Роль пребиотиков в формировании микробиоценоза кишечника у младенцев

Роль пребиотиков в формировании микробиоценоза кишечника у младенцев

И.Н. Захарова, В.И. Свинцицкая, Н.Г. Сугян, Ю.А. Дмитриева

Role of prebiotics in enteric microbiocenosis formation in babies

I.N. Zakharova, V.I. Svintsitskaya, N.G. Sugyan, Yu.A. Dmitrieva

Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Становление и функциональное развитие желудочно-кишечной экосистемы детей начинается с момента рождения и динамично меняется с возрастом. Кишечная микрофлора выполняет ряд важных физиологических функций, развитие которых во многом зависит от того, как питается ребенок. Наряду с большой ролью грудного молока в становлении микробиоценоза кишечника значение имеет сбалансированное содержание в пище компонентов функционального питания, в частности пребиотиков (например, инулина), способствующих нормализации функций желудочно-кишечного тракта. Введение пребиотиков в продукты детского питания является естественным и перспективным направлением, обеспечивающим нормальное развитие ребенка.

Ключевые слова: дети, грудной возраст, биоценоз кишечника, пребиотики, инулин.

The formation and functional development of the gastrointestinal ecosystem of children begin at birth and change dynamically with age. The intestinal microflora performs a number of important physiological functions, the development of which largely depends on the diet of a baby. Along with a large role of breast milk in the formation of enteric microbiocenosis, the balanced dietary levels of functional nutritional components, particularly prebiotics (such as insulin) that promote the normalization of gastrointestinal tract function, are of importance. Incorporation of prebiotics into baby foods is a natural and promising direction that ensures the normal development of a child.

Key words: babies, infancy, enteric biocenosis, prebiotics, inulin.

Желудочно-кишечный тракт человека заселяют разнообразные анаэробные и аэробные микроорганизмы. Общая численность представителей кишечной микробиоты достигает 1014. В биопленке кишечника выделяют различные виды микроорганизмов, входящие в состав просветной и мукозной (пристеночной) микрофлоры. Мукозная микрофлора является более стабильной и представлена главным образом строгими анаэробами (бифидобактериями и бактероидами), которые находятся в непосредственном контакте с мембранами эпителиоцитов [1]. Связь пристеночной микрофлоры и кишечного эпителия макроорганизма реализуется через специфические, генетически детерминированные рецепторы, располагающиеся на клетках слизистой оболочки, а также лектины определенных видов бактерий, обеспечивающих адгезию к эпителию кишечника [2]. За бифидо-

© Коллектив авторов, 2010

Ros Vestn Perinatol Pediat 2010; 6:91-96

Адрес для корреспонденции: Захарова Ирина Николаевна — д.м.н., проф., зав. каф. педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования

125480 Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

Свинцицкая Виктория Иосифовна — к.м.н., асс. той же кафедры Сугян Нарине Григорьевна — сотр. той же кафедры Дмитриева Юлия Андреевна — сотр. той же кафедры

бактериями и бактероидами следуют факультативные анаэробы (лактобациллы), затем аэробы (кишечная палочка, энтерококки). Вся микрофлора кишечника может быть разделена на облигатную (главная, автохтонная, индигенная, резидентная, постоянная — около 90% всех микроорганизмов), факультативную (условно-патогенные и сапрофитные микроорганизмы — 10%) и транзиторную (0,01%) [3, 4]. Кроме микроорганизмов в кишечнике обитают различные простейшие и более десяти видов кишечных вирусов. Все представители кишечной микробиоты находятся в постоянном взаимоотношении как друг с другом, так и с макроорганизмом, составляя в совокупности нормальный кишечный микробиоценоз — качественное и количественное соотношение разнообразных микробов, поддерживающих биохимическое, метаболическое и иммунное равновесие макроорганизма, необходимое для сохранения здоровья [5].

В настоящее время результаты лабораторных и клинических исследований убедительно свидетельствуют, что микрофлора желудочно-кишечного тракта оказывает существенное влияние на многие физиологические, иммунные и метаболические процессы в организме. Физиологические воздействия, оказываемые кишечной микробиотой на организм хозяина, можно условно разделить на местные и системные.

