ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛОАЗЕПИН-8-ОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
SUBSTITUTED PYRAZOLOAZEPINE-8-ONES AND THEIR USE AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым замещенным пиразолоазепин-8-онам, обладающим ингибирующим действием на фосфодиэстеразу, и к их применению в качестве терапевтических агентов для лечения воспалительных заболеваний и состояний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фосфодиэстеразы являются ферментами, которые катализируют гидролиз циклической АМФ и/или циклической ГМФ в клетках до 5-АМФ и 5-ГМФ, соответственно, и как таковые они являются критическими для клеточного регулирования уровней цАМФ или цМФ. Из 11 фосфодиэстераз, идентифицированных до сих пор, фосфодиэстераза (ФДЭ) 4, ФДЭ7 и ФДЭ8 являются селективными для цАМФ. ФДЭ4 является наиболее важным модулятором цАМФ, экспрессированной в иммунных и воспалительных клетках, таких как нейтрофилы, макрофаги и T-лимфоциты. Так как цАМФ является ключевым вторичным мессенджером в модулировании воспалительных реакций, было найдено, что ФДЭ4 регулирует воспалительные реакции воспалительных клеток через модулирование провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-2, IFN-γ, GM-CSF и LTB4. Ингибирование ФДЭ4, поэтому, становится привлекательной мишенью для терапии воспалительных заболеваний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), ревматоидный артрит, атопический дерматит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и т.д. (M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). Так как пациенты с атопическим дерматитом (АД) имеют повышенную активность ФДЭ, ингибирование ФДЭ4 также представляется жизнеспособным лечением АД (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).
Семейство генов ФДЭ4 состоит из, по меньшей мере, четырех генов, A, B, C и D, которые имеют высокую степень гомологии (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). Четыре изоформы ФДЭ4 дифференциально экспрессируются в различных тканях и типах клеток. Таким образом, ФДЭ4B преимущественно экспрессируется в моноцитах и нейтрофилах, но не в коре головного мозга и клетках эпителия, а ФДЭ4D экспрессируется в легких, коре головного мозга, мозжечке и T-клетках (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). Было высказано предположение, что ингибирование ФДЭ4D в мозге ассоциировано с побочными эффектами, найденными при клиническом введении ингибиторов ФДЭ4, в первую очередь, с тошнотой и рвотой, в ингибирование ФДЭ4B ассоциировано с противовоспалительными действиями (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175).
Множество ингибиторов ФДЭ4 изучали для определения их терапевтического действия на воспалительные заболевания, в первую очередь, астму и ХОЗЛ.
В WO 2007/040435 (Astrazeneca AB) описаны производные 5,6-дигидропиразоло[3,4-e][1,4]диазепин-4(1H)-она для лечения астмы и хронического обструктивного заболевания легких. Заявлено, что соединения являются селективными ингибиторами ФДЭ4 по отношению к другим ФДЭ.
В WO 2001/049689 (Warner-Lambert Company) описаны пиразоло[3,4-e]диазепины. Заявлено, что соединения ингибируют фермент ФДЭ4.
WO2008/060597 (Vertex Pharmaceuticals Inc) относится к соединениям в качестве ингибиторов протеинкиназы.
WO2004/098520 (IRM LLC) относится к соединениям в качестве ингибиторов протеинкиназы.
Существует постоянная необходимость в разработке новых ингибиторов ФДЭ4, которые будут иметь более благоприятное терапевтическое окно, т.е. меньшее количество побочных эффектов при сохранении их терапевтического действия.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объектом данного изобретения является получение новых соединений. В одном аспекте, данное изобретение относится к ингибиторам ФДЭ4, которые смогут иметь профиль стабильности в биологической ткани, который подразумевает, что слабое системное воздействие соединений должно наблюдаться, например, при местном введении, указывая на то, что соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь высокий клиренс в микросомах печени человека, что они могут гидролизоваться в цельной крови человека и могут проявлять устойчивость к ферментативным гидролизам в кератиноцитах человека.
В одном аспекте, в изобретении представлено соединение формулы (I)
где
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила;
2
3
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила; или
2
3
R и R могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, оксетанильное, тетрагидрофуранильное или тетрагидропиранильное кольцо;
n=0, 1 или 2;
5
Q выбирают из группы, состоящей из -O-C(O)-R;
5
1
6
3
7
6
1
6
3
7
7
R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила, (4-7)-членного гетероциклоалкила, гетероарила и арила, где указанный гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R, и где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (4-7)-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R;
6
1
4
1
4
2
x
2
a
b
a
b
a
x
x
R состоит из галогена, циано, гидроксила, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R и -OR;
7
1
4
a
b
a
x
2
x
x
x
R состоит из галогена, гидроксила, (C-C)алкила, циано, оксо, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, -S(O)R, -OR, -SR, арила и гетероарила;
x
1
6
3
6
R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила;
a
b
1
4
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила и фенил(C-C)алкила, или
a
b
1
4
x
R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединен, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R; или
его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В другом аспекте, в изобретении представлены фармацевтические композиции, содержащие Соединение общей формулы (I), как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или эксципиентом или фармацевтически приемлемым носителем(ями), необязательно вместе с одним или более другим терапевтически активным соединением(ями).
В другом аспекте, в изобретении представлено применение соединения в соответствии с данным изобретением для производства фармацевтических композиций для профилактики, лечения, предотвращения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на ингибирующее действие на ФДЭ4.
В еще одном аспекте, в изобретении представлен способ лечения, профилактики или облегчения заболеваний, расстройств или состояний, реагирующих на ингибирующее действие на ФДЭ4, где способ включает стадию введения в живое тело животного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением.
Другие объекты изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники из следующего подробного описания и примеров.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте, в изобретении представлено соединение формулы (I)
где
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила;
2
3
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила; или
2
3
R и R могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, оксетанильное, тетрагидрофуранильное или тетрагидропиранильное кольцо;
n=0, 1 или 2;
5
Q выбирают из группы, состоящей из -O-C(O)-R;
5
1
6
3
7
6
1
6
3
7
7
R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила, (4-7)-членного гетероциклоалкила, гетероарила и арила, где указанный гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R, и где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (4-7)-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R;
6
1
4
1
4
2
x
2
a
b
a
b
a
x
x
R состоит из галогена, циано, гидроксила, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R и -OR;
7
1
4
a
b
a
x
2
x
x
x
R состоит из галогена, гидроксила, (C-C)алкила, циано, оксо, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, -S(O)R, -OR, -SR, арила и гетероарила;
x
1
6
3
6
R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила;
a
b
1
4
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила и фенил(C-C)алкила, или
a
b
1
4
x
R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединен, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R; или
его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В другом аспекте в изобретении представлено Соединение формулы (I), где
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила;
2
3
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила;
n=0, 1 или 2;
5
Q выбирают из группы, состоящей из -O-C(O)-R;
5
1
6
3
7
6
1
6
3
7
7
R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила, (4-7)-членного гетероциклоалкила, гетероарила и арила, где указанный гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R, и где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (4-7)-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R;
6
1
4
1
4
2
x
2
a
b
a
b
a
x
x
R состоит из галогена, циано, гидроксила, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R и -OR;
7
1
4
a
b
a
x
2
x
x
x
R состоит из галогена, гидроксила, (C-C)алкила, циано, оксо, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, -S(O)R, -OR, -SR, арила и гетероарила;
x
1
6
3
6
R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила;
a
b
1
4
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила и фенил(C-C)алкила, или
a
b
1
4
x
R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R; и
его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В другом аспекте изобретения представлено Соединение формулы (I), где
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила;
2
3
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила;
n=0, 1 или 2;
5
Q выбирают из группы, состоящей из -O-C(O)-R;
5
1
6
3
7
6
1
6
3
7
7
R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила, (4-6)-членного гетероциклоалкила, (5-6)-членного гетероарила и фенила, где указанный (5-6)-членный гетероарил и фенил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R, и где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (4-6)-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R;
6
1
4
1
4
2
x
2
a
b
a
b
x
x
R состоит из галогена, циано, гидроксила, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, C(O)NRR, -C(O)R и -OR;
7
1
4
a
b
a
x
2
x
x
x
R состоит из галогена, гидроксила, (C-C)алкила, циано, оксо, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, -S(O)R, -OR, и -SR;
x
1
6
3
6
R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила;
a
b
1
4
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила и фенил(C-C)алкила, или
a
b
1
4
x
R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R; и
его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В другом аспекте изобретения представлено Соединение формулы (I), где
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила;
2
3
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила; или
2
3
R и R могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, оксетанильное, тетрагидрофуранильное или тетрагидропиранильное кольцо;
n=0, 1 или 2;
5
Q выбирают из группы, состоящей из -O-C(O)-R;
5
1
6
3
7
6
1
6
3
7
7
R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила, (4-7)-членного гетероциклоалкила и арил, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R, и где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (4-7)-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R;
6
1
4
1
4
2
x
2
a
b
x
R состоит из галогена, циано, гидроксила, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR и -OR;
7
a
b
a
R состоит из галогена, гидроксила, циано, -C(O)NRR, -C(O)OR, арила и гетероарила;
x
1
6
R является (C-C)алкилом;
a
b
1
4
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила и фенил(C-C)алкила, или
a
b
1
4
R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом; или
его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
1
4
В одном варианте данного изобретения, R и R оба являются водородом.
2
3
2
3
1
4
В другом варианте данного изобретения, один из R и R является водородом и другой из R и R является (C-C)алкилом.
2
3
В другом варианте данного изобретения, R и R оба являются водородом.
2
3
1
4
В другом варианте данного изобретения, R и R оба являются (C-C)алкилом, например, оба являются метилом.
2
3
В другом варианте данного изобретения, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, оксетанильное, тетрагидрофуранильное или тетрагидропиранильное кольцо.
В другом варианте данного изобретения, n равно 1.
5
1
6
В другом варианте данного изобретения, R является (C-C)алкилом.
5
3
6
В другом варианте данного изобретения, R является (C-C)циклоалкилом, например, циклопентилом.
5
В другом варианте данного изобретения, R является (4-7)-членным гетероциклоалкилом.
5
В другом варианте данного изобретения, R является (4-6)-членным гетероциклоалкилом.
5
6
В другом варианте данного изобретения, R выбирают из группы, состоящей из пиперидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила и диоксотианила, все которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R.
5
В другом варианте данного изобретения, R является тетрагидрофуранилом.
5
В другом варианте данного изобретения, R является тетрагидропиранилом.
5
В другом варианте данного изобретения, R является гетероарилом.
5
В другом варианте данного изобретения, R является (5-6)-членным гетероарилом.
5
6
В другом варианте данного изобретения, R является гетероарилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R.
5
6
В другом варианте данного изобретения, R выбирают из группы, состоящей из имидазолила, пиразолила, оксазолила, пиримидинила, пиридила, изотиазолила и тиазолила, все которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R.
5
6
В другом варианте данного изобретения, R является арилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R.
5
6
В другом варианте данного изобретения, R является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R.
5
6
В другом варианте данного изобретения, R является фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из R.
5
6
2
x
2
a
b
В другом варианте данного изобретения, если R замещен одним из R, состоящим из -S(O)R и -S(O)NRR, тогда заместитель находится в пара положении.
5
6
В другом варианте данного изобретения, R является фенилом, замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из R.
6
1
4
1
4
1
4
В другом варианте данного изобретения, R состоит из галогена, циано, гидроксила, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила и (C-C)алкилокси.
6
1
4
a
b
a
a
b
1
4
В другом варианте данного изобретения, R состоит из (C-C)алкила, -C(O)NRR и -C(O)OR, где все R, R независимо выбирают из водорода и (C-C)алкила.
6
2
x
В другом варианте данного изобретения, R является -S(O)R.
6
x
В другом варианте данного изобретения, R является –C(O)R.
6
a
b
В другом варианте данного изобретения, R является C(O)NRR.
7
1
4
a
b
a
x
2
x
x
x
В другом варианте данного изобретения R состоит из галогена, гидроксила, (C-C)алкила, циано, оксо, -C(O)NRR, -C(O)OR, –C(O)R, -S(O)R, -OR и -SR.
x
1
4
В другом варианте данного изобретения, R является (C-C)алкилом.
x
В другом варианте данного изобретения, R является метилом.
x
3
6
В другом варианте данного изобретения, R является (C-C)циклоалкилом.
6
2
a
b
В другом варианте данного изобретения, R является -S(O)NRR.
a
b
1
4
В другом варианте данного изобретения, R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила, например, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода и метила.
a
b
1
4
В другом варианте данного изобретения, R и R оба являются (C-C)алкилом, например, оба являются метилом.
a
b
a
b
В другом варианте данного изобретения, один из R и R является водородом, и другой из R и R является метилом.
1
2
3
4
5
6
1
4
1
4
1
4
В другом варианте данного изобретения, все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, R является фенилом, необязательно замещенным одним или двумя R, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила и (C-C)алкилокси.
1
2
3
4
5
6
2
x
x
1
4
В другом варианте данного изобретения, все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, R является фенилом, R является -S(O)R и R является (C-C)алкилом.
1
2
3
4
5
6
2
a
b
a
b
1
4
В другом варианте данного изобретения, все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, R является фенилом, R является -S(O)NRR и R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила.
1
2
3
4
5
1
6
3
7
6
6
1
4
1
4
2
x
2
a
b
x
x
x
1
6
3
6
a
b
1
4
a
b
1
4
x
В другом варианте данного изобретения, все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила и арила, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R; R состоит из галогена, циано, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R.
1
2
3
4
5
6
6
1
4
1
4
2
x
2
a
b
x
x
x
1
6
3
6
a
b
1
4
a
b
1
4
x
В другом варианте данного изобретения, все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, R является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из R; R состоит из галогена, циано, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединен, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R.
1
2
3
4
5
a
b
a
b
1
4
a
b
1
4
x
x
1
6
В другом варианте данного изобретения, все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, R является фенилом, замещенным C(O)NRR;  R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R; R является (C-C)алкилом.
1
2
3
4
5
1
6
3
7
6
6
1
4
2
x
2
a
b
a
b
x
x
x
1
6
a
b
1
4
a
b
В другом варианте данного изобретения, все R, R, R, R являются водородом, n равно 2, R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила и арила, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R; R состоит из галогена, (C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, C(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из (C-C)алкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединен, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил.
1
2
3
5
3
7
6
6
1
4
2
x
x
1
6
В другом варианте данного изобретения, R, R, R являются водородом, n равно 0, R выбирают из группы, состоящей из (C-C)циклоалкила и фенила, где указанный фенил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R; R состоит из (C-C)алкила, -S(O)R; R является (C-C)алкилом.
1
4
2
3
2
3
1
4
5
1
6
3
7
6
1
6
3
7
7
6
1
4
2
x
2
a
b
x
x
7
x
x
2
x
x
1
6
3
6
a
b
1
4
a
b
1
4
x
В одном варианте данного изобретения, R и R оба являются водородом, один из R и R является водородом и другой из R и R является (C-C)алкилом, n равно 1; R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила и арила, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R, и где указанный (C-C)алкил, и (C-C) необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R; R состоит из галогена, (C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из гидроксила, -OR, -SR, -S(O)R; R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R.
1
4
2
3
2
3
1
4
5
1
4
2
x
2
a
b
x
x
x
1
6
3
6
a
b
1
4
a
b
1
4
x
В одном варианте данного изобретения, R и R оба являются водородом, один из R и R является водородом и другой из R и R является (C-C)алкилом, n равно 1; R является фенилом, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, (C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R.
1
4
2
3
2
3
1
4
5
a
b
a
b
1
4
a
b
1
4
x
x
1
6
В другом варианте данного изобретения, R и R оба являются водородом, один из R и R является водородом и другой из R и R является (C-C)алкилом, n равно 1; R является фенилом, замещенным C(O)NRR; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R; R является (C-C)алкилом.
1
4
2
3
1
4
5
1
6
3
7
6
1
6
3
7
7
6
1
4
2
x
2
a
b
x
x
7
x
x
2
x
x
1
6
3
6
a
b
1
4
1
4
a
b
1
4
x
В другом варианте данного изобретения, R и R оба являются водородом, R и R оба являются (C-C)алкилом, n равно 1; R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила и арила, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R, и где указанный (C-C)алкил, и (C-C) необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R; R состоит из галогена, (C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из гидроксила, -OR, -SR, -S(O)R; R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила и фенил(C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединен, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R.
1
4
2
3
1
4
5
1
4
2
x
2
a
b
x
x
x
1
6
3
6
a
b
1
4
1
4
a
b
1
4
x
В другом варианте данного изобретения, R и R оба являются водородом, R и R оба являются (C-C)алкилом, n равно 1; R является фенилом, который необязательно замещен одним или более из галогена, (C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила и фенил(C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R.
1
4
2
3
1
4
5
a
b
a
b
1
4
a
b
1
4
x
x
1
6
В другом варианте данного изобретения, R и R оба являются водородом, R и R оба являются (C-C)алкилом, n равно 1; R является фенилом, замещенным C(O)NRR; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R; R является (C-C)алкилом.
1
2
3
4
5
5
6
7
6
1
4
a
b
a
x
7
1
4
a
b
a
x
a
b
1
4
В другом варианте данного изобретения, все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, Q является –O-C(O)-R; где R выбирают из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R, и где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R; R состоит из циано, (C-C)алкила, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R; R состоит из (C-C)алкила, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R; R, R независимо выбирают из водорода и (C-C)алкила.
1
2
3
4
5
5
6
7
6
1
4
a
7
1
4
a
a
1
4
В другом варианте данного изобретения, все R, R, R, R являются водородом, n равно 2, Q является –O-C(O)-R; где R выбирают из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R, и где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R; R состоит из (C-C)алкила, -C(O)R, R состоит из (C-C)алкила, -C(O)R; R является (C-C)алкилом.
1
2
3
5
5
В другом варианте данного изобретения, все R, R, R являются водородом, n равно 0, Q выбирают из группы, состоящей из –O-C(O)-R, где R выбирают из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила.
1
4
2
3
2
3
1
4
5
5
6
7
6
1
4
a
b
a
x
7
1
4
a
b
a
x
a
b
1
4
В другом варианте данного изобретения, R и R оба являются водородом, один из R и R является водородом и другой из R и R является (C-C)алкилом; n равно 1, Q является –O-C(O)-R, где R выбирают из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R, и где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R; R состоит из (C-C)алкила, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R; R состоит из (C-C)алкила, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R; R, R независимо выбирают из водорода и (C-C)алкила.
1
4
2
3
1
4
5
5
6
7
6
1
4
a
b
a
x
7
1
4
a
b
a
x
a
b
1
4
В другом варианте данного изобретения, R и R оба являются водородом, R и R оба являются (C-C)алкилом; n равно 1, Q является –O-C(O)-R, где R выбирают из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R, и где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R; R состоит из (C-C)алкила, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R; R состоит из (C-C)алкила, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R; R, R независимо выбирают из водорода и (C-C)алкила.
Конкретные примеры соединений формулы (I) могут быть выбраны из группы, состоящей из:
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(метилсульфамоил)бензоата (Соединение 101),
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(диметилсульфамоил)бензоата (Соединение 102),
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метилсульфонилбензоата (Соединение 103).
Определения
Используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения следующие термины имеют указанное значение:
Термин “алкил” предназначен для обозначения радикала, полученного удалением одного атома водорода из разветвленного или линейного углеводорода. Указанный алкил содержит 1-6, в частности, 1-4, в частности, 1-3, в частности, 2-3 или в частности, 1-2 атома углерода. Термин включает подклассы нормальный алкил (н-алкил), вторичный и третичный алкил, в частности, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и изогексил.
3
2
3
Термины “алкилокси” и “алкокси” предназначены для обозначения радикала формулы –OR’, где R’ является алкилом, как указано здесь, где алкильная группа присоединена к исходной молекулярной группе через атом кислорода, например, метокси (-OCH), этокси (-OCHCH), n-пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и подобные.
Термин алкоксиалкил предназначен для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной одной или более алкоксигруппами, как определено выше, например, метоксиметила, этоксиметила, 2-метоксиэтила, 2-этоксиэтила, 3-метоксипроп-1-ила и подобных.
Термин “галоалкил” предназначен для обозначения алкильной группы, как определено здесь, замещенной одним или более атомами галогена, как определено здесь, например, фтором или хлором, в частности, фторметила, дифторметила или трифторметила.
Термины “галоалкилокси” и “галоалкокси” предназначены для обозначения галоалкильной группы, как определено здесь, которая присоединена к исходной молекулярной группе через атом кислорода, в частности, дифторметокси или трифторметокси.
