Ближайшие и отдаленные исходы гипотермии новорожденных, не вполне соответствующих стандартным критериям для проведения подобного лечения

международный опыт

Ближайшие и отдаленные исходы гипотермии новорожденных, не вполне соответствующих стандартным критериям для проведения подобного лечения

Э. Смит1, 2, К. Лию1, С. Джери1, 2, Ф. Коуэн1, 3, М. Тоуресен1, 2, 4_

1 Отделение неонатальной неврологии, факультет клинических дисциплин Университета Бристоля, Бристоль, Великобритания

2 Отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных Больницы Святого Михаила, Клиника Бристольского университета, Бристоль, Великобритания

3 Институт клинических дисциплин, Королевский колледж, Лондон, Великобритания

4 Кафедра физиологии Университета Осло, Осло, Норвегия

Ф

Цель исследования. Терапевтическая гипотермия у доношенных новорожденных с гипоксически-ишеми-ческой энцефалопатией - эффективный метод лечения, не сопряженный с развитием серьезных осложнений. Остается неизученным, насколько терапевтическая гипотермия может оказаться эффективной в случае применения в различных группах новорожденных. С 2006 г. в медицинском центре, на базе которого выполнено настоящее исследование, применение системной гипотермии рассматривалось у новорожденных, как полностью, так и не полностью соответствующих критериям отбора для подобного лечения.

Методы. Исследование по своему дизайну является описательным, с проспективным набором клинических наблюдений в течение 6-летнего периода в условиях регионального центра системной гипотермии. Осложнения и отдаленные исходы сравнивались между группой новорожденных, которым проводилась системная гипотермия при несоответствии критериям отбора для проведения подобного лечения и наличии противопоказаний, описанных в протоколах клинических исследований CooLCap/TOBY (п=36), и группой детей, полностью соответствующих критериям отбора.

Результаты. 21,8% новорожденных, которым была проведена системная гипотермия, не отвечали полностью стандартным критериям отбора для подобного лечения. Данная группа включала новорожденных с отсроченным началом проведения системной гипотермии - в возрасте >6 ч жизни, «поздних» недоношенных, детей с неонатальным шоком, тяжелыми внутричерепными кровоизлияниями, врожденными пороками сердца и хирургическими заболеваниями. Частота развития осложнений, как и отдаленные исходы, статистически значимо не различались в обеих группах, за исключением новорожденных с тяжелыми внутричерепными кровоизлияниями, среди которых зарегистрированы высокая частота развития коагулопатии и более неблагоприятные исходы (80% смертность/тяжелые нарушения развития).

Заключение. Системная гипотермия может быть использована у новорожденных с неонатальной энцефалопатией при наличии неонатального шока или после преждевременных родов, при наличии со-четанной хирургической либо кардиальной патологии, а также возможно отсроченное начало лечения -в возрасте >6 ч.

Ключевые слова:

гипотермия,

неонатальное

поражение мозга,

неонатальная

энцефалопатия,

новорожденный,

исходы

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2015

25

#

МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ

Cooling neonates who do not fulfil the standard cooling criteria - short- and long-term outcomes

E. Smit12, X. Liu1, S. Jary1,2, 1 Department of Neonatal Neuroscience, School of Clinical Sciences,

F. Cowan1,3, M. Thoresen1,24 University of Bristol, Bristol, UK

2 Neonatal Intensive Care Unit, St Michaels Hospital, University Hospitals Bristol, Bristol, UK

3 Institute of Clinical Sciences, Imperial College, London, UK

4 Department of Physiology, University of Oslo, Oslo, Norway

#

Aim. Therapeutic hypothermia is effective and without serious adverse effects in term infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy. It is unknown whether other neonatal patient groups could benefit from therapeutic hypothermia. Since 2006, our centre has offered cooling to infants fulfilling the standard cooling criteria, but also to those who did not.

Methods. Observational study with prospective data collection over a 6-year period in a regional cooling centre. Complications and outcome were compared between infants who were cooled not fulfilling the standard inclusion and exclusion criteria as set out in the CoolCap/TOBY protocol (n=36) and infants who fulfilled the standard entry criteria (n=129).

Results. 21.8% of cooled infants did not fulfil standard cooling entry criteria. This included infants cooled >6 postnatal hours, late preterm infants, and infants with postnatal collapse, major cranial haemorrhage, congenital cardiac disease and surgical conditions. Complication rates and long-term outcome did not differ significantly between the groups, apart from in infants with a major cranial haemorrhage, who had higher rates of coagulopathy and the worst outcome (80% death/disability).

Conclusion. Cooling can be considered for infants with neonatal encephalopathy following postnatal collapse or preterm birth, those with underlying surgical or cardiac conditions, and infants starting cooling >6 postnatal hours.

Acta Paediatr. 2015; 104 (2): 138-45.

doi: 10.1111/apa.12784

Keywords:

hypothermia, neonatal brain injury, neonatal encephalopathy, newborn, outcome

Ключевые моменты

У новорожденных с неонатальной энцефалопатией (НЭ) при неполном соответствии критериям отбора для проведения системной гипотермии подобное лечение может быть эффективным и приемлемым.

В представленном исследовании продемонстрировано, что ближайшие и отдаленные исходы у новорожденных с НЭ при проведении системной гипотермии на фоне неонатального шока, у недоношенных новорожденных при наличии сочетанной хирургической либо кардиальной патологии, а также при отсроченном начале лечения - в возрасте >6 ч жизни не отличаются в сравнении с группой детей, которым проводилась подобная терапия в полном соответствии с критериями отбора.

Вопрос о применении системной гипотермии у данных новорожденных может рассматриваться с определенной осторожностью.

