Клиническое значение мелатонина в развитии и прогрессировании наружного генитального эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста

клиническое значение

мелатонина

в развитии и прогрессировании наружного генитального эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста

В. А. Линде, д.м.н., профессор, директор ФГБУ «РНИИАП» МЗ РФ;

Н. В. Ермолова, д.м.н., зам. директора по НИР, заведующая гинекологическим отделением; К. В. Слесарева, к.м.н., м.н.с. акушерско-гинекологического отдела;

Н. А. Друккер, д.б.н., г.н.с. отдела медико-биологических проблем в акушерстве и гинекологии; И. В. Маркарьян, к.м.н., н.с. ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону

Аннотация: С целью изучения клинического значения мела-тонина в развитии наружного генитального эндометриоза с 2012 по 2014 гг. были обследованы 63 пациентки с наружным гени-тальным эндометриозом (НГЭ) и 25 пациенток без эндометриоза. Обследование включало ультразвуковое и эндоскопическое исследования, определение уровня метаболита мелатонина (6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ)). Наружный генитальный эн-дометриоз 1—11 стадии характеризуется статистически значимым

снижением уровня мелатонина в моче (6-СОМТ) относительно контрольных данных. У больных с Ш—1У стадией заболевания уровень мелатонина также снижен, но эти данные статистически не значимы. На основании обнаруженных молекулярно-клеточных нарушений подтверждена необходимость использования мелатонина как специфического антиоксиданта.

Ключевые слова: наружный генитальный эндометриоз, мелатонин, антиоксидантная система.

THE CLINICAL siGNIFICANCE oF MELATONIN IN THE DEvELoPMENT AND PRoGREssioN of EXTERNAL GENITAL endometriosis PATIENTs oF REPRoDÜCTIvE Age

Linde V. A., MD, PhD, professor, director of Rostov Scientific Research Institute of Obstetrics and Pediatrics; Ermolova N. V., MD, PhD, deputy director for research work, obstetric-gynecological department; Slesareva K. V., MD, PhD, junior researcher, obstetric-gynecological department; Drukker N. A., PhD, main researcher at the Department of Biomedical Problems; Markaryan I. V., MD, PhD, researcher, obstetric-gynecological department, Rostov Scientific Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Rostov-on-Don

Annotation: To study the clinical significance of melatonin in the development of external genital endometriosis from 2012 to 2014 63 patients were examined with external genital endometriosis (EGE) and 25 patients without endometriosis. The examination included ultrasound, endoscopy, to determine the level metabolite of melatonin (6-sulfatoximelatonin (6-COMT)). External genital endometriosis I-II stage is characterized by a statistically significant

reduction in the level of melatonin in the urine (6-COMT) relative to the control data. In patients with stage III-IV disease melatonin levels are also reduced, but the data are not statistically significant. Based on the detected cell disorders molecular confirmed the need to use melatonin as a specific antioxidant.

Keywords: external genital endometriosis, melatonin, antioxidant system.

Эндометриоз является одной из самых загадочных болезней женского организма, разносторонней по клиническим проявлениям, трудно диагностируемой и часто — с драматическими последствиями [1, 22]. До настоящего времени заболевание имеет очень важное медико-демографическое и социальное значение с учетом выраженной тенденции к омоложению, высокой частоты распространения, а также отрицательного влияния на качество жизни и репродуктивный потенциал [3, 17].

Эндометриоз диагностируется преимущественно у молодых трудоспособных женщин 30—35 лет (87,7%), что определяет высокую социальную значимость проблемы [22]. Боль является самым распространенным физическим страданием (63,4%), вызывающим резкое снижение качества жизни и нарушение

трудоспособности [7, 18]. Лечение бесплодия у 46,7% таких женщин сопровождается глубокими психоэмоциональными сдвигами и значительными материальными потерями [6, 11].

Основой в патогенезе развития многих заболеваний, в том числе и эндометриоза, является повреждение биологических молекул (ли-пидов, мембран клеток, белков) высокореакционными соединениями кислорода [4, 8]. По данным исследований последних лет было установлено, что среди клеточных регуляторов, определяющих уровень образования свободных радикалов кислорода, важное место занимают биологически активные пептиды, к которым относится мелатонин (МТ) [9, 10, 24].

МТ регулирует репродуктивную и иммунные системы, синхронизирует сезонные и циркадные биоритмы,

оказывает цитотоксический и седа-тивный эффекты, а также противоопухолевое и антиоксидантное действия [19].

