Ретикулярная восходящая активирующая система: третий пересмотр

Ретикулярная восходящая активирующая система:

третий пересмотр

Владимир Ковальзон,

главный научный сотрудник

лаборатории инновационных технологий

Института проблем экологии и эволюции им. А.Н. Северцова РАН,

доктор биологических наук

Ретикулярная формация ствола

Впервые различия в электроэнцефалографических ритмах бодрствующего и спящего человека были описаны Г. Бергером в 1930 г. [15], что стало переломной точкой в развитии сомнологии. В 1937 г. Ф. Бремер в Брюсселе произвел знаменитые опыты на изолированном мозге (рис. 1). Он перерезал мозг кошки на уровне нижнего и верхнего ствола и показал, что на более низком уровне (когда связи между большей частью ствола и полушариями головного мозга остаются незатронутыми) сохраняется чередование картин сна и бодрствования, а на более высоком - мозг впадает в состояние глубокого сна (по нынешним понятиям - комы). Эти работы явились важной вехой в понимании механизмов бодрствования, хотя и были ошибочно интерпретированы: изначально сделали вывод, что мозг засыпает из-за снижения притока импульсов от органов чувств [1, 20].

Истинную причину наступления сна у кошек Бремера помогли объяснить опыты Моруцци и Мэгуна, выполненные в 1949 г. Подтвердив, что переход к бодрствованию проявляется десинхронизацией - сменой характера электрической активности мозга от высокоамплитудных низкочастотных ритмов глубокого сна к низкоамплитудным высокочастотным

ритмам бодрствования, они обнаружили, что данный процесс запускается под воздействием ретикулярной (сетчатой) формации [28]. Последующие работы показали, что хотя эта структура активируется аффе-ретными стимулами (от органов чувств), ее повреждение приводит к переходу к непрерывному глубокому сну, как это было показано Бремером. Так была открыта ретикулярная активирующая система (РАС), отвечающая за поддержание бодрствования (рис. 2). Вначале она считалась диффузной, но современная нейроморфо-логия вычленяет десяток конкретных скоплений тел нервных клеток, выделяющих различные химические передатчики,- центров бодрствования, находящихся внутри системы восходящей активации [2, 3, 8, 9, 17, 20, 27, 33].

С момента открытия Моруцци и Мэгуном ретикулярной формации ствола стало ясно, что нормальное функционирование таламо-корти-кальной системы мозга, обеспечивающее весь спектр сознательной деятельности человека в бодрствовании, возможно только при наличии тонических мощных воздействий со стороны определенных подкорковых структур, называемых активирующими [13]. Прямое изучение нейронов, вовлеченных в регуляцию «сон -бодрствование», проведенное во второй поло-

Рис. 1.

ФредерикБремер и его опыты с перерезкой ствола мозга у кошек

Awake

Encéphale isolé

вине минувшего столетия, показало, что благодаря этим воздействиям мембрана большинства кортикальных нейронов вне сна деполяризована на 5-15 мВ по сравнению с потенциалом покоя (-65/-70 мВ). Только в состоянии тонической деполяризации они способны обрабатывать и отвечать на сигналы, приходящие от других нервных клеток. Неокортикальные нейроны нуждаются в восходящей тонической деполяризации, как и мотонейроны спинного мозга - в нисходящей деполяризации, необходимой для поддержания мышечного тонуса, без которого невозможно сохранение позы и выполнение произвольных движений. Считалось, что систем восходящей/нисходящей активации мозга (центры бодрствования) не менее десяти, они расположены на всех уровнях мозговой оси и выделяют химические медиаторы (рис. 3). Восходящая активирующая система, какой она представлялась к концу первого десятилетия XXI в., описана в литературе [2, 3, 17, 20, 27].

