СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ 1-(4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛ-2-ТРИФТОРМЕТИЛБЕНЗИЛ)-2-МЕТИЛ-1H-ПИРРОЛО[2,3-B]ПИРИДИН-3-ИЛ-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
METHOD FOR PREPARING 1-(4-METHANESULFONYL-2-TRIFLUOROMETHYLBENZYL)-2-METHYL-1H-PYRROLO[2,3-B]PYRIDINE-3-YL-ACETIC ACID

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к новому способу синтеза 1-(4-метансульфонил-2-трифторметил-бензил)-2-метил-1H-пирроло [2,3-b]пиридин-3-ил-уксусной кислоты с использованием промежуточного соединения - производного 7-аза-индол-3-ил-уксусной кислоты.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Фармацевтически активное соединение 1(4метансульфонил2трифторметилбензил)2метил1Hпирроло [2,3b]пиридин3илуксусная кислота ("Соединение A") представляет собой антагонист гомологичной молекулы хемокинового рецептора, сопряженного с Gбелком, экспрессируемой на Th2 лимфоцитах ("CRTh2"), которое полезно в лечении нескольких расстройств, таких как астма и атопический дерматит. Соединение А характеризуется следующей химической структурой:
Соединение A, способы синтеза Соединения A и способы лечения различных расстройств с использованием Соединения A упоминаются в патенте США № 7666878, выданном 10 мая 2011 г., содержание которого полностью включено в данный документ посредством ссылки.
-
-
-
-
-
Хотя способы получения Соединения А известны и изложены, например, в PCT/IB2016/055777 и вышеупомянутом патенте, в настоящем изобретении впервые раскрывается способ получения Соединения А, состоящий из меньшего числа стадий, имеющий более высокий выход и более высокую избирательность в отношении Соединения А. Эти признаки получены в данном изобретении за счет прежде всего того, что используется промежуточное соединение  производное азаиндол3илуксусной кислоты, которое более подробно описано ниже. Описанные выше преимущества описаны на последующих примерах.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Данное изобретение относится к соединению 1(2(трифторметил)4(метилсульфонил)бензил)2метил1Hпирроло[2,3b]пиридину, имеющему формулу:
Это соединение полезно в качестве промежуточного соединения в синтезе Соединения А.
Данное изобретение также относится к многостадийному способу получения С9. Способ включает в себя сначала преобразование соединения формулы:
в соединение со следующей формулой:
путем добавления гидроксиламина гидрохлорида в присутствии одного или нескольких растворителей, таких как вода, этанол (EtOH), диметилсульфоксид (DMSO), или других известных растворителей. Кроме того, реакцию проводят в щелочных условиях, добавляя сильное основание Льюиса, такое как гидроксид натрия. Соединение С2 затем преобразуют в соединение следующей формулы:
в присутствии этилацетата (ЕА) и катализатора, такого как палладий на угле. С3 реагирует с соединением следующей формулы:
в присутствии органического растворителя, такого как этанол, и полифосфорной кислоты (РРА) с образованием следующего соединения:
Соединение С5 образуется в реакции соединения формулы:
с соединением формулы:
где R1 представляет собой галоген, выбранный из группы, состоящей из атомов хлора, брома или йода, в присутствии одного или нескольких растворителей, таких как вода, дихлорметан, EtONa и т.п.
-
-
2
3
Если R1 представляет собой MsO или TsO, его можно использовать. В этой стадии также можно использовать другие алкоголятные основания, совместимые со сложными эфирами, такие как NaOH, tBuOK, tBuONa KOH и KCO. В другом варианте осуществления могут использоваться другие реагенты и растворители, такие как бензол, толуол, ксилены, цимол, органические и минеральные кислоты. Как известно в области техники, на этой стадии также можно использовать различные протонные, минеральные, органические кислоты или кислоты Льюиса, а также различные тетраалкоксипропаны.
Соединение С6 затем преобразуют в соединение со следующей формулой:
путем введения EtONa в присутствии органического растворителя, такого как этанол.
Соединение С7 затем преобразуют в соединение со следующей формулой:
-
реакцией с 1,1,3,3тетраметоксипропаном в присутствии сильной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, и растворителя, такого как этанол. В других вариантах осуществления могут использоваться другие сильные кислоты Льюиса и другие органические растворители, известные в области техники.
Наконец, C8 преобразуют в C9 реакцией C8 с уксусной кислотой (HOAc) в присутствии сильной кислоты, такой как хлористоводородная кислота. В альтернативном случае гидролиз можно проводить в щелочных условиях, как это известно в области техники.
Последовательность стадий, описанную выше, можно включать в общую схему получения соединения С9. Такой интегрированный процесс обычно включает в себя следующие стадии, проводимые в подходящих реакционных условиях, описанных в данном документе:
(a) преобразование C1 в C2;
(b) преобразование C2 в C3;
(c) взаимодействие соединения C4 с галогенированным ацетонитрилом с образованием C5;
(d) взаимодействие соединения C3 с соединением С5 с образованием C6;
(e) преобразование соединения C6 в C7;
(f) преобразование соединения C7 в C8; и
(g) преобразование соединения C8 в Соединение 9.
Подходящие растворители, которые можно применять в вышеупомянутом процессе включают этанол, толуол, изопропилацетат, их смеси или любой подходящий растворитель, известный в области техники. Любой из этих растворителей или их комбинаций можно использовать в сочетании с любым подходящим катализатором, если это необходимо. Например, можно использовать палладий на угле в сочетании с этанолом, толуолом, изопропилацетатом и их смесями.
