Современные тенденции и методы визуально-контролируемой лучевой терапии в лечении местно-распространенного рака шейки матки (МРРШМ)

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N11.

Текущий раздел: Обзоры

Современные тенденции и методы визуально-контролируемой лучевой терапии в лечении местно-распространенного рака шейки матки (МРРШМ).

Крейнина Ю.М., ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгешрадиологии» Минздравсоцразвития РФ, гМосква

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v11/papers/kreynina_v11.htm Статья опубликована 30 ноября 2011 года.

Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”:

Сведения об авторе:

Рабочий адрес: 117997, гМосква, ул. Профсоюзная,86, РНЦРР

Крейнина Юлия Михайловна - старший научный сотрудник лаборатории радиохирургии и внутриполостных методов лечения, тел. +7(495) 333-91-21, kreynina@yandex.ru;

imkreynma@gmail.com

Резюме.

Подчеркивая значение лучевого воздействия для современной терапии МРРШМ, следует обратить особое внимание на основное направление совершенствования метода в рамках многокомпонентного лечения -повышение прецизионности облучения опухоли шейки матки на основе достижений методов медицинской визуализации в получении и обработке объемных изображений глубоко расположенных тканевых структур. В работе изложены основные понятия и принципы визуально-контролируемой лучевой терапии применительно к дистанционному и внутриполостному облучению при МРРШМ, подчеркнута необходимость современной оценки изоэффективности используемых режимов сочетанного облучения. Обсуждены преимущества и недостатки применения интенсивно-модулированной дистанционной лучевой терапии и автоматизированной высокомощностной брахитерапии в лечении МРРШМ. Определено значение сонографии в 20-30-режимах «серой шкалы» и допплероэхографии как базового метода визуализации, наряду с компьютерной и магнитнорезонансной томографией, в планировании и мониторинге лучевой терапии МРРШМ. В целом, резюмировано, что переход от стандартного плоскостного к индивидуальному объемному планированию по сериям КТ-МР-УЗ-изображений с оптимизацией параметров облучения на основании гистограмм доза-объем (DVH) при динамической оценке параметров опухоли в процессе лечения имеет важное значение для эффективной и безопасной терапии МРРШМ. Усовершенствование метода обеспечивает возможность эскалации дозы в мишени при минимизации нежелательного влияния на нормальные ткани, способствуя снижению частоты и степени тяжести осложнений.

Ключевые слова: рак шейки матки, местно-распространенный, медицинская визуализация,

многокомпонентное лечение, визуально-контролируемая лучевая терапия, ультразвуковой метод, планирование облучения, мониторинг

Actual trends in locally advanced cervical cancer (LACC) image-guided radiotherapy ( IGRT).

Julya M. Kreynina, PhD MD

Federal State Budget Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Moscow

Summary

Radiotherapy (RT) is a key method for locally advanced cervical cancer (LACC) multimodal treatment, and its improvement, based on image-guided tumor dose escalation with maximum normal tissues sparing, can influence significantly the results at whole. The paper represents the image-guided radiotherapy (IGRT) main concept, terms and principals of planning applied to external beam RT and brachytherapy of LACC. It was emphasizes the capabilities and perspectives of sonography (ultrasound, US) in 2D-3D grey scale and doppler regimes as a basic method of medical visualization for GYN RT image-guided planning and monitoring. There was highlighted the importance of dose equivalence evaluation by linear-quadratic model application while choosing optimal combined RT regimes; the advantages and disadvantages of intense-modulated RT versus high dose rate brachytherapy in LACC treatment were discussed. We resumed that individual RT planning using CT-MR-US images for 3D-reconstruction with dynamic RT optimization according to dose-volume histogram evaluation during the treatment process has its own value for efficient and safe LACC multimodal treatment.

Key words: cervical cancer, locally advanced, medical visualization, multimodal treatment, radiotherapy, image-guided, ultrasound, sonography, RTplanning, monitoring

Эффективное лечение местно-распространенных форм рака шейки матки (МРРШМ) остается одной из важнейших медико-социальных задач современной онкогинекологии. В настоящее время в РФ до 70% больных РШМ подвергаются лечению по поводу опухоли, выходящей за пределы органа и имеющей признаки распространения на прилежащую клетчатку, влагалище, лимфатические узлы таза и брюшной полости [3,9,16,17,20,21,30]. Единственным стандартизованным методом лечения в этих случаях, имеющим самостоятельное значение для полного избавления от опухоли с возможностью сохранения функциональной анатомии малого таза, традиционно считается радикальная сочетанная лучевая терапия (РСЛТ). До конца 90-х годов прошлого века РСЛТ являлась повсеместно в мире «методом выбора» и обеспечивала средние показатели 5-летней выживаемости 75-88% для 1Ь, 65% - 75% для II, 35% - 60% для Ш и 10-15% - для 1Уа стадии (Табл.1).

Таб. 1. Сводные 5-летние результаты применения радикальной сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки

Авторы, год Стадия Число Общая выживаемость,%

(FIGO) больных, n Ib стадия II стадия III стадия БДУ*/ГУ стадия

Холин В.В., 1985 [134] II - Ш 60,2 35,6

Бохман Я.В., 1985 [20] Ib - Ш 1800 85 75 44

Винокуров В.Л., 2002 [35] II - Ш 1340 (19521979гг.) 65± 2 25 ± 2

Костромина К.Н., 2001[66] Ш 74 69

Канаев С.В., 1998 [55] II - Ш 320 80 74

Демидова Л.В., 1999 [42] II - Ш 71,4

Крикунова ЛИ.,1999[85] I-Ш 124 77,6 69,3 52,8

Вишневская Е.Е., 1999[27] II - Ш 76 62,5 57,4

Марьина Л. А., 1997[86] Ш 59,7

Monis M., 1999[281] Ib2-IVa 58

Eifel P., 1994 [198] П-Ш 1038 67 55 47

Coia L., 1990[244] Ib-Ш 528 74 56 33

Banillot I., 1988[215] II - Ш 1298 82 82/70 (Ha/Db) 49

Whitney C.W., 1999[359] IIb - IVa 386 43

Honiot J., 1988[215] IIb - IVa 1875 70 45 10

* Без дополнительных уточнений.

Углубленный анализ приводимых данных позволяет признать, что радиологические возможности в эффективной терапии МРРШМ отнюдь не исчерпаны и используются далеко не полностью, однако, различия в техническом оснащении и технологическом обеспечении самого радиологического воздействия, предлучевых этапов, проблемы унификации лечебного процесса и воспроизводимости методик, существенно влияют на результаты [9,18,20,22,23].