Список сокращений

аиЭЭГ - амплитудно-интегрированная электроэнцефалография

ИИР - индекс интеллектуального развития

НЭ - неонатальная энцефалопатия

ОПЗ - отрицательная прогностическая значимость

НД - статистически недостоверные различия

ИПМР - индекс психомоторного развития

ППЗ - положительная прогностическая значимость

SD - standard deviation

ТГ - терапевтическая гипотермия

26

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Лечебная, или терапевтическая, гипотермия (ТГ) становится стандартным методом лечения новорожденных с неонатальной энцефалопатией (НЭ) в развитых странах, причем практическое использование данного метода поддерживается в рекомендациях Британской ассоциации специалистов перинатальной медицины (The British Association of PerinataL Medicine) [1], Национального института здравоохранения и совершенствования клинической помощи (The National Institute for HeaLth and Care Excellence; NICE) [2] и Американской академии педиатрии (American Academy of Pediatrics) [3]. В рандомизированных исследованиях при сравнении гипотермии и нормотермии использовались весьма жесткие критерии отбора пациентов, в связи с чем большое количество новорожденных было исключено, принимая во внимание возможные побочные эффекты и эффективность метода. Остается неустановленным, следует или нет проводить ТГ таким новорожденным, ранее исключенным из рандомизированных исследований [4-6]. И даже несмотря на внедрение в клиническую практику ТГ, энцефалопатия новорожденных по-прежнему представляет собой состояние, при котором 50% детей либо погибают, либо выживают, но с наличием стойких нарушений, в том числе приводящих к инвалидизации. Иного лечения для данной группы новорожденных в настоящее время просто не существует, но следует отметить, что в настоящее время изучаются дополнительные методы лечения, обладающие нейропротективным действием. Одновременно проходит апробация модификацированного протокола использования ТГ как в условиях рандомизированного исследования, так и вне его рамок, причем изменения затрагивают глубину и длительность проводимой гипотермии [Исследование по оптимизации гипотермии для лечения гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных (Optimizing CooLing for neonataL HIE study), регистрационный номер в реестре клинических исследований NCT01192776], начало проведения процедуры через более длительный временной интервал после рождения - >6 ч (регистрационный номер в реестре клинических исследований NCT00614744) и применение методики у новорожденных с гестационным возрастом (ГВ) <36 нед (регистрационный номер в реестре клинических исследований NCT01793129). Результатов указанных исследований, которые могут повлиять на изменение критериев отбора новорожденных для проведения ТГ, нереально ожидать как минимум до 2016 г. В рамках клинических исследований не изучались вопросы о том, следует ли использовать терапевтическую гипотермию у новорожденных, нуждающихся в хирургическом вмешательстве, а также при наличии неонатального шока или каких-либо других заболеваний, однако в специальной литературе опубликованы отдельные, несистематизированные наблюдения [7-11]. В специализированном центре, где выполнено настоящее исследование, относящемся к третьему уровню оказания помощи, ТГ применялась при среднетяжелых и тяжелых формах НЭ с 1998 г. Данный центр был одним из наиболее крупных учреждений из числа принявших участие в исследованиях CooLCap и TOBY [Применение общей гипотермии при энцефалопатии новорожденных (TotaL

Body Hypothermia for Neonatal Encephalopathy; TOBY)]. Включение пациентов в исследование TOBY завершено (30 ноября 2006 г.), в связи с чем в условиях центра стали применяться переработанные локальные критерии для отбора пациентов, позволяющие более широко использовать системную гипотермию в различных группах новорожденных. В настоящее время установлено, что ТГ представляет собой эффективный метод лечения, у которого отсутствуют какие-либо выраженные побочные воздействия. Этим объясняется актуальность оценки ТГ при ее использовании в различных группах новорожденных. Вследствие того что лишь единичные пациенты не полностью соответствуют используемым в настоящее время критериям отбора для проведения системной гипотермии, а также из-за разнообразия причин, не позволяющих адекватно соблюдать данные критерии, возникают сложности в организации и проведении рандомизированного исследования с целью изучения данной проблемы. В настоящей работе обобщены результаты лечения 36 новорожденных, не полностью соответствующих оригинальным критериям отбора для проведения системной гипотермии, описанным в исследованиях CoolCap и TOBY. Данные новорожденные были отобраны для проведения ИГ в течение более чем 6 лет, а клинические особенности и исходы по достижению возраста 18 мес изучались в сравнении с группой из 129 детей, которым проводилась системная гипотермия в полном соответствии с критериями отбора для проведения подобного лечения.

Паииенты и методы

В соответствии с положительным заключением локального этического комитета (СН/2009/3091) сведения обо всех новорожденных, которым проводилось лечение с использованием системной гипотермии в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных Больницы Святого Михаила (Бристоль, Великобритания), проспективно заносились в базу данных с декабря 2006 г. по декабрь 2012 г. Регистрировались сведения, отражающие материнский анамнез, особенности течения беременности, родов и процесса родоразрешения, подробные сведения о проводимых реанимационных мероприятиях, оценка по Апгар, газовый состав крови пуповины и артериальной крови в процессе последующего лечения, клинические особенности при проведении системной гипотермии, результаты рутинного лабораторного исследования крови и данные ампли-тудно-интегрированной электроэнцефалографии (аиЭЭГ). В качестве критерия гипогликемии расценивался уровень глюкозы крови <46,8 мг/дл (2,6 ммоль/л), зарегистрированный как минимум однократно в течение первых 3 сут жизни. Заключение о наличии коагулопатии выносилось на основании аномальных результатов исследований свертывающей системы крови или клинических проявлений в виде кровотечений, что потребовало лечения с применением витамина К, свежезамороженной плазмы или криопреципитата. Критерием тромбоцитопении считалось количество тромбоцитов <50х109/л в течение первых 3 сут жизни. В условиях учреждения проводилось лечение как клинически выраженных, так и установленных на основании электрофизио-

Ф

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2015

27

$

логического обследования судорог (если судороги повторялись или продолжались в течение длительного времени). Всем новорожденным выполнялась регистрация аиЭЭГ перед началом гипотермии (как одно из условий отбора для проведения ТГ), непосредственно во время проведения лечения и при последующем согревании новорожденного. Анализ аиЭЭГ, зарегистрированной перед началом системной гипотермии, предусматривал оценку выраженности обнаруженных изменений на основании величины электрических потенциалов и характера зарегистрированной картины [12, 13]. Кроме того, аиЭЭГ также использовалась с целью прогнозирования ближайших исходов лечения на основании оценки выраженного в часах временного интервала до момента первой регистрации нормальной картины электроэнцефалографии, что определялось как изменение нормальной величины электрических потенциалов или длительная регистрация нормальных величин электрических потенциалов [14]. Нормализация картины аиЭЭГ в течение 36 ч расценивалась как благоприятный прогностический признак.

Клинический центр, в условиях которого выполнено исследование, оказывает медицинскую помощь новорожденным, появившимся на свет как в данном учреждении, так и в других клиниках, расположенных в юго-западной части Великобритании. В клинической практике центра с 1 декабря 2006 г. возможность применения ТГ рутинно рассматривалась при ведении каждого новорожденного, полностью соответствующего критериям, определенным в клинических исследованиях CooLCap и TOBY. Данные критерии включали следующее: (i) гестационный возраст >36 нед при наличии как минимум одного из следующих условий: оценка по Апгар <5 на 10-й мин, необходимость в продолжении реанимационных мероприятий на 10-й мин после рождения, ацидоз (рН<7,0) в течение 60 мин после рождения в пробе крови из сосудов пуповины, в пробах артериальной, венозной либо капиллярной крови, дефицит оснований >16 ммоль/л в любой пробе крови, полученной в течение 60 мин после рождения; (ii) наличие энцефалопатии средней или тяжелой степени, что устанавливалось на основании изменения уровня сознания, и минимум один из следующих признаков: гипотония, патологические рефлексы, отказ ребенка либо нарушение акта сосания, клинически выраженные судороги, или (iii) наличие при регистрации аиЭЭГ минимум в течение 30 мин [12] одного из следующих критериев: нормальная базальная картина с наличием электрических эквивалентов судорог (продолжительностью >5 мин), умеренно нарушенная базальная электрическая активность, угнетение базальной активности либо явные признаки судорожной активности.

