СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ МЕСТНЫХ РЕЦИДИВОВ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
METHOD FOR PREDICTION OF OCCURRENCE OF LOCAL RECURRENCES IN POSTOPERATIVE PERIOD IN PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и касается способов прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном периоде у больных местно-распространенным раком молочной железы.
Клиническая особенность местно-распространенного рака молочной железы состоит в том, что он имеет выраженную склонность к быстрому метастазированию и местному рецидивированию [1]. Известно и научно доказано, что послеоперационная лучевая терапия у больных раком молочной железы снижает возникновение местных и регионарных рецидивов [2, 3, 4]. При этом показатели пятилетней безрецидивной выживаемости составляют 87,5±4,72% против 70,1±7,9% - без облучения передней грудной стенки (р=0,044) [4]. Для облучения области передней грудной стенки применяется электронная или фотонная терапия, которая снижает риск местного рецидивирования заболевания, однако при этих видах редкоионизирующего излучения, не исключается развитие радиорезистентности опухоли. Нейтронная терапия, как плотноионизирующее излучение, более эффективна.
При назначении лучевой терапии тем или иным видом ионизирующего излучения на область послеоперационного рубца и зоны предполагаемого регионарного метастазирования, рекомендовано учитывать клиническую и морфологическую характеристику опухоли, возраст и другие неблагоприятные факторы прогноза, влекущие за собой развитие рецидива опухоли [5, 6]. По данным отечественной и зарубежной литературы, наибольшее влияние на развитие рецидива РМЖ в послеоперационном периоде оказывают такие факторы, как возраст, размер первичного узла, степень злокачественности, лимфоваскулярная инвазия, состояние менструальной функции, рецепторный статус [7, 8, 9, 10, 11].Однако наиболее существенное значение в отношении возрастания риска местного рецидива опухоли представляет сочетание нескольких неблагоприятных факторов.
Известен способ прогнозирования, в котором Shang Y.P. с соавторами показали, что значительный риск развития рецидива у больных РМЖ T1-2N1, был выявлен при наличии лимфоваскулярной инвазии и негативного статуса экспрессии рецепторов эстрогенов. Проведение послеоперационной лучевой терапии у таких больных снижало частоту местных рецидивов с 40% до 12,5% [9]. В способе проводилась стандартная фотонная лучевая терапия. Рассматривались только 2 неблагоприятных параметра (негативный статус экспрессии эстрогенового рецептора и лимфоваскулярная инвазия). Недостатком данного способа является ограниченная область применения для больных с местно-распространенным РМЖ T2-4N0-3M0.
Известен способ прогнозирования, предложенный Nguyen P.L., основанный на определении гистогенетического типа РМЖ в зависимости от сочетания экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону и HeR 2-neu (люминальный А, люминальный В HER2 негативный, люминальный В HER2 позитивный, не люминальный HER2 позитивный, трипл-негативный). Люминальный А тип связывают с низкой частотой развития рецидивов, а трипл-негативный тип и тип с гиперэкспрессией HeR 2-neu - с высокой [12]. Недостатком данного способа является недостаточная точность и информативность, так как не учитываются другие факторы прогноза.
Известен способ прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией [13]. В указанном способе у больных РМЖ T1-3N0-3M0 с сохраненной менструальной функцией вероятность местного рецидива опухоли прогнозируется исходя из стадии заболевания, объема выполненного оперативного вмешательства, гистогенетического подтипа опухоли.
Однако, способ является недостаточно точным, поскольку в исследовании были пациентки не только с радикальной мастэктомией, но и с органосохраняющей операцией, что влияет на частоту развития рецидивов заболевания и снижает точность способа.
Наиболее близким к предлагаемому является способ прогнозирования возникновения местных рецидивов у больных раком молочной железы в послеоперационном периоде, предложенный Симоновым К.А. с соавторами [14]. В способе на область послеоперационного рубца проводилась стандартная фотонная лучевая терапия или электронная терапия. Совокупность таких показателей, как мультицентричный тип роста первичной опухоли, третья степень злокачественности, а также наличие не менее двух-трех аксиллярных лимфатических узлов, пораженных метастазами, можно рассматривать как важные прогностические факторы риска развития местного рецидива РМЖ. Недостатком способа была его недостаточная точность, обусловленная тем, что не учитывали такие показатели, как прорастание опухоли в дерму, наличие ангиолимфатической инвазии, молекулярный подтип опухоли.
