Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии с использованием термохимиолучевой терапии
METHOD FOR COMBINED TREATMENT OF STAGE III NON-SMALL CELL LUNG CANCER USING THERMOCHEMI-RADIOTHERAPY

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III стадии.
Рак легкого на протяжении последних десятилетий в России занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности [1]. Следует отметить, что более чем у 1/3 больных НМРЛ при первичном обращении в специализированные лечебные учреждения диагностируется III стадия, что негативно отражается на течении и прогнозе заболевания.
Выбор лечебной тактики при НМРЛ III стадии до настоящего времени представляет очень сложную задачу. По данным мировой литературы, больным с местнораспространенным опухолевым процессом возможно проведение хирургического лечения в сочетании с лучевой и/или химиотерапией [2-5]. Показано, что химиолучевая терапия и радикальные оперативные вмешательства у больных НМРЛ III стадии достоверно улучшает 5-летнюю выживаемость более чем в 2 раза относительно только хирургического лечения [6, 7]. При этом химиолучевая терапия на предоперационном этапе демонстрирует большую эффективность в сравнении с адъювантным лечением - общая 5-летняя выживаемость составляет 33,5% против 20,3% соответственно [8].
При проведении комбинированного лечения особого внимания заслуживают режимы фракционирования дозы облучения. Известно, что предоперационное облучение посредством использования конвенциональной методики не улучшает 5-летнюю выживаемость больных НМРЛ и в настоящее время признано неэффективным [9].
В связи с этим активно изучаются нестандартные режимы фракционирования дозы облучения (гипо-, гиперфракционирование и динамическое фракционирование). В лучевой терапии НМРЛ переход от классического фракционирования (2 Гр в день, 5 дней в неделю) к гипофракционированию приводит по крайней мере к двум благоприятным эффектам: 1) возрастает на 20% степень лучевого поражения опухоли, оцениваемая по эквивалентной суммарной очаговой дозе (СОД); 2) сокращается длительность курса облучения, что существенно уменьшает негативное влияние феномена репопуляции клоногенных клеток опухоли в процессе лечения [10]. Так, предоперационная лучевая терапия в режиме гипофракционирования с разовой очаговой дозой (РОД) 4-5 Гр и СОД 20 Гр позволила повысить 5-летнюю выживаемость больных НМРЛ II-III стадии [9], однако параллельно с этим происходило увеличение частоты послеоперационных и поздних лучевых осложнений.
Перспективным направлением повышения эффективности химиолучевой терапии является применение модификаторов биологических реакций, в частности локальной гипертермии [11, 12]. По данным ряда авторов [13, 14], дозированное гипертермическое воздействие при проведении химиолучевой терапии у больных неоперабельным НМРЛ позволяет статистически значимо увеличить показатели объективного ответа и общей выживаемости. Однако, несмотря на большое количество проведенных исследований [15-19], оптимальное сочетание и последовательность применения указанных методов противоопухолевого воздействия при НМРЛ III стадии до конца не определено и продолжает оставаться предметом научных поисков.
2
Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии с использованием термохимиолучевой терапии, выбранным в качестве прототипа, является способ [20], включающий в себя 2 курса предоперационной химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м и карбоплатин AUC 6 в 1-й и 23-й дни одновременно с курсом дистанционной лучевой терапии в режиме гиперфракционирования 1,3 Гр × 2 раза в день, 5 дней в неделю, 3 недели до СОД 40 Гр (с 1 по 19 дни) на фоне локальной гипертермии 2 раза в неделю, всего 10 сеансов, за 2 часа до облучения или непосредственно после введения химиопрепаратов в течение 60 минут при температуре от 41 до 44°C с 1 по 32 дни, после чего через 3 недели проводится хирургическое лечение. При использовании данного способа комбинированного лечения НМРЛ были получены обнадеживающие данные [21]. Так, в результате предоперационной термохимиолучевой терапии объективный ответ опухоли достиг 93,3%. Радикальные оперативные вмешательства выполнены в 100% случаев. Однако после химиолучевой терапии на фоне локальной гипертермии были зафиксированы следующие побочные эффекты: слабость I степени (8,3%), отсутствие аппетита (8,3%), транзиторная артралгия/миалгия (53,3%), обратимая алопеция (60%), из гематологических реакций - лейко- и тромбоцитопения I степени (40% и 13,3% соответственно). При этом уровень послеоперационных осложнений составил 16,7%, включая пневмонию оставшейся доли легкого (8,3%) и нагноение раны (8,3%).
