Способ лечения склероатрофического лихена вульвы у женщин
METHOD FOR THE TREATMENT OF LICHEN SCLEROSUS OF THE VULVA IN WOMEN

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии и предназначено для лечения склероатрофического лихена вульвы (СЛВ) у женщин. Склероатрофический лихен вульвы - это хроническое доброкачественное заболевание с рецидивирующим течением, характеризующееся зудом, очаговыми узелковыми образованиями на вульве и изменением архитектоники наружных половых органов [1]. Заболевание является актуальной медицинской, социально-экономической и психологической проблемой, значительно снижает качество жизни женщин, нарушает сексуальную функцию, приводит к апареунии. Отсутствие четких представлений о возможных причинах возникновения заболевания затрудняет поиск эффективного метода лечения, следовательно, женщины со СЛВ остаются без своевременного и адекватного обследования и лечения.
Традиционно для лечения СЛВ применяются локальные глюкокортикостероиды (ГКС) совместно с увлажняющими средствами - эмолентами (уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1а). В России из зарегистрированных лекарственных средств для лечения СЛВ наиболее часто применяются сильные и сверхсильные ГКС: 0,05% мазь клобетазола пропионата, 0,1% мазь мометазона фуроата и 0,05% мазь бетаметазона. Они обладают противовоспалительным, противозудным, гипосенсибилизирующим, местноанельгизирующим и антигиперпластическим действиями [2]. Следует отметить, что частое и продолжительное применение локальных ГКС может приводить к истончению кожи, реакциям рикошета, рубцеванию тканей, реактивации грибковой и папилломавирусной инфекций [3]. Способ лечения СЛВ локальными ГКС требует высокой мотивации пациенток, длительный по времени (три месяца с последующей поддерживающей терапией иногда до двенадцати месяцев и более). Кроме того, локальные ГКС нельзя наносить на слизистые оболочки из-за повышенного риска их атрофии.
До настоящего времени применение эстриолсодержащих препаратов является спорным вопросом. Они способствуют отслоению гиперпластических бляшек, но не влияют на синтез проколлагена фибробластами [4], поэтому не используются в режиме монотерапии в лечении СЛВ, но эффективны в качестве симптоматической терапии при сопутствующем генитоуринарном менопаузальном синдроме.
Поддерживающей или терапией второй линии СЛВ, в случае противопоказаний к ГКС, являются физиотерапевтические методы. Известен способ лечения СЛВ путем введения аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами (PRP) с последующим освечиванием очагов СЛВ инфракрасным импульсным и непрерывным лазерным излучением, включающий 2-3 курса по 10 дней с интервалом 4 недели (уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3-4). Однако данная схема длительная по времени, требуют высокой мотивации со стороны пациенток, доступна только в специализированных медицинских учреждениях и имеет низкую эффективность при гиперкератических формах СЛВ [2].
Известен метод лечения СЛВ высокочастотным сфокусированным ультразвуком (HIFU), основанным на термическом эффекте «концентрированной» акустической волны сверхвысокой частоты и мощности и эффекте кавитации, благодаря которым возможна сверхточная деструкция патологических образований с минимальным вовлечением здоровых тканей (уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3-4). Другим методом является фотодинамическая терапия (ФДТ), основанная на разрушении патологических тканей, при котором фотосенсибилизатор (чаще 0,5% гель Фотодитазин и 20% мазь 5-аминолевулиновой кислоты) наносится на пораженный очаг или вводится внутривенно, с последующим световым излучением, имеющим определенную длину волны (Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3). В целом, воздействие HIFU и ФДТ удобны в применении, не требуют постоянного контроля в процессе лечения со стороны пациентки и выполняются в амбулаторных условиях. Однако, по сравнению с другими методами, они сопровождаются более серьезными осложнениями (ожог и некроз тканей) и применяются в случае лечения запущенных и агрессивных форм СЛВ и вульварной интраэпителиальной неоплазии [5-6].
Известен способ лечения СЛВ путем внутрикожного введения стромально-васкулярной фракции, полученной из жировой ткани гипогастральной области (Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3-4), однако он применяется у женщин менопаузального и постменопаузального возраста [7]. Регенеративные способы лечения СЛВ: PRP-терапия и аутологичные стволовые клетки, направлены на улучшение пластических свойств тканей и ангиогенез. Липофилинг представляет значительный клинический интерес, однако в России проведение любых манипуляций с жировой тканью требует наличие в составе врачебной команды пластического хирурга и соблюдение строгих асептических мероприятий, что ограничивает применение данного метода среди гинекологов.
