Non-Markov population dynamics in the anti-cancer drugs pre-clinical trial strategy

МЕДИЦИНСКИЕ НАНОБМОТЕХНОЛОГИМ

Немарковская популяционная динамика в стратегии доклинических испытаний новых противораковых препаратов

М.Фаллахи1, Н.Амиршахи2, С.А.Румянцев1,3, Д.А.Кузнецов25, Е.Ю.Осипова1, К.Ш.Кардашова4, О.М.Антонова4, А.В.Макаров5, В.П.Чехонин4,5

Федеральный центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Москва (директор - акад. РАМН, проф. А.Г.Румянцев); 2Институт химической физики им. Н.Н.Семёнова РАН, Москва (директор - акад. РАН, проф. АА.Берлин);

3Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова, отдел клинической гематологии, Москва (зав. отделом - проф. С.А.Румянцев);

4Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, отдел фундаментальной и прикладной нейробиологии, Москва (и.о. директора - проф. З.И.Кикелидзе);

5Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета, Москва

Немарковская теория популяционной динамики использована для моделирования распределения противораковых препаратов между злокачественными и нормальными клетками макроорганизма. Модель принимает в расчет как продолжительность жизни клеток, так и разницу в скоростях их пролиферации. Этот новый подход к моделированию предложен для оптимизации химиотерапии на этапе выбора ее стратегии. Предложенная модель хорошо согласуется с экспериментальными данными по фармакокинетике Порфиллерена-МС16 (РМС16), низкотоксичного водорастворимого порфирин-фуллеренового нанокатионита, включая аллометрическую схему его применения для компенсации дефицита АТФ в клетках при разобщении процессов окислительного и субстратного фосфорилирования, характерного для малигнизации.

Ключевые слова: химиотерапевтическая стратегия, популяционная динамика, лекарственная специфичность

Non-Markov population dynamics in the anti-cancer drugs pre-clinical trial strategy

M.Fallahi1, N.Amirshahi2, S.A.Roumyantsev13, D.A.Kuznetsov25, E.Yu.Osipova1, K.S.Kardashova4, O.M.Antonova4, A.V.Makarov5, V.P.Chekhonin45

1Federal Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow (Director - Acad. of RAMS, Prof. A.G.Roumyantsev); 2N.N.Semenov Institute for Chemical Physics of RAS, Moscow (Director - Acad. of RAS, Prof. A.A.Berlin);

3N.I.Pirogov Russian State Medical University, Department of Clinical Hematology, Moscow

(Head of the Department - Prof. S.A.Roumyantsev);

4V.P.Serbsky State Research Centre for Social and Forensic Psychiatry,

Department of Fundamental and Applied Neurobiology, Moscow

(Acting Director - Prof. Z.I.Kikelidze);

5N.I.Pirogov Russian State Medical University, Department of Medical Nanobiotechnologies of Medical Biological Faculty, Moscow

A non-Markov theory of population dynamics is to simulate the anti-cancer drug distribution between malignant and the hosting normal cell pools. The model takes into account both the cell life span and the proliferation rate differences. This new simulation approach looks promising for its potential to optimize a chemotherapeutic strategy by choosing the scheme with a higher degree of the drug-tumor selectivity. The pre-test designed simulation model fits nicely the experimental data on Porphylleren-MC16 (PMC16) pharmacokinetics including the allometric plots revealed for this novel medicinal nanoparticle, a low-toxic water-soluble porphyrin-fullerene nanocationite, suitable for compensation of the marked ATP deplete occurred in a split-out of oxidative and substrate phosphorylation processes taking place in the course of malignization. Key words: chemotherapeutic strategy, population dynamics, drug-tumor selectivity

Токсичность лекарств, проявляющаяся в отношении нормальных клеток и тканей, и появление лекарственной устойчивости являются основными факторами, снижающими эффективность химиотерапии злокачественных опухолей [1-3]. Немарковская теория популяционной динамики в средах с непостоянным составом применима к ряду химио-терапевтических схем [4, 5]. Предлагаемая модель имеет целью облегчить разработку стратегии для повышения эффективности новых противораковых лекарств с различными коэффициентами фазового распределения, реализуемой на этапе доклинических исследований.

