ПРЕПАРАТЫ АРИПИПРАЗОЛА, ИМЕЮЩИЕ ПОВЫШЕННЫЕ СКОРОСТИ ВПРЫСКА
ARIPIPRAZOLE PREPARATIONS HAVING HIGH INJECTION RATES

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка заявляет приоритет согласно заявке на патент США № 61/955976, поданной 20 марта 2014, содержание которой включено в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
H
Заявки на патенты США № 4734416 и 5006528 описывают арипипразол, 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1)-хинолинон или 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил в качестве атипичного нейролептика, пригодного для лечения шизофрении, биполярного аффектного расстройства, депрессии и других заболеваний ЦНС. Арипипразол имеет следующую химическую структуру:
.
2
1A
2A
Арипипразол поставляется под фирменным наименованием ABILIFY. Он выступает в качестве частичного агониста дофаминового рецептора D, серотонинового рецептора 5-HT и представляет собой антагонист серотонинового рецептора 5- HT. В настоящее время ABILIFY вводится перорально один раз в сутки в виде таблеток ABILIFY (арипипразол), перорально распадающихся таблеток ABILIFY DISCMELT (арипипразол) и раствора для перорального применения ABILIFY (арипипразол). Сообщалось о плохом и непостоянном соблюдении инструкций по приему препарата при приеме психиатрических препаратов один раз в сутки. Усилия были направлены на обеспечение лекарственной формы, которая может улучшить соблюдение больным режима терапии и, таким образом, понизить процент рецидива при лечении шизофрении.
Заявки на. патенты США № 7807680, 8338427 и 8338428 описывают стерильные инъекционные препараты арипипразола длительного действия. Исследования инъекций свободного основания арипипразола показали фармокинетический профиль длительного действия, но также сообщалось об умеренном или сильном разражении ткани, следующем после внутримышечной инъекции (в/м) и подкожной инъекции (SC). Таким образом, существует необходимость в улучшении способов доставки нейролептиков, таких как арипипразол, улучшающих таким образом соблюдение больным режима терапии и максимизирующих фармакологический профиль действующего вещества.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описанное в данном документе изобретение, в некоторой степени, относится к внутримышечному введению фармацевтических композиций, содержащих соединения Формулы (I), нуждающемуся в них больному, с применением высокой скорости впрыска. Было обнаружено, что высокая скорость впрыска привела к небольшому числу неисправностей в месте инъекции, таких как закупорка иглы. Удивительно, что высокая скорость впрыска не вызывала боль с интенсивностью выше нормальной пороговой величины или любых реакции в месте инъекции у нуждающегося в них больного. Поэтому, данное описание представляет собой улучшенный способ введения фармацевтических композиций, содержащих соединения Формулы (I), причем способ включает внутримышечное введение, с применением быстрого или мгновенного впрыска.
В одном аспекте в настоящем документе представлены способы применения фармацевтических композиций, содержащих соединения Формулы (I), для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как шизофрения. В другом аспекте в настоящем документе представлен способ внутримышечного введения фармацевтической композиции, нуждающемуся в ней больному, включающий введение указанному больному терапевтически эффективного количества композиции при скорости впрыска большей, чем или равной 0,3 мл/с, причем указанная фармацевтическая композиция содержит:
массовую долю соединения Формулы (I), равную 24 – 30 %:
где n равен целому числу между 4 и 14;
массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
несущую среду на водной основе,
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную примерно 26,6 %;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,37 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,15 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте реализации изобретения, компонент (a) фармацевтической композиции содержит соединение Формулы (I):
где n равен целому числу между 9 и 11.
В еще одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную 24 – 30 %:
;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения указанная фармацевтическая композиция содержит:
массовую долю Соединения 1, равную примерно 26,6 %;
массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,37 %;
массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,15 %; и
несущую среду на водной основе,
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В некоторых вариантах реализации данного способа впрыск производится субъекту в большую ягодичную мышцу. В других вариантах реализации данного способа впрыск производится субъекту в дельтовидную мышцу.
В некоторых вариантах реализации данного способа игла не испытывает неисправностей в месте инъекции, связанных с закупоркой иглы.
В других вариантах реализации изобретения данный способ не вызывает у субъекта боль с интенсивностью выше нормальной пороговой величины. В других вариантах реализации изобретения данный способ не вызывает никаких реакций у субъекта в месте инъекции.
В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения заболевания центральной нервной системы больного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному больному терапевтически эффективного количества композиции при скорости внутривенного впрыска большей или равной 0,3 мл/с. В одном варианте реализации данного способа заболевание представляет собой шизофрению.
В некоторых вариантах реализации способов, описанных выше, скорость внутримышечного впрыска является большей чем 0,3 мл/с.
В другом аспекте изобретения, в данном документе предложен набор, пригодный для лечения заболевания центральной нервной системы, содержащий терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции и дополнительно содержащий инструкции для внутримышечного впрыска, причем скорость внутримышечного впрыска является большей или равной 0,3 мл/с. В одном варианте реализации изобретения набор адаптирован для схемы лечения. В другом варианте реализации набора скорость внутримышечного впрыска является большей чем 0,3 мл/с.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1 иллюстрирует случаи закупорки иглы в виде функциии калибра иглы и опытности пользователя при впрыске фармацевтической композиции, содержащей Соединение 1 в открытой полиуретановой ячейке.
Фигуры 2A и 2B обобщают случаи закупорки иглы неисправности при впрыске как функцию калибра иглы при впрыске фармацевтической композиции, содержащей Соединение 1 в открытой полиуретановой ячейке.
Фигура 3
иллюстрирует процентные доли незавершенных и завершенных впрысков фармацевтической композиции, содержащей Соединение 1, выполненных с использованием INSTRON при различных скоростях впрыска в открытой полиуретановой ячейке.
Фигуры 4A
4B
и  иллюстрируют случаи закупорки иглы как функцию скорости впрыска при впрыске фармацевтической композиции, содержащей Соединение 1 в открытой полиуретановой ячейке.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Частично, описанное в данном документе изобретение относится к внутримышечному введению фармацевтических композиций, содержащих соединения Формулы (I), нуждающемуся в них больному, с применением высокой скорость впрыска. Было обнаружено, что быстрая скорость впрыска привела к небольшому числу неисправностей в месте инъекции, таких как закупорка иглы. Удивительно, что высокая скорость впрыска не вызывала боль с интенсивностью выше нормальной пороговой величины или любых реакции в месте инъекции у нуждающегося в них больного. Поэтому, данное описание представляет собой улучшенный способ введения фармацевтических композиций, содержащих соединения Формулы (I), причем способ включает внутримышечное введение, с применением быстрого или мгновенного впрыска.
Фармацевтические композиции и способы введения
Предложенное в данном документе представляет собой улучшенный способ введения фармацевтических композиций, содержащих соединение Формулы (I):
где n равен целому числу между 4 и 14;
при этом способ включает внутримышечное введение, с применением быстрого или мгновенного впрыска.
В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит соединение Формулы (I):
где n равен целому числу между 9 и 11.
В одном аспекте изобретения данное описание представляет собой способ внутримышечного введения фармацевтической композиции, нуждающемуся в ней больному, включающий введение указанному больному терапевтически эффективного количества композиции при скорости впрыска большей или равной 0,3 мл/с, причем указанная фармацевтическая композиция содержит:
(a)  соединение Формулы (I):
где n равен целому числу между 4 и 14;
(b) сорбитан лаурат;
(c) полисорбат 20; и
(d) несущую среду на водной основе.
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит:
(a)  соединение Формулы (I):
где n равен целому числу между 9 и 11;
(b) сорбитан лаурат;
(c) полисорбат 20; и
(d) несущую среду на водной основе.
Также данное описание представляет собой способы введения фармацевтических композиций, причем фармацевтические композиции содержат массовую долю соединения Формулы (I), равную приблизительно 15–35 %. В одном варианте реализации данного способа композиция содержит массовую долю соединения Формулы (I), равную приблизительно 20–30 %. В другом варианте реализации данного способа композиция содержит массовую долю соединения Формулы (I), равную приблизительно 24–30 %. В конкретном варианте реализации данного способа композиция содержит массовую долю соединения Формулы (I), равную приблизительно 26,6 %.
В одном варианте реализации данного способа фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную 15–35 %:
где n равен целому числу между 4 и 14;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,25 – 0,45 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,2 – 1 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте реализации данного способа фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную 15 – 35 %:
где n равен целому числу между 9 и 11;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,25 – 0,45 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,2 – 1 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В еще одном варианте реализации способа фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную 24 – 30 %:
где n равен целому числу между 4 и 14;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В еще одном дополнительном варианте реализации данного способа фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную 24 – 30 %:
где n равен целому числу между 9 и 11;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В одном варианте реализации данного способа фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную примерно 26,6 %:
где n равен целому числу между 4 и 14;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,37 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,15 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте реализации данного способа фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную примерно 26,6 %:
где n равен целому числу между 9 и 11;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,37 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,15 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В еще одном варианте реализации способа фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную 15 – 35 %:
;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,25 – 0,45 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,2 – 1 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В еще одном дополнительном варианте реализации данного способа фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную 24 – 30 %:
;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В одном варианте реализации данного способа фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную примерно 26,6 %:
;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,37 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,15 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте реализации данного способа фармацевтическая композиция впрыскивается со скоростью впрыска большей или равной 0,3 мл/с.

Компонент (c), т.е., полисорбат 20, поставляется под фирменным наименованием TWEEN. Полисорбат может быть добавлен в количестве, которое уменьшает поверхностное натяжение готовой лекарственной формы или помогает стабилизировать суспензию готовой лекарственной формы.
Соотношение компонентов (b) к (c) может варьировать. В одном варианте реализации изобретения соотношение компонентов (b) к (c) составляет приблизительно 10 к 0,5, например, 10 к 1, например, 8 к 1, например, 5 к 2 по массе. В другом варианте реализации изобретения соотношение компонентов (b) к (c) по массе составляет приблизительно 5 к 2. В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения композиция содержит сорбитан монолаурат (SML) или сорбитан лаурат и полисорбат 20, причем соотношение по массе сорбитан лаурата и полисорбата 20 составляет приблизительно 5 к 2. В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения композиция содержит сорбитан лаурат и полисорбат 20, причем соотношение по массе сорбитан лаурата и полисорбата 20 составляет приблизительно 3 к 1. В другом варианте реализации изобретения, композиция содержит сорбитан лаурат и полисорбат 20, причем соотношение по массе сорбитан лаурата и полисорбата 20 составляет приблизительно 2 к 1. В еще одном варианте реализации изобретения композиция содержит сорбитан лаурат и полисорбат 20, причем соотношение по массе сорбитан лаурата и полисорбата 20 находится в пределах приблизительно 3 к 1 – 2 к 1. В конкретном варианте реализации изобретения композиция содержит сорбитан лаурат и полисорбат 20, причем соотношение по массе сорбитан лаурата и полисорбата 20 составляет приблизительно 3 к диапазону 1 – 2. В одном варианте реализации изобретения композиция содержит сорбитан лаурат и полисорбат 20, причем соотношение по массе сорбитан лаурата и полисорбата 20 составляет приблизительно 3 к 1,2.
