Проблема полирезистентности основных возбудителей нозокомиальной инфекции у хирургических пациентов в многопрофильном онкологическом стационаре

ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

ПРОБЛЕМА ПОЛИРЕЗИСТЕНТНОСТИ ОСНОВНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ У ХИРУРГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ СТАЦИОНАРЕ

С.А. Зузов, М.М. Зубков, П.В. Кононец

ГАУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62» Департамента здравоохранения г. Москвы

В целях изучения уровня полирезистентности наиболее часто встречаемых возбудителей госпитальных инфекций в течение 2015 г. в Московской городской онкологической больнице № 62 проводили микробиологический мониторинг образцов клинического материала, полученных у 1047 пациентов с инфекционными осложнениями послеоперационного периода. Выделение возбудителей и определение уровня чувствительности патогенов к современным антибиотикам выполняли в локальной лаборатории с использованием общепринятых отечественных и зарубежных методик на автоматическом микробиологическом анализаторе «Phoenix». Частота положительных результатов составила 64%. Был выделен 791 штамм микроорганизмов: 487 грамотрицательных и 304 грамположительных возбудителей. Грамотрицательные возбудители семейства Enterobacteriaceae составили 80,7% (393), среди них преобладали штаммы K. pneumoniae (125/393). Остальные 19,3% штаммов были представлены неферментирую-щими бактериями, преимущественно P. aeruginosa 77,7% (73/98). Грамположительная флора в основном была представлена штаммами S. aureus - 33,2% (101/304) и Enterococcus spp. -60,2% (183/304). Уровень резистентности семейства Enterobacteriaceae к цефалоспоринам (ЦФ) III-IV поколений варьировал от 45,8 до 59,8%, к фторхинолонам - 50%, к карбапене-мам - от 11,4 до 15%. При этом отмечен высокий уровень резистентности к карбапенемам у K. pneumoniae - от 19,2 до 25%. Резистентность P. aeruginosa к карбапенемам составила 48%, к ЦФ III-IV поколений изменялась в диапазоне 42,6-46,6%. Уровень резистентности грамположительных возбудителей был более благоприятным: чувствительность S. aureus к оксациллину составила 71,2%, к ванкомицину - 88%. Чувствительность Enterococcus spp. к ванкомицину -95,7%.

Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2016. № 2. С. 25-34.

ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Кононец Павел Вячеславович -кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по хирургии ГАУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: pvkononets@bk.ru

Ключевые слова:

антимикробная резистентность, нозокомиальные инфекции, инфекция в онкологии

Multidrug-resistant bacterial infections in the local general oncology hospital

S.A. Zuzov, M.M. Zubkov, P.V. Kononets

Moscow City Cancer Hospital # 62

We made bacteriological tests of clinical material from 1047 patients with nosocomial infection in Moscow city oncological hospital № 62 during 2015 year. It was made for determining the

CORRESPONDENCE

Kononets Pavel V. - MD, Deputy Chief of Surgery, Moscow City Cancer Hospital # 62 E-mail: pvkononets@bk.ru

Keywords:

antimicrobial resistance, nosocomial infection, infection in oncology

frequency of occurrence multiresistant strains microorganisms. The selection of pathogens and determining the level of sensitivity of the isolated pathogens were performed in local laboratories using standards and foreign techniques on the automatic microbiological analyzer «Phoenix». The frequency of positive cultures was 64%. It was allocated 791 strains of microorganisms: 393 strain is gram-negative (G-) and 304 gram-positive (G+) bacteria. Frequency of Enterobacteriaceae was 80.7% (393), among which was dominated K. pneumoniae (125/393). The other 19.3% of strains were non-fermentative bacteria, generally P. aeruginosa -77.7% (73/98). G+ flora was mainly represented by strains of 5. aureus - 33.2% (101/304) and Enterococcus spp. - 60.2% (183/304). The resistance of Enterobacteriaceae to cephalosporins (CP) III-IV ranged was from 45.8 to 59.8%, to fluoroquinolones - 50%, carbapenems -from 11,4 to 15%. In this case, the most worrying situation was observed in the sensitivity of K. pneumoniae. Resistance to carbapenems ranged from 19.2 to 25%. Resistance of P. aeruginosa to carbapenems was 48%, and to CP III-IV was even lower - 42,6-46,6%. More favourable situation was observed in the resistance of G+ flora. So the resistance of 5. aureus to oxacillin represented 28.8%, to vancomycin - 12%. Resistance of Enterococcus spp. to vancomycin was 4.3%.

Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. 2016. N 2. Р. 25-34.