Немарковская модель избирательного распределения ксенобиотика

Динамика популяций, которые различаются по показателям жизненных циклов при различных режимах химиотерапии, описывается с помощью компьютерной модели, основа которой может быть представлена уравнением 1 :

x

Результаты проведенного нами моделирования

В уравнении (3) ô является периодом эффективности лекарства, а œ обозначает период, в котором концентрация вещества не достигает эффективного значения. Точка т = ô + œ является сингулярной,

При создании моделей распределения лекарства в неоднородной популяции делящихся клеток был использован алгоритм Sigma Plot CX600, управляемый программой LabRun-06 в аналитическом модуле HP 9107-2SQ Graph Design Analitical Unit [4, 5].

Эти и ранее полученные результаты [1, 5] указывают на риск применения минимально эффективных доз лекарств

Для корреспонденции:

Кузнецов Дмитрий Анатольевич, доктор биологических наук, профессор, заведующий лабораторией углеродных наноструктур Института химической физики им. Н.Н.Семенова РАН, профессор кафедры медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 939-7265 E-mail: kuznano@mail.ru

Статья поступила 14.01.2010 г., принята к печати 31.03.2010 г.

на протяжении сравнительно длительных периодов времени. Как видно из модели, представленной на рис. 1, увеличение экспозиции лекарства понижает эффект синхронизации, что приводит к резкому снижению избирательности распределения молекул вещества между злокачественными и нормальными клетками. Развитие данной модели (рис. 2) указывает на то, что время элиминации уменьшается с увеличением колебаний в длине клеточного цикла. Таким образом, с увеличением времени удвоения [3, 6, 7] популяции неопластических клеток должны элиминироваться быстрее, чем популяции нормальных клеток, в том случае, когда частота применения лекарства кратна среднему времени удвоения последних. Данный эффект наблюдается, даже если две популяции имеют одинаковое среднее время удвоения (рис. 1, 2). Это позволяет предположить, что цитотоксичность противоракового средства в нормальных тканях может быть снижена путем применения малых доз лекарства, время эффективного действия которых кратно периоду удвоения клеток.

Эти увеличивающиеся колебания временных параметров, снижающие среднее время выведения, должны быть учтены в химиотерапевтических стратегиях применения противоопухолевых лекарств. Модель, представленная на рис. 2, подразумевает, что при использовании периодических режимов

J)j»

Рис. 1. Результаты компьютерного моделирования распределения ксенобиотика между клетками двух популяций, чьи параметры жизненного цикла различаются.

Коэффициент элиминации Т для злокачественных и нормальных популяций рассчитан для химиотерапевтических режимов, определяемых периодом эффективности лекарства (6) и продолжительностью интервала существования без лекарства (). Время генерации злокачественных клеток составляет 18 ч, а фаза устойчивости нормально распределена в течение в среднем 6 ч, при вариации о-=1. Время генерации нормальных клеток составляет 16 ч, а фаза устойчивости нормально распределена в течение в среднем 10 ч, при вариации 60=0,5. 6 нормально распределена с вариацией а=6И0, со является постоянной, внутренняя скорость возникновения новых клеток Л=2, а начальный размер популяции х(0)=5.

Рис. 2. Результаты компьютерного моделирования, при котором среднее время элиминации (Г) зависит от величин времен генерации (г) для химиотерапевтических режимов, различающихся по длительности эффективного воздействия лекарства (6).

Длина клеточного цикла составляет 12 ч; время интервала, свободного от лекарства, - 7,5 ч. Остальные данные представлены на рис. 1.

