ТАБЛЕТКИ МЕТОПРОЛОЛА СУКЦИНАТА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция пролонгированного действия, содержащая пеллеты, каждая из которых покрыта слоем активного фармацевтического ингредиента и включает
а) инертное ядро, содержащее по меньшей мере приблизительно 50% (вес./вес.) растворимого вещества,
б) слой лекарственного вещества, содержащий активный фармацевтический ингредиент, нанесенный на инертное ядро, и
в) на нем - слой контролируемого высвобождения.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой активный фармацевтический ингредиент представляет собой метопролол или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой фармацевтически приемлемой солью метопролола является метопролол сукцинат.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой инертное ядро содержит от приблизительно 70 вес.% до приблизительно 90 вес.% растворимых веществ.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой вес инертного ядра составляет от приблизительно 20% до приблизительно 35% от веса каждой пеллеты.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой вес инертного ядра составляет приблизительно 27% от веса каждой пеллеты
7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой вес исходного ядра составляет от приблизительно 15% до приблизительно 25% от веса каждой пеллеты.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой вес исходного ядра составляет приблизительно 22% от веса каждой пеллеты.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, в которой инертное ядро включает исходное ядро/сферу и нанесенный на нее промежуточный слой.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой исходным ядром является гранула из сахара.
11. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой размер исходного ядра составляет от приблизительно 50 мкм до приблизительно 500 мкм, предпочтительно размер исходного ядра составляет от приблизительно 100 мкм до приблизительно 400 мкм, более предпочтительно размер исходного ядра составляет от приблизительно 250 мкм до приблизительно 350 мкм.
12. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой вес промежуточного слоя составляет от приблизительно 10% до приблизительно 40% от общего веса инертного ядра с нанесенным промежуточным слоем, предпочтительно, вес промежуточного слоя составляет от приблизительно 15% до приблизительно 30% от общего веса инертного ядра с нанесенным промежуточным слоем, более предпочтительно вес промежуточного слоя составляет приблизительно 16% от общего веса инертного ядра с нанесенным промежуточным слоем.
13. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой промежуточный слой включает полимерный слой.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой полимерный слой содержит образующие пленочное покрытие полимеры, выбранные из группы, состоящей из гидрофильного полимера, гидрофобных полимеров и их смесей.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой образующий пленочное покрытие полимер выбран из группы, состоящей из производных целлюлозы и/или полиметакрилатов.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой полимер, образующий пленочное покрытие, представляет собой этилцеллюлозу.
17. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой полимерный слой дополнительно содержит пластификаторы, выбранные из группы, состоящей из гидрофильных пластификаторов, гидрофобных пластификаторов и их смесей.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой пластификаторы представляют собой по меньшей мере один гидрофильный пластификатор и по меньшей мере один гидрофобный пластификатор.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой по меньшей мере один гидрофильный пластификатор выбран из группы, состоящей из дибутилсебацината и дибутилфталата.
20. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой по меньшей мере один гидрофильный пластификатор выбран из группы, состоящей из триэтилцитрата и полиэтиленгликоля.
21. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой промежуточный слой содержит приблизительно от 75% до приблизительно 85% этилцеллюлозы, приблизительно от 10% до приблизительно 20% полиэтиленгликоля и приблизительно от 3% до приблизительно 7% дибутилсебацината от веса промежуточного слоя.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, в которой промежуточный слой содержит приблизительно 80% этилцеллюлозы, приблизительно 15% полиэтиленгликоля и приблизительно 5% дибутилсебацината от веса промежуточного слоя.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, в которой слой лекарственного вещества содержит активный фармацевтический ингредиент и связующее вещество.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, в которой связующее вещество выбрано из группы, состоящей из поливинилпирролидона (повидона), полимеров производных целлюлозы и крахмала.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, в которой связующим веществом является повидон.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, в которой распределение активного фармацевтического ингредиента по размеру частиц составляет величину d(0,9) приблизительно менее 80 мкм.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, в которой распределение активного фармацевтического ингредиента по размеру частиц d(0,9) составляет приблизительно менее 50 мкм, предпочтительно величина d(0,9) составляет приблизительно менее 30 мкм, более предпочтительно величина d(0,9) составляет приблизительно 25 мкм или менее.