Одним из ключевых вопросов лучевой терапии МРРШМ, не имеющих по сей день однозначного решения, является выбор режимов дистанционного и контактного облучения и их оптимальное сочетание в рамках радикального лучевого лечения. В нашей стране, благодаря технологическим и методологическим разработкам выдающихся радиологов - академика А.С. Павлова, профессоров-радиогинекологов К.Н. Костроминой, В.А. Титовой, Е.С. Киселевой, Л.А. Марьиной, Крауз В.С., медицинских физиков Т.Г. Ратнер, М.А. Фадеевой, Л.Я. Клеппера, Чехонадского В.Н., к середине 80х годов прошлого столетия внедривших в клиническую практику всего Советского Союза автоматизированную высокомощностную контактную лучевую терапию, наибольшее распространение получили методики, при которых основная доза на первичный опухолевый очаг подводится за счет внутриполостного компонента [9,11,13,14,17,22,23,28]. В большинстве отечественных радиологических клиник в те годы использовались автоматизированные аппаратурные комплексы «АГАТ-В», «АГАТ-ВУ» нескольких поколений, работавшие на источниках 60Со высокой мощности с рекомендованным для МРРШМ фракционированием дозы по 5-6Гр 2 раза в неделю. Дистанционное облучение всего объема таза с традиционным фракционированием РОД, имеющее целью уменьшение объема первичной опухоли и улучшение технических условий для проведения контактного облучения, ограничивалось 7-10 фракциями, а далее дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) подвергались только зоны тазовых лимфатических узлов и дистальные отделы опухоли до СОД 44 - 48Гр. Суммарные дозы на опухоль, нормируемые на точку А, варьировались в зависимости от стадии и не должны были превышать 130-150 ед. ВДФ (время - доза - фракционирование) во избежание тяжелых лучевых осложнений со стороны критических органов, в первую очередь мочевого пузыря, прямой кишки [4,9,10,11,12,13,19,20,22,28,30].

Большинством иностранных авторов при проведении РСЛТ используется иной подход: на первом этапе проводится ДЛТ на весь объем таза, включая первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования, РОД 1,8-2Гр, до СОДэкв 40-50Гр, с последующей внутриполостной лучевой терапией (ВПЛТ). Абсолютные разовые и суммарные дозы ВПЛТ варьируются в зависимости от метода контактного облучения - simple или remote afterloading и используемого изотопа (^Со, 137С^, 192Ir) [34,48,53,62,70,73]. Следует подчеркнуть, что опыт брахитерапии источниками высокой мощности дозы (HDR) при РШМ, подобный российскому, имеется по сей день только в отдельных европейских клиниках, наибольший - в Отделении радиотерапии и радиобиологии Медицинского Университета Вены (Австрия), Институте Густава Русси (Франция) и Университетском Госпитале

Гатгуисберга (Бельгия), а в большинстве американских центров до последнего времени широко используется низкомощностная брахитерапия [48,53,54,62,63,65,72,73]. В целом, приводимые в большинстве иностранных исследований абсолютные дозы на шейку матки на 10-15Гр превышают таковые, принятые в отечественной практике.

В доступной нам литературе мы не встретили прямого сравнения изоэффективности отечественного и зарубежного режимов облучения при МРРШМ с использованием современных прикладных формул перерасчета доз, основывающихся на линейно-квадратичной модели (ЬОМ), [44,50,68]), что связано с рядом объективных трудностей. Так, расчеты изоэффективных режимов контактного облучения источниками высокой мощности ведутся с использованием формул для дистанционного облучения [2,15,19,23,27,28,32,52,54,64]. Такое допущение нивелирует математически недетерминируемое различие в способе - дистанционном или контактном - подведения разовой дозы. И хотя общепризнано, что помимо эффекта мощности дозы, для усиления повреждающего действия контактного облучения на опухоль определяющее значение имеет градиент дозы в облучаемом объеме, требующий концентрации на эндостатах, размещенных в опухоли, дозы, в сотни раз превышающей дозы в точках нормирования, ЬОМ не предусматривает прямого учета этих параметров. Ее авторы считают восстановление сублетальных повреждений основным и определяющим биологическим процессом в ответе опухоли на радиационное воздействие; прочие известные и значимые биологические процессы - репарация ДНК, реоксигенация гипоксических опухолевых клеток, репопуляция - сознательно игнорируются [47,51,54,64]. Некоторым образом биологический эффект градиента дозы при контактном облучении может характеризоваться значением соотношения а/р, где а характеризует начальный наклон кривой выживаемости и соответствует одномишенной и одноударной гибели клеток, а в характеризует сублетальное повреждение клеток. Однако используемые для расчетов в рамках гинекологической брахитерапии соотношения а/р для различных тканей были получены в экспериментах на животных и также применяются с известной долей допущения [2,7,11,19,28,32,44,67]. Иными словами, на основе действующих сегодня математических моделей (НСД КРЭ, ВДФ, прикладных методик ЬОМ) в расчетах оптимальных разовых и суммарных доз лучевой терапии при РШМ удается учесть только приблизительный суммарный повреждающий эффект внутриполостного облучения. В то же время клиническое значение может иметь, собственно, реальное количество клеток опухоли, разрушаемых 1000% - 500% дозой. При этом в целом ряде исследований, посвященных изучению биологических факторов ответа на лучевое воздействие при РШМ, демонстрируется недостаточность эффекта конвенциального дистанционного облучения всего таза в суммарной дозе 35-50Гр по 2Гр за фракцию. В среднем до 50% больных после такой ДЛТ имеют остаточные опухоли различного размера, экспрессирующие онкопротеины, ассоциированные с радиорезистентностью [39,59,64,65]. То есть к моменту проведения брахитерапии после полного курса ДЛТ при сочетанной лучевой

терапии РШМ остаточные опухоли представлены пулом относительно радиорезистентных клеток, что не всегда может быть преодолено в ходе последующей брахитерапии.

Косвенно об этом же эффекте свидетельствуют и наблюдения, где применяются режимы супергипофракционирования дозы. В частности, в исследовании Fowler J. (2004) [50], на модели рака легкого было обнаружено, что необходимо принимать в расчет до 10-20% гипоксических фракций с а/р 2,5-3, чтобы достичь соответствия между биологически эквивалентной дозой, рассчитываемой по LQM, и клиническими результатами подведения 3-5 фракций, превышающих дозу 12Гр за фракцию. Повреждающий эффект одной фракции в 12Гр при этом существенно превышал эффект расчетных изоэффективных режимов с более мелким фракционированием. Fuks Z. и Kolesnick R. (2005), исследуя влияние сосудистого фактора в ответе опухоли на облучение, на экспериментальных моделях показали, что механизм опухолевого ответа на единичную фракцию с супервысокой дозой может отличаться от фракционированной лучевой терапии [51]. К схожим выводам пришли Dale R.G. (1990) [44], Spanos W. (1994), Kim J.S. (2003), исследовавшие укрупненные режимы фракционирования дозы ДЛТ и ВПЛТ при гинекологических опухолях.

