СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ИММУНОГЛОБУЛИНОВОГО ОДИНОЧНОГО ВАРИАБЕЛЬНОГО ДОМЕНА, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Композиция, содержащая агент, связывающий фактор Виллебранда (ФВ), цитратный буфер, вспомогательное вещество и Твин-80, где:
(а) агент, связывающий ФВ, имеет концентрацию примерно от 0,1 мг/мл до 80 мг/мл;
(b) вспомогательное вещество выбрано из сахарозы, глицина, маннитола, трегалозы или NaCl в концентрации примерно от 1% до 15% (м/о);
(с) Твин-80 имеет концентрацию примерно от 0,001% до 0,5% (о/о); и
(d) цитратный буфер имеет концентрацию примерно от 5 мМ до 200 мМ, так что рН композиции составляет примерно от 6,0 до 7,0; и
где указанный агент, связывающий ФВ, содержит по меньшей мере одну из SEQ ID NO: 1-19.
2. Композиция по п.1, где указанный агент, связывающий ФВ, содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 1, предпочтительно указанная аминокислотная последовательность идентична SEQ ID NO: 1.
3. Композиция по любому из пп.1-2, где:
(а) агент, связывающий ФВ, имеет концентрацию 12,5 мг/мл;
(b) сахароза имеет концентрацию 7% (м/о);
(с) Твин-80 имеет концентрацию 0,01% (о/о);
(d) цитратный буфер имеет концентрацию 20 мМ; и
(е) композиция имеет рН 6,5.
4. Композиция по любому из пп.1-3, содержащая:
(i) менее 5% высокомолекулярных (ВММ) видов после хранения в течение по меньшей мере 12 месяцев при 5°С; и/или
(ii) менее 5% низкомолекулярных (НММ) видов после хранения в течение по меньшей мере 12 месяцев при 5°С.
5. Композиция по любому из пп.1-4, где агент, связывающий ФВ, в композиции сохраняет по меньшей мере примерно 80% своей стабильности после хранения в течение по меньшей мере 12 месяцев при 5°С.
6. Композиция по любому из пп.1-5, где по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% агента, связывающего ФВ, сохраняет свою связывающую активность после хранения по сравнению со связывающей активностью до хранения, где указанную связывающую активность измеряют посредством ИФА и/или Biacore.
7. Композиция по любому из пп.1-6, которая является жидкой или восстановленной лиофилизированной композицией, включающей:
(а) агент, связывающий ФВ, в концентрации примерно от 0,1 мг/мл до 80 мг/мл, предпочтительно 12,5 мг/мл;
(b) сахарозу в концентрации примерно от 1% до 15% (м/о), предпочтительно 7% (м/о);
(с) Твин-80 в концентрации примерно от 0,001% до 0,5% (о/о), предпочтительно 0,01% (о/о); и
(d) цитратный буфер в концентрации примерно от 5 мМ до 200 мМ, предпочтительно 20 мМ, так что рН композиции составляет примерно от 6,0 до 7,0, предпочтительно 6,5.
8. Композиция по любому из пп.1-6, которая является композицией для объемного хранения, включающей:
(а) агент, связывающий ФВ, в концентрации примерно от 0,1 мг/мл до 80 мг/мл, предпочтительно 12,5 мг/мл;
(b) сахарозу в концентрации примерно от 1% до 15%, предпочтительно 7% (м/о);
(с) Твин-80 в концентрации примерно от 0,001% до 0,5% (м/о), предпочтительно 0,01% (о/о); и
(d) цитратный буфер в концентрации примерно от 5 мМ до 200 мМ, предпочтительно 20 мМ, так что рН композиции составляет примерно от 6,0 до 7,0, предпочтительно 6,5;
где по меньшей мере 100 литров композиции хранят в условиях ниже температуры замерзания.
9. Композиция по любому из пп.1-8, которая находится в жидкой, лиофилизированной, высушенной распылением, восстановленной лиофилизированной, или замороженной форме.
10. Способ приготовления композиции по любому из пп.1-9, включающий этапы:
- экспрессии агента, связывающего ФВ, в клеточной культуре;
- очистки агента, связывающего ФВ, путем проведения агента, связывающего ФВ, по меньшей мере через один этап хроматографической очистки и этап ультрафильтрации/диафильтрации;
- доведения концентрации агента, связывающего ФВ, примерно до 0,1-80 мг/мл, предпочтительно 12,5 мг/мл, в композиции, содержащей:
(i) сахарозу в концентрации примерно от 1% до 15% (м/о), предпочтительно 7% (м/о);
(ii) Твин-80 в концентрации примерно 0,001%-0,5% (о/о), предпочтительно 0,01% (о/о); и
(iii) цитратный буфер в концентрации примерно от 5 мМ до 200 мМ, предпочтительно 20 мМ, так что рН композиции составляет примерно от 6,0 до 7,0, предпочтительно 6,5.
11. Способ приготовления восстановленной композиции по любому из пп.1-9, включающий этапы: (i) лиофилизации смеси агента, связывающего ФВ, лиопротектора, сурфактанта и буфера, с получением лиофилизированной смеси; и (ii) восстановления лиофилизированной смеси в растворителе, с получением композиции, где восстановленная композиция включает:
(а) агент, связывающий ФВ, в концентрации примерно от 0,1 мг/мл до 80 мг/мл, предпочтительно 12,5 мг/мл;
(b) сахарозу в концентрации примерно от 1% до 15% (м/о), предпочтительно 7% (м/о);
(с) Твин-80 в концентрации примерно от 0,001% до 0,5% (о/о), предпочтительно 0,01% (о/о); и
(d) цитратный буфер в концентрации примерно от 5 мМ до 200 мМ, предпочтительно 20 мМ, так что рН композиции составляет примерно от 6,0 до 7,0, предпочтительно 6,5.
12. Набор или предмет производства, включающий контейнер, содержащий композицию по любому из пп.1-9, и инструкции по применению.
13. Набор или предмет производства по п.12, где композиция присутствует во флаконе или шприце для инъекций.