НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ ИНГИБИТОРНУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ PARP
NOVEL COMPOUND HAVING PARP INHIBITORY ACTIVITY

Область техники
Настоящее изобретение относится к новому соединению, проявляющему ингибиторную активность в отношении PARP.
Предшествующий уровень техники
PARP (поли(АДФ-рибоза)полимераза) представляет собой фермент, содержащийся в ядрах клеток различных органов и, как полагают исследователи, участвующий в репарации разрыва нити ДНК. В качестве соединения, проявляющего ингибиторную активность в отношении PARP (далее в настоящем описании соединение, называемое также как "ингибитор PARP"), ранее были сообщены различные соединения, и, например, в WO 02/48117 A (Патентный документ 1), WO 03/055865 A (Патентный документ 2) и WO 03/063874 A (Патентный документ 3) описано множество соединений, и указанные соединения, как полагают, имеют возможность стать терапевтическими средствами, направленными на многие заболевания.
В последние годы ингибиторы PARP привлекают внимание в качестве новых противораковых лекарственных средств, и Annals of Oncology, 22, 268-279 (2011) (непатентный документ 1) описывает, что разрабатывается множество ингибиторов PARP в качестве противораковых лекарственных средств.
Кроме того, WO 2009/041565 A (Патентный документ 4) и WO 2009/041566 A (Патентный документ 5), соответственно, описывают профилактику или терапию кератоконъюктивита и заболевания заднего отдела глаза посредством ингибитора PARP.
Перечень ссылок
Патентный документ
PTD 1: WO 02/48117 A
PTD 2: WO 03/055865 A
PTD 3: WO 03/063874 A
PTD 4: WO 2009/041565 A
PTD 5: WO 2009/041566 A
Непатентный документ
NPD 1: Annals of Oncology, 22, 268-279 (2011)
Сущность изобретения
Техническая проблема
Как описано выше, поскольку предполагается, что ингибиторы PARP имеют возможность стать терапевтическими средствами при различных заболеваниях, то обнаружение нового соединения, проявляющего ингибиторную активность в отношении PARP, вызывает интерес.
Решение проблемы
Учитывая описанные выше данные, авторы настоящего изобретения синтезировали ряд соединений с целью обнаружения нового ингибитора PARP, и сравнили и проверили их ингибиторные активности, и установили, что соединение, представленное следующей общей формулой (1), или его соль проявляет сильную ингибиторную активность в отношении PARP, и таким образом осуществили настоящее изобретение. В частности, настоящее изобретение предоставляет соединение, представленное следующей общей формулой (1), или его соль (далее в настоящем описании они также обобщенно названы как "настоящее соединение").
[Химическая формула 1]
1
2
3
4
5
4
5
a
b
a
b
c
c
В указанной выше общей формуле (1), R представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу; R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу; R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом дейтерия или низшую алкильную группу, или R и R могут образовывать оксогруппу; R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместитель, или арильную группу, необязательно имеющую заместитель; R и R могут связываться друг с другом с образованием азотсодержащего гетероциклического кольца, которое может быть замещено одним или множеством R; R представляет собой низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую циклоалкильную группу, необязательно имеющую заместитель, арильную группу, необязательно имеющую заместитель, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, необязательно имеющую заместитель, низшую алкилкарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую циклоалкилкарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую алкиламинокарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую циклоалкиламинокарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую алкоксикарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или карбоксильную группу; кольцо A представляет собой бензольное кольцо или ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо; и m представляет собой 0, 1 или 2.
1
2
3
4
5
4
5
a
b
a
b
c
c
Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше общей формуле (1), R представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу; R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом дейтерия или низшую алкильную группу, или R и R могут образовывать оксогруппу; R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или арильную группу, и низшая алкильная группа или арильная группа может быть замещена атомом дейтерия, арильной группой, гетероциклической группой, аминогруппой или низшей алкиламиногруппой; R и R могут связываться друг с другом с образованием азотсодержащего гетероциклического кольца, которое может быть замещено одним или множеством R; R представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилкарбонильную группу, низшую циклоалкилкарбонильную группу, низшую алкиламинокарбонильную группу, низшую циклоалкиламинокарбонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или карбоксильную группу, и низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа, низшая алкоксигруппа, низшая алкилкарбонильная группа, низшая циклоалкилкарбонильная группа, низшая алкиламинокарбонильная группа, низшая циклоалкиламинокарбонильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа или низшая алкиламиногруппа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гетероциклической группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой; кольцо A представляет собой бензольное кольцо или 5-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо; и m представляет собой 0 или 1.
1
2
3
4
5
4
5
a
b
a
b
c
c
Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), R представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; каждый R и R представляет собой атом водорода; R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом дейтерия или низшую алкильную группу, или R и R могут образовывать оксогруппу; R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или арильную группу, и низшая алкильная группа или арильная группа может быть замещена арильной группой, гетероциклической группой, аминогруппой или низшей алкиламиногруппой; R и R могут связываться друг с другом с образованием азотсодержащего гетеромоноциклического кольца или азотсодержащего гетеробициклического кольца, которое может быть замещено одним или множеством R; R представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилкарбонильную группу, низшую циклоалкилкарбонильную группу, низшую алкиламинокарбонильную группу, низшую циклоалкиламинокарбонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или карбоксильную группу, и низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа, низшая алкоксигруппа, низшая алкилкарбонильная группа, низшая циклоалкилкарбонильная группа, низшая алкиламинокарбонильная группа, низшая циклоалкиламинокарбонильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа или низшая алкиламиногруппа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой, кольцо A представляет собой бензольное кольцо или 5-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо; и m представляет собой 0 или 1.
a
b
Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или фенильную группу, и низшая алкильная группа может быть замещена фенильной группой, пиридильной группой, морфонильной группой, аминогруппой или диметиламиногруппой.
a
b
Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), R и R связываются друг с другом с образованием азотсодержащего гетероциклического кольца, представленного следующей формулой (2a) или (3a);
[Химическая формула 2]
[Химическая формула 3]
2
2
2
2
2
сβ
cβ
cβ
cβ
cα
cβ
в указанной выше формуле (2a), X представляет собой CH, CHCHR, CH=CR, CHNR или CHCHNR; R представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу или фенильную группу; R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетеромоноциклическую группу, гетеробициклическую группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую циклоалкилкарбонильную группу или низшую алкиламиногруппу, низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетеромоноциклическая группа, гетеробициклическая группа, низшая алкоксикарбонильная группа или низшая циклоалкилкарбонильная группа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой.
a
b
Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), R и R связываются друг с другом с образованием азотсодержащего гетероциклического кольца, представленного следующей формулой (2a);
[Химическая формула 4]
cα
cβ
cβ
cβ
cβ
2
2
в указанной выше формуле (2a), R представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу или фенильную группу; X представляет собой CHCHR, CH=CR или CHNR; R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетеромоноциклическую группу, гетеробициклическую группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую циклоалкилкарбонильную группу или низшую алкиламиногруппу, и низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетеромоноциклическая группа, гетеробициклическая группа, низшая алкоксикарбонильная группа или низшая циклоалкилкарбонильная группа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой.
cα
cβ
Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (2a), R представляет собой атом водорода, атом галогена, метильную группу или фенильную группу; R представляет собой атом водорода, метильную группу, циклогексильную группу, фенильную группу, пиридильную группу, пиперидильную группу, тиазоловую группу, морфонильную группу, индолильную группу, фуро[3,2-c]пиридин-4-ильную группу, 1,3-бензодиоксол-5-ильную группу, этоксикарбонильную группу, циклопропилкарбонильную группу или диметиламиногруппу, и метильная группа, циклогексильная группа, фенильная группа, пиридильная группа, пиперидильная группа, тиазоловая группа, морфонильная группа, индолильная группа, фуро[3,2-c]пиридин-4-ильная группа или 1,3-бензодиоксол-5-ильная группа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, фенильной группы, фенильной группы, замещенной атомом галогена, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной диметиламиногруппой.
cα
cβ
cβ
2
Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (2a), R представляет собой атом водорода, X представляет собой CHNR, и R представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, гидроксигруппы и низшей алкоксигруппы.
1
Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), R представляет собой атом галогена.
2
3
Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), каждый R и R представляет собой атом водорода.
4
5
Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), каждый R и R представляет собой атом водорода.
Предпочтительно, в настоящем соединении, в указанной выше формуле (1), кольцо A представляет собой бензольное кольцо или ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, представленное следующей формулой (4a).
[Химическая формула 5]
Настоящее изобретение также предоставляет соединение, выбранное из следующих соединений или их соли.
- 2-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Хлорбензил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(Тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Фенилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Фенилпиперидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Бензилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Фторбензил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(3-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(Пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(Пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[N-Метил-N-(3-фенилпропил)аминокарбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Бромфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1H)-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Диметиламинопиперидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(Пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Циклогексилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-Циклопропилметилпиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(3-Фенилпиперидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(3-Метилфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(Пиперидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(Пирролидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(Фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(1H-Индол-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Изопропоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 7-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он,
- 7-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он,
- 7-(Пирролидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он,
- 7-Фтор-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 7-Фтор-2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Фторфенил)гомопиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)гомопиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(Фениламинокарбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Метилгомопиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[(2-Диметиламиноэтил)аминокарбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[(Пиридин-4-илметил)аминокарбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[2-(Морфолин-4-илэтил)аминокарбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(Бензиламинокарбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(2-Фенилэтиламинокарбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(3-Фенилпропиламинокарбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-[2-(2-Диметиламиноэтокси)-4-фторфенил]пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(Морфолин-4-ил)пиперидин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Хлорбензил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-она,
- 2-[4-(Тиазол-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Фенилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Фенилпиперидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Бензилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Фторбензил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(3-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(Пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(Пиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[N-Метил-N-(3-фенилпропил)аминометил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Бромфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-2(1H)-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Диметиламинопиперидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(Пиридин-4-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Фторфенил)-2-метилпиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Циклогексилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(3-Фенилпиперидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(3-Метилфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(Пиперидин-1-ил)пиперидин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(Пирролидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(Фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(1H-Индол-4-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Изопропоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 7-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он,
- 7-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он,
- 7-(Пирролидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он,
- 7-Фтор-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 7-Фтор-2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-[2-(2-Диметиламиноэтокси)-4-фторфенил]пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(Морфолин-4-ил)пиперидин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[4-(4-Гидроксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-[1-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,1-дидейтериометил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он,
- 2-(Гомопиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-она гидрохлорид,
- 2-(Пиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он и
- 2-[4-Циклопропилкарбонилгомопиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он.
Другим аспектом настоящего изобретения является ингибитор PARP, состоящий из настоящего соединения.
Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из настоящих соединений в качестве активного ингредиента.
Также, другим аспектом настоящего изобретения является профилактическое или терапевтическое средство, направленное на заболевание заднего отдела глаза, содержащее по меньшей мере одно из настоящих соединений в качестве активного ингредиента.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности PARP, включающий стадию приведения в контакт по меньшей мере одного из настоящих соединений с PARP in vitro или in vivo.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ профилактики или терапии заболевания заднего отдела глаза, включающий стадию введения пациенту фармацевтически эффективного количества меньшей мере одного из настоящих соединений.
Другим аспектом настоящего изобретения является настоящее соединение для применения его в ингибировании активности PARP.
Кроме того, другим аспектом настоящего изобретения является настоящее соединение для применения его в профилактике или терапии заболевания заднего отдела глаза.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение настоящего соединения для получения ингибитора PARP.
Также, другим аспектом настоящего изобретения является применение настоящего соединения для получения профилактического или терапевтического средства, направленного на заболевание заднего отдела глаза.
Полезный эффект изобретения
Поскольку настоящее соединение проявляет сильную ингибиторную активность в отношении PARP, оно может служить в качестве терапевтических средств для лечения различных заболеваний, включающих заболевание заднего отдела глаза.
Описание вариантов осуществления изобретения
Далее в настоящем описании, определения формулировки (атом и группа), используемые в настоящем описании, будут изложены подробно. В случае, когда следующие определения формулировки применяют к определению другой формулировки, также применяют предпочтительную область и особенно предпочтительную область определений.
"Атом галогена" представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
"Низшая алкильная группа" представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 8, предпочтительно от 1 до 6 и особенно предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Конкретные примеры "низшей алкильной группы" включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу и изопентильную группу.
"Низшая циклоалкильная группа" представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 8 и особенно предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Конкретные примеры "низшей циклоалкильной группы" включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, циклононанильную группу и циклодеканильную группу.
"Низшая алкоксигруппа" представляет собой группу, образованную путем замены атома водорода гидроксигруппы низшей алкильной группой. Конкретные примеры "низшей алкоксигруппы" включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, н-гексилоксигруппу, н-гептилоксигруппу, н-октилоксигруппу, изопропоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и изопентоксигруппу.
"Низшая алкилкарбонильная группа" представляет собой группу, образованную путем замены атома водорода формильной группы низшей алкильной группой. Конкретные примеры "низшей алкилкарбонильной группы" включают метилкарбонильную группу, этилкарбонильную группу, н-пропилкарбонильную группу, н-бутилкарбонильную группу, н-пентилкарбонильную группу, н-гексилкарбонильную группу, н-гептилкарбонильную группу, н-октилкарбонильную группу, изопропилкарбонильную группу, изобутилкарбонильную группу, втор-бутилкарбонильную группу, трет-бутилкарбонильную группу и изопентилкарбонильную группу.
"Низшая циклоалкилкарбонильная группа" представляет собой группу, образованную путем замены атома водорода формильной группы низшей циклоалкильной группой. Конкретные примеры "низшей циклоалкилкарбонильной группы" включают циклопропилкарбонильную группу, циклопентилкарбонильную группу, циклогексилкарбонильную группу, циклогептилкарбонильную группу, циклононанилкарбонильную группу и циклодеканилкарбонильную группу.
"Арильная группа" представляет собой остаток, образованный путем удаления одного атома водорода из моноциклического ароматического углеводорода или бициклического или трициклического конденсированного полициклического ароматического углеводорода, содержащего от 6 до 14 атомов углерода. Конкретные примеры "арильной группы" включают фенильную группу, нафтильную группу, антрильную группу и фенантрильную группу, и среди них, фенильная группа является наиболее предпочтительной.
"Низшая алкиламиногруппа" представляет собой группу, образованную путем замены одного или обоих атомов водорода аминогруппы низшей алкильной группой. Конкретные примеры "низшей алкиламиногруппы" включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, диметиламиногруппу и этил(метил)аминогруппу.
"Низшая циклоалкиламиногруппа" представляет собой группу, образованную путем замены одного или обоих атомов водорода аминогруппы низшей циклоалкильной группой. Конкретные примеры "низшей циклоалкиламиногруппы" включают циклопропиламиногруппу, циклобутиламиногруппу, циклопентиламиногруппу, циклогексиламиногруппу и циклогексил(метил)аминогруппу.
"Низшая алкиламинокарбонильная группа" представляет собой группу, образованную путем замены атома водорода формильной группы низшей алкиламиногруппой. Конкретные примеры "низшей алкиламинокарбонильной группы" включают метиламинокарбонильную группу, этиламинокарбонильную группу, пропиламинокарбонильную группу, диметиламинокарбонильную группу, диэтиламинокарбонильную группу и этил(метил)аминокарбонильную группу.
"Низшая циклоалкиламинокарбонильная группа" представляет собой группу, образованную путем замены атома водорода формильной группы низшей циклоалкиламиногруппой. Конкретные примеры "низшей циклоалкиламинокарбонильной группы" включают циклопропиламинокарбонильную группу, циклобутиламинокарбонильную группу, циклопентиламинокарбонильную группу, циклогексиламинокарбонильную группу, циклогептиламинокарбонильную группу, циклооктиламинокарбонильную группу, дициклогексиламинокарбонильную группу и циклогексил(метил)аминокарбонильную группу.
"Низшая алкоксикарбонильная группа" представляет собой группу, образованную путем замены атома водорода формильной группы низшей алкоксигруппой. Конкретные примеры группы включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, н-пентоксикарбонильную группу, н-гексилоксикарбонильную группу, н-гептилоксикарбонильную группу, н-октилоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и изопентоксикарбонильную группу.
