СТАБИЛЬНЫЙ ПРИ КОМНАТНОЙ ТЕМПЕРАТУРЕ ПЕРОРАЛЬНЫЙ СОСТАВ КАЛЬЦИТОНИНА

1. Фармацевтическая твердая дозированная форма для перорального введения кальцитонина, содержащая:
(a) кальцитонин, смешанный с покрытыми частицами кислоты, где покрытые частицы кислоты покрывают фармацевтически приемлемым защитным покрытием, где с помощью защитного покрытия кислоту отделяют от кальцитонина в композиции;
(b) растворяющееся в кишечнике покрытие; и
(c) водорастворимый барьерный слой, с помощью которого покрытые частицы кислоты отделяют от растворяющегося в кишечнике покрытия,
где твердая дозированная форма содержит не более 2,5% (масс./масс.) воды.
2. Фармацевтическая твердая дозированная форма для перорального введения кальцитонина, содержащая:
(a) кальцитонин, смешанный с покрытыми частицами кислоты, где покрытые частицы кислоты покрывают фармацевтически приемлемым защитным покрытием, где с помощью защитного покрытия кислоту отделяют от кальцитонина в композиции;
(b) растворяющееся в кишечнике покрытие; и
(c) водорастворимый барьерный слой, с помощью которого покрытые частицы кислоты отделяют от растворяющегося в кишечнике покрытия,
где твердая дозированная форма содержит не более 2,5% (масс./масс.) воды; и
где твердая дозированная форма является стабильной при комнатной температуре.
3. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 1 или 2, где твердая дозированная форма является капсулой или таблеткой.
4. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 3, где капсула является наполненной порошком капсулой.
5. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 3, где капсулу используют для заключения сердцевины таблетки в капсулу.
6. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 3-5, где барьерный слой является корпусом и крышкой капсулы.
7. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 6, где корпус и крышку капсулы покрывают растворяющимся в кишечнике покрытием.
8. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 6, где корпус и крышка капсулы содержат один или несколько растворяющихся в кишечнике полимеров, таких как фармацевтически одобренный растворяющийся в кишечнике полимер.
9. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 3, где твердая дозированная форма является таблеткой, где кальцитонин, смешанный с покрытыми частицами кислоты, находится в сердцевине таблетки, и где сердцевину таблетки покрывают водорастворимым барьерным слоем и растворяющимся в кишечнике покрытием.
10. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-9, где твердая дозированная форма содержит не более 2,25% (масс./масс.) воды.
11. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-9, где твердая дозированная форма содержит не более 2,0% (масс./масс.) воды.
12. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-9, где твердая дозированная форма содержит не более 1,9% (масс./масс.) воды.
13. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-9, где твердая дозированная форма содержит не более 1,8% (масс./масс.) воды.
14. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-9, где твердая дозированная форма содержит не более 1,7% (масс./масс.) воды.
15. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-9, где твердая дозированная форма содержит не более 1,6% (масс./масс.) воды.
16. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-9, где твердая дозированная форма содержит не более 1,5% (масс./масс.) воды.
17. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-16, где кислота в указанной фармацевтической твердой дозированной форме находится в таком общем количестве, что, если ее добавить к десяти миллилитрам 0,1 M водного раствора бикарбоната натрия, ее будет достаточно для снижения pH указанного раствора до более чем 5,5.
18. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-17, где твердая дозированная форма не включает количество основания, которое при высвобождении с кислотой будет предотвращать снижение pH указанного раствора до 5,5 или ниже.
19. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-18, где кислота выбрана из лимонной кислоты, винной кислоты и кислой соли аминокислоты.
20. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 19, где кислота является лимонной кислотой.
21. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-20, где защитное покрытие покрытых частиц кислоты представляет собой сахар.
22. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 21, где сахар является глюкозой.
23. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 21, где сахар является мальтодекстрином.
24. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-3 и 9-23, где твердая дозированная форма является таблеткой, и где барьерный слой является водорастворимым барьерным слоем.
25. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-3 и 9-24, где твердая дозированная форма является таблеткой, и где водорастворимый барьерный слой получают и наносят с использованием неводного растворителя.
26. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 24 или 25, где водорастворимый барьерный слой содержит графт-сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля.
27. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 24-26, где твердая дозированная форма является таблеткой, и где водорастворимый барьерный слой повышает массу фармацевтической таблетки на 3-6%, за исключением растворяющегося в кишечнике покрытия.
28. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-27, где растворяющееся в кишечнике покрытие содержит сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата (1:1).
29. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-3 и 9-28, где твердая дозированная форма является таблеткой, и где растворяющееся в кишечнике покрытие повышает массу таблетки, включая сердцевину таблетки и водорастворимый барьерный слой, на 6-8%.
30. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-29, где кальцитонин выбран из группы, состоящей из кальцитонина человека, кальцитонина лосося, кальцитонина угря, элкатонина, кальцитонина свиньи и кальцитонина курицы.
31. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 30, где кальцитонин является кальцитонином лосося.
32. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 31, где твердая дозированная форма содержит от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мкг кальцитонина лосося.
33. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 32, где твердая дозированная форма содержит приблизительно 200 мкг кальцитонина лосося.
34. Фармацевтическая твердая дозированная форма по любому из пп. 1-33, где твердая дозированная форма дополнительно содержит усилитель абсорбции.
35. Фармацевтическая твердая дозированная форма по п. 34, где усилитель абсорбции является лауроил-L-карнитином.
36. Фармацевтическая таблетка для перорального введения кальцитонина, содержащая:
(a) сердцевину таблетки, содержащую
a. кальцитонин лосося, смешанный с покрытыми мальтодекстрином частицами лимонной кислоты, где покрытые частицы кислоты покрывают фармацевтически приемлемым защитным покрытием, где с помощью защитного покрытия кислоту отделяют от кальцитонина лосося в композиции;
b. кросповидон;
c. коповидон;
d. микрокристаллическую целлюлозу; и
e. стеарат магния;
(b) растворяющееся в кишечнике покрытие, где растворяющееся в кишечнике покрытие содержит сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата (1:1); и
(c) водорастворимый барьерный слой, с помощью которого покрытые частицы кислоты отделяют от растворяющегося в кишечнике покрытия, где водорастворимый барьерный слой содержит графт-сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля;
где таблетка содержит не более 2,5% (масс./масс.) воды.
37. Фармацевтическая таблетка для перорального введения кальцитонина, содержащая:
(a) сердцевину таблетки, содержащую
a. кальцитонин лосося, смешанный с покрытыми мальтодекстрином частицами лимонной кислоты, где покрытые частицы кислоты покрывают фармацевтически приемлемым защитным покрытием, где с помощью защитного покрытия кислоту отделяют от кальцитонина лосося в композиции;
b. кросповидон;
c. коповидон;
d. микрокристаллическую целлюлозу; и
e. стеарат магния;
(b) растворяющееся в кишечнике покрытие, где растворяющееся в кишечнике покрытие содержит сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата (1:1); и
(c) водорастворимый барьерный слой, с помощью которого покрытые частицы кислоты отделяют от растворяющегося в кишечнике покрытия, где водорастворимый барьерный слой содержит графт-сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля;
где таблетка содержит не более 2,5% (масс./масс.) воды; и
где таблетка является стабильной при комнатной температуре.
38. Фармацевтическая таблетка по п. 36 или 37, где таблетка содержит от приблизительно 100 мкг до приблизительно 1000 мкг кальцитонина лосося.
39. Фармацевтическая таблетка по любому из пп. 36-38, где сердцевина таблетки содержит
(a) от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,10% (масс./масс.) кальцитонина лосося;
(b) приблизительно 62% (масс./масс.) покрытой мальтодекстрином лимонной кислоты;
(c) приблизительно 1,1% (масс./масс.) кросповидона;
(d) приблизительно 5% (масс./масс.) коповидона;
(e) приблизительно 31% (масс./масс.) силицифицированной микрокристаллической целлюлозы; и
(f) приблизительно 0,5% (масс./масс.) стеарата магния.
40. Фармацевтическая таблетка по любому из пп. 36-39, где таблетка содержит приблизительно 200 мкг кальцитонина лосося.
41. Фармацевтическая таблетка по любому из пп. 36-40, где сердцевина таблетки содержит приблизительно 0,02% (масс./масс.) кальцитонина лосося.
42. Фармацевтическая таблетка по любому из пп. 36-40, где водорастворимый барьерный слой повышает массу сердцевины таблетки, за исключением растворяющегося в кишечнике покрытия, на приблизительно 6%.
43. Фармацевтическая таблетка по любому из пп. 36-42, где растворяющееся в кишечнике покрытие повышает массу таблетки, включая сердцевину таблетки и водорастворимый барьерный слой, на приблизительно 7%.
44. Способ получения таблетки для перорального введения кальцитонина, включающий:
(a) сухое смешивание кальцитонина, силицифицированной микрокристаллической целлюлозы, покрытой лимонной кислоты, коповидона, кросповидона и стеарата магния;
(b) прессование смеси в сердцевину таблетки;
(c) нанесение водорастворимого барьерного слоя при начальном распылении при первой скорости распыления, достаточной для добавления приблизительно 0,25% (масс./масс.) к сердцевине таблетки за приблизительно 30 минут при средней температуре продукта по меньшей мере 45°C; и
(d) нанесение растворяющегося в кишечнике покрытия.