Кроме того, где это необходимо или удобно, различные сильные кислоты или основания можно заменять без отступления от сущности изобретения. Специалист в данной области может легко разобраться в использовании различных кислот и оснований Льюиса, а также органических кислот, оснований и т.п. без отступления от сущности изобретения.
Предпочтительно преобразовывать соединение С9 в Соединение А одним из нескольких способов. В предпочтительном варианте осуществления проводят взаимодействие соединения C9 с диметиловым эфиром диазомалоновой кислоты (DMDA), который имеет следующую структуру:
в присутствии катализатора и органического растворителя с образованием следующего соединения:
-
-
-
В предпочтительном варианте осуществления катализатор является медьсодержащим, предпочтительно Cu(acc)2. В других вариантах осуществления можно использовать и другие источники двухвалентной меди, такие как CuSO4, Cu(acac)2, Cu(F6acac)2, Cu(O2CCF3)2, Cu(acac)2, с такими лигандами, как трифенилфосфин (PPh3) или 2,2'бипиридил, 1,10фенантролин. В предпочтительном варианте осуществления растворителем является толуол, однако можно использовать и другие органические растворители, такие как DCM, бензол, ксилол и т.п. С10 затем превращают в Соединение А реакцией с гидроксидом натрия в присутствии спирта, такого как этанол. В других вариантах осуществления могут использоваться другие органические спирты.
В другом варианте осуществления сначала проводят взаимодействие соединения C9 с галогеном в присутствии растворителя, такого как диметилформиат (DMF), с образованием следующего соединения:
2
2
2
3.
-
-
где R представляет собой галогенированное соединение, выбранное из группы, состоящей из атомов хлора, брома, йода или фтора. В предпочтительном варианте осуществления R представляет собой атом йода. Соединение C11 затем взаимодействует с DMM в присутствии полярного апротонного растворителя, лиганда и катализатора с получением C10. Предпочтительными являются медьсодержащие катализаторы, такие как CuI, CuBr и CuCl. Подходящие растворители включают ацетонитрил, Nбутилпирролидин (NBP), тетрагидрофуран (THF), метилтетрагидрофуран (MeTHF), водные ПАВ и их комбинации. Подходящие лиганды включают KCO
С10 затем превращают в Соединение А реакцией с гидроксидом натрия в присутствии спирта, такого как этанол.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 показана схема реакции, на которой изображены несколько альтернативных способов синтеза соединения С3.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
-
В последующем обсуждении упоминаются соединения C1C11 и Соединение А, описание которых приведено выше. Соединения и процессы данного изобретения изображены на схеме реакций, показанной ниже с общей целью получения сначала промежуточного соединения С9. Соединение С9 затем преобразовывают в соединение А одним из нескольких способов. Общая схема реакций получения С9 показана ниже:
Схема реакций получения С9
С9 затем преобразуют в Соединение А по одной из нескольких реакционных схем. Эти схемы приведены ниже.
Реакционная схема 1 получения Соединения А из С9
Реакционная схема 2 получения Соединения А из С9
Преимуществом предложенной в изобретении схемы состоит в том, что она повышает выход и избирательность по Соединению А путем создания сначала промежуточного соединения С9. После этого С9 преобразуют в Соединение А по одной из нескольких реакционных схем. Общая схема получения Соединения А дешева, надежна, протекает быстро, например, благодаря коротким временам циклов), и безопасна, поскольку реакции можно проводить без применения криогенных реакционных условий.
-
-
-
-
Схема процесса имеет началом образование промежуточного продукта С6 из С5 и С3, каждый из которых сначала синтезируют. Чтобы получить C3, C1 преобразуют в C2 путем добавления гидроксиламина гидрохлорида в присутствии одного или нескольких растворителей, таких как вода, этанол (EtOH), диметилсульфоксид (DMSO) или других известных растворителей. Кроме того, реакцию проводят в щелочных условиях, добавляя сильное основание Льюиса, такое как гидроксид натрия. Подходящая продолжительность реакции составляет 0,548 ч. Предпочтительная продолжительность составляет 1,010 ч. Пригодными температурами реакции являются 080°C, при этом предпочтительны 1040°C.
-
-
-
-
Соединение С2 затем преобразуют в С3 в присутствии этилацетата (ЕА) и катализатора, такого как палладий на угле. Подходящая продолжительность реакции составляет 0,548 ч. Предпочтительная продолжительность составляет 1030 ч. Пригодными температурами реакции являются 080°C, при этом предпочтительны 1050°C.
Параллельно С4 реагирует с соединением формулы:
-
-
-
-
-
-
2
3
где R1 представляет собой галоген, выбранный из группы, состоящей из атомов хлора, брома или йода, в присутствии одного или нескольких растворителей, таких как вода, дихлорметан, EtONa и т.п. с образованием С5. В этой стадии также можно использовать другие алкоголятные основания, совместимые со сложными эфирами, такие как NaOH, tBuOK, tBuONa KOH и KCO. В другом варианте осуществления могут использоваться другие реагенты и растворители, такие как бензол, толуол, ксилены, цимол, органические и минеральные кислоты. Как известно в области техники, на этой стадии также можно использовать различные протонные, минеральные, органические кислоты или кислоты Льюиса, а также различные тетраалкоксипропаны. Подходящая продолжительность реакции составляет 0,548 ч. Предпочтительная продолжительность составляет 515 ч. Пригодными температурами реакции являются 080°C, при этом предпочтительны 1040°C.
