CПОСОБЫ УЛУЧШЕННОЙ ДОСТАВКИ АКТИВНЫХ СРЕДСТВ В ОПУХОЛИ

1. Способ доставки одного или более средств в одну или более лимфатических тканей у субъекта, при этом способ предусматривает:
(a) применение одного или более устройств для доставки, имеющих 2-50000 структур для доставки, по отношению к одному или более участкам кожи, имеющим лимфатическую сосудистую сеть, где одно или более устройств для доставки обеспечивают контакт одного или более слоев эпидермиса с одним или более усилителями обратимой проницаемости, предусматривающими химический, физический или электрический усилители проницаемости, которые индуцируют обратимое повышение проницаемости одной или более клеток барьерного слоя эпидермиса по меньшей мере для одного или более средств;
2
2
(b) введение общего количества жидкой лекарственной формы в 2-50000 частях дозы одного или более средств при контролируемой скорости потока при введении, составляющей от приблизительно 0,01 μл/ч. до приблизительно 100 μл/ч. на каждую из структур для доставки, при общей объединенной контролируемой скорости потока при введении, составляющей от приблизительно 0,02 μл/ч./см до приблизительно 50000 μл/ч./см в пересчете на общую площадь поверхности одного или более устройств для доставки, которые контактируют с кожей субъекта,
где каждую часть дозы одного или более средств независимо вводят при множестве независимых значений глубины, находящихся в диапазоне от приблизительно 1 μм до приблизительно 500 μм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса у субъекта, но все еще в пределах эпидермиса субъекта, которое характеризуется гауссовским распределением значений глубины в эпидермисе, перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более средств в эпидермисе; и
где после стадии введения одно или более средств перемещаются или диффундируют глубже через эпидермис, через базальный слой эпидермиса и по меньшей мере в нижележащую часть жизнеспособной дермы с обеспечением захвата части одного или более биологически активных средств одним или более восприимчивыми сплетениями лимфатических капилляров;
где введение в эпидермис обеспечивает больший захват одного или более биологически активных средств в лимфатической сосудистой сети по сравнению с внутривенной, внутрикожной или подкожной доставкой идентичных одного или более средств; и
где после введения проницаемость одной или более клеток барьерного слоя возвращается к состоянию перед приведением в контакт эпидермиса с одним или более усилителями проницаемости.
2. Способ по п. 1, где эпидермис включает как нежизнеспособный эпидермис, так и жизнеспособный эпидермис.
3. Способ по п. 1, где общее количество жидкой лекарственной формы одного или более средств вводят при множестве значений глубины в эпидермисе, состоящем только из одного или более слоев жизнеспособного эпидермиса и не содержащем слой нежизнеспособного эпидермиса.
4. Способ по п. 1, где множество значений глубины в жизнеспособном эпидермисе составляют от приблизительно 1 μм до приблизительно 250 μм за пределами наиболее глубокого слоя нежизнеспособного эпидермиса, но все еще в пределах жизнеспособного эпидермиса.
5. Способ по п. 1, где среднее значение независимого множества значений глубины характеризуется общим средним значением глубины для доставки части дозы в эпидермисе, составляющим от приблизительно 70 μм до приблизительно 175 μм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса.
6. Способ по п. 1, где множество независимых значений глубины характеризуется общим средним значением глубины введения в эпидермисе, где каждую часть дозы независимо вводят при значении глубины в эпидермисе, которое является более глубоким, менее глубоким или одинаковым.
7. Способ по п. 1, где устройство для доставки содержит матрицу, содержащую 2-50000 структур для доставки, находящихся в жидкостной связи с одним или более средствами в жидкой среде-носителе,
где устройство для доставки содержит механизм для контроля скорости потока при введении;
где структуры для доставки содержат механизм для проникновения по меньшей мере через наиболее поверхностный слой эпидермиса; и
где одно или более средств в жидкой среде-носителе доставляют с помощью структур для доставки при множестве значений глубины в жизнеспособном эпидермисе у субъекта, за счет чего осуществляется введение 2-50000 частей дозы одного или более средств.
8. Способ по п. 7, где структуры для доставки характеризуются стандартной или нестандартной геометрической формой.
9. Способ по п. 7, где структуры для доставки предусматривают иглы.
3
3
10. Способ по п. 1, где одно или более средств доставляют в объем ткани эпидермиса, вмещающий одно или более средств, перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более средств в эпидермисе, составляющий от приблизительно 0,7 мм до приблизительно 2500 мм.