Термин “галоген” предназначен для обозначения заместителя из 7 основной группы периодической таблицы, в частности, фтора, хлора и брома.
3
2
3
Термин “алкилтио” предназначен для обозначения радикала формулы –S-R’, где R’ является алкилом, как указано здесь, где алкильная группа присоединена к исходной молекулярной группе через атом серы, например, –S-CH (метилтио) или –S-CHCH (этилтио).
Термин “циано” предназначен для обозначения –CN группы, присоединенной к исходной молекулярной группе через атом углерода.
Термин “циклоалкил” предназначен для обозначения насыщенного циклоалканового углеводородного радикала, содержащего 3-7 атомов углерода, 3-6 атомов углерода, 3-5 атомов углерода, 3-4 атомов углерода, например, циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
Термин “арил” предназначен для обозначения радикала ароматических карбоциклических колец, содержащих 6-13 атомов углерода, 6-9 атомов углерода, в частности, 6 атомов углерода, в частности, 5- или 6-членных колец, включая конденсированные карбоциклические кольца с, по меньшей мере, одним ароматическим кольцом. Если арильной группой является конденсированное карбоциклическое кольцо, точка присоединения арильной группы к исходной молекулярной группе может быть через ароматический или через алифатический атом углерода в арильной группе. Типовые примеры арила включают, но не ограничены ими, фенил, нафтил, инденил, инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил и флуоренил.
Термин ”гетероарил” предназначен для обозначения радикалов моноциклических гетероароматических колец, содержащих 5- или 6-членное кольцо, которое содержит от 1-5 атомов углерода и от 1-4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Гетероарильный радикал может быть соединен с исходной молекулярной группой через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом месте гетероарильной группы. Типовые примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены ими, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил.
2
Термин ”гетероциклоалкил” предназначен для обозначения циклоалканового радикала, как описано здесь, где один или более атомов углерода замещены гетероатомами, содержащего 1-6 атомов углерода, например, 2-5 или 2-4 атома углерода, также содержащего 1-3 гетероатома, предпочтительно, 1-2 гетероатома, выбранных из O, N, или S, S(=O) или S(=O). Гетероциклоалкильный радикал может быть соединен с исходной молекулярной группой через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом месте гетероциклоалкильной группы. Типовые примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничены ими, азепанил, азетидинил, азиридинил, диоксоланил, диоксолил, имидазолидинил, морфолинил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил.
2
Термин ”(4-6)-членный гетероциклоалкил” предназначен для обозначения гетероциклоалкила, как определено здесь, содержащего 4-6 атомов в кольце и содержащего 1-5 атомов углерода, например, 2-5 или 2-4 атома углерода, также содержащего 1-3 гетероатома, предпочтительно, 1-2 гетероатома, выбранных из O, N, S, S(=O) или S(=O). Типовые примеры (4-6)-членных гетероциклоалкильных групп включают азетидинил, диоксанил, диоксоланил, имидазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-1-оксид, тиоморфолинил-1,1-диоксид, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиофенил, тиетанил.
Термин “углеводородный радикал” предназначен для обозначения радикала, содержащего только атомы водорода и углерода, он может содержать одну или более двойных и/или тройных связей углерод-углерод, и он может содержать циклические группы в сочетании с разветвленными или линейными группами. Указанный углеводород содержит 1-6 атомов углерода, и, предпочтительно, содержит 1-5, например, 1-4, например, 1-3, например, 1-2 атома углерода. Термин включает алкил, циклоалкил и арил, как указано здесь.
a
b
1
4
3
6
В некоторых вариантах, количество атомов углерода в углеводородом радикале (например, алкиле, циклоалкиле и ариле) указано индексом “(C-C)”, где a означает минимальное количество и b означает максимальное количество атомов углерода в углеводородном радикале. Таким образом, например, (C-C)алкил предназначен для обозначения алкильного радикала, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и (C-C)циклоалкил предназначен для обозначения циклоалкильного радикала, содержащего от 3 до 5 атомов углерода в кольце.
Термин “гидроксиалкил” предназначен для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной одним или более гидрокси, например, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила.
Термин “гидроксил” предназначен для обозначения –OH группы.
Термин “оксо” предназначен для обозначения атома кислорода, который соединен с исходной молекулярной группой через двойную связь (=O).
Термин “тиоксо” предназначен для обозначения атома серы, которые соединен с исходной молекулярной группой через двойную связь (=S).
Группа C(O) предназначена для обозначения карбонильной группы (C=O).
Термин ”фармацевтически приемлемая соль” предназначен для обозначения солей, полученных взаимодействием Соединения формулы I, которое содержит основную группу, с подходящей неорганической или органической кислотой, в частности, хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, азотной, фосфорной, муравьиной, уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, аскорбиновой, L-аспарагиновой, L-глутаминовой, галактаровой, молочной, малеиновой, L-яблочной, фталевой, лимонной, пропионовой, бензойной, глутаровой, глюконовой, D-глюкуроновой, метансульфоновой, салициловой, янтарной, малоновой, винной, бензолсульфоновой, этан-1,2-дисульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой кислотой, толуолсульфоновой, сульфаминовой или фумаровой кислотой. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей перечислены в Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, который включен сюда в качестве ссылки.
Термин “сольват” предназначен для обозначения веществ, полученных взаимодействием между Соединением, например, Соединением формулы I, и растворителем, например, спиртом, глицерином или водой, где указанные вещества имеют кристаллическую форму. Если растворителем является вода, указанное вещество называют гидрат.
Термин “лечение” в данном описании означает управление и исцеление пациента с целью борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием. Термин включает задержку развития заболевания, расстройства или состояния, облегчения, ослабления или смягчения симптомов и осложнений, и/или исцеление или превращение заболевания, расстройства или состояния. Термин также может включать профилактику состояния, где под профилактикой понимают управление и исцеление пациента с целью борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством, и включает введение активных Соединений для профилактики наступления симптомов или осложнений. Тем не менее, профилактическое (превентивное) и терапевтическое (излечивающее) лечение являются двумя отдельными аспектами.
Термины "заболевание", "состояние" и "расстройство" в данном описании применяют взаимозаменяемо для обозначения состояния пациента, которое не является нормальным физиологическим состоянием человека.
Термин "лекарственное средство" в данном описании означает фармацевтическую композицию, подходящую для введения фармацевтически активного Соединения пациенту.
Термин "фармацевтически приемлемый" в данном описании означает подходящий для нормального фармацевтического применения, т.е. не вызывающего побочные эффекты у пациентов, и т.д.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены в кристаллической форме либо прямо, либо концентрацией из органического растворителя или кристаллизацией или перекристаллизацией из органического растворителя или смеси указанного растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, в частности, воды. Кристаллы могут быть выделены в практически не содержащей растворитель форме или в виде сольвата, в частности, гидрата. Изобретение покрывает все кристаллические модификации и формы, а также их смеси.
Соединения формулы (I) могут содержать или не содержать асимметрически замещенные (хиральные) атомы углерода, которые обуславливают существование изомерных форм, например, энантиомеров и, возможно, диастереомеров. Данное изобретение относится ко всем таким изомерам, либо в оптически чистой форме, либо в виде их смесей (например, рацемических смесей или частично очищенных оптических смесей). Чистые стереоизомерные формы Соединений и промежуточных соединений в соответствии с данным изобретением могут быть получены с применением методов, известных в данной области техники. Различные изомерные формы могут быть разделены способами физического разделения, в частности, селективное кристаллизацией и методами хроматографии, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией с применением хиральных неподвижных фаз. Энантиомеры могут быть отделены друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей, которые могут быть получены с оптически активными аминами, в частности, l-эфедрином, или с оптически активными кислотами. Соединения затем могут быть высвобождены их указанных очищенных диастереомерных солей. Энантиомеры также могут быть разделены образованием диастереомерных производных. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены методами хроматографии с применением хиральных неподвижных фаз. Чистые стереоизомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция проходит стереоселективно или стереоспецифически. Если желателен конкретный стереоизомер, указанное Соединение синтезируют стереоселективными или стереоспецифическими методами получения. В этих методах преимущественно применяют хирально чистые исходные материалы.
Более того, если двойная связь или полностью или частично насыщенная система колец присутствует в молекуле, могут быть получены геометрические изомеры. Предполагается, что любой геометрический изомер, в виде разделенных, чистых или частично очищенных геометрических изомеров или их смесей, включен в объем изобретения.
1
2
3
2
Дейтерированные аналоги. Любая формула, приведенная здесь, также предназначена для представления немеченых форм, а также изотопно-меченых форм соединений. Например, любой атом водорода, обозначенный “H” в любой формуле здесь, предназначен для представления всех изотопных форм водорода, например, H, H или D, H. Обогащение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е. H или D), может предоставлять определенные терапевтические преимущества благодаря, например, повышенной метаболической стабильности в коже или повышенному системному клиренсу in vivo. Изменения, которые позволят снизить требования к дозе или улучшить терапевтический индекс. Понятно, что дейтерий в этом контексте рассматривается как заместитель соединения формулы (I).
Изотопно обогащенные соединения формулы (I) обычно могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в прилагаемых Примерах получения и Примеров с применением любого изотопно обогащенного реагента вместо не обогащенного реагента, применяемого ранее.
Медицинское применение
Так как Соединения в соответствии с данным изобретением могут демонстрировать ФДЭ4 ингибирующее действие, Соединения могут применяться в качестве терапевтических агентов для воспалительных аллергических заболеваний, в частности, бронхиальной астмы, ХОЗЛ, аллергического ринита и нефрита; аутоиммунных заболеваний, в частности, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, болезни Крона и системной красной волчанки; острых или хронических расстройств кожных ран; заболеваний центральной нервной системы, в частности, депрессии, амнезии и деменции; органопатии, связанной с ишемическим рефлюксом, вызванным сердечной недостаточностью, ударом и сердечнососудистыми заболеваниями, и подобной; резистентных к инсулину диабетов; ран; СПИД и подобных.
В одном варианте, Соединения в соответствии с данным изобретением считаются полезными для лечения, профилактики или облегчения кожных заболеваний или состояний.
В другом варианте, Соединения в соответствии с данным изобретением считаются полезными для лечения, профилактики или облегчения кожных заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных кожных расстройств, дерматита, атопического дерматита, себоррейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, воспаления эпидермиса, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, атрофии кожи, вызванной стероидами, старения кожи, фотостарения кожи, акне, крапивницы, прурита и экземы.
В другом варианте, Соединения в соответствии с данным изобретением считаются полезными для лечения или облегчения атопического дерматита.
В другом варианте, Соединения в соответствии с данным изобретением считаются полезными для лечения или облегчения псориаза.
В другом варианте, Соединения в соответствии с данным изобретением считаются полезными для лечения или облегчения гнездной алопеции.
В другом варианте, Соединения в соответствии с данным изобретением считаются полезными для лечения или облегчения акне.
В другом варианте, Соединения в соответствии с данным изобретением считаются полезными для лечения или облегчения прурита.
В другом варианте, Соединения в соответствии с данным изобретением считаются полезными для лечения или облегчения экземы.
Соединения в соответствии с данным изобретением, необязательно в сочетании с другими активными Соединениями, могут быть полезными для лечения кожных заболеваний или состояний, в частности, для лечения пролиферативных и воспалительных кожных заболеваний, дерматита, атопического дерматита, себоррейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, воспаления эпидермиса, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, атрофии кожи, вызванной стероидами, старения кожи, фотостарения кожи, акне, крапивницы, прурита и экземы.
Кроме применения для лечения человека, Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться для ветеринарного лечения животных, включая млекопитающих, в частности, лошадей, крупный рогатый скот, овец, свиней, собак и кошек.
Для применения в терапии, Соединения в соответствии с данным изобретением обычно имеют форму фармацевтической композиции. Поэтому изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей Соединение формулы (I), необязательно вместе с одним или более другими терапевтически активными Соединениями, вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем. Эксципиент должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не причинения вреда реципиенту.
В форме дозированной единицы, Соединение может вводиться один или более раз в сутки с подходящими интервалами, всегда в зависимости, однако, от состояния пациента, и в соответствии с предписанием, сделанным практикующим врачом. В целях удобства, дозированная единица для местного состава содержит от 0,001 мг до 1000 мг, предпочтительно, от 0,01 мг до 100 мг, в частности, 0,1-50 мг Соединения формулы (I). Также, в целях удобства, дозированная единица для местного состава содержит от 0,01 мг до 10 мг, предпочтительно, от 0,1 мг до 1000 мг, в частности, 1-500 мг соединения формулы (I).
Подходящая доза Соединения в соответствии с данным изобретением зависит, кроме прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести лечимого заболевания и других факторов, хорошо известных практикующему терапевту. Соединение может вводиться перорально, парентерально или местно, согласно различным режимам дозирования, например, ежедневно или еженедельно. В общем, однократная доза будет составлять от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, например, в интервале от 0,001 до 5 мг/кг массы тела. Также, в общем, однократная доза будет составлять от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, например, в интервале от 0,01 до 10 мг/кг массы тела. Соединение может вводиться в виде болюса (т.е. полная суточная доза вводится один раз) или в разделенных дозах два или более раз в сутки.
В контексте местного лечения может быть более подходящим использовать “применяемую единицу”, которая обозначает единичную, т.е. однократную дозу, которая способна вводиться пациенту, и которая может быть легко обработана и упакована, оставаясь физически и химически стабильной разовой дозой, содержащей либо только активный материал, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями. “Применяемая единица” может вводиться местно пациенту нанесением на квадратный сантиметр кожи в количестве от 0,1 мг до 50 мг и, предпочтительно, от 0,2 мг до 5 мг конечной рассматриваемой композиции.
Также предусматривается, что при определенных режимах лечения может быть полезным введение с более длительными интервалами, например, через день, каждую неделю или даже с более длительными интервалами.
th
Если лечение включает введение другого терапевтически активного Соединения, рекомендуется проконсультироваться в Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 Ed., J.G. Hardman и L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, для определения полезных доз указанных Соединений.
Введение Соединения в соответствии с данным изобретением с одним или более другими активными Соединениями может проводиться одновременно или последовательно.
Составы включают, например, составы в форме, подходящей для перорального (включая замедленное или отложенное выделение), ректального, парентерального (включая подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрисуставное и внутривенное), чрезкожное, глазное, кожное, назальное или буккальное введение. Местное введение заявленного состава особенно подходит.
Удобным образом, составы могут быть представлены в единичной дозированной форме и могут быть получены, но не ограничены ими, любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики, например, как описано в Remington, The Science и Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005. Все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более дополнительных ингредиентов. В общем, составы получают однородным и тщательным объединением активного ингредиента с жидким носителем, полутвердым носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или их сочетаниями и затем, при необходимости, формование продукта в желаемый состав.
Составы в соответствии с данным изобретением, подходящие для перорального и буккального введения, могут быть в форме отдельных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки, жевательная резинка или пастилки, каждая из которых определенное количество активного ингредиента; в форме порошка, гранул или пилюль; в форме раствора или суспензии в водной жидкости или не водной жидкости, в частности, этаноле или глицерине; или в форме геля, нано- или микроэмульсии, эмульсии масло в воде, эмульсии вода в масле или других распределяющих систем. Маслами могут быть съедобные масла, в частности, но не ограничены ими, хлопковое масло, конопляное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или природные поверхностно-активные вещества и агенты, повышающие вязкость, в частности, но не ограниченные ими, трагакант, альгинат, аравийскую камедь, декстран, карбоксиметилцеллюлозу натрия, желатин, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбомеры, поливинилпирролидон, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты. Активные ингредиенты также могут вводиться в форме болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть получена прессованием, формованием или сушкой вымораживанием активного ингредиента, необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием, в подходящей машине, активного ингредиента(ов) в свободнотекучей форме, в частности, порошка или гранул, необязательно смешанного со связующим агентом и/или наполнителем, в частности, например, лактозой, глюкозой, маннитом, крахмалом, желатином, аравийской камедью, трагакантом, альгинатом натрия, фосфатами кальция, микрокристаллической целлюлозой, карбоксиметилцеллюлозой, метилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, этилцеллюлозой, гидроксиэтилцеллюлозой, полиэтиленгликолем, восками или подобными; смазывающим агентом, в частности, например, олеатом натрия, стеаратом натрия, стеаратом магния, бензоатом натрия, ацетатом натрия, хлоридом натрия или подобными; разрыхлителем, в частности, например, крахмалом, метилцеллюлозой, агаром, бентонитом, кроскармеллозой натрия, гликолятом крахмала натрия, кросповидоном или подобными, или диспергирующим агентом, в частности, полисорбатом 80. Формованные таблетки могут быть получены формованием, в подходящей машине, смеси порошкового активного ингредиента и подходящего носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем. Высушенные замораживанием таблетки могут быть получены в лиофилизаторе из раствора лекарственного вещества. Подходящий наполнитель может быть включен.
Составы для ректального введения могут быть в форме суппозиториев, в которых Соединение в соответствии с данным изобретением смешивают с растворимыми или нерастворимыми в воде твердыми веществами с низкой температурой плавления, в частности, маслом какао, гидрированными растительными маслами, полиэтиленгликолем или сложными эфирами жирных кислот и полиэтиленгликолей, а эликсиры могут быть получены с применением миристилпальмитата.
Составы, подходящие для парентерального введения, обычно содержат стерильный масляный или водный препарат активных ингредиентов, который, предпочтительно, является изотоническим с кровью реципиента, например, изотонический раствор соли, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Более того, состав может содержать сорастворитель, солюбилизирующий агент и/или комплексообразующий агент. Состав может быть удобным образом стерилизован, например, фильтрацией через фильтр, улавливающий бактерии, добавлением стерилизующего агента к составу, облучением состава или нагреванием состава. Липосомальные составы, описанные, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994, также подходят для парентерального введения.
Альтернативно, Соединения формулы (I) могут присутствовать в виде стерильного твердого препарата, например, высушенного замораживанием порошка, который легко растворяется в стерильном растворителе непосредственно перед применением.
Чрезкожные составы могут быть в форме гипса, пластыря, микроигл, липосомальных или наночастичные систем доставки или других кожных составов, наносимых на кожу.
Составы, подходящие для глазного введения могут быть в форме стерильного водного препарата активных ингредиентов, которые могут быть в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные или биоразлагаемые полимерные системы, например, описанные в Enceclopedia of Pharmaceutical Technology, vol,2, 1989, также могут применяться с активным ингредиентом для глазного введения.
Составы, подходящие для местного, в частности, кожного, чрезкожного или глазного введения включают жидкие или полутвердые препараты, в частности, линименты, лосьоны, гели, аппликанты, спреи, пены, пленкообразующие системы, микроиглы, микро- или наноэмульсии, эмульсии масло в воде или вода в масле, в частности, кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, в частности, капли. Композиции для глазного лечения могут дополнительно содержать циклодекстрин.
Для местного введения Соединение формулы (I) может обычно присутствовать в количестве от 0,001 до 20% массовых композиции, в частности, от 0,01% до около 10%, но также может присутствовать в количестве вплоть до около 100% композиции.
nd
th
Составы, подходящие для назального или буккального введения, включают порошок, самодвижущиеся распыляемые составы, в частности, аэрозоли и распылители. Такие составы описаны более подробно в, например, Modern Pharmaceutics, 2 ed., G.S. Banker и C.T. Rhodes (Eds.), страница 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3 ed., G.S. Banker и C.T. Rhodes (Eds.), страница 618-619 и 718-721, Marcel Dekker, New York и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), страница 191-221, Marcel Dekker, New York.
Кроме указанных выше ингредиентов, составы Соединения формулы (I) могут включать один или более дополнительных ингредиентов, в частности, разбавители, буферы, вкусовые добавки, красители, поверхностно-активные агенты, загустители, агенты, улучшающие проникновение, агенты, улучшающие растворимость, консерванты, например, метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгирующие агенты и подобные.
Если активный ингредиент вводят в форме солей с фармацевтически приемлемыми не токсичными кислотами или основаниями, предпочтительные соли, например, легко растворимы в воде или незначительно растворимы в воде, для получения конкретной и подходящей скорости абсорбции.
