КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ФЕРМЕНТ РЕПАРАЦИИ ДНК И ЭКСТРАКТ ANOGEISSUS
COMPOSITIONS CONTAINING DNA REPAIR ENZYME AND ANOGEISSUS EXTRACT

Область техники
Изобретение относится к области композиций для топического нанесения на кератиновые поверхности, такие как кожа, волосы или ногти, содержащие по меньшей мере один фермент репарации ДНК и экстракт из растения Anogeissus.
Уровень техники
Компании - изготовители продуктов по уходу за кожей постоянно ищут новые и усовершенствованные ингредиенты и формулы. Известно, что клетки кожи или кератиноциты, уязвимы для ежедневного агрессивного воздействия окружающей среды, например табачного дыма, ветра, солнца, токсинов окружающей среды и так далее. Известно применение ферментов репарации ДНК в продуктах по уходу за кожей. Считается, что эти ферменты способны улучшать состояние кератиноцитов при неблагоприятных последствиях повреждения ДНК. Преимуществом обладает усиление полезных эффектов ферментов репарации ДНК с помощью включения других активных ингредиентов в рецептуры по уходу за кожей. Было обнаружено, что в результате комбинированного использования ферментов репарации ДНК с некоторыми другими ингредиентами, включающими в себя экстракт из растения Anogeissus, получают продукт по уходу за кожей, который обеспечивает улучшение текстуры кожи, тактильных ощущений, увлажнения, влагосодержания и оказывает положительный эффект против появления морщин, складок, неровной пигментации, пятен и других возрастных или нежелательных состояний кожи.
Сущность изобретения
Изобретение относится к топической композиции, содержащей по меньшей мере один экстракт из растения Anogeissus и по меньшей мере один фермент репарации ДНК.
Изобретение также относится к способу лечения кожи человека в целях ее улучшения, включающему нанесение на кожу топической композиции, которая содержит по меньшей мере один экстракт из растения Anogeissus и по меньшей мере один фермент репарации ДНК.
Подробное описание
Все процентные показатели, упомянутые в изобретении, представляют собой весовые проценты, если не указано иное. Композиции по изобретению можно описать согласно приведенным ниже разделам.
I. Экстракт Anogeissus
Растения Anogeissus представляют собой свойственный для Азии и Африки род деревьев, принадлежащий семейству Combretaceae. Существует приблизительно восемь видов, относящихся к роду Anogeissus, такие как Anogeissus, acumintata, bentii, dhofarica, latifolia, ieiocarpus, rotundifolia, schimperi и sericea. Экстракты можно извлекать из листьев, стеблей, семян, коры, цветов, корней и тому подобное. В одном варианте осуществления экстракт может представлять собой водный или водно-спиртовой экстракт из частей растений. Экстракт Anogeissus может присутствовать в композиции в количестве приблизительно от 0,0001 до 75%, предпочтительно приблизительно от 0,0005 до 65%, более предпочтительно приблизительно от 0,001 до 50%.
Наиболее предпочтительным является экстракт из коры Leiocarpus Anogeissus. Одной из форм является коричневатый порошок, выпускаемый компанией Actives International LLC под товарным наименованием ViaPure Anogeissus.
II. Ферменты репарации ДНК
Композиция по изобретению также содержит по меньшей мере один фермент репарации ДНК. Предлагаемое содержание одного или нескольких ферментов репарации ДНК находится в диапазоне приблизительно от 0,00001 приблизительно до 35%, предпочтительно приблизительно от 0,00005 приблизительно до 30%, более предпочтительно приблизительно от 0,0001 приблизительно до 25%.
Согласно описанию в патентах США №№ 5077211; 5190762; 5272079 и 5296231, которые все полностью включены в изобретение путем ссылки, ферменты репарации ДНК подходят для использования в композициях и способах настоящего обретения. Одним из примеров таких ферментов репарации ДНК является фермент, выпускаемый компанией AGI/Dermatics под товарным наименованием Roxisomes, который согласно Международной номенклатуре косметических ингредиентов INCI имеет наименование экстракт Arabidopsis Thaliana. Он может присутствовать единственным или в смеси с лецитином и водой. Этот фермент репарации ДНК является эффективным в репарации мутационного повреждения основания 8-оксо-дигуанина.
Другим типом фермента репарации ДНК, который можно использовать, является фермент, который является эффективным в репарации мутационного повреждения основания 06-метилгуанина. Этот фермент выпускается компанией AGI/Dermatics под товарным наименованием Adasomes и согласно INCI имеет наименование фермент Lactobacillus, который можно добавлять к композиции по изобретению непосредственно или в смеси с лецитином и водой.
Другим возможным для использования типом фермента репарации ДНК является фермент, который эффективен в репарации T-T димеров. Эти ферменты присутствуют в смеси биологических или ботанических материалов. Примерами таких ингредиентов являются агенты под товарными наименованиями Ultrasomes или Photosomes, выпускаемые AGI/Dermatics. Ингредиент Ultrasomes содержит смесь лизатов Micrococcus (конечный продукт регулируемого лизиса различных видов Micrococcus), лецитин и воду. Ингредиент Photosomes содержит смесь экстракта планктона (который извлекают из морской биомассы, включающей в себя один или более из следующих организмов: талассопланктон, зеленые микроводоросли, диатомовые водоросли, сине-зеленые и азотфиксирующие водоросли), воду и лецитин.
Другим типом фермента репарации ДНК может быть компонент различных инактивированных бактериальных лизатов, таких как лизат Bifida или Bifida фермента лизат, то есть лизат из бифидобактерий, который содержит продукты метаболизма и цитоплазматические фракции, для чего бифидобактерии культивируют, инактивируют, и затем разрушают. Этот материал имеет наименование по INCI Bifida фермент лизат.
6
6
Другие подходящие ферменты репарации ДНК включают в себя эндонуклеазу V, которую может продуцировать ген denVv бактериофага Т4. Подходящими также являются T4-эндонуклеазы; O-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы; фотолиазы, такие как урацил- и гипоксантин-ДНК гликозилазы; апуриновые/апиримидиновые эндонуклеазы; ДНК-экзонуклеазы; гликозилазы с поврежденными основаниями, например 3-метиладенин-ДНК гликозилаза); коррендонуклеазы, как единственные, так и в комплексе, например эндонуклеазный комплекс E. coli uvrA/uvrB/uvrC); APEX-нуклеаза, которая представляет собой многофункциональный фермент репарации ДНК, часто называемый "APE"; дигидрофолатредуктаза; терминальная трансфераза; топоизомераза; O бензилгуанин; ДНК-гликозилазы.