применения лекарств может возникать устойчивость к таким режимам, связанная с отбором линий патогенных клеток, чье время удвоения схоже со временем продолжительности эффективного действия лекарства. Синхронизация времени генерации с периодом действия химиотерапевтического агента сообщает этим линиям своеобразную временную устойчивость к цитотоксическому эффекту последнего. Устойчивость, связанная с условиями приема лекарства, может быть ограничена, если варьировать время действия лекарства (рис. 1, 2).

Таким образом, стратегия выбора алгоритма химиотерапии применима к различным стохастическим моделям распределения лекарства между нормальными и злокачественными клетками [5, 6].

Однако в случае специфического узнавания рецептором лекарства [1, 2] этот алгоритм корректируется непараметрическими мультивариантными преобразованиями Пенманна-Дальбрё [5]. В настоящей форме, тем не менее, предложенная модель вполне применима для всех известных случаев [6, 7], где распределение рецепторов, связывающих лекарство, между злокачественными и интактными клетками, окружающими опухоль, описывается инвариативным недифференциальным уравнением.

В нашей работе обнаружена связь между:

а) моделями распределения цитостатических лекарств среди злокачественных и нормальных клеток, то есть специфичностью накопления лекарства,

б) предсказательной моделью немарковской популяцион-ной динамики в ее инвариантной версии.

Это позволило предложить простой и эффективный метод количественного моделирования (рис. 1 и 2), применимого для априорной оптимизации химиотерапевтической стратегии в широком диапазоне случаев - до тех пор, пока распределение рецептора, связывающего лекарство, не проявляет заметной дискриминации между дифференцированными и злокачественными клетками. Очевидное преимущество предложенной модели состоит в том, что в расчет берутся только легко доступные данные по значениям величин продолжительности жизни клеток и скорости их пролиферации.

Порфиллерен-МС16, или РМС16 (рис. 3), является недавно разработанным нанофармакофором на основе порфири-ного аддукта циклогексил-фуллерена Сбо [8, 9], чья безопасность и эффективность, заключающаяся в возможности корректировать метаболические нарушения фосфорилиро-вания нуклеозиддифосфатов in vivo, а следовательно, и недостаток АТФ в клетках млекопитающих, была недавно доказана [10, 11]. Это новое лекарство может рассматриваться как потенциальный противораковый агент [12-14].

Существуют только два типа клеток млекопитающих, включая человеческие, о которых известно, что они обладают селективными рецепторами с высокой аффинностью к РМС16. Это миокардиоциты и лимфоциты, удерживающие около 36 и 18% неметаболизированных молекул лекарства, соответственно, спустя 24 ч с момента однократного внутривенного введения. Эти значения незначительно меняются и в течение 100 ч после такого введения. После однократного внутривенного введения крысам в дозах, соответствующих 0,05-0,1 DL50, наночастицы РМС16 связываются с не менее чем 40% всех рецепторов лимфо-бластов и лимфоцитов сроком на 3-4 дня, что может позволить проводить долговременную коррекцию тканевого (клеточного) дефицита АТФ с помощью небольшого числа инъекций [11, 12].

В свете вышеперечисленных данных РМС16 может использоваться в качестве объекта для исследования немарковской фармакокинетической модели (рис. 1, 2) применительно к популяциям лимфобластов, которая может быть также усовершенствована путем экстраполяции на данные экспериментов на животных с целью предсказать фармако-кинетические параметры с помощью аллометрического масштабирования. Этот подход уже применялся в разработке новых лекарств [2]. В наиболее часто используемом варианте данного подхода фармакокинетические параметры, полученные в экспериментах на животных различных видов, связаны с массой тела степенной зависимостью:

P = a х Wb,

где P - масштабируемый фармакокинетический параметр, W - масса тела в килограммах, a - аллометрический коэффициент, b - аллометрический показатель; a и b являются константами, специфичными для каждого фармакокинети-ческого параметра соединения. Аллометрические показатели для РМС16 определены равными 0,75 для констант скорости (например, для клиренса, константы скорости выведения) и равными 1,0 - для объемов распределения, 0,25 - для периодов полувыведения [9].

