НИКОТИНАМИД ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ
NICOTINAMIDE FOR TREATING DISLIPIDEMIA

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему никотинамид для применения в способе предупреждения и/или лечения дислипидемии, в частности, обусловленной почечной недостаточностью, и фармацевтическому препарату, содержащему никотинамид для применения в способе предупреждения и/или лечения повышенных уровней фосфата в сыворотке крови (гиперфосфатемии) и дислипидемии, при этом оба нарушения, в частности, обусловлены почечной недостаточностью.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Гиперфосфатемия, определяемая как супрафизиологические уровни фосфата, считается независимым фактором риска для пациентов при хроническом заболевании почек (CKD) или хронической почечной недостаточности (CRF), и разработка адекватной терапии все еще остается проблемой, поскольку у приблизительно 50%-70% пациентов с CKD уровни фосфата не соответствуют рекомендуемым целевым уровням фосфата [руководство KDIGO 2009 (8); клинические руководства K/DOQI 2003 (7)] в соответствии с DOPPS III [Young 2004 (1), Tentori 2008 (2)].
Нарушение функции почек является основной причиной гиперфосфатемии. Хроническая почечная недостаточность (CRF) представляет собой прогрессирующее заболевание почек; когда почка полностью утрачивает способность очищать кровь от излишнего объема жидкости, электролитов, метаболических веществ, пациенты не в состоянии выжить, и должны быть направлены на диализ. Такое упомянутое последним состояние определяется как терминальная почечная недостаточность (ESRD). Одним из наиболее важных электролитов является фосфат.
При CKD происходит нарушение системного гомеостаза кальция и фосфата и поражаются кости, кишечник и паращитовидные железы. Это происходит вследствие пониженной почечной экскреции фосфата и уменьшенного уровня гидроксилирования в почках 25-гидроксивитамина D до кальцитриола (1,25-дигидроксивитамина D) [Levin, 2007 (3)]. Прогрессирующая почечная дисфункция приводит в результате к гиперфосфатемии и дефициту кальцитриола. Это в конечном итоге может привести к гипокальциемии. Эти нарушения непосредственно приводят к повышению уровней РТН посредством передачи сигнала через кальций-чувствительный рецептор (CaSR) в качестве потенциального стимула к высвобождению РТН. Вследствие этого гиперфосфатемия также является важным фактором, лежащим в основе развития гиперпаратиреоза. Несмотря на то, что природа сенсора внеклеточного фосфата неизвестна, новый фосфатуритический фактор, FGF23, может регулироваться фосфатом и витамином D. Это может играть роль в регуляции функции паращитовидной железы при терминальной почечной недостаточности (ESRD) [Saito, 2005 (4)].
Гиперфосфатемия также обуславливает снижение уровней ионизированного кальция и нарушение образования 1,25-дигидроксивитамина D, приводя тем самым к повышенным уровням РТН. Гиперфосфатемия и вторичный гиперпаратиреоз с отклонениями в уровнях фосфата и кальция в сыворотке крови ассоциированы с осложнениями, нефрогенной остеодистрофией и смертельным исходом. В ряде сообщений отмечается повышенный риск смертельного исхода вследствие любой причины и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с нарушениями минерального обмена. Связь со сниженной выживаемостью главным образом включает повышенные уровни фосфата, кальция, показателя произведения концентрации кальция и фосфора и/или паратиреоидного гормона, хотя это обнаружено не во всех исследованиях. Это, в свою очередь, ассоциировано с ускоренным развитием атеросклероза, кальцинозом артерий и повышенным риском нежелательных сердечно-сосудистых исходов и смерти [Block, 1998 (5); London, 2003 (6)].
Уровень фосфора в сыворотке крови, превышающий 5,5 мг/дл, и показатель произведения концентрации кальция и фосфора выше 52 мг2/дл2 в каждом случае коррелирует с повышенным риском смертельного исхода у пациентов на диализе [Block, 1998 (5)].
Эти результаты привели недавно к появлению рекомендаций KDOQI (Инициатива качества лечения заболеваний почек) для более эффективного контроля фосфора в сыворотке крови в диапазоне концентраций от 2,5 до 5,5 мг/дл, с поддержанием при этом показателя произведения концентрации кальция и фосфора на уровне менее 55 мг2/дл2 [клинические руководства K/DOQI, 2003 (7)].
В связи с растущей обеспокоенностью по поводу взаимосвязи сердечнососудистого заболевания, кальциноза сосудов и нарушений метаболизма костной ткани и минерального обмена, тщательный процесс изучения подтвержденных данных и экспертных обсуждений привел к разработке руководств K/DOQI 2003 года по метаболизму костной ткани [клинические руководства K/DOQI, 2003 (7)].
Исходя из этих представлений, ниже представлен обзор некоторых общих рекомендаций для пациентов, подвергающихся поддерживающему диализу [клинические руководства K/DOQI, 2003 (7); руководства KDIGO, 2009 (8)]
Терапия повышенных уровней фосфата (более 5,5 мг/дл [>1,8 ммоль/л]), которые трудно поддаются лечению с применением диализа и диеты, может начинаться с использования либо содержащих кальций, либо не содержащих кальций фосфат-связывающих средств, например, фосфат-связывающих средств на основе кальция или соли неметалла.
Рекомендуется применение смеси пероральных фосфат-связывающих средств с ограничением в 1,5 грамма солей кальция (в общей сложности максимально до 2 грамм элементарного кальция в сутки в сочетании с кальцием, потребляемым с диетой).
Солей кальция следует избегать в случае пациентов с устойчивыми уровнями интактного РТН <150 пг/мл или уровнями кальция в плазме крови >9,5 мг/дл (>2,37 ммоль/л). Соединений витамина D также следует избегать, или следует прекращать их применение в случае пациентов с уровнями кальция более 9,5 мг/дл (>2,37 ммоль/л).
Фосфат-связывающие средства не на основе кальция являются предпочтительными в случае пациентов с тяжелыми формами кальциноза сосудов или мягких тканей.
Уровни кальция в плазме крови следует поддерживать на нижней границе нормального диапазона (8,4-9,5 мг/дл [2,1-2,35 ммоль/л]).
Показатель произведения концентрации кальция и фосфора следует поддерживать на уровне менее 55 мг2/мл2 (<4,4 ммоль2/л2), прежде всего сфокусировавшись на контроле фосфата в плазме крови.
В таблице 1 ниже приведены некоторые из рекомендаций в соответствии с руководствами KDIGO 2009 года(8).
Основными последствиями гиперфосфатемии являются сердечно-сосудистые осложнения, которые являются основной причиной смерти среди пациентов, страдающих от хронической болезни почек. На местном уровне эти осложнения проявляются в виде изменений эндотелия, накопления липидов, образования тромбов и окклюзии просвета.
Соблюдение этих рекомендаций предписывает применение у пациентов ряда разных средств, снижающих уровень фосфатов, если необходимо достичь центральных мишеней, подлежащих контролю уровня фосфатов.
Доступны следующие подходы к лечению гиперфосфатемии путем введения продуктов, обладающих снижающей уровень фосфатов активностью (средства, снижающие уровень фосфатов):
- связывающие средства на основе кальция, т.е. ацетат кальция, карбонат кальция, соли кальция-магния,
- связывающие средства на основе алюминия, т.е. хлорид алюминия и гидрохлорид алюминия,
- карбонат лантана
- железосодержащие фосфат-связывающие средства (цитрат железа, комплекс гидроксида железа (III) и сахарозы),
причем все из них действуют путем физико-химического осаждения средства и фосфата, поступающего с диетой, и осаждения в желудочно-кишечном тракте (т.е. классифицируются как фосфат-связывающие средства).
Более того,
- карбонат севеламера или севеламер-HCl (полимер) представляют собой средства, снижающие уровень фосфатов, которые действуют посредством физико-химической абсорбции фосфата, поступающего с диетой и абсорбируемого полимером в ходе прохождения через желудочно-кишечный тракт.
И, кроме того, активное и пассивное поглощение фосфата может быть снижено за счет физиологического способа действия:
- пассивное поглощение фосфата снижается путем блокирования натрий-водородного обменника (КН3-обменника) с помощью тенапанора или других веществ (Block, 2017 (76))
- активное поглощение фосфата снижается путем блокирования находящихся в кишечнике рецепторов NaPi2b с помощью никотинамида.
Термины «средства, снижающие уровень фосфатов» и «фосфат-связывающие средства» применяют в настоящем документе взаимозаменяемо.
Ввиду способа действия крайне важным является прием пилюль с едой, требуются высокие дозы, и непременным условием является соблюдение пациентом режима и схемы лечения, однако из-за высокой нагрузки таблеток (3-6 таблеток или капсул на один прием еды), зачастую этого недостаточно. Как следствие, до 70% пациентов с CKD продолжают страдать от гиперфосфатемии несмотря на лечение вышеупомянутыми средствами, снижающими уровень фосфатов [Navaneethan, 2009 (9)], и у них не достигаются вышеупомянутые уровни фосфата, рекомендуемые KDIGO и KDOQI [клинические руководства K/DOQI, 2003 (7); руководство KDIGO, 2009 (8)].
Никотинамид функционирует посредством фармакологического, фармако-физиологического способа действия путем отрицательной регуляции котранспортеров NaPi2b, экспрессируемых преимущественно в тонкой кишке.
Гомеостаз внеклеточного фосфат обеспечивается за счет регуляции абсорбции фосфата в кишечнике, а также за счет регуляции экскреции фосфата с помощью почек. Кроме того, гомеостаз фосфата регулируется за счет координированных эндогенных взаимодействий, включающих почку, кости и кишечник (Ketteler, 2011 (58)). Гомеостаз внеклеточного фосфат обеспечивается за счет регуляции абсорбции фосфата в кишечнике, а также за счет регуляции экскреции фосфата с помощью почек. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что за регуляцию метаболизма фосфата в кишечнике и почках ответственны три разных натрий-зависимых фосфатных котранспортера (NaPi2a, NaPi2c и NaPi2b), а также два котранспортера 3 типа (PiT1 и PiT2) (Marks, 2010 (10), Suyama, 2012 (11)). Котранспортеры NaPi2b являются крайне важными для активного поглощения фосфата, что составляет приблизительно 50% поглощения фосфата в сыворотке крови (Katai, 1999 (12)). В почках экспрессируются четыре разных фосфатных котранспортера. Три из них (NaPi2a, NaPi2c, PiT2) находятся в проксимальной части канальцевого аппарата на апикальной стороне эпителиальных клеток почки (Forster, 2013 (56)). Их физиологическая роль заключается в реабсорбции фильтрованного фосфата из первичной мочи. Недавно в почке крыс также был обнаружен фосфатный котранспортер NaPi2b (Suyama, 2012 (11)). В отличие от вышеупомянутых котранспортеров, NaPi2b экспрессируется на базолатеральной стороне эпителиальных клеток, окружающих мочевыводящий проток, и было выдвинуто предположение, что его физиологическая роль заключается в повышении базальных уровней экскреции фосфата в почке. В соответствии с этим предположением, уровень экспрессии NaPi2b в почке сильно повышается в условиях диеты с высоким содержанием фосфора (Suyama, 2012 (11)). Более того, в мышиной модели аденин-индуцированной CKD уровень экспрессии NaPi2b в почке также значительно повышался, тогда как уровень экспрессии NaPi2a и NaPi2c понижался (Pulskens, 2015 (57)). Краткий обзор механизмов транспорта можно найти в нижеследующей таблице 2.
2+
4
ВВМ = щеточная каемка, МЕРЕ = матриксный внеклеточный фосфогликопротеин, FGF23 = фактор роста фибробластов 23, Mg = магний, NaPi = натрий-фосфатный котранспортер, PFA = фосфоноформовая кислота, PiT = натрий-зависимый фосфатный котранспортер, PO = фосфат, S = сегмент, VDR = рецептор витамина D, РТН = паратгормон
Было показано, что никотинамид может быть эффективным в отношении снижения повышенных уровней фосфата у животных с экспериментально индуцированной CKD (Eto, 2005 (18)) и у людей с терминальной почечной недостаточностью, подвергающихся диализу (Takahashi, 2004 (19), Medice, 2015 (36)).
Ингибирование экспрессии белков NaPi2a и NaPi2c в почках либо у дважды нокаутных мышей (Marks, 2010 (10)), либо посредством FGF23 (Gattineni, 2009 (15)) приводит к индукции тяжелой гипофосфатемии путем блокирования канальцевой реабсорбции фосфата в почках.
Было показано, что натрий-зависимый фосфатный котранспортер NaPi2b отвечает за около 50% абсорбции фосфата в желудочно-кишечном тракте (Katai, 1999 (12)). Ниже такого механизма трансцеллюлярного транспорта, пассивная диффузия фосфата также важна в поглощении фосфата в кишечнике.
