Современные принципы диагностики и лечения негемолитической гипербилирубинемии у доношенных и поздних недоношенных детей в раннем неонатальном периоде

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

^временные принципы диагностики и лечения негемолитической гипербилирубинемии у доношенных и «поздних» недоношенных детей в раннем неонатальном периоде

А.В. Дегтярева, Д.Н. Дегтярев

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

В последние годы в Российской Федерации стала широко практиковаться ранняя выписка новорожденных, что определило необходимость пересмотра подходов к диагностике, лечению и прогнозированию угрожающей гипербилирубинемии при негемолитических желтухах. На основании обобщенных данных литературы и собствен-

ного опыта в статье представлен диагностический алгоритм при развитии желтухи у доношенных и «поздних» недоношенных детей в течение первых дней после рождения. Описаны основные причины непрямой гипербилирубинемии и показания к проведению фототерапии и операции обменного переливания крови.

Modern principles of diagnostics and treatment of nonhemolytic hyperbilirubinemia at full-term and late prematurely born children in early neonatal period

A.V. Degtyareva, D.N. Degtyarev

V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Hea^^re of the Russian Federation, Moscow

In recent years the early discharge of newborns is widely practices in the Russian Federation. That defined need of revision of approaches to diagnostics, treatment and forecasting of a menacing hyperbilirubinemia at nonhemolytic jaundice. Based on generalized data of literature and own experience the diagnostic algorithm

at development of jaundice in full-term and late prematurely born children during the first days after the birth is presented in article. The main reasons for an indirect hyperbilirubinemia and the indication to carrying out phototherapy and operation of exchange blood transfusion are described.

Ключевые слова:

ранняя

диагностика,

непрямая

гипербилиру-

бинемия,

доношенные

дети, «поздние»

недоношенные,

фототерапия,

обменное

переливание

крови

Key words:

early diagnostics, indirect hyperbilirubinemia, full-term children, «late» prematurely born, phototherapy, exchange blood transfusio

#

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГБН - гемолитическая болезнь новорожденных

ГВ - гестационный возраст

НБ - непрямой билирубин

ОПК - обменное переливание крови

Тк - транскутанное

НЬ - гемоглобин

Ht - гематокрит

Совершенствование перинатальных технологий, широкое использование с профилактической и лечебной целью фототерапии позволило к концу 1980-х -началу 1990-х гг. существенно уменьшить частоту развития билирубиновой энцефалопатии у новорожденных. Достигнутые успехи привели к снижению внимания неона-тологов к проблеме гипербилирубинемии и ограничению показаний к операции ОПК. Однако к началу 2000-х гг. в отдельных развитых странах мира, включая США, была выявлена тенденция к повторному увеличению частоты билирубиновой энцефалопатии, обусловленному ранней

выпиской новорожденных из акушерских стационаров и недостаточно тщательной организацией медицинского наблюдения за ними на дому. Эта негативная тенденция послужила основанием для пересмотра специалистами Американской академии педиатрии и Европейской ассоциации педиатрических исследований [1, 2] ранее принятых протоколов по профилактике, диагностике и лечению гипербилирубинемии новорожденных. Существенный пересмотр подходов к тактике ведения новорожденных из группы риска по конъюгационным желтухам произошел с 2004 по 2012 г. [3].

67

$

В последние годы на фоне повышения рождаемости во многих родильных домах Российской Федерации стала широко практиковаться ранняя выписка новорожденных. В то же время действующие в стране рекомендации по профилактике и лечению гипербилирубинемии во многом базируются на опыте 1980-1990-х гг. И если показания к ОПК и фототерапии при ГБН на протяжении последних 15 лет остаются практически неизменными [4], то подходы к ранней диагностике и прогнозированию угрожающей гипербилирубинемии при негемолитических желтухах в условиях ранней выписки требуют уточнений и изменений.

Ранняя диагностика и прогнозирование. До недавнего времени раннее выявление патологической гипер-билирубинемии у клинически здоровых новорожденных было основано на визуальной оценке степени прокрашивания кожных покровов. Как известно, у новорожденных видимое прокрашивание кожи наблюдается при концентрации билирубина в крови выше 68 мкмоль/л, в отличие от взрослых, у которых желтуха определяется при более низкой концентрации билирубина (более 35 мкмоль/л) [5]. При этом выраженность желтухи у новорожденных часто не отражает уровень гипербилирубинемии. На результат визуальной оценки большое влияние оказывают такие факторы, как: освещение помещения, в котором проводится осмотр ребенка, морфологическая зрелость кожи и подкожной жировой клетчатки, состояние микроциркуляции в кожи, содержание других пигментов и др. Несмотря на то что в ряде отечественных и зарубежных рекомендаций имеется ссылка на визуальную оценку степени желтухи по правилу Крамера, разработанному им в 1969 г., практическая ценность такой оценки при ранней выписке детей из родильного дома представляется относительно низкой. Основное диагностическое и прогностическое значение имеет быстрое нарастание желтухи, а также выявление прокрашивания ладоней и стоп у ребенка в любом возрасте. Последний признак практически всегда свидетельствует о превышении билирубином уровня 256 мкмоль/л, что служит показанием для неотложного определения концентрации билирубина в сыворотке крови.

