Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов киназы RET
HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS

ВСТУПЛЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение относится к определенным соединениям, которые выполняют функцию ингибиторов ферментативной активности киназы RET (перестраиваемой в ходе трансфекции). Настоящее изобретение также относится к способам получения данных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в лечении пролиферативных нарушений, таких как рак, а также других заболеваний или состояний, в которые вовлечена активность киназы RET.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Рак вызывается неконтролируемой и нерегулируемой клеточной пролиферацией. Именно то, что приводит к тому, что клетка становится злокачественной и пролиферирует неконтролируемым и нерегулируемым образом, было в центре интенсивного исследования в течение последних десятков лет. Данное исследование привело к идентификации ряда молекулярных мишеней, ассоциированных с ключевыми метаболическими путями, которые, как известно, ассоциированы со злокачественной опухолью.
[0003] RET (перестраиваемая в ходе трансфекции) относится к рецепторной тирозинкиназе (RTK), которая образует часть комплекса макромолекулярных рецепторов, содержащего димеризованный RET-рецептор, два корецептора и связанный лиганд. Лиганды семейства глиального нейротрофического фактора (GDNF) связывают RET в сочетании с одним из четырех α-рецепторов (GFRα) семейства GDNF, заякоренных посредством гликозилфосфатидилинозитола (GPI). Связывание лигандов с соответствующим корецептором GFRα вызывает димеризацию RET с последующим трансфосфорилированием внутриклеточных сигнальных каскадов. Такие нисходящие сигнальные сети играют ключевую роль в регулировании выживания, дифференцировки, пролиферации, миграции и хемотаксиса клеток.
[0004] Активирующие мутации в RET были идентифицированы в семейных и спорадических формах медуллярной карциномы щитовидной железы (МТС) (Santoro & Carlomagno 2006; Schulmberger et al. 2008; Wells & Santoro 2009), и они коррелируют с агрессивным развитием заболевания (Elisei et al. 2008). Клиническую пользу наблюдали у пациентов с МТС при применении небольшой молекулы вандетаниба, являющегося ингибитором VEGFR2/EGFR (Wells et al. 2011), который недавно был одобрен FDA и ЕМЕА. Ингибирование RET является второстепенным фармакодинамическим свойством данного средства, которое также нацелено на VEGFR2 (рецептор фактора роста эндотелия сосудов, также известный как KDR -рецептор, содержащий домен вставки киназы) и EGFR (рецептор эпидермального фактора роста). Считается, что клиническая польза при МТС обусловлена ингибированием RET, но, к сожалению, сопровождается значительными побочными эффектами (сыпь, гипертония, диарея) вследствие ингибирования EGFR и/или VEGFR.
Кроме того, вандетаниб также проявляет нецелевую активность в отношении hERG. В совокупности все такие нежелательные фармакологические активности могут подвергать риску его применение в прогрессирующей стадии МТС и также его экстраполяцию на клинические условия, соответствующие более ранней стадии (например, в качестве адъюванта).
[0005] Кроме того, в нескольких недавних публикациях (Ju et al., 2012; Lipson et al., 2012; Kohno et al., 2012; Wang et al., 2012; Chao et al., 2012) описаны различные транслокации слияния RET (например, KIF5B-RET и CCDC6-RET), присутствующие в приблизительно 1% образцов пациентов с NSCLC (немелкоклеточным раком легкого), которые могут обеспечить важный альтернативный пораженный сегмент, в котором конкретный ингибитор RET будет обеспечивать клиническую пользу.
V804M
[0006] Предполагается, что мутация в остатке-привратнике RET (V804) придает устойчивость к видам терапии первой линии, таким как с помощью вандетаниба и кабозантиниба. Хотя это еще не подтверждено в данной популяции пациентов, у ~5% пациентов с семейной формой МТС имеется мутация RET, что по сути делает их устойчивыми к существующим видам терапии.
V804M
[0007] Следовательно, существует необходимость в разработке более селективных ингибиторов RET и ее мутантных форм (например, RET), в частности, ингибиторов, которые показывают меньшее ингибирование KDR. Предполагается, что такие более селективные ингибиторы будут предоставлять желаемую терапевтическая пользу, ассоциированную с ингибированием RET, без побочных эффектов, ассоциированных со значительным ингибированием KDR. Такие ингибиторы будут обеспечивать возможность лучшей терапии для видов рака, таких как МТС и NSCLC, и будут расширять область клинического применения ингибиторов RET в условиях заболевания, соответствующих более ранней стадии.
V804M
[0008] Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение дополнительных ингибиторов ферментативной активности киназы RET и ее мутантных форм (например, RET).
[0009] Другой целью настоящего изобретения является обеспечение ингибиторов ферментативной активности киназы RET, которые показывают большую селективность в отношении ингибирования киназы RET относительно ингибирования KDR.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010] В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе.
[0011] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, определенное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
V804M
[0012] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ ингибирования ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET) in vitro или in vivo, при этом указанный способ предусматривает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе.
V804M
[0013] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ селективного ингибирования ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET) относительно ферментативной активности KDR in vitro или in vivo, при этом указанный способ предусматривает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе.
[0014] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ подавления пролиферации клеток in vitro или in vivo, при этом указанный способ предусматривает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, или фармацевтической композиции, определенной в данном документе.
[0015] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболевания или нарушения, в которые вовлечена активность киназы RET, у пациента, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ предусматривает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, или фармацевтической композиции, определенной в данном документе.
[0016] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пролиферативного нарушения у пациента, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ предусматривает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, или фармацевтической композиции, определенной в данном документе.
[0017] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ предусматривает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, или фармацевтической композиции, определенной в данном документе.
[0018] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват или фармацевтическая композиция, определенные в данном документе, для применения в терапии.
[0019] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе, или фармацевтическая композиция, определенная в данном документе, для применения в лечении пролиферативного состояния.
[0020] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват или фармацевтическая композиция, определенные в данном документе, для применения в лечении рака. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак человека.
V804M
[0021] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе, для применения в ингибировании ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET).
V804M
[0022] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе, для применения в ингибировании ферментативной активности мутантных форм киназы RET (например, ферментативной активности киназы RET).
V804M
[0023] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе, для применения в селективном ингибировании ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET) относительно ферментативной активности KDR.
[0024] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе, для применения в лечении заболевания или нарушения, в которые вовлечена активность киназы RET.
[0025] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для лечения пролиферативного состояния.
[0026] Соответственно, пролиферативное нарушение представляет собой рак, соответственно, рак человека (например, медуллярный рак щитовидной железы (МТС) или немелкоклеточный рак легкого).
[0027] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
V804M
[0028] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для ингибирования ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET).
V804M
[0029] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для селективного ингибирования ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET) относительно ферментативной активности KDR.
[0030] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания или нарушения, в которые вовлечена активность киназы RET.
[0031] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе.
[0032] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, получаемые с помощью, или полученные с помощью, или непосредственно полученные с помощью способа получения соединения, определенного в данном документе.
[0033] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрены новые промежуточные соединения, определенные в данном документе, которые являются подходящими для применения в любом из способов синтеза, изложенных в данном документе.
[0034] Признаки, включающие необязательные, подходящие и предпочтительные признаки, по отношению к одному аспекту настоящего изобретения, также могут являться признаками, включающими необязательные, подходящие и предпочтительные признаки, по отношению к любому другому аспекту настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
[0035] Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения, изложенные ниже.
[0036] Следует принимать во внимание, что ссылки на термин "осуществление лечения" или "лечение" включают профилактику, а также облегчение установленных симптомов состояния. Следовательно, термин "осуществление лечения" или "лечение" болезненного состояния, нарушения или состояния включает: (1) предупреждение или замедление появления клинических симптомов болезненного состояния, нарушения или состояния, развивающихся у человека, который может быть поражен болезненным состоянием, нарушением или состоянием или предрасположен к ним, но еще не испытывает клинические или субклинические симптомы болезненного состояния, нарушения или состояния или они не проявляются у него, (2) подавление болезненного состояния, нарушения или состояния, т.е. купирование, снижение степени или замедление развития заболевания или его рецидива (в случае поддерживающего лечения) или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома или (3) облегчение или ослабление заболевания, т.е. обеспечение регрессии болезненного состояния, нарушения или состояния или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов.
[0037] "Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое, при введении млекопитающему для лечения заболевания, является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, веса и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению.
[0038] В данном описании термин "алкил" включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью. Ссылки на отдельные алкильные группы, такие как "пропил", являются характерными исключительно для варианта с прямой цепью, а ссылки на отдельные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как "изопропил", являются характерными исключительно для варианта с разветвленной цепью. Например, "(1-6С)алкил" включает (1-4С)алкил, (1-3С)алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Аналогичное правило применяют к другим радикалам, например, "фенил(1-6С)алкил" включает фенил(1-4С)алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил.
[0039] Термин "(m-nC)" или "(m-nC) группа", используемый отдельно или в качестве приставки, относится к какой-либо группе, содержащей m-n атомов углерода.
[0040] "Алкиленовая", "алкениленовая" или "алкиниленовая" группы представляют собой алкильную, алкенильную или алкинильную группы, которые расположены между двумя другими химическими группами и служат для их соединения. Таким образом, "(1-6С)алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с одним - шестью атомами углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с тремя - шестью атомами углерода, например метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен и т.п.
[0041] "(2-6С)Алкенилен" означает линейный двухвалентный углеводородный радикал с двумя - шестью атомами углерода или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал с тремя - шестью атомами углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например, как в этенилене, 2,4-пентадиенилене и т.п.
[0042] "(2-6С)Алкинилен" означает линейный двухвалентный углеводородный радикал с двумя - шестью атомами углерода или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал с тремя - шестью атомами углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например, как в этинилене, пропинилене и бутинилене и т.п.
[0043] "(3-8С)Циклоалкил" означает углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или бицикло[2.2.1]гептил.
[0044] "(3-8С)Циклоалкенил" означает углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил, такой как 3-циклогексен-1-ил, или циклооктенил.
[0045] "(3-8С)Циклоалкил-(1-6С)алкилен" означает (3-8С)циклоалкильную группу, ковалентно присоединенную к (1-6С)алкиленовой группе, обе из которых определены в данном документе.
[0046] Термин "галоген" или "галогено" относится к фтору, хлору, брому и йоду.
2
[0047] Термин "гетероциклил", "гетероциклический" или "гетероцикл" означает неароматическую(неароматические) насыщенную(насыщенные) или частично насыщенную(насыщенные) моноциклическую(моноциклические), конденсированную(конденсированные), соединенную(соединенные) мостиковой связью или спиро-бициклическую(спиро-бициклические) гетероциклическую(гетероциклические) кольцевую(кольцевые) систему(системы). Моноциклические гетероциклические кольца содержат от приблизительно 3 до 12 (соответственно, от 3 до 7) атомов кольца, при этом от 1 до 5 (соответственно, 1, 2 или 3) гетероатомов в кольце выбраны из азота, кислорода или серы. Бициклические гетероциклы содержат в кольце от 7 до 17 атомов-членов, соответственно, от 7 до 12 атомов-членов. Бициклические гетероциклические кольца могут представлять собой конденсированные, спиро- или соединенные мостиковой связью кольцевые системы. Примеры гетероциклических групп включают циклические простые эфиры, такие как оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, диоксанил, и замещенные циклические простые эфиры. Гетероциклы, содержащие атом азота, включают, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидротриазинил, тетрагидропиразолил и т.п. Характерные серосодержащие гетероциклы включают тетрагидротиенил, дигидро-1,3-дитиол, тетрагидро-2H-тиопиран и гексагидротиепин. Другие гетероциклы включают дигидрооксатиолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидрооксадиазолил, тетрагидродиоксазолил, тетрагидрооксатиазолил, гексагидротриазинил, тетрагидрооксазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиримидинил, диоксолинил, октагидробензофуранил, октагидробензимидазолил и октагидробензотиазолил. Касательно гетероциклов, содержащих серу, также включены гетероциклы с окисленной серой, содержащие SO-или SO-группы. Примеры включают сульфоксидные и сульфоновые формы тетрагидротиенила и тиоморфолинила, такие как тетрагидротиен-1,1-диоксид и тиоморфолинил-1,1-диоксид. Подходящим примером гетероциклильной группы, которая несет 1 или 2 оксо- (=O) или тиоксо- (=S) заместителя, является, например, 2-оксопирролидинил, 2-тиоксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-тиоксоимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2,5-диоксопирролидинил, 2,5-диоксоимидазолидинил или 2,6-диоксопиперидинил. Конкретные гетероциклильные группы представляют собой насыщенные моноциклические 3-7-членные гетероциклилы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, например азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил-1,1-диоксид, тиоморфолинил, тиоморфолинил-1,1-диоксид, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил или гомопиперазинил. Специалисту будет понятно, что какой-либо гетероцикл может быть связан с другой группой посредством какого-либо подходящего атома, например посредством атома углерода или азота. Тем не менее, ссылка в данном документе на пиперидино или морфолино относится к пиперидин-1-ильному или морфолин-4-ильному кольцу, которое связано с помощью атома азота кольца.
th
[0048] Под "соединенными мостиковой связью кольцевыми системами" подразумевают кольцевые системы, в которых два кольца являются связанными посредством более двух атомов, см., например, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4 Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992. Примеры соединенных мостиковой связью гетероциклильных кольцевых систем включают аза-бицикло[2.2.1]гептан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, аза-бицикло[2.2.2]октан, аза-бицикло[3.2.1]октан и хинуклидин.
[0049] Под "спиро-бициклическими кольцевыми системами" авторы настоящего изобретения подразумевают, что две кольцевые системы являются связанными посредством одного общего спиро-атома углерода, т.е. гетероциклическое кольцо связано с дополнительным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом через один спиро-атом углерода. Примеры спиро-кольцевых систем включают 6-азаспиро[3.4]октан, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан, 2-азаспиро[3.3]гептаны, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаны, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан и 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан.
[0050] "Гетероциклил(1-6С)алкил" означает гетероциклильную группу, ковалентно присоединенную к (1-6С)алкиленовой группе, обе из которых определены в данном документе.
[0051] Термин "гетероарил" или "гетероароматический" означает ароматическое моно-, би- или полициклическое кольцо, содержащее один или несколько (например, 1-4, в частности, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Термин гетероарил включает как одновалентное соединение, так и двухвалентное соединение. Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов кольца, и, как правило, от пяти до десяти членов кольца. Гетероарильная группа может представлять собой, например, 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклические кольцо, например бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленного колец или двух конденсированных шестичленных колец. Каждое кольцо может содержать не более приблизительно четырех гетероатомов, как правило, выбранных из азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо будет содержать не более 3 гетероатомов, чаще не более 2, например один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один атом азота кольца. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по сути, неосновными, как в случае атома азота индола или пиррола. В общем случае количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители кольца в виде аминогрупп, будет составлять менее пяти.
[0052] Примеры гетероарила включают фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазенил, бензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиазолил, индазолил, пуринил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, птеридинил, нафтиридинил, карбазолил, феназинил, бензизохинолинил, пиридопиразинил, тиено[2,3-b]фуранил, 2Н-фуро[3,2-b]-пиранил, 5Н-пиридо[2,3-d]-о-оксазинил, 1Н-пиразоло[4,3-d]-оксазолил, 4Н-имидазо[4,5-d]тиазолил, пиразино[2,3-d]пиридазинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил. "Гетероарил" также охватывает частично ароматические би- или полициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо представляет собой ароматическое кольцо, и одно или несколько других колец представляют собой неароматическое, насыщенное или частично насыщенное кольцо, при условии, что по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Примеры частично ароматических гетероарильных групп включают, например, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, дигидробензтиенил, дигидробензфуранил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 2,2-диоксо-1,3-дигидро-2-бензотиенил, 4,5,6,7-тетрагидробензофуранил, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразинил и 3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинил.
[0053] Примеры пятичленных гетероарильных групп включают без ограничения пирролильную, фуранильную, тиенильную, имидазолильную, фуразанильную, оксазолильную, оксадиазолильную, оксатриазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиразолильную, триазолильную и тетразолильную группы.
[0054] Примеры шестичленных гетероарильных групп включают без ограничения пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.
[0055] Например, бициклическая гетероарильная группа может представлять собой группу, выбранную из следующего:
бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца;
пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца;
пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;
пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца;
пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;
пиразинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;
имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;
оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;
изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;
тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;
изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;
тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца;
фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца;
циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца; и
циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца.
[0056] Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают без ограничения бензфуранильную, бензтиофенильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, бензизоксазолильную, бензтиазолильную, бензизотиазолильную, изобензофуранильную, индолильную, изоиндолильную, индолизинильную, индолинильную, изоиндолинильную, пуринильную (например, аденинильную, гуанинильную), индазолильную, бензодиоксолильную и пиразолопиридинильную группы.
[0057] Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают без ограничения хинолинильную, изохинолинильную, хроманильную, тиохроманильную, хроменильную, изохроменильную, хроманильную, изохроманильную, бензодиоксанильную, хинолизинильную, бензоксазинильную, бензодиазинильную, пиридопиридинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную, фталазинильную, нафтиридинильную и птеридинильную группы.
[0058] "Гетероарил(1-6С)алкил" означает гетероарильную группу, ковалентно присоединенную к (1-6С)алкиленовой группе, обе из которых определены в данном документе. Примеры гетероаралкильных групп включают пиридин-3-илметил, 3-(бензофуран-2-ил)пропил и т.п.
[0059] Термин "арил" означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, содержащее от 5 до 12 атомов углерода. Термин арил включает как одновалентное соединение, так и двухвалентное соединение. Примеры арильных групп включают без ограничения фенил, бифенил, нафтил и т.п. В конкретном варианте осуществления арил представляет собой фенил.
[0060] Термин "арил(1-6С)алкил" означает арильную группу, ковалентно присоединенную к (1-6С)алкиленовой группе, обе из которых определены в данном документе. Примеры арил-(1-6С)алкильных групп включают бензил, фенилэтил и т.п.
[0061] В данном описании также употребляется несколько составных терминов для описания групп, содержащих более одной функциональной группы. Такие термины будут понятны специалисту в данной области техники. Например, гетероциклил(m-nC)алкил включает (m-nC)алкил, замещенный гетероциклилом.
2
3
1
1
[0062] Термин "необязательно замещенная" относится к каким-либо группам, структурам или молекулам, которые замещены, и к таковым, которые не являются замещенными. Термин "где любая/какая-либо СН-, СН-, СН-группа или гетероатом (т.е. NH) в составе R-группы необязательно замещены", соответственно, означает, что (какой-либо) один из водородных радикалов R-группы замещен соответствующей предусмотренной группой.
[0063] Если необязательные заместители выбраны из "одной или нескольких" групп, то следует понимать, что данное определение включает все заместители, выбранные из одной из определенных групп, или заместители, выбранные из двух или более определенных групп.
[0064] Выражение "соединение согласно настоящему изобретению" означает такие соединения, которые раскрыты в данном документе, как в общем случае, так и конкретно.
