Вторичные метаболиты морских микроорганизмов. I. вторичные метаболиты морских актиномицетов

Вторичные метаболиты морских микроорганизмов. I. Вторичные метаболиты морских актиномицетов

Т. И. ОРЛОВА, В. Г. БУЛГАКОВА, А. Н. ПОЛИН

Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, Москва

Secondary Metabolites from Marine Microorganisms. I. Secondary Metabolites from Marine Actinomycetes

T. I. ORLOVA, V. G. BULGAKOVA, A. N. POLIN M. V. Lomonosov Moscow State University, Moscow

В обзоре представлены опубликованные в период с 2007 по 2014 гг. данные по вторичным метаболитам, синтезируемым определённой группой морских микроорганизмов — морскими актиномицетами. По химической структуре описанные метаболиты относятся к разным классам соединений и проявляют различную биологическую активность. Ряд метаболитов обладает антибиотическим действием в отношении бактерий, в том числе устойчивых патогенов, а также вирусов и грибов. Многие морские актиномицеты являются продуцентами цитотоксических соединений, проявляющих противораковую активность, а также синтезируют вещества — ингибиторы различных групп ферментов.

Ключевые слова: морские микроорганизмы, актиномииеты, вторичные метаболиты.

Review represents data on new active metabolites isolated from marine actinomycetes published in 2007 to 2014. Marine actinomycetes are an unlimited source of novel secondary metabolites with various biological activities.Among them there are antibiotics, anticancer compounds, inhibitors of biochemical processes.

Key words: marine microorganisms, marine actinomycetes, secondary metabolites.

Биоресурсы мирового океана использовались человеком с незапамятных времен, но сферой интересов были промысловые зверь и рыба, моллюски, водоросли и др. К морским микроорганизмам научный и промышленный интерес пробудился в середине прошлого века, хотя отдельные научные работы опубликованы ранее [1, 2]. Побудительной причиной интереса к морским микроорганизмам явилось то обстоятельство, что антибиотики, продуцентами которых были почвенные микроорганизмы (грибы, бактерии, актиномицеты), постепенно переставали быть эффективными ингибиторами патогенов в результате возникновения антибиотико-резистентности. Теперь выделить из почвенных образцов продуценты новых эффективных антибиотиков удается крайне редко [3, 4].

Мировой океан является природной нишей микроорганизмов. Среда их обитания характеризуется экстремальными условиями: высокое гидростатическое давление, низкая температура и изменяющаяся солёность воды, отсутствие света, изменяющаяся

© Коллектив авторов, 2015

Адрес для корреспонденции: 119991, Москва, ГСП-1, Ленинские горы, МГУ, д. 1, стр. 12. Биологический факультет МГУ им. М. В. Ломоносова

концентрация кислорода, нерегулярное поступление питательных веществ [5, 6]. Лишь незначительная часть обнаруженных микроорганизмов может быть культивирована в лабораторных условиях.

Разнообразие микроорганизмов морской среды, их способность синтезировать различные метаболиты с разной биологической активностью, в том числе антибиотики, привлекли внимание микробиологов, химиков, биотехнологов. Микробиология и химия вторичных метаболитов морских микроорганизмов стали развиваться быстрыми темпами, и к концу прошлого века сформировалось научно-практическое направление — морская биотехнология, выразившаяся в комплексном изучении морских микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, роли симбиоза микроорганизмов с моллюсками в биосинтезе вторичных метаболитов [7—10].

Значительным вкладом в изучение биологии морских микроорганизмов и исследование их биосинтетической активности, а также в разработку проблем морской биотехнологии является создание в лаборатории морской микробиологии Тихоокеанского института биоорганической химии РАН большой коллекции морских микроорганизмов [11].

В последние годы разработаны быстрые методы обнаружения продуцентов потенциально интересных вторичных метаболитов. Суммарную ДНК, выделенную непосредственно из проб окружающей среды (экологическая ДНК), клонируют в легко культивируемые бактерии, выделяют клоны, продуцирующие вторичные метаболиты или содержащие гены биосинтеза этих метаболитов, сгруппированные на бактериальных хромосомах [12, 13]. Создаются метагеномные библиотеки, содержащие эти гены, что дает возможность выявлять потенциальные продуценты ещё на стадии ДНК, до культивирования микроорганизма.

Разработан автоматический метод экстракции ДНК, методы компьютерной идентификации и анализа отдельных поликетидсинтетаз (ПКС) в единой цепочке, а также расположение последовательностей нуклеотидов, кодирующих мультимодульные ПКС, включая гибридные ПКС/ нерибосомальные пептидсинтетазы. Установлено, что последовательности ПКС кластиру-ются согласно структурному сходству между их поликетидными продуктами [14].

Для обнаружения продуцентов метаболитов с конкретными желаемыми биохимическими активностями требуется разработка специфических моделей — «активный скрининг». Так, продуцент ацилариламидов получен при скрининге актино-мицетов на клетки рака лёгкого [15]. Диазахино-мицины Б-О получены при скрининге морских актиномицетов на устойчивые к цис-платине раковые клетки яичников [16]. Скрининг микроорганизмов — продуцентов гиалуронидазы проводился с использованием мембранной фракции СБ44-клеток и флуоресцентных конъюгатов [17].

Для быстрого скрининга и идентификации метаболитов предложено использовать высокоэффективную жидкостную хроматографию в сочетании с масс-спектрометрией. Этот же метод может быть применен при подборе оптимальных условий культивирования [18]. Создаются библиотеки вторичных метаболитов (спектры поглощения, время вымывания при жидкостной хроматографии).

Экспериментальный и обзорный материал, касающийся вторичных метаболитов морских микроорганизмов, чрезвычайно обширен, поэтому в предлагаемой обзорной статье представлены данные только о морских актиномицетах (продуценты, вторичные метаболиты и их биологическая активность), опубликованные в период 2007—2014 гг. Аналогичные вопросы обсуждаются и другими авторами [7, 9, 19, 20].

1. Морские актиномицеты

Морские актиномицеты обитают в основном в донных отложениях морей, предпочитая слабо-

кислый рН воды. Их также находят в тканях морских беспозвоночных (морские звезды, губки, моллюски), с которыми актиномицеты находятся в симбиозе [8—10]. Актиномицеты являются активными компонентами морских микробных сообществ, образуют стабильные популяции в различных экосистемах и синтезируют различные вторичные метаболиты.

Экологическая роль актиномицетов в мировом океане значительна. Они медленно разрушают различные материалы, расщепляют и рециклизи-руют органические соединения, инициируют минерализацию органических остатков, фиксацию азота, выделяют целлюлолитичские и хитиноли-тические ферменты, щелочную фосфатазу, щелочную амилазу, рибонуклеазу [12].

Значительная часть выделенных морских ак-тиномицетов имеет близких родственников среди сухопутных актиномицетов, синтезирует те же вторичные метаболиты, но их разнообразие у морского варианта больше и в образуемой ими смеси практически всегда присутствуют еще 1—5 новых компонентов — вариантов общей структуры.

2. Вторичные метаболиты

Новые вторичные метаболиты из морских ак-тиномицетов, обнаруженные в указанный период, в предлагаемой статье сгруппированы по принципу сходства химических структур у метаболитов разных продуцентов.

В связи с тем что интерес к новым вторичным метаболитам, синтезируемым морскими актино-мицетами, обусловлен, прежде всего, биологической активностью этих соединений, классификация описанных метаболитов по характеру их биологического действия параллельно приведена в таблицах 1—3.

2.1. Дикетопиперазины

2,5-дикетопиперазины (ДКП) представляют собой десятичленные азотсодержащие циклические соединения, образованные двумя аминокислотами за счёт карбоксильной группы одной аминокислоты и аминной группы второй аминокислоты. Структурное разнообразие ДКП обусловливается разнообразием образующих их аминокислот и последующей модификацией молекулы (образование гетероциклов, пренилиро-вание, окисление, димеризация).

