Регуляторные Т-клетки и канцерогенез

ОБЗОРЫ

© Г. А. ЖУЛАЙ, Е. К. ОЛЕЙНИК, 2012 УДК 616-006.04-092:612.017.1

Г. А. Жулай, Е. К. Олейник

регуляторные т-кяетки и канцерогенез

Группа иммунологии ФГБУ Институт биологии Карельского научного центра РАН, г Петрозаводск

В обзоре рассматривается участие регуляторных Т-клеток (Tregs) в развитии опухоли. Представлены данные о том, что вовлечение tregs в канцерогенез происходит как последовательный и динамичный процесс, который начинается уже на ранних стадиях опухолевого роста. Обсуждены молекулярные и клеточные механизмы накопления tregs в местах локализации опухоли. Даны функциональные и фенотипические характеристики tregs на разных стадиях канцерогенеза.

Ключевые слова: регуляторные T-клетки, канцерогенез, опухолевое микроокружение G.A.Zhulai, E.K. Oleinik

regulatiry т cells carcinogenesis

the review considers participation Tcells (Treg) into tumor development. The data about involvement of Tregs in carcinogenesis is sequential and dynamic process that starts on the early stages of tumor develop0ment. Data that involving Tregs in a carcinogenesis is consecutive and dynamical process which begins at early stages of a course of a disease is presented. Molecular and cellular mechanisms of accumulation Tregs in tumor sites are discussed. Functional and phenotypic characteristics of Tregs at different stages of a carcinogenesis are given.

Key words: regulatory T cells, carcinogenesis, tumor microenvironment

Введение. Согласно концепции «иммунного редактирования» опухоли в течение продолжительного периода взаимодействия иммунной системы и трансформирующихся клеток, которые появляются в связи с мутациями и эпигенетическими изменениями, действует иммунологический надзор. Однако какая-то часть опухолевых клеток способна преодолевать иммунологический барьер и выживать. Эпигенетические изменения могут быть не замечены иммунной системой в отличие от мутаций, которые проявляются в экспрессии аномальных белков. К тому же генетические и эпигенетические изменения могут происходить и с клетками иммунной системы, нарушая ее работу [2]. Со временем происходит накопление неопластических клеток, способных уклоняться от иммунных механизмов контроля, и образование опухоли, которое сопровождается формированием толерантности. Непосредственными участниками этого процесса являются регуляторные T-клетки (Tregs), которые в норме играют существенную роль в поддержании иммунного гомеостаза, устанавливая аутотолерантность. Они могут супрессировать активацию, пролиферацию и эффекторные функции широкого круга иммунокомпетентных клеток, включая CD4+ и CD8+ T-клетки, NK- и NKT-клетки, B-клетки и APC in vitro и in vivo [29, 40]. В процессе канцерогенеза Tregs не поддерживают противоопухолевый иммунный ответ, а подавляют его, тем самым способствуя опухолевой прогрессии. Более того, предполагается, что опухолевые клетки индуцируют иммунную супрессию с участием Tregs, что является одним из основных механизмов уклонения от противоопухолевой иммунной атаки особенно на ранних стадиях образования опухоли [10]. Как и почему повышается активность Tregs у онкологических больных, каковы взаимоотношения опухоли с Tregs, остается неясным. Поэтому изучение закономерностей формирования пула регуляторных клеток, механизмов их активации, фенотипических маркеров позволит не только составить четкое представление о роли иммунной системы в канце-

Олейник Евгения Константиновна - д-р биол. наук, гл. науч. сотр., руководитель группы имунологии, тел. 8(911)402-53-26, ole@crc.karelia.ru

рогенезе, но и может быть основой для более эффективного решения задач противоопухолевой терапии.

Субпопуляции Tregs

Tregs представляют собой отдельную популяцию иммунокомпетентных клеток, которая является минорной и насчитывает около 5-10% CD4+ T-клеток Tregs в периферической крови у мышей и человека [40]. Регуляторные T-лимфоциты присутствуют в лимфоидных тканях, но могут быть найдены и в большинстве нелимфоидных тканей, даже в отсутствие воспаления [30].

