Коморбидные заболевания при бронхиальной астме

Коморбидные заболевания при бронхиальной астме

О.Н. Бродская

В статье представлена информация о взаимосвязи бронхиальной астмы (БА) с болезнями верхних дыхательных путей, тревогой и депрессией, ожирением, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, нарушениями дыхания во время сна, хронической обструктивной болезнью легких, бронхоэктазией, дисфункцией голосовых связок, сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ведение больного БА с коморбидными заболеваниями требует индивидуального клинического подхода, часто с привлечением врачей других специальностей. Учет коморбидности необходим для оптимизации лечения БА и достижения контроля заболевания. В то же время ни одно из коморбид-ных состояний не препятствует стандартному, рекомендованному руководствами лечению БА.

Ключевые слова: бронхиальная астма, коморбидные заболевания, риносинусит, гастроэзофагеальная рефлюкс-ная болезнь, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких.

Введение

Под термином "коморбидность" иногда понимают сосуществование любых разных заболеваний у одного пациента, но чаще всего коморбидность определяют как наличие двух взаимовлияющих болезней.

Имеется ряд публикаций, в которых обсуждается общая концепция коморбидных заболеваний. Выделяют два вида причин, приводящих к развитию коморбидной патологии: случайное сосуществование и наличие реальных взаимосвязей между заболеваниями. Под случайным сосуществованием понимают наличие двух заболеваний у одного человека вследствие простого совпадения. Так, например, распространенность бронхиальной астмы (БА) варьирует от 1 до 16%, распространенность сахарного диабета - приблизительно 4%. Если считать, что распространенность БА составляет 5%, то шансы, что у одного пациента окажутся одновременно и БА, и сахарный диабет, составят: 0,05 х 0,04 = 0,002. То есть у 0,2% населения мира в силу случайности могут иметься эти два заболевания одновременно [1].

Недавно был проведен метаанализ, в котором в качестве коморбидных рассматривались все болезни, встречающиеся у больных БА. В метаана-лиз были включены данные 117 548 больных БА

Ольга Наумовна Бродская - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пи-рогова" МЗ РФ, Москва.

Контактная информация: brodskaya@inbox.ru

и 443 948 участников контрольной группы без БА [2]. В результате было установлено, что у пациентов с БА чаще встречаются сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая аритмии, фибрилляцию предсердий, врожденные пороки сердца, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, заболевания периферических артерий, поражения клапанов, инсульт и артериальную гипертонию. При БА чаще встречаются нарушения метаболизма, такие как сахарный диабет, дислипидемия, гиперлипидемия, гипотиреоз, гипертиреоз, ожирение. Также у пациентов с БА отмечается большая распространенность неврологических, психиатрических, гастроэнтерологических, урологических, других легочных, онкологических заболеваний. Единственной группой болезней, которая не встречалась у больных БА чаще, чем в популяции, были артриты.

Безусловно, результаты этого метаанализа следует трактовать с осторожностью, так как исходная информация была получена из исследований, нацеленных на изучение коморбидных с БА заболеваний, правда, при наличии обязательной контрольной группы без БА. Кроме того, не учитывался возраст пациентов, хотя понятно, что число коморбидных заболеваний увеличивается по мере старения. В целом результаты этого исследования подтверждают очевидный факт, что пациенты с БА на протяжении жизни могут страдать самыми разнообразными болезнями.

Однако вопрос о том, что способствует большей подверженности больных БА множеству

Таблица 1. Классификация коморбидных заболеваний

Факторы взаимодействия Варианты взаимодействий Примеры

Этиология Одно заболевание провоцирует другое Имеются общие факторы риска Наличие одного заболевания увеличивает вероятность развития другого Прием СКГС при БА способствует развитию остеопороза Атопия - фактор риска развития аллергического ринита и БА Ожирение и БА

Патогенез Схожий механизм патогенеза Одно заболевание может утяжелять другое Аллергическое воспаление в верхних и нижних дыхательных путях при аллергическом рините и БА ГЭРБ может ухудшать течение БА, а лекарства для терапии БА -усугублять ГЭРБ

Диагностика Схожие симптомы затрудняют диагностику Регулярные обследования по поводу одного из заболеваний способствуют своевременному обнаружению другого заболевания Одышка при БА и сердечной недостаточности Туберкулез при регулярной рентгенографии у пациентов с БА

Лечение Один препарат может быть эффективен при обоих заболеваниях Прием рекомендованного для лечения одного из заболеваний препарата противопоказан при другом заболевании Один из препаратов для лечения одного заболевания может ухудшать течение другого Антагонисты рецепторов к лейкотриенам эффективны при аллергическом рините и БА в-блокаторы при ИБС и БА СГКС при обострении БА и сахарный диабет

Прогноз Сочетание двух заболеваний ухудшает прогноз БА и ХОБЛ

Обозначения: ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, СГКС - системные глюкокортикостероиды, ХОБЛ - хроническая обструк-тивная болезнь легких.

заболеваний, требует дальнейшего изучения и объяснения. Определение всех заболеваний, в принципе встречающихся у пациентов с БА, в качестве коморбидных лишено практического смысла, так как лечение многих заболеваний не зависит от наличия БА и факт наличия дополнительного заболевания не влияет на течение БА. Поэтому в настоящей статье в качестве комор-бидных будут рассмотрены заболевания, которые имеют патогенетическое взаимодействие с БА или влияют на диагностику, тяжесть, прогноз и особенности ведения пациентов с БА.

Предложены различные классификации и систематизации коморбидных заболеваний [1]. Позволим себе не приводить отдельные классификации, а обобщить имеющиеся данные (табл. 1).

Какие коморбидные заболевания являются наиболее значимыми для БА? Так как основной целью терапии БА служит достижение контроля заболевания, то очевидно, что сопутствующие болезни, максимально этому препятствующие, и являются наиболее значимыми. В GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) в качестве коморбидной патологии, затрудняющей достижение контроля БА, указываются ожирение, риносинусит, пищевая аллергия. В качестве факторов, сопряженных с повышенным риском летального исхода при БА, - психические заболевания. Также в разделе коморбидности рассматривается гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) [3].

