Роль мелатонина у больных с острым коронарным синдромом

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Роль мелатонина у больных с острым коронарным синдромом

Михайлова З.Д., Шаленкова М.А.

ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород

Данные о продукции мелатонина при остром коронарном синдроме противоречивы. Его роль в организме человека также окончательно не ясна. Однако некоторые из его свойств убедительно доказаны. Мелатонин оказывает влияние на уровень артериального давления, контрактильность миокарда, способен тормозить апоптоз, снижает частоту сердечных сокращений, купирует болевой синдром, ингибирует агрегацию тромбоцитов, сокращает размеры инфаркта миокарда, уменьшает частоту появления и тяжесть желудочковых нарушений ритма, снижает летальность при сердечно-сосудистых заболеваниях. Низкие уровни мелатонина являются предиктором ремоделирования левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда. Показана способность мелатонина предупреждать развитие фиброза, влияя на все его четыре стадии. Биоритмологическая, антиоксидантная, иммуномодулирующая, вазодилатирующая, антиагрегантная, противоаритмическая, противотревожная, антидепрессивная и гипногенная активность, а также нетоксичность мелатонина делают его привлекательным для практического использования.

Ключевые слова:

мелатонин, острый коронарный синдром

Role of melatonin in patients with acute coronary syndrome

Mikhailova Z.D., Municipal Clinical Hospital # 38, Nizhny Novgorod

Shalenkova M.A.

The available data on melatonin production in acute coronary syndrome are known to be contradictory. Its role in the human body is not quite clear either. However, some of its properties have been convincingly proved. Melatonin has been shown to produce vivid effect on arterial pressure level and myocardium contractility, to inhibit apoptosis and thrombocyte aggregation, to slow down cardiac contraction rate, to control pain syndrome, to diminish myocardium dimensions, to reduce the incidence and severity of ventricular arrhythmia and to decrease cardio-vascular lethality. Melatonin low levels were found to predict remodeling of left ventricle after myocardium infarction and to prevent fibrosis affecting each of its 4 stages. Melatonin is gaining its attractivity in medical practice due to its atoxicity and a number of its potential activities such as biorhythmologic, antioxidant, immune-modulating, vasodilatative, anti-aggregant, antiarrhythmic, antianxiety, antidepressant and hypnogenic.

Keywords:

melatonin, acute coronary syndrome

Выделяют центральное (эпифиз - около 80%) и периферическое [слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), корковый слой почек и др., продукция мелатонина (МТ) в которых не зависит от освещенности] звено МТ-продуцирующих клеток [18]. Секреция МТ подчинена циркадианному ритму (ЦР), который зависит от освещенности [2-4, 7-8]. У взрослого человека за сутки образуется около 28,8 мкг МТ [4]. Его концентрация в крови ночью в 10-30 раз больше, чем днем, причем пик активности приходится на 1-3 ч ночи [1, 4, 5, 7, 9]. Значение имеет не только его уровень

в крови, но и продолжительность ночной секреции. МТ является индольным производным серотонина и продуцируется с участием ферментов М-ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы [4-5]. Сразу после синтеза МТ секретируется в системную циркуляцию: он обнаруживается в моче, слюне, жидкостях репродуктивной системы, органах ЖКТ [3, 4, 8]. Транспортной формой МТ является сывороточный альбумин. После освобождения от связи с альбумином МТ связывается с рецепторами, активируя свои мембранные (МТ1 и МТ2) и ядерные (МТ3) рецепторы [4, 5]. Рецепторы МТ1 обна-

ружены в гипоталамусе, почках, кишечнике, МТ2 - в сетчатке глаза, различных отделах мозга [4, 5], именно через них устанавливаются ЦР. МТ способен регулировать углеводный и жировой обмен, активность кальциевых каналов [4, 5], а также деятельность сердечно-сосудистой системы (ССС) [1, 3, 8, 10-11], т. е. контролировать те функции, нарушение которых ведет к развитию дис-метаболизма и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [12]. МТ оказывает влияние на уровень артериального давления [4, 5], контрактильность миокарда [13, 14], увеличивает антиоксидантный резерв [4, 5, 15]. Наномо-лекулярные концентрации МТ запускают МТ1-рецепторы [мышечный слой коронарной артерии (КА)] [9, 13-16] вазоконстрикция,а более высокий уровень МТ в крови включает вазодилатирующие МТ2-рецепторы [17] (мышечный слой и эндотелий аорты, КА, миокарда) [2, 4, 5,

15, 18]. Сигнальная цепь действия МТ характеризуется не только рецептор-, но и органоспецифичностью [4]. МТ может действовать и дистанционно [15]. За ночь из организма выводится 60-70% образовавшегося за сутки гормона в виде конъюгатов 6-оксимелатонина с серной (70-80%) или глюкуроновой (5%) кислотой [3, 7].