Более точный неинвазивный метод диагностики и прогнозирования гипербилирубинемии - чрескожное (транс-кутанное - Тк) исследование уровня билирубина [6]. Результат исследования имеет достоверную линейную зависимость от концентрации билирубина в сыворотке крови (г=0,87-0,96) в случаях, когда максимальное значение общего билирубина не превышает уровня 250-260 (256,5) мкмоль/л [7, 8]. При более высоких значениях линейная зависимость между содержанием билирубина в коже и его сывороточной концентрацией нарушается, что определяет ограничения при использовании данного метода диагностики. К нарушению линейной зависимости между содержанием билирубина в коже и концентрацией билирубина в крови приводит также ранее начатая фототерапия. Последнее объясняется тем, что под влиянием энергии света происходит быстрая (в течение нескольких часов) изомеризация молекул билирубина в коже, но при этом скорость выведения билирубина из крови печенью

повышается постепенно (в течение 0,5-2 сут). Исходя из этих закономерностей, Тк-метод определения билирубина наиболее целесообразно использовать на ранних стадиях развития желтухи с целью дифференциальной диагностики между физиологическим и патологическим повышением концентрации билирубина, а при достижении уровня 250-260 (256,5) мкмоль/л или раннем начале фототерапии обоснованно переходить кинвазивному способу контроля за уровнем билирубина в крови [9, 10]. Иными словами, диагностическое и прогностическое значение имеет не столько абсолютная величина Тк билирубина, сколько ее соответствие/несоответствие физиологическим темпам прироста концентрации билирубина у ребенка в первые дни жизни.

Следует отметить, что на российском рынке медицинского оборудования имеются приборы для чрескожного измерения билирубина как с доказанной линейной зависимостью между показателями Тк билирубина и сывороточной концентрацией билирубина в крови, так и те, у которых результаты измерения выражаются в виде цифрового индекса, не коррелирующего с концентрацией билирубина в крови. Диагностическая и прогностическая ценность последних нуждается в дополнительной перепроверке, и такие приборы не могут быть рекомендованы для инструментального скрининга на патологическую гипербилирубинемию, методика которого описана ниже.

В результате крупномасштабного исследования, проведенного У.К. ВИ^ат и соавт., показано, что сопоставление индивидуального уровня Тк билирубина обследуемого новорожденного с нормальной динамикой данного показателя, изученной в результате обследования более 2000 здоровых детей в течение первой недели жизни, позволяет прогнозировать риск развития гипербилирубинемии с конца 1-х -начала 2-х суток после рождения [10, 11, 25 ] (рис. 1).

Было показано [11], что в группу риска по развитию патологической гипербилирубинемии входят доношенные и «поздние» недоношенные (ГВ 35-37 нед) новорожденные, показатель Тк билирубина которых превышает 75 и особенно 95 перцентилей по номограмме У.К. ВИ^ат (см. рис. 1).

По мнению отдельных исследователей, информативным также может быть показатель почасового прироста Тк билирубина (у детей, не получающих фототерапию), измеренный Тк-методом: нарастание билирубина более чем на 3,77 мкмоль/л/ч в первые 24 ч жизни или более 2,56 мкмоль/л/ч в период с 24 до 48 ч или более 1,03 мкМ/л/ч у детей старше 48 ч жизни [12]. Однако от себя отметим, что ориентироваться на почасовой прирост билирубина Тк-методом можно только при строгом соблюдении технических требований к чрескожному измерению (измерение в одной и той же области тела, одним и тем же прибором, с соблюдением последовательности действий, рекомендуемых производителем).

Следует помнить, что точность чрескожного определения билирубина зависит не только от технических характеристик применяемых для этого приборов, но и от области кожи, в которой проводится измерение. Наиболее достоверным в первые несколько дней жизни считается измерение в области лба и грудины ребенка [13, 14].

68

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2014

06.10.2014 17:58:52

12 24 36 48 60 72 84 96 Постнатальный возраст

"I

108 120 132 144

Рис. 1. Перцентильные кривые изменения уровня транскутанного билирубина у доношенных и «поздних» недоношенных детей

В последующие дни (после выписки из родильного дома) наиболее тесная корреляция между Тк билирубином и концентрацией билирубина в крови отмечается при его измерении над областью грудины (г=0,953), по сравнению с кожей лба (г=0,914). Последнее объясняется тем, что на содержание желтого пигмента в коже лба оказывает влияние солнечный свет, под влиянием которого билирубин подвергается частичной фотоизомеризации [15].

Многоцентровые исследования продемонстрировали, что чрескожное определение билирубина в течение первых дней жизни значительно повышало частоту своевременного выявления гипербилирубинемии, требующей проведения фототерапии [16]. Использование Тк-определения билирубина у недоношенных детей ГВ>34 нед способствовало значительному уменьшению частоты забора крови из пятки у новорожденных [17]. Было доказано значительное преимущество данного метода по сравнению с визуальной оценкой желтухи для выявления детей группы риска перед выпиской из родильного дома [18].

Таким образом, чрескожное определение билирубина может успешно использоваться для раннего выявления гипербилирубинемии. Чрескожное определение билирубина не заменяет стандартного лабораторного исследования, но позволяет избежать необоснованного забора капиллярной или венозной крови у доношенных и недоношенных детей ГВ 35 нед и более и не пропустить потенциально опасную гипербилирубинемию при ранней выписки из стационара.

Учитывая ограничения Тк-метода, исследование концентрации билирубина в сыворотке крови стандартными лабораторными методами показано:

всем недоношенным ГВ менее 35 нед с желтухой;

всем новорожденным, у которых желтуха появилась в первые 24 ч жизни;

новорожденным с признаками ГБН или другими известными факторами риска развития патологической гипербилирубинемии (наличие выраженной гипербилирубинемии у предыдущих детей в семье, большая потеря в весе и др.);

доношенным новорожденным, если билирубин определенный Тк-методом:

• в возрасте 24-48 ч - >140 мкМ/л;

• в возрасте 48-72 ч - >200 мкМ/л;

• или в возрасте старше 72 ч - >250 мкМ/л;

всем детям, получающим фототерапию.

