ИНГАЛЯТОР
INHALER

Настоящее изобретение относится к ингаляционному устройству для пероральной или назальной доставки лекарственного препарата в порошковой форме. В частности, изобретение относится к ингалятору, содержащему корпус для вмещения полоски блистеров, содержащей множество блистерных ячеек, расположенных с интервалами по длине полоски, при этом каждая блистерная ячейка содержит прокалываемую крышку и вмещает дозу лекарственного препарата для ингаляции пользователем. Настоящее изобретение относится также к ингалятору, содержащему полоску блистеров, содержащих, каждый, прокалываемую крышку и вмещающих дозу лекарственного препарата для ингаляции пользователем устройства в соответствии с настоящим изобретением.
Пероральная или назальная доставка лекарственного препарата с помощью ингаляционного устройства является особенно перспективным способом приема лекарств, так как данные устройства являются сравнительно удобными для осторожного применения пациентом в общественном месте. Вместе с доставкой лекарственного препарата для лечения местных заболеваний дыхательных путей и других респираторных заболеваний упомянутые устройства с недавнего времени стали также использовать для доставки лекарств в кровоток через легкие, с исключением, тем самым, необходимости подкожных инъекций.
Сухие порошковые препараты обычно упаковывают отдельными дозами, как правило, в форме капсул или блистеров, каждый из которых содержит одну дозу порошка, которая отмерена точно и единообразно. Блистер обычно формуется методом холодной штамповки из пластичной слоистой фольги или пластичного материала и содержит прокалываемую или снимаемую крышку, которую неразъемно термически приклеивают по периметру блистера в процессе изготовления и после того, как дозу поместили в блистер. Фольговый блистер предпочтительнее капсул, так как каждая доза защищена от попадания влаги и проникновения таких газов, как кислород, в дополнение к экранированию от света и УФ излучения, т.е. от факторов, каждый их которых может ухудшить доставочные характеристики ингалятора, если доза оказывается под их воздействием. Поэтому блистер обеспечивает очень надежную защиту каждой отдельной дозы лекарства от воздействия окружающей среды.
Известны ингаляционные устройства, которые вмещают блистерную упаковку, содержащую ряд блистеров, каждый из которых содержит предварительно отмеренную и индивидуально упакованную дозу лекарства, подлежащего доставке. Приведение в действие устройства вынуждает механизм пробить или разорвать блистер, например, его прокалыванием или отслаиванием крышки, чтобы, когда пациент делает вдох, воздух втягивался через блистер и, тем самым, увлекал находящуюся в нем дозу, которая затем выносится из блистера через устройство и дыхательные пути пациента в легкие. Для выноса дозы из блистера можно также использовать сжатый воздух, или газ, или другие газы-вытеснители. В альтернативном варианте механизм, который прокалывает или вскрывает блистер, может выталкивать или выбрасывать дозу из блистера в сборник, из которого возможна последующая ингаляция дозы.
В предпочтительном варианте ингалятор должен допускать хранение некоторого количества доз, чтобы предоставлять возможность его многократного использования в течение некоторого периода времени, без потребности в открывании и/или вставки блистера в устройство каждый раз, когда используют ингалятор. Поэтому многие обычные устройства содержат средство для хранения полоски блистеров, содержащей несколько блистерных ячеек, расположенных с интервалами по длине полоски, при этом каждая блистерная ячейка содержит отдельную дозу лекарственного препарата. Данные устройства содержат также шаговый механизм для приведения в движение полоски и, тем самым, перемещения опорожненной блистерной ячейки от вскрывающего механизма, чтобы свежая блистерная ячейка переместилась до совмещения с вскрывающим механизмом таким образом, чтобы оказаться в положении готовности к вскрытию для ингаляции ее содержимого.
Ингалятор вышеописанного типа известен из совместно рассматриваемой международной заявки № PCT/GB 2004/004416, поданной заявителем настоящей заявки 18 октября 2004 г. и притязающей на приоритет по заявке GB 0324358.1, поданной 17 октября 2003 г. Упомянутая международная заявка опубликована под номером WO 2005/037353 A1.
В соответствии с одним вариантом осуществления, описанным и заявленным в заявке WO 2005/037353 A1 и показанным на фигурах 1a и 1b прилагаемых чертежей, ингалятор 1 содержит корпус 2, вмещающий свернутую полоску 3, содержащую множество отдельных, расположенных с интервалом, влагонепроницаемых блистеров 4, содержащих, каждый, предварительно отмеренную дозу порошкового лекарственного препарата для ингаляции, и свернутую внутри корпуса 2. Каждый блистер 4 полоски 3 содержит ячейку 5, имеющую стенку 5a и плоскую прокалываемую крышку 6, неразъемно термически приклеенную к ячейке 5 для герметичного уплотнения дозы в ячейке. Полоска 3 предпочтительно изготовлена из слоистой фольги, например, из алюминия и пластикового материала. Хотя стенка 5a ячеек 5 может иметь полусферическую форму, ячейки часто принимают форму одной половины капсулы, которая, по существу, содержит трубчатый центральный участок с концами полусферической формы. «Капсула» разделена пополам вдоль ее большой оси таким образом, чтобы обеспечить в результате блистерную ячейку 5 в форме половинки капсулы или «полукапсулы», с плоским открытым верхом, на который накладывают прокалываемый покрывающий материал 6 после того, как в ячейку 5 закладывают дозу. На фигурах 4a и 4b показан участок полоски 3 блистеров, с изображением сечения одной блистерной ячейки и с видом в плане, представляющим две блистерных ячейки, имеющих более удлиненную, а не округленную форму.
Ингалятор, описанный в заявке WO 2005/037353 A1, содержит шаговый механизм 7 или механизм подачи полоски блистеров, содержащий движущий рычаг 8, который перемещает полоску 3 по опоре 9 базирования блистеров для последовательного совмещения каждой блистерной ячейки 5 с элементом 10 прокалывания блистера, когда приводной элемент 8 поворачивают в направлении, указанном стрелкой «A» на фигуре 1b. Блистерная ячейка 5c (смотри фигуру 2), которая совместилась с элементом 10 прокалывания блистера, прокалывается при обратном ходе приводного элемента 8 (в направлении, указанном стрелкой «B» на фигуре 1b) прокалывающим элементом 10 на приводном элементе 8 таким образом, что, когда пользователь делает вдох через мундштук 12, внутри блистерной ячейки 5 создается воздушный поток для увлечения дозы, содержащейся в блистерной ячейке, и выноса дозы из блистерной ячейки 5 через мундштук 12 в дыхательные пути пользователя.
Следует понимать, что шаговый механизм 7 требуется для обеспечения высокой и воспроизводимой точности позиционирования по мере того, как полоска 3 блистеров пошагово подается через ингалятор 1, чтобы каждая блистерная ячейка 5 полоски 3 совмещалась с элементом 10 прокалывания блистера одна за другой. Шаговый механизм 7 должен также допускать передачу относительно больших приводящих усилий для приведения в движение полоски 3, чтобы преодолевать сопротивление внутри ингалятора 1, которое обусловлено, например, перемещением или разматыванием длинной, возможно, плотно свернутой полоски 3, и по причине необходимости преодоления сил трения, которые могут возрастать в результате воздействия какой-либо оставшейся порошковой дозы внутри ингалятора 1, которая не отведена вдохом, а улетучилась из блистерных ячеек 5, и которая покрывает полоску 3 или компоненты шагового механизма 7.
В вариантах осуществления, описанных в заявке WO 2005/037353 A1, шаговый механизм 7 содержит шаговое колесо 13, установленное для поворота вокруг оси, обозначенной «A», и содержащее четыре спицы 14 с расширенными передними участками 15. Данное обычное приводное колесо более четко показано на фигуре 3. Каждый расширенный передний участок 15 имеет плоскую переднюю поверхность 16 и плоскую заднюю поверхность 17. Полоска 3 блистеров обходит шаговое колесо 13, и отдельные блистерные ячейки 5 удерживаются между соседними спицами 14. По мере того как приводное колесо 13 поворачивается (в направлении против часовой стрелки, как показано на фигурах 1 и 2, но по часовой стрелке на фигурах 3A и 3B), полоска 3 подается на шаг вперед, в направлении, указанном стрелкой, обозначенной «C», так как плоская передняя поверхность 16 переднего участка 12 приходит в контакт с криволинейной поверхностью 5a блистерной ячейки 5, которая расположена между соседними спицами 14, и нажимает на упомянутую поверхность. Следовательно, взаимодействие приводного колеса и блистера, приводимого в движение, контролирует конечное положение следующего блистера, подлежащего прокалыванию, т.е. точность его фактического положения относительно его номинального положения после шаговой подачи.
Следует понимать, что стенка 5a блистерной ячейки 5 сформирована из относительно тонкостенного мягкого и гибкого материала, например, алюминиевой фольги, ламинированной слоями PVC (поливинилхлорида) и нейлона, и, как выяснилось, когда приводные усилия возрастают, блистерные ячейки 5 могут деформироваться или повреждаться под действием давления, прилагаемого к ним плоской передней поверхностью 16. Для отдельных блистерных ячеек 5 на одной полоске 3 обычен также некоторый разброс размеров и формы, обусловленный технологическими допусками, что также может стать причиной выскакивания блистерной ячейки 5 из зацепления с шаговым колесом 13 или изменения точки контакта спицы 14 с блистерной ячейкой 5, со снижением, в результате, возможности получения воспроизводимой точности позиционирования.
В известном уровне техники общепринято также снабжать ингаляционное устройство шаговым механизмом, который содержит цилиндр (барабан) с вогнутостями или выемками по форме блистеров, вместо колеса со спицами. Однако барабан должен быть изготовлен с очень строгими допусками, чтобы обеспечивать точное соответствие между выемкой и блистерной ячейкой. Кроме того, вследствие неизбежности допусков на обе, фактические точки контакта выемки с блистерной ячейкой не определимы с какой-либо уверенностью и могут изменяться от одной блистерной ячейки к другой блистерной ячейке. Если для некоторых блистеров существует немного точек контакта, то усилия могут сильно концентрироваться на небольшой площади поверхности блистерной ячейки и могут оказаться достаточными, чтобы вызвать прогибание или деформацию блистерной ячейки. Когда приводные усилия возрастают, остается также проблема точности позиционирования.
В известном уровне техники общепринято также обеспечивать шаговый механизм, который содержит колесо со спицами, которое выполнено с возможностью зацепления с последовательностью ведущих перфораций или прорезей, продолжающихся по длине полоски. Хотя данное решение допускает передачу относительно больших приводных усилий на полоску, полоску сложнее изготавливать, так как в полоске требуется вырубать или иначе вырезать ведущие перфорации. Если вырубленный материал не полностью удален из полоски, он может отделяться во время шаговой подачи и последующей ингаляции, что может вызвать опасность забивания дыхательных путей или другие осложнения, при вдыхании вместе с дозой. Кроме того, поскольку установочный элемент шаговой подачи контролирует конечное положение следующего блистера, подлежащего прокалыванию, то шаговая подача таким способом по установочному элементу, отличающемуся от блистера, создает дополнительный допуск на положение шаговой подачи. Данный допуск следует сводить к минимуму посредством обеспечения точного контроля допусков между отверстием блистерной ячейкой, иначе полоска может оказаться неточно совмещенной, когда она пошагово подается через ингалятор. И, наконец, важно обеспечить, чтобы ведущие перфорации отстояли на, по меньшей мере, минимальном расстоянии от блистерных ячеек, иначе может пострадать способность полоски не допускать попадания влаги в блистерную ячейку.