Среди местных воздействий следует отметить трофическую функцию кишечной микрофлоры [6]. Кроме того, при расщеплении полисахаридов и гликопро-теидов внеклеточными гликозидазами микробного происхождения образуются моносахариды (глюкоза, галактоза и т. д.); при их окислении в окружающую среду выделяется в виде тепла не менее 60% свободной энергии [7]. Представители нормального микробного сообщества кишечника поддерживают колонизационную резистентность организма, которая обеспечивается путем конкуренции с патогенами за рецепторы энтероцитов [8], продукции бактериостатических субстанций (короткоцепочечных жирных кислот, лактата) и антибиотикоподобных веществ (бактериоцинов).

Индигенная микрофлора играет исключительную роль в процессах пищеварения и обмена веществ [1]. Установлено, что представители микробиоценоза кишечника способны образовывать большое количество полисахаридаз и гликозидаз, расщепляющих некрахмалистые полисахариды и пищевые волокна на мономеры, которые впоследствии подвергаются ферментации [9]. Имеются также доказательства амилазной и казеинолитической активности бифидо-бактерий и лактобацилл и их участия в метаболизме желчных кислот и холестерина [10]. Резидентные виды микрофлоры кишечника играют существенную роль в поддержании гомеостаза [11], продуцируя спектр биологически активных субстанций и гормоноподоб-ных соединений. Следует отметить, что представители нормальной микрофлоры кишечника способны синтезировать практически все необходимые организму витамины. Кроме того, результаты клинических и лабораторных исследований показали ключевую роль нормальной микрофлоры в становлении и поддержании адекватного функционирования иммунной системы ребенка. Показано, что для полного созревания самого крупного иммунного органа человека — кишечника, необходимо воздействие не столько антигенов пищи, сколько антигенов нормофлоры [1, 12].

Состав кишечной микрофлоры характеризуется индивидуальностью начиная с первых этапов ее формирования после рождения ребенка. К концу беременности вагинальная микрофлора женщины изменяется, в ней начинают доминировать лактобациллы, благодаря чему осуществляется защита плода от контаминации условно-патогенными микроорганизмами в момент прохождения через родовые пути матери [13]. Первичная микробная контаминация ребенка, стерильного до рождения, осуществляется через рот в процессе родов за счет микрофлоры влагалища матери. Есть исследования, свидетельствующие об обнаружении единичных кишечных палочек и бифидобакте-рий в желудке, тонкой и толстой кишке 24-недельных плодов [14]. Эти факты свидетельствуют в пользу того, что, возможно, внутриутробно развивающийся плод не является стерильным, а получает от матери ка-

кое-то количество индигенных микроорганизмов.

Работами R. Martin (2004) показано, что молочнокислые бактерии выделяются из плаценты, амни-отической жидкости и пуповины [15]. Колонизация кишечника здорового доношенного новорожденного происходит в момент рождения и состоит из трех последовательных периодов [16]. Первая фаза (асептическая) продолжается в течение 10—20 ч с момента рождения. Вторая фаза (заселение кишечного тракта кокками и другими микроорганизмами) происходит в течение 2—4 дней. Поскольку ткани кишечника новорожденного богаты кислородом, то в первую очередь в нем идет активный рост аэробных и условно аэробных бактерий, таких как кишечная палочка, стафилококки, энтерококки, клостридии [17]. Эти микроорганизмы активно размножаются, поглощая кислород, и создают необходимые условия для роста строгих анаэробов, главным образом бифидобактерий. Уровень этих микробов зависит от состава вагинальной и фекальной материнской микрофлоры, характер которой обусловлен состоянием здоровья матери, наличием у нее хронической соматической и инфекционной патологии. Колонизация кишечника новорожденного зависит от течения родов, санитарного состояния окружающей среды [18]. Показано, что дети, родившиеся в разных учреждениях или находящиеся в разных палатах одного родильного дома, имеют неодинаковый состав микрофлоры кишечника [19].

Третий этап колонизации кишечника ребенка происходит в течение первого месяца после рождения. Фаза стабилизации состава кишечной микрофлоры характеризуется преобладанием анаэробных микроорганизмов, бифидо- и лактобактерий, концентрация которых возрастает до 109 КОЕ на 1 г фекалий. У детей, родившихся путем кесарева сечения, чаще высевается «госпитальная» микрофлора из кишечника и значительно медленнее происходит колонизация кишечной палочкой, а уровень бифидобактерий достигает нормального только через 1—2 мес. Доказано, что эти дети имеют значительно более низкое содержание лактоба-цилл в фекалиях, чем дети, родившиеся естественным путем [18].