Соединения согласно настоящему изобретению
[0065] В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам, характеризующимся структурной формулой (I), показанной ниже:
где:
НЕТ выбран из одного из следующих:
где  обозначает точку присоединения;
1
R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы
-L-Y-Q,
где:
L отсутствует или представляет собой (1-5С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
2
a
a
a
a
b
a
a
2
a
a
2
a
b
Y отсутствует или представляет собой О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), N(R)C(O)O, OC(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
c
d
c
c
c
c
d
c
d
c
y
c
2
d
c
d
2
c
d
c
e
2
z
c
d
c
d
e
c
d
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, арил, (3-10С)циклоалкил, (3-10С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где у равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, Si(R)(R)R или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R, R и R независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или R и R могут быть связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидроксила; или
Q необязательно замещен группой формулы:
1
Q1
1
-L-LZ,
где:
1
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q1
2
f
f
f
g
f
f
f
2
f
f
2
f
g
L отсутствует или выбран из либо О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), N(R)C(O)O, OC(O)N(R), S(O)N(R), либо N(R)SO, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
1
1
h
i
h
h
h
h
i
h
i
h
ya
h
2
i
h
i
2
h
2
za
i
h
h
i
a
a
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
1a
1b
каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила или меркапто;
j
j
W выбран из О, S или NR, где R выбран из водорода или (1-2С)алкила;
связи а, b, с и d независимо выбраны из одинарной или двойной связи;
1
2
k
1
k
1
каждый из X и Х независимо выбран из N или CR, если связь а представляет собой двойную связь, или NR или CRR если связь а представляет собой одинарную связь;
где
k
k1
k1
k1
k2
k1
k2
k1
yb
k1
2
k2
k1
k2
2
k1
2
zb
k1
k2
b
b
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена;
1
R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
k1
k2
каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
3
m
n
m
n
Х выбран из N или CR, если связь b представляет собой двойную связь, или NR или CRR, если связь b представляет собой одинарную связь;
где
m
m1
m1
m1
m2
m1
m2
m1
yc
m1
2
m2
m1
m2
2
m1
2
zc
m1
m2
c
c
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена;
n
R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
m1
m2
каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
4
o
x
o
x
Х выбран из N или CR, если связь d представляет собой двойную связь, или NR или CRR, если связь d представляет собой одинарную связь;
где
o
o1
o1
o1
o2
o1
o2
o1
yd
o1
2
o2
o1
o2
2
o1
2
zd
o1
o2
d
d
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR(где z равняется 1, 2 или 3); при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена;
x
R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
o1
o2
каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
2
R выбран из водорода, (1-4С)алкила или группы формулы
2
2
2
-L-Y-Q,
где:
2
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
2
p
p
Y отсутствует или представляет собой С(О), С(O)O, C(O)N(R), где R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
2
2
q
r
q
q
r
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
3
R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
y
y
y
y
y1
2
y
y
2
y
y1
Y представляет собой С(О), C(O)N(R), C(O)N(R)O, N(R)(O)C, С(O)O, ОС(О), N(R)C(O)N(R), SON(R), N(R)SO, оксазолил, триазолил, оксадиазолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиразолил, пирролил или тетразолил, при этом R и R независимо выбраны из водорода или (1-2С)алкила; и
3
3
z
aa
z
z
aa
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z,
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q4
2
ab
ab
ab
ac
ab
ab
ab
2
ab
ab
2
ab
ac
L отсутствует или выбран из либо О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), N(R)C(O)O, OC(O)N(R), S(O)N(R), либо N(R)SO, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
ad
ae
ad
ad
ad
ad
ae
ad
ae
ad
ye
ad
2
ae
ad
ae
2
ad
2
ze
ad
ae
ad
ae
e
e
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или
3
y
Q и R связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидроксила;
1
2
3
4
при условии, что только один или два из X, Х, Х или Х могут представлять собой N.
1
1a
1b
1
2
3
4
2
3
[0066] Конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают, например, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, где, если не указано иное, каждый из НЕТ, R, R, R, W, связей a, b, с и d, X, X, X, X, R и R и любых связанных групп-заместителей имеет любое из значений, определенных выше в данном документе или в любом из параграфов (1)-(68) ниже в данном документе:
(1) НЕТ выбран из одного из следующих:
(2) НЕТ выбран из одного из следующих:
(3) НЕТ выбран из одного из следующих:
(4) НЕТ выбран из одного из следующих:
(5) НЕТ выбран из одного из следующих:
(6) НЕТ выбран из одного из следующих:
(7) НЕТ представляет собой:
1
(8) R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы
-L-Y-Q,
где:
L отсутствует или представляет собой (1-5С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
2
a
a
a
2
a
a
2
a
Y отсутствует или представляет собой О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), S(O)N(R) или N(R)SO, при этом R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
c
d
c
c
c
c
d
c
d
c
y
c
2
d
c
d
2
c
d
c
e
2
z
d
c
c
d
e
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, арил, (3-10С)циклоалкил, (3-10С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где у равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, Si(R)(R)R или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R, R и R независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
c
d
или R и R могут быть связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси; или
Q необязательно замещен группой формулы:
1
Q1
1
-L-L-Z,
где:
1
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила;
Q1
2
f
f
f
f
2
f
f
2
f
L отсутствует или выбран из либо О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)O, S(O)N(R), либо N(R)SO, где R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
1
1
h
i
h
h
i
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR или OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
1
(9) R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы
-L-Y-Q,
где:
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
a
a
a
2
a
a
2
a
Y отсутствует или представляет собой О, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), S(O)N(R) или N(R)SO, при этом R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
c
d
c
c
c
c
d
c
d
c
y
c
2
d
c
d
2
c
d
c
e
2
z
d
c
c
d
e
c
d
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, арил, (3-10С)циклоалкил, (3-10С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где у равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, Si(R)(R)R или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R, R и R независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или R и R могут быть связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси; или
Q необязательно замещен группой формулы:
1
Q1
1
-L-LZ,
где:
1
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила;
Q1
f
f
f
f
L отсутствует или выбран из либо С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), либо N(R)C(O)O, при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
1
1
h
i
h
h
i
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, NRR или OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или циклопропила;
1
(10) R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы
-L-Y-Q,
где:
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
a
a
a
2
a
a
2
a
Y отсутствует или представляет собой О, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), S(O)N(R) или N(R)SO, при этом R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
c
d
c
c
c
c
d
c
d
c
y
c
2
d
c
d
2
c
d
c
e
2
z
d
c
c
d
e
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, арил, (3-10С)циклоалкил, (3-10С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где у равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, Si(R)(R)R или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R, R и R независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
c
d
или R и R могут быть связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси;
1
(11) R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы
-L-Y-Q,
где:
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
a
a
a
Y отсутствует или представляет собой С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R) или N(R)C(O), при этом R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
c
d
c
c
c
c
d
c
d
c
y
c
2
d
c
d
2
c
d
c
e
2
z
d
c
c
d
e
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, арил, (3-10С)циклоалкил, (3-10C)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где у равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, Si(R)(R)R или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R, R и R независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
1
c
d
c
c
c
c
d
c
d
c
y
c
2
d
c
d
2
c
d
c
e
2
z
d
c
c
d
e
(12) R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, арила, (3-10C)циклоалкила, (3-10С)циклоалкенила, гетероарила или гетероциклила; при этом каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где у равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, Si(R)(R)R или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R, R и R независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
1
c
d
c
d
c
e
c
d
e
(13) R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-6С)алкила, (3-10С)циклоалкила или гетероциклила; при этом каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR или Si(R)(R)R; при этом каждый из R, R и R независимо выбран из водорода или (1-6С)алкила;
1
c
d
c
2
c
d
c
e
c
d
e
(14) R выбран из водорода, (1-6С)алкила, 4-7-членного гетероциклила или (3-10С)циклоалкила; при этом каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, NRR, OR, S(O)R или Si(R)(R)R; при этом каждый из R, R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
1
c
d
c
2
c
c
d
(15) R выбран из водорода, (4-6С)алкила или 4-7-членного гетероциклила; при этом каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, NRR, OR или S(O)R; при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
1
c
d
c
d
c
e
c
d
e
(16) R выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-10С)циклоалкила; при этом каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, NRR, OR или Si(R)(R)R; при этом каждый из R, R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
1
c
d
c
e
c
d
e
(157) R выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила; при этом каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, OR или Si(R)(R)R; при этом каждый из R, R и R независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила;
1
(18) R представляет собой (1-6С)алкил или (4-6С)циклоалкил;
1
(19) R представляет собой (4-6С)алкил;
1
(20) R представляет собой трет-бутил;
1a
1b
(21) каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси;
1a
1b
(22) каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)алкокси, амино, циано или гидрокси;
1a
1b
(23) каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
1a
1b
(24) каждый из R и R представляет собой водород;
(25) W выбран из О или S;
(26) W представляет собой О;
(27) все связи а, b, с и d представляют собой двойные связи;
(28) все связи а, b, с и d представляют собой одинарные связи;
1
2
k
1
k
1
(29) каждый из X и Х независимо выбран из N или CR, если связь а представляет собой двойную связь, или NR или CRR, если связь а представляет собой одинарную связь;
где
k
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена; и
1
R выбран из водорода или (1-4С)алкила;
1
2
k
1
k
1
(30) каждый из X и Х независимо выбран из N или CR, если связь а представляет собой двойную связь, или NR или CRR, если связь а представляет собой одинарную связь;
где
k
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила; и
1
R выбран из водорода или (1-4С)алкила;
1
2
k
k
(31) каждый из X и Х независимо выбран из N или CR, и связь а представляет собой двойную связь, при этом R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила или амино;
1
2
k
k
(32) X и Х представляют собой CR, и связь а представляет собой двойную связь, при этом R выбран из водорода, галогена или (1-4С)алкила;
1
2
(33) каждый из Х и Х независимо выбран из N или СН, и связь а представляет собой двойную связь;
1
2
(34) X и Х представляют собой СН, и связь а представляет собой двойную связь;
3
1
n
m
n
(35) Х выбран из N или CR, если связь b представляет собой двойную связь, или NR или CRR, если связь b представляет собой одинарную связь;
где
m
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена; и
n
R выбран из водорода или (1-4С)алкила;
3
m
n
m
n
(36) Х выбран из N или CR, если связь b представляет собой двойную связь, или NR или CRR, если связь b представляет собой одинарную связь;
где:
m
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила; и
n
R выбран из водорода или (1-4С)алкила;
3
m
m
(37) Х выбран из N или CR, и связь b представляет собой двойную связь, при этом R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила или амино;
3
m
m
(38) Х представляет собой CR, и связь b представляет собой двойную связь, при этом R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила или амино;
3
(39) Х выбран из N или СН, и связь b представляет собой двойную связь;
3
(40) Х представляет собой СН, и связь b представляет собой двойную связь;
4
o
x
o
x
(41) X выбран из N или CR если связь d представляет собой двойную связь, или NR или CRR, если связь d представляет собой одинарную связь;
где
o
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена; и
x
R выбран из водорода или (1-4С)алкила;
4
o
x
o
x
(42) Х выбран из N или CR, если связь d представляет собой двойную связь, или NR или CRR, если связь d представляет собой одинарную связь;
где
o
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано или (2С)алкинила; и
x
R выбран из водорода или (1-4С)алкила;
4
o
o
o1
o1
o1
o2
o1
o2
o1
yd
o1
2
o2
o1
o2
2
o1
2
zd
o1
o2
o1
o2
d
d
(43) Х выбран из N или CR, и связь d представляет собой двойную связь, при этом R выбран из галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена; и при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
4
o
o
(44) X выбран из N или CR, и связь d представляет собой двойную связь, при этом R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано или (2С)алкинила;
4
o
o
(45) Х представляет собой CR, и связь d представляет собой двойную связь, при этом R выбран из галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано или (2С)алкинила;
4
o
o
(46) X представляет собой CR, и связь d представляет собой двойную связь, при этом R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила или амино;
4
o
o
(47) Х представляет собой CR, и связь d представляет собой двойную связь, при этом R выбран из галогена или (1-4С)алкила;
4
o
o
(48) X представляет собой CR, и связь d представляет собой двойную связь, при этом R представляет собой галоген (например, хлор, бром или фтор, в частности хлор);
2
(49) R выбран из водорода, (1-4С)алкила или группы формулы
2
2
2
-L-Y-Q,
где:
2
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
2
p
p
Y отсутствует или представляет собой С(О), С(O)O C(O)N(R), где R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
2
2
q
r
q
q
r
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
2
(50) R выбран из водорода, (1-4С)алкила или группы формулы
2
2
-Y-Q,
где:
2
p
p
Y отсутствует или представляет собой С(О), С(O)O, C(O)N(R), где R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
2
2
q
r
q
q
r
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, NRR, OR, при этом каждый из R, и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
2
(51) R выбран из водорода, (1-4С)алкила или группы формулы
2
2
-Y-Q,
где:
2
p
p
Y представляет собой C(O)N(R), где R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
2
2
Q представляет собой (1-6С)алкил, арил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано или гидрокси;
2
(52) R выбран из водорода или (1-4С)алкила;
2
(53) R представляет собой водород;
3
(54) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
y
y
y
y
y1
2
y
y
2
y
y1
Y представляет собой С(О), C(O)N(R), C(O)N(R)O, N(R)(O)C, С(O)O, ОС(О), N(R)C(O)N(R), SON(R), N(R)SO, оксазолил, триазолил, оксадиазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил или тетразолил, при этом R и R независимо выбраны из водорода или (1-2С)алкила; и
3
3
z
aa
z
z
aa
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z,
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q4
ab
ab
ab
2
ab
ab
2
ab
L отсутствует или выбран из либо О, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), S(O)N(R), либо N(R)SO, при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
ad
ae
ad
ad
ad
ad
ae
ad
ae
ad
ye
ad
2
ae
ad
ae
2
ad
2
ze
ad
ae
ad
ae
e
e
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или
3
y
Q и R связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидроксила;
3
(55) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
y
y
y
Y представляет собой С(О), C(O)N(R), N(R)(O)C, С(O)O, ОС(О), триазолил, оксадиазолил или тетразолил, при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
3
3
z
aa
z
z
aa
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z,
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3C)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q4
2
ab
ab
ab
ac
ab
ab
ab
2
ab
ab
2
ab
ac
L отсутствует или выбран из либо О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), N(R)C(O)O, OC(O)N(R), S(O)N(R), либо N(R)SO, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
ad
ae
ad
ad
ad
ad
ae
ad
ae
ad
ye
ad
2
ae
ad
ae
2
ad
2
ze
ad
ae
ad
ae
e
e
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
3
(56)R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
y
y
y
y
y1
y
2
y
y1
Y представляет собой С(О), C(O)N(R), C(O)N(R)O, N(R)(O)C, С(O)O, ОС(О), N(R)C(O)N(R), N(R)SO, оксазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил или тетразолил, при этом R и R независимо выбраны из водорода или (1-2С)алкила; и
3
3
z
aa
z
z
aa
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z,
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q4
ab
ab
ab
2
ab
ab
2
ab
L отсутствует или выбран из либо О, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), S(O)N(R), либо N(R)SO, при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
ad
ae
ad
ad
ad
ad
ae
ad
ae
ad
ye
ad
2
ae
ad
ae
2
ad
2
ze
ad
ae
ad
ae
e
e
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или
3
y
Q и R связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидроксила;
3
(57) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
y
y
y
y
Y представляет собой С(О), C(O)N(R), C(O)N(R)O, N(R)(O)C, C(O)O, OC(O), при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
3
3
z
aa
z
z
aa
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z,
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q4
ab
ab
ab
2
ab
ab
2
ab
L отсутствует или выбран из либо О, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), S(O)N(R), либо N(R)SO, при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
ad
ae
ad
ad
ad
ad
ae
ad
ae
ad
ye
ad
2
ae
ad
ae
2
ad
2
ze
ad
ae
ad
ae
e
e
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или
3
y
Q и R связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидроксила;
3
(58) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
y
y
y
y
Y представляет собой С(О), C(O)N(R), C(O)N(R)O, N(R)(O)C, C(O)O, OC(O), при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
3
3
z
aa
z
z
aa
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z,
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q4
ab
ab
ab
2
ab
ab
2
ab
L отсутствует или выбран из либо О, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), S(O)N(R), либо N(R)SO, при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
ad
ae
ad
ad
ad
ad
ae
ad
ae
ad
ye
ad
2
ae
ad
ae
2
ad
2
ze
ad
ae
ad
ae
e
e
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или
3
y
Q и R связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидроксила;
3
(59) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
y
y
y
y
Y представляет собой С(О), C(O)N(R), N(R)(O)C, C(O)N(R)O, С(O)O, ОС(О), при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
3
3
z
aa
z
z
aa
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z,
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен;
Q4
ab
ab
ab
2
ab
ab
2
ab
L отсутствует или выбран из либо О, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), S(O)N(R), либо N(R)SO, при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
ad
ae
ad
ad
ad
ad
ae
ad
ae
ad
ye
ad
2
ae
ad
ae
2
ad
2
ze
ad
ae
ad
ae
e
e
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
3
(60) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
y
y
Y представляет собой C(O)N(R), при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
3
3
z
aa
z
z
aa
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z,
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q4
2
ab
ab
ab
ac
ab
ab
ab
2
ab
ab
2
ab
ac
L отсутствует или выбран из либо О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), N(R)C(O)O, OC(O)N(R), S(O)N(R), либо N(R)SO, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
ad
ae
ad
ad
ad
ad
ae
ad
ae
ad
ye
ad
2
ae
ad
ae
2
ad
2
ze
ad
ae
ad
ae
e
e
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или
3
y
Q и R связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидроксила;
3
(61) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
y
y
Y представляет собой C(O)N(R), при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
3
3
z
aa
z
z
aa
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z,
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q4
2
ab
ab
ab
ac
ab
ab
ab
2
ab
ab
2
ab
ac
L отсутствует или выбран из либо О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), N(R)C(O)O, OC(O)N(R), S(O)N(R), либо N(R)SO, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
ad
ae
ad
ad
ad
ad
ae
ad
ae
ad
ye
ad
2
ae
ad
ae
2
ad
2
ze
ad
ae
ad
ae
e
e
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, ОС(О)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где y равняется 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
3
(62) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
Y представляет собой C(O)NH; и
3
3
z
aa
z
z
aa
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z,
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен;
Q4
ab
ab
ab
L отсутствует или выбран из либо О, N(R), С(О), С(O)O, либо C(O)N(R), при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси;
3
(63) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
y
y
y
Y представляет собой С(О), C(O)N(R), N(R)(O)C или С(O)O, при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
3
3
z
aa
z
z
aa
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z,
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен;
Q4
ab
ab
ab
L отсутствует или выбран из либо О, N(R), С(О), С(O)O, либо C(O)N(R), при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси;
3
(64) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
Y представляет собой C(O)NH; и
3
3
z
aa
z
z
aa
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
Q4
4
-L-Z,
где:
Q4
ab
ab
ab
L отсутствует или выбран из либо О, N(R), С(О), С(O)O, либо C(O)N(R), при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z4 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси;
3
(65) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
Y представляет собой C(O)NH; и
3
3
z
aa
z
z
aa
3
Q представляет собой (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
Q4
4
-L-Z,
где:
Q4
ab
ab
ab
L отсутствует или выбран из либо О, N(R), С(О), С(O)O, либо C(O)N(R), при этом R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси;
3
(66) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
Y представляет собой С(О), С(O)O или C(O)NH; и
3
3
z
aa
z
z
aa
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
3
(67) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
Y представляет собой C(O)NH; и
3
3
z
aa
z
z
aa
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
3
(68) R выбран из группы формулы
3
3
-Y-Q,
где:
3
Y представляет собой C(O)NH; и
3
3
z
aa
z
z
aa
Q представляет собой (1-6С)алкил, фенил, (3-6С)циклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, NRR или OR, при этом каждый из R и R независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила.
