ДЕРЖАТЕЛЬ КАРТРИДЖА И ШПРИЦ-РУЧКА
CARTRIDGE HOLDER AND HANDLE SYRINGE

Настоящее изобретение относится к держателю картриджа для устройства доставки лекарств с защелкивающимся крепежным соединительным средством для крепления держателя картриджа к корпусу устройства доставки лекарств, при этом крепежное соединительное средство снабжено, по меньшей мере, одним, в основном, прямоугольным окном для вмещения фиксирующего элемента упомянутого корпуса. Изобретение дополнительно относится к шприцу-ручке, оборудованному соответствующим защелкивающимся крепежным соединением для держателя картриджа.
Упомянутые шприцы регулярно используются лицами, которые не имеют официальной медицинской подготовки. Соответственно, применение сопровождается обстоятельствами, которые устанавливают ряд требований к устройствам доставки лекарств данного типа. В случае ненадлежащего применения, например, неразрешенных действий по разборке, существует риск загрязнения лекарственного препарата, хранящегося в картридже. Механические части устройства также могут быть повреждены. Поэтому, устройство должно быть конструктивно прочным, чтобы предотвратить опасное манипулирование компонентами. В частности, в отношении держателя картриджа, который соединен с корпусом устройства доставки лекарств, существует потребность в надежном соединении, технологичном в изготовлении и при сборке, но также безопасным относительно любого вида манипулирования.
Заявка США US 2001/00334507 А1 раскрывает держатель картриджа, в котором размещается картридж, при этом держатель картриджа механически соединен с держателем механизма в форме втулки посредством байонетного замка. Держатель картриджа, представленный в документе ЕР 1 855 743 В1, снабжен защелкивающимся крепежным соединительным средством для соединения держателя картриджа типа втулки с корпусом. Крепежное соединительное средство включают в себя пару отверстий, обеспеченных в стенке держателя картриджа типа втулки на секции, обращенной к корпусу устройства доставки лекарств, и для вмещения фиксирующего элемента корпуса. Отверстия сформированы как прямоугольные окна, непрерывно проходящие сквозь держатель картриджа. Однако, прямоугольные окна, как правило, имеют стенки, пересекающиеся под углом 90°, что означает, что они имеют остроугольные края, соответственно углы. В случае ненадлежащего применения или неразрешенных работ по разборке, например, при попытке вытягивания или рычажного отведения держателя картриджа из корпуса, возрастают механические давления в материале, в частности, в зоне соединительного средства. В результате острых краев и углов окон возникают эффекты надреза, которые вызывают локальные концентрации напряжений в зоне угла. Для изготовления устройств доставки лекарств часто применяют пластиковые материалы. В частности при низких температурах, материалы данного типа могут иметь склонность к приобретению хрупкости. В данном случае, распределение концентрированных напряжений в зоне угла может приводить к разрыву или излому геометрии окна и материала, окружающего окно.
Целью настоящего изобретения является создание подходящего решения с точки зрения устойчивости к напряжениям, в частности, в условиях низких температур. Упомянутое решение получают посредством держателя картриджа по пункту 1 формулы изобретения и устройства доставки лекарств по пункту 9 формулы изобретения 9.
Настоящее изобретение основано на идее, что каждый из углов окна снабжен круглым контуром. Круглый контур может сопровождаться криволинейной формой пересечения двух соседних стенок. В предпочтительном варианте, круглый контур сконструирован в виде просвета или углубления в материале, окружающем соответствующие углы или прилегающем к ним. В связи с этим, не обязательно, чтобы просвет или углубление в целом был(о) закругленным, например, кольцевым просветом. Кроме того, просвет или углубление может содержать, по меньшей мере, одну прямолинейную или прямоугольную секцию и, по меньшей мере, одну закругленную секцию, например, сегмент окружности, эллипса или овала. Кроме того, предпочтительно обеспечивать закругленные углы с таким расчетом, чтобы прямоугольная зона отверстия окна не изменялась или не уменьшалась, т.е. закругленные углы вторгаться в область, в которой зацепляются защелкивающиеся выступы (фиксирующие элементы) корпуса.
