Правовое пространство назначений “офф лэйбл” препаратов в клинической практике фтизиатрии

ЭЛЕКТРОННЫЙ НАУЧНЫЙ ЖУРНАЛ 2019*65

Социальные аспекты здоровья населения / Social aspects of Population Health '

08.11.2019 г.

DOI: 10.21045/2071-5021-2019-65-5-11

Васильева И.А., Луговкина Т.К., Скорняков С.Н.

ПРАВОВОЕ ПРОСТРАНСТВО НАЗНАЧЕНИЙ "ОФФ ЛЭЙБЛ" ПРЕПАРАТОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ФТИЗИАТРИИ

ФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр фтизиопульмо-нологии и инфекционных заболеваний» («НМИЦ ФПИ») Минздрава России (Москва), филиал «НМИЦ ФПИ» - «Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» (Екатеринбург).

Резюме

Актуальность. Актуальность определения условий и правил применения лекарственных препаратов «офф лэйбл» в отечественном правовом пространстве определяется остротой существующей проблемы.

Цель работы: модель гармонизации нормативно-правового пространства для полноценной реализации задач клинической практики при востребованности препаратов «офф лэйбл» в процессе лечения туберкулёза, обусловленного резистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis.

Материал и методы. Проведён анализ лекарственной составляющей действующих клинических рекомендаций по лечению туберкулёза, обусловленного резистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis, а также нормативно-правовых документов о порядке назначения и применения лекарственных препаратов в России. Изучено 7 нормативно-правовых документов Российской Федерации и 2 межгосударственных соглашения, которые имеют прямое отношение к вопросам организации работы с лекарственными препаратами. Выполнен контент-анализ по ключевым словосочетаниям.

Результаты. Выявлены коллизии нормативно-правового пространства, регламентирующего правила назначений лекарственных препаратов в клинической практике России. Установлено, что категория клинических ситуаций, при которых востребованы «офф лэйбл» препараты, в отечественном правовом поле отсутствует. Нормативно-правовое пространство не адаптировано к потребностям оказания лекарственной помощи пациентам в особых клинических ситуациях. Предложена модель управления процессом принятия решений при необходимости назначения «офф лэйбл» препаратов в особых клинических ситуациях.

Заключение. Применение «офф лэйбл» препаратов для лечения пациентов с туберкулёзом, обусловленным резистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis, соответствует гуманистическим задачам клинической практики и может быть реализовано на основе существующих правовых норм и организационных процедур при условии их адаптации к реальным потребностям клинической практики и правилам принятия решений в особых клинических ситуациях.

Область применения результатов. Адаптация правового поля к реальным потребностям клинической практики, в соответствии с представленной моделью, обеспечит возможность регулирования и контроля применения «офф лэйбл» препаратов при их востребованности и в других профильных областях клинической практики.

Ключевые слова: фтизиатрия; правовые аспекты; лекарственная помощь; «офф лэйбл».

Контактная информация: Луговкина Татьяна Константиновна E- mail: lugovkina@gmail.com

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Васильева И.А., Луговкина Т.К.Скорняков С.Н. Правовое пространство назначений «офф лэйбл» препаратов в клинической практике фтизиатрии. Социальные аспекты здоровья населения [сетевое издание] 2019; 65(5):11. URL: http://vestnik.mednet.ru/content/view/1106/30/lang,ru/ DOI: 10.21045/2071-5021-2019-65-5-11

LEGAL FRAMEWORK FOR "OFF LABEL" DRUG PRESCRIPTION IN PHTHISIATRIC CLINICAL PRACTICE Vasilyeva I.A., Lugovkina T.K., Skornyakov S.N.

Scientific Medical Research Center of Phthisiopulmonology and infectious diseases of the Ministry of Health of the Russian Federation (Moscow), "Ural research institute of phthisiopulmonology, Yekaterinburg

Abstract

Significance. The urgency for defining conditions and rules within the national legal framework for using the "off label" medicines is determined by a high relevance of the existing problem.

Purpose of the study. To develop a model for harmonizing legal framework to ensure quality implementation of clinical practice in light of a strong demand for "off label" medicines in treatment of patients with tuberculosis caused by the resistant strains of Mycobacterium tuberculosis.

Material and methods. The study reviewed recommended drugs for treating patients with tuberculosis caused by the resistant strains of Mycobacterium tuberculosis outlined by the existing Clinical Recommendations as well as regulatory documents on the procedure for prescribing and using medicines in Russia. A total of seven regulatory documents of the Russian Federation and two interstate agreements that are directly related to the organization of work with medicines were analyzed. Content analysis by key phrases was performed.

Results. Collisions in the legal framework regulating rules for drug prescription in the Russian clinical practice were identified. The study shows that there is no category of clinical situations requiring "off label" medicines in the national legal framework. The legal framework is not adapted to meet actual needs of drug assistance in specific clinical situations.

