Ранозаживляющий гель для наружного применения
WOUND HEALING GEL FOR EXTERNAL APPLICATION

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и касается состава лекарственной формы - гель для лечения ран.
Актуальность разработки вызвана тем, что в настоящее время частота поражений кожи имеет тенденцию к росту. В качестве ранозаживляющих лекарственных средств в настоящее время используется большое количество биологически активных веществ, среди которых особое место занимают природные биополимерные соединения.
В патентах встречаются сведения о ранозаживляющих средствах, содержащих хитозан, кислоту салициловую и биорегулятор, которые могут быть использованы для предотвращения образования рубцовой ткани и заживления гнойных ран кожи. Однако такая комбинация может вызвать аллергическую реакцию в связи с использованием в ее составе такого компонента как салициловая кислота.
Известна композиция для заживления поверхностных ран, содержащая гель хитозана или хитозановую суспензию с размером наногранул шарообразной формы не более 100 нм и ионы серебра (RU 2197971, 29.11.2001).
Известно средство для лечения инфицированных ран и ожогов. Средство содержит хитозан, фенол медицинский, резорцин, борную кислоту, диметилсульфоксид, калия йодид, ледяную уксусную кислоту, глицерин, анестетик, воду дистиллированную (RU 21544886, 20.08.2000).
Наиболее эффективными являются ранозаживляющие средства, имеющие эмульсионную или гелеобразную консистенцию, так как они легко наносятся и впитываются.
Известно ранозаживляющее средство для профилактики и лечения ран у больных сахарным диабетом (Патент RU 2456016), содержащее спиртоводные извлечения из травы донника лекарственного 2,0-2,5; из листьев лавра благородного 3,0-3,5; из травы эхинацеи пурпурной 1,0-1,5; густой экстракт солодки голой 1,0-1,5; сок алоэ 1,0-1,5; таурин 2,0-2,5; основа - остальное до 100,0.
Известное средство касается лечения больных сахарным диабетом. Может быть использовано для профилактики и лечения осложнения сахарного диабета - синдрома диабетической стопы. К недостаткам прототипа следует отнести то, что не доказана эффективность данного препарата в отношении заживления других типов ран помимо диабетической стопы.
Указанные работы интересны только в теоретическом плане, так как соответствующие лекарственные средства на настоящий момент не представлены на фармацевтическом рынке.
Известен анальгетический и противовоспалительный гель, содержащий, мас. %: диметилсульфоксид 20,0-70,0, гелеобразующий компонент 1,0-5,0, глицерин 10,0-20,0, таурин 0,5-4,0 и воду - остальное (описание к патенту RU 2102980, прототип).
Гель проявляет эффективное аналгетическое и противовоспалительное действие, в тоже время в его состав входит диметилсульфоксид, к побочным действиям которого относят зудящий дерматит, кожные высыпания, сухость кожи, легкое жжение, зуд; редко - бронхоспазм.
Задачей изобретения является разработка состава нового эффективного ранозаживляющего средства для наружного применения, обладающего ранозаживляющим, противовоспалительным и регенерирующим действием с минимальным побочным эффектом на организм человека и животного.
Технический результат - ускорение процессов ранозаживления и снижение образования рубцов.
Технический результат достигается тем, что ранозаживляющий гель для наружного применения, включающий таурин и воду очищенную, дополнительно содержит хитозан, аллантоин, кислоту уксусную при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Таурин
4,0
Хитозан
1,0-4,0
Аллантоин
0,5
Кислота уксусная
до значения рН 3,6-6,0
Вода очищенная
остальное
Заявляемый композитный состав содержит следующие действующие ингредиенты.
Хитозан представляет собой катионный полимер, обладающий антимикробной и иммуномодулирующей активностью, способностью поглощать биологические жидкости и помогающий регенерации тканей, препятствует образованию рубцов. Хитозан образует пленку на поверхности кожи и препятствует попаданию в рану чужеродных агентов. Хитозан практически не токсичен для организма млекопитающих, его LD50 находится на уровне LD50 сахара и поваренной соли (Патент RU 2468814. Ранозаживляющий гель).
В заявляемом средстве отсутствуют токсические компоненты. Такие аминокислоты как таурин и аллантоин, которые стимулируют репаративные процессы, восстанавливая морфологически и биохимически нормальные структуры тканей, препятствуют образованию рубцов, улучшают обменные процессы в тканях, тем самым ускоряя ранозаживление.
Таурин - природная аминокислота, обладает антиоксидантным, мембранстабилизирующим действием, эффективен для профилактики дерматитов, при лечении язвенных болезней кожи, он играет важную роль в большинстве физиологических и анатомических состояний организма человека, в том числе обладает цитопротекторными свойствами, антиапоптотическим эффектом и др. Благодаря синергизму антиапоптотической активности и антиоксидантных свойств таурина он может стать эффективным лекарственным средством для лечения ран.
Аллантоин - аминокислота, используемая для регенерации клеток кожи (патент RU 2137462 C1, 6 A61K 7/00, 7/48, Патент RU 2137462 C1, 6 A61K 7/00 "Косметический крем для лица" от 20.09.1999), а также как ранозаживляющее и эпителиобразующее средство (патент RU 2011376 C1, 5 A61K 7/16, Патент RU 2011376 C1, 5 A61K 7/16 "Зубной элексир" от 30.04.1994).
Существенным отличием заявляемого изобретения является то, что природные компоненты в составе ранозаживляющего средства в форме геля сами по себе обладают выраженным репаративным действием, приводящим к восстановлению морфологически и биохимически нормальной ткани кожи, а комбинация данных веществ приводит к уменьшению времени заживления тканей и к более быстрому их восстановлению без образования рубцов, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения такому критерию изобретения, как "изобретательский уровень".
