Роль вирусов в развитии атеросклероза: данные фундаментальных исследований

3. Злобин В.И. Клещевой энцефалит в Российской Федерации: этиология, эпидемиология и стратегия профилактики // Terra Medica Nova. 2010. № 2. С. 13 - 21.

4. Львов Д.К., Злобин В.И. Стратегия и тактика профилактики клещевого энцефалита на современном этапе // Вопросы вирусологии. 2007. Т. 52. № 5. С. 26 - 30.

5. Никитин А.Я., Балахонов С.В., Андаев Е.И. и др. Эпидемиологическая обстановка по клещевому энцефалиту, ее прогноз и основные направления профилактических мероприятий в регионах Сибири // Проблемы особо опасных инфекций. 2008. Вып. 98 (4). С. 21 - 24.

6. Носков А.К., Никитин А.Я., Пакскина Н.Д. и др. Эпидемиологическая ситуация по клещевому вирусному энцефалиту в Российской Федерации (2009 - 2011 гг.) и прогноз на 2012 г. // Проблемы особо опасных инфекций. 2012. Вып. 111. С. 30 - 33.

7. Онищенко Г.Г., Федоров Ю.М., Пакскина Н.Д. Организация надзора за клещевым вирусным энцефалитом и меры по его профилактике в Российской Федерации // Вопросы вирусологии. 2007. Т. 52. № 5. С. 8 - 10.

8. Charrel R.N., Attoui H., Butenko A.M. et al. Tick-borne virus diseases of human interest in Europe // Clin. Microbiol. Infect. 2004. V. 10 (12). P. 1040 - 1055.

9. Gelpi E., Preusser M., Garzuly F. et al. Visualization of Central European tick-borne encephalitis infection in fatal human cases // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2005. V. 64 (6). P. 506 - 512.

10. Kunze U. Combating Tick-borne encephalitis: vaccination rates on the rates // Wien Med. Wochenschr. 2008. V. 158 (17). P. 380 - 383.

Роль вирусов в развитии атеросклероза: данные фундаментальных исследований

А.Г. Кутихин1 (antonkutikhin@gmail.com), А.Е. Южалин2 (yuzhalin@gmail.com), Е.Б. Брусина1, 2 (brusina@mail.ru), Е.А. Цитко1

1 ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России

2 НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения РАМН, г. Кемерово

Резюме

Данный обзор посвящен роли вирусов в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний. Согласно имеющимся фундаментальным данным, можно выделить четыре основных механизма, обусловливающих эту связь: иммунные, атеротические, коагуляционные и собственно вирусные. Среди предполагаемых в качестве этиологических агентов атеросклероза можно выделить вирус простого герпеса-1 и -2, вирус Эпштейна-Барр, энтеровирусы, парвовирус B19, а также вирусы гепатита А, B, и C (цитомегаловирус и вирус иммунодефицита человека остались за рамками этой статьи). Кроме того, представляется возможным обозначить критерии связи вирусов с атеросклерозом и ассоциированными с ним заболеваниями, а также указать основные принципы проведения исследований в данном направлении.

Ключевые слова: вирусы, атеросклероз, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, энтеровирусы, вирусы гепатита The Role of Viruses in Atherosclerosis: Lessons from the Basic Investigations

A.G. Kutikhin1(antonkutikhin@gmail.com), A.E. Yuzhalin2 (yuzhalin@gmail.com), E.B. Brusina1,2 (brusina@mail.ru), E.A. Tsitko1

1State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Training

«Kemerovo State Medical Academy» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

2Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases under

the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Kemerovo

Abstract

This review is devoted to the role of viruses in development of atherosclerosis and related diseases. According to the published fundamental data, it is possible to denote four main mechanisms of this association, including immune, atherotic, coagulative and genetic ones. The list of viruses suspected in atherosclerosis causation includes herpes simplex virus-1 and -2, Epstein-Barr virus, enteroviruses, parvovirus B19, and hepatitis A, B, and C viruses; cytomegalovirus and human immunodeficiency virus were not considered in this article. In addition, it is feasible to define the criteria of association of viruses with atherosclerosis and related diseases. The main principles of the study design are also noted.

Key words: viruses, atherosclerosis, herpes simplex virus, Epstein-Barr virus, enteroviruses, hepatitis viruses

В настоящее время проблема роли инфекционных агентов в эпидемиологии неинфекционных болезней имеет особую актуальность. За последние два десятилетия было опубликовано множество статей, посвященных влиянию бакте-

рий и вирусов на риск развития онкологических, аутоиммунных и сердечно-сосудистых заболеваний. Это обусловливает возможность предотвращения определенной доли этих заболеваний при помощи специфических профилактических мер. Кроме

того, активно разрабатываются вакцины против возбудителей, которые потенциально могут быть связаны с неинфекционными заболеваниями (например, против вируса Эпштейна-Барр).

Вместе с тем как в отечественной, так и в мировой литературе отмечается недостаток систематизированных сведений по указанной проблеме. В настоящем обзоре будут рассмотрены фундаментальные исследования, посвященные роли вирусов в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний.