В нашей стране эффекты укрупнения дозы за фракцию, в том числе и при РШМ, оценивались на протяжении нескольких десятилетий. Л.В.Демидовой (2006) [9], подчеркнуто самостоятельное значение режимов динамического фракционирования для успешной терапии истинно МРРШМ с подведением 12-16Гр на весь объем опухоли за первых 3-4 фракции с последующим переходом на режимы мультифракционирования РОД ДЛТ по 1,25Гр 2 раза в день через 4 часа. Автором зафиксировано значимое - на 10-12% - улучшение отдаленных результатов и обозначены перспективы метода для сочетания с лекарственной терапией.

К схожим выводам пришли Винокуров В. Л. с соавторами (2002) [8], проанализировавшие данные клинических наблюдений за 1628 больными раком шейки матки, подвергавшихся РСЛТ в ЦНИИРИ в период с 1952 по 1979 годы, характеризовавшийся максимальным разнообразием видов и способов ДЛТ; при этом способы ВПЛТ были достаточно однотипными, с использованием источников 60Со LDR по методике simple afterloading. У 433 человек малый таз облучался равномерно с противолежащих полей или подвижным методом, у 1170 больных область первичной опухоли, мочевого пузыря и прямой кишки экранировались от наружного облучения путем использования четырехпольной методики, формирующих блоков и путем создания полей сложной конфигурации. Авторами показано, что равномерное облучение малого таза по сравнению со способами с экранированием центральных структур не повышает показатели длительной выживаемости даже у больных с распространенным РШМ, при этом в 2-5 раз увеличивает частоту поздних лучевых повреждений прямой кишки (27,5% против 15,3%) и мочевого пузыря (9% против 4,5% соответственно). Эти же авторы отмечают, что максимально высокие и стабильные показатели выживаемости регистрируются у больных с диапазоном доз на точку В 36-40Гр, причем эти тенденции прослеживаются при всех стадиях РШМ и не коррелируют с первичной

распространенностью. Дальнейшее повышение уровня СОД не приводит к улучшению результатов лечения и сопровождается закономерным увеличением частоты и степени тяжести поздних лучевых повреждений.

Необходимость прецизионного облучения опухолевого очага при минимизации радиационного повреждения окружающих тканей, совпавшее во временном промежутке с бурным развитием компьютерных технологий для обработки данных, появлением целого спектра методик и аппаратов для высокоточной 3D-4D визуализации органов и тканей позволили в настоящее время сформироваться концепции визуально-контролирумой лучевой терапии (Image-Guided RadioTherapy, IGRT) [46,53,54,62,64]. В основе этой концепции лежат современные возможности методов медицинской визуализации - КТ, МРТ, УЗИ, ПЭТ - в формировании объемных изображений как поверхностно, так и глубоко лежащих тканевых структур, что обеспечивает возможность оценки в режиме реального времени взаимоотношений «мишени», органов риска и излучающих систем [34,37,50,54,64,65].

Переход от стандартного плоскостного к индивидуальному объемному планированию с оптимизацией параметров облучения на основании гистограмм доза-объем (DVH), виртуальная симуляция и оценка соответствия предварительного и реального планов облучения, динамическая оценка параметров опухоли в процессе лечения рассматриваются сегодня как наиболее перспективные направления в повышении эффективности лучевого лечения для всех локализаций при снижении частоты и степени тяжести развивающихся осложнений [4,11,14,18,26,30,34,37,45]. В рекомендациях Международного Комитета по Радиационным Единицам ICRU №50 и 62 были введены понятия о различных терапевтических объемах, использование которых явилось обязательным для трехмерного планирования всех видов облучения: GTV (gross tumor volume) -определяемый опухолевый объем, требующий подведения максимальной терапевтической дозы; CTV - dinical target volume - клинический объем мишени, включающий в себя опухоль (GTV) и области субклинических проявлений; PTV - planning target volume - планируемый объем мишени -объем облучения, необходимый и достаточный для облучения требуемой дозой всего объема CTV; OAR - organ-at-risk и PRV - planning organ-at-risk volume - планируемый объем органа риска, входящий в терапевтический изодозный контур [60,61]. Оптимальное дозное распределение должно соответствовать следующим критериям: >95% PTV должно получить >90% от планируемой дозы, >120% от планируемой дозы может получить <10% PTV, >60% от планируемой дозы может получить <5% OAR. Введение унифицированных понятий в отношении объемов облучения явилось важным шагом на пути повышения эффективности лучевой терапии, позволив конкретизировать параметры оптимизации предписания дозы и проводить адекватную сравнительную оценку результатов лечения как внутри одного центра, так и в рамках межцентровых исследований, даже разнесенных во времени [18, 28,30,37,38,45,53,63,65,72].

Развитие технологий медицинской визуализации применительно к контактному облучению позволило в последние годы большинству исследователей продемонстрировать преимущества т.н. image-guided brachytherapy (IGBT) - визуально-контролируемой брахитерапии, складывающиеся из преимуществ визуального контроля всех этапов процедуры - предварительного планирования, размещения эндостатов, непосредственного планирования после размещения эндостатов и контроля качества во время или после сеанса облучения [2,18,20,26,34,46,54,65]. Практическая реализация данной концепции в отношении внутриполостного облучения предусматривает, согласно современным представлениям, выполнение следующих «шагов»:

1) расположение и укрепление эндостатов максимально близко к опухоли или зоне терапевтического интереса;

2) визуализация «мишени», органов риска и эндостатических устройств в двух проекциях (2D) или в виде объемной информации (3D);

3) заведение полученной визуальной информации в планирующую систему брахитерапевтического комплекса;

4) заведение контуров «мишени», органов риска, реконструкция эндостатических устройств в двух плоскостях (2D) или послойно на поперечных сканах (3D) с последующей их объемной реконструкцией;

5) предписание дозы, получение, оценка, оптимизация дозного распределения на основании гистограммы «доза-объем» вручную путем изменения шага движения источника и времени его стояния или автоматически с применением программ графической оптимизации.

Моделью IGBT в гинекологии стала именно модель рака шейки матки, как наиболее часто подвергаемая облучению опухоль женской половой сферы. C 2000 г. группа экспертов GYN GEC-ESTRO под руководством R. Potter, Vienna, Ch. Haie-Meder, Paris, E.van Limbergen, Leuven, занимается выработкой оптимальных практических рекомендаций по планированию внутриполостного облучения при РШМ на основе усовершенствования технологий 3D-реконструкции изображений. В 2005 году в ходе работы Трансатлантической Группы по визуальноконтролируемой брахитерапии (Transatlantic Image-Guided Brachytherapy Group) с участием американской группы экспертов были сформированы и уточнены понятия GTV (gross target volume), включающее собственно визуализируемую на серии томограмм опухоль шейки матки, HR-CTV и IR-CTV (high-risk and intermediate clinical target volume) [45,53,54,65]. В ближайшие годы планируется окончание и опубликование результатов европейского рандомизированнного исследования EMBRACE (European Study on MRI-guided BRachytherapy in locally Advanced CErvical cancer) по изучению значения МРТ-планирования в эффективной брахитерапии МРРШМ [63].

