СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАЛИЕВОЙ СОЛИ 2-[1-(1,1-ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ-2-ТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
METHOD OF PRODUCING POTASSIUM SALT OF 2-[1-(1,1-DIOXOTHIETANYL-3)BENZIMIDAZOLYL-2-THIO]ACETIC ACID

Изобретение относится к органической и фармацевтической химии и может быть использовано для получения средства, обладающего большей иммуномодулирующей активностью, нежели левамизол, при меньшей в 46,5 раз токсичности.
Наиболее близким аналогом изобретения является способ получения калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (№ госрегистрации 9393889), включающий кипячение 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазола с тиогликолевой кислотой в этаноле в щелочной среде с получением 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, переходящей при взаимодействии с едким кали в этаноле в целевую соль [патент RU 2115652, 1998 г.].
В данной реакции в качестве промежуточного продукта используют 2-хлорбензимидазол, синтез которого предусматривает следующее: 1,34 г бензимидазол-2-она, 6-7 мл хлорокиси фосфора и 2-3 капли концентрированной хлороводородной кислоты нагревают в запаянной трубке в течение 3 часов при температуре 160-170°C. Из полученного темно-коричневого раствора под вакуумом отгоняют избыток хлорокиси фосфора, а остаток разлагают ледяной водой. Полученную жидкость фильтруют, а фильтрат нейтрализуют раствором аммиака. Из слабокислого раствора выпадает беловатый игольчатый осадок 2-хлорбензимидазола. Его отделяют и очищают кристаллизацией из водного спирта. Блестящие бесцветные листочки с температурой плавления 212-215°C. Выход 1,2-1,43 г. Продукт растворим в разбавленных минеральных кислотах, растворах едких щелочей [Исследования в области производных имидазола. Конденсация фталевого ангидрида с производными бензимидазола. - Л.С. Эфрос, Б.А. Парай-Кошиц, С.Г. Фарбенштейн. - Журнал органической химии, 1953 г., т.23, стр.1691-6].
Недостатками прототипа являются следующие обстоятельства: трудоемкость получения (использование запаянной ампулы), использование минимальных количеств готовых и промежуточных продуктов для синтеза целевой соли и низкий выход продуктов реакции.
Технический результат - повышение выхода конечного (целевого) продукта, сокращение времени и затрат для его получения за счет использования доступных химических реагентов для синтеза, в том числе и промежуточных продуктов, а также за счет увеличения выхода промежуточного продукта в результате конверсии.
Предлагаемый способ получения калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (соединение 1) формулы
осуществляют следующим образом. Для получения 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазола сначала синтезируют o-фенилендиамина (o-ФДА) дигидрохлорид растворением o-ФДА в растворе хлороводородной кислоты, фильтрацией полученного раствора и выпариванием под вакуумом до сухого остатка, который высушивают при 105-110°C. Сухой дигидрохлорид o-ФДА растирают и смешивают с мочевиной, полученную смесь нагревают на парафиновой бане до 150°C, порошок плавится и твердеет, полученный сплав охлаждают, измельчают и растворяют в теплом 10% растворе едкого натра, фильтруют, к фильтрату прибавляют 10% раствор хлороводородной кислоты до нейтральной реакции, а выпавший бензимидазол-2-он отфильтровывают, очищают перекристаллизацией из этанола. После этого к бензимидазол-2-ону приливают хлорокись фосфора, добавляют концентрированную хлороводородную кислоту, нагревают при температуре 145-150°C в течение 4 ч, после охлаждения смесь тщательно перемешивают и выливают на лед, реакционную смесь отфильтровывают, а фильтрат нейтрализуют 10% раствором аммиака до pH 7-8, выпавший осадок 2-хлорбензимидазола фильтруют, сушат при температуре 60°C, проводят перекристаллизацию из смеси этанол-вода 1:1. Затем проводят синтез 2-хлорметилтиирана, для чего смешивают эпихлоргидрин и этанол, охлаждают до 0°C, добавляют измельченную тиомочевину, перемешивают в течение 60 минут при температуре 0-5°C, затем медленно повышают температуру до 20°C в течение 60 минут и перемешивают при данной температуре в течение 3 ч, фильтруют, фильтрат порциями (в 3 приема) выливают в делительную воронку, содержащую 3 литра воды, органический слой собирают, отмывают водой, фильтруют, фильтрат сушат, добавляя безводный кальция хлорид, фильтруют и перегоняют под вакуумом. Далее проводят синтез 1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола, для чего к водному раствору калия гидроксида добавляют 2-хлорбензимидазол, нагревают до 70°C и добавляют 2-хлорметилтииран, реакционную смесь перемешивают при этой температуре до pH≤7, выпавший осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, 10% раствором калия гидроксида, водой, сушат, очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода 1:1, органический и водный слои фильтрата делят, к водному раствору добавляют раствор хлористоводородной кислоты до pH 5-6, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Затем для получения 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты используют раствор тиогликолевой кислоты, раствор калия гидроксида в дистиллированной воде, кипятят в течение 30 минут, охлаждают до комнатной температуры, после чего раствор фильтруют, фильтрат подкисляют раствором хлороводородной кислоты до pH 3-4, осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Для получения конечного продукта (соединение 1) к раствору 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты в этаноле добавляют калия гидроксид, кипятят смесь в течение 45 минут, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, сушат.
