СПОСОБЫ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ УМЕНЬШЕНИЯ ЧИСЛА ОБОСТРЕНИЙ ПОДАГРЫ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ КСАНТИНОКСИДОРЕДУКТАЗЫ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

1. Способ предотвращения одного или нескольких обострений подагры у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает стадии:
введения субъекту на регулярной основе и в течение периода, по меньшей мере, шести месяцев терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного ингибитора ксантиноксидоредуктазы или его фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного противовоспалительного средства.
2. Способ по п.1, где ингибитор ксантиноксидоредуктазы выбран из группы, состоящей из:
2-[3-циано-4-(2-метилпропокси)фенил]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты,
2-[3-циано-4-(3-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты,
2-[3-циано-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты,
2-(3-циано-4-гидроксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты,
2-[4-(2-карбоксипропокси)-3-цианофенил]-4-метил-5-тиазолкарбоновой кислоты,
H
1-[3-циано-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1-пиразол-4-карбоновой кислоты,
H
1-[3-циано-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1-пиразол-4-карбоновой кислоты,
натриевой соли (±)пиразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-4-(1H)-он, 8-[3-метокси-4-(фенилсульфинил)фенила],
3-(2-метил-4-пиридил)-5-циано-4-изобутоксифенил)-1,2,4-триазола и их фармацевтически приемлемых солей.
3. Способ по п.1, где у субъекта имеется гиперурикемия, подагра, острый подагрический артрит, хроническое подагрическое заболевание суставов, узелковая подагра, мочекислая нефропатия или нефролитиаз.
4. Способ по п.1, где, по меньшей мере, одно противовоспалительное средство представляет собой колхицин или нестероидное противовоспалительное средство («NSAID»).
5. Способ по п.4, где NSAID выбрано из группы, состоящей из ацетаминофена, амоксиприна, бенорилата, холина магния салицилата, дифунизала, фаисламина, метилсалицилата, салицилата магния, салицилсалицилата, диклофенака, ацеклофенака, ацеметацина, бромфенака, этодолака, кеторолака, набуметона, сулиндака, толметина, ибупрофена, карпрофена, фенбуфена, фенопрофена, флурбипрофена, кетопрофена, локсопрофена, напроксена, тиапрофеновой кислоты, мефенамовой кислоты, меклофенамовой кислоты, толфенамовой кислоты, фенилбутазона, азапропазона, метамизола, оксифенбутазона, пироксикама, лорноксикама, мелоксикама, теноксикама, целекоксиба, эторикоксиба, лумиракоксиба, парекоксиба, нимезулида, ликофелона, индометацина, ингибитора COX-2 и их фармацевтически приемлемых солей и смесей.
6. Способ по п.5, где NSAID представляет собой напроксен.
7. Способ по п.1, дополнительно включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного ингибитора протонного насоса («PPI»).
8. Способ по п.7, где PPI представляет собой ланзопразол, илапразол, омепразол, тенатопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол, парипразол, леминопразол или непапразол, или их свободное основание, свободную кислоту, соль, гидрат, сложный эфир, амид, энантиомер, изомер, таутомер, полиморф, пролекарство или любое производное.
9. Способ по п.8, где PPI представляет собой ланзопразол.
10. Способ предупреждения одного или нескольких обострений подагры у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает стадии:
введения субъекту на регулярной основе и в течение периода, по меньшей мере, шести месяцев терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного нестероидного противовоспалительного средства («NSAID») и терапевтически эффективного количества второго соединения или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное второе соединение соответствует формуле
1
2
1
10
1
10
где R и R каждый независимо представляет собой водород, гидроксильную группу, группу COOH, незамещенную или замещенную C-C алкильную группу, незамещенную или замещенную C-C алкоксигруппу, незамещенную или замещенную гидроксиалкоксигруппу, фенилсульфинильную группу или цианогруппу (-CN);
3
4
где R и R каждый независимо представляет собой водород или A, B, C или D, показанные ниже
1
2
3
4
где T связывает A, B, C или D с показанным выше ароматическим кольцом в положениях R, R, R или R;
5
6
1
10
1
10
где R и R каждый независимо представляет собой водород, гидроксильную группу, группу COOH, незамещенную или замещенную C-C алкильную группу, незамещенную или замещенную C-C алкоксигруппу, незамещенную или замещенную гидроксиалкоксигруппу, COO-глюкоронид или COO-сульфат;
7
8
1
10
1
10
где R и R каждый независимо представляет собой водород, гидроксильную группу, группу COOH, незамещенную или замещенную C-C алкильную группу, незамещенную или замещенную C-C алкоксигруппу, незамещенную или замещенную гидроксиалкоксигруппу, COO-глюкоронид или COO-сульфат;
9
где R представляет собой незамещенную пиридильную группу или замещенную пиридильную группу; и
10
10
где R представляет собой водород или низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, замещенную пивалоилоксигруппой, и, в каждом из этих случаев, R связан с одним из атомов азота в показанном выше 1,2,4-триазольном кольце.
