Болезни геномного импринтинга

© А. А. Пендина 1, О. А. Ефимова 2, БОЛЕзНИ ГЕНОМНОГО ИМПРИНТИНГА

Т. В. Кузнецова 1, В. С. Баранов 1

1 НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН,

Санкт-Петербург;

2 Санкт-Петербургский государственный университет: кафедра генетики и селекции

Геномный импринтинг — эпигенетический механизм регуляции экспрессии гомологичных генов развивающегося организма

в зависимости от их родительского происхождения. В статье рассмотрены патологические состояния, наследственные болезни и синдромы, обусловленные нарушением работы импринтированных генов вследствие их однородительского наследования, гемизиготного состояния, а также аномалий эпигенетического маркирования.

Ключевые слова: геномный импринтинг; однородительские дисомии; эпигенетическое наследование

Введение

В геноме человека отцовские и материнские гены могут обнаруживать дифференциальную активность уже на ранних стадиях онтогенеза. При этом наблюдается видимое искажение менделевских правил наследования отдельных признаков. В участках генома, подверженных импринтингу (от англ. imprint — отпечаток, запечатление), экспрессируется только одна аллель (аллель — альтернативное состояние гена) — отцовская или материнская. Иными словами, экспрессия им-принтированного гена в организме-потомке определяется его родительским происхождением, то есть зависит от того, передается ли он геномом спермия или яйцеклетки.

Молекулярные механизмы геномного импринтинга до конца неясны. Однако доказано, что основная роль в регуляции функционирования импринтированных генов принадлежит эпигенетическим (негенным) механизмам, под которыми понимают изменения в экспрессии отдельных генов без каких-либо структурных изменений в их последовательности нуклеотидов. Основными эпигенетическими модификациями, необходимыми для установления геномного импринтинга, являются метилирование ДНК и ацетилирование гистонов. Таким образом, суммируя вышесказанное, можно охарактеризовать геномный импринтинг как один из вариантов эпигенетической наследственности, при котором специфический характер дифференциальной активности генов определяется полом организма, от которого эти гены унаследованы [1, 2].

характеристика импринтированных генов, механизмы импринтинга

К настоящему времени в геноме человека идентифицированы около 80 генов, работа которых осуществляется по принципу геномного импринтинга (http://www. geneimprint. com/site/ genes-by-species). Предполагают, что число импринтированных генов может достигать 300 -500, то есть около 1,5 % от общего числа генов человека [21]. Большинство импринтированных генов обеспечивает рост и развитие эмбриона и плаценты, а также клеточную пролиферацию в постнатальном онтогенезе.

Отличительной особенностью импринтированных генов является функциональная неравноценность аллелей, детерминированная родительским происхождением (моноаллельная экспрессия). Большинство (около 70 %) импринтированных генов экспрессируется с отцовской аллели и около 30 % — с материнской [19]. Следует отметить, что экспрессия некоторых импринтированных генов может быть моноаллельной на одной стадии онтогенеза и биаллельной — на другой [12]. Экспрессия (моно- или биаллельная) таких генов может раз-

личаться в зависимости от типа клеток и/или периода онтогенеза, то есть она имеет ткане- и/или стадиоспецифический характер.

Вторым отличительным свойством генов, регулируемых по принципу геномного импринтинга, является их кластерная локализация на хромосомах. В геноме человека идентифицированы и подробно описаны восемь кластеров (1q24; 7p11-p14; 7q32; 11p15.5; 14q32.2; 15q11-q13; 20q12; 20q13.3), в которых локализовано большинство известных импринтированных генов. Число генов в каждом кластере варьирует от трех до одиннадцати.

Кластерная организация, по-видимому, связана с особенностью механизмов регуляции функционирования импринтированных генов. Обязательной составляющей каждого кластера является важный регуляторный элемент — центр имприн-тинга (IC — imprinting center), представляющий собой специфическую последовательность ДНК. Основной функцией центра импринтинга является регуляция работы импринтированных генов, расположенных в том же кластере той же хромосомы (cis--регуляция) [30, 35].