Врачам-неонатологам необходимо помнить, что несмотря на то что основную роль в возникновении били-рубиновой энцефалопатии играет неконъюгированный билирубин, все рекомендации по ведению новорожденных высокого риска построены на оценке общей концентрации билирубина в сыворотке крови.

Дифференциальная диагностика. В случаях выявления желтухи и/или гипербилирубинемии на первом этапе диагностики одна из важнейших задач - разграничение физиологических и патологических причин [19].

Физиологическая желтуха новорожденных - это желтуха, развивающаяся у здоровых доношенных и«поздних» недоношенных («почти доношенных», ГВ 35-37 нед) детей, для которой характерно:

1) появление желтухи в возрасте более 24 ч жизни;

2) уровень билирубина, определенного Тк-методом в возрасте 24-48 ч, ниже 95-го перцентиля по номограмме У.К. ВИ^ат [2] (см. рис. 1);

3) максимальная интенсивность желтухи на 3-4-е сутки жизни;

Ф

69

0

$

4) максимальный уровень общего билирубина в сыворотке крови не выше 257 мкмоль/л на 3-4-е сутки;

5) повышение преимущественно НБ. При этом максимальный уровень прямого билирубина не должен достигать 20% его общей концентрации;

6) отсутствие лабораторных признаков анемии или полицитемии;

7) отсутствие признаков увеличения размеров печени и селезенки при пальпации:

- отсутствие данных о появлении у ребенка обесцвеченного стула и/или темной мочи;

8) быстрое угасание желтухи к 10-14-м суткам жизни.

Случаи желтухи, отличающиеся по любому из вышеуказанных признаков, должны рассматриваться как потенциально угрожающие здоровью новорожденного. Они требуют выделения ребенка в группу риска с целью активного клинико-лабораторного наблюдения и уточнения тактики ведения. Следует помнить, что при поздно начатом лечении патологической гипербилирубинемии в раннем неонатальном периоде повышается вероятность развития билирубиновой энцефалопатии.

Патологическое повышение концентрации билирубина в крови может иметь как наследственные, так и приобретенные причины. Непрямая гипербилирубинемия может быть связана с увеличением продукции билирубина, нарушением процессов конъюгации, повышенной реаб-сорбцией билирубина в кишечнике, а также с сочетанием этих факторов (табл. 1).

В случаях нефизиологического течения желтухи в раннем неонатальном периоде, с целью определения ведущего механизма в патогенезе гипербилирубинемии необходимо сопоставить данные физикального осмотра ребенка с результатами клинического анализа крови (рис. 2).

Наличие косвенных признаков гемолиза эритроцитов у ребенка (снижение концентрации гемоглобина и уменьшение количества эритроцитов, повышение числа рети-кулоцитов на фоне увеличения размеров селезенки и печени) свидетельствует о гемолитическом генезе желтухи. Дополнительное диагностическое значение при этом имеют сроки появления желтухи. Для ГБН характерно раннее развитие желтухи - в течение первых 24 ч жизни, тогда как при наследственных гемолитических анемиях желтуха появляется не ранее 2-3-х суток жизни, а может возникать и в более поздние сроки.

Тактика ведения детей с ГБН в зависимости от формы и тяжести заболевания подробно описана в Национальном руководстве по неонатологии [20].

Выявление обширных кровоизлияний у ребенка (ке-фалогематома, внутричерепные кровоизлияния, кровоизлияния во внутренние органы) свидетельствует о преобладании экстравазального гемолиза эритроцитов в генезе непрямой гипербилирубинемии.

Напротив, высокие уровни гемоглобина и гематокрита свидетельствуют о полицитемии, которая сопровождается гиперпродукцией билирубина. Причиной развития полицитемии могут быть фето-фетальные или плацентарные трансфузии крови, сахарный диабет у матери, неонатальный тиреотоксикоз, синдром Дауна, врожденный порок сердца,

Таблица 1. Основные причины непрямой гипербилирубинемии у новорожденных

Гиперпродукция билирубина 1. Гемолиз эритроцитов

• ГБН

структурные нарушения эритроцитов (микросфероцитоз, эллиптоцитоз);

эритроцитарные ферментопатии (дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, глутатионредуктазы, пируваткиназы, гексокиназы);

гемоглобинопатии: дефекты структуры (серповидноклеточная анемия и др.) и синтеза глобина (талассемия) или гема (порфиринемия);

лекарственный гемолиз (передозировка витамина К и др.), отдельный пункт

2. Обширные кровоизлияния

3. Полицетемия

Нарушение конъюгации билирубина

Синдром Жильбера.

• Синдромы Криглера-Найяра 1-го и 2-го типа.

• Синдром Люцея-Дрискола (желтуха, обусловленная составом женского молока).

• Желтуха, вызванная грудным вскармливанием.

• Нарушение конъюгации, связанное с побочным действием лекарственных препаратов.

• При гипотиреозе

Повышение кишечной реабсорбции

Обструкция желудочно-кишечного тракта или кишечная непроходимость

Непрямая гипербилирубинемия смешанного генеза

Сепсис, внутриутробные инфекции

внутриутробная гипотрофия. Мероприятия, направленные на предотвращение выраженной гипербилирубинемии при полицитемии, описаны в соответствующем протоколе [21].

Отсутствие патологических изменений уровней гемоглобина и эритроцитов у ребенка с непрямой гиперби-лирубинемией позволяет предположить ведущую роль в патогенезе нарушения процессов конъюгации билирубина в печени или увеличение реабсорбции билирубина в кишечнике (см. табл. 1).

