ИНГИБИТОРЫ 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДНОЙ ДЕГИДРОГЕНАЗЫ
11β-HYDROXYSTEROID DIHYDROGENASE INHIBITORS

Настоящее изобретение относится к ингибиторам 11β-гидроксистероидной дегидрогеназы. Ингибиторы включают, например, адамантан-2-иламиды амино-1-арилпиразол-3-карбоновой кислоты и их производные и полезны для лечения заболеваний, таких как сахарный диабет II типа и метаболический синдром.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
где:
1
R представляет собой водород или низший алкил;
2
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
3
2
n
3
R представляет собой низший алкил, -(СН)-циклоалкил, -(СН)-гетероциклоалкил, -(СН)-арил, -(СН)-гетероарил, -(СН)ОН, -(СН)СН(СН)ОН или -(СН)ОСН;
или
1
2
1
2
2
n
R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное моноциклическое кольцо, которое содержит атом N, к которому R и R присоединены, и необязательно другой гетероатом, который выбран из О и S, где 5-7-членное моноциклическое кольцо является незамещенным или моно- или бизамещенным заместителями, независимо выбранными из гидрокси, низшего алкила и -(СН)ОН;
3
R представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из Н, галогена, низшего алкила и низшего алкокси;
4
3
3
R представляет собой водород, -ОН, -NHC(=O)CH или -NHS(=O)(=O)CH;
n обозначает 1, 2, 3 или 4;
и его фармацевтически приемлемым солям.
Сахарный диабет является серьезным заболеванием, которое поражает все возрастающее количество людей во всем мире. Недавнее сообщение International Diabetes Federation предполагает, что в 2025 будет всего 380 миллионов людей во всем мире, страдающих диабетом. Возникновение диабета во многих странах обостряется параллельно повышающейся тенденции к ожирению. Серьезные последствия диабета включают повышенный риск инсульта, болезни сердца, повреждения почек, слепоту и ампутации. Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной смерти у более 70% пациентов с сахарным диабетом 2 типа (T2DM) [статья В.Pourcet и др. Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11, сс.379-401].
Диабет характеризуется пониженной секрецией инсулина и/или ослабленной способностью периферийных тканей реагировать на инсулин, что приводит к повышению уровней глюкозы в плазме. Существует две формы диабета: инсулин-зависимый и инсулин-независимый, с большинством пациентов, страдающих инсулин-независимой формой заболевания, известной как диабет 2 типа или инсулин-независимый сахарный диабет (NIDDM). Из-за серьезных последствий существует постоянная необходимость контроля диабета.
Метаболический синдром является состоянием, когда у пациентов возникают более двух из следующих симптомов: ожирение, гипертриглицеридемия, низкие уровни ЛВП-холестерина, высокое кровяное давление и повышенные уровни глюкозы натощак [статьи R.H.Eckel, Proc. Nutr. Soc., 2007, 66, cc.82-95; J.-P.Despres и I.Lemieux, Nature, 2006, 444, cc.881-887; E.Ratto и др., J.Am.Soc. Nephrol., 2006, 17, cc.S120-S122; A.M.McNeill и др.. Diabetes Care, 2005, 28, cc.385-390]. Этот синдром часто является предшественником диабета 2 типа и сильно преобладает в США, составляя 24% [статья E.S.Ford и др., JAMA, 2002, 257, с.356]. Терапевтический агент, который облегчает метаболический синдром, мог бы быть полезным для потенциального снижения или остановки развития диабета 2 типа.
1c
1c
1c
1c
Ряд тестов используется для оценки пациентов с диабетом. Уровни глюкозы в крови натощак и тесты толерантности к глюкозе используются для измерения непосредственного количества глюкозы в крови и способности организма отвечать на введение глюкозы. Однако уровень изменчивости уровней глюкозы в крови является относительно высоким, особенно у пациентов с диабетом, и поэтому также используются альтернативные тесты. Одним из наиболее распространенных является тест HbA, который определяет уровни гликозилированного гемоглобина в красных кровяных тельцах [статьи D.R.McCane и др., BMJ, 1994, 308, cc.1323-1328; R.J.McCarter и др.. Diabetes Care, 2006, 29, cc.352-355]. Красные кровяные тельца имеют обычное время жизни 120 суток в организме, и они содержат гемоглобин, который постепенно становится гликозилированным, с уровнем гликозилирования, соотносящимся со средними уровнями глюкозы в крови. В результате уровни HbA указывают на средние уровни глюкозы в крови в течение предшествующих 3-4 месяцев, и они не меняются в течение суток. Уровень HbA в нормальной крови составляет приблизительно 5%, и уровень у плохо контролируемых пациентов с диабетом составляет 8% или более. Действующей рекомендацией American Diabetes Association является поддержание уровня HbA ниже 7%. Этот уровень соответствует среднему уровню глюкозы в плазме приблизительно 170 мг/дл [статья D.E.Goldstein и др., Diabetes Care, 2004, 27, cc.1761-1773].
Лечение NIDDM обычно начинается со снижения веса, здорового питания и программы физических упражнений. Эти факторы особенно важны в отношении повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с диабетом, но они обычно неэффективны для контроля самого заболевания. Существует ряд доступных лекарственных препаратов, включая инсулин, метформин, сульфонилмочевины, акарбозу, тиазолидиндионы, аналоги GLP-1 и ингибиторы ДПП IV. Однако некоторые из этих способов лечения имеют отрицательные стороны, и существует текущая потребность в новых лекарственных препаратах для лечения диабета.
Например, метформин является эффективным агентом, который снижает уровни глюкозы в плазме натощак и повышает чувствительность к инсулину периферийных тканей. Метформин имеет ряд действий in vivo, включая повышение синтеза гликогена, полимерной формы, в которой хранится глюкоза [статья R.A.De Fronzo, Drugs, 1999, 58, Suppl. 1, с.29]. Метформин также оказывает положительные действия на липидный профиль, с благоприятными результатами на здоровье сердечно-сосудистой системы. Лечение метформином приводит к снижению уровней холестерина LDL и триглицеридов [статья S.Е.Inzucchi, JAMA, 2002, 287, с.360]. Однако со временем метформин потерял свою эффективность [статья R.С.Turner и др., JAMA, 1999, 281, с.2005], и, следовательно, все еще существует потребность в новых способах лечения диабета.
1с
Тиазолидиндионы являются активаторами активируемого ядерным рецептором пероксисомы-пролифератора рецептора-гамма (PPARγ). Они эффективны для снижения уровней глюкозы в крови, и их эффективность обусловлена изначально пониженной резистентностью к инсулину в скелетной мускулатуре [статья М.Tadayyon и S.A.Smith, Expert Opin. Investig. Drugs, 2003, 72, с.307]. Три тиазолидиндиона допущены к применению в США для лечения диабета, но один был впоследствии снят из-за гепатотоксичности в тканях. Два использующихся в настоящее время лекарственных препарата, пиоглитазон и розиглитазон, эффективны для снижения уровня сахара в крови и уровней НbА у пациентов с диабетом [статьи G.Boden и М.Zhang, Expert Opin. Investig. Drugs, 2006, 15, cc.243-250; В.Pourcet и др., Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11, cc.379-401]. Однако необходим период 3-4 месяцев до наблюдения полной эффективности [G.Boden и М.Zhang, Op. Cit.], и одним из недостатков, связанным с использованием тиазолидиндионов, является набор веса.
Сульфонилмочевины связываются с рецептором сульфонилмочевины в панкреатических бета-клетках, стимулируют секрецию инсулина и, следовательно, снижают уровни глюкозы в крови. Набор веса также связан с использованием сульфонилмочевин [статья S.Е.Inzucchi, JAMA, 2002, 287, с.360], и так же как и метформин, у них понижается эффективность со временем [статья R.С.Turner и др., JAMA, 1999, 281, с.2005]. Другой проблемой, часто встречающейся у пациентов, которых лечат сульфонилмочевинами, является гипогликемия [статья М.Salas J.J. и Саrо Adv., Drug React. Tox. Rev, 2002, 21, cc.205-217].
Акарбоза является ингибитором фермента альфа-глюкозидазы, который разрушает дисахариды и сложные углеводороды в кишечнике. Она имеет меньшую эффективность по сравнению с метформином или сульфонилмочевинами, и она вызывает дискомфорт в кишечнике и диарею, что часто приводит к прекращению ее применения [статья S.Е.Inzucchi, JAMA, 2002, 287, с.360].
Хотя лекарственные препараты были утверждены для лечения диабета, используя ряд различных механизмов, и многие другие лекарственные препараты проходят клинические испытания, сохраняется потребность в новых соединениях для лечения диабета. Последние результаты United Kingdom Prospective Study показывают, что со временем наблюдается ухудшение функции бета-клеток у пациентов с диабетом, независимо от того, чем лечились пациенты - диетой, сульфонилмочевинами, метформином или инсулином [статья R.R.Holman, Metabolism, 2006, 55, cc.S2-S5].