Ведущая роль в детерминации функционального статуса центра импринтинга принадлежит эпигенетической модификации его последовательности ДНК, а именно метилированию цитозино-вых остатков. Метилирование ДНК (импринтиро-вание) обеспечивает репрессированное состояние центра импринтинга, в то время как отсутствие метилированного цитозина в его последовательности приводит к его активации. Если центр им-принтинга метилирован, то импринтированные гены в cis-положении (расположенные на той же хромосоме) активно транскрибируются, если же он неметилирован, то опосредованно через некодирующие РНК (нетранслируемая РНК, с которой не синтезируется белок) или с участием специфических последовательностей осуществляется репрессия расположенных в кластере генов.

Для каждого кластера характерно наличие хотя бы одного гена, отвечающего за синтез некодирующей РНК. При этом для аллелей разного родительского происхождения экспрессия бе-лок-кодирующих генов и гена(ов), отвечающего за синтез некодирующей РНК, происходит, как правило, реципрокно [26]. В том случае, если с аллели осуществляется считывание мРНК и образуется белковый продукт, то транскрипция генов, отвечающих за синтез некодирующей РНК, репрессирована. Правомерна и обратная ситуация, когда синтез некодирующей РНК препятствует образованию мРНК [18, 28].

Другой способ регуляции экспрессии им-принтированных генов связан с наличием специфической последовательности нуклеотидов

в пределах кластера [15]. Эта последовательность, представленная повторами, выполняет функцию инсулятора, т. е. последовательности, определяющей границы транскрипционно активного и инертного хроматина.

Действительно, транскрипционная активность гена в значительной степени детерминирована структурной организацией хроматина, которая, в свою очередь, связана со статусом метилирования ДНК. Так, специфические последовательности ДНК преимущественно взаимодействуют с метилтрансферазами, обеспечивающими процесс метилирования, что приводит к присоединению метилцитозинсвязывающих белков и гис-тонацетилазного комплекса. Связь специфичных белков с метилированной ДНК приводит к стабилизации хроматина и невозможности присоединения транскрипционного комплекса и, как следствие, к инактивации транскрипции.

Закономерно возникает вопрос, когда в процессе онтогенеза устанавливаются различия в им-принтировании родительских аллелей. Установлено, что важнейшие события, связанные с геномным импринтингом, происходят еще в гаметогенезе [16]. Так, дифференциальное метилирование устанавливается в гаметогенезе в зависимости от пола индивида и сохраняется после оплодотворения во всех клетках развивающегося эмбриона кроме первичных половых клеток. При этом как в мужских, так и в женских гаметах вначале происходит стирание (удаление) предсуществующих паттернов импринтинга, унаследованных от родителей, а затем в их геномах устанавливаются новые паттерны в соответствии с полом особи. В процессе оогенеза установление новых импринтов происходит вскоре после рождения на стадии роста ооцитов 1-го порядка [14, 32]. В мужских половых клетках импринты, предположительно, устанавливаются на стадии сперматоцитов 1-го порядка [21].

Таким образом, для генов, регулируемых по принципу геномного импринтинга, свойственны следующие отличительные характеристики: кластерная локализация на хромосомах, моноал-лельная экспрессия, дифференциальное метилирование аллелей в зависимости от родительского происхождения.

Классификация болезней импринтинга

Несмотря на то, что импринтированные гены составляют небольшую часть генома человека, нарушения их функционирования в силу гемизиготного состояния (в результате микроделеций), однородительского наследования (при однородительских ди-сомиях) или аномалий эпигенетического маркирования (нарушениях метилирования ДНК) приводят к патологии у человека. В настоящее время описано

Таблица 1

Классификация болезней импринтинга

Уровень организации генома Тип нарушений

Геномный диандрия; дигиния; диандрические триплоиды; дигинические триплоиды

Хромосомный однородительские дисомии; изменение структуры участков хромосом, несушдх импринтированные локусы

Генный мутации центра импринтинга; мутации локуса — мишени импринтинга

значительное число патологических состояний, наследственных болезней и синдромов, обусловленных нарушением работы импринтированных генов, которые выделяют в отдельный класс — болезни геномного импринтинга [4, 7-10].

