СОЕДИНЕНИЯ С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРОТИВ РАКОВЫХ КЛЕТОК, НЕСУЩИХ МУТАЦИИ EGFR, РЕЗИСТЕНТНЫЕ К ИНГИБИТОРУ ТИРОЗИНКИНАЗЫ

1. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение эффективного количества позиотиниба субъекту, причем у субъекта была выявлена одна или более резистентных к ингибитору тирозинкиназы (ИТК) мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
2. Способ по п.1, где позиотиниб дополнительно определен как позиотиниба гидрохлоридная соль.
3. Способ по п.1 или 2, где позиотиниба гидрохлоридную соль составляют в форме таблетки.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где одна или более ИТК-резистентных мутаций EGFR включают точечную мутацию, вставку и/или делецию 1-18 нуклеотидов в экзоне 18, 19, 20 или 21.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где одна или более ИТК-резистентных мутаций EGFR включают одну или более точечных мутаций, вставок и/или делеций 3-18 нуклеотидов между аминокислотами 688-728 экзона 18.
6. Способ по п.5, где одна или более мутаций в экзоне 18 EGFR расположены по одному или более остаткам, выбранным из группы, состоящей из E709, L718, G719, S720 и G724.
7. Способ по п.5 или 6, где одна или более мутаций в экзоне 18 EGFR расположены по одному или более остаткам, выбранным из группы, состоящей из E709, L718, G719, S720, G724 и T725.
8. Способ по любому из пп. 5-7, где одна или более мутаций в экзоне 18 EGFR включают E709A, L718Q, L718V, G719A, G719S, S720P и/или G724S.
9. Способ по любому из пп. 5-8, где одна или более мутаций в экзоне 18 EGFR включают E709A, E709K, L718Q, L718V, G719A, G719S, S720P, G724S и/или T725M.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где одна или более ИТК-резистентных мутаций EGFR включают одну или более точечных мутаций, вставок и/или делеций 3-18 нуклеотидов между аминокислотами 729-761 экзона 19.
11. Способ по п.10, где одна или более мутаций в экзоне 19 EGFR расположены по одному или более остаткам, выбранным из группы, состоящей из I744, L747, L747, A755, K757 и/или D761.
12. Способ по п.10 или 11, где одна или более мутаций в экзоне 19 EGFR расположены по одному или более остаткам, выбранным из группы, состоящей из I744, L747, L747, K754, A755, K757 и/или D761.
13. Способ по любому из пп. 10-12, где одна или более мутаций в экзоне 19 EGFR включают I744V, I744T, L747S, L747FS, A755T, K757R и/или D761N.
14. Способ по любому из пп. 10-13, где одна или более мутаций в экзоне 19 EGFR включают I744V, I744T, L747S, L747P, L747FS, K754E, A755T, K757R и/или D761N.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где одна или более ИТК-резистентных мутаций EGFR включают одну или более точечных мутаций, вставок и/или делеций 3-18 нуклеотидов между аминокислотами 763-823 из экзона 20.
16. Способ по п.15, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR расположены по одному или более остаткам, выбранным из группы, состоящей из A763, S768, V769, H773, D770, V774, C775, S784, L792, G796, C797, S811 и R776.
17. Способ по п.15 или 16, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR расположены по одному или более остаткам, выбранным из группы, состоящей из A763, A767, S768, V769, N771, H773, D770, V774, C775, S784, L792, G796, C797, S811 и R776.
18. Способ по любому из пп. 15-18, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR включают D770insNPG, S784F, R776C, S768I, V774M, S768I, H773insAH, H773insNPH, V774A, V769L, V769M, S768dupSVD, A763insLQEA, L792H, G796D, S784F, C775Y и/или S811F.
19. Способ по любому из пп. 15-18, где одна или более мутаций в экзоне 20 EGFR включают A767ASV, D770insNPG, S784F, R776C, S768I, V774M, S768I, H773insAH, H773insNPH, V774A, V769L, V769M, S768dupSVD, A763insLQEA, N771dupN, R776H, L792H, G796D, S784F, C775Y и/или S811F.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где одна или более ИТК-резистентных мутаций EGFR включают одну или более точечных мутаций, вставок и/или делеций 3-18 нуклеотидов между аминокислотами 824-875 экзона 21.
21. Способ по п.20, где одна или более мутаций в экзоне 21 EGFR расположены по одному или более остаткам, выбранным из группы, состоящей из L833, V834, G836, V843, T854, L861, L861, L862, L844 и L858.
22. Способ по п.20 или 21, где одна или более мутаций в экзоне 21 EGFR могут включать L833F, V834L, L858R, L861Q, V843I, L861R, L862V, L844V, L861Q, G836S и/или T854I.
23. Способ по любому из пп. 20-22, где одна или более мутаций в экзоне 21 EGFR могут включать L833F, L833V, V834L, L858R, L861Q, V843I, L861R, L862V, L844V, L861Q, G836S и/или T854I.