Как описано ниже в Таблице 1, соотношение сорбитан лаурат/полисорбат 20 может быть равным приблизительно 0,625, 1, 1,25, 2, 2,5, или 5, представляя диапазон 0,625 – 5.
Таблица 1. Иллюстративные соотношения сорбитан монолаурата (SML) к полисорбату 20 в примерах композиций по данному изобретению.
<b>SML %</b>
<b>Полисорбат 20 %</b>
<b>Соотношение SML/Полисорбат 20</b>
1
0,8
1,25
0,5
0,5
1
0,5
0,2
2,5
1
0,5
2
0,5
0,8
0,625
1
0,2
5
0,5
0,1
5
Массовая доля компонентов (b) и (c) может варьировать в предложенных в данном описании фармацевтических композициях. В одном варианте реализации изобретения композиция содержит массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,2 – 1 %. В другом варианте реализации изобретения, композиция содержит массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,4 – 0,7 %. В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения композиция содержит массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,5 %.
В другом варианте реализации изобретения композиция содержит массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,25 – 0,45 %. В другом варианте реализации изобретения композиция содержит массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,3 – 0,4 %. В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения композиция содержит массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,37 %.
В другом варианте реализации изобретения композиция содержит массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,05 – 0,8 %. В еще одном варианте реализации изобретения композиция содержит массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,1 – 0,3 %. В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения композиция содержит массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,2 %. В еще одном варианте реализации изобретения композиция содержит массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,15 %.
Композиции, предложенные в данном документе, могут также иметь варьирующие количества соединения Формулы (I). В одном варианте реализации изобретения композиция содержит массовую долю соединения Формулы (I), равную приблизительно 15 – 35 %.. В другом варианте реализации изобретения композиция содержит массовую долю соединения Формулы (I), равную приблизительно 24 – 30 %. В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения композиция содержит массовую долю соединения Формулы (I), равную приблизительно 20 – 26 %. В конкретном варианте реализации изобретения композиция содержит массовую долю соединения Формулы (I), равную приблизительно 26,6 %.
Соотношение компонентов (a) и (b) может варьироваться. В одном варианте реализации изобретения соотношение по массе компонентов (a) и (b) находится в диапазоне 30 к 0,1 – 0,5. В другом варианте реализации изобретения, композиция содержит соединение Формулы (I) и сорбитан лаурат, причем соотношение по массе соединения Формулы (I) к сорбитан лаурату находится в диапазоне 30 к 0,1 – 0,5. В еще одном варианте реализации изобретения композиция содержит Соединение 1 и сорбитан лаурат, причем соотношение по массе Соединения 1 к сорбитан лаурату находится в диапазоне 30 к 0,1 – 0,5.
В одном варианте реализации изобретения соотношение по массе компонентов (a) и (b) находится в диапазоне 30 к 0,3 – 0,5. В другом варианте реализации изобретения композиция содержит соединение Формулы (I) и сорбитан лаурат, причем соотношение по массе соединения Формулы (I) к сорбитан лаурату находится в диапазоне 30 к 0,3 – 0,5. В еще одном варианте реализации изобретения композиция содержит Соединение 1 и сорбитан лаурат, причем соотношение по массе Соединения 1 к сорбитан лаурату находится в диапазоне 30 к 0,3 – 0,5.
В одном варианте реализации изобретения соотношение по массе компонентов (a) и (b) составляет приблизительно 30 к 0,5. В другом варианте реализации изобретения композиция содержит соединение Формулы (I) и сорбитан лаурат, причем соотношение по массе соединения Формулы (I) к сорбитан лаурату составляет приблизительно 30 к 0,5. В еще одном варианте реализации изобретения композиция содержит Соединение 1 и сорбитан лаурат, причем соотношение по массе Соединения 1 к сорбитан лаурату составляет приблизительно 30 к 0,5.
Соотношение компонентов (a) и (c) также может варьировать. В одном варианте реализации изобретения соотношение по массе компонентов (a) и (c) находится в диапазоне 30 к 0,1 – 2. В другом варианте реализации изобретения композиция содержит соединение Формулы (I) и полисорбат 20, причем соотношение по массе соединения Формулы (I) к полисорбату 20 находится в диапазоне 30 к 0,1 – 2. В еще одном варианте реализации изобретения композиция содержит Соединение 1 и полисорбат 20, причем соотношение по массе Соединения 1 к сорбитан лаурату находится в диапазоне 30 к 0,1 – 2.
В одном варианте реализации изобретения соотношение по массе компонентов (a) и (c) находится в диапазоне 30 к 0,1 – 0,4. В другом варианте реализации изобретения композиция содержит соединение Формулы (I) и полисорбат 20, причем соотношение по массе соединения Формулы (I) к полисорбату 20 находится в диапазоне 30 к 0,1 – 0,4. В еще одном варианте реализации изобретения композиция содержит Соединение 1 и полисорбат 20, причем соотношение по массе Соединения 1 к сорбитан лаурату находится в диапазоне 30 к 0,1 – 0,4.
В одном варианте реализации изобретения соотношение по массе компонентов (a) и (c) составляет приблизительно 30 к 0,2. В другом варианте реализации изобретения композиция содержит соединение Формулы (I) и сорбитан лаурат, причем соотношение по массе соединения Формулы (I) к сорбитан лаурату составляет приблизительно 30 к 0,2. В еще одном варианте реализации изобретения композиция содержит Соединение 1 и сорбитан лаурат, причем соотношение по массе Соединения 1 к сорбитан лаурату составляет приблизительно 30 к 0,2.
Несущая среда на водной основе, предложенных в данном описании фармацевтических композиций, может представлять собой буфер. Буфер может быть выбран из фосфатного, цитратного, тартратного или ацетатного буфера. В конкретном варианте реализации изобретения буфер представляет собой фосфатный буфер.
Предложенные в данном описании фармацевтические композиции могут дополнительно содержать дополнительные компоненты. Например, фармацевтические композиции могут также содержать несущую среду на водной основе, которая представляет собой несущую среду, растворяющую и суспендирующую лекарственное средство. Несущая среда, представляющая интерес в данном документе, является фармацевтически приемлемой (безопасной и нетоксичной для введения человеку) и является пригодной для приготовления разведенного препарата. Иллюстративные примеры несущих сред включают стерилизованную воду, стерилизованную воду для инъекций (вода д/и), бактериостатическую воду для инъекций (бактериостатическая вода д/и), pH буферный раствор (например, фосфатно-солевой буфер), стерильный физиологический раствор, раствор Рингера или раствор декстрозы. Буфер может представлять собой фосфатный, цитратный, тартратный или ацетатный. В конкретном варианте реализации изобретения несущая среда представляет собой фосфатно-солевой буфер, который представляет собой водный раствор соли, содержащий либо хлорид натрия, либо хлорид калия и либо фосфат натрия, либо фосфат калия. В одном варианте реализации изобретения фосфатный буфер содержит изотонический раствор с 5–50 мМ фосфатного буфера при pH 4,0–9,0, например, 5,0–8,0, например, 5,0–7,5.
Необязательно, фармацевтические композиции могут дополнительно содержать диспергирующее вещество, такое как, например, карбоксиметилцеллюлоза (CMC), натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поперечносшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения магний-алюминий силикат или их смеси. В конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит карбоксиметилцеллюлозу (CMC).
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит:
(a) соединение Формулы (I):
где n равен целому числу между 4 и 14;
(b) сорбитан лаурат;
(c) полисорбат 20;
(d) CMC;
(e) безводный двухосновный фосфат натрия;
(f) дигидрат дигидрофосфата натрия; и
(g) воду для инъекций.
В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит:
(a) соединение Формулы (I):
где n равен целому числу между 9 и 11;
(b) сорбитан лаурат;
(c) полисорбат 20;
(d) CMC;
(e) безводный двухосновный фосфат натрия;
(f) дигидрат дигидрофосфата натрия; и
(g) воду для инъекций.
В еще одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит:
(a) Соединение 1:
;
(b) сорбитан лаурат;
(c) полисорбат 20;
(d) CMC;
(e) безводный двухосновный фосфат натрия;
(f) дигидрат дигидрофосфата натрия; и
(g) воду для инъекций.
Фармацевтические композиции по данным способам также обладают минимальными уровнями вспомогательного вещества, для оптимизации ресуспендируемости с приемлемой способностью проходить через иглу при введении препарата, и сохраняют хорошие физиохимические характеристики нейролептического средства. Композиции требуют пониженных значений времени ресуспендирования с помощью, например, ручного встряхивания. В одном варианте реализации изобретения фармацевтические композиции могут быть ресуспендированы для впрыска в течение 1–60 секунд ручного встряхивания. Соответственно, фармацевтические композиции, описанные в данном документе, также могут относится к “готовым к применению”.
Когда фармацевтическую композицию готовят для использования в виде впрыскиваемой композиции, включая но не ограничиваясь, впрыском через иглу или безыгольным впрыском, она может быть приготовлена на основе традиционно принятой несущей среды для впрыска. Подходяие несущие среды включают биологически совместимый и фармацевтически приемлемый раствор и/или эмульсии.
Когда фармацевтическую композицию готовят для использования в виде впрыскиваемой композиции, включая но не ограничиваясь, впрыском через иглу или безыгольным впрыском, она может быть приготовлена на основе традиционно принятой несущей среды для впрыска. Подходяие несущие среды включают биологически совместимый и фармацевтически приемлемый раствор и/или эмульсии.
Предложенные в данном документе, композиции не вызывают никаких реакций в месте инъекции, обычно ассоциирующиеся с нейролептическими средствами, такими как арипипразол, его производные, его пролекарства и его соли.
