МАСКИРОВАНИЕ ВКУСА ПОРОШКОВ
POWDER TASTE MASKING

Предлагаемое изобретение касается новых, с маркированием вкуса порошков для ингаляции или орального применения, простого способа их изготовления и их применения для введения биологически активных веществ.
При вдыхании веществ с горьким вкусом, как правило, появляется плохой вкус во время или после ингаляции, что часто приводит к меньшему приему средств для ингаляции их потребителями. Поэтому желательно маскирование или ароматизирование вдыхаемых порошков. Соответствие требованиям пользователей повысилось, что сохранено при оральных препаративных формах и осуществляется в максимально возможной степени.
Даже если при современных составах для ингаляции эффективное дозирование чрезвычайно высоко (>>90% активного вещества достигает легких), то вместе с тем нанесение вреда во вкусовом отношении неизбежно. Вкусовое ощущение человека реагирует, как правило, на крайне незначительные контаминации. Поэтому маскирование, которое не влияет на хорошую эффективность сухих порошков для ингаляторов, предоставляет однозначное преимущество на рынке по сравнению с составами без маскирования вкуса.
Маскирования вкуса средств для ингаляции, описываемые в литературе, ограничиваются распылением ароматических веществ, как, например, в WO 2001/26630, WO 93/17663, JP 11-106339.
Инкалсулирование больших тел, например таблеток, в основном известно. Также известно, что микрокапсулы в большом диапазоне свыше 200 мкм могут инкапсулироваться, например, в так называемых машинах для нанесения покрытия Wurster в псевдоожиженном слое.
Меньшие размеры зерен могут покрываться посредством конденсации - заключения в оболочку, при этом конечно требуется испаряющийся материал для покрытия (смотри Ebert, Dau, Berschichten, Submikronen durch neterogene Kondensation unter Expansion, DFG-Jahresbericht 2003).
Заключение в оболочку порошков для управляемого разъединения описано в «Controlled dissolution from wax-coated aerosolparticles in canine lungs, I. Appl. Physiol 84 (2), 1998, 717-725.
Далее в DE 19753794 приведены покрытия на ингалируемые порошки для улучшения растекаемости, например, на основе электростатически заряженного обволакивающего вещества.
50
2
3
Общепринятые способы, однако, не применимы для маскирования порошков с размером частиц (d) около 5 мкм, так как они ведут к слишком толстому слою покрытия. Например, при покрытии таблеток применяют, как правило, обычно 2-10 мг материала для покрытий на см, что соответствует толщине слоя от 20 до 100 мкм. Тем не менее, способ инкапсулирования предназначенных для ингаляции порошков основывается на нанесении только очень тонкого обволакивающего слоя, так как иначе аэродинамический диаметр частиц слишком сильно изменяется и инкапсулированный порошок в последующем больше не пригоден для ингаляции. При этом аэродинамический диаметр частицы определяется как диаметр шара с нормированной плотностью 1 г/см, который имеет скорость оседания такую же, как и сама частица.
Одновременно тонкие нанесенные слои однако должны приводить к плотному обволакиванию, которое обеспечивает освобождение только через 15-30 минут, так как в ином случае желаемое маскирование вкуса не обеспечивается.
Другие недавно разработанные методы инкапсулирования, такие как измельчение или центробежные псевдоожиженные слои, показывают или плохое маскирование вкуса, или проблемы, например при гигроскопичных веществах (лимонная кислота), которые склонны к агломерации, вследствие чего инкапсулированные порошки не могут больше использоваться.
Поэтому возникла необходимость в способе изготовления порошков с маскированием вкуса путем инкапсулирования, который приводит к тонкому, тем не менее, также плотному наносимому слою и одновременно его осуществление является простым и малозатратным.
50
Неожиданным образом было найдено, что эта задача решается способом, включающим распределение порошкообразного твердого вещества со средним диаметром частиц d от 1 до 40 мкм, предпочтительно от 2 до 10 мкм, наиболее предпочтительно примерно от 4 до 6 мкм в растворе гидрофобного средства для нанесения покрытия в растворителе, который порошкообразное твердое вещество не растворяет, затем снижение температуры полученной смеси для осаждения твердого вещества с покрытием и, при необходимости, изолирование твердого вещества с покрытием. При этом доля средства для нанесения покрытия может варьироваться. Как предпочтительный рассматривается диапазон от 50 до 99 вес.% (относительно суммы порошкообразного твердого вещества и средства для нанесения покрытия), так что толщины слоя средства для нанесения покрытия получаются от 1 до менее чем 20 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм и наиболее предпочтительно от 1 до 3 мкм для отдельных диапазонов величин частицы.