Задачей настоящего изобретения является решение или, по меньшей мере, смягчение вышеописанных проблем и создание шагового механизма, который приводит в движение непосредственно блистеры, без воздействия чрезмерной нагрузкой на блистерную ячейку.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается ингалятор, содержащий корпус для вмещения полоски, имеющей поверхность и множество блистерных ячеек, опускающихся от упомянутой поверхности, при этом каждая блистерная ячейка вмещает дозу лекарственного препарата для ингаляции пользователем, и механизм привода блистерной полоски, содержащий элемент привода полоски блистеров, выполненный по форме для прихода в контакт с полоской по линии, определяемой сгибом между блистерной ячейкой и упомянутой поверхностью, чтобы приводить в движение упомянутую полоску.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления элемент привода полоски блистеров выполнен с возможностью сосредоточения в направлении вдоль поверхности полоски более значительного составляющего усилия, чем составляющее усилие, направленное на блистерную ячейку.
Поскольку усилие прилагается к полоске по линии, определяемой сгибом между блистерной ячейкой и поверхностью полоски, т.е. к «основанию» блистерной ячейки, то вдоль длины полоски продолжается намного большее составляющее усилие, чем в упор с криволинейной поверхностью отдельной блистерной ячейки, с которой приходит в контакт приводной элемент известных устройств.
Механизм привода блистеров предпочтительно содержит рычаг, и элемент привода полоски блистеров расположен на конце упомянутого рычага.
В предпочтительном варианте осуществления элемент привода полоски блистеров содержит кромку контакта с полоской блистеров для контакта с полоской по упомянутой линии, определяемой сгибом между блистерной ячейкой и упомянутой поверхностью.
Кромка может иметь радиус до 0,2 мм, при этом предпочтителен минимальный возможный радиус.
В одном варианте осуществления элемент привода полоски блистеров содержит расширенный передний участок на конце рычага, который сужается от рычага к кромке контакта с полоской блистеров.
В предпочтительном варианте элемент привода полоски блистеров и рычаг выполнены таким образом, что контакт приводного механизма с полоской блистеров осуществляется только кромкой контакта с полоской блистеров.
В одном варианте осуществления передний участок может иметь дугообразную форму, чтобы кромка контакта с полоской блистеров приходила в контакт по кривой линии, определяемой сгибом между блистерной ячейкой полусферической формы и поверхностью полоски. Следует понимать, что, если передний участок имеет дугообразную форму, то рычаг также может иметь подобную форму, хотя это не существенно.
Следует также понимать, что блистерные ячейки могут иметь множество разных форм или контуров. Существенно лишь, чтобы профиль переднего участка был таким, чтобы его кромка контакта с полоской блистеров согласовалась с формой сгиба или основания между блистерными ячейками и поверхностью полоски, независимо от того, является ли данный сгиб криволинейным, частично криволинейным или прямолинейным или составленным из данных линий.
В предпочтительном варианте элемент привода полоски блистеров содержит переднюю и заднюю кромки контакта с полоской блистеров с противоположных сторон от оси, продолжающейся в радиальном направлении через упомянутый рычаг и элемент привода полоски блистеров, чтобы передняя кромка контакта с полоской блистеров приходила в контакт с полоской по упомянутой линии, определяемой сгибом между одной блистерной ячейкой и упомянутой поверхностью, когда приводной элемент поворачивается в одном направлении, и чтобы задняя кромка контакта с полоской блистеров приходила в контакт с полоской по упомянутой линии, определяемой сгибом между соседней блистерной ячейкой и упомянутой поверхностью, когда приводной элемент поворачивается в противоположном направлении. Данная возможность привода в обратном направлении полезна, например, если устройство нуждается в возможности возврата в исходное состояние из положения частичной шаговой подачи, в котором пользователь может вернуть рычаг после лишь неполного срабатывания, при котором полоску необходимо вернуть в ее начальное положение.
На виде сбоку элемент привода полоски блистеров имеет, по существу треугольную или частично треугольную форму, при этом вершина треугольника ориентирована по направлению радиально внутрь вдоль длины рычага.
Элемент привода полоски блистеров может иметь, по существу, плоскую или вогнутую торцовую поверхность, продолжающуюся между упомянутыми кромками контакта с полоской блистеров. Торцовая поверхность, по существу, плоской или вогнутой формы может продолжаться в плоскости, расположенной, по существу, под прямыми углами к плоскости рычага.
В предпочтительном варианте осуществления расстояние между упомянутыми передней и задней кромками контакта с полоской блистеров в направлении вдоль торцовой поверхности выбрано так, чтобы быть, по существу, таким же, как расстояние между сгибами чаш соседних блистеров полоски блистеров, подлежащей шаговой подаче.
В дополнительном варианте осуществления шаг приводного колеса выбран так, чтобы быть больше, чем шаг полоски блистеров. В данном случае шаг приводного колеса равен длине хорды плюс ширина оконечности (W1+W2).
Приводной механизм выполнен с возможностью последовательного перемещения блистера до совмещения с элементом вскрытия блистера.
В предпочтительном варианте осуществления ингалятор содержит мундштук и колпачок для закрывания мундштука, при этом приводной механизм способен срабатывать в ответ на перемещение колпачка пользователем.
В альтернативном варианте ингалятор может содержать приводной элемент, и приводной механизм может срабатывать в ответ на перемещение приводного элемента пользователем.
В предпочтительном варианте осуществления приводной механизм является поворотным механизмом и поэтому содержит приводное колесо. В таком случае приводное колесо теоретически содержит множество спиц, при этом каждая спица составляет рычаг механизма привода блистеров. Следует также понимать, что приводной механизм может принимать другие формы, например, с линейным перемещением, вместо поворотного.
В предпочтительном варианте приводное колесо способно поворачиваться для перемещения рычага таким образом, что элемент привода полоски блистеров приходит в контакт с полоской по линии, определяемой сгибом между блистерной ячейкой и упомянутой поверхностью полоски, для приведения в движение упомянутой полоски.
В одном варианте осуществления ингалятор содержит полоску блистеров, имеющую поверхность и множество блистерных ячеек, опускающихся от упомянутой поверхности, при этом каждая блистерная ячейка вмещает дозу лекарственного препарата для ингаляции пользователем, и заключенную внутри упомянутого корпуса.
Каждая блистерная ячейка может содержать частично цилиндрическую центральную область и частично полусферические концевые участки. При этом кромка контакта с полоской блистеров может иметь такую форму, чтобы содержать центральную прямолинейную секцию с криволинейными концевыми секциями, или данная кромка может быть точно прямолинейной, и тогда данная кромка контактирует лишь с центральной прямолинейной секцией, образованной частично цилиндрической центральной секцией блистерной ячейки. Однако следует понимать, что блистерная ячейка может быть любой формы и кромка контакта с блистерной полоской может иметь соответствующую форму.
В предпочтительном варианте осуществления расстояние между сгибами чаш соседних блистеров является, по существу, таким же, как расстояние между передней и задней кромками кромок контакта с полоской блистеров.
В другом предпочтительном варианте осуществления шаг полоски блистеров выбран таким, чтобы данный шаг был меньше, чем шаг приводного колеса.
Варианты осуществления настоящего изобретения описаны ниже только для примера, со ссылками на фигуры 5 и 6 прилагаемых чертежей, на которых:
фигуры 1-2 - виды сбоку обычного ингаляционного устройства, представленные для иллюстрации того, как полоска приводится в движение для последовательного перемещения блистеров до совмещения с элементом прокалывания блистеров посредством перемещения приводного элемента, который приводит в движение шаговое колесо, из положения, показанного на фигуре 1, в положение, показанное на фигуре 2. Прокалывающий элемент на приводном элементе прокалывает крышку совмещенного блистера, когда приводной элемент возвращается в свое нормальное положение, как показано на фигуре 1;
фигура 3a - изображение обычного шагового колеса, применяемого в ингаляционном устройстве, показанном на фигурах 1 и 2;
фигура 3b - увеличенный местный вид шагового колеса, показанного на фигуре 3a;
фигура 4a - вид снизу в плане секции полоски блистеров, с изображением двух блистерных ячеек, и на фигуре 4b представлено сечение одной из блистерных ячеек, показанных на фигуре 4a, взятое по линии X-X;
фигура 5a - увеличенный местный вид шагового колеса в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;
фигура 5b - увеличенный местный вид шагового колеса, показанного на фигуре 5a;
фигура 6 - кривая крутящего момента/деформации блистера, когда применяют как обычный приводной механизм, так и приводной механизм, модифицированный в соответствии с настоящим изобретением, чтобы показать, насколько больший приводящий крутящий момент и, тем самым, большее усилие можно приложить к полоске при использовании элемента привода блистера в соответствии с настоящим изобретением прежде, чем произойдет деформация блистерной ячейки;
фигура 7 - вид приводного колеса с полоской блистеров, продолжающейся вокруг него, подчеркивающий важность относительной геометрии полоски блистеров и приводного колеса, при этом полоска обходит колесо, которое поворачивается в направлении по часовой стрелке;
фигура 8 - вид приводного колеса с полоской блистеров, продолжающейся вокруг него, где шаг приводного колеса равен шагу блистеров, при этом приводное колесо поворачивается в направлении по часовой стрелке;
фигура 9 - вид приводного колеса с полоской блистеров, продолжающейся вокруг него, где шаг приводного колеса больше, чем шаг блистеров, при этом приводное колесо поворачивается в направлении по часовой стрелке; и
фигура 10 - график, показывающий взаимосвязь между значениями шагов колеса и блистеров и передаваемым вращательным моментом, при различной толщине фольги блистеров.
Обычное ингаляционное устройство, показанное на фигурах 1 и 2, подробно описано выше, и поэтому дополнительные ссылки на него в дальнейшем отсутствуют.
Сначала на фигурах 3a и 3b показан увеличенный вид приводного колеса 13 для полоски блистеров, составляющего часть шагового механизма 7 устройства, показанного на фигурах 1 и 2.
Как можно видеть из фигур 3a и 3b, обычное колесо 13 шаговой подачи блистеров содержит четыре спицы 14 с расширенными передними участками 15, имеющими плоскую переднюю поверхность 16, которая приходит в контакт с криволинейной стенкой 5a блистерной ячейки 5 для приведения в движение полоски 3, и немного наклоненные верхние торцовые поверхности 20, которые сходятся к вершине 21.