COO-

-OOC

CH2

HC-

H2C

-nh2

COO-

2 Mg

2+

-OOC

CH2

CH

CH2

CH2

HC

CH2

COO-NH2

2 Mg

OOC H2N

CH2

2+ H N

CH

CH2

COO- -OOC

Рис. 3. Порфиллерен-МС16. (Бакминстерфуллерен (С60) - 2 - (бутадиен- 1 - ил) - тетра (0 - у - аминобутирил - o - фталил) порфирин).

Экспериментальная часть

Для применения in vivo, вне зависимости от исследуемого животного (мышь, крыса, кролик, собака, коза), однократное внутривенное введение РМС16, растворенного в стерильном физиологическом растворе, было проведено, как описано в работах [9, 11]. Все животные содержались на стандартной витаминизированной диете и голодали в течение 24 ч до эксперимента.

Определение основных показателей фармакокинетики проводили стандартным образом, описанным в работах [11, 12]. Качественную и количественную оценки содержания РМС16 в образцах биоматериала (моча, клетки крови, плазма и гомогенаты тканей) проводили с использованием лиофилизированных CS2/ацетон-экстрактов, исследование которых проводили методом Trident/HPLC-MALDI хромато-масс-спектрометрии на приборе Varian SQ400 LC-MS Analyzer [10, 11].

Непараметрическая статистическая обработка для определения достоверности разницы значений, полученных при изучении экспериментальных и контрольных образцов (для количества образцов не больше 6), была проведена с помощью программы Sigma Biostat A6. Аппромаксиационную обработку на основании алгоритма Пенманна-Дальбрё проводили для случаев, при которых величина стандартного от-

клонения была менее 6,5% для любой из пар. Графики построены с помощью дизайн-навигатора HP LabRun-06 с использованием аналитического модуля HP6100-J2A.

Результаты исследования и их обсуждение

ФК/ФД моделирование позволяет не только полностью описать временную зависимость эффекта при определенном режиме введения препарата и всесторонне систематизировать полученные данные, но и допускает проверку конкурирующих гипотез, касающихся процессов, на которые влияет препарат, и позволяет предсказывать эффект лекарственного препарата в изменившихся условиях (рис. 4).

Применение ФК/ФД моделирования полезно на всех этапах доклинического и клинического изучения лекарственного препарата, особенно при оптимизации дозировки и идентификации причин внутри- и межвидовых различий в эффективности и/или токсичности препарата. Применение этого метода было недавно одобрено в Руководстве по определению зависимости воздействие-эффект (Exposure-Response Guidance), опубликованном Администрацией США по контролю за продуктами питания и лекарствами (U.S. Food and Drug Administration) [13-15]. Метод ФК/ФД моделирования, основанный на анализе механизмов процессов, в которых участвует лекарственный препарат, был предложен в

H2N

Фармакокинетика Доза ^ Концентрация

Фармакодинамика Концентрация ^ Эффект

т

ФК/ФД Доза ^ Эффект

Время

Рис. 4. Общая схема комплексного анализа фармакокинетики/ фармакодинамики (ФК/ФД).

дополнение к вариантам эмпирического моделирования в качестве параллельного подхода для оценки вовлеченности различных физиологических событий в формирование наблюдаемого эффекта, главным образом, потому, что ФК/ФД моделирование не только описывает наблюдения, но и позволяет проникнуть внутрь важных биологических процессов, протекающих с участием исследованных наночастиц. Это позволяет экстраполировать модель на другие клинические ситуации.

Количественно концентрацию лекарственного препарата с помощью аналитических методов обычно определяют в

22 24 26 Время, ч

Рис. 5. Нелинейная фармакокинетика РМС16, представленная в виде кривых зависимости концентрации наночастиц в плазме крови от времени, прошедшего после однократного внутривенного введения крысам 0,1 мг/кг (п = 5), 1,0 мг/кг (п = 3) и 10 мг/кг (п = 8).

