СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ
METHOD FOR PREDICTION OF MISSED MISCARRIAGE

В настоящее время происходит рост частоты неразвивающейся беременности. Риск развития неразвивающейся беременности (несостоявшегося аборта) значительно повышается при активации инфекционного процесса у беременной женщины, наличии иммунодефицитных состояний, генетически детерминированных тромбофилиях, развитии ауто- и аллоиммунных процессов, нарушениях иммунобиологической гестационной толерантности [Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Мандрыкина Ж.А., Рора Л.С. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза эмбриональных потерь в I триместре гестации. Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - №5. - С.15-18].
Современный уровень акушерства в настоящее время исключает возможность достоверного прогнозирования неразвивающейся беременности вследствие схожести факторов риска развития данного патологического состояния и других осложнений гестации (угрозы прерывания беременности, самопроизвольного выкидыша, хронической плацентарной недостаточности) [Сидорова И.С., Макаров И.О. Течение и ведение беременности по триместрам. М.: МИА, 2007. - С.85-86].
Диагноз неразвивающейся беременности ставится только при наличии свершившегося факта гибели эмбриона [Кулавский В.А., Сыртланов И.Р., Фролов А.Л. Особенности течения беременности у женщин, имевших в анамнезе неразвивающиеся беременности и гибель плода при различных сроках гестации. Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - №3. - С.107-112].
Особую актуальность в последние годы приобрели иммунологические аспекты развития неразвивающейся беременности. Большое внимание уделяется исследованию профиля цитокинов на системном и локальном уровне [Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова Р.И. Неразвивающаяся беременность. М.: Гэотар-Медиа, 2010. - С.37-44].
Считается, что одним из механизмов, предотвращающих нежелательные иммунные реакции на границе раздела организмов матери и плода, является индуцированный трофобластом апоптоз лимфоцитов [Талаев В.Ю., Бабайкина О.Н., Ломунова М.А. с соавт. Влияние цито- и синцитиотрофобласта плаценты человека на апоптоз лимфоцитов. Иммунология. - 2005. - №3. - С.132-138].
Ранние механизмы регуляции реакций, обусловленных действием повреждающего агента на фетоплацентарный комплекс, связаны с изменением функций иммунокомпетентных клеток, реализующихся через действие провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. В последующем при нарастании альтеративно-экссудативных процессов происходит значительное изменение соотношения иммунных факторов с увеличением провоспалительного звена с дисбалансом противовоспалительных интерлейкинов. Для снижения функциональной агрессии активированных лимфоцитов трофобластом индуцируется апоптоз иммунокомпетентных клеток [Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Аниськина С.В. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве. М.: МИА, 2006. - С.305-346].
Известен способ прогнозирования угрозы невынашивания беременности путем анализа факторов риска с определением порогового коэффициента [Можейко Л.Ф., Тихоненко И.В. Шкала балльной оценки угрозы невынашивания беременности. Министерство здравоохранения Республики Беларусь. Минск, 2009].
В известном способе прогнозирования проводится оценка выявленных факторов риска с подсчетом порогового коэффициента, по которому судят о степени риска угрозы невынашивания беременности в первом триместре гестации.
Недостатком данного способа является невозможность выделения в общей группе женщин с риском реализации угрозы невынашивания беременности беременных, угрожаемых по неразвивающейся беременности, что снижает прогностическую точность данного метода.
Известен способ прогнозирования неразвивающейся беременности путем использования ультразвукового исследования плодного яйца и экстраэмбриональных образований [Волков А.Е. Ультразвуковая диагностика в акушерстве и гинекологии (практическое руководство). Ростов-на-Дону: Феникс, 2009. - С.26-31].
