ДИСПЕРГИРУЕМЫЕ ТАБЛЕТКИ БОЗЕНТАНА
DISPERSED PILLS OF BOSENTAN

Изобретение относится к диспергируемым таблеткам, содержащим соединение 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(пиримидин-2-ил)-пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид, в данном контексте «соединение I».
Соединение I характеризуется следующей формулой:
Соединение I является ингибитором эндотелинового рецептора и применяется для лечения легочной артериальной гипертензии (РАН). Соединение I и его получение описаны в патенте ЕР 0526708 А1.
Бозентан (Tracleer) используется в качестве перорального лекарственного средства (класса III и IV в США и класса III в Европе) для лечения РАН. Бозентан является двойным антагонистом эндотелинового рецептора со сродством к двум рецепторам эндотелина, ЕТА и ЕТВ, и тем самым предотвращает отрицательное действие ЕТ-1. Как описано в Международной базе данных (St. Drug Database), в настоящее время выпускаются коммерческие композиции следующего состава: бозентан (125 или 62,5 мг), крахмал, триацетин, стеарат магния, тальк, оксид железа, повидон, диоксид титана, этилцеллюлоза, бегенат глицерина, гипромеллоза и натриевая соль гликолята крахмала.
В данном описании любая ссылка на соединение I включает ссылку на фармацевтически приемлемые соли или сольваты, включая гидраты соединения I, а также их морфологические формы, если не указано иное, в соответствии с контекстом.
Термин «диспергируемая таблетка» означает таблетку, которая полностью разрушается в воде при 15-22°С в течение не более 5 мин, или предпочтительно в течение менее 4 мин. В другом варианте настоящего изобретения диспергируемые таблетки разрушаются в течение менее 3 мин, предпочтительно менее 2 мин и наиболее предпочтительно менее 1 мин (при использовании метода диспергирования согласно стандартам Европейской фармакопеи ЕР).
Настоящее лекарственное средство на основе соединения I в настоящее время выпускается в виде таблеток для лечения РАН, которая приводит к летальному исходу при отсутствии лечения. Лекарственное средство в виде таблеток не подходит для введения детям, для которых более приемлемым является лекарственное средство в виде суспензии. В связи с этим настоящее изобретение относится к получению таблеток, которые перед употреблением можно диспергировать в воде с образованием суспензии. Диспергируемая таблетка должна полностью разрушаться в воде при 15-22°С в течение менее 5 мин или, предпочтительно в течение менее 4 мин. В другом варианте диспергируемые таблетки разрушаются в течение менее 3 мин, предпочтительно в течение менее 2 мин и наиболее предпочтительно в течение менее 1 мин, по данным, полученным согласно стандартам Европейской фармакопеи ЕР (метод разрушения согласно ЕР).
Другие преимущества состава для введения детям заключаются в следующем:
- специально разработанный состав для применения в педиатрии, что в большей степени соответствует требованиям пациентов;
- возможность вводить оптимизированную дозу в зависимости от массы педиатрического пациента;
- абсорбция состава для детей определена по фармакокинетическим данным.
В настоящем изобретении предлагаются диспергируемые таблетки, пригодные для детей, включающие (а) соединение I и (б) фармацевтически приемлемые эксципиенты, пригодные для получения диспергируемых таблеток. Количество соединения I в мас.% активного компонента в расчете на общую массу диспергируемой таблетки составляет от 5% до 40%, предпочтительно от 8% до 30%. Количество соединения I в качестве активного компонента, прежде всего может изменяться от 10% до 17%.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается диспергируемая таблетка, в которой соединение I находится в форме моногидрата.
Один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, присутствующих в диспергируемой таблетке, включают, например, наполнители (1.1), дезинтегрирующие агенты (1.2), глиданты (1.3), подкисляющие агенты (1.4), ароматизаторы (1.5), подсластители (1.6) и замасливатели (1.7).
