СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТАГОНИСТОВ, СВЯЗЫВАЮЩИХ С ОСЬЮ PD-1, И ИНГИБИТОРОВ TIGIT

1. Способ лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT.
2. Способ снижения или ингибирования рецидива или прогрессирования рака у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT.
3. Способ лечения или замедления прогрессирования связанного с иммунитетом заболевания у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT.
4. Способ снижения или ингибирования прогрессирования связанного с иммунитетом заболевания у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT.
5. Способ по п.3 или 4, где связанное с иммунитетом заболевание ассоциировано с Т-клеточным дисфункциональным расстройством.
6. Способ по п.5, где Т-клеточное дисфункциональное расстройство характеризуется снижением реактивности на антигенную стимуляцию.
7. Способ по п.5, где Т-клеточное дисфункциональное расстройство характеризуется анергией Т-клеток или пониженной способностью к секреции цитокинов, пролиферации или осуществлению цитолитической активности.
8. Способ по п.5, где Т-клеточное дисфункциональное расстройство характеризуется истощением Т-клеток.
9. Способ по одному из пп.3-8, где Т-клетки представляют собой клетки CD4+ и CD8+ Т-клетки.
10. Способ по одному из пп.3-9, где связанное с иммунитетом заболевание выбрано из группы, состоящей из неразрешенной острой инфекции, хронической инфекции и иммунитета к опухоли.
11. Способ повышения, усиления или стимуляции иммунного ответа или иммунной функции у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT.
12. Способ лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который модулирует экспрессию и/или активность CD226.
13. Способ снижения или ингибирования рецидива или прогрессирования рака у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который модулирует экспрессию и/или активность CD226.
14. Способ лечения или замедления прогрессирования связанного с иммунитетом заболевания у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который модулирует экспрессию и/или активность CD226.
15. Способ снижения или ингибирования прогрессирования связанного с иммунитетом заболевания у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который модулирует экспрессию и/или активность CD226.
16. Способ по п.14 или 15, где связанное с иммунитетом заболевание ассоциировано с Т-клеточным дисфункциональным расстройством.
17. Способ по п.16, где Т-клеточное дисфункциональное расстройство характеризуется снижением реактивности на антигенную стимуляцию.
18. Способ по п.16, где Т-клеточное дисфункциональное расстройство характеризуется анергией Т-клеток или пониженной способностью к секреции цитокинов, пролиферации или осуществлению цитолитической активности.
19. Способ по п.16, где Т-клеточное дисфункциональное расстройство характеризуется истощением Т-клеток.
20. Способ по одному из пп.16-19, где Т-клетки представляют собой клетки CD4+ и CD8+ Т-клетки.
21. Способ по одному из пп.14-20, где связанное с иммунитетом заболевание выбрано из группы, состоящей из неразрешенной острой инфекции, хронической инфекции и иммунитета к опухоли.
22. Способ повышения, усиления или стимуляции иммунного ответа или иммунной функции у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который модулирует экспрессию и/или активность CD226.
23. Способ по одному из пп.12-22, где агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет агент, который повышает и/или стимулирует экспрессию и/или активность CD226.
24. Способ по одному из пп.12-23, где агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет агент, который повышает и/или стимулирует взаимодействие CD226 с PVR.
25. Способ по одному из пп.12-24, где агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет агент, который повышает и/или стимулирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием CD226 с PVR.
26. Способ по одному из пп.12-25, где агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, выбран из группы, состоящей из агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT, антагониста экспрессии и/или активности TIGIT, антагониста экспрессии и/или активности PVR, агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVR, агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL2, агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL3, агента, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVR, агента, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL2, агента, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL3, и их комбинаций.
27. Способ по п.26, где агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT.
28. Способ по п.26 или 27, где агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT, представляет низкомолекулярный ингибитор, ингибирующее антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, аптамер, ингибирующую нуклеиновую кислоту и ингибирующий полипептид.
29. Способ по п.26 или 27, где агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT, представляет анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
30. Способ по п.26 или 27, где агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT, представляет ингибирующую нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из антисмыслового полинуклеотида, интерферирующей РНК, каталитической РНК и химеры РНК-ДНК.