[0067] Соответственно, гетероарильная или гетероциклильная группа, определенная в данном документе, представляет собой моноциклическую гетероарильную или гетероциклильную группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S.
[0068] Соответственно, гетероарил представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S.
[0069] Соответственно, гетероциклильная группа представляет собой 4-, 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S. В наиболее подходящем случае, гетероциклильная группа представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S [например, морфолинил (например, 4-морфолинил), пиридинил, пиперазинил, гомопиперазинил или пирролидинонил].
[0070] Соответственно, арильная группа представляет собой фенил.
[0071] Соответственно, НЕТ является таким, как определено в любом из параграфов (1)-(7). В наиболее подходящем случае, НЕТ является таким, как определено в параграфе (7).
1
1
1
[0072] Соответственно, R является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20). В более подходящем случае, R является таким, как определено в любом из параграфов (12)-(20). В наиболее подходящем случае, R является таким, как определено в параграфе (20).
1a
1b
1a
1b
[0073] Соответственно, R и R являются такими, как определено в любом из параграфов (21)-(24). В наиболее подходящем случае, R и R являются такими, как определено в параграфе (24).
[0074] Соответственно, W является таким, как определено в любом из параграфов (25)-(26). В наиболее подходящем случае, W является таким, как определено в параграфе (26).
[0075] Соответственно, связи а, b, с и d являются такими, как определено в любом из параграфов (27)-(28). Соответственно, связи а, b, с и d являются такими, как определено в параграфе (28).
1
2
1
2
[0076] Соответственно, X и Х являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34). В наиболее подходящем случае, X и Х являются такими, как определено в параграфе (34).
3
3
[0077] Соответственно, Х является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40). В наиболее подходящем случае, Х является таким, как определено в параграфе (40).
4
4
[0078] Соответственно, X является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48). В наиболее подходящем случае, X является таким, как определено в параграфе (48).
2
2
2
[0079] Соответственно, R является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53). В более подходящем случае, R является таким, как определено в любом из параграфов (51)-(53). В наиболее подходящем случае, R является таким, как определено в параграфе (53).
3
3
[0080] Соответственно, R является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68). В наиболее подходящем случае, R является таким, как определено в параграфе (68).
[0081] В конкретной группе соединений согласно настоящему изобретению соединения характеризуются структурной формулой Ia (подопределение формулы (I)), показанной ниже, или соответствующими ей фармацевтически приемлемой солью, гидратом и/или сольватом:
1
2
3
4
2
3
y
где каждый из НЕТ, связей а, b, с и d, Х, Х, Х, X, R, Q и R имеет любое из значений, определенных в данном документе.
[0082] В одном варианте осуществления соединений формулы Ia:
НЕТ является таким, как определено в любом из параграфов (1)-(7) выше;
1
R является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;
1a
1b
R и R являются такими, как определено в любом из параграфов (21)-(24) выше;
связи а, b, с и d являются такими, как определено в любом из параграфов (27)-(28) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34) выше;
3
Х является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40) выше;
4
X является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48) выше;
2
R является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше;
y
R является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(63) выше; и
3
Q является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68).
[0083] В другом варианте осуществления соединений формулы Ia:
НЕТ является таким, как определено в параграфе (7) выше;
1
R является таким, как определено в параграфе (20) выше;
1a
1b
R и R являются такими, как определено в параграфе (24) выше;
связи a, b, с и d являются такими, как определено в параграфе (28) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в параграфе (34) выше;
3
Х является таким, как определено в параграфе (40) выше;
4
X является таким, как определено в параграфе (47) или (48) выше;
2
R является таким, как определено в параграфе (53) выше;
y
R представляет собой водород; и
3
Q является таким, как определено в параграфе (68).
[0084] В конкретной группе соединений согласно настоящему изобретению соединения характеризуются структурной формулой Ib (подопределение формулы (I)), показанной ниже, или соответствующими ей фармацевтически приемлемой солью, гидратом и/или сольватом:
1
1
2
3
4
2
3
y
где каждый из R, связей а, b, с и d, Х, Х, Х, Х, R, Q и R имеет любое из значений, определенных в данном документе.
[0085] В одном варианте осуществления соединений формулы Ib:
1
R является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;
связи а, b, с и d являются такими, как определено в любом из параграфов (27)-(28) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34) выше;
3
Х является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40) выше;
4
X является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48) выше;
2
R является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше; и
y
R является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(63) выше;
3
Q является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68).
[0086] В другом варианте осуществления соединений формулы Ib:
1
R является таким, как определено в параграфе (20) выше;
связи а, b, с и d являются такими, как определено в параграфе (28) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в параграфе (34) выше;
3
Х является таким, как определено в параграфе (40) выше;
4
X является таким, как определено в параграфе (47) или (48) выше;
2
R является таким, как определено в параграфе (53) выше;
y
R представляет собой водород; и
3
Q является таким, как определено в параграфе (68) выше.
[0087] В конкретной группе соединений согласно настоящему изобретению соединения характеризуются структурной формулой Ic (подопределение формулы (I)), показанной ниже, или соответствующими ей фармацевтически приемлемой солью, гидратом и/или сольватом:
1
1
2
3
4
2
3
y
где каждый из R, X, Х, Х, Х, R, Q и R имеет любое из значений, определенных в данном документе.
[0088] В одном варианте осуществления соединений формулы Ic:
1
R является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;
1
2
X и X являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34) выше;
3
Х является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40) выше;
4
X является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48) выше;
2
R является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше;
y
R является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(63) выше; и
3
Q является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68).
[0089] В другом варианте осуществления соединений формулы Ic:
1
R является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34) выше;
3
Х является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40) выше;
4
X представляет собой СН;
2
R является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше;
y
R является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(63) выше; и
3
Q является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68).
[0090] В еще одном варианте осуществления соединений формулы Ic:
1
R является таким, как определено в параграфе (20) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в параграфе (34) выше;
3
Х является таким, как определено в параграфе (40) выше;
4
X является таким, как определено в параграфе (48) выше;
2
R является таким, как определено в параграфе (53) выше;
y
R представляет собой водород; и
3
Q является таким, как определено в параграфе (68) выше.
[0091] В альтернативном варианте осуществления соединений формулы Ic:
1
R является таким, как определено в параграфе (20) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в параграфе (34) выше;
3
Х является таким, как определено в параграфе (40) выше;
4
X представляет собой СН;
2
R является таким, как определено в параграфе (53) выше;
y
R представляет собой водород; и
3
Q является таким, как определено в параграфе (68) выше.
[0092] В конкретной группе соединений согласно настоящему изобретению соединения характеризуются структурной формулой Id (подопределение формулы (I)), показанной ниже, или соответствующими ей фармацевтически приемлемой солью, гидратом и/или сольватом:
1
4
2
3
где каждый из R, X, R и Q имеет любое из значений, определенных в данном документе.
[0093] В одном варианте осуществления соединений формулы Id:
1
R является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;
4
X является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48) выше;
2
R является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше; и
3
Q является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68) выше.
[0094] В другом варианте осуществления соединений формулы Id:
1
R является таким, как определено в параграфе (20) выше;
4
X является таким, как определено в параграфе (48) выше;
2
R является таким, как определено в параграфе (53) выше; и
3
Q является таким, как определено в параграфе (68) выше.
[0095] В альтернативном варианте осуществления соединений формулы Id:
1
R является таким, как определено в параграфе (20) выше;
4
Х представляет собой СН;
2
R является таким, как определено в параграфе (53) выше; и
3
Q является таким, как определено в параграфе (68) выше.
[0096] В конкретной группе соединений согласно настоящему изобретению соединения характеризуются структурной формулой Ie (подопределение формулы (I)), показанной ниже, или соответствующими ей фармацевтически приемлемой солью, гидратом и/или сольватом:
1
2
3
2
3
o
где каждый из НЕТ, Х, Х, Х, R, R и R имеет любое из значений, определенных в данном документе.
[0097] В одном варианте осуществления соединений формулы Ie:
НЕТ является таким, как определено в любом из параграфов (1)-(7) выше;
1
R является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;
1a
1b
R и R являются такими, как определено в любом из параграфов (21)-(24) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34) выше;
3
Х является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40) выше;
o
R является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48) выше;
2
R является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше; и
3
R является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68).
[0098] В другом варианте осуществления соединений формулы Ie:
НЕТ является таким, как определено в параграфе (7) выше;
1
R является таким, как определено в параграфе (20) выше;
1a
1b
R и R являются такими, как определено в параграфе (24) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в параграфе (34) выше;
3
Х является таким, как определено в параграфе (40) выше;
o
R представляет собой галоген, в частности хлор;
2
R является таким, как определено в параграфе (53) выше; и
3
R является таким, как определено в параграфе (68).
[0099] В конкретной группе соединений согласно настоящему изобретению соединения характеризуются структурной формулой If (подопределение формулы (I)), показанной ниже, или соответствующими ей фармацевтически приемлемой солью, гидратом и/или сольватом:
1
2
3
2
o
3
y
где каждый из НЕТ, X, Х, Х, R, R, Q и R имеет любое из значений, определенных в данном документе.
[00100] В одном варианте осуществления соединений формулы If:
НЕТ является таким, как определено в любом из параграфов (1)-(7) выше;
1
R является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;
1a
1b
R и R являются такими, как определено в любом из параграфов (21)-(24) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34) выше;
3
Х является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40) выше;
o
R является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48) выше;
2
R является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше;
y
R является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(63) выше; и
3
Q является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68).
[00101] В другом варианте осуществления соединений формулы If:
НЕТ является таким, как определено в параграфе (7) выше;
1
R является таким, как определено в параграфе (20) выше;
1a
1b
R и R являются такими, как определено в параграфе (24) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в параграфе (34) выше;
3
Х является таким, как определено в параграфе (40) выше;
o
R представляет собой галоген, в частности хлор;
2
R является таким, как определено в параграфе (53) выше;
y
R представляет собой водород; и
3
Q является таким, как определено в параграфе (68).
[00102] В конкретной группе соединений согласно настоящему изобретению соединения характеризуются структурной формулой Ig (подопределение формулы (I)), показанной ниже, или соответствующими ей фармацевтически приемлемой солью, гидратом и/или сольватом:
1
2
3
1
2
o
3
y
где каждый из X, Х, Х, R, R, R, Q и R имеет любое из значений, определенных в данном документе.
[00103] В одном варианте осуществления соединений формулы Ig:
1
R является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34) выше;
3
X является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40) выше;
o
R является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48) выше;
2
R является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше;
y
R является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(63) выше; и
3
Q является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68).
[00104] В другом варианте осуществления соединений формулы Ig:
1
R является таким, как определено в параграфе (20) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в параграфе (34) выше;
3
Х является таким, как определено в параграфе (40) выше;
o
R представляет собой галоген, в частности хлор;
2
R является таким, как определено в параграфе (53) выше;
y
R представляет собой водород; и
3
Q является таким, как определено в параграфе (68).
[00105] Конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают любые из соединений, приведенных в качестве примера в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и, в частности, любые из следующих:
2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-индол-6-карбоксамид или
2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид.
[00106] Дополнительные конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают любые из соединений, приведенных в качестве примера в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и, в частности, любые из следующих:
2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-3)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-7-изопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-7-изопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-бром-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид или
2-(8-амино-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид.
[00107] Дополнительные конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают любые из соединений, приведенных в качестве примера в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и, в частности, любые из следующих:
2-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1-метилпиразол-3-ил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-бром-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-(2-метоксиэтил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[2-(диметиламино)этил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-(2-морфолиноэтил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-морфолинопропил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метокси-1H-индол-6-карбоксамид;
[2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1H-индол-6-ил]пирролидин-1-илметанон;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N,N-диметил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-(3-метоксипропил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[2-(2-морфолиноэтокси)этил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[2-[2-(диметиламино)этокси]этил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[3-(диметиламино)пропил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[3-(1-пиперидил)пропил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-(3-изопропоксипропил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(2-гидроксиэтил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(3-метоксипропил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(1-метилсульфонил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-метилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-3-ил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[1-[2-(диметиламино)этил]пиразол-3-ил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[1-[2-(диметиламино)этил]пиразол-3-ил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]пиразол-3-ил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(2-аминоэтил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-ил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-7-изопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(8-амино-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(8-амино-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фтор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-7-изопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1H-индол-6-карбоновая кислота;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-(оксан-4-ил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-(пропан-2-ил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-этил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-циклопропил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-фенил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-3-бром-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-7-(пропан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-7-(пропан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-7-(пропан-2-ил)имидазо[4,3-f][1,2,4]триазин-5-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-7-хлор-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-N-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1-метил-1H-индол-6-карбоновая кислота;
2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
N-(2-(4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-1H-индол-6-ил)ацетамид;
1-(2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-1H-индол-6-ил)пропан-1-он;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-N,1-диметил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-циклопропил-1H-индол-6-карбоксамид;
3-[3-хлор-6-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1H-индол-2-ил]-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
3-(3-хлор-6-оксазол-2-ил-1H-индол-2-ил)-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин;
1-изопропил-3-[6-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1H-индол-2-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин или
1-изопропил-3-(6-оксазол-2-ил-1H-индол-2-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
[00108] Дополнительные конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают любые из соединений, приведенных в качестве примера в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и, в частности, любые из следующих:
2-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-бром-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-(2-метоксиэтил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[2-(диметиламино)этил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-(2-морфолиноэтил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-(3-морфолинопропил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метокси-1H-индол-6-карбоксамид;
[2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1H-индол-6-ил]пирролидин-1-илметанон;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N,N-диметил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[2-[2-метоксиэтокси)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-(3-метоксипропил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[2-(2-морфолиноэтокси)этил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[2-[2-(диметиламино)этокси]этил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[3-(диметиламино)пропил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[3-(1-пиперидил)пропил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-(3-изопропоксипропил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(2-гидроксиэтил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(3-метоксипропил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(1-метилсульфонил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-метилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-3-ил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[1-(2-морфолиноэтил)пиразол-3-ил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[1-[2-(диметиламино)этил]пиразол-3-ил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]пиразол-3-ил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(2-аминоэтил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-[1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-ил]-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-циклобутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(8-амино-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фтор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-7-изопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1H-индол-6-карбоновая кислота;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-(оксан-4-ил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-(пропан-2-ил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-этил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-циклопропил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-фенил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-3-бром-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-7-(пропан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-7-(пропан-2-ил)имидазо[4,3-f][1,2,4]триазин-5-ил]-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоксамид;
1-(2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-1H-индол-6-ил)пропан-1-он;
2-(4-амино-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-циклопропил-1H-индол-6-карбоксамид;
3-[3-хлор-6-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1H-индол-2-ил]-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин или
3-(3-хлор-6-оксазол-2-ил-1H-индол-2-ил)-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
[00109] Дополнительные конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают любые из соединений, приведенных в качестве примера в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты и, в частности, любые из следующих:
2-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1-метилпиразол-3-ил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-циклогексил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-циклопентил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-7-изопропил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(8-амино-3-изопропилимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоксамид;
2-[4-амино-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-аминотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил}-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-[4-амино-7-(пропан-2-ил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5-ил]-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-7-хлор-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-с]пиримидин-3-ил}-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-N-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоксамид;
2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1-метил-1H-индол-6-карбоновая кислота;
2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-5-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид;
N-(2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-1H-индол-6-ил)ацетамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-N,1-диметил-1H-индол-6-карбоксамид;
1-изопропил-3-[6-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1H-индол-2-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин или
1-изопропил-3-(6-оксазол-2-ил-1H-индол-2-ил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
[00110] Различные функциональные группы и заместители, составляющие соединения формулы (I) и подформулы Ia-Ig, как правило, выбраны так, что молекулярная масса соединения формулы (I) не превышает 1000. Чаще, молекулярная масса соединения будет составлять менее 900, например менее 800, или менее 750, или менее 700, или менее 650. Более предпочтительно молекулярная масса составляет менее 600 и, например, составляет 550 или меньше.
[00111] Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения согласно настоящему изобретению представляет собой, например, соль присоединения кислоты соединения согласно настоящему изобретению, которая является достаточно основной, например солью присоединения кислоты, например, с неорганической или органической кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, муравьиной, лимонной, метансульфоновой или малеиновой кислотой. Кроме того, подходящая фармацевтически приемлемая соль соединения согласно настоящему изобретению, которая является достаточно кислой, представляет собой соль щелочного металла, например натриевую или калиевую соль, соль щелочноземельного металла, например кальциевую или магниевую соль, аммониевую соль или соль с органическим основанием, которое предоставляет фармацевтически приемлемый катион, например соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.
[00112] Соединения, которые характеризуются такой же молекулярной формулой, но отличаются по природе или последовательности связывания их атомов или расположению их атомов в пространстве, называются "изомерами". Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называются "стереоизомерами".
Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются "диастереомерами", а таковые, которые представляют собой не совпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга, называются "энантиомерами". В случае, когда соединение имеет центр асимметрии, например он связан с четырьмя различными группами, возможно наличие пары энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его центра асимметрии, и его описывают по правилам R- и S-последовательности Кана и Прелога или способом, при котором молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначают как правовращающий или левовращающий (т. е., как (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая энантиомеры в равных пропорциях, называется "рацемической смесью".
[00113] Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или несколько центров асимметрии; следовательно, такие соединения можно получать в виде отдельных (R)- или (S)-стереоизомеров или в виде их смесей. Если не указано иное, описание или наименование конкретного соединения в описании и формуле изобретения подразумевает включение как отдельных энантиомеров, так и их смесей, рацемических или других. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (см. обсуждение в главе 4 в "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001), например, посредством синтеза из оптически активных исходных веществ или посредством разделения рацемической формы. Некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут иметь центры геометрической изомерии (Е- и Z-изомеры). Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все оптические изомеры, диастереоизомеры и геометрические изомеры и их смеси, которые обладают антипролиферативной активностью.
[00114] Настоящее изобретение также охватывает соединения согласно настоящему изобретению, определенные в данном документе, которые предусматривают одно или несколько изотопных замещений. Например, Н может находиться в любой изотопной форме, в том числе 1Н, 2H(D) и 3Н (Т); С может находиться в любой изотопной форме, в том числе 12С, 13С и 14С; и О может находиться в любой изотопной форме, в том числе 16O и 18O; и т.п.