плазме, сыворотке или крови, в то время как величина наблюдаемого эффекта определяется концентрацией препарата в области его действия, то есть в том компартменте организма, на который воздействует препарат. Зависимость между концентрацией препарата в плазме и в области его действия может быть неизменной или изменяться с течением времени. Если равновесие между обеими концентрациями достигается быстро или область действия лекарственного препарата находится в плазме, сыворотке или крови, то между концентрациями препарата в плазме и в области его действия существует практически неизменная связь и за-

10.000 1.000 I" 0.100

е ир

: 0.010 0.001

0.01

у = 0,3684х°' г2 = 0,9444

0.10

1.00 Масса, кг

10.00

-1

100.00

1000.0 100.0 Й ю.0" 1.0 -

0.1

0.01

у = 45,041х1064 г2 = 0,9879

0.10

1.00 Масса, кг

10.00

-1

100.00

1000

100

10

0.01

у = 189,58х01581 г2 = 0,7469

0.10

1.00 Масса, кг

10.00

100.00

10 000.0 и 1000.0

с

5а 100.0 -

>

10.0 -

0.01

0.10

1.00 Масса, кг

10.00

100.00

Рис. 6. Аллометрические графики фармакокинетических параметров (клиренса, объема главной составляющей (V,;), объема распределения устойчивого состояния периода полураспада РМС16). Каждая точка на графике представляет усредненное значение фармакокинетических параметров для млекопитающих по мере увеличения массы тела в ряду: мышь, крыса, кролик (3,5 кг), собака (6,3 кг) и коза соответственно. Сплошной линией представлена корреляция с функцией, соотносящей фармакокинетические параметры с величиной массы тела.

держка установления равновесия во времени отсутствует. В этом случае измеренные концентрации служат непосредственными исходными данными для фармакодинамической модели. Из прямых фармакодинамических моделей наиболее часто используется сигмоидная Етах-модель:

г- _ Етах X С"

= ЕС"50 + С" '

где Етах - максимально достижимый эффект, С - концентрация лекарственного препарата в области его действия, ЕС5о - концентрация препарата, при которой эффект равен половине от максимального, коэффициент Хилла п - это фактор, определяющий форму кривой, использование которого позволяет более точно описать полученные данные. Таким образом, прямая фармакодинамическая модель напрямую связывает измеренную концентрацию с наблюдаемым эффектом без какой бы то ни было задержки во времени. Как видно из рис. 5, это действительно наблюдалось в экспериментах по фармакокинетике РМС16 в случае, когда интервал между дозами был выбран с помощью моделирования распределения лекарства между лимфоцитами, полученного из решения немарковского алгоритма, предложенного ранее (рис.1, 2).

Все аллометрические графики, полученные для ключевых фармакокинетических параметров РМС16 (рис. 6), показывают перспективность их использования в дальнейших клинических испытаниях [16, 17].

Двухкомпонентная модель, предложенная для РМС16, подходит для немарковских алгоритмов при обработке фармакокинетических данных с элиминацией стохастического шума для С,., V, О и V2 и с поправкой на ошибку лучше всего описываемой моделью остаточной ошибки [17-19]. Рабочие версии данной модели для РМС16 приведены ниже.

Межиндивидуальная ковариативная модель:

А. Фармакокинетическая модель

D V

exp -

(а - в) Б. Ковариативная модель CLj = [0з х OCC1 + 04(WT -

75)] х exp

VCj = [01 -

В. Популяционная фармакокинетическая модель

Cij =

р„

сц

V*

[0, X ОСС, + 02 X

сц

V,

х ехр-

CL,

х ехр

- х exp -

Г. Параметры популяции 01 = 15.5 0 = 0.229

Выводы

1. Особый сегмент нашей работы, посвященный прогнозированию уровня содержания препарата в крови больных с учетом данных доклинических исследований, полезен для

расчетного определения оптимального распределения лекарства между злокачественными и здоровыми клетками на основе немарковских стратегий применительно к химиотерапии.