В основу классификации болезней имприн-тинга может быть положен уровень организации генетического материала (геном, хромосомы, гены), на котором проявляется эффект геномного импринтинга (табл. 1) [2, 5, 6].

Аномалии импринтинга на уровне генома

Патологией, демонстрирующей импринтинг целого гаплоидного генома у человека, является пузырный занос, который характеризуется кистозной дегенерацией ворсин хориона и имеет несколько клинических и цитогенетических форм [2, 5, 29], — полный (истинный) пузырный занос (OMIM 231090) и неполный (частичный) пузырный занос (рис.). Истинный пузырный занос имеет андрогенетическое происхождение. Анд-рогения (отсутствие материнского и удвоенный отцовский хромосомный набор, общее число хромосом — 46) возникает в результате оплодотворения безъядерной яйцеклетки либо двумя спермия-ми, либо диплоидным спермием или гаплоидным спермием с дупликации его генома после оплодотворения. При андрогении собственно эмбрион и амнион не формируются, однако отмечается активное разрастание ворсинок хориона, гиперплазия трофобласта с отеком стромы и отсутствием капилляров. При дальнейшем развитии его клетки зачастую озлокачествляются, давая начало быстро метастазирующей опухоли — хорионэпи-телиоме. Неполный пузырный занос образуется в результате оплодотворения яйцеклетки двумя сперматозоидами. В отличие от полного пузырного заноса, частичный — не является фактором риска развития хорионэпителиомы.

В случае отсутствия мужского набора и двойного набора хромосом материнского происхождения — гиногении, наблюдается хаотичный рост эмбриональных тканей, образование тератомы при недоразвитии и полном отсутствии оболочек плода.

Таким образом, у человека для нормального формирования эмбриональных и экстраэмбри-

ональных тканей, а также для роста и развития плода необходимы взаимно комплементарные по функциям отцовский и материнский геномы. При этом отцовский геном осуществляет преимущественный вклад в развитие трофобласта, в то время как материнский — в развитие собственно зародышевых структур.

Однородительские дисомии

На хромосомном уровне эффект геномного импринтинга наиболее ярко выражен при однородительских дисомиях. Термин однородительская дисомия (ОРД) был предложен Е. Engel в 1980 году для объяснения передачи одним из родителей двух копий одной хромосомы или ее частей [20]. ОРД (uniparental disomy, или upd) — наличие в диплоидном хромосомном наборе двух гомологичных хромосом только от одного из родителей. ОРД может быть следствием, по крайней мере, двух независимых друг от друга событий — аномальной сегрегации хромосом в гаметогенезе и последующей селекции митотических хромосом после оплодотворения, либо ошибок расхождения хромосом во время постзиготических митотических делений. Аналогично возникает ОРД и в случаях некоторых хромосомных перестроек, таких как изохромосомы или робертсоновские транслокации [33].

ОРД по целым хромосомам подразделяют на гетеро- и изодисомию. При гетеродисомии в диплоидном наборе присутствуют обе гомологичные хромосомы одного родителя, не идентичные по последовательности ДНК, при изодисо-мии — две копии одной из родительских хромосом, которые имеют идентичные последовательности ДНК. При гетеро- и изодисомиях другие хромосомы набора имеют биродительское происхождение, а общее число хромосом в псевдонор-мальном кариотипе соответствует нормальному (n = 46). Следует подчеркнуть, что изодисомия приводит к полной гомозиготизации локализованных в хромосоме генов, следствием чего является проявление рецессивных заболеваний. Первый случай такой патологии был описан в 1989 году у девочки, больной муковисцидозом, унаследовавшей две копии мутантного гена CFTR от ма-

Рис. Классификация пузырного заноса [5]

тери вследствие изодисомии по хромосоме 7 [22]. К настоящему моменту описано 36 случаев проявления различных заболеваний у потомков при гетерозиготном носительстве мутантной аллели только одним родителем [19].

