Иммунопатогенетические особенности респираторных вирусов и новые возможности иммунокоррекции

Обзор литературы

ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСОВ И НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОКОРРЕШИИ

Н. В. ХОРОШИЛОВА

ГОУ Институт повышения квалификации ФМБА, Москва

В обзоре приведены данные исследований влияния пидотимода (Имунорикса) на показатели иммунитета и течение респираторных инфекций. В многочисленных двойных, слепых плацебоконтролируемых исследованиях было показано, что пидотимод оказывает корригирующее действие на параметры врожденного и приобретенного иммунитета, снижает тяжесть и длительность респираторных инфекций, улучшает функциональные свойства респираторного эпителия. Пидотимод является перспективным иммуномодулятором для профилактики и лечения вирусных инфекций респираторного тракта. Ключевые слова: ОРВИ, профилактика, лечение, дети, пидотимод

УДК 615.37

Контактная информация: Хорошилова Наталья Викторовна — к.м.н., доц. каф. клинической иммунологии и аллергологии ИПК, с.н.с. ГНЦ Институт иммунологии; 115478, Москва, Каширское ш., д. 24, кор. 2; т. (499) 612-81-17

Immune pathogenetical peculiarities of respiratory viruses

and new capabilities of immunocorrection

N. V. Khoroshilova

State Educational Institution of Institute of Advanced Training of the Federal Medical Biological Agency, Moscow

Data on researches of the influence of pidotimod (Immunorix) on the immunity parameters and course of respiratory infections have been adduced in the review. It was shown in numerous double blind placebo-controlled studies that pidotimod renders corrective effect on the parameters of the congenita and acquired immunity, reduces the severity and duration of respiratory infections, improves functional properties of the respiratory epithelium. Pidotomod is a perspective immunomodu-lator for prevention and treatment of virus infections of the respiratory tract. Key words: acute respiratory viral infections, prophylaxis, treatment, children, pidotimod

Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения, от заболеваний респираторного тракта ежегодно умирает до 14 миллионов человек, большинство из которых являются детьми [1 ].

Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются одной из наиболее частых причин обращения к педиатру. Известно также, что в настоящее время нет заболеваний более часто встречающихся, чем хронический фарингит, трахеит или бронхит, особенно в условиях промышленных мегаполисов.

Формирование этих заболеваний начинается в детском возрасте и ситуация, когда часто болеющий ребенок становится взрослым, страдающим хроническими заболеваниями респираторного тракта, представляется все более актуальной.

В последние десятилетия основной причиной, вызывающей острые респираторные синдромы является вирусная инфекция: вирусы гриппа и парагриппа, ринови-русы, риносинцитиальный вирус, энтеровирусы, корона-вирус [2].

Наибольшее количество данных о механизмах взаимодействия вируса и системы иммунитета получено при изучении вирусов гриппа, риносинцитиального вируса, риновируса.

Вирус гриппа. Вирусы гриппа вызывают более 30 ООО смертей ежегодно во всем мире. На протяжении XX века было зарегистрировано три пандемии гриппа — в 1918, 1957 и в 1968 гг. С 2003 г. зарегистрирован новый тип вируса гриппа H5N1, так называемый «птичий» грипп.

С 2008 г. все больше распространяется вирус гриппа А/Н11М1 — «свиной» грипп.

Контактируя с эпителием слизистой оболочки верхних отделов респираторного тракта, вирус гриппа стимулирует продукцию и активное выделение провоспалитель-ных цитокинов и хемокинов И-1, И-6, ТЫР-а, интерферо-нов а и |3, М1Р-1 а (макрофагальный белок воспаления) и др. Выработка большого количества этих цитокинов и хемокинов влечет за собой привлечение в органы респираторного тракта нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, дендритных клеток. Дендритные клетки и макрофаги передают информацию Т- и В-лимфоцитам, что влечет за собой активацию Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфо-цитов, В-лимфоцитов. Элиминация вируса происходит за счет структур врожденного иммунитета ( макрофаги, нейтрофилы, ЫК-лимфоциты) и приобретенного иммунитета ( В-лимфоциты, Т-хелперы, цитотоксические Т-лим-фоциты). Усиление синтеза секреторного 1дА на слизистых оболочках происходит уже на 3 сутки после инфицирования, 1дМ сыворотки возрастает на 5 день, 1дС — на 6—7 сутки, достигая максимума на 2—3 неделе после инфицирования.