В качестве Tregs-клеточных маркеров используют CD25 (a-цепь рецептора интерлейкина (IL)-2, IL-2Ra), CTLA-4 (CD152), GITR (glucocorticoid-induced TNF-receptor-related protein), CD95 (Fas), CD127to (IL-7Ra), CD69 и другие, поскольку они конститутивно экспрессируются регуляторными Tregs T-клетками. Однако следует иметь в виду, что эти молекулы могут экспрессироваться и другими T-клетками на определенных стадиях жизненного цикла. На сегодняшний день наиболее специфическим внутриклеточным маркером Tregs является FOXP3 (forkhead box P3). Ген FOXP3 отвечает за развитие Tregs и их супрессорную функцию, но в последнее время и его экспрессия также обнаруживается у некоторых других клеток [29]. Поэтому вопрос уникального маркера для Tregs до сих пор остается не решенным. Для выделения чистой популяции Tregs предлагаются разные молекулы и их комбинации, такие как CD49d [17], сочетание молекул LAP (латентно-ассоциированный пептид), CD121a, CD121b (рецепторы IL-1 1-го и 2-го типа соответственно) [36] или молекула GARP (glycoprotein-A repetitions predominant, или LRRC32) [38].

Популяция Tregs состоит из нескольких субпопуляций, отличающихся по происхождению, функциональному состоянию и механизмам супрессии. Так, выделяют натуральные, или естественные, формирующиеся в процессе развития в тимусе, nTregs (CD4+CD25+FOXP3+ Tregs) и адаптивные, индуцируемые на периферии, iTregs. К iTregs относят ЪЛ-клетки, се-кретирующие в основном IL-10, Th3-клетки, продуцирующие трансформирующий фактор некроза в (TGF-в), и часть CD8+ T-клеток с такими фенотипами, как CD8+CD28-, CD8+CD122+, CD8+CD25+FOXP3+ Tregs [37, 41]. Адаптивные iTregs встречаются и среди CD4+CD25+FOXP3+ Tregs [18, 29]. Предполагает-

- 61 -

ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2013

ся, что FOXP3+CD4+ iTregs оказывают противовоспалительное действие в кишечнике, подавляя иммунные ответы на пищевые и пробиотические агенты микроокружения, в то время как nTregs участвуют в формировании аутотолерантности на уровне всего организма [18]. Группа Sakaguchi выделила из популяции CD25+CD4+FOXP3+ T-клеток у человека три отдельные субпопуляции: покоящиеся CD25+CD45RA+FOXP310 rTregs, активированные CD25hiCD45RA-FOXP3hi aTregs (терминальная стадия развития) и цитокинсекретирующие CD25+CD45RA-FOXP310 несупрессорные T-клетки [25].

Таким образом, пул регуляторных Tregs T-клеток весьма гетерогенен и определение специфического поверхностного маркера является одной из ключевых задач, решение которой позволит более детально изучать свойства Tregs, новые механизмы супрессии, а также возможности использования их в иммунотерапии.

Tregs и развитие опухоли

В ряде исследований отмечается накопление различных-типов Tregs в местах локализации опухоли и опухолевой ткани, а также увеличение их количества в крови, регионарных лимфатических узлах, селезенке у онкологических больных. В основном повышенное содержание Tregs у таких пациентов связывают с неблагоприятным прогнозом течения болезни [21, 40]. Однако имеются и другие сообщения о связи увеличенного количества Tregs с выживаемостью онкологических больных при разных типах злокачественных образований. Например, показано, что если активация Tregs у пациентов с раком легкого, почек, поджелудочной и молочной желез, раком желудка, печени и яичников ассоциировалась с ухудшением выживаемости, то при B- и T-клеточной лимфоме, раке головы и шеи, кожной лимфоме повышение содержания Tregs имело положительную корреляцию с выживаемостью больных. В то же время у пациентов с раком простаты и анальным плоскоклеточным раком не обнаружено взаимосвязи между увеличением количества Tregs и выживаемостью [21, 23].

