Ингибиторы редуктазы З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзима а (статины. ) клиническая фармакология, позиция доказательной медицины

Тема номера: кардиология

'2 апрель 2003 г.

Ингибиторы редуктазы З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзима А

Клиническая фармакология, позиция доказательной медицины

Л. £ ЗИГАНШИНА, зав. кафедрой клинической фармакологии КГМА.

Дислипидемия является одним из факторов риска развития атеросклероза. Снижение общего холестерина плазмы крови на 10-20% и более ассоциируется со снижением сердечно-сосудистой смертности на 23% и 30% соответственно (Marchiolo R., Marfisi R. М., Carinci F., Tognoni G. Meta-analysis, clinical trials and transferability of research results into practice. Archives of Internal Medicine 1996, 156, 1158-1172).

Ингибиторы редуктазы З-гидрокси-З-метилглута-рил-коэнзима А (ГМГ-КоА-редуктазы) (статины) (ловастатин, симвастатин, правастатин) наиболее эффективны по снижению сердечно-сосудистой смертности по сравнению с другими гиполипидемически-ми средствами, поэтому они являются препаратами выбора для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (Bucher Н. С., Griffith L. Е., Guyatt G. Н. Systematic review on the risk and benefit of different cholesterol-lowering interventions. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1999, 19 (2), 187-195).

По химической структуре статины являются аналогами ГМГ-Коэнзима А. Первым препаратом этого класса был компактин. Его близким аналогом является ловастатин. Ловастатин, симвастатин, правастатин получают из продуктов жизнедеятельности плесневых грибков рода Aspergillus. Флувастатин, аторва-статин, церивастатин — синтетические препараты.

Механизм действия

• ГМГ-КоА-редуктаза является одним из ключевых ферментов, регулирующих синтез ХС в печени на этапе превращения З-.гидрокси-З-метилглютарил коэнзима А (ГМГ-КоА) в мевалоновую кислоту. Статины тормозят активность этого фермента и тем самым уменьшают образование и содержание холестерина (ХС) в гепатоцитах.

• Снижение содержания ХС в гепатоцитах стимулирует захват ХС из крови, что достигается увеличением количества высокоспецифичных рецепторов ЛПНП на мембранах гепатоцитов.

• Одновременно уменьшаются синтез и высвобождение в кровь липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), богатых ХС.

Таким образом, статины оказывают гипохолесте-ринемическое действие как за счет усиления элиминации ХС ЛПНП, так и за счет уменьшения синтеза ЛПНП и ЛПОНП, богатых ХС.

Фармакокинетика

Ловастатин и симвастатин являются неактивными пролекарствами лактонного строения, они гидролизуются в активные бета-гидроксильные производные (бета-оксикислоты). Правастатин и флувастатин сами являются активными веществами. Аторвастатин также является активным веществом, но при био-

АМлл Казанский филиал ЩШШАО "Аптека-лоллинг"

т- ь \ В Наб. Челнах (8552) 'з5%-06

трансформации в печени еще и образует активные метаболиты. Ингибирующий эффект аторвастатина в отношении ГМК-КоА редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Около 30-50% от введенной внутрь дозы ловас-татина и правастатина абсорбируется в ЖКТ, в противоположность флувастатину, который всасывается почти на 100%. Все препараты этого класса подвергаются энтерогепатической циркуляции. Большая часть всосавшегося препарата экскретируется с желчью; около 50-60% экскретируется с мочой.

Ловастатин и симвастатин более липофильны, чем правастатин, поэтому способны проникать через ге-матоэнцефалический барьер. В отличие от других представителей флувастатин обладает гидрофильностью. Почечная экскреция наибольшая у правастатина (60%) и наименьшая у аторвастатина и флувастати-на (6%), поэтому аторвастатин и флувастатин более безопасны при лечении больных с дисфункцией почек. Поражения почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме и его гиполипидемическое действие.

По выраженности гипохолестеринемического действия статины превосходят все другие гиполипидеми-ческие препараты. Хорошая переносимость в сочетании с высокой активностью делает их препаратами выбора в настоящее время для лечения самых распространенных атерогенных типов гиперлипидемий — Па и Пб.

Статины с успехом используются при лечении семейных гетерозиготных и в комплексной терапии гомозиготных гиперхолестеринемий (когда на мембранах гепатоцитов отсутствуют рецепторы ЛПНП). Они эффективны при лечении вторичных гиперлипидемий, например, у больных с нефротическим синдромом или сахарным диабетом.

Статины могут быть использованы для монотерапии и в комбинации с анионообменными смолами и никотиновой кислотой.

В соответствии с суточным ритмом биосинтеза холестерина статины назначают однократно вечером. Исключением является аторвастатин, его эффективность не зависит от времени приема в связи с большей длительностью ингибирующего действия на ГМК-КоА-редуктазу. Всасывание улучшается при приеме с пищей.

Побочные эффекты

• Легкое повышение активности сывороточных аминотрансфераз (до трехкратного увеличения нормальных показателей). Эти изменения преходящие и не рассматриваются как проявление гепатотоксично-сти. Однако лечение статинами необходимо проводить под тщательным и регулярным контролем активнос-

в Казани: (8432) 18-52-38 18-52-46 18-52-54

35-93-05 E-mail: apholkaz@mi.ru http://www.ahold.ru

’2 апрель 2003 г.

Тема номера: кардиология

ти аминотрансфераз. У больных с заболеваниями печени или ее алкогольным поражением повышение активности аминотрансфераз может превысить 3-крат-ный предел, что является основанием для отмены препаратов.