Фармацевтические композиции могут дополнительно содержать один или более других активных компонентов, обычно применяемых в лечении кожной болезни или состояний, например, выбранных из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витамина D и аналогов витамина D, антигистаминов, антагонистов фактора активации тромбоцитов (ФАТ), антихолинергических агентов, метилксантинов, β-адренергических агентов, ингибиторов COX-2, ингибиторов JAK, других ФДЭ, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, солей золота, пеницилламина, агентов, понижающих холестерин в сыворотке, ретиноидов, солей цинка, салицилазосульфапиридина и ингибиторов кальцинейрина.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены множеством путей, хорошо известных специалистам в области синтеза. Соединения формулы (I), например, могут быть получены с применением реакций и методик, описанных ниже, вместе со способами, известными в области синтетической органической химии, или их вариаций, которые понятны специалистам в данной области техники. Предпочтительные способы включают, но не ограничены ими, описанные ниже. Реакции проводят в растворителях, подходящих для применяемых реагентов и материалов и подходящих для проводимых превращений. Также в описанных ниже способах синтеза должно быть понятно, что все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосферу реакции, температуру реакции, длительность эксперимента и методы обработки, выбирают в качестве стандартных условий для этой реакции, которые легко признаются специалистом в данной области техники. Не все Соединения, попадающие в данный класс, могут быть совместимы с некоторыми условиями реакции, требуемыми в некоторых описанных способах. Такие ограничения заместителей, которые совместимы с условиями реакции, очевидны специалисту в данной области техники, и могут применяться альтернативные способы.
th
Соединения в соответствии с данным изобретением или любые их производные могут быть очищены, если требуется, с применением стандартных способов, хорошо известных специалисту в области органического синтеза, например, способов, описанных в “Purification of Laboratory Chemicals”, 6 ed. 2009, W. Amarego и C. Chai, Butterworth-Heinemann.
Исходные материалы являются либо известными, либо коммерчески доступными Соединениями, либо могут быть получены обычными методами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области техники.
1
6
Спектры H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) записывают при 400 или 600 MГц, если не указано иначе. Значения химических сдвигов (δ, в м.д.) указаны относительно внутренних стандартов тетраметилсилана (δ=0,00). Значение мультиплета, либо определенного дублета (д), триплета (т), квартета (кв) или (м) quartet (q) или (m) в приблизительной средней точке дается, если интервал не указан. (ш) означает широкий пик, а (с) означает синглет. Применяемые органические растворители обычно являются безводными. Хроматографию проводят на силикагеле Merck 60 (0,040-0-063 мм). Указанные отношения растворителей относятся к об.:об., если не указано иначе. Все спектры ЯМР записаны в ДМСО-d, если не указан другой растворитель.
Условия аналитической СЖХ
Колонка/размеры: Chiralpak AD-H (250×4,6) мм, 5 мк
2
% CO: 70,0%
% сорастворителя: 30,0% (ИПС)
Общий поток: 3,0 г/мин
Встречное давление: 100 бар
Температура: 30°C
УФ: 211 нм
Условия препаративной СЖХ
Колонка/размеры: Chiralpak-AD-H (250×30) мм
2
% CO: 70,0%
% сорастворителя: 30,0% (100% ИПС)
Общий поток: 90,0 г/мин
Встречное давление: 100,0 бар
УФ: 211 нм
Время укладки: 4,5 мин
Нагрузка/впрыск: 120,0 мг
Растворимость: MeOH
Общее количество впрысков: 133
Инструменты: марка/модель: Thar SFC–200 (NEW-2)
Аналитическая Analytical СЭЖХ/МС
Аналитическую СЭЖХ/МС проводят на СЭЖХ-системе Waters Acquity и SQD-MS.
Колонка: Waters Acquity HSS T3 1,8 мкм, 2,1×50 мм; система растворителей: A = 10 мМ ацетат аммония в воде + 0,1% HCOOH и B = ацетонитрил + 0,1% HCOOH; скорость потока = 1,2 мл/мин; способ (1,4 мин): способ линейного градиента от 5% B до 95% B в течение 0,9 минуты, затем 95% B в течение 0,3 минуты. Температура колонки 60°C.
Препаративная очистка ВЭЖХ/МС:
Препаративную очистку ВЭЖХ/МС проводят на системе Waters AutoPurification с масс спектрометром Waters SQD2. Она включает три стадии, преданализ, препаративную очистку и повторный анализ очищенного Соединения.
Растворитель: A = 0,1% муравьиная кислота и растворитель B = ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой.
Аналитический преданализ с применением следующего способа:
Колонка: Waters SUNFIRE C-18, 100 мм × 4,6 mm, 5 мкм
Скорость потока = 1,2 мл/мин (способ 10 мин)
Способ: способ линейного градиента от 10% B до 95% B за 6,5 минут и выдерживание при 95% B в течение еще 1,5 минут с получением времени удержания Соединений дает следующие четыре разных препаративных способа градиента:
Препаративные способы:
Колонка: Waters SUNFIRE C-18, 100 мм × 19 мм, 5 мкм
Скорость потока = 20 мл/мин (способ 8 мин)
0-3 мин:
5% B в течение 2 минут, затем способ линейного градиента от 5% B до 35% B за 3 минуты и до 100% B и выдерживание при 100% B в течение еще 1,4 минуты.
3,01-5 мин:
15% B в течение 1 минуты, затем способ линейного градиента от 15% B до 55% B за 4 минуты и до 100% B и выдерживание при 100% B в течение еще 1,4 минуты.
5,01-7,5 мин:
30% B в течение 1 минуты, затем способ линейного градиента от 30% B до 70% B за 4 минуты и до 100% B и выдерживание при 100% B в течение еще 1,4 минуты.
7,51-10 мин:
50% B в течение 1 минуты, затем способ линейного градиента от 50% B до 100% B за 4 минуты и выдерживание при 100% B в течение еще 1,5 минут.
Фракции собирают на основе ионных следов соответствующих ионов и сигнала The fractions were collected based on ion traces of relevant ions и ФДМ (240-400 нм).
Способы повторного анализа для фракций:
Колонка: Waters Xselect C18; 50×3,0 мм 5 мкм
Скорость потока = 1,2 мл/мин (способ 5 мин)
Способ: способ линейного градиента от 10% B до 95% B за 3 минуты и выдерживание при 95% B в течение еще 0,5 мин.
Инструменты:
Waters 2767 диспетчер образцов
Waters 2545 модуль бинарного градиента
Waters SFO системный организатор гидросистемы
Waters 515 ВЭЖХ насос
Waters 2998 фотодиодная матрица
Waters SQ Detector 2
Способ ЖХМС "XE Metode 7 CM"
Проверку качества проводят на инструменте Waters LCT Premier MS и СЭЖХ Waters Aquity.
Колонка: Waters Aquity UPLC HSS T3 1,8 мкм, 2,1×50 мм, при 40°C.
Растворители: A = 10 мМ ацетат аммония + 0,1% HCOOH, B = MeCN + 0,1% HCOOH.
Поток: 0,7 м/мин. Объем впрыска 2 мкл. Интервал УФ определения 240-400 нм.
Градиент:
Время
% A
% B
0,00 мин
99
1
0,50 мин
94
6
1,00 мин
94
6
2,60 мин
5
95
3,80 мин
5
95
3,81 мин
99
1
4,80 мин
99
1
МВ подтверждение и чистоту выбирают из поверяют на OpenLynx.
Следующие аббревиатуры применяются:
Соед.
Соединение
ДХЭ
1,2-дихлорэтан
ДХМ
дихлорметан
ДМАП
N,N-диметилпиридин-4-амин
ДМФ
N,N-диметилформамид
ДМСО
диметилсульфоксид
EDCI
(3-диметиламинопропил)этилкарбодиимид
EtOH
этанол
MeOH
метанол
EtOAc
этилацетат
ДАЛ
диизопропиламид лития
Me
метил
ЯМР
ядерный магнитный резонанс
КТ
комнатная температура
ТГФ
тетрагидрофуран
Общие способы
1
2
3
4
Соединения общей формулы (I) в соответствии с данным изобретением, например, могут быть получены согласно следующим, не ограничивающим общим способам и примерам. R, R, R, R, Q, и n такие, как определены выше для Соединений общей формулы (I):
а) Синтез общей формулы (V) показан на схеме 1
3
3
2
3
Соединение общей формулы (III) может быть получено обработкой 9-оксаспиро[5.5]ундец-4-ен-3-она с подходящим основанием, в частности, ДАЛ (диизопропиламидом лития), затем взаимодействием с подходящим защищенным альдегидом (общая формула II) в подходящем растворителе, в частности, ТГФ, при низкой температуре (предпочтительно, при от -78 до -50°C). Защитной группой может быть бензил, 2,4-диметоксибензил или 4-метоксибензил. Соединение общей формулы (V) может быть получено окислением Сверна (Cl(O=C)-(C=O)Cl, ДМСО, EtN или модифицированным окислением Сверна ((CFCO)O, ДМСО, EtN) Соединения общей формулы III в подходящем растворителе, в частности, ДХМ, при низкой температуре (предпочтительно, при от -78 до -50°C).
Альтернативно, Соединение общей формулы (V) может быть получено обработкой 9-оксаспиро[5.5]ундец-4-ен-3-она подходящим основанием, в частности, ДАЛ (диизопропиламидом лития), гидридом натрия, алкоксидом щелочного металла, гексаметилдисилазидом щелочного металла, с последующим взаимодействием с Соединением общей формулы (IV) (L является уходящей группой, в частности, хлоридом, алкокси, ацилокси и циано, в подходящем растворителе, в частности, ТГФ, диэтиловом эфире, гликолевом эфире, при подходящей температуре, которая зависит от применяемого основания.
Схема 1
b) Синтез Соединения общей формулы (VI) показан на схеме 2
Соединение общей формулы (VI) может быть получено обработкой Соединения общей формулы V этилгидразином в присутствии подходящей кислоты, в частности, уксусной кислоты и 4-толуолсульфоновой кислоты, или в отсутствии кислоты, в подходящем растворителе в частности, метаноле, этаноле, пропаноле, изопропаноле, бутаноле и ТГФ, при подходящей температуре от кт до 150°C (предпочтительно, от 50°C до 120°C).
2
3
4
Соединение общей формулы (VI) также может быть получено обработкой Соединения общей формулы (V) этилгидразином в присутствии подходящего основания, в частности, триэтиламина, KCO, BuNOH, KOH, в подходящем растворителе, в частности, метаноле, этаноле, пропаноле, изопропаноле, бутаноле и ТГФ, при подходящей температуре от кт до 150°C (предпочтительно, от 50°C до 120°C), особенно если Соединение общей формулы (II) имеет форму соли, в частности, гидрохлорида и оксалата.
Схема 2
с) Синтез Соединения общей формулы (X) показан на схеме 3
Соединение общей формулы (VII) может быть получено озонолизом Соединения общей формулы (VI) (озонолиз описан в Collett, Christopher, J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. (2015), 54 (23), 6887-6892). Альтернативно, Соединение общей формулы (VII) может быть получено модифицированной реакцией Лемье-Джонсона (кат. тетраоксид осмия, 2,6-лутидин, периодат натрия) в подходящей смеси растворителей, в частности, вода/1,4-диоксан.
Соединение общей формулы (VIII) может быть получено восстановительным аминированием Соединения общей формулы (VII) подходящим амином, в частности, 4-метоксибензиламином и 2,4-диметоксибензиламином, в присутствии подходящего восстанавливающего агента, в частности, цианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, в подходящем растворителе, в частности, метаноле, ДХМ, хлороформе, 1,2-дихлорэтане и ацетонитриле. Подходящая кислота, в частности уксусная кислота, может применяться для усиления реакции.
4
4
2
13
3
Соединение общей формулы (IX) может быть получено обработкой Соединения общей формулы (VIII) KMnO, KMnO/Me(CH)NMe.Br и хлоритом натрия в подходящем растворителе в частности, ацетоне, ДХМ, воде и 1,1,1-трихлорэтане или смеси двух или более.
Наконец, спирт общей формулы (X) может быть получен удалением защитных групп, в частности, бензила, 4-метоксибензила и 2,4-диметоксибензила сильной кислотой, в частности, метансульфоновой кислотой и трифторметансульфоновой кислотой, в подходящем растворителе, в частности, толуоле, ДХМ, и хлороформе.
Схема 3
5
5
с) Синтез Соединения общей формулы (I), где Q является -O-C(O)-R (R такой, как определен выше) показан на схеме 4
5
Соединение общей формулы (I), где Q является -O-C(O)-R, может быть получено из соединения формулы (x) стандартными методами, известными специалисту в области органического синтеза (получение сложного эфира описано в Junzo Otera, Esterification: Methods, Reactions, and Applications, Wiley-VCH, Weinheim (2004)).
5
Например, Соединение общей формулы (I) может быть получено взаимодействием Соединения общей формулы (X) с HO-(CO)-Rв присутствии подходящего сочетающего реагента, в частности, ДЦК, ЭДАК, и подходящего катализатора, в частности, ДМАП, в подходящем растворителе, в частности, дихлорметане, дихлорэтане, ацетонитриле и этилацетате.
Схема 4
Примеры получения и Примеры
Пример получения 1 (Соединение 001)
(R/S)-8-(4-Бензилокси-1-гидроксибутил)-3-оксаспиро[5.5]ундец-10-ен-9-он
4
2
4
К раствору 9-оксаспиро[5.5]ундец-4-ен-3-она (50 г, 301 ммоль) в ТГФ (600 мл), ДАЛ (180 мл, 361 ммоль, 2M в ТГФ) медленно добавляют при -78°C и перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют раствор 4-бензилоксибутанала (70 г, 391 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78°C и перемешивают в течение еще 2 ч. После завершения реакционную смесь гасят насщ. NHCl и дважды экстрагируют EtOAc (250 мл × 2). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над NaSO, концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (50% EtOAc в ПЭ в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl): δ=7,38-7,27 (м, 5H), 6,92 (м, 1H), 5,94 (д, J=9,8 Гц, 1H), 4,52 (с, 2H), 3,96-3,88 (м, 1H), 3,85-3,64 (м, 4H), 3,58-3,49 (м, 2H), 2,52 (м, 1H), 2,17 (м, 1H), 1,88-1,65 (м, 5H), 1,64-1,50 (м, 5H).
Пример получения 2 (Соединение 002)
8-(4-Бензилоксибутаноил)-3-оксаспиро[5.5]ундец-10-ен-9-он
3
3
2
4
К раствору ДМСО (54,4 г, 697 ммоль) в ДХМ (1,6 л) при -78°C добавляют трифторуксусный ангидрид (73,2 мл, 523 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин, затем медленно добавляют раствор (R/S)-8-(4-бензилокси-1-гидроксибутил)-3-оксаспиро[5.5]ундец-10-ен-9-она (120 г, 344,8 ммоль) в ДХМ (400 мл) при -78°C и перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь обрабатывают EtN (241 мл, 1740 ммоль), затем водн. раствором NaHCO и затем дважды экстрагируют ДХМ (500 мл × 2). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (700 мл), сушат над NaSO, концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (30% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости.
1
3
H ЯМР (300 MГц, CDCl): δ 15,85 (с, 1H), 7,40-7,27 (м, 5H), 6,62 (д, J=9,9 Гц, 1H), 6,03 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,51 (с, 2H), 3,73-3,65 (м, 4H), 3,54 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,59-2,45 (м, 4H), 2,01-1,90 (м, 2H), 1,70-1,53 (м, 4H).
Пример получения 3 (Соединения 003 и 004)
3-(3-Бензилоксипропил)-1-этилспиро[4H-индазол-5,4'-тетрагидропиран] и 3-(3-бензилоксипропил)-2-этилспиро[4H-индазол-5,4'-тетрагидропиран]
3
К раствору 8-(4-бензилоксибутаноил)-3-оксаспиро[5.5]ундец-10-ен-9-она (100 г, 292 ммоль) в изопропаноле (1,5 литра) добавляют оксалат этилгидразина (87,7 г, 584 ммоль) и EtN (121 мл, 877 ммоль) и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения, избыточный растворитель выпаривают в вакууме, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (30% EtOAc в петролейном эфире) с получением 3-(3-бензилоксипропил)-1-этилспиро[4H-индазол-5,4'-тетрагидропирана] и 3-(3-бензилоксипропил)-2-этилспиро[4H-индазол-5,4'-тетрагидропирана], которые разделяют хиральной СЖХ с получением 3-(3-бензилоксипропил)-1-этилспиро[4H-индазол-5,4'-тетрагидропирана] (Соединение 003) в виде коричневой жидкости.
ЯМР данные для Соединения 003:
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d): δ 7,38-7,24 (м, 5H), 6,52 (д, J=10,1 Гц, 1H), 5,94 (д, J=10,1 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,00 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,63-3,53 (м, 4H), 3,43 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,57-2,50 (м, 4H), 1,80 (м, 2H), 1,58-1,32 (м, 4H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример получения 4 (Соединение 005)
5-(3-Бензилоксипропил)-2-этил-4-[(4-формилтетрагидропиран-4-ил)метил]пиразол-3-карбальдегид
2
4
4
2
4
К раствору 3-(3-бензилоксипропил)-1-этилспиро[4H-индазол-5,4'-тетрагидропирана] (25 г, 68,2 ммоль) в диоксан:HO (3:1) (700 мл) добавляют 2,6-лутидин (16,2 мл, 136,6 ммоль) и OsO (0,175 г, 0,68 ммоль) при 0°C и перемешивают при 26°C в течение 15 мин. К полученной реакционной смеси добавляют NaIO (58 г, 273 ммоль) порциями при 26°C и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, органический слой промывают насыщенным раствором соли (250 мл), сушат над NaSO, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (30% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl): δ 9,82 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 7,37-7,27 (м, 5H), 4,50 (с, 2H), 4,48-4,42 (м, 2H), 3,82 (м, 2H), 3,50 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,34-3,26 (м, 2H), 2,80 (с, 2H), 2,66-2,60 (м, 2H), 2,05-1,89 (м, 4H), 1,64 (м, 2H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример получения 5 (Соединение 006)
3-(3-Бензилоксипропил)-1-этил-7-[(4-метоксифенил)метил]спиро[6,8-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]
3
3
2
4
К раствору 5-(3-бензилоксипропил)-2-этил-4-[(4-формилтетрагидропиран-4-ил)метил]пиразол-3-карбальдегида (23 г, 57,7 ммоль) в ДХМ (1 л) медленно добавляют 4-метоксибензиламин (9,5 г, 69,2 ммоль) и NaBH(OAc) (36,7 г, 173 ммоль) при 0°C и перемешивают при 26°C в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водн. NaHCO (200 мл), сушат над NaSO, концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (30% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости.
1
3
H ЯМР (300 MГц, CDCl): δ 7,34 (д, J=4,4 Гц, 4H), 7,26-7,20 (м, 3H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,51 (с, 2H), 3,88-3,77 (м, 5H), 3,65-3,48 (м, 8H), 3,48-3,38 (м, 2H), 2,68-2,56 (м, 4H), 2,48 (с, 2H), 1,97-1,85 (м, 2H), 1,36 (т, J=5,3 Гц, 4H), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Пример получения 6 (Соединение 007)
3-(3-Бензилоксипропил)-1-этил-7-[(4-метоксифенил)метил]спиро[4,6-дигидропиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он
3
3
2
2
2
2
4
К раствору 3-(3-бензилоксипропил)-1-этил-7-[(4-метоксифенил)метил]спиро[6,8-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропирана] (5 г, 9,94 ммоль) в CHCCl (50 мл) добавляют NaClO (1,78 г, 19,8 ммоль) в HO (25 мл) was added и перемешивают при 60°C в течение 1 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют ДХМ и органический слой промывают HO (50 мл), сушат над NaSO, концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (30% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневой жидкости.
1
3
H ЯМР (300 MГц, CDCl): δ 7,37-7,28 (м, 4H), 7,27-7,22 (м, 3H), 6,92-6,84 (м, 2H), 4,67 (с, 2H), 4,52-4,37 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 3,69-3,56 (м, 4H), 3,50 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,95 (с, 2H), 2,70-2,60 (м, 2H), 2,52 (с, 2H), 1,99-1,87 (м, 2H), 1,48-1,34 (м, 7H).
Пример получения 7 (Соединение 008)
1-Этил-3-(3-гидроксипропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он
3
3
3
2
4
К раствору 3-(3-бензилоксипропил)-1-этил-7-[(4-метоксифенил)метил]спиро[4,6-дигидропиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-она (20 г, 38,6 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляют CFSOH (20 мл, 232 ммоль) при 0°C и перемешивают при 26°C в течение 3 ч. После завершения, реакционную смесь нейтрализуют водн. раствором NaHCO и дважды экстрагируют EtOAc (200 мл × 2). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над NaSO, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (10% MeOH в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) δ 8,01 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,43 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,29 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,68-3,50 (м, 4H), 3,48-3,37 (м, 2H), 2,89 (д, J=6,1 Гц, 2H), 2,52-2,44 (м, 3H), 1,74-1,64 (м, 2H), 1,44-1,34 (м, 4H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H).
