Фармакогенетика в ревматологии:перспективы индивидуализации фармакотерапии

ФАРМАКОГЕНЕТИКА В РЕВМАТОЛОГИИ: ПЕРСПЕКТИВЫ ИНДИВИДУАЛИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Д.А.Сычев 2, И.В.Игнатьев Р.Е.Казаков Г.В. Раменская 2, Г.Н. Алеева М.В. Журавлева 2, В. Г. Кукес >, 2 1 Институт клинической фармакологии ФГУ "НЦЭСМП" при Росздравнадзоре, Москва 2Кафедра клинической фармакологии ММА им. И. М. Сеченова

Современная фармакотерапия достигла больших успехов в лечении различных ревматических заболеваний. В настоящее время отработана методология контроля за эффективностью и безопасностью лекарственных средств (ЛС) как в ходе доклинических испытаний, так и при проведении клинических исследований. Тем не менее врачи во всем мире при назначении ЛС сталкиваются с извечной проблемой, заключающейся в том, что выбор ЛС и режима его дозирования осуществляется эмпирически. Это связано с тем, что зачастую "чувствительность" к ЛС сугубо индивидуальна: ЛС может оказаться недостаточно эффективным, либо могут возникнуть нежелательные лекарственные реакции (НЛР). Так, у 10-40% пациентов фармакотерапия оказывается неэффективной. В то же время только в США развитие НЛР является причиной госпитализации 2 млн. человек, при этом более 100 тыс. таких случаев оканчиваются летальным исходом |1]. На эффективность фармакотерапии и возникновение НЛР оказывает влияние целый ряд факторов: возраст, пол, пища, вредные привычки, сопутствующие заболевания, совместно принимаемые другие ЛС, лекарственные растения или биологически активные пищевые добавки (БАД) (2]. Тем не менее установлено, что около половины "неблагоприятных" ответов человеческого организма на ЛС определяется генетическими особенностями пациентов [3].

Необходимость индивидуализации фармакотерапии очевидна, и в этом большие возможности предоставляет современная фармакогенетика - наука, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на ЛС. Фармакогенетика позволяете помощью достаточно простых и относительно недорогих анализов определять большое количество клинически значимых аллельных вариантов генов. Такой подход позволяет учесть генотип пациента при выборе ЛС и режима его дозирования, что способствует повышению эффективности фармакотерапии и помогает избежать возникновения НЛР.

Представленный обзор посвящен возможностям фармакогенетики в индивидуализации терапии ЛС, применяемыми в ревматологии.

Объект исследования фармакогенетики

Для разработки генетической диагностики, позволяющей на основе результатов генотипирования пациентов осуществлять выбор ЛС и режим его дозирования, необходимо установить, полиморфизм каких генов оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС и какие именно аллельные варианты принимают в этом участие. Наибольший интерес вызывают замены одного нуклеотида на другой, приводящие к замене одного аминокислотного остатка полипептида на другую. Бывает, что такая замена влияет на транскрипцию и меняет уровень экспрессии соответствующего гена; изучение замен в регуляторных областях генов может быть важным для исследования роли генетических факторов фармакотерапии (4|.

Объектом фармакогенетики являются гены, участвующие в

Адрес: ММА им. И.М. Сеченова, кафедра клинической фармакологии Тел. 915-00-12

фармакокинетике и фармакодинамике ЛС (рис. I). К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации, гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении ЛС из организма [3]. Ко второй группе отнесены гены, кодирующие молекулы-мишени ЛС, и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические пути заболеваний. В табл. представлены гены, полиморфизм которых влияет на фармакокинетику ЛС, применяемых в ревматологии, а, следовательно, на их эффективность и безопасность.

Полиморфизм гена CYP2C9 и терапия нестероидными противовоспалительными препаратами

Ген CYP2C9 кодирует изофермент цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9), осуществляющий биотрансформацию нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) [6].

