СПОСОБ РЕГИОСЕЛЕКТИВНОГО СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ 1-АЛКИЛ-3-ГАЛОГЕНАЛКИЛПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
METHOD FOR REGIOSELECTIVE SYNTHESIS OF 1-ALKYL-3-HALOGENALKYLPYRAZOLE-4-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES

Настоящее изобретение относится к способу региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты путем циклизации 2,3-замещенных производных акриловой кислоты, а также к гидразонам, образующимся при осуществлении указанного способа в качестве промежуточных продуктов.
Сложные эфиры 2-дигалогенацил-3-диалкиламиноакриловой кислоты формулы (II), в которой Y означает COOAlk (Alk означает алкил) и Z означает кислород, являются ценными промежуточными продуктами, используемыми для получения замещенных дигалогенметилом производных пиразолилкарбоновой кислоты, которые, в свою очередь, являются исходными продуктами для синтеза фунгицидных действующих веществ (смотри международную заявку WO 03/070705).
Производные пиразолкарбоновой кислоты обычно получают путем взаимодействия производных акриловой кислоты, содержащих две отщепляемые группы (Z и А), с гидразинами.
В результате взаимодействия указанных производных акриловой кислоты с моноалкилгидразинами преимущественно образуются 1-алкилпиразолы. Однако циклизация зачастую характеризуется отсутствием региоселективности. Вследствие этого в зависимости от субстрата и реакционных условий образуются нежелательные 5-алкилпиразолы, количество которых составляет от 10 до 80% (смотри реакционную схему 1).
Реакционная схема 1:
Синтез производных 1-алкилпиразолкарбоновой кислоты путем алкилирования не замещенных в положении 1 производных пиразола также часто протекает с образованием двух региоизмеров (смотри реакционную схему 2).
Реакционная схема 2:
Другим вариантом получения фторгалогеналкилпиразоленкарбоновых кислот является циклизация, например, 4,4-дихлор-2-[(диметиламино)диметилиден]-3-оксобутаноата алкилгидразинами и последующая замена галогена.
Из международной заявки WO 2005/042468 известен способ получения сложных эфиров 2-дигалогенацил-3-аминоакриловой кислоты путем взаимодействия хлорангидридов кислот со сложными эфирами диалкиламиноакриловой кислоты и их последующая циклизация с алкилгидразинами.
В неопубликованной европейской заявке на патент №07117232.4 описан способ получения не содержащих HCl сложных эфиров 2-дигалогенацил-3-аминоакриловой кислоты путем взаимодействия фторангидридов кислот с производными диалкиламиноакриловой кислоты. Указанный способ можно осуществлять в отсутствие основания, что исключает необходимость выделения галогенидов.
В международной заявке WO 2008/092583 описан способ получения производных 3-дигалогенметилпиразол-4-карбоновой кислоты путем взаимодействия α,α-фтораминов с производными акриловой кислоты в присутствии кислот Льюиса и их последующего взаимодействия с алкилгидразинами.
Из международной заявки WO 2006/090778 известен способ получения сложных эфиров 1-метил-3-дифторметилпиразолкарбоновой кислоты путем циклизации 2-алкоксиметиленфторацилацетата с метилгидразином в присутствии воды и основания.
Однако все указанные выше способы уровня техники обладают недостатком, состоящим в том, что циклизация протекает с неудовлетворительной региоселективностью, даже если ее осуществляют при низких температурах.
С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить способ, который не обладает присущими уровню техники недостатками, а, следовательно, пригоден для региоселективного получения производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты с высокими выходами.
Указанная задача согласно изобретению решается благодаря способу получения производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I):
в которой
1
2
3
2
R означает остаток, выбранный из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,
2
3
R означает остаток, выбранный из группы, включающей алкильные остатки с 1-4 атомами углерода, которые могут быть замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор и бром, или группой -CF,
3
4
5
3
4
5
4
5
2
3
2
2
2
3
2
Y означает остаток, выбранный из группы, включающей (C=O)OR, CN и (C=O)NRR, причем R, R и R независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,
включающему по меньшей мере одну из реакционных последовательностей указанных ниже стадий (А) и (D), (В) и (D) или (С) и (D):
(А) взаимодействие 2-ацилированного или 2-иминоалкилированного производного акриловой кислоты формулы (II):
в которой
+
10
11
10
11
10
11
2
3
2
2
2
3
2
Z означает остаток, выбранный из группы, включающей кислород, серу и NRR, причем R и R независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,
12
12
12
13
12
13
12
13
2
3
2
2
2
3
2
А означает отщепляемый остаток, выбранный из группы, включающей OR, SR и NRR, причем R и R независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,
с N-алкилгидразоном формулы (III):
в которой
8
9
8
9
2
3
2
2
2
3
2
R и R независимо друг от друга соответственно означают остаток, выбранный из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,
(В) ацилирование гидразона акриловой кислоты формулы (VI):
ацилгалогенидом формулы (X):
в которой Х означает остаток, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод,
(С) иминоалкилирование гидразона акриловой кислоты вышеуказанной формулы (VI) α,α-дигалогенамином формулы (XI):
в которой Х означает остаток, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод,
(D) циклизация полученных на стадии (А), (В) или (С) промежуточных продуктов с образованием производного 3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I).