Под термином конъюгационная желтуха понимают случаи непрямой гипербилирубинемии, основной причиной развития которой является нарушение конъюгации билирубина в гепатоцитах. Наиболее частая причина этого состояния - недостаточно быстрое повышение активности глюкуронилтрансферазной системы гепатоцитов после рождения (см. табл. 1). Значительно реже встречается наследственно обусловленный дефицит соответствующих ферментов печени. Нарушение конъюгации билирубина в печени часто сочетается с внешними признаками морфофункциональной незрелости.

Конъюгационную желтуху характеризуют:

1) появление после 24 ч жизни;

2) отсутствие увеличения печени и селезенки;

70

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2014

Повышение непрямого билирубина

Рис. 2. Дифференциально-диагностический алгоритм для выявления основных причин непрямой гипербилирубинемии в раннем неонатальном периоде

3) уровень билирубина, определенного Тк-методом в возрасте 24-48 ч, более 75 перцентилей по номограмме У.К. ВИ^ат (см. рис. 1);

4) нормальная динамика концентрации гемоглобина;

5) максимальный уровень общего билирубина выше 257 мкмоль/л;

6) максимальный уровень прямого билирубина ниже 20% от уровня общего билирубина.

Желтуха, связанная с составом грудного молока, наблюдается у 0,5-2,5% здоровых доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании. Ее развитие связывают с повышенным содержанием метаболитов прогестерона (32-20-р-прегнандиола, 5-р-прегнан-За, 20-р-диол) и не-эстерифицированных длинноцепочечных жирных кислот, которые конкурентно ингибируют глюкуронилтрансферазу, наличием глюкуронидазы, высокой активностью фермента липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке. Часто этот вариант гипербилирубинемии ассоциирован с приемом гормональных препаратов и некоторых других лекарственных средств во время беременности, стимуляцией родовой деятельности [19]. Не исключено влияние длительного, в течение всей беременности, приема поливитаминов.

В отличие от детей с физиологической желтухой, у новорожденных с желтухой, связанной с составом грудного молока, наблюдается более высокая концентрация НБ в крови к 4-6-му дню жизни, которая продолжает нарастать, достигая пика к 10-15 дням жизни. Состояние ребенка при этом удовлетворительное, отмечается хорошая прибавка в весе. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха держится 4-6 нед и затем начинает постепенно ослабевать. Уровень НБ в крови нормализуется к 16-й неделе жизни. Прекращение грудного вскармливания на 48 ч способству-

ет быстрому снижению концентрации НБ, как правило, не менее чем на 40%. После возобновления кормления грудью матери НБ может повыситься, но он не достигает исходного уровня и в дальнейшем постепенно снижается. Таким образом, кратковременная отмена грудного вскармливания имеет диагностическое значение при данном варианте гипербилирубинемии. Вместе с тем длительная отмена грудного молока с целью полной нормализации билирубина нецелесообразна, так как в большинстве случаев уровень билирубина не превышает З40 мкмоль/л.

Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорожденных (синдром Люцея-Дрискола) является разновидностью желтухи, связанной с составом грудного молока, так как механизм ее развития связывают с наличием неидентифицированного фактора, ингибирующего ферментную систему трансферазы глюкуроновой кислоты в грудном молоке [19]. Желтуха появляется с первых дней жизни, имеет тенденцию к прогрессивному нарастанию и затяжному течению. Уровень НБ в крови может превышать З40 мкмоль/л, что обусловливает необходимость своевременной диагностики и лечения. Отмена грудного вскармливания на 2-З дня способствует снижению уровня билирубина и, следовательно, имеет диагностическое значение. Исследование химического состава грудного молока может позволить дифференцировать данный вариант гипербилирубинемии от другой желтухи, связанный с составом грудного молока, что непринципиально с практической точки зрения.

В основе желтухи, обусловленной исключительно грудным вскармливанием, лежит первоначально недостаточный объем питания, что способствует усилению липо-лиза и, как следствие, повышению в крови неэстерифици-

Ф

71

#

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

рованных жирных кислот, нарушающих процесс захвата билирубина гепатоцитом и подавляющих активность глю-куронилтрансферазы [22, 23]. Вторым фактором, способствующим гипербилирубинемии, являются замедление пассажа по кишечнику и, как следствие, повышение ре-абсорбции билирубина. Этот вариант желтухи отмечается у детей, находящихся на грудном вскармливании в период становления лактации и не получающих должный объем питания. Как правило, первоначальная потеря веса составляет 8-10% и более; общее состояние ребенка не страдает. По мере увеличения объема кормления нормализуются обменные процессы, восстанавливается пассаж по кишечнику и купируется желтуха. Желтуха, обусловленная грудным вскармливанием, встречается примерно у 12% детей, получающих исключительно грудное молоко. Она появляется на 2-4-е сутки жизни, пик приходится на 3-6-й день, купируется к концу 1-го месяца жизни при условии нормализации веса.

Конъюгационная желтуха при гипотиреозе. Гормоны щитовидной железы регулируют активность глюкуронил-трансферазы, и, следовательно, их дефицит может стать причиной нарушения конъюгации билирубина. Подтверждают диагноз низкие уровни Т3, Т4 и повышение ТТГ в крови.