Различают три основных механизма формирования ОРД. Первый и наиболее частый — редукция одной из трех гомологичных хромосом в первоначально трисомной зиготе. Второй — пост-зиготическая дупликация единственной хромосомы, полученной от одного родителя. Третий — комплементация гамет, к которой приводит слия-ние нуллисомной по определенной хромосоме набора одной гаметы с дисомной по этой же хромосоме другой гаметой. В случае сегментной однородительской дисомии наиболее частой причиной ее возникновения является митотическая рекомбинация отдельных участков с их последующей конверсией, что приводит к локальной гомо-зиготизации [34].

У человека возможно образование 47 типов однородительского наследования отдельных хромосом (44 типа ОРД по 22 аутосомам и 3 типа — по половым хромосомам). К настоящему времени при 32 типах однородительских дисомий по всем хромосомам набора, за исключением хромосом 3, 18 и 19 [19], описан патологический фенотип, по всей видимости, обусловленный наличием в них импринтированных генов. В основном ОРД представлены гетеродисомиями, в то же время выявлены случаи изодисомий по хромосомам 1, 2 и 7. Идентифицировано и описано 18 типов материнских однородительских дисомий по хромосомам 1, 2, 4, 6-10, 12-17, 20-22, Х и 14 типов отцовских— по хромосомам 1, 2, 5-8, 11, 13-16, 21, 22, ХУ

Дискордантность фенотипических проявлений при однородительском наследовании установлена для хромосом 4, 5, 9, 10, 11, 12, 17 и 20 [19]. Таким образом, патологический фенотип при однородительских дисомиях обусловлен присутствием в гомологичных хромосомах, унаследованных от одного родителя, импринтированных генов, для которых характерна либо их сверхэкспрессия, либо полная репрессия.

Влияние ОРД на развитие плода и течение беременности мало изучено. Независимо от природы хромосомы и ее родительского происхождения, а также от типа дисомии (изо- или ге-теродисомия), при всех известных случаях ОРД у плода отмечено наличие трисомных клеточных клонов в тканях плаценты. Это обстоятельство не позволяет дискриминировать повреждающий эффект собственно ОРД у плода от влияния на его проявление аномальной плаценты [3].

Клинико-патогенетическая характеристика наиболее часто встречающихся болезней геномного импринтинга

В настоящее время описано значительное число патологических состояний, наследственных болезней и синдромов, обусловленных нарушением работы импринтированных генов. Причинами таких нарушений могут быть повреждения хромосом в участках локализации таких генов, однородительские дисомии и изменения статуса метилирования. Наиболее часто встречающиеся болезни импринтинга представлены в таблице 2. Синдром Сильвера-Рассела

Характеризуется выраженным пре- и пост-натальным отставанием физического развития,

Таблица 2

Патологические состояния, вызванные однородительским наследованием гомологичных хромосом

Заболевание или синдром Хромосома и тип дисомии Частота заболевания Частота дисомии ОМІМ

Прадера-Вилли 15 (материнская) 1/20 000 1/80 000 176270

Ангельмана 15 (отцовская) 1/20 000 1/106 105830

Беквита-Видемана 11(отцовская) 1/15 000 1/75000 130650

Сильвера-Рассела 7 (материнская) ? ? 180860

Транзиторный неонатальный сахарный диабет 6(отцовская) 1/500 000 1/1 250 000 601410

Внутриутробная задержка развития, задержка физического и моторного развития, преждевременное половое созревание 14

Скелетные аномалии, контрактура суставов, дисморфические черты лица, задержка развития с умственной отсталостью 14 (отцовская) ? ? 608149

