Изменения микробиоты и особенности применения пробиотиков для профилактики осложнений хирургического лечения болезни Гиршпрунга у детей

172 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-3-172-179

ОБЗОР

54. Kopfnagel V., Harder J., Werfel T. Expression of antimicrobial peptides in atopic dermatitis and possible immunoregulatory functions. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013; 13 (5): 531-6.

55. Smirnova G.I. Atopic dermatitis and skin infections in children. Ros. pediatr. zhurn. 2014; 17

56. Hu L., Bikle D.D., Oda Y. Reciprocal role of vitamin D receptor on P-catenin regulated keratinocyte proliferation and differentiation. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2014; 144 (Pt. A): 237-41.

57. White J.H. Vitamin D as an inducer of cathelicidin antimicrobial peptide expression: past, present and future. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2010; 121 (1-2): 234-8.

58. Wang S.S., Hon K.L., Kong A.P., Pong H.N., Wong G.W., Leung T.F. Vitamin D deficiency is associated with diagnosis and severity of childhood atopic dermatitis. Pediatr. Allergy Immunol. 2014; 25 (1): 30-5.

59. Akan A., Azkur D., Ginis T., Toyran M., Kaya A., Vezir E. et al. Vitamin D level in children is correlated with severity of atopic dermatitis but only in patients with allergic sensitizations. Pediatr. Dermatol. 2013; 30 (3): 359-63.

60. Kolokotroni O., Middleton N., Kouta C., Raftopoulos V., Yiallouros P.K. Association of Serum Vitamin D with Asthma and Atopy in Childhood: Review of Epidemiological Observational Studies. Mini Rev. Med. Chem. 2015; 15 (11): 881-99.

61. Dogru M., Kirmizibekmez H., Yesiltepe Mutlu R.G., Aktas A., Ozturkmen S. Clinical effects of vitamin D in children with asthma. Int. Arch. Allergy Immunol. 2014; 164 (4): 319-25.

62. Beyhan-Sagmen S., Baykan O., Balcan B., Ceyhan B. Association Between Severe Vitamin D Deficiency, Lung Function and Asthma Control. Arch. Bronconeumol. 2017; 53 (4): 186-91.

63. Korn S., Hubner M., Jung M., Blettner M., Buhl R. Severe and uncontrolled adult asthma is associated with vitamin D insufficiency and deficiency. Respir. Res. 2013; 14: 25. doi: 10.1186/1465-992114-25.

64. Cassim R., Russell M.A., Lodge C.J., Lowe A.J., Koplin J.J., Dharmage S.C. The role of circulating 25 hydroxyvitamin D in asthma: a systematic review. Allergy. 2015; 70 (4): 339-54.

65. Chambers E.S., Nanzer A.M., Pfeffer P.E., Richards D.F., Timms P.M., Martineau A.R. et al. Distinct endotypes of steroid-resistant asthma characterized by IL-17A (high) and IFN-y (high) immunophenotypes: Potential benefits of calcitriol. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 136 (3): 628-37.

Поступила 10.04.2017 Принята в печать 20.04.2017

Сведения об авторах:

Румянцев Роман Евгеньевич, студент 5-го курса педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.348-007.61-089-06-084

Сытьков В.В.1, Боровик Т.Э.1, Смирнов И.Е.1, Поддубный И.В.1'2

изменения микробиоты и особенности применения пробиотиков

для профилактики осложнений хирургического лечения болезни

гиршпрунга у детей

1ФГАУ «Национальный научно-практический центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г. Москва, Россия,

Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1;

2Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, 127473, г. Москва, Россия,

ул. Делегатская, д. 20, стр. 1

В обзоре представлены современные данные о формировании болезни Гиршпрунга (БГ) у детей и осложнениях ее хирургического лечения. Описано значение взаимосвязей кишечной микробиоты, аганглиоза толстой кишки и механизмы формирования гиршпрунг-ассоциированного энтероколита, как ведущего осложнения в послеоперационном периоде. Определено значение микробиоты кишечника в ее взаимодействии с иммунной системой, как фактора патогенеза и профилактики послеоперационных осложнений у больных БГ. Показано, что изменения кишечной микробиоты играют значимую патогенетическую роль в возникновении и прогрессировании гиршпрунг-ассоциированного энтероколита у детей. Указано, что ранние манипуляции с микробными сообществами кишечника посредством использования пробиотиков могут стать основой новой стратегии профилактики послеоперационных осложнений при БГ. Модуляция кишечной микробиоты при помощи антибиотиков и пробиотиков может быть перспективным методом лечения и профилактики осложнений хирургического лечения БГ у детей.

Ключевые слова: обзор; болезнь Гиршпрунга у детей; энтероколит; микробиота; Clostridium difficile; пробиотики.

Для цитирования: Сытьков В.В., Боровик Т.Э., Смирнов И.Е., Поддубный И.В., Изменения микробиоты и особенности применения пробиотиков для профилактики осложнений хирургического лечения болезни Гиршпрунга у детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20 (3): 172-179. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20 (3)-172-179

Sytkov V.V. 1, Borovik Т.Е.1, Smirnov I.E.1, Poddubnyy I.V.1,2

CHANGES IN MICROBIOTA AND PECULIARITIES OF THE USE OF PROBIOTICS FOR THE PREVENTION OF

COMPLICATIONS OF THE SURGICAL TREATMENT OF HIRSCHSPRUNG DISEASE IN CHILDREN

National Scientific and Practical Center of Children's Health, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation;

2A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation

I In a review there are presented current data both on the formation of Hirschsprung disease (HD) in children and complications of its surgical treatment. The importance of interrelations of intestinal microbiota, agangliosis of the large intestine and the mechanisms of formation of HD-associated enterocolitis as a leading complication in the postoperative period are described. The value of the intestinal microbiota in its interaction with the immune system as a factor

Для корреспонденции: Cытьков Валентин Вячеславович, детский хирург, аспирант ННПЦЗД Минздрава России, e-mail: val-sytkov@ yandex.ru

review

ofpathogenesis and prevention ofpostoperative complications in HD patients is determined. Changes in the intestinal microbiota were shown to play a significant pathogenetic role in the appearance and progression ofHD-associated enterocolitis in children. It is indicated that early manipulations with microbial intestinal communities through the use of probiotics can become the basis of a new strategy for the prevention ofpostoperative complications in HD. Modulation of the intestinal microbiota with antibiotics and probiotics can be a promising method of the management and prevention of complications of surgical treatment of HD in children.

