Современный взгляд на резистентность к препаратам прямого противовирусного действия при лечении вирусного гепатита С

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Современный взгляд на резистентность к препаратам прямого противовирусного действия при лечении вирусного гепатита С

1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия

2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия

В аналитическом обзоре рассмотрены современные представления о значимости мутаций в геноме вируса гепатита С, ассоциированных с лекарственной резистентностью к препаратам прямого действия, актуальность выявления этих полиморфизмов при выборе схемы лечения гепатита С.

Ключевые слова:

вирусный гепатит С, лечение хронического гепатита С, препараты прямого противовирусного действия, мутации, ассоциированные с лекарственной резистентностью

Для цитирования: Кичатова В.С., Кюрегян К.К. Современный взгляд на резистентность к препаратам прямого противовирусного действия при лечении вирусного гепатита С // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 64-71. <1сл: 10.24411/2305-3496-2019-12009.

Статья поступила в редакцию 02.08.2018. Принята в печать 25.03.2019.

Modern view on resistance to direct antiviral drugs in the treatment of viral hepatitis C: analytical

review

Kichatova V.S.12, 1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education,

Kuregyan K.K.1,2 Moscow, Russia

2 Science Research Institute for Vaccines and Sera named

after I.I. Mechnikov, Moscow, Russia

This analytical review describes the actual knowledge of significance of hepatitis C virus resistance-associated substitutions to direct-acting antiviral therapy and relevance of their testing prior to therapy.

Keywords:

hepatitis C virus, treatment of chronic hepatitis C, direct-acting antiviral agents, resistance-associated substitutions

For citation: Kichatova V.S., Kuregyan K.K. Modern view on resistance to direct antiviral drugs in the treatment of viral hepatitis C: analytical review. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (2): 64-71. doi: 10.24411/2305-3496-2019-12009. (in Russian) Received 02.08.2018. Accepted 25.03.2019.

Кичатова В.С.1 2, Кюрегян К.К.1, 2

От 110 до 177,5 млн человек в мире имеют антитела к вирусу гепатита С (ВГС), из них 80-119 млн страдают хроническим гепатитом С (ХГС) [1, 2]. В 60-80% случаев инфицирование ВГС приводит к развитию хронической формы инфекции, 10-25% из них заканчиваются развитием цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [3-5]. У людей, имеющих антитела к ВГС, риск развития ГЦК в 17 раз выше по сравнению с неинфицированным населением [6].

Критерий эффективности и цель терапии ХГС - достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), определяемого как отсутствие выявляемой РНК ВГС в сыворотке крови пациента через 12 или 24 нед после окончания курса лечения. Эффективность оценивают с помощью чувствительных молекулярно-биологических методов с нижним пределом определения РНК ВГС >15 МЕ/мл [7, 8]. УВО свидетельствует об элиминации вируса из организма и прогнозирует последующую вероятную остановку фибротического процесса в печени [9].

Начиная с 1991 г. для лечения ВГС использовали препараты как стандартного, так и пегилированного интерферона а (пег-ИФН-а), а впоследствии - его комбинацию с рибавирином (РБВ) [10]. Достичь УВО удавалось лишь в 40-50% случаев при инфицировании ВГС 1-го генотипа и в 75-80% - при инфицировании 2-м и 3-м генотипами ВГС [11-13]. Благодаря достижениям в области молекулярной биологии были разработаны новые противовирусные препараты, нацеленные на определенные этапы жизненного цикла ВГС за счет подавления функции неструктурных белков вируса.

Выделяют 4 группы препаратов, различающихся в зависимости от мишени и механизма действия: ингибиторы вирусной протеазы N53; ингибиторы белка N558, участвующего в формировании репликативного комплекса ВГС; нуклеотид-ные и ненуклеотидные ингибиторы РНК-полимеразы N555 и комбинированные препараты [14]. Эти группы лекарственных средств обозначаются как препараты прямого противовирусного действия (ПППД), их появление в 2011 г. ознаменовало начало новой эры лечения ХГС [15].

В настоящий момент разработаны или находятся на разных стадиях исследований более 20 ПППД [16], из них 11 препаратов рекомендованы Европейской ассоциацией по изучению болезней печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) для лечения ВГС в 2018 г. [7]. На начало 2018 г. в Российской Федерации зарегистрировано 6 ПППД (табл. 1). Вся информация по данным препаратам отображена на сайте Государственного реестра лекарственных средств (http://grls.rosminzdrav.ru) [17-22].

При выборе схемы лечения ХГС (препараты, их сочетание, продолжительность курса лечения) учитываются такие факторы, как генотип вируса, предыдущий опыт лечения/его отсутствие, наличие/стадия ЦП и т.д. Одобренные в Российской Федерации схемы лечения представлены в Рекомендациях по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С 2017 г., разработанных экспертной группой по вопросам вирусных гепатитов [8].

Варианты вируса, связанные с лекарственной резистентностью

Благодаря использованию ПППД последнего поколения при лечении ХГС удается достичь УВО более чем у 95% пациентов. Но все же для доли пациентов противовирусная терапия оказывается неэффективной [7]. Неудачи терапии обусловлены сочетанием нескольких неблагоприятных факторов, одним из них является феномен лекарственной резистентности ВГС.

