Клинико-лабораторная диагностика цитомегаловирусной инфекции

гические и токсико-аллергические у больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами.

ЛИТЕРАТУРА

1. Клинико-биохимический статус больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С /Т. И. Петренко, В. А. Краснов, Ю. М. Харламова и др. //Пробл. туберкулеза болезней легких - 2006. - №3. - С. 42 - 45.

2. Колпакова Т. А. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями /Дис. ...д-ра мед наук. - Новосибирск. - 2002. - 288 с.

3. Онищенко Г. Г. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной безопасности /Г. Г. Онищенко, Л. А. Дементьева //Журн. микробиол. - 2003. - №4. - С. 93 - 99.

4. Особенности течения туберкулеза легких у больных с патологией печени /В. А. Краснов, Е. Г. Роньжина, Т. И. Петренко и др. //Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2003. - №4. - С. 26 - 28.

5. Оценка состояния желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей у больных хроническим гепатитом С /Ю. В. Лобзин, К. В. Жданов, Д. А. Гусев, М. В. Яременко //Терапев. арх. - 2005. - №2. - С. 66 - 69.

6. Фукциональные нарушения билиарного тракта и качество жизни больных хроническими вирусными гепатитами /Н. Б. Волошина, А. И. Паль-цева, М. Ф. Осипенко, В. И. Симаненков // Клинические перспективы гастроэнтерологии; гепатологии. - 2003. - №4. - С. 13 - 18.

Поступила 24.02.10

Z. Mutaikhan

THE CLINICOLABORATORY ASPECTS OF TREATMENT AT PATIENTS WITH TUBERCULOSIS ACCOMPANIED BY VIRUS INFECTIONS

The received results testify that the presence of virus infection is strong factor of risk at hepatotoxic reactions development. The drug complications of toxis and hepatotoxic reactions are developed at patients with tuberculosis painfulled by accompanying chronic virus hepatitis pathology.

Ж. Мутайхан

КОСАЛКЫ ВИРУСТЫК ИНФЕКЦИЯЛАРМЕН Б1РГЕ ТУБЕРКУЛЕЗБЕН СЫРКАТТАНРАН НАУКАСТАР-ДЫ ЕМДЕУДЩ КЛИНИКО-ЗЕРТХАНАЛЫК АСПЕКТ1ЛЕР1

Алынран нэтижелер, туберкулез наукастарыныч арасында гепатотоксикалык дэршк аскынулардыч болуы вирусты гепатиттщ салдарынан екенш керсетл. Токсикалык, оныч iшiнде гепатотоксикалык сипат-тары дэртк аскынулар созылмалы вирусты гепатит сиякты косалкы патологиясы бар туберкулез наукаста-рында жиi дамиды.

Р. Х. Бегайдарова, Г. Р. Бейсенова,

Л. В. Карпова, Е. В. Карпова,

Е. С. Перевертова, А. М. Файзуллина

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Кафедра детских инфекционных болезней, кафедра инфекционных болезней Карагандинского государственного медицинского университета, Областная инфекционная больница

Цитомегаловирусную инфекцию (ЦМВИ) характеризуют как инфекцию, имеющую повсеместное распространение. ЦМВИ сегодня представляет серьезную проблему для здравоохранения. Это связано с убиквитарностью инфекции, высокой пораженностью населения цитомегало-вирусом (ЦМВ) [1, 2] .

Несмотря на значительные достижения в изучении этиологии, патогенеза, клинических проявлений и лечения, ЦМВИ не теряет своей значимости.

В последние годы отмечается тенденция к росту числа больных с реактивацией инфекции. Количество серопозитивных лиц увеличивается с

их возрастом. Около 40-80% подростков и 60100% взрослого населения имеют антитела класса 1дС к ЦМВ [3, 4, 5, 7].

Повторное попадание вируса в организм человека на фоне иммунодефицитного состояния также может быть причиной виремии и развития клинически выраженной ЦМВИ.

