СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-N,N-ДИМЕТИЛАМИНОПИРИДИНА
METHOD FOR PRODUCING 4-N,N-DIMETHYLAMINOPYRIDINE

Изобретение относится к области органической химии, а именно к синтезу шестичленных гетероциклических соединений для получения 4-N,N-диметиламинопиридина, используемого в качестве катализатора в реакциях органического синтеза.
.
Известен способ получения 4-N,N-диметиламинопиридина [Goyal V. et al. Commercial Pd/C-Catalyzed N-Methylation of Nitroarenes and Amines Using Methanol as Both C1 and H2 Source // J. Org. Chem. American Chemical Society, 2019. Vol. 84, № 23. P. 15389–15398.], включающий использование 4-нитропиридина в качестве основного реагента. В   предварительно высушенную пробирку высокого давления объемом 15 мл, снабженную мешалкой, загружают 10% Pd/C (25 мг), t-BuOK (2 ммоль, 4 эквив.) и 4-нитропиридин (0,5 ммоль), а затем к смеси медленно добавляют метанол (2 мл). Пробирку продувают азотом, герметично закрывают навинчивающейся крышкой и нагревают до 150°С в масляной бане в течение 36 часов. После завершения реакции напорную трубку охлаждают до комнатной температуры, затем давление сбрасывают путем осторожного открывания крышки в вытяжном шкафу.Pd/C отделяют от смеси фильтрованием через фильтровальную бумагу и промывают этилацетатом. После выпаривания растворителя полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (гексан/EtOAc) для получения чистого продукта
Однако исходный субстрат 4-нитропиридин является труднодоступным и дорогостоящим компонентом. Для осуществления способа необходимо сложное аппаратурное обеспечение ииспользование дорогостоящего палладиевого катализатора.
.
.
2
3
Известен способ получения 4-N,N-диметиламинопиридина [CN 103396358 А, МПК  C07D 213/74, опубл. 20.11.2013], заключающийся в том, что смесь 4-хлорпиридина и комплекса хлорида цинка с органическим амином вносят в реакционный сосуд и  добавляют растворитель диметилформамид Затем к реакционной массе добавляют основание KCO. и нагревают при перемешивании. За ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии. Далее реакционную смесь охлаждают и смешивают с  водойПолученную систему экстрагируют этилацетатом 2–5 раз, органические фазы объединяют, сушат и отгоняют с образованием чистого4-N,N-диметиламинопиридина.
.
Для осуществления этого способа необходим сложный комплекс хлорида цинка, получаемый из безводных растворов диметиламина и дорогостоящего безводного хлорида цинка [Kinens A., Balkaitis S., Suna E. Preparative-Scale Synthesis of Vedejs Chiral DMAP Catalysts // J. Org. Chem. American Chemical Society, 2018. Vol. 83, № 20. P. 12449–12459]
Известен способ получения 4-N,N-диметиламинопиридина [Kodimuthali A. et al. A  simple synthesis of aminopyridines: Use of amides as amine source // J. Braz. Chem. Soc. Sociedade Brasileira de Quimica, 2010. Vol. 21, № 8. P. 1439–1445], заключающийся в том, что 4-хлорпиридин нагревают в диметилформамиде при 153 °C в течение 34 часов. Затем диметилформамид отгоняют под вакуумом, полученную массу обрабатывают водой и  дважды экстрагируют этилацетатом по 50 мл. Слой этилацетата отделяют на делительной воронке, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом и чистят методом колоночной хроматографии.
Для получения 4-N,N-диметиламинопиридина с выходом 69% требуется использование в качестве исходного субстрата труднодоступного 4-хлорпиридина и длительное нагревание реакционной массы при высокой температуре.
Известен способ получения 4-N,N-диметиламинопиридина [М.И. Потапова. Синтез N,N-диметилпроизводных аминопиридинов, Материалы XIX Международной научно-практической конференции имени профессора Л. П. Кулёва студентов и молодых ученых. (г. Томск, 21–24 мая 2018 г.) / Томский политехнический университет. – Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2018. – C. 221-222.], выбранный в качестве прототипа, который заключается в том, что 4-пиридилтрифторметансульфонат и  диметилформамид нагревают микроволновым облучением при 160ºС, давлении 3 бар и мощности 50W в течение 50 минут.