Рост частоты нозокомиальных инфекций, обусловленных грамотрицательными возбудителями с множественной антибиотикоустойчи-востью (МАУ), представляет серьезную угрозу для системы здравоохранения, особенно при организации помощи наиболее тяжелому контингенту больных в онкологии. Необходимость больших экономических затрат, ограничение выбора препаратов с подтвержденной эффективностью, неадекватность эмпирической антибактериальной терапии -вот характерные причины снижения эффективности лечения онкологических пациентов с нозо-комиальными инфекциями. Распространение инфекций, вызванных полирезистентными штаммами, приводит к увеличению сроков госпитализации и росту летальности, а также существенно увеличивает экономические затраты. В США в последние годы наблюдается неуклонный рост распространения полирезистентных штаммов в стационарах по всей стране [1, 2]. Особую тревогу вызывает увеличение полирезистентности к ß-лактамным антибиотикам (включая карбапенемы). Варианты лечения инфекций, вызываемых такими возбудителями, сегодня ограничены. Неадекватное и неограниченное использование существующих антимикробных препаратов обусловливает формирование панрезис-тентности наиболее значимых возбудителей госпитальных инфекций, что приводит к проблеме выбора как стартовой эмпирической, так и направленной антимикробной терапии у наиболее тяжелого контингента госпитализированных пациентов.

Бактерии семейства Enterobacteriaceae - наиболее частые возбудители нозокомиальных инфекций в стационарах России. Если в 2002-2004 гг. они выделялись в 30,1% случаев, то в 2006-2007 гг. эта цифра выросла до 34,5% [3, 4]. При этом более 50% штаммов представлены K. pneumoniae. Различ-

ные виды энтеробактерий существенно отличаются друг от друга по спектру природной устойчивости к антибиотикам. Такие бактерии, как K. pneumoniae и E. cloacae, обладают полирезистентностью к антибиотикам разных групп и поэтому являются наиболее проблемными возбудителями нозокомиальных инфекций - ESKAPE [5]. Наиболее клинически значима проблема резистентности нозокомиальных штаммов энтеробактерий к цефа-лоспоринам (ЦФ) и карбапенемам в связи с тем, что это ведущие препараты стационара. Согласно результатам проведенных исследований, устойчивость к ЦФ штаммов энтеробактерий в РФ к 2004 г. превысила 50% и была обусловлена распространением продуцентов ß-лактамаз расширенного спектра (БЛРС, ESBL) [6]. Согласно данным российского многоцентрового исследования «МАРАФОН», в 2011-2012 гг. было выявлено >80% штаммов энтеробактерий и >90% штаммов K. pneumoniae, резистентных к ЦФ III-IV поколений. Резистентность к карбапенемам варьирует от 2,8 до 14,0% всех изо-лятов энтеробактерий и от 4,9 до 22,0% всех изоля-тов K. pneumoniae [7]. Последние мировые данные демонстрируют высокий уровень резистентности энтеробактерий к ингибиторозащищенным амино-пенициллинам - 81,8%, ЦФ III-IV поколений - 90%, карбапенемам - от 15,2 до 48%, низкий уровень резистентности к амикацину - 9,7% [8-10]. В связи с тем что ESBL-продуцирующие штаммы, как правило, обладают ассоциированной устойчивостью к антибиотикам разных групп, препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных такими штаммами, остаются карбапенемы. Однако распространение устойчивости энтеробактерий к карбапенемам, в том числе обусловленной опосредованной продукцией карбапенемаз, в настоящее время является новой реальной угрозой, определяющей необ-

ходимость пересмотра имеющихся рекомендаций по терапии, проведения локального мониторинга чувствительности возбудителей внутрибольничных инфекций и, соответственно, увеличения затрат на лечение [11-14].

Грамотрицательные неферментирующие бактерии, такие как A. baumannii и P. aeruginosa, пока остаются наиболее значимыми возбудителями нозо-комиальных инфекций [15, 16]. Доля этих возбудителей в РФ для A. baumannii в 2006-2008 гг. составляла 11,1% [3, 15, 17, 18], а для P. aeruginosa в 2006-2007 гг. - 26,3% [3, 4, 18]. A. baumannii обладает низкой природной чувствительностью к большинству р-лактамных антибиотиков, включая пенициллины и цефалоспорины, а P. aeruginosa -природной резистентностью к ингибиторозащи-щенным аминопенициллинам, ЦФ, тигециклину и др. Кроме того, P. aeruginosa обладает исключительной способностью приобретать устойчивость к антибиотикам всех известных классов [19]. В связи с этим для лечения инфекций, вызванных данными возбудителями, обычно используются карбапенемы [16]. Однако в настоящее время одной из наиболее значимых проблем терапии инфекций, вызываемых P. aeruginosa, является глобальный рост устойчивости к данной группе препаратов, связанный с распространением штаммов, продуцирующих металло-р-лактамазы (MBL) [14, 20]. Учитывая данные российского многоцентрового исследования «МАРАФОН», резистентность A. baumannii к ЦФ III-IV поколений в 2011-2012 гг. варьировала от 91,6 до 92,8%, к карбапенемам доходила до 96%. Нечувствительность P. aeruginosa к ЦФ III-IV поколений выявлена у более 58% штаммов, к карбапенемам - в 66,8-88% [21, 22].

