Способы лечения кальцификации тканей

1. Способ уменьшения кальцификации сосудов, включающий введение субъекту с низким пирофосфатом (PPi) плазмы или высоким фосфатом (Pi) сыворотки двух или более доз растворимой эктонуклеотидпирофосфатазы/фосфодиэстеразы (NPP1), где каждая доза содержит количество растворимой NPP1, достаточное для достижения временного повышения PPi плазмы у субъекта, которое характеризуется пиковым уровнем PPi, составляющим по меньшей мере приблизительно 40% нормального уровня PPi плазмы, и возвратом к исходному уровню PPi в течение приблизительно 48 часов после введения дозы, и где период времени между дозами составляет по меньшей мере 2 суток.
2. Способ по п. 1, где временное повышение PPi плазмы характеризуется уровнем PPi, составляющим по меньшей мере приблизительно 40% нормального уровня PPi плазмы.
3. Способ по п. 1, где временное повышение PPi плазмы характеризуется уровнем PPi, составляющим от приблизительно 40% до приблизительно 100% нормального уровня PPi плазмы.
4. Способ по п. 2 или 3, где временное повышение PPi плазмы сохраняется в течение по меньшей мере приблизительно 4 часов.
5. Способ по п. 2 или 3, где временное повышение PPi плазмы сохраняется в течение по меньшей мере приблизительно 6 часов, по меньшей мере приблизительно 8 часов, по меньшей мере приблизительно 10 часов или по меньшей мере приблизительно 12 часов.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где кальцификация сосудов представляет собой артериальную кальцификацию.
7. Способ по любому из пп. 1-5, где кальцификация сосудов представляет собой кальцификацию интимы.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где указанный субъект имеет дефицит NPP1.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где субъект имеет хроническое заболевание почек (CKD) или терминальную стадию почечного заболевания (ESRD).
10. Способ по любому из пп. 1-8, где субъект имеет генерализованную артериальную кальцификацию детей грудного возраста (GACI).
11. Способ по любому из пп. 1-8, где субъект имеет сердечно-сосудистое расстройство.
12. Способ по любому из пп. 1-8, где субъект имеет сахарный диабет II типа.
13. Способ по любому из пп. 1-8, где субъект имеет атеросклероз.
14. Способ по любому из пп. 1-8, где субъект имеет эластическую псевдоксантому (РХЕ).
15. Способ по любому из пп. 1-14, где уровни пирофосфата (PPi) плазмы у субъекта до лечения по меньшей мере приблизительно на 40% ниже нормальных уровней PPi плазмы.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где субъект представляет собой человека.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где каждая доза содержит от приблизительно 1,0 мг/кг до приблизительно 5,0 мг/кг NPP1.
18. Способ по любому из пп. 1-16, где каждая доза содержит от приблизительно 1,0 мг/кг до приблизительно 10,0 мг/кг NPP1.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где период времени между указанными дозами NPP1 составляет по меньшей мере 3 суток.
20. Способ по любому из пп. 1-18, где период времени между указанными дозами NPP1 составляет по меньшей мере 1 неделю, 2 недели или 1 месяц.
21. Способ по любому из пп. 1-20, где введение является внутривенным, подкожным или внутрибрюшинным.
22. Способ по п. 21, где введение является внутривенным.
23. Способ по п. 21, где введение является подкожным.
24. Способ по любому из пп. 1-23, где NPP1 содержит выделенную рекомбинантную человеческую sNPP1, ее фрагмент или слитый белок.
25. Способ по п. 24, где sNPP1 представляет собой слитый белок.
26. Способ по п. 25, где слитый белок содержит Fc-область иммуноглобулина.
27. Способ по п. 25 или 26, где слитый белок содержит нацеливающую группировку.
28. Способ по п. 27, где указанная нацеливающая группировка содержит по меньшей мере восемь расположенных друг за другом остатков аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты.
29. Способ по любому из пп. 1-28, где sNPP1 представляет собой SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 или SEQ ID NO: 12.
30. Способ по любому из пп. 1-29, где у субъекта повышен неорганический фосфат и отношение PPi к Pi по меньшей мере на 10% выше или ниже нормы.