Атеросклероз, клинически проявляющийся острым коронарным синдромом, инсультом и заболеваниями периферических артерий, является хроническим прогрессирующим воспалительным патологическим процессом, характеризующимся накоплением липидных и фиброзных элементов в стенках артерий [22]. В развитии этого процесса одна из ключевых ролей принадлежит действию иммунной системы - как врожденной, так и адаптивной [16, 21, 66]. Начало атеросклероза характеризуется отложением холестерола (холестерина) в субэндотелиальном сосудистом слое в условиях локальной дисфункции эндотелия, гиперхолесте-ролемии и/или дислипидемии [55]. Это, в свою очередь, приводит к инфильтрации пораженного участка сосудистой стенки лейкоцитами, моноцитами/макрофагами, Т-лимфоцитами, тучными клетками, нейтрофилами [12, 71] и дендритными клетками [35, 67], что вызывает асимметричное утолщение интимы. Непрерывное поступление клеток в очаг воспаления и развивающийся иммунный ответ, регулируемый свободными радикалами, ци-токинами, компонентами комплемента и протеа-зами, способствуют прогрессии и созреванию ате-росклеротической бляшки [34, 52]. Зрелая бляшка состоит из некротического ядра, сформированного подвергающимися апоптозу и некрозу клетками, кристаллами холестерола и остатками погибших клеток («клеточным дебрисом») и окруженного вышеуказанными иммунными клетками, гладкомы-шечными клетками и богатым коллагеном межклеточным матриксом [16, 66]. Выделение провос-палительных цитокинов и протеаз способно разрушить коллагеновые волокна и фиброзную крышку бляшки, что может привести к ее разрыву и острой тромботической окклюзии сосуда [16, 21, 52, 66, 68]. Тем не менее механизм хронического воспалительного процесса при атеросклерозе все еще остается в значительной степени неизвестным. Некоторые авторы предполагают, что возможными триггерами атеросклероза могут быть бактерии и вирусы, в частности Chlamydia spp., Helicobacter pylori, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Enterobacter hormaechei, Borrelia burgdorferi, микрофлора полости рта, цитомегало-вирус, вирус Эпштейна-Барр, вирусы гепатитов B и С, вирусы простого герпеса-1 и -2, энтеровирусы, парвовирус B19, респираторный синцитиальный вирус и вирус гриппа типа А [2, 51, 61, 69].

Механизмы вирус-индуцированного атеросклероза и связанных с ним заболеваний могут включать в себя:

• Иммунные механизмы, реализующиеся через прямое или непрямое воспаление. Прямое воспаление может быть вызвано проникновением вируса в эндотелиальные или иммунные клетки, привлекаемые в очаг эндотелиальной дисфункции, с последующей инициацией и про-грессированием формирования атеросклеро-тической бляшки. Непрямое воспаление вызывается вирусной инфекцией в любом другом органе (например, в печени) с последующим повышением уровня цитокинов и белков острой фазы, которые могут способствовать развитию воспаления в кровеносных сосудах и образованию атеросклеротических бляшек. Кроме того, вирусы могут вызывать аутоиммунные заболевания также посредством феномена кросс-реактивности: их антигены могут вызывать иммунный ответ против схожих по структуре антигенов тканей и органов хозяина, что также может привести к состоянию непрямого хронического воспаления.

• Атеротические механизмы, реализующиеся через изменения липидного профиля с благоприятного/нормального на неблагоприятный вследствие поражения печени или других причин. Неблагоприятный липидный профиль (высокий уровень общего холестерола, тригли-церидов и липопротеинов низкой плотности, низкий уровень липопротеинов высокой плотности) повышает риск развития атеросклероза, инициируя и потенцируя развитие атеросклеро-тической бляшки.

• Коагуляционные механизмы, осуществляющиеся путем изменения коагуляционной способности крови, что приводит к атеротромбозу (в случае ее повышения) или к кровотечениям с риском развития геморрагического инсульта (в случае ее снижения). Коагуляционная способность крови может быть изменена, например, вследствие поражения печени вирусами гепатита.

• Кроме того, вирусы могут изменять генную экспрессию в инфицированных клетках, стимулируя выработку молекул, способствующих развитию бляшки (наример, факторов роста или модификаторов межклеточного матрикса).

Вирус простого герпеса

Вирус простого герпеса (ВПГ - HSV) является убиквитарным патогеном, принадлежащим к семейству Herpesviridae [30]. Вирус существует в двух формах: ВПГ-1 и ВПГ-2, ДНК которых идентична на 50% [30]. ВПГ-1 вызывает губной герпес и передается при оральных контактах, в то время как ВПГ-2 является возбудителем генитального герпеса и передается при половых контактах. Как ВПГ-1, так и ВПГ-2 не могут быть полностью элиминированы из организма, и как следствие, рас-

пространенность этих вирусов достигает 65 - 90%, в соответствии с последними данными [6].