При нозокомиальных инфекциях доля выделенных штаммов грамотрицательных микроорганизмов сегодня остается достаточно высокой и не изменяется в течение 8-10 лет: S. aureus - 16,7% [23]. Основной проблемой антибиотикорезистентности S. aureus является устойчивость к р-лактамным антибиотикам, частота метициллин-резистент-ных штаммов S. aureus (MRSA) варьировала от 33,4% в 2001-2002 гг. до 54,4% в 2006-2008 гг. [24, 25]. Согласно данным исследования «МАРАФОН», частота выделения MRSA в 2011-2012 гг. составила 66,9% [26]. Несмотря на целый ряд препаратов, обычно активных в отношении MRSA, к ним также наблюдается развитие устойчивости [27-29].

Материал и методы

Проведен анализ клинического материала, полученного у 1047 пациентов с инфекциями различной локализации, госпитализированных в хирургические отделения Московской городской

онкологической больницы № 62 (МГОБ № 62) в 2015 г. В локальную бактериологическую лабораторию материал доставляли в транспортных средах через 2-3 ч после его получения. Клинический материал был представлен отделяемым из области оперативного вмешательства (кожа, мягкие ткани, интраабдоминальное содержимое), отделяемым из нижних отделов дыхательных путей (аспират, бронхоальвеолярный лаваж - БАЛ), пробами мочи, что в совокупности превысило 90% всех образцов.

Посев на питательные среды и все дальнейшие исследования по выделению и идентификации выросших на питательных средах микроорганизмов проводили с использованием общепринятых отечественных и зарубежных методик (приказ Минздрава СССР № 535, 1985 г.; Mannual of Clinical Microbiology, 2007). Выделенные культуры микроорганизмов идентифицировали с учетом морфологических, культуральных и ферментативных свойств.

Биохимическую идентификацию выполняли параллельно с определением чувствительности к антибактериальным препаратам на автоматическом микробиологическом анализаторе «Phoenix» с использованием комбинированных панелей компании «Бектон-Диккенсон», США.

Полученные результаты чувствительности интерпретировали с помощью автоматической компьютерной программы «Epicenter» в соответствии со стандартами Института клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standarts Institute - CLSI).

Положительные результаты получены у 64% (670/1047) пациентов. Был выделен 791 штамм микроорганизмов.

Цель нашего исследования - изучить распространенность проблемных штаммов микроорганизмов у пациентов с онкопатологией, имеющих факторы риска развития инфекции в условиях локального стационара по сравнению с общероссийскими показателями.

Результаты

Семейство Enterobacteriaceae. В течение года из полученного клинического материала были выделены 393 штамма Enterobacteriaceae. В табл. 1 представлена частота встречаемости отдельных микроорганизмов, а на рис. 1 - клинический материал, из которого выделены клинически значимые штаммы.

Резистентность штаммов семейства Entero-bacteriaceae и K. pneumoniae, представлена на рис. 2 и 3. Частота выделений бактерий составила 80,7% (393/487) от всей грамотрицательной флоры, при этом наиболее часто встречались K. pneumoniae -

Таблица 1. Возбудители семейства Enterobacteriaceae и частота их выделения

Возбудители Количество и частота выделения, n

Escherichia coli 170

Klebsiella pneumoniae 125

Enterobacter cloacae 41

Proteus mirabilis 20

Morganella morganii 19

Klebsiella oxytoca 12

Enterobacter aerogenes 6

Рис. 1. Распределение штаммов Enterobacteriaceae в зависимости от локализации инфекции

Брюшная полость г Кожа и мягкие ткани

n=65 п=1кб

Дыхательны^ пути n=82

Кровь n=9

Мочевыводящие пути n=121

31,8% (125/393) и E. coli - 43,25% (170/393). Нечувствительность (резистентность или умеренная резистентность) к ЦФ III поколения и азтреонаму была выявлена у 53-59,8% выделенных штаммов, в том числе K. pneumoniae -78% штаммов и E. coli - 52%. Резистентность к цефепиму бактерий семейства Enterobacteriaceae составила 45,8%, а K. pneumoniae - 55,2%. Резистентность всех энтеробактерий к фторхиноло-нам была сопоставимой - 50%, среди штаммов K. pneumoniae - 75%.

Нечувствительность к карбапенемам (ими-пенему, меропенему и эртапенему) составила соответственно 14,25, 11,4 и 15,0% всех штаммов энтеробактерий. Наиболее высокая частота резистентности к карбапенемам наблюдалась у K. pneumoniae - 25, 19,2 и 25% соответственно. Механизмы устойчивости к карбапенемам установить не удалось из-за отсутствия необходимого микробиологического обеспечения.

Приобретенная резистенстность к тигецикли-ну отмечена у 3,6% (13/358) выделенных штам-

мов, 8,9% (35/393) изолятов обладали природной устойчивостью к тигециклину.