Механические силы, воздействию которых подвергается соединительное средство между держателем картриджа и устройством доставки лекарств, и линии сил в зоне углов окна перенаправляются более плавно. Благодаря геометрии эффекты надреза минимизируются. В частности, при низких температурах, геометрия снижает критические пиковые напряжения в зоне угла, так как локальное напряжение распределяется на большем диапазоне. Соединительное средство извлекает пользу из значительной меньшей склонности к излому и более высокой прочности на разрыв. В области устройств доставки лекарств оказались эффективными такие материалы, как Bormed RF825MO. В отношении технических характеристик, выявляющихся из применения пациентом и свойств материалов, все требования, касающиеся механических и термических допускаемых нагрузок, могут быть удовлетворены конкретной конструкцией окна.
В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения, круглый контур может быть сформирован в, по меньшей мере, одном из углов окна подобно вырезу. Криволинейный угол может быть, например, отодвинут на некоторое расстояние относительно соседних боковых стенок окна, соответственно, базовой прямоугольной формы окна. Подходящий фиксирующий элемент, например, байонетный фиксирующий элемент или радиально выступающий элемент типа планки также может предпочтительно иметь, в основном, прямоугольную форму. Непосредственная сила в зоне угла исключается потому, что фиксирующий элемент, по существу, опирается на боковые стенки окна и не контактирует с зоной угла.
В предпочтительном варианте, закругленный вырез продолжается в окружном направлении и/или осевом направлении относительно продольной оси держателя картриджа. Силы напряжения в материале распределяются по большой зоне, снижая, тем самым, локальные пиковые напряжения до минимума.
В предпочтительном варианте, в каждом из углов на одной стороне, в основном, прямоугольного окна, в окружном направлении обеспечены первые вырезы, которые продолжаются в окружном направлении, и в каждом из углов на противоположной стороне окна обеспечены вторые вырезы, которые продолжаются в аксиальном направлении. Вторые вырезы могут быть обеспечены так, что один из вторых вырезов продолжается к дистальному концу устройства, на котором может быть закреплено приспособление иглы, а другой из вторых вырезов продолжается к проксимальному концу устройства, содержащему приводное или аналогичное средство, чтобы вызывать силу для нагнетания лекарственного препарата из картриджа.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, участок каждого из первых вырезов сформирован как продолжение, соответственно, одной из двух противоположных сторон окна. Кроме того, по меньшей мере, участок каждого из вторых вырезов сформирован как продолжение третьей стороны окна. Посредством такого расположения, концентрации напряжений и локальные пики напряжений очень эффективно выдерживаются далеко от углов. Кроме того, продолжения обеспечивают большую контактную поверхность для фиксирующего элемента, вмещенного в окно. Силы, передаваемые через фиксирующий элемент, выдерживаются главным образом сторонами окна, удерживающими, при этом, силы напряжений далеко от углов.
Чтобы поддерживать фиксированное положение фиксирующего элемента в окне и предотвращать ненамеренное перемещение фиксирующего элемента относительно окна, например, из-за производственных допусков, первые вырезы могут быть расположены таким образом, что промежуточная секция между первыми вырезами составляет лапку, которая является предпочтительно упругой, и которая выполнена с возможностью приложения силы к фиксирующему элементу. Данный вариант осуществления удовлетворяет также требования, касающиеся легкой и удобной сборки. Основные размеры окна могут быть шире, чем размеры фиксирующего элемента, допуская, тем самым, свободное защелкивающееся действие без каких-либо эффектов заедания. Лапка выполнена с возможностью поджима фиксирующего элемента к боковой стенке, противоположной лапке. Тем самым достигается надежная фиксация по плотной посадке, сочетающаяся с простым прикреплением держателя картриджа к корпусу. Лапка может быть расположена на любой стороне окна, прилагая силу в проксимальном, дистальном или любом другом направлении.
