ДИФТОРМЕТИЛАМИНОПИРИДИНЫ И ДИФТОРМЕТИЛАМИНОПИРИМИДИНЫ
DIFLUOROMETHYLAMINOPYRIDINES AND DIFLUOROMETHYLAMINOPYRIMIDINES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым триазинам и пиримидинам, замещенным дифторметиламинопиридилом и дифторметиламинопиримидинилом, в качестве терапевтических агентов и диагностических зондов, которые можно применять для модуляции таких видов активности клеток, как передача сигнала, пролиферация, дифференцировка, гибель клеток, миграция, и для контроля высвобождения и действия медиаторов воспаления, хемокинов и цитокинов. Соединения согласно настоящему изобретению модулируют активность киназ, в частности, активность фосфоинозитол-3-киназы (PI3K), фосфоинозитол-4-киназы (PI4K), мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR), Vps34 и киназ, родственных PI3K (киназ PIKK).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Протеинкиназы участвуют в событиях передачи сигнала и регулируют активацию, рост, дифференцировку, выживание и миграцию клеток в ответ на внеклеточные медиаторы или стимулы, включая факторы роста, цитокины или хемокины. В целом киназы делятся на две группы: киназы, которые предпочтительно фосфорилируют остатки цитозина, и киназы, которые предпочтительно фосфорилируют остатки серина и/или треонина. Тирозинкиназы включают трансмембранные рецепторы факторов роста, например, рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), и цитозольные нерецепторные киназы семейства Src, киназы семейства Syk и киназы семейства Тес.
Повышенные уровни различных видов активности протеинкиназ являются составляющей многих заболеваний, включая рак, болезни обмена веществ, иммунологические заболевания и воспалительные нарушения. Они могут вызываться напрямую или опосредованно отказом механизмов контроля вследствие мутации (мутаций), гиперэкспрессии или неадекватного контроля ферментативной активности.
Тирозиновые протеинкиназы, включая как рецепторные тирозинкиназы, так и нерецепторные киназы, необходимы для активации и пролиферации клеток иммунной системы. Одним из самых ранних детектируемых событий после активации иммунорецептора в тучных клетках, Т-клетках и В-клетках является стимуляция рецепторных тирозинкиназ.
3
Фосфоинозитол-3-киназы (PI3K) были ранее идентифицированы в качестве липидкиназ, ассоциированных с вирусными онкогенами [Whitman с соавт., Nature 315:239-242 (1985)], а в течение последних 20 лет была подтверждена связь между раком и PI3K [Wymann с соавт., Curr. Opin. Cell Biol. 17:141-149 (2005)]. После этого было установлено, что PI3K модулируют многие виды активности клетки и играют ключевую роль в контроле роста и метаболизма. Мыши с генетическими модификациями, нацеленными на сигнальный путь PI3K, а также изучение наследственных заболеваний человека, таких как синдром Коудена, туберозный склероз, синдром атаксии-телеангиэктазии, Х-сцепленная миотубулярная миопатия и нейропатия Шарко-Мари-Тута, дали возможность глубже понять значение фосфоинозитольного сигнала для клеток и организма в целом. Дисрегуляция уровней фосфоинозитола, и, в частности, продуктов PI3K-киназ I класса, фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатов (Ptdlns(3,4,5)Р), вносит вклад в патогенез рака, хронического воспаления, аллергии, болезней обмена веществ, диабета и сердечно-сосудистых проблем.
2
2
3
2
PI3K-киназы представляет собой семейство ферментов, которые фосфорилируют положение 3'-ОН инозитольного кольца фосфоинозитолов. Они делятся на три класса на основании структурных характеристик и субстратной специфичности в отношении липидов in vitro [Marone с соавт., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. PI3K-киназы класса I образуют гетеродимеры, которые состоят из одной-четырех очень сходных каталитических субъединиц массой приблизительно 110 КДа и связанной с ними регуляторной субъединицы, которая может принадлежать к одному из двух различающихся семейств. In vitro они могут преобразовывать фосфатидилинозитол в фосфатидилинозитол-3-фосфат, фосфатидилинозитол-4-фосфат в фосфатидилинозитол-3,4-дифосфат (Ptdlns(3,4)P) и фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (Ptdlns(4,5)P) в фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (Ptdlns(3,4,5)P), но их субстратом in vivo являются фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (Ptdlns(4,5)P) [Cantley с соавт., Science 296:1655-1657 (2002)]. PI3K-киназы класса I активируются большим количеством различных рецепторов клеточной поверхности, включая рецепторы факторов роста, а также рецепторы, сопряженные с G-белками).
PI3K-киназы класса II способны фосфорилировать фосфатидилинозитол (Ptdlns) и фосфатидилинозитол-4-фосфат (Ptdlns-4-P) in vitro, но поиск соответствующих субстратов in vivo еще продолжается. Этот класс крупных (170-200 КДа) ферментов включает три члена, каждый из которых характеризуется С-концевым гомологичным доменом С2. К настоящему моменту не обнаружены молекулы - адаптеры для PI3K-киназ класса II. PI3K-киназы класса III способны фосфорилировать исключительно фосфатидилинозитол с образованием только фосфатидилинозитол-3-фосфата. Единственным членом этого класса является Vps34, прототипом которой является Vps34p S. (мутантный белок 34 сортировки белков в вакуолях) S. cerevisiae, было показано, что он необходим для перемещения вновь синтезированных белков из аппарата Гольджи в вакуоль дрожжей, которая представляет собой органеллу, эквивалентную лизосомам у млекопитающих [Schu с соавт, Science 260:88-91 (1993)].
2
Фосфоинозитол-4-киназы (PI4K) фосфорилилируют положение 4'-ОН инозитола в фосфотилинозитоле, в результате чего образуется фосфотилинозитол-4-фосфат. Затем этот липид может подвергаться дальнейшему фосфорилированию фосфотилинозитол-4-Р5-киназами с образованием фосфотидилинозитол-4,5, дифосфата (Ptdlns(4,5)P, который является основным субстратом фосфолипазы С и сигнализации PI3K в плазматической мембране. Известны четыре изоформы киназ PI4K: PI4KIIα и β и PI4KIIIα и β. PI4KIII наиболее близки к PI3K-киназам.
Класс белков, родственных PI3K, называемый классом IV PI3K-киназ, состоит из ферментов высокой молекулярной массы, имеющих сходное с PI3K-киназами и PI4K-киназами каталитическое ядро, и включает мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR, также известную как FRAP), ДНК-зависимую протеинкиназу (DNA-PK), продукт мутантного гена атаксии-телеангиэктазии (ATM), связанную атаксией-телеангиэктазией киназу ATR, SMG-1 и белок, связанный с доменом трансформации/трансляции (TRRAP). Первые пять членов являются активными серин-треониновыми протеинкиназами, участвующими в контроле роста клеток и надзоре за геномом/транскриптомом [Marone с соавт., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. ДНК-зависимые протеинкиназы, ATM, ATR и SMG-1 участвуют в реакциях повреждения ДНК. Единственная активная киназа, не участвующая в повреждении ДНК - это mTOR, на которую оказывают влияние факторы роста и доступность питательных веществ, и которая координирует синтез белка, рост и пролиферацию клеток. Комплексы 1 и 2 мишени рапамицина (mTOR) интегрируют сигналы факторов роста (через PI3K/PKB и каскад Ras/MAPK), энергетический статус (LKB1 и AMPK - киназа, активируемая аденозинмонофосфатом) и присутствие питательных веществ. TOR положительно регулируется протеинкиназой В (PKB/Akt), которая фосфорилирует отрицательный регулятор TSC2 при туберозно-склерозном комплексе (TSC, ТСК), что приводит к активации ГТФазы Rheb и mTOR. Параллельно mTOR стимулирует трансляцию рибосомных белков и рибосомного биогенеза через активацию [Wullschleger с соавт, Cell 124:471 (2006)]. Рапамицин и его производные RAD001 и CCI-779 связываются с FKBP12, и этот комплекс очень селективно блокирует активность комплекса 1 mTOR (mTORC1). Были начаты различные клинические испытания с использованием рапамицина и производных, в основном с участием пациентов с опухолями с повышенным уровнем сигнализации PI3K и гиперактивностью mTOR.
Сигнальный путь PI3K представляет собой ключевой каскад передачи сигнала, контролирующий рост, пролиферацию и выживание клеток, а также миграцию клеток. Киназы PI3K активируются большим количеством различных стимулов, включая факторы роста, медиаторы воспаления, гормоны, нейромедиаторы, а также иммуноглобулины и антигены [Wymann с соавт, Trends Pharmacol. Sci. 24:366-376 (2003)]. Все изоформы PI3Kα, β и δ класса IA киназ PI3K связаны с одной из регуляторных субъединиц р85/р55/р50, каждая из которых содержит два домена SH2, которые связывают фосфорилированные мотивы Tyr-X-X-Met с высокой аффинностью. Эти мотивы присутствуют в активированных рецепторах факторов роста, их субстратах и многочисленных белках-адаптерах. Как описано выше, активация сигнального каскада PI3K/PKB оказывает положительное влияние на рост, выживание и пролиферацию клеток. Конститутивная активация сигнального пути PI3K может оказывать неблагоприятное влияние на клетки, приводя к неконтролируемой пролиферации, усиленной миграции и независимому от прикрепления росту. Эти явления способствуют не только образованию злокачественных опухолей, но и развитию воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
В заявках на патент WO 2010/052569, WO 2007/084786 и WO 2008/098058 описано несколько аналогичных производных триазина и пиримидина, обладающих способностью ингибировать PI3K и mTOR, и их применение в качестве фармацевтических средств.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящее изобретения относится к дифторметил-замещенным гетероароматическим соединениям формулы (I),
где
1
2
3
1
2
3
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N;
Y представляет собой N или СН;
1
2
R и R независимо друг от друга представляют собой
(i) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II);
7
7
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
(ii) фенил, необязательно содержащий 1-3 заместителя R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(CH);
8
8
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
(iii) 5-6-членное гетероарильное кольцо W, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН);
9
9
9
10
11
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
1
3
2
2
2
2
(iv) насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R; где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, =О, -NH, NHCH или N(CH); или два заместителя R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН- или -O-СНСН-O-;
12
12
13
13
14
14
1
3
1
3
1
3
3
6
1
2
3
6
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
(v) OR, где R представляет собой C-Салкил, C-Сгалогеналкил, C-Салкокси, С-Сциклоалкил, С-СалкиленС-Сциклоалкил; цикл Р или С-Салкилен-цикл Р, где цикл Р представляет собой насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, C-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(CH); цикл Q или C-Салкилен-цикл Q, где цикл Q представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где Rнезависимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН); или
15
16
15
16
13
13
14
14
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
(vi) NRR; где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил; цикл Р или С-Салкилен-цикл Р, где цикл Р представляет собой насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, С-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(CH); цикл Q или С-Салкилен-цикл Q, где цикл Q представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(CH);
1
2
при условии, что по меньшей мере один из R и R представляет собой морфолинил формулы II;
и его пролекарства, метаболиты таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В других аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I), определенное выше в настоящем тексте, и к способам предотвращения или лечения заболевания или нарушения, модулируемого киназами PI3K, mTOR и PIKK, в частности, лечения гиперпролиферативного нарушения, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I), определенного выше в настоящем тексте. Один из дополнительных аспектов настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I), определенного выше в настоящем тексте, для лечения или предотвращения заболевания или состояния, модулируемого киназами PI3K, mTOR и PIKK, у млекопитающего, и применение соединения формулы (I), определенного выше в настоящем тексте, в получении лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния, модулируемого киназами PI3K, mTOR и PIKK, у млекопитающего.
В других аспектах настоящее изобретение относится к применению эффективного количества соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению, определенных выше в настоящем тексте, в комбинации со стандартным лечением, таким как химиотерапия, радиотерапия, таргетная терапия или иммунотерапия, заболевания или состояния, модулируемого киназами PI3K, mTOR и PIKK, в частности, гиперпролиферативных нарушений.
Далее настоящее изобретение относится к синтезу соединений согласно настоящему изобретению формулы (I), определенных выше в настоящем тексте, включая таутомеры, сольваты, интермедиаты, пролекарства и соли указанных соединений.
Другие аспекты и варианты реализации настоящего изобретения станут понятны из нижеследующего описания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее подробно будут описаны представленные и другие аспекты настоящего изобретения, примеры которых показаны в приведенных структурах и формулах. Несмотря на то, что настоящее изобретение будет описано в связи с конечным числом вариантов реализации, не предполагается, что изобретение ограничено этими вариантами реализации. Напротив, подразумевается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенный аспектами настоящего изобретения и, в частности, формулой изобретения. Для специалиста будет понятно, что существует множество способов и материалов, аналогичных или эквивалентных описанным в настоящем описании, которые могут применяться для реализации настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными материалами и методами.
Определения
Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам, где у объекта необходимо предотвратить или замедлить (уменьшить) нежелательное физиологическое изменение или расстройство, такое как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желательные клинические результаты включают облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизированное (т.е. без ухудшения) состояние заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, снижение выраженности или облегчение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), независимо от того являются ли они определяемыми или нет, но не ограничиваются перечисленным. "Лечение" также может означать продление периода выживания по сравнению с ожидаемым выживанием без лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают тех, у которых уже присутствует состояние или расстройство, а также тех, которые предрасположены к такому состоянию или расстройству, или тех, у которых такое состояние или расстройство необходимо предотвратить.
Выражение «эффективное количество» обозначает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое обеспечивает (i) лечение или предотвращение конкретного заболевания, состояния или нарушения, (ii) ослабление, снижение выраженности или устранение одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предотвращение или замедление возникновения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанного в настоящем документе. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток, уменьшать размер опухоли, ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) инвазию раковых клеток в периферические органы, ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) метастазы опухоли; ингибировать в некоторой степени рост опухоли, и/или облегчать в некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком. В зависимости от того, может ли лекарственное средство предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии рака эффективность можно измерить, например, путем оценки времени прогрессирования заболевания (ТТР) и/или определения степени ответа (RR).
Термины "рак" и "раковый" относятся к физиологическому состоянию млекопитающих, которое обычно характеризуется неконтролируемый клеточным ростом, или описывает его. "Опухоль" включает одну или более раковых клеток. Примеры рака включают карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные заболевания, но не ограничиваются перечисленными. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак толстой и прямой кишки, карциному эндометрия и матки, карциному слюнной железы, почечный рак или рак почки, рак предстательной железы, рак влагалища, рак щитовидной железы, карциному печени, карциному ануса, карциному пениса, рак желчных протоков, мантийноклеточную лимфому, лимфому ЦНС, хроническую лимфоцитарную лейкемию, неходжкинскую лимфому, а также рак головы и шеи.
«Химиотерапевтический агент» представляет собой химическое соединение, применяемое для лечения рака. Примеры известных включают трастузумаб, пертузумаб, эрлотиниб (TARCEVA, Genentech/Roche/OSI Pharm.), ботрезомиб (VELCADE, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX, AstraZeneca), сунитиб (SUTENT, Pfizer/Sugen), летрозол (FEMARA, Novartis), иматиниба мезилат (GLEEVEC, Novartis), финасунат (VATALANIB, Novartis), оксалиплатин (ELOXATIN, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE, Wyeth), лапатиниб (TYKERB, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (NEXAVAR, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA, AstraZeneca), AG1478, алкилирующие средства, такие как тиотепа и CYTOXAN циклосфосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа, этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан), бриостатин, каллистатин, СС-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин), криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8), доластатин, дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1), элеутеробин, панкратистатин, саркодиктин, спонгистатин, средства на основе азотистого иприта, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, меклоретамин, меклоретамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилиприт, средства на основе нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин, антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин гамма 1 и калихеамицин омега 1, динемицин, включая динемицин А, бисфосфонаты, такие как клодронат, эсперамицин, а также хромофор неокарциностатин и родственные антибиотические хромофоры на основе хромопротеина энедиина), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицинис, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMICIN (доксорубицин), морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин, эпирубицин, эсорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин, антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU), аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат, аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин, аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлиридин, эноцитабин, флоксиридин, андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон, антиадренергические средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан, средство, пополняющее запасы фолиевой кислоты, такое как фрониловая кислота, ацеглатон, альдофосфамид гликозид, аминолевулиновую кислоту, энилурацил, амсакрин, бестрабуцил, бисантрен, эдаткаксат, дефофамин, демеколцин, диазиквон, элфорнитин, эллиптиниум ацетат, эпотилон, этоглуцид, галлия нитрат, гидроксимочевину, лентинан, лонидаинин, мейтанзиноиды, такие как мейтанзин и ансамитоцины, митогуазон, митоксантрон, мопиданмол, нитраерин, пентостатин, фенамет, пирарубицин, лосоксантрон, подофиллиновую кислоту, 2-этилгидразид, прокарбазин, полисахаридный комплекс PSK, разоксан, ризоксин, сизофиран, спирогерманий, тенуазоновую кислоту, триазиквон, 2,2',2''-трихлортриэтиламин, трихотецены, уретан; виндесин, дакарбазин, манномустин, митобронитол, митолактол, пипоброман, гацитозин, арабинозид, таксоиды, например, ТАКСОЛ (паклитаксел, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (без кремофора), препараты паклетаксела в форме наночастиц на основе альбумина и TAXOTERE (доцетаксел, доксетаксел, Sanofi-Aventis), хлорамбуцил, GEMZAR (гемцитабин), 6-тиогуанин, меркаптопурин, метотрексат, аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин, винбластин, этопозид, ифосфамид, митоксантрон, винкристин, NAVELBINE (винорелбин), новантрон, тенипозид, эдатрексат, дауномицин, аминоптерин, капецитабин (XELODA), ибандронат, СРТ-11, ингибитор топоизомеразы RFS 2000, дифторметилорнитин (DMFO), ретиноиды, такие как ретиноевая кислота и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеуказанных средств.
Также определение «химиотерапевтический агент» включает: (i) противогормональные агенты, которые выступают в качестве регуляторов или ингибиторов действия гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогенового рецептора (SERM - selective estrogen receptor modulators), в том числе, например, тамоксифен (включая NOLVADEX; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен и FARESTON (торемифина цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, ингибирующие фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, MEGASE (мегестрола ацетат), AROMASIN (экземестан; Pfizer), форместанин, фадрозол, RIVISOR (ворозол), FEMARA (летрозол, Novartis) и ARIMIDEX (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид; (iv) ингибиторы протеинкиназ; (v) ингибиторы липидкиназ; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, такие антисмысловые олигонуклеотиды, которые ингибируют экспрессию генов путей передачи сигналов, связанных с абберантной пролиферацией клеток, такие как, например, PKC-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии фактора роста эпителия сосудов - VEGF (например, ANGIOZYME) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины генной терапии, например, ALLOVECTIN, LEUVECTIN и VAXID, PROLEUKIN rIL-2, ингибиторы топоизомеразы 1, такие как LURTOTECAN; ABARELIX rmRH; (ix) противоангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (AVASTIN, Genentech/Roche), и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных средств.
2
Термин «пролекарство» в этой заявке относится к предшественнику или производному согласно настоящему изобретению, которые могут обладать улучшенными свойствами, такими как лучшая растворимость, более низкая цитотоксичность или повышенная биодоступность, чем исходное соединение или лекарственное средство и могут преобразовываться в результате активации или превращения в более активную исходную форму соединения. Пролекарства согласно настоящему соединению включают производные амино-группы, связанной с пиридиновым или пиримидиновым ядром, в которых один или два атома водорода заменены подходящим заместителем, или производные аминогруппы кольца, если R представляет собой пиперазин-1-ил, но не ограничиваются перечисленными. Примерами таких пролекарств являются соединения, ацилированные аминокислотой, выбранной из 20 самых распространенных природных L-альфа-аминокислот, ацилированные дипептидом, таким как L-Ala-L-Ala, карбоновой кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой, а также их фармацевтически приемлемые соли.