45. Способ покрытия распылением сердцевины таблетки для перорального введения кальцитонина, включающий:
(a) получение сердцевины таблетки;
(b) нанесение водорастворимого барьерного слоя при начальном распылении при первой скорости распыления, достаточной для добавления приблизительно 0,25% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки за приблизительно 30 минут при средней температуре продукта по меньшей мере 45°C; и
(c) нанесение растворяющегося в кишечнике покрытия.
46. Способ по п. 45, где сердцевина таблетки содержит
(a) кальцитонин, смешанный с покрытыми частицами лимонной кислоты,
(b) кросповидон;
(c) коповидон;
(d) микрокристаллическую целлюлозу; и
(e) стеарат магния.
47. Способ по п. 46, где микрокристаллическая целлюлоза является силицифицированной микрокристаллической целлюлозой.
48. Способ по любому из пп. 44-47, где кальцитонин является кальцитонином лосося.
49. Способ по п. 48, где таблетка содержит от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мкг кальцитонина лосося.
50. Способ по п. 49, где таблетка содержит приблизительно 200 мкг кальцитонина лосося.
51. Способ по любому из пп. 44-50, где покрытые частицы лимонной кислоты являются покрытыми мальтодекстрином частицами лимонной кислоты.
52. Способ по любому из пп. 44 и 47-51, где сердцевина таблетки содержит
(a) от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,10% (масс./масс.) кальцитонина лосося;
(b) приблизительно 62% (масс./масс.) покрытой мальтодекстрином лимонной кислоты;
(c) приблизительно 1,1% (масс./масс.) кросповидона;
(d) приблизительно 5% (масс./масс.) коповидона;
(e) приблизительно 31% (масс./масс.) силицифицированной микрокристаллической целлюлозы; и
(f) приблизительно 0,5% (масс./масс.) стеарата магния.
53. Способ по п. 52, где сердцевина таблетки содержит приблизительно 0,02% (масс./масс.) кальцитонина лосося.
54. Способ по любому из пп. 44-53, где сердцевина таблетки дополнительно содержит усилитель абсорбции.
55. Способ по п. 54, где усилитель абсорбции является лауроил-L-карнитином.
56. Способ по любому из пп. 44-55, где водорастворимый барьерный слой содержит графт-сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля.
57. Способ по любому из пп. 44-56, где растворяющееся в кишечнике покрытие содержит сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата (1:1).
58. Способ по любому из пп. 44-57, где первая скорость распыления является достаточной для добавления приблизительно 0,5% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки за приблизительно 30 минут.
59. Способ по любому из пп. 44-58, где первая скорость распыления является такой, что к сердцевине таблетки добавляют не более 0,5% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя за приблизительно 30 минут.
60. Способ по любому из пп. 44-59, где после нанесения водорастворимого барьерного слоя при первой скорости распыления в течение по меньшей мере 30 минут водорастворимый барьерный слой наносят при последующем распылении при второй скорости распыления, превышающей первую скорость распыления.
61. Способ по п. 60, где вторая скорость распыления является достаточной для добавления приблизительно 5,5% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки за приблизительно четыре с половиной часа.
62. Способ по п. 60, где вторая скорость распыления является достаточной для добавления приблизительно 5,5% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки за приблизительно четыре часа.
63. Способ по п. 60, где вторая скорость распыления является достаточной для добавления приблизительно 5,5% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки за приблизительно три с половиной часа.
64. Способ по п. 60, где вторая скорость распыления является достаточной для добавления приблизительно 5,5% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки за приблизительно три часа.
65. Способ по п. 60, где вторая скорость распыления является достаточной для добавления приблизительно 5,5% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки за приблизительно два с половиной часа.
66. Способ по п. 60, где вторая скорость распыления является достаточной для добавления приблизительно 5,5% (масс./масс.)водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки за приблизительно два часа.
67. Способ по любому из пп. 60-66, где способ включает нанесение водорастворимого барьерного слоя при первой скорости распыления до достижения добавления приблизительно 0,5% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки, а затем нанесение водорастворимого барьерного слоя при второй скорости распыления.
68. Способ по любому из пп. 60-66, где способ включает нанесение водорастворимого барьерного слоя при первой скорости распыления до достижения добавления приблизительно 0,6% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки, а затем нанесение водорастворимого барьерного слоя при второй скорости распыления.
69. Способ по любому из пп. 60-66, где способ включает нанесение водорастворимого барьерного слоя при первой скорости распыления до достижения добавления приблизительно 0,7% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки, а затем нанесение водорастворимого барьерного слоя при второй скорости распыления.
70. Способ по любому из пп. 60-66, где способ включает нанесение водорастворимого барьерного слоя при первой скорости распыления до достижения добавления приблизительно 0,8% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки, а затем нанесение водорастворимого барьерного слоя при второй скорости распыления.