В 1975 году N.R. Blacklow с соавт. [3] обнаружили, что ВПГ-1 способен к культивированию в клетках аорты человека. Эти наблюдения привели к волне исследований роли этого вируса в этиопа-тогенезе атеросклероза. В 1983 году E.P. Benditt с соавт. [2] обнаружили мРНК вируса простого герпеса в клетках из артериальных бляшек пациентов, подвергшихся аортокоронарному шунтированию. Это позволило авторам предположить, что персистирование вируса в артериальной стенке может приводить к гиперплазии интимы и потенцировать развитие атеросклероза. Последующие работы - C.R. Minick с соавт. [42] и D.P. Hajjar с соавт. [19] - независимо друг от друга продемонстрировали, что у свободных от других патогенов цыплят, зараженных вирусом болезни Марека (другой герпес-вирус, чрезвычайно схожий с ВПГ), также развивается хронический атеросклероз. Авторы предположили, что вирус болезни Марека нарушает метаболизм липидов, особенно холестерола и его эфиров, что ведет к их накоплению и развитию атеросклероза. Кроме того, повышенное накопление холестерола и его эфиров было обнаружено в крови птиц, чьи артериальные гладкомышечные клетки были заражены этим же вирусом [18]. В последующем D.P. Hajjar с соавт. [20] подтвердили, что ВПГ-1 способен индуцировать накопление липидов в гладкомышечных клетках плода человека и взрослого быка, что приблизительно аналогично процессам, наблюдаемым в процессе атерогене-за у человека. M.R. Visser с соавт. [63] показали, что инфицированные ВПГ эндотелиальные клетки пупочной вены человека способствуют формированию тромба вследствие повышенной активности сборки протромбиназного комплекса на их поверхности. В результате авторы выдвинули гипотезу, что ВПГ активирует процессы коагуляции, агрегации тромбоцитов и атерогенез. В поддержку этой гипотезы говорят исследования N.S. Key с соавт. [29], которые выявили, что ВПГ-инфицированные клетки характеризуются потерей активности поверхностного тромбомодулина и усиленным синтезом тканевого фактора, что также стимулирует развитие атеротромбоза. O.R. Etingin с соавт. [14] предположили, что ВПГ индуцирует экспрессию собственного гликопротеина С на поверхности эндотелиаль-ных клеток, что ведет к образованию участка прикрепления для протромбиназы. Это может вести к образованию тромбина, который, в свою очередь, активирует тромбоциты и запускает дальнейший каскад реакций, приводящих к атерогенезу и развитию воспаления. В 2004 году C. Chirathaworn с соавт. [7] обнаружили, что ВПГ может повышать экспрессию лектиноподобного рецептора к окисленному липопротеину низкой плотности (LOX-1) в эндотелиальных клетках. Важно отметить, что LOX-1 был заподозрен в качестве триггера атеросклероза вследствие стимулирования им экспрессии

белка CD68, активации p38 MAP-киназы и влияния на снижение экспрессии интерлейкина-10 и супероксиддисмутазы [40, 43, 44]. Более того, LOX-1 является ключевой молекулой для формирования свободных радикалов и развития индуцированного ими воспаления и эндотелиальной дисфункции [40, 43, 44]. Таким образом, возможно существование LOX-1-опосредованного пути ВПГ-индуцированного атерогенеза. Наконец, согласно результатам A.H. Span с соавт. [54], инфицирование монослоя эндотелиальных клеток ВПГ-1 приводит к усиленной агрегации моноцитов и полиморфно-ядерных лейкоцитов, что также может отражать роль этого вируса в развитии атеросклероза. Все вышеперечисленные данные свидетельствуют в пользу гипотезы о роли ВПГ как этиологического агента атеросклероза.

Вирус Эпштейна-Барр

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ - EBV, вирус герпеса человека 4-го типа - ВГЧ-4 - HHV-4) принадлежит к семейству у-герпес-вирусов и инфицирует B-лимфоциты и эпителиальные клетки [13]. Периодические реактивация и репликация вируса в эпителиальных клетках носо- и ротоглотки обеспечивают распространение инфекции и перси-стирование вируса в долгоживущих B-лимфоцитах иммунной памяти [41, 58, 70]. ВЭБ является возбудителем инфекционного мононуклеоза и инфицирует более чем 90% мирового населения [41, 58]. Как правило, развитие инфекции ограничивается ее естественным течением и контролируется резко усиливающимся Т-клеточным иммунным ответом [70]. Если инфицирование происходит в юношеском или взрослом возрасте, вплоть до половины Т-лимфоцитов могут быть вирус-специфичными, что может вызвать развитие инфекционного моно-нуклеоза [70]. ВЭБ был обнаружен также в моно- и олигоклонально пролиферирующих T- и NK-клетках [25, 27, 31]. Кроме того, он может инфицировать эндотелиальные клетки [26], фибробласты [32] и дендритные клетки [53].

В исследовании O.J. de Boer с соавт. [10] ДНК ВЭБ была обнаружена в 15 из 19 (79%) образцов симптоматических каротидных атеросклеротиче-ских бляшек. Кроме того, в 11 из 19 (58%) образцов тканей были найдены и ВЭБ-специфичные цитотоксические T-лимфоциты. Авторам также удалось продемонстрировать приобретение Т-клетками специфичности к ВЭБ непосредственно в атеросклеротической бляшке посредством взаимодействия с ВЭБ-инфицированными макрофагами. Это позволило предположить, что местный ВЭБ-специфичный Т-клеточный иммунный ответ может играть роль в развитии атеросклероза. Кроме того, как известно, ВЭБ-инфекция способна привести к запуску NF-KB-сигнального пути вследствие активности вирусного мембранного белка LMP-1 [23]. Также ВЭБ может стимулировать макрофаги к синтезу макрофагального воспалитель-