Сущность изобретения поясняется следующим примером.
Синтез o-фенилендиамина дигидрохлорид.
81,0 г o-ФДА (0,75 моль) растворяют в 750 мл 2 М раствора хлороводородной кислоты. Полученный раствор фильтруют и выпаривают под вакуумом до сухого остатка. Сухой остаток высушивают в сушильном шкафу при 105-110°C. Получают 133,0 г (98%).
пл
T=197-199°C (с разл.).
Элементный анализ:
6
10
2
2
Найдено, %: C 39,6 H 5,7 N 15,7 - CHClN
Вычислено, %: C 39,8 H 5,6 N 15,5.
Синтез бензимидазол-2-она.
пл
Сухой дигидрохлорид o-фенилендиамина массой 25,3 г (0,14 моль) тщательно растирают в ступке с 9,5 г (0,17 моль) мочевины. Полученную смесь нагревают на парафиновой бане до 150°C. Смесь сначала расплавляется, а затем вновь затвердевает. Сплав охлаждают, растирают в ступке и растворяют в теплом 10% растворе натрия гидроксида, фильтруют. К фильтрату прибавляют 10% раствор хлороводородной кислоты до нейтральной реакции. Выпавший бензимидазол-2-он отфильтровывают, получают 11,9 г (80%). Очищают перекристаллизацией из этанола. T=308-310°C.
Элементный анализ:
7
6
2
Найдено, %: C 62,5 H 4,4 N 20,7 - CHNO
Вычислено, %: C 62,7 H 4,5 N 20,9.
Синтез 2-хлорбензимидазола.
40,2 г (0,3 моль) Бензимидазол-2-она загружают в автоклав емкостью 200 мл, приливают 70 мл хлорокиси фосфора и добавляют 3-5 капель концентрированной хлороводородной кислоты. Автоклав нагревают в сушильном шкафу при температуре 145-150°C (температура внутри сушильного шкафа) в течение 4 ч. Охлаждают автоклав, осторожно вскрывают. Темно-зеленую смесь тщательно перемешивают и осторожно, небольшими порциями выливают на лед. Реакционную смесь отфильтровывают. Фильтрат нейтрализуют 10% раствором аммиака до слабощелочной реакции среды (pH=7-8). Выпавший осадок 2-хлорбензимидазола фильтруют, сушат при температуре 60°C. Получают 32,0 г (70%). Перекристаллизация из смеси этанол-вода (1:1).
пл
T=113-115°C
Элементный анализ:
7
5
2
Найдено, %: C 55,3 H 3,4 N 18,5 - CHClN
Вычислено, %: C 55,1 H 3,3 N 18,3.
Синтез 2-хлорметилтиирана.
В колбу помещают 314 мл свежеперегнанного эпихлоргидрина и 1200 мл этанола. Смесь охлаждают до 0°C, добавляют 326,0 г тщательно измельченной тиомочевины. Перемешивают 60 мин при температуре 0-5°C. Затем температуру медленно повышают до 20°C в течение 60 минут и перемешивают при данной температуре 3 ч, фильтруют. Фильтрат порциями (3 порции) выливают в делительную воронку, содержащую 3 литра воды. Органический слой собирают, отмывают водой, фильтруют. Фильтрат сушат, добавляя безводный кальция хлорид, фильтруют и перегоняют под вакуумом. Выход 55%.
Синтез 1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола
К 100 мл воды, содержащей 6,2 г (0,11 моль) калия гидроксида, добавляют 15,3 г (0,1 моль) 2-хлорбензимидазола. Раствор нагревают до 70°C и приливают в один прием 11,9 г (0,11 моль) 2-хлорметилтиирана. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре до pH≤7. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, 10% раствором калия гидроксида, водой до pH≤7, сушат. Очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода (1:1). Получают 15,9 г 1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола. Органический и водный слои фильтрата делят, к водному раствору добавляют раствор хлористоводородной кислоты до pH 5-6, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выделяют 3,4 г 2-хлорбензимидазола. Выход 1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола составляет 86% с учетом конверсии.