Давно было замечено, что CYP2C9 обладает генетическим полиморфизмом. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 синтезируется фермент со сниженной активностью. В результате применения ЛС, метаболизирующихся CYP2C9, у таких пациентов отмечается повышение концентрации препаратов в плазме крови, в связи с чем повышается риск возникновения НЛР. Так, R. Vianna-Jorge и соавт. показали, что максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой НПВП теноксикама достоверно выше у здоровых добровольцев с генотипами CYP2C9*l/*2 и СУР2С9*1ЛЗ по сравнению с лицами с генотипом CYP2C9*1/*1 как при однократном приеме препарата, так и на фоне длительного его применения [7]. Garcia-Martin и соавт. также обнаружили снижение клиренса ибупрофена у здоровых добровольцев с генотипами СУР2С9*1/*2 и СУР2С9*1/*3 по сравнению с лицами с генотипом СУР2С9*1/*1 [8]. Аналогичные изменения фармакокинетики у лиц, являющихся носителями аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, были отмечены при применении и других НПВП, таких как флубипрофен, [9], лорноксикам [10], пи-роксикам [11]. В то же время и U.Yasar и соавт. (2001) показали, что фармакокинетические параметры диклофенака и его метаРисунок 1

Ответ на ЛС зависит от фармакокинетики и фармакодинамики

•Всасывание

•Распрмдалаии*

•Биотрансформацил

•«Мишами» ЛС •Патогенетические пути заболеваний

ФАРМАКОКИНЕТЪ*СА

ФАРМАКОДИНАМИКА

ОТВЕТ НА ЛС

Ферменты

биотрансформации ЛС •Транспортеры ЛС

•Рецепторы Форманты • Ионные каналы •Липолротоины •Факторы свертывания •Балки клеточного цикла •«Сигнальные» белки

Замены в генах, кодирующих ферменты биотрансформации и транспортеры ЛС, могут влиять на фармакокинетику, в то время, как изменения в генах молекул-мишеней ЛС и в генах, продукты которых вовлечены в патогенетические пути заболеваний, могут влиять на фармакодинамику.

Таблица

ГЕНЫ, ПОЛИМОРФИЗМ КОТОРЫХ ВЛИЯЕТ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,

ПРИМЕНЯЕМЫХ В РЕВМАТОЛОГИИ

Ген Белок Лекарственные средства, на фармакокинетику которых влияют изменения в данных генах

Гены, кодирующие ферменты биотрансформации лекарственных средств

CYP2C9 Изофермент цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9) НПВП, непрямые антикоагулянты

CYP2D6 Изофермент цитохрома Р-450 2D6 (CYP2D6) Трамадол, [3-адреноблокаторы

CYP2C19 Изофермент цитохрома Р-450 2С19 (CYP2C19) Циклофосфамид, ингибиторы протонной помпы

CYP2B6 Изофермент цнтохрома Р-450 2В6 (CYP2B6) Циклофосфамид

ТРМТ Тиопуринметилтрансфераза (ТРМТ) Азатиоприн

NAT2 N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2) Сульфасалазин

Гены, кодирующие транспортеры лекарственных средств

MDR1, АВСВ1 Р-гликопротсин (P-gp) Циклоспорин, дигоксин, статнны

ОАТР-С Транспортер органических анионов С (ОАТР-С) Статины

RFC-1 Переносчик метотрексата Метотрексат

болита 4-гндроксидиклофенака (площадь под фармакокинетической кривой, максимальная концентрация, период полувыве-дения) не различались у здоровых добровольцев с генотипами CYP2C9*1/*1, CYP2C9*l/’2, CYP2C9*2/*2, CYP2C9*l/*3, CYP2C9*3/*3 и CYP2C9*2/*3 [12]. Противоречивые данные получены относительно влияния полиморфизма CYP2C9 на фармакокинетику целекоксиба. В двух исследованиях не было обнаружено статистически значимых различий в клиренсе целекоксиба у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и улиц, не несущих таковых [13, 14]. В одном исследовании было показано снижение клиренса целекоксиба в 3 раза у лиц с генотипами CYP2C9*l/*3 и CYP2C9*3/*3 по сравнению с лицами с генотипом CYP2C9*1/*1 [15].