[00115] Также следует понимать, что определенные соединения формулы (I) или подформул Ia-Ig, могут существовать в сольватированных, а также в несольватированных формах, таких как, например, гидратированные формы. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые обладают антипролиферативной активностью.
[00116] Также следует понимать, что определенные соединения формулы I или подформул Ia-Ig, могут проявлять полиморфизм, и что настоящее изобретение охватывает все такие формы, которые обладают антипролиферативной активностью.
[00117] Соединения формулы I и подформул Ia-Ig, могут существовать в ряде различных таутомерных форм и ссылки на соединения формулы I и подформул Ia-Ig включают все такие формы. Во избежание недоразумений в случае, если соединение может существовать в одной из нескольких таутомерных форм, и только одна из них конкретно описана или показана, то все остальные формы при этом охвачены формулой I и подформулами Ia-Ig. Примеры таутомерных форм включают кето-, енол- и енолят-формы, как например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (показанных ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/энетиол и нитро/ацинитро.
[00118] Соединения формулы I и подформул Ia-Ig, содержащие функциональную аминогруппу, могут также образовывать N-оксиды. Ссылка в данном документе на соединение формулы I или подформул Ia-Ig, которое содержит функциональную аминогруппу, также включает N-оксид. В случае если соединение содержит несколько функциональных аминогрупп, один или несколько атомов азота могут быть окислены с образованием N-оксида. Конкретные примеры N-оксидов представляют собой N-оксиды, являющиеся производными третичного амина или атома азота азотсодержащего гетероцикла. N-оксиды могут быть образованы посредством обработки соответствующего амина с использованием окислителя, такого как пероксид водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), см., например, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience. Более конкретно N-оксиды можно получать с помощью процедуры согласно L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) при которой аминосоединение вводят в реакцию с мета-хлорпероксибензойной кислотой (mСРВА), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
[00119] Соединения формулы (I) и подформул Ia-Ig можно вводить в форме пролекарства, которое разрушается в организме человека или животного с высвобождением соединения согласно настоящему изобретению. Пролекарство можно применять с целью изменения физических свойств и/или фармакокинетических свойств соединения согласно настоящему изобретению. Пролекарство может быть образовано в случае если соединение согласно настоящему изобретению содержит подходящую группу или заместитель, к которому может присоединяться группа, модифицирующая свойства. Примеры пролекарств включают производные сложных эфиров, расщепляемые in vivo, которые могут образовываться при карбоксигруппе или гидроксигруппе в соединении формулы (I) или подформул Ia-Ig, и амидные производные, расщепляемые in-vivo, которые могут образовываться при карбоксигруппе или аминогруппе в соединении формулы (I) или подформулы Ia-Ig.
[00120] Соответственно, настоящее изобретение включает такие соединения формулы (I) и подформул Ia-Ig, определенные выше в данном документе, предоставляемые посредством органического синтеза и которые становятся доступными в организме человека или животного путем расщепления пролекарства на их основе. Соответственно, настоящее изобретение включает такие соединения формулы I и подформул Ia-Ig, которые получают с помощью способов органического синтеза, а также такие соединения, которые образуются в организме человека или животного посредством метаболизма соединения-предшественника, то есть соединение формулы (I) или подформул Ia-Ig может представлять собой соединение, получаемое синтетическим путем или образующееся в процессе метаболизма.
[00121] Подходящее фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы (I) или подформул Ia-Ig представляет собой соединение, которое исходя из обоснованного медицинского заключения является подходящим для введения в организм человека или животного при отсутствии видов нежелательной фармакологической активности и чрезмерной токсичности.
[00122] Различные формы пролекарства были описаны, например, в следующих документах:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, под ред. K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, под ред. H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, под ред. Krogsgaard-Larsen и H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", под ред. H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; и
h) E. Roche (редактор), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
[00123] Подходящее фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы I или подформул Ia-Ig, которое содержит карбоксигруппу, представляет собой, например, его сложный эфир, расщепляемый in vivo. Сложный эфир соединения формулы I или подформул Ia-Ig, расщепляемый in vivo, содержащий карбоксигруппу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который расщепляется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для получения карбоксигруппы включают С1-6алкиловые сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый и трет-бутиловый, С1-6алкоксиметиловые сложные эфиры, такие как метоксиметиловые сложные эфиры, С1-6алканоилоксиметиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловые сложные эфиры,
3-фталидиловые сложные эфиры, С3-8циклоалкилкарбонилокси-С1-6алкиловые сложные эфиры, такие как
циклопентилкарбонилоксиметиловый и 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый сложные эфиры,
2-оксо-1,3-диоксоленилметиловые сложные эфиры, такие как 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые сложные эфиры, и С1-6алкоксикарбонилокси- С1-балкиловые сложные эфиры, такие как метоксикарбонилоксиметиловый и 1-метоксикарбонилоксиэтиловый сложные эфиры.
[00124] Подходящее фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы (I) или подформул Ia-Ig, которое содержит гидроксигруппу представляет собой, например, его сложный эфир, расщепляемый in vivo. Сложный эфир или простой эфир, расщепляемые in vivo, соединения формулы I или подформул Ia-Ig, содержащий гидроксигруппу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир или простой эфир, который расщепляется в организме человека или животного с образованием исходного гидроксисоединения. Подходящие группы, образующие фармацевтически приемлемый сложный эфир, для получения гидроксигруппы включают группы сложных эфиров неорганических кислот, таких как сложные фосфатные эфиры (в том числе фосфорамидные циклические сложные эфиры). Дополнительные подходящие группы, образующие фармацевтически приемлемый сложный эфир, для получения гидроксигруппы включают C1-10алканоильные группы, такие как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенные бензоильная и фенилацетильная группы, C1-10алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонильная, N,N-(С1-6)2карбамоильная, 2-диалкиламиноацетильная и 2-карбоксиацетильная группы. Примеры кольцевых заместителей при фенилацетильной и бензоильной группах включают аминометил, N-алкиламинометил, N,N-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(С1-4алкил)пиперазин-1-илметил. Подходящие группы, образующие фармацевтически приемлемый простой эфир, для получения гидроксигруппы включают α-ацилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметильная и пивалоилоксиметильная группы.
[00125] Подходящее фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы (I) или подформул Ia-Ig, которое содержит карбоксигруппу, представляет собой, например, его амид, расщепляемый in vivo например амид, образованный с помощью амина, такого как аммиак, С1-4алкиламина, такого как метиламин, (С1-4алкил)2амина, такого как диметиламин, N-этил-N-метиламина или диэтиламина, С1-4алкокси-С2-4алкиламина, такого как 2-метоксиэтиламин, фенил-С1-4алкиламина, такого как бензиламин, и аминокислот, таких как глицин, или его сложный эфир.
[00126] Подходящее фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы I или подформул Ia-Ig, которое содержит аминогруппу, представляет собой, например, его амидное производное, расщепляемое in vivo. Подходящие фармацевтически приемлемые амиды, если исходить из аминогруппы, включают, например, амид, образованный с помощью C1-10алканоильных групп, таких как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенные бензоильная и фенилацетильная группы. Примеры заместителей в кольце при фенилацетильной и бензоильной группах включают аминометил, N-алкиламинометил, N,N-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и
4-(С1-4алкил)пиперазин-1-илметил.
[00127] Эффекты in vivo соединения формулы (I) или подформул Ia-Ig могут проявляться отчасти посредством одного или нескольких метаболитов, которые образуются в организме человека или животного после введения соединения формулы (I) или подформул Ia-Ig. Как указано выше в данном документе, эффекты in vivo соединения формулы (I) или подформул Ia-Ig могут также проявляться посредством метаболизма соединения-предшественника (пролекарства).
[00128] Хотя настоящее изобретение может относиться к любому соединению или конкретной группе соединений, определенных в данном документе, посредством необязательных, предпочтительных или подходящих признаков или иным образом через конкретные варианты осуществления, настоящее изобретение также может относиться к любому соединению или конкретной группе соединений, которая конкретно исключает указанные необязательные, предпочтительные или подходящие признаки или конкретные варианты осуществления.
[00129] Соответственно, настоящее изобретение исключает любые отдельные соединения, не обладающие биологической активностью, определенной в данном документе.
Синтез
[00130] Соединения согласно настоящему изобретению можно получать с помощью любой подходящей методики, известной из уровня техники. Конкретные способы получения таких соединений описаны далее в прилагаемых примерах.
[00131] В описании способов синтеза, описанных в данном документе, и в любых упомянутых способах синтеза, которые применяют для получения исходных веществ, следует понимать, что все предложенные реакционные условия, в том числе выбор растворителя, реакционной атмосферы, температуры реакции, продолжительности эксперимента и процедур обработки, могут быть выбраны специалистом в данной области техники.
[00132] Специалисту в области органического синтеза будет понятно, что функциональные группы, присутствующие в различных частях молекулы, должны быть совместимыми с используемыми реагентами и реакционными условиями.
[00133] Будет понятно, что в ходе синтеза соединений согласно настоящему изобретению в способах, определенных в данном документе, или в ходе синтеза определенных исходных веществ может быть необходимо защитить определенные группы-заместители для предотвращения их нежелательного участия в реакции. Специалисту в области химии будет понятно, когда такая защита является необходимой и каким образом такие защитные группы могут быть введены, а затем удалены.
[00134] Для примеров защитных групп смотри один из большого количества обзорных текстов по этому вопросу, например, 'Protective Groups in Organic Synthesis' под ред. Theodora Green (издатель: John Wiley & Sons). Защитные группы можно удалять с помощью любого подходящего способа, описанного в литературе или известного специалисту в области химии в качестве пригодного для удаления рассматриваемой защитной группы, при этом такие способы выбирают таким образом, чтобы эффект удаления защитной группы был с минимальным нарушением по отношению к группам, расположенным в другом месте в молекуле.
[00135] Таким образом, в случае если реагенты включают, например, группы, такие как амино, карбокси или гидрокси, может быть необходимо защитить группу в некоторых реакциях, упомянутых в данном документе.
[00136] В качестве примера, подходящая защитная группа для амино- или алкиламиногруппы представляет собой, например, ацильную группу, например алканоильную группу, такую как ацетильная, алкоксикарбонильную группу, например метоксикарбонильную, этоксикарбонильную или трет-бутоксикарбонильную группу, арилметоксикарбонильную группу, например бензилоксикарбонильную, или ароильную группу, например, бензоил. Условия снятия защиты для указанных выше защитных групп необходимо изменять в зависимости от выбора защитной группы. Таким образом, например, ацильную группу, такую как алканоильная или алкоксикарбонильная группа, или ароильную группу, можно удалять, например, посредством гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид лития или натрия. В качестве альтернативы, ацильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, посредством обработки с помощью подходящей кислоты, как, например, хлористоводородной, серной, или фосфорной кислоты, или трифторуксусной кислоты, и арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, посредством гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, или посредством обработки с помощью кислоты Льюиса, например трис(трифторацетата) бора. Подходящая альтернативная защитная группа для первичной аминогруппы представляет собой, например, фталоильную группу, которая может быть удалена посредством обработки с помощью алкиламина, например диметиламинопропиламина, или с помощью гидразина.
[00137] Подходящая защитная группа для гидроксигруппы представляет собой, например, ацильную группу, например алканоильную группу, такую как ацетильная, ароильную группу, например бензоил, или арилметильную группу, например бензил. Условия снятия защиты для указанных выше защитных групп необходимо будет изменять в зависимости от выбора защитной группы. Таким образом, например, ацильная группа, такая как алканоильная или ароильная группа, может быть удалена, например, посредством гидролиза с помощью подходящего основания, такого как гидроксид щелочного металла, например гидроксида лития, натрия, или аммиака. В качестве альтернативы, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть удалена, например, посредством гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле.
[00138] Подходящая защитная группа для карбоксигруппы представляет собой, например, образующую сложные эфиры группу, например метальную или этильную группу, которую можно удалять, например, посредством гидролиза с помощью основания, такого как гидроксид натрия, или, например, трет-бутильную группу, которую можно удалять, например, посредством обработки кислотой, например органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или, например, бензильную группу, которую можно удалять, например, посредством гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на угле.
[00139] В качестве защитной группы также можно применять смолы.
1
1a
1b
1
2
3
4
2
3
[00140] Методика, используемая для синтеза соединения формулы (I), будет изменяться в зависимости от природы НЕТ, R, R, R, W, X, X, X, X, R и R и любых групп-заместителей, связанных с ними. Подходящие способы их получения описаны далее в прилагаемых примерах.
[00141] После синтеза соединения формулы I посредством какого-либо из способов, определенных в данном документе, способы, кроме того, могут дополнительно предусматривать дополнительные стадии:
(i) удаления каких-либо присутствующих защитных групп;
(ii) превращения соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
(iii) образования его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и/или
(iv) образования его пролекарства.
1
1a
1b
1
2
3
4
2
3
[00142] Пример вышеуказанной стадии (ii) представляет собой случай, когда синтезируют соединение формулы (I) и затем одну или несколько групп из НЕТ, R, R, R, W, X, X, X, X, R и R можно дополнительно вводить в реакцию для изменения природы группы и обеспечения альтернативного соединения формулы (I). Например, соединение можно вводить в реакцию для превращения любой группы R в группу-заместитель, отличную от водорода.
[00143] Полученные в результате соединения формулы (I) можно выделять и очищать с применением методик, хорошо известных из уровня техники.
Биологическая активность
[00144] Биологические анализы, описанные в разделе Примеры в данном документе, можно применять для измерения фармакологических эффектов соединений согласно настоящему изобретению.
[00145] Хотя фармакологические свойства соединений формулы I изменяются при структурном изменении, как ожидалось, установлено, что соединения согласно настоящему изобретению являются активными в таких анализах в отношении RET, описанных в разделе Примеры.
50
50
50
[00146] в общем случае соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют IC, составляющую 1 мкМ или меньше, в анализе в отношении RET, описанном в разделе Примеры, при этом предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют IC, составляющую 200 нМ или меньше, и наиболее предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют IC, составляющую 50 нМ или меньше.
[00147] Соответственно, соотношение активности RET к активности KDR, измеренное в анализах в отношении RET и KDR, изложенное в разделе Примеры в данном документе, составляет более 5, в более подходящем случае более 10, в еще более подходящем случае более 25 и в наиболее подходящем случае более 100.
V804M
50
[00148] в ферментативном анализе в отношении RET, описанном в данном документе в разделе Примеры, соединения формулы I соответственно обладают активностью при менее 1 мкМ, при этом предпочтительные соединения демонстрируют активность при 100 нМ или меньше, и наиболее предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют IC, составляющую 50 нМ или меньше.
50
[00149] в клеточном анализе в отношении RET, описанном в данном документе в разделе Примеры, соединения формулы I соответственно обладают активностью при менее 1 мкМ, при этом предпочтительные соединения демонстрируют активность при 250 нМ или меньше, и наиболее предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют IC, составляющую 100 нМ или меньше.
V804M
50
[00150] в клеточном анализе в отношении RET, описанном в данном документе в разделе Примеры, соединения формулы I соответственно обладают активностью при менее 1 мкМ, при этом предпочтительные соединения демонстрируют активность при 500 нМ или меньше, и более предпочтительные соединения демонстрируют активность при 100 нМ или меньше, и наиболее предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют IC, составляющую 50 нМ или меньше.
[00151] Следующие соединения тестировали, но они не проявили необходимой активности в анализах, описанных в разделе Примеры ниже в данном документе:
2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1H-индол-5-карбоксамид;
2-{4-амино-1-трет-бутил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-циклогексил-1H-индол-6-карбоксамид.
2-{4-амино-1-трет-бутил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-индол-6-карбоксамид.
Фармацевтические композиции
[00152] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение согласно настоящему изобретению, определенное выше в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[00153] Композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, пастилок, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или настоек), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения посредством ингаляции (например, в виде тонко измельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения посредством инсуффляции (например, в виде тонко измельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного, внутрибрюшинного или внутримышечного введения доз или в виде суппозитория для введения доз ректальным способом).
[00154] Композиции согласно настоящему изобретению можно получать с помощью традиционных процедур с применением традиционных фармацевтических вспомогательных веществ, хорошо известных из уровня техники. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, одно или несколько красителей, подсластителей, ароматизаторов и/или консервантов.
[00155] Эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению для применения в терапии представляет собой количество, достаточное для лечения или предупреждения пролиферативного состояния, упомянутого в данном документе, замедления его развития и/или уменьшения выраженности симптомов, связанных с состоянием.
[00156] Количество активного ингредиента, которое объединяют с одним или несколькими вспомогательными веществами для получения единичной лекарственной формы, необходимо будет изменять в зависимости от индивидуума, лечение которого осуществляют, и конкретного пути введения. Например, состав, предназначенный для перорального введения людям, как правило, будет содержать, например, от 0,5 мг до 0,5 г активного вещества (в более подходящем случае от 0,5 до 100 мг, например от 1 до 30 мг), смешанного с подходящим и допустимым количеством вспомогательных веществ, которое может изменяться от приблизительно 5 до приблизительно 98 процентов по весу всей композиции.
[00157] Величина дозы соединения формулы I для терапевтических или профилактических целей, разумеется, будет изменяться в зависимости от природы и тяжести состояний, возраста и пола животного или пациента и пути введения в соответствии с хорошо известными основами медицины.
[00158] При применении соединения согласно настоящему изобретению для терапевтических или профилактических целей его, как правило, будут вводить таким образом, чтобы обеспечивать суточную дозу в диапазоне, например, от 0,1 мг/кг до 75 мг/кг веса тела, обеспечиваемую в случае необходимости в виде разделенных доз. В общем случае более низкие дозы будут вводить при использовании парентерального пути. Таким образом, например, для внутривенного или внутрибрюшинного введения, как правило, будут применять дозу в диапазоне, например, от 0,1 мг/кг до 30 мг/кг веса тела. Аналогично, для введения путем ингаляции будут применять дозу в диапазоне, например, от 0,05 мг/кг до 25 мг/кг веса тела. Пероральное введение также может быть подходящим, в частности, при применении в виде таблетки. Как правило, стандартные лекарственные формы будут содержать от приблизительно 0,5 мг до 0,5 г соединения согласно настоящему изобретению.
Варианты применения и нанесения в терапевтических целях
V804M
V804M
[00159] В настоящем изобретении предусмотрены соединения, которые выполняют функцию ингибиторов RET или ее мутантных форм (например RET). Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют улучшенную селективность в отношении RET или ее мутантных форм (например, RET) относительно KDR (т.е. они являются сильными ингибиторами RET и слабыми ингибиторами KDR).
V804M
[00160] Следовательно, в настоящем изобретении предусмотрен способ ингибирования ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET) in vitro или in vivo, при этом указанный способ включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе.
V804M
[00161] В настоящем изобретении также предусмотрен способ селективного ингибирования ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET) относительно ферментативной активности KDR in vitro или in vivo, при этом указанный способ включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе.
