СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ КРИТИЧЕСКИХ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА У НОВОРОЖДЕННЫХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ УРОВНЯ ПОКАЗАТЕЛЯ NT-pro-BNP
DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR CRITICAL CONGENITAL HEART DISEASE IN NEWBORNS WITH USING NT-pro-BNP LEVEL

Изобретение относится к медицине, а именно к детской кардиологии, и может быть использовано для диагностики критических врожденных пороков у новорожденных детей при наличии либо отсутствии, внешних клинических проявлений сердечной недостаточности. Частота встречаемости врожденных пороков сердца (ВПС) в мире - 2-14 случаев на 1000 новорожденных (1), на них приходится около 35% всех врожденных пороков развития. ВПС занимают 1 место среди причин младенческой смертности, а критические ВПС составляют 20-30% среди общего количества. По официальным данным, отмечается увеличение почти в 2 раза врожденной сердечной патологии среди новорожденных и ее роли в летальных исходах. Среди причин общей смертности новорожденных врожденные пороки сердца составляют около 15% (2).
Критические врожденные пороки периода новорожденности - это пороки, которые при естественном течении сопровождаются высокой летальностью детей в первые дни (29%), недели и месяцы жизни (42%). При отсутствии адекватной терапии и, прежде всего, хирургической помощи до 1 года доживает не более четверти больных, половина из которых к этому возрасту находится в тяжелом состоянии. Основной причиной смерти новорожденных и развития у них критических состояний являются аномалии с крайне тяжелым клиническим течением, сопровождающиеся резким угнетением жизненных функций организма, и неизбежной смертью в случае отсутствия неотложного специализированного лечения.
К критическим ВПС относятся:
- синдром гипоплазии левого сердца (СГЛС);
- транспозиция магистральных артерий;
- тотальный аномальный дренаж легочных вен (ТАДЛВ);
- резковыраженный аортальный стеноз (А.ст.);
- резкая коарктация аорты, гипоплазия и перерыв дуги аорты (КА);
- атрезия легочной артерии с интактной межжелудочковой перегородкой;
- критический стеноз легочной артерии (1).
Большая часть этих детей может быть спасена при точной ранней диагностике, адекватной интенсивной терапии, и своевременном хирургическом вмешательстве.
Несмотря на модернизацию современной Российской медицины, введение в рутинную практику новейшей диагностической аппаратуры продолжает оставаться актуальным поиск дополнительных надежных критериев для выявления критических ВПС у новорожденных, т.к. в России ежегодно рождается 10-12 тысяч таких детей. Единственный способ, дающий 100%-ную достоверность верификации диагноза, - это проведение ЭХО-кардиоскопии (ЭХО-КС) младенцам сразу после рождения. Метод этот трудоемкий, субъективный, требующий высокой квалификации специалистов и дорогостоящего оборудования, применение его не всегда возможно в небольших родильных домах и в отдаленных районах.
Значительно облегчается предоперационная подготовка этих пациентов при своевременной пренатальной диагностике. Все случаи обсуждаются на пренатальном консилиуме, семье дается право выбора между пролонгированием беременности и прерыванием. На родоразрешение женщина в таком случае поступает в специализированный перинатальный центр, новорожденного квалифицированно обследуют сразу после рождения и ему, не дожидаясь декомпенсации состояния, оказывают жизненно необходимую патогенетическую терапию. Перевод в профильное кардиохирургическое отделение осуществляется в плановом порядке.
В последние годы во взрослой кардиологии большое клиническое значение приобретает N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) - универсальный лабораторный маркер сердечной недостаточности. NT-pro-BNP регулирует объем внеклеточной жидкости и артериальное давление путем регуляции натрийуреза, диуреза и сосудистого тонуса (вазодилятации). NT-pro-BNP также «участвует в борьбе» с последствиями стресс-гормонов, вырабатываемых ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, адренергическими системами и системой эндотелина. Известно, что повышение уровня NT-pro-BNP возникает вследствие вентрикулодилятации и повышения давления в полостях желудочков. Именно это свойство NT-pro-BNP используется в применении его как маркера вовлеченности сердечно-сосудистой системы в патогенез развития патологического состояния и для прогноза выхода из этого состояния(3). Появляются данные об использовании этого маркера и у младенцев (4). Установлено, что в норме его максимальная концентрация отмечается сразу после рождения, составляя, в среднем, 3183 пг/мл, что отражает физиологический переход от фетального типа кровообращения к постнатальному, и сопровождается увеличением легочного кровотока и повышением периферического сосудистого сопротивления. С 3-4 дня жизни содержание NT-pro-BNP начинает снижаться, и к концу второй недели жизни достигает, в среднем, 2210 пг/мл. Затем снижение концентрации NT-pro-BNP в плазме крови происходит постепенно, составляя к году 141 пг/мл, к 2 годам - 126 пг/мл, к 6 годам - 70 пг/мл, к 14 годам - 52 пг/мл.
