Комплексная система прогнозирования развития аденомиоза

Зотова О.А., Артымук Н.В.

Кемеровская государственная медицинская академия,

г. Кемерово

КОМПЛЕКСНАЯ СИСТЕМА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ АДЕНОМИОЗА

В статье представлен анализ клинико-анамнестических и молекулярно-генетических особенностей пациенток с гистологически подтвержденным аденомиозом. На основании полученных результатов разработана комплексная система прогнозирования развития аденомиоза, которая включает компьютерную программу, основанную на оценке клинико-анамнестических данных, и оценку молекулярно-генетических маркеров. Компьютерная программа «Прогнозирование развития внутреннего генитального эндометриоза» разработана с использованием метода логистической регрессии, позволяет прогнозировать развитие заболевания с вероятностью 99 %. Чувствительность программы составляет 85,8 %, специфичность - 89,9 %. Установлена информативность молекулярно-генетических методов исследования. Показано, что комплексное определение генетических маркеров метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A1 обладает чувствительностью 86,7 % и специфичностью 90,6 % и может быть использовано для прогнозирования развития внутреннего генитального эндометриоза (аденомиоза) у подростков и молодых женщин с целью формирования групп повышенного риска по развитию заболевания для проведения профилактических мероприятий.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: аденомиоз; патогенез; диагностика; прогнозирование.

Zotova O.A., Artymuk N.V.

Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo

INTEGRATED SYSTEM OF THE ADENOMYOSIS PREDICTING

The paper presents an analysis of the clinical history and molecular and genetic characteristics of patients with histologically confirmed adenomyosis . Based on these results, a comprehensive system for forecasting the development of adenomyosis, which includes a computer program based on an assessment of clinical and anamnestic data, and evaluation of molecular genetic markers. A computer program «Prediction of endometriosis» is developed using the logistic regression predicts the progression of the disease with a probability of 99 %. The sensitivity of the program was 85,8 %, specificity - 89,9 %. It is shown that a comprehensive definition of genetic markers of estrogen metabolism: CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A1 has a sensitivity of 86,7 % and a specificity of 90,6 % and can be used to predict the development of the adenomyosis in adolescents and young women to form groups at high risk of developing the disease for preventive measures.

KEY WORDS: adenomyosis; pathogenesis; diagnosis; prognosis.

Эндометриоз продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной гинекологии. Более века назад появились первые сообщения об эндометриозе, но некоторые аспекты этиологии, патогенеза, клинических, морфофункциональных, иммунологических, биохимических, ге-

Корреспонденцию адресовать:

ЗОТОВА Ольга Александровна,

650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России. Тел.: 8 (3842) 39-64-33.

E-mail: olga-tulpan@rambler.ru

нетических вариантов этого заболевания продолжают привлекать научных исследователей. Многие вопросы изучены, но актуальность данной проблемы не снижается.

Согласно мировой статистике, генитальный эндометриоз диагностируется у 7-50 % женщин детородного возраста [1-6].

Наиболее частой локализацией генитального эндометриоза является поражение матки — аденомиоз, удельная частота которого достигает 70-80 % [7].

Профилактические мероприятия в отношении любого патологического процесса возможны при формировании групп пациентов повышенного риска. Для

КОМПЛЕКСНАЯ СИСТЕМА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ АДЕНОМИОЗА

более дифференцированного подхода к формированию групп риска необходима оценка факторов риска и создание комплексной системы прогнозирования аденомиоза.

В многочисленных исследованиях, посвященных эндометриозу, в патогенезе развития заболевания значительная роль отводится различным нейроэндокринным нарушениям [6, 8-13].

В работе Миловидовой С.Г (2010) было показано, что к факторам риска развития аденомиоза у женщин репродуктивного возраста относятся: отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (аборты — 73,1 %, осложнения в родах — 37,2 %, оперативные вмешательства на органах малого таза — 25,4 %, гиперпластические процессы эндометрия — 69,1 %), наследственная предрасположенность к злокачественным новообразованиям — 39,9 %, наличие психотравмирующих ситуаций — 86,1 % [14].

На существование взаимосвязи между ожирением, гиперинсулинемией и гиперандрогенией указывали еще в начале ХХ века, когда описывали состояние «диабет бородатых женщин» [15].