После успешной элиминации вируса, специфический 1дО сыворотки может определяться в течение всей жизни, уровень антител остальных классов постепенно снижается.

Цитотоксические Т-лимфоциты оказывают ингибирую-щее действие на вирус преимущественно за счет синтеза у-интерферона [3, 4].

При активизации иммунного ответа в ответ на вирусную инфекцию происходит усиление продукции актив-

22

Детские инфекции 2009 • № 4

СМ к

22 22 22

ных форм кислорода и оксида азота, которые оказывают ингибирующее действие на вирусы, оксид азота усиливает мукоцилиарный клиренс за счет усиления подвижности ворсинок и уменьшения вязкости мокроты. В то же время, избыточная продукция активных форм кислорода и оксида азота может приводить к повреждению тканей [3].

Высокопатогенные штаммы вируса гриппа оказывают токсическое действие на иммунную систему, приводя к уменьшению количества Т-лимфоцитов в легких вследствие усиления процессов апоптоза. Выскопатогенный штамм вируса H5N1 вызывал выраженную лимфопению и инволюцию тимуса [5]. В последнее время появились данные о прямом патогенном действии вируса гриппа на NK-лимфоциты. Было показано, что вирус гриппа может вызывать апоптоз NK-лимфоцитов, снижать их цитоток-сичность в отношении опухолевых клеток, вызывать реорганизацию белков Главного Комплекса Гистосовмести-мости (МНС-1) на поверхности NK-лимфоцитов [6—8].

Риносинцитиальный вирус. В развитых странах наиболее частой причиной госпитализации детей раннего возраста являются вирусные бронхиолиты, в 70% причиной их развития является риносицитиальный вирус (PCB) [9].

Поражая клетки эпителия верхних и нижних отделов респираторного тракта, PCB стимулирует выработку про-воспалительных цитокинов и хемокинов TNF-а, IL-6, IL-8, RANTES (Regulated on Activation Normal T Cell Expressed and Secreted — хемокин, экспедируемый и секретируемый активированными Т клетками), что приводит к развитию воспалительного процесса, усиливает реактивность бронхов и гиперсекрецию слизи. По некоторым данным, гиперактивация Т-лимфоцитов после перенесенной инфекции, вызванной PCB, наблюдается в течение 5 месяцев, ДНК этого вируса регистрируется на слизистых оболочках респираторного тракта в течение 3-х месяцев после инфицирования. Согласно современным представлениям, PCB стимулирует иммунный ответ по ТЬ2-типу, что способствует развитию аллергопатологии и, в частности, бронхиальной астмы [10]. В то же время, считается, что бронхиальная астма развивается после инфекции, вызванной PCB, только у лиц, имеющих определенную генетическую предрасположенность. Имеется также большое количество исследований, подтверждающих связь PCB с развитием хронической обструктивной болезни легких [11].

Было показано, что PCB способен снижать продукцию дифензинов-белков, обладающих антибиотико-подоб-ным действием. Дифензины в норме синтезируются клетками эпителия, макрофагами, нейтрофилами и являются частью врожденного иммунитета.

Снижение продукции дифензинов, вызванное PCB, приводит к быстрой колонизации слизистых оболочек бактериями, как это было показано в отношении гемо-фильной палочки [12].

Риновирус. Риновирус (РВ) вызывает преимущественно воспалительные процессы в верхних отделах респираторного тракта — вирусные фарингиты, трахеиты, бронхиты.

В норме элиминация вируса проходит к 7 дню после инфицирования. Исследования показали, что рецептором для РВ на слизистых оболочках является молекула клеточной адгезии ICAM-1 [13].

Также как и вирусы гриппа и PCB, РВ стимулирует выработку провоспалительных цитокинов, хемокинов, активных форм кислорода и NO. В отличие от вируса гриппа и PCB, инфицирование РВ связывают с активизацией выработки провоспалительного цитокина IL-1 и IL-6 [14]. В последе время появились исследования, которые также связывают инфицирование РВ с развитием в последующем бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких [15].

