СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДОВ МЕТИЛОВОГО ЭФИРА МАЛЕОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ
METHOD OF PRODUCING IMIDES OF MALEOPIMARIC ACID METHYL ETHER

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения имидов малеопимаровой кислоты на основе метилового эфира малеопимаровой кислоты (МЭМПК).
Малеопимаровая кислота и ее производные проявляют высокую биологическую активность (противовоспалительную, нематоцидную, фунгицидную) [О.Б. Казакова, Е.В. Третьякова, О.С. Куковинец, Г.А. Толстиков, Т.И. Назыров, И.В. Чудов, А.Ф. Исмагилова// Биоорганическая химия, 36, 832-840 (2010); Gui-yang Yao, Man-yi Ye, Ri-zhen Huang, Ya-jun Li, Yong-tao Zhu, Ying-ming Pan, Zhi-Xin Liao, Heng-shan Wang. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 23 (2013) 6755-6758].
Известные способы получения имидов МЭМПК делятся на две группы. Первый способ получения соответствующих имидов заключается в прямом сплавлении аминов и МЭМПК. Как показано в работе [М.П. Бей, А.П. Ювченко // Журнал общей химии. - 2010. - Т. 80, вып. 2. - С. 228-232.], эквимольное количество алкиламинов и МЭМПК медленно нагревали на песчаной бане (чтобы избежать сильного вспенивания). После образования жидкой фазы при перемешивании выдерживали 12 ч при 160°С. По окончании реакции продукт выдерживали в вакууме (1 мм рт.ст.) при температуре 80°С в течение 1 ч. Выход целевых продуктов составляет 96-98%%.
Другой метод получения соответствующих имидов заключается в конденсации аминов и МЭМПК в различных высококипящих растворителях [Jinxing Yu, Na Xu, Zhengping Liu, and Liyuan // WangACS Appl. Mater. Interfaces 2012, 4, 2591-2596; Lisheng Zhang, Yanhua Jiang, Zhu Xiong, Xiaoqing Liu, Haining Na, Ruoyu Zhang and Jin ZhuJ. // Mater. Chem. A, 2013, 1, 3263-3267]. Так, в соответствии с [Huani С, Manyi Y., Guiyang Y. // Chemical journal of Chinese universities- Chinese - 2014. - T. 35. - №. 4. - C. 839-846] раствор двухкратного мольного избытка малеопимаровой кислоты и тетрогидронафталинамина кипятили в уксусной кислоте в течение 10 ч. Смесь упарили, полученный остаток хроматографировали на двуокиси кремния (3:1, гексан-этилацетат в качестве элюента). Выход имида МЭМПК составил 40%.
Основными недостатками рассмотренных способов являются длительность процесса и ограничения по природе аминосоединения. Образование целевых продуктов происходит лишь в случае, когда аддукты и образующиеся продукты плавятся в данных интервалах температуры, при этом не подвержены возгонке и термическому разложению и в случае конденсации исходные амины обладают способностью растворяться.
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения имидов МЭМПК [CN 102329309 А, 2012.01.25], согласно которому смесь γ-аминомасляной кислоты и двухкратного мольного избытка МЭМПК выдерживали в ДМФА при комнатной температуре 8 ч, затем температуру доводили до 150°С и выдерживали еще 4 ч. В остывшую реакционную массу добавляли 150 мл воды. Выпавший желтый осадок отфильтровали, промывали водой и сушили в вакууме 5 ч, затем многократно перекристаллизовывали в системе ДМФА : вода, поместили в вакуумную печь при 90°С и сушили 10 ч. Полученный имид МЭМПК представлял собой белый порошок с выходом 53%.
Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в разработке способа получения имидов МЭМПК, существенно сокращающего длительность процесса и приводящего к увеличению выхода потенциально биологически активных целевых продуктов.
Поставленная задача решается предлагаемым способом получения имидов МЭМПК путем конденсации метилового эфира малеопимаровой кислоты с аминами в диметилсульфоксиде (ДМСО) при мольном соотношении МЭМПК : амин, равном 1:2, при температуре 120-160°С в условиях ультразвукового воздействия в течение 30-40 минут. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и очищают выпавший осадок целевого продукта колоночной хроматографией. В качестве различных по структуре аминов используют 5-аминоурацил, аминогуанидин, 2-аминопиридин, ε-аминокапроновую кислоту, глицин, β-аланин, 2-амино-3-метилпиридин, глицил-метионин, β-фенил-α-аланин, γ-аминомасляную кислоту и фенилгидразин. Время ультразвукового воздействия контролируют по исчезновению МЭМПК в реакционной массе методом тонкослойной хроматографии. Выход целевых продуктов составляет 59-99% (см. табл.).
Непрореагировавшие аминосоединения регенерируются в зависимости от природы реагента. После высаживания водой целевого продукта водорастворимые амины выделяются путем выпаривания воды с последующим растиранием смесью растворителей петролейный эфир : этилацетат в соотношении 9:1. Труднорастворимые в органических растворителях амины выделяются путем фильтрации из хлористого метилена, в котором растворяются все полученные по предлагаемому способу упомянутые выше имиды МЭМПК.
Таким образом, предложен способ получения имидов МЭМПК с использованием ультразвукового воздействия, позволивший повысить выход целевых продуктов, существенно сократить время протекания процесса и получать малеопимаримиды даже в случае малорастворимых аминов за счет диспергирования аддуктов под влиянием ультразвукового воздействия.
Сущность изобретения подтверждается следующими примерами.
