Особенности функции эндотелия у беременных женщин с высоким нормальным артериальным давлением

АВЕРИН А.С., ЕВТУШЕНКО И.Д., ИВАНОВА Т.В., ВОЛКОВ Р.В., ЖАБИНА Е.С.,

РИПП Т.М., СУСЛОВА Т.Е.

Сибирский государственный медицинский университет,

НИИ Кардиологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С ВЫСОКИМ НОРМАЛЬНЫМ АРТЕРИАЛЬНЫМ ДАВЛЕНИЕМ

Обследованы 160 женщин во время беременности с высоким нормальным артериальным давлением и хронической артериальной гипертензией. Выявили, что у беременных с высоким нормальным артериальным давлением было повышенное содержание метаболитов оксида азота (нитрит-, нитрат-анионов и суммарного количества стабильных метаболитов оксида азота) и увеличение микроальбуминурии. Уровень эндотелий-зависимой вазодилатации и чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига к концу беременности изменялось в пределах физиологической нормы.

Ключевые слова: беременность; высокое нормальное артериальное давление; артериальная гипертензия; эндотелиальная дисфункция; оксид азота; эндотелий-зависимая вазодила-тация.

AVERIN A.S., EVTUSHENKO I.D., IVANOVA T.V., VOLKOV R.V., ZHABINA E.S.,

RIPP T.M., SUSLOVA T.E.

Siberian State Medical University,

Scientific research institute of Cardiology, Tomsk

PECULIARITIES ENDOTHELIAL FUNCTIONS OF PREGNANT WOMEN WITH HIGH NORMAL BLOOD PRESSURE

The study involved 160 women during pregnancy with high normal blood pressure and chronic hypertension. It was found that pregnant women with high normal blood pressure had high level of nitric oxide metabolites (nitrite, nitrate anions and the total number of stable metabolites of nitric oxide) and high level of microalbuminuria The level of endothelium-dependent vasodilation and the sensitivity of the brachial artery to shear stress varied within the physiological norm at the end of pregnancy.

Key words: pregnancy; high normal blood pressure; hypertension; endothelial dysfunction; nitric oxide; endothelium-dependent vasodilation.

Артериальная гипертензия (АГ) беременных занимает особое место среди актуальных вопросов современной медицины. Клиническая значимость повышения артериального давления во время беременности объясняется высокой частотой патологических состояний — от 5 % до 20 % [1-3]. Наиболее опасными являются преэклампсия (5,5 %), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (5-10 %), внутриутробная гибель плода, связанная с плацентарной недостаточностью (24-46 %). Материнская и перинатальная смертность вследствие осложнений, вызванных повышением артериального давления у беременных, по данным ВОЗ, составляет от 20 % до 40 % [1, 2, 4-6].

В классификации артериального давления (ВНОК, 2009) выделяют высокое нормальное артериальное давление. В американских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии (JNC 7), опубликованных в 2003 г, высокое нормальное артериальное давление названо термином «предгипертония». Согласно рекомендациям American Heart Association (2008), группа пациентов с высоким нормальным артериальным давлением требует пристального наблюдения вследствие переходного клинического состояния между нормой и гипертензивными нарушениями [1, 2].

В настоящее время основным патогенетическим звеном многих кардиоваскулярных расстройств и осложнений во время беременности является дисфункция эндотелия [2].

На сегодняшний день недостаточно данных о функции эндотелия во время беременности на фоне предгипертензивных и гипертензивных состояний. В связи с этим, исследования в этом направлении являются актуальными.

Цель исследования — изучить особенности функционирования эндотелия у женщин во время беременности на фоне предгипертензивных и гипертензивных состояний.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На базе кафедры акушерства и гинекологии СибГМУ и НИИ Кардиологии ТНЦ СО РАМН проведено обследование 160 беременных женщин в возрасте от 18 до 34 лет (в среднем 26 ±

0,31 лет), подписавших информированное согласие. Проведено продольное, пассивное, динамическое и проспективное исследование.

Корреспонденцию адресовать:

АВЕРИН Артем Сергеевич,

634050, г. Томск, Московский тракт, 6/2, ком. 939. Тел. +7-906-199-1212. E-mail: averindoc@gmail.com

Согласно классификации ВНОК (2009), по степени артериального давления все беременные женщины были распределены на три группы:

- I основная группа (60 беременных женщин) — пациентки с показателями высокого нормального артериального давления (уровень систолического артериального давления 130-139 мм рт. ст., уровень диастолического артериального давление 80-89 мм рт. ст.);

- II группа (50 беременных женщин) — пациентки с наличием хронической (эссенциаль-ной) артериальной гипертензии (уровень артериального давления для систолического выше 139 мм рт. ст., для диастолического — выше 89 мм рт. ст.);

- III группа (50 беременных женщин) — пациентки с нормальным значением артериального давления (уровень систолического артериального давления 100-129 мм рт. ст., диастолического артериального давления — 60-79 мм рт. ст.).