Электрографически активация коры мозга проявляется в подавлении всех медленных ритмов в ЭЭГ, усилении мощности ритмов ^-диапазона (15-30 Гц) и синхронизации высокочастотных ритмов у-диапазона (30-60 Гц). При этом повышается мышечный тонус, возникает симпатотония. Психологически возникает состояние алертности - готовности организма к действию. Имелись данные, хотя и весьма противоречивые и неполные, о некоторой специфике вклада каждой из активирующих систем в поддержание бодрствования. Так, считалось, что холинергическая и глутаматергическая в наибольшей степени связаны с электрографическими и поведенческими проявлениями пробуждения, норадренергическая - с изменениями мышечного тонуса и позными реакциями, серотонинергиче-ская - с состоянием перехода от бодрствования ко сну, гистаминергическая - с общим управле-

нием поведением и памятью, дофаминергиче-ская - с сильными эмоциями, стрессом. Таким образом, предполагалось, что сложность и даже кажущаяся избыточность организации активирующих систем мозга, с одной стороны, вероятно, является неким фактором надежности, а с другой - отражает сложность поведенческих задач, которые решает мозг млекопитающих во время бодрствования [2, 3, 17, 20, 27].

Было показано, что активность медиаторов бодрствования (глутамата, ацетилхолина, нор-адреналина, серотонина, гистамина, дофамина, орексина/гипокретина) модулируется многочисленными пептидами, с которыми они солокали-зуются в одних и тех же везикулах [31]. Согласно неврологическим данным, у человека (и, по-видимому, у других приматов) нарушение деятельности любой из этих систем не может быть скомпенсировано за счет других; наиболее критичны системы активации, расположенные на уровне ростральной части среднего мозга, латерального гипоталамуса и базальной области переднего мозга. Подобные разрушения у человека и приматов приводят к коме [17, 29, 34].

Согласно классическим представлениям, которые окончательно развенчались к концу первого десятилетия XXI в., основные роли в этой иерархии центров бодрствования играют орексинергическая система, а также тесно связанная с ней анатомически и функционально гистаминергическая система. Образно говоря, в слаженном оркестре активирующих систем головного мозга орексинергическая играет роль дирижера, а гистаминергическая - концертмейстера (первой скрипки).

Пересмотр представлений о восходящей ретикулярной активирующей системе

Однако представления о слаженном взаимодействии иерархически организованных центров бодрствования, окончательно сформировавшиеся к концу первого десятилетия XXI в., с внедрением новых экспериментальных методов в первой половине второго десятилетия постепенно стали изживать себя. Оказалось, что нарушения поведения лабораторных грызунов, вызванные избирательным разрушением тел аминергических и холинергических клеток головного мозга, не столь разительны, как ожидалось. Так, П. Широмани, Д. Геращенко и их сотрудники [16] работали с крупными и сильными крысами линии Спраг-Доули (воз-

растом до 6 месяцев и массой до 620 г). Исследование показало, что локальные внутримоз-говые инъекции этим животным специфических сапорин-содержащих нейротоксинов, позволяющих прицельно разрушать иммуно-химически меченные нейронные тела, не приводят к значительным нарушениям цикла «сон -бодрствование». Поражалось до 75% гистамин-ергических нейронов, а также до 90% норад-ренергических и холинергических нейронов базадбной области переднего мозга, почти не затрагивая, насколько можно судить по представленным авторами результатам морфологического контроля, окружающих нервных, гли-альных клеток, их отростков и капилляров. При этом оказалось, что одновременное разрушение одной, двух и даже трех систем у одних и тех же животных приводит через 20 дней лишь к минимальным изменениям цикла «сон - бодрствование». Главное из этих изменений - двукратное снижение представленности бодрствования при переходе от светлого к темному периоду суток и быстрого сна - в светлое время. В значительной степени воспроизводился эффект, характерный для гистидиндекарбоксилаза-нокаутных мышей (без гистамина).

