Как отключить старость

Биогеронтолог-эволюционист, молекулярный токсиколог и основатель фармстартапа ReGENE Александр Суворов рассказал «Ъ-Науке» об одном из перспективных направлений борьбы со старением. Суворов хочет начать лечить людей от старости уже в этом десятилетии.

Предполагается создать лекарство не от какой-то конкретной болезни, а от старости вообще

Фото: Александр Петросян, Коммерсантъ

Команда Суворова разрабатывает препарат, который, как ожидают создатели, способен блокировать функции некоторых мишеней в молекулярном каскаде mTOR, обеспечивая таким образом продление здоровой жизни организма. Эксперимент, призванный доказать работоспособность этого средства, стартовал на мышах в 2021 году. ReGENE проводит его в Институте наук о жизни Пайонир-Вэлли (Pioneer Valley Life Science Institute) в Спрингфилде, штат Массачусетс. В случае успеха эксперимента на основе препарата планируют создать лекарство от старости для человека.

Роль острова Пасхи в победе над старостью

Тема продления жизни и победы над старостью была актуальна всегда — ну, или, во всяком случае, с момента осознания человеком факта собственной смертности. Об этом, например, свидетельствуют мотивы из мифов и сказок — всевозможные молодильные яблочки, фонтаны бессмертия, философский камень. В практическую же плоскость проблематика перешла достаточно недавно — лет 20 назад.

Ключевым моментом я бы назвал открытие роли в регуляции старения одного особого белка, который называется «механистической мишенью рапамицина» (mechanistic target of rapamycin, mTOR). Первые статьи о том, что подавление активности этого белка фармацевтическими методами может продлить жизнь организма, появились в 2003 и 2004 годах, по результатам экспериментов на нематодах (круглых червях) и дрозофилах (мухах). Ряд публикаций 2006–2012 годов подтвердили эти выводы (при этом в 2009 году поле экспериментов расширилось на лабораторных мышей).

История же белка mTOR интересна сама по себе. Началась она с открытия рапамицина. Это вещество выделяют почвенные бактерии, впервые обнаруженные на острове Пасхи. Интересно, что они могли вымереть в результате экологической катастрофы, которую пережил остров — к XVII веку из-за бурной хозяйственной деятельности местного населения он лишился лесного покрова. Однако бактерия выжила, в 1965 году ее собрали с образцом местной почвы, а в 1972 году впервые описали в лаборатории компании Ayerst в Монреале (Канада). Выделяемому ею веществу дали название рапамицин — в честь самого острова Пасхи, на туземном наречии именуемого «Рапа Нуи».

Первоначально на основе рапамицина хотели сделать противогрибковое средство. Однако в ходе исследований выяснилось, что у вещества есть куда более ценное свойство, а именно — мощная способность к подавлению иммунного ответа. В результате его стали использовать для предотвращения отторжения при пересадке органов. Благодаря этому оказались спасены миллионы жизней.

С широким распространением рапамицина молекулярный механизм его действия стал предметом изучения многих научных коллективов. В 1991 году стало понятно, что это вещество подавляет действие некоего белка, который вообще-то сам по себе уже был известен (под целым рядом технических обозначений), однако большого интереса не вызывал и потому детально не был описан. Этот белок получил свое современное название — «механистической мишени рапамицина», и интерес к нему возрос.

В результате дальнейших исследований выяснилось, что mTOR вовлечен в регуляцию не только процессов иммунной системы (чем обусловлен иммуноподавляющий эффект блокирующего mTOR рапамицина), но едва ли не всех базовых процессов в организме — роста, развития, метаболизма и так далее.

Парадоксальная роль mTOR

Как так получается, что некоторые из форм жизни, похоже, совсем не стареют? Обратите внимание, речь идет не просто о сравнительно высокой продолжительности жизни, а об отсутствии каких-либо признаков старения в принципе.

На настоящий момент отсутствие признаков старения подтверждается у ряда биологических видов. Помимо некоторых деревьев, живущих по 5 тыс. лет, к ним относятся двустворчатые моллюски Arctica islandica, алеутские морские окуни, каролинские речные черепахи и ряд других рептилий, земноводных и рыб. Все они живут разное количество лет, от десятков до сотен, продолжая расти всю жизнь. У них не наступает старости, то есть они остаются одинаково функциональными на всех этапах жизни.

Можно возразить: все перечисленные виды холоднокровные. Им не надо поддерживать температуру тела, у них медленнее метаболизм, а значит, их ткани «изнашиваются» не так быстро, как наши. Казалось бы, какой смысл приводить их в пример, раз причины их «нестарения» на человека не могут быть распространены в принципе?

Давайте вернемся к белку mTOR. У него обнаружилась одна очень фундаментальная и консервативная функция, развившаяся в ходе эволюции настолько давно, что наблюдается сегодня у всех животных. Это функция превращения калорий в рост. После того как организм поел, mTOR каким-то образом получает сигнал о том, что поступили калории, и дает клеткам команду начать использовать их для роста: синтеза новых белков, нуклеиновых кислот и липидов, строительства митохондрий, рибосом и так далее.

