Способ формирования укороченных режимов химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей старшего возраста и подростков
METHOD FOR FORMATION OF SHORTENED REGIMENS OF CHEMOTHERAPY FOR RESPIRATORY TUBERCULOSIS WITH MULTIPLE AND EXTENSIVE DRUG RESISTANCE OF MBT IN OLDER CHILDREN AND ADOLESCENTS

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для формирования укороченных режимов химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) у детей старшего возраста и подростков.
Известно техническое решение, представляющее собой способ определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей и подростков. [RU 2680972, C1, A61K 31/00, 01.03.2019], согласно которому определяют объем поражения легочной ткани у детей и подростков и, если объем поражения легочной ткани составляет не более двух сегментов и в процессе химиотерапии наблюдают прекращение бактериовыделения не более чем через один месяц от ее начала и наблюдают закрытие полости распада легочной ткани, при ее наличии, не позднее чем через два месяца от ее начала, проводят химиотерапию в течение двенадцати месяцев, а именно интенсивную фазу проводят длительностью три месяца с использованием пяти противотуберкулезных препаратов, а фазу продолжения проводят девять месяцев с использованием трех противотуберкулезных препаратов, если же объем поражения легочной ткани составляет более двух сегментов и в процессе химиотерапии наблюдают прекращение бактериовыделения не более чем через три месяца от ее начала и наблюдают закрытие полости распада легочной ткани, при ее наличии, не позднее чем через шесть месяцев от ее начала, проводят химиотерапию в течение двенадцати месяцев, а именно интенсивную фазу проводят длительностью шесть месяцев с использованием пяти противотуберкулезных препаратов и фазу продолжения также проводят шесть месяцев с использованием трех противотуберкулезных препаратов.
Недостатком этого технического решения является относительно узкая область применения, поскольку в нем не отражен вопрос формирования схемы укороченных режимов химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей старшего возраста и подростков, что ограничивает арсенал технических средств для организации лечения туберкулеза.
Кроме того, известен способ определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с впервые определенной из операционного материала множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза [RU 2711519, C1, G01N 33/48, 17.01.2020], заключающийся в том, что после хирургического лечения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков проводят микробиологические исследования операционного материала и выделяют группу пациентов с впервые определенной множественной и широкой лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза, при этом, устанавливают для пациентов из этой группы длительность химиотерапии в течение 3 месяцев, если длительность химиотерапии до операции не менее 6 месяцев с учетом лекарственной чувствительности у источника инфекции, в операционном материале обнаружена ДНК микобактерий туберкулеза, проведены ТЛЧ, и роста МБТК из операционного материала методом посева не выявлено, и при проведении компьютерной томографии органов грудной клетки через 2 месяца после операции признаков прогрессирования туберкулезного процесса не выявлено; устанавливают для пациентов из этой группы длительность химиотерапии в течение 6 месяцев, если химиотерапия до операции проводилась без учета риска МЛУ микобактерий туберкулеза, в операционном материале обнаружена ДНК микобактерий туберкулеза, проведены ТЛЧ, и роста МБТК из операционного материала методом посева не выявлено, и при проведении компьютерной томографии органов грудной клетки через 2 месяца после операции признаков прогрессирования туберкулезного процесса не выявлено; и устанавливают для пациентов из этой группы длительность химиотерапии в течение 9 месяцев, если длительность химиотерапии до операции не менее 6 мес. с учетом лекарственной чувствительности у источника инфекции, при микробиологическом исследовании операционного материала методом ПЦР обнаружена ДНК микобактерий туберкулеза, методом посева выявлен рост МБТК и проведены ТЛЧ, и при проведении компьютерной томографии органов грудной клетки через 2 месяца после операции признаков прогрессирования туберкулезного процесса не выявлено.
Недостатком этого технического решения является относительно узкая область применения, поскольку в нем не отражен вопрос формирования укороченных режимов химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей старшего возраста и подростков, что ограничивает арсенал технических средств для организации лечения туберкулеза.
Известен также способ определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей и подростков при получении теста лекарственной чувствительности на этапе химиотерапии [RU 2711520, С1, G01N 33/48, 17.01.2020], согласно которому проводят курс химиотерапии с назначением комбинации не менее чем из 5 противотуберкулезных препаратов при лечении туберкулеза органов дыхания у детей и подростков, при этом, по прошествии 1,5-2 месяца с начала лечения получают результат теста на лекарственную чувствительность микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам у детей и подростков, получающих эмпирический режим химиотерапии, и при наличии чувствительности не менее чем к трем препаратам из используемой при лечении комбинации противотуберкулезных препаратов до получения результата теста, исключают из комбинации препараты, к которым определена лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза, вместо которых вводят в комбинацию препараты, к которым определена лекарственная чувствительность микобактерий туберкулеза, а назначенную длительность курса химиотерапии не увеличивают.
