АНТИ-TIGIT АНТИТЕЛА И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Антитело, которое специфически связывается с TIGIT человека, причем антитело связывается с эпитопом на TIGIT человека, содержащем один или большее количество аминокислотных остатков Ser78, Ser80 и Lys82 TIGIT человека.
2. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что указанный эпитоп содержит аминокислотные остатки Ser80 и Lys82 TIGIT человека.
3. Антитело по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанный эпитоп содержит аминокислотные остатки Ser78, Ser80 и Lys82 TIGIT человека.
4. Антитело по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанный эпитоп дополнительно содержит аминокислотный остаток Ala67 TIGIT человека.
5. Антитело по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что указанный эпитоп дополнительно содержит один или большее количество дополнительных аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из Glu60, Leu65 и Ile68 TIGIT человека.
6. Антитело по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что указанный эпитоп дополнительно содержит один или большее количество дополнительных аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из Gln56, Asn70, Leu73 и His111 TIGIT человека.
7. Антитело по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что указанный эпитоп дополнительно содержит один или большее количество дополнительных аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из Thr55, Asn58, Asp63, Gln64, His76, Ile77 и Pro79 TIGIT человека.
8. Антитело по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что указанный эпитоп состоит из аминокислотных остатков Thr55, Gln56, Asn58, Glu60, Asp63, Gln64, Leu65, Ala67, Ile68, Asn70, Leu73, His76, Ile77, Ser78, Pro79, Ser80, Lys82 и His111 TIGIT человека.
9. Антитело, которое специфически связывается с TIGIT человека, причем антитело связывается с эпитопом на TIGIT человека, содержащем один или большее количество аминокислотных остатков Thr55, Ser80 и Lys82 TIGIT человека.
10. Антитело по п. 9, отличающееся тем, что указанный эпитоп содержит аминокислотный остаток Lys82 TIGIT человека.
11. Антитело по п. 9 или 10, отличающееся тем, что указанный эпитоп содержит аминокислотные остатки Thr55, Ser80 и Lys82 TIGIT человека.
12. Антитело по любому из пп. 9-11, отличающееся тем, что указанный эпитоп дополнительно содержит аминокислотный остаток Gln56 TIGIT человека.
13. Антитело по любому из пп. 9-12, отличающееся тем, что указанный эпитоп дополнительно содержит аминокислотный остаток Ile77 или Pro79 TIGIT человека.
14. Антитело по п. 13, отличающееся тем, что указанный эпитоп дополнительно содержит аминокислотные остатки Ile77 и Pro79 TIGIT человека.
15. Антитело по пп. 9-14, отличающееся тем, что указанный эпитоп дополнительно содержит аминокислотные остатки Asn58 или Glu60 TIGIT человека.
16. Антитело по п. 15, отличающееся тем, что указанный эпитоп дополнительно содержит аминокислотные остатки Asn58 и Glu60 TIGIT человека.
17. Антитело по любому из пп. 9-16, отличающееся тем, что указанный эпитоп дополнительно содержит один или большее количество дополнительных аминокислотных остатков, выбранных из группы, включающей Leu65, Ile68, Leu73, His76, Ser78 и His111 TIGIT человека.
18. Антитело по п. 17, отличающееся тем, что указанный эпитоп дополнительно содержит аминокислотные остатки Leu65, Ile68, Leu73, His76, Ser78 и His111 TIGIT человека.
19. Антитело по любому из пп. 9-18, отличающееся тем, что указанный эпитоп состоит из Thr55, Gln56, Asn58, Glu60, Leu65, Ile68, Leu73, His76, Ile77, Ser78, Pro79, Ser80, Lys82 и His111 TIGIT человека.
20. Антитело, которое специфически связывается с TIGIT человека, причем антитело содержит паратоп, содержащий один или большее количество аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из аминокислотных остатков вариабельного участка тяжелой цепи Asn32, Tyr52, Arg52b, Phe53, Lys54, Tyr56, Asp58, Tyr99, Asp100, Leu100a, Leu100b и Ala100c и аминокислотных остатков вариабельного участка легкой цепи Tyr27d, Tyr92, Ser93, Thr94 и Phe96.
21. Антитело по п. 20, отличающееся тем, что указанный паратоп состоит из аминокислотных остатков вариабельного участка тяжелой цепи Asn32, Tyr52, Arg52b, Phe53, Lys54, Tyr56, Asp58, Tyr99, Asp100, Leu100a, Leu100b и Ala100c и аминокислотных остатков вариабельного участка легкой цепи Tyr27d, Tyr92, Ser93, Thr94 и Phe96.