24. Способ по любому из пп. 1-23, где у субъекта выявлено 2, 3 или 4 ИТК-резистентных мутации EGFR.
25. Способ по любому из пп. 1-24, где субъекту ранее вводили ИТК.
26. Способ по п.25, где субъект резистентен к ранее вводимому ИТК.
27. Способ по п.25 или 26, где ИТК представляет собой лапатиниб, афатиниб, дакомитиниб, осимертиниб, ибрутиниб, назартиниб, олмутиниб, роцилетиниб, наквотиниб или нератиниб.
28. Способ по любому из пп. 25-27, где ИТК представляет собой осимертиниб, ибрутиниб, назартиниб, олмутиниб, роцилетиниб или наквотиниб.
29. Способ по любому из пп. 25-28, где ИТК представляет собой осимертиниб.
30. Способ по любому из пп. 1-29, где одна или более ИТК-резистентных мутаций EGFR расположены по остаткам E709, L718, G719, G724, C797, V843, T854, L861 и/или L792.
31. Способ по любому из пп. 1-30, где у субъекта не выявлено мутаций EGFR по остаткам C797 или T790.
32. Способ по любому из пп. 1-31, где у субъекта не выявлено мутации EGFR по остатку T790.
33. Способ по любому из пп. 1-30, где субъект имеет мутацию T790.
34. Способ по п.33, где субъект имеет мутацию T790 в комбинации по меньшей мере с одной дополнительной мутацией.
35. Способ по п.34, где субъект имеет мутации T790M и G719A.
36. Способ по п.34, где субъект имеет мутации T790M и G719S.
37. Способ по любому из пп. 32-36, где у субъекта выявлена мутация по остатку C797.
38. Способ по любому из пп. 1-37, где одна или более ИТК-резистентных мутаций EGFR выбраны из группы, состоящей из G719X, E709X, G724S, L718X, L861Q, T8541, V8431, C797S и/или L792X, где X является любой аминокислотой.
39. Способ по любому из пп. 1-38, где одна или более ИТК-резистентных мутаций EGFR выбраны из группы, состоящей из L861Q, G719S, L858R/L792H, L858R/C797S и Ex19del/C797S.
40. Способ по любому из пп. 1-39, где ИТК-резистентная мутация EGFR выявлена у субъекта при анализе геномного образца пациента.
41. Способ по п.41, где геномный образец выделен из слюны, крови, мочи, нормальной ткани или опухолевой ткани.
42. Способ по любому из пп. 1-41, где присутствие ИТК-резистентной мутации EGFR определяют с помощью секвенирования нуклеиновой кислоты или анализов ПЦР.
43. Способ по любому из пп. 1-42, где позиотиниб вводят перорально.
44. Способ по любому из пп. 1-43, где позиотиниб вводят в дозе 5-25 мг.
45. Способ по любому из пп. 1-44, где позиотиниб вводят в дозе 8 мг, 12 мг или 16 мг.
46. Способ по любому из пп. 1-45, где позиотиниб вводят ежедневно.
47. Способ по любому из пп. 1-46, где позиотиниб вводят на постоянной основе.
48. Способ по любому из пп. 1-47, где позиотиниб вводят курсами по 28 дней.
49. Способ по любому из пп. 1-48, дополнительно включающий введение дополнительной противоопухолевой терапии.
50. Способ по п.49, где дополнительная противоопухолевая терапия является химиотерапией, лучевой терапией, генотерапией, хирургией, гормональной терапией, антиангиогенной терапией или иммунотерапией.
51. Способ по п.49 или 50, где позиотиниб и/или противоопухолевую терапию вводят внутривенно, подкожно, внутрикостно, перорально, чрескожно, с замедленным высвобождением, с контролируемым высвобождением, с задержкой высвобождения, в виде суппозитория или подъязычно.
52. Способ по любому из пп. 49-51, где введение позиотиниба и/или противоопухолевой терапии включает местное, регионарное или системное введение.
53. Способ по любому из пп. 49-52, где позиотиниб и/или противоопухолевую терапию вводят два или более раз.
54. Способ по любому из пп. 1-53, где рак представляет собой рак полости рта, рак ротоглотки, рак носоглотки, рак дыхательных путей, урогенитальный рак, рак желудочно-кишечного тракта, рак ткани центральной или периферической нервной системы, эндокринный или нейроэндокринный рак или гемобластоз, глиому, саркому, карциному, лимфому, меланому, фиброму, менингиому, рак головного мозга, рак ротоглотки, рак носоглотки, рак почки, рак желчных путей, феохромоцитому, рак из клеток островков Лангерганса, опухоли Ли-Фраумени, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, опухоли гипофиза, опухоли надпочечников, остеогенные саркомы, множественные нейроэндокринные опухоли I и II типа, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, рак предстательной железы, рак пищевода, рак трахеи, рак печени, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак матки, рак шейки матки, рак яичка, рак толстой кишки, рак прямой кишки или рак кожи.
