КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 5-БРОМ-2,6-ДИ(1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)ПИРИМИДИН-4-АМИНА И НОВЫХ СОЛЕЙ

H
1. Кристаллическая форма сульфатной соли 5-бром-2,6-ди(1-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), предусматривающей характеристический пик, выраженный в значениях °2θ, при значении °2θ, составляющем 9,4 ±0,2, при измерении с применением излучения CuKα с длиной волны, составляющей 1,5418 Å, и при температуре, составляющей приблизительно 22°C.
H
2. Кристаллическая форма свободной формы 5-бром-2,6-ди(1-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), предусматривающей пик при значении °2θ, составляющем 8,2 ± 0,2, при измерении с применением излучения CuKα с длиной волны, составляющей 1,5418 Å, и при температуре, составляющей приблизительно 22°C.
H
3. Кристаллическая форма свободной формы 5-бром-2,6-ди(1-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина по п. 2, где порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно предусматривает один или несколько дополнительных пиков, выбранных из значения °2θ, составляющего 24,9 ±0,2, значения °2θ, составляющего 25,7 ±0,2, и значения °2θ, составляющего 26,5 ±0,2, при измерении с применением излучения CuKα с длиной волны, составляющей 1,5418 Å, и при температуре, составляющей приблизительно 22°C.
4. Кристаллическая форма по п. 3, где порошковая рентгеновская дифрактограмма дополнительно предусматривает один или несколько дополнительных пиков, выбранных из значения °2θ, составляющего 16,4 ±0,2, значения °2θ, составляющего 30,8 ±0,2, и значения °2θ, составляющего 11,5 ±0,2, при измерении с применением излучения CuKα с длиной волны, составляющей 1,5418 Å, и при температуре, составляющей приблизительно 22°C.
5. Кристаллическая форма по пп. 2, 3 или 4, где указанная кристаллическая форма представляет собой форму F.
6. Кристаллическая форма по п. 5, где указанная форма F представляет собой по сути чистую фазу.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из пп. 1-6 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
H
H
8. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму свободной формы 5-бром-2,6-ди(1-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина по любому из пп. 2-5 и дополнительно содержащая по меньшей мере одну другую форму твердого состояния свободной формы 5-бром-2,6-ди(1-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина.
H
H
9. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму свободной формы 5-бром-2,6-ди(1-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина по любому из пп. 2-5 и дополнительно содержащая аморфную форму 5-бром-2,6-ди(1-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Фармацевтическая комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по любому из пп. 1-6 и одно или несколько иммунотерапевтических средств.
11. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому из пп. 1-6 или фармацевтической композиции по любому из пп. 7-9 отдельно или в комбинации с одним или несколькими иммунотерапевтическими средствами.
12. Применение кристаллической формы по любому из пп. 1-6 отдельно или в комбинации с одним или несколькими иммунотерапевтическими средствами для лечения рака.
13. Кристаллическая форма по любому из пп. 1-6 или фармацевтическая композиция по любому из пп. 7-9 для применения в лечении рака.
14. Комбинация кристаллической формы по любому из пп. 1-6 и одного или нескольких иммунотерапевтических средств для применения в лечении рака.
15. Способ подавления аденозинового рецептора A2a у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому из пп. 1-6 или фармацевтической композиции по любому из пп. 7-9.
16. Способ по п. 11, применение по п. 12, кристаллическая форма для применения по п. 13 или комбинация для применения по п. 14, где рак выбран из рака легкого, меланомы, рака почки, рака печени, миеломы, рака предстательной железы, рака молочной железы, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака головы и шеи, рака анального канала, рака желудка и пищевода, рака щитовидной железы, рака шейки матки, лимфопролиферативного заболевания или гематологического рака, T-клеточной лимфомы, B-клеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы или лейкоза.
17. Способ, применение или комбинация для применения по п. 16, где рак представляет собой виды карциномы, конкретно рак легкого и более конкретно немелкоклеточный рак легкого.
18. Способ по пп. 11, 16 или 17, применение по пп. 12, 16 или 17 или комбинация для применения по пп. 14, 16 или 17, где одно или несколько иммунотерапевтических средств выбраны из группы, состоящей из антител к CTLA4, антител к PD-1 и антител к PD-L1.
19. Способ по пп. 11, 16 или 17, применение по пп. 12, 16 или 17 или комбинация для применения по пп. 14, 16 или 17, где иммунотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ипилимумаба, тремелимумаба, ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба (CT-011), AMP-224, AMP-514 (MEDI0680-Medimmune), MPDL3280A (Genentech Roche), MEDI4736, MSB0010718C (Merck Serono), YW243.55.S70 и MDX-1105.
20. Способ по пп. 11, 16 или 17, применение по пп. 12, 16 или 17 или комбинация для применения по пп. 14, 16 или 17, где иммунотерапевтические средства представляют собой антитело к PD-1.
21. Способ, применение или комбинация для применения по п. 20, где антитело к PD-1 содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 5 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 14 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 15;
(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 1; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 11 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 12;
(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 41, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 5 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 14 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 15; или
(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 41; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 2 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 11 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 12.
22. Способ, применение или комбинация для применения по п. 20, где антитело к PD-1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 20.
23. Способ, применение или комбинация для применения по п. 20, где антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 8, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 22.
24. Способ, применение или комбинация для применения по п. 20, где антитело к PD-1 содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6, и VL, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 16.
25. Способ, применение или комбинация для применения по п. 20, где антитело к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 8, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18.
26. Способ, применение или комбинация для применения по любому из пп. 20-25, где молекула антитела к PD-1 вводится в дозе, составляющей приблизительно 300 мг, один раз в три недели.
27. Способ, применение или комбинация для применения по любому из пп. 20-25, где молекула антитела к PD-1 вводится в дозе, составляющей приблизительно 400 мг, один раз в четыре недели.
28. Способ по пп. 11, 16 или 17, применение по пп. 12, 16 или 17 или комбинация для применения по пп. 14, 16 или 17, где иммунотерапевтические средства представляют собой антитело к PD-L1.
29. Способ, применение или комбинация для применения по п. 28, где молекула антитела к PD-L1 содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 47, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 48 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 46; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 52, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 53 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 54;
(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 44; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 45 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 46; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 49, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 50 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 51;
(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 63, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 48 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 46; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 52, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 53 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 54; или
(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 63; аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 45 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 46; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 49, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 50 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 51.
30. Способ, применение или комбинация для применения по п. 28, где молекула антитела к PD-L1 содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 55, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 58.
31. Способ, применение или комбинация для применения по любому из пп. 18-30, где иммунотерапевтическое средство вводится совместно в одной композиции или вводится раздельно в двух или более различных формах композиций.
H
32. Способ, применение или комбинация для применения по любому из пп. 18-30, где иммунотерапевтическое средство вводится одновременно с кристаллической формой свободной формы или сульфатной соли 5-бром-2,6-ди(1-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина, до или после нее.