Цель исследования — создание системы прогнозирования аденомиоза на основе изучения клинико-

анамнестических данных и полиморфизмов генов детоксикации эстрогенов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для оценки факторов риска были тщательно изучены клинико-анамнестические особенности пациенток с аденомиозом.

Был проведен анализ клинико-анамнестических и молекулярно-генетических особенностей пациенток с аденомиозом [16-18]. В исследование вошли 804 женщины, 268 из которых составили I группу (с гистологически верифицированным аденомиозом).

Средний возраст в I группе составил 49,3 ± 5,51 лет, во II группе — 48,5 ± 8,69 лет (р = 0,169).

РЕЗУЛЬТАТЫ

На основании полученных клинико-анамнестических данных была разработана компьютерная программа прогнозирования аденомиоза с целью проведения скрининга с использованием бинарной логистической регрессии. Диалоговые окна разработанной компьютерной программы представлены на рисунке 1.

Рисунок 1

Диалоговые окна компьютерной программы, основанной на комплексной оценке клинико-анамнестических данных

'jf '"р'л > № птогс оччзи pj -—>

*Ч- < Li'nnj

Длины” анйМН^аа ИЬ*Т [*25 Наричк* онкопогм-ческим

заболевании рвПрЮДунТиЁньи і.ргаисіп п оемьв па женской линий

Наяичи*

менструации

Авортсі в анамнії*

ВноабгийчЧіігі» л&поети нпй*

ВМС

1*

Н'И jj]

-

1* 3

ід» ”3

lib

^ -- I В*рОЯТи&СТЬ зайо-ленани*

Вусфкпя

Сведения об авторах:

ЗОТОВА Ольга Александровна, аспирант, кафедра акушерства и гинекологии № 2, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России, г. Кемерово, Россия. E-mail: olga-tulpan@rambler.ru

АРТЫМУК Наталья Владимировна, доктор мед. наук, професор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии № 2, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России, г. Кемерово, Россия. E-mail: artymuk@gmail.com

Для построения логистической модели был использован пакет прикладных программ SPSS 17, модуль Binary logistic regression, и рассчитана вероятность наступления события (заболевания аденомиозом):

1

р 1 + е-г ,

Z = -2,057 х Х1 - 1,644 х Х2 + 0,473 х Х3 - 1,667 х Х4 - 4,3221 х Х5 + 1,168 х Х6 + 3,050, где 3,050 -константа, Х1-Х6 - клинико-анамнестические данные (нумерация соответствует последовательности перечисления данных в диалоговом окне компьютерной программы, рис. 1). Вероятность наступления события (аденомиоза) составляет 99 %.

Компьютерная программа протестирована на независимой выборке 200 человек в возрасте 33 до 52 лет (средний возраст 42,5 ± 6,31 лет). Чувствительность программы составила 80,6 %, специфичность - 95,5 %.

В ходе исследования было выявлено, что пациентки с гистологически верифицированным аденоми-озом имеют определенные особенности полиморфизма метаболизма эстрогенов. Для женщин с аденомиозом характерно наличие мутантного аллеля С гена CYP1A1 и генотипов Т/С и С/С, аллеля А гена CYP1A2, генотипов А/А, С/A и с/с, аллеля T гена CYP19 и генотипов С/T и T/T и, напротив, снижение частоты встречаемости мутантного аллеля и гетерозиготного и мутантного гомозиготного генотипа гена CYP1A2. Также отмечено, что среди пациенток с аденомиозом доля гомозигот T/T гена CYP1A1 меньше, чем в группе сравнения, частота встречаемости генотипов А/А гена CYP1A2 статистически ниже относительно группы сравнения.

С использованием описанных выше методик программирования разработана компьютерная программа, основанная на комплексной оценке полиморфизмов генов CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A1. Диалоговые окна компьютерной программы представлены на рисунке 2.

С применением метода логистической регрессии рассчитана вероятность наступления события (заболевания аденомиозом):

1

р 1 + е-Ъ ,

Ъ = 1,059 х Х1 + 0,028 х Х2 - 0,989 х Х3 + 0,789 х Х4 + 0,195, где 0,195 — константа, Х1-Х4 — генетические маркеры (нумерация соответствует последовательности перечисления маркеров в диалоговом окне компьютерной программы, рис. 2). Вероятность наступления события (аденомиоза) составляет 54,9 %.

