СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ВАРИАНТ ТЕЧЕНИЯ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ, АССОЦИИРОВАННОГО С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

© Д.В. Бестаев, 2014

Субклинический вариант течения интерстициального заболевания легких, ассоциированного с ревматоидным артритом

Д.В. БЕСТАЕВ

ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва

Subclinical interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis

D.V. BESTAEV

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow Аннотация

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) при ревматоидном артрите (РА) является его внесуставным проявлением. При этом ИЗЛ значительно ухудшает прогноз заболевания. Смертность, обусловленная интерстициальным легочным фиброзом, составляет 6% всех причин смерти больных РА. При клиническом исследовании ИЗЛ удается распознать только в 2—6% случаев, при обзорной рентгенографии органов грудной клетки — у 1 —6% больных, а при использовании компьютерной томографии высокого разрешения — у 50—60%. Работа посвящена субклиническому варианту ИЗЛ. Обсуждается современное состояние исследований в данной области.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, субклиническое течение, интерстициальное заболевание легких, компьютерная томография высокого разрешения, функция внешнего дыхания.

Interstitial lung disease (ILD) in rheumatoid arthritis (RA) is its extra-articular manifestation. At the same time, ILD considerably worsens the prognosis of the disease. Mortality rates for interstitial pulmonary fibrosis are 6% of all-cause mortality in RA patients. ILD can be identified by clinical examination only in 2—6% of cases, by plain chest X-ray in 1—6%, and by high-resolution computed tomography in 50—60%. The paper deals with subclinical ILD and discusses the state-of-the-art of investigations in this area.

Key words: rheumatoid arthritis, subclinical course, interstitial lung disease, high-resolution computed tomography, external respiratory function.

АЦЦП — антитела к циклическому цитруллинированному ОИП — обычная интерстициальная пневмония

пептиду ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ДСЛ — диффузионная способность легких ПЛ — поражения легких

ИЗЛ — интерстициальное заболевание легких РА — ревматоидный артрит

КТ — компьютерная томография РФ — ревматоидный фактор

КТВР — КТ высокого разрешения ФВД — функция внешнего дыхания

НИП — неспецифическая интерстициальная пневмония ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких

ОЕЛ — общая емкость легких

Ревматоидный артрит (РА) — воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным эрозивным артритом и системным воспалительным поражением внутренних органов [1].

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) является распространенным внесуставным проявлением РА. Последние исследования демонстрируют значительное влияние ИЗЛ на течение и смертность больных при РА [2]. Сходные результаты получены при изучении ИЗЛ при других системных аутоиммунных заболеваниях (системной склеродермии, полимиозит/дермато-миозите, синдроме Шегрена, смешанном заболевании соединительной ткани) [2—4].

В недавно опубликованном популяционном исследовании показано, что соотношение риска развития клинически выраженного ИЗЛ при РА (по сравнению с лицами без РА) составляет 8,96 [5]. Кроме того, смертность больных с ИЗЛ-РА была в 3 раза выше, чем у больных РА без ИЗЛ, а медиана продолжительности жизни после установления диагноза ИЗЛ-РА — 2,6 года [5]. Учитывая влияние ИЗЛ на течение и смертность при РА, следует признать актуальным вопрос ранней диагностики поражения легких (ПЛ) и адекватной терапии.

ИЗЛ при РА чаще развивается у пациентов в возрасте от 50 до 60 лет. Курение, мужской пол и длительно текущий РА являются факторами риска развития ИЗЛ-РА [3]. У больных с уста-

новленным ИЗЛ-РА наиболее часто встречаются респираторные симптомы в виде одышки и кашля. Физическое обследование может выявить крепитацию («треск целлофана») в нижних отделах легких. Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) обычно демонстрирует рестриктивные вентиляционные нарушения и снижение диффузионной способности легких (ДСЛ) [3, 6]. При компьютерной томографии (КТ) легких выявляется разнообразная патологическая картина, чаще — бронхоэктазы и/или «сотовое легкое», что характерно для ИЗЛ со структурой обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) [2].