Одной возможной мишенью для лечения диабета, которая привлекла в последнее время много внимания, является 11β-гидроксистероидная дегидрогеназа типа I(11β-HSD1) [см., например, статью М.Wang, Curr. Opin. Invest. Drugs, 2006, 7, cc.319-323]. 11β-HSD1 представляет собой фермент, который катализирует восстановление кортизона до кортизола (или дегидрокортикостерона до кортикостерона у грызунов). Кортизол представляет собой кортикостероидный гормон, продуцируемый в надпочечниках, и было показано, что он повышает уровни продуцирования глюкозы, главным образом путем повышения глюконеогенеза [статья S.Khani и J.A.Tayek, Clinical. Sci., 2001, 101, cc.739-747]. Второй фермент, 11β-гидроксистероидная дегидрогеназа типа II (11β-HSD2), ответственен за окисление кортизола до кортизона. Ферменты имеют низкую гомологию и экспрессируются в различных тканях. 11β-HSD1 главным образом экспрессируется в ряде тканей, включая печень, жировую ткань и головной мозг, тогда как 11β-HSD2 главным образом экспрессируется в минералкортикоид-связывающих тканях, таких как почки и толстая кишка. 11β-HSD2 предотвращает связывание кортизола с минералкортикоидным рецептором, и нарушения этого фермента, как было обнаружено, связаны с синдромом явного минералкортикоидного избытка (АМЕ).
Существует доказательство для трансгенных мышей, а также для небольших клинических испытаний у людей, которое подтверждает терапевтический эффект ингибирования 11β-HSD1 для лечения сахарного диабета 2 типа.
Эксперименты с трансгенными мышами показывают, что модулирование активности 11β-HSD1 могло бы оказывать благоприятные терапевтические действия при диабете и метаболическом синдроме. Например, когда ген 11β-HSD1 блокируют у мыши, голодание не приводит к нормальному повышению уровней G6Разы и РЕРСК, и животные не являются восприимчивыми к гипергликемии, связанной со стрессом или ожирением. Более того, животные с блокированным геном, которые имеют тенденцию к ожирению, при высокожировой диете имеют существенно более низкие уровни глюкозы натощак по сравнению с контролями равного веса (статья Y.Kotolevtsev и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, с.14924). Мыши с блокированным 11β-HSD1, как было показано, имеют улучшенный липидный профиль, чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе (статья N.М.Morton и др., J.Biol. Chem., 2001, 276, с.41293). Эффект сверхэкспрессии гена 11β-HSD1 у мышей также исследовался. Эти трансгенные мыши показывают повышенную активность 11β-HSD1 в жировой ткани, и они также проявляют висцеральное ожирение, которое связано с метаболическим синдромом. Уровни кортикостерона повышаются в жировой ткани, но не в сыворотке, и у мышей повышены уровни ожирения, особенно на высокожировой диете. Мыши на низкожировых диетах были гипергликемическими и гиперинсулинемическими, а также показывали интолерантность к глюкозе и резистентность к инсулину (статья H.Masuzaki и др., Science, 2001, 294, с.2166).
Действия на неселективный ингибитор 11β-гидроксистероидной дегидрогеназы карбеноксолон исследовались на ряде небольших испытаний на людях. В одном испытании было обнаружено, что карбеноксолон приводит к снижению чувствительности к инсулину всего организма, и это снижение связано с понижением продуцирования глюкозы в печени (статья В.R.Walker и др., J.Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, с.3155). В другом испытании снижение продуцирования глюкозы и глюкогенолиз в ответ на введение глюкагона наблюдается при диабете, но не у здоровых субъектов (статья R.С.Andrews и др., J.Clin. Enocrinol. Metab., 2003, 88, с.285). Наконец, было обнаружено, что карбеноксолон улучшает когнитивную функцию у здоровых пожилых людей, а также у пациентов с диабетом 2 типа (статья Т.С.Sandeep и др., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2004, 707, с.6734).
Идентифицирован ряд неспецифических ингибиторов 11β-HSD1 и 11β-HSD2, включая глицирретиновую кислоту, абиетиновую кислоту и карбеноксолон. Кроме того, обнаружен ряд селективных ингибиторов 11β-HSD1, включая ченодезоксихолиновую кислоту, флаванон и 2′-гидроксифлаванон (статьи S.Diederich и др., Eur. J. Endocrinol., 2000, 142, с.200 и R.A.S.Schweizer и др., Mol. Cell. Endocrinol., 2003, 212, с.41).
Следовательно, существует потребность в ингибиторах 11β-HSD1, которые эффективны для лечения заболеваний, таких как, например, сахарный диабет II типа и метаболический синдром. Кроме того, существует потребность в ингибиторах 11β-HSD1, имеющих значение IC50 менее 1 мкМ.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения описаны фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения описан способ лечения диабета, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение относится к ингибиторам 11β-HSD1. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли, которые полезны в качестве ингибиторов 11β-HSD1.
Следует понимать, что используемая здесь терминология приведена в целях описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Далее, хотя любые методы, устройства и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным здесь, могут использоваться при осуществлении или тестировании изобретения, далее описаны предпочтительные методы, устройства и материалы.
Предпочтительно в соединении формулы (I) заместитель R4 и заместитель
находятся в транс-положении относительно друг друга в кольце адамантила.
В предпочтительном варианте соединение по изобретению может быть представлено формулой (Iа):
1
2
3
4
3
12
4
10
4
7
1
10
1
6
где R, R, R и R являются такими, как определено выше. Как здесь используется, термин "алкил" обозначает, например, разветвленный или неразветвленный, циклический ("циклоалкил") или ациклический, насыщенный или ненасыщенный (например, алкенил или алкинил) углеводородный радикал, который может быть замещенным или незамещенным. Для циклического алкила алкильная группа предпочтительно содержит от С до С, более предпочтительно от С до С, более предпочтительно от С до C. Для ациклического алкила алкильная группа предпочтительно содержит от С до С, более предпочтительно от С до С, более предпочтительно метил, этил, пропил (н-пропил или изопропил), бутил (н-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (включая н-пентил и изопентил), более предпочтительно метил. Следовательно, ясно, что термин "алкил", как здесь используется, включает алкил (разветвленный или неразветвленный), замещенный алкил (разветвленный или неразветвленный), алкенил (разветвленный или неразветвленный), замещенный алкенил (разветвленный или неразветвленный), алкинил (разветвленный или неразветвленный), замещенный алкинил (разветвленный или неразветвленный), циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, циклоалкинил и замещенный циклоалкинил. Предпочтительный пример циклоалкила включает циклоалкенил.
В предпочтительном варианте осуществления "циклоалкильные" группы необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой, например, гидрокси, алкил, алкокси, галоген или амино, если не указано иное. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, необязательно замещенный циклопропил, необязательно замещенный циклобутил, необязательно замещенный циклопентил, необязательно замещенный циклопентенил, необязательно замещенный циклогексил, необязательно замещенный циклогексиленил, необязательно замещенный циклогептил и им подобные или те, которые конкретно здесь описаны. Предпочтительный циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Другими предпочтительными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил и циклогексил.
Термин "гетероциклоалкил" обозначает циклическое алкильное кольцо, где один, два или три атома углерода в кольце замещены гетероатомом, таким как N, О или S. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, азепанил, тетрагидрофуранил и им подобные.
Гетероциклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из метила, гидроксила и гидроксиметила. Предпочтительными гетероциклоалкильными группами являются морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, азепанил и тетрагидрофуранил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из метила, гидроксила и гидроксиметила. Другими предпочтительными гетероциклоалкилами являются морфолинил, диметилморфолинил, метилпиперидинил, гидроксипиперидинил, гидроксиметилпиперидинил, пирролидинил, метилпирролидинил, диметилпирролидинил, гидроксиметилпирролидинил, азепанил и тетрагидрофуранил.
3
4
5
6
7
1
2
3
4
Как здесь используется, термин "низший алкил" обозначает, например, разветвленный или неразветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный (например, алкенил или алкинил) углеводородный радикал, где указанная циклическая низшая алкильная группа представляет собой С, C, C, С или C и где указанная ациклическая низшая алкильная группа представляет собой С, С, С или С и предпочтительно выбрана из метила, этила, пропила (н-пропила или изопропила) или бутила (н-бутила, изобутила или трет-бутила). Следовательно, ясно, что термин "низший алкил", как здесь используется, включает, например, низший алкил (разветвленный или неразветвленный), низший алкенил (разветвленный или неразветвленный), низший алкинил (разветвленный или неразветвленный), циклонизшийалкил, циклонизшийалкенил и циклонизшийалкинил. Низший алкил необязательно может быть замещен гидрокси. Особенно предпочтительными примерами низшего алкила являются метил, изопропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил.
