КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ С ИНГИБИТОРОМ RAF И ИНГИБИТОРОМ CDK4/6 ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАКА

1. Фармацевтическая комбинация ингибитора Raf и ингибитора CDK4/6, где ингибитор Raf представляет собой соединение формулы (I),
(I),
или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Фармацевтическая комбинация ингибитора Raf и ингибитора CDK4/6, где ингибитор CDK4/6 представляет собой рибоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где
(i) ингибитор Raf представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль; и
(ii) ингибитор CDK4/6 представляет собой рибоциклиб или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-3 для применения в лечении рака.
5. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 4, где рак имеет мутацию NRAS.
6. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 4, где рак имеет мутацию KRAS.
7. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 4 или 5, где рак представляет собой меланому.
8. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 7, где рак представляет собой мутантную меланому, предпочтительно NRAS-мутантную меланому.
9. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 8, где меланома экспрессирует по меньшей мере одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из мутаций NRAS G12C, G12R, G12D, G12V, G12S, G12A, G13R, G13D, G13C, G13A, G13, G13S, G13V, Q61R, Q61L, Q61K, Q61H, Q61 и Q61E.
10. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 4 или п. 6, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, например, аденокарциному протоков поджелудочной железы (PDAC).
11. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 10, где рак представляет собой мутантный рак поджелудочной железы, например, мутантную PDAC, предпочтительно KRAS-мутантную PDAC.
12. Фармацевтическая комбинация для применения по п. 11, где PDAC экспрессирует по меньшей мере одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из мутаций KRAS G12C, G12R, G12D, G12V, G12S, G12A, G13R, G13D, G13C, G13A, G13, G13S, G13V, Q61R, Q61L, Q61K, Q61H, Q61P и Q61E.
13. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 4-12, где два соединения или их фармацевтически приемлемые соли вводятся раздельно, одновременно или последовательно.
14. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 4-13, где одно или оба соединения или их фармацевтически приемлемые соли вводятся перорально.
15. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 4-14, где ингибитор Raf или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в общей суточной дозе, составляющей приблизительно 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг, 1000 мг, 1100 мг, 1200 мг, 1300 мг, 1400 мг, 1500 мг или 1600 мг.
16. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 4-15, где ингибитор Raf вводится один раз в сутки или два раза в сутки.
17. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 4-16, где ингибитор Raf вводится непрерывно в течение периода лечения.
18. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 4-17, где ингибитор CDK4/6 или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в общей суточной дозе, составляющей приблизительно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг или 600 мг.
19. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 4-18, где ингибитор CDK4/6 вводится один раз в сутки или два раза в сутки.
20. Фармацевтическая комбинация для применения по любому из пп. 4-19, где ингибитор CDK4/6 вводится с периодом лекарственных каникул, например, три недели приема и одна неделя перерыва.
21. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-3 для применения в лечении мутантной меланомы, предпочтительно NRAS-мутантной меланомы, экспрессирующей по меньшей мере одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из мутаций NRAS G12C, G12R, G12D, G12V, G12S, G12A, G13R, G13D, G13C, G13A, G13, G13S, G13V, Q61R, Q61L, Q61K, Q61H, Q61P, Q61E, или мутантного рака поджелудочной железы, например, мутантной PDAC, предпочтительно KRAS-мутантной PDAC, экспрессирующей по меньшей мере одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из мутаций KRAS G12C, G12R, G12D, G12V, G12S, G12A, G13R, G13D, G13C, G13A, G13, G13S, G13V, Q61R, Q61L, Q61K, Q61H, Q61P, Q61E, где ингибитор Raf или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в суточной дозе, составляющей приблизительно 600 мг bid, и где ингибитор CDK4/6 или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в суточной дозе, составляющей приблизительно 600 мг qd.
22. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-3 для применения в лечении мутантной меланомы, предпочтительно NRAS-мутантной меланомы, экспрессирующей по меньшей мере одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из мутаций NRAS G12C, G12R, G12D, G12V, G12S, G12A, G13R, G13D, G13C, G13A, G13, G13S, G13V, Q61R, Q61L, Q61K, Q61H, Q61P, Q61E, или мутантного рака поджелудочной железы, например, мутантной PDAC, предпочтительно KRAS-мутантной PDAC, экспрессирующей по меньшей мере одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из мутаций KRAS G12C, G12R, G12D, G12V, G12S, G12A, G13R, G13D, G13C, G13A, G13, G13S, G13V, Q61R, Q61L, Q61K, Q61H, Q61P, Q61E, где ингибитор Raf или его фармацевтически приемлемая соль вводятся непрерывно в суточной дозе, составляющей приблизительно 600 мг bid, и где ингибитор CDK4/6 или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в суточной дозе, составляющей приблизительно 600 мг qd, при этом предусматривается три недели приема и одна неделя перерыва.
23. Применение фармацевтической комбинации по любому из пп. 1-3 для получения лекарственного препарата для лечения рака.
24. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации по любому из пп. 1-3.
25. Применение соединения формулы (I),
(I),
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака посредством совместного введения с рибоциклибом или его фармацевтически приемлемой солью.
26. Применение рибоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака посредством совместного введения с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.