В контексте данного документа термин “реакции в месте инъекции” относится к воспалению или аномальному покраснению ткани и/или кожи в месте впрыска у больного.
Модуляция реакции ткани, следующая после внутримышечного введения (в/м), описывается путем распределения лекарства и последующего депонирования; распределение лекарства вдоль фасциальных плоскостей мышц более желательно, чем образование концентрированной массы лекарства на малой площади.
Описано депонирование в результате в/м впрыска арипипразола и соединений Формулы (I). Впрыски препаратов лекарств с замедленным высвобождением, включающих арипипразол, обычно приводят к образованию “кистообразных структур”, характеризуемых васкуляризированной капсулой грубо сферической формы и содержащих различные типы клеток, с или без, и пространство с серозной жидкостью. Реакции ткани на препараты с замедленным высвобождением происходят, когда тело производит имунный ответ для расщепления материала из места инъекции; эта реакция в общем называется реакцией на инородное тело (FBR). Сферическая природа данных реакций может приводить к локальному дискомфорту и боли, когда FBR растет в размерах, оказывая давление на нервные волокна, иннервируя мышечное волокно и высвобождая провоспалительные цитокины из данного места.
Неожиданно, предложенные в данном описании, фармацевтические композиции не вызывают реакцию в месте инъекции, следующую после в/м введения. Таким образом, в одном варианте реализации изобретения в/м введение, предложенных в данном документе, фармацевтических композиций связано с пониженной реакцией ткани и кожи в месте инъекции. В одном варианте реализации изобретения реакция в месте инъекции уменьшена на конкретную величину, например, примерно 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 %, 5 %, и тд. В другом варианте реализации изобретения отсутствует реакция в месте инъекции, следующая после в/м введения. В конкретных вариантах реализации изобретения отсутствует реакция ткани или кожи в месте инъекции, следующая после в/м введения. В конкретных вариантах реализации изобретения в/м введение не связано с симптомами реакции в месте инъекции, включающими, но не ограничивающимися: покраснением, слабостью, теплотой, зудом, болью в месте инъекции, образованием пузырей, образованием узелков и серьезным повреждением кожи. В одном варианте реализации изобретения компоненты фармацевтической композиции (a), (b) и (c) находятся в контейнере и несущая среда на водной основе находится в отдельном контейнере, причем указанный контейнер представляет собой любой резервуар и его крышку, подходящие для хранения, перевозки, фасовки, и/или манипуляции с фармацевтическим товаром. Примеры таких контейнеров включают по меньшей мере, например, пластиковые и стеклянные пробирки, ампулы, предварительно заполненные шприцы и инъекционные патроны, и тому подобное.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция хранится в герметичной (например, закрытой перегородкой), бесцветной, стеклянной ампуле.
В других вариантах реализации изобретения предварительно заполненные двухкамерные шприцы и/или инъекционные патроны используются с предложенными в данном описании фармацевтическими композициями. Предварительно заполненные двухкамерные шприцы позволяют производить последовательное введение двух разделенных композиций одним нажатием шприца, заменяя таким образом два шприца одним. Преимущества способности единичной доставки включают повышение скорости и облегчение введения лекарства; снижение риска инфекции, путем уменьшения числа соединений; понижение риска введения лекарства или ошибок последовательности, и более быструю доставку композиций, требующую комбинацию до введения. Двухкамерный шприц может быть приспособлен под лиофилизат, порошок или жидкие препараты в передней камере, смешанные с несущей средой на водной основе.
Предварительно заполненные шприцы могут содержать точно доставляемую дозу предложенных в данном описании желаемых фармацевтических композиций. Предварительно заполненные шприцы могут содержать объемы от примерно 0,1 мл, 0,2 мл, 0,3 мл, 0,4 мл, 0,5 мл, 0,6 мл, 0,7 мл, 0,8 мл, 0,9 мл, 1,0 мл, 1,5 мл, 2 мл, 2,5 мл, 3 мл, 3,5 мл, 4 мл, 4,5 мл, 5 мл, 5,5 мл, 6 мл, 6,5 мл, 7 мл, 7,5 мл, 8 мл, 8,5 мл, 9 мл, 9,5 мл, 10 мл или более, или любое другое увеличение объема.
Двухкамерный шприц и/или инъекционный патрон может иметь смежные камеры с отдельным поршнем шприца, в которых смешивание происходит в одной камере или параллельных камерах с одним поршнем. Двухкамерный шприц и/или инъекционные патроны могут также иметь пробку или соединительную часть в середине, служащие барьером между двумя камерами. Пробка или соединительная часть могут быть удалены, чтобы позволить смешивание или объединение индивидуальных компонентов в двух камерах. Например, передняя камера может быть приспособлена под предложенные в данном описании компоненты фармацевтических композиций (a), (b), и (c) и задняя камера может быть приспособлена под несущую среду на водной основе. Поэтому, в одном варианте реализации изобретения предварительно заполненный двухкамерный шприц в передней камере содержит предложенные в данном описании компоненты фармацевтических композиций (a), (b), и (c) и несущую среду на водной основе в задней камере.
Фармацевтические композиции могут быть применены для получения готовой лекарственной формы. Термины “фармацевтическая композиция”, “препарат”, “впрыскиваемая композиция”, и т.д. используются в качестве синонимов по всему объему данной заявки.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, также могут находиться в форме эмульсии. Термин “эмульсия”, в контексте данного описания, обозначает двухфазную систему, в которой одна фаза тонко диспергирована в другой фазе. Эмульгатор может быть применен в фармацевтических композициях для получения эмульсии. Термин эмульгатор, в контексте данного изобретения, обозначает агент, который уменьшает и/или устраняет поверхность и поверхностное натяжение в двухфазной системе. Такие агенты содержат как гидрофильные, так и липофильные группы в эмульгаторе
.
Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут также находиться в форме дисперсии. В контексте данного документа термин “дисперсия” понимается как смесь, в которой тонкодисперсные частицы одного вещества (например, лекарственного средства) распределены в другом веществе (например, жидкости). Дисперсии включают суспензии и коллоиды.
Способы по данному изобретению включают введение композиций, описанных в данном документе, для получения таким образом у пациента профиль продленного высвобождения или замедленного высвобождения. “Продленное высвобождение” или “замедленное высвобождение” включает готовые лекарственные формы, чьи характеристики высвобождения лекарственного средства в зависимости от времени и/или места выбраны, для достижения терапевтических или оздоровительных целей, не предлагаемых традиционно принятыми готовыми лекарственными формами, такими как раствор или готовая лекарственная форма мгновенного высвобождения. Профиль с продленным высвобождением лекарственного средства включает доставки, которые достигаются терапевтически эффективным количеством соединения Формулы (I), присутствующим в плазме больного, по меньшей мере примерно 7 дней, предпочтительно по меньшей мере примерно 14 дней, или более предпочтительно по меньшей мере примерно 21 дней. альтернативно, в течение по меньшей мере 2, 3, 4, 6, или 8 недель, или до трех месяцев.
В одном варианте реализации изобретения фармацевтические композиции могут быть введены в виде одной или единой (неразделенной) дозы. Тем не менее, композиция также пригодна для тех больных, который требуют постоянную или продолжительную терапию, таких, как получающие ресуспендированиерные дозы в течение нескольких часов, дней, недель, месяцев или более. В таких схемах применения способ может включать первое введение первой композиции замедленного высвобождения действующего вещества и второе введение второй композиции замедленного высвобождения действующего вещества. Вторая композиция может быть той же, в большей степени той же или отличной, как и первая и может включатть то же действующее вещество или отличное от него действующее вещество. Например, вторая композиция может быть введена на примерно 7 дней, или более, как по меньшей мере примерно 14 дней, или по меньшей мере примерно 17 дней, после первого введения, когда первое введение приводит к высвобождению действующего вещества на период в 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 дней, или более.
Впрыскиваемые фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть впрыснуты больному любыми способами. Термин “впрыскиваемая” в контексте данного документа относится к композиции, которая является пригодной для того, чтобы быть доставленной отдельно взятому человеку с помощью впрыска, такого как с использованием приспособления для впрыска, включая использование шприца или инъекционного патрона, помещенного, например, в устройство для мануального впрыска или устройство для автоматического впрыска,. Более конкретно, впрыскиваемая композиция является пригодной для парентерального введения. В контексте данного документа термин “парентеральное введение” относится к введению путем впрыска или инфузии. Парентеральное введение включает, но не ограничивается ими, внутривенное введение, внутрикожное введение, подкожное введение или внутримышечное введение. Термин “внутривенное введение” означает введение в вену. “Внутрикожное введение” представляет собой впрыск в верхний слой кожи (т.е., дерму), непосредственно под эпидермисом. “Подкожное введение” относится к введению непосредственно под кожу. “Внутримышечное введение” представляет собой впрыск непосредственно в мышцу. В предпочтительных вариантах реализации изобретения впрыск выполняют в ягодичную или дельтовидную мышцу.
Нейролептические средства
В одном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы (I):
где n равен целому числу между 4 и 14.
В одном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы (I):
где n равен целому числу между 9 и 11.
В конкретном варианте реализации Формулы (I), n равен 4 (Соединение A). В другом конкретном варианте реализации Формулы (I), n равен 10 (Соединение 1). Соединения A и 1 проиллюстрированы ниже:
Быстрые скорости впрыска
Стандартная практика в/м введения нейролептиков состоит в впрыске лекарственного средства при скорости, которая не превышает 1 мл в 10 секунд или 0,1 мл/с [Cocoman & Murray, Journal of Psychiatric and Mental Health Nursing, 2008, Том 15, сс. 424–434]. Работники здравоохранения утверждают, что данный медленный, постепенный впрыск способствует комфорту больного и помогает избежать вреда для мышечной ткани [Workman, Nuring Standard, 1999, Том 13, сс. 47-53].