Другие типы подходящих ферментов репарации ДНК могут быть классифицированы по типам опосредуемой репарации и включают в себя BER (эксцизионную репарацию оснований) или BER факторы ферментов, такие как урацил-ДНК-гликозилаза (UNG); одноцепочечная селективная монофункциональная урацил-ДНК-гликозилаза (SMUG1); 3,N(4)-этено-цитозингликозилаза (MBD4), тимин-ДНК-гликозилаза (TDG); А/G-специфичная аденин-ДНК-гликозилаза (MUTYH); 8-оксогуанин-ДНК-гликозилаза (OGGI); эндонуклеаза-III-like (NTHL1); 3-метиладенин-ДНК-гликозидаза (MPG), ДНК-гликозилаза/AP-лиаза (NEIL1 или 2); AP-эндонуклеаза (APEX 1 и 2), ДНК-лигаза (LIG3), дополнительный фактор лигазы (XRCC1); ДНК 5'-киназа/3'-фосфатаза (PNKP); ADP-рибозилтрансфераза (PARP1 или 2).
6
Другая категория ферментов репарации ДНК включает в себя ферменты с предполагаемой прямой коррекцией повреждения, такие как О-MeG алкилтрансфераза (MGMT); 1-MEA диоксигеназа (ALKBH2 или ALKBH3).
Еще одна категория ферментов, обладающих действием восстановления ДНК/белковых сшивок, включает Tyr-ДНК-фосфодиэстеразу (TDP1).
Подходящими также являются ферменты репарации ДНК типа MMR (эксцизионная репарация ошибочно спаренных оснований), такие как белковый гомолог MutS (MSH2); белок мисмэтч-репарации (MSH3); MutS-гомолог 4 (MSH4); MutS-гомолог 5 (MSH5), или G/T ошибочно спаренный белок (MSH6); белок мисмэтч-репарации ДНК (PMS1, PMS2, MLH1, MLH3); 2-подобный белок повышения постмейотической сегрегации (PMS2L3), или 2-подобный 4 псевдоген повышения постмейотической сегрегации (PMS2L4).
Также для изобретения подходят ферменты репарации ДНК, которые являются ферментами эксцизионной репарации нуклеотидов (NER) и включают такие, как группа C-комплиментарного белка Xeroderma pigmentosum (XPC); гомолог RAD23 (S. cerevisiae) (RAD23B); изоформа центрина (CETN2); белок RFA 1, 2, 3 (RPA1, 2 или 3); ДНК-геликаза от 3' к 5' (ERCC3); ДНК-геликаза от 5 'к 3' (ERCC2); основной фактор транскрипции (GTF2H1, GTF2H2, GTF2H3, GTF2H4, GTF2H5); CDK-активирующая киназа (CDK7, CCNH); циклин G1-взаимодействующий белок (MNAT1); белок эксцизионной репарации ДНК ERCC-51; кросс-комплиментирующий ген 1 эксцизионной репарации (ERCC1); ДНК-лигаза 1 (LIG1); АТФ-зависимая геликаза (ERCC6) и тому подобное.
Также могут подходить ферменты репарации ДНК, относящиеся к типу, который способствует гомологичной рекомбинации, и такие ферменты включают без ограничения RAD51 гомолог белка репарации ДНК (RAD51, RAD51L1, RAD51B и т.д.); белок репарации ДНК XRCC2; белок репарации ДНК XRCC3; белок репарации ДНК Rad52; АТФазу (Rad50), 3'-экзонуклеазу (MRE11A), и тому подобное.
Ферменты репарации ДНК, относящиеся к ДНК-полимеразам, также подходят для изобретения и включают бета-субъединицу ДНК-полимеразы (POLB); ДНК-полимеразу гамма (POLG); дельта-субъединицу ДНК-полимеразы (POLD1); субъединицу II ДНК-полимеразы (POLE); вспомогательный белок ДНК-полимеразы дельта (PCNA); ДНК-полимеразу зета (POLZ); гомолог MAD2 ((REV7); ДНК-полимеразу eta (POLH): ДНК-полимеразу каппа (POLK) и тому подобное.
Множество типов ферментов репарации ДНК, которые часто называют «редактирующими и процессирующими нуклеазами» включают 3'-нуклеазу; 3'-экзонуклеазу; 5'-экзонуклеазу; эндонуклеазу; и тому подобное.
Другие примеры ферментов репарации ДНК включают ДНК-геликазы, в том числе такие, как АТФ-зависимые ДНК-геликазы, и тому подобное.
Ферменты репарации ДНК могут присутствовать в виде компонентов растительных экстрактов, бактериальных лизатов, биологических материалов и тому подобное. Например, обработку растительных экстрактов осуществляют определенным образом, чтобы они могли содержать ферменты репарации ДНК.
Композиции по изобретению могут содержать один или более ферментов репарации ДНК. Наиболее предпочтительными являются NDA-ферменты репарации OGGI, ферментат OGGI, Micrococcus luteus и их смеси, или смеси их ферментов, при этом их количество установлено согласно настоящему изобретению.
III. Другие ингредиенты
Композиция может быть в виде водного раствора, геля или суспензии, или в виде эмульсии или типа "вода-в-масле" или "масло-в-воде". Композиция также может быть безводной. Композиция может быть в жидкой, полутвердой или твердой форме.
Если в композиции присутствует вода в виде водного раствора или дисперсии, количество присутствующей воды может варьировать от 0,01 до 99%, и количество растворенных или диспергированных твердых веществ может составлять приблизительно от 10 до 99,99%, в дополнение к ферменту репарации ДНК и экстракту Anogeissus, упомянутым в изобретении в указанных количествах.
Если композиция по изобретению находится в виде эмульсии, она может содержать приблизительно от 0,1 до 99% воды и приблизительно от 0,1 до 80% масла, в дополнение к ферменту ДНК репарации ДНК и экстракту Anogeissus, как указано в изобретении и в установленных количествах.