У глубоко недоношенных детей широко использование уровня показателя NT-pro-BNP как маркера, определяющего показания к хирургическому закрытию гемодинамически значимого открытого артериального протока (5).
Известно использование уровня показателя NT-pro-BNP в качестве количественного критерия оценки тяжести хронической сердечной недостаточности (6). Достоверно повышает выявляемость критических ВПС проведение скрининга новорожденных детей с изучением анамнеза клинических проявлений, составление опросника для неонатологов, диагностических алгоритмов (7).
Для выявления данной патологии у новорожденных в первые 4 часа жизни были сделаны попытки использования пульсоксиметрии, но достоверных результатов получить не удалось. (8).
Известна работа специалистов из Малайзии, которые использовали маркер NT-pro-BNP для скрининга на врожденные пороки сердца, сравнивая 119 детей с ВПС в возрасте до 12 лет с 33 здоровыми детьми. Результатом исследования стал вывод о том, что уровень показателя NT-pro-BNP может быть использован в качестве индикатора тяжести состояния. При ВПС у детей в возрасте от 5 дней до 12 лет NT-pro-BNP значимо отличается от контрольной группы, самые высокие цифры данного маркера у детей с выраженными клиническими проявлениями (цианозом), не указываются при этом распределения по нозологиям в основной группе. Данные уровней показателя NT-pro-BNP значительно ниже наших величин, что, вероятно, связано с возрастом групп сравнения и нозологиями (9).
Нам не удалось найти данных о применении NT-pro-BNP у новорожденных для выявления критических ВПС, как дополнение к ЭХО-КС, которая является «золотым стандартом» в верификации диагноза, ни в отечественной, ни в зарубежной литературе.
Наличие диагностических критериев на критические ВПС у новорожденных детей может существенно облегчить процедуру постановки диагноза в родильном отделении любого уровня оснащенности, позволит своевременно и эффективно начать предоперационную подготовку, вовремя прооперировать ребенка.
Целью предложенного изобретения является повышение эффективности лечения, способствующего уменьшению летальности у детей после хирургического лечения критических врожденных пороков сердца.
Сущность изобретения состоит в том, что это способ диагностики критических врожденных пороков сердца у новорожденных с применением количественных критериев детей до проведения экспертной ЭХО-КС, отличающийся тем, что определяют показатель уровня N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) в сыворотке или плазме крови и используют его в качестве количественного критерия, и при значении показателя свыше 5695 пг/мл устанавливают высокий риск критического ВПС.
Мы оценивали возможность использования NT-pro-BNP в неонатальном скрининге на критические ВПС периода новорожденности. Нами было обследовано 58 новорожденных детей, из которых 38 - были с критическими ВПС, на базе отделения кардиореанимации ДРКБ МЗ РТ - основная группа, и 20 - без ВПС, на базе отделений реанимации и патологии новорожденных - группа контроля.
Мы исключили из исследования детей в критических состояниях, которые были вызваны другими причинами, т.к. они получали полное клиническое обследование и патогенетическую терапию и не нуждались в скрининговом обследовании.
Всем детям были проведены следующие исследования:
1. Эхокардиоскопия для верификации диагноза;
2. Рентгеновская компьютерная томография при подозрении на обструктивное поражение аорты, что является самым сложным для диагностики, даже с использованием ЭХО-КС.
3. Выяснялось наличие или отсутствие пренатальной диагностики;
4. Сделан анализ крови на уровень показателя NT-pro-BNP.
У новорожденных с критическими ВПС средний возраст составил 9,8 дней.