Абсолютно жесткая посадка фиксирующего элемента в окне может обеспечиваться посредством адаптации размеров, в основном, прямоугольной формы окна, чтобы вмещать фиксирующий элемент, который плотно связывается с корпусом. Даже когда к соединению между держателем картриджа и корпусом прилагаются большие силы, относительное перемещение между данными двумя элементами предотвращается, посредством чего исключаются ударные нагрузки и напряжения в соединении.
В предпочтительном варианте, в соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения, на, по меньшей мере, участке внешней поверхности держателя картриджа расположен, по меньшей мере, один аксиально удлиненный шлицевой элемент, сформированный предпочтительно в одно целое с держателем картриджа, который выполнен с возможностью зацепления соответствующего паза, связанного с корпусом или сформированного в нем. Например, множество параллельных ребер, которые продолжаются в продольном направлении держателя картриджа, могут быть разнесены на равномерные или неравномерные интервалы по внешней окружности держателя картриджа. Данные ребра действуют как направляющее средство и облегчают вставку держателя картриджа в корпус. Кроме того, упомянутые ребра предотвращают поворотное перемещение держателя картриджа относительно корпуса. В дополнительно усовершенствованном изобретении, по периферии держателя картриджа обеспечено множество шлицевых элементов, распределенных таким образом, что держатель картриджа может быть закреплен к устройству доставки лекарств только тогда, когда держатель картриджа и устройство доставки лекарств находятся в положении предварительно заданного поворота друг относительно друга. С данной целью, множество шлицевых элементов предпочтительно распределено по периферии, по меньшей мере, секции держателя картриджа неосесимметричным образом. В данном контексте, расположение шлицевых элементов на держателе картриджа может служить как кодирование. Держатель картриджа может быть присоединен к корпусу с пазами шлицевого соединения только тогда, когда упомянутые пазы шлицевого соединения расположены с соответствующим распределением, что означает, что обе части являются кодированными, и кодирование каждого из элементов совместимо с другим. В отношении задач изготовления, данный признак гарантирует, что только специально предназначенный держатель картриджа прикрепляется к устройству доставки лекарств, и что устройство доставки лекарств и держатель картриджа находятся в правильном относительном положении друг относительно друга.
Цель настоящего изобретения дополнительно достигается посредством шприца-ручки, имеющего корпус и держатель картриджа для картриджа, содержащего медицинский материал, например, лекарственный препарат, при этом корпус и держатель картриджа скрепляются посредством защелкивающегося крепежного соединения, описанного выше. В частности, преимущества настоящего изобретения составляют положительное отличие, когда шприц-ручка является одноразовым инъекционным устройством. Данные устройства можно выбрасывать или утилизировать после того, как содержимое лекарственного препарата было израсходовано. В предпочтительном варианте, защелкивающееся крепежное соединение сконструировано так, что корпус шприца-ручки и держатель картриджа нельзя разделить без причинения им повреждения и/или их разрушения. Шприц-ручка может иметь конструкцию, аналогичную конструкции в ЕР 1 603 610.
Таблицы 1-9 (приведенные ниже) показывают в примерной форме повышенные прочностные характеристики и устойчивость к напряжениям устройства доставки лекарств, которое снабжено соединительным средством согласно изобретению, при этом окно держателя картриджа называется зажимным окном. Улучшенная амортизация ударных напряжений, действующих на устройство доставки лекарств в разных местах, изменяющихся температурных условиях и разных условиях предварительной нагрузки, представлено в сравнении со сравнительными примерами, которые относятся к устройствам доставки лекарств, снабженным обычным соединительным средством.