Таким образом, краткий обзор механизмов действия респираторных вирусов на иммунную систему позволяет констатировать, что основной мишенью вирусной инфекции является эпителий респираторного тракта, NK-лимфоциты, с последующей амплификацией синтеза провоспалительных цитокинов и хемокинов. Избыточный синтез провоспалительных факторов может приводить к повреждению органов и тканей, что в свою, очередь, стимулирует новую волну синтеза провоспалительных цитокинов. С другой стороны вирусы могут оказывать прямое токсическое действие на иммунокомпетентные клетки, вызывая их апоптоз.

Как следствие, происходит персистенция и хрониза-ция воспалительного процесса, своего рода «порочный круг» воспаления. Иммунный дисбаланс, вызванный вирусом, «открывает дорогу» бактериальной и грибковой флоре, поэтому этиологическим фактором у большинства пациентов с частыми и длительными респираторными инфекциями являются ассоциации различных возбудителей, что усугубляет дисфункцию иммунного ответа.

Современные подходы к лечению и профилактике вирусных инфекций

В настоящее время для профилактики и лечения респираторных вирусных инфекций используют противовирусные препараты, вакцины, иммуномодуляторы.

Противовирусные препараты и вакцины, как правило, имеют узконаправленное действие, что в условиях большого разнообразия вирусов, не всегда целесообразно.

В этой связи большое внимание исследователей и клиницистов привлекают иммуномодуляторы.

Иммуномодуляторы — лекарственные вещества, обладающие иммунотропностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы [16]. В последние десятилетия идет активная разработка иммунокорригирующих препаратов. Результаты, получаемые при исследовании эффективности этих препаратов, не всегда могут быть подтверждены, что, возможно, связано с недостаточным изучением механизмов действия, ограничением фармакокинетики и др.

В этой связи привлекает внимание синтетический им-муномодулятор пидотимод, созданный в Италии в сере-

23

Детские инфекции 2009 • № 4

СМ к 23 23 23

дине 80-х гг. XX века. Данный препарат рекомендован ВОЗ для иммунокоррекции при респираторных инфекциях у детей и взрослых [17]. В России пидотимод зарегистрирован под торговым названием «Имунорикс».

Отличительной особенностью этого препарата является большое количество экспериментальных и клинических исследований, подтверждающих его эффективность [1 8].

В экспериментальных исследованиях была продемонстрирована способность имунорикса оказывать регулирующее действие на иммунный ответ.

Было показано, что имунорикс сохраняет способность перитонеальных макрофагов синтезировать NO и TNF-а при его введении с метилпреднизолоном, в то время как введение мышам только метилпреднизолона приводило к снижению способности этих клеток к синтезу NO и TNF. Таким образом, имунорикс профилактирует наступление иммунодепрессивных эффектов метилпреднизолона [19].

Данные о способности имунорикса к стимуляции функциональной активности нейтрофилов ex vivo и in vivo приводятся и в исследовании, где было показано, что введение имунорикса в дозе 200 мг/кг в течение 5 дней значительно увеличивало активность NK-лимфоцитов мышей [20].

Другие исследователи отмечали усиление продукции IL-2 под влиянием имунорикса. Этот цитокин влияет на дифференцировку Т-лимфоцитов. Интересным является тот факт, что усиление продукции IL-2 наблюдалось только у мышей в возрасте 24 месяцев, тогда как у 2-х месячных мышей такого эффекта не наблюдалось.

Было показано, что превентивное назначение 2-х летним мышам имунорикса за 10 дней до их инфицирования кишечной палочкой приводило к усилению синтеза IL-2, но не TNF-альфа в спленоцитах. В то же время, в сплено-цитах мышей, не получавших имунорикс, наблюдалось усиление продукции и IL-2, и TNF-альфа после введения кишечной палочки [21].

Было также установлено, что введение имунорикса мышам нормализует повышенную продукцию AKTF, стимулированную введением IL-1, что, возможно, свидетельствует о регуляторном влиянии этого препарата на взаимодействие иммунной и эндокринной систем [22].