Приобретенная цитомегаловирусная инфекция не укладывается в рамки какой-либо нозологической формы. Она может протекать с лихорадкой, интоксикацией, слабостью, миалги-ей, лимфоаденопатией, сиалоаденитом, гепатитом, язвами желудочно-кишечного тракта, миокардитом [6, 8, 9, 10]

Кроме того, слабая индукция интерферона и малая чувствительность к его действию является важным фактором, ведущим к хронизации инфекции.

Учитывая преимущественно бессимптомное течение ЦМВ-инфекции, необходимо выделить настораживающие клинические проявления - это длительный субфебрилитет, лимфоадено-патия (шейные, подключичные, подмышечные и паховые лимфатические узлы), менингит, энцефалит, пневмония, миокардит, эзофагит, гепатит, гепатоспленомегалия, полипоз кишечника, идио-патический полиневрит, уретрит, цервицит, эро-

зия шейки матки, вульвовагинит, сальпингоофо-рит.

Учитывая лидерство цитомегалии среди внутриутробных инфекций, а также практическое отсутствие клинических симптомов (58-90%), данная инфекция представляет особый интерес в области диагностики и лечения [1].

До настоящего времени полностью не изучена роль ЦМВ-инфекции при самопроизвольных выкидышах, преждевременных родах, внутриутробной гибели плода.

ЦМВ-инфекция в настоящее время отнесена к группе инфекций, являющихся индикаторами клеточной иммунной недостаточности. Наиболее значимым иммунным нарушением является снижение уровня хелперов (индукторов, повышение уровня супрессоров/киллеров, снижение отношения СД4/СД8, активности естественных киллеров, повреждение системы интерлейкинов) [3, 4, 11, 12, 13]

Латентная ЦМВ-инфекция под влиянием каких-либо причин (интеркурентные или аутоиммунные заболевания, назначение цитостатиков, кортикостероидов и других иммунодепрессантов или химиотерапевтических препаратов, трансплантация почек, сердца и т. д.) активизируется и проявляется клинически [2, 7, 12].

Все это требует углубленного изучения данной проблемы.

Цель исследования - изучение некоторых клинико-лабораторных проявлений ЦМВИ, протекающих в виде моно- или микст-инфекции.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Под клиническим наблюдением находились 80 больных в возрасте от 30 до 76 лет, которые были госпитализированы в областную инфекционную больницу (ОИБ) с диагнозом хроническая приобретенная цитомегаловирусная инфекция в стадии реактивации.

Сбор клинического материала осуществлялся в Областной инфекционной больнице (ОИБ) с 2006 по 2009 гг. Лабораторные исследования крови проводились на базе биохимической лаборатории ОИБ - иммуноферментный анализ (ИФА).

Иммунологические исследования и ПЦР-диагностику проводили в лаборатории Научно-исследовательского центра Карагандинского государственного медицинского университета.

Были исследованы следующие показатели иммунного статуса: Т-лимфоциты (СД 3), В-лимфоциты (СД20) , NК-клетки (СД5б),Т-хелперы (СД-4), Т-супрессоры (СД8), адгезия нейтрофи-лов, фагоцитоз нейтрофилов, ИН, в периферической крови общее количество лейкоцитов, лимфоцитов.

Клиническое обследование больных проводилось по общепринятой методике с заполнением специально разработанной нормы, которая включала в себя данные тщательно собранного анамнеза, объективного обследования больных и лабораторных методов. При необходимости боль-

ные консультированы смежными специалистами (окулист, гинеколог). Дети и беременные женщины в исследование не входили.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

На основании клинико-лабораторных данных у 80 больных диагностировали приобретенную цитомегаловирусную инфекцию с поражением внутренних органов, протекающую в хронической форме. Клинический диагноз цитомегалови-русной инфекции ставили на основании классификации, рекомендованной Е. Н. Тимченко, 2007 [8].

Приобретенная форма цитомегаловирус-ной инфекции протекала как манифестная в виде генерализованной, мононуклезоподобной форм с моноорганными или комбинированными поражениями внутренних органов.

Нами выделены три группы больных с приобретенной ЦМВИ:

1. Лихорадочный синдром в сочетании с миалгиями, артралгиями, лимфоаденопатией, потливостью, похудение,м астенизацией, при этом картина периферической крови соответствовала мононуклеозу.