31. Способ по п.26, где агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет антагонист экспрессии и/или активности TIGIT.
32. Способ по пп.26-31, где антагонист экспрессии и/или активности TIGIT представляет низкомолекулярный ингибитор, ингибирующее антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, аптамер, ингибирующую нуклеиновую кислоту и ингибирующий полипептид.
33. Способ по п.26 или 31, где антагонист экспрессии и/или активности TIGIT представляет анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
34. Способ по п.26 или 31, где антагонист экспрессии и/или активности TIGIT представляет ингибирующую нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из антисмыслового полинуклеотида, интерферирующей РНК, каталитической РНК и химеры РНК-ДНК.
35. Способ по п.26, где антагонист экспрессии и/или активности PVR выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
36. Способ по п.26, где агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVR, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
37. Способ по п.26, где агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL2, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
38. Способ по п.26, где агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL3, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
39. Способ по п.26, где агент, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVR, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
40. Способ по п.26, где агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL2, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
41. Способ по п.26, где агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL3, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
42. Способ повышения, усиления или стимуляции иммунного ответа или иммунной функции у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и агента, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов.
43. Способ по п.42, где один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов выбран из группы, состоящей из PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, VISTA, B7H4 и CD96.
44. Способ по п.42, где один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов выбран из группы PD-1, CTLA-4, LAG3 и TIM3.
45. Способ повышения, усиления или стимуляции иммунного ответа или иммунной функции у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и агента, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов.
46. Способ по п.45, где один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов выбран из группы, состоящей CD226, ОХ-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, GITR, MICA, ICOS, NKG2D и 2В4.
47. Способ по п.45, где один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов выбран из группы, состоящей CD226, ОХ-40, CD27, CD137, HVEM и GITR.
48. Способ по п.45, где один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов выбран из группы, состоящей ОХ-40 и CD27.
49. Способ по одному из предшествующих пунктов, дополнительно включающий введение, по меньшей мере, одного химиотерапевтического агента.
50. Способ по одному из предшествующих пунктов, где у индивидуума имеется рак.
51. Способ по одному из предшествующих пунктов, где CD4 и/или CD8 Т-клетки у индивидуума имеют повышенное или усиленное праймирование, активацию, пролиферацию, высвобождение цитокинов и/или цитолитическую активность по сравнению с периодом до введения комбинации.
52. Способ по одному из предшествующих пунктов, где количество CD4 и/или CD8 Т-клеток повышено по сравнению с периодом до введения комбинации.
53. Способ по одному из предшествующих пунктов, где количество активированных CD4 и/или CD8 Т-клеток повышено по сравнению с периодом до введения комбинации.
+
54. Способ по одному из предшествующих пунктов, где активированные CD4 и/или CD8 Т-клетки характеризуются CD4 и/или CD8 Т-клетками, продуцирующими γ-IFN, и/или повышенной цитолитической активностью по сравнению с периодом до введения комбинации.
55. Способ по одному из пп.51-54, где CD4 и/или CD8 Т-клетки проявляют повышенное высвобождение цитокинов, выбранных из группы, состоящей из IFN-γ, TNF-α и интерлейкинов.
56. Способ по одному из пп.51-55, где CD4 и/или CD8 Т-клетки являются эффекторными Т-клетками памяти.
+
57. Способ по п.56, где CD4 и/или CD8 эффекторные Т-клетки памяти характеризуются CD4 и/или CD8 Т-клетками, продуцирующими γ-IFN, и/или повышенной цитолитической активностью.
высокий
низкий
58. Способ по п.56, где CD4 и/или CD8 эффекторные Т-клетки памяти характеризуются наличием экспрессии CD44 CD62L.
59. Способ по одному из пп.1, 2, 12, 13, 23-41 и 49-58, где злокачественная опухоль имеет повышенные уровни инфильтрации Т-клеток.
60. Способ по одному из пп.1-11 и 42-59, где агент, который снижает и/или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, выбран из группы, состоящей из антагониста экспрессии и/или активности TIGIT, антагониста экспрессии и/или активности PVR, агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVR, агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL2, агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL3, агента, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVR, агента, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL2, агента, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL3, и их комбинаций.