1
2
«Метаболит» представляет собой продукт, образующийся в результате метаболизма указанного соединения или его соли в организме. Метаболиты соединения можно обнаружить с применением стандартных методик, известных в данной области техники, и активность таких метаболитов можно определить с применением тестов, таких как тесты, описанные в настоящей заявке. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п., введенного соединения. В частности, соединение формулы (I), определенное выше в настоящем тексте, оксигенированное или гидроксилированное по любому положению в кольце морфолина, пиперазина или тиоморфолина R и/или R считается метаболитом. Другие предусмотренные метаболиты включают S-оксиды тиоморфолин и S,S-диоксиды тиоморфолина. Соответственно, настоящее изобретение относится также к метаболитам соединений согласно настоящему изобретению, включая соединения, образующиеся в процессе, включающим осуществление контакта соединения согласно настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения соответствующего продукта метаболизма.
«Липосома» представляет собой маленький пузырек, состоящий из различных типов липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активных веществ, который можно применять для доставки лекарственного средства (такого как ингибиторы PI3K и mTOR, раскрытые в настоящем документе, и, необязательно, химиотерапевтического агента) млекопитающему. Компоненты липосомы обычно образуют двухслойную структуру, сходную со структурой биологических мембран.
Термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством неналожимости зеркальных изображений партнера, тогда как термин «ахиральный» относится к молекулам, зеркальные изображения которых совпадают при наложении.
Термин «стереоизомеры» относится к соединениям, которые обладают идентичным химическим составом, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
«Диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными изображениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, температурами плавления, температурами кипения, спектральными свойствами и реакционными способностями. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических процедур высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография.
«Энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединения, которые являются несовпадающими зеркальными отображениями друг друга.
Стереохимические определения и условные обозначения, применяемые в настоящем описании, в целом соответствуют S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметричные или хиральные центры и, соответственно, существовать в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений настоящего изобретения, включая следующие, но не ограничиваясь ими: диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. В описании оптически активного соединения приставки D и L, или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Приставки d и l или (+) и (-) применяют для обозначения знака вращения плоскости поляризованного света соединением, причем (-) или l означают, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. Для конкретной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными изображениями друг друга. Конкретный стереоизомер можно также называть энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь 50:50 энантиомеров называют рацемической смесью или рацематом. Термин "таутомер" или "таутомерная форма " относится к структурным изомерам с различной энергией, взаимное превращение которых имеет низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры включают взаимные превращение вследствие миграции протона, такие как кето-енольная и имин-енаминовая изомеризация.
Выражение «фармацевтически приемлемая соль» в настоящем тексте относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения согласно настоящему изобретению, в частности, солям присоединения. Примеры солей включают следующие соли сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, биартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат, но не ограничиваются ими. Фармацевтически приемлемая соль может содержать другую молекулу, такую как ион ацетата, ион сукцината или другой противоион. Противоион может представлять собой любую органическую или неорганическую группу, которая стабилизирует заряд основного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать в своей структуре более одного заряженного атома. Когда многозарядные атомы являются частью фармацевтически приемлемой соли, такая соль может иметь несколько противоионов. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.
Если соединение согласно настоящему изобретению представляет собой основание, необходимая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, и т.п.
Выражение «фармацевтически приемлемый» означает, что вещество или композиция должна быть совместимой химически и/или токсилогически с другими ингредиентами, содержащимися в составе, и/или с млекопитающим, которое им лечат.
«Сольват» относится к продукту ассоциации или комплексу одной или нескольких молекул растворителя и соединения настоящего изобретения. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются перечисленными: вода, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусная кислота и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекула растворителя является водой.
Термин «защитная группа» относится к заместителю, который обычно применяют для блокирования или защиты конкретной функциональной группы в ходе реакции с участием других функциональных групп соединения. Например, «амино-защитная группа» представляет собой заместитель, присоединяемый к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Подходящие защитные группы функциональных аминогрупп включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Общее описание защитных групп и их применения можно найти в книге Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Термины «соединение согласно настоящему изобретению» и «соединения согласно настоящему изобретению» и «соединения формулы (I)» включают их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, и сольваты солей.
Термин «млекопитающее» включает, людей, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней и овец, но не ограничивается ими. Термин «млекопитающее» в настоящем тексте предпочтительно относится к людям.
Настоящее изобретение обеспечивает новые триазины и пиримидины, замещенные дифторметиламинопиридилом и дифторметиламинопиримидинилом, и их фармацевтические препараты, которые можно применять в качестве терапевтических агентов и новых диагностических зондов. Кроме того, эти соединения потенциально пригодны для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, опосредуемых протеинкиназами и липидкиназами.
Более конкретно в первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I),
где
1
2
3
1
2
3
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N;
Y представляет собой N или СН;
1
2
R и R независимо друг от друга представляют собой
(i) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
причем R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II);
7
7
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
(ii) фенил, необязательно содержащий 1-3 заместителя R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН);
8
8
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
(iii) 5-6-членное гетероарильное кольцо W, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН);
9
9
9
10
11
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
1
3
2
2
2
2
(iv) насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R; причем R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, =O, -NH, NHCH или N(CH); или два заместителя R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -CH-O-CH- или -O-СНСН-O-;
12
12
13
13
14
14
1
3
1
3
1
3
3
6
1
2
3
6
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
1
2
1
3
1
2
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
(v) OR, где R представляет собой C-Салкил, С-Сгалогеналкил, C-Салкокси, С-Сциклоалкил, С-СалкиленС-Сциклоалкил; цикл Р или С-Салкилен-цикл Р, где цикл Р представляет собой насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, C-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(CH); цикл Q или C-Салкилен-цикл Q, где цикл Q представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где Rнезависимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C1-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН); или
15
16
15
16
13
13
14
14
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
(vi) NRR; где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил; цикл Р или С-Салкилен-цикл Р, где цикл Р представляет собой насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН); цикл Q или С-Салкилен-цикл Q, где цикл Q представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН);
1
2
при условии, что по меньшей мере один из R и R представляет собой морфолинил формулы II;
и его пролекарства, метаболиты таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I),
где
1
2
3
1
2
3
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N;
Y представляет собой N или СН;
1
2
R и R независимо друг от друга представляют собой
(i) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II);
7
7
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
(ii) фенил, необязательно содержащий 1-3 заместителя R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(CH);
8
8
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
(iii) 5-6-членное гетероарильное кольцо W, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(CH);
9
9
9
10
11
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
1
3
2
2
2
2
(iv) насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R; где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, =О, -NH, NHCH или N(CH); или два заместителя R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -CH-O-CH- или -O-СНСН-O-;
12
12
13
13
14
14
1
3
1
3
1
3
3
6
1
2
3
6
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
(v) OR, где R представляет собой C-Салкил, C-Сгалогеналкил, C-Салкокси, С-Сциклоалкил, С-СалкиленС-Сциклоалкил; цикл Р или С-Салкилен-цикл Р, где цикл Р представляет собой насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, C-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(CH); цикл Q или C-Салкилен-цикл Q, где цикл Q представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где Rнезависимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(CH); или
15
16
15
16
13
13
14
14
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
(vi) NRR; где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил; цикл Р или С-Салкилен-цикл Р, где цикл Р представляет собой насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(CH); цикл Q или С-Cалкилен-цикл Q, где цикл Q представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(CH);
1
2
при условии, что по меньшей мере один из R и R представляет собой морфолинил формулы II;
и его пролекарства, метаболиты таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли,
и
при этом должны выполняться следующие условия:
1
2
(a) если R представляет 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом, 4-пиперазин-1-илом, 4-метилпиперазин-1-илом или 4-тиоморфолинилом;
2
1
(b) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, или 4-тиоморфолинил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I),
где
1
2
3
1
2
3
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N;
Y представляет собой N или СН;
1
2
R и R независимо друг от друга представляют собой
(vii) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II);
7
7
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
(viii) фенил, необязательно содержащий 1-3 заместителя R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, C-Сфторалкил, С-Салкокси, C-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(CH);
8
8
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
(ix) 5-6-членное гетероарильное кольцо W, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН);
9
9
9
10
11
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
1
3
2
2
2
2
(x) насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R; где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, =О, -NH, NHCH или N(СН); или два заместителя R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН- или -O-СНСН-O-;
12
12
13
13
14
14
1
3
1
3
1
3
3
6
1
2
3
6
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
(xi) OR, где R представляет собой C-Салкил, C-Сгалогеналкил, C-Салкокси, С-Сциклоалкил, С-СалкиленС-Сциклоалкил; цикл Р или С-Салкилен-цикл Р, где цикл Р представляет собой насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН); цикл Q или С-Салкилен-цикл Q, где цикл Q представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где Rнезависимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Cалкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН); или
15
16
15
16
13
13
14
14
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
1
2
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
(xii) NRR; где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, C-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил; цикл Р или C-Салкилен-цикл Р, где цикл Р представляет собой насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, С-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, C-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН); цикл Q или С-Салкилен-цикл Q, где цикл Q представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН);
1
2
при условии, что по меньшей мере один из R и R представляет собой морфолинил формулы II;
и его пролекарства, метаболиты таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, и дополнительно
1
2
при условии, что R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом; и R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом, 4-пиперазин-1-илом, 4-метилпиперазин-1-илом или 4-тиоморфолинилом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I),
где
1
2
3
1
2
3
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН;
1
R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил; и
2
R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, или 4-тиоморфолинил.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), определенное в настоящем тексте, для применения в способе предотвращения или лечения заболевания или нарушения, модулируемого любым соединением из фосфоинозитол3-киназ (PI3K), мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и киназ, родственных PI3K (PIKK), по отдельности или в любой комбинации, причем указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении, эффективного количества указанного соединения формулы (I). В предпочтительном варианте указанное заболевание или нарушение представляет собой гиперпролиферативное нарушение.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (I), определенного в настоящем тексте, в получении лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния, модулируемого любым соединением из фосфоинозитол3-киназ (PI3K), мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и киназ, родственных PI3K (PIKK), по отдельности или в любой комбинации, у млекопитающего, предпочтительно у человека. В предпочтительном варианте указанное заболевание или нарушение представляет собой гиперпролиферативное нарушение.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (I), определенного в настоящем тексте, в изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния, модулируемого любым соединением из фосфоинозитол3-киназ (PI3K), мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и киназ, родственных PI3K (PIKK), по отдельности или в любой комбинации, у млекопитающего, предпочтительно, у человека. В предпочтительном варианте указанное заболевание или нарушение представляет собой гиперпролиферативное нарушение.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ предотвращения или лечения заболевания или нарушения, модулируемого любым соединением из фосфоинозитол3-киназ (PI3K), мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и киназ, родственных PI3K (PIKK), по отдельности или в любой комбинации, причем указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении, эффективного количества соединения формулы (I), определенного в настоящем тексте.
1
3
1
2
Каждый алкильный фрагмент сам по себе или как часть более крупной группы, такой как алкокси, представляет собой линейную или разветвленную цепь и в предпочтительном варианте представляет собой C-Салкил, более предпочтительно, С-Салкил. Примеры включают, в частности, метил, этил, н-пропил и проп-2-ил (изо-пропил). Примеры алкокси включают, в частности, метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси. Как описано в настоящем документе, алкокси может включать дополнительные заместители, такие как атомы галогена, что дает галогеналкокси-группы.
Термин «алкоксиалкил» относится к фрагменту R-O-R', в котором группы R и R' представляют собой алкильные группы в соответствии с приведенным в настоящем тексте определением. Примеры включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и метоксипропил.
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
Каждый алкиленовый фрагмент представляет собой линейную или разветвленную цепь и представляет собой, в частности, например, -CH-, -СН-СН-, -СН(СН)-, -СН-СН-СН-, -СН(СН)-СН- или -СН(СНСН)-, предпочтительно -CH-, -СН-СН- или -СН(СН)-.
Каждый галогеналкильный фрагмент сам по себе или в составе более крупной группы, такой как галогеналкокси, представляет собой алкильную группу, замещенную одним или более одинаковыми или разными атомами галогена. Галогеналкильные фрагменты включают, например, от 1 до 5 заместителей-галогенов, или от 1 до 3 заместителей-галогенов. Примеры включают, в частности, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил и 2,2,2-трифтор-этил.
Каждый галогеналкенильный фрагмент, сам по себе или в составе более крупной группы, такой как галогеналкенилокси, представляет собой алкенильную группу, замещенную одним или более одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры включают 2-дифтор-винил и 1,2-дихлор-2-фтор-винил. Галогеналкенильные фрагменты включают, например, от 1 до 5 заместителей-галогенов, или от 1 до 3 заместителей-галогенов.
Каждый циклоалкильный фрагмент может иметь моно- или би-циклическую форму, в обычном и предпочтительном варианте он имеет моноциклическую форму, и предпочтительно содержать от 3 до 6 атомов углерода. Предпочтительные примеры моноциклических циклоалкильных групп включают, в частности циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор.
Термин «гетероарил» относится к ароматической системе колец, содержащей по меньшей мере один гетероатом, и в предпочтительном варианте до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, в качестве членов кольца. Гетероарильные кольца не содержат соседних атомов кислорода, соседних атомов серы или соседних атомов кислорода и серы в кольце. Предпочтительные примеры включают, в частности, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, фуранил и тиофенил.
Термин «гетероциклическое кольцо» относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, в качестве членов кольца. Такие кольца не содержат соседних атомов кислорода, соседних атомов серы или соседних атомов кислорода и серы в кольце. Предпочтительные примеры включают, в частности, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, диоксанил, морфолинил, оксазолидинил и изоксазолидинил.
Если о группе говорится, что она может быть необязательно замещена (необязательно содержит заместители), в предпочтительном варианте необязательно присутствуют 1-3 заместителя, в более предпочтительном варианте необязательно присутствуют 1-2 заместителя.
Некоторые соединения формулы (I) могут содержать один, два или более центров хиральности, и такие соединения могут быть представлены в виде чистых энантиомеров или чистых диастереоизомеров, а также их смесей в любом соотношении. Соединения согласно настоящему изобретению также включают все таутомерные формы соединений формулы (I).
В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I), определенное в настоящем тексте, и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
1
2
3
В другом предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I), при этом X, X и X представляют собой N.
1
2
3
1
3
2
2
3
1
1
2
3
2
3
1
1
3
2
В другом предпочтительном варианте реализации (i) указанный X и указанный Xпредставляют собой N, и указанный X представляет собой СН; (ii) указанный X и указанный X представляют собой N, и указанный X представляет собой СН; или (iii) указанный X и указанный X представляют собой N, и указанный X представляет собой СН, и предпочтительно его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. В другом варианте реализации (i) указанный X и указанный X представляют собой N, и указанный X представляет собой СН; или (ii) указанный X и указанный X представляют собой N, и указанный X представляет собой СН, и предпочтительно его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. В другом предпочтительном варианте реализации указанный X и указанный X представляют собой N, и указанный Xпредставляет собой СН; и предпочтительно его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте реализации указанный Y представляет собой N, и предпочтительно его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. В другом предпочтительном варианте реализации указанный Y представляет собой СН, и предпочтительно его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
1
2
12
15
16
В другом предпочтительном варианте реализации указанный R и указанный Rнезависимо друг от друга представляют собой (i) морфолинил формулы (II), (ii) указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо W, (iii) указанное насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо Z, (iv) указанный OR или (v) указанный NRR.
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации указанный R и указанный Rнезависимо друг от друга выбраны из
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации указанный R и указанный Rнезависимо друг от друга выбраны из
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации R и R независимо друг от друга выбраны из
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации R и R независимо друг от друга выбраны из
В другом предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) выбрано из
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина,
5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина,
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина,
4'-(дифторметил)-2,6-диморфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолинопиримидин-2-ил)пиридин-2-амина,
4'-(дифторметил)-4,6-диморфолино-[2,5'-бипиримидин]-2'-амина,
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
5-(6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-(2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолинопиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4'-(дифторметил)-6-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
5-(2,6-бис((S)-3-метилморфолино)пиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4'-(дифторметил)-2,6-бис((S)-3-метилморфолино)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
(S)-4-(дифторметил)-5-(6-(3-метилморфолино)-2-морфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина,
(S)-4'-(дифторметил)-6-(3-метилморфолино)-2-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
5-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис(2,2-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
(S)-4-(дифторметил)-5-(2-(3-метилморфолино)-6-морфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина,
(S)-4'-(дифторметил)-2-(3-метилморфолино)-6-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-она,
4-[4-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-она,
5-[4,6-бис(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
(4S,5R)-3-[4-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(гидроксиметил)-5-метил-оксазолидин-2-она,
(4S,5R)-3-[6-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-2-морфолино-пиримидин-4-ил]-4-(гидроксиметил)-5-метил-оксазолидин-2-она,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис[(3R)-3-этилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис(8-окса-5-азаспиропиро[3,5]нонан-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис[(3R)-3-изопропилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-метил-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-2-амина,
4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-2-амина,
4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-(циклопропилметил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4-(2,2-дифторэтокси)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4а,5,7,7а-гексагидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиррол-6-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-окса-7-азаспиропиро[3,5]нонан-7-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
[(3R)-4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-ил]метанола,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(оксетан-3-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-тетрагидропиран-4-илокси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
[(3R)-4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-ил]метанола,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-морфолино-6-(3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис(3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(4-морфолино-1-пиперидил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-(4-морфолино-1-пиперидил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-тетрагидропиран-4-илокси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-тетрагидропиран-4-илокси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(оксетан-3-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-(оксетан-3-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
3-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]оксазолидин-2-она,
2,4
2,4
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-окса-9-азатрицикло[3.3.1.0]нонан-9-ил)-6-((2R,4S)-7-окса-9-азатрицикло[3.3.1.0]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис(6,6-дифтор-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис(6,7-дифтор-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4-(6-амино-3-пиридил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-пиридил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-пиразин-2-ил-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2Н-тетразол-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина.
В другом предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) выбрано из
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина,
5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина,
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-(4-(3-окса-8-азабицикпо[3.2.1]октан-8-ил)-6-((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина,
4'-(дифторметил)-2,6-диморфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолинопиримидин-2-ил)пиридин-2-амина,
4'-(дифторметил)-4,6-диморфолино-[2,5'-бипиримидин]-2'-амина,
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
5-(6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-(2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолинопиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4'-(дифторметил)-6-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
5-(2,6-бис((S)-3-метилморфолино)пиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4'-(дифторметил)-2,6-бис((S)-3-метилморфолино)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
(S)-4-(дифторметил)-5-(6-(3-метилморфолино)-2-морфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина,
(S)-4'-(дифторметил)-6-(3-метилморфолино)-2-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
5-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис(2,2-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
(S)-4-(дифторметил)-5-(2-(3-метилморфолино)-6-морфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина,
(S)-4'-(дифторметил)-2-(3-метилморфолино)-6-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин.
В другом предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) выбрано из
4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-она,
4-[4-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-она,
5-[4,6-бис(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
(4S,5R)-3-[4-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(гидроксиметил)-5-метил-оксазолидин-2-она,
(4S,5R)-3-[6-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-2-морфолино-пиримидин-4-ил]-4-(гидроксиметил)-5-метил-оксазолидин-2-она,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис[(3R)-3-этилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис(8-окса-5-азаспиропиро[3,5]нонан-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис[(3R)-3-изопропилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-метил-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-2-амина,
4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-2-амина,
4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-(циклопропилметил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4-(2,2-дифторэтокси)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4а,5,7,7а-гексагидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиррол-6-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-окса-7-азаспиропиро[3,5]нонан-7-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
[(3R)-4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-ил]метанола,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(оксетан-3-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-тетрагидропиран-4-илокси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
[(3R)-4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-ил]метанола,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-морфолино-6-(3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис(3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(4-морфолино-1-пиперидил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-(4-морфолино-1-пиперидил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-тетрагидропиран-4-илокси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-тетрагидропиран-4-илокси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(оксетан-3-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-(оксетан-3-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
3-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]оксазолидин-2-она,
2,4
2,4
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-окса-9-азатрицикло[3.3.1.0]нонан-9-ил)-6-((2R,4S)-7-окса-9-азатрицикло[3.3.1,0]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис(6,6-дифтор-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис(6,7-дифтор-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4-(6-амино-3-пиридил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-пиридил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-пиразин-2-ил-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2Н-тетразол-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина.
В другом предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из
- 4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
- 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
- 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
- 5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина,
- (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
- 4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
- 4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина, и
- (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
и их таутомеров, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
В другом предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) выбрано из
- 4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
- 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
- (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
и их таутомеров, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
В другом очень предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой 4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин.