В становлении микробиоценоза желудочно-кишечного тракта велика роль грудного вскармливания. Высокий уровень секреторного иммуноглобулина класса A грудного молока компенсирует транзитор-ный физиологический дефицит системы секреторных иммуноглобулинов новорожденного и защищает слизистые желудочно-кишечного тракта от возбудителей кишечных инфекций [20]. Поступающие с молоком матери в пищеварительную систему ребенка такие «защитные» компоненты, как лизоцим, лакто-феррин, пропердины, пероксидаза, материнские макрофаги и лимфоциты, выполняют протективную роль и опосредованно способствуют доминированию бифидофлоры в составе кишечного микробиоценоза.

Захарова И.Н. и соает. Роль пребиотиков в формировании микробиоценоза кишечника у младенцев

Молоко матери является первым естественным преби-отическим продуктом, который получает новорожденный ребенок. В состав женского молока входят различные компоненты, способные оказывать влияние на состояние кишечной микробиоты. Ведущая преби-отическая роль придается олигосахаридам [21, 22].

В женском молоке олигосахариды представляют одну из основных фракций, их содержание достигает 7—12 г/л, что в 10—100 раз превышает их уровень в молоке других млекопитающих [23]. Состав олиго-сахаридов женского молока очень сложен. Многообразие структуры данных нутриентов соответствует разнообразию выполняемых ими функций в организме человека [24—26]. В настоящее время показано, что олигосахариды молока играют роль пребиотиков, избирательно стимулируя рост определенных штаммов кишечной микрофлоры [27], способны оказывать им-муномодулирующее действие на организм младенца [28]. Кроме того, за счет сходства химической структуры отдельных представителей олигосахаридов с рецепторами клеточной стенки они обладают способностью связывать патогенные микроорганизмы и их токсины в кишечнике, предупреждая, таким образом, развитие диарейных заболеваний у детей [29, 30].

Аналогов олигосахаридов грудного молока практически невозможно найти в составе других естественных источников. Большинство производителей детского питания используют искусственно синтезированные галактоолигосахариды (ГОС), часто в комбинации с фруктоолигосахаридами (ФОС), выделенными из овощных культур, с целью воссоздания положительных эффектов компонентов грудного мо-

лока.

В ряде исследований был подтвержден бифидо-генный эффект комбинации ГОС/ФОС (9:1). Ученые продемонстрировали, что данная комбинация олиго-сахаридов у искусственно вскармливаемых младенцев обеспечивает становление микрофлоры, сходной по составу с таковой при грудном вскармливании. Показателями эффективности добавления олигосаха-ридов в состав смесей для вскармливания детей явились общее содержание бифидобактерий в кале [31, 32], видовой их состав [33], уменьшение количества патогенных представителей микрофлоры [34], спектр продуцируемых жирных кислот [35], pH кишечного содержимого [35], а также такие характеристики стула младенцев, как частота и консистенция [36]. Клинические исследования подтвердили клиническую эффективность и других комбинаций олигосахаридов в питании детей раннего возраста (табл. 1).

Помимо олигосахаридов при производстве детского питания часто используются другие пребиоти-ческие компоненты — инулин, лактулоза (табл. 2). Обогащение детских смесей инулином является одним из перспективных направлений производства продуктов детского питания. Инулин представляет собой полисахарид растительного происхождения, состоящий из остатков D-фруктофуранозы (фруктозы), соединенных р-2,1-связями. Он встречается во многих растениях (семейства сложноцветных, колокольчико-вых, лилейных, фиалковых). Больше всего инулина содержится в топинамбуре, много его в цикории, чесноке, одуванчиках и эхинацее. Современная «холодная» технология позволяет бережно выделить его из этих

Таблица 1. Эффективность применения олигосахаридов у доношенных младенцев первого года жизни [37]

Тип ОС Эффекты

кцГОС кцФОС кцГОС/дцФОС Еифидогенный эффект Увеличение содержания лактобактерий Уменьшение содержания представителей патогенной флоры

кцФОС кцГОС лактулоза кцГОС/дцФОС Изменение характера стула в сторону более мягкого, сравнимого с таковым при грудном вскармливании Увеличение частоты стула

кцГОс/дцФОС Активация продукции кцЖК и sIgA

кцГОс/дцФОС Положительньй эффект при наличии у ребенка минимальных пищеварительных дисфункций

кцФОС/инулин Активация поствакцинального ответа

кцГОС/дцФОС Уменьшение частоты инфекционных и аллергических заболеваний

Примечание. ОС — олигосахариды; кц — короткоцепочечные; дц — длинноцепочечные; ЖК — жирные кислоты.

