Неоадъювантная гормонотерапия бикалутамидом 150 мг. перед проведением радикальных методов лечения у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N8.

Текущий раздел: Урология

Неоадъювантная гормонотерапия бикалутамидом 150 мг. перед проведением

радикальных методов лечения у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

Каприн А. Д., Гафанов Р. А., М.Халил Фарзат, ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий», г. Москва. Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v8/papers/kaprin_v8.htm

Резюме

С 2005г. в РНЦРР проводится исследование по изучению эффективности неоадъювантной гормонотерапии бикалутамидом в дозе 150 мг перед проведением радикальных методов лечения у больных с локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы (РПЖ). В исследование включали 44 больных с локализованным и местнораспространенным РПЖ. Эффективность лечение выражается в снижении уровня ПСА, уменьшении объёма предстательной железы и в снижении количества больных с биохимическим рецидивом. Препарат отличается хорошей переносимостью, не вызывает серьёзных побочных эффектов и осложнений.

Ключевые слова: бикалутамид 150 мг, рак предстательной железы, неоадъювантная гормональная терапия, эффективность лечения

Kaprin A. D., Gafanov R. A., M.Khalil Farzat

BICALUTAMIDE 150 mg аs hormonal therapy Before carrying out of radical methods of treatment at patients localized and patients with local widespread cancer of the prostate.

Federal State Enterprise Russian Scientific Center of Roentgenoradiology

Summary

Since 2005 in Russian Medical Technologies Department research on studying efficiency purpose BICALUTAMIDE 150 mg before carrying out of radical methods of treatment of a cancer prostate is carried out. In research included 44 patients with localized and patients with local widespread cancer of the prostate. Efficiency treatment is expressed in decrease in level PSA, reduction of volume prostate. The preparation differs good bearableness, does not cause by-effects and complications.

Keywords: bicalutamide150mg, prostate cancer, neoadjuvant hormonal therapy, treatment efficiency

Оглавление:

Введение.

Материалы.

Результаты.

Обсуждение.

Список литературы.

Введение.

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у мужчин, а в некоторых странах занимает лидирующее положение. По темпам прироста заболеваемости в некоторых странах РПЖ вышел на первое место. В России показатель заболеваемости РПЖ в 2005 году составил 17,8 на 100 тыс. мужского населения, ежегодно число заболевших увеличивается более чем на 50%. Местнораспространенный процесс (Т3-Т4№Мо) выявляют у 38,4% пациентов, метастатический (N+ или М+) РПЖ - у 22,7% больных (1,2).

Рак простаты - гормонозависимая опухоль; гормонотерапия является первичным методом лечения больных, у которых невозможно провести радикальное лечение. Нормальные и малигнизированные клетки простаты чувствительны к андрогенам. Ещё в 1941 году Huggius and Hodges впервые показали, что кастрация и введение эстрогенов способны воздействовать на эти клетки (3). Существуют два основных источника андрогенов в организме: яички, которые продуцируют тестостерон (95% всех андрогенов) и надпочечники, продуцирующие дегидроандростерон, дегидроандростерона сульфат и андростендион (4).

Ниже перечислены основные пути андрогенной блокады:

1. Хирургическое удаление органов, продуцирующих гормоны (яички);

2. Прерывание гипоталамо-гипофизарно-гонадных связей с целью уменьшения

тестикулярной секреции андрогенов;

3. Создание прямой конкуренции действию андрогенов на уровне андрогеновых рецепторов.

Гормональная терапия может осуществляться через любой из этих механизмов и, как правило, может включать в себя двустороннюю орхидэктомию, введение эстрогенов, агонистов или антагонистов ЛГРГ и антиандрогенов.

Решение о типе и времени начала гормональной терапии необходимо принимать совместно с пациентом, который должен иметь полную информацию о каждом варианте лечения, при этом необходимо соблюдение баланса между эффективностью терапии и качеством жизни.