"Гетероциклическое кольцо" представляет собой насыщенное или ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, или гетеробициклическое, или гетеротрициклическое кольцо, содержащее один или множество гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в кольце.
В качестве "насыщенного гетеромоноциклического кольца" в настоящем изобретении 3-8-членное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов и от 2 до 5 атомов углерода к кольце, является предпочтительным, и 5-7-членное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов и от 3 до 5 атомов углерода в кольце, является наиболее предпочтительным. Конкретные примеры "насыщенного гетеромоноциклического кольца" включают пирролидиновое кольцо, пиразолидиновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, триазолидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, гексагидропиридазиновое кольцо, гексагидропиримидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, гомопиперидиновое кольцо и гомопиперазиновое кольцо, содержащее атом азота в кольце; тетрагидрофурановое кольцо и тетрагидропирановое кольцо, содержащее атом кислорода в кольце; тетрагидротиофеновое кольцо и тетрагидротиопирановое кольцо, содержащее атом серы в кольце; оксазолидиновое кольцо, изоксазолидиновое кольцо и морфолиновое кольцо, содержащее атом азота и атом кислорода в кольце; и тиазолидиновое кольцо, изотиазолидиновое кольцо и тиоморфолиновое кольцо, содержащее атом азота и атом серы в кольце.
В качестве "ненасыщенного гетеромоноциклического кольца" в настоящем изобретении, 3-8-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов и от 2 до 5 атомов углерода в кольце, является предпочтительным, и 5-7-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов и от 3 до 5 атомов углерода в кольце, является наиболее предпочтительным. Конкретные примеры "ненасыщенного гетеромоноциклического кольца" включают пиррольное кольцо, дигидропиррольное кольцо, пиразольное кольцо, дигидропиразольное кольцо, имидазольное кольцо, дигидроимидазольное кольцо, триазольное кольцо, дигидротриазольное кольцо, пиридиновое кольцо, дигидропиридиновое кольцо, тетрагидропиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, дигидропиридазиновое кольцо, тетрагидропиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, дигидропиримидиновое кольцо, тетрагидропиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, дигидропиразиновое кольцо и тетрагидропиразиновое кольцо, содержащее атом азота в кольце; дигидрофурановое кольцо, фурановое кольцо, дигидропирановое кольцо и пирановое кольцо, содержащее атом кислорода в кольце; дигидротиофеновое кольцо, тиофеновое кольцо, дигидротиопирановое кольцо и тиопирановое кольцо, содержащее атом серы в кольце; оксазольное кольцо, дигидрооксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, дигидроизоксазольное кольцо, оксазиновое кольцо и дигидрооксазиновое кольцо, содержащее атом азота и атом кислорода в кольце; и тиазольное кольцо, дигидротиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, дигидроизотиазольное кольцо, тиазиновое кольцо и дигидротиазиновое кольцо, содержащее атом азота и атом серы в кольце.
В качестве "гетеробициклического кольца" или "гетеротрициклического кольца" в настоящем изобретении, бициклическое или трициклическое конденсированное гетерополициклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов и от 7 до 13 атомов углерода в кольце, является предпочтительным. "Гетеробициклическое кольцо" или "гетеротрициклическое кольцо" образуется путем конденсации указанного выше насыщенного или ненасыщенного гетеромоноциклического кольца с бензольным кольцом или т.п., и конкретные примеры кольца включают индольное кольцо, дигидроиндольное кольцо, индазольное кольцо, дигидроиндазольное кольцо, бензоимидазольное кольцо, дигидробензоимидазольное кольцо, бензотриазольное кольцо, хинолиновое кольцо, дигидрохинолиновое кольцо, тетрагидрохинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, дигидроизохинолиновое кольцо, тетрагидроизохинолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, дигидроциннолиновое кольцо, тетрагидроциннолиновое кольцо, фталазиновое кольцо, дигидрофталазиновое кольцо, тетрагидрофталазиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, дигидрохиназолиновое кольцо, тетрагидрохиназолиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, дигидрохиноксалиновое кольцо, тетрагидрохиноксалиновое кольцо, фенантридиновое кольцо, карбазольное кольцо, β-карболиновое кольцо, акридиновое кольцо, фенантролиновое кольцо, феназиновое кольцо и пиримидиновое кольцо, содержащее атом азота в кольце; бензофурановое кольцо, дигидробензофурановое кольцо, изобензофурановое кольцо, дигидроизобензофурановое кольцо, хроменовое кольцо, изохроменовое кольцо, хромановое кольцо, изохромановое кольцо и ксантеновое кольцо, содержащее атом кислорода в кольце; бензотиофеновое кольцо, дигидробензотиофеновое кольцо, изобензотиофеновое кольцо, дигидроизобензотиофеновое кольцо, тиохромановое кольцо, изотиохромановое кольцо, тиохроменовое кольцо и изотиохроменовое кольцо, содержащее атом серы в кольце; бензоксазольное кольцо, дигидробензоксазольное кольцо, бензизоксазольное кольцо, дигидробензизоксазольное кольцо, бензоксазиновое кольцо, дигидробензоксазиновое кольцо, фуро[3,2-c]пиридиновое кольцо и феноксазиновое кольцо, содержащее атом азота и атом кислорода в кольце; и бензотиазольное кольцо, дигидробензотиазольное кольцо, бензизотиазольное кольцо, дигидробензизотиазольное кольцо, бензотиазиновое кольцо, дигидробензотиазиновое кольцо, феноксантиновое кольцо и фенoтиазиновое кольцо, содержащее атом азота и атом серы в кольце.
"Азотсодержащее гетероциклическое кольцо" представляет собой кольцо, содержащее один или множество атомов азота в кольце среди гетероциклических колец, описанных выше, и азотсодержащее гетеромоноциклическое кольцо или азотсодержащее гетеробициклическое кольцо являются предпочтительными.
"Азотсодержащее гетеромоноциклическое кольцо" представляет собой предпочтительно 3-8-членное азотсодержащее гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 атомов азота и от 2 до 5 атомов углерода в кольце, и наиболее предпочтительно 5-7-членное азотсодержащее гетеромоноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 атомов азота и от 3 до 5 атомов углерода в кольце. Конкретные примеры кольца включают такие, как приведенные выше в качестве примера "ненасыщенное или насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, содержащее атом азота в кольце", "ненасыщенное или насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, содержащее атом азота и атом кислорода в кольце" и "ненасыщенное или насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, содержащее атом азота и атом серы в кольце". Предпочтительным конкретным примером "азотсодержащего гетеромоноциклического кольца" в настоящем изобретении является пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, тетрагидропиридиновое кольцо (1,2,3,6-тетрагидропиридиновое кольцо или т.п.), пиперазиновое кольцо или гомопиперазиновое кольцо.
"Азотсодержащее гетеробициклическое кольцо" представляет собой бициклическое конденсированное гетерополициклическое кольцо, содержащее предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов и от 7 до 9 атомов углерода в кольце, и конкретные примеры кольца включают такие, как приведенные выше в качестве примера "гетеробициклическое кольцо, содержащее атом азота в кольце", "гетеробициклическое кольцо, содержащее атом азота и атом кислорода в кольце" и "гетеробициклическое кольцо, содержащее атом азота и атом серы в кольце". Предпочтительным конкретным примером "азотсодержащего гетеробициклического кольца" в настоящем изобретении является тетрагидроизохинолиновое кольцо (1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое кольцо).
"Гетероциклическая группа" представляет собой остаток, образованный путем удаления одного атома водорода из указанного выше гетероциклического кольца. В качестве "гетероциклической группы" в настоящем изобретении, "гетеромоноциклическая группа", которая является остатком, образованным путем удаления одного атома водорода из от "3-8-членного насыщенного или ненасыщенного гетеромоноциклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов и от 2 до 5 атомов углерода в кольце", является предпочтительной, и "гетеромоноциклическая группа", которая представляет собой остаток, образованный путем удаления одного атома водорода из "5-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетеромоноциклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов и от 3 до 5 атомов углерода в кольце", является наиболее предпочтительной. Также "гетеробициклическая группа", которая представляет собой остаток, образованный путем удаления одного атома водорода из "бициклического конденсированного гетерополициклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов и от 7 до 9 атомов углерода в кольце", является также предпочтительной в качестве "гетероциклической группы" в настоящем изобретении.
Предпочтительные конкретные примеры "гетеромоноциклической группы" в настоящем изобретении включают тиазоловые группы (например, тиазол-2-ильная группа), пиридильные группы (например, 2-пиридильная группа, 3-пиридильная группа, 4-пиридильная группа), пиперидильные группы (например, 1-пиперидильная группа) и морфонильные группы (например, морфолин-4-ильная группа (морфолиногруппа)).
Предпочтительные конкретные примеры "гетеробициклической группы" в настоящем изобретении включают индолильные группы (например, 1H-индол-4-ильная группа), фуро[3,2-c]пиридин-4-ильная группа и 1,3-бензодиоксол-5-ильная группа.
"Низшая алкильная группа, необязательно имеющая заместитель", представляет собой "низшую алкильную группу", которая может иметь один или множество заместителей, выбранных из группы, состоящей из, например, атома дейтерия, атома галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гетероциклической группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой, и предпочтительно представляет собой "низшую алкильную группу", которая может содержать один или множество заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшей циклоалкильной группы (например, циклопропильная группа), арильной группы (например, фенильная группа), арильной группы, замещенной атомом галогена (например, хлорфенильная группа, фторфенильная группа), и гетероциклической группы (например, пиридильная группа, морфонильная группа).
"Низшая циклоалкильная группа, необязательно имеющая заместитель", представляет собой "низшую циклоалкильную группу", которая может иметь один или множество заместителей, выбранных из группы, состоящей, например, из атома дейтерия, атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гетероциклической группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой.
"Арильная группа, необязательно имеющая заместитель", представляет собой "арильную группу", которая может иметь один или множество заместителей, выбранных из группы, состоящей из, например, атома дейтерия, атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гетероциклической группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой, и предпочтительно представляет собой "арильную группу", которая может иметь один или множество заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), низшей алкильной группы (например, метильная группа), низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена (например, трифторметильная группа), гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы (например, метоксигруппа, изопропоксигруппа) и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой (например, диметиламиноэтоксигруппа).
"Гетероциклическая группа, необязательно имеющая заместитель", представляет собой "гетероциклическую группу", которая может иметь один или множество заместителей, выбранных из группы, состоящей, например, из атома дейтерия, атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гетероциклической группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой, и предпочтительно представляет собой "гетероциклическую группу", которая может быть замещена одним или множеством атомов галогена (например, атом хлора).
"Низшая алкоксигруппа, необязательно имеющая заместитель", "низшая алкилкарбонильная группа, необязательно имеющая заместитель", "низшая циклоалкилкарбонильная группа, необязательно имеющая заместитель", "низшая алкиламинокарбонильная группа, необязательно имеющая заместитель", "низшая циклоалкиламинокарбонильная группа, необязательно имеющая заместитель" и/или "низшая алкоксикарбонильная группа, необязательно имеющая заместитель", каждая, представляет собой "низшую алкоксигруппу", "низшую алкилкарбонильную группу", "низшую циклоалкилкарбонильную группу", "низшую алкиламинокарбонильную группу", "низшую циклоалкиламинокарбонильную группу" и/или "низшую алкоксикарбонильную группу", которая может иметь один или множество заместителей, выбранных из группы, состоящей из, например, атома дейтерия, атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гетероциклической группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой.
В качестве "множества заместителей" в настоящем изобретении группы заместителей могут быть одинаковыми или различными, и сайты замещения могут быть одинаковыми или различными. Указанное выше "множество заместителей" представляет собой предпочтительно две или три замещающие группы и наиболее предпочтительно две замещающие группы.
(A) Примеры настоящего соединения включают соединение, в котором соответствующие группы являются группами, как показано ниже, или его соль, в соединениях, представленных следующей общей формулой (1), или их солях.
[Химическая формула 6]
1
(A1) R представляет собой атом галогена, низшую алкильную группу, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу или цианогруппу; и/или
2
3
(A2) R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу; и/или
4
5
4
5
(A3) R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом дейтерия или низшую алкильную группу, или R и R могут образовывать оксогруппу; и/или
a
b
(A4) R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместитель, или арильную группу, необязательно имеющую заместитель; и/или
a
b
c
(A5) R и R могут связываться друг с другом с образованием азотсодержащего гетероциклического кольца, которое может быть замещено одним или множеством R; и/или
c
(A6) R представляет собой низшую алкильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую циклоалкильную группу, необязательно имеющую заместитель, арильную группу, необязательно имеющую заместитель, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, необязательно имеющую заместитель, низшую алкилкарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую циклоалкилкарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую алкиламинокарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую циклоалкиламинокарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, низшую алкоксикарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или карбоксильную группу;
(A7) кольцо A представляет собой бензольное кольцо или ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо; и/или
(A8) m представляет собой 0, 1 или 2.
Другими словами, настоящее соединение представляет собой соединение, включающее одну или более одной комбинации, выбранные из группы, состоящей из указанных выше (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7) и (A8), или его соль, в соединениях, представленных общей формулой (1), или их солях.
(B) Предпочтительные примеры настоящего соединения включают соединение, в котором соответствующие группы являются группами, представленными ниже, или его соль, в соединениях, представленных общей формулой (1), или их солях.
1
(B1) R представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; и/или
2
3
(B2) R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу; и/или
4
5
4
5
(B3) R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом дейтерия или низшую алкильную группу, или R и R могут образовывать оксогруппу; и/или
a
b
(B4) R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или арильную группу, и низшая алкильная группа или арильная группа может быть замещена атомом дейтерия, арильной группой, гетероциклической группой, аминогруппой или низшей алкиламиногруппой; и/или
a
b
c
(B5) R и R могут связываться друг с другом с образованием азотсодержащего гетероциклического кольца, которое может быть замещено одним или множеством R; и/или
c
(B6) R представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилкарбонильную группу, низшую циклоалкилкарбонильную группу, низшую алкиламинокарбонильную группу, низшую циклоалкиламинокарбонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или карбоксильную группу, и низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа и низшая алкоксигруппа, низшая алкилкарбонильная группа, низшая циклоалкилкарбонильная группа, низшая алкиламинокарбонильная группа, низшая циклоалкиламинокарбонильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа или низшая алкиламиногруппа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома дейтерия, атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гетероциклической группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой; и/или
(B7) кольцо A представляет собой бензольное кольцо или 5-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо; и/или
(B8) m представляет собой 0 или 1.
Другими словами, настоящее соединение является предпочтительно соединением, включающим одну или более одной комбинации, выбранные из группы, состоящей из указанных выше групп (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7) и (B8), или его солью, в соединениях, представленных общей формулой (1), или их солях.
(C) Предпочтительные примеры настоящего соединения включают соединение, в котором соответствующие группы являются группами, представленными ниже, или его соль, в соединениях, представленных общей формулой (1), или их солях.
1
(C1) R представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу;
2
3
(C2) каждый R и R представляет собой атом водорода;
4
5
4
5
(C3) R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, атом дейтерия или низшую алкильную группу, или R и R могут образовывать оксогруппу;
a
b
(C4) R и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или арильную группу, и низшая алкильная группа или арильная группа может быть замещена арильной группой, гетероциклической группой, аминогруппой или низшей алкиламиногруппой;
a
b
c
(C5) R и R могут связываться друг с другом с образованием азотсодержащего гетеромоноциклического кольца или азотсодержащего гетеробициклического кольца, которое может быть замещено одним или множеством R;
c
(C6) R представляет собой низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, гидроксигруппу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилкарбонильную группу, низшую циклоалкилкарбонильную группу, низшую алкиламинокарбонильную группу, низшую циклоалкиламинокарбонильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или карбоксильную группу, и низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа, низшая алкоксигруппа, низшая алкилкарбонильная группа, низшая циклоалкилкарбонильная группа, низшая алкиламинокарбонильная группа, низшая циклоалкиламинокарбонильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа или низшая алкиламиногруппа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой,
(C7) кольцо A представляет собой бензольное кольцо или 5-членное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо; и
(C8) m представляет собой 0 или 1.