При нанесении на поверхность раны тонкого слоя ранозаживляющего геля происходит высвобождение действующих веществ, что способствует быстрому заживлению раны, а образующаяся проницаемая для воздуха пленка препятствует проникновению и размножению микроорганизмов на раневой поверхности за счет бактериостатического и бактерицидного действия хитозана.
Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами конкретных составов заявляемого ранозаживляющего геля, а также чертежом, иллюстрирующим ранозаживляющее действие предлагаемого средства. На чертеже представлена динамика изменения площади ран контрольных и леченных животных.
Пример 1. Состав ранозаживляющего геля
Таурин, хитозан, аллантоин используют при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Пример 2. Состав ранозаживляющего геля
Таурин, хитозан, аллантоин используют при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Пример 3. Состав ранозаживляющего геля
Таурин, хитозан, аллантоин используют при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Предварительным этапом выбора состава ранозаживляющего геля являлись биофармацевтические исследования (in vitro), которые являются наиболее выгодными с экономической точки зрения и дают результаты, частично сопоставимые с исследованиями на животных.
Распространенным методом является метод равновесного диализа через лецитиновую мембрану. Получены результаты при исследовании вышепредставленных составов свидетельствуют о том, что за первый час высвободилось: состав №1 - 26,2%, состав №2 - 26,2%, состав №3 - 20,1%; за второй час высвободилось: состав №1 - 47,8%, состав №2 - 47,1%, состав №3 - 40,4%; за четвертый час высвободилось: состав №1 - 67,7%, состав №2 - 67,4%, состав №3 - 62,8%; за 12 часов: 97,9%, 95,4%, 93,4%. Высвобождение идет постоянно с увеличением содержания таурина в диализе, что дает возможность отнести данные составы к пролонгированной форме высвобождения, при этом состав №1 имеет наибольшее процентное высвобождение таурина за 12 часов.
Имея данные значения, положительные для всех трех составов, на основании визуальной характеристики отмечен состав №1 по показателю легкости нанесения на раневую поверхность, что и определило выбор состава №1 для фармакологических исследований на животных.
2
Исследования влияния средства на динамику заживления ран проводили на взрослых беспородных мышах, самцах массой 18-25 г. Эксперименты были проведены с соблюдением этических принципов экспериментов над животными в соответствии с положением Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов, и приказа МЗ РФ от 19.06.2003 №267. За день до эксперимента на месте предполагаемого нанесения ран у мышей удалялась шерсть с помощью депиляционного крема Deep depil. Под ингаляционным наркозом по трафарету с помощью хирургических ножниц с закругленными концами вырезался круглый лоскут кожи площадью 60 мм на спине в области шеи. Раны оставались открытыми до окончания эксперимента. Мышей разделяли на 7 групп по 7 животных в каждой. Первая группа была контрольной, рана оставалась открытой без нанесения геля, заживление раны происходило самостоятельно. Во второй группе на рану наносили мазь «Левомеколь». В третьей группе на рану наносился гель «Солкосерил». Четвертая группа обрабатывалась гелем на основе хитозана в монокомпозиции. В пятой группе на рану наносили гель на основе хитозана в композиции с таурином и аллантоином. В шестой группе животным наносили раствор таурина на рану. В седьмой группе животным наносили раствор аллантоина на рану. Экспериментальным группам мышей сразу после операции наносили гель 0,2 г и затем ежесуточно в течение 14 дней. Изменение площади раны 1 раз в сутки фиксировали путем измерения диаметра раны при помощи штангенциркуля. Площадь раны рассчитывали по формуле Об эффективности применения геля судили на основании наблюдений за динамикой процессов заживления ран, общего состояния животных, наличия или отсутствия воспалительного процесса в сравнении с вышепредставленными группами в разных лекарственных формах. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ «Statgraphics». Достоверность отличий контрольных и экспериментальных результатов оценивали при помощи t-критерия Стьюдента.
Результаты исследований показали, что мыши хорошо переносят применение разработанного геля по сравнению с контролем. Зафиксировано отсутствие раздражающего действия и аллергических реакций у подопытных животных. За период наблюдения не было выявлено ни одного случая нагноения раны и осложненного течения раневого процесса у животных. Гель на основе хитозана легко наносился на раны, сорбировал раневые выделения, не высушивая дно раны. На основании полученных данных были построены динамические кривые изменения площади раны на чертеже.
Анализ результатов проведенных исследований показал, что гель на основе хитозана с таурином и аллантоином создает благоприятные условия для посттравматической регенерации, сокращая сроки заживления ран на 4 дня относительно контрольной группы. Ранозаживляющее действие геля на основе хитозана с таурином и аллантоином проявлялось с 1 суток после нанесения раны и характеризовалось уменьшением площади раны на 6,3%, с 1 по 10 сутки было отмечено явное уменьшение площади раны на 48,07% относительно контроля (p<0,05). На 14 день эксперимента рубец раны был практически не заметен, что свидетельствовало о благоприятном воздействии геля хитозана с таурином и аллантоином на течение раневого процесса. Применение отдельно таурина, аллантоина и хитозана оказывает положительное влияние на течение раневого процесса, но в комбинации проявляется суммирование эффекта заживления ран.
Таким образом, проведенные исследования на модели полнослойной раны у мышей показали высокую эффективность ранозаживления после применения геля на основе хитозана с таурином и аллантоином. При нанесении на поверхность раны тонкого слоя ранозаживляющего геля происходит высвобождение действующих веществ, что способствует быстрому заживлению раны, а образующаяся проницаемая для воздуха пленка препятствует проникновению и размножению микроорганизмов на раневой поверхности за счет бактериостатического и бактерицидного действия хитозана.