Полоска 3 проходит вокруг приводного колеса 13, и отдельные блистерные ячейки 5 удерживаются между соседними спицами 14. По мере того как приводное колесо 13 поворачивается, полоска 3 подается на шаг вперед в направлении, указанном стрелкой «B», так как плоская передняя поверхность 16 переднего участка 15 спицы 14 приходит в контакт с криволинейной поверхностью 5a блистерной ячейки 5, которая расположена между соседними спицами 14, и нажимает на упомянутую поверхность. Следовательно, нагрузка целиком прилагается к криволинейной стенке 5a блистерной ячейки 5 по поверхности контакта плоской передней поверхности 16 с криволинейной стенкой 5a блистерной ячейки, что может иметь следствием деформацию или коробление стенки 5a блистерной ячейки, особенно когда требуются относительно большие приводящие нагрузки для преодоления трения или другого сопротивления.
Далее на фигурах 5a и 5b показано приводное колесо 25 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. Приводное колесо 25 имеет, в общем, такую же форму, как вышеописанное обычное приводное колесо 13, за исключением того, что передний участок или элемент 27 привода полоски блистеров на каждой спице 26 имеет форму, отличающуюся таким образом, что упомянутый участок контактирует с другой частью полоски 3.
Элемент 27 привода полоски блистеров имеет переднюю кромку 29 с неконтактной поверхностью 28, которая наклонена под таким углом, что указанная поверхность не приходит в контакт с криволинейной поверхностью 5a стенки блистерной ячейки 5. Вместо этого область контакта с полоской 3 блистеров расположена по линии или кромке 29 на самой удаленной от центра оконечности неконтактной поверхности 28, при этом сама неконтактная поверхность 28 не контактирует с полоской 3 или ячейкой 5. Кромка 29 контактирует с полоской 3 блистеров на сгибе 30 или соединении между нижней поверхностью 3a полоски 3 блистеров и блистерной ячейкой 5, опускающейся вниз от данной поверхности 3a, вместо контакта с криволинейной поверхностью 5a стенки блистерной ячейки 5 на удалении от поверхности 3a. Неконтактная поверхность 28 эффективно сходится на конус или сужается к кромке 29 благодаря углу наклона неконтактной поверхности 28. Кромка 29 может иметь радиус менее чем 0,2 мм для установки в сгиб между блистерной ячейкой 5 и поверхностью 5a, но не такой острый, чтобы разрезать блистер. Следовательно, нагрузка прилагается к полоске через основание блистерной ячейки, между стенкой 5a блистера и поверхностью полоски 3a, т.е. через часть полоски 3, намного более прочную, чем стенка 5a.
Хотя приводное колесо 25 может быть выполнено с возможностью транспортировки полоски 3 только в одном направлении и в таком случае только неконтактная поверхность 28 и кромка 29 должны иметь такую форму, чтобы кромка 29 приходила в контакт с полоской 3 блистеров, когда приводное колесо 25 поворачивается в одном направлении, следует также понимать, что приводное колесо 25 можно также использовать для попеременного привода полоски в любом направлении, например, для возвращения полоски 3 в ее исходное положение при «прекращении хода», когда блистерная ячейка 5 не вскрыта. Поэтому в дополнение к неконтактной поверхности 28 и кромке 29 возможно также наличие задней неконтактной поверхности 31 и соответствующей кромки 32. Тогда кромка 32 будет зацеплять полоску 3 в сгибе 30, сформированном между блистерной ячейкой 5 и поверхностью 3a блистерной ячейки, непосредственно позади блистерной ячейки 5, которая зацеплялась кромкой 29 неконтактной поверхности 28 во время поворота в нормальном направлении для шаговой подачи полоски 3, когда приводное колесо 25 поворачивается в противоположном направлении. Каждая спица 26 приводного колеса 25 может быть симметричной относительно оси, продолжающейся в радиальном направлении по длине спицы 26 и через элемент 27 привода полоски блистеров.
Настоящее изобретение предназначено, в основном, для применения с полосками 3 блистеров, в которых блистерные ячейки 5 имеют такую форму, что сгиб 30 между блистерной ячейкой 5 и поверхностью 3a полоски 3 имеет прямолинейный участок, обозначенный, в общем, «S» на фигуре 4a, продолжающийся между двумя криволинейными участками на каждом конце. Тогда элемент 27 привода блистеров может приходить в контакт с полоской 3 блистеров вдоль упомянутого прямолинейного участка сгиба 30 между криволинейными концами в области, обозначенной «S».
Однако предполагается также, что изобретение можно также применять с полоской 3 блистеров, в которой блистерные ячейки 5 имеют полусферическую форму. В данном случае каждая спица 26 и элемент 27 привода блистеров могут иметь криволинейную или дугообразную форму для согласования с криволинейной формой сгиба 30 между блистерной ячейкой полусферической формы и поверхностью полоски 3. Как упоминалось выше, блистерные ячейки 5 могут иметь разные формы, и спица 26 и/или элемент 27 привода блистеров могут иметь соответствующие формы, чтобы приходить в линейный контакт с основанием или сгибом 30 между блистерной ячейкой 5 и поверхностью полоски 3 блистеров.
Хотя приведенные ссылки относятся к приводному колесу 25, которое поворачивается для привода в движение полоски 3 блистеров, следует понимать, что приводной механизм может принимать другие формы и содержать компоненты с возвратно-поступательным или поступательным движением, т.е. механизм линейного, а не поворотного перемещения. Только участок, который фактически приходит в контакт с полоской 3 блистеров или, конкретнее, со сгибом между блистерной ячейкой 5 и поверхностью 3a полоски 3 блистеров, должен иметь такую форму и/или конфигурацию, чтобы обеспечивать контакт по кромке между элементом привода блистера и сгибом.
Экспериментально установлено, что при приложении нагрузки к полоске 3 посредством создания линейного контакта со сгибом или соединением 30 между ячейкой 5 и поверхностью 5a полоски 3 нагрузка или, по меньшей мере, большая составляющая нагрузки распределяется в плоскости полоски 3, в противоположность концентрации большей составляющей нагрузки в области контакта на стенке 5a ячейки 5. Поэтому полоска 3 может выдерживать более значительные приводные усилия без коробления, деформации или повреждения блистерные ячейки 5. Данное усовершенствование наглядно показано со ссылкой на фигуру 6, на которой представлен график для сравнения приводного вращательного момента с деформацией, когда нагрузка прилагается к полоске 3 с использованием обычного приводного механизма (линия «A») в сравнении с приводным механизмом в соответствии с настоящим изобретением (линия «B»), в котором нагрузка прилагается к полоске 3 в месте соединения 30 между блистерной ячейкой 5 и поверхностью 3a. Как можно видеть из графика, деформация блистерной ячейки 5 явно намного больше при использовании обычного механизма, чем нового механизма, при одинаковой величине вращательного момента. Фактически графики показывают более чем вдвое большую деформацию для обычного механизма в сравнении с новым механизмом, при вращательном моменте в области 100 Н·мм.
Следует понимать, что механизм привода полоски блистеров можно использовать с множеством разнотипных ингаляционных устройств, вмещающих полоску блистеров, которые приводятся в движение через устройство. В частности, данный механизм можно использовать с устройством, известным из ранее поданной собственной заявки настоящего заявителя, опубликованной в настоящее время под номером WO 2005/037353 A1. Конкретное преимущество, при применении в устройстве такого типа, как устройство, описанное в упомянутом документе, заключается в том, что оно обеспечивает большее сопротивление «протягиванию», т.е. когда пользователь делает попытку вытянуть полоску, выступающую из корпуса. Настоящее изобретение применимо также к устройству полностью интегрированного типа, в котором использованные блистеры удерживаются и свертываются внутри корпуса в виде, например, спирально скрученного элемента, известного из собственной заявки № 07111998.6 на европейский патент, поданной заявителем настоящей заявки. В данном случае приводной механизм в соответствии с изобретением обеспечивает дополнительный приводной крутящий момент для продвижения полоски в устройство или механизм скручивания использованной полоски.
Установлено также, что при тщательном выборе геометрии оконечности колеса уменьшается степень разброса конечного положения полоски при шаговой подаче полоски и повышается стабильность положения полоски при обратной шаговой подаче во время «прекращения хода». Кроме того, форму приводного колеса можно тщательно контролировать, чтобы максимально увеличить приводной крутящий момент, доступный для полоски блистеров.
Как видно из фигуры 7, установлено, что при уменьшении зазора между оконечностью приводного колеса и основаниями блистеров в точках A и B, показанных на фигуре 7, блистеры плотно обертываются вокруг оконечности приводного колеса, что сводит к минимуму любой свободный ход (перемещение шагового колеса, пока полоска остается неподвижной), когда направление поворота приводного колеса меняется на обратное.
Система без свободного хода позволяет устанавливать блистеры в одно и то же место, при приводе в переднем или заднем направлении. Проверено, что эффективная номинальная ширина оконечности колеса, W2 (смотри фигуру 7), равна расстоянию между блистерами, B2.
Установлено также, что соотношение между шагом приводного колеса, а именно длиной хорды в сумме с шириной оконечности (W1 + W2), и шагом полоски блистеров, а именно шириной блистера в сумме с расстоянием между блистерами (B1+B2), имеет очень большое значение для величины крутящего момента, достижимого прежде чем происходит пластическая деформация чаши блистера.
Из анализа для одной чаши блистера видно, что усилие, необходимое для деформации чаши блистера приводным колесом, повышается по мере того, как увеличивается прогиб стенки блистера, пока такой прогиб не вынуждает стенку чаши блистера достигнуть своего предела пластической деформации. Когда блистеры пошагово подаются приводным колесом с шагом, равным шагу блистеров, т.е. W1=B1 и W2=B2, небольшая величина прогиба приводимого блистера (в точке D на фигуре 8) приводит к ситуации, в которой в точке A происходит прогиб блистера или пластическая деформация блистера следующего блистера, подлежащего шаговой подаче, и, следовательно, данный прогиб распространяется на следующий блистер, подлежащий приведению в движение приводным колесом, что приводит к накопленному вдавливанию и, в конечном счете, повреждению приводной системы.
Чтобы избежать вышеупомянутой проблемы, шаг (W1+W2) колеса увеличивают относительно шага (B1+B2) блистеров и получают приводную систему, способную производить шаговую подачу с большей нагрузкой, без распространения вдавливания на чашу блистера. Если происходит прогиб блистера в точке D (смотри фигуру 9), то передняя оконечность колеса на следующей лопатке в точке A придет в контакт с блистером в точке, расположенной ближе к основанию блистера, что сводит к минимуму вдавливание или деформацию чаши блистера. Данный эффект можно наблюдать на графике, представленном на фигуре 10, где показано, что для приводного колеса, имеющего шаг больше, чем шаг блистеров, на 0,8 мм, можно обеспечить приводное усилие 13 Н в случае с 45-мкм алюминиевой фольгой, тогда как при разности шагов только 0,1 мм, с той же самой фольгой можно обеспечить приводное усилие всего 2,5 Н.
Следует понимать, что блистерные ячейки являются самыми слабыми компонентами в приводной системе. Поэтому толщина слоя слоистого материала на основе алюминия и, следовательно, прочность блистера находятся в прямой зависимости от прочности приводной системы, как показано на фигуре 10. График показывает, что при увеличении толщины слоистого материала повышается способность привода к шаговой подаче с большей нагрузкой.