Экспрессия кишечного NaPi2b блокируется при обогащенной фосфатом диете (Hattenhauer, 1999 (16)). Диета с низким содержанием фосфата (Giral, 2009 (13); Hattenhauer, 1999 (16)) или повышение уровней кальцитриола в сыворотке крови (Хи, 2002 (17)) обуславливают повышение уровня экспрессии котранспортера. Было показано, что FGF23 оказывает косвенное ингибирующее действие на экспрессию кишечного NaPi2b посредством ингибирования активности почечной 1а-гидроксилазы и, следовательно, снижения уровней кальцитриола (Marks, 2010 (10)).
Снижение абсорбции фосфата из тонкой кишки вследствие ингибирования фосфатного котранспортера NaPi2b можно рассматривать как новый механизм действия для снижения концентраций фосфата. Внутрибрюшинное введение никотинамида блокирует экспрессию NaPi2b (Eto, 2005 (18)) и ингибирует абсорбцию фосфата в желудочно-кишечном тракте (Katai, 1999 (12)). Ранее не было установлено, подвергается ли также функциональный котранспортер ингибированию.
Было показано, что никотинамид может быть эффективным в снижении повышенных уровней фосфата у животных (Eto, 2005 (18)) и у людей, и соответствующий обзор приведен в таблице 3.
Однако, биодоступность и клиническую эффективность и безопасность никотинамида с регулируемым высвобождением (MR-NA) никогда не изучали и систематически не оценивали.
Кроме того, гомеостаз фосфата регулируется за счет координированных эндогенных взаимодействий, включающих почку, кости и кишечник (Ketteler, 2011 (58)). Снижение функции почек приводит к каскаду патофизиологических событий, которые обуславливают развитие минеральнокостных нарушений (MBD). MBD характеризуется прогрессирующим развитием вторичного гиперпаратиреоза, кальциноза артерий, измененной артериальной функции и аномального метаболизма костной ткани. Эти изменения способствуют дальнейшему нарушению функции почек, деминерализации костей, переломам и высоким уровням сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (KDIGO, 2009 (8)).
Незначительная задержка фосфата вследствие потери фильтрующих нефронов при раннем хроническом заболевании почек (CKD) играет центральную роль в развитии CKD-MBD (Block, 2013 (61)). Задержка фосфата является сигналом для фосфатуритического гормона, паратиреоидного гормона (РТН), и фактора роста фибробластов 23 (FGF23), оба из которых обеспечивают повышение фракционной экскреции фосфата почками (Gutierrez, 2005 (62)). Кроме того, задержка фосфата ингибирует синтез 1,25-дигидроксивитамина D (1,25 (OH)2D) в почках, что приводит к сниженной абсорбции фосфата в кишечнике (Marks, 2006 (63)). Как следствие, фосфатуритические гормоны и 1,25 (OH)2D подвергаются характерным изменениям при раннем заболевании почек, тогда как уровни фосфата в крови остаются в пределах нормального диапазона до наступления стадии 3-4 CKD, с последующим сильным экспоненциальным повышением на поздних стадиях, особенно при CKD на стадии 4/5.
CKD ассоциирована со значительно повышенным риском развития сердечнососудистого заболевания (CVD) (Go, 2004 (64)), и, следовательно, сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний значительно повышаются при CKD (Kestenbaum, 2005 (65)) и у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (Block, 2004 (66)). В Германии доля выживших в течение 5 лет пациентов на гемодиализе составляет только 38% (Frei, 2008 (67)). Такая чрезвычайно высокая смертность обусловлена 30-100-кратным повышением стандартизированных по возрасту, полу и расе уровней смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (Foley, 1998 (68)). Измененный минеральный обмен с повышенными уровнями фосфата в крови (гиперфосфатемия) является наиболее надежным независимым прогностическим параметром и фактором риска для смертности вследствие любой причины и сердечнососудистых заболеваний у пациентов с CKD (Kestenbaum, 2005 (65)).
Помимо гиперфосфатемии, у пациентов с CKD наблюдаются другие факторы риска развития сердечно-сосудистого заболевания. Дислипидемия является очень распространенной сопутствующей патологией у пациентов с CKD. Как правило, у пациентов с CKD наблюдаются высокие уровни триглицеридов, и, в особенности у пациентов с нефротическим синдромом, наблюдается значительное повышение липопротеинов низкой плотности (LDL) (Mikolasevic, 2017 (23)). Было продемонстрировано, что снижение LDL обеспечивает уменьшение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с CKD (Baigent, 2011(24)), а также пациентов с сахарным диабетом на гемодиализе (Marz, 2011(25)). Дислипидемия обуславливает классическую клиническую картину атеросклероза, определяемую образованием отложений липидов, образующих липидные полоски в просвете кровеносных сосудов, вырастающих до бляшек различного размера, которые приводят к окклюзии сосудов (Amann, 2008 (26)).
В отличие от этого, высокий уровень фосфата в сыворотке крови напрямую приводит к дистрофическому кальцинозу медиального слоя гладких мышц кровеносных сосудов. Кроме того, высокие уровни фосфата в крови приводят к вторичному кальцинозу бляшек интимы, образуемых в результате отложения липидов (Мое, 2004 (69)). Таким образом, как гиперфосфатемия, так и дислипидемия синергически влияют на тяжесть артериосклеротического кальциноза интимы кровеносных сосудов. Более того, степень тяжести, а также частота случаев вторичного артериосклеротического кальциноза, чаще наблюдается у пациентов с CKD, по сравнению с общей популяцией в соответствующей возрастной группе, и они могут рассматриваться как особое осложнение сопутствующего состояния у пациентов с CKD, у которых наблюдается дислипидемия, а также гиперфосфатемия (Amann, 2008 (26)).
Помимо изменений в отношении холестерина в составе LDL, дислипидемия у пациентов с CKD также характеризуется повышением уровней в крови липопротеина (а) (LP(a)). Он представляет собой LDL-подобный липопротеин, который содержит ковалентно связанный аполипопротеин (а) (Аро(а)), который отличает его от LDL. Ввиду его высокой гомологии с протеазой плазмы крови, плазминогеном в форме зимогена, Аро(а) конкурирует с плазминогеном за рецепторы плазминогена, фибриноген и фибрин. Эти эффекты приводят к ускоренному тромбообразованию вследствие ингибирования фибринолиза (Mikolasevic, 2017 (23)). У пациентов с CKD наблюдаются заметно повышенные концентрации Lp(a) (Haffher, 1992 (27)), а также повышенные концентрации Аро(а) (Trenkwalder, 1997 (28)). У пациентов с CKD высокие уровни Lp(a) в сыворотке крови обратно коррелируют со смертностью от всех причин и острым коронарным синдромом, что указывает на то, что Lp(a) является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий (Konishi, 2016 (70)). Более того, в проспективном когортном исследовании было показано, что у пациентов с высокими уровнями Lp(a) наблюдался значимо повышенный риск развития CKD в течение медианного периода наблюдения 10 лет (Yun, 2016 (71)). Таким образом, текущие данные свидетельствуют о том, что высокие уровни Lp(a) обуславливают как развитие, так и прогрессирование CKD, а также повышенные уровни сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с CKD на поздних стадиях.
Lp(a) представляет собой липопротеин низкой плотности в комплексе с Аро(а). Аро(а) вырабатывается почти исключительно в печени, и уровни Lp(a) в плазме крови в высокой степени коррелируют с выработкой Аро(а) (Kostner, 2013 (72)). На сегодняшний день виды фармакологического вмешательства для снижения Lp(a) очень ограничены. Лечение ингибитором PCSK9 обеспечивает снижение Lp(a) на около 35% (Kotani, 2017 (29)). Кроме того, было показано, что никотиновая кислота также снижает Lp(a) на величину до 35% (Carlson, 1989 (30)).
Никотиновая кислота снижает уровни Lp(a) в плазме крови, вероятно, за счет ингибирования экспрессии гена Аро(а) в печени (Chennamsetty, 2012 (31)). Кроме того, такое фармакологическое действие, вероятно, ассоциировано со связыванием никотиновой кислоты с сопряженным с G-белком рецептором GPR109A (Digby, 2012 (32)). Неизвестно, обладает ли никотинамид также потенциалом в отношении снижения уровней Lp(a) в плазме крови.
Следовательно, все еще существует потребность в дальнейшей разработке улучшенных способов предупреждения и/или лечения дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (а) (Lp(a)) в сыворотке крови, в частности, обусловленных почечной недостаточностью, а также предупреждения и/или лечения повышенных уровней фосфата в сыворотке крови (гиперфосфатемии) и дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (a) (Lp(a)) в сыворотке крови, при этом оба нарушения, в частности, обусловлены почечной недостаточностью.
Описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение позволяет решить проблему дислипидемии, а также гиперфосфатемии и дислипидемии, обусловленных хронической болезнью почек (CKD). Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему фармацевтически эффективное количество никотинамида, для профилактики и/или лечения дислипидемии, а также гиперфосфатемии и дислипидемии, обусловленных, в частности, хронической болезнью почек (CKD), а также для лечения и предупреждения терминальной почечной недостаточности (ESRD). Фармацевтический препарат вводят предпочтительно посредством перорального пути или парентерального пути. Настоящее изобретение также позволяет решить проблему ограниченной эффективности доступных вариантов лечения в контексте дислипидемии, и дислипидемии и снижения уровней фосфата в крови у пациентов, в частности, с CKD 3-5, поскольку модификации диеты в отношении уровня употребления фосфата с пищей, а также лечение фосфат-связывающими средствами являются неэффективными в отношении снижения фосфатной нагрузки при умеренной CKD (Sprague, 2009 (59), Oliveira, 2010 (60)). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату, содержащему фармацевтически эффективное количество никотинамида с регулируемым высвобождением, для профилактики и/или лечения дислипидемии, а также дислипидемии и гиперфосфатемии, обусловленных, в частности, CKD на 3-5 стадиях.
В частности, авторы настоящего изобретения, согласно еще одному аспекту, также выявили эффективное снижение повышенных уровней фосфата в сыворотке крови у пациентов с хроническим заболеванием почек, связанное с двойным способом действия. Известное фармакологическое основание снижения повышенных уровней фосфата в сыворотке крови связано с индуцированным никотинамидом снижением уровня фосфатного котранспортера NaPi2b в кишечнике, что обеспечивает в результате сниженную абсорбцию фосфата из пищи. С помощью настоящего изобретения показано, что никотинамид дополнительно обеспечивает снижение уровня экспрессии котранспортера NaPi2b в почках у индивидуумов с остаточной функцией почек, что приводит в результате к усиленной экскреции фосфата почками. Такой двойной способ действия приводит к более выраженному снижению повышенных уровней фосфата по сравнению с лечением традиционными фосфат-связывающими средствами, которые действуют исключительно путем связывания фосфата из пищи, попадаемой в кишечник.
Настоящее изобретение предусматривает введение фармацевтически эффективного количества никотинамида.
Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему фармацевтически эффективное количество никотинамида для применения в способе предупреждения и/или лечения дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (а) (Lp(a)) в сыворотке крови, в частности, обусловленных почечной недостаточностью.
Также раскрыт фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически эффективное количество никотинамида для применения в способе предупреждения и/или лечения повышенных уровней фосфата в сыворотке крови (гиперфосфатемии) и дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (a) (Lp(a)) в сыворотке крови, при этом оба нарушения, в частности, обусловлены почечной недостаточностью.
Дополнительные варианты осуществления и преимущества настоящего изобретения могут быть взяты из нижеследующего описания, чертежей, примеров, а также зависимых пунктов формулы изобретения, не ограничиваясь ими.
Чертежи
Прилагаемые чертежи предназначены для иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения и обеспечения его дополнительного понимания. В сочетании с описанием они служат в качестве объяснения концепций и принципов настоящего изобретения. Другие варианты осуществления и многие из заявленных преимуществ могут быть получены в связи с чертежами. Элементы чертежей не обязательно масштабированы по отношению друг к другу. Идентичные, функционально эквивалентные и действующие одинаково признаки и компоненты обозначены на фигурах чертежей одинаковыми ссылочными позициями, если не указано иное.
Фиг. 1 относится к результатам, полученным в примере 1 настоящего изобретения, и на ней показано снижение уровней Lp(a) в плазме крови у трансгенных по Аро(а) мышей, обработанных либо 1% никотиновой кислотой (А), либо никотинамид ом (В). Спустя 1 неделю обработки наблюдали, что только никотинамид значимо снижал уровни Lp(a). Спустя 2 недели обработки уровни Lp(a) в плазме крови были более чем на 50% ниже по сравнению с таковыми в случае никотиновой кислоты, и более чем на 200% ниже по сравнению с исходным уровнем.
На фиг. 2а показаны результаты количественного определения экспрессии белка NaPi2b в мышиной модели хронического заболевания почек. У мышей дикого типа (WT) аденин-индуцированная CKD приводила к незначительному снижению фосфатного котранспортера NaPi2b, тогда как обработка фосфат-связывающим средством севеламером приводила к сильной положительной регуляции экспрессии белка NaPi2b.