Отрабатывая технологии визуально-контролируемой дистанционной и внутриполостной лучевой терапии при МРРШМ применительно к клинической практике нашей страны, основываясь на данных литературы и собственном опыте, мы исходили из следующих положений:

1) динамический контроль параметров облучения с помощью методов медицинской визуализации обеспечивает преимущества IGBT перед стандартно планируемой ВПГТ как в области оптимизации дозы в мишени, так и в отношении щажения органов риска;

2) МРТ-планирование ВПГТ при МРРШМ имеет преимущества перед КТ-планированием в отношении визуализации GTV в связи с большей чувствительностью к различиям плотностей мягкотканых образований;

3) традиционно используемая в России программа сочетанной лучевой терапии, чья эффективность по данным сравнительного анализа нередко превосходит западные аналоги, предусматривает больший вклад внутриполостного облучения, с числом фракций 8-10 вместо принятых в Европе 3-4. Отпуск процедур ВПГТ в таком режиме, согласно неадаптированной международной системе IGBT, предполагает выполнение 2 раза в неделю процедур МРТ-планирования, длительностью не менее 40мин. в зависимости от напряженности используемого магнитного поля. Сомнительная безопасность для пациента столь частого применения самой МРТ и контрастного вещества, длительность и трудоемкость процедуры планирования, кратное возрастание затрат на лечение МРРШМ в условиях ограниченного доступа к диагностической аппаратуре требует иных подходов к планированию IGBT в условиях стран с ограниченными ресурсами (low income, low-middle income countries). При этом перспективным представляется использование метода визуализации, не связанного, подобно КТ, с лучевой нагрузкой, сопоставимого с МРТ по различию плотностей мягких тканей, экономически рентабельного и доступного в практическом здравоохранении.

Методом, отвечающим указанным требованиям, на сегодняшний день является метод ультразвуковой томографии (УЗИ) - наиболее широко используемый в мировой практике метод медицинской визуализации при гинекологическом раке и в то же время не включенный в стандарт объективной оценки клинического ответа по системе RECIST(2000) в связи с высокой степенью субъективности получаемой информации [69]. Тем не менее, клиническое применение УЗИ в радиационной онкологии при планировании и контроле лечения заболеваний органов малого таза имеет прецеденты: современная брахитерапия предстательной железы, вне зависимости от

мощности применяемого облучения (LDR, HDR), основана на УЗ-наведении и коррекции под УЗИ интродукции источников 125I и интрастатов для HDR-брахитерапии. При этом большинством исследователей подчеркивается высокая степень совпадений получаемой при УЗИ и МРТ органов малого таза информации, превышающая таковую при сравнении МРТ с КТ [1,3,5,7,20,25,33,43]. Одновременно с этим аппаратурное и технологическое развитие метода эхографии, внедрение в практику трехмерного и четырехмерного сканирования и ангиографических программ приводит к значимому повышению информативности метода, безопасного для онкогинекологических больных при практически неограниченном числе повторных исследований.

Особое значение ультразвуковой метод приобретает при контроле эффективности процесса лучевого лечения в рамках консервативной терапии МРРШМ за счет возможности динамического

мониторинга размеров опухолевых очагов [1,3,25,33,43]. В отличие от радикального хирургического вмешательства, основным преимуществом которого является одномоментное удаление всего опухолевого массива, консервативное противоопухолевое лечение подразумевает постепенное разрушение опухолевых клеток, при котором в течение того или иного периода времени опухоль сохраняет определенную потенцию к росту и метастазированию. Эта потенция, по данным многих исследователей, находится в прямой корреляционной зависимости от числа неповрежденных или восстановивших сублетальные повреждения опухолевых клеток, однако, клеточная выживаемость и общий ответ опухоли на лечение находятся в сложной зависимости и неодинаковы при различных видах противоопухолевой терапии [51,67,70,73]. G. Steel (2002), обобщая данные нескольких экспериментальных радиобиологических исследований in vivo, демонстрирует, что при облучении высоко- и умеренно радиочувствительных опухолей, к которым можно отнести РШМ, клеточная выживаемость может быть грубо охарактеризована измерением размеров опухоли в процессе терапии до момента резорбции клинически определяемых очагов [67]. Большинством экспериментальных и клинических исследований, касавшихся лучевого воздействия на плоскоклеточную и аденогенную карциному шейки матки, доказано, что, несмотря на отсроченность реализации общего эффекта облучения в этих опухолях по сравнению со способностью опухолевых клеток в них к колониеобразованию, прогрессивно падающей непосредственно после лучевого воздействия, степень регрессии опухоли в ответ на кумуляцию определенной дозы облучения является значимым фактором в прогнозировании общего исхода лечения [8,9,10,64,67]. Кроме того, работами многих исследователей в последние две декады убедительно продемонстрированы преимущества волюметрии - количественной оценки динамики объема опухоли путем использования спектра методов медицинской визуализации (КТ, МРТ, УЗИ) по сравнению с однодвухмерными измерениями [1,3,5,33,43].

В нашей стране, в силу ограниченного до последнего времени доступа к КТ-МРТ-томографам, технологии УЗ-мониторинга лечения гинекологических опухолей, в том числе опухолей шейки матки, получили широкое развитие. Всеми исследователями подчеркивается высокая чувствительность и специфичность метода, возможность адекватной визуализации опухолевого очага, количественной оценки объема опухоли до начала, в процессе и по окончании лечения, однако, указывается на преимущества послойной МР-томографии в определении выхода опухоли шейки матки за пределы органа, объема параметральной инвазии [1,3,5,7,25,33]. Множество работ посвящено оценке сосудистого фактора при МРРШМ. Методики и алгоритмы динамической оценки объема опухоли, а также оценка эффективности различных видов терапии при МРРШМ на основании комплексного изучения параметров опухолевого и органного кровотока с использованием режимов ЦДК, ЭДК и 30-ангиографии нуждаются в дальнейшей систематизации и уточнении, хотя всеми исследователями подчеркивается исключительная перспективность данного направления [1,3,5,7]. Очевидно, что дальнейшее игнорирование возможностей ультразвукового метода в

планировании лучевой терапии гинекологического рака при наращивании затрат на дорогостоящие и связанные с лучевой и электро-магнитной нагрузкой методы, абсолютно неправомерно. Учитывая число публикаций, посвященных возможностям ультразвукового метода в коррекции планов облучения, разработка технологий непосредственного заведения в планирующую систему трехмерных УЗ-изображений и использование их для планирования и коррекции планов облучения по аналогии с опухолями предстательной железы - дело недалекого будущего.

