Новый взгляд на патогенез синдрома жировой эмболии

Статья поступила в редакцию 14.10.2016 г.

НОВЫЙ ВЗГЛЯД

НА ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА ЖИРОВОЙ ЭМБОЛИИ

NEW VIEW OF PATHOGENESIS OF FAT EMBOLISM SYNDROME

Бочаров С.Н. Лебедь М.Л. Кирпиченко М.Г.

ФГБНУ«Иркутский научный центр хирургии и травматологии»,

ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ,

г. Иркутск, Россия

Bocharov S.N. Lebed M.L. Kirpichenko M.G.

Irkutsk Scientific Center of Surgery and Traumatology,

Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia

Цель - изучение особенностей липидного обмена и его значимости при жировой гиперглобулемии.

Материал и методы. В исследование включены 85 пациентов, подвергнутых тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава. Профилактика жировой эмболии проводилась внутривенным введением раствора эссенциале Н. Выявление и подсчет жировых глобул проводились при помощи световой микроскопии мазка плазмы венозной крови из центральной вены. В образцах венозной крови определяли фракции липидов: липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), уровень холестерина, триглицеридов, аполипопротеина А и аполипопро-теина В, а также активность плазменной липопротеинлипазы. Результаты. В 79 % случаев во время операции тотального эндопро-тезирования тазобедренного сустава у пациентов развивается жировая гиперглобулемия. Только к третьим послеоперационным суткам шанс развития жировой глобулемии значительно снижается по сравнению с ин-траоперационным этапом. При исследовании липидного обмена выявлено значимое снижение уровня холестерина сразу после операции, которое сохранялось в первые послеоперационные сутки, а концентрация триглицеридов крови повышалась. Снижение уровня апопротеина В ниже нормальных величин отмечено сразу после операции, сохранялось и в первые сутки после операции. Уровень хиломикронемии был значительно повышен после операции и, несмотря на снижение в первые послеоперационные сутки, оставался выше, чем до операции. Уровень ЛПОНП повышался сразу после операции и оставался таковым к первым суткам после операции. В эти же сроки отмечено снижение ЛПВП, уровень которых, несмотря на повышение к первым суткам, остается значимо ниже исходного уровня. Заключение. Исследование подтвердило закономерность изменений ли-пидного обмена при протезировании тазобедренных суставов, причиной которых является функциональная печеночная недостаточность, и позволило сформулировать собственную концептуальную схему формирования синдрома жировой гиперглобулемии/эмболии.

Ключевые слова: синдром жировой гиперглобулемии/эмболии; липид-ный обмен; тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава.

Objective - to study the features of lipid metabolism and its significance in hyperglobulinemia.

Materials and methods. The research included 85 patients after total hip replacement. Prevention of fat embolism was conducted with intravenous injection of Essentiale N solution. Detection and counting of fat globules were conducted using light microscopy of central vein blood plasma smear. Lipid fractions (VLDL, light LDL, HDL ), cholesterol, triglycerides, Apo-A and Apo-B levels, activity of plasma lipoprotein lipase were determined in venous blood samples.

Results. Fat hyperglobulinemia appears in 79 % of cases during total hip replacement. Risk of fat hyperglobulinemia, as compared to the intraoperative data, decreases only by the 3rd day after the surgery. Significant decrease in cholesterol level was detected right after the surgery and remained unchanged during first postoperative day; concentration of blood triglycerides increased. Decrease in the Apo-B level below normal values was detected right after the surgery and remained unchanged on the first day of postoperative period. Chylomicronemia level was significantly increased after the surgery and, despite of the decrease on the first day of postoperative period, remained on higher level than before surgery. VLDL level increased right after the surgery and remained unchanged to the first day after the surgery. During this time interval the HDL level decreased and remained significantly lower than the initial value despite its increase to the first day after the surgery.

Conclusion. The research proved the regularity in lipid metabolism changes in total hip replacement which are caused by functional hepatic failure. Also it allowed to create the own conceptual scheme of fat hyperglobulinemia/embolism process.

Key words: fat hyperglobulinemia/embolism syndrome; lipid metabolism; total hip replacement.