Keywords : review; Hirschsprung disease in children; enterocolitis; microbiota; Clostridium difficile; probiotics. For citation: Sytkov V.V., Borovik T.E., Smirnov I.E., Poddubnyy I.V. Changes in microbiota and peculiarities of the use ofprobiotics for the prevention of complications of the surgical treatment of Hirschsprung disease in children. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2017; 20(3): 172-179. (In Russian). DOI: http:// dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-3-172-179

For correspondence: Valentin V Sytkov, MD, pediatric surgeon, postgraduate student of the National Scientific and Practical Center of Children's Health, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail: val-sytkov@yandex.ru

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement. The study had no sponsorship.

Received 14.04.2017 Accepted 20.04.2017

олезнь Гиршпрунга (БГ) - аномалия развития толстой кишки, обусловленная врожденными нарушениями ее иннервации (врожденный аганглиоз), приводящими к снижению или полному отсутствию перистальтики аганглионарного сегмента[1-3]. У новорожденных и детей раннего возраста клинические проявления БГ разнообразны и связаны преимущественно с протяженностью зоны аганглиоза, что приводит к функциональной обструкции кишки, проявляющейся тяжелыми хроническими запорами и вздутием живота [4-6]. Распространенность аганглиоза толстой кишки 1 на 5000 новорожденных. Установлено, что БГ встречается как отдельная форма патологии у 70% больных, у 12% она ассоциирована с хромосомными нарушениями и в 18% случаев является одним из признаков различных наследственных синдромов [7, 8].

Лечение БГ является актуальной проблемой детской хирургии. В последние годы продолжают совершенствоваться лапароскопически-ассистированные операции аганглиоза толстой кишки [9-12]. Однако у части детей после операции длительно сохраняются явления вздутия живота, персистирующий энтероколит и упорные поносы [10, 13]. При этом установлена закономерность: чем более интенсивно используются инвазивные методы диагностики и лечения БГ, тем выше риск развития антибиотикоассоциирован-ной диареи и псевдомембранозного колита (ПМК) — опасных форм патологии, вызывающихся спорообра-зующей анаэробной бактерией Clostridium difficile (С. difficile). Несмотря на то, что клинические проявления ПМК весьма вариабельны, чаще всего у больных отмечают длительную диарею, интоксикацию, боль в животе и изменения лабораторных показателей - повышенный лейкоцитоз на фоне антибиотикотерапии [14-16].

В связи с этим энтероколит является одним из частых осложнений хирургического лечения БГ, его частота в послеоперационном периоде достигает 19-27% [7, 16]. При тотальной форме БГ частота энтероколита возрастает до 55,4% и при неадекватной терапии может приводить к летальным исходам [10]. В зависимости от начала клинических проявлений

после хирургического лечения БГ различают ранний колит, развивающийся в первую неделю после операции и характеризующийся жидким стулом, вздутием живота, лихорадкой, интоксикацией, и поздний колит, который развивается (сохраняется) в сроки после 1 мес с момента операции. Различие между этими формами энтероколита определяется преимущественно тяжестью течения [10, 16]. При этом у больных с ранним энтероколитом крайне важно своевременно провести дифференциальный диагноз с осложнениями лечения БГ хирургического профиля - несостоятельностью анастомоза, перитонитом. При исключении хирургических причин для улучшения состояния больных следует проводить интенсивную инфузионную терапию, коррекцию антибактериального лечения и комплексное восстановление микро-биоты кишечника, которая существенно изменяется при гиршпрунг-ассоциированном энтероколите (ГАЭК) у детей [7, 10]. Следует учитывать, что ГА-ЭК может возникнуть независимо от применяемого метода хирургического лечения БГ. Это обусловлено ростом числа осложненных форм инфекций, связанных с С. difficile, в стационарах [10,17]. Обширные реконструктивно-пластические операции при БГ у детей в значительной степени способствуют развитию С. difficile-инфекции. Кроме того более 90% таких больных получают антибиотики широкого спектра действия с профилактической или лечебной целью. Установлено также, что у 10% хирургических больных С. difficile--инфекция развивается без предварительного применения антибиотиков [18].

В связи с этим можно утверждать, что ГАЭК как осложнение хирургического лечения БГ является формой Clostridium difficile-ассоциированной болезни - формы патологии толстого кишечника, которая развивается при нарушениях кишечного микробиома с избыточной колонизацией С. difficile, токсины которой вызывают воспаление и повреждение толстой кишки [19]. Основными факторами вирулентности С. difficile являются токсины А и В, вызывающие повреждение кишечной стенки и воспаление в ней вследствие нарушения кишечного эпителиального барьера, индукции провоспалительных цитокинов,

174 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-3-172-179

ОБЗОР

апоптоза и некроза эпителиоцитов. Диагностически значимым маркером тяжелой формы С. difficile-ассоциированной болезни - псевдомембранозного колита - служит выявление при эндоскопическом исследовании плотно спаянных с подлежащей слизистой оболочкой желто-зеленых и/или кремовых наложений (псевдомембран) [20-23]. Летальность при ПМК, связанном с С. difficile, доходит до 50%. [24]. Критическим фактором для развития С. difficile -инфекции, в том числе ПМК после хирургического лечения БГ, является существенное уменьшение количества и состава кишечного микробиома, обусловленное удалением значительных объемов толстой кишки, а также снижение колонизационной резистентности оставшихся отделов толстого кишечника, как следствие нарушений его микробиоты [25, 26]. При этом нужно учитывать, что особенностью микробной экологии толстой кишки является доминирование в ней анаэробных бактерий, находящихся в соотношении с аэробами 1000:1 при плотности популяции порядка 1012-13 микробных клеток на 1 г кала [26, 27].

Несмотря на столь высокий популяционный уровень, кишечный микробиом легко нарушается антибиотиками и/или объемом хирургического вмешательства. При этом дисбаланс кишечной микробиоты у больных БГ характеризуется нарушением состава и метаболических свойств флоры, потерей ее барьерных свойств, выраженной пролиферацией патогенных штаммов C.difficile, Klebsiella oxytoca, Candida albicans [28, 29]. Восстанавливается он исключительно медленно. Причем С. difficile-инфекция в 60-85% наблюдений может быть спровоцирована применением практически любых антибиотиков, чаще цефало-споринов III поколения, ампициллина, амоксицилли-на/клавулановой кислоты, фторхинолонов. Следует помнить, что ни доза, ни кратность, ни даже способ введения препарата не влияют на возможность развития С. difficile-инфекции.

Применение современных молекулярно-генетических технологий позволило установить, что микробиота кишечника человека является эволюци-онно сложившейся совокупностью микроорганизмов, существующей как сбалансированная микроэкологическая система, в которой симбионтная микрофлора находится в динамическом равновесии, формирует микробные ассоциации, занимающие в ней определенную экологическую нишу, и как особый орган относится к важнейшим факторам, влияющим на здоровье человека [30-32].