При попытке предотвратить закупорка иглы, мануальное введение, предложенных в данном описании фармацевтических композиций, выполняли с использованием высоких скоростей впрыска. Данное исследование неожиданно обнаружило, что чем скорее пользователь впрыскивал, предложенные в данном описании фармацевтические композиции, тем менее вероятно пользователь сталкивался с закупоркой иглы. Данные наблюдения количественно подтверждены результатами для инъекций, предложенных в данном описании фармацевтических композиций, выполненных с использованием INSTRON при контролированных скоростях впрыска. Действительно, как проиллюстрировано на Фигуре 3, высокие скорости впрыска связаны с понижением числа случаев закупорки иглы, в то время, как более низкие скорости впрыска связаны с ростом числа случаев закупорки иглы. Более того, Таблица 6 (Пример 3) иллюстрирует, что повышенные скорости впрыска связаны с увеличением доставки измеренной гравиметрической дозы и, поэтому, с лучшей текучестью. К тому же, при мануальном введении, предложенных в данном описании фармацевтических композиций, было обнаружено, что меньшие скорости впрыска были связаны с увеличением числа случаев неисправностей в месте инъекции из-за закупорки иглы (см., например, Фигуры 3, 4A, и 4B).
in vitro
Как проиллюстрировано на Фигурах 1, 2A, и 2B, рост числа случаев закупорки иглы наблюдался с увеличением калибра иглы (т.е. с понижением внутреннего диаметра иглы). Кроме того, случаи закупорки иглы были более заметны среди начинающих или неопытных пользователей. Неисправности при впрыскивании также были замечены в случае начинающих пользователей для калибров игл от 21 до 23. Неисправности при впрыскивании опытными пользователями не были замечены независимо от калибра иглы. Исходя из результатов исследования способности проходить через иглу фармацевтической композиции, введенной с помощью различных калибров игл, 20 калибр иглы является предпочтительным с целью уменьшения риска закупорки иглы.
Высокие скорости впрыска обычно не ассоциируются с впрыском лекарственных средств из-за увеличения вероятности появления реакций в месте инъекции. Тем не менее, в инструкции по применению препарата для большинства видов атипичных нейролептиков предписан “медленный впрыск” (см. Таблицу 2). Тем не менее, неожиданно было обнаружено, что высокая скорость впрыска, предложенных в данном описании фармацевтических композиций, в месте инъекции не вызывает реакций или повышенных болевых интенсивностей (выше нормальной пороговой величины).
Таблица 2 обобщает реакции в месте инъекции, связанные с различными атипичными нейролептиками, включая Соединение 1. Симптомы реакции в месте инъекции включают, но не ограничиваются: покраснением, слабостью, теплотой, зудом, болью в месте инъекции, образованием пузырей, образованием узелков и серьезным повреждением кожи. Реакции в месте инъекции и/или повышенные уровни боли сообщались у пациентов при медленном впрыске ABILIFY MAINTENA (Арипипразол Моногидрата), RISPERDAL CONSTA (Рисперидона), и INVEGA SUSTENNA (Палиперидон Пальмитат) в сравнении с плацебо. В отличие от этого реакции в месте инъекции и/или повышенные уровни боли сообщались у <1 % пациентов при быстрой инъекции Соединения 1.
Таблица 2. Перечень реакций в месте инъекции (РМИ), связанных с типичными нейролептиками*
<b>Ключевые признаки препарата</b>
<b>Атипичные нейролептики</b>
Соединение 1
ABILIFY MAINTENA(Арипипразол моногидрат)
RISPERDAL CONSTA(Рисперидон)
INVEGA  SUSTENNA(Палиперидон Пальмитат)
Форма выпуска/ Введение
• простая DFU, ПЗШ, ресуспендирование• быстрый впрыск
• многостадийная DFU, ампула, требует перерастворения, впрыскивают немедленно• Впрыскивают медленно
• многостадийная DFU, (форма выпуска в виде ампулы) требует перерастворения в разбавителе, предоставленном в порционной упаковке (в ПЗШ)• Внутримышечный впрыск всего объема шприца в выбранную ягодичную или дельтовидную мышцу
• Простая DFU, ПЗШ, гомогенное ресуспендирование• Впрыскивают медленно, глубоко в мышцу.
Впрыскиваемый объем
• 441 мг: 1,6 мл• 662 мг: 2,4 мл• 882 мг: 3,2 мл
• 400 мг: 2 мл• 300 мг: 1,5 мл
• 12,5 мг: 2 мл• 25 мг: 2 мл• 50 мг: 2 мл
• 39 мг: 0,25 мл• 78 мг: 0,50 мл• 117 мг: 0,75 мл• 156 мг: 1,00 мл• 234 мг: 1,50 мл
Препарат
• Коагулированная суспензия
• Лиофилизированный порошок
• Полимер-инкапсулированные микросферы
• Суспензия нанокристаллов
РМИ/Рейтинг боли
• РМИ: < 1 %• Пример 5
• По оценке пациента: РМИ: 6,3 % (без плацебо)• По оценке исследователя: Покраснение, Уплотнение, Опухание, боль присутствует у 4-26 % пациентов (с начала и до конца инъекции)
• По оценке пациента: РМИ: У любых субъектов наблюдались неумеренные или острые реакции• По оценке исследователя: среднее покраснение, опухание или уплотнение (с начала и до конца инъекции)
• По оценке пациента: РМИ: Покраснение, Уплотнение, Опухание, > 5 % (случающееся в два раза чаще, чем плацебо)
Калибр иглы/длина
20 г• , 1,5 дюйма и 2 дюйма21 г• , 1 дюйм
21 г• , 1,5 дюйма и 2 дюйма
20 г•  TW, 2 дюйма ягодичная мышца21 г•  UTW, 1 дюйм дельтовидная мышца
22 г• , 1,5 дюйма ягодичная мышца22 г• , 1,5 дюйма > 90 кг или 1 дюйм 23 г < 90 кг дельтовидная мышца
*Информация получена из инструкции по применению препарата ABILIFY MAINTENA, RISPERDAL CONSTA, и INVEGA SUSTENNA
Соответственно, данное описание представляет собой способы внутримышечного введения фармацевтической композиции, нуждающемуся в ней больному, включающие введение указанному больному терапевтически эффективного количества композиции при скорости впрыска большей, чем или равной 0,3 мл/с, причем фармацевтическая композиция находится в соответствии со значением данного термина, приведенным выше. В некоторых вариантах реализации изобретения скорость впрыска является большей, чем 0,3 мл/с. В конкретных вариантах реализации изобретения скорость впрыска является большей, чем примерно 0,35 мл/с, или большей, чем примерно 0,4 мл/с, большей, чем примерно 0,5 мл/с, или большей, чем примерно 0,6 мл/с, или большей, чем примерно 0,7 мл/с, или большей, чем примерно 0,8 мл/с, или большей, чем 0,9 мл/с. В некоторых вариантах реализации изобретения скорость впрыска находится в диапазоне от примерно 0,3 мл/с до примерно 1 мл/с.
В некоторых вариантах реализации данного способа фармацевтическую композицию впрыскивают, используя иглу от 20 до 23 калибра. В других вариантах реализации данного способа игла представляет собой 20 калибра. В других вариантах реализации данного способа игла представляет собой иглу 21 калибра. В конкретных вариантах реализации изобретения игла не испытывает неисправностей из-за закупорки иглы.
В конкретных вариантах реализации данного способа игла от 20 до 23 калибра применяется для внутримышечного введения терапевтически эффективного количества композиции при скорости впрыска большей, чем или равной 0,3 мл/с, причем фармацевтическая композиция находится в соответствии со значением данного термина, приведенным выше.
В некоторых вариантах реализации изобретения данный способ не вызывает у субъекта никаких реакций в месте инъекции.
В некоторых вариантах реализации данного способа впрыск производится субъекту в большую ягодичную мышцу. В других вариантах реализации данного способа впрыск производится субъекту в дельтовидную мышцу.
Часто требуется, чтобы введение путем впрыска препарата, содержащего фармацевтическое соединение, выполняли в течение относительно короткого времени и относительно высокой местной концентрацией фармацевтического средства. На практике данный способ в общем называют “болюсной” инъекцией. Термин “болюсная инъекция” таким образом означает введение за один раз (в общем в течение менее, чем нескольких секунд) фармацевтического препарата при высокой концентрации, в отличие от постепенного введения препарата (например, путем внутримышечной (в/м) инфузии).
Соответственно, в одном варианте реализации изобретения способ включает внутримышечное введение болюсой инъекции фармацевтической композиции. В конкретных вариантах реализации изобретения болюсная инъекция вводится при очень высокой скорости впрыска. В некоторых вариантах реализации изобретения болюсную инъекцию впрыскивают со скоростью впрыска большей, чем 0,3 мл/с. В других вариантах реализации изобретения болюсную инъекцию впрыскивают мгновенно. В конкретных вариантах реализации изобретения игла не испытывает неисправностей из-за закупорки иглы.
Лиофилизация
Описанные в данном документе, препараты фармацевтических композиции, могут быть приготовлены таким способом, в котором действующее вещество и вещества, замедляющие действие действующего вещества, могут быть растворены в подходящем растворителе и подвергнуты лиофилизации (или лиофильной сушке) для получения стерильного лиофилизата действующего вещества и вещества, замедляющего действие действующего вещества .
Pharm Res.
21
Pharm Res.
13
2004
1996
В одном аспекте изобретения описанные в данном документе, фармацевтические композиции лиофилизированы до введения. Лиофилизация проводится с использованием общепринятых в данной области техники методов [Tang et al., , , 191–200, и Chang et al., , , 243-249], и оптимизированных для фармацевтической композиции, описанной в данном документе.
Phil Trans R Soc London, Ser B, Biol
278
1977
Цикл лиофилизации, в одном аспекте, состоит из трех стадий: замораживание, первичная сушка, и вторичная сушка [A.P. Mackenzie, , , 167]. На стадии замораживания, раствор охлаждают до начала образования льда. Более того, данная стадия вызывает кристаллизацию объемообразующего агента. Лед сублимирует на стадии первичной сушки, которую проводят, уменьшая давление в камере ниже давления пара льда, используя вакуум и подводя тепло для того, тчобы вызвать сублимацию. В конце, адсорбированная или связанная, вода удаляется на стадии вторичной сушки при пониженном давлении в камере и при повышенной температуре полки. Метод позволяет получить материал, известный как лиофилизат. После этого лиофилизат может быть перерастворен как в стерилизованной воде, так и в подходящем для инъекций разбавителе.
В одном аспекте, предложенное в данном документе изобретение, представляет собой лиофилизат, содержащий фармацевтическую композицию, причем указанная фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную 15 – 35 %;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,25 – 0,45 %; и
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,2 – 1 %
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте реализации лиофилизата фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную 24 – 30 %;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %; и
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В еще одном дополнительном варианте реализации лиофилизата фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную примерно 26,6 %;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,37 %; и
(c) массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,15 %
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В одном варианте реализации лиофилизата фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную 15 – 35 %:
;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,25 – 0,45 %; и
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,2 – 1 %
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте реализации лиофилизата фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную 24 – 30 %:
;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %; и
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В еще одном дополнительном варианте реализации лиофилизата фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную примерно 26,6 %:
;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,37 %; и
(c) массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,15 %
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения лиофилизат содержит приблизительно 1400 мг фармацевтической композиции. В предпочтительных вариантах реализации изобретения соединения Формулы (I) представляет собой Соединение 1.