Модифицированные ДКП сохраняют кон-формационную устойчивость гетероциклического кора, устойчивы к протеолизу, сохраняют фар-макодинамические и фармакокинетические характеристики. Многие ДКП обладают селективными биологическими свойствами.

Из австралийских морских донных отложений выделен актиномицет №осагйюр$1$ 8р. СМВ N0 232, образующий нокардиоазины А и В, но-

Таблица 1. Антимикробные и антивирусные метаболиты

Метаболит Спектр действия Продуцент Ссылки

Абиссомицин MRSA Verrucosispora AB-18-032 [50]

Аренимицин Грамположительные бактерии, микобактерии MRSA Salinispora arenicola [44]

Виолапироны А-G Слабая антимикробная активность Streptomyces violascens [25]

Дариамиды А-С Слабая активность против C.albicans Streptomyces sp. CNQ 085 [46]

Дикетопиперазины 1-5 Антивирусная активность (H1N1) Streptomyces sp. FXJ.17328 [24]

Кабоксамицин Слабая антимикробная активность Streptomyces sp. NTK 937 [69]

Ладжолламицин Грамположительные бактерии Streptomyces nodosus [62]

с множественной устойчивостью

Лобофорины 2-5 Микобактерии, B.subtilis, P.vulgaris Streptomyces sp. [60]

Майамицин Грамположительные бактерии Streptomyces sp. NB 202 [49]

с множественной устойчивостью

Маринопирролы MRSA Streptomyces sp. NCQ-418 [36]

Моллемицины Антибактериальная активность, действие Streptomyces sp. CMB MO244 [54]

на малярийный плазмодий

Напирадиомицин Антибактериальная активность Streptomyces sp. SCSIO 10428 [74]

Неомаклафунгины Trichophyton mentagrophites Actinoalloteichus sp. NPS 702 [57]

Ноказины А-С Слабая антимикробная активность Nocardiopsis dassonvillei NR-10-5 [22]

Нокардиамиды Слабая антимикробная активность Nocardiopsis sp. CNXO 37 [66]

Стрептомициндол Виды Pseudomonas, C.albicans Streptomyces sp. DA 22 [40]

Стрептофеназины А-Н Антибактериальная активность Streptomyces sp. [77]

Херонапирролы Грамположительные бактерии Streptomyces sp. CMB-MO 423 [34]

Таблица 2. Метаболиты, обладающие цитотоксической активностью

Метаболит Продуцент Ссылки

Производное антрацена Streptomyces sp.W007 [72]

Дариамиды А-С Streptomyces sp.CNQ 085 [46]

Диазахиномицины E-G Морские актиномицеты [16]

Кабоксамицин Streptomyces sp. NTK 937 [69]

Ладжолламицин Streptomyces nodosus [62]

Лобофорины С-D Streptomyces carnosus AZS17 [61]

Майамицин Streptomyces sp. HB 202 [49]

Мансуромицины А-С Streptomyces sp. Me 137 [41]

Маринактиноны А-С Marinactinospora thermotolerans SCSIO 00606 [27]

Напирадиомицин Streptomyces sp. SCSIO 10428 [74]

Нитропиролин D Actinomyces sp. CMQ-509 [35]

Проксимицины Actinomyces verrucosispora [64]

РМО 70747 Saccharopolyspora taberi PEM-06-F23-019B [43]

Стрептокарбазол А Streptomyces sp. F.MA [38]

Тартролон D Streptomyces sp. MDG 04 17-069 [55]

Урактапелстатин А Mechercharimyces asporophorigeneus YM-11-542 [67]

Усабамицин Streptomyces sp. NPS 853 [70]

Церуломицины 1-5 Actinoalloteichus cyanogriseus WH-1-2216-6 [29]

Таблица 3. Метаболиты — ингибиторы метаболитических процессов

Метаболит Мишень действия Продуцент Ссылки

Абиссомицин Биосинтез р-КИ2-бензойной кислоты Verrucosispora AB-18-032 [50]

Альбидопирон Тирозин-фосфатазы Streptomyces sp.NTK 227 [26]

Анминденолы А и В Индуцибельная азотоксидаза Морской актиномицет [53]

Бафиломицин L Синтез холестерина Streptomyces sp.OPMA 00072 [58]

Бахамаолид А Изоцитрат-лиазы Streptomyces sp.CNQ 343 [59]

Гиалуромицин Гиалуронидаза Streptomyces sp. CNT 372 [17]

Дермакозины А-С Антиоксиданты Dermacoccus abyssi [76]

Кабоксамицин Фосфо-диэстеразы Streptomyces sp. NTK 937 [69]

Маринактиноны А-С Топоизомераза Marinactinospora thermotolerans SCSIO 00606 [27]

Нокардиоазины Мембранный белок Р гликопротеин Nocardiopsis Mo 232 [21]

Нокатрионы А и В Фотопротекторы Nocardiopsis KMT-002 [71]

Ракицидин D Миграция раковых клеток Streptomyces sp. [65]

Усабамицины Захват серотонина Streptomyces sp.NP5 853 [70]

Фрадкарбазолы А-С Киназы поликетидсинтетазы Streptomyces fradiae 007 M 135 [39]

Церуломицины 1-5 Иммунодепрессанты Actinoalloteichus cyanogriseus WH-1-2216-6 [29]

вый класс пренилированных ДКП. Биосинтез осуществляется действием индола на ДКП уникального региоселективного фермента ДКП-ин-дол-пренилтрансферазы. Нокардиоазин А не ци-тотоксичен, но ингибирует активность мембранного гликобелка Р — эффлюкс-насоса, чем препятствует выбросу лекарственных препаратов из клетки. В частности, под действием но-кардиоазина А прекращается выброс противоопухолевого антибиотика доксорубицина из раковой клетки, которая становится чувствительной к препарату. Авторы считают, что нетоксичность нокардиоазинов для клеток обусловлена центральным положением ДКП в молекуле метаболита, мостиком между двумя остатками пренилированных частей молекулы [21].

Три новых производных ДКП — ноказины АС получены при культивировании морского ак-тиномицета Nocardiopsis dassonvillei NRIO-5. ДКП образованы ароматическими аминокислотами близкой структуры. Метаболиты не обладают ци-тотоксической активностью [22].

Морской стрептомицет Streptomyces sp. CMB MQO30, выделенный из морских отложений, на среде с морской водой образует два метаболита — насесиазины 1 и 2. Молекула каждого из них состоит из двух субъединиц — А и В. В молекуле 1 субъединица А представляет собой D-аланил-Б-триптофанил-ДКП, субъединица В — L-пролил-L-триптофанил-ДКП. Субъединицы связаны между собой необычной связью: между С-3 субъединицы А и ароматическим циклом триптофана субъединицы В. Соединения 1 и 2 имеют идентичные субъединицы В. Субъединицы А у 2 отличаются от субъединиц А у 1 замещением D-ала-нина на D-пролин.

Насесиазины 1 и 2 не обнаружили ни антимикробных, ни цитотоксических свойств, однако представляют интерес в качестве возможной основы для полусинтетических препаратов [23]. Из-за необычной связи между субъединицами эти вещества являются чрезвычайно редкими среди класса димерных ДКП.

Streptomyces sp. FXS7328, выделенный из морских донных отложений, в лабораторных условиях образует 10 ДКП, из которых 5 получены и описаны впервые (рис. 1). По версии авторов в биосинтезе этих ДКП участвуют 6 аминокислот Phe, Tyr, His, Leu, iLeu, Val. Первоначально образуются ДКП Phe — Leu, Tyr — Leu, His — Leu, iLeu — Phe, Phe — Val. В результате модификации этих ДКП (N-метили-рование и последующее дегидрогенирование, окисление, гидроксилирование, инверсия двойной связи) в конечном счёте образуется большое разнообразие данных метаболитов, из которых три соединения обладают сильным антивирусным действием в отношении вируса гриппа H1N1. Как следует из анализа соотношения структура — антиви-

Рис. 1. Структура дикетопиперазина 3 [24].