Получены интересные данные о том, что повышенное содержание Tregs коррелирует со стадией и гистологическим типом рака [40]. После хирургического удаления опухоли содержание Tregs у онкологических больных значительно снижается, достигая физиологического уровня, и повышается вновь при рецидиве заболевания [23]. Некоторые авторы предполагают существование взаимосвязи между активацией Tregs и повышением плотности сосудов и усилением ангиогенеза в микроокружении опухоли [1]. Все это свидетельствует об активной роли Tregs в развитии опухоли.

В отличие от Tregs, циркулирующих в периферической крови онкологических больных [1], и от Tregs здоровых лиц [5] у Tregs, инфильтрирующих опухоль, отмечается более значительная способность к супрессии. Опухольассоцииро-ванные Tregs характеризуются высокой активацией и интенсивной клеточной пролиферацией [23, 28]. Результаты недавних исследований онкологических больных, а также работа с экспериментальными животными показали, что опухоль способна привлекать и стимулировать экспансию nTregs, а также индуцировать опухольспецифичные iTregs, с тем чтобы эффективно подавлять функционирование эффекторных клеток, направленных на киллинг опухолевых клеток [23, 28, 40]. Предполагается, что вовлечение Tregs в канцерогенез является последовательным и динамичным процессом, включающим взаимодействие с APC, в частности с DC, в опухолевой ткани и регионарных лимфоузлах [28].

Повышенное количество регуляторных Tregs T-клеток отмечается уже на начальных стадиях развития опухоли как в экспериментальных моделях рака, так и на ранних стадиях канцерогенеза у онкологических больных [9, 10, 20]. Так, C. Clark и соавт. [9] показали на модели аденокарциномы поджелудочной железы мыши, что уже на преинвазивной стадии наблюдается усиленная инфильтрация опухоли регуляторными Tregs T-клетками, а также другими участниками

супрессии, опухольассоциированными макрофагами и мие-лоидпроизводными супрессорными клетками (MDSC), тогда как эффекторные T-клетки здесь встречались редко. Особая роль Tregs в развитии опухоли именно на ранней стадии канцерогенеза отмечена в работе K. Elpek и соавт. [10]. На модели A20 B-клеточной лимфомы авторы показали, что Tregs не только присутствуют в большом количестве в начальной стадии опухолевой прогрессии, но и служат в качестве основного механизма уклонения опухоли от иммунной атаки. Физическая элиминация этих клеток до переноса опухолевых клеток приводила к выживаемости 70% мышей с полным освобождением от опухоли, в то время как их удаление у животных с уже развившейся опухолью не имела терапевтического эффекта. В связи с этим становится очевидной взаимосвязь развивающихся неопластических клеток с Tregs. У человека также существует большая вероятность вовлечения Tregs на ранней стадии заболевания, о чем свидетельствует повышенная экспрессия Tregs-ассоциируемых молекул FOXP3, IL-10, TGFP1 не только на стадиях T1, T2 и T3, но и на стадии Tis (карцинома in situ) у больных раком молочной железы [26]. Такая картина наблюдалась и для молекулы CTLA-4 [14].

Таким образом, накопление регуляторных Tregs T-клеток начинается уже на преинвазивной стадии и прогрессивно увеличивается в течение всего периода болезни, способствуя формированию локальной иммуносупрессии.

Накопление Tregs в микроокружении опухоли

Экспрессия регуляторными Tregs T-клетками хемокино-вых рецепторов имеет большое значение в привлечении и накоплении этих клеток в места локализации опухоли. Так, CD4+CD25+FOXP3+ Tregs экспрессируют молекулы CCR4, которые являются рецепторами к лигандам, CCL22 и CCL17. Для Tregs в основном характерна миграция в направлении CCL22 [11], который могут продуцировать опухолевые клетки и опухольассоциированные макрофаги. Накопление CCL22 в опухолевом микроокружении отмечают многие исследователи [11, 23].

