Термическое поведение 1-гидрокси-4-аминобутилиден-1,1-бифосфоновой (алендроновой) кислоты и ее натриевой соли

Для подтверждения предсказанной структуры был выбран #-(пирид-3-илметил)-#-(2-метокси-5-хлорфенил)пиридин-2-карбоксамид, имеющий объемный заместитель во 2-м положении фенильного кольца. В спектре этого соединения протоны метилено-вой группы были зарегистрированы в виде А8-системы, что свидетельствует об их неэквивалентности.

Корреляция по эффекту Оверхаузера позволила зафиксировать взаимодействие в пространстве метоксигруппы и протона в положении 3 пиридинового кольца пиколи-новой кислоты — на спектре четко виден кросс-пик (рис.), что говорит о том, что в растворе преобладает £-конформер #-(пирид-3-илметил)-#-(2-метокси-5-хлорфе-нил)пиридин-2-карбоксамида.

Все полученные соединения были испытаны на фунгицидную активность против шести фитопатогенных грибов и проявили фунгитоксичность.

Список литературы

1. Мельников Н. Н. Пестициды. Химия, технология, применение / Н. Н. Мельников. — М.: Химия, 1987. — 712 с.

2. Пат. ЕР 347 925. Fungicidal heterocyclic nitrogen compounds / P. Weinhold, V. Schmied-Kowarzlk, G. Dannenberg, D. Gudel, S. Schubert, P. Barz. - заявл. 23.06.88; опубл. 27.10.89.; Кл. А01 N 43/40.

3. Пат. WO 95/25723. Anilide derivatives as fungicides / P.D. Riordan, J. Boddy, S. Osbourn - заявл. 18.03.94; опубл. 28.09.95.; Кл. C07D 213/82

УДК 547:661.7

В.И. Ильин, А.В. Орешкина1, Е.Н. Офицеров, Л.В. Коваленко

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия Московский государственный педагогический университет, Москва, Россия

ТЕРМИЧЕСКОЕ ПОВЕДЕНИЕ 1-ГИДРОКСИ-4-АМИНОБУТИЛИДЕН-1,1-БИФОСФОНОВОЙ (АЛЕНДРОНОВОЙ) КИСЛОТЫ И ЕЕ НАТРИЕВОЙ СОЛИ

The main feature of this presentation is dramatic behavior of 1-hydroxy-4-aminobutylidene-1,1-bisphosphonic (alendronic, AleH) acid and its metallic salts under linear temperature increasing. The derivato-graphic investigation has shown that the crystals of above compounds have no strong melting point. Instead of melting process these drugs suffer a number of changes in their structure. There is a loss of a molecule of crystalline water at 110°C, of a molecule of water from two molecules of alendronate at 240°C with forming the anhydride structure. At last, the loss of three molecules of water from a molecule of alendronate above 300°C results in complete decomposition of the sample.

Основной особенностью данной презентации является драматичное поведение 1-гидрокси-4-аминобутилиден-1,1-бифосфоновой (алендроновой) кислоты и её солей в условиях линейного нагревания. Дериватографические исследования показали, что кристаллы вышеописанных соединений не имеют чёткой температуры плавления. Вместо процесса плавления, эти вещества претерпевают ряд изменений в своей структуре, касающихся потери одной молекулы кристаллической воды при 110°C, одной молекулы воды от двух молекул алендроната при 240°C с образованием ангидридной структуры, и, наконец, трёх молекул воды от одной молекулы алендроната свыше 300°C, приводя к полному разложению образца.

Алендроновая (1-гидрокси-4-аминобутилиден-1,1-бифосфоновая, AleH) кислота (А), впервые описанная Кабачником М.И. с соавт. [23], и её мононатриевая соль (В) находят широкое использование как в профилактике, так и лечении ряда заболеваний

костной ткани, таких как остеопороз, болезнь Паджета, вторичный рак кости, остео-артриты и артрозы [1-12].

*н2о

* 31^0

Описано несколько способов получения этих веществ [12-23], и только в некоторых работах приведены температуры плавления полученных продуктов:

Л1еН*И20, °С: 235[12], 228-229[15].

Л1е^*3Н20, °С: 257[18], 257-262,5[21].

В ряде работ, описывающих новые методы синтеза алендроновой кислоты и её солей, данные по Т. пл. вообще отсутствуют [13-14, 16-17, 19-20, 22].