В исследовании, посвященном взаимосвязи коморбидности и трудно контролируемой БА,

было выявлено, что у таких больных имелось больше коморбидных заболеваний, чем у пациентов с достигнутым контролем БА (2,22 против 1,69). Пациенты с трудно контролируемой БА чаще страдали ГЭРБ (66,8 против 45,4%), сердечно-сосудистыми заболеваниями (63,8 против 52,5%), тревогой и депрессией (36,1 против 24,7%), ожирением (18,6 против 13,9%). Не было обнаружено различий по частоте диабета и полипозного риносинусита [4].

Однако не только трудности в достижении контроля БА, но и сложность диагностики заставляют рассматривать некоторые заболевания в качестве актуальных коморбидных состояний при БА. Как это ни удивительно, многие заболевания, обычно обсуждаемые в качестве дифференциального диагноза для БА, нередко являются не альтернативными, а сочетающимися с БА болезнями. В данном случае речь идет о дисфункции голосовых связок (ДГС), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхо-эктазии, сердечной недостаточности.

Еще одна причина для всестороннего изучения коморбидности - это особенности медикаментозной терапии при наличии нескольких болезней с учетом возможных показаний и противопоказаний, в первую очередь это касается сочетания БА с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Таким образом, ниже будут рассмотрены заболевания, влияющие на контроль, диагностику БА, а также имеющие БА в качестве противопоказания к стандартной лекарственной терапии.

Коморбидные состояния, влияющие на контроль БА

Психические нарушения:

тревога и депрессия

Многие хронические соматические заболевания сопровождаются психическими нарушениями, чаще всего тревогой и депрессией. Тревога и/или депрессия и панические атаки наблюдаются у 16-52% пациентов с БА. Имеются данные о том, что тревога и депрессия увеличивают риск развития БА, в свою очередь, БА способствует развитию тревоги и депрессии [5].

В исследовании, проведенном в Швейцарии, было выявлено, что наличие БА увеличивает отношение шансов развития панических атак до 4,5, а наличие панических атак увеличивает отношение шансов манифестации БА до 6,3 [6].

Еще в одном исследовании, включавшем 5000 пациентов, было продемонстрировано, что у взрослых с тревогой и депрессией повышен риск развития БА. При этом нарушения эмоционального статуса возникают более чем у 50% пациентов с трудно контролируемой БА [7].

Наличие тревоги и депрессии снижает контроль БА. Это происходит вследствие сниженной приверженности больных с психическими нарушениями к лечению БА, ошибок в использовании ингаляторов. Вместе с тем такие симптомы, как одышка и тяжесть в груди, могут быть проявлениями тревоги и депрессии, но расцениваться врачами как недостаточный контроль БА [5].

Имеются данные, что только 20% больных БА с психическими нарушениями получают необходимую при психическом заболевании терапию и менее 15% были обследованы специалистами. Врачам следует иметь настороженность в отношении вероятного развития тревоги и депрессии у больных с пожизненными хроническими заболеваниями и своевременно направлять таких пациентов на консультацию к психиатрам [8].

Несмотря на важность стабилизации психического состояния пациентов, в настоящее время нет убедительных доказательств того, что лечение тревоги и депрессии способствует улучшению контроля заболевания и прогноза пациентов с БА [3].

Ожирение

Диагностика ожирения проста и заключается в расчете индекса массы тела (ИМТ). Если он превышает 30 кг/м2, то, за исключением спортсменов и беременных, может быть установлен диагноз ожирения [3].

Наличие ожирения почти в 2 раза увеличивает шансы развития БА. В то же время сочетание БА и ожирения способствует более тяжелому

течению, худшему контролю и большему риску обострений БА. Патогенетически такое влияние может быть объяснено модифицирующим действием жировой ткани на воспаление [9].

Ожирение затрудняет диагностику БА, так как оно может сопровождаться одышкой, физической детренированностью. Кроме того, ре-стриктивный паттерн изменений спирометрии, присущий ожирению, может затруднять интерпретацию функциональных исследований при БА [9]. В ОША оговаривается, что при ожирении диагноз БА должен быть подтвержден наличием вариабельного ограничения воздушного потока [3]. Особенностью БА при ожирении является низкий уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, что также может затруднять диагностику БА [9].

В классическом кластерном анализе по определению фенотипов БА выделен особый фенотип БА с поздним началом и ожирением, который наиболее часто встречается у женщин, характеризуется обилием симптомов и относительно слабо выраженным воспалением дыхательных путей. Иногда выделяют фенотип БА с нейтро-фильным воспалением и ожирением. Этот фенотип также наблюдается преимущественно у женщин, дебют БА на фоне ожирения происходит в позднем возрасте, характеризуется выраженной симптоматикой, трудным достижением контроля заболевания.

Фенотип БА с ожирением и ранним дебютом характеризуется первоначальным развитием БА в молодом возрасте с последующим присоединением ожирения. Этот фенотип отличается преимущественно эозинофильным типом воспаления, большей выраженностью обструкции и гиперреактивности бронхов [9].

Для всех фенотипов ожирения и БА характерна сниженная эффективность глюкокортикосте-роидов (ГКС), что, по-видимому, является основной причиной недостаточного контроля БА [5].

Ожирение сопряжено с целым рядом сопутствующих заболеваний, которые сами по себе могут осложнять течение БА, таких как ГЭРБ, обструктивное апноэ сна. Ожирение увеличивает вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета [9].

Пациенты с БА подвержены острым респираторным вирусным инфекциям и гриппу, а ожирение представляет один из факторов риска развития осложнений при гриппе. Вследствие этого особенно важно проводить вакцинацию против гриппа у больных БА с ожирением [9].

