Пятилетняя канцерспецифическая выживаемость у больных колоректальным раком III стадии

Пятилетняя канцерспецифическая выживаемость =

у больных колоректальным раком III стадии I

ев

09

Е

В.Т. Кохнюк

ГУ«Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова»,

Минск, Республика Беларусь

Контакты: Виктор Тихонович Кохнюк KVT53@yandex.ru

В статье представлены отдаленные результаты радикального лечения пациентов с колоректальным раком (КРР) III стадии, проанализированы факторы прогноза, влияющие на канцерспецифическую выживаемость (КСВ), изучено влияние разработанного способа адъювантной химиотерапии (ХТ) (АХТ) на КСВ.

Цель исследования: повышение эффективности лечения больных КРР III стадии путем разработки и применения варианта АХТ. Материалы и методы. Объектом исследования послужили пациенты (n = 395) с первичным КРР. Дополнительно к радикальному адъювантное лечение получили 192 пациента (из 395), остальные 203 получили только радикальное лечение. АХТ проводилась по разработанной нами схеме: кальция фолинат (лейковорин) в дозе 200 мг/м2 — 30-минутная внутривенная инфузия, непосредственно сразу после введения лейковорина осуществлялась 4-часовая внутривенная инфузия 5-фторурацила в дозе 400мг/м2. Начало первого курса ХТ приходилось на 28-30-й день после радикальной операции. Продолжительность каждого курса составляла 5 дней с перерывами между курсами 4 нед. Всего проводилось 4—6 курсов ХТ.

Выводы. Проведение АХТ по предложенной схеме позволило повысить 5-летнюю КСВ у пациентов с КРР III стадии с 51,1 ± 3,8 до 63,3 ± 4,9 % (p = 0,009).

Ключевые слова: колоректальный рак, канцерспецифическая выживаемость, адъювантная химиотерапия

Five-year cancer-specific survival of stage III colorectal cancer patients V.T. Kokhnyuk

N.N. Alexandrov National Cancer Center of Belarus, Minsk

The paper presents long-term results of radical treatment for stage III colorectal cancer patients. The prognostic factors affecting cancer-specific survival (CSS) are analysed, and the impact of the devised technique of adjuvant chemotherapy (ACT) on CSS is evaluated. Objective of the study: Enhancing the efficacy of stage III colorectal cancer treatment by devising and using a novel technique of ACT. Materials and methods. The study enrolled 395primary colorectal cancer patients. Radical treatment alone was administered to 203 patients, the remaining 192patients (of395) received adjuvant therapy supplementary to radical treatment.

ACT was carried out according to the regimen we had devised: 30-minute intravenous infusion of calcium-folinate (leucovorin) at a dose of 200 mg/m2 immediately followed by 4-hour intravenous infusion of 5-fluorouracil at a dose of400 mg/m2. The first course of chemotherapy was started on day 28—30 after radical surgery. The duration of each course was 5 days with 4-week intervals between them. A total of 4—6 chemotherapy courses was performed.

Conclusions. The proposed ACT regimen made it possible to improve 5-year CSS of stage III colorectal cancer patients from 51.1 ± 3.8 to 63.3 ± 4.9 % (p = 0.009).

Key words: colorectal cancer, cancer-specific survival, adjuvant chemotherapy

Введение

Одной из актуальных проблем современной онкологии является лечение больных колоректальным раком (КРР). Ежегодно в мире регистрируется около 1 200 000 новых случаев заболевания раком толстой кишки и 700 000 случаев смерти от него [1].

В Беларуси смертность от рака ободочной кишки в 2010 г. составила 12,7, от рака прямой кишки — 11,2 на 100 тыс. населения. Среди больных с впервые установленным КРР в 2010 г. у 17,1 % выявлена III стадия заболевания [2].

После радикального хирургического лечения 5-летняя выживаемость больных КРР III стадии составляет от 30 до 55 % [3, 4]. Одно из направлений

улучшения результатов лечения таких пациентов — назначение адъювантной химиотерапии (АХТ).