В другом очень предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой 4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин; и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом очень предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин.
В другом очень предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом очень предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин.
В другом очень предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) выбрано из
4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-она,
4-[4-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-она,
5-[4,6-бис(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
5-[4,6-бис[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
5-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина,
(4S,5R)-3-[4-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(гидроксиметил)-5-метил-оксазолидин-2-она, и их таутомеров, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
В другом предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой (4S,5R)-3-[4-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(гидроксиметил)-5-метил-оксазолидин-2-он.
В другом предпочтительном варианте реализации указанное соединение формулы (I) представляет собой (4S,5R)-3-[4-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(гидроксиметил)-5-метил-оксазолидин-2-он и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
1
2
1
2
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации указанные R и R независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II). В одном предпочтительном варианте реализации указанный R совпадает с R. В другом предпочтительном варианте реализации указанный R отличается от R.
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации указанные R и R независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II) и указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо W.
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации указанные R и R независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II) и указанное насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо Z.
1
2
12
В другом предпочтительном варианте реализации указанные R и R независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II) и указанный OR.
1
2
15
16
В другом предпочтительном варианте реализации указанные R и R независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II) и указанный NRR.
В другом предпочтительном варианте реализации в указанном морфолиниле формулы (II)
3
4
3
4
5
6
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-C-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
; где стрелки обозначают связи в формуле (II).
3
4
3
4
3
4
В случае, когда R и R вместе образуют двухвалентный радикал и связаны с соседними атомами углерода, образуются аннелированные заместители на основе морфолинила. В случае, когда R и R вместе образуют двухвалентный радикал, пересекающий кольцо морфолина, образуются мостиковые заместители на основе морфолинила. В случае, когда R и R вместе образуют двухвалентный радикал и связаны одним и тем же атомом морфолина, образуются спиро-заместители на основе морфолина.
3
4
5
6
1
3
2
2
2
2
В одном из предпочтительных вариантов реализации R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
и образуют мостиковый заместитель на основе морфолинила.
1
2
3
4
3
4
5
6
1
3
1
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В другом предпочтительном варианте реализации указанные R и R независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II), где R и R вместе образуют двухвалентный остаток, что дает мостиковый морфолинил, где R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, предпочтительно, C-Салкилена, -CHCF-, -CHFCHF-, -CHCFCH-, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
; где стрелки обозначают связи в формуле (II).
В другом предпочтительном варианте реализации указанный морфолинил формулы (II)
3
4
3
4
5
6
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
в каждом случае независимо представляет собой морфолинил указанной формулы (II), где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Cалкокси-С-Салкил, CN, или C(O)O-C-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, предпочтительно С-Салкилена, -CHCF-, -CHFCHF-, -CHCFCH-, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
; где стрелки обозначают связи в формуле (II).
3
4
3
В другом предпочтительном варианте реализации указанный морфолинил формулы (II) независимо от других представляет собой морфолинил формулы (II), где R и Rнезависимо друг от друга представляют собой Н или СН.
3
4
3
4
5
6
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
1
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В другом предпочтительном варианте реализации указанный морфолинил формулы (II) независимо от других представляет собой морфолинил формулы (II), где R и Rнезависимо друг от друга представляют собой С-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из -СН- или Салкилен, предпочтительно -СН-, -CHCF-, -CHFCHF-, -CHCFCH-, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
, где стрелки обозначают связи в формуле (II).
В другом предпочтительном варианте реализации указанный морфолинил формулы (II) независимо от других выбран из:
В другом предпочтительном варианте реализации указанный морфолинил формулы (II) независимо от других выбран из
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации R или R представляют собой указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо W.
8
8
8
8
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
В другом предпочтительном варианте реализации указанные от одного до четырех гетероатомов указанного 5-6-членного гетероарильного кольца W представляют собой исключительно N, и при этом указанное 6-членное гетероарильное кольцо W необязательно содержит от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН), и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. В предпочтительном варианте указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо W, содержащее от одного до четырех N необязательно содержит от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН); и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
8
8
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
В другом предпочтительном варианте реализации указанное гетероарильное кольцо W представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, причем указанные гетероатомы представляют собой исключительно N, и при этом указанное 6-членное гетероарильное кольцо W необязательно содержит от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, предпочтительно фтор, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН) и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте реализации указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо W выбрано из
В другом очень предпочтительном варианте реализации указанное гетероарильное кольцо W представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, выбранное из:
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации R или R представляет собой указанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо Z.
9
9
9
10
11
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
1
3
2
2
2
2
В другом предпочтительном варианте реализации указанное гетероциклическое кольцо Z представляет собой насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R; где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Cалкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, =О, -NH, NHCH или N(СН); или два заместителя R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -CH-O-CH- или -O-CHCH-O-.
В другом предпочтительном варианте реализации указанное гетероциклическое кольцо Z представляет собой насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо Z, выбранное из
.
В еще одном предпочтительном варианте реализации указанное гетероциклическое кольцо Z представляет собой насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо Z, выбранное из
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
2
3
3
2
В одном из предпочтительных вариантов реализации указанное гетероциклическое кольцо Z представляет собой оксазолидинил, необязательно замещенный галогеном, -ОН, C-Салкилом, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Cалкокси, C-Салкокси-С-Салкилом, =О, -NH, NHCH или N(СН).
В другом предпочтительном варианте реализации указанное гетероциклическое кольцо Z представляет собой
.
1
2
12
В другом предпочтительном варианте реализации R или R представляет собой указанный OR.
12
13
13
14
14
1
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
1
3
3
6
1
2
3
6
1
2
1
3
2
2
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
3
3
1
2
1
3
2
2
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
3
3
В другом предпочтительном варианте реализации указанный R представляет собой C-Салкил, CHF, CHF, CF, CHCHF, CHCHF, CHCF, C-Салкокси, С-Сциклоалкил, C-СалкиленС-Сциклоалкил; цикл Р или С-Салкилен-цикл Р, где цикл Р представляет собой насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее в качестве заместителей от 1 до 2 R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, С-Салкил, CHOH, CHCHOH, С-Сфторалкил, С-Салкокси, C-Салкокси-С-Салкил, -NH, NHCH или N(СН); цикл Q или С-Салкилен-цикл Q, где цикл Q представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, -NH, NHCH или N(СН).
12
13
13
14
14
1
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
1
3
3
6
1
2
3
6
1
2
1
3
2
2
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
3
3
1
2
1
3
2
2
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
3
3
В другом предпочтительном варианте реализации указанный R представляет собой C-Салкил, CHF, CHF, CF, CHCHF, CHCHF, CHCF, C-Салкокси, С-Сциклоалкил, C-СалкиленС-Сциклоалкил, цикл Р или С-Салкилен-цикл Р, где цикл Р представляет собой насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из О и S, предпочтительно из О, необязательно содержащее от 1 до 2 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, -NH, NHCH или N(СН), цикл Q или С-Салкилен-цикл Q, где цикл Q представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, причем указанные гетероатомы представляют собой N, и при этом указанное гетероарильное кольцо необязательно содержит от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, -NH, NHCH или N(СН).
12
В еще одном предпочтительном варианте реализации указанный OR выбран из
1
2
15
16
В другом предпочтительном варианте реализации R или R представляет собой указанный NRR.
15
16
13
13
14
14
1
3
2
2
2
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
3
3
1
2
1
3
2
2
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
3
3
В другом предпочтительном варианте реализации указанные R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, цикл Р или С-Салкилен-цикл Р, где цикл Р представляет собой насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из О и S, предпочтительно из О, необязательно содержащее от 1 до 2 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, -NH, NHCH или N(СН), цикл Q или С-Салкилен-цикл Q, где цикл Q представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, причем указанные гетероатомы представляют собой N, и при этом указанное гетероарильное кольцо необязательно содержит от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, -NH, NHCH или N(СН).
15
16
13
13
14
14
1
3
2
2
2
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
3
3
1
2
1
3
2
2
2
1
2
1
2
1
2
1
3
2
3
3
В другом предпочтительном варианте реализации указанные R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил; цикл Р или С-Салкилен-цикл Р, где цикл Р представляет собой насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из О и S, предпочтительно из О, необязательно содержащее от 1 до 2 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, -NH, NHCH или N(СН), цикл Q или С-Салкилен-цикл Q, где цикл Q представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, причем указанные гетероатомы представляют собой N, и при этом указанное гетероарильное кольцо необязательно содержит от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, -NH, NHCH или N(CH).
15
16
В еще одном предпочтительном варианте реализации указанный NRR выбран из
.
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанный Rи указанный R независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II).
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанный Rи указанный R независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II);
при этом должны выполняться следующие условия:
1
2
(a) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом, 4-пиперазин-1-илом, 4-метилпиперазин-1-илом или 4-тиоморфолинилом;
2
1
(b) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, или 4-тиоморфолинил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом.
1
2
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации указанный R идентичен указанному R, и указанный R и указанный R независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RW-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -CH-O-CH-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II).
1
2
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации указанный R идентичен указанному R, и указанный R и указанный R независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II);
при этом должны выполняться следующие условия:
1
2
(a) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом, 4-пиперазин-1-илом, 4-метилпиперазин-1-илом или 4-тиоморфолинилом;
2
1
(b) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, или 4-тиоморфолинил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом.
1
2
В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанный R и указанный R независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
1
2
2
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Cалкокси, С-Cалкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, предпочтительно С-Салкилена, -CHCF-, -CHFCHF-, -CHCFCH-,
2
2
2
2
-СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II).
1
2
В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанный R и указанный R независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
1
2
2
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, предпочтительно С-Салкилена, -CHCF-, -CHFCHF-, -CHCFCH-,
2
2
2
2
-СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II);
при этом должны выполняться следующие условия:
1
2
(a) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом, 4-пиперазин-1-илом, 4-метилпиперазин-1-илом или 4-тиоморфолинилом;
2
1
(b) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, или 4-тиоморфолинил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом.
1
2
1
2
В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R идентичен R, и указанный R и указанный R представляют собой морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
1
2
2
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Cалкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, предпочтительно С-Салкилена, -CHCF-, -CHFCHF-, -CHCFCH-,
2
2
2
2
-СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II).
1
2
1
2
В более предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения R идентичен R, и указанный R и указанный R представляют собой морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
2
2
2
2
2
3
3
3
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
1
2
2
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, предпочтительно С-Салкилена, -CHCF-, -CHFCHF-, -CHCFCH-,
2
2
2
2
-СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II);
при этом должны выполняться следующие условия:
1
2
(a) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом, 4-пиперазин-1-илом, 4-метилпиперазин-1-илом или 4-тиоморфолинилом;
2
1
(b) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, или 4-тиоморфолинил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом.
В другом аспекте и предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение (I)
где
1
2
3
1
2
3
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН, при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и при этом
1
2
R и R независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II)
1
2
1
2
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и R отличается от R, и по меньшей мере один из указанного R и указанного R представляет собой морфолинил формулы (II),
3
4
3
4
5
6
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
1
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой С-Салкил, СНОН, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, C-Cалкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или C(O)O-C-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из -CH- или Салкилена, предпочтительно -СН-, -CHCF-, -CHFCHF-, -CHCFCH-, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
; где стрелки обозначают связи в формуле (II).
3
4
5
6
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В предпочтительном варианте указанные R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из -СН- или Салкилен, предпочтительно -СН-, -CHCF-, -CHFCHF-, -CHCFCH-, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
.
1
2
В другом аспекте и предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I), где R и R независимо друг от друга представляют собой указанный морфолинил формулы (II) и указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо W, и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте и предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
где
1
2
3
1
2
3
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН, при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и R и R независимо друг от друга представляют собой
(i) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II); и
8
8
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
(ii) 5-6-членное гетероарильное кольцо W, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН);
и его пролекарства, метаболиты таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
,
где
1
2
3
1
2
3
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН,; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и R и R независимо друг от друга представляют собой
(i) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
1
3
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил,
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
3
4
5
6
необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена,
2
2
2
2
необязательно замещенного 1-4 атомами F, -CH-O-CH-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II); и
8
8
8
8
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
(ii) 5-6-членное гетероарильное кольцо W содержащее от одного до четырех гетероатомов, причем указанные гетероатомы представляют собой исключительно N, и при этом указанное 6-членное гетероарильное кольцо W необязательно содержит от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН), и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. В предпочтительном варианте указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо W содержащее от одного до четырех N необязательно содержит от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН);
и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
,
где
1
2
3
1
2
3
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и R и R независимо друг от друга представляют собой
(i) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
1
2
2
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Cалкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, предпочтительно С-Салкилена, -CHCF-, -CHFCHF-, -CHCFCH-,
2
2
2
2
-СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II); и
8
8
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
(ii) 5-6-членное гетероарильное кольцо W содержащее от одного до четырех гетероатомов, причем указанные гетероатомы представляют собой исключительно N, и при этом указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо W необязательно содержит от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН);
и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
,
где
1
2
3
1
2
3
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН, при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и R и R независимо друг от друга представляют собой
(i) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
1
2
2
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, предпочтительно С-Салкилена, -CHCF-, -CHFCHF-, -CHCFCH-,
2
2
2
2
-СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II); и
8
8
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
(ii) 5-6-членное гетероарильное кольцо W содержащее от одного до четырех гетероатомов, причем указанные гетероатомы представляют собой исключительно N, и при этом указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо W необязательно содержит от 1 до 3 заместителей R, где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, -NH, NHCH или N(СН);
и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
где
1
2
3
1
2
3
1
2
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и где R и R независимо друг от друга представляют собой указанный морфолинил формулы (II) и указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо W, причем указанный R и указанный R независимо друг от друга выбраны из
и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
где
1
2
3
1
2
3
1
2
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и где R и R независимо друг от друга представляют собой указанный морфолинил формулы (II) и указанное 5-6-членное гетероарильное кольцо W, причем указанный R и указанный R независимо друг от друга выбраны из
,
и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
1
2
В другом аспекте и предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I), где R и R независимо друг от друга представляют собой указанный морфолинил формулы (II) и указанное насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо Z, и их таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте и предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
,
где
1
2
3
1
2
3
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и R и R независимо друг от друга представляют собой
(i) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II); и
9
9
9
10
11
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
1
3
2
2
2
2
(ii) насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R; где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, С-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, =О, -NH, NHCH или N(СН); или два заместителя R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН- или -O-СНСН-O-;
и его пролекарства, метаболиты таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте и предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
,
где
1
2
3
1
2
3
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и R и R независимо друг от друга представляют собой
(i) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, C-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II); и
9
9
9
10
11
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
1
3
2
2
2
2
(ii) насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R; где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, =О, -NH, NHCH или N(СН); или два заместителя R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН- или -O-СНСН-O-;
и его пролекарства, метаболиты таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли; при этом должны выполняться следующие условия:
1
2
(a) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом, 4-пиперазин-1-илом, 4-метилпиперазин-1-илом или 4-тиоморфолинилом;
2
1
(b) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил или 4-тиоморфолинил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом.
В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
,
где
1
2
3
1
2
3
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН, при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и R и R независимо друг от друга представляют собой
(i) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -CH-O-CH-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II); и
9
9
9
10
11
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
1
3
2
2
2
2
(ii) замещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R; где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, =О, -NH, NHCH или N(СН); или два заместителя R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из С-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -CH-O-CH- или -O-СНСН-O-;
и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
где
1
2
3
1
2
3
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и R и R независимо друг от друга представляют собой
(i) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
1
2
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, необязательно замещенный одной или двумя группами ОН, С-Сфторалкил, C-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -CH-O-CH-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II); и
9
9
9
10
11
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
1
3
2
2
2
2
(ii) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R; где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, =О, -NH, NHCH или N(СН); или два заместителя R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -CH-O-CH- или -O-CHCH-O-;
и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли;
при этом должны выполняться следующие условия:
1
2
(a) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом, 4-пиперазин-1-илом, 4-метилпиперазин-1-илом или 4-тиоморфолинилом;
2
1
(b) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, или 4-тиоморфолинил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, окгадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
где
1
2
3
1
2
3
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и R и R независимо друг от друга представляют собой
(i) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
1
2
2
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Cалкокси, С-Cалкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, предпочтительно С-Салкилен, -CHCF-, -CHFCHF-, -CHCFCH-,
2
2
2
2
-СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II); и
9
9
9
10
11
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
1
3
2
2
2
2
(ii) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R; где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Салкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, =О, -NH, NHCH или N(СН); или два заместителя R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН- или -O-СНСН-O-,
и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
где
1
2
3
1
2
3
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и R и R независимо друг от друга представляют собой
(i) морфолинил формулы (II)
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
3
4
3
4
5
6
1
3
2
2
2
2
2
3
2
3
1
2
1
2
1
3
1
2
1
3
1
2
2
2
2
2
2
где R и R независимо друг от друга представляют собой Н, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Cалкокси, С-Cалкокси-С-Салкил, CN, или С(O)O-С-Салкил; или R и R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, предпочтительно С-Салкилена, -CHCF-, -CHFCHF-, -CHCFCH-,
2
2
2
2
-СН-O-СН-, -CH-NH-CH- или любой из структур
;
где стрелки обозначают связи в формуле (II); и
9
9
9
10
11
1
3
2
2
2
2
2
3
2
2
1
2
1
2
1
3
3
6
2
3
3
2
1
3
2
2
2
2
(ii) насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо Z, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, необязательно содержащее от 1 до 3 заместителей R; где R независимо в каждом случае представляет собой галоген, -ОН, C-Салкил, CHOH, CHCHOH, CHF, CHF, CF, CHCF, С-Cалкокси, С-Салкокси-С-Салкил, С-Сциклоалкил, =О, -NH, NHCH или N(СН); или два заместителя R вместе образуют двухвалентный остаток -RR-, выбранный из C-Салкилена, необязательно замещенного 1-4 атомами F, -СН-O-СН- или -O-СНСН-O-;.
и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли;
при этом должны выполняться следующие условия:
1
2
(а) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом, 4-пиперазин-1-илом, 4-метилпиперазин-1-илом или 4-тиоморфолинилом;
2
1
(b) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, или 4-тиоморфолинил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
где
1
2
3
1
2
3
1
2
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и где R и R независимо друг от друга представляют собой указанный морфолинил формулы (II) и указанное насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо Z, причем указанный R и указанный R независимо друг от друга выбраны из
В другом предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
где
1
2
3
1
2
3
1
2
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СН; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и где R и R независимо друг от друга представляют собой указанный морфолинил формулы (II) и указанное насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо Z, причем указанный R и указанный R независимо друг от друга выбраны из
при этом должны выполняться следующие условия:
1
2
(a) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом, 4-пиперазин-1-илом, 4-метилпиперазин-1-илом или 4-тиоморфолинилом;
2
1
(b) если R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, или 4-тиоморфолинил, то R не является 4-морфолинилом, 2-метил-4-морфолинилом, 3-метил-4-морфолинилом, октадейтерио-4-морфолинилом, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-илом или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-илом.
В другом предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение (I)
где
1
2
3
1
2
3
1
2
1
2
X, X и X представляют собой, независимо друг от друга, N или СИ; при условии, что по меньшей мере два из X, X и X представляют собой N; Y представляет собой N или СН; и где R и R независимо друг от друга представляют собой указанный морфолинил формулы (II) и указанное насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо Z, причем указанный R и указанный R независимо друг от друга выбраны из
1
2
12
В другом аспекте и предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I), где R и R независимо друг от друга представляют собой указанный морфолинил формулы (II) и указанный OR.
1
2
15
16
В другом аспекте и предпочтительном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I), где R и R независимо друг от друга представляют собой указанный морфолинил формулы (II) и указанный NRR.
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил; и R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил или 4-тиоморфолинил.
