РАСПАДАЮЩИЕСЯ В ПОЛОСТИ РТА ПЛЕНКИ, ИМЕЮЩИЕ КОРОТКОЕ ВРЕМЯ РАЗРУШЕНИЯ, ДЛЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО И ПИЩЕВОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ORODISPERSIBLE FILMS HAVING QUICK DISSOLUTION TIMES FOR THERAPEUTIC AND FOOD USE

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к распадающимся в полости рта самоподдерживающимся пленкам, имеющим короткое время разрушения, для терапевтического и пищевого применения.
Уровень техники
Распадающиеся в полости рта самоподдерживающиеся пленки для высвобождения активных ингредиентов, предназначенные для терапевтического или пищевого применения, давно известны и доступны на рынке. Эти пленки быстро распадаются в полости рта, высвобождая активный ингредиент.
Многие из этих известных из уровня техники пленок содержат в качестве пленкообразующего компонента пуллулан, который, однако, является дорогостоящим и труднодоступным ингредиентом. В связи с этим предпринимались попытки заменить пуллулан менее дорогостоящими ингредиентами, которые в любом случае способны сохранять такие свойства, как короткое время разрушения, освежение полости рта, выраженный приятный запах и простота получения.
В заявке на Патент США US 2003011259 описана пленка, имеющая короткое время разрушения, которая в качестве пленкообразующего компонента содержит мальтодекстрин и гидроколлоиды в количествах более 10%. Гидроколлоиды необходимы для облегчения распадения пленки, но они не дают ощущения чистоты полости рта, так как склонны к гелеобразованию при контакте со слюной.
В Европейском патенте EP 1689374 того же заявителя описаны самоподдерживающиеся пленки для высвобождения активных ингредиентов, предназначенные для терапевтического или пищевого применения, на основе мальтодекстрина и пластификатора и полностью без гидроколлоидов. Эти пленки быстро распадаются в полости рта и высвобождают в полость рта активный ингредиент, сохраняя то ощущение чистоты полости рта, которое свойственно пленкам на основе пуллулан. Однако эти пленки имеют недостаток, связанный с их физической стабильностью, так как они склонны к затвердеванию с течением времени.
Сущность изобретения
Неожиданно было обнаружено, что можно избежать затвердевания пленок на основе мальтодекстрина и пластификатора путем включения в их состав гомополимера или сополимера винилацетата.
Как правило, полимеры винилацетата, и в частности, поливинилацетат, нерастворимы в воде, и последний используется во многих медицинских продуктах, например, в фармацевтических препаратах с замедленным в течение времени высвобождением, или в качестве основы жевательной резинки.
Настоящее изобретение относится к распадающейся в полости рта самоподдерживающейся пленке без гидроколлоидов, содержащей:
a) пленкообразующее вещество, состоящее из мальтодекстрина, в количестве, составляющем от 40 до 80% по массе;
b) пластификатор в количестве, составляющем от 15 до 55% по массе;
c) систему поверхностно-активного вещества, составляющую в процентах от 0,5 до 6% по массе;
d) активный ингредиент для пищевого или терапевтического применения в количестве, составляющем от 0,05 до 30% по массе,
отличающейся тем, что она содержит гомополимер или сополимер винилацетата в количестве, составляющем от 2 до 10% по массе, где процентное содержание вычисляется от общей массы указанной пленки.
Подробное описание изобретения
Распадающиеся в полости рта пленки настоящего изобретения имеют время разрушения, определенное in vitro, менее 3 минут, они не прилипают, они не увеличиваются в объеме, и их механические свойства эластичности и прочности при растяжении остаются стабильными в течение времени.
Сополимер винилацетата предпочтительно выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидонвинилацетата, этиленвинилацетата. Более предпочтительным является использование гомополимера винилацетата, а именно поливинилацетата.
В частности, используемый в настоящем изобретении поливинилацетат, имеет среднемассовую молекулярную массу от 5000 до 500000, предпочтительно от 250000 до 450000. Поливинилацетат, который может быть использован в настоящем изобретении, представляет собой поливинилацетат, поступающий на рынок под торговой маркой Kollicoat SR 3ОD производства фирмы BASF.