При лечении БА в сочетании с ожирением подходы к медикаментозной терапии не модифицируются, т.е. лечение не отличается от общепри-

нятых стандартов. В то же время всем пациентам с ожирением следует рекомендовать снижение массы тела, которое может быть достигнуто путем коррекции образа жизни (сочетание диеты, физической активности и поведенческой терапии). При отсутствии снижения массы тела в течение 6 мес после изменения образа жизни можно рекомендовать медикаментозную терапию в виде сибутрамина или орлистата. Если ИМТ превышает 40 или 35 кг/м2 при наличии значимых коморбидных заболеваний, следует рекомендовать пациентам прибегнуть к бариатрической хирургии. Доказано, что снижение массы тела способствует улучшению таких параметров, как контроль БА, функция легких, качество жизни, уменьшает потребность в лекарствах. Интересно, что даже небольшое (на 5-10%) снижение массы тела позволяет достичь лучшего контроля БА и улучшения качества жизни [9].

Болезни верхних дыхательных путей

К болезням верхних дыхательных путей относится ринит, который может быть аллергическим и неаллергическим. Аллергический ринит в зависимости от аллергена подразделяется на сезонный (пыльца), персистирующий (домашняя пыль), интермиттирующий (шерсть животных) [3].

Под риносинуситом понимают воспаление слизистой носа и околоносовых пазух, характеризующееся заложенностью носа и наличием отделяемого (постназальный затек). Хроническим риносинуситом называется состояние, продолжающееся более 12 нед. Хронический риносину-сит может протекать без формирования полипов или с их образованием [3].

Распространенность аллергического ринита в популяции, по данным разных авторов, составляет от 15 до 40%. Примерно 75-80% больных БА страдают аллергическим или неаллергическим ринитом. Аллергический ринит - фактор риска развития БА. Сезонный ринит в 10 раз увеличивает риск развития БА, персистирующий -в 50 раз. Ринит может предшествовать риноси-нуситу и назальному полипозу. Хронический риносинусит, особенно с наличием полипов, ассоциирован с тяжелым неконтролируемым течением БА [10].

В рамках концепции единых дыхательных путей ринит и БА рассматриваются как анатомически и патогенетически близкие заболевания. Патогенетические взаимодействия многочисленны и представлены системным высвобождением иммунных медиаторов из верхних дыхательных путей, дренажем воспалительных медиаторов из верхних дыхательных путей в нижние, ней-

рогенным воспалением, а также аллергическим воспалением, стартующим с верхних дыхательных путей и спускающимся вниз [10].

Клинически имеются два аспекта взаимодействия ринита/риносинусита и БА. Во-первых, оба заболевания могут проявляться кашлем, и иногда бывает непросто различить, что именно является ведущей причиной этого симптома. Поэтому в случае сохраняющегося на фоне адекватного лечения БА кашля необходимо провести обследование верхних дыхательных путей [5]. Во-вторых, есть ряд данных, свидетельствующих о том, что ринит осложняет течение и ухудшает прогноз БА, а БА утяжеляет течение ринита [10].

Стандартом в терапии аллергического ринита являются интраназальные ГКС. На протяжении многих лет в клинических руководствах постулировалось, что лечение интраназальными ГКС способствует улучшению контроля БА [3]. Однако результаты недавно проведенного исследования в детской популяции ставят под сомнение это утверждение: терапия интраназальными ГКС не сказалась на контроле БА, а лишь способствовала разрешению симптомов риносинусита [3].

Существует ряд лекарств, назначение которых показано для терапии как БА, так и ринита. К таким препаратам относятся антагонисты рецепторов лейкотриенов, омализумаб. Кроме того, аллергенспецифическая иммунотерапия и меры по уменьшению контакта с аллергенами способствуют достижению контроля над БА и ринитом [10]. В каждом конкретном случае необходимо учитывать возможное воздействие лекарств сразу на оба заболевания, однако в приоритете должны быть актуальные международные и отечественные рекомендации, согласно которым следует в первую очередь выбирать терапию БА соответствующей ступени, а затем решать вопросы о дополнительном назначении препаратов для лечения ринита и риносинусита.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Рефлюкс желудочного содержимого, имеющий место при ГЭРБ, приводит к развитию симптомов и/или осложнений [11].

Распространенность ГЭРБ среди взрослого населения составляет примерно 20%. В систематическом обзоре B.D. Havemann et al., включающем 28 исследований, приводятся следующие данные по распространенности ГЭРБ у пациентов с БА: частота симптомов ГЭРБ - 59,2%, распространенность ГЭРБ по данным рН-мониторирования пищевода - 50,9%, частота эзофагита - 37,3%, частота грыжи пищеводного отверстия диафрагмы - 51,2%. В то же время распространенность

БА у больных ГЭРБ составила 4,6% [12]. Таким образом, ГЭРБ у больных БА встречается чаще, чем в популяции в целом. Значимого увеличения распространенности БА у больных ГЭРБ не выявлено.

Известно, что препараты, применяемые для лечения БА, такие как теофиллины и Р2-агонис-ты, способствуют расслаблению нижнего пищеводного сфинктера, таким образом усугубляя рефлюкс. Кроме того, обструктивные нарушения при БА опосредованно оказывают механическое влияние на рефлюкс. Обструкция приводит к повышению отрицательного внутригрудного давления и трансдиафрагмального давления, что способствует прохождению желудочного содержимого через нижний пищеводный сфинктер. Гиперинфляция способствует смещению диафрагмы вниз, что приводит к повышению внутрижелудочного давления и облегчает реф-люкс [11].

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь отягощает течение БА, вызывая ее симптомы, ухудшая качество жизни. В то же время ГЭРБ не относится к значимым факторам риска частых обострений БА [11].

Механизм влияния ГЭРБ на течение БА складывается из двух основных моментов - микроаспирации и рефлекторного воздействия.