На фиг. 2b представлены уровни фосфата в сыворотке крови у двух разных штаммов мышей с экспериментально индуцированной CKD. У мышей дикого типа (WT) аденин-индуцированная CKD приводила к значимому повышению уровней фосфата. Обработка фосфат-связывающим средством севеламером не приводила к снижению повышенного фосфата в сыворотке крови. В отличие от этого, обработка севеламером у нокаутных по NaPi2b мышей (NaPi-KO) приводила к нормализации повышенных уровней фосфата, что указывает на то, что отсутствие снижения фосфата у животных дикого типа зависит от повышенного уровня экспрессии фосфатного котранспортера NaPi2b.
На фиг. 3 показаны результаты, полученные в примере 2 настоящего изобретения. В мышиной модели хирургически индуцированной CKD обработка карбонатом магния в качестве фосфат-связывающего средства (Mg) приводила к сильному повышению уровня экспрессии белка NaPi2b. Такая положительная регуляция полностью исключалась при комбинированной обработке никотинамидом (NA) и фосфат-связывающим средством.
На фиг. 4 показаны дополнительные результаты, полученные в примере 2. В пределах той же мышиной модели хирургически индуцированной CKD, обработка никотинамидом приводила к сильному повышению уровня экспрессии белка NaPi2b в почках. Комбинированная обработка никотинамидом и карбонатом магния в качестве фосфат-связывающего средства обеспечивала дополнительное повышение количества почечного NaPi2b. Обработка карбонатом магния в отдельности не оказывала значимых эффектов в отношении экспрессии почечного NaPi2b.
На фиг. 5 показана схема предполагаемого способа действия никотиновой кислоты в отношении снижения Lp(a). Никотиновая кислота специфически связывается с рецептором никотиновой кислоты GRP109A (Tunaru 2005 (33)). После связывания лиганда рецептор, сопряженный с G-белком, ингибирует внутриклеточные аденилатциклазы, которые катализируют образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ). Происходит ингибирование транскрипции гена апопротеина А, поскольку промоторная область гена содержит элементы ответа, реагирующие на цАМФ (cAMP-RE) (Gouni-Berthold, 2013 (34)).
На фиг. 6 показаны различия концентрации Lp(a) в сыворотке крови по сравнению со значениями при скрининге в ПТ-популяции в примере 4.
На фиг. 7 показано изменение концентраций фосфата в сыворотке крови в ходе испытания из примера 5 у пациентов, которые завершили исследование.
На фиг. 8 показаны уровни фосфата (ммоль/л) у пациентов с CKD на гемодиализе в ответ на стандартные фосфат-связывающие средства или тенапанор в комбинации с никотинамидом (NA) (введение дозы в мг, перорально, один раз в сутки) в динамике (недели).
Определения
Если не указано иное, применяемые в настоящем документе технические и научные термины имеют те же значения, которые обычно понятны рядовому специалисту в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Приведенные в настоящем документе числовые значения, такие как разовые дозы никотинамида, следует понимать как охватывающие также «приблизительные» значения.
Фосфат-связывающие средства по настоящему изобретению также называют средствами, снижающими уровень фосфатов, и они, per se, известны в данной области. В соответствии с настоящим изобретением, другие фосфат-связывающие средства, действие которых состоит в снижении уровня фосфата, также можно применять в пределах объема настоящего изобретения. Термины «средства, снижающие уровень фосфатов» и «фосфат-связывающие средства» применяют в настоящем документе, в пределах объема настоящего изобретения, взаимозаменяемо.
Фармацевтический препарат, содержащий никотинамид с регулируемым высвобождением, представляет собой фармацевтический препарат, содержащий никотинамид, в котором вся доза никотинамида, содержащаяся в фармацевтическом препарате, не высвобождается сразу же после приема фармацевтического препарата, а высвобождается после и/или в течение определенного промежутка времени, т.е. находится в препарате с пролонгированным высвобождением/препарате с замедленным высвобождением. Указанный препарат характеризуется более медленным высвобождением никотинамида по сравнению с лекарственной формой с обычным высвобождением, вводимой тем же путем, т.е. препаратом с немедленным высвобождением.
Фармацевтически эффективное количество никотинамида, например, также никотинамида с регулируемым высвобождением, может представлять собой количество никотинамида в фармацевтическом препарате, при котором может быть достигнут терапевтический ответ или требуемый эффект у некоторой доли субъектов, принимающих фармацевтический препарат.
Что касается настоящего изобретения, повышенные уровни фосфата представляют собой уровни фосфата, которые превышают таковые, рекомендованные протоколами диагностики и лечения, например, уровни фосфата в сыворотке крови, превышающие приблизительно 5,5 мг/дл и/или уровни фосфата в сыворотке крови приблизительно ≥ 1,78 ммоль/л.
Согласно настоящему изобретению дислипидемия проявляется в виде аномального количества липидов (например, триглицеридов, холестерина, фосфолипидов) или производных от них веществ, например, липопротеинов, у пациента, в частности, в крови. В соответствии с определенными вариантами осуществления она относится к дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышению уровней липопротеина (а) (Lp(a)) в сыворотке крови.
Первый аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическому препарату, содержащему фармацевтически эффективное количество никотинамида для применения в способе предупреждения и/или лечения дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (а) (Lp(a)) в сыворотке крови, в частности, обусловленных почечной недостаточностью.
Согласно второму аспекту также раскрыт фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически эффективное количество никотинамида для применения в способе предупреждения и/или лечения повышенных уровней фосфата в сыворотке крови (гиперфосфатемии) и дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (a) (Lp(a)) в сыворотке крови, при этом оба нарушения, в частности, обусловлены почечной недостаточностью.
Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения повышенных уровней фосфата в сыворотке крови (гиперфосфатемии) и дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (a) (Lp(a)) в сыворотке крови, в частности, обусловленных почечной недостаточностью, с применением фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически эффективное количество никотинамида.
Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (a) (Lp(a)) в сыворотке крови, при этом оба нарушения, в частности, обусловлены почечной недостаточностью, с применением фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически эффективное количество никотинамида.
В соответствии с определенными вариантами осуществления указанная дислипидемия, в частности, дисрегуляция метаболизма липидов, в частности, повышение уровней липопротеина (a) (Lp(a)) в сыворотке крови, или указанные гиперфосфатемия и дислипидемия, в частности, дисрегуляция метаболизма липидов, в частности, повышение уровней липопротеина (a) (Lp(a)) в сыворотке крови, обусловлены хронической болезнью почек, терминальной почечной недостаточностью и/или гемодиализом.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтические препараты из первого и/или второго аспекта, и/или согласно третьему и/или четвертому аспекту, вводят парентерально или перорально, предпочтительно перорально.
Помимо никотинамида фармацевтические препараты, содержащие фармацевтически эффективное количество никотинамида для применения в способе из первого или второго аспекта, а также фармацевтический препарат, применяемый согласно третьему или четвертому аспекту, могут содержать дополнительные компоненты, которые конкретно не ограничены, такие как, например, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательные вещества, такие как антиадгезивы; связывающие средства, такие как сахариды и их производные, например, дисахариды, такие как сахароза, лактоза; полисахариды и их производные, такие как виды крахмала, целлюлоза или модифицированная целлюлоза, такая как микрокристаллическая целлюлоза и эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза; сахароспирты, такие как ксилит, сорбит и мальтит; белки, такие как желатин; или синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль и т.д., например, микрокристаллическая целлюлоза; смягчающие средства, такие как дибутилсебацинат, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат и т.д., например, дибутилсебацинат, и/или разделительные средства и/или средства для повышения текучести, такие как глицерин моностеарат, тальк и/или коллоидный безводный диоксид кремния; оболочки; структурообразующие вспомогательные вещества; красители; разрыхлители; вкусоароматические добавки; наполнители; разбавители; скользящие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния и/или карбонат магния; смазывающие вещества, такие как тальк, диоксид кремния и/или жиры; консерванты, такие как антиоксиданты, например, витамин А, витамин Е, витамин С и т.д., аминокислоты цистеин и метионин, лимонная кислота и ее соли, например, цитрат натрия, и/или синтетические консерванты; сорбенты, такие как влагопоглотители; подсластители; стабилизаторы водного раствора; противогрибковые средства и/или инертные вещества, которые предпочтительно не взаимодействуют с никотинамидом и/или по меньшей мере одним фосфат-связывающим средством.
Такие вспомогательные вещества хорошо известны специалисту в данной области, например, из Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22-е издание, 2012 года, том 1: "The Science of Pharmacy", стр. 1049-1070, которая включена в настоящий документ посредством ссылки в отношении фармацевтических вспомогательных веществ.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтические препараты из первого и/или второго аспекта, и/или применяемые согласно третьему и/или четвертому аспекту, находятся в форме таблеток, капсул, препаратов для перорального приема, порошков, гранул, пастилок, восстанавливаемых порошков, сиропов, растворов или суспензий. В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтический препарат содержит состав, содержащий никотинамид, который может находиться в форме пеллет, т.е. содержит одну или несколько пеллет, например, множество пеллет.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтические препараты находятся в форме капсулы, содержащей пеллеты никотинамида. Материал капсулы конкретно не ограничен. В соответствии с определенными вариантами осуществления материал капсулы не обуславливает пролонгированное высвобождение пеллет никотинамида, и предпочтительно растворяется незамедлительно при рН приблизительно 3 или меньше, например, приблизительно 2 или меньше, или приблизительно 1,5 или меньше. В соответствии с определенными вариантами осуществления капсула растворяется независимо от рН.
Капсула может представлять собой твердую капсулу или мягкую капсулу, например, твердую капсулу, например, образуемую крышкой капсулы и корпусом капсулы, оба из которых конкретно не ограничены, и которые могут содержать, например, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, перечисленные выше в отношении фармацевтического препарата. Например, крышка капсулы может содержать такие материалы, как желатин; красители, например, диоксид титана, индигокармин, оксид железа и/или эритрозин; лаурилсульфат натрия; и/или очищенная вода, и/или корпус капсулы может содержать такие материалы, как желатин; диоксид титана; лаурилсульфат натрия и/или очищенная вода.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтических препаратов из первого и/или второго аспекта, и/или согласно третьему и/или четвертому аспекту, субъект представляет собой млекопитающее, в частности, человека.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтических препаратов из первого и/или второго аспекта, и/или согласно третьему и/или четвертому аспекту, никотинамид подлежит введению в разовых дозах, составляющих до приблизительно 2000 мг в сутки, предпочтительно в разовых дозах в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 2000 мг в сутки, например, от приблизительно 200 или приблизительно 250 до приблизительно 2000 мг в сутки, еще более предпочтительно от приблизительно 400 до приблизительно 1700 мг в сутки, даже еще более предпочтительно от приблизительно 500 до приблизительно 1500 мг в сутки. В соответствии с определенными вариантами осуществления разовые дозы, например, можно вводить в 2-3 отдельных дозах.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтических препаратов из первого и/или второго аспекта, и/или согласно третьему и/или четвертому аспекту, никотинамид подлежит введению перед едой, во время нее и/или после нее, например, в пределах 1 часа или в пределах 30 минут после еды, и/или перед сном, например, в пределах 1 часа, или в пределах 30 минут перед сном, независимо от приема пищи, и перед лечением с помощью гемодиализа или перитонеального диализа и/или после него.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтических препаратов из первого и/или второго аспекта, и/или согласно третьему и/или четвертому аспекту, фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически эффективное количество никотинамида, вводят один или два раза в сутки независимо от приема пищи, предпочтительно один раз в сутки, еще более предпочтительно перед сном. В частности, при введении один раз перед сном, можно избежать одновременного приема фосфат-связывающего средства, которое в противном случае могло бы негативным образом повлиять на поглощение никотинамида в качестве дополнения.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтических препаратов из первого и/или второго аспекта, и/или согласно третьему и/или четвертому аспекту, дополнительно вводят по меньшей мере одно фосфат-связывающее средство.
Фосфат-связывающее средство конкретно не ограничено в этом отношении, и можно применять фосфат-связывающее средство, обычно применяемое для лечения гиперфосфатемии и/или дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (a) (Lp(a)) в сыворотке крови. В соответствии с определенными вариантами осуществления фосфат-связывающее средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, включающей
- связывающие средства на основе кальция, например, ацетат кальция, карбонат кальция, соли кальция-магния,
- связывающие средства на основе алюминия, например, хлорид алюминия и гидрохлорид алюминия, алюмино-хлоргидратный комплекс,
- карбонат лантана,
- карбонат магния,
- железосодержащие фосфат-связывающие средства, например, комплекс гидроксида железа (III) и сахарозы, и/или
- севеламер, карбонат севеламера или севеламер-HCl (полимеры),
- тенапанор или другие средства, блокирующие натрий-водородный обмен,
- их комбинации.