Как здесь используется, термин "арил" обозначает, например, замещенную или незамещенную карбоциклическую ароматическую группу. Примерами арильных групп являются фенил, нафтил и им подобные. Предпочтительной арильной группой является фенил.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин "гетероарил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в кольце, содержащий по крайней мере одно ароматическое кольцо с одним, двумя или тремя гетероатомами в кольце, выбранными из N, О и S, причем остальные атомы в кольце являются атомами С. Один или два атома углерода в кольце гетероарильной группы могут быть замещены карбонильной группой. Описанная выше гетероарильная группа может быть замещена независимо одним, двумя или тремя заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, такими как, например, галоген, гидрокси, С алкил, галоген C алкил, C алкокси, С алкилсульфонил, С алкилсульфинил, С алкилтио, амино, амино C алкил, моно- или дизамещенный амино-С алкил, нитро, циано, ацил, карбамоил, моно- или дизамещенный амино, аминокарбонил, моно- или дизамещенный аминокарбонил, аминокарбонил C алкокси, моно- или дизамещенный аминокарбонил-С алкокси, гидрокси- C алкил, карбоксил, С алкоксикарбонил, арил C алкокси, гетероарил C алкокси, гетероциклил C алкокси, C алкоксикарбонил С алкокси, карбамоил C алкокси и карбоксил C алкокси, предпочтительно галоген, гидрокси, C алкил, галоген C алкил, C алкокси, С алкилсульфонил, C алкилсульфинил, C алкилтио, амино, моно-C алкилзамещенный амино, ди-C алкилзамещенный амино, амино C алкил, моно-C алкилзамещенный амино-С алкил, ди-С алкилзамещенный амино-С алкил, нитро, карбамоил, моно- или дизамещенный аминокарбонил, гидрокси-C алкил, карбоксил, C алкоксикарбонил и циано. Примерами гетероарила являются тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиронил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолинил, тианафтил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксалинил, хроменил, хроманил, изохроманил, фталазинил и карболинил. Предпочтительным гетероарилом является пиридил.
Алкильные и арильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Когда они замещены, они обычно содержат, например, от 1 до 3 заместителей, предпочтительно 1 заместитель. Заместители могут включать, например: углеродсодержащие группы, такие как алкил, арил, арилалкил (например, замещенный и незамещенный фенил, замещенный и незамещенный бензил); атомы галогена и галогенсодержащие группы, такие как галогеналкил (например, трифторметил); кислородсодержащие группы, такие как спирты (например, гидроксил, гидроксиалкил, арил(гидроксил)алкил), простые эфиры (например, алкокси, арилокси, алкоксиалкил, арилоксиалкил), альдегиды (например, карбоксальдегид), кетоны (например, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, арилкарбонилалкил), кислоты (например, карбокси, карбоксиалкил), производные кислоты, такие как сложные эфиры (например, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкил), амиды (например, аминокарбонил, моно- или диалкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, моно- или диалкиламинокарбонилалкил, ариламинокарбонил), карбаматы (например, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аминокарбонилокси, моно- или диалкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси) и мочевины (например, моно- или диалкиламинокарбониламино или ариламинокарбониламино); азотсодержащие группы, такие как амины (например, амино, моно- или диалкиламино, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил), азиды, нитрилы (например, циано, цианоалкил), нитро; серусодержащие группы, такие как тиолы, тиоэфиры, сульфоксиды и сульфоны (например, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтиоалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил); и гетероциклические группы, содержащие один или несколько, предпочтительно один гетероатом (например, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиронил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолинил, тианафтил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, хинолинил,изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксалинил, хроменил, хроманил, изохроманил, фталазинил и карболинил).
Низшие алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Когда они замещены, они обычно содержат, например, от 1 до 3 заместителей, предпочтительно 1 заместитель.
Как здесь используется, термин "алкокси" обозначает, например, алкил-O-, и "алкоил" обозначает, например, алкил-СО-. Группы алкоксизаместителя или группы алкоксисодержащего заместителя могут быть замещены, например, одной или несколькими алкильными группами. Предпочтительными алкоксизаместителями являются метокси, этокси, пропилокси и бутилокси. Особенно предпочтительным является метокси.
Как здесь используется, термин "галоген" обозначает, например, фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром и более предпочтительно фтор или хлор.
"Фармацевтически приемлемая соль" обозначает обычные кислотные аддитивные соли или основные аддитивные соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы (I) и образуются из подходящих органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотных аддитивных солей включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные с органическими кислотами, такими как n-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и им подобные. Примеры основных аддитивных солей включают соли, полученные с гидроксидами аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, таким как, например, гидроксид тетраметиламмония. Химическая модификация фармацевтического соединения (то есть лекарственного препарата) в соль является хорошо известной методикой, которая используется для улучшения свойств, включая физическую или химическую стабильность, например гигроскопичность, текучесть или растворимость соединений. См., например, книгу Н.Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6-е издание, 1995) на с.196 и cc.1456-1457.
2
2
"Фармацевтически приемлемый сложный эфир" обозначает обычным образом этерифицированное соединение формулы I, содержащее карбоксильную группу, где сложные эфиры сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и расщепляются in vivo (в организме) в соответствующую активную карбоновую кислоту. Примерами сложноэфирных групп, которые расщепляются (в этом случае гидролизуются) in vivo в соответствующие карбоновые кислоты, являются группы, в которых водород заменен на низший алкил, который необязательно является замещенным, например гетероциклом, циклоалкилом и т.д. Примерами замещенных низших алкиловых эфиров являются эфиры, в которых низший алкил замещен пирролидином, пиперидином, морфолином, N-метилпиперазином и т.д. Группой, которая отщепляется in vivo, может быть, например, этил, морфолиноэтил и диэтиламиноэтил. В контексте настоящего изобретения -СОNH также обозначает сложный эфир, поскольку -NH может быть отщеплен in vivo и заменен на гидроксигруппу с образованием соответствующей карбоновой кислоты.
Другая информация в отношении примеров и использования сложных эфиров для доставки фармацевтических соединений доступна в книге Design of Prodrugs, под ред. Bundgaard Н. (Elsevier, 1985). См. также книги Н.Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6-е издание, 1995) на cc.108-109; Krogsgaard-Larsen и др., Textbook of Drug Design and Development (2-е издание, 1996) на cc.152-191.
1
2
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
3
2
n
3
Предпочтительным является соединение формулы (I), где R представляет собой водород и R представляет собой низший алкил, -(СН)-циклоалкил, -(СН)-гетероциклоалкил, -(СН)-арил, -(СН)-гетероарил, -(СН)ОН, -(СН)СН(СН)ОН или -(СН)ОСН.
1
2
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
2
n
3
2
n
3
Предпочтительным является соединение формулы (I), где R представляет собой низший алкил и R представляет собой низший алкил, -(СН)-циклоалкил, -(СН)-гетероциклоалкил, -(СН)-арил, -(СН)-гетероарил, -(СН)ОН, -(СН)СН(СН)ОН или -(СН)ОСН.
1
Предпочтительным является соединение формулы (I), где R представляет собой метил.
1
Также предпочтительным является соединение формулы (I), где R представляет собой водород.
1
2
1
2
1
2
Предпочтительным является соединение формулы (I), где R и R, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют незамещенное 5-7-членное моноциклическое кольцо, которое содержит атом N, к которому R и R присоединены. Особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R и R, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил или азепанил.
1
2
1
2
1
2
Предпочтительным является соединение формулы (I), где R и R, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют незамещенное 5-7-членное моноциклическое кольцо, которое содержит атом N, к которому R и R присоединены, и другой гетероатом, который выбран из О и S. Особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R и R, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолинил.
1
2
1
2
2
n
1
2
Предпочтительным является соединение формулы (I), где R и R, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное моноциклическое кольцо, которое содержит атом N, к которому R и R присоединены, где 5-7-членное моноциклическое кольцо является моно- или бизамещенным гидрокси, низшим алкилом или -(СН)ОН. Особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R и R, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют метилпиперидинил, гидроксипиперидинил, гидроксиметилпиперидинил, этилпирролидинил, диметилпирролидинил или гидроксиметилпирролидинил.
1
2
1
2
2
n
1
2
Предпочтительным является соединение формулы (I), где R и R, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное моноциклическое кольцо, которое содержит атом N, к которому R и R присоединены, и другой гетероатом, который выбран из О и S, где 5-7-членное моноциклическое кольцо является моно- или бизамещенным гидрокси, низшим алкилом или -(СН)ОН. Особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют диметилморфолинил.