Состав микробиоты каждого человека уникален и рассматривается как генетически детерминированный признак [29, 33]. В настоящее время идентифицировано более 5000 видов микроорганизмов, из них более 90% не культивируются в лабораторных условиях [32, 34, 35]. Суммарная масса бактерий, ассоциированных с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) здорового человека, достигает 2,5-3 кг. При этом кишечник является первым органом иммунной системы организма, он содержит 80% всех иммуноглобулинов и 106 лимфоцитов в 1 г лимфоидной ткани[30, 32].

Состав и количество кишечной микробиоты зави-

сят от отдела пищеварительного тракта. Микробиота толстой кишки является самой многочисленной, составляет 60% всей микробиоты организма и включает 17 семейств, 45 родов и более чем 1000 видов бактерий. Она представлена преимущественно анаэробными бактериями - общее их количество достигает огромных значений - 1013-1014, что составляет почти 90% всех микроорганизмов в толстой кишке [29, 32, 36]. Последние обеспечивают колониальную резистентность биотопа, выделяют бактериоцины, препятствуют колонизации патогенной и подавляют размножение условно-патогенной флоры. По локализации различают пристеночную (мукозную) и внутрипросветную микрофлору. Пристеночной микрофлоры в 6 раз больше, чем внутрипросветной. Аэробные бактерии составляют сопутствующую (факультативную) микрофлору толстой кишки, а стафилококки, клостридии, протей, грибы рода Candida - остаточную (транзиторную). На факультативную микрофлору приходится 9,5%, на транзиторную — 0,5% микроорганизмов [36].

При оценке значения микробиоты кишечника в целом можно уверенно говорить, что нет ни одной функции организма, на которую она не влияла бы тем или иным способом. Генетическая функция микро-биоты кишечника рассматривается как своего рода генетический банк — хранилище микробных, плаз-мидных и хромосомных генов, обеспечивающий поддержание стабильности микробных сообществ и обмен генетическим материалом с клетками человека [34]. По своей роли в поддержании гомеостаза микробиота кишечника не уступает любому жизненно важному органу, поэтому нарушения ее состава могут приводить к значительным отклонениям в состоянии здоровья человека [30, 32]. Микробиота кишечника человека обладает различными локальными и системными функциями. Установлено, что компоненты микробиоты (липополисахариды, пептидогли-каны, суперантигены, бактериальные ДНК) способны стимулировать иммунную защиту и ограничивать развитие воспалительных реакций. Взаимодействуя с рецепторами антигенпредставляющих клеток, ми-кробиота обеспечивает баланс цитокинов на слизистых оболочках [37, 38].

Становление и развитие микробиоты кишечника начинается еще у плода. Сразу же после рождения происходит активная колонизация бактериями ЖКТ новорожденного[39]. В первые дни постнатальной жизни ребенок адаптируется к энтеральному вскармливанию, поэтому характер питания в это время — ведущий фактор становления кишечной микробиоты. Важно отметить, что в современном мире становление микробиоты кишечника у новорожденных характеризуется медленным заселением бифидобакте-риями; длительным персистированием аэробов (про-теобактерий); немногочисленной и нестабильной микрофлорой, что нарушает формирование иммунной толерантности растущего организма [40—43]. Поэтому больные БГ со структурно-функциональными нарушениями толстой кишки и незрелостью иммунной системы подвержены более высокому риску формирования энтероколита, что требует своевременной

175.

REVIEW

коррекции, возможной в современных условиях с использованием пробиотиков [44-46].

Исследование микробиоты кишечника у детей, страдающих БГ, необходимо для адекватного проведения предоперационной подготовки и их правильного послеоперационного ведения. У больных с субкомпенсированной формой БГ было установлено существенное повышение объемов патогенной микрофлоры и уменьшение общего количества кишечной палочки, определялось значительное число микроорганизмов, коагулирующих плазму, стафилококков и грибов рода Candida. У больных с декомпен-сированной формой БГ было выявлено максимальное снижение общего количества кишечной палочки и существенное увеличение лактозонегативных энте-робактерий. На гемолизирующую кишечную палочку приходилось в 60 раз больше объема микробио-ты толстой кишки, а кокковых форм в общей сумме микробов было в 2,6 раза больше, чем у детей группы сравнения. При этой форме БГ у детей объемное содержание условно-патогенных энтеробактерий также было значительно повышенным [47]

У детей с ГАЭК микробиота толстой кишки существенно отличается от ее состава у пациентов с БГ. Большинство видов микроорганизмов при аганглио-зе толстой кишки составляли Bacteroidetes 46% и Proteobacteria 21%. Напротив, у детей с ГАЭК группы Proteobacteria занимали самую большую часть микробиоты (55%), а Firmicutes - 18%, аналогичные данные были получены в модельных экспериментах [27, 48]. Разнообразие грибов было снижено в этой группе больных, в частности, Candida sp. была увеличена, но содержание Malassezia и Saccharomyces sp. было снижено [25].

Установлено, что число бифидобактерий существенно снижено у больных с ГАЭК по сравнению с группой контроля [49]. У больных с этой формой энтероколита состав микробиоты толстой кишки во время оперативного лечения БГ больше отличался в ее проксимальном отделе и меньше в дистальном. В группе детей, страдающих БГ, без энтероколита отмечалась обратная тенденция [26].

Очевидно, что для того, чтобы избежать осложнений после хирургического лечения БГ у детей, важно не только диагностировать энтероколит, но и начать соответствующую антимикробную терапию. Детям с подозрением на ГАЭК назначают лечение антибактериальными препаратами широкого спектра действия и внутривенную инфузионную терапию [16-18]. Пациентам с тяжелым энтероколитом и установленным наличием C. difficile назначают антибиотикотерапию - рекомендуется пероральное или ректальное введение ванкомицина [19, 22, 50].

Однако антибиотикотерапия выполняет роль триггера, нарушающего кишечную микробиоту и аминокислотный состав кишечной среды при энтероколите, тем самым создающего условия для размножения C. difficile и приводящего к снижению колонизационной резистентности [21-23]. Установлено также, что повреждающее действие энтеротоксина А основано на его связи со специфическими рецепторами щеточной каемки кишечника. Токсин В вызывает апоптоз,

причем его цитотоксический эффект выражен более чем в 1000 раз сильнее, чем у токсина А. Оба токсина стимулируют макрофаги и моноциты, что посредством IL8 способствует инфильтрации тканей нейтрофилами[51]. В этих условиях было показано, что пробиотическая терапия с использованием saccharomyces boulardii эффективна при энтероколите, связанном с C. difficile, благодаря способности стимулировать секрецию IgA и продуцировать протеазу, инактивирующую ее эндотоксины [52]. X. Wang et al. использовали пероральные пробиотики, которые содержали Bifidobacteria, Lactobacilli и Enteroccocus для профилактики энтероколита [45, 53]. Было отмечено, что под влиянием этих пробиотиков значительно уменьшалось содержание в крови провоспали-тельных цитокинов TNF-a, IFN-y, IL6, существенно повышались уровни противовоспалительного IL10, уменьшалась частота формирования энтероколита, а при возникновении энтероколит протекал в легкой форме [45]. Эти данные свидетельствуют о целесообразности курсового лечения пробиотическими препаратами (до и после операции), с целью профилактики ГАЭК после хирургического лечения БГ. Для такой профилактики можно предложить алгоритм диагностики и проведения лечебных мероприятий при ГАЭК. При этом обследование делится на две части: вначале выполняют системные мероприятия, затем оценивают их эффективность, другие параметры и последующие действия [7, 10, 19, 54].