31. Применение растворимой эктонуклеотидпирофосфатазы/фосфодиэстеразы (NPP1) для изготовления лекарственного средства для уменьшения кальцификации сосудов, где лекарственное средство предназначено для введения в виде двух или более доз и каждая доза содержит количество растворимой NPP1, достаточное для достижения временного повышения PPi плазмы у субъекта, которое характеризуется пиковым уровнем PPi, составляющим по меньшей мере приблизительно 40% нормального уровня PPi плазмы, и возвратом к исходному уровню PPi в течение приблизительно 48 часов после введения дозы, и где период времени между дозами составляет по меньшей мере 2 суток.
32. Применение растворимой эктонуклеотидпирофосфатазы/фосфодиэстеразы (NPP1) для уменьшения кальцификации сосудов, где NPP1 вводят в виде двух или более доз и каждая доза содержит количество растворимой NPP1, достаточное для достижения временного повышения PPi плазмы у субъекта, которое характеризуется пиковым уровнем PPi, составляющим по меньшей мере приблизительно 40% нормального уровня PPi плазмы, и возвратом к исходному уровню PPi в течение приблизительно 48 часов после введения дозы, и где период времени между дозами составляет по меньшей мере 2 суток.
33. Способ лечения субъекта с дефицитом NPP1 или заболеванием, ассоциированным с NPP1, включающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей выделенную рекомбинантную человеческую SNPP1, ее фрагмент или слитый белок.
34. Способ по п. 33, где дефицит NPP1 или заболевание, ассоциированное с NPP1, представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из идиопатической инфантильной артериальной кальцификации (IIAC), инсулинорезистентности, гипофосфатемического рахита, окостенения задней продольной связки позвоночника, кальцификации сосудов при хроническом заболевании почек (VCCKD), ишемии миокарда, кальцификации суставов, ангиоидных полос и эластической псевдоксантомы (РХЕ).
35. Способ по п. 34, где дефицит NPP1 или заболевание, ассоциированное с NPP1, представляет собой артериальную кальцификацию, инсулинорезистентность, гипофосфатемический рахит, ишемию миокарда, кальцификацию суставов или окостенение задней продольной связки позвоночника.
36. Способ по п. 34, где дефицит NPP1 или заболевание, ассоциированное с NPP1, представляет собой кальцификацию сосудов при хроническом заболевании почек.
37. Способ по п. 34, где дефицит NPP1 или заболевание, ассоциированное с NPP1, представляет собой эластическую псевдоксантому.
38. Способ по п. 34, где указанное расстройство представляет собой идиопатическую инфантильную артериальную кальцификацию.
39. Способ по п. 33, где лечение предотвращает кальцификацию в артерии.
40. Способ по п. 34, где лечение предотвращает кальцификацию в аорте.
41. Способ по любому из пп. 33-40, где указанный субъект представляет собой пациента-человека.
42. Способ по любому из пп. 33-41, где фармацевтическую композицию вводят в количестве от приблизительно 0,10 до приблизительно 50 мг/кг.
43. Способ по п. 42, где количество составляет приблизительно 0,5 мг/кг.
44. Способ по п. 42, где количество составляет приблизительно 1 мг/кг.
45. Способ по п. 42, где количество составляет приблизительно 5,0 мг/кг.
46. Способ по п. 42, где количество составляет приблизительно 6,0 мг/кг.
47. Способ по п. 42, где количество составляет приблизительно 10 мг/кг.
48. Способ по п. 42, где количество составляет приблизительно 15 мг/кг.
49. Способ по п. 42, где количество составляет приблизительно 20 мг/кг.
50. Способ по любому из пп. 33-49, где введение проводят приблизительно один раз в неделю.
51. Способ по любому из пп. 33-49, где введение проводят приблизительно один раз в две недели.
52. Способ по любому из пп. 33-49, где введение проводят приблизительно один раз в месяц.
53. Способ по любому из пп. 33-49, где введение является внутривенным, подкожным, интратекальным или внутрибрюшинным.
54. Способ по любому из пп. 33-49, где введение является внутривенным.
55. Способ по любому из пп. 33-49, где введение является подкожным.
56. Способ по любому из пп. 33-49, где введение является достаточным для нормализации уровня PPi в крови у субъекта.
57. Способ по любому из пп. 33-49, где введение является достаточным для предотвращения кальцификации пораженной ткани у субъекта.
58. Применение выделенной рекомбинантной человеческой sNPP1, ее фрагмента или слитого белка для изготовления лекарственного средства для лечения дефицита NPP1 или заболевания, ассоциированного с NPP1.
59. Применение выделенной рекомбинантной человеческой sNPP1, ее фрагмента или слитого белка для лечения дефицита NPP1 или заболевания, ассоциированного с NPP1.