Более 150 лет прошло после первого упоминания о синдроме жировой эмболии (СЖЭ). Тем не менее, проблема далека от решения.

Патогенез жировой эмболии до настоящего времени остается пред-

метом дискуссий [1]. Единой теории, объясняющей все патофизиологические звенья СЖЭ, не существует. Наиболее важными признаются два основных процесса: механическая обструкция и биохимическое повреждение. Механическая

40

теория предполагает, что жировые глобулы, попавшие в венозную систему через повреждающиеся при травме венозные синусы, вызывают мультисистемную дисфункцию вследствие физической обструкции сосудов [1-3]. Жировые клет-

ПОЛИТРАВМА

ки обладают провоспалительным и протромботическим потенциалом, вызывают быструю агрегацию тромбоцитов и стимулируют образование фибрина, в конечном итоге оседая в циркуляторном русле легких [1]. Обструкция легочных капилляров вызывает кровоизлияния, интерстициальный отек, кол-лабирование альвеол, реактивную гипоксемическую вазоконстрикцию [1]. Массивная жировая эмболия приводит к микроваскулярной обструкции и шоку [4].

С другой стороны, биохимическая теория рассматривает тяжелый васкулит и его вторичные ги-стотоксические эффекты при СЖЭ в связи с избыточной мобилизацией свободных жирных кислот [1, 3, 5]. Жир костного мозга разлагается тканевыми липазами, что приводит к повышению концентрации гли-церола и токсических свободных жирных кислот [11]. Повреждение эндотелия легочных капилляров запускает каскад провоспалитель-ных цитокинов и приводит к развитию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [4]. Биохимическая теория подтверждается повышением у пациентов с СЖЭ уровня плазменной фосфолипазы А2, провоспалительных цитокинов и свободных радикалов [6, 7].

В большинстве случаев СЖЭ происходит комбинация механических и биохимических процессов. Проявления СЖЭ обусловлены эмболией как в венозном, так и артериальном русле. Петехиаль-ная сыпь появляется вследствие постобструктивных кровоизлияний на уровне капилляров, но также может быть следствием системного воспалительного ответа и протром-ботического состояния. Симптоматика нарушений в центральной нервной системе (ЦНС) варьирует от локального дефицита до энцефалопатии, что также подтверждает мультифакторный патогенез СЖЭ [1].

По результатам экспериментальных исследований нами выявлено снижение уровня холестерина и ЛПВП, что косвенно указывает на раннее развитие функциональной печеночной недостаточности, поскольку более 80 % холестерина синтезируются гепатоцитом. Кроме

того, они являются неспецифическими антиоксиданатами, и понижение их концентрации свидетельствует о снижении антиоксидантно-го потенциала плазмы и активации процессов свободно-радикального окисления. Одновременное повышение уровня хиломикронемии (ХМ) также указывает на ингиби-рование липолитической активности гепатоцита [8-11].

Данные обстоятельства явились побудительным мотивом для углубленного исследования особенностей липидного обмена и его значимости при жировой гиперглобу-лемии (ЖГ).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЙ

В исследование включены 85 пациентов с различной патологией тазобедренных суставов, подвергнутых тотальному эндопротези-рованию тазобедренных суставов

41

ферментативным методом (норма: 3,62-8,03 ммоль/л). Концентрацию триглицеридов определяли ферментативным колориметрическим методом с использованием тест-системы фирмы «HumanGmbH» (Германия) (норма: 0,6-2,2 ммоль/л). Концентрацию аполипопротеина А (норма: 94-178 мг/дл) и аполипо-протеина В (норма: 63-133 мг/дл) определяли иммунотурбидиметри-ческим методом с использованием тест-наборов фирмы «ByoSystems» (COD 31095, 31098) (Испания). Активность плазменной липопроте-инлипазы исследовали с помощью энзиматического кинетического метода с применением тест-наборов фирмы «Biocon» (COD 9162) (Германия) (норма: 190 МЕ/л).

Результаты выполненных исследований подвергнуты статистической обработке с использованием программы Statistica [13].