Задержка физического и моторного развития, гиперактивность 20

при этом отставание в массе тела значительнее, чем в росте, и дисморфическими признаками. включающими латеральную асимметрию и/или гемигипертрофию лица, туловища и конечностей, треугольное лицо с широким выступающим лбом, маленькую нижнюю челюсть, опущенные уголки рта и клинодактилию 5-го пальца. Интеллект обычно сохранен. Наиболее частой причиной развития синдрома Сильвера-Рассела является однородительская (материнская) дисомия по хромосоме 7. На хромосоме 7 идентифицированы три импринтированных локуса — GRB10, PEG1/ MEST и у2-С0Р. Отметим, что синдрому Сильвера-Рассела свойственна высокая генетическая гетерогенность, о чем свидетельствуют значительное количество спорадических случаев заболевания, а также его ассоциация с аномалиями других хромосом, в частности, 8, 15, 17 и 18. Синдром Беквита-Видемана (ОМ1М 130650) Главными клиническими признаками, выявляемыми в неонатальный период, являются макроглоссия, омфалоцеле и гигантизм. Отмечаются также аномалии черепа и лица с развитием гемангиом и пигментных невусов, вертикальные бороздки на мочках и кожные вдавления на задней поверхности ушных раковин, висцеромега-лия, цитомегалия коры надпочечников и гипогликемия. Больные имеют предрасположенность к развитию эмбриональных опухолей, включая нефробластому, рабдомиосаркому, карциному коры надпочечников и гепатобластому. Наиболее

частой формой хромосомного дисбаланса при синдроме Беквита-Видемана является частичная трисомия сегмента 11р 15.5 с дупликацией отцовского происхождения. У 20 % больных выявляется мозаичная отцовская изодисомия хромосомы 11. Реже развитие синдрома обусловлено эпигенетическими нарушениями, в результате которых происходит потеря импринтинга и, как следствие, биаллельная экспрессия импринтиро-ванного гена IGF2. В этом случае у больных не выявляется ОРД или какие-либо хромосомные перестройки.

Синдром Прадера-Вилли

Комплекс клинических признаков включает выраженное ожирение, мышечную гипотонию, отставание в росте, акромикрию, гипогонадизм и умственную отсталость. Матери больных детей указывают на слабое шевеление плода во время беременности. В неонатальном периоде у больных отмечается выраженная гипотония с вялым сосательным рефлексом, что приводит к трудности вскармливания ребенка. После 1-2 лет жизни гипотония заметно уменьшается и на первый план выступает булимия с развитием алиментарного ожирения. Около 70 % больных, страдающих синдромом Прадера-Вилли, имеют микроделецию 15q12 отцовского происхождения, у 28 % выявляется материнская ОРД по хромосоме 15, а у 2 % — дефекты процесса им-принтинга, редкие хромосомные перестройки и генные мутации.

Синдром Ангельмана

Характерными признаками этого синдрома, который также получил название синдрома «счастливой куклы», являются задержка психического развития, эпилепсия, атаксия, необычное лицо с увеличенной нижней челюстью, открытым ртом и высунутым языком, частые приступы смеха, стереотипные движения рук, отсутствие речи и аутизм. В 70 % случаев развитие заболевания обусловлено микроделецией сегмента 15q12 материнского происхождения, в 3-5 % — отцовской ОРД по хромосоме 15, в 2-4 % — дефектами процесса импринтинга. В остальных случаях причиной заболевания служат мутации в гене иВЕЗА или инверсии и инсерции в близлежащих им-принтированных генах.

Транзиторный неонатальный сахарный диабет

Транзиторный неонатальный сахарный диабет является редкой формой патологии, выявляемой на первых месяцах жизни новорожденного. Это заболевание может сочетаться с задержкой внутриутробного развития, низким ростом, мак-роглоссией и гипергликемией, требующей инсу-линотерапии. У 20 % больных обнаружена отцовская ОРД по хромосоме 6, а также дупликация района 6q22-24, наследуемая от отца. Описан пациент с неонатальным диабетом, макроглосси-ей и черепно-лицевыми аномалиями, у которого была выявлена частичная изодисомия по сегменту 6q24-qter отцовского происхождения, что свидетельствует о митотической рекомбинации в дистальном участке длинного плеча хромосомы 6 и наличии импринтированного локуса в пределах данного участка.

