Лечение хронических гепатитов в и с у детей вифероном в комбинации с альгиремом (римантадином)

О. В. ШАМШЕВА И АР. ФОРСИФИЦИРОВАННАЯ ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В У ЛЕТЕЙ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ

лишь в 42% случаев, при этом, между этими группами не отмечается статистически значимых различий в средних уровнях титров антител.

Иммунизация в сочетании с иммуностимулятором Имунофан характеризуется более высокими, по отношению к таковым у детей, получавших моновакцину, уровнями значений титров антител, превышающими минимальный протективный уровень в 40—60 раз, но при неизмененном уровне сероконверсии (42 против 50%).

Сочетанное введение иммуномодулятора Полиок-сидония и вакцин против гепатита В по схеме 0, 1, 2 месяца приводит к формированию протективного иммунитета в 69—71% случаев, при введении моновакцины — в 50—89%. При этом средние значения титров антител при сочетанном введении превышают минимальный протективный уровень в 16 раз, а при использовании моновакцины — в 9 раз.

Форсифицированная вакцинация по схеме 0, 1, 2 месяца с иммуномодулятором Гепон приводит к формированию защитных титров антител в 87% случаев, при этом их среднее значение превышает минимальное в 18 раз.

Литература:

1. Скачкова Л. А. Вакцинопрофилактика гепатита В у детей с тяжелей соматической патологией: Атореф. дис. ... к.м.н. — М., 2000.

2. Hepatitis В vaccination in children with cancer / S. Berberoglu et al. // Pediatr. Hemat. Oncol. Turcey. — 1995. — Vol. 12. — № 2. — P. 171—178.

3. Impaired response to hepatitis В Vaccine in children receiving anticancer chtmoterapy / Lisa Hovi et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1995. — Vol. 14. — № 11. — P. 931—935.

4. Efficacy of passive and active immunization against HBV infection in children with neoplastic diseases / O. Pileski et al. // Pediatr. Pol. — 1995. — Vol. 70. — № 5. — P. 395—409.

5. Результаты вакцинации против гепатита В пациентов Челябинского областного детского онкогематологического центра / Е. В. Жуковская и др. // Детск. онкогематол. Вопросы из практики.: Сб. материалов детских онкогематоло-гических центров России, Казахстана и Белоруссии, организованных при содействии благотворительной организации КЭР — Германии. — Воронеж, 1996.

6. Active immunization of children with leukemais and lymphomas against infection by hepatitis В virus / R. Rokicka-Milewska et al. // Acta Paediatr. Jpn. Poland. — 1993. — 35(5): 400—403.

7. Р. В. Петров. Вакцины нового поколения на основе структурного объединения антигенов и синтетических полимерных им-муномодуляторов /Р. В. Петров, Р. М. Хаитов // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и им-мунофармокологии.: Сб. науч. тр. — М., 1998. — С. 1—45.

8. Харьянова М. Е. Факторы, влияющие на напряженность поствакцинального иммунитета против дифтерии у детей / М. Е. Харьянова, Т. П. Маркова // Аллергия, астма и клиническая иммунология. — 1999. — № 9. — С. 85—88.

9. Экспериментальное изучение влияние полиоксидония на иммуногенную активность вакцины против гепатита А ГЕП-А-ИН-ВАК при сочетанном их применении / Т. А. Бек-тимиров и др. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. — 1999. — № 9. — С. 73—76

10. Фармакологическая иммунореабилитация в системе специфической иммунопрофилактики и вакцинотерапии: современные подходы и перспективы развития / В. В. Лебедев и др. // Intern. J. Immunorehabilitation. — 2000. — Vol. 2. — № 1. — P. 48—53.

Лечение хронических гепатитов В и С у детей Вифероном в комбинации с Альгиремом

В. Ф. Учайкин, О. Б. Ковалев, Т. В. Чередниченко, Ф. С. Харламова, О. В. Зеленкова, Н. А. Гусева