-
Альтернативные схемы синтеза С3 показаны на ФИГ. 1. Если не указано иное, синтез С3 проводят в различных условиях, которые легко может определить специалист в данной области. Например, в одном варианте осуществления, как показано на ФИГ. 1, C3 образуется преобразованием соединения 101 в 103, которое затем преобразуют в 105. Соединение 105 затем преобразуют в 107, которое преобразуют в 109, а затем  в 111. Соединение 111 затем преобразуют в С3.
-
2
В качестве другого примера соединение 113 преобразуют в 115. Соединение 115 затем преобразуют в 117 в присутствии бензолсульфоната натрия. Соединение 117 затем преобразуют в 119 в присутствии DibalH, которое затем преобразуют в C3 в присутствии SOCl.
2
-
В еще одном примере соединение 121 затем преобразуют в 123, которое затем преобразуют в соединение 125 в присутствии палладиевого катализатора и Zn(CN). Соединение 125 можно преобразовать в соединение 117 (где это происходит, как подробно описано в экспериментальном примере) или преобразуют в соединение 127 в присутствии DibalH. Соединение 127 затем преобразуют в соединение 119 в присутствии бензолсульфоната натрия.
3
Как видно из ФИГ. 1, в другом примере соединение 129 сначала превращают в 131. Соединение 131 затем преобразуют в соединение 133 в присутствии медного катализатора и TMSCF. Соединение 133 преобразуют в соединение 135 в присутствии бензолсульфоната натрия, которое затем преобразуют в соединение 119.
-
-
-
-
Соединение C6 затем образуется в реакции C3 и C5 в присутствии PPA и EtOH или других похожих реагентов. Подходящая продолжительность реакции составляет 0,548 ч. Предпочтительная продолжительность составляет 520 ч. Пригодными температурами реакции являются 080°C, при этом предпочтительны 1060°C.
-
-
-
Соединение С6 преобразуют в C7 добавлением EtONa в присутствии органического растворителя, какого как этанол, и кислоты, такой как хлористоводородная кислота. В других вариантах осуществления можно использовать другие органические растворители и сильные кислоты, известные в области техники. Подходящая продолжительность реакции составляет 0,548 ч. Пригодными температурами реакции являются 080°C, при этом предпочтительны 1040°C.
-
-
-
-
-
С7 затем преобразуют в С8 реакцией с 1,1,3,3тетраметоксипропаном в присутствии сильной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, и растворителя, такого как этанол. В других вариантах осуществления могут использоваться другие сильные кислоты Льюиса и другие органические растворители, известные в области техники. Подходящая продолжительность реакции составляет 0,548 ч. Предпочтительная продолжительность составляет 1,08 ч. Пригодными температурами реакции являются 080°C, при этом предпочтительны 1040°C.
-
-
-
-
C8 затем преобразуют в C9 реакцией C8 с уксусной кислотой (HOAc) в присутствии сильной кислоты, такой как хлористоводородная кислота. Подходящая продолжительность реакции составляет 0,548 ч. Предпочтительная продолжительность составляет 1,010 ч. Пригодными температурами реакции являются 0150°C, при этом предпочтительны 50120°C.
-
-
-
-
-
-
-
С9 затем преобразуют в Соединение А по одной из нескольких реакционных схем. Сначала C9 взаимодействует с DMDA с образованием C10 в присутствии катализатора и органического растворителя. В предпочтительном варианте осуществления катализатором является катализатор на основе двухвалентной меди, предпочтительно Cu(acc)2. В других вариантах осуществления можно использовать и другие источники двухвалентной меди, такие как Cu(acac)2, Cu(F6acac)2, Cu(O2CCF3)2, Cu(acac)2, с такими лигандами, как трифенилфосфин (PPh3) или 2,2'бипиридил, 1,10фенантролин. В предпочтительном варианте осуществления растворителем является толуол, однако можно использовать и другие органические растворители, такие как ацетонитрил, бензол и т.п. Подходящая продолжительность реакции составляет 0,548 ч. Предпочтительная продолжительность составляет 220 ч. Пригодными температурами реакции являются 0150°C, при этом предпочтительны 50120°C.
-
-
-
-
С10 затем превращают в Соединение А реакцией с гидроксидом натрия в присутствии спирта, такого как этанол. В других вариантах осуществления могут использоваться другие органические спирты. Подходящая продолжительность реакции составляет 0,548 ч. Предпочтительная продолжительность составляет 220 ч. Пригодными температурами реакции являются 0150°C, при этом предпочтительны 50120°C.
-
-
-
-
-
-
2
3.
В другом варианте осуществления сначала проводят взаимодействие соединения C9 с галогеном в присутствии растворителя, такого как диметилформиат (DMF), с образованием С11. Галогенсодержащее соединение предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из хлора, брома, йода и фтора. В предпочтительном варианте осуществления галогеном является йод. Соединение C11 затем взаимодействует с DMM в присутствии полярного апротонного растворителя, лиганда и катализатора с получением C10. Предпочтительными являются медьсодержащие катализаторы, такие как CuI, CuBr и CuCl. Подходящие растворители включают ацетонитрил, Nбутилпирролидин (NBP), тетрагидрофуран (THF), метилтетрагидрофуран (MeTHF), водные ПАВ и их комбинации. Подходящие лиганды включают KCO Подходящая продолжительность реакции составляет 0,596 ч. Предпочтительная продолжительность составляет 548 ч. Пригодными температурами реакции являются 0150°C, при этом предпочтительны 50120°C. Соединение С10 затем преобразуют в Соединение А, как описано выше.