2. Предложена модель, повышающая эффективность изучения фармакокинетики/фармакодинамики новых противораковых агентов на пограничном этапе между их доклиническими и клиническими испытаниями. Модель позволяет оптимизировать схему химиотерапии, учитывая распределение молекул лекарства между целевыми компартментами с различными временами генерации.

Литература

1. Soria J.C., Fayette J., Armand J.P. Molecular targeting. Targeting the angiogenesis in solid tumors // Ann. Oncol. - 2004. - №15 (Suppl. 4). - Р.223-227.

2. Spaeth N., Wyss M.T., Pahnke J. Targeting the extra domain B of fibronectin in C6 rat gliomas. Therapeutic efficacy of SIP (L19) // Nucl. Med. Biol. - 2006. - №33. - Р.661-667.

3. Chisholm K., Bray B.J., Rosengren R.J. Tamoxifen and epigallocatechin gallate are synergistically cytotoxic to MDA-MB-231 human breast cancer cells // AntiCancer Drugs. - 2004. - №15 (9). - Р.889-897.

4. Naidoo K., Brady J., Gao J., Hann M. Modelling molecular structure and reactivity in biological systems. - Cambridge-Edinburgh: RSC Publ., 2006.

5. Milutinovic D., Slonimski V., Gergel L. Population dynamics in cell biology and toxicology. - Szeged-Budapest: Alba Regia Publ, 2007.

6. Souid A.K., Tacka K.A., Galvan et al. Immediate effects of anticancer drugs on mitochondrial oxygen consumption // Biochem. Pharmacol. - 2003. - №66. -Р.977-987.

7. Nadal A., Cardesa A. Molecular biology of laryngeal squamous cell carcinoma // Virchows Arch. - 2003. - №442. - Р.1-8.

8. Sarkar S., Rezayat S.M., Buchachenko A.L. et al. New water soluble porphylleren compounds // United States Patent Application Publication. - 2008. - Publ. No.: US 2008/0319187 A1. Publ. Date: Dec 25, 2008.

9. Sarkar S., Rezayat S.M., Buchachenko A.L. et al. Use of a magnesium isotope for treating hypoxia and a medicament comprising the same // United States Patent Application Publication. - 2008. - Publ. No.: US 2008/0317876 A1. Publ. Date: Dec 25, 2008.

10. Amirshah N., Alyautdin R.N., Sarkar S. et al. New porphyrin adduct of fullerene -C60: A promising nanotool for medicinal use // Intern. J. Nanosci. - 2008. - №7. -Р.113-136.

11 Rezayat S.M., Boushehri S.V.S., Salmanian B. et al. The porphyrin-fullerene nanoparticles to promote the ATP overproduction. 25Mg2+-magnetic isotope effect // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - №44. - Р.1554-1569.

12. Amirshahi N., Alyautdin R.N., Sarkar S. et al. Porphyrin-fullerene nanoparticles // Nanotechnologies in Russia. - 2008. - №3. - Р.611-622.

13. Birkett D.J. Pharmacokinetics Made Easy (3rd Edition). - Sydney-Melbourne: Mc Graw Hill Publ, 2002.

14. FDA Drug Exposure - Response Guidance. - Washington, DC: FDA Press, 2004.

15. Gad S.C. Drug safety evaluation. - New York-Boston-Toronto: John Wiley & Sons, Inc., 2002.

16. Hoft F.H., Hohlfeld I.B., Salata O.V. Nanoparticles: Known and unknown risks // J. Nanobiotechnol. - 2004. - №2. - Р.12-25.

17. Gergely M., Molnar J. Allometric extrapolation in drug safety studies. - Szeged-Budapest: Szeged University Press, 2006.

