Ротавирусная инфекция у детей раннего возраста: обоснование пробиотической терапии

Вопросы ТЕРАПИИ

РОТАВИРУСНАЯ ИНФЕШИЯ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА: ОБОСНОВАНИЕ ПРОБИОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Л. Н. Мазанкова1, Г. Ю. Яковлева2, М. Д. Араатская3

РМАПО, Кафедра детских инфекционных болезней1, Тушинская детская городская больница2,

Учебно-научный медицинский центр Управления Делами Президента Российской Федерации, Кафедра гастроэнтерологии3, Москва

Статья посвящена актуальной проблеме изучения микробиоценоза кишечника у детей с вирусными диареями. Обследовано 50 больных в возрасте до 3-х лет с ротавирусной инфекцией со среднетяжелым течением. Выявлено диагностическое значение снижения ЛЖК, повышение АИ, снижение пула С2—С4. Показана эффективность коррекции метаболических нарушений с применением препарата «Бифиформ Бэби» у детей 1-го года жизни.

Ключевые слова: дети, ротавирусная инфекция, летучие жирные кислоты, комбинированный пробиотик

Rotavirus Infection in Infant: Rationale of Probiotics Therapy

L. N. Mazankova, G. Y. Yakovleva, M. D. Ardatskaya

Department of Children's Infectious Diseases, Russian State Medical University, Tushino Children's City Hospital, Department of Gastroenterology,

Training and Research Medical Center of the Administrative Department of the President of the Russian Federation, Moscow

The article is focused on urgent issue of study of intestine microbiocenosis in children with viral diarrhea. 50 patients aged up to 3 years with moderately severe rotavirus infection were examined. Reduced diagnostic value of VFA , increased AI, reduced C2—C4 were detected. It is shown effective of corrections treatment for metabolic disorders with the application of medication «Bifiform Baby» in infant. Key words: children, rotavirus infection, volatile fatty acids, combined probiotics

Контактная информация: Мазанкова Людмила Николаевна — д.м.н., проф., зав. каф. детских инфекционных болезней с курсом детской дерматовенерологии РМАПО; 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, 28, Тушинская детская городская больница; т. 949-17-22

УДК 616.34-07

Одним из факторов, определяющих тяжесть заболевания, продолжительность и сроки санации от возбудителя при ротавирусной инфекции у детей раннего возраста, является состояние микробиоценоза кишечника [1, 2]. При вирусных диареях возникают реальные условия для микроэкологических нарушений в условиях развития осмотической диареи и нарушения гидролиза углеводов со снижением рН кишечника до 5,5—5,0. При этом существенно изменяются условия жизнедеятельности нормальной микрофлоры кишечника, нарушается ее функциональная и биохимическая активность, что сопровождается снижением процессов образования, всасывания и утилизации вырабатываемых летучих жирных кислот (ЛЖК). В связи с этим, изучение состояния микробиоценоза и метаболических эффектов нормальной микрофлоры, связанных с синтезом ЛЖК, представляется актуальным, т.к. не только позволяет получить информацию о функциональной активности микроорганизмов, заселяющих желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), но и проводить оценку эффективности пробиотиче-ской терапии в режиме реального времени.

К ЛЖК относят уксусную (С2), пропионовую (С3), масляную (С4), изомасляную (1С4), валериановую (С5), изовалериановую (¡С5), капроновую (С6), изокапроно-вую (¡С6) кислоты. Неразветвленные ЛЖК (уксусная, про-пионовая и масляная) образуются при анаэробном брожении углеводов, тогда как метаболизация белков ведет к образованию разветвленных кислот, таких как изомасля-ной (из валина) и изовалериановой (из лейцина) [3, 4].

Основными углеводными субстратами, утилизирующимися микрофлорой в процессе своей жизнедеятельности, являются пищевые волокна.

ЛЖК играют особую роль и выполняют многочисленные функции в организме, направленные как на регуляцию кишечного микробиоценоза, так и на поддержание гомеостаза физико-химических параметров, и в первую очередь водно-электролитного баланса. ЛЖК участвуют в энергообеспечении кишечного эпителия, углеводном и липидном обмене, оказывают регулирующее воздействие на моторику желудочно-кишечного тракта, обладают противовирусным, антибактериальным и иммуномодули-рующим действием [3, 5].