Если композиция по изобретению находится в безводной форме, она может содержать приблизительно от 0,1 до 99% масла в дополнение к экстракту Anogeissus и ферменту репарации ДНК, согласно изобретению и в установленных количествах.
А. Увлажнители
1-6
1-6
2-4
Композиция может содержать один или более увлажнителей. Если присутствуют увлажнители, их количество может варьировать от 0,1 до 75%, предпочтительно от 0,5 до 70%, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 40%. Примеры подходящих увлажнителей включают гликоли, сахара и тому подобное. Подходящие гликоли находятся в мономерной или полимерной форме и включают полиэтилен- и полипропилен-гликоли, такие как ПЭГ 4-10, которые представляют собой полиэтиленгликоли, имеющие от 4 до 10 повторяющихся единиц окиси этилена, а также Салкиленгликоли, такие как пропиленгликоль, бутиленгликоль, пентиленгликоль и тому подобное. Подходящими увлажнителями также являются подходящие сахара, некоторые из которых также представляют собой многоатомные спирты. Примеры таких сахаров включают глюкозу, фруктозу, мед, гидрогенизированный мед, инозит, мальтозу, маннит, мальтит, сорбит, сахарозу, ксилит, ксилозу и тому подобное. Также подходит мочевина. Предпочтительными увлажнителями, которые использованы в композиции по изобретению, являются C, предпочтительно C алкиленгликоли, в особенности бутиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или гексиленгликоль.
B. Растительные экстракты
В дополнение к экстракту Anogeissus может быть желательным включить в композицию дополнительные растительные экстракты. В случае их присутствия предложенный диапазон их содержания составляет от 0,0001 до 20%, предпочтительно от 0,0005 до 15%, более предпочтительно от 0,001 до 10%. Подходящие растительные экстракты включают экстракты из растений (из наземной части растений, корней, цветков, плодов, семян), таких как цветы, фрукты, овощи и тому подобное, включающие ферментированный экстракт дрожжей, экстракт Padina Pavonica, ферментированный экстракт Thermus Thermophilis, масло семян Camelina Sativa, экстракт Boswellia Serrata, оливковый экстракт, экстракт Acacia Dealbata, Acer Saccharinum (сахарный клен), Acidopholus, Acorus, Aesculus, Agaricus, Agave, Agrimonia, экстракт водорослей, алоэ, цитрусовых, Brassica, корицы, апельсиновый, яблочный, черничный, клюквенный, персиковый, грушевый, лимонный, экстракт лайма, гороха, морских водорослей, кофеина, зеленого чая, ромашки, коры ивы, шелковицы, мака и другие экстракты, указанные на страницах с 1646 по 1660 Справочника косметических ингредиентов (Cosmetic Ingredient Handbook) CTFA, восьмое издание, том 2. Дополнительные конкретные примеры включают без ограничения следующее: Glycyrrhiza Glabra, Salix Nigra, Macrocycstis Pyrifera, Pyrus Malus, Saxifraga Sarmentosa, Vitis Vinifera, Morus Nigra, Scutellaria Baicalensis, Anthemis Nobilis, Salvia Sclarea, Prunus Amygdalus, Rosmarinus Officianalis, Sapindus makurossi, Caesalpinia spinosa, Citrus Medica Limonum, Panax Ginseng, Siegesbeckia Orientalis, Mangifera Indicia, Fructus Mume, Psidium Guajava, Ascophyllum Nodosum, Centaurium erythrea, Glycine Soja extract, Beta Vulgaris, Haberlea Rhodopensis, Polygonum Cuspidatum, Citrus Aurantium Dulcis, Vitis Vinifera, Selaginella Tamariscina, Humulus Lupulus, Citrus Reticulata Peel, Punica Granatum, Asparagopsis, Curcuma Longa, Menyanthes Trifoliata, Helianthus Annuus, Hordeum Vulgare, Cucumis Sativus, Evernia Prunastri, Evernia Furfuracea, Kola Acuminata глицирризиновую кислоту и их смеси.
С. Пептиды
По желанию в композицию можно включать один или более пептидов. Термин "пептид" обозначает от 2 до 20 аминокислот, соединенных пептидной связью. Если в композиции присутствует пептид, предлагаемый диапазон его содержания составляет от 0,001 до 20%, предпочтительно от 0,005 до 15%, более предпочтительно от 0,01 до 10%. Предпочтительными являются биологически активные пептиды, включающие пептиды, указанные в Международном словаре и справочнике косметических ингредиентов (International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook) CTFA, одиннадцатое издание, 2006 г., стр.2712, которое включено в изобретение во всей полноте. Такие пептиды включают без ограничения наименования CTFA: ацетилгексапептид-1,7,8; ацетил-пентапептид 1, 2, 3 или 5; ацетил-трипептид 1; цетиловый эфир ацетил-дипептида 1; ацетил-глутамил-гептапептид 3; ацетил-глутамил-гексапептид-6; ацетил-монофторпептид-1; гептапептид-1, 2 или 3; гексапептид-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14; трипептид-1 марганца; миристоил гексапептид-5, 12 или 13; миристоил нонапептид-2; миристоил пентапептид-4; миристоил тетрапептид-4 или 6; миристоил трипептид-4; низин, нонапептид-1 или 2; олигопептид - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; пальмитоил гексапептид-14; пальмитоил пентапептид-4; пальмитоил пентапептид-4 или 5; пальмитоил трипептид-1 или 5; пентапептид-1, 2, 3, 4, 5 или 6; тетрапептид-1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; трипептид-1, 2, 3, 4 или 5.
В одном предпочтительном варианте осуществления композиция содержит ацетилгексапептид-8 под товарным наименованием Argireline.
D. Масла
Композиция может также содержать одно или более масел в виде натуральных, синтетических или силиконовых масел. Термин "масло" означает, что ингредиент является текучим при комнатной температуре, например при 25°C. Масло может быть летучим или нелетучим. Термин "летучее" означает, что масло имеет давление пара, превышающее 2 мм ртутного столба при 20°C. Термин "нелетучее" означает, что масло имеет давление пара менее чем 2 мм рт.ст. при 20°С. Если масло присутствует, предлагаемый диапазон его содержания составляет от 0,1 до 60%, предпочтительно от 0,5 до 45%.
