ЛИГАНДЫ НЕЙРОННЫХ НИКОТИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Способ идентификации лиганда нейронных никотиновых рецепторов, включающий стадии:
(а) оценки соединения по селективности связывания с α4β2-подтипом нейронных никотиновых рецепторов;
(b) оценки способности соединения стимулировать транспорт через ионный канал в клетку, экспрессирующую α4β2-, α3β4- или α3β2-подтипы нейронных никотиновых рецепторов; и
(с) идентификации соединения, выбранного для α4β2-подтипа нейронных никотиновых рецепторов, которое демонстрирует слабую способность стимулировать транспорт через ионный канал в клетку, экспрессирующую α4β2-, α3β4- или α3β2-подтипы нейронных никотиновых рецепторов, которое не является антагонистом нейронных никотиновых рецепторов.
3
2. Способ по п.1, в котором соединение оценивается для селективного связывания по анализу с [Н]-цитизином.
3
3. Способ по п.1, в котором соединение демонстрирует менее чем 30 нМ аффинности связывания при измерении по связыванию [Н]-цитизина.
86
+
4. Способ по п.1, в котором соединение оценивается для способности стимулировать транспорт через ионный канал путем измерения транспорта Rb в клетки клональной клеточной линии нейробластомы человека IMR-32.
86
+
5. Способ по п.1, в котором соединение демонстрирует менее чем 40% максимальной агонистической эффективности при измерении транспорта Rb в клетки клональной клеточной линии нейробластомы человека IMR-32.
6. Способ по п.1, в котором идентифицируемое соединение имеет структуру:
или
7. Способ лечения млекопитающего, имеющего состояние или расстройство, где модуляция активности никотинового ацетилхолинового рецептора является терапевтически благоприятной, где способ включает введение субъекту, имеющему названное состояние или расстройство или восприимчивому к таковым, терапевтически эффективного количества соединения, демонстрирующего селективное связывание для α4β2-подтипа нейронных никотиновых рецепторов и слабую агонистическую активность в клетках, экспрессирующих α4β2-, α3β4- или α3β2-подтипы нейронных никотиновых рецепторов, за исключением антагонистов нейронных никотиновых рецепторов.
86
+
8. Способ по п.7, в котором оценивается способность соединения стимулировать транспорт через ионный канал путем измерения транспорта Rb в клетки клональной клеточной линии нейробластомы человека IMR-32.
9. Способ по п.7, в котором соединение представляет собой
10. Способ по п.7, в котором соединение представляет собой
или
11. Способ по п.7, в котором состояние или расстройство характеризуется нейропсихологической и когнитивной дисфункцией.
12. Способ по п.7, в котором состояние или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера, биполярный синдром, шизофрению или шизоаффективный синдром.
13. Способ по п.7, в котором состояние или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
14. Способ по п.7, в котором млекопитающее или субъект демонстрирует низкий коэффициент встречаемости кардиоваскулярных или гастроинтестинальных нарушений или их обоих.
i
15. Способ по п.7, дополнительно включающий введение соединения на уровне, который в десять раз превышает значение K связывания нейронных никотиновых рецепторов, полученное при измерении селективного связывания α4β2-подтипа нейронных никотиновых рецепторов.
16. Способ применения данных клинических испытаний АВТ-089 на человеке для получения распорядительного разрешения, включающий стадии:
(а) представление данных клинических испытаний АВТ-089 на человеке в контролирующее ведомство, имеющее полномочия оценивать или утверждать, или и то, и другое, фармацевтические соединения или продукты, или и те, и другие; и
(b) получение разрешения на производство или продажу желаемого фармацевтического соединения от контролирующего ведомства.
17. Способ по п.16, в котором данные клинических испытаний на человеке относятся к рандомизированному, двойному слепому исследованию многократной дозы с плацебоконтролем.
18. Способ по п.16, дополнительно включающий стадию представления фармацевтического продукта, имеющего отношение к разрешению на производство или продажу желательного фармацевтического соединения, полученному от контролирующего ведомства.
19. Способ по п.18, в котором фармацевтический продукт является применимым для лечения млекопитающего, имеющего состояние, где модуляция активности никотинового ацетилхолинового рецептора является терапевтически благоприятной, в котором состояние представляет собой болезнь Альцгеймера, биполярный синдром, шизофрению или шизоаффективный синдром.