РЕЗУЛЬТАТЫ

ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что в 79 % случаев во время операции тотального эндопротезирования тазобедренного сустава у пациентов развивается жировая гиперглобулемия. В первые послеоперационные сутки количество случаев глобулемии снижается в два раза. На вторые сутки вероятность ее развития снижается, но все еще остается значимой. И только к третьим послеоперационным суткам шанс развития жировой глобулемии значительно снижается по сравнению с интрао-перационным этапом (табл. 1).

При исследовании липидного обмена выявлено значимое снижение уровня холестерина сразу после операции, которое сохранялось в первые послеоперационные сутки, при одновременном повышении концентрации триглицеридов (табл. 2).

Обращает на себя внимание и достоверное снижение концентрации апопротеина В сразу после операции, которое сохранялось и в первые сутки после операции.

Значимые изменения выявлены и в соотношениях плазменных липо-протеидов (табл. 3).

Уровень хиломикронемии был значительно повышен после опе-

№ 4 [декабрь] 2016

Таблица 1

Частота выявления жировой глобулемии в интраоперационном периоде тотального эндопротезирования тазобедренного сустава

Table 1

Frequency of fat globulinemia (FG) in intraoperative period of total hip replacement

Показатель Parameters До операции Before surgery После операции After surgery 1-е сутки 1st day 2-е сутки 2nd day 3-и сутки 3rd day

'Чкг

Вероятность Probability 0 0.79 0.35 0.16 0.04

Шанс Odd 0.0 3.76 0.54 0.2 0.04

Таблица 2

Изменения липидного обмена при жировой глобулемии в периоперационном периоде тотального эндопротезировании

тазобедренного сустава (Friedman ANOVA), n = 85

Table 2

Changes in lipid metabolism at fat globulinemia in perioperative period of total hip replacement (Friedman ANOVA), n = 85

Показатель Parameters До операции Before surgery После операции After surgery 1-е сутки 1st day Р

Холестерин (ммоль/л) Cholesterol (mmol/L) 5.3 (3.7; 6.2) 3.5 (3.3; 4.1)* 3.1(2.9; 3.1)* 0

Триглицериды (ммоль/л) Triglycerides (mmol/L) 1.7 (0.9; 2.2) 2.4 (1.8; 2.7)* 2.3(1.3; 2.7)* 0

Липаза (мг/дл) Lipase (mg/dL) 202 (194; 213) 207 (164; 214) 215 (218; 215) 0.49

Апо А (мг/дл) Apo A (mg/dl) 214 (191; 214) 208 (168; 216) 215 (213; 216) 0.56

Примечание: * - р < 0,05 (критерий Вилкоксона с поправкой Бонферрони). Note: * - р < 0.05 (Wilcoxon criteriawith Bonferroni correction).

Таблица 3

Изменения состава липопротеидов плазмы при жировой глобулемии в периоперационном периоде тотального

эндопротезировании тазобедренного сустава (Friedman ANOVA), n = 85

Table 3

Changes in plasma lipoprotein composition in fat globulinemia in perioperative period of total hip replacement

(Friedman ANOVA), n = 85

Показатель До операции После операции 1-е сутки Р

Parameter Before surgery After surgery 1st day

ХМ / Chylomicronemia 0 (0; 0) 1.7 (0; 7.35)* 0 (0; 3.6)* 0.004

ЛПОНП / VLDL 17.9 (10.1; 21.9) 36.6 (21.3; 46.8)* 34.2 (17.3; 48.9)* 0.01

ЛПНП/LDL 42.7 (42.5; 62.7) 56 (41.5; 57.2) 45.8 (43.4; 48.7) 0.8

ЛПВП / HDL 37.4 (22.4; 37.9) 12.7 (8.3; 23.7)* 23.5 (11.4; 29.7)* 0.001

Примечание: *- р < 0,05 (критерий Вилкоксона с поправкой Бонферрони). Note: * - р < 0.05 (Wilcoxon test with Bonferroni correction).

рации и сохранялся таковым в первые послеоперационные сутки. Уровень ЛПОНП также был повышен, при этом отмечено снижение ЛПВП, уровень которых, несмотря на повышение к первым суткам, оставался значимо ниже исходного уровня.