61. Способ по п.60, где антагонист экспрессии и/или активности TIGIT выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
62. Способ по п.60, где антагонист экспрессии и/или активности PVR выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
63. Способ по п.60, где агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVR, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
64. Способ по п.60, где агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL2, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
65. Способ по п.60, где агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL3, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
66. Способ по п.60, где агент, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVR, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
67. Способ по п.60, где агент, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL2, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL2, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
68. Способ по п.60, где агент, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL3, выбран из группы, состоящей из низкомолекулярного ингибитора, ингибирующего антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, аптамера, ингибирующей нуклеиновой кислоты и ингибирующего полипептида.
69. Способ по п.60 или 61, где антагонист экспрессии и/или активности TIGIT представляет ингибирующую нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из антисмыслового полинуклеотида, интерферирующей РНК, каталитической РНК и химеры РНК-ДНК.
70. Способ по п.60 или 61, где антагонист экспрессии и/или активности TIGIT представляет анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
71. Способ по п.29 или 70, где анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит, по меньшей мере, один HVR, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из аминокислотных последовательностей (1) KSSQSLYYSGVKENLLA (SEQ ID NO:1), ASIRFT (SEQ ID NO:2), QQGINNPLT (SEQ ID NO:3), GFTFSSFTMH (SEQ ID NO:4), FIRSGSGIVFYADAVRG (SEQ ID NO:5) и RPLGHNTFDS (SEQ ID NO:6) или (2) RSSQSLVNSYGNTFLS (SEQ ID NO:7), GISNRFS (SEQ ID NO:8), LQGTHQPPT (SEQ ID NO:9), GYSFTGHLMN (SEQ ID NO:10), LIIPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO:11) и GLRGFYAMDY (SEQ ID NO:12).
72. Способ по одному из пп.29, 70 и 71, где анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность, представленную в DIVMTQSPSSLAV SPGEKVTMTCKSSQSLYYS GVKENLLAWYQQKPGQSPK LLIYYASIRFTGV PDRFTGSGSGTDY TLTITSVQAEDM GQYFCQQGINNPL TFGDGTKLEIKR (SEQ ID NO:13) или DVVLTQTPLSLSV SFGDQVSISCRS SQSLVNSYGNTFL SWYLHKPGQSPQL LIFGISNRFSGVP DRFSGSGSGTDF TLKISTIKPEDL GMYYCLQGTHQP PTFGPGTKLEVK (SEQ ID NO:14).
73. Способ по одному из пп.29 и 70-72, где анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность, представленную в EVQLVESGGGL TQPGKSLKLSCE ASGFTFSSFTMH WVRQSPGKGLE WVAFIRSGSGIV FYADAVRGRFTI SRDNAKNLLFLQ MNDLKSEDTAMY YCARRPLGHNTFD SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:15) или EVQLQQSGPEL VKPGTSMKISCKA SGYSFTGHLMNW VKQSHGKNLEWIGL IIPYNGGTSYNQKF KGKATLTVDKSSS TAYMELLSLTSDDS AVYFCSRGLRGFYA MDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:16).
74. Способ по одному из пп.29, 70 и 71, где анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность, представленную в DIVMTQSPSSLAVS PGEKVTMTCKSSQS LYYSGVKENLLA WYQQKPGQSPKLL IYYASIRFTGVPD RFTGSGSGTDYTLT ITSVQAEDMGQYF CQQGINNPLTFG DGTKLEIKR (SEQ ID NO:13) или DVVLTQTPLSLSV SFGDQVSISCRSSQ SLVNSYGNTFLSW YLHKPGQSPQLL IFGISNRFSGVPDRF SGSGSGTDFTLK ISTIKPEDLGMYY CLQGTHQPP TFGPGTKLEVK (SEQ ID NO:14), и тяжелую цепь антитела, включающую аминокислотную последовательность, представленную в EVQLVESGGGLTQ PGKSLKLSCEASG FTFSSFTMHWVRQSP GKGLEWVAFIRSGS GIVFYADAVRGR FTISRDNAKNLLF LQMNDLKSEDTAM YYCARRPLGHNTFD SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:15) или EVQLQQSGPELVK PGTSMKISCKAS GYSFTGHLMNWV KQSHGKNLEWIGL IIPYNGGTSYNQ KFKGKATLTVDKS SSTAYMELLSLTSDD SAVYFCSRGLRGFY AMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:16).