22. Антитело, которое специфически связывается с TIGIT человека, причем антитело связывается с эпитопом на TIGIT человека, содержащим один или большее количество аминокислотных остатков, выбранных из группы, состоящей из Gln53, His111 и Tyr113 TIGIT человека.
23. Антитело по п. 22, отличающееся тем, что указанный эпитоп дополнительно содержит Gln56 TIGIT человека.
24. Антитело по п. 22 или 23, отличающееся тем, что указанный эпитоп дополнительно содержит Glu60, Leu65, Ile68, Asn70, Leu73 и His76 TIGIT человека.
25. Антитело, которое специфически связывается с TIGIT человека, причем антитело содержит следующие шесть гипервариабельных участков (ГВУ (HVR)):
HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SNSAAWN (SEQ ID NO: 1);
HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность KTYYRFKWYSDYAVSVKG (SEQ ID NO: 2);
HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность ESTTYDLLAGPFDY (SEQ ID NO: 3);
HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность KSSQTVL YSSNNKKYLA (SEQ ID NO: 4);
HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность WASTRES (SEQ ID NO: 5); и
HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность QQYYSTPFT (SEQ ID NO: 6).
26. Антитело п. 25, отличающееся тем, что указанное антитело дополнительно содержит следующие каркасные участки (КУ) вариабельного участка легкой цепи:
FR-L1, содержащий аминокислотную последовательность DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC (SEQ ID NO: 7);
FR-L2, содержащий аминокислотную последовательность WYQQKPGQPPNLLIY (SEQ ID NO: 8);
FR-L3, содержащий аминокислотную последовательность GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC (SEQ ID NO: 9); а также
FR-L4, содержащий аминокислотную последовательность FGPGTKVEIK (SEQ ID NO: 10).
27. Антитело по п. 25 или 26, отличающееся тем, что указанное антитело дополнительно содержит следующие КУ участки вариабельного участка тяжелой цепи:
1
1
FR-H1, содержащий аминокислотную последовательность XVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 11), где X представляет собой Q или E;
FR-H2, содержащий аминокислотную последовательность WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 12);
FR-H3, содержащий аминокислотную последовательность RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 13); и
FR-H4, содержащий аминокислотную последовательность WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14).
28. Антитело по п. 27, отличающееся тем, что указанное антитело дополнительно содержит следующие КУ участки вариабельного участка тяжелой цепи:
FR-H1, содержащий аминокислотную последовательность EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 15);
FR-H2, содержащий аминокислотную последовательность WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 12);
FR-H3, содержащий аминокислотную последовательность RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 13); и
FR-H4, содержащий аминокислотную последовательность WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14).
29. Антитело по п. 27, отличающееся тем, что указанное антитело дополнительно содержит следующие КУ участки вариабельного участка тяжелой цепи:
FR-H1, содержащий аминокислотную последовательность QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS (SEQ ID NO: 16);
FR-H2, содержащий аминокислотную последовательность WIRQSPSRGLEWLG (SEQ ID NO: 12);
FR-H3, содержащий аминокислотную последовательность RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR (SEQ ID NO: 13); и
FR-H4, содержащий аминокислотную последовательность WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14).
30. Антитело, которое специфически связывается с TIGIT человека, причем антитело содержит следующие шесть ГВУ (HVR):
HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SYPMN (SEQ ID NO: 17);
HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность WINTNTGNPTYVQGFTG (SEQ ID NO: 18);
HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность TGGHTYDSYAFDV (SEQ ID NO: 19);
HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность RASQVISSSLA (SEQ ID NO: 20);
HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность AASTLQS (SEQ ID NO: 21); а также
1
1
HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность QHLHGYPXN (SEQ ID NO: 22), где X представляет собой C или S.
31. Антитело по п. 30, отличающееся тем, что указанное антитело содержит следующие шесть ГВУ (HVR):
HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SYPMN (SEQ ID NO: 17);
HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность WINTNTGNPTYVQGFTG (SEQ ID NO: 18);
HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность TGGHTYDSYAFDV (SEQ ID NO: 19);
HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность RASQVISSSLA (SEQ ID NO: 20);
HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность AASTLQS (SEQ ID NO: 21); и
HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность QHLHGYPSN (SEQ ID NO: 23).