2. Моноорганные формы: поражение суставов, гинекологическая, глазная, неврологическая, печеночная.

3. Больные ЦМВИ с активацией микст-инфекций - ВПГ, хламидиоз, токсоплазмоз, уреаплазмоз. Данные представлены в табл. 1, 2,

Таблица 1.

Первая группа больных с приобретенной формой ЦМВИ

Клинические признаки абс. п=20 %

Лихорадка 5 25

Миалгия 2 10

Похудение 2 10

Симптом астенизации 6 30

Потливость 2 10

Лимфоаденопатия 3 15

3.

Как видно из табл. 1, в этой группе больных наблюдались клинические признаки лимфо-аденопатии - 3 (15%), которые характеризовались увеличением лимфатических узлов (подчелюстных, подмышечных, паховых) до размера гороха; безболезненные, неспаянные с окружающей тканью. Симптом астенизации наблюдался у 6 (30%) больных, что сопровождалось следующими клиническими признаками: слабость, недомогание, снижение трудоспособности - по типу синдрома хронической усталости. Наряду с этим, у 5 (25%), больных отмечался симптом лихорадки в виде постоянного субфебрилитета длительностью от 1 мес. до 1 г.

Как видно из табл. 2, из моноорганных поражений преобладали больные с гинекологической формой, которая проявлялась в виде замер-

Таблица 3.

Третья группа больных ЦМВИ с сопутствующей патологией в виде микст-инфекции

Таблица 2.

Вторая группа больных с приобретенной формой ЦМВИ с моноорганными поражениями

Моноорганные формы абс. п=40 %

Поражение суставов 2 10

Гинекологическая 20 50

Глазная 10 25

Неврологическая 3 7,5

Печеночная 5 12,5

Сопутствующая патология абс.п=20 %

ВПГ 7 35

Хламидиоз 2 10

Уреаплазмоз 3 15

Токсоплазмоз 8 40

шей беременности у 3 (15%), боли внизу живота

- 4 (20%), бесплодие в браке - 2 (10%), выделения из половых путей - 1 (5%), внутриутробная гибель плода - 1 (5%), выкидыши в раннем сроке беременности - 4 (20%), двухсторонний оофо-рит - 2 (10%), хронический простатит - 1 (5%), киста бартолинновой железы - 1 (5%), досуточ-ная гибель плода - 1 (5%).

Поражение органов зрения проявлялось у наблюдаемых больных в виде снижения остроты зрения - 6 (60%), иридоциклита- 4(10%).

Неврологические проявления были в виде обмороков и снижения памяти - 1 (30%), головокружений, головной боли - 1 (30%), дисциркуля-торной энцефалопатии - 1 (30%).

Поражение суставов характеризовалось артралгией мелких и крупных суставов -1 (5%), скованностью по утрам и мышечными болями в ногах - 1 (5%).

Печеночная форма характеризовалась увеличением границ печени на + 1,5см. ниже реберной дуги, плотноэластичной консистенцией

- 5 (12,5%) случаев. Ниже представлена группа больных ЦМВИ с активацией сопутствующей патологии (табл. 3).

Как видно из табл. 3, в данной группе преобладали больные с активацией сопутствующей патологии: хронический приобретенный ток-соплазмоз - у 8 (40%), ВПГ - у 7 (35%), уреаплазмоз - у 3 (15%), что усугубляло течение

хронической ЦМВИ.

Диагноз приобретенной ЦМВИ верифицировали иммуноферментным анализом (ИФА) путем исследования крови на наличие антител класса - апй-ЦМВ 1дМ, апй-ЦМВ ДО, а также молекулярным методом (ПЦР), основанным на определении качественного обнаружения ДНК ЦМВ в биологических жидкостях: крови, слюне, моче, мазке из влагалища. Данные представлены в табл. 4.

Как видно из табл. 4, высокие титры антител (3,5±4,0; 2,8±3,1: 2,7±3,0) наблюдались у больных ЦМВИ с сопутствующей патологией: хронический приобретенный токсоплазмоз, хла-мидиоз, ВПГ. Активизация сопутствующей патологии в условиях иммуносупрессии отягощало течение хронической приобретенной ЦМВИ.