The authors offer a special organizational model for decision making about "off label" drug prescription in certain clinical situations.

Conclusions. The use of "off label" medicines to treat patients with tuberculosis caused by resistant strains of Mycobacterium tuberculosis corresponds to the humanistic tasks of clinical practice and can be realized on the basis of the existing legal framework organizational procedures given their adaptation to actual demands of the clinical practice.

Scope of applications. Adaptation of the legal framework to actual demands of the clinical practice in Russia according to the presented model will provide for regulation and control over the use of "off label" medicines in other profiles of clinical practice.

Keywords: phthisiology; legal aspects; drug assistance; "off label".

Corresponding author: Tatyana K. Lugovkina, email: lugovkina@gmail.com Information about authors:

Vasilyeva I.A., https://orcid.org/0000-0002-0637-7955

Lugovkina T.K., https://orcid.org/0000-0003-2088-8150, email: lugovkina@gmail.com

Skornyakov S.N., https://orcid.org/0000-0002-9942-3008, email: sns@urniif.ru Financing of the study. The study had not any sponsorship. Conflict of the interests. The authors declare no conflict of interests.

For citation: Vasilyeva I.A., Lugovkina T.K., Skornyakov S.N. The legal framework for "off lable" drugs prescriptions in phthysiatric clinical practice.

Social'nye aspekty zdorov'a naselenia / Social aspects of population health [serial online] 2019; 65(5):11. Available from: http://vestnik.mednet.ru/content/view/ 1106/30/lang,ru/. (In Rus). DOI: 10.21045/2071-5021-2019-65-5-11

Введение

При общей тенденции к снижению заболеваемости туберкулёзом в России в последнее десятилетие регистрируется рост случаев впервые выявленного туберкулёза, обусловленного штаммами Mycobacterium tuberculosis, устойчивыми к противотуберкулёзным препаратам. Современные клинические рекомендации по лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза предусматривают одновременный прием комплекса противомикробных препаратов. В среднем - это до 20 таблеток в сутки для взрослого человека. В мире ведётся активный поиск зарегистрированных лекарственных средств с аддитивными или синергидными свойствами, усиливающими действие основных противотуберкулёзных препаратов. Исследуются их способность влиять на метаболические пути, процессы жизнедеятельности и межклеточные взаимодействия Mycobacterium tuberculosis для ускорения процессов элиминации патогена. Ряд лекарственных препаратов, рекомендованных для включения в схемы противотуберкулёзной терапии, не имеет зарегистрированных показаний для лечения туберкулёза или применения в педиатрической практике. Однако такие препараты способны разрушать защитную пленку, которую формируют колонии Mycobacterium tuberculosis, индуцировать выделение эндогенных суицидальных токсинов бактериями, блокировать точки переключения путей метаболизма патогена. Такие препараты позволяют повысить шанс остановить патологический процесс, обусловленный резистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis.

Определение в отечественном правовом пространстве правил и условий применения препаратов «офф лэйбл» при особых клинических ситуациях является важной задачей в связи с остротой существующей проблемы. Гуманистические принципы клинической практики и рост числа уголовных дел, в т.ч. в

связи с использованием препаратов «офф лэйбл» (применение не по инструкции) [1,2,3,4], свидетельствуют о недостаточной информированности врачей о требованиях нормативно-правовых документов к назначению и применению лекарственных препаратов, а также о проблемах в нормотворчестве, толковании и правоприменении этих документов в судебной практике при рассмотрении дел в отношении медицинских работников.

Цель работы: модель гармонизации нормативно-правового пространства для полноценной реализации задач клинической практики при востребованности «офф лэйбл» препаратов в процессе лечения туберкулёза, обусловленного резистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis.

Задачи, поставленные перед исследованием:

1. анализ нормативно-правовых документов, регламентирующих правила назначения и применения лекарственных препаратов в системе клинической практики;

2. анализ соответствия существующих требований нормативно-правовых документов к назначению и применению лекарственных препаратов в реальной клинической практике фтизиатрии;

3. описание модели гармонизации правового пространства при назначении и применении в особых клинических ситуациях препаратов «офф лэйбл» на примере фтизиатрической службы.

Материал и методы

Оценка соответствия правового пространства системы лекарственной помощи функциональным задачам клинической практики выполнена на основе анализа действующих клинических рекомендаций по лечению туберкулёза, обусловленного резистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis [5]. Проведён контент-анализ нормативно-правовых документов, устанавливающих правила назначения и применения лекарственных препаратов [6,7,8,9,10,11,12]. В качестве единиц анализа были выбраны фразы и словосочетания: «по показани-

ям, не включенным в число одобренных», «офф лэйбл», «вне инструкции». Проведён анализ на наличие коллизий в нормативно-правовых документах о требованиях к назначению лекарственных препаратов. Использован дескриптивный метод представления модели и реализации процедуры принятия решений при востребованности в особых клинических ситуациях «офф лэйбл» препаратов.