• У 10% больных отмечается легкий подъем активности креатинфосфокиназы сыворотки (КфК), что часто бывает связано с повышенной физической активностью. Однако иногда подъем активности КфК может быть существенным и сопровождаться генерализованными болями в скелетных мышцах. Если в этих случаях срочно не прекратить прием статинов, может развиться рабдомиолиз (острый некроз скелетных мышц) с миоглобинурией, ведущей к острой почечной недостаточности. Частота миопатий увеличивается при сочетании статинов с циклоспорином, фибратами (противопоказано!), эритромицином, возможно и с ниацином (никотиновой кислотой). Активность креатинкиназы необходимо определять регулярно. Двукратное повышение активности — основание к немедленной отмене препарата. После отмены статинов миопатия обратима.

• Возможна повышенная чувствительность к статинам.

• Описаны случаи помутнения хрусталика, катаракты, расплывчатого зрения.

Контроль эффективности, адекватности базирования и безопасности осуществляют посредством регулярного определения уровня ХС, ЛП сыворотки, активности аминотрансфераз и КфК сыворотки, контроля зрения.

Сравнительная характеристика препаратов по эффективности

При сравнении статинов по степени снижения содержания различных фракций липидов плазмы установлено, что аторвастатин (10 мг/сут.) превосходит симвастатин (10 мг/сут.) по степени снижения ЛПНП (37,2% и 29,6%), общего холестерина (27,6% и 21,5%) и триглицеридов (21,1% и 16,0%) соответственно при длительности терапии 54 недели у больных со смешанной дислипидемией (Insull W., Kafonek S., Goldner D., Zieve F. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin (10 mg) with simvastatin (10 mg) at six weeks. ASSET Investigators. American Journal of Cardiology, 2001, 87 (5), 554-9). Симвастатин активнее ловастатина в 2 раза, в то время как флувастатин слабее ловастатина в среднем в 2 раза. Правастатин равно эффективен ловаста-тину (Jones P., Kafonek S. et all. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patiens with hypercholesterolemia the CURVES study. Am-J-Cardiol, 1998, 582-587. Cochrane Library, 1999 Issue 4).

Аторвастатин > Симвастатин >> Ловастатин = Правастатин > Флувастатин

(Ряд статинов по степени выраженности гиполи-пидемического действия. Порядок препаратов в ряду может меняться в соответствии с результатами новых клинических исследований).

Дополнительные исследования эффективности статинов

Скандинавское исследование — влияние симвас-татина на выживаемость (4S), длившееся 5 лет, продемонстрировало уникальное снижение смертности

от ТЛБС и снижение частоты развития инфаркта миокарда при использовании симвастатина. Установлено, что лечение симвастатином длительностью в среднем 3,3 года больных с повышенным уровнем холестерина и/или с инфарктом миокарда в анамнезе снижает уровень ХС и ХС ЛПНП в среднем на 22% и 30%, соответственно; снижает риск инсульта на 29%; уменьшает сердечно-сосудистую смертность на 28%; снижает общую смертность на 22%.

При этом симвастатин не влияет на не сердечнососудистую смертность, на риск развития рака (Hebert P. R., Gaziano J. М., Chan К. S., Hennekens С. Н. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality: an overview of randomized trials. JAMA 1997, 278 (4), 313-321).

В исследованиях TARGET TANGIBLE Trial, AVERT показана высокая эффективность и безопасность аторвастатина, препарат по снижению уровня ХС больным ТЛБС не уступал баллонной ангиопластике в отношении прогноза. Более высокая гиполи-пидемическая эффективность аторвастатина по сравнению с другими статинами была подтверждена в исследовании CURVES.

Исследования MARS, CCAIT, FATS, USF-SCOP

— влияние ловастатина на атеросклеротические изменения коронарных артерий, было показано, что препарат существенно замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и приводит у части больных к его регрессии. Полагают, что ловастатин обладает способностью укреплять «ранимые» атеросклеротические бляшки, уменьшая тем самым вероятность их разрыва и риск развития инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.

Западно-Шотландское исследование, ангиографи-ческое исследование REGRESS, исследование CARE

— правастатин у больных, перенесших инфаркт миокарда, с «нормальным» уровнем ХС показали особенности действия правастатина — быстрое достижение эффекта, антиишемическое действие у больных, уже получавших активные антиангинальные средства.

Установлено, что симвастатин (10-40 мг/сут.), Ловастатин (10-80 мг/сут.), правастатин (10-40 мг/сут.) снижают риск нефатального инсульта при первичной и вторичной профилактике, наиболее выражена эффективность у больных с сопутствующей ИБС (Warshafsky S., Packard D., Marks S. J., Sachdeva N., Terashita D. М., Kaufman G., Song K., Deluca A. J., Peterson S. J., Frishman W. H. Efficacy of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase inhibitors for prevention of stroke. Journal of General Internal Medicine 1999, 14 (12), 763-774).

Таким образом, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вполне удовлетворяют критериям, предъявляемым к современным гиполипидемическим препаратам, в частности:

• способны максимально снижать уровень ХС ЛПНП в сыворотке на 38%, а в большинстве случаев обеспечивают длительное поддержание нормохолес-теринемии (уровень общего ХС менее 5,2 ммоль/л);

• замедляют прогрессирование коронарного атеросклероза;

• не только значительно снижают риск развития фатальных и нефатальных осложнений ИБС, но и улучшают выживаемость больных ИБС.

Казанский филиал АО “Аптека-лоллинг"

Телефоны в Казани: (8432) 18-52-38 18-52-46 18-52-54

В Наб. Челнах (8552) 35-93-06 35-93-05 E-mail: apholkaz@mi.ru http://www.ahold.ru