Обнаружение вируса ДНК ЦМВИ в цельной крови, моче свидетельствовало об активной репликации вируса. Присутствие возбудителя в слюне выступает лишь маркером инфицирован-ности и не свидетельствует о существенной вирусной активности

Изучение состояния иммунной системы при приобретенной форме ЦМВИ является весьма актуальным.

К. А. Лебедев, И. Д. Понякина (2003) считают, что полностью спокойного, «нерабочего» состояния иммунной системы быть не может, поскольку в организме непрерывно идет отмирание и обновление клеток, кроме того, постоянно происходит контакт организма с микрофлорой

Таблица 4.

Лабораторная диагностика ЦМВИ с различными органными поражениями

Клинический диагноз ИФА (МЕ/мл) ПЦР

ЦМВИ с поражением глаз 2,6±0,3 ДНК ЦМВ в крови, слезной жидкости

ЦМВИ с поражением гениталий 2,8±0,4 ДНК ЦМВ в крови, мазке из влагалища

ЦМВИ с поражением нервной системы 3,5±0,6 ДНК ЦМВ в крови

ЦМВИ с поражением суставов 2,9±0,4 ДНК ЦМВ в крови

ЦМВИ с поражением печени 2,8±0,3 ДНК ЦМВ в крови

ЦМВИ + токсоплазмоз 3,8±0,8 ДНК ЦМВ в крови, моче

ЦМВИ + ВПГ 3,6±0,5 ДНК ЦМВ в крови

ЦМВИ + хламидиоз 3,3±0,3 ДНК ЦМВ в крови, мазке из влагалища

ЦМВИ + уреаплазмоз 3,5±0,4 ДНК ЦМВ в крови, мазке из влагалища

Титры антител свыше 1,0 МЕ/мл считается положительной

через поврежденные слизистые оболочки и кожу. При воспалительных процессах, естественно, активизируется ее функционирование [5].

В табл. 5 представлена оценка иммунного статуса у больных с приобретенной формой

Таблица 5. Показатели иммунограммы крови больных с приобретенной формой ЦМВИ

ЦМВИ.

У больных с приобретенной ЦМВИ иммуно-грамма крови показывает картину хронического воспалительного процесса. У 32 больных, наряду с клиническими симптомами, наблюдались изменения со стороны крови в виде лейкопении - 11 (34,3%) - (<2,7х109), лимфоцитоз - 15 (46,8%), анемия - 1 (3,1%) - (<108г/л), тромбоцитопения - 5 (15,6%) - (<100х1011).

В иммунном статусе больных хронической формой ЦМВИ отмечается лейкопения с лимфоци-тозом, снижение СД-3 лимфоцитов, увеличение N^^6™, нарушение фагоцитарной функции (снижение фагоцитоза), т.е. картина хронического воспалительного процесса. У больных ЦМВИ выявлен высокий титр антител и гипогаммаглобу-линемия как косвенный признак глубокой имму-нодепрессии. Полученные данные свидетельствовали о нарушении Т-клеточного иммунитета.

ВЫВОДЫ

1. Разнообразие проявлений ЦМВИ, мишенью которой могут стать различные органы, очень затрудняют ее клиническую диагностику, в

связи с чем особое значение приобретают лабораторные методы.

2. Активизация латентной формы ЦМВИ с последующим развитием заболевания происходит, как правило, в условиях иммуносупрессии.

3. Активизация ЦМВИ статистически достоверно чаще (Р<0,001) выявлялась у больных с сочетанным течением (ЦМВИ+хронический приобретенный токсоплазмоз).

4. У пациентов с позитивной реакцией на ДНК ЦМВИ характеризовали высокие титры антител ЦМВ - специфические 1дМ и ДО, или наблюдали появления антител через 1-3 нед., после выявления ДНК ЦМВ.

5. Использование дополнительно ПЦР-диагностики позволяет выявить только активные ЦМВИ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Башлыкова М. В. Совершенствование современных методов диагностики и лечения герпетической инфекции и цитомегаловирусной инфекции /М. В. Башлыкова, С. А. Масюкова, И. М. Каримова //Вестн. дерматологии и венерологии. -2001. - №5. - С. 12 - 14.

