Местноанестезирующая активность производного пиперидина (МАВ-54) в комбинации с вазоконстриктором

бюл.№1, с.83-95.

2. Руководство по работе с лекарственными растениями / К.Д. Рахимов, Ж.А. Сатыбалдиева, Г.С.Суходоева и др., Под редакцией Н.Д. Беклемишева, Алматы, РГКП «Дэрi - Дэрмек», 1999, - 232 с.

3. Химия и технология фитопрепаратов. - М.: ГОЭТАР- МЕД, Москва,2004,-560 с.

4. Георгиевский В.П., Комисаренко Н.Ф., Дмитрук СЕ./ Биологически активные вещества лекарственных растений .- 1996. -№3, с. 30-32.

5. Государственная фармакопея 11- изд.- М.: Медицина, Вып.1, 1987; Вып. 2, 1990.

6. ОСТ 91.500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения, М. Москва, 2000 г.

7. Северцев В.А., Багирова В.Л., Макаров В.Г., и др. Правила и инструкции, управляющие производством фитопрепаратов в России. Материалы 5 Международного съезда «Актуальные проблемы создания лекарственных препаратов природного происхождения.- СПб., 2001, с.44-52.

8. Технология и стандартизация лекарств /Под редакцией В.П.Георгиевского, Ф.А.Конева.- Харьков, 1996 г.

9. Столыпин В.Ф., Гурарий Л.Л. Исходные материалы для производства лекарственных средств /Под редакцией В.В. Береговых - М.: Медицинское агентство, 2003.- 572.

10. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Готовые лекарственные средства. Руководства по качеству. Рекомендации Р1С /S / Под редакцией Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой, К.: Морион, 2001, -472с.

11. Организация контроля качества лекарственных средств на современном этапе Л.А. Лошаков, Н.Е. Воллосович, М.М. Саповский и др.

12. Bruneton J., Pharmacognosie Phytochemie Plantes medicinales, Paris, 1993.

13. European Pharmacopoeia, 3rd edition, Published by the European Departament for Quality of Medicine, nithin the Council of Europe Stasbourg pharmacopeia, Volume 11, General Monographs, sticks 2005.

14. British Pharmacopoei, CD -ROM British.

15. USP Pharmacopoei, USP 24 NF, 2000, 2569 p.

16. The International Pharmacopoei, WHO Geneva V, 1-4.

17. The Japan Pharmacopoei- Tokyo, 2001, Fourteenth Edition, 1357 p.

МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНОГО ПИПЕРИДИНА (МАВ-54) В КОМБИНАЦИИ С ВАЗОКОНСТРИКТОРОМ

Г. С. Мухамеджанова, Г. М. Пичхадзе, К. Д. Пралиев, Д.М. Кадырова, К.У. Есетова, С.Р. Насырова, Ш.О.Имашова, М.К. Амиркулова, Г.Б. Айтжанова Казахский Национальный медицинский университет им. С. Д. Асфендиярова, кафедра фармакологии, г. Алматы

Резюме В работе представлены исследования изучение местноанестезирующей активности МАВ-54 (1-(3-н.-бутоксипропил)-4-бензоилоксипиперидин гидрохлорид),

синтезированное в лаборатории химии синтетических и природных лекарственных веществ Института химических наук им. А.Б. Бектурова, в сочетании с адреналином. Установлено, что при совместном применении с вазоконстриктором МАВ-54 особенно в низких концентрациях, вызывает пролонгирование инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии.

Ключевые слова: проводниковая, инфильтрационная, спинномозговая анестезия, пиперидин, вазоконстриктор, адреналин.

Вазоконстриктормен жуптастырылган пиперидин

туындысыньщ (ЖЖЗ-54) жерплшТ жансыздандыратын белсендЫп

Г. С. Мухамеджанова, Г. М. Пичхадзе, К. Д. Пралиев, Д.М. Кадырова, К.У. Есетова, С.Р. Насырова, Ш.О.Имашова, М.К. Амиркулова, Г.Б. Айтжанова

C.Ж. Асфендияров атындагы %аза^ улттын; медицина yHUBepcumemi, фармакология кафедрасы, Алматы

Тушн Жумыста А.Б. Бектуров атындагы химия Гылымдары институтыныц жасанды жэне табиги дэршш заттарды синтездеу химиясы зертханасында синтезделген ЖЖЗ-54 (1-(3-н.-бутоксипропил)-4-бензоилоксипиперидин гидрохлорид^

жерплтт жансыздандыратын белсендттн адреналинмен Yйлестiрiп зерттеу нэтижелерi усынылган.