Кафедра детских инфекций с курсом вакиинопрофилактики ФУВ, РГМУ, Москва

Цель работы — оценка эффективности комбинированной терапии у больных ХГВ и ХГС, в том числе с учетом определения чувствительности детей к конкретному препарату в тесте «кожное окно». Виферон совместно с противовирусным препаратом Альгирем получали 25 больных в возрасте 3—15 лет с ХГС (20 детей) и ХГВ (5 детей). Группа контроля (39 больных) подбиралась по случайному (алфавитному) признаку и состояла из 27 больных ХГВ и 12 детей с ХГС. Полную первичную ремиссию при ХГС отмечали в 40% случаев, неполную (биохимическую) — в 30% и отсутствие таковой — у 30% больных. Стабильная ремиссия зарегистрирована у 33% (полная) и 35% (неполная), длительная — у 38 и 24% больных соответственно. У 3 из 5 пролеченных больных ХГВ отмечена первичная полная ремиссия, у одного ребенка — неполная ремиссия и у одного больного — отсутствие ремиссии. В контрольной группе на базисной терапии ни у одного больного не отмечалось полной первичной и стабильной ремиссии за период наблюдения — 12 мес. (неполная биохимическая ремиссия отмечалась только у 5 из 27 детей с ХГВ и у 3 из 12 больных с ХГС). Кроме того, в тесте «кожное окно» выявляли реакцию на стерильные растворы реаферона, рибамидила, римантадина и фосфоглива. Тест кожного окна позволяет оценить чувствительность больного к конкретному препарату in vivo до назначения курсовой терапии.

Ключевые слова: хронические гепатиты В и С, дети, противовирусная терапия, римантадин, интерферон-альфа.

Терапия вирусных гепатитов остается наиболее трудной и нерешенной проблемой гепатологии. Многочисленные сообщения о высокой эффективности тех или иных лекарственных средств не находят полного подтверждения в современных исследованиях. По

мнению большинства гепатологов медикаментозная терапия при острых формах вирусных гепатитов вообще не требуется, и лишь в отдельных случаях этиопа-тогенетически обосновано назначение тех или иных лекарственных средств [1—4].

Детские инфекции 4 • 2003

13

В лечении хронических вирусных гепатитов доминирующее положение занимает рекомбинантный интерферон-альфа [5]. Однако фактические данные об эффективности такой терапии неоднозначны и по о6о6щенным данным использование препаратов реком6инантного ин-терферона-альфа приводит к положительному эффекту не более, чем у 30% больных с ХГС и у 50% — ХГВ [6—9]. Длительность катамнестического наблюдения за больными, леченными рекомбинантным интерфероном-альфа, сравнительно невелика; кроме того, нельзя исключить участие интерферонотерапии в выработке устойчивости вируса гепатита С к терапии и его мутацию [10].

Поэтому более перспективной может оказаться новое направление в лечении хронических вирусных гепатитов — комбинированная терапия, когда одновременно назначают два или даже три лекарственных препарата с противовирусным действием.

В доступной литературе можно найти результаты лечения хронического гепатита С (ХГС) препаратами рекомбинантного интерферона в комбинации с риба-вирином, амантадином, урсодезоксихолевой кислотой, эссенциальными фосфолипидами [11—13]. Сообщается, что положительный результат при комбинированном лечении достигается даже в тех случаях, когда монотерапия интерфероном-альфа оказывается неэффективной. Вместе с тем, представленные результаты комбинированной терапии в целом остаются противоречивыми.

При этом считается доказанным, что среди множе -ства лекарственных средств, используемых в гепатоло-гии, препараты рекомбинантного интерферона и другие противовирусные препараты (римантадин, рибавирин) являются ведущими в подавлении репликации гепатот-ропных вирусов и снижении активности патологического процесса в печени при хроническом гепатите С [3, 6, 9], однако в отношении, например, гепатопротекторов, ярко прослеживаются противоречивые выводы. Так, некоторые авторы [14] считают эссенциале достаточно эффективным при всех заболеваниях печени. Однако другие [4] сообщают о полной их неэффективности.

Приходится также учитывать постоянную изменчивость вирусов как гепатита В, так и, особенно, гепатита С. Подавляющее число работ относится к взрослым больным. У детей можно найти лишь единичные сообщения с фактическими материалами комбинированной терапии хронических вирусных гепатитов В и С.

Материалы и методы

Целью настоящей работы было оценить эффективность комбинированной терапии у больных ХГВ и ХГС, в том числе с учетом определения чувствительности детей к конкретному препарату в тесте «кожное окно».

Для лечения использовали отечественный препарат Виферон, который представляет собой рекомбинант-ный интерферон-альфа-2Ь в комбинации с витаминами С и Е. Такая форма рекомбинантного интерферона хорошо зарекомендовала себя в качестве монотерапии в гепатологической клинике [2]. Она удобна для детской практики тем, что виферон вводится в виде ректальных свечей в различной дозировке в зависимости от возраста. Хорошая всасываемость рекомбинантно-го интерферона альфа-2Ь из ампулы прямой кишки в кровь была доказана в эксперименте и на практике.