Результаты

При изучении нормативно-правовой среды и проведении контент-анализа нормативно-правовых документов отечественной системы лекарственной помощи установлено, что ни один из документов не содержит определения понятия «офф лэйбл» препарата. Категории «особых клинических ситуаций», при которых востребованы «офф лэйбл» препараты, в отечественном правовом поле не существует. Подтверждением данной ситуации является правоприменительная практика как критерий правоты суждения. Судебная практика Российской Федерации располагает достаточным количеством прецедентов рассмотрения дел по заявлениям пациентов о нанесении вреда здоровью при использовании врачами «офф лэйбл» препаратов. Пример: в 2016 г, при лечении возрастной макулярной дегенерации в связи с интравитреальным введением препарата бевацизумаб, у 11 пациентов развилась частичная слепота. В Следственный комитет России от пациентов поступили заявления о возбуждении уголовного дела. Было установлено, что применение бевацизумаба в офтальмологии выполнено при отсутствии зарегистрированных показаний для применения данного препарата в офтальмологии, а также при использовании незарегистрированного пути введения. Судом был сделан вывод о том, что медицинская услуга не отвечала требованиям безопасности. Основанием для таких решений послужил не только «Закон о защите прав потребителей» от 7 февраля 1992 г. N 2300-1 (ред. от 29.07.2018) [2], но и ФЗ №323: п.1 ст.37 и п.14 пп 2 ст. 37 [7]. Количество таких прецедентов с каждым годом растёт: приговор Октябрьского районного суда г.

Улан-Удэ, 2014 г., решение Арбитражного суда Тюменской области, 2015 г., решение Избербашского городского суда республики Дагестан, 2016 г. и многие др.[14]. За последние 6 лет количество уголовных дел по поводу медицинских услуг ненадлежащего качества в России выросло почти в 7 раз [3]. Анализ событий свидетельствует о том, что вопросы о возможности или недопустимости применения того или иного препарата с категорией «офф лэйбл» в особых клинических ситуациях, при которых такие препараты востребованы, должны рассматриваться в рамках адаптированного к гуманистическим задачам клинической практики правового пространства.

Методические рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания, утвержденные приказом Минздрава России от 29 декабря 2014 г. № 951 [5], включают в схемы лечения туберкулёза, обусловленного резистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis, препараты, которые не имеют в своих инструкциях зарегистрированных показаний для лечения туберкулёза, либо имеют ограничения к применению по возрасту. Например: «...линезолид, моксифлоксацин, меропенем, имипенем+циластатин совместно с амоксициллина клавулановой кислотой.». Данный шаг соответствует введению новой правовой нормы, т.к. документ рекомендует применение лекарственных препаратов «офф лэйбл». Согласно Указу Президента Российской Федерации от 23 мая 1996 г. N 763 (ред. от 27 мая 2017г) [13] нормативные акты, содержащие новые правовые нормы, подлежат государственной регистрации в Министерстве юстиции. Соответствующая регистрация у данного приказа отсутствует. Следовательно, новая правовая норма не утверждена.

П.1 ст.37 Федерального закона №323 «Порядки оказания медицинской помощи и стандарты медицинской помощи» (в ред. Федерального закона N 489-ФЗ) определяет, что медицинская помощь организуется и оказывается на «... основе клинических рекомендаций. и с учетом стандартов медицинской помощи.». В свою очередь, пп. 2 п.14 ст.37 ФЗ №323 напоминает, что стандарт

медицинской помощи включает в себя применение «.. .зарегистрированных на территории Российской Федерации лекарственных препаратов. в соответствии с инструкцией по применению...» [7]. Т.о., п.1 ст.37 и формулировка в пп 2 п.14 ст.37 ФЗ №323 придают инструкции на медицинский препарат (нормативному документу) дополнительный статус правового документа, исполнение которого становится обязательным.

ФЗ №489 (от 25.12.2018) внес важные изменения в ФЗ №323 [7], в соответствии с которыми, клинические рекомендации получили статус документов, имеющих силу критериев для оценки качества лечения пациента. В законе обозначена иерархия понятий «клиническая рекомендация» (основа оказания медицинской помощи) и «стандарт медицинской помощи» (принимается во внимание). Дано определение понятия «клиническая рекомендация», которое является информационно ёмким и многомерным. Однако структурные элементы этого сложного продукта (его отдельные концепты) пока не содержат понятийного наполнения, не имеют границ, параметров и критериев. Такая ситуация создаёт среду для развития конкуренции правовых норм и коллизий толкования при оценке реальных событий клинической практики. В результате, качество лекарственной помощи эксперты будут оценивать по «клиническим рекомендациям», а при развитии проблем в процессе лечения (при нежелательных явлениях), ответственность за ненадлежащее оказание медицинской услуги (в.т.ч. за отклонение от зарегистрированных инструкций по назначению и применению лекарственного препарата) будут нести врачи (или врачебная комиссия).

