КОМПОЗИЦИИ, УЛУЧШАЮЩИЕ ПЕРФУЗИЮ В ОБЛАСТИ ИНФАРКТА, И СПОСОБЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ СОСУДИСТОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

1. Применение фармацевтической композиции в производстве лекарственного средства для лечения неблагоприятного вентрикулярного ремоделирования возникающего в результате повреждения области инфаркта вследствие острого инфаркта миокарда, где фармацевтическая композиция включает,
6
(a) терапевтического количество стерильного изолированного хемотаксического гемопоэтического продукта стволовой клетки, который включает ненабухающую, изолированную популяцию аутологичных мононуклеарных клеток обогащенных CD34+ клетками, которые дополнительно содержат субпопуляцию по меньшей мере 0,5·10 высокоактивных SDF-1 подвижных CD34+/CXCR-4+ клеток, которые имеют CXCR-4 опосредованную хемотаксическую активность и является эффективным (i) для снижения клеточной гибели кардиомиоцитов путем улучшения перфузии и (ii), чтобы уменьшить апоптоз,
тем самым сохраняя существующие кардиомиоциты и их функции в области инфаркта и обеспечивая лечение неблагоприятных вентрикулярного ремоделирования;
(b) стабилизирующее количество сыворотки, а также
(c) терапевтически эффективное количество по меньшей мере, одного совместимого терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из диуретика, противоаритмического средства, антиангинального средства, цитокина, агониста рецептора тирозинкиназы, вазоактивного средства, антикоагулянта, фибринолитического средства и гиперхолестеринемического средства, которое является эффективным для содействия функции существующих кардиомиоцитов, чтобы компенсировать потерю функции кардиомиоцитов вследствие смерти кардиомиоцитов,
где
композиция составлена для введения парентерально через катетер;
стабилизирующее количество сыворотки является эффективным, чтобы сохранить CXCR-4 опосредованную активность хемотаксиса и гемопоэтическую колониеобразующую активность субпопуляции SDF-1 подвижных CD34+/CXCR-4+ клеток; и
в течение по меньшей мере 24 часов после взятия изолированной популяции аутологичных мононуклеарных клеток при тестировании in vitro после прохождения через катетер:
(1) по меньшей мере 70% клеток в фармацевтической композиции являются клетки CD34+,
(2) композиция сохраняет CXCR-4-опосредованную хемотаксическую активность субпопуляции высокоактивных SDF-1 подвижных CD34+/CXCR-4+ клеток, которые имеют CXCR-4-опосредованную хемотаксическую активность измеренную перед очисткой;
(3) клетки композиции по меньшей мере на 70% жизнеспособны и
(4) по меньшей мере некоторые из клеток композиции способны образовывать гемопоэтические колонии in vitro, а также
применение осуществляют во время проведения одной или более инфузий для поддержания адекватной перфузии тем самым поддерживая кардиомиоциты в периинфарктной пограничной зоне и сохранения и/или восстановления жизнеспособности периинфарктного миокарда и лечении неблагоприятного вентрикулярного ремоделирования.
6
6
2. Применение по п.1, в котором терапевтическое количество хемотаксического гемопоэтического продукта стволовой клетки включает по меньшей мере 10·10 изолированых аутологичных клеток CD34+, которые дополнительно содержат субпопуляцию 0,5·10 высокоактивных SDF-1 подвижных CD34+/CXCR-4+ клеток, которые имеют CXCR-4 хемотаксически опосредованную активность.
3. Применение по п.1, где композиция является более эффективной для лечения неблагоприятного вентрикулярного ремоделирования, чем композиция, состоящая из компонентов (a) плюс (b) или композиция, состоящая из одного компонента (c).
4. Применение по п.1, в котором травма в область инфаркта включает потерю апоптотических кардиомиоцитов в области инфаркта; прогрессирующее снижение функции сердечной мышцы после острого инфаркта миокарда; гипоперфузию по меньшей мере одной ишемической перинфарктной зоны ткани миокарда; миокардиальную гибернацию в периинфарктной пограничной зоне, или их комбинацию.
5. Применение по п.1, дополнительно содержащее стадии деления ненабухающей, изолированной популяции аутологичных мононуклеарных клеток на множество аликвот перед обогащением клеток CD34+ и замораживание по меньшей мере одной аликвоты при -86 °С.
