Способ лечения меланомы кожи IIb-IIc стадий
METHOD FOR TREATMENT OF SKIN MELANOMA OF STAGES IIb-IIc

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано в онкологии при лечении кожного заболевания меланомы. Меланома кожи вносит большой вклад в смертность и несет значительное и растущее бремя для здравоохранения [Pathak М.А. Ultraviolet radiation and the development of non-melanoma and melanoma skin cancer: clinical and experimental evidence. Skin Pharmacol. 1991; 4 (Suppl 1):85-94.; Guy G.P., Machlin S.R., Ekwueme D.U., Yabroff K.R. Prevalence and costs of skin cancer treatment in the U.S., 2002-2006 and 2007-2011; Am J Prev Med. 2015; 48: 183-187. 10.1016/j.amepre. 2014.08.036] во многих странах. Смертность пациентов от МК на сегодняшний день остается критически высокой [Bethesda, M.D.: National Cancer Institute; 2006. American Cancer Society. Cancer Facts&Figures 2013]. Меланома предоставляет множество возможностей для терапевтического воздействия, включая неоадъювантную и адъювантную терапию [Eggermont A.M., Chiarion-Sileni V., Grob J.J., Dummer R., Wolchok J.D., Schmidt H., et al., Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. N Engl J Med. 2016; 375(19):1845-1855. doi: 10.1056/NEJMoal611299]. Лечение пациентов с меланомой - сложный и развивающийся процесс [Pavri S.N., Clune J., Ariyan S., Narayan D. Malignant Melanoma: Beyond the Basics.Plast Reconstr Surg. 2016 Aug; 138(2): 330e-40e. doi: 10.1097/PRS.0000000000002367. Review. PMID: 27465194]. Медленное появление эффективных способов лечения сказывается на неудовлетворительных результатах выживаемости при распространенной МК, которая практически не изменились за последние 25 лет [Leong S.P.L., Mihm М.С., Jr., Murphy G.F., Hoon D.S.B., Kashani-Sabet M., Agarwala S.S., et al., Progression of cutaneous melanoma: implications for treatment. Clin Exp Metastasis. Author manuscript; available in PMC 2015 January 30. Published in final edited form as: Clin Exp Metastasis. 2012 October; 29(7): 775-796. Published online 2012 August 15. doi: 10.1007/sl0585-012-9521-1. Correction in: Clin Exp Metastasis. 2012 October 3; 29(7): 797-799. PMCID: PMC4311146].
В частности, способ лечения меланомы IIb-IIc стадий включает хирургическое лечение с последующим адъювантным лечением - иммунотерапия (ИТ) интерфероном-α 3-5 млн Ед х 3 раза в неделю до 12 месяцев [Pehamberger Н., Soyer Н.Р., Steiner A., Kofler R., Binder M., Mischer P., Pachinger W., Aubock J., Fritsch P., Kerl H., Wolff K.: Adjuvant interferon alfa-2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. Austrian Malignant Melanoma Cooperative Group.J Clin Oncol. 1998 Apr; 16(4): 1425-9. Doi: 10.1200/JCO.1998.16.4.1425]. Недостатками при использовании данного способа является низкая выживаемость без прогрессирования, а также низкая специфическая общая выживаемостью. За ближайший аналог принят способ лечения меланомы IIb-IIc стадий, включающий хирургическое лечение с последующим адъювантным лечением - иммунотерапия интерфероном-α 3-5 млн Ед х 3 раза в неделю до 12 месяцев [Меланома кожи и слизистых оболочек. Клинические рекомендации. Ассоциация онкологов России. Ассоциация специалистов по проблемам меланомы. Российское общество клинической онкологии. ID: КР546/3. 2020: 39, 49]. Данный способ обладает теми же недостатками, что и предыдущий. Задачи: 1. Улучшение выживаемости без прогрессирования пациентов с меланомой кожи IIb-IIc стадий. 2. Улучшение скорректированной общей выживаемости пациентов с меланомой кожи IIb-IIc стадий.
2
Сущностью изобретения является то, что непосредственно после хирургического вмешательства трехкратно по 5 дней осуществляются курсы химиотерапии (XT) препаратом дакарбазин путем внутривенного введения в дозах 250 мг/м площади тела пациента с интервалом между курсами 3-4 недели с последующей иммунотерапией интерфероном-α 3-5 млн Ед х 3 раза в неделю до 12 месяцев.
Техническими результатами метода является то, что у пациентов с меланомой кожи IIb-IIc стадий, которым применяют предлагаемый способ по сравнению с существующими (хирургическое лечение + иммунотерапия) способом имели преимущество в выживаемости без прогрессирования: до 12 месяцев на 28,4%, до 36 месяцев - на 38,5%, до 60 месяцев - на 38,1% (р<0,05), а также в скорректированной меланомоспецифической общей выживаемости до 36 месяцев на 16,8%, до 60 месяцев - на 24,1% (р<0,05).
Способ апробирован на 90 пациентах (группа ХТ+ИТ) в сравнении с 108 пациентами со стандартным лечением (группа с ИТ) со IIb-IIc стадиями. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 5 лет. Результаты сведены в таблицы 1 и 2.
2
Способ осуществляют следующим образом: пациенты получают хирургическое лечение с гистологическим подтверждением IIb-IIc стадий МК. Непосредственно после хирургического вмешательства трехкратно по 5 дней пациенты получают химиотерапию препаратом дакарбазин путем внутривенного введения в дозах 250 мг/м площади тела с интервалом между курсами 3-4 недели и последующей иммунотерапией интерфероном-α 3-5 млн Ед х 3 раза в неделю продолжительностью до 12 месяцев. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 60 месяцев после оперативного лечения по фактам прогрессирования заболевания и смертельного исхода от заболевания.