русная активность, для проявления активности необходимо присутствие в молекуле модифицированного ДКП дегидрогенированного фенилаланина и лейцина или дегидрогенированного лейцина. Деги-дрогенирование лейцина увеличивает антивирусную активность, в то время как гидроксилирование дегидрогенированного фенилаланина или дегидрогенированного лейцина, инверсия двойной связи или К-метилирование сокращают её.

Пять новых ДКП не проявляли цитотоксич-ности, а также антимикробной активности [24].

2.2. Производные а- и у-пиронов

а- и у-Пироны представляют класс шести-членных лактонов, которые являются субструктурами различных природных продуктов и широко распространены в животных и растительных тканях, бактериях и др. Эти природные продукты проявляют различную биологическую активность — цитотоксичность, нейротоксичность, антифунгальное действие.

Шестичленные циклы пиронов образованы пятью атомами углерода и одним атомом кислорода, второй атом кислорода образует карбонильную группу. а- и у-пироны различаются относительным расположением кислорода в циклической и карбонильной части молекулы.

Три новых производных а-пирона (нокапи-роны) получены при выращивании морского ак-тиномицета Моеагйюр818 йаззотИЫ НЯ 10-5 в присутствии новых производных ДКП (нокази-нов).Однако интересных активностей не было обнаружено [22].

Семь производных а-пирона (виолапироны) были получены при культивировании 8^ерЬтусе$ \iolascens, выделенного из Hylobates Иоо1оск.

Эти производные в качестве заместителей содержали углеводородные цепи с 10—12 атомами углерода, три соединения содержали карбонильные или гидроксильные группы в углеродных цепях. Лишь одно соединение проявило умеренную активность против Вас^ыЬНШ [25].

Альбидопирон, новый а-пиронсодержащий метаболит, синтезируется морским актиномице-том Б^ер^тусе$ 8р. N^227, выделенным из дон-

Рис. 3. Структура маринактинонов [27].

13

СН3 О XII

5

сн,

14

Рис. 2. Структура альбидопирона [26].

ных отложений Атлантического океана. Химическая структура альбидопирона представляет собой шестичленный ароматический лактон, в положении 3 которого присутствует метильная группа, в положении 4 — ОН-группа, в положении 6 — остаток анилинамида уксусной кислоты (рис. 2). Альбидопирон не является антибиотиком, но ингибирует активность тирозинфосфата-зы В (ТФВ), которая вместе с тирозинкиназами регулирует обратимое фосфорилирование тирозина, важное для регуляции клеточных сигнальных систем. ТФВ — главный негативный регулятор инсулина (регулирует фосфорное состояние рецептора инсулина). В связи с этим ингибиторы ТФВ являются эффективными агентами для лечения диабета [26].

Продуцент альбидопирона синтезирует также редкие соединения — феруленовую кислоту и фредерикамицин.

Обнаружен новый род актиномицетов Икготопозрога МегтоМегат 80810 00606, культура образует три новых производных у-пирона — маринактиноны А-С. В положении 6 циклических частей молекул располагаются углеродные цепи различной длины и разветвленности (рис. 3). Соединения оказывают умеренное ци-тотоксическое действие на клетки нескольких линий, слабо ингибируют активность ДНК-то-поизомеразы I [27].

Аналогичные результаты получены другими авторами при исследовании органических экстрактов из культуры Иосагйюрз1з НВ383, выделенной из морской губки. Производные у-пирона у Иосагй1орз1з обнаружены впервые [28].

2.3. Производные пиридина

Структура пиридина представляет собой ше-стичленный ароматический цикл и отличается от бензола замещением одного из атомов углерода на атом трехвалентного азота. Среди вторичных метаболитов морских актиномицетов видное место занимают дипиридины — соединения, состоящие из двух остатков пиридина, связанных С-С связью, при этом возможно шесть изомеров структуры.

Морской актиномицет ЛсИпоа1Шв1сНш cyanogгiseus WHI-2216-6 синтезирует пять описанных впервые дипиридиновых соединений, обладающих свойствами алкалоидов и названных церуломицинами. Базовую структуру соединений составляют 2,2'-дипиридины. Компоненты различаются заместителями в одном из остатков пиридина (-ОН, -ОСН3, -СОМН, -ОСН3, -МН-ацил-С, =М-ОН). Все соединения показали токсичность в отношении ряда клеточных линий. Выделенный вместе с новыми соединениями ранее описанный компонент содержит в структуре оксимную группировку и является иммуноде-прессором. Возникновение этой группировки объясняется действием двухкомпонентной моно-оксидазы на гидроксиламинную группу [29, 30].

Тот же продуцент в иных условиях культивирования образует четыре новых производных дипиридина, представляющих собой циклические гликозиды, возникающие в результате взаимодействия гидроксильных групп одного из остатков дипиридина с аномерным центром и соседним карбонилом кетосахара (цианогри-сайды 1—4) [31].

Многочисленные антибиотики пирицидины происходят из пренилированных полиоксипири-динов. Цитотоксичные пирицидины С7 и С8 были первыми описанными представителями этого класса антибиотиков, синтезируемых морским стрептомицетом. У этих соединений две гидро-ксильные группы из трёх в остатке пиридина метилированы, боковая пренилирующая группа представляет 15-членную сопряженную углеродную цепь с эпоксидным элементом и изобутильной группой на конце цепи (рис. 4). С7 и С8 различаются количеством и расположением метильных групп и положением двойных связей [32].

Рис. 4. Структура пирицидинов [32].

Рис. 5. Структура маринопиррола В [36].

Гликопирицидин С — гликозидное производное пирицидина С, образуется при культивировании морского стрептомицета. В основе метаболита лежит пренилированный полиоксипиридин, вещество обладает цитотоксической активностью [33].

2.4. Производные пиррола

Пиррол — пятичленный гетероцикл, в котором один атом углерода замещён на атом азота. Производные пиррола широко распространены в природе (алкалоиды, терпены, гемоглобин, хлорофилл). Streptomyces 8р. СМВ-М0423, выделенный из пляжного песка острова Херон (Австралия), продуцирует фарнезированные 2-нитропирролы — херонапирро-лы, являющиеся редкими членами пирролотерпено-вого класса. Фарнезильные группы в положении 4 гетероцикла состоят из остатков тетрагидрофурана. Соединения высокоактивны против грамположи-тельных бактерий, но не цитотоксичны по отношению к клеточным линиям млекопитающих [34].

Пять новых фарнезированных 2-нитропирро-лов (нитропирролины А—Е) были получены из культуры морского актиномицета СМО-509, принадлежащего к группе «МАЯ4» морских актиноми-цетов, часто синтезирующих изопреновые вторичные метаболиты. Нитропирролины состоят из а-нитропирронов с фарнезильными группами в положении 4. Эти соединения являются первыми описанными природными терпенильными а-нит-

ропирролами. Нитропирролин Б цитотоксичен в отношении НСТ клеток толстой кишки человека и обладает слабой активностью против метицилли-ноустойчивого золотистого стафилококка [35].

Облигатный штамм 81герП)~ myces 8р. СМО-418 (близкий Streptomyces яаппогетИ), выделенный из морских отложений с глубины 51 м вблизи Ьа 1оИа (Калифорния), при культивировании с морской водой при сильной аэрации синтезирует антибиотики маринопирро-лы А и В, проявляющие высокую активность против метициллиноустойчивых штаммов золотистого стафилококка [36]. Антибиотики имеют необычную структуру, основу которой составляют два дигаллоидопиррола, связанные друг с другом связью между N одного и С-3 другого. В структуре маринопиррола А два дихлорпиррола, в структуре маринопиррола В — один дихлорпиррол и один хлор-бромпиррол (рис. 5).

