СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ АМОРФНОЕ АКТИВНОЕ ВЕЩЕСТВО
STABILISED PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING AMORPHOUS ACTIVE MATERIAL

Настоящее изобретение относится к фармацевтической технологии, в частности к фармацевтическим препаратам, включающим аморфное активное вещество, например аморфный аторвастатин кальция, предпочтительно применяемое при лечении гиперхолистеринемии и гиперлипемии. Изобретение позволяет технологически простым способом приготовить стабильный фармацевтический препарат, включающий аморфные активные вещества, которые, как известно, нестабильны в кислой среде и чувствительны к нагреванию, свету, влаге и низким значениям рН.
Аторвастатин кальция, (кислая кальциевая соль ((R-(R*,R*))-2(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4((фениламино)карбонил-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты) используют как ингибитор 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы), фермента, участвующего во внутриклеточном синтезе холестерина. Благодаря этому ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы считаются особенно полезными при лечении гиперхолистеринемии и гиперлипемии.
Способы приготовления аторвастатина кальция и ключевые промежуточные соединения этого способа описаны в патентах США №5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5342952 и 5397792.
Аторвастатин кальция может существовать в аморфной форме или в различных кристаллических формах, которые описаны в международных заявках WO 97/3958; WO 97/3959; WO 01/36384; WO 02/41834; WO 02/43732; WO 02/51804; и WO 02/57229. Способ приготовления аморфного аторвастатина кальция описан в международных заявках WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/42209; WO 02/57228; и WO 02/59087.
Хорошо известно, что находящееся в аморфной форме активное вещество лучше растворимо и растворяется быстрее, чем находящееся в кристаллической форме. Преимущество аморфной формы по сравнению с кристаллической особенно очевидно в случае плохо растворимых веществ, таких как аторвастатин кальция, так как в этом случае выше биодоступность активного вещества.
Как известно из патентной и специальной литературы, аторвастатин кальция является нестабильным веществом, которое чувствительно к нагреванию, влажности, свету и низким значениям рН, при которых аторвастатин кальция из формы карбоновой кислоты переходит в форму лактона (US 5686104; Hurley, T.R. et al., Tetrahedron (1993), 49, cc.1979-1984). До сих пор проблему нестабильности аторвастатина кальция решали путем добавления к фармацевтическому препарату наполнителей для стабилизации аторвастатина кальция, в особенности, учитывая возможность перехода в форму лактона, путем добавления к фармацевтической композиции щелочных или буферных агентов (WO 00/35425; WO 94/16603). Известна процедура стабилизации активного вещества, при которой на финальной стадии синтеза добавляют щелочное соединение или буферный раствор для того, чтобы получить щелочное стабилизированное соединение, как это описано в международной заявке WO 01/93860.
Использование фармацевтического препарата, включающего аморфный аторвастатин кальция как активное вещество, обладает преимуществом перед фармацевтическим препаратом, включающим кристаллическое вещество, так как аморфное вещество лучше и быстрее растворяется, что является важным фактором биодоступности активного вещества в организме. Хорошо известно, что стабильность активного вещества зависит от полиморфной формы, в которой оно существует, и что аморфная форма менее стабильна чем кристаллическая, что указывает на то, что аморфная форма по сравнению с кристаллической еще более чувствительна к нагреванию, свету, влаге и низким значениям рН. Все эти факторы очень важны для стабильности фармацевтического препарата, включающего аморфное вещество. Примеси, возникающие при разложении активного вещества, снижают терапевтический эффект активного вещества и оказывают нежелательный эффект, дополнительно отягощая организм ненужными продуктами разложения. До настоящего момента не было описано приемлемой и пригодной для использования фармацевтической композиции, содержащей аморфный аторвастатин кальция.
Поэтому по-прежнему существует необходимость в стабильной фармацевтической композиции, содержащей аторвастатин кальция. Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, включающему аморфный аторвастатин кальция, обладающему высокой биодоступностью и полученному простым и экономически приемлемым способом, а также к способу стабилизации фармацевтического препарата и применению этого препарата для получения лекарственного средства для лечения гиперхолистеринемии и гиперлипемии. Эти объекты изобретения охарактеризованы в независимых пунктах формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления изобретения определены в зависимых пунктах формулы изобретения.