Известно, что содержание CCL22 значительно возрастает в ответ на воспалительный сигнал интерферон (IFN)-y, фактор некроза опухоли a (TNFa) и IL-ф. На модели рака молочной железы показано [11], что при взаимодействии трансформирующихся эпителиальных клеток с NK-клетками, присутствующими в этой ткани, происходит активация последних, приводящая к секреции IFN-y, который совместно с моноцит-производными TNFa и IL-1P усиливает опухольас-социированную продукцию CCL22 и способствует привлечению Tregs. Эта модель рекрутирования CCR4+ Tregs в места локализации опухоли является одним из возможных способов уклонения появляющейся опухоли от атаки иммунной системы, поскольку NK-клетки и моноциты представляют основные эффекторы врожденного иммунитета, которые действуют первыми на стадии возникновения болезни. Усиление секреции CCL22 и привлечение Tregs в места локализации опухоли в зависимости от NK-клеток наблюдали и другие авторы [19]. Также есть данные о роли некоторых других хемо-киновых рецепторов (CCR5, CCR6, CXCR4) в привлечении Tregs в места опухолевого роста, а экспрессия этих молекул зависит от функционального состояния и тканевой локализации Tregs [23, 28, 40].

Важно отметить, что периферические Tregs способны, подобно клеткам памяти, быстро отвечать на воспаление без примирования. Об этом свидетельствует наблюдение, сделанное на модели фибросаркомы MCA205. Донорские Foxp3+ Tregs быстро перемещались в направлении формирующейся опухоли прямо из периферической крови в течение 12-18 ч, что в 2-3 раза эффективнее, чем хоминг в дренирующие лимфатические узлы [28].

Привлекаемые в места локализации опухоли CD4+CD25hi Tregs активируются и интенсивно пролиферируют, попадая в условия формирующегося опухолевого микроокружения [40].

- 62 -

ОБЗОРЫ

Активация и экспансия Foxp3+ Tregs зависит от экспрессии молекул MHC II класса и костимулирующих молекул CD80/CD86. В отсутствие этих молекул первоначальный хоминг становится неэффективным и последующая экспансия и активация опу-хольинфильтрирующих Tregs снижаются. Поэтому TCR и ко-стимуляция необходимы для функционирования Tregs. Также необходимым условием локальной стимуляции Tregs является присутствие DC, моноцитов и макрофагов. Кроме того, в этом процессе участвуют цитокины IL-2 и TGFp [28]. Многие опухолевые клетки могут продуцировать большое количество TGFp для формирования иммуносупрессии. Кроме того, они могут индуцировать опухольассоциированные MDSC или незрелые DCs к секреции растворимого или мембранно-связанного TGFp [23, 27]. Результаты недавних исследований показали, что индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO), иммуномодулирующий фермент, присутствующий в опухолевой ткани и продуцируемый APC, прямо активируют Tregs и стимулируют их пролиферацию [23, 24]. Наряду с супрессорным компонентом микроокружения опухоли на экспансию Tregs могут оказывать влияние некоторые провоспалительные факторы. Так, опухольпроизводные циклооксигеназа-2 (COX-2) и простатандин E2 (PGE2) индуцируют экспрессию FOXP3 и повышают активность Tregs [32].