В исследовании Coppi G. и др. было показано протек-тивное действие имунорикса при бактериальной инфекции у мышей. На различных экспериментальных моделях было продемонстрировано, что предварительное интра-перитонеальное введение имунорикса в дозе 0,01 — 100мкг/мл в течение 5 дней способствовало увеличению выживаемости лабораторных животных после инфицирования. Кроме того, было выявлено, что имунорикс усиливает эффективность бета-лактамных антибиотиков [23].

В исследовании Giagulli С. et al [24] было продемонстрировано, что имунорикс стимулирует созревание дендритных клеток и усиливает экспрессию костимуляторных молекул CD83 и CD86, имеющих большое значение для активации адаптивного иммунного ответа.

Группой Di Marco R. et al [25] было установлено, что профилактическое назначение имунорикса в дозе 25 мг/кг снижает смертность у мышей, инфицированных Str. pneumoniae.

В эксперименте на мышах было продемонстрировано, что профилактическое введение мышам имунорикса в течение 15 дней до инфицирования их вирусом простого герпеса и вирусом гриппа приводит к увеличению времени выживаемости животных [26].

Таким образом, в экспериментальных исследованиях было показано, что имунорикс оказывает корригирующие действие на функциональную активность фагоцитов, NK-лимфо-цитов, оказывает регулирующее влияние на продукцию ци-токинов. Выявлено протективное действие имунорикса в отношении бактериальных и вирусных инфекций.

Клинико-иммунологическая эффективность Имунорикса у больных с хроническим бронхитом (ХБ) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В двойном слепом плацебо контролированном исследовании Pozzi Е. et al [27], в котором участвовало 137 пациентов с (ХБ, было показано, что назначение имунорикса в течение 7 дней совместно с антибиотиком, а затем 8 дней — в виде монотерапии в дозе 800 мг дважды в день достоверно способствовало сокращению длительности обострения.

Аналогичные результаты представлены в двойном слепом плацебо контролированном исследовании: имунорикс назначали в виде монотерапии для профилактики обострений ХБ [28].

Имунорикс или плацебо назначали 181 больному с ХБ в дозе 800 мг в день в течение 60 дней и затем наблюдали за пациентами также в течение 60 дней. Было показано, что за время лечения и последующего наблюдения прогрессивно снижалась частота обострений ХБ с высокой степенью достоверности [р< 0,001).

В другом исследовании имунорикс или плацебо назначали для профилактики обострений в течение 60 дней и наблюдали за больными в течение 90 дней.

Было показано, что имунорикс способствует уменьшению длительности и количества эпизодов обострений, а также снижается потребность в антибиотиках для купирования обострений ХБ [29].

При изучении влияния имунорикса на функциональную активность Т-лимфоцитов периферической крови у больных ХОБЛ (двойное слепое плацебо контролированное исследование, в котором участвовало 52 пациента) было установлено, что имунорикс потенцирует функциональную активность Т-лимфоцитов. Полученный эффект отмечался с 15 дня лечения и продолжался в течение 5 недель [30].

Результаты исследования применения Имунорикса у детей с повторными респираторными инфекциями. Изучению эффективности применения имунорикса у детей с 3-х летнего возраста посвящено наибольшее количество исследований.

Так, при двойном слепом плацебо контролированном исследовании влияния имунорикса на рецидивирующие

Детские инфекции 2009 • № 4

СМ К 2424 24

фаринго-тонзиллярные инфекции у 416 детей было установлено, что использование имунорикса достоверно снижает количество, длительность и тяжесть этих инфекций. Указанный эффект наблюдался во время лечения (имунорикс или плацебо в дозе 400 мг в течение 30 дней) и в последующие 3 месяца [31 ].

Аналогичные результаты опубликованы в другом исследовании [32]. В этой работе назначение имунорикса или плацебо начинали по 800 мг в сутки в течение 15 дней, затем по 400 мг 1 раз в день в течение 2-х месяцев. Последующее наблюдение за пациентами также проводилось в течение 3-х месяцев.

В работе, подводящей итоги двойных слепых плацебо контролированных исследований эффективности имунорикса, проведенных в 69 медицинских центрах (748 детей), было продемонстрировано, что имунорикс достоверно способствует снижению частоты, тяжести и длительности повторных респираторных инфекций [33]. Аналогичные результаты приводятся и в другом исследовании [34].