Синдром однородительской дисомии хромосомы 14 материнского происхождения

К настоящему моменту описано более двух десятков больных с материнской ОРД по хромосоме 14, имеющих специфический комплекс клинических признаков, что дает основание для выделения синдрома ОРД14 материнского происхождения [25]. Характерна следующая клиническая картина: низкий рост и небольшой вес при рождении, гипотония, задержка моторного и физического развития, лицевые дисморфии, сколиоз, гиперрастяжимость суставов и преждевременное половое развитие. Также отмечаются гидроцефалия, имеющая тенденцию к спонтанной остановке, высокий и широкий лоб с выступающими буграми, утолщенный кончик носа, короткий фильтр, высокое дугообразное небо, микрогнатия, маленькие руки, умеренная гиперхолестеринемия, ожирение, частые отиты среднего уха, криптор-хизм и умственная отсталость. Материнская ОРД по хромосоме 14 нарушает моноаллельную экс-

прессию, что приводит к двойной дозе продукта гена MEG3 и полному отсутствию продукта гена DLK1, что, по-видимому, определяет развитие данного синдрома.

Синдром однородительской дисомии хромосомы 14 отцовского происхождения

Наследование двух гомологичных хромосом 14 от отца приводит к развитию заболевания с клинической картиной, отличной от синдрома ОРД этой же хромосомы материнского происхождения [27]. Этот синдром встречается намного реже. чем синдром материнской ОРД по хромосоме 14. К настоящему времени описано всего шесть таких случаев. Синдром ОРД14отц возникает преимущественно в результате унаследованной от отца робертсоновской транслокации или de novo возникшей изохромосомы отцовского происхождения [31]. Синдром характеризуется сочетанием скелетных аномалий, контрактур суставов, дисморфических черт лица и задержки развития с умственной отсталостью.

Геномный импринтинг и вспомогательные репродуктивные технологии

В последние годы значительно возрос интерес к геномному импринтингу. Одной из причин этого является широкое применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Так, установлено, что риск развития синдрома Беквита-Видемана у детей, рожденных после применения ВРТ, повышается в 3-6 раз [13, 17, 23]. При этом практически во всех случаях возникновение синдрома связано с нарушением импринтинга материнской аллели гена KCNQ1B. В ряде работ имеются указания на связь ВРТ с развитием у детей синдрома Ангельмана в результате полной или частичной потери метилирования материнской аллели гена SNRPN [11, 24]. Предполагают также, что ВРТ могут способствовать возникновению и многих других, еще не изученных, нарушений геномного импринтинга с долговременными негативными эффектами [13].

Заключение

В настоящее время ведется как активный поиск новых импринтированных участков в геноме человека, так и уточняются молекулярные механизмы регуляции их функционирования. Создана специальная международная программа по изучению эпигенома «The Epigenome Network of Excellence (NoE)» (http://www.episenome-noe. net/index.php). Хотелось бы надеяться, что новые данные в этой области позволят обнаружить факты о связи феномена геномного импринтин-га с наследственной патологией человека и приблизиться к пониманию этиологии болезней, до

настоящего времени остающейся неизвестной. Таким образом, болезни импринтинга, имея в своей основе нарушения работы импринти-рованных генов, играют существенную роль в патологии человека. Помимо рассмотренных заболеваний, нарушения геномного импринтинга могут быть причиной развития онкологических заболеваний. Какова роль импринтированных генов в патологии репродуктивной системы, в частности, нарушений гаметогенеза и ранних стадий эмбрионального развития, остается неизвестным и заслуживает специального исследования.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 05-04-49175а) и фонда U.S. Civilian Research and Development foundation for the Independent States of the Former Soviet Union.

Литература

1. Баранов В. С. Хромосомный импринтинг и наследственные болезни / Баранов В. С. // Биополимеры и клетка. — 1991. — Т. 7, № 2. — С. 73-79.