Установлено, что большую часть основных физиологических функций выполняет уксусная (С2), пропионо-вая (С3) и масляная (С4) кислоты. Важнейшая роль масляной кислоты (С4) как энергетического субстрата заключается в энергообеспечении кишечного эпителия. Помимо этого, бутират является важным фактором регуляции пролиферации и дифференцировки эпителия толстой кишки, обеспечивая антиканцерогенный эффект микрофлоры. Пропионовая кислота (С3) регулирует микроциркуляцию в слизистой оболочке и поддерживает в ней трофические процессы, участвует в глюконе-огенезе и синтезе биогенных аминов, блокируя адгезию патогенов. Уксусная кислота (С2) участвует главным образом в липогенезе и регуляции местного иммунитета, а также в регуляции уровня рН, моторной и секре-

торной активности кишечника [3, 5]. Доказано, что все эффекты нормальных и изоформ ЛЖК концентрационно зависимы и их гиперпродукция, также как и недостаток, способны играть патофизиологическую роль в организме [3].

Согласно исследованиям ряда авторо, по параметрам изменения общего уровня ЛЖК, пула С2—С4 и изо-кислот можно судить о структурных нарушениях в составе нормальной микрофлоры, а также о состоянии слизистой кишечника, энергообеспечения колоноцитов, что отражает микроэкологические сдвиги на фоне ОКИ и определяет выбор пробиотиков у детей 1-го года жизни.

В работах разных авторов [2, 4, 5] и в наших исследованиях [7] изучена клиническая эффективность и нормализующее воздействие на микробиоценоз кишечника таких пробиотиков, как полибактерин, хи-лак-форте, споробактерин, Нормофлорин-Д и др. Показано, что пробиотики, содержащие разные консорциумы микробов и метаболитов, оказывают разнонаправленные действия на формирование нормального профиля ЛЖК, соответствующего восстановлению активности ин-дигенной микрофлоры или деконтаминации условно-патогенной (УПФ), что определяет их выбор в тактике коррекции дисбиотических нарушений при вирусных ОКИ. Однако, до настоящего времени не уточнено влияние пробиотиков на метаболическую активность микрофлоры кишечника у детей раннего возраста, больных ро-тавирусной инфекцией.

В связи с этим, целью исследования явилось изучение метаболической активности микрофлоры кишечника по показателям летучих жирных кислот при ОКИ вирусной этиологии у детей раннего возраста и оценка клинической и биохимической эффективности комбинированного пробиотика «БИФИФОРМ БЭБИ».

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе 4-го инфекционного отделения Тушинской детской городской больницы у стационарных и амбулаторных больных. Под наблюдением находилось 63 ребенка в возрасте от 1 мес. до 3-х лет, больных среднетяжелыми формами ротавирусной инфекции. 50 детей составили основную группу, получавшую комбинированный пробиотик. Контрольную группу составили 1 3 детей, получавшие базисную терапию. Дети основной группы были сопоставимы с контрольной группой по срокам от начала болезни, топике поражения ЖКТ и тяжести заболевания. 80% детей были госпитализированы в стационар в 1—2 сутки болезни, 20% — на 3 сутки. У всех детей клинически отмечался осмотический тип диареи. Топика поражения желудочно-кишечного тракта у всех пациентов также была идентичной: заболевание протекало с вовлечением в патологический процесс верхних отделов ЖКТ (гастроэнтериты — 90%, энтериты — 1 0%) и в 62% случаев сопровождалась явлениями метеоризма.

При поступлении в стационар всем пациентам проводилась базисная терапия, включающая в себя щадящую диету с ограничением или исключением молока, регидра-

тационную терапию в зависимости от наличия и степени эксикоза (оральная регидратация и (или) внутривенная инфузионная терапия), энтеросорбенты и ферменты. В комплекс лечения 50 детей основной группы включали комбинированный пробиотик «БИФИФОРМ БЭБИ» (Ferrosan), содержащий представителей нормальной микрофлоры: Bifidobacterium ¡actis BB-12, Streptococcus thermophiius TH-4, а также вспомогательные вещества — мальтодекстрин, кремния диоксид, триглицериды средней цепи, полученные из кокосового и пальмоядрового масла. Не содержит лактозы. «БИФИФОРМ БЭБИ» назначали по 0,5 г (1 доза) 1 раз в день. Продолжительность терапии препаратом «БИФИФОРМ БЭБИ» составила 10 дней. Дети контрольной группы (13) получали базисную терапию.