Системные мероприятия рекомендуются как первоочередные, поскольку у большинства больных после хирургического лечения БГ отмечают диарею, вызванную C. difficile. Если исследование на токсины недоступно, то пациентам с высокой вероятностью инфицирования следует провести эндоскопическое исследование слизистой оболочки толстого кишечника. На этом этапе необходима отмена прежней антибактериальной терапии. Для исключения энтероколита, вызванного C.difficile, необходимо исследовать кал на токсины C. difficile, провести санитарную изоляцию и дезинфекцию.

Специальные мероприятия требуются при лихорадке, кишечной непроходимости и других формах послеоперационных осложнений хирургического лечения БГ. На этом этапе диарейный синдром может как сохраняться, так и исчезать, вплоть до полного отсутствия стула. Однако последнее не следует расценивать как положительный эффект от проводимого лечения, поскольку может быть признаком прогрес-сирования заболевания (токсической атонии кишечника и др.). В случае выраженной диареи на первый план выходят проблемы, связанные с дегидратацией организма и нарушениями водно-электролитного баланса [10].

При диагностированном ПМК после хирургической коррекции БГ лечение нужно начинать незамедлительно. Лечение ПМК включает: этиотроп-ную терапию, направленную на санацию C. difficile в кишечнике; сорбционную терапию, направленную на удаление микробных тел и их токсинов; восстановление микробной экосистемы кишечника; устранение дегидратации и коррекцию нарушений водно-

176 DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-3-172-179

ОБЗОР

электролитного баланса. Этиотропная терапия при ПМК преследует две основные цели: купирование воспалительного процесса в кишечнике; санацию кишечника от спор С. difficile. Несмотря на то, что антибиотики чаще всего служат причиной развития С. difficile--инфекции, именно антибактериальная терапия является неотъемлемой частью стандартной базисной терапии ПМК. Ее проведение ограничивает колонизацию кишечника С. difficile и купирует воспалительные изменения в нем [19, 37, 38].

С. difficile проявляют различную чувствительность к антибиотикам in vitro, однако стабильная чувствительность наблюдается к ванкомицину и метро-нидазолу. Обязательным условием проведения этио-тропной терапии у больных ПМК является введение антибиотиков per os, поскольку парентеральное применение не обеспечивает их достаточной концентрации в кишечнике. Ванкомицин является предпочтительным пероральным антибиотиком для лечения больных тяжелыми формами ПМК. Он же является препаратом выбора и при лечении стафилококкового энтероколита [18,19]. Для подавления возбудителя и прекращения продукции токсинов достаточно 10-дневного курса лечения. При этом обязательно следует включать в комплекс терапии препараты для восстановления нормальной микрофлоры кишечника - это этап реализации второго направления терапии путем использования энтеросорбентов, препаратов цитопротекторного действия и пробиотиков.

Энтеросорбцию продолжают в течение 7-10 дней и прекращают после нормализации стула. Нужно избегать применения препаратов, подавляющих перистальтику кишечника (опиатов) из-за повышения вероятности развития токсического мегаколона.

Применять препараты, восстанавливающие нормальную экосистему кишечника целесообразно только после проведения адекватной деконтаминации кишечника. При этом производится не избирательное устранение патогенной микрофлоры, а ее полное подавление с последующим восстановлением внутренней экосистемы [18, 19].

Особое значение при лечении ГАЭК у детей может иметь применение пробиотиков, являющихся «живыми микроорганизмами, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина» [55]. Пробиотики обозначаются в соответствии с номенклатурой с учетом их рода, вида и буквенно-цифрового обозначения, например, Saccharomyces boulardii CNCM I-745, L. casei DN-114 001 или L. rhamnosus GG (LGG). Лечебный эффект пробиотиков объясняется тем, что микроорганизмы, входящие в их состав, замещают функции собственной нормальной кишечной микробиоты. Установлено, что нормальная бактериальная флора человека способна устранять диарею легкой степени, ассоциированную с С. difficile [56]. Клиническое улучшение обычно наступает через несколько дней после начала антибактериальной терапии. Такое лечение предупреждает появление хронической С. difficile или другой инфекции, которая может вызвать у части больных хронические нарушения работы ЖКТ - запор, воспалительные и функциональные формы па-

тологии. Изменение состава кишечного микробиома при применении пробиотиков способно разорвать порочный метаболический круг и способствовать предупреждению антибиотикоассоциированной диареи, вызванной С. difficile в 2,9% случаев по сравнению с 7,25% - при применении плацебо[17,48]. Обещающие результаты в настоящий момент получены в отношении штаммов Lactobacillus rhamnosus GG и Lactobacillus sakei NR28 при пероральном приеме в течение 3 нед, а также при употреблении пробиотика с множеством бактерий (Streptococcus thermophillus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve) в течение 8 нед [25, 26, 55]. В настоящее время все большее внимание уделяют изучению эффективности различных препаратов класса пробиотиков, в состав которых входят представители основной микрофлоры кишечника. Учитывая различия в составе препаратов пробиотиков и строгие требования, которые предъявляются к ним, можно рекомендовать к применению у детей лишь те штаммы, которые доказали свою клиническую эффективность. Эффективными и безопасными пробиотическими штаммами сегодня считают: Lactobacillus rhamnosus GG; Bifidobacterium lactis Bbl2 (возможно сочетание с Str. thermophilus); Saccharomyces boulardii; Lactobacillus reuteri [55].

Сильное прямое антимикробное и антитоксическое действие было доказано у В. boulardii, L. reuteri (LR) и L. rhamnosus GG (LGG). Так, у В. boulardii в прямых исследованиях in vitro оно обнаружено по отношению к широкому спектру патогенов: c. difficile, Candida albicans, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Staphylococcus aureus и др. [49]. Один из механизмов ингибирующего действия L. reuteri (LR) на патогены связан с продукцией антимикробного вещества реутерина, который ингибирует рост многих условно-патогенных и патогенных бактерий, а также плесневых, дрожжевых грибов и простейших паразитов [55]. Антитоксический эффект доказан у L. acidophilus (по отношению к rotavirus), у LGG (к rotavirus, С. difficile, Е. coli), у Lactococcus lactis (к С. difficile) [55].