В предпочтительном варианте фармацевтический препарат представляет собой фармацевтический состав с аморфным активным веществом, находящимся в атмосфере инертного газа, причем состав предпочтительно находится в практически непроницаемой для газообмена оболочке, в которой может содержаться инертный газ. Состав может находиться в непроницаемой для газообмена упаковке, предпочтительно выбранной из перечисленных ниже вариантов: блистер Al/Al; слоистый блистер из A1-полихлоро-3-фторэтилен гомополимера/ПВХ; или флакон. Инертный газ предпочтительно представляет собой азот или аргон. В препарате согласно изобретению фармацевтический состав приготавливают в форме таблеток, фармацевтических рецептур для орального приема, капсул, пилюль или гранул. Аморфным активным веществом предпочтительно является аторвастатин кальция.
В предпочтительном варианте осуществления предложенного способа упаковки фармацевтического состава с аморфным активным веществом упаковка в непроницаемую для газообмена упаковку или оболочку происходит в описанной выше атмосфере инертного газа.
В предпочтительном варианте осуществления предложенных способов стабилизации активного аморфного вещества фармацевтический состав, включающий активное аморфное вещество и фармацевтически приемлемые наполнители, предпочтительно хранят в атмосфере инертного газа в описанных выше упаковке или оболочке, причем непроницаемая для газообмена упаковка может представлять собой непроницаемый для газообмена пластиковый пакет.
Авторами изобретения было обнаружено, что стабильность аморфного аторвастатина кальция зависит от содержания в окружающей среде кислорода. Существует линейная зависимость между количеством продуктов разложения и содержанием кислорода в среде. Если в заданных температурных условиях половину кислорода в окружающей атмосфере заменить инертным газом, увеличение количества продуктов распада за определенный промежуток времени снижается наполовину. Если аморфный аторвастатин кальция сохранять при определенной температуре в атмосфере с минимальным содержанием кислорода, по прошествии заданного периода времени количество продуктов распада будет меньше или равно их количеству при хранении кристаллического аторвастатина кальция в воздушной среде.
В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения, приготавливают стабильный фармацевтический препарат, включающий аморфное вещество в качестве активного вещества, которое, как известно из литературы, менее стабильно, чем кристаллическая форма, например аморфный аторвастатин кальция. В этом варианте осуществления изобретения фармацевтический состав упакован в непроницаемую для газообмена упаковку или оболочку в атмосфере инертного газа, включающего активное вещество.
Способ повышения стабильности фармацевтического препарата включает в себя сохранение аморфного аторвастатина кальция в атмосфере инертного газа во время процедуры упаковки фармацевтического препарата в непроницаемую для газообмена упаковку или оболочку, например такие, как блистер Al/Al, слоистый блистер из Al/полихлоро-3-фторэтилен гомополимера/ПВХ или флаконы. Способ, представленный в настоящем изобретении, обладает преимуществом перед ранее известными способами увеличения стабильности аморфного активного вещества, так как этот способ является технологически простым и экономически выгодным. Стабилизированный фармацевтический препарат согласно изобретению, включающий, например, аморфный аторвастатин кальция, не отягощает организм дополнительными соединениями. Дополнительное преимущество представленного в настоящем изобретении способа стабилизации фармацевтического продукта заключается в том, что приобретенная стабильность фармацевтического препарата выше, чем у препаратов, включающих кристаллический аторвастатин кальция.
Предложенный в настоящем изобретении фармацевтический препарат представляет собой фармацевтический состав, включающий, например, аморфный аторвастатин кальция в качестве активного вещества, а также фармацевтически приемлемые наполнители. Фармацевтический состав может находиться в любой форме, подходящей для хранения в непроницаемой для газообмена упаковке, например в форме таблеток, фармацевтических рецептур для орального приема, капсул, пилюль, или гранул и т.д. Для создания атмосферы инертного газа при процедуре упаковки предпочтительно используется азот или аргон, особенно предпочтительно используется азот.
Представленный в изобретении стабильный фармацевтический продукт может быть использован при лечении гиперхолестеринемии и гиперлипемии.
Еще одна задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в том, чтобы обеспечить способ приготовления стабильного фармацевтического препарата, включающего аторвастатин кальция в качестве активного вещества, а также фармацевтически приемлемые наполнители. Эта задача решена путем хранения фармацевтического состава в инертной атмосфере, благодаря чему достигается стабильность, которая равна или превышает стабильность фармацевтического состава, включающего кристаллическое активное вещество. Способ увеличения стабильности фармацевтического состава, включающего аморфный аторвастатин кальция, путем хранения фармацевтическогг состава в инертной атмосфере обладает преимуществом по сравнению с ранее известными способами увеличения стабильности аморфного активного вещества, так как этот способ является технологически простым и экономически выгодным. Стабилизированный фармацевтический препарат согласно изобретению, содержащий, например, аморфный аторвастатин кальция, не отягощает организм дополнительными соединениями. Фраза “инертная атмосфера” означает атмосферу с минимальным содержанием кислорода.