Рентгеноструктурный анализ показал, что при комнатной температуре антибиотик В находится в стабильном состоянии как атропо-энан-тиомер в М-конфигурации и рацемизируется при повышении температуры [36]. К сожалению, в присутствии сыворотки человека МПК марино-пирролов увеличивается в 500 раз.

Используя структуру маринопирролов в качестве модели, химическим синтезом удалось получить несимметричные образцы продуктов, значительно превосходящие исходные маринопирролы по терапевтическому потенциалу [37]

2.4а. Карбазол- и индол-производные пиррола Бензольные производные пиррола: карбазол-дибензопиррол и индол-бензопиррол.

Два новых индолокарбазола стрептокарбазо-лы А и В образуются морским стрептомицетом Streptomyces 8р. БМА. Соединение А цитотоксич-но для НЬ-60 и клеточных линий А-549, может ингибировать клеточный цикл НеЬа в определённой фазе. Структуры А и В установлены с помощью спектроскопических методов и квантово-механических расчётов. Два индольных атома азота индолокарбазольного ядра образуют циклические ^гликозидные связи с 1,3 атомами углерода гликозидного фрагмента (рис. 6) [38].

Мутантный штамм морского стрептомицета Streptomyces fradiae 007М135 образует три новых ин-долокарбазола — фрадкарбазолы А—С, обладающие уникальным скелетом, состоящим из стаурос-поринового кора, тиазольного цикла и индольного фрагмента. Все соединения имеют значительную цитотоксичность в отношении клеточных линий НЬ-60, К562, А-549, проявляют ингибиторный эффект в отношении поликетидсинтетазы [39].

Рис. 6. Структура стрептокарбазола А [38].

О О

Рис. 7. Структура мансурамицина С [41].

Морской стрептомицет Stгeptomyces 8р. БА-22 выделен из морской губки, обитающей в Южно-Корейском море. При культивировании микроорганизма при 28° и сильной аэрации наблюдается образование нового индольного производного — стрептомициндола вместе с ранее описанным родственным соединением М-фенил-ацетил-триптофаном. Структура метаболита установлена и подтверждена химическим синтезом. Вещество активно против грам-положительных и грамотрицательных бактерий, ряда грибов [40].

2.5. Хиноны

Хиноны — соединения, имеющие строение циклических дикетонов, являются производны-

Рис. 8. Структура аренимицина [44].

ми дигидробензола. Они могут содержать кето-группы в пара- и орто-положении.

Мансурамицины А-Б синтезируются морским стрептомицетом Stгeptomyces 8р. Ме137. Соединения имеют структуры изохинолинхинонов с замещающими группами в пиридиновом и в хи-нонном циклах (рис. 7). Цитотоксичность определялась в панели с 36 клеточными линиями. Значительная активность обнаружилась при действии на раковые клетки лёгких и других дыхательных органов, простаты [41, 42]. Осуществлен полный химический синтез мансурамицина Б.

Штамм морского актиномицета ¡^ас^с^атро^зрога taberi РЕМ-06-Б23-019В выделен из морской губки вблизи побережья Танзании. Гомогенизированная эк-тосома губки помещалась на агаризованную среду и инкубировалась при 28°. При ферментации выделенного штамма актиномицета получено новое цитотоксичное вещество ангуциклинон, идентифицированный как бенз-а-антрахинон, структура которого близка описанным ранее антрахинонам. Вещество цитотоксично для разного типа клеток карциномы человека [43].

Морской актиномицет Salinispoгa а^тсо^ является продуцентом антибиотика аренимицина хиноидной структуры (рис. 8). Вещество активно против рифампино- и метициллиноустойчивых стафилококков, микобактерий, ингибирует деление эукариотических клеток путём неспецифического цитотоксического действия [44].

2.6. Поликетиды

Поликетиды — вторичные метаболиты микроорганизмов образуются действием поликетид-синтетаз на углерод-кислородные единицы, вызывая удлинение углеродных цепей, которые затем модифицируются под действием иных ферментных систем.

Как в случае нерибосомального пептидного синтеза, при синтезе поликетидов используется модульный принцип: для включения одной единицы в цепь требуется один модуль, который содержит все необходимые для этого активности [45].

Морской стрептомицет серии СNQ образует новые цитотоксические соединения поликетид-ного происхождения (дариамиды 1-3) и амид (2Е,4Е)-7-метилокта-2,4-диеновой кислоты, которая, вероятно, является предшественником да-риамидов [46].

Стрептомицет Stгeptomyces 8р. 8С810 03032, выделенный из морских глубоководных отложений (Австралия), является продуцентом херонамидов Б—Б, циклических макролактамов полике-тидного происхождения. Макролактамы различаются количеством, размером и строением циклических фрагментов. Возможно, что макролактамный цикл замыкается за счёт длинноцепочечной непредельной аминокислоты. Херона-

Ме

Рис. 9. Структура майямицина [49].

миды не обладают ни антибиотическими, ни ци-тотоксическими свойствами [47].

Непредельные макролактамы могут обладать биологической активностью, которую трудно обнаружить. Так, херонамид С и 8-дезокси-херона-мид С, образуемые морским стрептомицетом, действуют на насыщенные углеводородные цепи мембранных липидов микроорганизмов. Происходит скручивание, сшивание липидов, нарушаются структуры мембранных доменов, возникает аномальная морфология клеточных стенок [48].

Штамм морского стрептомицета Streptomyces 8р. НВ 202, выделенный из морской губки, синтезирует новый метаболит майамицин, имеющий структуру бензантрацена (рис. 9). Вещество проявляет высокую токсичность против восьми линий раковых клеток человека и антимикробную активность, в том числе против штаммов, устойчивых к антибиотикам. Способность данного стрептомицета синтезировать ароматические по-ликетиды доказана генетическим анализом: показано наличие у микроорганизма поликетид-синтетазы типа II [49].

Абиссомицины 0,И и С выделены из культу-ральной жидкости редкого морского актиноми-цета Verrucospora АВ 18-032, изолированного из образцов донных отложений Японского моря с глубины 289 м при скрининге ингибитора пути биосинтеза п-аминобензойной кислоты. Абиссо-мицин С является таким ингибитором, впервые обнаруженным у микроорганизмов. Кроме того, он проявляет сильное антибиотическое действие в отношении патогенных штаммов золотистого стафилококка с множественной устойчивостью. Абиссомицины — полициклические метаболиты поликетидного типа, их структуры подтверждены химическим синтезом [50].

Из солевой культуральной жидкости морского актиномицета выделено шесть противоопухолевых веществ со структурой нового класса — индо-ксамицины А—Б, необычные поликетидные три-

циклические соединения, содержащие по шесть хиральных центров. Изучение механизма биосинтеза этих веществ с применением стабильных изотопов показало, что молекула индоксамицина собирается из пропионатных единиц. Варианты индоксамицинов различаются заместителями в основной части молекулы. Позднее вещества были получены химическим синтезом [51].

Акаеолид, новый полициклический полике-тид, выделен из культуры морского стрептомицета. Метаболит представляет собой 15-членный карбоцикл, основа которого происходит из малонового цикла, тетрагидрофуранового цикла и в-кето-б-лактона [52].

Анминденолы А и В из морского стрептомицета представляют собой сесквитерпеноиды, обладающие 5—6 циклами, образованными из изопрениль-ных единиц. Вещества являются ингибиторами ин-дуцибельной синтазы окиси азота [53].

Моллемицин А, антималярийный и антибактериальный антибиотик, синтезируемый штаммом Streptomyces 8р. СМВ 40244, выделенным из морских отложений в районе острова Молле (Австралия). Вещество является первым описанным представителем класса глико-гексадепсипептид-поликетидов [54].