Таблицы 1-4 представляют результаты ударных испытаний в условиях очень низких температур (2° Цельсия) в разных условиях предварительной нагрузки, с ударными силами, прилагаемыми непосредственно на зажимном окне (таблицы 1 и 2), соответственно, между зажимными окнами (таблицы 3 и 4). В каждой серии испытания, новая конструкция окна демонстрирует улучшенную амортизацию кратковременных пиковых напряжений, а, что касается окон, имеющих конструкцию современного технического уровня, в то же время выявляется повышенная тенденция к излому.
Не только в низкотемпературных условиях, когда пластиковые материалы обычно более подвержены эффекту излома, но также в нормальных условиях, соответствующих комнатной температуре, устройства доставки лекарств извлекают значительную пользу из конструкции окна согласно изобретению. В частности, когда ударные силы непосредственно действуют на окно, амортизация напряжений является более эффективной (таблицы 5-8). Следовательно, во всех условиях, настоящее изобретение обеспечивает надежное и прочное соединение между держателем картриджа и шприца.
В отношении влияния соединительного средства согласно изобретению на безопасность манипулирования, таблица 9 отображает результат серии испытаний, отражающий неразрешенное действие по разборке с перемещением 800 мм/мин при разборке. В сравнении с конструкциями современного технического уровня, новая конструкция окна создает, в результате потребность в значительно больших силах для успешного манипулирования соединением. Таким образом, во всех условиях и при всех манипуляционных действиях соединительное средство согласно изобретению гарантирует высокую степень безопасности для устройства доставки лекарств при манипулировании любого рода.
Термин «лекарственный препарат» в контексте настоящей заявки означает фармацевтический препарат, содержащий, по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение,
при этом, в одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение имеет молекулярную массу до 1500 Да (Дальтон) и/или является пептидом, белком, полисахаридом, вакциной, ДНК, РНК, ферментом, антителом или его фрагментом, гормоном или олигонуклеотидом, или смесью вышеупомянутого фармацевтически активного соединения,
причем, в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение пригодно для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, например, диабетической ретинопатии, тромбоэмболических осложнений, например, тромбоэмболии глубоких вен или легочной тромбоэмболии, острого коронарного синдрома (ACS), ангины, инфаркта миокарда, рака, дегенерации желтого пятна, воспаления, сенной лихорадки, атеросклероза и/или ревматоидного артрита,
причем, в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит, по меньшей мере, один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, например, диабетической ретинопатии,
причем, в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит, по меньшей мере, один человеческий инсулин или аналог или производное человеческого инсулина, глюкагоноподобный пептид (GLP-1) или его аналог или производное, или экзендин-3 или экзендин-4, или аналог или производное экзендина-3 или экзендина-4.
Аналогами инсулина являются, например, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) человеческий инсулин; Lys(B3), Glu(B29) человеческий инсулин; Lys(B28), Pro(В29) человеческий инсулин; Asp(B28) человеческий инсулин; человеческий инсулин, в котором пролин в позиции В28 заменен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala, и в котором, в позиции В29, Lys может быть заменен на Pro; Ala(В26) человеческий инсулин; Des(B28-B30) человеческий инсулин; Des(B27) человеческий инсулин и Des(B30) человеческий инсулин.
Производными инсулина являются, например, В29-N-миристоил-des(B30) человеческий инсулин; В29-N-пальмитоил-des(В30) человеческий инсулин; В29-N-миристоил человеческий инсулин; В29-N-пальмитоил человеческий инсулин; В28-N-миристоил LysB28ProB29 человеческий инсулин; В28-N-пальмитоил-LysB28ProB29 человеческий инсулин; B30-N-миристоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; В30-N-пальмитоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B29-N-(N-пальмитоил-Y-глутамил)-des(В30) человеческий инсулин; B29-N-(N-литохолил-Y-глутамил)-des(В30) человеческий инсулин; B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-des (ВЗО) человеческий инсулин и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческий инсулин.