Для оценки состояния эндотелия на биохимическом уровне было использовано определение конечных метаболитов: нитрит- и нитрат-анионов, а также суммарное количество нитритов и нитратов оксида азота в сыворотке крови. Содержание нитрит-аниона определяли с помощью реактива Грисса в калориметрической реакции по Green L.C., David A.W.; нитрат-аниона — с помощью бруциннового реактива по калибровочной кривой. Эндотелий-зависимую вазодилатацию и чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига определяли с помощью ультразвукового метода диагностики по методике, предложенной Celermajer D.S. (1992). Уровень микроальбуминурии определяли с помощью иммуноферменто-ного анализа.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ SPSS 17.0 for Windows. Проверку статистических гипотез о различии между исследуемыми группами проводили методом дисперсионного анализа с поправкой Бонферрони, так как данные подчинялись нормальному закону распределения. Проверку на соответствие выборок нормальному закону распределения проводили с помощью критерия Шапиро-Вилка. Для оценки динамики среди зависимых данных, подчиняющихся нормальному закону распределения, использовался попарный критерий Стьюдента. Различия сравниваемых величин считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ выявил, что у женщин с высоким нормальным артериальным давлением

настоящая беременность протекает с осложнениями. Токсикоз первой половины встречался в большей степени у женщин 1-й группы с ВНАД — у 34 (56,7 %), во 11-й группе с ХАГ — у 16 (32 %), в Ш-й группе с нормальным значением артериального давления — у 15 (30 %), р < 0,05. Угроза прерывания беременности встречалась достоверно чаще в 1-й группе — у 38 (63,3 %), во II и III группах в меньшей степени — у 15 (30 %) и 12 (24 %), соответственно, р < 0,05. Декомпенси-рованную плацентарную недостаточность достоверно чаще диагностировали у женщин с ВНАД и ХАГ, по сравнению с женщинами без гипер-тензивных нарушений: I группа — 28 (46,7 %); II группа — 22 (44 %); III группа — 5 (10 %);

р < 0,05.

Гестационная артериальная гипертензия развивалась у 11 женщин (18,3 %) в группе с ВНАД, то есть практически у каждой 5 беременной, и у 3 женщин (6 %) III группы. Гестоз легкой и средней степени тяжести достоверно чаще диагностировали в I и II группах.

При исследовании функции эндотелия на биохимическом уровне было выявлено, что у женщин с ВНАД концентрация нитрит-аниона, нитрат-аниона и суммарное содержание стабильных метаболитов N0 были достоверно выше в первом триметре беременности, по сравнению с группами женщин с ХАГ и с нормальным артериальным давлением (р < 0,05). При этом отмечено, что у женщин с ВНАД концентрация нитрит-аниона в 1,9 раза превышала концентрацию этого же метаболита у женщин с нормальными значениями АД (табл. 1). Уровень метаболитов N0 у женщин с ВНАД снижался во втором триместре и достигал максимального снижения в третьем триместре (р < 0,05). При этом концентрация нитрит-аниона и уровень стабильных метаболитов оксида азота в третьем триместре по-прежнему оставалась достоверно выше в I группе, по сравнению с женщинами II и III групп (р < 0,05).

У женщин с ХАГ концентрация нитрит-аниона на протяжении всей беременности занимала про-

межуточное значение между группами женщин с ВНАД и нормальными значениями АД (р < 0,05). Концентрация нитрат-аниона и суммарного количества стабильных метаболитов N0 была достоверно ниже в течение беременности, по сравнению с женщинами I и III групп (р < 0,05). При этом уровень всех метаболитов N0 у женщин с ХАГ к концу беременности достоверно снижался, по сравнению с концентрацией этих метаболитов в первом триместре беременности (р < 0,05).

Ввиду выявленного нарушения синтеза метаболитов оксида азота у женщин с ВНАД, для оценки эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) в своей работе мы провели пробу с реактивной гиперемией. При анализе полученных данных было выявлено, что исходный диаметр плечевой артерии у всех женщин был одинаковый в первой и второй половинах беременности. На протяжении всей беременности у женщин с ВНАД степень дилатации плечевой артерии, вызванная потоком крови, уменьшалась (р < 0,05). При этом степень дилатации плечевой артерии у женщин с ВНАД достоверно не отличалась в первом и третьем триместрах (табл. 2).

Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига (К) к концу беременности у женщин с ВНАД снижалась, как и у женщин с нормальным значением АД (р < 0,05). У беременных с ХАГ уровень дилатации в первой и во второй половине беременности оставался одинаковым, и был достоверно ниже по сравнению с группами женщин с высоким нормальным и нормальным значением АД (р < 0,05). Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига (К) у женщин с ХАГ к концу беременности уменьшалась, по сравнению с группой женщин с нормальным значением артериального давления (р < 0,05).

Учитывая найденные изменения в синтезе метаболитов оксида азота и в функции эндотелия, было проведено исследование уровня микроальбуминурии (МАУ) у беременных женщин. Уровень микроальбуминурии в группе женщин с ВНАД в первом и во втором триместрах беременности

Сведения об авторах:

АВЕРИН Артем Сергеевич, аспирант, кафедра акушерства и гинекологии, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, г. Томск, Россия. E-mail: averindoc@gmail.com

ЕВТУШЕНКО Ирина Дмитриевна, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, г. Томск, Россия. E-mail: evtushenko_id@mail.ru

ИВАНОВА Татьяна Васильевна, канд. мед. наук, доцент, кафедра акушерства и гинекологии, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, г. Томск, Россия. E-mail: itv7@yandex.ru

ВОЛКОВ Рэм Валерьевич, канд. мед. наук, главный акушер-гинеколог Новосибирской области, г. Новосибирск, Россия. E-mail: volkrv@rambler.ru

ЖАБИНА Екатерина Сергеевна, канд. мед. наук, ассистент, кафедра акушерства и гинекологии, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, г. Томск, Россия. E-mail: zh_ekaterina@mail.ru

РИПП Татьяна Михайловна, канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, НИИ Кардиологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, Россия. E-mail: tomsk@cardio.tsu.ru

СУСЛОВА Татьяна Евгеньевна, канд. мед. наук, ведущий науч. сотрудник, НИИ Кардиологии ТНЦ СО РАМН, г. Томск, Россия. E-mail: tomsk@cardio.tsu.ru

достоверно отличался от групп женщин с ХАГ и нормальным значением АД. При этом уровень микроальбуминурии занимал промежуточное значение (р < 0,05). К концу третьего триместра беременности уровень МАУ достоверно увеличивался в группе женщин с ВНАД (р < 0,05) и не отличался от уровня экскреции альбуминов у женщин с ХАГ. В первом и во втором триместрах беременности уровень МАУ у женщин с ХАГ был

Изменение содержания нитрит- и нитрат-аниона

достоверно выше, по сравнению с женщинами с высоким нормальным и нормальным артериальным давлением (р < 0,05). На протяжении всей беременности уровень микроальбуминурии достоверно увеличивался и достигал максимальных значений к концу беременности (р < 0,05). При этом максимальное значение микроальбуминурии в данной группе превышало нормальное значение в 2 раза (табл. 3).

Таблица 1

в плазме крови у обследуемых женщин по триместрам

^ ± m)

Показатель I- триместр П-триместр III-триместр P, t-критерий

I группа (женщины с ВНАД) n = 60 Нитрит-анион, пикамоль/мг белка 68,17 ± 0,55* 62,95 ± 0,48* 52,6 ± 1,15* t1-3 = 11,95 p < 0,05

Нитрат-анион, наномоль/мг белка 8,24 ± 0,1* 7,8 ± 0,15* 6,55 ± 0,24* t1-3 = 6,62 p < 0,05

Суммарное кол-во стабильных метаболитов N0, наномоль/мг белка 8,65 ± 0,81* 8,01 ± 0,23* 8,22 ± 0,26* t1-3 = 2,98 p < 0,05

Нитрит-анион, пикамоль/мг белка 45,93 ± 0,7* 42,69 ± 0,66* 40,23 ± 0,52* t1-3 = 7,18 p < 0,05

II группа (женщины с ХАГ) Нитрат-анион, наномоль/мг белка 4,54 ± 0,11* 4,46 ± 0,1* 4,33 ± 0,1* 93 ,1 ,2 If +-t ^

О 1_П II с Суммарное кол-во стабильных метаболитов N0, наномоль/мг белка 5,47 ± 0,11* 5,35 ± 0,12* 5,15 ± 0,14* t1-3 = 1,61 p = 0,11

III группа (женщины с нормальным АД) n = 50 Нитрит-анион, пикамоль/мг белка 35,21 ± 0,45* 35,97 ± 0,46* 36,68 ± 0,45* t1-3 = ~2,29 p < 0,05