В соответствии с определенными вариантами осуществления по меньшей мере одно фосфат-связывающее средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, включающей ацетат кальция, соли кальция-магния, тенапанор, севеламер, карбонат севеламера, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат лантана, алюмино-хлоргидратный комплекс и их смеси. Также возможны комплексы и/или аддукты таких фосфат-связывающих средств, например, с водой. В соответствии с определенными вариантами осуществления фосфат-связывающее средство содержит или представляет собой карбонат магния. В соответствии с определенными вариантами осуществления фосфат-связывающее средство содержит или представляет собой соли кальция-магния. В соответствии с определенными вариантами осуществления фосфат-связывающее средство содержит или представляет собой тенапанор.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фосфат-связывающее средство выбрано из фосфат-связывающих средств, приведенных в таблице 7 или в таблице 8.
Обычные разовые дозы могут варьироваться в зависимости от применяемого фосфат-связывающего средства, тогда как, по меньшей мере для некоторых пациентов, рекомендуемая суточная доза (суточные дозы, определяемые KDIGO 2009, DIMDI и WHO АТС) может быть следующей:
- связывающие средства на основе кальция, например, ацетат кальция (приблизительно 5600-6300 мг/сутки, например, приблизительно 6000 мг/сутки), карбонат кальция (приблизительно 4000 мг/сутки), соли кальция-магния (приблизительно 4000-4500 мг/сутки, например, приблизительно 4226 мг/сутки), без превышения рекомендуемой суточной разовой дозы, составляющей приблизительно 1500 мг элементарного кальция в сутки
9
8
19
- связывающие средства на основе алюминия, например, хлорид алюминия, AlCl(OH) (приблизительно 900-1800 мг/сутки) и гидрохлорид алюминия (приблизительно 1800-12000 мг/сутки), суточная доза составляет, например, приблизительно 1800 мг/сутки
- карбонат лантана, суточная доза составляет, например, приблизительно 3708 мг/сутки, и/или средняя суточная доза составляет, например, приблизительно 2250 мг/сутки
- железосодержащие фосфат-связывающие средства, например, цитрат железа, комплекс гидроксида железа (III) и сахарозы, суточная доза составляет приблизительно 7200-7500 мг/сутки
- карбонат севеламера или севеламер-HCl (полимеры), суточная доза составляет приблизительно 5600-6400 мг/сутки,
- тенапанор, суточная доза составляет приблизительно 1-100 мг/сутки. Вышеперечисленные дозы могут варьироваться, как писалось выше, и могут быть
скорректированы специалистом в данной области в соответствии с заболеванием и отдельным подлежащим лечению пациентом, а также в зависимости от количества применяемого никотинамида и типа выбранного фосфат-связывающего средства.
Что касается дозировки по меньшей мере одного фосфат-связывающего средства и/или никотинамида в лекарственной форме, можно также ссылаться на установленные принципы фармакологии в медицине и ветеринарии. Что касается состава готового к применению лекарственного препарата, можно ссылаться на "Remington, The Science and Practice of Pharmacy", 22-е издание, 2013 года, стр. 777-1070. Ее содержание включено посредством ссылки.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтических препаратов из первого и/или второго аспекта, и/или согласно третьему и/или четвертому аспекту, фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически эффективное количество никотинамида, вводят в момент времени, отличный от момента времени введения по меньшей мере одного фосфат-связывающего средства, в частности, если по меньшей мере одно фосфат-связывающее средство негативным образом влияет на поглощение никотинамида, предпочтительно с разницей во времени по меньшей мере один час, еще более предпочтительно по меньшей мере два часа, даже еще более предпочтительно по меньшей мере три часа. Было обнаружено, что фосфат-связывающие средства, такие как севеламер, могут негативным образом влиять на абсорбцию никотинамида в кишечнике, предположительно, за счет образования с ним комплекса. Таким образом, в соответствии с определенными вариантами осуществления фосфат-связывающее средство и фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически эффективное количество никотинамида, вводят в разные моменты времени, в частности, если по меньшей мере одно фосфат-связывающее средство негативным образом влияет на поглощение никотинамида. Предпочтительно разница во времени для следующего приема фосфат-связывающего средства после приема фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически эффективное количество никотинамида, составляет по меньшей мере один час, предпочтительно по меньшей мере два часа, особенно предпочтительно по меньшей мере три часа, так что никотинамид может высвобождаться без негативного влияния фосфат-связывающего средства. В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически эффективное количество никотинамида, принимают перед сном, так что разница во времени для следующего приема фосфат-связывающего средства, которое обычно принимают вместе с едой, максимально увеличена, например, также в том случае, если никотинамид не высвобождается немедленно из фармацевтического препарата, т.е. с применением фармацевтического препарата с регулируемым высвобождением. Однако также подходят и другие временные интервалы приема фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически эффективное количество никотинамида, с достаточной разницей во времени для приема фосфат-связывающего средства. Также не исключен прием фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически эффективное количество никотинамида, вместе с фосфат-связывающим средством, если фосфат-связывающее средство существенно не влияет негативным образом на поглощение никотинамида.
В соответствии с определенными вариантами осуществления по меньшей мере одно фосфат-связывающее средство не является севеламером и/или его производным, например, гидрохлоридом севеламера и/или карбонатом севеламера, в частности, при одновременном введении с фармацевтическим препаратом, содержащим фармацевтически эффективное количество никотинамида. В соответствии с определенными вариантами осуществления по меньшей мере одно фосфат-связывающее средство представляет собой ацетат кальция, карбонат кальция и/или карбонат лантана, и/или содержащее алюминий фосфат-связывающее средство, и/или фосфат-связывающее средство, содержащее железо, как, например, вышеприведенные средства.
2
2
2
2
Согласно пятому аспекту дополнительно раскрыт фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически эффективное количество никотинамида, например, никотинамида с регулируемым высвобождением, для применения в способе предупреждения и/или лечения дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (a) (Lp(a)) в сыворотке крови, или повышенных уровней фосфата в сыворотке крови (гиперфосфатемии) и дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (a) (Lp(a)) в сыворотке крови, у пациентов с хроническим заболеванием почек на 4 и/или 5 фазах, за исключением пациентов, подвергающихся лечению с помощью диализа, при этом оба нарушения, в частности, обусловлены почечной недостаточностью. В соответствии с определенными вариантами осуществления у пациентов наблюдается скорость клубочковой фильтрации, составляющая 30 мл/мин/1,73 м или меньше и 10 мл/мин/1,73 м или больше, предпочтительно менее 30 мл/мин/1,73 м и более 10 мл/мин/1,73 м, и/или пациенты не подвергаются лечению с помощью диализа.
2
2
2
2
Также согласно шестому аспекту раскрыт способ предупреждения и/или лечения дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (a) (Lp(a)) в сыворотке крови, или повышенных уровней фосфата в сыворотке крови (гиперфосфатемии) и дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (a) (Lp(a)) в сыворотке крови, при этом оба нарушения, в частности, обусловлены почечной недостаточностью, в котором применяют фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически эффективное количество никотинамида, например, никотинамида с регулируемым высвобождением, например, как определено выше в отношении второго аспекта. В соответствии с определенными вариантами осуществления способы применяют у пациентов, у которых наблюдается скорость клубочковой фильтрации, составляющая 30 мл/мин/1,73 м или меньше и 10 мл/мин/1,73 м или больше, предпочтительно менее 30 мл/мин/1,73 м и более 10 мл/мин/1,73 м, и/или у пациентов, не подвергающихся лечению с помощью диализа.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтический препарат из пятого аспекта и/или согласно шестому аспекту вводят парентерально или перорально, предпочтительно перорально.
Помимо никотинамида фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически эффективное количество никотинамида, для применения в способе из пятого аспекта, а также фармацевтический препарат, применяемый согласно шестому аспекту, могут содержать дополнительные компоненты, которые конкретно не ограничены, такие как, например, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательные вещества, такие как антиадгезивы; связывающие средства, такие как сахариды и их производные, например, дисахариды, такие как сахароза, лактоза; полисахариды и их производные, такие как виды крахмала, целлюлоза или модифицированная целлюлоза, такая как микрокристаллическая целлюлоза и эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза; сахароспирты, такие как ксилит, сорбит и мальтит; белки, такие как желатин; или синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон или полиэтиленгликоль и т.д., например, микрокристаллическая целлюлоза; смягчающие средства, такие как дибутилсебацинат, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат и т.д., например, дибутилсебацинат, и/или разделительные средства и/или средства для повышения текучести, такие как глицерин моностеарат, тальк и/или коллоидный безводный диоксид кремния; оболочки; структурообразующие вспомогательные вещества; красители; разрыхлители; вкусоароматические добавки; наполнители; разбавители; скользящие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния и/или карбонат магния; смазывающие вещества, такие как тальк, диоксид кремния и/или жиры; консерванты, такие как антиоксиданты, например, витамин А, витамин Е, витамин С и т.д., аминокислоты цистеин и метионин, лимонная кислота и ее соли, например, цитрат натрия, и/или синтетические консерванты; сорбенты, такие как влагопоглотители; подсластители; стабилизаторы водного раствора; противогрибковые средства и/или инертные вещества, которые предпочтительно не взаимодействуют с никотинамидом и/или по меньшей мере одним фосфат-связывающим средством.
Такие вспомогательные вещества хорошо известны специалисту в данной области, например, из Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22-е издание, 2012 года, том 1: "The Science of Pharmacy", стр. 1049-1070, которая включена в настоящий документ посредством ссылки в отношении фармацевтических вспомогательных веществ.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтический препарат из пятого аспекта и/или применяемый согласно шестому аспекту находится в форме таблеток, капсул, препаратов для перорального приема, порошков, гранул, пастилок, восстанавливаемых порошков, сиропов, растворов или суспензий. В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтический препарат содержит состав, содержащий никотинамид, который может находиться в форме пеллет, т.е. содержит одну или несколько пеллет, например, множество пеллет.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтический препарат находится в форме капсулы, содержащей пеллеты никотинамида. Материал капсулы конкретно не ограничен. В соответствии с определенными вариантами осуществления материал капсулы не обуславливает пролонгированное высвобождение пеллет никотинамида, и предпочтительно растворяется незамедлительно при рН приблизительно 3 или меньше, например, приблизительно 2 или меньше, или приблизительно 1,5 или меньше. В соответствии с определенными вариантами осуществления капсула растворяется независимо от рН.
Капсула может представлять собой твердую капсулу или мягкую капсулу, например, твердую капсулу, например, образуемую крышкой капсулы и корпусом капсулы, оба из которых конкретно не ограничены, и которые могут содержать, например, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, перечисленные выше в отношении фармацевтического препарата. Например, крышка капсулы может содержать такие материалы, как желатин; красители, например, диоксид титана, индигокармин, оксид железа и/или эритрозин; лаурилсульфат натрия; и/или очищенная вода, и/или корпус капсулы может содержать такие материалы, как желатин; диоксид титана; лаурилсульфат натрия и/или очищенная вода.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтического препарата из пятого аспекта и/или согласно шестому аспекту, субъект представляет собой млекопитающее, в частности, человека.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтического препарата из пятого аспекта и/или согласно шестому аспекту, никотинамид подлежит введению в разовых дозах, составляющих до приблизительно 2000 мг в сутки, предпочтительно в разовых дозах в диапазоне от приблизительно 250 до приблизительно 2000 мг в сутки, еще более предпочтительно от приблизительно 400 до приблизительно 1700 мг в сутки, даже еще более предпочтительно от приблизительно 500 до приблизительно 1500 мг в сутки.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтического препарата из пятого аспекта и/или согласно шестому аспекту, никотинамид подлежит введению перед едой, во время нее и/или после нее, например, в пределах 1 часа или в пределах 30 минут после еды, и/или перед сном, например, в пределах 1 часа, или в пределах 30 минут перед сном, независимо от приема пищи, и перед лечением с помощью гемодиализа или перитонеального диализа и/или после него.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтического препарата из пятого аспекта и/или согласно шестому аспекту, фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически эффективное количество никотинамида, вводят один или два раза в сутки независимо от приема пищи, предпочтительно один раз в сутки, еще более предпочтительно перед сном. В частности, при введении один раз перед сном, можно избежать одновременного приема фосфат-связывающего средства, которое в противном случае могло бы негативным образом повлиять на поглощение никотинамида в качестве дополнения.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтического препарата из пятого аспекта и/или согласно шестому аспекту, дополнительно вводят по меньшей мере одно фосфат-связывающее средство.
Фосфат-связывающее средство конкретно не ограничено в этом отношении, и можно применять фосфат-связывающее средство, обычно применяемое для лечения гиперфосфатемии и/или дислипидемии, в частности, дисрегуляции метаболизма липидов, в частности, повышения уровней липопротеина (a) (Lp(a)) в сыворотке крови. В соответствии с определенными вариантами осуществления фосфат-связывающее средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, включающей
- связывающие средства на основе кальция, например, ацетат кальция, карбонат кальция, соли кальция-магния,
- связывающие средства на основе алюминия, например, хлорид алюминия и гидрохлорид алюминия, алюмино-хлоргидратный комплекс,
- карбонат магния,
- карбонат лантана,
- железосодержащие фосфат-связывающие средства, например, комплекс гидроксида железа (III) и сахарозы, и/или
- севеламер, карбонат севеламера или севеламер-HCl (полимеры),
- тенапанор или другие средства, блокирующие натрий-водородный обмен,
- их комбинации.