2
2
2
2
2
2
2
Предпочтительным является соединение формулы (I), где R представляет собой изопропил, -СН-фенил, -СН-пиридинил, -СН-циклопропил, циклогексил, циклобутил, -СНСН-фенил, гидроксипропил, гидроксиэтил, гидроксибутил, -СН-тетрагидрофуранил или метоксипропил.
1
2
Предпочтительным является соединение формулы (I), где -NRR представляет собой пирролидинил, диметилпирролидинил, метилпирролидинил, метилпиперидинил, морфолинил, диметилморфолинил, азепанил, гидроксиметилпиперидинил, гидроксиметилпирролидинил, гидроксипиперидинил или гидроксипирролидинил.
3
R может представлять собой от одного до пяти заместителей, предпочтительно три, более предпочтительно два и более предпочтительно один.
3
3
Предпочтительным является соединение формулы (I), где R представляет собой водород или галоген, и особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R представляет собой водород.
4
3
4
Предпочтительным является соединение формулы (I), где R представляет собой водород, -ОН или -NНС(=O)СН, и особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R представляет собой водород.
Предпочтительным является соединение формулы (I), выбранное из следующих соединений:
адамантан-2-иламид 5-изопропиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-бензиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 1-фенил-5-[(пиридин-3-илметил)амино]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(циклопропилметиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-циклогексиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-циклобутиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(2-метилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(3-метилпиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(бензилметиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(метилфенэтиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 1-фенил-5-пирролидин-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-азепан-1-ил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-морфолин-4-ил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(2-гидроксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(4-гидроксибутиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 1-фенил-5-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-1-фенил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты и
адамантан-2-иламид 5-(3-метоксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Предпочтительным является соединение формулы (I), выбранное из следующих соединений:
адамантан-2-иламид 5-изопропиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(циклопропилметиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(2-метилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(3-метилпиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(метилфенэтиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 1-фенил-5-пирролидин-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-азепан-1-ил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-морфолин-4-ил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
адамантан-2-иламид 1-фенил-5-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и
адамантан-2-иламид 5-(3-метоксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), включающему реакцию соединения в соответствии с формулой (II):
1
2
с соединением формулы HNRR;
или реакцию соединения в соответствии с формулой (III):
с соединением в соответствии с формулой (IV):
1
2
3
4
где R, R, R и R являются такими, как определено выше.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для изготовления лекарственных средств для профилактики или лечения заболеваний, которые вызваны нарушениями, связанными с ферментом 11 бета-гидроксистероидной дегидрогеназы 1.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета, ожирения, пищевых нарушений или дислипидемии.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, ожирения, пищевых нарушений или дислипидемии.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета II типа.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики диабета II типа.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), полученного в соответствии со способом в соответствии с настоящим изобретением.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и профилактики диабета, ожирения, пищевых нарушений или дислипидемии, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики диабета II типа, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I).
При осуществлении способа настоящего изобретения эффективное количество любого одного соединения настоящего изобретения или комбинации любых соединений настоящего изобретение или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира вводят любым обычным и приемлемым способом, известным из предшествующего уровня техники, отдельно или в комбинации. Соединения или композиции таким образом могут вводиться перорально (например, в буккальную полость), сублингвально, парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно), ректально (например, в виде суппозиториев или промывок), трансдермально (например, кожной электропорацией) или ингаляцией (например, в виде аэрозоля) и в форме твердых, жидких или газообразных дозировок, включая таблетки и суспензии. Введение может осуществляться отдельной единичной дозированной формой при длительном лечении или единичной дозой ad libitum. Терапевтическая композиция также может присутствовать в форме масляной эмульсии или дисперсии в сочетании с липофильной солью, такой как памовая кислота, или в форме биодеградируемой композиции длительного высвобождения для подкожного или внутримышечного введения.
Полезными фармацевтическими носителями для получения композиций могут быть твердые вещества, жидкие вещества или газы; таким образом, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, суппозиториев, порошков, энтерально покрытых или другим образом защищенных составов (например, связанных на ионообменных смолах или встроенных в везикулы липид-белок), составов длительного высвобождения, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей и им подобных. Носитель может быть выбран из различных масел, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и им подобные. Вода, соляной раствор, водная декстроза и гликоли являются предпочтительными жидкими носителями, особенно (когда они являются изотоническими с кровью) для инъекционных растворов. Например, составы для внутривенного введения включают стерильные водные растворы активного ингредиента (ингредиентов), которые получают растворением твердого активного ингредиента (ингредиентов) в воде с получением водного раствора и получением стерильного раствора. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, глюкозу, лактозу, тальк, желатин, солод, рис, муку, мел, диоксид кремния, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, высушенные сливки, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и им подобные. Композиции могут содержать обычные фармацевтические добавки, такие как консерванты, стабилизирующие агенты, увлажняющие или эмульгирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления, буферы и им подобные. Подходящие фармацевтические носители и их состав описаны в книге Remington′s Pharmaceutical Sciences от Е.W.Martin. Такие композиции, в любом случае, содержат эффективное количество активного соединения вместе с подходящим носителем так, чтобы получить нужную дозированную форму для нужного введения пациенту.
Фармацевтические препараты также могут содержать консервирующие агенты, солюбилизирующие агенты, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты, подслащивающие агенты, окрашивающие агенты, отдушки, соли для регулирования осмотического давления, буферы, агенты для покрытия или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически активные вещества, включая дополнительные активные ингредиенты, отличные от соединений формулы I.
"Терапевтически эффективное количество" или "дозировка" соединения в соответствии с настоящим изобретением может варьироваться в широких пределах и может определяться способом, известным из предшествующего уровня техники. Такая дозировка должна соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае, включая конкретное вводимое соединение (соединения), способ введения, излечиваемое состояние, а также излечиваемый пациент. Обычно для перорального или парентерального введения взрослым людям весом приблизительно 70 кг подходит суточная дозировка от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг, хотя верхний предел может быть превышен при необходимости. Дозировка предпочтительно составляет от около 0,3 мг/кг до около 10 мг/кг в сутки. Предпочтительная дозировка может составлять от около 0,70 мг/кг до около 3,5 мг/кг в сутки. Суточная дозировка может вводиться в виде единичной дозы или несколькими дозами, или для парентерального введения она может вводиться непрерывным вливанием.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены любым обычным способом. Подходящие способы получения этих соединений приведены в примерах. Обычно соединения формулы I могут быть получены в соответствии с описанными ниже схемами. Источники исходных материалов для этих реакций также описаны.
Схема 1
Как показано на схеме 1, 1-арил-5-(замещенный амино)пиразол-4-карбоксамидное производное формулы 1 может быть получено исходя из этил(этоксиметилен)цианоацетата формулы 2 (который доступен от Aldrich) следующей последовательностью реакций:
реакция с арилгидразином с получением аминопиразола формулы 3;
реакция Сандмейера аминопиразольного производного с получением хлорпиразола формулы 4;
гидролиз этилового эфира хлорпиразола формулы 4 с получением карбоновой кислоты формулы 5;
конденсация карбоновой кислоты формулы 5 с производным аминоадамантана формулы 6 с получением 1-арил-5-хлорпиразол-4-карбоксамида формулы 7; и
замещение хлора в 1-арил-5-хлорпиразол-4-карбоксамиде формулы 7 с получением замещенного 5-аминопиразола формулы 1.
2
Первая реакция в последовательности может обычно осуществляться обработкой этил(этоксиметилен)цианоацетата формулы 2 гидразином формулы ArNHNH в инертном растворителе, таком как этанол, при температуре кипения растворителя. Подходящие для этой реакции условия могут быть обнаружены в уровне техники, например в статьях A.Costanzo и др., J.Heterocycl. Chem., 1994, 31, cc.1369-1376; М.Корр и др., J.Heterocycl. Chem., 2001, 38, cc.1045-1050; A.Costanzo и др., J.Heterocycl. Chem., 1992, 29, cc. 1499-1505; N.Р.Peet и др., J.Med. Chem., 1992, 35, cc.3263-3269 и в патенте J.R.Beck US 4,631,343.