Частота развития ИЗЛ при РА, по данным КТ высокого разрешения (КТВР), варьирует от 4 до 68% [3]. При использовании обычной рентгенографии грудной клетки частота обнаружения ИЗЛ составляет всего 5%. В редких случаях возникает необходимость проведения биопсии легкого, цель которой — определение гистопатологической картины ИЗЛ [5, 7].

Поскольку субклиническое ИЗЛ при РА выявляется только при КТВР, очевидно, что его распространенность больше, чем ожидалось [8].

Контактная информация:

Бестаев Давид Владимирович — н.с. отд. ранних артритов, лаб. прогнозирования исходов и течения ревматических заболеваний; e-mail: davidbestaev@rambler.ru

Субклинический вариант интерстициального заболевания легких, ассоциированного с РА

Недавно проведено исследование, посвященное определению частоты рентгенологических признаков и изменения параметров ФВД, позволяющих верифицировать субклиническое течение ИЗЛ-РА [9]. В исследование включены 10З пациента старше 18 лет с диагнозом РА, удовлетворяющим критерии Американской коллегии ревматологов (ACR 1987) [10]. Пациенты разделены на группы РА с ИЗЛ и РА без ИЗЛ.

^икрием включение в группу РА без ИЗЛ было отсутствие у пациентов изменении при KT легких и определении показателей ФВД.

Наличие активной инфекции, ВИЧ/СПИД, злокачественных опухолей, прием иммунодепрессантов после трансплантации служили критериями исключения участие в исследовании.

Уровень ревматоидного фактора (РФ) измеряли иммуноне-фелометрическим методом («BN ProSpec», «Siemens», Германия). Юоличественное определение антител к циклическому цитрулли-нированному пептиду (АЦЦП) в сыворотке крови проводили им-мунохемилюминесцентным методом на анализаторе Cobas e411 («Roche», Швейцария).

Всем больным проводили исследование легких при помощи ЮЪР с толщиной среза 1—2 мм и интервалом 1—2 мм («Toshiba Medical Systems», «Aquilion 16», Япония). Для оценки данных KT использовали модификацию ранее предложенной количественной шкалы [8].

Подсчет баллов происходил по следующим критериям: 0 (норма), 1 — минимальные проявления ИПЛ (например, утолщение З—4 перегородочных линий), 2 — легкое течение ИПЛ (вовлечение >5 перегородочных линий, ретикулярная исчерчен-ность, субплевральные кисты, или симптом «матового стекла»), З — умеренное течение ИПЛ (признаки 2 + тракционные бронхо-эктазы, перибронховаскулярное утолщение или ретракция трахеи при поражении легкого от '/З до 2/З), 4 — тяжелое течение ИПЛ (З + более чем 2/З поражения легкого).

Исследование показателей ФВД проводили по рекомендациям ATS/ERS (Американское торакальное общество/Европейское респираторное общество) [11] и выражали в процентах от должных величин.

У больных ИЗЛ при РА имелись следующие изменения легких, визуализируемые при KT: симптом «матового стекла», утолщение септальных перегородок, субплевральной фиброз, трак-ционные бронхоэктазы, симптом «сотового легкого». Эти изменения могли сопровождаться респираторной симптоматикой — одышкой и кашлем или изменением параметров ФВД (патология определялась при <80% от должных величин для следующих показателей: объем форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ1, форсированная жизненная емкость легких — ФЖЕЛ, общая емкость легких — ОЕЛ и ДСЛ). Kлиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

У 63 (61%) из 103 пациентов с РА диагностирован ИПЛ по данным КТВР и параметрам ФВД, в то время как 40 (39%) не отвечали критериям ИЗЛ. На момент проведения КТВР легких и исследования ФВД у 57 (90%) из 63 пациентов с ИЗЛ-РА отсутствовали одышка или выраженный кашель, и только у 6 (10%) имелась выраженная респираторная симптоматика ИЗЛ. По сравнению с пациентами РА без ИЗЛ больные с поражением легких были старше, имели большую длительность заболевания и активность РА по индексу DAS28 [12]. Не выявлено статистически значимых различий в группах по уровню РФ и АЦЦП (см. табл. 1).