11-14
Примеры эфирных масел включают летучие линейные, циклические или разветвленные силиконы, такие как циклопентасилоксан, циклогексасилоксан (2 сСт, сантистокс), гексаметилдисилоксан (0,65 сСт), октаметилтрисилоксан (1,0 сСт), декаметилтетрасилоксан (1,5 сСт) или додекаметилпентасилоксан (2,0 сСт), или разветвленные летучие силиконы, такие как метилтриметикон (1,5 сСт). Также подходят летучие парафиновые углеводороды, такие как изододекан, изогексадекан, Cалканы и их смеси.
Нелетучие масла включают линейные силиконы, обычно называемые диметиконом, фенил-замещенные силиконы, такие как фенилдиметикон, фенилтриметикон, триметилсилокси-фенилдиметикон, цетилдиметикон, перфтордиметикон, фенетилдиметикон и тому подобное.
Нелетучие масла также могут включать сложные эфиры или углеводороды. Эфиры включают C1-10 алкилэфиры C1-20 карбоновых кислот. Одним предпочтительным типом эфира является эфир жирной кислоты (C6-22) с прямой или разветвленной цепью насыщенного или ненасыщенного C1-22 алкила. Примеры включают сложные эфиры, которые имеют низкую вязкость, например вязкость в пределах от 10 до 100 сСт при комнатной температуре. Примеры таких сложных эфиров включают без ограничения эфиры жожоба.
Другие эфирные масла включают стерины, такие как фитостеролы, фитосфингозин и аналогичные растительные стерины.
Е. Загустители
В композицию можно включать подходящие загустители. В случае присутствия загустителей предлагаемый диапазон их содержания приблизительно составляет от 0,0001 до 45%, предпочтительно приблизительно от 0,0005 до 40%.
Примеры загустителей включают без ограничения воски животного, растительного, минерального происхождения, силиконовые или синтетические воски, которые могут иметь температуру плавления в диапазоне от 30 до 150°C. Примеры таких восков включают воски, полученные синтезом Фишера-Тропша, такие как полиэтиленовый или синтетический воск; или различные растительные воски, такие как воск из плодов лавра, канделильский воск, озокерит, гуммиарабик, пчелиный воск, церезин, цетиловые эфиры, цветочный воск, цитрусовый воск, карнаубский воск, воск жожоба, японский воск, полиэтиленовый, микрокристаллический, рисовые отруби, ланолиновый воск, норковый, горный, воск из плодов лавра, воск оурикури, озокерит, пальмоядровый воск, парафин, воск авокадо, яблочный воск, шеллачный воск, мускатный воск, воск пивной дробины, виноградный воск и производные полиалкиленгликоля, такие как ПЭГ6-20 пчелиного воска, или ПЭГ-12 карнаубского воска, или жирные кислоты или жирные спирты, в том числе их сложные эфиры, такие как гидроксистеариновые кислоты, например 12-гидроксистеариновая кислота, тристеарин, трибегенин и тому подобное.
Также в качестве загустителей подходят диоксиды кремния, силикаты, силилат оксида кремния и их производные щелочных или щелочноземельных металлов. Эти диоксиды кремния и силикаты обычно находятся в виде частиц и включают диоксид кремния, силилат оксида кремния, магния-алюминия силикат и тому подобное.
В качестве загустителей также можно использовать силиконовые эластомеры. Такие эластомеры включают вещества, которые образованы путем реакции отверждения - присоединения, при этом осуществляют реакцию SiH-содержащего диорганосилоксана и органополисилоксана, имеющих конечные олефиновые ненасыщенные группы или альфа-омега диеновые углеводороды, в присутствии металлического катализатора платины. Такие эластомеры могут быть образованы с помощью других способов реакции, таких как конденсация - отверждение органополисилоксановых композиций в присутствии оловоорганического соединения посредством реакции дегидрирования между концевым гидроксильным диорганополисилоксаном и SiH-содержащим диорганополисилоксаном или альфа-омега-диеном; или путем конденсации - отверждения органополисилоксановой композиции в присутствии оловоорганического соединения или эфира титаната с помощью реакции конденсации между концевым гидроксильным диорганополисилоксаном и гидролизуемыми органосилоксанами; путем пероксид-отверждения органополисилоксановых композиций, которые проходят термоотверждение в присутствии катализатора органопероксида.
Один тип эластомера, который может подходить для изобретения, получают путем реакции отверждения - присоединения органополисилоксана, имеющего по меньшей мере 2 группы низшего алкенила в каждой молекуле, или альфа-омега-диен; и органополисилоксана, имеющего по меньшей мере 2 кремний-связанных атомов водорода в каждой молекуле; и катализатора типа платины. Группы низшего алкенила, такие как винил, могут находиться в молекуле в любом положении, при этом предпочтительными являются конечные олефиновые ненасыщенные группы с одной или обоих концов молекулы. Молекулярная структура этого компонента может представлять собой прямую, разветвленную прямую цепь, может быть циклической или в виде решетки. Примерами таких органополисилоксанов являются метилвинилсилоксаны, сополимеры метилвинилсилоксан-диметилсилоксан, диметилвинилсилокси-концевые диметилполисилоксаны, диметилвинилсилокси-концевые сополимеры диметилсилоксан-метилфенилсилоксан, диметилвинилсилокси-концевые сополимеры диметилсилоксан-дифенилсилоксан-метилвинилсилоксан, триметилсилокси-концевые сополимеры диметилсилоксан-метилвинилсилоксан, триметилсилокси-концевые сополимеры диметилсилоксан-метилфенилсилоксана-метилвинилсилоксан, диметилвинилсилокси-концевые метил(3,3,3-трифторпропил)полисилоксаны и диметилвинилсилокси-концевые сополимеры диметилсилоксан - метил(3,3,-трифторпропил)силоксан, декадиен, октадиен, гептадиен, гексадиен, пентадиен, или тетрадиен или тридиен.
Отверждение проводят путем реакции присоединения кремний-связанных атомов водорода в диметилметилгидросилоксане с силоксаном или альфа-омега-диеном при катализе в присутствии катализатора, при использовании упомянутых в изобретении катализаторов. В целях оптимизации функции метилгидросилоксан в качестве сшивающего агента должен содержать не менее 2 кремний-связанных атомов водорода в каждой молекуле для образования высокосшитой структуры.
