КОМПОЗИЦИИ И ПРОДУКТЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ПЕРЕЛОМОВ И ДЕФЕКТОВ КОСТИ
COMPOSITIONS AND PRODUCTS FOR USE IN TREATING FRACTURES AND BONE DEFECTS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способам лечения переломов кости и/или дефектов кости, в частности, к способу ускорения заживления перелома, и к композициям, инъецируемым составам, образующим депо in situ, и накладкам для применения в таких способах. Настоящее изобретение также относится к костнозамещающим заполнителям, медицинским устройствам и костным имплантатам для применения в таком способе. В частности, настоящее изобретение относится к краткосрочному местному лечению переломов и дефектов.
Предпосылки создания изобретения
Перелом кости представляет собой полное или неполное нарушение целостности кости. Причиной перелома кости может быть воздействие сильного удара или нагрузки или обычное повреждение в результате определенных медицинских состояний, ослабляющих кости. Перелом кости называют травматическим переломом, если перелом вызван травмой, как в случае переломов, связанных падением или каким-либо происшествием, таким как дорожно-транспортное происшествие. Перелом кости, являющийся результатом первичного заболевания, ослабляющего кости, такого как остеопороз, болезнь Паджета или рак костей, называется патологическим переломом. Перелом называют простым (или закрытым) в случаях, когда целостность кожи над ним не нарушена и нет доступа воздуха к кости. Если целостность кости нарушена и есть доступ воздуха к кости, перелом называют сложным (или открытым) переломом.
Заживление перелома разделяют на три, частично перекрывающиеся фазы: фаза воспаления, фаза восстановления и фаза ремоделирования. В ходе фазы воспаления в течение первых нескольких часов или дней после перелома в месте перелома развивается гематома. Воспалительные клетки, включая макрофаги, моноциты, лимфоциты и полинуклеары, а также фибробласты, инфильтрируют кость, что приводит к образованию грануляционной ткани, росту ткани сосудов, и миграции мезенхимальных клеток. В ходе фазы восстановления гематома в месте перелома исчезает и ее место занимает грануляционная ткань, что приводит к образованию мягкой костной мозоли в месте восстановления. В этой фазе происходит дифференцировка остеобластов и хондроцитов. Мягкая костная мозоль ремоделируется в твердую костную мозоль, и остеогенные клетки формируют новую кость. Заживление перелома завершается в фазе ремоделирования, в ходе которой за счет согласованной активности остеобластов/остеокластов восстанавливаются первоначальные форма, структура и механическая прочность кости. Ремоделирование протекает медленно и его завершение занимает от нескольких месяцев до нескольких лет.
Дефекты кости представляют собой лакуны или полости в кости, которые могут быть результатом различных причин, таких как травма, например, происшествия и/или переломы, или удаление сегментов опухоли хирургическим путем, например, злокачественных опухолей костей. Современное лечение дефектов кости в основном основано на применении костнозамещающих заполнителей, таких как костный цемент и деминерализованная костная матрица. Костный цемент также применяют для закрепления имплантатов на существующей кости. Основным недостатком применения костнозамещающих заполнителей является отсутствие или ограниченное ремоделирование или замещение новой костью и соответственно, невозможность скрепления с существующей костью. Другим важным недостатком костного цемента, а также костных имплантатов, является асептическое расшатывание. Асептическое расшатывание представляет собой образование полостей вокруг замещающего заполнителя и/или имплантата, в частности, в месте, где кость и имплантат/заполнитель соприкасаются друг с другом. Асептическое расшатывание может возникать в результате недостаточной первоначальной фиксации или ослабления фиксации с течением времени, вызванным остеолизом, индуцируемым воздействием частиц, вокруг имплантата. Причиной асептического расшатывания могут также быть полости на поверхности соприкосновения кость-цемент/имплантат. Такие полости всегда присутствуют после введения имплантата и обычно заполняются в основном фиброзной тканью, содержащей лишь небольшое количество клеток и кровеносных сосудов. Повторяющаяся механическая нагрузка, такая как нагрузка во время движения, может вызвать травму на поверхности соприкосновения и, в итоге, расшатывание контакта кость-имплантат. Асептическое расшатывание может вызвать необходимость досрочной замены имплантата.
В настоящее время доступно только ограниченное число эффективных средств лечения, которые способствуют заживлению перелома кости, в частности, ускоряют заживление травматических и/или осложненных переломов на ранних стадиях после возникновения перелома.
Бисфосфонаты оказывают подавляющее действие на резорбцию кости под действием остеокластов. Их применяют при заболеваниях с повышенной резорбцией костей, таких как остеопороз, болезнь Паджета и рак костей. Считается, что активность бисфосфонатов предотвращает потерю костной ткани и повышает прочность костей путем подавления резорбции кости под действием остеокластов. Тем не менее, оказалось, что бисфосфонаты лишь снижают риск перелома, но не играют никакой роли в заживлении сломанных костей или генерации костной ткани. В действительности, распространено мнение, что лечение бисфосфонатами в процессе заживления кости после перелома кости, оказывает негативное действие, поскольку остеокласты необходимы для ремоделирования костной мозоли в фазе ремоделирования процесса заживления перелома.
В ряде исследований на животных было показано, что бисфосфонаты оказывают положительное влияние на размер костной мозоли и содержание минеральных веществ в костях. Однако, ни в одном исследовании это не повышало прочность кости и не ускоряло заживление, подтверждая, что остеокласты необходимы для ремоделирования костной мозоли. Einhorn, ТА (2010) приводит обзор фармакологических средств лечения переломов костей в животных моделях. Сообщается, что бисфосфонаты увеличивают размер костной мозоли, но также уменьшат ремоделирование костной ткани и/или образование кости после продолжительного лечения переломов. Описаны краткосрочные исследования, в которых сообщается об увеличении размера костной мозоли и повышении содержания минеральных веществ в костях после системного лечения бисфосфонатами. Местное введение бисфосфоната также повышало размер костной мозоли и содержание костного материала, но это не приводило к повышению прочности костной мозоли. Автор приходит к выводу, что местное применение, вероятно, не оказывает подавляющего воздействия на процесс заживления перелома, и что продолжительное лечение бисфосфонатами может представлять собой ценный вариант терапии.
Бисфосфонаты также принимали в покрытиях винтов, имплантируемых в кость, см., например, Wermelin K с соавт. (2008) и Aspenberg Р с соавт. (2008). Wermelin К с соавт.(2008) сообщают, что бисфосфонатное покрытие улучшает фиксацию титановых имплантатов в кости. Aspenberg Р с соавт. (2008) применяют комбинацию бисфосфонатов и паратиреоидного гормона (ПТГ) - полипептида длиной 84 аминокислоты, который повышает уровни кальция в плазме. Постоянное воздействие ПТГ стимулирует активность остеокластов, воздействие с перерывами стимулирует остеобласты, и общий эффект при остеопорозе заключается в том, что ПТГ оказывает положительное влияние на формирование кости. Spenberg Р с соавт. (2008) сообщают, что ПТГ и бисфосфонаты в качестве покрытия на винтах из нержавеющей стали оказывают аддитивное действие на фиксацию винта в кости.
Проведенный недавно Xue с соавт. (2014) мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний подтверждает результаты, полученные в исследованиях на животных. Xue с соавт. сообщают, что их мета-анализ выявил, что бисфосфонаты не оказывают влияния на заживление кости в краткосрочном и долгосрочном периоде.
Тестостерон представляет собой анаболический агент, влияющий на активность остеобластов и повышающее остеогенез. Были проведены клинические испытания применения тестостерона в предотвращении остеопороза или предотвращении потери костного вещества после диагностирования остеопороза у мужчин с низкими уровнями тестостерона, в которых он обеспечивал небольшое увеличение плотности кости. Но из-за нежелательного воздействия на печень и сердечно-сосудистую систему, тестостерон не был одобрен для применения по этим показаниям. Влияние тестостерона на травматический перелом кости у мышей описано Cheng с соавт. (2013). Местное введение тестостерона в матрице вызывало образование костной мозоли и повышение количества остеокластов в костной мозоли. Не сообщалось о каком-либо влиянии на ремоделирование костной мозоли или прочность кости.
Комбинированное лечение с применением бисфосфоната и андрогена описано в публикации WO 98/23274. Но этот документ не решает задачу лечения переломов костей или дефектов костей. Напротив, он относится к лечению заболеваний, связанных с резорбцией костей, таких как остеопороз и болезнь Паджета, патогенез которых в значительной степени отличается от повреждения и восстановления кости после, например, перелома или дефектов. Также эти документы не затрагивают вопрос местного лечения костей.