В некоторых вариантах реализации изобретения лиофилизат перерастворяют в несущей среде на водной основе (например, стерилизованной воде для инъекций, водном буфере или физиологическом растворе). В конкретных вариантах реализации изобретения лиофилизат перерастворяют в 3,0 мл несущей среды на водной основе (например, стерилизованной воде для инъекций, водном буфере или физиологическом растворе). В конкретных вариантах реализации изобретения лиофилизат перерастворяют в 2,5 мл несущей среды на водной основе (например, стерилизованной воде для инъекций, водном буфере или физиологическом растворе). В конкретных вариантах реализации изобретения лиофилизат перерастворяют в 2,0 мл несущей среды на водной основе (например, стерилизованной воде для инъекций, водном буфере или физиологическом растворе). В некоторых вариантах реализации изобретения лиофилизат может быть перерастворен для впрыска в течение 1–60 секунд ручного встряхивания. В предпочтительных вариантах реализации изобретения лиофилизат может быть перерастворен для впрыска в течение 10–20 секунд ручного встряхивания.
В одном варианте реализации изобретения лиофилизат фармацевтической композиции вводят как часть болюсной инъекции.
В одном аспекте, предложенное в данном документе изобретение, представляет собой способ получения лиофилизата, предложенных в данном описании фармацевтических композиций.
В одном варианте реализации изобретения, во время процесса лиофилизации применяли систему растворителей, как, исключительно для примера, стерилизованная вода для инъекций, которую полностью удалили путем сублимации. В другом варианте реализации изобретения после лиофилизации остается менее, чем примерно 5 % остаточного растворителя; в другом варианте реализации изобретения остается менее, чем примерно 3 %; в еще одном варианте реализации изобретения остается менее, чем примерно 2 %; в дополнительных вариантах реализации изобретения остается менее, чем примерно 1 % или примерно 0,1 %.
В одном варианте реализации изобретения способ лиофилизации включает следующие стадии: (1) загрузка образца для лиофилизации (т.е., фармацевтической композиии, содержащей соединение Формулы (I), сорбитан лаурат и полисорбат 20) в подходящую ампулу и помещение ампулы в камеру для лиофилизации, охлажденную на бане, пока суспензия не затвердеет; (2) охлаждение камеры для лиофилизации и понижение давления системы; и выдерживание до тех пор, пока сублимация системы растворителей полностью не завершится; и (3) медленное повышение температуры камеры для лиофилизации, чтобы позволить образцам достичь повышенной температуры полки.
В другом варианте реализации изобретения способ лиофилизации включает следующие стадии: (1) загрузка образца для лиофилизации (т.е., фармацевтической композиии содержащей соединение Формулы (I), сорбитан лаурат, и полисорбат 20) в подходящую ампулу и помещение ампулы в камеру для лиофилизации,охлажденную на бане метанол-сухой лёд, пока суспензия не затвердеет; (2) охлаждение камеры для лиофилизации до -75 °C и понижение давления системы ниже 100 мторр и выдерживание до тех пор, пока сублимация системы растворителей полностью не завершится (примерно 72 часов); и (3) медленное повышение температуры камеры для лиофилизации, чтобы позволить образцам достичь температуры от примерно 20 °C до примерно 30 °C.
В одном варианте реализации изобретения лиофилизат находится в контейнере и водная несущая среда находится в отдельном контейнере, причем указанный контейнер представляет собой любой резервуар и его крышку, подходящие для хранения, перевозки, фасовки, и/или манипуляции с фармацевтическим товаром. Примеры таких контейнеров включают по меньшей мере, например, пластиковые и стеклянные пробирки, ампулы, предварительно заполненные шприцы и инъекционные патроны, и тому подобное.
В некоторых вариантах реализации изобретения предварительно заполненные двухкамерные шприцы и/или инъекционные патроны используют с лиофилизатами, предложенными в данном документе. Двухкамерные шприцы могут быть приспособлены для смешивания лиофилизированного порошка в передней камере с водной несущей средой в задней камере.
Предварительно заполненные шприцы могут содержать точно доставляемую дозу предложенных в данном описании желаемых фармацевтических композиций. Предварительно заполненные шприцы могут содержать объемы от примерно 0,1 мл, 0,2 мл, 0,3 мл, 0,4 мл, 0,5 мл, 0,6 мл, 0,7 мл, 0,8 мл, 0,9 мл, 1,0 мл, 1,5 мл, 2 мл, 2,5 мл, 3 мл, 3,5 мл, 4 мл, 4,5 мл, 5 мл, 5,5 мл, 6 мл, 6,5 мл, 7 мл, 7,5 мл, 8 мл, 8,5 мл, 9 мл, 9,5 мл, 10 мл или более или любое другое увеличение его объема.
Двухкамерный шприц и/или инъекционный патрон может иметь смежные камеры с отдельным поршнем шприца, в которых смешивание происходит в одной камере или параллельных камерах с одним поршнем. Двухкамерный шприц и/или инъекционные патроны могут также иметь пробку или соединительную часть в середине, служащие барьером между двумя камерами. Пробка или соединительная часть могут быть удалены, чтобы позволить смешивание или объединение соединений в двух камерах. Например, передняя камера может быть приспособлена для предложенного в данном документе лиофилизата и задняя камера может быть приспособлена для водной несущей среды. Поэтому, в одном варианте реализации изобретения предварительно заполненный двухкамерный шприц содержит предложенный в данном документе лиофилизат в передней камере и водную несущую среду в задней камере.
Способ лечения
Фармацевтические композиции по способам, предложенным в данном документе, могут быть применены при лечении ряда болезней субъекта, нуждающегося в этом. Например, описанные в данном документе, фармацевтические композиции могут быть применены для лечения тревожного расстройства, депрессии, биполярного аффектного расстройства, связанной с аутизмом раздражительности и психотическими состояниями, включая острую манию, шизофрению и шизофреноформное расстройство у субъекта. В другом варианте реализации изобретения фармацевтические композиции, по предложенным в данном документе способам, могут быть применены для лечения связанной с биполярным аффектным расстройством ажитацией и связанной с шизофренией ажитацией.
В одном аспекте изобретения данное описание представляет собой способ лечения заболевания центральной нервной системы больного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтического количества композиции при скорости внутримышечного впрыска большей, чем или равной 0,3 мл/с, причем указанная фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную 15 – 35 %:
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,25 – 0,45 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,2 – 1 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В одном варианте реализации данного способа лечения фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную 24 – 30 %;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте реализации данного способа лечения фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную примерно 26,6 %;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,37 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,15 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В еще одном варианте реализации способа лечения фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную 15 – 35 %:
;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,25 – 0,45 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,2 – 1 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В еще одном варианте реализации способа лечения фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную 24 – 30 %:
;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В одном варианте реализации данного способа лечения фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную примерно 26,6 %:
;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,37 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,15 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В одном варианте реализации изобретения всех указанных способов, способ включает введение нуждающемуся в этом больному терапевтически эффективного количества композиции при скорости впрыска большей, чем или равной 0,3 мл/с. В конкретных вариантах реализации изобретения скорость впрыска является большей, чем примерно 0,35 мл/с, или большей, чем примерно 0,4 мл/с, большей, чем примерно 0,5 мл/с, или большей, чем примерно 0,6 мл/с, или большей, чем примерно 0,7 мл/с, или большей, чем примерно 0,8 мл/с, или большей, чем 0,9 мл/с. В некоторых вариантах реализации изобретения способ введения представляет собой внутримышечное введение.
В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит:
массовую долю соединения Формулы (I), равную 24 – 30 %:
при этом n равен целому числу между 4 и 14;
массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
несущую среду на водной основе,
причем, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции, для применения в лечении путем внутримышечного введения при скорости впрыска большей, чем или равной 0,3 мл/с.
В еще одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную 24 – 30 %:
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
(d) несущую среду на водной основе
причем, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции, для применения в лечении путем внутримышечного введения при скорости впрыска большей, чем или равной 0,3 мл/с.
В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит:
массовую долю соединения Формулы (I), равную 24 – 30 %:
при этом n равен целому числу между 4 и 14;
массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
несущую среду на водной основе,
причем, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции, для применения в способе лечения заболевания центральной нервной системы, в котором композиция вводится внутримышечно при скорости внутримышечного впрыска большей, чем или равной 0,3 мл/с.
В другом варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную 24 – 30 %:
;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
(d) несущую среду на водной основе
причем, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции, для применения в способе лечения заболевания центральной нервной системы, в котором композиция вводится внутримышечно при скорости внутримышечного впрыска большей, чем или равной 0,3 мл/с.
В некоторых вариантах реализации способов лечения заболевания центральной нервной системы, способ применяется для поддерживающего лечения. В других вариантах реализации данного способа, способ применяется для интенсивной терапии.
В некоторых вариантах реализации данного способа болезнь центральной нервной системы представляет собой шизофрению, биполярное расстройство I типа или аутическое расстройство. В одном варианте реализации данного способа заболевание представляет собой шизофрению. В другом варианте реализации данного способа заболевание представляет собой шизофреноформное расстройство.
В конкретных вариантах реализации изобретения данного способа скорость внутримышечного спрыска является большей, чем или равной 0,3 мл/с. В других вариантах реализации данного способа скорость внутримышечного впрыска является большей, чем 0,3 мл/с.
В одном варианте реализации изобретения терапевтически эффективное количество средства дают субъекту, используя предложенные в данном описании фармацевтические композиции. Термин “терапевтически эффективное количество” дополнительно означает количество, приводящее к улучшению любого из параметров или клинических симптомов. Фактическая доза может изменяться для каждого пациента и не указывает обязательно на полное исключение всех симптомов заболевания. В случае нейролептиков лечение обострения болезни и поддержание ремиссии психиатрических симптомов являются главными целями лечения, и выбор подходящего лекарства и дозы для конкретного заболевания позволяет сбалансировать эти цели с минимизацией побочных эффектов, свойственных лекарству.
