Синтез и исследование S-аллильных производных 2-тиоурацилов

Органическая химия

УДК 547.854.1

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ S-АЛЛИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ТИОУРАЦИЛОВ

Т.В. Фролова, Д.Г. Ким, П.А. Слепухин

Исследовано взаимодействие натриевых солей 2-тиоурацилов с галоге-налкенами в воде, диметилформамиде, водно-спиртовой среде и при этом синтезированы новые 2-алкенилтио-4(31/)-пиримидиноны. Разработан однореакторный синтез S-аллильных производных 2-тиоурацилов. Структуры синтезированных соединений исследованы методами рентгено-струк-турного анализа, инфракрасной спектроскопии, хромато-масс-спектромет-рии и ядерного магнитного резонанса.

Ключевые слова: 2-тиоурацилы, 2-алкенилтио-4(ЗН)-пиримидиноны, галоген алкены, однореакторный синтез, спектры ЯМР, ИК, масс-спектры, РСА.

Введение

Производные 2-тиоурацилов являются предметом пристального внимания исследователей. Они обладают широким спектром физиологической активности. Так, производные 6-метил-2-тиоурацила широко используются как лекарственные препараты для лечения неврологических заболеваний, болезней Альцгеймера, Паркинсона, мигреней, депрессий, нарушений памяти, а также в качестве транквилизаторов и подобных им средств, успокаивающих нервную систему.

2-Тиоурацилы с атомами фтора в 5- и 6-положении применяются при лечении болезней щитовидной железы и образуют наиболее важный класс противораковых и противовирусных лекарственных средств [1-3]. Таким образом, синтез новых S-производных 2-тиоурацилов является актуальной задачей.

В литературе [4, 5] имеются сведения о синтезах S-производных (аллил-, металлил-, пропар-гил-, пренил и др.) 6-метил-2-тиоурацила, в то же время практически отсутствуют данные о синтезах S-алкенильных производных 6-трифторметил-2-тиоурацила и 6-метил-5 -этил-2-тиоурацила. В настоящей работе с целью синтеза новых представителей 2-алкенилтио-4(37^)-пиримидинонов нами изучено взаимодействие 6-метил-5-этил-2-тиоурацила и 6-трифторметил-2-тиоурацила с

3-бромпропеном, 2-метил-З-хлорпропеном, 1 -хлор-З-метил-2-бутеном, 2,3-дибромпропеном и 1,3-дихлорпропеном.

Экспериментальная часть

Контроль за составом продуктов реакции осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254, элюент: этилацетат - гексан (1:1). Проявляли хроматограммы УФ-светом или парами иода. Спектры ЯМР ]Н растворов веществ в ДМСО-ё6 и CDC13 получены на спектрометре Bruker DRX-400 (400 МГц), внутренний стандарт ТМС. Масс-спектры сняты на приборе ГЖХ/МС фирмы HEWLETT PACKARD, газовый хроматограф НР-5890, серия II, масс-селективный детектор НР-5972. ИК-спектры записывались на приборе Nicolet 380 (FT - IR) в таблетках с КВг.

РСА. Исследование соединения ЗЬ проведено для бесцветного кристалла размером 0,48x0,34x0,21 мм при Т = 295(2) К. Набор интенсивностей отражений получен на автоматическом четырёхкружном дифрактометре “Xcalibur 3”, оборудованном CCD-детектором по стандартной процедуре [6]. Длина волны используемого излучения - 0,71073 А (МоКа), графитовый монохроматор, со-сканирование. Поправка на поглощение не вводилась. Решение и уточнение структуры проведено с использованием пакета программ SHELX [7] полноматричным МНК по F2. Неводородные атомы уточнены в анизотропном приближении. Атом водорода NH-группы выявлен прямым методом и включён в уточнение независимо. Остальные атомы водорода помещены