Другими словами, настоящее соединение представляет собой предпочтительно соединение, включающее одну или более одной комбинации, выбранные из группы, состоящей из указанных выше групп (C1), (C2), (C3), (C4), (C5), (C6), (C7) и (C8), или его соль, в соединениях, представленных общей формулой (1), или их солях.
a
b
(D) Предпочтительные примеры настоящего соединения включают соединение, в котором R и Rв общей формуле (1) могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или фенильную группу, или его соли, и в этом случае, низшая алкильная группа может быть замещена фенильной группой, пиридильной группой, морфонильной группой, аминогруппой или диметиламиногруппой.
Соединения, удовлетворяющие условию (D) и условиям (A), (B) и/или (C), или их соли, являются более предпочтительными в качестве настоящего соединения.
a
b
(E) Предпочтительные примеры настоящего соединения включают соединение, в котором R и R в общей формуле (1) связываются друг с другом с образованием азотсодержащего гетероциклического кольца, представленного следующей формулой (2a) или (3a), или его соль.
[Химическая формула 7]
[Химическая формула 8]
2
2
2
2
2
cβ
cβ
cβ
cβ
В этом случае, X представляет собой CH, CHCHR, CH=CR, CHNR или CHCHNR;
cα
R представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу или фенильную группу; и
cβ
R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетеромоноциклическую группу, гетеробициклическую группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую циклоалкилкарбонильную группу или низшую алкиламиногруппу, и низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетеромоноциклическая группа, гетеробициклическая группа, низшая алкоксикарбонильная группа или низшая циклоалкилкарбонильная группа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой.
При данном условии (E), азотсодержащим гетероциклическим кольцом является более предпочтительно азотсодержащее гетероциклическое кольцо, представленное указанной выше формулой (2a).
cα
При данном условии (E), R означает наиболее предпочтительно атом водорода, атом галогена, метильную группу или фенильную группу.
2
2
cβ
cβ
cβ
При данном условии (E), X означает предпочтительно CHCHR, CH=CR или CHNR.
cβ
При данном условии (E), R означает предпочтительно атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетеромоноциклическую группу, гетеробициклическую группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую циклоалкилкарбонильную группу или низшую алкиламиногруппу, и в этом случае, низшая алкильная группа, низшая циклоалкильная группа, арильная группа, гетеромоноциклическая группа, гетеробициклическая группа, низшая алкоксикарбонильная группа или низшая циклоалкилкарбонильная группа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, арильной группы, арильной группы, замещенной атомом галогена, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной низшей алкиламиногруппой.
cβ
При данном условии (E), R означает наиболее предпочтительно атом водорода, метильную группу, циклогексильную группу, фенильную группу, пиридильную группу, пиперидильную группу, тиазоловую группу, морфонильную группу, индолильную группу, фуро[3,2-c]пиридин-4-ильную группу, 1,3-бензодиоксол-5-ильную группу, этоксикарбонильную группу, циклопропилкарбонильную группу или диметиламиногруппу, и в этом случае, метильная группа, циклогексильная группа, фенильная группа, пиридильная группа, пиперидильная группа, тиазоловая группа, морфонильная группа, индолильная группа, фуро[3,2-c]пиридин-4-ильная группа или 1,3-бензодиоксол-5-ильная группа может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, низшей алкильной группы, замещенной атомом галогена, низшей циклоалкильной группы, фенильной группы, фенильной группы, замещенной атомом галогена, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и низшей алкоксигруппы, замещенной диметиламиногруппой.
cα
cβ
cβ
2
Кроме того, наиболее предпочтительно, при данном условии (E), в указанной выше формуле (2a), R представляет собой атом водорода, X представляет собой CHNR, и R представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одной или множеством групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы, гидроксигруппы и низшей алкоксигруппы.
Соединения, удовлетворяющие условию (E) и условиям (A), (B) и/или (C), или их соли, являются более предпочтительными в качестве настоящего соединения.
1
(F) Предпочтительные примеры настоящего соединения включают соединение, в котором R в общей формуле (1) означает атом галогена, или его соль.
Соединения, удовлетворяющие условию (F) и условиям (A), (B) и/или (C), или их соли, являются более предпочтительными в качестве настоящего соединения.
2
3
(G) Предпочтительные примеры настоящего соединения включают соединение, в котором R и R в общей формуле (1) означают атом водорода, или его соль.
Соединения, удовлетворяющие условию (G) и условиям (A), (B) и/или (C), или их соли, являются более предпочтительными в качестве настоящего соединения.
4
5
(H) Предпочтительные примеры настоящего соединения включают соединение, в котором R и R в общей формуле (1) означают атом водорода, или его соль.
Соединения, удовлетворяющие условию (H) и условиям (A), (B) и/или (C), или их соли, являются более предпочтительными в качестве настоящего соединения.
(I) Предпочтительные примеры настоящего соединения включают соединение, в котором кольцо A в общей формуле (1) является бензольным кольцом или ненасыщенным гетеромоноциклическим кольцом, представленным следующей формулой (4a), или его соль.
[Химическая формула 9]
Соединения, удовлетворяющие условию (I) и условиям (A), (B) и/или (C), или их соли, являются более предпочтительными в качестве настоящего соединения.
(J) Предпочтительные конкретные примеры настоящего соединения включают следующие соединения или их соли.
- 2-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-1"),
- 2-[4-(4-Хлорбензил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-2"),
- 2-[4-(Tиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-3"),
- 2-(4-Фенилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-4"),
- 2-(4-Фенилпиперидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-5"),
- 2-(4-Фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-6"),
- 2-[4-(4-Хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-7"),
- 2-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-8"),
- 2-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-9"),
- 2-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-10"),
- 2-(4-Бензилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-11"),
- 2-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-12"),
- 2-[4-(4-Фторбензил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-13"),
- 2-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-14"),
- 2-[4-(3-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-15"),
- 2-[4-(4-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-16"),
- 2-[4-(Пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-17"),
- 2-[4-(Пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-18"),
- 2-[N-Метил-N-(3-фенилпропил)аминокарбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-19"),
- 2-[4-(4-Бромфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-20"),
- 2-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1H)-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-21"),
- 2-(4-Диметиламинопиперидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-22"),
- 2-[4-(Пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-23"),
- 2-[4-(4-Фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-24"),
- 2-[4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-25"),
- 2-[4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-26"),
- 2-(4-Циклогексилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-27"),
- 2-[4-Циклопропилметилпиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-28"),
- 2-[4-(4-Трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-29"),
- 2-[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-30"),
- 2-(3-Фенилпиперидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-31"),
- 2-[4-(3-Метилфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-32"),
- 2-[4-(Пиперидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-33"),
- 2-(Пирролидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-34"),
- 2-[4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-35"),
- 2-[4-(Фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-36"),
- 2-[4-(1H-Индол-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-37"),
- 2-[4-(4-Изопропоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-38"),
- 2-[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-39"),
- 2-[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-40"),
- 7-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он (описанное ниже "Соединение 1-41"),
- 7-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он (описанное ниже "Соединение 1-42"),
- 7-(Пирролидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он (описанное ниже "Соединение 1-43"),
- 7-Фтор-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-44"),
- 7-Фтор-2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-45"),
- 2-[4-(4-Фторфенил)гомопиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-46"),
- 2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)гомопиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-47"),
- 2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-48"),
- 2-(Фениламинокарбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-49"),
- 2-(4-Метилгомопиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-50"),
- 2-[(2-Диметиламиноэтил)аминокарбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-51"),
- 2-[(Пиридин-4-илметил)аминокарбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-52"),
- 2-[2-(Морфолин-4-илэтил)аминокарбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-53"),
- 2-(Бензиламинокарбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-54"),
- 2-(2-Фенилэтиламинокарбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-55"),
- 2-(3-Фенилпропиламинокарбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-56"),
- 2-[4-[2-(2-Диметиламиноэтокси)-4-фторфенил]пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-57"),
- 2-[4-(Морфолин-4-ил)пиперидин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 1-58"),
- 2-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-1"),
- 2-[4-(4-Хлорбензил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-2"),
- 2-[4-(Тиазол-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-3"),
- 2-(4-Фенилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-4"),
- 2-(4-Фенилпиперидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-5"),
- 2-(4-Фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-6"),
- 2-[4-(4-Хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-7"),
- 2-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-8"),
- 2-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-9"),
- 2-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-10"),
- 2-(4-Бензилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-11"),
- 2-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-12"),
- 2-[4-(4-Фторбензил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-13"),
- 2-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-14"),
- 2-[4-(3-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-15"),
- 2-[4-(4-Метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-16"),
- 2-[4-(Пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-17"),
- 2-[4-(Пиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-18"),
- 2-[N-Метил-N-(3-фенилпропил)аминометил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-19"),
- 2-[4-(4-Бромфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-20"),
- 2-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-2(1H)-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-21"),
- 2-(4-Диметиламинопиперидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-22"),
- 2-[4-(Пиридин-4-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-23"),
- 2-[4-(4-Фторфенил)-2-метилпиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-24"),
- 2-[4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-25"),
- 2-[4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-26"),
- 2-(4-Циклогексилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-27"),
- 2-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-28"),
- 2-[4-(4-Трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-29"),
- 2-[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-30"),
- 2-(3-Фенилпиперидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-31"),
- 2-[4-(3-Метилфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-32"),
- 2-[4-(Пиперидин-1-ил)пиперидин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-33"),
- 2-(Пирролидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-34"),
- 2-[4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-35"),
- 2-[4-(Фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-36"),
- 2-[4-(1H-Индол-4-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-37"),
- 2-[4-(4-Изопропоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-38"),
- 2-[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-39"),
- 2-[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-40"),
- 7-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он (описанное ниже "Соединение 2-41"),
- 7-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он (описанное ниже "Соединение 2-42"),
- 7-(Пирролидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он (описанное ниже "Соединение 2-43"),
- 7-Фтор-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-44"),
- 7-Фтор-2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-45"),
- 2-[4-[2-(2-Диметиламиноэтокси)-4-фторфенил]пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-46"),
- 2-[4-(Морфолин-4-ил)пиперидин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 2-47"),
- 2-[4-(4-Гидроксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 3-1"),
- 2-[1-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,1-дидейтериометил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 4-1"),
- 2-(Гомопиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-она гидрохлорид (описанное ниже "Соединение 5-1"),
- 2-(Пиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 5-2"),
- 2-[4-Циклопропилкарбонилгомопиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (описанное ниже "Соединение 6-1").
Настоящее соединение может быть получено следующим способом. Отдельные конкретные способы получения будут подробно описаны далее в разделе Примеры [Примеры получения]. Указанные иллюстративные примеры представлены для большего понимания настоящего изобретения, и не предназначены ограничить объем настоящего изобретения. X в последующих путях синтеза представляет собой атом галогена.
Настоящее соединение может быть синтезировано согласно пути синтеза 1. В частности, настоящее соединение может быть получено путем взаимодействия соединения (2) с амином (3) в органическом растворителе, таком как метиленхлорид или N,N-диметилформамид (далее в настоящем описании "ДМФ"), в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин (далее в настоящем описании "DIEA"), при температуре от комнатной температуры до 100°C в течение времени от 1 часа до 24 часов.
[Химическая формула 10]
(Путь синтеза 1)
4
5
4
5
Настоящее соединение (1a) (соединение, в котором каждый R и R представляет собой атом водорода в общей формуле (1)) может быть синтезировано согласно пути синтеза 2. Конкретно, настоящее соединение (1a) может быть получено путем реакции настоящего соединения (1c) (R и R представляют собой оксогруппу в общей формуле (1)) в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (далее в настоящем описании "ТГФ"), в присутствии восстановителя, такого как литийалюминийгидрид (далее в настоящем описании "LAH"), при температуре от комнатной температуры до 70°C в течение от 1 часа до 24 часов.
[Химическая формула 11]
(Путь синтеза 2)
4
5
Настоящее соединение (1b) (соединение, в котором каждый R и R представляет собой атом дейтерия в общей формуле (1)) может быть синтезировано согласно пути синтеза 3. Конкретно, настоящее соединение (1b) может быть получено реакцией настоящего соединения (1c) в органическом растворителе, таком как ТГФ, в присутствии восстановителя, такого как литийалюминийдейтерид, при температуре от комнатной температуры до 70°C в течение от 1 часа до 24 часов.
[Химическая формула 12]
(Путь синтеза 3)
4
5
Настоящее соединение (1c) (соединение, в котором R и R образуют оксогруппу в общей формуле (1)) может быть синтезировано согласно пути синтеза 4. Конкретно, настоящее соединение (1c) может быть получено путем взаимодействия соединения (4) с амином (3) в органическом растворителе, таком как ДМФ, в присутствии основания, такого как DIEA, и конденсирующего средства, такого как гексафторфосфат O-(6-хлорбензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония (далее в настоящем описании, "HCTU"), при температуре от комнатной температуры до 70°C в течение от 1 часа до 24 часов.
[Химическая формула 13]
(Путь синтеза 4)
Соединение (2) может быть синтезировано согласно пути синтеза 5. Конкретно, соединение (2) может быть получено реакцией соединения (5) в органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан, в присутствии галогенирующего средства, такого как трибромид фосфора или тионилхлорид, при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение от 30 минут до 3 часов.
[Химическая формула 14]
(Путь синтеза 5)
Соединение (5) может быть синтезировано согласно пути синтеза 6. Конкретно, соединение (5) может быть получено реакцией соединения (6) в органическом растворителе, таком как ТГФ, в присутствии восстановителя, такого как LAH, или алкилирующего средства, такого как метиллитий или метилмагнийхлорид, при температуре от комнатной температуры до 70°C в течение от 3 часов до 24 часов.
[Химическая формула 15]
(Путь синтеза 6)
4
Соединение (6) (в общей формуле (6), R представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) может быть синтезировано согласно пути синтеза 7. А именно, соединение (6) может быть получено реакцией соединения (7) в органическом растворителе, таком как ТГФ, в присутствии восстановителя, такого как LAH, или алкилирующего средства, такого как метилмагнийхлорид, при комнатной температуре в течение от 3 часов до 24 часов. Соединение (7) может быть получено из соединения (4) и гидрохлорида метоксиметиламина согласно пути синтеза 4.
[Химическая формула 16]
(Путь синтеза 7)
Соединение (4) может быть синтезировано согласно пути синтеза 8. Конкретно, соединение (4) может быть получено путем обработки соединения (8) в сильной кислоте, такой как 47% бромистоводородная кислота, при 100°C в течение от 3 часов до 24 часов.
[Химическая формула 17]
(Путь синтеза 8)
Соединение (8) для его использования в пути синтеза 8 может быть синтезировано согласно пути синтеза 9. Конкретно, соединение (9) может быть получено путем взаимодействия калиевой соли (11) (Z. Chem. 1961, 1, 349) с соответствующим амином (10) в смешанном растворе воды и уксусной кислоты при 100°C в течение времени от 10 минут до 30 минут. Соединение (8) может быть синтезировано реакцией полученного соединения (9) в органическом растворителе, таком как этанол, в присутствии основания, такого как этилат натрия, при комнатной температуре в течение от 1 часа до 3 часов.
[Химическая формула 18]
(Путь синтеза 9)
Различные амины (3) для их использования в путях синтеза 1 и 4 и амин (10) для его использования в пути синтеза 9 были коммерчески доступными соединениями или получены общей процедурой синтеза, известной из литературы. Конкретные способы получения будут подробно описаны далее в разделе Примеры [Примеры получения].
Если настоящее соединение имеет геометрические изомеры или оптические изомеры, такие изомеры также включены в объем настоящего изобретения. Настоящее соединение может существовать в виде гидрата или сольвата.
Если настоящее соединение проявляет протонную таутомерию, такие таутомеры также включены в настоящее изобретение.