Гиалуромицин — новый член семейства антибиотиков рубромицинов, в его структуру входят кор у-рубромицина и фрагмент 2-амино-3-гидро-кси-циклопент-2-енон, являющийся амидным заместителем карбоксильной группы. Гиалуро-мицин в 25 раз более сильный ингибитор гиалу-ронидазы, чем глицирризин, известный ингибитор растительного происхождения [17].

Тартролон Б — новый представитель серии тартролонов, синтезируется морским стрептоми-цетом Streptomyces 8р. МБО 04 17 069. Метаболит имеет структуру циклического макродиолида, состоящую из двух идентичных частей, повернутых друг к другу на 180°. Тартролон Б цитотоксичен в отношении трёх линий опухолевых клеток человека [55]. Морская бактерия Terediniobacter шгшг-ae Т7901, обитающая в жабрах корабельного червя, синтезирует тартролон Е, направленный против пищевых конкурентов и патогенов организма-хозяина, а также образует целлюлолитиче-ские ферменты и способна фиксировать азот. Тартролон Е имеет ту же структуру, что и тартролон Б, но четыре внутрициклические ОН-группы связаны с одним атомом бора [56].

Девять компонентов неомаклафунгинов А1 выделены из культуральной жидкости микроорганизма Actinoalloteichus NPS702, изолированного из морских отложений (Япония). Структуры метаболитов идентифицированы как 26-членные макролидные циклы, близкие по строению группе антибиотиков олигомицинов (рис. 10). В отличие от последних в качестве заместителей присут-

он

R1

Неомаклафунгин A

Неомаклафунгин B

Неомаклафунгин C

Неомаклафунгин D

Неомаклафунгин E

Неомаклафунгин F

Неомаклафунгин G

Неомаклафунгин H

Неомаклафунгин I

CH2CH2CH2OH

CH2CH2CH(CH3)OH

CH2CH2CH2OH

CH2CH2CH(CH3)OH CH2CH3

CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH2CH3

R2

CH3

CH3 CH2CH3

CH2CH3 CH3 CH3

CH3 CH2CH3

CH3

Рис. 10. Структура неомаклафунгинов [57].

Рис. 11. Структура ладжолламицина [62].

ствуют алканы и алканоны, что и создает разнообразие неомаклафунгинов. Новые макролиды обладают антигрибной активностью, в частности, против Trichophyton mentagrophytes [57].

Новый 16-членный макролид бафиломицин L выделен из культуральной жидкости стрептоми-цета Streptomyces sp. ОРМА00072. Метаболит ин-гибирует образование эфира холестерола в клетках животных. Одновременно синтезируется ранее известный бафиломицин CI, ингибитор синтеза эфира холестерола, структурно родственный новому ингибитору [58].

Бахамаолид А — новый макроциклический лактон, синтезируется морским стрептомицетом Streptomyces sp. CNQ343. Соединение является эффективным ингибитором изоцитратлиазы [59].

Лобофорины 1—5 получены при культивировании морского стрептомицета Streptomyces sp. 1053U.I.1a.3b, выделенного из образцов тканей микромоллюска Lienardia totopotens (Филиппины). Смесь образуемых лобофоринов содержит как новые, так и уже известные лобофорины — спиротет-ранатные поликетиды. Соединения 2—5 активны против Mycobacterium tuberculosis и, в зависимости от природы структурных заместителей, в разной степени против B.subtilis и Proteus vulgaris [60].

Лобофорины С и D получены при культивировании штамма Streptomyces carnosus AZS17, который выделен из морской губки из прибрежных

вод Восточно-Китайского моря. Лобофорин С обладает высокой цитотоксической активностью против клеток рака печени человека 7402. Лобофорин D эффективен против клеток рака молочной железы MDA-MB435. Химическая структура этих соединений установлена [61].

Streptomyces nodosus, выделенный из осадков каньона Ла Джолла в Калифорнии, является продуцентом антибиотика ладжолламицина, имеющего структуру нитро-тетраено-спиро-в-лактон-¿-лактама (рис. 11). Вещество активно против антибиотикоустойчивых грамположительных бактерий (МПК 1,5—2 мкг/мл) и ингибирует рост раковых клеток линии B16-F10 [62].

Новый полиеновый макролактам был получен из двух морских штаммов Micromonospora и обозначен как микромонолактам. Метаболит является структурным изомером салинилактама A, но содержит одну cis-двойную связь, в то время как у салинилактама все связи trans. Установлено, что микро-монолактам представляет собой гибрид, состоящий из 11 поликетидных единиц, стартовой единицей является глутаминовая кислота, то есть биосинтез начинает нерибосомальная пептидсинтетаза [63].

2.7. Полипептиды

Семейство новых аминофурановых антибиотиков проксимицинов A,B и С было выделено из культуральной жидкости морского штамма Verrucosispora MG-37, изолированного из осадков

H3C HN

Рис. 12. Структура проксимицина С [64].

фиорда Раун (Норвегия) с глубины 250 м. Характерным структурным фрагментом проксимицинов является ранее неизвестная ö-аминокислота — 4-амино-фуран-2-карбоновая кислота. Проксими-цины представляют собой линейные пептиды различной длины, образованные пептидными связями между молекулами фурановых кислот (рис. 12). Метаболиты малоактивны против микроорганизмов, но высокотоксичны в отношении клеток аденокарциномы желудка и гепатоклеточ-ной карциномы, однако клетки дыхательной карциномы менее чувствительны [64].

Стрептомицет — продуцент ингибитора миграции раковых клеток ракицидина D выделен из вод Красного моря. Ингибитор представляет собой циклодепсипентапептид. Среди образующих его аминокислот одна содержит непредельную связь, и одна — сложная амино-окси-кислота. Вещество препятствует продвижению раковой клетки в межклеточной жидкости [65].

Два новых циклогексапептида нокардиамиды А и В выделены из культуральной жидкости Nocardiopsis sp. Циклопептиды образованы аминокислотами L-Tyr, D-Leu, D-Val. L-Val, D-Val, их структуры подтверждены твердофазным пептидным синтезом. Вещества А и В имеют незначительную антимикробную активность и не ци-тотоксичны в отношении НСТ-116 [66].

Урактапелстатин А, новый циклопептид, выделенный из мицелия актиномицета Mechercharimyces asporophorigenens YM 11-542 ингибирует рост клеток А549 рака лёгких человека (1050 — 12 нМ) и проявляет сильную цитотоксическую активность в отношении других раковых клеток человека [67].

Пять циклических октапептидов суругамидов 1—5 были получены при культивировании морского стрептомицета Streptomyces sp. J.AMM992. Структурной особенностью этих циклооктапепти-дов является то, что они состоят из 4 D-аминокис-лот и 4 L-аминокислот. Так, компонент 1 содержит по одному остатку D-Ala, D-Leu, D-Phe и D-Ile, а также три остатка L-Ile и один остаток L-lys [68].

2.8. Различные химические структуры

Streptomyces sp. NTK 937, выделенный из глубоководных донных осадков Канарской бухты, синтезирует антибиотик кабоксамицин, ингибирующий некоторые виды дрожжей, грамположительные бактерии, фитопатогены, но малоактивный против биоплёнок микроорганизмов. Кабоксамицины проявляют умеренную цитотоксичность против клеток карциномы желудка и карциномы молочной железы. Важнейшее значение имеет способность кабоксамицина ингибировать активность фосфодиэстераз, которые являются регуляторами различных физиологических функций. Так, ингибиторы фосфодиэстеразы-4 используются при терапии лёгочных заболеваний. Кабоксамицины имеют структуру бензоксазола, редкую у морских продуцентов, но распространённую у сухопутных стрептомицетов-продуцентов [69].

Усабамицины А-С синтезируются Streptomyces sp. NPS 853, выделенным из морских донных осадков. Вещества ингибируют рост клеток НеLа, подавляя захват ими серотонина — нейрогумораль-ного регулятора и сосудосуживающего агента [70].

