МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ ИЛИ ИНГИБИРОВАНИЯ ИНСУЛИНОПОДОБНОГО ФАКТОРА РОСТА 1 (IGF-1)

v
3
1. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает интегрин αβ, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательности гипервариабельных участков (CDR) легкой цепи: LCDR1, представленную в SEQ ID NO: 1 (KSSQSLLYSSNQKNYLA); LCDR2, представленную в SEQ ID NO: 2 (WASTRES); и LCDR3, представленную в SEQ ID NO: 3 (KQYYTYPLT).
v
3
2. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает интегрин αβ, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательности гипервариабельных участков (CDR) легкой цепи: LCDR1, представленную в SEQ ID NO: 1 (KSSQSLLYSSNQKNYLA); LCDR2, представленную в SEQ ID NO: 2 (WASTRES); и LCDR3, представленную в SEQ ID NO: 3 (KQYYTYPLT) и последовательности гипервариабельных участков (CDR) тяжелой цепи: HCDR1, представленную в SEQ ID NO: 4 (NSWMN); HCDR2, представленную в SEQ ID NO: 5 (IFPGDGDTNYNGKFKG) и HCDR3, представленную в SEQ ID NO: 6 (WGLTRDRRLYLDY).
v
3
3. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает интегрин αβ, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), выбранную из группы, состоящей из:
a) HCVR, содержащей последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 7 (VH1; QAQLVQSGPELKKPGASVKVSCKASGYLFSNSWMNWVKQRPGAG  LEWIGRIFPGDGDTNYNGKFKGRATITADKSTSTAYMELSSLRSEDSAVYFCARWGLTRDRRL YLDYWGQGTTVTVSS);
b) HCVR, содержащей последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 8 (VH2; QAQLVQSGPEVKKPGASVKVSCKASGYLFSNSWMNWVKQRPGAGLEWIGRIFPGDGDTNYN GKFKGRATITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARWGLTRDRRLYLDYWGQGTTVTVSS);
c) HCVR, содержащей последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 9 (VH3; QAQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYLFSNSWMNW VKQRRGAGLEWIGRIFPGDGDTNYNGKFKGRATITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCAR WGLTRDRRLYLDYWGQGTTVTVSS);
d) HCVR, содержащей последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 10 (VH4; QAQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYLFSNSWMNWVKQRRGAGLEWIGRIFPGDGDTNY NGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARWGLTRDRRLYLDYWGQGTTVTVSS );
e) HCVR, содержащей последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 11 (VH5; QAQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYLFSNSWMNWVKQRRGAGLEWIGRIFPGDGDTNY NGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLTRDRRLYLDYWGQGTTVTVS S); и
f) HCVR, содержащей последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 12 (VH6; QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYLFSNSWMNWVKQRRGAGLEWIGRIFP GDGDTNYNGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLTRDRRLYLDYWGQ GTTVTVSS).
v
3
4. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает интегрин αβ, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR), выбранную из группы, состоящей из:
a) LCVR, содержащей последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 13 (Vκ1; DIVMTQSPDSLVVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKSGQAPRLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTIS SLQAEDVAVYYCKQYYTYPLTFGQGTKLEIK);
b) LCVR, содержащей последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 14 (Vκ2; DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQAPRLLI YWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQYYTYPLTFGQGTKLEIK); и
c) LCVR, содержащей последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 15 (Vκ3; DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQAPRLLI YWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQYYTYPLTFGQGTKLEIK).
v
3
5. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает интегрин αβ, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 7 (VH1), SEQ ID NO: 8 (VH2), SEQ ID NO: 9 (VH3), SEQ ID NO: 10 (VH4) SEQ ID NO: 11 (VH5) или SEQ ID NO: 12 (VH6), и вариабельную область легкой цепи (LCVR), содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 13 (Vκ1), SEQ ID NO: 14 (Vκ2) или SEQ ID NO: 15 (Vκ3), где HCVR и LCVR представлены в любой комбинации.
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 4, отличающееся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит легкую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 16 (Vκ2) (DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRES GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQYYTYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPP SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLS KADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC).
7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 4, отличающееся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит легкую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 22 (Vκ1) (DIVMTQSPDSLVVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKSGQAPRLLIYWASTRES GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQYYTYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPP SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLS KADYEKHKVYACEVTHQ GLSSPVTKSFNRGEC).
8. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 4, отличающееся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит легкую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 23 (Vκ3) (DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAED VAVYYCKQYYTYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK VQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK SFNRGEC).
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 3, отличающееся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 17 (VH6) (QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYLFSNSWMNWVKQRRGAG LEWIGRIFPGDGDTNYNGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLTRDRR LYLDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTC PPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT KPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTL PPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDK SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK).
10. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 3, отличающееся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 24 (VH1) (QAQLVQSGPELKKPGASVKVSCKASGYLFSNSWMNWVKQRPGAGLEWIGRIFPGDGDTNY NGKFKGRATITADKSTSTAYMELSSLRSEDSAVYFCARWGLTRDRRLYLDYWGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGK).
11. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 3, отличающееся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 25 (VH2) (QAQLVQSGPEVKKPGASVKVSCKASGYLFSNSWMNWVKQRPGAGLEWIGRIFPGDGDTNY NGKFKGRATITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARWGLTRDRRLYLDYWGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGK).
12. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 3, отличающееся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 26 (VH3) (QAQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYLFSNSWMNWVKQRRGAGLEWIGRIFPGDGDTNY NGKFKGRATITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARWGLTRDRRLYLDYWGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY SLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFP PKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSV LTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGK).
13. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 3, отличающееся тем, что указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 27 (VH4) (QAQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYLFSNSWMNWVKQRRGAGLEWIGRIFPGDGDTNY NGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLR SEDTAVYFCARWGLTRDRRLYLDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPS NTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTP PVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK).
v
3
14. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает интегрин αβ, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 28 (VH5) (QAQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYLFSNSWMNWVKQRRGAGLEWIGRIFPGDGDTNY NGKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGLTRDRRLYLDYWGQGTTVTVS SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLF PPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVS VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTC LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK).
v
3
15. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает интегрин αβ, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 12 (VH6), и легкую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 14 (Vκ2).
v
3
16. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает интегрин αβ, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 11 (VH5), и легкую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 14 (Vκ2).
v
3
17. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает интегрин αβ, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 17 (VH6), и легкую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 16 (Vκ2).
v
3
18. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает интегрин αβ, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 28 (VH5), и легкую цепь, содержащую последовательность аминокислот, представленную в SEQ ID NO: 16 (Vκ2).
v
3
19. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает интегрин αβ, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательности каркасной (FR) и константной областей антитела человека, причем один или более аминокислотных остатков каркасной области в вариабельной области легкой цепи замещен из соответствующей последовательности каркасной области антитела мыши, содержащего последовательность аминокислот вариабельной области легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 18 (DIVMSQSPSSLVVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSSNQKNYLAWYQQKSGQSPKLLIYWASTRES GVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCKQYYSYPLTFGAGTKLELK).
20. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 19, отличающееся тем, что одна или более замен каркасных аминокислотных остатков выбрана из группы, состоящей из:
a) замены S на Τ в положении 5 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
b) замены S на D в положении 9 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
c) замены V на А в положении 12 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
d) замены V на L в положении 15 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
e) замены K на R в положении 18 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
f) замены V на А в положении 19 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
g) замены M на I в положении 21 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
h) замены S на N в положении 22 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
i) замены S на Ρ в положении 46 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
j) замены S на А в положении 49 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
k) замены K на R в положении 51 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
l) замены V на L в положении 84 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
m) замены K на Q в положении 85 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
n) замены L на V в положении 89 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
о) замены А на Q в положении 106 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
p) замены L на I в положении 112 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18; и
q) любой комбинации перечисленных замен (SEQ ID NO: 19).
21. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 19, отличающееся тем, что одна или более замен каркасных аминокислотных остатков выбрана из группы, состоящей из:
a) замены S на Τ в положении 5 в последовательности аминокислот, представленной d SEQ ID NO: 18;
b) замены S на D в положении 9 в последовательности аминокислот, представленной d SEQ ID NO: 18;
c) замены V на L в положении 15 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
d) замены K на R в положении 18 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
e) замены V на А в положении 19 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
f) замены M на I в положении 21 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
g) замены S на N в положении 22 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
h) замены S на А в положении 49 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
i) замены K на R в положении 51 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
j) замены V на L в положении 84 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
k) замены K на Q в положении 85 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
l) замены L на V в положении 89 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
m) замены А на Q в положении 106 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
n) замены L на I в положении 112 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18; и
о) любой комбинации перечисленных замен (SEQ ID NO: 39).
22. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 19, отличающееся тем, что одна или более замен каркасных аминокислотных остатков выбрана из группы, состоящей из:
a) замены S на Τ в положении 5 в последовательности аминокислот, представленной d SEQ ID NO: 18;
b) замены S на D в положении 9 в последовательности аминокислот, представленной d SEQ ID NO: 18;
c) замены V на А в положении 12 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
d) замены V на L в положении 15 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
e) замены K на R в положении 18 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
f) замены V на А в положении 19 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
g) замены M на I в положении 21 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
h) замены S на N в положении 22 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
i) замены S на Ρ в положении 46 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
j) замены S на А в положении 49 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
k) замены K на R в положении 51 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
l) замены Τ на S в положении 69 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
n) замены V на L в положении 84 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
o) замены K на Q в положении 85 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
p) замены L на V в положении 89 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
q) замены А на Q в положении 106 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18;
r) замены L на I в положении 112 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 18; и
s) любой комбинации, перечисленных замен (SEQ ID NO: 40).
23. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 19, 20, 21 или 22, отличающееся тем, что в гипервариабельном участке (CDR) вариабельной области легкой цепи содержится замена аминокислоты в положении 99 последовательности SEQ ID NO: 18 на треонин (замена S>T).
v
3
24. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое связывает интегрин αβ, причем указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит последовательности каркасной (FR) и константной областей антитела человека, и при этом один или более аминокислотных остатков каркасной области в вариабельной области тяжелой цепи замещен из соответствующей последовательности каркасной области антитела мыши, содержащего последовательность аминокислот вариабельной области тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 20 (QAQLQQSGPELVKPGASVEISCKASGYLFSNSWMNWVKQRPGKGLEWIGRIFPGDGDTNYN GKFKGKATLTADKSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYFCARWGLTRDRRLYLDYWGQGTTLTVSS) .
25. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 24, отличающееся тем, что одна или более замен каркасных аминокислотных остатков выбрана из группы, состоящей из:
a) замены А на V в положении 2 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
b) замены Q на V в положении 5 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
c) замены Ρ на А в положении 9 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
d) замены L на V в положении 11 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
e) замены V на K в положении 12 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
f) замены Ε на K в положении 19 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
g) замены I на V в положении 20 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
h) замены Ρ на R в положении 41 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
i) замены K на А в положении 43 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
j) замены K на R в положении 67 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
k) замены А на V в положении 68 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
l) замены L на I в положении 70 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
m) замены S на Τ в положении 76 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
n) замены Q на Ε в положении 82 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
о) замены N на S в положении 84 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
p) замены Τ на R в положении 87 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
q) замены S на Τ в положении 91 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
r) замены F на Y в положении 95 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
s) замены L на V в положении 118 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20; и
t) любой комбинации перечисленных замен (SEQ ID NO: 21).
26. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 24, отличающееся тем, что одна или более замен каркасных аминокислотных остатков выбрана из группы, состоящей из:
a) замены Q на V в положении 5 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
b) замены V на K в положении 12 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
c) замены Ε на K в положении 19 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
d) замены I на V в положении 20 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
e) замены K на А в положении 43 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
f) замены K на R в положении 67 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
g) замены L на I в положении 70 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
h) замены S на Τ в положении 76 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
i) замены Q на Ε в положении 82 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
j) замены N на S в положении 84 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
k) замены Τ на R в положении 87 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
l) замены L на V в положении 118 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20; и
m) любой комбинации перечисленных замен (SEQ ID NO: 41).
27. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 24, отличающееся тем, что одна или более замен каркасных аминокислотных остатков выбрана из группы, состоящей из:
a) замены Q на V в положении 5 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
b) замены L на V в положении 11 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
c) замены V на K в положении 12 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
d) замены Ε на K в положении 19 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
e) замены I на V в положении 20 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
f) замены K на А в положении 43 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
g) замены K на R в положении 67 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
h) замены L на I в положении 70 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
i) замены S на Τ в положении 76 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
j) замены Q на Ε в положении 82 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
k) замены N на S в положении 84 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
l) замены Τ на R в положении 87 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
m) замены S на Τ в положении 91 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
n) замены L на V в положении 118 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20; и
o) любой комбинации перечисленных замен (SEQ ID NO: 42).
28. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 24, отличающееся тем, что одна или более замен каркасных аминокислотных остатков выбрана из группы, состоящей из:
a) замены Q на V в положении 5 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
b) замены Ρ на А в положении 9 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
c) замены L на V в положении 11 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
d) замены V на K в положении 12 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
e) замены Ε на K в положении 19 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
f) замены I на V в положении 20 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
g) замены Ρ на R в положении 41 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
h) замены K на А в положении 43 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
i) замены K на R в положении 67 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
j) замены L на I в положении 70 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
k) замены S на Τ в положении 76 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
l) замены Q на Ε в положении 82 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
m) замены N на S в положении 84 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
n) замены Τ на R в положении 87 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
o) замены S на Τ в положении 91 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
p) замены L на V в положении 118 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20; и
q) любой комбинации перечисленных замен (SEQ ID NO: 43).
29. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 24, отличающееся тем, что одна или более замен каркасных аминокислотных остатков выбрана из группы, состоящей из:
a) замены Q на V в положении 5 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
b) замены Ρ на А в положении 9 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
c) замены L на V в положении 11 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
d) замены V на K в положении 12 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
e) замены Ε на K в положении 19 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
f) замены I на V в положении 20 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
g) замены Ρ на R в положении 41 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
h) замены K на А в положении 43 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
i) замены K на R в положении 67 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
j) замены А на V в положении 68 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
k) замены L на I в положении 70 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
l) замены S на Τ в положении 76 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
m) замены Q на Ε в положении 82 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
n) замены N на S в положении 84 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
o) замены Τ на R в положении 87 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
p) замены S на Τ в положении 91 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
q) замены L на V в положении 118 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20; и
r) любой комбинации перечисленных замен (SEQ ID NO: 44).
30. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 24, отличающееся тем, что одна или более замен каркасных аминокислотных остатков выбрана из группы, состоящей из:
a) замены Q на V в положении 5 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
b) замены P на А в положении 9 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
c) замены L на V в положении 11 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
d) замены V на K в положении 12 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
e) замены Ε на K в положении 19 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
f) замены I на V в положении 20 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
g) замены Ρ на R в положении 41 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
h) замены K на А в положении 43 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
i) замены K на R в положении 67 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
j) замены А на V в положении 68 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
k) замены L на I в положении 70 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
l) замены S на Τ в положении 76 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
m) замены Q на Ε в положении 82 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
n) замены N на S в положении 84 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
о) замены Τ на R в положении 87 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
p) замены S на Τ в положении 91 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
q) замены F на Y в положении 95 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20;
r) замены L на V в положении 118 в последовательности аминокислот, представленной в SEQ ID NO: 20; и
s) любой комбинации перечисленных замен (SEQ ID NO: 45).
31. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-30, отличающееся тем, что указанное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, конъюгировано с по меньшей мере одним терапевтическим или диагностическим агентом.
32. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 31, отличающееся тем, что указанный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из цитотоксического агента, химиотерапевтического средства, радионуклида, иммуномодулятора, гормона, фермента, олигонуклеотида, фотоактивного терапевтического агента и любой комбинации перечисленных агентов.
33. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 32, отличающееся тем, что указанный цитотоксический агент представляет собой лекарственное средство или токсин.
34. Способ лечения расстройства, связанного с нарушенной активностью IGF-1 у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-33, благодаря чему обеспечивается ингибирование активности IGF-1 у субъекта и лечение расстройства, при этом указанное расстройство выбрано из группы, состоящей из болезни почек, нефропатии, диабетической болезни почек, почечной недостаточности, атеросклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов, диабетической язвы, заболевания глаз, ретинопатии, отека желтого пятна, ракового заболевания, повреждения нервов, нейропатии, остеопороза, патогенного ангиогенеза и любой комбинации перечисленных расстройств.
35. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая последовательность аминокислот по любому из пп. 1-33.
36. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая последовательность нуклеотидов, представленную в SEQ ID NO: 35.
37. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая последовательность нуклеотидов, представленную в SEQ ID NO: 34.
38. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая последовательность нуклеотидов, представленную в SEQ ID NO: 37.
39. Выделенная или трансформированная клетка, содержащая нуклеиновую кислоту по любому из пп. 35, 36, 37 или 38.
40. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из пп. 35, 36, 37 или 38.
41. Выделенная или трансформированная клетка, содержащая вектор по п. 40.