1
2
1
2
3
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил; и R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, или 4-тиоморфолинил, и X, X и X представляют собой N; и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. В предпочтительном варианте Y представляет собой N или СН; R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил; и R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил или 4-тиоморфолинил; и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
1
2
1
3
2
1
2
В другом предпочтительном варианте реализации R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил; и R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил или 4-тиоморфолинил, и X и X представляют собой N, и X представляет собой СН; и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. В предпочтительном варианте Y представляет собой N или СН, R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил; и R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил или 4-тиоморфолинил; и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
1
2
1
2
3
1
2
В одном из предпочтительных вариантов реализации R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил; и R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил или 4-тиоморфолинил, и X и X представляют собой N, и X представляет собой СН; и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. В предпочтительном варианте Y представляет собой N или СН; R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил; и R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, или 4-тиоморфолинил; и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
1
2
2
3
1
1
2
В одном из предпочтительных вариантов реализации R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил; и R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, или 4-тиоморфолинил, и X и X представляют собой N, и X представляет собой СН; и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли. В предпочтительном варианте Y представляет собой N или СН; R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил или 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил; и R представляет собой 4-морфолинил, 2-метил-4-морфолинил, 3-метил-4-морфолинил, октадейтерио-4-морфолинил, 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 4-пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил или 4-тиоморфолинил; и его таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В одном из предпочтительных вариантов реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из
- 4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
- 4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
- 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
- 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
- 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина,
- 5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
- 5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина,
- (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
- (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
- 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
- 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина,
- 4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
- 4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
- (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина, и
- (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
и их таутомеров, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
В одном из предпочтительных вариантов реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из
- 4-(дифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина,
- 4'-(дифторметил)-2,6-диморфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
- 5-(6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
- 5-(6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-морфолинопиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
- 6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4'-(дифторметил)-2-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
- 5-(2,6-бис((S)-3-метилморфолино)пиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
- 4'-(дифторметил)-2,6-бис((S)-3-метилморфолино)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
- (S)-4-(дифторметил)-5-(6-(3-метилморфолино)-2-морфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина,
- (S)-4'-(дифторметил)-6-(3-метилморфолино)-2-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
- 5-(2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолинопиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
- 2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4'-(дифторметил)-6-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
- (S)-4-(дифторметил)-5-(2-(3-метилморфолино)-6-морфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина и
- (S)-4'-(дифторметил)-2-(3-метилморфолино)-6-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина,
и их таутомеров, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
В одном из предпочтительных вариантов реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из 4-(дифторметил)-5-(6-морфолино-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиридин-2-амина и 4'-(дифторметил)-6-морфолино-2-(пиперазин-1-ил)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина и их таутомеров, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
В одном из предпочтительных вариантов реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из 4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолинопиримидин-2-ил)пиридин-2-амина и 4'-(дифторметил)-4,6-диморфолино-[2,5'-бипиримидин]-2'-амина и их таутомеров, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
В одном из предпочтительных вариантов реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из
- 4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
- 5-(4-(3-окса-8-азабицикпо[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
- 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина,
- 5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина,
- (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина,
- 4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
- 4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина, и
- (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина,
и их таутомеров, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
1
2
Предпочтительными являются соединения, в которых R и R представляют собой 4-морфолинил.
1
2
Также предпочтительными являются соединения, в которых R и R представляют собой 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил.
1
2
Также предпочтительными являются соединения, в которых R и R представляют собой (S)-3-метил-4-морфолинил.
1
2
Также предпочтительными являются соединения, в которых R представляет собой 4-морфолинил и R представляет собой (S)-3-метил-4-морфолинил.
1
2
Также предпочтительными являются соединения, в которых R представляет собой 4-морфолинил, и R представляет собой 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил.
1
2
Также предпочтительными являются соединения, в которых R представляет собой 4-морфолинил, и R представляет собой 4-пиперазин-1-ил.
1
2
Также предпочтительными являются соединения, в которых R представляет собой 4-морфолинил, и R представляет собой 4-тиоморфолинил.
1
2
Более предпочтительными являются соединения формулы (I), где R и R представляют собой 4-морфолинил, и Y представляет собой CH.
1
2
В той же степени предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых R и Rпредставляют собой 4-морфолинил, и Y представляет собой N.
1
2
Более предпочтительными являются соединения формулы (I), где R и R представляют собой 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, и Y представляет собой СН.
1
2
Более предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых R и Rпредставляют собой (S)-3-метил-4-морфолинил, и Y представляет собой N.
1
2
Более предпочтительными являются соединения формулы (I), где R представляет собой 4-морфолинил и R представляет собой 4-пиперазин-1-ил, и Y представляет собой N.
1
2
Более предпочтительными являются соединения формулы (I), где R представляет собой 4-морфолинил и R представляет собой (S)-3-метил-4-морфолинил, и Y представляет собой СН.
1
2
Более предпочтительными являются соединения формулы (I), где R представляет собой 4-морфолинил и R представляет собой 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, и Y представляет собой N.
1
2
Более предпочтительными являются соединения формулы (I), где R представляет собой (S)-3-метил-4-морфолинил и R представляет собой 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил, и Y представляет собой СН.
1
2
Более предпочтительными являются соединения формулы (I), где R представляет собой (S)-3-метил-4-морфолинил, и R представляет собой 4-пиперазин-1-ил, и Y представляет собой СН.
1
2
Также предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых R представляет собой (S)-3-метил-4-морфолинил, и R представляет собой 4-пиперазин-1-ил, и Y представляет собой N.
1
2
Более предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых R представляет собой 4-морфолинил и R представляет собой 4-тиоморфолинил, и Y представляет собой СН.
1
2
Также предпочтительными являются соединения формулы (I), где R представляет собой 4-морфолинил, и R представляет собой 4-тиоморфолинил, и Y представляет собой N.
1
2
3
Еще более предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых X, X и Xпредставляют собой N.
1
3
2
Также предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых X и Xпредставляют собой N, и X представляет собой СН.
Наиболее предпочтительными являются следующие соединения, представленные формулами:
(названия соответствующих структур были сгенерированы с использованием ChemDraw Ultra, версии 13,0.1, а также более ранних и более поздних версий ПО, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA, США).
Соединение 1:
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин
Соединение 2:
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин
Соединение 3:
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 4:
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 5:
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амин
Соединение 6:
5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 7:
5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амин
Соединение 8:
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин
Соединение 9:
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин
Соединение 10:
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 11:
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амин
Соединение 12:
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин
Соединение 13:
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин
Соединение 14:
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин
Соединение 15:
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин
Соединение 16:
4-(дифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин
Соединение 17:
4'-(дифторметил)-2,6-диморфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин
Соединение 18:
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолинопиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
Соединение 19:
4'-(дифторметил)-4,6-диморфолино-[2,5'-бипиримидин]-2'-амин
Соединение 20:
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин
Соединение 21:
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин
Дополнительно предпочтительными являются следующие соединения
Соединение 22:
5-(6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 23:
5-(2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолинопиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 24:
2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4'-(дифторметил)-6-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин
Соединение 25:
5-(2,6-бис((S)-3-метилморфолино)пиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 26:
4'-(дифторметил)-2,6-бис((S)-3-метилморфолино)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин
Соединение 27:
(S)-4-(дифторметил)-5-(6-(3-метилморфолино)-2-морфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин
Соединение 28:
(S)-4'-(дифторметил)-6-(3-метилморфолино)-2-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин
Соединение 29:
5-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 30:
5-[4,6-бис(2,2-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 31:
(S)-4-(дифторметил)-5-(2-(3-метилморфолино)-6-морфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин
Соединение 32:
(S)-4'-(дифторметил)-2-(3-метилморфолино)-6-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин
Соединение 33:
4-(дифторметил)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 34:
5-[4,6-бис[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 35:
4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-он
Соединение 36:
4-[4-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-он
Соединение 37:
5-[4,6-бис(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 38:
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 39:
5-[4,6-бис(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 40:
5-[4,6-бис[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 41:
5-[4,6-бис[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 42
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 43:
5-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 44:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 45:
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 46:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 47:
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 48:
(4S,5R)-3-[4-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(гидроксиметил)-5-метил-оксазолидин-2-он
Соединение 49:
(4S,5R)-3-[6-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-2-морфолино-пиримидин-4-ил]-4-(гидроксиметил)-5-метил-оксазолидин-2-он
Соединение 50:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 51:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 52:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 53:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 54:
5-[4,6-бис[(3R)-3-этилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 55:
5-[4,6-бис(8-окса-5-азаспиропиро[3,5]нонан-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 56:
5-[4,6-бис[(3R)-3-изопропилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 57:
4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-метил-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-2-амин
Соединение 58:
4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-2-амин
Соединение 59:
4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-(циклопропилметил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-амин
Соединение 60:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 61:
5-[4-(2,2-дифторэтокси)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 62:
5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидрофуро[3,4-с]пиррол-5-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 63:
5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4а,5,7,7а-гексагидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиррол-6-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 64:
4-(дифторметил)-5-[4-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 65:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-окса-7-азаспиропиро[3,5]нонан-7-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 66:
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 67:
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 68:
[(3R)-4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-ил]метанол
Соединение 69:
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 70:
5-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение 71:
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 72:
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(оксетан-3-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 73:
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 74:
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 75:
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-тетрагидропиран-4-илокси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 76:
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение 77:
[(3R)-4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-ил]метанол
Другие предпочтительные соединения представляют собой
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-морфолино-6-(3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
5-[4,6-бис(3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение:
5-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(4-морфолино-1-пиперидил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
5-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение:
5-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-(4-морфолино-1-пиперидил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-тетрагидропиран-4-илокси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-тетрагидропиран-4-илокси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(оксетан-3-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-(оксетан-3-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
3-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]оксазолидин-2-он
Соединение:
2,4
5-(4-((1R,2R,4S,5S)-7-окса-9-азатрицикло[3.3.1.02,4]нонан-9-ил)-6-((2R,4S)-7-окса-9-азатрицикло[3.3.1,0]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение:
5-[4,6-бис(6,6-дифтор-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение:
5-[4,6-бис(6,7-дифтор-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение:
5-[4-(6-амино-3-пиридил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-пиридил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-пиразин-2-ил-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1,2,4-триазол-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин
Соединение:
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2Н-тетразол-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил-]пиридин-2-амин
Получение соединений согласно настоящему изобретению
Соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать с использованием путей синтеза, которые включают процессы, аналогичные хорошо известным в области химии, в частности, в свете настоящего описания. Исходные материалы обычно можно приобрести в коммерческих источниках или легко получить с использованием способов, хорошо известных в данной области.
В получении соединения согласно настоящему изобретению, может быть необходимо защитить отдельную функциональную группу (например, первичный или вторичный амин) промежуточных соединений. Потребность в такой защите зависит от природы отдельной функциональной группы и условий способов получения. Подходящие амино-защитные группы включают трет-бутилоксикарбонил (ВОС), бис-трет-бутилоксикарбонил или диметиламинометиленил. Специалист в данной области сможет легко определеить необходимость в такой защите. Общее описание защитных групп и их применения можно найти в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Способы разделения
В способах получения соединений по настоящему изобретению может быть полезно отделять продукты реакции друг от друга и/или от исходных материалов. Целевые продукты стадии или серии стадий разделяют и/или очищают до желаемой степени гомогенности методами, известными в данной области техники. Обычно такие разделения включают многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, перегонку, возгонку или хроматографию. Хроматография может включать любое число способов, включая, например: методы и оборудование для хроматографии с обращенной фазой и хроматографии с нормальной фазой, жидкостной хроматографии низкого, среднего и высокого давления, маломасштабную аналитическую хроматографию, препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также методики маломасштабной тонкослойной и флэш-хроматографии.
Выбор подходящих способов разделения определяется природой разделяемых материалов, например, присутствием или отсутствием полярных функциональных групп в случае хроматографии, стабильностью материалов в кислотной и основной среде в случае многофазной экстракции и т.п. Специалист в данной области будет применять методики, которые с наибольшей вероятностью обеспечат желаемое разделение.
Примеры
Примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его.
Химические реакции, описанные в разделе Примеры можно легко адаптировать для получения ряда других ингибиторов липидкиназ согласно настоящему изобретению, предполагается, что альтернативные способы получения соединений согласно этому изобретению входят в объем настоящего изобретения. Например, синтез соединений согласно настоящему изобретению, которые не упоминаются в примерах, можно осуществить с использованием модификаций, очевидных для специалиста в данной области, например, при помощи подходящих блокирующих реакцию защитных групп, с использованием других подходящих реагентов, известных в данной области, отличающихся от описанных, и/или путем рутинной модификации условий реакции. В альтернативном варианте для получения других соединений согласно настоящему изобретению могут применяться другие реакции, описанные в настоящем документе или известные специалисту в данной области.
1
1
1 H-1
19
19
1
3
3
2
3
3
2
3
3
Как правило, для получаемых соединений снимали H-ЯМР-спектры и масс-спектры. В описанных ниже примерах, если не указано иное, все значения температуры приведены в градусах Цельсия (°С). Реагенты приобретали у коммерческих поставщиков, таких как Sigma Aldrich, Fluorochem, Acros, Lancaster, TCI или Maybridge, и использовали дальнейшей очистки, если не указано иное. Описанные ниже реакции обычно проводили при положительном давлении азота или с использованием осушительной трубки (если не указано иное) в безводном растворители, и реакционные колбы обычно оборудовали резиновой перегородкой для введения субстратов и реагентов при помощи шприца. Стеклянную посуду сушили в сушильном шкафу. Для колоночной хроматографии использовали силикагель Merck. H-ЯМР-спектры считывали на устройстве Bruker при 400 МГц. Н-ЯМР-спектры получали для растворов в различных дейтерированных растворителях, таких как CDCl, (CD)SO, CDOD или (CD)СО. Значения химического сдвига δ выражали в ppm и корректировали по сигналу дейтерированных растворителей (7,26 ppm для CDCl) или тетраметилсилана-TMS (0 ppm). F-ЯМР-спектры калибровали относительно CFCl (δ=0 ppm) в качестве внешнего стандарта. F-ЯМР-спектр снимали после с отщепленным H. Для зарегистрированной мультиплетности пиков используются следующие сокращения: s (синглет), d (дублет), t (триплет), m (мультиплет), quint (квинтет), br (уширенный). В случаях, когда приведены константы связывания, они выражены в Герцах (Гц). Масс-спектры в режиме MALDI-ToF (время-пролетная, с ионизацией лазерной десорбцией с использованием матрицы, МС) получали на устройстве Voyager-DeTM Pro m/z.
Далее используются следующие сокращения: БСА (бычий сывороточный альбумин), ДМСО (диметил сульфоксид), ESI (ионизация электрораспылением), HCl (хлороводородная кислота), М (моль), MALDI (Матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация), МС (масс-спектрометрия), ФБР (фосфатный буферный раствор), ТСХ (тонкослойная хроматография).
Получение промежуточных соединений
Описанные ниже способы применяли для получения промежуточных соединений, применяемых для получения соединений формулы (I).
Способ 1: 8-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (i1)
1
+
3
3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан⋅HCl (Advanced ChemBlocks Inc, № продукта А-861, 2,00 г, 13,4 ммоль, 2,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (4,80 мл, 27,6 ммоль, 4.1 экв.) помещают в колбу и растворяют в дихлорметане (20 мл). Колбу помещают в ванну со льдом, после чего раствор охлаждают до 0°С. Затем этот раствор добавляют по каплям к раствору цианурохлорида в дихлорметане (20 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи, одновременно давая ей нагреться до комнатной температуры. Добавляют дополнительный дихлорметан (100 мл), органический слой промывают насыщенным водным раствором бисульфата натрия. Затем органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (циклогексан/этилацетат 4:1) дает целевое промежуточное соединение i1 в виде бесцветного твердого вещества (79% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,70-4,54 (m, 4 H), 3,80-3,58 (m, 8 H), 2.14-1,89 (m, 8 Н); МС (режим MALDI): m/z=338,4 ([M+H]).
Способ 1 также применяют для получения следующих промежуточных соединений i2-i10 и промежуточных соединений i79-i81.
Способ 2: 2,4-дихлор-6-морфолино-1,3,5-триазин (i11)
1
3
К раствору цианурохлорида (18,1 г, 0,100 моль, 1,0 экв.) в дихлорметане (200 мл) по каплям добавляют холодный раствор морфолина (17,4 г, 0,200 моль, 2,0 экв.) при -78°С на протяжении 2 ч. Полученной смеси дают нагреться до 0°С при перемешивании и смешивают с ледяным насыщенным раствором бисульфата натрия в воде. Фазы разделяются, органическую фазу промывают концентрированным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего получают указанное в заголовке соединение i11 в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 3,90-3,86 (m, 4 Н), 3,77-3,72 (m, 4 Н).
Способ 3: 8-(4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (i12)
1
+
3
3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан⋅HCl (Advanced ChemBlocks Inc, № продукта А-861, 200 мг, 1,34 ммоль, 1,1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (470 мкл, 2,69 ммоль, 2,1 экв.) помещают в колбу и растворяют в этаноле (3 мл). Колбу помещают в ванну со льдом. Раствор соединения i11 (300 мг, 1,28 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (2 мл) добавляют к указанному выше раствору при 0°С. Полученную смесь перемешивают в течение ночи, одновременно давая ей нагреться до комнатной температуры. Добавляют деионизованную воду (20 мл) и экстрагируют водный слой этилацетатом (3×30 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (циклогексан/этилацетат 9:1→8:2) дает целевое промежуточное соединение i12 в виде бесцветного твердого вещества (78% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,69-4,56 (m, 2 Н), 3,86-3,59 (m, 12 Н), 2,12-1,91 (m, 4 Н); МС (режим MALDI): m/z=312,7 ([M+H]).
Способ 3 также применяют для получения следующих промежуточных соединений i13-i16
Способ 4: (S)-4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)-3-метилморфолин (i17)
1
3
К раствору цианурохлорида (450 мг, 2,44 моль, 1,0 экв.) в дихлорметане (4 мл) медленно добавляют раствор (S)-3-метилморфолина (Activate Scientific, № продукта AS3424, 0,28 мл, 2,44 моль, 1,0 экв.) и триэтиламина (0,35 мл, 2,51 моль, 1,02 экв.) в дихлорметане (2 мл) при -50°С. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при -50°С, затем дают нагреться до 0°С при перемешивании и смешивают с ледяным насыщенным раствором бисульфата натрия в воде. Фазы разделяются, органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего получают указанное в заголовке соединение i17 в виде бесцветного твердого вещества (95% выход). H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,78-4,69 (m, 1 Н), 4,43-4,39 (m, 1 H), 3,98-3,96 (m, 1 H), 3,78-3,76 (m, 1 H), 3,67-3,65 (m, 1 H), 3,51-3,47 (m, 1 H), 3,40-3,37 (m, 1 H), 1,36 (m, 3 H).
Способ 5: 8-(4-хлор-6-((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (i18)
1
3
3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан⋅HCl (Advanced ChemBlocks Inc, № продукта А-861, 383 мг, 2,55 ммоль, 1,1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (1,0 мл, 5,60 ммоль, 2,4 экв.) помещают в колбу и растворяют в этаноле (4 мл). Колбу помещают в ванну со льдом. Раствор соединения i17 (580 мг, 2,33 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (2 мл) добавляют к указанному выше раствору при 0°С. Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч, одновременно давая ей нагреться до комнатной температуры. Добавляют деионизованную воду (20 мл) и экстрагируют водный слой этилацетатом (3×30 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (циклогексан/этилацетат 9:1→8:2) дает целевое промежуточное соединение i18 в виде бесцветного твердого вещества (88% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,75-4,52 (m, 3 H), 4,37-4,24 (m, 1 H), 3,95-3,92 (m, 1 H), 3,73-3,70 (m, 3 H), 3,64-3,61 (m, 3 H), 3,52-3,42 (m, 1 H), 3,29-3,17 (m, 1 H), 2,11-1,89 (m, 4 H), 1,31 (m, 3H).
Способ 6: трет-бутил 4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (i19)
1
3
К охлажденному (- 50°С) раствору цианурохлорида (1,0 г, 5,42 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (4 мл) добавляют по каплям раствор трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (Sigma, № продукта 343536, 1,02 г, 5,48 ммоль, 1,01 экв.) и триэтиламина (0,767 мл, 5,53 ммоль, 1,02 экв.) в дихлорметане (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при -50°С в течение 4 ч. Добавляют насыщенный водный раствор бисульфата натрия (10 мл) и дихлорметана (20 мл). Смесь переносят в делительную воронку. Отделяют органический слой, промывают насыщенным водным растворам бисульфата натрия (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают чистое промежуточное соединение i19 (80% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 3,88-3,85 (m, 4 H), 3,53-3,51 (m, 4 H), 1,49(m, 9H).