Возможность анатомо-топографического обоснования и визуального контроля основных параметров облучения, позволившая на 25-75% улучшить общие результаты облучения при опухолях различных локализаций за счет прецизионного облучения принципиально любых объемов тканей

[11,17,18,20,31,38,45,54,59], сделало вновь актуальным вопрос о клинических терапевтических объемах дистанционного и контактного облучения при МРРШМ. Невзирая на стадию и распространенность процесса, границы полей наружного облучения (верхняя - межпозвоночный диск L4-L5- и нижняя - середина или нижний край лонного сочленения) оставались до последнего времени стандартными, а результаты исследований 80-90х годов прошлого столетия, касавшихся как уменьшения объемов облучения при начальных формах РШМ, так и их расширения при МРРШМ на парааортальную область с терапевтической и адъювантной целью, имели противоречивые результаты. Последнее представляло для нас особый интерес. Риск метастатического поражения парааортальных лимфоузлов составляет по данным различных авторов от 12,5% до 44% в зависимости от стадии заболевания [8,9,12,16,21,24,36,41,49,58], однако эффективность облучения данной зоны при РШМ многократно оспаривалась. По данным центра MD.Anderson, расширение верхней границы облучаемого объема до Th12 при метастазах в парааортальные и до L2 при метастазах в общие подвздошные лимфоузлы увеличило показатели общей 5-летней выживаемости больных РШМ до 50% при T2-T3a и до 25% - при T3b-4a [49,62]. Профилактическое облучение лимфоузлов парааортальной группы изучалось также в двух рандомизированных исследованиях, имевших противоположные исходы. В исследовании EORTC (Haie C., 1988) [58], включавшем 441 больную РШМ Ib-Ш клинической стадии с метастазами в тазовые лимфатические узлы без признаков метастазов в поясничных лимфоузлах, облучение парааортальных лимфоузлов в дозе 45Гр не оказало значимого вляния на общую и безрецидивную выживаемость и уровень локального контроля. В более позднем исследовании RTOG 79-20 (Rotman M., 1995) [48], включавшем прогностически более благоприятную группу из 335 больных РШМ Ib > 4см -IIb стадии, облучение лимфоузлов парааортальной группы на 11% (66% vs 55%, p=0,0043) улучшило результаты 5-летней и на 13% (55% vs 42%) - 10-летней выживаемости; больные с расширенным вариантом облучения продемонстрировали лучшие показатели общей выживаемости по сравнению с контрольной группой со стандартным облучением таза, однако, не было достигнуто значимых различий в опухоль-специфической выживаемости больных. В обоих исследованиях отмечено значимое увеличение частоты энтеритов в ранние и поздние сроки после лечения.

Поскольку полученные данные относились к эпохе т.н. «конвенциальной» лучевой терапии, в дальнейшем было проведено несколько нерандомизированных одно- и многоцентровых исследований с качественно новыми подходами к реализации лучевой терапии на область парааортальных лимфатических узлов, наряду с химиотерапией и радикальным хирургическим лечением. В большинстве из этих работ было продемонстрировано улучшение контроля над заболеванием, увеличение периода до прогрессирования, изменение сроков и структуры прогрессирования при включении области парааортальных лимфатических узлов в объем облучения, однако, отдаленные результаты оказались также противоречивыми. Так, рандомизированным исследованием RTOG 90-01 (Eifel P. et al. 2004) было продемонстрировано отсутствие положительного влияния на безрецидивную и общую выживаемость больных МРРШМ расширения объема облучения с включением парааортальных лимфатических узлов. Методом выбора было названо химио-лучевое лечение с 75% трехлетней общей выживаемостью в группе с цисплатином и 5-фторурацилом против 63% в группе лучевой терапии расширенного объема [49]. В исследовании Cheng X. с соавторами (2007) [42], включавшем 280 больных РШМ Ib-IIb клинической стадии с верифицированными метастазами в подвздошные, общие подвздошные и парааортальные лимфоузлы, проводили хирургическое вмешательство расширенного объема и послеоперационное облучение с или без включения парааортальных лимфоузлов на фоне еженедельного введения цисплатина 50мг/м2. Достоверные различия в характере лечения заключались только в объеме облучения. Трехлетняя общая и безрецидивная выживаемость в группе с и без лучевой терапии на парааортальную область составляла 72% и 60% соответственно (Р=0,036), причем показатели безрецидивной выживаемости коррелировали с уровнем поражения лимфатических узлов, составляя 60% и 61% при поражении тазовых и общих подвздошных лимфоузлов и снижаясь до 33% при подтвержденных метастазах в парааортальные лимфоузлы. Лечение обеспечивало высокий уровень локального контроля: частота рецидивов в тазу составила только 7,1%, в то время как частота отдаленных метастазов превысила 35%, несмотря на применение химиотерапии. Эти данные послужили основой для проводимого в настоящее время рандомизированного исследования GOG, изучающего эффективность и переносимость химио-лучевого лечения МРРШМ, включающего облучение расширенного объема - таза и области парааортальных лимфатических узлов - на фоне комбинированной ПХТ. Окончание исследования и публикация результатов планируется в 2013 году [53].

Развитие концепции визуально-контролируемой лучевой терапии стали основой для дифференцированного подхода к выбору объемов контактного облучения при МРРШМ. Безусловный прогресс технологии внутриполостного и внутритканевого облучения, связанный с переходом на источники высокой мощности и созданием условий для комфортного лечения за счет сокращения длительности сеансов облучения, разрешения психологической проблемы длительной изоляции больных в зоне радиации, лучшей радиационной защиты персонала, сопряжен, тем не

менее, с кратным увеличением риска осложнений со стороны полых органов, напрямую зависящего не столько от абсолютного значения максимальной суммарной поглощенной дозы, сколько от значения этой дозы в определенном объеме полого органа [2,10,11,28,30,54,59,64]. В серии многоцентровых исследований 90х годов ХХ века было показано, что стандартное планирование по атласам дозных распределений и ортогональным снимкам в двух проекциях при МРРШМ сопряжено с недооблучением периферических зон опухоли, в особенности при значительном переднее-заднем ее распространении и переоблучением тех частей критических органов (мочевого пузыря, прямой кишки), которые входят в стандартный терапевтический изодозный контур. Это обусловлено неправильной формой опухоли при МРРШМ, не соответствующей классической форме суммарного дозного распределения от центральной излучающей трубки и двух овоидов, расположенных на уровне наружного зева, традиционного для РШМ, а также отсутствием визуализации собственно опухоли шейки матки на рентгеновских изображениях. Использование КТ-МР- томограмм в современных программах планирования ВПЛТ позволяет с высокой точностью визуализировать и оконтурить опухоль, органы риска и эндостаты, а также создать дозное распределение необходимого объема и формы, с включением всего массива опухоли в 85%-90% изодозный контур за счет индивидуального выбора излучающих систем, в том числе совмещающих внутриполостное и внутритканевое воздействие, варьирования числа и положения активных позиций, шага и времени стояния источников [2,9,11,23,45,54,59,64]. Развитие методик remote

* 60 137 192 252

afterloading, использование спектра изотопов - Co, Cs, Ir, Ca различной мощности дозы, охарактеризовавшие мировые тенденции в ВПГТ РШМ последних десятилетий, наряду с приведенными ранее отдаленными результатами, наглядно демонстрируют значение ВПГТ для успешной терапии МРРШМ. и в тоже время позволяют заключить, что на сегодняшний день вопросы оптимального режима фракционирования обоих компонентов сочетанного облучения и собственно режим их сочетания при МРРШМ не имеют однозначного решения и требуют дальнейшей проработки с привлечением современных математических инструментов.