В предлагаемых в изобретении условиях неожиданно удается с высоким выходом и региоселективностью получать обладающие высокой степенью чистоты производные 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I), и, следовательно, предлагаемый в изобретении способ позволяет устранить указанные выше недостатки, присущие способам синтеза согласно уровню техники.
В соответствии с настоящим изобретением под галогенами (X) в отсутствие особых указаний подразумевают элементы, выбранные из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, причем предпочтительно используют фтор, хлор и бром, особенно предпочтительно фтор и хлор.
При необходимости замещенные группы могут быть замещены однократно или многократно, причем в случае многократного замещения соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
3
2
3
2
2
3
2
Алкильные группы, замещенные одним или несколькими атомами галогена (-Х), выбраны, например, из группы, включающей трифторметил (-CF), дифторметил (-CHF), -CFCH, -ClCH и -CFCCl.
2
3
2
В соответствии с настоящим изобретением под алкильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают неразветвленные или разветвленные углеводородные группы, которые при необходимости могут содержать один, два или более гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, алкильные группы согласно изобретению при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'), силил (-SiR'), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.
2
3
2
В соответствии с настоящим изобретением под циклоалкильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают моноциклические насыщенные углеводородные группы с 3-8 кольцевыми атомами углерода, которые при необходимости могут содержать один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, циклоалкильные группы согласно изобретению при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'), силил (-SiR'), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.
Согласно изобретению к циклоалкильным группам, в частности, относятся например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Понятие «алкил с 1-12 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих алкильных групп. Под алкилом с 1-12 атомами углерода, в частности, подразумевают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, 1,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, н-гептил, н-нонил, н-децил, н-ундецил и н-додецил.
2
3
2
В соответствии с настоящим изобретением под алкенильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают неразветвленные или разветвленные углеводородные группы по меньшей мере с однократно ненасыщенной связью (двойной связью), которые при необходимости могут содержать одну, две или более одинарных или двойных ненасыщенностей или один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, согласно изобретению алкенильные группы при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'), силил (-SiR'), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.
Понятие «алкенил с 2-12 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих алкенильных групп. Под алкенилом с 2-12 атомами углерода, в частности, подразумевают, например, винил, аллил (2-пропенил), изопропенил (1-метилэтенил), бут-1-енил (кротил), бут-2-енил, бут-3-енил, гекс-1-енил, геко-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил, гекс-5-енил, гепт-1-енил, гепт-2-енил, гепт-3-енил, гепт-4-енил, гепт-5-енил, гепт-6-енил, окт-1-енил, окт-2-енил, окт-3-енил, окт-4-енил, окт-5-енил, окт-6-енил, окт-7-енил, нон-1-енил, нон-2-енил, нон-3-енил, нон-4-енил, нон-5-енил, нон-6-енил, нон-7-енил, нон-8-енил, дец-1-енил, дец-2-енил, дец-3-енил, дец-4-енил, дец-5-енил, дец-6-енил, дец-7-енил, дец-8-енил, дец-9-енил, ундец-1-енил, ундец-2-енил, ундец-3-енил, ундец-4-енил, ундец-5-енил, ундец-6-енил, ундец-7-енил, ундец-8-енил, ундец-9-енил, ундец-10-енил, додец-1-енил, додец-2-енил, додец-3-енил, додец-4-енил, додец-5-енил, додец-6-енил, додец-7-енил, додец-8-енил, додец-9-енил, додец-10-енил, додец-11-енил, бута-1,3-диенил и пента-1,3-диенил.
2
3
2
В соответствии с настоящим изобретением в отсутствие особых указаний под циклоалкенильными группами подразумевают моноциклические неароматические углеводородные группы с 3-8 кольцевыми атомами углерода и по меньшей мере одной двойной связью, которые при необходимости могут содержать один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, согласно изобретению циклоалкенильные группы могут быть при необходимости замещены другими остатками, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'), силил (-SiR'), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.
К циклоалкенильным группам, в частности, относится циклопентен-1-ил, циклогексен-1-ил или циклогепта-1,3-диен-1-ил.
