ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ФЕНИЛ-ОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСАМИДА, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ JAK И TYK2 КИНАЗ
2-PHENYL-OXAZOLE-4-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, MODULATING ACTIVITY OF JAK AND TYK2 KINASE

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют или модулируют активность киназ JAK, в частности киназы TYK2, и к применению этих соединений для лечения или профилактики заболеваний или состояний, опосредованных указанными киназами.
Уровень техники
Протеинкиназы образуют большое семейство структурно родственных ферментов, которые отвечают за контроль широкого спектра процессов передачи сигналов в клетке (Hardie and Hanks (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Киназы могут быть классифицированы на семейства в зависимости от субстратов, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липиды и т.д.). Мотивы, которые в целом соответствуют каждому из этих семейств киназ, установлены (например, Hanks and Hunter, FASEB J., (1995) 9. 576-596; Knighton, et al., Science, (1991) 253, 407-414; Hiles, et al., Cell, (1992) 70, 419-429; Kunz, et al., Cell, (1993) 73, 585-596; Garcia-Bustos, et al., EMBO J., (1994) 13, 2352-2361).
Протеинкиназы могут быть охарактеризованы посредством механизмов регуляции их активности. Эти механизмы включают, например, автофосфорилирование, трансфосфорилирование другими киназами, белок-белковые взаимодействия, белок-липидные взаимодействия, а также белок-полинуклеотидные взаимодействия. Каждая конкретная протеинкиназа может регулироваться более чем одним механизмом.
Киназы регулируют множество различных клеточных процессов, включая, помимо прочего, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, подвижность, транскрипцию, трансляцию и другие сигнальные процессы, за счет добавления фосфатных групп к белкам-мишеням. Эти акты фосфорилирования действуют как молекулярные переключатели, которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка-мишени. Фосфорилирование белков-мишеней происходит в ответ на различные внеклеточные сигналы (гормоны, нейротрансмиттеры, факторы роста и дифференцировки и т.д.), события клеточного цикла, стрессы, обусловленные окружающей средой или питанием, и т.д. Соответствующая протеинкиназа функционирует в сигнальных путях, активируя или инактивируя (прямо или опосредованно), например, метаболический фермент, регуляторный белок, рецептор, цитоскелетный белок, ионный канал или насос или транскрипционный фактор. Неконтролируемое проведение сигнала вследствие нарушенного контроля фосфорилирования белков вовлечено в патогенез ряда заболеваний, в том числе, например, воспаления, рака, аллергии/астмы, заболевания и состояний иммунной системы, заболевания и состояний центральной нервной системы и ангиогенеза.
Семейство Янус-киназ (JAK) представляет собой семейство внутриклеточных нерецепторных тирозинкиназ размером 120-140 кДа, которые проводят цитокин-опосредованные сигналы через путь JAK-STAT. Семейство JAK задействовано в цитокин-зависимой регуляции пролиферации и функционировании клеток, участвующих в иммунном ответе. В настоящее время известны четыре представителя семейства JAK у млекопитающих: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK1, JAK2 и TYK2 экспрессируются повсеместно, тогда как JAK3 экспрессируется в миелоидных и лимфоидных линиях. Члены семейства JAK являются нерецепторными тирозинкиназами, которые связаны со многими гемопоэтическими цитокинами, рецепторными тирозинкиназами и GPCR.
Каждый белок JAK киназы имеет киназный домен и каталитически неактивный псевдокиназный домен. Белки JAK связываются с цитокиновыми рецепторами через их аминоконцевые домены FERM (белок полосы 4.1, эзрин, радиксин, моезин). После связывания цитокинов с их рецепторами, JAK активируются и фосфорилируют рецепторы, тем самым создавая сайты стыковки для сигнальных молекул, особенно для членов семейства преобразователя сигнала и активатора транскрипции (STAT) (Yamaoka et al, 2004. The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12): 253).
-/-
-/-
JAK1, JAK2 и TYK2 у млекопитающих экспрессируются повсеместно. Роль TYK2 в биологическом ответе на цитокины была охарактеризована с использованием мутантной линии клеток человека, устойчивых к воздействию интерферонов типа I (IFN), и демонстрацией того, что отвечаемость по отношению к IFNa может быть восстановлена с помощью генетической комплементации TYK2 (Velazquez et al, 1992. Cell 70, 313-322). В дальнейших in vitro исследованиях оценивалась роль TYK2 в сигнальных путях множества других цитокинов, вовлеченных в механизмы как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Однако исследование на TYK2 мыши показало менее значительные иммунологические дефекты, чем ожидалось (Karaghiosoff et al, 2000. Immunity 13, 549-560; Shimoda et al., 2000. Immunity 13, 561-671). Удивительно, но TYK2-дефицитные мыши демонстрируют лишь сниженную отвечаемость к IFNα/β и нормальный сигнал по отношению к интерлейкину 6 (IL-6) и интерлейкину 10 (IL-10), оба из которых активируют TYK2 in vitro. В противоположность этому было показано, что TYK2 важен для передачи сигналов IL-12, причем отсутствие TYK2 приводит к недостаточной активации STAT4 и неспособности Т-клеток этих мышей дифференцироваться в IFNy-продуцирующие ТhI клетки. TYK2 мыши были более восприимчивы к вирусным и бактериальным инфекциям, что согласуется с вовлеченностью TYK2 в опосредование биологических эффектов IFN типа I и IL-12.
До сих пор было сообщено лишь об одном пациенте с аутосомно-рецессивным TYK2-дефицитом (Minegishi et al, 2006. Immunity 25, 745-755). Гомозиготная делеция четырех пар оснований (GCTT с нуклеотида 550 в гене TYK2) и, как следствие, мутация сдвига рамки считывания в кодирующей ДНК пациента вводила преждевременный стоп-кодон и приводила к усечению белка TYK2 на аминокислоте 90. Влияние на фенотип этой нуль-мутации в клетках человека было гораздо более серьезным, чем предсказывали исследования на мышиных клетках, лишенных TYK2. Пациент демонстрировал клинические признаки, напоминающие первичный иммунодефицит - гипер-IgЕ-синдром (HIES), включая рецидивирующие абсцессы кожи, атопический дерматит, высоко повышенные сывороточные уровни IgE и восприимчивость к ряду оппортунистических инфекций.
-/-
Вопреки сообщениям, относящимся к TYK2 мышам, было обнаружено, что передача сигнала цитокинами широкого спектра была нарушена, что, таким образом, подчеркивает незаменимость для человека TYK2 в функционировании IFN типа I, IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23. Также отмечали дисбаланс в дифференцировке Т-хелперов, причем Т-клетки пациента демонстрировали крайний перекос в сторону развития IL-4-продуцирующих Th2 клеток и нарушенную дифференцировку ТhI клеток. Бесспорно, эти дефекты передачи сигнала цитокинами могут быть ответственны за многие описанные клинические проявления, например атопический дерматит и повышенные уровни IgE (усиленный Th2), увеличение числа случаев вирусных инфекций (дефект IFN), инфекций с внутриклеточными бактериями (дефект IL-12/ThI) и внеклеточными бактериями (дефект IL-6 и IL-23/ThI7). Новые данные из полногеномного исследования ассоциаций позволяют предположить, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене TYK2 существенно влияют на восприимчивость к аутоиммунным заболеваниям.
Менее эффективные варианты TYK2 ассоциированы с защитой от системной красной волчанки (SLE) (TYK2 rs2304256 и rsl2720270, Sigurdsson et al, 2005. Am. J. Hum. Genet. 76, 528-537; Graham et al, 2007. Rheumatology 46, 927-930; Hellquist et al, 2009. J. Rheumatol. 36, 1631-1638; Jarvinen et al, 2010. Exp. Dermatol. 19, 123-131) и рассеянного склероза (MS) (rs34536443, Ban et al, 2009. Eur. J. Hum. Genet. 17, 1309-1313; Mero et al, 2009. Eur. J. Hum. Genet. 18, 502-504), в то время как предсказанные мутации приобретения функции повышают восприимчивость к воспалительному заболеванию кишечника (ВЗК) (rs280519 и rs2304256, Sato et al, 2009. J. Clin. Immunol. 29, 815-825).
-/-
Для подтверждения вовлеченности TYK2 в иммунопатологические механизмы заболеваний было показано, что B10.D1 мыши, несущие миссенс-мутации в псевдокиназном домене TYK2, что приводит к отсутствию кодируемого белка TYK2, являются устойчивыми как к аутоиммунному артриту (CIA), так и экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту (ЕАЕ) (Shaw et al, 2003. PNAS 100, 11594-11599; Spach et al, 2009. J. Immunol. 182, 7776-7783). Кроме того, недавнее исследование показало, что TYK2 мыши были полностью устойчивы к MOG-индуцированной ЕАЕ (Oyamada et al, 2009. J. Immunol. 183, 7539-7546). У этих мышей устойчивость сопровождалась отсутствием CD4 Т-клеток, проникающих в спинной мозг, неспособностью к проведению сигнала через IL-12R и IL-23R и, следовательно, неспособностью к повышающей регуляции энцефалитогенных уровней IFNy и IL-17.
Нерецепторная тирозинкиназа TYK2 играет существенную роль как во врожденном, так и адаптивном иммунитете. Отсутствие экспрессии TYK2 проявляется в ослабленном проведении сигнала ряда провоспалительных цитокинов и глубоком дисбалансе дифференцировки клеток Т-хелперов. Кроме того, данные из исследований генетических ассоциаций подтверждают, что ген TYK2 кодирует белок с несколькими существенно различающимися функциями, который ответственен за восприимчивость к аутоиммунным заболеваниям. По всем этим причинам TYK2 рассматривается в качестве мишени для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
Избыточная экспрессия киназы TYK2 вовлечена в развитие некоторых болезненных состояний. Например, повышенные уровни TYK2 были обнаружены у пациентов, страдающих от прогрессирующего легочного саркоидоза (Schischmanoff et al., Sarcoidosis Vasc. Diffuse., 2006, 23(2), 101-7).
В литературе были описаны несколько ингибиторов из семейства JAK, которые могут быть полезны в области медицины (Ghoreschi et al, 2009. Immunol Rev, 228:273-287). Ожидается, что TYK2-селективный ингибитор, который ингибирует TYK2 с большей эффективностью, чем JAK2, может иметь предпочтительные терапевтические свойства, так как ингибирование JAK2 может привести к анемии (Ghoreschi et al, 2009. Nature Immunol. 4, 356-360).
Несмотря на то, что ингибиторы TYK2 известны в уровне техники, существует потребность в дополнительных ингибиторах TYK2, имеющих по меньшей мере частично более эффективные фармацевтические свойства, например активность, селективность, особенно по отношению к киназе JAK2, и свойства ADMET (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция, токсичность). Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в создании нового класса соединений - ингибиторов TYK2, которые предпочтительно проявляют селективность по отношению к JAK2 и могут быть эффективными при лечении или профилактике расстройств, связанных с TYK2.
