СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФТИДЕРМА
METHOD OF PRODUCING ETHIDERM

Изобретение относится к новому химическому соединению неустановленной структуры, а именно к способу получения эфтидерма - водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида [1, 2, 3, 4], характеризуемого брутто формулой
,
который находит применение в медицине, косметике и ветеринарии в качестве противовоспалительного средства и проводника биологически активных веществ через кожу и слизистые оболочки.
Известен способ получения эфтидерма (патент РФ №2247726 от 10.03.2005), в котором используется технический бутилортотитанат. При этом способе для очистки реакционной массы от примесей в нее добавляют хлороформ из расчета 500 мл хлороформа на 1000 мл бутилортотитаната (с последующей регенерацией хлороформа с применением ацетона), а реакционную массу дополнительно фильтруют на нутч-фильтре.
Наиболее близким к предлагаемому (прототип) является способ получения эфтидерма (патент РФ №2053234 от 27.01.2006 года), заключающийся во взаимодействии глицерина с предварительно очищенным путем двойной перегонки бутилортотитанатом при мольном соотношении 12:1 соответственно с отгонкой бутилового спирта под вакуумом: остаточное давление - минус 0,002 МПа (2 мм рт.ст), при температуре от 105°С до 120°С не менее 8 часов, с последующим барботированием реакционной массы воздухом при температуре до 30°С, с фильтрацией на нутч-фильтре из бязи, активированного угля и фильтровальной бумаги (количество слоев подбирается экспериментально), с добавлением воды и соляной кислоты до рН 2,2-3,0 и выдерживанием реакционной массы при температуре до 95°С в течение 2 часов.
Полученное химическое соединение эфтидерм - полупрозрачное студнеобразное вещество желтоватого или сероватого цвета со слабым специфическим запахом. Содержание титана составляет от 2,15% до 2,80%. Содержание хлорид-иона от 0,70% до 1,00%.
Недостатками вышеуказанного способа является необходимость двойной перегонки технического бутилортотитаната в глубоком вакууме (остаточное давление - минус 0,002 МПа) при температуре от 105°С до 120°С, длительность и сложность синтеза с фильтрацией (очисткой) вязкой реакционной массы на нутч-фильтре, непрерывность процесса, а следовательно - необходимость сменной работы. Получаемые серии эфтидерма значительно отличаются друг от друга (плохая воспроизводимость), что требует проведения дополнительных анализов и расчетов на этапах синтеза. При этом происходит много выбросов, что ухудшает экологию производства и окружающей среды. Все вышеуказанное существенно усложняет и удлиняет синтез, повышает стоимость эфтидерма.
Целью изобретения является устранение вышеизложенных недостатков. Изобретение направлено на ускорение, упрощение и удешевление технологического процесса, повышение воспроизводимости готового продукта, его чрескожной проводимости, улучшение качества эфтидерма, сохранение экологии производства и окружающей среды.
Предварительно были проведены экспериментальные исследования, в результате которых было установлено, что эфтидерм, полученный предлагаемым способом, сохраняет все свойства препарата, произведенного известными способами при лучшей воспроизводимости в разных сериях.
Пример 1. Способ получения эфтидерма
720
3729
1660
20
l9
Водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорид, характеризуемый брутто-формулой CHOTiC
,
при котором смешивают глицерин и очищенный бутилортотитанат при их мольном соотношении двенадцать к одному соответственно, отгоняют бутанол из смеси путем ее нагрева в вакууме, добавляют воду и соляную кислоту, отличающийся тем, что реакционную массу на этапе синтеза выдерживают при температуре от 98°С до 102°С в вакууме (остаточное давление от минус 0,01 - до минус 0,02 МПа); после окончания отгонки бутанола без очистки реакционной массы в нее добавляют натрия гидроокись и лимонную кислоту, отключают вакуум и при температуре от 35°С до 40°С продолжают процесс до получения рН от 4,5 до 5,6, перемешивают 40 минут и сливают готовый продукт.
Для этого в герметичную систему для получения эфтидерма были включены реактор с рубашкой, мешалкой, нижним сливом и вакуумным насосом; сборник; 2 теплообменника; шкаф управления. Для синтеза использовали очищенный бутилортотитанат, поставляемый ЗАО «ПромХимПермь».