Кроме привлечения уже существующих Tregs и усиления их активности и пролиферации рассматривается возможность генерации de novo путем конверсии из других лимфоцитов нового индуцированного поколения опухольинфильтрирую-щих Tregs. Явление конверсии CD4+CD25+Foxp3+ Tregs из CD4+CD25- T-клеток in vitro описано уже давно [7] и определено как физиологический процесс для поддержания периферических Tregs у мышей in vivo в основном для слизистой оболочки кишечника [8]. Для такой конверсии необходимо участие TGFp, некоторых типов DC, а также ретиноевой кислоты. В опухолевом микроокружении TGFp содержится в достаточном количестве, что наряду со стимуляцией TCR и примиро-ванием DC может вызывать конверсию CD4+CD25- T-клеток в Tregs in vivo и пополнение пула супрессорных клеток. Об этом свидетельствуют данные экспериментов in vitro, в которых опухолевые клетки индуцировали внутриопухолевые или периферические CD4+CD25- T-клетки к экспрессии FOXP3 и приобретению регуляторной функции [3, 22]. О возможности существования такой конверсии в опухолевом микроокружении in vivo свидетельствует то, что из опухолевой ткани, а также из крови онкологических больных выделены FOXP3+ Tregs, специфичные к опухолевым антигенам [23], а APC больных лейкемией и другими типами рака могут индуцировать Tregs конверсию из наивных CD4+ T-клеток in vitro [28].

Кроме того, известно, что IL-10, также ассоциированный с различными типами рака, может индуцировать образование Trl-клеток. В экспериментах in vitro показана способность IDO и COX-2/PGE2 прямо стимулировать конверсию Tregs из других клеток [23, 24, 28]. Источниками формирования пула опухольиндуцированных Tregs могут быть различные клетки как среди лимфоцитов периферической крови онкологических пациентов, так и среди опухольинфильтрирующих лимфоцитов [5]. Так, показана конверсия наивных/эффектор-ных CD4+CD25- T-клеток, а также cD8+ T-клеток [31].

Участие Tregs в формировании системной иммуносупрессии

Количество Tregs увеличивается по мере развития рака. На поздних стадиях заболевания обнаруживают повышение содержания Tregs в периферической крови больных, среди опу-хольинфильтрирующих лимфоцитов, в дренирующих опухоль лимфатических узлах. При этом уровень Tregs повышается не только по сравнению с таковым у здоровых лиц, но и по отношению к их уровню на ранних стадиях. Причем наиболее интенсивно Tregs скапливаются именно в местах локализации опухоли [20, 31, 40]. Опухольинфильтрирующие Tregs способствуют прогрессированию рака, формируя системную иммуносупрессию и стимулируя развитие метастазов [34].

С прогрессированием рака доля опухольиндуцирован-ных Tregs возрастает и становится доминирующей в общем пуле Tregs [27]. Об этом свидетельствуют новые, отличные от CD4+CD25+FOXP3+ nTregs субпопуляции Tregs, обнаруженные в исследованиях, проведенных с более поздними стадиями канцерогенеза. Например, описываются популяции CD4+CD25- Trl-клеток, которые экспрессируют низкий уровень FOXP3 и являются сильными супрессорами [5]. Есть данные о присутствии у онкологических больных не только CD4+ Tregs, которые секретируют IL-10 и TGFp и не нуждаются в межклеточном контакте для супрессии [33], но и таких же CD8+ Tregs [16, 31].

Однако сложно определить вклад nTregs и iTregs в формирование супрессии по отдельности, пока не найдены специфические маркеры для этих популяций. Для разграничения истинных FOXP3+ nTregs от FOXP3+ iTregs предлагается использовать разные признаки: 1) степень метилированно-сти промоторного региона гена FOXP3 (у nTregs в отличие от iTregs он полностью деметилирован [15]); 2) экспрессия транскрипционного фактора Helios [35], который определяет FOXP3+Helios+ nTregs и FOXP3+Helios- iTregs, что, однако, является спорным вопросом [4]; 3) экспрессия транскрипционного кофактора Hopx (или Hop - homeodomain only protein) CD25+Foxp3+ iTregs, индуцированных DC in vivo [13].

При изучении маркеров опухольассоциированных Tregs установили, что наиболее характерным для Tregs онкологических больных является повышенная экспрессия LAG-3 (lymphocyte activation gene-3). CD4+CD25highFoxp3+LAG-3+ T-клетки преимущественно распространены в периферической крови пациентов с прогрессирующим раком (меланома III, IV стадии и колоректальный рак), среди лимфоцитов, инфильтрирующих опухольдренирующие лимфатические узлы и метастазы внутренних органов [6].