11. Способ по п.10, где второе соединение представляет собой 2-[3-циано-4-(2-метилпропокси)фенил]-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
12. Способ по п.10, где второе соединение представляет собой 2-[3-циано-4-(3-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]-4-метил-5-тиазолкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ по п.10, где второе соединение представляет собой 2-[3-циано-4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фенил]-4-метил-5-тиазолкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
14. Способ по п.10, где второе соединение представляет собой 2-(3-циано-4-гидроксифенил)-4-метил-5-тиазолкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
15. Способ по п.10, где второе соединение представляет собой 2-[4-(2-карбоксипропокси)-3-цианофенил]-4-метил-5-тиазолкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
H
16. Способ по п.10, где второе соединение представляет собой 1-[3-циано-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1-пиразол-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
17. Способ по п.10, где второе соединение представляет собой натриевую соль (±)пиразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-4-(1H)-он, 8-[3-метокси-4-(фенилсульфинил)фенила].
18. Способ по п.10, где второе соединение представляет собой 3-(2-метил-4-пиридил)-5-циано-4-изобутоксифенил)-1,2,4-триазол или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Способ по п.10, где у субъекта имеется гиперурикемия, подагра, острый подагрический артрит, хроническое подагрическое заболевание суставов, узелковая подагра, мочекислая нефропатия или нефролитиаз.
20. Способ по п.10, где, по меньшей мере, одно противовоспалительное средство представляет собой колхицин или нестероидное противовоспалительное средство («NSAID»).
21. Способ по п.20, где NSAID выбрано из группы, состоящей из ацетаминофена, амоксиприна, бенорилата, холина магния салицилата, дифунизала, фаисламина, метилсалицилата, салицилата магния, салицилсалицилата, диклофенака, ацеклофенака, ацеметацина, бромфенака, этодолака, кеторолака, набуметона, сулиндака, толметина, ибупрофена, карпрофена, фенбуфена, фенопрофена, флурбипрофена, кетопрофена, локсопрофена, напроксена, тиапрофеновой кислоты, мефенамовой кислоты, меклофенамовой кислоты, толфенамовой кислоты, фенилбутазона, азапропазона, метамизола, оксифенбутазона, пироксикама, лорноксикама, мелоксикама, теноксикама, целекоксиба, эторикоксиба, лумиракоксиба, парекоксиба, нимезулида, ликофелона, индометацина, ингибитора COX-2 и их фармацевтически приемлемых солей и смесей.
22. Способ по п.21, где NSAID представляет собой напроксен.
23. Способ по п.10, дополнительно включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного ингибитора протонного насоса («PPI»).
24. Способ по п.23, где PPI представляет собой ланзопразол, илапразол, омепразол, тенатопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол, парипразол, леминопразол или непапразол, или их свободное основание, свободную кислоту, соль, гидрат, сложный эфир, амид, энантиомер, изомер, таутомер, полиморф, пролекарство или любое производное.
25. Способ по п.24, где PPI представляет собой ланзопразол.
26. Способ предупреждения одного или нескольких обострений подагры у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает стадии:
введения субъекту на регулярной основе и в течение периода, по меньшей мере, шести месяцев терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного нестероидного противовоспалительного средства («NSAID») и терапевтически эффективного количества второго соединения или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное второе соединение соответствует формуле
11
12
11
12
где R и R каждый независимо представляет собой водород, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенный или незамещенный фенил, или R и R могут вместе образовывать четырех-восьмичленное углеродное кольцо вместе с атомом углерода, к которому они присоединены;
13
где R представляет собой водород или замещенную или незамещенную низшую алкильную группу;
14
16
2
17
17'
16
17
17'
где R означает один или два радикала, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, нитрогруппы, замещенного или незамещенного низшего алкила, замещенного или незамещенного фенила, --OR и -SONRR, где R представляет собой водород, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный фенилом низший алкил, карбоксиметил или его сложный эфир, гидроксиэтил или его сложный эфир, или аллил; R и R каждый независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный низший алкил;
15
где R представляет собой водород или фармацевтически активную группу, образующую сложный эфир;
где A представляет собой линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от одного до пяти атомов углерода;
где B представляет собой галоген, кислород или этилендитиогруппу;
где Y представляет собой кислород, серу, азот или замещенный азот;
где Z представляет собой кислород, азот или замещенный азот; и
пунктирная линия относится либо к простой связи, двойной связи или к двум простым связям.
27. Способ по п.26, где у субъекта имеется гиперурикемия, подагра, острый подагрический артрит, хроническое подагрическое заболевание суставов, узелковая подагра, мочекислая нефропатия или нефролитиаз.
28. Способ по п.26, где, по меньшей мере, одно противовоспалительное средство представляет собой колхицин или нестероидное противовоспалительное средство («NSAID»).