Анализ Европейской базы данных по резистентности к ПППД показал, что при отсутствии УВО в 83% случаев в участках генома вируса, кодирующих белки-мишени для действия ПППД, обнаруживали одну или несколько аминокислотных мутаций [23]. Вирусные частицы, содержащие подобные мутации, принято называть вариантами, связанными с резистентностью, - RAV (Resistance Associated Variant), а сама аминокислотная замена в вирусном белке, приводящая к возникновению лекарственной устойчивости, обозначается как RAS (Resistance Associated Substitution).

Таблица 1. Препараты прямого противовирусного действия (ПППД), зарегистрированные в Российской Федерации для лечения хронического гепатита С

Класс Препарат Чувствительные к пре- Особенности Источник

препаратов парату генотипы ВГС

Ингибиторы протеазы NS3/NS4a Симепревир 1 и 4 Рекомендован к применению EAS в 2016 г. [17]

Нарлапревир + ритонавир1 1 Первый российский ПППД для лечения ХГС [18]

Асунапревир 1 Не имеет регистрации FDA3 [19]

Ингибиторы NS5a Даклатасвир Пангенотипическое действие Рекомендован к применению EASL в 2016 г. [20]

Ингибиторы по-лимеразы NS5b Софосбувир Пангенотипическое действие Рекомендован к применению EASL в 2016, 2018 гг. [21]

Комбинирован- Дасабувир; омбитасвир + паритапре- 1 Рекомендованы к примене- [22]

ные препараты вир + ритонавир!' 2 нию EASL в 2016, 2018 гг.

Примечание. 1 - ритонавир - фармакокинетический усилитель;2 - дасабувир - ингибитор полимеразы NS5b; омбитасвир -ингибитор NS5a; паритапревир - ингибитор NS3/NS4a;3 - Food and Drug Administration - Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США.

Основные факторы, приводящие к появлению RAS, -высокая частота возникновения ошибок (мутаций) в геноме из-за отсутствия корректирующей активности у РНК-полимеразы вируса (в среднем 1 ошибка на каждую новую вирусную частицу) и высокая скорость репликации вируса (более чем 1012 вирусных частиц в день с периодом полужизни 2-5 ч). В результате каждый день в инфицированном организме появляется около 8,7х1010 копий вирусов с единичными нуклеотидными заменами. Среди них присутствуют как нежизнеспособные частицы, так и варианты, способные успешно размножаться и вызывать резистентность к ПППД [24, 25]. В итоге все вирусные частицы, циркулирующие в инфицированном организме, являются близкородственными вариантами, геном которых отличается на 5-10%, и совокупность этих вирусных частиц принято обозначать как квазивид [26].

Среди способов выявления RAV выделяют фенотипи-ческие и генотипические методы исследования [27]. При фенотипических методах резистентность определяется изменением чувствительности вируса к препарату в условиях in vitro: концентрация лекарственного препарата, необходимая для подавления репликации на 50% (IC50) или 90% (IC90) дикого типа вируса сравнивается с аналогичными показателями для вируса, содержащего RAS. В зависимости от кратности изменения эффективной концентрации лекарственного вещества, необходимой для подавления репликации RAV, мутации классифицируют как слабые (если IC50 RAV больше IC50 дикого типа в 2-10 раз), средние (в 11-100 раз) и сильные (>100 раз) [28]. Под генотипиче-ским исследованием подразумевают применение одного из методов секвенирования [популяционное, нового поколения (NGS) или клональное] для определения индивидуальной картины встречаемости RAS у конкретного пациента [27].

Все разрабатываемые лекарственные препараты проходят доклиническую оценку возможности селекции резистентных вариантов вируса. Несмотря на то что данные, полученные in vitro, не всегда сопоставимы с последующими результатами, полученными в клинической практике, оценка мутационного профиля ВГС и селекции резистентных вариантов является обязательным этапом доклинических исследований каждого ПППД. Именно исследования in vitro являются первым источником данных о фенотипе того или иного генетического варианта ВГС. Дальнейшие сведения о значимости RAS накапливаются по мере применения лекарственного препарата в клинической практике.

Проблеме существования RAS ВГС посвящено множество исследований, описывающих порядка 47 позиций, аминокислотный (aa) полиморфизм в которых в той или иной степени ассоциирован с лекарственной резистентностью к ПППД. Значимость этих позиций варьирует в зависимости от конкретного препарата и генотипа ВГС [16, 24].

Данные по частоте встречаемости RAS у ранее не леченных пациентов варьируют в дольно широком диапазоне: от 8,6 до 58,7% исследуемых последовательностей содержат как минимум один вариант RAS [29, 30]. По-видимому, такой разброс данных связан с различным подходом к формированию исследуемой выборки и зависит от выбранных для анализа генотипов, белков ВГС, а также количества RAS, вклю-

ченных в исследование как значимые. D. WyLes отмечает, что клиницистам следует акцентировать внимание только на тех RAS, для которых показатель IC50 в 10 и более раз выше IC50 дикого типа (>10xFC). Таким образом, автор выделяет всего 4 значимые аминокислотные позиции в белке NS3: Q80K (для субтипа 1а), R155, А156, D168 (для 1-го генотипа); 4 аминокислотные позиции в белке NS5a: M28, Q30, L31, Y93 (для субтипа 1а), L31, Y93 (для субтипа 1b), A30, Y93 (для 3-го генотипа) и ни одной клинически значимой аминокислотной позиции в белке NS5b [31]. Частота выявления мутаций в описанных аминокислотных позициях и их клиническое значение при назначении ПППД у ранее не леченных пациентов представлены в табл. 2.