В исследованиях, в том числе с применением препаратов МТ, было показано его участие в биоритмологической регуляции функций головного мозга, эндокринной и иммунной систем, ССС [8]. J. Arendt (2005) выделяет плейо-тропные влияния МТ: регуляция сна, обеспечение его качества, температуры тела, уровня тревожности, влияние на формирование некоторых заболеваний, например нарушений сердечного ритма [18], и замедление процесса старения [1, 7]. Имеются данные об антиоксидантных, им-муномодулирующих, стресспротективных свойствах гормона [1, 2, 4, 5, 7, 8]. МТ может рассматриваться как агент, активно влияющий на микроциркуляцию, пролифератив-ные процессы, цитопротекцию [4, 5].

С.И. Рапопорт и соавт. показали, что у больных с ише-мической болезнью сердца (ИБС) продукция МТ ночью снижается, кроме того, особенно низким уровень МТ становится во время приступа стенокардии [4, 5]. Известно, что акрофаза приступов стенокардии и острых форм ИБС чаще отмечается в ранние утренние часы. Выявлено, что циркадианные колебания вегетативного тонуса, ритмов сердца определяют периодический характер карди-альных аритмий [19]. Было показано, что у пациентов с ИБС низкий уровень продукции мелатонина, особенно с высоким риском инфаркта миокарда и/или внезапной смерти [16]. В экспериментальной работе А. Dominguez-Rodriguez и соавт. (2010) показано вмешательство МТ в экспрессию часовых генов сердечной мышцы и сосудистой стенки и модулирование их ЦР [20].

В литературе представлены данные о вазопрессорных (при шоке) [5, 19] и вазодилататорных эффектах МТ [4, 5,

16, 17, 19].

Научные данные за последние 20 лет показали, что мелатонин оказывает положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему [16]. По данным литературы, МТ ингибирует агрегацию тромбоцитов, способен тормозить апоптоз [4, 5], снижает частоту сердечных со-

кращений (ЧСС), купирует болевой синдром, сокращает размеры инфаркта миокарда (ИМ) [8], уменьшает частоту появления и тяжесть желудочковых нарушений ритма [8], снижает летальность при ССЗ [4, 5, 8, 15, 21-23].

Продукция МТ снижена у пожилых [3-5, 15], при ИБС [4, 5], в большей степени у больных стенокардией покоя [4, 5, 8], при Х-стенокардии, ИМ [16, 20]; у лиц с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН) [24] и др. [4]. Содержание МТ выше у лиц с метаболическим синдромом (МС) в сочетании с ИБС; при этом получена достоверная положительная корреляция между уровнем МТ и наличием гипертрофии левого желудочка, ИБС, а также перенесенным в прошлом ИМ [15].

Данные о продукции МТ при острых формах ИБС противоречивы. С.А. Сендецкая, изучая содержание МТ у больных с ИМ, показала его увеличение при данной патологии, с наибольшим уровнем при длительном и выраженном болевом синдроме [3]. L. Girotti и соавт. (2000) [4, 5], Н.К. Малиновская и соавт. (2004) показали, что чем тяжелее форма ИБС, тем ниже уровень МТ [4].