В реакции присоединения кремний-связанных атомов водорода и алкенильных групп используют катализатор, конкретным примером которого являются хлорплатиновая кислота, которую можно растворять в спирте или кетоне, и этот раствор необязательно выдерживают, комплексы хлорплатиновая кислоты - олефин, комплексы хлорплатиновая кислота - алкенилсилоксан, комплексы хлорплатиновая кислота - дикетон, платиновая чернь и платина на матрице-носителе.
Силиконовые эластомеры, подходящие для использования в композициях по изобретению, в качестве примера, могут быть в виде порошка, или диспергированными или солюбилизированными в растворителях, таких как летучие или нелетучие силиконы или силикон-совместимые носители, например, в парафиновых углеводородах или сложных эфирах. Примеры силиконовых эластомерных порошков включают кроссполимеры винилдиметикон/силсесквиоксан метикон, например KSP-100, KSP-101, KSP-102, KSP-103, KSP-104, KSP-105 от Shin-Etsu, гибридные силиконовые порошки, которые имеют фторалкильные группы, подобно KSP-200 от Shin-Etsu, который представляет собой фтор-силиконовый эластомер, и гибридные силиконовые порошки, которые имеют фенильные группы, такие как KSP-300 от Shin-Etsu, который представляет собой фенил-замещенный силиконовый эластомер; и DC 9506 от Dow Coming. Примеры силиконовых эластомерных порошков, диспергированных в силикон-совместимом носителе, включают полученные от ряда производителей кроссполимеры диметикон/винилдиметикон, включающие в себя вещества с товарными наименованиями 9040 или 9041 от Dow Corning Corporation, товарным наименованием SFE 839 от GE Silicones, или с товарными наименованиями KSG-15, 16, 18 от Shin-Etsu Silicones. Согласно CTFA, KSG-15 имеет наименование кроссполимер циклопентасилоксан/диметикон/винилдиметикон. Согласно INCI, KSG-18 имеет наименование кроссполимер фенилтриметикон/диметикон/фенилвинилдиметикон. Силиконовые эластомеры также можно приобретать в компании Grant Industries под товарным наименованием Gransil. Также подходят силиконовые эластомеры с замещенными длинными алкильными цепями, такие как кроссполимеры лаурилдиметикон/винилдиметикон, поставляемые компанией Shin Etsu под товарными наименованиями KSG-31, KSG-32, KSG-41, KSG-42, KSG-43 и KSG-44. Сшитые органополисилоксановые эластомеры, используемые в настоящем изобретении, и способы их получения более подробно описаны в патенте США № 4970252 авторов Sakuta et al., опубликованном 13 ноября 1990 года, в патенте США № 5760116 Kilgour et al., опубликованном 2 июня 1998 года, патенте США № 5654362 Schulz, Jr. et al., опубликованном 5 августа 1997 года, и в заявке на патент Японии JP 61-18708, принадлежащей Pola Kasei Kogyo K.K, и каждая из указанных публикаций полностью включена в изобретение путем ссылки.
Подходящими загустителями для водной фазы могут быть полисахариды. Примеры таких полисахаридов включают материалы природного происхождения, такие как агар-агар, агароза, алкалигеновые полисахариды, альгин, альгиновая кислота, гуммиарабик, амилопектин, хитин, декстран, камедь кассии, целлюлозная камедь, желатин, геллановая камедь, гиалуроновая кислота, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, пектин, камедь склероции, ксантановая камедь, пектин, трегалоза, желатин и тому подобное.
1-22
1-22
Также подходят различные типы синтетических полимерных загустителей. Один из типов включает акриловые полимерные загустители, содержащие мономеры А и В, где А выбирают из группы, состоящей из акриловой кислоты, метакриловой кислоты и их смесей, а B выбирают из группы, состоящей из C алкилакрилата, C алкилметакрилата и их смесей. Растворы акриловых полимеров включают растворы, выпускаемые компанией Seppic. Inc. под товарным наименованием Sepigel или растворы, выпускаемые под товарным наименованием Aristoflex.
Также подходят акриловые полимерные загустители, представляющие собой сополимер мономеров A, B и C, для которых определение А и В приведено выше, и C имеет общую формулу:
,
2
m
10-30
в которой Z представляет собой -(CH), в которой m равен от 1 до 10, n равен 2-3, о равен от 2 до 200, и R является прямой или разветвленной цепью C. Примерами указанных вторичных загустителей являются сополимеры, для которых определение А и В приведено выше, С представляет собой СО, и в котором значения n, о и R указаны выше. Примеры таких вторичных загустителей включают сополимер акрилаты/стеарет-20, который продает компания Rohm & Haas под товарным наименованием Acrysol ICS-1.
Подходящими также являются анионные амфифильные полимеры на акрилатной основе, содержащие по меньшей мере одну гидрофильную единицу и по меньшей мере одну аллилэфирную единицу, имеющую жирную цепь. Предпочтительными являются полимеры, в которых гидрофильная единица содержит этиленово-ненасыщенный анионный мономер, более конкретно, винилкарбоновые кислоты, такие как акриловая кислота, метакриловая кислота или их смеси, и в которых аллилэфирная единица, содержащая жирную цепь, соответствует мономеру с указанной ниже формулой:
2
2
n
CH = CR'CHOBR,
3
в которой R' обозначает H или CH, В обозначает этиленокси-радикал, n равен нулю или целому числу от 1 до 100, R представляет собой углеводородный радикал, выбираемый из алкила, арилалкила, арила, алкиларила и циклоалкильных радикалов, которые содержат от 8 до 30 атомов углерода, предпочтительно от 10 до 24, и еще более предпочтительно от 12 до 18 атомов углерода. В этом случае более предпочтительным является вариант, в котором R' обозначает H, n равен 10, и R является стеариловым (C18) радикалом. Описание и получение анионных амфифильных полимеров этого типа приведено в патентах США №№ 4677152 и 4702844, которые оба полностью включены в изобретение путем ссылки. Среди этих анионных амфифильных полимеров имеются полимеры, образованные акриловой кислотой и/или метакриловой кислотой от 20 до 60% массы, низшими алкилметакрилатами от 5 до 60% массы, аллиловым эфиром, содержащим жирную цепь, как указано выше, в количестве от 2 до 50% массы, и от 0 до 1% массы этих полимеров составляет сшивающий агент, который представляет собой известный сополимеризуемый полиэтиленово-ненасыщенный мономер, например диаллилфталат, аллил(мет)акрилат, дивинилбензол, (поли)этиленгликоль диметакрилат и метиленбисакриламид. Один из примеров таких коммерческих полимеров представляет собой сшитые терполимеры метакриловой кислоты, этилакрилата, полиэтиленгликолевого (имеющего 10 единиц окиси этилена (ОЭ)) эфира стеарилового спирта или стеарет-10, в частности, полимеры, выпускаемые компанией Allied Colloids под наименованием SALCARE SC80 и SALCARE SC90, которые представляют собой водные эмульсии, содержащие 30% сшитого терполимера метакриловой кислоты, этилакрилата и аллилэфира стеарет-10 (40/50/10).