Кроме того, проведение ТГ предлагалось проводить некоторым новорожденным, которым не планировалось осуществлять системную гипотермию, так как присутствовало одно из противопоказаний либо имело место неполное соответствие критериям для подобного лечения: проведение гипотермии позднее 6 ч жизни, наличие не-онатального шока, гестационный возраст <36 нед, наличие кардиологической либо хирургической патологии, тяжелых

внутричерепных кровоизлияний. Принятие решения о проведении системной гипотермии у таких новорожденных осуществлялось после тщательно взвешенной клинической оценки вероятного риска и преимуществ такого лечения и обсуждения с многочисленными узкими специалистами и родителями.

Все новорожденные в дальнейшем находились под динамическим катамнестическим наблюдением до достижения 2-летнего возраста, причем в возрасте 18-20 мес жизни проводилась формализованная оценка неврологического развития первоначально с использованием шкалы оценки развития новорожденных Бейли (BayLey Scales of Infant Development), 2-я редакция (ОРНБ-II) [15]. C июня 2012 г. использовалась шкала оценки развития новорожденных и детей Бейли (BayLey Scales of Infant and Toddler Development), 3-я редакция (ОРНБ-III) [16]. Для корректного сопоставления оценки новорожденных с использованием шкал ОРНБ-II и ОРНБ-III результаты обследования с применением ОРНБ-III (n=33) конвертировались в оценку по шкале ОРНБ-III в соответствии с методикой, предложенной Jary и соавт. [17]. В качестве неблагоприятных исходов рассматривались смерть ребенка или значения индекса интеллектуального развития (ИИР; Mental Developmental Index) и/или индекса психомоторного развития (ИПМР; Psychomotor Developmental Index) <70.

При проведении статистического анализа использовалась прикладная программа SPSS 19.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Описание непрерывных переменных осуществлялось на основании представления средних значений и стандартных отклонений (standard deviation; SD) либо медианы с межквартильными границами. Дихотомические показатели отражались в виде долей от общего количества. При сравнении результатов в обеих группах использовался парный t-тест при сравнении средних значений, U-тест Манна-Уитни - при сравнении непараметрических данных и точный критерий Фишера (Fisher's exact test) - для сравнения пропорций. При сравнении нескольких групп применялся односторонний анализ ANOVA с последующим Tamhane's post hoc тестом. В случае ненормального распределения значений непрерывных переменных при сравнении нескольких групп использован тест Кра-скела-Уоллиса. При сравнении дихотомических показателей использован х2 тест Пирсона. Статистически значимыми считались различия, удовлетворяющие стандартным общепринятым критериям (p<0,05). Положительная и отрицательная прогностическая значимость (ППЗ и ОПЗ) рассчитывалась для отсутствия нормализации картины аиЭЭГ в течение 36 ч как прогностического критерия неблагоприятного исхода (ИИР и/или ИПМР в соответствии со шкалой Бейли <70) либо для нормализации картины аиЭЭГ в течение 36 ч как прогностического критерия благоприятного исхода.

Результаты

В течение 6-летнего периода исследования ТГ была проведена 165 новорожденным

28

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Таблица 1. Основные характеристики отдельных подгрупп новорожденных*

Ф

Показатель Новорожденные, не полностью соответствующие Сравнение

критериям отбора для проведения лечения групп и л

я и м о 1 = е ы н ,я и ,я и г м я и уют 1=129 е т а з а к

тсроченная гипотер возрасте >6 ч, n=11 еонатальный шок, n едоношенные 36/40 нед, n=6 желые внутричереп эовоизлияния, n=5 г о л о т а с я а н ь л а и 2 CN а= ло о т а п к а к с е ч и г р у О. CN ир = е полностью оответствуют критер тбора*, n=36 олностью соответств ритериям отбора*, о п е ы м ш а в и н в а р с *

ов н I V тк * С X с нсо пк а

Мужской пол, п, % 5 6 4 4 1 2 23 71 НД

Масса тела при рождении, г, среднее (ЭО) 3278 (594) 3198 (615) 2654 (360) 3085 (193) 2968 (166) 3150 (269) 3129 (525) 3468 (578) 0,001

Масса тела при рождении, центиль, 31 26 50 42 25 17 34 46 НД

среднее

Гестационный возраст, нед, 40+5 39+6 34+6 38+6 38+4 39+1 39 39+6 НД

среднее

Роды вне данного центра, п, % 6 3 3 3 0 1 16 70 НД

Оценка по Апгар на 10-й минуте, медиана (межквартильные границы) 8 (7-9) 9 (7-10) 6 (4-10) 8 (5-9) 7 5 8 (5-9) 6 (4-8) 0,002

Патологические значения рН в течение первого часа жизни либо в течение 1 ч с момента развития шока, среднее (ЭО) 6,92 (0,17) 7 (0,3) 6,93 (0,17) 7,02 (0,22) 6,86 (0,12) 6,95 (0,06) 6,99 (0,2) 6,96 (0,7) НД

Патологические значения ВЕ в течение

первого часа жизни либо в течение 1 ч -15,7 -16,1 -19,2 -13,3 -18,9 -12,6 -15,6 -15,5 НД

с момента развития шока, ммоль/л,

среднее

Ф

Примечание. НД - недостоверно. * Данные представлены отдельно для 6 подгрупп новорожденных, не полностью соответствующих стандартным критериям отбора для проведения системной гипотермии. Кроме того, обобщенные данные для 6 подгрупп (п=36) сопоставлены с результатами, полученными в группе из 129 новорожденных, полностью соответствующих стандартным критериям отбора для проведения системной гипотермии. Статистически недостоверные различия при р>0,05.

новорожденных не соответствовали полностью критериям включения в исследования CooLCap и TOBY, причем 16 из них (44%) были переведены после родов из других учреждений. Также из числа данных 36 новорожденных 11 системное охлаждение было выполнено в более поздний период (позднее 6 ч жизни), 10 - после развития картины неонатального шока, 6 детей родились преждевременно, у 5 - диагностированы тяжелые внутричерепные кровоизлияния. Кроме того, у 2 новорожденных при дородовом обследовании была установлена кардиальная патология, и у 2 - диагностированы хирургические заболевания.