Проведена сравнительная оценка прогностической значимости определения клинико-анамнестических факторов риска и молекулярно-генетических маркеров в развитии аденомиоза и компьютерной программы, основанной на оценке этих факторов.

Чувствительность компьютерной программы составила 85,8 %, специфичность — 89,9 %. Сравнительная характеристика информативности компьютерной программы и её отдельных клинико-анамнестических показателей представлена на рисунке 3.

Клинико-анамнестическим показателем, обладающим наибольшей чувствительностью в прогнозировании аденомиоза, являлось наличие диагностического выскабливания полости матки (90,7 %), а наибольшей специфичностью — искусственного аборта (92,2 %).

Рисунок 2

Диалоговые окна компьютерной программы, основанной на комплексной оценке полиморфизмов генов СУР1Д1, СУР1Д2, СУР19, БУиГШ

Information about authors:

ZOTOVA Olga Alexandrovna, postgraduate student, the department of obstetrics and gynecology N 2, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia. E-mail: olga-tulpan@rambler.ru

ARTYMUK Natalia Vladimirovna, doctor of medical sciences, professor, head of the department of obstetrics and gynecology N 2, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia. E-mail: artymuk@gmail.com

КОМПЛЕКСНАЯ СИСТЕМА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ АДЕНОМИОЗА

Рисунок 3

Сравнительная характеристика информативности компьютерной программы и отдельных клинико-анамнестических показателей при аденомиозе

Компьютерная программа ВМС

Д/выскабливания Аборты Наличие менструации Онкологический анамнез ИМТ

85,8%

89,9%

65,0%

51,3%

90,7% 87,5%

92,2%

31,2%

57,7%

65,0%

] 67,5% 60,0%

82,1%

] Чувствительность  Специфичность

На рисунке 4 представлена сравнительная харак- имеет чувствительность 68,6-79,8 % и невысокую

теристика информативности молекулярно-генетичес- специфичность — 6,9-23,4 %. Наибольшей чувстви-

ких маркеров при аденомиозе. тельностью и специфичностью обладает определе-

Показано, что отсутствуют молекулярно-генети- ние полиморфизма гена СУР1А2 — 79,8 % и 23,4 %,

ческие маркеры аденомиоза, которые одновременно соответственно. Однако комбинированная оценка

обладают высокой чувствительностью и специфич- полиморфизмов генов СУР1А1, СУР1А2, СУР19,

ностью. Изолированная оценка полиморфизмов от- БиЬТ1А1 обладает высокой прогностической значи-

дельных генов СУР1А1, СУР1А2, СУР19, БиЬТ1А1 мостью.

Рисунок 4

Сравнительная характеристика информативности молекулярно-генетических маркеров при аденомиозе

СУР1А1 СУР1А2 СУР 19 зиьт

СУР1А1 + СУР1А2 СУР1А1 + СУР 19 СУР1А2 + СУР 19 СУР1А1 + СУР1А2 + СУР 19 СУР1А1 + СУР1А2 + СУР 19 + БІШГ

20,0%

72,1% 79,8%

23,4%

6,9%

72,8%

10,2%

68,6%

35,5%

36,2%

61,5%

62,7%

53,2%

56,9%

15,5%

74,4%

86,7%

90,6%

] Чувствительность  Специфичность

ОБСУЖДЕНИЕ

В патогенезе эндометриоза все больше изучается генетическая концепция происхождения, в основе которой лежит наличие семейных форм заболевания, частое сочетание с пороками развития урогенитального тракта и других органов, а также особенности течения эндометриоза (раннее начало, тяжелое течение, рецидивы, резистентность к лечению) при наследственных формах заболевания [5, 19]. Верификация специфических генетических маркеров позволит выявлять генетическую предрасположенность к данному заболеванию, проводить раннюю диагностику и профилактику на доклиническом этапе заболевания.

Поиск специфических генетических маркеров в настоящее время приобретает огромный интерес. В перспективе это может дать возможность выявления генетической предрасположенности и диагностики заболевания на ранних стадиях, что позволит проводить профилактику данного заболевания. В целом, генетическая концепция рассматривает аденомиоз как результат аномального функционирования трех классов генов, включенных в ксенобиотический метаболизм, опосредующих воспалительные ответы и регулирующих действие стероидов [8, 19-22].

