СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4(5)-(2-ГЕТАРИЛ) И 4(5)-(2-ГЕТАРИЛ)-2-(2'-ГЕТАРИЛ)-ИМИДАЗОЛОВ
4(5)-(2-HETARYL) AND 4(5)-(2-HETARYL)-2-(2'-HETARYL)-IMIDAZOLE SYNTHESIS METHOD

Изобретение может найти применение в фармакологии и для получения новых фотолюминесцентных препаратов.
Известен способ получения 4(5)-фенилимидазола (Bredereck H., Effenberger F., Marquez F.e.a. // Chem. Ber. 1960. Bd.93. s. 2083).
пл
Смесь 8 г (0,04 моль) фенацилбромида и 50 мл формамида кипятят в колбе с обратным воздушным холодильником 2 ч. После охлаждения его обрабатывают 200 мл горячей разбавленной соляной кислотой (1:1), при необходимости кипятят с углем, фильтруют и фильтрат подщелачивают раствором аммиака до рН 7-8. Выпавший 4(5)-фенилимидазол отделяют и очищают последовательной перекристаллизацией из воды и бензола, получая бесцветные пластинки с Т=128-129°С.
К сожалению, этот способ непригоден для получения 4(5)-(2-гетарил)имидазолов, так как при кипячении в среде формамида происходит осмоление исходных соединений.
Наиболее близким является способ получения 4(5)-(2-фурил)имидазола (Schubert H., Haden E., Lehman G. α-furyl-imidazole and Furfurin // Joumal fur Praktische Chemie 1962. Bd.17. S.173 - 179).
кип
2-Бромацетилфуран: к 65 г (0,5 ммоль) фуроил-2-хлорида при хорошем перемешивании медленно прибавляют эфирный раствор диазометана (2 л сод. ~ 1,2 моль). После чего 2 ч перемешивают с 40% -ной HBr. Затем эфирный раствор дважды перегоняют в вакууме. Получают 33 г (35%) бесцветного масла с Т=115-120°С (14 мм рт.ст).
3
2
пл
4(5)-(2-Фурил)имидазол: 19 г (0,1 моль) бромкетона в 100 мл метанола нагревают 2 ч с 15 г ацетата калия. Затем КВr отделяют, а к метанольному раствору карбинолацетата прибавляют при перемешивании раствор 100 г ацетата меди, 60 мл формалина и 1200 мл конц. раствора NH и медленно нагревают. Из реакционной массы при этом выпадает 30 г (40%) медной соли. Ее суспендируют в 500 мл воды и пропускают через суспензию HS. Отделяют CuS, а из фильтрата выпадает сырой имидазол, который перекристаллизовывают из воды с активированным углем. Получают бесцветные кристаллы с Т=118-119°С.
Однако этот способ не является достаточно общим, продолжителен во времени, имеет большую себестоимость, экологически небезопасен и не имеет преимуществ в сравнении с предлагаемым с точки зрения технологичности и чистоты.
Задача изобретения - расширение ассортимента целевых продуктов при упрощении и экологическом очищении процесса получения известных и новых (5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов.
Задача решается так, что 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов общей формулы:
R=2-фурил, 2-тиенил; R'=H; и R=2-фурил, 2-тиенил; R'=2-фурил, 2-тиенил в отличие от структурного аналога получают с использованием 2-бромацетилфурана (тиофена) общей формулы:
X=O,S
и альдегидов в присутствии сульфата меди, синтез прекурсора 2-бром-аце-тилфурана (тиофена) осуществляют взаимодействием 2-ацетилфурана (тиофена) не с труднодоступным и взрывоопасным диазометаном, а с дешевым и стабильным бромидом меди (II).
Эти условия значительно повышают безопасность процесса в связи с тем, что ранее для получения 2-бромацетилфурана применялся взрывоопасный и труднодоступный диазометан (Schubert H., Haden E., Lehman G. α-furyl-imidazole and Furfurin // Joumal fur Praktische Chemie, 1962. Bd.17. S.173-179.)