В комплекс лабораторной диагностики наряду с общеклиническими анализами крови и мочи, были включены бактериологический анализ кала на кишечную группу и исследование фекалий на наличие ротавирусного антигена методом ИФА. Кроме того, всем детям двукратно, до- и после лечения проводилось комплексное исследование кала, включающее оценку микробиоценоза кишечника с определением метаболической активности микрофлоры по количественному содержанию и спектрам летучих жирных кислот (ЛЖК) методом га-зо-жидкостной хроматографии. Данное исследование проводилось на базе НИФ «Ультрасан» ГУ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского (к.х.н. Затевалов А.М.)., кафедры гастроэнтерологии ФГУ «УНМЦ Управления делами Президента РФ», совместно с д.м.н., проф. М.Д. Ардат-ской (Патент на изобретение РФ №2145511 «Способ разделения смеси жирных кислот фракции С2-С7 методом газожидкостной хроматографии» от 09.04.1999/ авт. Иконников Н.С., Ардатская М.Д., Бабин В.Н., Ми-нушкин О.Н. и др.).

Результаты и их обсуждение

Ротавирусная инфекция у детей раннего возраста отличается острым началом (100%), выраженностью интоксикации с первых часов начала заболевания (100%), лихорадкой (98%). Характерным симптомом была рвота уже в начале заболевания практически у всех больных (90%) с частотой от 1 до 18 раз в сутки. У 62% детей заболевание сопровождалось абдоминальным синдромом, потребовавшим в ряде случаев (у 24% детей) исключения острой хирургической патологии. Боли в животе были без четкой локализации и практически всегда с урчанием при пальпации по ходу кишечника и явлениями метеоризма (62%). Наиболее патогно-моничным признаком являлся диарейный синдром, характеризующийся появлением жидкого стула с первых часов от начала заболевания. Частота стула в сутки составляла 7—15 раз (в среднем 10,2 + 2,38). Во всех случаях стул имел водянистый характер, без патологических примесей. В 16% случаев в стуле визуально определялись непереваренные комочки пищи, у 4% — единичные прожилки крови. В зависимости от выраженнос-

Без метеоризма Метеоризм 3 дня Метеоризм 2 дня Метеоризм 1 день Без абдоминального синдрома Абдоминальный синдром 3 дня Абдоминальный синдром 2 дня Абдоминальный синдром 1 день Диарея до 4 дней Диарея до 2 дней Рвоты не было Рвота > 2 дней Рвота до 2 дней Интоксикация > 2 дней Интоксикация до 2 дней Лихорадка > 2 дней Лихорадка до 2 дней

, 30,7% ' 28%

__. 7,7% h 10%

^46,2% 3"44%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

Рисунок 1. Длительность симптомов ротавирусной инфекции на фоне лечения

ти патологических потерь жидкости со стулом и рвотой, особенно при неадекватно проводимой регидратацион-ной терапии на догоспитальном этапе, у 58% детей основной группы отмечалось развитие явлений эксико-за 1—2 степени, в группе сравнения — в 38,5% случаев.

Анализ частоты проявлений основных клинических симптомов ротавирусной инфекции в остром периоде заболевания показал, что интоксикация, диарея осмотического типа и лихорадка отмечалась в 100% случаев независимо от возраста. У детей в возрасте до 1 года реже отмечалась рвота (75%), чем у детей старше года (97%). Абдоминальный синдром у детей до года выявлялся в 69% случаев и характеризовался развитием функциональных поражений ЖКТ в виде кишечной колики и метеоризма, у детей старше года — в 59%.

Для ротавирусной инфекции у детей раннего возраста характерна рвота до 5 раз в сутки (56%), фебрильная лихорадка (69%), диарея осмотического типа более 5 раз в сутки (75%). У детей старшего возраста ротавирусная ин-

фекция сопровождалась рвотой до 5 раз (53%), субфеб-рильной температурой (59%) и диареей более 5 раз в сутки (59%).