Нокатрионы А и В образуются штаммом Nocardiopsis KMF002, выделенным из тканей морской губки. По структуре вещества представляют собой тетраценедионы с боковыми заместителями а-пироном, ОН- и кетогруппами. В клетках, обработанных веществом А, под действием ультрафиолета значительно снижается уровень белка ММ-1, разрушающего коллаген и другие внеклеточные соединения, из которых образуется кожная ткань [71].

Новое производное антрацена получено при культивировании Streptomyces sp. W007, выделенного из осадков бухты Каначоу. Структура вещества — 3-гид-рокси-1-кето-3-метил-8-метокси-1,2,3-тетра-гидро-бензантрацен. Цитотоксичность соединения селективна в отношении клеточных линий и, возможно, по механизму цитотоксичности отличается от действия аналога этого вещества адриамицина. Вещество проявляет также антигрибную активность [72].

Новый в-гидроксил-й-лактон неомаквари-мицин обнаружен в экстракте культуры Micromonospora NPS2077, выделенной из неустановленной морской губки, собранной в заливе Ураночи (Япония) [73].

Морской стрептомицет Streptomyces sp. SCSIO 10428 образует три новых напирадиомицина (Н) наряду с шестью известными. Структура соеди-

нений: 4-дегидро-4а-дехлор-Н, 3-дехлор-3-бром-Н и 3-хлор-6,8-диокси-8-лапахон. Вещества обладают антибактериальной и цитотоксической активностью [74].

Новые ацилированные ариламиды получены из культуры морского стрептомицета. В скрининге использовали определённые клетки рака легкого NSC LC[15].

Диазахиномицины E-G изолированы из куль-туральной жидкости морского стрептомицета, взятого из коллекции морских микроорганизмов. В скрининге использовали клетки рака яичников, устойчивые к цис-платине. Получена смесь новых противоопухолевых диазахиномицинов и ранее описанный диазахиномицин А. Все соединения относятся к группе диазаантраценов [16].

Streptomyces sp. SCSIO, выделенный из осадков Южно-Китайского моря, синтезирует новый стероид прегнен 032190А, обладающий редко встречающейся двойной связью между атомами углерода 8 и 9. Химическая структура стероида близка структуре холестерина. Одновременно синтезируетя нафтохинонный антибиотик крип-тоспорин [75].

Дермакозины и стрептофеназины представляют собой дибензольные производные пипера-зина, их разнообразие создается структурой заместителей в бензольных фрагментах молекулы.

При культивировании на сложных средах штаммов актиномицета Dermacoccus abyssi MTI.1 и MTI.2, выделенных из осадков Марианской впадины с глубины более 10000 м, образуются три новых дермакозина, обладающих антиоксидант-ными свойствами [76].

Стрептофеназины образуются при культивировании морского стрептомицета Streptomyces sp. Добавление в ферментационную среду некоторых антибиотиков в субингибиторных концентрациях приводит либо к увеличению биосинтеза основного продукта, либо к образованию новых компонентов того же класса. Таким способом были получены новые стрептофеназины С и Н, активные против B.subtilis. Компонент С активен против Staphylococcus lentus [77].

Химические структуры представленных выше активных метаболитов из морских актиномице-тов установлены современными методами исследования, в основном спектрометрическими: ЯМР-масс-спектроскопия, комбинация различных спектрометрических методов, 1D- и 2D-ЯМР ((1)Н-(1)Н COSY, HSQC и HMBC) методы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Rosenfeld W.D., ZoBell C.E. Antibiotic production by marine microorganisms. J Bacteriol 1947; 54: 3: 393-398.

2. Grein A., Meyers S.P. Growth characteristics and antibiotic production of actinomycetes isolated from littoral sediments and material suspended in seawater. J Bacteriol 1958; 76: 5: 457—463.

3. Demain A.L., Sanchez S. Microbial drug discovery: 80 years of progress. J Antibiot (Tokyo) 2009; 62: 1: 5—16.

Широко используются данные коллекций морских актиномицетов. Некоторые структуры подтверждены полным химическим синтезом, который осуществляется для поиска аналогов природных продуктов с оптимальными биологическими свойствами [70].

В табл. 1—3 приведены суммарные данные о характере биологической активности описанных выше вторичных метаболитов, синтезируемых морскими актиномицетами. В табл. 1 представлены метаболиты, обладающие антимикробной активностью, в табл. 2 — метаболиты с цитотокси-ческой активностью, в табл. 3 — метаболиты, ингибирующие различные метаболитические процессы. Около 30% выделенных в 2007—2014 гг. морских актиномицетов, являющихся продуцентами вторичных метаболитов, синтезируют антимикробные вещества — антибиотики с той или иной степенью активности, при этом 40% из них активны против устойчивых патогенов.

Существенно важным является также высокое содержание среди выделенных культур продуцентов цитотоксичных метаболитов (мишени при скрининге — линии клеток рака человека ) и ингибиторов метаболитических процессов: приблизительно по 30 % от общего количества выделенных продуцентов метаболитов. У ряда метаболитов выраженной биологической активности не обнаружено. Большинство морских актиномицетов-продуцентов составляют стреп-томицеты, значительная часть которых не определена до вида.

Заключение

Представленный обзорный материал по вторичным метаболитам морских актиномицетов отражает большое разнообразие синтезируемых вторичных продуктов. Это могут быть новые не описанные ранее соединения (иногда целый класс аналогов) с уникальными химическими структурами и биологическими активностями. Часто образуются смеси соединений известного типа, возможно интересные по фармацевтическим свойствам. Иногда уникальность структур выражается в наличии в молекуле нескольких асимметрических центров. Биосинтез новых хе-мотипов биоактивных соединений морскими актиномицетами возможно является одним из проявлений химической адаптации микроорганизма к условиям обитания в море.

4. Berdy J. Thoughts and facts about antibiotics: where we are now and where we are heading. J Antibiot (Tokyo) 2012; 65: 8: 385—395.

5. Swathi J., Narendra K.,Sowjanya K.M., Satya A.K. Marine fungal metabolites as a rich source of bioactive compounds. African J Biochem Res 2013; 7: 10: 184—196.

6. Walsh C.T., Wencewicz T.A. Prospects for new antibiotics: a molecule-centered perspective. J Antibiot (Tokyo) 2014; 67: 1: 7—22.

7. Stonic V.A. Marine natural products: a way to new drugs. Acta Naturae 2009; 1: 2: 15—25.

8. Thomas TR.., KavlekarD.P., LocaBharathi P.A. Marine drugs from sponge-microbe association — a review. Mar Drugs 2010; 8: 4: 1417—1468.

9. Quévrain E, Roué M., Domart-Coulon I., Bourguet-Kondracki. Assessing the potential bacterial origin of the chemical diversity in calcareous sponges. J Marine Sci Technol 2014; 22: 1: 36—49.

10. Lin Z, Torres J.P., Ammon M.A. et al. A bacterial source for mollusk pyrone polyketides. Chem Biol 2013; 20: 1: 73—81.

11. www.fegi.ru/primorye/doctor,collec.htm

12. Subramani R, Aalbersberg W. Marine actinomycetes: an ongoing of novel bioactive metabolites. Microbiol Res 2012; 167: 10: 571—580.

13. Liu H, Jiang H, Haltli B. et al. Rapid cloning and heterologous expression of the meridamycin biosynthetic gene cluster using a versatile Escherichia coli-streptomyces artificial chromosome vector, pSBAC. J Nat Prod 2009; 72: 3: 1245—1248.

14. O'Brien R.V., Davis R.W., Khosta C, Hillenmeyer M.E. Computational identification and analysis of orphan assembly-line polyketide synthases. J Antibiot (Tokyo) 2014; 67: 1: 89—97.

15. Fu P., Johnson M, Chen H. et al. Carpatamides A-C, cytotoxic ary-lamide derivatives from a marine-derived Streptomyces sp. J Nat Prod 2014; 77: 5: 1245—1248.

