Способ поддержки принятия врачебных решений выбора антипсихотической терапии у больных шизофренией с целью профилактики акатизии
METHOD FOR SUPPORTING MEDICAL DECISIONS ON SELECTION OF ANTIPSYCHOTIC THERAPY IN PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA IN ORDER TO PREVENT AKATHISIA

Изобретение относится к медицине, в частности к психиатрии, и может быть использовано для профилактики возникновения акатизии у больных шизофренией при выборе антипсихотического препарата.
Акатизия является двигательным лекарственно-индуцированным нежелательным явлением у пациентов с шизофренией, которая в своей структуре имеет объективный и субъективный компоненты [1].
Антипсихотическая терапия является основным методом лечения шизофрении. Поэтому выбор базисной терапии должен базироваться не только на клинической эффективности, но и с учетом развития побочных явлений. Использование препаратов из группы антипсихотиков играет важную роль в сохранении и поддержании качества жизни и уровня социальной адаптации больных шизофренией [2].
Распространенность акатизии достигает 76 % [1, 3]. И различается на фоне приема каждого конкретного нейролептического препарата. Так, при использовании галоперидола акатизия встречается в 57 % случаях [3]. Среди атипичных антипсихотиков рисперидон (20 %) и арипипразол (20 %) ассоциированы с высокой частотой развития акатизии, а кветиапин и оланзапин – с низкой [3].
Основным механизмом развития акатизии выступают нарушения в функционировании дофаминергических систем мозга, что связано с блокадой D2/D3-рецепторов дофамина в нигростриарных и/или мезокортикальных и мезолимбических системах на фоне приема антипсихотических препаратов.
Четкие предикторы развития акатизии на фоне антипсихотической терапии так и не установлены [4]. Вероятно, ее возникновение находятся в тесной связи с назначением антипсихотической терапии, а причины ее развития носят гетерогенный характер и не объясняются действием одного фармакологического агента. Ограниченное количество работ рассматривает в качестве возможных факторов риска развития акатизии отдельные конституционально-морфологические параметры [5].
В последние годы интеллектуальные системы или алгоритмы поддержки принятия врачебных решений в медицине начинают использоваться более широко на всех этапах лечебно-диагностического процесса.
В психиатрии эти разработки в основном направлены на подбор рационального фармакологического вмешательства при различных психических расстройствах. Для выбора антипсихотической терапии у больных шизофренией с целью повышения ее эффективности [6]. Прогнозирования развития сопутствующих соматических заболеваний [7].
Использование длительной нейролептической терапии в ходе лечения шизофрении влечет за собой высокие экономические затраты, возникновение двигательных нежелательных явлений, а именно акатизии, существенно ухудшает качество жизни пациентов, выступает причиной отказа от лекарственной терапии, и определяет необходимость поиска способов раннего выявления и профилактики данного побочного эффекта.
Адекватного прототипа, направленного на выявление вероятности возникновения акатизии у больных шизофренией на фоне приема антипсихотической терапии, в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено. Это демонстрирует отсутствие способов выбора антипсихотического препарата на этапе подбора терапевтической тактики, что может быть использовано для профилактики акатизии.
Задачей изобретения является создание способа прогнозирования вероятности возникновения акатизии для поддержки принятия врачебного решения в выборе антипсихотической терапии у больных шизофренией.
Поставленная задача решается путем определения следующих клинико-динамических характеристик: возраст манифестации шизофренического процесса, длительность заболевания, общий бал по шкале PANSS и параметров: индекс Tanner и окружность талии у больных шизофренией. При одновременном выполнении условий в одной из 4-х совокупности признаков прогнозируется высокая вероятность возникновения акатизии. Первая группа признаков включает возраст манифестации шизофрении 19 лет и менее и длительностью заболевания 24 года и более. Вторая совокупность признаков: возраст манифестации шизофрении 19 лет и менее и длительность заболевания 4 года и меньше. Третья совокупность включает возраст манифестации шизофрении 20 лет и больше, индекс Tanner равного 76 и выше. Четвертая совокупность признаков представлена возрастом манифестации шизофрении от 20 лет до 43 лет, показателем индекса Tanner равного 76 и выше, общим баллом по шкале PANSS равном 92 и ниже и окружностью талии от 77 до 102 сантиметров.