WO 2012/000970 (Cellzome) раскрывает ряд триазолопиридинов -ингибиторов киназы TYK2. WO 2011/113802 (Roche) раскрывает ряд имидазопиридинов в качестве ингибиторов киназы TYK2. Свойства киназ JAK и их значимость в качестве терапевтических мишеней также раскрыты в WO 2008/156726, WO 2009/155156, WO 2010/005841 и WO 2010/011375, где заявителем выступает Merck.
WO 2010/055304 (Sareum) раскрывает семейство замещенных оксазоловых карбоксамидов, предназначенных для применения в профилактике или лечении аутоиммунных заболеваний и, в частности, рассеянного склероза. Соединения, раскрытые в WO 2010/055304, описаны как ингибиторы киназы FLT3. Эффект ингибирования киназы оксазоловыми карбоксамидами также раскрыт в международной заявке WO 2008/139161 (Sareum).
Краткое описание изобретения
Обнаружено, что соединения подгруппы типа, описанного в WO 2008/139161 и WO 2010/055304, являются особенно эффективными ингибиторами киназы TYK2 и, кроме того, демонстрируют селективность по отношению KTYK2 в сравнении стремя другими JAK-киназами JAK1, JAK2 и JAK3. Следовательно, такие соединения обеспечивают средства для лечения воспалительных состояний и заболеваний, в то же время демонстрирующие ослабленные побочные эффекты, связанные с ингибированием JAK1, JAK2 или JAK3, или по существу не вызывающие их.
Соответственно, в первом воплощении (воплощение 1.0) изобретение относится к способу ингибирования киназы TYK2, включающему приведение в контакт с киназой TYK2 соединения, имеющего формулу (0):
или его соли или стереоизомера в количестве, эффективном для ингибирования киназы TYK2; где:
n равно 0, 1 или 2;
1
1-4
1-4
1-2
1-4
1-4
1-2
1-4
2-4
2-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
Ar выбран из фенила, пиридила, тиенила и фуранила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, С алкила, гидроксил-С алкила, С-алкокси-С алкила, С-алкокси, С-алкокси-С-алкокси, С-алкенила, С-алкенилокси, С-алкинила, С-алкинилокси, циано, С алканоила, гидрокси и С алканоилокси, причем каждый из фрагментов С алкил и С алкокси необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора;
1
2
Q выбран из С(=O), S(=O) и SO;
2
А отсутствует или представляет собой NR;
1
R выбран из:
- водорода;
1-6
1-2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
- С неароматической углеводородной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, С алкокси, амино, моно-С алкиламино, ди-С алкиламино, 3-7-членных неароматических карбоциклических и гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил или гидроксил-С алкил; и
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
1-2
1-3
1-2
1-3
1-3
- 3-7-членных неароматических карбоциклических и гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил, амино-Салкил, моно-C алкиламино-С алкил, ди-С алкиламино-С алкил или гидрокси-С алкил;
2
1-4
R выбран из водорода и С алкила; или
1
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
1-2
1-3
1-2
1-3
1-3
NRR образует 4-7-членное неароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй гетероатом в кольце, выбранный из азота и кислорода, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алканоил, С-алканоилокси, С-алкокси, С-алкоксикарбониламино-Салкил, моно-C алкиламино-С алкил, ди-С алкиламино-С-алкил или гидрокси-С алкил.
В формуле (0) n может быть выбран из 0 и 1 (Воплощение 1.0А), или n может составлять 0 (Воплощение 1.0 В) или n может составлять 1 (Воплощение 1.0С).
Во втором воплощении (Воплощение 1.1) изобретение относится к способу ингибирования киназы TYK2, включающему приведение в контакт с киназой TYK2 соединения, имеющего формулу (1):
или его соли или стереоизомера в количестве, эффективном для ингибирования киназы TYK2; где:
1
1-4
1-4
1-2
1-4
1-4
1-2
1-4
2-4
2-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
Ar выбран из фенила, пиридила, тиенила и фуранила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, С алкила, гидроксил-С алкила, C-алкокси-С алкила, С-алкокси, С-алкокси-С-алкокси, С-алкенила, С-алкенилокси, С-алкинила, С-алкинилокси, циано, С алканоила, гидрокси и С алканоилокси, причем каждый из фрагментов С алкил и С алкокси необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора;
1
2
Q выбран из С(=O), S(=O) и SO;
2
А отсутствует или представляет собой NR;
1
R выбран из:
- водорода;
1-6
1-2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
- С неароматической углеводородной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, С алкокси, амино, моно-С алкиламино, ди-С алкиламино, 3-7-членных неароматических карбоциклических и гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил или гидроксил-С алкил; и
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
1-2
1-3
1-2
1-3
1-3
- 3-7-членных неароматических карбоциклических и гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил, амино-Салкил, моно-С алкиламино-С алкил, ди-С алкиламино-С алкил или гидроксил-С алкил;
2
1-4
R выбран из водорода и С алкила; или
1
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
1-3
1-3
1-2
1-3
1-3
NRR образует 4-7-членное неароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй гетероатом в кольце, выбранный из азота и кислорода, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алканоил, С-алканоилокси, С-алкокси, С-алкоксикарбониламино-Салкил, моно-C алкиламино-С алкил, ди-С алкиламино-С-алкил или гидрокси-С алкил.
Частные и предпочтительные аспекты и воплощения изобретения представлены ниже в Воплощениях 1.2-2.26 и 3.1-3.3.
1
1.2 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.1, где Ar
представляет собой необязательно замещенный фенил.
1
1.3 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.1, где Ar
представляет собой необязательно замещенный пиридил.
1
1.4 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.1, где Ar
представляет собой необязательно замещенный тиенил.
1
1.5 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.1, где Ar
представляет собой необязательно замещенный фуранил.
1
1-4
1-4
1-2
1-4
1-4
1-2
1-4
2-4
2-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1.6 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.5, где необязательные заместители для Ar независимо выбраны из галогена, С алкила, гидрокси-С алкила, С алкокси-С алкила, С алкокси, С алкокси-С алкокси, С алкенила, Салкенилокси, С алкинила, С алкинилокси, циано, С алканоила, гидрокси и С алканоилокси, причем каждый из фрагментов С алкил и С алкокси необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора.
1
1-3
1-3
1-2
1-3
1-3
1-2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1.7 Способ согласно Воплощению 1.6, где необязательные заместители для Ar независимо выбраны из галогена, С алкила, гидрокси-С алкила, С алкокси-С алкила, С алкокси, С алкокси-С алкокси, циано, С алканоила и С алканоилокси, причем каждый из фрагментов C-алкил и С алкокси необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора.
1
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1.8 Способ согласно Воплощению 1.7, где необязательные заместители для Ar независимо выбраны из фтора, хлора, брома, С алкила, гидрокси-С алкила, метокси-С алкила, С алкокси, метокси-С алкокси, циано, С алканоила и С алканоилокси, причем каждый из фрагментов С алкил и С алкокси необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора.
1
1.9 Способ согласно Воплощению 1.8, где необязательные заместители для Ar независимо выбраны из фтора, хлора, брома, метила, этила, изопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метоксиэтила, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтокси, циано, ацетила, ацетокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила и дифторметокси.
1
1.10 Способ согласно Воплощению 1.9, где необязательные заместители для Ar независимо выбраны из фтора, хлора, метила, этила, изопропила, гидроксиметила, метокси, этокси, изопропокси, циано, ацетила, ацетокси, трифторметила, трифторметокси, дифторметила и дифторметокси.
1
1.11 Способ согласно Воплощению 1.10, где необязательные заместители для Ar независимо выбраны из фтора, хлора, метила, этила, метокси, циано, ацетила и трифторметила.
1
1.12 Способ согласно Воплощению 1.11, где необязательные заместители для Ar независимо выбраны из фтора и хлора.
1.13 Способ согласно Воплощению 1.12, где каждый заместитель представляет собой фтор.
1
1.14 Способ согласно любому из Воплощений 1.1-1.13, где Ar является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 заместителя.
1
1.15 Способ согласно Воплощению 1.14, где Ar является незамещенным.
1
1.16 Способ согласно Воплощению 1.14, где Ar имеет 1 заместитель.
1
1.17 Способ согласно Воплощению 1.14, где Ar имеет 2 заместителя.
1
1.18 Способ согласно Воплощению 1.14, где Ar имеет 3 заместителя.
1
1.19 Способ согласно Воплощению 1.14, где Ar является незамещенным или имеет 1 или 2 заместителя.
1
1.20 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.1, 1.2 и 1.6-1.17, где Ar представляет собой незамещенную фенильную группу или 2-монозамещенную, 3-монозамещенную, 4-монозамещенную,
2,3 дизамещенную, 2,4 дизамещенную, 2,5 дизамещенную или 2,6 дизамещенную фенильную группу.
1
1.21 Способ согласно Воплощению 1.20, где Ar выбран из незамещенного фенила, 2-фторфенила, 2-гидроксифенила, 2-метоксифенила, 2-метилфенила, 3-фторфенила, 3-меток.сифенила, 2,6-дифторфенила, 2-фтор-3-метоксифенила, 2-фтор-5-метоксифенила, 2-хлор-6-метоксифенила, 2-фтор-6-метоксифенила, 2,6-дихлорфенила, 2-хлор-6-фторфенила и 5-фтор-2-метоксифенила.
1
1.22 Способ согласно Воплощению 1.21, где Ar выбран из 2,6-дифторфенила, 2-хлор-6-фторфенила и 2,6-дихлорфенила.
1
1.23 Способ согласно Воплощению 1.22, где Ar представляет собой 2,6-дифторфенил.
1
1.23А Способ согласно Воплощению 1.22, где Ar представляет собой 2-хлор-6-фторфенил.
1
1.23В Способ согласно Воплощению 1.22, где Ar представляет собой 2,6-дихлорфенил.
1
1.24 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.23 В, где Qпредставляет собой С(=O).
1
1.25 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.23 В, где Qпредставляет собой S(=O).
1
2
1.26 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.23 В, где Q представляет собой SO.
1
1
1.27 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.26, где А отсутствует (т.е. фрагменты R и Q соединены непосредственно друг с другом).
1
2
1.28 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.23 В, где А отсутствует и Q представляет собой SO.
2
1.29 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.26, где А представляет собой NR.