е
е
Указанные и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты и методики, указанные в данном контексте, подробно описаны, например, в книге Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3 издание, под ред. Arthur H.Kibbe, Американское фармацевтическое общество (Вашингтон, США) и Pharm. Press (Лондон) или в книге Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete, под ред. P.P.Fiedler, 4 изд., под ред. Cantor, Aulendorfn более ранние издания.
Наполнители (1.1) по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным, микрокристаллическую целлюлозу, двузамещенный фосфат кальция, лактозу и предварительно желированный крахмал. Предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза используется в комбинации с двузамещенным фосфатом кальция.
Пригодные дезинтегрирующие агенты (1.2) по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным, натриевую соль кроскармелозы, натриевую соль гликолята крахмала, кукурузный крахмал, СМС-Са, CMC-Na, микрокристаллическую целлюлозу, сшитый ПВП, например, известный коммерческий продукт под торговым названием кросповидон, полипласдон фирмы ISP или коллидон XL, альгиновую кислоту, альгинат натрия, предварительно желированный крахмал и гуаровую камедь. Предпочтительно используют натриевую соль кроскармелозы, например, Ac-Di-Sol.
В качестве глидантов (1.3) можно использовать один или более из следующих агентов: силикагель, коллоидный силикагель, например, безводный коллоидный силикагель, например, Aerosil 200, трисиликат магния, порошкообразная целлюлоза, крахмал и тальк. Предпочтительно используют коллоидный диоксид кремния.
Подкисляющие агенты (1.4) включают, без ограничения перечисленным, винную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту и фумаровую кислоту. Предпочтительно используют винную кислоту.
Ароматизаторы (1.5) включают, без ограничения перечисленным, добавки типа Tutti Frutti, клубника, банан и ваниль. Предпочтительно используют Tutti Frutti.
Соответствующие подсластители (1.6) по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным, аспартам, ацесульфамат калия, сахарин, натриевую соль сахарина, натриевую соль цикламата, сукралозу. В качестве подсластителя предпочтительно используют аспартам и ацесульфамат калия.
Добавление указанных выше ароматизаторов и/или указанных выше подсластителей позволяет повысить степень согласия пациентов с назначенным лечением.
В качестве замасливателей (1.7) можно использовать один или более следующих агентов: стеарат магния, алюминия или кальция, стеариновая кислота, натриевая соль стеарилфумарата, тальк, бензоат натрия, эфир глицерина и жирных монокислот, например, с молекулярной массой от 200 до 800 дальтон, например, моностеарат глицерина (например, Danisco, Великобритания), дибенгенат глицерина (например, CompritolAT0888™, Gattefosse France), полиэтиленгликоль (ПЭГ, BASF), гидрированное масло из семян хлопка (Lubitab, Edward Mendel Co Inc.), касторовое масло (Cutina HR, Henkel) и эфиры сахарозы (Surfhope SE, Mitsubishi-Kagaku Foods Co.). Предпочтительно используют стеарат магния, в отдельности или в комбинации с дибенгенатом глицерина.
Следует отметить, что любые указанные эксципиенты можно использовать в различном качестве, например, в качестве наполнителей, дезинтегрирующих агентов, связующих, глидантов и/или замасливателей.
В предпочтительном варианте диспергируемая таблетка включает следующие фармацевтически приемлемые эксципиенты: а) по крайней мере один наполнитель (1.1) и б) по крайней мере один замасливатель (1.7).
В другом предпочтительном варианте диспергируемая таблетка включает следующие фармацевтически приемлемые эксципиенты: а) по крайней мере один наполнитель (1.1), б) по крайней мере один замасливатель (1.7) и в) по крайней мере один дезинтегрирующий агент (1.2).