в рассчитанные положения и включены в уточнение в модели «наездника» в изотропном приближении с зависимыми тепловыми параметрами. Основные кристаллографические данные и параметры дифракционного эксперимента: кристалл триклинный, пр. гр. Р-1, а = 5,0502(12)А, Ь= 10,332(3) А, с = 12,0124(19) А, а = 76,150(18)°, р = 86,073(16)°, у = 86,79(2)°, V = 606,6(2) А3, Ъ = 2, 0(са1с)= 1,228 г/см3, (1 = 0,244 тт_1,углы сканирования 2,98° < 0 < 28,28°, отражений собра-но 3191, из них независимых 2922 (11^=0,0205), завершённость эксперимента для 0 < 28,28 97,1%. 8= 1,005, для отражений с 1>20(1) ^ = 0,0459, 0,1076, для всех отражений

К1 = 0,1101, \¥Я2 = 0,1142. Максимальный и минимальный пики остаточной электронной плотности 0,220 и -0,178 ёА~3. Вычисленные координаты и тепловые параметры атомов структуры, полные таблицы длин связей и валентных углов, другие данные в виде с!£-файла внесены в Кембриджский банк структурных данных под номером ССВС 761 655. Эти данные находятся в свободном доступе и могут быть запрошены по адресу м?мм?.ссс1с.сат.ас.ик/с1Ма_гедие8^с1/.

Натриевые соли 6-метил-2-тиоурацила (1а) и 6-метил-5-этил-2-тиоурацила (1Ь). К раствору 0,04 моль металлического натрия в 50 мл 2-пропанола добавляют 0,05 моль тиомочевины и

0,04 моль ацетоуксусного эфира (или этил-2-этилацетоацетата). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения отфильтровывают осадок и сушат. 1а - выход 90 %, т. пл. 230 °С; 1Ь - 83 %, т. пл. 210 °С.

Натриевая соль 6-трифторметил-2-тиоурацила (1с). К раствору 0,01 моль металлического натрия в 10 мл 2-пропанола добавляют 0,0125 моль тиомочевины и 0,02 моль этил-4,4,4-трифторацетоацетата. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения отфильтровывают осадок, промывают хлороформом и сушат на воздухе. Выход: 48 %, т. пл. 240 °С. Яу=0,38.

2-Аллилтио-

Метод А. К раствору 2 ммоль натриевой соли 2-тиоурацила (1а-с), 2 ммоль ИаОН в 5 мл воды прибавляют 20 мг тетрабутиламмоний бромида (ТБАБ) или несколько капель диметилсуль-фоксида (ДМСО), 2 ммоль галогеналкена (3-бромпропен, 2-метил-З -хлорпропен, 2,3-дибром-пропен, 1 -хлор-3-метил-2-бутен или 1,3 -дихлорпропен) и перемешивают на магнитной мешалке 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовывают уксусной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из гексана.

Метод Б. К 2 ммоль натриевой соли 2-тиоурацила (1а-с), растворенной при 90 °С в 5 мл воды, добавляют 2 ммоль галогеналкена в 2 мл этанола и перемешивают на магнитной мешалке 2 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Метод В. К раствору 1 ммоль натриевой соли 2-тиоурацила (1а-с) в 5 мл диметилформами-да (ДМФА) добавляют 1 ммоль галогеналкена и перемешивают на магнитной мешалке 2 ч. К реакционной смеси прибавляют 30 мл воды и отфильтровывают выпавший белый осадок.

Метод Г. Однореакторный синтез. К раствору 1 ммоль натрия в 15 мл 2-пропанола добавляют 1 ммоль тиомочевины и 1 ммоль ацетоуксусного эфира (или этил-2-этилацетоацетата, или этил-4,4,4-трифторацетоацетата). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч, затем добавляют 1 ммоль 3-бромпропена и перемешивают смесь на магнитной мешалке 1,5 ч. Отфильтровывают образовавшийся белый осадок и перекристаллизовывают из гексана.

Метод конкурирующих реакций. К раствору 1 ммоль натриевой соли 1а и 1 ммоль натриевой соли 1с в 7 мл эквимольного раствора гидроксида калия добавили 1 ммоль 3-бромпропена. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем нейтрализуют уксусной кислотой. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и исследуют методом ХМС.

Основные характеристики полученных соединений приведены в табл. 1, 2.

Элементный анализ синтезированных соединений 2с, Зс, 4а-с, 5Ь, 5с, 6, 7а-с соответствует расчетным.