Прямое антимикробное и антитоксическое действие пробиотиков позволяет с успехом применять их в лечении инфекционных диарей, а также для профилактики нозокомиальных и хронических инфекций [54].

В соответствии с рекомендациями экспертов ESPGHAN 2014 г. [55], в настоящее время для лечения острой диареи могут быть рекомендованы пробиотики: L. Ramnosus GG и S. boulardii. При этом L. reuteri DSM17938 был также включен в перечень рекомендуемых штаммов, но доказательность по этому штамму еще изучается. Однако даже при условии содержания в препарате этих штаммов, каждый препарат или продукт требует отдельной оценки своей клинической эффективности и безопасности [55].

При выборе пробиотического препарата важное значение имеют безопасность, сохранность жизнеспособных штаммов в пробиотическом продукте и

REVIEW

его оптимальная доза. Единой дозы для разных пробиотиков не существует и она устанавливается для каждого препарата по данным клинических исследований. Ранее было показано, что минимально достаточной дозой, способной осуществлять значимое действие, может считаться доза не менее 107 КОЕ в сутки [55]. Кроме того, выбор штамма должен проводиться в соответствии с возрастными особенностями кишечного микробиома. Например, назначение В. bifidum, В. lactis ВВ12 целесообразно детям раннего возраста, а В. longum, В. adolescentis - детям старшего возраста и взрослым.

Таким образом, вопросы оптимизации периопера-ционной антибактериальной терапии и восстановления кишечного микробиома после реконструктивных операций при БГ у детей являются актуальными направлениями клинических исследований. Они необходимы для разработки методов лечения и профилактики послеоперационных осложнений с использованием современных пробиотических препаратов, что позволит обеспечить эффективность хирургических вмешательств и высокое качество жизни пациентов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки исследования/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.

ЛИТЕРАТУРА

1. McKeown S.J., Stamp L., Hao M.M., Young H.M. Hirschsprung disease: a developmental disorder of the enteric nervous system. Wiley Interdiscip Rev. Dev. Biol. 2013; 2 (1): 113-29.

2. Langer J.C. Hirschsprung disease. Curr. Opin. Pediatr. 2013; 25 (3): 368-74.

3. Moore S.W. Total colonic aganglionosis and Hirschsprung's disease: a review. Pediatr. Surg. Int. 2015; 31 (1): 1-9.

4. Consolato S. Hirschsprung's disease: Historical notes and pathological diagnosis on the occasion of the 100 (th) anniversary of Dr. Harald Hirschsprung's death. World J. Clin. Pediatr. 2015; 4 (4): 120-5.

5. Gosemann J.H., Friedmacher F., Ure B., Lacher M. Open versus transanal pull-through for Hirschsprung disease: a systematic review of long-term outcome. Eur. J. Pediatr. Surg. 2013; 23 (2): 94-102.

6. Wetherill C., Sutcliffe J. Hirschsprung disease and anorectal malformation. Early Hum. Dev. 2014; 90 (12): 927-32.

7. Леоневская Н.М., Эрдес С.И., Ратникова М.А. Протокол лечения болезни Гиршпрунга у детей. Рос. журн. гастроэнтерол., гепа-тол., колопроктол. 2009; 19 (3): 57-62.

8. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильин А.Г., Булгакова В.А., Антонова Е.В., Смирнов И.Е. Научные исследования в педиатрии: направления, достижения, перспективы. Рос. педиатр. журн. 2013; (5): 4-14.

9. Поддубный И.В., Исаев А.А., Алиева Э.И., Козлов М.Ю., На-ковкина О.Н., Лобань Н.В. Первый опыт лапароскопического эндоректального низведения толстой кишки при болезни Гиршпрунга у детей. Детская хирургия. 2006; (3): 7-8.

10. Холостова В.В., Дронов А.Ф., Смирнов А.Н., Залихин Д.В., Маннанов А.Г., Ероленко Е.Ю. и др. Хирургическое лечение тотальной формы болезни Гиршпрунга у детей. Хирургия. 2014; (7): 44-54.

11. Chen Y., Nah S.A., Laksmi N.K., Ong C.C., Chua J.H., Jacobsen A. et al. Transanal endorectal pull-through versus transabdominal approach for Hirschsprung's disease: a systematic review and metaanalysis. J. Pediatr. Surg. 2013; 48 (3): 642-51.

12. Zhu T., Feng J., Zhang W., Wei M., Yu D., Zhang X. et al. Subtotal colectomy with a single-incision laparoscopic surgery technique in children with long-segment Hirschsprung disease and allied disorders. Pediatr. Surg. Int. 2013; 29 (2): 197-201.

13. Demehri F.R., Halaweish I.F., Coran A.G., Teitelbaum D.H. Hirschsprung-associated enterocolitis: pathogenesis, treatment and prevention. Pediatr. Surg. Int. 2013; 29 (9): 873-81.

14. Sulkowski J.P., Cooper J.N., Congeni A., Pearson E.G., Nwomeh B.C., Doolin E.J. et al. Single-stage versus multi-stage pull-through for Hirschsprung's disease: practice trends and outcomes in infants. J. Pediatr. Surg. 2014; 49 (11): 1619-25.

15. Thomson D., Allin B., Long A.M., Bradnock T., Walker G., Knight M. Laparoscopic assistance for primary transanal pull-through in Hirschsprung's disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015; 5 (3): e006063. doi: 10.1136/bmjopen-2014-006063.

16. Vieten D., Spicer R. Enterocolitis complicating Hirschsprung's disease. Semin. Pediatr. Surg. 2004; 13 (4): 263-72.

17. Hold G.L., Smith M., Grange C., Watt E.R., El-Omar E.M., Mukho-padhya I. Role of the gut microbiota in inflammatory bowel disease pathogenesis: what have we learnt in the past 10 years? World J. Gastroenterol. 2014; 20 (5): 1192-210.

18. Пилиев Д.В., Ачкасов С.И., Корнева Т.К., Сушков О.И. Анти-биотикоассоциированная диарея: современное состояние проблемы. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2014; 24 (5): 54-62.

19. Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маев И.В., Лапина Т.Л., Полуэктова Е.А., Шифрин О.С. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению Clostridium dfficile-ассоциированной болезни. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2016; 26 (5): 56-65.

20. Pontarelli E.M., Ford H.R., Gayer C.P. Recent developments in Hirschsprung's-associated enterocolitis. Curr. Gastroenterol. Rep. 2013; 15 (8): 340. doi: 10.1007/s11894-013-0340-6.

21. Mc Laughlin D., Friedmacher F., Puri P. The impact of Clostridium difficile on paediatric surgical practice: a systematic review. Pediatr. Surg. Int. 2014; 30 (8): 853-9.

