ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ДИСПЕРГИРУЕМОЙ ТАБЛЕТКИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ГРАНУЛИРОВАННЫЙ ИЗОНИАЗИД И ГРАНУЛИРОВАННЫЙ РИФАПЕНТИН, И СПОСОБ ЕЕ ПРИГОТОВЛЕНИЯ
ANTI-TUBERCULOSIS STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN FORM OF DISPERSIBLE TABLET CONTAINING GRANULATED ISONIAZID AND GRANULATED RIFAPENTINE, AND METHOD FOR PREPARING IT

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к химически стабильной противотуберкулезной композиции с фиксированной дозой в форме диспергируемой таблетки, содержащей два действующих вещества, а именно рифапентин и изониазид, в отдельных гранулах. Изобретение также предлагает способ получения такой противотуберкулезной фармацевтической композиции.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Инфекционное заболевание туберкулез (ТБ) во всем мире является первой по значимости причиной смерти от одного патогена человека, которое уносит больше жизней взрослых людей, чем такие заболевания, как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), малярия, диаррея, проказа и все другие тропические болезни вместе взятые (Zumla A, Grange J . B M J (1998) 316, 1962-1964). Примерно треть мирового населения в настоящее время инфицирована Mycobacteriumtuberculosis (Mtb) - возбудителем заболевания; у 10% инфицированных разовьются клинические заболевания. Хотя и произошло снижение скорости, с которой у людей развивается ТБ, согласно данным ВОЗ число случаев продолжает медленно увеличиваться. Наиболее сильно пораженные этим заболеванием районы находятся в развивающихся странах, где этому способствуют такие факторы, как нищета, другие заболевания и не соответствующее потребностям здравоохранение. В год от туберкулеза умирает примерно 1,6 миллиона человек, что делает ТБ второй по значимости после ВИЧ/СПИД причиной смерти от инфекции во всем мире.
В настоящее время для эффективного лечения ТБ на начальной фазе лечения в течение 8 недель пациентам назначают комбинацию, по меньшей мере, таких лекарственных средств, как изониазид, рифампин и пиразинамид, в ходе которой лекарственные средства применяются в комбинированной терапии с целью уничтожения быстро увеличивающейся популяции Mtb, а также для предотвращения возникновения устойчивости к лекарственным средствам. За начальной фазой лечения следует 24-недельная фаза продолжения лечения, в ходе которой пациентам назначают комбинацию, по меньшей мере, таких лекарственных средств, как изониазид и рифапентин. Такая длительная комбинированная терапия не всегда приводит к успеху, особенно если у пациентов развиваются устойчивые к лекарственным средствам штаммы. Также, соблюдение режима относительно длительного курса лечения, как правило, неудовлетворительно. Такое несоблюдение может приводить к неудачному исходу лечения, приводя к лекарственной устойчивости.
С целью контроля над возникновением лекарственно-устойчивого туберкулеза ВОЗ рекомендует применять фиксированные комбинации доз (ФКД) в форме таблеток, содержащих в одном составе два разных действующих вещества, а именно изониазид и рифапентин, в установленном соотношении. ФКД в форме таблеток были раскрыты ранее.
В заявке WO 2007/43542, поданной от имени SUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., раскрывается фармацевтическая композиция и набор для лечения туберкулеза. Фармацевтическая композиция содержит соединения оксазола, рифапентин и изониазид, которые могут иметь форму таблетки.
В заявке CN 1717912, поданной от имени GUANXIN CEN, раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая рифапентин и изониазид, которые могут иметь форму таблетки.
В заявке CN 185728, поданной от имени SHUAIHUA MEDICINE SCI TECH CO, раскрывается состав с замедленным высвобождением (имплантат), содержащий рифапентин и изониазид, которые могут иметь форму таблетки.