Также для изобретения подходят такие сополимеры, как полиакрилат-3, который представляет собой сополимер мономеров метакриловой кислоты, метилметакрилата, метилстиролизопропилизоцианата; и ПЭГ-40 бегената; полиакрилат-10, который представляет собой сополимер мономеров натрия акрилоилдиметилтаурата, акрилата натрия, акриламида и винилпирролидона, или полиакрилат-11, который представляет собой сополимер мономеров натрия акрилоилдиметилакрилоилдиметил таурата, натрия акрилата, гидроксиэтилакрилата, лаурилакрилата, бутилакрилата и акриламида.
10-30
Также подходят сшитые полимеры на акрилатной основе, в которых одна или более акриловых групп может иметь замещенные длинноцепочечные алкильные группы, например 6-40, 10-30 и т.д., например кроссполимер акрилаты/C алкилакрилат, который представляет собой сополимер C10-30 алкилакрилата и одного или более мономеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты, или одного из их простых эфиров, сшитого с аллилэфиром сахарозы или с аллилэфиром пентаэритрита. Такие полимеры обычно выпускаются под товарными наименованиями Carbopol или Pemulen и по CTFA называются карбомерами.
Одним особенно подходящим типом загустителя для водной фазы являются полимерные загустители на акрилатной основе, выпускаемые компанией Clariant под товарным наименованием Aristoflex, например Aristoflex AVC, который представляет собой сополимер аммония акрилоилдиметилтаурат/VP; Aristoflex AVL, который представляет собой тот же полимер, имеющийся в AVC, который диспергирован в смеси, содержащей каприловый/каприновый триглицерид, трилаурет-4 и полиглицерил-2-сесквиизостеарат; или Aristoflex HMB, который является кроссполимером аммоний-метакрилат-акрилоилдиметилтаурат/бегенет-25, и тому подобное.
Также в качестве загустителей подходят различные производные полиэтиленгликоля (ПЭГ), степень полимеризации которых варьирует от 1000 до 200000. Такие ингредиенты указаны под названием "ПЭГ" с последующим обозначением степени полимеризации в тысячах, например ПЭГ-45M, что означает ПЭГ, имеющий 45000 повторяющихся единиц окиси этилена. Примеры подходящих ПЭГ-производных включают ПЭГ 2М, 5М, 7М, 9M, 14M, 20M, 23M, 25M, 45M, 65M, 90M, 115M, 160M, 180M и тому подобное.
Также для изобретения подходят полиглицерины, которые представляют собой повторяющиеся глицериновые группы, при этом число повторяющихся единиц варьирует от 15 до 200, предпочтительно приблизительно от 20 до 100. Примеры подходящих полиглицеринов включают полиглицерины с наименованием по CTFA полиглицерин-20, полиглицерин-40 и тому подобные.
F. Поверхностно-активные вещества
При желании композиции по изобретению могут содержать один или более поверхностно-активных веществ (сурфактантов).
Это особенно желательно, если композиция находится в виде водного геля или эмульсии. При наличии сурфактанта его содержание может быть в диапазоне от 0,001 до 50%, предпочтительно от 0,005 до 40%, более предпочтительно от 0,01 до 35% веса от общего веса композиции. Подходящими сурфактантами могут быть силиконовые или органические, неионные, анионные, амфотерные или цвиттерионные сурфактанты. Такие сурфактанты включают без ограничения сурфактанты, указанные в настоящем изобретении.
Подходящие силиконовые сурфактанты включают полиорганосилоксановые полимеры, которые имеют амфифильные свойства, например содержат гидрофильные радикалы и липофильные радикалы. Эти силиконовые сурфактанты могут быть жидкими или твердыми при комнатной температуре.
1-40
1-40
Один из типов силиконовых сурфактантов, возможных для использования в изобретении, имеет общее название диметиконкополиол или алкилдиметиконкополиол. Они могут представлять собой сурфактанты или типа вода-в-масле или типа масло-в-воде, имеющие гидрофильно/липофильный баланс (ГЛБ) в диапазоне от 2 до 18. Предпочтительно, силиконовый сурфактант представляет собой неионный сурфактант, имеющий показатель ГЛБ приблизительно от 2 до 12, предпочтительно от 2 до 10, наиболее предпочтительно от 4 до 6. Термин «гидрофильный радикал» означает радикал, который при подстановке на скелет органосилоксанового полимера придает гидрофильные свойства замещенному участку полимера. Примерами радикалов, которые придают гидрофильность, являются гидрокси-полиэтиленокси, гидроксил, карбоксилаты и их смеси. Термин "липофильный радикал" означает органический радикал, который при подстановке на скелет органосилоксанового полимера придает липофильные свойства замещенному участку полимера. Примерами придающих липофильность органических радикалов являются Салкил с прямой или разветвленной цепью, фтор, арил, арилокси, Сгидрокарбил ацил, гидрокси-полипропиленокси или их смеси. Один тип подходящего силиконового сурфактанта имеет общую формулу:
,
2
4
а
3
6
b
в которой р равен от 0 до 40 (диапазон включает в себя все числа между указанными и подгруппы, например 2, 3, 4, 13, 14, 15, 16, 17, 18 и т.д., и PE обозначает (-CHO)-(-CHO)-H, в котором а равен от 0 до 25, b равен от 0 до 25 при условии, и a и b не могут одновременно равняться нулю, х и y независимо друг от друга варьируют от 0 до 1 миллиона, при условии, что они оба одновременно не могут равняться 0. В одном предпочтительном варианте х, y, z, а и b имеют такие значения, что молекулярная масса полимера составляет приблизительно от 5000 приблизительно до 500000, более предпочтительно приблизительно от 10000 до 100000, и наиболее предпочтительно приблизительно 50000 и такой полимер обычно называют диметиконкополиолом.