Специалистам в данной области техники будут очевидны многочисленные модификации и изменения изобретения настоящего изобретения, не выходящие за пределы терминологии нижеприведенной формулы изобретения, и вышеприведенное описание следует рассматривать только как описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения.
С помощью ингаляторов в соответствии с изобретением можно самостоятельно вводить множество различных лекарственных препаратов. Конкретные действующие средства или лекарства, которые можно применять, включают в себя, но без ограничения, средства, по меньшей мере, одного из следующих классов, перечисленных ниже.
1) Адреномиметики, например, амфетамин, апраклонидин, битолтерол, клонидин, колтерол, добутамин, допамин, эфедрин, эпинефрин, этилнорепинефрин, фенотерол, формотерол, гуанабенц, гуанфацин, гидроксиамфетамин, изоэтарин, изопротеренол, изотарин, мефентерин, метараминол, метамфетамин, метоксамин, метпентермин (methpentermine), метилдопа, метилфенидат, метапротеренол, метараминол, митодрин (mitodrine), нафазолин, норэпинефрин, оксиметазолин, пемолин, фенилэфрин, фенилэтиламин, фенилпропаноламин, пирбутерол, преналтерол (prenalterol), прокатерол, пропилгекседрин, псевдоэфедрин, ритодрин, салбутамол, салметерол, тербуталин, тетрагидрозолин, трамазолин, тирамин и ксилометазолин.
2) Адреноблокаторы, например, ацебутолол, альфузозин, атенолол, бетаксолол, бисопролол, бопиндолол, буциндолол, буназозин, бутирофеноны, картеолол, карведилол, целипролол, хлорпромазин, доксазозин, алкалоиды спорыньи, эсмолол, галоперидол, индорамин, кетансерин, лабеталол, левобунолол, медроксалол, метипранолол, метопролол, небиволол, надолол, нафтопидил, окспренолол, пенбутолол, фенотиазины, феноксибензамин, фентоламин, пиндолол, празозин, пропафенон, пропранолол, соталол, тамсулозин, теразозин, тимолол, толазолин, тримазозин, урапидил и йогимбин.
3) Блокаторы адренергических нейронов, например, бетанидин, дебрисоквин, гуабенксан, гуанадрел, гуаназодин, гуанетидин, гуаноклор и гуаноксан.
4) Лекарства для лечения наркомании, например, бупренорфин.
5) Лекарства для лечения алкоголизма, например, дисульфирам, налоксон и налтрексон.
6) Лекарства для терапии болезни Альцгеймера, содержащие ингибиторы ацетилхолинэстеразы, например, донепезил, галантамин, ривастигмин и такрин.
7) Обезболивающие средства, например, аметокаин, бензокаин, бупивакаин, гидрокортизон, кетамин, лигнокаин, метилпреднизолон, прилокаин, проксиметакаин, ропивакаин и тиротрицин.
8) Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, например, каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, имидаприл гидрохлорид, лизиноприл, моэксиприл гидрохлорид, периндоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл.
9) Блокаторы рецепторов ангиотензина II, например, кандесартан, цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, медоксомил, олмесартан, телмисартан и валсартан.
10) Антиаритмические средства, например, аденозин, амиодарон, дизопирамид, флекаинид ацетат, лидокаин гидрохлорид, мексилетин, прокаинамид, пропафенон и квинидин.
11) Антибиотики и антибактериальные средства (включая бета-лактамы, фторхинолоны, кетолиды, макролиды, сульфонамиды и тетрациклины), например, акларубицин, амоксициллин, амфотерицин, азитромицин, азтреонам хлоргексидин, кларитромицин, клиндамицин, колистиметат, дактиномицин, диритромицин, дорипенем, эритромицин, фузафунгин, гентамицин, метронидазол, мупироцин, натамицин, неомицин, нистатин, олеандомицин, пентамидин, пимарицин, пробенецид, рокситромицин, сульфадиазин и триклозан.
12) Средства, препятствующие свертыванию крови, например, абциксимаб, аценокумарол, альтеплаза, аспирин, бемипарин, бивалирудин, цертопарин, клопидогрель, дальтепарин, данапароид, дипиридамол, эноксапарин, эпопростенол, эптифибатид, фондапарин, гепарин (включая низкомолекулярный гепарин), гепарин кальция, лепирудин, фениндион, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, тинзапарин, тирофибан и варфарин.
13) Противосудорожные средства, например, аналоги GABA (гамма-аминобутировой кислоты), включая тиагабин и вигабатрин; барбитураты, включая пентобарбитал; бензодиазипины, включая алпрозалам, хлордиазепоксид, клобазам, клоназепам, диазепам, флуразепам, лоразепам, мидазолам, оксазепам и золазепам; гидантоины, включая фенитоин; фенилтриазины, включая ламотриджин; и прочие противосудорожные средства, включая ацетазоламид, карбамазепин, этосуксимид, фосфенитоин, габапентин, леветирацетам, окскарбазепин, пирацетам, прегабалин, примидон, натрий валпроат, топирамат, вальпроиновую кислоту и зонисамид.
14) Антидепрессанты, например, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, включая аминептин, амитриптилин (трициклический и тетрациклический амитриптилин), амоксапин, бутриптилин, цианопрамин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, дозулепин, дотиепин, доксепин, имипрамин, иприндол, левопротилин, лофепрамин, мапротилин, мелитрацен, метапрамин, мианзерин, миртазапин, нортриптилин, опипрамол, пропизепин, протриптилин, хинупрамин, сетиптилин, тианептин и тримипрамин; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), включая клавоксамин, дулоксетин, милнаципран и венлафаксин; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), включая циталопрам, эсциталопрам, фемоксетин, флуоксетин, флувоксамин, ифоксетин, милнаципран, номифензин, оксапротилин, пароксетин, сертралин, сибутрамин, венлафаксин, виквалин и зимелдин; селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (NARI), включая демексиптилин, дезипрамин, оксапротилин и ребоксетин; ингибиторы обратного захвата норадреналина и селективного обратного захвата серотонина (NASSA), включая миртазапин; ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), включая амифламин, брофаромин, клоргилин, α-этилтриптамин, этоперидон, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, мебаназин, медифоксамин, моклобемид, ниаламид, паргилин, фенелзин, фенипразин, пирлиндол, прокарбазин, расагилин, сафразин, селегилин, толоксатон и транилципромин; антагонисты мускарина, включая бенактизин и дибензепин; азаспироны, включая буспирон, гепирон, ипсапирон, тандоспирон и тиаспирон; и другие антидепрессанты, включая ацетофеназин, адеметионин, S-аденозилметионин, адрафинил, амезергид, аминептин, амперозид, бенактизин, бенмоксин, бинедалин, бупропион, карбамазепин, кароксазон, церикламин, котинин, фезоламин, флупентиксол, идазоксан, китансерин, левопротилин, соли лития, марпротилин, медифоксамин, метилфенидат, метралиндол, минаприн, нефазодон, низоксетин, номифензин, оксафлозан, окситриптан, фенигидразин, ролипрам, роксиндол, сибутрамин, тенилоксазин, тианептин, тофенацин, тразадон, триптофан, вилоксазин и залоспирон.
15) Антихолинергические средства, например, атропин, бензатропин, бипериден, циклопентолат, гликопирролат, гиосцин, ипратропия бромид, орфенадин гидрохлорид, окситроприя бромид, оксибутинин, пирензепин, проциклидин, пропантелин, пропиверин, телензепин, тиотропий, тригексифенидил, тропикамид и троспий.
16) Антидиабетические средства, например, пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон.
17) Антидоты, например, дефероксамин, эдрофоний хлорид, флумазенил, налмефен, налоксон и налтрексон.
18) Противорвотные средства, например, ализаприд, азасетрон, бензхинамид, бестагистин, бромоприд, буклизин, хлорпромазин, циннаризин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенгидрамин, дифенидол, домперидон, доласетрон, дронабинол, дроперидол, гранисетрон, гиосцин, лоразепам, метоклопрамид, метопимазин, набилон, ондасетрон, палоносетрон, перфеназин, прохлорперазин, прометазин, скополамин, триэтилперазин, трифлуоперазин, трифторпромазин, триметобензамид и трописетрон.
19) Антигистаминные средства, например, акривастин, астемизол, азатадин, азеластин, бромфенирамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфенирамин, циннаризин, клемастин, циклизин, ципрофептадин, деслоратадин, дексемедетомидин, дифенгидрамин, доксиламин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, лоратадин, мизоластин, прометазин, пириламин, терфенадин и тримепразин.
20) Противоинфекционные средства, например, антивирусные средства (включая нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы), включая ацикловир, адефовир, амантадин, цидофовир, эфавиренц, фамицикловир, фоскарнет, ганцикловир, идоксуридин, индинавир, инозин пранобекс, ламивудин, нельфинавир, невирапин, озельтамивир, паливизумаб, пенцикловир, плеконарил, рибавирин, римантадин, ритонавир, рупинтривир, сахинавир, ставудин, валацикловир, залцитабин, занамивир, зидовудин и интерфероны; вспомогательные средства при СПИДе, включая дапсон; аминогликозиды, включая тобрамицин; противогрибковые средства, включая амфотерицин, каспофунгин, клотримазол, эконазол нитрат, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол, нистатин, тербинафин и вориконазол; протималярийные средства, включая хинин; противотуберкулезные средства, включая капреомицин, ципрофлоксацин, этамбутол, меропенем, пиперациллин, рифампицин и ванкомицин; бета-лактамы, включая цефазолин, цефметазол, цефоперазон, цефокситин, цефацетрил, цефалексин, цефалоглицин и цефалоридин; цефалоспорины, включая цефалоспорин C и цефалотин; цефамицины, например, цефамицин A, цефамицин B, цефамицин C, цефапирин и цефрадин; лепростатики, например, клофазимин; пенициллины, включая амоксициллин, ампициллин, амилпенициллин, азидоциллин, бензилпенициллин, карбенициллин, карфециллин, кариндациллин, клометоциллин, клоксациллин, циклациллин, диклоксациллин, дифенициллин, гептилпенициллин, гетациллин, метампициллин, метициллин, нафциллин, 2-пентенилпенициллин, пенициллин N, пенициллин O, пенициллин S и пенициллин V; хинолоны, включая ципрофлоксацин, клинафлоксацин, дифлоксацин, грепафлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин и темафлоксацин; тетрациклины, включая доксициклин и окситетрациклин; прочие противоинфекционные средства, включая линезолид, триметоприм и сульфаметоксазол.
21) Противоопухолевые средства, например, дролоксифен, тамоксифен и торемифен.
22) Антипаркисонические лекарства, например, амантадин, андропинирол, апоморфин, баклофен, бензеразид, бипериден, бензтропин, бромокриптин, будипин, каберголин, карбидопа, элипродил, энтакапон, эптастигмин, эрголин, галантамин, лазабемид, леводопа, лизурид, мазиндол, мемантин, мофегилин, орфенадрин, тригексифенидил, перголид, пирибедил, прамипексол, проциклидин, пропентофиллин, разагилин, ремацемид, ропинерол, селегилин, сферамин, тергурид и толкапон.