Способ согласно изобретению пригоден в принципе для всех видов порошкообразных твердых веществ. При этом предпочтительно речь идет о биологически активных веществах, т.е. веществах из ряда средств для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний людей или животных, как, например, лекарственные средства для лечения ацидоза, акалептики/антигипоксемические средства, анальгетики/антиревматические средства, средства против анемии, аритмии, антибиотики/средства против инфекции, против слабоумия, антидиабетические, противоядия, противорвотные/против головокружения, антиэппилепсические средства, гемостатические средства, противогипертонические средства, против гипогликемии, противогипотонические средства, антикоагулянты, противогрибковые средства, антипаразитные средства, антипротозойные средства, противовоспалительные средства, противокашлевые средства/отхаркивающие, средства при артериосклерозе, бронхолитические/антиастматические, желчегонные средства и средства для терапии желчных путей, холинэргики, кортикоиды, дерматики, диуретики, средства для стимулирования кровообращения, средства против вредных привычек/средства для лечения непреодолимых патологических влечений, ингибиторы энзимов, препараты при ферментной недостаточности и транспортные белки, фибринолитики, гериартрические средства, противопадагрические средства, гинекологические средства, гепатические средства, снотворные/седативные средства, иммуномодуляторы, сердечные средства, средства при ишемической болезни сердца, слабительные средства, средства, понижающие уровень липидов в крови, местноанестизирующие средства/неврологические лечебные средства, средства при гастроэнтерите, средства при мигрени, миорелаксанты, офтальмологические средства, средства против остеопороза/регуляторы кальциевого обмена, отологические средства, психофармацевтические средства, ринологические средства/тонизирующие средства, терапия щитовидной железы, половые гормоны и их ингибиторы, спазмалитики/антихолинэнергетические средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов, противотуберкулезные средства для лечения заболеваний, связанных с изменением функций организма, урологические средства, терапия венозной недостаточности, витамины, цитостатики, другие противоопухолевые средства и протективные средства.
В качестве примера можно было бы назвать болдин, хинолон, кипрофлоксацин, макролид, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, норфлоксацин, моксифлоксацин, паклитаксел, празиквантел, сульфонамид и тетрациклин.
Материалом для покрытия являются гидрофобные, не содержащие воды материалы. В смысле данного изобретения как гидрофобные следует понимать и не ограничиваться только водорастворимыми материалами. Материал для покрытия должен быть при температуре 25°С в воде при рН от 6 до 7,5 практически нерастворимым или растворяться по крайней мере<1000 мг/кг. Такими гидрофобными материалами могут быть:
n
2n+2
- Воски с диапазоном плавления от 30 до 180°С, такие как парафины, натуральные воски, пчелиные воски, воск канауба, насыщенные углеводороды формулы СН, синтетические воски, воски Фишера-Тропша, стеарины, макроголстеарат и химически модифицированные типы воска, винилполимеризат, эфирный воск на основе горного воска и жирные кислоты горного воска;
9
10
9
10
9
10
- Смолы: углеводородная смола из нефти, полимеризаты ненасыщенных ароматических С-/С-углеводородов с или без фенола, алифатически модифицированные ароматические С-/С-углеводороды с одной ненасыщенной алифатической компонентой, индено-кумароновая смола, полимеризаты ненасыщенных ароматических углеводородов из угля, модифицированная фенолом инден-кумароновая смола, сополимер ненасыщенных С-/С-углеводородов из угля с фенолом;
- Полиметокрилаты и их сополимеры;
- Полилактиды и полилактид гликолид сополимер;
- Хитозан, натуральные продукты из содержащих хитин природных веществ и их химических модификаций;
- Нерастворимые в воде полиэфирные соединения, полиэфир-полисульфон;
- Химически модифицированные производные целлюлозы, их ацетаты, сукцинаты, сульфонаты с водонерастворимыми свойствами, как описано выше.
Примерами таких гидрофобных средств для покрытия являются воск канауба фирмы Baerlocher GmbH, а также смола фирмы Sasol Wax GmbH, например типы 5203, 4110, 6202, 6805, С 80 и С 100, смолы и новолачная смола фирм RUTGERS Chemicals AG и Ashland-Südchemie-Kemfest GmbH, эудрагиты, в частности Е-типа Е100 и ЕРО, фирмы Dequssa Röhm, хитозан фирмы Cognis, гидроксипропилметилцеллюлозаацетатсукцинаты (AQCOAT) фирмы Shin-Etsu AQOAT.
Для осуществления способа согласно изобретению пригодными растворителями являются, например, жидкие при комнатной температуре ароматические или алифатические углеводороды, в частности линейные или циклические алканы, которые, при необходимости, могут быть разветвленными. Также пригодны органические растворители, особенно выбранные из ряда короткоцепочных спиртов с 1-10 атомами углерода, такие как метанол, этанол, 2-пропанол, короткоцепочные гликоли, как, например, этиленгликоль, 1,2-пропиленгликоль, короткоцепочные кетоны с 3-10 атомами углерода, как, например, ацетон, 2-бутанон, карбоновые кислоты, как, например, уксусная кислота, простые эфиры, как, например, диэтилэфир, тетрагидрофуран или метил-тетр-бутилэфир, сложные эфиры, как, например, метилацетат, этилацетат или метилэфир муравьиной кислоты, гетероциклические амины, например, пиридины, формамиды, например, диметилформамид или также n-метилпирролидон или диметилсульфоксиид. Наиболее предпочтительными растворителями являются n-гептан и метил-циклогексан. Названные выше растворители могут применяться соответственно отдельно или в смеси.