В течение процесса заживления костей пациенты сильно ограничены в движении и могут испытывать значительное изменение качества жизни. Например, пациенты испытывают трудности с осуществлением обычных повседневных действий и ограниченные возможностей для работы, что приводит к снижению продуктивности, потери самостоятельности, снижению самооценки и боли, иногда хронической. Как говорилось выше, полное завершение процесса заживления может занять несколько лет. Таким образом, существует потребность в медицинском лечении, которое способствовало бы заживлению перелома кости. В предпочтительном варианте такое медицинское лечение ускоряет заживление кости после перелома, снижая, таким образом, общее время заживления перелома. Далее, существует потребность в улучшенном лечении дефектов кости, которое устраняло бы недостатки, связанные с применением костнозамещающих заполнителей и костных имплантатов, описанные выше. Дополнительно, существует потребность в медицинском лечении перелома или дефекта кости, которое позволяло бы избежать нежелательных эффектов бисфосфонатов, включая подавление обновления кости в месте перелома, обсуждаемое выше, а также, например, гипокальциемию и нежелательное воздействие на верхние отделы ЖКТ после перорального введения, и анаболических лекарственных средств, таких как нежелательные эффекты, затрагивающие печень или другие органы, репродуктивную систему, сердечно-сосудистую систему и профиль липидов в плазме, и поведение, но которое в то же время обеспечивало бы надежное лечение места перелома.
Краткое описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является обеспечение способа лечения перелома кости, способствующего процессу заживления перелома, включая патологические, травматические и осложненные переломы. Далее, задачей настоящего изобретения является обеспечение способа лечения дефектов кости, который стимулирует образование кости и подавляет резорбцию кости, для улучшения сцепления, например, костных имплантатов и костнозамещающих заполнителей с существующей костью.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения перелома или дефекта кости у пациента, предпочтительно пациента, являющегося человеком, включающий введение в место перелома или дефекта накладки или инъецируемого состава, образующего депо in situ, содержащих по меньшей мере один биоразлагаемый полимер и комбинацию агониста андрогенового рецептора и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли, и/или включающий введение костнозамещающего заполнителя, содержащего по меньшей мере один биоразлагаемый полимер и комбинацию агониста андрогенового рецептора и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли, или костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства или костного имплантата, снабженных покрытием, содержащим по меньшей мере один биоразлагаемый полимер и комбинацию агониста андрогенового рецептора и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли на или в место перелома кости или дефекта кости.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая агонист андрогенового рецептора и бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль для применения в способе лечения перелома или дефекта кости. Указанный способ предпочтительно включает введение инъецируемого состава, образующего депо in situ, или накладки, содержащих по меньшей мере один биоразлагаемый полимер и комбинацию агониста андрогенового рецептора и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли в место перелома или дефекта (= нанесение/наложение на место перелома или дефекта), и/или введение костнозамещающего заполнителя, содержащего по меньшей мере один биоразлагаемый полимер и комбинацию агониста андрогенового рецептора и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли, костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства или костного имплантата, снабженных покрытием, содержащим по меньшей мере один биоразлагаемый полимер и комбинацию агониста андрогенового рецептора и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли на(к) или в место перелома кости или дефекта кости.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение агониста андрогенового рецептора и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли для получения медицинского средства для лечения перелома или дефекта кости. Указанное лечение предпочтительно включает введение инъецируемого состава, образующего депо in situ, или накладки, содержащих по меньшей мере один биоразлагаемый полимер и комбинацию агониста андрогенового рецептора и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли, в место перелома или дефекта, и/или введение костнозамещающего заполнителя, содержащего по меньшей мере один биоразлагаемый полимер и комбинацию агониста андрогенового рецептора и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соля, или костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства или костного имплантата, снабженных покрытием, содержащим по меньшей мере один биоразлагаемый полимер и комбинацию агониста андрогенового рецептора и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли на или в место перелома кости или дефекта кости.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, агонист андрогенового рецептора и бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены инъецируемые составы, образующие депо in situ, накладки, покрытия и костнозамещающие заполнители, содержащие композицию, содержащую по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, агонист андрогенового рецептора и бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль.
Подробное описание
Настоящее изобретение относится к восстановлению костей, в частности, к лечению переломов костей или дефектов костей, более конкретно, к местному лечению переломов костей или дефектов костей. Соответственно, композиции, накладки и составы предпочтительно предназначены для местного введения (применения) в кость и/или местного лечения кости. Термин «перелом кости» в настоящем документе включает так полный, так и неполный перелом, а также как травматические, так и патологические переломы. «Полный перелом» относится к разделению по всему диаметру кости, в том время как «неполный перелом» относится к частичному перелому, который идет не по всему диаметру кости. «Травматический перелом» в настоящем документе относится к перелому, который вызван травмой, такой как переломы, возникающие в результате падений или происшествий, таких как дорожно-транспортные происшествия. «Патологический перелом» в настоящем документе относится к перелому кости, который является результатом первичного заболевания, ослабляющего кости, такого как остеопороз или рак костей. Термин «дефект кости» относится к лакуне или полости в кости. Примеры факторов, которые могут вызывать развитие таких полостей или лакун включают следующие но не ограничены ими: травма, такая как травма, вызванная каким-либо происшествием, компрессионный перелом (позвоночника), кисты костей, дефекты, вызванные раком, например, опухолями костей, включая как первичные опухоли костей, таки и метастазы, например, других типов рака, таких как рак молочной железы, предстательной железы, рак легкого или рак почек или множественная миелома, и хирургическом удалением таких опухолей. Такие дефекты кости обычно лечат путем введения заполнителей полостей костных имплантатов в место дефекта.
Не желая быть связанным только теорией, считают, что активность комбинированного лечения с применением агониста андрогенового рецептора, предпочтительно тестостерона или его производного, и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивает, по меньшей мере частично, синергетический эффект этих двух активных компонентов, в частности, анаболического эффекта агониста андрогенового рецептора и антикатаболического эффекта бисфосфоната, при местном введении в место перелома или дефекта кости. Как показано на Фигуре 1, комбинация бисфосфоната и агониста андрогенового рецептора обеспечивает устойчивое и значительное повышение активности гостеобластов по с равнению с бисфосфонатом отдельно. Бисфосфонаты подавляют опосредуемую остеокластами резорбцию кости за счет ингибирования внутриклеточного мевалонатного пути, что приводит к нарушению мембранной локализации сигнальных молекул остеокластов - гуанозинтрифосфатаз, или метаболизируясь до негидролизуемых аналогов АТФ; оба эти механизма вызывают апоптоз остеокластов. Агонисты андрогенового рецептора влияют на развитие кости, усиливая пролиферацию и дифференцировку остеобластов за счет связывания с андрогеновым рецептором. Считается, что объединенные местные эффекты агониста андрогенового рецептора, предпочтительно тестостерона, и бисфосфоната действуют синергетически, предотвращая потерю костной ткани и увеличивая прочность костей. В частности на ранних стадиях, до 4 месяцев после перелома.
Композиции, составы и накладки согласно настоящему изобретению содержат комбинацию двух активных соединений: агониста андрогенового рецептора и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли. «Агонист андрогенового рецептора» в настоящем документе относится к любому природному или синтетическому соединению, которое связывается с андрогеновым рецептором (АР) и активирует его. Предпочтительными агонистами андрогенового рецептора являются анаболические стероиды, более предпочтительно, тестостерон или его производные. Термин «анаболический стероид» хорошо известен в данной области и относится к классу стероидных гормонов, родственных тестостерону. Обзор анаболических стероидов можно найти в ст. Kicman AT, British Journal of Pharmacology (2008) 154, 502-521. «Тестостерон или его производные» в настоящем документе относится к тестостерону, сложным эфирам тестостерона, предшественникам тестостерона, метаболитам тестостерона и аналогам тестостерона. Примеры подходящих производных, которые можно применять в композициях и способах согласно настоящему изобретению, представляют собой сложные эфиры тестостерона тестостерона ципионат, тестостерона деканоат, тестостерона энантат, тестостерона изокапронат, тестостерона фенилпропионат, тестостерона пропионат и тестостерона ундеканоат, предшественники тестостерона андростендион, 4-андростендион, 5-андростендион, андростендиол, 5-андростендиол, 4-андростендиол и дегидроэпиандростерон, метаболиты тестостерона дигидротестостерон и этиохоланолон, аналоги тестостерона метилтестостерон, андростерон, эпиандростерон, нандролон, 17α-этилтестостерон и флюоксиместерон. Соответственно, тестостерон или производное предпочтительно выбирают из группы, состоящей из тестостерона, тестостерона ципионата, тестостерона деканоата, тестостерона энантата, тестостерона изокапроната, тестостерона фенилпропионата, тестостерона пропионата, тестостерона ундеканоата, андростендиона, 4-андростендиона, 5-андростендиона, андростендиола, 5-андростендиола, 4-андростендиола, дегидроэпиандростерона, нандролона, дигидротестостерона, этиохоланолона, метилтестостерона, андростерона, эпиандростерона, 17α-этилтестостерона и флюоксиместерона. В более предпочтительном варианте тестостерон или производное выбраны из группы, состоящей из тестостерона, нандролона и дигидротестостерона. В наиболее предпочтительном варианте агонист андрогенового рецептора представляет собой тестостерон.