Микроаспирация представляет собой попадание желудочного (соляная кислота и пепсин) или дуоденального (желчные кислоты, панкреатические ферменты) содержимого в пищевод, глотку с последующей аспирацией в дыхательные пути. Агрессивное содержимое аспирата способствует развитию воспаления, вызывая обструкцию и нарушение газообмена.

Рефлекторный механизм аггравации БА при ГЭРБ связан с единым эмбриональным происхождением пищевода и бронхиального дерева и общей иннервацией блуждающим нервом. Попадание кислого содержимого желудка в нижние отделы пищевода стимулирует хеморецепторы, рефлекторно провоцируя кашель и бронхоспазм. Кроме того, возможен так называемый высокий рефлюкс в рото- и носоглотку без последующей аспирации. Очевидно, что подобный рефлюкс может вызывать кашель и стимулировать рефлексы, направленные на предотвращение аспирации [11].

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь может протекать бессимптомно или сопровождаться изжогой и отрыжкой, дисфагией, болью в груди, ощущением комка в горле. Лечение бессимптомной ГЭРБ не приводит к улучшению контроля БА и, соответственно, не рекомендуется [3]. Также в отсутствие симптомов не рекомендуется прове-

дение скрининга ГЭРБ и пробное лечение этого заболевания, даже при трудно контролируемой БА [3]. Показанием к назначению терапии служат симптомы рефлюкса в сочетании с ночными симптомами БА, усугубление симптомов БА на фоне рефлюкса [3]. Стандартной терапией является назначение ингибиторов протонной помпы в сочетании с модификацией образа жизни. Минимальная длительность терапии для оценки эффекта лечения составляет 8 нед [11].

Обследование в виде эзофагогастродуодено-скопии и рН-метрии проводят при неэффективности первоначальной терапии. По результатам обследования может быть скорректирована терапия (прокинетики) или рекомендовано хирургическое лечение [11].

На фоне лечения симптоматического рефлюк-са возможно снижение частоты симптомов БА, ночных симптомов, улучшение качества жизни, показателей пиковой скорости выдоха и, иногда, объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) [11].

Синдром обструктивного апноэ сна

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) представляет собой повторные эпизоды апноэ (>5 в 1 ч), происходящие во время сна и связанные обычно с обструкцией верхних дыхательных путей, проявляющиеся плохим качеством сна, дневной сонливостью, ухудшением контроля БА. "Золотым стандартом" диагностики СОАС является полисомнография, но существует также ряд опросников, позволяющих заподозрить СОАС [13].

Синдром обструктивного апноэ сна часто наблюдается у пациентов с тяжелой БА. При этом симптомы СОАС у больных БА могут быть неярко выражены. Так, в когорте пациентов с тяжелой БА симптомы, подозрительные в отношении СОАС, были обнаружены в 31% случаев, в то время как при полисомнографии СОАС был выявлен у 88-92% больных [13].

Как уже отмечалось, СОАС ухудшает контроль БА, но и БА повышает риск развития и увеличивает тяжесть СОАС. Механизм ухудшения контроля БА при СОАС объясняют усилением нейтрофильного воспаления или стимуляцией вагуса с последующим увеличением бронхиальной гиперреактивности при коллабировании верхних дыхательных путей [13].

Вероятность развития СОАС при БА значительно возрастает при наличии ожирения и/или риносинусита/полипозного риносинусита. Это есть пример взаимовлияния патологий и усиления тяжести состояния при сочетании 3 или 4 заболеваний.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика БА и ХОБЛ [3]

Параметры Более вероятна БА Более вероятна ХОБЛ

Возраст начала  До 20 лет  После 40 лет

Симптомы 1 1 Вариабельность симптомов в течение минут, часов, дней  Симптомы ухудшаются ночью или рано утром  Симптомы провоцируются нагрузкой, эмоциями, пылью или контактом с аллергенами  Симптомы персистируют, несмотря на лечение  Бывают хорошие и плохие дни, но всегда есть дневные симптомы и одышка при нагрузке  Кашель и продукция мокроты предшествовали развитию одышки, симптомы не зависят от триггеров

Функция легких  Вариабельная обструкция  Функция легких вне симптомов может быть нормальной  Персистирующее ограничение воздушного потока, ОФВ^ФЖЕЛ <0,7  Нарушения функции легких сохраняются при минимальных симптомах

Анамнез и наследственность  Ранее выставлялся диагноз БА  Семейный анамнез БА или других аллергических заболеваний  Нет неуклонного прогрессирования заболевания. Симптомы варьируют сезонно или год от года  Возможно спонтанное улучшение, или быстрый ответ на бронхолитики и ИГКС  Ранее выставлялся диагноз ХОБЛ, эмфиземы или хронического бронхита  Наличие факторов риска: курение, вдыхание продуктов сгорания органического топлива  Симптомы прогрессируют на протяжении нескольких лет  Бронхолитики короткого действия обладают умеренным эффектом

Рентгенограмма органов грудной клетки  Норма  Гиперинфляция

Обозначения: ИГКС - ингаляционные ГКС, ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких.

Лечение СОАС при помощи CPAP-терапии (CPAP - continuous positive airway pressure - постоянное положительное давление в дыхательных путях) способствует улучшению контроля БА, уменьшению бронхиальной гиперреактивности, снижению числа обострений, улучшению функции легких [13].

Коморбидные патологии, затрудняющие диагностику БА

Несмотря на ставшую крылатой фразу C. Jackson о том, что не всё, что "свистит", есть БА [14], многие обструктивные заболевания не исключают наличия БА, а вполне могут сочетаться с ней.

Хроническая обструктивная болезнь легких и БА

Для обозначения сочетания БА и ХОБЛ используется понятие "перекрест БА-ХОБЛ". Однако этот термин не описывает новую единую болезнь, а именно подчеркивает коморбидность [3]. Для избежания формирования ложного представления о едином заболевании GINA и GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) 2017 г. отказались от использования термина "синдром перекреста БА-ХОБЛ". Распространенность перекреста БА-ХОБЛ, по разным данным, оценивается как 15-55% и варьирует в зависимости от возраста и пола. Так как ХОБЛ встречается

преимущественно у лиц старше 40 лет, то и перекрест возможен лишь в таких же возрастных группах. Перекрест БА и ХОБЛ включает различные фенотипы этих заболеваний.