Установлено, что присутствие подкисляющих агентов (1.4) снижает растворимость соединения I, что позволяет исключить ощущение горького вкуса соединения I при диспергировании в воде, например, в ложке перед приемом таблетки. Горький вкус соединения I можно также маскировать при использовании ароматизаторов (1.5) и/или подсластителей (1.6).
В одном варианте диспергируемая таблетка включает следующие фармацевтически приемлемые эксципиенты: по крайней мере один подкисляющий агент (1.4), и/или по крайней мере один ароматизатор (1.5), и/или по крайней мере один подсластитель (1.6), предпочтительно в смеси по крайней мере с одним наполнителем (1.1) и по крайней мере с одним замасливателем (1.7), и кроме того предпочтительно включает по крайней мере один дезинтегрирующий агент (1.2) и необязательно по крайней мере один глидант (1.3).
Согласно настоящему изобретению количество наполнителя (1.1) изменяется в диапазоне от 40 до 85%, прежде всего, от 63 до 78 мас.% в расчете на общую массу диспергируемой таблетки.
Количество дезинтегрирующего агента (1.2) изменяется в диапазоне от 0,5 до 20 мас.%, например, от 1 до 15 мас.% в расчете на общую массу диспергируемой таблетки.
Количество глиданта (1.3) изменяется в диапазоне от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 2,5 мас.% в расчете на общую массу диспергируемой таблетки.
Количество подкисляющего агента (1.4) изменяется в диапазоне от 0,5 до 13 мас.%, предпочтительно от 1 до 8 мас.% в расчете на общую массу диспергируемой таблетки.
Количество ароматизатора (1.5) изменяется в диапазоне от 1 до 15 мас.%, предпочтительно от 2 до 10 мас.% в расчете на общую массу диспергируемой таблетки.
Количество подсластителя (1.6) изменяется в диапазоне от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 8 мас.%.
Количество замасливателя (1.7) изменяется в диапазоне от 0,05 до 7 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 3 мас.%.
В предпочтительном объекте изобретения диспергируемая таблетка включает следующие фармацевтически приемлемые эксципиенты: один или более наполнителей (1.1), прежде всего в количестве от 40 до 85 мас.%, предпочтительно от 63 до 78 мас.% в расчете на общую массу диспергируемой таблетки; один или более дезинтегрирующих агентов (1.2), прежде всего в количестве от 0,5 до 20 мас.%, предпочтительно от 1 до 15 мас.% в расчете на общую массу диспергируемой таблетки; один или более глидантов (1.3), прежде всего в количестве от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 2,5 мас.% в расчете на общую массу диспергируемой таблетки; один или более подкисляющих агентов (1.4), прежде всего в количестве от 0,5 до 13 мас.%, предпочтительно от 1 до 8 мас.% в расчете на общую массу диспергируемой таблетки; один или более ароматизаторов (1.5) прежде всего в количестве от 1 до 15 мас.%, предпочтительно от 2 до 10 мас.% в расчете на общую массу диспергируемой таблетки; один или более подсластителей (1.6) прежде всего в количестве от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 8 мас.% в расчете на общую массу диспергируемой таблетки и один или более замасливателей (1.7), прежде всего в количестве от 0,05 до 7 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 3,0 мас.% в расчете на общую массу диспергируемой таблетки.
Абсолютное количество каждого фармацевтически приемлемого эксципиента и количество в отношении других фармацевтически приемлемых эксципиентов зависит от требуемых свойств диспергируемой таблетки, и указанное количество можно подбирать с использованием стандартных экспериментов.
Таблетки по изобретению являются диспергируемыми, например, в водной среде, такой как вода. Таким образом, таблетку диспергируют, например, в воде перед введением, причем такая форма введения пргодна для введения детям и позволяет повысить степень согласия пациентов с курсом. Время диспергирования диспергируемых таблеток по настоящему изобретению составляет менее 5 мин или предпочтительно менее 4 мин. В другом варианте время диспергирования диспергируемых таблеток по настоящему изобретению составляет менее 3 мин или предпочтительно менее 2 мин и наиболее предпочтительно менее 1 мин по данным стандартного метода, описанного в ЕР.