2
Количество агониста андрогенового рецептора, предпочтительно анаболического стероида, более предпочтительно тестостерона или его производного, которое вводят место в место перелома или дефекта кости, в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно является таким, чтобы не возникали системные эффекты агониста андрогенового рецептора, что, соответственно, позволяет избежать нежелательных эффектов агонистов андрогенового рецептора, таких как воздействие на печень или другие органы, репродуктивную систему, сердечно-сосудистую систему и профиль липидов в плазме крови. Это означает, что введение дозы агониста андрогенового рецептора предпочтительно не приводит к уровням в сыворотке, которые превышающих среднюю концентрацию тестостерона в сыворотке у людей ы четыре раза, предпочтительно, в два раза,. Соответственно, предпочтительные количества тестостерона или производного, вводимые местно в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно тестостерона, составляют от 1 мкг до 10 мг, более предпочтительно от 5 мкг до 5 мг, более предпочтительно от 15 мкг до 2,5 мг, более предпочтительно от 20 мкг до 1,5 мг, наиболее предпочтительно, приблизительно 50 мкг. В предпочтительном варианте это количество содержится в накладке или инъецируемом составе, образующем депо, согласно настоящему изобретению. Количество агониста андрогенового рецептора, предпочтительно анаболического стероида, более предпочтительно тестостерона или его производного, которое вводят место в место перелома или дефекта кости, в форме покрытия или медицинского устройства или имплантата, может быть еще ниже. Предпочтительные количества тестостерона или производного, вводимого местно в соответствии с настоящим изобретением в таком покрытии составляют от 10 нг до 2,5 мкг на смпокрываемой поверхности.
Если вместо тестостерона или его производного применяют другой агонист андрогенового рецептора, его количество, вводимое местно, предпочтительно эквивалентно указанным выше количествам тестостерона. Например, андростерон представляет собой аналог тестостерона, эффективность которого составляет приблизительно 1/7 эффективности тестостерона. Следовательно, в случае применения андростерона в соответствии с настоящим изобретением, вводимое количество предпочтительно в 7 раз больше количества, указанного выше для тестостерона.
3
2
2
Термин «бисфосфонат» хорошо известен в данной области и относится к классу лекарственных средств, известных тем, что они оказывают подавляющее действие на резорбцию кости, которые содержат две фосфонатные (РО) группы. Предпочтительный бисфосфонат, применяемый в соответствии с настоящим изобретением, выбран из группы, состоящей из алендроната, ризедроната, ибандроната, памидроната, клодроната, золедроната, этидроната, тилудроната, минодроната, олпадроната, неридроната, инкадроната и их смесей. Более предпочтительный бисфосфонат выбирают из группы, состоящей из азотсодержащих бисфосфонатов, предпочтительно из группы, состоящей из алендроната, ризедроната, ибандроната, памидроната, золедроната, минодроната, олпадроната, неридроната, инкадроната. Особенно предпочтительным бисфосфонатом и солью являются алендронат или алендронат натрия. Выражение «фармацевтически приемлемая соль» в настоящем документе относится к солям бисфосфоната, которые пригодны для применения в лечении млекопитающих, предпочтительно людей, по существу без нежелательных эффектов, таких как токсичность и аллергические реакции. Количество бисфосфоната или его соли, предпочтительно алендроната или алендроната натрия, которое вводят местно в место перелома кости в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно является таким, что системное действие бисфосфоната не проявляется, что соответственно, позволяет избежать нежелательных эффектов бисфосфоната, таких как подавление обновления костей в участках, отличных от места перелома, гипокальциемия и нежелательные эффекты со стороны верхних отделов ЖКТ. Предпочтительные количества бисфосфоната или его соли, вводимых местно в соответствии с настоящим изобретением, лежат в диапазоне от 0,1 мкг до 1 мг, более предпочтительно от 0,1 мкг до 500 мкг, более предпочтительно от 1 мкг до 250 мкг, более предпочтительно от 1,5 мкг до 150 мкг, более предпочтительно, от 2 до 100 мкг, наиболее предпочтительно составляют приблизительно 50 мкг. В предпочтительном варианте это количество находится в накладке или инъецируемом составе, образующем депо, согласно настоящему изобретению. Количество бисфосфоната или его соли, которое вводят место в место перелома или дефекта кости, в форме покрытия или медицинского устройства или костного имплантата, может быть еще ниже. Предпочтительные количества бисфосфоната или его соли, вводимые местно в соответствии с настоящим изобретением в таком покрытии, лежат в диапазоне от 20-500 нг до 2,5 мкг на см покрываемой поверхности. В предпочтительном варианте эти количества применяют в случае, когда бисфосфонат или его соль представляет собой алендронат или алендронат натрия. В случае, когда в соответствии с настоящим изобретением применяют золедронат или его соль, вводимое количество предпочтительно в 20-80 раз меньше количества, указанного выше, поскольку золедронат приблизительно в 20-80 активнее, чем алендронат. Таким образом, если золедронат вводят местно в соответствии с настоящим изобретением в накладке или инъецируемом составе, образующем депо, его количество предпочтительно составляет от 1 нг до 50 мкг, более предпочтительно от 1 нг и 25 мкг, более предпочтительно от 12,5 нг до 12,5 мкг, более предпочтительно от 20 нг до 7,5 мкг, более предпочтительно от 25 нг до 5 мкг. Предпочтительные количества золедроната или его соли, вводимых местно в соответствии с настоящим изобретением в покрытии, лежат в диапазоне от 0,25-25 нг на см покрываемой поверхности.
Композиции согласно настоящему изобретению, содержащие по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, агонист андрогенового рецептора и бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль, могут иметь твердую форму, или жидкую или полутвердую форму. В предпочтительном варианте композиции предназначены для местного введения в кость, в частности, в перелом кости или дефект кости.
В одном из предпочтительных вариантов реализации композиции согласно настоящему изобретению имеют твердую форму при комнатной температуре и in vivo, т.е., при приблизительно 37°С. В этом случае имплантат, содержащий композицию согласно настоящему изобретению или состоящий из композиции согласно настоящему изобретению, может быть имплантирован в тело пациента, например, в форме накладки. Соответственно, также предложена накладка, содержащая композицию согласно настоящему изобретению. «Накладка» в настоящем документе относится к куску твердого, предпочтительно гибкого, материала, такого как лист, содержащий биоразлагаемый полимер и комбинацию активных соединений согласно настоящему изобретению. Накладка согласно настоящему изобретению особенно подходит для стимуляции заживления открытых и/или осложненных переломов, при которых для получения доступа к месту перелома можно не прибегать к инвазивным методам и/или при которых, например, хирургу-ортопеду необходимо получить доступ к месту перелома, для дополнительного лечения сломанной кости или окружающей ткани или сосудов. Накладку согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят в место перелома, более предпочтительно перелом покрывают накладкой. В альтернативном варианте накладку согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят в место дефекта кости, более предпочтительно, место дефекта кости покрывают накладкой. В этом случае постепенно высвобождающиеся активные соединения будут концентрироваться в месте перелома. Соответственно, в предпочтительном варианте накладка предназначена для местного введения в кость, в частности, перелом кости или дефект кости.
Для стимуляции заживления перелома нужно только, чтобы накладка высвобождала активные компоненты в сломанную кость, т.е., необходимо высвобождение активных соединений только в одном направлении, а именно к месту перелома. Аналогично, чтобы стимулировать прикрепление костнозамещающего заполнителя или имплантата к существующей кости, необходимо только, чтобы накладка высвобождала активные компоненты в место дефекта кости, т.е., необходимо высвобождение активных соединений только в одном направлении, а именно к месту дефекта. Соответственно, в настоящем документе предложены также накладки, содержащие композицию согласно настоящему изобретению, которые содержат первый слой, содержащий указанную композицию согласно настоящему изобретению, и второй биоразлагаемый слой, который является по существу непроницаемым для указанного агониста андрогенового рецептора и указанного бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли. Указанный второй слой предпочтительно также содержит или состоит из по меньшей мере одного биоразлагаемого полимера, который может представлять собой такой же биоразлагаемый полимер, как присутствует в композиции согласно настоящему изобретению, т.е., в первом слое накладки, или другой. При введении в (наложении на) сломанную кость или дефект кости, первый слой представляет собой внутренний слой накладки, обращенный к сломанной кости или дефекту, а второй слой представляет собой внешний слой накладки, обращенный от сломанной кости или дефекта. Присутствие такого слоя предотвращает уменьшает высвобождение активных соединений активных соединений в организм пациента вне места перелома или дефекта кости. Это может снизить нежелательные эффекты активных соединений и снизить количество активных соединений, которое должно содержаться в накладке. В настоящем тексте «по существу непроницаемый» означает, что количество активного соединения, высвобождаемое из второго слоя накладки, составляет не более 1/5, предпочтительно не более 1/10, более предпочтительно не более 1/100 количества лекарственного средства, которое высвобождается из второго слоя накладки в направлении сломанной кости или кости с дефектом.