Реакция Сандмейера промежуточного соединения формулы 3 включает диазотирование аминогруппы в присутствии хлорирующего агента, такого как хлорид меди(I) или хлорид меди(II) или нитрозилхлорид. Реакцию обычно осуществляют обработкой соединения формулы 3 алкилнитритом, таким как трет-бутилнитрит или изоамилнитрит, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил или галогенированный углеводород (например, тетрахлорид углерода), при температуре от около 50°С до около 65°, в присутствии источника хлора, такого как хлорид меди(1). Альтернативно, реакция может осуществляться обработкой соединения формулы 3 нитритом натрия в присутствии водного раствора хлористоводородной кислоты и хлорирующего агента, такого как хлорид меди(II), изначально при температуре предпочтительно ниже 10°С и наиболее предпочтительно при температуре около 0°С и затем при температуре около 40°С. Подходящие для этой реакции условия могут быть обнаружены в уровне техники, например, в патенте J.-J.Liu и др., US 2006079511; в статье S.Yamamoto и др., J.Heterocycl. Chem., 1991, 28, cc.1545-1547; и в патенте I.Aoki и др., ЕР 220695. В качестве последнего примера, превращение аминопиразола формулы 3 в хлорпиразол формулы 4 может осуществляться обработкой раствора соединения формулы 3 в инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород (например, хлороформ) с хлоридом водорода и затем с жидким нитрозилхлоридом при температуре ниже около 10°С и затем при температуре около комнатной. Подходящие для этой реакции условия могут быть обнаружены в уровне техники, например в статьях J.R.Beck и др., J.Heterocycl. Chem., 1988, 25, cc.955-958 или J.R.Beck и др., J.Heterocycl. Chem., 1987, 24, cc.267-270.
Расщепление соединения формулы 4 в соответствующую карбоновую кислоту формулы 5 осуществляли в условиях реакции, которые являются известными в области органического синтеза, многие из которых приведены в "Protective Groups in Organic Synthesis" [Т.W.Greene и P.G.M.Wuts, 2-e издание, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. Например, реакция может обычно осуществляться обработкой соединения формулы 4 одним эквивалентом гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития, предпочтительно гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как смесь тетрагидрофурана, метанола и воды. Реакция может осуществляться при температуре от около 0°С до около комнатной температуры, предпочтительно при температуре около комнатной. В другом примере сложный эфир может быть обработан сильной неорганической кислотой, например галогенводородной кислотой, такой как хлорид водорода или бромид водорода, в водном растворе, предпочтительно при температуре кипения растворителя.
Карбоновая кислота формулы 5 может быть превращена обычно в амид формулы 7 обработкой карбоновой кислоты структуры 5 гидрохлоридом производного адамантана формулы 6 в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, конденсирующего агента, такого как гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, и при необязательном дополнительном присутствии вещества, которое повышает скорость реакции, такого как 1-гидроксибензотриазол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол, в инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород (например, дихлорметан) или N,N-диметилформамид или N-метилпирролидинон, при температуре от около 0°С до около комнатной температуры, предпочтительно при температуре около комнатной. Многочисленные другие конденсирующие агенты известны специалисту в данной области техники органического синтеза, и описание многих из них опубликовано [статья S.-Y.Han и Y.-A.Kim, Tetrahedron, 2004, 60, cc.2447-2467]. Альтернативно, реакция может осуществляться превращением карбоновой кислоты формулы 5 в активированное сложноэфирное производное, такое как N-гидроксисукцинимидный эфир, и последующей реакцией его с производным адамантана формулы 6 или его соответствующей кислотной аддитивной солью. Эта реакционная последовательность может осуществляться реакцией карбоновой кислоты формулы 5 N-гидроксисукцинимидом в присутствии конденсирующего агента, такого как N,N′-дициклогексилкарбодиимид, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от около 0°С до температуры около комнатной. Полученный N-гидроксисукцинимидный эфир затем обрабатывают производным адамантана формулы 6 или соответствующей кислотной аддитивной солью, в присутствии основания, такого как органическое основание (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин и им подобные) в подходящем инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре около комнатной, с получением 1-арил-5-хлорпиразол-4-карбоксамида формулы 7.
1
2
1-Арил-5-хлорпиразол-4-карбоксамид формулы 7 затем может быть превращен в соединение по изобретению формулы 1 нагреванием его с амином формулы HRR в инертном растворителе, таком как N-метилпирролидинон, при температуре около 250°С, при микроволновом излученим.
Схема 2
Альтернативное получение промежуточного соединения формулы 4 показано на схеме 2, исходя из пиразол-4-карбоксилатного эфира формулы 8, обработкой хлорирующим агентом. Реакцию обычно осуществляют обработкой соединения формулы 8 N-хлорсукцинимидом в отсутствие растворителя при температуре около 120°С. Точные условия такой реакции могут быть обнаружены в предшествующем уровне техники, например в статье К.Morimoto и др., J.Heterocycl. Chem., 1997, 34, cc.537-540. Методика, полезная для получения соединений формулы 8, приведена ниже.
Схема 3
2
Вторая альтернативная методика получения соединений формулы 4 приведена на схеме 3. В соответствии с этой методикой реакция коммерчески доступного диэтилэтоксиметиленмалоната формулы 9 с арилгидразином формулы ArNHNH может осуществляться в различных условиях. Например, соединение формулы 9 может подвергаться реакции с арилгидразином или кислотной аддитивной солью арилгидразина в инертном растворителе, таком как спирт (например, этанол). В случае использования кислотной аддитивной соли арилгидразина реакцию осуществляют в дополнительном присутствии основания, такого как третичный алкиламин (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин). Реакцию обычно осуществляют при температуре от около -20°С до около 80°С. Примеры условий для этой реакции могут быть обнаружены в уровне техники, например в патенте R.Gehring и др., US 4,804,398; в статье W.Holzer и Е.Schmid, J.Heterocycl. Chem.. 1995, 32, cc.1341-1349. Промежуточное соединение формулы 10 затем нагревают до температуры около 170°C с отгонкой выделяющегося этанола. Этот процесс приводит к получению 5-гидроксипиразола формулы 11. Условия для этой реакции могут быть обнаружены в уровне техники, например в патенте R.Gehring и др., US 4,804,398. Альтернативно, промежуточное соединение формулы 10 может нагреваться при кипении в этаноле в присутствии основания, такого как карбонат калия, с получением 5-гидроксипиразола формулы 11. Условия для этой реакции могут быть обнаружены в уровне техники, например в статье W.Holzer и Е.Schmid, J.Heterocycl. Chem., 1995, 32, cc.1341-1349. 5-Гидроксипиразол формулы 11 затем может быть превращен в хлорпиразол формулы 4 реакцией хлорирования. Реакцию обычно можно осуществлять при нагревании 5-гидроксипиразола формулы 11 с хлорирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, в отсутствие дополнительных растворителей, при температуре около 100°C. Точные условия для такой реакции могут быть обнаружены в уровне техники, например в статьях W.Holzer и К.Hahn, J.Heterocycl. Chem., 2003, 40, cc.303-308; H.A.DeWald и др., J.Med. Chem., 1981, 24, cc.982-987.
Схема 4
Альтернативное получение промежуточного соединения формулы 5 показано на схеме 4, в которой сиднон формулы 16 подвергают реакции [3+2] диполярного циклодобавления с диметилацетилендикарбоксилатом с последующим селективным декарбоксилированием промежуточного соединения диэфира формулы 17. Эта реакционная последовательность начинается с анилина формулы 12, где Ar представляет собой ароматическую группу, многие примеры которого являются коммерчески доступными. Анилин формулы 12 превращают в производное N-арилглицина формулы 13 нагреванием с хлоруксусной кислотой в воде при кипении (более подробно см. D.L.Hammick и D.J.Voaden, J.Chem. Soc., 1961, сс.3303-3308). Производное N-арилглицина формулы 13 затем нитрозируют с получением N-нитрозопроизводного формулы 14 обработкой нитритом натрия в водном растворе хлористоводородной кислоты при температуре около 0°С (более подробно см. статьи D.L.Hammick и D.J.Voaden, J.Chem. Soc., 1961, cc.3303-3308 или F. Dumitrascu и др., ARKIVOC, 2002, cc.80-86). Соединение формулы 14 затем обрабатывают уксусной кислотой и пиридином с получением сиднона формулы 15. Сиднон затем хлорируют с получением хлорсиднона формулы 16. Реакция хлорирования может осуществляться обработкой сиднона формулы 15 хлором в смеси ацетата натрия и уксусной кислоты при температуре около комнатной (см. статью F.Dumitrascu и др., ARKIVOC, 2002, cc.80-86); обработкой сиднона формулы 15 дихлоридом йодбензола в смеси триэтиламина и дихлорметана (см. статью S.Ito и К.Turnbull, Synth. Соmmun., 1996, 26, cc.1441-1446); или обработкой сиднона формулы 15 N-хлорсукцинимидом в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре около комнатной (см. статью К.Turnbull и др., J. Heterocycl. Chem., 1994, 31, cc.1631-1636). Хлорсиднон формулы 16 затем может быть обработан избытком диметилацетилендикарбоксилата в этиленгликоле при 120°С с получением продукта [3+2] диполярного циклодобавления 17. Соединение формулы 17 затем может быть обработано 20% водным раствором хлористоводородной кислоты при кипении для осуществления гидролиза до дикарбоксилата, который подвергают селективному декарбоксилированию при нагревании до температуры около 250°С (температура бани) с получением монокарбоновой кислоты формулы 5. Конкретные условия реакций, которые из хлорсиднона формулы 16 приводят к получению монокарбоновой кислоты формулы 5, могут быть обнаружены в уровне техники, например в статье Н.Dickopp, Chem. Ber., 1974, 707, cc.3036-3042.
