МАСШТАБИРУЕМЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 42-СЛОЖНОГО ЭФИРА РАПАМИЦИНА ИЗ 42-СЛОЖНОГО ЭФИРА РАПАМИЦИНА БОРОНАТА

1. Способ получения 42-сложного эфира рапамицина, включающий следующие стадии:
(а) проведение реакции 42-сложного эфира рапамицина бороната с диолом в смеси растворителей с получением неочищенного 42-сложного эфира рапамицина, и
(б) очистку неочищенного 42-сложного эфира рапамицина путем перекристаллизации и обработки диолом.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия (б) включает обработку неочищенного 42-сложного эфира рапамицина диолом в растворителе с получением твердой фазы 42-сложного эфира рапамицина с последующей перекристаллизацией указанной твердой фазы с получением очищенного 42-сложного эфира рапамицина.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия (б) включает перекристаллизацию неочищенного 42-сложного эфира рапамицина с получением суспензии и последующую обработку диолом с получением очищенного 42-сложного эфира рапамицина.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что 42-сложный эфир рапамицина бороната на стадии (а) содержится в количестве примерно от 10% до примерно 30% по массе в указанной смеси растворителей.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что 42-сложный эфир рапамицина бороната на стадии (а) содержится в количестве примерно 30% по массе в указанной смеси растворителей.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что молярное соотношение диола и 42-сложного эфира рапамицина бороната на стадии (а) составляет примерно от 5:1 до примерно 10:1.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что молярное соотношение диола и 42-сложного эфира рапамицина бороната на стадии (а) составляет примерно 5:1.
8. Способ по любому из пп.1-5 или 7, отличающийся тем, что указанный диол на стадии (а) представляет собой 2-метил-2,4-пентандиол.
9. Способ по любому из пп.1-5 или 7, отличающийся тем, что смесь растворителей на стадии (а) содержит простой диэтиловый эфир и гептан.
10. Способ по любому из пп.1-5 или 7, отличающийся тем, что смесь растворителей на стадии (а) содержит простой диэтиловый эфир и смесь гептанов.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что соотношение содержания простого диэтилового эфира и гептанов составляет примерно от 1:1 до примерно 2:1 по массе.
12. Способ по любому из пп.1-5, 7 или 11, отличающийся тем, что реакцию на стадии (а) проводят при температуре примерно от 30 до 40°С.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что неочищенный 42-сложный эфир рапамицина, полученный на стадии (а), охлаждают до примерно 20-25°С.
14. Способ по любому из пп.1-5, 7, 11 или 13, отличающийся тем, что неочищенный 42-сложный эфир рапамицина, полученный на стадии (а), осаждают, добавляя один или несколько неполярных растворителей на основе углерода.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный неполярный растворитель на основе углерода выбирают из группы, включающей гексан, пентан и гептан.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой смесь гептанов.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что соотношение содержания гептанов и смеси растворителей на стадии (а) составляет примерно 3:1 по массе.
18. Способ по любому из пп.1-5, 7, 11, 13 или 15-17, отличающийся тем, что перекристаллизация на стадии (б) включает следующие этапы:
(I) растворение неочищенного 42-сложного эфира рапамицина в полярном растворителе и
(II) фильтрацию образовавшейся суспензии и концентрированно фильтрата неочищенного 42-сложного эфира рапамицина с получением пены.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанный полярный растворитель представляет собой ацетон.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанный полярный растворитель представляет собой этилацетат.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что соотношение содержания ацетона и неочищенного 42-сложного эфира рапамицина составляет примерно 5:1.
22. Способ по любому из пп.19-21, отличающийся тем, что дополнительно включает растворение пены, полученной на этапе (II), в простом эфире.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанный простой эфир представляет собой простой диэтиловый эфир.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что соотношение содержания 42-сложного эфира рапамицина и простого диэтилового эфира составляет примерно от 1:4 до примерно 1:3.
25. Способ по любому из пп.23 или 24, отличающийся тем, что дополнительно включает добавление гептанов.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что соотношение содержания гептанов и простого эфира составляет 3:1 по массе.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что включает дополнительно фильтрацию образующейся суспензии и промывку осажденного неочищенного 42-сложного эфира рапамицина простым диэтиловым эфиром и одним или несколькими гептанами.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что соотношение содержания простого диэтилового эфира и гептанов составляет 1:2 по объему.