Важной стороной в отношениях Tregs с развивающейся опухолью является способность этих клеток выживать в особых условиях микроокружения опухоли. У Tregs лучше, чем у других T-лимфоцитов, развита устойчивость к оксидативному стрессу, который часто повышен при некоторых типах рака. Кроме того, они сохраняют свою супрессорную функцию при таком уровне перекиси водорода, при котором погибают 50% CD4+ T-клеток, что объясняется увеличением на их клеточной поверхности количества тиольных групп и внутриклеточного содержания глутатиона, обладающего антиоксидантными свойствами. Сообщается об устойчивости опухольассоцииро-ванных Tregs к апоптозу за счет снижения восприимчивости к связи с CD95, повышения экспрессии антиапоптотических генов Bcl2 и IAP1 и других механизмов [23].

Заключение. Взаимоотношения Tregs с опухолью представляются сложной системой, в которую вовлекается множество компонентов. Tregs способствуют формированию опухоли уже на ранних стадиях канцерогенеза, и усиление их функциональной активности может служить одним из диагностических признаков. Вероятно, что первыми развивающиеся опухолевые клетки привлекают уже существующие nTregs, которые начинают подавлять локальный иммунный ответ на начальных стадиях развития опухоли. Затем при создании благоприятных условий (появление опу-хольассоциированных APC, MDSC, накопление TGFp, IL-10 и других факторов, способствующих индуциии Tregs) в формировании локальной иммуносупрессии начинают принимать участие и iTregs, которые могут индуцироваться в микроокружении опухоли, а также мигрировать с периферии. Происходит накопление Tregs и создание среды, стимулирующей их индукцию и экспансию, усиливается и расширяется иммунная супрессия. Таким образом, формируется уже системная иммуносупрессия, которая не позволяет иммунной системе преодолеть установившуюся толерантность. С развитием опухоли соотношение nTregs/iTregs меняется в сторону доминирования опухольиндуцированных iTregs. Об этом свидетельствует появление разных субпопуляций iTregs у больных с прогрессиру-

- 63 -

ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2013

ющей опухолью. Эти предположения также поддерживаются результатами исследований, проведенных с метастатической моделью карциномы легкого Льюиса. Авторы показали, что начальное привлечение и экспансия ограничены первичной опухолью, но со временем они распространяются на локальные дренирующие лимфатические узлы, затем на дистальные лимфатические узлы, селезенку и периферическое кровообращение [28]. Таким образом, важным представляется то, что активация и накопление Tregs происходят уже на раннем этапе развития опухоли, и в процессе канцерогенеза супрессорная роль этих клеток усиливается.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бережная Н. М. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. I. Клетки и цитокины - участники воспаления // Онкология. - 2009. - Т. 1, № 11. - С. 6-17.

2. Харченко Е. П. Канцерогенез: иммунная система и иммунотерапия // Иммунология. - 2011. - Т. 32, № 1. - С. 50-56.

3. Ai W. Z., Hou J.-Z., Zeiser R. et al. Follicular lymphoma B cells induce the conversion of conventional CD4+ T cells to T-regulatory cells // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 124. - P. 239-244.

4. Akimova T., Beier U. H., WangL. et al. Helios expression in a marker of T cell activation and proliferation // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, N 8. - P. e24226.

5. Bergmann C., Strauss L., Wang Y. et al. T regulatory type 1 cells in squamous cell carcinoma of the head and neck: mechanisms of suppression and expansion in advanced disease // Clin. Cancer Res.

- 2008. - Vol. 14. - P. 3706-3715.

6. Camisaschi C., Casati C., Rini F et al. LAG-3 expression defines a subset of CD4+CD25highFoxp3+ regulatory T cells that are expanded at tumor sites // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184. - P. 6545-6551.

7. Chen W., Jin W., Hardegen N. et al. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor Foxp3 // J. Exp. Med. - 2003.