1
3
Спектр ЯМР H (CDCl), δ, м.д., 100 МГц, ГМДС:
7,02-7,90 (4H, м, аром.),
5,60-6,00 (NCH, 1H, м),
2
4,00-4,22 (S(CH)(2H, м),
2
3,26-3,50 (S(CH)(2H, м).
1
6
Спектр ЯМР H (DMSO-d), δ, м.д., 300 МГц, ТМС:
3
7,99 (1H, д, J 8,1 Гц, 4-CH),
3
7,64 (1H, д, J 7,9 Гц, 7-CH),
7,27-7,40 (2H, м, 5- и 6-CH),
5,96-6,08 (NCH, 1H, м),
2
4,11-4,17 (S(CH)(2H, м),
2
3,62-3,55 (S(CH)(2H, м),
13
6
Спектр ЯМР C (DMSO-d), δ, м.д., 75 МГц, ТМС:
2
2
32,53 (S(CH)),
50,64 (NCH),
110,70; 119,06; 122,67; 123,24; 133,62; 138,82; 141,13 (углероды бензимидазола).
Элементный анализ:
10
9
2
Найдено, %: C 53,2 H 4,3 N 12,7 - CHClNS
Вычислено, %: C 53,4 H 4,0 N 12,5.
Синтез 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазол.
К раствору 3,4 г (0,015 моль) 1-(тиетанил-3)-2-хлорбензимидазола в 30 мл ледяной уксусной кислоты добавляют постепенно в течение 30 мин раствор 6,6 г (0,042 моль) калия перманганата в 100 мл воды. Смесь перемешивают при температуре 30°C 2 ч, добавляют 100 г льда и перемешивают 1 ч. Раствор обесцвечивают насыщенным раствором натрия тиосульфата. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выход 85%. Перекристаллизация из н-бутанола.
1
3
Спектр ЯМР H (CDCl), δ, м.д., 300 МГц, ТМС:
7,88 (1H, д, 4-CH),
7,77 (1H, д, 7-CH),
7,27-7,47 (2H, м, 5- и 6-CH),
5,72-5,64 (NCH, 1H, м),
2
4,99-5,06 (S(CH)(2H, м),
2
4,68-4,77 (S(CH)(2H, м).
13
6
Спектр ЯМР C (DMSO-d), δ, м.д., 75 МГц, ТМС:
35,50 (NCH),
2
2
70,07 (S(CH)),
11,06; 119,35; 123,02; 123,57; 133,08; 140,15; 141,36 (углероды бензимидазола).
Элементный анализ:
10
9
2
2
Найдено, %: C 46,7 H 3,8 N 11,5 - CHClNOS
Вычислено, %: C 46,8 H 3,5 N 10,9.
Синтез 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты.
К раствору 1,8 г (0,02 моль) тиогликолевой кислоты в 15 мл дистиллированной воды добавляют 1,7 г (0,03 моль) калия гидроксида и 2,6 г (0,01 моль) 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-хлорбензимидазола. Смесь кипятят в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 20 мл воды, раствор фильтруют, фильтрат подкисляют раствором хлористоводородной кислоты до pH 3-4. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального значения pH 7, сушат. Соединение очищают кристаллизацией из этанола. Выход 88%.
1
6
Спектр ЯМР H (DMSO-d), δ, м.д., 300 МГц, ТМС:
7,88 (1H, д, 4-CH)
7,62 (1H, д, 7-CH)
7,22-7,40 (2H, м, 5- и 6-CH)
5,63-5,74 (NCH, 1H, м),
2
2
4,87-5,03 ((S(CH)), 4H, м),
2
4,20 (2H, с, SCH)
13
6
Спектр ЯМР C (DMSO-d), δ, м.д., 75 МГц, ТМС:
35,50 (NCH),
2
2
70,07 (S(CH)),
11,06; 119,35; 123,02; 123,57; 133,08; 140,15; 141,36 (углероды бензимидазола).
-1
ИК-спектр, ν, см
758 (=C-H деф.),
2
1154, 1346 (SO вал.),
1604 (C=N вал.),
3400 (O-H вал., N-H вал.),
Элементный анализ:
12
12
2
4
2
Найдено, %: C 46,2 Н 4,2 N 8,9 - CHNOS
Вычислено, %: C 46,1 H 3,9 N 9,0.
Синтез калиевой соли 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты.
К раствору 3,1 г (0,01 моль) 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты в 200 мл этанола добавляют 0,7 г (0,012 моль) калия гидроксида, смесь кипятят в течение 45 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячим этанолом, сушат. Очищают кристаллизацией из этанола. Выход 95%.
Элементный анализ:
12
11
2
4
2
Найдено, %: C 41,4 H 3,3 N 7,7 - CHKNOS
Вычислено, %: C 41,1 H 3,1 N 8,0.