Обсуждение результатов

Нами изучено взаимодействие натриевых солей 6-метил-2-тиоурацила, 6-метил-5-этил-2-тиоурацила и 6-трифторметил-2-тиоурацила (1а-с) с 3 -бромпропеном, 2-метил-З -хлорпропеном,

2,3 -дибромпропеном, 1 -хлор-3-метил-2-бутеном и 1,3-дихлорпропеном в воде, диметилформами-де и в водно-спиртовой среде. Во всех случаях реакция протекает с образованием Б-производных

2-тиоурацилов, при этом нами впервые синтезированы 2-аллилтио-(2с), 2-металлилтио-(Зс), 2-(2-бромаллил)тио-(4а-с), 2-пренилтио-(5Ь, с) и 2-(1-хлораллил)тио-(6, 7а-€)-6-метил-(а), -6-метил-

5-этил-(Ь), -6-трифторметил-4(ЗН)-пиримидинон (с).

Синтез аллильных производных 2-тиоурацилов:

а - ¥Ь=Н, R2=CHз, Ь - В1=С2Н5, В2=СН3, с - ^=Н, R2=CFз; 2 - !*3, РЦ, ^Н; ^Н, Н3=СИ3;

4-¥и, ^=Н, Rз=Bг; 5 - В3=Н, К5=СН3; 6 - Я3, а*=Н, Рв«С1; 7 - В3, Р1г=С1

Как следует из сравнения выходов продуктов реакции алкилирования 2-тиоурацилов 1а-с, реакция оказывается малочувствительной к условиям проведения. Практически во всех случаях выходы продуктов реакции колебались от умеренных до хороших, независимо от применяемого метода получения. При проведении реакции в воде выход соединений 2-7 закономерно повышается при добавлении к реакционному раствору эквимольного количества щелочи (повышение нуклеофильности субстрата) и межфазного катализатора (ТБАБ или ДМСО).

Аллилирование 6-трифторметил-2-тиоурацила протекает в ДМФА с несколько более высокими выходами (выход 70-75 %), чем в воде (выход 40-50 %), что, вероятно, связано с лучшей растворимостью субстрата в ДМФА, приводящей к протеканию реакции в гомогенных условиях.

Таблица 1

Характеристики синтезированных соединений

Соединение Выход, % Т. пл., °С

Метод А Метод Б Метод В

2а 70 40 55 110 0,40

2Ь 65 37 46 120 0,38

2с 50 33 75 90 0,50

За 64 40 58 123 0,44

ЗЬ 58 36 45 115 0,33

Зс 48 30 70 110 0,56

4а 37 26 54 90 0,30

4Ь 58 40 60 130 0,55

4с 50 35 70 70 0,48

5а 33 - 40 150 0,30

5Ь 30 - 40 162 0,68

5с 40 - 58 70 0,44

6,7а 55 - 45 125 0,43

6,7Ь 63 - 57 100 0,40

6,7с 37 - 70 90 0,53

Следует отметить, что 6-трифторметил-2-тиоурацил, имеющий сильную электроно-акцеп-торную трифторметильную группу, в конкурентных условиях более активен, чем 6-метил-2-тиоурацил, в котором метальная группа обладает электронодонорными свойствами. Это подтверждено методом конкурирующих реакций названных веществ с 3 -бромпропеном в воде в присутствии гидроксида калия. По данным хромато-масс-спектрометрии выход соединений 2а и 2с составляет 22 и 78 % соответственно. Очевидно, что электроноакцепторная трифторметильная группа способствует стабилизации нуклеофильной частицы и нуклеофильному замещению в реакциях с галогеналкенами.

Нами разработан однореакторный способ получения соединений 2а-с. Сущность метода заключается в том, что тиомочевину, ацетоуксусный эфир (этил-2-этилацетоацетат или этил-4,4,4-трифторацетоацетат) и изопропилат натрия в изопропиловом спирте кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов (образование натриевой соли 2-тиоурацила), а затем к реакционной смеси добавляют 3-бромпропен.

Структуры синтезированных веществ исследованы методами хромато-масе-епектрометрии (ХМС), инфракрасной спектроскопии (ИКС), ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и рентгеноструктурного анализа (РСА).