Согласно данному изобретению способ получения диспергируемых таблеток включает смешивание эксципиентов фазы II (приблизительно 10-20 мин), добавление их к фазе I и повторное смешивание в указанный период времени. Затем к порошкообразной смеси фаз I и II добавляют фазу III, перемешивают в течение 2-5 мин и прессуют в таблетки.
Фаза I включает соединение I и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, присутствующих в концентрации более 5 мас.% в рассчете на общую массу диспергируемой таблетки.
Фаза II включает фармацевтически приемлемые эксципиенты, присутствующие в концентрации менее 5 мас.% в расчете на общую массу диспергируемой таблетки, за исключением замасливателей на основе стеарата.
Фаза III включает замасливатели на основе стеарата.
е
е
е
В настоящем изобретении используют стандартные или известные способы, описанные в работах L.Lachman и др., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3 изд., (1986), H.Sucker и др., Pharmazeutische Thechnologie, Thieme, (1991), Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4 изд. (Springer Verlag, (1971) и Remington Pharmaceutical Sciences, 13 изд., (Mark Publ, Co., (1970) и более поздние издания.
Поскольку соединение I практически нерастворимо в воде, неожиданно было установлено, вопреки общим представлениям, что прямое прессование (то есть прессование без предварительной грануляции) не повышает растворимость соединений с низкой растворимостью, соединение I характеризуется достаточно высокой растворимостью из диспергируемых таблеток по настоящему изобретению, полученных методом прямого прессования.
Действительно, растворимость соединения I из диспергируемых таблеток по настоящему изобретению составляет более 60 мас.%, предпочтительно более 70 мас.% соединения I, в течение 15 мин при растворении в 900 мл фосфатного буферного раствора (рН 6,8), содержащего 0,1 мас./об.% додецилсульфата натрия при нагревании до 37°С и перемешивании лопастной мешалкой при 100 об/мин, как описано в фармакопее США.
В одном объекте изобретения на рабочую поверхность машины для прессования таблеток, например штамп и/или пуансон, которая контактирует с прессуемым материалом, перед прессованием таблеток распыляют один или более замасливателей.
Физическую и химическую стабильность диспергируемых таблеток определяют стандартными методами, например, при измерении растворимости, сыпучести, времени разрушения при анализе продуктов распада соединения I, внешнего вида макроскопическим методом, например, после хранения при комнатной температуре, т.е. при 25°С и относительной влажности 60% и/или хранения при 40°С и относительной влажности 75%.
Скорость растворения является постоянной в течение времени в различных условиях хранения. В предпочтительном варианте скорость растворения таблеток не изменяется в течение по крайней мере 6 мес при хранении при 25°С и относительной влажности 60% и при 40°С и относительной влажности 75%.
Диспергируемые таблетки могут различаться по форме, например, круглой, овальной, продолговатой, цилиндрической, клеверообразной и любой другой приемлемой форме.
В предпочтительном варианте диспергируемые таблетки, полученные прессованием, как описано выше, получают в клеверообразной или круглой форме. Получают диспергируемые таблетки со скошенными или округленными гранями. Более предпочтительно получают диспергируемые таблетки в клеверообразной форме, с закругленными гранями. Получают диспергируемые таблетки по настоящему изобретению с насечкой или гравировкой.
Получают диспергируемые таблетки по изобретению предпочтительно в клеверообразной форме с четырехсекционной насечкой и скошенными гранями. Диаметр диспергируемых таблеток составляет от 8 до 15 мм, более предпочтительно от 9 до 11 мм. Толщина таблеток составляет от 2,5 до 4,5 мм, предпочтительно от 2,9 до 3,9 мм.