При этом в крови создаются высокие концентрации ИфН-альфа, идентичные таковым при парентеральном введении (5).

Римантадин — противовирусный препарат, блокирующий включение вируса в клетку хозяина и ингиби-рующий высвобождение вирусного генома в клетке (и. КиШд et а1, 1999).

Альгирем — противовирусный препарат пролонгированного действия, являющийся полимерным соединением римантадина с альгинатом натрия, что обусловливает: постепенное поступление римантадина в кровь, пролонгированную циркуляцию его в организме, постоянную концентрацию препарата в крови и снижение токсического действия римантадина. Вышеуказанные преимущества дают возможность рекомендовать его детям раннего возраста.

Комбинированную терапию Виферон + Альгирем (римантадин) получали 25 больных в возрасте 3—15 лет с ХГС (20 детей) и ХГВ (5 детей).

Альгирем (римантадин) (в комбинации с Виферо-ном) назначали по 50 мг 3 раза в день с обязательным ежемесячным контролем клинического анализа крови и мочи и снижением суточной дозы препарата через 1 мес. до 100 мг. Лечение проводили в течение 6 мес. Поскольку принципиальных различий в используемых препаратах нет, мы сочли возможным объединить группы больных, леченных римантадином и альгиремом.

Группа контроля (39 больных) подбиралась по случайному (алфавитному) признаку и состояла из 27 больных ХГВ и 12 детей с ХГС. Эти дети находились на терапии, включавшей только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы (карсил, силибор и др.).

Подбор больных для лечения и оценку проводимой терапии осуществляли согласно последним рекомендациям согласительной конференции по лечению гепатита С [15].

Показанием к назначению комбинированной терапии была констатация хронического гепатита В или С, сопровождающихся длительным и стабильным (более года) повышением активности АлАТ и АсАТ и наличием маркеров активной репликации вируса (РНК НСУ и ДНК НВУ).

Различали биохимическую ремиссию при нормальной активности АлАТ и АсАТ (исследования выполнялись ежемесячно в ходе лечения в течение 6 мес.; после окончания терапии; затем каждые 6 мес. на протяжении 36 мес.) и вирусологическую ремиссию при исчезновении РНК НСУ и ДНК НВУ в сыворотке крови, определяемых качественным и поуколичествен-ным методами.

Эффективность проводимой терапии оценивали по программе «Еи1^0НЕР». Различали: первичную, стабильную, длительную ремиссию, прекращение ремиссии, отсутствие ремиссии [15].

Результаты и их обсуждение

У детей, получавших Виферон с Альгиремом (римантадином) отмечали полную первичную ремиссию при ХГС в 40% случаев, неполную (биохимическую) — в 30% и отсутствие таковой — у 30% больных. Стабильная ремиссия зарегистрирована у 33, 35 и 32%, длительная — у 38, 24 и 38% больных соответственно. У 3 из 5 пролеченных больных ХГВ отмечена первичная полная ремиссия (в дальнейшем у 2 из них отмечалась стабильная и длительная ремиссия), у одно-

ГЕРПЕС И ЦИТОМЕГАЛИЯ

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В, С, D

ХЛАМИДИОЗ, МИКОПААЗМОЗ УРЕАПЛАЗМОЗ

УРОГЕНИТААЬНЫЕ И БРОНХОАЕГОЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ

ПИЕЛОНЕФРИТ, ^ ГАОМЕРУАОЩФРИ^

ДИСБАКТЕРИОЗ

ЭНДОМЕТРИОЗ И ВУАЬВОВАГИНИТ

МЕНИНГИТЫ

КАНДИДОЗ

ГРИПП И ОРВИ

СВЕЧИ И МАЗЬ

ВИФЕРОН

ИНТЕРФЕРОН

ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ

РЕКОМБИНАНТНЫЙ

АЛЬФА-2

Препарат разрешен к применению у беременных женщин и новорожденных детей

Не вызывает побочных эффектов, имеет минимум противопоказаний и хорошо совместим с другими лекарствами

Эффективность подтверждена ^¡¿^^

ведущими клиницистами дм

Производитель ООО «ФЕРОН»

Лицензия № 24/062/2001 Регистрационный номер Р 000017/01-2000

123098, Москва, ул Гамалеи, 18А

НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Гамалеи РАМН Тел./факс: (095) 193-3060, 193-5558, 190-7656 E-mail: viferon@rol.ru www.viferon.com

Официальный дистрибьютор

Тел./факс: (095) 193-4332, 480-7883, (812) 327-5213 E-mail: biointer@mtu-net.ru

го ребенка — неполная ремиссия и у одного больного — отсутствие ремиссии.

