Особенности фармакокинетики высоких доз метотрексата у детей

МАТЕРИАЛЫ VI СЪЕЗДА ДЕТСКИХ ОНКОЛОГОВ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ

сти падала в ряду АСТ < АЛТ < ЛДГ: выявлено, что быстрее всего до нормальных значений восстанавливается активность АСТ.

В случаях замедленного выведения Mtx, на примере 2-й группы нарушений элиминации, были выявлены следующие особенности: значение k было больше нормального в 12,5 раз для АЛТ. При этом значения t±/2 биохимических показателей значительно сокращались — в 12 раз. С0 для АЛТ

была в 5,3 раза больше нормы. Аналогично для АСТ и ЛДГ.

Вывод. Огромное значение С0 указывает на тот факт, что даже без возникновения острой задержки с нарушением фармакокинетической кривой Mtx процесс восстановления гепатоцитов нарушается, и риск повреждения печени и невозможности перейти к следующему курсу лечения значительно увеличивается.

А.М. Стрижевская, В.Н. Байкова

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Министерства здравоохранения Российской Федерации,Москва, Российская Федерация

Особенности фармакокинетики высоких доз метотрексата у детей

Актуальность. Высокие дозы метотрексата (ВД Mtx) в детской онкологии применяются для лечения остеосаркомы (ОС) и других типов опухолей. У пациентов с ОС это позволило достичь безрецидивной выживаемости до 75%. Однако проблема высокой экстра- и интраиндивидуальной изменчивости в фармакокинетике Mtx остается нерешенной: в 10% случаев возникает угрожающее жизни замедленное выведение Mtx. Разработка методологических подходов к прогностической биохимической диагностике токсичности ВД Mtx на основе комплекса фармакокинетических и фармакодинамических методов исследования является одной из актуальных задач онкологии.

Цель: изучить фармакокинетические особенности выведения Mtx при применении его в высоких дозах у детей, больных ОС. Рассчитать фармакокинетические параметры Mtx — площадь под фармакокинетической кривой, клиренс Mtx, общее время выведения, период полувыведения и др.

Материалы и методы. В настоящую исследовательскую работу был включены данные о 246 детях в возрасте от 5 до 16 лет с остеосаркомой, которые находились на лечении в НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» с 2006 по 2013 г., получали лечение согласно протоколу ОС-2006. Всего проведено 1137 курсов ВД Mtx. Средний возраст детей составил 12,2 года. Для статистической обработки результатов исследования использовались процедуры математической статистики, реализованные в программе SPSS 11.0 for Windows, Origin 6.1. Использованы методы санитарных или фитосанитарных мер, колориметрии, высокоэффективной жидкостной хроматографии и флюоресцентно-поляризационного иммуноанализа для определения Мtx.

Результаты. В ходе работы были выявлены две фармакокинетические группы Mtx: с нормальным и замедленным выведением препарата.

Нормальное выведение Mtx характеризуется тем, что после достижения максимальной концентрации подчиняется экспоненциальной зависимости, не превышает стандартных для протокола значений на ключевых часах мониторинга: 10 — на 24; 1 — на 42; 0,1 — на 48 часов.

Нормальное выведение составляет 96 ч, площадь под кривой (Area Under Curve, AUC) — 11791 ± 500 мкмоль/л в 1-1*ч-1, клиренс Mtx — 276,4 ± 77,1 л/м-2 в ч-1. Тип нормальной фармакокинетики наблюдался при 1266 курсах выведения ВД Mtx. Вторую группу представляли пациенты с замедленным выведением Mtx, где отмечено повышение концентрации Mtx в среднем в каждом определяемом часу, увеличение Ttotal до 360 ч, период полувыведения в среднем до 11,5 ± 10,7 и MtxAUC — 16731 ± 11401, а также снижение CLmtx по сравнению с нормальным выведением — 2,4 ± 1,4.

Замедленное выведение выявлено при 119 курсах ВД Mtx, что составило 8,6% от всех исследуемых курсов ВД Mtx. Группа характеризовалась определенной гетерогенностью. Учитывая это, возникла необходимость их систематизации, и все пациенты с измененной фармакокинетикой препарата были условно разделены на 3 подгруппы: острые — 4 курса, «без нарушения кривой» — 16, частичные — 51.