Таблица 2. Пребиотики и их источники

Пребиотики Источники

Галактоолигосахариды (ГОС) Грудное молоко, молочные продукты

Фруктоолигосахариды (ФОС) Грудное молоко, овес, пшеница, артишок, банан, лук-порей, цикорий

Инулин Клубни артишоков, одуванчиков

Лактулоза Не встречается в природе, искусственно синтезирована

растений, сохранив биологическую активность.

Подобно крахмалу, инулин служит запасным углеводом. При попадании в пищеварительный тракт инулин проходит в неизмененном виде желудок и тонкую кишку, а в толстой кишке проявляет свои функциональные свойства, избирательно стимулируя рост и метаболическую активность бифидобактерий и лактобацилл. При регулярном употреблении инулин стимулирует перистальтику кишечника, препятствуя возникновению запоров. Существуют данные о том, что инулин способен оказывать защитное действие на желудочно-кишечный тракт, предотвращая или уменьшая действие токсичных веществ при попадании их в желудок, а также ингибируя развитие опухолей. Метаболическое действие полисахарида обусловлено его способностью влиять на углеводный и жировой метаболизм.

Инулин и олигофруктоза являются наиболее изученными в мире пребиотическими волокнами. При проведении экспериментальных исследований показано, что инулин и олигофруктоза обнаруживаются в толстой кишке в количестве 90% от исходного, что подтверждает их устойчивость к ферментативному и кислотному гидролизу в верхних отделах пищеварительного тракта [38]. Многочисленные клинические исследования на добровольцах продемонстрировали этот эффект начиная с дозировки 5 г в день [39]. Обследованы различные возрастные группы: грудные младенцы [31, 32], взрослые люди от 20 до 50 лет [40]; во всех случаях отмечалось значительное увеличение числа бифидобактерий в кишечнике. Другим хорошо изученным эффектом инулина и олигофруктозы является улучшение усвоения кальция [41]. Учитывая эти эффекты инулина, обогащение им пищи можно использовать с целью профилактики нарушений фос-форно-кальциевого обмена у грудных детей и подростков.

Лактулоза является синтетическим пребиотиком. В тонкой кишке отсутствует дисахаридаза для ее гидролиза, в связи с чем лактулоза попадает в толстую кишку практически в неизмененном виде, где с помощью бактериальных дисахаридаз осуществляется ее гидролиз до моносахаров и короткоцепочечных жирных кислот. Под действием лактулозы снижается внутрикишечный уровень рН; повышается осмотическое давление кишечного содержимого, что приводит к задержке в нем жидкости; активизируется пери-

ЛИТЕРАТУРА

1. Урсова Н.И. Дисбактериозы кишечника у детей. Руководство для практикующих врачей. М., 2006. С. 8—38.

2. Булатова Е.М., Богданова Н.М. Становление кишечной микрофлоры в постнатальном периоде и ее значение в формировании адаптивного иммунного ответа и иммунологической толерантности // Вопр. соврем. педиат. 2007. № 3. С. 53—61.

3. Красноголовец В.Н. Дисбактериоз кишечника. М.: Меди-

стальтика; происходит увеличение сахаролитической микрофлоры кишечника.

Следует отметить, что включение пребиотиков в рацион питания увеличивает частоту стула (у пациентов, страдающих запорами), объем, массу и мягкость кала, повышает кислотность содержимого кишечника. При этом исследования зарубежных авторов показали, что наряду с повышением количества бифидобактерий применение пребиотиков обеспечивало лучшие темпы соматического роста детей [42]. Кроме того, входящие в состав детского питания пребиотики уменьшают частоту острых респираторных заболеваний и кишечных инфекций [43].

В связи с указанными свойствами пребиотиков введение их в продукты детского питания является естественным и перспективным направлением. Примером могут служить жидкие молочные кашки «Фру-тоНяня» (ОАО «ПРОГРЕСС», Россия), которые готовят из экологически чистого сырья с использованием современных технологий, что улучшает их усвоение. Эти кашки представляют собой смесь молока и злаков, имеют жидкую консистенцию и готовы к употреблению. Жидкие молочные кашки «ФрутоНяня» имеют стабильный состав, хорошие вкусовые качества и гарантированные микробиологические показатели. Также примером продуктов прикорма, содержащих пребиотики, могут быть сухие каши «ФрутоНяня» («Рисовая с молоком», «Гречневая с молоком», «Овсяная с молоком и сливой», «Овсяная с молоком и персиком»), обогащенные витаминами и минеральными веществами, необходимыми для растущего организма ребенка и имеющимим большое значение для профилактики ряда алиментарно-зависимых заболеваний. Одним из достоинств указанных продуктов (сухих каш и жидких кашек) является инулин, входящий в их состав в количестве 2,5 г на 100 г сухого продукта. Инулин, обладая пребиотическими свойствами, обеспечивает формирование нормальной микрофлоры кишечника и иммунных механизмов, способствующих снижению частоты инфекционных заболеваний.