Новая техническая задача - повышение точности и информативности способа.
Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования возникновения местных рецидивов у больных местно-распространенным раком молочной железы, включающем учет характеристик опухоли и последующее определением прогностического показателя с помощью логистического регрессионного анализа, дополнительно определяют показатели, характеризующие степень злокачественности первичной опухоли, наличие прорастания опухоли в дерму, наличие ангиолимфатической инвазии опухоли, молекулярный подтип опухоли и далее рассчитывают значение уравнения регрессии Y по уравнению:
1
2
3
4
Y=(-3,83+2,20Х+1,31Х+27,18X+1,06X),
где
-3,83 - значение коэффициента регрессии свободного члена;
1
1=
X - степень злокачественности первичной опухоли, X0 при низкой/умеренной степени,
1=
X1 при высокой степени злокачественности;
2,20 - значение коэффициента регрессии этого признака;
2
2=
Х - наличие прорастания опухоли в дерму, Х0 при отсутствии прорастания опухоли,
2=
Х1, при наличии прорастания опухоли;
1,31 - значение коэффициента регрессии этого признака;
3
3=
3=
Х - наличие ангиолимфатической инвазии опухоли, Х0 при отсутствии ангиолимфатической инвазии опухоли, Х1 при наличие ангиолимфатической инвазии опухоли;
27,18 - значение коэффициента регрессии этого признака;
4
4=
4=
4=
4=
4=
Х - молекулярный подтип опухоли, Х1 при люминальном А подтипе опухоли, Х2 при люминальном В HER2 негативном подтипе опухоли, Х3 при люминальном В HER2 позитивном подтипе опухоли, Х4 при не люминальном HER2 позитивном типе, Х5 при трипл-негативном подтипе опухоли,
1,06 - значение коэффициента регрессии данного признака;
затем рассчитывают вероятность развития местных рецидивов Р по формуле:
Y
Y
P=e/(l+e),
где е - математическая константа, равная 2,72
и при Р≥0,5 прогнозируют высокую вероятность развития местных рецидивов, а при Р<0,5 прогнозируют низкую вероятность развития местных рецидивов.
Чувствительность математической модели составляет 87,1%, специфичность модели -85,7%, диагностическая точность - 86,4%.
Способ осуществляют следующим образом: проводят иммуногистохимическое исследование препаратов первичной опухоли и определяют гистогенетический тип рака молочной железы, определяют степень злокачественности (по шкале Bloom-Richardson), определяют наличие лимфоваскулярной инвазии, прорастание в дерму. Составляют уравнение логистической регрессии по формуле:
1
2
3
4
Y=(-3,83+2,20X+1,31Х+27,18Х+1,06Х),
где Y=значение уравнения регрессии;
(-3,83) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
1
X - степень злокачественности первичной опухоли (0 - низкая/умеренная степень, 1 - высокая степень), (2,20) - значение коэффициента регрессии этого признака;
2
Х - наличие прорастания опухоли в дерму (0 - отсутствие прорастания, 1 - наличие прорастания), (1,31) - значение коэффициента регрессии этого признака;
3
Х - наличие ангиолимфатической инвазии опухоли (0 - отсутствие инвазии, 1 - наличие инвазии), (27,18) - значение коэффициента регрессии этого признака;
4
Х - молекулярный подтип опухоли (1 - люминальный А, 2 - люминальный В HER2 негативный, 3 - люминальный В HER2 позитивный, 4 - не люминальный HER2 позитивный, 5 - трипл-негативный), (1,06) - значение коэффициента регрессии данного признака;
Затем, используя значение регрессионной функции и основание натурального логарифма (е) разрабатывают математическую модель в виде формулы для оценки вероятности развития местных рецидивов у больных местно-распространенным раком молочной железы.
Общий вид математической модели представлен в виде формулы:
Y
Y
P=e/(l+e),
где Р - значение вероятности развития признака,
е - математическая константа, равная 2,72.
При Р≥0,5 определяют высокую вероятность развития местных рецидивов, а при Р<0,5 прогнозируют низкую вероятность развития местных рецидивов.
Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Больная М, 37 лет, с диагнозом: Рак правой молочной железы T4N2M0, состояние после радикальной мастэктомии справа, состояние после ПХТ и дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) на область послеоперационного рубца. По данным гистологического исследования: инвазивная карцинома 2 ст.злокачественности, прорастание в дерму ареолы, в 6 л/у МТС из 12 исследованных. ИГХ: ER-8 б, PR-8 б, HeR 2 neu (2+), Ki 67 - 48%. Люминальный В, HeR 2 негативный подтип опухоли.