75. Способ по одному из пп.29 и 70-74, где анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где антитело выбрано из группы, состоящей из гуманизированного антитела, химерного антитела, биспецифического антитела, гетероконъюгатного антитела и иммунотоксина.
76. Способ по одному из пп.29 и 70-75, где анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит, по меньшей мере, один HVR, по меньшей мере, на 90% идентичный HVR, представленному в любой из последовательностей (1) KSSQSLYYSGVKENLLA (SEQ ID NO:1), ASIRFT (SEQ ID NO:2), QQGINNPLT (SEQ ID NO:3), GFTFSSFTMH (SEQ ID NO:4), FIRSGSGIVFYADAVRG (SEQ ID NO:5) и RPLGHNTFDS (SEQ ID NO:6) или (2) RSSQSLVNSYGNTFLS (SEQ ID NO:7), GISNRFS (SEQ ID NO:8), LQGTHQPPT (SEQ ID NO:9), GYSFTGHLMN (SEQ ID NO:10), LIIPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO:11) и GLRGFYAMDY (SEQ ID NO:12).
77. Способ по одному из пп.72, 73 и 74, где анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит легкую цепь, включающую аминокислотные последовательности, по меньшей мере, на 90% идентичные аминокислотным последовательностям, представленным в DIVMTQSPSSLAV SPGEKVTMTCKSS QSLYYSGVKENL LAWYQQKPGQSPK LLIYYASIRFTGV PDRFTGSGSGTDY TLTITSVQAEDMG QYFCQQGINNPLTF GDGTKLEIKR (SEQ ID NO:13) или DVVLTQTPLSLS VSFGDQVSISCRS SQSLVNSYGNTFL SWYLHKPGQSPQLL IFGISNRFSGVP DRFSGSGSGTDFTL KISTIKPEDLGMYY CLQGTHQPPTFG PGTKLEVK (SEQ ID NO:14); и/или тяжелую цепь, включающую аминокислотные последовательности, по меньшей мере, на 90% идентичные аминокислотным последовательностям, представленным в EVQLVESGGGLTQ PGKSLKLSCEASG FTFSSFTMHWVR QSPGKGLEWVAFI RSGSGIVFYADAV RGRFTISRDNAKN LLFLQMNDLKSED TAMYYCARRPLGHN TFDSWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:15) или EVQLQQSGPELVK PGTSMKISCKASGY SFTGHLMNWVKQS HGKNLEWIGLIIP YNGGTSYNQKFKG KATLTVDKSSSTA YMELLSLTSDDSAV YFCSRGLRGFYAMD YWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:16).
78. Способ по одному из пп.1-41, 43, 44 и 49-77, где антагонист, связывающийся с осью PD-1, выбран из группы, состоящей из PD-1-связывающего антагониста, PD-L1-связывающего антагониста и PD-L2-связывающего антагониста.
79. Способ по п.78, где антагонист, связывающийся с осью PD-1, представляет PD-1-связывающий антагонист.
80. Способ по п.79, где PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с лигандом его партнеров по связыванию.
81. Способ по п.79 или 80, где PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с PD-L1.
82. Способ по п.79 или 80, где PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с PD-L2.
83. Способ по п.79 или 80, где PD-1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-1 с обоими PD-L1 и PD-L2.
84. Способ по одному из пп.79-83, где PD-1-связывающий антагонист представляет антитело.
85. Способ по одному из пп.79-84, где PD-1-связывающий антагонист представляет антитело MDX-1106.
86. Способ по одному из пп.79-84, где PD-1-связывающий антагонист представляет антитело MK-3475.
87     87. Способ по одному из пп.79-84, где PD-1-связывающий антагонист представляет антитело СТ-011.
88. Способ по одному из пп.79-83, где PD-1-связывающий антагонист представляет антитело АМР-224.
89. Способ по п.78, где антагонист, связывающийся с осью PD-1, представляет PD-L1-связывающий антагонист.