При клинических испытаниях ПППД регулярно проводят сбор образцов крови пациентов для фенотипического и генотипического анализа резистентности к ПППД. Фено-типический анализ можно проводить на смеси изолированных клонов вируса с учетом персистенции ВГС в инфицированном организме в виде квазивида [33]. Сбор материала проводят до начала лечения, во время рецидива, а также после прекращения лечения при отсутствии достижения УВО [27].

Диагностика мутаций в геноме вируса гепатита С, связанных с лекарственной резистентностью к препаратам прямого противовирусного действия

В рекомендациях EASL 2018 г. указано, что при назначении рекомендуемых современных схем лечения ХГС нет необходимости в проведении первичной диагностики на наличие RAS. Однако в районах, где эти режимы лечения пока недоступны (или они не покрываются медицинской страховкой), но есть возможность свободного проведения данного вида тестирования, следует придерживаться предыдущих рекомендаций EASL 2016 г. [7]. Согласно рекомендациям EASL 2016 г., в связи с ограниченным доступом к тестированию резистентности и отсутствием однозначного, стандартизированного метода детекции и интерпретации RAS систематическое проведение исследований по поиску RAS до начала противовирусной терапии не рекомендуется. Исключение составили 7 аа позиций (табл. 3), ассоциированных с резистентностью к ингибиторам NS5a генотипов ВГС 1а и 3а, и только лишь при наличии у лечащего врача свободного доступа к надежным тестам на резистентность. При детекции рекомендуется использовать метод популяционного секвенирования, который дает неколичественный результат (мутация выявлена или не выявлена), или метод глубокого секвенирования с отсечкой 15% (следует определять как выявленные только те RAS, которые представлены более чем в 15% полученных последовательностей) [34].

Аналогично в отечественных рекомендациях по лечению и диагностике ВГС-инфекции, вышедших в 2017 г., указывается, что в связи с ограниченной возможностью тестирования, а также с высоким уровнем достижения УВО при назначении современных ПППД нет строгой необходимости в данном виде диагностики у ранее не получавших терапию пациентов. Однако при планировании курса лечения симе-

Примечание. 1 - RAS, для которых показатель IC50 в 10 и более раз выше IC50 дикого типа (>10xFC). Жирным шрифтом выделены ПППД, при назначении которых указанная RAS имеет наибольшее клиническое значение (RAS обнаружена у более чем 10% пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа);2 - жирным шрифтом выделена частота встречаемости RAS >2%;«-» - данные RAS не выявлены среди ранее не леченных пациентов.

Здесь и в табл. 3: СИМ - симепревир; ПТВ - паритапревир; ГРЗ - гразопревир; ГЛК - глекапревир; ВОК - воксилапревир; ЛЕД - ледипасвир; ОМБ - омбитасвир; ЭЛБ - элбасвир; ДАК - даклатасвир; ВЕЛ - велпатасвир.

Таблица 2. Частота выявления RAS при назначении препаратов прямого противовирусного действия у ранее не леченных пациентов с хроническим гепатитом С

Класс Генотип Дикий тип и по- RAS Препарат, для которого данная Частота выявления

