Влияние медикаментозной терапии с отрицательным хронотропным эффектом на кардиогемодинамику у больных гипертрофичеcкой кардиомиопатией

Влияние медикаментозной терапии с отрицательным хронотропным эффектом на кардиогемодинамику у больных гипертрофической кардиомиопатией

^ Н.С. Крылова1' 2, А.Е. Демкина1, Ф.М. Хашиева1, Е.А. Ковалевская1, 2, Н.Г. Потешкина1, 2

1 Кафедра общей терапии Факультета дополнительного профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва 2 Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения города Москвы

Целью исследования явилось изучение влияния бисопролола и ивабрадина на кардиогемодинамику и сопоставление эффективности препаратов у больных гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) в покое и при физической нагрузке. Обследовано 34 пациента с ГКМП (21 мужчина; средний возраст 51,1 ± 13,4 года). Больным проводилась стресс-эхокардиография до начала терапии, а затем через 3 нед терапии бисопрололом (п = 14) и через 3 нед терапии ивабрадином (п = 11). У больных ГКМП на фоне терапии бисопрололом и ивабрадином наблюдалось сопоставимое улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики при физической нагрузке в виде существенного прироста ударного объема и фракции выброса левого желудочка. Таким образом, ивабрадин можно использовать для лечения пациентов с ГКМП, особенно при наличии противопоказаний к назначению Р-адреноблокаторов.

Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, Р-адреноблокаторы, бисопролол, ивабрадин, стресс-эхокардиография.

Гипертрофическая кардиомиопатия

(ГКМП) является генетически детерминированным заболеванием, обусловленным мутациями в генах, кодирующих синтез сократительных белков миокарда. Фенотипи-ческим проявлением этих мутаций служит асимметричная гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ), а иногда и правого желудочка с почти обязательным вовлечением в процесс межжелудочковой перегородки (МЖП) и наличием гистологического феномена "disarray" — хаотического, неправильного расположения гипертрофированных кардиомиоцитов. Согласно рекомендациям ESC (European Society of Cardiology — Европейское общество кардиологов) 2014 г. и

Контактная информация: Крылова Наталья Сергеевна, krylova_n@list.ru

рекомендациям ACCF/AHA (American College of Cardiology Foundation/American Heart Association — Американская коллегия кардиологов/Американская ассоциация кардиологов) 2011 г., основу медикаментозной терапии ГКМП составляют препараты с отрицательным хронотропным эффектом — ß-адреноблокаторы (БАБ) и недигидропи-ридиновые антагонисты кальция (верапа-мил). В начале 2000-х годов в клинической практике появился препарат ивабрадин, который благодаря блокаде If-каналов синусового узла также уменьшает частоту сердечных сокращений (ЧСС). В 2008 г. ивабра-дин был включен в российский перечень лекарственных средств, рекомендуемых при хронической ишемической болезни сердца (класс рекомендаций 11а, уровень

доказательности В), а после публикации результатов исследования SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial) появился в рекомендациях по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН) (класс рекомендаций На, уровень доказательности В — в сочетании с БАБ и класс рекомендаций IIb, уровень доказательности C — при непереносимости БАБ). Ввиду отсутствия видимых противопоказаний к назначению ивабрадина при ГКМП исследование влияния этого препарата на кардиогемодинамику у больных ГКМП представляет несомненный интерес.

Цель исследования: изучить влияние и сопоставить эффективность препаратов с отрицательным хронотропным действием — бисопролола и ивабрадина — на кар-диогемодинамику у больных ГКМП в покое и при физической нагрузке.

Материал и методы

Обследовано 34 пациента с ГКМП в возрасте от 18 до 71 года (21 мужчина (62%); средний возраст 51,1 ± 13,4 года). Диагноз ГКМП устанавливался на основании кли-нико-анамнестических данных, результатов электрокардиографии и эхокардио-графии (ЭхоКГ) согласно рекомендациям ACCF/AHA 2011 г. при наличии гипертрофии миокарда ЛЖ с максимальной толщиной стенок >15 мм без дилатации его полости, в отсутствие других сердечных и системных заболеваний, способных приводить к развитию гипертрофии той степени, которая имеется у данного пациента [1].

Критерии включения в исследование:

— наличие обструктивной или необ-структивной формы ГКМП;

— синусовый ритм с ЧСС >65 в 1 мин в покое;

— информированное согласие больного.

Критерии исключения из исследования:

— фибрилляция предсердий (пароксиз-мальная, персистирующая или постоянная форма);

— обструктивная ГКМП с максимальным градиентом давления в выносящем тракте ЛЖ (ВТЛЖ) >50 мм рт. ст.;

— наличие противопоказаний к нагрузочным тестам;

— наличие противопоказаний к назначению ивабрадина или БАБ.