Пример 1. Метил (9aR)-2-(2′,4′-диоксо-1′,2′,3′,4′-тетрагидропиримидин-5′-ил)-6,9a-диметил-1,3-диоксо-12-(пропан-14-ил)гексадекагидро-3b,11-этенонафто[2,1-e]изоиндол-6-карбоксилат. Смесь 0,5 г (1.2 ммоль) метилового эфира малеопимаровой кислоты и 0,31 г (2.4 ммоль) 5-аминоурацила в 6 мл ДМСО подвергается ультразвуковому воздействию в течение 30 минут, при этом реакционную массу нагревают до температуры 120°С. После того как МЭМПК израсходовался, реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2-3 мл дистиллированной воды и выпавший осадок отфильтровывают. Твердый осадок промывают дистиллированной водой, растворяют в хлористом метилене и сушат над сульфатом магния. Продукт хроматографируют, элюент хлороформ : ацетон = 9:1. Выход 90%.
1
17
9
15,16
18
8
5
10
9b
7
4
5а
14
3а
11а
11
20
13
4′
13
17
18
8
15,16
5
10
14
4
11
7
9а
9
3b
11а
6
5а
20
3а
9b
5′
13
4′
12
2′
6′
1
3
19
3
2
3
3
2
2
2
2
2
3
3
3
2
3
2
2
2
2
2
3
ЯМР Н; 0.56 д. (3Н, СН), 0.89 и 1.41 гем. м. (2Н, СН), 0.92 м. (6Н, 3 СН), 1.13 с. (3Н, СН), 1.19 и 1.42 гем. м. (2Н, СН), 1,18 и 1.45 м. (2Н, СН), 1.22 и 1.66 гем. м. (2Н, СН), 1.32 м. (Н, CH), 1.51-1.68 м. (2Н, СН), 1.68 и 2.43 гем. м. (2Н, СН), 1-72 м. (Н, СН), 2.12 м. (Н, СН), 2.51 м. (Н, СН), 2.85 м. (Н, СН), 3.16 м. (Н, СН), 3.68 с. (3Н, СН), 5.45 с. (Н, СН), 7.11 с. (Н, СН), 10.23 (Н, NH), 10.36 д. (H, NH). ЯМР С; 15.62 (СН), 16.63 (CH), 16.91 (CH), 19.36 (2CH), 21.64 (СН), 27.36 (СН), 32.59 (СН), 34.94 (СН), 35.74 (СН), 36,54 (СН), 37, 58 (С), 37,94 (СН), 40.75 (C), 45.13 (СН), 47.01 (С), 49.27 (СН), 51.89 (СН), 52.50 (СН), 53.77 (CH), 107.2 (С), 124.46 (СН), 141.34 (СН), 147.21 (СН), 151.56 (С), 159.70 (С=O), 176, 15 (С=O), 177.41 (С=O), 179.11 (МеООС).
Пример 2. Метил (3aR,6R,9aR,11aR)-6,9а-диметил-2-(3′-метилпиридин-2′-ил)-1,3-диоксо-12-(пропан-14-ил)гексадекагидро-3b,11-этенонафто[2,1-e]изоиндол-6-карбоксилат. Смесь 0,5 г (1.2 ммоль) метилового эфира малеопимаровой кислоты и 0,23 г (2.4 ммоль) 2-аминопиридина в 6 мл ДМСО подвергается ультразвуковому воздействию при нагревании до 160°С в течение 30 минут. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, добавляют 2-3 мл дистиллированной воды и выпавший осадок отфильтровывают. Твердый осадок промывают дистиллированной водой, растворяют в хлористом метилене и сушат над сульфатом магния. Продукт хроматографируют, элюент петролейный эфир : этилацетат = 7:3. Выход 87%.
1
17
9
15-16
8
18
5
10
9b
7
4
5а
14
3а
11а
11
20
13
5′
3′
4′
2′
13
17
18
8
15-16
5
10
14
4
11
7
9а
9
3b
11а
6
5а
20
3а
9b
5
3
13
4′
12
6′
2′
1
3
19
3
2
3
2
3
2
2
2
2
3
3
3
2
3
2
2
2
2
2
3
ЯМР Н; 0.62 с. (3Н, СН), 0.98 и 1.42 гем. м. (2Н, СН), 1.02 м. (6Н, 3 СН), 1.09 и 1.46 гем. м. (2Н, СН), 1.16 с. (3Н, СН), 1.21 и 1.48 гем. м. (2Н, СН), 1.28 и 1.73 гем. м. (2Н, СН), 1.41 м. (Н, CH), 1.54 и 1.69 гем. м. (2Н, СН), 1.7 и 2.61 гем. м. (2Н, СН), 1.78 м. (Н, СН), 2.29 м. (Н, СН), 2.68 м. (Н, СН), 2.99 м. (Н, СН), 3.16 м. (Н, СН), 3.68 с. (3Н, СН), 5.56 м. (Н, =СН), 7.09 м. (Н, СН), 7.28 д. (Н, СН), 7.78 м. (Н, СН), 8.61 м. (Н, СН). ЯМР С; 14.62 (СН), 15.74 (СН), 16.01 (СН), 19.12 и 20.81 (2СН), 20.74 (СН), 26.56 (СН), 31.84 (СН), 34.18 (СН), 34.95 (СН), 35,66 (СН), 36.69 (С), 37,08 (СН), 39.96 (C), 44.31 (СН), 46.09 (С), 48.45(СН), 50.96 (СН), 51.68 (СН), 52.93 (CH), 121.04 (СН), 122.74 (СН), 123.61 (=СН), 137.17 (СН), 145.30 (С), 146.33 (С), 148.72 (С), 174.92 (С=O), 176,14 (С=O), 178.14 (МеООС).