12
СТАБИЛИЗАЦИЯ ВИТАМИНА В
12
VITAMIN B STABILISATION

12
Изобретение относится к композиции, содержащей витамин B и бутанол, а также к применению бутанола для стабилизации витаминов.
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
12
То что витамины являются не очень стабильными и, например, при хранении наблюдают разрушение, в общем известно. Это также имеет место для так называемых витаминов В, конкретно B. Поэтому существует очень много работ на тему стабилизации витаминов или витамина B. Простым решением данной проблематики является, например, отделение витамина B от веществ, которые способствуют их разрушению. Таким образом, например, в японской заявке на патент JP 200612486 описывают 3 частичных решения, в которых предлагают отдельные частные композиции. Витамин B стабилизируют не только в жидких формулировках, но также в таблетках или гранулятах, так, например, описывают в европейской заявке на патент ЕР 416773. Большое число работ для стабилизации витамина В выпадает, конечно, на жидкие композиции. Данные растворы также можно разлить в капсулы (французская заявка на патент FR 1472901) или растворы сублимируют для дальнейшей стабилизации (японская заявка на патент JP 63313736). Среди готовых к применению растворов витамина B имеются отдельные, которые стабилизируют путем добавления солей железа (французская заявка на патент FR 1258513, английская заявка на патент GB 902377). В растворах также может содержаться ЭДТУ (этилендиаминтетрауксусная кислота, патент США 2939821 или английская заявка на патент GB 822127). Также стабилизирующее действие на витамин B могут оказывать соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов (патент США 2566123). Витамины также можно производить путем применения как аминокислот (патент США 2748054) или циклодекстринов (японская заявка на патент JP 4049239), так и сульфата аммония (патент США 2778771), иодида натрия (японская заявка на патент JP 41007474), цианида калия (английская заявка на патент GB 692968), малеиновой кислоты (японская заявка на патент JP 64011864), тиопропионовой кислоты (патент США 2579679), глюконолактона (испанская заявка на патент ES 247522), лецитина (японская заявка на патент JP 55049313), мочевины (японская заявка на патент JP 43010862) или также сложного эфира жирной кислоты с цистеином (патент США 2662048) или антиоксидантов (немецкая заявка на патент DE 25222187) и так называемого хелатообразующего средства (международной заявки на патент WO 97/31620). В немецкой заявке на патент DE 3337304 описывают даже растворы N-метилпирролидона, в которых витамин B должен быть стабильным. В отдельных работах витамин B стабилизируют добавлением поливалентных спиртов (японские заявки на патент JP 2311417, JP 63313736, JP 05124967, французская заявка на патент FR 1263794, японские заявки на патент JP 04235925, JP 200-319186 или венгерская заявка на патент HU 150885). В общем применение спиртов для стабилизации витамина B описывают в японской заявке на патент JP 2005247800, международных заявках на патент WO 2005/094842, WO 02/02145, бельгийской заявке на патент BE 576619 или японской заявке на патент JP 02145521. В патенте США 2005074443 описывают длинноцепочечные спирты для стабилизации витамина B. Однако витамин B сам также применяется, чтобы, наоборот, стабилизировать другие вещества (японские заявки на патент JP 2001-048780, JP 2005-015368).
Таким образом, в японской заявке на патент JP 45-15320 применяют пропиленгликоль для изотонирования и бензиловый спирт в качестве обезболивающего средства. Непосредственной стабилизации достигают с помощью декстрана и желатина (гидрофильной макромолекулы). В японской заявке на патент JP 45-011919 описывают спирты пропиленгликоль, бензиловый спирт, маннитол или глицерин для стабилизации 5,6-диметилбензимидазолилкобамидкоэнзима.
12
12
Была найдена возможность стабилизировать витамин B путем применения бутанола. В японской заявке на патент JP 2005247800, правда, называют спирты для стабилизации витамина B, например, содержащийся там хлорбутанол как раз для применяемого в данном случае раствора не пригоден, а вреден. Также содержащийся в японских заявках JP46-15320 или JP 45-011919 бензиловый спирт для описанной здесь композиции очевидно имеет недостаток, так как бензиловый спирт может метаболизироваться не у всех животных (ЕМЕА, Committee for veterinary medicinal products, summary report, бензиловый спирт, 1997) и композиции с бензиловым спиртом поэтому не имеют широкого применения, как композиции с бутанолом.