В соответствии с определенными вариантами осуществления по меньшей мере одно фосфат-связывающее средство представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, включающей ацетат кальция, соли кальция-магния, севеламер, карбонат севеламера, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат лантана, алюмино-хлоргидратный комплекс и их смеси. Также возможны комплексы и/или аддукты таких фосфат-связывающих средств, например, с водой. В соответствии с определенными вариантами осуществления фосфат-связывающее средство содержит или представляет собой карбонат магния. В соответствии с определенными вариантами осуществления фосфат-связывающее средство содержит или представляет собой соли кальция-магния. В соответствии с определенными вариантами осуществления фосфат-связывающее средство содержит или представляет собой тенапанор.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фосфат-связывающее средство выбрано из фосфат-связывающих средств, приведенных в таблице 7 или в таблице 8.
Обычные разовые дозы могут варьироваться в зависимости от применяемого фосфат-связывающего средства, тогда как, по меньшей мере для некоторых пациентов, рекомендуемая суточная доза (суточные дозы, определяемые KDIGO 2009, DIMDI и WHO АТС) может быть следующей:
- связывающие средства на основе кальция, например, ацетат кальция (приблизительно 5600-6300 мг/сутки, например, приблизительно 6000 мг/сутки), карбонат кальция (приблизительно 4000 мг/сутки), соли кальция-магния (приблизительно 4000-4500 мг/сутки, например, приблизительно 4226 мг/сутки), без превышения рекомендуемой суточной разовой дозы, составляющей приблизительно 1500 мг элементарного кальция в сутки
9
8
19
- связывающие средства на основе алюминия, например, хлорид алюминия, AlCl(OH) (приблизительно 900-1800 мг/сутки) и гидрохлорид алюминия (приблизительно 1800-12000 мг/сутки), суточная доза составляет, например, приблизительно 1800 мг/сутки
- карбонат лантана, суточная доза составляет, например, приблизительно 3708 мг/сутки, и/или средняя суточная доза составляет, например, приблизительно 2250 мг/сутки
- железосодержащие фосфат-связывающие средства, например, цитрат железа, комплекс гидроксида железа (III) и сахарозы, суточная доза составляет приблизительно 7200-7500 мг/сутки
- карбонат севеламера или севеламер-HCl (полимеры), суточная доза составляет приблизительно 5600-6400 мг/сутки,
- тенапанор, средство, блокирующее натрий-водородный обмен, суточная доза составляет приблизительно 1-100 мг/сутки.
Вышеперечисленные дозы могут варьироваться, как писалось выше, и могут быть скорректированы специалистом в данной области в соответствии с заболеванием и отдельным подлежащим лечению пациентом, а также в зависимости от количества применяемого никотинамида и типа выбранного фосфат-связывающего средства.
Что касается дозировки по меньшей мере одного фосфат-связывающего средства и/или никотинамида в лекарственной форме, можно также ссылаться на установленные принципы фармакологии в медицине и ветеринарии. Что касается состава готового к применению лекарственного препарата, можно ссылаться на "Remington, The Science and Practice of Pharmacy", 22-е издание, 2013 года, стр. 777-1070. Ее содержание включено посредством ссылки.
В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтического препарата из пятого аспекта и/или согласно шестому аспекту, фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически эффективное количество никотинамида, вводят в момент времени, отличный от момента времени введения по меньшей мере одного фосфат-связывающего средства, в частности, если по меньшей мере одно фосфат-связывающее средство негативным образом влияет на поглощение никотинамида, предпочтительно с разницей во времени по меньшей мере один час, еще более предпочтительно по меньшей мере два часа, даже еще более предпочтительно по меньшей мере три часа. Было обнаружено, что фосфат-связывающие средства, такие как севеламер, могут негативным образом влиять на абсорбцию никотинамида в кишечнике, предположительно, за счет образования с ним комплекса. Таким образом, в соответствии с определенными вариантами осуществления фосфат-связывающее средство и фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически эффективное количество никотинамида, вводят в разные моменты времени, в частности, если по меньшей мере одно фосфат-связывающее средство негативным образом влияет на поглощение никотинамида. Предпочтительно разница во времени для следующего приема фосфат-связывающего средства после приема фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически эффективное количество никотинамида, составляет по меньшей мере один час, предпочтительно по меньшей мере два часа, особенно предпочтительно по меньшей мере три часа, так что никотинамид может высвобождаться без негативного влияния фосфат-связывающего средства. В соответствии с определенными вариантами осуществления фармацевтический препарат, содержащий фармацевтически эффективное количество никотинамида, принимают перед сном, так что разница во времени для следующего приема фосфат-связывающего средства, которое обычно принимают вместе с едой, максимально увеличена, например, также в том случае, если никотинамид не высвобождается немедленно из фармацевтического препарата. Однако также подходят и другие временные интервалы приема фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически эффективное количество никотинамида, с достаточной разницей во времени для приема фосфат-связывающего средства. Также не исключен прием фармацевтического препарата, содержащего фармацевтически эффективное количество никотинамида, вместе с фосфат-связывающим средством, если фосфат-связывающее средство существенно не влияет негативным образом на поглощение никотинамида.
В соответствии с определенными вариантами осуществления по меньшей мере одно фосфат-связывающее средство не является севеламером и/или его производным, например, гидрохлоридом севеламера и/или карбонатом севеламера, в частности, при одновременном введении с фармацевтическим препаратом, содержащим фармацевтически эффективное количество никотинамида. В соответствии с определенными вариантами осуществления по меньшей мере одно фосфат-связывающее средство представляет собой ацетат кальция, карбонат кальция и/или карбонат лантана, и/или содержащее алюминий фосфат-связывающее средство, и/или фосфат-связывающее средство, содержащее железо, как, например, вышеприведенные средства.
Вышеупомянутые варианты осуществления могут быть произвольно объединены, если уместно. Дополнительные возможные варианты осуществления и способы реализации настоящего изобретения предусматривают также комбинации признаков, явно не упомянутых выше или ниже, с учетом примеров настоящего изобретения. В частности, специалист в данной области также добавит отдельные аспекты в качестве улучшений или дополнений в соответствующую основную форму настоящего изобретения.
Примеры
Настоящее изобретение далее будет описано более подробно со ссылкой на некоторые его примеры. Однако, эти примеры являются иллюстративными, и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1.
Никотинамид для улучшения в отношении уровней Lp(a) у пациентов с CKD.
С целью изучения возможного эффекта никотинамида в отношении снижения повышенных уровней в сыворотке крови Lp(a), авторы настоящего изобретения провели доклиническое исследование на модели с использованием трансгенных мышей. Биосинтез Lp(a) имеет место только у людей и обезьян Старого Света, что усложняет применение животных моделей для прямого изучения метаболизма Lp(a) (Kostner, 2013 (72)). Lp(a) состоит из LDL, ковалентно связанного с Аро(а). Уровни в плазме крови Lp(a) в высокой степени коррелируют с синтезом Аро(а) у человека. Поскольку синтез Lp(a) ограничен приматами, применяли модель с использованием трансгенных мышей, в которой полный ген Аро(а), включая промоторную область, был введен в геном мыши (Chennamsetty, 2012 (31)). У трансгенных по Аро(а) мышей (tg-Apo(a)) Аро(а) экспрессируется главным образом у самок мышей. Было показано, что у этих самок мышей наблюдается 43% снижение белка Аро(а) в плазме крови, а также 65% снижение мРНК-транскрипта Аро(а) в клетках печени, в ответ на пероральную обработку 1% никотиновой кислотой в корме (Chennamsetty, 2012 (31)).
Исходя из этого, получали модель предполагаемого способа действия никотиновой кислоты в отношении снижения Lp(a), как показано на фиг. 5. Никотиновая кислота (ниацин) связывается со специфическим рецептором никотиновой кислоты GPR109A.
GPR109A ингибирует аденилатциклазу, ответственную за образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ). Более низкие концентрации цАМФ снижают активацию ядерных элементов ответа, реагирующих на цАМФ (cAMP-RE), и, таким образом, происходит подавление транскрипции гена Аро(а) (АРОА).
Для изучения эффекта никотинамида в отношении уровней Аро(а) в плазме крови, гетерозиготные самки мышей tg-Apo(a) получали либо 1% никотинамид, либо 1% никотиновую кислоту перорально в качестве пищевых добавок по перекрестной схеме в течение двух недель. Уровни Аро(а) определяли с помощью ELISA и выражали как Lp(a) в мг/дл, поскольку каждая молекула Аро(а) связывает одну молекулу LDL с образованием Lp(a). Обработка никотинамидом приводила к 67% снижению Lp(a) спустя 1 неделю и 77% снижению спустя две недели обработки по сравнению с исходными уровнями (р<0,0001; t-критерий и Wilcox), что также показано на фиг. 1. На фиг. 1 показано снижение уровней Lp(a) в сыворотке крови у самок трансгенных по Аро(а) мышей, которых кормили стандартным кормом (поддерживающая диета, Altromin Spezialfutter GmbH & Co. KG, Германия: сырой белок 191970,400 [мг/кг]; сырой жир 40803,010 [мг/кг]; сырая клетчатка 60518,480 [мг/кг]; сырая зола 69364,890 [мг/кг]; влага 112946,890 [мг/кг]; дисахарид(-ы) 49464,050 [мг/кг]; полисахариды 358852,330 [мг/кг]; метаболизируемая энергия 3188,487 [ккал/кг]; лизин 8026,060 [мг/кг]; метионин 2738,230 [мг/кг]; цистеин 3171,100 [мг/кг]; треонин 6611,330 [мг/кг]; триптофан 2458,450 [мг/кг]; аргинин 11503,050 [мг/кг]; гистидин 4465,100 [мг/кг]; изолейцин 7560,450 [мг/кг]; лейцин 13416,500 [мг/кг]; фенилаланин 8326,500 [мг/кг]; валин 8858,100 [мг/кг]; аланин 8557,750 [мг/кг]; аспарагиновая кислота 15905,350 [мг/кг]; глутаминовая кислота 38495,600 [мг/кг]; глицин 8345,100 [мг/кг]; пролин 12427,300 [мг/кг]; серии 9127,550 [мг/кг]; тирозин 5962,050 [мг/кг]; витамин А 15000,000 [МЕ/кг]; витамин D3 600,000 [МЕ/кг]; витамин Е 110,350 [мг/кг]; витамин K3 в виде менадиона 3,000 [мг/кг]; витамин В1 18,000 [мг/кг]; витамин В2 12,000 [мг/кг]; витамин В6 9,000 [мг/кг]; витамин В12 0,024 [мг/кг]; никотиновая кислота 36,000 [мг/кг]; пантотеновая кислота 21,000 [мг/кг]; фолиевая кислота 2,33500 [мг/кг]; биотин 0,250 [мг/кг]; холина хлорид 699,000 [мг/кг]; витамин С 36,000 [мг/кг]; кальций 7114,940 [мг/кг]; фосфор 5090,560 [мг/кг]; усваиваемый фосфор 1537,500 [мг/кг]; магний 2436,930 [мг/кг]; натрий 2156,565 [мг/кг]; калий 9214,900 [мг/кг]; сера 1198,200 [мг/кг]; хлор 3541,000 [мг/кг]; железо 198,037 [мг/кг]; марганец 97,686 [мг/кг]; цинк 94,876 [мг/кг]; медь 13,582 [мг/кг]; йод 1,623 [мг/кг]; молибден 1,129 [мг/кг]; фтор 2,192 [мг/кг]; селен 0,265 [мг/кг]; кобальт 0,351 [мг/кг]; пальмитиновая кислота С-16:0 3581,475 [мг/кг]; стеариновая кислота С-18:0 1094,300 [мг/кг]; олеиновая кислота С-18:1 6292,225 [мг/кг]; линолевая кислота С-18:2 2038,700 [мг/кг]; линоленовая кислота С-18:3 2038,700 [мг/кг]; арахиновая кислота С-20:0 40,000 [мг/кг]; эйкозеновая кислота (Eicosaensaure) С-20:1 50,000 [мг/кг]; алюминий 97,963 [мг/кг]; объем 1000,000 [кг]), содержащим 1% по весу никотиновой кислоты (А) или 1% по весу никотинамида (В), в расчете на всю композицию. Эффект обработки показан для исходного уровня (неделя 0) и спустя 1 и 2 недели обработки. Тройными звездочками обозначено значимое снижение Lp(a) по сравнению с исходным уровнем (t-критерий).