В контрольной группе на базисной терапии ни у одного больного не отмечалось полной первичной и стабильной ремиссии за период наблюдения — 12 мес. (неполная биохимическая ремиссия отмечалась только у 5 из 27 детей с ХГВ и у 3 из 12 больных с ХГС).

С учетом того, что процент ремиссии у больных ХГВ и особенно ХГС после моно- и комбинированной терапии не очень высокий, в последние годы осуществляются попытки определить чувствительность больного к конкретному противовирусному препарату при помощи различных методик. Известен следующий способ скрининга эффективности лекарственных препаратов [16]: у больного исследуют реакцию венозной крови in vitro на препараты интерферона и его индукторы по изменению тиол-дисульфидного соотношения (SH/SS). Смысл позитивного влияния заключен в том, что он должен повысить величину SH/SS. После тестирования каждому больному назначается какой-либо из препаратов в дозе, максимально повышающей SH/SS-коэф-фициент. Разновидностью данного исследования является метод хемилюминисценции, который находится на стадии экспериментальной модели. В наших исследованиях использовали модель асептической воспалительной реакции (АВР) в классическом тесте «кожное окно» [17]: проводится поверхностная скарификация кожи на передней поверхности предплечья в верхней трети, предварительно обработанной этиловым спиртом, размером 0,5 х 0,5 см, без повреждения дермы и ее капилляров. Рану покрывают стерильным стеклом, которое фиксируется лейкопластырем и экспонируют его в течение 24 часов. Полученный отпечаток экссудата АВР на стекле высушивают и фиксируют 96% этанолом, затем окрашивают по Романовскому, высушивают и микроскопируют с иммерсией.

В ходе АВР оценивались миграционная активность макрофагов, их структурная целостность и степень кол-

лагенизации зоны АВР в баллах. Критериями бальной оценки АВР являлись: при отсутствии накопления волокнистых структур или появления единичных нежных волокон в редких полях зрения оценка коллагенизации — 0 баллов; при накоплении нежных волокон во всех полях зрения — 1 балл; при накоплении грубых разрозненных волокон во всех полях зрения — 2 балла; выраженное значительное накопление волокон в виде пучков с видимой продукцией коллагена фибробластами во всех полях зрения при значительном скоплении экссудата и макрофагальных элементов с грубой их деградацией, либо отсутствие их в зоне АВР — 3 балла.

В тесте «кожное окно» оценивали реакцию на стерильные растворы реаферона (основной компонент свечевого препарата виферон), рибамидила, римантадина и фосфоглива (отечественный гепатоп-ротектор с противовирусной активностью). Также больным проводилась контрольная проба (исходный статус) без препарата. Пробы АВР были поставлены у 34 больных от 1 года до 19 лет, из них у 17 с ХГВ и у 17 с ХГС. Среди детей с ХГВ у 10 биохимическая активность (по данным АлАт и АсАТ) отсутствовала, у 7 была выявлена от минимальной до высокой, среди больных ХГС у 9 не было активности процесса, у 8 — минимальная или низкая. Степень фиброза печени оценивалась по данным критериев УЗИ: отсутствие изменений паренхимы печени — 0 баллов; накопление мелкоочаговых структур повышенной эхоген-ности, преимущественно в перипортальной зоне — 1 балл; равномерное накопление в паренхиме мелкоочаговых разноплотных структур до 1/2 максимума — 2 балла; паренхима плотная за счет среднеочаго-вых структур высокой амплитуды (до 1/2—1/3 максимума) — 3 балла. При наличии признаков портальной гипертензии — цирроз.

Результаты определения чувствительности больного к конкретному препарату представлены в таблице 1. У больных ХГВ без активности улучшались показатели хемотаксиса при добавлении реаферона и римантади-

Таблица 1. Динамика показателей функционального состояния (хемотаксиса) макрофагов и коллагенизации зоны АВР на фоне терапии in vivo

Активность ХГ Показатели Контроль Реаферон Римантадин Рибамидил Фосфоглив Заключение

ХГВ, без активности (п = 10) Хемотаксис макрофагов 10,8 ± 4,6 19,1 ± 7,2 19,8 ± 6,6 13,4 ± 5,9 12,1 ± 3,6 Улучшение показателей хемотаксиса на реаферон и римантадин, меньше на рибамидил и фосфо-глив