Экспериментальные примеры
Следующие экспериментальные примеры иллюстрируют способы настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения ниже.
Пример 1: Получение C2 (4
(метансульфонил)
2
(трифторметил)бензальдегид оксима)
-
-
-
Пример 1 Исходные материалы
Материалы
ММ
экв.
G
C1
252,21
1
277
95% EtOH
<b>--</b>
<b>--</b>
1320
Гидроксиламина гидрохлорид
70,49
1,2
91,5
H<sub>2</sub>O
18
<b>--</b>
2230
10% NaOH
<b>--</b>
<b>--</b>
630
Пример 1 Процедура
-
1. Соединение C1 (277 г) и 95%ный EtOH (1320 г) загружали в реактор при 20~30°C. Затем смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 20~30°C.
2. Температуру поддерживали равной 20~30°C и в смесь добавляли раствор гидроксиламина гидрохлорида (91,5 г) в воде (230 г).
3. Смесь нагревали до 25~35°C, чтобы обеспечить протекание реакции. Через 2 ч из смеси отбирали пробу и анализировали, используя ТСХ.
4. Смесь упаривали, удаляя этанол, и затем в реактор загружали воду (1000 г).
-
5. Смесь охлаждали до 5~10°C и по каплям добавляли 10%ный раствор NaOH (630 г) при 10°C~20°C до pH=8~9.
-
6. Смесь фильтровали на нутчфильтре. Осадок на фильтре промывали водой (1000 г).
7. Осадок с фильтра сушили при 40~45°C в вакууме, получая соединение C2.
Пример 1 Результаты
Пример №
Загрузка С1 (исходный материал)/г
Полученный С2/г
Выход
1
277
285,9
97,4%
Примеры 2 и 3: Получение C3 (4
(метансульфонил)
2
(трифторметил)фенил)метанамин)
-
-
-
Примеры 2 и 3 Исходные материалы
№
Материалы
ММ
экв.
г
1
Соединение C2
267,22
1,0
133,3
2
Pd<b>-</b>C
<b>--</b>
0,1
13
3
EA
<b>--</b>
<b>--</b>
890
4
36% хлористоводородная кислота
37,5
<b>--</b>
89
5
вода
<b>--</b>
<b>--</b>
700
6
EA
<b>--</b>
<b>--</b>
250
7
10% NaOH
<b>--</b>
<b>--</b>
1070
8
EA
<b>--</b>
<b>--</b>
610
9
Соляной раствор
<b>--</b>
<b>--</b>
600
10
Петролейный эфир
<b>--</b>
<b>--</b>
1340
Примеры 2 и 3 Процедура
-
1. Соединение C2 (133,3 г) и EA (890 г) загружали в реактор при 20~30°C. Затем смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 2030°C.
-
2. В смесь вносили палладий на угле (PdC) (13 г, 10%).
3. Смесь дважды продували водородом и затем нагревали до 45~50°C в атмосфере водорода под давлением 1 атм. Через 24 часа из смеси отбирали пробу и анализировали, используя ТСХ.
-
4. Смесь фильтровали на нутчфильтре. Осадок на фильтре промывали, используя ЕА (100 г). Фильтраты объединяли.
5. 1,4N хлористоводородную кислоту, приготовленную из конц. хлористоводородной кислоты (89 г) и воды (700 г), добавляют к фильтрату до pH=1~2 при 20~25°C. Затем смесь перемешивали в течение 1~2 ч при 20~25°C.
6. Водный слой промывали, используя EA (250 г), а затем по каплям добавляли 10% NaOH (1070 г) до pH=10~11.
7. Смесь экстрагировали, используя ЕА (610 г). Органический слой промывали соляным раствором (600 г) и выпаривали, получая неочищенное соединение С3.
-
8. Неочищенный продукт перемешивали в петролейном эфире (1340 г) при 2030°C в течение 2 ч.
-
9. Смесь фильтровали на нутчфильтре. Осадок на фильтре промывали, используя РЕ (100 г).
10. Осадок с фильтра сушили при 40~45°C в вакууме, получая C3.
Примеры 2 и 3 Результаты
Пример №
Загрузка С2 (исходный материал)/г
Полученный С3/г
Выход
2
133,6
82,6
65,2%
3
133,6
82,5
65,3%
Пример 4: Получение C5 (этилового эфира 2
циано
3
оксо
масляной кислоты)
-
-
-
-
Пример 4 Исходные материалы
№
Материалы
ММ
экв.
г
1
Соединение C4
130,14
1,5
507,6
2
Хлорацетонитрил
75,5
1
196,5
3
EtONa
68,05
1
184,5
4
NaI
149,89
0,08
3,9
5
DCM
<b>--</b>
<b>--</b>
921
6
H<sub>2</sub>O
<b>--</b>
<b>--</b>
750
7
DCM
<b>--</b>
<b>--</b>
520
8
H<sub>2</sub>O
<b>--</b>
<b>--</b>
750
Пример 4 Процедура
1. EtONa (184,5 г), NaI (3,9 г) и DCM (921 г) загружали в реактор при 20~30°C. Затем смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 20~30°C.
