СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНТЕРПОЛИМЕРНОГО КОМПЛЕКСА
METHOD OF PRODUCING INTERPOLYMER COMPLEX

Предлагаемое изобретение относится к области полимерной химии, а именно, к способу получения интерполимерного комплекса полиметакриловой кислоты (ПМАК) с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Интерполимерный комплекс ПМАК с ПЭГ используется в медицине в качестве полимерного носителя, предназначенного для создания лекарств пролонгированного действия.
Перед авторами изобретения стояла задача разработки способа получения интерполимерного комплекса, который позволял бы одновременно с высоким выходом комплекса получать его в виде однородного мелкодисперсного порошка, легко таблетируемого в присутствии лекарственного начала и практически не содержащего остаточного мономера (<0,15 мас.% согласно ТУ 2219-478-00208947-2007).
Известен способ получения интерполимерного комплекса смешиванием водных растворов полиакриловой или полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем при их мольном соотношении 1:1. Суммарная концентрация полимеров изменяется от 0,02 до 6 г на 100 г воды. В зависимости от рН раствора полученный интерполимерный комплекс выпадает в виде набухшего осадка или остается в растворенном состоянии (Bailey F.E. "Journal of Polymer Science", 1964, v.2, №2, p.845-851).
К недостаткам данного способа относится трудность выделения интерполимерного комплекса и необходимость применения разбавленных растворов полимеров.
При выпадении интерполимерного комплекса в осадок его можно отделить фильтрованием, однако при высушивании он образует сплошную стеклообразную массу, которую для дальнейшего использования необходимо дробить. Если интерполимерный комплекс остается в растворе, то его можно выделить лиофильной сушкой или распылительным высушиванием. Однако оба названных способа являются крайне энергоемкими и малопроизводительными, что влечет за собой значительное удорожание конечного продукта.
Известен также способ получения интерполимерного комплекса ПМАК с ПЭГ в растворе для применения в качестве гелевого носителя пролонгированных лекарственных веществ для подкожного впрыскивания (Международная заявка WO 9535093, A61K 47/10, опубл. 28.12.1995 г.).
По указанному способу интерполимерный комплекс получают путем смешения водных растворов ПЭГ и ПМАК, взятых в эквимольном соотношении, с последующим постепенным добавлением к полученной смеси 10 М раствора соляной кислоты. Выделившийся интерполимерный комплекс извлекают из раствора в виде каучукоподобной влажной массы и растворяют в безводном этаноле. Выход интерполимерного комплекса около 95 мас.%. Для применения полученный раствор, содержащий около 1/3 воды, разбавляют до соотношения этанол : вода = 1:1, чтобы снизить его вязкость для удобства введения через шприц.
Описанный способ позволяет получить интерполимерный комплекс ПМАК с ПЭГ только в виде раствора и нетехнологичен для промышленного производства ввиду необходимости применения разбавленных водных растворов и отсутствия возможности получения интерполимерного комплекса, пригодного к таблетированию без дополнительной обработки для создания пероральных лекарственных препаратов пролонгированного действия.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения интерполимерного комплекса методом матричной полимеризации, который описан в журнале «Высокомолекулярные соединения», 1972, т.14 (a), с.2462-2471. Интерполимерный комплекс получают в водной среде путем полимеризации акриловой или метакриловой кислоты на полимерной матрице - полиэтиленгликоле - при температуре 45-50°C и при мольном соотношении кислота : ПЭГ : вода : инициатор равном 1:1:1323,7-1582,8:0,0089-0,0106. В качестве инициатора используют персульфат калия. По окончании процесса полимеризации интерполимерный комплекс остается в растворе.
-2
Основным недостатком этого способа является применение разбавленных реагентов (рабочие концентрации МАК, АК и ПЭГ равняются 3,5-4,17·10 моль/л или в перерасчете на максимальную суммарную концентрацию используемых реагентов 0,54 мас.%), а также трудность выделения готового продукта из раствора лиофильной сушкой или распылительным высушиванием. Этот способ является очень энергоемким и малопроизводительным.
Целью предлагаемого изобретения является получение интерполимерного комплекса в виде однородного мелкодисперсного порошка с низким содержанием остаточного мономера и высоким выходом.