Перекрест БА-ХОБЛ характеризуется более частыми обострениями, большей смертностью, более быстрым снижением ОФВр худшим качеством жизни, большими затратами здравоохранения, чем каждое из этих заболеваний по отдельности.

Для разграничения БА и ХОБЛ и диагностики их перекреста рекомендуется заполнить опросник (табл. 2). Если у пациента имеются три или более признаков одного из заболеваний, ему выставляется диагноз изолированной БА или ХОБЛ. В ситуации, когда у пациента присутствует равное количество признаков БА и ХОБЛ, делается вывод о наличии перекреста заболеваний.

Лечение перекреста БА-ХОБЛ заключается в обязательном назначении низких или средних доз ингаляционных ГКС (ИГКС) в сочетании с длительнодействующими в2-агонистами и/или длительнодействующими антагонистами мус-кариновых рецепторов. Также рекомендуется проведение немедикаментозных мероприятий, таких как отказ от курения, избегание контакта с аллергенами, физическая активность, реабилитация, обучение, вакцинация.

Бронхоэктазия и БА

С распространением компьютерной томографии (КТ) стало очевидно, что бронхоэктазы не-

редкая находка. По данным некоторых исследователей, при проведении КТ органов грудной клетки в 7-59% случаев могут быть обнаружены бронхоэктазы. При БА бронхоэктазы обнаруживаются чаще, чем в контрольной популяции (31-77%) [15]. По данным В. Мао а1., в 67,3% случаев при БА встречаются цилиндрические бронхоэктазы [16]. В более раннем исследовании распространенность бронхоэктазии при БА составила 3%, но в этом исследовании применялись отличные от действующих критерии диагностики бронхоэктазии [17]. Компьютерно-томографическим критерием бронхоэктазов в настоящее время считается следующий: диаметр бронха превосходит внутренний диаметр прилегающей ветви легочной артерии. Возможно, что к некоторой гипердиагностике бронхоэктазии при КТ приводит существование гипоксической вазоконстрикции при БА. Кроме того, на большие различия в частоте бронхоэктазов по данным разных исследователей влияет, видимо, и субъективизм при оценке рентгенологической картины [15].

Очевидно, что единичные цилиндрические бронхоэктазы могут быть только рентгенологической находкой, без клинических проявлений. Распространенные мешотчатые, варикозные и кистозные бронхоэктазы, как правило, сопровождаются наличием гиперпродукции мокроты и инфекционных обострений. В целом преобладающей жалобой при сочетании БА и бронхоэкта-зии остается одышка. Однако у пациентов с соче-танным поражением бронхов чаще наблюдаются жалобы на значимое отделение мокроты (72,5%) и кровохарканье (21,6%), чем у лиц с изолированной БА (35,3 и 0% соответственно) [17].

Существуют разные точки зрения по поводу того, что первично - БА или бронхоэктазия. Вероятно, в реальной клинической практике возможны оба варианта развития событий. Обструкция при БА приводит к нарушению дренажа, персистированию инфекции и повреждению дыхательных путей. Вместе с тем в расширенных бронхах могут задерживаться грибы и ингалируемые антигены, способствуя развитию бронхиальной гиперреактивности. По данным 1.К. Oguzu1gen а1., диагноз БА предшествует бронхоэктазии в 66,7% случаев [17].

Наличие бронхоэктазов в трех и более долях в сочетании с центрилобулярными очагами и слизистыми пробками подозрительно в отношении аллергического бронхолегочного аспергил-леза [15].

Бронхиальная астма повышает риск обострений бронхоэктазии в 2,6 раза по сравнению с бронхоэктазией без БА [16]. Бронхоэктазия, в

свою очередь, утяжеляет течение БА. Так, в исследовании 1.К. Oguzu1gen а1. бронхоэктазы были обнаружены у 3,9% пациентов с легкой ин-термиттирующей БА, у 23,5% пациентов с легкой персистирующей БА, у 23,5% пациентов со среднетяжелой БА и у 49% пациентов с тяжелой БА [17].

Вероятно, сочетание БА и бронхоэктазии представляет особый нейтрофильный фенотип БА, при котором ИГКС могут быть недостаточно эффективными. Возможной альтернативой или дополнением к ИГКС могут быть макролиды, способные предотвращать обострения у таких больных, в рамках персонализированного подхода к терапии [18].

Дисфункция голосовых связок и БА

Дисфункция голосовых связок - синдром, характеризующийся пароксизмальной обструкцией верхних дыхательных путей в результате приведения голосовых связок и закрытия голосовой щели на вдохе. По данным разных авторов, в популяции пациентов, страдающих диспноэ, распространенность ДГС колеблется от 2,5 до 22,0%, но в большинстве публикаций ее распространенность не превышала 3% [19].

В настоящее время преобладает концепция патогенеза, обусловленная гиперчувствительностью гортани. В гортани находится большое количество сенсорных и моторных нервных окончаний, которые под воздействием определенных внешних и внутренних стимулов становятся гипервозбудимыми, что приводит к повышенной ларингеальной чувствительности и усиленной моторной активности мышц гортани, с последующим развитием симптомов ДГС. Триггерами развития приступа могут служить физические нагрузки, сложные психологические ситуации и психические нарушения, ирританты, в том числе ингаляторы, риносинусит с постназальным затеком, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Клинически ДГС характеризуется быстрым (в течение секунд-минут) развитием приступа затруднения дыхания на вдохе после воздействия триггера, ощущением кома или сдавления в горле, дистанционными сухими инспиратор-ными хрипами, отсутствием сухих хрипов над бронхами, нормальными в большинстве случаев показателями газового состава крови. "Золотой стандарт" диагностики - ларингоскопия во время приступа.