Способ 7: трет-бутил 4-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (120)
1
+
3
3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан⋅HCl (Advanced ChemBlocks Inc, № продукта А-861, 235 мг, 1,57 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (592 мкл, 3,14 ммоль, 2,1 экв.) помещают в колбу и растворяют в этаноле (6 мл). Колбу помещают в ванну со льдом. Раствор соединения i19 (500 мг, 1,5 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (2 мл) добавляют к указанному выше раствору при 0°С. Полученную смесь перемешивают в течение ночи, одновременно давая ей нагреться до комнатной температуры. Добавляют деионизованную воду (10 мл) и экстрагируют водный слой этилацетатом (3×30 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (циклогексан/этилацетат 8:2) давала целевое промежуточное соединение i20 в виде бесцветного твердого вещества (77% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,68-4,60 (m, 2 H), 3,76-3,70 (m, 6 H), 3,64-3,62 (m, 2 H), 3,47-3,45 (m, 4 H), 2,08-1,95 (m, 4 H), 1,48 (br s, 9 H); MC (режим MALDI): m/z=411,8 ([M+H]).
Способ 7 также применяют для получения следующего промежуточного соединения i21.
Способ 8: 4,4'-(6-хлорпиримидин-2,4-диил)диморфолин (i22) и 4,4'-(2-хлорпиримидин-4,6-диил)диморфолин (i23)
2,4,6-трихлорпиримидин (Manchester Organics, № продукта Y17832, 11,2 г, 61 ммоль, 1,0 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (23,3 мл, 134,2 ммоль, 2,2 экв.) и морфолин (11,7 мл, 134,2 ммоль, 2,2 экв.) помещают в колбу и растворяют в этаноле (120 мл). Колбу оснащают обратным холодильником и помещают в масляную баню, предварительно нагретую до 100°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 18 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют летучие вещества при пониженном давлении. Полученную смесь растворяют в дихлорметане (100 мл) и промывают дважды водным раствором бисульфата натрия (2×80 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении при помощи роторного испарителя. Продукты i22 и i23 выделяют флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 3:1→1:1). Содержащие продукт фракции собирают и выпаривают, в результате чего получают i22 в виде бесцветного порошка (13,8 г, 80%) и i23 в виде бесцветного порошка (2,2 г, 13% выход).
1
+
3
4,4'-(6-хлорпиримидин-2,4-диил)диморфолин (i22): Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,85 (s, 1 Н), 3,71-3,75 (m, 12 H), 3,52-3,55 (m, 4 H); МС (режим MALDI): m/z: 285,4 ([М+Н]).
1
+
3
4,4'-(2-хлорпиримидин-4,6-диил)диморфолин (i23): H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,38 (s, 1 H), 3,73-3,76 (m, 8 H), 3,52-3,54 (m, 8 Н); МС (режим MALDI): m/z: 285,2 ([М+Н]).
Способ 9: 8-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-хлорпиримидин-2-ил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (i24)
1
2
2
MC
+
3
H,H
H,H
Раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (0,676 мл, 5,88 ммоль, 1,0 экв.), 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан гидрохлорида (1,76 г, 11,8 ммоль, 2,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (4,10 мл, 23,5 ммоль, 4,0 экв.) в этилацетате (18 объемов) нагревают в течение 16 ч (100°С). После этого растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в дихлорметане (60 объемов) и промывают насыщенным водным раствором бисульфата натрия (3×60 объемов). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 3:1→1:1) дает целевое промежуточное соединение i24 в виде бесцветного твердого вещества (1,23 г, 62%). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,80 (s, 1 Н), 4,59 (s, 2 Н), 4,35 (m, 2 H), 3,76 (t, J=10,8 Гц, 4 Н), 3,59 (d, J=10,8 Гц, 4 Н), 2,03 (m, 8 H);  (режим MALDI): m/z=337,7 ([М+Н]).
Способ 9 также применяют для получения следующего промежуточного соединения i25.
Способ 10: 4-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)морфолин (i26) и 4-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)морфолин (i27)
2
3
1
К раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (14,0 мл, 122 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (150 мл) по каплям при 0°С добавляют раствор морфолина (11,2 мл, 256 ммоль, 2,1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (44,6 мл, 256 ммоль, 2,1 экв.) в EtOH (150 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и удаляют растворители при пониженном давлении. Неочищенный продукт экстрагируют дихлорметаном (3×100 мл), затем органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бисульфата натрия (3×400 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищают колоночной флэш-хроматографией (SiO, циклогексан/этилацетат 9:1→3:1), в результате чего получают i26 (5,02 г, 18%) и i27 (16,7 г, 59%), оба в виде бесцветных твердых веществ. 4-(4,6-дихлорпиримидин-2-ил)морфолин (i26): H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 6,56 (s, 1 H), 3,78 (m, 4 H) 3,74 (m, 4 H).
1
3
4-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)морфолин (i27): Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 6,41 (s, 1 H), 3,78 (m, 4 H), 3,65 (m, 4 H).
Способ 11: (S)-4-(2-хлор-6-морфолинопиримидин-4-ил)-3-метилморфолин (i28)
2
3
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
1
2
3
2
3
2
3
3
2
3
2
мс
+
Раствор соединения i27 (694 мг, 2,97 ммоль, 1,0 экв.), (S)-3-метилморфолин (0,500 мл, 4,46 ммоль, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (1,29 мл, 7,43 ммоль, 2,5 экв.) в EtOH (5,0 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 дней. После этого растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане (60 объемов) и промывают насыщенным водным раствором бисульфата натрия (3×60 объемов). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией (SiO, циклогексан/этилацетат 3:1→1:1), в результате чего получают указанное в заголовке соединение (S)-4-(2-хлор-6-морфолинопиримидин-4-ил)-3-метилморфолин (i28) в виде бесцветного твердого вещества (425 мг, 48%). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,85 (s, 1 H), 4,62 (dd, J=13,6 Гц, J=2,9 Гц, 1 H), 4,25 (dd, J=13,6 Гц, J=2,9 Гц, 1 H), 3,93 (dd, J=11,4 Гц, J=3,8 Гц, 1 H), 3,75, (t, J=5,0 Гц, 4 H), 3,71 (s, 1 H), 3,66 (dd, J=11,3 Гц, J=3,2 Гц, 1 H), 3,53 (m, 5 H), 3,23 (m, 1 H), 1,26 (d, J=11,3 Гц, 3 H);  (режим MALDI): m/z=299,4 ([М+Н]).
Способ 11 также применяют для получения следующего промежуточного соединения i29.
Способ 12: (S)-4-(6-хлор-2-морфолинопиримидин-4-ил)-3-метилморфолин (i30)
2
3
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
1
2
3
2
3
3
МС
+
Раствор (S)-3-метилморфолина (194 мг, 1,32 ммоль, 1,5 экв.), i26 (300 мг, 1,28 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (3,0 экв.) в ДМФА (17 объемов) нагревают в течение 16 ч (130°С). После этого растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане (100 объемов) и промывают насыщенным водным раствором бисульфата натрия (3×100 объемов). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией (SiO, циклогексан/этилацетат 5:1), в результате чего получают указанное в заголовке соединение i30 в виде бесцветного твердого вещества (257 мг, 67%). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 5,84 (s, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,94 (m, 2 H), 3,71 (m, 10 H), 3,53, (dt, J=12,0 Гц, J=3,1 Гц, 1 H), 3,20 (dt, J=12,8 Гц, J=3,8 Гц, 1 H), 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3 H);  (режим MALDI): m/z=298,4 ([M]).
Способ 13: 4-(4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин-3-он (i31)
1
+
3
В круглодонную колбу помещают соединение i11 (5,37 г, 22,9 ммоль, 1,5 экв.), морфолин-3-он (1,54 г, 15,3 ммоль, 1,0 экв.), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (530 мг, 0,915 ммоль, 0,06 экв.), карбонат цезия (9,95 г, 30,5 ммоль, 2,0 экв.) и палладия (II) ацетат (383 мг, 0,170 ммоль, 0,04 экв.). Реакционную смесь продувают азотом и добавляют 1,4-диоксан (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником (100°С) в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Остаток на фильтре промывают дихлорметаном (2×30 мл). Растворители удаляли при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 1:0→1:3), в результате чего получают указанное в заголовке соединение i31 в виде бесцветного твердого вещества (390 мг, 31%). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,32 (s, 2 H), 4,03-3,97 (m, 4 H), 3,93-3,86 (m, 4 H), 3,75-3,73 (m, 4 H); МС (режим MALDI): m/z=299,6 ([М+Н]).
Способ 14: 8-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (i32)
1
3
3
H,H
Раствор цианурохлорида (1,97 г, 10,7 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) охлаждают до -50°С. Раствор 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлорида (1,60 г, 10,7 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (3,73 мл, 21,4 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане (40 мл) медленно добавляют в течение периода продолжительностью 5 ч. Смесь перемешивают в течение еще 5 ч при этой температуре. Затем добавляют дихлорметан (20 мл) и насыщенный водный раствор бисульфата натрия (50 мл) и дают смеси нагреться до комнатной температуры. Слои разделяют, органический слой промывают насыщенным водным раствором бисульфата натрия (2×50 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворители при пониженном давлении. Неочищенную смесь перекристаллизовывают из смеси н-гептан/дихлорметан (20 мл/13 мл), в результате чего получают указанное в заголовке соединение 8-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (i32) в виде бесцветного твердого вещества (2,47 г, 47%). H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,74 (m, 2 Н), 3,72 (d, J=1,5 Гц, 4 Н), 2,08 (m, 4H).
Способ 14 также применяют для получения следующих промежуточных соединений i33 и i34.
Способ 15: 9-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан (i35)
1
+
3
2
К раствору 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонана (184 мг, 0,700 ммоль, 1,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (0,170 мл, 0,970 ммоль, 1,4 экв.) в 1,4-диоксане (1,0 мл) добавляют раствор i32 (100 мг, 0,770 ммоль, 1,1 экв.) в 1,4-диоксане (2,0 мл). Полученную смесь нагревают в течение 1 ч при 70°С. Затем добавляют дихлорметан (50 мл) и воду (50 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (3×50 мл), объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают растворитель. Неочищенную смесь очищают автоматизированной флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 2:1→0:1), в результате чего получают указанное в заголовке соединение 9-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан (i35) в виде бесцветного твердого вещества (192 мг, 77%). Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 4,70 (m, 1 Н), 4,55 (m, 2 H), 4,44 (m, 1 H), 4,12 (m, 4 H), 3,90 (m, 4 H), 3,72 (m, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 2,08 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H); MC (режим MALDI): m/z=354,3 ([M]).
Способ 16: 9-(4-хлор-6-((R)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан (i36)
2
3
2
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
1
3
2
3
2
3
К раствору 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонана (173 мг, 1,27 ммоль, 1,05 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (0,50 мл, 2,52 ммоль, 2,1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют раствор i33 (300 мг, 2,52 ммоль, 2,1 экв.) в 1,4-диоксане (2,0 мл). Полученную смесь нагревают в течение 2 ч (70°С). Затем добавляют этилацетат (20 мл) и насыщенный водный раствор бисульфата натрия (20 мл). Фазы разделяют, органический слой промывают насыщенным водным раствором бисульфата натрия (2×20 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворители при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищают автоматизированной флэш-хроматографией (SiO, циклогексан/этилацетат 2:1→0:1), в результате чего получают указанное в заголовке соединение i36 в виде бесцветного твердого вещества (316 мг, 76%). Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 4,55-4,53 (m, 1 Н), 4,42 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 4,25-4,16 (m, 1 H), 4,01-3,97 (m, 4 H), 3,87 (dd, J=3,8 Гц, J=11,2 Гц, 1 H), 3,73-3,65 (m, 5 H), 3,53 (dd, J=3,0 Гц, J=11,6 Гц, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 1,20 (d, J=6,9 Гц, 3 H).
Способ 16 также применяют для получения следующих промежуточных соединений i37-i53 и промежуточного соединения i82.
Способ 17: 9-(4-хлор-6-(3,3-диметилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-3,7-диокса-9-
2
3
2
1
+
К раствору 3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонана (155 мг, 1,20 ммоль, 1,05 экв.) и N,N-диизопропилэтиламина (0,42 мл, 2,40 ммоль, 2,1 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляют раствор i34 (300 мг, 1,14 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (1 мл). Полученную смесь нагревают в течение 2 ч (70°С). Затем добавляют этилацетат (20 мл) и насыщенный водный раствор бисульфата натрия (20 мл). Фазы разделяют, органический слой промывают насыщенным водным раствором бисульфата натрия (2×20 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворители при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищают автоматизированной флэш-хроматографией (SiO, циклогексан/этилацетат 2:1→0:1), в результате чего получают указанное в заголовке соединение i54 в виде бесцветного твердого вещества (178 мг, 44%). Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 4,32 (m, 2 Н), 4,05-3,98 (m, 4 H), 3,77 (m, 4 H), 3,71 (m, 4 H), 3,44 (m, 2 H), 1,41 (s, 6 H). MC (режим MALDI): m/z=356,3 ([М+Н]).
Способ 17 также применяют для получения следующих промежуточных соединений i55-i64.
Способ 18: 4-(дифторметил)пиридин-2-амин (i65)
2
3
3
H,H
H,H
H,F
3
1
2
2
2
19
Ацетат палладия (275 мг, 1,22 ммоль, 0,05 экв.) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Sigma-Aldrich, № продукта 638064, 1,17 г, 2,45 ммоль, 0,10 экв.) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл) в атмосфере азота и оставляют полученную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 45 минут. Затем этот раствор добавляют к смеси трет-бутилкарбамата (Sigma, № продукта 167398, 4,30 г, 36,7 ммоль, 1,5 экв.), CsCO (15,9 г, 48,8 ммоль, 2,0 экв.) и 2-хлор-4-дифторметил-пиридина (Manchester Organics, № продукта U15343, 4,00 г, 24,5 ммоль, 1,0 экв.) в 1,4-диоксане (80 мл) в атмосфере азота. Затем полученную реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 3 ч, в ходе нагревания она становится коричневатой. После этого смеси дают остыть до комнатной температуры. Затем ее разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (2×30 мл) и деионизованной водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Коричневатый остаток смешивают с 4 М HCl в диоксане (50 мл, избыток) и метаноле (20 мл), а затем нагревают при 80°С в течение 45 минут. Добавляют деионизованную воду и промывают водный слой этилацетатом (3×). Затем повышают основность водного слоя до рН=9 твердым гидроксидом натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Целевой продукт i65 получают в виде бесцветного твердого вещества, которое применяют на следующем этапе без дальнейшей очистки (98% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,16 (d, J=5,2 Гц, 1 Н), 6,74 (d, J=4,8 Гц, 1 Н), 6,59 (s, 1 H), 6,51 (t, J=56 Гц, 1 Н), 4,61 (br s, 2 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 116,0 (s, 2 F).
Способ 19: 5-бром-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (i66)
1
2
19
3
H,F
3
При 0°С в ванне со льдом к раствору соединения i65 (3,00 г, 20,8 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляют N-бромсукцинимид (3,89 г, 21,9 ммоль, 1,05 экв.). Полученную смесь перемешивают в течение ночи, одновременно давая ей нагреться до комнатной температуры. Добавляют этилацетат, органический слой промывают водным карбонатом натрия (8%). Затем органический слой отделяют и подкисляют водным 3 М раствором HCl. Водный слой промывают этилацетатом (3×50 мл) и затем доводят основность рН=10, твердым гидроксидом натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Целевой продукт i66 получают в виде коричневатого твердого вещества, которое применяют на следующем этапе без дальнейшей очистки (79% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,20 (s, 1 Н), 6,75 (s, 1 Н), 6,71 (t, J=54 Гц, 1 Н); 4,62 (br s, 2 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 118,9 (s, 2 F).
Способ 20: N'-(5-бром-4-(дифторметил)пиридин-2-ил)-N,N-диметилформимидамид (i67)
1
2
19
+
3
H,F
3
К раствору соединения i66 (3,68 г, 16,5 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют N,N-диметилформамид диметилацеталь (Manchester Organics, № продукта 005030, 3,30 мл, 24,8 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивают полученную смесь при 60°С в течение 3 ч. Смеси дают остыть до комнатной температуры и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 1:1), в результате чего получают целевой продукт i67 в виде желтоватого твердого вещества (82% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,43 (s, 1 Н), 8,34 (br s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,73 (t, J=54 Гц, 1 Н), 3,12 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 118,6 (s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=278,5 ([M+H]).
Способ 21: N'-(4-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-N,N-диметилформимидамид (i68)
1
19
+
3
3
К 2 М раствору изопропилмагния хлорида (Sigma, № продукта 230111, 3,10 мл, 6,20 ммоль, 1,15 экв.) в тетрагидрофуране (6 мл) медленно добавляют раствор соединения i67 (1,50 г, 5,39 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С. Полученную коричневатую смесь перемешивают при 0°С в течение 45 минут, а затем при комнатной температуре в течение 15 минут. После этого мониторинг методом ТСХ (циклогексан/этилацетат 1:1) показал полное поглощение исходного материала. Добавляют 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (Manchester Organics, № продукта W23343, 1,43 мл, 7,00 ммоль, 1,3 экв.) и нагревают смесь при 60°С в течение 3 ч. Затем смесь помещают в колбу Эрленмайера, охлаждают до 0°С при помощи ванны со льдом и нейтрализуют 15% водным раствором хлорида аммония. Слои разделяют и экстрагируют водный слой этилацетатом (3×40 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Добавляют гептан, органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, а затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Целевой продукт i68 получают в виде коричневатого масле, которое используют на следующем этапе без дальнейшей очистки (94% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,66 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,34-7,04 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,34 (s, 12 H); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 115,6 (s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=326,0 ([M+Н]).
Способ 22: 4-(дифторметил)пиримидин-2-амин (i69)
К раствору этилвинилового эфира (4,00 мл, 41,8 ммоль, 1,0 экв.) в смеси пиридина (4,10 мл, 50,7 ммоль, 1,2 экв.) и дихлорметана (40 мл), добавляют по каплям раствор 2,2-дифторуксусного ангидрида (Manchester Organics, (№ продукта L24754, 5,90 мл, 50,1 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (5 мл) при -70°С в ванне со смесью сухой лед/изопропанол. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем смесь промывают деионизованной водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении, в результате чего получают оранжевое масло.
Раствор гуанидина⋅HCl (Sigma, № продукта 50940, 4,80 г, 50,2 ммоль, 1,2 экв.) в этаноле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К этому раствору добавляют гранулы гидроксида натрия (2,00 г, 50,0 ммоль, 1,2 экв.) одной порцией. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
1
2
2
2
19
3
H,H
H,H
H,H
3
Полученную смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл) и добавляют по каплям в течение 1 ч. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Дихлорметан выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют деионизованную воду (25 мл). Полученную смесь перемешивают интенсивно в течение 2 ч, а затем дают ей выстояться при комнатной температуре в течение ночи. Образующееся твердое вещество отфильтровывают, промывают деионизованной водой (2×) и гептаном (1×), а затем сушат под вакуумом. Целевой продукт i69 получают в виде бесцветного твердого вещества (65% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,43 (d, J=4,8 Гц, 1 H), 7,02 (br s, 2 H), 6,76 (d, J=5,2 Гц, 1 H), 6,67 (t, J=55 Гц, 1 H); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 120,5 (s, 2F).
Способ 23: 5-бром-4-(дифторметил)пиримидин-2-амин (i70)
1
2
19
3
2
H,F
3
2
К раствору соединения i69 (3,00 г, 20,7 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (90 мл) порциями добавляют N-бромсукцинимид (3,86 г, 21,7 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. После этого растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют в этилацетате (200 мл), промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия (4×), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, а затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Целевой продукт i70 получают в виде желтоватого твердого вещества, которое используют на следующем этапе без дальнейшей очистки (98% выход). Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,50 (s, 1 Н), 7,30 (br s, 2 H), 6,87 (t, J=53 Гц, 1 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 121,4 (s, 2F).