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, в которой вес слоя лекарственного вещества составляет от приблизительно 40% до приблизительно 90% от общего веса объединенного инертного ядра со слоем лекарственного вещества, предпочтительно вес слоя лекарственного вещества составляет от приблизительно 50% до приблизительно 80% от общего веса объединенного инертного ядра со слоем лекарственного вещества, более предпочтительно вес слоя лекарственного вещества составляет от приблизительно 55% до приблизительно 75% от общего веса объединенного инертного ядра со слоем лекарственного вещества.
29. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, в которой слой контролируемого высвобождения содержит по меньшей мере 70% нерастворимых в воде соединений от общего веса слоя контролируемого высвобождения, предпочтительно слой контролируемого высвобождения содержит по меньшей мере 80% нерастворимых в воде соединений от общего веса слоя контролируемого высвобождения, более предпочтительно - слой контролируемого высвобождения содержит по меньшей мере 90% нерастворимых в воде соединений от общего веса слоя контролируемого высвобождения.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, в которой слой контролируемого высвобождения является пленочным покрытием, содержащим полимерный слой.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, в которой полимерный слой содержит гидрофобный полимер, образующий пленочное покрытие, и по меньшей мере два пластификатора.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой гидрофобный полимер, образующий пленочное покрытие, представляют собой этилцеллюлозу.
33. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой по меньшей мере двумя пластификаторами являются по меньшей мере один гидрофильный пластификатор и один гидрофобный пластификатор.
34. Фармацевтическая композиция по п.33, в которой по меньшей мере один гидрофильный пластификатор выбран из группы, состоящей из триэтилцитрата и полиэтиленгликоля.
35. Фармацевтическая композиция по п.33, в которой по меньшей мере один гидрофобный пластификатор выбран из группы, состоящей из дибутилсебацината и дибутилфталата.
36. Фармацевтическая композиция по п.33, в которой отношение гидрофильного пластификатора к гидрофобному пластификатору составляет 1:1.
37. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, в которой пеллеты с нанесенным покрытием имеют размер от 200 мкм до 800 мкм, предпочтительно, пеллеты с нанесенным покрытием имеют размер от 300 мкм до 700 мкм, более предпочтительно - пеллеты с нанесенным покрытием имеют размер от 400 мкм до 600 мкм.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8 в виде фармацевтической лекарственной формы.
39. Фармацевтическая композиция по п.38, в которой лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из таблетки и капсулы.
40. Фармацевтическая композиция по п.39, в которой лекарственная форма включает большое количество пеллет с нанесенным покрытием и порошкообразную смесь из одного или нескольких наполнителей.
41. Фармацевтическая композиция по п.40, в которой по меньшей мере 50% порошкообразной смеси имеет размер частиц от приблизительно 30 мкм до приблизительно 800 мкм, предпочтительно по меньшей мере 50% порошкообразной смеси имеет размер частиц от приблизительно 80 мкм до приблизительно 600 мкм, более предпочтительно по меньшей мере 50% порошкообразной смеси имеет размер частиц от приблизительно 100 мкм до приблизительно 300 мкм.
42. Фармацевтическая композиция по п.40, в которой по меньшей мере 65% порошкообразной смеси имеет размер частиц от приблизительно 30 мкм до приблизительно 800 мкм, предпочтительно по меньшей мере 65% порошкообразной смеси имеет размер частиц от приблизительно 80 мкм до приблизительно 600 мкм, более предпочтительно по меньшей мере 65% порошкообразной смеси имеет размер частиц от приблизительно 100 мкм до приблизительно 300 мкм.