Согласно существующим нормативно-правовым документам, функции врачебной комиссии, не распространяются на принятие решений о назначении лекарственных препаратов «офф лэйбл». Так, п.15.ст37 ФЗ№323 определяет порядок назначения с оформлением заключения врачебной комиссии «по жизненным показаниям.лекарственных препаратов,........не входящих в соот-

ветствующий стандарт медицинской помощи или не предусмотренных соответствующей клинической рекомендацией...» [7]. П.30 приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14.01.2019г №4н [12] определяет, что по решению врачебной комиссии пациентам назначаются лекарственные препараты, не включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, в случае их замены из-за индивидуальной непереносимости, по жизненным показаниям, либо при назначении препарата под торговым наименованием по жизненным показаниям из-за индивидуальной непереносимости. П.33 приказа Минздрава РФ 14.01.2019г №4н [12] описывает ситуации для принятия решений врачебной комиссией в условиях амбулаторной практики, которые так же не содержат признаков, соответствующих характеристикам назначения лекарственных препаратов «офф лэйбл».

Реальная потребность в назначении «офф лэйбл» препаратов, особенно в отделениях реанимации, интенсивной терапии, при тяжелой эпилепсии, в педиатрии и т.д. достигает в мире от 50% до 96%, в зависимости от профиля заболеваний и тяжести клинических состояний пациента [4,14,15,16,17,18,19].Такая широкая востребованность «офф лэйбл» препаратов является не признаком «безответственности» или правого нигилизма клиницистов, а свидетельствует о несовершенстве правового пространства, которое не адаптировано к сложным процедурам принятия решений в системе клинической практики.

Отсутствие организационной модели принятия решений, адекватной уровню сложности существующей проблемы при особых клинических ситуациях, когда обоснованно востребованы препараты «офф лэйбл», ведёт к замалчиванию и отрицанию проблемы, что становится причиной тяжелых последствий (как для пациента, так и для врача). Поиск решений данной настоящей проблемы был проведён в рамках ФЗ-№61 «Об обращении лекарственных средств» [6], «Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза» [20], а также приказа Минздрава России от 09.09.2014 №498н [21].

Документ Евразийского экономического союза [20], в состав которого входит Россия, был единственным, где, при проведении контент-анализа, был найден термин и дано официальное определение понятия «офф лэйбл»: «.применение «вне инструкции» (off-label) - намеренное применение лекарственного препарата с медицинской целью не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению; ...». В пункте 8.5.5.2.3. данного документа «Особенности применения лекарственного препарата» есть рекомендация держателю регистрационного удостоверения на лекарственный препарат - предоставлять в уполномоченный орган

фармаконадзора информацию об «особенностях препарата»,......, включении

в клинические рекомендации или о том, что «применение препарата обусловлено отсутствием зарегистрированных альтернатив». К числу таких «особенностей» относится и применение лекарственных препаратов в медицинской практике по показаниям «не включенным в число одобренных». Держатель регистрационного удостоверения на такой лекарственный препарат должен предоставлять информацию о количественной оценке объёма применения «особенного препарата».

Вернёмся в п. 55 ст. 4. гл.1. ФЗ №61 «Основные понятия, используемые в настоящем Федеральном законе» [6], где дано определение понятия «комплексная оценка лекарственного препарата» (п. 55 был введен Федеральным законом 22.12.2014 N 429-ФЗ): «оценка зарегистрированного лекарственного препарата, ... в целях принятия решений о возможности включения лекарственного препарата в......нормативные правовые акты и иные документы, определяющие порядок оказания медицинской помощи, ...». Комплексная оценка лекарственных препаратов выполняется специальной Комиссией в соответствии с действующим Постановлением Правительства РФ от 28.08.2014 N 871 [11].

Г-ш-l w w

Т. о., разрешение существующей коллизии отечественной нормативно-правовой базы системы лекарственной помощи и неотъемлемого права врача применять, а права пациента - получать в особых клинических ситуациях (при отсутствии альтернатив) лекарственные препараты «офф лэйбл», могут быть осуществлены на законном основании при условии внедрения системы качества фармаконадзора, которая предназначена для реализации всех имеющихся возможностей клинической практики в процессе оказания лекарственной помощи пациентам [8,11,20,21]. Модель адаптации правового пространства системы лекарственной помощи предполагает:

1. включение понятия «офф лэйбл в рамки правовых процессов системы обращения лекарственных препаратов в России - в соответствии с определением, которое дано Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 87 [20];

2. расширение функционального диапазона действующего Постановления Правительства РФ от 28.08.2014 N 871п [11] и дополнительное введение для клинической практики Перечня «офф лэйбл» препаратов в связи с особыми клиническими ситуациями, обозначенными согласованными критериями и условиями - в соответствии с п. 55 Федерального закона №61 ФЗ (в ред. N 429-ФЗ от 22.12.2014) [6];

3. расширение компетенций специальной Комиссии Минздрава России (см. приказ Минздрава России от 09.09.2014 №498н) [21] для согласования и утверждения официальных критериев и условий назначения препаратов из Перечня «офф лэйбл» в особых клинических ситуациях, представленных профильными профессиональными некоммерческими медицинскими организациями в виде списка с критериями и правилами принятия решений, после учета и оценки всех имеющихся доказательных данных о соотношении «польза и риск» от применения каждого препарата.