32. Антитело по любому из п. 30 или п. 31, отличающееся тем, что указанное антитело дополнительно содержит следующие КУ участки вариабельного участка тяжелой цепи:
FR-H1, содержащий аминокислотную последовательность EVQLVQSGSDLKKPGASVRVSCKASGYTFT (SEQ ID NO: 24);
FR-H2, содержащий аминокислотную последовательность WVRQAPGHGLEWMG (SEQ ID NO: 25);
FR-H3, содержащий аминокислотную последовательность RFVFSLDTSVNTAYLQISSLKAEDTAVYFCAR (SEQ ID NO: 26); и
FR-H4, содержащий аминокислотную последовательность WGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 27).
33. Антитело по п. 30, отличающееся тем, что указанное антитело содержит следующие шесть ГВУ (HVR):
HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SYPMN (SEQ ID NO: 17);
HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность WINTNTGNPTYVQGFTG (SEQ ID NO: 18);
HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность TGGHTYDSYAFDV (SEQ ID NO: 19);
HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность RASQVISSSLA (SEQ ID NO: 20);
HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность AASTLQS (SEQ ID NO: 21); и
HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность QHLHGYPCN (SEQ ID NO: 28).
34. Антитело по п. 33, отличающееся тем, что указанное антитело дополнительно содержит следующие КУ участки вариабельного участка тяжелой цепи:
FR-H1, содержащий аминокислотную последовательность QVQLVQSGSDLKKPGASVRVSCKASGYTFT (SEQ ID NO: 29);
FR-H2, содержащий аминокислотную последовательность WVRQAPGHGLEWMG (SEQ ID NO: 25);
FR-H3, содержащий аминокислотную последовательность RFVFSLDTSVNTAYLQISSLKAEDTAVYFCAR (SEQ ID NO: 26); и
FR-H4, содержащий аминокислотную последовательность WGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 27).
35. Антитело по любому из пп. 30-34, отличающееся тем, что указанное антитело дополнительно содержит следующие КУ участки вариабельного участка легкой цепи:
FR-L1, содержащий аминокислотную последовательность DIQLTQSPTFLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 30);
FR-L2, содержащий аминокислотную последовательность WYQQNPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 31);
FR-L3, содержащий аминокислотную последовательность GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFVTYYC (SEQ ID NO: 32); и
FR-L4, содержащий аминокислотную последовательность FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 33).
36. Антитело, которое специфически связывается с TIGIT человека, причем антитело содержит (а) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), обладающий идентичностью последовательности по меньшей мере 95 % относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 34 или 35; (b) вариабельный участок легкой цепи (VL), обладающий идентичностью последовательности по меньшей мере 95 % относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 36; или (c) вариабельный участок тяжелой цепи, как в (a), и вариабельный участок легкой цепи, как в (b).
37. Антитело по п. 36, отличающееся тем, что указанное антитело содержит (а) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), обладающий идентичностью последовательности по меньшей мере 95 % относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 34; (b) вариабельный участок легкой цепи (VL), обладающий идентичностью последовательности по меньшей мере 95 % относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 36; или (c) вариабельный участок тяжелой цепи, как в (a), и вариабельный участок легкой цепи, как в (b).
38. Антитело по п. 36, отличающееся тем, что указанное антитело содержит (а) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), обладающий идентичностью последовательности по меньшей мере 95 % относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 35; (b) вариабельный участок легкой цепи (VL), обладающий по меньшей мере 95 % идентичностью последовательности относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 36; или (c) вариабельный участок тяжелой цепи, как в (a), и вариабельный участок легкой цепи, как в (b).
39. Антитело, которое специфически связывается с TIGIT человека, причем антитело содержит (а) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), обладающий идентичностью последовательности по меньшей мере 95 % относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 37; (b) вариабельный участок легкой цепи (VL), обладающий идентичностью последовательности по меньшей мере 95 % относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 38; или (c) вариабельный участок тяжелой цепи, как в (a), и вариабельный участок легкой цепи, как в (b).
40. Антитело, которое специфически связывается с TIGIT человека, причем антитело содержит (а) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), обладающий идентичностью последовательности по меньшей мере 95 % относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 39; (b) вариабельный участок легкой цепи (VL), обладающий идентичностью последовательности по меньшей мере 95 % относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 40; или (c) вариабельный участок тяжелой цепи, как в (a), и вариабельный участок легкой цепи, как в (b).
41. Антитело по любому из пп. 1-21, 25-29 и 36-38, отличающееся тем, что указанное антитело способно связываться с TIGIT кролика.
42. Антитело по любому из пп. 1-41, отличающееся тем, что указанное антитело способно связываться с TIGIT человека и TIGIT яванского макака (яванца), но не TIGIT мыши.