Однако специалисту в данной области хорошо известно, что применение таких ФКД может снижать биодоступностьрифапентина из-за нежелательной химической реакции с изониазидом, особенно в каталитических условиях кислой среды в желудке (Prasad B. etal. J. Pharm. Biomed. Anal. 2006; 41:1438-1441.).
По существу, по-прежнему существует потребность в стабильной противотуберкулезной пероральной фармацевтической композиции, включающей в себя как рифапентин, так и изониазид, в которой не происходит снижения биодоступностирифапентина и не протекает нежелательная химическая реакция с изониазидом.
Заявитель открыл возможность предоставить такую пероральную фармацевтическую композицию, которая характеризуется удовлетворительнойбиодоступностью обоих действующих веществ, путем раздельного гранулирования двух действующих веществ и путем введения их в фармацевтическую композицию.
ОБЪЕКТЫ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Первым объектом настоящего изобретения является пероральная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой в форме диспергируемой таблетки для применения при лечении туберкулеза, причем указанная пероральная фармацевтическая композиция включает в себя:
a) гранулы, содержащие изониазид и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель,
a) гранулы, содержащие рифапентин и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель, и
c) по меньшей мере один внегранулярный наполнитель.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения пероральной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, причем указанный способ включает отдельные стадии гранулирования изониазида и гранулирования рифапентина.
ИЗОБРЕТЕНИЕ:
Фармацевтическая композиция согласно изобретению является химически стабильной и пригодна для лечения туберкулеза путем перорального введения.
Под "химически стабильной" подразумевается, что общее количество примесей, образованных из рифапентина, меньше чем 8%(вес/вес) в пересчете на вес рифапентина, первоначально присутствующего в таблетке, и общее количество примесей, образованных из изониазида, меньше чем 2%(вес/вес) в пересчете на вес изониазида, первоначально присутствующего в таблетке, после хранения в течение менее чем 6 месяцев при относительной влажности от 60% до 75%, при температуре, регулируемой термостатически, которая находится в пределах от 25°C до 30°C, что является обычным и типичным для рабочей окружающей среды.
Без связи с какой-либо теорией считается, что таблетки согласно данному изобретению обеспечивают хорошуюбиодоступность обоих активных веществ, поскольку, благодаря определенной конфигурации пероральной фармацевтической композиции, ограничиваются реакции между рифапентином и изониазидом в условиях, присущих желудку.
Пероральная фармацевтическая композиция представляет собой композицию с фиксированной дозой. Под "композицией с фиксированной дозой" понимают комбинацию двух лекарственных средств или активных ингредиентов, присутствующих в одной стандартной дозе, т.е. таблетке.
Пероральная фармацевтическая композиция включает в себя два действующих вещества, а именно рифапентин и изониазид, и фармацевтически приемлемые наполнители.
Более конкретно, пероральная фармацевтическая композиция включает в себя гранулы, содержащие изониазид и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель (гранулы изониазида), гранулы, содержащие рифапентин и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель (гранулы рифапентина), и по меньшей мере один внегранулярный наполнитель.
Гранулы пероральных фармацевтических композиций имеют размер менее 0,710 мм в соответствии с требованиями Фармакопеи США к диспергируемым таблеткам.
Пероральная фармацевтическая композиция имеет форму диспергируемой таблетки с целью облегчения ее усвоения, например, детьми. Такая диспергируемая таблетка распадается в жидкости, например, в воде, перед приемом внутрь.
Диспергируемая таблетка может быть диспергируемой однослойной или диспергируемой двуслойной таблеткой.
Согласно варианту осуществления, в котором пероральная фармацевтическая композиция представляет собой диспергируемую двуслойную таблетку, один слой пероральной фармацевтической композиции включает в себя гранулы изониазида и по меньшей мере одну часть внегранулярных наполнителей. Другой слой пероральной фармацевтической композиции включает в себя гранулы рифапентина и по меньшей мере оставщуюся часть внегранулярных наполнителей.