90. Способ по п.89, где PD-L1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-L1 с PD-1.
91. Способ по п.89, где PD-L1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-L1 с В7-1.
92. Способ по п.89, где PD-L1-связывающий антагонист ингибирует связывание PD-L1 с обоими PD-1 и В7-1.
93. Способ по одному из пп.89-92, где PD-L1-связывающий антагонист представляет собой анти-PD-L1-антитело.
94. Способ по одному из пп.89-93, где PD-L1-связывающий антагонист выбран из группы, состоящей из YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105 и MEDI4736.
95. Способ по п.93, где анти-PD-L1-антитело содержит тяжелую цепь, включающую последовательность HVR-H1 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:17), последовательность HVR-H2 AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:18) и последовательность HVR-Н3 RHWPGGFDY (SEQ ID NO:19); и легкую цепь, включающую последовательность HVR-L1 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:20), последовательность HVR-L2 SASFLYS (SEQ ID NO:21) и последовательность HVR-L3 QQYLYHPAT (SEQ ID NO:22).
96. Способ по п.93, где анти-PD-L1-антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, включающую аминокислотную последовательность EVQLVESGGGLV QPGGSLRLSCAA SGFTFSDSWIHWV RQAPGKGLEWVAWIS PYGGSTYYADSVKG RFTISADTSKNTAY LQMNSLRAEDTA VYYCARRHWPGGF DYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:23), EVQLVESGGGLVQ PGGSLRLSCAASG FTFSDSWIHWVRQ APGKGLEWVAWIS PYGGSTYYADSVK GRFTISADTSKNTAY LQMNSLRAEDTAVYY CARRHWPGGFDYW GQGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO:40) или EVQLVESGGGLV QPGGSLRLSCAAS GFTFSDSWIHWV RQAPGKGLEWVAW ISPYGGSTYYADSV KGRFTISADTSKNTAY LQMNSLRAEDTAV YYCARRHWPGGFD YWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:41), и вариабельную область легкой цепи, включающую аминокислотную последовательность DIQMTQSPSSLSA SVGDRVTITCRA SQDVSTAVAWYQQ KPGKAPKLLIYSA SFLYSGVPSRFSGS GSGTDFTLTISSL QPEDFATYYCQQY LYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:24).
97. Способ по п.78, где антагонист, связывающийся с осью PD-1, представляет PD-L2-связывающий антагонист.
98. Способ по п.97, где PD-L2-связывающий антагонист представляет антитело.
99. Способ по п.97, где PD-L2-связывающий антагонист представляет иммуноадгезин.
100. Способ по пп.1, 2, 12, 13, 23-41 и 49-99, где рак выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, почечно-клеточного рака, колоректального рака, рака яичников, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, карциномы желудка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, мезотелиомы, меланомы, злокачественных опухолей головы и шеи, рака щитовидной железы, саркомы, рака предстательной железы, глиобластомы, рака шейки матки, карциномы тимуса, лейкоза, лимфомы, миеломы, грибовидного микоза, рака из клеток Меркеля и других злокачественных заболеваний крови.
101. Способ по одному из пп.1-11 и 42-100, где агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят непрерывно.
102. Способ по одному из пп.1-11 и 42-100, где агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят с перерывами.
103. Способ по одному из пп.1-11 и 49-102, где агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят до антагониста, связывающегося с осью PD-1.
104. Способ по одному из пп.1-11 и 49-102, где агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят одновременно с антагонистом, связывающимся с осью PD-1.
105. Способ по одному из пп.1-11 и 49-102, где агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят после антагониста, связывающегося с осью PD-1.
106. Способ по одному из пп.12-41 и 49-100, где антагонист, связывающийся с осью PD-1, вводят до агента, который модулирует экспрессию и/или активность CD226.
107. Способ по одному из пп.12-41 и 49-100, где антагонист, связывающийся с осью PD-1, вводят одновременно с агентом, который модулирует экспрессию и/или активность CD226.
108. Способ по одному из пп.12-41 и 49-100, где антагонист, связывающийся с осью PD-1, вводят после агента, который модулирует экспрессию и/или активность CD226.
109. Способ по одному из пп.42-44 и 49-100, где агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят до агента, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов.
