Способ получения 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов
METHOD OF PRODUCING 2-[(ALKYL(PHENYL)SULFANYL)METHYL]BENZAMIDES

2
(1)
Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения -[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы :
Int. J. Mol. Sci.
ACS Med. Chem. Lett.,
Bioorganic & Medicinal Chemistry,
Nature Chem
Acta Pharm. Sinica B
Хим.-фарм. журн.
15
4
18
8
42
Ациклические азотсодержащие производные амидов кислот обладают противомикробными [Ya. N. Mabkhot, A. M. Al-Majid, A. Barakat, S. S. Al-Showiman, M. S. Al-Har, S. Radi, M. M. Naseer, T. B. Hadda. Synthesis and Biological Evaluation of 2-Aminobenzamide Derivatives as Antimicrobial Agents: Opening/Closing Pharmacophore Site. 2014, , p. 5115 - 5127], антитромботическими [A. Verma, R. Giridhar, A. Kanhed, A. Sinha, P. Modh, M. R. Yadav. Novel 2-Aminobenzamides as Potential Orally Active Antithrombotic Agents.  2013, , p. 32 - 36], противоопухолевыми [Sh. Kiyokawa, Yo. Hirata, Ya. Nagaoka, M. Shibano, M. Taniguchi, M. Yasuda, K. Baba, Sh. Uesato. New orally bioavailable 2-aminobenzamide-type histone deacetylase inhibitor possessing a (2-hydroxyethyl)(4-(thiophen-2-yl)benzyl)amino group.  2010, , p. 3925-3933] свойствами, близки по структуре к азаподандам, которые обеспечивают адресную доставку формакофора [L. R. Staben, S. G. Koenig, S. Lehar, R. Vandlen, D. Zhang, J. Chuh, Sh.-F. Yu, C. Ng, J. Guo, Ya. Liu, A. Fourie-O’Donohue, M. Go, X. Linghu, N. L. Segraves, T. Wang, J. Chen, B. Wei, G. D. L. Phillips, K. Xu, K. R. Kozak, S. Mariathasan, J. A. Flygare, T. H. Pillow. Targeted drug delivery through the traceless release of tertiary and heteroaryl amines from antibody-drug conjugates. ., 2016, , p. 1112 - 1119; X. Chen, L. Liu, Ch. Jiang. Charge-reversal nanoparticles: novel targeted drug delivery carriers. , 2016, 6(4), p. 261 - 267; Е. С. Переяславская, В. А. Потемкин, Е. В. Барташевич, М. А. Гришина, Г. Л. Русинов, О. В. Федорова, М. С. Жидовинова, И. Г. Овчинникова. Теоретическое исследование туберкулостатической активности соединений дигидропиримидинового ряда. , 2008,(11), 18 - 21].
Int. J. Mol. Sci.
ACS Med. Chem. Lett.,
15
4
2
Известен способ [Ya. N. Mabkhot, A. M. Al-Majid, A. Barakat, S. S. Al-Showiman, M. S. Al-Har, S. Radi, M. M. Naseer, T. B. Hadda. Synthesis and Biological Evaluation of 2-Aminobenzamide Derivatives as Antimicrobial Agents: Opening/Closing Pharmacophore Site. 2014, , p. 5115-5127; A. Verma, R. Giridhar, A. Kanhed, A. Sinha, P. Modh, M. R. Yadav. Novel 2-Aminobenzamides as Potential Orally Active Antithrombotic Agents.  2013, , p. 32 - 36] получения N-замещенных производных 2-аминобензамида () взаимодействием изатоового ангидрида (2H 3,1-бензоксацин-2,4(1H)-дион) с алкил- или ариламинами при нагревании с выходами 65-99% соответственно.
2
1
Известный способ не позволяет получать -[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамиды общей формулы ().
Bioorganic & Medicinal Chemistry,
18
3
3
2
Известен способ [Sh. Kiyokawa, Yo. Hirata, Ya. Nagaoka, M. Shibano, M. Taniguchi, M. Yasuda, K. Baba, Sh. Uesato. New orally bioavailable 2-aminobenzamide-type histone deacetylase inhibitor possessing a (2-hydroxyethyl)(4-(thiophen-2-yl)benzyl)amino group.  2010, , p. 3925-3933] получения N-замещенных производных 2-аминобензамида () взаимодействием 2-нитробензамидов с альдегидами и галогенидами с последующим восстановлением NaBH(OAc) и SnCl с выходами 19-45% соответственно.