Внегранулярные наполнители содержат стабилизатор. Стабилизатор выбирают из группы, включающей аскорбат натрия, метабисульфит натрия, динатрия EDTA, гидроксилированный бутил толуол, лимонную кислоту, токоферол, бутилгидроксианизол, аскорбиновую кислоту, винную кислоту и их смесей. Предпочтительно внегранулярный наполнитель выбирают из аскорбата натрия, метабисульфита натрия и их смесей.
Внегранулярные наполнители также могут содержать соединение, выбранное из группы, включающей разбавитель, разрыхлитель, смазывающее средство, солюбилизатор, вкусовую добавку, подсластитель, агент для скольжения и их смеси.
В качестве разбавителя можно упомянуть микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, фосфат дикальция, маннитол и их смеси, предпочтительно использовать микрокристаллическую целлюлозу.
В качестве разрыхлителя можно упомянуть кросповидон (сшитый поливинилпирролидон), кроскармеллозу, крахмалгликолят натрия, кукурузный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, альгиновую кислоту, предпочтительно использовать кросповидон, крахмалгликолят натрия и их смеси.
В качестве смазывающего средства можно упомянуть порошкообразное смазывающее средство, например, стеарат магния, стерилфумарат натрия, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарат цинка, глицерилбегенат и их смеси, предпочтительно использовать стеарат кальция, стеарат магния и их смеси.
В качестве солюбилизатора можно упомянуть лаурилсульфат натрия, Tween 80, PEG 4000 и их смеси, предпочтительно использовать лаурилсульфат натрия.
В качестве вкусовой добавки следует упомянуть ароматизатор со вкусом манго, апельсиновыйароматизатор, вишневый ароматизатор, клубничный ароматизатор и смешанный фруктовый ароматизатор.
В качестве подсластителя можно упомянуть аспартам, сахарозу, ксилит или ацесульфам калия, предпочтительно использовать аспартам.
В качестве агента для скольжения можно упомянуть коллоидный диоксид кремния, оксид магния, силикат магния, предпочтительно использовать коллоидный диоксид кремния.
Согласно конкретному варианту осуществления внутригранулярные наполнители, присутствующие в гранулах изониазида, отличаются от таковых, присутствующих в гранулах рифапентина.
Внутригранулярный наполнитель выбирают из группы, включающей разбавитель, разрыхлитель, связующее для гранулирования, стабилизатора и их смесей.
Разбавитель, разрыхлитель и стабилизатор упомянуты выше. Они могут быть идентичными разбавителю, разрыхлителю и стабилизатору, используемым в качестве внегранулярных наполнителей, или могут отличаться от них.
Связующее для гранулирования можно выбирать из повидона, такого как повидон К30 или повидон К90, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилового спирта, кукурузного крахмала, предварительно клейстеризованного крахмала, и их смесей, предпочтительно использовать повидон, или гидроксипропилцеллюлозу, или предварительно клейстеризованный крахмал.
Пероральную фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно упаковывать в любую подходящую упаковку, например, в двойную алюминиевую блистерную упаковку, благодаря упаковочной машине.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция включает в себя от 100 мг до 400 мг рифапентина и от 40 мг до 400 мг изониазида.
Лечение туберкулеза представляет собой длительное лечение в ходе которого изменяется режим дозирования. Например, обычно предписываемая доза составляет 600 мг дважды в неделю в течение двух месяцев, с интервалом не менее чем 3 последовательных дня (72 часа) между дозами, в сочетании с другими противотуберкулезными лекарственными средствами в течение вплоть до 2 месяцев в ходе начальной фазы лечения ТБ. За указанной 2-х месячной фазой с 600 мг еженедельно следует 4-х месячная фаза терапии непосредственного наблюдения с изониазидом или другим подходящим противотуберкулезным средством. Обычно предписываемое дозирование изониазида составляет от 5 мг/кг вплоть до 300 мг ежедневно в одинарной дозе и от 15 мг/кг вплоть до 900 мг/день, дважды-трижды в неделю.