1
1.30 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.29, где R выбран из:
- водорода;
1-6
1-2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
1-2
1-3
1-2
1-3
1-3
- C насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, С алкокси, амино, моно-С алкиламино, ди-С алкиламино, 3-6-членных насыщенных карбоциклических колец и 4-7-членных гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С-алкоксикарбонил, амино-С алкил, моно-С алкиламино-С алкил, ди-С алкиламино-С алкил или гидрокси-С алкил; и
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
1-2
1-3
1-2
1-3
1-3
- 3-6-членных насыщенных карбоциклических колец и 4-7-членных гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил, амино-С алкил, моно-C алкиламино-С алкил, ди-С алкиламино-С алкил или гидрокси-С алкил;
2
1-4
R, если он присутствует, выбран из водорода и С алкила; или
1
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
NRR образует 4-7-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алканоил, С-алканоилокси, С-алкокси, С-алкоксикарбонил или гидрокси-С алкил.
1
1.31 Способ согласно Воплощению 1.30, где R выбран из:
- водорода;
1-4
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
- С алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, С алкокси, амино, моно-С алкиламино, ди-С алкиламино, 3-5-членных насыщенных карбоциклических колец и 4-6-членных гетероциклических колец, содержащих один или два кольцевых гетероатома, выбранных из О, N и S, причем карбоциклические и гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил или гидрокси-С алкил; и
1-3
1-3
1-3
1-3
1-4
1-3
3-5-членных насыщенных карбоциклических колец и 4-6-членных гетероциклических колец, содержащих один или два кольцевых гетероатома, выбранных из О, N и S, причем карбоциклические и гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил или гидрокси-С алкил;
2
1-2
R, если он присутствует, выбран из водорода и С алкила; или
1
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-4
1-3
NRR образует 4-7-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами гидрокси, C алкил, С алканоил, С алканоилокси, С алкокси,C алкоксикарбонил или гидрокси-С алкил.
1
1.31 Способ согласно Воплощению 1.30, где R выбран из:
- водорода;
1-4
1-3
1-3
- С алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно-С алкиламино и ди-С алкиламино; и
1-3
1-3
- 5-6-членных гетероциклических колец, содержащих кольцевой атом азота и необязательно второй кольцевой атом, выбранный из N и О, причем гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими С алкильными или гидрокси-С алкильными группами;
2
1-2
R, если он присутствует, выбран из водорода и С алкила; или
1
2
1-3
1-3
NRR образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее кольцевой атом азота и необязательно второй кольцевой атом, выбранный из N и О, причем гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими С алкильными или гидрокси-С- алкильными группами.
1
1.32 Способ согласно Воплощению 1.31, где R выбран из:
- водорода;
1-4
1-3
- С алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино и моно-C алкиламино; и
1-3
1-3
- 5-6-членных гетероциклических колец, выбранных из пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина, причем гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими С алкильными или гидрокси-С алкильными группами;
2
1-2
R, если он присутствует, выбран из водорода и С алкила; или
1
2
1-3
1-3
NRR образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими C алкильными или гидрокси-С алкильными группами.
1
1.33 Способ согласно Воплощению 1.32, где R выбран из:
- водорода;
1-3
- C алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метиламино; и
1-3
1-3
- 5-6-членных гетероциклических колец, выбранных из пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина, причем гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими С алкильными или гидрокси-С алкильными группами;
2
1-2
R, если он присутствует, выбран из водорода и С алкила; или
1
2
1-3
1-3
NRR образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими С алкильными или гидрокси-С алкильными группами.
1
1.34 Способ согласно Воплощению 1.33, где R выбран из:
- водорода;
1-3
- C алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метиламино; и
- 5-6-членных гетероциклических колец, выбранных из пирролидина и пиперидина, причем гетероциклические кольца необязательно замещены метильной группой;
2
R, если он присутствует, выбран из водорода и метила; или
1
2
NRR образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина и морфолина, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено гидроксиметильной группой.
1
1
1.35 Способ согласно Воплощению 1.34, где Q-A-R выбран из групп от АА до AR, указанных в таблице ниже:
где точка присоединения к фенильной группе обозначена звездочкой.
1
1
1.36 Способ согласно Воплощению 1.35, где Q-A-R представляет собой группу АА.
1.37 Способ согласно Воплощению 1.0 или 1.1, где соединение формулы (0) или (1) выбрано из:
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(метилсульфонил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-сульфамоилфениламино)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(N,N-диметилсульфамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(N'-метилсульфамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(диметилкарбамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
5-(4-((3-аминопропил)карбамоил)фениламино)-2-(2,6-дифторфенил)оксазол-4-карбоксамид;
(R)-2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(пиперидин-3-илкарбамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
(S)-2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(пиперидин-3-илкарбамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
5-(4-((2-(метиламино)этил)карбамоил)фениламино)-2-(2,6-дифторфенил)оксазол-4-карбоксамид;
5-(4-((3-(метиламино)пропил)карбамоил)фениламино)-2-(2,6-дифторфенил)оксазол-4-карбоксамид;
(R)-2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(пирролидин-3-илкарбамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
(S)-2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(пирролидин-3-илкарбамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
(R)-2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
5-(4-((2-гидроксиэтил)карбамоил)фениламино)-2-(2,6-дифторфенил)оксазол-4-карбоксамид;
5-(4-((3-гидроксипропил)карбамоил)фениламино)-2-(2,6-дифторфенил)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(пиперидин-4-илкарбамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид; и
5-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)карбамоил)фениламино)-2-(2,6-дифторфенил)оксазол-4-карбоксамид;
и их солей.
В другом аспекте изобретение относится к новой группе соединений в объеме формулы (0) в соответствии с Воплощением 1.0. Как таковые, новые соединения по изобретению определены в Воплощениях 1.38-1.96.
1.38 Соединение формулы (2):
или его соль или стереоизомер; где:
7
R выбран из хлора и фтора;
3
4
5
6
каждый из R, R, R и R независимо выбран из водорода, фтора и хлора;
n равно 0, 1 или 2;
1
2
Q выбран из С(=O), S(=O) и SO;
2
А отсутствует или представляет собой NR;
1
R выбран из:
- водорода;
1-6
1-2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
- C неароматической углеводородной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, С алкокси, амино, моно-С алкиламино, ди-С алкиламино, 3-7-членных неароматических карбоциклических и гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил или гидроксил-С алкил; и
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
1-2
1-3
1-2
1-3
1-3
- 3-7-членных неароматических карбоциклических и гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил, амино-Салкил, моно-C алкиламино-С алкил, ди-С алкиламино-С алкил или гидроксил-С алкил;
2
1-4
R выбран из водорода и С алкила; или
1
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
1-2
1-3
1-2
1-3
1-3
NRR образует 4-7-членное неароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй гетероатом в кольце, выбранный из азота и кислорода, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алканоил, С-алканоилокси, С-алкокси, С-алкоксикарбониламино-Салкил, моно-C алкиламино-С алкил, ди-С алкиламино-С-алкил или гидрокси-С алкил;
при условии, что:
3
6
(i) не более чем два из R-R отличаются от водорода; и
7
6
3
5
1
1
(ii) если R и R оба представляют собой фтор, то один из R-R является хлором или фтором, и/или R-A-Q выбран из этилсульфонила и изопропилсульфонила.
7
6
3
5
1.38А Соединение согласно Воплощению 1.38, в котором если R и R оба являются фтором, то один из R-R представляет собой хлор или фтор.
7
1.39 Соединение согласно Воплощению 1.38 или Воплощению 1.38А, где R представляет собой хлор.
7
6
1.40 Соединение согласно Воплощению 1.39, где R представляет собой хлор, и R представляет собой фтор.
7
6
1.41 Соединение согласно Воплощению 1.39, где и R и R являются хлором.
3
5
1.42 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.41, где по меньшей мере один из R и R является водородом.
3
5
1.43 Соединение согласно Воплощению 1.42, где и R и R являются водородом.
4
1.44 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.43, где Rпредставляет собой водород.
4
1.45 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.43, где Rявляется фтором.
4
1.46 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.43, где Rявляется хлором.
1
1.47 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.46, где Qпредставляет собой С(=O).
1
1.48 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.46, где Qпредставляет собой S(=O).
1
2
1.49 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.46, где Qпредставляет собой SO.
1
1
1.50 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.49, где А отсутствует (т.е. фрагменты R и Q соединены непосредственно друг с другом).
1
2
1.51 Соединение согласно Воплощению 1.50, где А отсутствует и Q представляет собой SO.
2
1.52 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.49, где А представляет собой NR.
1
1.53 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.52, где: R выбран из:
- водорода;
1-6
1-2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
1-2
1-3
1-2
1-3
1-3
- С насыщенной углеводородной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, С алкокси, амино, моно-C алкиламино, ди-С алкиламино, 3-6-членных насыщенных карбоциклических колец и 4-7-членных гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С-алкоксикарбонил, амино-С алкил, моно-Салкиламино-С алкил, ди-С алкиламино-С алкил или гидрокси-С алкил; и
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
1-2
1-3
1-2
1-3
1-3
- 3-6-членных насыщенных карбоциклических колец и 4-7-членных гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил, амино-С алкил, моно-C алкиламино-С алкил, ди-С алкиламино-С алкил или гидрокси-С алкил;
2
1-4
R, если он присутствует, выбран из водорода и С алкила; или
1
2
14
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
NRR образует 4-7-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами гидрокси, C алкил, C алканоил, С-алканоилокси, С-алкокси, С-алкоксикарбонил или гидрокси-С алкил.
1.54 Соединение согласно Воплощению 1.53, где:
1
R выбран из:
- водорода;
1-4
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
- С алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, C алкокси, амино, моно-C алкиламино, ди-С алкиламино, 3-5-членных насыщенных карбоциклических колец и 4-6-членных гетероциклических колец, содержащих один или два кольцевых гетероатома, выбранных из О, N и S, причем карбоциклические и гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, C алкокси, C алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил или гидрокси-С алкил; и
1-3
1-3
1-3
1-3
1-4
1-3
- 3-5-членных насыщенных карбоциклических колец и 4-6-членных неароматических гетероциклических колец, содержащих один или два кольцевых гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем карбоциклические и гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил или гидрокси-С алкил;
2
1
2
1-2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-4
1-3
R, если он присутствует, выбран из водорода и С алкила; или NRR образует 4-7-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алканоил, С алканоилокси, С алкокси, С алкоксикарбонил или гидрокси-С алкил.
1.55 Соединение согласно Воплощению 1.54, где:
1
R выбран из:
- водорода;
1-4
1-3
1-3
- С алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно-C алкиламино и ди-С алкиламино; и
1-3
1-3
- 5-6-членных неароматических гетероциклических колец, содержащих кольцевой атом азота и необязательно второй кольцевой атом, выбранный из N и О, причем гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими С алкильными или гидрокси-С алкильными группами;
2
1-2
R, если он присутствует, выбран из водорода и С алкила; или
1
2
1-3
1-3
NRR образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее кольцевой атом азота и необязательно второй кольцевой атом, выбранный из N и О, причем гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими С алкильными или гидрокси-С алкильными группами.