2
3
2
В соответствии с настоящим изобретением под алкинильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают неразветвленные, разветвленные или кольцеобразные углеводородные группы, содержащие по меньшей мере одну двукратно ненасыщенную связь (тройную связь) и при необходимости одну, две или более однократно или двукратно ненасыщенные связи или один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу. Кроме того, предлагаемые в изобретении алкинильные группы при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'), силил (-SiR'), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR'), причем R' означает водород или неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу с 1-12 атомами углерода, которая может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.
Понятие «алкинил с 2-12 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих алкинильных групп. Под алкинильными группами, в частности, подразумевают, например, этинил (ацетиленил); проп-1-инил и проп-2-инил.
2
3
2
В соответствии с настоящим изобретением под арильными группами в отсутствие особых указаний подразумевают ароматические углеводородные группы, которые могут содержать один, два или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу и при необходимости могут быть замещены другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'), силил (-SiR'), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.
Понятие «арил с 5-18 атомами углерода» в настоящем описании используют для обозначения многих арильных групп с 5-18 атомами в молекулярном скелете, причем атомы углерода могут быть заменены гетероатомами. В частности, под арилом с 5-18 атомами углерода подразумевают, например, циклопентадиенил, фенил, циклогептатриенил, циклооктатетраенил, нафтил, антраценил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-6-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 1,3,4-триазол-2-ил, 1-пирролил, 1-пиразолил, 1,2,4-триазол-1-ил, 1-имидазолил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,3,4-триазол-1-ил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-лиримидинил, 2-пиразинил, 1,3,5-триазин-2-ил и 1,2,4-триазин-3-ил.
2
3
2
В соответствии с настоящим изобретением под арилалкильными (аралкильными) группами в отсутствие особых указаний подразумевают замещенные арильными группами алкильные группы, которые могут содержать алкиленовую цепь с 1-8 атомами углерода и в арильном скелете или алкиленовой цепи могут быть замещены одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу, и при необходимости другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'), силил (-SiR'), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.
Понятие «аралкильная группа с 7-19 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих арилалкильных групп с суммарным числом атомов в молекулярном скелете от 7 до 19 и алкиленовой цепью. В частности, к аралкильным группам с 7-19 атомами углерода относятся, например, бензил и фенилэтил.
2
3
2
В соответствии с настоящим изобретением под алкиларильными (алкарильными) группами в отсутствие особых указаний подразумевают замещенные алкильными группами арильные группы, которые могут содержать алкиленовую цепь с 1-8 атомами углерода и в арильном скелете или алкиленовой цепи могут быть замещены одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, включающей кислород, азот, фосфор и серу, и при необходимости другими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', галоген (-Х), алкокси (-OR'), тиоэфирный (меркапто) остаток (-SR'), амино (-NR'), силил (-SiR'), карбоксил (-COOR'), циано (-CN), ацил (-(C=O)R') и амидный остаток (-CONR'), причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, предпочтительно алкил с 2-10 атомами углерода, особенно предпочтительно алкил с 3-8 атомами углерода, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу.
Понятие «алкиларильная группа с 7-19 атомами углерода» используют в настоящем описании для обозначения многих алкиларильных групп с суммарным числом атомов в молекулярном скелете от 7 до 19 и алкиленовой цепью. В частности, к алкиларильным группам с 7-19 атомами углерода относятся, например, толил, 2,3-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,4-диметилфенил и 3,5-диметилфенил.
Алкильные, алкенильные, алкинильные, арильные, алкарильные и аралкильные группы могут содержать также один или несколько гетероатомов, которые в отсутствие особых указаний выбраны из группы, включающей азот, кислород, фосфор и серу. При этом гетероатомы заменяют атомы углерода с номерами, указывающими их положение.
Предлагаемые в изобретении соединения при необходимости могут находиться в виде смесей различных изомерных форм, прежде всего стереоизомеров, например, таких как Е-изомеры, Z-изомеры, треоизомеры, эритроизомеры и оптические изомеры, а также при необходимости в виде смесей таутомеров. Предлагаемые в изобретении соединения могут находиться в виде Е-изомеров, Z-изомеров, треоизомеров, эритроизомеров и оптических изомеров, в виде любых смесей указанных изомеров, а также в виде любых возможных таутомеров.
На схеме 3 показаны отдельные варианты осуществления предлагаемого в настоящем изобретении способа.
Реакционная схема 3:
К производным 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты, которые могут быть получены предлагаемым в изобретении способом, относятся соединения формулы (I):
.