Предполагаемая вероятность развития местного рецидива РМЖ определялась по формуле:
Y=(-3,83+2,20⋅0+1,31⋅1+27,18⋅1+1,06⋅2)=26,78.
Y
Y
26,78
26,78
Значение вероятности местного прогрессирования оценивалось по формуле: Р рецидива=e/(l+e)=2,72/(1+2,72)=0,99.
Вероятность развития местного рецидива составила 99%. При динамическом наблюдении за больной спустя 16 мес. после комплексного лечения, включающего применение стандартной фотонной терапии, диагностировано местное прогрессирование РМЖ в виде множественных рецидивных узлов в области послеоперационного рубца.
Пример 2. Больная К., 60 лет, с диагнозом: Рак правой молочной железы T4N1M0, состояние после радикальной мастэктомии справа, состояние после ПХТ и ДЛТ на область послеоперационного рубца. По данным гистологического исследования: инфильтративно-протоковый рак 3 ст. злокачественности, в 4 л/у МТС из 9 исследованных. ИГХ: ER-7 б, PR-6 б, HeR 2 neu (2+), Ki 67 - 39%. Люм В, HeR 2 негативный подтип опухоли.
Предполагаемая вероятность развития местного рецидива РМЖ определялась по формуле:
Y=(-3,83+2,20⋅1+1,31⋅0+27,18 0+1,06⋅2)=0,49
Значение вероятности местного прогрессирования оценивалось по формуле:
Y
Y
0,49
0,49
Р рецидива=e/(l+e)=2,72/(1+2,72)=0,62
Вероятность развития местного рецидива составила 62%. При динамическом наблюдении за больной спустя 23 мес. после комплексного лечения диагностировано местное прогрессирование РМЖ в виде трех рецидивных узлов в области послеоперационного рубца, размером до 1-1,5 см.
Пример 3. Больная А., 53 г, с диагнозом: Рак левой молочной железы T3N2M0, состояние после радикальной мастэктомии слева, состояние после ПХТ и ДЛТ на область послеоперационного рубца. По данным гистологического исследования: инвазивная карцинома 2 ст. злокачественности, в 6 л/у МТС из 10 исследованных. ИГХ: ER-6 б, PR-0 б, HeR 2 neu (2+), Ki 67-46%. Люм В, HeR 2 негативный подтип опухоли.
Предполагаемая вероятность развития местного рецидива РМЖ определялась по формуле:
Y=(-3,83+2,20⋅0+1,31 0+27,18 0+1,06⋅2)=-1,71.
Y
Y
-1,71
-1,71
Значение вероятности местного прогрессирования оценивалось по формуле: Р рецидива=e/(l+e)=2,72/(1+2,72)=0,15
Вероятность развития местного рецидива составила 15%. При динамическом наблюдении за больной спустя 72 мес. после комплексного лечения, включающего стандартную ДЛТ на область послеоперационного рубца - без признаков местного рецидива РМЖ.
Пример 4. Больная П., 45 лет, с диагнозом: Рак левой молочной железы T4N3M0, состояние после радикальной мастэктомии слева, состояние после ПХТ и адъювантной нейтронной терапии на область послеоперационного рубца. По данным гистологического исследования: инфильтративно-протоковый рак 2 ст. злокачественности, прорастание в дерму ареолы, наличие опухолевых эмболов в сосудах, в 5 л/у МТС из 9 исследованных. ИГХ: ER-0 б, PR-0 б, HeR 2 neu (2+), Ki 67 - 32%. Трипл-негативный подтип опухоли.
Предполагаемая вероятность развития местного рецидива РМЖ определялась по формуле:
Y=(-3,83+2,20⋅0+1,31⋅1+27,18⋅1+1,06⋅5)=29,95
Значение вероятности местного прогрессирования оценивалось по формуле:
Y
Y
29,95
29,95
Р рецидива=e/(l+e)=2,72/(1+2,72)=0,99.
Вероятность развития местного рецидива составила 99%. Однако, при динамическом наблюдении за больной в течение 5 лет после комплексного лечения, включающего адъювантную нейтронную терапию на область послеоперационного рубца - без признаков местного рецидива РМЖ.