Анализируя количество продуктов распада в фармацевтическом составе, включающем аморфный аторвастатин кальция, авторы изобретения обнаружили, что количество продуктов распада в аморфном веществе сильно возрастает при хранении на воздухе. Авторы также обнаружили, что стабильность фармацевтического состава значительно улучшается, если фармацевтический состав хранится в атмосфере с минимальным содержанием кислорода. Если фармацевтический состав, включающий аморфный аторвастатин кальция, хранится при заданной температуре в атмосфере с минимальным содержанием кислорода, по прошествии определенного периода времени количество продуктов распада меньше или равно их количеству при хранении кристаллического аторвастатина кальция в воздушной атмосфере.
Предложенный в настоящем изобретении фармацевтический состав предпочтительно содержит аморфный аторвастатин кальция в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемые наполнители. Фармацевтический состав может находиться в любой используемой в фармацевтической промышленности форме, например в форме таблеток, фармацевтических составов для орального приема, капсул, пилюль, гранул и т.д. Для сохранения инертной атмосферы можно использовать азот или аргон, причем особенно предпочтителен азот. Фармацевтический состав можно сохранять в инертной атмосфере в блистере Al/Al, слоистом блистере из Al/полихлоро-3-фторэтилен гомополимер/ПВХ или во флаконах.
Представленный в настоящем изобретении фармацевтический состав рецептуры предпочтительно применяется при лечении гиперхолистеринемии и гиперлипемии.
Еще одна задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в улучшении стабильности активного вещества, аморфного аторвастатина кальция. Эта задача решена путем сохранения активного вещества в инертной атмосфере, что можно считать чрезвычайно простым решением как с технологической, так и с экономической точки зрения. Стабильность аморфного активного вещества, сохраняемого таким образом, эквивалентна стабильности кристаллического аторвастатина кальция. Активное вещество сохраняется в практически непроницаемой для газообмена упаковке или оболочке, такой, как, например, металлические емкости, стеклянные емкости, газопроницаемые пластиковые пакеты или контейнеры. В качестве инертного газа для сохранения инертной атмосферы можно использовать азот или аргон, особенно предпочтителен азот.
Аморфное активное вещество согласно изобретению можно использовать при производстве лекарственных средств для лечения гиперхолистеринемии и гиперлипемии.
Представленные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его объем.
Пример 1
Образцы, в каждом из которых содержалось по 100 мг кристаллического и аморфного аторвастатина кальция, были перенесены в 10-мл флаконы, запечатанные резиновой пробкой, в атмосфере с различным содержанием кислорода в составе воздуха. В качестве инертного газа использовали азот с чистотой в 99 об.%. Образцы хранили при температуре 80°С в течение 6 дней и затем определяли количество примесей с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Содержание кислорода в флаконах было определено с помощью газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектором (GC/MS).
Продукты распада были определены с помощью газового хроматографа модели HP 1100 производства Agilent Technologies (Waldbronn, Германия). Хроматограммы были зарегистрированы с помощью UV-детектора на частоте 250 нм. Использовали колонку Chromolit Performance RP-18e 10×4,6 мм (Merck, Darmstadt, Германия) с градиентом мобильной фазы А: 20 мМ ацетат аммония рН 4,0, 5 об.% тетрагидрофуран, 25 об.% ацетонитрил и градиентом мобильной фазы Б: 20 мМ ацетат аммония рН 4,0, 5 об.% тетрагидрофуран и 70 об.% ацетонитрил. Состав мобильной фазы был установлен с начала анализа и до момента времени, равного 2 мин, как 25% мобильной фазы А (75% мобильной фазы Б), с момента времени, равного 2 минутам, до момента времени, равного 4,7 мин, состав мобильной фазы линейно изменялся до 100% мобильной фазы Б и сохранялся таким до окончания анализа, соответствующего моменту времени, равному 5,5 мин. Скорость потока мобильной фазы составляла 7 мл/мин. В описанных выше условиях время удерживания аторвастатина кальция составил приблизительно 1,4 мин. Пробы аторвастатина кальция растворяли в растворителе, представляющем собой 200 мМ Tris pH 7, 40 об.% ацетонитрила, в концентрации 0,5 мг/мл.