43. Антитело по п. 42, отличающееся тем, что указанное антитело связывается с TIGIT человека с Kd около 10 нМ или менее и с TIGIT яванца с Kd около 10 нМ или менее.
44. Антитело по п. 43, отличающееся тем, что указанное антитело связывается с TIGIT человека с Kd от около 0,1 нМ до около 1 нМ и с TIGIT яванца с Kd от около 0,5 нМ до около 1 нМ.
45. Антитело по п. 44, отличающееся тем, что указанное антитело связывается с TIGIT человека с Kd около 0,1 нМ или менее и с TIGIT яванца с Kd около 0,5 нМ или менее.
46. Антитело по любому из пп. 1-45, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой антагонистическое антитело.
47. Антитело по п. 46, отличающееся тем, что указанное антагонистическое антитело специфически связывается с TIGIT и ингибирует или блокирует взаимодействие TIGIT с рецептором полиовируса (ПВР (PVR)).
48. Антитело по п. 47, отличающееся тем, что указанное антагонистическое антитело ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, опосредованную связыванием TIGIT с ПВР (PVR).
49. Антитело по пп. 46-48, отличающееся тем, что указанное антагонистическое антитело ингибирует или блокирует связывание TIGIT человека с ПВР (PVR) человека со значением IC50 10 нМ или менее.
50. Антитело по любому из пп. 46-49, отличающееся тем, что указанное антагонистическое антитело ингибирует или блокирует связывание TIGIT человека с ПВР (PVR) человека со значением IC50 от 1 нМ до около 10 нМ.
51. Антитело по любому из пп. 46-50, отличающееся тем, что указанное антагонистическое антитело ингибирует или блокируют связывание TIGIT яванца с ПВР (PVR) яванца со значением IC50 50 нМ или менее.
52. Антитело по п. 51, отличающееся тем, что указанное антагонистическое антитело ингибирует или блокирует связывание TIGIT яванца с ПВР (PVR) яванца со значением IC50 от 1 нМ до около 50 нМ.
53. Антитело по п. 52, отличающееся тем, что указанное антагонистическое антитело ингибирует или блокирует связывание TIGIT яванца с ПВР (PVR) яванца со значением IC50 от 1 нМ до около 5 нМ.
54. Антитело по любому из пп. 1-45, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой агонистическое антитело.
55. Антитело по п. 54, отличающееся тем, что указанное агонистическое антитело специфически связывается с TIGIT и стимулирует взаимодействие ПВР (PVR) с CD226 или CD96.
56. Антитело по п. 55, отличающееся тем, что указанное агонистическое антитело специфически связывается с TIGIT и стимулирует взаимодействие ПВР (PVR) с CD226 и CD96.
57. Антитело по п. 56, отличающееся тем, что указанное агонистическое антитело специфически связывается с TIGIT и стимулирует взаимодействие ПВР (PVR) человека с CD226 человека и CD96 человека.
58. Антитело по п.56, отличающееся тем, что указанное агонистическое антитело специфически связывается с TIGIT и стимулирует взаимодействие ПВР (PVR) яванца с CD226 яванца и CD96 яванца.
59. Выделенное антитело, которое конкурирует за связывание с TIGIT с антителом по любому из пп. 1-58.
60. Выделенное антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело по любому из пп. 1-58.
61. Антитело по любому из пп. 1-60, отличающееся тем, что указанное антитело является моноклональным.
62. Антитело по любому из пп. 1-60, отличающееся тем, что указанное антитело является человеческим, гуманизированным или химерным.
63. Антитело по п. 62, отличающееся тем, что по меньшей мере часть каркасной последовательности представляет собой консенсусную каркасную последовательность человека.
64. Антитело по любому из пп. 1-63, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой полноразмерное антитело.
65. Антитело по любому из пп. 1-64, отличающееся тем, что  клиренс указанного антитела после внутривенной инъекции составляет от около 3 мл/кг/день до около 10 мл/кг/день.
66. Антитело по п. 65, отличающееся тем, что  клиренс указанного антитела после внутривенной инъекции составляет от около 3 мл/кг/день до около 8 мл/кг/день.
67. Антитело по любому из пп. 1-63, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой фрагмент антитела, который связывается с TIGIT.
2
68. Антитело по п. 67, отличающееся тем, что указанный фрагмент антитела выбран из группы, состоящей из фрагментов Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) и фрагментов (Fab').