Терапевтически эффективное количество соединения, использованного для лечения, описанного в данном документе, может быть легко определено лечащим врачом, как и специалистом в данной области техники, используя традиционно принятые способы и при наблюдении результатов, полученных в аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективной дозы лечащим врачом рассматривается ряд факторов, включающий, но не ограничивающийся ими: вид млекопитающего; его размер, возраст, и общее состояние здоровья; сопровождающие специфические болезни; степень или вовлечение или остроту заболевания; реакция пациента на лечение; конкретное введенное соединение; способ введения; характеристика биологической доступности введенного препарата; выбранный режим дозирования; использование сопутствующих лекарственных препаратов; и другие уместные обстоятельства.
Предпочтительные подходящие дозы соединений, использованных для лечения, описанного в данном документе,находятся в порядке от примерно 1 мг до примерно 600 мг предпочтительно примерно 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 520, 540, 560, 580 до примерно 600 мг всего действующего вещества. Режимы дозирования могут быть приспособлены для получения оптимальной реакции пациента на лечения. Например, введение может быть от одного до трех раз ежедневно в течение времени курса лечения от одного до нескольких дней, недель, месяцев, и даже лет, и может даже быть в течение жизни пациента. По сути, стандартная доза любой взятой композиции, использованной для лечения, описанного в данном документе, может быть введена в различных режимах дозирования в зависимости от решения врача-консультанта, нужды пациента, и тому подобного. Специфический режим дозирования будет известнен обысчным специалистам в данной области техники или может быть определен экспериментально, используя стандартные методы. Иллюстративные примеры режимов дозирования включают без ограничения введение пять раз в сутки, четыре раза в сутки, три раза в сутки, дважды в сутки, единожды в сутки, день раз в двое суток, три раза в неделю, дважды в неделю, единожды в неделю, дважды в месяц, единожды в месяц, и тому подобное. Препараты стандартных доз, предложенных в данном документе, могут содержать соединение Формулы (I) в диапазоне от примерно 20 до примерно 900, например, примерно 60 до примерно 800, мг (эквивалентов основания арипипразола).
Предпочтительные количества в соответствии с выбранным способом введения могут быть определены специалистом в данной области техники. Фармацевтические композиции могут быть произведены, с использованием методов, известных в данной области техники. Как правило терапевтически эффективное количество соединения будет смешано с фармацевтически приемлемым носителем.
Наборы
Преимущественно, настоящее изобретение относится к набору, содержащему стандартную дозу фармацевтической композиции по способам, описанным в данном документе.
В одном аспекте, предложенное в данном документе изобретение, представляет собой набор, пригодный для лечения заболевания центральной нервной системы, содержащий терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции и дополнительно содержащий инструкции для внутримышечного впрыска, причем скорость внутримышечного впрыска является большей, чем или равной 0,3 мл/с, при том, что указанная фармацевтическая композиция содержит:
(a)  соединение Формулы (I):
где n равен целому числу между 4 и 14;
(b) сорбитан лаурат;
(c) полисорбат 20; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит:
(b)  соединение Формулы (I):
где n равен целому числу между 9 и 11;
(b) сорбитан лаурат;
(c) полисорбат 20; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте реализации набора фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную 24 – 30 %:
где n равен целому числу между 4 и 14;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте реализации набора фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную 24 – 30 %:
где n равен целому числу между 9 и 11;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В еще одном дополнительном варианте реализации набора фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную примерно 26,6 %:
где n равен целому числу между 4 и 14;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,37 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,15 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В еще одном дополнительном варианте реализации набора фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю соединения Формулы (I), равную примерно 26,6 %:
где n равен целому числу между 9 и 11;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,37 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,15 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В другом аспекте, предложенное в данном документе изобретение, представляет собой набор, пригодный для лечения заболевания центральной нервной системы, содержащий терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции и дополнительно содержащий инструкции для внутримышечного впрыска, причем скорость внутримышечного впрыска является большей, чем или равной 0,3 мл/с, при этом указанная фармацевтическая композиция содержит:
массовую долю Соединения 1, равную 15 – 35 %:
;
массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,25 – 0,45 %;
массовую долю полисорбата 20, равную 0,2 – 1 %; и
несущую среду на водной основе,
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В другом варианте реализации данного способа фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную 24 – 30 %:
;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную 0,3 – 0,4 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную 0,1 – 0,3 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В еще одном дополнительном варианте реализации данного способа фармацевтическая композиция содержит:
(a) массовую долю Соединения 1, равную примерно 26,6 %:
;
(b) массовую долю сорбитан лаурата, равную примерно 0,37 %;
(c) массовую долю полисорбата 20, равную примерно 0,15 %; и
(d) несущую среду на водной основе
при этом, выраженные в процентах, массовые доли (a), (b) и (c) рассчитаны по отношению к общей массе композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения, набор приведен в соответствие с курсом лечения. В предпочтительных вариантах реализации набора скорость внутривенного впрыска является большей, чем 0,3 мл/с.
В некоторых вариантах реализации набора приведены инструкции для внутримышечного впрыска, причем скорость внутримышечного впрыска является высокой или мгновенной. В других предпочтительных вариантах реализации набора приведены инструкции для внутримышечного впрыска, причем скорость внутримышечного впрыска является большей, чем 0,3 мл/с. В некоторых вариантах реализации, скорость впрыска является большей, чем примерно 0,35 мл/с, или большей, чем примерно 0.4 мл/с, большей, чем примерно 0,5 мл/с, или большей, чем примерно 0,6 мл/с, или большей, чем примерно 0,7 мл/с, или большей, чем примерно 0,8 мл/с, или большей, чем 0,7 мл/с, или большей, чем 0,8 мл/с, или большей, чем 0,9 мл/с. В одном варианте реализации изобретения приведены инструкции для введения приблизительно 3,4 мл фармацевтической композиции в течение 10 секунд. В другом варианте реализации изобретения приведены инструкции для введения приблизительно 1,6 мл фармацевтической композиции в течение 5 секунд.
В еще одном варианте реализации набора приведены инструкции для проведения инъекции субъекту в большую ягодичную мышцу. В одном варианте реализации набора приведены инструкции для проведения инъекции субъекту в дельтовидную мышцу.
“Набор” в соответствии с рассматриваемой заявкой содержит контейнер, содержащий раздельные раздельные единицы готовых лекарственные форм, таких как стеклянная ампула или предварительно заполненный шприц (ПЗШ). Контейнер может быть любой традиционно принятой формы или известной в данной области техники формы, изготовленный из фармацевтически приемлемого материала, например бумажной или картонной коробки, стеклянной или пластиковой бутылки или сосуда, герметизируемого пакета (например, чтобы хранить “запас” таблеток для помещения в другой контейнер). Применяемый контейнер может быть использован с учетом конкретно использованной лекарственной формы, например традиционно принятая картонная коробка обычно не используется для хранения жидких суспензий. Для реализации на рынке единичной лекарственной формы возможно, чтобы более, чем один контейнер был использован вместе в одной упаковке. Например, таблетки могут содержаться в бутылке, которая, в свою очередь, содержится в коробке.
В некоторых вариантах реализации изобретения набор содержит иглы от 20 до 23 калибра. В других вариантах реализации изобретения набора игла представляет собой иглу 20 калибра. В других вариантах реализации изобретения набора игла представляет собой иглу 21 калибра.
Определения
Термины “лечить”, “лечили”, “лечащий”, или “лечение” включают уменьшение или облегчение по меньшей мере одного симптома, связанного или обусловленного состоянием, нарушением или болезнью, которые лечат. Например, лечение может уменьшать один или несколько симптомов заболевания или полностью ликвидировать заболевание.
1
t
Термин “массовая доля” относится к количеству по массе соединения и/или компонента в композиции как количества по массе составляющего компонента, выраженного в виде процентов от общей массы композиции. Массовая доля также может быть рассчитана при умножении коэффициента отношения масс на 100. “Коэффициент отношения масс” представляет собой отношение одного вещества с массой m к общей массе композиции m.
1
t
массовая доля = (m/m) * 100
В контексте данного документа термин “модуляция” или “модулировать” относится к эффекту изменения биологической активности, особенно биологической активности, связанной с реакцией в месте инъекции.
Термин “применение” включает любой один или более из следующих вариантов реализации изобретения, соответственно: применение при лечении боли, применение для производства фармацевтических композиций для применения при лечении указанных заболеваний, например, в производстве лекарственных средств; способы применения по данному изобретению при лечении указанных заболеваний; фармацевтические препараты, содержащие соединения по данному изобретению, для лечения указанных заболеваний; и соединения по данному изобретению для применения при лечении указанных заболеваний; как подходящие и практически целесообразные, если не указано иное.
Под термином “субъект” подразумевают организмы, например, прокариоты и эукариоты, которые способны страдать от или быть пораженными заболеванием, нарушением или патологическим состоянием, связанным с активностью протеинкиназы. Примеры субъектов включают млекопитающих, например, людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, котов, мышей, кроликов, крыс и трансгенных нечеловекообразных животных. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект представляет собой человека, например, человека, страдающего от, с риском страдания от или потенциально способного страдать от рака, воспаления, гипертрофии сердца и ВИЧ-инфекции, и других заболеваний или патологических состояний, описанных в данном документе (например, связанных с протеинкиназой заболеваний). В другом варианте реализации изобретения субъект представляет собой клетку.
Фраза “фармацевтически приемлемый” используется в данном документе в отношении тех соединений, материалов, композиций и/или готовых лекарственных форм, которые являются, в пределах известных медицинских представлений, подходящими для применения при контакте с тканями человеческих существ и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем, или осложнений, соразмерных с соотношением рациональное преимущество/риск.
В контексте данного документа “терапевтически эффективное количество” означает количество, которое обеспечивает желаемый фармакологический и/или физиологический эффект для патологического состояния. Эффект может быть профилактическим в значении полного или частичного предотвращения патологического состояния или его симптома и/или может быть лечебным в значении частичного или полного излечения патологического состояния и/или осложнения, обусловленного патологическим состоянием.
В контексте данного документа термин “фармацевтически приемлемый носитель” и родственные ему, относится к вспомогательным веществам, связывающим веществам, разбавителям, и т.д.. известным специалисту в данной области техники, которые являются подходящими для введения существу (например, млекопитающему или немлекопитающему). Комбинации двух или более носителей также рассматриваются в настоящем изобретении. Фармацевтически приемлемый носитель(ли) и любые дополнительные компоненты, в соответствии с настоящим описанием, должен быть совместим с применением в предполагаемом пути введения (например, пероральном, парентеральном) для конкретной готовой лекарственной формы. Такая совместимость будет легко понята специалистом в данной области техники, в частности в виду обучения, предложенного в данном документе. Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, включают по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество; предпочтительно, такие композиции включают по меньшей мере один носитель или вспомогательное вещество, отличающееся от или в дополнение к воде.