Таблица 2

Спектральные данные полученных соединений

Соединение Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д. (/, Гц) ИК-спектр, V (С=0), см-1

2Ь 1,09 (ЗН, т, СН3-СН2,7=7,50), 2,29 (ЗН, с, СН3-6), 2,51 (2Н, к, СН3-СН2, /=7,50), 3,85 (2Н, д, 8СН2, 7=6,96), 5,16 (1Н, дд, =СНН, 2/=1,20, 3/=9,97), 5,33 (1Н, дд, =СНН, 2/=1,20, 3/= 16,95), 5,93 (1Н, м, =СН) 1660

2с 3,89 (2Н, д, 8СН2, /=7,08), 5,20 (1Н, дд, =СНН, г/=1,15, 3/=9,99), 5,39 (1Н, дд, =СНН, 2/=1,15, 3/=16,92), 5,92 (1Н, м, =СН), 6,56 (1Н, с, Н-5) 1670

Зс 1,84 (ЗН, с, СН3), 3,91 (2Н, с, 8СН2), 4,94 (1Н, м, =СНН), 5,09 (1Н, м, =СНН), 6,57 (1Н, с, Н-5), 12,86 (1Н, с, ИН) 1673

4а 2,26 (ЗН, с, СНз-6), 4,24 (2Н, с, 8СН2), 5,56 (1Н, д, =СН, /=1,92), 5,98 (1, м, =СН), 6,09 (1Н, с, Н-5) 1644

4Ь 1,1 (ЗН, т, СН3-СН2, 7=7,50), 2,29 (ЗН, с, СН3-6), 2,52 (2Н, к, СН3-СН2, /=7,48), 4,22 (2Н, с, 8СН2), 5,56 (1Н, д, =СН, /=1,85), 5,99 (1Н, м, =СН) 1639

4с 4,26 (2Н, с, 8СН2), 5,59 (1Н, д, =СН, /=2,02), 6,01 (1Н, м, =СН), 6,59 (1Н, с, Н-5) 1644

5а 1,72 (6Н, с, два СН3), 2,26 (ЗН, с, СН3-6), 3,85 (2Н, д, 8СН2, /=7,92), 5,31 (1Н, м, =СН), 6,04 (1Н, с, Н-5) 1643

5Ь 1,06 (ЗН, т, СН3-СН2, /=7,48), 1,74 (6Н, с, два СН3), 2,29 (ЗН, с, СНз-6), 2,51 (2Н, к, СН3-СН2, /=7,47), 3,82 (2Н, д, 8СН2, /=7,87), 5,31 (1Н, м, =СН) 1638

5с 1,74 (6Н, с, два СН3), 3,88 (2Н, д, 8СН2, /=7,84), 5,31 (1Н, м, =СН), 6,53 (1Н, с, Н-5) 1677

6а 2,30 (ЗН, с, СНз-6), 4,01 (2Н, д, 8СН2, /=7,45), 6,04 (1Н, м, =СН), 6,10 (1Н, с, Н-5), 6,20 (1Н, д, =СНС1, /=7,23) 1645

6Ь 1,1 (ЗН, т, СН3-СН2, /=7,50), 2,33 (ЗН, с, СН3-6), 2,52 (2Н, к, СН3-СН2, /=7,61), 3,99 (2Н, д, 8СН2, /=7,40), 6,04 (1Н, м, =СН), 6,19 (1Н, д, =СНС1, /=7,05) 1643

6с 4,03 (2Н, д, 8СН2, /=7,46), 6,08 (1Н, м, =СН), 6,26 (1Н, д, =СНС1, /=7,06), 6,57 (1Н, с, Н-5) 1673

7а 2,30 (ЗН, с, СНз-6), 3,85 (2Н, д, 8СН2, /=7,71), 6,04 (1Н, м, =СН), 6,10 (1Н, с, Н-5), 6,30 (1Н, д, =СНС1, /=12,80) 1645

7Ь 1,1 (ЗН, т, СН3-СН2, /=7,50), 2,33 (ЗН, с, СН3-6), 2,52 (2Н, к, СН3-СН2, /=7,61), 3,84 (2Н, д, 8СН2, /=7,70), 6,04 (1Н, м, =СН), 6,33 (1Н, д, =СНС1, /=13,24) 1643

7с 3,88 (2Н, д, 8СН2, /=7,86), 5,99 (1Н, м, =СН), 6,37 (1Н, д, =СНС1, /=13,19), 6,57 (1Н, 2с, Н-5(см. схему)) 1673

Теоретически моноалкилирование 2-тиоурацилов может протекать по атомам азота, кислорода и серы. Направление реакции по атому серы легко может быть доказано методом ЯМР *Н.