Согласно изобретению остатки в формуле (I) означают следующее:
1
2
3
2
R означает остаток, выбранный из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,
2
3
R означает остаток, выбранный из группы, включающей алкильные остатки с 1-4 атомами углерода, которые могут быть замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор и бром, или группой -CF,
3
4
5
3
4
5
4
5
2
3
2
2
2
3
2
Y означает остаток, выбранный из группы, включающей (C=O)OR, CN и (C=O)NRR, причем R, R и R независимо друг от друга выбраны из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения остатки в формуле (I) означают следующее:
1
R означает остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, н-пропил и изопропил,
2
R означает остаток, выбранный из группы, включающей хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил, 1,1,1-трифторпроп-2-ил и 1,2,2,2-тетрафторэтил,
3
4
5
3
4
5
Y означает остаток, выбранный из группы, включающей (C=O)OR, CN и (C=O)NRR, причем R, R и R независимо друг от друга выбраны из группы, включающей метил, этил, н-пропил и изопропил.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения остатки в формуле (I) означают следующее:
1
R означает метил,
2
R означает остаток, выбранный из группы, включающей трифторметил и дифторметил,
3
3
Y означает остаток, выбранный из группы, включающей (C=O)OR, причем R означает метил или этил.
Стадия (A)
В соответствии с первым вариантом осуществления предлагаемого в изобретении способа, представляющим собой последовательность реакционных стадий (А) и (D), сначала реализуют взаимодействие 2-ацилированных или 2-иминоалкилированных производных акриловой кислоты формулы (II) с N-алкилгидразонами формулы (III) (реакционная схема 4). Непосредственно после этого образовавшиеся на стадии (А) промежуточные продукты циклизуют в производные 3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I) (стадия D).
Реакционная схема 4:
Возможными промежуточными продуктами, которые согласно настоящему изобретению могут образоваться на реакционной стадии (А), являются акрилгидразоны формулы (VII):
К соединениям указанной формулы прежде всего относятся 2-ацил-
гидразинопроп-2-еноаты формулы (VIIa) и соли гидразинаминия формулы (VIIb):
1
2
8
11
-
-
-
-
-
4
6
6
4
в которых остатки R, R, R-R и Y такие, как указано выше, и которые при необходимости содержат противоион (анион), выбранный из группы, включающей Cl, BF , PF , SbF  и AlCl .
Стадию (А) предлагаемого в изобретении способа предпочтительно осуществляют в температурном интервале от -20 до +150°С, особенно предпочтительно от -10 до +70°С.
Стадию (А) предлагаемого в изобретении способа в общем случае осуществляют при нормальном давлении. Однако в соответствии с другим вариантом стадию (А) можно осуществлять в вакууме, что обеспечивает возможность удаления легколетучих диалкиламинов.
Длительность осуществления стадии (А) не является критическим параметром и в зависимости от объема исходной смеси и температуры может составлять от нескольких минут до нескольких часов.
При осуществлении стадии (А) предлагаемого в изобретении способа 1 моль производного акриловой кислоты формулы (II) взаимодействует с гидразоном формулы (III), используемым в количестве от 0,5 до 3 моль, предпочтительно от 0,5 до 1,5 моль, особенно предпочтительно в эквимолярном количестве.
В предпочтительном варианте производное акриловой кислоты формулы (II) добавляют к раствору гидразона формулы (III) в соответствующем растворителе. Однако можно использовать также обратную последовательность совмещения указанных реагентов.
3
2
4
4
2
4
3
3
Реакция может быть ускорена благодаря добавлению катализаторов, например, таких как СНСООН, HSO, KHSO, NaHPO, HCl, CFCOOH или CHCOONa.
Переработка и выделение промежуточных продуктов в общем случае не требуются, в связи с чем получаемую на стадии (А) реакционную смесь можно тут же или после промежуточного хранения использовать для превращения на стадии циклизации (D).
Производные акриловой кислоты формулы (II) могут быть получены указанным выше при рассмотрении уровня техники методом.
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительному использованию подлежат 2-ацилированные или 2-иминоалкйлированные Производные акриловой кислоты формулы (II), выбранные из группы, включающей этил-(2-этоксиметилен)-4,4-дифторметилацетоацетат, этил-(2-этоксиметилен)-4,4,4-трифторметилацетонитрил, 2-[(диметиламино)-диметилиден]-4,4,4-трифтор-3-оксобутаннитрил, хлорид N-1-(трифторметил)-3-(диметиламино)-2-(этокси-карбонил)проп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия, сложный этиловый эфир 2-(дифторацетил)-3-(диметиламино)акриловой кислоты, тетрафторборат N-1-(дифторметил)-3-(диметиламино)-2-(этоксикарбонил)проп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия и хлорид N-[3-(диметиламино)-2-(этоксикарбонил)-1-(1,1,2,2-тетрафтороэтил)проп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия.