В известном способе прогнозирования неразвивающейся беременности при ультразвуковом исследовании плодного яйца, эмбриона, желточного мешка, амниональной и хориальной полости, кисты желтого тела яичника выявляются ультразвуковые критерии нарушенного развития плодного яйца в виде: отсутствия изображения эмбриона при среднем внутреннем диаметре плодного яйца 14 мм и более, отсутствия желточного мешка при размерах среднего внутреннего диаметра плодного яйца более 10 мм, аномальной васкуляризации желточного мешка, заключающейся в регистрации только венозного кровотока, преждевременного исчезновения желточного мешка до 10 недель гестации, гипоплазии амниональной полости, отсутствия кисты желтого тела в яичниках. При их наличии судят о возможном развитии неразвивающейся беременности в I триместре гестации.
Недостатком данного способа является пониженная точность прогнозирования неразвивающейся беременности в связи с недостаточной информативностью ультразвуковых критериев, отсутствием их специфичности, возможностью их регистрации при других осложнениях беременности (угроза прерывания беременности, самопроизвольный выкидыш) и аномалиях развития плодного яйца.
Известен способ прогнозирования неразвивающейся беременности по оценке эмбриотропных аутоантител [Радзинский В.Е., Димитрова В.И., Майскова И.Ю. Неразвивающаяся беременность. М.: Гэотар-Медиа, 2009. - С.75-78].
В известном способе прогнозирования неразвивающейся беременности при помощи ЭЛИ-П-теста (ELISA-detected Probability of pathology in Pregnancy, 1998) определяют сывороточное содержание естественных регуляторных аутоантител. По уровню выявляемых эмбриональных аутоантител оценивают состояние иммунореактивности обследуемой беременной женщины. Различают три типа иммунореактивности организма: гипореактивность (менее 15% эмбриональных аутоантител), нормореактивность (15-20%), гиперреактивность (более 20%). При неразвивающейся беременности гипореактивность отмечена у 47,9% беременных женщин, у 33,8% определяется нормореактивность.
Недостатком известного способа является пониженная точность прогнозирования неразвивающейся беременности в связи с тем, что при неразвивающейся беременности могут встречаться все три типа иммуннореактивности. Тем самым персонифицированное принятие решения об отнесении женщины к группе высокого риска по развитию неразвивающейся беременности значительно затруднено.
Наиболее близким к заявляемому является способ прогнозирования неразвивающейся беременности путем регистрации в крови женщин на ранних сроках гестации уровней провоспалительных цитокинов иммуноферментным методом [Тирская Ю.И., Рудакова Е.Б., Шакина И.А., Пилиненко М.А., Полторака Е.А., Любавина А.Е. Синдром потери плода. Лечащий Врач. - 2009. - №11. - С.19-23].
В этом способе прогнозирования неразвивающейся беременности в сыворотке крови беременных определяют концентрацию цитокинов - фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 1 бетта, интерлейкина 6 и по отклонениям от нормы судят о возможном развитии неразвивающейся беременности.
Недостатком этого наиболее близкого к заявляемому способа является пониженная точность прогнозирования неразвивающейся беременности из-за однонаправленности изменений предлагаемых показателей при различных клинических вариантах невынашивания, то есть как при самопроизвольном выкидыше, так и при неразвивающейся беременности, что затрудняет прогнозирование именно неразвивающейся беременности. В данном способе не учитывается комплексный подход к оценке различных патогенетических звеньев неразвивающейся беременности, а именно, такое общебиологическое свойство сосудистой оболочки плодного яйца (хориона - плодовой части плаценты) как индукция апоптоза иммунокомпетентных клеток, состояние эндометрия полости матки (децидуальной оболочки - материнской части плаценты) и дополнительная оценка степени сосудисто-эндотелиальных нарушений к оценке уровня интерлейкинов.
Задача, решаемая изобретением, заключается в способе прогнозирования неразвивающейся беременности.
Технический результат заключается в повышении точности прогнозирования. Указанный технический результат достигается тем, что в способе прогнозирования неразвивающейся беременности путем определения у беременных сывороточных уровней фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), интерлейкина 1 бетта (ИЛ 1β), интерлейкина 6 (ИЛ 6) дополнительно проводят определение содержания маркера апоптоза - лимфоцитов с фенотипом CD95+(Л CD95+), маркера функциональной активности децидуальной оболочки - альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ), маркеров сосудисто-эндотелиальной дисфункции - фактора роста плаценты (ФРП), общего иммуноглобулина Е (IgE). При изменении этих показателей по сравнению с нормой прогнозируется неразвивающаяся беременность.