1.56 Соединение согласно Воплощению 1.55, где:
1
R выбран из:
- водорода;
1-4
1-3
- С алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино и моно-C алкиламино; и
1-3
1-3
- 5-6-членных неароматических гетероциклических колец, выбранных из пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина, причем гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими С алкильными или гидрокси-С алкильными группами;
2
1-2
R, если он присутствует, выбран из водорода и С алкила; или
1
2
1-3
1-3
NRR образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими С алкильными или гидрокси-С алкильными группами.
1.57 Соединение согласно Воплощению 1.56, где:
1
R выбран из:
- водорода;
1-3
- С алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метиламино; и
1-3
1-3
- 5-6-членных гетероциклических колец, выбранных из пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина, причем гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими С алкильными или гидрокси-С алкильными группами;
2
1-2
R, если он присутствует, выбран из водорода и C алкила; или
1
2
1-3
1-3
NRR образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими С алкильными или гидрокси-С алкильными группами.
1.58 Соединение согласно Воплощению 1.57, где:
1
R выбран из:
- водорода;
1-3
- С алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метиламино; и
- 5-6-членных гетероциклических колец, выбранных из пирролидина и пиперидина, причем гетероциклические кольца необязательно замещены метильной группой;
2
1
2
R, если он присутствует, выбран из водорода и метила; или NRR образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина и морфолина, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено гидроксиметильной группой.
1
1.59 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.52, где Rвыбран из:
- водорода; и
1-6
1-2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
- C неароматической углеводородной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, C алкокси, амино, моно-С алкиламино, ди-С алкиламино, 3-7-членных неароматических карбоциклических и гетероциклических колец, содержащих один или два кольцевых гетероатома, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил или гидроксил-С алкил.
1
1.60 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.52, где Rвыбран из:
- водорода; и
1-4
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
С алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, С алкокси, амино, моно-C алкиламино, ди-С алкиламино, 3-5-членных насыщенных карбоциклических колец и 4-6-членных гетероциклических колец, содержащих один или два кольцевых гетероатома, выбранных из О, N и S, причем карбоциклические и гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, Cалкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил или гидрокси-С алкил.
1
1.61 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.52, где R выбран из:
- водорода; и
1-4
1-3
1-3
- С алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно-С алкиламино и ди-С алкиламино.
1
1.62 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.52, где Rвыбран из:
- водорода; и
1-4
1-3
- С алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино, моно-C алкиламино.
1
1.63 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.52, где Rвыбран из:
- водорода; и
1-3
- C алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метиламино.
1
1-3
1.64 Соединение согласно Воплощению 1.63, где R представляет собой C алкильную группу.
1
1.65 Соединение согласно Воплощению 1.64, где R выбран из метила, этила и изопропила.
1
1.66 Соединение согласно Воплощению 1.65, где R представляет собой метил.
1
1.67 Соединение согласно Воплощению 1.65, где R представляет собой этил.
1
1.68 Соединение согласно Воплощению 1.65, где R представляет собой изопропил.
1
1-3
1.69 Соединение согласно Воплощению 1.63, где R представляет собой С алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метиламино.
1
2-3
1.70 Соединение согласно Воплощению 1.69, где R представляет собой С алкильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метиламино.
1
1.71 Соединение согласно Воплощению 1.70, где R выбран из
3-аминопропила, 3-метиламинопропила, 2-метиламиноэтила,
3-гидроксипропила и 2-гидроксиэтила.
1
1.73 Соединение согласно Воплощению 1.63, где R представляет собой водород.
1
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
1-2
1-3
1-2
1-3
1-3
1.74 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.52, где Rвыбран из 3-6-членных насыщенных карбоциклических колец и 4-7-членных гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил, амино-С алкил, моно-C алкиламино-С алкил, ди-С алкиламино-С алкил или гидрокси-С алкил.
1
1-3
1-3
1-3
1-3
1-4
1-3
1.75 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.52, где Rвыбран из 3-5-членных насыщенных карбоциклических колец и 4-6-членных неароматических гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, причем карбоциклические и гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алкокси, С алканоил, С алканоилокси, С алкоксикарбонил или гидрокси-С алкил.
1
1-3
1-3
1.76 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.52, где Rвыбран из 5-6-членных неароматических гетероциклических колец, содержащих кольцевой атом азота и необязательно второй кольцевой атом, выбранный из N и О, причем гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами С алкил или гидрокси-С.алкил.
1
1-3
1-3
1.77 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.52, где Rпредставляет собой 5-6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами С алкил или гидрокси-С алкил.
1
1.78 Соединение согласно Воплощению 1.57, где R представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина и пиперидина, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено метильной группой.
2
1
2
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-3
1.79 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.49, где А представляет собой NR, и NRR образует 4-7-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алканоил, С алканоилокси, С алкокси, С алкоксикарбонил или гидрокси-С алкил.
2
1
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-4
1-3
1.80 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.49, где А представляет собой NR, и NRR образует 4-7-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй кольцевой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами гидрокси, С алкил, С алканоил, С алканоилокси, С алкокси, С алкоксикарбонил или гидрокси-С алкил.
2
1
2
1-3
1-3
1.81 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.49, где А представляет собой NR, и NRR образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее кольцевой атом азота и необязательно второй кольцевой атом, выбранный из N и О, причем гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами С алкил или гидрокси-С алкил.
2
1
2
1-3
1-3
1.82 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.49, где А представляет собой NR, и NRR образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина, пиперидина, пиперазина и морфолина, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами С алкил или гидрокси-С алкил.
2
1
2
1.83 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.49, где А представляет собой NR, и NRR образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина и морфолина, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено гидроксиметильной группой.
2
1.84 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.49 и 1.52-1.78, где R выбран из водорода и метила.
2
1.85 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.49 и 1.52-1.78, где R представляет собой водород.
2
1.86 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.49 и 1.52-1.78, где R представляет собой метил.
1
1
1.87 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.46, где Q-A-R выбран из групп АА-АТ в таблице ниже:
где точка присоединения к фенильной группе обозначена звездочкой.
1
1
1.88 Соединение согласно Воплощению 1.87, где Q-A-R выбран из групп АА, AG, АН, Al, AR, AS и AT.
1
1
1.89 Соединение согласно Воплощению 1.88, где Q-A-R выбран из групп АА, AS и AT.
1
1
1.90 Соединение согласно Воплощению 1.89, где Q-A-R представляет собой группу АА.
1
1
1.91 Соединение согласно Воплощению 1.88, где Q-A-R выбран из групп AG, АН, Al и AR.
1.92 Соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.91, где n выбрано из 0 и 1.
1.93 Соединение согласно Воплощению 1.92, где n равно 0.
1.94 Соединение согласно Воплощению 1.92, где n равно 1.
1
1.95 Соединение согласно Воплощению 1.94, где атом фтора присоединен к бензольному кольцу в орто-положении по отношению к группе Q.
1.96 Соединение согласно Воплощению 1.38, где соединение формулы (2) выбрано из:
2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метансульфонил-фениламино)-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(4-метансульфонил-фениламино)-оксазол-4-карбоксамид;
5-(4-метансульфонил-фениламино)-2-(2,4,6-трифторфенил)-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,5-дифторфенил)-5-(4-метансульфонил-фениламино)-оксазол-4-карбоксамид;
(S) 2-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[4-(пиперидин-3-илкарбамоил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
(R) 2-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[4-(пиперидин-3-илкарбамоил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[4-(морфолин-4-карбонил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[4-(1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
(S) 2-(2,6-дихлорфенил)-5-[4-(пиперидин-3-илкарбамоил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
(R) 2-(2,6-дихлорфенил)-5-[4-(пиперидин-3-илкарбамоил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дихлорфенил)-5-[4-(морфолин-4-карбонил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дихлорфенил)-5-[4-(1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-этансульфонил-фениламино)-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-метансульфонил-фениламино)-оксазол-4-карбоксамид; и
2-(2,6-дифторфенил)-5-[4-пропан-2-сульфонил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
и его соли и стереоизомеры.
1.97 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.37 или соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.96, где соединение формулы (0), (1) или (2) находится в форме соли.
1.98 Способ или соединение согласно Воплощению 1.97, где соль представляет собой аддукт с кислотой.
1.99 Способ или соединение согласно Воплощению 1.97 или Воплощению 1.98, где аддукт с кислотой представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
1.100 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.37 или соединение согласно любому из Воплощений 1.38-1.96, где соединение формулы (0), (1) или (2) находится в форме свободного основания.
Определения
Ссылки на формулу (1) ниже включают формулы (0) и (2), равно как и формулу (1), если контекст не указывает иное.
1-6
Термин "неароматическая углеводородная группа", используемый здесь, например в выражении "C неароматическая углеводородная группа", относится к структурной группе, состоящей из углерода и водорода и которая не имеет ароматический характер.
Если не указано иное, неароматическая углеводородная группа может быть ациклической или циклической и может быть насыщенной или ненасыщенной. Таким образом, этот термин охватывает алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные группы и их комбинации.
Там, где указано, неароматические углеводородные группы могут быть замещены, т.е. атом водорода может быть заменен другим атомом или функциональной группой.
Ссылки на "неароматические карбоциклические и гетероциклические кольца", используемые здесь, относятся как к насыщенным, так и ненасыщенным кольцевым системам при условии, что любые такие ненасыщенные кольцевые системы не имеют ароматический характер.
Термин "мостиковые бициклические гетероциклические кольца", используемый здесь, относится к неароматическим гетероциклическим кольцевым системам, в которых два кольца имеют более двух общих атомов, см., например, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992. Мостиковые бициклические кольцевые системы могут быть, например, [3.2.1]бициклическими кольцевыми системами, такими как группа 8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-ил, или [2.2.2]бициклическими кольцевыми системами, такими как группа хинуклидин-3-ил.
Соли
Соединения формул (0), (1) и (2) могут быть представлены в виде солей.
Соли (как определено в Воплощениях 1.97-1.99) представляют собой, как правило, аддукты с кислотами.