Когда использовано в отношении способов лечения/предотвращения и применения соединений и их фармацевтических композиций, описанных в данном документе, существо,“нуждающееся в этом”, может быть существом у которого диагностировали или ранее лечили патологическое состояние, которое планируют лечить. В отношении предотвращения, нуждающееся в этом существо может также быть существом с риском патологического состояния (например, семейный анамнез, факторы образа жизни, ответственные за риск патологического состояния и т.д.). В типовых случаях, если стадия введения соединения по данному изобретению описана в данном документе, в изобретении дополнительно рассмотрена стадия идентификации существа, нуждающегося в проведении конкретного лечения или имеющего конкретное нуждающееся в лечении патологическое состояние.
В некоторых вариантах реализации изобретения существо представляет собой млекопитающее, включая, но не ограничиваясь, жвачное животное, лощадь, животное из семейства кошачьих, кролика, представителя семейства псовых, грызуна или примата. В некоторых вариантах реализации изобретения млекопитающее представляет собой примата. В некоторых вариантах реализации изобретения примат представляет собой человека. В некоторых вариантах реализации изобретения существо представляет собой человека, включая взрослых, детей и недоношенных детей. В некоторых вариантах реализации изобретения существо представляет собой немлекопитающее. В некоторых вариантах реализации изобретения примат представляет собой нечеловекообразного приматa, такого как шимпанзе и другие обезьяны, и виды мартышек. В некоторых вариантах реализации изобретения млекопитающее представляет собой сельськохозяйственное животное, такое как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и коты; лабораторных животных, ключая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и им подобные. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются ими, птиц и им подобные. Термин “существо” не указывает конкретный возраст или пол.
В контексте данного документа и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста ясно не следует иное.
Если не указано иное или ясно следует из контекста, все технические и научные термины, использованные в данном документе, имеют то же значение, что соответствует общепринятому значению, понятному для одного среднего специалиста в данной области техники, которому данное изобретение принадлежит.
Все уместные предпочтительные признаки и варианты реализации изобретения применимы к каждому пункту формулы изобретения и вышеупомянутого изложения сущности изобретения.
Иллюстративные примеры
Пример I –Методы синтеза
Синтез Соединения 1
Соединение A-1: Получение 7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-1-(гидроксиметил)-3,4-дигидрохинолин-2(1
H
)-она
4
A-1
A-1
Смесь Арипипразола (20 г, 45 ммоль), триэтиламина (1 мл, 7,1 ммоль), формальдегида (37 % водный раствор, 70 мл) и диметилформамида (200 мл) нагревали до 80ºC в течение 20 ч. Реакционную смесь охладили, разбавили этилацетатом (400 мл) и промыли водой/насыщенным водным раствором хлорида натрия (1:1, 3 x 500 мл). Органическую фазу высушили над MgSO, отфильтровали, выпарили до суха в вакууме с получением гемиаминаля  в виде белого твердого вещества (18,6 г, содержащего 25 % Арипипразола, выход 65 % по отношению к ).
Соединение 1a: (7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2
H
)-ил)метилацетат
o
o
1
3
3
4
Раствор Соединения A-1 (50,63 г, 0,105 моль) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ, 80 мл) обработали уксусным ангидридом (15,3 мл, 0,16 моль) и нагревали в течение 2,0 часов при 60C (масляная баня). К вышеупомянутому раствору прибавили триэтиламин (2,0 мл, 0,014 моль) и перемешивали в течение 16 часов при 60C. Растворитель удалили с помощью роторного испарителя. К полученной сырой смеси прибавили этилацетат (150 мл) и гептан (50 мл). Раствор промыли NaHCO (5 % водным раствором, 250 мл). После разделения двух фаз, pH водной фазы довели до примерно 7. Водную фазу дополнительно экстрагировали, используя органическую смесь. Органическую фазу отделили и промыли 5 % NaHCO раствором, с последующим промыванием деионизированной водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Раствор высушили, используя безводный MgSO, отфильтровали и выпарили в вакууме. Полученный продукт очистили, используя колоночную хроматографию на силикагеле с использованием этанола: этилацетата (5:95) в качестве элюента. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединили и прибавили d-винную кислоту (12,5 г, растворенную в 60:5 этанол: вода), приведшее к выпадению в осадок желаемого продукта (48,78 г, выход 89 %). H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 1,73 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 2,50 (т, 2H), 2,68 (м, 6H), 2,87 (дд, 2H), 3,08 (м, 4H), 3,98 (т, 2H), 5,91 (с, 2H), 6,59 (м, 2H), 6,96 (дд, 1H), 7,08 (дд, 1H), 7,15 (м, 2H).
Соединение 1: (7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2
H
)-ил)метилдодеканоат
1
Соединение 1 получили способом, аналогичным Соединению 1a. Желаемый продукт выделен в виде кристаллического вещества (0,3 г, выход 21 %). Молекулярная масса подтверждена масс-спектрометрическим анализом. H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,87 (т, 3H), 1,24 (м, 16H), 1,62 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 2,36 (т, 2H), 2,49 (т, 2H), 2,68 (м, 6H), 2,86 (дд, 2H), 3,08 (м, 4H), 3,97 (т, 2H), 5,91 (с, 2H), 6,59 (м, 2H), 6,96 (дд, 1H), 7,07 (дд, 1H), 7,14 (м, 2H).
Соединение A-28: (7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2
H
)-ил)метилбензилкарбамат
4
3
1
+
К раствору гемиаминаля A-1 (4 г, 8,4 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,15 г, 1,3 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 7,5 ммоль) в дихлорметане (30 мл) прибавили бензилизоцианат (1,03 мл, 8,3 ммоль) и перемешивали реакционую смесь в течение 24 часов. Затем реакционную смесь нагревали при 35ºC в течение 20 часов, охладили и промыли водой/насыщенным водным раствором хлорида натрия (1:1, 50 мл). Органическую фазу высушили над MgSO, отфильтровали и выпарили в вакууме. Остаток дополнительно очистили с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетат/дихлорметан/метанол (1:1:0,1) с получением желаемого продукта в виде белой пены с металлическим оттенком (530 мг, выход 14 %). H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 1,58-1,88 (м, 4H), 2,48 (т, 2H), 2,60-2,72 (м, 6H), 2,85 (м, 2H), 3,00-3,12 (м, 4H), 3,96 (т, 2H), 4,40 (д, 2H), 5,13 (NH), 5,96 (с, 2H), 6,58 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,92-6,98 (м, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,12-7,16 (м, 1H), 7,23-7,35 (м, 6H); m/z (MH) 611.12 и 613.10.
Соединение A: (7-(4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2
H
)-ил)метилгексаноат
1
+
3
Соединение A получили способом, аналогичным Соединению A-28. Желаемый продукт изолирован в виде желтого твердого вещества (3,69 г, выход 87 %). H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ 0,78 (т, 3H), 1,11-1,28 (м, 4H), 1,40-1,78 (м, 6H), 2,20-2,40 (м, 4H), 2,40-2,60 (м, 6H), 2,73-2,81 (м, 2H), 2,85-3,00 (м, 4H), 3,88-4,00 (м, 2H), 5,75-5,83 (м, 2H), 6,55-6,62 (м, 2H), 7,03-7,12 (м, 2H), 7,20-7,26 (м, 2H). m/z (MH) 576,4 и 578,4.
Пример II – Иллюстративные примеры препаратов
Таблица 3. Пример препарата по данному изобретению.
Препарат
Количество в дозе (массовая доля, %)
Соединение 1
26,6
Сорбитан монолаурат
0,37
Полисорбат 20
0,15
Хлорид натрия
0,59
CMC
Нет данных
Безводный двухосновный фосфат натрия
0,06
Дигидрат дигидрофосфата натрия
0,05
Вода для инъекций
Довести до до 100
Диапазон pH: 5,0 – 7,4
Пример III: In vitro исследование действия препарата Соединения 1 (ПЗШ), введенного с помощью различных калибров игл и при различных скоростях впрыска
In vitro
исследование проводили с предварительно заполненным шприцом (ПЗШ), содержащим препарат Примера II. Действие препарата исследовали, измеряя количество готовой лекарственной формы, которое впрыскивали после ресуспендирования в модели резистентности пены (доставка гравиметрической дозы с приложенной резистентностью). Готовую лекарственную форму впрыскивали в открытую ячейку (от 250 до 300 мкм размер пор) из полиуретановой пены и измеряли доставляемую гравиметрическую дозу. Впрыск выполняли мануально как пользователями, которые были отнесены в категорию опытных, так и неопытных, или с помощью универсальной испытательной машины INSTRON при постоянной скорости впрыска (INSTRON, Норвуд, Массачусетс). Опытного пользователя определяли как того, кто уже проводил ранее впрыски готовой лекарственной формы Соединения 1, таких как врачи или лаборанты. Неопытного пользователя определяли как лицо, не являющееся лаборантом или тем, кто никогда не проводил впрыски готовой лекарственной формы Соединения 1. Средние внутренние диаметры калибров игл, использованных в данном эксперименте, перечислены в Таблице 4.
Таблица 4. Калибр иглы терумо и средний внутренний диаметр иглы
<b></b><b><i>Калибр иглы</i></b><b></b>
<b></b><b><i>Внутренний диаметр</i></b><b></b><b></b><b><i>иглы (мкм)</i></b><b></b>
<b></b><b><i>23</i></b><b></b>
<b></b><b><i>405</i></b><b></b>
<b></b><b><i>22</i></b><b></b>
<b></b><b><i>485</i></b><b></b>
<b></b><b><i>21</i></b><b></b>
<b></b><b><i>575</i></b><b></b>
<b></b><b><i>20</i></b><b></b>
<b></b><b><i>660</i></b><b></b>
Мануальное
in vitro
исследование способности проходить через иглу (ПЗШ):
Суммарное число 1460 впрысков было проведено 44 пользователями согласно следующим основным стадиям:
1.  Ресуспендировать содержание шприца интенсивным перемешиванием в течение ~30 секунд.
2.  Присоединить иглу к шприцу.
3.  Поставить шприц в вертикальное положение, легко нажать на шприц
для того, чтобы переместить воздух к кончику и затем аккуратно нажимать на шток поршня до выделения ~1-2 капель суспензии.
4.  Впрыснуть полное содержимое в пену быстрым и продолжительным способом ( < 10
секунд).