2. Баранов В. С. Хромосомный импринтинг и хромосомные взаимодействия в раннем развитии млекопитающих / Баранов В. С. // Успехи современной биологии. — 1988. — Т. 105, № 3. — С. 393-405.

3. Баранов В. С. Цитогенетика эмбрионального развития человека: научно-практические аспекты / Баранов В. С., Кузнецова Т. В. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2007. — 604 с.

4. Гинтер Е. К. Медицинская генетика / Гинтер Е. К. — М.: Медицина, 2003.

5. Назаренко С. А. Изменчивость хромосом и развитие человека / Назаренко С. А. — Томск: Томский университет, 1993.

6. Назаренко С. А. Нарушение эпигенетической регуляции активности генов и болезней человека / Назаренко С. А. // Вестн. РАМН. — 2001. — № 10. — С. 43-48.

7. Назаренко С. А. Однородительские дисомии и болезни геномного импринтинга / Назаренко С. А., Саженова Е. А. — Томск: Печатная мануфактура, 2004.

8. Назаренко С. А. Эпигенетические модификации генома и болезни человека / Назаренко С. А. // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Вып. 7 / Под ред. Пузырева В. П., Масленникова А. Б. — Новосибирск: Альфа Виста, 2005.

9. Пузырев В. П. Вольности генома и медицинская патогенетика: актовая лекция / Пузырев В. П. — Томск: Печатная мануфактура, 2004.

10. Пузырев В. П. Патологическая анатомия человека / Пузырев В. П., Степанов В. А. — Новосибирск: Наука, 1997.

11. Another case of imprinting defect in a girl with Angelman syndrome who was conceived by intracytoplasmic semen injection / Orstavik K. H., Eiklid K., van der Hagen C. B. [et al.] // Am. J. Hum. Genet. — 2003. — Vol. 72, N 1. — P. 218-219.

12. BarlowD. P. Competition — a common motif for the imprinting mechanism? / Barlow D. P. // EMBO J. — 1997. — Vol. 16, N 23. — P. 6899-6905.

13. Beckwith-Wiedemann syndrome and assisted reproduction technology (ART) / Maher E. R., Brueton L. A., Bowdin S. C.

[et al.] // J. Med. Genet. — 2003. — Vol. 40, N 1. — P. 62-64.

14. Chaillet J. R. Parental-specific methylation of an imprinted transgene is established during gametogenesis and progressively changes during embryogenesis / Chaillet J. R., Vogt T. F., Beier D. R., Leder P. // Cell. — 1991. — Vol. 66. — P. 77—83.

15. CTCF mediates methylation-sensitive enhancer-blocking activity at the H19 / Igf2 locus / Hark A. T., Schoenherr C. J., Katz D. J. [et al.] // Nature. — 2000. — Vol. 405. — P. 486-489.

16. Developmental pattern of gene-specific DNA methylation in the mouse embryo and germ line / Kafri T., Ariel M., Bran-deis M. [et al.] // Genes Dev. — 1992. — Vol.6. — P. 705-714.

17. DeBaunM. R. Association of in vitro fertilization with Beckwith-Wiedemann syndrome and epigenetic alterations of LIT1 and H19 / De Baun M. R., Neimitz E. L., Feinberg A. P. // Am. J. Hum. Genet. — 2003. — Vol. 72. — P. 156-160.

18. Elongation of the Kcnq1ot1 transcript is required for genomic imprinting of neighboring genes / Mancini-DiNardo D., Steele S. J. S., Levorse J. M. [et al.] // Genes Dev. — 2006. — Vol. 20, N 10. — P. 1268-1282.

19. EngelE. A fascination with chromosome rescue in uniparental disomy: Mendelian recessive outlaws and imprinting copyrights infringements / Engel E. // Eur. J. Hum. Genet. — 2006. — Vol. 14, N 11. — P. 1158-1169.

20. Engel E. A new genetic concept: uniparental disomy and its potential effect, isodisomy / Engel E. // Am. J. Med. Genet. — 1980. — Vol. 6, N 2. — P. 137-143.