Противоречивость этих сведений побудила нас детально исследовать эту проблему. Синтезированные по двум методам [16, 21] А1еН и её мононатриевая соль не имели чётко фиксируемой точки плавления, хотя проведённые физико-химические исследования этих соединений, такие как элементный анализ, ВЭЖХ, масс - и ИК-спектрометрия, свидетельствуют об их высокой чистоте (не менее 98%) и соответствии заявленной структуре.

Проведённые дериватографические испытания образцов (проведены на установке системы Паулик-Эрдей в области температур 20-500°С (со скоростью 10°С/мин, масса навески 100мг, DTA=250мВ, TG=DTG=500мВ, эталон - прокаленный оксид алюминия)) показали, что А1еН и её мононатриевая соль действительно не имеют точки плавления в интервале температур 20-450°С (Рис.1):

I с

400

31

ТО

200 -

100 "

25

Время .мин

Рис. 1. Дериватографический анализ кристаллов алендроновой кислоты (ТГА).

Однако сравнение кривых ТГ и ДТА (Рис.1) позволяет сделать вывод о том, что при нагревании кристаллы исследуемых соединений претерпевают ряд структурных преобразований, соответствующих протеканию различных физико-химических процессов. При нагревании образцов до 100-110°С происходит выделение одной молекулы кристаллизационной воды:

При дальнейшем нагревании до температуры 220-240°С происходит потеря одной молекулы воды от двух молекул алендроната с образованием симметричного Р-О-Р-ангидрида:

.он PC

нох/ -o-// Он

220-240°С

-ЩО

Я = (СН2)3КН3+;

И, наконец, при температурах выше 300°С происходит потеря ещё трёх молекул воды

образцом. Происходящие при этом процессы можно трактовать следующим образом:

о

300-390°С

Ажгадрид -

о-р>

11 IT' о н

С другой стороны, изображённая на Рис.1 кривая дифференциально-термического анализа однозначно свидетельствует об отсутствии какого-либо эндоэффекта фазового перехода с одновременным сохранением постоянства массы образца. Предпринятые нами попытки определения температуры плавления на столике Боэтиуса не принесли положительного результата. Визуально, при температуре свыше 100°С наблюдается "вздрагивание" кристаллов, выше 200°С отдельные кристаллы "выстреливают" с незначительным изменением ориентации в пространстве, после чего свыше 300°С наблюдается потемнение кристаллических структур. Подобные результаты наблюдались и в случае тригидрата мононатриевой соли алендроновой кислоты: при 110°С наблюдалась потеря трёх молекул кристал-логидратной воды, при 220-240°С - образование ангидридной структуры, и свыше 360°С -начало разложения образца.

Результаты вышеописанных исследований привели нас к заключению о том, что для ряда означенных соединений характеристика температуры плавления действительно отсутствует. Вместо этого кристаллы этих веществ под воздействием температуры претерпевают ряд последовательных изменений в своей структуре, ошибочно принимаемый многими исследователями за процессы плавления.

Список используемой литературы:

1. Russell R.G., Rogers M.J.: Bone Vol. 25, #1, July 1999: 97-10в.

2. Opas E E., Rutledge S.J., Gulub E., Stern A.: Biochem. Pharm., Vol. 54, 1997.- Р. 721-727.

3. Qin X-Z., Han Y-H.R. : J. Chrom. A, 719 (199в), 345-352.

4. Ringe J.D., Orwoll E., Daifotis A.: Osteoporoses Int. (2002), 13, 195-199.

5. Ostovic D., Stelmach C., Hulshizer B.: J. Pharm. Res., Vol. 10, #3, 1993. в. Adami S., Prizzi R., Colapietro F.: Calcif. Tissue Int. (2001), в9: 239-241