Проведена оценка клинической эффективности про-биотика «БИФИФОРМ БЭБИ» и изучена метаболическая активность кишечной микрофлоры. Выявлен более выраженный клинический эффект при включении в состав комплексной терапии этого препарата (рис. 1). Так, в основной группе больных длительность лихорадки сократилась до 2 дней в 48% случаев, рвота у большинства пациентов прекращалась на 2 сутки (56%), также в течение первых 2-х суток купировались абдоминальный синдром (60%) и явления метеоризма (54%). В то время как в группе сравнения в 61,5% случаев лихорадка сохранялась более 2-х дней, рвота сохранялась более 2-х дней в 38,5%, абдоминальный синдром и явления метеоризма — в 23,1 %. Однако существенных различий в продолжительности симптомов интоксикации и эксикоза в сравниваемых группах мы не выявили. Длительность госпитализации в основном определялась тяжестью заболевания (5,4 + + 0,77 дня — при среднетяжелых формах, 3,6 + 0,92 дня — при легких) и наличием фоновой патологии (5,6 + 0,84 дня — у детей с отягощенным фоном, 3,9 + 0,95 дня — у детей, ранее здоровых). Клинически все дети, вошедшие в исследование, были выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии с улучшением самочувствия и купированием основных клинических синдромов. Переносимость препарата оценивалась родителями как «очень хорошая» в 66% случаев, «хорошая» — в 24%, «удовлетворительная» — в 10%. Ни в одном случае отмены препарата не потребовалось.

Всем детям исследуемой группы в течение 10 дней от момента лечения и после выписки из стационара проводилось катамнестическое наблюдение за состоянием здоровья с повторным исследованием метаболической активности кишечной микрофлоры по окончании курса терапии препаратом «БИФИФОРМ БЭБИ» (на второй неделе). В ходе катамнестического наблюдения после выписки из стационара ни у одного ребенка не отмечалось ухудшения состояния. У всех детей была нормаль-

23.1%

38

23,1%

38%

23,1

32%

44%

48%

Таблица 1. Результаты исследования суммарного содержания КЖК (фракции С2—С6 с изомерами) (мг/г), профилей С2—С4, значений анаэробных индексов, суммарного относительного содержания изокислот (изоСн) и отношения содержания изовалериано-вой кислоты к валериановой кислоте (ед) у групп исследуемых больных в динамике

Заболевание Сумма Уксусная кислота Пропионовая кислота Масляная кислота АИ изоС5/С5 изоСн

Норма 5,25 ± 1,05 0,712 ± 0,010 0,166 ± 0,008 0,122 ± 0,006 -0,404 ( + 0,012) До 2,1 0,026 + 0,004

1 тип до лечения 3,64 ± 1,01 0,625 ± 0,014* 0,209 ± 0,012* 0,166 ± 0,014* -0,630 ( + 0,022)* 4,87 + 2,57* 0,077 + 0,015*

1 тип после лечения 4,18 ± 1,23 0,675 ± 0,018** 0,176 ± 0,008** 0,149 ± 0,010*,** -0,481 ( + 0,016)*, ** 2,91 + 1,35** 0,039 + 0,009**

2 тип до лечения 4,11 ± 0,97 0,828 ± 0,021* 0,104 ± 0,010* 0,068 ± 0,013* -0,218 ( + 0,010)* 3,5 + 1,02* 0,041 + 0,009*

2 тип после лечения 4,91 ± 1,02 0,748 ± 0,014*,** 0,157 ± 0,007** 0,095+ 0,011*,** -0,364 ( + 0,014)*,** 2,18 + 0,44** 0,035 + 0,031

М + т для р < 0,05,* — при сравнении показателей с нормой, ** — при сравнении показателей на фоне лечения

ная температура тела, аппетит, физическая активность. У двоих детей (4%) с отягощенным фоном (пищевая аллергия) отмечались функциональные нарушения ЖКТ в виде задержки стула в течение 1—2 суток. Им была рекомендована диета, назначены панкреатические ферменты, на фоне чего через 1 неделю отмечалась положительная динамика.