2
Известен способ лечения СЛВ эрбиевым лазером в абляционном режиме с одномоментным введением плазмы, обогащенной тромбоцитами, проводимые дважды с интервалом в 30 дней (уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3-4). Длина волны эрбиевого лазера составляет 2940 нм, что обуславливает меньшую глубину оптического проникновения по сравнению с углекислотным (CO) лазером (λ=10 600 нм) и приводит к снижению эффективности процедуры [8].
2
Задачей, на решение которой направлено заявленное изобретение, является повышение эффективности лечения женщин со СЛВ путем качественного изменения структуры тканей вульвы. Таким способом может стать воздействие микроаблятивным фракционным CO лазером в сочетании с инъекционным локальным способом доставки препарата PRP в комбинации с 2% нестабилизированной гиалуроновой кислотой (ГК), направленные на последующую регенерацию тканей.
2
2
2
2
2
При СЛВ замедляется синтез фибробластов, происходит избыточное накопление коллагена V типа, кроме того уменьшается количество эластических волокон как в эпидермисе, так и в дерме [14], что обусловливает дезорганизацию тканей и изменение архитектоники наружных половых органов. Не вызывает сомнений, что терапия СЛВ должна быть комплексной и направленной на синтез проколлагена и стимуляцию ангиогенеза. При лечении пациенток со СЛВ наиболее обосновано использовать CO лазеры в фракционно-абляционных режимах. За счет излучаемой волны длиной в 10600 нм, CO лазерное воздействие достигает базальный слой эпидермиса и сосочковый слой дермы, в которых и наблюдаются основные изменения при СЛВ, такие, как гиперкератоз, перестройка и дезорганизация коллагена. По сравнению с неаблятивным воздействием CO лазеры имеют более выраженный и устойчивый клинический эффект. При этом фракционный режим уменьшает процент повреждения ткани, защищает ее от избыточного перегревания и необратимой травматизации [8, 10]. Импульсный режим (D-pulse), излучаемый CO лазером, защищает хрупкие атрофичные ткани вульвы от перегрева, а технология SmartPulse (S-pulse) применяется для ремоделирования плотных участков лихенификации на коже вульвы у пациенток со СЛВ. В ходе фракционного CO лазерного воздействия запускается синтез белка теплового шока 47 в фибробластах, продукция провоспалительных цитокинов IL-b и TNF-a тканевыми макрофагами, т.е. возникает реакция асептического воспаления, что вызывает индукцию транскрипционного фактора АР - 1 и приводит к повышению количества фрагментированного коллагена и деградирующих металлопротеиназ. В репаративной фазе происходит пролиферация фибробластов, увеличение количества трансформирующего фактора роста TGF - b, восстановление межклеточного матрикса, неоколлагенез I и III типов. Вместе с тем наблюдается увеличение секреции основного фактора роста фибробластов (bFGF) и подавление секреции трансформирующего фактора роста b1 (TGF-b1), которые препятствуют чрезмерному фиброзу [11].
Для регенерации тканей и оптимизации протокола лечения СЛВ, через 3-4 недели после лазерного воздействия целесообразно применять плазму, обогащенную тромбоцитами в комбинации с гиалуроновой кислотой. Известно, что в процессе активации тромбоцит высвобождает более 300 биологически активных веществ, основными являются факторы роста (VEGF, IGF-I, PDGF, HGF, TGF-β, βFGF), которые стимулируют асептическое воспаление и выработку цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8), тем самым улучшают ангиогенез, способствуют ускорению восстановительного потенциала тканей, а также обладают противовоспалительными и обезболивающими свойствами, сопоставимыми с действием кортикостероидов. Кроме того, аутологичная PRP способствует синтезу антибактериальных и фунгицидных белков, активных в отношении Escherichia coli, Staphylococcus aureus, в том числе пенициллин-резистентного, Candida albicans, Cryptococcus neoformans. Добавление к PRP гиалуроновой кислоты улучшает эластичность и увлажненность тканей, способствует синтезу аутологичной ГК и фибробластов [12].
9
Противопоказаниями к проведению манипуляции являются: заболевания мочеполовых путей, острые и хронические в стадии обострения; злокачественные образования, экстрагенитальные, в т.ч. аутоиммунные и системные заболевания, в стадии обострения, лихорадка неясного генеза, беременность и период лактации, системные заболевания крови и коагулопатии, прием НПВП, антикоагулянтов и антиагрегантов, уровень гемоглобина <100 г/л, тромбоцитов <100*10/л.