23) Нейролептические средства, например, ацетофеназин, ализаприд, амисульприд, амоксапин, амперозид, арипипразол, бенперидол, бензхинамид, бромперидол, бурамат, бутакламол, бутаперазин, карфеназин, карпипрамин, хлорпромазин, хлорпротиксен, докапрамин, кломакран, клопентиксол, клоспиразин, клотиапин, клозапин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, флуспирилен, галоперидол, локсапин, мелперон, мезоридазин, метофеназат, молиндрон, оланзапин, пенфлуридол, перициазин, перфеназин, пимозид, пипамперон, пиперацетазин, пипотиазин, прохлорперазин, промазин, кветиапин, ремоксиприд, рисперидон, сертиндол, спиперон, сульпирид, тиоридазин, тиотиксен, трифлуперидол, трифлупромазин, трифторперазин, зипрасидон, зотепин и зуклопентиксол; фенотиазины, включая алифатические соединения, пиперидины и пиперазины; тиоксантены, бутирофеноны и замещенные бензамиды.
24) Противоревматические средства, например, диклофенак, гепариноид, гидроксихлорохин и метотрексат, лефлуномид и терифлуномид.
25) Транквилизаторы, например, адиназолам, алпидем, алпразолам, алсероксилон, амфенидон, азациклонол, бромазепам, бромизовал, буспирон, каптодиамин, капурид, карбоклорал, карбромал, хлорал бетаин, хлордиазепоксид, клобензепам, энципразин, флезиноксан, флуразепам, гидроксизин, ипсапирон, лезопитрон, лопразолам, лоразепам, локсапин, меклоквалон, медетомидин, метаквалон, метиприлон, метомидат, мидазолам, оксазепам, пропанолол, тандоспирон, тразадон, золпидем и зопиклон.
26) Стимуляторы аппетита, например, дронабинол.
27) Средства снижения аппетита, например, фенфлурамин, фентермин и сибутрамин; и средства против ожирения, например, ингибиторы панкреатической липазы, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина и антианоректические средства.
28) Бензодиазепины, например, алпрозалам, бромазепам, бротизолам, хлордиазепоксид, клобазам, клоназепам, клоразепат, демоксепам, диазепам, эстазолам, флунитразепам, флуразепам, галазепам, кетазолам, лопразолам, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мидазолам, нитразепам, нордазепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам и триазолам.
29) Бисфосфонаты, например, алендронат натрия, клодронат натрия, динатрия этидронат, ибандроновая кислота, динатрия памидронат, ризедронат натрия, тилудроновая кислота и золедроновая кислота.
30) Модификаторы крови, например, цилостазол и дипиридамол, и факторы крови.
31) Сердечно-сосудистые средства, например, ацебутанол, аденозин, амилорид, амиодарон, атенолол, беназеприл, бисопролол, буметанид, кандесартан, каптоприл, клонидин, дилтиазем, дизопирамид, дофетилид, доксазозин, эналаприл, эстомол, этакриновая кислота, флеканид, фуросемид, гемфиброзил, ибутилид, ирбесартан, лабетолол, лосартан, ловастатин, метолазон, метопропол, мексилетин, надолол, нифедипин, пиндолол, празозин, прокаинамид, пропафенон, пропранолол, хинаприл, хинидин, рамиприл, соталол, спиронолактон, телмисартан, токаинид, торсемид, триамтерен, валсартан и верапамил.
32) Блокаторы кальциевых каналов, например, амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, флунаризин, галлопамил, исрадипин, лацидипин, лерканидипин, никардипин, нифедипин, нимодипин и верапамил.
33) Стимуляторы центральной нервной системы, например, амфетамин, бруцин, кофеин, дексфенфлурамин, декстроамфетамин, эфедрин, фенфлурамин, мазиндол, метифенидат, модафинил, пемолин, фентермин и сибутрамин.
34) Гипохолестеринемические лекарства, например, аципимокс, аторвастатин, ципрофибрат, колестипол, колестирамин, безафибрат, эзетимиб, фенофибрат, флувастатин, гемфиброзил, испагула, никтотиновая кислота, омега-3 триглицериды, правастатин, розувастатин и симвастатин.
35) Лекарства для лечения кистозного фиброза, например, вакцины против инфекции, вызываемой синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa) (например, Aerugen™), альфа-1-антитрипсин, амикацин, цефадроксил, денуфозол, дурамицин, глютатион, маннитол и торбамицин.
36) Диагностические средства, например, аденозин и аминогиппуровая кислота.
37) Добавки к рациону, например, мелатонин и витамины, включая витамин E.
38) Мочегонные средства, например, амилорид, бендрофлуметиазид, буметанид, хлорталидон, циклопентиазид, фуросемид, индапамид, метолазон, спиронолактон и торасемид.
39) Агонисты допамина, например, амантадин, апоморфин, бромокриптин, каберголин, лизурид, перголид, прамипексол и ропинерол.
40) Лекарства для лечения эректильной дисфункции, например, апоморфин, апоморфин диацетат, моксисилит, фентоламин, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, например, силденафил, тадалафил, варденафил и йогимбин.
41) Желудочно-кишечные средства, например, атропин, гиосциамин, фамотидин, лансопразол, лоперамид, омепразол и ребепразол.
42) Гормоны и аналоги, например, кортизон, эпинефрин, эстрадиол, инсулин, препарат Ostabolin-C, паратиреоидный гормон и тестостерон.
43) Гормональные лекарства, например, десмопрессин, ланреотид, лейпролид, октреотид, пегвисомант, протирелин, салкатонин, соматропин, тетракосактид, тироксин и вазопрессин.
44) Гипогликемические средства, например, сульфонилуреи, включая глибенкламид, гликлазид, глимепирид, глипизид и глихидон; бигуаниды, включая метформин; тиазолидинедионы, включая пиоглитазон, розиглитазон, натеглинид, репаглинид и акарбоза.
45) Иммуноглобулины.
46) Иммуномодуляторы, например, интерферон (например, интерферон бета-1a и интерферон бета-1b) и глатирамер.
47) Иммуносупрессоры, например, азатиоприн, циклоспорин, микофеноловая кислота, рапамицин, сиролимус и такролимус.
48) Стабилизаторы тучных клеток, например, кромогликат, йодоксамид, недокромил, кетотифен, ингибиторы триптазы и пемироласт.
49) Лекарства для лечения мигреневых головных болей, например, алмотриптан, алпероприд (alperopride), амитриптилин, амоксапин, атенолол, клонидин, кодеин, копроксамол, ципрогептадин, декстропропоксифен, дигидроэрготамин, дилтиазем, доксепин, эрготамин, элетриптан, флуоксетин, фловатриптан, изометептен, лидокаин, лизиноприл, лизурид, локсапин, метисергид, метоклопрамид, метопролол, надолол, наратриптан, нортриптилин, оксикодон, пароксетин, пизотифен, пизотилин, прохлорперазин пропанол, пропоксифен, протриптилин, ризатриптан, сертралин, суматриптан, тимолол, толфенамовая кислота, трамадол, верапамил, золмитриптан и нестероидные противовоспалительные лекарства.
50) Лекарство для лечения укачивания, например, дифенгидрамин, прометазин и скополамин.
51) Муколитические средства, например, n-ацетилцистеин, амброксол, амилорид, декстраны, гепарин, десульфированный гепарин, низкомолекулярный гепарин и рекомбинантная человеческая DNase (дезоксирибонуклеаза - ДНКаза).
52) Лекарства против рассеянного склероза, например, бенциклан, метилпреднизолон, митоксандрон и преднизолон.
53) Миорелаксанты, например, баклофен, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол, орфенадрин, хинин и тизанидин.
54) Антагонисты NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартатных рецепторов), например, мементин.
55) Нестероидные противовоспалительные средства, например, ацеклофенак, ацетаминофен, алминопрофен, амфенак, аминопропинол, амиксетрин, аспирин, беноксапрофен, бромфенак, буфексамак, карпрофен, целекоксиб, холин, синхофен, синметацин, клометацин, клоприак (clopriac), диклофенак, диклофенак натрий, дифлунизал, этензамид, этодолак, эторикоксиб, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, локсопрофен, мазипредон, меклофенамат, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, парекоксиб, фенилбутазон, пироксикам, пирпрофен, рофекоксиб, салицилат, сулиндак, тиапрофеновая кислота, толфенамат (tolfenamate), толметин и валдекоксиб.
56) Лекарственные средства, содержащие нуклеиновые кислоты, например, олигонуклеотиды, ложные нуклеотиды, антисмысловые нуклеотиды и другие молекулы генных лекарственных средств.
57) Опиаты и опиоиды, например, альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, карбифен, ципрамадол (cipramadol), клонитазен, кодеин, кодеин фосфат, декстроморамид, декстропропоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, дигидроморфин, дифеноксилат, дипипанон, фентанил, гидроморфон, L-альфа-ацетилметадол, леворфанол, лофентанил, лоперамид, меперидин, мептазинол, метадон, метопон, морфин, налбуфин, налорфин, оксикодон, папаверетум, пентазоцин, петидин, феназоцин, фолкодеин, ремифентанил, суфентанил, трамадол и их комбинации с антиэметиками.
58) Глазные препараты, например, бетаксолол и кетотифен.
59) Препараты против остеопороза, например, алендронат, эстрадиол, эстропитат (estropitate), ралоксифен и ризедронат.
60) Другие аналгезирующие средства, например, апазон, бензпиперилон, бензидамин, кофеин, каннабиноиды, клониксин, этогептазин, флупиртин, нефопам, орфенадрин, пентазоцин, пропацетамол и пропоксифен.
61) Другие противовоспалительные средства, например, ингибиторы B-клеток, ингибиторы p38 MAP-киназы и ингибиторы TNF.
62) Ингибиторы фосфодиэстеразы, например, неспецифические ингибиторы фосфодиэстеразы, включая теофиллин, теобромин, IBMX (ингибитор фосфодиэстеразы), пентоксифиллин и папаверин; ингибиторы фосфодиэстеразы типа 3, включая бипиридины, например, милринон, амринон и олпринон; имидазолоны, например, пироксимон и эноксимон; имидазолины, например, имазодан и 5-метил-имазодан; имидазол-хиноксалины; и дигидропиридазиноны, например, индолидан и LY181512 (5-(6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он); соединения дигидрохинолинона, например, цилостамид, цилостазол и веснаринон; мотапизон; ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, например, циломиласт, этазолат, ролипрам, оглемиласт, рофлумиласт, ONO 6126, толафентрин и зардаверин, и, включая хиназолиндионы, например, нитраквазон и аналоги нитраквазона; производные ксантина, например, денбуфиллин и арофиллин; тетрагидропиримидоны, например, атизорам; и карбаматы оксимов, например, филаминаст; и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, включая силденафил, зарпринаст, варденафил, тадалафил, дипиридамол и соединения, описанные в заявке WO 01/19802, в частности (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин, 2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]-пиримидин, и (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(1,3,5-триметил-4-пиразолил)карбаноил]-пиримидин).
63) Модуляторы калиевых каналов, например, кромакалим, диазоксид, глибенкламид, левкромакалим, миноксидил, никорандил и пинацидил.