Способ прогнозирования неразвивающейся беременности осуществляется следующим образом.
Беременную обследуют с учетом выявленных достоверных различий исследуемых показателей при физиологически протекающей беременности, при развитии самопроизвольного выкидыша и при неразвивающейся беременности. Все лабораторные показатели определяют в венозной крови беременной, забираемой натощак.
Обследование производят путем определения:
- концентрации фактора некроза опухоли альфа (ФНОα);
- концентрации интерлейкина 1 бетта (ИЛ 1β);
- концентрации интерлейкина 6 (ИЛ 6);
- содержания лимфоцитов CD95+(Л CD95+);
- концентрации альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ);
- уровня фактора роста плаценты (ФРП);
- концентрации общего IgE.
Приведенные данные получены при определении в сыворотке крови концентрации ФНОα, ИЛ 1β, ИЛ 6, ФРП, общего IgE методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург, Россия); идентификацию фенотипа лимфоцитов (CD95+) осуществляли стандартным методом иммунофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных антител к поверхностному антигену CD 95 лимфоцитов человека и меченных FITS Fab-фрагментов антимышиных иммуноглобулинов производства НПФ «МедБиоСпектор» (Россия); альфа-2-микроглобулин фертильности определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием диагностических наборов «АМГФ-Фертитест», разработанных в НИИ Морфологии Человека РАМН.
Лабораторные параметры представлены соответственно различным вариантам течения беременности.
В I триместре физиологической беременности вышеуказанные параметры имели следующие количественные характеристики:
- фактор некроза опухоли альфа (пкг/мл) - 42,4±10,1;
- интерлейкин 1 бетта (пкг/мл) - 328±27,2;
- интерлейкин 6 (пкг/мл) - 9,8±3,4;
- содержание лимфоцитов CD95+(%) - 30,2±4,3;
- альфа-2-микроглобулин фертильности (нг/мл) - 926±127;
- фактор роста плаценты (пкг/мл) - 105±8,6;
- общий IgE (пкг/мл) - 232±22.
Для I триместра беременности, закончившейся самопроизвольным выкидышем, характерны следующие показатели:
- фактор некроза опухоли альфа (пкг/мл) - 182±26,3;
- интерлейкин 1 бетта (пкг/мл) - 405±32,6;
- интерлейкин 6 (пкг/мл) - 54,1±10,3;
- содержание лимфоцитов CD95+(%) - 46,5±6,9;
- альфа-2-микроглобулин фертильности (нг/мл) - 463±89;
- фактор роста плаценты (пкг/мл) - 63±7,1;
- общий IgE (пкг/мл) - 408±49.
Для I триместра беременности, закончившейся неразвивающейся беременностью, характерны следующие показатели:
- фактор некроза опухоли альфа (пкг/мл) - 294±39,5;
- интерлейкин 1 бетта (пкг/мл) - 588±46,3;
- интерлейкин 6 (пкг/мл) - 85,2±13,1;
- содержание лимфоцитов CD95+(%) - 14,1±5,2;
- альфа-2-микроглобулин фертильности (нг/мл) - 215±42;
- фактор роста плаценты (пкг/мл) - 21±6,2;
- общий IgE (пкг/мл) - 68±24.
Пример 1. Беременная К., 24 лет, встала на учет по месту жительства в женскую консультацию городской поликлиники с диагнозом:
Беременность II, 4-5 недель. Хронический сальпингоофорит в стадии ремиссии. Эктопия шейки матки. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез.