В соответствии с настоящим изобретением N-алкилгидразоны формулы (III) предпочтительно выбраны из группы, включающей 1-метил-2-(1-метил-этилиден)гидразин, 1-метил-2-(1,2,2-триметилпропилиден)гидразин, 1-метил-2-(1-метилпропилиден)гидразин, 1-циклогексилиден-2-метилгидразин, 1-метил-2-(фенилдиметилиден)гидразин, 1-метил-2-(1-фенилэтилиден)гидразин, 1-(дифенилдиметилиден)-2-метилгидразин и этил-2-[(диметиламино)-диметилиден]-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат. N-алкилгидразоны формулы (III) описаны в литературе (Журнал органической химии (1968), 4(6), сс.986-992) и могут быть получены взаимодействием коммерчески доступных гидразинов формулы (VIII) с карбонильными соединениями формулы (IX) (смотри реакционную схему 5).
Реакционная схема 5:
Согласно изобретению остатки в формулах (III), (VIII) и (IX) означают следующее:
1
2
3
2
R означает остаток, выбранный из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода,
8
9
8
9
2
3
2
2
2
3
2
R и R независимо друг от друга соответственно означают остаток, выбранный из группы, включающей алкил с 1-12 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, алкенил с 2-12 атомами углерода, алкинил с 2-12 атомами углерода, арил с 6-8 атомами углерода, арилалкил с 7-19 атомами углерода и алкиларил с 7-19 атомами углерода, которые соответственно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR',-(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода, и R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо, которое при необходимости может содержать один или два других гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород и серу, и SO-группу, и которое может быть замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -R', -X, -OR', -SR', -NR', -SiR', -COOR', -(C=O)R', -CN и -CONR', причем R' означает водород или алкил с 1-12 атомами углерода.
Согласно изобретению остатки в формулах (III), (VIII) и (IX) предпочтительно означают следующее:
1
R означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил,
8
R означает остаток, выбранный из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, толил и циклогексил,
9
R означает остаток, выбранный из группы, включающей водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, фенил, толил и циклогексил.
8
9
В соответствии с другим вариантом остатки R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать пятичленное или шестичленное кольцо.
Согласно изобретению остатки в формулах (III), (VIII) и (IX) особенно предпочтительно означают следующее:
1
R означает метил,
8
R означает остаток, выбранный из группы, включающей водород, метил, трет-бутил и фенил,
9
R означает остаток, выбранный из группы, включающей водород, метил, трет-бутил и фенил.
Согласно изобретению предпочтительно используют кетоны формулы (IX), выбранные из группы, включающей ацетон, бензофенон, пинаколон, циклогексанон и бензальдегид, причем особенно предпочтительно используют ацетон и бензальдегид.
Другим преимуществом предлагаемого в изобретении способа является возможность использования для получения N-метилгидразонов формулы (III) водных растворов метилгидразина, что позволяет отказаться от использования взрывоопасного концентрированного метилгидразина, применяемого также в качестве ракетного топлива.
В соответствии с двумя другими вариантами осуществления предлагаемого в настоящем изобретении способа, представляющими собой реакционную последовательность стадий (В) и (D) или (С) и (D), производные акриловой кислоты формулы (VI) ацилируют на стадии (В) или иминоалкилируют на стадии (С) и непосредственно после этого подвергают циклизации на стадии (D), получая производные 3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I).
Стадия ацилирования (B)
2
Согласно одному варианту осуществления предлагаемого в изобретении способа гидразоны акриловой кислоты формулы (VI) подвергают ацилированию галоидангидридами галогеналкилкарбоновых кислот формулы (X) до 2-ацил-гидразонов акриловой кислоты формулы (VIIa) в соответствии с приведенной ниже реакционной схемой 6. Остаток R в формуле (X) такой, как указано выше, в то время как Х означает атом галогена, выбранный из группы, включающей фтор, хлор и бром, предпочтительно фтор и хлор, особенно предпочтительно фтор.
В соответствии с настоящим изобретением в качестве средства ацилирования предпочтительно используют галоидангидрид галогеналкилкарбоновой кислоты формулы (X), выбранный из группы, включающей хлорангидрид дифторуксусной кислоты, ангидрид дифторуксусной кислоты, фторангидрид дифторуксусной кислоты, хлорангидрид трифторуксусной кислоты и фторангидрид трифторуксусной кислоты.