Коллагениза-ция зоны АВР 1,6 ± 0,3 1,3 ± 0,3 1,7 ± 0,8 1,4 ± 1 1,7 ± 0,4

ХГС, без активности (п = 9) Хемотаксис макрофагов 7,7 ± 2,9 9,8 ± 0,4 9,7 ± 0,6 10,3 ± 0,5 11,2 ± 3,3 Улучшение показателей хемотаксиса и усиление коллагени-зации, особенно на фосфоглив

Коллагениза-ция зоны АВР 1,5 ± 0,7 1,5 ± 0,7 1,4 ± 0,5 1,5 ± 0,5 2,5 ± 0,36

ХГВ, с активностью (п = 7) Хемотаксис макрофагов 13,2 ± 7 21,6 ± 8,4 19,3 ± 6,3 15,0 ± 7,9 13,5 ± 7,1 Тендеция к усилению функции макрофагов (без эффекта на фосфоглив.) Тенденция к усилению коллагенизации на фосфоглив

Коллагениза-ция зоны АВР 1,6 ± 0,7 1,5 ± 0,6 1,8 ± 0,4 1,9 ± 0,3 2,2 ± 0,6

ХГС, с активностью

Коллагениза-ция зоны АВР 1,7 ± 0,95 2,3 ± 0,8 2 ± 0,4 1,8 ± 1,2 0,5 ± 0,4

ж

ф

Ал^гя^л

римантадин

ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ПРЕПАРАТ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГРИППА И ОРВИ У ДЕТЕЙ ОТ 1 ГОДА

Альгирем является полимерным соединением римантадина с альгинатом натрия, что обусловливает:

Ф

Г

(Су' 7 \ 1

Ох.

постепенное поступление римантадина в кровь;

пролонгированную циркуляцию его в организме;

постоянную концентрацию препарата в крови;

снижение токсического действия римантадина.

Указанные преимущества лают возможность рекоменловать его детям раннего возраста

Удобная форма выпуска: сироп во флаконе 100 мл

103473, г, Москва, 1 -й Волконский пер*, д. 11, стр. 2 тел./факс: (095) 781 -10-94, 781 -10-93

Per. уд. N000044/01 -2000

на, в меньшей степени — фосфоглива и рибамидила. У детей с ХГВ с активность процесса выявлена тенденция к усилению миграционной активности макрофагов, в 6ольшей степени при до6авлении реаферона и римантадина при отсутствии эффекта на введение фосфоглива, также с тенденцией к усилению коллаге-низации, особенно на римантадин, рибамидил и фос-фоглив. У больных ХГС без активности отмечено преимущественное улучшение показателей миграционной активности макрофагов при добавлении фосфоглива с некоторой тенденцией к усилению коллагенизации зоны АВР на введение in vivo фосфоглива, что вероятно, обусловлено более значительным, в сравнении с другими препаратами, влиянием его на усиление хемотаксиче-ской активности макрофагов, индуцирующих активность фибробластов. У больных ХГС с активностью отмечена тенденция к улучшению показателей миграционной активности макрофагов и повышение фиброзирования при добавлении реаферона и рибамидила.

Учитывая некоторое усиление коллагенизации зоны АВР на фоне введения указанных препаратов, следует считать данный признак результатом активации эф-фекторных реакций макрофагов, связанных с улучшением их функционального состояния и активирующим их влиянием на фибробласты. В дальнейшем, прослеживалось уменьшение степени коллагенизации зоны АВР на фоне улучшения функционального состояния макрофагов, сопровождающееся повышением их миграционной и ферментативной активности.

Полученные данные могут служить ориентирующим тестом для обоснования целесообразности проведения в дальнейшем этим больным монотерапии препаратами рекомбинантного интерферона-альфа (в частности, вифероном) или комбинированной терапии интерфероном с рибамидилом, фосфогливом или ри-мантадином.

Так, у больного И. с ХГВ отмечалось повышение уровня хемотаксической функции макрофагов на введение реаферона. После проведения курса терапии вифероном в дозе 3 млн МЕ/м2 в течение 6 мес. отмечалась полная первичная ремиссия. Наоборот, у ребенка П. с ХГВ уровень хемотаксиса макрофагов на введение римантадина и фосфоглива был значимо выше, чем на реаферон: 3-х месячный курс терапии ви-фероном оказался неэффективным и только комбинация с римантадином в последующие 3 месяца привела к биохимической ремиссии. Поэтому больному С. с ХГС комбинированную терапию вифероном с риманта-дином мы назначили сразу после проведения АВР в тесте «кожное окно», в котором отмечалось повышение уровня хемотаксиса макрофагов на введение ре-аферона и римантадина, в меньшей степени фосфог-лива. В результате 6-месячного курса отмечалась первичная полная ремиссия.