Клинические последствия изменения фармакокинетики НПВП у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 были продемонстрированы С.Martinez и соавт. Оказалось, что при применении НПВП у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 риск желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) возрастает в 1,5 раза по сравнению с пациентами, не несущими данных вариантов. Следовательно, носнтельство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 необходимо рассматривать в качестве серьезного фактора риска ЖКК при применении НПВП [16]. Можно предположить, что для снижения риска ЖКК при применении НПВП у этой категории пациентов необходимо их совместное назначение с ингибиторами протонного насоса. В качестве альтернативного варианта можно рассматривать применение у этих пациентов НПВП, биотрансформация которых осуществлялась бы не только CYP2C9, но и другими ферментами. Таким препаратом является, например, мелоксн-кам: он метаболизируется как CYP2C9, так и CYP3A4, т.е. имеет альтернативный путь биотрансформации. Однако для подтверждения эффективности данных подходов необходимо проведение специальных клинических исследований.

Что касается других НЛ Р при применении НПВП, то выполнено только одно исследование, в котором показано, что носи-тельство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 не влияет на риск развития гепатотоксического действия днклофенака [17].

Полиморфизм гена CYP2C9 и терапия непрямьши антикоагу-яяптами

CYP2C9 осуществляет также бнотрансформацию непрямых антикоагулянтов (варфарина и аценокумарола)[5]. Эта группа ЛС также широко применятся в ревматологии для профилактики тромбоэмболических осложнений, прежде всего у больных после протезирования клапанов сердца, у больных с постоянной формой мерцательной аритмии, а также при антифосфолипид-ном синдроме.

За последние годы выполнен ряд исследований, посвященных изучению влияния носительства аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на фармакокинетику, фармакодинамику, клиническую эффективность и безопасность варфарина, аценокумарола и фенпрокумона. В фармакокинетических исследованиях, выполненных на здоровых добровольцах, показано, что носитель-ство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 ассоциируется с более высокими концентрациями активных изомеров S-вар-фарина, S-аценокумарола, а также более низкими значениями их клиренса из-за замедления метаболизма этих препаратов [18,

19, 20]. При этом в настоящее время в большинстве клинических исследованиях продемонстрировано, что при применении варфарина, аценокумарола у носителей функционально дефектных аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 риск кровотечений возрастает в 2-3 раза, а чрезмерной гипокоагуляции (МНО более 4) - в 3-4 раза [21, 22, 23, 24, 25, 26].

По данным ряда авторов у больных, являющихся носителями функционально дефектных аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, подобранная доза непрямых антикоагулянтов была меньше, а терапевтические значения МНО достигались быстрее по сравнению с пациентами, не несущими данных аллельных вариантов. Так, M.J. Scordo и соавт. показали, что 72% пациентов, которым было подобрана низкая доза варфарина (менее 26,25 мг/нед.) были носителями аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 [18]. J.Hermida и соавт. показали, что доза аценокумарола для поддержания МНО в диапазоне 2-3 для пациентов с генотипом CYP2C9*1/*1 (169 пациентов) составляла 17,1 мг/нед..

Рисунок 2

НАЧАЛЬНАЯ ДОЗА ВАРФАРИНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНОТИПА CYP2C9

шшш

СУР2СЧГ1

CYP2C9 '1/'2 СУР2С9ЧҐЗ

1£5иг

СУР2С9'2Г2 СУР2С9 '3/*3 CYP2C9 ’2/'3

СУР2С9*1/*2 (97 пациентов) - 14,6 мг/нед.,

СУР2С9* 1/СУР2С9*3 (59 пациентов) - 11,2 мг/нед. (27). Аналогичные данные были получены О.В.Сироткиной и соавт.; носители аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 быстрее достигают терапевтического уровня гипокоагуляции и требуют достоверно меньшей неделькой дозы варфарина [28). К РеууапсИ и соавт. обнаружили, что у 65-66% больных, являющихся гомозиготами и гетерозиготами по аллелям СУР2С9*2 и СУР2С9*3, через 4 дня после начала применения варфарина значение МНО приближается к 3. В то же время лишь 33% гомозигот СУР2С9*1/*1 через 4 дня терапии варфари ном достигают уровня МНО равное 3 [29].