71. Способ по любому из пп. 60-66, где способ включает нанесение водорастворимого барьерного слоя при первой скорости распыления до достижения добавления приблизительно 0,9% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки, а затем нанесение водорастворимого барьерного слоя при второй скорости распыления.
72. Способ по любому из пп. 60-66, где способ включает нанесение водорастворимого барьерного слоя при первой скорости распыления до достижения добавления приблизительно 1,0% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки, а затем нанесение водорастворимого барьерного слоя при второй скорости распыления.
73. Способ по любому из пп. 60-66, где способ включает нанесение водорастворимого барьерного слоя при первой скорости распыления до достижения добавления приблизительно 1,25% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки, а затем нанесение водорастворимого барьерного слоя при второй скорости распыления.
74. Способ по любому из пп. 60-66, где способ включает нанесение водорастворимого барьерного слоя при первой скорости распыления до достижения добавления приблизительно 1,5% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки, а затем нанесение водорастворимого барьерного слоя при второй скорости распыления.
75. Способ по любому из пп. 60-66, где способ включает нанесение водорастворимого барьерного слоя при первой скорости распыления до достижения добавления приблизительно 1,75% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки, а затем нанесение водорастворимого барьерного слоя при второй скорости распыления.
76. Способ по любому из пп. 60-66, где способ включает нанесение водорастворимого барьерного слоя при первой скорости распыления до достижения добавления приблизительно 2,0% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки, а затем нанесение водорастворимого барьерного слоя при второй скорости распыления.
77. Способ по любому из пп. 67-76, где водорастворимый барьерный слой наносят при второй скорости распыления до достижения добавления всего приблизительно 3,0% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки.
78. Способ по любому из пп. 67-76, где водорастворимый барьерный слой наносят при второй скорости распыления до достижения добавления всего приблизительно 4,0% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки.
79. Способ по любому из пп. 67-76, где водорастворимый барьерный слой наносят при второй скорости распыления до достижения добавления всего приблизительно 5,0% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки.
80. Способ по любому из пп. 67-76, где водорастворимый барьерный слой наносят при второй скорости распыления до достижения добавления всего приблизительно 6,0% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки.
81. Способ по любому из пп. 67-76, где водорастворимый барьерный слой наносят при второй скорости распыления до достижения добавления всего приблизительно 7,0% (масс./масс.) водорастворимого барьерного слоя к сердцевине таблетки.
82. Способ по любому из пп. 44-81, где средняя температура продукта в течение начального распыления составляет по меньшей мере 46°C.
83. Способ по п. 82, где средняя температура продукта в течение начального распыления составляет по меньшей мере 47°C.
84. Способ по п. 82, где средняя температура продукта в течение начального распыления составляет по меньшей мере 48°C.
85. Способ по п. 82, где средняя температура продукта в течение начального распыления составляет по меньшей мере 49°C.
86. Способ по п. 82, где средняя температура продукта в течение начального распыления составляет по меньшей мере 50°C.
87. Способ по любому из пп. 44-86, где минимальная температура продукта в течение начального распыления составляет по меньшей мере 45°C.
88. Способ по любому из пп. 44-87, где растворяющееся в кишечнике покрытие повышает массу таблетки, включая сердцевину таблетки и водорастворимый барьерный слой, на приблизительно 6%.
89. Способ по любому из пп. 44-87, где растворяющееся в кишечнике покрытие повышает массу таблетки, включая сердцевину таблетки и водорастворимый барьерный слой, на приблизительно 7%.
90. Способ по любому из пп. 44-87, где растворяющееся в кишечнике покрытие повышает массу таблетки, включая сердцевину таблетки и водорастворимый барьерный слой, на приблизительно 8%.
91. Фармацевтическая таблетка для перорального введения кальцитонина, где таблетку получают способом по любому из пп. 44-90.
92. Способ лечения заболевания костной ткани, связанного с кальцием нарушения, воспалительного заболевания или дегенеративного заболевания посредством введения нуждающемуся в этом индивидууму твердой пероральной дозированной формы по любому из пп. 1-35, фармацевтической таблетки по любому из пп. 36-43 и 91.
93. Способ по п. 92, где индивидуум представляет собой млекопитающего.
94. Способ по п. 92, где индивидуум является пациентом-человеком.
95. Способ по любому из пп. 92-94, где заболевание костной ткани выбрано из группы, состоящей из остеопороза, болезни Педжета, боли, ассоциированной с недавним патологическим переломом позвоночника, и гиперкальцемии при злокачественном новообразовании.
96. Способ по любому из пп. 92-94, где воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из остеоартрита (OA), ревматоидного артрита (RA), ювенильного ревматоидного артрита (JRA) и анкилозирующего спондилита (AS).