Экзендин-4, например, означает экзендин-4(1-39), пептид последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные экзендина-4 выбирают, например, из следующего списка соединений:
Н-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36 экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(О)14, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(О)14, lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(О)14 Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, lsoAsp28] экзендин-4(1-39);
или
des Pro36 [Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(О)14, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(О)14, lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, lsoAsp28] экзендин-4(1-39),
в которых, группа -Lys6-NH2 может быть связана с С-концом производной экзендина-4;
или производной экзендина-4 последовательности
des Pro36 экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
Н-(Lys)6-des Pro36 [Met(О)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] экзендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
или фармацевтически приемлемой(ого) соли или сольвата любой из вышеупомянутых производных экзендина-4.
Гормоны представляют собой, например, гормоны гипофиза или гормоны гипоталамуса, или регуляторные активные пептиды и их антагонисты, перечисленные в документе Rote Liste, ed. 2008, Chapter 50, например, гонадотропин (фоллитропин, лютропин, хорионгонадотропин, менотропин), соматропин (Somatropin), десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, лейпрорелин, бузерелин, нафарелин, гозерелин.
Полисахарид представляет собой, например, глюкозаминогликан, гиалуроновую кислоту, гепарин, низкомолекулярный гепарин или ультранизкомолекулярный гепарин или его производное, или сульфатированную, например, полисульфатированную форму вышеупомянутых полисахаридов, и/или ее фармацевтически приемлемую соль. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного низкомолекулярного гепарина является эноксапарин натрий.
Антитела являются глобулярными плазменными белками (~150 кДа), которые известны также как иммуноглобулины, которые имеют общую основную структуру. Поскольку антитела содержат сахарные цепи, добавленные к аминокислотным остаткам, они являются гликопротеинами. Основная функциональная единица каждого антитела является мономером иммуноглобулина (Ig) (содержащим только одну единицу Ig); секретируемые антитела могут быть также димерными, с двумя единицами Ig, как в случае IgA, тетрамерными, с четырьмя единицами Ig, подобно IgM костистых рыб, или пентамерными, с пятью единицами Ig, подобно IgM млекопитающих.
Мономер Ig является «Y»-образной молекулой, которая состоит из четырех полипептидных цепей; двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных дисульфидными связями между цистеиновыми остатками. Каждая тяжелая цепь имеет длину, приблизительно, 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину, приблизительно, 220 аминокислот. Тяжелая и легкая цепи содержат, каждая, внутрицепные дисульфидные связи, которые стабилизируют их сворачивание. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых Ig (иммуноглобулиновыми) доменами. Упомянутые домены содержат, приблизительно, 70-110 аминокислот и подразделяются на разные категории (например, переменные или V и постоянные или С) в соответствии с их размерами и функцией. Упомянутые домены имеют характерную для иммуноглобулинов укладку цепи, в которой два β-листа создают форму типа «сэндвич», со скреплением посредством взаимодействий между сохраненными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.
Существуют пять типов тяжелой цепи Ig (иммуноглобулинов) млекопитающих, обозначаемых α, δ, ε, γ и μ. Тип присутствующей тяжелой цепи определяет изотип антитела; упомянутые цепи находятся в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно.
H
H
Отдельные тяжелые цепи различаются по размеру и составу; типы α и γ содержат, приблизительно, 450 аминокислот, и тип δ содержит, приблизительно, 500 аминокислот, а типы μ и ε содержат, приблизительно, 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь содержит два участка, постоянный участок (C) и переменный участок (V). В одной разновидности, постоянный участок, по существу, идентичен во всех антителах одного и того же изотипа, но отличается в антителах других изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ содержат постоянный участок, состоящий из трех тандемных Ig доменов, и шарнирный участок для увеличенной гибкости; тяжелые цепи μ и ε содержат постоянный участок, состоящий из четырех иммуноглобулиновых доменов. Переменный участок тяжелой цепи отличается в антителах, продуцированных разными В-клетками, но является одинаковым для всех антител, продуцированных единственной В-клеткой или единственным клоном В-клеток. Переменный участок каждой тяжелой цепи имеет длину, приблизительно, 110 аминокислот и состоит из единственного Ig домена.