Для выявления особенностей внутри -сердечной гемодинамики при ГКМП кроме рутинных методов клинического обследования пациентам проводилась стресс-ЭхоКГ на велоэргометре (Schiller) и аппарате Aplio 500 (Toshiba). Сначала проводилась ЭхоКГ в покое, затем выполнялся тест с физической нагрузкой на велоэргометре в вертикальном положении. Начальный уровень нагрузки составлял 25 Вт и увеличивался на 25 Вт каждые 3 мин. Контроль артериального давления осуществлялся каждую минуту. Сразу после прекращения физической нагрузки больного помещали на кушетку для выполнения повторной ЭхоКГ в течение 1—1,5 мин. Исследование проводилось исходно до начала терапии, а затем через 3 нед терапии бисо-прололом (Конкор, Nycomed). После этого бисопролол отменяли, назначали ивабра-дин (Кораксан, Servier) и через 3 нед терапии проводили повторную стресс-ЭхоКГ. На фоне терапии ивабрадином нежелательные явления регистрировались методом свободного опроса пациентов. Для исходного обследования было отобрано максимально возможное количество пациентов с хорошим акустическим окном с целью выявления особенностей внутрисердечной гемодинамики при ГКМП. Последующее назначение бисопролола оказалось возможным у 14 больных, поскольку ряд пациентов ранее получали терапию другими БАБ (атенолол, метопролол, небиволол) с хорошим клиническим эффектом и отказались от приема иного БАБ. Кроме того, у нескольких пациентов, имеющих противопоказания к терапии БАБ, проводилась терапия верапамилом. Согласие на прием ивабрадина дали 11 пациентов. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

0 3 6

Срок наблюдения, нед

Рис. 1. Дизайн исследования: проведение стресс-ЭхоКГ исходно, после приема бисопролола в дозе 5,6 ± 2,7 мг (от 2,5 до 10,0 мг) и после приема ивабрадина в дозе 11,8 ± 2,5 мг (от 10,0 до 15,0 мг).

Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1.

Незначительная или умеренная обструкция ВТЛЖ регистрировалась более чем в половине случаев. Преобладали пациенты со II функциональным классом ХСН по NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) и с >1 стадией ХСН по классификации Стра-жеско—Василенко.

Статистическая обработка материала проводилась при помощи программного пакета Statistica 6.0. Количественные переменные представлены в виде M ± о. Для проверки различий между показателями, измеренными в двух разных условиях у одной и той же выборки обследованных, использовался критерий Вилкоксона. Различия между группами считались достоверными при p < 0,05 (двусторонний).

Результаты исследования

Результаты стресс-ЭхоКГ до начала терапии представлены в табл. 2.

Как известно, в норме во время физической нагрузки повышается сердечный выброс за счет прироста ЧСС и ударного объема (УО) ЛЖ, а также существенно увеличивается фракция выброса (ФВ) ЛЖ. У больных ГКМП физическая нагрузка не сопровождалась изменением объемов ЛЖ, что привело к отсутствию значимой динамики показателей УО и ФВ ЛЖ, причем в 11 случаях (32%) выявлено даже снижение ФВ и/или УО ЛЖ. Систолическое утолще-

ние задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) при физической нагрузке достоверно возросло, а прирост сократительной способности МЖП был весьма незначительным. Динамика показателей трансмитрального потока выражалась в увеличении скоростей пиков Е и А, причем прирост пика А был несколько выше; отношение Е/А незначительно уменьшилось. Скорость кровотока и величина градиента давления в ВТЛЖ достоверно возросли.

Терапия бисопрололом (n = 14) в средней дозе 5,6 ± 2,7 мг в течение 3 нед сопровождалась значимым улучшением показателей диастолической функции ЛЖ в покое по данным трансмитрального потока. За счет увеличения скорости пика Е и тенденции к уменьшению скорости

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных ГКМП

Параметры Исходно Бисопролол Ивабрадин

Мужчины, n

Средний возраст, годы 51,1 ± 13,4 55,2 ± 12,0 52,4 ± 18,3

Обструкция ВТЛЖ, n

ФК ХСН по NYHA 1,9 ± 0,7 1,9 ± 0,6 1,7 ± 0,5

Обозначения: ФК - функциональный класс, NYHA -New York Heart Association (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов).

Таблица 2. Результаты стресс-ЭхоКГ у пациен-

пика А наблюдалась нормализация отношения Е/А. Также обнаружена тенденция к уменьшению IVRT (isovolumic relaxation time — время изоволюметрического расслабления) и DT (deceleration time — время

замедления пика раннего диастолического наполнения ЛЖ).