Таким образом, научные исследования убедительно показали, что пребиотические продукты не только обладают пищевой ценностью для организма, но и регулируют его многочисленные функции. Функциональное питание на современном этапе является эффективным средством для лечения и профилактики многих патологических состояний.

цина 1989. 208 с.

4. Куваева И.Б. Обмен веществ организма и кишечная микрофлора. М.: Медицина, 1976. С. 228—246.

5. Хавкин А.И. Нарушения микроэкологии кишечника и принципы коррекции. Методические рекомендации. М., 2004. С. 4—7.

6. Orrhage К., Nord С.Е. Factors controling the bacterial colonisation of the intestine in breastfed infants // Acta

Захарова И.Н. и соавт. Роль пребиотиков в формировании микробиоценоза кишечника у младенцев

Paediat. 1999. Suppl. 430. Р. 47—57.

7. Готтшалк Г. Метаболизм бактерий. М.: Мир, 1982.

8. Fons M, GomezA., Karjalainen T. Mechanisms of colonization and colonization resistance of the digestive tract // Microbial. Ecol. Health. Dis. Suppl. 2000. № 2. Р. 240—246.

9. EnglystH.N., HayS, Macfarlan G.T. Polysacchrides breakdown by mixed population of human fecal bacteria // F.E.M.S. Microbiol. Ecol. 1987. Vol. 95. P. 163—171.

10. Yaeshima T. Benefits of bifidobacteria to human health // Bulletin I.D.F 1996. № 313. P. 36—42.

11. Jiang T., Savaiano D.A. Modification of colonic fermentation by bifidobacteria and pH in vitro. Impact on lactose metabolism, short-chain fatty acid, and lactate production // Dig. Dis. Sci. 1997. Vol. 42, № 11. Р. 2370—2377.

12. Docjmann R., Laiser I., Hermann E. et al. Tolerance exists towards resident intestinal microflora but is broken in active inflammatory bowel disease // Clin. Exp. Immunol. 1995. Vol. 102. P. 448—455.

13. Rose J.H., Heedham J.R. Genital flora during pregnancy and colonization of the newborn // J. Roy. Sos. Med. 1980. № 2. P. 105—110.

14. Никитенко В.И., Сапрыкин В.Б., Матвеева О.И., Блинова В.М. Новые данные о механизме формирования и регулирующей роли нормальной микрофлоры кишечника у детей // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Мат. 6-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2004». 2004. № 2—3. C. 101.

15. Martin R. The commensal microflora of human milk new perspectives for food bacteriotherapy and probiotics // Trends. Food Sci. Tech. 2004. Vol. 15. P. 121.

16. Дорофейчук В.Г., Лекомцева Г.А. Дисбиоценоз кишечника у детей в периоде новорожденности и его последствия // Педиатрия. 1982. № 1. С. 72—74.

17. Orrhage К., Nord С.Е. Factors controling the bacterial colonisation of the intestine in breastfed infants // Acta Paediat. 1999. Suppl. 430. Р. 47—57.

18. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., Дубинин А.В. Дисбак-териоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения // Тер. архив. 2001. № 2. С. 67—72.

19. Bezirtzoglou E., Romond M.B., Romond C. Modulation of Clostridium perfringens intestinal colonization in infants delivered by caesarean section // Infection. 1989. № 17. P. 232—236.

20. Фролова Н.А. Особенности формирования микробиоценоза детей раннего возраста в зависимости от микробного пейзажа кишечника матери: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Смоленск, 2001. 23 c.

21. Newburg D.S., Neubauer S.H. Carbohydrates in milk: Analysis, quantities, and significance. In: R.G. Jensen (ed). Handbook of milk composition. San Diego: Academic Press; 1995. P. 273—349.

22. Kunz C., Rudloff S., Baier W. et al. Oligosaccharides in human milk: Structural functional and metabolic aspects // Annu. Rev. Nutr. 2000. Vol. 20. P. 699—722.

23. Boehm G., Stahl B. Oligosaccharides. In: T. Mattila-Sandholm (ed). Functional dairy products. Cambridge: Woodhead Publishers, 2003. P. 203—243.