Исследование липидного обмена на фоне гиперглобулемии выявило значимые его нарушения. Повышение уровня ТГ крови связано не

только с поступлением внесосуди-стого жира в кровь, но и с возросшим энергодефицитом в результате оперативного вмешательства. Гипертриглицеридемия отражает активацию процессов свободнора-дикального окисления.

Снижение концентрации холестерина свидетельствует об остром развитии функциональной недостаточности гепатоцита, что подтверждается нарушением в соотно-

шении фракций ЛП: выраженном снижении ЛПВП и повышении ЛПОНП. Несмотря на то, что уровень липазной активности плазмы оставался постоянным также, как и концентрация апопротеина А, значительное снижение а по В в послеоперационном периоде свидетельствует о значительном его потреблении для синтеза ЛПОНП. В то же время постоянное количество в крови ЛПНП на фоне повы-

Ж Е Т

шения ЛПОНП говорит о том, что синтез их в плазме крови снижен из-за его дефицита. Известно, что гепатоциты мгновенно откликаются на увеличение в крови концентрации ТГ синтезом апопротеина В. Время, необходимое для его синтеза, составляет 14 минут. Резкое снижение этого субстрата на фоне жировой гиперглобулемии свидетельствует не только о дефиците потребления, но и о снижении его образования в гепатоцитах.

Таким образом, результаты исследований подтвердили закономерности изменений липидного обмена при протезировании тазобедренных суставов, причиной которых является функциональная печеночная недостаточность, и позволили сформулировать собственную концептуальную схему формирования синдрома жировой гиперглобулемии/эмболии, проиллюстрированной на рисунке.

Формирование синдрома жировой эмболии в соответствии с представленной схемой можно сформулировать следующим образом. Распространение жира с током крови после попадания в сосудистое русло приводит к эмболизации сосудов легких и органов большого круга кровообращения различной степени. Мы считаем, что эмбо-лы проникают в сосуды малого и большого круга одновременно, а в сосудах легких задерживаются лишь наиболее крупные жировые глобулы. Эластичность жировых глобул позволяет им легко деформироваться и при размере до 15-20 мк легко проникать через систему разветвлений легочных артерий, не вызывая их эмболизации. Подтверждением одновременного проникновения жировых глобул в сосуды малого и большого круга кровообращения является обнаружение их в крови, взятой из подключичной и периферической вен во время обработки костномозгового канала при эндопротезировании тазобедренного сустава. В пользу одновременного поступления жира в сосуды малого и большого круга кровообращения свидетельствуют такие ранние достаточно постоянные симптомы синдрома жировой эмболии, как гипертермия, петехии, печеночная и почечная

дисфункции, желтуха, изменения сетчатки, которые трудно объяснить только жировой эмболией легких.

Эмболизация сосудов легких и других органов приводит к нарушению микроциркуляции, гипоксии с запуском процессов, приводящих через метаболические нарушения к развитию синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). В первую очередь поражаются печень и легкие с развитием их функциональной недостаточности. Защитным механизмом на этом этапе является активация липои-деретической функции организма. Важнейшая роль в этом процессе принадлежит легким и печени. Ли-поидеретическая функция заключается в активации различных групп липаз, фагоцитарной активности, которая при отсутствии блокады провоцирующих факторов может

принимать патологический характер и приводить к возникновению порочного круга, когда в результате эмульгации поступившего жира происходит усиленное потребление белковых субстратов с их истощением. Это приводит к нарушению системного метаболизма жира, нарушению эмульсионной стабильности липидов плазмы и накоплению токсичных продуктов нарушенного метаболизма липидов. Результатом этих процессов является внутрисо-судистое формирование жировых глобул, их циркуляция в крови и дальнейшая эмболизация сосудов малого и большого круга кровообращения.

Таким образом, исходом пути формирования синдрома жировой эмболии является развитие функциональной недостаточности печени, которая является ключевым звеном.

Рисунок

Патогенетическая схема развития синдрома жировой эмболии Figure

Pathogenetic scheme of fat embolism syndrome

№ 4 [декабрь] 2016

43

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1. Kosova E, Bergmark B, Piazza G. Fat embolism syndrome. Circulation. 2015; 131(3): 317-320.