Несмотря на уже давнее использование 5-фтор-урацила в лечении КРР — с 1957 г. [5], он не потерял своей актуальности и в настоящее время. Разнообразие препаратов и схем, основанных на использовании 5-фторурацила, полностью не исключает возможность прогрессирования опухолевого процесса в дальнейшем. Наиболее эффективные схемы обеспечивают 5-летнюю выживаемость больных КРР III стадии от 60 до 70 %.

При изучении токсических эффектов 5-фторура-цила были зарегистрированы: миелосупрессия, имму-носупрессия, кардиотоксичность, гепатотоксичность.

09

Е

Были отмечены различные токсические эффекты различных режимов введения препарата. Болюсное введение 5-фторурацила и лейковорина в течение 5 дней (режим Mayo) сопровождается высокой частотой гематологических осложнений и стоматита. Еженедельный режим характеризуется снижением частоты стоматита и гематологических осложнений, но увеличением процента диареи. Режим Roswell Park сопровождается частой диареей. Низкодозный инфу-зионный режим чаще вызывает ладонно-подошвен-ный синдром.

Нами разработан новый режим введения химио-препарата (5-фторурацила), позволяющий при низкой токсичности получить хорошие отдаленные результаты лечения.

Цель исследования: повышение эффективности лечения больных КРР III стадии путем разработки нового метода АХТ.

Материалы и методы

Объектом исследования послужили пациенты (n = 395) с первичным КРР, получившие специальное лечение в ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» в период с 1999 по 2010 г. Исследование является когортным.

Стадирование КРР проводили в соответствии с 6-й редакцией классификации опухолей по системе TNM международного противоракового союза (2002 г.) [6, 7]. Для обозначения локализации опухоли использовался 10-й пересмотр Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), где С18 — злокачественные новообразования ободочной кишки, С19 — злокачественные новообразования ректосигмоидного соединения толстой кишки, С20 — злокачественные новообразования прямой кишки [8].

Основные характеристики больных раком прямой кишки, раком ректосигмоидного соединения толстой кишки, раком ободочной кишки представлены в табл. 1.

Медиана наблюдения за всеми исследуемыми когорты составила 39 мес.

Всем пациентам с морфологически верифицированным раком прямой кишки проводилась лучевая терапия, которая осуществлялась по методике 3-поль-ного лечения (крестцовое поле, 2 ягодичных поля) в условиях 3D-планирования с использованием рентгеновского излучения линейного ускорителя (либо в условиях 2D-планирования с использованием излучения радиоактивного кобальта 60Co на гамма-терапевтической установке «Рокус-АМ») разовой очаговой дозой 5 Гр, суммарной очаговой дозой 25 Гр в течение 5 дней.

Радикальные операции в зависимости от локализации опухоли выполнялись после окончания лучевой терапии на 1-3-е сутки.

Таблица 1. Основные характеристики больных КРР, включенных в исследование

Критерий Локализация С20

Пол муж жен 86

Возраст Медиана

Т Т2 T3 Т4 10

N N1 N2 104

G G1 G2 G3 не определено 14

Вид лечения с АХТ 4—6 курсов АХТ без АХТ 81

Все пациенты с опухолями ректосигмоидного соединения толстой кишки и ободочной кишки получили радикальное хирургическое лечение в зависимости от локализации опухоли.

Дополнительно к радикальному адъювантное лечение получили 192 пациента (из 395), остальные 203 получили только хирургическое лечение.

АХТ проводилась по разработанной нами схеме: кальция фолинат (лейковорин) в дозе 200 мг/м2 — 30-минутная внутривенная инфузия, непосредственно сразу после введения лейковорина осуществлялась 4-часовая внутривенная инфузия 5-фторурацила в дозе 400 мг/м2 (патент Республики Беларусь № 11723, 2008). Начало первого курса химиотерапии (ХТ) приходилось на 28-30-й день после радикальной операции. Продолжительность каждого курса составляла 5 дней с перерывами между курсами 4 нед (начало очередного курса не позднее 28-го дня от начала предыдущего курса лечения). Всего проводилось 4—6 курсов ХТ. Расчет индивидуальных дозировок препаратов выполнялся по формуле Дюбуа: на квадратный метр поверхности тела. Контролировались показатели периферической крови, данные электрокардиографии.