2. Температуру поддерживали равной 20~35°C и в смесь по каплям добавляли C4.
3. В смесь по каплям добавляли хлорацетонитрил при 20~35°C.
4. Смесь нагревали до 25~35°C, чтобы обеспечить протекание реакции. Через 12 часов из смеси отбирали пробу и анализировали, используя ГХ.
5. В смесь при 20~25°C добавляли воду (750 г).
6. Смесь перемешивали 30 мин при этой температуре и органический слой отделяли.
7. Водную фракцию экстрагировали, используя DCM (520 г). Объединенный органический слой промывали водой (750 г).
8. Органическую фазу выпаривали, получая неочищенное С5.
9. Неочищенный продукт дважды перегоняли под вакуумом до содержания С5 менее 0,5%.
Пример 4 Результаты
Пример №
Загрузка С4 (исходный материал)/г
Полученный С5/г
Выход
Чистота
4
507,6
272,6
62,0%
92,8%
Пример 5: Получение C6 ((Z)
3
(1
этоксивинил)
4
((4
(метилсульфонил)
2
(трифторметил)бензил)амино)пент
3
ен
нитрила)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Пример 5 Исходные материалы
№
Материалы
ММ
экв.
G
1
Соединение C3
253,24
1
126,7
2
PPA
<b>--</b>
<b>--</b>
2,5
3
EtOH
<b>--</b>
<b>--</b>
1580
4
Соединение C5
169,18
1
84,5
5
EtOH
<b>--</b>
<b>--</b>
395
Пример 5 Процедура
1. Соединение C3 (126,7 г) и EtOH (1580 г) загружали в реактор при 20~30°C. Затем в смесь вводили РРА (2,5 г) и перемешивали в течение 0,5 ч при 20~30°C.
2. Температуру поддерживали равной 20~30°C и в смесь по каплям добавляли C5 (84,5 г).
3. Смесь нагревали до 45~50°C, чтобы обеспечить протекание реакции. Через 16 часов из смеси отбирали пробу и анализировали, используя ТСХ.
4. Смесь охлаждали до 10~15°C.
-
5. Смесь фильтровали на нутчфильтре. Осадок на фильтре промывали, используя EtOH (395 г).
6. Осадок с фильтра сушили при 40~45°C в вакууме, получая соединение C6.
Пример 5 Результаты
Пример №
Загрузка С3, С5 (исходный материал)/г
Полученный С6/г
Выход
5
126,7; 84,5
147,7
73,1%
Примеры 6 и 7: Получение C8 (этил
2
метил
1
(4
(метилсульфонил)
2
(трифторметил)бензил)
1H
пирроло[2,3
b]пиридин
3
карбоксилата)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Примеры 6 и 7 Исходные материалы
№
Материалы
ММ
экв.
г
1
Соединение C6
404,40
1
161,7
2
EtONa
68,05
1,25
32,7
3
EtOH
<b>--</b>
<b>--</b>
1185
4
6,7% HCl/EtOH
<b>--</b>
<b>--</b>
656
5
1,1,3,3<b>-</b>тетраметоксипропан
164,20
<b>--</b>
131,2
6
EtOH
<b>--</b>
<b>--</b>
158
7
EA
<b>--</b>
<b>--</b>
1800
8
10% NaOH
<b>--</b>
<b>--</b>
500
9
Соляной раствор
<b>--</b>
<b>--</b>
200
10
EtOH
<b>--</b>
<b>--</b>
553
Примеры 6 и 7 Процедура
1. EtOH (1185 г) и EtONa (32,7 г) загружали в реактор при 20~30°C. Затем смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 20~30°C.
2. Температуру поддерживали равной 20~30°C и в смесь порциями добавляли соединение C6 (161,7 г).
3. Смесь перемешивали 2 ч при этой температуре. Из смеси отбирали пробу и анализировали, используя ТСХ.
4. Смесь охлаждали до 10~20°C, затем в реактор загружали HCl/EtOH (6,7%, 656 г).
-
5. Температуру поддерживали равной 20~30°C и в смесь добавляли 1,1,3,3тетраметоксипропан (131.2 г).
6. Смесь охлаждали до 20~25°C.
-
7. Смесь фильтровали на нутчфильтре. Осадок на фильтре промывали водой (158 г).
8. EA (1800 г) и осадок с фильтра (230 г) вносили в реактор.
9. К смеси по каплям добавляли 10% NaOH (500 г) до pH 8~9.
10. Органический слой отделяли и промывали соляным раствором (200 г).
11. Органическую фазу выпаривали, получая неочищенное соединение С8.
Примеры 6 и 7 Результаты
Пример №
Загрузка (исходный материал)/г
Полученный /г
Выход
6
161,7
130,5
74,1%
7
161,7
132,0
74,9%
Примеры 8
10: Получение C9 (1
(2
(трифторметил)
4
(метилсульфонил)бензил)
2
метил
1H
пирроло[2,3
b]пиридина)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Пример 8 Исходные материалы
№
Материалы
ММ
экв.