Рядом американских и европейских медицинских центров проводятся попытки заменить или совместить ВПЛТ с проведением интенсивно-модулированного дистанционного облучения

[34,37,59]. До 2005 года IMRT, позволяющее подводить различную дозу в разные, предварительно детерминированные, зоны мишени во время одного сеанса, считалось квинтэссенцией конформной лучевой терапии и представлялось возможной альтернативой ВПЛТ как при адъювантном облучении, так и в рамках РСЛТ МРРШМ [34,37,38,48]. В соответствии с рекомендациями ASTRO и AARM (2004), для реализации IMRT абсолютно необходимо наличие корректного изображения первичной опухоли и окружающих ее структур, учет физиологического движения мишени и прилежащих органов риска, жесткая иммобилизация пациента на лечебном столе радиотерапевтического аппарата [37,38,45]. Дальнейшее развитие технологий в этом направлении привело к формированию понятий о 4D (real time) image-guided radiotherapy- 4D-IGRT — лучевой

терапии, коррегируемой по изображениям в режиме реального времени с учетом физиологических движений пациента, резко повысив «цену ошибки» при реализации облучения, когда смещение изоцентра на 2-3 мм по сравнению с запланированным приводит к смещению областей с крайне высокой дозой в сторону высокочувствительных органов риска, что в десятки раз повышает риск развития острых радиационных повреждений [34,37,38,52]. Рассматривались и возможные преимущества совместного применения IMRT и брахитерапии при гинекологическом раке с целью улучшения визуализации мишени и повышения прецизионности подведения дозы к опухоли [34,38] Последующее технологическое усовершенствование, создание и внедрение роботизированных комплексов с регулируемой интенсивностью пучков (Robotic IMRT™), не привело, однако, по мнению ряда авторитетных исследователей, к росту эффективности лучевого лечения, соответствующему затратам на переоснащение и эксплуатацию новейшего оборудования, в том числе и при лечении РШМ [63]. Отмечая безусловный прогресс в доставке дозы к мишени, авторы отмечают и ассоциированные с техническим переоснащением трудности: многоступенчатость процедуры предлучевой подготовки, возрастание «цены погрешности» при IMRT, снижение пропускной способности радиотерапевтической техники, растущую себестоимость лечения, сложности в подготовке штатов для адекватного обслуживания оборудования и лечебной работы радиотерапевта [17,31,34]. Немаловажным аспектом, сдерживающим дальнейшее повсеместное использование IMRT, является и возможное отсроченное негативное влияние не только высоких, но и низких доз излучения на нормальные ткани. Так, по мнению Ahamad A. с соавторами (2004), подведение интенсивно-модулированной дозы к мишени определенного объема требует соответствующего увеличения мониторных единиц и приводит к увеличению объема нормальных тканей, получающих облучение низкими дозами радиации, что способно удвоить (с 1% до 1,75%) риск вторичных радио-индуцированных опухолей за пределами зоны облучения у пациентов, переживших 10-летний период после IMRT [31]. Немногие исследования, сравнивающие эффективность, переносимость и частоту осложнений IMRT и брахитерапии, продемонстрировали неоднозначные результаты, зафиксировав преимущество как LDR-, так и HDR-брахитерапии перед IMRT в эффективной терапии гинекологического рака за счет концентрации высокой дозы вблизи источников излучения, лучшей, чем при IMRT, иммобилизации органов и меньшей зависимости от степени их наполнения и естественных движений, высокого уровня конформности дозного распределения при брахитерапии с градиентом дозы в сторону критических органов - мочевого пузыря, прямой кишки, ректосигмоида, не достигнутого еще при IMRT и комбинированных методиках. Иными словами, техническое усовершенствование не превзошло различий в биологии эффектов дистанционного и контактного облучения, поэтому одним из перспективных направлений в развитии технологий визуально-контролируемой лучевой терапии при МРРШМ, находящимся на начальных стадиях разработки, является использование для визуализации, планирования и динамической коррекции параметров облучения молекулярно-биологических компонентов - [18F]-

флюоро-2-деокси-В-глюкозы для ПЭТ-КТ-планирования [34], таргетных препаратов, влияющих на эпидермальные факторы роста и ангиогенез [54,62,72,74]. Однако запредельная стоимость и высокие трудозатраты на реализацию снижают практическую значимость данных методик для практического здравоохранения.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что в целом, несмотря на головокружительный взлет новых высокоточных технологий лучевой терапии, простая эскалация дозы в опухоли не является решающим фактором в повышении эффективности противоопухолевого лечения злокачественных новообразований многих локализаций, в том числе и МРРШМ, определяя необходимость поиска новых терапевтических решений на основе адекватной интеграции в лечебный процесс хирургического и лекарственного компонента.

Список литературы:

1. Андрияничева ЕН. Клиническое применение магнитно-резонансной томографии и трехмерной эхографии в стадировании и выборе метода лечения рака шейки матки // Дис. ... канд. мед. наук. -М., 2006. - 128с.

2. Афанасьев Б.П., Ушакова ГЛ. Радиобиологическая оценка дозных режимов внутриполостной лучевой терапии онкогинекологических больных // Научно-технический прогресс отечественной лучевой диагностики и лучевой терапии: Материалы конф., посвященной 80-летию РНЦРР. -Москва, 2004. - С.12-13.

3. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И. и др. Современные лучевые методы диагностики (сонография и магнитно-резонансная томография) в оценке эффективности неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака шейки матки (ПЬ-ШЬ стадии) // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - 5. - С 17-22.

4. Бардычев М.С. Лучевые повреждения // В кн.: Лучевая терапия злокачественных новообразований / под ред. Е.С.Киселевой. - М.: Медицина. - 1996. - С.437-459.

5. Березовская Т.П., Дьячков А.А., Казаков А.А. Лучевая диагностика солидных опухолей внутренних репродуктивных органов у женщин: сравнение эффективности УЗИ и МРТ // Материалы Невского радиологического форума-2005. - СПб, 2005. - С.7-8.

6. Гажонова В.Е., Мамаев В.В., Андрияничева Е.Н. Сравнительная оценка диагностической ценности УЗИ и МРТ в визуализации инвазивных форм рака шейки матки // Медицинская визуализация. - 2006. - 2. - С.56-64.

7. Голдобенко Г.В., Чехонадский В.Н. Прогнозирование результатов лучевой терапии онкологических больных с использованием математических моделей // Материалы к докладу на Ученом Совете НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РОНЦ. - Москва, 2001. -40с.

8. Гранов А.М., Винокуров В. Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии // СПб. - 2002.

- 349с.

9. Демидова Л.В. Радиомодификация в сочетанной лучевой терапии рака шейки матки с использованием нетрадиционных режимов фракционирования и лекарственных препаратов: Дис.. .докт. мед. наук. - М., 2006. - 341с.

10. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Заикин Г.В. Лучевые повреждения прямой кишки и мочевого пузыря у больных раком шейки матки // Мир медицины. - 2000. - №7. - С. 8-11.

11. Канаев С.В., Туркевич В.Г., Авакумова В.В. Результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // Актуальные вопросы медицинской радиологии: Мат. научной конференции. - СПб, 1998. -С 271.

12. Канаев С.В., Туркевич В.Г., Баранов С.Б. Клиническая оценка конформной брахитерапии в лечении рака женских половых органов // Высокие технологии в онкологии: Мат. 5-го Всероссийского съезда онкологов.- Казань, 2000. - 2. - С.339-341.

13. Капацинский Е.В. (под ред.) Выявление, диагностика и лечение рака шейки матки. Первые итоги кооперированных научных исследований в РСФСР по онкогинекологии. - М.,1982. - 43с.

14. Клеппер Л.Я. Синтезированные математические модели расчета вероятности возникновения лучевых осложнений в органах и тканях как функции от дозы, объема облучения и метода фракционирования дозы // Проблемы современной онкологии: Тез. докл. IV Всерос. съезда онкол. -Р-н-Д., 1995. - 2. - С. 168-169.

15. Клеппер Л.Я., Сотников В.М., Замятин О. А. и др. Методы математического моделирования и планирование фракционированных схем облучения злокачественных опухолей // Радиационная физика, техника и дозиметрия.- 1999. - С. 73-79.

16. Козаченко В.П. Клиническая онкогинекология. - М:Мед.-2005. - 316с.

17. Костромина К.Н. Современное состояние и перспективы развития лучевой терапии гинекологического рака // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2001. - 46. -№1. - С. 48-51.

18. Костромина К.Н., Разумова Е.Л. Современные стратегические подходы к лучевому лечению больных раком шейки матки // Научно-технический прогресс отечественной лучевой диагностики и лучевой терапии: Мат. конференции, посвященной 80-летию РНЦРР МЗ РФ. - Москва, 2004. — С.118-121.

19. Костромина К.Н., Разумова Е.Л., Фадеева М. А. Использование линейно-квадратичной модели для оценки режимов фракционирования внутриполостного облучения при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // Мед. радиология. - 1999. - 3. - С. 54-59.

20. Крикунова Л.И., Мкртчан Л.С., Шентерева Н.И., Сыченкова Н.И. Рак шейки матки // В гл.: Лучевая терапия в онкогинекологии: В кн.: Терапевтическая радиология: Руководство для врачей / под ред. АФЦыба, Ю.С. Мардынского. - М.: ООО «МК», 2010. - С. 369-378.

21. Кузнецов В.В., Козаченко В.П. Баринов В.В. и др. Злокачественные новообразования женской репродуктивной системы // В кн.: Энциклопедия клинической онкологии: Руководство для

практических врачей. - М.:РЛС-2005. - С.398-454.

22. Мардынский Ю.С., Марьина Л. А., Кравец О. А. и др. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки: методические рекомендации. - М.,1999. - 24с.

23. Марьина Л. А., Чехонадский В.Н., Нечушкин М.И., Киселева М.В. Рак шейки и тела матки. - М: Медицина, 2008. - 144с.

24. Новикова Е.Г., Антипов В.А. Рак шейки матки // В кн.: Онкология: национальное руководство/ под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова. — М. : ГЭОТАР -Медиа, 2008. - С. 819-826.

25. Панкратова И.Б., Крикунова ЛИ., Киселева М.В. и др. Ультразвуковая допплерография в оценке регрессии опухоли шейки матки в процессе лучевой терапии // Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии: Мат. науч.-практ. конф. - Обнинск, 2002. - С. 159-161.

26. Разумова Е.Л. Оценка результатов сочетанной гамма и нейтронной терапии больных с распространенными формами рака шейки матки // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Москва, 2000. -27с.

27. Ратнер Т.Г., Фадеева М. А. Техническое и дозиметрическое обеспечение дистанционной гамматерапии // М: Медицина. - 1982. - 117с.

28. Русанов А.О. Планирование внутриполостного облучения и прогнозирование результатов лучевой терапии больных раком шейки матки : Дис. канд. мед. наук. - М., 2003. - 160с.

29. Те С. А. Возможности современных ультразвуковых технологий в уточняющей диагностике злокачественных новообразований женской репродуктивной системы: Дис. канд. мед. наук. - М,

2003. - 132 с.

30. Титова В.А., Харченко Н.В., Столярова И.В. Автоматизированная лучевая терапия злокачественных опухолей женской половой системы. - М., Медицина, 2006. - 160с.

31. Ткачев С.И., Назаренко А.В. Техническое оснащение-основа прогресса лучевой терапии // Научно-технический прогресс отечественной лучевой диагностики и лучевой терапии: Мат. конф., посвященной 80-летию РНЦРР. - Москва, 2004. - С. 226-227.

32. Фадеева М.А., Карякина Н.Ф. Модификация линейно-квадратичной модели в расчета изоэффективных доз в лучевой терапии // Научно-технический прогресс отечественной лучевой диагностики и лучевой терапии: Мат. конф., посвященной 80-летию РНЦРР. - Москва, 2004. - С. 229-230.

33. Чекалова М. А., Зуев В.М. Ультразвуковая диагностика в онкогинекологии. - М: Русский врач,

2004. - 92с.

34. Ahamad A., Jhingran A. New radiation techniques in gynecological cancer // Int J Gyn Oncol. - 2004. -14(4). - P. 569-79.

35. Alvarez R.D., Soong S.J., Kinney W.K. et al. Identification of prognostic factors and risk groups in patients found to have nodal metastasis at the time of radical hysterectomy for early-stage squamous carcinoma of the cervix // Gynecol Oncol. -1989. - 35. - P.130-5.

36. Benedetti-Panici P., Bellati F., Manci N. et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in patients affected by FIGO stage IVA cervical cancer // Ann Surg Oncol. - 2007. - 14(9). - P. 2643-8.

37. Bentzen S.M. Radiation therapy: intensity modulated, image-guided, biologically optimized and evidence based // Radiat Oncol. - 2005. - 77. - P.227-30.

38. Bernier J., Hall E.J., Giaccia A. Radiation oncology: a century of achievements // Nat Rev Cancer. -

2004. - 4.-P. 737-47.

39. Berskov S., Kanter L., Holgersson A. et al Expression of DNA damage response proteins and complete remission after radiotherapy of stage IB-IIA of cervical cancer // Brit J Cancer. - 2006. - 94. - P. 1683-9.

40. Buchali A., Koswig S., Dinges S. et al. Impact of the filling status of the bladder and rectum on their integral dose distribution and the movement of the uterus in the treatment planning of gynaecological cancer // Radiother Oncol. -1999. - 52. - P. 29-34.