Распределение по диагнозам: транспозиция магистральных артерий - 14 детей, коарктация аорты - 3 детей, коарктация аорты с гипоплазией дуги аорты - 9 детей, транспозиция магистральных артерий + гипоплазия дуги аорты - 1 ребенок, синдром гипоплазии левых отделов сердца - 5 детей, тотальный аномальный дренаж легочных вен - 3 ребенка, атрезия легочной артерии - 2 ребенка, критический стеноз аорты - 1 ребенок.
Контрольная группа: средний возраст 12,3 дня (4-15 дней).
Распределение по диагнозам: неонатальная желтуха - 4 ребенка,  перинатальное поражение центральной нервной системы - 7 детей, недоношенность 34-35 недель - 3 ребенка, недоношенность 25-30 нед. - 4 детей, перелом плеча - 1 ребенок, низкая кишечная непроходимость - 1 ребенок, гастрошизис - 1 ребенок.
Средний уровень NT-pro-BNP у новорожденных с критическими ВПС составил 27052 пг/мл (при минимальном значении 5695 пг/мл и максимальном 211629 пг/мл) и был значимо выше (p<0,001), чем в контрольной группе 1577 пг/мл (272-2478 пг/мл). Таким образом, 5695 пг/мл - это тот показатель, при превышении которого высока вероятность наличия критического ВПС.
Пациенты с пренатальной диагностикой: пренатально диагноз критического ВПС был выставлен 13 детям, средний возраст при поступлении составил 2,5 дня (1-5 дней). Их отличало относительно компенсированное состояние при поступлении.
Пациентов без пренатальной диагностики было 25. Их средний возраст при поступлении составил 12,4 дня (2-28 дней). Характерным стало поступление в критическом состоянии с явлениями кардиогенного шока, декомпенсированной сердечной недостаточности. По уровню NT-pro-BNP нет статистически значимых различий в этих группах (p=0,714).
Таким образом, содержание NT-pro-BNP у новорожденных с критическими ВПС значительно повышен в первые дни жизни и не зависит от развития или отсутствия декомпенсации состояния.
Детей с критическими ВПС мы разделили на две группы: с и без обструктивных поражений аорты (14 и 24 соответственно). Уровень NT-pro-BNP у детей с критическими ВПС: с обструктивным поражением аорты в среднем составил 46595 пг/мл, в другой группе - 24796 пг/мл, что является статистически значимым (p=0,01.) Следовательно, значительное повышение уровня NT-pro-BNP должно нацелить на поиск обструкции аорты.
Неонатальный скрининг показал, что:
1. У новорожденных с критическими ВПС по сравнению с новорожденными без патологии сердечно-сосудистой системы значительно повышен показатель NT-pro-BNP. 5695 пг/мл - это тот показатель, при превышении которого высока вероятность наличия критического ВПС.
2. Критические ВПС с обструктивными поражениями дуги аорты характеризуются более высоким уровнем NT-pro-BNP.
Полученные результаты позволяют сделать выводы о том, что показатель уровня NT-pro-BNP является объективным критерием. Применение этого критерия на практике дает возможность оперативно, с высокой степенью достоверности использовать его в неонатальном скрининге для диагностики критических ВПС в первые дни жизни, что способствует своевременному хирургическому лечению, без развития критического состояния.
Способ применяется следующим образом.
Всем условно здоровым новорожденным детям в роддоме перед выпиской берется анализ крови на NT-pro-BNP.
Наиболее точным и доступным к использованию является определение NT-pro-BNP методом электрохемилюминесценции тест-системой Elecsys  pro-BNP на приборах линии Elecsys (Roche Diagnostic GmbH, Манхайм, Германия). «Elecsys  pro-BNP» содержит поликлональные антитела, которые распознают эпитопы, расположенные в N-концевой части (1-76) pro-BNP. На анализ не влияют такие состояния, как гемолиз, желтуха, липемия. NT-pro-BNP может определяться как в сыворотке, так и в гепаринизированной плазме.
По полученным данным, если результат NT-pro-BNP превышает 5695 пг/мл, можно заподозрить критический врожденный порок сердца, следующим этапом будет перевод младенца на дообследование и лечение.
Клинический пример 1:
Пациент Г., рожден 18.03.13, по Апгар 9/9 баллов. Выписан из роддома на 4 сутки в удовлетворительном состоянии после плановой вакцинации БЦЖ.