В связи с тем, что ларингоскопия не всегда бывает доступна и технически возможна, И^. а1. была предложена так называе-

мая Питтсбургская шкала для диагностики ДГС (табл. 3) [20].

Таблица 3. Питтсбургская шкала для диагностики ДГС [20]

Симптом Баллы

Дисфония 2

Отсутствие сухих хрипов 2

Ощущение сдавления в горле 4

Запахи как триггер приступа 3

Если у пациента по этой шкале набирается 4 балла и более, то со специфичностью 95% и чувствительностью 83% у него может быть диагностирована ДГС. Авторы обращают внимание на то, что шкала нуждается в дальнейшей оценке и к настоящему времени не может заменить собой ларингоскопию.

Дисфункция голосовых связок обычно рассматривается в контексте дифференциальной диагностики с БА, особенно с трудно контролируемой БА. Однако вследствие схожести патогенеза ДГС и БА (наличие гиперреактивности гортани и бронхов) нередко встречается сочетание этих заболеваний. По данным И^. Тга1э1ег а1., подобное сочетание наблюдается в 32,6% случаев ДГС [21]. Прием ингаляторов, а также влияющие на БА коморбидные патологии, такие как ГЭРБ и риносинусит, могут провоцировать развитие ДГС.

Нетяжелые приступы ДГС нередко купируются спонтанно, иногда для их купирования достаточно успокоить пациента. Для купирования тяжелых приступов ДГС используется медикаментозная седация, гелиокс, СРАР-терапия, топическое введение лидокаина, редко приходится прибегать к интубации, трахеостомии, введению ботулинического токсина.

Для профилактики приступов ДГС необходима идентификация триггеров, проведение занятий с фониатрами и логопедами, которые обучают пациентов маневрам, способствующим предотвращению приступа/открытию голосовой щели при развитии приступа. Некоторым пациентам необходима помощь психиатров и психологов. При наличии ГЭРБ и риносинусита должна проводиться стандартная терапия этих заболеваний [19].

Коморбидные патологии, затрудняющие медикаментозную терапию

Сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертония, ИБС, нарушения ритма, сердечная недостаточность) широко распространены в популяции и, по данным некоторых исследователей, еще чаще наблюдаются у пациентов с БА. В американском исследовании было выявлено, что 34% пожилых больных БА страдают артериальной гипертонией, 20% - сердечной недостаточностью, 20% - перенесли ин-

фаркт миокарда [22]. Существуют различные патофизиологические объяснения взаимосвязи этих болезней: гипоксия, системное воспаление, нарушение метаболизма оксида азота.

Симптомы сердечно-сосудистых заболеваний, такие как одышка, заложенность в груди, а иногда и сухие хрипы при интерстициальном отеке легких, могут напоминать симптомы БА и вызывать диагностические затруднения. Тщательный сбор жалоб и анамнеза в сочетании с проведением стандартных диагностических алгоритмов обычно позволяют диагностировать сердечно-сосудистые заболевания и оценить их вклад в выраженность одышки и других симптомов. Набухание шейных вен, расширение границ сердца, выслушивание III тона и шумов, отеки и признаки застоя на рентгенограмме органов грудной клетки делают более вероятным диагноз сердечной недостаточности. Эхокардиография, исследование мозгового натрийуретического пептида и спирометрия помогают уточнить диагноз [23]. Важной проблемой БА и сердечно-сосудистой коморбид-ности являются взаимодействия, побочные эффекты и противопоказания к приему лекарственных препаратов. Ряд лекарств для лечения БА обладают кардиотоксичностью, а некоторые группы кардиологических препаратов имеют ограничения при применении у больных БА.

Р2-агонисты и теофиллины оказывают кар-диотоксическое действие, которое чаще проявляется у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кардиотоксичность Р2-агонистов может проявляться в виде тахикардии, которая обычно является дозозависимой, а также приводить к гипокалиемии с возможным проаритмогенным эффектом [24]. Также описаны случаи стрессиндуцированной кардиомиопа-тии (кардиомиопатии такоцубо) на фоне приема высоких доз Р2-агонистов при лечении тяжелого обострения БА [25]. Есть отдельные исследования, в которых установлена взаимосвязь между приемом Р2-агонистов и госпитализациями в связи с сердечной недостаточностью и летальностью от всех причин [24]. Однако по результатам большого ретроспективного исследования у пожилых пациентов не было выявлено взаимосвязи между применением Р2-агонистов и долгосрочной смертностью от сердечной недостаточности [26]. Для профилактики кардиотоксичности необходим надежный контроль БА, минимизирующий потребление короткодействующих Р2-агонистов, а также соблюдение рекомендаций по дозировке длительнодействующих Р2-агонистов.

Теофиллины обладают большим спектром и относительно высокой частотой побочных эффектов. Частота побочных эффектов теофиллина

обусловлена узким терапевтическим индексом и большой вариабельностью клиренса теофил-лина у разных пациентов и при различных состояниях. Более низкий клиренс наблюдается в пожилом возрасте и при наличии сердечной недостаточности. Разнообразие побочных эффектов, вероятно, связано с различными путями взаимодействия теофиллинов с организмом. Кардиотоксичность теофиллина реализуется через блокаду аденозиновых рецепторов, приводя к развитию тахикардии, иногда к трепетанию предсердий. По возможности следует избегать назначения теофиллинов для лечения БА в условиях сердечно-сосудистой коморбидности. Если назначение теофиллинов необходимо, рекомендуется постепенное титрование дозы, контроль концентрации теофиллина в крови [24, 27].

Р-блокаторы являются основополагающими препаратами в лечение ИБС, сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий. Еще не так давно БА считалась абсолютным противопоказанием к назначению этих лекарственных средств. Под действием р-блокаторов увеличивается сопротивление дыхательных путей, уменьшается ответ на Р2-агонисты. Хорошо известно, что р-блокаторы подразделяются на неселективные, т.е. действующие и на Р^рецепторы, и на Р2-рецепторы, и на селективные, действующие преимущественно на Р^рецепторы. Селективность р-блокаторов понятие относительное, даже селективные р-блокаторы в какой-то степени взаимодействуют с Р2-рецепторами [28].