55. Способ по любому из пп. 1-54, где рак является немелкоклеточным раком легкого.
56. Способ по любому из пп. 1-55, где пациент является человеком.
57. Фармацевтическая композиция, включающая позиотиниб, для применения у субъекта, у которого выявлена одна или более ИТК-резистентных мутаций EGFR.
58. Композиция по п.57, где композиция дополнительно определена как композиция для перорального введения.
59. Композиция по п.57 или 58, где композиция включает 5-25 мг позиотиниба.
60. Композиция по п.57 или 58, где композиция включает 8 мг, 12 мг или 16 мг позиотиниба.
61. Композиция по п.57, где позиотиниб дополнительно определен как позиотиниба гидрохлоридная соль.
62. Композиция по п.57 или 58, где композиция составлена в форме таблетки.
63. Композиция по любому из пп. 57-62, где одна или более ИТК-резистентных мутаций EGFR включают точечную мутацию, вставку и/или делецию 1-18 нуклеотидов в экзоне 18, 19, 20 или 21.
64. Композиция по любому из пп. 57-63, где у субъекта выявлено 2, 3 или 4 ИТК-резистентных мутаций EGFR.
65. Композиция по любому из пп. 57-64, где одна или более ИТК-резистентных мутаций EGFR расположены по остаткам E709, L718, G719, G724, C797, V843, T854, L861 и/или L792.
66. Композиция по любому из пп. 57-65, где у субъекта не выявлены мутации EGFR по остаткам C797 или T790.
67. Композиция по любому из пп. 57-66, где одна или более ИТК-резистентных мутаций EGFR выбраны из группы, состоящей из G719X, E709X, G724S, L718X, L861Q, T8541, V8431, C797S и/или L792X, где X является любой аминокислотой.
68. Композиция по любому из пп. 57-67, где одна или более ИТК-резистентных мутаций EGFR выбраны из группы, состоящей из L861Q, G719S, L858R/L792H, L858R/C797S и Ex19del/C797S.
69. Композиция по любому из пп. 57-68, где субъект проходит лечение с применением противоопухолевой терапии.
70. Способ прогнозирования ответа на позиотиниб индивидуально или в комбинации со второй противоопухолевой терапией у имеющего рак субъекта, включающий обнаружение ИТК-резистентной мутации EGFR в геномном образце, полученном у указанного пациента, где в случае, если образец является положительным на присутствие ИТК-резистентной мутации EGFR, то у пациента прогнозируют благоприятный ответ на позиотиниб отдельно или в комбинации с противоопухолевой терапией.
71. Способ по п.70, где ИТК-резистентная мутация EGFR расположена по остатку E709, L718, G719, G724, C797, V843, T854, L861 и/или L792.
72. Способ по п.70 или 71, где геномный образец выделен из слюны, крови, мочи, нормальной ткани или опухолевой ткани.
73. Способ по любому из пп. 70-72, где присутствие мутации в экзоне 21 HER определяют с помощью секвенирования нуклеиновой кислоты или анализов ПЦР.
74. Способ по любому из пп. 70-73, где ИТК-резистентная мутация EGFR выбрана из группы, состоящей из G719X, E709X, G724S, L718X, L861Q, T8541, V8431, C797S и/или L792X, где X является любой аминокислотой.
75. Способ по любому из пп. 70-74, где ИТК-резистентная мутация EGFR выбрана из группы, состоящей из L861Q, G719S, L858R/L792H, L858R/C797S и Ex19del/C797S.
76. Способ по любому из пп. 70-75, где благоприятный ответ на позиотиниб индивидуально или в комбинации с противоопухолевой терапией включает уменьшение размера опухоли или опухолевой нагрузки, блокирование роста опухоли, уменьшение связанной с опухолью боли, уменьшение связанной с раком патологии, уменьшение связанных с раком симптомов, отсутствие прогрессирования рака, увеличение периода без признаков заболевания, увеличение времени до прогрессирования заболевания, индукцию ремиссии, уменьшение метастаза или увеличение выживаемости пациента.
77. Способ по любому из пп. 70-76, дополнительно включающий введение позиотиниба индивидуально или в комбинации со второй противоопухолевой терапией указанному пациенту, у которого прогнозируют благоприятный ответ.
78. Способ по любому из пп. 70-77, где позиотиниб вводят перорально.
79. Способ по любому из пп. 70-78, где позиотиниб вводят в дозе 5-25 мг.
80. Способ по любому из пп. 70-79, где позиотиниб вводят в дозе 8 мг, 12 мг или 16 мг.
81. Способ по любому из пп. 70-80, где позиотиниб дополнительно определен как позиотиниба гидрохлоридная соль.
82. Способ по п.81 где позиотиниба гидрохлоридную соль составляют в форме таблетки.