Основные клинические характеристики указанных 36 новорожденных и 129 детей группы сравнения, полностью удовлетворяющих критериям отбора для проведения системной гипотермии, обобщены и представлены в табл. 1. Как и предполагалось, новорожденные с последующим развитием клиники шока непосредственно при рождении имели нормальную оценку по шкале Апгар. В то же время патологические значения рН и избытка оснований в течение 1 ч после падения артериального давления у данных новорожденных оказались полностью сопоставимыми

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2015

с аномальными значениями рН и избытка оснований в течение первого часа жизни у детей, полностью соответствующих критериям проведения системной гипотермии. Указанные изменения подтверждают наличие идентичных метаболических сдвигов при гипоксически-ишемических осложнениях. Длительность лечения и частота зарегистрированных осложнений обобщены в табл. 2. При этом частота развития осложнений статистически значимо не различалась между обеими группами. При сравнении частоты развития осложнений в отдельных подгруппах среди новорожденных с неполным соответствием критериям для проведения ТГ с контрольной группой из 129 детей с полным соответствием критериям отбора для выполнения системного охлаждения статистически значимые различия установлены для коагулопатии (р=0,003), которая наиболее часто регистрировалась при наличии выраженной внутричерепной патологии. Лечение оказалось статистически значимо более длительным в группе новорожденных, которым проводилась ТГ, но отсутствовало полное соответствие критериям для проведения системного охлаждения (р=0,019), причиной чему послужило наличие соче-

29

Таблица 2. Частота развития осложнений и длительность стационарного лечения в отдельных подгруппах*

$

Показатель Новорожденные, не полностью соответствующие Сравнение

критериям отбора для проведения лечени групп и л

тсроченная гипотермия возрасте >6 ч, п=11 еонатальный шок, п=10 едоношенные 36/40 нед, п=6 желые внутричерепные эовоизлияния, п=5 ардиальная патология, =2 ирургическая патология, =2 е полностью оответствуют критериям тбора*, п=36 олностью соответствуют ритериям отбора*, п=129 , *сравниваемые показате

ов н I V тк кп х с нсо пк

Персистирующая легочная 2 0 1 0 0 1 4 13 НД

гипертензия, п, %

Гипотензия, потребовавшая 6 9 4 4 2 2 27 86 НД

инотропной поддержки, п, %

Судороги, для купирования которых использовались противосудорожные средства, п, % 5 (45) 9 (90) 3 (50) 5 (100) 1 (50) 1 (50) 24 (67) 68 ) НД

Гипогликемия <2,6 ммоль/л, п, % 2 5 2 3 1 1 14 36 НД

Коагулопатия, п, % 0 5 3 5 1 0 14 37 НД

Тромбоцитопения, п (%) 0 2 3 2 1 1 9 24 НД

Сепсис, подтвержденный 1 1 0 0 0 1 3 3 НД

исследованием культуры крови, п, %

Длительность стационарного

лечения в условиях ОРИТН для выживших, медиана 12 (9-16) 13 (10-17) 15 (9-36) 34 (14-68) 17 38 12 (10-19) 11 (9-13) 0,019

Ф

* Данные представлены отдельно для 6 подгрупп новорожденных, не полностью соответствующих стандартным критериям отбора для проведения системной гипотермии. Кроме того, обобщенные данные для данных 6 подгрупп (п=36) сопоставлены с результатами, полученными в группе из 129 новорожденных, полностью соответствующих стандартным критериям отбора для проведения системной гипотермии. Статистически недостоверные различия при величине р>0,05.

танной патологии (кардиальной или хирургической), что требует более длительного выхаживания в стационарных условиях.

Отсроченное проведение гипотермии

Медиана возраста, в котором было начато проведение системной гипотермии, составила 7,8 ч (межквартильные границы 6,8-8,5 ч), при этом целевые показатели температуры были достигнуты в возрасте 10,5 ч жизни (медиана; межквартильные границы 10-15 ч). У 5 новорожденных были выявлены критерии А и Б, однако определенные сомнения или некорректная интерпретация картины аиЭЭГ (критерий С) привели к отсроченному принятию решения относительно необходимости выполнения ТГ. Изначально у 4 новорожденных клинические симптомы указывали на наличие дыхательных нарушений, причем впоследствии у 2 развилась персистирующая легочная гипертен-зия. В сложившейся ситуации клинические проявления НЭ не всегда могли быть распознаны в течение первых 6 ч жизни. У 2 новорожденных наличие НЭ было установлено с опозданием, в том числе у 1 ребенка после домашних ро-

30

дов. Из числа данных детей 1 ребенок умер вследствие развития полиорганной недостаточности как результата тяжелой гипоксии-ишемии, а у 22% значения ИИР и/или ИПМР составили <70%.

Неонатальный шок

Медиана возраста, при котором было зарегистрировано развитие коллапса, составила 75 мин жизни (межквартильные границы: 15 мин - 32 ч), причем медиана времени начала проведения ТГ при наличии шока - 2 ч (межквартильные границы: 5 мин - 5,33 ч). У 3 новорожденных клиника шока развилась во время кормления грудью в раннем послеродовом периоде, у 3 - в процессе ухода за малышом, который осуществляли мать или близкие родственники, у 2 - в клинической картине превалировал судорожный синдром, и еще 2 были обнаружены в детской кроватке с выраженным нарушением сознания. При переводе в отделение новорожденных у 1 ребенка на фоне шока был диагностирован двусторонний пневмоторакс, однако точно не установлено, предшествовало ли возникновение данного осложнения развитию шока либо оно является

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Таблица 3. Исходы (смертность/нарушение развития) в подгруппах новорожденных

Показатель Отсрочен- Неона- Недоно- Тяжелые Карди- Хирурги- Полностью

ная гипо- тальный шенные внутриче- альная ческая соответству-

термия шок, n=10 <36/ репные патология, патология, ют критери-

в возрасте 40 нед, кровоизли- n=2 n=2 ям отбора,

>6 ч, n=11 n=6 яния, n=5 n=129

Смертность, 1 0 0 2 1 0 20

% выживших

и прошедших оценку 90 80 67 100 100 100 70

с использованием

шкалы Бейли

ИИР<70, ИПМР>70 0 2 0 1 0 0 4

ИПМР<70, ИИР>70 1 1 0 1 0 1 9

ИИР и ИПМР<70

1

0

1

0

0

0

9

% неблагоприятных

исходов (смертность 31 38 25 80 50 50 45

или ИИР и/или ИПМР <70)

следствием проведения реанимационных мероприятий. В 2 наблюдениях в результате обследования были диагностированы другие значимые состояния: у 1 ребенка установлено наличие гиперинсулинизма, что потребовало периодического применения диазоксида, и у другого диагностирован дефицит дегидрогеназы длинной цепи аце-тил-коэнзима А в возрасте 3 нед жизни. Смертности в данной подгруппе новорожденных не зарегистрировано. При последующем обследовании у 38% значения ИИР/ИПМР составили <70%.

«Поздние» недоношенные новорожденные

Терапевтическая гипотермия была проведена у 6 недоношенных новорожденных. В данной подгруппе средний гестационный возраст на момент родов составил 34+6 нед (границы: 34+0-35+4). Медиана времени, в течение которого проводилась искусственная вентиляция легких, СРАР и потребность в проведении дополнительно кислородотерапии составили соответственно 3,5, 0,5 и 3 сут. Одному ребенку назначали оксид азота в связи с наличием легочной гипертензии, а впоследствии развилось легочное кровотечение на 6-е сутки жизни. Смертности в данной подгруппе новорожденных также не зарегистрировано. При последующем обследовании у 25% значения ИИР/ИПМР составили <70%.