Предпочтительно, содержание поливинилацетата в пленке настоящего изобретения находится в диапазоне от 2,5 до 10%, более предпочтительно от 3 до 10%, еще более предпочтительно от 3 до 6%, и в соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения от 3 до 5,5% по массе от общей массы пленки.
Мальтодекстрин, используемый в самоподдерживающейся пленке настоящего изобретения, имеет содержание декстрозы, выраженное в эквивалентах, которое составляет менее 50 и предпочтительно находится в диапазоне от 11 до 40.
Пластификатор, используемый в пленке настоящего изобретения, предпочтительно выбран из группы, состоящей из многоатомных спиртов, сложных эфиров лимонной кислоты, сложных эфиров себациновой кислоты или их смесей.
Особенно предпочтительными являются пропиленгликоль, глицерин, сорбит, мальтит и их смеси.
Система поверхностно-активного вещества, используемая в пленке настоящего изобретения, состоит из одного или нескольких поверхностно-активных веществ, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из производных сорбитана, производных сорбита, сложных эфиров сахарозы, сложных эфиров жирных кислот и их смесей.
Активный ингредиент для пищевого применения предпочтительно представляет собой активный ингредиент с освежающим дыхание действием и/или предназначенный для гигиены полости рта, предпочтительно эвгенол или ментол, или растительный экстракт или активный ингредиент природного происхождения, пригодный для нутритивной поддержки, предпочтительно минеральные соли, из числа тех, которые обычно используются для этой цели, или один или несколько витаминов. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения витамин представляет собой аскорбиновую кислоту.
Активный ингредиент для терапевтического применения может представлять собой ингредиент с преимущественно местным действием на полость рта, выбранный из антибактериальных, противогрибковых, противовирусных агентов или дезинфицирующих средств полости рта, или он может представлять собой ингредиент с преимущественно системным действием, выбранный из группы, состоящей из противовоспалительного, обезболивающего, антипсихотического, снотворного, анксиолитического, миорелаксантного, противомигренозного, антипаркинсонического, противорвотного, антигистаминного, бета-блокаторного, противоастматического, антигипертензивного, противокашлевого, слабительного агентов, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, антикинетозных агентов.
Активные ингредиенты, содержащиеся в таких пленках, предпочтительно выбирают из группы, состоящей из пироксикама, кетопрофена, диклофенака, трамадола, морфина, нифедипина, диазепама, лоразепама, алпразолама, бромазепама, триазолама, лорметазолама, золпидема, парацетамола, селегилина, атенолола, сальбутамола, суматриптана, клозапина, цетиризина и их фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, пленки настоящего изобретения также могут содержать другие вспомогательные вещества, выбранные из класса не прилипающих веществ, такие как, например, коллоидный диоксид кремния или тальк, подсластители, ароматизаторы, красители, консерванты, буферные системы или их смеси.
Пленки, которые являются целью настоящего изобретения, могут быть получены при помощи известных способов, таких как те, которые описаны в Европейском патенте EP 1689374.
В частности, может быть использован способ, включающий стадии:
i) диспергирования мальтодекстрина, пластификатора, системы поверхностно-активного вещества, гомополимера или сополимера винилацетата, предпочтительно поливинилацетата, и активного ингредиента для терапевтического или пищевого применения в полярном растворителе,
ii) нанесения тонкого слоя смеси, полученной на предыдущей стадии, на силиконовую бумагу,
iii) сушки,
iv) удаления силиконовой бумаги из пленки, полученной на предыдущей стадии.
Полярный растворитель, используемый на стадии (i), предпочтительно выбран из воды, смешиваемых с водой растворителей или соответствующих смесей. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения он представляет собой воду. Температура самой стадии, на которой используется смесь вышеупомянутых растворителей, предпочтительно составляет от 60 до 105°C.
Пример 1 - получение распадающихся в полости рта пленок без активного ингредиента
Полимерную смесь, используемую для получения пленок, получали путем растворения мальтодекстрина DE6 в соответствующем количестве воды при температуре 80°C.