110. Способ по одному из пп.42-44 и 49-100, где агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят одновременно с агентом, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов.
111. Способ по одному из пп.42-44 и 49-100, где агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят после агента, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов.
112. Способ по одному из пп.45-100, где агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят до агента, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов.
113. Способ по одному из пп.45-100, где агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят одновременно с агентом, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов.
114. Способ по одному из пп.45-100, где агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, вводят после агента, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов.
115. Набор, содержащий антагонист, связывающийся с осью PD-1, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению антагониста, связывающегося с осью PD-1, в комбинации с агентом, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
116. Набор, содержащий антагонист, связывающийся с осью PD-1, и агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
117. Набор, содержащий агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT в комбинации с антагонистом, связывающимся с осью PD-1, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
118. Набор, содержащий антагонист, связывающийся с осью PD-1, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению антагониста, связывающегося с осью PD-1, в комбинации с агентом, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, для усиления иммунной функции индивидуума, имеющего рак.
119. Набор, содержащий антагонист, связывающийся с осью PD-1, и агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, для усиления иммунной функции индивидуума, имеющего рак.
120. Набор, содержащий агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, в комбинации с антагонистом, связывающимся с осью PD-1, для усиления иммунной функции индивидуума, имеющего рак.
121. Набор, содержащий антагонист, связывающийся с осью PD-1, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению антагониста, связывающегося с осью PD-1, в комбинации с агентом, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
122. Набор, содержащий антагонист, связывающийся с осью PD-1, и агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
123. Набор, содержащий агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, в комбинации с антагонистом, связывающимся с осью PD-1, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
124. Набор, содержащий антагонист, связывающийся с осью PD-1, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению антагониста, связывающегося с осью PD-1, в комбинации с агентом, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, для усиления иммунной функции у индивидуума, имеющего рак.
125. Набор, содержащий антагонист, связывающийся с осью PD-1, и агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению антагониста, связывающегося с осью PD-1, и агента, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, для усиления иммунной функции у индивидуума, имеющего рак.
126. Набор, содержащий агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, в комбинации антагонистом, связывающимся с осью PD-1, для усиления иммунной функции у индивидуума, имеющего рак.
127. Набор по одному из пп.115-126, где антагонист, связывающийся с осью PD-1, представляет анти-PD-L1-антитело.
128. Набор по п.127, где анти-PD-L1-антитело выбрано из группы, состоящей из YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105 и MEDI4736.
129     129. Набор по п.127, где анти-PD-L1-антитело содержит тяжелую цепь, включающую последовательность HVR-H1 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:17), последовательность HVR-H2 AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:18) и последовательность HVR-Н3 RHWPGGFDY (SEQ ID NO:19); и легкую цепь, включающую последовательность HVR-L1 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:20), последовательность HVR-L2 SASFLYS (SEQ ID NO:21) и последовательность HVR-L3 QQYLYHPAT (SEQ ID NO:22).
130. Набор по п.127, где анти-PD-L1-антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, включающую аминокислотную последовательность EVQLVESGGGLVQ PGGSLRLSCAASGF TFSDSWIHWVRQA PGKGLEWVAWISPY GGSTYYADSVKGRF TISADTSKNTAYLQ MNSLRAEDTAVYY CARRHWPGGFDYW GQGTLVTVSA (SEQ ID NO:23), EVQLVESGGGLVQP GGSLRLSCAASGFT FSDSWIHWVRQAPG KGLEWVAWISPYGG STYYADSVKGRFT ISADTSKNTAYLQ MNSLRAEDTAVYY CARRHWPGGFDYWG QGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO:40) или EVQLVESGGGLVQ PGGSLRLSCAASG FTFSDSWIHWVRQ APGKGLEWVAWIS PYGGSTYYADSVK GRFTISADTSKN TAYLQMNSLRAED TAVYYCARRHWPG GFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:41), и вариабельную область легкой цепи, включающую аминокислотную последовательность DIQMTQSPSSL SASVGDRVTITCRA SQDVSTAVAWYQ QKPGKAPKLLIY SASFLYSGVPSRF SGSGSGTDFTLTI SSLQPEDFATYYCQ QYLYHPATFGQG TKVEIKR (SEQ ID NO:24).