43. Фармацевтическая композиция по п.40, в которой по меньшей мере 80% порошкообразной смеси имеет размер частиц от приблизительно 30 мкм до приблизительно 800 мкм, предпочтительно по меньшей мере 80% порошкообразной смеси имеет размер частиц от приблизительно 80 мкм до приблизительно 600 мкм, более предпочтительно по меньшей мере 80% порошкообразной смеси имеет размер частиц от приблизительно 100 мкм до приблизительно 300 мкм.
44. Фармацевтическая композиция по п.40, в которой вес пеллет с нанесенным покрытием составляет от приблизительно 20% до приблизительно 60% от веса лекарственной формы, предпочтительно вес пеллет с нанесенным покрытием составляет от приблизительно 30% до приблизительно 50% от веса лекарственной формы, более предпочтительно вес пеллет с нанесенным покрытием составляет от приблизительно 35% до приблизительно 45% от веса лекарственной формы.
45. Фармацевтическая композиция по п.40, в которой наполнители выбраны из группы, состоящей из старлака (Starlac), целлактозы (Cellactose), партека (Parteck), кросповидона, двуокиси кремния, стеарата магния, талька, стеарата цинка, полиоксиэтиленстеарата, стеариновой кислоты и производных целлюлозы.
46. Фармацевтическая композиция по п.39, в которой таблетка дополнительно содержит пленочное покрытие для косметических целей.
1
1
47. Фармацевтическая композиция в виде таблеточной лекарственной формы по п.39, включающая большое количество пеллет с нанесенным слоем активного фармацевтического ингредиента, в которой каждая пеллета с нанесенным покрытием содержит а) исходное ядро из сахарных гранул с нанесенным пластифицированным пленочным промежуточным слоем из образующего пленочное покрытие гидрофобного полимера, пластифицированного гидрофильным и гидрофобным пластификатором; б) слой лекарственного вещества, содержащий бета специфическое адреноблокирующее средство и связующее вещество, и в) слой контролируемого высвобождения, содержащий пластифицированный пленочный слой из образующего пленочное покрытие гидрофобного полимера, пластифицированного гидрофильным и гидрофобным пластификатором, и где пеллеты смешиваются с конечной таблеточной смесью, содержащей порошкообразную смесь из двух или нескольких наполнителей, веществ, вызывающих распадаемость, веществ, способствующих скольжению, и смазочных веществ, и где гидрофобный полимер, образующий пленочное покрытие, представляет собой этилцеллюлозу, гидрофильный пластификатор представляет собой полиэтиленгликоль, гидрофобный пластификатор представляет собой дибутилсебацинат, бета специфическое адреноблокирующее средство представляет собой метопролол сукцинат, связующим веществом является повидон и порошкообразная смесь содержит старлак, силоид, кросповидон и стеарат магния.
48. Способ приготовления фармацевтической композиции, содержащей пеллеты с нанесенным покрытием по любому из пп.1-47, включающий следующие стадии:
а) обеспечение наличия инертного ядра, содержащего по меньшей мере приблизительно 50% (вес./вес.) растворимого вещества,
б) нанесение слоя лекарственного вещества, содержащего активный фармацевтический ингредиент (АФИ), на инертное ядро с образованием пеллеты с нанесенным слоем лекарственного вещества,
в) покрытие пеллет с нанесенным слоем лекарственного вещества слоем, обеспечивающим контролируемое высвобождение.
49. Способ по п.48, в котором инертное ядро представляет собой исходное ядро/сферу и промежуточный слой и который включает нанесение промежуточного слоя на исходное ядро/сферу, включает следующие стадии:
а) смешивание полимера, образующего пленочное покрытие, с растворимым пластификатором и нерастворимым пластификатором в жидкости для нанесения покрытия с образованием смеси для нанесения покрытия и
б) распыление смеси для нанесения покрытия на исходное ядро/сферу.
50. Способ по п.49, в котором жидкость для нанесения покрытия представляет собой смесь одного или нескольких органических растворителей и воды.
51. Способ по п.50, в котором органический растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, изопропилового спирта, ацетона и их смесей.