г
1
Соединение C8
440,44
1
120,0
2
HOAc
68,05
1,25
800
3
конц. HCl
<b>--</b>
<b>--</b>
958
4
EA
<b>--</b>
<b>--</b>
900
5
20% NaOH
<b>--</b>
<b>--</b>
200
6
соляной раствор
<b>--</b>
<b>--</b>
200
Очистка
8
Неочищенное соединение С9
368,37
<b>--</b>
260
9
MeOH
<b>--</b>
<b>--</b>
1106
10
Вода
<b>--</b>
<b>--</b>
300
11
MeOH
<b>--</b>
<b>--</b>
120
Пример 8 Процедура
1. НОАс (800 г) и соединение С8 (120 г) загружали в реактор при 20~30°C. Затем смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 20~30°C.
2. Температуру поддерживали равной 20~30°C и в смесь одной порцией добавляли хлористоводородную кислоту (958 г).
3. Смесь нагревали до 100~105°C, чтобы обеспечить протекание реакции. Через 4 ч из смеси отбирали пробу и анализировали, используя ТСХ.
4. Смесь охлаждали до 60~70°C и упаривали.
5. В реактор вносили EA (900 г).
6. Температуру поддерживали равной 20~40°C и в смесь добавляли 20% NaOH (200 г) до pH 8~9.
7. Органический слой отделяли и промывали соляным раствором (200 г).
8. Органическую фазу выпаривали, получая неочищенное соединение С9.
Очистка:
1. МеОН (1106 г) и неочищенное соединение С9 (260 г) вносили в реактор.
2. Смесь нагревали до 65~70°C и затем к смеси добавляли воду (300 г). Затем ее перемешивали при этой температуре в течение 0,5 ч.
-
3. Смесь охлаждали до 5~10°C, а затем фильтровали на нутчфильтре. Осадок на фильтре промывали МеОН (120 г).
4. Осадок с фильтра сушили при 40~45°C в вакууме, получая соединение C9.
Примеры 9 и 10
Исходные материалы для примеров 9 и 10 были почти одинаковыми, за исключением исходного количества соединения C8, которое было изменено на 188,1 грамма (пример 9) и 260 граммов (пример 10) соответственно. Количество других исходных материалов подбирали на основе величин эквивалентов, чтобы компенсировать разницу в исходном весе соединения С8; процедурные стадии были такими же, как и в примерах 9 и 10 (с изменением навесок в соответствии с эквивалентами).
Примеры 8
10 Результаты
-
Эксперимент №
Загрузка С8 (исходный материал)/г
Полученный С9/г
выход
чистота
8
120
100
100% (неочищенное)
9
188,1
160
101% (неочищенное)
10
260
214
83% (очищенное)
99,5%
Примеры 11
13: Получение C11 (3
йод
2
метил
1
(4
(метилсульфонил)
2
(трифторметил)бензил)
1H
пирроло[2,3
b]пиридина)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Пример 11 Исходные материалы
№
Материалы
ММ
экв.
г
1
Соединение C9
368,37
1
11,05
2
I<sub>2</sub>
253,8
2,1
16,0
3
DMF
<b>--</b>
<b>--</b>
75
4
10% Na<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>4</sub>
<b>--</b>
<b>--</b>
200
5
EA
<b>--</b>
150
6
Соляной раствор
<b>--</b>
<b>--</b>
50
7
EtOH
<b>--</b>
<b>--</b>
32
Пример 11 Процедура
2
1. DMF (75 г) и соединение С9 (11,05 г) загружали в реактор при 20~25°C. В смесь при 20~25°C добавляли I (16,0 г).
2. Смесь перемешивали при 20~25°C в течение 24 часов.
-
2
2
4
3. Температуру поддерживали равной 20~25°C и в смесь одной порцией добавляли 10%ный NaSO (200 г).
4. Затем в смесь при 20~25°C одной порцией добавляли ЕА (150 г).
5. Смесь перемешивали 30 мин при этой температуре и затем отделяли органический слой.
6. Органический слой промывали солевым раствором (50 г).
7. Органический слой концентрировали, получая неочищенный С11.
8. EtОН (32 г) и неочищенное соединение С9 (20 г) вносили в реактор.
9. Полученную смесь нагревали до 75~80°C и перемешивали при данной температуре в течение 1 часа.
10. Смесь охлаждали до 5~10°C и фильтровали. Осадок на фильтре промывали, используя EtOH (5 г).
11. Осадок сушили при 40~45°C в вакууме.
Примеры 11
13
-
Таблица 1: Соединение C11 из C9
№
C9 (г)
I<sub>2</sub>(экв.)
Растворители (мл)
Температура(°C)
Время(ч)
Выход
11
11,05
2,1
DMF (80 мл)
20<b>-</b>25°C
24
91,2%(очищенный)
12
1,10
2,1
DCM (5 мл)DMF (0,5 мл)
20<b>-</b>25°C
24
101%(неочищенный)
13
0,37
1,1
DMF (5 мл)
20<b>-</b>25°C
24
Конверсия: 80%
Примеры 14
22: Получение Соединения 10 (метил
2
(2
метил
1
(4
(метилсульфонил)
2
(трифторметил)бензил)
1H
пирроло[2,3
b]пиридин
3
ил)
4
(метилперокси)бут
3
иноата) из C11
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Пример 19 Исходные материалы
№
Материалы
ММ
экв.
