НЕОАНТИГЕНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Композиция, содержащая T клетки, специфические к HLA-пептидному комплексу, содержащая по меньшей мере один мутантный RAS пептид, состоящих из последовательности, выбранной из группы, состоящей из GAVGVGKSA, AVGVGKSAL, GADGVGKSAL и GADGVGKSA.
2. Композиция по п.1, где HLA-пептидный комплекс содержит:
(а) белок, кодируемый HLA-C03:03 или HLA-C03:04 аллелем и по меньшей мере один мутантный RAS пептид, состоящий из последовательности GAVGVGKSA;
(b) белок, кодируемый HLA-C01:02 аллелем и по меньшей мере один мутантный RAS пептид, состоящий из последовательности AVGVGKSAL;
(с) белок, кодируемый HLA-C08:02 аллелем и по меньшей мере один мутантный RAS пептид, состоящий из последовательности GADGVGKSAL; или
(d) белок, кодируемый HLA-C08:02 аллелем и по меньшей мере один мутантный RAS пептид, состоящий из последовательности GADGVGKSA.
3. Способ получения композиции по п.1 или 2, включающий примирование T клеток с антигенпрезентирующими клетками (APCs), содержащими (i) по меньшей мере один полипептид или (ii) полинуклеотид, кодирующий по меньшей мере один полипептид.
4. Композиция, содержащая
(а) по меньшей мере один полипептид формулы
N
N
RAS
P
C
C
(Xaa)-(Xaa)-(Xaa)
где
P является целым числом более 7;
RAS
P
(Xaa) является мутантной RAS пептидной последовательностью, содержащей по меньшей мере 8 непрерывных аминокислот мутантного RAS белка;
причем по меньшей мере 8 непрерывных аминокислот содержат по меньшей мере 8 непрерывных аминокислот последовательности
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Lys Leu Val Val Val Gly Ala Xaa Gly ValGly Lys Ser Ala Leu;
N равно (i) 0 или (ii) целому числу более 2;
N
N
(Xaa) является любой аминокислотной последовательностью, гетерологичной мутантному RAS белку;
C равно (i) 0 или (ii) целому числу более 2;
C
C
(Xaa) является любой аминокислотной последовательностью, гетерологичной мутантному RAS белку;
8
Xaa выбран из группы, состоящей из Asp, Val, Cys, Ala, Arg и Ser;
полипептид не является KLVVVGAVGVGKSALTIQL; и
где если N равно 0, C не является 0, и если C равно 0, N не является 0; или
(b) по меньшей мере один полинуклеотид, кодирующий по меньшей мере, один полипептид.
5. Композиция по п.4, где C равно 0.
6. Композиция по п.4 или 5, где N является полилизиновой последовательностью.
7. Композиция по любому из пп.4-6, где N является целым числом менее 50.
8. Композиция по п.7, где N равно 2, 3, 4, 5 или 6.
8
9. Композиция по любому из пп.4-8, где Xaa выбран из группы, состоящей из Asp, Val, Cys и Arg.
10. Композиция по любому из пп.4-9, где по меньшей мере один полипептид содержит аминокислотную последовательность VVVGAVGVGK, VVGAVGVGK, GAVGVGKSAL, GAVGVGKSA, AVGVGKSAL, VVVGADGVGK, GADGVGKSAL,GADGVGKSA, VVVGARGVGK, GARGVGKSAL или VVVGACGVGK.
11. Композиция по любому из пп.4-10, где по меньшей мере один полипептид содержит аминокислотную последовательность TEY.
12. Композиция по любому из пп.4-11, где по меньшей мере один полипептид содержит аминокислотную последовательность GKSALTIQL или GKSALTI.
13. Способ получения T клеток, специфических к HLA-пептидному комплексу, содержащему по меньшей мере одну мутантную RAS пептидную последовательность, включающий примирование T клеток антигенпрезентирующими клетками (APC), содержащими композицию по любому из пп.4-12.
14. Способ по п.3 или 13 или композиция по любому из пп.4-12, где по меньшей мере одним полинуклеотидом, кодирующим по меньшей мере один полипептид, является РНК.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая (i) композицию по п.1 или 2 и (ii) фармацевтически приемлемый эксципиент.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая T клетки, примированные антигенпрезентирующими клетками (APC), содержащими (i) композицию по любому из пп. 4-12; и (ii) фармацевтически приемлемый эксципиент.
17. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16 для применения в лечении рака у субъекта.
18. Фармацевтическая композиция для применения по п.17, где
(а) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-C03:03 или HLA-C03:04 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из GAVGVGKSA;
(b) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-C01:02 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из AVGVGKSAL;
(с) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-C08:02 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из GADGVGKSAL; или
(d) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-C08:02 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из GADGVGKSA.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая Т клетки, специфические к HLA-пептидному комплексу, содержащему по меньшей мере одну мутантную RAS пептидную последовательность, для лечения рака у субъекта, где:
(а) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-A03:01 или HLA-A30:01 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из VVVGAVGVGK;
(b) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-A30:01 или HLA-A68:01 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из VVGAVGVGK;
(с) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-C03:03 или HLA-C03:04 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из GAVGVGKSAL;
(d) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-A03:01 или HLA-A68:01 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из VVVGADGVGK;
(е) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-A03:01, HLA-A30:01 или HLA-A68:01 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из VVVGARGVGK; или
(f) субъект экспрессирует белок, кодируемый HLA-A03:01 или HLA-A68:01 аллелем, и T клетки являются специфическими к HLA-пептидному комплексу, содержащему мутантный RAS пептид, имеющий последовательность, состоящую из VVVGACGVGK.
20. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп.17-19, где рак выбран из группы, состоящей из рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака матки и рака печени.
21. Фармацевтическая композиция для применения по любому из пп.17-20, где субъект идентифицирован как экспрессирующий белок, кодируемый HLA-A03:01 аллелем, HLA-A11:01 аллелем, HLA-A03:02 аллелем, HLA-A30:01 аллелем, HLA-A31:01 аллелем, HLA-A33:01 аллелем, HLA-A33:03 аллелем, HLA-A68:01 аллелем, HLA-A74:01 аллелем, HLA-C01:02 аллелем, HLA-C03:03 аллелем, HLA-C03:04 аллелем или HLA-C08:02 аллелем.