В литературе имеются данные о том, что за первую половину прошлого века средний вес эпифиза зрелого плода уменьшился почти в два раза [5]. По-видимому, этот «феномен» можно отнести к эпигенетическим реакциям человеческого организма в популяции на условия жизни в цивилизованном обществе, которые характеризуются круглосуточным действием неблагоприятных факторов. К ним относятся так называемый «эффект Эдисона» (высокая световая «загрязненность» ночных городов), шум от автомобилей и самолетов, негативная информация по телевидению и у многих полное разрушение естественных для человека циклов активности-покоя и сна-бодрствования [25].

ГИНЕКОЛОГИЯ

Таблица 1

Содержание 6-сульфатоксимелатонина в моче пациенток с наружным генитальным эндометриозом и женщин контрольной группы

НГЭ I-II НГЭ III-IV Контроль

6-СОМТ (нг/мл) 41* [23,15-46,4] 43,5** [37,44-50,8] 45 [37,02-49,6]

Примечание:

* - р<0,05, статистически значимое отличие показателей I группы от контрольных значений;

** - р<0,01, статистически значимое отличие показателей I и II группы

По данным литературы известно, что в основе развития генитального эндометриоза лежат молекулярные и генетические нарушения, являющиеся результатом клеточного ответа на окислительный стресс [2]. Учитывая антиоксидантную и анти-гонадотропную функцию мелатони-на, Guney M. и соавт. (2008), а также Cetinkaya N. (2015) исследовали его влияние на ткань эндометрио-идных гетеротопий у крыс и показали в проспективном плацебо-контролируемом эксперименте, что мелатонин вызывает регрессию и атрофию ткани эндометриоидных гетеротопий [13, 16]. В 2014 году группой исследователей выполнено определение взаимодействия уровня 6-СОМТ и СА-125 у пациенток с эндометриозом. По результатам работы различий в уровне 6-СОМТ в группе пациенток с эндометриод-ными кистами яичников и без эн-дометриоза не выявлено. При этом выявлена отрицательная, но статистически не значимая корреляционная связь между уровнем 6-СОМТ и СА-125 (Hsu P. Y. et al., 2014).

Большое количество работ посвящено иммуностимулирующей функции МТ, за счет активации иммунного ответа как по В-, так и по Т-системе, однако это зависит от первоначального состояния иммунокомпетентных органов. Имеется обратная взаимосвязь между количеством лимфоцитов и уровнем секреции МТ. Иммуномо-дулирующий эффект МТ осуществляется через связь с опиоидными рецепторами и заключается в повышении активности Т-лимфоцитов. Еще одним доказанным фактом является способность мелатонина уменьшать болевой синдром, снижая активность циклооксигеназы и уровень простагландинов [15].

Противоопухолевые свойства МТ обусловлены его антигонадотроп-ным действием, активацией иммунной и антиоксидантной систем, а также высокой антипролифера-тивной активностью [11, 26].

Доказанным является тот факт, что у молодых женщин с преимущественно ночной работой (медицинский персонал, стюардессы) или воздействием искусственного освещения ночью отмечается снижение концентрации МТ [12, 20], что

способствует увеличению риска развития рака молочной железы. Эффекты МТ на рост злокачественной опухоли молочной железы изучались на культуре опухолевых клеток МСР-7, в которой имеются рецепторы к прогестерону и эстрогенам. Выявлено, что непосредственно предшественники метаболиты МТ и прочие эпифизарные метоксииндолы обладают большей цитотоксичностью [14]. На начальных стадиях канцерогенеза определяется выраженная гиперплазия мелатонинпродуцирую-щих клеток, а на поздних стадиях — уменьшение их количества.

Таким образом, актуальность дальнейшего исследования мелато-нина в патогенезе наружного гени-тального эндометриоза как в теоретическом, так и в практическом значении несомненна.

Целью исследования явилось определение значения мелатонина в формировании наружного гени-тального эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста.

материалы и методы исследования

С целью исследования механизмов патогенеза и прогрессирования заболевания, а также терапии и последующей реабилитации пациенток с наружным генитальным эндометри-озом (НГЭ) проведено обследование 88 женщин, из них 63 пациентки с наружным генитальным эндометриозом и 25 — пациентки контрольной группы, без эндометриоза. Все женщины были обследованы и получили лечение в гинекологическом отделении ФГБУ «РНИИАП» МЗ РФ в период с 2012 по 2014 гг.