22. Kaiser A.M., Hogen R., Bordeianou L., Alavi K., Wise P.E., Sudan R. et al. Clostridium Difficile Infection from a Surgical Perspective. J. Gastrointest. Surg. 2015; 19 (7): 1363-77.

23. Luciano J.A., Zuckerbraun B.S. Clostridium difficile infection: prevention, treatment, and surgical management. Surg. Clin. North Am. 2014; 94 (6): 1335-49.

24. Austin K.M. The pathogenesis of Hirschsprung's disease-associated enterocolitis. Semin. Pediatr. Surg. 2012; 21 (4): 319-27.

25. Frykman P.K., Nordenskjöld A., Kawaguchi A., Hui T.T., Granström A.L., Cheng Z. et al. Characterization of Bacterial and Fungal Mi-crobiome in Children with Hirschsprung Disease with and without a History of Enterocolitis: A Multicenter Study. PLoS One. 2015; 10 (4): e0124172. doi: 10.1371/journal.pone.0124172.

26 Yan Z., Poroyko V., Gu S., Zhang Z., Pan L., Wang J. et al. Characterization of the intestinal microbiome of Hirschsprung's disease with and without enterocolitis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014; 445 (2): 269-74.

27. Ward N.L., Pieretti A., Dowd S.E., Cox S.B., Goldstein A.M. Intestinal aganglionosis is associated with early and sustained disruption of the colonic microbiome. Neurogastroenterol. Motil. 2012; 24 (9): 874-e400.

28. Tojo R., Suárez A., Clemente M.G., de los Reyes-Gavilán C.G, Margolles A., Gueimonde M. et al. Intestinal microbiota in health and disease: role of bifidobacteria in gut homeostasis. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (41): 15 163-76.

29. Schulberg J., De Cruz P. Characterisation and therapeutic manipulation of the gut microbiome in inflammatory bowel disease. Intern. Med. J. 2016; 46 (3): 266-73.

30. Peterson C.T., Sharma V., Elmén L., Peterson S.N. Immune homeo-stasis, dysbiosis and therapeutic modulation of the gut microbiota. Clin. Exp. Immunol. 2015; 179 (3): 363-77.

31. Marchesi J.R., Adams D.H., Fava F., Hermes G.D., Hirschfield G.M., Hold G. et al. The gut microbiota and host health: a new clinical frontier. Gut. 2016; 65 (2): 330-9.

32. Шульпекова Ю.О. Кишечный микробиом как особый орган. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2014; 24 (6): 82-8.

33. Marietta E., Rishi A., Taneja V. Immunogenetic control of the intestinal microbiota. Immunology. 2015; 145 (3): 313-22.

34. Hooper L.V., Gordon J.I. Commensal host-bacterial relationships in the gut. Science. 2001; 292 (5519): 1115-8.

35. McDermott A.J., Huffnagle G.B. The microbiome and regulation of mucosal immunity. Immunology. 2014; 142 (1): 24-31.

36. Смирнова Г.И., Манкуте Г.Р. Микробиота кишечника и атопиче-ский дерматит у детей. Рос. педиатр. журн. 2015; 18 (6): 46-53.

37. Nitzan O., Elias M., Peretz A., Saliba W. Role of antibiotics for treatment of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2016; 22 (3): 1078-87.

17R DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-3-172-179

ОБЗОР

38. Kerman D.H., Deshpande A.R. Gut microbiota and inflammatory bowel disease: the role of antibiotics in disease management. Post-gradMed. 2014; 126 (4): 7-19.

39. Pelaseyed T., Bergstrom J.H., Gustafsson J.K., Ermund A., Birch-enough G.M., Schütte A. et al. The mucus and mucins of the goblet cells and enterocytes provide the first defense line of the gastrointestinal tract and interact with the immune system. Immunol. Rev. 2014; 260 (1): 8-20.

40. Kayama H., Takeda K. Functions of innate immune cells and commensal bacteria in gut homeostasis. J. Biochem. 2016; 159 (2): 141-9.

41. Iwasaki A., Medzhitov R. Control of adaptive immunity by the innate immune system. Nat. Immunol. 2015; 16 (4): 343-53.

42. Mowat A.M., Agace W.W. Regional specialization within the intestinal immune system. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14 (10): 667-85.

43. Kabat A.M., Srinivasan N., Maloy K.J. Modulation of immune development and function by intestinal microbiota. Trends Immunol. 2014; 35 (11): 507-17.

44. El-Sawaf M., Siddiqui S., Mahmoud M., Drongowski R., Teitelbaum D.H. Probiotic prophylaxis after pullthrough for Hirschsprung disease to reduce incidence of enterocolitis: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. J. Pediatr. Surg. 2013; 48 (1): 111-7.

45. Wang X., Li Z., Xu Z., Wang Z., Feng J. Probiotics prevent Hirschsprung's disease-associated enterocolitis: a prospective multicenter randomized controlled trial. Int. J. Colorectal. Dis. 2015; 30 (1): 105-10.

46. Loo V.G., Bourgault A.M., Poirier L. et al. Host and pathogen factors for Clostridium difficile infection and colonization. N. Engl. J. Med. 2011; 365 (18): 1693-703.

47. Киргизов И.В., Смирнов И.Е., Гусев А.А., Задкова Г.Ф., Шишкин И.А. Особенности изменений микробиоценоза толстой кишки, системы гемостаза и иммунитета у детей с болезнью Гиршпрун-га. Рос. педиатр. журн. 2009; (4): 32-5.

48. Stecher B. The Roles of Inflammation, Nutrient Availability and the Commensal Microbiota in Enteric Pathogen Infection. Microbiol. Spectr. 2015; 3 (3). doi: 10.1128/microbiolspec.MBP-0008-2014.

49. Shen D.H., Shi C.R., Chen J.J., Yu S.Y., Wu Y., Yan W.B. Detection of intestinal bifidobacteria and lactobacilli in patients with Hirschsprung's disease associated enterocolitis. World J. Pediatr. 2009; 5 (3): 201-5.

50. Yu L.C., Shih Y.A., Wu L.L., Lin Y.D., Kuo W.T., Peng W.H et al. Enteric dysbiosis promotes antibiotic-resistant bacterial infection: systemic dissemination of resistant and commensal bacteria through epithelial transcytosis. Am. J. Physiol. Gastrointest. liver Physiol. 2014; 307 (8): 824-35.

51. Goto Y., Kiyono H. Epithelial barrier: an interface for the cross-communication between gut flora and immune system. Immunol. Rev. 2012; 245 (1): 147-63.

52. McFarland L.V., Surawicz C.M., Greenberg R.N., Fekety R., Elmer G.W., Moyer K.A. et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. J.A.M.A. 1994; 271: 1913-8.