Используемые на стадии (В) гидразоны акриловой кислоты формулы (VI) предпочтительно выбраны из группы, включающей этил(2Е)-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, этил(2Z)-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, метил-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)-гидразинил]проп-2-еноат, пропил-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]-проп-2-еноат, этил(2Е)-3-[1-метил-2-(3,3-диметилбутан-2-илиден)гидразинил]прол-2-еноат, метил-3-[1-метил-2-(3,3-диметилбутан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, метил-3-[1-метил-2-(фенилдиметилиден)гидразинил]проп-2-еноат, (2Е)-3-[1-метил-2-(фенилдиметилиден)гидразинил]проп-2-еннитрил и метил-3-[1-этил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат.
Реакционная схема 6:
Согласно изобретению ацилирование осуществляют при температуре от -20 до +150°С, предпочтительно от -20 до +100°С, особенно предпочтительно от -10 до 50°С, и при нормальном давлении.
Длительность ацилирования не является критическим параметром и в зависимости от объема исходной смеси и температуры реакции может составлять от нескольких минут до нескольких часов.
Согласно изобретению 1 моль гидразона акриловой кислоты формулы (VI) взаимодействует с галоидангидридом галогеналкилкарбоновой кислоты формулы (X), используемым в количестве от 0,5 до 3 моль, предпочтительно от 1,2 до 1,5 моль, особенно предпочтительно с эквимолярным количеством последнего.
В соответствии с предпочтительным вариантом галоидангидрид галогеналкилкарбоновой кислоты формулы (X) добавляют к раствору производного гидразинакриловой кислоты формулы (VI) в соответствующем растворителе. Однако не исключается также обратная последовательность совмещения указанных реагентов.
2
3
2
3
Ацилирование предпочтительно осуществляют в присутствии основания. При этом предпочтительно используют органические основания, такие как триалкиламины, алкиллиридины, фосфазены и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен, гидроксиды щелочных металлов, например, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, а также карбонаты (NaCO, KCO) и алкоголяты щелочных металлов, например, такие как NaOMe, NaOEt, NaOтрет-Bu, KOтрет-Bu (Me означает метил, Et означает этил, Bu означает бутил).
Пригодными растворителями являются, например, алифатические, алициклические или ароматические углеводороды, например, такие как петролейный эфир, н-гексан, н-гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин, галогенированные углеводороды, например, такие как хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, дихлопентан или трихлопентан, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметокси-этан, 1,2-диэтоксиэтан или анизол, нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, н-бутиронитрил, изобутиронитрил или бензонитрил, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или циклогексанон, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформанилид, N-метилпирролидон или амид гексаметилфосфорной кислоты, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, или сульфоны, такие как сульфолан. В качестве растворителя особенно предпочтительно используют толуол, ксилол, хлорбензол, н-гексан, циклогексан или метилциклогексан, еще более предпочтительно толуол или ксилол.
Промежуточными продуктами, которые согласно настоящему изобретению могут образоваться на реакционной стадии (В), обычно являются производные 2-ацилгидразинакриловой кислоты формулы (VIIa).
Образующиеся промежуточные продукты можно без предварительной переработки использовать на стадии циклизации (D).
В другом варианте промежуточные продукты можно выделять путем соответствующей переработки и при необходимости выполняемой дополнительной очистки и в дальнейшем использовать на стадии циклизации (D).
Гидразоны акриловой кислоты формулы (VI) описаны в литературе (смотри, например, Chem. Ber., 1975, 108 (7), cc.2161-2170, Bulletin de la Societe Chimique de France (1976), (1-2, Pt.2), cc.260-264) и могут быть получены в соответствии с приведенными ниже реакционными схемами 7 или 8.
Реакционная схема 7:
Реакционная схема 8:
Стадия иминоалкилирования (С)
2
В соответствии с другим вариантом осуществления предлагаемого в изобретении способа гидразоны акриловой кислоты формулы (VI) иминоалкилируют по меньшей мере одним α,α-дигалогенамином формулы (XI) согласно приведенной ниже реакционной схеме 9, получая гидразиноамины формулы (VIIb). При этом остатки Х и R в формуле (XI) такие, как указано выше.
Реакционная схема 9:
[L] на схеме 9 означает кислоту Льюиса.
В соответствии с настоящим изобретением в качестве средства иминоалкилирования формулы (XI) можно использовать 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диметиламин, 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диэтиламин, 1,1,2-трифтор-2-(трифторметил)этил-N,N-диметиламин, 1,1,2-трифтор-2-(трифторметил)этил-N,N-диэтиламин (реагент Ишикавы), 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил-N,N-диметиламин или 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил-N,N-диэтиламин (реагент Яровенко). При этом предпочтительно используют 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диметиламин или 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диэтиламин, особенно предпочтительно 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диметиламин.