11. Способ по п. 1, где одно или более средств непрерывно вводят субъекту в течение периода времени, составляющего от приблизительно 0,1 часа до приблизительно 96 часов.
12. Способ по п. 1, где один или более усилителей проницаемости представляют собой один или более химических, физических или электрических усилителей проницаемости.
13. Способ по п. 12, где физические усилители проницаемости предусматривают наноструктурированную или нанотопографическую поверхность.
14. Способ по п. 13, где нанотопографическая поверхность получена на поверхности структур для доставки, определенных в п. 7.
15. Способ по п. 1, где при введении одного или более средств достигается давление дермальной интерстициальной жидкости в нижележащей дерме под участком введения, составляющее от приблизительно 1 мм рт.ст. до приблизительно 15 мм рт.ст.
16. Способ по п. 1, где относительная концентрация одного или более средств в одной или более лимфатических тканях является большей в от приблизительно 1,25 раза до приблизительно 50 раз, чем при внутривенной, внутрикожной или подкожной доставке идентичных одного или более средств.
17. Способ по п. 1, где скорость абсорбции в сыворотку крови одного или более средств является эквивалентной внутрикожной доставке и подкожной доставке идентичных одного или более средств.
18. Способ по п. 1, где соотношение начальной дозы одного или более средств, локализованных в грамме ткани лимфатического узла и ткани цельной крови, составляет от приблизительно 5:1 до приблизительно 15:1 через приблизительно 36 часов.
19. Способ по п. 1, где соотношение начальной дозы одного или более средств, локализованных в грамме ткани лимфатического узла и ткани кожи, составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 1:1 через приблизительно 36 часов.
20. Способ лечения субъекта с заболеванием, предусматривающим один или более участков локализации лимфаденита, путем введения одного или более биологически активных средств в один или более участков локализации лимфаденита, предусматривающий:
(а) применение одного или более устройств для доставки, имеющих 2–50000 структур для доставки, по отношению к одному или более участкам кожи, имеющим лимфатическую сосудистую сеть, где устройство для доставки обеспечивает контакт одного или более слоев эпидермиса с одним или более усилителями обратимой проницаемости, которые индуцируют обратимое повышение проницаемости одной или более клеток барьерного слоя эпидермиса по меньшей мере для одного или более биологически активных средств;
(b) введение общего количества жидкой лекарственной формы в 2-50000 частях дозы одного или более биологически активных средств при контролируемой скорости потока при введении посредством устройства для доставки;
где каждую часть дозы одного или более биологически активных средств независимо вводят при множестве независимых значений глубины в эпидермисе перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более биологически активных средств в эпидермисе;
где после стадии введения одно или более биологически активных средств перемещаются или диффундируют глубже через эпидермис, через базальный слой эпидермиса и по меньшей мере в нижележащую часть жизнеспособной дермы с обеспечением захвата части одного или более биологически активных средств одним или более восприимчивыми сплетениями лимфатических капилляров для достижения лучшей доставки одного или более биологически активных средств в лимфатическую сосудистую сеть по сравнению с внутривенной, внутрикожной или подкожной доставкой идентичных одного или более биологически активных средств; и
где после введения и захвата одно или более биологически активных средств циркулируют через лимфатическую сосудистую сеть к одной или более вторичным лимфатическим тканям, содержащим один или более лимфатических узлов, за счет чего осуществляется введение одного или более биологически активных средств в один или более участков локализации лимфаденита.
21. Способ по п. 20, где эпидермис включает как нежизнеспособный эпидермис, так и жизнеспособный эпидермис.
22. Способ по п. 20, где общее количество жидкой лекарственной формы одного или более биологически активных средств, вводимых при множестве значений глубины в эпидермисе, предусматривает введение на глубину по меньшей мере в части нежизнеспособного эпидермиса и/или по меньшей мере в части жизнеспособного эпидермиса.
23. Способ по п. 20, где множество значений глубины в эпидермисе составляют от приблизительно 1 μм до приблизительно 500 μм за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса у субъекта.
24. Способ по п. 20, где общее количество жидкой лекарственной формы одного или более биологически активных средств вводят при множестве значений глубины в эпидермисе, состоящем только из одного или более слоев жизнеспособного эпидермиса и не содержащем слой нежизнеспособного эпидермиса.
25. Способ по п. 24, где множество значений глубины в жизнеспособном эпидермисе составляют от приблизительно 1 μм до приблизительно 250 μм за пределами наиболее глубокого слоя нежизнеспособного эпидермиса, но все еще в пределах жизнеспособного эпидермиса.