Накладка согласно настоящему изобретению может быть получена путем, например, диспергирования или растворения обоих активных соединений, агониста андрогенового рецептора, предпочтительно анаболического стероида, более предпочтительно тестостерона или его производного, более предпочтительно тестостерона, и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно алендроната, в растворе, содержащем по меньшей мере один биоразлагаемый полимер. После отверждения и, необязательно, дополнительной обработки, получают накладку, причем оба активных соединения более или менее равномерно распределены в накладке, или в первом слое накладки. В альтернативном варианте могут быть получены две раздельные композиции, причем каждое активное соединение отдельно диспергируют или растворяют в растворе, содержащем один или больше одинаковых или разных биодеградируемых полимеров. Затем каждую композицию отверждают и раздельно (необязательно) подвергают дальнейшей обработке, после чего получают накладку путем объединения двух твердых составов, где первый состав содержит по меньшей мере один биоразлагаемый полимер и агонист андрогенового рецептора, а второй состав содержит по меньшей мере один биоразлагаемый полимер и бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль. В результате объединения обоих твердых составов получают единую композицию или накладку из двух частей, одна из которых содержит агонист андрогенового рецептора, а вторая содержит бисфосфонат или его соль.
Дополнительно предложены инъецируемые составы, содержащие композицию согласно настоящему изобретению. Такие инъецируемые составы являются жидкими, гелеобразными или полутвердыми при температуре хранения (обычно 2-8°С) и/или при комнатной температуре (обычно 15-25°С), но отверждаются in situ, т.е., при температуре, равной приблизительно 37°С. В настоящем тексте термин «инъецируемый состав» относится к составу, который можно ввести в сломанную кость путем инъекции, и который предназначен для того, чтобы затвердеть и затем остаться в месте инъекций. Такой инъецируемый состав также можно вводить в место дефекта кости. В настоящем тексте выражение «отверждается in situ» относится к повышению вязкости инъецируемого состава после введения пациенту, достаточно для того, чтобы состав оставался в месте инъекции, например, до твердого, полутвердого, пастообразного или гелеобразного состояния. Инъецируемые составы согласно настоящему изобретению обладают вязкостью, подходящей для инъекций, например, их можно инъецировать при помощи шприца, при комнатной температуре. Вязкость инъецируемых составов, образующих депо in situ, в предпочтительном варианте находится в диапазоне от 300 до 800 мПа⋅с. Такой инъецируемый состав может, например, иметь форму жидкости или геля. После отверждения в месте инъекции, которое является местом перелома кости или дефекта кости, состав действует как депо-состав, постепенно высвобождая по меньшей мере агонист андрогенового рецептора, предпочтительно тестостерон или его производное, более предпочтительно тестостерон, нандролон или дигидротестостерон, с течением времени. Поскольку бисфосфонаты накапливаются в кости после высвобождения и, таким образом, могут реализовывать свою активность в течение длительного периода времени, даже если они были высвобождены в течение короткого периода времени, нет необходимости в постепенном высвобождении бисфосфонатов из депо-состава или накладки. В предпочтительном варианте депо-состав постепенно высвобождает оба активные соединения, т.е., агонист андрогенового рецептора и бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль. Соответственно, в предпочтительном варианте инъецируемый состав согласно настоящему изобретению представляет собой инъецируемый состав, образующий депо in situ. Соответственно, инъецируемый состав предпочтителен для местного введения в кость, в частности перелом кости или дефект кости.
Инъецируемый состав, образующий депо in situ, согласно настоящему изобретению применяют, например, путем нанесения (введения) состава на место перелом кости, таким образом, чтобы полученный депо-состав после отверждения покрывал значительную часть, т.е., по меньшей мере 25%, предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 75% места перелома. В наиболее предпочтительном варианте по существу все место перелома покрыто отвержденным депо-составом. Инъецируемый состав, образующий депо in situ, можно ввести в место перелома путем однократной инъекции или нескольких инъекций.
Дополнительно предложены костнозамещающие заполнители, содержащие композицию согласно настоящему изобретению. Термин «костнозамещающий заполнитель» в настоящем документе хорошо известен в данной области и также называется «заполнителем костных полостей». Этот термин относится к материалу, который можно применять для заполнения лакун или полостей в кости. Самые распространенные типы костнозамещающих заполнителей - костный цемент и деминерализованная костная матрица. Деминерализованная костная матрица (DBM, ДКМ) представляет собой используемую в качестве аллографта кость из донорской человеческой ткани, из которой были удалены неорганические минеральные вещества, а также большинство клеток, в результате чего остается коллагеновая матрица. Затем деминерализованную кость объединяют с биосовместимым носителем с получением деминерализованной костной матрицы. Подходящими материалами для применения в качестве биосовместимых носителей являются гиалуроновая кислота, декстран и плюроновые блок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропилена. «Костный цемент» хорошо известен в данной области и относится к материалу, который может быть введен в кость или вокруг кости, например, для заполнения лакун или полостей, или на костный имплантат и окружающую кость для прикрепления имплантата, винта или накладки к существующей кости. Наиболее распространенными типами костного цемента являются цементы, содержащие полиметилметакрилат (РММА, ПММА) или смешанные сополимеры ПММА и ММА и кальций-фосфатный цемент, например, содержащий тетракальцийфосфат, трикальцийфосфат и/или безводный дикальцийфосфат, или содержащие их композитные материалы. Костные цементы обычно представлены в виде двухкомпонентных материалов. Два компонента цементов на основе ПММА/ММА смешивают, после чего стимулируют полимеризацию, что приводит к изменению вязкости цемента, благодаря чему его можно вводить местно, после чего он затвердевает и превращается в твердый цемент в месте введения. Кальций-фосфатный цемент обычно состоит из порошковой и жидкой фаз. После смешивания с водой порошковая композиция образует гидроксиапатит.
Например, композицию согласно настоящему изобретению, содержащую биоразлагаемый полимер, агонист андрогенового рецептора, предпочтительно тестостерон или его производное, и бисфосфонат, смешивают с одним или более компонентами костного цемента, или предварительно смешивают и отверждают, или с деминерализованной костной матрицей. В одном примере композицию согласно настоящему изобретению смешивают с одним или более компонентами костного цемента или с компонентами, образующими деминерализованную костную матрицу, в форме микросфер, перед введением в место дефекта или перелома кости, соответственно, до затвердевания заполнителя. Соответственно, предложен костнозамещающий заполнитель, содержащий композицию согласно настоящему изобретению. В предпочтительном варианте указанная композиция имеет форму микросфер в костнозамещающем заполнителе. Соответственно, предложен костнозамещающий заполнитель, содержащий микросферы, содержащие композицию согласно настоящему изобретению. Микросферы, например, могут иметь средний размер от 1 мкм до 1000 мкм. Костнозамещающий заполнитель предпочтительно представляет собой костный цемент или деминерализованную костную матрицу.
В альтернативном варианте композицию согласно настоящему изобретению можно нанести (ввести) на поверхность костнозамещающего заполнителя в форме покрытия. Такое покрытие, содержащее композицию согласно настоящему изобретению, также подходит для применения с медицинскими устройствами костными имплантатами. Соответственно, покрытие предпочтительно для местного введения в участке кости, в частности, в месте перелома кости или дефекта кости. Соответственно, далее предложено покрытие, предпочтительно для костнозамещающего заполнителя, костных имплантатов и/или медицинских устройств, содержащее композицию, содержащую по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, агонист андрогенового рецептора и бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению. Также предложен костнозамещающий заполнитель, медицинское устройство или костный имплантат, снабженный покрытием согласно настоящему изобретению. Покрытие согласно настоящему изобретению может быть получено путем, например, диспергирования или растворения обоих активных соединений, агониста андрогенового рецептора, предпочтительно анаболического стероида, более предпочтительно тестостерона или его производного, более предпочтительно тестостерона, и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно алендроната, в растворе, содержащем по меньшей мере один биоразлагаемый полимер. Покрытие может быть нанесено на соответствующий объект с последующим отверждением, например, путем охлаждения. Термин «покрытие» в настоящем тексте включает покрытия, которые полностью покрывают поверхность костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства или костного имплантата, или его часть. Покрытие предпочтительно покрывает по меньшей мере 50% поверхности костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства или костного имплантата. Термин «медицинское устройство» в настоящем документе относится к любому типу устройства, которое можно применять в организме человека или животного, предпочтительно в костной ткани или вокруг нее, включает следующие, но не ограничивается ими: винты, костные пластины, штифты и спинальные стержни. Такое медицинское устройство предпочтительно представляет собой медицинское устройство для применения в костной ткани. Термин «костный имплантат» в настоящем документе относится к любому типу имплантата, который можно ввести в кость или присоединить к кости, и включает следующие, но не ограничивается ими: зубные имплантаты, спинальные имплантаты и протезы суставов, включая коленный, тазобедренный, голеностопный, плечевой, локтевой и запястный суставы, но не ограничиваясь перечисленными.