Пример. Получение 4(5)-(2-гетарил) и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)-имидазолов (общая методика)
2
3
2
2
4
Суспендируют 0,11 моль CuBr в 100 мл этилацетата, при кипячении и перемешивании обрабатывают раствором 0,1 моль 2-ацетилфурана (тиофена) в 100 мл хлороформа. Затем смесь кипятят 6 ч, после чего отделяют CuBr, отгоняют смесь растворителей, а остаток используют без дополнительной очистки. К раствору 0,07 моль ацетата калия в 100 мл метанола приливают 0,05 моль 2-бромацетилфурана (тиофена) и при перемешивании магнитной мешалкой кипятят 2 ч. Затем отфильтровывают КВr, а фильтрат вводят в раствор, содержащий 0,5 моль (CHCOO)Cu·HO в 1200 мл 25%-ного NHOH и 60 мл 37%-ного формалина (или эквивалентного количества фурфурола, бензальдегида или 2-тиофенальдегида). Смесь кипятят 1,5 ч, затем отделяют медную соль, суспендируют ее в 10 мл воды и разлагают током сероводорода в течении 0,5 ч. Полученный раствор подкисляют конц. раствором НС1 и отделяют CuS. При подщелачивании фильтрата 25%-ным раствором аммиака выпадает белый осадок целевого продукта, который отделяют и сушат на воздухе.
Предлагаемый способ позволяет синтезировать соединения, обладающие биологической активностью. Так, например, йодид 1,3-диметил-5-бром-2-(5'-2'-фурил)мидазолия обладает фунгицидной активностью (Гребенников В.А. и др. // Авт. свид. №1542010, 1989), а 2-(5'-нитро-2-фурил)имидазол бактериостатической активностью (Стоянов В.М. и др.// Авт. свид. №1032755,1983). Кроме того, они являются синтонами для получения большой серии препаратов с фунгицидной и антимикробной активностью (Ельчанинов М.М. и др. // Авт. свид. №1032755, 1983) и люминофоров.
Физико-химические константы соединений представлены в таблицах 1 и 2
Таблица 1.
4(5)-(2-гетарил)- и 4(5)-(2-гетарил)-2-(2'-гетарил)имидазолы.
Соединение
R
R'
Т<sub>пл</sub>.°С
Найдено, %
Брутто формула
Вычислено, %
Выход, %
С
H
N
С
H
N
1
2-фурил
H
118-119
63,1
4,7
21,2
C<sub>7</sub>H<sub>6</sub>N<sub>2</sub>O
67,2
4,5
20,9
60
2
2-тиенил
Н
111-112
55,8
3,7
18,5
C<sub>7</sub>H<sub>6</sub>N<sub>2</sub>S
65,0
4,0
18,7
80
3
2-фурил
2-фурил
144-146
66,4
4,2
13,7
C<sub>11</sub>H<sub>8</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>
66,0
4,0
14,0
38
4
2-фурил
2-тиенил
151-153
60,7
4,0
13,1
C<sub>11</sub>H<sub>8</sub>N<sub>2</sub>OS'
61,1
3,7
12.9
45
5
2-тиенил
2-фурил
157-159
61,4
3,8
13,3
C<sub>11</sub>H<sub>8</sub>N<sub>2</sub>OS'
61,1
3,7
12,9
40
6
2-тиенил
2-тиенил
160-161
57,3
3,2
12,4
C<sub>11</sub>H<sub>8</sub>N<sub>2</sub>S'<sub>2</sub>
56,9
3,5
12,1
50
Таблица 2.
Спектры ЯМР<sup>1</sup>Н
Соединение
Спектр ЯМР<sup>1</sup>Н,δ, м.д. (CDCl<sub>3</sub>)
H<sub>5</sub>
Н<sub>4</sub>
Н<sub>3</sub>
Н'<sub>5</sub>
Н'<sub>4</sub>
Н'<sub>3</sub>
Сигналы имидазольного кольца
1
7,35д
6,44 м
6,59д
7,30с (Н<sub>4(5)</sub>); 7,68с (H<sub>2</sub>)
2
7,45д
7,07 м
7,32д
7,28с(Н<sub>4(5)</sub>); 7,70с (H<sub>2</sub>)
3
7,35д
6,45 м
6,60д
7,72д
6,44 м
6,62д
7,28с H<sub>4(5)</sub>).
4
7,38д
6,44 м
6,62д
7,42д
7,15 т
7,30д
7,28с(Н<sub>4(5)</sub>).
5
7,42д
7,05 м
7,30д
7,70д
6,45 м
6,62д
7,30с(Н<sub>4(5)</sub>).
6
7,42д
7,07 м
7,32д
7,45д
7,10 т
7,35д
7,32с(Н<sub>4(5)</sub>).