2
1
Известный способ не позволяет получать -[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамиды общей формулы ().
Изв
АН.
1
4
3
2
Известен способ [Хайруллина Р.Р., Акманов Б.Ф., Кунакова Р.В., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. эффективное каталитическое тиометилирование гидразидов карбоновых кислот. .  Сер.Хим.- 2013.- . –с. 98-103] получения N,N-бис[(алкил(фенил)сульфанил)метил] арилгидразидов () взаимодействием гидразидов кислот с 1,3-аминосульфидами в присутствии SmCl·6HO с выходами 68 - 98% соответственно.
2
1
Известный способ не позволяет получать -[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамиды общей формулы ().
2
1
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о способе получения -[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы ().
2
1
Предлагается новый способ селективного получения -[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы ().
3
2
3
2
3
2
1
Сущность способа заключается во взаимодействии 2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}метиламино]бензамида (диамида) с алкил(фенил)тиолами, выбранных из ряда гептил-, или изопропил-, или трет-бутил-, или фенилтиолами в присутствии в качестве катализатора SmCl⋅6HO, взятых в мольном соотношении 2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}метиламино]-бензамид : тиол : [SmCl⋅6HO] = 1:(0.5-1.5):(0.01-0.1), предпочтительно 1:1:0.05, при температуре 60-80°С, предпочтительно 70°С, в течение 7 - 9 ч, предпочтительно 8 ч, в смеси растворителей EtOH : CHCl (1:1, обьемные). Выход -[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы () составляет 29-81%. Реакция проходит по схеме:
3
2
1
1
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора SmCl⋅6HO больше 0.1 ммолей не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (). Без катализатора целевой продукт () не образуется.
Способ поясняется примерами.
Пример 1.
1a
3
2
3
2
В стеклянный реактор помещали 1 ммоль 2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}метиламино]бензамида (диамида) (0.284 г), 1 ммоль гептилтиола (0.132 г), 0.05 ммоль катализатора (SmCl⋅6HO, 0.02 г), 7 мл растворителя (EtOH : CHCl, 1:1) и перемешивали в течение 8 часов при температуре 70°С. Затем методом колоночной хроматографии на SiO выделяли 2-{[(гептилтио)метил]амино}бензамид (). Элюент гексан : этилацетат = 2 : 1. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.
Таблица. Влияние соотношения исходных реагентов, катализатора, температуры и времени реакции на <i>2</i>-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы (<b>1</b>)
№№п/п
Исходныйтиол
Cоотношениедиамид : тиол : [SmCl<sub>3</sub>·6H<sub>2</sub>O], ммоль
Температура реакции, °С
Время реакции, ч
Выход(1), %
1
Гептилтиол
1:1:0.05
70
8
75
2
«-«
1:2:0.05
«-«
«-«
72
3
«-«
1:1:0.01
«-«
«-«
29
4
«-«
1:1:0.1
«-«
«-«
81
5
«-«
1:1:0.05
80
«-«
78
6
«-«
«-«
60
«-«
64
7
«-«
«-«
«-«
9
76
8
«-«
«-«
«-«
7
69
9
Изопропилтиол
1:1:0.05
70
8
52
10
Трет-бутилтиол
«-«
«-«
«-«
46
11
Тиофенол
«-«
«-«
«-«
77
3
Реакции проводились в смеси растворителей (EtOH : CHCl, 1:1, объемные).
Спектральные характеристики 2-[(алкил(фенил)сульфанил)метил]бензамидов общей формулы (1)
2-{[(Гептилтио)метил]амино}бензамид (1a).
1
3
3
3
3
13
+
+
3
3
2
2
2
2
2
Ar
Ar
Ar
3
3
2
2
2
2
2
15
24
2
J
J
J
J
J
m/z
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
C
C
C
C
C
C
C
C
Выход 0.20 г (71%), кристаллы, т. пл. 110-112°С. Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д., /Гц): 0.89 (т, 3H, -C,  = 8.0); 1.27-1.39 (м, 8H, -C-); 1.61 (п, 2H, -C-); 2.59 (т, 2H, -CS-,  = 8.0); 4.48 (с, 2H, -HNCS-); 5.84 (уш.с, 2H, -N); 6.70 (т, 1H, -C-,  = 8.0); 6.91 (д, 1H, -C-,  = 8.0); 7.38-7.44 (м, 2H, -C-); 8.48 (уш.с, 1H, -N). Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д.): 14.10 (-H); 22.61, 28.92, 29.72, 30.53, 31.73 (-H-); 45.58 (-HNHS-); 113.32 (-H); 114.14 (-(CONH)); 115.95, 128.24, 133.38 (-H); 148.24 (-(NHCH)); 171.92 (-C(ONH)). Масс-спектр HRMS: найдено,: 303.1468 [M+Na]; вычислено для CHNNaOS, 303.1507.