препаратов ВГС зиция аа RAS имеет клиническое значение1 RAS (%)2

Q80 K СИМ 4,8-75,0

R155 K СИМ, ПТВ 0,2-0,9

G ГРЗ -

A156 S СИМ -

1a T СИМ, ПТВ, ГРЗ, ГЛК, ВОК -

V СИМ, ПТВ, ГРЗ, ГЛК, ВОК -

Ингибиторы Любая аа СИМ, ПТВ Е

D168 А ГРЗ -

NS3/NS4a V ПТВ, ГРЗ -

A156 T СИМ, ПТВ, ГРЗ, ГЛК, ВОК -

1b V СИМ, ПТВ, ГРЗ, ГЛК, ВОК -

D168 Любая аа СИМ, ПТВ A

V ПТВ -

А156 Любая аа ВОК -

3 G ГЛК -

Q168 R ГЛК -

K24 R ЛЕД 1,0-1,5

A ОМБ, ЭЛБ 0,5

M28 T ОМБ, ЭЛБ, ЛЕД 0,4-1,8

V ОМБ 3,5-4,49

E ДАК, ОМБ 0,3-1,3

Q30 H ДАК, ЛЕД 0,3-1,47

1а K ОМБ

R ДАК, ОМБ, ЭЛБ, ЛЕД 0,3-0,36

Ингибиторы NS5a L31 M ДАК, ЭЛБ, ВЕЛ, ЛЕД 0,9-1,8

V ДАК

C ДАК, ОМБ 0,36-0,6

Y93 H ДАК, ЛЕД, ОМБ, ЭЛБ, ВЕЛ 0,73-1,5

N ДАК, ЛЕД, ОМБ, ЭЛБ, ВЕЛ 0,6

I ДАК, ЛЕД 0,28-0,7

1b L31 M ДАК, ЛЕД, ЭЛБ 2,1-6,3

V ЛЕД 0,7-1

Y93 H ДАК, ЛЕД, ОМБ, ЭЛБ 3,8-14,1

3 A30 K ДАК, ВЕЛ 2,3-6,3

Y93 H ДАК, ВЕЛ 1,3-8.3

превиром + пег-ИФН-а+РБВ пациентам с генотипом ВГС 1а необходимо проведение тестирования на наличие замены Q80K в NS3 - при ее обнаружении назначение данной схемы лечения считается нецелесообразным. Проведение поиска RAS в белке NS5a, как и в рекомендациях EASL, рекомендовано в случае наличия доступа у практикующего врача к одобренным методам исследования, а планируемый курс противовирусной терапии включает ингибитор NS5a. Мутации, обнаружение которых способно оказать влияние на выбор тактики ведения пациентов, представлены в табл. 3 [8].

По мнению J.M. PawLotsky, систематическое тестирование для выявления RAS до начала лечения ХГС не рекомендуется, так как оно способно серьезно ограничить доступ

к медицинской помощи и привести к ошибочным решениям в ряде случаев [35]. Тестирование на резистентность не является абсолютно необходимым, но может оказать значительную пользу при подборе тактики ведения тяжелых пациентов, нуждающихся в неотложном повторном курсе лечения (больные с выраженным фиброзом; компенсированным/ декомпенсированным ЦП; пациенты, нуждающиеся в пересадке печени). Исследование на резистентность и оценку результатов с последующим принятием решения по выбору схемы лечения следует проводить мультидисциплинарной команде, в состав которой должен входить врач-вирусолог, и осуществлять в центрах, имеющих доступ к надежным, отработанным диагностическим методам [35].

Вместо систематического тестирования всех пациентов предлагается сфокусироваться на анализе RAS в NS5a у определенной группы пациентов. Например, у больных, инфицированных ВГС 1а или 3а генотипа с ЦП и/или не ответивших на терапию пег-ИФН-а + РБВ, наличие мутаций в NS5a может рассматриваться как сигнал к продолжению лечения до 24 нед или к добавлению РБВ в 12-недельный курс при выборе некоторых схем лечения ПППД. Также в качестве исключения первичное тестирование на резистентность (RAS в NS5a в позициях 28, 30, 31, 93) рекомендовано для жителей США, инфицированных ВГС 1а (как ранее не леченных, так и не достигших УВО при лечении пег-ИФН-а + РБВ) до начала лечения при назначении гразопревира + элбасвира. Данные рекомендации содержатся в официальной инструкции к препарату зепавир [36].

С другой стороны, по мнению D. WyLes, тестирование на наличие RAS в NS3 практически утратило свою актуальность из-за появления новых препаратов и схем лечения, содержащих ПППД разных классов (софосбувир + велпатасвир +

воксилапревир или глекапревир + пибрентасвир). Мутация Q80K, которой в свое время уделялось повышенное внимание при лечении симепревиром, утратила свое значение при появлении возможности комбинирования симепревира с софосбувиром [31]. В проведении тестирования на резистентность при предыдущей неудаче терапии ХГС, по мнению D. WyLes, также отсутствует смысл, так как практически во всех случаях недостижения УВО, ассоциированного с лекарственной резистентностью, актуальны следующие решения: увеличение продолжительности лечения и/или добавление РБВ или использование более современных препаратов с повышенным профилем резистентности и обладающих множественным механизмом действия [31].

Что же касается лекарственной устойчивости к ингибиторам NS5a, автор выделил 3 схемы лечения, перед назначением которых тестирование на наличие RAS NS5a может быть полезно:

1) элбасвир + гразопревир (M28A/G/T, Q30R/H, L31M/V, Y93C/H/N/S) всем пациентам с ВГС 1а;

Таблица 3. Клинически значимые RAS в NS5a, представленные в современных рекомендациях по лечению ВГС-инфекции, а также схемы лечения, при назначении которых рекомендовано тестирование на наличие данных RAS

Генотип Дикий тип RAS Рекомендации по диагностике и лечению Рекомендации EASL по лечению

ВГС и позиция аа взрослых больных ХГС в Российской Федера- ХГС 2016 г. Схема лечения,

в белке ции 2017 г. Клинически значимые (f) и наи- при назначении которой реко-

NS5a ВГС более значимые (Ц|) RAS для всей группы ингибиторов NS5a мендовано провести тестирование на наличие*

M28 A/G/T Ш ЛЕД/СОФ, ЭЛБ/ГРЗ

S/V т -

E/H/R ш ЛЕД/СОФ, ЭЛБ/ГРЗ

Q30 G/K т ЛЕД/СОФ, ЭЛБ/ГРЗ

D/L т ЭЛБ/ГРЗ

T т -

M/V ш ЛЕД/СОФ, ЭЛБ/ГРЗ

1a L31 F т ЭЛБ/ГРЗ

I т -

P32 L/S ш ЛЕД/СОФ

H58 D ш ЛЕД/СОФ, ЭЛБ/ГРЗ

L/R т -

C/H/N ш ЛЕД/СОФ, ЭЛБ/ГРЗ

Y93 S т ЛЕД/СОФ, ЭЛБ/ГРЗ

F/L/R/T/W т

L28 T ш -

M т

R30 G/H/P/Q т -

L31 M/V m

1b F/I т

P32 F/L/S/делеция т -

P58 D m

S т

Y93 H m

C/N/S т -

M28 T ш -

A30 K ш -

3a S т -

L31 M/V ш -

I т -

Y93 H ш ВЕЛ/СОФ

Примечание. * Прочерк означает, что данная RAS не отмечается как клинически значимая или рекомендованная к тестированию; СОФ - софосбувир.

