СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-МЕТОКСИКАРБОНИЛ-1,3-ДИТИАНА, ОБЛАДАЮЩЕГО ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
METHOD OF OBTAINING 5-METHOXYCARBONYL-1,3-DITHIANE, POSSESSING FUNGICIDAL ACTIVITY

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 5-метоксикарбонил-1,3-дитиана общей формулы (1), обладающего фунгицидной активностью
Известен четырехстадийный способ (Е. Juaristi, L. Valle, В.А. Valenzuela and М.А. Aguilar. S-C-P Anomeric Interactions. 4. Conformational Analysis of 2-(Diphenylphosphinoyl)-1,3-ditiane. J. Am. Chem. Soc, 1986, p.2000-2005) получения производных 1,3-дитиана, в частности 5-метил-1,3-дитиана (5), взаимодействием диэтилового эфира 2-метилмалоновой кислоты (2) с алюмогидридом лития в присутствии диэтилового эфира, затем с p-TsCl в пиридине с образованием тозилата 3-метилпропан-1,3-диола (3), который под действием калиевой соли ацетилмеркаптана в этаноле и этилендиамине превращается в 3-метилпропан-1,3-дитиол (4). На последней стадии соединение (4) под действием диметилацеталь формаля и эфирата трехфтористого бора образует 5-метил-1,3-дитиан (5) по схеме
Известный способ не позволяет получать 5-метоксикарбонил-1,3-дитиан (1).
Известен четырехстадийный способ (Е. Yuaristt, J. Tarta and R. Mendes. Study of anomeric effect in 2-substituted 1,3-dithianes. Tetrahedron, 1986, vol.24, №5, p.1253-1264) получения 4,6-диметил-1,3-дитиана (8) взаимодействием ацетилацетона (6) с гидроборатом натрия, затем с p-TsCl в пиридине с образованием тозилата пентан-2,4-диола (7), который под действием калиевой соли ацетилмеркаптана в этаноле и этилендиамине превращается в дитиол, а затем под действием диметилацеталь формаля и эфирата трехфтористого бора образуется 4,6-диметил-1,3-дитиан (8) по схеме
Известным способом не может быть получен 5-метоксикарбонил-1,3-дитиан (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 5-метоксикарбонил-1,3-дитиана формулы (1).
Предлагается однореакторный способ получения 5-метоксикарбонил-1,3-дитиана формулы (1), обладающего фунгицидной активностью.
2
2
2
2
2
Сущность способа заключается в предварительном насыщении водного раствора формальдегида (37%) сероводородом (HS) при температуре 0°С с последующим добавлением диметилового эфира малоновой кислоты (ДМЭМК) и катализатора СоСl, взятыми в мольном соотношении СНO:HS:ДМЭМК:СоСl=3:2:1:(0,03-0,07), предпочтительно 3:2:1:0,05. Смесь перемешивают при атмосферном давлении и комнатной температуре (~20°С) в течение 4-6 ч, предпочтительно 5 ч. Выделяют 5-метоксикарбонил-1,3-дитиан общей формулы (1) с выходом 76-85%. Реакция протекает по схеме
5-Метоксикарбонил-1,3-дитиан формулы (1) образуется только лишь с участием формальдегида, сероводорода и диметилового эфира малоновой кислоты, взятыми в стехиометрическом соотношении 3:2:1. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других альдегидов (например, алкил-, арилзамещенные альдегиды), других диметиловых эфиров α,ω-дикарбоновых кислот (например, эфиры щавелевой, адипиновой кислоты) целевой продукт (1) не образуется. Без катализатора не наблюдается образование целевого продукта (1).
2
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора СоСl больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора СоСl менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакцию проводили при комнатной температуре (~20°С). При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, -10°С) снижается скорость реакции.
Существенные отличия предлагаемого способа.
В предлагаемом однореакторном способе в качестве исходных соединений используется диметиловый эфир малоновой кислоты, формальдегид и сероводород. В известном четырехстадийном способе в качестве исходных реагентов при получении 5-метил-1,3-дитиана (5) из диэтилового эфира 2-метилмалоновой кислоты (2) применяют алюмогидрид лития, диэтиловый эфир, p-TsCl, пиридин, калиевую соль ацетилмеркаптана, этанол, этилендиамин, диметилацеталь формаля, эфират трехфтористого бора. При получении 4,6-диметил-1,3-дитиана (8) из ацетилацетона (6) в реакцию вовлекают вышеуказанные исходные реагенты, применяемые в синтезе 5-метил-1,3-дитиана (5), однако вместо алюмогидрида лития используют гидроборат натрия.
Способ поясняется следующими примерами.