Поставленная цель достигается тем, что в способе получения интерполимерного комплекса радикальной полимеризацией метакриловой кислоты на полимерной матрице - полиэтиленгликоле - в присутствии инициатора полимеризации при нагревании в среде растворителя полимеризацию осуществляют при температуре 80-95°C в среде органического растворителя - смеси толуола с циклогексаном, взятых в соотношении 25-50÷75-50 мас.% соответственно, при мольном соотношении метакриловая кислота : полиэтиленгликоль : растворитель, равном 1:1:(6,5-13,5), с последующим фильтрованием и сушкой.
В качестве радикального инициатора полимеризации можно использовать перекись бензоила, азобисизобутиронитрил, трет-бутилпероксиизобутират и др.
Сущность изобретения иллюстрируется нижеприведенными примерами конкретного выполнения.
Пример 1.
В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 9,5 г (0,216 осново-моля) полиэтиленгликоля (ПЭГ), 18,66 г (0,216 моля) МАК, 60,5 г (0,658 моль) толуола, 187,8 г (2,236 моля) циклогексана.
Включают мешалку и нагревают содержимое реактора до 75°C. При этой температуре загружают 0,086 г (0,000355 моля) перекиси бензоила, растворенной в 2,4 мл (2,08 г, 0,023 моля) толуола. Затем реакционную смесь нагревают до 80°C. Полимеризация проходит за 3 часа. Выпавший в осадок поликомплекс отфильтровывают и сушат при 70-75°C и пониженном давлении в течение 5-7 часов.
3
Получают мелкодисперсный аморфный порошок белого цвета со средним размером частиц ~1 микрон и насыпной плотностью 170 г/см.
Выход поликомплекса 27,0 г (95,8 мас.%). Содержание остаточного мономера МАК 0,05 мас.%.
Определение остаточного содержания метакриловой кислоты проводили в соответствии с ТУ 2219-478-00208947-2007 методом газо-жидкостной хромотографии с введением внутреннего стандарта.
Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.
Пример 2.
Способ осуществляют аналогично примеру 1. Загружают 9,5 г (0,216 осново-моля) полиэтиленгликоля (ПЭГ), 18,66 г (0,216 моля) МАК, 45,9 г (0,5 моля) толуола и 112 г (1,33 моля) циклогексана, нагревают до 75°C, вводят 0,059 г (0,000324 моля) перекиси бензоила, растворенной в 2,4 мл (2,08 г, 0,023 моля) толуола. Смесь нагревают до 82°C. Процесс проходит за 3 часа. Получают 27,5 г (97,6 мас.%) поликомплекса с содержанием остаточного мономера МАК 0,01 мас.%.
Условия получения интерполимерного комплеска и его свойства приведены в таблице.
Пример 3.
Осуществляют аналогично примеру 1. Загружают 9,5 г (0,216 осново-моля) полиэтиленгликоля (ПЭГ), 18,66 г (0,216 моля) МАК, 65,6 г (0,713 моля) толуола и 101,5 г (1,21 моля) циклогексана, нагревают до 75°C и вводят 0,061 г (0,00025 моля) перекиси бензоила, растворенной в 2,4 мл (2,08 г, 0,023 моля) толуола. Смесь нагревают до 84°C. Процесс проходит за 3 часа. Получают 27,3 г (97,0 мас.%) поликомплекса с содержанием остаточного мономера МАК 0,06 мас.%).
Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.
Пример 4.
Осуществляют аналогично примеру 1. Загружают 9,5 г (0,216 осново-моля) полиэтиленгликоля (ПЭГ), 18,66 г (0,216 моль) МАК, 59,5 г (0,657 моля) толуола и 61,6 г (0,734 моля) циклогексана, нагревают до 75°C и вводят 0,047 г (0,00019 моля) перекиси бензоила, растворенной в 2,4 мл (2,08 г, 0,023 моля) толуола. Смесь нагревают до 86°C. Процесс проходит за 3 часа. Получают 27,4 г (97,4 мас.%) поликомплекса с содержанием остаточного мономера МАК 0,06 мас.%.
Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.
Пример 5.