2) ледипасвир + софосбувир (K24R, M28T, Q30H/R, L31M, Y93H/N) пациентам с ВГС 1а без ЦП, ранее получавшим терапию;

3) софосбувир + велпатасвир (Y93H) пациентам с ВГС 3a, ранее не ответившим на лечение ИФН, а также пациентам с ЦП.

Тем не менее актуальность анализа на лекарственную резистентность ВГС у пациентов, ранее не ответивших на терапию ПППД, сохраняется до настоящего времени. Некоторые мутантные варианты ВГС, в первую очередь RAV NS5a, способны к более длительному персистированию после прекращения терапии, так как, по-видимому, эти мутации не сказываются негативно на репликативной активности вируса. По данным клинических исследований, RAV NS5a обнаруживали у 85% больных в течение 1-2 лет после неэффективной противовирусной терапии [24, 37, 38], в то время как RAV, несущие замены в протеазе NS3, обычно исчезали из периферической крови в течение нескольких месяцев или года после прекращения терапии [24, 39, 40].

У пациентов, не достигших УВО после лечения ПППД того или иного класса, в 83% случаев обнаруживают RAS [23]. Несмотря на это в рекомендациях EASL 2016 г. отмечается недостаточность данных в пользу проведения тестирования на наличие RAS при выборе курса повторного лечения, оставляя это решение на усмотрение врача при наличии у него подобного опыта и возможности проведения исследования. В рекомендациях акцентируется внимание на оптимизации повторного курса в зависимости от предыдущей схемы лечения, генотипа ВГС и стадии фиброза [34]. Рекомендации 2018 г. более лояльно подходят к вопросу тестирования на резистентность до назначения повторной терапии ПППД, отмечая, что таким образом возможна оптимизация схемы лечения, но не предоставляют каких-либо конкретных алгоритмов действия. Следует отметить, что по сравнению с предыдущей версией в рекомендациях 2018 г. представлен более расширенный профиль RAS. Также отмечено, что не только представленные варианты RAS, но и другие полиморфизмы в перечисленных аа позициях могут присутствовать при неудаче терапии, что указывает на их способность влиять на эффективность ПППД определенного класса [7]. В общей сложности в рекомендациях представлено 49 аа позиций (14 в NS3, 12 в NS5a и 23 в NS5b), замены в которых ассоциированы с возможностью развития лекарственной резистентности к ПППД. Данные

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

по RAS получены в результате исследований in vitro и/или от пациентов, не достигших УВО после применения безин-терфероновой схемы терапии ХГС [7].

Таким образом, современные успехи в разработке высокоэффективных препаратов для терапии ХГС позволяют ожидать, что клиническая значимость генетических вариантов вируса, связанных с резистентностью к тому или иному препарату, может быть невелика. В настоящее время эксперты и официальные рекомендации по лечению пациентов с ХГС не рекомендуют проводить широкомасштабное тестирование на наличие RAS в связи с возможными различиями в чувствительности методов, интерпретации результатов и отсутствием валидных диагностических тестов на резистентность ВГС. Кроме того, пока неясна точная клиническая значимость отдельных RAS. Однако при наличии свободного доступа к секвенированию и соответствующего опыта практики у лечащего врача, допускается тестирование на резистентность к ингибиторам NS5a, если предполагается назначить ПППД этой группы. Также при текущем уровне знаний пока не существует возможности представить конкретные алгоритмы действия для выбора тактики повторного лечения на основе результатов тестирования резистентности ВГС. В рекомендациях акцентируется внимание на оптимизации повторного курса в зависимости от предыдущей схемы лечения, генотипа вируса и стадии фиброза печени. Использование знаний о наличии RAS при выборе тактики лечении ХГС также оставляют на усмотрение лечащего врача.

Однако опыт применения ПППД для лечения ХГС в мире пока измеряется несколькими годами и не столь велик, чтобы пренебрегать таким важным фактором, как генетическая изменчивость ВГС. Не исключено, что по мере увеличения охвата терапией пациентов может произойти накопление резистентных штаммов ВГС, что в свою очередь приведет к необходимости развития системы диагностики резистентности. Кроме того, современные схемы лечения представляют собой существенное экономическое бремя для системы общественного здравоохранения. Соответственно, существует экономическая потребность в оптимизации лечения за счет выбора более дешевого препарата или сокращения продолжительности лечения. В этом случае тестирование на RAS может внести свой вклад в выбор оптимальной схемы лечения ХГС.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Кичатова Вера Сергеевна (Kichatova Vera S.) - научный сотрудник Научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; младший научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия E-mail: vera_kichatova@maiL.ru http://orcid.org/0000-0002-7838-6965

Кюрегян Карен Каренович (Kuregyan Karen K.) - доктор биологических наук, профессор РАН, главный научный сотрудник Научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия E-mail: karen-kyuregyan@yandex.ru http://orcid.org/0000-0002-3599-117X

ЛИТЕРАТУРА

1. Gower E. et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection // J. Hepatol. 2014. Vol. 61, N 1. P. S45-S57.

2. Petruzziello A. et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: an up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes // World J. Gastroenterol. 2016. Vol. 22, N 34. P. 7824-7840.