Ниже описан аналитический метод определения количества кислорода во флаконах и блистерах.
Анализ был выполнен на газовом хроматографе Varian (Walnut Creek, Германия) модели Varian 3400 и масс-спектрометрическом детекторе Finnigan (San Jose, США) модели SSQ 700. Была использована капиллярная колонка PLOT Coating Molsieve 5A длиной 25 м с внутренним диаметром 0,32 мм (Variana). Температура колонки составляла 50°С, температура инжектора 150°С, температура соединения в масс-спектрометрическом детекторе составляла 150°С. Скорость потока составляла 2 мл гелия в минуту. Был установлен раздельный режим закачивания с отношением 1:100. Масс-спектрометрический детектор действовал путем ионизации электронами с энергией 70 эВ с диапазоном от 20 до 60 единиц массы в течение 0,3 секунды.
Флаконы и блистеры были помещены в камеру с атмосферой аргона. Пробы газа объемом 50 мкл отбирали методом инъекции газа и немедленно анализировали. Атмосфера аргона позволяла предотвратить загрязнение проб кислородом во время отбора.
С помощью газового детектора был обнаружен сигнал молекулярного иона кислорода 32 m/z с задержкой примерно 1,9 мин и сигналом молекулярного иона азота 28 m/z с задержкой примерно 3,1 мин. В результате было рассчитано содержание кислорода по отношению к общему количеству кислорода и азота.
Таблица 1:Увеличение количества продуктов распада в веществах, хранившихся в неблагоприятных условиях (6 дней при 80°С), по отношению к начальному активному веществу.
Содержание кислорода в атмосфере, %
Кристаллический аторвастатин кальция Увеличение количества продуктов распада в % по отношению к начальному активному веществу
Аморфный аторвастатин кальцияУвеличение количества продуктов распада в % по отношению к начальному активному веществу
0,6
0
0
2,8
0
0,13
12,2
0,02
0,49
21,3
0,05
0,89
Результаты анализа количества продуктов распада в кристаллическом и аморфном аторвастатине кальция при различном содержании кислорода в атмосфере показали, что при минимальном содержании кислорода количество продуктов распада одинаково в обоих активных веществах, что говорит о том, что стабильность аморфного аторвастатина кальция в инертной атмосфере равна стабильности кристаллического аторвастатина кальция. Измерения также показали, что процедура хранения аморфного аторвастатина кальция в инертной атмосфере улучшает стабильность аморфного вещества, но никак не влияет на стабильность кристаллического аторвастатина кальция.
Пример 2
Таблетки, содержащие 10 мг аморфного аторвастатина кальция, который не был предварительно стабилизирован хранением в инертной атмосфере, а также фармацевтически приемлемые наполнители (микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, карбоксиметилцеллюлозу с поперечными связями, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлозу, оксид магния) хранили в 10 мл стеклянных флаконах, запечатанных резиновыми пробками, в нормальной (воздушной) атмосфере, и в атмосфере с различным содержанием кислорода, который был замещен инертным газом. В качестве инертного газа использовали азот с чистотой 99 об.%, для сравнения таблетки хранили в 10 мл, закрытых резиновой пробкой, флаконах с нормальной атмосферой (воздухом). В каждом флаконе находилась одна таблетка. Флаконы помещали в сушильный шкаф на шесть дней в неблагоприятные условия при температуре 80°С.
Образцы для определения количества продуктов распада готовили путем добавления к таблетке, находящейся в подходящем контейнере, 10 мл растворителя, затем таблетку растворяли с помощью ультразвука в ультразвуковой ванне в течение 10 минут. Таблетка распадалась и получившуюся в результате суспензию фильтровали через инжекторный фильтр PTFE 0,45 мкм. Очищенный раствор анализировали по методике, описанной в примере 1.
Таблица 2
Увеличение количества продуктов распада по сравнению с начальным активным веществом - аморфным аторвастатином кальция в таблетках, хранившимся в неблагоприятных условиях (6 дней при температуре 80°С).
Таблетку хранили в атмосфере с содержанием в ней кислорода, %
Увеличение количества продуктов распада в % по отношению к начальному активному веществу
21,0
3,11
12,4
0,94
0,4
0,01
Таблица 3
Увеличение количества продуктов распада по сравнению с начальным активным веществом - кристаллическим аторвастатином кальция в таблетках, хранившимся в неблагоприятных условиях (6 дней при температуре 80°С).