Как указано выше в настоящем тексте, комбинированное лечение с применением агониста андрогенового рецептора, предпочтительно, тестостерона или его производного, и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивает, по меньшей мере частично, синергетический эффект этих двух активных компонентов, в частности анаболического эффекта агониста андрогенового рецептора и антикатаболического эффекта бисфосфоната при местном введении в место перелома или дефекта кости.
Считается, что при применении в качестве покрытия медицинских устройств или костных имплантатов в костнозамещающих заполнителях или на их поверхности, комбинация агониста андрогенового рецептора, предпочтительно тестостерона, или его производного, и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли стимулирует образование новой кости, в частности, на ранних стадиях после введения костнозамещающего заполнителя и/или костного имплантата в место перелома или дефекта кости. В результате этого прикрепление костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства, такого как винт, пластина или штифт, и костнозамещающего заполнителя и/или имплантата к существующей кости происходит быстрее и обеспечивается стимуляция заживления перелома, в случае его наличия.
Накладки или инъецируемые составы, образующие депо согласно настоящему изобретению, описанные выше, также подходят для стимуляции образования новой кости в дефекте кости, после введения заполнителя костных полостей и/или костного имплантата в место дефекта кости. Накладка или инъецируемый состав, образующий депо, вводят в место дефекта кости, как объяснялось выше, таким образом, чтобы они покрывали поверхность контакта кости и костнозамещающего заполнителя и/или костного имплантата. Объединенная активность агониста андрогенового рецептора, предпочтительно тестостерона или его производного, и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли в такой накладке или инъецируемом депо-составе стимулирует сцепление костнозамещающего заполнителя и/или костного имплантата с существующей костью.
Накладки, депо-составы, костнозамещающие заполнители и покрытия согласно настоящему изобретению постепенно высвобождают по меньшей мере одно из двух активных соединений при местном введении в место перелома кости. В предпочтительном варианте по меньшей мере агонист андрогенового рецептора, предпочтительно тестостерон или его производное, постепенно высвобождается из депо-состава, накладки, костнозамещающего заполнителя или покрытия. Поскольку бисфосфонаты накапливаются в кости после высвобождения и, таким образом, могут реализовывать свою активность в течение длительного периода времени, даже если они были высвобождены в течение короткого периода времени, нет необходимости в постепенном высвобождении бисфосфонатов из депо-состава, накладки, костнозамещающего заполнителя или покрытия. В предпочтительном варианте депо-состав, накладка, костнозамещающий заполнитель или покрытие постепенно высвобождает оба активные соединения, т.е., агонист андрогенового рецептора бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль. В настоящем тексте «постепенно» предпочтительно обозначает, что агонист андрогенового рецептора, предпочтительно тестостерон или его производное, или оба активные соединения высвобождаются из депо-состава, накладки, костнозамещающего заполнителя или покрытия в течение периода времени продолжительностью от 1 дня до 4 месяцев после введения или нанесения в место перелома или дефекта. В предпочтительном варианте агонист андрогенового рецептора или оба активные соединения высвобождаются из депо-состава, накладки, костнозамещающего заполнителя или покрытия в течение периода времени продолжительностью от 1 дня до 12 недель, более предпочтительно от 1 дня до 10 недель, наиболее предпочтительно от 2 до 10 недель, такого как, например, приблизительно 4, 5, 6, 7 или 8 недель. Для твердой композиции или накладке согласно настоящему изобретению, содержащим две раздельные части, каждая из которых содержит одно активное соединение, можно подобрать биоразлагаемые полимеры в каждой части таким образом, чтобы параметры высвобождения агониста андрогенового рецептора и бисфосфоната или его соли различались. Например, можно подобрать тип, молекулярную массу и количество полимера(полимеров) таким образом, чтобы бисфосфонат или соль высвобождались в течение более короткого периода времени, чем агонист андрогенового рецептора.
Композиции, инъецируемые составы, накладки, костнозамещающие заполнители и покрытия согласно настоящему изобретению дополнительно содержат по меньшей мере один биоразлагаемый полимер. В предпочтительном варианте композиции, инъецируемые составы, накладки и покрытия являются полностью биоразлагаемыми. Соответственно, предложены биоразлагаемые композиции, инъецируемые составы, накладки и покрытия согласно настоящему изобретению. Термин «биоразлагаемый» в настоящем документе относится к материалу, который постепенно растворяется, разрушается, гидролизуется и/или распадается in vivo. В целом «биоразлагаемые полимеры» в контексте настоящего документа представляют собой полимеры, которые могут разлагаться in vivo в результате гидролиза и/или под действием ферментов. Термин «биоразлагаемый полимер» в настоящем документе включает любой биоразлагаемые синтетические и природные полимеры, которые можно применять и которые могут разрушаться in vivo. Преимущество применения биоразлагаемых полимеров заключается в том, что композиции, инъецируемый состав, накладки и покрытия согласно настоящему изобретению не нужно извлекать из тела пациента после высвобождения активных соединений.
Любой биоразлагаемый полимер или сополимер, известный к данной области, который можно применять для постепенного высвобождения активных соединений in vivo, можно применять в композициях, инъецируемых составах и накладках согласно настоящему изобретению. Подходящие биоразлагаемые полимеры и сополимеры, и способы с применением таких полимеров описаны в публикациях WO 2011/161531, WO 2010/018159, WO 2005/068533, WO 2013/015685, WO 2012/175746 и WO 2012/175748, которые включены в настоящий текст посредством ссылки. Примеры подходящих биоразлагаемых полимеров и сополимеров включают следующие, но не ограничиваются ими: полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полидиоксаноны, поликарбонаты, полигидроксибутираты, полиалкилен оксалаты, полиангидриды, полиамиды, полиуретаны, сложноэфирные полиамиды, полиацетали, поликетали, полиортокарбонаты, полифосфазены, полигидроксивалераты, полиалкиленсукцинаты, полияблочную кислоту, полиортоэфиры, а также их сополимеры, блок-сополимеры или смеси, такие как поли-D, L-лактид (PDLLA), сополимеры лактида и гликолида (PLGA), сополимеры лактида и ε-капролактона, поли(лактид-ε-капролактон) (PLA-ε-CL), сложноэфирные сополимеры и сополимер полилактид-триметиленкарбонат, и полимеры на основе аминокислот, такие как полиарилаты и поликарбонаты на основе тирозина и сложноэфирные полиуретаны и сложноэфирные полиамиды на основе лейцина и/или лизина. Предпочтительными биоразлагаемыми полимерами являются полилактиды, полигликолиды, поли(гликолид-ε-капролактон), поли (гликолид-D, L-лактид), поли(DL-лактид), поли (гликолид-ε-капролактон), сложноэфирные полиуретаны и сложноэфирные полиамиды на основе аминокислот.
Выбор вида биоразлагаемого полимера, типа полимера (из одного вида мономеров или сополимер), молекулярной массы биоразлагаемого полимера и количества биоразлагаемого полимера для композиций, составов, накладок, костнозамещающих заполнителей и покрытий согласно настоящему изобретению в целом зависит от желаемых свойств накладок, депо-составов, костнозамещающих заполнителей и покрытий. Например, тип, молекулярная масса и количество биоразлагаемого полимера могут влиять на период времени, в течение которого активные соединения высвобождаются из накладок, депо-составов, костнозамещающих заполнителей и покрытий, как указано выше в настоящем тексте. Помимо периода времени, в течение которого высвобождается активное соединение, выбор вида, типа, количества, молекулярной массы и других характеристик полимеров может влиять на кинетику высвобождения. Например, полимер(ы) могут быть выбраны таким образом, чтобы исходное ударное высвобождение одного из или обоих активных соединений происходило после введения инъецируемых in situ накладок, депо-составов, костнозамещающих заполнителей и покрытий согласно настоящему изобретению в место перелома или дефекта. В этом случае, например, 1%, 5%, 10% или даже большая часть одного из активных соединений или обоих активных соединений высвобождается в течение, например, 4 или 8 ч после введения в место перелома. Однако в предпочтительном варианте такого первоначального высвобождения ударного соединения стараются избежать, и высвобождение обоих активных соединений происходит в соответствии с кинетикой нулевого порядка, что означает, что зависимость высвобождения активных соединений из накладки, депо-состава, костнозамещающего заполнителя и покрытия от времени является по существу линейной. Соответственно, в одном из предпочтительных вариантов реализации депо-состав, накладка, костнозамещающий заполнитель или покрытие демонстрирует кинетику высвобождения нулевого порядка как для агониста андрогенового рецептора, предпочтительно тестостерона или его производного, более предпочтительно агониста андрогенового рецептора, так и для бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно алендроната или алендроната натрия.