Схема 5
2
Как показано на схеме 5, соединение по изобретению, в котором R представляет собой водород, может быть получено в четыре стадии из 1-арил-5-аминопиразол-4-карбоксилатного эфира формулы 3 превращением аминозаместителя в карбамат, который затем может быть алкилирован с получением промежуточного соединения формулы 19. Снятие защитных групп с карбамата и этилового эфира затем приводит к получению промежуточного соединения 21, которое может быть конденсировано с адамантанамином формулы 6 с получением продукта формулы 1.
Превращение амина формулы 3 в карбамат формулы 18 может осуществляться любыми обычными способами, некоторые из которых известны специалисту в области органического синтеза. Например, амин может быть обработан хлорформиатом низшего алкила (таким как этил хлорформиат) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран. Альтернативно, амин формулы 3 может быть обработан избытком фенилхлорформиата в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, с получением бис(феноксикарбонил)аминопроизводного, как описано в патенте L.R.Hatton и др., GB 2,101,999. Реакция также может осуществляться с помощью пиридина в качестве основания и хлороформа в качестве растворителя. В этом случае реакцию предпочтительно осуществляют при низкой температуре, такой как около 0°С. Условия для этого превращения могут быть обнаружены в уровне техники, например в патенте L.R.Hatton и др., US 4,629,495. Это бис(феноксикарбонил)аминопроизводное затем может быть обработано треот-бутанолом при температуре кипения с получением промежуточного соединения формулы 18, где R′ представляет собой трет-бутил. Условия для этого превращения могут быть обнаружены в уровне техники, например в патенте L.R.Hatton и др., US 4,629,495.
1
Алкилирование карбамата формулы 18 алкилирующим агентом формулы RX может осуществляться с помощью различных методик, которые являются известными. Уходящая группа Х может представлять собой галоген (например, бром или йод), или она может представлять собой сульфонатный эфир (например, мезилат, тозилат или нозилат) и т.д. Реакцию обычно осуществляют обработкой карбамата основанием, таким как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от около комнатной температуры до температуры кипения растворителя, в зависимости от реакционности алкилирующего агента.
'
'
Карбаматную защитную группу затем удаляют из карбамата формулы 19 с получением амина формулы 20, используя условия, хорошо известные из уровня техник для этого превращения, которые могут быть специфичными для природы R группы. Многочисленные примеры подходящих условий приведены в книге "Protective Groups in Organic Synthesis" [Т.W.Greene и P.G.M.Wuts, 2-e издание, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. Например, для соединения формулы 19, в котором R представляет собой трет-бутил, защитная группа может быть удалена обработкой соединения формулы 20 кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород (например, дихлорметан), при температуре около комнатной. Для соединения формулы 19, в котором R′ представляет собой метил или этил, защитная группа может быть удалена нагреванием соединения формулы 19 с гидроксидом калия в этиленгликоле при температуре около 100°С. Условия для этой реакции могут быть обнаружены в уровне техники, например в патенте К.Matsushita и др., ЕР 885890.
Этиловый эфир в соединении формулы 20 затем может быть удален гидролитически в условиях, хорошо известных в области органического синтеза. Например, соединение формулы 20 может быть обработано одним эквивалентом гидроксида щелочного металла, таким как гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития, предпочтительно гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как смесь тетрагидрофурана, метанола и воды. Реакция может осуществляться при температуре от около 0°С до температуры около комнатной, предпочтительно при температуре около комнатной.
В качестве альтернативы карбамат и эфир могут быть удалены в одну стадию из соединения формулы 19 подверганием соединения формулы 19 кислым условиям, например нагреванием в разбавленной водной хлористоводородной кислоте при температуре кипения.
Соединение по изобретению формулы 1 затем может быть получено реакцией карбоновой кислоты структуры 21 или ее подходящего производного, такого как активированный эфир, с производным адамантана формулы 6 или соответствующей кислотной аддитивной солью (например, гидрохлорид) в присутствии, при необходимости, конденсирующего агента, многочисленные примеры которых хорошо известны в области пептидной химии. Реакцию обычно осуществляют обработкой карбоновой кислоты структуры 21 гидрохлоридом производного адамантана формулы 6 в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, конденсирующего агента, такого как гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, и при необязательном дополнительном присутствии вещества, которое повышает скорость реакции, такого как 1-гидроксибензотриазол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол, в инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород (например, дихлорметан) или N.N-диметилформамид или N-метилпирролидинон, при температуре от около 0°С до температуры около комнатной, предпочтительно при температуре около комнатной. Альтернативно, реакция может осуществляться превращением карбоновой кислоты формулы 21 в активированное эфирное производное, такое как N-гидроксисукцинимидный эфир, и затем реакцией его с производным адамантана формулы 6 или соответствующей кислотной аддитивной солью. Эта реакционная последовательность может осуществляться реакцией карбоновой кислоты формулы 21 с N-гидроксисукцинимидом в присутствии конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от около 0°С до температуры около комнатной. Полученный N-гидроксисукцинимидный эфир затем обрабатывают производным адамантана формулы 6 или соответствующей кислотной аддитивной солью, в присутствии основания, такого как органическое основание (например,триэтиламин или диизопропилэтиламин или им подобные), в подходящем инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре около комнатной.
Для получения гидразинов известны различные методы, и они недавно были описаны в обзоре "The Chemistry of the Hydrazo, Azo, and Azoxy Groups. Part 1" [J.Timberlake и J.Stowell; S.Patai Ed.; John Wiley & Sons, Ltd. London, 1975, cc.69-107]. Примеры методик, полезных для получения арилгидразинов, включают диазотирование анилина с последующим восстановлением соли диазония (Р.Barraja и др., Bioorg. Med. Chem., 2006. 14, cc.8712-8728; R.V.Bonnert и др., WO 2005019171; J.-Y.Winum и др., J.Med. Chem., 2005, 48, cc.2121-2125; Р.Y.S. Lam и др., J.Med. Chem., 2003, 46, cc.4405-4418); замещение уходящей группы из электрон-дефицитного арильного кольца (М.R.Barbachyn и др., J.Med. Chem., 2003, 46, cc.284-302; М.Pal и др., J.Mad. Chem., 2003, 46, cc.3975-3984; N.Pommery и др., J.Med. Chem., 2004, 47, cc. 6195-6206); аминирование анилина с помощью O-мезитиленсульфонилгидроксиламина (D.W.Brown и др., Tetrahedron, 1993, 49, cc.8919-8932). Наиболее часто используемым методом является диазотирование анилина с последующим восстановлением соли диазония. Кроме того, более сотни замещенных или незамещенных арилгидразинов являются коммерчески доступными от Available Chemicals Directory.
Гидрохлорид 2-адамантанамина доступен от Aldrich. 2-Амино-5-гидроксиадамантан (формула 22) может быть получен гидрированием имина, полученного из 5-гидрокси-2-адамантанона и 1-S-α-метилбензиламина в соответствии с методикой, описанной в статье L.Jaraskova и др.. Tetrahedron Lett., 2006, 47, cc.8063-8067.
Схема 6
Как показано на схеме 6, 2-амино-5-ацетамидоадамантан (формулы 25) может быть получен, исходя из 2-амино-5-гидроксиадамантана (22). Cbz-защитное соединение формулы 23 получают обычно из 2-амино-5-гидроксиадамантана обработкой бензилхлорформиатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре около комнатной. Спирт формулы 23 затем обрабатывают неорганической кислотой, такой как серная кислота, в ацетонитриле, при комнатной температуре в реакции, известной как реакция Риттера. Условия для этой реакции могут быть обнаружены в документах L.Jaroskova и др., WO 2006024627; В.Gopalan и др., WO 2006090244; и в статье R. К.Hill, J.Am. Chem. Soc., 1965, 87, cc.5646-5651. Карбобензилоксизащитную группу затем удаляют из соединения формулы 24 гидрированием с катализатором благородного металла с получением амина формулы 25. Например, соединение формулы 24 может быть гидрировано при 50 psi в присутствии каталитического количества 5% палладия-на-угле в спиртовом растворителе (таком как этанол) при комнатной температуре.