Вследствие указанного типа лечения очень удобно то, что доступны различные таблетки, которые отличаются друг от друга своим соотношением рифапентин/изониазид.
Согласно варианту осуществления отношение рифапентина к изониазиду находится в пределах от 3:1 до 1:0,5, предпочтительно отношение рифапентина к изониазиду составляет 1:1.
Более конкретно, таблетки согласно изобретению могут содержать 150 мг рифапентина и 150 мг изониазида, 120 мг рифапентина и 50 мг изониазида, 90 мг рифапентина и 50 мг изониазида.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, где стабилизатором является аскорбат натрия, отношение аскорбата натрия к рифапентину находится в пределах от 1:100 до 1:0,1, предпочтительно - от 1:40 до 1:20, более предпочтительно - от 1:35 до 1:25, и еще более предпочтительно оно составляет 1:30.
Содержание выражено в массовых долях, в процентах, от суммарного веса таблетки.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит:
- от 5% до 50%, предпочтительно от 10% до 30%, и еще более предпочтительно от 14% до 22% рифапентина, и
- от 5% до 50%, предпочтительно от 7,5% до 30%, и еще более предпочтительно от 9% до 17% изониазида.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 80%, предпочтительно от 20% до 70%, и более предпочтительно от 40% до 60% разбавителя.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 50%, предпочтительно от 1% до 40%, и более предпочтительно от 1,5% до 25% разрыхлителя.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 10%, предпочтительно от 1% до 7,5%, и более предпочтительно от 1,25% до 5% связующего.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 1%, предпочтительно от 0,2% до 0,8%, и более предпочтительно от 0,4% до 0,6% смазывающего средства.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит менее 2%, предпочтительно менее 1,5%, и более предпочтительно менее 1% солюбилизатора.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 2%, предпочтительно от 0,2% до 1,5%, и более предпочтительно от 0,5% до 0,9% стабилизатора.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит менее 2%, предпочтительно менее 1,5%, и более предпочтительно менее 1,1% агента для скольжения.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 5%, предпочтительно от 0,5% до 3%, и более предпочтительно от 0,9% до 2% вкусовой добавки.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция содержит от 0,1% до 5%, предпочтительно от 0,25% до 4%, и более предпочтительно от 0,4% до 3% подсластителя.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция в форме диспергируемойтаблетки характеризуется прочностью от 50 Н до 200 Н, предпочтительно от 75 Н до 175 Н, и более предпочтительно от 100 Н до 160 Н.
Прочность измеряют на приборе для определения прочности. Таблетку помещают между двумя плечами рычага, при этом одно плечо является статическим, а второе плечо придавливает таблетку к статическому плечу до разрушения таблетки. Давление, вызывающее разрушение таблетки, фиксируется устройством. Значения измеряли в ньютонах или килопаскалях.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция в форме диспергируемойтаблетки характеризуется истираемостью менее 5%, предпочтительно менее 2,5%, и более предпочтительно менее 1%.
Истираемость измеряют на стандартном оборудовании, известном как фриабилятор. 20 таблеток взвешивают и загружают в прибор (или 6 граммов таблеток загружают в прибор). Затем прибор совершает 100 оборотов при 25 об/мин. Таблетки выгружают и взвешивают. Процент истираемости определяют по формуле: [(Вес таблеток до вращения - вес таблеток после вращения)/исходный вес] X 100.
Согласно варианту осуществления пероральная фармацевтическая композиция в форме диспергируемойтаблетки характеризуется временем распадаемости указанной диспергируемой таблетки в воде при 25°C, составляющим менее 5 минут, предпочтительно менее 3 минут, и более предпочтительно менее 2 минут.