5.  Если происходит закупорка, заменить иглу и завершить впрыск. Если
второй раз произойдет закупорка, продолжайте до следующей стадии.
6.  Запишите массу суспензии после завершения впрыска для определения доставленной гравиметрической дозы.
Каждому пользователю дали несколько запасных игл на случай закупорки иглы. Каждый случай закупорки иглы был записан как неисправность при впрыске (определенная как неспособнось доставить полное содержимое шприца после применения запасной (второй) иглы).
In vitro
исследование способности проходить через иглу (ПЗШ), используя универсальную испытательную машину INSTRON в компрессионном режиме при различных скоростях впрыска:
Десять впрысков выполнили при каждой скорости впрыска, согласно следующим основным стадиям:
1.  Ресуспендировать содержимое шприца на Burrel стряхивателе, имитирующем движение запястья, в течение 30 секунд.
2.  Поставить шприц в вертикальное положение, легко нажать на шприц
для того, чтобы переместить воздух к кончику и затем аккуратно нажимать на шток поршня до выделения~1–2 капель суспензии.
3.  Поместить шприц в испытательную установку шприцов INSTRON.
4. Впрыснуть содержимое шприца в пену при постоянной скорости впрыска максимальная сила 40 Н.
5. Записать массу после завершения впрыска, чтобы определить доставку гравиметрической дозы.
Одна замена иглы допускается для исследуемого шприца. Каждый случай закупорки иглы был
записан как неисправность при впрыске (определенная как неспособнось доставить полное содержимое шприца после применения запасной (второй) иглы).
Мануальное
in vitro
исследование способности проходить через иглу Соединения 1 (ПЗШ)
Перечень случаев закупорки иглы как функция калибра иглы и опытности пользователя проиллюстрирован на Фигуре 1. Перечень случаев закупорки иглы и неисправности при впрыске как функция калибра иглы и опытности пользователя проиллюстрирован на Фигурах 2A и 2B. Измеренную доставку гравиметрической дозы сравнивали с ожидаемой доставки дозы при высокой дозе. Результаты доставки гравиметрической дозы и числа впрысков, которые были доставлены менее чем 75 % от ожидаемой, как функции калибра иглы для всех пользователей, приведены в Таблице 5.
In vitro
Таблица 5.  исследование способности проходить через иглу путем доставки гравиметрической дозы
<b>Игла</b><b>Калибр</b>
<b>Общее</b><b>Число</b><b>Впрысков</b>
<b>Число (%) впрысков</b><b>менее чем 75 % от ожидаемой</b><b>доставки дозы</b>
<b>Доставка Гравиметрической Дозы</b><b>(г), Среднее ± СО</b>
23
<b>390</b>
<b>4 (1,0 %)</b>
<b>3,41 ± 0,15</b>
22
<b>350</b>
<b>3 (0,9 %)</b>
<b>3,41 ± 0,19</b>
21
370
<b>1 (0,3 %)</b>
<b>3,42 ± 0,11</b>
20
350
<b>0 (0 %)</b>
<b>3,41 ± 0,05</b>
In vitro
исследование способности проходить через иглу (ПЗШ), с использованием INSTRON
Перечень незавершенных и завершенных впрысков выполнены с использованием INSTRON при различных скоростях впрыска проиллюстрированы на Фигуре 3. Перечень полученных результатов доставки гравиметрической дозы
проиллюстрированы в Таблице 6.
Таблица 6. Результаты доставки гравиметрической дозы из впрыска, выполненных с использованием INSTRON при различных скоростях впрыска
<b>Скорость впрыска</b>
<b>Доставка гравиметрической дозы (г), Среднее ± СО</b>
180
0,99 ± 0,37
225
2,26 ± 0,86
260
2,81 ±0,51
300
3,23 ± 0,12
360
3,27 ± 0,05
450
3,30 ± 0,03
Пример IV – Иллюстративная Лиофилизация Суспензии для Увеличенной Дозы
Суспензия
Лиофилизация:
1. Впрыскиваемую суспензию ресуспендированного Соединения 1 (т.е., препарата Примера II) поместили в BD 50 мл полипропиленовую коническую пробирку. В сумме двадцать ПЗШ поместили в четыре конических пробирки.
2. Конические пробирки заморозили на бане метанол-сухой лёд до того состояния, когда суспензия затвердела. Пробирки оставили охлаждаться в течение дополнительных 15 мин, чтобы обеспечить полное замерзание суспензии.
3. Лиофилизатор охладили до -75 °C и поддерживали вакуум ниже 100 мторр.
4. Замороженные пробирки переместили в вакуумную колбу лиофилизатора. Вакуумную колбу присоединили к порту лиофилизатора и немедленно создали вакуум.
5. Лиофилизацию продолжали в течение примерно 72 часов.
6. Через 72 часа вакуум убрали и ваккумную колбу удалили из лиофилизатора.
7. Конические пробирки, содержащие лиофилизат закрыли пробками при условиях окружающей среды и били о твердую поверхность для разрушения осадка лиофилизата.
Оценка способности проходить через иглу:
1. Лиофилизат поместили в цилиндр из циклического олефинового сополимера (COC) (ПЗШ) или стеклянную ампулу.
2. Прибавили требуемый объем воды для инъекций.
3. Лиофилизат перерастворили и впрыснули в пену (модель: впрыскиваемость с резистентностью), следуя инструкции по медицинскому применению препарата (DFU) для впрыскиваемой суспензии Соединения 1.
4. Параметры теста и наблюдения были записаны в Таблице 7.
Таблица 7. Оценка способности проходить через иглу
<b>Контейнер/ Крышка</b>
<b>Масса (мг)</b>
<b>Объем Перерастворения (мл)</b>
<b>Наблюдения</b>
5 мл COC (ПЗШ)
900
3,0
• Продукт допустимо перерастворили в течение 10-20 секунд встряхивания• Быстрое и продолжительное встряхивание привело к завершенному впрыску в пену
5 мл COC (ПЗШ)
900
3,0
• Продукт допустимо перерастворили в течение 10-20 секунд встряхивания• Быстрое и продолжительное встряхивание привело к завершенному впрыску в пену
5 мл COC (ПЗШ)
900
2,0
• Продукт допустимо перерастворили в течение 10-20 секунд встряхивания• Медленный впрыск привел к закупорке иглы в пене• Забивание устранили и завершенный быстро выполнили завершенный впрыск в пену
5 мл COC (ПЗШ)
900
2,0
• Продукт допустимо перерастворили в течение 10-20 секунд встряхивания• Быстрое и продолжительное встряхивание привело к завершенному впрыску в пену
10 мл Стеклянные Ампулы
1400
2,5
• Продукт допустимо перерастворили в течение 10-20 секунд встряхивания• Быстрое и продолжительное встряхивание привело к завершенному впрыску в пену
10 мл Стеклянные Ампулы
1400
2,5
• Продукт допустимо перерастворили в течение 10-20 секунд встряхивания• Быстрое и продолжительное встряхивание привело к завершенному впрыску в пену
10 мл Стеклянные Ампулы
1400
2,5
• Продукт допустимо перерастворили в течение 10-20 секунд встряхивания• Быстрое и продолжительное встряхивание привело к завершенному впрыску в пену
Пример V: Влияние быстрого внутримышечного впрыска (в/м) Соединения 1 на боль и реакции в месте инъекции (IRS)
Реакции в месте инъекции и боль под действием в/м впрыска Соединения 1 представляют собой потенциальную тревогу относительно безопасности. Трехфазовое дополнительное многоцентровое исследование проводили на 81 месте для изучения эффекта быстрых в/м впрысков Соединения 1 на пациентах-людях у которых была диагностирована устойчивая форма шизофрении. В общем, исследовали ПЗШ 332 субъектов, участвовавших в изучении. Соединение 1 подготовлено в виде суспензии терапевтически эффективного количества Соединения 1 с замедленным высвобождением, предварительно заполненной в шприц (ПЗШ). Впрыскиваемый объем 3,4 мл или 1,6 мл водной суспензии вводили согласно протокола I при скорости менее, чем за 10 секунд, вводя иглу 20 калибра в ягодичную мышцу. РМИ при в/м впрыске Соединения1 исследовали при каждом визите. Более 5000 впрысков Соединения 1 внутримышечно ввели с процентом РМИ менее чем 1 %.
Протокол I
НАЖМИТЕ
1. на предварительно заполненый шприц по меньшей мере 10 раз для удаления любого материала, который может находиться в середине.
ВСТРЯХНИТЕ
2. Интенсивно предварительно заполненный шприц в течение минимум 30 секунд для обеспечения однородности суспензии.
• Если шприц не используется в течение 15 минут, ресуспендируйте содержимое снова, интенсивно встряхивая в течение 30 секунд.
ВЫБЕРИТЕ
3. иглу для впрыска. Для пациентов с большим количеством подкожной ткани под ягодичной мышцей используйте более длинные иглы для обеспечения достижения инъектатом внутримышечной массы. Предоставляются иглы для введения 1,5 и 2 дюйма для адаптации под различные конституционные особенности организма.
ПРИКРЕПИТЕ
4. иглу для впрыска. Удалите канюлю шприца простым движением против часовой стрелки. Прикрепите подходящую иглу движением по часовой стрелке. Удалите футляр для иглы, потянув его сильным и крепким движением.
ПОДГОТОВЬТЕ
5. шприц для удаления воздуха. Поставьте шприц в вертикальное положение и легко нажмите на шприц для перемещения водуха к кончику. Удалите воздух, нажимая на шток поршня. Несколько капель суспензии выделится.
6. ВВЕДИТЕ полное содержимое внутримышечно. Впрыск быстрым и продолжительным способом (менее, чем 10 секунд). НЕ впрыскивайте внутривенно или подкожно.
• До начала инъекции отсосите кровь Если кровь отсасывается, не впрыскивайте. Замените на новую иглу
(Стадии 3 и 4) и введите в прилежащее место в той же ягодичной мышце (Стадии 5 и 6).]
• Если вы не способны завершить впрыск, замените иглу на новую (Стадии 3 и 4) и повторно введите ее в прилежащее место в той же ягодичной мышце (Стадии 5 и 6).
УДАЛИТЕ
7. иглу. Покройте иглу, нажимая на устройство безопасности. Удалите использованные и неиспользованные материалы в подходящий контейнер для отходов.
Включение посредством Ссылки
Все публикации, патенты, и патентные заявки, упомянутые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки в том объеме, в котором каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка специальна указана для включения посредствам ссылки.