Новый технический результат - повышение эффективности предоперационной термохимиолучевой терапии и сокращение частоты осложнений за счет селективного усиления повреждения опухоли и снижения лучевой нагрузки на нормальные ткани, улучшение результатов лечения.
2
Для достижения нового технического результата в способе комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии с использованием термохимиолучевой терапии, включающем 2 курса предоперационной химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м и карбоплатин AUC 6 параллельно с курсом дистанционной лучевой терапии до суммарной очаговой дозы 40 Гр на фоне локальной гипертермии 2 раза в неделю, всего 10 сеансов, курсы химиотерапии проводят в 1-й и 22-й дни, при этом облучение осуществляют с 8-го по 23-й дни в режиме гипофракционирования 3 Гр × 1 раз в день, 5 дней в неделю в течение 2,5 недель, локальную гипертермию применяют через 30 минут после введения химиопрепаратов или за 1 час до облучения в течение 45-60 минут при температуре от 41 до 42°C с 1-го по 31-й дни, через 4 недели после окончания термохимиолучевой терапии выполняют хирургическое лечение.
Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:
а) курсы химиотерапии по схеме паклитаксел / карбоплатин проводятся в 1-й и 22-й дни;
б) облучение осуществляют с 8-го по 23-й дни в режиме гипофракционирования 3 Гр × 1 раз в день, 5 дней в неделю, 2,5 недели;
в) локальную гипертермию проводят с 1-го по 31-й дни через 30 минут после введения химиопрепаратов или за 1 час до облучения в течение 45-60 минут при температуре от 41 до 42°C;
г) после окончания термохимиолучевой терапии через 4 недели выполняют радикальное оперативное вмешательство.
Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа "изобретательскому уровню".
Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно может использоваться в клинической практике для комбинированного лечения больных НМРЛ III стадии.
2
Способ осуществляют следующим образом: в 1-й и 22-й дни проводят два курса химиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м в/в капельно в течение 3-х часов и карбоплатин AUC 6 в/в капельно; с 8-го по 23-й дни проводят дистанционную лучевую терапию на аппарате Theratron Equinox 1,25 МэВ (Канада) в режиме гипофракционирования 3 Гр × 1 раз в день, 5 дней в неделю, 2,5 недели до СОД 40 Гр; локальную гипертермию проводят с 1-го по 31-й дни на аппарате Celsius TCS (Германия) 2 раза в неделю (10 сеансов) через 30 минут после введения химиопрепаратов или за 1 час до облучения в течение 45-60 минут при температуре от 41 до 42°C; через 4 недели после окончания предоперационной термохимиолучевой терапии выполняют радикальное хирургическое лечение (согласно схеме на фиг. 1).
Обоснование способа: Основной целью предоперационной лучевой терапии является регрессия опухолевого процесса, повышение резектабельности и абластичности хирургического лечения. При облучении в первую очередь погибают наиболее чувствительные, достаточно оксигенированные опухолевые клетки, происходит уменьшение опухолевой инвазии. Это снижает злокачественный потенциал новообразования и способность сублетально поврежденных клеток опухоли к имплантации, что препятствует развитию рецидива заболевания.