2
Пример 1. В стеклянный реактор, снабженный механической мешалкой, газоподводящей трубкой и капельной воронкой, при температуре 0°С помещают 30 ммоль формальдегида (37% водный раствор), насыщают сероводородом (20 ммоль) в течение 20 минут, добавляют 10 ммоль диметилового эфира малоновой кислоты и 0.5 ммоль СоСl, перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 5 часов, экстрагируют этилацетатом, выделяют 5-метоксикарбонил-1,3-дитиан (1) с выходом 81%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Таблица 1
Зависимость выхода продукта (1) от условий реакции
№ п/п
Мольное соотношение СН<sub>2</sub>O:H<sub>2</sub>S:ДМЭМК:СоСl<sub>2</sub>
Время реакции, час
Выход (1), %
1
3:2:1:0,05
5
81
2
3:2:1:0,07
5
85
3
3:2:1:0,03
5
76
4
3:2:1:0,05
6
83
5
3:2:1:0,05
4
77
Все опыты проводили при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении.
Спектральные характеристики 5-метоксикарбонил-1,3-дитиана (1).
-1
2
ИК-спектр (ν, см): 686-721 (C-S), 1024 (С-О), 1439 (СН-), 1739 (С=O).
1
2
3
2
Спектр ЯМР Н (δ, м.д., J, Гц): 3.32-3.35 (м, 4Н, СН (4,6)); 3.67 (с, 3Н, СН (10)); 3.68 (с, 2Н, СН(2)); 3.89-3.91 (м, Н, СН(5)).
13
Спектр ЯМР С (δ, м.д.): 32.22 (С-2); 40.98 (С-5); 52.88 (С-4,6); 64.43 (С-10); 167.68 (С-7).
отн
2
3
2
2
2
2
3
2
3
3
6
10
2
2
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Масс-спектр, m/z (I, (%)): 179 [М+Н] (3); 178 [М] (20); 145 [M-SH] (39); 132 [M-CHS] (21); 119 [М-СООСН] (21); 118 [M-CHSCH] (43); 113 (22); 101 [M-SCHS] (43); 87 [СНСНСООСН] (100); 86 [СНСНСООСН] (78); 69 (35); 59 [СООСН] (83); 55 (92). Найдено (%): С, 39.35; Н, 6.04; S, 35.19. CHOS. Вычислено (%): С, 40.43; Н, 5.65; S, 35.96.
Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Н.С.Егорова. Практикум по микробиологии. М.: МГУ, 1976, 307 с.). Поверхность питательных сред КГА (картофельно-глюкозный агар), среда Чапека, разлитых по 20-25 мл в стандартные чашки Петри d 90 мм, засевали суспензией спор тест-культур грибов. Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали 3 лунки, в которые помещали по 100 мкл испытываемых растворов. Фунгицидную активность оценивали по диаметру зоны подавления роста микромицетов, а также наблюдая за развитием тест-культур с использованием светового микроскопа «Amplival» (Carl Zeiss, JENA). Контролем служило развитие грибов на питательной среде. Время инкубации 7 суток при 28°С.
В качестве тест-культур были использованы Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum и Aspergillus niger, которые вызывают различные заболевания сельскохозяйственных растений, в том числе и корневые гнили зерновых культур (В.И.Билай. Микроорганизмы - возбудители болезней растений. Киев: Наукова думка, 1988, 552 с.). Aspergillus niger является распространенным контаминантом различных материалов, способен вызывать аллергические реакции и микозы у людей с ослабленной иммунной системой (Д.Саттон, А.Фотергилл, М. Ринальди. Определитель патогенных и условно патогенных грибов. М.: Мир, 2001, 486 с.). Микроскопические грибы поддерживаются в коллекции микроорганизмов Института биологии УНЦ РАН. Результаты оценки фунгицидной активности соединения (1) приведены в таблице 2.
Таблица 2
Влияние 5-метоксикарбонил-1,3-дитиана (1) на развитие тест-культур микромицетов (диаметр зоны подавления развития грибов, мм, 7 суток инкубирования)
Виды грибов
Зона подавления роста, мм, при концентрации соединения
0.005
0.01
0.015
0.02
0.025
Контроль
Bipolaris sorokiniana
38.3±3.9
нет развития
нет развития
нет развития
нет развития
спорообразование
Fusarium oxysporum
15±2.7<sup>x</sup>
20.5±1.4
20.7±1.6
22.0±4.7
22.2±4.7
спорообразование
Aspergillus niger
спорообразование
спорообразование
спорообразование
спорообразование
спорообразование
спорообразование
<sup>x</sup> - в зоне действия вещества наблюдается лишь задержка развития воздушного мицелия.
Соединение 5-метоксикарбонил-1,3-дитиан (1) полностью подавляет развитие Bipolaris sorokiniana. Минимальная ингибирующая концентрация - 0.01. В то же время 5-метоксикарбонил-1,3-дитиан (1) обладает слабым фунгистатическим (задерживающим развитие) действием по отношению к Fusarium oxysporum, не влияет на рост и развитие Aspergillus niger.