- Vol. 198. - P. 1875-1886.

8. Chen W., Konke J. E. TGF-P and ‘adaptive’ Foxp3+ regulatory T cells // J. Mol. Cell Biol. - 2010. - Vol. 2. - P. 30-36.

9. Clark C. E., Hingorani S. R., MickR. et al. Dynamics of the immune reaction to pancreatic cancer from inception to invasion // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67, N 19. - P. 9518-9527.

10. ElpekK. G., Lacelle C., Singh N. P. et al. CD4+CD25+ T regulatory cells dominate multiple immune evasion mechanisms in early but not late phases of tumor development in a B cell lymphoma model // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - P. 6840-6848.

11. Faget J., Biota C., Bachelot T. et al. Early detection of tumor cells by innate immune cells leads to T recruitment through CCL22 production by tumor cells // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71, N 19. - P. 6143-6152.

12. GiatromanolakiA., Bates G. J., KoukourakisM. I. et al. The presence of tumor-infiltrating FOXP3+ lymphocytes correlates with intratumoral angiogenesis in endometrial cancer // Gynecol. Oncol. - 2008.

- Vol. 110. - P. 216-221.

13. HawigerD., Wan Y. Y., EynonE. E., FlavellR. A. Homeodomain only protein is required for the function of induced regulatory T cells in dendritic cell-mediated peripheral T cell unresponsiveness // Nature Immunol. - 2010. - Vol. 11, N 10. - P. 962-968.

14. JaberipourM., HabibagahiM., Hosseini A. et al. Increased CTLA-4 and FOXP3 transcripts in peripheral blood mononuclear cells of patients with breast cancer // Pathol. Oncol. Res. - 2010. - Vol. 16, N 4. - P. 547-551.

15. JansonP. C., WinerdalM. E., MaritsP. et al. FOXP3 promoter dem-ethylation reveals the committed Treg population in humans // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3. - P. e1612.

16. Jarnicki A. G., Lysaght J., Todryk S., Mills K. H. G. Suppression of antitumor immunity by IL-10 and TGF-P-producing T cells infiltrating the growing tumor: influence of tumor environment on the induction of CD4+ and CD8+ regulatory T cells // J. Immunol. - 2006.

- Vol. 177. - P. 896-904.

17. KleinewietfeldM., Starke M., Mitri D. D. et al. CD49d provides access to «untouched» human Foxp3+ Treg free of contaminating effector cells // Blood. - 2009. - Vol. 113, N 4. - P. 827-836.

18. Lafaille M. A. C., Lafaille J. J. Natural and adaptive Foxp3+ regulatory T cells: more of the same or a division of labor? // Immunity.

- 2009. - Vol. 30. - P. 629-634.

19. Mailloux A. W., Young M. R. I. NK-dependent increases in CCL22 secretion selectively recruits regulatory T cells to the tumor microenvironment // J. Immunol. - 2009. - Vol. 182. - P. 2753-2765.

20. Maruyama T., KonoK., Mizukami Y. et al. Distribution of Th17 cells and FoxP3(+) regulatory T cells in tumor-infiltrating lymphocytes, tumor-draining lymph nodes and peripheral blood lymphocytes in patients with gastric cancer // Cancer Sci. - 2010. - Vol. 101. - P. 1947-1954.

21. Menetrier-Caux C., GobertM., Caux C. Differences in tumor regulatory T-cell localization and activation status impact patient outcome // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - P. 7895-7898.

22. Mittal S., Marshall N. A., Duncan L. et al. Local and systemic induction of CD4+CD25+ regulatory T-cell population by non-Hodgkin lymphoma // Blood. - 2008. - Vol. 111. - P. 5359-5370.

23. MiyaraM., Yoshioka Y., Kitoh A. et al. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor // Immunity. - 2009. - Vol. 30. - P. 899-911.