Соли могут быть синтезированы из исходного соединения обычными химическими методами, такими как методы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Как правило, такие соли могут быть получены реакцией соединения в форме свободного основания с кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; как правило, используют неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Соли, представляющие собой аддукты с кислотами (как это определено в Воплощении 1.98), могут быть образованы с широким спектром кислот, как неорганических, так и органических. Примеры солей, представляющих собой аддукты с кислотами, включают соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+) камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например D-глюкуроновой), глутаминовой (например L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, изэтионовой, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памоиновой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-амино-салициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дубильной, (+)-L-винной, тиоциановой, пара-толуолсульфоновой, ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированными аминокислотами и катионообменными смолами.
Солевые формы соединений по настоящему изобретению являются, как правило, фармацевтически приемлемыми солями, и примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Однако соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, также могут быть получены в качестве промежуточных форм, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие не являющиеся фармацевтически приемлемыми солевые формы, которые могут быть полезны, например, при очистке или разделении соединений по изобретению, также составляют часть настоящего изобретения.
Изотопы
1
2
3
12
13
14
16
18
Соединения по настоящему изобретению, как определено в любом из Воплощений 1.0-1.100, могут содержать одну или несколько изотопных замен, и ссылка на конкретный элемент включает в свой объем все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в свой объем Н, Н (D), и Н (Т). Аналогично, ссылки на углерод и кислород, включают в свой объем, соответственно, С, С и С и O и O.
Подобным образом, ссылка на конкретную функциональную группу также включает в свой объем изотопные варианты, если из контекста не следует иное.
Например, ссылка на алкильную группу, такую как этильная группа, охватывает также варианты, в которых один или несколько атомов водорода в группе находятся в форме изотопа дейтерия или трития, как, например, в этильной группе, в которой все пять атомов водорода находятся в форме изотопа дейтерия (пердейтероэтильная группа).
Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном из воплощений настоящего изобретения (Воплощение 1.101), соединение согласно любому из Воплощений 1.0-1.100 не содержит радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. В другом воплощении (Воплощение 1.102), однако, соединение согласно любому из Воплощений 1.0-1.100 может содержать один или несколько радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоактивные изотопы, могут быть полезны в диагностических применениях.
Сольваты
Соединения формул (0), (1) или (2), как определено в любом из Воплощений 1.0-1.102, могут образовывать сольваты.
Предпочтительными являются сольваты, образованные путем включения в твердотельную структуру (например кристаллическую структуру) соединений по изобретению молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (далее называемого сольватирующим растворителем). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены путем перекристаллизации соединений по изобретению с растворителем или смесью растворителей, содержащих сольватирующий растворитель. Определение того, образовался ли сольват в каждом конкретном случае или нет, может быть осуществлено путем анализа кристаллов соединения с использованием хорошо известных и стандартных методик, таких как термогравиметрический анализ (TGE), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и рентгеновская кристаллография.
Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими.
Особенно предпочтительными сольватами являются гидраты, примеры которых включают полугидраты, моногидраты и дигидраты.
Соответственно, в дополнительных воплощениях 1.103 и 1.104 настоящее изобретение относится к следующему:
1.103 Способ или соединение согласно любому из Воплощений 1.0-1.102, где соединение формулы (0), (1) или (2) находится в форме сольвата.
1.104 Способ или соединение согласно Воплощению 1.103, где сольват представляет собой гидрат.
Для более детального обсуждения сольватов и методов, используемых для их получения и анализа, см. Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
С другой стороны, вместо того, чтобы быть представленным в форме гидрата, соединение по настоящему изобретению может быть безводным. Таким образом, в другом воплощении (Воплощение 1.105), соединение формулы (1), как определено согласно любому Воплощению 1.0-1.102, находится в безводной форме.
Ингибирование киназы TYK2 и терапевтические применения, возникающие в связи с ним
В Воплощениях 1.0-1.37 предложен способ ингибирования киназы TYK2, включающий приведение в контакт с киназой TYK2 соединения, имеющего формулу (0) или формулу (1), в количестве, эффективном для ингибирования киназы TYK2.
Ингибирование киназы TYK2 может происходить либо in vitro, либо in vivo.
Соответственно, настоящее изобретение относится к следующему:
2.1 Способ согласно любому из Воплощений 1.0-1.37 и 1.97-1.105, в котором ингибирование киназы TYK2 происходит in vitro.
2.2 Способ согласно любому из Воплощений 1.1-1.37 и 1.97-1.105, в котором ингибирование киназы TYK2 происходит in vivo.
Новые соединения согласно Воплощениям 1.38-1.105 также могут быть использованы для ингибирования киназы TYK2. Соответственно, изобретение дополнительно обеспечивает:
2.3 Способ ингибирования киназы TYK2, включающий приведение в контакт с киназой TYK2 соединения, имеющего формулу (2), или его соли или стереоизомера, как определено согласно любому из Воплощений 1.38-1.105, в количестве, эффективном для ингибирования киназы TYK2.
2.4 Способ согласно Воплощению 2.3, в котором ингибирование киназы TYK2 происходит in vitro.
2.5 Способ согласно Воплощению 2.4, в котором ингибирование киназы TYK2 происходит in vivo.
2.6 Соединение формулы (0), (1) или (2), как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, для применения в качестве ингибитора киназы TYK2.
2.7 Соединение формулы (2), как определено согласно любому из Воплощений 1.38-1.105, для применения в медицине.
Ингибирование TYK2 киназы предпочтительно происходит in vivo, как часть терапевтического лечения заболевания или состояния, к которым киназа TYK2 имеет отношение.
Способ по настоящему изобретению применим, в частности, в контексте лечения заболевания или состояния, выбранного из воспалительного заболевания или состояния, иммунологического заболевания или состояния, аллергического заболевания или расстройства, отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина». Способ также применим в контексте лечения сепсиса и септического шока.
Соответственно, в других аспектах данное изобретение обеспечивает:
2.8 Способ лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, при котором заболевание выбрано из воспалительного заболевания или состояния, иммунологического заболевания или состояния, аллергического заболевания или расстройства, отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина», или заболевание или состояние выбрано из сепсиса и септического шока, и заболевание или состояние чувствительно к ингибированию TYK2, причем способ включает введение субъекту соединения формулы (0), (1) или (2) или его соли, как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, в количестве, эффективном для ингибирования TYK2.
2.9 Соединение формулы (0), (1) или (2) или его соль, как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, для применения в лечении воспалительного заболевания или состояния, иммунологического заболевания или состояния, аллергического заболевания или расстройства, отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина»; или для применения в лечении сепсиса или септического шока, причем заболевание или состояние чувствительно к ингибированию TYK2.
2.10 Применение соединения формулы (0), (1) или (2) или его соли, как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или состояния, иммунологического заболевания или состояния, аллергического заболевания или расстройства, отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина»; или для применения в лечении сепсиса или септического шока, причем заболевание или состояние чувствительно к ингибированию TYK2.
Аутоиммунные заболевания
TYK2-ингибирующую активность соединений формул (0), (1) и (2) можно применить для лечения аутоиммунных заболеваний. Таким образом, в других аспектах данное изобретение обеспечивает:
2.11 Способ лечения аутоиммунного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение субъекту соединения формулы (0), (1) или (2), как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, в количестве, эффективном для ингибирования TYK2, с тем чтобы ингибировать киназу TYK2 у субъекта и тем самым блокировать воспалительный процесс, связанный с аутоиммунным заболеванием, или уменьшить его степень.
2.12 Соединение формулы (0), (1) или (2), как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, для применения в способе лечения аутоиммунного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение субъекту указанного соединения в количестве, эффективном для ингибирования TYK2, с тем чтобы ингибировать киназу TYK2 у субъекта и тем самым блокировать воспалительный процесс, связанный с аутоиммунным заболеванием, или уменьшить его степень.
2.13 Применение соединения формулы (0), (1) или (2), как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, для получения лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту указанного соединения в количестве, эффективном для ингибирования TYK2, с тем чтобы ингибировать киназу TYK2 у субъекта и тем самым блокировать воспалительный процесс, связанный с аутоиммунным заболеванием, или уменьшить его степень.
2.14 Способ, соединение для применения или применение согласно любому из Воплощений 2.11-2.13, где аутоиммунное заболевание представляет собой рассеянный склероз.
Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ) и демиелинизирующее заболевание, индуцированное вирусом мышиного энцефалита Тейлора (TMEV-IDD), представляют собой две клинически значимые мышиные модели рассеянного склероза (PC) (см. (i) Raine CS: Biology of disease. The analysis of autoimmune demyelination: its impact upon multiple sclerosis. Lab Invest 1984, 50:608-635; (ii) Steinman L: Assessment to the utility of animal models for MS and demyelinating disease in the design of rational therapy. Neuron 1999, 24:511-514; и (iii) Kevin G. Fuller et al., Mouse Models of Multiple Sclerosis: Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Theiler's Virus-Induced Demyelinating Disease, Autoimmunity: Methods and Protocols, (Series: Methods in Molecular Medicine), Volume: 102, 2004, 339-361).
Практическая значимость соединений формул (0), (1) или (2) при лечении рассеянного склероза может быть продемонстрирована с использованием любой из указанных выше моделей и, в частности, модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ), описанной в примерах, приведенных ниже.
Термин "лечение", используемый здесь в контексте рассеянного склероза, включает любой один или несколько из следующих аспектов:
- остановка прогрессирования заболевания;
- замедление прогрессирования заболевания;
- модификация прогрессирования заболевания;
- обеспечение облегчения симптомов, например за счет устранения
- или уменьшения тяжести одного или нескольких симптомов;
- продление сроков ремиссии;
- предотвращение рецидивов;
- снижение тяжести рецидивов; и
- предотвращения или замедления прогрессирования от начального периода рецидивирующего-ремиттирующего PC к вторично-прогрессирующему PC.
Симптомы рассеянного склероза, которые могут быть устранены или тяжесть которых может быть уменьшена в соответствии с изобретением, включают любой один или несколько симптомов в любой комбинации, выбранные из:
- слабость и/или онемение в одной или нескольких конечностях;
- покалывание в конечностях;
- стягивающее ощущение обруча вокруг туловища или конечностей;
- тремор одной или нескольких конечностей;
- волочения или неудовлетворительный контроль одной или обеих ног;
- спастический или атаксический парапарез;
- паралич одной или нескольких конечностей;
- гиперактивные сухожильные рефлексы;
- исчезновение брюшных рефлексов;
- симптом Лермитта;
- ретробульбарный неврит или неврит зрительного нерва;
- шаткость при ходьбе;
- проблемы с балансом, повышенная утомляемость мышц;
- симптомы ствола мозга (диплопия, головокружение, рвота);
- нарушения мочеиспускания;
- гемиплегия;
- невралгия тройничного нерва;
- другие болевые синдромы;
- нистагм и атаксия;
- атаксия мозжечкового типа;
- триада Шарко; диплопия;
- двусторонняя межъядерная офтальмоплегия;
- миокимия или паралич лицевых мышц;
- глухота;
- шум в ушах;
- несформированные слуховые галлюцинации (вследствие поражения кохлеарных соединений);
- преходящее нарушение чувствительности или невралгии тройничного нерва;
- недержание мочи и/или кала
- дисфункция мочевого пузыря эйфория;
- депрессия;
- утомляемость;
- деменция;
- тупые, ноющие боли в нижней части спины;
- острые, жгучие нечетко локализованные боли в конечности;
- внезапные приступы неврологического расстройства;
- дизартрия и атаксия;
- пароксизмальная боль и дизестезия в конечности;
- вспышки света;
- пароксизмальный зуд;
- тонические судороги;
- изменения ощущения;
- проблемы со зрением;
- мышечная слабость;
- трудности с координацией и речью;
- когнитивные нарушения; перегрев; и
- ограниченная способность к передвижению и инвалидность.