69. Антитело по любому из пп. 1-68, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой антитело класса IgG.
70. Антитело по п. 69, отличающееся тем, что указанное антитело класса IgG представляет собой антитело подкласса IgG1.
71. Полинуклеотид, кодирующий антитело по любому из пп. 1-70.
72. Вектор, содержащий полинуклеотид по п. 71.
73. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 72.
74. Клетка-хозяин по п. 73, отличающаяся тем, что клетка-хозяин является прокариотической.
75. Клетка-хозяин по п. 74, отличающаяся тем, что клетка-хозяин представляет собой Escherichia coli.
76. Клетка-хозяин по п. 73, отличающаяся тем, что клетка-хозяин является эукариотической.
77. Клетка-хозяин по п. 76, отличающаяся тем, что клетка-хозяин представляет собой клетку 293, клетку СНО, дрожжевую клетку или растительную клетку.
78. Способ получения антитела по любому из пп. 1-70, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 73 в питательной среде.
79. Способ по п. 78, отличающийся тем, что способ дополнительно включает выделение антитела из клетки-хозяина или питательной среды.
80. Иммуноконъюгат, содержащий антитело по любому из пп. 1-70 и цитотоксический агент.
81. Композиция, содержащая антитело по любому из пп. 1-70.
82. Композиция по п. 81, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или разбавитель.
83. Композиция по п. 82, отличающаяся тем, что композиция представляет собой фармацевтическую композицию.
84. Композиция по любому из пп. 81-83, отличающееся тем, что композиция дополнительно содержит антагонист связывания оси PD-1 или дополнительный терапевтический агент.
85. Антитело по любому из пп. 1-70 для применения в качестве лекарственного средства.
86. Антитело по любому из пп. 1-70, предназначенное для лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта, нуждающегося в этом.
87. Антитело по п. 86, отличающееся тем, что рак выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака почки, колоректального рака, рака яичника, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, карциномы желудка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, мезотелиомы, меланомы, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, саркомы, рака предстательной железы, глиобластомы, рака шейки матки, карциномы тимуса, лейкоза, лимфомы, миеломы, грибовидных микозов, рака клеток Меркель и злокачественных новообразований кроветворной системы.
88. Антитело по п. 87, отличающееся тем, что миелома представляет собой множественную миелому (ММ).
89. Антитело по любому из пп. 1-70 для применения при лечении или замедлении прогрессирования связанного с иммунной системой заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.
90. Антитело по п. 89, отличающееся тем, что связанное с иммунной системой заболевание связано с дисфункциональным расстройством Т-клеток.
91. Антитело по п. 90, отличающееся тем, что дисфункциональное расстройство Т-клеток характеризуется истощением Т-клеток.
92. Антитело по любому из пп. 89-91, отличающееся тем, что связанные с иммунной системой заболевания выбраны из группы, состоящей из неразрешенной острой инфекции, хронической инфекции и опухолевого иммунитета.
93. Антитело по любому из пп. 1-70 для применения при повышении, усилении или стимуляции иммунного ответа или функции у субъекта, нуждающегося в этом.
94. Применение антитела по любому из пп. 1-70 в производстве лекарственного средства для лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта, нуждающегося в этом.
95. Применение по п. 94, в котором рак выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака почки, колоректального рака, рака яичника, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, карциномы желудка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, мезотелиомы, меланомы, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, саркомы, рака предстательной железы, глиобластомы, рака шейки матки, карциномы тимуса, лейкоза, лимфомы, миеломы, грибовидных микозов, рака клеток Меркель и злокачественных новообразований кроветворной системы.
96. Применение по п. 95, в котором миелома представляет собой ММ.
97. Применение антитела по любому из пп. 1-70 в производстве лекарственного средства для лечения или замедления прогрессирования связанного с иммунной системой заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.
98. Применение по п. 97, в котором связанное с иммунной системой заболевание связано с дисфункциональным расстройством Т-клеток.
99. Применение по п. 98, в котором дисфункциональное расстройство Т-клеток характеризуется истощением Т-клеток.
100. Применение по любому из пп. 97-99, в котором заболевание, связанное с иммунной системой, выбрано из группы, состоящей из неразрешенной острой инфекции, хронической инфекции и опухолевого иммунитета.
101. Применение антитела по любому из пп. 1-70 в производстве лекарственного средства для повышения, усиления или стимуляции иммунного ответа или функции у субъекта, нуждающегося в этом.
102. Способ лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-70, с лечением или замедлением таким образом развития рака у субъекта.
