БЫСТРОРАСТВОРИМЫЙ СОСТАВ НА ОСНОВЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

1. Способ получения водорастворимой формы нестероидного противовоспалительного лекарственного препарата (НПВЛП), выбранного из группы, включающей дифлунизал, флуфенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, нифлумовую кислоту, сулиндак, индометацин, толметин, диклофенак, флурбипрофен, фенбуфен, фенопрофен, тиапрофеновую кислоту, кетопрофен, ацеметацин и напроксен, включающий следующие стадии:
обеспечение смеси, содержащей твердый НПВЛП и первое основание, выбранное из группы оснований, pH 0,1-молярного водного раствора или дисперсия которых составляет по меньшей мере 11, и
взаимодействие указанного НПВЛП с указанным первым основанием в, по существу, сухом состоянии при температуре от 20 до 90°C.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная водорастворимая форма НПВЛП имеет форму гранулята.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное первое основание выбирают из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, глицинат натрия, глицинат калия, трехосновные фосфаты натрия и калия и смеси указанных соединений.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что глицинат натрия или глицинат калия получают in situ в результате взаимодействия глицина с основанием.
5. Способ по любому из пп.1, 2 или 4, отличающийся тем, что указанная смесь содержит от 0,8 до 1,2 моль первого основания на один моль НПВЛП.
6. Способ по любому из пп.1, 2 или 4, отличающийся тем, что указанная смесь содержит по меньшей мере 0,8 моль, предпочтительно от 0,9 до 1,5 моль одного или более оснований на один моль НПВЛП.
7. Способ по любому из п.1, 2 или 4, отличающийся тем, что указанная смесь содержит менее 2,5 молей воды на моль НПВЛП, предпочтительно от 0,1 до 2, более предпочтительно от 0,1 до 1,2 молей воды на моль НПВЛП.
8. Способ по любому из пп.1, 2 или 4, отличающийся тем, что указанная смесь содержит два или более оснований.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное первое основание выбирают из группы, включающей гидроксид натрия, карбонат калия, глицинат натрия и глицинат калия, при этом указанная смесь содержит второе основание, выбранное из группы, включающей гидроксид калия, карбонат натрия и трехосновные фосфаты натрия и калия.
10. Способ по любому из пп.1, 2, 4 или 9, отличающийся тем, что указанная смесь содержит помимо указанного первого основания еще по меньшей мере одно основание, pH 0,1-молярного водного раствора или дисперсии которого составляет от 7,5 до менее 11.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное основание выбирают из группы, включающей тринатрийцитрат, трикалийцитрат, аргинин, лизин и меглумин.
12. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанная смесь содержит по меньшей мере одно натрийсодержащее основание и по меньшей мере одно калийсодержащее основание.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанные натрийсодержащее и калийсодержащее основания содержатся в молярном соотношении от 1:20 до 20:1, предпочтительно от 1:9 до 9:1.
14. Способ по любому из пп.12 и 13, отличающийся тем, что указанная смесь содержит гидроксид натрия в сочетании с гидроксидом калия или карбонатом калия, или карбонат калия в сочетании с карбонатом натрия или гидроксидом натрия.
15. Способ по любому из пп.1, 2, 4, 9, 11, 12 или 13, отличающийся тем, что указанная смесь дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемый наполнитель.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанный один или более наполнитель выбирают из группы, включающей связующие, дезинтегрирующие агенты, вещества, способствующие скольжению и агенты, препятствующие образованию осадка.
17. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанная смесь содержит один или более нейтральный водорастворимый наполнитель, pH водного раствора которого составляет примерно 7, а растворимость в воде при 37°C составляет по меньшей мере 5% мас./мас., предпочтительно по меньшей мере 10% мас./мас., наиболее предпочтительно по меньшей мере 15% мас./мас.
18. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанная смесь содержит до 20 моль, предпочтительно от 0,25 до 4 моль, более предпочтительно от 0,5 до 1,5 моль наполнителя на моль НПВЛП.
19. Способ по п.17 или 18, отличающийся тем, что указанный один или более нейтральный водорастворимый наполнитель выбирают из группы, включающей хлорид калия, маннит, изомальт, полимерные соединения, не подвергнутые поперечной сшивке поливинилпирролидоны, производные целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, ПАВ, лаурилсульфат натрия, пальмитат сахарозы, глицин и смеси указанных соединений.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанная смесь содержит глицин.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанная смесь содержит от 0,2 до 1,5 моль, предпочтительно от 0,7 до 1,3 моль, более предпочтительно от 0,4 до 1 моль глицина на моль НПВЛП.
22. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанная смесь содержит хлорид калия.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что указанная смесь содержит от 0,3 до 1 моль хлорида калия на моль НПВЛП.
24. Способ по любому из пп.1, 2, 4, 9, 11-13, 16-18 или 20-23, отличающийся тем, что указанная смесь содержит от 1 до 15 мас.%, предпочтительно от 1 до 9 мас.%, более предпочтительно от 4 до 7 мас.%, полимерных соединений в расчете на общую массу смеси.
25. Способ по любому из пп.1, 2, 4, 9, 11-13, 16-18 или 20-23, отличающийся тем, что указанное взаимодействие проводят в смесителе.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанный смеситель содержит средства для нагревания и/или охлаждения смеси в указанном смесителе.
27. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанный смеситель представляет собой экструдер.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанное первое основание выбирают из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, глицинат натрия, глицинат калия, трехосновные фосфаты натрия, трехосновные фосфаты калия и смеси указанных соединений.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что указанное первое основание включает гидроксид натрия и/или гидроксид калия.
30. Способ по любому из пп.27-29, отличающийся тем, что указанная смесь содержит гидроксид натрия или смесь гидроксида натрия и гидроксида калия.
1
4
31. Способ по любому из пп.1,2, 4, 9, 11-13, 16-18, 20-23 или 26-29, отличающийся тем, что указанная смесь дополнительно содержит неводную жидкость, выбранную из группы, включающей алифатические С-С спирты, ацетон и смеси указанных соединений.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанная смесь содержит изопропанол.
33. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанное первое основание выбирают из группы, включающей карбонат натрия, карбонат калия и смеси указанных соединений.
34. Способ по п.33, отличающийся тем, что указанная смесь содержит от 0,8 до 1,2 моль карбоната калия и от 0 до 0,4 моль карбоната натрия на моль НПВЛП.
35. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанное взаимодействие проводят по существу в отсутствие воды.
36. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанная смесь содержит менее 0,25 моль неводной жидкости на моль НПВЛП.
37. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанное взаимодействие проводят при температуре от 40 до 60°C, предпочтительно от 50 до 60°C.
38. Водорастворимая форма НПВЛП, полученная согласно способу по любому из пп.1-37.
39. Водорастворимая форма НПВЛП по п.38, представляющая собой гранулят.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая гранулят по п.39.
41. Фармацевтическая композиция по п.40, содержащая дополнительно основание, выбранное из группы, включающей гидрокарбонат натрия и/или калия, карбонат натрия, карбонат калия, трехосновные фосфаты натрия и калия и смеси указанных соединений.
42. Фармацевтическая композиция по любому из пп.40 или 41, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемый наполнитель.
43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.40 и 41, имеющая форму таблетки, таблетки с оболочкой, таблетки, покрытой сахарной оболочкой, саше или капсулы.