Используемые на стадии (С) гидразоны акриловой кислоты формулы (VI) предпочтительно выбраны из группы, включающей этил-(2Е)-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, этил-(2Z)-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, метил-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)-гидразинил]проп-2-еноат, пропил-3-[1-метил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]-проп-2-еноат, этил-(2Е)-3-[1-метил-2-(3,3-диметилбутан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, метил-3-[1-метил-2-(3,3-диметилбутан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат, метил-3-[1-метил-2-(фенилдиметилиден)гидразинил]проп-2-еноат, (2Е)-3-[1-метил-2-(фенилдиметилиден)гидразинил]проп-2-еннитрил и метил-3-[1-этил-2-(пропан-2-илиден)гидразинил]проп-2-еноат.
3
3
5
5
2
5
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления предлагаемого в изобретении способа сначала α,α-дигалогенамин подвергают взаимодействию с кислотой Льюиса [L], например, такой как BF, AlCl, SbCl, SbF, ZnCl или PF, после чего добавляют смесь сложных эфиров гидразинакриловой кислоты формулы (VI) с основанием, не содержащую растворителей или находящуюся в виде раствора в пригодном растворителе.
2
3
2
3
Предпочтительными являются органические основания, такие как триалкиламины, алкилпиридины, фосфазены и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен, гидроксиды щелочных металлов, например, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, а также карбонаты (NaCO, KCO) и алкоголяты щелочных металлов, например, такие как NaOMe, NaOEt, NaOтрет-Bu, KOтрет-Bu.
Взаимодействие α,α-дигалогенаминов формулы (XI) с гидразонами акриловой кислоты формулы (VI) обычно осуществляют при температуре от -50 до 70°С, предпочтительно от -20 до 60°С, особенно предпочтительно от -10 до 50°С.
Взаимодействие можно осуществлять при пониженном, нормальном или повышенном давлении, предпочтительно при нормальном давлении.
Взаимодействие можно осуществлять без использования растворителя или в растворителе. Взаимодействие предпочтительно осуществляют в растворителе. Пригодными являются, например, растворители, выбранные из группы, включающей алифатические и ароматические углеводороды, например, такие как н-гексан, бензол или толуол, которые могут быть замещены атомами фтора или хлора, такие как метиленхлорид, дихлопентан, фторбензол, хлорбензол или дихлорбензол, простые эфиры, например, такие как диэтиловый эфир, дифениловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, изопропилэтиловый эфир, диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметилгликоль, диметоксиэтан или тетрагидрофуран, нитрилы, такие как ацетонитрил, бутиронитрил или бензонитрил, амиды, такие как диметилформамид или N-метилпирролидон, или смеси указанных растворителей, причем особенно предпочтительными растворителями являются ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и этилацетат.
Основание и гидразон акриловой кислоты формулы (VI) предпочтительно используют в эквимолярных количествах по отношению к α,α-дигалогенаминам формулы (XI). Основание можно использовать также в избытке. Согласно изобретению отношение основания к производному гидразинакриловой кислоты находится в интервале от 1,5:1 до 0,9:1, предпочтительно от 1,4:1 до 0,95:1, особенно предпочтительно от 1,3:1 до 1,05:1.
В связи с повышенной чувствительностью α,α-дигалогенаминов к гидролизу взаимодействие следует осуществлять в не содержащей влагу аппаратуре в атмосфере инертного газа.
Промежуточными продуктами, которые согласно настоящему изобретению могут образоваться на реакционной стадии (С), обычно являются соли гидразинамина формулы (VIIb).
Образующиеся промежуточные продукты можно использовать на стадий циклизации (D) без предварительной обработки.
В другом варианте промежуточные продукты можно выделять путем соответствующей переработки и при необходимости выполняемой дополнительной очистки и в дальнейшем использовать на стадии циклизации (D).
Стадия циклизации (D)
Согласно изобретению циклизацию промежуточных продуктов, которые могут быть получены на стадии (А), (В) или (С), осуществляют при температуре от -20 до +150°С, предпочтительно от -10 до +100°С, особенно предпочтительно от -10 до 50°С, и при нормальном давлении.
Длительность циклизации не является критическим параметром, причем в зависимости от объема исходной смеси ее можно варьировать в широких пределах.
8
9
Согласно изобретению замыкание в пиразольное кольцо осуществляют в присутствии кислоты. Замыкание сопровождается отщеплением карбонильного соединения RRC=O. Карбонильные соединения можно выделять и вновь использовать для получения гидразонов формулы (III).
Стадию (D) обычно осуществляют после стадии (А), (В) или (С) без замены растворителя.