Тяжелые внутричерепные кровоизлияния

У 4 новорожденных установлено наличие подапонев-ротических кровоизлияний, причем в 2 наблюдениях они сочетались с переломами костей свода черепа, на основании чего дети также были отнесены к данной подгруппе. В 1 наблюдении при первом ультразвуковом исследовании мозговых структур установлено наличие двусторонних внутрижелудочковых кровоизлияний. Принудительное охлаждение в 3 наблюдениях прерывалось на короткое время для выполнения срочного исследования структур мозга с применением методов медицинской визуализации, тем не менее пассивное охлаждение способствовало поддержанию системной гипотермии во время проведе-

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2015

ния диагностической процедуры. Коагулопатия статистически значимо чаще регистрировалась у новорожденных с тяжелыми формами кровоизлияний (р=0,0004) в сравнении с детьми, полностью соответствующими критериям для проведения системной гипотермии. Неблагоприятные исходы в данной подгруппе зарегистрированы в 5 наблюдениях. 2 детей умерли (в 1-е и 6-е сутки жизни) по причине формирования полиорганной недостаточности, вероятно, вследствие перенесенной тяжелой перинатальной асфиксии и геморрагического шока. У 2 из 3 выживших детей значения ИИР и/или ИПМР составили <70. Лишь у 1 ребенка с двусторонними внутрижелудочковыми кровоизлияниями зафиксирован благополучный отдаленный исход.

Кардиальная

Новорожденному с транспозицией магистральных сосудов системное охлаждение было проведено через 1 ч после рождения, а в дальнейшем в течение первых суток жизни потребовалось выполнение экстренной септостомии. ТГ проводилась в течение всего времени выполнения паллиативного оперативного вмешательства. Впоследствии при оценке отдаленных исходов у ребенка зарегистрированы нормальные значения оценки с использованием шкалы Бейли. У другого новорожденного был дефект межжелудочковой перегородки. При выполнении эхокардиографии после родов установлено также наличие коарктации аорты. В возрасте 6 ч жизни начато проведение ТГ. У ребенка обращало на себя внимание наличие многочисленных дизморфий, а впоследствии развились полиорганная недостаточность, судороги и персистирующая легочная гипертензия. Ребенок умер на 2-е сутки жизни после прекращения интенсивной терапии. Не установлено наличие какого-либо определенного синдрома.

У 2 новорожденных основным состоянием, требующим оказания помощи, было хирургическое заболевание. Новорожденному мужского пола с пренатально диагностированной левосторонней диафрагмальной грыжей потребовалось проведение периодически непрямого массажа

31

$

сердца в течение 20 мин после рождения. Проведение ТГ начато в возрасте 2 ч жизни. В дальнейшем у ребенка диагностировано присоединение легочной гипертензии, что потребовало проведения высокочастотной вентиляции легких и ингаляций оксида азота в течение первых 2 сут жизни. В дальнейшем при согревании на 4-е сутки жизни ребенку было выполнено оперативное лечение в виде пластики большого заднебокового дефекта диафрагмы, прошедшее без осложнений. При динамическом наблюдении в дальнейшем зарегистрированы нормальные показатели развития ребенка с использованием шкалы Бейли. Второму ребенку потребовался непрямой массаж сердца в течение

3 мин после рождения. При дородовом обследовании было заподозрено наличие у плода атрезии пищевода с трахеопи-щеводным свищом в сочетании с дефектом межжелудочковой перегородки и мультикистозной дисплазией левой почки. В течение первых часов жизни было подтверждено наличие установленных или заподозренных при дородовом обследовании аномалий развития плода, после чего в возрасте 4,5 ч жизни начато проведение ТГ. Через 5 ч после рождения проведено хирургическое лечение порока развития, при этом в течение всего времени вмешательства ректальная температура поддерживалась на уровне 33,5 °С. Не установлено наличия какого-либо генетического заболевания. В возрасте 18 мес жизни значения ИПМР составили 74, а ИИТ - 74.

Ни у одного из детей не зарегистрировано каких-либо проблем с заживлением послеоперационной раны, как и других осложнений, характерных для раннего послеоперационного периода. Следует отметить, что не откладывалось хирургическое лечение врожденной патологии, как и не прерывалось на время вмешательства системное охлаждение ребенка.

Изменения, обнаруженные при регистрации амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии, и исходы лечения

Отсутствие нормализации картины аиЭЭГ в течение 36 ч сочеталось в обеих группах с высокими значения ППЗ в плане последующих неблагоприятных исходов - соответственно 80 и 88% для детей, которым проводилось системное охлаждение при неполном и полном соответствии критериям отбора для проведения подобного лечения. Значения ОПЗ были, соответственно, несколько ниже -74 и 79%.

Оцениваемые исходы обобщены в табл. 3. Умерли

4 (11%) детей, у 9 (33%) значения ИИР и/или ИПМР составили <70 (балльная оценка проведена у 27 детей) в группе с неполным соответствием критериям отбора для проведения ТГ. Оценка развития с использованием шкалы Бейли планируется у 8 детей, у которых при стандартном постнатальном наблюдении отсутствовали какие-либо отклонения от нормы. Оценка развития не выполнена у 1 ребенка, так как он не проходил тестовые задания. Из 129 новорожденных с полным соответствием критериям отбора для проведения системного охлаждения умерли 20 (16%) и у 22 (29%) зарегистрированы значения ИИР и/или ИПМР <70 (балльная оценка выполнена у 76 детей). Комбиниро-

ванный неблагоприятный исход в виде сочетания смертности/нарушений развития зарегистрирован у 44% детей с неполным соответствием критериям отбора для проведения ТГ и у 45% детей с полным соответствием критериям отбора. Наиболее неблагоприятные исходы зарегистрированы в подгруппе новорожденных с тяжелыми внутричерепными кровоизлияниями (80% смертности/нарушений развития).

Обсуждение

В настоящее время ТГ широко используется в качестве стандартного лечения новорожденных со среднетя-желыми и тяжелыми формами гипоксически-ишемиче-ской энцефалопатии, однако существует вероятность, что в ближайшие годы показания к использованию метода могут быть пересмотрены. В представленной серии наблюдений описано несколько групп новорожденных, у которых применение ТГ может иметь определенные преимущества, однако в настоящее время системное охлаждение у таких детей не используется рутинно в большинстве медицинских центров. Новорожденные, включенные в настоящее исследование, удовлетворительно перенесли процедуру ТГ, а частота осложнений, так же как и характер исходов в целом, оказались сопоставимы с группой детей, которым проводилась системная гипотермия в полном соответствии со стандартными критериями отбора, за исключением наблюдений с наличием подапоневротиче-ских кровоизлияний. Безусловно, количество наблюдений в каждой подгруппе невелико, а осложнения регистрируются достаточно редко, однако если проводить рандомизированное контролируемое исследование, реально ожидать трудностей с отбором пациентов. В то же время систематическое накопление данных обо всех без исключения новорожденных в национальных и международных регистрах, таких как Британский регистр системной гипотермии TOBY и регистр неонатальной энцефалопатии Вермонт-Оксфорд (Vermont Oxford Neonatal Encephalopathy Registry), причем в обоих с 2012 г. прекращена аккумуляция данных, может позволить оценить развитие осложнений и выполнить ретроспективный анализ редко встречающихся наблюдений.