В исследовании А. Dominguez-Rodriguez и соавт. (2012) у больных с ИМ (n=161), перенесших первичное чрескожное коронарное вмешательство, были оценены параметры эхокардиографии при выписке из больницы (3-7-е сутки от начала болезни) и через 12 мес наблюдения. При увеличении конечного диастолического объема левого желудочка (ЛЖ) на 20% и более через 12 мес наблюдения по сравнению с исходным уровнем диагностировали ремоделирование ЛЖ. Сывороточные концентрации МТ определяли в стационаре, в течение светового периода. Из 161 пациента у 24 (14,9%) было диагностировано ремоделирование ЛЖ. Они имели более низкие уровни МТ при включении в исследование [9,96 (8,28-11,03) по сравнению с больными без развития ре-моделирования ЛЖ (n=137) - 16,74 (13,77-19,59) пг/мл; р<0,0001]. Многофакторный анализ показал, что уровни мелатонина [отношение шансов (ОШ) = 2,10; 95% ДИ 1,547-2,87; р<0,001] были независимым предиктором ре-моделирования ЛЖ в течение года наблюдения. По данным ROC-анализа площадь под кривой (AUC) для уровней МТ составила 0,959 (95% ДИ 0,93-0,98); р<0,0001. Это первое исследование, показавшее связь между содержанием МТ и ремоделированием ЛЖ после ИМ [25].

Количество МТ зависит от тяжести ХСН [8]. Данные литературы о влиянии ß-адреноблокаторов на секрецию МТ противоречивы [4, 5, 8]. По некоторым данным, продукция МТ снижается при применении клонидина [3], блокаторов кальциевых каналов [3-5]. Показано до-зозависимое (от 2 до 6 мг перед сном) потенцирующее влияние МТ на действие некоторых антигипертензивных и антиангинальных средств в составе комбинированного лечения у больных артериальной гипертензией [115, 226] и ИБС [стабильная стенокардия II-III клинико-функционального класса, постинфарктный кардиосклероз с ХСН II-III функционального класса (ФК)] [3, 8, 15]. В группе комплексного лечения улучшение клинической симптоматики проявлялось достоверным снижением количества ангинозных приступов и их продолжительно-

сти, уменьшением потребности в короткодействующих нитратах, увеличением толерантности к физической нагрузке и улучшением результатов теста 6-минутной ходьбы. По данным эхокардиографии, достоверно увеличивалась фракция выброса, было выявлено меньше участков нарушения локальной сократимости в виде гипокинезии, получено увеличение скорости раннего диастолического наполнения. По результатам холте-ровского мониторирования ЭКГ (ХМ ЭКГ) установлено уменьшение количества эпизодов депрессии сегмента ST, а также их суммарной продолжительности и амплитуды, сокращение количества желудочковых и наджелу-дочковых экстрасистол [3, 8, 15].

Ряд исследований показал, что у пациентов с тяжелой ХСН (ФК II—III по NYHA) ночная секреция МТ в крови отрицательно коррелирует с уровнем пептида органического поражения сердца (NT-proBNP). Полагают, что уменьшение концентрации МТ может быть результатом торможения его синтеза из-за активации нейрогормональных систем при ХСН (особенно гиперактивности адренерги-ческой системы) [26]. В работе L. Girotti (2003) продемонстрировано, что уровень МТ в моче у больных с ХСН в среднем в 3 раза ниже, чем у здоровых обследуемых [24]. При этом отмечено отсутствие статистически значимых различий между уровнем МТ в моче у пациентов с острой сердечной недостаточностью и ХСН. Ю.В. Ли-скова и соавт. (2015) отмечают, что снижение уровня МТ у пациентов с ХСН, вероятно, может играть важную роль в ее ранней диагностике [27]. В то же время прогностическое значение уровня BNP при остром коронарном синдроме (ОКС) требует уточнения. Также непонятны связи МТ и NT-proBNP при ОКС.

Ранее в работах изучали иммунологический сдвиг при острых формах ИБС [16]. Существует мнение, что риск развития ОКС и его осложнений опосредован дисбалансом между про- и противовоспалительными медиаторами воспалительной реакции, так как установлено, что именно они играют ключевую роль в дестабилизации атеросклеротической бляшки (АСБ). В качестве феномена дестабилизации АСБ и ее уязвимости описан феномен, названный «эффект Януса»: провоспалительные и про-атерогенные интерлейкины (ИЛ-1, -6, -8, -12 и др.) усиливают неоангиогенез в ишемизированных сегментах АСБ, а противовоспалительные и антиатерогенные факторы могут ингибировать неоваскуляризацию. Выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов с максимальными величинами у больных с кардиоваскулярными осложнениями [28] и снижение уровня противовоспалительных цитокинов в большей степени при дестабилизации ИБС и при развитии осложнений. Получены глубокие изменения в иммунной системе у больных с ОКС. МТ способен как угнетать, так и стимулировать иммунную систему [23]. In vitro продемонстрирован стимулирующий эффект МТ на секрецию и активность ИЛ-1, -2 и -6 [5, 28]. Взаимосвязь продукции МТ с другими цитокинами, в том числе в клинических исследованиях, не изучали.