2. Han YT, Tang J, Gao ZQ et al. Clinical features and neuroimaging findings in patients with cerebral fat embolism. Chin. Med. J. (Engl.).2016;129(7): 874-876.

3. Lin KY, Wang KC, Chen YL et al. Favorable outcome of cerebral fat embolism syndrome with a Glasgow coma scale of 3: a case report and review of the literature. Indian J. Surg. 2015; 77(1): 46-48.

4. Husebye EE, Lyberg T, R0ise O. Bone marrow fat in the circulation: clinical entities and pathophysiological mechanisms. Injury. 2006; 37(4): 8-18.

5. Kornilov NV, Kustov VM. Fat embolism. Saint Petersburg: Morsar AV, 2001. 287 p. Russian

6. Kao SJ, Yeh DY, Chen HI. Clinical and pathological features of fat embolism with acute respiratory distress syndrome. Clin. Sci. (Lond.). 2007; (113): 279-285.

7. Prakash S, Sen RK, Tripathy SK et al. Role of interleukin-6 as an early marker of fat embolism syndrome: a clinical study. Clin. Orthop. Relat. Res. 2013; (471): 2340-2346.

8. Bocharov SN, Plakhotina EN, Tvorogova SS. Prevention and treatment of experimental fat globulinemia. In: Proceedings of IX Russian National Congress «Man and his Health». Saint Petersburg, 2004. p. 18-19. Russian

9. Bocharov SN, Plakhotina EN, Tvorogova SS et al. Method of prevention of fat embolism in perioperative period: Patent 2326676 of the Russian Federation. Appl. Dec. 12, 2006; publ. June 20, 2008, Bul. N 17. 1 p. Russian

10. Plakhotina EN, Bocharov SN. Fat embolism

11. Bocharov SN, Plakhotina EN, Tvorogova SS. Experimental study of efficacy of the prophylaxis and treatment of fat embolism syndrome. Abstract submission of 17th annual congress of European Society of Intensive Care Medicine. Berlin, 2004. P. 104.

12. Kornilov NV, Voynovich AV, Kustov VM. Diagnostics of fat globulinemia in traumas and surgery of bones: methodical guidelines. Saint Petersburg, 2000. 24 p. Russian

13. Rebrova OYu. Statistical analysis of medical data. Use of the application program package STATISTICA. Moscow: Media Sfera, 2003. P. 312. Russian

Сведения об авторах:

Бочаров С.Н., д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела травматологии, заведующий отделением анестезиологии и реаниматологии, ФГБНУ«Иркутский научный центр хирургии и травматологии»; ассистент кафедры анестезиологии и реаниматологии, ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, г. Иркутск, Россия.

Лебедь М.Л., д.м.н., ведущий научный сотрудник, врач анестезиолог-реаниматолог, ФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии», г. Иркутск, Россия.

Кирпиченко М.Г., к.м.н., врач анестезиолог-реаниматолог, ФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии», г. Иркутск, Россия.

Адрес для переписки:

Бочаров С.Н., ул. Борцов Революции, 1, г. Иркутск, 664003, Россия

Тел: +7 (3952) 29-03-68

Information about authors:

Bocharov S.N., MD, PhD, professor, leading researcher of the scientific and clinical department of traumatology, chief of anesthesiology and critical care medicine department, Irkutsk Scientific Center of Surgery and Traumatology; assistant of chair of anesthesiology and resuscitation, Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia.

Lebed M.L., MD, PhD, leading researcher, anesthesiologist-inten-sivist, Irkutsk Scientific Center of Surgery and Traumatology, Irkutsk, Russia.

Kirpichenko M.G., candidate of medical science, anesthesiologist-in-tensivist, Irkutsk Scientific Center of Surgery and Traumatology, Irkutsk, Russia.

Address for correspondence:

Bocharov S.N., Bortsov Revolyutsii St., 1, Irkutsk, Russia, 664003

Tel: +7 (3952) 29-03-68

E-mail: bocharov@irk.ru E-mail: bocharov@irk.ru

10

Ж Е Т