3. Liang T.J. et al. Pathogenesis, natural history, treatment, and prevention of hepatitis C // Ann. Intern. Med. 2000. Vol. 132, N 4. P. 296-305.

4. Shepard C.W. et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection // Lancet Infect. Dis. 2005. Vol. 5, N 9. P. 558-567.

5. Coon J.T. et al. Surveillance of cirrhosis for hepatocellular carcinoma: systematic review and economic analysis // Health Technol. Assess. 2007. Vol. 11, N 34. P. 1-206.

6. Donato F. et al. Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women // Am. J. Epidemiol. 2002. Vol. 155, N 4. P. 323-331.

7. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2018 // J. Hepatol. 2018. pii: S0168-8278(18)31968-8.

8. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. 3-е изд., испр. и доп. / Н.Д. Ющук и др. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 96 с.

9. Van der Meer A.J., Berenguer M. Reversion of disease manifestations after HCV eradication // J. Hepatol. 2016. Vol. 65, N 1. P. S95-S108.

10. Carithers R.L., Emerson S.S. Therapy of hepatitis C: meta-anal-ysis of interferon alfa-2b trials // Hepatology. 1997. Vol. 26, N 3. P. 83S-88S.

11. Fried M.W. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347, N 13. P. 975982.

12. Hadziyannis S.J. et al. Peginterferon-a2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 140, N 5. P. 346355.

13. Manns M. P. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. 2001. Vol. 358, N 9286. P. 958965.

14. Aghemo A., De Francesco R. New horizons in hepatitis C antiviral therapy with direct-acting antivirals // Hepatology. 2013. Vol. 58, N 1. P. 428-438.

15. Dore G.J., Matthews G.V., Rockstroh J. Future of hepatitis C therapy: development of direct-acting antivirals // Curr. Opin. HIV AIDS. 2011. Vol. 6, N 6. P. 508-513.

16. Pawlotsky J.M. Hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral drugs in interferon-free regimens // Gastroenterology. 2016. Vol. 151, N 1. P. 70-86.

17. Инструкция к медицинскому применению препарата симе-превир. URL: http://grls.rosmi nzdrav.ru/Grls_View_v2. aspx?routingGu id = 17e9ef63-ea93-4c5a-8cc3-0e83bead0b61&t.

18. Инструкция к медицинскому применению препарата нарла-превир. URL: http://grls.rosmi nzdrav.ru/Grls_View_v2. aspx?routingGu id = f60ec227-9db2-4c73-9b6a-fd1694cf11d6&t.

19. Инструкция к медицинскому применению препарата асуна-превир. URL: http://grls.rosmi nzdrav.ru/Grls_View_v2. aspx?routingGu id = a907895c-278f-4851-ba75-e5259ba75359&t.

20. Инструкция к медицинскому применению препарата дакла-тасвир. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid = de1dd06c-e526-4e30-b8d8-794c2ade02f9&t.

21. Инструкция к медицинскому применению препарата софосбувир. URL: http://grls.rosmlnzdrav.ru/Grls_Vlew_v2.aspx7routlngGuld = 354729ed-4d65-4c32-9af1-4799a7104d2c&t.

22. Инструкция к медицинскому применению препарата дасабувир; омбитасвир + паритапревир + ритонавир. URL: http://grls.rosmlnzdrav.ru/ Grls_Vlew_v2.aspx?routlngGuld = 6c1d682d-e3be-426a-906d-685921f037af&t.

23. Vermehren J. et al. Retreatment of patlents who falled DAA-combl-natlon theraples: real-world experlence from a large hepatltls C reslstance database // J. Hepatol. 2016. Vol. 64, N 2. P. S188.

24. Sarrazln C. The lmportance of reslstance to dlrect antlvlral drugs ln HCV lnfectlon ln cllnlcal practlce // J. Hepatol. 2016. Vol. 64, N 2.P. 486-504.

25. Rong L. et al. Rapld emergence of protease lnhlbltor reslstance ln hepatltls C vlrus // Scl. Transl. Med. 2010. Vol. 2, N 30. P. 30ra32.

26. Martell M. et al. Hepatltls C vlrus (HCV) clrculates as a populatlon of dlfferent but closely related genomes: quaslspecles nature of HCV genome dlstrlbutlon // J. Vlrol. 1992. Vol. 66, N 5. P. 3225-3229.

27. Fouratl S., Pawlotsky J.M. Vlrologlc tools for HCV drug reslstance testlng// Vlruses. 2015. Vol. 7, N 12. P. 6346-6359.

28. Dletz J. et al. Conslderatlon of vlral reslstance for optlmlzatlon of dlrect antlvlral therapy of hepatltls C vlrus genotype 1-lnfected patlents // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 8. Artlcle ID e0134395.