Адаптированная модель предполагает обязательный мониторинг востребованности лекарственных препаратов «с особенностями применения», а также доведение до сведения врачей информации о результатах применения препарата при обозначенных ситуациях и внесении изменений в критерии назначения «офф лэйбл», в том числе, при их включении в клинические рекомендации.

Обсуждение

По критериям сложности организации и функционирования система клинической практики соответствует 8-9-ому из 9-ти уровней сложности [23]. Фтизиатрическая служба - одна из профильных подсистем клинической практики. Все профильные подсистемы клинической практики являются динамическими. Накопление клинического опыта, получение новых знаний в результате научных исследований и практических наблюдений ведут к необходимости перманентных изменений в правилах принятия решений, в том числе при выборе лекарственных препаратов для лечения туберкулёза, обусловленного резистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis. По этим причинам развивающаяся система клинической практики нуждается в постоянном регулировании правил принятия решений при выборе лекарственных препаратов или иных медицинских воздействий в процессе лечения, а также профессиональном подходе к оценке клинических результатов.

В процессе поиска правовых путей применения обоснованно востребованных клинической практикой особых «офф лэйбл» препаратов были изучены документы о правилах надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований. Так, п.3. приказа Минздрава России от 01.04.2016г. №200н «Правила надлежащей клинической практики» [9] гласит: «Объектом клинического исследования является .... зарегистрированный лекарственный препарат для медицинского применения.., .при его использовании по новому показанию...». Однако инициация клинического исследования по новому показанию возможна только разработчиком лекарственного препарата, кото-

рый далеко не всегда заинтересован в возобновлении клинических исследований и новой регистрации препарата (в силу экономических причин).

Приказ МЗ РФ от 10 июля 2015г №433н о клинической апробации нового

метода лечения в п.31 фиксирует внимание на том, что в «рамках клинической апробации применяются лекарственные препараты и (или) медицинские изделия, зарегистрированные в установленном порядке в Российской Федерации в соответствии с инструкциями по применению лекарственного препарата...». Т. о., ограничения, зафиксированные в ст. 37. ФЗ №323[7]; п.3. приказа МЗ РФ №200н [9]; п.31 приказа МЗ РФ №433н [10], лишают не только клиническую практику права принимать решения о применении лекарственных препаратов по не зарегистрированным показаниям для целей достижения положительных эффектов в течении сложных заболеваний (даже при отсутствии иных альтернатив), но и пациентов в праве на выбор [22].

Европейские страны (Австрия, Франция, Германия, Испания, Великобритания и Швейцария) шли разными путями в решении данной проблемы для смягчения её негативных последствий. Решение насущной проблемы в ряде стран Европы нашли в формировании консенсусного списка препаратов «офф лэйбл». Каждый препарат этого списка имеет сформулированные правила назначений за рамками зарегистрированных показаний и ссылки на научные данные, подтверждающие эффективность их применения в конкретной клинической ситуации. Такой список регулируется специальной Комиссией Евросоюза. Регламент Комиссии Евросоюза рассматривает применение лекарственных препаратов «офф лэйбл» как особую гуманитарную ситуацию, особую форму «сострадательного применения» препаратов при тяжелых хронических заболеваниях или угрожающих жизни состояниях [15,16,17,18,19].

Адаптация отечественного правового поля к реальным потребностям клинической практики, в соответствии с представленной в работе моделью, может быть реализована на основе существующих правовых норм и организационных

процедур. Это обеспечит возможность регулирования и контроля применения «офф лэйбл» препаратов при их востребованности в особых клинических ситуациях в любых областях клинической практики.

Выводы

1. Законодательные и нормативно-правовые документы, регламентирующие правила назначений и применения лекарственных препаратов в отечественной системе клинической практики, содержат правовые коллизии.

2. Требования нормативно-правовых документов к назначению и применению лекарственных препаратов врачами не отражают всего спектра реализуемых практикой ситуаций и не удовлетворяют в полной мере гуманистическим принципам функционирования системы клинической практики.

3. Комплексная оценка «особых препаратов, не получивших одобрения» («офф лэйбл»), официальное согласование критериев, условий и правил их назначения, в т.ч. для исполнения клинических рекомендаций, должны стать обязательными процедурами в рамках правового пространства, чтобы обеспечить высокий уровень клинической результативности и безопасности при оказании лекарственной помощи пациенту, а также предоставить врачу гарантии правовой защиты.