64) Простагландины, например, алпростадил, динопростон, эпопростенол и мизопростол.
2
65) Средства, действующие на дыхательную систему, и средства для лечения заболеваний органов дыхания, включая бронхолитические средства, например, β-агонисты; бамбутерол, битолтерол, броксатерол, кармотерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, индакатерол, левалбутерол, метапротеренол, орципреналин, пикуметерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, сальбутамол, сальметерол, тербуталин и т.п.; ингибиторы индуцибельной оксида азота синтазы (iNOS); антимускариновые средства: ипратропий, ипратропий бромид, окситропий, тиотропий, гликопирролат и т.п.; ксантины: аминофиллин, теофиллин и т.п.; антагонисты аденозиновых рецепторов, цитокины, например, интерлейкины и интерфероны; антагонисты цитокинов и антагонисты хемокинов, включая ингибиторы синтеза цитокинов, антогонисты рецепторов эндотелинов, ингибиторы эластазы, ингибиторы интегринов, антагонисты лейкотриновых рецепторов, аналоги простациклина и аблукаст, эфедрин, эпинефрин, фенлейтон, илопрост, иралукаст, изоэтарин, изопротеренол, монтелукаст, онтозоласт, пранлукаст, псевдоэфедрин, зибенадет, тепоксалин, верлукаст, зафирлукаст и зилейтон.
66) Седативные и снотворные средства, например, алпразолам, буталбитал, хлордиазепоксид, диазепам, эстазолам, флунитразепам, флуразепам, лоразепам, мидазепам, темазепам, триазолам, залеплон, золпидем и зопиклон.
67) Агонисты серотонина, например, 1-(4-бром-2,5-диметоксифенил)-2-аминопропан, буспирон, мета-хлорфенилпиперазин, цизаприд, алкалоиды спорыньи, гепирон, 8-гидрокси-(2-N,N-дипропиламино)-тетралин, ипсаперон, диэтиламид лизерговой кислоты, 2-метилсеротонин, мезакорпид, суматриптан, тиаспирон, тразодон и закоприд.
68) Антагонисты серотонина, например, амитриптилин, азатадин, хлорпромазин, клозапин, ципрогептадин, дексфенфлурамин, R(+)-α-(2,3-демотексифенил)-1-[2-(4-фторфенил)этил]-4-пиперидинметанол, доласетрон, фенклонин, фенфлурамин, гранисетрон, кетансерин, метисергид, метоклопрамид, миансерин, ондасетрон, рисперидон, ритансерин, триметобензамид и трописетрон.
69) Стероидные лекарства, например, алкометазон, беклометазон, беклометазон дипропионат, бетаметазон, будесонид, бутиксокорт, циклезонид, клобетазол, дефлазакорт, дифлукортолон, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизон, флунизолид, фторцинолон, фторметолон, флутиказон, флутиказон пропионат, гидрокортизон, метилпреднизолон, мометазон, нандролон деканоат, неомицин сульфат, преднизолон, римексолон, рофлепонид, триамцинолон и триамцинолон ацетонид.
70) Симпатомиметические лекарства, например, адреналин, дексамфетамин, дипирефин, добутамин, допамин, допексамин, изопреналин, норадреналин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, трамазолин и ксилометазолин.
71) Нитраты, например, глицерилтринитрат, изосорбид динитрат и изосорбид мононитрат.
72) Средства для воздействия на кожу и слизистые оболочки, например, бергаптен, изотретиноин и метоксален.
73) Средства от курения, бупропион, никотин и варениклин.
74) Лекарства для лечения синдрома Туретта, например, пимозид.
75) Лекарства для лечения инфекций мочевых путей, например, дарифеницин (darifenicin), оксибутинин, пропантелин бромид и толтеридин.
76) Вакцины.
77) Лекарства для лечения головокружения, например, бетагистин и меклизин.
78) Лечебные белки и пептиды, например, ацетилированная производная инсулина, глюкагон, глюкагоноподобные пептиды, эксендины, инсулин, аналоги инсулина, инсулин аспарт, инсулин детемир, инсулин гларгин, инсулин глюлизин, инсулин лиспро, инсулин цинк, изофан инсулины, нейтральный, регулярный и нерастворимый инсулины и протамин-цинк-инсулин.
79) Противоопухолевые препараты, например, антрациклины, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, метотрексат, таксаны, паклитаксель, доцетаксель, цисплатин, алкалоиды барвинка, винкристин и 5-фторурацил.
80) Фармакологически допустимые соли или производные любого из вышеприведенных средств.
2
Следует отметить, что лекарства, перечисленные выше в соответствии с конкретным обозначением или классом, могут также применяться с другими обозначениями. При практическом применении настоящего изобретения можно использовать множество действующих компонентов. Ингалятор в соответствии с настоящим изобретением можно также применять для доставки комбинаций из, по меньшей мере, двух разных действующих компонентов или лекарств. Конкретные комбинации из двух лекарственных препаратов, которые можно упомянуть, содержат комбинации из стероидов и β-агонистов. Примерами данных комбинаций являются беклометазон и формотерол; беклометазон и сальметерол; флутиказон и формотерол; флутиказон и сальметерол; будесонид и формотерол; будесонид и сальметерол; флунизолид и формотерол; флунизолид и сальметерол; циклезонид и формотерол; циклезонид и сальметерол; мометазон и формотерол; мометазон и сальметерол. В частности, ингаляторы в соответствии с настоящим изобретением можно также использовать для доставки комбинаций из трех действующих компонентов или лекарств.
Специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что, в подходящем случае, действующие компоненты или лекарства могут быть связаны с молекулой или молекулами носителя и/или применяться в форме пролекарств, солей, сложных эфиров или сольватов для оптимизации активности и/или стабильности действующего компонента или лекарства.
Антихолинергические средства упоминаются выше (под номером 15). Предполагается также, что фармацевтические композиции могут содержать, по меньшей мере, одно, причем предпочтительно одно антихолинергическое средство 1, по желанию, в комбинации с фармакологически допустимым наполнителем.
Антихолинергическое средство 1 может быть выбрано из группы, состоящей из
a) солей тиотропия 1a,
b) соединений с формулой 1c
где
A означает группу, содержащую двойную связь, выбранную из
X
-
означает анион с единичным отрицательным зарядом, предпочтительно анион, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, йода, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната,
1
2
R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают группу, выбранную из метила, этила, н-пропила и изопропила, которые могут быть, по желанию, замещены гидроксильной группой или фтором, предпочтительно незамещенный метил;
3
4
5
6
3
2
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород, метил, этил, метилокси-группу, этилокси-группу, гидрокси-группу, фтор, хлор, бром, CN, CF или NO;
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
3
R означает водород, метил, этил, метилокси-группу, этилокси-группу, -CH-F, -CH-CH-F, -O-CH-F, -O-CH-CH-F, -CH-OH, -CH-CH-OH, CF, -CH-OMe, -CH-CH-OMe, -CH-OEt, -CH-CH-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -Q-COCF, -Q-COCF, фтор, хлор или бром;
c) соединений с формулой 1d
где
X
-
1
2
7
8
9
10
11
12
7
8
9
10
11
12
3
2
A, , R и R могут означать то же, что упоминалось выше, и при этом R, R, R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород, метил, этил, метилокси-группу, этилокси-группу, гидрокси-группу, фтор, хлор, бром, CN, CF или NO, с условием, что, по меньшей мере, одна из групп R, R, R, R, R и R не является водородом,
d) соединений с формулой 1e
X
-
15
3
2
где A,  могут означать то же, что упоминалось выше, и при этом R обозначает водород, гидрокси-группу, метил, этил, -CF, CHF или фтор;
1'
2'
1
5
3
6
R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают алкил C-C, который может быть, по желанию, замещен C-C-циклоалкилом, гидрокси-группой или галогеном или
1'
2'
3
5
R и R совместно обозначают алкиленовый мостик -C-C-;
13
14
13'
14'
1
4
1
4
3
2
2
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород, -C-C-алкил, -C-C-алкилокси-группу, гидрокси-группу, -CF, -CHF, CN, NO или галоген,
e) соединения с формулой 1f
X
-
где  может означать то же, что упоминалось выше, и при этом
2
1
4
D и B, которые могут быть идентичными или разными, предпочтительно идентичными, обозначают -O, -S, -NH, -CH, -CH=CH, или -N(C-C-алкил)-;
16
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
3
R означает водород, гидрокси-группу, -C-C-алкил, -C-C-алкилокси-группу, -C-C-алкиленгалогенид, -O-C-C-алкиленгалогенид, -C-C-алкилен-OH, -CF, CHF, -C-C-алкилен-C-C-алкилокси-группу, -O-COC-C-алкил, -O-COC-C-алкиленгалогенид, -C-C-алкилен-C-C-циклоалкил, -O-COCF или галоген;
1”
2”
1
5
3
6
R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают -C-C-алкил, который может быть, по желанию, замещен -C-C-циклоалкилом, гидрокси-группой или галогеном, или
1”
2”
3
5
R и R совместно обозначают алкиленовый мостик -C-C;
17
18
17'
18'
1
4
1
4
3
2
2
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород, C-C-алкил, C-C-алкилокси-группу, гидрокси-группу, -CF, -CHF, CN, NO или галоген;
x
x'
1
4
1
4
3
2
2
R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород, C-C-алкил, C-C-алкилокси-группу, гидрокси-группу, CF, -CHF, CN, NO или галоген, или
x
x'
2
2
2
1
4
1
4
1
4
2
R и R совместно обозначают группу с одной связью или мостиковую группу, выбранную из мостиков -O, -S, -NH, -CH, -CH-CH-, -N(C-C-алкил), -CH(C -C-алкил)- и -C(C-C-алкил), и
f) соединения с формулой 1g
X
-
где  может означать то же, что упоминалось выше, и при этом A' означает группу, содержащую двойную связь, выбранную из
19
3
2
R обозначает гидрокси-группу, метил, гидроксиметил, этил, -CF, CHF или фтор;
1'”
2'”
1
5
3
6
R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают C-C-алкил, который может быть, по желанию, замещен C-C-циклоалкилом, гидрокси-группой или галогеном, или
1'”
2'”
3
5
R и R совместно обозначают алкиленовый мостик -C-C-;
20
21
20'
21'
1
4
1
4
3
2
2
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород, -C-C-алкил, -C-C-алкилокси-группу, гидрокси-группу, -CF, -CHF, CN, NO или галоген.
Соединения с формулой 1c известны в данной области (WO 02/32899).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, способ содержит прием соединений с формулой 1c, где
X
-
означает бромид;
1
2
R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают группу, выбранную из метила и этила, предпочтительно, метила;
3
4
5
6
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород, метил, метилокси-группу, хлор или фтор;
7
R означает водород, метил или фтор, по желанию, совместно с фармакологически допустимым наполнителем.
Особое значение имеют соединения с общей формулой 1c, в которых A означает группу, содержащую двойную связь, выбранную из
Соединения с формулой 1c можно, по желанию, принимать в форме отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или их рацематов.