В спектрах ЯМР ]Н синтезированных соединений имеются сигналы протонов 8СН2-группы, которые образуют либо дублеты в соединениях 2, 5, 6, 7, либо синглеты в соединениях 3 и 4 в области 3,80-4,20 м.д.. В случае же образования И- или О-производных следовало бы ожидать сигналы ИСН2 или ОСН2-групп в области 4,5-5,0 м.д.

По данным ЯМР *Н, в реакции 1,3 -дихлорпропена (смесь цис- и транс-изомеров) с соединением 1а и 1Ь соотношение изомеров {цис- и транс-) составляет 1:1, а с соединением 1с — 2:1. Такое соотношение цис- и ш/?дас-изомеров также подтверждается данными масс-спектров.

Теоретически Б-производные 2-тиоурацилов могут существовать в следующих таутомерных формах:

Таутомеры 2-металлилтио-6-метил-5-этил-4-пиримидинона

Методом PC А нами исследовано строение 2-металлилтио-6-метил-5-этил-4(ЗЯ)-пиримиди-нона и установлено, что в кристаллическом состоянии соединение находится в таутомерной форме с протоном у атома N-3 (таутомер А, рис. 1). Алкенильный фрагмент соединения характеризуется разупорядоченностью позиций атомов С(11) и С(10) с коэффициентами заселённости 0,5. При этом тепловые эллипсоиды атомов С(11) и С(10) перекрываются с тепловыми эллипсоидами фрагментов разупорядочения С(10А) и С(11А) соответственно, что привело к необходимости введения ограничений в расчет тепловых колебаний данных атомов (введение функции ISOR 0,01 в файл .ins программы уточнения). В кристаллической упаковке молекула образует димеры с межмоле-кулярной водородной связью (рис. 2) NH-группы с атомом 0(1) [-х+1, -у, —z+2]. Параметры ММВС: N(l)-H(l) = 0,88(2) А, Н(1)..0(1)= 1,88(2) A, <N(1)H(1)0(1) = 178,72 °, N(1)..0(1) 2,762(2) А.

В ИК-спектре димера полоса карбонильной группы проявляется при 1642 см-1.

Рис. 1. Общий вид молекулы ЗЬ по результатам РСА и принятая в структурном эксперименте нумерация атомов

В ИК-спектрах синтезированных соединений 2-7 полоса карбонильной группы находится в широкой области 1630-1680 см-1. По-видимому, в зависимости от условий реакций и природы реагентов, образующиеся Б-производные 2-тиоурацилов могут быть как вовлечёнными в ММВС (полоса колебаний С=0 около 1640 см-1), так и находиться в свободном состоянии (полоса колебаний около 1680 см-1).

В масс-спектрах соединений 4а-е отсутствуют пики молекулярных ионов и имеются два пика [М-НВг]. Это обусловлено тем, что в условиях съемки хромато-масс-спектров происходит де-гидробромирование в инжекторе (температура 200-250 °С) и образуются тиазолопиримидиновые структуры с экзо- и эндоциклической двойной связью.