ВЭЖХ - время удержания (XE Metode 7 CM): 1,66 минут.
Определено “M+1”-масс: 308,19.
Пример получения 8 (Соединение 009)
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил метансульфонат
К перемешиваемому раствору 1-этил-3-(3-гидроксипропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-она (1 г, 3,25 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют TEA (986 мг, 9,77 ммоль) и мезилхлорид (556 мг, 4,88 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и дважды экстрагируют ДХМ (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости (неочищенное), которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1
3
H ЯМР (300 MГц, CDCl) δ=5,96 (шт, J=5,7 Гц, 1H), 4,44 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,31 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,83-3,67 (м, 4H), 3,07-3,01 (м, 5H), 2,69 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,57 (с, 2H), 2,12 (квин, J=6,9 Гц, 2H), 1,54 (тд, J=3,0, 5,7 Гц, 4H), 1,41 (т, J=7,3 Гц, 3H).
ЖХМС: 98% (M+H) 386.
Пример получения 9 (Соединение 010)
4-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутаннитрил
2
К перемешиваемому раствору 3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропила метансульфоната (1,2 г, 3,116 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляют NaCN (458 мг, 9,35 ммоль) и перемешивают при 100°C в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют HO (50 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (2 × 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости (неочищенное), которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1
3
H ЯМР (300 MГц, CDCl) δ=6,06 (шс, 1H), 4,44 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,82-3,63 (м, 4H), 3,05 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,72 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,62 (с, 2H), 2,58 (с, 2H), 2,45 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,04 (квин, J=7,1 Гц, 2H), 1,61-1,51 (м, 4H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС: 98% (M+H) 317.
Пример получения 10 (Соединение 011)
4-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутанал
4
К перемешиваемому раствору 4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутаннитрила(1 г, 3,16 ммоль) в ТГФ (20 мл) медленно добавляют гидрид диизобутилалюминия (12,6 мл, 12,65 ммоль, 1M в толуоле) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. После завершения реакционную смесь гасят насыщенным NHCl и дважды экстрагируют EtOAc (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости. Неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1
3
H ЯМР (300 MГц, CDCl) δ=9,77 (с, 1H), 5,89 (шс, 1H), 4,59-4,30 (м, 2H), 3,72 (шс, 4H), 3,11-2,95 (м, 2H), 2,67-2,51 (м, 4H), 2,36 (с, 2H), 2,08-1,88 (м, 2H), 1,48-1,19 (м, 7H).
Пример получения 11 (Соединение 012)
1-Этил-3-(4-гидроксибутил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он
2
К перемешиваемому раствору 4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутанала (500 мг, 1,56 моль) в MeOH (10 мл) боргидрид натрия (178 мг, 4,702 ммоль) добавляют порциями при 0°C. Смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. После завершения, реакционную смесь разбавляют HO (50 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (2 × 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (5% MeOH в ДХМ в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ=8,01 (шт, J=5,7 Гц, 1H), 4,39-4,21 (м, 3H), 3,59 (кт, J=5,7, 11,6 Гц, 4H), 3,40 (кв, J=6,2 Гц, 2H), 2,89 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,49-2,43 (м, 4H), 1,63-1,35 (м, 8H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H).
ЖХМС: 98% (M+H) 322.
ВЭЖХ - время удержания (XE Metode 7 CM): 1,70 минут.
Определено “M+1”-масс: 322,21.
Пример получения 12 (Соединение 013)
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропановая кислота
2
К раствору 1-этил-3-(3-гидроксипропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-она (1,0 г, 3,25 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) раствор 4-метилморфолин N-оксида 50% масс. в HO (3,07 г, 22,8 ммоль) и перрутенат тетрапропиламмония (0,115 г, 0,325 ммоль) медленно добавляют при 0°C. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 26°C. После завершения, реакционную массу гасят 2-пропанолом (1 мл) и затем перемешивают при КТ в течение 30 мин. Летучие вещества выпаривают в вакууме и проводят хроматографию на конке с силикагелем (100-200 меш) (0-10% MeOH в ДХМ в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединенияв виде беловатого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ=8,08-7,97 (м, 1H), 4,29 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,67-3,50 (м, 4H), 2,95-2,83 (м, 2H), 2,76-2,66 (м, 2H), 2,59-2,48 (м, 2H), 2,37 (шс, 2H), 1,47-1,32 (м, 4H), 1,31-1,17 (м, 3H).
ЖХМС: 96% (M+H) 322.
Пример получения 13 (Соединение 014)
1-Этил-3-(2-йодэтил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он
4
К раствору 3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропановой кислоты (800 мг, 2,492 ммоль) в 1,2-дихлорэтене (30 мл), 1,3-дийод-5,5-диметилгидантоин (3,78 г, 9,968 ммоль) медленно добавляют при 0°C. Смесь облучают под 200 Вт лампой с вольфрамовой нитью в течение 16 ч. После завершения, реакционную массу гасят водн. насыщенным NaHSO (30 мл), затем перемешивают при КТ в течение 30 мин и, наконец, дважды экстрагируют ДХМ (2 × 50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (100-200 меш) (EtOAc в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневой камеди.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=4,46 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,75-3,61 (м, 4H), 3,45-3,32 (м, 2H), 3,20-3,09 (м, 2H), 3,06 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,58 (с, 2H), 1,60-1,54 (м, 4H), 1,42 (т, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС: 68% (M+H) 404.
Пример получения 14 (Соединение 015)
2-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)этилацетат
К раствору 1-этил-3-(2-йодэтил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-она (350 мг, 0,868 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (10 мл), ацетат калия (340 мг, 3,473 ммоль) медленно добавляют и перемешивают при 140°C в течение 16 ч. После завершения, реакционную массу разбавляют ледяной водой (30 мл) и затем три раза экстрагируют EtOAc (3 × 30 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (100-200 меш) (EtOAc в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой камеди.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=6,17-6,00 (м, 1H), 4,53-4,38 (м, 2H), 4,29 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,79-3,64 (м, 4H), 3,04 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,94-2,83 (м, 2H), 2,61 (с, 2H), 2,07-1,98 (м, 3H), 1,59-1,49 (м, 4H), 1,46-1,37 (м, 3H).
ЖХМС: 56% (M+H) 336.
Пример получения 15 (Соединение 016)
1-Этил-3-(2-гидроксиэтил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он
2
К раствору 2-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)этилацетата (110 мг, 0,328 ммоль) в ТГФ:HO (3:1, 4 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (27 мг, 0,656 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при 26°C в течение 16 ч. После завершения, реакционную массу разбавляют водой (30 мл) и три раза экстрагируют EtOAc (3 × 30 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) δ=8,02 (шт, J=5,6 Гц, 1H), 4,61 (шт, J=5,4 Гц, 1H), 4,29 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,68-3,51 (м, 6H), 2,88 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,66-2,64 (т, 2H), 2,47 (с, 2H), 1,46-1,32 (м, 4H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H).
ЖХМС: 99,8% (M+H) 294.
ВЭЖХ - время удержания (XE Metode 7 CM): 1,61 минут.
Определено “M+1”-масс: 294,18
Пример получения 16 (Соединение 017)
(4S)-4-Бензил-3-[(2R)-2-метилпент-4-еноил]оксазолидин-2-он
4
К перемешиваемому раствору (S)-4-бензил-3-пропионил оксазолидин-2-она (30 г, 128,755 ммоль) в ТГФ (50 мл), бис(триметилсилил)амид натрия (128,7 мл, 128,755 ммоль, 1M в ТГФ) медленно добавляют при -78°C и смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Раствор 3-йод-1-пропана (64,89 г, 386,265 ммоль) добавляют к реакционной смеси при -78°C и перемешивают в течение дополнительных 2 ч. После завершения реакционную смесь гасят насыщенным NHCl и дважды экстрагируют EtOAc (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-10% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединенияв виде бесцветной жидкости.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=7,36-7,30 (м, 2H), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,24-7,19 (м, 2H), 5,83 (тдд, J=7,2, 10,0, 17,1 Гц, 1H), 5,17-5,00 (м, 2H), 4,75-4,61 (м, 1H), 4,28-4,07 (м, 2H), 3,94-3,80 (м, 1H), 3,29 (дд, J=3,4, 13,2 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=10,0, 13,5 Гц, 1H), 2,53 (тд, J=6,7, 13,9 Гц, 1H), 2,24 (тд, J=7,0, 13,8 Гц, 1H), 1,19 (д, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС: 84% (M+H) 274.
Пример получения 17 (Соединение 018)
(2R)-2-Метилпент-4-ен-1-ол
4
К перемешиваемому раствору (4S)-4-бензил-3-[(2R)-2-метилпент-4-еноил]оксазолидин-2-она (30 г, 109,890 ммоль) в диэтиловом эфире (600 мл), EtOH (6 г, 131,868 ммоль) и гидроборат лития (66 мл, 131,868 ммоль, 2M в ТГФ) медленно добавляют при 0°C. Смесь перемешивают в течение 6 ч при КТ. После завершения реакционную смесь гасят насыщенным NHCl (600 мл) и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (2 × 300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-20% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=5,82 (тдд, J=7,3, 10,0, 17,1 Гц, 1H), 5,13-4,94 (м, 2H), 3,55-3,42 (м, 2H), 2,24-2,11 (м, 1H), 1,95 (тд, J=7,1, 14,2 Гц, 1H), 1,74 (кд, J=6,7, 13,1 Гц, 1H), 1,35 (шс, 1H), 0,93 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Пример получения 18 (Соединение 019)
[(2R)-2-Метилпент-4-енокси]метилбензол
К суспензии NaH (3,8 г, 160,0 ммоль) в ДМФ (50 мл), (2R)-2-метилпент-4-ен-1-ол (8 г, 80,0 ммоль) и бензилбромид (16,41 г, 96,0 ммоль) медленно добавляют при 0°C. Смесь перемешивают в течение 16 ч при КТ. После завершения реакционную смесь гасят холодной водой (100мл) и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-10% ДХМ в петролейном эфире в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=7,44-7,26 (м, 4H), 5,88-5,67 (м, 1H), 5,09-4,92 (м, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,30 (дкв, J=6,2, 9,1 Гц, 2H), 2,29-2,15 (м, 1H), 1,99-1,79 (м, 2H), 0,93 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Пример получения 19 (Соединение 020)
(3R)-4-Бензилокси-3-метилбутанал
2
2
К перемешиваемому раствору [(2R)-2-метилпент-4-енокси]метилбензола (10 г, 52,63 ммоль) в ацетоне:HO (5:1, 1,3 L), осмиат калия (193 мг, 5,263 ммоль 4M в HO) и периодат натрия (115,7 ммоль) добавляют порциями при 0°C. Смесь перемешивают в течение 5 ч при КТ. После завершения, реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-10% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=9,76 (с, 1H), 7,43-7,22 (м, 5H), 4,49 (с, 2H), 3,42 (дд, J=5,1, 8,8 Гц, 1H), 3,33-3,18 (м, 1H), 2,64-2,49 (м, 1H), 2,42 (кд, J=6,3, 12,8 Гц, 1H), 2,34-2,21 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Пример получения 20 (Соединение 021)
8-[(3R)-4-Бензилокси-1-гидрокси-3-метилбутил]-3-оксаспиро[5.5]ундец-10-ен-9-он
4
К перемешиваемому раствору9-оксаспиро[5.5]ундец-4-ен-3-она (5 г, 30,12 ммоль) в ТГФ (50 мл), диизопропиламид лития (36 мл, 36,14 ммоль, 1M в ТГФ) медленно добавляют при -78°C. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, после чего добавляют (3R)-4-бензилокси-3-метилбутанал(6,9 г, 36,14 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°C. Смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. После завершения реакционную смесь гасят насыщенным NHCl и дважды экстрагируют EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl) показывает ~1:1 диастереомерную смесь; δ=7,42-7,27 (м, 5H), 6,91 (шд, J=9,9 Гц, 1H), 5,93 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,57-4,49 (м, 2H), 4,10-4,01 (м, 1H), 3,86-3,61 (м, 4H), 3,46-3,29 (м, 2H), 2,61-2,45 (м, 1H), 2,26-2,06 (м, 2H), 1,84-1,59 (м, 5H), 1,49-1,29 (м, 2H), 1,03 (д, J=6,9 Гц, 3/2H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 3/2H).
Пример получения 21 (Соединение 022)
8-[(3R)-4-Бензилокси-3-метилбутаноил]-3-оксаспиро[5.5]ундец-10-ен-9-он
3
3
К перемешиваемому раствору ДМСО (2,73 мл, 39,10 ммоль) в ДХМ (100 мл) при -78°C добавляют трифторуксусный ангидрид (6 г, 29,32 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 8-[(3R)-4-бензилокси-1-гидрокси-3-метилбутил]-3-оксаспиро[5.5]ундец-10-ен-9-он (7 г, 19,55 ммоль) в ДХМ (50 мл) при -78°C. Смесь перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь обрабатывают EtN (11,8 г, 117,318 ммоль) и доводят до КТ с последующей обработкой водн. раствором NaHCO. Смесь дважды экстрагируют ДХМ (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-20% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=15,90 (с, 1H), 7,41-7,27 (м, 5H), 6,64 (д, J=10,3 Гц, 1H), 6,03 (д, J=10,3 Гц, 1H), 4,51 (д, J=1,5 Гц, 2H), 3,72-3,63 (м, 4H), 3,46-3,38 (м, 1H), 3,37-3,32 (м, 1H), 2,65 (дд, J=5,4, 14,2 Гц, 1H), 2,50 (с, 2H), 2,38-2,26 (м, 1H), 2,23-2,15 (м, 1H), 1,68-1,59 (м, 2H), 1,57-1,49 (м, 2H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС: 92% (M+H) 357.
Пример получения 22 (Соединение 023)
3-[(2R)-3-Бензилокси-2-метилпропил]спиро[1,4-дигидроиндазол-5,4'-тетрагидропиран]
3
К перемешиваемому раствору 8-[(3R)-4-бензилокси-3-метилбутаноил]-3-оксаспиро[5.5]ундец-10-ен-9-она (6 г, 16,853 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляют уксусную кислоту (10 мл, 168,53 ммоль) и моногидрат гидразина (1 мл, 20,22 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. После завершения, избыточный растворитель выпаривают в вакууме и полученный остаток обрабатывают водн. раствором NaHCO. Смесь дважды экстрагируют EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-40% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости.
1
3
H ЯМР (300 MГц, CDCl) δ=7,43-7,24 (м, 5H), 6,53 (д, J=9,9 Гц, 1H), 6,02 (д, J=10,3 Гц, 1H), 4,59-4,46 (м, 2H), 3,76-3,65 (м, 4H), 3,37 (дд, J=5,1, 9,2 Гц, 1H), 3,29-3,20 (м, 1H), 2,77-2,66 (м, 1H), 2,58 (шд, J=6,6 Гц, 1H), 2,52 (с, 2H), 2,19-2,06 (м, 1H), 1,71-1,60 (м, 2H), 1,58-1,46 (м, 2H), 0,91 (д, J=7,0 Гц, 3H).
ЖХМС: 95% (M+H) 353.
Пример получения 23 (Соединение 024)
3-[(2R)-3-Бензилокси-2-метилпропил]-1-этилспиро[4H-индазол-5,4'-тетрагидропиран]
2
3
2
2
К перемешиваемому раствору 3-[(2R)-3-бензилокси-2-метилпропил]спиро[1,4-дигидроиндазол-5,4'-тетрагидропирана] (5,5 г, 15,62 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляют KCO (4,3 г, 31,25 ммоль) и этилйодид (12 г, 78,125 ммоль). Смесь перемешивают при 75°C в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь доводят до комнатной температуры и разбавляют HO (100 мл). Реакционную смесь дважды экстрагируют EtOAc (2 × 150 мл). Объединенные органические слои промывают HO (3 × 100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединенияв виде коричневой жидкости (неочищенное), которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1
3
H ЯМР (300 MГц, CDCl) δ=7,39-7,26 (м, 5H), 6,34 (д, J=9,9 Гц, 1H), 5,91 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,51 (с, 2H), 4,05 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,75-3,62 (м, 4H), 3,44-3,37 (м, 1H), 3,35-3,26 (м, 1H), 2,69 (дд, J=6,2, 13,9 Гц, 1H), 2,55 (д, J=1,5 Гц, 2H), 2,40 (дд, J=8,3, 14,1 Гц, 1H), 2,13 (тд, J=6,8, 13,6 Гц, 1H), 1,69-1,60 (м, 2H), 1,58-1,47 (м, 2H), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 3H).
ЖХМС: 92% (M+H) 353 (смесь изомеров).
Пример получения 24 (Соединение 025)
5-[(2R)-3-Бензилокси-2-метилпропил]-2-этил-4-[(4-формилтетрагидропиран-4-ил)метил]пиразол-3-карбальдегид
2
К перемешиваемому раствору 3-[(2R)-3-бензилокси-2-метилпропил]-1-этилспиро[4H-индазол-5,4'-тетрагидропирана] (4,5 г, 12,784 ммоль) в диоксане:HO (2:1, 60 мл) добавляют 2,6-лутидин (2,7 г, 25,56 ммоль), N-метилморфолин N-оксид (2,7 г, 23,56 ммоль) и тетраоксид осмия (0,5 мл, 0,127 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч, затем добавляют периодат натрия (10,98 г, 51,136 ммоль) при 25°C. Смесь перемешивают в течение еще 3 ч. После завершения, реакцию гасят насыщенным раствором лимонной кислоты. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc (200 мл) и органический слой промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=9,82 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 7,41-7,26 (м, 5H), 4,54-4,40 (м, 4H), 3,81 (шдд, J=3,4, 11,7 Гц, 2H), 3,36-3,23 (м, 4H), 2,86-2,75 (м, 2H), 2,75-2,69 (м, 1H), 2,38 (дд, J=7,8, 14,2 Гц, 1H), 2,20 (кд, J=6,5, 13,3 Гц, 1H), 1,89 (шдд, J=2,0, 13,7 Гц, 2H), 1,62 (тдд, J=4,2, 8,7, 17,2 Гц, 2H), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС: 79% (M+H) 413 (смесь изомеров).
Пример получения 25 (Соединение 026)
3-[(2R)-3-Бензилокси-2-метилпропил]-1-этил-7-[(4-метоксифенил)метил]спиро[6,8-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]
3
К перемешиваемому раствору 5-[(2R)-3-бензилокси-2-метилпропил]-2-этил-4-[(4-формилтетрагидропиран-4-ил)метил]пиразол-3-карбальдегида (4 г, 9,7 ммоль) в ДХМ (60 мл), 4-метоксибензиламин (1,4 мл, 10,6 ммоль), уксусную кислоту (0,3 мл) и триацетоксигидроборат натрия (6,1 г, 29,12 ммоль) медленно добавляют при 0°C. Смесь перемешивают при 26°C в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органическую фазу промывают водн. NaHCO (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединенияв виде бесцветной жидкости.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=7,35-7,27 (м, 5H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,51 (с, 2H), 3,88-3,78 (м, 5H), 3,61 (с, 2H), 3,58 (шд, J=7,8 Гц, 1H), 3,55 (с, 2H), 3,46-3,41 (м, 1H), 3,38 (дд, J=5,9, 8,8 Гц, 1H), 3,33-3,28 (м, 1H), 2,70-2,62 (м, 3H), 2,53-2,41 (м, 2H), 2,31 (дд, J=8,1, 13,9 Гц, 1H), 2,11-2,05 (м, 1H), 1,40-1,32 (м, 4H), 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H). ЖХМС: 95% (M+H) 518 (смесь изомеров).
Пример получения 26 (Соединение 027)
3-[(2R)-3-Бензилокси-2-метилпропил]-1-этил-7-[(4-метоксифенил)метил]спиро[4,6-дигидропиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он
2
2
К перемешиваемому раствору 3-[(2R)-3-бензилокси-2-метилпропил]-1-этил-7-[(4-метоксифенил)метил]спиро[6,8-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропирана] (4 г, 7,73 ммоль) в 1,2-дихлорэтене (40 мл) добавляют хлорит натрия (1 г, 11,60 ммоль) в HO (20 мл). Смесь перемешивают при 27°C в течение 2 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют ДХМ, и органический слой промывают HO (2 × 100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-40% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
1
6
H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) δ=7,37-7,22 (м, 7H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,45 (с, 2H), 4,29 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,56-3,46 (м, 4H), 3,35-3,22 (м, 4H), 2,62 (дд, J=6,4, 14,2 Гц, 1H), 2,44 (с, 2H), 2,31 (дд, J=7,8, 14,2 Гц, 1H), 2,06-1,97 (м, 1H), 1,35-1,22 (м, 7H), 0,89 (д, J=6,8 Гц, 3H).