При проведении нашей работы были сформированы 3 клинические группы: в I группу вошли 25 пациенток с М! стадиями НГЭ согласно классификации Американского общества

www.akvarel2002.ru

фертильности (r-AFS, 1996), во II группу были включены 38 больных с III-IV (умеренная и тяжелая) стадиями, III группу (контроля) составили 25 женщин без эндометриоза.

Для решения поставленных задач использовались следующие методы исследования: клинический (сбор анамнеза), биохимический, эндоскопический. Определение уровня 6-СОМТ в утренней порции мочи пациенток осуществлялось методом иммуноферментного анализа (ELISA) реактивами фирмы BUHLMANN (Германия). Все анализы проводились на многофункциональном счетчике для иммуноферментных исследований с программным обеспечением Victor (Финляндия).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Office 2010, Statistica 10.01.

результаты и их обсуждение

Уровень 6-сульфатоксимелатони-на, основного метаболита мелато-нина, в моче у пациенток с I—II стадиями НГЭ оказался статистически значимо сниженным на 8,9% относительно данных у пациенток контрольной группы (р<0,05) (табл. 1). У больных с III-IV стадиями заболевания уровень мелатонина также был снижен относительно контроля, но статистически значимых отличий нами не получено.

Определенное нами содержание 6-сульфатоксимелатонина свидетельствует об уменьшении влияния мелатонина на процессы антиокси-дантной защиты, снижение иммунных и противоопухолевых механизмов у пациенток с НГЭ.

Это также имеет значение в формировании клинических проявлений эндометриоза. В процессе свободнорадикальных реакций в организме наряду с О-2 и Н2О2 образуется еще более агрессивный радикал — гидроксидрадикал

(ОH•) — главный инициатор ПОЛ. В отличие от О-2 и Н2О2 для защиты от гидроксидрадикала нет специфических ферментных систем. В последнее время на роль специфического антиоксиданта для О^ предполагается мелатонин [23]. В нашем исследовании установлено, что секреция мелатонина у женщин с начальной стадией НГЭ достоверно снижена относительно контроля. Это дает основание предполагать, что нарушение продукции мела-тонина лежит в основе изменения свободнорадикальных процессов, инициирующих воспалительный процесс у женщин как с 1 — 11, так и с !!!—IV стадией НГЭ.

Таким образом, мы склонны считать изменение (снижение) секреции мелатонина индуктором свободнорадикальных процессов, а следовательно, и формирования НГЭ. Гидроксидрадикал, который вступает во взаимодействие с полиненасыщенными жирными кислотами клеточных мембран, в том числе и с арахидоновой кислотой, которая является источником синтеза про-стагландинов, способствует развитию болевого синдрома.

выводы

На основании обнаруженных молекулярно-клеточных нарушений подтверждена необходимость

использования мелатонина как специфического антиоксиданта для гидроксидрадикала с целью предупреждения его инициирующего действия на перекисное окисление липидов и для купирования болевого синдрома.

Установленный характер нарушения ферментативной активности антиоксидантной системы и синтеза мелатонина при наружном гениталь-ном эндометриозе является теоретическим обоснованием нового подхода к коррекции метаболических процессов при формировании данного заболевания и предупреждения его рецидивов.

литература

1. Адамян Л. В., Курило Л. Ф., Арсланян К. Н., Шуляк И. Ю. Состояние ооцит-фолликулярной системы яичников женщин с эндоме-триозом / // Материалы 4 Междун. конгресса по репродуктивной медицине. Проблемы репродукции. — 2010. — С. 164—165.

2. Адамян Л. В., Бургова Е. Н., Сонова М. М., Арсланян К. Н. Значение системы антиоксидантной защиты в патогенезе и лечении больных с генитальным эндометриозом // Росс. вестник акушера-гинеколога. — Т. 8. — №6. — 2008. — С. 20—23.

3. Андреева Е. Н., Яроцкая Е. Л., Адамян Л. В. Клинический профиль российских пациенток с диагнозом «генитальный эндометри-оз», получающих лечение агонистом ГнРГ. Результаты российского открытого многоцентрового наблюдательного исследования // Проблемы репродукции. — 2011. — №2. — С. 50—62.

4. Качалина Т. С., Семериков М. В., Стронгина Л. П. Современные представления о патогенезе наружного генитального эндометрио-за. Современные технологии в медицине. — 2011. — №1. — С. 117—122.

5. Ковальзон В. М. Мелатонин — без чудес // Природа. — 2004. — №2. — С. 25—30.