По окончании последнего курса АХТ больные подвергались клинико-инструментальному обследованию, включающему: ультразвуковое исследование органов брюшной полости и органов малого таза, фиброколоноскопию, рентгенографию органов грудной клетки, другие методы по показаниям.

Такой же объем клинико-инструментального обследования получали пациенты, подвергнувшиеся после радикального лечения только наблюдению.

В работе оценено влияние различных факторов на 5-летнюю канцерспецифическую выживаемость (КСВ). В качестве факторов неблагоприятного прогноза рассмотрены: возраст, пол, локализация опухоли, глубина инвазии опухолью стенки кишки (Т), степень метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (N), отсутствие АХТ.

В качестве события при расчете КСВ принимали факт смерти от причины, обусловленной онкологическим заболеванием. Наблюдение считалось завершенным, если пациент умер до даты завершения срока наблюдения. Наблюдение считалось цензурируемым в случае:

— если к моменту завершения наблюдения пациент был жив;

— выбытия пациента из-под наблюдения, при котором получить достоверную информацию о дальнейшей судьбе не представляется возможным.

Для оценки выживаемости использовался метод Каплана—Майера [9—15]. Оценка выживаемости проводилась в контрольный срок 5 лет. Рассчитывались 95 % доверительные интервалы оценки выживаемости на основе оценки стандартной ошибки по формуле Гринвуда.

При сравнении распределений выживаемости в различных группах использовались логранговый тест и Пето-и-Пето модификация теста Гехана-Вилкоксо-на (если отношение рисков между группами не постоянно) [7, 16].

Для оценки совместного влияния потенциальных факторов риска на выживаемость использовался регрессионный анализ. В анализе использовалась непараметрическая модель пропорциональных рисков Кокса [17], в которую включались факторы, значимость влияния которых на выживаемость составляла p < 0,1 в моновариантном анализе.

Статистический анализ данных выполняли с использованием статистического пакета R V. 2.14.1 (GPL лицензия). Дополнительно подключались модули: Rcmdr, survival, rms.

В случае установления у больного диагноза первично-множественного метахронного рака (25 человек) срок их наблюдения ограничился моментом выявления второй опухоли.

Результаты

Выполнен моновариантный анализ влияния различных факторов на 5-летнюю КСВ.

Возраст 61 год и старше является достоверно неблагоприятным фактором прогноза, рассчитанная по Каплану—Майеру 5-летняя КСВ представлена в табл. 2.

Сравнение 3 групп с различной локализацией КРР — С18, С19, С20 выявило тенденцию к различиям

в функциях выживаемости в группах (р = 0,061). После объединения групп с локализациями С18 и С19 выявлены значимые различия функций выживаемости между объединенной группой с С18—19 и группой с С20. В группе с локализацией опухоли в прямой кишке (С20) 5-летняя КСВ ниже, чем в группе с опухолью ободочной кишки и ректосигмоидного соединения (С18—19) и составила 49,1 ± 3,7 и 60,1 ± 4,9 % соответственно (р = 0,024).

Таблица 2. Пятилетняя КСВ в группах пациентов < 60лет и > 61 года

Возрастная группа 5-летняя КСВ (%) Стандартная ошибка Р

25—60 лет 60,5 4,4 0,032

61—75 лет 52,0 4,0

Пациенты с метастатическим поражением 4 и более регионарных лимфатических узлов (N2) продемонстрировали более низкую выживаемость по сравнению с пациентами с N1 (рис. 1, табл. 3).

Время, мес

Рис. 1. КСВ для групп с различной степенью метастатического поражения регионарнъх лимфатических узлов

Таблица 3. Пятилетняя КСВ в группах с различной степенью метастатического поражения регионарнъа лимфатических узлов

N 5-летняя КСВ (%) Стандартная ошибка Р

N1 62,7 3,5 < 0,001

N2 39,5 5,5

Анализ 3 групп больных с различной глубиной прорастания опухолью кишечной стенки (соответствующей Т2, Т3 и Т4) выявил тенденцию к различиям в функциях выживаемости (р = 0,085). Исходя из немногочисленности группы с Т2 (22 человека (5,6 %)) и наличия тенденции в различиях мы объединили группы с Т2 и Т3 в одну и сравнили ее с группой с Т4.