Больным, находящимся на симптоматическом лечении, и тем, у кого имеется риск развития компрессии спинного мозга, лучше всего выполнить двухстороннюю орхидэктомию для получения более быстрого эффекта. Другим пациентам с метастатической формой заболевания можно предложить выбор между выполнением билатеральной орхидэктомии и введением агонистов ЛГРГ. Тем из них, кто остановил свой выбор на агонистах ЛГРГ необходимо за 2-3 недели до начала лечения назначить антиандрогены. Рекомендуется начинать гормональную терапию сразу с момента диагностики диссеминированной стадии, а также при переводе пациента на симптоматическую терапию. Если больного волнует вопрос о влиянии кастрации на сексуальную активность, то ему можно предложить прием бикалутамида 150 мг в день в монотерапии, так как различия в уровне выживаемости при сравнении с результатами кастрации незначительны. Также рассматривается вопрос о прерывистом режиме приема гормональных препаратов для того, чтобы уменьшить уровень побочных явлений и, соответственно, снизить их влияние на качество жизни (5). Однако такой подход к терапии еще находится в стадии изучения, и данные по выживаемости III фазы исследований еще не получены.

Для пациентов с местнораспространенной формой заболевания влияние лечения на качество жизни является довольно важным вопросом, так как терапия может продлиться несколько лет. В связи с этим бикалутамид в дозе 150 мг в день может стать достаточно привлекательной альтернативой кастрации, особенно для мужчин, остающихся сексуально и физически активными.

Метод неоадъювантной гормональной терапии был предложен с целью повышения эффективности радикальных методов лечения, уменьшения числа рецидивов и, соответственно, с целью улучшения безрецидивной выживаемости. Еще в 1944 г. УаИй предложил выполнять перед промежностной РПЭ двустороннюю орхидэктомию (6). В последующем были опубликованы данные о 10- и 15-летней выживаемости больных местнораспространенным РПЖ, которым перед радикальной простатэктомией (РПЭ) выполнялась двусторонняя орхидэктомия (7). Выраженное уменьшение размеров опухоли и торможение опухолевого роста за счет апоптоза злокачественных клеток в результате неоадъювантной гормонотерапии продемонстрировано в ряде экспериментальных работ (8, 9). Но

билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинике в качестве вариантов неоадъювантной гормонотерапии вследствие значительного числа побочных эффектов. Наиболее интенсивно метод предоперационной гормонотерапии стал развиваться после того, как в клинической практике стали использоваться агонисты ЛГРГ и нестероидные антиандрогены, которые применялись, в основном, в режиме комбинированной максимальной андрогенной блокады (МАБ). В исследовании ЬаЬпе применение

комбинированной блокады андрогенов в течение 3 месяцев привело к снижению частоты выявления опухолевого роста по линии резекции до 13% по сравнению 38% в группе больных, которым проводилось только хирургическое лечение (10). Максимальная андрогенная блокада использовалась в качестве неоадъювантной гормонотерапии и в других исследованиях, сравнивающих эффективность хирургического и комбинированного лечения (11-14).

В настоящее время в онкоурологической клинической практике наравне с комбинированной блокадой андрогенов широко применяется монотерапия антиандрогенами. Одним из наиболее эффективных препаратов из класса антиандрогенов, обладающим одинаковой эффективностью по сравнению с максимальной андрогенной блокадой, является бикалутамид в дозе 150 мг. Эффективность применения бикалутамида 150 мг показана при лечении локализованного, местно-распространенного и диссеминированного РПЖ (15-17). В то же время исследования по использованию бикалутамида в дозе 150 мг в качестве метода предоперационной гормонотерапии в литературе отсутствуют.

Перейти в оглавление статьи >>>

Материалы.

В 2005г. в отделении онкоурологии РНЦРР началось открытое нерандомизированное исследование по изучению эффективности неоадъювантной гормонотерапии бикалутамид в дозе 150 мг. перед проведением радикальных методов хирургического и лучевого лечения. Цель исследования - определить, увеличивает ли неоадъювантная гормональная терапия бикалутамидом в дозе 150 мг. длительность периода до биохимического прогрессирования после проведения радикальных методов лечения (РПЭ, дистанционная гамма-терапия, брахитерапия) у больных локализованным и местнораспространенным РПЖ. Задачи исследования: 1. определить, на сколько уменьшается объём предстательной железы и уровень ПСА сыворотки крови после проведенного курса бикалутамидом в дозе 150 мг в сутки; 2. определить, увеличивает ли предоперационная или предлучевая гормонотерапия бикалутамидом 150 мг в сутки длительность периода до клинического прогрессирования.