Изучены гены-кандидаты развития эндометриоза [23]: гены цитокиназной системы и воспалительного ответа: CCR2, CCR5, CTLA4, IFNG, IL4, IL6 и многие другие; детоксикации: AhR, AhRR, ARNT, CYP17A1, CYP19A1, CYP1A1, CYP1B1, GSTM1 и др., апоптоза и ангиогенеза: CDKN1H, HLA-A, HLA-B, HLA-C2 и др.

Гены цитохрома Р450: CYP1A1 (A2455G (Ile462Val)), CYP2E1 (C9896G), CYP19 (ТТТА) и del (TCT) — при эндометриозе изучались только в единичных исследованиях [Швед Н.Ю., 2006; Mon-

tgomery et al, 2008], отсутствуют работы, в которых бы оценивалась прогностическая значимость этих полиморфизмов.

Дополнительное применение молекулярно-генетического исследования генов ферментов метаболизма эстрогенов у женщин группы риска по аденомиозу, отобранных при помощи компьютерной программы, позволяет только незначительно повысить чувствительность (96,2 %) и специфичность (93,3 %) методики.

Исследование полиморфизмов генов CYP1A1 (аллеля С и генотипов Т/С, С/С), CYP1A2 (аллеля А, генотипов A/A, С/A, С/С), CYP19 (аллеля Т, генотипов С/T и T/T), SULT1A1 (аллеля А, генотипов A/G и А/А) может быть маркером развития аденомиоза у женщин молодого возраста и девочек-подростков.

Таким образом, в результате проведенного исследования разработана комплексная система прогнозирования аденомиоза, обладающая высокой информативностью, включающая компьютерную программу, основанную на оценке клинико-анамнестических особенностей пациенток с аденомиозом и определении молекулярно-генетических маркеров заболевания (рис. 5).

ВЫВОДЫ:

Система прогнозирования аденомиоза предполагает применение комплексной программы для скрининга, основанной на анализе клинико-анамнестических факторов риска, а также оценке полиморфизмов генов метаболизма эстрогенов (CYP1A1 (аллеля С и генотипа Т/С, С/С), CYP1A2 (аллеля А, генотипов A/A, С/A, С/С), CYP19 (аллеля Т, генотипов С/T и T/T), SULT1A1 (аллеля А, генотипов A/G и А/А) и может быть использовано для прогнози-

Рисунок 5

Система прогнозирования развития аденомиоза

Скрининг

И

Компьютерная программа

Женщины моложе 33 лет

Л.

N---И

Полиморфизм генов CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A1

Нет

риска

Женщины 33 лет и старше

-IJ- '

Клинико-анамнестические

данные

Есть риск

Наблюдение

Профилактические

мероприятия

Нет риска

Наблюдение

с/^иь тз^пя всу^узбассе №4(55) 2013

КОМПЛЕКСНАЯ СИСТЕМА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ АДЕНОМИОЗА

рования развития аденомиоза у подростков и моло- ного риска по развитию заболевания для проведе-

дых женщин с целью формирования групп повышен- ния профилактических мероприятий.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Адамян, Л.В. Генитальный эндометриоз. Современный взгляд на проблему эндометриоза /Л.В. Адамян, С.А. Гаспарян. - Ставрополь,

2004. - 228 с.

2. Бурлев, В.А. Современные принципы патогенетического лечения эндометриоза /В.А. Бурлев, М.А. Шорохова, Т.Е. Самойлова //Cons. Med. - 2007. - Т. 9, № 6. - С. 8-12.

3. Клинический случай сочетанной экстрагенитальной и генитальной форм эндометриоза / Евтушенко И.Д., Кублинский К.С., Ткачев В.Н. и др. //Пробл. репрод. - 2010. - № 5. - С. 57-59.

4. Ищенко, А.И. Эндометриоз: диагностика и лечение /А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина. - М., 2002. - 104 с.

5. Гинекология: руков. для врачей /Серов В.Н., Кира Е.Ф., Аполихина И.А., Антонова И.Б. - М., 2008.

6. Сорокина, А.В. Патогенез, прогнозирование и постгеномная диагностика аденомиоза: Автореф. дис. ... докт. мед. наук /А.В. Сорокина. - М., 2011. - 39 с.

7. Дамиров, М.М. Аденомиоз /М.М. Дамиров. - М., 2004. - 316 с.