I стадия. В подготовленный реактор при помощи вакуумного насоса загружали необходимое количество глицерина и очищенного бутилортотитаната. Включали мешалку, реакционную массу выдерживали при температуре от 98°С до 102°С и технологическом вакууме (остаточное давление от минус 0,01 МПа - до минус 0,02 МПа), проводили отгонку бутанола (бутилового спирта) в течение 3-4 часов до окончания погона. После этого без очистки реакционной массы снижали температуру от 35°С до 40°С и отключали вакуум. Герметично сливали бутанол в чистые промаркированные емкости (бутанол и отходы отправляли на утилизацию в ЗАО «ПромХимПермь» по договору). В реакционную массу добавляли необходимое количество 20% раствора натрия гидроокиси и перемешивали в течение 40 минут. Определяли содержание титана в реакционной массе, после чего рассчитывали количество воды очищенной, необходимой для ее разбавления и получения полупродукта.
II стадия. В реактор добавляли расчетное количество воды и перемешивали, затем загружали, предварительно отмеренный 10% раствор кислоты лимонной, перемешивали в течение 20 минут. В полученный полупродукт перистальтическим насосом приливали, предварительно отмеренное количество 10% раствора кислоты соляной при температуре от 35°С до 40°С до получения рН от 4,5 до 5,6 и продолжали перемешивание в течение 40 минут. Готовый продукт сливали в подготовленную тару, где происходило образование студнеобразной массы (геля) эфтидерма. Отбирали пробу для проведения анализа готового продукта на соответствие показателям качества.
Таким образом, технологический процесс получения эфтидерма был значительно упрощен и сокращен на 7-8 час. Кроме того, после проведения I стадии процесс можно прервать на длительное время (до 30 дней) без отрицательного влияния на качество полупродукта и получаемого из него эфтидерма, что позволяло вести работу в одну смену и проводить II стадию по мере необходимости. Возможность использования полупродукта в течение 30 дней подтверждено валидацией технологического процесса «Хранение раствора полупродукта». Из технологического процесса были исключены барботирование реакционной массы воздухом при температуре 30°С и фильтрация вязкой реакционной массы на нутч-фильтре. Отгонку и слив бутанола проводили в герметичных условиях, что позволило максимально снизить выброс его паров в воздух рабочей зоны и атмосферу.
Данные анализов 5 серий эфтидерма подтверждают хорошую воспроизводимость предлагаемого способа (см. таблицу 1).
Пример 2. Определение чрескожной проводимости эфтидерма
Исследование чрескожной (транскутанной) проводимости эфтидерма проводили в полярографической ячейке, герметично разделенной на равные части кожей новорожденного крысенка, которая по проводниковым свойствам соответствует коже человека. Обе части ячейки заполняли 0,89% раствором хлорида натрия. Затем в часть №2, обращенную к эпидермису кожи, вносили различные биологически активные вещества до получения 1% раствора и погружали в нее серебряный электрод сравнения. В другую часть ячейки (№1) устанавливали платиновый рабочий электрод и включали полярограф. Появление «пика» исследуемого вещества соответствовало его появлению в ячейке №1. Чрескожную проводимость выражали в минутах. После каждого определения обе части ячейки тщательно промывали физраствором. Сравнение проводили с эфтидермом, полученным известным способом (патент РФ 2053234), димексидом и физраствором (контроль). В таблице 1 приведены средние результаты 10 исследований 20% эфтидерма, полученного разными способами, и 20% раствора димексида. Повышение концентрации препаратов существенного увеличения показателей чрескожной проводимости не вызывало.
Таблица 2
Сравнительная оценка чрескожной проводимости физраствора, димексида и эфтидерма с различным содержанием титана (от 2,15 до 2,80% и от 2,4 до 2,9%), выраженной в мин)
№
1% раствор препаратов
Физраствор (контроль)
Димексид
Эфтидерм
по патенту РФ №2053234
Предлагаемый способ
Содержание титана, %
от 2,3 до 2,5
от 2,6 до 2,8
1
2
3
4
5
6
7
1
Салициловая кислота
26,2
13,5
2,5
1,8
1.3
±0,84
±0,24
±0,14
±0,09
±0,07
2
Аскорбиновая кислота
25,8±0,90
14,3
3,4
2,1
1,7
±0.31
±0,20
±0,11
±0,07
3
Йодистый калий
19,3±0,63
11,0
2,7
1,9
1,3
±0,19
±0,17
±0,12
±0,09
4
Тетрациклин
35,2±1,12
20,7
5,2
4,3
2,8
±0,31
±0,28
±0,28
±0,11
5
Сера осажденная
в течение 2 ч не обнаружено
93,3
14,6
11,2
9,6
±3,26
±0,52
±0,31
±0,39
Примечание. Все приведенные величины достоверны (Р≤0,005).