41. Cetina L., Rivera L., Hinojosa J. et al. Routine Management of Locally Advanced Cervical Cancer With Concucurrent Radiation and Cisplatin. Five-year results // Biomedica. - 2010 [Электронная версия]. Режим доступа: http://www.biomedcentral.com/1472-6874/6/3/prepub.

42. Cheng X, Cai S.M., Li Z.T. et al. Concurrent chemotherapy and adjuvant extended field I irradiation after radical surgery for cervical cancer patients with lymph node metastasis // Int J Gyn Cancer. - 2007. - 17(5). -P.268.

43. Chou C.Y., Huang K.E., Tzeng C.C. et al. Accuracy of three-dimentional ultrasonography in volume estimation of cervical carcinoma // Gynecol Oncol. - 1997. - 66(1). - P. 89-93.

44. Dale R.G. The use of small fraction numbers in HDR gynecological afterloading: some radiobiological considerations // Brit J Radiol. - 1990. - 63. - P.290-294.

45. Dawson L.A., Sharpe M.B. Image-guided radiotherapy: rationale, benefits, and limitations // The Lancet.

- 2006.-17.-P. 848-59.

46. Dimopoulos J., Lang S., Kirisits C. et al. Combined MRI-based intracavitary and interstitial brachytherapy for locally advanced cervical cancer with a modified tandem ring applicator - clinical feasibility and preliminary results // Radiother Oncol. - 2004. - 77(2). - P.10.

47. Dose D., Symonds R.P., Deehan C. et al. Comparison of CRE and LQ Models in Gynecological Brachytherapy // 8th Int Brachytherap Conf. - Nice, 1995. - P.144.

48. Eifel P. The uterine cervix // In: Cox J., Ang K. Radiation Oncology: Rationale, Technique, Results. -2003. - P. 698-801.

49. Eifel P., Winter K., Morris M., Levenback Ch. et al. Pelvic Irradiation with Concurrent Chemotherapy versus Pelvic and Para-Aortic Irradiation for High-Risk Cervical Cancer: An Update of Radiation Therapy Oncology Group Trial (RTOG) 90-01// J Clin Oncol. - 2004.- 22(5). -P. 872-880.

50. Fowler J., Tome W., Fenwick J. et al. A challenge to traditional radiation oncology // Int J Radiat oncol Biol Phys. - 2004. - 60. - P.1241-56.

51. Fuks Z., Kolesnick R. Engaging the vascular component of tumor response. - Cancer Cell. - 2005. - 8. -P.89-91.

52. Gaffney D. Gynecological Radiotherapy Toxicity: Promises and Perils [Электронный ресурс] // 2009

ABS School of GYN Brachytherapy. - Chicago, 2009. - Режим доступа:

www.americanbrachytherapy.org/meetings/index.cfm.

53. Gaffney D., A. du Bois, Narayan K., Reed N. et al. Practice patterns of radiotherapy in cervix cancer among member groups of the gynecologic cancer intergroup (GCIG) [Электронный ресурс] // NCI Workshop on Advanced Technologies in Radiation Oncology: Cervix.-2006.- Режим доступа: www.cancer.gov/rrp/workshop.

54. Gerbaulet A., Potter R., Mazeron J., Meertens H., van Limbergen E. The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy // Leuven, Belgium. - 2002. - 680 p.

55. Green J., Kirwan J., Tierney J. et al. Concomitant chemotherapy and radiation therapy for cancer of the uterine // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2005. - №3.

56. Grigsby P.W. Cervical cancer: combined modality therapy // Cancer J. - 2001. - 7(1). - P. 47-50.

57. Gultekin M., Guler Z., Velipasaoglu M. et al. Pathologic correlations with respect to grade in squamous cell cervical carcinomas // In: Textbook of Gynecological Oncology. - Turkey: Gune§ Publishing, 2009. - P. 434-439.

58. Haie C., Pejovic M.H., Gerbaulet A., et al. Is prophylactic paraaortic irradiation worthwhile in the treatment of advanced cervical carcinoma? Results of controlled clinical trial of EORTC radiotherapy group // Radiother Oncol. - 1988. - 11. - Р.101-112.

59. Heron D.E., Gerszten K., Selvaraj R.N. et al. Conventional, 3D conformal versus intensity-modulated radiotherapy for the adjuvant treatment of gynecologic malignancies: a comparative dosimetric study of dosevolume histograms // Gynecol Oncol. - 2003. - 91. - Р. 39-45.

60. International Commission on Radiation Units and Measurements: Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy: ICRU Report 50. -Bethesda MD. - 1993.

61. International Commission on Radiation Units and Measurements: Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy (Supplement to ICRU Report 62). - Bethesda, MD. -1999.

62. Jhingran A., Eifel P., Ramirez P. Treatment of Locally Advanced Cervical Cancer // In: Gynecological Cancer/ editor Eifel P., Gershenson D., Kavanagh J. - Springer, 2006. - P. 87-125.

63. Kohler M., Creasmann W. Radiation Therapy in Gynecology // [Электронный ресурс]. -2008. -Режим доступа: emedicine.medscape.com.

64. Lang S., Nulens A., Briot E. Et al. Intercomparison of treatment concepts for MR image assisted brachytherapy of cervical carcinoma based on GEC-ESTRO recommendations // Radioth and Oncol. -2006. - 78(2). - P.185-194.

65. Potter R, Dimopoulos J, Georg P. et al. Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and dose

66. Raspagliesi F., Zanaboni F., Ditto A. et al. Systematic radical pelvic and paraaortic lymphadenectomy in stage Ib-IIb cervical cancer // Int J Gyn Cancer. - 2007. - 17(5). - P.747.

67. Steel G.G. Cell survival as a determinant of tumor response // In: Basic Clinical Radiobiology, 3 ed. -Hodder Arnold, 2002. - P. 52-71.

68. Thames H.D. An «incomplete-repair » for survival after fractionated and continious irradiation // Int J Radiat Biol. - 1985. - 47. - P.319-339.

69. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors // J Natl Cancer Inst. - 2000. - 92(3). - P. 205-216.

70. Thomas G.M. Improved treatment for cervical cancer - concurrent chemotherapy and radiotherapy. - N Eng J Med. - 1999. - 340(15). - P. 1198-200.

71. Tipaldi L., Squillaci E., Cecconi L. et al. Stage I and II cervical carcinoma. Study with magnetic resonance and transrectal sonography // J. Ultrasound Med. - 2001. - 20(8). - P. 829-840.

72. Van Limbergen. Научно-обоснованные рекомендации по проведению лучевой терапии при раке шейки матки. // Материалы Европейской школы онкологии Семинар на Красной площади «Современные аспекты онкогинекологии» . - Москва, 2009. - С.11-27.

73. Wang X., Liu R., Ma B. et al. High dose rate versus low dose rate intracavity brachytherapy for locally advanced cervical cancer // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2010. - 7. -P.2.

74. Willmott L.J., Monk B.J. Cervical cancer therapy: current, future and anti-angiogensis targeted treatment // Expert Rev Anticancer Ther. - 2009. - 9(7).-P. 895-903.

ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России