29. Kuntzen T. et al. Naturally occurrlng domlnant reslstance mutatlons to hepatltls C vlrus protease and polymerase lnhlbltors ln treatment-nalve patlents // Hepatology. 2008. Vol. 48, N 6. P. 1769-1778.

30. Chen Z. et al. Global prevalence of pre-exlstlng HCV varlants reslstant to dlrect-actlng antlvlral agents (DAAs): mlnlng the GenBank HCV genome data // Scl. Rep. 2016. Vol. 6. Artlcle ID 20310.

31. Wyles D.L. Reslstance to DAAs: when to look and when lt matters // Curr. HIV/AIDS Rep. 2017. Vol. 14, N 6. P. 229-237.

32. Kllemann D.A. et al. Genetlc barrler to dlrect actlng antlvlrals ln HCV sequences deposlted ln the European Databank // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 8. Artlcle ID e0159924.

33. Le Pogam S. et al. Exlstence of hepatltls C vlrus NS5B varlants naturally reslstant to non-nucleoslde, but not to nucleoslde, polymerase lnhlbltors among untreated patlents // J. Antlmlcrob. Chemother. 2008. Vol. 61, N 6. P. 1205-1216.

34. European Assoclatlon for The Study of The Llver et al. EASL recommendatlons on treatment of hepatltls C 2016 // J. Hepatol. 2017. Vol. 66, N 1. P. 153.

35. Pawlotsky J.M. Hepatltls C vlrus reslstance to dlrect-actlng antlvlral drugs ln lnterferon-free reglmens // Gastroenterology. 2016. Vol. 151, N 1. P. 70-86.

36. Hlghllghts of prescrlblng lnformatlon. URL: http://www.merck. com/product/usa/pl_clrculars/z/zepatler/zepatler_pl.pdf

37. Calleja J.L. et al. NS5A reslstance: cllnlcal lmpllcatlons and treatment posslbllltles // AIDS Rev. 2016. Vol. 18, N 1. P. 15-22.

38. Dvory-Sobol H. et al. Long-term perslstence of HCV NS5A varlants after treatment wlth NS5A lnhlbltor ledlpasvlr // J. Hepatol. 2015. Vol. 62, suppl. 2. P. S221.

39. Lahser F. et al. Interlm analysls of a 3-year follow-up study of NS5A and NS3 reslstance-assoclated varlants (RAVs) after treatment wlth grazoprevlr-contalnlng reglmens ln patlents wlth chronlc hepatltls C vlrus (HCV) lnfectlon // Hepatology. 2016. Vol. 63, N 1, suppl. P. 32A.

40. Sulllvan J.C. et al. Evolutlon of treatment-emergent reslstant varlants ln telaprevlr phase 3 cllnlcal trlals // Clln. Infect. Dls. 2013. Vol. 57, N 2. P. 221-229.

REFERENCES

1. Gower E., Estes C, Blach S., et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014; 61 (1): S45-57. doi: 10.1016/j.jhep.2014.07.027

2. Petruzziello A., Marigliano S., Loquercio G., et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: An up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes. World J Gastroenterol. 2016; 22 (34): 7824-40. doi: 10.3748/wjg.v22.i34.7824

3. Liang T.J., Rehermann B., Seeff L.B., et al. Pathogenesis, natural history, treatment, and prevention of hepatitis C. Ann Intern Med. 2000; 132 (4): 296-305.

4. Shepard C.W., Finelli L., Alter M.J. Global epidemiology of hepatitis C virus infection // The Lancet infectious diseases. Lancet Infect Dis. 2005; 5 (9): 558-67. doi: 10.1016/S1473-3099(05)70216-4

5. Thompson Coon J., Rogers G., Hewson P., et al. Surveillance of cirrhosis for hepatocellular carcinoma: systematic review and economic analysis. Health Technol Assess. 2007; 11 (34): 1-206.

6. Donato F., Tagger A., Gelatti U., et al. Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women. Am J Epidemiol. 2002; 155 (4): 323-31.

7. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018. pii: S0168-8278(18)31968-8. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.026

8. Jushhuk N.D., et al. Recommendation of diagnostic and therapy of adult patients with Hepatitis C virus. Moscow: GEOTAR-Media, 2017: 96 p.

9. Van der Meer A.J., Berenguer M. Reversion of disease manifestations after HCV eradication. J Hepatol. 2016; 65 (1): S95-108. doi: 10.1016/j.jhep.2016.07.039

10. Carithers R.L., Emerson S.S. Therapy of hepatitis C: meta-analysis of interferon alfa-2b trials. Hepatology. 1997; 26 (3 Suppl 1): 83S-8S. doi: 10.1002/hep.510260715

11. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R., et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002; 347 (13): 975-82. doi: 10.1056/NEJMoa020047

12. Hadziyannis S.J., SetteH. Jr, Morgan T.R., et al. Peginterferon-a2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004; 140 (5): 346-55.

13. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C., et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet. 2001; 358 (9286): 958-65.