В соответствии с международными критериями [30], множественной резистентностью (MDR) - устойчивостью к антимикробным препаратам, принадлежащим как минимум к трем различным категориям, обладали 208 (53%) изолятов, а экстремальной резистентностью (XDR) - устойчивостью ко всем препаратам, за исключением одной или двух категорий антимикробных препаратов, -59 (15%) штаммов Enterobacteriaceae. Эти изоляты сохраняли чувствительность только к колистину, тигециклину и амикацину.

Грамотрицательные неферментирующие бактерии. Из клинического материала было выделено 94 штамма. В табл. 2 представлены возбудители и частота их выделения, на рис. 4 - клинический материал, из которого выделены клинически значимые штаммы.

Резистентность выделенных штаммов P. aeruginosa и A. baumanii представлена на рис. 5 и 6. Частота выделений бактерий составила 19,3% (94/487) всей грамотрицательной флоры: P. aeruginosa - 77,7% (73/94), A. baumanii - 10,6% (10/94) и St. maltophilia - 11,7% (11/94). Нечувствительность (резистентность или умеренная резистентность) к антисинегнойным цефалоспоринам была выявлена у 52% (49/94) выделенных штаммов: 100% штаммов A. baumanii и 46,5% P. aeruginosa. Резистентность к фторхинолонам составила 49%.

Нечувствительность к карбапенемам (имипене-му и меропенему) штаммов P. aeruginosa выявлена в 48% случаев, штаммов A. baumanii - в 20%. Наиболее высокую активность к P. aeruginosa in vitro проявлял колистин - резистентность выявлена у 7 (9,5%) штаммов. В соответствии с международными критериями [30], MDR обладали 79% выделенных штаммов неферментирующих бактерий, а XDR - 44% выделенных штаммов.

Грамположительные микроорганизмы. В течение года из полученного клинического материала было выделено 304 штамма грамположитель-ных возбудителей. В табл. 3 представлена частота встречаемости отдельных микроорганизмов, а на рис. 7 - среды, из которых были выделены

Рис. 2. Резистентность бактерий семейства Enterobacteriaceae

%

100-1 9080706050403020100 —

4,83

59,80

о*

53,70

45,80

50

14,25

11,40

_

15,00

^ «К* **

3,60

53

%

100-1 908070605040302010-

0

78,40

8,00

73,60 75

55,20

78

25,00 25,00

19,20

4,00

Рис. 3. Резистентность штаммов K. pneumoniae

X X X X X* X X X X* X ** X* X ^ X * ^ ^ ^ ^

Таблица 2. Грамотрицательные неферментирующие бактерии и частота их выделения

Возбудитель Количество и частота выделения, n

Pseudomonas aeruginosae 73

Acinetobacter baumanii 10

Stenotrophomonas maltophilia 11

Кожа и мягкие ткани n=22

Мочевыводящие пути n=14

Дыхательные пути n=33

Брюшная полость n=21

Кровь n=4

Рис. 4. Распределение штаммов

грамотрицательных неферментирующих бактерий в зависимости от локализации инфекции

%

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

60,00

х

Рис. 5. Резистентность штаммов A. baumanii

50,00 50,00 50,00

- 20,00 20,00

- 0,00

%

90-

80-

70-

60-

50-

40-

30-

20-

10-

0

12,30

46,60 42,60 52,00 48,00

^ . „л** „л** -А*

48,00

9,50

•fP'

Рис. 6. Резистентность штаммов P.aeruginosa

Таблица 3. Возбудители и частота выделения грамположительных штаммов

Штамм Количество и частота выделения, n

Staphylococcus aureus 101

Enterococcus faecalis 164

Enterococcus faecium 19

Streptococcus haemolyticus 20

клинически значимые штаммы. S. aureus чаще всего был возбудителем раневой инфекции, в основном при операциях на мягких тканях, а Enterococcus spp. - инфекций мочевыводящих путей, в основном у пациентов из урологического отделения, а также раневой инфекции при абдоминальных операциях.

Рис. 7. Распределение штаммов S. aureus в зависимости от локализации инфекции

Кожа и мягкие ткани n=54

Дыхательные пути n=23

Рис. 8. Распределение штаммов Enterococcus spp.

в зависимости от локализации инфекции

Мочевыводящие пути n=88

Брюшная полость n=30

Кровь n=8

Брюшная полость n=14

Мочевыводящие пути

n=2

Дыхательные пути

n=6

Кожа и мягкие ткани n=51

Кровь n=8

Анализ выделенных штаммов выявил 100% чувствительность бактерий к оксазолидинонам (линезолиду). К гликопептидам (ванкомицину) сохранялась высокая чувствительность: S. aureus -89,1 и 95,7% Enterococcus spp., 97% всех выделенных грамположительных штаммов сохраняли чувствительность к тигециклину. Другие тестируемые антибактериальные препараты обладали меньшей активностью. Левофлоксацин был неактивен в отношении 36% штаммов S. aureus и 69% штаммов

Enterococcus spp. К ампициллину были не чувствительны 53% штаммов энтерококков (29/101). Выделено 28% метициллин-резистентных штаммов S. aureus (MRSA). Результаты представлены на рис. 8-10.