Другой весьма важный момент, установленный в результате настоящего исследования, заключается в оценке отдаленных исходов по достижению ребенком возраста 18 мес, причем на систематической основе с момента использования ТГ в качестве стандартного метода лечения в условиях одного медицинского центра. Частота неблагоприятных комбинированных исходов - смертность/нарушения развития - в настоящей работе составила 45%, что сопоставимо с результатами опубликованных рандомизированных исследований, посвященных проведению системной гипотермии у новорожденных.

Отсроченное проведение гипотермии

Не всегда имеются объективные признаки, позволяющие своевременно распознать НЭ, но не меньше вопросов касается нейропротективного влияния отсроченной

32

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

гипотермии. В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных продемонстрировано наличие неблагоприятного влияния системной гипотермии при ее отсроченном на 12 ч проведении в случаях тяжелой гипоксии-ишемии [18]. В обзоре, выполненном на основании данных, аккумулированных в Британском регистре системной гипотермии TOBY, указывается, что у 2,2% новорожденных системная гипотермия начинала проводиться в возрасте >12 ч жизни [19]. Представленные в настоящем исследовании данные свидетельствуют, что отсроченное начало гипотермии у 11 новорожденных не сочеталось в дальнейшем с неблагоприятными исходами. В настоящее время для разрешения данного вопроса необходимо большое количество наблюдений, причем ожидается публикация результатов проводимого исследования, посвященного отсроченному использованию гипотермии при гипоксиче-ски-ишемической энцефалопатии («Late hypothermia for hypoxic-ischaemic encephalopathy»; регистрационный номер в реестре клинических исследований NCT00614744). До публикации результатов указанного исследования нет оснований рекомендовать применение ТГ в возрасте более 12 ч жизни. При отсутствии объективных причин отсроченное начало системной гипотермии должно быть исключено, в то же время пассивное охлаждение необходимо использовать у всех новорожденных, соответствующих критериям отбора пациентов А и Б, особенно в случаях, когда в первые часы жизни после рождения не проводилась аиЭЭГ либо полученная картина аиЭЭГ не позволяет сделать какого-либо определенного заключения.

Неонатальный шок

В настоящем исследовании впервые представлены результаты успешного использования системного охлаждения при развитии неонатального шока во взаимосвязи с последующими исходами. Новорожденные с неонаталь-ным шоком могут рассматриваться как имеющие гипоксиче-ски-ишемическое повреждение после родов. В основе шока наиболее часто лежат дыхательные нарушения, приводящие к развитию гипоксии, а впоследствии - к ацидозу, брадикар-дии, ишемии и к выраженному нарушению кровообращения, вплоть до его остановки. В то же время в ряде случаев возможно, что в основе развития патологического состояния лежит повреждение мозговых структур вследствие более или менее выраженных хронических гипоксически-ишемических осложнений в перинатальном периоде либо вследствие воспалительного процесса. В подобной ситуации время возникновения необратимого повреждения становится еще более неопределенным, что в конечном итоге может отражаться и на клинической эффективности системной гипотермии. Большинство новорожденных с развившейся клинической картиной неонатального шока полностью соответствуют критериям отбора для проведения системной гипотермии, за исключением, вероятно, только лишь оценки по шкале Апгар. С 1 ноября 2008 г. по 30 ноября 2009 г. Британский отдел по надзору в педиатрии опубликовал обобщенную информацию о 45 наблюдениях молниеносного либо неожиданного развития неонатального шока [8]. 3 из данных

новорожденных была проведена ТГ на фоне шока, причем 1 из этих детей впоследствии умер. В другом сообщении обобщены сведения о 26 новорожденных с развившимся неонатальным шоком, причем у 5 впоследствии сформировалась НЭ II степени и у 4 - проведена системная гипотермия [9].

У новорожденных тяжелые поражения мозга могут проявляться клинической картиной шока в течение нескольких первых дней жизни, однако в настоящем исследовании таких наблюдений не зарегистрировано. В то же время среди находившихся под наблюдением новорожденных с энцефалопатией и полностью соответствующих стандартным критериям отбора для проведения системной гипотермии у 3 имели место инфаркты в бассейне задней либо средней мозговой артерии, что было обнаружено при проведении магнитно-резонансной томографии по окончании курса ТГ. Всем 3 новорожденным потребовалось назначение противо-судорожных препаратов вследствие появления судорог. У 1 ребенка в возрасте 18 мес жизни зарегистрированы нормальные отдаленные исходы, у другого констатировано наличие гемиплегии и глубоких нарушений слуха, что потребовало постановки кохлеарного импланта. У третьего ребенка установлена тяжелая общяя задержка развития. Рандомизированные исследования по оценке эффективности ТГ у новорожденных с нарушениями мозгового кровообращения не проводились, соответственно, сведения по данной проблеме ограничены только отдельными клиническими наблюдениями. В опубликованном небольшом исследовании, организованном по типу «случай-контроль», под наблюдением находилось 15 новорожденных с очаговыми нарушениями мозгового кровообращения. Примечательно, что у 5 из данных детей, которым проводилась ТГ, впоследствии отмечено полное отсутствие судорог [20].

«Поздние» недоношенные новорожденные

Расширение критериев отбора для проведения системной гипотермии, в частности включив группу риска недоношенных новорожденных, - идея не новая, и она уже реализуется в отдельных клинических центрах. Так, в регистре неона-тальной энцефалопатии Вермонт-Оксфорд среди новорожденных, которым проводилось лечение с использованием ТГ с 2006 по 2011 г., у 5% гестационный возраст составил <36 нед беременности [21], а в 2 рандомизированных клинических исследованиях, где производилось сравнение гипотермии и нормотермии, включались дети с гестационным возрастом >35 нед [22, 23]. В Британском регистре системной гипотермии TOBY отсутствуют сведения о недоношенных новорожденных с гестационным возрастом <34 нед, которым проводилась бы системная гипотермия (из 2,8% недоношенных новорожденных гестационный возраст составлял 35 нед) [19]. На основании изложенного, а также результатов настоящего исследования оправданно применение ТГ только лишь у «поздних» недоношенных новорожденных (гестационный возраст от 34+0 до 36+6 нед), вплоть до публикации результатов клинических исследований. Клинические проявления НЭ у недоношенных характеризуются менее типичной клинической картиной в сравнении с доношенными новорожденными, вследствие чего присутствуют существен-