Недостатком этого технического решения является относительно узкая область применения, поскольку в нем не отражен вопрос формирования укороченных режимов химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей старшего возраста и подростков, что ограничивает арсенал технических средств для организации лечения туберкулеза.
Как известно, в 2019 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) издала документ Consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment)), в котором пересмотрена классификация противотуберкулезных препаратов и официально впервые рассматриваются вопросы применения укороченных режимов химиотерапии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ [WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. 2019. -104 p.www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/].
Однако предложенные режимы химиотерапии не адаптированы к возрастным различиям и показаны только пациентам с сохраненной чувствительностью к Fq и препаратам второго ряда при условии, что пациенты ранее не получали более одного месяца препараты второго ряда.
h - высокие дозы
Предложенный укороченный режим включает: интенсивную фазу в течение 4 мес. - 7 препаратов (канамицин (Km), моксифлоксацин (Mfx), клофазимин (Cfz), этионамид (Eto), пиразинамид (Z), этамбутол (Е), изониазид (Н )) и фазу продолжения в течение 5 мес. - 4 препарата (MfxCfzZE).
Такой укороченный режим химиотерапии подходит для ограниченной группы пациентов с МЛУ МБТ и комбинация из 7 препаратов, в том числе высокие дозы Н, повышают риск развития побочных реакций.
Помимо этого некоторые препараты, в частности клофазимин, не зарегистрированы в Российской Федерации, что затрудняет внедрение таких режимов на практике, а отсутствие в схемах химиотерапии линезолида и бедаквилина снижает эффективность лечения, так как к ним чаще всего сохранена чувствительность МБТ.
Наиболее близким по технической сущности к предложенному является способ проведения укороченного режима химиотерапии для больных с МЛУ/ШЛУ МБТ, в которых предусмотрена возможность использования линезолида и бедаквилина [Клинические рекомендации «Туберкулез у детей», РОФ, 2020. - 54 с. http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/359], согласно которому рекомендована длительность назначения бедаквилина 6 месяцев, а классификация препаратов для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью туберкулеза совпадает с классификацией ВОЗ и препараты разделены на три группы по их эффективности - группа А: левофлоксацин/моксифлоксацин, бедаквилин, линезолид; группа В: циклосерин/теризидон; группа С: этамбутол, пиразинамид, имипенем-циластатин, меропенем, амикацин (стрептомицин), этионамид/протионамид, аминосалициловая кислота.
Существенным ограничением применения известных укороченных режимов служит рекомендация назначения их при ограниченных процессах и "малых" формах туберкулеза. Схема химиотерапии укороченного IV режима сроком 9-12 месяцев, включает интенсивную фазу - не менее 5 противотуберкулезных препаратов 4-5 месяцев и фазу продолжения - 4 противотуберкулезных препарата 5-7 месяцев. Общая продолжительность лечения туберкулеза с ШЛУ МБТ может быть изменена в соответствии с реакцией пациента на терапию: длительность лечения для пациентов с ограниченными неосложненными процессами с хорошей положительной динамикой может быть сокращена до 15-17 месяцев.
Недостатком наиболее близкого технического решения является относительно низкая эффективность применения, поскольку, в частности, вызывает вопрос включение в V режим в качестве препаратов выбора фторхинолонов и аминогликозидов, к которым по определению «ШЛУ МБТ» возбудитель устойчив.
Кроме того, недостатком этого технического решения является относительно узкая область применения, поскольку предложенные варианты укороченных режимов не адаптированы к применению химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ при распространенных и осложненных процессах у детей старшего возраста и подростков, что ограничивает арсенал технических средств для организации лечения туберкулеза.
Задачей предложенного способа является создание способа формирования укороченного режима химиотерапии с целью повышения его эффективности и с его адаптацией к условиям с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей старшего возраста и подростков, а также расширения на этой основе арсенала технических средств для организации лечения туберкулеза.
Требуемый технический результат заключается в повышении эффективности проведения укороченного режима химиотерапии с его адаптацией к условиям с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей старшего возраста и подростков, а также расширении на этой основе арсенала технических средств для организации лечения туберкулеза.
Поставленная задача решается, а требуемый технический результат достигается тем, что, в способе формирования укороченных режимов химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей старшего возраста и подростков, согласно которому укороченный режим химиотерапии туберкулеза органов дыхания формируют на основании теста лекарственной чувствительности ТЛЧ МБТ с включением в первую очередь противотуберкулезных препаратов основного ряда (пиразинамид, этамбутол, амикацин, левофлоксацин/моксифлоксацин, бедаквилин, линезолид) при определении к ним устойчивости МБТ или их непереносимости в режим включают препараты резервного ряда (этионамид/протионамид, циклосерин/теризидон, капреомицин, аминосалициловая кислота, имипенем, меропенем, амоксициллин) в виде интенсивной фазы длительностью 3 или 6 месяцев с назначением 5-6 препаратов и фазы продолжения длительностью 6 или 9 месяцев с назначением 3-х препаратов, а в случае сохранения чувствительности МБТ к 4 противотуберкулезным препаратам, режим химиотерапии туберкулеза органов дыхания проводят только в виде интенсивной фазы длительностью 12 месяцев.