52. Способ по п.50, в котором органический растворитель представляет собой смесь этанола и ацетона.
53. Способ по п.48, в котором нанесение слоя лекарственного вещества, содержащего активный фармацевтический ингредиент (АФИ), на инертное ядро с образованием пеллеты с нанесенным слоем лекарственного вещества, включает
а) смешивание активного фармацевтического ингредиента и связующего вещества в смеси растворителей с образованием дисперсии и
б) распыление дисперсии на инертное ядро.
54. Способ по п.53, в котором связующим веществом является повидон.
55. Способ по п.53, в котором смесью растворителей является вода.
56. Способ по п.48, в котором стадия нанесения слоя контролируемого высвобождения на пеллеты с нанесенным слоем лекарственного вещества, включает
а) смешивание полимера, образующего пленочное покрытие, с растворимым пластификатором и нерастворимым пластификатором в жидкости для нанесения покрытия с образованием смеси, и
б) распыление смеси на пеллеты с нанесенным слоем лекарственного вещества.
57. Способ по п.56, в котором жидкость для нанесения покрытия представляет собой смесь одного или нескольких органических растворителей и воды.
58. Способ по п.57, в котором органический растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, изопропилового спирта, ацетона и их смесей.
59. Способ по п.58, в котором органический растворитель представляет собой смесь этанола и ацетона.
60. Способ по любому из пп.48-59, дополнительно включающий стадии:
а) смешивание пеллет с нанесенным покрытием с порошкообразной смесью из одного или нескольких наполнителей с образованием конечной смеси,
б) прессование конечной смеси в таблетки или заполнение конечной смесью капсул и
в) возможно, нанесение пленочного покрытия на таблетки с пленочным покрытием для образования косметического покрытия.
61. Способ по п.60, в котором прессование конечной смеси в таблетки включает прямое прессование конечной таблеточной смеси.
62. Способ по п.60, включающий приготовление фармацевтической композиции, включает следующие стадии:
а) наличие сахарных гранул в качестве исходных ядер,
б) покрытие сахарных гранул промежуточным слоем, включающее смешивание образующего пленку гидрофобного полимера, растворимого пластификатора и нерастворимого пластификатора со смесью растворителей из ацетона, 95%-ного этанола и воды и распыление смеси на сахарные гранулы для нанесения промежуточного слоя на исходные ядра сахарных гранул с образованием инертных ядер,
в) покрытие сахарных гранул с нанесенным промежуточным слоем (инертных ядер) слоем лекарственного вещества, включающее смешивание лекарственного вещества, предпочтительно метопролола сукцината, и связующего вещества, предпочтительно повидона (PVP K-30) с водой с образованием водной дисперсии и нанесение дисперсии на пеллеты с промежуточным слоем с образованием пеллет с нанесенным слоем лекарственного вещества,
г) нанесение третьего слоя на пеллеты со слоем лекарственного вещества, включающее смешивание гидрофобного полимера, образующего пленочное покрытие, гидрофильного пластификатора и гидрофобного пластификатора в смеси растворителей из ацетона, этанола 95%-ного и воды с образованием дисперсии и распыление смеси на пеллеты с нанесенным слоем лекарственного вещества с образованием слоя контролируемого высвобождения на пеллетах с нанесенным слоем лекарственного вещества,
д) смешивание пеллет с нанесенными слоем лекарственного вещества и слоем контролируемого высвобождения с порошкообразной смесью из одного или нескольких наполнителей с образованием конечной смеси и затем прессование в таблетки или заполнение в капсулы, и
е) при прессовании в таблетки возможно нанесение косметического пленочного покрытия на таблетки с пленочным покрытием.
1
63. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-47 для производства медикамента для лечения нарушения, восприимчивого к лечению бета-селективным адреноблокирующим средством.
64. Применение по п.63, в котором нарушение выбрано из группы, состоящей из гипертензии, стенокардии и стабильной симптоматической (II или III класса по классификации NYHA) сердечной недостаточности ишемического, гипертензивного или кардиомиопатического происхождения.