Известно и несколько более ранних работ, выполненных на крысах и кошках, в которых избирательное токсическое разрушение клеточных тел аминергических и холинергиче-ских нейронов вызывало лишь очень ограниченные нарушения ЭЭГ и поведения в бодрствовании [21]. Это дало основание классику мировой сомнологии М. Жуве даже провозгласить смерть ретикулярной теории [25].

Высказывалось мнение, что незначительный эффект хронических разрушений может быть связан, по крайней мере отчасти, с довольно значительным сроком (по меркам крысиной жизни) восстановления, которое успевало произойти за 3 недели после разрушения в мозге. Однако применение новейшего оптогенетиче-ского метода позволяет производить кратковременное обратимое (острое) избирательное включение и выключение нейронных групп у лабораторных мышей без всякого наркоза в условиях свободного поведения. В лаборатории Л. де Личи при этом вновь были обнаружены очень умеренные эффекты (некоторое снижение представленности бодрствования и увеличение медленного сна в темный период суток) обратимого избирательного торможения норадренер-гических нейронов ЬС в течение 1 часа у сво-бодноподвижных мышей [18]. Избирательная

активация орексиновых нейронов (Огх/ЬНА) в тех же опытах увеличивала бодрствование и е-Бс« экспрессию МА/ЬС и Шз^ТММ-ней-ронов, однако противостоять депривации сна она не могла. У ГДК-нокаутных мышей был тот же поведенческий эффект, то есть увеличение бодрствования происходило и в отсутствие всякого гистамина.

К. Сейпер в 2010 г. писал, что присутствие столь значительного количества клеточных групп, которые, как считается, способствуют пробуждению, ставит вопрос об их взаимодействии в этом процессе. Интересно, что фармпрепараты, блокирующие передачу одного или нескольких из этих проводящих путей (например, антагонисты мускариновых и Нггистаминовых или агонисты а2-адренерги-ческих рецепторов), вызывают острое состояние сонливости. В то же время хроническое разрушение холинергических нейронов базальной области переднего мозга, туберомамиллярных гистаминергических нейронов или норадре-нергических нейронов синего пятна и пон-тинных холинергических нейронов, либо их комбинированное разрушение оказывают лишь минимальный эффект на продолжительность бодрствования. Одно из возможных объяснений этих парадоксальных результатов может состоять в том, что активирующая система обладает достаточной избыточностью для сохранения оставшимися системами бодрствования способности компенсировать хроническую (но, возможно, не острую!) потерю одного и даже нескольких ее компонентов. Это может происходить, например, за счет повышения активности или рецепторной чувствительности интактных систем бодрствования [32].

Столь слабый эффект необратимого субтотального разрушения сразу трех ключевых активирующих систем (в том числе гистамин-ергической), чья роль в поддержании бодр-

Рис. 2.

Восходящая ретикулярная активирующая система -классическая схема Мэгуна и Моруцци

Афферентные коллатерали

Субталамус и гипоталамус

Восходящая ретикулярная активирующая система

DR/MRN Dorsal and medical raphe nudei

LC Locus coeruleus

LDT Laterodorsal tegmental area

LHA Lateral hypothalamic area

LPT Lateral pontine tegmentum

MnPO Median preoptic nudeus

MPB Medial parabrachial nucleus

PC Precoeruleus region

Pin Pineal gland

Pit Pituitary gland/hypophysis

PPT Pendunculopontine tegmentum

PZ Parafacial zone

SCN Suprachiasmatic nucleus

SLD Sublaterodorsal area

TMN Tuberomammillary nudeus

VLPAG Ventral periaqueductal gray matter

VLPO Ventrolateral preoptic area

VTA Ventral tegmental area

Ядра восходящей активирующей системы ствола (отмечены коричневым), выделяющие ацетилхолин (Ach), дофамин (DA), серотонин (5-HT) или норадреналин (NA) активируют таламус, гипоталамус, спинальные мотонейроны и базальную область переднего мозга и тормозят - вентролатеральную преоптическую область, выделяющую ГАМК и галанин. «Центры бодрствования» гипоталамуса (гистаминергический - отмечен коричневым, и орексин/гипокретинергический - отмечен красным) активируют кору и «центры бодрствования» в базальном отделе переднего мозга и стволе, а таламус активирует кору. Глутаматергические клетки медиального парабрахиального ядра (MPB) в дорзальной покрышке моста управляют реакцией arousal. Источники: Richter et al., 2014; Fuller et al., 2011