Группа ученых провела клинические испытания фазы II (Clinical TriaLs.gov.NCT00640094) многоцентрового ран-

домизированного контролируемого исследования с МТ, который вводили внутривенно и интракоронарно для изучения его способности уменьшать размер ИМ у пациентов (ИМп57) с первичным чрескожным вмешательством (ЧКВ). Независимо от пути введения (перорально, внутривенно или подкожно), экзогенный МТ быстро распределяется по всему организму, он пересекает все морфо-физиологические барьеры и входит в кардиомиоциты с легкостью. Самые высокие внутриклеточные концентрации МТ находятся на митохондриальном уровне. Это особенно важно, так как митохондрии являются основным местом генерации свободных радикалов и окислительного стресса. Предложено рассматривать МТ в качестве кардиопротектора у больных с ИМ при проведении ЧКВ для уменьшения повреждения кардиомиоцитов при развитии реперфузионной ишемии [9].

Получены данные о влиянии МТ на все фазы фиброза. Показано, что МТ снижает выраженность фиброза во многих органах: в сердце, печени, легких, почках и др. Понимание защитной роли МТ против фиброза способствует разработке и проведению дальнейших экспериментальных исследований, связанных с МТ и фиброзной реакцией, и прольет свет на потенциальное лечение фиброза [29].

Каждый из компонентов МС является самостоятельным фактором сердечно-сосудистого риска, а их сочетание значительно увеличивает вероятность развития атероскле-ротических осложнений. Показано, что не только гипер-холестеринемия, преимущественно за счет повышенного уровня липопротеинов низкой плотности, но и в первую очередь гипертриглицеридемия (ТГ) [30], а также сниженный уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) играют важную роль в развитии ИБС и независимо ассоциируются с коронарным атеросклерозом. Данные о влиянии МТ на уровень глюкозы, липидов, их взаимосвязь, в том числе у больных с ОКС, противоречивы [4, 15]. МТ стимулирует поглощение глюкозы тканями и депонирование гликогена [3, 4, 8, 15]. Имеются сведения об участии МТ в жировом обмене [15]. Получено снижение уровня ЛПВП и повышение уровня ТГ у лиц, работающих в ночные смены [12], что может свидетельствовать о роли десин-хроноза (нарушение продукции МТ) в развитии дислипи-демии. По данным литературы, МТ может снижать уровень общего холестерина (ОХс). Е. 5ешегупек (2002) указывает на обратную корреляционную зависимость между уровнем ОХс и МТ [4, 5]. Компенсаторное повышение МТ в ответ на гипергликемию и дислипидемию рассматривается в качестве раннего диагностического маркера МС. У пациентов, имеющих снижение секреции МТ, риск развития МС достоверно выше, чем у не имеющих такового [31].

В исследованиях была доказана негативная роль гипергликемии у больных с ОКС независимо от наличия у них сахарного диабета. Уровень глюкозы в крови натощак по прогностической значимости уступает постпран-диальной гликемии [32]. В то же время ЦР уровня глюкозы и влияние МТ на данный показатель изучали лишь в экспериментальных работах [4, 5, 15].

Выявлено изменение уровня МТ у пациентов с МС, имеющих различные нарушения обмена углеводов и ли-

пидов [2, 15, 31]. Известно, что в островках поджелудочной железы экспрессируются МТ^ и в меньшей степени МТ2-рецепторы [33]. Экспрессия МТ^рецепторов свойственна главным образом а-клеткам, МТ2-рецепторы обнаружены в в-клетках [33, 34]. МТ-рецепторы активизируют тирозинкиназу, которая определяет чувствительность инсулиновых рецепторов [31].

Влияние МТ на секрецию инсулина неоднозначно [33]. Тормозящее влияние МТ на продукцию инсулина связано с ингибированием цАМФ- и цГМФ-зависимых путей, а стимулирующее влияние опосредовано через G -протеины, фосфолипазу С и 1Р [33]. Существует мнение о реципрокных отношениях между МТ и инсулином: МТ модулирует эндокринную функцию поджелудочной железы, а ее патология и уровень инсулина в плазме отражаются на секреции эпифизарного МТ [34].

