ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОДУЛЯТОРОВ ИЗОФОРМ PI3-КИНАЗЫ

1. Способ лечения или управления течением злокачественной опухоли или гематологической злокачественной опухоли у индивидуума, у которого развилась устойчивость к предшествующему лечению, включающий идентификацию индивидуума, которому проводили предшествующее лечение, и введение индивидууму терапевтически эффективного количества модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами.
2. Способ по п.1, где предшествующее лечение представляет собой лечение одним или несколькими ингибиторами BTK, антителами против CD20, ингибиторами протеасом или алкилирующими средствами.
3. Способ по п.1 или 2, где предшествующее лечение представляет собой лечение одним или несколькими ингибиторами BTK.
4. Способ по п.3, где ингибитор BTK представляет собой ибрутиниб или AVL-292.
5. Способ по п.3, где ингибитор BTK представляет собой RN-486, GDC-0834, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, ONO-4059, ACP-196, CNX-774 или LFM-A13.
6. Способ по любому из пп.1-5, дополнительно включающий получение биологического образца от индивидуума и обнаружение присутствия одной или нескольких мутаций, выбранных из мутации цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена LCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R) и WHIM-подобной мутации CXCR4 в образце.
7. Способ лечения индивидуума со злокачественной опухолью или гематологической злокачественной опухолью, включающий:
идентификацию индивидуума с одной или несколькими мутациями, выбранными из мутации цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена LCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R), и WHIM-подобной мутации CXCR4; и
введение терапевтически эффективного количества модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы индивидууму, у которого идентифицированы одна или несколько мутаций.
8. Способ по п.7, где введение дополнительно включает комбинирование одного или нескольких средств у индивидуума, у которых идентифицированы одна или несколько из мутаций.
9. Способ по п.7 или 8, где идентификация включает получение биологического образца от индивидуума и обнаружение одной или нескольких мутаций, выбранных из мутации цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена LCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R), и WHIM-подобной мутации CXCR4 в образце.
10. Способ по п.9, где обнаружение включает проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР) или гибридизации для обнаружения одной или нескольких мутаций.
11. Способ выбора индивидуума, у которого диагностирована злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль, в качестве кандидата для лечения терапевтически эффективным количеством модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы, включающий:
обнаружение присутствия или отсутствия одной или нескольких мутаций, выбранных из мутации цистеина на серин в остатке 481 BTK (C481S), мутации цистеина на фенилаланин в остатке 481 BTK (C481F), мутации аргинина на триптофан в остатке 665 гена PLCgamma2 (R665W), мутации гистидина на лейцин в остатке 257 гена PLCgamma2 (H257L), мутации метионина на аргинин в остатке 1141 гена LCgamma2 (M1141R), мутации серина на фенилаланин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707F), мутации лейцина на фенилаланин в остатке 845 гена PLCgamma2 (L845F), мутации серина на тирозин в остатке 707 гена PLCgamma2 (S707Y), мутации гистидина на аргинин в остатке 244 гена PLCgamma2 (H244R), и WHIM-подобной мутации CXCR4 в образце, полученном от индивидуума, где присутствие одной или нескольких мутаций указывает на то, что индивидуум является кандидатом для лечения терапевтически эффективным количеством модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы; и
введение индивидууму терапевтически эффективного количества модулятора PI3K или его фармацевтически приемлемой формы, когда в образце присутствуют одна или несколько мутаций.
12. Способ по п.11, где введение дополнительно включает комбинирование с одним или несколькими другими терапевтическими средствами у индивидуума, у которого идентифицированы одна или несколько мутаций.
13. Способ по любому из пп.1-12, где модулятор PI3K представляет собой соединение 292.
14. Способ по любому из пп.1-6, 8-10, 12 или 13, где другое терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство или терапевтическое антитело.
15. Способ по п.14, где химиотерапевтическое средство выбрано из ингибиторов митоза, алкилирующих средств, ингибитора протеасом, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормональных средств, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенных средств.
16. Способ по п.14, где терапевтическое антитело выбрано из антитела против CD37, антитела против CD20 и антитела против CD52.
17. Способ по п.16, где терапевтическое антитело представляет собой антитело против CD20.
131
90
111
18. Способ по п.17, где антитело против CD20 представляет собой ритуксимаб, обинутузумаб, тозитумомаб, I тозитумомаб, Y ибритумомаб, I ибритумомаб или офатумумаб.
19. Способ по п.18, где антитело против CD20 представляет собой обинутузумаб.