Твердость диспергируемых таблеток по изобретению, содержащих приблизительно 32 мг соединения I в качестве активного компонента, составляет от приблизительно 50 до 120 Н, предпочтительно от приблизительно 60 до 100 Н.
Для придания таблеткам по изобретению специального или различного внешнего вида для быстрой идентификации их окрашивают или маркируют с использованием красителей. Красители, пригодные для применения в фармацевтике, включают каротиноиды, оксиды железа или хлорофилл. Диспергируемые таблетки по изобретению маркируют при нанесении на их поверхность специального шифра.
Диспергируемые таблетки по изобретению можно использовать для лечения РАН и они характеризуются удовлетворительным фармакокинетическим профилем. Диспергируемые таблетки по изобретению можно вводить, например, два раза в сут, причем эффективная доза активного агента соединения I находится в диапазоне от 2 мг/кг до 4 мг/кг массы тела.
Таблетки упаковывают в любой блистерной форме, например, в алюминиевые блистеры.
Как показано на чертеже, педиатрический состав характеризуется абсорбцией, которую оценивают по фармакокинетическим данным.
Изобретение иллюстрируют следующие примеры, которые не ограничивают его объем.
Пример 1
Компоненты
Количество в таблетке (мг)
Массовые проценты (мас.%)
Фаза I
Моногидрат соединения I (измельченный)
33,045
11,39
Микрокристаллическая целлюлоза (1.1)
116,265
40,09
Двузамещенный фосфат кальция (1.1)
101,500
35,00
Фаза II
Натриевая соль крос-кармелозы (1.2)
11,600
4,00
Коллоидный диоксид кремния (1.3)
2,900
1,00
Винная кислота (1.4)
7,000
2,41
Добавка Tutti Frutti (1.5)
9,000
3,10
Аспартам (1.6)
3,700
1,28
Ацесульфам калия (1.6)
1,800
0,62
Фаза III
Стеарат магния (1.7)
3,19
1,1
Всего
290
Таблица свойств
Параметр
Значение
Диаметр
10 мм
Сыпучесть
0,3%
Разрушение при 15-22°С (ЕР)
<40 с
Растворимость, средняя величина для 6 таблеток, перемешивание лопастной мешалкой, 100 об/мин, фосфатный буферный раствор, рН 6,8, содержащий 0,1% додецилсульфата натрия, 37°С
более 75% в течение 15 мин
Пример 2
Таблица свойств
Параметр
Значение
Диаметр
10 мм
Сыпучесть
<0,3%
Разрушение при 15-22°С (ЕР)
<40 с
Растворимость, средняя величина для 6 таблеток, перемешивание лопастной мешалкой, 100 об/мин, фосфатный буферный раствор, рН 6,8, содержащий 0,1% додецилсульфата натрия, 37°С
более 75% в течение 15 мин
Пример 3
Компоненты
Количество в таблетке (мг)
Массовые проценты (мас.%)
Фаза I
Моногидрат соединения I
33,045
15,74
Микрокристаллическая целлюлоза (1,1)
79,765
37,98
Двузамещенный фосфат кальция (1.1)
63,000
30,00
Фаза II
Натриевая соль крос-кармелозы (1.2)
8,400
4,00
Коллоидный диоксид кремния (1.3)
2,100
1,00
Винная кислота (1.4)
6,250
2,98
Добавка клубника (1.5)
9,000
4,29
Аспартам (1.6)
3,700
1,76
Ацесульфам калия (1.6)
1,800
0.86
Фаза III
Стеарат магния (1.7)
2,940
1,40
Всего
210
Таблица свойств
Параметр
Значение
Диаметр
10 мм
Сыпучесть
<0,3%
Разрушение при 15-22°С (ЕР)
<40 с
Растворимость, средняя величина для 6 таблеток, перемешивание лопастной мешалкой, 100 об/мин, фосфатный буферный раствор, рН 6,8, содержащий 0,1% додецилсульфата натрия, 37°С
более 75% в течение 15 мин