Из перенесенных заболеваний отмечает ветряную оспу и коревую краснуху в детстве, ОРВИ 2 раза в год. Экстрагенитальные заболевания отсутствуют. Туберкулез, сифилис, вирусный гепатит отрицает. Вредные привычки отрицает. Гинекологические заболевания: эктопия шейки матки с 19 лет; острый сальпингоофорит в 20 лет, лечение амбулаторное с положительным эффектом. Паритет: первая беременность закончилась неразвивающейся беременностью в сроке 8 недель в 22 года, проведен инструментальный кюретаж матки. Обследования для выявления причины неразвивающейся беременности не проводилось. Контрацепция - презерватив, прерванный половой акт. Муж здоров. У участкового акушера-гинеколога наблюдалась нерегулярно. Догестационной подготовки не проводилось. Беременность наступила спонтанно в течение 3 месяцев без контрацепции. Проведено полное клинико-лабораторное обследование при взятии на учет - показатели соответствовали «норме беременности». Лабораторное обследование на предмет прогнозирования развития неразвивающейся беременности: сывороточный уровень ФНОα - 48,3 пкг/мл; ИЛ 1β - 321,8 пкг/мл; ИЛ 6 - 10,5 пкг/мл; содержание лимфоцитов CD95+ - 32,7%; АМГФ - 829 нг/мл; ФРП - 99,3 пкг/мл; общего IgE - 219 пкг/мл. Показатели соответствовали физиологической норме. Принимала витаминно-минеральный комплекс «Витрум Пренатал форте».
В динамике наблюдения через 2 недели (при сроке гестации 6-7 недель) проведено обследование на предмет прогнозирования развития неразвивающейся беременности: уровень ФНОα - 265,1 пкг/мл; ИЛ 1β - 602,5 пкг/мл; ИЛ 6 - 79,4 пкг/мл; содержание лимфоцитов CD95+ - 10,3%; АМГФ - 237,6 нг/мл; ФРП - 19,8 пкг/мл; общего IgE - 76 пкг/мл. По данным ультразвукового исследования отклонений в течении беременности не отмечалось. Учитывая результаты обследования - высокий риск развития неразвивающейся беременности при отсутствии клинических и ультразвуковых признаков осложнений гестации, решено вести беременную амбулаторно. Назначена антиоксидантная (витамин Е), метаболическая (фолиевая кислота), седативная (валериана) гормонотерапия (дюфастон).
В сроке беременности 9-10 недель проведено УЗИ органов малого таза. Диагностирована неразвивающаяся беременность. Женщина для прерывания беременности госпитализирована в гинекологическое отделение. Прерывание беременности проведено путем кюретажа полости матки, без осложнений. Гистологическое исследование абортивного материала подтвердило диагноз «неразвивающаяся беременность».
Заключение по клиническому примеру: в данном клиническом примере у беременной на фоне отсутствия клинических признаков осложнений гестации реализовалась неразвивающаяся беременность. При этом оценочные показатели за 3 недели до клинической реализации патологического процесса соответствовали: уровень ФНОα - 265,1 пкг/мл; ИЛ 1β - 602,5 пкг/мл; ИЛ 6 - 79,4 пкг/мл; содержание лимфоцитов CD95+ - 10,3%; АМГФ - 237,6 нг/мл; ФРП - 19,8 пкг/мл; общего IgE - 76 пкг/мл и, согласно предлагаемому способу прогнозирования неразвивающейся беременности, свидетельствовали о высоком риске развития несостоявшегося аборта.
Пример 2. Беременная П., 27 лет, встала на учет по месту жительства в женскую консультацию городской поликлиники с диагнозом:
Беременность III, 5-6 недель. Хроническая генитальная герпетическая инфекция. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез.