Новым в предлагаемом способе является использование выделенных совокупностей признаков в поддержке принятия врачебных решений в выборе антипсихотической терапии в лечении шизофрении с учетом вероятности возникновения акатизии, на этапе подбора терапевтической тактики (антипсихотиков имеющих низкую вероятность развития акатизии).
Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.
Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении, как выбор индивидуальной терапевтической тактики, для профилактики развития акатизии у больных шизофренией.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентноспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенной к нему фигуры.
Было выполнено клинико-динамическое и антропометрическое обследование 214 больных с верифицированным диагнозом шизофрения. Поступивших на лечение клиники НИИ психического здоровья Томского НИМЦ, ОГБУЗ «Томская клиническая психиатрическая больница», ГКУЗ Кемеровской области «Кемеровская областная клиническая психиатрическая больница». Психопатологическая симптоматика описывалась согласно руководству «Оценочный перечень симптомов и глоссарий для психических расстройств» для МКБ – 10. Пациенты до госпитализации получали поддерживающую нейролептическую терапию препаратами различных классов в рекомендуемых для поддерживающей противорецидивной терапии дозировках.
Оценка акатизии была выполнена через две недели после поступления пациента в стационар. Это соответствует периоду развития острой акатизии на фоне приема антипсихотической терапии.
Клиническая оценка акатизии была выполнена с использованием валидизированной и стандартизированной шкалы оценки акатизии Барнса (Barnes Akathisia Rating Scale – BARS) [8].
Оценка ведущей клинико-психопатологической симптоматики была выполнена с использованием шкалы позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) [9].
Клинико-антропометрические обследования производились с использованием антропометрического метода, применяемого для взрослых выборок [10].
Соматическая половая дифференциация вычислялась по индексу Tanner [11] с использованием следующей формулы:
индекс Tanner = 3БАД – 1БКД,
где
БАД – биакромиальный диаметр
БКД – бикристальный диаметр
Измерение окружности талии выполнено с использованием сантиметровой лентой.
На основании шкалы оценки акатизии Барнса (BARS) [8] было сформировано две группы исследования:  1 – пациенты с акатизией (N=92; мужчин 50 (54,3%), женщин 42 (45,7%); возраст пациентов – 41 [31; 52] год) и 2 – пациенты без акатизии (N=122, мужчин 62 (50,8%), женщин 60 (49,2%), возраст пациентов – 39 [32; 49] лет).
Для определения правил с высокой вероятностью развития акатизии у больных шизофренией был использован метод случайного леса (Random Forests) (R version 3.6.3; пакет «RandomForest»). Далее были выделены наиболее информативные параметры (по индексу Джини (Gini Impurity)) в отношении вероятности развития акатизии и построено одно дерево решений (R version 3.6.3).  Это позволило облегчить интерпретацию и визуализировать полученные результаты, при сохранении точности классификации.  Целевой переменной являлось наличие/отсутствие акатизии.
По результатам проведенного анализа было построено дерево решений (фиг. 1).
На фигуре 1 изображено:
1-17 – Обозначены узлы разделения
1 – Возраст манифестации 20 и более лет
2 – Индекс Tanner меньше 76
3 – Длительность заболевания меньше 23 лет
4 – Возраст манифестации заболевания меньше 43 лет
5 – Длительность заболевания 5 и более лет
6 – Общий балл по PANSS 93 и более баллов
7 – Окружность талии 102 и более сантиметров
8 – Окружность талии меньше 77 сантиметров
9-12, 15 – Отсутствие акатизии
13-14, 16-17 – Наличие акатизии
А – направление ветви дерева решений при выполнении условия в узле
В – направление ветви дерева решений при невыполнении условия в узле
Корнем дерева решений (узел 1) был избран возраст манифестации заболевания ≥ 20, как атрибут с наибольшим значением критерия расщепления среди всех остальных («attribute usage» составил 100%, что демонстрирует разделение выборки по целевой переменной – наличие/отсутствие акатизии).