103. Способ по любому из 102, отличающийся тем, что рак выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака почки, колоректального рака, рака яичника, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, карциномы желудка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, мезотелиомы, меланомы, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, саркомы, рака предстательной железы, глиобластомы, рака шейки матки, карциномы тимуса, лейкоза, лимфомы, миеломы, грибовидных микозов, рака клеток Меркель и злокачественных новообразований кроветворной системы.
104. Способ по п. 103, отличающийся тем, что миелома представляет собой ММ.
105. Способ лечения или замедления прогрессирования связанного с иммунной системой заболевания у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-70, с лечением или замедлением таким образом развития связанного с иммунной системой заболевания у субъекта.
106. Способ по п. 105, отличающийся тем, что связанное с иммунной системой заболевание связано с дисфункциональным расстройством Т-клеток.
107. Способ по п. 106, отличающийся тем, что дисфункциональное расстройство Т-клеток характеризуется истощением Т-клеток.
108. Способ по любому из пп. 105-107, отличающийся тем, что связанное с иммунной системой заболевание выбрано из группы, состоящей из нерешенной острой инфекции, хронической инфекции, и опухолевого иммунитета.
109. Способ повышения, усиления или стимуляции иммунного ответа или функции у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-70, с повышением, увеличением или стимуляцией тем самым иммунного ответа или функции у субъекта.
110. Способ по любому из пп. 102-109, дополнительно включающий введение субъекту антагониста связывания оси PD-1.
111. Способ по п. 110, отличающийся тем, что антагонист связывания оси PD-1 вводят до или после введения антитела.
112. Способ по п. 110, отличающийся тем, что антагонист связывания оси PD-1 вводят одновременно с антителом.
113. Способ по любому из пп. 110-112, отличающийся тем, что антагонист связывания оси PD-1 выбран из группы, состоящей из антагониста связывания PD-1, антагониста связывания PD-L1 и антагониста связывания PD-L2.
114. Способ по п. 113, отличающийся тем, что антагонист связывания оси PD-1 является антагонистом связывания PD-1.
115. Способ по п. 114, отличающийся тем, что антагонист связывания PD-1 ингибирует связывание PD-1 с его партнерами-лигандами по связыванию.
116. Способ по п. 115, отличающийся тем, что антагонист связывания PD-1 ингибирует связывание PD-1 с PD-L1.
117. Способ по п. 115, отличающийся тем, что антагонист связывания PD-1 ингибирует связывание PD-1 с PD-L2.
118. Способ по п. 115, отличающийся тем, что антагонист связывания PD-1 ингибирует связывание PD-1 как с PD-L1, так и с PD-L2.
119. Способ по любому из пп. 115-118, отличающийся тем, что антагонист связывания PD-1 представляет собой анти-PD-1 антитело.
120. Способ по п. 115, отличающийся тем, что антагонист связывания PD-1 выбран из группы, состоящей из MDX 1106 (ниволумаб), MK-3475 (пембролизумаб), CT-011 (пидилизумаб), MEDI-0680 (AMP-514), PDR001, REGN2810 и BGB-108.
121. Способ по п. 113, отличающийся тем, что антагонист связывания PD-1 является антагонистом связывания  PD-L1.
122. Способ по п. 121, отличающийся тем, что антагонист связывания PD-L1 ингибирует связывание PD-L1 с PD-1.
123. Способ по п. 121, отличающийся тем, что антагонист связывания PD-L1 ингибирует связывание PD-L1 с B7-1.
124. Способ по п. 121, отличающийся тем, что антагонист связывания PD-L1 ингибирует связывание PD-L1 как с PD-1, так и с B7-1.
125. Способ по любому из пп. 121-124, отличающийся тем, что антагонист связывания PD-L1 представляет собой анти-PD-L1 антитело.
126. Способ по п. 125, отличающийся тем, что анти-PD-L1 антитело выбрано из группы, состоящей из: MPDL3280A (атезолизумаб), YW243.55.S70, MDX-1105, MEDI4736 (дурвалумаб) и MSB0010718C (авелумаб).
127. Способ по п. 126, отличающийся тем, что антитело представляет собой MPDL3280A.
128. Способ по п. 113, отличающийся тем, что антагонист связывания оси PD-1 является антагонистом связывания PD-L2.
129. Способ по п. 128, отличающийся тем, что антагонист связывания PD-L2 представляет собой анти-PD-L2 антитело.
130. Способ по п. 128, отличающийся тем, что антагонист связывания PD-L2 представляет собой иммуноадгезин.