Снижение продукции МТ в процессе старения, при посменной работе (яркое освещение в течение ночи) вызывает резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы, нарушение обмена веществ, развитие десин-хроноза и приводит к ожирению [13]. МТ признан естественным антиоксидантом, он обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами, способен сдвигать фазу суточной секреции инсулина через модуляцию экспрессии часовых генов в поджелудочной железе [15, 34]. Антидиабетическая функция МТ на клеточном и системном уровне определяется влиянием МТ на процессы перекисного окисления липидов и уровень свободных радикалов. Состояние хронического слабовыраженного воспаления характерно и для МС, что может определять развитие осложнений и/или отражать наличие присоединившейся патологии, свидетельствуя о неблагоприятном прогнозе у таких пациентов [35]. Антиоксидант-ные свойства МТ позволяют думать о его компенсаторном повышении на фоне активности реакций свободнора-дикального окисления и эндотелиальной дисфункции при МС [2]. Большинство данных о влиянии МТ на углеводный обмен получено в экспериментальных работах, поэтому изучение данного вопроса в клинических исследованиях по-прежнему актуально.

Калий (К+) как потенциалобразующий ион необходим для обеспечения электрической стабильности миокарда [36]. Отсутствие дискалиемии клинически нашло отражение в благоприятном течении ИМ [36]. По данным литературы, диснатриемия - предиктор краткосрочной и долгосрочной смертности [37, 38]. Многие процессы зависят от внутриклеточного кальция (Са2+), такие как ферментативные реакции, активация рецепторов, сокращение мышц, сократительная способность сердечной мышцы, а также агрегация тромбоцитов [39]. По данным литературы, МТ регулирует поступление Са2+ и К+ в клетку посредством регуляции активности Са2+-каналов и Са2+-активируемых К+ каналов клеточных мембран. На освобождение Са2+ из внутриклеточного депо МТ не влияет. Неспецифические эффекты МТ могут реализовываться через прямое взаимодействие с кальмодулином, ингиби-рование Са2+-каналов или стимуляцию кальциевого насоса в кардиомиоцитах [15].

Доказана предикторная способность различных параметров ХМ ЭКГ для выявления лиц с повышенным риском внезапной сердечной смерти. Изменения функционального состояния ССС, определяемые по вариабельности ритма сердца (ВРС) и проявляющиеся преимущественно в усилении симпатических влияний, имеют четкую корреляционную связь с циркадианными показателями суточной продукции МТ [15]. Курсовой прием МТ стабилизировал показатели вегетативной регуляции ССС в виде сдвига в сторону парасимпатического отдела при контроле ВРС у пожилых пациентов [5, 15].

Известно, что даже транзиторное нарастание содержания креатинина в сыворотке крови значительно усугубляет течение основной кардиальной патологии, одновременно увеличивая частоту осложнений и риск смерти, и, наоборот, снижение сократительной функции миокарда отрицательно отражается на работе почек [40]. ОКС - фактор риска развития острого повреждения почек (ОПП), которое является одним из прогностически значимых осложнений ОКС [41, 42], ассоциировано с неблагоприятным краткосрочным [42] и отдаленным прогнозом. В экспериментальной работе G. 5епег и соавт. (2002) показана способность МТ снижать окислительное повреждение почек, вызванное ишемией [43]. У больных с ХБП показаны плейотропные эффекты МТ, который оказывает антигипертензивное, противовоспалительное, антиапоп-тозное и антиремоделирующее действие, что было связано с уменьшением протеинурии, повреждения паренхиматозных клеток и фиброза [44].

По данным литературы, продукция МТ снижается у пациентов, страдающих депрессией [3-5]. Данные о хро-нобиологической природе депрессии обобщены в ряде публикаций [45]. Колебания настроения у больных депрессией на протяжении суток известны давно, при этом отмечается также нарушение суточных ритмов экскреции электролитов, температуры тела, ЧСС, динамики выработки гормонов. МТ оказывает транквилизирующее действие, влияет на качество сна [3-5, 18]. Кроме того, параллельно с нормализацией сна (МТ корректирует фазовый сдвиг ЦР) [18] отмечено уменьшение тревожности [19, 46]. Таким образом, назначение МТ может быть хорошим средством против депрессии [5]. Кроме того, МТ повышает болевой порог[46].