При выполнении условия в узле 1 дерево разветвляется влево, где следующим атрибутом расщепления является индекс Tanner <76 (узел 2) («attribute usage» составил 74%), при не выполнении этого условия – вправо (узел 3) длительность заболевания < 23 года («attribute usage» составил 26%), и формирует собственные ветви дерева. Далее описан путь формирования всех ветвей дерева решений.
При выполнении условия в узле 2, а именно при индексе Tanner <76, путь ведет к терминальному узлу 9 – отсутствие акатизии («attribute usage» составил 10%, вероятность ошибки классификации – 9%).
При невыполнении условия – Tanner ≥76 формируется узел 4 с дальнейшим расщеплением по атрибуту возраст манифестации заболевания <43 года («attribute usage» составил 64%).
Невыполнение условия в узле 4 (т. е. возраст манифестации заболевания ≥43 лет) ветвь дерева решений приводит к терминальному узлу 14 – наличие акатизии («attribute usage» составил 5%, вероятность ошибки классификации – 18%).
При выполнении условия, а именно при возрасте манифестации <43 лет, формируются следующие ветви дерева с атрибутом – общий балл по шкале PANSS (узел 6) при его значении ≥ 93 («attribute usage» составил 59%), ветка заканчивается терминальным узлом 10 – отсутствие акатизии («attribute usage» составил 44%, вероятность ошибки классификации – 31%). При невыполнении условия, а именно общий балл по шкале PANSS <93 ветка перехо-ит к узлу 7 – окружность талии ≥102 («attribute usage» составил 15%). Расщепление в данном узле при выполнении условия, где окружность талии ≥102 см., ведет к терминальному узлу 11– отсутствие акатизии («attribute usage» составил 5%, вероятность ошибки классификации – 27%). Если условия не выполняется, при окружности талии <102см., то переход к узлу 8 (атрибут – окружность талии <77 см.) («attribute usage» составил 10%), который заканчивается расщеплением на терминальные узлы: 12 – отсутствие акатизии («attribute usage» составил 3%, вероятность ошибки классификации – 29%) для условия, что  окружность талии <77 см. и 13 – наличие акатизии («attribute usage» составил 7%, вероятность ошибки классификации – 14%) при окружности талии ≥77 см.
При невыполнении условия в узле 1 (возраст манифестации заболевания <20 лет) дерево решений разветвляется к следующему атрибуту – длительность заболевания <23 года («attribute usage» составил 26%) и при не выполнении данного условия деление заканчивается терминальным узлом 17 – наличие акатизии («attribute usage» составил 10%, вероятность ошибки классификации – 10%).
При выполнении – расщепляется на две ветки с атрибутом длительности заболевания ≥5 лет («attribute usage» составил 16%), далее формируются терминальные узлы: 15 – отсутствие акатизии («attribute usage» составил 13%, вероятность ошибки классификации – 37%) при длительности заболевания ≥ 5 лет и 16 – наличие акатизии («attribute usage» составил 3%, вероятность ошибки классификации – 14%) при длительности заболевания <5 лет.
Оценка эффективности правил классификации выполнена, с использованием ROC-анализа и определением площади под ROC-кривой. Для дерева решений она составила 0,765,   что говорит о качественной классификации.
Предлагаемый в качестве изобретения способ был апробирован на пациентах основной выборки. Для этого основная выборка случайным образом была разделена на тренировочную (75% от выборки) и тестовую (25% от выборки) модели. Для тренировочной выборки площадь под ROC-кривой = 0,768, для тестовой – площадь под ROC-кривой = 0,751. Это демонстрирует качественную классификацию.