Лечение никотиновой кислотой также приводило к уменьшению уровня Lp(a) (неделя 1: 37%, р=0,011; неделя 2: 50%, р<0,001; см. фиг. 1), хотя это снижение было менее выраженным по сравнению с таковым для никотинамида. Снижение Аро(а) и Lp(a) было в том же диапазоне, как описано ранее для мышей tg-Apo(a) (Chennamsetty, 2012 (31)). В отличие от этого, эффект никотинамида в виде снижения Lp(a) был неожиданным, поскольку это вещество не связывает или не воздействует каким-либо другим образом на рецептор GPR109A, который, как было показано, опосредует фармакологическое действие никотиновой кислоты (Tunaru, 2005 (33)). Кроме того, еще более сильные эффекты никотинамида в виде снижения уровней липидов указывают на новый фармакологический способ действия, независимый от связывания GPR109A.
Как обсуждалось выше, высокие уровни Lp(a) обуславливают как развитие, так и прогрессирование CKD, а также повышенные уровни сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с CKD на поздних стадиях. Поскольку дислипидемия и гиперфосфатемия, с одной стороны, синергически обуславливают развитие кальциноза органов сердечно-сосудистой системы (см. выше), а с другой стороны, прогрессирование CKD является независимым фактором риска в отношении частоты случаев и тяжести гиперфосфатемии, снижение повышенных уровней Lp(a) может быть благоприятным у пациентов с CKD как в контексте снижения риска возникновения и частоты гиперфосфатемических периодов, так и снижения риска сердечно-сосудистых исходов, связанных с гиперфосфатемией. Таким образом, никотинамид снижает риск и выраженность гиперфосфатемии у пациентов с CKD посредством двойного действия (Kettler, 2011 (58)) в отношении ингибирования кишечного котранспортера NaPi-2b, а также путем снижения уровней Lp(a) в сыворотке крови. Более того, поскольку как Lp(a), так и гиперфосфатемия способствуют кальцинозу органов сердечно-сосудистой системы, двойное действие может быть благоприятным в контексте улучшения клинических исходов.
Пример 2.
Подход с использованием комбинированной терапии с применением никотинамида и фосфат-связывающего средства является особенно перспективным в лечении, в частности, гиперфосфатемии, поскольку фармакологическая мишень никотинамида, котранспортер NaPi2b, подвергается сильной положительной регуляции при лечении фосфат-связывающими средствами. В этом отношении также снова следует отметить, что при использовании фосфат-связывающего средства, которое негативным образом влияет на поглощение никотинамида, например, такого как севеламер и/или его производное, с никотинамидом с регулируемым высвобождением, можно ослабить эти негативные эффекты такого фосфат-связывающего средства при их одновременном введении.
Два разных механизма обеспечивают абсорбцию фосфата в кишечнике. В условиях нормальной доступности фосфата с диетой пассивная парацеллюлярная диффузия обеспечивает основную долю поглощения фосфата. В случае ограничения фосфата в диете или при лечении фосфат-связывающими средствами, которые препятствуют поглощению фосфата в кишечнике, запускается зависимый от активного котранспортера процесс абсорбции, что приводит к повышению биодоступности фосфата, поступающего с пищей. Для изучения вклада котранспортера NaPi2b в абсорбцию фосфата в кишечнике при заболевании почек, у мышей дикого типа (WT) или условно нокаутных по NaPi2b мышей (NaPi-KO) путем обработки аденином индуцировали повреждение почек (Schiavi 2012 (39)). На фиг. 2а и 2b показаны результаты такого исследования. На фиг. 2а, b из Schiavi 2012 (39) показаны результаты количественного определения относительной экспрессии натрий-фосфатного котранспортера 2b (NaPi2b) в сравнении с белком В-актином, и продемонстрировано ее снижение при CKD (аденин) по сравнению с контролями (корм) и значимое повышение у животных с CKD при лечении фосфат-связывающим средством (аденин + севеламер). У нокаутных по NaPi2b мышей экспрессию NaPi2b не наблюдали (NaPi-KO). # р<0,05 в сравнении с аденином. На фиг. 2b, взятой из Schiavi 2012 (39), показан баланс фосфата в сыворотке крови (Pi) у мышей дикого типа (WT) и нокаутных по NaPi2b мышей (NaPi-KO). Pi был значимо повышен у WT-мышей (аденин) с уремией. Этот эффект был ослаблен у NaPi-KO-мышей с уремией. Обработка фосфат-связывающим средством (аденин + севеламер) обеспечивала нормализацию Pi у NaPi-KO-мышей, тогда как у WT-мышей повышенные уровни Pi оставались незатронутыми, что указывает на то, что обработке фосфат-связывающим средством противодействовала компенсаторная регуляция котранспортера NaPi2b.
У WT-мышей обработка аденином приводила к снижению уровня экспрессии кишечного белка NaPi2b на 50%, при этом у этих животных наблюдали 6-кратное повышение котранспортера при обработке фосфат-связывающим средством (фиг. 2а), тогда как у NaPi-KO-мышей белок-котранспортер не был выявлен. Обработка аденином в общем случае приводила к гиперфосфатемии, хотя уровни фосфата у WT-мышей были значимо выше, чем у NaPi-KO-мышей (фиг. 2b). У WT-мышей обработка фосфат-связывающим средством не влияла на гиперфосфатемию, тогда как у NaPi-KO-мышей наблюдали нормофосфатемию при обработке связывающим средством (фиг.2b), что указывает на то, что у WT-мышей положительная регуляция NaPi2b полностью противодействовала более низкой доступности фосфата вследствие обработки связывающим средством. Вызванная фосфат-связывающим средством положительная регуляция NaPi2b полностью исключается при комбинированной терапии с применением никотинамида.
Кроме того, изучали эффект обработки никотинамидом в отношении экспрессии кишечного белка NaPi2b на мышиной модели (мышь DBA/2).
С этой целью в качестве модели кальциноза сосудов применяли мышей DBA/2 с удалением 5/6 ткани почек. Мышей обрабатывали никотинамидом (NA) в концентрации 600 мкг/мл в питьевой воде.
Обработка приводила только к снижению S-фосфата у здоровых мышей DBA/2, получающих диету с высоким содержанием фосфата (содержание фосфора 1,03% (вес/вес)); состав основного питания [% (вес/вес)]: сухое вещество: 87,7; сырой белок (N×6,25) 19; сырой жир 3,3; сырая клетчатка 4,9; сырая зола 6,4; не содержащие N экстракты 54,1; крахмал 36,5; сахар 4,7; кальций 0,9; фосфат 1,03; магний 0,22). Комбинированная терапия с использованием NA, магния в качестве фосфат-связывающего средства (Mg) и NA+Mg приводила к снижению фракционной экскреции фосфата и снижению FGF23. Показано, что NA не оказывает какого-либо влияния на содержание NaPi2b-PHK и соответствующего котранспортера тонкой кишки. Mg приводит к заметному повышению количества NaPi2b-котранспортера, тогда как NA+Mg вновь обуславливают понижение.
В этой модели индукция заболевания почек приводит к снижению уровня экспрессии NaPi2b более чем на 50%, тогда как обработка карбонатом магния в качестве фосфат-связывающего средства за 7 недель приводит к 10-кратному повышению уровня экспрессии котранспортера (фиг. 3). Комбинированная обработка фосфат-связывающим средством и никотинамидом обеспечивает полное восстановление положительной регуляции котранспортера, что указывает на то, что ингибирование NaPi2b является особенно пригодным при лечении фосфат-связывающим средством.
На фиг. 3 показаны результаты иммунофлуоресцентного анализа NaPi2b в мышиной модели хронического заболевания почек (CKD). Обработка карбонатом магния в качестве фосфат-связывающего средства обеспечивает сильное повышение плотности кишечного белка NaPi2b (CKD Mg), тогда как комбинированная обработка никотинамидом и фосфат-связывающим средством (CKD NA Mg) полностью препятствует сверхэкспрессии NaPi2b. На фиг. 3 показаны результаты количественного определения экспрессии белка NaPi2b в кишечнике (подвздошной кишке). Приведены количество и стандартное отклонение для иммунофлуоресценции белка NaPi2b у контрольных мышей DBA/2, обработанных никотинамидом (контроль+NA), мышей с удалением 5/6 ткани почек (CKD), мышей с CKD, обработанных никотинамидом (CKD+NA), мышей с CKD, обработанных никотинамидом и фосфат-связывающим средством (карбонатом магния) (CKD+NA+Mg), и мышей с CKD, обработанных фосфат-связывающим средством (CKD+Mg). CKD обуславливала незначительное снижение уровня экспрессии NaPi2b (CKD), тогда как обработка мышей с CKD фосфат-связывающим средством приводила к сильному повышению количества белка NaPi2b (CKD+Mg). Такая положительная регуляция полностью исключалась при дополнительной обработке никотинамидом (CKD+NA+Mg). Горизонтальные черты между столбцами указывают на значимые различия между группами (двухфакторный дисперсионный анализ с апостериорным критерием Тьюки, р<0,05).
Таким образом, новое исследование убедительно свидетельствует о том, что лечение никотинамидом с целью снижения фосфатной нагрузки является особенно эффективным при комбинированной терапии с использованием терапевтических подходов, предназначенных для ограничения доступности фосфат в кишечнике, а именно фосфата в диете, а также лечения фосфат-связывающим средством для перорального применения, за счет:
(1) решения проблемы физиологической компенсаторной положительной регуляции доступности фосфата в кишечнике, которая ограничивает терапевтическую эффективность существующих методов лечения гиперфосфатемии
(2) повышения терапевтического потенциала лечения никотинамидом в случаях, когда его фармакологическая мишень, котранспортер NaPi2b, подвергается положительной регуляции.
Никотинамид для предупреждения гиперфосфатемии путем повышения уровня экспрессии натрий-фосфатного котранспортера NaPi2b в почках у пациентов с CKD на 1-5 стадиях и остаточной функцией почек.
Недавно обнаруженные физиологические взаимодействия в рамках комбинированного лечения фосфат-связывающим средством и никотинамидом в отношении экспрессии фосфатных котранспортеров в кишечнике указывают на то, что такой новый тип вмешательства должен быть пригодным в качестве фармакологического вмешательства для лечения гиперфосфатемии как у пациентов с CKD, так и у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Доклиническое исследование действия никотинамида в модели CKD на мышах DBA/2 также впервые позволило выявить новый второй способ действия, посредством которого могла бы быть снижена фосфатная нагрузка, особенно у пациентов с умеренным заболеванием почек с остаточной функцией почек.
В соответствии с таблицей 2, в почках экспрессируются три разных фосфатных котранспортера (NaPi2a, NaPi2c, PiT2). Они находятся в проксимальной части канальцевого аппарата на апикальной стороне эпителиальных клеток почки (Forster, 2013 (56)). Их физиологическая роль заключается в реабсорбции фильтрованного фосфата из первичной мочи. Недавно в почке крыс был обнаружен фосфатный котранспортер NaPi2b (Suyama, 2012 (11)). В отличие от вышеупомянутых котранспортеров, NaPi2b экспрессируется на базолатеральной стороне эпителиальных клеток, окружающих мочевыводящий проток, и было выдвинуто предположение, что его физиологическая роль заключается в повышении базальных уровней экскреции фосфата в почке. В соответствии с этим предположением, уровень экспрессии NaPi2b в почке сильно повышается в условиях диеты с высоким содержанием фосфора (Suyama, 2012 (11)). Более того, в мышиной модели аденин-индуцированной CKD уровень экспрессии NaPi2b в почке также значительно повышался, тогда как уровень экспрессии NaPi2a и NaPi2c понижался (Pulskens, 2015 (57)).
Авторы настоящего изобретения изучили эффект обработки никотинамидом в отношении экспрессии почечного котранспортера NaPi2b у мышей DBA/2 с удалением 5/6 ткани почек. Как уже было показано (Pulskens, 2015 (57)), CKD индуцировала повышение количества почечной РНК NaPi2b, а также уровня экспрессии почечного белка. В отличие от этого, обработка никотинамидом приводила к сильному и значимому повышению уровня экспрессии почечного NaPi2b, как показано на фиг. 4.
На фиг. 4 показаны результаты количественного определения экспрессии почечного белка NaPi2b. Показаны количество и стандартное отклонение для иммунофлуоресценции белка NaPi2b у контрольных мышей DBA/2, обработанных никотинамидом (контроль+NA), мышей с удалением 5/6 ткани почек (CKD), мышей с CKD, обработанных никотинамидом (CKD+NA), мышей, обработанных карбонатом магния в качестве фосфат-связывающего средства (CKD+Mg), и животных, обработанных как никотинамидом, так и фосфат-связывающим средством (CKD+NA+Mg). CKD обуславливала незначительно повышенный уровень экспрессии NaPi2b в оставшейся ткани почки. Обработка мышей с CKD никотинамидом обеспечивала сильное повышение передачи сигнала в отношении белка NaPi2b. Более того, количество котранспортера NaPi2b было дополнительно повышено при комбинированной обработке с фосфат-связывающим средство, тогда как в случае обработки фосфат-связывающим средством в отдельности не было показано значимого различия по сравнению с исходным уровнем. Горизонтальные черты между столбцами указывают на значимые различия между группами (двухфакторный дисперсионный анализ с апостериорным критерием Тьюки, р<0,05).