6. Маланова Т. Б., Ипатова М. В., Стеняева Н. Н., Аполихина И. А. К вопросу о реабилитации больных эндометриозом // Материалы VIII Междун. конгресса по репродуктивной медицине. — М., 2013. — С. 335—337.

7. Печеникова В. А. К вопросу о нозологической значимости и правомочности использования термина «энометриоидная болезнь» // Журналъ акушерства и женскихъ болъзней. — 2012. — Т. LXI. — Вып. 5. — С. 122—131.

8. Супрун С. В., Лебедько О. А., Козлов В. К. Активация свободно-радикального окисления как фактор риска повреждения клеточных мембран эритроцитов при осложненном течении беременности // Таврический медико-биологический вестник. — 2011. — Т. 14. — №3. — Ч. 1 (55). — С. 231—234.

9. Чернышова И. В., Сандакова Е. А., Шутов А. А. Состояние серотонин-транспортной системы у больных генитальным эндометриозом // Уральский медицинский журнал. — 2013. — №4. — С. 70—75.

10. Anisimov V. N., Vinogradova I. A., Panchenko A. V. et al. Light-at-Night-Induced Circadian Disruption, Cancer and Aging // Current Aging Science. — 2012. — Vol. 5. — №3. — P. 170—177.

11. Anisimov V. N. Effects of exogenous melatonina review // Toxicol. Pathol. — 2003. — Vol. 31. — №6. — Р. 589—603.

12. Burch J. B., Yost M. G., Johnson W., Allen E. Melatonin, sleep, and shift work adaptation // J. Occup. Environ Med. — 2005. — Vol. 47. — P. 893—901.

13. Cetinkaya N., Attar R., Yildirim G. et al. Yesildaglar the effects of different doses of melatonin treatment on endometrial implants in an oophorectomized rat endometriosis model // Arch. Gynecol. Obstet. — 2015. — Vol. 291. — №3. — P. 591—598.

14. Cos S., Martinez-Campa C., Mediavilla M. D., Sanchez-Barcelo E. J. Melatonin modulates aromatase activity in MCF-7 human breast cancer cells // J. Pineal. Res. — 2005. — Vol. 38. — P. 136—142.

15. Esposito E., Paterniti I., Mazzon E. et al. Melatonin reduces hyperalgisia asssiciated witn inflammation // J. Pineal. Res. — 2010. — Vol. 49. — P. 321—331.

16. Guney M., Oral B., Karahan N., Mungan T. Regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis treated with melatonin // Fertil. Steril. — 2008. — Vol. 89. — P. 934—942.

17. Kamath M. S., Bhattacharya S. Demographics of infertility and management of unexplained infertility // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. — 2012. — Vol. 26. — P. 729—738.

18. Pistofidis G. Endometriosis and reproductive life endometriosis and quality of life // Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders. — 2015. — Vol. 7. — P. 33—34.

19. Reiter R. J., Tan D. X., Maldonado M. D. Melatonin as an antioxidant: physiology versus pharmacology // J. Pineal. Res. — 2005. — Vol. 39. — P. 215—216.

20. Schernhammer E. S., Vitonis A. F., Rich-Edwards J., Missmer S. A. Rotating nightshift work and the risk of endometriosis in premenopausal women // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2011. — Vol. 205. — №5. — P. 476—489.

21. Senapati S., Barnhart K. Managing endometriosis-assiciated infertility // Clin. Obstet. Gynecol. — 2011. — Vol. 54. — P. 720—726.

22. Simoens S., Dunselman G., Dirksen C. et а!. The burden of endometriosis: costs and quality of life of women with endometriosis and treated in referral centres // Hum. Reprod. — 2012. — Vol. 27. — №5. — Р. 1292—1299.

23. Sosa V., Moline T., Somoza R. et al. Oxidative stress and cancer: An overview // Ageing Research Reviews. — 2012. — Vol. 12. — P. 376—390.

24. Tamura H., Nakamura Y., Korkmaz A. et al. Melatonin and the ovary: physiological and pathophysiological implications // Fertil. Steril. — 2009. — Vol. 92. — №1. — P. 328—335.

25. Tan D. X., Manchester L. C. et al. One molecule, many derivatives: a never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and reactive nitrogen species? // J. Pineal. Res. — 2007. — Vol. 42. — Р. 28—42.

26. Vinogradova I. A., Anisimov V. N., Bukalev A.V. et al. Circadian disruption induced by light-at-night accelerates aging and promotes tumorigenesis in young but not in old rats // Aging (Albany NY). — 2010. — Vol. 2. — №2. — P. 82—92.