Осуществляют аналогично примеру 1. Загружают 9,5 г (0,216 осново-моля) полиэтиленгликоля (ПЭГ), 18,66 г (0,216 моля) МАК, 126,9 г (1,367 моль) толуола и 128 г (1,39 моля) циклогексана, нагревают до 75°C и вводят 0,086 г (0,000355 молей) перекиси бензоила в 2,4 мл (2,08 г, 0,023 моля) толуола. Смесь нагревают до 95°C. Процесс проходит за 3 часа. Получают 27,5 г (97,6 мас.%) поликомплекса с содержанием остаточного мономера МАК 0,05 мас.%.
Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.
Пример 6 (по прототипу).
Далее приводятся примеры 7-18 для сравнения.
Пример 7.
В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают раствор 9,5 г (0,216 осново-моля) ПЭГ, 18,66 г (0,216 моля) МАК и 0,059 г (0,00024 моля) перекиси бензоила в 160 г (1,7 моля) толуола. Включают мешалку и нагревают содержимое реактора до 110°C. Процесс проходит за 3 часа. Полученный поликомплекс отфильтровывают, промывают толуолом и сушат при пониженном давлении. Выход поликомплекса 26,2 г (93,0 мас.%). Содержание остаточного мономера МАК 0,45 мас.%.
Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.
Пример 8.
Осуществляют аналогично примеру 7. В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают раствор 9,5 г (0,216 осново-моля) ПЭГ, 18,66 г (0,216 моля) МАК и 0,059 г (0,00024 моля) перекиси бензоила в 202 г (2,4 моля) циклогексана, нагревают до 80°C. Процесс проводят в течение 4 часов. Полученный поликомплекс отфильтровывают, промывают циклогексаном сушат при 75-80°C в течение 6 часов. Получают 25,6 г (91,0 мас.%)) с содержанием остаточного мономера МАК 0,2 мас.%.
Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.
Пример 9.
Осуществляют аналогично примеру 7. В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают раствор 9,5 г (0,216 осново-моля) ПЭГ, 18,66 г (0,216 моля) МАК и 0,059 г (0,00024 моля) перекиси бензоила в 188 г (2,4 моля) бензола, нагревают до 80°C. Процесс проводят за 4,5 часа. Полученный поликомплекс отфильтровывают, промывают бензолом и сушат при пониженном давлении. Получают 26,4 г (93,8 мас.%) с содержанием остаточного мономера МАК 0,5 мас.%.
Условия получения интерполимерного комплеска и его свойства приведены в таблице.
Пример 10.
Осуществляют аналогично примеру 7. В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают раствор 9,5 г (0,216 осново-моля) ПЭГ, 18,66 г (0,216 моля) МАК и 0,059 г (0,00024 моля) перекиси бензоила в 160 г (2,76 моля) ацетона, нагревают до 55°C. Процесс проводят в течение 7 часов. Полученный поликомплекс отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Получают 26,3 г (93,5 мас.%) с содержанием остаточного мономера МАК 0,38 мас.%.
Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.
Пример 11-17.
Состав растворителя, условия синтеза и свойства готового продукта приведены в таблице.
Пример 18.
Способ осуществляют аналогично примеру 2. Загружают 9,5 г (0,216 осново-моля) полиэтиленгликоля (ПЭГ), 18,66 г (0,216 моля) МАК, 45,9 г (0,5 моля) толуола и 112 г (1,33 моля) циклогексана, нагревают до 75°C, вводят 0,059 г (0,00024 моля) перекиси бензоила, растворенной в 2,4 мл (0,023 моля) толуола и выдерживают реакционную смесь при 82°C в течение 3 часов. Получают 25,9 г (92,0 мас.%) поликомплекса с содержанием остаточного мономера МАК 0,03 мас.%.
Условия получения интерполимерного комплекса и его свойства приведены в таблице.
Способ получения интерполимерного комплекса и его свойства
№ п/п
Условия полимеризации
Общая продолжительность синтеза, час
Выход, мас.%
Остаточный мономер, мас.%
Растворитель, мас.%
Температура, °C
Мольное соотношение компонентов
МАК
ПЭГ
Растворитель
1
2
3
4
5
6
7
8
9
По изобретению
1
Толуол 25 Циклогексан 75
80
1
1
13,5
3,0
95,8
0,05
2
Толуол 30 Циклогексан 70
82
1
1
8,6
3,0
97,6
0,01
3
Толуол 40 Циклогексан 60
84
1
1
9,0
3,0
97,0
0,06
4
Толуол 50 Циклогексан 50
86
1
1
6,5
3,0
97,4
0,06
5
Толуол 50 Циклогексан 50
95
1
1
13,5
3,0
97,6
0,05
Для сравнения
6
По прототипу Вода 100
45-50
1
1
1323,7-1582,8
7
Толуол 100
ПО
1
1
7,9
3,0
93,0
0,45
8
Циклогексан 100
80
1
1
11,0
4,0
91,0
0,20
9
Бензол 100
80
1
1
11,0
4,5
93,8
0,50
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Ацетон 100
55
1
1
12,8
7
90,15
0,38
11
Толуол 20 Циклогексан 80
80
1
1
10,4
3,0
85,0
0,20
12
Толуол 70 Циклогексан 30
86
1
1
8,8
3,0
93,5
0,36
13
Толуол 30Бензол 70
82
1
1
10,0
3,0
92,5
0,50
14
Толуол 30Ацетон 70
58
1
1
11,3
3,0
59,0
0,35
15
Ацетон 30Бензол 70
56
1
1
11,5
3,0
55,0
0,40
16
Бензол 30 Циклогексан 70
80
1
1
11,0
3,0
92,0
0,15
17
Ацетон 30 Циклогексан 70
56
1
1
11,5
3,0
54,0
0,25
18
Толуол 30 Циклогексан 70
75
1
1
8,6
3,0
92,0
0,03
Из приведенных в таблице данных следует, что предлагаемый способ позволяет получить интерполимерный комплекс в виде мелкодисперсного порошка с содержанием остаточного мономера МАК 0,01-0,06 мас.% и выходом 95,8-97,6 мас.%. (см. примеры 1-5). Интерполимерный комплекс с таким выходом и качеством можно получить только в смеси растворителей толуола и циклогексана, взятых соотношением 25-50÷75-50 мас.% соответственно при температуре 80-95°C и мольном соотношении метакриловая кислота : полиэтиленгликоль : растворитель 1:1:(6,5-13,5).
Синтез интерполимерного комплекса ПМАК с ПЭГ в среде индивидуальных органических растворителей, таких как толуол, бензол, циклогексан или ацетон, позволяет получать интерполимерный комплекс в виде мелкодисперсного порошка, но значительно худшего качества и с более низким выходом. Содержание остаточного мономера в нем составляет 0,20-0,50 мас.%, что делает непригодным его использование в качестве полимерного носителя для лекарств пролонгированного действия. Выход комплекса составляет 90,15-93,80 мас.%, что также ниже, чем по предлагаемому способу (см. примеры 7-10).
Получение интерполимерного комплекса в смеси толуола и циклогексана, но в соотношениях за пределами заявляемых снижает выход интерполимерного комплекса до 85,0-93,5 мас.% и увеличивает содержание остаточного мономера до 0,20-0,36 мас.% (см. примеры 11-12).
Синтез полимерного комплекса в среде смеси органических растворителей, отличных от заявляемых, также не позволяет достичь необходимого результата. Выход комплекса составляет 54,0-93,5 мас.%, а содержание остаточного мономера 0,15-0,50 мас.% (см. примеры 13-17).
Полимеризация МАК на ПЭГ по предлагаемому способу осуществляется при температуре 80-95°C. Снижение температуры полимеризации уменьшает выход интерполимерного комплекса (см. пример 18). Верхний предел температуры синтеза ограничен температурой кипения используемой смеси растворителей.
Мольное соотношение компонентов метакриловая кислота : полиэтиленгликоль равное 1:1, выбрано в соответствии с требованиями к полимерному носителю лекарственного средства с целью обеспечения необходимых прочности пленки и скорости высвобождения лекарственного средства. Мольное соотношение растворителя,  метакриловой кислоты и полиэтиленгликоля равно 1:1:(6,5-13,5). Осуществлять процесс в более разбавленных растворах, когда соотношение больше 13,5, неэкономично. При меньшем соотношении растворителя, когда соотношение менее 6,5, ухудшается качество интерполимерного комплекса, так как в процессе его получения происходит агрегация комплекса и нарушается его однородность.