Рис. 3. Регуляция бодрствования

ствования, казалось бы, неопровержимо доказана еще со времен Бремера, Мэгуна, Моруцци, Линдсли, Линаса, Стериаде и десятков других исследователей бесчисленными нейроанатоми-ческими, нейрофизиологическими, нейрофар-макологическими, нейрохимическими, нейро-генетическими и клинико-неврологическими данными, заставляет с большей осторожностью отнестись к «классической» схеме восходящих активирующих потоков. Возник вопрос: может быть, некоторые нейронные системы, активация которых воспринималась до недавнего времени как причина тонической деполяризации коры, на самом деле является ее следствием, а истинная причина - активация каких-то других, еще неизвестных систем [4]?

Это предположение было полностью подтверждено дальнейшими исследованиями К. Сейпера и его сотрудников [23]. В 2011 г. они опубликовали статью, где показали, что стоит только подобраться к глутаматергическому комплексу прецерулеус/парабрахиалис среднего мозга (рис. 3), как вся эта избыточность куда-то исчезает и обширное, но строго избирательное разрушение этой области, как и базальной области переднего мозга, приводит к коме.

Они обратили особое внимание на мезо-понтинную часть ретикулярной формации ствола. Разрушения именно в ней, а не ниже и не выше по мозговой оси, приводили к возникновению коматозного состояния у подопытных животных, так же как и у неврологических больных [29]. Однако эта область до недавнего времени оставалась почти неизученной. Неясным также оставался и относительный вклад дорзального (таламического) и вентрального (гипоталамического) восходящих потоков активации неокортекса. Авторы использо-

вали в качестве модели все тех же крыс Спраг-Доули - крупных и сильных животных чепрач-ного окраса (голова и шея черные, туловище серое, глаза темные), более умных и сообразительных, чем крысы-альбиносы линии Вистар, прекрасной модели для изучения поведенческих и ЭЭГ-последствий экспериментальных нейро-токсических воздействий.

На основании проведенных исследований авторы делают вывод о наличии двух восходящих активирующих подсистем в головном мозге модельных животных:

прецерулеус — медиальная перегородка — гиппокамп (PC — MS — Hipp, активация архипалеокортекса, тета-ритм в гиппокампе);

парабрахиальные ядра/прецерулеус — базальная область переднего мозга — неокортекс (PB/PC — BF — NC, активация неокортекса, десинхронизация в неокортексе).

Именно эти два вентральных параллельно идущих проводящих пути и формируют критически важную восходящую активирующую систему, идущую от мезопонтинной покрышки и ответственную за формирование реакции пробуждения в поведении и ЭЭГ и поддержание состояния бодрствования, с одной стороны, и активацию новой и древней коры в быстром сне - с другой. Дальнейшие исследования показали, что глутаматергические нейроны LPB необходимы для гиперкапнического пробуждения, которое происходит из-за повышения уровня углекислоты в крови, в то время как глутамат-ергические нейроны МРВ играют важную роль в организации спонтанного пробуждения и поддержании бодрствования [26].

Глутаматергические нейроны прецерулеуса и парабрахиальных ядер содержат как REM-on, так и REM-waking-on клетки, проецирующиеся на BF. Очевидно, что эта система в целом совпадает с восходящей частью модели регуляции быстрого сна Сейпера - Люппи [2]. Однако возникает интригующий вопрос: зачем нужны многочисленные холинергические и аминергические системы в головном мозге, если они по отношению к механизмам бодрствования являются внешними и их активация - следствие пробуждения и поведенческой активности, а не их причина?