Способ формирования укороченных режимов химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей старшего возраста и подростков осуществляется следующим образом.
Условия назначения укороченного режима химиотерапии: определение МЛУ/ШЛУ МБТ молекулярно-генетическими и/или культуральными микробиологическими методами исследования диагностического материала (мокрота, смыв с ротоглотки (СРГ), бронхо-альвеолярный лаваж/смыв (БАЛ/БАС), плевральный экссудат, операционный материал).
Препараты для проведения химиотерапии пациентам с МЛУ/ШЛУ МБТ разделяют на две группы в соответствии с их бактерицидной и бактериостатической активностью в отношении МБТ, частотой устойчивости МБТ к препарату и возможностью назначения в детской возрастной группе:
- препараты основного ряда: пиразинамид, этамбутол, амикацин, левофлоксацин*/моксифлоксацин*, бедаквилин, линезолид;
- препараты резервного ряда: этионамид/протионамид, циклосерин/теризидон, капреомицин*, аминосалициловая кислота, имипенем+циластатин, меропенем, амоксициллин + клавулановая кислота
* - для пациентов с МЛУ МБТ
Последовательность включения препаратов в схему химиотерапии следующая: первыми с учетом ТЛЧ МБТ назначают препараты основного ряда, при определении к ним устойчивости или их непереносимости назначают препараты резервного ряда.
Режим химиотерапии состоит из интенсивной фазы - 3 или 6 мес. 5-6* препаратов и фазы продолжения - 6 или 9 мес. 3 препарата. В случае сохранения чувствительности МБТ к 4 противотуберкулезным препаратам, они назначаются на весь период лечения (12 мес.), без выделения интенсивной фазы и фазы продолжения (см. таблицу 1).
Два курса бедаквилина (12 месяцев) назначается в случаях проведения фазы продолжения 3-я препаратами, один из которых - Bdq или в случае проведения химиотерапии 4-я препаратами в течение 12 мес.
Для оценки предложенного способа было проведено когортное проспективное исследование за период с 2017 г. по 2019 г. В исследование включено 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет больных туберкулезом органов дыхания с МЛУ/ШЛУ МБТ. Из 28 больных: инфильтративный туберкулез легких в фазе распада - 16 чел., множественные туберкулемы в фазе распада - 3 чел., казеозная пневмония - 3 чел., эмпиема плевры - 2 чел., экссудативный плеврит - 1 чел., фиброзно-кавернозный туберкулез (ФКТ) - 1 чел., очаговый - 1 чел., диссеминированный туберкулез в фазе распада - 1 чел.
Все пациенты находились под наблюдением фтизиатра, проводились микробиологическое исследование диагностического материала (мокрота, смыв с ротоглотки (СРГ), бронхо-альвеолярный лаваж/смыв (БАЛ/БАС), плевральный экссудат, операционный материал) на МБТ в динамике (3-х кратно при поступлении, далее ежемесячно до получения 2-х отрицательных результатов тесты на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) МБТ молекулярно-генетическими и культуральными методами, компьютерная томография органов грудной клетки в динамике (при поступлении, через 2-3 мес., через 4 мес., 6 мес., 9 мес., 12 мес.).
Эффективность и безопасность укороченных режимов химиотерапии проводилась на основании изучения ближайших (1 год) результатов наблюдений больных (наличие рецидива туберкулеза).
Результаты назначения различных режимов химиотерапии в зависимости от длительности интенсивной фазы, фазы продолжения и количества препаратов в схеме химиотерапии представлены в таблице 2.
Наиболее часто - в 20 (71,4%) из 28 случаев назначали режим 6/6. Два курса Bdq получили 6 пациентов, химиотерапия которым проводилась без выделения фаз.
Обследование 25 пациентов, получивших химиотерапию по предложенным алгоритмам, через 1 год после ее завершения не выявило рецидивов заболевания.
Таким образом, предложенный способ может быть использован для дифференцированного подхода к формированию укороченных до 12 мес. режимов химиотерапии туберкулеза органов дыхания у детей старшего возраста и подростков с МЛУ/ШЛУ МБТ.
Его применение позволяет обеспечить требуемый технический результата, заключающийся в повышении эффективности проведения укороченного режима химиотерапии с его адаптацией к условиям с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей старшего возраста и подростков, а также расширении на этой основе арсенала технических средств для организации лечения туберкулеза.