Изобретение относится:
12
- к композиции, содержащей витамин B и бутанол;
- к применению такой композиции для получения лекарственного средства;
12
- к применению бутанола для стабилизации витамина B;
12
12
- к применению бутанола для получения композиций витамина B с улучшенной стабильностью витамина B.
12
12
12
12
12
12a
2
12b
12c
2
12
12
3
+
В узком смысле под витамином B часто понимают цианокобаламин, однако также существуют другие соединения, которые также попадают под понятие витамин B; они также обозначаются как кобаламин. Здесь под понятием витамин B также нужно понимать в общем все соединения, которые могут действовать в качестве коэнзима в теле человека и/или животного или могут быть превращены в соответствующие формы коэнзима. Общим для данных соединений витамина B является корриновый скелет с трехатомным кобальтом в качестве центрального атома и через D-рибофураноза-3-фосфат альфа-глюкозидной связью связанный остаток 5,5-диметилбензимидазола. Большинство кобаламинов отличаются друг от друга исключительно аксиальными заместителями. Примерами соединений, которые применяют в качестве витамина В, могут быть: цианокобаламин (аксиальный заместитель = CN), аквакобаламин (B, аксиальный заместитель = -ОH), гидроксокобаламин (B, аксиальный заместитель = -ОН), нитрокобаламин (B, аксиальный заместитель = -NO), 5'-дезоксиаденозилкобаламин (коэнзим B, аксиальный заместитель = 5'-дезоксиаденозил) и метилкобаламин (метил B, аксиальный заместитель = -СН). Аденозилкобаламин и метилкобаламин являются собственными активными формами (коэнзимными формами), аквакобаламин и гидроксокобаламин являются формами накопления, которые также встречаются в теле.
Согласно предпочтительной форме исполнения предложенные согласно изобретению композиции дополнительно содержат фармакологически приемлемое производное фосфорной кислоты. Согласно изобретению применяемыми фармакологически приемлемыми производными фосфорной кислоты являются обычные органические соединения, которые пригодны в качестве стимуляторов метаболизма и тонизирующих средств, в частности, для сельскохозяйственных и домашних животных. В качестве предпочтительных примеров называют уже давно известные соединения бутафосфан и толдимфос, которые в том числе служат добавлению минеральных веществ (фосфор).
Бутафосфан несет химическое название (1-бутиламино-1-метил)этилфосфоновая кислота и имеет структурную формулу
Бутафосфан обычно применяют в качестве свободной кислоты.
Толдимфос несет химическое название (4-диметиламино-о-толил)фосфоновая кислота и имеет структурную формулу
Толдимфос обычно применяют в качестве натриевой соли.
Предложенное изобретение включает как применение свободных активных веществ в качестве их фармакологически приемлемых солей, так и применение соответствующих гидратов и сольватов соединений или их солей.
12
В предложенных согласно изобретению средствах применяют витамин B обычно в части от 0,00001 до 0,1%, предпочтительно от 0,0001 до 0,05% и особенно предпочтительно от 0,001 до 0,01%. Здесь и далее под процентами, если не указано другое, понимают процент (M/V). Это означает: масса соответствующего вещества в грамм на 100 мл готового раствора.
Бутанол означает изомерные алифатические спирты, которые имеют алкильную цепь с четырьмя атомами углерода, они могут быть линейными или разветвленными, а именно как н-бутанол, втор-бутанол, трет-бутанол и изо-бутанол. Предпочтительными являются изо-бутанол и н-бутанол и, в частности, н-бутанол.
Бутанол применяют обычно в концентрациях от 0,1 до 10%, предпочтительно от 0,5 до 7% и особенно предпочтительно от 1 до 5%. Процентные данные означают % (M/V).
В предложенных согласно изобретению лекарственных средствах применяют фармакологически активные фосфоновые кислоты, такие как, например, толдимфос или, в частности, бутафосфан, в части от 0,1 до 40%, предпочтительно от 1 до 30% и особенно предпочтительно от 5 до 20%.