Если настоящее соединение имеет кристаллические полиморфы и кристаллическую полиморфную группу (кристаллическая полиморфная система), такие кристаллические полиморфы и кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система) также включены в настоящее изобретение. Кристаллическая полиморфная группа (кристаллическая полиморфная система), используемая в настоящем изобретении, означает кристаллические формы на соответствующих стадиях, когда кристаллическая форма изменяется в зависимости от условий, таких как получение, кристаллизация, хранение и т.п. кристалла и его состояний (включающих определенное состояние) и всего процесса.
"Соль" в настоящем соединении конкретно не ограничена в качестве фармацевтически приемлемой соли, и ее примеры включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкуроновая кислота, терефталевая кислота, метансульфокислота, молочная кислота, гиппуровая кислота, 1,2-этандисульфокислота, изэтионовая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, дубильная кислота, трифторметансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, лаурилсульфатный сложный эфир, метилсульфат, нафталинсульфонат и сульфосалициловая кислота; четвертичные аммониевые соли с метилбромидом, метилйодидом и т.д.; соли с ионами галогена, такими как ион брома, ион хлора и ион йода; соли со щелочными металлами, такими как литий, натрий и калий; соли со щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний; металлические соли с железом, цинком и т.д.; соли с аммиаком; и соли с органическими аминами, такими как триэтилендиамин, 2-аминоэтанол, 2,2-иминобис(этанол), 1-деокси-1-(метиламино)-2-D-сорбит, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, прокаин, N,N-бис(фенилметил)-1,2-этандиамин и т.д..
В настоящем изобретении "PARP" означает "поли(AДФ-рибоза)полимераза". PARP включает различные изоформы, такие как PARP1 и PARP2, и эти изоформы также включены в понятие "PARP" в настоящем изобретении.
В настоящем изобретении "ингибитор PARP" означает ингибитор, который ингибирует активность PARP. Как будет подробно описано в разделе "Фармакологический тест" в приведенных далее Примерах, ингибиторная активность настоящего соединения в отношении PARP может быть легко измерена путем использования универсального набора для колориметрического анализа PARP с покрытыми гистонами лунками стрипов (доступен от компании Trevigen, Cat No. 4677-096-K).
В настоящем изобретении "фармацевтическая композиция" означает композицию, применяемую в качестве лекарственного средства.
Фармацевтическая композиция, содержащая настоящее соединение в качестве активного ингредиента, может быть использована для профилактики или терапии, например, заболеваний заднего отдела глаза, таких как связанная с возрастом дегенерация желтого пятна (включая связанную с ранним возрастом макулопатию, атрофическую, связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна и экссудативную, связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна), диабетическая ретинопатия, диабетический отек желтого пятна, колбочковая дистрофия, связанная с раком ретинопатия, пигментный ретинит, пролиферативная витреоретинопатия, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, увеит, болезнь Лебера, ретролентальная фиброплазия, отслойка сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки, центральная серозная хориоретинопатия, центральная экссудативная хориоретинопатия, полипообразная хориоидальная васкулопатия, рассеянный хориоидит, неоваскулярная макулопатия, артериальная макроаневризма сетчатки, поражение зрительного нерва, вызванное указанными заболеваниями, поражение зрительного нерва, вызванное глаукомой, глаукоматозное сужение поля зрения, ишемическая оптическая нейропатия и т.п.; заболевания переднего отдела глаза, такие как сухой глаз, поверхностная точечная кератопатия, повреждение эпителия роговицы, эрозия роговицы, язва роговицы, повреждение эпителия конъюктивы, сухой кератоконъюктивит, верхний лимбальный кератоконъюктивит, нитчатый кератоконъюктивит, инфекционный кератит, неинфекционный кератит, инфекционный конъюктивит, неинфекционный конъюктивит, блефарит, ксерофтальмия, аллергический конъюктивит, передний увеит и т.п.; воспаление переднего отдела глаза после операции; воспаление вследствие отторжения трансплантата ткани глаза и т.д., хотя применение конкретно не ограничено.
Фармацевтические композиции, содержащие настоящее соединение в качестве активного ингредиента, могут быть использованы как терапевтические лекарственные средства против опухоли и метастазов (включая адъювант в лечении рака или потенцирующее средство для терапии посредством ионизирующего облучения или химиотерапевтического средства); терапевтические лекарственные средства, направленные на нейродегенеративное заболевание и неврогенное расстройство, вызванное ишемией, повреждением или массивным кровоизлиянием, или нейродегенеративные заболевания и неврогенные расстройства, такие как апоплексия или травма головы, эпилепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и т.п.; терапевтические лекарственные средства от иммунодефицита или ревматического нарушения или ревматического артрита; терапевтические лекарственные средства от воспалений, таких как сепсис; терапевтические лекарственные средства от расстройства сердечной деятельности после ишемической болезни сердца; терапевтические лекарственные средства для существенно стенозированной коронарной артерии или существенно стенозированной периферической артерии; лекарственные средства для терапии острого инфаркта миокарда или повреждения в течение или после медицинского раствора или искусственного раствора; терапевтические лекарственные средства от сахарного диабета; терапевтические лекарственные средства от полиорганной недостаточности при сепсисе и острого респираторного дистресс-синдрома; терапевтические лекарственные средства от почечного нарушения после ишемии почки; терапевтические лекарственные средства для использования в течение или после трансплантации почки; и т.д..
Как будет подробно описано в разделе "Фармакологический тест" в приведенных далее Примерах, настоящее соединение пригодно, в особенности, как профилактическое или терапевтическое лекарственное средство от заболевания заднего отдела глаза, и конкретные примеры заболевания заднего отдела глаза, при котором настоящее соединение является особенно пригодным, включают связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна, пигментный ретинит, отслойку сетчатки, диабетический отек желтого пятна, окклюзию вены сетчатки и отслойку пигментного эпителия сетчатки.
Настоящее соединение можно вводить перорально или парентерально. В качестве лекарственных форм, таблетка, капсула, гранула, порошок, инъекция, офтальмологический раствор, суппозиторий, чрескожный препарат, мазь, аэрозоль (включая лекарственную форму для ингаляции) и т.п. описаны, и они могут быть составлены широко используемыми способами.
Например, пероральные препараты, такие как таблетка, капсула, гранула и порошок, могут быть получены путем использования необходимого количества эксипиентов, таких как лактоза, маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, легкая безводная кремниевая кислота, карбонат кальция и вторичный кислый фосфат кальция; смазывающее средство, такое как стеариновая кислота, стеарат магния и тальк; связующие средства, такие как крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон; дезинтегрирующие средства, такие как карбоксиметилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилметилцеллюлоза и цитрат кальция; покровное средство, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол и кремнийорганическая смола; стабилизирующие средства, такие как этилпараоксибензоат и бензиловый спирт; вкусо-ароматические средства, такие как подсластитель, подкисляющее вещество и отдушка; и т.д. в соответствии с требованием.
Парентеральные препараты, такие как инъецируемый и офтальмологический раствор, могут быть получены путем использования необходимого количества средств, регулирующих тоничность, таких как хлорид натрия, концентрированный глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, хлорид калия, сорбит и маннит; буферов, таких как фосфат натрия, вторичный кислый фосфат натрия, ацетат натрия, лимонная кислота, ледяная уксусная кислота и трометамол; поверхностно-активных веществ, таких как полисорбат 80, полиоксил-40-стеарат и полиэтиленгликоль-60 гидрогенизованное касторовое масло; стабилизирующих средств, таких как цитрат натрия и эдетат натрия; консервантов, таких как хлорид бензалкония, парабен, хлорид бензетония, сложный эфир параоксибензойной кислоты, бензоат натрия, хлорбутанол и сорбиновая кислота; pH-регулирующих средств, таких как хлористоводородная кислота, лимонная кислота, фосфорная кислота, ледяная уксусная кислота, гидроксид натрия, карбонат натрия и бикарбонат натрия; смягчающих средств, таких как бензиловый спирт; и т.д. в соответствии с требованием.
Доза настоящего соединения может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от симптома, возраста, лекарственной формы и т.п. Например, пероральный препарат можно вводить в дозе обычно от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг в день в однократной дозе или в нескольких дозах. Глазные капли можно вводить в концентрации обычно от 0,0001% до 10% (масс./об.), и предпочтительно от 0,01% до 5% (масс./об.) в однократной дозе или в нескольких дозах.
ПРИМЕРЫ
Далее будут представлены примеры получения, примеры составов и результаты фармакологического испытания настоящего соединения. Следует отметить, что указанные иллюстративные примеры даны для большего понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
[Примеры получения]
(Ссылочный пример 1: Калиевая соль 2-формилсукцинонитрила (смесь E изомер/Z изомер) (Ссылочное соединение 1-1))
В раствор сукцинонитрила (27,5 г, 0,344 моль) и этилформиата (33 мл, 0,410 моль) в смеси толуол (230 мл)/трет-бутанол (46 мл) при охлаждении на льду добавляли раствор трет-бутилата калия (39,3 г, 0,350 моль) в трет-бутаноле (300 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этанолом (50 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (100 мл). В результате высушивания при пониженном давлении при 80°C, получали указанное в заголовке ссылочное соединение 1-1 (49,3 г, выход: 98%) в виде бледно-коричневого твердого вещества (см., Z. Chem. 1961, 1, 349).
Таблица 1
<img file="00000020.TIF" he="17" wi="18" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,06 (с, 2H), 8,28 (с, 1H)
(Ссылочный пример 2: Метиловый эфир 2-(2,3-дицианопропен-1-иламино)бензойной кислоты (смесь E изомер/Z изомер) (Ссылочное соединение 2-1))
В раствор калиевой соли 2-формилсукцинонитрила (смесь E изомер/Z изомер) (Ссылочное Соединение 1-1, 32,8 г, 0,224 ммоль) и метилового эфира ортоаминобензойной кислоты (33,0 мл, 0,225 ммоль) в воде (100 мл), добавляли уксусную кислоту (100 мл), и реакционный раствор перемешивали при 100°C в течение 10 минут. После этого реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и этанолом. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке Ссылочного соединения 2-1 (40,1 г, выход: 74%) в виде коричневого твердого вещества (см. Z. Chem. 1961, 1, 349).
Таблица 2
<img file="00000021.TIF" he="23" wi="23" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,70 (д, J=0,7 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 7,06-7,13 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,58-7,67 (м, 1H), 7,94-7,80 (м, 1H), 8,10-8,20 (м, 1H), 10,30 (д, J=12,4 Гц, 1H)
В дальнейшем при использовании метилового эфира 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты и 2-амино-5-фторбензойной кислоты были получены Ссылочные соединения 2-2 и 2-3 согласно способу получения Ссылочного соединения 2-1.
Таблица 3
3-(2,3-Дицианопропен-1-иламино)тиофен-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (смесь E изомер/Z изомер) (Ссылочное соединение 2-2)
<img file="00000022.TIF" he="25" wi="24" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,63 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 7,31 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,94 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=13,4 Гц, 1H), 9,65 (д, J=13,4 Гц, 1H)
2-(2,3-Дицианопропен-1-иламино)-5-фторбензойной кислоты метиловый эфир (смесь E изомер/Z изомер) (Ссылочное соединение 2-3)
<img file="00000023.TIF" he="23" wi="26" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,64 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 7,49 (дд, J=9,3, 4,5 Гц, 1H), 7,60 (тд, J=9,3, 3,2 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=9,3, 3,2 Гц, 1H), 8,14 (д, J=13,0 Гц, 1H), 10,51 (д, J=13,0 Гц, 1H)
(Ссылочный пример 3: 5-Оксо-4,5-дигидропирроло[1,2-a]хиназолин-2-карбонитрил (Ссылочное соединение 3-1))
При охлаждении на льду, в раствор метилового эфира 2-(2,3-дицианопропен-1-иламино)бензойной кислоты (смесь E изомер/Z изомер) (Ссылочное соединение 2-1, 40,1 г, 0,166 моль) в этаноле (700 мл), добавляли по каплям раствор этилата натрия (28,2 г, 0,414 моль) в этаноле (300 мл). После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 2 часов, 1M хлористоводородную кислоту (500 мл) добавляли при охлаждении на льду. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. В результате высушивания при пониженном давлении получали указанное в заголовке Ссылочное соединение (33,8 г, выход: 97%) в виде бесцветного порошка (см., Z. Chem. 1961, 1, 349).
Таблица 4
<img file="00000024.TIF" he="21" wi="20" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 5,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,52 (ддд, J=7,3, 7,0, 0,7 Гц, 1H), 7,87 (ддд, J=7,3, 7,0, 1,5 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=7,3, 0,7 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=7,0, 1,5 Гц, 1H), 8,52 (д, J=1,7 Гц, 1H), 11,98 (с, 1H).
В дальнейшем при использовании Ссылочных соединений 2-2 и 2-3 были получены Ссылочные соединения 3-2 и 3-3 согласно способу получения Ссылочного соединения 3-1.
Таблица 5
4-Оксо-4,5-дигидропирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-7-карбонитрил (Ссылочное соединение 3-2)
<img file="00000025.TIF" he="22" wi="19" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 5,99 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,27 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,32 (д, J=1,7 Гц, 1H), 12,07 (с, 1H)
7-Фтор-5-оксо-4,5-дигидропирроло[1,2-a]хиназолин-2-карбонитрил (Ссылочное соединение 3-3)
<img file="00000026.TIF" he="21" wi="24" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 5,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,80 (тд, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,9, 4,3 Гц, 1H), 8,52 (д, J=1,8 Гц, 1H), 12,14 (с, 1H)
(Ссылочный пример 4: 5-Оксо-4,5-дигидропирроло[1,2-a]хиназолин-2-карбоновая кислота (Ссылочное соединение 4-1))
Раствор 5-оксо-4,5-дигидропирроло[1,2-a]хиназолин-2-карбонитрила (Ссылочное соединение 3-1, 33,8 г, 0,162 моль) в 47% бромистоводородной кислоте (400 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли воду (1,0 л). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке Ссылочного соединения 4-1 (36,2 г, выход: 98%) в виде коричневого порошка.
Таблица 6
<img file="00000027.TIF" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 5,86 (с, 1H), 7,47 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,81 (т, J=7,3 Гц, 1H), 8,13 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 11,80 (с, 1H), 12,30 (ушир.с, 1H)
В дальнейшем при использовании Ссылочных Ссоединений 3-2 и 3-3 были получены Ссылочные соединения 4-2 и 4-3 согласно способу получения Ссылочного соединения 4-1.
Таблица 7
4-Оксо-4,5-дигидропирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-7-карбоновая кислота (Ссылочное соединение 4-2)
<img file="00000028.TIF" he="21" wi="21" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 5,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,08 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=5,1 Гц, 1H), 11,86 (с, 1H)
7-Фтор-5-оксо-4,5-дигидропирроло[1,2-a]хиназолин-2-карбоновая кислота (Ссылочное соединение 4-3)
<img file="00000029.TIF" he="23" wi="27" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 5,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,72 (тд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 8,24 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,29 (дд, J=8,8, 4,4 Гц, 1H), 11,95 (с, 1H), 12,29 (с, 1H)
(Ссылочный пример 5: Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)пиперидина (Ссылочное соединение 5-1))
В раствор гидрохлорида 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (1,07 г, 5,0 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,10 г), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре. Смесь фильтровали при использовании целита и промывали метанолом (20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке Ссылочного соединения 5-1 (1,02 г, выход: 94%) в виде желто-белого твердого вещества.
Таблица 8
<img file="00000030.TIF" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,71-1,97 (м, 4H), 2,80-2,91 (м, 1H), 2,91-3,03 (м, 2H), 3,33-3,40 (м, 2H), 7,13-7,20 (м, 2H), 7,22-7,30 (м, 2H), 8,75 (с, 2H)
(Ссылочный пример 6: 4-Изопропоксийодобензол (Ссылочное соединение 6-1))
В суспензию 4-йодфенола (2,20 г, 10,0 ммоль) и карбоната калия (2,77 г, 20,0 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли изопропилйодид (1,10 мл, 11,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. После того как реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, реакционный раствор разбавляли водой (200 мл), и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. В результате концентрирования при пониженном давлении было получено указанное в заголовке Ссылочное соединение 6-1 (2,45 г, выход: 94%) в виде коричневого маслянистого вещества.