ного белка-1, привлекающему B- и T-лимфоциты в очаг воспаления [39]. Исследовательская группа W.J. Waldman с соавт. [64] обнаружила, что кодируемая ВЭБ дезоксиуридин-трифосфатнуклеотидги-дролаза стимулирует моноциты/макрофаги к увеличению экспрессии влияющих на развитие атеросклероза молекул TNF-a и IL-6 и ассоциированных с воспалением молекул эндотелиальной адгезии VCAM-1 и ICAM-1 по NF-кВ-опосредованному механизму. S. Kempe с соавт. [28] оценили экспрессию ВЭБ-индуцированного гена 3 (Ebi3) в атероскле-ротических бляшках и его транскрипцию в клетках сосудистой стенки. Гладкомышечные клетки экс-прессировали как Ebi3, так и IL-27a/p28- и IL-12a/ р35-субъединицы, в особенности в ответ на стимуляцию провоспалительными молекулами TNF-y и IFN-y [28]. Авторы предположили возможную роль Ebi3 в атерогенезе через структурное участие в формировании белков IL-27 и IL-35, регулирующих пролиферацию и дифференцировку Т-клеток [28]. F. Apostolou с соавт. [1] оценили влияние ВЭБ-инфекции на липидный профиль в момент диагностирования инфекционного мононуклеоза и через четыре месяца после разрешения лихорадки. Уровень общего холестерола, липопротеинов высокой и низкой плотности, аполипопротеинов A-I, B, C-III и липопротеина (а) был выше спустя четыре месяца после излечения, в то время как соотношение apoB/apoA-I, уровень триглицеридов и активность белка, транспортирующего эфиры холестерола, были выше в начале заболевания. Таким образом, авторы предположили, что инфекционный моно-нуклеоз ассоциирован с атерогенными изменениями липидов и липопротеинов, которые, однако, частично возвращаются в норму спустя четыре месяца после исчезновения клинических симптомов заболевания. Наконец, Y. Delneste с соавт. [11] показали возможность образования антител к антигенам эндотелиальных клеток в результате совместного культивирования ВЭБ-инфицированных B-клеток с эндотелиоцитами.

Энтеровирусы

Энтеровирусные инфекции по-прежнему остаются актуальной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Оригинальная классификация энтеровирусов подразделяет их на четыре группы: полиовирусы, вирусы Коксаки типа А, типа B и ECHO-вирусы (Enteric Cytopathic Human Orphan). Большое количество циркулирующих вирусных штаммов в популяции человека позволило предположить их возможную роль в развитии ряда заболеваний [62].

В 1990 году N.G. 11Ьаск с соавт. [24] опубликовали данные первого фундаментального исследования, посвященного роли вирусов Коксаки в развитии атеросклероза. Авторы выяснили, что у мышей породы Balb/c содержание 14С-холестерола в сердце и аорте повышалось на 75 и 92% соответственно спустя неделю после инфекции, вы-

званной вирусом Коксаки B3. Данный вирус также вызывал выраженные воспалительные изменения и приводил к накоплению липидов в миокарде, таким образом, играя роль в депонировании липидов как в миокарде, так и в сосудах. Семь лет спустя P.G. Conaldi с соавт. [9] исследовали взаимодействие вируса Коксаки B с эндотелиальными клетками человека in vitro, обнаружив, что персисти-рование вирусов Коксаки B3 и B5 коррелировало с хроническим повышением уровня TNF-a - цито-токсического цитокина с отрицательным инотроп-ным эффектом на клетки миокарда. Авторы предположили, что вирус Коксаки B может вызывать повреждения сосудов и атеросклероз как через прямые, так и через непрямые цитокин-опосредо-ванные механизмы. J.C. Choy с соавт. [8] выявили, что постинфекционная констрикция септальных артерий в результате давления менее 60 мм рт.ст. была усилена у мышей, инфицированных вирусом Коксаки B, в сравнении со здоровыми мышами контрольной группы, и на 42-й день способность к ацетилхолин-опосредованной вазодилатации у инфицированных мышей значительно снижалась. Наконец, V.Ya. Plotkin с соавт. [48] показали, что относительный уровень энтеровирусного антигена в крови пациентов с инфарктом миокарда был значительно выше в сравнении с больными нестабильной стенокардией. Концентрация указанного антигена в некротизированных участках миокарда после смерти от кардиогенного шока и/или разрыва сердца была выше, чем в окружающих участках. Кроме того, содержание энтеровирусного антигена в коронарных сосудах, питающих эти некротизи-рованные участки, было выше, чем в коронарных сосудах, васкуляризирующих другие участки миокарда. Авторы предположили, что энтеровирусы напрямую вовлечены в патогенез инфаркта миокарда и могут приводить к развитию кардиогенно-го шока и/или разрыву сердца.

Вирус гепатита А

Согласно данным A. Prasad с соавт. [49], гепатит А (ГА - HA) является возможным независимым предиктором эндотелиальной дисфункции, выраженной в процентном изменении резистентности коронарных сосудов в ответ на введение ацетил-холина, хотя в отношении нитропруссида натрия и аденозина подобного выявлено не было. Более того, инфекция также была независимой детерми-нантой эндотелиальной функции в подгруппе людей с ангиографически нормальными коронарными артериями. M.S. Burnett с соавт. [5] исследовали роль вакцины против ГА в развитии атеросклероза на мышиной модели, однако спустя 15 недель существенных различий в морфологии сосудистой стенки вакцинированных и невакцинированных животных не было найдено. M. Ongey с соавт. [46] обнаружили, что гепатит А не приводит к изменению липидного профиля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Считается, что возможными

механизмами индуцированного вирусом ГА (ВГА) атеросклероза могут быть воспаление, вызываемое персистирующей инфекцией, аутоиммунная реакция на антигены хозяина, схожие по структуре с антигенами ВГА (так называемый феномен молекулярной мимикрии), или воспалительная реакция (в том числе, возможно, и аутоиммунная) в результате персистирующей инфекции, вызываемой патогеном, несущим схожие с ВГА антигены.