В этой животной модели умеренной CKD, таким образом, впервые было показано, что никотинамид обуславливает двойной способ действия со снижением уровня экспрессии NaPi2b в кишечнике (фиг. 3), а также повышением уровня экспрессии NaPi2b в почке. Сниженный уровень экспрессии кишечного NaPi2b обеспечивает снижение поглощения фосфата в кишечнике, а повышенный уровень экспрессии почечного NaPi2b обеспечивает повышение фракционной экскреции фосфата почками. Таким образом, оба фармакологических действия синергически снижают системную фосфатную нагрузку при CKD. Текущие экспериментальные данные указывают на то, что никотинамид является особенно эффективным в предупреждении и лечении гиперфосфатемии при умеренном заболевании почек.
Пример 3.
Кроме того, большинство фосфат-связывающих средств специфически не реагируют с фосфатом, однако также связывают другие полярные малые молекулы в кишечнике и, следовательно, могут ингибировать их абсорбцию в кишечнике (см., например, Neradova, 2016 (55)). Более того, никотинамид является неэффективным при лечении гиперфосфатемии в случае введения в комбинации с фосфат-связывающим средством севеламером (см. Olivero, 2006 (43)), который известен своим широким потенциалом в отношении воздействия на кишечник. Краткий обзор характеристик продукта для карбоната севеламера (Sevemed) гласит следующее: «Sevemed не абсорбируется и может влиять на биодоступность других лекарственных средств. При введении любого лекарственного средства, в случае которого снижение биодоступности может оказывать клинически значимый эффект в отношении безопасности или эффективности, лекарственное средство следует вводить по меньшей мере за один час до или спустя три часа после Sevemed, или лечащему врачу следует рассмотреть возможность мониторинга уровней в крови». Ввиду их способа действия, фосфат-связывающие средства необходимо принимать три раза в сутки во время еды, и, таким образом, впоследствии они могут взаимодействовать с никотинамидом с немедленным высвобождением, который, как правило, необходимо принимать также два или три раза в сутки.
Пример 4.
В примере 1 было продемонстрировано, на животной модели дислипидемии, что пероральная обработка никотинамидом приводит к значимому снижению липопротеина а (Lp(a)).
Кроме того, авторы настоящего изобретения изучили эффекты лечения никотинамидом с регулируемым высвобождением (MR) один раз в сутки в отношении уровней Lp(a) в сыворотке крови, а также концентраций фосфата в сыворотке крови у пациентов с терминальной почечной недостаточностью на гемодиализе. В этом рандомизированном двойном слепом испытании в параллельных группах сравнивали MR-никотинамид и плацебо в качестве дополнительной терапии с одобренными фосфат-связывающими средствами в отношении долгосрочного снижения повышенных концентраций фосфата, а также различных показателей содержания липидов, включая Lp(a), у пациентов на гемодиализе. На протяжении всего исследования сопутствующая терапия фосфат-связывающими средствами должна быть стабильной, если это возможно. Изменения в отношении указанной терапии и дополнительного соответствующего сопутствующего лекарственного препарата не должны были осуществляться в пределах первых 12 недель исследования. Анализ фосфата в сыворотке крови, а также уровней липидов выполняли с участием популяции в соответствии с назначенным лечением (ITT), которая состояла из 722 пациентов, из которых 539 по меньшей мере один раз получали лечение MR-никотинамидом и фосфат-связывающими средствами, и 183 получали лечение плацебо и фосфат-связывающими средствами (рандомизация 3:1). Пациенты получали лечение в течение периода времени до 52 недель. Пациентов, которые преждевременно прекращали прием исследуемого лекарственного препарата, просили остаться в исследовании для дальнейшего наблюдения. 566 пациентов завершили испытание, и из них 358 пациентов (63%) все еще получали исследуемое лечение в конце испытания, и, следовательно, представляли собой «популяцию пациентов, завершивших исследуемое лечение». Средняя концентрация фосфата в сыворотке крови в начале исследования составляла 6,0 мг/дл. Этот параметр снижался в ходе испытания до уровня в пределах 0,68-0,39 мг/дл за весь период исследования. Это снижение было значимым через 12 и 24 недели лечения для ITT-популяции и оставалось значимым на протяжении всего испытания у пациентов, получающих исследуемый лекарственный препарат (пациенты, завершившие исследуемое лечение; см. таблицу 4). Поскольку это исследование проводили с участием пациентов, которые страдали от гиперфосфатемии, несмотря на длительное лечение одним или двумя фосфат-связывающими средствами, следует отметить, что у 36%-49% пациентов в популяции пациентов, завершивших исследуемое лечение, достигался их индивидуальный целевой диапазон уровней фосфата в сыворотке крови, что указывает на высокую эффективность снижения фосфата в рамках этого подхода с применением комбинированной терапии никотинамидом в комбинации с фосфат-связывающими средствами.
Помимо снижения уровней фосфата в сыворотке крови, в испытании также было выявлено снижение концентраций Lp(a) в сыворотке крови через 12 и 24 недели лечения MR-никотинамидом. Такое снижение было статистически значимым при сравнении уровней Lp(a) в группах лечения MR-никотинамидом и плацебо к неделе 12 и неделе 24, а также снижалось при обработке никотинамидом через 52 недели лечения (см. таблицу 5 и фиг. 6).
Высокие уровни в сыворотке крови фосфата (Block et al. 2004 (66)), а также Lp(a) (Konishi et al. 2016 (70)), являются независимыми факторами риска для сердечнососудистой заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, одновременное улучшение в отношении обоих факторов риска, связанных с сердечно-сосудистой системой, должно синергически улучшать сердечно-сосудистые исходы при длительном лечении пациентов с терминальной почечной недостаточностью.
N = число пациентов, РВ = отдельное фосфат-связывающее средство, SEM = стандартная ошибка среднего, W = неделя лечения, ITT = популяция в соответствии с назначенным лечением
Lp(a) = липопротеин а, N = число пациентов, РВ = отдельное фосфат-связывающее средство, SEM = стандартная ошибка среднего, W = неделя лечения
На фиг. 6 показаны различия концентрации Lp(a) в сыворотке крови по сравнению со значениями при скрининге в ITT-популяции испытания. На фигуре применяется следующее: p-значение <0,05 в случае критерия Краскела-Уоллиса для групп, получающих лекарственный препарат; Lp(a) = липопротеин а, РВ = отдельное фосфат-связывающее средство, W = неделя лечения
Пример 5.
Было показано, что фосфатный котранспортер NaPi2b отвечает за около 50% абсорбции фосфата в желудочно-кишечном тракте (Katai et al. 1999 (12)). На животных моделях было показано, что никотинамид снижает уровень экспрессии NaPi2b в кишечнике и абсорбцию фосфата в кишечнике (Eto et al. 2005 (18)). У людей с терминальной почечной недостаточностью на диализе никотинамид значимо снижает повышенные концентрации фосфата в сыворотке крови (Takahashi et al. 2004, (19), дополнительные данные не показаны). Стандартные подходы к лечению повышенных уровней фосфата в сыворотке крови, такие как виды диеты с низким содержанием фосфата, приводят к повышению уровня экспрессии котранспортера NaPi2b (Giral et al. 2009 (13), Hattenhauer et al. 1999 (16)). Более того, также было показано, что лечение фосфат-связывающими средствами приводит к повышению уровня экспрессии NaPi2b в кишечнике (Schiavi et al. 2012 (39)). Таким образом, адаптивная положительная регуляция абсорбции фосфата в кишечнике посредством NaPi2b снижает эффективность стандартных подходов к лечению гиперфосфатемии, и может быть причиной плохого достижения мишени при таких подходах к лечению. Как описано выше, например, в примере 1, авторы настоящего изобретения провели клиническое испытание с целью изучения комбинированной терапии с использованием фосфат-связывающих средств вместе с никотинамидом с регулируемым высвобождением (MR) для снижения уровней фосфата в сыворотке крови у пациентов, которые страдали от гиперфосфатемии при лечении одним или двумя фосфат-связывающими средствами.
В испытании было выявлено значимое снижение концентраций фосфата в сыворотке крови на протяжении 52-недельного периода исследования, по сравнению с пациентами, которые получали лечение фосфат-связывающими средствами и плацебо (фиг. 7). На фиг. 7 показано изменение концентраций фосфата в сыворотке крови в ходе испытания у пациентов, которые завершили исследование (РВ = фосфат-связывающее средство).
Более того, при лечении MR-никотинамидом у 36-49% пациентов, которые страдали от гиперфосфатемии на момент включения в исследование, достигались их индивидуальные целевые диапазоны в ходе выполнения исследования (таблица 6).
Таким образом, в испытании было выявлено, что комбинированная терапия никотинамидом и фосфат-связывающими средствами обеспечивает явное улучшение в отношении уровней фосфата в сыворотке крови, и, таким образом, действует синергически вместе с фосфат-связывающими средствами.
В испытание были включены пациенты, получающие стабильное лечение фосфат-связывающими средствами, все из которых одобрены для лечения гиперфосфатемии в Германии, Польше и Австрии. В таблице 7 приведены 10 наиболее часто применяемых фосфат-связывающих средств в ходе испытания. Более того, в испытании могли принимать участие пациенты, получающие комбинированную терапию двумя разными фосфат-связывающими средствами. В таблице 8 приведено число пациентов для 10 наиболее часто применяемых вариантов комбинированной терапии фосфат-связывающими средствами. В испытании было выявлено значимое снижение уровней фосфата среди всех пациентов, что указывает на то, что комбинированная терапия действует синергически в случае всех применяемых вариантов комбинированной терапии. С помощью анализа в подгруппах для 3 групп, получающих фосфат-связывающие средства, также было выявлено значимое снижение фосфата в сыворотке крови для комбинированной терапии MR-никотинамидом с 1) содержащими кальций фосфат-связывающими средствами, 2) карбонатом лантана и солями алюминия, и 3) остальными фосфат-связывающими средствами (главным образом карбонатом севеламера и гидрохлоридом севеламера), и 4) тенапанором, средством, блокирующим натрий-водородный обмен, которое блокирует пассивное поглощение фосфата в кишечнике, и в комбинации с никотинамидом блокирует активное поглощение фосфата за счет блокирования находящихся в кишечнике рецепторов NaPi2b, что обуславливает синергический способ действия, и, в последствии, очень эффективное снижение уровней фосфата в сыворотке крови. Такой усиленный эффект с применением комбинации никотинамида и тенапанора, и, в меньшей степени, с применением комбинации никотинамида с солями кальция-магния (магний-кальций), показан на фиг. 8.
Таким образом, в испытании было выявлено, что комбинированная терапия никотинамидом обеспечивает успешное снижение уровней фосфата в сыворотке крови независимо от разных композиций фосфат-связывающих средств.
Список литературы
1. Young EW, Akiba T, Albert JM, McCarthy JT, Kerr PG, Mendelssohn DC, et al. Magnitude and impact of abnormal mineral metabolism in hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis. 2004; 44 (5 Suppl 2):34-8.
2. Tentori F, Blayney MJ, Albert JM, Gillespie BW, Kerr PG, Bommer J, et al. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis. 2008; 52(3):519-30.
3. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int. 2007; 71(1):31-8.
4. Saito H, Maeda A, Ohtomo S, Hirata M, Kusano K, Kato S, et al. Circulating FGF-23 is regulated by lalpha,25-dihydroxyvitamin D3 and phosphorus in vivo. J Biol Chem. 2005; 280(4):2543-9.
5. Block GA, Hulbert-Shearon ТЕ, Levin NW, Port FK. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis. 1998; 31(4):607-17.
6. London GM, Guerin AP, Marchais SJ, Metivier F, Pannier B, Adda H. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18(9):1731-40.
7. K/DOQI. Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease (K/DOQI clinical practise guideline). American Journal of Kidney Diseases. 2003; 42(4):s7-s201.
8. KDIGO. Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; 76(Supplement 113):S1-S130.
9. Navaneethan SD, Palmer SC, Craig JC, Elder GJ, Strippoli GF. Benefits and harms of phosphate binders in CKD: a systematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis. 2009; 54(4):619-37.
10. Marks J, Debnam ES, Unwin RJ. Phosphate homeostasis and the renal-gastrointestinal axis. American Journal of Physiology - Renal Physiology. 2010; 299(2):F285-F96.
11. Suyama T, Okada S, Ishijima T, Iida K, Abe K, Nakai Y. High phosphorus diet-induced changes in NaPi-IIb phosphate transporter expression in the rat kidney: DNA microarray analysis. PLoS One. 2012; 7(1):e29483.
12. Katai K, Tanaka H, Tatsumi S, Fukunaga Y, Genjida K, Morita K, et al. Nicotinamide inhibits sodium-dependent phosphate cotransport activity in rat small intestine. Nephrol Dial Transplant. 1999; 14(5): 1195-201.