Из перенесенных заболеваний отмечает ОРВИ, эпидемический паротит в детстве. Туберкулез, сифилис, вирусный гепатит отрицает. Аллергологический анамнез без особенностей. Вредных привычек не выявлено. Экстрагенитальные заболевания отсутствуют. Гинекологические заболевания: хронический сальпингоофорит, последнее обострение полтора года назад, лечение амбулаторное в дневном стационаре. Паритет: первая беременность в 21 год закончилась медицинским абортом при сроке 7-8 недель, без осложнений; вторая - в 25 лет неразвивающейся беременностью в сроке 11 недель на фоне первого клинического эпизода первичного генитального герпеса (пузырьковые сгруппированные высыпания в области гениталий, сопровождающиеся жжением и зудом, субфебрильной лихорадкой), подтвержденного положительной ПЦР соскоба эпителия цервикального канала и титром антител класса IgM 1:400 в отсутствие IgG. В послеабортном периоде проводилось дообследование (контроль титров антител классов IgM и IgG) и лечение (противовирусное, иммуномодулирующее, метаболическая терапия). В контрольных анализах, проведенных через 6 месяцев, отмечена положительная динамика: титр IgM 1:200, IgG 1:800, ПЦР соскоба эпителия цервикального канала отрицательная; через 9 месяцев оставались повышенными только титры антител класса IgG 1:400.
До наступления настоящей беременности клинических проявлений герпетической инфекции не было. При взятии на диспансерный учет по беременности в сроке 5-6 недель в комплексе общепринятого клинико-лабораторного обследования проведено исследование оценочных параметров прогнозирования неразвивающейся беременности. Уровень ФНОα составил 163,5 пкг/мл; ИЛ 1β - 381,6 пкг/мл; ИЛ 6 - 47,6 пкг/мл; Л CD95+ - 41,2%; АМГФ - 509 нг/мл; ФРП - 68,5 пкг/мл; общего IgE - 376 пкг/мл, что соответствовало, согласно рекомендуемому способу прогнозирования, высокому риску самопроизвольного выкидыша. Было назначено превентивное лечение, включающее спазмолитики, магне-В6, интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2.
В сроке беременности 7-8 недель проведено повторное исследование: уровень ФНОα составил 204,1 пкг/мл; ИЛ 1β - 431,2 пкг/мл; ИЛ 6 - 62,9 пкг/мл; Л CD95+- 50,8%; АМГФ - 425 нг/мл; ФРП - 59,4 пкг/мл; общего IgE - 437 пкг/мл. Результаты обследования свидетельствовали об отрицательной динамике прогностических показателей, отсутствии эффекта от превентивного лечения и повышении риска самопроизвольного выкидыша. Учитывая отсутствие клинических и ультразвуковых проявлений угрозы прерывания беременности, превентивное лечение состояло из антиоксидантов, малых доз ацетилсалициловой кислоты и магне-В6. Несмотря на проводимую терапию, через 3 недели в сроке 10-11 недель произошел самопроизвольный аборт. Послеабортный период протекал без осложнений. Гистологическое исследование подтвердило диагноз «самопроизвольный выкидыш».
Заключение по клиническому примеру: в данном клиническом примере у беременной произошел самопроизвольный выкидыш. Оценочные прогностические показатели за 5 и 3 недели до самопроизвольного выкидыша соответствовали: уровень ФНОα (пкг/мл) составил 163,5 и 204,1; ИЛ 1(3 (пкг/мл) - 381,6 и 431,2; ИЛ 6 (пкг/мл) - 47,6 и 62,9; Л CD95+(%) - 41,2 и 50,8; АМГФ (нг/мл) - 509 и 425; ФРП (пкг/мл) - 68,5 и 59,4; общего IgE (пкг/мл) - 376 и 437 (соответственно 5-6 неделям и 7-8 неделям гестации), что, согласно рекомендуемому способу прогнозирования, несмотря на проводимое превентивное лечение, свидетельствовало о высоком риске самопроизвольного выкидыша.
Пример 3. Беременная Л., 32 лет, встала на диспансерный учет по беременности в женскую консультацию с диагнозом:
Беременность IV, 3-4 недели. Нейроциркуляторная дистония по смешанному типу. Варикозная болезнь нижних конечностей. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез.