Таблица 9
<img file="00000031.TIF" he="9" wi="26" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,24 (д, J=6,1 Гц, 6H), 4,55-4,61 (м, 1H), 6,76 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=9,0 Гц, 2H)
В дальнейшем при использовании 2-бром-5-фторфенола и гидрохлорида н-(2-хлорэтил)диметиламина получали Ссылочное соединение 6-2 согласно способу получения Ссылочного соединения 6-1.
Таблица 10
[2-(2-Бром-5-фторфенокси)этил]диэтиламин (Ссылочное соединение 6-2)
<img file="00000032.TIF" he="11" wi="28" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,24 (с, 6H), 2,66 (т, J=5,5 Гц, 2H), 4,14 (т, J=5,5 Гц, 2H), 6,74-6,80 (м, 1H), 7,10 (дд, J=12,0, 3,1 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,9, 6,4 Гц, 1H)
(Ссылочный пример 7: трет-Бутиловый эфир 4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (Ссылочное соединение 7-1))
В атмосфере аргона в суспензию 1-Boc-пиперазина (2,98 г, 16,0 ммоль), ацетата палладия (115 мг, 0,0512 ммоль), rac-BINAP (391 мг, 0,628 ммоль) и трет-бутилата натрия (2,10 г, 21,9 ммоль) в безводном толуоле (50 мл) добавляли 2-бром-5-фторанизол (1,88 мл, 14,6 ммоль), и реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После того как реакционный раствор оставляли охлаждаться, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл), и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке Ссылочного соединения 7-1 (2,63 г, выход: 58%) в виде коричневого маслянистого вещества.
Таблица 11
<img file="00000033.TIF" he="16" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,41 (с, 9H), 2,80-2,86 (м, 4H), 3,39-3,46 (м, 4H), 3,79 (с, 3H), 6,65-6,70 (м, 1H), 6,84-6,90 (м, 2H)
В дальнейшем при использовании 1-Boc-пиперазина и Ссылочных соединений 6-1, 6-2 или коммерчески доступных соединений были получены Ссылочные соединения от 7-2 до 7-4 согласно способу получения Ссылочного соединения 7-1.
Таблица 12
4-(4-Изопропоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (Ссылочное соединение 7-2)
<img file="00000034.TIF" he="12" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,21 (д, J=6,1 Гц, 6H), 1,41 (с, 9H), 2,94 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,44 (т, J=5,0 Гц, 4H), 4,40-4,51 (м, 1H), 6,80 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2H)
4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (Ссылочное соединение 7-3)
<img file="00000035.TIF" he="15" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,41 (с, 9H), 2,90-2,98 (м, 4H), 3,40-3,45 (м, 4H), 5,92 (с, 2H), 6,36 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,3 Гц, 1H)
4-[2-(2-Диэтиламиноэтокси)-4-фторфенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (Ссылочное соединение 7-4)
<img file="00000036.TIF" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,41 (с, 9H), 2,23 (с, 6H), 2,64 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,85-2,90 (м, 4H), 3,35-3,45 (м, 4H), 4,04 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,63-6,70 (м, 1H), 6,84-6,90 (м, 2H)
(Ссылочный пример 8: Дигидрохлорид 1-(4-фтор-2-метоксифенил)пиперазина (Ссылочное соединение 8-1))
Раствор 4M хлористого водорода в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (Ссылочное Соединение 7-1, 2,59 г, 8,34 ммоль) в метаноле (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке Ссылочного соединения 8-1 (1,55 г, выход: 66%) в виде бесцветного порошка.
Таблица 13
<img file="00000037.TIF" he="12" wi="31" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,10-3,23 (м, 8H), 3,81 (с, 3H), 6,10 (ушир.с, 2H), 6,68-6,76 (м, 1H), 6,90-7,00 (м, 2H), 9,28 (ушир.с, 1H)
В дальнейшем при использовании Ссылочных соединений от 7-2 до 7-5 были получены Ссылочные соединения от 8-2 до 8-4 согласно способу получения Ссылочного соединения 8-1.
Таблица 14
1-(4-Изопропоксифенил)пиперазин гидроксихлорид (Ссылочное соединение 8-2)
<img file="00000038.TIF" he="12" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,24 (д, J=5,9 Гц, 6H), 3,32 (с, 4H), 3,42 (с, 4H), 4,49-4,59 (м, 1H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 2H), 9,47 (с, 2H)
1-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-пиперазин дигидроксихлорид (Ссылочное соединение 8-3)
<img file="00000039.TIF" he="13" wi="35" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,18-3,30 (м, 8H), 5,95 (с, 2H), 6,44 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,78 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,00 (ушир.с, 2H), 9,38 (ушир.с, 1H)
1-[2-(2-Диэтиламиноэтокси)-4-фторфенил]пиперазин тригидроксихлорид (Ссылочное соединение 8-4)
<img file="00000040.TIF" he="23" wi="37" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,86 (д, J=4,9 Гц, 6H), 3,10-3,30 (м, 8H), 3,53-3,60 (м, 2H), 4,38-4,60 (м, 2H), 6,00 (ушир.с, 1H), 6,77-6,83 (м, 1H), 6,99-7,08 (м, 1H), 9,47 (ушир.с, 2H), 11,10 (ушир.с, 1H)
(Ссылочный пример 9: 1-(4-Фторфенил)-3-метилпиперазин (Ссылочное соединение 9-1))
В атмосфере аргона к раствору 2-метилпиперазина (3,15 г, 31,3 ммоль), ацетата палладия (220 мг, 0,980 ммоль), rac-BINAP (750 мг, 1,20 ммоль) и трет-бутилата натрия (4,00 г, 42,0 ммоль) в безводном толуоле (90 мл) добавляли 1-бром-4-фторбензол (3,14 мл, 28,5 ммоль). Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи и оставляли охлаждаться, и затем добавляли воду (30 мл). Толуольный слой промывали насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке Ссылочного соединения 9-1 (4,24 г, выход: 77%) в виде коричневого маслянистого вещества.
Таблица 15
<img file="00000041.TIF" he="13" wi="28" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,00 (д, J=6,1 Гц, 3H), 2,12 (т, J=10,7 Гц, 1H), 2,20 (ушир.с, 1H), 2,44-2,55 (м, 1H), 2,70-2,80 (м, 2H), 2,90-2,95 (м, 1H), 3,35-3,43 (м, 2H), 6,85-6,94 (м, 2H), 6,98-7,05 (м, 2H)
(Пример 1: 2-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-1))
Диизопропилэтиламин (11,4 мл, 65,5 ммоль) и HCTU (8,11 г, 19,6 ммоль) добавляли к раствору 5-оксо-4,5-дигидропирроло[1,2-a]хиназолин-2-карбоновой кислоты (Ссылочное соединение 4-1, 3,00 г, 13,1 ммоль) и дигидрохлорида 4-фторфенилпиперазина (3,98 г, 15,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл), и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Воду (100 мл) и этилацетат (100 мл) добавляли к указанному реакционному раствору, и реакционный раствор перемешивали в течение 10 минут. Осажденное твердое вещество в органическом слое собирали фильтрованием и сушили при 50°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке Соединения 1-1 (2,80 г) в виде бледно-коричневого порошка. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 50°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке Соединения 1-1 (0,48 г) в виде бледно-коричневого порошка (общее количество: 3,28 г, выход: 63%).
Таблица 16
<img file="00000042.TIF" he="25" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,15-3,25 (м, 4H), 3,70-3,90 (м, 4H), 5,76 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,96-7,03 (м, 2H), 7,04-7,12 (м, 2H), 7,40-7,48 (м, 1H), 7,79-7,88 (м, 1H), 7,96 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,10-8,15 (м, 2H), 11,81 (с, 1H)
В дальнейшем при использовании Ссылочных соединений от 4-1 до 4-3, 5-1, от 8-1 до 8-5, 9-1 и коммерчески доступных соединений были получены Соединения от 1-2 до 1-58 согласно способу получения Соединения 1-1.
Таблица 17
2-[4-(4-Хлорбензил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-2)
<img file="00000043.TIF" he="25" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,30-2,50 (м, 4H), 3,51 (с, 2H), 3,55-3,70 (м, 4H), 5,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,30-7,50 (м, 5H), 7,81 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,10-8,13 (м, 2H), 11,78 (с, 1H)
2-[4-(Тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-3)
<img file="00000044.TIF" he="25" wi="38" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,48-3,51 (м, 4H), 3,79-3,81 (м, 4H), 5,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,91 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,45 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 11,81 (с, 1H)
2-(4-Фенилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-4)
<img file="00000045.TIF" he="25" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,19 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,78-3,85 (м, 4H), 5,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,82 тт, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 6,97 (дт, J=7,5, 1,3 Гц, 2H), 7,24 (тд, J=7,5, 1,3 Гц, 2H), 7,45 (ддд, J=8,4, 7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,82 (ддд, J=8,4, 7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,12-8,14 (м, 2H), 11,82 (с, 1H)
Таблица 18
2-(4-Фенилпиперидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-5)
<img file="00000046.TIF" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,49-1,71 (м, 2H), 1,75-1,96 (м, 2H), 2,77-3,11 (м, 3H), 4,29-4,67 (м, 2H), 5,75 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,13-7,37 (м, 5H), 7,44 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,77-7,86 (м, 1H), 7,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,10-8,16 (м, 2H), 11,78 (с, 1H)
2-(4-Фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-6)
<img file="00000047.TIF" he="23" wi="38" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,60 (с, 2H), 3,86 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,34 (с, 2H), 5,80 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,21 (с, 1H), 7,27 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,43-7,45 (м, 1H), 7,47 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,82 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 11,82 (с, 1H)
2-[4-(4-Хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-7)
<img file="00000048.TIF" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,58 (с, 2H), 3,85 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,34 (с, 2H), 5,80 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 7,40-7,50 (м, 5H), 7,82 (ддд, J=8,1, 7,3, 1,4 Гц, 1H), 7,98 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 11,81 (с, 1H)
Таблица 19
2-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-8)
<img file="00000049.TIF" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,58 (с, 2H), 3,85 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,33 (с, 2H), 5,80 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,18 (с, 1H), 7,19 (т, J=8,9 Гц, 2H), 7,43-7,47 (м, 1H), 7,49-7,52 (м, 2H), 7,82 (ддд, J=8,0, 7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,98 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 11,80 (с, 1H)
2-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-9)
<img file="00000050.TIF" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,03-3,07 (м, 4H), 3,79-3,86 (м, 4H), 5,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,98-7,20 (м, 4H), 7,45 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11-8,15 (м, 2H), 11,81 (с, 1H)
2-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-10)
<img file="00000051.TIF" he="25" wi="36" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,51-2,55 (м, 4H), 2,73 (с, 3H), 3,00-3,15 (м, 4H), 5,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,84 (тд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,13 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 11,85 (с, 1H)
Таблица 20
2-(4-Бензилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-11)
<img file="00000052.TIF" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,30-2,50 (м, 4H), 3,52 (с, 2H), 3,60-3,70 (м, 4H), 5,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,24-7,40 (м, 5H), 7,43 (ддд, J=8,0, 7,0, 1,0 Гц, 1H), 7,80 (ддд, J=8,0, 7,0, 1,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,05-8,14 (м, 2H), 11,77 (с, 1H)
2-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-12)
<img file="00000053.TIF" he="24" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,20 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,79 (т, J=5,0 Гц, 4H), 5,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,45 (ддд, J=8,2, 7,5, 1,3 Гц, 1H), 7,82 (ддд, J=8,2, 7,5, 1,3 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,11-8,14 (м, 2H), 11,81 (с, 1H)
2-[4-(4-Фторбензил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-13)
<img file="00000054.TIF" he="24" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,39 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,50 (с, 2H), 3,65 (с, 4H), 5,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,43 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,81 (ддд, J=8,0, 7,3, 1,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 11,78 (с, 1H)
Таблица 21
2-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-14)
<img file="00000055.TIF" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,48-1,69 (м, 2H), 1,75-1,90 (м, 2H), 2,80-3,16 (м, 3H), 4,48 (с, 2H), 5,75 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,09-7,17 (м, 2H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,76-7,86 (м, 1H), 7,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,13-8,14 (м, 2H), 11,78 (с, 1H)
2-[4-(3-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-15)
<img file="00000056.TIF" he="22" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,22-3,28 (м, 4H), 3,77-3,82 (м, 4H), 5,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,58 (тд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 6,75-6,81 (м, 2H), 7,24 (кв, J=8,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=7,9, 1,1 Гц, 2H), 11,81 (с, 1H)
2-[4-(4-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-16)
<img file="00000057.TIF" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,03-3,07 (м, 4H), 3,69 (с, 3H), 3,76-3,82 (м, 4H), 5,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,94 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,11-8,14 (м, 2H), 11,81 (с, 1H)
Таблица 22
2-[4-(Пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-17)
<img file="00000058.TIF" he="25" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,55-3,59 (м, 4H), 3,74-3,79 (м, 4H), 5,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,54-7,59 (м, 1H), 7,82 (тд, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,12-8,15 (м, 3H), 11,81 (с, 1H)
2-[4-(Пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-18)
<img file="00000059.TIF" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,25-3,29 (м, 4H), 3,79-3,84 (м, 4H), 5,77 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,5, 4,5 Гц, 1H), 7,36 (ддд, J=8,5, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=4,5, 1,2 Гц, 1H), 8,12-8,15 (м, 2H), 8,34 (д, J=2,9 Гц, 1H), 11,82 (с, 1H)
2-[N-Метил-N-(3-фенилпропил)аминокарбонил]-пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-19)
<img file="00000060.TIF" he="24" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,86-1,90 (м, 2H), 2,58 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,33 (с, 3H), 3,48 (т, J=7,3 Гц, 2H), 5,76 (с, 1H), 7,20-7,24 (м, 5H), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,44 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,82 (ддд, J=7,9, 7,4, 1,5 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,13 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 11,77 (с, 1H)
Таблица 23
2-[4-(4-Бромфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-20)
<img file="00000061.TIF" he="24" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,15-3,25 (м, 4H), 3,75-3,85 (м, 4H), 5,76 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,93 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,38 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,40-7,47 (м, 1H), 7,79-7,85 (м, 1H), 7,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,10-8,15 (м, 2H), 11,82 (с, 1H)
2-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1H)-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-21)
<img file="00000062.TIF" he="24" wi="35" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,87-2,93 (м, 2H), 3,83-3,90 (м, 2H), 4,76-4,86 (м, 2H), 5,80 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,18-7,22 (м, 4H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,12-8,15 (м, 2H), 11,81 (с, 1H)
2-(4-Диметиламинопиперидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-22)
<img file="00000063.TIF" he="25" wi="37" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 1,65-1,76 (м, 2H), 2,12-2,19 (м, 2H), 2,86-2,91 (м, 1H), 2,90 (с, 6H), 3,47-3,56 (м, 2H), 4,65-4,74 (м, 2H), 5,90 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,47 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H)
Таблица 24
2-[4-(Пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-23)
<img file="00000064.TIF" he="24" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,41-3,45 (м, 4H), 3,76-3,82 (м, 4H), 5,78 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=5,1, 1,5 Гц, 2H), 7,45 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,11-8,15 (м, 2H), 8,19 (дд, J=5,1, 1,5 Гц, 2H), 11,82 (с, 1H)
2-[4-(4-Фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-24)
<img file="00000065.TIF" he="25" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,78-2,84 (м, 1H), 3,30-3,50 (м, 2H), 3,56 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,26 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,67 (с, 1H), 5,74 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,94-7,00 (м, 2H), 7,03-7,11 (м, 2H), 7,44 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,10-8,15 (м, 2H), 11,80 (с, 1H)