г
1
Соединение C11
494,2
1
12,35
2
Лиганд
0,4
1,2
3
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
138,2
3,0
10,37
4
DMM
132,1
3,0
9,91
5
CuI
190,45
0,2
1,0
6
DMF
<b>--</b>
<b>--</b>
112
7
H<sub>2</sub>O
<b>--</b>
<b>--</b>
100
8
DCM
<b>--</b>
<b>--</b>
150
9
5%<b>-</b>ный NH<sub>3</sub>.H<sub>2</sub>O
<b>--</b>
<b>--</b>
50
10
Соляной раствор
<b>--</b>
<b>--</b>
50
Пример 19 Процедура
2
3
2
1. DMF (110 г), KCO (10,37 г), лиганд (1,2 г), DMM (9,91 г), CuI (1,0 г) и соединение С11 загружали в реактор при 20~25°C в атмосфере N.
2. Смесь нагревали до 68~75°C и выдерживали при данной температуре 72 ч. Затем смесь анализировали, используя ВЭЖХ.
3. Смесь концентрировали при 68~75°C в вакууме.
4. Смесь охлаждали до 20~25°C.
2
5. К смеси добавляли HO (100 г) и DCM (150 г) при 20~25°C.
6. Смесь перемешивали 30 мин при этой температуре и затем отделяли органический слой.
-
3
2
7. Органический слой промывали 5%ным NH⋅HO (50 г) и соляным раствором (50 г) в соответствующей последовательности.
8. Органическую фазу концентрировали, получая неочищенный С10.
9. Неочищенный C10 очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир=1:4 в качестве элюэнта) с получением чистого C10.
Примеры 14
22
-
№
C11 (г)
Реагенты(экв.)
Растворители (мл)
Температура(°C)
Время(ч)
Результат
Примечания
14
0,494
CuI (0,1) DMM (3,0)Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> (3,0) лиганд (0,2)
Диоксан(5 мл)
60<b>-</b>100°C
24
Реакция не идет
15
0,247
CuI (0,2) DMM (3,0)K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> (3,0) лиганд (0,4)
DMF(2 мл)
95<b>-</b>100°C
20
C11:C10:примесь=18%:72%:10%
16
0,494
CuI (0,2) DMM (3,0)K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> (3,0) лиганд (0,4)
DMF(4 мл)
45<b>-</b>50°C
20
C11:C10:примесь=52%:45%:2%
17
0,247
CuI (0,2) DMM (3,0)K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>(3,0) лиганд (0,4)
DMF(2 мл)
78<b>-</b>82°C
20
Реакция не идет
18
2,47
CuI (0,2) DMM (3,0)K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>(3,0) лиганд (0,4)
DMF(20 мл)
65<b>-</b>70°C
72
C11:C10:примесь=2%:85%:11%
Выход 83%
19
12,35
CuI (0,2) DMM (3,0)K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>(3,0) лиганд (0,4)
DMF(120 мл)
68<b>-</b>78°C
72
C11:C10:примесь=6%:66%:13%
Медленно
20
0,494
CuI (0,1) DMM (3,0)Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> (3,0) лиганд (0,2)
Диоксан(5 мл)
60<b>-</b>100°C
24
Реакция не идет
21
0,247
CuI (0,2) DMM (3,0)K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>(3,0) лиганд (0,4)
DMF(2 мл)
95<b>-</b>100°C
20
C11:C10:примесь=18%:72%:10%
22
0,494
CuI (0,2) DMM (3,0)K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>(3,0) лиганд (0,4)
DMF(4 мл)
45<b>-</b>50°C
20
C11:C10:примесь=52%:45%:2%
Примеры 23
24: Получение Соединения А из С10
-
Пример 23 Исходные материалы
№
Материалы
ММ
экв.
г
1
Соединение C10
498,47
1
2,49
2
HOAc
10
3
конц. HCl
<b>--</b>
<b>--</b>
10
4
DCM
<b>--</b>
<b>--</b>
30
5
20% NaOH
<b>--</b>
<b>--</b>
7
6
конц. HCl
2,5
Очистка
8
Неочищенное соединение С9
368,37
<b>--</b>
2,0
9
IPA
<b>--</b>
<b>--</b>
10
10
Вода
<b>--</b>
<b>--</b>
4
11
IPA
<b>--</b>
<b>--</b>
2
Пример 23 Процедура
1. НОАс (10 г) и соединение С10 (2,49 г) загружали в реактор при 20~30°C. Затем смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 20~30°C.
2. Температуру поддерживали равной 20~30°C и в смесь одной порцией добавляли хлористоводородную кислоту (11,7 г).
3. Смесь нагревали до 100~105°C, чтобы обеспечить протекание реакции. Через 4 ч смесь анализировали, используя ТСХ.
4. Смесь охлаждали до 60~70°C и концентрировали.
5. В реактор вносили DCM (30 г).
-
6. Температуру поддерживали равной 20~40°C и в смесь добавляли 20%ный NaOH (7 г) до pH 9~10.
7. Органический слой отделяли.
8. Температуру поддерживали равной 20~30°C и в смесь добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (2,5 г) до pH 3~4.
9. Смесь охлаждали до 5~10°C и затем смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 5~10°C.
10. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали, используя охлажденный EtOH (2 г).
11. Осадок с фильтра сушили при 50~55°C в вакууме.
Очистка:
1. IPA (10 г) и неочищенное соединение С9 (2,0 г) вносили в реактор.
2. Смесь нагревали до 75~80°C и затем к смеси добавляли воду (4,0 г). Затем ее перемешивали при этой температуре в течение 0,5 часа.