Из анамнеза: ежегодно ОРВИ, детские инфекции не помнит; туберкулез, сифилис, вирусный гепатит отрицает. Аллергологический анамнез без особенностей. Вредные привычки - табакокурение (до 10 сигарет в день). НЦД по смешанному типу с 20 лет. Варикозная болезнь нижних конечностей в течение 5 лет, медикаментозного и оперативного лечения не проводилось. Гинекологические заболевания - эктопия шейки матки (криодеструкция с положительным эффектом в 28 лет). Муж здоров. Контрацепция - презерватив. Паритет: первая беременность в 23 года закончилась медицинским абортом; вторая беременность в 25 лет закончилась самопроизвольным выкидышем в сроке 6-7 недель; третья беременность в 29 лет закончилась неразвивающейся беременностью в сроке 7-8 недель. После неразвивающейся беременности проведено обследование для выявления ее причины. В крови были обнаружены антифосфолипидные антитела. Для лечения антифосфолипидного синдрома были назначены малые дозы глюкокортикоидов, малые дозы аспирина, нормальный человеческий иммуноглобулин, фраксипарин. Через 1 год при контрольном обследовании антифосфолипидные антитела в крови отсутствовали. Настоящая беременность запланированная. За три месяца до наступления беременности проведено полное клинико-лабораторное обследование. Отклонений лабораторных показателей не выявлено. Было рекомендовано бросить курить, комплекс витаминов и минералов. На учет по беременности встала на ранних сроках гестации (3-4 недели). Результаты обследования на предмет прогнозирования неразвивающейся беременности: уровень ФНОα составил 278,3 пкг/мл; ИЛ 1β - 563,4 пкг/мл; ИЛ 6 - 79,6 пкг/мл; Л CD95+ - 19,1%; АМГФ - 250 нг/мл; ФРП - 26,8 пкг/мл; общего IgE - 79,5 пкг/мл. Реакция на волчаночный антикоагулянт - слабоположительная (+). Полученные данные свидетельствуют о высоком риске развития неразвивающейся беременности.
Для профилактики неразвивающейся беременности и лечения антифосфолипидного синдрома были назначены фраксипарин, вобэнзим, курантил, магне-В6.
Данные обследования через 3 недели в сроке беременности 6-7 недель: уровень ФНОα составил 310,2 пкг/мл; ИЛ 1β - 595,7 пкг/мл; ИЛ 6 - 91,5 пкг/мл; Л CD95+ - 18,9%; АМГФ - 233 нг/мл; ФРП - 25,4 пкг/мл; общего IgE - 71,6 пкг/мл, что свидетельствует о сохраняющемся высоком риске развития неразвивающейся беременности. Реакция на волчаночный антикоагулянт - умеренно выраженная (++). Клинически беременность протекала без особенностей. Лечение было продолжено, дополнительно, учитывая отрицательную динамику лабораторных показателей, были назначены малые дозы глюкокортикоидов.
Через 3 недели в сроке беременности 9-10 недель было проведено очередное обследование: уровень ФНОα составил 49,5 пкг/мл; ИЛ 1β - 341,2 пкг/мл; ИЛ 6 - 11,3 пкг/мл; Л CD95+ - 27,4%; АМГФ - 819 нг/мл; ФРП - 98,8 пкг/мл; общего IgE - 216 пкг/мл, что свидетельствует о соответствии прогностических параметров физиологической норме беременности. Реакция на волчаночный антикоагулянт - отрицательная. Клинически беременность протекала без особенностей. Через 3 недели в ходе клинико-лабораторного обследования отклонений от физиологического течения беременности не выявлено. Учитывая высокий риск развития хронической плацентарной недостаточности у беременной женщины с варикозной болезнью с превентивной целью с 14-15 недель был назначен диосмин по 600 мг 2 раза в день - 2 курса по 4 недели с перерывом 8 недель. Беременная регулярно посещала женскую консультацию, выполняла все врачебные рекомендации по обследованию и лечению. Родоразрешена в 39 недель беременности путем операции кесарево сечение по совокупности показаний: отягощенный синдромом потери плода акушерский анамнез, первородящая старшего возраста. Родилась живая зрелая девочка массой тела 3000 г, длиной 50 см. Послеоперационный период у матери и период ранней адаптации у новорожденнного ребенка протекал без особенностей. Результат гистологического исследования плаценты: степень зрелости плаценты соответствует сроку гестации, инволютивно-дистрофические изменения.