Нитрат-анион, наномоль/мг белка 7,71 ± 0,06* 7,62 ± 0,71* 7,65 ± 0,16* t1-3 = 0,2 p = 0,11

Суммарное кол-во стабильных метаболитов N0, наномоль/мг белка 7,67 ± 0,11* 7,69 ± 0,14* 7,92 ± 0,18* t1-3 = -2,05 p < 0,05

Примечание: Результаты представлены в виде значений М — среднее значение совокупности и т — ошибки средней; ^_3 — динамика показателей по триместрам, отраженная в виде парного ^критерия Стьюдента; * — достоверные различия показателей между 1-11, 1-Ш и П-Ш группами, анализ проводили методом дисперсионного анализа с поправкой Бонферрони; Р — статистические различия между группами.

Information about authors:

AVERIN Artem Sergeevich, postgraduate student, department of obstetrics and gynecology, Siberian State Medical University, Tomsk, Russia. E-mail: averindoc@gmail.com

EVTUSHENKO Irina Dmitrievna, doctor of medical sciences, professor, head of the department of obstetrics and gynecology, Siberian State Medical University, Tomsk, Russia. E-mail: evtushenko_id@mail.ru

IVANOVA Tatyana Vasilievna, candidate of medical sciences, docent, department of obstetrics and gynecology, Siberian State Medical University, Tomsk, Russia. E-mail: itv7@yandex.ru

VOLKOV Rem Valerievich, candidate of medical sciences, chief obstetrician-gynecologist of Novosibirsk region, Novosibirsk, Russia. E-mail: volkrv@rambler.ru

ZHABINA Ekaterina Sergeevna, candidate of medical sciences, assistante, department of obstetrics and gynecology, Siberian State Medical University, Tomsk, Russia. E-mail: zh_ekaterina@mail.ru

RIPP Tatyana Mihaylovna, candidate of medical sciences, senior research assistant, Scientific-research institute of Cardiology, Tomsk, Russia. E-mail: tomsk@cardio.tsu.ru

SUSLOVA Tatyana Evgeneevna, candidate of medical sciences, leading research scientist, Scientific-research institute of Cardiology, Tomsk, Russia. E-mail: tomsk@cardio.tsu.ru

ОБСУЖДЕНИЕ

Нарушение метаболизма оксида азота играет ведущую роль в дисфункции эндотелия и является неотъемлемой частью патогенеза осложнений при гипертензивных состояниях [5, 7]. Механическое воздействие артериального давления на стенку сосуда, а также воздействие различных медиаторов (цитокинов, ядерного фактора транскрипции), которые образуются на фоне беремен-

ности, приводит к экспрессии индуцибельной NO-cинтeтaзы с гиперпродукцией оксида азота на первом этапе. Избыток оксида азота подавляет эндотелиальную NO-cинтeтaзу, повреждает эндотелиальные клетки, угнетая в них митохондриальное дыхание и синтез ДНК. В результате продукция оксида азота падает и, тем самым, усугубляет эндотелиальную дисфункцию [7]. Повреждение эндотелия при беременности приводит

Таблица 2

Сравнительная характеристика функциональной способности эндотелия на плечевой артерии, у

обследуемых женщин

Показатель I триместр III триместр Р, ^критерий

I группа Исходный диаметр, см 0,32 ± 0,002 0,32 ± 0,001 62 ,3 ,712 1?

(женщины с ВНАД) Дилатация, вызванная потоком крови, % 11,92 ± 0,07 9,78 ± 0,06 43 = 23,4 р < 0,05

1_П т II с К, усл. ед. 0,38 ± 0,003* 0,35 ± 0,002* 43 = 3,18 р < 0,05

II группа Исходный диаметр, см 0,32 ± 0,002 0,32 ± 0,001 43 = -0,8 р = 0,42

(женщины с ХАГ) Дилатация, вызванная потоком крови, % 9,42 ± 0,13** 9,29 ± 0,11** 43 = 0,89 р = 0,37

00 II с К, усл. ед. 0,36 ± 0,03** 0,35 ± 0,002** 43 = 3,33 р < 0,05

III группа (женщины с нормальным АД) Исходный диаметр, см 0,32 ± 0,002 0,32 ± 0,001 43 = -0,46 р = 0,64

Дилатация, вызванная потоком крови, % 11,83 ± 0,07 9,87 ± 0,07 43 = 22,93 р < 0,05

43 = 5,89 р < 0,05

'чҐ ГЧ II С К, усл. ед. 0,40 ± 0,03 0,38 ± 0,002

Примечание: Результаты представлены в виде значений М — среднее значение совокупности и т — ошибки средней; М-3 — динамика показателей по триместрам, отраженная в виде парного ^критерия Стьюдента; * — достоверные различия показателей между 1-Ш группами,

** — достоверные различия показателей между П-Ш группами, анализ проводили методом дисперсионного анализа с поправкой Бонферрони; Р — статистические различия между группами.