ЖжЗ-54-т вазоконстриктормен бiрiктiрiп колдану, эаресе темен концентрацияда, инфильтрациялык, етмзпштш жэне жулындык анестезияныц узаруына экелгеын керсетп.

Туйшд1 сездер: вткiзгiштiк, инфильтрациялыц жулынды^ анестезия, пиперидин, вазоконстриктор, адреналин.

Local anesthetic activity of the piperidine derivatives (LAS-54) in combination with vasoconstricts

G.S.Mukhamedzhanova, G. M. Pichkhadze, К.D.Praliyev, ,

D.M.Kadirova, K.U. Esetova, S.R. Nasyrova, S. O. Imashova, M.K. Amyrkulova, G.B. Aytzhanova

Kazakh National Medical University named after S.D.Asfendiyarov, c.Almaty

Abstract The paper presents the research study of local anesthetic activity of LAS-54 (1 - (3-n-butoksipropil)-4-benzoiloksipiperidin hydrochloride), synthesized in the laboratory of chemistry of synthetic and natural drugs Institute of Chemical Sciences. A.B. Bekturov, in combination with epinephrine.

Found that when a joint application with vasoconstrictor LAS-54 especially in low concentrations, causes a prolongation of infiltration, conductors and spinal anesthesia. Keywords: conducting, infiltrating, spinal аnaesthesia, piperidine, vasoconstrictor, epinephrine.

В настоящее время местная анестезия стала одним из основных видов обезболивания, значительно сузив показания к общему обезболиванию.

Она остается преобладающим видом местного обезболивания не только в Казахстане, но и во многих странах мира. Возможности ее еще более увеличились благодаря синтезу и изучению новых местноанестезирующих средств. Основные требования, предьявляемые к местным анестетика, можно свести к следующим положениям:

1. Препараты должны обладать высокой избирательностью действия.

2. Препараты должны оказывать минимальный резорбтивный эффект, то есть не вызывать развития нежелательных побочных эффектов.

3. Препараты не должны оказывать раздражающего действия.

4. Лекарственные средства должны хорошо растворяться в воде и не разрушаться при стерилизации и хранении.

5. Анестезия должна развиваться быстро, быть достаточной глубины и продолжительности.

6. Желательно, чтобы местноанестезирующие средства суживали кровеносные сосуды или не расширяли их [1,2,3].

Вместе с тем, применяющиеся в клинической практике местные анестетики не всегда удовлетворяют требованиям клиницистов, прежде всего из-за короткого времени действия. Продолжительность обезболивающего эффекта зависит от многих факторов: от используемых местных анестетиков, их концентрации, наличия вазоконстриктора, места иньекции и др. На протяжении многих лет исследователи пытались найти способы увеличения глубины и продолжительности местной анестезии. Было предложено множество методов, позволяющих углубить местное обезболивание [4] .

Многие исследователи отмечают необходимость применения местных анестетиков с вазоконстрикторами, в основном с адреналином, указывая на то, что глубина и продолжительность обезболивания без него недостаточна [5].

Вазоконстрикция, индуцированная адреналином, может в значительной степени влиять на продолжительность и даже интенсивность блокады нервов, вызванной местными анестетиками. В отличие от местных анестетиков, не обладающих сосудосуживающим действием, адреналин, суживая сосуды, замедляет абсорбцию анестетика из места иньекции и обеспечивает его поступление в зону действия в мембране нервной клетки в концентрациях, достаточных для обеспечения продолжительного действия [6]. Дальнейшее совершенствование местного обезболивания требует получение средств, обладающих большой глубиной, низкой токсичностью, отсутствием раздражающих свойств и особенно длительностью действия.

Поэтому, несмотря на наличие большого количества разнообразных по химическому строению

местноаннестезирующих препаратов, поиск высокоактивных, малотоксичных местных анестетиков, и особенно, длительного действия продолжается и по - прежному является актуальной проблемой.

Среди органических соединений, которые можно использовать для синтеза местных анестетиков, большой интерес представляют производные пиперидина. Так, было установлено, что многие из синтезированных производных пиперидина обладают выраженной местноанестезирующей активностью при разных видах анестезии [7]. Кроме того, проведенные ранее экспериментальные исследования показали, что одно из соединений под лабораторным шифром МАВ-54 (местноанестезирующее вещество) обладает высокой местноанестезирующей активностью при инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой анестезии и по токсичности сопоставимо с лидокаином.

Учитывая вышеизложенное, целью настоящего исследования явилось изучение местноанестезирующей активности МАВ-54 (1-(3-н.-бутоксипропил)-4-бензоилоксипиперидин гидрохлорид), синтезированного в лаборатории химии синтетических и Таблица 1

Местноанестезирующая активность МАВ-54 в сочетании с адр хвоста »

природных лекарственных веществ Института химических наук им. А.Б. Бектурова в сочетании с адреналином. Местноанестезирующая активность соединения изучена на трех видах анестезии: инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой.