Вирус гепатита В

По данным T.C. Su с соавт. [56], асимптома-тический хронический гепатит В (ГВ - HB) может неблагоприятно влиять на липидный профиль, снижая уровень как общего холестерола, так и ли-попротеинов высокой плотности и приводя к развитию дислипидемии. В работе O. Turhan с соавт. [60] носители вируса ГВ (ВГВ - HBV) имели больший средний объем тромбоцитов в сравнении с контрольной группой (8,8 ± 1,2 фл в сравнении c 8,1 ± 0,9 фл), что может свидетельствовать о повышенной склонности к атеротромбозу. По мнению J. Sung с соавт. [57], сниженная способность к коагуляции вследствие ВГВ-ассоциированной хронической дисфункции печени повышает риск развития геморрагического инсульта, снижая риск ишемического инсульта и инфаркта миокарда. Сниженный уровень С-реактивного белка у ВГВ-инфицированных пациентов, обнаруженный в исследовании D.Y. Tong с соавт. [59], свидетельствует о возможной невоспалительной этиологии ВГВ-индуцированного атеросклероза.

Вирус гепатита С

Проведенное в Египте исследование показало, что хронический гепатит С (ГС - HC) может быть ассоциирован с нарушением толерантности к глюкозе, а также с благоприятным липидным профилем (повышение содержания липопротеинов высокой плотности, снижение уровня общего холестерола, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности) [36]. В исследовании M. Boddi с соавт. [4] РНК и ре-пликативные интермедиаты вируса ГС (ВГС) были обнаружены в тканях каротидных атеросклеротиче-ских бляшек от ВГС-инфицированных пациентов и не выявлялись в бляшках здоровых субъектов. При секвенировании РНК ВГС, полученной из бляшек и сыворотки крови, были выявлены генотип 2 (в пяти случаях) и генотип 1 (в двух случаях). Присутствие РНК ВГС в тканях атеросклеротических бляшек позволяет предположить роль местной вирусной инфекции в их развитии [4]. M. Masia с соавт. [37] исследовали влияние лечения хронического гепатита С пегилированным а-интерфероном в сочетании с рибавирином на риск сердечно-сосудистых заболеваний (событий). Такая терапия приводила к значительному снижению уровня матрикс-метал-лопротеиназы-9 (MMP-9), молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и окисленных липопротеинов низкой плотности. Напротив, уровень молекул ад-

гезии сосудистого эндотелия-1 (VCAM-1), моноци-тарного хемотаксического белка-1 и фибриногена в течение лечения повышался. После перерыва в лечении уровни ICAM-1, VCAM-1 и TNF-a были значительно снижены в сравнении с началом лечения у пациентов с выраженным антивирусным иммунным ответом. При этом изменения биомаркеров у ВИЧ-инфицированных и неинфицированных пациентов были схожи. Авторы пришли к выводу, что лечение хронического гепатита С приводит к изменениям некоторых биомаркеров сердечно-сосудистого риска и обладает антиатерогенным эффектом. В их втором исследовании уровни растворимой формы молекул адгезии сосудистого эн-дотелия-1 (soluble vascular - sVCAM-1) и ICAM-1 были значительно выше у пациентов с коинфек-цией - гепатит С и ВИЧ-инфекция - по сравнению с инфицированными только ВИЧ, хотя разницы в толщине каротидного комплекса «интима-медиа» обнаружено не было [38]. C.P. Oliveira с соавт. [45] выявили, что для пациентов, инфицированных ВГС, характерен повышенный уровень провоспалитель-ных цитокинов (IL-6 и TNF-a) в сравнении с контрольной группой и соотношение провоспалитель-ных молекул к антивоспалительным (TNF-a /IL-10 и IL-6/IL-10) у ВГС-инфицированных больных выше. По мнению L. Perrin-Cocon с соавт. [47], у пациентов с хроническим гепатитом С вирус принимает участие в метаболизме липопротеинов и приводит к образованию модифицированных форм, которые представляют собой липопротеины низкой плотности, содержащие вирусный материал. Эти формы могут влиять на созревание дендритных клеток и на опосредованный Толл-подобными рецепторами иммунный ответ.

Обсуждение

Критерии связи вирусов с атеросклерозом и ассоциированными с ним заболеваниями могут быть сформулированы следующим образом:

• Вирус должен обнаруживаться в существенном количестве бляшек значительной доли больных с атеросклерозом (энтеровирусы, парвовирус B19, ВЭБ, ВГС).

• Вирус должен выявляться в атеросклеротиче-ских тканях значительно более часто и/или в более высоких концентрациях в сравнении с аналогичными тканями здоровых субъектов (энтеровирусы, ВЭБ).

• Вирус должен колонизировать ткани еще до развития атеросклероза, на любой стадии атерогенеза бляшки или вообще до появления каких-либо изменений (неизвестно ни для одного из вирусов-кандидатов).

• Вирус должен обладать бляшкообразующей активностью на молекулярном и клеточном уровне (способностью вызывать иммунный ответ и способствовать атерогенезу). Он может вызывать мутации, приводящие к накоплению лимфоцитов в бляшке, ингиби-

рованию их апоптоза, ускорению их роста и пролиферации, поддержанию их жизнедеятельности и способствующие реструктуризации стромы бляшки (энтеровирусы, ВЭБ).

• Если вирус не оказывает прямого бляшко-образующего эффекта, он должен обладать непрямыми механизмами действия (вызывать хроническое системное воспаление, способствовать развитию неблагоприятного липид-ного профиля или влиять на коагуляционную способность крови, вызывая атеротромбоз или кровотечение). Это может быть справедливо для ГВ, поскольку хронический гепатит В может быть связан с повышенным риском геморрагического инсульта через снижение коагуляцион-ной способности крови вследствие поражения печени. Кроме того, ВЭБ может способствовать развитию неблагоприятного липидного профиля, а непрямое системное воспаление может быть вызвано ВГВ и ВГС посредством хронического гепатита.