[00162] В настоящем изобретении также предусмотрен способ лечения заболевания или нарушения, в которые вовлечена активность киназы RET, у пациента, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата или фармацевтической композиции, определенных в данном документе.
[00163] В настоящем изобретении предусмотрен способ подавления пролиферация клеток in vitro или in vivo, при этом указанный способ включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе.
[00164] В настоящем изобретении предусмотрен способ лечения пролиферативного нарушения у пациента, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата или фармацевтической композиции, определенных в данном документе.
[00165] В настоящем изобретении предусмотрен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата или фармацевтической композиции, определенных в данном документе.
[00166] В настоящем изобретении предусмотрены соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват или фармацевтическая композиция, определенные в данном документе, для применения в терапии.
[00167] В настоящем изобретении предусмотрены соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват или фармацевтическая композиция, определенные в данном документе, для применения в лечении пролиферативного состояния.
[00168] В настоящем изобретении предусмотрены соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват или фармацевтическая композиция, определенные в данном документе, для применения в лечении рака. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак человека.
V804M
[00169] В настоящем изобретении предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе, для применения в ингибировании ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET).
V804M
[00170] В настоящем изобретении предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе, для применения в селективном ингибировании ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET) относительно ферментативной активности KDR.
[00171] В настоящем изобретении предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе, для применения в лечении заболевания или нарушения, в которые вовлечена активность киназы RET.
[00172] В настоящем изобретении предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для лечения пролиферативного состояния.
[00173] В настоящем изобретении предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака. Соответственно, лекарственный препарат предназначен для применения в лечении видов рака человека.
V804M
[00174] В настоящем изобретении предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для ингибирования ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET).
V804M
[00175] В настоящем изобретении предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для селективного ингибирования ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET) относительно ферментативной активности KDR.
[00176] В настоящем изобретении предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания или нарушения, в которые вовлечена активность киназы RET.
[00177] Термин "пролиферативное нарушение" применяют взаимозаменяемо в данном документе, и он относится к нежелательной или неконтролируемой клеточной пролиферации избыточных или атипичных клеток, которая является нежелательной, такой как неопластический или гиперпластический рост либо in vitro, либо in vivo. Примеры пролиферативных состояний включают без ограничения предраковую или злокачественную клеточную пролиферацию, в том числе без ограничения, злокачественные новообразования и опухоли, виды рака, виды лейкоза, псориаз, заболевания костей, фибропролиферативные нарушения (например, соединительных тканей) и атеросклероз. Клетки любого типа можно обрабатывать, в том числе без ограничения клетки легкого, толстой кишки, молочной железы, яичника, предстательной железы, печени, поджелудочной железы, головного мозга и кожи.
[00178] Антипролиферативные эффекты соединений согласно настоящему изобретению имеют конкретное применение в лечении видов рака человека (благодаря ингибированию с их помощью ферментативной активности киназы RET и/или селективному ингибированию ферментативной активности киназы RET относительно ферментативной активности KDR.
[00179] Противораковый эффект может возникать благодаря одному или нескольким механизмам, включая без ограничения регуляцию пролиферации клеток, подавление ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов), подавление метастазирования (распространения опухоли от места ее происхождения), подавление инвазии (распространения опухолевых клеток в соседние нормальные структуры) или стимулирование апоптоза (запрограммированной гибели клеток).
[00180] В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения пролиферативное состояние, подлежащее лечению, представляет собой рак, например, медуллярный рак щитовидной железы (МТС) или немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).
Пути введения
[00181] Соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, можно вводить субъекту посредством любого подходящего пути введения либо системно/периферически, либо местно (т.е. в место желаемого действия).
[00182] Пути введения включают без ограничения пероральный (например, прием внутрь); буккальный; подъязычный; трансдермальный (в том числе, например, с помощью пластыря, лейкопластыря и т.д.); чресслизистый (в том числе, например, с помощью пластыря, лейкопластыря и т.д.); интраназальный (например, с помощью назального спрея); глазной (например, с помощью глазных капель); легочный (например, с помощью ингаляционной или инсуффляционной терапии с использованием, например, аэрозоля, например, через рот или нос); ректальный (например, с помощью суппозитория или клизмы); вагинальный (например, с помощью вагинального суппозитория); парентеральный, например, путем инъекции, в том числе подкожной, интрадермальной, внутримышечной, внутривенной, внутриартериальной, внутрисердечной, интратекальной, интраспинальной, интракапсулярной, подкапсулярной, интраорбитальной, внутрибрюшинной, внутритрахеальной, внутрикожной, внутрисуставной, субарахноидальной и интрастернальной; путем имплантации депо или резервуара, например, подкожно или внутримышечно.
Комбинированные виды терапии
[00183] Антипролиферативное лечение, определенное выше в данном документе, можно применять в качестве монотерапии или оно может включать, в дополнение к соединению согласно настоящему изобретению, традиционные хирургическое вмешательство, или лучевую терапию, или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать применение одной или нескольких из следующих категорий противоопухолевых средств:
(i) другие антипролиферативные/антинеопластические лекарственные средства и их комбинации, применяемые в лекарственной терапии злокачественных опухолей, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламид и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозина арабинозид и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол и таксотер, и ингибиторы polo-подобной киназы); а также ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камптотецин);
(ii) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерона ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестогены (например, мегестрола ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, ворозол и эксеместан) и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид;
(iii) противоинвазивные средства [например, ингибиторы семейства c-Src киназ, такие как 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолин (AZD0530; международная заявка на патент WO 01/94341), N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамид (дазатиниб, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) и босутиниб (SKI-606), и ингибиторы металлопротеиназ, такие как маримастат, ингибиторы, воздействующие на функцию рецептора урокиназного активатора плазминогена, или антитела к гепараназе];
(iv) ингибиторы, воздействующие на функцию фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста и антитела к рецептору фактора роста (например, антитело к erbB2, представляющее собой трастузумаб [Herceptin™], антитело к EGFR, представляющее собой панитумумаб, антитело к erbB1, представляющее собой цетуксимаб [эрбитукс, С225], и любые антитела к фактору роста или рецептору фактора роста, раскрытые Stern et al. (Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29); такие ингибиторы также включают ингибиторы тирозинкиназы, например ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, ингибиторы тирозинкиназ семейства EGFR, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ZD 1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033), ингибиторы тирозинкиназы erbB2, такие как лапатиниб); ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов; ингибиторы семейства инсулинового фактора роста; ингибиторы семейства тромбоцитарного фактора роста, такие как иматиниб и/или нилотиниб (AMN107); ингибиторы серин/треонин киназ (например, ингибиторы передачи сигнала Ras/Raf, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например сорафениб (BAY 43-9006), типифарниб (R115777) и лонафарниб (SCH66336)), ингибиторы передачи сигнала в клетке посредством MEK и/или AKT киназ, ингибиторы c-kit, ингибиторы abl-киназы, ингибиторы PI3-киназы, ингибиторы Plt3-киназы, ингибиторы CSF-1R-киназы, ингибиторы киназы рецептора IGF (инсулиноподобного фактора роста); ингибиторы аврора-киназы (например, AZD1152, РН739358, VX-680, MLN8054, R763, МР235, МР529, VX-528 и АХ39459) и ингибиторы циклин-зависимой киназы, такие как ингибиторы CDK2 и/или CDK4;
(v) антиангиогенные средства, такие как антиангиогенные средства, которые ингибируют эффекты фактора роста эндотелия сосудов, [например, антитело к фактору роста эндотелия сосудов, представляющее собой бевацизумаб (Avastin™), и, например, ингибитор тирозинкиназы VEGF-рецептора, такой как вандетаниб (ZD6474), ваталаниб (PTK787), сунитиниб (SU11248), акситиниб (AG-013736), пазопаниб (GW 786034) и 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (AZD2171; пример 240 в WO 00/47212), соединения, такие как соединения, раскрытые в международных заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354, и соединения, которые действуют путем других механизмов (например, линомид, ингибиторы функции интегрина αvβ3 и ангиостатин)];
(vi) средства, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин А4, и соединения, раскрытые в международных заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;
(vii) антагонист рецептора эндотелина, например зиботентан (ZD4054) или атрасентан;
(viii) средства для антисмысловой терапии, например средства для антисмысловой терапии, которые направлены на мишени, перечисленные выше, такие как ISIS 2503, антисмысловой олигонуклеотид к ras;
(ix) подходы с применением генной терапии, в том числе, например, подходы с использованием замены аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный BRCA1 или BRCA2, подходы, основанные на GDEPT (направленная на гены ферментно-опосредованная пролекарственная терапия), такие как подходы с применением цитозиндезаминазы, тимидинкиназы или фермента, представляющего собой бактериальную нитроредуктазу, и подходы, направленные на улучшение переносимости пациентом химиотерапии или лучевой терапии, такие как терапия, направленная на гены, обуславливающие резистентность к нескольким лекарственным средствам; и
(x) подходы, связанные с иммунотерапией, включающие, например, ex-vivo и in-vivo подходы к повышению иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция последовательностями цитокинов, таких как интерлейкин-2, интерлейкин-4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, подходы, направленные на снижение Т-клеточной анергии, подходы с применением трансфицированных иммунных клеток, таких как дендритные клетки, трансфицированные последовательностями цитокинов, подходы с применением опухолевых клеточных линий, трансфицированных последовательностями цитокинов, и подходы с применением антиидиотипических антител.
[00184] В конкретном варианте осуществления антипролиферативное лечение, определенное выше в данном документе может включать, в дополнение к соединению согласно настоящему изобретению, традиционные хирургическое вмешательство, или лучевую терапию, или химиотерапию, где химиотерапия может включать одно или несколько противоопухолевых средств, выбранных из прокарбазина, кармустина, ломустина, иринотекана, темозоломида, цисплатина, карбоплатина, метотрексата, этопозида, циклофосфамида, ифосфамида и винкристина.
[00185] Такое совместное лечение может быть достигнуто путем одновременного, последовательного или раздельного введения доз отдельных компонентов, входящих в лечение. В таких комбинированных продуктах используют соединения согласно настоящему изобретению в пределах диапазона доз, описанного выше в данном документе, и другое фармацевтически активное средство в пределах его утвержденного диапазона доз.
[00186] В соответствии с данным аспектом настоящего изобретения предусмотрена комбинация для применения в лечении рака (например, рака, предусматривающего солидную опухоль), содержащая соединение согласно настоящему изобретению, определенное выше в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват и другое противоопухолевое средство.
[00187] В соответствии с данным аспектом настоящего изобретения предусмотрена комбинация для применения в лечении пролиферативного состояния, такого как рак (например, рак, предусматривающий солидную опухоль), содержащая соединение согласно настоящему изобретению, определенное выше в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват и любое из противоопухолевых средств, перечисленных выше в данном документе.
[00188] В дополнительном аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват для применения в лечении рака в комбинации с другим противораковым средством, необязательно выбранным из средств, перечисленных выше в данном документе.
[00189] В данном документе, где используют термин "комбинация", следует понимать, что это относится к одновременному, раздельному или последовательному введению. В одном аспекте настоящего изобретения "комбинация" относится к одновременному введению. В другом аспекте настоящего изобретения "комбинация" относится к раздельному введению. В дополнительном аспекте настоящего изобретения "комбинация" относится к последовательному введению. Если введение является последовательным или раздельным, то задержка при введении второго компонента не должна быть такой, чтобы терялся положительный эффект комбинации.
[00190] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват в комбинации с противоопухолевым средством (необязательно выбранным из средств, перечисленных выше в данном документе), в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
ПРИМЕРЫ
СОКРАЩЕНИЯ
2
4
В(ОН) Тетрагидроксиборат
br s Широкий синглет
d Дублет
dd Дублет дублетов
3
CDCl Хлороформ
DMAP 4-(Диметиламино)пиридин
DCM Дихлорметан (метиле нхлорид)
DIPEA N,N-Диизопропилэтиламин, основание Хунига
DMF N,N-Диметилформамид
DMSO Диметилсульфоксид
EDCI.HCl Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида
EtBr Этилбромид (бромэтан)
EtOAc Этилацетат
EtOH Этанол (этиловый спирт)
Fcc Колоночная флэш-хроматография
HATU Гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида
HCl Хлористоводородная кислота
HPLC Жидкостная хроматография высокого давления
Гц Герц
J Константы взаимодействия
2
3
KCO Карбонат калия
KOAc Ацетат калия
LCMS Жидкостная хроматомасс-спектрометрия
2
LiOH.НО Моногидрат гидроксида лития
m Мультиплет
МеОН Метанол (метиловый спирт)
4
MgSO Сульфат магния
МГц Мегагерц
2
N Азот
3
NaHCO Бикарбонат натрия
2
4
NaSO Сульфат натрия
4
NHCl Хлорид аммония
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
3
POCl Оксихлорид фосфора
q Квартет
s Синглет
t Триплет
THF Тетрагидрофуран
XPhos 2-Дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
XPhos-Pd-G2 Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1, 1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II)
СПОСОБЫ
Общие сведения об экспериментах
[00191] Колоночная флэш-хроматография относится к автоматизированной хроматографии с применением предварительно заполненных силикагелем картриджей.
254
[00192] Как правило, в экспериментальных процедурах, описанных ниже в данном документе, флэш-хроматографию проводили с применением предварительно заполненных силикагелем картриджей, и тонкослойную хроматографию проводили с использованием пластин размером 5×10 см, покрытых силикагелем типа 60 F от Merck с толщиной 0,25 мм. Как правило, реагенты, полученные из коммерческих источников, применяли без дополнительной очистки, если не указано иное. Безводные растворители обычно получали от Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd. или Fisher Chemicals Ltd., и использовали без дополнительного высушивания. Растворители степени чистоты для HPLC преимущественно получали от Fisher Chemicals Ltd.
1
[00193] Спектроскопию Н ЯМР проводили с применением различных спектрометров в указанном растворителе при комнатной температуре, если не указано иное. Во всех случаях данные ЯМР соответствовали предложенной структуре. Характерные химические сдвиги (δ) приведены в частях на миллион с применением традиционных сокращений для обозначения основных пиков, например s - синглет; d - дублет; t - триплет; q - квартет; dd - дублет дублетов; br - широкий. LCMS проводили с применением различных спектрометров для получения масс-спектров низкого разрешения в условиях ионизации электрораспылением (ESI).
1
3
6
[00194] Как правило, в экспериментальных процедурах, описанных ниже в данном документе, спектры протонного ЯМР (Н) регистрировали на спектрометре Bruker с рабочей частотой 300 МГц или 400 МГц. Растворы обычно получали либо в дейтерохлороформе (CDCl), либо в дейтерированном диметилсульфоксиде (DMSO-d) с химическими сдвигами относительно тетраметилсилана (TMS) или дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Кроме того, дейтерированные растворители, как правило, получали от Sigma-Aldrich Chemical Company, Goss или Fluorochem.
Способы LCMS
Аналитическая LC-MS
[00195] Будет понятно, что в анализе соединений согласно настоящему изобретению можно применять различные условия LC-MS. Примеры некоторых неограничивающих условий LC-MS представлены ниже.
Иллюстративные условия LC-MS
[00196] Анализы LC-MS можно проводить, например, на системе Acquity UPLC от Waters, оснащенной колонками ВЕН С18, 1,7 мкМ (2,1×50 мм или 2,1×100 мм) и с возможностью УФ-детектирования на диодной матрице (210-400 нм). Масс-детектирование в режиме положительных и отрицательных ионов также можно проводить с применением, например, детектора SQD от Waters. Анализы затем можно проводить с забуференными либо кислотными, либо основными растворителями с применением градиентов, таких как таковые, что подробно описаны ниже.
Примеры подходящих градиентов растворителя
Для низкого рН:
растворитель А - вода + 10 мМ формиат аммония + 0,1% муравьиная кислота;
растворитель В - ацетонитрил + 5% воды + 0,1% муравьиная кислота.
Для высокого рН:
растворитель А - вода + 10 мМ гидрокарбонат аммония + 0,1% раствор аммиака;
растворитель В - ацетонитрил + 0,1% раствор аммиака.
Пример стандартного градиента растворителя LC-MS
Препаративная HPLC
[00197] Препаративная HPLC относится к обращенно-фазовой хроматографии по массе с применением разных градиентов элюента - вода : МеСМ. Будет понятно, что можно применять разные установки и/или условия для препаративной HPLC для очистки соединений согласно настоящему изобретению, и специалист в данной области техники будет хорошо осведомлен в выборе подходящих условий для каждого соответствующего соединения. Тем не менее, подробности некоторых неограничивающих примеров подходящих условий HPLC представлены ниже.
Иллюстративные условия препаративной HPLC
[00198] Соединения можно очищать с помощью препаративной HPLC, например, в автоматической системе очистки для FractionLynx MS от Waters с колонкой, такой как XBridge, 5 мкм, С18, i.d 100 мм × 19 мм от Waters при обычной скорости потока, составляющей 20 мл/мин., с возможностью УФ-детектирования на диодной матрице (210-400 нм) и сбором по массе с использованием масс-детектирования в режиме как положительных, так и отрицательных ионов.
[00199] Процедуры очистки можно проводить с использованием, при необходимости, систем на основе забуференных кислотных или основных растворителей. Значения времени удерживания соединений в таких системах можно затем оценивать с помощью введения 30-50 мкл тестируемого образца и стандартного градиента, и затем очищать с применением соответствующим образом выбранного фокусированного градиента, подробно описанного ниже, с учетом наблюдаемого времени удержания.
[00200] Некоторые типичные примеры подходящих градиентов растворителя включают:
Для низкого рН:
растворитель А - вода + 10 мМ формиат аммония + 0,1% муравьиная кислота;
растворитель В - ацетонитрил + 5% воды + 0,1% муравьиная кислота.
Для высокого рН:
растворитель А - вода + 10 мМ формиат аммония + 0,1% раствор аммиака;
растворитель В - ацетонитрил + 5% воды + 0,1% раствор аммиака.
Пример стандартного градиента HPLC
Примеры некоторых фокусированных градиентов HPLC
Способы синтеза
[00201] Некоторые способы химического синтеза соединений согласно настоящему изобретению описаны в данном документе. Эти и/или другие хорошо известные способы могут быть модифицированы и/или адаптированы известным образом для того, чтобы облегчить синтез дополнительных соединений в пределах объема настоящего изобретения.
[00202] Если получение исходных веществ не описано, таковые являются коммерчески доступными, известными в литературе или легко получаемыми специалистом в данной области техники с применением стандартных процедур. Если указано, что соединения получали аналогично более ранним примерам или промежуточным соединениям с применением общих способов, специалисту в данной области техники будет понятно, что время реакции, число эквивалентов реагентов и температуру можно модифицировать для каждой конкретной реакции, и что может быть желательно или необходимо использовать различные реагенты, катализаторы, методики обработки или очистки.
Общие схемы синтеза
Схема 1. Получение индолил-пиразолопиримидинов D
[00203] Замещенные пиразолопиримидины С получали либо с помощью известной 3-стадийной процедуры из соответственно замещенного гидразина А (общий способ 1), либо с помощью обработки незамещенного пиразолопиримидина В (общий способ 2). X обычно представляет собой Br или I. Посредством реакции сочетания Сузуки промежуточного соединения С либо с производными 2-галогениндола (общий способ 3), либо с производными индолилбороновой кислоты (общий способ 4) получали продукт D. При необходимости проводили дополнительную обработку.