Исследование местноанестезирующего действия соединения проводилось в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению местноанестезирующей активности новых биологически активных веществ [8,9]. Для изучения инфильтрационной анестезии были использованы 2 модели: на передней брюшной стенке кроликов и модифицированный метод «отдергивания хвоста» крыс (tail flick). Изучение проводниковой анестезии проводились по методу tail flick на крысах, а также при электростимуляции дентального нерва у кроликов, спинномозговой анестезии - по методу Yarksh, Rudy в модификации Dib B. В экспериментах определялись следующие показатели: длительность полной анестезии (максимальная анестезия у всех подопытных животных) и общая продолжительность действия. В табл. № 1 представлены результаты изучения инфильтрационной анестезии соединения МАВ -54 в сочетании с адреналином по методу «отдергивания хвоста».

при инфильтрационной анестезии по методу «отдергивания

Соединение Концентрация раствора Продолжительность полной анестезии

МАВ -54 0,25 % 23,3±3,8 35,0±2,7

МАВ-54 с адреналином 0,25 % 45,0±2,8

МАВ-54 0,5 % 94,2±1,5 102,5±2,1

МАВ-54 с адреналином 0,5 % 120,8±1,1

Как видно из результатов таблицы № 1, по длительности полной анестезии и по продолжительности общего действия МАВ -54 с адреналином в 0,25% растворах превышало показатель МАВ -54, взятого отдельно (примерно 1,9 и 1,8 раза соответственно), а в 0,5 % концентрации МАВ-54 с вазоконстриктором также

превосходило оба показателя МАВ - 54 без адреналина приблизительно в 1,3 раза и 1,4 раза, соответственно. В табл. № 2 приведены результаты изучения инфильтрационной анестезии соединения МАВ -54 в сочетании с адреналином по методу инфильтрации брюшной стенки у кроликов.

Таблица 2

Местноанестезирующая активность МАВ-54, в сочетании с адреналином, при инфильтрационной анестезии по методу инфильтрации брюшной стенки у кроликов

Соединение Концентрация раствора Продолжительность полной анестезии

МАВ -54 0,25 % 24,1±2,24 55,8±2,4

МАВ-54 с адреналином 0,25 % 48,3±1,6 p<0,001 88,3±1,2 p<0,001

МАВ -54 0,5 % 47,5±1,2 77,5±1,2

МАВ-54 с адреналином 0,5 % 74,1±1,5 p<0,001 108,3±1,0 p<0,001

Анализ результатов, приведенных в таблице № 2, показал, что полная анестезия при испытании МАВ-54 в сочетании с адреналином (0,25% растворы) была равна 48,3±1,6, в то время, как МАВ-54 без адреналина действовало 24,1±2,24 минуты. Общая продолжительность анестезии МАВ-54 с вазоконстриктором составляла 88,3±1,2 минуты, что превышает этот показатель отдельно взятого МАВ-54 примерно в 1,6 раз. При использовании 0,5 % растворов МАВ-54 с адреналином отмечено, что по длительности полной анестезии МАВ-54 с

Таблица 3

Местноанестезирующая активность МАВ-54 в сочетании с адрена

вазоконстриктором (статистически достоверно) также превышало показатель полной анестезии МАВ-54 отдельно взятого примерно в 1,5 раз. Общая продолжительность действия у МАВ-54 в сочетании с адреналином был равна 108,3±2,4, в то время как длительность отдельно взятого МАВ-54 составляла 77,5±1,2 минут.

В табл. № 3 представлены результаты изучения проводниковой анестезии соединения МАВ -54 в сочетании с адреналином по методу по методу «отдергивания хвоста».

при проводниковой анестезии по методу «отдергивания хвоста»

Соединение Концентрация раствора Продолжительность полной анестезии

МАВ-54 0,25 % 16,7±1,1 39,2±2,0

МАВ-54 с адреналином 0,25 % 37,5±1,1

МАВ -54 0,5 % 67,5±3,4 86,7±3,6

МАВ-54 с 0,5 % 97,5±1,1 122,5±1,1

адреналином

Результаты, отраженные в табл. № 3 показали, что 0,25 % растворы МАВ-54 с адреналином вызывали полную анестезию, длительность который превышала соответствующий показатель МАВ-54 без адреналина (37,5 и 16,7 минут, соответственно) и по общей продолжительности анестезии МАВ-54 с вазоконстриктором также действовало длительнее примерно 1,7 раза, чем МАВ-54 без вазоконстриктора. 0,5 % растворы МАВ-54 в сочетании с адреналином по длительности полной

анестезии были эффективнее приблизительно в 1,2 раза, чем МАВ-54 без вазоконстриктора. Общая продолжительность анестезии МАВ-54 с адреналином превышала аналогично таковую МАВ-54 взятого отдельно.