53. Ducrotte P., Sawant P., Jayanthi V. Clinical trial: Lactobacillus plan-tarum 299v (DSM 9843) improves symptoms of irritable bowel syndrome. World J. Gastroenterol. 2012; 18: 4012-8.

54. Walker W.A. Mechanisms of action of probiotics. Clin. Infect. Dis. 2008; 46 (1): 87-91.

55. Корниенко Е.А., Нетребенко О.К. Пробиотики: механизмы действия и показания в соответствии с международными рекомендациями в педиатрии. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2016; 95 (1): 109-21.

56. Sokol H. Probiotics and antibiotics in IBD. Dig. Dis. 2014; 32 (Sup-pl. 1): 10-7.

REFERENCES

1. McKeown S.J., Stamp L., Hao M.M., Young H.M. Hirschsprung disease: a developmental disorder of the enteric nervous system. Wiley InterdiscipRev. Dev. Biol. 2013; 2 (1): 113-29.

2. Langer J.C. Hirschsprung disease. Curr. Opin. Pediatr. 2013; 25 (3): 368-74.

3. Moore S.W. Total colonic aganglionosis and Hirschsprung's disease: a review. Pediatr. Surg. Int. 2015; 31 (1): 1-9.

4. Consolato S. Hirschsprung's disease: Historical notes and pathological diagnosis on the occasion of the 100 (th) anniversary of Dr. Harald Hirschsprung's death. World J. Clin. Pediatr. 2015; 4 (4): 120-5.

5. Gosemann J.H., Friedmacher F., Ure B., Lacher M. Open versus transanal pull-through for Hirschsprung disease: a systematic review of long-term outcome. Eur. J. Pediatr. Surg. 2013; 23 (2): 94-102.

6. Wetherill C., Sutcliffe J. Hirschsprung disease and anorectal malformation. Early Hum. Dev. 2014; 90 (12): 927-32.

7. Leonevskaya N.M., Erdes S.I., Ratnikova M.A. Treatment algorithm for Hirschsprung disease at children. Ros. zurn. gastroenterol., gepa-tol. i koloproktol. 2009; 19

8. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Ilin A.G., Bulgakova V.A., Antonova E.V., Smirnov I.E. Scietific research in pediatrics: directions, achivements, prospects. Ros. pediatr. zhurn. 2013;

9. Poddubnyy I.V., Isaev A.A., Alieva E.I., Kozlov M.Yu., Nakovkina O.N., Loban N.V. First experience of laparoscopic endorectal downgrading of the colon in Hirschsprung's disease in children. Detskaya khirurgiya. 2006;

10. Kholostova V.V., Dronov A.F., Smirnov A.N., Zalikhin D.V., Mannanov A.G., Ermolenko E.Yu. et al. Surgical treatment of total forms of Hirschsprung's disease in children. Khirurgiya. 2014;

11. Chen Y., Nah S.A., Laksmi N.K., Ong C.C., Chua J.H., Jacobsen

A. et al. Transanal endorectal pull-through versus transabdominal approach for Hirschsprung's disease: a systematic review and meta-analysis. J. Pediatr. Surg. 2013; 48 (3): 642-51.

12. Zhu T., Feng J., Zhang W., Wei M., Yu D., Zhang X. et al. Subtotal colectomy with a single-incision laparoscopic surgery technique in children with long-segment Hirschsprung disease and allied disorders. Pediatr. Surg. Int. 2013; 29 (2): 197-201.

13. Demehri F.R., Halaweish I.F., Coran A.G., Teitelbaum D.H. Hirschsprung-associated enterocolitis: pathogenesis, treatment and prevention. Pediatr. Surg. Int. 2013; 29 (9): 873-81.

14. Sulkowski J.P., Cooper J.N., Congeni A., Pearson E.G., Nwomeh

B.C., Doolin E.J. et al. Single-stage versus multi-stage pull-through for Hirschsprung's disease: practice trends and outcomes in infants. J. Pediatr. Surg. 2014; 49 (11): 1619-25.

15. Thomson D., Allin B., Long A.M., Bradnock T., Walker G., Knight M. Laparoscopic assistance for primary transanal pull-through in Hirschsprung's disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015; 5 (3): e006063. doi: 10.1136/bmjopen-2014-006063.

16. Vieten D., Spicer R. Enterocolitis complicating Hirschsprung's disease. Semin. Pediatr. Surg. 2004; 13 (4): 263-72.

17. Hold G.L., Smith M., Grange C., Watt E.R., El-Omar E.M., Mukhopadhya I. Role of the gut microbiota in inflammatory bowel disease pathogenesis: what have we learnt in the past 10 years? World J. Gastroenterol. 2014; 20 (5): 1192-210.

18. Piliev D.V., Achkasov S.I., Korneva T.K., Sushkov O.I. Antibiotic-associated diarrhea: state-of-the-art. Ros. zurn. gastroenterol., gepatol. i koloproktol. 2014; 24

19. Ivashkin V.T., Yushchuk N.D., Mayev I.V., Lapina T.L., Poluektova E.A., Shifrin O.S. et al. Diagnostics and treatment of Clostridium difficile-associated disease: Guidelines of the Russian gastroenterological association. Ros. zhurn. gastroenterol., gepatol. i koloproktol. 2016; 26

20. Pontarelli E.M., Ford H.R., Gayer C.P. Recent developments in Hirschsprung's-associated enterocolitis. Curr. Gastroenterol. Rep. 2013; 15 (8): 340. doi: 10.1007/s11894-013-0340-6.

21. Mc Laughlin D., Friedmacher F., Puri P. The impact of Clostridium difficile on paediatric surgical practice: a systematic review. Pediatr. Surg. Int. 2014; 30 (8): 853-9.

22. Kaiser A.M., Hogen R., Bordeianou L., Alavi K., Wise P.E., Sudan R. et al. Clostridium Difficile Infection from a Surgical Perspective. J. Gastrointest. Surg. 2015; 19 (7): 1363-77.

23. Luciano J.A., Zuckerbraun B.S. Clostridium difficile infection: prevention, treatment, and surgical management. Surg. Clin. North Am. 2014; 94 (6): 1335-49.

24. Austin K.M. The pathogenesis of Hirschsprung's disease-associated enterocolitis. Semin. Pediatr. Surg. 2012; 21 (4): 319-27.

25. Frykman P.K., Nordenskjold A., Kawaguchi A., Hui T.T., Granstrom A.L., Cheng Z. et al. Characterization of Bacterial and Fungal Microbiome in Children with Hirschsprung Disease with and without a History of Enterocolitis: A Multicenter Study. PloS One. 2015; 10 (4): e0124172. doi: 10.1371/journal.pone.0124172.