У животных, которые не стареют, эта функция mTOR действует постоянно, всю жизнь. В отличие от организмов, которые старению подвержены,— у них она на определенном этапе развития организма переключается. В какой-то момент mTOR начинает диктовать клеткам больше не направлять энергию в рост. У разных организмов это объясняется разными причинами. Например, теплокровные переключают использование ресурсов на запасание — для поддержания постоянной температуры тела. А многие насекомые начинают направлять все ресурсы на размножение, после которого они умирают.

Сам механизм переключения функции mTOR пока не до конца понятен — как именно он устроен, какие конкретно молекулярные процессы в нем задействованы. Однако уже ясно, что с момента такого переключения mTOR становится причиной ограниченной продолжительности жизни. А значит, с этого момента, подавляя его действие, мы можем жизнь продлить.

Лекарство от энтропии

Согласно второму закону термодинамики, системы стремятся к хаосу — в них самопроизвольно растет энтропия. Живые организмы не исключение — мы все подвержены множеству энтропийных процессов. На протяжении жизни в организме накапливаются мутации и свободные радикалы, растет оксидативный стресс, неправильно укладываются белки, повреждается работа митохондрий, меняется состав липидов в клеточных мембранах и так далее. При этом в процессе эволюции у нас развились механизмы, которые со всеми этими проявлениями энтропии эффективно борются: находят и устраняют мутации, правильно укладывают белки, ликвидируют свободные радикалы, и прочее, и прочее.

Однако все эти механизмы, поддерживающие организм в нормальном состоянии, на определенном этапе жизни прекращают работать, и в результате происходит старение. Делая такое утверждение, мы, кстати, обобщаем и систематизируем десятилетия выводов о причинах старения. Долгое время отдельные исследовательские группы описывали его по-своему, каждая — в какой-то своей плоскости, продиктованной направлением исследований и выбранной опытной моделью. Сегодня же мы приходим к пониманию, что речь идет о большом комплексе механизмов, вызывающих старение.

К слову, именно из-за отключения поддерживающих механизмов организм становится подвержен всем тем заболеваниям, которые считаются возрастными и являются наиболее распространенными причинами смерти: сердечно-сосудистым, раковым, нейродегенеративным и так далее. После того как поддерживающие механизмы отключаются, организм начинает стареть и болеть. В итоге он, в большинстве случаев, умирает либо от рака, либо от сердечно-сосудистых нарушений, либо от нейродегенеративных расстройств, либо от диабета.

Новый взгляд на белок

Александр Суворов

Фото: www.umass.edu

Александр Суворов — профессор Массачусетского университета в Амхерсте и сооснователь фармацевтического стартапа ReGENE, который разрабатывает средство увеличения продолжительности здоровой жизни. Докторскую степень получил в Институте экологии и эволюции РАН, некоторое время работал в Шербрукском и Бостонском университетах.

Применил эволюционный подход в изучении механизмов, контролирующих процессы распределения ресурсов и старения в организме различных животных, предложил новый взгляд на роль молекулярного каскада белка mTOR в регулировании продолжительности жизни. Работа на эту тему была опубликована в журнале Ageing Research Reviews в декабре 2022 года.

В чем же причина такого отключения? Она эволюционная и связана с механизмами распределения ресурсов. Грубо говоря, если та же мышь в природе в принципе живет не дольше года — зачем ее организму суперэффективный механизм поддержания здоровья, способный работать неопределенно долгое время? Ее же все равно кошка сожрет.

В то же время у существ, которые не проявляют признаков старения, поддерживающие механизмы не отключаются. Внешние факторы среды их обитания позволяют им жить неопределенно долгое время (пример такого фактора — отсутствие хищников, способных их съесть). В результате внутренние механизмы у этих существ развились так, чтобы поддерживать в них жизнь на протяжении этого неопределенного времени.

Похоже, отключение поддерживающих механизмов происходит одновременно с остановкой роста — в результате каскада молекулярных реакций, важную роль в котором играет mTOR. С определенного момента этот каскад прекращает обеспечивать поддерживающие механизмы энергией.

Гипотеза, которую мы сейчас проверяем, заключается в следующем. Мы предположили, что, подавляя работу связанного с mTOR каскада, можно заставить организм запустить эти самые механизмы и больше не отключать. Таким образом можно получить ощутимое увеличение продолжительности жизни, причем жизни здоровой.

Существует точка зрения, согласно которой любое живое существо должно рано или поздно умереть — это естественно и неизбежно, и вмешиваться в эти процессы не стоит. Так вот, я не консерватор и такую идею не разделяю. Где грань между препаратами для продления жизни и лекарствами от различных болезней? Мы все без исключения уже давно занимаемся тем, что довольно ощутимо продлеваем свои жизни.