Схема 2. Обработка индолил-пиразолопиримидинов
[00204] Обработку сложных эфиров Е до амидов F (где X = Н, Cl, Br и т.д.) достигали несколькими путями. К их числу относятся гидролиз (общий способ 5), образование амида (общий способ 6), прямое аминирование (общий способ 7) и, в случаях где X=Cl, путем галогенирования с помощью NCS (общий способ 8). Порядок таких преобразований был разным. В качестве альтернативы, сложный эфир G можно алкилировать, снять с него защиту и превратить в амид (общий способ 9).
Общие способы для промежуточных соединений и примеров
[00205] Иллюстративные процедуры представлены для всех общих способов, хотя будет понятно, что модификации процедур, обработки и выделения будут использоваться в отдельных способах получения. В частности, в случаях, где Вос-защищенные промежуточные соединения используют в реакциях сочетания Сузуки, включают дополнительную обработку с помощью HCl или TFA, если снятие защиты не происходило за счет тепловой энергии в условиях реакции.
Общий способ 1. Иллюстративная процедура
3-Бром-1-циклогексил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Стадия 1
3
4
3
1
[00206] К смеси EtN (1,39 мл, 10 ммоль) и гидрохлорида циклогексилгидразина (1,51 г, 10 ммоль) в EtOH (35 мл) частями добавляли этоксиметиленмалононитрил (1,22 г, 10 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток поглощали в EtOAc (50 мл) и промывали с помощью воды (2×25 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 5-амино-1-циклогексилпиразол-4-карбонитрила (1,95 г, 103%) в виде оранжевого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,49 (s, 1Н), 4,45 (s, 2Н), 3,77 (tt, J=11,2, 4,2 Гц, 1Н), 1,88 (ddt, J=17,4, 11,4, 5,4 Гц, 6Н), 1,83-1,65 (m, 1Н), 1,49-1,32 (m, 1Н), 1,38-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2
4
6
1
[00207] Суспензию 5-амино-1-циклогексилпиразол-4-карбонитрила (1,95 г, 10 ммоль) в формамиде (15 мл) нагревали при 180°С в течение 1 часа в MW. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические вещества промывали с помощью солевого раствора (50 мл), высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1-циклогексилпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (2,01 г, 90%) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,15 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 4,57 (tt, J=9,5, 4,9 Гц, 1H), 2,0-1,78 (m, 6H), 1,69 (d, J=13,0 Гц, 1H), 1,48-1,13 (m, 3H).
Стадия 3
3
4
6
+
1
[00208] К суспензии 1-циклогексилпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (2,01 г, 9,3 ммоль) в воде (50 мл) добавляли бром (0,95 мл, 18,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические вещества последовательно промывали с помощью 5% водн. бисульфита натрия (25 мл), насыщ. водн. NaHCO (25 мл) и солевого раствора (25 мл), высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (1,58 г, 58%) в виде оранжевого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. LCMS [М+Н] 296 и 298; Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,19 (s, 1Н), 7,92 (s, 2H), 4,57 (dt, J=9,5, 5,2 Гц, 1H), 1,92-1,72 (m, 5H), 1,67 (d, J=12,9 Гц, 1H), 1,52-1,31 (m, 2H), 1,31-1,12 (m, 1H).
[00209] Другие промежуточные соединения, полученные с помощью данного способа, включают:
3-Бром-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
Стадия 1
1
6
[00210] 1,8 г (16%) в виде белого твердого вещества. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,52 (s, 1Н), 6,54 (s, 2H), 3,89 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,20 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 2
-
1
6
[00211] 850 мг (39%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [М-Н] 162,0; Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1Н), 7,70 (s, 2H), 4,30 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,36 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 3
+
1
6
[00212] 870 мг (62%) в виде твердого вещества. LCMS [М+Н] 242,0 и 244,0; Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,21 (s, 1Н), 7,88 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,28 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,36 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Общий способ 2. Иллюстративная процедура
2-(4-Амино-3-бромпиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)этанол (промежуточное соединение 1)
2
3
6
+
1
[00213] К раствору 3-бром-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (250 мг, 1,2 ммоль) и KCO (323 мг, 2,3 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 2-бромэтанол (91 мкл, 1,3 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в атмосфере азота в течение 17 часов. Добавляли воду (5 мл), смесь перемешивали в течение 0,25 ч., фильтровали, промывали с помощью воды (2×20 мл) и высушивали in vacuo при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (209 мг, 69%) в виде бежевого порошка, который применяли без дополнительной очистки. LCMS [М+Н] 258,0 и 261,0; Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,21 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,29 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,78 (t, J=5,7 Гц, 2H).
[00214] Как правило, используемое алкилирующее средство представляло собой соответствующий галогенид или мезилат в зависимости от коммерческой доступности или синтетической доступности.
Общий способ 3. Иллюстративная процедура
Метил-2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-6-карбоксилат (промежуточное соединение 23)
2
4
2
3
2
4
3
+
1
Смесь метил-2-бром-1H-индол-6-карбоксилата (254 мг, 1,0 ммоль), XPhos Pd G2 (79 мг, 0,1 ммоль), XPhos (95 мг, 0,2 ммоль), В(ОН) (269 мг, 3,0 ммоль) и KOAc (294 мг, 3,0 ммоль) в EtOH (10 мл) подвергали воздействию ультразвука и дегазировали с помощью аргона в течение 5 мин., затем нагревали при 80° в течение 2 часов. К указанному добавляли дегазированный раствор водн. KCO (1,8 М, 1,7 мл, 3,0 ммоль) и дегазированный раствор 3-бром-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (270 мг, 1 ммоль) в THF (2 мл) и продолжали нагревание в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3×). Объединенные экстракты высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью fcc (0-100% EtOAc в пентане) с получением указанного в заголовке соединения (228 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества LCMS [М+Н] 365,1; Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,09 (br s, 1Н), 8,40 (s, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 7,86 (dd, J=1,40, 8,36 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=8,36 Гц, 1Н), 6,93 (dd, J=0,85, 2,08 Гц, 1Н), 5,78 (s, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 1,86 (s, 9Н).
Общий способ 4. Иллюстративная процедура
Метил-2-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-6-карбоксилат (промежуточное соединение 27)
2
2
3
6
+
1
[00215] Смесь 3-бром-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (0,4 г, 1,56 ммоль) и метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол-6-карбоксилата (0,47 г, 1,56 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дегазировали с помощью азота. Добавляли Pd(dppf)Cl⋅DCM (32 мг, 0,04 ммоль) с последующим добавлением 1,8 М KCO (1,74 мл, 3,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и промывали с помощью воды (2×25 мл). Объединенные водные фазы повторно экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические вещества промывали с помощью солевого раствора (50 мл) затем концентрировали in vacuo и очищали с помощью fcc (0-100% EtOAc в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения (438 мг, 80%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] 351,2; Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 11,98 (brs, 1Н), 8,28 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,65-7,74 (m, 2H), 7,16 (br s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,12 (квинт., J=6,64 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,55 (d, J=6,78 Гц, 6H).
[00216] Иногда в качестве одного из партнеров для сочетания применяли соответствующий 3-йод-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин, например, в синтезе промежуточного соединения 81. Кроме того, другие гетероарилы, отличные от пиразолпиримидина, можно использовать в реакции сочетания Сузуки, например, в синтезе примеров 6, 12, 37, 45, 47 и 49.
Общий способ 5. Иллюстративная процедура
2-(4-Амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота (промежуточное соединение 26)
2
2
4
+
[00217] К раствору метил-2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-6-карбоксилата (228 мг, 0,63 ммоль) в THF (1,5 мл), МеОН (1,5 мл) и воде (1,5 мл) добавляли LIOH.HO (106 мг, 2,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем при температуре возврата флегмы в течение 2,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток подкисляли с помощью 1 М HCl и экстрагировали с помощью EtOAc (3×). Объединенные органические экстракты высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 91%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] 351,1.
Общий способ 6. Иллюстративная процедура
2-Бром-N-метил-1Н-индол-6-карбоксамид (промежуточное соединение 34)
2
4
6
+
1
[00218] К смеси 2-бром-1H-индол-6-карбоновой кислоты (311 мг, 1,3 ммоль) и HATU (593 мг, 1,56 ммоль) в DMF (13 мл) добавляли DIPEA (0,68 мл, 3,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин. перед добавлением метиламина (2 M в THF, 0,8 мл, 1,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3×). Объединенные экстракты высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с DCM с получением указанного в заголовке соединения (204 мг, 64%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [М+Н] 253,0 и 255,0; Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 12,13 (s, 1Н), 8,36 (brd, J=4,14 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,79 (d, J=4,52 Гц, 3Н).
Общий способ 7. Иллюстративная процедура
Пример 5. 2-(4-Амино-1-изопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамид
3
6
+
1
[00219] К суспензии метил-2-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1H-индол-6-карбоксилата (380 мг, 1,0 ммоль) в THF (4 мл) добавляли метиламин (2,0 М в THF, 3,95 мл, 7,9 ммоль) с последующим добавлением по каплям AlMe (1,0 М раствор в гептане, 3,95 мл, 3,95 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., затем нагревали при 60°С в течение 1 ч., при этом образовывался раствор. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили посредством добавления по каплям 20% (вес/объем) раствора сегнетовой соли в воде (30 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. и экстрагировали с помощью EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты последовательно промывали с помощью воды (30 мл) и солевого раствора (30 мл) и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-10% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. LCMS [М+Н] 384,2; Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 12,16 (s, 1Н), 8,45-8,52 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (dd, J=2,35, 8,57 Гц, 1H), 7,61 (d, J=8,57 Гц, 1H), 5,12 (септ., J=6,64 Гц, 1H), 2,82 (d, J=4,52 Гц, 3Н), 1,53 (d, J=6,69 Гц, 6H). NH2 не наблюдали.
Общий способ 8. Иллюстративная процедура
Метил-2-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1Н-индол-6-карбоксилат (промежуточное соединение 28)
+
1
6
[00220] К раствору метил-2-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-6-карбоксилата (0,4 г, 1,14 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли NCS (0,15 г, 1,14 ммоль) при комнатной температуре. Оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего образовывалась суспензия. Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество выделяли посредством фильтрации, промывали с помощью воды и высушивали in vacuo при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 86%) в виде твердого вещества, окрашенного в песочный цвет. LCMS [М+Н] 385,2; Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 12,29 (s, 1Н), 8,27 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 (dd,J=1,79, 8,58 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,16 Гц, 1H), 5,12 (квинт., J=6,73 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,53 (d, J=6,69 Гц, 6H).
4
[00221] Как правило, в результате обработки субстратов с помощью 1 экв. NCS получали в различных пропорциях непрореагировавшее исходное вещество, необходимый продукт и бисхлорированную примесь. Использовали различные методики очистки в зависимости от соотношения продукта. Различным образом применяли осаждение и/или fcc и/или препаративную HPLC. Иногда к реакционной смеси добавляли DIPEA и ее нагревали, или неочищенный продукт обрабатывали с помощью NaBH в МеОН, поскольку это иногда полезно для удаления бисхлорированной примеси.
Общий способ 9. Иллюстративная процедура
Пример 100. 2-[4-Амино-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-3-хлор-N-метил-1Н-индол-6-карбоксамид
Стадия 1
2
3
+
[00222] Смесь метил-2-(4-амино-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-6-карбоксилата (308 мг, 0,651 ммоль), 1,1,1-трифтор-2-йодэтана (70,6 мкл, 0,716 ммоль) и KCO (360 мг, 2,60 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали при 80°С в течение 20 ч. Затем неочищенную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью воды (2×10 мл), солевого раствора (2×10 мл), высушивали и концентрировали in vacuo с получением метил-2-(4-амино-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-6-карбоксилата (389 мг, чистота 78% согласно HPLC) в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] 555. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2
3
+
+
[00223] Метил-2-(4-амино-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-6-карбоксилат (389 мг, 0,701 ммоль) и конц. HCl (0,43 мл) растворяли в EtOH (5 мл) и нагревали при 50°С в течение 20 ч. Растворитель концентрировали in vacuo и остаток поглощали в 1,4-диоксане (5 мл) и обрабатывали с помощью дополнительного количества конц. HCl (0,43 мл). Данную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч., затем концентрировали in vacuo и распределяли между EtOAc (5 мл) и насыщ. водн. NaHCO (5 мл). Органический слой отделяли и сохраняли и водн. фазу экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью воды (10 мл), солевого раствора (10 мл), высушивали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения вместе с соответствующим сложным метиловым эфиром (смесь 2:1) (165 мг, чистота 77% согласно HPLC, 56%). LCMS [М+Н] 439 (Et) и 424 (Me). Основная присутствующая примесь являлась гидролизованным сложным эфиром, представляющим собой 2-(4-амино-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1H-индол-6-карбоновую кислоту. LCMS [М+Н] 410. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3
3
6
2
+
1
[00224] К смеси этил-2-(4-амино-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1Н-индол-6-карбоксилата и метил-2-(4-амино-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразоло-[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1Н-индол-6-карбоксилата (55 мг, 0,13 ммоль [на основе сложного этилового эфира]) и метиламина (2,0 М в THF, 0,52 мл) в THF (4 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор AlMe (2,0 М в гептане, 0,26 мл) в течение 5 мин. Полученную в результате смесь поддерживали при данной температуре в течение 30 мин., затем нагревали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения обратно до 0°С добавляли сегнетову соль (20% вес/объем, 5 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли EtOAc (10 мл) и двухфазную смесь разделяли. Водн. слой экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (2×10 мл) и объединенные органические экстракты промывали с помощью воды (2×10 мл), солевого раствора (10 мл), высушивали и выпаривали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-15% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества. LCMS [М+Н] 424; Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 12,23 (s, 1Н), 8,49 (br q, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,01 (кажущийся s, 1H), 7,70 (br dd, 1H), 7,62 (br d, 1H), 5,35 (q, J=9,0 Гц, 2H), 2,82 (d, J=4,5 Гц, 3H). NH сигналы не наблюдали.
Синтез промежуточных соединений
Таблица А. Список промежуточных соединений и способ их синтеза
ND = нет данных
* указывает, что вещество содержало примеси, но его применяли без дополнительной очистки.
Синтез других промежуточных соединений
3-Бром-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (промежуточное соединение 18)
+
1
6
[00225] К суспензии 3-бром-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,75 г, 8,18 ммоль), трифенилфосфина (4,29 г, 16,35 ммоль) и МеОН (1 мл) в THF (50 мл) при 0°С по каплям добавляли DIAD (3,22 мл, 16,35 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 дней (для удобства), затем концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в водн. HCl (1 М, 50 мл) и промывали с помощью EtOAc (2×50 мл). Повышали основность водной фазы с помощью водн. NaOH (1 М, 50 мл), затем экстрагировали с помощью 20% MeOH:DCM (3×50 мл). Объединенные органические вещества фильтровали через гидрофобную фритту и затем концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г, 62%) в виде желтого порошка, который применяли без дополнительной очистки. LCMS [М+Н] 228,0 и 230,0; Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,22 (s, 1Н), 3,86 (s, 3Н).
Метил-2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-бром-1Н-индол-6-карбоксилат (промежуточное соединение 24)
2
2
6
-
1
[00226] К раствору метил-2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-6-карбоксилата (399 мг, 1,1 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NBS (195 мг, 1,1 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Обеспечивали отстаивание реакционной смеси в течение 4 дней (для удобства), затем разбавляли с помощью солевого раствора (30 мл), перемешивали в течение 30 мин., фильтровали, промывали с помощью воды (2×20 мл) и высушивали in vacuo при 50°С. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-100% EtOAc в изогексане) с получением темно-красного масла. Масло растирали с EtO, фильтровали, промывали с помощью минимального количества EtO и высушивали in vacuo при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (189 мг, 39%) в виде бежевого твердого вещества. LCMS [М-Н] 441,2 и 443,2; Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 12,38 (s, 1Н), 8,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (dd, J=1,32, 8,38 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,38 Гц, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,79 (s, 9H).
Метил-2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фтор-1Н-индол-6-карбоксилат (промежуточное соединение 25)
3
-
[00227] К суспензии метил-2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-6-карбоксилата (250 мг, 0,69 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли Selectfluor (243 мг, 0,69 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали, распределяли между EtOAc (20 мл) и насыщ. водн. NaHCO (20 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали с помощью солевого раствора (20 мл), фильтровали через гидрофобную фритту и растворитель удаляли in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-100% EtOAc в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг, 44%, чистота 43% согласно HPLC) в виде оранжевого порошка. LCMS [М-Н] 381,2. Применяли непосредственно на следующей стадии.
Трет-бутил-N-(3-бром-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (промежуточное соединение 29)
2
3
-
[00228] Суспензию 3-бром-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,0 г, 4,7 ммоль), BocO (4,08 г, 18,7 ммоль) и DMAP (57 мг, 0,47 ммоль) в THF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель концентрировали in vacuo, затем неочищенную смесь растворяли в метаноле (20 мл). Добавляли водн. насыщ. NaHCO(10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин., затем добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM (2×50 мл). Объединенные органические вещества пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-10% MeOH:DCM) с получением указанного в заголовке соединения (1,55 г, 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS [М-Н] 414,1 и 412,2.
Трет-бутил-N-(3-бром-1-циклопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (промежуточное соединение 30)
3
6
1
[00229] К раствору трет-бутил-N-(3-бром-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-N-трет-бутоксикарбонилкарбамата (1,0 г, 2,41 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (415 мг, 4,83 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли EtN (0,67 мл, 4,83 ммоль) и ацетат меди(II) (877 мг, 4,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере воздуха при комнатной температуре в течение 24 ч., затем концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-30% EtOAc в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения (285 мг, 26%). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 9,06 (s, 1Н), 3,94 (tt, J=7,3, 3,6 Гц, 1H), 1,39 (s, 18H), 1,30-1,23 (m, 2H), 1,23-1,10 (m, 2H).
Метил-2-(4-амино-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1Н-индол-6-карбоксилат (промежуточное соединение 35)
Стадия 1
-
[00230] К метил-2-[4-амино-1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-3-хлор-1H-индол-6-карбоксилату (250 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли раствор HCl (4M в 1,4-диоксане, 1,19 мл, 4,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, концентрировали и высушивали in vacuo при 50°С с получением гидрохлорида метил-2-[4-амино-1-(4-пиперидил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-3-хлор-1H-индол-6-карбоксилата (188 мг, 86%) в виде грязно-белого порошка. LCMS [М-Н] 424,7.