При стресс-ЭхоКГ на фоне терапии би-сопрололом наблюдался значимый прирост конечно-диастолического объема (КДО) ЛЖ, что сопровождалось достоверным увеличением УО и ФВ ЛЖ (табл. 3). На фоне приема бисопролола число больных, у которых фиксировалось снижение ФВ и/или УО ЛЖ, уменьшилось с 5 до 3 человек. Систолическое утолщение МЖП при физической нагрузке возросло, достигнув статистически значимой величины, однако сократимость ЗСЛЖ не изменилась. В отношении диастолической функции ЛЖ отмечена положительная динамика в виде значимого прироста пика Е при отсутствии динамики со стороны пика А, что привело к некоторому увеличению показателя E/A. Наблюдалось существенное уменьшение DT при незначительном укорочении IVRT.

На рис. 2 представлено сопоставление динамических изменений объемных показателей и ФВ ЛЖ у больных ГКМП в отсутствие терапии и на фоне терапии бисопро-лолом.

Таким образом, терапия бисопрололом сопровождалась улучшением показателей диастолической функции в покое и при физической нагрузке, что привело к улучшению наполнения ЛЖ с увеличением показателей сердечного выброса, чему также способствовало повышение сократительной способности гипертрофированной МЖП.

Терапия ивабрадином (n = 11) в средней дозе 11,8 ± 2,5 мг в течение 3 нед сопровождалась значимым улучшением показателей диастолической функции ЛЖ в покое по данным трансмитрального потока. За счет увеличения скорости пика Е и тенденции к уменьшению скорости пика А наблюдалось увеличение отношения Е/А. Динамика показателей IVRT и DT отсутствовала.

По данным стресс-ЭхоКГ на фоне терапии ивабрадином выявлено улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики

тов с ГКМП до начала терапии

Показатель Покой Нагрузка Р

КДО ЛЖ, мл 87,3 ± 20,2 88,3 ± 22,6 0,3

КСО ЛЖ, мл 27,4 ± 7,9 26,1 ± 7,3 0,3

УО ЛЖ, мл 59,7 ± 14,6 61,7 ± 17,5 0,4

ФВ, % 67,9 ± 5,3 70,2 ± 5,7 0,2

Толщина МЖП, см

в диастолу 2,2 ± 0,4 - -

в систолу 2,5 ± 0,5 - -

Систолическое 15,1 ± 5,8 20,9 ± 9,5 0,1

утолщение МЖП, %

Толщина ЗСЛЖ, см

в диастолу 1,3 ± 0,3 - -

в систолу 1,8 ± 0,4 - -

Систолическое 40,9 ± 7,2 53,0 ± 12,6 0,02*

утолщение ЗСЛЖ, %

Скорость пика Е, м/с 0,6 ± 0,2 0,7 ± 0,1 0,04*

Скорость пика А, м/с 0,7 ± 0,1 0,9 ± 0,2 0,008*

Е/А 0,9 ± 0,4 0,8 ± 0,3 0,61

IVRT, мс 83,3 ± 12,6 68,8 ± 9,7 0,01*

DT, мс 244,9 ± 77,2 153,2 ± 41,2 0,008*

Средняя V в ВТЛЖ, м/с 1,2 ± 0,4 1,4 ± 0,5 0,02*

Средний PG в ВТЛЖ, м/с 6,2 ± 3,6 9,2 ± 6,3 0,01*

Здесь и в табл. 3, 4: * - различия достоверны. Обозначения здесь и в табл. 3, 4: КДО - конечно-диасто-лический объем, КСО - конечно-систолический объем, УО - ударный объем, ФВ - фракция выброса, ЗСЛЖ -задняя стенка ЛЖ, E - максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ, A - максимальная скорость систолы предсердий, IVRT (isovolumic relaxation time) - время изоволюметрического расслабления, DT (deceleration time) - время замедления пика раннего диастолического наполнения ЛЖ, V - скорость кровотока, PG - градиент давления.

<

к

11 9 7 5 3 1 -1 -3 -5 -

10

кдо ксо

УО

ФВ

Без терапии  Бисопролол

Рис. 2. Динамика объемных показателей и ФВ ЛЖ при стресс-ЭхоКГ у больных ГКМП в отсутствие терапии и на фоне терапии бисо-прололом (п = 14). * р = 0,02, ** р = 0,03.