Эти данные позволили разработать режим дозирования варфарина в зависимости от генотипа СУР2С9 (рис.2) [30] Такой подход обеспечивает эффективное и относительно безопасное применение варфарина, а также является экономически выгодным, т.к. снижает затраты на коррекцию НЛР варфарина [31]. Режимы дозирования для аценокумарола в зависимости от генотипа СУР2С9 пока не разработаны.

Полиморфизм гена ТРМТ и терапия азатиаприном

В ревматологической практике азатиоприн применяется чаще всего для лечения системной красной волчанки (СКВ), реже

- ревматоидного артрита (РА). Азатиоприн является пролекарством, в организме он метаболизируется до 6-меркаптопурина, а затем переходит в активные формы (т.н. тиогуаниновые нуклеотиды), которые, встраиваясь в ДНК, блокируют процесс репликации (рис.З). Однако часть 6-меркаптопурина под действием фермента тиопуринметилтрансферазы (ТРМТ) образует неактивные метилпроизводные тиолурина [32]. У 90% населения ТРМТ имеет "нормальную" активность, однако у 10% людей его активность снижена, а в отдельных случаях (0,03%) - вообще отсутствует, что приводит к резкому повышению концентрации тиогуаниновых нуклеотидов и к проявлению токсических свойств азатиоприна. В настоящее время установлено, что причиной снижения активности ТРМТ является носительство аллельных вариантов гена ТРМТ. К ним относятся аллельные варианты ТРМТ*2, ТРМТ*ЗА, ТРМТ*ЗС и некоторые другие [33]. Следует отметить, что активность ТРМТ у гомозигот по аллельным вариантам ТРМТ*2, ТРМТ'ЗА, ТРМТ'ЗС практически не определяется, а у гетерозигот- значительно снижена. У ком паундных гетерозигот (ТРМТ*2/*ЗА, ТРМТ*2/*ЗС, ТРМТ*ЗА/*ЗС) также наблюдается "драматическое” снижение активности ТРМТ [34]. Есть данные, что причиной снижения активиости ТРМТ у носителей аллельных вариантов ТРМТ*2, ТРМТ*ЗА является повышенная чувствительность данного фермента к протеолизу [35].

Так, применение азатиоприна при РА у лиц, являющихся носителями аллельных вариантов ТРМТ*2 и ТРМТ*ЗА, чаше приводит к развитию миелотокснческого действия азатиоприна [36], кроме того, в 3 раза возрастает риск поражения желудочнокишечного тракта (ЖКТ) [37]. При этом, поданным тех же авторов, длительность применения азатиоприна у пациентов с СКВ, являющихся носителями аллельных вариантов ТРМТ*2 и ТРМТ’ЗА, не превышает 2 недель из-за развития нейтропении, в то время как средняя длительность курса лечения азатиопри-ном у пациентов, не имеющих без данных аллельных вариантов,

- 39 недель [38].

Таким образом, большинство авторов склоняются к выводу отом, что лица, гомозиготные по аллельным вариантам ТРМТ*2 и ТРМТ*ЗА, должны полностью отказаться от приема азатиоприна из-за высокого риска развития НЛР, а лица, являющиеся гетерозиготными носителями данных аллельных вариантов, могут применять этот препарат, но в низких дозах.

Полиморфизм гена ЫАТ2 и терапия сульфасалазииом

Сульфасалазин также широко применяется в ревматологической практике, прежде всего у больных РА.

Как известно, сульфасалазин, попадая в кишечник, распадается до 5-аминосалнциловой кислоты и сульфапирндина, после чего происходит всасывание этих соединений. Общепринято, что за противовоспалительное действие отвечает 5-аминосали-циловая кислота, а за НЛР - сульфапиридин. Основная био-

трансформация сульфапирндина происходит под действием И-ацетилтрансферазы 2 (ЫАТ2) [5].