Выход 4-N,N-диметиламинопиридина составляет 56–90%
Техническим результатом предложенного способа получения 4-N,N-диметиламинопиридина является повышение выхода продукта.
2
3
2
4
2
2
Предложенный способ получения 4-N,N-диметиламинопиридина включает нагрев 4-пиридилтрифторметансульфоната в присутствии диметилформамида в соотношении 1:2 микроволновым облучением. Микроволновое облучение ведут при постоянном перемешивании и частотой излучения 2455 МГц при температуре 145 °С–160 °С в течение 50 минут. Затем реакционную массу выливают в тридцатикратный избыток воды. Полученный раствор доводят до рН=7–10 25%-ным водным раствором NaCOи экстрагируют три раза этилацетатом, количество которого эквивалентно количеству добавленной воды. Органический слой этилацетата отделяют и промывают холодной водой в количестве 1/3 от объема этилацетата. Полученный этилацетат сушат, добавляя безводный NaSO, от которого отделяют фильтрацией и отгоняют. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией, используя в качестве элюента хлористый метилен CHCl.
Таким образом, трифторметансульфонатная функциональная группа, как легко уходящая, вступает во взаимодействие с диметилформамидом и происходит образование 4-N,N-диметиламинопиридина.
Выход 4-N,N-диметиламинопиридина составляет 70–92%.
В таблице 1 представлены примеры получения 4-N,N-диметиламинопиридина.
В пробирку для микроволнового облучения внесли 0,454  г 4-пиридилтрифторметансульфоната и 0,908 г диметиламиноформамида в массовом соотношении 1:2, поместили в реактор СЕМ на базе модуля Discover labmate (реакционный модуль с круглым самонастраивающимся СВЧ-резонатором) и выдержали в нем при постоянном перемешивании в условиях микроволнового облучения с частотой излучения 2455 МГц при температуре 160 °С в течение 50 минут, после чего пробирку с реакционной массой вынули из реактора.
Контроль за ходом реакции вели методом ТСХ (элюент этилацетат: гексан 1:3, Rf=0,2–0,3) и газовой хроматографии с масс-селективным детектором.
2
3
2
4
2
4
2
2
Далее реакционную массу вылили в 40 мл воды. Полученный раствор довели до рН=9 водным раствором NaCO (25%, 4 мл), экстрагировали 40 мл этилацетата 3 раза и разделили на делительной воронке. К органическому слою этилацетата добавили 40 мл холодной воды, перемешали, отделили на делительной воронке, перенесли в колбу и добавили безводный NaSO. Этилацетат отделили от NaSO фильтрацией и отогнали на роторном испарителе. Очистку провели колоночной хроматографией, используя в качестве элюента хлористый метилен CHCl.
В результате был получен белый кристаллический порошок с температурой плавления 108–110°С (температура плавления 4-N,N-диметиламинопиридина составляет 109-111°C [Kodimuthali, A.; Mungara, A.; Prasunamba, P-L.; Pal M. A Simple Synthesis of Aminopyridines: Use of Amides as Amine Source // J. Braz. Chem. Soc., 2010. Vol. 21, № 8, P. 1439 – 1445]).
1
13
Структура полученного соединения были подтверждена спектрами масс-спектрометрии и ядерного магнитного резонанса на ядрах Н и C
МС (ЭУ): m/z (%) = 122 (76, [M]+), 121 (100), 107 (18), 94 (10), 78 (16), 66 (6), 51 (20), 42 (12).
1
Н ЯМР (400 МГц, DMSOd) δ м.д.: 2.89 (с., 6H), 6.97 (д., J=8 Гц, 2Н), 8.20 (д., J=8 Гц, 2Н).
13
C ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 36.56, 107.01, 139.27, 162.65.
Выход 4-N,N-диметиламинопиридина составил 0,224 г, что соответствует 92% выхода от теоретического.
Другие примеры получения 4-N,N-диметиламинопиридина представлены в таблице 1.