Заключение

С помощью модели асептической воспалительной реакции появилась возможность «заглянуть в очаг воспаления», исследовать функциональное состояние клеток его состава, проследить за его фазами, от острой до хронической, а от последней — к фиброзу.

Тест «кожного окна» [17] позволяет оценить характер течения кожной асептической воспалительной ре-

акции, смены фаз от нейтрофильной до макрофагаль-ной, а также степени фиброзирования в зоне воспаления. Кроме того, с помощью этой модели возможна оценка чувствительности больного к конкретному препарату in vivo до назначения курсовой терапии.

Таким образом, применение дифференцированного подхода и индивидуальной терапии у больных ХГВ и ХГС позволит в будущем повысить эффективность лечения, как моно-, так и комбинированной терапии с римантадином или рибамидилом или фосфогливом, снизит вероятность устойчивости вирусов к противовирусной терапии, уменьшит возможные побочные эффекты и сократит расходы на лечение.

Литература:

1. Учайкин В. ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — М.: «Гэотар Медицина», 1998. — 809 с.

2. Учайкин В. ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей /

B. ф Учайкин, И. И. Нисевич., Т. В. Чередниченко — М., 2002. — 342 с.

3. Применение отечественного гепатопротектора «фосфолив» при острых и хронических заболеваниях печени / В. ф. Учайкин и др. // ЖЭИБ. — 1999. — № 1 — С. 22—26.

4. Подымова С. Д. Болезни печени. Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1993. — С. 486—487.

5. Малиновская В. В. Возрастные особенности системы интерферона: Автореф. дисс. ... д. б. н. — М., 1986.

6. Ивашкин В. Т. — Комбинированное лечение хронического гепатита В // РЖГГК. — 1998. — № 5. — С. 57—60.

7. Блохина Н. П. Возможности, варианты и перспективы лечения хронического гепатита С после проведения одного курса интерферонотерапии // Вирусные гепатиты. — 1998, № 1. — С. 9—12.

8. Thomas Н. С. Treatment of hepatitis В virus infection with interferon. Factors predicting response to interferon / Н. С. Thomas, P. Karaiannis, G. Brook // J. Hepatology. — 1991. — V. B(suppl.). — P. 54—57.

9. Ryff J.-С. Treatment of chronic hepatitis С with interferon: how long should a lastJng response last Jf a lastJng response could last // J. of Vir. Hep. — 1997. — № 4 (Suppl). — P. 95—99.

10. Орлова И. И. Хронический гепатит С / И. И. Орлова, 3. М. Зайнутдинов, Б. С. Каганов / Вопросы современной педиатрии. — 2002. — Т. 1. — № 4. — С. 36—43.

11. Treatment of chronic hepatitis С with a combination of highdose interferon, ribavirin and amantadine in nonresponders / U. Kullig. et al // Poster abstracts, Falk symposium № 115, Part II of the Basel liver week, XI Internat. Congr. Of liver diseases, lJver cJrrhosJs and Jts development, 1999. — P. 112.

12. Efficacy of combination therapy of interferon-alfa with ur-sodesoxycholic acid in chronic hepatitis A randomized controlled clinical trial / C. S. Kiso. et al // J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 32, № 1. — P. 56—63.

13. Горбаков В. В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С // РЖГГК. — 1998. — № 5. —

C. 61—67.

14. Голочевская B. С. Эссенциале-форте в лечении хронических заболеваний печени / B. С. Голочевская, А. Л. Гребнев., Е. К. Баранская // Ж. Акт. Вопр. Гастроэнтерологии. — 1993. — С. 41—42.

15. Рекомендации по лечению гепатита С. (Согласительная конференция по лечению гепатита С. Париж, франция, 27—28 февраля 2002 г.) // РЖГГК. — 2003. — № 2. — С. 4—12.

16. Индивидуальная терапия хронического гепатита С препаратами интерферона и неовира / И. В. Волчек и др. // Ж. Terra medica. — № 3. — 2000. — С. 6—8.

17. Rebuck J. W. Leukocytic functions in vivo / J. W Rebuck, J. A. Rowley // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1955. — V. 59. — P. 757—794.