В исследование включали больных с локализованным и местнораспространенным РПЖ. Критериями включения в исследование являлись:

1. Клиническая стадия Т1-Т2аКоМо при уровне ПСА более 10 нг/мл, индекс Глисона не менее 6;

2. Клиническая стадия Т2Ь-Т3аКоМо при любом уровне ПСА и индексе Глисона;

3. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов не менее 10 лет;

4.Отсутствие противопоказаний к радикальным методам лечения.

После включения в исследование больные распределялись на 4 группы, пациенты из первых трёх групп получали неоадъювантную высокодозную антиандрогенную терапию бикалутамидом по 150 мг в день в течение 3 - 6 месяцев. Важным критерием оценки эффективности данной терапии являлось снижение уровня ПСА сыворотки крови ниже 1 нг/мл. Больным I группы помимо гормональной терапии была выполнена операция -радикальная простатэктомия. Больным II группы гормонотерапия предшествовала дистанционной гамма-терапии (ДГТ) по радикальной программе в суммарной очаговой дозе (СОД) 70-74 Гр. Больным из III группы после гормонотерапии была проведена брахитерапия, причем пациентам с локализованными формами опухоли простаты проводилась брахитерапия в качестве единственного метода лучевого лечения в СОД 140 Гр., пациентам же с местнораспространенной опухолью была проведена сочетанная лучевая терапия (брахитерапия + дистанционная лучевая терапия) в СОД 154-156 Гр. Больным из IV группы сразу после включения в протокол выполняли радикальные методы лучевого и хирургического лечения.

В группы больных (I, II и III), получавших гормонотерапию бикалутамидом 150 мг перед радикальными методами лечения, было включено всего 26 человек, соответственно в I группу 7, во II - 8, в III группу 11 больных. Возраст больных I группы (гормонотерапия + РПЭ) составил 58-67 лет (средний возраст - 63,2 года). Уровень общего ПСА сыворотки крови перед началом лечения колебался от 3,2 до 26,7 нг/мл (средний уровень - 17,2±14,0 нг/мл). Объем предстательной железы по данным ТРУЗИ составил 26-83 смі (средний объем - 58±25 см^. По данным обследования у 2-х больных диагностирована клиническая стадия Т2а, у 3-х -Т2Ь, у 2-х - Т3а. По степени дифференцировки опухоли, больные в I группе лечения распределились следующим образом: 2 больных - 4 балла по шкале Глисона, 2 - 6 баллов, 1 больной - 7 баллов.

Возраст больных II группы (гормонотерапия + ДГТ) составил 67-78 лет (средний возраст - 71,3 года). Уровень общего ПСА сыворотки крови перед началом лечения колебался от 4,2 до 90,3 нг/мл (средний уровень - 42,3±48,0 нг/мл). Объем предстательной железы по данным ТРУЗИ составил 46-150 смі (средний объем - 98±54 см^. По данным обследования у 1-го больного диагностирована клиническая стадия Т2а, у 3-х - Т2Ь, у 4-х - Т3а. По степени дифференцировки опухоли больные во II группе лечения распределились следующим образом: 2 больных - 4 балла по шкале Глисона, 3 - 6 баллов, 3 больных - 7 баллов.

Возраст больных III группы (гормонотерапия + брахитерапия) составил 56-78 лет (средний возраст - 67,3 года). Уровень общего ПСА сыворотки крови перед началом лечения колебался от 4,7 до 22,3 нг/мл (средний уровень - 13,7 ±9,0 нг/мл). Объем предстательной железы по данным ТРУЗИ составил 28-45 смі (средний объем - 37±9 см^. По данным обследования у 5-ти больных диагностирована клиническая стадия Т2а, у 4-х - Т2Ь, у 2-х -

T3a. По степени дифференцировки опухоли больные в I группе лечения распределились следующим образом: 4 больных - 4 балла по шкале Глисона, 5 - 5 баллов, 2 больных - 7 баллов.

В IV группу (радикальное лечение без предшествующей гормонотерапии бикалутамидом) включено 18 больных, возраст которых составил 58-76 лет (средний возраст -67 лет). Концентрация общего ПСА сыворотки составила 5,3-18 нг/мл (средний уровень -

11,7±7,3 нг/мл). Объем предстательной железы по данным ТРУЗИ колебался от 38 до 69 смі (средний объем - 53±17 см1). Клиническая стадия T2a диагностирована у 7-ми больных, T2b -у 10-ти и T3a - у 1-го больного. Сумма баллов по шкале Глисона равная 4-ем баллам, выявлена у 8-ми больных, 5-ти баллам - у 4-х, 6-ти баллам - у 4-ех и 7-ми баллам - у 2-х больных. Таким образом, группы больных, включенных в исследование на момент анализа, являются сопоставимыми по основным факторам прогноза течения заболевания и эффективности лечения. Исходные данные больных по группам представлены в Таблице 1.