Предложенные согласно изобретению композиции являются жидкими и содержат обычно воду или смешиваемое с водой вещество в качестве растворителя. В качестве примеров называют глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, совместимые спирты, такие как этанол или бензиловый спирт, N-метилпирролидон, пропиленкарбонат, гликофурол, диметилацетамид, 2-пирролидон, изопропилиденглицерол или глицеринформаль. Растворители также можно применять в смесях или комбинациях. Предпочтительными являются композиции на водной основе, в которых естественно могут содержаться дальнейшие растворители и со-растворители.
Кроме того, в качестве растворителя жидкая композиция может содержать воду или смешиваемые с водой вещества, также масла в форме эмульсии. Среди них называют растительные, животные и синтетические масла, такие как хлопковое масло, кунжутовое масло, соевое масло, среднецепочечные триглицериды с длиной цепей от 12 до 18 атомов углерода, пропиленгликольоктаноат-деканоат или также парафин.
Растворитель (или смесь растворителей) обычно содержится в концентрациях до 98%, предпочтительно до 90%, особенно предпочтительно до 87%. Как правило, концентрации растворителя находятся выше 65%, предпочтительно выше 75%, особенно предпочтительно выше 85%. Процентные данные означают % (M/V).
Предложенные согласно изобретению композиции также могут содержать со-растворители, и даже предпочтительно в том случае, если композиции содержат воду; со-растворители могут улучшить растворимость определенных составляющих композиции. Со-растворители обычно применяют в частях от 0,1 до 30%, предпочтительно от 1 до 10% (процентные данные соответственно M/V). В качестве со-растворителей, например, называют: фармакологически приемлемые спирты, диметилсульфоксид, этиллактат, этилацетат, триацетин. Также в качестве со-растворителя можно применять смеси вышеназванных растворителей. При определенных обстоятельствах отдельные со-растворители также можно применять в качестве растворителей. Обычно в предложенных согласно изобретению композициях применяют только такие со-растворители, которые не применяли до этого в качестве растворителей или в смеси растворителей.
В жидкой композиции могут содержаться консервирующие средства. В качестве примера применяемых консервирующих средств называют: алифатические спирты, такие как бензиловый спирт, этанол, н-бутанол, фенол, крезолы, хлорбутанол, сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты (в частности, сложный метиловый и пропиловый эфир), соли карбоновых кислот или свободные кислоты, такие как сорбиновая кислота, бензойная кислота, молочная кислота или пропионовая кислота. Также применяют четвертичные соединения аммония, такие как, например, бензалконий хлорид, бензетоний хлорид или цетилпиридиний хлорид. Консервирующие средства применяют обычно в частях от 0,01 до 5%, предпочтительно от 0,01 до 4%. Поскольку предложенные согласно изобретению композиции уже в достаточном количестве содержат компонент, который может служить в качестве консервирующего средства (например, н-бутанол), больше как правило, не добавляют дополнительного компонента для консервирования. Конечно, при необходимости, можно добавлять еще другие консервирующие средства.