Мета-анализ, проведенный группой мексиканских ученых [35], также показал эффективность имунорикса при лечении детей с рецидивирующими респираторными инфекциями.

В некоторых двойных слепых плацебо контролированных исследованиях наряду с клинической эффективностью имунорикса у детей выясняли и возможности его влияния на функцию параметров врожденного и приобретенного иммунитета. Так, в работе А!уаг1з V. и др. [36] было показано, что при назначении имунорикса 800 мг в сутки в течение 15 дней с последующим назначением препарата по 400 мг в сутки в течение 20 дней наблюдалось прогрессивное улучшение клиренса респираторного эпителия в течение 9 месяцев наблюдения.

При изучении действия имунорикса у 120 детей в двойном слепом плацебо контролированном исследовании показали, что наряду с положительным клиническим эффектом у детей, получавших имунорикс, наблюдалось также и улучшение функциональной активности нейтро-филов крови. Это выражалось в усилении нейтрофильно-го хемотаксиса [37].

Было также показано, что при назначении имунорикса или плацебо по 800 мг в сутки 50 детям с рецидивирующими респираторными инфекциями в течение 20 дней отмечали нормализацию иммунорегуляторного индекса (соотношение доли С04+/С08+Т-лимфоцитов) только у детей, получавших имунорикс [38].

Генетические дефекты часто сопровождаются дисфункцией иммунной системы. При синдроме Дауна наряду с дефектами психического развития отмечаются частые респираторные инфекции [39]. Было показано, что профилактическое использование имунорикса у детей с синдромом Дауна по 400 мг в сутки в течение 3-х месяцев позволило сократить у них количество эпизодов респираторных инфекций [40].

Во всех приведенных работах отмечается очень хорошая переносимость имунорикса.

Возможности применения Имунорикса у больных с вирусом папилломы человека. В двойном слепом плацебо контролированном исследовании, проведенном Guerra В. et al [41] было установлено, что у женщин с вульварным папилломатозом применение имунорикса по 800 мг внутрь в течение 3-х месяцев приводило к достоверной регрессии папилломатоза. Так, полная регрессия папил-ломатоза была отмечена у 66,7% женщин, получавших имунорикс, по сравнению с 31,8% в группе, получавшей плацебо.

Опыт применения Имунорикса в России. На отечественном фармрынке имунорикс появился в 2008 г. и с этого времени проводится изучение его клинической эффективности. В исследование проведенном Ф. С. Харламовой и соавт. [42], было включено 60 детей с ОРИ в возрасте от 3 до 14 лет. 30 детей получали традиционную терапию, 30 — традиционную терапию в сочетании с имунориксом. Препарат назначали по 400 мг 2 раза в сутки в течение 2-х недель. В результате было установлено, что применение имунорикса достоверно снижало длительность и тяжесть текущего эпизода ОРИ — уменьшалось продолжительность симптомов интоксикации и ларинготрахеобронхита. По сравнению с контрольной группой уменьшалась высеваемость из носоглотки St. aureus, £ coli, Candida albicans. В течение последующих 6 месяцев у детей, получавших имунорикс, частота ОРИ была в три раза ниже, чем в контрольной группе, и течение инфекционных эпизодов было более легким.

Заключение

Как видно из приведенных данных, новый синтетический иммуномодулятор пидотимод (Имунорикс) является эффективным препаратом, который можно использовать как в период обострения заболевания, так и в период ремиссии с целью профилактики.

К основным клиническим эффектам пидотимода относятся снижение частоты, длительности и тяжести обострений рецидивирующих инфекций дыхательных путей. Имунорикс оказывает корригирующее действие на функциональную активность фагоцитирующих клеток, NK-лимфоцитов, макрофагов, Т-лимфоцитов, дендритных клеток, т. е. оказывает корригирующее влияние как на показатели врожденного, так и приобретенного иммунитета. Имунорикс улучшает функциональную активность клеток респираторного эпителия. Учитывая то, что контакт с вирусом начинается именно в этих клетках, данное свойство имунорикса представляется очень привлекательным.