24. Mougiakakos D., Choudhury A., Lladser A. et al. Regulatory T cells in cancer // Advanc. Cancer Res. - 2010. - Vol. 107. - P. 57-117.

25. MunnD. H. Indoleamine 2,3-dioxygenase, Tregs and cancer // Curr. Med. Chem. - 2011. - Vol. 18, N 15. - P. 2240-2246.

26. Ohara M., Yamaguchi Y., Matsuura K. et al. Possible involvement of regulatory T cells in tumor onset and progression in primary breast cancer // Cancer Immunol. Immunother. - 2009. - Vol. 58. - P. 441-447.

27. Pan P.-Y., Ozao J., Zhou Z., Chen S.-H. Advancements in immune tolerance // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2008. - Vol. 60, N 2. - P. 91-105.

28. Qin F.X.-F. Dynamic behavior and function of Foxp3+ regulatory T cells in tumor bearing host // Cell. Mol. Immunol. - 2009. - Vol. 6, N 1. - P. 3-13.

29. Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C. M., Hafler D. A. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system // Nature Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 10. - P. 490-500.

30. Sather B. D., Treuting P., Perdue N. et al. Altering the distribution of Foxp3+ regulatory T cells results in tissue-specific inflammatory disease // J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204, N 6. - P. 1335-1347.

31. Shafer-Weaver K. A., Anderson M. J., Stagliano K. et al. Cutting edge: Tumor-specific CD8+ T cells infiltrating prostatic tumors are induced to become suppressor cells // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183.

- P. 4848-4852.

32. Sharma S., Yang S.-C., Zhu L. et al. Tumor cyclooxygenase-2/ prostaglandin E2-dependent promotion of FOXP3 expression and CD4+CD25+ T regulatory cell activities in lung cancer // Cancer Res.

- 2005. - Vol. 65. - P. 5211-5220.

33. Strauss L., Bergmann C., Szczepanski M. et al. A unique subset of CD4+CD25highFoxp3+ T cells secreting interleukin-10 and transforming growth factor-P1 mediates suppression in the tumor microenvironment // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. - P. 4345-4354.

34. Tan W., Zhang W., Strasner A. et al. Tumour-infiltrating regulatory T cells stimulate mammary cancer metastasis through RANKL-RANK signaling // Nature. - 2011. - Vol. 470. - P. 548-553.

35. Thornton A. M., Korty P. E., Tran D. Q. et al. Expression of Helios, an Ikaros transcription factor family member, differentiates thymic-derived from peripherally induced Foxp3+ T regulatory cells // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184, N 7. - P. 3433-3441.

36. Tran D. Q., Andersson J., Hardwick D. et al. Selective expression of latency-associated peptide (LAP) and IL-1 receptor type I/II (CD121a/CD121b) on activated human FOXP3+ regulatory T cells allows for their purification from expansion cultures // Blood. - 2009.

- Vol. 113. - P. 5125-5133.

37. Wang R. F. CD8+ regulatory T cells, their suppressive mechanisms, and regulation in cancer // Hum. Immunol. - 2008. - Vol. 69, N 11. -P. 811-814.

38. Wang R., Wan Q., Kozhaya L. et al. Identification of a regulatory T cell specific cell surface molecule that mediates suppressive signals and induces Foxp3 expression // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3, N 7. -P. e2705.

39. Xu L., Xu W., Qiu S., Xiong S. Enrichment of CCR6+Foxp3+ regulatory T cells in the tumor mass correlates with impaired CD8+ T cell function and poor prognosis of breast cancer // Clin. Immunol.

- 2010. - Vol. 135. - P. 466-475.

40. Yang Z. Z., Ansell S. M. The role of Treg cells in the cancer immunological response // Am. J. Immunol. - 2009. - Vol. 5, N 1. - P. 17-28.

41. Zheng J., Liu Y., Qin G. et al. Efficient induction and expansion of human alloantigen-specific CD8 regulatory T cells from naive precursors by CD40-activated B cells // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183.

- P. 3742-3750.

Поступила 03.02.1

- 64 -