После приготовления смеси из порошкообразного твердого вещества, растворителя и средства для нанесения покрытия путем снижения температуры (осаждение на холоду) происходит образование твердого вещества с покрытием.
Обычно изготовление упомянутой смеси происходит при температуре 50°С, предпочтительно от 40 до 100°С. Для осуществления осаждения на холоду на второй ступени обычно охлаждают до температуры 20°С, предпочтительно от 40°С.
Концентрация средства для нанесения покрытия составляет, как правило, примерно от 5 до 25%, в зависимости от растворимости, а также выше или ниже. Следует работать только с насыщенными растворами. Доля порошкообразного твердого вещества в указанной смеси составляет, как правило, от 1 до 90%, предпочтительно от 5 до 20%.
Изолирование твердого вещества с покрытием после произошедшего образования осуществляется известными методами, например распылительной сушкой.
Частицы твердого вещества, изготовленные по способу согласно изобретению, обнаруживают удивительно лишь очень тонкий слой покрытия, так что величина частицы и особенно аэродинамический диаметр едва изменяются. Тем не менее, эти твердые частицы показывают успешное маскирование вкуса. Изготовленные способом согласно изобретению частицы твердого вещества с покрытием поэтому идеально подходят для применения в ингаляторе сухого порошка для оральных форм применения, которые также требуют при надкусывании или прожевывании эффективного маскирования вкуса.
К тому же малая величина частиц препятствует при оральной форме применения прокусыванию капсулы при жевании. Это особенно предпочтительно при применении в качестве жевательных таблеток, а также лекарственных средств для детей и животных. Другим преимуществом при оральном применении является улучшенное ощущение во рту, так как маленькие частицы не воспринимаются как частицы.
Изобретение иллюстрируется последующими примерами, не ограничиваясь однако ими.
Примеры
Пример 1 (празиквантел с Wax C80).
90
10
2,8 г измельченного празиквантела с величиной частиц <10 мкм (распределение зерен по размеру после инкапсулирования: d=9,0 мкм; d=1,5 мкм, твердое вещество диспергировано в миритол, 120" ультразвук, Malvern Master Sizer, линза 100 мм) вмешали при 70°С в раствор 22,8 г Wax С 80 (коммерчески полученный Sasol Wax GmbH) в 200 г гептана. Затем температуру полученной смеси охлаждали до 20°С со скоростью охлаждения 10 К/час при перемешивании диском мешалки диаметром 57 мм с 500 об/мин и полученные капсулы изолировали путем распылительной сушки.
В лабораторной распылительной сушилке Бюхи с пневматическим соплом диаметром 0,5 мм при температуре подводимого воздуха 140°С и температуре отходящего воздуха 80°С.
10
90
Размеры частиц инкапсулированного празиквантела лежат в области примерно 2-9 мкм (d и d, см. выше). Тесты вкуса показывают, что горький вкус после накладывания состава на язык и через интервал в 10 минут не обнаруживается. И жевание смеси через несколько минут не приводит к высвобождению вкуса.
Пример 2 а-d (ципрофлоксацин с воском канауба).
Также здесь измельченное вещество вмешивается в раствор воска и температура снижается так, что воск осаждается. Изолирование осуществляется распылительной сушкой.
Содержание биологически активного вещества менялось между 5 и 20%.
10
90
Измельченный ципрофлоксацин с величиной частиц от 0,5 до 9 мкм (d и d в Q3-распределении) был замешан в приведенных долях (относительно средства для нанесения покрытия) при 60°С в раствор воска канауба (коммерчески полученный фирмы Baerlocher GmbH). В заключение температуру полученной смеси снижали до 20°С со скоростью 10 К/час при постоянном перемешивании рабочим колесом диаметром 60 мм при 450 об/мин и полученные капсулы отделялись распылительной сушкой в лабораторной распылительной сушилке Бюхи аналогично примеру 1.
2а: 342 г метилциклогексана, 38 г воска канауба, 2 г ципрофлоксацина
2в: 100 г метилциклогексана, 28 г воска канауба, 7 г ципрофлоксацина
2с: 303 г гептана, 30 г воска канауба, 1,6 г ципрофлоксацина
2d: 150 г гептана, 15 г воска канауба, 3,8 г ципрофлоксацина.
На чертеже показаны капсулы, полученные в примере 2а, фото растрового электронного микроскопа. Успешное маскирование вкуса устанавливалось следующим образом: материал с нанесенным покрытием клали на язык и через примерно 10 минут выплевывали. Сильно горький вкус биологически активного вещества не был замечен. Для сравнения тестировалось чистое биологически активное вещество: горький вкус появлялся очень быстро и вкусовой тест пришлось закончить преждевременно.
Пример 3 (не согласно изобретению).
По известному способу изготовили коацерваты празиквантела общеупотребительными средствами инкапсулирования желатином и карбоксиметилцеллюлозой (КМЦ) и подвергли отверждению. Однако они обнаружили в воде более быстрое освобождение, чем вещество без нанесенного покрытия, маскирование вкуса не могло быть достигнуто.