29. Способ по п.27 или 28, отличающийся тем, что дополнительно включает сушку выделенного 42-сложного эфира рапамицина.
30. Способ по любому из пп.1-5, 7, 11, 13, 15-17, 19-21, 23 и 24, 26-28, отличающийся тем, что обработка диолом на стадии (б) включает следующие этапы:
(I) смешивание неочищенного 42-сложного эфира рапамицина в растворителе и
(II) проведение реакции неочищенного 42-сложного эфира рапамицина с диолом.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанный растворитель на этапе (I) представляет собой простой диэтиловый эфир.
32. Способ по п.30, отличающийся тем, что 42-сложный эфир рапамицина на стадии (I) содержится в количестве примерно 30% по массе в растворителе.
33. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанный диол на этапе (II) представляет собой 2-метил-2,4-пентандиол.
34. Способ по п.30, отличающийся тем, что молярное соотношение диола и 42-сложного эфира рапамицина на этапе (II) составляет примерно 5:1.
35. Способ по п.30, отличающийся тем, что реакцию на этапе (II) проводят при температуре 20-25°С.
36. Способ по п.30, отличающийся тем, что неочищенный 42-сложный эфир рапамицина, полученный на стадии (а), вначале сушат для удаления остаточного растворителя.
37. Способ по любому из пп.1-5, 7, 11, 13, 15-17, 19-21, 23 и 24, 26-28, 31-36, отличающийся тем, что 42-сложный эфир рапамицина боронат имеет формулу:
7
8
9
где R представляет собой -O-C=O.CRRR, причем
7
12
13
10
10
f
3
2
R представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-7 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-7 атомов углерода, -(CRR)OR, -CF, -F или -COR,
10
R представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-7 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-7 атомов углерода, трифенилметил, бензил, алкоксиметил, содержащий 2-7 атомов углерода, хлорэтил или тетрагидропиранил,
8
9
R и R совместно образуют X,
Х представляет собой 2-фенилдиоксоборинан или 2-(замещенный)фенил-(замещенный)диоксоборинан,
12
13
R и R независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-7 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-7 атомов углерода, трифторметил или -F,
и f=0-6.
38. Способ по п.37, отличающийся тем, что 2-фенилдиоксоборинан выбирают из группы, включающей 2-фенил-4,6,6-триметил-1,3,2-диоксоборинан, 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-ил, 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-4-ил, при чем фенил может быть замещен.
39. Способ по п.37, отличающийся тем, что 42-сложный эфир рапамицина боронат представляет собой CCI-779 боронат.
40. Очищенный 42-сложный эфир рапамицина, полученный согласно способу по пп.1-39.
41. Очищенный 42-сложный эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779), полученный согласно способу по п.39.
42. Очищенный 42-сложный эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779), имеющий чистоту по меньшей мере 96%.
43. Очищенное соединение по п.42, отличающееся тем, что указанное соединение содержит менее 1% любой отдельной примеси.
44. Очищенное соединение по п.42 или 43, отличающееся тем, что указанное соединение содержит менее 0,05% фенилборной кислоты.
45. Способ выделения неочищенного 42-сложного эфира рапамицина бороната из маточного раствора, содержащего 42-сложный эфир рапамицина боронат, рапамицин и один или несколько растворителей, включающий:
концентрирование маточного раствора с получением суспензии,
фильтрацию полученного концентрированого маточного раствора с выделением неочищенного 42-сложного эфира рапамицина бороната.
46. Способ по п.45, отличающийся тем, что указанные один или несколько растворителей выбирают из группы, включающей ацетон, этилацетат и воду.
47. Способ по п.45, отличающийся тем, что включает стадию концентрирования маточного раствора, содержащего ацетон, с получением пены и обработку пены простым диэтиловым эфиром перед фильтрацией.
48. Способ по п.45, отличающийся тем, что включает стадию обработки второй суспензии растворителем, содержащим ацетон, и концентрированно смеси с получением третьей суспензии перед фильтрацией.
49. Способ по п.45, отличающийся тем, что маточный раствор концентрируют с получением суспензии и разбавляют указанную суспензию простым диэтиловым эфиром перед фильтрацией.