Одним типом силиконового сурфактанта является сурфактант, в котором значение р соответствует длинноцепочечному алкилу, представляющему собой цетил или лаурил, и такой сурфактант обычно имеет название цетилдиметиконкополиол или лаурилдиметиконкополиол, соответственно.
В некоторых случаях также указано число повторяющихся единиц окиси этилена или окиси пропилена в полимере, например как в диметиконкополиоле, который также называют ПЭГ-15/ППГ-10 диметикон, что обозначает диметикон, имеющий заместители, содержащие 15 единиц этиленгликоля и 10 единиц пропиленгликоля на силоксановом скелете. Также в приведенной выше общей структуре можно замещать одну или более метильных групп на алкил с более длинной цепью, например этил, пропил, бутил и т.п., или эфир, например метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, бутиловый эфир и тому подобное.
Примерами силиконовых сурфактантов являются сурфактанты, выпускаемые компанией Dow Corning под товарным наименованием 5225C Formulation Aid, имеющие наименование согласно CTFA циклопентасилоксан (и) PEG/PPG-18/18 диметикон; или сурфактант от компании Dow Coming 190 Surfactant, имеющий наименование согласно CTFA PEG/PPG-18/18 диметикон; или 193 Fluid от Dow Corning, 5200 от Dow Corning, имеющие наименование согласно CTFA лаурил PEG/PPG-18/18 метикон; или Abil EM 90 с наименованием по CTFA цетил PEG/PPG-14/14 диметикон, выпускаемый компанией Goldschmidt; или Abil EM 97 с наименованием по CTFA бис-цетил PEG/PPG-14/14 диметикон, выпускаемый компанией Goldschmidt; или Abil WE 09, имеющий наименование по CTFA цетил PEG/PPG-10/1 диметикон в смеси, также содержащей полиглицерил-4 изостеарат и гексиллаурат; или KF-6011 от компании Shin-Etsu Silicones с наименованием по CTFA PEG-11 метилэфирдиметикон; KF-6012, выпускаемый Shin-Etsu Silicones, имеющий наименование по CTFA PEG/PPG-20/22 бутилэфир диметикон; или KF-6013, выпускаемый Shin-Etsu Silicones с наименованием по CTFA PEG-9 диметикон; или KF-6015, выпускаемый Shin-Etsu Silicones с наименованием по CTFA PEG-3 диметикон; или KF-6016, выпускаемый Shin-Etsu Silicones с наименованием по CTFA PEG-9 метилэфир диметикон; или KF-6017 выпускаемый Shin-Etsu Silicones имеющий название CTFA PEG-10 диметикон; или KF-6038, выпускаемый Shin-Etsu Silicones с наименованием согласно CTFA лаурил PEG-9 полидиметилсилоксиэтил диметикон.
Для изобретения подходят сшитые силиконовые сурфактанты, которые часто называют эмульгирующими эластомерами. Обычно эти полиоксиалкиленированные силиконовые эластомеры сшивают органополисилоксанами, которые можно получать с помощью реакции сшивания - присоединения диорганополисилоксана, содержащего по меньшей мере один атом водорода, связанный с кремнием, и полиоксиалкилена, содержащего по меньшей мере две этиленово-ненасыщенные группы. По меньшей мере в одном варианте осуществления полиоксиалкиленированные сшитые органополисилоксаны получают путем реакции сшивания - присоединения диорганополисилоксана, содержащего по меньшей мере два атома водорода, каждый из которых связан с кремнием, и полиоксиалкилена, содержащего по меньшей мере две этиленово-ненасыщенные группы, необязательно в присутствии платинового катализатора, как описано, например, в патенте США № 5236986 и патенте США № 5412004, патенте США № 5837793 и патенте США № 5811487, содержание которых включено в изобретение путем ссылки. Полиоксиалкиленированные силиконовые эластомеры, которые можно использовать, включают соединения, которые выпускает компания Shin-Etsu Silicones под наименованием KSG-21, KSG-20, KSG-30, KSG-31, KSG-32, KSG-33, KSG-210, представляющий собой кроссполимер диметикон/ПЭГ-10/15 диспергированный в диметиконе; KSG-310, который представляет собой кроссполимер ПЭГ-15 лаурилдиметикон; KSG-320, представляющий собой кроссполимер ПЭГ-15 лаурилдиметикон, диспергированный в изододекане; KSG-330 (форма диспергирована в триэтилгексаноине); KSG-340, который представляет собой смесь кроссполимера ПЭГ-10 лаурилдиметикона и кроссполимера ПЭГ-15 лаурилдиметикона.
Также подходящими являются полиглицеринированные силиконовые эластомеры, подобные описанным в патенте PCT/WO 2004/024798, включенным в изобретение путем ссылки во всей полноте. Эти эластомеры включают серии KSG от Shin-Etsu, такие как KSG-710 который представляет собой кроссполимер диметикон/полиглицерин-3, диспергированный в диметиконе, или кроссполимер лаурилдиметикон/полиглицерин-3, диспергированный в ряде растворителей, например в изододекане, диметиконе, триэтилгексаноине, который выпускает компания Shin-Etsu под товарными наименованиями KSG-810, KSG-820, KSG-830 или KSG-840. Также подходят силиконы, выпускаемые Dow Corning под товарными наименованиями 9010 и DC9011.
Одним из примеров сшитого силиконового эластомерного эмульгатора, который можно использовать в изобретении, является кроссполимер диметикон/ПЭГ-10/15, который благодаря своему эластомерному скелету обеспечивает превосходные эстетические свойства, а также сурфактантные свойства.
Композиция может содержать один или более неионных органических сурфактантов. Подходящие неионные сурфактанты включают алкоксилированные спирты или простые эфиры, образованные в результате реакции спирта с окисью алкилена, обычно, с окисью этилена или пропилена. Предпочтительным спиртом является также жирный спирт, имеющий от 6 до 30 атомов углерода. Примеры таких ингредиентов включают Steareth 2-100, который образуется путем реакции стеарилового спирта и окиси этилена, при этом количество единиц окиси этилена составляет от 2 до 100; Beheneth 5-30, который образуется путем реакции бегенилового спирта и окиси этилена, при этом число повторяющихся единиц окиси этилена составляет от 5 до 30; Ceteareth 2-100, получаемый путем реакции смеси цетилового и стеарилового спирта с окисью этилена, при этом число повторяющихся единиц окиси этилена в молекуле составляет от 2 до 100; Ceteth 1-45, который образуется путем реакции цетилового спирта и окиси этилена, при этом число повторяющихся единиц окиси этилена составляет от 1 до 45, Laureth 2-100, получаемый путем реакции лаурилового спирта и окиси этилена, при этом число повторяющихся единиц окиси этилена составляет от 2 до 100, и тому подобное.