С 60-х годов XX века было известно, что скорость ацетили-ровання, которая определяется активностью МТ2, значительно различается в популяции. Так, среди европейцев около 50% являются "медленными ацетиляторами". Позднее выяснилось, что

Рисунок 3

ФАРМАКОГЕНЕТИКА АЗАТИОПРИНА

НЄРет т Фч*»»'

1МРЭ

ОЫРв ф

Тиопуриновы»

нукпаотиды

Примечание.ТРМТ -тиопурин метшттрансфераза; НСРИТ- гипоксантин/гуанин фосфорибозил трансферам; 1МРЭ - инозинмонофос-фатдетидрогеназа; СМРБ - гуанозинмонофосфатспнтаза.

"медленные ацетиляторы" являются носителями аллельных вариантов гена ЫАТ2 (ЫАТ2*5А, ЫАТ2*5В, ^Т2*6А, ЫАТ2*6В, ЫАТ2*7А, ЫАТ2*7В, МТ2*14А, ^Т2*14). Оказалось, что НЛР препаратов, которые подвергаются ацетилнрованню, наиболее часто развиваются именно у "медленных ацетиляторов”, что связано с увеличение концентрации данных ЛС в плазме крови |5]. Следует отметить, что "медленные ацетиляторы” чаще встречаются среди больных РА по сравнению со здоровыми лицами (84,1% 52,5%, р<0,0001) [39].

Так, при применении сульфасалазина у пациентов с РА, являющихся "медленными ацетиляторами", наиболее часто наблюдаются тошнота и рвота [40]. В связи с этим был разработан режим дозирования сульфасалазина для "медленных аиетилято-ров": суточная доза ЛС у этой группы пациентов должна быть снижена в 2 раза, с 3 до 1,5 г [41].

Полиморфизм гена \1THFR и терапия метотрексатом

Метотрексат зарекомендовал себя как высокоэффективное базисное противовоспалительное ЛС при РА. Тем не менее известна значительная вариабельность в эффективности и переносимости метотрексата у отдельных больных. Одним из факторов, лежащих в основе этого феномена, является полиморфизм генов, кодирующих ферменты, вовлеченные в механизм действия метотрексата. На рис.4 представлена схема, иллюстрирующая механизм действия данного препарата. Метотрексат проникает в клетку с помощью активного транспорта. В клетке он выполняет функцию высокоспецифичного ингибитора ди-гидрофолатредуктазы (ДГФР). С помощью фермента фолилпо-лиглутаматредуктазы он переходит в полиглутаматную форму, включающую до четырех остатков глутаминовой кислоты, которая также ингибнруетДГФР. Кроме того, он ингибирует тимиди-латсинтетазу, участвующую в биосинтезе пирнмидинов, а также ферменты, ответственные за биосинтез пуринов. При этом с увеличением числа включенных в молекулу остатков глутаминовой кислоты ее ингибирующая способность возрастает многократно. При снижении уровня метотрексата в клетке он снова образуется из полиглутаматной формы с помощью реакции, катализируемой фолилполиглутаматгидролазой. ДГФР, являющаяся одной из мишеней для метотрексата, осуществляет реакцию превращения дигидрофолата в тетрагидрофолат. Ингибирование этого фермента под действием метотрексата и его полиглутаматной формой приводит к изменению активности фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), метаболизирую-щего гомоцистеин в метионин, который необходим в организме

Рисунок 4

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МЕТОТРЕКСАТА

Примечание: SLC, ABC - транспортеры клеточной мембраны; ДГФ (DHF) - дигидрофолат; ДГФР (DHFR) - дигидрофолатредуктаза; МТ (МТХ) - метотрексат, МТГФР (MTHFR) - метнлентетрагндрофолатре-дуктаза; МТГглуп (MTX-PG) - полиглутаматна» форма метотрексата: ТГФ (THF) - тетрагидрофолаг, СН2=ТГФ (CH2-THF) - метилентетра-гидрофолат; СНЗ-ТГФ (5 CH3-THF) - метилтетрагидрофолат; ФПГС (FPGS) - фолилполнглутаматсинтаза; ФПГГ (FPGH) - фолилполиглута-матгидролаза. (В скобках приведены общепринятые английские аббрепи-атуры).