В экспериментальных исследованиях было показано, что имунорикс способен оказывать профилактическое и лечебное действие при вирусе гриппа, вирусе простого герпеса, а в клинических исследованиях — при вирусе папилломы человека. Все вышеизложенное делает имунорикс перспективным иммуномодулирующим препаратом в лечении и профилактике вирусных инфекций респираторного тракта.

25

Детские инфекции 2009 • № 4

СМ к 2525 25

Литература:

1. Bronchiolitis-associated hospitalizations among US children 1980— 1996/D.K. Shy etal//JAMA.- 1999. - V. 282. - P. 1440-1446.

2. Enserink M. Infectious diseases:deferring competition,global net closes in on SARS / M. Enserink, C. Vogel // Science. — 2003. — V. 300. - P. 224-225.

3. Message S. D., Johnston S. L. Host defence function of the airway epithelium in health and disease: clinical background//J. Leukoc. Biol. - 2004. - V. 75 (1).-P. 5-17.

4. Thomas P. G. Cell-mediated protection in influenza infection / P. G. Thomas, R. Keating, D. J. Hulse-Post// Emerg. Infect. Dis. — 2006.-V. 12.-P. 48-54.

5. Pathogenesis of emerging avian influenza viruses in mammals and the hkst innate immune response / T. R. Maines et al // Imm. Rev. — 2008.-V. 225.-P. 68-84.

6. The functional impairment of natural killer cells during influenza virus infection / H. Guo et al // Immunol. Cell. Biol. — 2009. — Sep. 1 (published on line).

7. Influenza virus directly infects human natural killer cells and induces cell apoptosis / H. Mao et al //J. Virol. - 2009. - V. 83 (1 8). -P. 9215-9222.

8. Achdout H. Influenza virus infection augments NK cell inhibition through reorganization of major histocompatibility complex class I proteins / H. Achdout, I. Monaster, O. Mandelboim //J. Virol. — 2008. - V. 82 (16). - P. 8030-8037.

9. Anderson L. J., Heilman C. A. Protective and disease-enhancing immune responses to respiratory syncytial virus//J. Infect. Dis.— 1995.-V. 171.-P. 1-7.

10. Openshaw P.J. M. Potential therapeutic implications of new insights into respiratory syncytial virus disease// Respir. Res. — 2002. — V. 3 (suppl 1). - S15—S20.

1 1. Genetics and epidemiology: asthma and infection / N. W. Bartlett et al // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - V. 9 (5). -P. 395-400.

12. Respiratory syncytial virus-induced dysregulation of expression of a mucosal beta-defensin augments colonization of the upper airway by non-typeable Haemophilus influenzae/ G. Mc Gillivary et al // Cell Microbiol. - 2009. - V. 11 (9). - P. 1399-1408.

13. GwaltneyJ. M. Clinical significance and pathogenesis of viral respiratory infections // Am. J. Med. - 2002. - V. 112. - Supp. 16 A. 1-3S-18S.

14. Cytokine levels during symptomatic viral upper respiratory tract infection / D. A. Gentile et al // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2003. - V. 91 (4). - P. 362-367.

15. Proud D., Chung-Wai Chow. Role of viral infections in asthma and chronic obstructive pulmonary disease// Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2006. - V. 35. - P. 513-518.

16. Хаитов P. M., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение // Фарматека. - 2004. - № 7. - С. 10-15.

17. Riboldi P. Pidotimod: a reappraisal / P. Riboldi, М. Gerosa, P. L. Ме-roni // Int. J. Immunopathol Pharmacol. - 2009. - V. 22 (2). -P. 255-262.

1 8. Guidelines on use of International Noneproprietary Names (INNs) for Pharmaceutical Substances. WHO/PharmS/Nom. — 1570. — WHO. - Geneva, 1997.

19. Effects of Pidotimod on Macrophage functions in Methylprednisolo-ne-treated Mice / D. Taramelli et al // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44 (12A). — P. 1425-1430.

20. Pidotimod stimulates natural killer activity and inhibits thymocyte cell death / G. Migliorati et al // Immunopharmacol Immunotoxicol. — 1992. - V. 14 (4). - P. 737-748.

21. Effects of Pidotimod on the immune and neuroendocrine System in the aging rat / A. Chiarenza et al//Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44 (12A). — P. 1437-1440.