У млекопитающих существует два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначаемые λ и κ. Легкая цепь содержит два последовательных домена: один постоянный домен (CL) и один переменный домен (VL). Приблизительная длина легкой цепи составляет от 211 до 217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легких цепи, которые всегда идентичны; у млекопитающих присутствует только один тип легкой цепи, κ или λ, на одно антитело.
Хотя общая структура всех антител является очень похожей, уникальное свойство данного антитела определяется переменными (V) участками, как подробно изложено выше. В частности, переменные петли, три в каждой легкой (VL) и три на тяжелой (VH) цепи, отвечают за связывание с антигеном, т.е. за антиген-специфичность антитела. Упомянутые петли называются участками, отвечающими за комплементарность связывания (CDR). Поскольку участки CDR из как VH, так и VL доменов вносят вклад в антигенсвязывающий центр, то именно сочетание тяжелых и легких цепей, а не каждой отдельной, определяет окончательную антиген-специфичность.
«Фрагмент антитела» содержит, по меньшей мере, один антигенсвязывающий фрагмент, как определено выше, и обеспечивает, по существу, такие же функцию и специфичность, как полное антитело, из которого получен фрагмент. Ограниченное протеолитическое расщепление папаином расщепляет прототип Ig на три фрагмента. Два идентичных амино-терминальных фрагмента, содержащих, каждый, одну полную L-цепь и, приблизительно, половину Н-цепи, являются антигенсвязывающими фрагментами (Fab). Третий фрагмент, аналогичный по размеру, но содержащий карбоксил-терминальную половину обоих тяжелых цепей с их межцепной дисульфидной связью, является кристаллизуемым фрагментом (Fc). Фрагмент Fc содержит углеводы, комплемент-связывающие и FcR-связывающие центры. Ограниченное пепсиновое расщепление дает единственный фрагмент F(ab')2, содержащий как Fab-компоненты, так и шарнирный участок, включая межцепную дисульфидную связь Н-Н. Фрагмент F(ab')2 является двухвалентным для связывания антигенов. Дисульфидная связь фрагмента F(ab')2 может расщепляться с получением фрагмента Fab'. Кроме того, переменные участки тяжелой и легкой цепей могут быть соединены для формирования единственного переменного фрагмента (scFv) цепи.
Фармацевтически приемлемые соли являются, например, солями присоединения кислоты и основными солями. Солями присоединения кислоты являются, например, соли HCl или HBr. Основные соли являются, например, солями, содержащими катион, выбранный из щелочного металла или щелочного катиона, например, Na+ или K+, или Са2+, или аммониевого иона N+(R1) (R2) (R3) (R4), где R1-R4 независимо друг от друга означают: водород, факультативно замещенную С1-С6-алкильную группу, факультативно замещенную С2-С6-алкенильную группу, факультативно замещенную С6-С10-арильную группу или факультативно замещенную С6-С10-гетероарильную группу. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в публикации «Remington's Pharmaceutical Sciences» 17. ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 и в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Энциклопедии фармацевтической технологии).
Фармацевтически приемлемые сольваты являются, например, гидратами.
Ниже приведено описание изобретения для примера и со ссылкой на эскизные чертежи, на которых:
Фиг. 1 - вид в перспективе корпуса устройства доставки лекарств;
Фиг. 2 - вид в перспективе держателя картриджа в соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения;
Фиг. 3 - вид в перспективе держателя картриджа, показанного на фиг. 2, с противоположного направления; и
Фиг. 4 - вид сбоку соединительной секции держателя картриджа, показанного на фиг. 2 и 3.
Фиг. 5-6 - показывают результаты ударных испытаний в условиях очень низких температур в разных условиях предварительной нагрузки, с ударными силами, прилагаемыми непосредственно на зажимном окне и между зажимными окнами.