131. Набор по одному из пп.115-126, где антагонист, связывающийся с осью PD-1, представляет анти-PD-L1-антитело.
132. Набор по п.131, где анти-PD-1-антитело представляет MDX-1106, MK-3475 или СТ-011.
133. Набор по одному из пп.115-126, где антагонист, связывающийся с осью PD-1, представляет антитело АМР-224.
134. Набор по одному из пп.115-126, где антагонист, связывающийся с осью PD-1, представляет PD-L2-связывающий антагонист.
135. Набор по п.134, где PD-L2-связывающий антагонист представляет собой антитело.
136. Набор по п.134, где PD-L2-связывающий антагонист представляет собой иммуноадгезин.
137. Набор, содержащий агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, в комбинации с агентом, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
138. Набор, содержащий агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и агент, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирущих рецепторов, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и агента, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
139. Набор, содержащий агент, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов, в комбинации с агентом, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
140. Набор, содержащий агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, в комбинации с агентом, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов, для повышения иммунной функции у индивидуума, имеющего рак.
141. Набор, содержащий агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и агент, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и агента, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов, для повышения иммунной функции у индивидуума, имеющего рак.
142. Набор, содержащий агент, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который снижает или ингибирует один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов, в комбинации с агентом, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, для повышения иммунной функции у индивидуума, имеющего рак.
143. Набор по одному из пп.137-142, где один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов выбран из группы, состоящей из PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA, VISTA, B7H4 и CD96.
144. Набор по одному из пп.137-142, где один или более дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов выбран из группы, состоящей из PD-1, CTLA-4, LAG3 и TIM3.
145. Набор, содержащий агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, в комбинации с агентом, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
146. Набор, содержащий агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и агент, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и агента, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
147. Набор, содержащий агент, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов, в комбинации с агентом, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, для лечения или замедления прогрессирования рака у индивидуума.
148. Набор, содержащий агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, в комбинации с агентом, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов, для повышения иммунной функции у индивидуума, имеющего рак.
149. Набор, содержащий агент, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и агент, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, и агента, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов, для повышения иммунной функции у индивидуума, имеющего рак.
150. Набор, содержащий агент, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов, и вкладыш в упаковке, содержащий инструкции по применению агента, который повышает или активирует один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов, в комбинации с агентом, который снижает или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, для повышения иммунной функции у индивидуума, имеющего рак.
151. Набор по одному из пп.145-150, где один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов выбран из группы, состоящей из CD226, OX-40, CD28, CD27, CD137, HVEM, GITR, MICA, ICOS, NKG2D и 2В4.
152. Набор по одному из пп.145-150, где один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов выбран из группы, состоящей из CD226, OX-40, CD27, CD137, HVEM и GITR.
153. Набор по одному из пп.145-150, где один или более дополнительных иммунных костимулирующих рецепторов выбран из группы, состоящей из OX-40 и CD27.
154. Набор по одному из пп.115-120 и 127-153, где агент, который снижает и/или ингибирует экспрессию и/или активность TIGIT, выбран из группы, состоящей из антагониста экспрессии и/или активности TIGIT, антагониста экспрессии и/или активности PVR, агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVR, агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL2, агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL3, агента, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVR, агента, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL2, агента, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL3.
155. Набор по п.154, где антагонист экспрессии и/или активности TIGIT представляет анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
156. Набор по одному из пп.121-136, где агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет агент, который повышает и/или стимулирует экспрессию и/или активность CD226.
157. Набор по одному из пп.121-136 и 156, где агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет агент, который повышает и/или стимулирует взаимодействие CD226 с PVR.
158. Набор по одному из пп.121-136, 156 и 157, где агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет агент, который повышает и/или стимулирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием CD226 с PVR.
159. Набор по одному из пп.121-136 и 156-158, где агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, выбран из группы, состоящей из агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT, антагониста экспрессии и/или активности TIGIT, антагониста экспрессии и/или активности PVR, агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVR, агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL2, агента, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие TIGIT с PVRL3, агента, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVR, агента, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL2, агента, который ингибирует и/или блокирует внутриклеточную передачу сигналов, опосредованную связыванием TIGIT с PVRL3.