Интересно, что область парабрахиального ядра моста хорошо известна как часть системы, регулирующей потребление пищи у лабораторных крыс и кошек (рис. 4). Показано, что вкусовые стимулы по парасимпатическим нервам поступают в ядро одиночного пучка, имеющее

мощные проекции в РВ, и оттуда передаются в специфические ядра таламуса. Недавно было обнаружено, что у мыши нейроны РВ, кроме глу-тамата, выделяют пептид кальцигенин, подавляющий аппетит путем воздействия на клетки центрального ядра миндалины. В свою очередь кальцигенинергические нейроны РВ находятся под тормозным контролем со стороны полукружного ядра, получающего информацию о содержании в крови фактора голода - полипептида грелина. Эта клетки, кроме ГАМК, выделяют на постсинаптические нейроны РВ агути-подобный пептид [19]. Какие именно клетки участвуют в работе центра бодрствования в РВ -те же самые, что подавляют аппетит, или другие, и какова функциональная взаимосвязь между этими двумя важнейшими системами мозга человека - пока неизвестно и является предметом дальнейших исследований.

Конечно, головной мозг у человека и, видимо, других приматов гораздо более сложен и чувствителен к разрушениям, чем мозг модельных животных - мышей, крыс и кошек. Достаточно вспомнить такое генетическое заболевание, как фатальная семейная инсомния [2, 30], причина которого, по-видимому,- полное разрушение клеток ретикулярного таламического ядра -одного из центров сна, разрушение которого в опытах Сейпера никаких серьезных поведенческих нарушений у крыс не вызывало. Однако наличие более сложной и уязвимой для разрушений системы регуляции бодрствования у человека не отменяет вопроса о ее эволюции и роли в фило- и онтогенезе, ответ на который, можно надеяться, будет дан будущими поколениями исследователей.

В нескольких предыдущих работах был детально описан гипоталамический центр сна переднего гипоталамуса [4, 17, 24], локализация которого в вентро-латеральной и срединной преоптической области (VLPO/MnPO) была впервые открыта, по-видимому, знаменитым венским нейроанатомом и неврологом фон Эко-номо в 1917 г., но окончательно подтверждена тонкими гистохимическими, нейрофизиологическими и нейрофармакологическими методами лишь в конце 80-х - начале 90-х гг. ХХ в. [2]. Общим для этих нейронов является выделение одного и того же химического посредника - гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), главного тормозного вещества головного мозга. В центре сна VLPO/MnPO ГАМК солокализу-ется с пептидом галанином (Gal), усиливающим ее действие. Ядро VLPO состоит из плотной

центральной части и более диффузной периферической. При специфических разрушениях этих нейронов в экспериментальных условиях суточное количество медленного и быстрого сна снижается более чем в 2 раза, но полностью он не исчезает. При разрушении центральной части, имеющей значительные проекции в гиста-минергическую туберомаммиллярную область заднего гипоталамуса, страдает в основном медленный сон, а при разрушении периферической, иннервирующей в большей степени серотонин-ергические нейроны ядер шва и норадренергиче-ские клетки синего пятна - быстрый.

В этой связи вновь встал вопрос об альтернативных центрах сна. Еще в ранних работах по ретикулярной формации было показано их наличие на уровне продолговатого мозга/ядра одиночного пучка (бульбарная синхронизирующая система Моруцци), однако точная локализация и нейрохимическая идентификация этих клеток оставались неизвестными вплоть до конца первого десятилетия XXI в. Совместными усилиями лабораторий К. Сейпера и Ж.-Ш. Лина (преемника М. Жуве) этот центр наконец был окончательно идентифицирован в головном мозге модельных животных (крыс и мышей) (рис. 5) [12]. Вначале авторы проводили с помощью фрагмента холерного токсина ретроградное мечение активных во сне медуллярных афферентов центра бодрствования в медиальном парабрахиальном ядре (МРВ), рассмотренного выше. Они обнаружили область, насыщенную такими клетками, латеральнее и дор-зальнее ядра лицевого нерва и назвали ее пара-

Рис. 4.