Ф

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2015

33

$

ные сложности в идентификации детей, у которых реально ожидать положительного эффекта при использовании ТГ. В недавно опубликованном исследовании сделан акцент на частоту НЭ у недоношенных новорожденных с гестацион-ным возрастом от 33 до 35 нед [24]. Авторы установили, что у 2,5% недоношенных, выхаживание которых осуществлялось в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных, имел место перинатальный ацидоз, критерием которого является рН<7,0. Из числа данных недоношенных у 27% впоследствии появились клинические признаки НЭ. В большом исследовании, где оценивалось применение магнитно-резонансной томографии, под наблюдением в течение 15 лет находились 55 недоношенных с гестационным возрастом от 26 до 36+6 нед с клиническими проявлениями НЭ [25]. Исследователи отметили высокую распространенность поражения базальных ганглиев (75%), стволовых структур (44%) и белого вещества головного мозга (89%). При анализе отдаленных исходов по достижению детьми возраста 2 лет установлено следующее: смертность составила 32%, в 26% случаев развился детский церебральный паралич, у 10% - зарегистрировано незначительное отставание в развитии и только 32% детей были полностью здоровы. В инициированных на настоящий момент исследованиях планируется проведение оценки эффективности ТГ у недоношенных новорожденных. Исследование «Гипотермия у недоношенных новорожденных при неонатальной энцефалопатии» («Preemie Hypothermia for Neonatal Encephalopathy»; регистрационный номер в реестре клинических исследований NCT01793129) - рандомизированное клиническое исследование, в котором планируется сравнение гипотермии в течение 72 ч и нормотермии у недоношенных новорожденных с гестационным возрастом от 33 до 35 нед, со среднетяжелыми или тяжелыми формами НЭ (отбор пациентов еще не осуществлялся). ТГ (33,5 °С в течение 48 ч) также оценивается в одном из проводимых исследований в качестве возможного средства лечения тяжелых форм некротического энтероколита у недоношенных новорожденных с массой тела при рождении >700 г («CooLNEC»; регистрационный номер в реестре клинических исследований NCT01330576). Опубликовано описание наблюдения, в котором недоношенному новорожденному с гестационным возрастом 34+6 нед проводилась ТГ [26]. Лечение с использованием гипотермии было прекращено ранее 72 ч по причине развития синусовой брадикардии, снижения количества тромбоцитов и появлением кровоизлияний в кожные покровы.

Тяжелые внутричерепные кровоизлияния

Неоднозначные взгляды на проблемы коагулопатии привели к отказу от использования системного охлаждения новорожденных с тяжелыми внутричерепными кровоизлияниями. При проведении метаанализа 7 клинических исследований, в которых сравнивалась нормотермия и гипотермия, у 354 из 1188 новорожденных с НЭ констатировано развитие коагулопатии. Никакого значимого влияния на развитие коагулопатии среди новорожденных, которым проводилась системная гипотермия, не обнаружено [27]. В аналогичном систематизированном обзоре при выпол-

нении метаанализа 4 оригинальных исследований также не обнаружено никакого влияния системного охлаждения на развитие коагулопатии, приводящей к возникновению тромбозов либо геморрагических проявлений. Принимая во внимание представленные в настоящем исследовании данные, особенно о новорожденных с подапоневротиче-скими кровоизлияниями, системная гипотермия не может быть рекомендована к использованию у таких детей. Следует также считать крайне необходимым и оправданным профилактику гипертермии, а также раннее и агрессивное лечение коагулопатии, в том числе еще до получения результатов лабораторного исследования свертывающей системы крови. В случае проведения гипотермии особое внимание необходимо уделить стабилизации коагуляционного потенциала и согреванию до температуры 35,5 °С.

Хирургическая и кардиальная патология

Принимая во внимание сведения о коагуляционных нарушениях, стабильности функционирования сердечно-сосудистой системы, проблемы, связанные с неотложным либо отсроченным проведением оперативного вмешательства и заживлением операционной раны, новорожденные с хирургической либо кардиальной патологией не включались в рандомизированные клинические исследования, в которых сравнивали применение нормо- и гипотермии. В специальной литературе имеются отдельные описания наблюдений успешного проведения системной гипотермии у новорожденных с кардиальной либо хирургической патологией [7, 10, 11]. В настоящем исследовании продемонстрировано, что использование ТГ вполне приемлемо и не сочетается с развитием каких-либо осложнений у новорожденных с хирургическими заболеваниями или пороками сердца.

Гипотермия традиционно использовалась при использовании аппарата искусственного кровообращения при хирургической коррекции врожденных пороков сердца с целью профилактики ишемического повреждения головного мозга, почек и сердца. В рандомизированном исследовании, посвященном оптимизации температурного режима при проведении процедуры экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) у новорожденных («Neonatal ECMO Study of Temperature»), ЭКМО проводилась новорожденным с гестационным возрастом >35 нед и возрастом менее 29 сут жизни при температуре от 34 до 37 °С в течение 48-72 ч. Результаты исследования не позволили продемонстрировать какого-либо улучшения отдаленных неврологических исходов при достижении детьми двухлетнего возраста в группе пациентов, которым проводилась гипотермия [28].

Заключение

В настоящем исследовании приведены данные наблюдения 36 новорожденных с НЭ, которым проводилась ТГ, несмотря на неполное соответствие стандартным критериям отбора для проведения системной гипотермии, использованных в исследованиях CoolCap и TOBY. Если в целом оценить результаты, то данные 36 новорожденных статистически значимо не отличались от показателей детей, которым также проводилась системная гипотермия, но они

34

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

полностью удовлетворяли критериям отбора для подобного лечения, и в первую очередь по таким признакам, как развитие осложнений при проведении ТГ и отдаленные исходы при достижении 2-летнего возраста. Тем не менее результаты в одной из небольших подгрупп имели статистически значимые отличия: новорожденные с тяжелыми внутричерепными кровоизлияниями, более часто имели нарушения коагуляционного потенциала крови и более неблагоприятные исходы в целом, что не позволяет рекомендовать применение ТГ у таких пациентов. Временной интервал, прошедший до изменения нормальной величины электрических потенциалов или длительная регистрация нормальных величин электрических потенциалов при базальной регистрации аиЭЭГ представляют достаточно объективный прогностический критерий неблагоприятного исхода в обеих группах новорожденных. Вследствие отсутствия результатов масштабных клинических исследований настоящее описательное исследование подтверждает возможность применения ТГ у новорожденных с НЭ, которые не полностью соответствуют стандартным критериям отбора

для проведения подобного лечения, за исключением детей с тяжелыми формами кровоизлияний в голову. До публикации результатов проводимых исследований осторожное, взвешенное в каждом конкретном случае принятие решения и тщательный мониторинг крайне важны и необходимы при расширении показаний к проведению системной гипотермии.

