СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4БЕТА-АМИНО-4'-ДЕМЕТИЛ-4-ДЕЗОКСИПОДОФИЛЛОТОКСИНА

1. Способ синтеза 4β-амино-4'-деметил-4-дезоксиподофиллотоксина формулы 1:
включающий следующие последовательные этапы:
а) проведение реакции в среде чистой слабой кислоты без другого растворителя при температуре свыше температуры окружающей среды между тиомочевиной и 4β-галогеноацетамидо-4'-деметил-4-дезоксиподофиллотоксином формулы 3:
где Х означает атом галогена, выбранного из группы, состоящей из хлора, брома или йода, предпочтительно хлора;
б) извлечение 4β-амино-4'-деметил-4-дезоксиподофиллотоксина.
2. Способ по п.1, в котором чистой слабой кислотой является карбоновая кислота формулы 5 R-COOOH, где R - атом галогена или алкильный радикал с 1-2 атомами углерода, в частности уксусная кислота.
3. Способ по п.1 или 2, в котором на этапе а) реакционную среду нагревают до температуры от 60 до 100°С.
4. Способ по п.1 или 2, в котором на этапе а) 4β-галогеноацетамидо-4'-деметил-4-дезоксиподофиллотоксин приводят в контакт с чистой слабой кислотой перед добавкой тиомочевины.
5. Способ по п.3, в котором на этапе а) 4β-галогеноацетамидо-4'-деметил-4-дезоксиподофиллотоксин приводят в контакт с чистой слабой кислотой перед добавкой тиомочевины.
6. Способ по пп.1, 2 или 5, в котором продолжительность реакции на этапе а) составляет от 1 до 3 ч.
7. Способ по п.3, в котором продолжительность реакции на этапе а) составляет от 1 до 3 ч.
8. Способ по п.4, в котором продолжительность реакции на этапе а) составляет от 1 до 3 ч.
9. Способ синтеза 4β-амино-4'-деметил-4-дезоксиподофиллотоксина формулы 1:
включающий следующие последовательные этапы:
i) проведение реакции в смеси из кислоты, воды и органического растворителя при температуре свыше температуры окружающей среды между тиомочевиной и 4β-галогеноацетамидо-4'-деметил-дезоксиподофиллотоксином формулы 3:
где Х означает атом галогена, выбранного из группы, состоящей из хлора, брома и йода, предпочтительно хлора;
ii) извлечение 4β-амино-4'-деметилэпиподофиллотоксина.
10. Способ по п.9, в котором на этапе i) реакционную среду нагревают до температуры 60-100°С.
11. Способ по п.9 или 10, в котором на этапе i) 4β-галогеноацетамидо-4'-деметил-дезоксиподофиллотоксин приводят в контакт со смесью из кислоты, воды и органического растворителя перед добавкой тиомочевины.
12. Способ по п.9 или 10, в котором органическим растворителем является водорастворимый органический растворитель, выбираемый предпочтительно из группы, состоящей из циклических простых эфиров, в частности диоксана, спиртов, в частности этанола, и N,N-диметилацетамида, диметилформамида, N-метилпирролидона.
13. Способ по п.11, в котором органическим растворителем является водорастворимый органический растворитель, выбираемый предпочтительно из группы, состоящей из циклических простых эфиров, в частности диоксана, спиртов, в частности этанола, и N,N-диметилацетамида, диметилформамида, N-метилпирролидона.
14. Способ по любому из пп.9, 10 или 13, в котором растворителем является этанол.
15. Способ по п.11, в котором растворителем является этанол.
16. Способ по п.12, в котором растворителем является этанол.
17. Способ по п.14, в котором кислотой является сильная кислота, выбираемая, в частности, из группы, состоящей из соляной, серной и фосфорной кислот.
18. Способ по п.15 или 16 в котором кислотой является сильная кислота, выбираемая, в частности, из группы, состоящей из соляной, серной и фосфорной кислот.
19. Способ по п.9, в котором кислотой является слабая кислота, в частности карбоновая кислота формулы 5 R-COOH, где R означает атом водорода, алкильный радикал с 1-2 атомами углерода, предпочтительно уксусная кислота.
20. Способ по п.9, в котором кислотой является слабая кислота, в частности карбоновая кислота формулы 5 R-COOH, где R означает атом водорода, алкильный радикал с 1-2 атомами углерода, предпочтительно уксусная кислота.
21. Способ по п.20, в котором объемное соотношение этанол или диоксин или N,N-диметилацетамид, диметилформамид, N-метилпирролидон / вода / уксусная кислота составляет 5:1:1.
22. Способ по 1 или 9, в котором молярное соотношение между 4β-галогеноацетамидо-4'-деметил-4-дезоксиподофиллотоксином и тиомочевиной составляет 0,5-1.
23. Способ по п.1 или 9, в котором 4β-галогеноацетамидо-4'-деметил-4-дезоксиподофиллотоксин формулы 3 получают реакцией между 4'-деметилэпиподофиллотоксином формулы 2:
2
и галогеноацетонитрилом формулы 6Х-СН-С≡N, где Х означает атом галогена, выбранного из группы, состоящей из хлора, брома и йода, в кислой среде.