Нейронная система подавления аппетита,частично перекрывающая систему восходящей активации коры

Nutritional information

Vagal sensory information

Импульсы от рецепторов вкуса, а также висцеральные - от тонкого кишечника передаются по парасимпатическим нервам (vagal sensory information) в ядро одиночного пучка (NTS). Туда же, на нейроны NTS, посылают активирующие проекции серотонинергические нейроны ядер шва - raphe magnus (RMg) и raphe obscurus (ROb). Нейроны NTS, в свою очередь, проецируются на участок парабрахиальных ядер (PBN external lateral outer subdivision, PBelo), нейроны которого выделяют глутамат и пептид кальцигенин. Клетки PBelo получают тормозные проекции от ГАМК-ергических (GABA) нейронов полукружного ядра гипоталамуса (Arc), экспрессирующих также агути-регуляторный пептид (AgRP). Клетки Arc передают нутриционную информацию (Nutritional information) от рецепторов грелина. Нейроны PBN, занимающие центральное место в этой схеме, посылают активирующие проекции на латерокапсулярную часть центрального ядра миндалины (CeAlc). Источник: Carteretal, 2013

Waking EEG

SWS EEG

При активации in vivo нейроны PZ быстро вызывают медленный сон и дельта-волны в ЭЭГ, а также моносинаптическое выделение ГАМК (коричневая тормозная стрелка) на глутама-тергические парабрахиальные активирующие нейроны (РВ), которые непосредственно проецируются на крупноклеточные ядра базальной области переднего мозга (BFmc). Последние, в свою очередь, проецируются на префронтальную (PFC) и другие области неокортекса, выделяя, по-видимому, глутамат, ацетилхолин и ГАМК

Обозначения: waking EEG - ЭЭГ в бодрствовании; SWS EEG (cortical SWA) - ЭЭГ в медленном сне, медленные волны в коре. Источник: Anaclet et al., 2014

Рис. 5. ГАМК-ергическая парафациальная зона (Р7, отмечена звездочкой) -медуллярный «центр сна».

фациальной зоной (PZ). Затем проводилось избирательное и прицельное разрушение клеточных тел нейронов этой области с помощью антиорексин-B иммуноглобулин-сапорина, в результате чего было обнаружено полутора-кратное увеличение бодрствования в светлое время и за сутки в целом за счет снижения представленности медленного сна. Дальнейшее применение новейших оптогенетических и оптохи-мических методов раздражения и торможения нейронов системы PZ — PB — BFmc — PFC (парафациальная зона — парабрахиальная зона — крупноклеточное ядро базальной области переднего мозга — префронтальная кора) у мышей привело авторов к следующим выводам:

в PZ области ростральной части продолговатого мозга находится мощное скопление тормозных ГАМК-ергиче-ских нейронов, моносинаптически подавляющих активность активирующих глутаматергических клеток РВ. Последние, как указывалось выше, представляют собой важнейшую часть восходящей активирующей системы, моносинаптически иннервируя крупноклеточное ядро базальной области переднего мозга, нейроны которого, в свою очередь, проецируются в неокортекс, выделяя глутамат, ацетилхолин и ГАМК;

центр сна в PZ является дополнительным по отношению к гипоталамическому - при его разрушении или обратимом выключении представленность медленного сна снижается вдвое, но не за счет укорочения при одновременном учащении его эпизодов, как это происходит при подавлении центра сна VLPO, а наоборот -за счет урежения (без существенных изменений длительности) отдельных эпизодов.