Кроме того, желаемая вязкость также определяет тип, вид и количество биоразлагаемого полимера, применяемое в композициях, инъецируемых составах, накладках, костнозамещающих заполнителях и покрытиях согласно настоящему изобретению. Например, если композицию согласно настоящему изобретению применяют для получения инъецируемого состава, образующего депо in situ, биоразлагаемый полимер или комбинацию полимеров предпочтительно выбирают таким образом, чтобы его вязкость при комнатной температуре была приемлемой для инъекций, и чтобы он отверждался при температуре приблизительно 37°С. В альтернативном варианте, если композицию согласно настоящему изобретению применяют для получения накладки или покрытия, биоразлагаемый полимер или комбинацию полимеров предпочтительно выбирают таким образом, чтобы их вязкость допускала возможность растворения или диспергирования активных соединений при повышенной температуре, например, выше 42°С, предпочтительно выше 50°С, и чтобы он был твердым при комнатной температуре и при температуре приблизительно 37°С.
В одном из предпочтительных вариантов реализации по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой полимер на основе аминокислот или полимер, содержащий аминокислоты. Особенно предпочтительны биоразлагаемые сложноэфирные полиуретаны на основе аминокислот, содержащие сложноэфирные связи, и полиамиды на основе аминокислот, содержащие сложноэфирные связи. Такие полимеры, например, обладают тем преимуществом, что их можно выбрать таким образом, чтобы они преимущественно разрушались in vivo под действием ферментов, благодаря чему кинетика высвобождения активных соединений будет иметь практически нулевой порядок. Особенно предпочтительные полимеры на основе аминокислот описаны в публикациях WO 2012/175746 и WO 2012/175748. В этом документе описаны сложноэфирные полиамиды (ПЭА) формулы
или
, где:
- m варьирует от 0,1 до 0,9; р варьирует от 0,9 до 0,1; n варьирует от 50 до 150;
1
- каждый R независимо представляет собой (С1 -С20)алкилен;
2
- каждый R независимо представляет собой водород или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил;
3
- каждый R независимо представляет собой водород, (С1-С6) алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкил; и
- каждый R4 независимо представляет собой (С2-С20)алкилен.
1
3
4
5
6
2
В предпочтительном варианте m варьирует от 0,01 до 0,99; р варьирует от 0,2 до 3, и q варьирует от 0,10 до 1,00, причем n равен от 5 до 100; R представляет собой -(СН)8; R и R в звеньях каркаса тир представляют собой лейцин, -R представляет собой гексан, и R представляет собой бициклические фрагменты молекул 1,4:3,6-доангидрогекситола, имеющие структурную формулу
7
8
2
4
R выбран из Н или бензильной группы, и R представляет собой - (СН)-. Особенно предпочтительные сополимерные ПЭА на основе аминокислот, описанные в публикациях WO 2012/175746 и WO 2012/175748, имеют формулу
где
- m+p варьирует от 0,9 до 0,1, и q варьирует от 0,1 до 0,9;
- m+p+q=1, при этом m или р млжет быть равен 0;
- n варьирует от 5 до 300;
1
9
10
9
11
12
11
- R независимо выбран из группы, состоящей из (С2-С20) алкилена, (С2-С20) алкенилена, -(R-CO-O-R-O-CO-R)-, -CHR-O-CO-R-COOCR- и их комбинаций;
3
4
2
2
2
3
2
3
2
4
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
2
2
4
2
2
2
3
2
-R и R в отдельном звене каркаса m или р, соответственно, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С6-С10)арила, (С1-С6)алкила, -(CH)SH, -(CH)S(CH), -СНОН, -СН(ОН)СН, -CH)NH+, --(CH)NHC(=NH+)NH, -СНСООН, -(СН)СООН, -CH-CO-NH, -CHCH-CO-NH, -СНСНСООН, СН-СН-СН(СН)-, (СН)-СН-СН-, HN-(CH)-, Ph-CH-, СН=С-СН-, HO-p-Ph-CH-, (СН)-СН-, Ph-NH-,
, ;
5
-R выбран из группы, состоящей из (С2-С20)алкилена, (С2-С20)алкенилена, алкилокси или олигоэтиленгликоля;
6
-R выбран из бициклических фрагментов молекул 1,4:3,6-диангидрогекситола формулы
;
7
- R выбран из группы, состоящей из (С6-С10)арила, (С1-С6)алкила;
8
2
4
- R представляет собой -(СН)-;
9
10
- R или R независимо выбраны из С2-С12 алкилена или С2-С12 алкенилена;
11
12
-R или R независимо выбраны из Н, метила, С2-С12 алкилена или С2-С12 алкенилена, и при этом а составляет по меньшей мере 0,05, b составляет по меньшей мере 0,05, и а+b=1.
Такие сложноэфирные полиамиды на основе аминокислот можно получить с использованием способов, известных в данной области, например, таких как описанные в схеме 1 публикаций WO 2012/175746 и WO 2012/175748. Говорится, что сложноэфирные полиамиды синтезируют путем поликонденсации в растворе диаминовых солей пара-толуолсульфонатов с активированными дикислотами. Обычно в качестве растворителя применяют диметилсульфоксид или диметилформамид, а в качестве основания применяют триэтиламид, и реакцию обычно проводят в инертной атмосфере при 60°С в течение 24-72 ч при постоянном перемешивании. Затем реакционную смесь очищают путем водного осаждения с последующим осаждением в органических веществах и фильтрацией, за которыми следует сушка при пониженном давлении, в результате чего получают сложноэфирный полиамид.
В другом предпочтительном варианте реализации по меньшей мере один биоразлагаемый полимер представляет собой полиблочный сополимер, содержащий по меньшей мере два гидролизуемых сегмента, образованных из двух различных преполимеров. Особенно предпочтительны полиблочный сложноэфирный сополимер, состоящий из сегмента гликолид-ε-капролактона и сегмента лактид-гликолид. Такие сополимеры, в частности, обладают тем преимуществом, что их можно выбрать таким образом, чтобы они преимущественно разрушались in vivo по механизму поверхностной эрозии, в результате которой кинетика высвобождения активных соединений имеет в основном нулевой порядок. Особенно предпочтительные полиблочные сополимеры описаны в WO 2005/068533 и WO 2013/015685.
В WO 2005/068533 описан полиблочный сополимер, содержащий по меньшей мере два гидролизуемых сегмента, происходящих из разных преполимеров А и В, причем указанные сегменты связаны полифункциональным удлинителем цепи и выбраны из преполимеров А и В, трехблочные сополимеры ABA и ВАВ, причем полиблочный сополимер в физиологических условиях (в организме) является аморфным. Указанный удлинитель цепи предпочтительно образован из бифункционального алифатического соединения, предпочтительно диизоцианата, такого как 1,4-бутандиизоцианат. Указанный преполимер (А) предпочтительно содержит продукты реакции по меньшей мере одного циклического мономера с по меньшей мере одним нециклическим инициатором, выбранным из группы, включающей диолы, дикарбоновые кислоты и гидроксикарбоновые кислоты, причем указанный циклический мономер предпочтительно выбран из группы гликолида, лактида (L, D или DL), ε-капролактона, δ-валеролактон, триметиленкарбоната, тетраметиленкарбоната, 1,4-диоксан-2-она (пара-диоксанона), 1, 5-диоксепан-2-она и/или циклических ангидридов, таких как оксепан-2, 7-дион. Указанный преполимер (В) предпочтительно содержит ε-капролактон, δ-валеролактон, триметиленкарбонат, пара-диоксанон, DL-лактид и/или гликолид, более предпочтительно указанный преполимер (В) содержит d,l-лактид, и в предпочтительном варианте представляет собой поли(d,l-лактид) или поли(лактид-гликолид (50/50)), причем преполимер (В) предпочтительно имеет среднечисловую молекулярную массу (Mn) выше 300.