2
Воздействие микроаблятивным фракционным CO лазером в комбинации с плазмой, обогащенной тромбоцитами и гиалуроновой кислотой, является перспективным методом лечения пациенток со СЛВ, особенно резистентных к локальным ГКС и имеющих сексуальную дисфункцию. Лазерное воздействие и введение аутологичной PRP и ГК сопровождаются незначительными болевыми ощущениями, проводятся под местной анестезией и имеют минимальное количество противопоказаний и побочных эффектов.
Пошаговое описание способа:
2
Курс состоит из 4 процедур, включающих чередование микроаблятивного фракционного CO лазерного воздействия и введения плазмы, обогащенной тромбоцитами и гиалуроновой кислотой, интервал между манипуляциями составляет 3-4 недели.
2
2
2
I этап: микроаблятивное фракционное CO лазерное воздействие (на примере установки SMARTXIDE VLR DEKA):
В асептических условиях в специализированном лазерном кабинете после предварительного обезболивания кремом, содержим 25 мг лидокаина и 25 мг прилокаина, нанесенного на пораженную область вульвы под окклюзионную пленку на 30-60 минут на коже и 10-15 минут на слизистых (в зависимости от болевого порога пациентки и интенсивности воздействия), выполняется последовательное лазерное воздействие на область наружных половых органов. Проводится один полный проход, при котором области воздействия не накладываются друг на друга. Обработка очагов СЛВ выполняется с помощью манипулы со стандартным прямым адаптером на следующих параметрах: мощность (30 Вт), длительность импульса (1000 мкс) и расстояние между микротермальными зонами повреждения (1000 микрон, мкм). Количество стеков варьируется в зависимости от зоны воздействия: 1 stack используется на визуально неизмененной или атрофической ткани вульвы, 2 или 3 stack - при гиперкератических и склеротических очагах на вульве (табл.1). После манипуляции пациентку отпускают домой с рекомендациями: ограничить половые контакты в течение 7 дней и тепловое воздействие в течение 10-14 дней после лазерного воздействия, наносить на обработанную область дерматопротективное средство с декспантенолом и эмоленты. Следующая манипуляция проводится в интервале 3-4 недели и включает введение плазмы, обогащенной тромбоцитами и гиалуроновой кислотой (PRP - НА).
II этап: Введение аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами и гиалуроновой кислотой (PRP - НА).
2
Приготовление аутологичной PRP проводят согласно стандартному протоколу. У пациентки из периферической вены забирают 4 мл крови в вакуумную пробирку (ВСТ-НА/ Cellular matrix, Regen lab) содержащую инертный сепарирующий гель и 40 мг 2% несшитой гиалуроновой кислоты плотностью 1550 кДа. Проводят трехкратную инверсию пробирки и размещают ее в центрифуге напротив пробирки-противовеса, заполненной водой одинакового объема с пробиркой для PRP - НА. После центрифугирования в течение 5 минут на гравитационной скорости 1500 G, количество оборотов 3100, проводят 20-кратную инверсию для смешивания тромбоцитов, плазмы крови и гиалуроновой кислоты. Введение аутологичного препарата PRP - НА проводится в асептических условиях без локальной анестезии, в случае низкой болевой чувствительности наносится анестетик, вышеописанным способом. Аутологичную PRP - НА инъецируют в очаги СЛВ сменными иглами 30 - 32 G (0,30×4 мм, 0,23×12 мм) линейно-ретроградной (на обратном ходе иглы) и папульной (локальное скопление препарата объемом 0,05 мл) техниками в интрадермальные и субдермальные слои. После манипуляции пациентку отпускают с рекомендациями: исключить мочеиспускание в течение 2 часов, половые контакты и тепловые процедуры в течение 5 дней, прием антикоагулянтов, НПВС и антиагрегантов в течение 7 дней после введения PRP & НА. Следующая манипуляция проводится через 3-4 недели и включает второй сеанс фракционного CO лазерного воздействия.
Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по изобретению:
Пример 1
2
2
2
Пациентка 45 лет, при обращении предъявляла жалобы на ночной зуд в области вульвы, наличие трещин в области задней спайки и в складках между половыми губами, сухость и болезненный половой акт. Вышеуказанные жалобы беспокоят в течение десяти лет. За данный период получала: локальную гормональную терапию (ГКС и локальные эстрогены) - временный положительный эффект. В анамнезе 1 беременность, завершившаяся своевременными родами через естественные родовые пути, осложнившиеся разрывом промежности. Среди сопутствующих заболеваний патологии не выявлено. Обратилась в стадии обострения, проведена биопсия вульвы, патоморфологическое исследование подтвердило диагноз склероатрофического лихена вульвы. При гинекологическом осмотре отмечается слипчивый процесс в виде слияния больших и малых половых губ на всем протяжении. В клиторальной области и на малых половых губах имеются плотные гипопигментированные участки белесоватого цвета с блестящей поверхностью. В области капюшона клитора и задней спайки трещины длинной 5 мм. Индекс вагинального здоровья после лечения - 23 балла из 25. Проведено четыре сеанса комбинированной терапии: воздействие фракционным CO лазером на установке "SMARTXIDE VLR" на параметрах 30-1000-1000 2-3 stack, чередуя с введением плазмы, обогащенной тромбоцитами и гиалуроновой кислотой (пробирка ВСТ-НА) в наружные половые органы с интервалом 3-4 недели. Воздействие перенесено хорошо. При осмотре пациентки в динамике через 1, 3, 6 и 12 месяцев клинический эффект сохранялся и характеризовался отсутствием новых очагов СЛВ.
