ЛИПОСОМАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ЦИПРОФЛОКСАЦИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ ПРОТИВ НЕТУБЕРКУЛЕЗНЫХ МИКРОБАКТЕРИЙ

1. Применение композиции для лечения инфекции, вызванной нетуберкулезными микобактериями, при котором композиция содержит:
липосомы, которые содержат:
липидный бислой;
крио-консервант;
и нанокристаллы фармацевтически активного противоинфекционного лекарственного средства, окруженные липидным бислоем, при этом нанокристаллы имеют размер 100 нм или меньше.
2. Применение по п. 1, при котором крио-консервант представляет собой полиол, выбранный из группы, состоящей из сахарозы и трехалозы; и
при этом липосомы, кроме того, содержат поверхностно-активное вещество.
3. Применение по любому из пп. 1 или 2, при котором композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
4. Применение по любому из пп. 1-3, дополнительно включающее:
фармацевтически активное противоинфекционное лекарственное средство, растворенное в носителе.
5. Применение по любому из пп. 1 или 2, дополнительно включающее:
жидкое противоинфекционное лекарственное средство, в котором диспергированы липосомы.
6. Применение по любому из пп. 4 или 5, при котором противоинфекционное лекарственное средство выбрано из группы, содержащей хинолон, сульфонамид, аминогликозид, тетрациклин, пара-аминобензойную кислоту, диаминопиримидин, бета-лактам, бета-лактам и ингибитор бета-лактамаз, хлорамфеникол, макролид, линкомицин, клиндамицин, спектиномицин, полимиксин В, колистин, ванкомицин, бацитрацин, изониазид, рифампин, этамбутол, этионамид, аминосалициловую кислоту, циклосерин, капреомицин, сульфон, клофазимин, талидомид, полиеновое противогрибковое средство, флуцитозин, имидазол, триазол, гризеофульвин, терконазол, бутоконазола циклопиракс, циклопироксоламин, галопрогин, толнафтат, нафтифин, тербинафин и их комбинации; и
при этом липидный бислой состоит из липида, выбранного из группы, состоящей из жирных кислот; лизолипидов; сфинголипидов; сфингомиелина; гликолипидов; гликолипидов; гликосфинголипидов; пальмитиновой кислоты; стеариновой кислоты; арахидоновой кислоты; олеиновой кислоты; липидов, имеющих сульфированные моно-, ди-, олиго- или полисахариды; липидов с жирными кислотами, связанными простой и сложноэфирной связью; полимеризованных липидов, диацетилфосфата, стеариламина, кардиолипина, фосфолипидов, синтетических фосфолипидов с асимметричными ацильными цепями; и липидов, содержащих ковалентно связанный полимер.
7. Применение по любому из пп. 4-6, при котором липидный бислой состоит из HSPC и холестерина;
крио-консервант выбран из группы, состоящей из сахарозы и трехалозы;
поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата 20 и BRIJ 20;
противоинфекционное лекарственное средство представляет собой ципрофлоксацин; и
при этом липосомы состоят из полиола и обогащенных фосфатидилхолином фосфолипидов, присутствующих в соотношении от 1:10 до 10:1 (масса/масса); и
при этом поверхностно-активное вещество присутствует в количестве в диапазоне от 0,01% до 1%.
8. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором композицию аэрозолируют с получением аэрозолированных частиц, имеющих аэродинамический диаметр в диапазоне от 1 микрона до 12 микрон, подходящий для ингаляции в легкие пациента,
при этом аэрозолированная композиция состоит из жидкого носителя, содержащего свободный ципрофлоксацин при концентрации от 20 мг/мл до 80 мг/мл ципрофлоксацина в растворе, инкапсулированный в липосомы ципрофлоксацин в растворе и ципрофлоксацин в виде нанокристаллов, инкапсулированных в липосомы.
9. Применение по пункту 8, при котором аэрозолированные частицы имеют аэродинамический диаметр от двух микрон до восьми микрон, липосомы имеют диаметр от 20 нанометров до 1 микрона и нанокристаллы имеют размер 10 нанометров или меньше; и
при этом ципрофлоксацин присутствует в растворе при концентрации от 30 мг/мл до 70 мг/мл.
10. Применение по п. 9, при котором ципрофлоксацин присутствует в растворе при концентрации от 40 мг/мл до 60 мг/мл;
при этом липосомы являются моноламеллярными и сохраняют структурную целостность на уровне 90% или более после аэрозолирования; и
применение осуществляют путем повторяющейся ингаляции аэрозолированной композиции каждый день, один раз в день, в течение периода, составляющего от семи дней до пятидесяти шести дней, и при этом инфекция содержится в биопленке.
11. Применение по пунктам с 8 по 10, при котором 98% или более липосом сохраняют структурную целостность и продолжают инкапсулировать нанокристаллы ципрофлоксацина после аэрозолирования композиции.
12. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором инфекция представляет собой инфекцию на биопленке в легких пациента и липосомы высвобождают лекарственное средство в течение периода времени и при скорости, эффективных для лечения инфекции на биопленке.
13. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором инфекция представляет собой инфекцию, вызванную микроорганизмами, выбранными из группы, состоящей из микобактерий P. aeruginosa и F. tularensis; и
при этом липосомы состоят из холестерина и гидрогенизированного соевого фосфатидилхолина (HSPC) - полусинтетического полностью гидрогенизированного производного природного соевого лецитина в соотношении примерно 30 к 70 (плюс или минус 10%);
при этом композиция дополнительно содержит вспомогательное вещество, подходящее для пульмональной доставки, состоящее из ацетата натрия и изотонического буфера; и
при этом 95% или более липосом сохраняют целостность при аэрозолировании и после контакта с легочной тканью обеспечивают скорость высвобождения ципрофлоксацина от 1% до 8% в час.
14. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором:
липосомы содержат холестерин и гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC) в соотношении от 29,4 до 70,6, и являются моноламеллярными и при этом 98% или более липосом сохраняют целостность при аэрозолировании и обеспечивают скорость высвобождения ципрофлоксацина от 2% до 6% в час.
15. Применение по любому из предшествующих пунктов, при котором:
липосомы, кроме того, содержат от 0,1 до 0,3% полисорбата 20, и от 200 до 400 мг/мл сахарозы;
аэрозолирование и ингаляцию повторяют один раз каждый день в течение периода, составляющего от семи дней до пятидесяти шести дней; и
при этом композиция содержит от 75 мг до 300 мг ципрофлоксацина.