Наследственные формы конъюгационных желтух

• Синдром Жильбера - наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-доминантному типу (подобная аномалия есть у одного из родителей) и связанное с нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцита. Одновременно отмечается и некоторое снижение активности глюкуронилтранс-феразы печени - до 50% от нормы. Частота этого синдрома в популяции составляет от 2 до 6%. Желтуха обычно выражена умеренно, в пределах 80120 мкмоль/л, случаев ядерной желтухи не описано, общее состояние детей не нарушается. Клинические проявления могут отмечаться со 2-3-х суток жизни, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3-5 нед. С диагностической целью может быть использован фенобарбитал в терапевтической дозе 5 мг/кг в сутки коротким курсом в течение 3 дней: характерно снижение билирубина на 50-60%, что позволяет с высокой вероятностью предположить данный синдром. Дополнительное диагностическое значение имеет анализ родословной, свидетельствующий о синдроме Жильбера в семье. Подтверждение диагноза возможно на основании генетического тестирования.

• Синдром Криглера-Найяра - наследуемая негемолитическая желтуха с повышением уровня НБ вследствие врожденной недостаточности глюкуронилтрансфера-зы. Механизм желтухи при синдроме Криглера-Найяра сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин. Известны 2 генетически гетерогенные формы данного синдрома, и в связи с этим выделяют 2 типа. Синдром Криглера-Найяра I типа передается по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с 15-50-кратным превышением нормального уровня НБ в сыворотке крови,

72

которая в случаях без лечения сопровождается прокрашиванием ядер мозга, т.е. развитием ядерной желтухи. При этой форме гипербилирубинемия, как правило, развивается в течение первых дней после рождения и сохраняется всю жизнь. Назначение фенобарбитала с целью стимуляции глюкуронилтрансферазы печени не приводит к уменьшению сывороточной концентрации билирубина. Диагноз устанавливается на основании прогрессивного нарастания уровня непрямого билирубина, не связанного с гемолизом эритроцитов, и отсутствия эффекта от приема фенобарбитала. Подтверждается молекулярно-генетическими методами. Использование фототерапии является наиболее эффективным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим несколько снизить уровень билирубина и зафиксировать его на некоторое время. В течение первых 10 дней жизни оптимально постоянное проведение фототерапии с целью поддержания уровня билирубина ниже 340 мкмоль/л. В дальнейшем чувствительность гематоэнцефалического барьера снижается, в связи с чем уровень билирубина может подниматься выше 340 мкмоль/л, но, по-видимому, не более чем до 500 мкмоль/л, поэтому продолжительность фототерапии может быть уменьшена до 10-16 ч/сут. К сожалению, у детей старше месячного возраста нет однозначного мнения об уровне билирубина, который является токсичным. Имеющиеся в литературе данные имеют широкий диапазон колебаний - от 500 до 800 мкмоль/л. Наш собственный опыт наблюдения за ребенком с синдромом Криглера-Найяра I типа свидетельствует о повышении билирубина до 650 мкмоль/л без развития признаков билирубиновой энцефалопатии. Радикальным методом лечения служит трансплантация печени или гепатоци-тов. В ургентных ситуациях, при высоком риске развития билирубиновой энцефалопатии, показано проведение операции ОПК или плазмафереза.

• Синдром Криглера-Найяра типа II передается по аутосомно-доминантному типу, является прогностически более благоприятным заболеванием и сопровождается более слабой желтухой с 5-20-кратным повышением НБ сыворотки крови. Отличительной особенностью этой формы служит уменьшение сывороточной концентрации билирубина на фоне 3-дневного применения фенобарбитала не менее чем на 50-60%. При синдроме Криглера-Найяра типа II дефицит глюкуронилтрансферазы менее выражен, уровень билирубина в сыворотке крови широко варьирует (от 91 до 640 мкмоль/л), но чаще всего не превышает 340 мкмоль/л. Развитие билирубиновой энцефалопатии отмечается редко и в основном происходит в раннем неонатальном периоде при участии других патологических факторов. Динамический контроль за показателями НБ в сыворотке крови и раннее назначение фенобарбитала, своевременное и адекватное проведение фототерапии позволяют эффективно снизить уровень билирубина и предупредить развитие энцефалопатии. С целью подтверждения диагноза возможно проведение молекулярно-генетического исследования.

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2014

Желтуха, обусловленная повышенной реабсорбцией билирубина в кишечнике. Повышение реабсорбции билирубина в кишечнике может быть обусловлено обструкцией желудочно-кишечного тракта или кишечной непроходимостью при пилоростенозе, атрезиях кишечника, болезни Гиршпрунга, мекониальном илеусе или мекони-альной пробке, при парезах кишечника.

Желтухи, обусловленные непрямой гипербилируби-немией смешанного генеза. Сочетание гиперпродукции билирубина за счет гемолиза и нарушения механизмов конъюгации билирубина наиболее часто наблюдается при внутриутробных инфекциях и сепсисе. В этих случаях гипербилирубинемия характеризуется, с одной стороны, высоким приростом билирубина в сочетании с анемией, а с другой - смещением максимума желтухи к концу 1-й недели жизни. Кроме того, этому типу гипербилирубине-мии бывает свойственно повышение концентрации в сыворотке крови прямой фракции билирубина. Тщательное клиническое и лабораторное обследование ребенка позволяет выявить и другие симптомы инфекционного заболевания, на основе которых может быть установлен диагноз.

Наиболее опасным осложнением непрямой гиперби-лирубинемии является ядерная желтуха - поражение головного мозга, обусловленное проникновением через гематоэнцефалический барьер и накоплением в нейронах головного мозга НБ (преимущественно К+^а+ в его подкорковых образованиях, в первую очередь в ядрах мозга). Проникновение билирубина внутрь клеток блокирует дыхательные ферменты митохондрий, тормозит реакции с участием аденилатциклазы и К+^а+-АТФазы, нарушает функциональное состояние мембраны клетки и приводит к гибели нейронов. При этом ядра головного мозга приобретают характерный желтый цвет, обусловленный накоплением в них билирубина, что служит основанием для использования термина «ядерная желтуха». Наряду с этим термином используется другой - «билиру-биновая энцефалопатия» [19, 24, 25].