ЖХМС: 77% (M+H) 532.
Пример получения 27 (Соединение 028)
1-Этил-3-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он
3
К перемешиваемому раствору 3-[(2R)-3-бензилокси-2-метилпропил]-1-этил-7-[(4-метоксифенил)метил]спиро[4,6-дигидропиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-она (2 г, 3,76 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют трифторметансульфоновую кислоту (5,6 г, 37,6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при 26°C в течение 3 ч. После завершения, реакционную смесь нейтрализуют водн. раствором NaHCO и экстрагируют десять раз EtOAc (10 × 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-5% MeOH в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества.
1
6
H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) δ=8,01 (шт, J=5,4 Гц, 1H), 4,48 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,29 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,67-3,48 (м, 4H), 3,29-3,21 (м, 2H), 2,88 (шд, J=5,9 Гц, 2H), 2,60 (дд, J=5,4, 14,2 Гц, 1H), 2,45 (с, 2H), 2,19 (дд, J=8,6, 13,9 Гц, 1H), 1,80 (дт, J=6,6, 13,3 Гц, 1H), 1,45-1,32 (м, 4H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,81 (д, J=6,4 Гц, 3H).
ЖХМС: 99% (M+H) 322.
ВЭЖХ - время удержания (XE Metode 7 CM): 1,72 минут.
Определено “M+1”-масс: 322,21
Пример получения 28 (Соединение 029)
3-Бензилокси-2,2-диметилпропан-1-ол
2
2
К перемешиваемому раствору 2,2-диметилпропан-1,3-диола (100 г, 961,153 ммоль) в толуоле (1000 мл) добавляют гидроксид калия (53,84 г, 961,5 ммоль) и бензилбромид (34 мл, 288,4 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при КТ. После завершения, реакционную смесь разбавляют HO (1000 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (2 × 1000 мл). Объединенные органические слои промывают HO (500 мл) и насыщенным раствором соли (500 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-7% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=7,40-7,23 (м, 5H), 4,51 (с, 2H), 3,46 (с, 2H), 3,32 (с, 2H), 2,60 (шс, 1H), 0,93 (с, 6H).
ЖХМС: 86% (M+H) 234.
Пример получения 29 (Соединение 030)
(3-Бензилокси-2,2-диметилпропил) метансульфонат
2
2
К перемешиваемому раствору 3-бензилокси-2,2-диметилпропан-1-ола (55 г, 283,5 ммоль) в ДХМ (1000 мл) добавляют ТЭА (119 мл, 850 ммоль) и мезилхлорид (32,7 мл, 425,0) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 3 ч при КТ. После завершения, реакционную смесь разбавляют HO (500 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (2 × 1000 мл). Объединенные органические слои промывают HO (500 мл) и насыщенным раствором соли (500 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости (неочищенное), которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=7,44-7,26 (м, 5H), 4,50 (с, 2H), 4,05 (с, 2H), 3,25 (с, 2H), 2,94 (с, 3H), 0,99 (с, 6H).
ЖХМС: 89% (M+Na) 295.
Пример получения 30 (Соединение 031)
4-Бензилокси-3,3-диметилбутаннитрил
2
2
К перемешиваемому раствору (3-бензилокси-2,2-диметилпропил) метансульфоната (70 г, 257,35 ммоль) в ДМСО (500 мл) добавляют цианид натрия (37,83 г, 772,05 ммоль) при КТ. Смесь перемешивают в течение 90 ч при 110°С. После завершения, реакционную смесь разбавляют HO (1 л) и дважды экстрагируют EtOAc (2 × 1,5 л). Объединенные органические слои промывают HO (500 мл) и насыщенным раствором соли (500 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-10% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения  в виде бесцветной жидкости.
1
3
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=7,41-7,25 (м, 5H), 4,52 (с, 2H), 3,24 (с, 2H), 2,37 (с, 2H), 1,08 (с, 6H).
ЖХМС: 71% (M+H) 204.
Пример получения 31 (Соединение 032)
4-Бензилокси-3,3-диметилбутанал
4
К перемешиваемому раствору 4-бензилокси-3,3-диметилбутаннитрила (30 г, 147,78 моль) в толуоле (500 мл) добавляют гидрид диизобутилалюминия (221,6 мл, 221,67 ммоль, 1M в толуоле) при -8°C. Смесь перемешивают в течение 4 ч при КТ. После завершения реакционную смесь гасят насыщенным NHCl, фильтруют через слой целита, промывают EtOAc и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-5% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
1
3
J
J
H ЯМР (300 MГц, CDCl) δ=9,82 (т, =2,9 Гц, 1H), 7,43-7,25 (м, 5H), 4,50 (с, 2H), 3,24 (с, 2H), 2,34 (д, =2,9 Гц, 2H), 1,08 (с, 6H).
ЖХМС: 83% (M+H) 208.
Пример получения 32 (Соединение 033)
8-(4-Бензилокси-1-гидрокси-3,3-диметилбутил)-3-оксаспиро[5.5]ундец-10-ен-9-он
4
К перемешиваемому раствору 9-оксаспиро[5.5]ундец-4-ен-3-она (7 г, 42,168 ммоль) в ТГФ (120 мл), диизопропиламид лития (25,3 мл, 50,602 ммоль, 1M в ТГФ) медленно добавляют при -78°C. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, затем добавляют 4-бензилокси-3,3-диметилбутанал(10,4 г, 50,602 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°C, и смесь перемешивают в течение еще 2 ч. После завершения реакционную смесь гасят насыщенным NHCl и дважды экстрагируют EtOAc (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (30% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения  в виде коричневой жидкости.
1
H ЯМР показывают диастереомерную смесь в соотношении ~1,5:1.
1
3
J
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=7,40-7,26 (м, 5H), 6,91-6,81 (м, 1H), 5,99-5,85 (м, 1H), 4,56-4,50 (м, 2H), 4,47-4,29 (м, 1H), 3,85-3,63 (м, 4H), 3,30-3,25 (м, 2H), 2,68 (тд, =4,4, 14,2 Гц, 1H), 2,43-2,26 (м, 1H), 1,78-1,50 (м, 6H), 1,08-1,01 (м, 3H), 0,99-0,91 (м, 3H).
ЖХМС: 72% (M+H) 373.
Пример получения 33 (Соединение 034)
8-(4-Бензилокси-3,3-диметилбутаноил)-3-оксаспиро[5.5]ундец-10-ен-9-он
3
3
К перемешиваемому раствору ДМСО (3,4 мл, 48,38 ммоль) в ДХМ (120 мл) при -78°C добавляют трифторуксусный ангидрид (5,1 г, 36,48 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 8-(4-бензилокси-1-гидрокси-3,3-диметилбутил)-3-оксаспиро[5.5]ундец-10-ен-9-он(9 г, 24,193 ммоль) в ДХМ (50 мл) при -78°C. Смесь затем перемешивают в течение еще часа. После завершения реакционную смесь обрабатывают EtN (16,9 мл, 120,96 ммоль) и доводят до КТ с последующей обработкой водн. раствором NaHCO. Смесь дважды экстрагируют ДХМ (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-20% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости.
1
3
J
J
H ЯМР (300 MГц, CDCl) δ=16,04 (с, 1H), 7,40-7,27 (м, 5H), 6,69 (д, =10,2 Гц, 1H), 6,04 (д, =10,2 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 3,73-3,65 (м, 4H), 3,26 (с, 2H), 2,42 (с, 2H), 1,66-1,55 (м, 4H), 1,06 (с, 6H).
ЖХМС: 90% (M+H) 371.
Пример получения 34 (Соединение 035)
3-(3-Бензилокси-2,2-диметилпропил)спиро[1,4-дигидроиндазол-5,4'-тетрагидропиран]
3
К перемешиваемому раствору 8-(4-бензилокси-3,3-диметилбутаноил)-3-оксаспиро[5.5]ундец-10-ен-9-она(6 г, 16,21 ммоль) в EtOH (120 мл), добавляют AcOH (9,7 мл, 162,16 ммоль) и моногидрат гидразина (0,9 мл, 162,16 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. После завершения, избыточный растворитель выпаривают в вакууме, и полученный остаток обрабатывают водн. раствором NaHCO. Смесь дважды экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-40% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости.
1
3
J
J
H ЯМР (300 MГц, CDCl) δ=7,44-7,26 (м, 5H), 6,54 (д, =9,9 Гц, 1H), 6,02 (д, =9,9 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 3,78-3,64 (м, 4H), 3,10 (с, 2H), 2,57 (с, 2H), 2,52 (с, 2H), 1,71-1,45 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).
ЖХМС: 94% (M+H) 367.
Пример получения 35 (Соединение 036)
3-(3-Бензилокси-2,2-диметилпропил)-1-этилспиро[4H-индазол-5,4'-тетрагидропиран]
2
3
2
2
К перемешиваемому раствору 3-(3-бензилокси-2,2-диметилпропил)спиро[1,4-дигидроиндазол-5,4'-тетрагидропиран] (4 г, 10,92 ммоль) в ДМФ (20 мл), добавляют KCO (3 г, 21,85 ммоль) и этилйодид (2,6 мл, 32,78 ммоль). Смесь перемешивают при 75°C в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь доводят до комнатной температуры, затем разбавляют HO (100 мл) и дважды экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические слои промывают HO (3×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединенияв виде коричневой жидкости (неочищенное), которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1
3
J
J
J
J
H ЯМР (300 MГц, CDCl) δ=7,41-7,26 (м, 5H), 6,34 (д, =9,9 Гц, 1H), 5,91 (д, =9,9 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H), 4,06 (кв, =7,2 Гц, 2H), 3,73-3,64 (м, 4H), 3,20 (с, 2H), 2,54 (с, 4H), 1,69-1,50 (м, 4H), 1,36 (т, =7,3 Гц, 3H), 0,95 (с, 6H).
ЖХМС: 91% (M+H) 395 (смесь изомеров).
Пример получения 36 (Соединение 037)
5-(3-бензилокси-2,2-диметилпропил)-2-этил-4-[(4-формилтетрагидропиран-4-ил)метил]пиразол-3-карбальдегид
2
4
N
N
К перемешиваемому раствору 3-(3-бензилокси-2,2-диметилпропил)-1-этилспиро[4H-индазол-5,4'-тетрагидропиран] (3 г, 7,614 ммоль) в диоксане:HO (2:1, 60 мл) добавляют 2,6-лутидин (1,8 мл, 15,228 ммоль), -метилморфолин -оксид (1,6 г, 13,7 ммоль) и тетраоксид осмия (0,5 мл, 0,152 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч, затем добавляют NaIO (6,4 г, 30,45 ммоль) при 25°C. Смесь затем перемешивают в течение дополнительных 3 часов. После завершения, реакцию гасят насыщенным раствором лимонной кислоты и затем разбавляют EtOAc (200 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости.
1
3
J
J
J
J
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=9,81 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 7,39-7,27 (м, 5H), 4,55-4,44 (м, 4H), 3,78 (шдд, =2,9, 11,7 Гц, 2H), 3,26 (дт, =2,0, 12,0 Гц, 2H), 3,07 (с, 2H), 2,83 (с, 2H), 2,58 (с, 2H), 1,83 (дд, =1,5, 13,2 Гц, 2H), 1,61-1,53 (м, 2H), 1,39 (т, =7,3 Гц, 3H), 0,96 (с, 6H).
ЖХМС: 95% (M+H) 427 (смесь изомеров).
Пример получения 37 (Соединение 038)
3-(3-Бензилокси-2,2-диметилпропил)-1-этил-7-[(4-метоксифенил)метил]спиро[6,8-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]
3
К перемешиваемому раствору 5-(3-бензилокси-2,2-диметилпропил)-2-этил-4-[(4-формилтетрагидропиран-4-ил)метил]пиразол-3-карбальдегида (3 г, 7,04 ммоль) в ДХМ (60 мл), 4-метоксибензиламин (1,2 мл, 9,15 ммоль), уксусную кислоту (0,5 мл) и триацетоксигидроборат натрия (4,4 г, 21,12 ммоль) медленно добавляют при 0°C. Смесь перемешивают при 26°C в течение 16 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органическую фазу промывают водн. NaHCO (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
1
3
J
J
J
J
H ЯМР (400 MГц, CDCl) δ=7,38-7,29 (м, 4H), 7,28-7,22 (м, 3H), 6,85 (д, =8,8 Гц, 2H), 4,52 (с, 2H), 3,84 (кв, =7,2 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,60 (с, 2H), 3,57-3,50 (м, 4H), 3,45-3,37 (м, 2H), 3,17 (с, 2H), 2,63 (с, 2H), 2,51 (с, 2H), 2,48 (с, 2H), 1,31 (шт, =5,4 Гц, 4H), 1,16 (т, =7,1 Гц, 3H), 0,93 (с, 6H).
ЖХМС: 97,5% (M+H) 532 (смесь изомеров).
Пример получения 38 (Соединение 039)
3-(3-бензилокси-2,2-диметилпропил)-1-этил-7-[(4-метоксифенил)метил]спиро[4,6-дигидропиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он
2
2
К перемешиваемому раствору 3-(3-бензилокси-2,2-диметилпропил)-1-этил-7-[(4-метоксифенил)метил]спиро[6,8-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропирана] (2,5 г, 4,708 ммоль) в 1,2-дихлорэтене (40 мл) добавляют хлорит натрия (635 мг, 7,06 ммоль) в HO (10 мл). Смесь перемешивают при 27°C в течение 2 ч. После завершения, реакционную смесь разбавляют ДХМ, и органический слой промывают HO (2×100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
1
6
J
J
J
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ=7,39-7,31 (м, 4H), 7,30-7,22 (м, 3H), 6,91 (д, =8,8 Гц, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 4,30 (кв, =7,1 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,56-3,39 (м, 4H), 3,15 (с, 2H), 2,95 (с, 2H), 2,46 (шд, =3,3 Гц, 4H), 1,36-1,17 (м, 7H), 0,90 (с, 6H).
ЖХМС: 96,2% (M+H) 546.
Пример получения 39 (Соединение 040)
1-Этил-3-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он
3
К перемешиваемому раствору 3-(3-бензилокси-2,2-диметилпропил)-1-этил-7-[(4-метоксифенил)метил]спиро[4,6-дигидропиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-она (1,3 г, 2,38 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют трифторметансульфоновую кислоту (2,8 г, 19,08 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при 26°C в течение 3 ч. После завершения, реакционную смесь нейтрализуют водн. раствором NaHCO и экстрагируют пять раз EtOAc (5×200 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (0-5% MeOH в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества.
1
6
J
J
J
J
J
J
J
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ=8,01 (шт, =5,5 Гц, 1H), 4,50 (т, =5,3 Гц, 1H), 4,28 (кв, =6,9 Гц, 2H), 3,66-3,48 (м, 4H), 3,11 (д, =5,5 Гц, 2H), 2,85 (д, =5,8 Гц, 2H), 2,46 (с, 2H), 2,37 (с, 2H), 1,37 (шд, =4,4 Гц, 4H), 1,25 (т, =7,1 Гц, 3H), 0,79 (с, 6H).
ЖХМС: 99% (M+H) 336.
ВЭЖХ - время удержания (XE Metode 7 CM): 1,82 минут.
Определено “M+1”-масс: 336,22
Общая методика 1: Эстерификация
Спирт (0,013 ммоль) растворяют в ДХЭ (0,15 мл). Добавляют раствор кислоты (2 экв.) в ДХЭ (0,2 мл) и раствор ДМАП (1 экв.) в ДХЭ (0,1 мл). К полученной смеси добавляют ЭДАК (2 экв.). Смесь затем встряхивают при 50°C в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в ДМФ (0,3 мл) и подвергают очистке препаративной ЖХМС с получением сложного эфира.
Общая методика 2: Образование амида
Растворы в ДМФ (0,2 мл) кислоты (0,022 ммоль), ДИПЭА (3 экв.) и ГАТУ (1,2 экв.) добавляют во флакон, содержащий амин (2 экв.), и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт подвергают очистке препаративной ЖХМС с получением амида.
Пример 1 (Соединение 101)
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(метилсульфамоил)бензоат
1-Этил-3-(3-гидроксипропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он и 4-(метилсульфамоил)бензойную кислоту обрабатывают как описано в Общей методике 1: Эстерификация, с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ 8,18-8,08 (м, 2H), 8,01 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,94-7,87 (м, 2H), 7,65 (с, 1H), 4,46-4,18 (м, 4H), 3,53 (кв, J=4,9 Гц, 4H), 2,88 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,67 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,45 (с, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,11-1,99 (м, 2H), 1,36 (т, J=5,4 Гц, 4H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H).
ВЭЖХ - время удержания (XE Metode 7 CM): 2,03 минут.
Определено “M+1”-масс: 505,18.
Пример 2 (Соединение 102)
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(диметилсульфамоил)бензоат
1-Этил-3-(3-гидроксипропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он и 4-(диметилсульфамоил)бензойную кислоту обрабатывают как описано в Общей методике 1: Эстерификация, с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ 8,21-8,07 (м, 2H), 8,01 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,95-7,79 (м, 2H), 4,45-4,18 (м, 4H), 3,53 (д, J=6,4 Гц, 4H), 2,87 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,64 (с, 8H), 2,45 (с, 2H), 2,12-1,97 (м, 2H), 1,35 (т, J=5,4 Гц, 4H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H).
ВЭЖХ - время удержания (XE Metode 7 CM): 2,15 минут.
Определено “M+1”-масс: 519,20.
Пример 3 (Соединение 103)
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метилсульфонилбензоат
1-Этил-3-(3-гидроксипропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он и 4-метилсульфонилбензойную кислоту обрабатывают как описано в Общей методике 1: Эстерификация, с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d) δ 8,21-8,12 (м, 2H), 8,10-8,04 (м, 2H), 8,01 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,37 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,28 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,64-3,44 (м, 4H), 3,27 (с, 3H), 2,88 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,67 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,45 (с, 2H), 2,05 (p, J=6,8 Гц, 2H), 1,35 (т, J=5,4 Гц, 4H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H).
ВЭЖХ - время удержания (XE Metode 7 CM): 2,02 минут.
Определено “M+1”-масс: 490,17.
Анализ ФДЭ4
Каталитический домен человеческой ФДЭ4D (UniProt № Q08499 [S380-L740]) инкубируют со смесью не меченного цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) и амидита флуоресцеина (ФАМ) конъюгированного цАМФ и титрованным тестируемым или ссылочным Соединением. После короткого инкубирования ферментную реакцию останавливают добавлением связывающего буфера, содержащего наночастицы, с иммобилизованными ионами трехвалентного металла, способными к связыванию 1) АМФ фосфогруппами и 2) фторофорами донора тербия (Tb). Последующее возбуждение Tb донора запускает РПЭФ с временным разрешением к соседним ФАМ акцепторным молекулам с получением испускания света. В присутствии ингибитора ФДЭ4, образование АМФ снижается с получением более низкого сигнала флуоресценции. цАМФ фосфодиэфир не связан системой определения.
50
Результаты рассчитывают как молярную концентрацию, дающую 50% ингибирование расщепления субстрата по сравнению с контрольными образцами, и выражают как интервал IC (нМ).
Результаты показаны в таблице 1 ниже.