Схема 7
Как показано на схеме 7, спирт формулы 23 может подвергаться реакции Риттера с хлорацетонитрилом, в присутствии серной кислоты при температуре около комнатной, с получением производного хлорацетила формулы 26. Это соединение затем подвергают реакции с тиомочевиной в присутствии уксусной кислоты в этаноле при температуре от около 50°C до около 120°C с получением амина формулы 27. Условия для реакции Риттера и снятие защитных групп с хлорацетамида может быть обнаружено в уровне техники, например в документах I.R.Gladwell, WO 2007010356; В.Gopalan и др., WO 2006090244; и A.Jirgensons и др.. Synthesis, 2000, cc.1709-1712. Амин формулы 27 затем может быть обработан метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре около комнатной, с получением сульфонамида формулы 28. Карбобензилоксизащитную группу затем удаляют из соединения формулы 28 гидрированием с катализатором благородного металла с получением амина формулы 29. Например, соединение формулы 28 может гидрироваться при 50 psi в присутствии каталитического количества 5% палладия-на-угле в спиртовом растворителе (таком как этанол) при комнатной температуре.
Схема 8
Как показано на схеме 8, 1-арилпиразол-4-карбоксилатный эфир формулы 11 может быть обычно получен реакцией (этоксикарбонил)малондиальдегида с арилгидразином. Синтез (этоксикарбонил)малондиальдегида описан в две стадии из этилпропиолята в статье S.H.Bertz и др., J.Org. Chem., 1982, 47, cc.2216-2217. Соединение формулы 11 обычно получают обработкой (этоксикарбонил)малондиальдегида арилгидразином в инертном растворителе, таком как низший спирт (например, этанол) при комнатной температуре. Условия, подходящие для этой реакции, могут быть обнаружены в уровне техники, например в стастье W.Holzer и G.Seringer, J.Heterocycl. Chem., 1993, 30, cc.865-872.
Схема 9
2
Как показано на схеме 9, 1-арилпиразол-4-карбоксилатный эфир формулы 11 может быть обычно получен в две стадии из коммерчески доступного 1,3-диметилурацил-5-карбоксальдегида (формулы 30). Так, альдегид обрабатывали арилгидразином формулы ArNHNH в воде в присутствии уксусной кислоты при температуре около 100°С с получением гидразона формулы 31. Его затем нагревали в присутствии метоксида натрия в метаноле при температуре кипения с получением 1-арилпиразол-4-карбоксилатного эфира формулы 11. Условия, подходящие для этой реакции, могут быть обнаружены в уровне техники, например в статье К.Hirota и др., J.Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1983, cc.1293-1297.
Схема 10
Как показано на схеме 10, 1-арилпиразол-4-карбоксилатный эфир формулы 11 может быть выделен в виде минорного продукта реакции [3+2] диполярного циклодобавления сиднона формулы 15 (полученного, как описано выше) с низшим алкилпропиолятом (например, метилпропиолятом). Реакцию обычно осуществляют обработкой сиднона формулы 15 метилпропиолятом в инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, изобутиловый спирт, n-ксилол или диметилформамид, при температуре кипения. Условия, подходящие для этой реакции, могут быть обнаружены в уровне техники, например в статье Е.-М.Chang и др., Heterocycles, 2006, 68, cc.1007-1015.
Настоящее изобретение далее описано с помощью примеров, которые предназначены только для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Реагенты доступны от Aldrich, Sigma, Bachem Biosciences, Advanced ChemTech, Lancaster и Argonaut Argogel, и использовали без дополнительной очистки. Если не указано иное, все реагенты получали из коммерческих источников. Спектры LC/MS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) записывали, используя следующую систему. Для измерения масс-спектра система имеет конфигурацию Micromass Platform II: API ионизация в положительном электроспрее (массовый диапазон: 150-1200 атомных единиц массы). Одновременное хроматографическое разделение осуществляли с помощью следующей системы ВЭЖХ: колонка, ES Industries Chromegabond WR С-18 3u 120Å (3,2×30 мм) Cartridge; подвижная фаза А: вода (0,02% ТФУК) и фаза Б: ацетонитрил (0,02% ТФУК); градиент от 10% Б до 90% Б в течение 3 минут; время уравновешивания 1 минута; скорость потока 2 мл/мин.
Соединения очищали различными методами хроматографии, включая ускоренную колоночную хроматографию на силикагеле и элюируя смесями растворителя этилацетатома и гексана или другими подходящими растворителями. Некоторые соединения также очищали ВЭЖХ с обратной фазой, используя методы, хорошо известные специалисту в данной области техники.
Промежуточное соединение 1: Этиловый эфир 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
К суспензии хлорида меди (I) (5,1 г, 51,5 ммоля, 1,2 эквивалента) в ацетонитриле (100 мл) при 0°С добавляли по каплям трет-бутилонитрит (7,6 мл, 63,9 ммоля, 1,5 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут. По каплям добавляли раствор этилового эфира 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (доступного от Aldrich; 10,0 г, 43,2 ммоля, 1 эквивалент) в ацетонитриле (30 мл) при 0°С в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем при 65°С в течение 1 часа. После полного исчезновения исходного материала (по данным ТСХ) реакционную смесь выливали в 6N раствор хлористоводородной кислоты (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×300 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом магния и очищали колоночной хроматографией (элюируя гептаном, затем 20% этилацетата в гептане) с получением этилового эфира 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (7,3 г, 66%), для которого анализ ЯМР и ВЭЖХ показал чистоту 78%. Этот материал использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 2: 5-Хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
К раствору этилового эфира 5-хлор-1 -фенил- 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1; 7,3 г, 29,1 ммоля) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли раствор гидроксида лития в воде (7,3 г, 305 ммолей) в воде (70 мл). К реакционной смеси по каплям добавляли метанол (~10 мл) до тех пор, пока не останется только один слой. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 часа (за ходом реакции наблюдали по данным ТСХ). Реакционную смесь подкисляли до значения рН 3 1N хлористоводородной кислотой и промывали дихлорметаном (3×200 мл). Органический слой сушили сульфатом магния и упаривали с получением 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (5,8 г, 91%), для которой анализ ВЭЖХ показал чистоту 85%. Этот материал использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 3: Адамантан-2-иламид 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
К раствору 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 2; 5,8 г, 26,1 ммоля) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли гидрохлорид 2-адамантамина (доступный от Aldrich; 6,0 г, 32,0 ммоля, 1,2 эквивалента) и диизопропилэтиламин (5,7 мл, 32,7 ммоля, 1,2 эквивалента). Порциями добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC; 7,5 г, 39,1 ммоля, 1,5 эквивалента) при перемешивании. После окончания добавления EDC реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ~2 часов (за ходом реакции наблюдали по данным ТСХ и LCMS). Реакционную смесь растворяли в дихлорметане (300 мл), промывали 1N хлористоводородной кислотой (2×200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), затем сушили сульфатом магния, отфильтровывали, упаривали и очищали колоночной хроматографией (элюируя 20% этилацетата в гептане) с получением адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4,2 г, 11,8 ммоля, 45%), для которого анализ ВЭЖХ показал чистоту 90%. Этот материал использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Методика А
К раствору адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3; 1 эквивалент) в N-метилпирролидиноне (10 объемов) добавляли амин (R1R2NH; 20 эквивалентов). Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения (250°С, 150W) в течение 20 минут. Требовалось несколько подходов (обычно 2-3 приводили к полному исчезновению исходного материала; за ходом реакций наблюдали по данным LCMS). Соединения очищали хроматографией, элюировали следующей последовательностью растворителя: гептан; 10% этилацетата в гептане; 20% этилацетата в гептане и 50% этилацетата в гептане.
Пример 1: Адамантан-2-иламид 5-изопропиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-изопропиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и изопропиламина. Масс-спектр (ES) MH+=379.
Пример 2: Адамантан-2-иламид 5-бензиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-бензиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и бензиламина. Масс-спектр (ES) MH+=427.
Пример 3: Адамантан-2-иламид 1-фенил-5-[(пиридин-3-илметил)амино1-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид фенил-5-[(пиридин-3-илметил)амино]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и 3-(аминометил)пиридина. Масс-спектр (ES) MH+=428.
Пример 4: Адамантан-2-иламид 5-(циклопропилметиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(циклопропилметиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и циклопропанметиламина. Масс-спектр (ES) MH+=391.
Пример 5: Адамантан-2-иламид 5-циклогексиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-циклогексиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и циклогексиламина. Масс-спектр (ES) MH+=419.
Пример 6: Адамантан-2-иламид 5-циклобутиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-циклобутиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и циклобутиламина. Масс-спектр (ES) MH+=391.
Пример 7: Адамантан-2-иламид 5-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и 2,5-диметилпирролидина. Масс-спектр (ES) MH+=419.