160. Набор по п.159, где агент, который модулирует экспрессию и/или активность CD226, представляет агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT.
161. Набор по п.159 или 160, где агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT, представляет низкомолекулярный ингибитор, ингибирующее антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, аптамер, ингибирующую нуклеиновую кислоту и ингибирующий полипептид.
162. Набор по п.159 или 160, где агент, который ингибирует и/или блокирует взаимодействие CD226 с TIGIT, представляет анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
163. Набор по п.155 или 162, где анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит, по меньшей мере, один HVR, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из аминокислотных последовательностей (1) KSSQSLYYSGVKENLLA (SEQ ID NO:1), ASIRFT (SEQ ID NO:2), QQGINNPLT (SEQ ID NO:3), GFTFSSFTMH (SEQ ID NO:4), FIRSGSGIVFYADAVRG (SEQ ID NO:5) и RPLGHNTFDS (SEQ ID NO:6) или (2) RSSQSLVNSYGNTFLS (SEQ ID NO:7), GISNRFS (SEQ ID NO:8), LQGTHQPPT (SEQ ID NO:9), GYSFTGHLMN (SEQ ID NO:10), LIIPYNGGTSYNQKFKG (SEQ ID NO:11) и GLRGFYAMDY (SEQ ID NO:12).
164. Набор по одному из пп.155, 162 и 163, где анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность, представленную в DIVMTQSPSSLA VSPGEKVTMTCK SSQSLYYSGVKENL LAWYQQKPGQSPKL LIYYASIRFTGVP DRFTGSGSGTDYTL TITSVQAEDMGQY FCQQGINNPLT FGDGTKLEIKR (SEQ ID NO:13) или DVVLTQTPLSLS VSFGDQVSISCR SSQSLVNSYGNT FLSWYLHKPGQS PQLLIFGISNRF SGVPDRFSGSGS GTDFTLKISTIKP EDLGMYYCLQ GTHQPPTFGP GTKLEVK (SEQ ID NO:14).
165. Набор по одному из пп.155 и 162-164, где анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность, представленную в EVQLVESGGGLTQ PGKSLKLSCEASG FTFSSFTMHWVRQS PGKGLEWVAFIRSG SGIVFYADAVRGRF TISRDNAKNLLFLQ MNDLKSEDTAMYYC ARRPLGHNTFDSWG QGTLVTVSS (SEQ ID NO:15) или EVQLQQSGPELVKP GTSMKISCKASGY SFTGHLMNWVKQS HGKNLEWIGLIIP YNGGTSYNQKFKG KATLTVDKSSSTA YMELLSLTSDDSAV YFCSRGLRGFY AMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:16).
166. Набор по одному из пп.155, 162 и 163, где анти-TIGIT-антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность, представленную в DIVMTQSPSSLAV SPGEKVTMTCKSSQ SLYYSGVKENLLAW YQQKPGQSPKLLIY YASIRFTGVPDRFT GSGSGTDYTLTITS VQAEDMGQYFCQQG INNPLTFGDGTKLEIKR (SEQ ID NO:13) или DVVLTQTPLSLSVS FGDQVSISCRSSQS LVNSYGNTFLSWYL HKPGQSPQLLIFGI SNRFSGVPDRFSG SGSGTDFTLKIS TIKPEDLGMYYC LQGTHQPPTF GPGTKLEVK (SEQ ID NO:14), и тяжелую цепь антитела, включающую аминокислотную последовательность, представленную в EVQLVESGGGL TQPGKSLKLSCEA SGFTFSSFTMHWVR QSPGKGLEWVAFIR SGSGIVFYADAVRG RFTISRDNAKNLLF LQMNDLKSEDTAMY YCARRPLGHNTFDS WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:15) или EVQLQQSGPELV KPGTSMKISCKA SGYSFTGHLMNW VKQSHGKNLEWI GLIIPYNGGTSY NQKFKGKATLTV DKSSSTAYMELL SLTSDDSAVYFCSR GLRGFYAMDYWG QGTSVTVSS (SEQ ID NO:16).