Время распадаемости измеряют в 900 мл очищенной воды. Температуру поддерживают при 25°C. Прибор для измерения времени распадаемости состоит из 6 трубок с 2-х миллиметровым рукавом со стороны нижнего конца каждой трубки, которые находятся в режиме работы 30 погружений/мин. В каждую трубку помещают по одной таблетке и прибор включают пока полная масса таблетки не разрушится/распадется, т.е. пройдет через 2-х миллиметровый рукав.
Согласно другому объекту изобретение относится к способу получения пероральной фармацевтической композиции, включающему отдельные стадии гранулирования изониазида и гранулирования рифапентина.
Согласно конкретному варианту осуществления способ получения однослойной таблетки включает стадии:
a) получения гранул изониазида,
b) получения гранул рифапентина,
c) смешивания гранул, полученных в стадиях a) и b) с внегранулярными наполнителями, и
d) прессование смеси стадии с) с получением таблеток.
Отдельные стадии гранулирования выполняют методом влажного гранулирования.
Влажное гранулирование выполняют, используя композицию для гранулирования, которая может представлять собой водный растворитель, жидкое связующее, органический растворитель, такой как изопропиловый спирт, ацетон и хлороформ, предпочтительно - водный растворитель. Указанная композиция для гранулирования также может включать в себя связующее, разбавитель, разрыхлитель или их смеси.
После влажного гранулирования гранулы сушат. Их можно просеивать для улучшения и ускорения высушивания.
Гранулы можно просеивать для получения равномерных гранул и выбрать гранулы с размером менее 1,5 мм, предпочтительно - менее 1 мм, и более предпочтительно - менее 0,710 мм, для достижения равномерного перемешивания.
Все внегранулярные наполнители смешивают вместе, за исключением смазывающего средства, которое вводят в конце перемешивания.
Перед прессованием смесь можно просеивать с целью получения частиц с одинаковым размером и таким образом облегчить прессование.
Согласно конкретному варианту осуществления способ получения двуслойной таблетки включает стадии:
a) получения слоя, включающего в себя гранулы изониазида и по меньшей мере часть внегранулярных наполнителей,
b) получения слоя, включающего в себя гранулы рифапентина и оставшуюся часть внегранулярных наполнителей,
e) прессование слоя из стадии a) и слоя из стадии b) с получением двуслойных таблеток.
Особенности различных стадий, описанных выше для случая однослойных таблеток, применимы также в случае двуслойных таблеток.
Стадия получения слоя включает получение гранул действующего вещества, затем перемешивание их с внегранулярными наполнителями с последующим просеиванием. Настоящее изобретение будет описано более подробно в следующих примерах, которые представлены только для иллюстративных целей.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: КОМПОЗИЦИЯ ДИСПЕРГИРУЕМЫХ ДВУСЛОЙНЫХ ТАБЛЕТОК
Кол-во (мг/таблетку)
Функция
Слой гранул рифапентина
Внутригранулярные наполнители
рифапентин
150,00
активн. комп.
Микрокристаллическая целлюлоза
63,75
разбавитель
Крахмалгликолят натрия
5,00
разрыхлитель
Предварительно клейстеризованный крахмал
20,00
связующее
Очищенная вода*
в достаточном количестве
жидкость для гранулирования
Внегранулярные наполнители
Микрокристаллическая целлюлоза
246,25
разбавитель
Аскорбат натрия
5,00
стабилизатор
Крахмалгликолят натрия
5,00
разрыхлитель
Лаурилсульфат натрия
2,50
солюбилизатор
Стеарат кальция
2,50
смазывающее средство
Слой гранул изониазида
Внутригранулярные наполнители
Изониазид
150,00
активн. комп.