7. Zhao J., Jiang Y., Genant H.K.: J. Masculoskeletal Res., Vol. 3, #3 (1999), 209-21в.

8. Rauch F., Schonau E., Glorieux F.H.: Monatsschr Kinderheikd. 2000, 148: 334-341.

9. Sparidans R.W., Twiss I.M., Talbot S.: Pharmacy World and Science, Vol. 20, #5 (1998).

10. Srivastava T., Alon U.S.: Eur. J. Pediatr. (2003), 1в2: 735-751.

11. Fleish H.: Eur. Spine J. (2003), 12 (Suppl.2): S^-S^.

12. Widler L., Knut A.J., Glatt M., Muller K.: J. Med. Chem. 2002, 45, 3721-3738.

13. Kubela R.: WO 98/34940, C07F9/38, Int. Publication Date: 13.08.98.

14. Rosini S.: EP 0,494,844,A1, C07F9/38, Publication Date: 15.07.92.

15. Blum et al.: US 4,407,7в1, C07F9/38, 04.10.1983. 1в. Rosini et al.: US 4,в21,077, A61K31/66, 04.11.198в.

17. Staibano G.: US 4,705,651, C07F9/38, 10.11.1987.

18. Kieczykowski et al.: US 4,922,007, C07F9/38, 01.05.1990.

19. Kieczykowski G.R.: US 5,039,819, C07F9/40, 13.08.1991.

20. Kieczykowski G.R.: US 5,159,108, C07F9/38, 27.10.1992.

21. Kieczykowski G.R., Jobson R.B., Melillo D.G., Reinhold D.F.: J.Org. Chem. 1995,60,8310-8312.

22. Kieczykowski G.R.: US 5,019,651, C07F9/38, 28.05.1991.

23. Кабачник, М.И. и др.: Изв. АН СССР, сер. хим., 2, 433, 1978.

УДК 547.79'29'288.4 + 547.78'29'288.4

И.С. Новиков, М.Л. Бурдейный, С.В. Попков

Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия

ПОЛУЧЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ю-(а-АЗОЛИЛБЕНЗИЛИДЕНАМИНО-ОКСИ) АЛКАНОВЫХ КИСЛОТ С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ

A method of synthesis of oxime of 2-benzoyl-1-methylazoles was worked out A number of substituted œ-[[(1-methylimidazoles -2-yl) and œ -[[(1-methyl -1,2,4-triazoles -5-yl)(phenil)methyliden]amino]oxy] alka-noic acids and they esters was obtained. These compounds may possess antiaggregative activity.

Разработана методика получения оксимов арил(1-метилазол-2-ил)кетонов. Синтезирован ряд замещенных œ-([(1метилимидазол-2-ил) и œ -([(1-метил-1,2,4-триазол-5-ил)(фенил)метилиден]-амино] ок-си) алкановых кислот и их эфиров, обладающих потенциальной антиагрегационной активностью.

При проведении литературного поиска, были найдены немногочисленные сведения об оксимах фенил гетероциклил(алкил)кетонов и обнаружено, что продукты их алкилиро-вания производные иминооксиалкановые кислоты проявляют антиагрегационную активность. Ингибиторами тромбоксансинтетазы являются ридогрел I [1] и [([2-(имидазол-1ил) этилиден]амино)окси]алкановые кислоты II [2].Нашей целью было получение оксимов арил(1-метилазол-2-ил)кетонов 5,6 и производных ш-[[(1метилимидазол-2-ил) и œ-([(1-метил-1,2,4-триазол-5-ил)(бензилиден]амино) оксиалкановых кислот Ш. Для проведения испытаний с учетом биодоступности и возможного связывания кислот с альбумином, важно было так же получить эфиры упомянутых кислот.

В ряду имидазольных производных высокую антиагрегационную активность проявляют соединения, содержащие азольный фрагмент и карбоксильную группу на противоположных концах молекулы, например, дазоксибен. Мы остановили свой выбор на соединениях III содержащих в фенильном кольце заместители изостерные карбоксильной группе. Проведенный расчет с помощью программы "HyperChem 6.03" (полуэмпирическим методом АМ1) как структур уже известных и проявивших высокую активность соединений, так и целевых, намеченных для синтеза, показал, что расстояние между третьим атомом азота в гетероцикле и атомом кислорода карбоксильной группе, составляет 10.5-11.0 Â. Поэтому замещенные производные оксимов III могут проявить ингибирующую активность по отношению к тромбоксансинтетазе.

F

I

n=3,4,5 Z= CH, N, R'=Hal, NO2,CF3, R''=H,Et

II

I_"

III

Для синтеза целевых соединений нами была выбрана следующая схема: УСП^ЕХИ В химии и химической т^хномогии. Том XXI. 2007. №5 (73) 80