8. Роль полиморфизмов генов детоксикации ксенобиотиков в развитии миомы матки и эндометриоза /Ступко Е.Е., Шенин В.А., Колесникова Л.И. и др. //Сиб. мед. журнал (г. Иркутск). - 2011. - Т. 104, № 5. - С. 5-8.

9. Эпидемиологические аспекты генитального эндометриоза (обзор литературы) /В.А. Линде, Н.А. Татарова, Н.Е. Лебедева и др.

//Пробл. репрод. - 2008. - № 3. - С. 68-72.

10. A Search to Identify Genetic Risk Factors for Endometriosis /C. Rotman, L. Fischel, G. Cortez et al. //Am. J. Reprod. Immun. - 2012. - URL: http://www.oakbrookendoscopy.com/press/press.htm (дата обращения 14.03.2013).

11. Brock, J.H. The physiology of lactoferrin /J.H. Brock //Biochem. Cell. Biol. - 2002. - V. 80. - P. 1-6.

12. Follicular blood flow is a better predictor of the outcome of in vitro fertilization-embrio transfer than follicular fluid vascular endothelial growth factor and nitricoxide concentrations /K.H. Kim, D.S. Oh, J.H. Jeong et al. //Fertil. Steril. - 2004. - V. 82. - P. 586-592.

13. Lord, R.S. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites /R.S. Lord, B. Bongiovanni, J.A. Bralley //Altern. Med. Rev. - 2002. - V. 7, N 2. - P. 112-129.

14. Миловидова, С.Г. Изменения системы гемостаза, вегетативного, психоэмоционального состояния при аденомиозе и методы их коррекции: Автореф. дис. ... канд. мед. наук /С.Г. Миловидова. - Уфа, 2010. - 25 с.

15. Дубоссарская, З.М. Метаболический синдром и гинекологические заболевания /З.М. Дубоссарская, Ю.А. Дубоссарская //Anti-Aging-strategies. -2009. - № 2(8). - С. 42-51.

16. Зотова, О.А. Клинические и молекулярно-биологические особенности женщин с аденомиозом /О.А. Зотова //Мать и Дитя в Кузбассе: Спецвыпуск № 1. - Кемерово, 2011. - С. 223-225.

17. Полиморфизм генов метаболизма эстрогенов у женщин с аденомиозом /Н.В. Артымук, Л.Ф. Гуляева, О.А. Зотова и др. //Журн. акуш. и жен. болезней. - 2012. - Т. LXI, № 6. - С. 18-25.

18. Gene polymorphisms of estrogen metabolism in adenomyosis /N.V. Artymuk, L.F. Gulaeva, O.A. Zotova et al. //Abstract of the 13 World Congress on Human Reproduction. - Venezia, 2013. - P. 28.

19. Нарушение метаболизма эстрогенов у женщин с миомой матки и бесплодием /Л.В. Сутурина, Н.В. Скляр, А.В. Лабыгина и др. //Мать и Дитя в Кузбассе. - 2009. - № 1(36). - С. 27-30.

20. Краснопольский, В.И. Рецепция половых стероидов при ГПЭ у женщин позднего репродуктивного возраста /В.И. Краснопольский //Рос. вестн. акуш.-гинек. - 2005. - № 5. - С. 7-9.

21. Bischoff, F. Genetics of endometriosis: heritability and candidat egenes /F. Bischoff, J.L. Simpson //Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaec. -2004. - V. 18, N 2. - P. 219-232.

22. Guo, Sun-Wei. Epigenetics of endometriosis /Sun-Wei Guo //Mol. Hum. Reprod. - 2009. - N 15. - Р. 587-607.

23. The search for genes contributing to endometriosis risk /G.W. Montgomery, D.R. Nyholt, Z.Z. Zhao et al. //Hum. Reprod. Update. - 2008. -

N 14. - Р. 447-457.

REFERENCES:

1. Adamjan L.V., Gasparjan S.A. Genital endometriosis. Modern view on an endometriosis problem. Stavropol', 2004; 228 (In Russian).

2. Burlev V.A., Shorohova M.A., Samojlova T.E. Modern principles of pathogenetic treatment of endometriosis. Consilium Medicum. 2007,

6: 8-12 (In Russian).