Однако ввиду чрезвычайной важности р-бло-каторов для лечения сердечных заболеваний в условиях распространенной обструктивной ко-морбидности проведен ряд исследований, доказывающих возможность, а иногда и некоторую полезность применения р-блокаторов при БА.

В метаанализе рандомизированных контролируемых исследований, посвященном назначению селективных р-блокаторов при БА, было выявлено, что применение этих препаратов приводит к снижению ОФВХ на 6,9%, но не сопровождается возникновением симптомов. Дозозави-симое снижение ОФВ1 было зарегистрировано для атенолола, бисопролола, метопролола, не было обнаружено снижения ОФВ1 при приеме целипролола [29].

Более того, в другом исследовании было продемонстрировано, что хроническое, с эскалацией доз применение надолола у пациентов с легкой БА, не получающих ИГКС, не только хорошо переносится, но и уменьшает гиперреактивность дыхательных путей [30].

Еще в одном исследовании неселективный Р-блокатор пропранолол или плацебо были на-

значены пациентам с персистирующей БА, контролируемой на фоне приема ИГКС. Не было зарегистрировано различий между группами про-пранолола и плацебо по уровню бронхиальной гиперреактивности, контролю БА и качеству жизни. Единственное различие заключалось в некотором уменьшении ответа на сальбутамол после назначения пропранолола [31].

В настоящее время в качестве противопоказания БА указывается только в инструкциях к неселективным р-блокаторам. В инструкциях к селективным р-блокаторам БА указывается как ограничение или в качестве противопоказания обозначаются тяжелые формы БА. Таким образом, при наличии соответствующей сердечно-сосудистой патологии пациентам с БА можно назначать селективные р-блокаторы, начиная с маленьких доз, постепенно титруя дозу, учитывая индивидуальную переносимость и особенности назначаемых препаратов [28]. Иногда лучше переносятся комбинированные а- и р-адреноблокаторы (например, карведилол), есть указания, что назначение тиотропия может способствовать лучшей переносимости р-блокаторов [28, 32].

Ацетилсалициловая кислота (АСК) - чрезвычайно важный препарат в лечении стенокардии, острого коронарного синдрома, состояний после стентирования коронарных артерий. Примерно 7% больных БА страдают неиммунной непереносимостью АСК и других ингибиторов цикло-оксигеназы. Механизм непереносимости связан с изменением обмена производных арахидоно-вой кислоты в сторону увеличения продукции лейкотриенов. Ухудшение респираторных и назальных симптомов происходит быстро, в течение 1-2 ч после приема АСК. Важно тщательно собирать анамнез лекарственной непереносимости, особенно при сочетании БА с полипозным риносинуситом.

Обычно таким пациентам не назначается АСК, используются другие антиагреганты, чаще всего клопидогрел. Но есть и другой подход, это хроническая (медленная) или острая десенсити-зация к АСК. Хроническая десенситизация заключается в назначении очень маленьких (меньше 1 мг) доз АСК с постепенным их наращиванием до 81-325 мг. Острая десенситизация проводится на фоне терапии ИГКС, системными ГКС, монтелукастом и заключается в 2- или 3-кратном назначении 40,5 мг АСК с 90-минутным интервалом. Методика требует участия аллерголога, способствует улучшению прогноза ИБС [33].

Заключение

Бронхиальная астма широко распространенное заболевание, требующее длительной,

чаще пожизненной терапии. Так как БА может начаться в любом возрасте и продолжаться на протяжении всей жизни пациента, многие сопутствующие заболевания будут оказывать влияние на течение, особенности клинических проявлений, ответ на терапию и контроль БА. Важно отметить, что ни одно из коморбидных состояний не препятствует стандартному лечению БА в соответствии с действующими руководствами, и в большинстве случаев, несмотря на БА, коморбидные заболевания удается вести по общепринятым протоколам. Однако всегда необходим персонифицированный клинический подход к пациенту с БА и коморбидными состояниями, нередко требующий привлечения врачей других специальностей и лечения сопутствующих заболеваний для достижения контроля БА.

Список литературы

1. Valderas J.M., Starfield B., Sibbald B., Salisbury C., Roland M. Defining comorbidity: implications for understanding health and health services. Ann Fam Med. 2009; 7(4): 357-363.

2. Su X., Ren Y., Li M., Zhao X., Kong L., Kang J. Prevalence of comorbidities in asthma and nonasthma patients: a meta-anal-ysis. Medicine (Baltimore) 2016; 95(22): e3459.

3. 2017 GINA report. Global strategy for asthma management and prevention. http://ginasthma.org/2017-gina-re-port-global-strategy-for-asthma-management-and-preven-tion/ Accessed October, 20, 2017.

4. Hekking P.W., Amelink M., Wener R.R., Bouvy M.L., Bel E.H. Comorbidities in difficult-to-control asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2017. pii: S2213-2198(17)30473-7. doi: 10.1016/j.jaip.2017.06.008. [Epub ahead of print].

5. Ledford D.K., Lockey R.F. Asthma and comorbidities. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013; 13(1): 78-86.

6. Hasler G., Gergen P.J., Kleinbaum D.G., Ajdacic V., Gamma A., Eich D., Rossler W., Angst J. Asthma and panic in young adults: a 20-year prospective community study. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171(11): 1224-1230.

7. Goodwin R.D., Chuang S., Simuro N., Davies M., Pine D.S. Association between lung function and mental health problems among adults in the United States: findings from the First National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Epidemiol 2007; 165(4): 383-388.

8. Goodwin R.D., Pagura J., Cox B., Sareen J. Asthma and mental disorders in Canada: impact on functional impairment and mental health service use. J Psychosom Res 2010; 68(62): 165-173.