Предлагаемый способ основан на анализе данных клинических наблюдений.
2-4
0-3
0
В настоящее исследование включено 155 больных местно-распространенным раком молочной железы стадии TNM в возрасте от 24 до 70 лет, получавших комплексное лечение: нео- и адъювантную химиотерапию, радикальную мастэктомию, таргетную терапию (по показаниям), гормонотерапию (по показаниям) и адъювантную лучевую терапию различными видами ионизирующего излучения. В зависимости от вида послеоперационной лучевой терапии больные РМЖ были распределены на две группы и были сопоставимы по основным клинико-морфологическим характеристикам.
В I группе (n-66) больным проводилась ДЛТ (фотонная терапия) на Тератроне, ЛУ-6 МэВ на область послеоперационного рубца, РОД - 2,0 Гр, СОД - 40-44 Гр.
Во II группе (n-89) - нейтронная терапия на циклотроне У-120 на область послеоперационного рубца, РОД - 1,6 Гр, СОД - 29-32 изоГр.
Пациентки обеих групп получали ДЛТ на зоны регионарного лимфооттока. РОД - 2,0 Гр, СОД - 40-44 Гр.
Проводился анализ основных клинико-морфологических факторов. Диагноз рака молочной железы устанавливался согласно 7 версии классификации опухолей молочной железы TNM (AJCC, 2010). Исследовались образцы опухолевой ткани. Патоморфологическое исследование с иммунногистохимическим исследованием осуществлялось по стандартной методике. Степень злокачественности определяли по шкале Bloom-Richardson.
Гистогенетический подтип РМЖ определяли на основании сочетания экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону и экспрессии HeR 2 neu. Люминальный A (ER+, PR+, HeR 2 neu - отр.). Люминальный В HER2 негативный (ER+, PR-, HeR 2 neu - отр.). Люминальный В HER2 позитивный (ER+, PR-, HeR 2 neu (3+). Не люминальный HER2 позитивный (ER -, PR-, HeR 2 neu (3+). Трипл-негативный (ER -, PR-, HeR 2 neu - отр.).
Отдаленные результаты лечения оценивали по наличию прогрессирования в виде появления местного рецидива опухоли в области послеоперационного рубца.
Статистическую обработку результатов выполняли с помощью пакета программ Statistica 6.0 for Windows.
Для прогнозирования риска развития рецидивов в рубце использовали логистический регрессионный анализ.
На первом этапе методом пошаговой логистической регрессии были определены независимые признаки с показателем уровня значимости р<0,05: степень злокачественности первичной опухоли, наличие прорастания опухоли в дерму, наличие ангиолимфатической инвазии опухоли, молекулярный подтип опухоли. На втором этапе с учетом выявленных независимых признаков была построена многофакторная вероятностная прогностическая модель, позволяющая прогнозировать развитие местного рецидива по значимым признакам.
Значение уравнения регрессии представлено в виде формулы:
1
2
3
4
Y=(-3,83+2,20Х+1,31Х+27,18X+1,06X),
где Y=значение уравнения регрессии;
(-3,83) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
1
X - степень злокачественности первичной опухоли (0 - низкая/умеренная степень, 1 - высокая степень), (2,20) - значение коэффициента регрессии этого признака;
2
Х - наличие прорастания опухоли в дерму (0 - отсутствие прорастания, 1 - наличие прорастания), (1,31) - значение коэффициента регрессии этого признака;
3
Х - наличие ангиолимфатической инвазии опухоли (0 - отсутствие инвазии, 1 - наличие инвазии), (27,18) - значение коэффициента регрессии этого признака;
4
Х - молекулярный подтип опухоли (1 - люминальный А, 2 - люминальный В HER2 негативный, 3 - люминальный В HER2 позитивный, 4 - не люминальный HER2 позитивный, 5 - трипл-негативный), (1,06) - значение коэффициента регрессии данного признака;
Затем, используя значение регрессионной функции и основание натурального логарифма (е) была разработана математическая модель в виде формулы для оценки вероятности развития местных рецидивов у больных местно-распространенным раком молочной железы.
Общий вид математической модели представлен в виде формулы:
Y
Y
P=e/(l+e),
где Р - значение вероятности развития признака,
е - математическая константа, равная 2,72.