более чем для сотни реакций трансмстилирования, включая метилирование ДНК и белков. Для гена MTHFR, кодирующего МТГФР, известно более 12 аллельных вариантов. Установлено, что по крайней мере два из них (это замены С677Т и А1298С) ассоциируются с возникновением НЛР метотрексата [42].

В исследовании H.J.BIom и соавт. изучалось влияние метотрексата на уровень гомоцистеина в плазме крови у больных РА. У лиц, гетерозиготных по аллельному варианту 677Т, уровень гомоцистеина был выше. У этой категории пациентов возрастал риск возникновения гастроинтестинальных НЛР (тошнота, рвота, боли в животе) [43]. В другом исследовании было показано, что у гомозигот и гетерозигот по аллельному варианту 677Т отмечается высокая частота отмены метотрексата из-за развития

ЛИТЕРАТУРА

1. Evans W.E., McLeod H.L. Pharmacogenomics — drug disposition, drug targets, and side effects. N. Engl. J. Med., 2003, 34S, 538-549

2. Кукес В.Г Клиническая фармакология. М., 2004, 104-167

3. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М., МИА, 2004, 303 с

4. Баранов B.C., Баранова Е.В., ИващенкоТ.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены предрасположенности (Введение в предиктивную медицину). СПб., Интермедика, 2000, 272 с

5. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологическне аспекты- М., Реафарм, 2004, 18-27, 4047

6. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные препараты. М., Реафарм., 2004, 81-88

7. Vianna-Jorge R., Perini J.A., Rondinelli Е., Suarez-Kurtz G. CYP2C9 genotypes and the pharmacokinetics of tenoxicam in Brazilians. Clin. Pharmacol. Ther. 2004, 76(1), 18-26

8. Garcia-Martin, Martinez, Tabares. et al. Interindividual variability in ibuprofen pharmacokinetics is related to interaction of cytochrome P450 2C8 and 2C9 amino acid polymorphisms. Clin. Pharmacol. Ther., 2004,76, 119-127

9. Lee C.R., PieperJ.A., Frye R.F. et al. Differences in flurbiprofen pharmacokinetics between CYP2C9*1/*1, *l/*2, and *l/*3 genotypes. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2003,58,791-794

10. Zhang Y„ Zhong D., Si D. Lomoxicam pharmacokinetics in relation to cytochrome P450 2C9 genotype. Br. J. Clin. Pharmacol., 2005,59(1), 14-17

11. Perini J., Vianna-Jorge R., Suarez-Kurtz G. Influence of

НЛР (гастроинтестинальные расстройства, гепатотоксичность, алопеция). Основной причиной отмены метотрексата у этих пациентов было повышение активности трансамимаз в плазме крови [44]. Кроме того, было показано, что добавление фолиевой кислоты снижает у них риск развития НЛР метотрексата [44].

Была также найдена ассоциация между аллельным вариантом А1298С и эффективностью метотрексата у больных РА. Па-циентам-носителям аллельного варианта 1298Сбыла подобрана более низкая доза метотрексата по сравнению с больными, не имеющими данный аллельный вариант. Кроме того, у пациен-тов-носителей аллеля 1298С отмечалось более значимое снижение уровня С-реактивного белка и СОЭ [45].

Таким образом, пациенты, несущие аллельный вариант 677Т, попадают в группу риска проявления токсических свойств метотрексата. Напротив, носительство аллеля 1298С ассоциируется с высокой эффективностью терапии метотрексатом без развития серьезных НЛР.