Соединение может быть использовано в профилактических целях в периоды ремиссии, чтобы предотвратить или уменьшить вероятность или тяжесть рецидивов заболевания, или оно может быть использовано для лечения пациентов, которые страдают от рецидива. Предпочтительно, оно используется в профилактических целях.
Соединение формул (0), (1) или (2) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в качестве единственного терапевтического агента или они могут быть использованы в сочетании с другими терапевтическими агентами, такими как стероиды или интерфероны.
В одном общем воплощении изобретения соединение формулы (0), (1) или (2) или его фармацевтически приемлемую соль используют в качестве единственного терапевтического агента.
Применение в лечении заболеваний и состояний, отличающихся от рассеянного склероза
Хотя TYK2-ингибирующая активность соединений формулы (1) может быть использована в лечении аутоиммунных заболеваний, она также может найти применение в лечении целого ряда других воспалительных заболеваний, а также иммунологических и аллергических заболеваний. Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает:
2.15 Способ лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, причем заболевание отличается от аутоиммунного заболевания и выбрано из воспалительного заболевания или состояния, иммунологического заболевания или состояния, аллергического заболевания или расстройства, отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина», при этом заболевание или состояние чувствительно к ингибированию TYK2, а способ включает введение субъекту соединения формулы (0), (1) или (2) или его соли, как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, в количестве, эффективном для ингибирования TYK2.
2.16 Способ лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, причем заболевание отличается от рассеянного склероза и выбрано из воспалительного заболевания или состояния, иммунологического заболевания или состояния, аллергического заболевания или расстройства, отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина», при этом заболевание или состояние чувствительно к ингибированию TYK2, а способ включает введение субъекту соединения формулы (0), (1) или (2) или его соли, как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, в количестве, эффективном для ингибирования TYK2.
2.17 Способ лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, причем заболевание представляет собой любое одно или несколько заболеваний или состояний, выбранных из:
(a) воспаления кожи вследствие радиационного воздействия;
(b) астмы;
(c) аллергического воспаления;
(d) хронического воспаления;
(e) воспалительного офтальмологического заболевания;
(f) синдрома сухого глаза (DES, также известный как сухой кератоконъюнктивит или синдром слезной дисфункции);
(g) увеита (например хронических прогрессирующих или рецидивирующих форм неинфекционного увеита);
(h) инсулинзависимого сахарного диабета (типа I);
(i) тиреоидита Хашимото;
(j) болезни Грейвса;
(к) болезни Кушинга;
(l) болезни Аддисона (которая поражает надпочечники)
(m) хронического активного гепатита (который поражает печень);
(n) синдрома поликистозных яичников (СПКЯ);
(о) целиакии;
(р) псориаза;
(q) воспалительного заболевания кишечника (ВЗК);
(r) анкилозирующего спондилита;
(s) ревматоидного артрита;
(t) системной красной волчанки;
(u) миастении;
(v) отторжения трансплантата (отторжение аллотрансплантата); и
(w) болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ);
при этом способ включает введение субъекту соединения формулы (0), (1) или (2) или его соли, как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, в количестве, эффективном для ингибирования TYK2.
2.18 Соединение формулы (0), (1) или (2), как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, для применения в способе, как определено согласно любому из Воплощений 2.15, 2.16 и 2.17.
2.19 Применение соединения формулы (0), (1) или (2), как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, для получения лекарственного средства для применения в способе, как определено согласно любому из Воплощений 2.15, 2.16 и 2.17.
В контексте настоящего изобретения аутоиммунное заболевание представляет собой заболевание, которое по меньшей мере частично спровоцировано иммунной реакцией организма против собственных компонентов, например белков, липидов или ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота). Примерами органоспецифических аутоиммунных расстройств являются инсулинозависимый диабет (тип I), который поражает поджелудочную железу, тиреоидит Хашимото и болезнь Грейвса, которые поражают щитовидную железу, пернициозная анемия, которая поражает желудок, болезнь Кушинга и болезнь Аддисона, которые поражают надпочечники, хронический активный гепатит, который поражает печень; синдром поликистозных яичников (СПКЯ), целиакия, псориаз, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и анкилозирующий спондилит. Примерами органонеспецифических аутоиммунных расстройств являются ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка и миастения. Сахарный диабет типа I является следствием селективной цитотоксической реакции аутореактивных Т-клеток против инсулин-секретирующих бета-клеток островков Лангерганса.
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим прогрессирующим изнурительным воспалительным заболеванием, которое поражает примерно 1% населения земного шара. РА представляет собой симметричный многосуставный артрит, который в первую очередь поражает мелкие суставы рук и ног. Кроме воспаления в синовиальной оболочке, выстилающей суставы, агрессивная передняя часть ткани, называемая паннусом, проникает в местные суставные структуры и разрушает их (Firestein 2003, Nature 423:356-361).
Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) характеризуется хроническим рецидивирующим воспалением кишечника. ВЗК фенотипически подразделяется на болезнь Крона и язвенный колит. Болезнь Крона затрагивает наиболее часто терминальный отдел подвздошной кишки и толстой кишки, является трансмуральной и прерывистой. При язвенном колите, напротив, воспаление непрерывно и ограничено слоями слизистых прямой и толстой кишки. Приблизительно в 10% случаев, ограниченных прямой и толстой кишкой, точное определение болезни Крона или язвенного колита не может быть сделано, и они обозначаются как «недифференцируемый колит». Оба заболевания включают внекишечное воспаление кожи, глаз или суставов. Повреждения, индуцируемые нейтрофилами, могут быть предотвращены путем применения ингибиторов миграции нейтрофилов (Asakura et al., 2007, World J. Gastroenterol. 13(15):2145-9).
Псориаз является хроническим воспалительным дерматозом, который поражает приблизительно 2% населения. Заболевание характеризуется красными чешуйчатыми участками кожи, которые обычно находятся на коже головы, локтях и коленях и могут быть связаны с тяжелой формой артрита. Повреждения вызываются аномальной пролиферацией кератиноцитов и инфильтрацией воспалительных клеток в дерму и эпидермис (Schon et al, 2005, New Engl. J. Med. 352: 1899-1912). Системная красная волчанка (СКВ) представляет собой хроническое воспалительное заболевание, возникающее вследствие активации В-клеток, опосредованной Т-клетками, что приводит к гломерулонефриту и почечной недостаточности. СКВ у человека характеризуется на ранних стадиях распространением долгоживущих аутореактивных CD4+клеток памяти (D'Cruz et al., 2007, Lancet 369(9561):587-596).
Отторжение трансплантата (отторжение аллотрансплантата) включает, без ограничения, острое и хроническое отторжение аллотрансплантата после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легких, костного мозга, кожи и роговицы. Известно, что Т-клетки играют центральную роль в специфической иммунной реакции отторжения аллотрансплантата. Сверхострое, острое и хроническое отторжение трансплантата органа можно лечить. Сверхострое отторжение происходит в течение нескольких минут после трансплантации. Острое отторжение обычно происходит в течение от шести до двенадцати месяцев после пересадки. Сверхострое и острое отторжение, как правило, обратимо, если его лечат иммуносуппрессантами. Хроническое отторжение, характеризуемое постепенной потерей органом функции, является постоянной проблемой для реципиентов, так как оно может произойти в любое время после трансплантации.
Болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) является одним из основных осложнений при аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ). БТПХ обусловлена донорскими Т-клетками, которые распознают и реагируют на различия в системе комплекса гистосовместимости реципиента, что приводит к значительной заболеваемости и смертности.
Соединения формул (0), (1) и (2) также могут быть использованы в лечении заболеваний или состояний, характеризующихся, или вызванных (по меньшей мере частично), или связанных со сверхэкспрессией (повышенной экспрессией) киназы TYK2. Одним из заболеваний, относительно которого была показана его связь с повышенными уровнями TYK2, является легочный саркоидоз.
Легочный саркоидоз является относительно редким воспалительным заболеванием неизвестной этиологии, которое, как правило, развивается у взрослых возрастом от 20 до 50 лет. Легочный саркоидоз характеризуется небольшими узелками или гранулемами в легких, которые обычно заживают и исчезают сами по себе. Тем не менее, в случае тех гранулем, которые не заживают, ткань может оставаться воспаленной и покрываться рубцами, т.е. становиться фиброзной. Легочный саркоидоз может развиться в легочный фиброз, который искажает структуру легких и может затруднять дыхание.
Таким образом, в других аспектах изобретение обеспечивает:
2.20 Способ лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, причем заболевание является таким, которое характеризуется, или вызвано (по меньшей мере частично), или связано со сверхэкспрессией (повышенной экспрессией) киназы TYK2, при этом способ включает введение субъекту соединения формулы (0), (1) или (2) или его соли, как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, в количестве, эффективном для ингибирования TYK2.
2.21 Способ согласно Воплощению 2.20, где заболевание или состояние представляет собой легочный саркоидоз.
2.22 Соединение формулы (0), (1) или (2) или его соль, как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, для применения в способе, как определено согласно Воплощению 2.20 или 2.21.
2.23 Применение соединения формулы (0), (1) или (2) или его соли, как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, для получения лекарственного средства для применения в способе, как определено согласно Воплощению 2.20 или 2.21.
Другие аспекты
В других аспектах (Воплощения 2.24-2.26) изобретение обеспечивает:
2.24 Соединение формулы (0), (1) или (2) или его соль, как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, для применения в ингибировании киназы TYK2.
2.25 Соединение формулы (0), (1) или (2) или его соль, как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, для применения при лечении заболевания или состояния, выбранного из воспалительного заболевания или состояния, иммунологического заболевания или состояния, аллергического заболевания или расстройства, отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина», как определено в данном документе.
2.26 Применение соединения формулы (0), (1) или (2) или его соли, как определено согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из воспалительного заболевания или состояния, иммунологического заболевания или состояния, аллергического заболевания или расстройства, отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина», как определено в данном документе.