50
Интервалы ФДЭ4 IC
50
* показывает, что значения IC > 500 нМ
50
** показывает, что значения IC > 100 и < 500 нМ
50
*** показывает, что значения IC < 100 нМ
Пример (Соединение №)
интервал ФДЭ4 IC<sub>50</sub>
1 (101)
***
2 (102)
***
3 (103)
***
Примеры 4-102, показанные в таблице 2, получают взаимодействием Соединения 008, как описано в Общей методике 1, с подходящей кислотой:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50 </sub>интервал
4
104
<img file="00000048.jpg" he="28" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилпропаноат
2,08
***
5
105
<img file="00000049.jpg" he="31" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил циклопентанкарбоксилат
2,22
***
6
106
<img file="00000050.jpg" he="31" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-этилбутаноат
2,28
***
7
107
<img file="00000051.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил бензоат
2,17
***
8
108
<img file="00000052.jpg" he="35" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метилбензоат
2,27
***
9
109
<img file="00000053.jpg" he="18" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-фторбензоат
2,22
***
10
110
<img file="00000054.jpg" he="18" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-фторбензоат
2,21
***
11
111
<img file="00000055.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-цианобензоат
2,12
***
12
112
<img file="00000056.jpg" he="38" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-цианобензоат
2,14
***
13
113
<img file="00000057.jpg" he="35" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3,4-диметилбензоат
2,34
***
14
114
<img file="00000058.jpg" he="35" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2,4-диметилбензоат
2,37
***
15
115
<img file="00000059.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-этилбензоат
2,36
***
16
116
<img file="00000060.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метоксибензоат
2,17
***
17
117
<img file="00000061.jpg" he="18" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-метоксибензоат
2,19
***
18
118
<img file="00000062.jpg" he="35" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-4-метилбензоат
2,25
***
19
119
<img file="00000063.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-фтор-2-метилбензоат
2,31
***
20
120
<img file="00000064.jpg" he="32" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-фтор-2-метилбензоат
2,31
***
21
121
<img file="00000065.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-фтор-2-метилбензоат
2,31
***
22
122
<img file="00000066.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлорбензоат
2,32
***
23
123
<img file="00000067.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3,4-дифторбензоат
2,26
***
24
124
<img file="00000068.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2,3-дифторбензоат
2,21
***
25
125
<img file="00000069.jpg" he="32" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2,5-дифторбензоат
2,20
***
26
126
<img file="00000070.jpg" he="32" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2,6-дифторбензоат
2,17
***
27
127
<img file="00000071.jpg" he="38" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-ацетилбензоат
2,13
***
28
128
<img file="00000072.jpg" he="35" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-ацетилбензоат
2,11
***
29
129
<img file="00000073.jpg" he="34" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-циано-5-фторбензоат
2,19
***
30
130
<img file="00000074.jpg" he="36" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-циано-4-фторбензоат
2,18
***
31
131
<img file="00000075.jpg" he="33" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-циано-2-фторбензоат
2,12
***
32
132
<img file="00000076.jpg" he="39" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-циано-3-фторбензоат
2,20
***
33
133
<img file="00000077.jpg" he="37" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метокси-3-метилбензоат
2,28
***
34
134
<img file="00000078.jpg" he="35" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метокси-4-метилбензоат
2,16
***
35
135
<img file="00000079.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-фтор-4-метоксибензоат
2,20
***
36
136
<img file="00000080.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-фтор-3-метоксибензоат
2,22
***
37
137
<img file="00000081.jpg" he="34" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-5-метоксибензоат
2,19
***
38
138
<img file="00000082.jpg" he="37" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-4-метоксибензоат
2,19
***
39
139
<img file="00000083.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-3-метоксибензоат
2,15
***
40
140
<img file="00000084.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-фтор-2-метоксибензоат
2,14
***
41
141
<img file="00000085.jpg" he="32" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-6-метоксибензоат
2,14
***
42
142
<img file="00000086.jpg" he="35" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-4-метилбензоат
2,33
***
43
143
<img file="00000087.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-2-метилбензоат
2,43
***
44
144
<img file="00000088.jpg" he="32" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-хлор-2-метилбензоат
2,41
***
45
145
<img file="00000089.jpg" he="38" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(дифторметил)бензоат
2,24
***
46
146
<img file="00000090.jpg" he="32" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-5-фторбензоат
2,27
***
47
147
<img file="00000091.jpg" he="34" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-5-фторбензоат
2,37
***
48
148
<img file="00000092.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-3-фторбензоат
2,36
***
49
149
<img file="00000093.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-3-фторбензоат
2,26
***
50
150
<img file="00000094.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-2-фторбензоат
2,29
***
51
151
<img file="00000095.jpg" he="32" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-хлор-2-фторбензоат
2,29
***
52
152
<img file="00000096.jpg" he="32" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-6-фторбензоат
2,25
***
53
153
<img file="00000097.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-2-фторбензоат
2,31
***
54
154
<img file="00000098.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-4-фторбензоат
2,34
***
55
155
<img file="00000099.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-3-метоксибензоат
2,32
***
56
156
<img file="00000100.jpg" he="34" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-5-метоксибензоат
2,26
***
57
157
<img file="00000101.jpg" he="32" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-3-метоксибензоат
2,19
***
58
158
<img file="00000102.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-4-метоксибензоат
2,27
***
59
159
<img file="00000103.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-2-метоксибензоат
2,28
***
60
160
<img file="00000104.jpg" he="32" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-хлор-2-метоксибензоат
2,22
***
61
161
<img file="00000105.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-2-метоксибензоат
2,24
***
62
162
<img file="00000106.jpg" he="39" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(трифторметил)бензоат
2,37
***
63
163
<img file="00000107.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-метилсульфонилбензоат
2,00
***
64
164
<img file="00000108.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилсульфонилбензоат
2,00
***
65
165
<img file="00000109.jpg" he="18" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-сульфамоилбензоат
1,93
***
66
166
<img file="00000110.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-сульфамоилбензоат
1,93
***
67
167
<img file="00000111.jpg" he="32" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метил-5-(трифторметил)бензоат
2,44
***
68
168
<img file="00000112.jpg" he="32" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метил-3-(трифторметил)бензоат
2,43
***
69
169
<img file="00000113.jpg" he="35" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-фтор-3-(трифторметил)бензоат
2,39
***
70
170
<img file="00000114.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-4-(трифторметил)бензоат
2,37
***
71
171
<img file="00000115.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-фтор-2-(трифторметил)бензоат
2,32
***
72
172
<img file="00000116.jpg" he="34" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-фтор-5-(трифторметил)бензоат
2,41
***
73
173
<img file="00000117.jpg" he="32" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-5-(трифторметил)бензоат
2,34
***
74
174
<img file="00000118.jpg" he="32" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-фтор-2-(трифторметил)бензоат
2,32
***
75
175
<img file="00000119.jpg" he="36" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-фтор-4-(трифторметил)бензоат
2,41
***
76
176
<img file="00000120.jpg" he="35" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-этилсульфонилбензоат
2,07
***
77
177
<img file="00000121.jpg" he="40" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-этилсульфонилбензоат
2,08
***
78
178
<img file="00000122.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(метилсульфамоил)бензоат
2,02
***
79
179
<img file="00000123.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метокси-3-(трифторметил)бензоат
2,34
***
80
180
<img file="00000124.jpg" he="36" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-метокси-2-(трифторметил)бензоат
2,31
***
81
181
<img file="00000125.jpg" he="36" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метокси-2-(трифторметил)бензоат
2,32
***
82
182
<img file="00000126.jpg" he="36" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-метокси-5-(трифторметил)бензоат
2,41
***
83
183
<img file="00000127.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-метокси-4-(трифторметил)бензоат
2,39
***
84
184
<img file="00000128.jpg" he="36" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-2-(трифторметил)бензоат
2,43
***
85
185
<img file="00000129.jpg" he="32" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-3-(трифторметил)бензоат
2,38
***
86
186
<img file="00000130.jpg" he="36" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-4-(трифторметил)бензоат
2,48
***
87
187
<img file="00000131.jpg" he="32" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-хлор-2-(трифторметил)бензоат
2,41
***
88
188
<img file="00000132.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-4-(трифторметил)бензоат
2,43
***
89
189
<img file="00000133.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-3-(трифторметил)бензоат
2,47
***
90
190
<img file="00000134.jpg" he="34" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-5-(трифторметил)бензоат
2,50
***
91
191
<img file="00000135.jpg" he="32" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-5-(трифторметил)бензоат
2,41
***
92
192
<img file="00000136.jpg" he="35" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-изопропилсульфонилбензоат
2,13
***
93
193
<img file="00000137.jpg" he="39" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-изопропилсульфонилбензоат
2,14
***
94
194
<img file="00000138.jpg" he="39" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-циклопентилсульфонилбензоат
2,25
***
95
195
<img file="00000139.jpg" he="35" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоат
2,21
***
96
196
<img file="00000140.jpg" he="39" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоат
2,22
***
97
197
<img file="00000141.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2,4-бис(трифторметил)бензоат
2,46
***
98
198
<img file="00000142.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3,4-бис(трифторметил)бензоат
2,50
***
99
199
<img file="00000143.jpg" he="43" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-морфолиносульфонилбензоат
2,12
***
100
200
<img file="00000144.jpg" he="45" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-морфолиносульфонилбензоат
2,14
***
101
201
<img file="00000145.jpg" he="48" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоат
2,02
***
102
202
<img file="00000146.jpg" he="50" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоат
2,04
***
Пример получения 40 (Соединение 203)
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-формилбензоат
К раствору 1-этил-3-(3-гидроксипропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-она (200 мг, 0,651 ммоль) в MeCN (1,0 мл) добавляют 4-формилбензойную кислоту (117 мг, 0,781 ммоль), ЭДАК (150 мг, 0,781 ммоль) и ДМАП (24 мг, 0,195 ммоль). Смесь перемешивают в течение 90 минут при КТ, затем выпаривают досуха под вакуумом. Основная преп-ВЭЖХ очистка дает указанное в заголовке соединение.
Пример 103 (Соединение 204)
4-[3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропоксикарбонил]бензойная кислота
Реагент Джонса (2,5 мл) при 0°C добавляют к перемешиваемому раствору 3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-формилбензоата (130 мг, 0,296 ммоль) в ацетоне:воде (2:1, 30 мл). Раствор доводят до комнатной температуры в течение ночи, затем добавляют изопропанол (2,5 мл). Полученную смесь перемешивают в течение еще 30 мин, разбавляют водой (10 мл) и три раза экстрагируют ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (50 мл) и концентрируют в вакууме. Основная преп-ВЭЖХ очистка дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H ЯМР (ДМСО-d) δ: 8,03 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,92 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 4,32-4,26 (м, 4H), 3,58-3,49 (м, 4H), 2,88 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,66 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,46 (с, 2H), 2,03 (п, J=6,7 Гц, 2H), 1,36 (т, J=5,5 Гц, 4H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Время удержания (XE Metode 7 CM): 2,00 минуты.
Определено “M+1”-масс: 456,21.
Примеры 104-111 в таблице 3 получают взаимодействием Соединения 204 как описано в Общей методике 2 с подходящим амином:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
104
205
<img file="00000149.jpg" he="38" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-карбамоилбензоат
1,86
***
105
206
<img file="00000150.jpg" he="40" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(метилкарбамоил)бензоат
1,90
***
106
207
<img file="00000151.jpg" he="40" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(диметилкарбамоил)бензоат
1,95
***
107
208
<img file="00000152.jpg" he="41" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(пирролидин-1-карбонил)бензоат
2,02
***
108
209
<img file="00000153.jpg" he="42" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(пиперидин-1-карбонил)бензоат
2,13
***
109
210
<img file="00000154.jpg" he="42" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(морфолин-4-карбонил)бензоат
1,94
***
110
211
<img file="00000155.jpg" he="44" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоат
1,73
***
111
212
<img file="00000156.jpg" he="47" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоат
1,87
***
Пример получения 41 (Соединение 213)
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-формилбензоат
К раствору 1-этил-3-(3-гидроксипропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-она (200 мг, 0,651 ммоль) в MeCN (5,0 мл) добавляют 3-формилбензойную кислоту (117 мг, 0,781 ммоль), ЭДАК (150 мг, 0,781 ммоль) и ДМАП (24 мг, 0,195 ммоль). Смесь перемешивают в течение 90 минут при КТ, затем выпаривают досуха под вакуумом. Основная преп-ВЭЖХ очистка дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Пример 112 (Соединение 214)
3-[3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропоксикарбонил]бензойная кислота
2
4
Реагент Джонса (3,0 мл) при 0°C добавляют к перемешиваемому раствору 3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-формилбензоата (154 мг, 0,350 ммоль) в ацетоне:воде (2:1, 37,5 мл). Раствор доводят до комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют изопропанол (3,0 мл). Полученную смесь перемешивают в течение еще 30 мин, разбавляют водой (50 мл) и три раза экстрагируют ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Основная преп-ВЭЖХ очистка дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
1
6
H ЯМР (ДМСО-d) δ: 8,47 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,10 (дт, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,03 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,89 (дт, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,34-4,26 (м, 4H), 3,58-3,48 (м, 4H), 2,88 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,66 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,45 (с, 2H), 2,07-2,00 (м, 2H), 1,40-1,31 (м, 4H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Время удержания (XE Metode 7 CM): 2,00 минут.
Определено “M+1”-масс: 456,21.
Примеры 113-120 в таблице 4 получают взаимодействием Соединения 214 как описано в Общей методике 2 с подходящим амином:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
113
215
<img file="00000159.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-карбамоилбензоат
1,86
***
114
216
<img file="00000160.jpg" he="38" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(метилкарбамоил)бензоат
1,91
***
115
217
<img file="00000161.jpg" he="38" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(диметилкарбамоил)бензоат
1,95
***
116
218
<img file="00000162.jpg" he="41" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(пирролидин-1-карбонил)бензоат
2,02
***
117
219
<img file="00000163.jpg" he="42" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(пиперидин-1-карбонил)бензоат
2,13
***
118
220
<img file="00000164.jpg" he="43" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(морфолин-4-карбонил)бензоат
1,94
***
119
221
<img file="00000165.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоат
1,73
***
120
222
<img file="00000166.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоат
1,87
***
Примеры 121-133, показанные в таблице 5, получают взаимодействием Соединения 012, как описано в Общей методике 1, с подходящей кислотой:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
121
223
<img file="00000167.jpg" he="30" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 2-метилпропаноат
2,15
***
122
224
<img file="00000168.jpg" he="30" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил циклопентанкарбоксилат
2,29
***
123
225
<img file="00000169.jpg" he="31" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-метилбензоат
2,34
***
124
226
<img file="00000170.jpg" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-фторбензоат
2,28
***
125
227
<img file="00000171.jpg" he="33" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-метоксибензоат
2,25
***
126
228
<img file="00000172.jpg" he="33" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-ацетилбензоат
2,18
***
127
229
<img file="00000173.jpg" he="34" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-карбамоилбензоат
1,91
***
128
230
<img file="00000174.jpg" he="34" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-(метилкарбамоил)бензоат
1,96
***
129
231
<img file="00000175.jpg" he="35" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-(диметилкарбамоил)бензоат
2,01
***
130
232
<img file="00000176.jpg" he="33" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-метилсульфонилбензоат
2,07
***
131
233
<img file="00000177.jpg" he="34" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-(метилсульфамоил)бензоат
2,09
***
132
234
<img file="00000178.jpg" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-(диметилсульфамоил)бензоат
2,21
***
133
235
<img file="00000179.jpg" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-(морфолин-4-карбонил)бензоат
2,00
***
Примеры 134-136, показанные в таблице 6, получают взаимодействием Соединения 016, как описано в Общей методике 1 с подходящей кислотой:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
134
236
<img file="00000180.jpg" he="26" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)этил циклопентанкарбоксилат
2,15
***
135
237
<img file="00000181.jpg" he="27" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)этил 4-метилбензоат
2,22
***
136
238
<img file="00000182.jpg" he="30" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)этил 4-метилсульфонилбензоат
1,96
***
Примеры 137-167, показанные в таблице 7, получают взаимодействием Соединения 028, как описано в Общей методике 1 с подходящей кислотой:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
137
239
<img file="00000183.jpg" he="31" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-метоксипропаноат
1,97
***
138
240
<img file="00000184.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-гидроксициклобутанкарбоксилат
1,86
***
139
241
<img file="00000185.jpg" he="31" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-метилсульфанилпропаноат
2,13
***
140
242
<img file="00000186.jpg" he="35" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-метилбензоат
2,35
***
141
243
<img file="00000187.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метилбензоат
2,36
***
142
244
<img file="00000188.jpg" he="33" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-метилбензоат
2,35
***
143
245
<img file="00000189.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-фторбензоат
2,3
***
144
246
<img file="00000190.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-фторбензоат
2,24
***
145
247
<img file="00000191.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-фторбензоат
2,29
***
146
248
<img file="00000192.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-гидроксициклогексанкарбоксилат
1,91
***
147
249
<img file="00000193.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-гидроксициклогексанкарбоксилат
1,95
***
148
250
<img file="00000194.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-этилбензоат
2,45
***
149
251
<img file="00000195.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-метоксибензоат
2,26
***
150
252
<img file="00000196.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-метоксибензоат
2,28
***
151
253
<img file="00000197.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метоксибензоат
2,17
***
152
254
<img file="00000198.jpg" he="34" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-метилсульфонилпропаноат
1,86
***
153
255
<img file="00000199.jpg" he="38" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-ацетилбензоат
2,19
***
154
256
<img file="00000200.jpg" he="35" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-ацетилбензоат
2,18
***
155
257
<img file="00000201.jpg" he="39" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-метилсульфонилбензоат
2,08
***
156
258
<img file="00000202.jpg" he="35" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-этилсульфонилбензоат
2,13
***
157
259
<img file="00000203.jpg" he="40" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-этилсульфонилбензоат
2,14
***
158
260
<img file="00000204.jpg" he="40" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(метилсульфамоил)бензоат
2,1
***
159
261
<img file="00000205.jpg" he="40" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-изопропилсульфонилбензоат
2,19
***
160
262
<img file="00000206.jpg" he="40" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-изопропилсульфонилбензоат
2,21
***
161
263
<img file="00000207.jpg" he="40" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(диметилсульфамоил)бензоат
2,22
***
162
264
<img file="00000208.jpg" he="39" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-циклопентилсульфонилбензоат
2,31
***
163
265
<img file="00000209.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоат
2,27
***
164
266
<img file="00000210.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-морфолиносульфонилбензоат
2,18
***
165
267
<img file="00000211.jpg" he="42" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-морфолиносульфонилбензоат
2,2
***
166
268
<img file="00000212.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоат
2,07
***
167
269
<img file="00000213.jpg" he="47" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоат
2,09
***
Пример 168 (Соединение 270)
4-[(2R)-3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метил-пропокси]карбонилбензойная кислота
4-[(2R)-3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропокси]карбонилбензойную кислоту получают по методике, такой как описана для 4-[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропоксикарбонил]бензойной кислоты, где 1-этил-3-(3-гидроксипропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он заменяется 1-этил-3-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-оном.
1
6
H ЯМР (ДМСО-d) δ: 8,01 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,15 (дд, J=6,0, 2,6 Гц, 2H), 3,60-3,47 (м, 4H), 2,87 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,74-2,62 (м, 2H), 2,47-2,42 (м, 2H), 2,31-2,19 (м, 1H), 1,41-1,30 (м, 4H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,7 Гц, 3H).
Время удержания (XE Metode 7 CM): 2,04 минут.
Определено “M+1”-масс: 470,23.
Примеры 169-176 из таблицы 8 получают взаимодействием Соединения 270 как описано в Общей методике 2, с подходящим амином:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
169
271
<img file="00000215.jpg" he="38" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-карбамоилбензоат
1,92
***
170
272
<img file="00000216.jpg" he="39" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(метилкарбамоил)бензоат
1,97
***
171
273
<img file="00000217.jpg" he="39" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(диметилкарбамоил)бензоат
2,01
***
172
274
<img file="00000218.jpg" he="39" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(пирролидин-1-карбонил)бензоат
2,09
***
173
275
<img file="00000219.jpg" he="40" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(пиперидин-1-карбонил)бензоат
2,20
***
174
276
<img file="00000220.jpg" he="40" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(морфолин-4-карбонил)бензоат
2,01
***
175
277
<img file="00000221.jpg" he="40" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоат
1,78
***
176
278
<img file="00000222.jpg" he="43" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоат
1,93
***
Пример 177 (Соединение 279)
3-[(2R)-3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропокси]карбонилбензойная кислота
3-[(2R)-3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метил-пропокси]карбонилбензойную кислоту получают по методике, такой как описана для 3-[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропоксикарбонил]бензойной кислоты, где 1-этил-3-(3-гидроксипропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он заменяется 1-этил-3-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-оном.
1
6
H ЯМР (ДМСО-d) δ: 8,47 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,09 (дт, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,01 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,89 (дт, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,24-4,09 (м, 2H), 3,58-3,50 (м, 4H), 2,87 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,75-2,60 (м, 2H), 2,44 (с, 2H), 2,33-2,17 (м, 1H), 1,35 (кв, J=5,6 Гц, 4H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3H).
Время удержания (XE Metode 7 CM): 2,04 минут.
Определено “M+1”-масс: 470,23.