3. Evtushenko I.D., Kublinskij K.S., Tkachev V.N., Nevostruev S.A., Naslednikova.I.O. Clinical case of the combined ekstragenitalny and genital forms of endometriosis. Problemy reprodukcii. 2010; 5: 57-59 (In Russian).

4. Ishhenko A.I., Kudrina E.A. Endometriosis: diagnostics and treatment. Moskva, 2002; 104 (In Russian).

5. Serov V.N., Kira E.F., Apolihina I.A., Antonova I.B. Gynecology: rukovodstvo dlja vrachej. Moskva, 2008 (In Russian).

6. Sorokina A.V. Pathogenesis, prognosis and diagnosis of post-genomic adenomyosis: Avtoreferat dissertacii . doktora medicinskih nauk. Mos-

kva, 2011; 39 (In Russian).

7. Damirov M.M. Adenomyosis. Moskva, 2004; 316 (In Russian).

8. Stupko E.E., Shenin V.A., Kolesnikova L.I., Labygina A.V., Suturina L.V. The role of polymorphisms of xenobiotic detoxification genes in the development of uterine fibroids and endometriosis. Sibirskij medicinskij zhurnal (g. Irkutsk). 2011; 5: 5-8 (In Russian).

9. V.A. Linde, N.A. Tatarova, N.E. Lebedeva i dr. Epidemiological aspects of genital endometriosis (obzor literatury). Problemy reprodukcii. 2008,

3: 68-72 (In Russian).

10. C. Rotman, L. Fischel, G. Cortez et al. A Search to Identify Genetic Risk Factors for Endometriosis. Am. J. Reprod. Immun. - 2012. - URL: http://www.oakbrookendoscopy.com/press/press.htm (date of circulation 14.03.2013).

11. Brock J.H. The physiology of lactoferrin. Biochem. Cell. Biol. 2002; 80: 1-6.

12. Kim K.H., Oh D.S., Jeong J.H. et al. Follicular blood flow is a better predictor of the outcome of in vitro fertilization-embrio transfer than follicular fluid vascular endothelial growth factor and nitricoxide concentrations. Fertil. Steril. 2004; 82: 586-592.

13. Lord R.S., Bongiovanni B., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydrox-ylated estrogen metabolites. Altern. Med. Rev. 2002; 2: 112-129.

14. Milovidova S.G. Changes in the hemostatic system, autonomic, mental and emotional state at adenomyosis and methods of their correction: Avtoreferat dissertacii ... kandidata medicinskih nauk. Ufa, 2010; 25 (In Russian).

15. Dubossarskaja Z.M., Dubossarskaja Ju.A. Metabolic syndrome and gynecologic diseases. Anti-Agingstrategies. 2009; 2: 42-51 (In Russian).

16. Zotova O.A. Clinical and molecular biological characteristics of women with adenomyosis. Mat' i Ditja v Kuzbasse: Specvypusk № 1. Kemerovo, 2011; 223-225 (In Russian).

17. Artymuk N.V., Guljaeva L.F., Zotova O.A. i dr. Gene polymorphism of estrogen metabolism in women with adenomyosis. Zhurnal akushers-tva i zhenskih boleznej. 2012; 6: 18-25 (In Russian).

18. Artymuk N.V., Gulaeva L.F., Zotova O.A. et al. Gene polymorphisms of estrogen metabolism in adenomyosis. Abstract of the 13 World Congress on Human Reproduction. Venezia, 2013; 28.

44

№4(SS) 2013 с/^иь и^пя вс7|узбассе

19. Suturina L.V., Skljar N.V., Labygina A.V. i dr. Violation of estrogen metabolism in women with uterine fibroids and infertility. Mat' i Ditja v Kuzbasse. 2009; 1: 27-30 (In Russian).

20. Krasnopol'skij V.I. Reception of sexual steroids at GPE at women of late reproductive age. Rossijskij vestnik akusherov-ginekologov. 2005, 5: 7-9 (In Russian).

21. Bischoff F., Simpson J.L. Genetics of endometriosis: heritability and candidat egenes. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaec. 2004; 2: 219-232.

22. Guo Sun-Wei. Epigenetics of endometriosis. Mol. Hum. Reprod. 2009; 5: 587-607.

23. Montgomery G.W., Nyholt D.R., Zhao Z.Z. et al. The search for genes contributing to endometriosis risk. Hum. Reprod. Update. 2008, 14: 447-457.