В WO 2013/015685 описан полукристаллический термопластический полиблочный сополимер, содержащий разные фазы, который характеризуется тем, что:
a) он содержит по меньшей мере один гидролизуемый преполимерный сегмент (А) и по меньшей мере один гидролизуемый преполимерный сегмент (В),
b) указанный полиблочный сополимер имеет температуру стеклования (Tg) 37°С или меньше, и температуру плавления (Tm) 110-250°С в физиологических условиях;
c) сегменты связаны полифункциональным удлинителем цепи;
d) сегменты распределены в цепи полимера случайным образом;
e) по меньшей мере часть преполимерного сегмента (А) является производным водорастворимого полимера. Указанный удлинитель цепи предпочтительно представляет собой бифункциональный алифатический удлинитель цепи, предпочтительно диизоцианат, такой как 1,4-бутан диизоцианат. Указанный преполимер (А) предпочтительно содержит продукты реакции циклических мономеров и/или нециклических мономеров, причем указанные нециклические мономеры предпочтительно выбраны из группы, состоящей из янтарной кислоты, глутаровой кислоты, адипиновой кислоты, себациновой кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, гидроксимасляной кислоты, этиленгликоля, диэтиленгликоля, 1,4-бутандиола и/или 1,6-гександиола, и при этом указанные циклические мономеры предпочтительно выбраны из группы, состоящей из гликолида, лактида, ε-капролактона, δ-валеролактона, триметиленкарбоната, тетраметиленкарбоната, 1,5-диоксепан-2-она, 1,4-диоксан-2-она (пара-диоксанона) и/или циклических ангидридов, таких как оксепан-2,7-дион. Указанный преполимерный сегмент (В) предпочтительно содержит кристаллизуемый полимер, являющийся производным гидроксиалканоата, гликолида, L-лактида или D-лактида, предпочтительно L-лактидных преполимеров и D-лактидных преполимеров в количествах и соотношениях, позволяющих достичь стереокомплексообразования L-лактида и D-лактида, в более предпочтительном варианте указанный преполимер (В) представляет собой поли(L-молочную кислоту) с Mn, равной 1000 г/моль или больше.
Таким сополимеры особенно предпочтительны для применения в композициях согласно настоящему изобретению. Такие полиблочные сополимеры могут быть получены с использованием способов, известных в данной области, например, путем удлинения цепи смеси преполимеров, содержащих мономеры, в необходимом соотношении, с применением эквивалентного количества бифункциональной молекулы, предпочтительно алифатической молекулы, такой как диизоцианат, такой как 1,4-бутандиизоцианат, как описано в публикациях WO 2005/068533 и WO 2013/015685.
В качестве примера, два активных соединения: агонист андрогенового рецептора и бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль, растворяют или диспергируют в растворе по меньшей мере одного биоразлагаемого полимера, при такой температуре, при которой полимер имеет жидкую форму, в целях удобства, например, при комнатной температуре или при повышенной температуре в случае композиций, которые при комнатной температуре являются твердыми. Стерильный продукт может быть получен путем получения в асептических условиях или стерилизации после получения.
Композиции согласно настоящему изобретению могут необязательно содержать одно или более вспомогательных веществ. Вспомогательное вещество или вспомогательные вещества могут быть добавлены в раствор по меньшей мере одного биоразлагаемого полимера. Например, могут присутствовать вспомогательные вещества, которые изменяют физические и/или механические свойства биоразлагаемого полимера (полимеров), такие как вещества, улучшающие растворимость полимера и/или активных соединений, улучшающие диспергирование активных соединении в растворе полимера (полимеров) или модулирующие высвобождение активных соединений из депо-состава, накладки, костнозамещающего заполнителя или покрытия согласно настоящему изобретению. Дополнительно в композиции согласно настоящему изобретению могут быть включены вспомогательные вещества, которые действуют в качестве растворителей для биоразлагаемого полимера. Примеры подходящих вспомогательных веществ хорошо известны в данной области и включают следующие, но не ограничиваются ими: растворители, поверхностно-активные вещества, диспергирующие агенты и загустители, более конкретно: метанол, этанол, пропиленгликоль, растворы Tween, поли(этиленгликоль), поливиниловый спирт, молочная кислота, уксусная кислота, альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза, желатин, хитозан, гуаровая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилтэтилцеллюлоза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилкрахмал, тэтилцеллюлоза, пектин, глицерин, N,N диметилацетамид, бензилбензоат, полиоксиэтилорованная жирная кислота, лецитин, соевое масло, растительные масла и масло семян хлопка. Концентрация вспомогательных веществ обычно составляет от 1% до 50% от массы композиции, предпочтительно от 1% до 30% от массы композиций, более предпочтительно, от 1% до 20% от массы композиции.
Указанные композиции, инъецируемые составы, образующие депо in situ, накладки, костнозамещающие заполнители и покрытия согласно настоящему изобретению являются пригодными для лечения переломов костей и/или дефектов костей. В частности, указанные композиции, составы, накладки, костнозамещающие заполнители и покрытия пригодны для ускорения заживления перелома. Указанные композиции, составы, накладки, костнозамещающие заполнители и покрытия также, в частности, пригодны для ускорения присоединения костнозамещающего заполнителя и/или имплантата к существующей кости. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую агонист андрогенового рецептора, предпочтительно анаболический стероид, более предпочтительно тестостерон или его производное, более предпочтительно тестостерон, нандролон или дигидротестостерон и его бисфосфонат или фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно алендронат или алендронат натрия, для применения в способе лечения перелома кости или дефекта кости. Также настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую агонист андрогенового рецептора, предпочтительно анаболический стероид, более предпочтительно тестостерон или его производное, более предпочтительно тестостерон, нандролон или дигидротестостерон, и его бисфосфонат или фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно алендронат или алендронат натрия, для применения в способе заживления перелома кости. Указанные способы предпочтительно включают введение композиции согласно настоящему изобретению, содержащей по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, агонист андрогенового рецептора и бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль, на место перелома или дефекта, более предпочтительно введение инъецируемого состава, образующего депо in situ, или накладки согласно настоящему изобретению на место перелома или дефекта. В альтернативном варианте указанные способы включают введение костнозамещающего заполнителя, содержащего композицию согласно настоящему изобретению, или костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства или имплантата, содержащих покрытие согласно настоящему изобретению, в место перелома кости или дефект кости, или на него. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанные способы включают их комбинацию и, таким образом, включают введение костнозамещающего заполнителя, содержащего композицию согласно настоящему изобретению, или костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства или имплантата, содержащих покрытие согласно настоящему изобретению в место перелома кости или дефект кости, или на него, и введение инъецируемого состава, образующего депо in situ, или накладки согласно настоящему изобретению в место перелома или дефекта. Указанный состав, образующий депо, накладка, костнозамещающий заполнитель или покрытие наиболее предпочтительно включают тестостерон и алендронат или его соль.
Также настоящее изобретение обеспечивает применение агониста андрогенового рецептора, предпочтительно анаболического стероида, более предпочтительно тестостерона или его производного, более предпочтительно тестостерона, нандролона или дигидротестостерона, и бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно алендроната или алендроната натрия, для получения лекарственного средства (медикамента) для лечения перелома кости или дефекта кости. Указанное лечение предпочтительно включает введение композиции согласно настоящему изобретению, содержащей по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, агонист андрогенового рецептора и бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль, в место перелома или дефекта, более предпочтительно введение инъецируемого состава, образующего депо in situ, или накладки согласно настоящему изобретению в место перелома или дефекта. В альтернативном варианте указанные способы включают введение костнозамещающего заполнителя, содержащего композицию согласно настоящему изобретению, или костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства или имплантата, содержащего покрытие согласно настоящему изобретению, в место перелома кости или дефекта кости или на него. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанные способы включают их комбинацию, и, таким образом, включают введение костнозамещающего заполнителя, содержащей композицию согласно настоящему изобретению, или костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства или имплантата, содержащего покрытие согласно настоящему изобретению, в место перелома кости или дефекта кости или на него и введение инъецируемого состава, образующего депо in situ, или накладки согласно настоящему изобретению в место перелома или дефекта. Указанный состав, образующий депо, накладка, костнозамещающий заполнитель или покрытие наиболее предпочтительно включают тестостерон и алендронат или его соль.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения перелома кости или дефекта у пациента, предпочтительно пациента человека или другого млекопитающего, включающего введение в место перелома или дефекта накладки или инъецируемого состава, образующего депо in situ, согласно настоящему изобретению. Также предложен способ заживления перелома кости, включающий введение в место перелома накладки или инъецируемого состава, образующего депо in situ, согласно настоящему изобретению. Указанная накладка или инъецируемый состав, образующий депо in situ, предпочтительно включает терапевтически эффективное количество тестостерона, нандролона или дигидротестостерона, более предпочтительно тестостерона, и алендроната или алендроната натрия, наиболее предпочтительно алендроната натрия. Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения перелома кости или дефекта у пациента, предпочтительно у пациента человека или другого млекопитающего, включающий введение костнозамещающего заполнителя, содержащего композицию согласно настоящему изобретению, или костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства или имплантата, содержащего покрытие согласно настоящему изобретению в место перелома кости или дефекта кости или на него. Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения перелома кости или дефекта у пациента, предпочтительно у пациента человека или другого млекопитающего, включающего введение в место перелома накладки или инъецируемого состава, образующего депо in situ, согласно настоящему изобретению и введение костнозамещающего заполнителя, содержащего композицию согласно настоящему изобретению, или костнозамещающего заполнителя, медицинского устройства или костного имплантата, содержащего покрытие согласно настоящему изобретению в место перелома кости или дефекта кости или на него. Термин «пациент» в настоящем документе относится к человеку и другому субъекту, не являющемуся человеком, страдающему от перелома кости или дефекта кости. В предпочтительном варианте пациент в настоящем документе является млекопитающим. Предпочтительные примеры пациентов включают людей, собак и других псовых, котов и других кошачьих, лошадей, коров и других представителей крупного рогатого скота, мышей, крыс, кроликов, морских свинок и других грызунов, обезьян и других приматов, свиней и кабанов, и подобных, но не ограничиваются ими. Наиболее предпочтительным пациентом является пациент человек.