24. Gyorgy P., Norris R.F., Rose C.S. Avariant of Lactobacillus bifidus requiring a special growth factor // Arch. Biochem. Biophys. 1954. Vol. 48. P. 193—201.

25. Velupillai P., Ham D.A. Oligosaccharide-specific induction of interleukin 10 production by B2201 cells from schistosome-infected mice: a mechanism for regulation of CD41 T-cell subsets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91. P. 18—22.

26. Rudloff S., Stefan C., Pohlentz G., Kunz C. Detection of

ligand for selectins in the oligosaccharide fraction of human milk // Eur. J. Nutr. 2002. Vol. 41. P. 85—92.

27. Mountzouris K.C., McCartney A.L., Gibson G.R. Intestinal microflora of human infants and current trends for its nutritional modulation // Br. J. Nutr. 2002. Vol. 87. P. 405— 420.

28. Morrow A.L., Ruiz-Palacios G.M., Altaye M. et al. Human milk oligosaccharides are associated with protection against diarrhea in breastfed infants // J. Pediat. 2004. Vol. 145. P. 297—303.

29. Jiang X, Huang P., Zhong W. et al. Human milk contains elements that block binding of noroviruses to human histo-blood group antigensin saliva // J. Infect. Dis. 2004. Vol. 190. P. 1850—1859.

30. Crane J.K., Azar S.S., Stam A., Newborg D.C. Oligosaccharides from human milk block binding and activity of the Escherichia coli heat-stable enterotoxin (STa) in T84 intestinal cells // J. Nutr. 1994. Vol. 124. P. 2358—2364.

31. Boehm G., Lidestri M., Casetta P. et al. Supplementation of an oligosaccharide mixture to a bovine milk formula increases counts of faecal bifidobacteria in preterm infants // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 2002. Vol. 86. F178—F181.

32. Moro G, Minoli I., Mosca M. et al. Dosage related bifidogenic effects of galacto- and fructo-oligosaccharides in formula fed term infants // J. Pediat. Gastroenterol. Nutr. 2002. Vol. 34. P. 291—295.

33. Haarman M., Knol J. Qualitative real-time PCR assays to identify and quantify fecal Bifidobacterium species in infants receiving a prebiotic infant formula // Appl. Environ. Microbiol. 2005. Vol. 71. P. 2318—2324.

34. Knol J., Boehm G, Lidestri L. et al. Increase of fecal bifidobacteria due to dietary oligosaccharides induces a reduction of clinically relevant pathogen germs in the faeces of formula-fed preterm infants // Acta Pediat. 2005. Vol. 94. Suppl. 449. P. 31—33.

35. Knol J., Scholtens P., Kafka C. et al. Colon microflora in infants fed formula with galacto- and fructo-oligosaccharides: more like breast fed infants // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005. Vol. 40. P. 36—42.

36. Mihatsch W.A., Hoegel J., Pohlandt F. Prebiotic oligosaccharides reduce stool viscosity and accelerate gastrointestinal transport in preterm infants // Acta Pediat. 2006. Vol. 95. P. 843—848.

37. Boehm G., Moro G. Structural and functional aspects of prebiotics used in infant nutrition. J. Nutr. 2008. Vol. 138. Suppl. 9. 1818S—1828S.

38. Ellegard L. Low-Dose Recombinant Human Growth Hormone Increases Body Weight and Lean Body Mass in Patients With Short Bowel Syndrome // Ann. Surg. 1997. Vol. 225. P. 88—96.

39. Rao A.V. Dose-response effects of inulin and oligofructose on intestinal bifidogenesis effects // J. Nutr. 1999. Vol. 129. Suppl. 7. P. 1442S—145S.

40. Gibson G.R., Beatry E.R., Wang X., Cummings J.H. Selective stimulation of bifidobacteria in the human colon by oligofructose and inulin // Gastroenterology. 1995. Vol. 108. P. 975—982.

41. Roberfroid M.B. Inulin-type fructans: functional food ingredients // J. Nutr. 2007. Vol. 137. Suppl. 11. P. 2493S—2502S.

42. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Малкоч А.В. Пребиотики в питании: физиологическое значение. Лекции по педиатрии. 2007.

43. Haschke F., Wang W., Ping G. et al. Clinical trials prove the safety and efficacy of the probiotic strain Bifidobacterium Bb12 in follow-up formula and growing-up milks //Monatsschr. Kinderhelikd. 1998. Vol. 146. Suppl. 1. P. 526—530.