2. Гришаев М. П. Цитомегаловирусная инфекция и ее лабораторная диагностика //Информационный бюллетень. - «Новости «Вектор-Бест» №1. - 1996. - №12.

3. Долгих Т. И. Распространенность и диагностика оппортунистических инфекций, вызванных цитомегаловирусом и парвовирусом у больных с вторичными иммунодефицитами /Т. И. Долгих, В. А. Черешнев, О. И. Назарова //Эпид. и инфекционные болезни. - 2004. - №1. - С. 24 - 27.

4. Захаров Ю. А. Герпес - чума ХХ1 века: цито-мегаловирус, кондиломы, бородавки, лишай. - М: Яуза, 2000. - 222 с.

5. Лебедев К. А. иммунная недостаточность (выявление и лечение) /К. А. Лебедев, И. Д. По-някина. - Москва, 2009. - 443 с.

6. Лабораторная диагностика цитомегаловирус-ной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов /В. И. Шахгильдян, О. Ю. Шипулина, Н. В. Каражас. и др. //Эпид. и инфекционные болезни. - 2001. - №1. - С. 36 - 40.

7. Майсурадзе Л. Г. Особенности течения и исходов беременности и родов у женщин при обострении латентных форм, ассоциированных генитальной герпес - вирусной и цитомегалови-русной инфекции: Дис. ...кан. мед. наук. - Барнаул, 2002. - 123 с.

8. Руководство по классификациям заболеваний /Под общей редакцией И. Р. Кулмагамбетова, К А. Алихановой. - Караганда. - 2009. - Т. 2. -416 с.

9. Шахгильдян В. И. Клинико-лабораторная характеристика, диагностика и лечение цитоме-галовирусной инфекции у больных ВИЧ-инфекцией: Дис. .кан. мед. наук. - М. 1999. - 219 с.

10. Шахгильдян В. И. Клиническая характеристика, диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у больных с ВИЧ-инфекцией //Меди-

Иммунологические показатели Значение

Норма Больные п=32

СОЭ 2-15 4мм/час

НЬ 120-140 108г/л

Лейкоциты 3,5-9,5 2,7х10 г/л

Нейтрофилы сегменто-ядерные 47-72 48%,

Нейтрофилы палочко-ядерные 1-5 3%,

Лимфоциты 18-40 74%

Моноциты 3-10 1%

Эозинофилы 1-5 2%

Базофилы 0-1 2%

Т-лимфоциты(СД3) 40-90 21%

В-лимфоциты(СД20) 2-20 10%

NК клетки(СД 56) 2-35 70%

Т-хелперы(СД4) 25-70 38%

Т-супрессоры(СД8) 0-40 2%

Адгезия нейтрофилов 10-50 58%

Фагоцитоз нейтрофилов 20-80 11%

ИН 2-6 0,69

цинская кафедра. - 2003. - №1. - С. 29 - 36.

11. Infectious Diseases of the Female Genital tract. - 3-rd Ed/R.L /R. L. Sweet, R. S. Sweet, Gibbs. -Baltimore, 1995. - P. 469 - 479.

12. Oshiro B. T. Protocols for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. - 2-nd Ed/Ebs P. B. Mead et al. - Oxford, 2000. - P. 157 - 170.

13. Importance of cytomegalovirus viraemia in risk of disease progression and death in HIV - infected

patients receiving highly active antiretroviral therapy /J. R. Deatyion, C. A. Prof Sabin, M. A. Johnson et al. //Lancet. - 2004. - №6. - P. 40 - 41. 14. Results of cytomegalovirus (CMV) - specific CD8+/interferon-gamma+cytokine flow cytometry assay correlate with clinical evidence of protective immynity in patients with AIDS with CMV retinitis / M. A. Jacobson, H. T. Maecker, P. L. Orr et al. //J. Infect. Dis. - 2004. - №4. - P. 30 - 32.