Микрокристаллическая целлюлоза
40,00
разбавитель
Крахмалгликолят натрия
2,00
разрыхлитель
Повидон K30
10,00
связующее
Очищенная вода*
в достаточном количестве
жидкость для гранулирования
Внегранулярные наполнители
Крахмалгликолят натрия
4,00
разрыхлитель
Микрокристаллическая Целлюлоза
166,50
разбавитель
Ароматизатор со вкусом манго
18,00
вкусовая добавка
Аспартам
27,00
подсластитель
Стеарат кальция
2,50
смазывающее средство
Всего (вес таблетки)
920,00
*Удаляется во время сушки, не появляется в готовом продукте за исключением следовых количеств.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИСПЕРГИРУЕМЫХ ДВУСЛОЙНЫХ ТАБЛЕТОК
Микрокристаллическую целлюлозу, предварительно клейстеризованный крахмал и крахмалгликолят натрия отдельно друг от друга просеивают через сита размером, соответственно, 0,425 мм, 0,250 мм и 0,180 мм. Эти материалы затем просеивают вместе с рифапентином через сито размером 0,500 мм.
Эти просеянные материалы затем перемешивают в сухом виде в высокоскоростном смесителе грануляторе в течение 20 мин при 100 об/мин.
Их затем гранулируют в высокоскоростном смесителе грануляторе, используя очищенную воду сначала при 125 об/мин и с использованием ножа при 1000 об/мин в течение 3 мин и 30 секунд. Ту же смесь далее вымешивают при 150 об/мин и с использованием ножа при 1000 об/мин в течение 6 мин для получения гранул желаемой консистенции.
Полученные влажные гранулы затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем с температурой на входе от 60°C до 70°C в течение 4,75 часа. Полученные высушенные гранулы затем просеивают через сито размером 0,600 мм для отбора просеянных сухих гранул размером менее 0,710 мм.
Аскорбат натрия и крахмалгликолят натрия просеивают через сито размером 0,180 мм, микрокристаллическую целлюлозу и лаурилсульфат натрия просеивают через сито размером 0,425 мм. Эти просеянные материалы затем смешивают с отобранными просеянными сухими гранулами в двухконусном блендере в течение 25 мин со скоростью 18 об/мин.
И наконец, эту смесь смазывают, используя стеарат кальция (просеянный через сито размером 0,250 мм) в течение 5 мин в двухконусном блендере со скоростью 18 об/мин.
Микрокристаллическую целлюлозу и крахмалгликолят натрия сначала просеивают через сита размером, соответственно, 0,425 мм и 0,180 мм. Эти материалы затем просеивают вместе с изониазидом через сито размером 0,425 мм, затем перемешивают в сухом виде в высокоскоростном смесителе грануляторе в течение 15 мин. Полученную смесь гранулируют, используя раствор повидона К30 в очищенной воде, в высокоскоростном смесителе грануляторе сначала при 100 об/мин в течение 2 мин. Ту же смесь далее вымешивают при 125 об/мин и с использованием ножа при 1000 об/мин в течение 1,5 мин для получения гранул желаемой консистенции.
Полученные влажные гранулы затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем с температурой на входе от 45°C до 50°C в течение 15 мин. Полученные высушенные гранулы затем просеивают через сито размером 0,600 мм для отбора сухих гранул размером менее 0,710 мм.
Крахмалгликолят натрия и ароматизатор со вкусом манго просеивают через сито размером 0,180 мм, микрокристаллическую целлюлозу и аспартам просеивают через сито размером 0,425 мм. Эти просеянные материалы затем смешивают в двухконусном блендере с ранее отобранными сухими гранулами в течение 15 мин со скоростью 18 об/мин.
И наконец, эту смесь смазывают, используя стеарат кальция (просеянный через сито размером 0,250 мм) в течение 5 мин в двухконусном блендере со скоростью 18 об/мин.
Двухслойную таблетку получают путем последовательного введения первой смеси в бункер для первого слоя, а затем второй смеси в бункер для второго слоя, и спрессовывают в виде двуслойных таблеток, используя 15,5 мм прессовочную форму с плоской поверхностью и скошенными краями, получая двуслойную таблетку толщиной 5,0 мм. Ее прочность составляет 150 Н и время ее распадаемости составляет 30 секунд.