9. Scott H.A., Wood L.G., Gibson P.G. Role of obesity in asthma: mechanisms and management strategies. Curr Allergy Asthma Rep 2017; 17(8): 53.

10. Stachler R.J. Comorbidities of asthma and the unified airway. Int Forum Allergy Rhinol 2015; 5(Suppl. 1): S17-S22.

11. Бродская О.Н. Бронхиальная астма и ГЭРБ: актуальные вопросы диагностики и лечения. Астма и аллергия 2016; 2: 11-14.

12. Havemann B.D., Henderson C.A., El-Serag H.B. The association between gastro-oesophageal reflux disease and asthma: a systematic review. Gut 2007; 56(12): 1654-1664.

13. Porsbjerg C., Menzies-Gow A. Co-morbidities in severe asthma: clinical impact and management. Respirology 2017; 22(4): 651-661.

14. Jackson C. All that wheezes is not asthma. BMQ 1865; 16: 86.

15. Richards J.C., Lynch D., Koelsch T., Dyer D. Imaging of asthma. Immunol Allergy Clin North Am 2016; 36(3): 529-545.

16. Mao B., Yang J.W., Lu H.W., Xu J.F. Asthma and bronchiectasis exacerbation. Eur Respir J 2016; 47(6): 1680-1686.

17. Oguzulgen I.K., Kervan F., Ozis T., Turktas H. The impact of bronchiectasis in clinical presentation of asthma. South Med J 2007; 100(5): 468-471.

18. Dimakou K., Gousiou A., Toumbis M., Kaponi M., Chry-sikos S., Thanos L., Triantafillidou C. Investigation of bron-chiectasis in severe uncontrolled asthma. Clin Respir J 2017. doi: 10.1111/crj.12653. [Epub ahead of print].

19. Бродская О.Н. Дисфункция голосовых связок: концепции патогенеза и дифференциальный диагноз с бронхиальной астмой. Астма и аллергия 2015; 2: 32-36.

20. Traister R.S., Fajt M.L., Landsittel D., Petrov A. A novel scoring system to distinguish vocal cord dysfunction from asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2(1): 65-69.

21. Traister R.S., Fajt M.L., Whitman-Purves E., Anderson W.C., Petrov A.A. A retrospective analysis comparing subjects with isolated and co-existent vocal cord dysfunction and asthma. Allergy Asthma Proc 2013; 34(4): 349-355.

22. Patel M.R., Janevic M.R., Heeringa S.G., Baptist A.P., Clark N.M. An examination of adverse asthma outcomes in U.S. Adults with multiple morbidities. Ann Am Thorac Soc 2013; 10(5): 426-431.

23. Vaz Fragoso C.A. Diagnosis and management of asthma in older adults. UpToDate 2017. https://www.uptodate.com/con-tents/diagnosis-and-management-of-asthma-in-older-adults Accessed October, 20, 2017.

24. Agusta F., Battaglia S., Benfante A., Spatafora M., Scichilone N. Challenges in the pharmacological treatment of geriatric asthma. Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9(7): 917-926.

25. Saito N., Suzuki M., Ishii S., Morino E., Takasaki J., Naka G., Iikura M., Takeda Y., Hojo M., Sugiyama H. Asthmatic attack complicated with takotsubo cardiomyopathy after frequent inhalation of inhaled corticosteroids/long-acting beta2-adreno-ceptor agonists. Intern Med 2016; 55(12): 1615-1620.

26. Bermingham M., O'Callaghan E., Dawkins I., Miwa S., Samsu-din S., McDonald K., Ledwidge M. Are beta2-agonists responsible for increased mortality in heart failure? Eur J Heart Fail 2011; 13(8): 885-891.

27. Hendeles L., Weinberger M. Theophylline use in asthma. UpToDate, 2017. https://www.uptodate.com/contents/ theophylline-use-in-asthma Accessed October, 20, 2017.

28. Pité H., da Cruz M.B., Morais-Almeida M. Obstructive lung diseases and beta-blockers: where do we stand? Eur J Intern Med 2016; 34: e32-e33.

29. Morales D.R., Jackson C., Lipworth B.J., Donnan P.T., Guthrie B. Adverse respiratory effect of acute betablocker exposure in asthma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Chest 2014; 145(4): 779-786.

30. Hanania N.A., Singh S., El-Wali R., Flashner M., Franklin A.E., Garner W.J., Dickey B.F., Parra S., Ruoss S., Shar-donofsky F., O'Connor B.J., Page C., Bond R.A. The safety and effects of the beta-blocker, nadolol, in mild asthma: an open-label pilot study. Pulm Pharmacol Ther 2008; 21(1): 134-141.

31. Short P.M., Williamson P.A., Anderson W.J., Lipworth B.J. Randomized placebo-controlled trial to evaluate chronic dosing effects of propranolol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187(12): 1308-1314.

32. Sirak T.E., Jelic S., Le Jemtel T.H. Therapeutic update: non-selective beta- and alpha-adrenergic blockade in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 44(3): 497-502.

33. Cook K.A., White A.A. Rapid aspirin challenge in patients with aspirin allergy and acute coronary syndromes. Curr Allergy Asthma Rep 2016; 16(2): 11.

Comorbidities in Patients with Asthma

O.N. Brodskaya

The article describes the interaction of asthma with upper respiratory tract diseases, anxiety and depression, obesity, gastroesophageal reflux disease, sleep-related breathing disorders, chronic obstructive pulmonary disease, bronchiectasis, vocal cord dysfunction, and cardiovascular diseases. The management of patient with asthma and comorbidities requires an individual clinical approach, often involving doctors of other specialties. Taking comorbidities into account is necessary to optimize the treatment of asthma and achieve control. At the same time none of comorbidities interfere with standard treatment of asthma.

Key words: asthma, comorbidities, rhinosinusitis, gastroesophageal reflux disease, obesity, cardiovascular diseases, chronic obstructive pulmonary disease.