50
Активность соединений формул (0), (1) и (2) в качестве ингибиторов TYK2 можно измерить с помощью анализа, изложенного в примерах, приведенных ниже, и уровень активности, проявляемый конкретным соединением, может быть определен значением IC50. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, для которых значение IC составляет менее 0,03 мкМ.
Преимущество соединений формул (0), (1) и (2), как определено в настоящем документе, заключается в том, что они проявляют селективность в отношении киназы TYK2 по сравнению с другими киназами семейства JAK.
Например, большинство соединений формул (0), (1) и (2), примеры которых приведены в данном документе, имеют по меньшей мере в десять раз большую селективность в отношении TYK2 по сравнению с JAK2 и JAK3 и по меньшей мере в пять раз большую селективность в отношении TYK2 по сравнению с JAK1.
50
50
В то время как селективность в отношении TYK2 считается преимуществом, предполагается, что в некоторых случаях активность в отношении других киназ JAK наравне с TYK2 может быть полезной. Так, например, для соединения формулы (0), (1) или (2), как определено в настоящем документе, значение IC по отношению к TYK2 может составлять менее 200 нМ (например менее 50 нМ), и значение ICпо отношению к JAK1, JAK2 и JAK3 - менее 500 нМ (например менее 200 нМ), но при этом активность против TYK2 превышает активность в отношении любого из JAK1, JAK2 и JAK3.
Способы получения соединений Формул (0). (1) и (2)
Соединения формулы (0), (1) и (2) могут быть получены способами, описанными в международной заявке WO 2008/139161 (Sareum): например с использованием способов, описанных в Примерах Q-3, Q-14, Q-20, Q-21, Q-22, Q-25, Q-26, Q-27, Q-28, Q-29, Q-50, Q-51, Q-52, Q-53, Q-54, Q-55, Q-57, U-2, U-3, U-4, U-6, U-7, U-8, U-9, U-12, U-13, U-14, U-15, U-16, U-17, U-18, U-19, U-24, U-25, U-26 и U-27, и способами, аналогичными этим. Способы получения соединений формулы (2) также приведены ниже в разделе «Примеры».
Фармацевтические препараты
Хотя непосредственно активное соединение может быть введено, предпочтительно вводить его в виде фармацевтической композиции (например препарата), содержащей по меньшей мере одно активное соединение по изобретению вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как носители, адъюванты, разбавители, наполнители, буферы, стабилизаторы, консерванты, смазывающие вещества, или другими веществами, хорошо известными специалистам в данной области, и необязательно с другими терапевтическими или профилактическими агентами.
Термин "фармацевтически приемлемый", используемый в данном документе, относится к соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые, в пределах тщательного медицинского обследования, подходят для применения в контакте с тканями субъекта (например человека), не проявляя чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. Каждое вспомогательное вещество также должно быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции.
Фармацевтические композиции могут быть в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмологического, ушного, ректального, интравагинального или трансдермального введения. Если композиции предназначены для парентерального введения, они могут быть получены в форме для внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного введения или для прямой доставки в целевой орган или ткань путем инъекции, инфузии или других способов доставки.
Фармацевтические лекарственные формы, пригодные для перорального введения, включают таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, леденцы, сиропы, растворы, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, подъязычные таблетки, пластинки или пластыри и трансбуккальные пленки.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формул (0), (1) и (2), могут быть получены в соответствии с известными способами - смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
Таким образом, композиции таблетки могут содержать единичную дозу активного соединения вместе с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например; лактоза, сахароза, сорбит или маннит; и/или несахарный разбавитель, такой как карбонат натрия, фосфат кальция, карбонат кальция, или целлюлоза или ее производное, такое как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки также могут содержать такие стандартные ингредиенты, как связующие и гранулирующие агенты, такие как поливинилпирролидон, разрыхлители (например набухающие поперечно-сшитые полимеры, такие как сшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие агенты (например стеараты), консерванты (например парабены), антиоксиданты (например ВНТ), буферные агенты (например фосфатные или цитратные буферы) и шипучие агенты, такие как смеси цитрат/бикарбонат. Такие вспомогательные вещества хорошо известны, и их подробное обсуждение в данном документе не требуется.
Препараты в виде капсул могут представлять собой твердые желатиновые или мягкие желатиновые капсулы и могут содержать активный компонент в твердой, полутвердой или жидкой форме. Желатиновые капсулы могут быть изготовлены из животного желатина или его эквивалентов синтетического или растительного происхождения.
Твердые лекарственные формы (например таблетки, капсулы и т.п.) могут быть покрыты оболочкой или не иметь покрытия, но, как правило, имеют покрытие, например защитное пленочное покрытие (например из воска или лака) или покрытие, регулирующее высвобождение. Покрытие (например полимер типа Eudragit™) может быть предназначено для высвобождения активного компонента в желаемом месте желудочно-кишечного тракта. Итак, покрытие может быть выбрано таким образом, чтобы разрушаться при определенных значениях рН в желудочно-кишечном тракте, тем самым избирательно высвобождая соединение в желудке, или в подвздошной кишке, или двенадцатиперстной кишке.
Вместо или в дополнение к покрытию, лекарственное вещество может быть включено в твердый матрикс, содержащий агент, контролирующий высвобождение, например агент, задерживающий высвобождение, который может быть подобран так, чтобы избирательно высвобождать соединение в условиях различной кислотности или щелочности в желудочно-кишечном тракте. В качестве альтернативы, материал матрикса или покрытие, задерживающее высвобождение, может иметь форму разрушаемого полимера (например полимер малеинового ангидрида), который по существу непрерывно подвергается эрозии по мере того, как лекарственная форма проходит через желудочно-кишечный тракт. В качестве дополнительной альтернативы, активное соединение может быть включено в состав системы доставки, которая обеспечивает осмотическую регуляцию высвобождения соединения. Препараты с осмотическим высвобождением и другими типами замедленного высвобождения или пролонгированного высвобождения могут быть получены в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Композиции для местного применения включают мази, кремы, спреи, пластыри, гели, жидкие капли и вставки (например глазные вставки). Такие композиции могут быть получены в соответствии с известными способами.
Композиции для парентерального введения представлены, как правило, в виде стерильных водных или масляных растворов или мелкодисперсных суспензий или могут быть представлены в тонкоизмельченной форме стерильного порошка для немедленного приготовления со стерильной водой для инъекций.
Композиции для парентерального введения можно изготовить с составом для введения в виде дискретных дозированных единиц или можно изготовить с составом для введения путем инфузии.
Примеры лекарственных форм для ректального или интравагинального введения включают пессарии и суппозитории, которые могут быть, например, изготовлены из формующегося или воскообразного материала, содержащего активное соединение, с приданой ему формой.
Композиции для введения путем ингаляции могут быть в форме ингаляционных порошковых композиций или жидких или порошкообразных спреев, и могут быть введены в стандартной форме с использованием порошковых ингаляторов или аэрозольных дозаторов. Такие устройства хорошо известны. Для введения путем ингаляции порошкообразные композиции обычно содержат активное вещество вместе с инертным твердым порошкообразным разбавителем, таким как лактоза.
Соединения по изобретению обычно представлены в виде дозированной лекарственной формы и, как таковые, обычно содержатся в достаточном количестве для обеспечения желаемого уровня биологической активности. Например, композиция, предназначенная для перорального введения, может содержать от 0,1 мг до 2 г активного ингредиента, обычно от 10 мг до 1 г, например от 50 мг до 500 мг.
Активное соединение вводят пациенту, нуждающемуся в этом (например человеку или животному) в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта.
Способы лечения
Предполагается, что соединения формулы (0), (1) и (2), как определено в любом из Воплощений 1.0-1.105, будут полезны в профилактике или лечении воспалительных заболеваний или состояний, иммунологических заболеваний или состояний, аллергических заболеваний или расстройств, отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина». Примеры таких заболеваний и состояний изложены выше.
Соединения обычно вводят в количествах, которые являются терапевтически или профилактически полезными и которые в основном не токсичны. Тем не менее, в некоторых ситуациях (например в случае угрожающих жизни заболеваний), преимущества введения соединения формулы (0), (1) или (2) могут перевешивать недостатки любых токсических или побочных эффектов, в этом случае может быть признано желательным введение соединений в количествах, которые связаны с той или иной степенью токсичности.
Соединения могут быть введены в течение продолжительного срока, чтобы поддерживать благоприятный терапевтический эффект, или могут быть введены только в течение короткого периода. В качестве альтернативы, они могут быть введены пульсирующим или непрерывным способом.
Соединение формулы (0), (1) или (2), как правило, вводят субъекту, нуждающемуся в таком введении, например пациенту-человеку.
Обычная суточная доза соединения может составлять до 1000 мг в сутки, например от 0,01 мг до 10 мг на килограмм массы тела, в частности от 0,025 мг до 5 мг на килограмм массы тела, например вплоть до 3 мг на килограмм массы тела, и более типично от 0,15 мг до 5 мг на килограмм массы тела, хотя более высокие или более низкие дозы можно вводить при необходимости.
В качестве примера, начальная доза 12,5 мг может быть введена от 2 до 3 раз в сутки. Дозировка может быть повышена на 12,5 мг в сутки через каждые 3-5 суток до достижения максимальной переносимой и эффективной дозы для конкретного человека, определяемой врачом. В конечном счете, количество вводимого соединения будет соразмерно природе заболевания или физиологического состояния, которое лечат, и терапевтических преимуществ, и наличию или отсутствию побочных эффектов, вызываемых выбранной схемой приема лекарственного средства, и будет определяться врачом.
Соединения формул (0), (1) и (2) можно вводить в качестве единственного терапевтического агента или их можно вводить в рамках комплексного лечения вместе с одним из нескольких других соединений, таких как стероиды или интерфероны.
Методы диагностики
До введения соединения формулы (0), (1) или (2) пациента можно обследовать для того, чтобы определить, является ли заболевание или состояние, от которого пациент страдает или может страдать, восприимчивым к лечению соединением, активным против TYK2.
Соответственно, в других воплощениях (3.1-3.6) настоящее изобретение обеспечивает:
3.1 Соединение согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, определенных в настоящем документе, или любым их подгруппам или примерам, как определено в данном документе, для применения в лечении или профилактике заболевания или состояния у пациента, который был обследован и определен как страдающий или подверженный риску страдать от заболевания или состояния, которое восприимчиво к лечению соединением, активным против киназы TYK2.
3.2 Применение соединения согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, определенных в настоящем документе, или любым их подгруппам или примерам, как определено в данном документе, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния у пациента, который был обследован и определен как страдающий или подверженный риску страдать от заболевания или состояния, которое восприимчиво к лечению соединением, активным против киназы TYK2.
