ГЛИКОЗИЛИРОВАННЫЙ ПЕПТИД GLP-1

1. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, обладающий активностью GLP-1, в котором по меньшей мере каждая из двух аминокислот замещена аминокислотой, модифицированной олигосахаридной цепью, в
(a) GLP-1;
(b) пептиде, имеющем аминокислотную последовательность GLP-1 с делецией, замещением или присоединением одной или нескольких аминокислот, или в
(c) аналоге GLP-1.
2. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.1, в котором по меньшей мере один центр замещения находится в положении 18, 20, 26, 30, 34 или 36 в GLP-1.
3. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.1, в котором каждый из указанных аминокислот, модифицированных олигосахаридной цепью представляет собой независимо конъюгат Asn с олигосахаридной цепью и/или конъюгат Cys с олигосахаридной цепью.
4. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.1, в котором в указанном аминокислоте, модифицированной олигосахаридной цепью олигосахаридная цепь присоединена к аминокислоте без линкера.
5. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.1, в котором каждая из указанных олигосахаридных цепей состоит из четырех или более остатков сахаров.
6. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.1, в котором каждая из указанных олигосахаридных цепей представляет собой независимо биантеннальную олигосахаридную цепь комплексного типа.
7. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.6, в котором каждая из указанных олигосахаридных цепей независимо выбрана из группы, состоящей из дисиало, моносиало, асиало, диGlcNAc и диманнозоолигосахаридных цепей.
8. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.1, в котором каждая из указанных олигосахаридных цепей независимо представлена следующей формулой:
формула 1
1
2
где R и R являются одинаковыми или различными и каждая группа, представлена
формула 2
и Ас является ацетильной группой.
9. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.1, в котором указанная олигосахаридная цепь является практически гомогенной.
10. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.1, в котором
каждая из указанных аминокислот, модифицированных с олигосахаридной цепью, представляет собой конъюгат Asn с олигосахаридной цепью;
в указанном аминокислоте, модифицированной олигосахаридной цепью, олигосахаридная цепь связана с аминокислотой без линкера;
каждая из указанных олигосахаридных цепей состоит из четырех или более остатков сахара;
каждая из указанных олигосахаридных цепей независимо выбрана из группы, состоящей из дисиало, моносиало, асиало, диGlcNAc и диманнозоолигосахаридных цепей; и
указанная олигосахаридная цепь является практически гомогенной.
11. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.1, имеющий по меньшей мере один из следующих свойств: более высокую стабильность в кровяном русле, чем GLP-1, быть по меньшей мере в 10 раз более сильным регулятором уровня сахара в крови по сравнению с GLP-1 в тесте OGTT и иметь по меньшей мере в 30 раз большую устойчивость к DPP-IV по сравнению с GLP-1.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по любому из пп.1-21 в качестве активного ингредиента.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, предназначенная для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с GLP-1.
14. Фармацевтическая композиция по п.12, где указанным заболеванием, связанным с GLP-1, является диабет.
15. Способ лечения или предотвращения заболеваний, связанных с GLP-1, включающий введение эффективного количества пептида GLP-1, модифицированного олигосахаридной цепью, по любому из пп.1-11.
16. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, обладающий активностью GLP-1, где по меньшей мере одна аминокислота замещена аминокислотой, модифицированной олигосахаридной цепью, в
(a) GLP-1;
(b) пептиде, имеющем аминокислотную последовательность GLP-1 с делецией, замещением или присоединением одной или нескольких аминокислот, или в
(c) аналоге GLP-1.
и указанная олигосахаридная цепь представляет собой гиалуроновую кислоту;
17. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.16, в котором указанная олигогиалуроновая кислота представляет собой олигосахаридную цепь, содержащую 2 (тетрасахарид) или более и 8 (гексадекасахарид) или менее звеньев, каждое из которых состоит из N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты;
18. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.16, в котором указанный аминокислота, модифицированная олигосахаридной цепью представляет собой конъюгат Cys с олигосахаридной цепью.
19. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.1, в котором указанная олигосахаридная цепь является практически гомогенной.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по любому из пп.16-19 в качестве активного ингредиента.
21. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, обладающий активностью GLP-1, где по меньшей мере одна аминокислота замещена аминокислотой, модифицированной олигосахаридной цепью, в
(a) GLP-1;
(b) пептиде, имеющем аминокислотную последовательность GLP-1 с делецией, замещением или присоединением одной или нескольких аминокислот, или в
(c) аналоге GLP-1.
и в указанном аминокислоте, модифицированной олигосахаридной цепью, олигосахаридная цепь связана с аминокислотой через линкер.
22. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.21, в котором аминокислотой, связанной с указанным линкером, является Lys.
23. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.21, в котором указанный линкер содержит аминокислоту в конце цепи, связанную с олигосахаридной цепью.
24. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по п.21, в котором аминокислотой, содержащейся в указанном линкере, является Asn.
25. Пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью по п.21, в котором олигосахаридная цепь является практически гомогенной.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая пептид GLP-1, модифицированный олигосахаридной цепью, по любому из пп.21-25 в качестве активного ингредиента.