СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЛКАНОВЫХ ЭФИРОВ, СОДЕРЖАЩИХ КОНЦЕВУЮ α,ω-ДИКАРБОНОВОКИСЛОТНУЮ ГРУППУ

1. Способ получения соединения формулы (48):
48
где:
21
R представляет собой алкил;
22
23
R и R каждый независимо представляли собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и
m имеет значение 0-4;
включающий:
(a) взаимодействие первого раствора соединения формулы (46):
46
с источником галогена с получением соединения формулы (47):
47
24
где X представляет собой F, Cl или I;
(b) взаимодействие второго раствора соединения формулы (46) с промежуточным соединением формулы (47) в присутствии основания с образованием соединения формулы (48).
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию взаимодействия раствора соединения формулы (45):
45
с трет-бутоксидом калия с получением промежуточного соединения формулы (46).
3. Способ по любому из пп. 1-2, дополнительно включающий стадию взаимодействия промежуточного соединения формулы (43a):
43a
23
где M представляет собой Li или Zn;
с раствором алкилгалогенида формулы (44):
44
23
где X представляет собой галоген
с получением соединения формулы (45).
4. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно включающий стадию взаимодействия раствора соединения формулы (43):
43
с депротонирующим реагентом с получением промежуточного соединения формулы (43a).
5. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий стадию взаимодействия промежуточного соединения формулы (41a):
41a
22
где M представляет собой Li или Zn;
с раствором алкилгалогенида формулы (42):
42
22
где X представляет собой галоген
с получением соединения формулы (43).
6. Способ по любому из пп. 1-5, дополнительно включающий стадию взаимодействия раствора циклического лактона формулы (41):
41
с депротонирующим реагентом с получением промежуточного соединения формулы (41a).
7. Способ по любому из пп. 1-6, дополнительно включающий стадию гидролиза соединения формулы (48) с получением соединения формулы (49).
49
8. Способ по любому из пп. 1-7, где соединение формулы (48) представляет собой ди-трет-бутиловый эфир 6,6ʹ-окси-бис(2,2-диметил-4-гексановой кислоты).
9. Способ получения соединения формулы (48):
48
где:
21
R представляет собой алкил;
22
23
R и R каждый независимо представляли собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и
m имеет значение 0-4;
включающий:
(a) взаимодействие раствора циклического лактона формулы (41):
41
с депротонирующим реагентом с получением промежуточного соединения формулы (41a):
41a
22
где M представляет собой Li или Zn;
(b) взаимодействие промежуточного соединения формулы (41a) с раствором алкилгалогенида формулы (42):
42
22
где X представляет собой галоген;
с получением соединения формулы (43):
43
(c) взаимодействие раствора соединения формулы (43) с депротонирующим реагентом с получением промежуточного соединения формулы (43a):
43a
23
где M представляет собой Li или Zn;
(d) взаимодействие промежуточного соединения формулы (43a) с раствором алкилгалогенида формулы (44):
44
23
где X представляет собой галоген;
с получением соединения формулы (45):
45
(e) взаимодействие раствора соединения формулы (45) с трет-бутоксидом калия с получением промежуточного соединения формулы (46):
46
(f) взаимодействие раствора соединения формулы (46) с источником галогена с получением промежуточного соединения формулы (47):
47
24
где X представляет собой F, Cl или I;
(g) взаимодействие раствора соединения формулы (46) с промежуточным соединением формулы (47) в присутствии основания с образованием соединения формулы (48):
48
(h) взаимодействие раствора соединения формулы (48) с разбавленной кислотой с образованием соединения (49).
49
10. Способ по п. 9, где соединение формулы (48) представляет собой:
11. Способ по любому из пп. 9-10, дополнительно включающий любую из следующих стадий:
(i) обработка соединения формулы (49) со стадии (h) гидроксидом кальция или оксидом кальция щелочного или щелочно-земельного металла в подходящем растворителе;
(j) осаждение соединение формулы (50):
50
1
где M представляет собой Ca или K, и x имеет значение 1 или 2;
в присутствии органического растворителя; или, альтернативно, удаление органического слоя путем упаривания с получением неочищенной кристаллической соли формулы (50) в виде спиртового сольвата или гидрата;
(k) добавление одного или нескольких анти-растворителей к твердому веществу со стадии (j), в которой соединение формулы (50) является нерастворимым; и
(l) увлажнение осадка, полученного на стадии (k), с получением кристаллического соединения формулы (50).