В табл. № 4 показаны результаты изучения проводниковой анестезии соединения МАВ -54 в сочетании с адреналином по методу электростимуляция нижнего дентального нерва кролика.

Таблица 4

Местноанестезирующая активность МАВ-54 в сочетании с адреналином при проводниковой анестезии по методу электростимуляция нижнего дентального нерва кролика

Соединение Концентрация раствора Продолжительность полной анестезии

МАВ -54 0,25% 38,3±3,8 112,0±2,5

МАВ-54 с адреналином 0,25% 63,3±1,6

МАВ -54 1%% 50,8±3,0 150,8±4,7

МАВ-54 с адреналином 1% 87,5±1,1

Анализ результатов опытов таблицы № 4 показал, что в данной серии опытов, 0,25% раствор МАВ-54 с вазоконстриктором по длительности полной анестезии был эффективнее соответствующей концентрации МАВ-54 отдельно взятого примерно в 1,7 раза. Общая продолжительность действия МАВ-54 в сочетании с адреналином также превышала таковую МАВ-54 без адреналина в 1,2 раза. МАВ-54 с адреналином в 1 % растворе превосходило как по длительности полной анестезии, так и по общей длительности действия МАВ-54 без вазоконстриктора, особенно по показателю полной анестезии.

В табл. № 5 приведены результаты изучения спинномозговой анестезии соединения МАВ -54 в сочетании с адреналином. Таблица 5

Местноанестезирующая активность МАВ-54 в сочетании с адреналином при спинномозговой анестезии

Соединение Концентрация раствора Продолжительность полной анестезии

МАВ -54 1%% 41,67±1,05 73,3±3,8

МАВ-54 с адреналином 1%% 61,6±1,0 p<0,001 100,8±1,5

В серии опытов по изучению спинномозговой анестезии определено, что по параметру полной анестезии МАВ-54 с адреналином превышало эффект МАВ-54 в 1,5 раза. При сравнении показателей общей продолжительности анестезии МАВ-54 в сочетании с адреналином и МАВ-54 без адреналина отмечено, что МАВ-54 в сочетении с адреналином примерно в 1,4 раза действовал длительнее, чем МАВ-54 без вазоконстриктора.

Анализ результатов опытов по изучению местноанестезирущей активности МАВ-54 позволил выявить высокую местноанестезирующую активность МАВ-54 в сочетании с адреналином, особенно по показателю длительности полной анестезии. Установлено, что при совместном применении с вазоконстриктором МАВ-54, особенно в низких концентрациях, вызывало пролонгирование инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии.

Таким образом, комбинация МАВ-54 с адреналином при инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии способствовала увеличению длительности действия, что особенно важно для клинической практики, так как продолжительность местноанестезирующего эффекта лекарственного средства определяет широкое использование его в клинике, особенно для терапии хронических болевых синдромов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. А.Ж. Петрикас, В.А.Егорова, К.В.Ермилова, Стоматология, № 5, 24-26 (2009).

2. Т.В. Трегубова Местное обезболивание в амбулаторной хирургической стоматологии, Учебное пособие, Алматы (2007), -сс. 29 - 32.

3. А.И. Левшанков, Амбулаторная хирургия: стационарозамещающие технологии, № 1, 6-12

4. Е.В. Зорян, С.А. Рабинович, Клиническая фармакология, № 4, 45 -49

5. Р.У. Амираев, П.А. Галенко-Ярошевский, Медицина и фармация, №1, 43-46 (2002).

6. Т.К.Супиев, Н.М Масалина, М.Б. Масалина, Проблемы стоматологии, № 3, 17-21

7. Пралиев К.Д., Ю В.К. Лаборатория лекарственных веществ. Основные итоги фундаментальных и прикладных исследований (1991-2001). /Труды ИХН МОН РК «Химия природных и синтетических биологически активных соединений (строение, превращения и свойства)» Алматы. Т. 76. (2001), сс. 4-15.

8. Р.С. Кузденбаева, К.Д. Рахимов, С.Н. Шин, Г.Н. Чуканова, Доклиническое изучение местноанестезирующей активности новых биологически активных веществ. Методическое пособие, Алматы (2000) с. 30.

9. Р. У. Хабриев (ред.), Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (издание второе, переработанное и дополненное), Медицина, Москва, (2005), сс. 364-392.