22. Gene expression for lnterleikin-2 and Tumor necrosis factor-alfa in the spleen of old rats under phisical condition and during septic shock / G. Annoni et al // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44 (12A). — P. 1433-1436.

23. Coppi G. Protective effects of Pidotimod against experimental bacterial infections in Mice / G. Coppi, A. Falcone, S. Manzardo // Arzneimittelfoschung. - 1994,-V. 44(12A).-P. 1417-1421.

24. Pidotimod promotes functional maturation of dendritic cells and displays adjuvant properties at the nasal mucosa level /С. Giaguli et al // Int. Immunopharmacol. — 2009. — Aug. 25. — Published online.

25. Increased rate of survivial in Streptococcus pneumoniae-m\ec\e6 rats treated with the new immunomodulator pidotimod /R. Di Marco et al // Scand J. Infect. Dis. - 1992. - V. 24 (6). - P. 821 -823.

26. In vivo antiviral effects of pidotimod / C. Dianzani et al //Arzneimittelfoschung. - 1994. — V. 44 (12A). — P. 1431-1433.

27. Pidotimod in the treatment of patients affected by bacterial exacerbations of chronic bronchitis / E. Pozzi et al // Arzneimittelfoschung. - 1994. - V. 44 (12A). - P. 495-498.

28. Evaluation of the efficacy of Pidotimod in the exacerbations in patients affected with chronic bronchitis / A. Bisetti et al // Arzneimittelfoschung. - 1994. — V. 44 (12A). — P. 1499-1502.

29. Ciaccia A.. Pidotimod activity against chronic bronchitis exacerbations // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44 (12A). — P. 1516-1520.

30. Ex vivo evaluation of Pidotimod activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease / G. P. Benetti et al // Arzneimittelfoschung. - 1994. - V. 44 (12A). - P. 503-505.

31. Passali D. Pidotimod in the management of recurrent pharyngoton-sillar infections in childhood / D. Passali, C. Calearo, S. Conticello // Arzneimittelfoschung. - 1994. - V. 44 (12A). -P. 1511 -1516.

32. Immunoactivity of Pidotimod against episodes of recurrent tonsillitis in childhood / G. E. Motta et al // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44 (12A). — P. 1521-1524.

33. Carredu P. Role of immunoactivation with Pidotimod in recurrent respiratory infections in childhood // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V.44(12A).-P. 1506-1511.

34. Immunoactivation by Pidotimod in children with recurrent respiratory infections // G. R. Burgio et al // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44 (12A). — P. 1525-1529.

35. Comparative meta-analysis of immunostimulant agents used in pediatric patients in Mexico / C. De La Torre Gonzales et al // Rev. Allerg. Мех. - 2005. - V. 52 (1 ). - P. 25-38.

36. Clinical evaluation and changes of the respiratory epithelium function after administration of Pidotimod in Greek children with recurrent respiratory tract infections / V. Aivazis et al // Minerva Pediatr. — 2002. - V. 54 (4). - P. 315-319.

37. Pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infections in children// G. Caramia et al /Arzneimittelfoschung. — 1994.— V. 44 (12A).-P. 480-484.

38. Pidotimod in the treatment of recurrent respiratory infections in pediatric patients / P. Carredu et al // Arzneimittelfoschung. — 1994. — V. 44 (12A). — P. 6-11.

39. Byard R. W.. Forensic issues in Down Syndrome fatalities // J. Forensic issues Log Med. - 2007. - V. 14 ( 1 8). - P. 75-81.

40. Prophylaxis with the novel immunomodulator Pidotimod reduces the frequency and severity of upper respiratory tract infections in children with Down syndrome / I. La Mantia et al // J. Chemother. — 1999. — V. 11 (2).-P. 126-130.

41. Pidotimod in the management of vulvar papillomatosis: double-blind clinical trial versus placebo / B. Guerra et al / Am J. Ther. — 1998. - V. 5 (3). - P. 147-152.

42. Применение препарата пидотимод при острой респираторной инфекции у часто болеющих детей / Ф. С. Харламова, В. Ф. Учай-кин, О. В. Кладова, С. Л. Бевза // Вопр. совр. педиатрии. — 2009. - Т. 8, № 2.

26 Детские инфекции 2009 • № 4

СМ к

26 26 26