Таким образом, были выделены совокупности признаков с высокой вероятностью возникновения акатизии у больных шизофренией: 1 – возраст манифестации шизофрении 19 лет и менее и длительность заболевания 24 года и более; 2 – возраст манифестации шизофрении 19 лет и менее и длительность заболевания 4 года и меньше; 3 – возраст манифестации шизофрении 20 лет и больше, показатель индекса Tanner равен 76 и выше; 4 – возраст манифестации шизофрении от 20 лет до 43 лет, показатель индекса Tanner равен 76 и выше, общий бал по шкале PANSS равен  92 и ниже, окружность талии от 77 см. до 102 см.
Клинический пример 1.
Пациентка П., 45 лет. Находилась на лечении во 2 отделении НИИ психического здоровья. Заболела в 17 лет, когда появились множественные голоса комментирующего характера, бредовые идеи особого значения – утверждала, что является «защитником всей природы», в связи с чем предприняла попытку проникнуть на закрытый объект. Была впервые госпитализирована в Томскую психиатрическую больницу, выставлен диагноз параноидной шизофрении, назначена антипсихотическая терапия рисперидоном в дозе 4 мг/сут. На фоне приема данного препарата, отмечался тремор в руках, не требующий коррекции. В последующем при приеме препарата сообщала о «скованности» в верхней половине тела, чувстве беспокойства в нижних конечностях и напряжения, для коррекции был назначен тригексифенидил в дозе 4 мг/сут. После окончания школы учебу не продолжила. Делала попытки трудоустроиться продавцом в различные магазины города, ни на одном месте не задерживалась дольше нескольких месяцев. В возрасте 24 лет была установлена II группа инвалидности. Ежегодно госпитализировалась в психиатрический стационар. Проживает с родителями, холодные отношения которых, со слов, «влияют на ее эмоциональное состояние». Состояние ухудшилось примерно месяц назад, когда возобновились вербальные галлюцинации, отрывочные идеи особого значения. Стала бесцельно бродить по городу. В сопровождении матери была госпитализирована в клинику НИИ психического здоровья. При определении тактики лечения, направленного на выбор антипсихотической терапии с низкой вероятностью развития акатизии, были приняты во внимание следующие анамнестические сведения: возраст манифестации шизофрении 17 лет и длительность заболевания 28 лет. В качестве антипсихотического препарата выбора пациентке был рекомендован антипсихотик с низким риском развития акатизии оланзапин 10 мг/сут. Через две недели лечения пациентка был обследован с использованием шкалы оценки акатизии Барнса (BARS), акатизия не зарегистрирована.
Резюме. Данный клинический пример демонстрирует совокупность признаков с высокой вероятностью возникновения акатизии: если возраст манифестации шизофрении 19 лет и менее и длительность заболевания 24 года и более, то высока вероятность развития акатизии.
Клинический пример 2.
Пациент К., 18 лет. Находился на лечении во 2 клиническом отделении НИИ психического здоровья. Данное поступление второе по счету. Дебют шизофрении случился в 16 лет, когда перестал посещать школу, бродил по городу, замкнулся, перестал общаться с друзьями, не спал. Госпитализирован по настоянию родителей, во время госпитализации психический статус характеризовался синдромом Кандинского-Клерамбо, слышал голоса «умерших предков». В лечении использовался кветиапин до 800 мг/сут. Выписан с рекомендацией приема данного препарата, однако на амбулаторном этапе кветиапин был заменен на рисперидон в связи с набором веса – 10 кг за 6 месяцев. На фоне приема рисперидона отмечался тремор кистей рук и подбородка, а также чувство неусидчивости, из-за чего пациент плохо спал, для коррекции эскстрапирамидных нежелательных явлений использовался тригексифенидил в дозе 4 мг/сут. с положительным эффектом в виде уменьшения тремора и редукции ощущения неусидчивости. Проживает с бабушкой, находится в академическом отпуске. Ухудшение около недели назад на фоне самостоятельной отмены рисперидона. Вновь стал замкнутым, не пускал бабушку в свою комнату, заклеивал окна газетами. Из анамнеза известно, что шизофренический процесс развился в 16 лет, длительность заболевания на момент настоящего поступления в стационар составила 2 года. В связи с высоким риском развития акатизии, согласно предложенному способу ее прогнозирования, был выбран низкорисковый в отношении акатизии антипсихотический препарат – палиперидон 6 мг/сут. Через две недели лечения пациент был обследован с использованием шкалы оценки акатизии Барнса (BARS), акатизия не зарегистрирована.