Опто/хемостимуляция PZ-клеток вызывала необычно длительный и глубокий медленный сон у мышей, с огромными дельта-волнами. Он напоминал тот, который можно наблюдать при отдаче сна после его длительной инструментальной

депривации. После этого была обнаружена своеобразная отдача бодрствования, подтверждающая неоднократно высказывавшееся разными авторами предположение о его также гомеостатиче-ской регуляции. Одновременно отмечалось полное длительное подавление быстрого сна в течение 9 часов. Авторы полагают, что медуллярный центр сна реагирует в первую очередь на нутриционную импульсацию, приходящую к нему со стороны близко расположенного парасимпатического ядра одиночного пучка, что может быть причиной сна, возникающего, например, после приема обильной и/или жирной пищи.

Подобно описанному выше медуллярному центру медленного сна, ГАМК-ергический центр быстрого сна в вентральной области продолговатого мозга модельных животных (мышей) также был недавно открыт и детально изучен [35]. Опт-родная регистрация этих нейронов показала, что они наиболее активны во время быстрого сна, а также в бодрствовании - при еде и умывании. Оказалось, что индукция и поддержание быстрого сна происходят при активации ростральных ГАМК-ергических проекций этих нейронов и опосредуются (по крайней мере, отчасти) торможением других, также ГАМК-ер-гических, REM-off нейронов вентролатеральной части околоводопроводного серого вещества. Иными словами, ключевая часть понто-медул-лярной системы регуляции быстрого сна - торможение торможения внутри этой нейронной сети.

Однако возникает вопрос: вполне ли применима вся эта схема к мозгу человека, в 5 тысяч раз большему по весу мозга мыши и неизмеримо более сложному? Сочетание неврологических и нейроимиджинговых исследований, выполненных на группе больных с инсультом, показало, что и у человека исчезновение бодрствования и сознания (кома) связано с поражением ростральной области ствола, располагающейся под мозжечковым наметом и захватывающей PC/PB комплекс [14, 22, 23, 29]. Дальнейшее тщательное изучение этой области позволило в 2016 г. выявить внутри нее несимметричную кома-специфическую зону объемом 2 мм3 в левой покрышке моста, возле медиального РВ-ядра [22]. Эту зону образно можно назвать местом локализации души. Ее функциональные связи распространяются не вдоль классической восходящей ретикулярной активирующей системы, как можно было ожидать, а направлены к скоплениям нейронов в передней части островка (AI) и прегенуальном отделе передней поясной коры (рАСС). Данные области известны как места

расположения нейронов фон Экономо (VENs) -крупных веретенообразных клеток, дендриты которых проникают во все слои коры [11]. Клетки эти имеют мощные аксоны, но куда они проецируются - остается неизвестным. Эти клетки отсутствуют у модельных объектов, их можно обнаружить лишь у тех животных, головной мозг которых по весу превышает 300 г (человекообразные обезьяны, слоны, дельфины). Предполагается, что они ответственны за внутрикорковую передачу информации в крупном мозге. При поражении РС/РВ функциональная связь между VENs в AI и VENs в рАСС разрушается. Считается, что сознание определяется двумя компонентами - бодрствованием (arousal) и осознанием окружающего (awareness). Можно предположить, что система PB/PC — BF — NC представляет собой нейроанатомический интерфейс между упомянутыми механизмами - двумя фундаментальными компонентами человеческого сознания [22].

Таким образом, можно сделать вывод, что сейчас реализовывается третий этап в изучении ретикулярной активирующей системы головного мозга. Первый начался с ее открытия Мэгуном и Моруцци и изучения методами того времени, главным образом в острых опытах. В итоге было сформулировано представление о «диффузной» и «неспецифической» РАС ствола. Второй этап связан с использованием более тонких нейрофизиологических и гистохимических методов, главным образом на хронически прооперированных свободноподвижных кошках и крысах. В результате к 2010 г. возникло представление об иерархически организованной системе центров бодрствования, находящихся на всех уровнях мозговой оси - от продолговатого мозга до префронтальной коры - и выделяющих все известные низкомолекулярные нейромедиаторы (глутамат, ацетилхолин, мозговые амины, ГАМК) вкупе с важнейшими нейропептидами (орексин/гипокретин, галанин, МКГ и др.). Центральную роль в этой сложной системе играют нейроны латерального гипоталамуса, выделяющие пептид орексин/гипокретин, и туберомамиллярного ядра заднего гипоталамуса, выделяющие гистамин.