R. K. Begaidarova, G. R. Beisenova, L. V. Karpova, Y. V. Karpova, Y. S. Perevertova, A. M. Faizullina CLINICOLABORATORY DIAGNOSTICS OF CITOMEGALOVIRUS INFECTION

For clinical diagnostics of CMVI the particular meaning acquires laboratory investigations with the use of PCR diagnostics, revealing active forms of disease. The activation of CMVI was found at patients with combined course of CMVI and toxoplasmosis. At patients with positive reaction on DNA CMVI the high titres of antibodies CMV-specific Igm and IgG were defined or the appearance of antibodies in 1-3 weeks was observed after DNACMV exposure. At patients with CMVI the high antibody titre hypoglobulinemia as indirect sign of deep immune depression is revealed.

Р. Х. Бегайдарова, Г. Р. Бейсенова, Л. В. Карпова, Е. В. Карпова, Е. С. Перевертова, А. М. Файзуллина

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСТЫ ИНФЕКЦИЯНЫЦ КЛИНИКАЛЫ-ЛАБОРАТОРЛЫК АНЫКТАЛУЫ

Цитомегаловирусты инфекцияны клиникалык аныктауда ПЦР эдiсi колдану ете мачызды, бул ауру-дыч белсендi формасын аныктайды. ЦМВИ жэне токсоплазмоздыч бiрлескен арымында наукастарда пато-логиялык процесстщ белсендтп аныкталды. ДНК ЦМВИ позитивт реакциялы пациенттерде ЦМВ арнайы IgM жэне IgG жорарры титрi болды, немесе ДНК ЦМВтапканнан кейш 1-3 аптадан соч анти дене байкалды. ЦМВ наукастарда гипоглобулинемия жорары w^ аныкталуы, тереч иммунда депрессияныч жанама бел-пан керсетп.

Г. Р. Бейсенова

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Кафедра инфекционных болезней Карагандинского государственного медицинского университета, Областная инфекционная больница

Клиника приобретенной цитомегаловирус-ной (ЦМВИ) довольно полиморфна, часто не имеет специфических черт и протекает под маской других заболеваний. У человека с нормальной функцией иммунной системы ЦМВИ имеет преимущественно латентное течение, а манифестация характеризуется чрезвычайным многообразием клинических проявлений.

По данным В. И. Шахгильдян и соавт. (1996), манифестация ЦМВИ носит генерализованный характер и наиболее часто проявляется ретинитом. ЦМВИ-ретинит - самая частая причина потери зрения у больных ВИЧ-инфекцией. Данная патология описана также у реципиентов органов, детей с врожденной ЦМВИ, в единичных случаях - у беременных. Больные предъявляют жалобы на плавающие точки, пятна, пелену перед глазами, снижение остроты зрения. Начальная патология одного глаза через 2-4 мес. приобретает двусторонний характер и при отсутствии

этиотропной терапии приводит в большинстве случаев к потере зрения [1, 2] .

Цитомегаловирусную инфекцию (ЦМВИ) характеризуют как инфекцию, имеющую повсеместное распространение. ЦМВИ представляет на сегодня серьезную проблему для здравоохранения, что связано с убиквитарностью инфекции, высокой пораженностью населения цитомегало-вирусом (ЦМВ), возможностью тяжелых внутриутробных поражений плода, частым поражением органа зрения с нарушением его функции, вплоть до развития слепоты, относительно частым развитием рецидивов (обострений) и их тяжелым течением у больных с ВИЧ-инфекцией [3, 4].

Уровень пораженности населения этой инфекцией в большинстве стран мира колеблется в пределах от 50 до 90%. Более высокая пора-женность населения наблюдается в развивающихся странах Азии и Африки по сравнению с экономически развитыми странами Европы и Америки. В то же время уровень пораженности ЦМВИ значительно варьирует в различных популяциях даже в пределах одной страны в зависимости от этнических и социально-экономических факторов [3, 5].

На современном этапе при лечении ЦМВИ приоритетным методом является химиотерапия ациклическими нуклеозидами (вальтрекс, фам-вир и др.) [4, 5].

Однако известно, что применение данных препаратов во время рецидива заболевания не