6-30
6-30
Другие алкоксилированные спирты образуются путем реакции жирных кислот и моно-, ди- или многоатомных спиртов с окисью алкилена. Например, продукты реакции Cжирных кислот и многоатомных спиртов, которые представляют собой моносахариды, такие как глюкоза, галактоза, метилглюкоза и тому подобное, реагируют с алкоксилированным спиртом. Примеры включают полимерные алкиленгликоли, реагирующие с глицериловыми эфирами жирных кислот, такими как ПЭГ-глицерилолеаты, ПЭГ-глицерилстеарат; или ПЭГ-полигидроксиалканоаты, такие как ПЭГ-диполигидрокситстеарат, при этом число повторяющихся единиц этиленгликоля составляет от 3 до 1000. Также для изобретения подходят этоксилированные пропоксилированные производные C насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, например ди-ППГ-2 мирет-10 адипат, ди-ППГ-2 цетет-4 адипат, ди-ППГ миристиловый эфир адипат.
6-30
12-22
Другие неионные сурфактанты, возможные для использования в изобретении, получают путем реакции карбоновой кислоты с окисью алкилена или с полимерным эфиром или с мономерными, гомополимерными или блок-сополимерными эфирами; или с алкоксилированным сорбитаном и алкоксилированными производными сорбитана. Например, путем алкоксилирования, в частности, этоксилирования сорбитана, получают полиалкоксилированные сорбитановые производные. Путем этерификации полиалкоксилированного сорбитана получают эфиры сорбитана, такие как полисорбаты. Например, можно этерифицировать полиалкоксилированный сорбитан посредством C жирных кислот, предпочтительно Cжирных кислот. Примеры таких ингредиентов включают полисорбаты 20-85, сорбитан олеат, сорбитан сесквиолеат, сорбитан пальмитат, сорбитан сесквиизостеарат, сорбитан стеарат и тому подобное.
G. Витамины и антиоксиданты
Может быть желательным включение в композиции одного или более витаминов или антиоксидантов. В случае их присутствия предложенные диапазоны их содержания приблизительно составляют от 0,001 до 20%, предпочтительно от 0,005 до 15%, более предпочтительно приблизительно от 0,010 до 10%. Предпочтительным действием этих витаминов, производных витаминов и/или антиоксидантов является инактивация свободных радикалов в виде синглетного кислорода. Эти витамины могут включать токоферол или его производные, такие как токоферола ацетат, токоферол ферулат; аскорбиновую кислоту или ее производные, такие как аскорбилпальмитат, магния аскорбил фосфат; витамин А и его производные, такие как ретинил пальмитат; или витамины D, K, B или их производные.
Изобретение далее описано с помощью следующего примера, который приведен исключительно в иллюстративных целях.
Пример 1
Лечебную сыворотку для кожи готовили следующим образом:
Ингредиент
% веса
Вода
QS100
Бутиленгликоль
5,20
Диметикон
4,25
Ацетилгексапептид-8
2,00
Аргинин/салициловая кислота/токоферола ацетат/смесь соевых фосфолипидов
2,00
Эфиры жожоба
1,50
Глицерин
1,25
Дикаприлил карбонат
1,00
Метилтриметикон
1,00
Диметикон/полисиликон-11
1,00
Вода/экстракт семян Prunus amygdalus ducis (сладкого миндаля)
1,00
Диоксид кремния
0,75
Карбомер
0,50
Сополимер аммоний акрилоилдиметилтаурат/VP
0,50
Глицерин/вода/экстракт плодов Sapindus mukurossi/камедь Caesalpinia spinosa
0,50
Бутиленгликоль/экстракт Centaurium erythraea (золототысячника)
0,50
Экстракт Siegesbeckia Orientalis/глицерин
0,50
Трометамин
0,45
Феноксиэтанол
0,43
Каприлилгликоль/феноксиэтанол/гексиленгликоль
0,40
Кофеин
0,20
Вода/бутиленгликоль/экстракт Scutellaria baicalensis (корня)/экстракт Pyrus Malus (яблочный)/экстракт Cucumis Sativus (огуречный)
0,20
Тетрагексилдецил аскорбат
0,20
Фитосфингозин
0,20
Экстракт Anogeissus Leioccirpus
0,15
Отдушка
0,15
Глицирризиновая кислота
0,10
Экстракт листьев Mangiferci Indicia (манго)
0,10
Экстракт плодов Psidium guajava (гуава)
0,10
Цинковая соль пирролидонкарбоновой кислоты (цинк PCA)
0,10
Экстракт корня Polygonum cuspidatum
0,05
Натрия гиалуронат
0,02
Фосфатидилхолин
0,009
Хлорид натрия
0,009
Фитостерол
0,0019
Динатрия фосфат
0,001
Урсоловая кислота/экстракт Rosmarinus Officinalis (розмарина)
0,001
Экстракт цветков Anthemis Nobilis (ромашки)
0,0005
Порошок Micrococcus Luteus
0,0005
Фосфат калия однозамещенный
0,0002
Хлорид калия
0,0002
Фосфатидилэтаноламин
0,00009
Динатрия ЭДТА
0,00006
Бутилгидрокситолуол (BHT)
0,00002
Олеиновая кислота
0,00002
Гидроксид натрия
0,000007
Ферментат OGGI
0,000002
Композицию готовили путем комбинирования ингредиентов и тщательного перемешивания.
Настоящее изобретение описано в свете предпочтительного варианта осуществления, таким образом, описание не предназначено для ограничения объема изобретения конкретной указанной формой, вместе с тем, напротив, предусмотрено охватывать такие альтернативные и эквивалентные варианты и модификации, которые могут быть включены в сущность и объем изобретения, что указано в прилагаемой формуле изобретения.