В настоящее время продолжается дискуссия о причинах снижения продукции МТ при атеросклерозе. Ряд авторов рассматривают данный феномен как результат компенсаторной реакции потребления МТ, учитывая его антиоксидантные свойства, способность к торможению миграции нейтрофилов в очаг поражения, подавление секреции активных факторов воспаления иммунокомпе-тентными клетками, торможение агрегации тромбоцитов, улучшение микроциркуляции в очаге поражения [47]. При наличии атеросклероза повышенное потребление МТ может приводить к истощению ферментных систем синтеза с последующим снижением его продукции в интервале времени, когда в физиологических условиях отмечается пик эпифизарной секреции МТ [48]. В то же время нельзя исключать наличие взаимосвязи индивидуальных осо-

бенностей секреции МТ и связанной с ними предрасположенности к ССЗ [47]. Возможно, на уровень серотонина (предшественника МТ) может оказывать влияние терапия, в частности дезагрегантами и статинами [49].

Различия в содержании МТ связывают с генетической составляющей (в том числе у разных хронотипов - «жаворонков», «сов», «голубей»), «мелатониновыми типами» (гипо-, нормо- и гипер-), физиологической потребностью в продолжительности сна («мало-» и «многоспящие») [7].

Хотя роль МТ в организме человека окончательно не ясна, некоторые его свойства убедительно доказаны. Таким образом, доступные данные литературы дают основание говорить об участии МТ во многих звеньях регуляции гомеостаза в качестве системного фактора. Биоритмоло-

гическая, антиоксидантная, иммуномодулирующая, вазо-дилатирующая, антиагрегантная, противоаритмическая, противотревожная, антидепрессивная и гипногенная активность, а также нетоксичность МТ делают его привлекательным для практического использования [14, 50].

Однако эффекты экзогенного МТ не всегда совпадают с ожидаемыми результатами, что, возможно, связано с разными хронотипами [7, 21]. Опыт современной хронобиологии свидетельствует о том, что учет параметров ЦР имеет особое значение для понимания патогенетических механизмов и принципов фармакотерапии ССЗ [19]. Дальнейшее изучение представленных фактов позволит выработать практические рекомендации по использованию МТ в клинической практике у больных с разными формами ИБС.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород: Михайлова Зинаида Дмитриевна - кандидат медицинских наук, доцент, консультант E-mail: zinaida.mihailowa@yandex.ru

Шаленкова Мария Алексееевна - доктор медицинских наук, доцент E-mail: mshalenkova@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Бакшеев В.И., Коломоец Н.М. Мелатонин в системе нейро-гуморальной регуляции у человека. Ч. I // Клин. мед. 2011. Т. 89, № 1. С. 4-10.

2. Гриненко Т.Н., Баллюзек М.Ф., Кветная Т.В. Мелатонин как маркер выраженности структурно-функциональных изменений сердца и сосудов при метаболическом синдроме // Клин. мед. 2012. Т. 90, № 2. С. 30-34.

3. Заславская Р.М., Шакирова А.Н., Лилица Г.В., Щербань Э.А. Мелатонин в комплексном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями : монография. М. : МЕДПРАКТИКА-М, 2005. 192 с.

4. Мелатонин в норме и патологии / под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта, Н.К. Малиновской, В.Н. Анисимова. М. : Медпрактика-М, 2004. 308 с.

5. Мелатонин: теория и практика / А.Ю. Беспятых, В.Я. Бродский, О.В. Бурлакова [и др.] ; под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Голиченкова. М. : МЕДПРАКТИКА-М, 2009. 100 с.

6. Рапопорт С.И., БреусТ.К. Мелатонин как один из важнейших факторов воздействия слабых естественных электромагнитных полей на больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца. Ч. I // Клин. мед. 2011. Т. 89, № 3. С. 9-14.

7. Цфасман А.З. Мелатонин: нормативы при различных суточных режимах профессиональные аспекты в патологии: монография. М. : МИИТ, 2015. 64 с.

8. Эффективность метаболической терапии пожилых больных ишемической болезнью сердца: монография / Р.М. Заславская, Г.В. Лилица, Э.А. Щербань [и др.]. 2-е изд., доп. и пе-рераб. М. : МЕДПРАКТИКА-М, 2010. 316 с.

9. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Reiter R.J. Cardioprotection and pharmacological therapies in acute myocardial infarction: Challenges in the current era // World. J. Cardiol. 2014. Vol. 6, N 3. Р. 100-106.

10. Vazan R., Styk J., Beder L., Pancza D. Effect of melatonin on the isolated heart in the standart perfusion condition and in the

conditions of calcium paradox // Gen. Physiol. Biophys. 2003. Vol. 22. P. 41-50.

11. Vazan R., Beder I., Styk J. Melatonin and the heart // Cesk. Fysiol. 2004. Vol. 53. P. 29-33.

12. Джериева И.С., Волкова Н.И., Рапопорт С.И. Мелатонин как регулятор метаболических процессов // Клин. мед. 2012. Т. 90, № 10. С. 27-30.

13. Cipolla-Neto J., Amaral F.G., Afeche S.C.et al.Melatonin, energy metabolism, and obesity: a review // J. Pineal Res. 2014. Vol. 56, N 4. Р. 371-381.

14. Reiter R.J., Tan D.X., Galano A. Melatonin: exceeding expectations // Physiology (Bethesda). 2014. Vol. 29, N 5. Р. 325-333.

15. Хронобиология и хрономедицина : руководство / под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Фролова, Л.Г. Хетагуровой. М. : Медицинское информационное агентство, 2012. 480 с.

16. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Reiter R.J. Clinical aspects of melatonin in the acute coronary syndrome // Curr. Vasc. Pharmacol. 2009. Vol. 7, N 3. Р. 367-373.

17. Srinivasan V., Smits M., Spence W. et al. Melatonin in mood disorders // World J. Biol. Psychiatry. 2006. Vol. 7, N 3. Р. 138-151.

18. Arendt J. Melatonin: characteristics, concerns, and prospects // J. Biol. Rhythms. 2005. Vol. 20. P. 291-303.

19. АрушанянЭ.Б. Современные представления о происхождении циркадианных колебаний деятельности сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии // Клин. мед. 2012. Т. 90, № 4. С. 11-17.

20. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Sanchez-Sanchez J.J. et al. Melatonin and circadian biology in human cardiovascular disease // J. Pineal Res. 2010. Vol. 49, N 1. P. 14-22.

21. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Гормон мозговой железы эпифиза мелатонин и деятельность сердечно-сосудистой системы. Сообщение 2. Влияние мелатонина на сердечную деятельность в норме и при патологии // Мед. вестн. Северного Кавказа. 2011. Т. 22, № 2. С. 90-95.

22. Арушанян Э.Б. Обезболивающие свойства эпифизарного мелатонина // Экспер. и клин. фармакология. 2012. T. 75, № 8. С. 44-48.

23. Арушанян Э.Б., Наумов С.С. Противовоспалительные возможности мелатонина // Клин. мед. 2013. Т. 91, № 7. С. 18-22.

24. Girotti L., Lago M., Ianovsky O. et al. Low urinary 6-sulfatoxymelatonin levels in patients with severe congestive heart failure // Endocrine. 2003. Vol. 22, N 3. P. 245-248.

25. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Arroyo-Ucar E., Reiter R.J. Decreased level of melatonin in serum predicts left ventricular remodelling after acute myocardial infarction // J. Pineal. Res. 2012. Vol. 53, N 3. Р. 319-323.

26. Dzida G., Prystupa A., Lachowska-Kotowska P. Alteration in diurnal and nocturnal melatonin serum level in patients with chronic heart failure // Ann. Agric. Environmental. Med. 2013. Vol. 20, N 4. P. 745-748.

27. Лискова Ю.В., Столбова М.В., Стадников А.А. Нейроэндо-кринные маркеры хронической сердечной недостаточности: значение для диагностики и прогнозирования // Соврем. пробл. науки и образования. 2015. № 5. C. 319. URL: http:// www.science-education.ru/

28. Белоконева К.П., Бичан Н.А. Провоспалительные цитокины при различных осложнениях инфаркта миокарда // Вестн. Урал. мед. акад. науки. 2012. № 4 (41). С. 87.

29. Hu W., Ma Z., Jiang S. еt al. Melatonin: the dawning of a treatment for fibrosis? // J. Pineal Res. 2016. Vol. 60, N 2. Р. 121-131.