Оценка показателей ФВД продемонстрировала худшие показатели у больных РА с ИЗЛ (табл. 2).

Анализ данных КТВР легких показал, что у 81 (78,4%) из 103 больных РА имелись рентгенологические изменения. Основным признаком ИЗЛ оказался симптом «матового стекла», который наблюдался у 59 (57,3%) из 103 пациентов с РА (табл. 3).

У 10 пациентов КТ позволила выявить следующее: симптом «матового стекла» в одной доле легкого (у 7 из 40), воздушную полость (у 1 из 40), деформацию легочного рисунка (у 2 из 40) (см. табл. 3). Эти больные отнесены в группу РА без ИЗЛ. Рентгенологические изменения оценены как следствие сопутствующей патологией.

В этом исследовании все пациенты РА получали терапию метотрексатом (МТ) в дозе 10—15 мг в неделю и только 8 (7,8%) из 103 больных использовали в качестве терапии генно-инженерные биологические препараты — ингибиторы фактора некроза опухоли.

Число курящих в обеих группах оказалось небольшим (1 из 63 и 1 из 40 соответственно).

В проведенном исследовании субклиническое течение ИЗЛ при РА, диагностируемое по данным КТВР и параметров ФВД, наблюдалось у 55% пациентов, тогда как клинически значимое ИЗЛ — у 6%. Эти результаты согласуются с данными других авторов [5].

Ранее проведенные исследования продемонстрировали возможность прогрессирования субклинического ИЗЛ-РА. В. Go-сЬшсо и соавт. [8] показали ухудшение рентгенологической картины легких у 12 пациентов из 21 с РА и субклиническим ИЗЛ в течение 2 лет.

По данным другого исследования констатирована высокая распространенность субклинического ИЗЛ-РА. Согласно результатам КТВР у 50% пациентов РА верифицировано бессимптомное течение ИЗЛ и только у 10% обследуемых имелась клиническая симптоматика ПЛ [13].

Для более эффективного решения проблемы субклинического ИЗЛ-РА, вопросов прогрессирования заболевания и выживаемости определены рентгенологические признаки ОИП (пре-

Таблица 1. Клиническая характеристика больных РА с ИЗЛ и без него

Параметр Все больные РА с ИЗЛ РА без ИЗЛ р

Больные 10З 6З 40

Пол: женский/мужской 76/27 46/17 З0/10 0,82З

Средний возраст, годы 49,1+14,7 5З,0+14,8 42,9+12,4 <0,001

Средняя длительность заболевания, годы 4,З±5,7 5,0+6,7 З,1+З,0 0,049

Индекс DAS28 4,4+1,4 4,9+1,2 З,7+1,З <0,001

РФ 402,0+1268,2 555,8+1599,1 159,8+206,7 0,057

АЦЦП 218,2+171,7 2З1,8+178,0 196,8+161,1 0,З16

Таблица 2. Показатели ФВД у больных РА с ИЗЛ и без него

Показатель ФВД, % от должного РА с ИЗЛ (п=6З) РА без ИЗЛ (n=40) р

ОФВ1 74,1+14,6 88,0+12,9 <0,001

ФЖЕ1Л 74,9+12,2 86,9+11,З <0,001

ОЕЛ 87,7+15,7 98,4+11,З 0,001

ДСЛ 68,1+19,5 96,2+17,7 <0,001

Д.В. Бестаев

обладание ретикулярной исчерченности, тракционные бронхо-эктазы, симптом «сотового легкого» и в меньшей степени симптом «матового стекла») и неспецифической интерстициальной пневмонии — НИП (преобладание симптома «матового стекла», отсутствие сотовой перестройки легких) [2]. Выживаемость у пациентов ИЗЛ-РА с картиной ОИП оказалась ниже, чем при НИП-модели ИЗЛ [2, 5].