Лечение непрямой гипербилирубинемии складывается из двух основных составляющих: воздействия на причинный фактор и патогенетическое лечение. Устранение причины гипербилирубинемии имеет особое значение при невысоких уровнях билирубина и в большей мере носит профилактический характер. Так, целесообразно купировать полицитемию в 1-е сутки жизни, предупредив, таким образом, значительное повышение билирубина в сыворотке крови к З-4-м суткам жизни. Введение всем несенсибилизированным женщинам с резус-отрицательной кровью, угрожаемым по изо-сенсибилизации резус-положительной кровью плода, антирезус-гаммаглобулина D в первые 72 ч после родов является оптимальной профилактикой ГБН у последующих детей. Вместе с тем возможность влиять на этиологический фактор часто ограничена (например, при несовместимости матери и плода по редким факторам крови, при трансплацентарных инфекциях, врожденных дефектах глюкуронилтрансферазы). Поэтому основное значение приобретает патогенетическое лечение.

У детей с гипербилирубинемией исключительно важную роль играют поддержание оптимальной температуры тела, обеспечение организма достаточным количеством калорий, профилактика гипогликемии, гипоксемии и ацидоза (особенно дыхательного) и сгущения желчи. Многочисленными исследованиями показано, что у детей из группы риска по развитию гипербилирубинемии с ранним началом грудного вскармливания максимальный уровень билирубинемии значительно ниже, чем у детей, которые не получали питания в первые часы жизни [22]. Вместе с тем нецелесообразно использование у детей с гипербилирубинемией препаратов плазмы и альбумина, так как они не обладают ни пластической, ни энергетической ценностью. Необходимо учитывать, что способность вводимого белка к связыванию билирубина в организме ребенка также ограничена (это обусловлено технологией приготовления препаратов альбумина), а прочность образуемого комплекса билирубин-альбумин снижена. Поэтому после введения препарата альбумина в случае воздействия на организм ребенка гипоксии, ацидоза или гипогликемии билирубин, перераспределившийся первоначально из кожи в сосудистое русло, более легко высвобождается из комплекса с альбумином, чем обычно, что создает потенциальную угрозу его проникновения в клетки головного мозга. При задержке отхождения мекония или отсутствии стула в течение 12 ч детям из группы риска по гипербилирубинемии необходимо проводить очистительные клизмы.

Основным способом искусственного снижения патологически высоких концентраций неконъюгированного билирубина является фототерапия. Метод основан на способности естественного изомера билирубина под воздействием световой энергии (длина волны 425-475 нм) изменять химическую структуру и связанные с ней физико-химические свойства.

Показания к проведению фототерапии зависят как от степени морфофункциональной зрелости организма ребенка, так и от постнатального возраста ребенка. В обязательном порядке необходимо принимать во внимание факторы, повышающие риск билирубиновой энцефалопатии. Наиболее значимые среди них - гемолитическая анемия, оценка по Апгар на 5-й минуте <4 баллов, PaO2 <40 мм рт.ст. (PkO2 <35 мм рт.ст) >1 ч, pH арт.кр <7,15 (pH кап.кр.<7,1) >1 ч, ректальная температура <35 °C, концентрация сывороточного альбумина <25 г/л, ухудшение неврологического статуса, тяжелое инфекционное заболевание [11].

За последние десятилетия опубликовано немало авторских таблиц и схем, позволяющих определить врачу показания к фототерапии новорожденного в первые дни жизни. На наш взгляд, наиболее обоснованной с научной точки зрения и удобной с практической точки зрения является номограмма, рекомендованная экспертами Американской академии педиатрии (American Academy of Pediatrics - AAP) в 2004 г. [CLinicaL Practice Guideline: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant >35 Weeks of Gestation (Pediatrics. - 2004. Vol. 114 P. 297)] (рис. 3).

Существуют различные схемы проведения фототерапии. Благодаря высокой чувствительности билирубина к синему свету превращение естественного изомера в фо-

Ф

73

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

$

450-1-400-Ц 350 300 250 200 150 100 50 0

Новорожденные низкого риска

Новорожденные умеренного риска

Показания к фототерапии новорожденных опеределяются на основании общей концентрации билирубина в сыворотке крови без вычитания прямого (конъюгированного) билирубина с учетом: ГВ, факторов риска постанатального возраста (в ч) Факторы риска: ГБН, дефицит Г-6-ФДГ, асфиксия, РДС, выраженное угнетение ЦНС, нарушение терморегуляции, пневмония, менингит, сепсис, ацидоз

I I

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

Постнатальный возраст

Рис. 3. Показания к проведению фототерапии доношенных и поздних недоношенных детей

тобилирубин в коже под влиянием фототерапии происходит очень быстро. Это служит терапевтическим обоснованием для прерывистого использования фототерапии при гипербилирубинемии. Вместе с тем постоянно происходит обмен изомерами билирубина между кожей и сывороткой крови, что диктует необходимость продолжать фототерапию до тех пор, пока не прекратится патологически высокая продукция билирубина или не повысится эффективность его естественного выведения из организма. Исходя из этого, а также основываясь на собственных клинических наблюдениях, мы рекомендуем при патологических гипер-билирубинемиях у доношенных детей проводить фототерапию по классической схеме: длительное воздействие светом с небольшими перерывами на питье и кормление, смену положения ребенка и медицинские манипуляции.