16. Mullowney M.W., Hainmhire E.O., Shaikh A. et al. Diazaquinomycins EG, novel diaza-anthracene analogs from a marine-derived Streptomyces sp. Mar Drugs 2014; 12: 6: 3574—3586.

17. Harunari E, Imada C., Igarashi Y. et al. Hyaluromycin, a new hyaluronidase inhibitor of polyketide origin from a marine Streptomyces sp. Mar Drugs 2014; 12: 1: 491—507.

18. Berrue F., Withers S.T., Haltli B. et al. Chemical screening method for the rapid identification of microbial sources of marine invertebrate-associated metabolites. Mar Drugs 2011; 9: 3: 369—381.

19. ImhoffJ.F, Labes A., Wiese J. Bio-mining the microbial treasures of the ocean: new natural products. Biotechnol Adv 2011; 29: 5: 468—482.

20. Соболевская M.П., Кузнецова Т.А. Биоактивные соединения морских актиномицетов. Биоорг химия 2010; 36: 5: 607—621. / Sobolevskaja M.P., Kuznecova T.A. Bioaktivnye soedinenija morskih aktinomicetov. Bioorg himija 2010; 36: 5: 607—621. [in Russian]

21. Raiu R, PiggottA.M., HuangX.C., Capon R.J. Nocardioazines: a novel bridged diketopiperazine scaffold from a marine-derived bacterium inhibits P-glycoprotein. Org Lett 2011; 13: 10: 2770—2773.

22. Fu P., Liu P., Qu H. et al. a-Pyrones and diketopiperazine derivatives from the marine-derived actinomycete Nocardiopsis dassonvillei HR10-5. J Nat Prod 2011; 74: 10: 2219—2223.

23. Raiu R., Piggott A.M., Conte M. et al. Naseseazines A and B: a new dimer-ic diketopiperazine framework from a marine-derived actinomycete, Streptomycessp. Org Lett 2009; 11: 17: 3862—3865.

24. Wang P., Xi L, Liu P. Diketopiperazine derivatives from the marine-derived actinomycete Streptomyces sp. FXJ7.328. Mar Drugs 2013; 11: 4: 1035—1049.

25. Zhang J., Jiang Y, Cao Y. et al. Violapyrones A-G, a-pyrone derivatives from Streptomyces violascens isolated from Hylobates hoolock feces. J Nat Prod 2013; 76: 11: 2126—2130.

26. Hohmann C, Schneider K, Bruntner C. et al. Albidopyrone, a new alpha-pyrone-containing metabolite from a marine-derived Streptomyces sp. NTK 227. J Antibiot (Tokyo) 2009; 62: 2: 75—79.

27. Wang F., Tian X., Huang C. et al. Marinactinones A-C, new y-pyrones from marine actinomycete Marinactinospora thermotolerans SCISIO 00606. J Antibiot 2011; 64: 2: 189—192.

28. Schneemann I., Ohlendorf B, Zinecker H. et al. Nocapyrones A-D, gamma-pyrones from a Nocardiopsis strain isolated from the marine sponge Halichondriapanacea. J Nat Prod 2010; 73: 8: 1444—1447.

29. Fu P., Wang S, Hong K. et al. Cytotoxic bipyridines from the marine-derived actinomycete Actinoalloteichus cyanogriseus WH1-2216-6. J Nat Prod 2011; 74: 8: 1751—1756.

30. Zhu Y, Zhang Q, Li S. et al. Insights into caerulomycin A biosynthesis: a two-component monooxygenase CrmH-catalyzed oxime formation. J Am Chem Soc 2013; 135: 50: 18750—18753.

31. Fu P., Liu P., Li X. et al. Cyclic bipyridine glycosides from the marine-derived actinomycete Actinoalloteichus cyanogriseus WH1-2216-6. Org Lett 2011; 13: 22: 5948—5951.

32. Hayakawa Y, Shirasaki S, Kawasaki T. et al. Structures of new cytotoxic antibiotics, piericidins C7 and C8. J Antibiot (Tokyo) 2007; 60: 3: 201—203.

33. Shaaban K.A., Helmke E, Kelter J. et al. Glucopiericidin C: a cytotoxic piericidin glucoside antibiotic produced by marine Streptomyces isolate. J Antibiot (Tokyo) 2011; 64: 2: 205—209.

34. Raiu R., Piggott A.M., Barrientos Diaz L.X. et al. Heronapyrroles A-C: farnesylated 2-nitropyrroles from an Australian marine-derived Streptomyces sp. Org Lett 2010; 12: 22: 5158—5161.

35. Kwon H.C., Espindola A.P., Park J.S. et al. Nitropyrrolins A-E, cytotoxic farnesyl-a-nitropyrroles from marine-derived bacterium within the actin-omycete family Streptomycetaceae. J Nat Prod 2010; 73: 12: 2047—2052.

36. Hughes C.C., Prieto-Davo A., Jensen P.R., Fenical W. The marinopy-rroles, antibiotics of an unprecedental structure class from a marine Streptomyces sp. Org Lett 2008;10: 4: 629—631.

37. Liu Y, Haste N.M., Thienphrapa W. et al. Marinopyrrole derivatives as potential antibiotic agents against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Mar Drugs 2012; 10: 4: 953—962.

38. Fu P., Yang C, Wang Y. et al. Streptocarbazoles A and B, two novel indolocarbazoles from the marine-derived actinomycete strain Streptomyces sp. FMA. Org Lett 2012; 14: 9: 2422—2425.

39. Fu P., Zhuang Y., Wang Y. et al. New indocarbazoles from a mutant strain of the marine-derived actinomycete Streptomyces fradiae 007M135. Org Lett 2012; 14: 24: 6194—6197.

40. Huang X.-L, Gao Y, Xue D.-Q. et al. Streptomycindole, an indole alkaloid from a marine Streptomyces sp.DA22 associated with South China Sea sponge Craniella australiensis. Helv Chim Acta 2011; 94: 10: 1838—1842.

41. Hawas U.W., Shaaban M, Shaaban K.A. et al. Mansouramycins A-D, cytotoxic isoquinolinequinones from a marine streptomycete. J Nat Prod 2009; 72: 12: 2120—2124.

42. Prakash K.S., Nagarajan R. Total synthesis of the marine alkaloid man-souramycin D. Org Lett 2014; 16: 1: 244—246.

43. Pérez M., Schleissner C, Rodriguez P. et al. PMO70747, a new cytotoxic angucyclinone from the marine-derived Saccharopolyspora taberi PEM-06-F23-019B. J Antibiot (Tokyo) 2009; 62: 3: 167—169.

44. Asolkar R.N., Kirkland T.N., Jensen P.R., Fenical W. Arenimycin, an antibiotic effective against rifampin- and methicillin-resistant Staphylococcus aureus from the marine actinomycete Salinispora areni-cola. J Antibiot (Tokyo) 2010; 63: 1: 37—39.

45. Орлова Т.И, Булгакова В.Г., Полин А.Н. Биологически активные нерибосомальные пептиды. III. Механизм биосинтеза нерибосомальных пептидов. Антибиотики и химиотер 2012; 57: 7—8: 43—54. / Orlova T.I., Bulgakova V.G., Polin A.N.Biologicheski aktivnye neribosomal'nye peptidy. III. Mehanizm biosinteza neribosomal'nyh pep-tidov. Antibiotiki i himioter 2012; 57: 7—8: 43—54 [in Russian]

46. Asolkar R.N., Jensen P.R., Kauffman C.A., Fenical W. Daryamides A-C, weakly cytotoxic polyketides from a marine-derived actinomycete of the genus Streptomyces strain CNQ-085. J Nat Prod 2006; 69: 12: 1756—1759.

47. Zhang W., Li S., Zhu Y. et al. Heronamides D-F, polyketide macrolac-tams from the deep-sea-derived Streptomyces sp. SCSIO 03032. J Nat Prod 2014; 77: 2: 388—391.