В настоящее время установлено, что отрицательное влияние на выживаемость больных НМРЛ оказывает длительность традиционных курсов лучевой терапии. По данным исследования группы RTOG количество полных регрессий опухоли уменьшается на 14%, а 2-летняя выживаемость снижается с 33% до 14%, если сроки лечения возрастают более чем на 1 неделю [22]. Кроме того, особое внимание уделяется методике проведения предоперационной лучевой терапии, которая напрямую оказывает влияние на течение послеоперационного периода. Так, при конвенциональной лучевой терапии повышается частота послеоперационных осложнений и летальности - 42% и 17% соответственно. В связи с этим, принимая во внимание недостатки такого ритма подведения радиационных нагрузок на опухоль, в настоящее время активно используются режимы нестандартного фракционирования дозы облучения, что позволяет расширить радиотерапевтический интервал, то есть селективно усилить повреждение опухоли и снизить лучевую нагрузку на нормальные ткани. При этом с точки зрения противоопухолевого эффекта наиболее оптимальным является подведение высоких однократных доз ионизирующего облучения, способных обеспечить летальное повреждение большего числа опухолевых клеток, чем при традиционном фракционировании [23].
В предлагаемом способе при проведении предоперационной лучевой терапии у больных НМРЛ III стадии применяют режим гипофракционирования (3 Гр × 1 раз в день, 5 дней в неделю до СОД 40 Гр), который позволяет сократить сроки лучевого лечения до 2,5 недель и оказывает более выраженное повреждающее действие на опухоль, чем при использовании классического фракционирования, в результате чего повышается объективный ответ. Следует отметить, что, несмотря на положительный канцероцидный эффект в результате лучевой терапии с подведением укрупненных разовых доз, возникает опасность повреждения нормальных тканей [23].
С целью усиления повреждающего действия ионизирующего излучения на опухоль на предоперационном периоде так же применяют химиотерапию, которая способствует уменьшению размеров опухоли, воздействует на субклинические отдаленные микрометастазы, снижает биологическую активность опухоли, повышает резектабельность и абластику оперативных вмешательствах [24]. По данным мета-анализа [5] установлено, что предоперационная химиотерапия статистически значимо улучшает безрецидивную и общую выживаемость у больных операбельным НМРЛ.
Известно, что химиотерапия снижает толерантность нормальных тканей к лучевому воздействию, а лучевая терапия в режиме гипофракционирования способствует повышению лучевых реакций и осложнений. В связи с этим 1-й курс химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин проводится до начала облучения (1-й день лечения), а второй курс химиотерапии выполняется в конце курса лучевой терапии (22-й день лечения). Кроме того, с целью снижения частоты послеоперационных осложнений интервал от окончания предоперационной химиолучевой терапии до хирургического лечения был увеличен до 4 недель. Вместе с тем облучаемые ткани (паренхима легкого с патологическим очагом) во время оперативного вмешательства удаляются, в связи с чем поздних лучевых реакций зафиксировано не было.
Следует отметить, что предоперационное облучение имеет определенные ограничения, связанные с фактической невозможностью подведения к опухолевому очагу необходимой тумороцидной дозы, не нанося значительного повреждения окружающим здоровым структурам [25]. В связи с этим, для повышения эффективности лучевой терапии без увеличения дозы облучения применяется локальная гипертермия, которая так же усиливает противоопухолевое действие химиотерапии. Локальная гипертермия проводится на аппарате Celsius TCS (частота 13,56 МГц) с 1-го по 31-й дни лечения через 30 минут после введения химиопрепаратов или за 1 час до облучения, что направлено на улучшение переносимости проводимого комбинированного лечения. Для оптимального воздействия на опухолевый очаг и защиты нормальных тканей применяется следующий режим локальной гипертермии - 2 раза в неделю, всего 10 сеансов, температурный диапазон составляет 41-42°C и длительность сеанса гипертермии 45-60 минут, что обеспечивает необходимое модифицирующее действие.
Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет улучшить результаты комбинированного лечения НМРЛ III стадии за счет повышения эффективности предоперационной термохимиолучевой терапии и снижения частоты осложнений.