Пример 2
2
2
2
Пациентка, П.О., 25 лет, обратилась с жалобами на зуд, преимущественно перед менструацией, сухость, трещины задней спайки. Вышеуказанные жалобы беспокоят в течение одного года, к врачам не обращалась, самостоятельно лекарственные средства не применяла. В анамнезе беременностей не было, менструальная функция не нарушена. Среди сопутствующих заболеваний отмечается аутоиммунный тиреоидит. В ходе гинекологического осмотра выявлены отечность малых половых губ, участок гиперкератоза и трещина 3 мм на задней спайке. Складчатость влагалища сохранена. Индекс вагинального здоровья - 24 балл из 25. При первичном осмотре проведена биопсия вульвы с последующим морфологическим исследованием биоптата измененного участка кожи вульвы, по результатам которого подтвержден диагноз СЛВ. Согласно протоколу, проведено четыре сеанса комбинированной терапии: воздействие фракционным CO лазером на установке "SMARTXIDE VLR" на параметрах 30-1000-1000 1-2 stack, чередуя с введением плазмы, обогащенной тромбоцитами и гиалуроновой кислотой (пробирка ВСТ-НА) в наружные половые органы с интервалом 3-4 недели. Лечение перенесено хорошо, побочных эффектов не наблюдалось. При динамическом осмотре пациентки через 1, 3, 6 и 12 месяцев сохранялся стойкий клинический эффект в виде отсутствия очагов СЛВ и субъективных симптомов заболевания. Индекс вагинального здоровья составил 25 балл из 25.
Пример 3
2
2
2
Пациентка, Ш.Г., 67 лет, предъявляла жалобы на зуд в области вульвы, сухость во влагалище. СЛВ подтвержден в ходе морфологического исследования. Вышеуказанные жалобы беспокоят в течение 4 лет, локально использовала препараты на растительной основе, наносила ГКС на область поражения в течение 6 месяцев - улучшение. Менопауза 17 лет. В анамнезе одни срочные роды, осложненные эпизиотомией, эпизиоррафией, три медицинских аборта без особенностей. Сопутствующие заболевания: витилиго, фиброзно-кистозная мастопатия. Обострение зуда отметила в течение 1 года. При обращении к гинекологу выявлено истончение кожи вульвы и промежности, которая имела вид «сморщенной бумаги» со следами расчесов, нарушение архитектоники НПО в виде синехий половых губ и расплавления капюшона клитора. Слизистая преддверия и стенок влагалища бледная и атрофичная. Складчатость влагалища снижена. Имеется опущение передней стенки влагалища I степени. Индекс вагинального здоровья - 12 баллов из 25. Лечилась кремом, содержащим эстриол, который несколько уменьшил симптомы зуда. Установлен диагноз: СЛВ, генитоуринарный менопаузальный синдром, опущение передней стенки влагалища первой степени. Пациентка получила четыре сеанса комбинированной терапии: воздействие фракционным CO лазером на установке "SMARTXIDE VLR" на параметрах 30-1000-1000 1-2 stack, чередуя с введением плазмы, обогащенной тромбоцитами и гиалуроновой кислотой (пробирка ВСТ-НА), в наружные половые органы с интервалом 3-4 недели. Лечение перенесено хорошо, осложнений не было. Клиническая эффективность в виде отсутствия очагов СЛВ сохранялась через 1, 3, 6 и 12 месяцев после проведенного лечения. Индекс вагинального здоровья после лечения - 20 баллов из 25.