Примеры 178-185 из таблицы 9 получают взаимодействием Соединения 279, как описано в Общей методике 2, с подходящим амином:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
178
280
<img file="00000224.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-карбамоилбензоат
1,92
***
179
281
<img file="00000225.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(метилкарбамоил)бензоат
1,97
***
180
282
<img file="00000226.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(диметилкарбамоил)бензоат
2,01
***
181
283
<img file="00000227.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(пирролидин-1-карбонил)бензоат
2,09
***
182
284
<img file="00000228.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(пиперидин-1-карбонил)бензоат
2,20
***
183
285
<img file="00000229.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(морфолин-4-карбонил)бензоат
2,00
***
184
286
<img file="00000230.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоат
1,78
***
185
287
<img file="00000231.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоат
1,92
***
Примеры 186-216, показанные в таблице 10. получают взаимодействием Соединения 040, как описано в Общей методике 1, с подходящей кислотой:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
186
288
<img file="00000232.jpg" he="31" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метоксипропаноат
2,07
***
187
289
<img file="00000233.jpg" he="31" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метилсульфанилпропаноат
2,23
***
188
290
<img file="00000234.jpg" he="35" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-метилбензоат
2,46
***
189
291
<img file="00000235.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилбензоат
2,47
***
190
292
<img file="00000236.jpg" he="33" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метилбензоат
2,46
***
191
293
<img file="00000237.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-фторбензоат
2,41
***
192
294
<img file="00000238.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-фторбензоат
2,39
***
193
295
<img file="00000239.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-фторбензоат
2,35
***
194
296
<img file="00000240.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-гидроксициклогексанкарбоксилат
1,98
***
195
297
<img file="00000241.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-этилбензоат
2,56
***
196
298
<img file="00000242.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметил-пропил] 3-метоксибензоата
2,38
***
197
299
<img file="00000243.jpg" he="36" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-метоксибензоат
2,35
***
198
300
<img file="00000244.jpg" he="32" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метоксибензоат
2,27
***
199
301
<img file="00000245.jpg" he="34" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метилсульфонилпропаноат
1,94
***
200
302
<img file="00000246.jpg" he="37" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-ацетилбензоат
2,29
***
201
303
<img file="00000247.jpg" he="35" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-ацетилбензоат
2,28
***
202
304
<img file="00000248.jpg" he="39" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-метилсульфонилбензоат
2,17
***
203
305
<img file="00000249.jpg" he="39" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-этилсульфонилбензоат
2,23
***
204
306
<img file="00000250.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-этилсульфонилбензоат
2,21
***
205
307
<img file="00000251.jpg" he="39" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(метилсульфамоил)бензоат
2,18
***
206
308
<img file="00000252.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-изопропилсульфонилбензоат
2,28
***
207
309
<img file="00000253.jpg" he="41" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-изопропилсульфонилбензоат
2,30
***
208
310
<img file="00000254.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(диметилсульфамоил)бензоат
2,31
***
209
311
<img file="00000255.jpg" he="43" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-циклопентилсульфонилбензоат
2,40
***
210
312
<img file="00000256.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоат
2,36
***
211
313
<img file="00000257.jpg" he="43" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоат
2,38
***
212
314
<img file="00000258.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-морфолиносульфонилбензоат
2,27
***
213
315
<img file="00000259.jpg" he="45" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-морфолиносульфонилбензоат
2,29
***
214
316
<img file="00000260.jpg" he="42" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-[бензил(метил)сульфамоил]бензоат
2,57
***
215
317
<img file="00000261.jpg" he="37" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоат
2,15
***
216
318
<img file="00000262.jpg" he="45" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоат
2,17
***
Пример 217 (Соединение 319)
4-[3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропокси]карбонилбензойная кислота
4-[3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропокси]карбонилбензойную кислоту получают по методике, такой как описана для 4-[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропоксикарбонил]бензойной кислоты, где 1-этил-3-(3-гидроксипропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он заменяется 1-этил-3-(3-гидрокси-2,2-диметил-пропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-оном.
1
6
H ЯМР (ДМСО-d) δ: 8,04 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,03 (с, 2H), 3,54-3,49 (м, 4H), 2,85 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,58 (с, 2H), 2,43 (с, 2H), 1,35-1,30 (м, 4H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,03 (с, 6H).
Время удержания (XE Metode 7 CM): 2,12 минут.
Определено “M+1”-масс: 484,24.
Примеры 218-225 из таблицы 11 получают взаимодействием Соединения 319, как описано в Общей методике 2, с подходящим амином:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
218
320
<img file="00000264.jpg" he="38" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-карбамоилбензоат
1,99
***
219
321
<img file="00000265.jpg" he="40" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(метилкарбамоил)бензоат
2,05
***
220
322
<img file="00000266.jpg" he="40" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(диметилкарбамоил)бензоат
2,10
***
221
323
<img file="00000267.jpg" he="41" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(пирролидин-1-карбонил)бензоат
2,18
***
222
324
<img file="00000268.jpg" he="42" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(пиперидин-1-карбонил)бензоат
2,29
***
223
325
<img file="00000269.jpg" he="42" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(морфолин-4-карбонил)бензоат
2,09
***
224
326
<img file="00000270.jpg" he="44" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоат
1,83
***
225
327
<img file="00000271.jpg" he="47" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоат
1,99
***
Пример 226 (Соединение 328)
3-[3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропокси]карбонилбензойная кислота
3-[3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропокси]карбонилбензойную кислоту получают по методике, такой как описана для 3-[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропоксикарбонил]бензойной кислоты, где 1-этил-3-(3-гидроксипропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-он заменяется 1-этил-3-(3-гидрокси-2,2-диметил-пропил)спиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-8-оном.
1
6
H ЯМР (ДМСО-d) δ: 8,51 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,13 (дт, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,03 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,00 (дт, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,52 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,30 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,04 (с, 2H), 3,52-3,47 (м, 4H), 2,85 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,58 (с, 2H), 2,43 (с, 2H), 1,35-1,30 (м, 4H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,03 (с, 6H).
Время удержания (XE Metode 7 CM): 2,13 минут.
Определено “M+1”-масс: 484,24.
Примеры 227-234 в таблице 12 получают взаимодействием Соединения 328, как описано в Общей методике 2, с подходящим амином:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
227
329
<img file="00000273.jpg" he="35" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-карбамоилбензоат
1,99
***
228
330
<img file="00000274.jpg" he="36" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(метилкарбамоил)бензоат
2,05
***
229
331
<img file="00000275.jpg" he="36" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(диметилкарбамоил)бензоат
2,09
***
230
332
<img file="00000276.jpg" he="39" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(пирролидин-1-карбонил)бензоат
2,17
***
231
333
<img file="00000277.jpg" he="40" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(пиперидин-1-карбонил)бензоат
2,29
***
232
334
<img file="00000278.jpg" he="41" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(морфолин-4-карбонил)бензоат
2,08
***
233
335
<img file="00000279.jpg" he="43" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоат
1,83
***
234
336
<img file="00000280.jpg" he="45" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоат
1,99
***
Примеры 235-264, показанные в таблице 13, получают взаимодействием Соединения 008, как описано в Общей методике 1, с подходящей кислотой:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
235
337
<img file="00000281.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил оксазол-4-карбоксилат
1,83
***
236
338
<img file="00000282.jpg" he="31" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил тетрагидрофуран-3-карбоксилат
1,89
***
237
339
<img file="00000283.jpg" he="34" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-метилпиразол-3-карбоксилат
1,85
***
238
340
<img file="00000284.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-метилпиразол-4-карбоксилат
1,85
***
239
341
<img file="00000285.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-метилимидазол-4-карбоксилат
1,73
***
240
342
<img file="00000286.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилоксазол-4-карбоксилат
1,87
***
241
343
<img file="00000287.jpg" he="33" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилоксазол-5-карбоксилат
1,89
***
242
344
<img file="00000288.jpg" he="31" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил изотиазол-5-карбоксилат
2,03
***
243
345
<img file="00000289.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил изотиазол-4-карбоксилат
1,98
***
244
346
<img file="00000290.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил тиазол-4-карбоксилат
1,85
***
245
347
<img file="00000291.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил тиазол-5-карбоксилат
1,92
***
246
348
<img file="00000292.jpg" he="33" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил тетрагидропиран-4-карбоксилат
1,92
***
247
349
<img file="00000293.jpg" he="35" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилпиримидин-5-карбоксилат
1,87
***
248
350
<img file="00000294.jpg" he="36" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-этилпиразол-3-карбоксилат
1,92
***
249
351
<img file="00000295.jpg" he="34" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат
1,89
***
250
352
<img file="00000296.jpg" he="36" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-этилпиразол-4-карбоксилат
1,92
***
251
353
<img file="00000297.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-этилоксазол-4-карбоксилат
1,96
***
252
354
<img file="00000298.jpg" he="36" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-ацетилазетидин-3-карбоксилат
1,76
**
253
355
<img file="00000299.jpg" he="33" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-метилизотиазол-5-карбоксилат
2,1
***
254
356
<img file="00000300.jpg" he="33" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилтиазол-4-карбоксилат
1,91
***
255
357
<img file="00000301.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилтиазол-5-карбоксилат
1,97
***
256
358
<img file="00000302.jpg" he="35" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-метилпиперидин-4-карбоксилат
1,64
**
257
359
<img file="00000303.jpg" he="33" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил тетрагидротиопиран-4-карбоксилат
2,14
***
258
360
<img file="00000304.jpg" he="33" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2,6-диметилпиридин-4-карбоксилат
1,88
***
259
361
<img file="00000305.jpg" he="34" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-этил-1-метилпиразол-3-карбоксилат
1,98
***
260
362
<img file="00000306.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-этилтиазол-4-карбоксилат
2,01
***
261
363
<img file="00000307.jpg" he="38" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат
1,84
***
262
364
<img file="00000308.jpg" he="36" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1,1-диоксотиан-4-карбоксилат
1,84
***
263
365
<img file="00000309.jpg" he="38" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил] 1-метоксикарбонилпиперидин-4-карбоксилат
1,99
***
264
366
<img file="00000310.jpg" he="40" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилат
1,92
***
Примеры 265-274, показанные в таблице 14, получают взаимодействием Соединения 012, как описано в Общей методике 1, с подходящей кислотой:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
265
367
<img file="00000311.jpg" he="30" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил тетрагидрофуран-3-карбоксилат
1,95
***
266
368
<img file="00000312.jpg" he="33" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 2-метилоксазол-4-карбоксилат
1,93
***
267
369
<img file="00000313.jpg" he="33" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 2-метилоксазол-5-карбоксилат
1,96
***
268
370
<img file="00000314.jpg" he="31" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил изотиазол-4-карбоксилат
2,05
***
269
371
<img file="00000315.jpg" he="31" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил тиазол-4-карбоксилат
1,91
***
270
372
<img file="00000316.jpg" he="31" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил тетрагидропиран-4-карбоксилат
1,99
***
271
373
<img file="00000317.jpg" he="32" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 2-метилпиримидин-5-карбоксилат
1,94
***
272
374
<img file="00000318.jpg" he="33" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат
1,95
***
273
375
<img file="00000319.jpg" he="34" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 2,6-диметилпиридин-4-карбоксилат
1,95
***
274
376
<img file="00000320.jpg" he="34" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат
1,89
***
Примеры 275 и 276, показанные в таблице 15, получают взаимодействием Соединения 016, как описано в Общей методике 1, с подходящей кислотой:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
275
377
<img file="00000321.jpg" he="31" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)этил изотиазол-4-карбоксилат
1,93
***
276
378
<img file="00000322.jpg" he="27" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)этил тетрагидропиран-4-карбоксилат
1,86
**
Примеры 277-296, показанные в таблице 16, получают взаимодействием Соединения 028, как описано в Общей методике 1, с подходящей кислотой:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
277
379
<img file="00000323.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] оксазол-4-карбоксилат
1,90
***
278
380
<img file="00000324.jpg" he="34" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-метилпиразол-3-карбоксилат
1,91
***
279
381
<img file="00000325.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-метилпиразол-4-карбоксилат
1,92
***
280
382
<img file="00000326.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-метилимидазол-4-карбоксилат
1,79
***
281
383
<img file="00000327.jpg" he="31" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метилоксазол-4-карбоксилат
1,94
***
282
384
<img file="00000328.jpg" he="33" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метилоксазол-5-карбоксилат
1,97
***
283
385
<img file="00000329.jpg" he="31" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] изотиазол-5-карбоксилат
2,12
***
284
386
<img file="00000330.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] изотиазол-4-карбоксилат
2,06
***
285
387
<img file="00000331.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] тиазол-4-карбоксилат
1,92
***
286
388
<img file="00000332.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] тиазол-5-карбоксилат
2,00
***
287
389
<img file="00000333.jpg" he="33" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] тетрагидропиран-4-карбоксилат
2,00
***
288
390
<img file="00000334.jpg" he="35" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метилпиримидин-5-карбоксилат
1,94
***
289
391
<img file="00000335.jpg" he="34" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат
1,96
***
290
392
<img file="00000336.jpg" he="33" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метилтиазол-4-карбоксилат
1,98
***
291
393
<img file="00000337.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метилтиазол-5-карбоксилат
2,05
***
292
394
<img file="00000338.jpg" he="35" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-метилпиперидин-4-карбоксилат
1,69
**
293
395
<img file="00000339.jpg" he="33" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2,6-диметилпиридин-4-карбоксилат
1,97
***
294
396
<img file="00000340.jpg" he="38" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат
1,90
***
295
397
<img file="00000341.jpg" he="39" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-метоксикарбонилпиперидин-4-карбоксилат
2,06
***
296
398
<img file="00000342.jpg" he="39" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилат
1,99
***
Примеры 297-316, показанные в таблице 17, получают взаимодействием Соединения 040, как описано в Общей методике 1, с подходящей кислотой:
Пр.
Соед
Структура
Наименование IUPAC
ВЭЖХ Ву (мин)
ФДЭ4 IC<sub>50</sub> интервал
297
399
<img file="00000343.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] оксазол-4-карбоксилат
1,98
***
298
400
<img file="00000344.jpg" he="34" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-метилпиразол-3-карбоксилат
2,00
***
299
401
<img file="00000345.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-метилпиразол-4-карбоксилат
2,00
***
300
402
<img file="00000346.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-метилимидазол-4-карбоксилат
1,85
***
301
403
<img file="00000347.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилоксазол-4-карбоксилат
2,03
***
302
404
<img file="00000348.jpg" he="33" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилоксазол-5-карбоксилат
2,06
***
303
405
<img file="00000349.jpg" he="31" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] изотиазол-5-карбоксилат
2,23
***
304
406
<img file="00000350.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] изотиазол-4-карбоксилат
2,16
***
305
407
<img file="00000351.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] тиазол-4-карбоксилат
2,01
***
306
408
<img file="00000352.jpg" he="32" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] тиазол-5-карбоксилат
2,09
***
307
409
<img file="00000353.jpg" he="33" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] тетрагидропиран-4-карбоксилат
2,10
***
308
410
<img file="00000354.jpg" he="35" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилпиримидин-5-карбоксилат
2,04
***
309
411
<img file="00000355.jpg" he="34" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилат
2,05
***
310
412
<img file="00000356.jpg" he="33" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилтиазол-4-карбоксилат
2,08
***
311
413
<img file="00000357.jpg" he="34" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилтиазол-5-карбоксилат
2,15
***
312
414
<img file="00000358.jpg" he="35" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-метилпиперидин-4-карбоксилат
1,74
**
313
415
<img file="00000359.jpg" he="33" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2,6-диметилпиридин-4-карбоксилат
2,08
***
314
416
<img file="00000360.jpg" he="38" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилат
1,97
***
315
417
<img file="00000361.jpg" he="38" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-метоксикарбонилперидин-4-карбоксилат
2,15
***
316
418
<img file="00000362.jpg" he="39" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилат
2,07
***
ПУНКТЫ
С учетом описания авторы данного изобретения, в частности, представляют:
Пункт 1. Соединение общей формулы (I)
где
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила;
2
3
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила; или
2
3
R и R могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, оксетанильное, тетрагидрофуранильное или тетрагидропиранильное кольцо;
n=0, 1 или 2;
5
Q выбирают из группы, состоящей из -O-C(O)-R;
5
1
6
3
7
6
1
6
3
7
7
R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила, (4-7)-членного гетероциклоалкила, гетероарила и арила, где указанный гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R, и где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (4-7)-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R;
6
1
4
1
4
2
x
2
a
b
a
b
a
x
x
R состоит из галогена, циано, гидроксила, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R и -OR;
7
1
4
a
b
a
x
2
x
x
x
R состоит из галогена, гидроксила, (C-C)алкила, циано, оксо, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, S(O)R, -OR, -SR, арила и гетероарила;
x
1
6
3
6
R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила;
a
b
1
4
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила и фенил(C-C)алкила, или
a
b
1
4
x
R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединен, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или C(O)R; или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 2. Соединение по пункту 1, где
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила;
2
3
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила;
n=0, 1 или 2;
5
Q выбирают из группы, состоящей из -O-C(O)-R;
5
1
6
3
7
6
1
6
3
7
7
R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила, (4-7)-членного гетероциклоалкила, гетероарила и арила, где указанный гетероарил и арил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R, и где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (4-7)-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R;
6
1
4
1
4
2
x
2
a
b
a
b
a
x
x
R состоит из галогена, циано, гидроксила, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R и -OR;
7
1
4
a
b
a
x
2
x
x
x
R состоит из галогена, гидроксила, (C-C)алкила, циано, оксо, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, -S(O)R, -OR, -SR, арила и гетероарила;
x
1
6
3
6
R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила;
a
b
1
4
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила и фенил(C-C)алкила, или
a
b
1
4
x
R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R; или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 3. Соединение по пункту 1 или 2, где
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила;
2
3
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила;
n=0, 1 или 2;
5
Q выбирают из группы, состоящей из -O-C(O)-R;
5
1
6
3
7
6
1
6
3
7
7
R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила, (4-6)-членного гетероциклоалкила, (5-6)-членного гетероарила и фенила, где указанный (5-6)-членный гетероарил и фенил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R, и где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (4-6)-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R;
6
1
4
1
4
2
x
2
a
b
a
b
x
x
R состоит из галогена, циано, гидроксила, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, C(O)NRR, -C(O)R и -OR;
7
1
4
a
b
a
x
2
x
x
x
R состоит из галогена, гидроксил, (C-C)алкила, циано, оксо, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, -S(O)R, -OR, и -SR;
x
1
6
3
6
R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила;
a
b
1
4
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила и фенил(C-C)алкила, или
a
b
1
4
x
R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R; и
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 4. Соединение по пункту 1, где
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила;
2
3
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила; или
2
3
R и R могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, оксетанильное, тетрагидрофуранильное или тетрагидропиранильное кольцо;
n=0, 1 или 2;
5
Q выбирают из группы, состоящей из -O-C(O)-R;
5
1
6
3
7
6
1
6
3
7
7
R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила, (4-7)-членного гетероциклоалкила и арила, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R, и где указанный (C-C)алкил, (C-C)циклоалкил и (4-7)-членного гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R;
6
1
4
1
4
2
x
2
a
b
x
R состоит из галогена, циано, гидроксила, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, и -OR;
7
a
b
a
R состоит из галогена, гидроксила, циано, -C(O)NRR, -C(O)OR, арила и гетероарила;
x
1
6
R является (C-C)алкилом;
a
b
1
4
1
4
1
4
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила и фенил(C-C)алкила, или
a
b
1
4
R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом; или
его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
1
4
Пункт 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R и R оба являются водородом.
2
3
2
3
1
4
Пункт 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где один из R и R является водородом и другой из R и R является (C-C)алкилом.
2
3
Пункт 7. Соединение по любому из пунктов 1-5, где R и R оба являются водородом.
2
3
1
4
Пункт 8. Соединение по любому из пунктов 1-5, где R и R оба являются (C-C)алкилом.
2
3
Пункт 9. Соединение по пункту 8, где R и R оба являются метилом.
2
3
Пункт 10. Соединение по любому из пунктов 1-5, где R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, оксетанильное, тетрагидрофуранильное или тетрагидропиранильное кольцо.
Пункт 11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n равно 1.
Пункт 12. Соединение по любому из пунктов 1-10, где n равно 2.
Пункт 13. Соединение по любому из пунктов 1-10, где n равно 0.
5
1
6
Пункт 14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R является (C-C)алкилом.
5
3
6
Пункт 15. Соединение по любому из пунктов 1-13, где R является (C-C)циклоалкилом.
5
Пункт 16. Соединение по пункту 15, где R является циклопентилом.