Стадия 2
2
2
3
-
[00231] К суспензии гидрохлорида метил-2-[4-амино-1-(4-пиперидил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-3-хлор-1H-индол-6-карбоксилата (133 мг, 0,29 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли формальдегид (37% вес. % в НО, 5,0 мл, 180 ммоль), водн. HCl (2 М, до рН 1-2) и Pd/C (10 вес. %, 15 мг). Смесь нагревали до 70°С в течение 5 ч. в атмосфере Н (50 фунтов/кв. дюйм). Охлажденную смесь фильтровали через подушку из целита, которую промывали с помощью МеОН (2×20 мл). Объединенный фильтрат концентрировали in vacuo, затем полученный в результате осадок суспендировали в насыщ. водн. NaHCO (20 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью солевого раствора (20 мл), фильтровали через гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, содержащий примеси согласно HPLC) в виде грязно-белого порошка. Его использовали непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. LCMS [М-Н] 438,7.
3-(4-Амино-3-бром-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклопентан-1-ол (промежуточное соединение 40)
Стадия 1
4
2
4
[00232] К раствору 3-бром-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (2,00 г, 9,34 ммоль) и 2-циклопентен-1-она (1,53 г, 18,69 ммоль) в THF (20 мл) добавляли HfCl (111 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч., затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью fcc с получением 3-(4-амино-3-бром-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклопентан-1-она (750 мг, 27%) который применяли без дополнительной очистки.
Стадия 2
4
2
4
6
-
1
[00233] К раствору 3-(4-амино-3-бром-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)циклопентан-1-она (750 мг, 2,5 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли NaBH (105 мг, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч., затем концентрировали in vacuo. Остаток обрабатывали с помощью воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (750 мг, 100%). LCMS [М-Н] 298,6; Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,19 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,07 (p, J=8,2 Гц, 1H), 4,86 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,17 (h, J=6,0 Гц, 1H), 2,36 (ddd, J=13,0, 8,4, 6,5 Гц, 1H), 2,19-1,63 (m, 5H). Соотношение изомеров примерно 9:1, но не определено цис- или транс-изомер является основным изомером.
Метил-2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (промежуточное соединение 43)

-
2
3
[00234] Раствор 4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбальдегида (60 мг, 0,27 ммоль) и метил-3,4-диаминобензоата (45 мг, 0,27 ммоль) в DMF (4,0 мл) обрабатывали с помощью OXONE (42 мг, 0,27 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. перед добавлением дополнительного количества OXONE (42 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч. при комнатной температуре перед добавлением дополнительного количества OXONE (42 мг, 0,27 ммоль) и перемешивали в течение еще 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью водн. KCO (0,5 М, 10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×15 мл). Объединенные органические вещества промывали с помощью воды, фильтровали через гидрофобную фритту и концентрировали in vacuo с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью fcc (0-100% EtOAc в изогексане) с получением метил-2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3Н-бензимидазол-5-карбоксилата (39 мг, 31%) в виде оранжевого твердого вещества. LCMS [М-Н] 364,2. Вещество содержало примеси (80% согласно HPLC), но его применяли без какой-либо дополнительной очистки.
4-Хлор-3-йод-1-изопропил-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин (промежуточное соединение 44)
2
3
4
3
+
1
[00235] К суспензии 4-хлор-3-йод-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин (859 мг, 2,92 ммоль) и KCO (605 мг, 4,38 ммоль) в ацетонитриле (45 мл) добавляли 2-йодпропан (0,292 мл, 2,92 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между насыщ. водн. NHCl (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органический слой отделяли и сохраняли и водн. фазу экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью солевого раствора (50 мл), высушивали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток очищали с помощью fcc (0-100% EtOAc в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения (478 мг, 51%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [М+Н] 322; Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,15 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 4,78 (гепт., J=6,7 Гц, 1Н), 1,60 (d, J=6,7 Гц, 6Н).
3-Йод-1-изопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-амин (промежуточное соединение 45)
4
3
4
3
+
1
[00236] К раствору 4-хлор-3-йод-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридина (4,56 г, 13,9 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли NHOH (28% NH, 205 мл) и полученную в результате суспензию нагревали в герметизированном сосуде под давлением объемом 500 мл при 140°С в течение 19 ч. Добавляли дополнительное количество NHOH (28% NH, 100 мл) и смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель концентрировали in vacuo и полученное твердое вещество суспендировали с помощью EtOAc, фильтровали, промывали с помощью дополнительного количества EtOAc (20 мл) и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (4,10 г, 98%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] 302; Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 7,35 (br, 2H), 6,99 (d, J=6,3 Гц, 1H), 4,84 (гепт., J=6,6 Гц, 1H), 1,42 (d, J=6,6 Гц, 6H).
N-((3-Амино-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-6-ил)метил)изобутирамид (промежуточное соединение 50)
3
3
+
[00237] К суспензии дигидрохлорида 3-амино-6-(аминометил)-4H-1,2,4-триазин-5-она (1,20 г, 5,61 ммоль) в воде (30 мл) при 0°С добавляли водн. NaHCO (1,0 М, 12,5 мл), полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и затем добавляли раствор (2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-метилпропаноата (1,47 г, 7,14 ммоль) в ТНF:ацетонитрил (1:1, 20 мл). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 67 ч. и затем добавляли дополнительное количество NaHCO (1,0 М, 6,0 мл) и (2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-метилпропаноата (1,80 г, 9,72 ммоль) в THF:ацетонитрил (1:1, 20 мл). После дополнительных 23 ч. осадок, который был образован, фильтровали и промывали с помощью ТВМЕ (2×20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г, чистота 92% согласно HPLC, 45%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [М+Н] 212. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
2-Амино-7-изопропилимидазо[5,1-ƒ][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (промежуточное соединение 51)
3
+
[00238] К суспензии N-((3-амино-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-6-ил)метил)изобутирамида (530 мг, 2,26 ммоль) в DCE (30 мл) при температуре возврата флегмы добавляли оксихлорид фосфора (1,50 мл, 16,1 ммоль). Поддерживали температуру возврата флегмы полученной в результате смеси в течение 2,5 ч., затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт поглощали в МеОН:вода (2:1, 15 мл), загружали на SCX (приблизительно 5 г) и промывали с помощью МеОН (3×50 мл). Затем смолу промывали с помощью 1% NH в МеОН (3×50 мл) и полученный раствор концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (430 мг, чистота 89% согласно HPLC, 99%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. LCMS [М+Н] 194. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
2-Амино-5-йод-7-изопропилимидазо[5,1-ƒ][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (промежуточное соединение 52)
2
2
3
+
1
[00239] К раствору 2-амино-7-изопропилимидазо[5,1-ƒ][1,2,4]триазин-4(3H)-она (710 мг, 3,31 ммоль) в DMF (17 мл) добавляли NIS (1,10 г, 4,89 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли EtOAc (50 мл) и воду (50 мл) и слои разделяли. Водн. слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл) и объединенные органические экстракты последовательно промывали с помощью водн. раствора NaSO (1,0 М, 2×20 мл) и солевого раствора (3×20 мл), затем высушивали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (700 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] 320; Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1Н), 6,14 (s, 2H), 3,27 (гепт., J=6,9 Гц, 1Н), 1,23 (d, J=6,9 Гц, 6H).
5-Йод-7-изопропилимидазо[5,1-ƒ][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (промежуточное соединение 53)
+
[00240] К раствору 2-амино-5-йод-7-изопропилимидазо[5,1-ƒ][1,2,4]триазин-4(3H)-она (690 мг, 2,12 ммоль) в THF:DMF (6:1, 70 мл) по каплям добавляли трет-бутилнитрит (1,20 мл, 10,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. и затем концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-100% EtOAc в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, чистота 85% согласно HPLC, 93%) в виде темно-желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] 305. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
5-Йод-7-изопропилимидазо[5,1-ƒ][1,2,4]триазин-4-амин (промежуточное соединение 54)
3
3
6
+
1
[00241] Оксихлорид фосфора (0,500 мл, 5,36 ммоль) добавляли к раствору 1H-1,2,4-триазола (1,04 г, 15,1 ммоль) в пиридине (10 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли раствор 5-йод-7-изопропилимидазо[5,1-ƒ][1,2,4]триазин-4(3H)-она (600 мг, 1,68 ммоль) в пиридине (20 мл). Полученную в результате смесь поддерживали при комнатной температуре в течение 3,5 ч., затем охлаждали до 0°С и по каплям добавляли NH в IPA (2 М, 42 мл) в течение 10 мин. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин. смесь нагревали до комнатной температуры, поддерживали при данной температуре в течение 75 мин. и затем концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт распределяли между EtOAc (75 мл) и насыщ. водн. NaHCO (75 мл) и слои разделяли. Водн. слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл) и объединенные органические экстракты промывали с помощью солевого раствора (50 мл), высушивали и концентрировали in vacuo. Полученное в результате темно-красное масло очищали с помощью fcc (0-2% MeOH:DCM) с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, 77%) в виде темно-желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] 304; Н ЯМР (400МГц, DMSO-d) δ 8,43 (br s, 1Н), 7,86 (s, 1H), 6,76 (br s, 1H), 3,43 (гепт., J=7,0 Гц, 1H), 1,27 (d, J=7,0 Гц, 6H).
1-(Трет-бутил)-3-((триметилсилил)этинил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (промежуточное соединение 57)
2
3
2
2
3
2
[00242] Смесь 3-бром-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (2,50 г, 9,25 ммоль), этинил(триметил)силана (0,77 мл, 5,55 ммоль) и диизопропиламина (2,60 мл, 18,5 ммоль) в THF (25 мл) дегазировали с помощью азота в течение 15 мин. Добавляли PdCl(PPh) (650 мг, 0,930 ммоль) и CuI (353 мг, 1,85 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали при 50°С в течение 5 ч. Добавляли дополнительное количество этинил(триметил)силана (0,77 мл, 5,55 ммоль), PdCl(PPh) (195 мг, 0,290 ммоль) и CuI (106 мг, 0,550 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 20 ч.
3
+
Добавляли EtOAc (20 мл) и воду (30 мл) и полученную в результате двухфазную смесь пропускали через подушку из Celite™ (приблизительно 20 г). Затем слои разделяли и водн. фазу экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (2×30 мл). Органические экстракты объединяли, промывали с помощью воды (3×60 мл), солевого раствора (30 мл), затем высушивали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-2% МеОН (+1% NH) в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г, чистота 87% согласно HPLC, 50%) в виде светло-коричневой пены. LCMS [М+Н] 288. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
1-(Трет-бутил)-3-этинил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (промежуточное соединение 58)
2
3
3
6
+
1
[00243] Смесь 1-(трет-бутил)-3-((триметилсилил)этинил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,32 г, 4,13 ммоль) и KCO (0,857 г, 6,20 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель концентрировали in vacuo и полученный в результате осадок распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой отделяли и сохраняли и водн. фазу экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью воды (20 мл), солевого раствора (20 мл), высушивали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-2% МеОН (+1% NH) в DCM). Затем неочищенный продукт суспендировали с помощью ТВМЕ:изогексан (1:4, 10 мл), фильтровали и промывали с помощью дополнительного количества изогексана (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,78 г, 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] 216; Н ЯМР (400МГц, DMSO-d) δ 8,21 (s, 1Н), 8,12-7,40 (br, 1H), 6,94-6,01 (br, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,69 (s, 9H).
6-Амино-5-((4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)этинил)-N-метилпиколинамид (промежуточное соединение 59)
3
3
4
3
6
2
+
1
[00244] Смесь 1-(трет-бутил)-3-этинил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (200 мг, 0,930 ммоль) и 6-амино-5-бром-N-метилпиридин-2-карбоксамида (214 мг, 0,930 ммоль) в EtN:THF (17:3, 10 мл) дегазировали с помощью азота. Добавляли Pd(PPh) (107 мг, 0,0930 ммоль) и CuI (26,0 мг, 0,140 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 1 ч. Растворитель концентрировали in vacuo и полученный в результате осадок распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой отделяли и сохраняли и водн. фазу экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью воды (3×10 мл), солевого раствора (10 мл), высушивали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-5% МеОН (+1% NH) в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (138 мг, 41%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LCMS [М+Н] 365; Н ЯМР (400МГц, DMSO-d) δ 8,27-8,22 (перекрывающиеся m, 2Н), 7,92 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,49 (s, 2Н), 2,82 (d, J=5,0 Гц, 3Н), 1,73 (s, 9Н). Сигналы NH отсутствуют.
1-Трет-бутил-6-метил-5-хлор-1Н-индол-1,6-дикарбоксилат (промежуточное соединение 60)
2
6
+
1
[00245] Смесь метил-5-хлор-1Н-индол-6-карбоксилата (500 мг, 2,39 ммоль), ВосО (781 мг, 3,58 ммоль) и DMAP (58,3 мг, 0,477 ммоль) в MeCN (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч., затем концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (24 г, 0-50% EtOAc в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения (737 мг, колич.) в виде бесцветного масла, которое отвердевало при отстаивании. LCMS [М+Н] 310; Н ЯМР (400МГц, DMSO-d) δ 8,59 (s, 1Н), 7,91 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,77 (dd, J=3,7, 0,7 Гц, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,63 (s, 9H).
(1-(Трет-бутоксикарбонил)-5-хлор-6-(метоксикарбонил)-1Н-индол-2-ил)бороновая кислота (промежуточное соединение 61)
3
+
[00246] К смеси 1-трет-бутил-6-метил-5-хлор-1H-индол-1,6-дикарбоксилата (500 мг, 1,61 ммоль) и триизопропилбората (0,641 мл, 2,42 ммоль) в THF (5 мл) при 0°С по каплям добавляли LDA (1,0 М, 2,4 мл) в течение 10 мин. Полученный в результате раствор поддерживали при 0°С в течение 2 ч., затем гасили посредством добавления АсОН:вода (1:5, 12 мл) и обеспечивали нагревание до комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь нейтрализовали посредством добавления насыщ. водн. NaHCO и разбавляли с помощью EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли и сохраняли и водн. фазу экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью солевого раствора (50 мл), воды (50 мл), высушивали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (556 мг, чистота 90% согласно HPLC, 98%) в виде оранжевого твердого вещества. LCMS [М+Н] 354. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
Трет-бутил-6-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]индол-1-карбоксилат (промежуточное соединение 63)
2
3
2
3
6
+
1
[00247] К раствору трет-бутил-N-(1H-индол-6-ил)карбамата (760 мг, 3,17 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли ВосО (1,70 г, 7,79 ммоль), EtN (1,20 мл, 8,61 ммоль) и DMАР (35,0 мг, 0,290 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 71 ч. Добавляли дополнительное количество BocO (850 мг, 3,90 ммоль) и EtN (600 мкл, 4,31 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 24 ч. Растворитель концентрировали in vacuo и неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-20% EtOAc в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г, 98%) в виде бесцветной смолы. LCMS [M+Na] 455; Н ЯМР (400МГц, DMSO-d) δ 7,81 (s, 1Н), 7,72 (d, J=3,7 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,05 (dd, J=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,74 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 1,62 (s, 9Н), 1,41 (s, 18Н).
[6-[Бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-трет-бутоксикарбонилиндол-2-ил]бороновая кислота (промежуточное соединение 64)
[00248] К раствору трет-бутил-6-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]индол-1-карбоксилата (910 мг, 2,06 ммоль) и триизопропилбората (1,00 мл, 4,33 ммоль) в THF (15 мл) при 0°С по каплям добавляли LDA (1,0 М, 4,0 мл) в течение 10 мин. Полученную в результате смесь поддерживали при 0°С в течение 2 ч., затем гасили посредством добавления АсОН:вода (1:5, 12 мл) и обеспечивали нагревание до комнатной температуры в течение 30 мин. Добавляли воду (10 мл) и EtOAc (20 мл) и двухфазную смесь разделяли. Водн. слой экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (2×20 мл) и объединенные органические экстракты высушивали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (545 мг) в виде темно-оранжевого твердого вещества. Спектральный анализ был затруднительным и следовательно данное вещество использовали далее на следующей стадии.
(2-(4-Амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1Н-индол-6-ил)метанол (промежуточное соединение 66)
4
6
+
1
[00249] К раствору метил-2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1H-индол-6-карбоксилата (500 мг, 1,25 ммоль) в THF (12 мл) при 0°С добавляли LiAlH (2,0 М в THF, 2,19 мл). Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры, поддерживали при данной температуре в течение 45 мин., затем повторно охлаждали до 0°С. Добавляли NaOH (2,0 М, 20 мл) и воду (20 мл), смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли EtOAc (20 мл) и двухфазную смесь разделяли. Водн. слой экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (2×20 мл) и объединенные органические экстракты высушивали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-5% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (346 мг, 75%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS [М+Н] 371; Н ЯМР (400МГц, DMSO-d) δ 11,79 (s, 1Н), 8,26 (s, 1H), 7,50 (d,J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=1,4, 0,8 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,00-6,61 (br, 2H), 5,21 (t, J=5,8 Гц, 1H), 4,63 (d, J=5,8 Гц, 2H), 1,78 (s, 9H).
2-(4-Амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1Н-индол-6-карбалъдегид (промежуточное соединение 67)
+
[00250] К раствору (2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1H-индол-6-ил)метанола (200 мг, 0,539 ммоль) в DCM (3 мл) по каплям добавляли суспензию DMP (274 мг, 0,647 ммоль) в DCM (3 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин., затем разбавляли с помощью водн. NaOH (1,0 М, 30 мл) и перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Добавляли EtOAc (30 мл) и двухфазную смесь разделяли. Органический слой промывали с помощью воды (30 мл), солевого раствора (30 мл), затем высушивали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (146 мг, чистота 80% согласно HPLC, 74%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS [М+Н] 369. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
1-(2-(4-Амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1Н-индол-6-ил)пропан-1-ол (промежуточное соединение 68)
4
+
[00251] К раствору 2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1H-индол-6-карбальдегида (87 мг, 0,24 ммоль) в THF (2,5 мл) при 0°С медленно добавляли бром(этил)магний (1,0 М в THF, 0,71 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., затем распределяли между EtOAc (10 мл) и насыщ. водн. NHCl (10 мл). Слои разделяли и органические экстракты промывали с помощью дополнительного количества солевого раствора (10 мл), высушивали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-5% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 34%) в виде бледно-коричневого масла. LCMS [М+Н] 399. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
7-Хлор-3-йод-1-изопропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиридин-4-амин (промежуточное соединение 70)
+
1
6
[00252] К 3-йод-1-изопропилпиразоло[4,3-с]пиридин-4-амину (200 мг, 0,66 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли NCS (89 мг, 0,66 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Растворитель концентрировали in vacuo и полученный остаток очищали с помощью fcc (0-20% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 36%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS [М+Н] 336; Н ЯМР (400МГц, DMSO-d) δ 7,72 (s, 1Н), 6,53 (br, 2Н), 5,46 (гепт., J=6,5 Гц, 1Н), 1,46 (d, J=6,5 Гц, 6Н).