Если ребенок не очень хорошо переносит длительную фототерапию (что нередко наблюдается у недоношенных детей), то без существенного ущерба для конечного результата между сеансами фототерапии (по 2-4 ч) необходимы перерывы длительностью до 1-3 ч. Важно помнить, что эффективность фототерапии зависит не столько от суммарного времени экспозиции (хотя и оно не должно быть менее 8-12 ч/сут), сколько от равномерности ее использования в течение суток.

Рациональное применение фототерапии привело к значительному ограничению использования в качестве лечебной меры при гипербилирубинемияхоперации ОПК, которая проводится для коррекции анемии при тяжелой форме ГБН или для предупреждения и коррекции гипер-билирубинемий любой этиологии при наличии риска токсического поражения ЦНС.

74

Несмотря на то, что номограмма для определения показаний к ОПК у новорожденных, рекомендованная экспертами AAP в 2004 г. [1] (рис. 4), используется во многих странах мира, следует предупредить, что в нашей стране не существует единого подхода к показаниям ОПК у клинически здоровых доношенных детей.

ОПК позволяет быстро снизить уровень билирубина в сыворотке крови в 2 раза по сравнению с исходным. При этом происходит снижение концентрации билирубина и в экстраваскулярном пространстве за счет его перераспределения между жидкими средами организма и связывания с альбумином переливаемой крови. В то же время сама операция представляет риск для здоровья и жизни ребенка (около 1% операций ОПК приводят к летальному исходу и около 5% - к серьезным осложнениям) [5].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как было показано, эффективность проводимых лечебных мероприятий во многом зависит от своевременности и точности ранней диагностики и прогнозирования развития угрожающей гипербилирубинемии.

С целью раннего выявления детей, угрожаемых по развитию клинически значимой гипербилирубинемии, в любом родовспомогательном учреждении должен быть налажен надежный клинико-лабораторный контроль состояния новорожденных с желтухой.

На основании обобщенных данных медицинской литературы и собственного клинического опыта мы рекомендует соблюдать следующие правила объективизации клинико-лабораторного контроля.

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2014

Новорожденные низкого риска

• • •

• • • • • • gggl «  ___ - ' ---

• *  - "

Показания к операции обменного переливания крови (ОПК) определяются на основании общей концентрации билирубина в сыворотке крови без вычитания прямого (конъюгированного) билирубина с учетом: ГВ, факторов риска и постнатального возраста (в ч) ОПК проводится немедленно, если у ребенка выявляются признаки острой билирубиновой энцефалопатии Факторы риска: ГБН, дефицит Г-6-ФДГ, асфиксия, РДС, выраженное угнетение ЦНС, нарушение терморегуляции, пневмония, менингит, сепсис, ацидоз -1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-

✓ ✓ ✓

450

400

350

300

250

200

150

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

Постнатальный возраст

Рис. 4. Показания к проведению операции обменного переливания крови у доношенных и «поздних» недоношенных детей

Во всех случаях появления ранней (в возрасте <24 ч жизни) желтухи у детей, независимо от ГВ, для выбора наиболее эффективного метода лечения определяйте динамику общей концентрации билирубина в сыворотке крови стандартным лабораторным методом.

Используйте Тк метод измерения билирубина у детей ГВ>35 нед после 24 ч жизни для раннего выявления негемолитической гипербилирубине-мии.

Учитывайте динамику показателя Тк билирубина у детей ГВ>35 нед в первые 48 ч жизни для решения вопроса об условиях и возможности ранней выписки ребенка из родильного дома. Если при использовании Тк метода у детей ГВ >35 нед в возрасте 24-72 ч выявлен уровень билирубина, который является показанием для начала фототерапии (см. рис. 3), определите общую концентрацию билирубина в сыворотке крови стандартным лабораторным методом и начните лечение.

Если при использовании Тк метода у детей ГВ >35 нед в возрасте старше 72 ч выявлен уровень билирубина более 250 мкмоль/л, определите концентрацию билирубина в сыворотке крови стандартным лабораторным методом для выбора тактики ведения.

Если использование Тк метода измерения билирубина у детей ГВ>35 нед при прогрессирующем

нарастании желтухи после 24 ч жизни невозможно, определите общую концентрацию билирубина в сыворотке крови стандартным лабораторным методом.

При любом ухудшении клинического состояния ребенка из группы риска по гипербилирубинемии (угнетение нервно-рефлекторной деятельности, вялое сосание, отказ от груди, потеря массы тела и др.) перепроверьте общую концентрацию билирубина в сыворотке крови стандартным лабораторным методом и определите способ лечения, ориентируясь на пороговые значения, установленные для детей высокого риска (см. рис. 3, 4).

Не используйте в повседневной работе нестан-дартизированные инструментальные и лабораторные методы выявления гипербилируби-немии, точность которых не подтверждена результатами клинических многоцентровых исследований!

Для определения прогноза и выбора метода лечения никогда не ориентируйтесь на визуальную оценку степени желтухи!

Авторы надеются, что представленная в обзоре информация поможет врачам-неонатологам оптимизировать тактику ведения доношенных и «поздних» недоношенных детей из группы высокого риска и избежать в своей клинической практике такого редкого, но грозного осложнения, как билирубиновая энцефалопатия новорожденных.

Ф

75

#

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Дегтярева Анна Владимировна - доктор медицинских наук, заведующая научно-консультативным педиатрическим отделением отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-mail: annadim@yahoo.com, a_degtyareva@oparina4.ru

Дегтярев Дмитрий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

E-mail: glav_neolog@yahoo.com, d_degtyarev@oparina4.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. American Academy of Pediatrics. Clinical practice guideline Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation // Pediatrics. - 2004. - Vol. 114, N 1. - P. 297-316.