5
6
Пункт 17. Соединение по любому из пунктов 1-13, где R является (4-7)-членным гетероциклоалкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R.
5
6
Пункт 18. Соединение по пункту 17, где R является (4-6)-членным гетероциклоалкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R.
5
6
Пункт 19. Соединение по пункту 18, где R выбирают из группы, состоящей из пиперидинила, тетрагидрофуранила, азетидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила и диоксотианила, все которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R.
5
Пункт 20. Соединение по пункту 19, где R является тетрагидрофуранилом.
5
Пункт 21. Соединение по пункту 19, где R является тетрагидропиранилом.
5
6
Пункт 22. Соединение по любому из пунктов 1-13, где R является гетероарилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R.
5
6
Пункт 23. Соединение по пункту 22, где R является (5-6)-членным гетероарилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R.
5
6
Пункт 24. Соединение по пункту 23, где R выбирают из группы, состоящей из имидазолила, пиразолила, оксазолила, пиримидинила, пиридила, изотиазолила и тиазолила, все которые необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R.
5
6
Пункт 25. Соединение по любому из пунктов 1-13а, где R является арилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R.
5
6
Пункт 26. Соединение по пункту 25, где R является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из R.
5
6
Пункт 27. Соединение по пункту 26, где R является фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из R.
5
6
Пункт 28. Соединение по пункту 26, где R является фенилом, замещенным двумя заместителями, независимо выбранными из R.
5
Пункт 29. Соединение по пункту 26, где R является фенилом.
6
1
4
1
4
1
4
Пункт 30. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R состоит из галогена, циано, гидроксила, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила и (C-C)алкилокси.
6
1
4
a
b
a
a
b
1
4
Пункт 31. Соединение по любому из пунктов 1-29, где R состоит из (C-C)алкила, -C(O)NRR и -C(O)OR, где все R, R независимо выбирают из водорода и (C-C)алкила.
6
2
x
Пункт 32. Соединение по любому из пунктов 1-29, где R является -S(O)R.
6
x
Пункт 33. Соединение по любому из пунктов 1-29, где R является –C(O)R.
6
a
b
Пункт 34. Соединение по любому из пунктов 1-29, где R является C(O)NRR.
6
2
a
b
Пункт 35. Соединение по любому из пунктов 1-29, где R является -S(O)NRR.
7
1
4
a
b
a
x
2
x
x
x
Пункт 36. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R состоит из галогена, гидроксила, (C-C)алкила, циано, оксо, -C(O)NRR, -C(O)OR, –C(O)R, -S(O)R, -OR и -SR.
x
1
4
Пункт 37. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R является (C-C)алкилом.
x
Пункт 38. Соединение по пункту 37, где R является метилом.
x
3
6
Пункт 39. Соединение по любому из пунктов 1-36, где R является (C-C)циклоалкилом.
a
b
1
4
Пункт 40. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила.
a
b
Пункт 41. Соединение по пункту 40, где R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и метила.
a
b
1
4
Пункт 42. Соединение по пункту 40, где R и R оба являются (C-C)алкилом.
a
b
Пункт 43. Соединение по пункту 42, где R и R оба являются метилом.
1
2
3
4
5
1
6
3
7
6
6
1
4
1
4
2
x
2
a
b
x
x
x
1
6
3
6
a
b
1
4
a
b
1
4
x
Пункт 44. Соединение по любому из пунктов 1-3 где все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила и арила, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R; R состоит из галогена, циано, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R.
1
2
3
4
5
6
6
1
4
1
4
2
x
2
a
b
x
x
x
1
6
3
6
a
b
1
4
a
b
1
4
x
Пункт 45. Соединение по пункту 44, где все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, R является фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из R; R состоит из галогена, циано, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R.
1
2
3
4
5
6
1
4
1
4
1
4
Пункт 46. Соединение по любому из пунктов 1-5, где все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, R является фенилом, необязательно замещенным одним или двумя R, которые выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, (C-C)алкила, гало(C-C)алкила и (C-C)алкилокси.
1
2
3
4
5
6
2
x
x
1
4
Пункт 47. Соединение по пункту 46, где все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, R является фенилом, R является -S(O)R и R является (C-C)алкилом.
1
2
3
4
5
6
2
a
b
a
b
1
4
Пункт 48. Соединение по пункту 46, где все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, R является фенилом, R является -S(O)NRR, и R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила.
1
2
3
4
5
a
b
a
b
1
4
a
b
1
4
x
x
1
6
Пункт 49. Соединение по любому из пунктов 1-3, где все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, R является фенилом, замещенным C(O)NRR; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R; R является (C-C)алкилом.
1
2
3
4
5
1
6
3
7
6
6
1
4
2
x
2
a
b
a
b
x
x
x
1
6
a
b
1
4
a
b
Пункт 50. Соединение по любому из пунктов 1-3, где все R, R, R, R являются водородом, n равно 2, R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила и арила, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R; R состоит из галогена, (C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, C(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из (C-C)алкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил.
1
2
3
5
3
7
6
6
1
4
2
x
x
1
6
Пункт 51. Соединение по любому из пунктов 1-3, где R, R, R являются водородом, n равно 0, R выбирают из группы, состоящей из (C-C)циклоалкила и фенила, где указанный фенил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R; R состоит из (C-C)алкила, -S(O)R; R является (C-C)алкилом.
1
4
2
3
2
3
1
4
5
1
6
3
7
6
1
6
3
7
7
6
1
4
2
x
2
a
b
x
x
7
x
x
2
x
x
1
6
3
6
a
b
1
4
a
b
1
4
x
Пункт 52. Соединение по любому из пунктов 1-3, где R и R оба являются водородом, один из R и R является водородом и другой из R и R является (C-C)алкилом, n равно 1; R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила и арила, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R, и где указанный (C-C)алкил и (C-C) необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R; R состоит из галогена, (C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из гидроксила, -OR, -SR, -S(O)R; R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R.
1
4
2
3
2
3
1
4
5
1
4
2
x
2
a
b
x
x
x
1
6
3
6
a
b
1
4
a
b
1
4
x
Пункт 53. Соединение по пункту 52, где R и R оба являются водородом, один из R и R является водородом и другой из R и R является (C-C)алкилом, n равно 1; R является фенилом, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, (C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R.
1
4
2
3
2
3
1
4
5
a
b
a
b
1
4
a
b
1
4
x
x
1
6
Пункт 54. Соединение по любому из пунктов 1-3, где R и R оба являются водородом, один из R и R является водородом и другой из R и R является (C-C)алкилом, n равно 1; R является фенилом, замещенным C(O)NRR; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R; R является (C-C)алкилом.
1
4
2
3
1
4
5
1
6
3
7
6
1
6
3
7
7
6
1
4
2
x
2
a
b
x
x
7
x
x
2
x
x
1
6
3
6
a
b
1
4
1
4
a
b
1
4
x
Пункт 55. Соединение по любому из пунктов 1-3, где R и R оба являются водородом, R и R оба являются (C-C)алкилом, n равно 1; R выбирают из группы, состоящей из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила и арила, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R, и где указанный (C-C)алкил и (C-C) необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R; R состоит из галогена, (C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из гидроксила, -OR, -SR, -S(O)R; R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила и фенил(C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R.
1
4
2
3
1
4
5
1
4
2
x
2
a
b
x
x
7
x
x
2
x
x
1
6
3
6
a
b
1
4
1
4
a
b
1
4
x
Пункт 56. Соединение по пункту 55, где R и R оба являются водородом, R и R оба являются (C-C)алкилом, n равно 1; R является фенилом, который необязательно замещен одним или более из галогена, (C-C)алкила, -S(O)R, -S(O)NRR, -C(O)R и -OR; R состоит из гидроксила, -OR, -SR, -S(O)R; R состоит из (C-C)алкила, (C-C)циклоалкила; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C-C)алкила и фенил(C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R.
1
4
2
3
1
4
5
a
b
a
b
1
4
a
b
1
4
x
x
1
6
Пункт 57. Соединение по любому из пунктов 1-3, где R и R оба являются водородом, R и R оба являются (C-C)алкилом, n равно 1; R является фенилом, замещенным C(O)NRR; R и R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C-C)алкила, или R и R могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-6-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C-C)алкилом или -C(O)R; R является (C-C)алкилом.
1
2
3
4
5
5
6
7
6
1
4
a
b
a
x
7
1
4
a
b
a
x
a
b
1
4
Пункт 58. Соединение по любому из пунктов 1-3, где все R, R, R, R являются водородом, n равно 1, Q является –O-C(O)-R; где R выбирают из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R, и где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R; R состоит из циано, (C-C)алкила, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R; R состоит из (C-C)алкила, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R; R, R независимо выбирают из водорода и (C-C)алкила.
1
2
3
4
5
5
6
7
6
1
4
a
7
1
4
a
a
1
4
Пункт 59. Соединение по любому из пунктов 1-3, где все R, R, R, R являются водородом, n равно 2, Q является –O-C(O)-R; где R выбирают из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R, и где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R; R состоит из (C-C)алкила, -C(O)R, R состоит из (C-C)алкила, -C(O)R; R является (C-C)алкилом.
1
2
3
5
5
Пункт 60. Соединение по любому из пунктов 1-3, где все R, R, R являются водородом, n равно 0, Q выбирают из группы, состоящей из –O-C(O)-R, где R выбирают из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила.
1
4
2
3
2
3
1
4
5
5
6
7
6
1
4
a
b
a
x
7
1
4
a
b
a
x
a
b
1
4
Пункт 61. Соединение по любому из пунктов 1-3, где R и R оба являются водородом, один из R и R является водородом и другой из R и R является (C-C)алкилом; n равно 1, Q является –O-C(O)-R, где R выбирают из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R, и где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R; R состоит из (C-C)алкила, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R; R состоит из (C-C)алкила, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R, R, R независимо выбирают из водорода и (C-C)алкила.
1
4
2
3
1
4
5
5
6
7
6
1
4
a
b
a
x
7
1
4
a
b
a
x
a
b
1
4
Пункт 62. Соединение по любому из пунктов 1-3, где R и R оба являются водородом, R и R оба являются (C-C)алкилом; n равно 1, Q является –O-C(O)-R, где R выбирают из группы, состоящей из (5-6)-членного гетероарила и (4-6)-членного гетероциклоалкила, где указанный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R, и где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R; R состоит из (C-C)алкила, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R; R состоит из (C-C)алкила, -C(O)NRR, -C(O)OR, -C(O)R; R, R независимо выбирают из водорода и (C-C)алкила.
Пункт 63. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(метилсульфамоил)бензоата (Соединение 101),
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(диметилсульфамоил)бензоата (Соединение 102),
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метилсульфонилбензоата (Соединение 103); или
его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Пункт 64. Соединение, которым является
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(метилсульфамоил)бензоат (Соединение 101) или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 65. Соединение, которым является
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(диметилсульфамоил)бензоат (Соединение 102) или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 66. Соединение, которым является
3-(1-Этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метилсульфонилбензоат (Соединение 103); или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 67. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилпропаноата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил циклопентанкарбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-этилбутаноата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-цианобензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-цианобензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3,4-диметилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2,4-диметилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-этилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-4-метилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-фтор-2-метилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-фтор-2-метилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-фтор-2-метилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлорбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3,4-дифторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2,3-дифторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2,5-дифторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2,6-дифторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-ацетилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-ацетилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-циано-5-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-циано-4-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-циано-2-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-циано-3-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метокси-3-метилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метокси-4-метилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-фтор-4-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-фтор-3-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-5-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-4-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-3-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-фтор-2-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-6-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-4-метилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-2-метилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-хлор-2-метилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(дифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-5-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-5-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-3-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-3-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-2-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-хлор-2-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-6-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-2-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-4-фторбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-3-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-5-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-3-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-4-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-2-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-хлор-2-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-2-метоксибензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-метилсульфонилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилсульфонилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-сульфамоилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-сульфамоилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метил-5-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метил-3-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-фтор-3-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-4-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-фтор-2-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-фтор-5-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-фтор-5-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-фтор-2-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-фтор-4-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-этилсульфонилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-этилсульфонилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(метилсульфамоил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метокси-3-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-метокси-2-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-метокси-2-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-метокси-5-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-метокси-4-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-2-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-3-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-4-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-хлор-2-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-4-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-хлор-3-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-хлор-5-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-хлор-5-(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-изопропилсульфонилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-изопропилсульфонилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-циклопентилсульфонилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2,4-бис(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3,4-бис(трифторметил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-морфолиносульфонилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-морфолиносульфонилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 68.  Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-карбамоилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(метилкарбамоил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(диметилкарбамоил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(пирролидин-1-карбонил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(пиперидин-1-карбонил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(морфолин-4-карбонил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 69. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-карбамоилбензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(метилкарбамоил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(диметилкарбамоил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(пирролидин-1-карбонил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(пиперидин-1-карбонил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(морфолин-4-карбонил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 70. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 2-метилпропаноата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил циклопентанкарбоксилата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-метилбензоата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-фторбензоата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-метоксибензоата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-ацетилбензоата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-карбамоилбензоата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-(метилкарбамоил)бензоата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-(диметилкарбамоил)бензоата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-метилсульфонилбензоата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-(метилсульфамоил)бензоата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-(диметилсульфамоил)бензоата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 4-(морфолин-4-карбонил)бензоата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 71. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
2-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)этил циклопентанкарбоксилата
2-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)этил 4-метилбензоата
2-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)этил 4-метилсульфонилбензоата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 72. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-метоксипропаноата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-гидроксициклобутанкарбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-метилсульфанилпропаноата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-метилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-метилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-фторбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-фторбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-фторбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-гидроксициклогексанкарбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-гидроксициклогексанкарбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-этилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-метоксибензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-метоксибензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метоксибензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-метилсульфонилпропаноата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-ацетилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-ацетилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-метилсульфонилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-этилсульфонилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-этилсульфонилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(метилсульфамоил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-изопропилсульфонилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-изопропилсульфонилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(диметилсульфамоил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-циклопентилсульфонилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-морфолиносульфонилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-морфолиносульфонилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 73. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-карбамоилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(метилкарбамоил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(диметилкарбамоил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(пирролидин-1-карбонил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(пиперидин-1-карбонил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(морфолин-4-карбонил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 74. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-карбамоилбензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(метилкарбамоил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(диметилкарбамоил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(пирролидин-1-карбонил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(пиперидин-1-карбонил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(морфолин-4-карбонил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 75. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метоксипропаноата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метилсульфанилпропаноата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-метилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-фторбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-фторбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-фторбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-гидроксициклогексанкарбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-этилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метоксибензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-метоксибензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метоксибензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метилсульфонилпропаноат
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-ацетилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-ацетилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-метилсульфонилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-этилсульфонилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-этилсульфонилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(метилсульфамоил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-изопропилсульфонилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-изопропилсульфонилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(диметилсульфамоил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-циклопентилсульфонилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-морфолиносульфонилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-морфолиносульфонилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-[бензил(метил)сульфамоил]бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 76. Соединение по любому из предшествующих пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-карбамоилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(метилкарбамоил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(диметилкарбамоил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(пирролидинe-1-карбонил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(пиперидин-1-карбонил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(морфолин-4-карбонил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(4-метилпиперазинe-1-карбонил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 77. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-карбамоилбензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(метилкарбамоил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(диметилкарбамоил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(пирролидинe-1-карбонил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(пиперидин-1-карбонил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(морфолин-4-карбонил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 78. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил оксазол-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил тетрагидрофуран-3-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-метилпиразол-3-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-метилпиразол-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-метилимидазол-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилоксазол-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилоксазол-5-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил изотиазол-5-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил изотиазол-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил тиазол-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил тиазол-5-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил тетрагидропиран-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилпиримидин-5-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-этилпиразол-3-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-этилпиразол-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-этилоксазол-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-ацетилазетидин-3-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 3-метилизотиазол-5-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилтиазол-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-метилтиазол-5-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-метилпиперидин-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил тетрагидротиопиран-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2,6-диметилпиридин-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 5-этил-1-метилпиразол-3-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 2-этилтиазол-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1,1-диоксотиан-4-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил] 1-метоксикарбонилпиперидин-4-карбоксилата
3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)пропил 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 79. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил тетрагидрофуран-3-карбоксилата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 2-метилоксазол-4-карбоксилата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 2-метилоксазол-5-карбоксилата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил изотиазол-4-карбоксилата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил тиазол-4-карбоксилата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил тетрагидропиран-4-карбоксилата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 2-метилпиримидин-5-карбоксилата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 2,6-диметилпиридин-4-карбоксилата
4-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)бутил 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 80. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
2-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)этил изотиазол-4-карбоксилата
2-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)этил тетрагидропиран-4-карбоксилата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 81. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] оксазол-4-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-метилпиразол-3-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-метилпиразол-4-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-метилимидазол-4-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метилоксазол-4-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метилоксазол-5-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] изотиазол-5-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] изотиазол-4-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] тиазол-4-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] тиазол-5-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] тетрагидропиран-4-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метилпиримидин-5-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метилтиазол-4-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2-метилтиазол-5-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-метилпиперидин-4-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 2,6-диметилпиридин-4-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-метоксикарбонилпиперидин-4-карбоксилата
[(2R)-3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2-метилпропил] 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 82. Соединение по любому из пунктов 1-62, выбранное из группы, состоящей из
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] оксазол-4-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-метилпиразол-3-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-метилпиразол-4-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-метилимидазол-4-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилоксазол-4-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилоксазол-5-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] изотиазол-5-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] изотиазол-4-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] тиазол-4-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] тиазол-5-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] тетрагидропиран-4-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилпиримидин-5-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1,5-диметилпиразол-3-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилтиазол-4-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилтиазол-5-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-метилпиперидин-4-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 2,6-диметилпиридин-4-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-ацетилпиперидин-4-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-метоксикарбонилпиперидин-4-карбоксилата
[3-(1-этил-8-оксоспиро[6,7-дигидро-4H-пиразоло[3,4-c]азепин-5,4'-тетрагидропиран]-3-ил)-2,2-диметилпропил] 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-4-карбоксилата или
его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Пункт 83. Фармацевтическая композиция, содержащая Соединение по любому из пунктов 1-82 вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или эксципиентом или фармацевтически приемлемым носителем(ями).
Пункт 84. Фармацевтическая композиция по пункту 83, также содержащая одно или более другое терапевтически активное Соединение(я).
Пункт 85. Применение Соединения по любому из пунктов 1-82 для производства фармацевтической композиции.
Пункт 86. Применение Соединения по пункту 85 в производстве фармацевтической композиции для лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на ингибирование ФДЭ4.
Пункт 87. Применение по пункту 86, где заболеванием, расстройством или состоянием являются кожные заболевания или состояния.
Пункт 88. Применение по пункту 87, где заболеванием, расстройством или состоянием являются пролиферативные и воспалительные кожные заболевания, дерматит, атопический дерматит, себоррейный дерматит, контактный дерматит, псориаз, рак, воспаление эпидермиса, алопеция, гнездная алопеция, атрофия кожи, атрофия кожи, вызванная стероидами, старение кожи, фотостарение кожи, акне, крапивница, прурит и экзема.
Пункт 89. Соединение по любому из пунктов 1-82 для применения в качестве лекарственного средства.
Пункт 90. Соединение по пункту 89 для применения в лечении или облегчении заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на ингибирование ФДЭ4.
Пункт 91. Соединение по пункту 89 для применения в лечении или облегчении кожных заболеваний или состояний.
Пункт 92. Соединение по пункту 89 для применения в лечении пролиферативных и воспалительных кожных заболеваний, дерматита, атопического дерматита, себоррейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, воспаления эпидермиса, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, атрофии кожи, вызванной стероидами, старения кожи, фотостарения кожи, акне, крапивницы, прурита и экземы.
Пункт 93. Способ лечения или облегчения заболевания или расстройства или состояния, реагирующего на ингибирование ФДЭ4, где способ включает стадию введения в живое тело животного терапевтически эффективного количества Соединения по любому из пунктов 1-82.
Пункт 94. Способ лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний, где способ включает введение персоне, страдающей от, по меньшей мере, одного из указанных заболеваний, эффективного количества одного или более Соединений по любому из пунктов 1-82, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем или один или более эксципиентами, необязательно в сочетании с другими терапевтически активными Соединениями.
Пункт 95. Способ по пункту 94, где кожное заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных кожных заболеваний, дерматита, атопического дерматита, себоррейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, воспаления эпидермиса, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, атрофии кожи, вызванной стероидами, старения кожи, фотостарения кожи, акне, крапивницы, прурита и экземы.