• Связь между вирусами и атеросклерозом должна быть продемонстрирована на животных моделях различными научно-исследовательскими группами (неизвестно ни для одного из вирусов-кандидатов).

• Этиотропная терапия должна приводить к регрессии атеросклеротической бляшки, ассоциированной с вирусной инфекцией (неизвестно ни для одного из вирусов-кандидатов, возможно, исключая ГС).

• Связь между вирусами и атеросклерозом должна подтверждаться в больших проспективных и ретроспективных эпидемиологических исследованиях в различных странах и, желательно, проводимых различными научно-исследовательскими группами (энтеровирусы и ВГС).

Для определения возможной связи между вирусами и атеросклерозом могут быть предложены

следующие принципы организации исследования:

• Изучение иммунных, атерогенных и/или коа-гуляционных механизмов вирус-индуцирован-

ного атеросклероза или связанных с ним заболеваний.

• Выявление связи между вирусными и другими механизмами развития атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний.

• Использование наиболее чувствительных и специфичных маркеров вирусной инфекции (применение ПЦР или серологических методов; в последнем случае диагностический титр релевантных антител должен обладать также наибольшими чувствительностью и специфичностью).

• Проведение исследований в различных популяциях для выявления популяционной зависимости (для достижения этой цели возможно создание международных консорциумов).

В настоящее время осуществляется множество проектов, посвященных созданию вакцин против обсуждаемых вирусов. В случае внедрения этих вакцин в клиническую практику станет возможным исследование их роли в снижении частоты атеросклероза и связанных с ним заболеваний. Это может стать дополнительным способом выявления связи данных вирусов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Вакцина против гриппа, широко применяемая во всем мире, служит хорошим тому примером: в некоторых исследованиях было показано, что вакцинированные субъекты менее склонны к развитию острых сердечно-сосудистых событий в сравнении с невакцинированными (K.C. Rogers с соавт. [50], A.J. Grau с соавт. [17], C. Warren-Gash с соавт. [65], P.O. Lang с соавт. [33]). В то же время представляется сложным отличить, является ли вирус гриппа истинной причиной атеросклероза или всего лишь вызывает острую инфекцию и интоксикацию, которая может пагубно влиять на функцию сердца, особенно у пожилых людей.

Таким образом, требуются дальнейшие исследования, которые, несомненно, прольют свет на проблему роли вирусов в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний.

Литература

1. Apostolou F., Gazi I.F., Lagos K. et al. Acute infection with Epstein-Barr virus is associated with atherogenic lipid changes // Atherosclerosis. 2010. V. 212. P. 607 - 613.

2. Benditt E.P., Barrett T., McDougall J.K. Viruses in the etiology of atherosclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983. V. 80. P. 6386 - 6389.

3. Blacklow N.R., Rose F.B., Whalen R.A. Organ culture of human aorta: prolonged survival with support of viral replication // J. Infect. Dis. 1975. V. 131. P. 575 - 578.

4. Boddi M., Abbate R., Chellini B. et al. Hepatitis C virus RNA localization in human carotid plaques // J. Clin. Virol. 2010. V. 47. P. 72 - 75.

5. Burnett M.S., Zhu J., Miller J.M. et al. Effects of hepatitis A vaccination on atherogenesis in a murine model // J. Viral Hepat. 2003. V. 10. P. 433 - 436.

6. Chayavichitsilp P., Buckwalter J.V., Krakowski A.C. et al. Herpes simplex // Pediatr. Rev. 2009. V. 30. P 119 - 129.

7. Chirathaworn C., Pongpanich A., Poovorawan Y. Herpes simplex virus 1 induced LOX-1 expression in an endothelial cell line, ECV 304 // Viral Immunol. 2004. V. 17. P. 308 - 314.

8. Choy J.C., Lui A.H., Moien-Afshari F. et al. Coxsackievirus B3 infection compromises endothelial-dependent vasodilation of coronaryresistance arteries // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004. V. 43. P 39 - 47.

9. Conaldi P.G., Serra C., Mossa A. et al. Persistent infection of human vascular endothelial cells by group B coxsackieviruses // J. Infect. Dis. 1997. V. 175. P. 693 - 696.

10. De Boer O.J., Teeling P., Idu M.M. et al. Epstein-Barr virus specific T-cells generated from unstable human atherosclerotic lesions: implications for plaque inflammation // Atherosclerosis. 2006. V. 184. P. 322 - 329.

11. Delneste Y., Lassalle P, Jeannin P. et al. Production of anti-endothelial cell antibodies by coculture of EBV-infected human B cells with endothelial cells // Cell. Immunol. 1993. V. 150. P 15 - 26.

12. Drechsler M., Megens R.T., van Zandvoort M. et al. Hyperlipidemia-triggered neutrophilia promotes early atherosclerosis // Circulation. 2010. V. 122. P. 1837 - 1845.

13. Epstein M.A., Achong B.G., Barr Y.M. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma // J. Exp. Med. 1995. V. 182. P. 1213 - 1221.

14. Etingin O.R., Silverstein R.L., Hajjar D.P. Identification of a monocyte receptor on herpesvirus-infected endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 7200 - 7203.

15. Fabricant C.G., Hajjar D.P, Minick C.R. et al. Marek's disease herpesvirus infection enhances cholesterol and cholesteryl ester accumulation in cultured avian arterial smooth muscle cells // Am. J. Pathol. 1981. V. 105. P 176 - 184.