Библиография

1. 1. Об административных правонарушениях: Кодекс Российской Федерации от 30.12.2001 N 195-ФЗ (ред. от 27.12.2018) (с изм. и доп., вступ. в силу с 08.01.2019). Раздел 2, гл14.ст.4 [Интернет]. URL: http://www.kodap.ru/razdel-2/glava-14/st-14-4-koap-rf (Дата обращения: 30.12.2018).

2. О защите прав потребителей: федеральный закон от 7 февраля 1992 г. N 2300-I (ред. от 29.07.2018). [Интернет]. URL: http://www.consultant.ru/search/base/ (Дата обращения: 20.12.2018).

3. Пахомов А. Количество уголовных дел против врачей [Интернет] URL: http://vademec.ru/news/ (Дата обращения 03.4.2019).

4. Титова А.Р., Асецкая И.Л., Зырянов С.К., Поливанов В.А. Нерегла-ментированное (off-label) применение лекарственных препаратов в педиатрической практике: нерешенные проблемы. Педиатрическая фармаколо-гия.2015; (3): 304-308.

5. Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания: приказ Министерства здравоохранения РФ от 29 декабря 2014 г. № 951. [Интернет]. URL: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70749840 (Дата обращения: 06.01.2019).

6. Об обращении лекарственных средств: федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ (ред. от 27.12.2018). [Интернет]иЯЬ: http:// http:// www.consultant.ru/cons/cgi/ (Дата обращения: 13.01.2019).

7. Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации: федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ (ред. от 07.03.2018) Гл.5 ст.37 п.4.; (ред. от 25.12.2018 ст.37 п.1.3: ФЗ №489) [Интернет]. URL: http://base.garant.ru/12123352/. (Дата обращения: 03.01.2019).

8. Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора: приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 №1071. [Интернет]. URL: http://www.consultant.ru/document/cons doc LAW 214216/ (Дата обращения 07.04.2019).

9. Об утверждении правил надлежащей клинической практики: приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. № 200н.[Интернет]. URL: https://rg.ru/2016/09/08/minzdrav-prikaz200-site-dok.html. (Дата обращения 07.01.2019).

10.0б утверждении Положения об организации клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации и оказания медицинской помощи в рамках клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (в том числе порядка направления пациентов для оказания такой медицинской помощи), типовой формы протокола клинической апробации методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации: приказ Министерства здравоохранения РФ от 10 июля 2015 г. № 433н (ред. (ред. от 14.01.2016). [Интернет]. URL: http://ppt.ru/docs/prikaz/minzdrav (Дата обращения: 19.03.2019).

11.Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи: Постановление Правительства Российской Федерации от 28 августа 2014 г. N 871. [Интернет]. URL: http://www.pravo.gov.ru (Дата обращения: 01.04.2019).

12.Об утверждении порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения: приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14.01.2019г №4н [Интернет]. URL: https://rg.ru/2019/03/29/minzdrav-prikaz4-site-dok.html (Дата обращения: 01.05.2019).

13.О порядке опубликования и вступления в силу актов Президента Российской Федерации, Правительства Российской Федерации и нормативных правовых актов федеральных органов исполнительной власти: Указ Президента Российской Федерации от 23 мая 1996 г. № 763 (ред. от 27 мая 2017г). [Интернет]. URL: http://www.consultant.ru/search (Дата обращения 20.12.2018).

14.Габай П. Назначение лекарств по принципу «офф-лейбл»: что это такое и что всё-таки с этим делать? Медицинская Россия [Интернет].

URL: https://medrussia.org/16277-naznachenie-lekarstv-po-principu-off/ (Дата обращения: 03.01.2019).

15.Грацианская А.Н., Бологов А.А., Костылева М.Н., Постников С.С. Проблема «off label» назначений в педиатрическом стационаре: опыт РДКБ. Детская больница 2012; (4): 42-45.

16.Evidence summaries: unlicensed/off-label medicines. London: National Institute for Health and Care Excellence. [Online]. URL: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28510380 ((Дата обращения: 03.01.2019).

17.Guidi B, Nocco L. The debate concerning the off-label prescriptions of drugs: a comparison between Italian and US law. Op J 2011; 1(1):45.

18.Lenk_C. Off-label drug use in pediatrics: a world-wide problem. Curr Drug Targets 2012 Jun;13(7):878-84.

19.Mehlman M. Off-label prescribing. The doctor will see you now. May 2005. [Online]. URL: http://www.thedoctorwillseeyounow.com/content/ bioethics/art1971.html. (Дата обращения: 03.01.2019).

20.0б утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза: Решение Совета Евразийской экономической комиссии №87 от 03.11.2016 г. [Интернет]. URL: https://pharmacopoeia.ru/reshenie-soveta-evrazijskoj-ekonomicheskoj-komissii-87-ot-03-11-2016. (Дата обращения: 29.12.2018).