В идеальном случае все реакционные стадии предлагаемого в изобретении способа осуществляют в одном и том же растворителе.
Пригодными растворителями являются, например, алифатические, алициклические или ароматические углеводороды, например, такие как петролейный эфир, н-гексан, н-гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин, галогенированные углеводороды, например, такие как хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, дихлопентан или трихлопентан, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметокси-этан, 1,2-диэтоксиэтан или анизол, нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, н-бутиронитрил, изобутиронитрил или бензонитрил, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон или циклогексанон, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформанилид, N-метилпирролидон или амид гексаметилфосфорной кислоты, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, сульфоны, такие как сульфолан, а также спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или бутанол. В качестве растворителя особенно предпочтительно используют толуол, ксилол, хлорбензол, н-гексан, циклогексан, метилциклогексан или этанол, еще более предпочтительно этанол, толуол, ксилол или воду.
2
4
3
3
3
3
2
4
Пригодные кислоты выбраны из группы, включающей HCl, HSO, CFCOOH, CFSOH и СНСООН, причем особенно предпочтительными кислотами являются HCl и HSO.
По завершении реакции, например, удаляют растворители и путем фильтрования выделяют продукты реакции, или сначала осуществляют экстракцию водой, отделение органической фазы и удаление растворителя дистилляцией.
Приведенные ниже примеры служат для пояснения предлагаемого в изобретении способа и никоим образом не ограничивают объема изобретения.
Примеры получения
Пример 1
Получение этил-3-(дифторометил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата
5,55 г (25 ммоль) этил-2-(этоксиметилиден)-4,4-дифтор-3-оксобутаноата вводят в 25 мл ацетонитрила и в течение пяти минут смешивают с 2,25 г 1-изопропилиден-2-метилгидразина. Полученную смесь в течение одного часа перемешивают при комнатной температуре и совмещают с 0,5 мл соляной кислоты концентрацией 10%. Согласно результатам газовой хроматографии в реакционной смеси присутствует только один изомер (99,99%). Смесь концентрируют, и продукт промывают холодной водой. Выход продукта чистотой 99% составляет 4,83 г.
19
3
F-ЯМР (CDCl): δ=-117,2 (d) м.д.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ=1,35 (t, 3Н); 3,96 (s, 3Н); 4,31 (kw, 2H); 7,10 (t, 1H), 8,15 (s, 1Н) м.д.
Пример 2
В отличие от примера 1 используют 1-(3,3-диметилбутан-2-илиден)-метилгидразин.
Выход целевого продукта составляет 92%.
Пример 3
3
3
48,8 г 1,1,2,2-тетрафторэтилдиметиламина вводят в 500 мл ацетонитрила и медленно смешивают с 22,4 г BF в виде раствора в CHCN. Затем в течение промежутка времени от 15 до 20 минут дозируют 55 г этил-3-[2-изопропилиден-1-метилгидразино)акрилата, и полученную смесь в течение 1,5 часов перемешивают при комнатной температуре. К смеси добавляют 1 мл соляной кислоты, и ацетонитрил удаляют отгонкой в вакууме. Образующийся светло-желтый осадок промывают водой и сушат. Выход целевого продукта составляет 58 г, температура плавления 64-65°C.
Пример 4
Получение этил-3-(хлорфторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата
В отличие от примера 1 используют этил-4-хлоро-2-(этоксиметилен)-4-фтор-3-оксобутаноат.
19
3
F-ЯМР (CDCl): δ=-133,8 (d, J=47,5) м.д.
Пример 5
Получение этил-4,4-дифтор-2-{[1-метил-2-(фенилметилиден)-гидразин]метилиден}-3-оксобутаноата
6,2 г 2-метил-1-фенилгидразона и 9,3 г этилового эфира 2-(дифторацетил)-3-(диметиламино)акриловой кислоты вводят в 100 мл толуола и смешивают с 5,7 г гидросульфата калия. Затем реакционную смесь нагревают до температуры от 35 до 40°С и в течение 8 часов перемешивают при указанной температуре. После выделения солей растворитель удаляют отгонкой в вакууме. Получают этил-4,4-дифтор-2-{[1-метил-2-(фенилметилиден)гидразин]-метилиден}-3-оксобутаноат в виде твердого вещества (выход 91%). Согласно данным ЯМР отношение изомеров составляет 53:39 (%).
1
3
Н-ЯМР (278K, CDCN): δ=1,08 (t, 3Н); 1,23 (t, 3Н); 3,44 (s, 3H); 3,52 (s, 3H); 4,14 (m, 2H); 6,0 (t, 1H); 6,37 (t, 1H); 7,4-7,98 (m, 7H) м.д.