2
На базе отделения эстетической гинекологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России проведено лечение 29 пациенткам со СЛВ комбинированным способом, сочетающим чередование микроаблятивного фракционного воздействия CO лазером и введения плазмы, обогащенной тромбоцитами и гиалуроновой кислотой, в НПО с интервалом в 3-4 недели и общим количеством манипуляций - 4. Все женщины дали информированное согласие на участие в исследовании. Результаты показали, что через шесть месяцев после применения разработанного нами способа лечения СЛВ диспареуния в НПО уменьшилась на 81%, боль в НПО на 73%, жжение в НПО на 76%, на 65% снизалась сухость НПО и в 63% отсутствовал зуд в НПО. Согласно данным визуальной аналоговой шкалы общий балл выраженности основных симптомов СЛВ улучшился с 36 (26-50) до 8 (7-11) баллов, p 0,001. Период наблюдения составил 12 месяцев, в ходе которого сохранялась клиническая ремиссия заболевания. Данный способ может использоваться для лечения СЛВ у женщин репродуктивного и менопаузального возраста.
Список используемой литературы
1. Аполихина И.А., Плахова К.И., Соколова А.В., Чернуха Л.В. Склерозирующий лихен вульвы (алгоритмы диагностики и лечения) // Приложение Журнала «Акушерство и гинекология», №9, 2020 г., М., с.8-13.
2. Соколова А.В., Аполихина И.А. «Лечение склерозирующего лихена наружных половых органов у женщин: от стандартов к инновациям» // Журнал «Акушерство и гинекология» №7, 2020 г., Москва, С.37-46.
3. Von Krogh G, Dahlman-Ghozlan K, Syrjanen S. Potential human papillomavirus reactivation following topical corticosteroid therapy of genital lichen sclerosus and erosive lichen planus. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002;16(2):130-133.
4. Mahonen A, Jukkola A, Risteli L, Risteli J, Maenpaa PH. Type I procollagen synthesis is regulated by steroids and related hormones in human osteosarcoma cells. J Cell Biochem 1998; 68:151-163.
5. Shi L., Miao F., Zhang L.L., Zhang G.L., Wang P.R., Ji J. et al. Comparison of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy and clobetasol propionate in treatment of vulvar lichen sclerosus. Acta Derm Venereol 2016; 96(5):684-688. DOI: 0.2340/00015555-2341.
6. Krapf J.M., Mitchell L., Holton M.A., Goldstein A.T. Vulvar Lichen Sclerosus: Current Perspectives. Int J Womens Health. 2020; 12:11-20. DOI: 10.2147/IJWH.S191200.
7. Лапочкина Н.П., Венедиктов M.B., Гашимова C.H., Воронов С.Н. патент: «Способ лечения крауроза вульвы женщин менопаузального и постменопаузального периода» №2662424 от 11.07.2016, с. 1-7.
8. Карабут М.М., Гладкова Н.Д., Фельдштейн Ф.И. «Фракционный лазерный фототермолиз в лечении кожных дефектов»: возможности и эффективность (обзор). «Современные технологии в медицине» 2016, том 8, №2, 98-108.
9. Tran DA, Tan X, Macri CJ, Goldstein AT, Fu SW «Lichen Sclerosus: An autoimmunopathogenic and genomic enigma with emerging genetic and immune targets» Int J Biol Sci. 2019 Jun 2; 15(7): 1429-1439.
2
10. Аполихина И.А., Соколова A.B., Балашов И.С., Чернуха Л.В., Ермакова Е.И. Лечение склерозирующего лихена вульвы фракционным CO-лазером: проспективное клиническое исследование // Журнал «Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение», 2020. Т. 8, №2. С.48-58.
11. Аполихина И.А., Горбунова Е.А., Одинокова В.А., «Малоинвазивные инновационные лазерные технологии в гинекологической практике». Журнал «Акушерство и гинекология» №11, 2014 г, г. Москва, с. 17-22.
12. Turzi Antoine & Regen lab team «PRP standardisation & cells therapies)) book, Biobridge Foundation Editions, Switzerland, 3 Jan. 2018, Hardcover, 96 Pages.
13. Marfatia Y, Surani A, Baxi R. Genital lichen sclerosus et atrophicus in females: An update. Indian J Sex Transm Dis AIDS. 2019; 40(1):6-12.doi: 10.4103/ijstd.IJSTD_23_19.
14. Halonen, P, Jakobsson, M, Heikinheimo, О, Gissler, M, Pukkala, E. Incidence of lichen sclerosus and subsequent causes of death: a nationwide Finnish register study. BJOG 2020; 127: 814-819.
15. Goldstein AT, Marinoff SC, Christopher K, Srodon M. Prevalence of vulvar lichen sclerosus in a general gynecology practice. J Reprod Med 2005; 50: 477-480
16. Halonen Pia, Maija Jacobson, Oskari Heikinheimo, Annika Riska, Mika Gissler, Eero Pukkala «Lichen sclerosus and risk of cancer» nt. J. Cancer: 140, 1998-2002 (2017).