Более того, мы делаем это настолько успешно, что вызвали доселе невиданное явление — эпидемию старения. Никогда еще человек не мог в массовом порядке столь долгое время находиться в состоянии старости, как сегодня. Раньше большинство до нее попросту не доживали. Но раз продолжительность нашей жизни больше не упирается в ограничения окружающей среды — мы победили хищников, научились обеспечивать себя пищей, лечить болезни и так далее,— так зачем нам продолжать пользоваться эволюционным механизмом распределения ресурсов, доставшимся от тех времен?

Опыт на мышах

Мы запустили продолжительный эксперимент на лабораторных мышах в 2021 году. В пищу мышей из опытной группы добавляем экспериментальный препарат, а контрольной даем обычный корм. Вещества, которые мы используем, подавляют функцию не самого mTOR напрямую, а ряда мишеней в его молекулярном каскаде — большего сказать не могу, поскольку планируем получать на технологию патент.

Начали мы с 13-месячных особей — такой возраст мышей эквивалентен 45 годам у человека. Сейчас возраст оставшихся в живых — 29 месяцев, то есть примерно 80 лет по человеческим меркам. При этом резкое увеличение возрастной смертности у опытных мышей началось примерно на 4,5 месяца позже, чем у контрольных,— не на 22-м, а в 26,5 месяца жизни. Это примерно эквивалентно сдвигу начала возрастной смертности с 65 до 75 лет у людей. Для оценки состояния мышек мы применяем результирующий показатель, который называем «дряхлостью» (frailty). Он рассчитывается на основе десятков физиологических характеристик — от общей двигательной активности, мышечной силы, координации движений и состояния шерсти до уровня деградации функций памяти и органов чувств.

У тех мышей, которых мы подкармливаем опытным препаратом, «дряхлость» втрое ниже, чем у контрольных. В опытной группе, в отличие от контрольной, не развиваются раковые опухоли (самая частая причина смерти стареющих лабораторных мышей), не деградирует краткосрочная память (первый признак нейродегенеративных заболеваний), не снижается чувствительность к инсулину (причина диабета), не растет базовый уровень систолического кровяного давления (ключевой фактор сердечно-сосудистых заболеваний). Наконец, мы используем животных с черной шерстью, и в какой-то момент стало заметно, что контрольные мыши практически все поседели, а у опытных шерсть не седеет вовсе.

Последний факт особенно интересен. Дело в том, что у основания волосяных фолликул есть клетки меланоциты, которые секретируют темный пигмент в волосы по мере того, как они растут. Эти клетки живут недолго. Они регулярно погибают и сменяются новыми, которые образуются из стволовых клеток, чьи небольшие популяции располагаются там же, у основания фолликул. Но в какой-то момент стволовые клетки заканчиваются — новых меланоцитов не образуется, пигменту взяться неоткуда, и волосы продолжают расти седыми.

Надо сказать, исчерпание стволовых клеток в органах — один из множества факторов старения, широко признанный в биогеронтологии. Мы сформулировали гипотезу о том, что наш препарат неким образом сохраняет популяции стволовых клеток в волосяных фолликулах, а возможно, и в других органах тоже. Конечно же, это лишь предположение — нам предстоит придумать, как его можно было бы подтвердить, и затем попытаться это сделать.

Когда лекарство от старости появится в аптеках

Конечно, все сказанное о действии нашего препарата — это пока что не итоговые выводы. Мы не публиковали результаты, и их еще никто не рецензировал. Эксперимент продолжается, нам только предстоит его завершить. Но в случае успеха мы собираемся патентовать нашу разработку и выводить на рынок.

И тут нас ждет препятствие. Заключается оно даже не в проведении нескольких раундов продолжительных, сложных и дорогостоящих испытаний, которые необходимо успешно завершить, чтобы разработка оказалась на полках аптек. Дело в том, что каждый препарат, чтобы его допустили на рынок, должен представлять собой средство от какой-либо болезни или патологического состояния. А когда вы приходите к регулятору и говорите «у нас вот лекарство от старости», вам отвечают: «Старость не болезнь, это не в нашей юрисдикции». На этом разговор кончается.

Впрочем, все не так безнадежно — к настоящему моменту сформировалось довольно мощное лобби, представленное как научными институтами, так и лидерами фармацевтического рынка, старающееся ситуацию изменить. Ведь способ продления жизни, который мы разрабатываем, далеко не единственный.

После того, как открытие механизма работы mTOR показало принципиальную возможность фармацевтической борьбы со старостью, стало развиваться множество самых разных направлений — от клеточного перепрограммирования до избавления организма от так называемых состарившихся клеток. Каждое из них представляет огромную ценность для развития биологической науки, буквально каждый день продвигая вперед наши представления о самых тонких процессах в организме.

Наша работа с молекулярным каскадом mTOR может дать результат в пределах горизонта в 5–10 лет. Конечно, все зависит от того, когда начнутся и как будут проходить доклинические и последующие испытания. Однако упомянутый срок представляется вполне реалистичным — пока что мы не столкнулись ни с какими неразрешимыми сложностями.