БЛОЧНАЯ СИСТЕМА И СПОСОБ НЕПРЕРЫВНОГО СОКРАЩАЮЩЕГО МИКРООРГАНИЗМЫ ПОЛУЧЕНИЯ И/ИЛИ ОБРАБОТКИ ПРОДУКТА

1. Способ непрерывного сокращающего микроорганизмы получения и/или обработки биофармацевтического биологического макромолекулярного продукта из гетерогенной смеси клеточной культуры и текучей среды, включающий стадии:
(a) предоставление свободной от частиц текучей среды из гетерогенной смеси клеточной культуры и текучей среды, содержащей продукт в виде потока продукта,
(b) по меньшей мере одна фильтрация, причем получают фильтрат,
(c) по меньшей мере две стадии хроматографии для очистки продукта,
(d) по меньшей мере одно истощение вируса,
(e) по меньшей мере одна ультрафильтрация и/или по меньшей мере одна диафильтрация потока продукта (26) со стадий (b), (с) и/или (d),
отличающийся тем, что указанные по меньшей мере две стадии хроматографии (с) содержат очистку по меньшей мере двумя хроматографическими колонками (4) и/или мембранными адсорберами (5), и
что способ осуществляют закрытым и блочным способом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют одну или более дополнительных стадий регулирования значения рН и/или регулирования проводимости, и/или стадии фильтрации, и/или концентрации, и/или обмена буфера между указанными по меньшей мере двумя стадиями хроматографии на (с) и/или после инактивации вируса на стадии (d).
3
2
2
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что все элементы, используемые на стадиях (а)-(е), которые вступают в контакт с продуктом, подвергают сокращению микроорганизмов посредством способа сокращения микроорганизмов, причем способ сокращения микроорганизмов предпочтительно выбирают из группы, состоящей из гамма-облучения, бета-облучения, автоклавирования, обработки этиленоксидом (ЕТО), обработки озоном (О), обработки пероксидом водорода (НО) и обработки паром на месте (SIP).
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что все элементы, контактирующие с продуктом, используемые со стадии (b), являются одноразовыми или используются в качестве одноразовых изделий.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что все входные текучие среды фильтруют через фильтр сокращения микроорганизмов (10), и что все выходы предпочтительно защищены микробным барьером (11), который предотвращает повторный рост микроорганизмов.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадии блочного способа осуществляют в блоках, причем блоки соединены друг с другом, причем блоки предпочтительно соединены друг с другом посредством сварки или асептическими соединителями (12).
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что все жидкости, газы и твердые вещества, используемые на стадиях (а)-(е), были подвержены сокращению микроорганизмов, причем сокращение микроорганизмов предпочтительно осуществляют путем фильтрации через фильтр (13), имеющий размер пор предпочтительно ≤0,45 мкм, и что в ходе способа предпочтительно не проводят стерилизацию в процессе.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дегазацию всех текучих сред, которые поступают на указанные по меньшей мере две хроматографические колонки (4), проводят перед стадией (с), причем дегазацию предпочтительно осуществляют посредством по меньшей мере одной ловушки для улавливания газа (14) и/или по меньшей мере одной гидрофобной мембраны для микрофильтрации (15) под вакуумом и/или посредством обработки ультразвуком и/или посредством барботирования гелия.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что свободную от частиц текучую среду со стадии а) подвергают по меньшей мере одной ультрафильтрации против буфера, содержащего микробицид, причем микробицид предпочтительно выбирают из группы, состоящей из имидазола, бензойной кислоты, сорбиновой кислоты, сложных эфиров парагидроксибензойной кислоты, сульфитов, дисульфитов, азидов, ортофенилфенола, низина, натамицина, гексаметилентетрамина, диметилдикарбоната, нитритов, нитратов, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, изоаскорбиновой кислоты, L-молочной кислоты, пропионовой кислоты, борной кислоты и лизозима.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что биофармацевтический биологический макромолекулярный продукт представляет собой белок, пептид или содержит ДНК или РНК, причем белок или пептид выбирают из группы, состоящей из моноклональных антител, поликлональных антител, рекомбинантных белков и белковых вакцин, и причем ДНК или РНК являются частью ДНК и/или РНК вакцины.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанные по меньшей мере две хроматографические колонки (4) и/или мембранные адсорберы (5) на стадии (с) связывают продукт на основе принципа сродства, ионных взаимодействий, металл-хелатного связывания, гидрофобных взаимодействий или сил Ван-дер-Ваальса, причем указанные по меньшей мере две хроматографические колонки (4) и/или мембранные адсорберы (5) в случае связывания в соответствии с принципом сродства содержат лиганд, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из белка А, белка G, белка L, IgM, IgG, и рекомбинантного белка, отличного от белка А, белка G и белка L, IgM и IgG, который имеет сродство к продукту.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадии (а)-(е) способа имеют продолжительность, составляющую по меньшей мере 4 часа, предпочтительно по меньшей мере 8 часов, предпочтительно по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часа, более предпочтительно по меньшей мере 48 часов, более предпочтительно по меньшей мере 7 дней, более предпочтительно по меньшей мере 4 недели и наиболее предпочтительно по меньшей мере 8 недель.