20. Способ по любому из пп.1-6, 8-10 или 12-19, где молярное соотношение модулятора PI3K и другого терапевтического средства составляет приблизительно 500:1, приблизительно 250:1, приблизительно 100:1, приблизительно 50:1, приблизительно 25:1, приблизительно 20:1, приблизительно 19:1, приблизительно 18:1, приблизительно 17:1, приблизительно 16:1, приблизительно 15:1, приблизительно 14:1, приблизительно 13:1, приблизительно 12:1, приблизительно 11:1, приблизительно 10:1, приблизительно 5:1, приблизительно 4:1, приблизительно 3:1, приблизительно 2:1 или приблизительно 1:1.
21. Способ по любому из пп.1-6, 8-10 или 12-19, где модулятор PI3K вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 150 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 45 мг до приблизительно 55 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг или приблизительно 50 мг; или в дозировке два раза в сутки от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг или приблизительно 50 мг; и
другое терапевтическое средство вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10000 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 7500 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг или приблизительно 1000.
22. Способ по любому из пп.1-6, 8-10 или 12-19, где модулятор PI3K вводят в количестве для достижения максимальной концентрации в плазме в стационарном состоянии (Cmaxss) от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 4000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 3000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 2500 нг/мл или от приблизительно 1400 нг/мл до приблизительно 2200 нг/мл; и
другое средство вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 250 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 500 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 600 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 700 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 740 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 900 нг/мл или от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл.
23. Способ по любому из пп.1-6, 8-10 или 12-19, где модулятор PI3K вводят в количестве для достижения площади под кривой концентрация в плазме-время в стационарном состоянии (AUCss) от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 10000 нг/мл*ч, от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 7000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, приблизительно 7000 нг/мл*ч, приблизительно 7500 нг/мл*ч, приблизительно 8000 нг/мл*ч, приблизительно 8500 нг/мл*ч, приблизительно 8600 нг/мл*ч, приблизительно 8700 нг/мл*ч или приблизительно 8800 нг/мл*ч; и
другое средство вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 1000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 2000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 3000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч или от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 4500 нг/мл*ч.
24. Способ по любому из пп.1-6, 8-10 или 12-19, где модулятор PI3K представляет собой соединение 292 или его фармацевтически приемлемую форму, и другое терапевтическое средство представляет собой обинутузумаб.
25. Способ по п.24, где молярное соотношение соединения 292 и обинутузумаба составляет приблизительно 500:1, приблизительно 250:1, приблизительно 100:1, приблизительно 50:1, приблизительно 25:1, приблизительно 20:1, приблизительно 19:1, приблизительно 18:1, приблизительно 17:1, приблизительно 16:1, приблизительно 15:1, приблизительно 14:1, приблизительно 13:1, приблизительно 12:1, приблизительно 11:1, приблизительно 10:1, приблизительно 5:1, приблизительно 4:1, приблизительно 3:1, приблизительно 2:1 или приблизительно 1:1.
26. Способ по п.24, где соединение 292 вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 150 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 40 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 45 мг до приблизительно 55 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг или приблизительно 50 мг; или в дозировке два раза в сутки от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 75 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 60 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, 25 мг или приблизительно 50 мг; и
обинутузумаб вводят в суточной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10000 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 7500 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 800 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 900 мг до приблизительно 1000 мг или приблизительно 1000 мг.
27. Способ по п.24, где соединение 292 вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 5000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 4000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 3000 нг/мл, от приблизительно 1000 нг/мл до приблизительно 2500 нг/мл или от приблизительно 1400 нг/мл до приблизительно 2200 нг/мл; и
обинутузумаб вводят в количестве для достижения Cmaxss от приблизительно 100 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 250 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 500 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 600 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 700 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 740 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 1000 нг/мл, от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 900 нг/мл или от приблизительно 750 нг/мл до приблизительно 800 нг/мл.
28. Способ по любому из пп.1-10 или 12-19, где соединение 292 вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 10000 нг/мл*ч, от приблизительно 5000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 6000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, от приблизительно 7000 нг/мл*ч до приблизительно 9000 нг/мл*ч, приблизительно 7000 нг/мл*ч, приблизительно 7500 нг/мл*ч, приблизительно 8000 нг/мл*ч, приблизительно 8500 нг/мл*ч, приблизительно 8600 нг/мл*ч, приблизительно 8700 нг/мл*ч или приблизительно 8800 нг/мл*ч; и
обинутузумаб вводят в количестве для достижения AUCss от приблизительно 1000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 2000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 3000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч, от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 5000 нг/мл*ч или от приблизительно 4000 нг/мл*ч до приблизительно 4500 нг/мл*ч.
29. Способ по любому из пп.1-28, где злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой CLL, макроглобулинемию Вальденстрема (WM), лимфому из клеток мантийной зоны, NHL, iNHL, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому или T-клеточную лимфому.
30. Способ по любому из пп.1-28, где злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль представляет собой фолликулярную лимфому.