26 Yan Z., Poroyko V., Gu S., Zhang Z., Pan L., Wang J. et al. Characterization of the intestinal microbiome of Hirschsprung's disease with and without enterocolitis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014; 445 (2): 269-74.

27. Ward N.L., Pieretti A., Dowd S.E., Cox S.B., Goldstein A.M.

179.

REvIEW

Intestinal aganglionosis is associated with early and sustained disruption of the colonic microbiome. Neurogastroenterol. Motil. 2012; 24 (9): 874-e400.

28. Tojo R., Suárez A., Clemente M.G., de los Reyes-Gavilán C.G, Margolles A., Gueimonde M. et al. Intestinal microbiota in health and disease: role of bifidobacteria in gut homeostasis. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (41): 15 163-76.

29. Schulberg J., De Cruz P. Characterisation and therapeutic manipulation of the gut microbiome in inflammatory bowel disease. Intern. Med. J. 2016; 46 (3): 266-73.

30. Peterson C.T., Sharma V., Elmén L., Peterson S.N. Immune homeostasis, dysbiosis and therapeutic modulation of the gut microbiota. Clin. Exp. Immunol. 2015; 179 (3): 363-77.

31. Marchesi J.R., Adams D.H., Fava F., Hermes G.D., Hirschfield G.M., Hold G. et al. The gut microbiota and host health: a new clinical frontier. Gut. 2016; 65 (2): 330-9.

32. Shul'pekova Yu.O. The intestinal microbiome as a separate organ. Ros. zurn. gastroenterol., gepatol. i koloproktol. 2014; 24

33. Marietta E., Rishi A., Taneja V. Immunogenetic control of the intestinal microbiota. Immunology. 2015; 145 (3): 313-22.

34. Hooper L.V., Gordon J.I. Commensal host-bacterial relationships in the gut. Science. 2001; 292 (5519): 1115-8.

35. McDermott A.J., Huffnagle G.B. The microbiome and regulation of mucosal immunity. Immunology. 2014; 142 (1): 24-31.

36. Smirnova G.I., Mankute G.R. Intestinal microbiota and atopic dermatitis in children. Ros. pediatr. zhurn. 2015; 18

37. Nitzan O., Elias M., Peretz A., Saliba W. Role of antibiotics for treatment of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2016; 22 (3): 1078-87.

38. Kerman D.H., Deshpande A.R. Gut microbiota and inflammatory bowel disease: the role of antibiotics in disease management. Post-gradMed. 2014; 126 (4): 7-19.

39. Pelaseyed T., Bergström J.H., Gustafsson J.K., Ermund A., Birch-enough G.M., Schütte A. et al. The mucus and mucins of the goblet cells and enterocytes provide the first defense line of the gastrointestinal tract and interact with the immune system. Immunol. Rev. 2014; 260 (1): 8-20.

40. Kayama H., Takeda K. Functions of innate immune cells and commensal bacteria in gut homeostasis. J. Biochem. 2016; 159 (2): 141-9.

41. Iwasaki A., Medzhitov R. Control of adaptive immunity by the innate immune system. Nat. Immunol. 2015; 16 (4): 343-53.

42. Mowat A.M., Agace W.W. Regional specialization within the intestinal immune system. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14 (10): 667-85.

43. Kabat A.M., Srinivasan N., Maloy K.J. Modulation of immune development and function by intestinal microbiota. Trends Immunol. 2014; 35 (11): 507-17.

44. El-Sawaf M., Siddiqui S., Mahmoud M., Drongowski R., Teitelbaum D.H. Probiotic prophylaxis after pullthrough for Hirschsprung disease to reduce incidence of enterocolitis: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. J. Pediatr. Surg. 2013; 48 (1): 111-7.

45. Wang X., Li Z., Xu Z., Wang Z., Feng J. Probiotics prevent Hirschsprung's disease-associated enterocolitis: a prospective multicenter randomized controlled trial. Int. J. Colorectal. Dis. 2015; 30 (1): 105-10.

46. Loo V.G., Bourgault A.M., Poirier L. et al. Host and pathogen factors for Clostridium difficile infection and colonization. N. Engl. J. Med. 2011; 365 (18): 1693-703.

47. Kirgizov I.V., Smirnov I.E., Gusev A.A., Zadkova G.F., Shishkin I.A. The specific features colonic microbiocenosis, hemostatic, and immunological changes in children with Hirschsprung's disease. Ros. pediatr. zhurn. 2009;

48. Stecher B. The Roles of Inflammation, Nutrient Availability and the Commensal Microbiota in Enteric Pathogen Infection. Microbiol. Spectr. 2015; 3 (3). doi: 10.1128/microbiolspec.MBP-0008-2014.

49. Shen D.H., Shi C.R., Chen J.J., Yu S.Y., Wu Y., Yan W.B. Detection of intestinal bifidobacteria and lactobacilli in patients with Hirschsprung's disease associated enterocolitis. World J. Pediatr. 2009; 5 (3): 201-5.

50. Yu L.C., Shih Y.A., Wu L.L., Lin Y.D., Kuo W.T., Peng W.H et al. Enteric dysbiosis promotes antibiotic-resistant bacterial infection: systemic dissemination of resistant and commensal bacteria through epithelial transcytosis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014; 307 (8): 824-35.

51. Goto Y., Kiyono H. Epithelial barrier: an interface for the cross-communication between gut flora and immune system. Immunol. Rev. 2012; 245 (1): 147-63.

52. McFarland L.V., Surawicz C.M., Greenberg R.N., Fekety R., Elmer G.W., Moyer K.A. et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. J.A.M.A. 1994; 271: 1913-8.

53. Ducrotte P., Sawant P., Jayanthi V. Clinical trial: Lactobacillus plan-tarum 299v (DSM 9843) improves symptoms of irritable bowel syndrome. WorldJ. Gastroenterol. 2012; 18: 4012-8.

54. Walker W.A. Mechanisms of action of probiotics. Clin. Infect. Dis. 2008; 46 (1): 87-91.

55. Kornienko E.A., Netrebenko O.K. Probiotics: action mechanisms and indications according to international recommendations in pediatrics. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo. 2016; 95

56. Sokol H. Probiotics and antibiotics in IBD. Dig. Dis. 2014; 32 (Sup-pl. 1): 10-7.

Поступила 14.04.2017 Принята в печать 20.04.2017

Сведения об авторах:

Боровик Татьяна Эдуардовна, доктор мед. наук, проф., зав. отд. питания здорового и больного ребенка ННПЦЗД Минздрава России, e-mail: borovik@nczd.ru; Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. ННПЦЗД Минздрава России, e-mail: smirnov@nczd.ru; Поддубный Игорь Витальевич, доктор мед. наук, проф. гл. науч. сотр. ННПЦЗД Минздрава России. e-mail: pod-dubny@nczd.ru.