И наконец, диспергируемую двуслойную таблетку упаковывают в алюминиевую-алюминиевую блистерную упаковку.
Данные исследования стабильности упакованных диспергируемых двуслойных таблеток
Упакованные двуслойные таблетки с покрытием испытывали с точки зрения их стабильности в ускоренных условиях [40°C/75% относит.влажн.] и в условиях реального времени [25°C/60% относит. влажн. и 30°C/75% относит. влажн.]. Анализ методом ВЭЖХ проводили сразу после производства (исходный образец), через 3 месяца и 6 месяцев. Анализом методом ВЭЖХ получали данные об общем количестве примесей для веществ, связанных как с рифапентином, так и с изониазидом.
В таблице 1 представлены результаты деградации рифапентина и изониазида в этих условиях. Результаты показывают, что общее количество примесей веществ, связанных как с рифапентином, так и с изониазидом, ниже указанного в спецификации значения.
ТАБЛИЦА 1: КОЛИЧЕСТВО ПРИМЕСЕЙ ОТ РИФАПЕНТИНА И ИЗОНИАЗИДА
ПРИМЕР 2: КОМПОЗИЦИЯ ДИСПЕРГИРУЕМЫХ ОДНОСЛОЙНЫХ ТАБЛЕТОК
Кол-во (мг/таблетку)
Функция
Внутригранулярные наполнители
Гранулы рифапентина
Рифапентин
150,00
активн. комп.
Микрокристаллическая целлюлоза
15,00
разбавитель
Аскорбат натрия
2,50
стабилизатор
Гидроксипропилцеллюлоза
7,50
связующее
Очищенная вода*
в достаточном количестве
жидкость для гранулирования
Гранулы изониазида
Изониазид
150,00
активн. комп.
Микрокристаллическая целлюлоза
15,00
разбавитель
Повидон K30
7,50
связующее
Очищенная вода*
в достаточном количестве
жидкость для гранулирования
Внегранулярные наполнители
Микрокристаллическая целлюлоза
385,00
разбавитель
Кросповидон
125,00
разрыхлитель
Крахмалгликолят натрия
125,00
разрыхлитель
Аскорбат натрия
2,50
стабилизатор
Аспартам
5,00
подсластитель
Ароматизатор со вкусом манго
10,05
вкусовая добавка
Коллоидный диоксид кремния
10,00
агент для скольжения
Стеарат магния
5,00
смазывающее средство
Всего (вес таблетки)
1015,05
*Удаляется во время сушки, не появляется в готовом продукте за исключением следовых количеств.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИСПЕРГИРУЕМЫХ ОДНОСЛОЙНЫХ ТАБЛЕТОК
Гранулы получают, как описано в примере 1, но при этом используют составляющие, перечисленные в таблице выше.
Отобранные высушенные гранулы рифапентина и изониазида сначала перемешивают с внегранулярными наполнителями: микрокристаллической целлюлозой, кросповидоном, аскорбатом натрия, крахмалгликолятом натрия, аспартамом и ароматизатором со вкусом манго. Полученную смесь затем смазывают, используя коллоидный диоксид кремния и стеарат магния. Наконец, смазанную смесь спрессовывают в таблетки.
Размеры полученной диспергируемой однослойной таблетки равны, соответственно, 20 мм×10 мм×6,34 мм. Ее прочность составляет 155 Н и время ее распадаемости составляет 100 секунд.
Упакованные диспергируемые однослойные таблетки испытывали с точки зрения их стабильности, как в примере 1. В таблице 2 представлена деградация рифапентина и изониазида в этих условиях. Результаты показывают, что общее содержание примесей веществ, связанных как с рифапентином, так и с изониазидом, ниже указанного в спецификации значения.
ТАБЛИЦА 2: КОЛИЧЕСТВО ПРИМЕСЕЙ ОТ РИФАПЕНТИНА И ИЗОНИАЗИДА