2
Пример 1. Пациентка, 60 лет, в течение года стала отмечать рост пигментного пятна на коже передней брюшной стенки, появление опухоли в центре пятна. На коже передней брюшной стенки опухоль черно-коричневого цвета с неровными контурами, бугристая, без изъязвления, диаметром 2,5 см. В центре имелась экзофитная неизъязвленная опухоль 1×1×1 см. Регионарные лимфоузлы не изменены. При дерматоскопии заметны меланома-специфические признаки: асимметрия, атипическая кожная сеть, бело-голубые структуры. Данных при комплексном обследовании по отдаленному метастазированию не выявлено. Под общей анестезией, учитывая локализацию процесса, выполнено широкое циркулярное иссечение опухоли кожи передней брюшной стенки. Произведена пластика перемещенным кожным лоскутом по Schrudde из зоны с большей подвижностью в зону с меньшей подвижностью тканей. Патогистологическое исследование (ПГИ): пигментная узловая меланома из невусообразных клеток, без изъязвления, IV уровень инвазии по Кларку, по Бреслоу 4,1 мм, лимфоидная инфильтрация слабая, митотическая активность 1 на мм2, по линиям отсечения опухолевого роста нет. Диагноз: Меланома кожи передней брюшной стенки, pT4aN0M0, IIB стадия, после оперативного лечения, II клиническая группа. В послеоперационном периоде пациентка получала адъювантную терапию (химиотерапию препаратом дакарбазин путем внутривенного введения в дозах 250 мг/м площади тела по 5 дней, трехкратно с интервалом между курсами 3 недели и последующей иммунотерапией интерфероном-α 3-5 млн Ед х 3 раза в неделю общей продолжительностью 12 месяцев). Наблюдение за пациенткой осуществлялось в течение 60 месяцев после оперативного лечения: каждые 3 месяца производили осмотр онкологом, динамическое наблюдение с помощью УЗИ за всеми группами лимфоузлов, брюшной полостью, малым тазом, выполняли общеклинические анализы, один раз в год осуществляли рентген легких. За время наблюдения данных по прогрессированию заболевания не получено, пациентка жива на момент наблюдения (60 месяцев).
2
2
Пример 2. Мужчина, 75 лет, отмечал наличие пигментного образования на коже передней грудной стенки в течение 1 года. Отмечал постепенный рост и изменение опухоли, появился зуд. После обследования в поликлинике КОД№1 госпитализирован в отделение опухолей кожи и мягких тканей для оперативного лечения. Макроскопически: на коже передней грудной стенке имелось неправильной формы образование до 2×1 см, розово-коричневого цвета, не изъязвленное, не возвышается над поверхностью кожи, при пальпации безболезненное. Регионарные лимфоузлы не увеличены. При дерматоскопии: опухоль асимметричная, видна атипическая кожная сеть, видны бело-голубые структуры. При цитологическом исследовании мазка-отпечатка среди крови скопления пролиферирующих фиброзных элементов, отдельные с признаками выраженной атипии. Пациент был обследован по стандартам. Данных за наличие отдаленных метастазов и противопоказаний для оперативного лечения нет. На основании клинических данных установлен диагноз: Меланома кожи передней грудной стенки, TxN0M0, II клиническая группа (клинически). Выбрана хирургическая тактика лечения в виде широкого иссечения опухоли с минимальным отступом в 2 см от края с пластическим закрытием раневого дефекта. Под общим обезболиванием двумя окаймляющими разрезами в области передней грудной стенки, отступя 2 см от опухолевидного образования темного цвета с применением электроножа иссечен патологический очаг с кожей, подкожно-жировой клетчаткой и фасцией мышц передней грудной стенки. Учитывая размеры образовавшегося дефекта, выкроены и мобилизованы два треугольных кожно-фасциальных лоскута с углами 120 градусов, у верхнего и нижнего краев послеоперационной раны. При помощи встречного перемещения образованных лоскутов по Лимбергу к центру закрыт послеоперационный дефект. ПГИ: узловая меланома из невусообразных клеток, высота по Бреслоу 4,2 мм, уровень по Кларку II, с изъязвлением, лимфоидная инфильтрация выраженная, митотичекая активность 1-2 на мм. По линиям резекции опухолевого роста нет. Послеоперационный диагноз: Меланома кожи передней грудной стенки, pT4bN0M0, IIC стадия, после оперативного лечения, II клиническая группа. В послеоперационном периоде пациент получал адъювантную терапию (химиотерапию препаратом дакарбазин путем внутривенного введения в дозах 250 мг/м площади тела по 5 дней, трехкратно с интервалом между курсами 4 недели и последующей иммунотерапией интерфероном-α 3-5 млн Ед х 3 раза в неделю общей продолжительностью 12 месяцев). Наблюдение за пациентом осуществлялось в течение 60 месяцев после оперативного лечения: каждые 3 месяца производили осмотр онкологом, динамическое наблюдение с помощью УЗИ за всеми группами лимфоузлов, брюшной полостью, малым тазом, выполняли общеклинические анализы, один раз в год осуществляли рентген легких. За время наблюдения данных по прогрессированию заболевания не получено, пациент жив на момент наблюдения (60 месяцев).