Резюме. Данный клинический пример демонстрирует совокупность признаков с высокой вероятностью возникновения акатизии: если возраст манифестации шизофрении возраст манифестации шизофрении 19 лет и менее и длительность заболевания 4 года и менее, то высока вероятность развития акатизии.
Клинический пример 3.
Пациентка М., 29 лет. Находится на лечении во 2 клиническом отделении НИИ психического здоровья. Ранее развитие без особенностей. Окончила архитектурный университет, после чего долгое время не могла найти работу по специальности. Работала оператором в колл-центре. Заболела остро, когда стала меняться по характеру – стала злобной, недоверчивой, пристально наблюдала за коллегами на работе, высказывала бредовые идеи отношения. Также стала слышать обрывочные голоса «в голове», принадлежащие двум мужчинам, побуждающие ее «расправиться с коллегой». Была госпитализирована по направлению участкового психиатра, к которому обратилась в связи с бессонницей. В лечении использовался галоперидол внутримышечно до 20 мг/сут. На фоне лечения появилась выраженная неусидчивость, постоянно ходила по отделению. Состояние было купировано тригексифенидилом 4 мг/сут. Выписана в удовлетворительном состоянии, проживала с родителями. После этого ежегодно госпитализировалась в связи с послаблением ремиссии. Настоящее поступление пятое по счету: вновь возобновились голоса, стала беспокойной, перестала спать. Перед определением тактики лечения пациентка прошла антропометрическое обследование: индекс Tanner – 81,5.  При определении тактики лечения, направленного на выбор антипсихотической терапии с низкой вероятностью развития акатизии, были приняты во внимание следующие анамнестические сведения: возраст манифестации шизофрении 24 года. В качестве антипсихотического препарата выбора пациентке был рекомендован антипсихотик с низким риском развития акатизии оланзапин 10 мг/сут. Через две недели лечения пациентка был обследован с использованием шкалы оценки акатизии Барнса (BARS), акатизия не зарегистрирована.
Резюме. Данный клинический пример демонстрирует совокупность признаков с высокой вероятностью возникновения акатизии: если возраст манифестации шизофрении возраст манифестации шизофрении 20 лет и больше, показатель индекса Tanner равен 76 и выше, то высока вероятность развития акатизии.
Клинический пример 4.