Фиг. 7-8 - показывают результаты ударных испытаний в условиях комнатных температур в разных условиях предварительной нагрузки с ударными силами, прилагаемыми непосредственно на зажимном окне и между зажимными окнами
Фиг. 9 - показаны результаты серии испытаний, отражающие неразрешенное действие по разборке с перемещением 800 мм/мин при разборке.
Фиг. 1 представляет корпус 1 устройства доставки лекарств для вмещения держателя картриджа (фиг. 2), содержащего медицинский материал, например, такой лекарственный препарат, как инсулин. Корпус 1 имеет форму, подобную втулке. На дистальном конце 2 корпуса 1 секция 3 сформирована как отверстие для вмещения держателя картриджа и для фиксации с ним. На внутренней поверхности вмещающей секции 3 корпуса 1 расположен набор фиксирующих элементов 4, выступающих радиально внутрь из внутренней поверхности внутренней стенки корпуса 1 и имеющих, в основном, прямоугольную форму с суживающимся или скошенным краем, обращенным к дистальному концу и держателю картриджа. Во внутренней стенке сформирован также набор пазов 5 шлицевого соединения, продолжающихся в продольном направлении от дистального конца 2 корпуса 1 в противоположном направлении к проксимальному концу.
Пазы 5 шлицевого соединения расположены так, чтобы устанавливать шпоночное соединение с соответствующими шлицевыми элементами на держателе картриджа. То же самое относится к фиксирующим элементам 4, которые выполнены с возможностью вмещения в соответствующие гнезда в держателе картриджа.
Фиг. 2 представляет держатель 6 картриджа, выполненный с возможностью соединения с корпусом 1, показанным на фиг. 1. Держатель 6 картриджа имеет проксимальный конец 7 и дистальный конец 8. Проксимальный конец 7 выполнен с возможностью соединения с вмещающей секцией 3 корпуса 1, показанной на фиг. 1. Держатель 6 картриджа имеет удлиненную трубкообразную форму, т.е. сконструирован, по существу, как цилиндрический корпус для вмещения картриджа или ампулы (не показанных) и имеющий продольную ось 9. На дистальном конце 8 держателя 6 картриджа имеется секция, на которой может быть закреплено приспособление иглы. С данной целью секция снабжена цилиндрической резьбой 10, расположенной на наружной стороне дистальной концевой секции 8. Вместо или кроме резьбы можно применить другое подходящее средство крепления.
На, по существу, цилиндрической секции держателя 6 картриджа сформировано в держатель картриджа непрерывное отверстие 11, продолжающееся в аксиальном направлении. Аналогичное отверстие обеспечено на радиально противоположной стороне держателя 6 картриджа, которое можно лучше всего видеть на фиг. 3. Картридж можно вставлять в держатель 6 картриджа через его проксимальный конец. Для удобства пациента и с точки зрения требований безопасности, уровень заполнения картриджа и другую важную информацию можно визуально проверять через отверстие 11. В дополнение или в качестве альтернативы к отверстиям 11, держатель 6 картриджа может быть выполнен, по меньшей мере, частично, из прозрачного или просвечивающего материала.
Держатель 6 картриджа и корпус 1 могут соединяться защелкивающимся крепежным соединительным средством, которое крепит держатель 6 картриджа к корпусу 1. С данной целью, держатель 6 картриджа снабжен вставной секцией 12 на его проксимальном конце 7. Вставная секция 12 отделена от цилиндрической секции с отверстиями 11 посредством кольцевого выступа 13, при этом кольцевой выступ сформирован на внешней окружности держателя 6 и продолжается радиально наружу. Кольцевой выступ 13 выполнен с возможностью упора в дистальный конец корпуса 1, когда вставную секцию вставляют во вмещающую секцию 3 корпуса 1.