Сравнение проведено с эфтидермом с повышенным содержанием титана (от 2,6 до 2,8%), полученным предлагаемым способом.
Таким образом, эфтидерм с повышенным содержанием титана (от 2,6% до 2,8%), полученный предлагаемым способом, обладает чрескожной проводимостью, превышающей таковую у физраствора в 12,57-20,15 раза, димексида в 7,39-10,38 раза, эфтидерма, полученного по патенту РФ №2053234, в 1,52-2,08 раза, эфтидерма с обычным содержанием титана, полученного предлагаемым способом, в 1,17-1,54 раза. При повышении содержания титана в эфтидерме свыше 4% чрескожная проводимость практически не изменялась. Это послужило основанием изменить содержание титана в эфтидерме от 2,40% до 2,90%.
Экспериментальные исследования, проведенные на крысах, показали, что противовоспалительные, антиоксидантные и ранозаживляющие свойства эфтидерма с содержанием титана от 2,40% до 2,90% имели тенденцию к повышению.
Физико-химические характеристики и состав эфтидерма - водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида
3
7
3
4
3
8
3
2
720
3729
1660
20
19
Состав водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида брутто-формулы 20Ti(СНO)•160СНО•940НO•9HCl (CHOTiC), Мм 40213±1000, подтвержден данными элементарного анализа.
Вычислено, %: С 21,49; Н 9,27; Ti 2,39; Cl 0,79.
Найдено, %: С 21,34-21,64; Н 9,23-9,38; Ti 2,30-2,70; Cl 0,71-1,0.
Описание - полупрозрачная студнеобразная масса с голубоватым или желтоватым оттенком, со слабым специфическим запахом. При нарушении поверхностного слоя эфтидерма шпателем образуются комочки разного размера и формы.
Растворимость - практически нерастворим в спирте 95%, хлороформе и эфире.
Показатель преломления - для 2,5% водного раствора от 1,335 до 1,337 (ГФ XI, в.1, с.29).
Водородный показатель - для 2,5% водного раствора от 4,5 до 5,6 (потенциометрически, ГФ XI, вып.1, с.114).
Плотность - для 2,5% водного раствора от 1,002 до 1,008 (ГФ XI, вып.1, стр.24).
Относительная вязкость - от 1,03 до 1,08 (ГФ XI, вып.1, с.89).
Цветность - 2,5% водный раствор эфтидерма должен выдерживать сравнение с эталоном 6 а (ГФ XI, вып.1, с.194).
Количественное определение: содержание титана в эфтидерме должно быть не менее 2,40 и не более 2,90%; содержание хлорид-иона должно быть не менее 0,7 и не более 1,0% (ГФ XI, в.1, с.120).
Источники информации
1. Патент РФ №2042683 от 27 августа 1995 г, заявка №93031251.
2. Патент РФ №2058319 от 20 апреля 1996 г, заявка №93016862.
3. Патент РФ №2053234 от 27 января 1996 г, заявка №5012506/04.
4. Патент РФ №2247726 от 28 октября 2003 г, заявка №2003131289/04.
5. Привалова Л.И. О связи показателей жизнеспособности различных клеток системы фагоцитирующих мононуклеаров при воздействии кварцевых частиц. // Проф. болезни пылевой этиологии. - Сб. науч. тр. - 1984. - С.31-35.
6. Юшков Б.Г., Глотов Н.А., Барыбин А.С., Осипенко А.В. О влиянии ДМСО на кроветворение облученных и необлученных животных. // Радиобиология. - Т. XX. - в.1. - 1980. - №1. - С.134-136.
7. Ashwood-Smith M.J., Intern J. Radiat. Biol. 3, 101, 1961, Dimethilsulfoxide, vol.1. Basic concepts, New York, 1971, pp.149-189.