131. Способ по любому из пп. 102-130, дополнительно включающий введение субъекту агониста связывания OX40.
132. Способ по п. 131, отличающийся тем, что агонист связывания OX40 вводят до или после введения антитела и/или антагониста связывания оси PD-1.
133. Способ по п. 131, отличающийся тем, что агонист связывания OX40 вводят одновременно с антителом и/или антагонистом связывания оси PD-1.
134. Способ по любому из пп. 131-133, отличающийся тем, что агонист связывания OX40 выбран из группы, состоящей из агонистического антитела против OX40, фрагмента агониста OX40L, олигомерного рецептора OX40 и иммуноадгезина OX40.
135. Способ по п. 134, отличающийся тем, что агонистическое антитело OX40 истощает клетки, которые экспрессируют OX40 человека.
136. Способ по п. 135, отличающийся тем, что клетки, которые экспрессируют OX40 человека, представляют собой CD4+ эффекторные Т-клетки.
137. Способ по п. 135, отличающийся тем, что клетки, которые экспрессируют OX40 человека, представляют собой регуляторные T-клетки (Treg).
138. Способ по любому из пп. 135-137, отличающийся тем, что истощение осуществляется по механизму АЗКЦ (ADCC) и/или фагоцитоза.
139. Способ по любому из пп. 134-138, отличающийся тем, что агонистическое антитело OX40 связывается с OX40 человека с аффинностью менее чем или равной около 1 нМ.
140. Способ по п. 139, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 связывается с OX40 человека с аффинностью менее чем или равной около 0,45 нМ.
141. Способ по п. 140, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 связывается с OX40 человека с аффинностью менее чем или равной около 0,4 нМ.
142. Способ по любому из пп. 134-141, отличающийся тем, что агонистическое антитело связывается с OX40 человека с EC50 менее чем или равной 0,3 мкг/мл.
143. Способ по п. 142, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 связывается с OX40 человека с EC50 менее чем или равной 0,2 мкг/мл.
144. Способ по любому из пп. 134-143, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 усиливает пролиферацию CD4+ эффекторных Т-клеток и/или увеличивает выработку цитокинов CD4+ эффекторными Т-клетками по сравнению с пролиферацией и/или выработкой цитокинов до начала лечения агонистическим антителом к OX40.
145. Способ по любому из пп. 134-144, отличающийся тем, что агонистическое антитело OX40 усиливает пролиферацию Т-клетки памяти и/или выработку цитокинов Т-клеткой памяти.
146. Способ по п. 144 или п. 145, отличающийся тем, что выработка цитокинов представляет собой выработку IFN-γ.
147. Способ по любому из пп. 134-146, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 подавляет функцию Treg.
148. Способ по п. 147, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 ингибирует подавление Treg эффекторной функции Т-клетки.
149. Способ по п. 148, отличающийся тем, что эффекторная функция Т-клетки представляет собой пролиферацию эффекторной Т-клетки и/или выработку цитокинов.
150. Способ по п. 148 или 149, отличающийся тем, что эффекторная Т-клетка является CD4+ эффекторной Т-клеткой.
151. Способ по любому из пп. 134-150, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 увеличивает трансдукцию сигнала OX40 в клетке-мишени, которая экспрессирует OX40.
152. Способ по п. 151, отличающийся тем, что передачу сигнала OX40 обнаруживают путем мониторинга передачи сигналов NFkB ниже в сигнальном пути.
153. Способ по любому из пп. 134-152, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 содержит вариант полипептида Fc IgG1, содержащий мутацию, которая устраняет связывание с эффекторными клетками человека, и обладает сниженной активностью по сравнению с агонистическим антителом к OX40, содержащим нативную последовательность части Fc IgG1.
154. Способ по п. 153, отличающийся тем, что агонистическое антитело OX40 содержит вариант полипептида Fc IgG1, содержащий мутацию DANA.
155. Способ по любому из пп. 134-154, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 содержит (а) домен VH, который содержит (I) а HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 278, 279, или 280, (ii) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 281, 282, 283, 284, 285 или 286, и (iii) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 287, 288 или 289; и (b) домен VL, который содержит (i) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 290, (ii) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 291, и (iii) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298 или 299.
156. Способ по п. 155, отличающийся тем, что агонистическое антитело OX40 содержит (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 278; (b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 281; (c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 287; (d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 290; (e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 291; и (f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 292.
157. Способ по п. 155, отличающийся тем, что агонистическое антитело OX40 содержит (а) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 278; (b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 281; (c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 287; (d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 290; (e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 291; и (f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 297.