На внешней поверхности вставной секции 12 расположены четыре продольных шлицевых элемента или ребра 14, продолжающихся в аксиальном направлении от проксимального конца 7 к кольцевому выступу 13. Продольные ребра 14 выполнены с возможностью зацепления с пазами 5 шлицевого соединения, сформированными во вмещающей секции 3 корпуса 1, чтобы установить шпоночное соединение в радиальном направлении для предотвращения поворотного перемещения корпуса 1 относительно держателя 6 картриджа, но допуска относительного аксиального перемещения, например, для процесса сборки. Вставная секция 12 содержит также несколько неравномерно разнесенных окон 15 около проксимального конца 7. Подобно отверстиям 11, окна 15 являются непрерывными отверстиями, через которые внутренняя секция держателя 6 картриджа может сообщаться с внешней стороной.
Увеличенное изображение секции 12 показано на виде сбоку на фиг. 4, показывающем конкретную геометрию окон 15. Окно 15 имеет, в основном, прямоугольную форму, как показано пунктирной линией 16. Базовая форма окна 15 согласуется по его размерам с фиксирующими элементами 4, что означает, что фиксирующие элементы 4, которые имеют, в основном, прямоугольную форму, также согласуются по своим размерам с размерами прямоугольной формы. При наличии базовой прямоугольной формы 16 окна 15, фиг. 4 представляет, что каждый из четырех углов окна 15 снабжен круглым контуром, отклоняющимся от базовой прямоугольной формы 16 окна 15.
Круглый контур сформирован в углах подобно вырезу, что означает, что круглый контур края отстоит на некоторое расстояние от соответствующего края базового прямоугольника. Соответственно, на одной стороне окна 15 в окружном направлении находятся первые вырезы 17а, 17b, сформированные в окне 15. Противоположно первым вырезам 17а, 17b имеются вторые вырезы 18а, 18b, сформированные в окне 15. Дистальная секция первого выреза 17а является продолжением 19а дистальной стороны 20а прямоугольника 16 окна 15. Одна проксимальная секция первого выреза 17b является продолжением 19b противоположной проксимальной стороны 20b прямоугольника 16 окна 15. Одна секция каждого из вторых вырезов 18а, 18b сформирована как продолжение 19с третьей стороны 20с окна 15.
Первые вырезы 17а, 17b, по существу, расположены взаимно параллельно, чтобы сформировать промежуточную секцию между ними, при этом упомянутая секция составляет упругую лапку 21.
Чтобы присоединить и прикрепить держатель 6 картриджа к корпусу 1, держатель 6 картриджа вставляют вставной секцией 12 во вмещающую секцию 3 корпуса 1. Продольные шлицевые элементы 14 зацепляются с пазами 5 шлицевого соединения вмещающей секции 3, и фиксирующие элементы 4 вмещаются в окно 15. В окне 15 лапка 21 прилагает силу к фиксирующему элементу 4, с тенденцией поджима фиксирующего элемента 4 к третьей стороне 20с окна 15, закрепляя, тем самым, жесткую посадку фиксирующего элемента 4 в окне 15. В случае, когда неопытный пользователь пробует теперь вытянуть держатель 6 картриджа из корпуса 1 или случайно сгибает держатель картриджа относительно корпуса 1, соединение между держателем картриджа и корпусом нагружается механическими силами. Благодаря вырезам 17а, 17b, 18а, 18b и тому, как фиксирующий элемент вмещается в окно, исключаются локальные пиковые напряжения в углах окна 15.
Позиции:
1 корпус
2 дистальный конец корпуса
3 вмещающая секция
4 фиксирующий элемент
5 пазы шлицевого соединения
6 держатель картриджа
7 проксимальный конец
8 дистальный конец
9 продольная ось
10 цилиндрическая резьба
11 непрерывное отверстие
12 вставная секция
13 кольцевой выступ
14 шлицевой элемент
15 окно
16 базовая прямоугольная форма окна
17а первый вырез
17b первый вырез
18а второй вырез
18b второй вырез
19а продолжение дистальной стороны окна
19b продолжение проксимальной стороны окна
19с продолжение третьей стороны окна
20а дистальная сторона окна
20b проксимальная сторона окна
20с третья сторона окна
21 упругая лапка