Для них были посчитаны фармакокинетические показатели. Рассчитанные значения площади под кривой характеризуют как степень фармакологического эффекта, так и степень токсичности, возрастающие пропорционально друг другу. При острых задержках выведения ППК возрастает в 3 раза относительно нормального выведения, в 1,5 — при втором типе задержек, в 1,2 — при третьем. Полученные значения AUC позволили рассчитать ^rntx. В группе с острыми задержками выведения Mtx — в 3 раза, во 2-й группе — в 1,5, в 3-й — в 1,2. Также примечательно, что в 75% слу-

341

МАТЕРИАЛЫ VI СЪЕЗДА ДЕТСКИХ ОНКОЛОГОВ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ

чаев нарушения элиминации возникали у пациентов женского пола.

Вывод. Приведенные нами примеры и рассчитанные фармакокинетические показатели, как значительное увеличение площади под кривой

так и снижение клиренса Mtх, показывают, что даже самое минимальное нарушение выведения метотрексата потенцирует его токсичность, а тщательный ТЛМ необходим на всех ключевых часах.

О.А. Суетина1, Н.Е. Кравченко1, Ю.А. Титова1, О.В. Сачук2

1 Научный центр психического здоровья, Москва, Российская Федерация 2 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Российская Федерация

Девиации поведения в структуре психогенных расстройств

у подростков

342

Актуальность. Большинство исследователей, занимающихся проблемами пубертатного возраста, указывают на крайнюю чувствительность подростков к отрицательным влияниям, «личным несчастиям» ввиду того, что у формирующейся личности недостаточно «ресурсов», позволяющих противостоять психотравмирующим воздействиям среды, адаптироваться в психологически неблагоприятных условиях (В.А. Штраус, 2006).

Цель. Специфика психогенных состояний в подростковом возрасте остается одной из интересных и малоизученных проблем клинической психиатрии, а полиморфизм психопатологических симптомов и синдромов, их рудиментарность и незавершенность создают определенные трудности в диагностике и своевременной терапии этих расстройств (О.Л. Савостьянова, 2001). В то же время знание существующих «возрастных» особенностей психогений необходимы для разработки ориентированных на возрастную специфику различных форм помощи — организационных, терапевтических и в первую очередь психокоррекционных с учетом ценностных ориентаций и иерархии потребностей пациентов подросткового возраста.

Материалы и методы. Проведенное нами исследование расстройств адаптации у подростков (n = 42; из них 27 мальчиков и 15 девочек в возрасте от 12 до 18 лет) с онкогематологической патологией позволило увидеть, что расстройства поведения являются одним из компонентов психогенной реакции в данной возрастной группе. Разнообразные девиации поведения наблюдались у всех обследованных пациентов препубертатного и пубертатного возраста, помещенных в онкологический стационар по поводу гематобластоза, и развивались быстро — в течение первой недели госпитализации.

Результаты. Поведенческие реакции, которые нам пришлось наблюдать, выражались в активном протесте, агрессии с выраженной раздражи-

тельностью, угрюмостью, отказом от общения со старшими и врачами. Появлялись конфликтность, частое выражение недовольства по незначительному поводу. Нежелание смириться с болезнью и строить дальнейшую жизнь в зависимости от состояния здоровья приводили к активному протесту, отказу от соблюдения ограничений, предписаний врача и режима. Старшие подростки могли сознательно нарушать диету, уходили гулять, иногда употребляли алкоголь. Пациенты, особенно находящиеся длительное время в условиях стационара, высказывали многочисленные претензии по отношению к родителям, говорили о «непонимании», «собственной ненужности», желании «отомстить», «сделать назло». Пассивные реакции протеста выражались в отказе сотрудничать с персоналом, утрате навыков опрятности.

В отличие от «психологически понятных» реакций протеста у некоторых пациентов наблюдались нарушения поведения, которые можно было связать с воздействием специфической терапии (использованием некоторых гормонов): это дисфо-риоподобные состояния с выраженной вербальной и невербальной агрессией и несоответствием бурных внешних проявлений с незначительностью повода их провоцировавшего. Родители подростков, а иногда и сами подростки в таких случаях отмечали «чуждый», несвойственный им ранее характер эмоций, злость, «неконтролируемость» агрессивных высказываний и действий, которые после отмены гормонов полностью редуцировались.

Выводы. Таким образом, поведенческие нарушения как компонент сложного психогенного образования у больных подросткового возраста, по своей психологической сути, выступали как проявления защитного совладающего поведения — отрицания и протеста против болезни, что должно учитываться при психотерапевтической работе с такими больными.