1-Трет-бутил-6-метил-4-хлор-1Н-индол-1,6-дикарбоксилат (промежуточное соединение 72)
+
1
6
[00253] Получали в соответствии с аналогичной процедурой, которую применяли для 1-трет-бутил-6-метил-5-хлор-1Н-индол-1,6-дикарбоксилата, из метил-4-хлор-1Н-индол-6-карбоксилата (250 мг, 1,19 ммоль) в течение времени реакции, составляющего 3 ч., и очищали с помощью fcc (10-20% EtOAc в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения (327 мг, 89%) в виде белого твердого вещества. LCMS [М+Н] 310; Н ЯМР (400МГц, DMSO-d) δ 8,69 (кажущийся t, 1Н), 7,99 (d, J=3,7 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 6,83 (dd, J=3,7, 0,9 Гц, 1Н), 3,90 (s, 3Н), 1,65 (s, 9Н).
(1-(Трет-бутоксикарбонил)-4-хлор-6-(метоксикарбонил)-1Н-индол-2-ил)бороновая кислота (промежуточное соединение 73)
[00254] Получали в соответствии с аналогичной процедурой, которую применяли для (1-(трет-бутоксикарбонил)-5-хлор-6-(метоксикарбонил)-1Н-индол-2-ил)бороновой кислоты, из 1-трет-бутил-6-метил-4-хлор-1H-индол-1,6-дикарбоксилата (320 мг, 1,03 ммоль) в течение времени реакции, составляющего 1 ч., с получением указанного в заголовке соединения (315 мг, чистота 58% согласно HPLC, 86%) в виде оранжевого твердого вещества. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
Метил-2-бром-3-метил-1Н-индол-6-карбоксилат (промежуточное соединение 75)
+
[00255] К раствору метил-3-метил-1Н-индол-6-карбоксилата (240 мг, 1,14 ммоль) в АсОН (2,5 мл) добавляли NBS (207 мг, 1,14 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (5 мл) и полученную в результате смесь нейтрализовали посредством добавления по каплям водн. NaOH (1,0 М). Осадок, который образовывался, фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (214 мг, чистота 70% согласно HPLC, 69%) в виде кирпично-красного твердого вещества. LCMS [М+Н] 267 и 269. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
Метил-3-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-6-карбоксилат (промежуточное соединение 76)
3
2
2
3
2
+
[00256] Смесь метил-2-бром-3-метил-1Н-индол-6-карбоксилата (210 мг, 0,548 ммоль), KOAc (163 мг, 1,64 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (431 мг, 1,64 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали с помощью азота. Добавляли Pd(PPh)Cl (24,0 мг, 0,0330 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли вторую порцию бис(пинаколато)дибора (72,0 мг, 0,274 ммоль) и Pd(PPh)Cl (12,0 мг, 0,0160 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение дополнительного ч. Неочищенную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (10 мл) и пропускали через подушку из Celite™ (приблизительно 2 г) с промыванием с помощью дополнительного количества EtOAc (2×10 мл). Летучий растворители концентрировали in vacuo и неочищенный продукт распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделяли, промывали с помощью дополнительного количества воды (10 мл), солевого раствора (10 мл), высушивали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (281 мг, чистота 50% согласно HPLC) в виде коричневого твердого вещества. LCMS [М+Н] 316. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
(6-(Метоксикарбонил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-2-ил)бороновая кислота (промежуточное соединение 78)
3
[00257] К раствору метил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)индол-6-карбоксилата (2,30 г, 7,38 ммоль) и триизопропилбората (2,61 мл, 11,1 ммоль) в THF (35 мл) при 0°С добавляли LDA (1,0 М, 10,3 мл). Полученную в результате смесь поддерживали при 0°С в течение 2 ч., затем гасили посредством добавления воды (5 мл) и насыщ. водн. NaHCO (х мл). После перемешивания в течение 5 мин. летучие растворители концентрировали in vacuo и полученную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли и сохраняли и водн. фазу экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью воды (2×20 мл), солевого раствора (2×20 мл), высушивали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (2,61 г, чистота 60% согласно HPLC) в виде коричневого твердого вещества. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
Фенил-(2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-6-ил)карбамат (промежуточное соединение 82)
+
[00258] К раствору 3-(6-амино-1H-индол-2-ил)-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (39 мг, 0,11 ммоль) и DMAP (2,0 мг, 0,020 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли фенилхлорформиат (20 мкл, 0,16 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч., затем распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (10 мл) и разделяли. Водн. слой экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (2×20 мл) и объединенные органические экстракты промывали с помощью солевого раствора (4×10 мл), высушивали и концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, чистота 85% согласно HPLC) в виде желтой смолы. LCMS [М+Н] 442. Данное вещество применяли на последующей стадии без дополнительной очистки.
Конечные соединения
Синтез других примеров
Пример 39. 2-[4-Амино-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил]-3-бром-N-метил-1Н-индол-6-карбоксамид
[00259] Получали в соответствии с аналогичной процедурой, которую применяли в общем способе 8, из 2-(4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ил)-N-метил-1H-индол-6-карбоксамида (100 мг, 0,287 ммоль) и NBS (56 мг, 0,32 ммоль) в течение времени реакции, составляющего 1 ч. (смесь моно- и дибромированных продуктов 7:3, наблюдаемая с помощью HPLC), и очищали с помощью fcc (0-5% MeOH:DCM) с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 25%) в виде коричневого твердого вещества.
Пример 51. 2-{4-Амино-1-трет-бутил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-N-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-6-карбоксамад
3
3
[00260] Смесь 6-амино-5-((4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)этинил)-N-метилпиколинамида (138 мг, 0,38 ммоль) и трет-бутоксида калия (1,0 М в THF, 1,89 мл) в DMF (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. и затем при 90°С в течение 16 ч. Растворитель концентрировали in vacuo и полученный в результате осадок поглощали в МеОН (10 мл) и удаляли посредством азеотропной перегонки с помощью гептана (20 мл). Твердое вещество, которое образовывалось, растворяли в МеОН (10 мл) и очищали с помощью захвата/высвобождения с помощью смолы MP-TsOH с промыванием с помощью МеОН (50 мл) и элюированием с помощью NH/МеОН (1%, 30 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-5% МеОН (+1% NH) в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, чистота 91% согласно HPLC, 16%) в виде желтого твердого вещества.
Пример 54. N-(2-{4-Амино-1-трет-бутил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-1Н-индол-6-ил)ацетамид
4
3
[00261] К раствору 3-(6-амино-1H-индол-2-ил)-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (51 мг, 0,15 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли пиридин (20 мкл, 0,25 ммоль), затем уксусный ангидрид (20 мкл, 0,15 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 мин. Добавляли EtOAc (20 мл) и воду (10 мл) и двухфазную смесь разделяли. Органический слой промывали с помощью насыщ. водн. NHCl (10 мл), насыщ. водн. NaHCO (10 мл) и солевого раствора (2×10 мл), затем высушивали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-10% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 53%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример 55. 1-(2-{4-Амино-1-трет-бутил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-1Н-индол-6-ил)пропан-1-он
[00262] К раствору 1-(2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1H-индол-6-ил)пропан-1-ола (32 мг, 0,079 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли по каплям суспензию DMP (40 мг, 0,095 ммоль) в DCM (3 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин., затем разбавляли с помощью водн. NaOH (1,0 М, 30 мл) и перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Добавляли EtOAc (30 мл) и двухфазную смесь разделяли. Органический слой промывали с помощью воды (30 мл), солевого раствора (30 мл), затем высушивали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-5% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, чистота 91% согласно HPLC, 29%) в виде коричневого твердого вещества.
Пример 70. N-(2-(4-Амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-6-ил)метансульфонамид
3
[00263] К смеси 3-(6-амино-1H-индол-2-ил)-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (40 мг, 0,12 ммоль) и пиридина (20 мкл, 0,25 ммоль) в DCM (1 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (15 мкл, 0,19 ммоль). Полученную в результате смесь поддерживали при 0°С в течение 1 ч., затем распределяли между МеОН в DCM (1:9, 10 мл) и водой (10 мл). Регулировали рН до 7-8 посредством добавления HCl (1,0 М) и насыщ. водн. NaHCO и слой отделяли. Водн. слой экстрагировали с помощью дополнительного количества DCM (2×10 мл) и объединенные органические экстракты промывали с помощью солевого раствора (2×10 мл), пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали in vacuo. Полученное таким образом в результате вещество очищали с помощью fcc (0-100% EtOAc в изогексане, затем 0-10% МеОН в DCM). Выделенное оранжевое твердое вещество дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, выход 20%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 71. 1-(2-(4-Амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-6-ил)-3-метилмочевина
3
[00264] К раствору фенил-(2-(4-амино-1-(трет-бутил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1H-индол-6-ил)карбамата (57 мг, 0,11 ммоль) в THF (1 мл) добавляли метиламин (2,0 М в THF, 0,10 мл) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Добавляли THF (1 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин., и затем добавляли дополнительное количество метиламина (2,0 М в THF, 0,10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 24 ч., затем добавляли дополнительное количество метиламина (2,0 М в THF, 0,10 мл) и THF (1 мл). После дополнительных 7,5 ч. добавляли метиламин (2,0 М в THF, 0,10 мл) и смесь перемешивали в течение 60 ч. Полученную в результате смесь распределяли между EtOAc (20 мл) и насыщ. водн. NaHCO (20 мл) и двухфазную смесь разделяли. Водн. слой экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (20 мл) и объединенные органические экстракты промывали с помощью солевого раствора (2×20 мл), высушивали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-10% МеОН в DCM) с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, выход 10%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 93. Гидрохлорид 2-[4-амино-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-3-хлор-N-циклопропил-1Н-индол-6-карбоксамида
[00265] К раствору трет-бутил-4-[4-амино-3-[3-хлор-6-(циклопропилкарбамоил)-1H-индол-2-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (30 мг, 0,05 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) при комнатной температуре добавляли HCl (4 M в 1,4-диоксане, 0,14 мл, 0,54 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель концентрировали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества.
Пример 97. 2-{4-Амино-1-трет-бутил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил}-3-хлор-1-(дифторметил)-N-метил-1Н-индол-6-карбоксамид
[00266] К смеси 2-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1H-индол-6-карбоксамида (32 мг, 0,08 ммоль) и NaOH (64 мг, 1,6 ммоль) в MeCN:вода (15:1, 3,2 мл) при -5°С добавляли диэтил(бромдифторметил)фосфонат (43 мг, 0,16 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин., затем нагревали до комнатной температуры и поддерживали при данной температуре в течение дополнительных 2 ч. С помощью HPLC наблюдали смесь непрореагировавшего исходного вещества и продукта 2:1. Растворитель концентрировали in vacuo и полученный в результате осадок распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (15 мл). Органический слой отделяли и сохраняли и водн. фазу экстрагировали с помощью дополнительного количества EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью солевого раствора (50 мл), высушивали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью fcc (0-100% EtOAc в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.
Биологические данные
V804M
Ферментные анализы в отношении RET, RET и KDR
2
2
2
V804M
[00267] Активность киназы определяли с применением набора CisBio HTRF kinEASE на основе метода резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (FRET). Анализ проводили в 384-луночных белых планшетах (Corning #3574) в объеме реакционной смеси, составляющем 10 мкл, содержащей ферментный буфер 1X CisBio, дополненный следующими в конечной концентрации: 5 мМ MgCl, 1 мМ DTT, 10 нМ SEB и 0,01% Triton X100 для RET. Такие же условия для буфера применяли для KDR с добавлением 2 мМ MnCl. В качестве буфера для RET применяли ферментный буфер 1X CisBio, дополненный следующими в конечной концентрации: 2 мМ MgCl, 1 мМ DTT, 20 нМ SEB и 0,01% Triton X100.
V804M
V804M
3+
m
[00268] Ингибиторы предварительно инкубировали в планшете в течение 15 мин. с 5 мкл киназного и аналитического буфера при следующих концентрациях: 13 пМ RET (Carna Biosciences; 08-159), 30 пМ RET (Millipore; 14-760) и 150 пМ KDR (Millipore; 14-630). Реакцию инициировали путем добавления 5 мкл АТР и субстрата при 2Х конечной концентрации реакционной смеси. Для RET таковые составляли 18 мкМ и 2 мкМ; для RET таковые составляли 4 мкМ и 1,5 мкМ и для KDR таковые составляли 16 мкМ и 1 мкМ соответственно. Реакцию проводили при K АТР для каждой цели. Обеспечивали проведение анализа при комнатной температуре в течение 30 мин. перед прекращением с помощью добавления 10 мкл буфера для выявления HTRF, содержащего EDTA, дополненной с помощью антитела к TK, меченого Eu-криптатом (разбавление 1:100) и стрептавидином-XL665 (128 нМ). После инкубации при комнатной температуре в течение 1 часа измеряли сигнал FRET с применением микропланшет-ридер Pherastar FS.
50
V804M
[00269] Данные активности (IC) для соединений согласно настоящему изобретению в отношении ферментов RET, KDR и RET показаны в таблице 1 ниже.
Клеточный анализ на BaF3
16
7
V804M
50
2
[00270] Применяли систему, первоначально разработанную Daley и Baltimore, в которой IL3-зависимые клетки BaF3 модифицировали для экспрессии активированной рекомбинантной киназы. После удаления IL3 модифицированные клетки зависят от активности рекомбинантной киназы в отношении выживания и пролиферации. Клеточные линии BaF3, экспрессирующие KIF5B-RET (подарок от Pasi Janne), KDR и RET (Advanced Cellular Dynamics, Сан Диего) поддерживали в среде RPMI-1640, содержащей 10% FBS и подходящие антибиотики. Немодифицированные клетки BaF3 (WT) поддерживали в среде RPMI-1640, содержащей 10% FBS и дополненной с помощью 10 нг/мл рекомбинантного мышиного IL3 (R&D systems). Для оценки IC соединения клетки высевали в 384-луночные планшеты при 1500 или 3000 клеток на лунку в 30 мкл культуральной среде и соединения распределяли с применением платформы для акустического дозирования жидкости (LABCYTE). После инкубации клеток в течение 48 часов при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% СО жизнеспособность определяли путем добавления 10 мкл реагента CellTiter-Glo (Promega) и измерения люминесценции.
[00271] Данные клеточной активности представлены в таблице 2 ниже.
[00272] Хотя конкретные варианты осуществления изобретения описаны в данном документе для целей ссылки и иллюстрации, различные модификации будут очевидны для специалиста в данной области техники без отступления за пределы объема настоящего изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.
ССЫЛКИ
[1] Carlomagno, F., Guida, Т., Anagantil, S., Vecchio, G., Fusco, A., Ryan, A., Billaud, M., Santoro, M. (2004). Disease associated mutations at valine 804 in the RET receptor tyrosine kinase confer resistance to selective kinase inhibitors. Oncogene 23, 6056-6063
[2] Chao, В., Briesewitz, R., Villalona-Calero, M. (2012) RET fusion genes in Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO 30, 4439-4441.
[3]  P., Alao, J.,  J., Sunnerhagen, P. Grotli, M. (2012) J Med Chem 2012 55 (10) 4872-6
[4] Elisei, R., Cosci, В., Romei, C., Bottici, V., Renzini, G., Molinaro, E., Agate, L., Vivaldi, A., Faviana, P., Basolo, F., Miccoli, P., Berti, P., Pacini, F., Pinchera, A. (2008) RET genetic screening in patients with medullary thyroid cancer and their relatives: experience with 807 individuals at one center. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93, 682-687.
[5] Ju, Y., Lee, W., Shin, J., Lee, S., Bleazard, Т., Won, J., Kim, Y., Kim, J., Kang, J., Seo, J. (2011). A transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from whole-genome and transcriptome sequencing. Genome Res. 3, 436-445.
[6] Kohno, Т., Ichikawa, H., Totoki, Y., Yasuda, K., Hiramoto, M., Nammo, Т., Sakamoto, H., Tsuta, K., Furuta, K., Shimada, Y., Iwakawa, R., Ogiwara, H., Oike, Т., Enari, M, Schetter, A., Okayama, H., Haugen, A., Skaug, V. Chiku, S., Yamanaka, I., Arai, Y., Watanabe, S., Sekine, I., Ogawa, S., Harris, C., Tsuda, H., Yoshida, Т., Yokota, J., Shibata, T. (2012) KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nat Med. 12, 375-377.
[7] Lipson, D., Capelletti, M., Yelensky, R., Otto, G., Parker, A., Jaroszi, M., Curran, J., Balasubramanian, S., Bloom, Т., Brennan, K., Donahue, A., Downing, S., Frampton, G., Garcia, L., Juhn, F., Mitchell, K., White, E., White, J., Zwirko, Z., Peretz, Т., Nechushtan, H., Soussan-Gutman, L., Kim, J., Sasaki, H., Kim, H., Park, S., Ercan, D., Sheehan, C., Ross, J. Cronin, M.,  P., Stephens, P. (2012) Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med. 12, 382-384.
[8] Matsubara, D., Kanai, Y., Ishikawa, S., Ohara, S., Yoshimoto, Т., Sakatani, Т., Oguni, S., Tamura, Т., Kataoka, H., Endo, S., Murakami, Y., Aburatani, H., Fukayama, M., Niki, T. (2012). Identification of CCDC6-RET fusion in the human lung adenocarcinoma cell line, LC-2/ad. J Thorac Oncol. 12, 1872-6.
[9] Nagilla, M., Brown, R., Cohen, E. (2012). Cabozantinib for the treatment of Advanced Medullary Thyroid Cancer. Adv Ther 11, 925-934.
[10] Santoro, M. and Carlomagno, F. (2006). Drug insight: Small-molecule inhibitors of protein kinases in the treatment of thyroid cancer.Nature Clinical Practice: Endocrinology and Metabolism 2, 42-52.
[11] Verbeek. H.H., Alves, M.M., de Groot, J.W., Osinga J, Plukker, J.T., Links, T.P., Hofstra, R.M. (2011). The effects of four different tyrosine kinase inhibitors on medullary and papillary thyroid cancer cells. J Clin Endocrinol Metab. 96, 2010-2381.
[12] Vitagliano, D., De Falco, V., Tamburrino, A., Coluzzi, S., Troncone, G., Chiappetta, 5 G., Ciardiello, F., Tortora, G., Fagin, J., Ryan, A., Carlomagno, F., Santoro, (2011). The tyrosine inhibitor ZD6474 blocks proliferation of RET mutant medullary thyroid carcinoma cells. Endocrine-related Cancer 18, 1-11.
[13] Wang, R., Hu, H., Pan, Y., Li, Y., Ye, Т., Li, C., Luo, X., Wang, L., Li, H., Zhang, Y., Li, F., Lu, Y., Lu, Q., Xu, J., Garfield, D., Shen, L., Ji, H., Pao, W., Sun, Y., Chen, H. (2012). 10 RET fusions define a unique molecular and clinicopathologic subtype of non-small-cell lung cancer. JCO 30, 4352-4359.
[14] Wells, S. and Santoro, M. (2009) Targeting the RET pathway in thyroid cancer. Clin Can Res. 15, 7119-7123.
[15] Wells, S., Gosnell, J., Gagel, R., Moley, J., Pfister, D., Sosa, J., Skinner, M., Krebs, A., 15 Vasselli, J., Schlumberger, M. (2012). Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. JCO 10, 134-141.
[16] Daley, G.Q.; Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myelogenous leukemia-specific P210bcr/abl protein. 20 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 9312-16.