16. Galkina E., Ley K. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis // Annu. Rev. Immunol. 2009. V. 27. P 165 - 197.

17. Grau A.J., Urbanek C., Palm F. Common infections and the risk of stroke // Nat. Rev. Neurol. 2010. V. 6. P. 681 - 694.

18. Hajjar D.P, Falcone D.J., Fabricant C.G. et al. Altered cholesteryl ester cycle is associated with lipid accumulation in herpesvirus-infected avian arterial smooth muscle cells // J. Biol. Chem. 1985. V. 260. P. 6124 - 6128.

19. Hajjar D.P, Fabricant C.G., Minick C.R. et al. Virus-induced atherosclerosis. Herpesvirus infection alters aortic cholesterol metabolism and accumulation // Am. J. Pathol. 1986. V. 122. P. 62 - 70.

20. Hajjar D.P., Pomerantz K.B., Falcone D.J. et al. Herpes simplex virus infection in human arterial cells. Implications in arteriosclerosis // J. Clin. Invest. 1987. V. 80. P. 1317 - 1321.

21. Hansson G.K., Robertson A.K., Soderberg-Naucler C. Inflammation and atherosclerosis // Annu. Rev. Pathol. 2006. V. 1. P. 297 - 329.

22. Hansson G.K. Mechanisms of disease: inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2005. V. 352. P 1685 - 1695.

23. Herrero J.A., Mathew P., Paya C.V. LMP-1 activates NF-kappa B by targeting the inhibitory molecule I kappa B alpha // J. Virol. 1995. V. 69. P 2168 - 2174.

24. Ilback N.G., Mohammed A., Fohlman J. et al. Cardiovascular lipid accumulation with Coxsackie B virus infection in mice // Am. J. Pathol. 1990. V. 136. P. 159 - 167.

25. Jones J.F., Shurin S., Abramowsky C. et al. T-cell lymphomas containing Epstein-Barr viral DNA in patients with chronic Epstein-Barr virus infections // N. Engl. J. Med. 1988. V. 318. P. 733 - 741.

26. Jones K., Rivera C., Sgadari C. et al. Infection of human endothelial cells with Epstein-Barr virus // J. Exp. Med. 1995. V. 182. P. 1213 - 1221.

27. Kawaguchi H., Miyashita T., Herbst H. et al. Epstein-Barr virus-infected T lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome // J. Clin. Invest. 1993. V. 92. P. 1444 - 1450.

28. Kempe S., Heinz P, Kokai E. et al. Epstein-Barr virus-induced gene-3 is expressed in human atheroma plaques // Am. J. Pathol. 2009. V. 175. P. 440 - 447.

29. Key N.S., Vercellotti G.M., Winkelmann J.C. et al. Infection of vascular endothelial cells with Herpes simplex virus enhances tissue factor activity and reduces thrombomodulin expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 7095 - 7099.

30. Kieff E., Hoyer B., Bachenheimer S. et al. Genetic relatedness of type 1 and type 2 Herpes simplex viruses // J. Virol. 1972. V. 9. P. 738 - 745.

31. Kikuta H., Taguchi Y., Tomizawa K. et al. Epstein-Barr virus genome-positive T lymphocytes in a boy with chronic active EBV infection associated with Kawasaki-like disease // Nature. 1988. V. 333. P. 455 - 457.

32. Koide J., Takada K., Sugiura M. et al. Spontaneous establishment of an Epstein-Barr virus-infected fibroblast line from the synovial tissue of a rheumatoid arthritis patient // J. Virol. 1997. V. 71. P 2478 - 2481.

33. Lang P.O., Mendes A., Socquet J. et al. Effectiveness of influenza vaccine in aging and older adults: comprehensive analysis of the evidence // Clin. Interv. Aging. 2012. V. 7. P 55 - 64.

34. Libby P Inflammation in atherosclerosis // Nature. 2002. V. 420. P. 868 - 874.

35. Manthey H.D., Zernecke A. Dendritic cells in atherosclerosis: functions in immune regulation and beyond // Thromb. Haemost. 2011. V. 106. P. 772 - 778.

36. Marzouk D., Sass J., Bakr I. et al. Metabolic and cardiovascular risk profiles and hepatitis C virus infection in rural Egypt // Gut. 2007. V. 56. P 1105 - 1110.

37. Masia M., Padilla S., Robledano C. et al. Evaluation of endothelial function and subclinical atherosclerosis in association with hepatitis C virus in HIV-infected patients: a cross-sectional study // BMC Infect. Dis. 2011. V. 11. P. 265.

38. Masi M., Robledano C., Lopez N. et al. Treatment for hepatitis C virus with pegylated interferon- plus ribavirin induces anti-atherogenic effects on cardiovascular risk biomarkers in HIV-infected and -uninfected patients // J. Antimicrob. Chemother. 2011. V. 66. P 1861 - 1868.

39. McColl S.R., Roberge C.J., Larochelle B. et al. EBV induces the production and release of IL-8 and macrophage inflammatory protein-1 alpha in human neutrophils // J. Immunol. 1997. V. 159. P 6164 - 6168.

40. Mehta J.L., Sanada N., Hu C.P. et al. Deletion of LOX-1 reduces atherogenesis in LDLR knockout mice fed high cholesterol diet // Circ. Res. 2007. V. 100. P. 1634 - 1642.

41. Middeldorp J.M., Brink A.A., Van Den Brule A.J. et al. Pathogenic roles for Epstein-Barr virus (EBV) gene products in EBV-associated proliferative disorders // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003. V. 45. P 1 - 36.