Рис. 2. Фрагмент структуры кристалла 2-металл илтио-6-метил-5-этил-4(3#)-пиримидинона

Заключение

Установлено, что 6-метил-2-тиоурацил, 6-трифторметил-2-тиоурацил и 6-метил-5-этил-2 -тиоурацил реагируют с галогеналкенами в воде, диметилформамиде, этаноле с образованием соответствующих S-производных, при этом впервые синтезированы 2-аллилтио-(2с), 2-металлилтио-(Зе), 2-(2-бромаллил)тио-(4а-с), 2-пренилтио-(5Ь, с) и 2-(1-хлораллил)-(6, 7а-с) -б-метил-(а), -б-метил-З-этил-(Ь) -6-трифторметил-4(ЗЛ)-пиримидинон (с). Разработан однореакторный синтез 2-аллилтио-4(ЗЯ)-пиримидинонов. Методом конкурирующих реакций показано,

6-трифторметил-2-тиоурацил является более реакционноспособным, чем 6-метил-2-тиоурацил в реакции с 3 -бромпропеном.

Найдено, что 2-(2-бромаллил)тио-4(ЗЯ)-пиримидиноны претерпевают при 200-250 °С превращения с образованием тиазолопиримидиновых структур.

Работа выполнена при финансовой поддержке программы «УМНИК».

Литература

1. Рахимов, А.И. Особенности синтеза 2-алкил(арилалкил)тио-6-метилпиримидин-4(ЗД)-онов и 2-алкил(арилалкил)окси-6-метилпиримидинов / А.И. Рахимов, Е.С. Титова // Журнал органической химии. - 2007. - Т. 43. - Вып. 1. - С. 92-98.

2. Miller, W.H. The synthesis of some 6-substituted -2-thiouracils / W.H. Miller, M. Alice // Contribution from the Chemotherapy Division. - 1948. - Feb. - C. 500-502.

3. Ondi, L. Brominated 4-(trifluoromethyl)pyrimidines: A Convenient Access to Versatile Intermediates / L. Ondi, O. Lefebire, M. Schlosser // Eur. J. Org. Chem. - 2004. - C. 3714-3718.

4. Ким, Д.Г. Иодциклизация 2-аллилтио-4(3,£/)-пиримидинов / Д.Г. Ким, В.И. Шмыгарев // Химия гетероциклических соединений. - 1995. - № 2. - С. 211-213.

5. Сливка, Н.Ю. Галогенциклизация замещенных 2-(алкенилтио)пиримидин-6-онов / Н.Ю. Сливка, Ю.И. Геваза, В.И. Станинец // Химия гетероциклических соединений. - 2004. - № 5. - С. 776-783.

6. CrysAlis CCD, Version 1.171.29.9, release 23-03-2006. - Oxford Diffraction Ltd., 2006.

7. Sheldrick, G.M. // Acta Cryst. - 2008. - A64. - P. 112.

Поступила в редакцию 24 февраля 2010 г.

THE SYNTHESIS AND ANALYSIS OF S-ALLYL-2-THIOURACILE DERIVATIVES

New 2-Alkenylthio-4(3i^-pyrimidinones were synthesized from various derivatives of 2-thiouraciles and halogenethylenes under water, dimethylformamid and ethyl alcohol. The one-pot

synthesis of S-allyl-derivatives of 2-thiouraciles was developed. Synthesized structures were examined using X-ray analysis, infrared spectroscopy, chromatography-mass spectrometry and NMR H1 methods.

Keywords: 2-thiouraciles, 2-alkenyl-4(3H)-pyrimidinones, halogenethylenes, one-pot synthesis, spectrum of NMR, IR, mass spectrum, X-ray analysis.

Frolova Tatyana Vladimirovna - Lecturer, Postgraduate Student of Organic Chemistry Subdepartment, Chemistry Department, South Ural State University.

Фролова Татьяна Владимировна - преподаватель, соискатель кафедры органической химии, химический факультет, Южно-Уральский государственный университет.

E-mail: chemitash@mail.ru

Kim Dmitriy Gymnanovich - Dr. Sc. (Chemistry), Professor, Organic Chemistry Subdepartment, Chemistry Department, South Ural State University.

Ким Дмитрий Гымнанович - доктор химических наук, профессор, кафедра органической химии, химический факультет, Южно-У ральский государственный университет.

Slepuhin Pavel Alexandrovich - PhD (Chemistry), Senior staff scientist, Institute of Organic Synthesis, UO RAS.

Слепухин Павел Александрович - кандидат химических наук, руководитель группы PC А, Институт органического синтеза, УрО РАН.

E-mail: kim_dg48@mail.ru