14. Aghemo A., De Francesco R. New horizons in hepatitis C antiviral therapy with direct-acting antivirals. Hepatology. 2013; 58 (1): 428-38. doi: 10.1002/hep.26371

15. Dore G.J., Matthews G.V., Rockstroh J. Future of hepatitis C therapy: development of direct-acting antivirals. Curr Opin HIV AIDS. 2011; 6 (6): 50813. doi: 10.1097/C0H.0b013e32834b87f8

16. Pawlotsky J.M. Hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral drugs in interferon-free regimens. Gastroenterology. 2016; 151 (1): 70-86. doi: 10.1053/j.gastro.2016.04.003

17. Instruction to simeprevir. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_ View_v2.aspx?routingGuid = 17e9ef63-ea93-4c5a-8cc3-0e83bead0b61&t.

18. Instruction to narlaprevir. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_ View_v2.aspx?routingGuid=f60ec227-9db2-4c73-9b6a-fd1694cf11d6&t.

19. Instruction to asunaprevir. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_ View_v2.aspx?routingGuid=a907895c-278f-4851-ba75-e5259ba75359&t.

20. Instruction to daclatasvir. URL: http://grls.rosminzdrav. ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid = de1dd06c-e526-4e30-b8d8-794c2ade02f9&t.

21. Instruction to sofosbuvir. URL: http://grls.rosminzdrav. ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=354729ed-4d65-4c32-9af1-4799a7104d2c&t.

22. Instruction to dasabuvir; ombitasvir+ paritaprevir+ ritonavir. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=6c1d682d-e3be-426a-906d-685921f037af&t.

23. Vermehren J., Susser S., Dietz. J., et al. Retreatment of patients who failed DAA-combination therapies: real-world experience from a large hepatitis C resistance database. J Hepatol. 2016. 64 (2): S188.

24. Sarrazin C. The importance of resistance to direct antiviral drugs in HCV infection in clinical practice. J Hepatol. 2016; 64 (2): 486-504. doi: 10.1016/j.jhep.2015.09.011

25. Rong L., Dahari H., Ribeiro R.M., et al. Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus. Sci Transl Med. 2010; 2 (30): 30ra32. doi: 10.1126/scitranslmed.3000544

26. Martell M., Esteban J.I., Quer J., et al. Hepatitis C virus (HCV) circulates as a population of different but closely related genomes: quasispecies nature of HCV genome distribution. J Virol. 1992; 66 (5): 3225-9.

27. Fourati S., Pawlotsky J. M. Virologic tools for HCV drug resistance testing. Viruses. 2015; 7 (12): 6346-59. doi: 10.3390/v7122941

28. Dietz J., Susser S., Berkowski C., et al. Consideration of viral resistance for optimization of direct antiviral therapy of hepatitis C virus genotype 1-infected patients. PLoS One. 2015; 10 (8): e0134395. doi: 10.1371/ journal.pone.0134395

29. Kuntzen T., Timm J., Berical A., et al. Naturally occurring dominant resistance mutations to hepatitis C virus protease and polymerase inhibitors in treatment-naive patients. Hepatology. 2008; 48 (6): 1769-78. doi: 10.1002/hep.22549

30. Chen Z., Li H., Ren H., et al. Global prevalence of pre-existing HCV variants resistant to direct-acting antiviral agents (DAAs): mining the GenBank HCV genome data. Sci Rep. 2016; 6: 20310. doi: 10.1038/srep20310

31. Wyles D.L. Resistance to DAAs: when to look and when it matters. Curr HIV/AIDS Rep. 2017; 14 (6): 229-37. doi: 10.1007/s11904-017-0369-5

32. Kliemann D.A., Tovo C.V., Gorini da Veiga A.B., et al. Genetic barrier to direct acting antivirals in HCV sequences deposited in the European Databank. PLoS One. 2016; 11 (8): e0159924. doi: 10.1371/journal. pone.0159924

33. Le Pogam S., Seshaadri A., Kosaka A., et al. Existence of hepatitis C virus NS5B variants naturally resistant to non-nucleoside, but not to nucleoside, polymerase inhibitors among untreated patients. J Antimicrob Chemother. 2008; 61 (6): 1205-16. doi: 10.1093/jac/dkn085

34. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017; 66 (1): 153-94. doi: 10.1016/j.jhep.2016.09.001

35. Pawlotsky J.M. Hepatitis C virus resistance to direct-acting antiviral drugs in interferon-free regimens. Gastroenterology. 2016; 151 (1): 70-86. doi: 10.1053/j.gastro.2016.04.003

36. Highlights of prescribing information. URL: http://www.merck. com/product/usa/pi_circulars/z/zepatier/zepatier_pi.pdf

37. Calleja J.L., Llerena S., Perellô C., et al. NS5A resistance: clinical implications and treatment possibilities. AIDS Rev. 2016; 18 (1): 15-22.

38. Dvory-Sobol H., Wyles D., Ouyang W. Long-term persistence of HCV NS5A variants after treatment with NS5A inhibitor ledipasvir. J Hepatol. 2015; 62 (2): S221.

39. Lahser F., Galloway A., Hwang P., et al. Interim analysis of a 3-year follow-up study of NS5A and NS3 resistance-associated variants. (RAVs) after treatment with grazoprevir-containing regimens in patients with chronic hepatitis C virus (HCV) infection. Hepatology. 2016; 64 (1 Suppl): 32A.

40. Sullivan J.C., De Meyer S., Bartels D.J., et al. Evolution of treatment-emergent resistant variants in telaprevir phase 3 clinical trials. Clin Infect Dis. 2013; 57 (2): 221-9. doi: 10.1093/cid/cit226