Обсуждение

Проведенный анализ спектра возбудителей послеоперационных инфекционных осложнений (нозокомиальных инфекций) и уровня их резистентности в локальном стационаре свидетельствует о преобладании грамотрицательной флоры у пациентов с онкопатологией. Выявлено, что наряду с P. aeruginosa и A. baumannii, давно являющимися проблемными возбудителями при выборе эмпирической антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций, полирезистентные штаммы Enterobacteriaceae также значимы при проведении хирургических вмешательств пациентам с онко-патологией.

Высокий уровень резистентности штаммов семейства Enterobacteriaceae к ЦФ III-IV поколений и фторхинолонам 45,8-59,8 и 50% соответственно, особенно изолятов K. pneumoniae - 73 и 75%, не позволяет рекомендовать данные препараты для стартовой эмпирической терапии нозокомиальных инфекций. Назначать эти антибиотики можно только при подтвержденной чувствительности к ним.

Важным фактом является выявленный рост уровня устойчивости к карбапенемам, которые рассматриваются в отечественных рекомендациях как препараты выбора для терапии грамотри-цательных нозокомиальных инфекций, вызван-

Рис. 9. Резистентность штаммов S. aureus

%

100806040200 —

28,80

11,90

36,00

0,00

2,00

Оксациллин

Ванкомицин

Линезолид

Левофлоксацин

Тигециклин

Рис. 10. Резистентность штаммов Enterococcus spp.

%

100806040200 —

53,00

4,30

0,50

69,00

Ампициллин

Ванкомицин

Линезолид

Левофлоксацин

4,00

Тигециклин

ных P. aeruginosa - 48% резистентных штаммов и K. pneumoniae - от 19,2 до 25% штаммов, при этом резистентность P. aeruginosa к карбапенемам была выше, чем к ЦФ (46,5%).

На фоне роста резистентности к ß-лактамным антибиотикам и фторхинолонам выделенные штаммы грамотрицательной флоры сохраняли высокую чувствительность к аминогликозидам (>85%).

При высокой частоте выделения полирезистентных штаммов Enterobacteriaceae в качестве альтернативных антибактериальных препаратов для терапии нозокомиальных инфекций могут быть использованы тигециклин и колистин. При идентификации неферментирующих грамотри-цательных возбудителей и выявлении штаммов -продуцентов MBL, препаратом выбора на сегодняшний день является колистин. Однако увеличение частоты использования данного препарата создает условия для развития устойчивости даже на фоне проводимой терапии у конкретного пациента.

Сравнительно низкая частота выделения среди грамположительных возбудителей штаммов MRSA позволяет использовать при инфекциях кожи и мягких тканей для эмпирической терапии

р-лактамные антибиотики и фторхинолоны, а ли-незолид и ванкомицин - при бактериологическом подтверждении резистентности.

Выводы

1. Нозокомиальные инфекции различной локализации у оперированных пациентов с онко-патологией часто обусловлены полирезистентными штаммами грамотрицательных возбудителей (МОР) и (ХОР).

2. Высокий уровень резистентности проблемных грамотрицательных возбудителей нозокоми-альных инфекций является основанием для проведения постоянного мониторинга и своевременной адаптации эмпирической антибиотикотерапии в локальных условиях.

3. Создание мобильной проспективной базы антибактериальных препаратов резерва, основанной на анализе результатов систематического мониторинга резистентности, повысит эффективность терапии нозокомиальных инфекций, увеличив соотношение «стоимость/эффект» у пациентов с онкопатологией.

Литература

1. Cerceo E., Deitelzweig S.B., Sherman B.M., Amin A.N. Multidrug-resistant gram-negative bacterial infections in the hospital setting: overview, implications for clinical practice, and emerging treatment options // Microb. Drug Resist. 2016 Feb 11. [Epub ahead of print].

2. Kaye K.S., Pogue J.M. Infections caused by resistant gram-negative bacteria: epidemiology and management // Pharmacotherapy. 2015 Oct. Vol. 35, N 10. P. 949-962.

3. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Кречикова О.И., Сухорукова М.В. и др. Резистентность к антибиотикам грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ многопрофильных стационаров России // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2008. Т. 10, № 2. С. 96-112.

4. Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Шевченко О.В., Тапаль-ский Д.В. и др. Распространенность и молекулярная эпидемиология грамотрицательных бактерий, продуцирующих металло-бета-лакта-мазы, в России, Беларуси и Казахстане // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2012. Т. 14, № 2. С. 132-152.

5. Pendleton J.N., Gorman S.P., Gilmore B.F. Clinical relevance of the ESKAPE pathogens // Expert Rev. Anti Infect Ther. 2013. Vol. 11, N 3. P. 297-308.

6. Edelstein M., Pimkin M., Palagin I., Edelstein I. et al. Prevalence and molecular epidemiology of CTX-M extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in Russian hospitals // Antimicrob. Agents Chemother. 2003. Vol. 47, N 12. P. 3724-3732.

7. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В. и др. и исследовательская группа «МАРАФОН» НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России,

Смоленск, Россия. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011-2012 гг. // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2014. Т. 16, № 4. С. 254-265.

8. Hasanin A., Eladawy A., Mohamed H., Salah Y. et al. Prevalence of extensively drug-resistant gram negative bacilli in surgical intensive care in Egypt // Pan Afr. Med. J. 2014. Vol. 19. P. 177.

9. Juayang A.C., Maestral D.G. Jr, de Los Reyes G.B., Acosido M.A. et al. Review on the Antimicrobial Resistance of Pathogens from Tracheal and Endotracheal Aspirates of Patients with Clinical Manifestations of Pneumonia in Bacolod City in 2013 // Int. J. Bacteriol. 2015. Article ID 942509. doi: 10.1155/2015/942509. Epub 2015 Feb 3.

10. Weiner L.M., Fridkin S.K., Aponte-Torres Z., Avery L. et al. Vital Signs: Preventing Antibiotic-Resistant Infections in Hospitals -United States, 2014 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2016 Mar 11. Vol. 65, N 9. P. 235-241.

11. Ageevets V.A., Partina I.V., Lisitsyna E.S., Ilina E.N. et al. Emergence of carbapenemase-producing Gram-negative bacteria in Saint Petersburg, Russia // Int. J. Antimicrob. Agents 2014. Vol. 44, N 2. P. 152-155.

12. Barantsevich E.P., Churkina I.V., Barantsevich N.E., Pelkonen J. et al. Emergence of Klebsiella pneumoniae producing NDM-1 carbapenemase in Saint Petersburg, Russia // J. Antimicrob. Chemother. 2013. Vol. 68, N 5. P. 1204-1206.

13. Canton R., Akova M., Carmeli Y., Giske C.G. et al.; European Network on Carbapenemases. Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe // Clin. Microbiol. Infect. 2012. Vol. 18, N 5. P. 413-431.

14. Karaiskos I., Giamarellou H. MuLtidrug-resistant and extensively drug-resistant Gram-negative pathogens: current and emerging therapeutic approaches // Expert Opin. Pharmacother. 2014. Vol. 15, N 10. P. 1351-1370.

15. Dijkshoorn L., Nemec A., Seifert H. An increasing threat in hospitals: multidrug-resistant Acinetobacter baumannii // Nat. Rev. Microbiol. 2007. Vol. 5, N 12. P. 939-951.

16. Kempf M., Rolain J.M. Emergence of resistance to carbapenems in Acinetobacter baumannii in Europe: clinical impact and therapeutic options // Int. J. Antimicrob. Agents. 2012. Vol. 39, N 2. P. 105-114.

17. Мартинович А.А. Динамика антибиотикорезистентно-сти и эпидемиология инфекций, вызванных Acinetobacter spp., в России // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2012. Т. 14. № 2. С. 96-105.

18. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Фаращук А.Н., Страчунс-кий Л.С. и др. Неферментирующие грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: проблемы антибио-тикорезистентности // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2006. Т. 8, № 3. С. 243-259.

19. Breidenstein E.B., de la Fuente-Nunez C., Hancock R.E. Pseudomonas aeruginosa: all roads lead to resistance // Trends Microbiol. 2011. Vol. 19, N 8. P. 419-426.

20. Walsh T.R.,Toleman M.A., Poirel L., Nordmann P. Metallobeta-lactamases: the quiet before the storm? // Clin. Microbiol. Rev. 2005. Vol. 18, N 2. P. 306-325.

21. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В. и др. и исследовательская группа «МАРАФОН» НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России, Смоленск, Россия. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011-2012 гг. // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2014. Т. 16, № 4. С. 266-272.

22. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В. и др. и исследовательская группа «МАРАФОН» НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России, Смоленск, Россия. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011-2012 гг. // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2014. Т. 16, № 4. С. 273-279.

23. Kozlov R., Edelstain M., Kretchikova O., Ivanchik N. et al. Etiology of nosocomial bacterial infections in Russia. Proceedings of the 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2008 Oct 25-28. Washington, DC, Abstract K-4108.

24. Дехнич А.В., Никулин А.А., Рябкова Е.Л., Кречикова О.И. и др., исследовательская группа РОСНЕТ. Эпидемиология резистентности штаммов S. aureus, выделенных от пациентов в ОРИТ российских стационаров: результаты многоцентрового исследования // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2008. Т. 10, № 4. С. 333-344.

25. Дехнич А.В. Эйдельштейн И.А., Нарезкина А.Д., и др. Эпидемиология антибиотикорезистентности нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в России: результаты многоцентрового исследования // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002. № 4. С. 325-336.

26. Сухорукова М.В., Склеенова Е.Ю.,. Иванчик Н.В, Тимо-хова А.В. и др. и исследовательская группа «МАРАФОН» НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России, Смоленск, Россия Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus aureus в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011-2012 гг. // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2014. Т. 16, № 4. С. 280-286.