3.3 Способ диагностики и лечения заболевания или состояния, опосредованного киназой TYK2, включающий (i) обследование пациента для того, чтобы определить, является ли заболевание или состояние, от которого пациент страдает или может страдать, таким, которое было бы восприимчивым к лечению соединением, активным против указанной киназы; и (ii) затем, если показано, что заболевание или состояние, от которого пациент, является, таким образом, восприимчивым, введение пациенту соединения согласно любому из Воплощений 1.0-1.105, определенных в настоящем документе, или любым их подгруппам или примерам, как определено в данном документе, в количестве, эффективном для ингибирования TYK2.
Субъект (например пациент) может пройти диагностический тест для обнаружения маркера, указывающего на наличие заболевания или состояния, в патогенез которых вовлечена TYK2, или маркера, указывающего на восприимчивость к указанному заболеванию или состоянию. Например, субъекты могут быть обследованы на наличие генетических маркеров, которые указывают на восприимчивость к развитию аутоиммунного или воспалительного заболевания.
Генетический маркер может включать конкретную аллель или однонуклеотидный полиморфизм гена TYK2, которые являются показателями восприимчивости к аутоиммунному заболеванию, такому как рассеянный склероз (см., например, Ban et al., European Journal of Human Genetics (2009), 17, 1309-1313), или воспалительному заболеванию кишечника, такому как болезнь Крона (см. Sato et al., J. Clin. Immunol. (2009), 29:815-825). Генетический маркер может представлять собой, например, однонуклеотидный полиморфизм в гене TYK2, или он может представлять собой гаплотип, включающий однонуклеотидный полиморфизм в гене TYK2 и полиморфизм в другом гене.
Диагностические тесты проводятся, как правило, на биологическом образце, выбранном из образцов крови, биоптатов, кала, мокроты, образцов для хромосомного анализа, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости или мочи.
Способы идентификации генетических маркеров, таких как однонуклеотидные полиморфизмы, хорошо известны. Примеры подходящих способов идентификации таких маркеров описаны в вышеуказанных статьях Ban et al. и Sato et al.
ПРИМЕРЫ
Далее изобретение проиллюстрировано, без ограничения, на основе конкретных воплощений, описанных в приведенных ниже примерах.
Ингибирование ферментов
Соединения по изобретению были проанализированы на их способность ингибировать киназу TYK2 и другие киназы JAK.
Субстраты и киназы, используемые в анализе, указаны ниже в Таблице 2.
Анализы киназной активности проводили в Reaction Biology Corp., Малверн, Пенсильвания, США, с использованием следующей общей процедуры:
2
3
4
1) Готовили указанный субстрат в свежеприготовленном базовом реакционном буфере (20 мМ HEPES, рН 7,5, 10 мМ MgCl, 1 мМ EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 мг/мл БСА, 0,1 мМ NaVO, 2 мМ ДТТ, 1% ДМСО).
2
2
2) Вносили кофакторы (1,5 мМ CaCl, 16 мкг/мл Кальмодулин, 2 мМ MnCl) в вышеуказанный раствор субстрата.
3) Вносили указанную киназу в раствор субстрата и аккуратно перемешивали.
4) В киназную реакционную смесь вносили тестируемое вещество в различных концентрациях в ДМСО.
33
5) Вносили Р-АТФ (удельная активность 0,01 мкКи/мкл, конечная) в реакционную смесь для инициации реакции.
6) Инкубировали киназную реакцию в течение 120 мин при комнатной температуре.
7) Реакционные смеси наносили на ионнообменную фильтровальную бумагу Р81 (Whatman # 3698-915)
8) Несвязанный фосфат удаляли тщательной промывкой фильтров в 0,75% фосфорной кислоте.
33
50
9) Сигнал Р определяли с помощью сканера люминисценции Typhoon (GE Healthcare). После вычитания фона, определенного в контрольных реакциях с неактивным ферментом, определяли значения IC, используя функцию нелинейной регрессии в Prism (программное обеспечение Graphpad).
Субстраты:
AXLtide=[KKSRGDYMTMQIG]
2
JAK3tide=[Ac-GEEEEYFE LVKKKK-NH]
pEY=поли-Glu-Tyr [Glu:Tyr (4:1), молекулярная масса =5000-20000]
Результаты представлены ниже в Таблице 3.
Данные, приведенные в таблице выше, показывают, что соединения формулы (1) являются мощными ингибиторами киназы TYK2 и демонстрируют выраженную селективность в отношении киназы TYK2 по сравнению с другими киназами JAK.
На основании их активности в отношении киназы TYK2, предполагается, что соединения формулы (1) будут полезны в качестве терапевтических агентов для лечения широкого спектра воспалительных, иммунологических и аллергических заболеваний и состояний.
Примеры 19-33
Соединения Примеров 19-33 в Таблице 4 ниже являются новыми соединениями, и их получают с использованием описанных ниже или аналогичных способов. Исходные материалы и синтетические промежуточные продукты, используемые в способах, приведены в Таблице 5, а свойства конечных продуктов, определенные методами ЯМР и ЖХ-МС, представлены в Таблице 6.
Общий Способ А
Стадия а - Получение Промежуточного Соединения (12)
1'
1
1
На реакционной схеме группа R в формулах (11) и (12) является группой R, как определено в настоящем документе или защищенной формой группы R.
4
1
Раствор ацетата палладия (0,025 ммоль) и (±)-2,2ʺ-бис(дифенилфосфин)-1,1ʺ-бинафталина (0,024 ммоль) в ДМФ (диметилфумарат) (7,1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 минут. Затем добавляли соединение (10) (0,35 ммоль), соединение (11) (1,40 ммоль) и трехосновный фосфат калия (0,70 ммоль) и смесь нагревали в микроволновой печи в течение 3 минут при 180°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу пропускали через картридж со смолой MP-SH, сушили над MgSO и удаляли растворитель в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя градиент 10-100% этилацетата в гексане, с получением Соединения (12), которое может быть идентифицировано методом Н-ЯМР (ДМСО) и ЖХ-МС.
Стадия b - Получение Соединения (2)
4
1
Раствор Соединения (12) (0,09 ммоль) в концентрированной серной кислоте (1,7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Раствор нейтрализовали, выливая в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над MgSO и удаляли растворитель в вакууме с получением Соединения (2), которое может быть идентифицировано методом Н-ЯМР (ДМСО) и ЖХ-МС.
Общий Способ В
Стадия а - Получение Промежуточного Соединения (14)
Осуществляли реакцию Соединения (10) с соединением (13) в соответствии с условиями, изложенными для стадии а Общего Способа А, с получением Соединения (14).
Стадия b - Получение Промежуточного Соединения (15)
Соединение (14) гидролизовали с использованием гидроксида лития, получая Соединение (15), представляющее собой карбоновую кислоту.
Иначе Соединение (15) может быть получено способом согласно стадии а Примера U-1 из WO 2008/139161 или аналогичными способами.
Стадия с - Получение Промежуточного Соединения (16)
x
y
4
К раствору Соединения (15) (0,059 ммоль), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (0,059 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,117 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли амин формулы HNRR (0,059 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М HCl, водой и рассолом. Органическую фазу сушили над MgSO и удаляли растворитель в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением Соединения (16), которое может быть идентифицировано с помощью ЖХ-МС.
Стадия d - Получение Соединения (17)
4
1
Раствор Соединения (16) (0,022 ммоль) в концентрированной серной кислоте (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Раствор нейтрализовали, вливая в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Затем водную фазу подщелачивали до рН 14 с помощью 5 М NaOH и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над MgSO и удаляли растворитель в вакууме, получая Соединение (17), которое может быть идентифицировано методом Н-ЯМР (ДМСО) и ЖХ-МС. С Соединений (17), содержащих азотистое основание, например полученных из I-11 или I-12, несущих чувствительную к кислотам защитную азотную группу, одновременно снимают защитную группу во время финальной стадии реакции.
x
y
x
y
Общий Способ В может быть использован для получения соединений, в которых NRR образует циклический амин, такой как морфолиновая, пиперазиновая или пиперидиновая группа, или соединений, где R представляет собой водород или заместитель и R представляет собой водород или заместитель.
ПРИМЕР 34
Активность новых соединений формулы (2) по ингибированию ферментов
Новые соединения формулы (2) были испытаны в анализе ингибирования киназы TYK2 и других анализах ингибирования киназ JAK, как описано выше. Результаты представлены в таблице 7.
Данные, представленные в таблице выше, показывают, что соединения формулы (2) являются мощными ингибиторами киназы TYK2 и демонстрируют выраженную селективность по отношению к киназе TYK2 в сравнении с другими киназами JAK.
На основании их активности в отношении киназы TYK2, можно предположить, что соединения формулы (2) будут полезны в качестве терапевтических агентов для лечения широкого спектра воспалительных, иммунологических и аллергических заболеваний и состояний.
ПРИМЕР 35
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
(i) Таблетированная форма
Композицию таблетки, содержащую соединения формулы (0), (1) или (2), получают путем смешивания 50 мг указанного соединения, 197 мг лактозы (BP) в качестве разбавителя и 3 мг стеарата магния в качестве смазывающего вещества и прессования с формированием таблетки известным способом.
(ii) Капсулированная форма
Капсулированную форму получают путем смешивания 100 мг соединения формулы (0), (1) или (2) со 100 мг лактозы и наполнением полученной смесью стандартных непрозрачных твердых желатиновых капсул.
(iii) Инъекционная Форма I
Парентеральная композиция для введения путем инъекции может быть получена путем растворения соединения формулы (0), (1) или (2) (например в форме соли) в воде, содержащей 10% пропиленгликоля, с обеспечением 1,5 мас. % концентрации активного соединения. Затем раствор стерилизуют фильтрацией, помещают в ампулу и запаивают.
(iv) Инъекционная Форма II
Парентеральную композицию для инъекций получают путем растворения в воде соединения формулы (0), (1) или (2) (например в форме соли) (2 мг/мл) и маннита (50 мг/мл), стерилизации путем фильтрации раствора и помещения в герметичные флаконы или ампулы объемом 1 мл.
(iv) Форма для подкожной инъекции
Композицию для подкожного введения получают путем смешивания соединения формулы (0), (1) или (2) с фармацевтическим кукурузным маслом с обеспечением концентрации 5 мг/мл. Композицию стерилизуют и заполняют ею подходящую емкость.
Эквиваленты
Приведенные выше примеры представлены с целью иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничивающие каким-либо образом объем настоящего изобретения. Очевидно, что в отношении конкретных воплощений настоящего изобретения, описанных выше и проиллюстрированных примерами, могут быть осуществлены многочисленные модификации и изменения без отступления от принципов, лежащих в основе данного изобретения. Подразумевается, что все такие модификации и изменения охватываются данной заявкой.