29. Способ по п.28, где NSAID выбрано из группы, состоящей из ацетаминофена, амоксиприна, бенорилата, холина магния салицилата, дифунизала, фаисламина, метилсалицилата, салицилата магния, салицилсалицилата, диклофенака, ацеклофенака, ацеметацина, бромфенака, этодолака, кеторолака, набуметона, сулиндака, толметина, ибупрофена, карпрофена, фенбуфена, фенопрофена, флурбипрофена, кетопрофена, локсопрофена, напроксена, тиапрофеновой кислоты, мефенамовой кислоты, меклофенамовой кислоты, толфенамовой кислоты, фенилбутазона, азапропазона, метамизола, оксифенбутазона, пироксикама, лорноксикама, мелоксикама, теноксикама, целекоксиба, эторикоксиба, лумиракоксиба, парекоксиба, нимезулида, ликофелона, индометацина, ингибитора COX-2 и их фармацевтически приемлемых солей и смесей.
30. Способ по п.29, где NSAID представляет собой напроксен.
31. Способ по п.26, дополнительно включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного ингибитора протонного насоса («PPI»).
32. Способ по п.31, где PPI представляет собой ланзопразол, илапразол, омепразол, тенатопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол, парипразол, леминопразол или непапразол, или их свободное основание, свободную кислоту, соль, гидрат, сложный эфир, амид, энантиомер, изомер, таутомер, полиморф, пролекарство или любое производное.
33. Способ по п.32, где PPI представляет собой ланзопразол.
34. Фармацевтический набор, включающий в качестве активных ингредиентов терапевтически эффективное количество: (1) по меньшей мере, одного ингибитора ксантиноксидоредуктазы; и (2) по меньшей мере, одного противовоспалительного средства.
35. Набор по п.34, где набор дополнительно включает терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного ингибитора протонного насоса («PPI»).
36. Набор по п.34, где, по меньшей мере, один ингибитор ксантиноксидоредуктазы и, по меньшей мере, одно противовоспалительное средство представлены в виде отдельных, независимых лекарственных форм.
37. Набор по п.34, где, по меньшей мере, один ингибитор ксантиноксидоредуктазы и, по меньшей мере, одно противовоспалительное средство объединены в единую лекарственную форму для однократного приема.
38. Набор по п.35, где, по меньшей мере, один ингибитор ксантиноксидоредуктазы, по меньшей мере, одно противовоспалительное средство и, по меньшей мере, один PPI представлены в виде отдельных, независимых лекарственных форм.
39. Набор по п.35, где, по меньшей мере, один ингибитор ксантиноксидоредуктазы, по меньшей мере, одно противовоспалительное средство и, по меньшей мере, один PPI объединены в единую лекарственную форму для однократного приема.
40. Набор по п.35, где, по меньшей мере, один ингибитор ксантиноксидоредуктазы и, по меньшей мере, один PPI объединены в единую лекарственную форму для однократного приема и, по меньшей мере, одно противовоспалительное средство представлено в виде отдельной, независимой лекарственной формы.
41. Набор по п.35, где, по меньшей мере, одно противовоспалительное средство и, по меньшей мере, один PPI объединены в единую лекарственную форму для однократного приема и, по меньшей мере, один ингибитор ксантиноксидоредуктазы представлен в виде отдельной, независимой лекарственной формы.
42. Набор по п.34, где, по меньшей мере, одно противовоспалительное средство представляет собой колхицин или NSAID.
43. Набор по п.42, где NSAID выбрано из группы, состоящей из ацетаминофена, амоксиприна, бенорилата, холина магния салицилата, дифунизала, фаисламина, метилсалицилата, салицилата магния, салицилсалицилата, диклофенака, ацеклофенака, ацеметацина, бромфенака, этодолака, кеторолака, набуметона, сулиндака, толметина, ибупрофена, карпрофена, фенбуфена, фенопрофена, флурбипрофена, кетопрофена, локсопрофена, напроксена, тиапрофеновой кислоты, мефенамовой кислоты, меклофенамовой кислоты, толфенамовой кислоты, фенилбутазона, азапропазона, метамизола, оксифенбутазона, пироксикама, лорноксикама, мелоксикама, теноксикама, целекоксиба, эторикоксиба, лумиракоксиба, парекоксиба, нимезулида, ликофелона, индометацина, ингибитора COX-2 и их фармацевтически приемлемых солей и смесей.
44. Набор по п.43, где NSAID представляет собой напроксен.
45. Набор по п.35, где PPI представляет собой ланзопразол, илапразол, омепразол, тенатопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол, парипразол, леминопразол или непапразол, или их свободное основание, свободную кислоту, соль, гидрат, сложный эфир, амид, энантиомер, изомер, таутомер, полиморф, пролекарство или любое производное.
46. Набор по п.45, где PPI представляет собой ланзопразол.