48. Sugiyama R., Nishimura S., Matsumori N. et al. Structure and biological activity of 8-deoxyheronamide C from a marine-derived Streptomyces sp.: heronamides target saturated hydrocarbon chains in lipid membranes. J Am Chem Soc 2014; 136: 14: 5209—5212.

49. Schneemann I., Kajahn I., Ohlendorf B. et al. Mayamycin, a cytotoxic polyketide from a Streptomyces strain isolated from the marine sponge Halichondriapanicea. J Nat Prod 2010; 73: 7: 1309—1312.

50. Keller S., Nicholson G., Drahl C. et al. Abyssomycins G and H and atrop-abyssomycin C from the marine Verrucosispora strain AB-18-032 J Antibiot (Tokyo) 2007; 60: 6: 391—394.

51. Sato S, Iwata F., Mukai T. et al. Indoxamycins A-F. cytotoxic tricyclic polypropionates from a marine-derived actinomycete. J Org Chem 2009; 74: 15: 5502—5509.

52. IgarashiY., Zhou T., Sato S. et al. Akaeolide, a carbocyclic polyketide from marine-derived Streptomyces. Org Lett 2013; 15: 22: 5678—5681.

53. Lee J., Kim H, Lee T.G. et al. Anmindenols A and B, inducible nitric oxide synthase inhibitors from a marine-derived Streptomyces sp. J Nat Prod 2014; 77: 6: 1528—1531.

54. Raiu R., Khalil Z.G., Piggott A.M. et al. Mollemycin A: an antimalarial glycohexadepsipeptide-polyketide from an Australian marine-derived Streptomyces sp. (CMB-MO244). Org Lett 2014; 16: 6: 1716—1719.

55. Pérez M., Crespo C, Schleissner C. et al. Tartrolon D, a cytotoxic macro-diolide from the marine-derived actinomycete Streptomyces sp. MDG-04-17-069. J Nat Prod 2009; 72: 12: 2192—2194.

56. Elshahawi S.I., Trindade-Silva A.E., Hanora A. et al. Boronated tartrolon antibiotic produced by symbiotic cellulose-degrading bacteria in ship-worm gills. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110: 4: E295—304.

57. Sato S, Iwata F., Yamada S, Katayama M. Neomaclafungins A-I: oligomycin-class macrolides from a marine-derived actinomycete. J Nat Prod 2012; 75: 11: 1974-1982.

58. Kobayashi K, Fukuda T., Usui T. Bafilomycin L, a new inhibitor of cho-lesteryl ester synthesis in mammalian cells, produced by marine-derived Streptomyces sp. OPMA00072. J Antibiot (Tokyo) 2015; 68: 2: 126—132.

59. Lee S.H., Moon K, Kim H. et al. Bahamaolide A from the marine-derived Streptomyces sp. CNQ343 inhibits isocitrate lyase in Candida albicans. Bioorg Med Chem Lett 2014; 24: 17: 4291—4293.

60. Lin Z, Koch M., Pond C.D. et al. Structure and activity of lobophorins from a turrid mollusk-associated Streptomyces sp. J Antibiot (Tokyo) 2014; 67: 1: 121—126.

61. Wei R.B., Xi T., Li J. et al. Lobophorins C and D, new kijanimycin derivatives from a marine sponge-associated actinomycetal strain AZS17. Mar Drugs 2011; 9: 3: 359—368.

62. Ko K, Lee S.H., Kim S.H. et al. Lajollamycins, nitrogroup-bearing spiro-/?-lactone-y-lactams obtained from a marine-derived Streptomyces sp. J Nat Prod 2014; 77: 9: 2099—2104.

63. Skellam E.J., StewartA.K., Strangman W.K., Wright J.L. Identification of micromonolactam, a new polyene macrocyclic lactam from two marine Micromonospora strains using chemical and molecular methods: clarification of the biosynthetic pathway from a glutamate starter unit. J Antibiot (Tokyo) 2013; 66: 7: 431—441.

64. Fiedler HP, Bruntner C, Riedlinger J. et al. Proximycins A, D and C, novel aminofuran antibiotic and anticancer compounds isolated from marine strains of the actinomycete Verrucosispora. J Antibiot (Tokyo) 2008; 61: 3: 158—163.

65. Igarashi Y, Shimasaki R, Miyanaga S. et al. Rakicidin D, an inhibitor of tumor cell invasion from marine-derived Streptomyces sp. J Antibiot (Tokyo) 2010; 63: 9: 563—565.

66. Wu Z.C., Li S, Nam S.J. et al. Nocardiamides A and B, two cyclohexa-peptides from the marine-derived actinomycete Nocardiopsis sp.CNX037. J Nat Prod 2013; 76: 4: 694—701.

67. Matsuo Y, Kahon K, Yamori T. et al. Urukthapelstatin A, a novel cytotoxic substance from marine-derived Mechercharimyces asporophorige-nens YM11-542. I. Fermentation, isolation and biological activities. J Antibiot (Tokyo) 2007; 60: 4: 251—255.

68. Takada K., Ninomiya A., Naruse M. et al. Surugamides A-E, cyclic octapeptides with four D-amino acid residues, from a marine

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Streptomyces sp.: LC-MS-aided inspection of partial hydrolysates for the distinction of D- and L-amino acid residues in the sequence. J Org Chem 2013; 78: 13: 6746—6750.

69. Hohmann C, Schneider K, Bruntner C. et al. Caboxamycin, a new antibiotic of the benzoxazole family produced by the deep-sea strain Streptomyces sp. NTK 937. J Antibiot (Tokyo) 2009; 62: 2: 99—104.

70. Sato S, Iwata F, Yamada S. et al. Usabamycins A-C: new anthramycin-type analogues from a marine-derived actinomycete. Bioorg Med Chem Lett 2011; 21: 23: 7099—7101.71.

71. Kim M.C., Hwang E, Kim T. et al. Nocatriones A and B, photoprotective tetracenediones from a marine-derived Nocardiopsis sp. J Nat Prod 2014; 77: 10: 2326—2330.

72. Zhang H, Wang H, Cui H. et al. A new anthracene derivative from marine Streptomyces sp. W007 exhibiting highly and selectively cytotoxic activities. Mar Drug 2011; 9: 9: 1502—1509.

73 . Sato S, Iwata F, Fukae T, Katayama M. Neomacquarimicin: a new macquarimicin analog from marine-derived actinomycete. J Antibiot (Tokyo) 2014; 67: 6: 479—482.

74. Wu Z, Li S, Chen Y. et al. Antibacterial and cytotoxic new napyra-diomycins from the marine-derived Streptomyces sp. SCSIO 10428. Mar Drugs 2013; 11: 6: 2113—2125.

75. Zhang Y, Zhou X., Huang H. et al. 03219A,a new Д(8,9)-pregnene isolated from Streptomyces sp. SCSIO 03219 obtained from a South China Sea sediment. J Antibiot (Tokyo) 2013; 66: 6: 327—331.

76. Wagner M, Abdel-Mageed W.M., Ebel R. et al. Dermacozines H-J isolated from a deep-sea strain of Dermacoccus abyssi from Mariana Trench sediments. J Nat Prod 2014; 77: 2: 416—420.

77. Mitova M.I., Lang G, Wiese J., Imhoff J.F. Subinhibitory concentrations of antibiotics induce phenazine production in a marine Streptomyces sp. J Nat Prod 2008; 71: 5: 824—827.

Орлова Тамара Ивановна — д.м.н., старший научный Полин Анатолий Николаевич — д.б.н., профессор, долж-

сотр., должность — ст. научный сотрудник, кафедра ми- ность — ведущий научный сотрудник, кафедра микроби-

кробиологии биологического факультета МГУ ологии биологического факультета МГУ

Булгакова Вера Георгиевна — к.б.н., старший научный сотрудник, должность — ст. научный сотрудник, кафедра микробиологии биологического факультета МГУ.