Таблица 3

Изменение уровня экскреции микроальбуминурии в моче у обследуемых женщин по

триместрам беременности

Уровень МАУ (мкг/мл) I триместр II триместр III триместр Р, ^критерий

I-группа (женщины с ВНАД), п = 38 20,20 ± 0,54* 22,75 ± 0,86* 37,00 ± 3,68 43 = ^,59 р < 0,05

П-группа (женщины с ХАГ), п = 25 23,6 ± 0,68** 26,64 ± 1,17** 48,22 ± 4,19** 43 = ^,47 р < 0,05

Ш-группа (женщины с нормальным АД), п = 25 13,34 ± 0,77*** 14,48 ± 0,76*** 20,14 ± 1,9*** 43 = ^,8 р < 0,05

Примечание: Результаты представлены в виде значений М — среднее значение совокупности и т — ошибки средней; 43 — динамика показателей по триместрам, отраженная в виде парного ^критерия Стьюдента; * — достоверные различия показателей между 1-11 группами;

** — достоверные различия показателей между П-Ш группами; *** — достоверные различия показателей между 1-Ш группами; анализ проводили методом дисперсионного анализа с поправкой Бонферрони; Р — статистические различия между группами.

к нарушению первичной и вторичной инвазии трофобласта, которое реализуется в возникновении плацентарной недостаточности с задержкой роста плода и в развитии других осложнений беременности [3, 5].

В ходе нашего исследования выявлено, что у женщин с высоким нормальным артериальным давлением увеличивается продукция метаболитов оксида азота, что может указывать на начальные проявления эндотелиальной дисфункции. В то же время, у женщин с ВНАД повышенный уровень микроальбуминурии и снижение количества метаболитов оксида азота к концу беременности свидетельствуют о прогрессировании эндотелиальной дисфункции на фоне беременности.

Выявленные изменения эндотелий-зависимой вазодилатации на плечевой артерии у женщин с ВНАД не отличаются от изменений у женщин с нормальным артериальным давлением. Это дает основание полагать, что выявленная эндотелиальная дисфункция не столь значима для нарушения функции сосудистого тонуса.

Таким образом, у женщин с высоким нормальным артериальным давлением течение беременности осложняется ранним токсикозом, угрозой прерывания беременности, декомпенсированной плацентарной недостаточностью с задержкой роста плода, а также гестозом различной степени тяжести. Причиной этих осложнений являются, по-видимому, начальные проявления эндотелиальной дисфункции, проявляющиеся повышенным уровнем метаболитов оксида азота.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр) Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. - М., 2008. - 32 с.

2. Kokubo, Y. Hign-normal blood pressure and the risk of cardiovascular Disease /Kokubo Y., Kamide K. //Circulation J.

- 2009. - V. 73. - P. 1381-1385.

3. The pathophysiology of endothelial function in pregnancy and the usefulness of endothelial markers /Slavik L., Pro-chazkova J., Prochazka M. et al. //Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czechoslovakia. - 2011. - V. 155(4). - P. 333-337.

4. Rath, W. The Diagnosis and Treatment of Hypertensive Disorders of Pregnancy New Findings for Antenatal and Inpatient Care /Rath W., Fischer Th. //Dtsch. Arztebl. Int.

- 2009. - V. 106(45). - P. 733-738.

5. Hypertension and microaluminuria 5 years after pregnancies complicated by pre-clampsia /Shahbazian N., Sah-bazian H., Ehcanpour A. et al. //Iranian J. of Kidney Dis.

- 2011. - V. 5-5. - P. 324-327.

6. Severe maternal morbidity during pregnancy, delivery and puerperium in the Netherlands: a nationwide population-based study of 371,000 pregnancies /Zwart J.J., Richters J.M., Ory F. et al. //BJOG. - 2008. - V. 115(7). - P. 842-850.

7. Значение определения нитритов нитратов как маркеров дисфункции эндотелия при сердечно-сосудистой патологии /П.Г. Кравчун, Л.А. Лапшина, А.Ю.Титова, О.В. Глебова //Укр. мед. часопис. - 2009. - № 6(74), Х1-ХП. - С. 49-53.