Заключение по клиническому примеру: в данном клиническом примере у беременной на фоне антифосфолипидного синдрома с ранних сроков выявлялись прогностические показатели, характерные для высокого риска реализации неразвивающейся беременности, соответственно 3-4 неделям и 6-7 неделям беременности: уровень ФНОα (пкг/мл) составил 278,3 и 310,2; ИЛ 1β (пкг/мл) - 563,4 и 595,7; ИЛ 6 (пкг/мл) - 79,6 и 91,5; Л CD95+(%) - 19,1 и 18,9; АМГФ (нг/мл) - 250 и 233; ФРП (пкг/мл) - 26,8 и 25,4; общего IgE (пкг/мл) - 79,5 и 71,6. Через 6-7 недель (в сроке 9-10 недель беременности) после начала лечения антифосфолипидного синдрома как вероятной причины неразвивающейся беременности отмечена нормализация оценочных параметров, что свидетельствует, согласно предлагаемому способу прогнозирования, об отсутствии риска развития неразвивающейся беременности. Клинический пример демонстрирует возможности превентивного лечения неразвивающейся беременности у беременных женщин группы высокого риска по данному осложнению гестации при выявлении возможной причины и своевременном прогнозировании патологического процесса.
Таким образом, использование для прогнозирования неразвивающейся беременности маркеров апоптоза (Л CD95+), сосудисто-эндотелиальной дисфункции и клеточной пролиферации (АМГФ, ФРП, общего IgE), наряду с провоспалительными цитокинами (ФНОα, ИЛ 1β, ИЛ 6), значительно расширяет прогностические возможности метода, позволяет своевременно фиксировать изменения на ранних стадиях патологического процесса и проводить превентивное лечение.
Пониженная точность прогнозирования неразвивающейся беременности только по наличию провоспалительных цитокинов обусловлена тем, что как при неразвивающейся беременности, так и при самопроизвольном выкидыше имеет место однонаправленность их изменений.
Изменение показателей, предложенных для прогнозирования неразвивающейся беременности (лимфоциты с фенотипом CD95+, АМГФ, ФРП, общий IgE), дает своевременную возможность суждения о глубоких повреждениях плодного яйца и его сосудистой оболочки; может быть использовано для контроля эффективности профилактических мероприятий и результативности периконцепционной подготовки у женщин группы высокого риска по реализации неразвивающейся беременности.
По результатам верификации диагноза «неразвивающаяся беременность» (подтвержденного гистологическим исследованием удаленного плодного яйца) с позиции доказательной медицины определены чувствительность, специфичность, точность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов данного способа прогнозирования неразвивающейся беременности с ранних сроков гестации, которые соответственно равны 91%, 87%, 90%, 89%, 92%, что свидетельствует о высокой информативности и достоверности предлагаемого способа прогнозирования.
Положительный эффект предлагаемого способа прогнозирования неразвивающейся беременности дает новые возможности прогнозировать развитие неразвивающейся беременности с высокой результативностью благодаря оценке неиспользуемых ранее параметров. Способ неинвазивен, безопасен для здоровья беременной и плода, широко доступен для современных учреждений родовспоможения.
На дату подачи заявки заявители не обнаружили способа прогнозирования с заявленной совокупностью признаков, в результате чего делаем вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию изобретения «новизна».
По результатам сравнительного анализа совокупность признаков заявляемого способа прогнозирования обеспечивает ему новые свойства в виде повышения точности прогнозирования, то есть, по мнению заявителей, обеспечивает соответствие заявляемого способа критерию «изобретательский уровень».
Критерий изобретения «промышленная применимость» подтверждается тем, что заявляемый способ прогнозирования может быть успешно применен в массовых обследованиях беременных женщин с выявлением точных и ранних признаков неразвивающейся беременности.