2-[4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-25)
<img file="00000066.TIF" he="23" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,97-3,00 (м, 4H), 3,78-3,83 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 5,76 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,87-7,01 (м, 4H), 7,44 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 11,82 (с, 1H)
Таблица 25
2-[4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-26)
<img file="00000067.TIF" he="25" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,17-3,21 (м, 4H), 3,72 (с, 3H), 3,76-3,81 (м, 4H), 5,76 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 6,49 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 8,13 (д, J=7,9 Гц, 1H), 11,78 (с, 1H)
2-(4-Циклогексилпиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-27)
<img file="00000068.TIF" he="26" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,00-1,30 (м, 5H), 1,50-1,60 (м, 1H), 1,64-1,82 (м, 4H), 2,10-2,35 (м, 1H), 2,40-2,60 (м, 4H), 3,50-3,70 (м, 4H), 5,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,77-7,84 (м, 1H), 7,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,10-8,15 (м, 2H), 11,79 (с, 1H)
2-[4-Циклопропилметилпиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-28)
<img file="00000069.TIF" he="25" wi="37" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 0,03-0,12 (м, 2H), 0,44-0,50 (м, 2H), 0,80-0,90 (м, 1H), 2,21 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,40-2,50 (м, 4H), 3,50-3,80 (м, 4H), 5,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,40-7,46 (м, 1H), 7,78-7,85 (м, 1H), 7,91 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,10-8,14 (м, 2H), 11,79 (с, 1H)
Таблица 26
2-[4-(4-Трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-29)
<img file="00000070.TIF" he="25" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,36-3,41 (м, 4H), 3,78-3,84 (м, 4H), 5,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,45 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,82 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,12-8,14 (м, 2H), 11,83 (с, 1H)
2-[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-30)
<img file="00000071.TIF" he="25" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,55-3,62 (м, 4H), 3,73-3,80 (м, 4H), 5,77 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 7,82 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,12-8,13 (м, 2H), 8,14 (д, J=2,6 Гц, 1H), 11,82 (с, 1H)
2-(3-Фенилпиперидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-31)
<img file="00000072.TIF" he="25" wi="34" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,50-1,63 (м, 1H), 1,75-1,85 (м, 2H), 1,92-2,01 (м, 1H), 2,70-2,78 (м, 2H), 2,84-2,89 (м, 1H), 4,28-4,49 (м, 2H), 5,73 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,21-7,25 (м, 1H), 7,28-7,33 (м, 4H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,81 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,09-8,13 (м, 2H), 11,77 (с, 1H)
Таблица 27
2-[4-(3-Метилфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-32)
<img file="00000073.TIF" he="24" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,26 (с, 3H), 3,12-3,21 (м, 4H), 3,74-3,84 (м, 4H), 5,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,64 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,70-6,85 (м, 2H), 7,12 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,79-7,85 (м, 1H), 7,96 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,10-8,16 (м, 2H), 11,80 (с, 1H)
2-[4-(Пиперидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-33)
<img file="00000074.TIF" he="25" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,23-1,56 (м, 8H), 1,66-1,84 (м, 2H), 2,36-2,55 (м, 6H), 2,78-2,98 (м, 1H), 4,15-4,52 (м, 2H), 5,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,77-7,85 (м, 1H), 7,89 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,08-8,16 (м, 2H), 11,78 (с, 1H)
2-(Пирролидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-34)
<img file="00000075.TIF" he="25" wi="28" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,78-2,00 (м, 4H), 3,40-3,50 (м, 2H), 3,65-3,80 (м, 2H), 5,89 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,78-7,85 (м, 1H), 7,99 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,10-8,15 (м, 1H), 8,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 11,79 (с, 1H)
Таблица 28
2-[4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-35)
<img file="00000076.TIF" he="23" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,97-3,02 (м, 4H), 3,78-3,85 (м, 4H), 5,76 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,99-7,05 (м, 1H), 7,08-7,15 (м, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,12-8,15 (м, 2H), 11,82 (с, 1H)
2-[4-(Фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-36)
<img file="00000077.TIF" he="24" wi="37" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,71-3,76 (м, 4H), 3,81-3,87 (м, 4H), 5,79 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=5,8, 0,9 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,83 (тд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,00 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,12-8,16 (м, 2H), 11,83 (с, 1H)
2-[4-(1H-Индол-4-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-37)
<img file="00000078.TIF" he="24" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,13-3,18 (м, 4H), 3,87-3,92 (м, 4H), 5,78 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,44-6,51 (м, 2H), 6,98 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,27 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,11-8,16 (м, 2H), 11,07 (с, 1H), 11,82 (с, 1H)
Таблица 29
2-[4-(4-Изопропоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-38)
<img file="00000079.TIF" he="30" wi="60" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,22 (д, J=5,9 Гц, 6H), 2,99-3,11 (м, 4H), 3,70-3,88 (м, 4H), 4,40-4,54 (м, 1H), 5,76 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,82 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,95 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,09-8,17 (м, 2H), 11,81 (с, 1H)
2-[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-39)
<img file="00000080.TIF" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,88-2,97 (м, 4H), 3,70-3,87 (м, 4H), 3,81 (с, 3H), 5,76 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,67-6,72 (м, 1H), 6,86-6,94 (м, 2H), 7,44 (дд, J=7,8, 7,3 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=7,8, 6,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,10-8,15 (м, 2H), 11,82 (с, 1H)
2-[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-40)
<img file="00000081.TIF" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,00-3,10 (м, 4H), 3,70-3,85 (м, 4H), 5,76 (д, J=1,7 Гц, 1H), 5,93 (с, 2H), 6,38 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,0, 7,6 Гц, 1H), 7,75-7,85 (м, 1H), 7,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,10-8,16 (м, 2H), 11,82 (с, 1H)
Таблица 30
7-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он (Соединение 1-41)
<img file="00000082.TIF" he="24" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,10-3,20 (м, 4H), 3,70-3,90 (м, 4H), 5,80 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,98-7,12 (м, 4H), 7,82 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,85 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,23 (д, J=5,4 Гц, 1H), 11,86 (с, 1H)
7-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он (Соединение 1-42)
<img file="00000083.TIF" he="25" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,15-3,30 (м, 4H), 3,70-3,90 (м, 4H), 5,80 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,82 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,86 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,23 (д, J=5,4 Гц, 1H), 11,87 (с, 1H)
7-(Пирролидин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он (Соединение 1-43)
<img file="00000084.TIF" he="24" wi="28" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,77-2,00 (м, 4H), 3,40-3,55 (м, 2H), 3,60-3,80 (м, 2H), 5,94 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,88 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,92 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,23 (д, J=5,4 Гц, 1H), 11,84 (с, 1H)
Таблица 31
7-Фтор-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-44)
<img file="00000085.TIF" he="25" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,54-3,60 (м, 4H), 3,73-3,79 (м, 4H), 5,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=7,0, 4,9 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57 (ддд, J=8,8, 7,0, 2,0 Гц, 1H), 7,74 (тд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 7,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=4,9, 2,0 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,8, 4,3 Гц, 1H), 11,97 (с, 1H)
7-Фтор-2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-45)
<img file="00000086.TIF" he="25" wi="50" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 3,10-3,14 (м, 4H), 3,76-3,82 (м, 4H), 5,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,98-7,12 (м, 4H), 7,75 (тд, J=8,8, 3,2 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,8, 3,2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=8,8, 4,3 Гц, 1H), 11,97 (с, 1H)
2-[4-(4-Фторфенил)гомопиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-46)
<img file="00000087.TIF" he="25" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>, 100°C) δ 1,90-2,00 (м, 2H), 3,55 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,58-3,65 (м, 4H), 3,82 (т, J=5,8 Гц, 2H), 5,71 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,70-6,80 (м, 2H), 6,90-7,00 (м, 2H), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,77-7,81 (м, 1H), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 11,44 (с, 1H)
Таблица 32
2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)гомопиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-47)
<img file="00000088.TIF" he="31" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>, 100°C) δ 1,39 (с, 9H), 1,76-1,82 (м, 2H), 3,42 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,51 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,64 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,75 (т, J=5,5 Гц, 2H), 5,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,77-7,82 (м, 1H), 8,01 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 11,46 (с, 1H)
2-[4-(трет-Бутоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-48)
<img file="00000089.TIF" he="30" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,42 (с, 9H), 3,30-3,45 (м, 4H), 3,57-3,70 (м, 4H), 5,74 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,79-7,83 (м, 1H), 7,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,10-8,16 (м, 2H), 11,80 (с, 1H)
2-(Фениламинокарбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-49)
<img file="00000090.TIF" he="31" wi="30" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 6,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,07 тт, J=8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8,3 Гц, 2H), 7,47 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,3, 1,1 Гц, 2H), 7,85 (тд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 8,29 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,81 (с, 1H), 11,96 (с, 1H)
Таблица 33
2-(4-Метилгомопиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-50)
<img file="00000091.TIF" he="25" wi="36" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>, 100°C) δ 1,15-1,90 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,55-2,64 (м, 2H), 2,65-2,83 (м, 2H), 3,60-3,73 (м, 4H), 5,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,43 (ддд, J=8,2, 7,3, 0,9 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,79 (ддд, J=8,2, 7,3, 1,5 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 11,43 (с, 1H)
2-[(2-Диметиламиноэтил)аминокарбонил]-пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-51)
<img file="00000092.TIF" he="24" wi="36" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,21 (с, 6H), 2,35-2,45 (м, 2H), 3,20-3,40 (м, 2H), 6,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,40-7,48 (м, 1H), 7,79-7,86 (м, 1H), 7,95-8,14 (м, 4H), 11,86 (с, 1H)
2-[(Пиридин-4-илметил)аминокарбонил]пирроло-[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-52)
<img file="00000093.TIF" he="24" wi="35" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 4,46 (д, J=5,9 Гц, 2H), 6,12 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=5,9 Гц, 2H), 7,45 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 8,14 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,50 (д, J=5,9 Гц, 2H), 8,72 (т, J=5,9 Гц, 1H), 11,90 (с, 1H)
Таблица 34
2-[2-(Морфолин-4-илэтил)аминокарбонил]пирроло-[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-53)
<img file="00000094.TIF" he="24" wi="34" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,35-2,48 (м, 4H), 2,49-2,55 (м, 2H), 3,27-3,41 (м, 2H), 3,58 (т, J=4,5 Гц, 4H), 6,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,95-8,10 (м, 3H), 8,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 11,86 (с, 1H)
2-(Бензиламинокарбонил)пирроло-[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-54)
<img file="00000095.TIF" he="25" wi="34" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 4,45 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,11 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,22-7,35 (м, 5H), 7,44 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,61 (т, J=6,0 Гц, 1H), 11,87 (с, 1H)
2-(2-Фенилэтиламинокарбонил)пирроло-[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-55)
<img file="00000096.TIF" he="25" wi="34" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,83 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,44 (тд, J=7,4, 5,6 Гц, 2H), 6,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,18-7,32 (м, 5H), 7,44 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (тд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,06 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 8,15 (т, J=5,6 Гц, 1H), 11,85 (с, 1H)
Таблица 35
2-(3-Фенилпропиламинокарбонил)-пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-56)
<img file="00000097.TIF" he="25" wi="28" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,77-1,85 (м, 2H), 2,63 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,24 (тд, J=7,6, 5,6 Гц, 2H), 6,07 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,16-7,31 (м, 5H), 7,44 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,81 (тд, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,07 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,07 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 11,85 (с, 1H)
2-[4-[2-(2-Диэтиламиноэтокси)-4-фторфенил]пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-57)
<img file="00000098.TIF" he="25" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,25 (с, 6H), 2,66 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,90-3,03 (м, 4H), 3,70-3,83 (м, 4H), 4,06 (т, J=5,6 Гц, 2H), 5,75 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,65-6,72 (м, 1H), 6,86-6,91 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 1H), 7,79-7,85 (м, 1H), 7,95 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,10-8,17 (м, 2H), 11,81 (с, 1H)
2-[4-(Морфолин-4-ил)пиперидин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 1-58)
<img file="00000099.TIF" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,39-1,51 (м, 2H), 1,88-2,02 (м, 2H), 2,47-2,49 (м, 2H), 2,84-2,90 (м, 3H), 3,41-3,46 (м, 2H), 3,59-3,79 (м, 4H), 4,34-4,48 (м, 2H), 5,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,82 (тд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,10-8,15 (м, 2H), 11,82 (с, 1H)
(Пример 2: 2-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-1))
При охлаждении на льду литийалюминийгидрид (657 мг, 17,3 ммоль) добавляли к раствору 2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-она (описанное выше Соединение 1-1, 3,38 г, 8,66 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл). Этот реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли по каплям небольшое количество этилацетата, и затем последовательно добавляли насыщенный водный раствор тетрагидрата тартрата калия-натрия (100 мл) и воду (100 мл). Смесь экстрагировали дважды хлороформом (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток собирали фильтрованием с этанолом с получением указанного в заголовке соединения (2,85 г, выход: 87%) в виде бледно-желтого порошка.
Таблица 36
<img file="00000100.TIF" he="23" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,45-2,60 (м, 4H), 3,00-3,15 (м, 4H), 3,43 (с, 2H), 5,57 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,90-6,98 (м, 2H), 7,00-7,10 (м, 2H), 7,36 (дд, J=8,0, 7,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,74-7,80 (м, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 11,66 (с, 1H)
В дальнейшем при использовании любого одного из Соединений от 1-2 до 1-45, 1-57 и 1-58 были получены Соединения от 2-2 до 2-47 согласно способу получения Соединения 2-1.