В зависимости от вида композиции и формы применения, предложенные согласно изобретению лекарственные средства могут содержать обычные фармацевтически приемлемые добавки и вспомогательные вещества. В качестве примеров называют
- антиоксиданты, такие как, например, сульфиты (сульфит натрия, метабисульфит натрия), органические сульфиды (цистин, цистеин, цистеамин, метионин, тиоглицерол, тиогликолевая кислота, тиомолочная кислота), фенолы (токоферолы, такие как также витамин Е и его производные, например витамин Е-ТФГС (в-альфа-токоферилполиэтиленгликоль-1000-сукцинат)), бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, октилгаллат и додецилгаллат), органические кислоты (аскорбиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота) и их соли и сложные эфиры. Обычно применяют 0,01-5, предпочтительно 0,05-1%;
- смачиватели, такие как, например, соли жирных кислот, жирные алкилсульфаты, жирные алкилсульфонаты, линейные алкилбензолсульфонаты, жирные алкилполиэтиленгликольэфирсульфаты, жирный алкилполиэтиленгликолевый эфир, алкилфенолполиэтиленгликолевый эфир, алкилполигликозиды, N-метилглюкамиды жирных кислот, полисорбаты, сложные эфиры сорбитановой кислоты и полоксамеры. обычно применяют 0,01-10%, предпочтительно 0,1-5%;
- вещества для изотонирования, такие как, например, хлорид натрия, глюкоза или глицерин. Обычно применяют 0,01-5%, предпочтительно 0,1-1%;
- вещества, которые могут предотвращать образование частиц: например, полоксамеры, лецитины, поливинилпирролидоны, со-растворители, антиокислители, такие как, например, дисульфит натрия, или комплексообразователи, такие как, например, натриевая соль эдитиновой кислоты. Обычно применяют 0,01-5%, предпочтительно 0,05-1%;
2+
3+
- жидкие композиции могут содержать вещества, которые улучшают местную совместимость при применении. В качестве примеров называют: поглотители радикалов или антиоксиданты, такие как, например, витамин Е, или витамин С, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, цистеамин, цистеин, глютатион, тиогликоль, тиомолочная кислота, дисульфид натрия или также ацетилцистеин. Комплексообразователи, такие как, например, циклодекстрины (например, гидроксипропилциклодекстрин), натрий-ЭДТУ (этилендиаминтетрауксусная кислота), поливинилпирролидон, дексапантенол, соли жирных кислот, такие как, например, каприлат натрия, соли многоатомных катионов металлов (например, Meили Me), в частности щелочноземельные металлы, аминокислоты и среди них, в частности, аргинин или лизин, полоксамеры, полоксамины, растворители или со-растворители, такие как, например, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или диметилацетамид, декстраны, креатин, креатинин, кислоты, такие как, например, гиалуроновая кислота, лецитины с содержанием фосфатидилхолина от 70 до 100% из сои или куриного белка. Обычно применяют от 0,01 до 20%, предпочтительно от 0,1 до 10%;
- фармацевтически приемлемые красители, такие как, например, оксиды железа, каротиноиды и т.д. Обычно применяют от 0,01 до 10%, предпочтительно от 0,1 до 5%.
Значение рН жидких композиций составляет 2-11, предпочтительно 3-8 и особенно предпочтительно 4-7. Значение рН при необходимости регулируют путем добавления фармацевтически приемлемых кислот или оснований. Если композиции содержат фармакологически эффективную фосфоновую кислоту, то предпочтительно для установления выше заданных значений рН добавляют основание.
В качестве оснований, например, можно применять: гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов (например, NaOH, KOH; при необходимости, в форме их водных растворов: раствора едкого натрия, раствора едкого калия), или основные фосфаты, например фосфат натрия, гидрофосфат натрия, основные аминокислоты, такие как, например, лизин, аргинин, гистидин, орнитин, цитруллин, гидроксилизин, холин, меглюмин, этаноламины, такие как, например, триэтаноламин или также буферы (трис(гидроксиметил)аминометан, циклогексиламино-1-пропансульфоновая кислота). Предпочтительно в качестве основания применяют: NaOH, KOH или аргинин; особенно предпочтительным является NaOH, при необходимости, в виде водного раствора едкого натрия.
В качестве кислот можно применять, например, неорганические кислоты, такие как, например, соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или органические кислоты, такие как, например, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, адипиновая кислота, винная кислота, оксаловая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота, глутаровая кислота, лактобионовая кислота, миндальная кислота, салициловая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, октановая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота.
Необходимое количество кислоты или основания дается из требуемого значения рН. Обычно кислоту или основание применяют в части от 0,0001 до 20%, предпочтительно от 0,001 до 10%.
Кислоту можно применять в части от 0,001 до 20%, предпочтительно от 0,01 до 10%.
12
Предложенные согласно изобретению лекарственные средства можно получить посредством того, что витамин диспергируют в растворителе. Витамин можно диспергировать непосредственного или для количественного превращения путем применения маточного раствора в растворителе. В качестве маточного раствора, кроме собственного растворителя, можно применять также другие растворители. При необходимости, фармакологически приемлемое производное фосфоновой кислоты также диспергируют в растворителе. Добавляют бутанол или смесь бутанола и растворителя. Со-растворители, а также дальнейшие компоненты, такие как, например, антиоксиданты можно уже добавлять к растворителю или подмешивать позже. Устанавливают значение рН, например, с помощью основания. Для защиты витамина B получение и заполнение растворов частично может происходить под атмосферой защитного газа, например, при газации азотом.