21. Об утверждении положения о комиссии Министерства здравоохранения Российской Федерации по формированию перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи: приказ Минздрава России от 09.09.2014 N 498н. [Интернет]. URL: http://legalacts.ru (Дата обращения: 01.04.2019).

22.Перхов В.И., Гречко А.В., Янкевич Д.С. Метаморфозы стандартизации медицинской помощи. Менеджер здравоохранения. 2017; (6): 6-12.

23.Боулдинг К.Э. Общая теория систем - скелет науки. Исследования по общей теории систем [пер. с англ.]. Москва: Наука; 1969.118 с.

References

1. Ob administrativnykh pravonarusheniyakh [On administrative offences]. Kodeks Rossiyskoy Federatsii ot 30.12.2001 N 195-FZ (red. ot 27.12.2018) (s izm. i dop., vstup. v silu s 08.01.2019). [Online] [cited 2018 Dec 30]. Available from: www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_34661/. (In Russian).

2. O zashchite prav potrebiteley [About the consumer rights protection]. Federal'nyy zakon ot 7 fevralya 1992 g. № 2300-I (red. ot 29.07.2018).[Online] [cited 2019 Jan 03]. Available from: http://www.consultant.ru/search/base/. (In Russian).

3. Pakhomov A. Kolichestvo ugolovnykh del protiv vrachey [Number of criminal cases against doctors]. [Online] [cited 2019 Apr 03].Available from: http://vademec.ru/news/. (In Russian).

4. Titova A.R., Asetskaya I.L., Zyryanov S.K., Polivanov V.A. Nereglamentirovannoe (off-label) primenenie lekarstvennykh preparatov v pediatricheskoy praktike: nereshennye problemy [Unregulated (off-label) use of drugs in pediatric patients: unresolved problems]. Pediatricheskaya farmakologiya 2015; (3): 304-308. (In Russian).

5. Ob utverzhdenii metodicheskikh rekomendatsiy po sovershenstvovaniyu diagnostiki i lecheniya tuberkuleza organov dykhaniya [On approving the guidelines for improving the diagnosis and treatment of respiratory tuberculosis]. Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya RF ot 29 dekabrya 2014 g. № 951. [Online] [cited 2019 Jan 06]. Available from: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70749840 . (In Russian).

6. Ob obrashchenii lekarstvennykh sredstv [On circulation of medicines] Federal'nyy zakon ot 12.04.2010 № 61-FZ (red. ot 28.11.2018). [Online] [cited

2018 Dec 20]. Available from: http://www.consultant.ru/document/ cons_doc_LAW_99350/. (In Russian).

7. Ob osnovakh okhrany zdorov'ya grazhdan v Rossiyskoy Federatsii [On the basis of health protection for citizens of the Russian Federation]. Federal'nyy zakon ot 21.11.2011 № 323-FZ (red. ot 07.03.2018) Gl.5 st.37 p.4.; red. ot 25.12.2018 st.37 p.1.3: FZ №489 [Online] [cited 2018 Dec 20]. Available from: http://base.garant.ru/12123352/. (In Russian).

8. Ob utverzhdenii poryadka osushchestvleniya farmakonadzora [On approval of the procedure for pharmacologic supervision]. Prikaz Roszdravnadzora ot 15.02.2017 №1071. [Online] [cited 2019 Apr 07]. Available from: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_214216/. (In Russian).

9. Ob utverzhdenii pravil nadlezhashchey klinicheskoy praktiki [On approval of the rules for good clinical practice]. Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii ot 01.04.2016 g. № 200n.[Online]. [cited 2019 Jan 07]. Available from: https://rg.ru/2016/09/08/minzdrav-prikaz200-site-dok.html. (In Russian).

10.Ob utverzhdenii Polozheniya ob organizatsii klinicheskoy aprobatsii metodov profilaktiki, diagnostiki, lecheniya i reabilitatsii i okazaniya meditsinskoy pomoshchi v ramkakh klinicheskoy aprobatsii metodov profilaktiki, diagnostiki, lecheniya i reabilitatsii (v tom chisle poryadka napravleniya patsientov dlya okazaniya takoy meditsinskoy pomoshchi), tipovoy formy protokola klinicheskoy aprobatsii metodov profilaktiki, diagnostiki, lecheniya i reabilitatsii [On the adoption of the Provision on the organization of clinical approbation of methods for prevention, diagnostics, treatment and rehabilitation and delivering health care within the clinical approbation of prevention, diagnostics, treatment and rehabilitation methods (including the order of the direction of patients for providing such medical care), a standard protocol form for clinical approbation of prevention,

diagnostics, treatment and rehabilitation methods]. Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii ot 10.07. 2015 No. 433n (red. ot 14.01.2016). [Internet] [cited 2019 Mar 19]. Available from: http://ppt.ru/docs/ prikaz/minzdrav. (In Russian).