Таблица 37
2-[4-(4-Хлорбензил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-2)
<img file="00000101.TIF" he="24" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,20-2,60 (м, 8H), 3,37 (с, 2H), 3,44 (с, 2H), 5,52 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,29-7,40 (м, 5H), 7,42 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,75 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=7,1, 1,5 Гц, 1H), 11,65 (с, 1H)
2-[4-(Тиазол-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-3)
<img file="00000102.TIF" he="26" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,51-2,53 (м, 4H), 3,38-3,41 (м, 4H), 3,45 (с, 2H), 5,57 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,83 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,15 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 11,67 (с, 1H)
2-(4-Фенилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-4)
<img file="00000103.TIF" he="26" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,54 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,13 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,44 (с, 2H), 5,58 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,76 (тт, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 6,91 (дт, J=7,5, 1,3 Гц, 2H), 7,19 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,36 (ддд, J=8,0, 7,3, 1,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (ддд, J=8,0, 7,3, 1,3 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,3, 1,3 Гц, 1H), 11,67 (с, 1H),
Таблица 38
2-(4-Фенилпиперидин-1-илметил)-пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-5)
<img file="00000104.TIF" he="26" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,57-1,82 (м, 4H), 1,97-2,12 (м, 1H), 2,40-2,60 (м, 2H), 2,93-3,10 (м, 2H), 3,36-3,51 (м, 2H), 5,54-5,61 (м, 1H), 7,17 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,20-7,33 (м, 4H), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,43-7,51 (м, 1H), 7,73-7,81 (м, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 11,68 (с, 1H)
2-(4-Фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил)-пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-6)
<img file="00000105.TIF" he="26" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,49 (с, 2H), 2,68 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,10 (с, 2H), 3,50 (с, 2H), 5,58 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 7,23 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,30-7,38 (м, 3H), 7,42 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,50 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,76 (ддд, J=8,0, 7,3, 1,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 11,80 (с, 1H)
2-[4-(4-Хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-7)
<img file="00000106.TIF" he="26" wi="49" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,46 (с, 2H), 2,67 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,09 (д, J=3,2 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 5,58 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 7,34-7,39 (м, 3H), 7,43-7,46 (м, 2H), 7,49 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,76 (ддд, J=8,0, 7,3, 1,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 11,68 (с, 1H)
Таблица 39
2-[4-(4-Фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-8)
<img file="00000107.TIF" he="24" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,47 (с, 2H), 2,67 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,09 (с, 2H), 3,50 (с, 2H), 5,58 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,12 (с, 1H), 7,14 (т, J=8,9 Гц, 2H), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,44-7,47 (м, 2H), 7,49 (ушир.с, 1H), 7,76 (ддд, J=8,1, 7,3, 1,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 11,68 (с, 1H)
2-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-9)
<img file="00000108.TIF" he="24" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,53-2,61 (м, 4H), 2,98-3,05 (м, 4H), 3,45 (с, 2H), 5,58 (с, 1H), 6,92-7,15 (м, 4H), 7,36 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,77 (тд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 11,68 (с, 1H)
2-(4-Метилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-10)
<img file="00000109.TIF" he="24" wi="35" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,14 (с, 3H), 2,22-2,32 (м, 4H), 2,35-2,44 (м, 4H), 3,35 (с, 2H), 5,53 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,76 (тд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 11,65 (с, 1H)
Таблица 40
2-(4-Бензилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-11)
<img file="00000110.TIF" he="23" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,20-2,60 (м, 8H), 3,36 (с, 2H), 3,45 (с, 2H), 5,52 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,20 - 7,38 (м, 6H), 7,43 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,75 (тд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 11,65 (с, 1H)
2-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-12)
<img file="00000111.TIF" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,40-2,60 (м, 4H), 3,13 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,43 (с, 2H), 5,57 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,21 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,36 (ддд, J=8,2, 7,3, 1,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,76 (ддд, J=8,2, 7,3, 1,3 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 11,67 (с, 1H)
2-[4-(4-Фторбензил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-13)
<img file="00000112.TIF" he="23" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,37 (ушир.с, 8H), 3,36 (с, 2H), 3,43 (с, 2H), 5,52 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,10-7,14 (м, 2H), 7,29-7,32 (м, 2H), 7,35 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,75 (ддд, J=8,0, 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 11,65 (с, 1H)
Таблица 41
2-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-14)
<img file="00000113.TIF" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,53-1,79 (м, 4H), 1,95-2,08 (м, 2H), 2,43-2,54 (м, 1H), 2,99 (д, J=11,5 Гц, 2H), 3,41 (с, 2H), 5,56 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,05-7,14 (м, 2H), 7,24-7,32 (м, 2H), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,72-7,80 (м, 1H), 7,94 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 11,66 (с, 1H)
2-[4-(3-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-15)
<img file="00000114.TIF" he="24" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,51-2,54 (м, 4H), 3,15-3,19 (м, 4H), 3,43 (с, 2H), 5,57 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,52 (тд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 6,69-6,75 (м, 2H), 7,19 (кв, J=8,1 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 11,67 (с, 1H)
2-[4-(4-Метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-16)
<img file="00000115.TIF" he="23" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,52-2,55 (м, 4H), 2,99-3,03 (м, 4H), 3,43 (с, 2H), 3,67 (с, 3H), 5,57 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,87 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 11,66 (с, 1H)
Таблица 42
2-[4-(Пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-17)
<img file="00000116.TIF" he="25" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,46-2,49 (м, 4H), 3,43 (с, 2H), 3,45-3,49 (м, 4H), 5,58 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=7,0, 5,0 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,51 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,5 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=5,0, 1,5 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 11,67 (с, 1H)
2-[4-(Пиридин-3-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-18)
<img file="00000117.TIF" he="23" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,53-2,58 (м, 4H), 3,17-3,22 (м, 4H), 3,44 (с, 2H), 5,57 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,3, 4,6 Гц, 1H), 7,30 (ддд, J=8,3, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=4,6, 1,2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H), 11,68 (с, 1H)
2-[N-Метил-N-(3-фенилпропил)аминометил]-пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-19)
<img file="00000118.TIF" he="24" wi="28" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,71-1,79 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,36 (с, 2H), 2,59 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,41 (с, 2H), 5,56 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,11-7,15 (м, 1H), 7,17-7,25 (м, 4H), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,77 (ддд, J=8,0, 7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 11,66 (с, 1H)
Таблица 43
2-[4-(4-Бромфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-20)
<img file="00000119.TIF" he="23" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,40-2,60 (м, 4H), 3,00-3,20 (м, 4H), 3,43 (с, 2H), 5,57 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29-7,40 (м, 3H), 7,48 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,76 (ддд, J=8,5, 8,3, 1,5 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,3, 1,5 Гц, 1H), 11,82 (уушир.с, 1H)
2-(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-2(1H)-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-21)
<img file="00000120.TIF" he="23" wi="35" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,68-2,73 (м, 2H), 2,79-2,84 (м, 2H), 3,56 (с, 4H), 5,59 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,00-7,11 (м, 4H), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,76 (тд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 11,67 (с, 1H)
2-(4-Диметиламинопиперидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-22)
<img file="00000121.TIF" he="24" wi="39" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 1,55-1,66 (м, 2H), 1,90-1,97 (м, 2H), 2,10-2,18 (м, 2H), 2,40 (с, 6H), 2,41-2,47 (м, 1H), 3,09-3,15 (м, 2H), 3,56 (с, 2H), 5,77 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,35-7,39 (м, 2H), 7,75-7,82 (м, 2H), 8,19 (д, J=8,0 Гц, 1H)
Таблица 44
2-[4-(Пиридин-4-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-23)
<img file="00000122.TIF" he="24" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, CD<sub>3</sub>OD) δ 2,63-2,69 (м, 4H), 3,40-3,47 (м, 4H), 3,57 (с, 2H), 5,80 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=5,2, 1,6 Гц, 2H), 7,38 (тд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=5,2, 1,6 Гц, 2H), 8,20 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H)
2-[4-(4-Фторфенил)-2-метилпиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-24)
<img file="00000123.TIF" he="24" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,17 (д, J=5,6 Гц, 3H), 2,26-2,35 (м, 1H), 2,40-2,50 (м, 2H), 2,68-2,76 (м, 1H), 2,80-2,90 (м, 1H), 3,30-3,43 (м, 3H), 3,82 (д, J=13,7 Гц, 1H), 5,56 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,89-6,94 (м, 2H), 6,96-7,06 (м, 2H), 7,34-7,40 (м, 1H), 7,48 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,75-7,81 (м, 1H), 7,96 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,10-8,15 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 11,68 (с, 1H)
2-[4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-25)
<img file="00000124.TIF" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,51-2,57 (м, 4H), 2,93-2,99 (м, 4H), 3,44 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 5,57 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,84-6,95 (м, 4H), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 11,67 (с, 1H)
Таблица 45
2-[4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-26)
<img file="00000125.TIF" he="26" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,51-2,54 (м, 4H), 3,10-3,15 (м, 4H), 3,43 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 5,57 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 6,42 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 11,67 (с, 1H)
2-(4-Циклогексилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-27)
<img file="00000126.TIF" he="25" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,00-1,25 (м, 5H), 1,50-1,60 (м, 1H), 1,65-1,80 (м, 4H), 2,10-2,35 (м, 1H), 2,20-2,50 (м, 10H), 5,52 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,33-7,38 (м, 1H), 7,43 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,72-7,80 (м, 1H), 7,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 11,65 (с, 1H)
2-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-28)
<img file="00000127.TIF" he="24" wi="38" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 0,01-0,60 (м, 2H), 0,40-0,46 (м, 2H), 0,75-0,85 (м, 1H), 2,14 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,20-2,60 (м, 10H), 5,53 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,30-7,40 (м, 1H), 7,43 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,73-7,78 (м, 1H), 7,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 11,66 (с, 1H)
Таблица 46
2-[4-(4-Трифторметилфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-29)
<img file="00000128.TIF" he="24" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,52-2,56 (м, 4H), 3,25-3,30 (м, 4H), 3,44 (с, 2H), 5,58 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,50 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 11,68 (с, 1H)
2-[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-30)
<img file="00000129.TIF" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,44-2,49 (м, 4H), 3,43 (с, 2H), 3,45-3,50 (м, 4H), 5,57 (с, 1H), 6,85 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,58 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 8,09 (д, J=2,7 Гц, 1H), 11,69 (с, 1H)
2-(3-Фенилпиперидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-31)
<img file="00000130.TIF" he="26" wi="36" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,36-1,47 (м, 1H), 1,54-1,65 (м, 1H), 1,67-1,75 (м, 1H), 1,77-1,84 (м, 1H), 1,96 (т, J=11,5 Гц, 2H), 2,69-2,77 (м, 1H), 2,87-2,95 (м, 2H), 3,38 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,43 (д, J=13,4 Гц, 1H), 5,54 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,15-7,20 (м, 4H), 7,21-7,29 (м, 1H), 7,34 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,74 (тд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 11,64 (с, 1H)
Таблица 47
2-[4-(3-Метилфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-32)
<img file="00000131.TIF" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,23 (с, 3H), 2,51-2,57 (м, 4H), 3,07-3,16 (м, 4H), 3,43 (с, 2H), 5,58 (с, 1H), 6,58 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,66-6,76 (м, 2H), 7,07 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,73-7,81 (м, 1H), 7,95 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 11,68 (с, 1H)
2-[4-(Пиперидин-1-ил)пиперидин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-33)
<img file="00000132.TIF" he="25" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,25-1,52 (м, 6H), 1,58-1,71 (м, 2H), 1,78-1,93 (м, 2H), 2,07-2,20 (м, 1H), 2,36-2,46 (м, 4H), 2,83-2,96 (м, 2H), 3,27-3,39 (м, 4H), 5,52 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,76 (тд, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 11,65 (с, 1H)
2-(Пирролидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-34)
<img file="00000133.TIF" he="25" wi="31" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,65-1,80 (м, 4H), 2,40-2,75 (м, 4H), 3,50-3,70 (м, 2H), 5,61 (с, 1H), 7,30-7,40 (м, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,74-7,82 (м, 1H), 7,93 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 11,70 (с, 1H)
Таблица 48
2-[4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-35)
<img file="00000134.TIF" he="26" wi="47" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,53-2,59 (м, 4H), 2,93-3,00 (м, 4H), 3,44 (с, 2H), 5,57 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,95-7,09 (м, 2H), 7,15-7,21 (м, 1H), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 11,68 (с, 1H)
2-[4-(Фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-36)
<img file="00000135.TIF" he="26" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,53-2,58 (м, 4H), 3,45 (с, 2H), 3,62-3,67 (м, 4H), 5,59 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=5,8, 0,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 11,69 (с, 1H)
2-[4-(1H-Индол-4-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-37)
<img file="00000136.TIF" he="24" wi="41" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,61-2,73 (м, 4H), 3,08-3,20 (м, 4H), 3,51 (с, 2H), 5,61 (с, 1H), 6,35-6,37 (м, 1H), 6,44 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,92-7,03 (м, 2H), 7,21-7,23 (м, 1H), 7,36 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,8 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H), 11,69 (с, 1H)
Таблица 49
2-[4-(4-Изопропоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-38)
<img file="00000137.TIF" he="29" wi="60" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,21 (д, J=6,1 Гц, 6H), 2,45-2,59 (м, 4H), 2,94-3,08 (м, 4H), 3,44 (с, 2H), 4,37-4,49 (м, 1H), 5,58 (с, 1H), 6,78 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,85 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,36 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,77 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,09 (д, J=7,7 Гц, 1H), 11,68 (с, 1H)
2-[4-(4-Фтор-2-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-39)
<img file="00000138.TIF" he="22" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,40-2,60 (м, 4H), 2,80-3,00 (м, 4H), 3,43 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 5,56 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,66 (тд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,80-6,90 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 1H), 7,48 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,75-8,00 (м, 1H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 11,68 (с, 1H)
2-[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-40)
<img file="00000139.TIF" he="23" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,40-2,55 (м, 4H), 2,97-3,05 (м, 4H), 3,42 (с, 2H), 5,56 (д, J=1,7 Гц, 1H), 5,90 (с, 2H), 6,32 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 6,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,75  (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=7,8, 7,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,74-7,80 (м, 1H), 7,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 11,68 (с, 1H)
Таблица 50
7-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он (Соединение 2-41)
<img file="00000140.TIF" he="24" wi="42" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,40-2,60 (м, 4H), 3,00-3,13 (м, 4H), 3,44 (с, 2H), 5,60 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,90-5,96 (м, 2H), 6,00-6,08 (м, 2H), 7,34 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,73 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=5,4 Гц, 1H), 11,71 (с, 1H)
7-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он (Соединение 2-42)
<img file="00000141.TIF" he="24" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,40-2,60 (м, 4H), 3,08-3,20 (м, 4H), 3,44 (с, 2H), 5,60 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,21 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,34 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=5,5 Гц, 1H), 11,71 (с, 1H)
7-(Пирролидин-1-илметил)пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e]пиримидин-4(5H)-он (Соединение 2-43)
<img file="00000142.TIF" he="24" wi="27" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1,64-1,73 (м, 4H), 2,40-2,50 (м, 4H), 3,48 (с, 2H), 5,57 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,72 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=5,5 Гц, 1H), 11,69 (с, 1H)
Таблица 51
7-Фтор-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-44)
<img file="00000143.TIF" he="25" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,50-2,55 (м, 4H), 3,41-3,51 (м, 4H), 3,43 (с, 2H), 5,59 (с, 1H), 6,62 (дд, J=7,0, 5,1 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,5 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,68 (тд, J=8,8, 3,0 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,8, 3,0 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,8, 4,4 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=5,1, 1,5 Гц, 1H), 11,84 (с, 1H)
7-Фтор-2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-45)
<img file="00000144.TIF" he="24" wi="48" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,52-2,56 (м, 4H), 3,05-3,09 (м, 4H), 3,43 (с, 2H), 5,58 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,90-6,96 (м, 2H), 7,00-7,07 (м, 2H), 7,51 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,68 (тд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,8, 4,3 Гц, 1H), 11,83 (с, 1H)
Таблица 52
2-[4-[2-(2-Диэтиламиноэтокси)-4-фторфенил]пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-46)
<img file="00000145.TIF" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,22 (с, 6H), 2,40-2,60 (м, 4H), 2,63 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,85-3,05 (м, 4H), 3,42 (с, 2H), 4,02 (т, J=5,5 Гц, 2H), 5,57 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,60-6,70 (м, 1H), 6,80-6,88 (м, 2H), 7,33-7,40 (м, 1H), 7,48 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,74-7,79 (м, 1H), 7,95 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 1168 (с, 1H)
2-[4-(Морфолин-4-ил)пиперидин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 2-47)
<img file="00000146.TIF" he="23" wi="40" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) 1,50-1,61 (м, 2H), 1,89-1,95 (м, 2H), 2,03-2,11 (м, 2H), 2,15-2,24 (м, 1H), 2,54-2,59 (м, 4H), 3,04-3,10 (м, 2H), 3,51 (с, 2H), 3,66-3,71 (м, 4H), 4,32 (с, 1H), 5,77 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,35-7,39 (м, 2H), 7,74-7,83 (м, 2H), 8,19 (дд, J=7,9, 0,9 Гц, 1H)
(Пример 3: 2-[4-(4-Гидроксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 3-1))
При охлаждении на льду, трехбромистый бор (0,100 мл, 1,04 ммоль) добавляли к раствору 2-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-она (описанное выше Соединение 2-16, 200 мг, 0,515 ммоль) в метиленхлориде (3,0 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли метанолом (2,0 мл) при охлаждении на льду и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 1M водном растворе гидроксида натрия (2,0 мл) и добавляли 2M хлористоводородную кислоту, так что pH раствора составил 7. Осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке Соединения 3-1 (43,2 мг, выход: 22%) в виде оранжевого порошка.
Таблица 53
<img file="00000147.TIF" he="24" wi="45" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,52-2,56 (м, 4H), 2,93-2,98 (м, 4H), 3,43 (с, 2H), 5,57 (с, 1H), 6,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,76 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,36 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,77 (тд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 11,67 (с, 1H)
(Пример 4: 2-[1-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-1,1-дидейтериометил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 4-1))
При охлаждении на льду, литийалюминийдейтерид (66,4 мг, 1,42 ммоль) добавляли к раствору 2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-она (описанное выше Соединение 1-1, 278 мг, 0,712 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (6 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли по каплям небольшое количество этилацетата, и затем последовательно добавляли насыщенный водный раствор тетрагидрата калия-натрия тартрата (3 мл) и воду (20 мл). Смесь экстрагировали дважды хлорформом (40 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток собирали фильтрованием с этанолом с получением указанного в заголовке соединения (174 мг, выход: 65%) в виде бледно-желтого порошка.