Используя различные критерии оценки, J. Biederer и соавт. [14] показали, что у пациентов с ИЗЛ-РА и рентгенологическим признаком «матового стекла» (вероятно, при НИП) длительность РА меньше, чем у пациентов с ретикулярным паттерном на КТ.

Остается неясным, является ли субклиническое течение ИЗЛ-РА с картиной НИП предшественником тяжелой фиброзной перестройки легочной ткани.

КТВР — чувствительный метод раннего выявления субклинического ИЗЛ при РА, что дает возможность отбора больных для проведения своевременной, адекватной иммуномодулирую-щей терапии [2—5, 7]. Такая тактика ведения больных ИЗЛ-РА может стать эффективной для контроля прогрессирующей фиброзной перестройки легких.

Еще одним методом выявления субклинического ИЗЛ-РА является исследование ФВД. Показатели ФВД у больных ИЗЛ-

Таблица 3. Результаты количественной оценки КТ легких больных РА с ИЗЛ и без него

Признак РА с ИЗЛ РА без ИЗЛ

Симптом «матового стекла» 52 7*

Воздушная полость 6 1

Симптом «матового стекла» +

воздушная полость 4 0

Симптом «сотового легкого» 4 0

Усиление легочного рисунка 20 2

Тракционные бронхоэктазы 11 0

Примечание. * — р<0,001.

РА коррелируют с данными КТВР [5]. Следует отметить, что, по данным М. Hamblin и соавт. [15], снижение ДСЛ менее 54% от должной служит независимым предиктором прогрессирования ИЗЛ при РА, хотя применимо ли это для субклинического ИЗЛ-РА (при котором снижение ДСЛ менее выражено) неясно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей. М: Литтерра 2003; 86.

2. Kim E.J., Elicker B.M., Maldonado F. et al. Usual interstitial pneumonia in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Eur Respir J 2010; 35 (6): 1322—1328.

3. Kim E.J., Collard H.R., King T.E. Jr. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: the relevance of histopathologic and radiographic pattern. Chest 2009; 136 (5): 1397—1405.

4. Ascherman D.P. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Reports 2010; 12 (5): 363—369.

5. Bongartz T., Nannini C., Medina-Velasquez Y.F. et al. Incidence and mortality of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis — a population-based study. Arthritis Rheum 2010; 62 (6): 1583—1591.

6. Sawada T, Inokuma S, Sato T. et al. Leflunomide-induced interstitial lung disease: prevalence and risk factors in Japanese patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2009; 48 (9): 1069—1072.

7. Picchianti Diamanti A., Germano V., Bizzi E. et al. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis in the era of biologics. Pulmon Med 2011; 2011: 931342.

8. Gochuico B.R., Avila N.A., Chow C.K. et al. Progressive preclinical interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2008; 168 (2): 159—166.

9. Juan Chen, Yong Hong Shi, XiaoPing Wang et al. Asymptomatic Preclinical Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease. Clin Dev Immunol 2013; 2013: 406927.

10. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31 (3): 315—324.

11. ATS/ERS task force. Standardization of spirometry: standardization of lung function testing, 2005 upd. Eur Resp J 2005; 26: 319—338.

12. Насонов Е.Л., Каратаев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонова В.А., Насонов Е.Л. Ревматология. Национальное руководство. М: ГЭОТАР-Медиа 2008: 290—331.

13. Liote H. Pulmonary manifestation of rheumatoid arthritis. Revue des Maladies Respiratoires 2008; 25 (8): 973—988.

14. Biederer J., Schnabel A., Muhle C. et al. Correlation between HRCT findings, pulmonary function tests and bronchoalveolar lavage cytology in interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis. Eur Radiol 2004; 14 (2): 272—280.

15. Hamblin M.J., Horton M.R. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: diagnostic dilemma. Pulmon Med 2011; 2011: ID 872120.

Поступила 26.12.2013