27. Dabul A.N., Camargo I.L. Molecular characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus resistant to tigecycline and daptomycin isolated in a hospital in Brazil // Epidemiol. Infect. 2014. Vol. 142, N 3. P. 479-483.

28. Mishra N.N., Bayer A.S., Weidenmaier C. et al. Phenotypic and genotypic characterization of daptomycinresistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains: relative roles of mprF and dlt operons // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 9. Article ID e107426. doi: 10.1371/journal.pone.0107426. eCollection 2014.

29. Tian Y., Li T., Zhu Y., Wang B. et al. Mechanisms of linezolid resistance in staphylococci and enterococci isolated from two teaching hospitals in Shanghai, China // BMC Microbiol. 2014. Vol. 14, N 1. P. 292.

30. Magiorakos A.P., Srinivasan A., Carey R.B., Carmeli Y. et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance // Clin. Microbiol. Infect. 2012. Vol. 18, N 3. P. 268-281.

References

1. Cerceo E., Deitelzweig S.B., Sherman B.M., Amin A.N. Multidrug-resistant gram-negative bacterial infections in the hospital setting: overview, implications for clinical practice, and emerging treatment options. Microb Drug Resist. 2016 Feb 11. [Epub ahead of print].

2. Kaye K.S., Pogue J.M. Infections caused by resistant gram-negative bacteria: epidemiology and management. Pharmacotherapy. 2015; Vol. 35 (N 10): 949-62.

3. Reshetko, K. G., Ryabkova E. L., Kretchikova 0. I., Sukho-rukova M. V. et al. Resistance to antibiotics among gram-negative

nosocomial infections in the NICU multidisciplinary hospitals in Russia. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobic Therapy]. 2008; Vol.

4. Edelstein M. V., Kleinova E. Yu., Shevchenko 0. V., Topolski D. V. et al. Prevalence and molecular epidemiology of gram-negative bacteria, producing metallo-betalactamases, in Russia, Belarus and Kazakhstan. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobic Therapy]. 2012; Vol. 14

5. Pendleton J.N., Gorman S.P., Gilmore B.F. Clinical relevance of the ESKAPE pathogens // Expert Rev. Anti Infect Ther. 2013. Vol. 11, N 3. P. 297-308.

6. Edelstein M., Pimkin M., Palagin I., Edelstein I. et al. Prevalence and molecular epidemiology of CTX-M extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in Russian hospitals. Antimicrob Agents Chemother. 2003; Vol. 4l (N 12): 3724-32.

I. Sukhorukova M. V., Edelstein M. V., Kleinova E. Yu., Ivanchik N. In. etc. and the research group "MARATHON" Scientific research Institute of antimicrobial chemotherapy, State budget educational institution of higher professional education Smolensk state medical Academy of the Ministry of health of Russia, Smolensk, Russia. Antibiotic resistance of nosocomial strains of Enterobacteriaceae in hospitals of Russia: results of multicenter epidemiological study MARATHON in 2G11-2G12. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobic Therapy]. 2014; Vol. 16

8. Hasanin A., Eladawy A., Mohamed H., Salah Y. et al. Prevalence of extensively drug-resistant gram negative bacilli in surgical intensive care in Egypt. Pan Afr Med J. 2G14; Vol. 19: 177.

9. Juayang A.C., Maestral D.G. Jr, de Los Reyes G.B., Acosido M.A., et al. Review on the Antimicrobial Resistance of Pathogens from Tracheal and Endotracheal Aspirates of Patients with Clinical Manifestations of Pneumonia in Bacolod City in 2013. Int J Bacteriol. 2G15. Article ID 9425G9. doi: 1G.1155/2G15/9425G9. Epub 2015 Feb 3.

10. Weiner L.M., Fridkin S.K., Aponte-Torres Z., Avery L., et al. Vital Signs: Preventing Antibiotic-Resistant Infections in Hospitals -United States, 2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016 Mar 11; Vol. 65 (N 9): 235-41.

II. Ageevets V.A., Partina I.V., Lisitsyna E.S., Ilina E.N., et al. Emergence of carbapenemase-producing Gram-negative bacteria in Saint Petersburg, Russia. Int J Antimicrob Agents. 2G14; Vol. 44 (N 2): 52-5.

12. Barantsevich E.P., Churkina I.V., Barantsevich N.E., Pelkonen J., et al. Emergence of Klebsiella pneumoniae producing NDM-1 carbapenemase in Saint Petersburg, Russia. J Antimicrob Chemother. 2013; Vol. 68 (N 5): 1204-6.

13. Canton R., Akova M., Carmeli Y., Giske C.G. et al.; European Network on Carbapenemases. Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe. Clin Microbiol Infect. 2012; Vol. 18 (N 5): 413-31.