158. Способ по п. 155, отличающийся тем, что агонистическое антитело OX40 содержит (a) HVR-H1, содержащее аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 278; (b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 281; (c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 287; (d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 290; (e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 291; и (f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 298.
159. Способ по любому из пп. 134-158, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 содержит последовательность VH, обладающую идентичностью последовательности по меньшей мере 90 % относительно аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 300-325.
160. Способ по п. 159, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 содержит последовательность VH, обладающую идентичностью последовательности по меньшей мере 90 % относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 300.
161. Способ по п. 160, отличающийся тем, что в SEQ ID NO: 300 произведена замена, инсерция и/или делеция аминокислот общим количеством от 1 до 10.
162. Способ по любому из пп. 159-161, отличающийся тем, что агонистическое антитело OX40 содержит VH, который содержит один, два или три ГВУ (HVR), выбранные из: (a) HVR-H1, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 278, (b) HVR-H2, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 281, и (c) HVR-H3, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 287.
163. Способ по любому из пп. 134-162, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 содержит последовательность VL, обладающую идентичностью последовательности по меньшей мере 90 % относительно аминокислотной последовательности любой из SEQ ID NO: 326-351.
164. Способ по п. 163, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 содержит VL, обладающий идентичностью последовательности по меньшей мере 90 % относительно аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 326.
165. Способ по п. 164, отличающийся тем, что в SEQ ID NO: 326 произведена замена, инсерция и/или делеция аминокислот общим количеством от 1 до 10.
166. Способ по любому из пп. 162-165, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 содержит VL, который содержит один, два или три ГВУ (HVR), выбранные из (а) HVR-L1, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 290; (b) HVR-L2, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 291; и (c) HVR-L3, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 292.
167. Способ по любому из пп. 134-166, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 содержит (а) последовательность VH из SEQ ID NO: 300; (b) последовательность VL из SEQ ID NO: 326; или (c) последовательность VH, как в (a), и последовательность VL, как в (b).
168. Способ по любому из пп. 134-166, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 содержит (а) последовательность VH из SEQ ID NO: 319; (b) последовательность VL из SEQ ID NO: 345; или (c) последовательность VH, как в (a), и последовательность VL, как в (b).
169. Способ по любому из пп. 134-166, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 содержит (а) последовательность VH из SEQ ID NO: 320; (b) последовательность VL из SEQ ID NO: 346; или (c) последовательность VH, как в (a), и последовательность VL, как в (b).
170. Способ по любому из пп. 134-154, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 является антителом L106, антителом ACT35, MEDI6469 или MEDI0562.
171. Способ по любому из пп. 134-170, отличающийся тем, что агонистическое антитело к OX40 представляет собой полноразмерное IgG1 антитело.
172. Способ по п. 134, отличающийся тем, что иммуноадгезин OX40 представляет собой тримерный белок OX40-Fc.
173. Способ по любому из пп. 102-172, дополнительно включающий введение субъекту агента, который снижает или ингибирует один или большее количество дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов.
174. Способ по п. 173, отличающийся тем, что один или большее количество дополнительных иммунных коингибирующих рецепторов выбраны из группы, состоящей из PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM3, BTLA, VISTA, B7H4 и CD96.
175. Способ по любому из пп. 102-174, дополнительно включающий введение субъекту дополнительного терапевтического агента.
176. Способ по п.175, отличающийся тем, что дополнительный терапевтический агент представляет собой химиотерапевтическое средство.
177. Способ по любому из пп. 102-176, отличающийся тем, что антитело вводят подкожно, внутривенно, внутримышечно, применяют местно, перорально, трансдермально, внутрибрюшинно, внутриорбитально, путем имплантации, путем ингаляции, интратекально, интравентрикулярно или интраназально.
178. Способ по любому из пп. 102-177, отличающийся тем, что субъект является человеком.
179. Набор, содержащий антитело по любому из пп. 1-70 и листок-вкладыш в упаковку, который содержит инструкцию по применению антитела для лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта.
180. Набор, содержащий антитело по любому из пп. 1-70 и листок-вкладыш в упаковку, который содержит инструкцию по применению антитела для лечения или замедления прогрессирования связанного с иммунной системой заболевания у субъекта.
181. Набор, содержащий антитело по любому из пп. 1-70 и листок-вкладыш в упаковку, который содержит инструкцию по повышению, усилению или стимуляции иммунного ответа или функции у субъекта.
182. Набор по любому из пп. 179-181, отличающийся тем, что субъект является человеком.