12 10

л К

ч:

-2 -4 -6

КДО

КСО

УО

ФВ

Бисопролол  Ивабрадин

Рис. 4. Динамика объемных показателей и ФВ ЛЖ при стресс-ЭхоКГ у больных ГКМП на фоне терапии бисопрололом и ивабради-

< 4

I 0 -2

-4

-6

I

п

п

КДО КСО УО

ФВ

Без терапии  Ивабрадин

Рис. 3. Динамика объемных показателей и ФВ ЛЖ при стресс-ЭхоКГ у больных ГКМП в отсутствие терапии и на фоне терапии ивабрадином (п = 11). * р = 0,02, ** р = 0,8, *** р = 0,06, # р = 0,08.

25 15

<

а 5

я

-15

-25

Б

ПикЕ Пик А Е/А ГУПТ БТ

Бисопролол  Ивабрадин

Рис. 5. Сопоставление динамики показателей диастолической функции ЛЖ при стресс-ЭхоКГ у больных ГКМП на фоне терапии бисопрололом и ивабрадином.

в ответ на физическую нагрузку (табл. 4). нагрузки, что сопровождалось значимым Наблюдался достоверный прирост КДО с приростом УО и ФВ ЛЖ. Если в отсутствие

тенденцией к снижению конечно-систоли- терапии снижение ФВ и/или УО ЛЖ при ческого объема (КСО) на пике физической физической нагрузке регистрировалось

Таблица 3. Результаты стресс-ЭхоКГ у пациентов с ГКМП на фоне терапии бисопрололом

Показатель Покой Нагрузка Р

КДО ЛЖ, мл 94,6 ± 21,6 99,4 ± 25,7 0,02*

КСО ЛЖ, мл 30,3 ± 13,3 31,8 ± 11,4 1,0

УО ЛЖ, мл 61,7 ± 12,2 68,6 ± 18,6 0,02*

ФВ ЛЖ, % 65,4 ± 5,0 69,5 ± 8,3 0,02*

Систолическое 18,7 ± 7,7 24,2 ± 9,5 0,03*

утолщение МЖП, %

Систолическое 45,1 ± 9,7 46,6 ± 9,8 0,6

утолщение ЗСЛЖ, %

Скорость пика Е, м/с 0,7 ± 0,3 0,8 ± 0,2 0,004*

Скорость пика А, м/с 0,6 ± 0,3 0,7 ± 0,2 0,1

Е/А 1,3 ± 0,6 1,5 ± 0,9 0,2

IVRT, мс 78,0 ± 8,7 72,6 ± 10,2 0,05

DT, мс 213,5 ± 55,7 185,1 ± 51,3 0,01*

Средняя V в ВТЛЖ, м/с 1,4 ± 0,6 1,7 ± 0,8 0,003*

Средний PG в ВТЛЖ, м/с 8,8 ± 7,9 14,3 ± 13,8 0,003*

у 4 пациентов, то при лечении ивабради-ном — только у 1 пациента при недостоверном уровне различий, связанном с недостаточным количеством наблюдений (р = 0,1). Отмечалась положительная динамика систолического утолщения МЖП — этот показатель возрос на статистически значимую величину. Сократительная способность ЗСЛЖ не отличалась от таковой у больных в отсутствие терапии. Динамика показателей трансмитрального потока заключалась в значимом увеличении скоростей пиков Е и А и незначительном уменьшении их отношения. Показатели ГУЯТ и DT существенно снижались при физической нагрузке.

На рис. 3 представлена динамика объемных показателей и ФВ ЛЖ при стресс-ЭхоКГ у больных ГКМП в отсутствие терапии и на фоне терапии ивабрадином.

На фоне терапии ивабрадином не было зарегистрировано нежелательных явлений,

Таблица 4. Результаты стресс-ЭхоКГ у пациентов с ГКМП на фоне терапии ивабрадином

Показатель Покой Нагрузка Р

КДО ЛЖ, мл 90,0 ± 15,8 93,4 ± 14,3 0,03*

КСО ЛЖ, мл 30,4 ± 6,9 28,3 ± 5,2 0,1

УО ЛЖ, мл 59,6 ± 11,9 65,2 ± 13,2 0,005*

ФВ ЛЖ, % 65,6 ± 5,1 70,1 ± 5,8 0,005*

Систолическое 20,3 ± 9,4 26,3 ± 9,6 0,02*

утолщение МЖП, %

Систолическое 42,7 ± 8,4 56,4 ± 13,4 0,008*

утолщение ЗСЛЖ, %

Скорость пика Е, м/с 0,7 ± 0,2 0,8 ± 0,2 0,02*

Скорость пика А, м/с 0,6 ± 0,2 0,8 ± 0,2 0,004*

Е/А 1,2 ± 0,4 1,1 ± 0,4 0,2

IVRT, мс 81,3 ± 9,7 69,0 ± 10,5 0,009*

DT, мс 234,7 ± 56,1 171,6 ± 58,5 0,03*

Средняя V в ВТЛЖ, м/с 1,2 ± 0,3 1,7 ± 0,7 0,003*

Средний PG в ВТЛЖ, м/с 6,0 ± 2,3 13,8 ± 12,2 0,003*

которые потребовали бы отмены препарата. Только у 1 пациента отмечались слабо-выраженные фотопсии, которые не препятствовали продолжению исследования и прекратились после окончания лечения по завершении исследования.