Таким образом, у детей, больных острой кишечной инфекцией с осмотическим типом диареи, получавших в острый период наряду с регидратационной терапией курс препарата «БИФИФОРМ БЭБИ», отмечалось достоверно (р < 0,05) более быстрое и стойкое купирование основных проявлений болезни (эксикоза, кишечного и абдоминального синдромов), сокращение сроков пребывания в стационаре, по сравнению с контрольной группой детей, получавших базисную терапию, что позволяет рекомендовать «БИФИФОРМ БЭБИ» в качестве средства патогенетической терапии легких и средне-тяжелых форм вирусных диарей у детей.

Результаты исследования абсолютного содержания ЛЖК в кале у пациентов, получавших «БИФИФОРМ БЭБИ» представлены в таблице 1, из которой видно, что исходно отмечается снижение суммарного абсолютного содержа-

ния кислот, что свидетельствует о снижении активности или численности облигатной микрофлоры, в том числе молочнокислой (бифидо- и лактобактерий). После проведенного курса лечения препаратом «БИФИФОРМ БЭБИ» у пациентов отмечается тенденция к нарастанию суммарного абсолютного содержания кислот, что свидетельствует о повышении активности толстокишечной микрофлоры.

Результаты изучения профилей С2—С4, вносящих основной вклад в общий пул ЛЖК, и рассчитанных значений Анаэробных Индексов (АИ), отображающих окислительно-восстановительный потенциал внутрипросветной среды, у пациентов на фоне лечения представлены также в таблице 1, из которой видно, что исходно можно выделить 2 типа изменения профиля ЛЖК: при 1-ом типе наблюдается повышение относительного содержания про-пионовой и масляной кислот (по сравнению с группой здоровых лиц), при 2-ом типе — повышение относительного количества уксусной кислоты.

Изменения данных параметров связаны с резкой активизацией анаэробных микроорганизмов, в частности родов бактероидов, пропионибактерий, фузобактерий, эубактерий и клостридий, продуцирующих пропионовую

НОРМАЛИЗАЦИЯ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ

С ПЕРВЫХ ДНЕЙ ЖИЗНИ

РеггОБап

• Бифиформ* Бэби разработан датскими специалистами для детей с первых дней жизни

• Бифиформ8 Бэби является источником полезных пробиотических бактерий для нормализации микрофлоры кишечника

• Оригинальная конструкция флакона позволяет приготовить суспензию перед применением на весь курс лечения и точно дозировать ее с помощью пипетки

www.bifiform.ru

о

ЕД УПО

о

ы

Е

ь

КЬС ЭТИКЕТОЧНОЙ

Л. Н. МАЗАНКОВ и др. РОТАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ЛЕТЕй РАННЕГО ВОЗРАСТА: ОБОСНОВАНИЕ ПРОБИОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

и масляную кислоты, — при 1-ом типе, или активизацией аэробных микроорганизмов (продуцирующих в основном уксусную кислоту), представителей факультативной и остаточной микрофлоры (при 2-ом типе).

Значения АИ отклонены либо в область отрицательных значений (АИ (ср.) = -0,630 ед. — при 1-ом типе), либо в область слабо отрицательных значений (АИ (ср.) = = -0,218 ед. — при 2-ом типе) при норме АИ = -0,404 + ± 0,012 ед.

Значения анаэробных индексов при различных типах изменения профиля кислот свидетельствуют об изменении среды обитания микроорганизмов, способствующей росту либо анаэробных (1 тип), либо аэробных популяций (2 тип) микрофлоры, причем их факультативных и остаточных штаммов.

При этом активность облигатных микроорганизмов резко снижается, т.к. при данных значениях внутрипрос-ветной среды происходит угнетение ферредоксинсодер-жащих дыхательных ферментов, обеспечивающих их нормальную жизнедеятельность.

У пациентов с 1-ым типом изменения профиля кислот к концу лечения препаратом «БИФИФОРМ БЭБИ» (табл. 1) отмечается достоверное снижение уровня пропионовой кислоты и повышение уровня уксусной кислоты, происходит тенденция к нормализации уровня масляной кислоты. Вышеуказанные изменения содержания отдельных кислот сказываются на смещении значений АИ: к концу приема «БИФИФОРМ БЭБИ» разность значений АИ (леч.) составляет +0,149 ед.