Клинический пример
2
2
0
Больной Р., 48 лет, диагноз: периферический рак нижней доли правого легкого. Ст. III, TNM. Гистология - низкодифференцированная аденокарцинома легкого. Проведено комбинированное лечение заявленным способом: 08.02.2016 и 29.02.2016 - курсы химиотерапии паклитаксел в дозе 340 мг в/в капельно в течение 3-х часов и карбоплатин в дозе 550 мг в/в капельно; с 15.02.2016 по 01.03.2016 - дистанционная лучевая терапия в режиме гипофракционирования по 3 Гр × 1 раз в день, 5 дней в неделю, 2,5 недели до СОД 40 Гр; с 08.02.2016 по 09.03.2016 - 10 сеансов локальной гипертермии (2 раза в неделю, всего 10 сеансов, через 30 минут после введения химиопрепаратов или за 1 час до облучения в течение 45-60 минут при температуре от 41 до 42°C). Предоперационную термохимиолучевую терапию больной перенес удовлетворительно, побочных эффектов не отмечено. При контрольном обследовании по результатам спиральной компьютерной томографии органов грудной клетки - частичная регрессия (опухоль в легком уменьшилась с 4,5 см до 1,8 см). 07.04.2016 больному выполнена радикальная операция - нижняя лобэктомия справа. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз опухоли 3 степени. Послеоперационный период протекал без особенностей, швы были сняты на 12 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. Больной выписан из стационара в удовлетворительном состоянии на 15 сутки после операции. При динамическом наблюдении данных за прогрессирование опухолевого процесса не выявлено, постлучевых осложнений нет.
Данным способом пролечено 4 больных НМРЛ III стадии в возрасте 48-65 лет, из них 3 мужчин и 1 женщина. По гистологическому типу одинаково часто встречался плоскоклеточный рак и аденокарцинома - по 2 случая. Несмотря на мультимодальный подход, у всех больных предоперационная термохимиолучевая терапия была проведена в полном объеме без побочных эффектов. При оценке объективного ответа опухоли полная регрессия зафиксирована у 1 больного, частичная регрессия - у 2 больных. Радикальное хирургическое лечение во всех случаях проведено в объеме лобэктомии. При этом интра- и послеоперационных осложнений выявлено не было, репаративные процессы протекали без особенностей. Период наблюдения за больными составил 8-13 месяцев, по результатам контрольных обследований рецидивов, метастазов и постлучевых осложнений зафиксировано не было.
Таким образом, режим предлагаемого способа основан на анализе данных экспериментальных и клинических исследований. Как показали клинические исследования, использование данного способа позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить результаты комбинированного лечения НМРЛ III стадии за счет повышения эффективности предоперационной термохимиолучевой терапии и снижения частоты осложнений.
Источники информации
1. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. - 250 с.
2
2. Zou В., Xu Y., Li Т. et al. A multicenter retrospective analysis of survival outcome following postoperative chemoradiotherapy in non-small-cell lung cancer patients with N nodal disease // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2010. - Jun 1; 77 (2). - P. 321-8.
3. Le  C. Role of postoperative radiotherapy in resected non-small cell lung cancer: a reassessment based on new data // Oncologist. - 2011. - 16 (5). - P. 672-81.
4. Koshy M., Goloubeva O., Suntharalingam M. Impact of neoadjuvant radiation on survival in stage III non-small-cell lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2011. - Vol. 79 (5). - P. 1388-1394.
5. NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data // Lancet. - 2014. - №383 (9928). - P. 1561-1571.
6. Albain K.S., Swann R.S., Rusch V.W. et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial // Lancet. - 2009. - Aug. 1, 374 (9687). - P. 379-86.
7. Daly B.D., Cerfolio R.J., Krasna M.J. Role of surgery following induction therapy for stage III non-small cell lung cancer // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2011. - Vol. 20 (4). - P. 721-32.