13. Giral H, Caldas Y, Sutherland E, Wilson P, Breusegem S, Barry N, et al. Regulation of rat intestinal Na-dependent phosphate transporters by dietary phosphate. Am J Physiol Renal Physiol. 2009; 297(5):F1466-F75.
14. Sabbagh Y, Giral H, Caldas Y, Levi M, Schiavi SC. Intestinal phosphate transport. Adv Chronic Kidney Dis. 2011; 18(2):85-90.
15. Gattineni J, Bates C, Twombley K, Dwarakanath V, Robinson ML, Goetz R, et al. FGF23 decreases renal NaPi-2a and NaPi-2c expression and induces hypophosphatemia in vivo predominantly via FGF receptor 1. Am J Physiol Renal Physiol. 2009; 297(2):F282-F91.
16. Hattenhauer O, Traebert M, Murer H, Biber J. Regulation of small intestinal Na-P(i) type lib cotransporter by dietary phosphate intake. Am J Physiol. 1999; 277(4 Pt 1):G756-G62.
17. Xu H, Bai L, Collins JF, Ghishan FK. Age-dependent regulation of rat intestinal type lib sodium-phosphate cotransporter by 1,25-(OH)2 vitamin D3. AJP - Cell Physiology. 2002; 282(3):C487-C93.
18. Eto N, Miyata Y, Ohno H, Yamashita T. Nicotinamide prevents the development of hyperphosphataemia by suppressing intestinal sodium-dependent phosphate transporter in rats with adenine-induced renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20(7): 1378-84.
19. Takahashi Y, Tanaka A, Nakamura T, Fukuwatari T, Shibata K, Shimada N, et al. Nicotinamide suppresses hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Kidney Int. 2004; 65(3):1099-104.
20. Rahmouni K, Araar B, Harbouche L, Shahapuni I, Esper NE, Fournier A. Use of nicotinamide as phosphate binder could reduce by half the cost of hyperphosphatemia control by Sevelamer in dialysis patients. The 38th Annual Meeting of the American Society of Nephrology. 2005:SP240.
21. Cheng SC, Young DO, Huang Y, Delmez JA, Coyne DW. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Niacinamide for Reduction of Phosphorus in Hemodialysis Patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3(4): 1131-8.
22. Young DO, Cheng SC, Delmez JA, Coyne DW. The effect of oral niacinamide on plasma phosphorus levels in peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int. 2009; 29(5):562-7.
23. Mikolasevic I, Zutelija M, Mavrinac V, Orlic L. Dyslipidemia in patients with chronic kidney disease: etiology and management. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017; 10:35-45.
24. Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011; 377(9784):2181-92.
25. Marz W, Genser B, Drechsler C, Krane V, Grammer ТВ, Ritz E, et al. Atorvastatin and low-density lipoprotein cholesterol in type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6(6): 1316-25.
26. Amann K. Media calcification and intima calcification are distinct entities in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3(6):1599-605.
27. Haffner SM, Gruber KK, Aldrete G, Jr., Morales PA, Stern MP, Tuttle KR. Increased lipoprotein(a) concentrations in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol. 1992; 3(5):1156-62.
28. Trenkwalder E, Gruber A, Konig P, Dieplinger H, Kronenberg F. Increased plasma concentrations of LDL-unbound apo(a) in patients with end-stage renal disease. Kidney Int. 1997; 52(6):1685-92.
29. Kotani K, Banach M. Lipoprotein(a) and inhibitors of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. J Thorac Dis. 2017; 9(1):E78-E82.
30. Carlson LA, Hamsten A, Asplund A. Pronounced lowering of serum levels of lipoprotein Lp(a) in hyperlipidaemic subjects treated with nicotinic acid. J Intern Med. 1989; 226(4):271-6.
31. Chennamsetty I, Kostner KM, Claudel T, Vinod M, Frank S, Weiss TS, et al. Nicotinic acid inhibits hepatic APOA gene expression: studies in humans and in transgenic mice. J Lipid Res. 2012; 53(11):2405-12.
32. Digby JE, Ruparelia N, Choudhury RP. Niacin in cardiovascular disease: recent preclinical and clinical developments. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2012; 32(3):582-8.
33. Tunaru S, Lattig J, Kero J, Krause G, Offermanns S. Characterization of determinants of ligand binding to the nicotinic acid receptor GPR109A (HM74A/PUMA-G). Mol Pharmacol. 2005; 68(5):1271-80.
34. Gouni-Berthold I, Berthold HK. The role of niacin in lipid-lowering treatment: are we aiming too high? Curr Pharm Des. 2013; 19(17):3094-106.
35. Medice Arzneimittel Putter GmbH & Co.KG. A single-center, randomized, open-label, single-dose, 2 treatment, 4 period, two-stage, cross-over bioavailability study with nicotinamide 250 mg modified release capsules versus a reference formulation (Nicotinsaureamid 200 mg JENAPHARM) in fasting and fed healthy subjects. 2015 Medice Study No. 6520-9961-06, EudraCTNo. 2013-002923-41.
36. Medice Arzneimittel Putter GmbH & Co.KG. Dose-Finding Trial of Nicotinamide in Dialysis-Dependent Patients with Hyperphosphataemia, The DONATO Trial. 2012 Medice Study No. 6520-9961-03, EudraCT No. 2009-015821-34.
37. Yang J, Adams JD. Nicotinamide and its pharmacological Properties for Clinical Therapy. Drug Design Reviews online. 2004; 1:4.
38. Mogielnicki A, Kramkowski K, Pietrzak L, Buczko W. N-methylnicotinamide inhibits arterial thrombosis in hypertensive rats. J Physiol Pharmacol. 2007; 58(3):515-27.
39. Schiavi SC, Tang W, Bracken C, O'Brien SP, Song W, Boulanger J, et al. Npt2b Deletion Attenuates Hyperphosphatemia Associated with CKD. J Am Soc Nephrol. 2012; 23:11691-700.
40. Galeano C, Navarro P, Teruel JL, Ortuno J. [Treatment of hyperphosphatemia in dialyzed patients with nicotinamide]. Nefrologia. 2005; 25(6):725-6.
41. Rottembourg JB, Launay-Vacher V, Massard J. Thrombocytopenia induced by nicotinamide in hemodialysis patients. Kidney Int. 2005; 68(6):2911-2.
42. Delanaye P, Weekers L, Krzesinski JM. Diarrhea induced by high doses of nicotinamide in dialysis patients. Kidney Int. 2006; 69(10):1914.
43. Olivero J, Garney P, Armentrout B, Mays L, Holland R. Nicotinamide Used for the treatment of Hyperhosphatemia in Hemodialysis Patients. The 39th Annual Meeting of the American Society of Nephrology, November 14-19, 2006:F-PO104.
44. del Carmen Reinoso S, Grinblat N, Santos JC, al. e. Nicotinamide: an Alternative for Hyperphosphatemia in Dialysis Patients. World Congress of Nephrology. 2009:Su570.
45. Shahbazian H, Zafar MA, Ghorbani A, Abbaspour MR, Belladi Musavi SS, Hayati F, et al. Oral nicotinamide reduces serum phosphorus, increases HDL, and induces thrombocytopenia in hemodialysis patients: a double-blind randomized clinical trial. Nefrologia. 2011; 31(1):58-65.
46. Vasantha J, Soundararajan P, Vanitharani N, Kannan G, Thennarasu P, Neenu G, et al. Safety and efficacy of nicotinamide in the management of hyperphosphatemia in patients on hemodialysis. Indian J Nephrol. 2011; 21(4):245-9.
47. Allam S, El-Hamamsy M, El Sharkawy. The Effect of Coadminstration of Nicotinamide and Calcium-based Phosphate Binder on Hyperphophatemia in Patients Undergoing Hemodialysis. Advances in Natural Science. 2012; 5(1):1-9.
48. Lenglet A, Liabeuf S, el EN, Brisset S, Mansour J, Lemaire-Hurtel AS, et al. Efficacy and safety of nicotinamide in haemodialysis patients: the NICOREN study. Nephrol Dial Transplant. 2016, Pubmed ID 27190329 (2016 May 4).
49. El Borolossy R, El Wakeel LM, El Hakim I, Sabri N. Efficacy and safety of nicotinamide in the management of hyperphosphatemia in pediatric patients on regular hemodialysis. Pediatr Nephrol. 2016; 31(2):289-96.
50. Sampathkumar K, Selvam M, Sooraj YS, Gowthaman S, Ajeshkumar RN. Extended release nicotinic Acid - a novel oral agent for phosphate control. Int Urol Nephrol. 2006; 38(1):171-4.
51. Gillmor HA, Bolton CH, Hopton M, Moore WP, Perrett D, Bingley PJ, et al. Measurement of nicotinamide and N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide in plasma by high performance liquid chromatography. Biomed Chromatogr. 1999; 13(5):360-2.
52. Petley A, Macklin B, Renwick AG, Wilkin TJ. The pharmacokinetics of nicotinamide in humans and rodents. Diabetes. 1995; 44(2):152-5.
53. N.N. Niacinamide. Monograph. Altern Med Rev. 2002; 7(6):525-9.
th
54. European Commission, Health & Consumer Protection Directorate-General. Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Nicotinic Acid and Nicotinamide (Niacin). SCF/CS/NUT/UPPLEV/39 Final Report, 6 May 2002.
55. Neradova A, Schumacher S, Lux P, et al. Phosphate binders and vitamin К absorption. 53rd ERA-EDTA Congress, Vienna 2016; Poster MP377
56. Forster 1С, Hernando N, Biber J, Murer H. Phosphate transporters of the SLC20 and SLC34 families. Mol Aspects Med. 2013; 34 (2-3):386-95.
57. Pulskens WP, Verkaik M, Sheedfar F, van Loon EP, van de Sluis B, Vervloet MG, et al. Deregulated Renal Calcium and Phosphate Transport during Experimental Kidney Failure. PLoS One. 2015; 10 (11):e0142510.
58. Ketteler M. Phosphate Metabolism in CKD Stages 3-5: Dietary and Pharmacological Control. Int J Nephrol. 2011; 2011:970245.
59. Sprague SM, Abboud H, Qiu P, Dauphin M, Zhang P, Finn W. Lanthanum carbonate reduces phosphorus burden in patients with CKD stages 3 and 4: a randomized trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4 (1):178-85.
60. Oliveira RB, Cancela AL, Graciolli FG, dos Reis LM, Draibe SA, Cuppari L, et al. Early control of PTH and FGF23 in normophosphatemic CKD patients: a new target in CKD-MBD therapy? Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5 (2):286-91.
61. Block GA, Ix JH, Ketteler M, Martin KJ, Thadhani RI, Tonelli M, et al. Phosphate Homeostasis in CKD: Report of a Scientific Symposium Sponsored by the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2013; 62 (3):457-73.
62. Gutierrez O, Isakova T, Rhee E, Shah A, Holmes J, Collerone G, et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005; 16 (7):2205-15.
63. Marks J, Srai SK, Biber J, Murer H, Unwin RJ, Debnam ES. Intestinal phosphate absorption and the effect of vitamin D: a comparison of rats with mice. Exp Physiol. 2006; 91 (3):531-7.
64. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004; 351 (13):1296-305.
65. Kestenbaum B, Sampson IN, Rudser KD, Patterson DJ, Seliger SL, Young B, et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005; 16 (2):520-8.
66. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2004; 15 (8):2208-18.
67. Frei U, Schober-Halstenberg H-J. (2008). Nierenersatztherapie in Deutschland Bericht iiber Dialysebehandlung und Nierentransplantation in Deutschland 2006-2007. Berlin: QuaSi-Niere gGmbH
68. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis. 1998; 32 (5 Suppl 3):S112-S9.
69. Мое SM, Chen NX. Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease. Circ Res. 2004; 95 (6):560-7.
70. Konishi H, Miyauchi K, Tsuboi S, Ogita M, Naito R, Dohi T, et al. Plasma lipoprotein(a) predicts major cardiovascular events in patients with chronic kidney disease who undergo percutaneous coronary intervention. Int J Cardiol. 2016; 205:50-3.
71. Yun JS, Ahn YB, Song KH, Yoo KD, Park YM, Kim HW, et al. Lipoprotein(a) predicts a new onset of chronic kidney disease in people with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2016; 33 (5):639-43.
72. Kostner KM, Marz W, Kostner GM. When should we measure lipoprotein (a)? Eur Heart J. 2013; 34 (42):3268-76.
nd
73. Remington, The Science and Practice of Pharmacy", 22 edition, 2013, pp. 777-1070
74. Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, 2012, volume 1: "The Science of Pharmacy", pages 1049-1070
nd
75. Remington, The Science and Practice of Pharmacy", 22 edition, 2013, pp. 981, 982, 989-998
76. Block GA et al. Effect of Tenapanor on serum phosphate in patients receiving hemodialysis. J Am Soc Nephrol. February 2017: 28(2):221-30.