6. Применение по п.1, в котором в течение по меньшей мере 48 часов после взятия изолированной популяции аутологичных мононуклеарных клеток при тестировании in vitro после прохождения через катетер:
(a) клетки композиции способны образовывать гемопоэтические колонии in vitro, и
(b) композиция сохраняет по меньшей мере 2% CXCR-4-опосредованной хемотактической активности субпопуляции высокоактивных SDF-1 подвижных CD34+/CXCR-4+ клеток, которые имеют CXCR-4-опосредованную хемотаксическую активность.
7. Применение по п.1, в котором в течение по меньшей мере 72 часов после взятия изолированной популяции аутологичных мононуклеарных клеток при тестировании in vitro после прохождения через катетер:
(a) клетки композиции способны образовывать гемопоэтические колонии in vitro, и
(b) композиция сохраняет по меньшей мере 2% CXCR-4- опосредованную хемотаксическую активность субпопуляции высокоактивных SDF-1 подвижных CD34+/CXCR-4+ клеток, которые имеют CXCR-4-опосредованную хемотаксическую активность.
8. Применение по п.1, в котором в течение по меньшей мере 24 часов после взятия изолированной популяции аутологичных мононуклеарных клеток при тестировании in vitro после прохождения через катетер:
композиция сохраняет по меньшей мере 2% CXCR-4- опосредованную хемотаксическую активность субпопуляции высокоактивных CD34+/CXCR-4+ клеток, которые имеют CXCR-4- опосредованную хемотаксическую активность.
9. Применение по п.1, в котором катетером является катетер с регулируемым потоком.
10. Применение по п.1, в котором катетером является баллонный дилатационный катетер.
11. Применение по п.1, где катетер имеет внутренний диаметр, по меньшей мере, около 0,36 мм.
12. Применение по п.1, в которой агонист рецептора тирозин киназы представляет собой нейрегулин 1.
13. Применение по п.1, в котором цитокин содержит фактор роста сосудистого эндотелия выбранный из группы, состоящей из VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C и VEGF-D.
14. Применение по п.1, в котором совместимый терапевтический агент содержит плацентарный фактор роста.
15. Применение по п.1, где совместимый терапевтический агент, который является эффективным для содействия функции существующих кардиомиоцитов, чтобы компенсировать потерю функции кардиомиоцитов вследствие гибели кардиомиоцитов включает форболовый эфира; белок Gq; диацилглицерин; инсулино-подобный фактор роста 1; миостатин; тиазолидиндион или их комбинацию.
16. Применение по п.15, в котором тиазолидиндионом является розиглитазон.
17. Применение по п.1, в котором применение улучшает микрососудистый кровоток в области инфаркта, уменьшает площадь инфаркта травмы, уменьшает массу инфаркта, повышает перфузию по меньшей мере одной ишемической периинфарктной зоны ткани миокарда, повышает перфузию к гибернирующей ткани миокарда в по меньшей мере одной периинфарктной зоне ткани миокарда или их комбинацию, по сравнению с контрольной группой.
18. Применение по п.1, где композиция предназначена для интраваскулярной доставки в инфарктную артерию.
19. Применение по п.1, где композиция предназначена для доставки через катетер в миокард.
20. Применение по п.1, где цитокин представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), плацентарного фактора роста (PIGF), гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), и макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF).
21. Применение по п.1, в котором цитокин содержит фактор некроза опухолеподобный слабый индуктор апоптоза (TWEAK), активный трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1) или их комбинацию.
22. Применение по п.1, в котором цитокин представляет собой агент мобилизации гемопоэтических стволовых клеток.
23. Применение по п.22, в котором агент мобилизации гемопоэтических стволовых клеток включает G-CSF, GM-CSF или их комбинации.
24. Применение по п.1, в котором вазоактивный агент включает ангиотензин превращающий фермент, простагландин F2α, ангиотензин II, катехоламин, нейропептид Y, эндотелин I (ET-I), салусин-α, салусин-β или их комбинацию.
25. Применение по п.1, где антиаритмическое средство представляет собой бета-адреноблокатор.
26. Применение по п.1, где субъектом является реваскуляризированный субъект.
27. Применение по п.24, в котором катехоламин является норадреналин.