Заключение

Очевидно, что одной из важнейших причин индивидуальных различий в фармакологическом ответе на ЛС, в том числе и применяемых в ревматологии, являются генетические особенности пациентов. Выявлены и активно изучаются аллельные варианты различных генов, носительство которых предрасполагает к развитию НЛР, к высокой или низкой эффективности не только упомянутых в настоящем обзоре НПВП, базисных противовоспалительных ЛС (азатиоприна, метотрексата, сульфаса-лазина), непрямых антикоагулянтов, но и трпмадола, циклоспорина, сердечных гликозидов, статинов. Идентификация этих аллельных вариантов у пациентов является перспективной возможностью осуществления индивидуализированного подхода к назначению и выбору ЛС, применяемых в ревматологии, их режимов дозирования, что должно повысить эффективность и безопасность проводимой терапии. Однако для подтверждения этого предположения необходимо провести большое количество клинических исследований, в которых сравнивались бы эффективность и безопасность ЛС при традиционном подходе и с учетом генотипа пациента. Немаловажным аспектом является изучение и фармакоэкономического преимущества этого подхода.

CYP2C9 genotypes on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of piroxicam in Brazilians. Clin. Pharmacol. Ther.,2005, 77, 403-414

12. Yasar U., Eliasson E., Forslund-Bergengren C. et al. The role of CYP2C9 genotype in the metabolism of diclofenac in vivo and in vitro. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2001,57(10),729-735

13. Brenner S.S., HerrlingerC., Dilger K. et al. Influence of age and cytochrome P450 2C9 genotype on the steady-state disposilion of diclofenac and celecoxib. Clin. Pharmacokinet.,2003, 42, 283-292

14. Kirchheiner J., Stftrmer E., MeiselC.etal. Influence of CYP2C9 genetic polymorphisms on pharmacokinetics of celecoxib and its metabolites. Pharmacogenctics, 2003, 13, 473-480

15. Tang C., Shou M., Rushmore T.H. el al. In-vitro metabolism of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, by allelic variant forms of human liver microsomal cytochrome P450 2C9: correlation with CYP2C9 genotype and in-vivo pharmacokinetics. Pharmacogenetics, 2001,11, 223-235

16. Martinez C., Blanco G., Ladero J.M. et al. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. Br. J. Pharmacol., 2004, 141,205-208

17. Aithal G.P., Day C.P., Leathart J.B., Daly A.K. Relationship of polymorphism in CYP2C9 to genetic susceptibility to diclofenac-induced hepatitis. Pharmacogenetics, 2000, 10,511-518

18. ScordoM.G., PengoV., Spina E. etal. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clearance. Clin. Pharmacol. Ther., 2002, 72,702710

19. Morin S., Bodin L., Loriot M.A. et al. Pharmacogenetics of accnocoumarol pharmacodynamics. Clin. Pharmaco.l Ther., 2004, 75,403-414

20. Herman D., Locatelli I., Grabnar I. et al. Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism and maintenance dose. J. Pharmacogenomics. In press 2005.

21. Tassies D., Freire C., Pijoan J. et al. Pharmacogenetics of acenocouinarol: cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms influence dose requirements and stability of anticoagulation. Haematologica, 2002, 87, 1185-1191

22. Visser L.E., Schaik R.H., Vliet Mv. M. et al. The risk of bleeding complications in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon. Thromb. Haemost., 2004, 92, 61-66

23. Schalekamp Т., van Geest-Daalderop J.H., de Vries-GoldschmedingH.etal. Acenocoumarol stabilization is delayed in CYP2C9*3 carriers. Clin. Pharmacol. Ther., 2004,75,394-402

24. Hummers-Pradier E., Hess S., Adham I.M. et al. Determination of bleeding risk using genetic markers in patients taking phenprocoumon. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2003,59,213-219

25. Higashi M.K., \feenstra D.L., Kondo L.M. et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA, 2002, 2871690-1698

26. Tabrizi A.R., Zehnbauer B.A., Borecki I.B. et al. The frequency and effects of cytochrome P450 (CYP) 2C9 polymorphisms in patients receiving warfarin. J. Am. Coll. Surg., 2002,194,267-273

27. Hermida J., Zarza J., Alberca I. et al. Differential effects of 2C9*3 and 2C9*2 variants of cytochrome P-450 CYP2C9 on sensitivity to acenocoumarol. Blood, 2002 99, 4237-4239