Динамика объемных показателей и ФВ ЛЖ при физической нагрузке на фоне терапии бисопрололом и ивабрадином оказалась сходной, за исключением незначительного увеличения КСО ЛЖ при лечении бисопрололом и уменьшения этого показателя при лечении ивабрадином. Данное различие, вероятно, обусловлено отрицательным инотропным эффектом БАБ (рис. 4).

Динамика показателей диастолической функции ЛЖ на фоне физической нагрузки при отсутствии существенных различий продемонстрировала способность бисопролола в большей степени оказывать

влияние на прирост пика Е с нормализацией отношения Е/А, в то время как ивабра-дин оказывал влияние как на пик E, так и, в несколько большей степени, на пик A, что проявилось тенденцией к уменьшению отношения E/A (рис. 5).

Обсуждение

Препараты с отрицательным хроно-тропным эффектом способствуют увеличению времени наполнения ЛЖ, приводя к повышению УО ЛЖ в покое и при физической нагрузке. В настоящее время широко изучается возможность эффективного применения кардиоселективных БАБ пролонгированного действия, в частности бисопролола, при ГКМП. В настоящем исследовании продемонстрирована способность бисопролола увеличивать сердечный выброс у больных ГКМП при физической нагрузке за счет улучшения параметров диастолического наполнения ЛЖ. Уменьшение полости ЛЖ, которое наблюдается при ГКМП, играет отрицательную роль, приводя к снижению УО ЛЖ и сердечного выброса. Снижение УО ЛЖ, как известно, обусловливает основные клинические проявления ГКМП: снижение толерантности к физической нагрузке, головокружения и обмороки. Поэтому терапия бисопрололом является обоснованной с точки зрения патофизиологии ГКМП.

Механизм действия ивабрадина заключается в селективном ингибировании If-каналов синусового узла, контролирую-

щих спонтанную диастолическую деполяризацию. Основным фармакодинамиче-ским свойством ивабрадина является до-зозависимое уменьшение ЧСС, что может использоваться в лечении больных ГКМП с целью увеличения продолжительности диастолы. Результаты настоящего исследования демонстрируют положительное влияние ивабрадина на показатели внутри-сердечной гемодинамики у больных ГКМП при физической нагрузке в виде значимого прироста УО и ФВ ЛЖ на фоне увеличения сократимости МЖП с увеличением КДО и уменьшением КСО. Важно отметить, что ивабрадин не оказывал значимого влияния на выраженность обструкции ВТЛЖ. Таким образом, ивабрадин может применяться у больных ГКМП наряду с БАБ и верапамилом.

Выводы

Терапия бисопрололом и ивабрадином сопровождалась сопоставимым улучшением показателей внутрисердечной гемодинамики у больных ГКМП при физической нагрузке, что выражалось в существенном приросте УО и ФВ ЛЖ на фоне повышения сократимости МЖП и увеличения наполнения ЛЖ. Ивабрадин может быть рекомендован для лечения больных ГКМП, особенно при наличии противопоказаний к терапии БАБ.

С рекомендуемой литературой вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

The Efficacy of Drugs with Negative Chronotropic Effect in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy N.S. Krylova, A.E. Demkina, F.M. Khashieva, E.A. Kovalevskaya, and N.G. Poteshkina

The study was aimed to assess the effects of bisoprolol and ivabradine on cardiac hemodynamics in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM) at rest and stress test. We examined 34 patients (21 males; mean age 51.1 ± 13.4 years) with HCM. All patients underwent stress echocardiography without therapy, 3 weeks after bisoprolol administration (n = 14) and 3 weeks after ivabradine administration (n = 11). Bisoprolol and ivabradine similarly improved intracardiac hemodynamic during stress test in HCM patients. We observed significant increase in left ventricular stroke volume and ejection fraction. Ivabradine may be recommended for the treatment of patients with HCM, especially if P-blockers are contraindicated.

Key words: hypertrophic cardiomyopathy, P-blockers, bisoprolol, ivabradine, stress echocardiography.