Способ 24: N-трет-бутил карбоксилат-N-(5-бром-4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)-карбамат (i71)
1
2
19
3
H,F
3
Соединение i70 (4,35 г, 19,4 ммоль, 1,0 экв.) и 4-(диметиламино)пиридин (480 мг, 3,92 ммоль, 0,20 экв.) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл). Затем добавляют N,N-диизопропилэтиламин (7,50 мл, 42,1 ммоль, 2,2 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (9,33 г, 42,7 ммоль, 2,2 экв.) при 0°С и дают полученному раствору нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 9:1→4:1), в результате чего получают целевой продукт i71 в виде бесцветного твердого вещества (85% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,92 (s, 1 Н), 6,73 (t, J=53 Гц, 1 Н), 1,47 (s, 18 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 120,4 (s, 2 F).
Способ 25: метил (4R,5R)-5-метил-2-оксо-оксазолидиин-4-карбоксилат (i72)
4
3
2
H,H
H,H
1
3
3
В атмосфере азота в высушенную в сушильном шкафу колбу, оборудованную обратным холодильником, помещают H-D-алло-треонинметиловый эфир⋅HCl (Bachem, № продукта 4044567, 2,00 г, 11,8 ммоль, 1,0 экв.) и трифосген (1,16 г, 3,91 ммоль, 0,33 экв.). Добавляют тетрагидрофуран (20 мл) и нагревают полученную смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют водный раствор NHCl (15%) и экстрагируют водный слой дихлорметаном (3×). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 1:1) дает целевое промежуточное соединение i72 в виде бесцветного масла (66% выход). Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 7,98 (br s, 1 H), 4,91-4,82 (m, 1 H), 4,42 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 1,17 (d, J=6,5 Гц, 3 H).
Способ 26: (4S,5R)-4-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-5-метил-оксазолидин-2-он (i73)
4
4
3
2
H,H
H,H
H,H
1
3
3
4
К раствору метил-(4R,5R)-5-метил-2-оксо-оксазолидиин-4-карбоксилата (i72, 1,18 г, 7,41 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (15 мл) порциями добавляют LiBH (200 мг, 9,18 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 0°С в течение 10 минут, а затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора NHCl, перемешивают в течение еще часа при комнатной температуре, и затем уменьшают объем досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растирают со смесью этилацетата и дихлорметана (1:1), твердые вещества отфильтровывают, промывают смесью этилацетат/дихлорметан (1:1) и уменьшают объем фильтрата досуха при пониженном давлении. Затем указанный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл). Добавляют имидазол (581 мг, 8,53 ммоль, 1,2 экв.) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (1,23 г, 8,16 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивают полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют солевой раствор и экстрагируют водный слой этилацетатом (3×). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 3:1) дает целевое промежуточное соединение i73 в виде бесцветного твердого вещества (64% выход). Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 7,41 (br s, 1 H), 4,72-4,63 (m, 1 H), 3,66-3,61 (m, 1 H), 3,58 (br d, J=4,4 Гц, 2 H), 1,32 (d, J=6,6 Гц, 3 H), 0,86 (s, 9 H), 0,05 (d, J=2,6 Гц, 6 H).
Общая процедура 1:
Насыщенный монохлортриазин или замещенный монохлорпиримидин (1,0 экв.), соединение i68 (1,1 экв.), трехосновный фосфат калия (2,0 экв.) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил) [2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]-палладий(II) (Sigma-Aldrich, № продукта 741825, 0,05 экв.) помещают в колбу. В атмосфере азота добавляют 1,4-диоксан (30 объемов) и деионизованную воду (1,5 объема), после чего помещают полученную смесь непосредственно в масляную ванну, предварительно нагретую до 95°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. добавляют 5 М водный раствор HCl (20 экв.). Полученную смесь нагревают до 60°С в течение ночи. pH полученной смеси доводят до 8-9 путем добавления 2 М водного раствора гидроксида натрия, затем смесь экстрагируют этилацетатом (3×20 объемов). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией дает целевой продукт, имеющий структуру (I).
Общая процедура 2:
Соединение i71 (1,0 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (Manchester Organics, № продукта М23170, 1,5 экв.), ацетат калия (3,0 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II) (Sigma-Aldrich, № продукта 697230, 0,099 экв.) растворяют в 1,4-диоксане (12,5 объемов) в атмосфере азота. Полученную смесь нагревают при 100°С в течение 15 минут (раствор становится черным). Мониторинг методом ТСХ (циклогексан/этилацетат 3:1) используют, чтобы показать полное поглощение материала. К полученной смеси замещенного хлортриазина или замещенного хлорпиримидина (1,1 экв.) добавляют водный раствор карбоната калия (2 М, 3,0 экв.) и заранее смешанный раствор трифенилфосфина (0,12 экв.) и ацетата палладия (0,04 экв.) в тетрагидрофуране (100 объемов). Полученную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч и затем дают ей остыть до комнатной температуры. Добавляют 5 М водный раствор HCl (20 экв.). Полученную смесь нагревают до 60°С в течение ночи. pH полученной смеси доводят до 8-9 путем добавления 2 М водного раствора гидроксида натрия, затем смесь экстрагируют этилацетатом (3×20 объемов). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией дает целевые продукты.
Способ 27: Трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-(5-(4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)карбамат (i74)
2
3
4
Промежуточное соединение i71 (2,00 г, 4,71 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколато)дибор (1,80 г, 7,09 ммоль, 1,5 экв.), KOAc (1,60 г, 16,3 ммоль, 3,4 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий(II) (350 мг, 478 мкмоль, 0,10 экв.) смешивают в 1,4-диоксане в атмосфере азота и нагревают при 95°С в течение 45 минут. Также готовят прекаталитический раствор ацетата палладия(II) (43,0 мг, 192 мкмоль, 0,04 экв.) и трифенилфосфина 148 мг, 564 мкмоль, 0,12 экв.) в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем этот раствор добавляют к указанному выше охлажденному раствору при комнатной температуре, после чего добавляют 4-(4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин i11 (1,65 г, 7,05 ммоль, 1,5 экв.) и водный раствор KCO (2,4 М, 5,90 мл, 14,2 ммоль, 3,0 экв.). Полученную смесь нагревают при 55°С в течение ночи. После этого смесь выливают на водный раствор NHCl- (15%) и экстрагируют этилацетатом (3×). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 1:0→4:1) дает продукт i74 в виде бесцветного твердого вещества (36% выход).
1
2
19
3
H,F
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,57 (s, 1 H), 7,55 (t, J=54 Гц, 1 Н), 3,99-3,91 (m, 4 H), 3,84-3,76 (m, 4 H), 1,49 (s, 18 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 121,0 (s, 2 F).
Способ 28: (2R,3S)-3-амино-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)бутен-2-ол (i75)
1
3
3
3
3
H,H
H,H
H,H
D-алло-треонинол(307 мг, 2,92 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл) и добавляют имидазол (597 мг, 8,77 ммоль, 3,0 экв.). Через 5 минут, TBDPSCI (760 мкл, 2,92 ммоль, 1,0 экв.) добавляют медленно и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1×) и солевым раствором (1×). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (100% этилацетат) дает целевое промежуточное соединение i75 в виде бесцветного полутвердого веществ (50% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,70-7,61 (m, 4 H), 7,47-7,36 (m, 6 H), 3,82-3,73 (m, 1 H), 3,69 (d, J=5,8 Гц, 2 Н), 2,58 (q, J=5,8 Гц, 1 Н), 1,12 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 1,07 (s, 9 Н).
Способ 29: (4S,5R)-4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-метилоксазолидин-2-он (i76)
4
3
H,H
1
3
В атмосфере азота в высушенной в сушильном шкафу колбу, оборудованную обратным холодильником растворяют промежуточное соединение i75 (433 мг, 1,26 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (440 мкл, 3,15 ммоль, 2,5 экв.) в дихлорметане (5 мл). Затем в ванне со льдом при 0°С добавляют трифосген (187 мг, 630 мкмоль, 0,5 экв.). Полученную смесь перемешивают в течение ночи, одновременно давая ей нагреться до комнатной температуры. Затем реакцию гасят путем добавления водного раствор NHCl (15%) и экстрагируют водную смесь дихлорметаном (3×). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 1:0→3:2) дает целевое промежуточное соединение i76 в виде бесцветного твердого вещества (73% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,66-7,61 (m, 4 Н), 7,47-7,38 (m, 6 Н), 4,99 (br s, 1 Н), 4,82-4,74 (m, 1 Н), 3,85-3,79 (m, 1 Н), 3,68-3,65 (m, 2 Н), 1,34 (d, J=6,7 Гц, 3 Н), 1,06 (s, 9H).
Способ 30: (4S,5R)-4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-(2,6-дибромпиримидин-4-ил)-5-метилоксазолидин-2-он (i77)
4
3
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
1
3
2
3
2
3
3
В атмосфере азота (4S,5R)-4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-метилоксазолидин-2-он (i76, 681 мг, 1,84 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и порциями добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 155 мг, 3,88 ммоль, 2,1 экв.) при 0°С в ванне со льдом. Через 5 минут добавляют 2,4,6-трибромпиримидин (583 мг, 1,84 ммоль, 1,0 экв.). Полученную смесь перемешивают в течение ночи, одновременно давая ей нагреться до комнатной температуры. Затем реакцию гасят добавлением водного раствора NHCl (15%) и экстрагируют водную смесь этилацетатом (3×). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 1:0→9:1) дает целевой продукт i77 в виде бесцветной пленки (55% выход). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,25 (s, 1 Н), 7,54-7,50 (m, 2 Н), 7,45-7,33 (m, 6 Н), 7,26-7,21 (m, 2 Н), 4,85 (quint, J=6,9 Гц, 1 Н), 4,56-4,52 (m, 1 Н), 4,14 (dd, J=12 Гц, J=2,8 Гц, 1 Н), 3,98 (dd, J=12 Гц, J=1,4 Гц, 1 Н), 1,77 (d, J=6,5 Гц, 3 Н), 1,04 (s, 9 Н).
Способ 31: (4S,5R)-3-(6-бром-2-морфолинопиримидин-4-ил)-4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-5-метилоксазолидин-2-он (i78)
1
3
2
3
2
3
3
3
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
Промежуточное соединение i77 (530 мг, 876 мкмоль, 1,0 экв.), морфолин (80,0 мкл, 915 мкмоль, 1,0 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (200 мкл, 1,15 ммоль, 1,3 экв.) смешивают в ацетонитриле (7 мл) и нагревают полученную смесь при 85°С в течение ночи. Затем смеси дают остыть до комнатной температуры и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Целевой продукт i78 получают в виде бесцветного твердого вещества (12% выход) после очистки колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 1:0→85:15). Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,70 (s, 1 H), 7,59-7,55 (m, 2 H), 7,46-7,31 (m, 6 H), 7,22-7,16 (m, 2 H), 4,82 (quint, J=6,2 Гц, 1 H), 4,50-4,44 (m, 1 H), 4,09 (dd, J=11 Гц, J=3,1 Гц, 1 H), 3,88 (dd, J=11 Гц, J=1,3 Гц, 1 H), 3,69-3,33 (m, 8 H), 1,74 (d, J=6,6 Гц, 3 H), 1,01 (s, 9 H).
Способ 32: (Е)-4-этокси-1,1-дифтор-бут-3-ен-2-он (i83)
1
3
2
3
3
3
19
6
H,H
H,F
H,H
H,H
H,H
6
К охлажденному (-70°С) раствору пиридина (61,5 мл, 760,5 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (500 мл) добавляют этилвиниловый эфир (60 мл, 626,5 ммоль, 1 экв.), а затем раствор дифторуксусного ангидрида (88,5 мл, 760,5 ммоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (75 мл). Затем смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь переносят в делительную воронку, органический слой промывают водой (6×800 мл) до тех пор, пока pH водного слоя не станет нейтральным. Органический слой сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении, в результате чего получают целевой продукт i83 в виде оранжевого масла (76,7 г, 81%). Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 7,92 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 6,34 (t, J=53,6 Гц, 1Н), 5,87 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 4,14 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,28 (t, J=7,1 Гц, 3Н); F {1Н} ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ -127,39 (s, 2F).
Способ 33: (Е)-3-(дифторметил)-5-этокси-3-гидрокси-пент-4-еннитрил (i84)
1
3
2
3
3
3
3
3
19
2
2
6
H,H
H,F
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
6
F,F
F,F
К охлажденному (-70°С) раствору н-бутиллития 2,5М (102,9 мл, 256,7 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (435 мл) добавляют ацетонитрил (13,4 мл, 256,7 ммоль, 1 экв.). Образуется белая суспензия, которую перемешивают при -70°С в течение 1 ч 30 минут. К белой суспензии добавляют раствор (Е)-4-этокси-1,1-дифтор-бут-3-ен-2-она (i83) (38,5 г, 256,7 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (65 мл) (смесь превращается в оранжевый раствор). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч и медленно нагревают до комнатной температуры. Добавляют воду (400 мл). Затем добавляют этилацетат (600 мл). Слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (3×600 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, фильтрация через небольшое слой силикагеля с использованием смеси циклогексан/этилацетат (3:1) в качестве элюента дает елевой продукт i84 в виде темно-оранжевого масла 43,4 г, 88%). Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 6,66 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 6,20 (s, 1Н), 5,79 (t, J=55,8 Гц, 1Н), 4,75 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 3,74 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,88 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 2,81 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 1,21 (t, J=7,0 Гц, 1Н); F {1Н} ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ -129,32 (d, J=311,2 Гц, 1F), -130,05 (d, J=311,2 Гц, 1F).
Способ 34: 4-(дифторметил)пиридин-2-амин (i65)
К раствору (Е)-3-(дифторметил)-5-этокси-3-гидрокси-пент-4-ен-нитрила (i84) (8,1 г, 42,4 ммоль, 1 экв.) в уксусной кислоте (80 мл) добавляют O-метилгидроксиламин гидрохлорид (Fluorochem, № продукта 078603) (10,6 г, 127,2 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивают при 50°С в течение 7 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют бромоводородную кислоту в уксусной кислоте (33%) (14,2 мл, 84,8 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь дегазируют и помещают в атмосферу азота. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в водяной ванне со льдом, добавляя порциями цинковый порошок (8,12 г, 127,2 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют через небольшой слой целита и промывают остаток на фильтре этилацетатом. Затем большую часть растворителя удаляют при пониженном давлении. Добавляют 60 мл водного раствора гидроксида аммония (28%). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (3×150 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. Соединение i65 перекристаллизовывают из дихлорметана и гептана в качестве противорастворителя (замена раствора на роторном испарители). Соединение i65 собирают в форме светло-желтого твердого вещества фильтрацией (5,12 г, 84%).
Получение соединений согласно настоящему изобретению
Пример 1: 4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил) пиридин-2-амин (1)
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 1 получают из исходных материалов i2 и i68 с 73% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,02 (s, 1 Н), 7,65 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,83 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 3,89-3,79 (m, 8 H), 3,77-3,72 (m, 8 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 115,9 (s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=393,9 ([М+Н]).
Пример 2: 4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин (2)
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 2 получают из исходных материалов i2 и i71 с 74% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,20 (s, 1 H), 7,62 (t, J=54 Гц, 1 Н), 5,97 (br s, 2 H), 3,91-3,68 (m, 16 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 121,5 (s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=395,2 ([М+Н]).
Пример 3: 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (3)
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 3 получают из исходных материалов i1 и i68 с 75% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,04 (S, 1 Н), 7,71 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,83 (s, 1 H), 4,89 (br s, 2 H), 4,71-4,64 (m, 4 H), 3,79-3,76 (m, 4 H), 3,67-3,62 (m, 4 H), 2,09-1,98 (m, 8 H); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 115,4-(-117,3) (m, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=446,3 ([М+Н]).
Пример 4: 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (4)
1
19
+
3
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 4 получают из исходных материалов i12 и i68 с 57% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,03 (s, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,94 (br s, 2 H), 4,70-4,65 (m, 2 H), 3,93-3,57 (m, 12 H), 2,14-1,92 (m, 4 H); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 116,0-(-116,2) (m, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=420,6 ([М+Н]).
Пример 5: 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амин (5)
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 5 получают из исходных материалов i71 и i12 с 50% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,23 (s, 1 H), 7,65 (t, J=54 Гц, 1 Н), 5,66 (br s, 2 H), 4,68 (m, 2 H), 3,90-3,61 (m, 12 H), 2,13-1,92 (4 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 120,4-(-121,5) (m, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=420,9 ([М+Н]).
Пример 6: 5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (6)
1
2
3
19
+
3
H,F
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 6 получают из исходных материалов i3 и i68 с 79% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,87 (s, 1 Н), 7,70 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,86 (s, 1 H), 5,48 (br s, 2 H), 4,73-4,72 (m, 2 H), 4,41-4,38 (m, 2 H), 3,98 (dd, J=11,6, 3,8 Гц, 2 H), 3,78 (d, J=12 Гц, 2 H), 3,67 (dd, J=12, 3,2 Гц, 2 H), 3,52 (td, J=12, 3,0 Гц, 2 H), 3,27 (td, J=13, 3,8 Гц, 2 H), 1,33 (d, J=6,8 Гц, 6 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 115,4-(-116,2) (m, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=421,9 ([М+Н]).
Пример 7: 5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амин (7)
1
2
3
19
+
3
H,F
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
3
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 7 получают из исходных материалов i71 и i3 с 52% выходом в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,24 (s, 1 Н), 7,66 (t, J=54 Гц, 1 Н), 5,77 (br s, 2 H), 4,73 (br s, 2 H), 4,45-4,32 (m, 2 H), 3,98 (dd, J=12, 3,6 Гц, 2 Н), 3,78 (d, J=12 Гц, 2 Н), 3,67 (dd, J=11, 2,8 Гц, 2 Н), 3,52 (td, J=12, 2,8 Гц, 2 Н), 3,27 (td, J=13, 3,2 Гц, 2 Н), 1,33 (d, J=6,8 Гц, 6 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 120,5-(-122,7) (m, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=423,3 ([М+Н]).
Пример 8: (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин (8)
1
2
3
19
+
3
H,F
H,H
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 8 получают из исходных материалов i13 и i68 с 47% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,03 (s, 1 H), 7,70 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,84 (s, 1 H), 4,78 (br s, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 4,00-3,96 (m, 1 H), 3,84-3-366 (m, 10 H), 3,55-3,50 (m, 1 H), 3,30-3,25 (m, 1 H), 1,33 (d, J=6,8 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 116,1-(-115,9) (m, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=408,9 ([М+Н]).
Пример 9: (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин (9)
1
2
3
19
+
3
H,F
H,H
3
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 9 получают из исходных материалов i71 и i13 с 60% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,24 (s, 1 H), 7,66 (t, J=54 Гц, 1 Н), 5,67 (br s, 2 H), 4,74 (m, 1 H), 4,41-4,38 (m, 1 H), 4,00-3,97 (m, 1 H), 3,90-3,72 (m, 9 H), 3,68-3,36 (m, 1 H), 3,56-3,49 (m, 1 H), 3,32-3,25 (m, 1 H), 1,33 (d, J=6,9 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 121,3-(-121,6) (m, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=409,4 ([М+Н]).
Пример 10: 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (10)
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 10 получают из исходных материалов i18 и i68 с 42% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,04 (s, 1 H), 7,69 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,84 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 4,71-4,65 (m, 3 H), 4,42-4,39 (m, 1 H), 3,98-3,95 (m, 1 H), 3,79-3,76 (m, 3 H), 3,70-3,65 (m, 3 H), 3,56-3,53 (m, 1 H), 3,30-3,27 (m, 1 H), 2,10-1,99 (m, 4 H), 1,33 (m, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 115,9-(-116,2) (m, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=434,2 ([M+H]).
Пример 11: 5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амин (11)
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 11 получают из исходных материалов i71 и i18 с 46% выходом в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,25 (s, 1 Н), 7,68 (t, J=55 Гц, 1 Н), 5,81 (br s, 2 H), 4,71-4,65 (m, 3 H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 4,00-3,96 (m, 1 H), 3,81-3,60 (m, 6 H), 3,55-3,50 (m, 1 H), 3,31-3,24 (m, 1 H), 2,11-2,00 (m, 4 H), 1,37-1,28 (m, 3 H); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 121,5-(-121,7) (m, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=434,6 ([М+Н]).