3. Смесь охлаждали до 5~10°C и фильтровали. Осадок на фильтре промывали, используя охлажденный IPA (2 г).
4. Осадок с фильтра сушили при 50~55°C в вакууме, получая соединение А.
Примеры 23
24
-
№
C10 (г)
Реагенты(экв.)
Растворители (мл)
Т<b>-</b>ра(°C)
Время(ч)
Результат
Примечания
23
2,49
/
HCl (10 мл)HOAc (10 мл)
95<b>-</b>100°C
4
Чистый
Выход: 85% перекристал.чистота: 99,7%
24
2,49
KOH (2,0)
90%<b>-</b>ный EtOH 20 мл
78<b>-</b>80°C
16
95%
90%
Примеры 25
37: Альтернативный путь получения Соединения А из С9
-
Пример 31 Исходные материалы
№
Материалы
ММ
экв.
г
1
Соединение C9
368,37
1
22,08
2
Cu(acac)<sub>2 </sub>
261,76
0,1
0,18
3
Толуол
<b>--</b>
<b>--</b>
200
4
DMDA
158,11
2,2
20,8
5
EA
<b>--</b>
<b>--</b>
300
6
5%<b>-</b>ный NH<sub>3</sub>.H<sub>2</sub>O
<b>--</b>
<b>--</b>
100
7
Соляной раствор
<b>--</b>
<b>--</b>
100
8
EtOH
<b>--</b>
<b>--</b>
32
9
EtOH
<b>--</b>
<b>--</b>
8
Пример 31 Процедура
2
2
1. Толуол (200 г), Cu(acac) и соединение С9 (22,08 г) загружали в реактор при 20~30°C в атмосфере N.
2. Смесь нагревали до 90~100°C. Затем в смесь по каплям вносили DMDA (20,8 г) за 2,0 ч при 90~100°C.
3. Смесь перемешивали при 90~100°C в ходе реакции. Через 20 ч смесь анализировали, используя ТСХ.
4. Смесь охлаждали до 50~60°C и концентрировали под вакуумом.
3
2
5. Смесь охлаждали до 20~30°C и затем к смеси добавляли EA (300 г) и 5% NH.HO (100 г).
6. Смесь перемешивали 30 мин при этой температуре и органический слой отделяли.
7. Органический слой промывали солевым раствором (100 г).
8. Органическую фазу выпаривали, получая неочищенное С10.
9. EtОН (32 г) и неочищенное соединение С10 вносили в реактор.
10. Полученную смесь нагревали до 75~80°C и перемешивали при данной температуре в течение 1,0 часа.
11. Смесь охлаждали до 5~10°C и перемешивали при 5~10°C в течение 0,5 часа, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали, используя охлажденный EtOH (8 г).
12. Осадок с фильтра сушили при 60~65°C в вакууме, получая чистое соединение C10.
Примеры 25
37
-
№
C9 (г)
Реагенты(экв.)
Растворители (мл)
Температура(°C)
Время(ч)
Результат
Примечания
25
0,37
DMDA (2)Cu(acac)<sub>2 </sub>(0,1)
Толуол
100
6
комплекс
26
3,68
DMDA (2)Cu(acac)<sub>2 </sub>(0,1)
Толуол (10 мл)
100
6
комплекс
Использовали в следующей стадии
27
11,04
DMDA (2,5)Cu(acac)<sub>2 </sub>(0,05)
Толуол (120 мл)
90<b>-</b>100
6
Выход: 59%
Кристаллизация
28
0,368
DMDA (2,5)CuI (0,05)
Толуол (5 мл)
90<b>-</b>95
16
Реакция не идет
29
0,368
DMDA (2,5)Cu(OAc).H<sub>2</sub>O (0,05)
Толуол (5 мл)
100
16
комплекс
30
0,368
DMDA (1,50Cu(acac)<sub>2 </sub>(0,05)
Толуол (5 мл)
90<b>-</b>100
16
Конверсия 80%
31
22,08
DMDA (2,5)Cu(acac)<sub>2 </sub>(0,01)
Толуол (250 мл)
90<b>-</b>100
6
Выход: 60%
Кристаллизация
32
0,368
DMDA (2,50Cu(CF<sub>3</sub>SO<sub>3</sub>)<sub>2</sub> (0,01)
DCM (5 мл)
20<b>-</b>25
6
Реакция не идет
33
1,105
DMDA (2,5)Cu(acac)<sub>2 </sub>(0,01)
диметилбензол (250 мл)
130<b>-</b>135
6
комплекс
34
0,368
DMDA (2,5)Cu(acac)<sub>2 </sub>(0,01)
Диоксан (5 мл)
90<b>-</b>95
16
комплекс
35
0,368
DMDA (2,5)Cu(acac)<sub>2 </sub>(90,01)
Хлорбензол (5 мл)
90<b>-</b>95
16
комплекс
36
3,68
DMDA (2,5)Cu(acac)<sub>2 </sub>(0,01)
DMM (30 мл)
82<b>-</b>85
16
Выход: 60%
Кристаллизация
37
11,05
DMDA (2,5)(2,2,6,6<b>-</b>тетраметил<b>-</b>3,5<b>-</b>гептандионато)медь(II) (0,01)
DMM (75 мл)
94<b>-</b>97
16
Выход: 62%
Кристаллизация