12
Альтернативно бутанол и, при необходимости, также фармакологически приемлемое производное фосфоновой кислоты вначале растворяют в растворителе, а затем только дополняют витамин B.
Предложенные согласно изобретению фармацевтические композиции пригодны в основном для применения у людей и животных. Предпочтительно они применяются при содержании и разведении животных у сельскохозяйственных животных, племенных животных, зоопарковых животных, лабораторных животных, подопытных животных и декоративных животных.
К сельскохозяйственным и племенным животным относятся млекопитающие животные, такие как, например, коровы, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, азиатские водяные буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери, такие как, например, норки, шиншиллы, еноты, а также птицы, такие как, например, перепела, куры, гуси, индейки, утки, голуби и виды птиц для содержания дома и в зоопарках.
К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, золотистые хомячки, кролики, обезьяны, собаки и кошки.
К декоративным животным относятся кролики, хомячки, крысы, морские свинки, мыши, лошади, рептилии, соответствующие виды птиц, собаки и кошки.
Кроме того, называют рыб, а именно промысловые рыбы, племенные рыбы, аквариумные рыбки и декоративные рыбки всех возрастных стадий, которые живут в пресной и соленой воде.
В случае декоративных животных предложенные согласно изобретению композиции предпочтительно применяют у лошадей, кроликов, кошек и собак. В частности, они являются пригодными для применения у кошек и собак.
В случае племенных животных предложенные согласно изобретению композиции предпочтительно применяют у коров, овец, свиней, коз, индеек и кур. Особенно предпочтительными племенными животными являются коровы и свиньи.
Применение может быть как профилактическим, метафилактическим, так и терапевтическим.
Предложенные согласно изобретению жидкие композиции предпочтительно являются эмульсиями или, в частности, растворами.
Описанные здесь композиции можно добавлять к различным видам целевых организмов (людей или животных). Их можно применять, например, парентеральным способом, в частности путем инъекций (например, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутривыменно, внутрибрюшинно), дермальным способом, оральным способом, ректальным способом, вагинальным способом или назальным способом, причем предпочтительным является оральное или парентеральное применение, в частности путем инъекции. Особенно предпочтительным является парентеральное применение путем инъекции.
12
Применение названных веществ приводит к получению лекарственных средств с хорошей стабильностью витамина B, в частности, по отношению к свету.
Примеры
Композиции дальнейших примеров получают посредством того, что указанные применяемые вещества смешивают или растворяют в воде для инъекций, или дистиллированной воде, или деминерализованной воде. Для количественного внесения цианокобаламина в основное вещество рекомендуют применять маточный раствор. Это необходимо, но не обязательно. Значение рН растворов можно устанавливать путем добавления кислот или оснований. Растворы получают и разливают в атмосфере азота. Растворы для инъекций стерильно фильтруют и переносят в подходящие емкости. Процентные данные в массовых процентах относятся к общему объему готового препарата (M/V).
Пример 1
10% бутафосфана
0,005% цианокобаламина (витамина B12)
3,0% н-бутанола
quantum satis гидроксида натрия
до 100% воды для инъекций
12
0,0005 г витамина B растворяют в частичном количестве воды для инъекций в тепле. 1,0 г бутафосфана и 0,3 г н-бутанола растворяют в воде для инъекций и маточный раствор дополняют цианокобаламином. Значение рН устанавливают с помощью гидроксида натрия 5,6 (±0,2) и конечную массу устанавливают с водой для инъекций до 10 мл.
Пример 2
0,005% цианокобаламина (витамина B12)
3,0% н-бутанола
quantum satis гидроксида натрия
до 100% воды для инъекций
12
0,0010 г витамина B растворяют в частичном количестве воды для инъекций в тепле. 0,6 г н-бутанола растворяют в воде для инъекций, и маточный раствор дополняют цианокобаламином. Значение рН устанавливают с помощью гидроксида натрия 5,6 (±0,2) и конечную массу устанавливают с водой для инъекций до 20 мл.