К настоящему времени в результате применения оптогенетических и хемогенетиче-ских (фармакогенетических) методов, функционального нейросканирования высокого разрешения, прижизненной лазерной двухлучевой микроскопии и других фантастически виртуозных методов XXI в. вышеизложенная схема вновь подвергается пересмотру. Была открыта

и детально описана глутаматергическая активирующая система, идущая вентральным путем от ростральной области ствола моста к базальным ядрам переднего мозга и оттуда -к новой и древней коре. Видимо, именно она вызывает реакцию пробуждения и поддерживает кору в состоянии тонической деполяризации в бодрствовании и быстром сне, в то время как активность всех прочих центров бодрствования - лишь следствие активации коры. В этой связи вновь возникает вопрос о специфике активации мозга в быстром сне - в чем она заключается, если в обоих случаях задействована по сути одна и та же РАС, а молчание аминергических систем в быстром сне - его следствие, а не причина? Периферическая часть VLPO (eVLPO) тормозит ГАМК-ергические REM-off клетки (своего рода выключение выключателя, то есть включение), расположенные в вентролатеральной части околоводопроводного серого вещества (vlPAG) и латеральной части покрышки моста (LPT). Эти же клетки тормозятся и медуллярным центром быстрого сна. Как осуществляется взаимодействие между ними, если они не связаны анатомически? Аналогичные вопросы возникают и в отношении медленного сна. Какова роль дор-зального (классического) пути ствол-таламус-кора у модельных животных и у человека?

Ответы на все эти интригующие вопросы предстоит найти будущим поколениям исследователей. СИ

Работа поддержана грантом РФФИ №17-06-00363.

ЛИТЕРАТУРА

1. Завалко И.М., Ковальзон В.М. Сон, сновидения и их нарушения - в историческом аспекте. Ч. I. // Природа. 2014, №3. С. 53-60.

2. Ковальзон В.М. Основы сомнологии. Физиология и нейрохимия цикла «бодрствование -сон».- М., 2011.

3. Ковальзон В.М. Центральные механизмыы регуляции цикла «бодрствование - сон» // Физиология человека. 2011, Т. 37. №4. С. 124-134.

4. Ковальзон В.М. Мозг и сон: от нейронов - к молекулам // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2013, Т. 62. №1. С. 48-60.

5. Ковальзон В.М. Роль гистаминергической системЫ1 головного мозга в регуляции цикла бодрствование-сон // Физиология человека. 2013, Т. 39. №6. С. 13-23.

6. Ковальзон В.М., Завалко И.М. Цикл «бодрствование - сон» и болезнь Паркинсона // Нейрохимия. 2013, Т. 30. №3. С. 193-206.

7. Ковальзон В.М. Роль орексинергической системы мозга в регуляции бодрствования и сна // Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. 2016, Т. 19. Спецвыпуск: «Сон и его расстройства - 4». С. 6-14.

8. Ковальзон В.М., Долгих В.В. Регуляция цикла «бодрствование - сон»//Неврологический журнал. 2016, Т. 21. №6. С. 316-322.

9. Ковальзон В.М. Функциональная нейрохимия цикла «бодрствование - сон» в патогенезе неврологических заболеваний // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2017. Т. 117. №4. Вып. 2. С. 5-11.

10. Anaclet С., Ferrari L., Arrigoni E., Bass C.E., Saper C.B., Lu J., Fuller P.M. The GABAergic parafacial zone Is a medullary slow wave sleep-promoting center // Nat. Neurosci. 2014, V. 17. N 9. P. 1217-1226.

Полный список литературы

http://innosfera.by/2017/12/activating_system

15