Пример 12: 4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин (12)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 12 получают из исходных материалов i68 и i14 с 86% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,85 (s, 1 H), 7,74 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,84 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 3,82-3,70 (m, 8 H), 3,69-3,60 (m, 4 H), 2,88-2,80 (m, 4 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,4 (s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=393,8 ([М+Н]).
Пример 13: 4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин (13)
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 13 получают из исходных материалов i71 и i14 с 55% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,23 (s, 1 H), 7,64 (t, J=55 Гц, 1 H), 5,60 (br s, 2 H), 3,83-3,75 (m, 12 H), 2,94-2,88 (m, 4 H); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 111,4 (s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=395,1 ([М+Н]).
Пример 14: (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амин (14)
1
2
19
+
3
H,F
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 14 получают из исходных материалов i21 и i68 с 47% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,02 (s, 1 H), 7,67 (t, J=56 Гц, 1 Н), 6,84 (s, 1 H), 4,90 (br s, 2 H), 4,74 (s, 1 H), 4,40 (d, J=16 Гц, 1 H), 3,98 (dd, J=4,0 Гц, 12 Гц, 1 H), 3,91 (m, 4 H), 3,78 (d, J=12 Гц, 1 H), 3,68 (dd, J=4,0, 12 Гц, 1 H), 3,56 (t, J=4,0 Гц, 1 H), 3,26 (dt, J=4,0, 12 Гц, 1 H), 2,99 (t, J=4,0 Гц, 4 H), 1,32 (d, J=8,0 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 115,9 (s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=407,2 ([М+Н]).
Пример 15: (S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амин (15)
1
2
19
+
3
H,F
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
3
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 15 получают из исходных материалов i71 и i21 с 30% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,24 (s, 1 H), 7,66 (t, J=56 Гц, 1 H), 5,69 (br s, 2 H), 4,74 (s, 1 H), 4,40 (d, J=16 Гц, 1 H), 4,38 (dd, J=4,0, 12 Гц, 1 H), 3,83 (m, 4 H), 3,78 (d, J=12 Гц, 1 H), 3,68 (dd, J=4,0, 12 Гц, 1 H), 3,54 (dt, J=4,0, 12 Гц, 1 H), 3,28 (dt, J=4,0, 12 Гц, 1 H), 2,92 (t, J=8,0 Гц, 4 H), 1,33 (t, J=8,0 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 121,4 (s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=408,7 ([М+Н]).
Пример 16: 4-(дифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин (16)
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 16 получают из исходных материалов i22 и i68 с 73% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,31 (s, 1 Н), 7,30 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,85 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 4,73 (br s, 2 H), 3,81-3,72 (m, 12 H), 3,65-3,59 (m, 4 H); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 115,1 (s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=394,3 ([М+Н]).
Пример 17: 4'-(дифторметил)-2,6-диморфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин (17)
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 17 получают из исходных материалов i71 и i22 с 7% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,60 (s, 1 Н), 7,11 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,02 (s, 1 H), 5,46 (br s, 2 H), 3,80-3,74 (m, 12 H), 3,64-3,60 (m, 4 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 119,5 (s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=394,3 ([М+Н]).
Пример 18: 4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолинопиримидин-2-ил)пиридин-2-амин (18)
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 18 получают из исходных материалов i23 и i68 с 89% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,94 (s, 1 H), 7,61 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,83 (s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 4,74 (br s, 2 H), 3,82-3,78 (m, 8 H), 3,61-3,57 (m, 8 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 115,4 (s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=393,3 ([M+H]).
Пример 19: 4'-(дифторметил)-4,6-диморфолино-[2,5'-бипиримидин]-2'-амин (19)
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 19 получают из исходных материалов i71 и i23 с 7% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,16 (s, 1 H), 7,58 (t, J=55 Гц, 1 Н), 5,75 (br s, 2 H), 5,50 (s, 1 H), 3,82-3,79 (m, 8 H), 3,61-3,58 (m, 8 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 121,1 (s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=395,3 ([М+Н]).
Пример 20: 4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-пиридин-2-амин (20)
1
19
+
3
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 20 получают из исходных материалов i15 и i68 с 77% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,02 (s, 1 Н), 7,65 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,84 (s, 1 H), 4,83 (br s, 2 H), 4,23-4,07 (m, 4 H), 3,90-3,79 (m, 4 H), 3,79-3,71 (m, 4 H), 2,71-2,62 (m, 4 H); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 116,0 (s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=410,3 ([М+Н]).
Пример 21: 4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-пиримидин-2-амин (21)
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 21 получают из исходных материалов i71 и i15 с 70% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,21 (s, 1 Н), 7,60 (t, J=54 Гц, 1 Н), 5,90 (br s, 2 H), 4,22-4,06 (m, 4 H), 3,91-3,78 (m, 4 H), 3,78-3,71 (m, 4 H), 2,71-2,62 (m, 4 H); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 120,5-(-121,5) (m, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=411,2 ([М+Н]).
Пример 22: 5-(6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (22)
1
2
19
MC
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 22 получают из исходных материалов i24 и i68 с 61% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,34 (s, 1 Н), 7,55 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,76 (s, 1 H), 6,60 (br s, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 4,64-4,47 (m, 4 H), 3,67-3,49 (m, 4 H), 3,56-3,49 (m, 4 H), 1,98-1,79 (m, 8 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 114,9-(-115,2) (m, 2 F);  (режим MALDI): m/z=445,3 ([М+Н]).
Пример 23: 5-(2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолинопиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (23)
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 23 получают из исходных материалов i29 и i68 с 54% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,30 (s, 1 Н), 7,30 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,84 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 4,62 (br s, 2 H), 3,82-3,74 (m, 6 H), 3,65-3,56 (m, 6 H), 2,09-2,00 (m, 2 H), 2,00-1,91 (m, 2 H); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 115,2-(-116,2) (m, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=419,0 ([М+Н]).
Пример 24: 2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4'-(дифторметил)-6-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин (24)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 24 получают из исходных материалов i29 и i71 с 72% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,71 (s, 1 H), 7,35 (s, 2 H), 7,32 (t, J=54 Гц, 1 Н), 6,45 (s, 1 H), 4,54 (br s, 2 H), 3,71-3,50 (m, 12 H), 1,95-1,78 (m, 4 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 119,2 (s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=420,6 ([М+Н]).
Пример 25: 5-(2,6-бис((S)-3-метилморфолино)пиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (25)
1
2
3
19
МС
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 25 получают из исходных материалов i25 и i68 с 57% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,31 (s, 1 Н), 7,52 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,76 (s, 1 H), 6,59 (br s, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 4,60-4,50 (m, 1 H), 4,44-4,33 (m, 1 H), 4,24-4,15 (m, 1 H), 4,12-4,04 (m, 1 H), 3,94-3,83 (m, 2 H), 3,74-3,64 (m, 2 H), 3,59-3,51 (m, 2 H), 3,45-3,35 (m, 2 H), 3,14-3,02 (m, 2 H), 1,18 (t, J=7,2 Гц, 6 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 113,7-(-115,9) (m, 2 F);  (режим MALDI): m/z=421,1 ([М+Н]).
Пример 26: 4'-(дифторметил)-2,6-бис((S)-3-метилморфолино)-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин (26)
1
2
2
3
19
+
3
H,F
H,H
H,H
3
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 26 получают из исходных материалов i25 и i71 с 56% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,60 (s, 1 H), 7,14 (t, J=54 Гц, 1 Н), 5,98 (s, 1 H), 5,48 (br s, 2 H), 4,71-4,62 (m, 1 H), 4,34-4,23 (m, 2 H), 4,08-3,92 (m, 3 H), 3,83-3,65 (m, 4 H), 3,61-3,49 (m, 2 H), 3,25 (dt, J=13 Гц, J=3,6 Гц, 2 Н), 1,33-1,27 (m, 6 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 119,5 (s, 1 F), 119,7 (m, 1 F); МС (режим MALDI): m/z=423,0 ([М+Н]).
Пример 27: (S)-4-(дифторметил)-5-(6-(3-метилморфолино)-2-морфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин (27)
1
2
2
3
2
3
3
19
МС
+
3
H,F
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 27 получают из исходных материалов i30 и i68 с 74% выходом в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,31 (s, 1 H), 7,30 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,85 (s, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 4,75 (br s, 2 H), 4,35-4,25 (m, 1 H), 4,06-3,96 (m, 2 H), 3,83-3,69 (m, 10 H), 3,58 (dt, J=12 Гц, J=3,2 Гц, 1 H), 3,25 (dt, J=13 Гц, J=3,8 Гц, 1 H), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 114,9-(- 115,0) (m, 2 F);  (режим MALDI): m/z=407,1 ([М+Н]).
Пример 28: (S)-4'-(дифторметил)-6-(3-метилморфолино)-2-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин (28)
1
2
2
3
2
3
3
3
19
+
3
H,F
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
3
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 28 получают из исходных материалов i30 и i71 с 53% выходом в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,60 (s, 1 H), 7,13 (t, J=54 Гц, 1 Н), 6,01 (s, 1 H), 5,47 (br s, 2 H), 4,71-4,63 (m, 1 H), 4,31 (dd, J=14 Гц, J=2,4 Гц, 1 Н), 3,97 (dd, J=11 Гц, J=3,4 Гц, 1 Н), 3,79 (t, J=4,6 Гц, 4 Н), 3,72-3,66 (m, 2 H), 3,65-3,58 (m, 3 H), 3,58-3,50 (m, 2 H), 3,30-3,21 (m, 1 H), 1,30 (d, J=6,8 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 119,7 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=408,9 ([М+Н]).
Пример 29: 5-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин 29
1
2
19
+
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 29 получают из исходных материалов i68 и i81 с 89% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,03 (s, 1 H), 7,69 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,83 (s, 1 H), 4,85 (br s, 2 H), 4,50-4,24 (m, 8 H), 3,28-3,12 (m, 4 Н), 1,94 (br s, 4 H), 1,86-1,71 (m, 4 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 115,1 -(-117,2) (m, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=446,3 ([М+Н]).
Пример 30: 5-[4,6-бис(2,2-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин 30
1
2
МС
+
3
2
H,F
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 30 получают из исходных материалов i68 и i80 с 63% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,86 (s, 1 Н), 7,71 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,81-3,56 (m, 12 H), 1,14 (s, 12 H);  (режим MALDI): m/z=451,2 ([М+Н]).
Пример 31: (S)-4-(дифторметил)-5-(2-(3-метилморфолино)-6-морфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амин (31)
1
2
3
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 31 получают из исходных материалов i28 и i68 с 58% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,31 (s, 1 Н), 7,52 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,74 (s, 1 H), 6,59 (br s, 2 H), 6,35 (s, 1 Н), 4,59-4,51 (m, 1 H), 4,22-4,14 (m, 1 H), 3,91-3,84 (m, 1 H), 3,72-3,50 (m, 10 H), 3,44-3,35 (m, 1 H), 3,14-3,03 (m, 1 H), 1,16 (d, J=6,7 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 113,7-(-115,3) (m, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=407,1 ([М+Н]).
Пример 32: (S)-4'-(дифторметил)-2-(3-метилморфолино)-6-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амин (32)
1
2
2
3
2
3
3
19
+
3
H,F
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 32 получают из исходных материалов i28 и i71 с 63% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,60 (s, 1 H), 7,13 (t, J=54 Гц, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,46 (br s, 2 H), 4,34-4,25 (m, 1 H), 4,06-3,97 (m, 2 H), 3,82-3,68 (m, 10 H), 3,58 (dt, J=12 Гц, J=3,2 Гц, 1 H), 3,26 (dt, J=13 Гц, J=3,7 Гц, 1 H), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 119,5 (s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=408,7 ([М+Н]).
Пример 33: 4-(дифторметил)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин 33
1
2
3
3
МС
+
3
2
H,F
H,H
H,H
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 33 получают из исходных материалов i68 и i82 с 71% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,74 (t, J=55 Гц, 1 H), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,71-4,62 (m, 1 H), 4,45-4,34 (m, 2 H), 4,31-4,09 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,55 (m, 3 H), 3,38 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 1,20 (d, J=6,9 Гц, 3 H), 1,19 (d, J=6,9 Гц, 6 H);  (режим MALDI): m/z=436,1 ([М+Н]).
Пример 34: 5-[4,6-бис[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин 34
1
2
МС
+
3
2
H,F
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 34 получают из исходных материалов i68 и i79 с 75% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,86 (s, 1 Н), 7,71 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,64-4,46 (m, 4 H), 3,60-3,48 (m, 4 H), 2,63 (m, 4H), 1,14 (m, 12 Н);  (режим MALDI): m/z=450,0 ([М+Н]).
Пример 35: 4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-он (35)
1
2
19
3
H,F
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 35 получают из исходных материалов i31 и i68 с 10% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,08 (s, 1 Н), 7,96 (t, J=56 Гц, 1 Н), 6,86 (s, 1 H), 4,98 (br s, 2 H), 4,35 (s, 2 H), 4,07-4,00 (m, 4 H), 3,95 (br s, 2 H), 3,90 (br s, 2 H), 3,78 (br s, 4 H); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 117,4 (s, 2 F).
Пример 36: 4-[4-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-он (36)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 2, соединение 36 получают из исходных материалов i31 и i71 с 6% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 9,22 (s, 1 H), 8,10 (t, J=56 Гц, 1 Н), 7,97 (br s, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 3,98 (s, 4 H), 3,90 (br s, 2 H), 3,81 (br s, 2 H), 3,70 (br s, 4 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 121,1 (s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=408,7 ([M+H]).
Пример 37: 5-[4,6-бис(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (37)
1
3
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 37 получают из исходных материалов i7 и i68 с 39% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,85 (s, 1 H), 7,68 (t, J=55 Гц, 1 H), 6,87 (br s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 4,51 (br s, 2 H), 4,45 (br s, 2 H), 4,07-3,93 (m, 8 H), 3,79-3,67 (m, 8 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,8 (s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=478,1 ([М+Н]).
Пример 38: 4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (38)
1
3
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 38 получают из исходных материалов i35 и i68 с 67% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,73 (t, J=55 Гц, 1 H), 6,87 (br s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 4,70-4,54 (m, 2 H), 4,53-4,43 (m, 2 H), 4,05-3,97 (m, 4 H), 3,79-3,67 (m, 4 H), 3,63-3,55 (m, 4 H) 2,00-1,83 (m, 4 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,8 (s, 1 F), - 115,9 (s, 1 F); MC (режим MALDI): m/z=462,1 ([M+H]).
Пример 39: 5-[4,6-бис(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (39)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 39 получают из исходных материалов i4 и i68 с 28% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,78 (s, 1 Н), 7,70 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,82 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 3,87-3,75 (m, 8 H), 3,45 (br s, 4 H), 1,49 (s, 12); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 114,9-(-115,1) (m, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=450,1 ([М+Н]).
Пример 40: 5-[4,6-бис[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (40)
1
2
2
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 40 получают из исходных материалов i6 и i68 с 42% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,90 (s, 1 Н), 7,82 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,84 (br s, 2 Н), 6,77 (s, 1 H), 4,59-4,43 (m, 4 H), 3,82-3,73 (m, 4 H), 3,60-3,51 (m, 4 H), 1,29 (d, J=6,9 Гц, 12 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 114,9-(-115,0) (m, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=450,2 ([М+Н]).
Пример 41: 5-[4,6-бис[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (41)
1
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
19
+
3
H,F
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 41 получают из исходных материалов i5 и i68 с 98% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 9,04 (s, 1 H), 7,70 (t, J=52,0 Гц, 1 Н), 6,84 (s, 1 H), 4,88 (br s, 2 H), 4,77-4,72 (m, 2 H), 4,41 (d, J=12,0 Гц, 2 H), 3,98 (dd, J=12,0 Гц, J=4,0 Гц, 2 H), 3,78 (d, J=12,0 Гц, 2 H), 3,68 (dd, J=12,0 Гц, J=4,0 Гц, 2 H), 3,53 (dt, J=12,0 Гц, J=4,0 Гц, 2 H), 3,28 (dt, J=12,0 Гц, J=4,0 Гц, 2 H), 1,33 (d, J=8,0 Гц, 6 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDCl): δ - 115,9 (s, 1 F), - 116,0 (s, 1 F); MC (режим MALDI): m/z=421,7 ([М+Н]).
Пример 42: 4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (42)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 42 получают из исходных материалов i16 и i68 с 35% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,83 (s, 1 Н), 7,73 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,85-3,76 (m, 4 H), 3,76-3,63 (m, 8 H), 3,45 (br s, 2 H), 1,49 (s, 6 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,0/- 116,3 (s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=423,2 ([М+Н]).
Пример 43: 5-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил1-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (43)
1
2
3
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 43 получают из исходных материалов i33 и i68 с 43% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 9,01 (s, 2 Н), 7,81 (t, J=55 Гц, 2 Н), 7,00 (br s, 4 H), 6,82 (s, 2 H), 4,78-4,66 (m, 1 H), 4,44-4,35 (m, 1 H), 4,01-3,91 (m, 1 H), 3,81-3,72 (m, 1 H), 3,65-3,58 (m, 1 H), 3,52-3,42 (m, 1 H), 3,38-3,23 (m, 1 H) 1,30 (d, J=6,7 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 114,3-(-117,2) (m, 4 F); MC (режим MALDI): m/z=465,1 ([M+H]).
Пример 44: 4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (44)
1
2
3
3
3
3
19
+
3
2
H,F
H,H
H,H
H,H
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 44 получают из исходных материалов i37 и i68 с 75% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,89 (s, 1 Н), 7,79 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,65 (br s, 1 H), 4,50 (br s, 2 H), 4,37-4,25 (m, 1 H), 3,93 (dd, J=11 Гц, J=3,2 Гц, 1 Н), 3,79-3,67 (m, 3 H), 3,59-3,51 (m, 3 H), 3,45-3,36 (m, 1 H), 3,22-3,11 (m, 1 H), 1,30 (d, J=6,7 Гц, 6 Н), 1,24 (d, J=6,7 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=436,1 ([М+Н]).
Пример 45: 4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (45)
1
2
2
3
2
3
3
19
+
3
2
H,F
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 45 получают из исходных материалов i38 и i68 с 71% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,84 (s, 1 H), 7,74 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,58 (br s, 1 H), 4,31-4,19 (m, 1 H), 3,93 (dd, J=12 Гц, J=3,9 Гц, 1 Н), 3,84-3,81 (m, 4 H), 3,76-3,69 (m, 1 H), 3,58 (dd, J=11 Гц, J=3,2 Гц, 1 Н), 3,46-3,38 (m, 3 H), 3,23-3,13 (m, 1 H), 1,50 (br s, 6 H), 1,23 (d, J=6,7 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 114,8-(-115,5) (m, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=436,0 ([М+Н]).
Пример 46: 4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (46)
1
2
3
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 46 получают из исходных материалов i39 и i68 с 67% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,87 (s, 1 Н), 7,77 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,67 (br s, 2 H), 4,44-4,24 (m, 2 H), 3,96-3,83 (m, 3 H), 3,75-3,63 (m, 2 H), 3,60-3,36 (m, 5 H), 3,31 (s, 3 H), 3,21-3,04 (m, 2 H), 1,23 (d, J=6,7 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=452,3 ([M+H]).
Пример 47: 4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (47)
1
2
3
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 47 получают из исходных материалов i36 и i68 с 85% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,86 (s, 1 Н), 7,72 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,84 (br s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 4,64 (br s, 1 H), 4,53-4,42 (m, 2 H), 4,37-4,25 (m, 1 H), 4,05-3,96 (m, 4 H), 3,92-3,84 (m, 1 H), 3,77-3,66 (m, 5 H), 3,60-3,52 (m, 1 H), 3,44-3,35 (m, 1 H), 3,22-3,10 (m, 1 H), 1,23 (d, J=6,7 Гц, 3 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 114,9-(-117,1) (m, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=450,0 ([М+Н]).