2-{[(Изопропилтио)метил]амино}бензамид
(1b).
1
3
3
3
3
3
3
3
3
13
+
+
d
J
J
J
J
J
J
J
J
J
d
m/z
6
3
3
2
2
Ar
Ar
2
Ar
Ar
2
6
3
3
2
2
2
2
2
11
16
2
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
C
C
C
C
C
C
C
C
C
Выход 0.14 г (60%), кристаллы, т. пл. 140-142°С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-, δ, м.д., /Гц): 1.21 (д, 6H, -C,  = 7.0); 2.97 (п, 1H, (CH)CS-,  = 7.0); 4.52 (д, 2H, -HNCS-,  = 7.0); 6.62 (т, 1H, C,  = 8.0); 6.82 (д, 1H, C,  = 8.0); 7.21 (уш.с, 1H, N); 7.30 (т, 1H, C,  = 8.0); 7.64 (д, 1H, C,  = 8.0); 7.88 (уш.с, 1H, N); 8.68 (т, 1H, N,  = 8.0). Спектр ЯМР С (ДМСО-, δ, м.д.): 24.15 (H); 33.99 ((CH)HS-); 44.40 (-HNHS-); 113.19 (H); 115.60 (H, -(CONH)); 129.45, 132.66 (H); 148.32 (-(NHCH)); 171.91 (-C(ONH)). Масс-спектр: найдено:  247.0866 [M+Na]; вычислено для CHNNaOS, 247.0881.
2-{[(Трет-бутилтио)метил]амино}бензамид (1c).
1
3
3
3
3
3
3
13
+
+
d
J
J
J
J
J
J
J
d
m/z
6
3
2
Ar
2
Ar
Ar
2
6
3
2
3
3
2
2
2
12
18
2
H
H
H
H
H
H
H
H
H
C
C
C
C
C
C
C
C
Выход 0.12 г (53%), кристаллы, т. пл. 141-143°С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-, δ, м.д., /Гц): 1.31 (с, 9H, -C); 4.53 (д, 2H, -HNCS-,  = 8.0); 6.60 (т, 1H, C,  = 8.0); 6.77 (д, 1H, C,  = 8.0); 7.17 (уш.с, 1H, N); 7.30 (т, 1H, C,  = 8.0); 7.62 (д, 1H, C,  = 8.0); 7.85 (уш.с, 1H, N); 8.60 (т, 1H, N,  = 8.0). Спектр ЯМР С (ДМСО-, δ, м.д.): 31.72 (-H); 42.85 (-HNHS-); 42.99 (-(СH)); 112.81, 115.40 (H); 115.34 (-(CONH)); 129.44, 132.72 (H); 148.42 (-(NHCH)); 171.90 (-C(ONH)). Масс-спектр: найдено:  261.1007 [M+Na]; вычислено для CHNNaOS, 261.1037.
2-{[(Фенилтио)метил]амино}бензамид (1d).
1
3
3
3
3
3
13
+
+
d
J
J
J
J
J
J
d
m/z
6
2
Ar
Ar
Ar
Ar
2
6
2
2
2
2
14
14
2
H
H
H
H
H
H
H
C
C
C
C
C
C
C
Выход 0.16 г (65%), кристаллы, т. пл. 102-104°С. Спектр ЯМР Н (ДМСО-, δ, м.д., /Гц): 4.94 (д, 2H, -HNCS-,  = 8.0); 6.67 (т, 1H, C,  = 8.0); 6.94 (д, 1H, C,  = 8.0); 7.22-7.39 (м, 7H, C, NH); 7.64 (д, 1H, C,  = 8.0); 7.89 (уш.с, 1H, N); 8.83 (т, 1H, N,  = 8.0). Спектр ЯМР С (ДМСО-, δ, м.д.): 48.58 (-HNHS-); 113.39 (H); 115.93 ((CONH)); 116.20 (H); 126.94, 129.49, 130.98, 132.75, 135.66 (H); 147.73 (-(NHCH)); 171.70 (-C(ONH)). Масс-спектр: найдено:  281.0717 [M+Na]; вычислено для CHNNaOS, 281.07245.