Затем смесь постепенно охлаждали и добавляли глицерин, поверхностно-активные вещества, гомополимер или сополимер винилацетата и другие компоненты в соотношениях, указанных в Таблице 1. Полученную систему перемешивали до полного растворения всех компонентов.
Состав полимерных смесей, используемых для получения пленки, приведен в Таблице 1.
Таблица 1Состав %(мас.)
Компоненты
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Мальтодекстрин DE6
78,99
80,72
76,50
74,87
70,78
62,68
76,50
76,00
77,00
76,50
75,00
Глицерин
18,05
14,57
17,48
17,11
16,17
14,32
17,50
17,00
16,50
17,50
17,00
Span 80
2,96
3,71
3,01
3,01
3,05
2,99
3,00
3,00
3,00
3,00
ПВА
1,00
3,01
5,01
10,00
20,00
Capryol 90
3,00
ЭВА
3,00
4,00
3,50
ПВП/ВА
3,00
5,00
Получение пленки проводили при помощи аппарата Labcoater-Labdryer модель LTE-S (M)(CH) фирмы Mathis способом, который предусматривал нанесение смеси на защитный силиконовый лист. Используемые параметры процесса были следующими:
Скорость покрытия: 1 м/мин
Время сушки: 15 мин
Температура сушки: 60°C
Скорость вращения вентилятора: 1800 об/мин (оборотов в минуту)
Толщина покрытия: 380 мкм
Полученные таким образом пленки разделяли защитным листом, обрезали до нужного размера и хранили в водонепроницаемых и светонепроницаемых пакетах.
Пример 2 - Определение прочности при растяжении
Анализ прочности при растяжении проводили в соответствии со стандартами ASTM (Международный метод испытаний для тонких пластмассовых покрытий) (D882-02), используя электронный динамометр фирмы Acquati модель AG/MC1 (I), на который был установлен тензодатчик 5 Н. Результаты этих испытаний выражали в качестве среднего значения результатов анализа пяти образцов каждого состава. Пленку предварительно разрезали на полоски длиной 100 мм и шириной 12,5 мм. Убедившись в том, что матрица не имеет разрывов и является однородной, образцы продольно располагали между двумя пневматическими зажимами, находящимися на расстоянии 60 мм друг от друга. Скорость разделения зажимов была установлена на уровне 500 мм/мин. Испытание считали завершенным после разрыва пленки. Изменения в жесткости материала измеряли путем определения модуля упругости (Y) после получения пленок и после трех месяцев хранения при 40°C.
Добавление ПВА считали положительным, если значение Y увеличивалось в момент получения по сравнению с составом без этого компонента, и если изменение этого значения (V), спустя 3 месяца после получения, не составляло более 25%.
Результаты
Значения модуля упругости Y приведены в Таблице 2.
Таблица 2Значения модуля упругости пленок 1-6 после их получения и после хранения в течение трех месяцев при температуре 40°C и его относительное изменение с течением времени в процентах (V)
Состав
Время хранения (месяцы)
(V)
0
3
1
26
61
135%
2
59
78
32%
3
113
119
5%
4
55
69
25%
5
35
40
14%
6
14
23
64%
Эти результаты показывают как добавление ПВА в диапазоне от 3 до 10% позволяет улучшить механические свойства пленки. Фактически, по сравнению с контрольным составом 1, пленки, содержащие ПВА в указанном диапазоне, имели увеличенное значение Y и в то же время уменьшенное изменение (V) этого параметра Y с течением времени.
Пример 3 - получение распадающихся в полости рта пленок, содержащих диклофенак
Получение пленки
Пленки, состав которых приведен в Таблице 3, получали, как описано в Примере 1.
Определение механических свойств
Модули упругости определяли так, как описано в Примере 1.
Тест на распадаемость
2
Тест на распадаемость проводили в соответствии с требованиями к распадающимся в полости рта таблеткам, изложенными в редакции 7.0 Европейской фармакопеи, установив время T<3 минут и используя образцы площадью 6 см.
Для каждого состава проводили три испытания, и результаты выражали как среднее значение±среднеквадратическое отклонение.
Тест на растворимость
2
Тест на растворимость in vitro проводили на образцах площадью 6 см с использованием прибора для определения растворимости типа «вращающаяся корзинка» (Европейская фармакопея 7.0, раздел 2.9.3).
Способ, используемый для оценки % растворенного лекарственного средства, характеризуется следующими параметрами:
Оборудование: система растворения Sotax AT7 Smart с корзинками.
Температура: 37±0,5°C.
Среда растворения: фосфатный буфер с pH 6,8.
Объем растворения: 500 мл.
Скорость вращения: 100 об/мин (оборотов в минуту).
Время отбора проб: 5 минут.
Указанный объем буфера помещали в 7 сосудов системы растворения и давали отстояться при заданной температуре 37°С. Пленку помещали в каждую из первых шести корзинок, седьмой сосуд использовали в качестве контроля, и поэтому соответствующую корзинку оставляли пустой.
После достижения заданной температуры корзинки погружали в среду растворения. Через 5 минут из каждого сосуда отбирали аликвоту. Полученные образцы анализировали при помощи ВЭЖХ с использованием следующего метода.
3
4
Анализ проводили на жидкостном хроматографе для ВЭЖХ Agilent 1100 с колонкой Grace Alltima HP C18 размером 100×4,6 мм и 3 мкм. Изократическое элюирование проводили при смешивании подвижной фазы A и подвижной фазы B. Фаза A состояла из 90% 20 мМ фосфатного буфера со значением pH 2,0, полученного путем растворения 3,12 г однозамещенного фосфата натрия в 1 литре воды Milli-Q и доведения значения pH до 2,0 концентрированной фосфорной кислотой (HPO) при помощи воронки, и 10% тетрагидрофурана для ВЭЖХ. Фаза B состояла из метанола степени очистки для ВЭЖХ. Две фазы смешивали в следующих указанных пропорциях: Фаза A - 40%, Фаза B - 60%. Температуру колонки устанавливали на уровне 40°C, скорость потока 1,3 мл/мин, выбранная длина волны 254 нм, вводимый объем пробы 2 мкл.
Результаты
Результаты, приведенные в Таблице 3, показывают, что добавление ПВА позволяет получать пленки, обладающие такими механическими свойствами и прочностью при растяжении, которые являются значительно лучшими, чем у контрольных пленок, сохраняя при этом неизменными показатели распадения и высвобождения.
Таблица 3Состав и технологические характеристики пленок
Состав
Компоненты
D1
D2
Мальтодекстрин IT6
57,11
60,73
Глицерин
3,80
4,04
Span 80
1,44
1,53
ПВА 5,00
5,00
-
Сорбит
6,66
7,08
Ароматизатор «Персик»
3,42
3,64
Бетаин
2,78
2,95
Ароматизатор «Мята» в ПГ
1,90
2,02
Сукралоза
1,14
1,21
Твин 20
0,72
0,77
Диоксид титана
0,23
0,24
Диклофенак эполамин
15,80
15,78
Механические свойства Y (кПа)
160
118
Тест на растворимость% растворенного вещества (предел >80%)
98,6
104,5
Тест на распадаемостьT<3 мин
пройден
пройден
Пример 4 - получение распадающихся в полости рта пленок, содержащих диклофенак
Получение пленок
Пленки D1 и D2 из Примера 3 хранили при температуре 25°C в течение 9 месяцев и оценивали способами, описанными в предыдущих Примерах. В частности, модуль упругости определяли так, как описано в Примере 1, а время распадения определяли так, как описано в Примере 3.
Результаты
Результаты приведены в Таблице 4.
Таблица 4Состав и технологические характеристики пленок
Состав
D1
D2
Механические свойства Y (кПа)
172
173
Тест на распадаемость T<3 мин
пройден
пройден
На основании приведенных выше результатов можно сделать вывод о том, что состав D1 имеет изменение V% Y после 9 месяцев хранения равное 7,5%. С другой стороны, состав без поливинилацетата имеет изменение % Y на уровне 46,6%, что намного больше, чем пороговое значение, составляющее 25%.