Пациент Б., 32 года. Находился на лечении во 2 клиническом отделении НИИ психического здоровья. До 8 класса справлялся с нагрузкой, далее изменился в поведении, предпочитал проводить время в одиночестве, пропускал школу, уходил из дома и бесцельно бродил по улицам. Окончив 9 классов, поступил в техникум. Заболел в 22 года, когда отказался выходить из дома, впервые появились голоса угрожающего характера, из-за чего закрывал уши руками. Впервые был госпитализирован в психиатрический стационар, выставлен диагноз параноидной шизофрении. Получал галоперидол в терапевтических дозах. Ежегодно госпитализировался в психиатрический стационар, с симптоматикой по типу «клише». Посещал врача амбулаторно. С 2007 года имеет группу инвалидности по психическому здоровью. Предыдущая выписка в сентябре 2015г. После выписки принимал галоперидол 15 мг/сут., на фоне его приема беспокоили выраженный тремор рук и ощущение стягивания в шейном отделе позвоночника, из-за чего 1 год назад был переведен на прием рисперидона 4 мг/сут. Через некоторое время возникло чувство беспокойства в нижних конечностях, также испытывал чувство внутреннего беспокойства, напряжения, переминался с ноги на ногу, по назначению врача доза рисперидона была снижена до 2 мг/сут., для коррекции был назначен амантадин 300 мг/сут., состояние несколько улучшилось. Живет с родителями. Состояние изменилось около недели назад. Актуализировались вербальные галлюцинации. Снизилось настроение, нарушился сон, перестал общаться с родственниками. По настоянию родных вновь обратился в клинику НИИ психического здоровья. Перед определением тактики лечения пациент прошел антропометрическое обследование, окружность талии составила – 83 см, индекс Tanner – 81. Из анамнеза известно, что шизофренический процесс развился в 22 года, длительность заболевания на момент настоящего поступления в стационар составила 10 лет. Психометрическое обследование, проведенное по PANSS, выявило общий балл в количестве 90. В качестве антипсихотического препарата выбора данному пациенту был рекомендован нейролептик с низким риском развития акатизии оланзапин 10 мг/сут. Через две недели лечения пациент был обследован с использованием шкалы оценки акатизии Барнса (BARS), акатизия не зарегистрирована.
Резюме. Данный клинический пример демонстрирует совокупность признаков с высокой вероятностью возникновения акатизии: если возраст манифестации шизофрении от 20 лет до 43 лет, показатель индекса Tanner равен 76 и выше, общий бал по шкале PANSS равен  92 и ниже, окружность талии от 77 см. до 102см., то высока вероятность развития акатизии.
Список использованной литературы
1. Lohr J. B. et al. The clinical challenges of akathisia // CNS Spectrums. – 2015. – Vol. 20, №1. – P. 1–16.
2. Limandri B.J. Long-Acting Injectable Antipsychotic Medications: Why Aren't They Used as Often as Oral Formulations? // J Journal of Psychosocial Nursing and Mental Health Services. – 2019. – Vol. 57, №3. – P. 7–10.
3. Juncal-Ruiz M. et al. Incidence and risk factors of acute akathisia in 493 individuals with first episode non-affective psychosis: a 6-week randomized study of antipsychotic treatment // Psychopharmacology (Berlin). – 2017. – Vol. 234, №17. – P. 2563–2570.
4. Yoshimura B. et al. Incidence and predictors of acute akathisia in severely ill patients with first-episode schizophrenia treated with aripiprazole or risperidone: secondary analysis of an observational study // Psychopharmacology (Berl). – 2019. – Vol. 236, №2. – P. 723–730.
5. de Araújo A. A. et al. Quality of Life and Hormonal, Biochemical, and Anthropometric Profile Between Olanzapine and Risperidone Users // Psychiatric Quarterly. – 2016. – Vol. 87, №2. – P. 293–304.
6. Tasma M. et al. The development and evaluation of a computerized decision aid for the treatment of psychotic disorders // BMC psychiatry. – 2018. – Т. 18, №. 1. – P. 1-11.
7. Kuo K.M. et al. Predicting hospital-acquired pneumonia among schizophrenic patients: a machine learning approach // BMC medical informatics and decision making. – 2019. – Vol. 19, №. 1. – P. 1-8.
8. Barnes T. R., 1989. A rating scale for drug-induced akathisia // British Journal of Psychiatry. – 1989. – Vol. 154. – P. 672–676.
9. Kay S. R. et al. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophrenia Bulletin – 1987. – Vol. 13. – P. 261–276.
10. Чтецов В. П. и др. Изучение состава тела у взрослого населения: методические аспекты // Вестник Московского университета. Серия 23: Антропология. – 2012. – № 2. – С. 43–52.
11. Brooksbank B. W. et al. Androgen excretion and physique in schizophrenia // British Journal of Psychiatry. – 1970. – Vol. 117, № 539. – P. 413–420.