09

Е

1,0

= После объединения групп выявлены различия в фун-

та кциях выживаемости между группой с Т2—3 и группой Ц с Т4 (рис. 2, табл. 4).

Время, мес

Рис. 2. КСВ для групп с Т2-Т3 и с Т4

Таблица 4. Пятилетняя КСВ в группах с различной глубиной прорастания опухолью стенки кишки

Т 5-летняя КСВ (%) Стандартная ошибка Р

T2-3 59,6 3,4 0,029

T4 46,2 5,8

В исследуемой когорте (n = 395) 4—6 курсов АХТ проведено 168 больным, 1—3 курса — 24 пациентам, остальные не получали АХТ. Выявлены достоверные различия в функциях выживаемости между этими 3 группами (p = 0,029), рис. 3.

Таблица 5. Пятилетняя КСВ для групп с и без АХТ

АХТ 5-летняя КСВ(%) Стандартная ошибка p

4—6 курсов АХТ 63,3 4,9 0,009

0 курсов АХТ 51,1 3,8

При уменьшении возраста в исследовании отмечено возрастание отношения рисков для 4 возрастных групп, представленных квартилями распределения возраста (табл. 6).

Таблица 6. Отношение рисков при непроведении АХТ в возрастных группах

Возрастные группы, годы Отношение рисков, 95 % ДИ Р

25-52 2,43 [1,22; 4,85] 0,012

53-60 1,64 [1,10; 2,46] 0,016

61-68 1,25 [0,82; 1,89] 0,299

68-75 0,97 [0,53; 1,76] 0,909

Для пациентов в возрасте 60 лет и моложе проведение 4—6 курсов АХТ снижает риск наступления неблагоприятного исхода и повышает 5-летнюю КСВ с 48,9 до 71,9 % (p < 0,05).

Выявленные при моновариантном анализе факторы неблагоприятного прогноза включены в регрессионную модель, распределение их по степени значимости представлено в табл. 7.

Таблица 7. Относительный риск смерти от причины, связанной с раком, в связи с наличием неблагоприятных факторов

1,0-

0,8-

0,6-

0,4-

0,2-

0,0

Ч---К..

''i^1- ' ......_J

АХТ 1—3 курса 4—6 курсов 0 курсов -1-

Т

-г

0

10

20

"1-

50

Неблагоприятный фактор риска Коэффициент регрессии ß Стандартная ошибка Р Относительный риск

N2 0,7715 0,1881 < 0,001 2,16 [1,50; 3,13]

0 курсов АХТ 0,5872 0,1967 < 0,003 1,80 [1,22; 2,65]

Локализация С20 0,5638 0,1865 < 0,003 1,76 [1,22; 2,53]

T4 0,4969 0,2008 < 0,013 1,64 [1,12; 2,44]

30 40

Время, мес

Рис. 3. КСВ для групп в зависимости от количества курсов АХТ

Проведение 4—6 курсов АХТ по предложенной схеме позволило повысить 5-летнюю КСВ у пациентов с КРР III стадии (табл. 5).

Обсуждение

Необходимость проведения адъювантного лечения пациентам с КРР в случае установления III стадии заболевания в настоящее время не обсуждается.

Результаты лечения рака прямой кишки хуже, чем других отделов толстой кишки, что обусловлено анатомически. В настоящее время один из путей улучшения результатов лечения больных раком прямой кишки — применение предоперационного курса лучевой терапии. Тотальная мезоректумэктомия положена в ос-

нову радикализма хирургического компонента лечения рака прямой кишки, поскольку развитие локоре-гионарных рецидивов, а в итоге — и КСВ обусловлены удаленностью опухоли от латерального края резекции.

В источниках литературы аналогично полученным нами результатам прослеживается взаимозависимость КСВ и количества пораженных регионарных лимфатических узлов: чем больше узлов поражено метастазами, тем ниже выживаемость [18—20].