Пример 8: Адамантан-2-иламид 5-(2-метилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(2-метилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и 2-метилпирролидина. Масс-спектр (ES) MH+=405.
Пример 9: Адамантан-2-иламид 5-(3-метилпиперидин-1 -ил)-1 -фенил- 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(3-метилпиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и 3-метилпиперидина. Масс-спектр (ES) MH+=419.
Пример 10: Адамантан-2-иламид 5-(бензилметиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(бензилметиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и N-метилбензиламина. Масс-спектр (ES) MH+=441.
Пример 11: Адамантан-2-иламид 5-(метилфенэтиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(метилфенэтиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и N-метилфенэтиламина. Масс-спектр (ES) MH+=455.
Пример 12: Адамантан-2-иламид 5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-1 -фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и 2,6-диметилморфолина. Масс-спектр (ES) MH+=435.
Пример 13: Адамантан-2-иламид 1-фенил-5-пирролидин-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид фенил-5-пирролидин-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и пирролидина. Масс-спектр (ES) MH+=391.
Пример 14: Адамантан-2-иламид 5-азепан-1-ил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-азепан-1-ил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и гексаметиленимина. Масс-спектр (ES) MH+=419.
Пример 15: Адамантан-2-иламид 5-морфолин-4-ил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-морфолин-4-ил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и морфолина. Масс-спектр (ES) MH+=407.
Пример 16: Адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и 3-пиперидинметанола. Масс-спектр (ES) MH+=435.
Пример 17: Адамантан-2-иламид 5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и L-пролинола. Масс-спектр (ES) MH+=421.
Пример 18: Адамантан-2-иламид 5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и 4-гидроксипиперидина. Масс-спектр (ES) MH+=421.
Пример 19: Адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и 3-гидроксипиперидина. Масс-спектр (ES) MH+=421.
Пример 20: Адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и DL-3-пирролидинола. Масс-спектр (ES) MH+=407.
Пример 21: Адамантан-2-иламид 5-(2-гидроксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(2-гидроксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и 1-амино-2-пропанола. Масс-спектр (ES) MH+=395.
Пример 22: Адамантан-2-иламид 5-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и этаноламина. Масс-спектр (ES) MH+=381.
Пример 23: Адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и 3-амино-1-пропанола. Масс-спектр (ES) MH+=395.
Пример 24: Адамантан-2-иламид 5-(4-гидроксибутиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(4-гидроксибутиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и 4-амино-1-бутанола. Масс-спектр (ES) MH+=409.
Пример 25: Адамантан-2-иламид 1-фенил-5-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид фенил-5-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и тетрагидрофурфуриламина. Масс-спектр (ES) MH+=421.
Пример 26: Адамантан-2-иламид 5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и 2-(метиламино)этанола. Масс-спектр (ES) MH+=396.
Пример 27: Адамантан-2-иламид 5-(3-метоксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Адамантан-2-иламид 5-(3-метоксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получали методикой А из адамантан-2-иламида 5-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 3) и 3-метоксипропиламина. Масс-спектр (ES) MH+=409.
Пример 28: Тестирование соединений по изобретению in vitro
In vitro ингибирование 11β-HSD1 соединениями настоящего изобретения демонстрировали с помощью следующего теста.
Клетки H4IIE, стабильно трансфецирующие полную кДНК 11 бета НSD1 человека, выращивали и размножали в среде DMEM с высоким содержанием глюкозы (Invitrogen Cat# 11995-065) с 10% FCS (Invitrogen Cat# 10082-147), 100 единиц/мл и 100 мкг/мл pen/strep (Invitrogen Cat# 15140-122) и генетицина (800 мкг/мл). За один день до анализа клетки извлекали из колб с помощью смеси трипсин/EDTA, центрифугировали и промывали средой для роста (DMEM с высоким содержанием глюкозы, без фенола красного; Invitrogen Cat# 21063-029 с 2% углем, очищенным FCS; Gemini Cat# 100-119). Из 500,000 клеток/мл суспензии в среде для роста 200 мкл клеток высаживали в каждую лунку 96-луночных покрытых планшет (BioCoat Cat# 356461) и культивировали в течение ночи при 37°С. На следующий день серийно разбавленные соединения 11бетаНSD1 ингибитора, растворенные в ДМСО, добавляли к DMEM с БСА (2 мг/мл конечная). Конечная концентрация ДМСО составляла 1%. Среду удаляли из планшет и соединения в среде добавляли в каждую лунку. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 1 часа для осуществления клеточного захвата соединений. Затем в каждую лунку добавляли 10 мкл субстрата (кортизон) (200 нМ конечная концентрация) и инкубировали в течение 2 часов при 37°С. Планшеты затем переносили на лед и 80 мкл среды переносили в 96-луночную планшету и хранили при -30°С.
50
Количественную оценку кортизола в клеточной среде осуществляли конкурентным ELISA, используя ELISA-Light (Tropix Cat# T10206/EL100S4), антитело антикортизола EIA (Assay Designs, Inc. Cat# 80-1148) и конъюгат кортизол-фермент (Assay Designs, Inc. Cat# 80-1147). 384-луночные планшеты (Falcon Cat# 353988) предварительно покрывали антимышиным IgG (Sigma Cat# М-1397), суспендированным в 0,9% NaCl (5 мг/мл), 50 мкл на лунку, в течение ночи при 4°С. Планшеты промывали PBS, 0,1% Tween-20, затем промывали отдельно PBS. Планшеты блокировали Blocking Buffer (Tropix Cat# AI075) в течение 2 часов при комнатной температуре. Планшеты затем промывали, как описано выше. Образцы для анализа оттаивали, разбавляли 1:8 в DMEM, 2 мг/мл БСА, 1% ДМСО и 24 мкл переносили в лунки предварительно покрытой 384-луночной планшеты, а также различные количества стандарта кортизола. В каждую лунку добавляли 12 мкл кортизол-конъюгата и 12 мкл антитела антикортизола EIA и инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре на орбитальном планшетном шейкере. Лунки затем освобождали опрокидыванием, затем промывали три раза 100 мкл PBS, 0,05% Tween-20 и затем 2 раза 100 мкл буфера для анализа (Tropix). 60 мкл CDP-STAR (Tropix) добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. Хемилюминесценцию измеряли с помощью счетчика Victor V (Perkin Elmer). Кортизол в каждом образце интерполировали в стандартной кривой, полученной с известными количествами кортизола. Значения IC рассчитывали с помощью кривой, построенной с помощью программного обеспечения XLFit4 (IDBS).
Результаты ингибирования in vitro 11β-HSD1 некоторыми соединениями настоящего изобретения показаны в следующей таблице.
Соединение
Наименование
IС50 (мкМ)
Пример 1
Адамантан-2-иламид 5-изопропиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,0013
Пример 2
Адамантан-2-иламид 5-бензиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,014
Пример 3
Адамантан-2-иламид 1-фенил-5-[(пиридин-3-илметил)амино]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,35
Пример 4
Адамантан-2-иламид 5-(циклопропилметиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,0019
Пример 5
Адамантан-2-иламид 5-циклогексиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,0047
Пример 6
Адамантан-2-иламид 5-циклобутиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,0076
Пример 7
Адамантан-2-иламид 5-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,004
Пример 8
Адамантан-2-иламид 5-(2-метилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,0013
Пример 9
Адамантан-2-иламид 5-(3-метилпиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,003
Пример 10
Адамантан-2-иламид 5-(бензилметиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,0091
Пример 11
Адамантан-2-иламид 5-(метилфенэтиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,0037
Пример 12
Адамантан-2-иламид 5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-1-фенил-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,0037
Пример 13
Адамантан-2-иламид 1-фенил-5-пирролидин-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,00055
Пример 14
Адамантан-2-иламид 5-азепан-1-ил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,001
Пример 15
Адамантан-2-иламид 5-морфолин-4-ил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,003
Пример 16
Адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,0064
Пример 17
Адамантан-2-иламид 5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,042
Пример 18
Адамантан-2-иламид 5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,003
Пример 19
Адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,0092
Пример 20
Адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,013
Пример 21
Адамантан-2-иламид 5-(2-гидроксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,041
Пример 22
Адамантан-2-иламид 5-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,021
Пример 23
Адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,055
Пример 24
Адамантан-2-иламид 5-(4-гидроксибутиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,0075
Пример 25
Адамантан-2-иламид 1-фенил-5-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,002
Пример 26
Адамантан-2-иламид 5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0,014
Пример 27
Адамантан-2-иламид 5-(3-метоксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
0.0014
Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено описанными выше конкретными вариантами осуществления по изобретению, в качестве вариантов могут быть получены конкретные варианты осуществления, и они попадают в объем прилагаемой формулы изобретения.