Таблица 54
<img file="00000148.TIF" he="25" wi="44" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,30-2,60 (м, 4H), 3,00-3,15 (м, 4H), 5,57 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,90-6,97 (м, 2H), 6,99-7,07 (м, 2H), 7,36 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (тд, J=7,3, 1,5 Гц,, 1H), 7,95 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 11,67 (с, 1H)
(Пример 5: 2-(Гомопиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-она гидрохлорид (Соединение 5-1))
10% Хлористый водород в метаноле (3 мл) добавляли к раствору 2-[4-(трет-бутоксикарбонил)гомопиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-она (описанное выше Соединение 1-47, 156 мг, 0,380 ммоль) в метаноле (1 мл), и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, выход: 87%) в виде бесцветного порошка.
Таблица 55
<img file="00000149.TIF" he="30" wi="43" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,05-2,15 (м, 2H), 3,21 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,28 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,80 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,91 (т, J=5,2 Гц, 2H), 5,84 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,76-7,82 (м, 1H), 7,82 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1H ), 8,16 (дд, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 9,17 (с, 2H), 11,51 (с, 1H)
В дальнейшем при использовании Соединения 1-48 получали Соединение 5-2 согласно способу получения Соединения 5-1.
Таблица 56
2-(Пиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 5-2)
<img file="00000150.TIF" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 2,65-2,80 (м, 4H), 3,50-3,75 (м, 4H), 5,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,75-7,85 (м, 1H), 7,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,10-8,14 (м, 2H), 12,00 (с, 1H)
(Пример 6: 2-[4-Циклопропилкарбонилгомопиперазин-1-карбонил]пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-он (Соединение 6-1))
Диизопропилэтиламин (0,11 мл, 0,63 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (30 мкл, 0,33 ммоль) последовательно добавляли к раствору гидрохлорида 2-(гомопиперазин-1-карбонил)пирроло[1,2-a]хиназолин-5(4H)-она (Соединение 5-1, 70,0 мг, 0,20 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (0,50 мл), и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали последовательно 0,1M водным раствором гидроксида натрия (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл). Водный слой экстрагировали дважды хлороформом (20 мл) и объединяли с этилацетатным слоем и сушили над безводным сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (25,8 мг, выход: 34%) в виде бесцветного порошка.
Таблица 57
<img file="00000151.TIF" he="24" wi="37" img-content="undefined" img-format="TIF" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>, 100°C) δ 0,60-0,80 (м, 4H), 1,70-2,00 (м, 3H), 3,50-4,00 (м, 8H), 5,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,77-7,83 (м, 1H), 8,01 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 11,46 (с, 1H)
[Примеры составов]
Далее представлены типичные примеры составов, содержащих настоящее соединение.
1) Таблетка (в 150 мг)
Настоящее соединение
1 мг
Лактоза
100 мг
Кукурузный крахмал
40 мг
Карбоксиметилцеллюлоза кальция
4,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4 мг
Стеарат магния
0,5 мг
Надлежащая таблетка может быть получена путем покрытия таблетки описанного выше состава 3 мг средства для покрытия (обычные средства для покрытия, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол, кремнийорганическая смола и т.п.). Также требуемая таблетка может быть получена путем соответствующего изменения типа и/или количества настоящего соединения и добавок.
2) Капсула (в 150 мг)
Настоящее соединение
5 мг
Лактоза
135 мг
Карбоксиметилцеллюлоза кальция
4,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4 мг
Стеарат магния
1,5 мг
Путем соответствующего изменения типа и/или количества настоящего соединения и добавок может быть получена требуемая капсула.
3) Офтальмологический раствор (в 100 мл)
Настоящее соединение
100 мг
Хлорид натрия
900 мг
Полисорбат 80
500 мг
Гидроксид натрия
по необходимости
Хлористоводородная кислота
по необходимости
Стерилизованная очищенная вода
по необходимости
Путем соответствующего изменения типа и/или количества настоящего соединения и добавок может быть получен требуемый офтальмологический раствор.
[Фармакологический тест]
1. Тест, включающий измерение ингибиторной активности в отношении PARP
Для оценки ингибиторной активности настоящего соединения в отношении PARP, ингибиторную активность каждого тестируемого соединения в отношении человеческого рекомбинантного PARP1 измеряли, используя универсальный набор для колориметрического анализа PARP с покрытыми гистонами лунками стрипов (Cat No. 4677-096-K), доступный от компании Trevigen. Испытание осуществляли согласно процедуре, описанной в инструкции, прилагаемой к набору. Конкретное проведение испытания будет описано подробно ниже.
(Получение раствора соединения)
После растворения тестируемого соединения в диметилсульфоксиде, раствор разбавляли буфером для PARP, прилагаемым к набору, для получения 50 мкМ раствора тестируемого соединения.
(Метод тестирования и метод измерения)
В каждую лунку покрытого гистонами 96-луночного планшета добавляли 10 мкл раствора тестируемого соединения (50 мкМ), 15 мкл человеческого рекомбинантного PARP1 (33,3 Ед/мл) и 25 мкл коктейля PARP (содержащей активированную ДНК и биотинилированный NAD) и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа (конечный объем реакционной смеси: 50 мкл). Каждую лунку промывали дважды 200 мкл 0,1% фосфатного буферного раствора Дульбекко, содержащего Тритон-Х, и дополнительно промывали дважды 200 мкл фосфатного буферного раствора Дульбекко, и затем добавляли 50 мкл конъюгата Strep-HRP с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 1 часа. Каждую лунку промывали дважды 200 мкл 0,1% фосфатного буферного раствора Дульбекко, содержащего Тритон-Х, и дополнительно промывали дважды 200 мкл фосфатного буферного раствора Дульбекко, и затем добавляли 50 мкл колориметрического субстрата TACS-Sapphire с последующей инкубацией при комнатной температуре в течение 15 минут. По окончании реакции путем добавления 50 мкл 0,2 M HCl, оптическую плотность при 450 нм (Abs 450) измеряли в считывающем устройстве для микропланшетов. Количество примеров в каждой группе составляло от 1 до 2.
(Отрицательный контроль)
Используя лунку, в которую добавляли диметилсульфоксид и буфер для PARP вместо раствора тестируемого соединения и человеческого рекомбинантного PARP1, описанную выше операцию проводили в качестве отрицательного контроля.
(Положительный контроль)
Используя лунку, в которую добавляли буфер для PARP, содержащий диметилсульфоксид, вместо раствора тестируемого соединения, описанную выше операцию проводили в качестве положительного контроля.
(Расчет степени ингибирования PARP1)
Степень ингибирования (%) рассчитывали согласно следующей формуле 1.
[Формула 1]
B
X
B
A
Степень ингибирования РARP1 (%) = (Abs-Abs)/(Abs-Abs)×100
A
Abs: оптическая плотность отрицательного контроля (Abs 450)
B
Abs: оптическая плотность положительного контроля (Abs 450)
X
Abs: оптическая плотность группы, обработанной тестируемым соединением (Abs 450)
(Результат)
Степень ингибирования активности PARP каждым тестируемым соединением (концентрация соединения: 10 мкМ) представлена в следующих таблицах 58 и 59.
Таблица 58
Соединение
Степень ингибирования (%)
Соединение
Степень ингибирования (%)
1-1
90
1-52
94
1-2
55
1-53
96
1-3
100
1-54
81
1-4
99
1-55
81
1-5
71
1-56
83
1-6
23
2-1
100
1-7
44
2-2
78
1-8
51
2-3
99
1-10
68
2-4
100
1-11
86
2-5
96
1-12
64
2-6
100
1-13
67
2-7
99
1-14
44
2-8
100
1-15
74
2-9
99
1-21
84
2-10
98
1-47
93
2-11
99
1-49
36
2-12
100
1-50
92
2-13
96
1-51
92
2-14
100
Таблица 59
Соединение
Степень ингибирования (%)
Соединение
Степень ингибирования (%)
2-15
98
2-34
96
2-16
100
2-35
100
2-17
100
2-36
82
2-18
95
2-37
71
2-19
93
2-38
98
2-20
90
2-39
100
2-21
65
2-40
100
2-22
97
2-41
100
2-23
100
2-42
100
2-24
99
2-43
91
2-25
100
2-44
98
2-26
78
2-45
100
2-27
99
2-46
85
2-28
99
2-47
99
2-29
40
3-1
100
2-30
100
4-1
100
2-31
66
5-1
99
2-32
97
5-2
85
2-33
96
6-1
90
(Обсуждение)
Как видно из таблиц 58 и 59, было показано, что настоящее соединение проявляет сильную ингибиторную способность в отношении PARP.
2. Тест, оценивающий ингибирующее действие соединения на дегенерацию сетчатки в MNU-индуцированной модели крысы
Для проверки воздействия настоящего соединения на дегенерацию сетчатки, ингибиторную активность тестируемого соединения по отношению к дегенерации сетчатки оценивали, используя модель дегенерации сетчатки крысы, индуцированной н-метил-N-нитрозомочевиной (далее в настоящем описании, "MNU"). Модель MNU-индуцированной дегенерации сетчатки крысы является животной моделью, в которой клеточная гибель фоторецепторной клетки сетчатки вызвана введением MNU, являющейся алкилирующим ДНК средством, и обычно такая модель используется в качестве животной модели для хориоретинальных дегенеративных заболеваний, таких как пигментный ретинит (Exp. Eye. Res., 84(2), 285-292 (2007)).
(Метод тестирования и метод измерения)
В предыдущий введению MNU день, объемы сетчаток 8-недельных самцов крыс линии Brown Norway измеряли при использовании оптической когерентной томографии (OCT) (изделие Carl Zeiss, номер модели: STRATUS OCT Model 3000). Содержащую MNU жидкость вводили внутрибрюшинно крысам при дозе от 50 до 60 мг/кг, и на седьмой день после введения объемы сетчаток измеряли при использовании OCT. Нормальная контрольная группа не подвергалась обработке, и объемы сетчаток измеряли на седьмой день, как и в группе с вводимой MNU. Количество примеров в каждой группе составляло 4 крысы (8 глаз).
(Способ введения)
- Группа с вводимым тестируемым соединением: раствор каждого тестируемого соединения, суспендированного в 1% (масс./об.) водном растворе метилцеллюлозы, перорально вводили один раз за 30 минут до введения MNU при дозе от 1 до 30 мг/кг.
- Нормальная контрольная группа и группа с вводимым носителем: 1% (масс./об.) водный раствор метилцеллюлозы перорально вводили один раз за 30 минут до введения MNU.
(Расчет степени ингибирования уменьшения объема сетчатки)
Согласно следующей формуле 2 рассчитывали степень ингибирования (%) уменьшения объема сетчатки.
[Формула 2]
X-pre
X-post
B-pre
B-post
A-pre
A-post
B-pre
B-post
Степень ингибирования уменьшения объема сетчатки (%) = (RV/RV-RV/RV)/(RV/RV-RV/RV)×100
A-pre
3
RV: объем сетчатки до введения MNU нормальной контрольной группы (мм)
A-post
3
RV: объем сетчатки на седьмой день после введения MNU нормальной контрольной группы (мм)
B-pre
3
RV: объем сетчатки до введения MNU группы, которой вводили носитель (мм)
B-post
3
RV: объем сетчатки на седьмой день после введения MNU группы, которой вводили носитель (мм)
X-pre
3
RV: объем сетчатки до введения MNU группы, которой вводили соединение (мм)
X-post
3
RV: объем сетчатки на седьмой день после введения MNU группы, которой вводили соединение (мм)
(Результаты)
Степень ингибирования уменьшения объема сетчатки при обработке каждым тестируемым соединением (доза: 1, 10 или 30 мг/кг) представлена в таблице 60
Таблица 60
Соединение
Доза вводимой MNU (мг/кг)
Доза вводимого тестируемого соединения (мг/кг)
Степень ингибирования (%)
2-1
60
10
65
2-5
50
10
16
2-7
50
10
69
2-8
50
10
39
2-9
50
10
25
2-12
60
30
47
2-14
50
10
33
2-16
50
10
29
2-17
50
10
48
2-30
50
10
72
2-35
50
10
61
2-39
50
10
84
2-40
50
10
88
2-44
50
10
81
2-45
50
1
81
4-1
50
10
94
(Обсуждение)
Как видно из таблицы 60, было показано, что настоящее соединение подавляет уменьшение объема сетчатки, наблюдаемое в модели MNU-индуцированной дегенерации сетчатки крысы. Поэтому, полагают, что настоящее соединение имеет потенциальные возможности стать терапевтическим средством при заболеваниях заднего отдела глаза, таких как связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, пигментный ретинит, отслойка сетчатки, диабетический отек желтого пятна, колбочковая дегенерация, ретинопатия, связанная с раком, закупорка вены сетчатки и отслойка пигментного эпителия сетчатки.
3. Тест, оценивающий ингибирующее действие соединения на повышенную сосудистую проницаемость сетчатки в модели крысы, индуцированную тромбином
Для проверки воздействия настоящего соединения на повышенную сосудистую проницаемость сетчатки оценивали ингибиторное действие тестируемого соединения на повышенную сосудистую проницаемость сетчатки, используя модель индуцированной тромбином повышенной сосудистой проницаемости сетчатки крысы. Модель индуцированной тромбином повышенной сосудистой проницаемости сетчатки крысы является животной моделью, в которой сосудистая проницаемость сетчатки увеличивается при введении тромбина и используется в качестве животной модели для изучения диабетической ретинопатии, диабетического отека желтого пятна и т.д. (IOVS, 2000, 41(4), S18, 92).
(Метод тестирования и метод измерения)
Жидкий препарат тромбина вводили в стекловидное тело 8-недельному самцу крысы линии Brown Norway при дозе 3 Ед/глаз, и стекловидное тело глаза собирали на следующий день после введения, и интравитреальную концентрацию белка измеряли методом Брэдфорда. Нормальная контрольная группа подвергалась введению DPBS в стекловидное тело (интравитреальное введение). Количество примеров в каждой группе составляло 4 крысы (7-8 глаз).
(Метод введения)
- Группа, которой вводили тестируемое соединение: раствор каждого тестируемого соединения, суспендированного в 1% (масс./об.) водном растворе метилцеллюлозы, вводили перорально в дозе 100 мг/кг, за 1,5 часа до и 22,5 часа после введения тромбина.
- Нормальная контрольная группа и группа, которой вводили носитель.
Раствор каждого тестируемого соединения, суспендированного в 1% (масс./об.) водном растворе метилцеллюлозы, вводили перорально в дозе мг/кг, за 1,5 часа до и 22,5 часов после введения тромбина.
(Расчет степени ингибирования повышенной сосудистой проницаемости сетчатки)
Согласно следующей формуле 3 рассчитывали степень ингибирования повышенной сосудистой проницаемости сетчатки крысы.
[Формула 3]
B
X
B
A
Степень ингибирования сосудистой повышенной проницаемости сетчатки (%) = (P-P)/(P-P)×100
A
P: интравитреальная концентрация белка у нормальной контрольной группы
B
P: интравитреальная концентрация белка у группы, подвергаемой введению носителя
X
P: интравитреальная концентрация белка у группы, подвергаемой введению тестируемого соединения
(Результат)
Степень ингибирования повышенной сосудистой проницаемости сетчатки, производимого тестируемым соединением, представлена в таблице 61.
Таблица 61
Соединение
Вводимая доза (мг/кг)
Степень ингибирования (%)
2-1
100
63
(Обсуждение)
Как видно из таблицы 61, было показано, что настоящее соединение подавляет повышенную сосудистую проницаемость сетчатки. Поэтому полагают, что настоящее соединение имеет потенциальные возможности для того, чтобы стать терапевтическим средством при заболеваниях заднего отдела глаза, таких как диабетическая ретинопатия и диабетический отек желтого пятна, сопровождающиеся повышенной сосудистой проницаемостью сетчатки.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Настоящее соединение является пригодным в том, что оно проявляет сильную ингибиторную активность в отношении PARP и имеет потенциальные возможности для того, чтобы стать терапевтическим средством, направленным на различные заболевания, включая заболевания заднего отдела глаза.