26. Способ по п. 20, где среднее значение независимого множества значений глубины характеризуется общим средним значением глубины для доставки части дозы в эпидермисе, составляющим от приблизительно 70 μм до приблизительно 175 μм, за пределами наиболее поверхностного слоя эпидермиса.
27. Способ по п. 20, где множество независимых значений глубины характеризуется общим средним значением глубины введения в эпидермисе, где каждую часть дозы независимо вводят при значении глубины в эпидермисе, которое является более глубоким, менее глубоким или одинаковым.
28. Способ по п. 20, где частота применения значения глубины для введения каждой независимой части дозы в жизнеспособном и/или нежизнеспособном эпидермисе характеризуется гауссовским распределением значений глубины.
29. Способ по п. 20, где устройство для доставки содержит матрицу, содержащую 2-50000 структур для доставки, находящихся в жидкостной связи с одним или более биологически активными средствами в жидкой среде-носителе,
где устройство для доставки содержит механизм для контроля скорости потока при введении;
где структуры для доставки содержат механизм для проникновения по меньшей мере через наиболее поверхностный слой эпидермиса; и
где одно или более биологически активных средств в жидкой среде-носителе доставляют с помощью структур для доставки при множестве значений глубины в жизнеспособном эпидермисе у субъекта, за счет чего осуществляется введение 2-50000 частей дозы одного или более биологически активных средств.
30. Способ по п. 29, где структуры для доставки характеризуются стандартной или нестандартной геометрической формой.
31. Способ по п. 29, где структуры для доставки предусматривают иглы.
32. Способ по п. 29, где одно или более биологически активных средств вводят при контролируемой скорости потока при введении, составляющей от приблизительно 0,01 μл/ч. до приблизительно 100 μл/ч. на структуру для доставки.
2
2
33. Способ по п. 20, где общая контролируемая скорость потока при введении одного или более биологически активных средств при множестве значений глубины в эпидермисе составляет от приблизительно 0,02 μл/ч./см до приблизительно 50000 μл/ч./см в пересчете на общую площадь поверхности устройства для доставки, которое контактирует с кожей субъекта.
3
3
34. Способ по п. 20, где одно или более биологически активных средств доставляют в объем ткани эпидермиса, вмещающий одно или более биологически активных средств, перед любыми дальнейшими диффузией или перемещением одного или более биологически активных средств в эпидермисе, составляющий от приблизительно 0,7 мм до приблизительно 2500 мм.
35. Способ по п. 20, где одно или более биологически активных средств непрерывно вводят субъекту в течение периода времени, составляющего от приблизительно 0,1 часа до приблизительно 96 часов.
36. Способ по п. 20, где один или более усилителей проницаемости представляют собой один или более химических, физических или электрических усилителей проницаемости.
37. Способ по п. 36, где физические усилители проницаемости предусматривают наноструктурированную или нанотопографическую поверхность.
38. Способ по п. 37, где нанотопографическая поверхность получена на поверхности структуры для доставки, определенной в п. 29.
39. Способ по п. 20, где при введении одного или более биологически активных средств достигается давление дермальной интерстициальной жидкости в нижележащей дерме под участком введения, составляющее от приблизительно 1 мм рт.ст. до приблизительно 15 мм рт.ст.
40. Способ по п. 20, где относительная концентрация одного или более биологически активных средств в одной или более лимфатических тканях является большей в от приблизительно 1,25 раза до приблизительно 50 раз, чем при внутривенной, внутрикожной или подкожной доставке идентичных одного или более биологически активных средств.
41. Способ по п. 20, где скорость абсорбции в сыворотку крови одного или более биологически активных средств является эквивалентной внутрикожной доставке и подкожной доставке идентичных одного или более биологически активных средств.
42. Способ по п. 20, где соотношение начальной дозы одного или более биологически активных средств, локализованных в грамме ткани лимфатического узла, и ткани цельной крови составляет от приблизительно 5:1 до приблизительно 15:1 через приблизительно 36 часов.
43. Способ по п. 20, где соотношение начальной дозы одного или более биологически активных средств, локализованных в грамме ткани лимфатического узла, и ткани кожи составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 1:1 через приблизительно 36 часов.
44. Способ по п. 20, где биологически активное средство является применимым для лечения, замедления прогрессирования, задержки возникновения, профилактики, облегчения или уменьшения тяжести симптомов аутоиммунного заболевания, предусматривающего по меньшей мере один или более участков локализации лимфаденита.