Таблица 1

Исходные данные больных по группам

Группы больных Количество больных Средний возраст больных

I 7 63,2 17,2 58

II 8 71,3 42,3 98

III 11 67,3 13,7 37

IV 18 67,0 11,7 53

После окончания курса гормонального лечения бикалутамидом (3-6 месяцев) пациентам проводилось контрольное обследование, включающее определение уровня общего ПСА и объема предстательной железы по данным ТРУЗИ. После проведения радикального лечения больным из всех четырех групп проводилось динамическое наблюдение, включающее ежемесячное определение уровня ПСА. Ремиссией считалось отсутствие роста ПСА у больных после радикальной простатэктомии выше 0,1 нг/мл, у больных же после лучевых методов лечения - 1,0 нг/мл. Сроки наблюдения больных составили в настоящее время 5 - 16 месяцев. Перейти в оглавление статьи >>>

Результаты.

У больных, получавших неоадъювантную гормонотерапию бикалутамидом 150 мг, не отмечено серьезных побочных эффектов во время лечения. 7 больных отметили увеличение и болезненность грудных желез, однако умеренно выраженные явления гинекомастии не привели к отмене терапии.

После проведения гормонотерапии бикалутамидом в дозе 150 мг отмечено выраженное снижение уровня общего ПСА сыворотки крови: уровень ПСА перед запланированными радикальными методами лечения составил 0,3-7,2 нг/мл (средний уровень - 3,7±3,5 нг/мл). Таким образом, в результате проведенного гормонального лечения достигнуто уменьшение средней концентрации общего ПСА сыворотки на 91,7 % по сравнению с исходным значением (р<0,05). Объем предстательной железы после неоадъювантного лечения составил 27-64 смі. Средний объем предстательной железы также достоверно уменьшился по сравнению с уровнем до начала терапии бикалутамидом 150 мг на 38% и составил 45±19 смі (р<0,05).

За период наблюдения у 3-х (9%) больных в группе неоадъювантной терапии бикалутамидом 150 мг диагностирован биохимический рецидив заболевания, после чего им начата гормональная терапия. В группе хирургического лечения биохимическое прогрессирование диагностировано у 4-х (22,2%) больных, но учитывая относительно небольшое количество больных, межгрупповые различия оказались недостоверными. Следует отметить более раннее выявление биохимического рецидива у больных, подвергавшихся радикальным методам лечения, по сравнению с больными группы комбинированного лечения. Так, в группах больных, получавших неоадъювантную гормональную терапию, в первые 6 месяцев прогрессирование процесса диагностировано только у 1-го больного, тогда как в группе больных, не получавших неоадъювантной терапии, прогрессирование в течение первого полугодия после радикального лечения отмечено у 3-х больных.

Перейти в оглавление статьи >>>

Обсуждение.

Данные предварительного анализа, полученные нами в ходе проведенного исследования эффективности неоадъювантной гормонотерапии бикалутамидом в дозе 150 мг перед радикальными методами лечения у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ, показывают преимущество комбинированного лечения, которое выражается в снижении уровня ПСА, уменьшении объёма предстательной железы и снижении количества больных с биохимическим рецидивом.

В заключение следует отметить, что бикалутамид в дозе 150 мг является наиболее эффективным препаратом для гормонального лечения больных РПЖ, как альтернатива максимальной андрогенной блокады, а так же в качестве неоадъювантной гормональной

терапии перед радикальными методами лечения у больных с локализованными и местнораспространенными формами РПЖ. К настоящему времени проведено множество исследований, показавших эффективность бикалутамида в дозе 50 и 150 мг как в монотерапии, так и в комбинации с другими вариантами гормонального воздействия. Препарат отличается хорошей переносимостью, не вызывает серьёзных побочных эффектов и осложнений. Проведение неоадъювантной гормонотерапии бикалутамидом 150 мг перед радикальной простатэктомией позволяет уменьшить частоту нерадикальных операций (положительного хирургического края), а неоадъювантная гормональная терапия перед радикальными лучевыми методами лечения (ДГТ, брахитерапией) позволяет повысить эффективность облучения и сократить число местных рецидивов. Монотерапия бикалутамидом в дозе 150 мг не уступает по эффективности стандартным методам гормонотерапии и позволяет улучшить качество жизни больных локализованным и распространенным РПЖ за счет меньшей частоты побочных реакций и осложнений лечения.