12. Способ получения соединения формулы (45):
45
где:
22
23
R и R каждый независимо представляли собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и
m имеет значение 0-4;
включающий:
(a) взаимодействие раствора циклического лактона формулы (41):
41
с депротонирующим реагентом с получением промежуточного соединения формулы (41a):
41a
22
где M представляет собой Li или Zn;
(b) взаимодействие промежуточного соединения формулы (41a) с раствором алкилгалогенида формулы (42):
42
22
где X представляет собой галоген;
с получением соединения формулы (43):
;
43
(c) взаимодействие раствора соединения формулы (43) с депротонирующим реагентом с получением промежуточного соединения формулы (43a):
43a
23
где M представляет собой Li или Zn;
(d) взаимодействие промежуточного соединения формулы (43a) с раствором алкилгалогенида формулы (44):
44
23
где X представляет собой галоген;
с получением соединения формулы (45).
13. Способ получения соединения формулы (III):
III
в масштабе более чем 1 кг,
где
1
2
3
каждый из R, R и R независимо представляет собой алкил; и
каждый n и m независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4;
включающий:
взаимодействие соединения формулы (I) с диизопропиламидом лития с получением енолята соединения формулы (I); и
I
взаимодействие эквивалента енолята соединения формулы (I) с 0,5 эквивалента соединения формулы (II):
II
где Х представляет собой Br или I,
с получением соединения формулы (III) в масштабе более чем 1 кг.
14. Способ по п.13, где Х представляет собой I.
15. Способ получения соединения формулы (V)
V
в масштабе более 1 кг,
включающий:
(а) осуществление способа по п.13;
(b) гидролиз соединения формулы (III) основанием щелочного металла; и
(с) обработку продукта, полученного на стадии (b) кислотой с получением соединения формулы (V) в масштабе более 5 кг.
16. Способ получения соединения формулы (V)
V
в масштабе более 1 кг,
включающий:
1
осуществление способа по п.13, где R представляет собой трет-бутил; и
взаимодействие соединения формулы (III) с трифторуксусной кислотой с получением соединения формулы (V) в масштабе более 1 кг.
17. Способ получения соединения формулы (IV):
IV
1
2+
где М представляет собой Са и х равен 1,
в масштабе более 1 кг,
включающий:
осуществление способа по п.27 или п.28 и
взаимодействие соединения формулы (V) с СаО с получением соединения формулы (IV) в масштабе более 1 кг.
18. Способ по п.17, где соединение формулы (V) реагирует с СаО в абсолютном этаноле при кипячении с обратным холодильником с получением соединения формулы (IV) в смеси с этанолом.
19. Способ по п.18, дополнительно включающий:
охлаждение этанольной смеси до комнатной температуры,
разбавление этанольной смеси метил трет-бутиловым эфиром,
выпадение осадка соединения формулы (IV) из этанольной смеси и
отфильтровывание соединения формулы (IV) из этанольной смеси с получением соединения формулы (IV).
20. Способ получения гидрата соединения формулы (IV) в масштабе более 1 кг, включающий:
осуществление способа по п.31 и
перемешивание отфильтрованного соединения формулы (IV) в воде при 100°С с получением гидрата соединения формулы (IV) в масштабе более 1 кг.
21. Способ получения соединения (2):
2
в масштабе более 1 кг,
включающий:
взаимодействие этилизобутирата с диизопропиламидом лития с получением енолята этилизобутирата лития; и
взаимодействие эквивалента енолята этилизобутирата лития с 0,5 эквивалента соединения формулы (XI):
XI
где Х представляет собой Br или I,
с получением соединения (2) в масштабе более 1 кг.
22. Способ по п.21, где Х представляет собой I.
23. Способ получения соединения (3)
3
в масштабе более 1 кг,
включающий:
(а) осуществление способа по п.21;
(b) гидролиз соединения (2) основанием щелочного металла; и
(с) обработку продукта, полученного на стадии (b) кислотой с получением соединения (3) в масштабе более 1 кг.
24. Способ по п.23, где основание щелочного металла представляет собой гидроксид калия.
25. Способ получения соединения (4)
4
в масштабе более 1 кг,
включающий:
осуществление способа по п.23 и
взаимодействие соединения формулы (3) с СаО с получением соединения (4) в масштабе более 1 кг.
26. Способ по п.25, где соединение (3) взаимодействует с СаО в абсолютном этаноле при кипячении с обратным холодильником с получением соединения (4) в смеси с этанолом.
27. Способ по п.26, дополнительно включающий стадии:
охлаждение этанольной смеси до комнатной температуры,
разбавление этанольной смеси метил трет-бутиловым эфиром,
выпадение осадка соединения (4) из этанольной смеси и
отфильтровывание соединения (4) из этанольной смеси с получением соединения (4).
28. Способ получения гидрата соединения (4) в масштабе более 1 кг, включающий:
осуществление способа по п.27 и
перемешивание отфильтрованного соединения (4) в воде при 100°С с получением гидрата соединения (4) в масштабе более 1 кг.