Также предложен способ заживления перелома кости, включающий введение в место перелома накладки или инъецируемого состава, образующего депо in situ, согласно настоящему изобретению. Указанная накладка, инъецируемый состав, образующий депо in situ, костнозамещающий заполнитель или покрытие предпочтительно включает терапевтически эффективное количество тестостерона, нандролона или дигидротестостерона, более предпочтительно тестостерона и алендроната или алендроната натрия, наиболее предпочтительно алендроната натрия.
Термин «перелом кости» в настоящем документе включает травматические переломы и патологические переломы, как простые (закрытые), так и сложные (открытые) переломы. Применения и способы согласно настоящему изобретению, в частности, пригодны для лечения осложненных переломов костей, предпочтительно травматических осложненных переломов костей. В настоящем описании термин «осложненный перелом» относится к переломам, которые сопровождаются повреждением окружающей ткани, такой как нервы и кровеносные сосуды, и/или окружающие органы. Осложненный перелом часто, но не обязательно, является открытым переломом. Применения и способы согласно настоящему изобретению также, в частности, являются пригодными для лечения патологических переломов костей. Предпочтительным переломом, который лечат в соответствии с настоящим изобретением, является перелом, который требует лечения хирургом-ортопедом. Например, хирург-ортопед стабилизирует указанный перелом, например, с использованием винтов. Такие переломы, в частности, являются наиболее предпочтительными для лечения с применения накладки согласно настоящему изобретению. Примерами переломов, которые являются предпочтительными для лечения в соответствии с настоящим изобретением, являются переломы позвоночника, ноги и руки. Другим примером перелома, который является предпочтительным для лечения в соответствии с настоящим изобретением, является компрессионный перелом позвоночника. Такой перелом возникает, когда одна или несколько костей позвоночного столба ломаются или разрушаются, обычно когда позвонки уже ослаблены, например, в результате старения или заболевания, которое вызывает ослабление костей, такого как остеопороз, болезнь Паджета или рак костей. Еще одним примером являются открытые переломы, которые характеризуются тем, что образуется промежуток между частями или фрагментами кости. Обычно спонтанное заживление таких переломов происходит очень медленно. Поэтому лечение таких переломов в соответствии с настоящим изобретением, в частности, оказывает благоприятное воздействие. Поэтому настоящее изобретение обеспечивает способ или применение согласно настоящему изобретению, в котором указанным переломом является осложненный перелом, предпочтительно травматический осложненный перелом, или патологический перелом. Пациентом, лечение которого в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, представляет собой пациента с осложненным переломом, предпочтительно травматическим осложненным переломом, или патологическим переломом. Еще одним предпочтительным переломом для лечения с применением накладки или инъецируемого состава, образующего депо in situ, является компрессионный перелом позвоночника.
Для целей ясности и краткости описания признаки могут быть описаны в настоящем описании как часть одних и тех же или разных аспектов или вариантов осуществления настоящего изобретения. Специалист в данной области техники поймет, что в объем настоящего изобретения могут входить варианты осуществления, содержащие комбинации всех или некоторых признаков, указанных в настоящем описании в качестве частей одних и тех же или разных вариантов осуществления.
Настоящее изобретение поясняется ниже с использованием Примера. Указанный Пример не ограничивает объем настоящего изобретения, а служит лишь для разъяснения настоящего изобретения.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1. Индукция активности клеток МС3Т3 алендронатом, дигидрокситестостероном (Stanolone) и их комбинацей. ALP: щелочная фосфатаза, АР: кислая фосфатаза.
Пример
Материалы и методы Клетки и обработка
2
2
Клетки МС3Т3-Е1 (ЕСАСС, кат. №99072810) выращивали в среде α-МЕМ (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния), содержащей 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США) и 5% фетальной бычьей сыворотки (Hyclone, GE Heathcare). Клетки выращивали в стандартных условиях (37°С, 5% СО и 95% влажность). Клетки МС3Т3-Е1 высевали при плотности 26000 клеток/см, и посев клеток принимали за временную точку «день 0». Через 1 день после высевания среду клеток МС3Т3-Е1 заменяли остеогенной средой (указанная выше среда, содержащая 50 мкг/мл аскорбиновой кислоты (Sigma), 10 нМ β-глицерофосфата (Sigma)), а на 3-й день после высевания добавляли гормоны или носитель (0,1% этанол).
Исследуемыми соединениями были Stanolone (дигидрокситестостерон (DHT)) в комбинации с алендронатом или чистый алендронат. Конечные концентрации Stanolone имели следующие значения: 3 нМ, 15 нМ, 75 нМ и 375 нМ Станолона (Stanolone, TCI Europe N.V.) в 0,1% этаноле и 2, 10, 50 мкМ алендроната (TCI Europe N.V.) в воде milliQ. Конечная концентрация этанола в культуральных жидкостях составляла 0,1%. Среду меняли каждые 2-3 дня.
2
Методика определения активности щелочной фосфатазы и кислой фосфатазы Клетки лизировали в течение 10 минут буфером для лизиса (смесь ингибиторов протеаз, содержащая 100 мМ фосфат калия, 0,2% Тритон Х-100, рН 7,8 (Roche)). Для определения активности щелочной фосфатазы в лизат добавляли реагент CDP-star (Roche) и инкубировали в течение 30 минут в 96-луночном оптическом планшете в темноте. Люминесценцию измеряли в течение 1 секунды на приборе Filtermax F5 (Molecular Devices). Активность кислой фосфатазы в клетках определяли добавлением свежеприготовленного буфера p-NPP (4-нитрофенилфосфат (Sigma) в 0,1 М NaAc +0,1% Тритон Х-100, рН5,5) к лизатам клеток и инкубировали в течение 1,5 часов при 37°С и 5% СО. Реакцию останавливали добавлением 10 мкл NaOH. Оптическую плотность измеряли при 405 нм на приборе Filtermax F5 (Molecular Devices).
Статистический анализ
Все данные представлены в виде среднее ± среднеквадратическая погрешность. Данные анализировали с использованием t-теста Стьюдента при *р<0,05, или **р<0,01 или ***р<0,001 в сравнении с данными с чистым алендронатом (0 нМ Stanolone).
Результаты
Для того чтобы проверить, способны ли алендронат и комбинация алендроната и DHT (Stanolone) индуцировать активность остеобластов, клетки МС3Т3 стимулировали в среде, содержащей или не содержащей соединения, в общей сложности в течение 10 дней. Затем измеряли активность остеобластов посредством анализа количества фермента ALP, являющегося хорошо изученным маркером активности клеток костей. Затем конечные данные корректировали по кислой фосфатазе для корректировки общего количества клеток. Полученные данные демонстрируют, что обработка клеток МС3Т3 чистым алендронатом (0 мМ Stanolone) приводит к незначительному повышению активности ALP/АР при концентрациях 2 и 10 мкМ, в то время как концентрация 50 мкМ приводит к снижению активности ALP/АР (Фиг. 1). В противоположность этому обработка алендронатом в комбинации с Stanolone (3, 15, 75 и 375 нМ Stanolone) приводит к сильному и статистически достоверному повышению активности ALP по сравнению с чистым алендронатом (Фиг. 1).
Цитируемые источники
Aspenberg Р, Wermelin K, Tengwall Р, Fahlgren A. Additive effects of РТН and bisphosphonates on the bone healing response to metaphyseal implants in rats. Acta Ортор. 2008 Feb; 79(1):111-5.
Cheng BH, Chu TM, Chang C, Kang HY, Huang KE. Testosterone delivered with a scaffold is as effective as bone morphologic protein-2 in promoting the repair of critical-size segmental defect of femoral bone in mice. PLoS One. 2013 Aug 5; 8(8):e70234.
Einhorn, ТА. Can an anti-fracture agent heal fractures? Clin Cases Miner Bone Metab. 2010 Jan; 7(1):11-4.
Wermelin K, Aspenberg P,  P, Tengvall P. Bisphophonates coating on titanium screws increases mechanical fixation in rat tibia after two weeks. J Biomed Mater Res A. 2008 Jul; 86(1):220-7.
Xue D, Li F, Chen r, Yan S, Pan Z. Do bisphophonates affect bone заживление? A meta-analysis of randomized controlled trials. J Ортор Surg Res. 2014 Jun 5; 9:45.