Особое значение в рамках способа в соответствии с настоящим изобретением имеют следующие соединения с формулой 1c:
тропеноловый сложный эфир 2,2-дифенилпропионовой кислоты метобромид,
скопиновый сложный эфир 2,2-дифенилпропионовой кислоты метобромид,
скопиновый сложный эфир 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты метобромид и
тропеноловый сложный эфир 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты метобромид.
Соединения с формулой 1d известны в данной области (WO 02/32898).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ содержит прием соединений с формулой 1d, где
A означает группу, содержащую двойную связь, выбранную из
X
-
означает бромид;
1
2
R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают метил или этил, предпочтительно, метил;
7
8
9
10
11
12
7
8
9
10
11
12
R, R, R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород, фтор, хлор или бром, предпочтительно, фтор, с условием, что, по меньшей мере, одна из групп R, R, R, R, R и R не является водородом, по желанию, вместе с фармакологически допустимым наполнителем.
Особое значение в рамках способа в соответствии с настоящим изобретением имеют следующие соединения с формулой 1d:
тропеноловый сложный эфир 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты метобромид,
скопиновый сложный эфир 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты метобромид,
скопиновый сложный эфир 4,4'-дифторбензиловой кислоты метобромид,
тропеноловый сложный эфир 4,4'-дифторбензиловой кислоты метобромид,
скопиновый сложный эфир 3,3'-дифторбензиловой кислоты метобромид и
тропеноловый сложный эфир 3,3'-дифторбензиловой кислоты метобромид.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать соединения с формулой 1d, по желанию, в форме отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или их рацематов.
Соединения с формулой 1d известны в данной области (WO 03/064419).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ содержит прием соединений с формулой 1e, где
A означает группу, содержащую двойную связь, выбранную из
X
-
означает анион, выбранный из хлорида, бромида и метансульфоната, предпочтительно бромид;
15
R означает гидрокси-группу, метил или фтор, предпочтительно метил или гидрокси-группу;
1'
2'
R и R, которые могут быть идентичными или разными, представляют метил или этил, предпочтительно, метил;
13
14
13'
14'
3
2
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, представляют водород, -CF, -CHF или фтор, предпочтительно, водород или фтор, по желанию, вместе с фармакологически допустимым наполнителем.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ содержит прием соединений с формулой 1e, где
A означает группу, содержащую двойную связь, выбранную из
X
-
означает бромид;
15
R означает гидрокси-группу или метил, предпочтительно метил;
1'
2'
R и R, которые могут быть идентичными или разными, представляют метил или этил, предпочтительно метил;
13
14
13'
14'
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, представляют водород или фтор, по желанию, вместе с фармакологически допустимым наполнителем.
Особое значение в рамках способа в соответствии с настоящим изобретением имеют следующие соединения с формулой 1e:
тропенол 9-гидроксифлуорен-9-карбоксилат метобромид;
тропенол 9-фторфлуорен-9-карбоксилат метобромид;
скопин 9-гидроксифлуорен-9-карбоксилат метобромид;
скопин 9-фторфлуорен-9-карбоксилат метобромид;
тропенол 9-метилфлуорен-9-карбоксилат метобромид;
скопин 9-метилфлуорен-9-карбоксилат метобромид.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать соединения с формулой 1e, по желанию, в форме отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или их рацематов.
Соединения с формулой 1f известны в данной области (WO 03/064418).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ содержит прием соединений с формулой 1f, в которой
X
-
означает хлорид, бромид или метансульфонат, предпочтительно бромид;
D и B, которые могут быть идентичными или разными, предпочтительно идентичными, обозначают -O, -S, -NH или -CH=CH-;
16
1
4
1
4
3
2
R означает водород, гидрокси-группу, -C-C-алкил, -C-C-алкилокси-группу, -CF, -CHF, фтор, хлор или бром;
1”
2”
1
4
R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают -C-C-алкил, который может быть, по желанию, замещен гидрокси-группой, фтором, хлором или бромом, или
1”
2”
3
4
R и R совместно обозначают алкиленовый мостик -C-C;
17
18
17'
18'
1
4
1
4
3
2
2
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород, C-C-алкил, C-C-алкилокси-группу, гидрокси-группу, -CF, -CHF, CN, NO, фтор, хлор или бром;
x
x'
1
4
1
4
3
2
2
R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород, C-C-алкил, C-C-алкилокси-группу, гидрокси-группу, -CF, -CHF, CN, NO, фтор, хлор или бром, или
x
x'
2
R и R совместно обозначают группу с одной связью или мостиковую группу, выбранную из мостиков -O, -S, -NH- или -CH, по желанию, вместе с фармакологически допустимым наполнителем.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ содержит прием соединений с формулой 1f, в которой
X
-
означает хлорид, бромид или метансульфонат, предпочтительно бромид;
D и B, которые могут быть идентичными или разными, предпочтительно идентичными, обозначают -S или -CH=CH-;
16
R означает водород, гидрокси-группу или метил;
1”
2”
R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают метил или этил;
17
18
17'
18'
3
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород, -CF или фтор, предпочтительно водород;
x
x'
3
R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород, -CF или фтор, предпочтительно водород, или
x
x'
R и R совместно обозначают группу с одной связью или мостиковую группу -O-, по желанию, вместе с фармакологически допустимым наполнителем.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ содержит прием соединений с формулой 1f, в которой
X
-
означает бромид;
D и B обозначают -CH=CH-;
16
R означает водород, гидрокси-группу или метил;
1”
2”
R и R обозначают метил;
17
18
17'
18'
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород или фтор, предпочтительно водород;
x
x'
R и R, которые могут быть идентичными или разными, обозначают водород или фтор, предпочтительно водород, или
x
x'
R и R совместно обозначают группу с одной связью или мостиковую группу -O-, по желанию, вместе с фармакологически допустимым наполнителем.
Особое значение в рамках способа в соответствии с настоящим изобретением имеют следующие соединения с формулой 1f:
циклопропилтропин бензилат метобромид;
циклопропилтропин 2,2-дифенилпропионат метобромид;
циклопропилтропин 9-гидроксиксантен-9-карбоксилат метобромид;
циклопропилтропин 9-метилфлуорен-9-карбоксилат метобромид; циклопропилтропин 9-метилксантен-9-карбоксилат метобромид; циклопропилтропин 9-гидроксифлуорен-9-карбоксилат метобромид; циклопропилтропин-метил 4,4'-дифторбензилат метобромид.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать соединения с формулой 1f, по желанию, в форме отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или их рацематов.
Соединения с формулой 1g известны в данной области (WO 03/064417).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ содержит прием соединений с формулой 1g, где
A' означает группу, содержащую двойную связь, выбранную из
X
-
означает хлорид, бромид или метансульфонат, предпочтительно бромид;
19
R означает гидрокси-группу или метил;
1'”
2'”
R и R, которые могут быть идентичными или разными, представляют метил или этил, предпочтительно метил;
20
21
20'
21'
3
2
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, представляют водород, -CF, -CHF или фтор, предпочтительно водород или фтор, по желанию, вместе с фармакологически допустимым наполнителем.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ содержит прием соединений с формулой 1g, где
A' означает группу, содержащую двойную связь, выбранную из
X
-
означает бромид;
19
R обозначает гидрокси-группу или метил, предпочтительно метил;
1'”
2'”
R и R, которые могут быть идентичными или разными, представляют метил или этил, предпочтительно метил;
3
4
3'
4'
R, R, R и R, которые могут быть идентичными или разными, представляют водород или фтор, по желанию, совместно с фармакологически допустимым наполнителем.
Особое значение в рамках способа в соответствии с настоящим изобретением имеют следующие соединения с формулой 1g:
тропенол 9-гидроксиксантен-9-карбоксилат метобромид;
скопин 9-гидроксиксантен-9-карбоксилат метобромид;
тропенол 9-метилксантен-9-карбоксилат метобромид;
скопин 9-метилксантен-9-карбоксилат метобромид;
тропенол 9-этилксантен-9-карбоксилат метобромид;
тропенол 9-дифторметилксантен-9-карбоксилат метобромид;
скопин 9-гидроксиметилксантен-9-карбоксилат метобромид.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать соединения с формулой 1g, по желанию, в форме отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или их рацематов.
Используемые алкильные группы, если не оговаривается иное, представляют собой разветвленные и неразветвленные алкильные группы, содержащие 1-5 атомов углерода. Примеры включают в себя: метил, этил, пропил или бутил. Метиловую, этиловую, пропиловую или бутиловую группы можно также, по желанию, обозначать аббревиатурами Me, Et, Prop или Bu. Если не оговаривается иное, то определения пропил и бутил содержат также все возможные изомерные формы соответствующих групп. Таким образом, например, пропил содержит н-пропил и изопропил, бутил содержит изобутил, вторичный бутил, трет-бутил и т.д.
Используемые циклоалкильные группы, если не оговаривается иное, представляют собой алициклические группы с 3 - 6 атомами углерода. Упомянутые группы представляют собой циклопропиловую, циклобутиловую, циклопентиловую и циклогексиловую группу. В соответствии с настоящим изобретением циклопропил имеет особое значение в пределах объема настоящего изобретения.
Используемые алкиленовые группы, если не оговаривается иное, представляют собой разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с 1-5 атомами углерода. Примеры включают в себя: метилен, этилен, пропилен или бутилен.
Используемые группы алкиленгалогенидов, если не оговаривается иное, представляют собой разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с 1-4 атомами углерода, содержащие двойную связь, которые могут быть одно-, двух- или трехзамещенными, предпочтительно двухзамещенными, галогеном. Соответственно, если не оговаривается иное, термин группы алкилен-OH означает разветвленные и неразветвленные алкильные мостики с 1-4 атомами углерода, содержащие двойную связь, которые могут быть одно-, двух- или трехзамещенными, предпочтительно однозамещенными, гидрокси-группой.
Используемые алкилокси-группы, если не оговаривается иное, представляют собой разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-5 атомами углерода, которые связаны атомом кислорода. Например, можно упомянуть следующие группы: метилокси-, этилокси-, пропилокси- или бутилокси-группы. Метилокси-, этилокси-, пропилокси- или бутилокси-группы можно также, по желанию, обозначать аббревиатурами MeO, EtO, PropO или BuO. Если не оговаривается иное, то определения пропилокси- и бутилокси-группы включают в себя также все возможные изомерные формы соответствующих групп. Таким образом, например, пропилокси-группа содержит н-пропилокси- и изопропилокси-группы, бутилокси-группа содержит изобутилокси-, вторичную бутилокси-, трет-бутилокси- и т.п. группу. В пределах объема настоящего изобретения может также применяться термин алкокси-группа вместо термина алкилокси-группа. Метилокси-, этилокси-, пропилокси- или бутилокси-группы также можно, по желанию, называть метокси-, этокси-, пропокси- или бутокси-группами.
Используемые алкилен-алкокси-группы, если не оговаривается иное, представляют собой разветвленные и неразветвленные алкильные мостики, содержащие двойную связь, с 1-5 атомами углерода, которые могут быть одно-, двух- или трехзамещенными, предпочтительно однозамещенными, алкокси-группой.