2. Bhutani V.K., MaiselsM.J.,StarkA.R. etal. Management ofjaundice and prevention of severe neonatal hyperbilirubinemia in infants >35 weeks gestation // Neonatology. - 2008. - Vol. 94. - P. 63-67.

3. Raimondi F., Ferrara T., Borrelli A.C. et al. Neonatal hyperbilirubinemia: a critical appraisal of current guidelines and evidence // J. Pediatr. Neonat. Individual Med. - 2012. -Vol. 1, N 1. - P. 25-32.

4. Володин Н.Н, Антонов А.Г, Аронскинд Е.В. и др. Протокол диагностики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных детей // Вопр. практической педиатрии. - 2006. - Т. 1, № 6. - С. 9-18.

5. Barrington K.J., Sankaran K. Guidelines for detection, management and prevention of hyperbilirubinemia in term and late preterm newborn infants // Paediatr. Child Health. -

2007. - Vol. 12, suppl. B. - P. 1B-12B.

6. Samar N. El-Beshbishi, Karen E. et. al. Hyperbilirubinemia and transcutaneous bilirubinometry // Clin. Chem. - 2009. -Vol. 55, N 7. - P. 1280-1287.

7. Maisels M.J., Ostrea E.M. Jr, Touch S. et al. Evaluation of a new transcutaneous bilirubinometer // Pediatrics. - 2004. -Vol. 113. - P. 1628-1635.

8. Rodriguez-Capote K., Kim K., Paes B. et al. Clinical implication of the difference between transcutaneous bilirubinometry and total serum bilirubin for the classification of newborns at risk of hyperbilirubinemia // Clin. Biochem. - 2009. - Vol. 42. -P. 176-179.

9. Keren R., Luan X., Friedman S. et al. A comparison of alternative risk-assessment strategies for predicting significant neonatal hyperbilirubinemia in term and near-term infants // Pediatrics. -

2008. - Vol. 121. - P. e170-e179.

10. Carceller-Blanchard A., Cousineau J., Delvin E.E. Point of care testing: transcutaneous bilirubinometry in neonates // Clin. Biochem. - 2009. - Vol. 42. - P. 143-149.

11. ABM Clinical protocol 22: Guidelines for management of jaundice in the breastfeeding infant equal to or greater than 35 weeks gestation // Breastfeeding Medicine. - 2010. -Vol. 5, N. 2. - P. 87-93.

12. Maisels M.J., Kring E. Transcutaneous bilirubin level in the first 96 hours in a normal newborn population of 35 weeks' gestation // Pediatrics. - 2006. - Vol. 117. - P. 1169-1173.

76

13. Ebbesen F., Rasmussen L.M., Wimberley P.D. A new transcutaneous bilirubinometer, BiliChek, used in the neonatal intensive care unit and the maternity ward // Acta Paediatr. -

2002. - Vol. 91. - P. 203-211.

14. Tan K.L., Dong F. Transcutaneous bilirubinometry during and after phototherapy // Acta Paediatr. - 2003. - Vol. 92. -P. 327-331.

15. Petersen J.R., Okorodudu A.O., Mohammad A.A. et al. Association of transcutaneous bilirubin testing in hospital with decreased readmission rate for hyperbilirubinemia // Clin. Chem. - 2005. -Vol. 51. - P. 540-544.

16. Kaplan M., Shchors I., Algur N. et al. Visual screening versus transcutaneous bilirubinometry for predischarge jaundice assessment // Acta Paediatr. - 2008. - Vol. 97. - P. 759-763.

17. De Luca D., Romagnoli C., Tiberi E. et al. Skin bilirubin

nomogram for the first 96 hours of life in a European normal ф

healthy newborn population, obtained with multiwave length transcutaneous bilirubinometry // Acta Paediatr. - 2008. -Vol. 97. - P. 146-150.

18. Sanpavat S., Nuchprayoon I., Smathakanee C. et al. Nomogram for prediction of the risk of neonatal hyperbilirubinemia, using transcutaneous bilirubin // J. Med. Assoc. Thai. - 2005. -Vol. 88. - P. 1187-1193.

19. Neonatal Jaundice / Ed. Andrew Welsh. 2010. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. - P. 517.

20. Неонатология: Национальное руководство, краткое издание / Под ред Н.Н. Володина. Гл. 19. Ефимов М.С., Дегтярева А.В. Желтухи новорожденных. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. -С. 577-605.

21. Карпова А.Л, Нароган М.В, Дегтярев Д.Н. и др. Диагностика и лечение полицитемии у новорожденных детей. Клинический протокол // Неонатология: новости, мнения, обучение. -2013. - № 2.

22. Dewey K.G., Nommsen-Rivers L.A., Heinig M.J. et al. Risk factors for suboptimal infant breastfeeding behavior, delayed onset of lactation, and excess neonatal weight loss // Pediatrics. -

2003. - Vol. 112. - P. 607-619.

23. Nommsen-Rivers L.A., Dewey K.G. Growth of breastfed infants // Breastfeed. Med. - 2009. - Vol. 4, suppl. 1. - P. S45-S49.

24. Okumura A., Kidokoro H., Shoji H. et al. Kernicterus in preterm infants // Pediatrics. - 2009. - Vol. 123. - P. e1052.

25. Bhutani V.K., Johnson L.H., Shapiro S.M. Kernicterus in sick and preterm infants (1999-2002): a need for an effective preventive approach // Semin. Perinatol. - 2004. - Vol. 28. - P. 319.

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2014