Как в нашем исследовании, так и по результатам других исследований [21], прорастание опухолью серозной оболочки кишки и/или рядом расположенных органов и структур (Т4) является неблагоприятным фактором в отношении прогноза КСВ.

Применение 4—6 курсов АХТ по разработанной схеме повышает 5-летнюю КСВ больных КРР III стадии.

Выводы

Проведение АХТ по предложенной схеме позволило повысить 5-летнюю КСВ у пациентов с КРР III стадии с 51,1 ± 3,8 до 63,3 ± 4,9 % (p = 0,009).

Наиболее неблагоприятными факторами прогноза КСВ пациентов с КРР III стадии являются: локализация опухоли в прямой кишке; глубина прорастания опухолью кишечной стенки, соответствующая T4; распространенность метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, соответствующая N2; отсутствие АХТ.

Е

1. Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010;60:277-300.

2. Океанов А.Е., Моисеев П.И., Якимович Г.В. Злокачественные новообразования в Беларуси 2001-2010. Под ред. О.Г. Суконко, М.М. Сачек. Минск: РНПЦ МТ, 2011. 220 с.

3. Электронный ресурс http://www.alternative-cancer-treatments. com/colon-cancer-prognosis.htm

(дата доступа 01.10.2013).

4. Adjuvant chemotherapy for localized colon cancer. Fluorouracil + folinic acid for node-positive, non-metastatic disease. Prescrire Int 2011 Feb;20(113):46-9.

5. Sobrero A., Guglielmi A., Grossi F. et al. Mechanism of action of fluoropyrimidines: relevance to the new developments in colorectal cancer chemotherapy. Semin Oncol 2000;27:72-7.

6. Sobin L.H., Wittekind Ch., eds. TNM Classification of MalignantTumours, 6th ed. New York: Wiley-Liss, 2002.

7. Greene F.L., Page D., Morrow M. et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York: Springer, 2002.

литература

8. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ-10): Краткий вариант. Минск: ООО «Асар», 2001. 400 с.

9. Lee E.T., Wang J.W.

Statistical methods for survival data analysis. 3rd ed. New York: John Wiley & Sons, 2003.521 p.

10. Esteve J., Benhamou E., Raymond L. Statistical methods in cancer research. IV. Descriptive epidemiology. IARC Scientific Publications. Lyon, 1994.

11. Cox D.R., Oakes D. Analysis of survival data. New York: Chapman & Hall, 1985.

12. Lee E.T., Wang J.W. Survival methods for survival data analysis. New York: John Wiley & Sons, 1975.

13. Selvin S. Survival analysis for epidemiologic and medical research. Cambridge University Press, 2008.

14. Kleinbaum D.G., Klein M. Survival analysis. A self-learning text. 2nd ed. Springer-Verlag, 2005. 590 p.

15. Fisher R.A. A new test for 2 x 2 tables. Nature 1945;156:388.

16. An introduction to survival analysis, Mark Stevenson, EpiCentre, IVABS, Massey University, June 4, 2009.

17. Vittinghoff E., Glidden D.V., Shiboski S.C. et al. Regression methods

in biostatistics: linear, logistic, survival, and repeated measures models. Springer, 2004.

18. Le Voyer T.E., Sigurdson E.R., Hanlon A.L. et al. Colon cancer survival is assotiated with increasing number of lymph nodes analyzed: secondary survey of intergroup trial INT-0089. J Clin Oncol 2003;21(15):2912-19.

19. Berger A.C., Sigurdson E.R., LeVoyer T. et al. Colon cancer survival is assotiated with decreasing ratio of metastatic to examined lymph nodes. J Clin Oncol 2005;23:8706-12.

20. Wong J.H., Steinemann S., Tom P. Volume of lymphatic metastases does not independently influence prognosis in colorectal cancer. J Clin Oncol 2002;20:1506-11.

21. Gunderson L.L., Jessup J.M., Sargent D.J. Revised TN categorization for colon cancer based on national survival outcomes data. J Clin Oncol 2010;28(2):264-71.