Таблетку хранили в атмосфере с содержанием в ней кислорода, %
Увеличение количества продуктов распада в % по отношению к начальному активному веществу
21,2
0,30
Результаты анализа количества продуктов распада в фармацевтическом составе, включающем аморфный аторвастатин кальция, хранившийся в атмосфере с различным содержанием кислорода, свидетельствуют о том, что при минимальном содержании кислорода увеличение количества продуктов находится в пределах ошибки измерения. Стабильность фармацевтического состава, включающего аморфный аторвастатин кальция, при хранении в инертной атмосфере выше, чем стабильность фармацевтического состава, включающего кристаллический аторвастатин кальция, при хранении в нормальной атмосфере. Напротив, при хранении фармацевтической рецептуры, включающей аморфный аторвастатин кальция, в нормальной атмосфере стабильность активного вещества значительно ниже, так как увеличение количества продуктов распада составляет только 3% по сравнению с первоначальным значением для аморфного вещества аторвастатина кальция. Интересно, что уже при замещении половины кислорода инертным газом, это увеличение падает на две трети по сравнению с значениями, полученными для хранящихся на воздухе фармацевтической рецептурой.
Пример 3
Таблетки, содержащие 20 мг аморфного аторвастатина кальция, не стабилизированного предварительным хранением в инертной атмосфере, и фармацевтически приемлемые наполнители (микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, карбоксиметилцеллюлозу с поперечными связями, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлозу, оксид магния были упакованы в блистеры с алюминиевой фольгой) с помощью промышленной упаковочной блистерной машины. Первую партию таблеток упаковали в нормальной атмосфере (на воздухе). Вторую партию, перед тем как запечатать блистер алюминиевой фольгой, поместили в атмосферу технического аргона, 99 об.%. Для сравнения таблетки, содержащие 10 мг кристаллического аторвастатина кальция, хранили в нормальной атмосфере в 10 мл флаконах. Содержание кислорода в атмосфере аргона в блистере было определено с помощью газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектором (GS/MS). Было проведено тестирование в неблагоприятных условиях: блистеры хранили в течение шести дней при температуре 80°С. Для сравнения были использованы таблетки, содержащие 10 мг кристаллического аторвастатина кальция, которые хранили в блистерах в нормальной (воздушной) атмосфере в таких же неблагоприятных условиях. Разница в содержании примесей аторвастатина кальция в блистерах была определена с помощью метода, описанного в примере 2.
Таблица 4
Увеличение количества продуктов разложения по сравнению с начальным активным веществом - аморфным или кристаллическим аторвастатином кальция в таблетках, в зависимости от содержания кислорода в окружающей атмосфере во время упаковки.
Аморфный аторвастатин кальция
Кристаллический аторвастатин кальция
Проба
Содержание кислорода в атмосфере, %
Увеличение количества продуктов распада в % по отношению к начальному активному веществу
Увеличение количества продуктов распада в % по отношению к начальному активному веществу
Нормальная атмосфера (воздух)
Таблетка 1
21,0
0,91
0,13
Таблетка 2
21,0
0,87
0,15
Таблетка 3
21,0
0,95
0,12
Атмосфера инертного газа
Таблетка 1
2,4
0,01
Таблетка 2
2,3
0,02
Таблетка 3
2,1
0,03
Данные по количеству продуктов разложения в фармацевтических препаратах, содержащих аморфный аторвастатин кальция, полученные в случае, когда фармацевтический состав был упакован в блистеры в атмосфере инертного газа, показывают, что увеличение количества продуктов разложения в аморфном активном веществе в неблагоприятных условиях находится в пределах ошибки измерения, что говорит о том, что соответствующие аморфное вещество, фармацевтический состав и фармацевтический препарат, содержащие аморфное вещество, стабильны при длительном хранении, если их упаковка в блистеры происходила в атмосфере инертного газа. Результаты, кроме того, показывают, что способ стабилизации фармацевтических препаратов, включающих аморфный аторвастатин кальция, включающий стадию упаковки фармацевтического состава в блистеры в атмосфере инертного газа, дает лучшие результаты в отношении стабильности, нежели фармацевтические препараты, содержащие кристаллический аторвастатин кальция и упакованные в воздушной атмосфере.