При Р≥0,5 определяли высокую вероятность развития местных рецидивов, а при Р<0,5 прогнозировали низкую вероятность развития местных рецидивов
Чувствительность математической модели составила 87,1%, специфичность модели - 85,7%, диагностическая точность - 86,4%.
В результате проведенного исследования показано, что совокупность таких показателей, как третья степень злокачественности, наличие прорастания опухоли в дерму, ангиолимфатическая инвазия, трипл-негативный подтип или подтип с гиперэкспрессией HeR 2-neu, можно рассматривать, как важные прогностические факторы риска развития местного рецидива РМЖ.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет с большей точностью и информативностью осуществить прогнозирование возникновения местных рецидивов в послеоперационном периоде у больных местно-распространенным раком молочной железы, что может быть учтено при выборе лечебной тактики, и тем самым индивидуализировать подход к назначению лучевой терапии тем или иным видом ионизирующего излучения, в частности, к назначению послеоперационной нейтронной терапии.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описания
1. Портной С.М. Местно-распространенный рак молочной железы (тактика лечения) // Вопросы онкологии. 2011. Т. 57, №5. С. 553-558.
2. Overgaard М., Kvistgaard М.Е., Thomsen M.S. Postoperative radiotherapy treatment of early breast cancer // Ugeskr. Laeger. 2007. 169 (36). P. 2993-2996.
3. Семиглазов В.Ф., Семиглазов B.B. Адъювантное химиолучевое лечение рака молочной железы // Практическая онкология. 2008. Т. 9, №1. С. 9-15.
4. Старцева Ж.А., Симонов К.А., Слонимская Е.М. Дифференцированный подход к назначению адьювантной лучевой терапии у больных операбельным раком молочной железы // Радиация и риск. 2014. Т. 23, №2. С. 102-111.
5. Харченко В.П., Хмелевский Е.В., Чхиквадзе В.Д., Боженко В.К., Паньшин Г.А., Колесников Р.В. Особенности развития и факторы риска постмастэктомических местно-регионарных рецидивов рака молочной железы // Вопросы онкологии. 2009. Т.55, №4. С. 436-442.
6. Старцева Ж.А., Симонов К.А., Слонимская Е.М. Выбор оптимального объема облучения у больных раком молочной железы с учетом значимых факторов прогноза // Вопросы онкологии. 2015. №5. С. 778-781.
7. Truong Р.Т., Olivotto I. A., Kader Н.A., Panades М., Speers С.Н., Berthelet Е. et al. Selecting breast cancer patients with T1-T2 tumors and one to three positive axillary nodes at high postmastectomy locoregional recurrence risk for adjuvant radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005. V.61. P. 1337-1347.
8. Вторушин С.В. Клинико-морфологические особенности мультицентрического роста и рецидивирования при раке молочной железы: автореф. дис.… докт. мед. наук. Томск, 2011.
9. Shang Y.P. Chen С.М., Liu М.С, Jian J.M., Horng С.F., Liu М.J. et al. Radiotherapy can decrease locoregional recurrence and increase survival in mastectomy patients with T1 to T2 breast cancer and one to three positive nodes with negative estrogen receptor and positive lymphovascular invasion status // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2010. - 77. P. 516-522.
10. Trovo M., Durofil E., Polesel J., Roncadin M. Locoregional failure in early-stage breast cancer patients treated with radical mastectomy and adjuvant systemic therapy: which patients benefit from postmastectomy irradiation? //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012. 83 (2): P. 153-157.
11. Симонов K.A., Старцева Ж.А., Слонимская Е.М. Определение показаний к проведению адъювантной лучевой терапии у больных раком молочной железы с учетом клинико-морфологических факторов прогноза // Врач-аспирант. 2013. №4.3 (59) - С. 417-423.
12. Nguyen P.L., Taghian A.G., Katz M.S., Niemierko A. et al. Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breast-conserving therapy // J. Oncol. 2008. Vol.10; 26 (14). P. 2373-2378.
13. Вторушин С.В., Перельмутер B.M., Завьялова М.В., Слонимская Е.М., Дорошенко А.В. Способ прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией // Патент РФ №2486518, 27.06.2013. Бюл. №18.
14. Симонов К.А, Старцева Ж.А., Слонимская Е.М., Мусабаева Л.И., Дорошенко А.В. Способ прогнозирования возникновения местных рецидивов у больных раком молочной железы в послеоперационном периоде // Патент РФ №2540168, 10.02.2015. Бюл. №4.