25.03.13. (7 день жизни) - отказ от еды, беспокойство, затрудненное дыхание. Доставлен бригадой скорой медицинской помощи в приемный покой ДРКБ, с диагнозом: Инвагинация кишечника? Менингоэнцефалит? Сепсис?
Диагноз при поступлении в ОПН: Церебральная ишемия 2-3 ст. Внутричерепное кровоизлияние? Кома 3. Септический шок? Пневмония? Кровоизлияние в надпочечник?
Через 1,5 часа в терминальном состоянии, с явлениями полиорганной недостаточности, грубыми метаболическими и водно-электролитными нарушениями переведен в ОРН.
26.03.13 - ЭХО-КС, Диагноз: Коарктация аорты? Начата терапия PGE1.
Уровень NT-pro-BNP > 35 000 пг/мл. Перевод в отделение кардиореанимации.
РКТ органов грудной клетки - коарктация аорты, гипоплазия дуги аорты.
27.03.13 - операция «пластика дуги аорты с резекцией коарктации аорты»
31.03.13 - экстубирован, энтеральное кормление усваивает, плановый перевод в отделение кардиохирургии на долечивание.
Клинический пример 2:
Беременной женщине пренатально был установлен диагноз: Критический ВПС плода - транспозиция магистральных артерий, простая форма. После пренатального консилиума на родоразрешение она была направлена в перинатальный центр, где после срочных родов плодом мужского пола, с весом 3780 г, с оценкой по Апгар 6-7б была проконсультирована детским кардиологом. Ребенку проведена ЭХО-кардиоскопия, подтвержден пренатальный диагноз. Сразу начали терапию вазопростаном. Уровень NT-pro-BNP составил 10200 пг/мл. Через 4 часа после рождения, на фоне прогрессирующего цианоза, ребенок переведен в отделение кардиореанимации ДРКБ МЗ РТ, подготовлен к процедуре Рашкинда, на следующие сутки прооперирован радикально - операция артериальное переключение по Жатене. Плановое течение послеоперационного периода, экстубация на 8 сутки жизни, на 12 сутки жизни перевод в отделение кардиохирургии на долечивание.
Источники информации
1. Неонатальный скрининг с целью раннего выявления критических врожденных пороков сердца, методические рекомендации №12, правительство Москвы, департамент здравоохранения, (руководитель рабочей группы М.А. Школьникова), 2012 г.
2. Г.Э. Сухарева «Диагностические критерии и терапевтические аспекты неотложной помощи при критических ВПС у новорожденных», журнал «Здоровье ребенка» №2 (5) 2007 г.
3. В.А. Мошина, А.Л. Верткин, Д.Б. Сапрыгин «Роль мозгового натрийуретического пептида (NT-Pro-BNP) в стратификации риска у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST» Лабораторная медицина №7, 2005.
4. Nir A., Lindinger A., Rauh М., et al. NT-pro-B-type natriuretic peptide in infants and children: reference values based on combined data from four studies. // В Pediatr Cardiol. - 2009. - №30. - p.3-8.
5. Pediatr Cardiol 2011 Oct 32(7) Early NT-proBNP is able to predict spontaneous closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates, but not the need of its treatment. Martinovici D, Vanden Eijnden S, Unqer P, Najem B, Gub-bis B, Marechal Y.
6. Латыпова В.Т., Сабирова Д.Р,. Миролюбов Л.М. Способ оценки тяжести хронической сердечной недостаточности с применением количественных критериев у детей с врожденным пороком сердца (банк патентов), 2012 г.,
7. Ю.Б. Калиничева «Современные скрининговые системы диагностики врожденных пороков сердца у новорожденных» - автореферат, 2004 г.
8. М. Sendelbach и соавторы, 2007 г «Pulse Oximetry
ng at 4 Hours of Age to Detect Critical Congenital Heart Defects» This work was presented in part at the annual meeting of the Pediatric Academic Societies; May 5, 2007; Toronto, Ontario, Canada.
9. Emmanuel Jairais Moses с соавторами (2012 г.) Usefulness of N-Terminal-Pro-B-Type Natriuretic Peptide as a Screening Tool for Identifying Pediatric Patients with Congenital Heart Disease.