Перейти в оглавление статьи >>>

Список литературы:

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001г. // М.2003. - С. 7-10; 100-102.

2. Харченко В.П., Каприн А.Д., Гафанов Р.А., Костин А.А., Подшивалов А.В. Химиотерапия гормонорезистентного рака простаты // Тезисы 1 конгресса профессиональной асссоциации андрологов России. - Кисловодск-Домбай, 2001.- С.35-36.

3. Huggins C, Hoges C. V. Studies on prostate cancer. The effect of castration. Cancer Res. 1941, 385-402.

4. Anderson J. Treatment of prostate cancer - the role of primary horomonotherapy. EAU Update Series 1 (2003) 32-39.

5. Dawson NA. Intermittent androgen deprivation. Curr Oncol Rep 2000;2:409-16.

6. Neumann F et al. J. Steroid. Biochem. 1983. Vol. 19, N 1A. P 391-402.

7. Knuth UA, Hano R, Nieschlag E. Effect of Flutamide or Cyproterone Acetate on Pituitary and Testicular Hormones in Normal Men; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (19S4); 59 (5): 963-969

8. Geller J, Vazka, G, Fruchtman B et al. The Effect of Cyproterone Acetate on Advanced Carcinoma of the Prostate;Surgery Gynecology & Obstetrics (1968) 127: 748-758

9. Smith RB, Walsh PC, Goodwin WE. Cyproterone Acetate in the Treatment of Advanced Carcinoma of the Prostate. The Journal of Urology (1973); 110; 106-108.

10. Altwein JE, Jacobi GH, Hohenfellner R. Estrogen versus Cyproterone Acetate in Untreated Inoperable Carcinoma of the Prostate: First Results of an Open, Prospective, Randomized Study; Abstracts 3rd Congress of the European Association of Urology, Monte Carlo, 1978.

11. Jacobi GH, Altwein JE, Kurth KH et al. Treatment of Advanced Prostatic Cancer with Parenteral Cyproterone Acetate: a Phase III Randomized Trial. British Journal of Urology 1980; 52: 208-215.

12. Varenhorst E, Wallentin L, Risberg B. The Effects of Orchiectomy, Estrogens and Cyproterone Acetate on the Antithrombin III Concentration inCarcinoma of the Prostate. Urological Research (1981); 9: 25-28.

13. Tunn UW, Senge Th, Jacobi GH. Clinical Experience with Cyproterone Acetate as Monotherapy in Inoperable Carcinoma of the Prostate. The Therapy of Advanced Carcinoma of the Prostate, Schering AG, Germany (1984), 67-75.

14. Pavone-Macaluso M, de Voogt HJ, Viggiano G et al. Comparison of Diethylstilbestrol, CPA and Medroxy-Progesterone Acetate in the Treatment of Advanced Prostatic Cancer: Final Analysis of a Randomized Phase III Trial of the Europ. Organisation for Research and Treatment of Cancer. The Journal of Urology (1986); 136: 624-631.

15. Schroder EH, Whelan P, Kurth KH et al. A Preliminary Report on EORTC Protocol 30892. Schroder, EH. (ed); Recent Advances in Prostate Cancer and BPH., Proceedings of the PACIOU IV-Congress, 1996; Parthenon, N.Y., London (1996) 141-146.

16. Schulze R, Senge Th. Influence of Different Types of Antiandrogens on Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Analogue-Induced Testosterone Surge in Patients with Metastatic Carcinoma of the Prostate. The Journal of Urology 144 (1990). 934-941.

17. Waxman J, Williams G, Sandow J et al. The Clinical and Endocrine Assessment of three Different Antiandrogen Regimens Combined with a very Long-Acting Gonadotrophin-Releasing Hormone Analogue. American Journal of Clinical Oncology (CCT) (1988); 11 (Suppl. 2): 152-155.

Перейти в оглавление статьи >>>

© Вестник РНЦРР Минздрава России © Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России