3
Используемые -O-CO-алкильные группы, если не оговаривается иное, представляют собой разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, которые связаны сложноэфирной группой. Алкильные группы связаны непосредственно с карбонильным углеродом сложноэфирной группы. Термин -O-CO-галоидалкильная группа следует понимать аналогично. Группа -O-CO-CF означает трифторацетат.
В пределах объема настоящего изобретения галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Если не оговаривается иное, то фтор и бром являются предпочтительными галогенами. Группа CO обозначает карбонильную группу.
Ингаляционное устройство в соответствии с настоящим изобретением содержит соединения с формулой 1, предпочтительно в смеси с фармакологически допустимым наполнителем для формирования порошковой смеси. Для приготовления упомянутых ингаляционных порошковых смесей в соответствии с изобретением можно использовать следующие фармакологически допустимые наполнители: моносахариды (например, глюкозу или арабинозу), дисахариды (например, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу), олиго- и полисахариды (например, декстран), полиспирты (например, сорбитол, маннитол, ксилитол), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси данных наполнителей между собой. Предпочтительно используют моно- или дисахариды, хотя, лактозу или глюкозу предпочтительно использовать, в частности, но не исключительно, в форме их гидратов. В целях настоящего изобретения, лактоза и трегалоза являются особенно предпочтительными наполнителями, хотя наиболее предпочтительна лактоза, причем предпочтительно в форме ее моногидрата.
Соединения с формулой 1 можно использовать в форме их рацематов, энантиомеров или их смесей. Отделение энатиомеров от рацематов можно выполнять с использованием известных в технике способов (например, хроматографией на хиральных фазах и т.п.).
По желанию, ингаляционное устройство в соответствии с изобретением содержит множество доз лекарственного препарата в порошковой форме, который содержит, кроме соединения с формулой 1, другой действующий ингредиент.
2
В предпочтительном варианте дополнительный действующий ингредиент представляет собой бета-агонисты 2, которые выбраны из группы, состоящей из албутерола, бамбутерола, битолтерола, броксатерола, карбутерола, кленбутерола, фенотерола, формотерола, гексопреналина, ибутерола, изоэтарина, изопреналина, левосальбутамола, мабутерола, мелуадрина, метапротеренола, орципреналина, пирбутерола, прокатерола, репротерола, римитерола, ритодрина, сальметерола, сальмефамола, сотеренота (soterenot), сульфонтерола, тиарамида, тербуталина, толубутерола (tolubuterol), препарата CHF-1035, препарата HOKU-81, препарата KUL-1248, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-этиламино]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамида, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил] сульфонил}этил]-амино}этил]-2(3H)-бензотиазолона, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанола, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-она, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанола и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанола, по желанию, в форме рацематов, энантиомеров, диастереомеров и, по желанию, их фармакологически допустимых солей присоединения кислот и гидратов.
2
В соответствии с настоящим изобретением более предпочтительные бета-агонисты 2 выбраны из группы, состоящей из бамбутерола, битолтерола, карбутерола, кленбутерола, фенотерола, формотерола, гексопреналина, ибутерола, пирбутерола, прокатерола, репротерола, сальметерола, сульфонтерола, тербуталина, толубутерола (tolubuterol), 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-этиламино]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамида, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил] сульфонил}этил]-амино}этил]-2(3H)-бензотиазолона, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанола, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-она, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанола и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанола, по желанию, в форме рацематов, энантиомеров, диастереомеров и, по желанию, их фармакологически допустимых солей присоединения кислот и гидратов.
В более предпочтительном варианте бетамиметики 2, применяемые в составе композиций в соответствии с изобретением, выбраны из фенотерола, формотерола, сальметерола, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-этиламино]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамида, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанола, по желанию, в форме рацематов, энантиомеров, диастереомеров и, по желанию, их фармакологически допустимых солей присоединения кислот и их гидратов. Из вышеупомянутых бетамиметиков, соединения формотерол, сальметерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-этиламино]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамид и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он являются особенно предпочтительными, по желанию, в форме рацематов, энантиомеров, диастереомеров и, по желанию, их фармакологически допустимых солей присоединения кислот и их гидратов. Из вышеупомянутых бетамиметиков соединения формотерол и сальметерол являются особенно предпочтительными, по желанию, в форме рацематов, энантиомеров, диастереомеров и, по желанию, их фармакологически допустимых солей присоединения кислот и их гидратов.
Примерами фармакологически допустимых солей присоединения кислот бетамиметиков 2 в соответствии с изобретением являются фармакологически допустимые соли, которые выбраны из солей хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метафосфорной кислоты, метансульфокислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты, 4-фенилакриловой кислоты, 5-(2,4-дифторфенил)салициловой кислоты или малеиновой кислоты. При желании, для приготовления солей 2 можно также использовать смеси вышеупомянутых кислот.
В соответствии с изобретением предпочтительны соли бетамиметиков 2, выбранные из гидрохлорида, гидробромида, сульфата, фосфата, фумарата, метансульфоната, 4-фенилциннамата, 5-(2,4-дифторфенил)салицилата, малеата и ксинафоата. В частности, предпочтительными являются соли 2 в случае сальметерола, выбранные из гидрохлорида, сульфата, 4-фенилциннамата, 5-(2,4-дифторфенил)салицилата и ксинафоата, из которых 4-фенилциннамат, 5-(2,4-дифторфенил)салицилат и, в частности, ксинафоат являются особенно важными. В частности, предпочтительными являются соли 2 в случае формотерола, выбранные из гидрохлорида, сульфата и фумарата, из которых гидрохлорид и фумарат, например, формотерол фумарат, являются особенно предпочтительными.
В качестве бетамиметиков 2 в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно используют соли сальметерола, формотерола, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-этиламино]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамида и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она. Особое значение имеют соли сальметерола и формотерола. Любая ссылка на термин бетамиметики 2 включает в себя ссылку на соответствующие энантиомеры или их смеси. В фармацевтических композициях в соответствии с изобретением соединения 2 могут быть представлены в форме их рацематов, энантиомеров или их смесей. Отделение энатиомеров от рацематов можно выполнять с использованием известных в технике способов (например, хроматографией на хиральных фазах и т.п.). Если соединения 2 используют в форме их энантимеров, то целесообразно, в частности, использовать энантиомеры в конфигурации R в группе C-OH.
По желанию, ингаляционное устройство в соответствии с изобретением содержит множество доз лекарственного препарата в порошковой форме, который, кроме одного соединения с формулой 1a, содержит стероид 3 в качестве другого действующего ингредиента.
В данных комбинациях лекарственных препаратов стероид 3 предпочтительно выбран из преднизолона, преднизона, бутиксокортпропионата, препарата RPR-106541, флунизолида, беклометазона, триамцинолона, будезонида, флутиказона, мометазона, циклезонида, рофлепонида, препарата ST-126, дексаметазона, (S)-фторметила 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11[бета]-гидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботианата, (S)-(2-оксотетрагидрофуран-3S-ил)6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17β-карботионата и этипреднол-дихлорацетата (препарата BNP-166), по желанию, в форме их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, по желанию, в форме их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
В особо предпочтительных комбинациях лекарственных препаратов стероиды 3 выбраны из группы, содержащей флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, рофлепонид, препарат ST-126, дексаметазон, (S)-фторметил 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботианат, (S)-(2-оксотетрагидрофуран-3S-ил)6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17β-карботионат и этипреднол-дихлорацетат, по желанию, в форме их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, по желанию, в форме их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
В особо предпочтительных комбинациях лекарственных препаратов стероиды 3 выбраны из группы, содержащей будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонид, (S)-фторметил 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботианат, (S)-(2-оксотетрагидрофуран-3S-ил)6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17β-карботионат и этипреднол-дихлорацетат, по желанию, в форме их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, по желанию, в форме их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.
Любая ссылка на стероиды 3 содержит ссылку на любые их соли или производные, гидраты или сольваты, которые могут существовать. Примеры возможных солей и производных стероидов 3 могут представлять собой: соли щелочных металлов, например, натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, первичные кислые фосфаты, пальмитаты, пивалаты или соли фуранкарбоновой кислоты.
По желанию, ингаляционное устройство в соответствии с изобретением содержит множество доз лекарственного препарата в порошковой форме, который содержит, кроме одного соединения с формулой 1, дополнительно как один из вышеупомянутых бетамиметиков 2, так и один из вышеупомянутых стероидов 3.
В соответствии с одним аспектом предлагается ингаляционное устройство в соответствии с изобретением, в котором каждый блистер содержит фармацевтическую композицию в порошковой форме, при этом фармацевтическая композиция содержит, по меньшей мере, одно, причем предпочтительно одно соединение с формулой 1.
В составе ингаляционных порошков в соответствии с настоящим изобретением наполнители имеют максимальный средний размер частиц до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм, причем в наиболее предпочтительном варианте от 15 до 80 мкм. Иногда полезным решением может представляться добавление более тонкодисперсных фракций наполнителей со средним размером частиц от 1 до 9 мкм в вышеупомянутые наполнители. Данные более тонкодисперсные наполнители также выбирают из группы возможных вышеперечисленных наполнителей. И, наконец, чтобы приготовить ингаляционные порошки в соответствии с изобретением, в смесь наполнителей вводят тонкоизмельченное действующее вещество 1 и, по желанию, 2 и/или 3, предпочтительно со средним размером частиц от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм. Технологические процессы получения ингаляционных порошков в соответствии с настоящим изобретением путем диспергирования и тонкого измельчения и окончательного смешения ингредиентов известны из существующего уровня техники.
В отношении способов приготовления фармацевтических композиций в порошковой форме можно дать ссылки, например, на описания заявок WO 02/30390, WO 03/017970 или WO 03/017979. Описания заявок WO 02/30390, WO 03/017970 и WO 03/017979 целиком включены в настоящую патентную заявку путем отсылки.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно получать, например, нижеописанным способом.
Сначала наполнитель и действующее вещество помещают в подходящую смесительную емкость. Используемое действующее вещество имеет средний размер частиц от 0,5-10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм, в наиболее предпочтительном варианте от 2 до 5 мкм. Наполнитель и действующее вещество предпочтительно вводят с использованием сита или грануляционного сита с размером ячейки от 0,1 до 2 мм, предпочтительно от 0,3 до 1 мм, в наиболее предпочтительном варианте от 0,3 до 0,6 мм. В предпочтительном варианте наполнитель закладывают первым и затем в смесительную емкость вводят действующее вещество. В ходе данного процесса смешения два компонента предпочтительно вводят периодически. В частности, целесообразно вводить два компонента просеиванием в виде попеременных слоев. Смешение наполнителя с действующим веществом может иметь место, пока два компонента еще вводят. Однако в предпочтительном варианте смешение выполняют только после того, как два компонента ввели просеиванием по слоям.
Если, после химической подготовки, действующее вещество, используемое в вышеописанном процессе, еще невозможно получить в кристаллической форме из частиц с вышеупомянутыми размерами, его можно измельчить до частиц с размерами, которые соответствуют вышеупомянутым параметрам (выполнить так называемое очень тонкое измельчение).