У пациентов со 2-ым типом изменения профиля кислот к концу приема препарата «БИФИФОРМ БЭБИ» (табл. 1) происходит нормализация уровня пропионовой кислоты, отмечается достоверное снижение уровня уксусной кислоты и повышение уровня масляной кислоты, что сказывается на смещении значений АИ: к концу лечения разность значений АИ составляет -0,146 ед.

Изменение относительного содержания С2—С4 кислот свидетельствует о тенденции к восстановлению (в большинстве случаев о восстановлении) качественного (родового) состава микроорганизмов, соотношения аэробных/анаэробных популяций микрофлоры и восстановления среды обитания индигенной микрофлоры (на что указывает смещение АИ в сторону нормальных значений к концу лечения).

Были также изучены отношение абсолютного содержания изовалериановой кислоты к валериановой кислоте (изоС5/С5) и уровень изокислот (суммарное относительное содержание изокислот — изоСн), которые образуются в результате жизнедеятельности микроорганизмов, утилизирующих пептиды. Результаты представлены в таблице 1, из которой видно, что исходно у пациентов отмечается достоверное повышение уровня изокислот и отношения изоС5/С5 (при обоих типах), что свидетельствует о повышении протеолитической активности факультативных и остаточных а- и анаэробных микроорганиз-

мов, в т.ч. условно-патогенных (в частности, обладающих гемолитической активностью).

К концу лечения у пациентов исследуемой группы при обоих типах отмечается достоверное снижение суммарного относительного содержания изокислот и отношения содержания изовалериановой кислоты к валериановой кислоте (изоС5/С5). Изменение уровня изокислот и отношения содержания изовалериановой кислоты к валериановой кислоте, свидетельствует, с одной стороны о тенденции к нормализации процессов протеолиза, с другой стороны о естествен-ной элиминации остаточных (условно-патогенных) микроорганизмов под воздействием препарата «БИФИФОРМ БЭБИ».

Выводы

1. Ротавирусная инфекция у детей проявляется острым началом, развитием гастроэнтерита или энтерита, преобладанием функциональных нарушений ЖКТ в виде колик и метеоризма на фоне фебрильной (69%) или субфеб-рильной (59%) лихорадки и умеренно выраженной диареи (10,2 + 2,38 раза/сут.).

2. При вирусных диареях у детей отмечается угнетение нормальной микрофлоры кишечника и ее метаболической активности со снижением колонизационной резистентности, что свидетельствует о наличии дисбиоза кишечника.

3. Применение комбинированного пробиотика «БИФИФОРМ БЭБИ», содержащего консорциум Bifidobacterium ¡actis (BB-12) и Streptococcus thermophilus (TH-4) способствует восстановлению структурного баланса аэробных/анаэробных популяций и росту метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника, что оказывает положительное воздействие на динамику клинических симптомов и позволяет рекомендовать его включение в комплексное лечение вирусной диареи у детей раннего возраста.

Литература:

1. Мазанкова Л.Н. Оценка состояния кишечной микрофлоры при острых кишечных инфекциях у детей младшего возраста // Детские инфекции. — 2005. — Т. 4. — №3.

2. Ouwehand A., Isolauri E. The role of the immune system of early childhood // Eur J Nutr. — 2002. — Suppl. 1. — P. 32—37.

3. Новокшонов А.А. Роль иммуномодулятора Гепон в комплексной терапии ОКИ у детей / А.А. Новокшонов, В.Ф. Учайкин, Н.В. Соколова // Лечащий врач. — 2003. — №6.

4. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 1. Микрофлора человека и животных и ее функции. — М.: ГРАНТЬ, 1998. — 288 с.

5. Боковой А.Г. Роль условно-патогенных микроорганизмов при ОКИ и проблема дисбактериоза кишечника у детей: Автореф. дис. ... д.м.н. — 1991. — 44 с.

6. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника / М.Д. Ардатская, О.Н. Минушкин, Н.С. Иконников: Пособие для врачей. — М., 2004. — 35 с.

7. Оценка состояния кишечной микрофлоры при острых кишечных инфекциях у детей младшего возраста / Л.Н. Мазанкова, Н.О. Ильина, О.А. Кондракова, А.М. Затевалов // Детские инфекции. — 2005. — № 3. — С. 11 — 15.