14. Karaiskos I., Giamarellou H. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant Gram-negative pathogens: current and emerging therapeutic approaches. Expert Opin Pharmacother. 2G14; Vol. 15 (N 10): 1351-lG.

15. Dijkshoorn L., Nemec A., Seifert H. An increasing threat in hospitals: multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Nat Rev Microbiol. 200l; Vol. 5 (N 12): 939-51.

16. Kempf M., Rolain J.M. Emergence of resistance to carbapenems in Acinetobacter baumannii in Europe: clinical impact and therapeutic options. Int J Antimicrob Agents. 2012; Vol. 39 (N 2): 1G5-14.

11. Martinovic, A. A. Dynamics of antibiotic resistance and epidemiology of infections caused by Acinetobacter spp. in Russia. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya

[Clinical Microbiology and Antimicrobic Therapy]2012; Vol. 14

18. Reshetko, K. G., Ryabkova E. L., Tarasuk A. N., Stratchounski L. S. etc. and non-fermenting gram-negative pathogens of nosocomial infections in intensive care units and intensive care in Russia: problems of antibiotic resistance. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobic Therapy]. 2006; Vol. 8

19. Breidenstein E.B., de la Fuente-Nunez C., Hancock R.E. Pseudomonas aeruginosa: all roads lead to resistance // Trends Microbiol. 2011. Vol. 19, N 8. P. 419-426.

20. Walsh T.R.,Toleman M.A., Poirel L., Nordmann P. Metallobeta-lactamases: the quiet before the storm? Clin. Microbiol. Rev. 2005. Vol. 18, N 2. P. 306-325.

21. Sukhorukova M.V., Edelstein M.V., Skleenova E.Yu., Ivanchik N.In. etc. and the research group "MARATHON" Scientific research Institute of antimicrobial chemotherapy, State budget educational institution of higher professional education Smolensk state medical Academy of the Ministry of health of Russia, Smolensk, Russia. Antibiotic resistance of nosocomial strains of Acinetobacter spp. in hospitals of Russia: results of multicenter epidemiological study MARATHON in 2011-2012. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobic Therapy].2014; Vol. 16

22. Sukhorukova M. V., Edelstein M. V., Skleenova E.Yu., Ivanchik N. In. etc. and the research group "MARATHON" Scientific research Institute of antimicrobial chemotherapy, State budget educational institution of higher professional education Smolensk state medical Academy of the Ministry of health of Russia, Smolensk, Russia. Antibiotic resistance of nosocomial strains of Pseudomonas aeruginosain in hospitals of Russia: results of multicenter epidemiological study MARATHON in 2011-2012. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobic Therapy]. 2014; Vol. 16

23. Kozlov R., Edelstain M., Kretchikova O., Ivanchik N. et al. Etiology of nosocomial bacterial infections in Russia. Proceedings of the 48th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2008 Oct 25-28. Washington, DC, Abstract K-4108.

24. Dekhnich A.V., Nikulin A. A., Ryabkova E. L., Kretchikova O. I. and others, the research team ROSNET. Epidemiology of resistance strains of S. aureus isolated from patients in intensive care units and intensive care units of Russian hospitals: results of a multicenter study. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobic Therapy]. 2008; Vol. 10

25. Dekhnich A.V., Edelstein I. A., Narezkina A. D., etc. The Epidemiology of antibiotic resistance of nosocomial strains of Staphylococcus aureus in Russia: results of a multicenter study. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobic Therapy]. 2002; Vol. 4: 325-36.

26. Sukhorukova M. V., Skleenova E.Yu., Ivanchik N.V., Timokhova A.V. etc. and the research group "MARATHON" Scientific research Institute of antimicrobial chemotherapy, State budget educational institution of higher professional education Smolensk

state medical Academy of the Ministry of health of Russia, Smolensk, Russia. Antibiotic resistance of nosocomial strains of Staphylococcus aureus in hospitals of Russia: results of multicenter epidemiological study MARATHON in 2011-2012. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya [Clinical Microbiology and Antimicrobic Therapy]. 2014; Vol. 16

27. Dabul A.N., Camargo I.L. Molecular characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus resistant to tigecycline and daptomycin isolated in a hospital in Brazil. Epidemiol Infect. 2014; Vol. 142 (N 3): 479-83.

28. Mishra N.N., Bayer A.S., Weidenmaier C., et al. Phenotypic and genotypic characterization of daptomycinresistant methicillin-

resistant Staphylococcus aureus strains: relative roles of mprF and dlt operons. PLoS One. 2014; Vol. 9 (N 9). Article ID e107426. doi: 10.1371/journal.pone.0107426. eCollection 2014.

29. Tian Y., Li T., Zhu Y., Wang B., et al. Mechanisms of linezolid resistance in staphylococci and enterococci isolated from two teaching hospitals in Shanghai, China. BMC Microbiol. 2014; Vol. 14 (N 1): 292.

30. Magiorakos A.P., Srinivasan A., Carey R.B., Carmeli Y., et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect. 2012; Vol. 18 (N 3): 268-81.