Пример 48: (4S,5R)-3-[4-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(гидроксиметил)-5-метил-оксазолидин-2-он (48)
2
Трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-(5-(4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-ил)карбамат (i74, 350 мг, 643 мкмоль, 1,0 экв.), (4S,5R)-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-метилоксазолидин-2-он (i73, 174 мг, 709 мкмоль, 1,1 экв.), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (22,3 мг, 38,5 мкмоль, 0,06 экв.), карбонат цезия (419 мг, 1,29 ммоль, 2,0 экв.) и палладий(II) ацетат (5,80 мг, 25,8 мкмоль, 0,04 экв.) смешивают в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота и нагревают при 95°С в течение 2 ч. После этого Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, добавляют деионизованную HO, отделяют водный слой и экстрагируют этилацетатом (3×). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении.
Указанный остаток растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляют водный раствор HCl (3М, 2,00 мл, 6,00 ммоль, 14 экв.). Полученную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. Затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом (3×). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (100% этилацетат) дает продукт 48 в виде бесцветного твердого вещества (55% выход).
1
2
2
2
2
19
+
3
2
H,F
H,F
H,F
H,F
3
2
H-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 9,23 (s, 1 Н), 8,23 (t, J=54 Гц, 1 Н), 7,81-7,53 (m, 2 H), 4,99 (t, J=5,2 Гц, 1 Н), 4,82 (q, J=6,5 Гц, 1 Н), 4,56-4,51 (m, 1 Н), 4,03-3,97 (m, 1 Н), 3,95-3,60 (m, 9 Н), 1,50 (d, J=6,5 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 121,3 (s, 1 F), - 121,4 (s, 1 F); МС (режим MALDI): m/z=439,1 ([М+Н]).
Пример 49: (4S,5R)-3-[6-[2-амино-4-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-2-морфолино-пиримидин-4-ил]-4-(гидроксиметил)-5-метил-оксазолидин-2-он (49)
Трет-бутил-N-[5-бром-4-(дифторметил)пиримидин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонил-карбамат (i71, 44,0 мг, 104 мкмоль, 1,0 экв.), бис(пинаколато)дибор (27,0 г, 106 мкмоль, 1,0 экв.), KOAc (31,0 мг, 316 мкмоль, 3,0 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий(II) (7,70 мг, 10,5 мкмоль, 0,10 экв.) смешивают в 1,4-диоксане (2 мл) в атмосфере азота и нагревают при 95°С в течение 55 минут.
2
После этого указанной реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры. Затем добавляют соединение i78 (64,0 мг, 105 мкмоль, 1,0 экв.), трехосновный фосфат калия (44,0 мг, 207 мкмоль, 2,0 экв.), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил) [2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]-палладий(II) (Sigma-Aldrich, № продукта 741825, 8,20 мг, 10,4 мкмоль, 0,10 экв.), 1,4-диоксан (2 мл) и деионизованную HO (0,5 мл) и помещают полученную темную смесь в предварительно нагретую масляную ванну при 95°С на течение 16 ч. После этого добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан. Водный слой отделяют и экстрагируют дихлорметаном (3×). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Это промежуточное соединение очищают колоночной хроматографией на силикагеле (циклогексан/этилацетат 1:0→1:1), в результате чего получают бесцветное полутвердое вещество.
Затем полученное как описано выше полутвердое вещество растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) и добавляют раствор HCl в диоксане (1 М, 100 мкл, 100 мкмоль, 1,0 экв.). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого растворители выпаривают, а остаток сушат под вакуумом.
4
Затем указанную выше соль растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) и добавляют раствор гидрата фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 М, 100 мкл, 100 мкмоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 дней. После этого добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют продукт этилацетатом (3×). Объединенный органический слой промывают насыщенным водным раствором NHCl (3×), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, в результате чего получают желтоватое твердое вещество. Это твердое вещество растирают с диэтиловым эфиром (5×) и сушат под вакуумом. Целевой продукт 49 выделяют в виде бесцветного твердого вещества (5,5% выход).
1
2
2
3
2
3
3
19
+
3
H,F
H,H
H,H
H,H
H,H
H,H
3
H-ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,64 (s, 1 Н), 7,69 (s, 1 H), 7,15 (t, J=54 Гц, 1 Н), 4,82-4,76 (m, 1 Н), 4,66-4,61 (m, 1 Н), 4,17 (dd, J=12 Гц, J=4,1 Гц, 1 Н), 3,78 (dd, J=12 Гц, J=1,5 Гц, 1 Н), 3,72-3,61 (m, 8 Н), 1,61 (d, J=6,6 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, CDOD): δ - 121,4 (s, 1 F), - 121,5 (s, 1 F); MC (режим MALDI): m/z=438,4 ([М+Н]).
Пример 50: 4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (50)
1
2
3
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 50 получают из исходных материалов i40 и i68 с 52% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,90 (s, 1 H), 7,82 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,87 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,55-4,51 (m, 1 H), 4,34-4,14 (m, 3 H), 4,12-4,25 (m, 2 H), 3,92-3,80 (m, 1 H), 3,76-3,68 (m, 3 H), 3,55-3,51 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,20-3,13 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,20 (d, J=6,9 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ -115,0 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=420,6 ([М+Н]).
Пример 51: 4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (51)
1
2
3
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 51 получают из исходных материалов i41 и i68 с 36% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,99 (s, 1 Н), 7,89 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,84 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,69 (m, 3 H), 4,37 (m, 1 H), 3,91-3,85 (m, 3 H), 3,75-3,53 (m, 4 H), 3,42-3,35 (m, 1 H), 3,22-3,15 (m, 1 H), 3,12-3,08 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,24 (d, J=6,9 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 116,0 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=420,6 ([M+H]).
Пример 52: 4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (52)
1
3
19
+
3
2
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 52 получают из исходных материалов i42 и i68 с 44% выходом в виде бесцветного твердого вещества (1:1 Смесь ротамеров). Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,89 (m, 1 Н), 7,77 (m, 1 Н), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 5,02-4,97 (m, 1 H), 4,68-4,66 (m, 2 H), 4,31 (m, 1 H), 3,89-3,85 (m, 1 H), 3,79-3,57 (m, 3 H), 3,57-3,44 (m, 4 H), 3,22 (m, 1 H), 1,90-1,83 (m, 2 H), 1,21 (d, J=6,9 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,5 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=420,2 ([M+H]).
Пример 53: 4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (53)
1
3
19
+
3
2
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 53 получают из исходных материалов i43 и i68 при 53% выходом в виде бесцветного твердого вещества (1:1 Смесь ротамеров). H-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,90 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 5,02-4,96 (m, 1 H), 4,68-4,62 (m, 2 H), 3,90 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,70 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3,45 (m, 3 H), 3,20 (m, 1 H), 1,90-1,83 (m, 2 H), 1,21 (d, J=6,9 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=420,2 ([М+Н]).
Пример 54: 5-[4,6-бис[(3R)-3-этилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (54)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 54 получают из исходных материалов i8 и i68 при 61% выходом в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,87 (s, 1 Н), 7,77 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,47 (m, 4 H), 3,89-3,81 (m, 4 H), 3,51-3,34 (m, 4 H), 3,12 (m, 2 H), 1,71 (m, 4 H), 0,86 (m, 6 Н). F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=450,3 ([М+Н]).
Пример 55: 5-[4,6-бис(8-окса-5-азаспиропиро[3,5]нонан-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (55)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 55 получают из исходных материалов i9 и i68 с 59% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,74 (s, 1 Н), 7,65 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,81 (br s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 3,68 (m, 8 H), 3,49 (m, 4 H), 2,46-2,38 (m, 4 H), 2,25-2,16 (m, 4 H), 1,72-1,66 (m, 4 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,5 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=474,3 ([М+Н]).
Пример 56: 5-[4,6-бис[(3R)-3-изопропилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (56)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 56 получают из исходных материалов i10 и i68 с 59% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,87 (s, 1 Н), 7,76 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,82 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,50 (m, 2 H), 4,29 (m, 2 H), 4,02-3,84 (m, 4 H), 3,40 (m, 4 H), 3,08 (m, 2 H), 2,34 (m, 2 H), 1,02 (m, 6 H), 0,77 (m, 6 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=478,4 ([М+Н]).
Пример 57: 4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-метил-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-2-амин (57)
1
19
+
3
2
3
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 57 получают из исходных материалов i44 и i68 с 45% выходом в виде бесцветного твердого вещества (1:1 Смесь ротамеров). Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,87 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,71-4,35 (m, 4 H), 3,92 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 3,23-3,18 (m, 4 H), 1,24 (m, 3 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)2SO): δ - 69, - 115,0 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=435,1 ([М+Н]).
Пример 58: 4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,5-триазин-2-амин (58)
1
3
+
3
2
H,H
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 58 получают из исходных материалов i45 и i68 с 41% выходом в виде бесцветного твердого вещества (1:1 Смесь ротамеров). Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,87 (m, 1 H), 8,07 (m, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 6,86 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,65-4,77 (m, 1 H), 4,36-4,01 (m, 3 H), 3,83 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 3 H); MC (режим MALDI): m/z=421,1 ([М+Н]).
Пример 59: 4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-(циклопропилметил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-амин (59)
1
3
19
+
3
2
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 59 получают из исходных материалов i46 и i68 с 32% выходом в виде бесцветного твердого вещества (1:1 Смесь ротамеров). Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,89-8,84 (m, 1 H), 8,12-7,37 (m, 2 H), 6,81-6,75 (m, 3 H), 4,64 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 1,20 (d, J=6,9 Гц, 3 H), 1,04 (m, 1 H), 0,42 (m, 2 H), 0,22 (m, 2 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=393,0 ([М+Н]).
Пример 60: 4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (60)
1
2
3
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 60 получают из исходных материалов i47 и i68 с 41% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,96 (s, 1 Н), 7,75 (t, J=55 Гц, 1 Н), 7,07 (br s, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 5,10-4,97 (m, 2 H), 4,78-4,54 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,91 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 1,27 (d, J=6,9 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ -69, -115,0 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=422,3 ([М+Н]).
Пример 61: 5-[4-(2,2-дифторэтокси)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (61)
1
2
3
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 61 получают из исходных материалов i48 и i68 с 60% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,95 (s, 1 Н), 7,89 (t, J=55 Гц, 1 Н), 7,04 (br s, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 6,37 (m, 1 H), 4,68-4,53 (m, 3 H), 4,25 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 1,26 (d, J=6,9 Гц, 3 Н).; F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,0 (br s, 2 F), -126; MC (режим MALDI): m/z=404,1 ([М+Н]).
Пример 62: 5-[4-[(3aR,6aS)-1,3,3a,4,6,6a-гексагидрофуро[3,4-c]пиррол-5-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (62)
1
2
3
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 62 получают из исходных материалов i49 и i68 с 20% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,90 (s, 1 Н), 7,86 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,82 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,67 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,93-3,43 (m, 14 H), 3,16 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 1,21 (d, J=6,9 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=435,2 ([М+Н]).
Пример 63: 5-[4-[(4aS,7aR)-2,3,4а,5,7,7а-гексагидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиррол-6-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (63)
1
2
3
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 63 получают из исходных материалов i50 и i68 с 25% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,92 (s, 1 Н), 7,88 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,36-4,26 (m, 3 H), 3,88 (m, 1 H), 3,79-3,53 (m, 12 H), 3,41 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 1,21 (d, J=6,9 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=451,2 ([М+Н]).
Пример 64: 4-(дифторметил)-5-[4-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (64)
1
2
3
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 64 получают из исходных материалов i51 и i68 с 61% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,88 (s, 1 Н), 7,74 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,85 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 3,99 (m, 5 H), 3,72 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 2,01 (m, 4 H), 1,21 (d, J=6,9 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 95,5, -115,0 (br s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=442,0 ([М+Н]).
Пример 65: 4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-окса-7-азаспиропиро[3,5]нонан-7-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (65)
1
2
3
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 65 получают из исходных материалов i52 и i68 с 49% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,86 (s, 1 Н), 7,75 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,35 (m, 5 H), 3,87 (m, 1 H), 3,70 (m, 5 H), 3,57 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 1,79 (m, 4 H), 1,20 (d, J=6,9 Гц, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,5 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=449,3 ([М+Н]).
Пример 66: 4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (66)
1
2
3
19
+
3
2
H,F
H,H
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 66 получают из исходных материалов i55 и i68 с 61% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,87 (s, 1 Н), 7,77 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 3,81-3,77 (m, 6 H), 3,55 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 1,49 (s, 6 H), 1,28 (d, J=6,9 Гц, 6 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,0 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=450,4 ([M+H]).
Пример 67: 4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (67)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 67 получают из исходных материалов i56 и i68 с 37% выходом в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,84 (s, 1 Н), 7,89 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,85 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,60 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,83 (m, 4 H), 3,65 (m, 1 H), 3,51-3,41 (m, 5 H), 3,28 (s, 3 H), 3,12 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,5 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=466,4 ([М+Н]).
Пример 68: [(3R)-4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-ил]метанол (68)
1
19
+
3
2
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 68 получают из исходных материалов i57 и i68 с 58% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (СD)SO): δ 8,83 (s, 1 Н), 7,77 (m, 1 H), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,91 (m, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 4,05 (m, 1 H), 3,97-3,70 (m, 6 H), 3,54-3,38 (m, 5 H), 3,12 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,5 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=453,2 ([М+Н]).
Пример 69: 4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (69)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 69 получают из исходных материалов i54 и i68 с 57% выходом в виде бесцветного твердого вещества. H-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,83 (s, 1 Н), 7,69 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,85 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,47-4,37 (m, 2 H), 4,01 (m, 4 H), 3,80-3,71 (m, 8 H), 3,45 (m, 2 H), 1,48 (s, 6 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,7 (br s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=464,3 ([М+Н]).
Пример 70: 5-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (70)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 70 получают из исходных материалов i58 и i68 с 12% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,82 (s, 1 Н), 7,72 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,83 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 3,82 (m, 4 H), 3,71 (m, 4 H), 3,44 (m, 2 H), 2,58 (m, 4 H), 1,64 (m, 1 H), 1,44 (s, 6 H), 0,45 (m, 2 H), 0,36 (m, 2 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,4 (br s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=460,4 ([М+Н]).
Пример 71: 4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (71)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 71 получают из исходных материалов i59 и i68 с 42% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,82 (s, 1 Н), 7,73 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,83 (br s, 2 Н), 6,76 (s, 1 H), 3,88-3,69 (m, 10 H), 3,47-3,44 (m, 4 H), 3,24 (m, 3 H), 2,52-2,45 (m, 4 H), 1,44 (s, 6 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,4 (br s, 2 F); МС (режим MALDI): m/z=478,4 ([М+Н]).
Пример 72: 4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(оксетан-3-илокси)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (72)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 72 получают из исходных материалов i60 и i68 с 41% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,86 (s, 1 H), 7,73 (t, J=55 Гц, 1 Н), 7,02 (br s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,62 (m, 1 H), 4,90 (m, 2 H), 4,63 (m, 2 H), 3,85 (m, 4 H), 3,49 (m, 2 H), 3,13 (s, 6 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,7 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=409,3 ([М+Н]).
Пример 73: 4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (73)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 73 получают из исходных материалов i61 и i68 с 44% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,76 (t, J=55 Гц, 1 H), 6,99 (br s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,48 (m, 1 H), 3,84-3,73 (m, 8 H), 3,49 (m, 2 H), 2,21 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,52 (s, 3 H). 1,51 (s, 3 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,7 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=423,3 ([М+Н]).
Пример 74: 4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]окси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (74)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 74 получают из исходных материалов i62 и i68 с 37% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,87 (s, 1 H), 7,76 (t, J=55 Гц, 1 H), 6,99 (br s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,48 (m, 1 Н), 3,84-3,73 (m, 8 H), 3,49 (m, 2 H), 2,21 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,52 (s, 3 H). 1,51 (s, 3 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,6 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=423,3 ([М+Н]).
Пример 75: 4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-тетрагидропиран-4-илокси-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (75)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 75 получают из исходных материалов i63 и i68 с 61% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,87 (s, 1 Н), 7,76 (t, J=55 Гц, 1 H), 6,99 (br s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,15 (m, 1 H), 3,82 (m, 6 H), 3,48 (m, 4 H), 2,07-2,00 (m, 2 H), 1,74 (m, 2 H), 1,51 (s, 6 Н); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,7 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=437,4 ([М+Н]).
Пример 76: 4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амин (76)
1
2
19
+
3
2
H,F
3
2
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 76 получают из исходных материалов i64 и i68 с 56% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,83 (s, 1 Н), 7,68 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,88 (br s, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 4,19 (m, 4 H), 3,83 (m, 4 H), 3,47 (m, 2 H), 3,22 (m, 4 H), 1,52 (s, 6 H); F-ЯМР (376 МГц, (CD)SO): δ - 115,3 (br s, 2 F); MC (режим MALDI): m/z=470,2 ([М+Н]).
Пример 77: [(3R)-4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-ил]метанол (77)
1
2
3
МС
+
3
2
H,F
H,H
В соответствии с общей процедурой 1, соединение 77 получают из исходных материалов i53 и i68 с 31% выходом в виде бесцветного твердого вещества. Н-ЯМР (400 МГц, (CD)SO): δ 8,88 (s, 1 Н), 7,78 (t, J=55 Гц, 1 Н), 6,84 (br s, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,96 (m, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 4,58-4,24 (m, 3 H), 4,05 (m, 1 H), 3,90 (m, 2 H), 3,72 (m, 2 H), 3,59 (m, 1 H), 3,51-3,36 (m, 4 H), 3,23-3,02 (m, 2 H), 1,23 (d, J=6,9 Гц, 3 Н);  (режим MALDI): m/z=438,3 ([М+Н]).
Клеточный вестерн-блот
Клетки А2058 высевают при плотности 20,000 клеток/лунку в 96-луночный планшет (Perkin Elmer, №» в каталоге 6005558) и через 24 ч часа обрабатывают различными соединениями в течение 1 ч. Для каждого соединения клетки обрабатывают 7 разными концентрациями (5 мкМ, 1,25 мкМ, 0,625 мкМ, 0,3125 мкМ, 0,155 мкМ, 0,08 мкМ и 0,04 мкМ). Клетки фиксируют 4% параформальдегидом в течение 30 минут при комнатной температуре, промывают 2 раза 1% БСА в ФБР, пермеабилизуают с использованием 0,1% Triton X-100 в ФБР/1% БСА в течение 30 минут при комнатной температуре и блокируют 5% сывороткой козы в ФБР/1% БСА/0,1% Triton X-100 в течение 30 минут при комнатной температуре. Клетки окрашивают первичным антителом либо с антителами кролика к pPKB S473 (1:500; Cell Signaling Technology, № по каталогу 4058) в комбинации с антителами мыши к α-тубулину (1:2000; используют для нормировки; Sigma, № по каталогу Т9026), либо с антителами кролика к pS6 S235/S236 (1:500; Cell Signalling Technology, № по каталогоу 4856) в комбинации с антителами мыши к α-тубулину (1:2000; используют для нормировки) в течение ночи при 4°С. После трехкратной 5-минутной промывки смесью ФБР/1% BSA/0,1% тритон клетки обрабатывают вторичными антителами козы против антител мыши IRDye680 (LICOR, № по каталогу 926-68070) и антителами козы против антител кролика IRDye800 (LICOR, 926-32211) (каждое было разбавлено 1:500 в смеси ФБР/1% БСА/0,1% тритон) в течение 1 ч при встряхивании в темноте. Клетки промывают 3 раза по 5 минут смесью ФБР/1% БСА/0,1% тритон и сканируют планшеты на инфракрасной системе Odyssey с использование двух каналов 700 нм и 800 нм. В качестве контроля с 0% ингибирования к клеткам добавляют нейтральную среду (0,2% ДМСО). Для поправки на фоновое окрашивание при анализе данных лунки обрабатывают только вторичными антителами.
При анализе данных средний фоновый сигнал от каналов 700 нм и 800 нм вычитают из сигнала от каждого из каналов 700 нм и 800 нм, соответственно. Сигналы от каждого канала нормируют по контролю с 0% ингибирования и затем вычисляют отношение сигнала на 800 нм к сигналу на 700 нм, в результате чего получают значение для pPKB S473 или рS6 S235/S236, нормированное по α-тубулину.
50
Значения IC каждого соединения определяют путем построения по полученным данным графика нормированных сигналов pPBK S473 и рS6 S235/S236, соответственно, от концентраций соединения (в логарифмическом масштабе) с последующей аппроксимацией сигмоидной кривой доза-ответ с переменным наклоном и с использованием ПО GraphPad™ Prism.