28. Сироткина О.В., Улитина А.С., Тараскина А.Е. с соавт. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфари-ном. Росс, кардиолог, журн., 2004, 6, 24-31

29. Peyvandi F., Spreafico М., Siboni S.М. et al. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy. Clin. Pharmacol. Ther., 2004, 75(3), 198-203

30. Joffe H.V., Xu R., Johnson F.B. et al. Warfarin dosing and cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Thromb. Haemost., 2004,91,1123-1128

31. You J.H., Chan F.W., Wfang R.S., Cheng G. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy - a decision analysis. Thromb. Haemost., 2004,92(3),590-597

32. DervieuxT., Blanco J.G., Krynetski E.Y. et al. Differing contribution of thiopurinc methyltransferase to mercaptopurine versus thioguaninc effects in human leukcmic cells. Cancer Res., 2001, 61,5810-5816

33. Krynetski E.Y., Evans W.E. Genetic polymorphisms of thiop-urine S-methyltransferase: molecular mechanisms and clinical

importance. Pharmacology, 2000,61,136-146

34. Yates C.R., Krynetski E.Y., LoennechenT. etal. Molecular diagnosis of thiopurine S-methyltransferase deficiency: genetic basis for azathioprine and mercaptopurine intolerance. Ann.Intern.Med., 1997, 15,26(8 ), 608-614

35. Tai H.L., Krynetski E.Y., Schuetz E.G. et al. Enhanced proteolysis of thiopurine S-methyltransferase (TPMT) encoded by mutant alleles in humans (TPMT*3A, TPMT*2): mechanisms for the genetic polymorphism of TPMT activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 10, 94(12),6444-6449

36. Kerstens P.J.S.M., Stolk J.N., DeAbreu R.A. et al. Azathioprine related bone marrow toxicity and low activities of purine enzymes in patients with rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1995,38,142-145

37. Stolk J.N., Boerbooms A.T., De Abrcu R.A. et al. Reduced thiopurine methyltransferase activity and development of side effects of azathioprine treatment in patients with rheumatoid arthritis. Arthr.Rheum., 1998,41, 1858-1866

38. Natighlon M.A., Battaglia E., O'Brien S. et al. Identification оГ thiopurine methyltransferase polymorph isms cannot predict myelosuppression in sys-temic lupus erythematosus patients taking azathioprine. Rheumatology, 1999, 38,640-644

39. Pawlik A., Ostanek L.t Brzosko I. et al. Increased genotype frequency of N-acetyltransferase 2 slow acctylation in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Pharmacol. Ther., 2002, 72(3),319-325

40. Pullar Т., Hunter J.A., Capell H.A. Effect of acetylator phenotype on efficacy and toxicity of sulphasalazine in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1985, 44,831-837

41. Bax D.E., Greaves M.S.. Amos R.S. Sulphasalazine for rheumatoid arthritis: relationship between dose, acetylator phenotype and response to treatment. Br. J. Rheumatol., 1986,25,282-284

42. van Ede A.E., Laan R.F., Blom HJ. et al. Methotrexate in rheumatoid et al. arthritis: an update with focus on mechanisms involved in toxicity. Semin. Arthr.Rheum., 1998,27,277-292

43. Blom H.J., van Riel P.L.C.M., van't Hof M.A. et al. Influence of sulfasalazine, methotrexate, and the combination of both on plasma homocysteine concentrations in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1999, 58, 79-84

44. Vhn EdeA.E., Laan R.F.J.M., Blom H.J.The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene-a genetic risk Гас-tor for methotrexate-related elevation of liver enzymes in rheumatoid arthritis patients. Arthr. Rheum., 2001, 44,25252530

45. Urano W., Taniguchi A., Yamanaka H. et al. Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene were associated with both the efficacy and toxicity of methotrexate used for the treatment of rheumatoid arthritis, as evidenced by single locus and haplotype analyses. Pharmacogenetics, 2002,12,183-190

Поступила 4.07.05