11.Ob utverzhdenii Pravil formirovaniya perechney lekarstvennykh preparatov dlya meditsinskogo primeneniya i minimal'nogo assortimenta lekarstvennykh preparatov, neobkhodimykh dlya okazaniya meditsinskoy pomoshchi [On approving the Rules to form the lists of medicines for medical application and the minimum range of the medicines necessary for providing health care]. Postanovlenie Pravitel'stva Rossiyskoy Federatsii ot 28 avgusta 2014 g. N 871 [Online] [cited 2019 Apr 01]. Available from: http://www.pravo.gov.ru. (In Russian).

12.Ob utverzhdenii poryadka naznacheniya lekarstvennykh preparatov, form retsepturnykh blankov na lekarstvennye preparaty, poryadka oformleniya ukazannykh blankov, ikh ucheta i khraneniya [On approving the order for prescribing medicines, medicines prescription forms, the order for registration of the specified forms, their accounting and storage]. Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii ot 14.01.2019g №4n.].[Online] [cited 2019 May 01]. Available from:https://rg.ru/2019/03/29/minzdrav-prikaz4-site-dok.html. (In Russian).

13.O poryadke opublikovaniya i vstupleniya v silu aktov Prezidenta Rossiyskoy Federatsii, Pravitel'stva Rossiyskoy Federatsii i normativnykh pravovykh aktov federal'nykh organov ispolnitel'noy vlasti [On the order of publication and coming into force for the acts of the President of the Russian Federation, Government of the Russian Federation and regulatory legal acts of Federal Executive authorities]. Ukaz Prezidenta Rossiyskoy Federatsii ot 23 maya 1996 g. № 763 (red. ot 27 maya 2017g). [Online] [cited 2018 Dec 03]. Available from: http://www.consultant.ru/search. (In Russian).

14.Gabay P. Naznachenie lekarstv po printsipu «off-leybl»: chto eto takoe i chto vse-taki s etim delat'? [Off-label prescription of drugs. What is it and what to do with it?]. Meditsinskaya Rossiya [Online].[cited 2019 Jan 03]. Available from: https://medrussia.org/16277-naznachenie-lekarstv-po-principu-off/. (In Russian).

15.Gratsianskaya A.N., Bologov A.A., Kostyleva M.N., Postnikov S.S. Problema «off label» naznacheniy v pediatricheskom statsionare: opyt RDKB. [The problem off-label drug prescription in a pediatric hospital: the experience of the RCCH]. Detskaya bol'nitsa 2012; (4): 42-45. (In Russian).

16.Evidence summaries: unlicensed/off-label medicines. London: National Institute for Health and Care Excellence. [Online]. [cited 2019 Jan 03]. Available from; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28510380 .

17.Guidi B, Nocco L. The debate concerning the off-label prescriptions of drugs: a comparison between Italian and US law. Op J. 2011; 1(1):45.

18.Lenk C. Off-label drug use in pediatrics: a world-wide problem. Curr Drug Targets. 2012 Jun;13(7):878-84.

19.Mehlman M. Off-label prescribing. The doctor will see you now. May, 2005. [Online]. [cited 2019 Jan 03]. Available from: http:// www.thedoctorwillseeyounow.com/content/bioethics/art1971.html.

20.Ob utverzhdenii Pravil nadlezhashchey praktiki farmakonadzora Evraziyskogo ekonomicheskogo soyuza [On approving the rules for good practice of pharmacological supervision in the Eurasian Economic Union]. Reshenie Soveta Evraziyskoy ekonomicheskoy komissii №87 ot 03.11.2016 g. [Online] [cited 2018 Dec 29]. Available from: https://pharmacopoeia.ru/ reshenie-soveta-evrazij skoj -ekonomicheskoj -komissii-87-ot-03-11-2016. (In Russian).

21.Ob utverzhdenii polozheniya o komissii Ministerstva zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii po formirovaniyu perechney lekarstvennykh preparatov dlya meditsinskogo primeneniya i minimal'nogo

assortimenta lekarstvennykh preparatov, neobkhodimykh dlya okazaniya meditsinskoy pomoshchi [On approving the regulations on the Commission of the Ministry of Health of the Russian Federation to form the lists of medicines for medical application and the minimum range of the medicines necessary for rendering medical care]. Prikaz Minzdrava Rossii ot 09.09.2014 N 498n. [Online] [cited 2019 Apr 01].Available from: http://legalacts.ru . (In Russian).

22.Perkhov V.I., Grechko A.V., Yankevich D.S. Metamorfozy standartizatsii meditsinskoy pomoshchi [Metamorphosis of health care standardization]. Menedzher zdravookhraneniya 2017; (6): 6-12. (In Russian).

23.Boulding K.E. Obshchaya teoriya sistem — skelet nauki. Issledovaniya po obshchey teorii sistem [Trans. from Engl.]. [The general theory of systems -the skeleton of science. The research of the general theory of systems]. Moscow: Nauka; 1969.118 p (In Russian).

Дата поступления: 22.06.2019