8. Koshy M., Fedewa S.A., Malik R. et al. Improved survival associated with neoadjuvant chemoradiation in patients with clinical stage IIIA(N2) non-small-cell lung cancer // J. Thorac. Oncol. - 2013. - Vol. 8 (7). - P. 915-22.
9. Полоцкий Б.Е., Лактионов K.K. Энциклопедия клинической онкологии / Под ред. М.И. Давыдова. - М., 2004. - С. 181-193.
10. Ильин М.А., Сотников В.М., Панынин Г.А. и др. Лучевая терапия средними фракциями периферического немелкоклеточного рака легкого с увеличением эквивалентной суммарной очаговой дозы // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. - 2011. - Т. 4. - №11. - С. 25-38.
11. Лопатин В.Ф., Мардынский Ю.С. Радиочастотная гипертермия в лучевой терапии злокачественных опухолей // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2008. - Т. 53. - №5. - С. 40-51.
12. Малюта С., Далль Оглио С., Палацци М. Гипертермия в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией при лечении рака. Новая многообещающая терапия / Материалы XIV Российского онкологического конгресса. - М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010. - С. 7-18.
13. Ebara Т., Sakurai Н., Wakatsuki М. et al. Inoperable Pancoast tumors treated with hyperthermia-inclusive multimodality therapies // Lung Cancer. - 2009. - Vol. 63 (2). - P. 247-50.
14. Moon S.D., Ohguri Т., Imada H. et al. Definitive radiotherapy plus regional hyperthermia with or without chemotherapy for superior sulcus tumors: a 20-year, single center experience // Lung Cancer. - 2011. - Vol. 71 (3). - P. 338-43.
15. Besse В., Le Chevalier T. Adjuvant or induction cisplatin-based chemotherapy for operable lung cancer // Oncology (Williston Park). - 2009. - May; 23 (6). - P. 520-7.
16. Kaji M., Kobayashi R., Hino Y. et al. Strategy for marginally resectable lung cancer // Gan To Kagaku Ryoho. - 2011. - Aug; 38 (8). - P. 1256-60.
17. Mordant P., Fabre  Gibault L. et al. Impact of induction therapies on pathology and outcome after surgical resection of non-small lung cancer: a 30-year experience of 859 patients // Rev. Pneumol. Clin. - 2014. - Vol. 70 (1-2). - P. 9-15.
18. Karasawa K., Muta N., Nakagawa K. et al. Thermoradiotherapy in the treatment of locally advanced non small cell lung cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1994. - Vol. 30. - №5. P. 1171-1177.
19. Mitsumori M., Zeng Z.F., Oliynychenko P. et al. Regional hyperthermia combined with radiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the International Atomic Energy Agency // Int. J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 12 (3). - P. 192-8.
20. Патент №2590866. Способ комбинированного лечения операбельного немелкоклеточного рака легкого III стадии / Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Тузиков С.А., Старцева Ж.А. // Заявка №2015113805/14 от 14.04.2015; Опубл. 10.07.2016, Бюл. №19. - 9 с.
21. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Тузиков С.А., Старцева Ж.А., Костромицкий Д.Н., Былин М.В. Химиолучевая терапия в сочетании с локальной гипертермией при немелкоклеточном раке легкого // Вопросы онкологии. - 2016. - Т. 62. - №6. - С. 822-826.
22. Saunders M., Dische S., Barret A. et al. Continious hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized multicentre trial // Lancet. - 1997. - Vol. 350. - P. 161-165.
23. Дарьялова С.Л., Бойко A.B., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Росс. онкол. журн. - 2000. - №1. - С. 48-55.
24. Besse В., Le Chevalier Т. Adjuvant or induction cisplatin-based chemotherapy for operable lung cancer // Oncology (Williston Park). - 2009. - May; 23 (6). - P. 520-7.
25. Ставицкий P.В., Лебеденко И.М., Паньщин Г.А. и др. Подходы к нормированию пределов облучения здоровых органов при лучевой терапии злокачественных заболеваний // Росс. онкол. журн. - 2001. - №1. - С. 32-36.