42. Minick C.R., Fabricant C.G., Fabricant J. et al. Atheroarteriosclerosis induced by infection with a herpesvirus // Am. J. Pathol. 1979. V. 96. P. 673 - 706.

43. Morawietz H., Duerrschmidt N., Niemann B. et al. Induction of the oxLDL receptor LOX-1 by endothelin-1 in human endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. V. 284. P. 961 - 965.

44. Morawietz H. LOX-1 and atherosclerosis: proof of concept in LOX-1-knockout mice // Circ. Res. 2007. V. 100. P. 1534 - 1536.

45. Oliveira C.P, Kappel C.R., Siqueira E.R. et al. Effects of hepatitis C virus on cardiovascular risk in infected patients: a comparative study // Int. J. Cardiol. 2011. [Epub ahead of print.]

46. Ongey M., Brenner H., Thefeld W. et al. Helicobacter pylori and hepatitis A virus infections and the cardiovascular risk profile in patients with diabetes mellitus: results of a population-based study // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2004. V. 11. P 471 - 476.

47. Perrin-Cocon L., Diaz O., Andr P. et al. Modified lipoproteins provide lipids that modulate dendritic cell immune function // Biochimie. 2013. V. 95. P. 103 - 108.

48. Plotkin V.Ia., Voronel' V.L., Timoshina M.A. et al. Enterovirus infection as a risk factor of acute coronary syndrome and its complications // Klin. Med. 2011. V. 89. P. 25 - 29.

49. Prasad A., Zhu J., Halcox J.P. et al. Predisposition to atherosclerosis by infections: role of endothelial dysfunction // Circulation. 2002. V. 106. P. 184 - 190.

50. Rogers K.C., Wallace J.P., Foster S.L. et al. Annual influenza vaccination: offering protection beyond infection // South. Med. J. 2012. V. 105. P. 379 - 386.

51. Rosenfeld M.E., Campbell L.A. Pathogens and atherosclerosis: update on the potential contribution of multiple infectious organisms to thepathogenesis of atherosclerosis // Thromb. Haemost. 2011. V. 106. P. 858 - 867.

52. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s // Nature. 1993. V. 362. P. 801 - 809.

53. Severa M., Giacomini E., Gafa V. et al. EBV stimulates TLR- and autophagy-dependent pathways and impairs maturation in plasmacytoid dendritic cells: implications for viral immune escape // Eur. J. Immunol. 2013. V. 43. P. 147 - 158.

54. Span A.H., van Dam-Mieras M.C., Mullers W. et al. The effect of virus infection on the adherence of leukocytes or platelets to endothelial cells // Eur. J. Clin. Invest. 1991. V. 21. P. 331 - 338.

55. Steinberg D. Atherogenesis in perspective: hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime // Nat. Med. 2002. V. 8. P 1211 - 1217.

56. Su T.C., Lee Y.T., Cheng T.J. et al. Chronic hepatitis B virus infection and dyslipidemia // J. Formos. Med. Assoc. 2004. V. 103. P 286 - 291.

57. Sung J., Song Y.M., Choi Y.H. et al. Hepatitis B virus seropositivity and the risk of stroke and myocardial infarction // Stroke. 2007. V. 38. P. 1436 - 1441.

58. Thompson M.P., Kurzrock R. Epstein-Barr virus and cancer // Clin. Cancer Res. 2004. V. 10. P. 803 - 821.

59. Tong D.Y., Wang X.H., Xu C.F. et al. Hepatitis B virus infection and coronary atherosclerosis: results from a population with relatively high prevalence of hepatitis B virus // World J. Gastroenterol. 2005. V. 11. P. 1292 - 1296.

60. Turhan O., Coban E., Inan D. et al. Increased mean platelet volume in chronic hepatitis B patients with inactive disease // Med. Sci. Monit. 2010. V. 16. P. 202 - 205.

61. Valtonen V.V. Infection as a risk factor for infarction and atherosclerosis // Ann. Med. 1991. V. 23. P 539 - 543.

62. Victoria J.G., Kapoor A., Li L. et al. Metagenomic analyses of viruses in stool samples from children with acute flaccid paralysis // J. Virol. 2009. V. 83. P. 4642 - 4651.

63. Visser M.R., Tracy P.B., Vercellotti G.M. et al. Enhanced thrombin generation and platelet binding on Herpes simplex virus-infected endothelium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. V. 85. P. 8227 - 8230.

64. Waldman W.J., Williams M.V. Jr, Lemeshow S. et al. Epstein-Barr virus-encoded dUTPase enhances proinflammatory cytokine production by macrophages in contact with endothelial cells: evidence for depression-induced atherosclerotic risk // Brain Behav. Immun. 2008. V. 22. P. 215 - 223.

65. Warren-Gash C., Smeeth L., Hayward A.C. Influenza as a trigger for acute myocardial infarction or death from cardiovascular disease: a systematic review // Lancet Infect. Dis. 2009. V. 9. P 601 - 610.

66. Weber C., Noels H. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options // Nat. Med. 2011. V. 17. P 1410 - 1422.

67. Weber C., Meiler S., D ring Y. et al. CCL17-expressing dendritic cells drive atherosclerosis by restraining regulatory T cell homeostasis in mice // J. Clin. Invest. 2011. V. 121. P. 2898 - 2910.

68. Weber C., Zernecke A., Libby P The multifaceted contributions of leukocyte subsets to atherosclerosis: lessons from mouse models // Nat. Rev. Immunol. 2008. V. 8. P. 802 - 815.