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что проводят по меньшей мере одну стадию фильтрации, включающую по меньшей мере один фильтр (13), между стадиями а)-е) и/или после них.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что фильтр (13) автоматически заменяется в условиях сокращения микроорганизмов, причем автоматическая замена фильтра предпочтительно включает следующие стадии:
(i) переключение пути потока на новый фильтр (16), при превышении порогового значения на датчике давления (18) на стороне нефильтрата, закрывая путь потока, причем продукт в отработанном фильтре (17) предпочтительно прессуется газом или жидкостью в сторону фильтрата, или при превышении максимального времени отработанного фильтра (17) в пути потока, или при превышении максимального объема фильтрата через отработанный фильтр (17),
(ii) вентиляция нового фильтра (16) через воздушный фильтр (19) с размером пор предпочтительно <=0,25 мкм при вентиляционном клапане (20) нового фильтра (16), предпочтительно с передачей продукта на новый фильтр (16) с помощью питающего насоса (21) или в закрытый мешок (29), соединенный сокращающим микроорганизмы образом,
(iii) определение завершения вентиляции нового фильтра (16) на стороне нефильтрата посредством датчика давления (18) или датчика уровня заполнения (22) или весов (23) или датчика жидкости (28),
(iv) открытие выхода фильтрата и закрытие пути потока между вентиляционным клапаном (20) и воздушным фильтром (19) посредством клапана (24), и
(v) замена отработанного фильтра (17) на новый фильтр (16).
15. Блочная система (1) для непрерывного сокращающего микроорганизмы получения и/или обработки биофармацевтического, биологического макромолекулярного продукта из гетерогенной смеси клеточной культуры и текучей среды, включающая следующие блоки:
(a) по меньшей мере один блок фильтрации (2),
(b) по меньшей мере один блок хроматографии (3), содержащий по меньшей мере в каждом случае две хроматографические колонки (4) и/или мембранных адсорбера (5),
(c) по меньшей мере один блок ультрафильтрации (6) и/или по меньшей мере один блок диафильтрации (7) и/или по меньшей мере один блок диализа (8), и
(d) по меньшей мере один блок непрерывного истощения вируса (9),
отличающаяся тем, что блочная система (1) является закрытой и с сокращенным содержанием микроорганизмов.
3
2
2
16. Блочная система (1) по п. 15, отличающаяся тем, что все элементы, используемые в блоках (а)-(d) и которые вступают в контакт с продуктом, подвергаются сокращению микроорганизмов посредством способа сокращения микроорганизмов, причем способ сокращения микроорганизмов предпочтительно выбран из группы, состоящей из гамма-облучения, бета-облучения, автоклавирования, обработки этиленоксидом (ЕТО), обработки озоном (О), обработки пероксидом водорода (НО) и обработки паром на месте (SIP).
17. Блочная система по п. 15, отличающаяся тем, что все элементы, используемые в блоках (а)-(d), которые вступают в контакт с продуктом, являются одноразовыми изделиями или используются в качестве одноразовых изделий, и что блоки предпочтительно соединены друг с другом посредством сварки или асептическими соединителями.
18. Блочная система по любому из пп. 15-17, отличающаяся тем, что все входные текучие среды проходят через фильтр сокращения микроорганизмов (10), и что все выходы предпочтительно защищены микробным барьером (11), который предотвращает повторный рост микроорганизмов.