21. Falls J. G. Genomic imprinting: implications for human

disease / Falls J. G., Pulford D. J., Wylie A. A., Jirtle R. L. //

Am. J. Pathol. — 1999. — Vol. 154, N 3 — P. 635-647.

22. Father to son transmission of hemophilia A due to uniparental disomy / Vidaud M., Kitzis A., Ferec C. [et al.] // Am. J. Hum. Genet. — 1989. — Vol. 59. — P. A 226.

23. In vitro fertilization may increase the risk of Beckwith — Wiedemann syndrome related to the abnormal imprinting of the KCN1OT gene / Gicquel C., Gaston V., Mandelbaum J. [et al.] // Am. J. Hum. Genet. — 2003. — Vol. 72, N 5. — P. 1338-1341.

24. Intracytoplasmic sperm injection may increase the risk of imprinting defects / Cox G. F., Burger J., Lip V. [et al.] // Am. J. Hum. Genet. — 2002. — Vol. 71, N 1. — P. 162-164.

25. Kamnasaran D. Epigenetic inheritance associated with human chromosome 14 / Kamnasaran D. // Clin. Invest Med. — 2001. — Vol. 24, N 3. — P. 138-146.

26. O'Neill M. J. The influence of non-coding RNAs on allele-specific gene expression in mammals / O’Neill M. J. // Hum. Mol. Genet. — 2005. — Vol. 14, Suppl. 1. — P. R113-R120.

27. Paternal UPD14 is responsible for a distinctive malformation complex / Kurosawa K., Sasaki H., Sato Y. [et al.] // Am. J. Med. Genet. — 2002. — Vol. 110, N 3. — P. 268-272.

28. Sleutels F. The non-coding Air RNA is required for silencing autosomal imprinted genes / Sleutels F., Zwart R., Barlow D. P. // Nature. — 2002. — Vol. 415. — P. 810-813.

29. Slim R. The genetics of hydatidiform moles: new lights on an ancient disease / Slim R., Mehio A. // Clin. Genet. — 2007. — Vol. 71. — P. 25-34.

30. SpahnL. An ICE pattern crystallizes / Spahn L., Barlow D. P. // Nat. Genet. — 2003. — Vol. 35. — P. 11-12.

31. Sutton V. R. Search for imprinted regions on chromosome 14: comparison of maternal and paternal UPD cases with cases of chromosome 14 deletion / Sutton V. R., Shaffer L. G. // Am. J. Med. Genet. — 2000. — Vol. 93, N 5. — P. 381-387.

32. The ontogeny of allele-specific methylation associated with imprinted genes in the mouse / Brandeis M., Kafri T., Ariel M. [et al.] // EMBO J. — 1993. — Vol. 12. — P. 3669-3677.

33. Uniparental disomy in fetuses diagnosed with balanced Robertsonian translocations: risk estimate / Silverstein S., Lerer I., Sagi M. [et al.] // Prenat. Diagn. — 2002. — Vol. 22, N 8. — P. 649-651.

34. Uniparental paternal disomy in a genetic cancer-predisposing syndrome / Henry I., Bonaiti-Pellie C., Chehensse V. [et al.] // Nature. — 1991. — Vol. 351, N 6328. — P. 665-667.

35. Verona R. I. Genomic imprinting: Intricacies of epigenetic regulation in clusters / Verona R. I., Mann M. R., Bartolomei M. S. // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. — 2003. — Vol. 19. — P. 237-259.

GENOMIC IMPRINTING DISEASES

Pendina A. A., Efimova O. A.,

Kuznetzova T. V., Baranov V. S.

Summary: Genomic imprinting—is an epigenetic mechanism of homologous gene expression regulation, depending on their parent-of-origin. The present review is focused on pathologies, heritable diseases and syndromes, caused by disruption of imprinting resulted from hemizygosity of imprinted genes, uniparental disomies and epigenetic disorders.

Key words: genomic imprinting; uniparental disomies; epigenetic inheritance