50. Способ очистки неочищенного 42-сложного эфира рапамицина бороната, который содержит 42-сложный эфир рапамицина боронат, рапамицин и по меньшей мере один растворитель, включающий:
(а) нагревание смеси, содержащей неочищенный 42-сложный эфир рапамицина боронат и растворитель в течение по меньшей мере примерно 1 часа,
(б) перемешивание смеси, полученной на стадии (а), в течение по меньшей мере примерно 6 ч с последующим охлаждением,
(в) концентрированно смеси 42-сложного эфира рапамицина бороната с получением концентрированной суспензии,
(г) обработку концентрированной суспензии подходящим простым эфиром,
(д) очистку 42-сложного эфира рапамицина бороната,
(е) возможно повторение стадий (а)-(д).
51. Способ по п.50, отличающийся тем, что смесь, полученную на стадии (а), выдерживают для охлаждения до температуры окружающей среды.
52. Способ по п.50, отличающийся тем, что стадии (а)-(д) повторяют по меньшей мере один раз.
53. Способ по п.50, отличающийся тем, что стадии (а)-(д) проводят всего три раза.
54. Способ по п.53, отличающийся тем, что после повторения стадий (а)-(д) выделенный 42-сложный эфир рапамицина боронат содержит менее 1% по массе рапамицина.
55. Способ по п.50, отличающийся тем, что концентрированную суспензию на стадии (в) получают путем удаления по меньшей мере примерно половины растворителя.
56. Способ по п.50, отличающийся тем, что включает стадию очистки 42-сложного эфира рапамицина бороната, выделенного на стадии (д), путем промывки подходящим простым эфиром.
57. Способ по п.50, отличающийся тем, что растворитель на стадии (а) выбирают из группы, включающей ацетон, метанол, ацетонитрил, метилэтилкетон, ТВМЕ (простой трет-бутилметиловый эфир), простой диэтиловый эфир и их смеси.
58. Способ по п.50, отличающийся тем, что растворитель на стадии (а) представляет собой ацетон.
59. Способ по п.50, отличающийся тем, что стадию нагревания проводят при температуре в пределах примерно от 55 до примерно 60°С.
60. Способ по п.50, отличающийся тем, что указанный простой эфир представляет собой простой диэтиловый эфир.
61. Способ по п.50, отличающийся тем, что 42-сложный эфир рапамицина боронат получают путем фильтрации кристаллизованного продукта, образующегося после обработки подходящим простым эфиром.
62. Способ по п.50, отличающийся тем, что 42-сложный эфир рапамицина бороната имеет формулу:
7
8
9
где R представляет собой -O-C=O.CRRR, причем
7
12
13
10
10
f
3
2
R независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-7 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-7 атомов углерода, -(CRR)OR, -CF, -F или -COR,
10
R представляет собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-7 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-7 атомов углерода, трифенилметил, бензил, алкоксиметил, содержащий 2-7 атомов углерода, хлорэтил или тетрагидропиранил,
8
9
R и R совместно образуют X,
Х представляет собой 2-фенилдиоксоборинан,
12
13
R и R независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-7 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-7 атомов углерода, трифторметил или -F,
и f=0-6.
63. Способ очистки 42-сложного эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779) бороната из маточных растворов, содержащих CCI-779 и по меньшей мере один растворитель, при этом указанный способ включает стадии:
(а) нагревание с обратным холодильником смеси, содержащей неочищенный CCI-779, полученный из маточных растворов, и растворитель, содержащий ацетон,
(б) выдерживание смеси, полученной на стадии (а), для охлаждения до температуры окружающей среды,
(в) перемешивание охлажденной смеси в течение по меньшей мере примерно 6 ч,
(г) удаление по меньшей мере примерно половины растворителя с получением концентрированной суспензии CCI-779 бороната,
(д) обработку концентрированной суспензии простым диэтиловым эфиром,
(е) выделение CCI-779 бороната, (ж) повторение стадий (а) - (е) по меньшей мере один раз.
64. Способ по п.63, отличающийся тем, что растворитель удаляют в вакууме.
65. Способ по п.63, отличающийся тем, что выделенный CCI-779 боронат собирают при помощи фильтрации.
66. CCI-779 боронат, полученный согласно способу по п.63 и имеющий содержание рапамицина менее 1% по массе.
67. CCI-779 боронат по п.66, отличающийся тем, что содержание рапамицина составляет 0,8% по массе.
68. CCI-779 боронат по п.66, отличающийся тем, что содержание рапамицина составляет 0,7% по массе.