Пример 3
10% бутафосфана
12
0,005% цианокобаламина (витамина B)
2,0% н-бутанола
quantum satis гидроксида натрия
до 100% воды для инъекций
12
0,0025 г витамина В растворяют в частичном количестве воды для инъекций в тепле. 5,0 г бутафосфана и 1,0 г н-бутанола растворяют в воде для инъекций и маточный раствор дополняют цианокобаламином. Значение рН устанавливают с помощью гидроксида натрия 5,6 (±0,2) и конечную массу устанавливают с водой для инъекций до 50 мл.
Пример 4
20% бутафосфана
12
0,010% цианокобаламина (витамина B)
3,0% н-бутанола
quantum satis гидроксида калия
до 100% воды для инъекций
12
0,0010 г витамина B растворяют в частичном количестве воды для инъекций в тепле. 2,0 г бутафосфана и 0,3 г н-бутанола растворяют в воде для инъекций и маточный раствор дополняют цианокобаламином. Значение рН устанавливают с помощью гидроксида натрия 5,6 (±0,2) и конечную массу устанавливают с водой для инъекций до 10 мл.
Пример 5
10% бутафосфана
12
0,005% цианокобаламина (витамина B)
4,0% н-бутанола
quantum satis гидроксида калия
до 100% воды для инъекций
12
0,005 г витамина B растворяют в частичном количестве воды для инъекций в тепле. 10,0 г бутафосфана и 4,0 г н-бутанола растворяют в воде для инъекций и маточный раствор дополняют цианокобаламином. Значение рН устанавливают с помощью гидроксида натрия 5,6 (±0,2) и конечную массу устанавливают с водой для инъекций до 100 мл.
Пример 6
15% бутафосфана
12
0,0075% цианокобаламина (витамина В)
3,0% н-бутанола
quantum satis гидроксида калия
до 100% воды для инъекций
12
0,00075 г витамина B растворяют в частичном количестве воды для инъекций в тепле. 1,5 г бутафосфана и 0,3 г н-бутанола растворяют в воде для инъекций и маточный раствор дополняют цианокобаламином. Значение рН устанавливают с помощью гидроксида натрия 5,6 (±0,2) и конечную массу устанавливают с водой для инъекций до 10 мл.
Пример 7
30% бутафосфана
12
0,015% цианокобаламина (витамина B)
3,0% н-бутанола
quantum satis гидроксида калия
до 100% воды для инъекций
12
0,0015 г витамина В растворяют в частичном количестве воды для инъекций в тепле. 3,0 г бутафосфана и 0,3 г н-бутанола растворяют в воде для инъекций и маточный раствор дополняют цианокобаламином. Значение рН устанавливают с помощью гидроксида натрия 5,6 (±0,2) и конечную массу устанавливают с водой для инъекций до 10 мл.
Пример 8
0,010% цианокобаламина (витамина B12)
3,0% н-бутанола
quantum satis гидроксида натрия
до 100% воды для инъекций
12
0,0010 г витамина В растворяют в частичном количестве воды для инъекций в тепле. 0,3 г н-бутанола перемешивают с водой для инъекций, и маточный раствор дополняют цианокобаламином. Значение рН устанавливают с помощью гидроксида натрия 5,6 (±0,2) и конечную массу устанавливают с водой для инъекций до 20 мл.
Стабильность по отношению к свету
Описанные здесь композиции демонстрируют улучшенную светостойкость по сравнению с другими композициями. В дальнейшей таблице иллюстрируют выбранные для этого примеры. На фигуре 1 результаты еще раз представляют графически. (Фигура 1: сравнение светостойкости композиции без н-бутанола [А] относительно композиции с н-бутанолом [В, согласно примеру 1]).
Таблица 1
Сравнение светостойкости композиции без н-бутанола [А] относительно композиции с н-бутанолом (В)
Исходное содержание витамина B<sub>12</sub> в мг/100 мл
Содержание витамина B<sub>12</sub> в мг/100 мл после 3 ч освещения
Композиция А
5,50
3,99
Композиция В согласно примеру 1
5,53
4,91