МОДУЛИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ АПОЛИПОПРОТЕИНА C-III (AроCIII) У ЛЮДЕЙ С ДЕФИЦИТОМ ЛИПОПРОТЕИНЛИПАЗЫ (LPLD)

1. Применение специфического ингибитора ApoCIII для i) лечения, замедления или облегчения FCS у животного; или ii) замедления или облегчения панкреатита или его симптома у животного с FCS.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что специфический ингибитор ApoCIII включает нуклеиновую кислоту, пептид, антитело, малую молекулу или другой агент, способный подавлять экспрессию или активность ApoCIII.
3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что специфический ингибитор ApoCIII включает антисмысловое соединение, нацеленное на ApoCIII.
4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что антисмысловое соединение представляет собой соединение интерферирующей РНК.
5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что соединение интерферирующей РНК представляет собой соединение одноцепочечной интерферирующей РНК (оцРНК) или соединение двухцепочечной интерферирующей РНК (миРНК).
6. Применение по п. 5, отличающееся тем, что соединение оцРНК содержит модифицированный 5'-терминальный конец.
7. Применение по п. 5, отличающееся тем, что соединение оцРНК содержит один или более типов модифицированных сахарных фрагментов и/или природных фрагментов, расположенных вдоль олигонуклеотида или его области в определенном порядке или мотиве сахарной модификации.
8. Применение по п. 7, отличающееся тем, что олигонуклеотид содержит или состоит из области (а) имеющей одинаковые сахарные модификации или (b) чередующихся сахарных модификаций.
9. Применение по п. 5, отличающееся тем, что соединение оцРНК содержит модифицированные межнуклеозидные связи, расположенные вдоль олигонуклеотида или его области в определенном порядке или в мотиве модифицированной межнуклеозидной связи.
10. Применение по п. 9, отличающееся тем, что олигонуклеотид содержит или состоит из области (а) имеющей чередующийся мотив межнуклеозидной связи или (b) из одинаково модифицированных межнуклеозидных связей.
11. Применение по п. 5, отличающееся тем, что одна или обе цепи соединения миРНК содержат мотив модификации.
12. Применение по п. 5 или 11, отличающееся тем, что соединение миРНК содержит немодифицированные нуклеозиды РНК и/или модифицированные межнуклеозидные связи.
13. Применение по п. 5 или п. 11, отличающееся тем, что соединение миРНК содержит первое и второе олигомерные соединения, которые являются полностью или по меньшей мере частично гибридизованными с образованием области дуплекса и дополнительно содержащие область, которая комплементарна и гибридизуется с последовательностью ApoCIII.
14. Применение по п. 11, отличающееся тем, что обе цепи содержат мотив гемимера, полностью модифицированный мотив, позиционно модифицированный мотив или чередующийся мотив.
15. Применение по п. 5 или 13, отличающееся тем, что соединение миРНК содержит самокомплементарные смысловые и антисмысловые области, причем необязательно антисмысловая область содержит последовательность нуклеотидов, которая комплементарна последовательности нуклеотидов в последовательности ApoCIII или ее части, а смысловая область имеет последовательность нуклеотидов, соответствующую последовательности ApoCIII или ее части.
16. Применение по п. 15, отличающееся тем, что самокомплементарные смысловые и антисмысловые области образуют двухцепочечный олигонуклеотид, например, в котором двухцепочечная область имеет от около 15 до около 30 пар оснований.
17. Применение по п. 16, отличающееся тем, что двухцепочечный олигонуклеотид (а) представляет собой полинуклеотид с дуплексом, асимметричным дуплексом, шпилечной или асимметричной шпилечной вторичной структурой и/или (b) представляет собой кольцевой одноцепочечный полинуклеотид, имеющий две или более петлевых структур и ствол, содержащий самокомплементарные смысловые и антисмысловые области.
18. Применение по п. 16 или 17 отличающееся тем, что двухцепочечный олигонуклеотид содержит отдельные смысловые и антисмысловые последовательности или области, причем необязательно смысловая и антисмысловая области ковалентно связаны нуклеотидными или ненуклеотидными линкерными молекулами.
19. Применение по п. 5, отличающееся тем, что (а) обе цепи полностью состоят из рибонуклеотидов, (b) одна цепь полностью состоит из рибонуклеотидов, и одна цепь полностью состоит из дезоксирибонуклеотидов, или (с) одна или обе цепи содержат смесь рибонуклеотидов и дезоксирибонуклеотидов.
20. Применение по п. 5, отличающееся тем, что двухцепочечный олигонуклеотид: (а) не содержит ни одной одноцепочечной области, таких как одноцепочечные концы; (b) представляет собой шпильку; или (с) имеет одну или более одноцепочечных областей или выступов.
21. Применение по п. 15, отличающееся тем, что антисмысловая цепь модифицирована на 5'- и/или 3'-конце.
22. Применение по п. 13, отличающееся тем, что (а) области комплементарности по меньшей мере на 70, 80, 90, 95, 98 или на 100% комплементарны друг другу и последовательности ApoCIII, или (b) область дцРНК, которая содержится в двухцепочечной конформации, содержит по меньшей мере 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 50, 75, 100, 200, 500, 1000, 2000 или 5000 нуклеотидов или содержит все нуклеотиды в кДНК ApoCIII.
23. Применение по п. 5, отличающееся тем, что соединение одноцепочечной интерферирующей РНК способно к гибридизации с по меньшей мере частью последовательности ApoCIII.
24. Применение по п. 23, отличающееся тем, что соединение одноцепочечной интерферирующей РНК содержит от 8 до 40 мономерных субъединиц.
25. Применение по п. 5, отличающееся тем, что соединение двухцепочечной интерферирующей РНК содержит последовательность нуклеотидов, которая комплементарна последовательности ApoCIII.
26. Применение по п. 23 или 25, отличающееся тем, что последовательность азотистых оснований соединения одноцепочечной интерферирующей РНК или соединения двухцепочечной интерферирующейз РНК по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 90% или на 100% комплементарна последовательности азотистых оснований SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 или SEQ ID NO: 4.
27. Применение по п. 2, отличающееся тем, что специфический ингибитор ApoCIII представляет собой антитело.
28. Применение по п. 1 или п. 4, отличающееся тем, что:
a) специфический ингибитор ApoCIII или соединение интерферирующей РНК вводят парентерально, причем необязательно парентеральное введение представляет собой подкожное введение; или
b) специфический ингибитор ApoCIII или соединение интерферирующей РНК вводят в комбинации со вторым агентом, причем необязательно второй агент выбран из агента, понижающего ApoCIII, агента, понижающего холестерин, агента, понижающего не-HDL липиды, агента, понижающего LDL, агента, понижающего TG, агента, понижающего холестерин, агента, повышающего HDL, рыбьего жира, ниацина, фибрата, статина, DCCR (соли диазоксида), агента, понижающего глюкозу или противодиабетических агентов, и причем дополнительно необязательно второй агент вводят одновременно или последовательно со специфическим ингибитором ApoCIII или соединением интерферирующей РНК.
29. Применение по п. 1 или 4, отличающееся тем, что специфический ингибитор ApoCIII или соединение интерферирующей РНК представлено в форме соли.
30. Применение по п. 1 или 4, дополнительно включающее фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
31. Применение по п. 1 или 4, отличающееся тем, что FCS идентифицируют при помощи генетического скрининга.