30. Титов В.Н., Хохлова Н.В., Ширяева Ю.К. Глюкоза, гликоток-сины и продукты гликирования протеинов: роль в патогенезе // Клин. мед. 2013. Т. 91, № 3. С. 15-24.

31. Джериева И.С., Волкова Н.И., Давиденко И.Ю. Дисбаланс секреции мелатонина как дополнительная причина нарушений углеводного обмена // Кубан. науч. мед. вестн. 2012. № 1. С. 36-39.

32. Аметов А.С., Кулиджанян Н.К. Сахарный диабет — независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний // Тер. арх. 2012. Т. 84, № 8. С. 91-94.

33. Коненков В.И., Климонтов В.В., Мичурина С.В. и др. Мелато-нин при сахарном диабете: от патофизиологии к перспективам лечения // Сахарный диабет. 2013. № 2(59). С. 11-16.

34. Арушанян Э.Б. Мелатонин и сахарный диабет (обзор современных экспериментальных данных) // Пробл. эндокринол. 2012. T. 58, № 3. С. 35-40.

35. Свеклина Т.С., Таланцева М.С., Барсуков А.В. Метаболический синдром и воспаление: актуальные вопросы патогенеза // Клин. лаб. диагностика. 2013. № 3. С. 7-10.

36. Комарова Л.Г., Алексеева О.П. Саливалогия : монография. Н. Новгород : Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2006. 180 с.

37. Щекочихин Д.Ю., Копылов Ф.Ю., Козловская Н.Л., Сыркин А.Л. Гипонатриемия при хронической сердечной недостаточности // Кардиология. 2014. Т. 54, № 6. С. 63-66.

38. Kovesdy C.P. Significance of hypo- and hypernatremia in chronic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2012. Vol. 27, N 3. P. 891-898.

39. American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Part 10.1: Life-Threatening Electrolyte Abnormalities // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 121-125.

40. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Каюков И.Г. Острое повреждение почек. М. : МИА, 2015. 488 с.

41. Зайцева В.П., Нанчикеева М.Л., Козловская Л.В. и др. Возможности современной диагностики острого почечного повреждения у больных острым коронарным синдромом // Клин. нефрология. 2015. № 2-3. С. 11-16.

42. Мензоров М.В., ШутовА. М., Макеева Е.Р. и др. Сложности диагностики острого повреждения почек у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST // Тер. арх. 2014. Т. 86, № 4. С. 25-29.

43. Sener G., Sehirli A.O., Keyer-Uysal M. et al. The protective effect of melatonin on renal ischemia-reperfusion injury in the rat // J. Pineal Res. 2002. Vol. 32. Р. 120-126.

44. Hrenak J., Paulis L., Repova K. et al. Melatonin and renal protection: novel perspectives from animal experiments and human studies (review) // Curr. Pharm. Des. 2015. Vol. 21, N 7. Р. 936-949.

45. Арушанян Э.Б. Хронобиология депрессии: роль супрахиаз-матических ядер гипоталамуса и часовых генов // Журн. не-врол. и психиатр. 2011. Т. 111, № 5. С. 96-103.

46. Курганова Ю.М., Данилов А.Б., Горячев Д.В. Мелатонин и боль // Журн. неврол. и психиатр. 2014. Т. 114, № 6. С. 31-37.

47. Антропов А.В., Кветная Т.В., Козлов К.Л. Особенности секреции мелатонина при атеросклерозе // Научные ведомости Белгород. гос. ун-та. Сер.: Медицина. Фармация. 2011. T. 16, № 22-1. С. 10-14.

48. Рапопорт С.И., Малиновская Н.К. Мелатонин и сердечно-сосудистая система. Терапевтические возможности мелатонина при артериальной гипертензии // Рус. мед. журн. Кардиология. 2010. Т. 18, № 3. С. 40-45.

49. Незнанов Н.Г., Козлова С.Н., Мазо Г.Э и др. Коморбидность депрессивных расстройств и ишемической болезни сердца: общие аспекты патогенеза // Журн. неврол. и психиатр. 2015. Т. 115, № 5. С. 20-26.

50. Жукова Ю.В., Вараксин Н.А., Дружинина Ю.Г. и др. Продукция цитокинов мононуклеарами крови у пациентов с острым коронарным синдромом // Новости «Вектор-Бест». 2013. № 2 (68). С. 9-12.