18. Rousseau A., Marquet Р. Application of pharmacokinetic modeling to the routine therapeutic drug monitoring of anticancer drugs // Fundam. Clin. Pharmacol. -2002. - №16. - Р.253-262.

х

Информация об авторах:

19. Ishibashi T., Yano Y. et al. Population pharmacokinetics of platinum after nedap-latin administration and model validation in adult patients // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - №56. - P.205-213.

Кардашова Карина Шамильевна, младший научный сотрудник отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского Адрес: 119992, Москва, Кропоткинский пер., 23 Телефон: (495) 673-5055

Маджид Фаллахи, аспирант отдела молекулярной и экспериментальной онкологии, гематологии и иммунологии Федерального центра детской гематологии, онкологии и иммунологии Адрес: 117997, Москва, Ленинский пр-т, 117 Телефон: (495) 939-3214

Нима Амиршахи, кандидат фармацевтических наук, научный сотрудник

лаборатории углеродных наноструктур Института химической физики

им. Н.Н.Семёнова РАН

Адрес: 119991, Москва, ул. Косыгина, 4

Телефон: (945) 939-7262

Румянцев Сергей Александрович, доктор медицинских наук,

руководитель отдела молекулярной и экспериментальной онкологии,

гематологии и иммунологии Федерального центра детской гематологии,

онкологии и иммунологии

Адрес: 117997, Москва, Ленинский пр-т, 117

Телефон: (495) 434-2108

Осипова Елена Юрьевна, доктор биологических наук, заведующая лабораторией регуляции кроветворения Федерального центра детской гематологии, онкологии и иммунологии Адрес: 117997, Москва, Ленинский пр-т, 117 Телефон: (495) 637-5055

Антонова Ольга Митрофановна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского Адрес: 119992, Москва, Кропоткинский пер., 23 Телефон: (495) 673-5055

Макаров Андрей Вячеславович, старший научный сотрудник отдела и кафедры медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (495) 434-1301

Чехонин Владимир Павлович, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И.Пирогова; заведующий отделом фундаментальной и прикладной нейробиологии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского Адрес: 119992, Москва, Кропоткинский пер., 23 Телефон: (495) 673-5055

ИЗ жизни УНИВЕРСИТЕТА

Основные направления научной деятельности кафедры медицинских нанобиотехнологий

Кафедра медицинских нанобиотехнологий совместно с отделом медицинских нанобиотехнологий НИИ фундаментальных и прикладных биомедицинских исследований и отделом нейробиологии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского осуществляет научно-исследовательские разработки по ряду приоритетных научных направлений, в том числе:

• Разработка нанотехнологических систем визуализации и адресной доставки терапевтических агентов и генетического материала в клетки-мишени.

• Поиск белков-мишеней для противоопухолевой терапии на основе моноклональных и рекомбинантных антител, аффинных пептидов и аптамеров.

• Исследование нанотехнологических подходов к генодиагностике и биопротекции при социально значимых заболеваниях.

• Создание нанолекарств на основе порфириновых аддуктов фуллерена С60. Применение магнитного изотопного эффекта для терапии гипоксии.

Монографии сотрудников кафедры медицинских нанобиотехнологий

Чехонин В.П., Баклаушев В.П., Жирков Ю.А. Генетическая диагностика психических заболеваний. - В кн.: Психиатрия: Национальное руководство / Под ред. Т.Б.Дмитриевой, В.Н.Краснова, Н.Г.Незнанова, В.Я.Семке, А.С.Тиганова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С.281-289.

Чехонин В.П., Гурина О.И., Дмитриева Т.Б. Моноклональные антитела к нейроспецифическим белкам. - М.: Медицина, 2007. - 344 с.

Александровский Ю.А., Чехонин В.П. Клиническая иммунология пограничных психических расстройств. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 256 с.

Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. -М.: Медицина, 2000. - 416 с.