Финансирование

Настоящее исследование выполнено и опубликовано при финансовой поддержке Moulton Charitable Foundation, Sport Aiding Medical Research for Kids (SPARKS), University of Bristol Alumni Foundation.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанного с подготовкой и публикацией данного исследования.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Тоуресен Мэриэн (Thoresen M.) - MD, PhD, Отделение неонатальной неврологии Больницы Святого Михаила, Детская клиника,

Бристоль, Великобритания

E-mail: Marianne.thoresen@bristol.ac.uk

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

ф

1. Position Statement on Therapeutic Cooling for Neonatal Encephalopathy, British Association of Perinatal Medicine, 2010.

2. NICE. Therapeutic hypothermia with intracorporeal temperature monitoring for hypoxic perinatal brain injury. United Kingdom: National Institute for Health and Clinical Excellence. London 2010.

3. Kattwinkel J., Perlman J.M., Aziz K., Colby C. et al. Neonatalresus-citation: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Pediatrics. 2010; Vol. 126: e1400-13.

4. Austin T., Shanmugalingam S., Clarke P. To cool or not to cool? Hypothermia treatment outside trial criteria. Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. 2013; Vol. 98: F451-3.

5. Gancia P., Pomero G. Therapeutic hypothermia in the prevention of hypoxic-ischaemic encephalopathy: new categories to be enrolled. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2012; Vol. 25 (Suppl. 4): 94-6.

6. Thoresen M. Patient selection and prognostication with hypothermia treatment. Semin. Fetal. Neonatal. Med. 2010; Vol. 15: 247-52.

7. Chakkarapani E., Harding D., Stoddart P., Garrett-Cox R., Thoresen M. Therapeutic hypothermia: surgical infant with neonatal encephalopathy. Acta Paediatr. 2009; Vol. 98: 1844-6.

8. Becher J.C., Bhushan S.S., Lyon A.J. Unexpected collapse in apparently healthy newborns-a prospective national study of a missing cohort of neonatal deaths and near-death events. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 2012; Vol. 97: F30-4.

9. Pejovic N.J., Herlenius E. Unexpected collapse of healthy newborn infants: risk factors, supervision and hypothermia treatment. Acta Paediatr. 2013; Vol. 102: 680-8.

10. Buratti S., Lampugnani E., Tuo P., Moscatelti A. Congenital diaphragmatic hernia repair during whole body hypothermia for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. J. Perinatol. 2012; Vol. 32: 981-4.

11. Mulkey S., Fontenot E., Imamura M., Yap V. Therapeutic hypothermia in a neonate with perinatal asphyxia and transposition of the great arteries. Ther. Hypothermia Temp. Manag. 2011; Vol. 1: 205-8.

12. al Naqeeb N., Edwards A.D., Cowan F.M., Azzopardi D. Assessment of neonatal encephalopathy by amplitude-integrated electroencephalography. Pediatrics. 1999; Vol.103: 1263-71.

13. Helistrom-Westas L., Rosen I., Svenningsen N.W. Predictive value of early continuous amplitude integrated EEG recordings on outcome after severe birth asphyxia in full term infants. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 1995; Vol. 72: F34-8.

14. Thoresen M., Hellstrom-Westas L., Liu X., de Vries L.S. Effect of hypothermia on amplitude-integrated electroencephalogram in infants with asphyxia. Pediatrics. 2010; Vol. 126: e131-9.

15. Bayley N. Bayley scales of infant development. 2nd ed. San Antonio. TX: the Psychological Corporation, 1993.

16. Bayley N. Bayley scales of infant and toddler development. 3rd ed. San Antonio, TX: Harcourt Assessment, 2006.

17. Jary S., Whitelaw A., Walloe L., Thoresen M. Comparison of Bayley-2 and Bayley-3 scores at 18 months in term infants following neonatal encephalopathy and therapeutic hypothermia. Dev. Med. Child. Neurol. 2013; Vol. 55: 1053-9.

18. Sabir H., Scull-Brown E., Liu X., Thoresen M. Immediate hypothermia is not neuroprotective after severe hypoxia-ischemia and is deleterious when delayed by 12 hours in neonatal rats. Stroke. 2012; Vol. 43: 3364-70.

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2015

35

19. Azzopardi D., Strohm B., LinseLL L., Hobson A. et aL. Implementation and conduct of therapeutic hypothermia for perinatal asphyxia encephalopathy in the UK-anaLysis of national data. PLoS ONE. 2012; VoL. 7: e38504.

20. Harbert M.J., Tam E.W., Glass H.C., Bonifacio S.L. et aL. Hypothermia is correLated with seizure absence in perinataL stroke. J. ChiLd. NeuroL. 2011; VoL. 26: 1126-30.

21. Pfister R.H., Edwards E.M., SoLL R.F., Bingham P. et aL., editors. Do infants treated with hypothermic therapy in routine practice meet the eLigibiLity criteria from the originaL randomized triaLs? Washington DC: Pediatric Academic Societies (PAS), PLatform Session, 2013: 1400-1.

22. Eicher D.J., Wagner C.L., Katikaneni L.P., HuLsey T.C. et aL. Moderate hypothermia in neonataL encephaLopathy: efficacy outcomes. Pediatr. NeuroL. 2005; VoL. 32: 11-7.

23. Jacobs S.E., MorLey C.J., Inder T.E., Stewart M.J. et aL. WhoLe-body hypothermia for term and near-term newborns with hypoxic-ischemic en-

cephaLopathy: a randomized controLLed triaL. Arch. Pediatr. AdoLesc. Med. 2011; VoL. 165: 692-700.

24. ChaLak L.F., RoLLins N., Morriss M.C., Brion L.P. et aL. PerinataL acidosis and hypoxic-ischemic encephaLopathy in preterm infants of 33 to 35 weeks' gestation. J. Pediatr. 2012; VoL. 160: 388-94.

25. Logitharajah P., Rutherford M.A., Cowan F.M. Hypoxic-ischemic encephaLopathy in preterm infants: antecedent factors, brain imaging, and outcome. Pediatr. Res. 2009; VoL. 66: 222-9.

26. Laura F., Mori A., Tataranno M.L., Muraca M.C. et aL. Therapeutic hypothermia in a Late preterm infant. J. Matern. FetaL. NeonataL. Med. 2012; VoL. 25 (SuppL. 1): 125-7.

27. Jacobs S.E., Berg M., Hunt R., Tarnow-Mordi W.O. CooLing for newborns with hypoxic ischaemic encephaLopathy. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; 1: CD003311.

28. FieLd D. NeonataL ECMO Study of Temperature (NEST): a Randomized ControLLed TriaL. Pediatrics. 2013; VoL. 132: e1247-56.

Редакция благодарит за перевод Николая Юрьевича Карпова - врача акушера-гинеколога, заведующего акушерским отделением ГБУЗ Ярославской области «Тутаевская районная больница».

$

36

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей