Место андрогенного дефицита в клиническом портрете современного урологического пациента

Место андрогенного дефицита в клиническом портрете современного урологического пациента

И.А. Тюзиков1, С.Ю. Калинченко2, Л.О. Ворслов2, Ю.А. Тишова2

1ООО «Медицинский центр диагностики и профилактики», Ярославль; 2кафедра эндокринологии факультета повышения квалификации медицинских работников

ФГБОУ ВПО РУДН, Москва

Контакты: Игорь Адамович Тюзиков phoenix-67@list.ru

В статье на основе литературных данных и собственных клинических наблюдений и исследований рассматриваются прикладные аспекты андрогенного дефицита в урологической практике. Истинная частота андрогенного дефицита в мужской популяции остается точно не установленной, так как снижение синтеза тестостерона связано не только с возрастом, но и целым рядом других факторов, включая особенности географии района проживания, наличие или отсутствие других гормонально-метаболических нарушений, сопутствующей соматической коморбидности и т. д. В статье представлены результаты новейших зарубежных эпидемиологических исследований частоты распространенности андрогенного дефицита в различных странах мира, а также результаты первого в России пилотного эпидемиологического исследования распространенности андрогенного дефицита у мужчин в практике урологов и врачей смежных специальностей (Ярославское исследование, 2013). Показана тесная патогенетическая связь андрогенного дефицита и наиболее распространенных уроандрологических и соматических заболеваний у мужчин. На основе собственного клинического опыта предложены оптимальные алгоритмы комплексной диагностики андрогенного дефицита у урологических пациентов и показана необходимость включения препаратов тестостерона в фармакотерапию большинства мочеполовых заболеваний у мужчин. Проведен обзор показаний, противопоказаний, оценки факторов риска и препаратов для андрогензамести-тельной терапии (АЗТ). Описаны особенности накожных форм препаратов тестостерона (Андрогель) и проведен клинический анализ их настоящего и перспективного применения в рамках современной АЗТ.

Ключевые слова: тестостерон, андрогенный дефицит, эпидемиология, диагностика, урологические заболевания, андрогензаме-стительная терапия, Андрогель

Е га Е

A place of androgen deficiency in a clinical portrait of the modern urological patient

I.A. Tyuzikov1, S.Yu. Kalinchenko2, L.O. Vorslov2, Yu.A.Tishova2

OOO Medical Diagnosis and Prevention Center, Yaroslavl;

2Department of Endocrinology, Faculty for Postgraduate Training of Medical Workers, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

In article on the basis of literary given both own clinical supervision and researches applied aspects of androgen deficiency in urological practice are considered. True androgen deficiency' frequency in man's population remains precisely not established as decrease in testosterone synthesis is connected not only with the age, but also varieties of other factors, including features of geography of area of residing, presence or absence of other hormonal and metabolic disorders, accompanying somatic comorbidity etc. Results of the newest foreign epidemio-logical researches of androgen deficiency prevalence worldwide, and also results of the first Russian pilot epidemiological research of androgen deficiency at men prevalence in practice of urologists and doctors of adjacent specialities (Yaroslavl Study, 2013) present in the article. Intime pathogenetic communication of androgen deficiency both the most widespread uroandrological and somatic diseases at men is shown. On the basis of own clinical experience optimum algorithms of complex diagnostics of androgen deficiency at urological patients are offered and also the necessity of inclusion of testosterone preparations for pharmacotherapy of the majority of male urinogenital diseases is shown. The review of indications, contra-indications, estimations of risk factors and preparations for androgen replacement therapy is spent. Features of transdermal forms of testosterone preparations (Androgel) are described and the clinical analysis of their present and perspective application within the limits of modern androgen replacement therapy is carried out.

Key words: testosterone, androgen deficiency, epidemiology, diagnostics, urological diseases, androgen replacement therapy, Androgel

Введение ческого течения и прогрессирования большинства Литературные данные последних лет убедительно урологических заболеваний у мужчин [1—9]. Такая доказывают одну из ключевых патогенетических ролей роль андрогенного дефицита имеет логичное объясне-

дефицита основного мужского полового гормона — ние в связи с выраженной андрогенной зависимостью

тестостерона — в механизмах формирования, клини- всех анатомо-функциональных структур мужского

урогенитального тракта, в которых плотность андро-геновых рецепторов и экспрессия NO-синтаз — основных ферментов андрогензависимого синтеза оксида азота (NO) — являются наиболее высокими по сравнению с любой другой системой мужского организма [10—12]. Дефицит тестостерона в органах-мишенях мужского урогенитального тракта закономерно сопровождается целым рядом негативных патофизиологических последствий: прежде всего, дефицитом NO — основного субстрата, синтезирующегося в эндотелии и нейротелии сосудистого русла и являющегося ключевым вазомодулятором системного и органного кровообращения, что сопровождается развитием и прогресси-рованием эндотелиальной дисфункции и тазового атеросклероза, ишемией и гипоксией мочеполовых органов, урогенитальной нейропатией, оксидативным стрессом и т. д. [13—16]. Кроме того, андрогенный дефицит у мужчин находится в тесной доказанной связи с ожирением и нарушениями углеводного обмена (ин-сулинорезистентностью и сахарным диабетом 2-го типа), которые сегодня рассматриваются как важнейшие патогенетические механизмы сердечно-сосудистых заболеваний и канцерогенеза (в том числе рака почек и предстательной железы (РПЖ)), а также с дефицитом D-гормона, обладающего уникальными метаболическими эффектами в отношении мужского урогениталь-ного тракта [17—20]. Низкий уровень тестостерона и низкий уровень D-гормона связаны не только с ожирением и нарушениями углеводного обмена у мужчин, но и являются факторами риска повышенной мужской смертности [21, 22]. Перспективным терапевтическим таргетом для андрогензаместительной терапии (АЗТ) скоро может стать новая эпидемия XXI века — хроническая боль, так как роль половых гормонов в болевой рецепции и перцепции становится все более очевидной ввиду выраженных природных анальгезирующих и антидепрессивных эффектов андрогенов [23].

Таким образом, тема андрогенного дефицита у мужчин уже давно приобрела черты комплексной междисциплинарной медико-социальной проблемы, но врачи по-прежнему «не видят» мужского гипогонадизма по целому ряду причин, что обуславливает отсутствие назначения патогенетической гормональной терапии более чем 90 % мужчин, которые в ней нуждаются.

Гиподиагностика андрогенного дефицита у мужчин

в России: кто виноват и что делать?

Почему же российские врачи недостаточно активно выявляют гипогонадизм у мужчин? Объяснений этому парадоксу может быть несколько.

♦ Исторические страхи перед андрогенами (страх РПЖ), появившиеся в 1941 г. после опубликования результатов исследования Huggins и Hodges, впоследствии получивших Нобелевскую премию за самый страшный миф XX века. Сегодня точка зрения на вза-

имоотношения андрогенов и РПЖ совершенно противоположная [24—26].

♦ Эпидемиологические мифы о том, что андрогенный дефицит — это заболевание пожилых мужчин, хотя современные данные свидетельствуют о возможности развития андрогенного дефицита в любом возрасте [27—29].

♦ Патофизиологическое непонимание сущности гипогонадизма. Можно предположить, что это последствия неполноценной подготовки врачей в медицинских вузах, из которых молодой российский врач выходит абсолютно не подготовленным в вопросах мужской эндокринологии.

♦ Сложности клинической диагностики гипогонадизма, которые являются отражением универсальных физиологических андрогенов, что делает мужской гипогонадизм «заболеванием-маской». Одной из клинических проблем является то, что многие врачи считают андрогенный дефицит чем-то гипотетическим и эфемерным. Однако согласно большинству определений мужской гипогонадизм — это клинико-лабора-торный синдром недостаточности синтеза и/или эффектов андрогенов [30]. При этом он имеет свой шифр МКБ-10: E. 29.1 — гипофункция яичек.

♦ Дефекты лабораторного определения уровня половых гормонов в российских лабораториях. Колебания уровня тестостерона у одного и того же пациента возникают в силу различных объективных и субъективных причин. Среди них можно назвать следующие: сезонные и циркадные ритмы секреции; диета, пост, прием алкоголя; физическая, сексуальная активность; методика анализа, хранение образцов; внутри- и межлабораторные колебания; референсные значения уровня тестостерона в разных лабораториях и т. д. При этом до 30 % лабораторных исследований, проводимых в мире, не оправданны, а в России эта цифра может доходить до 80 % [31].

♦ Споры о том, какой специалист должен заниматься выявлением андрогенного дефицита у мужчин, — еще одна проблема нашего непонимания сущности гипо-гонадизма. Эффекты андрогенов у мужчин универсальны, а потому врач любой специальности может встретиться с клиническими масками дефицита андрогенов в рамках своей специальности [5, 32—34].

Современное определение и новые клинические

критерии андрогенного дефицита у мужчин

Согласно большинству определений андрогенный дефицит у мужчин (или мужской гипогонадизм) — это функциональная недостаточность яичек, сопровождающаяся лабораторно доказанным снижением уровня тестостерона крови и характерными клиническими проявлениями [27—30, 35, 36]. В соответствии с новым гайдлайном Европейской ассоциации урологов (EAU, 2013) мужской гипогонадизм — это клинический син-

Е га Е

Е га Е

дром недостаточности андрогенов, который негативно сказывается на функции большинства органов и качестве жизни мужчины [30, 37]. Гипогонадизм является следствием тестикулярных нарушений (первичный гипогонадизм) или нарушений на любом уровне гипо-таламо-гипофизарно-тестикулярной системы (вторичный гипогонадизм) [37]. Таким образом, в новой редакции европейского Руководства по мужскому гипогонадизму наконец-то получили свое документальное подтверждение как многочисленные клинико-экспериментальные данные, свидетельствующие об универсальности физиологических эффектов андро-генов (в том числе продолжительность качественной жизни мужчины), так и необходимость при обследовании пациентов выявлять не только профильные локальные (прежде всего сексуальные и репродуктивные) симптомы дефицита тестостерона, но и системные клинические «маски» андрогенного дефицита, без коррекции которых успешное лечение урологических заболеваний невозможно. Именно поэтому, по нашему мнению, революционным моментом в новом Руководстве EAU (2013) следует признать появление перечня доказанных клинических симптомов андрогенного дефицита у мужчин, который однозначно будет способствовать улучшению его выявления в рутинной урологической практике [37]. Дело в том, что в 2005 г. Международное общество изучения вопросов старения мужчин (ISSAM) для выявления возможных клинических симптомов андрогенного дефицита у мужчин предложило специальный опросник Aging Male Score (AMS), который содержит 17 вопросов [38]. В зависимости от суммы баллов, которые пациент получал в результате ответов на все вопросы, судили о наличии или отсутствии возможных симптомов дефицита андрогенов, а также о степени его выраженности. Но в 2008 г. ISSAM отказалось рекомендовать дальнейшее использование опросника AMS в клинической практике, так как сочло его недостаточно валидным и малоинформативным [30]. Таким образом, вплоть до 2013 г. нового опросника по выявлению возможных симптомов андрогенного дефицита у мужчин так и не было разработано. Однако в новом Руководстве по мужскому гипогонадизму (EAU, 2013) четко прописано, какие именно симптомы должны рассматриваться урологами как симптомы мужского гипогонадизма [37] (табл. 1).

Ключевым прорывом в современном понимании междисциплинарного характера мужского гипогона-дизма является также тот факт, что EAU рассматривает ожирение, метаболический синдром, инсулиноре-зистентность и сахарный диабет 2-го типа как клинические симптомы дефицита тестостерона у мужчин. В 2012 г. в газете «Урология сегодня» нами (И.А. Тюзиков, С.Ю. Калинченко) была сформулирована основная концепция мужской эндокринологии

Таблица 1. Клинические симптомы мужского гипогонадизма (EAU, 2013) [37]

Задержка пубертата

Маленькие яички

Мужской фактор семейного бесплодия Уменьшение роста волос Гинекомастия

Уменьшение мышечной массы тела и физической выносливости

ВИСЦЕРАЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ

Уменьшение минеральной плотности костей (остеопороз) и переломы

Снижение либидо и сексуальной активности Эректильная дисфункция Отсутствие ночных эрекций Приливы

Изменения настроения, повышенная усталость, гнев Нарушения сна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-ГО ТИПА

Нарушения когнитивной функции

в урологической практике, которая отражала теснейшую связь андрогенного дефицита, ожирения и нарушений углеводного обмена в патогенезе большинства урологических заболеваний у мужчин, и была заявлена как «золотое правило мужской эндокринологии» XXI века в условиях пандемии гормонально-метаболических нарушений в мировой популяции [5]. Таким образом, наша идея не просто появилась немного раньше, чем европейские рекомендации, но и активно поддержана в 2013 г. EAU в своем рекомендательном документе для урологов [37]. Мы рады тому, что теперь урологи, которые должны работать в соответствии с данными европейскими документами, начнут заниматься патогенетическими вопросами андрогенного дефицита, что, несомненно, станет первым шагом на пути активной борьбы за гормональное здоровье российских мужчин. Еще одним прорывом в нашем понимании андрогенного дефицита у мужчин мы считаем тот факт, что согласно Рекомендациям EAU (2013) в России наконец-то следует начать определение уровня тестостерона всем мужчинам с сахарным диабетом 2-го типа, как это сделала еще в 2006 г. Американская эндокринологическая ассоциация, поскольку андрогенный дефицит выявляется у каждого 3-го мужчины с сахарным диабетом 2-го типа и существенно влияет на качество жизни, ее продолжительность и все прогнозы пациентов [39]. Это крайне важный шаг еще и потому, что в новых российских стандартах по оказанию медицинской помощи больным сахарным диабетом (2013) лабораторная диагно-

стика андрогенного дефицита у пациентов-мужчин не предусмотрена [40].

Современная эпидемиология

андрогенного дефицита у мужчин

Одной из причин гиподиагностики андрогенного дефицита у мужчин является наличие недостаточного количества достоверных эпидемиологических данных о его распространенности в современной мужской популяции, как в целом, так и в различных географических зонах земного шара. Первое современное крупномасштабное мировое исследование возрастного андрогенного дефицита MMAS (2000) позволило выявить основные патофизиологические тенденции к снижению уровня общего тестостерона в крови у мужчин на 0,8 % в год [41]. При этом уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПС) повышается на 1,6 % в год, что позволяет рассматривать ГСПС как маркер возрастного андрогенного дефицита. Концентрация свободного тестостерона и альбумин-связанного тестостерона в итоге снижается на 2 % в год [41]. У 30 % мужчин к 60 годам и у 80 % мужчин к 80 годам оказывается сниженным уровень свободного тестостерона крови [41]. Более позднее исследование MMAS (2006) "A PopulationLevel Decline in Serum Testosterone Levels in American Men" позволило получить уникальные данные о частоте андрогенного дефицита в большой популяции мужчин и влиянии на него различных факторов: у 52 % мужчин с андрогенным дефицитом имелось одно хроническое заболевание или более, 25 % оказались курильщиками, у 22 % отмечалось ожирение, а еще 22 % респондентов сообщили о длительном приеме каких-либо лекарственных препаратов [42]. Выводы исследования MMAS (2006) оказались неутешительными: в течение последних 20 лет в популяции мужчин прогрессирует снижение уровня тестостерона, находящееся в достоверной взаимосвязи с возрастом, и одной из ведущих причин этого может быть ожирение [42]. По данным A.M. Traish et al. (2011), частота андрогенного дефицита у мужчин в возрасте 40—79 лет составляет не менее 30 % [43]. В 2012 г. опубликованы данные нового эпидемиологического исследования европейского масштаба по проблеме возрастного андрогенного дефицита, которое охватило 8 стран Европы, где было обследовано 2966 мужчин в возрасте 40—79 лет [44]. Результаты исследования показали, что несмотря на то что частота тяжелого и умеренного андрогенного дефицита у мужчин в этом возрасте составила 2,1 %, тем не менее именно эти формы дефицита тестостерона продемонстрировали достоверную связь с низким гемоглобином крови, ожирением, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом [44]. По данным C. McHenry Martin (2012), более 4,5 млн американ-

ских мужчин имеют низкии уровень тестостерона крови, который ассоциируется с депрессией, повышенной утомляемостью и кардиоваскулярными рисками [45]. Только 47 % польских мужчин старше 65 лет имеют уровень общего тестостерона выше нижнего референта нормальных значений (> 350 нг/дл) [46]. С более выраженным андрогенным дефицитом у них ассоциировалась более тяжелая форма эректильной дисфункции (ЭД). При этом у 91 % мужчин с низким уровнем общего тестостерона имелись ожирение и дислипиде-мия, которые достоверно коррелировали между собой и с возрастом [46]. По данным T. Seisen et al. (2012), частота андрогенного дефицита у французских мужчин старше 70 лет достигает 30 %, а к 80 годам симптомы дефицита андрогенов испытывают более 50 % мужчин [47]. За последние 20 лет в Австралии расходы на производство препаратов тестостерона увеличились, по разным оценкам, не менее чем в 9 раз и составили в 2010 г. 16,3 млн долларов, при этом за последние 15 лет существенно увеличилось производство инъекционных и накожных форм тестостерона [48]. В исследовании, проведенном в Швеции среди мужчин в возрасте 35—45 лет, выявлено, что частота ЭД в этой возрастной группе коррелировала с уровнем общего тестостерона крови, который, в свою очередь, оказался достоверно ниже у 45-летних испытуемых по сравнению с мужчинами в возрасте 35 лет [49]. Результаты анкетирования 1000 мужчин в возрасте 40—70 лет (опросник AMS и опросник ADAM) в странах Шен-генской зоны показали наличие возможных симптомов андрогенного дефицита у 59,88 % и 84,65 % мужчин соответственно [50]. При обследовании 902 мужчин в возрасте 39 ± 11,8 года в Уганде только у 5,7 % из них выявлены симптомы тяжелого андрогенного дефицита по шкале AMS (> 50 баллов) [51]. По данным The Subang Men's Health Study (2011), индийские и малайзийские мужчины старше 40 лет достоверно чаще имели ЭД, андрогенный дефицит и метаболический синдром, чем китайские мужчины того же возраста [52]. Исследование, проведенное в Померании (2009) у 1004 мужчин в возрасте 20—79 лет, выявило у них высокую частоту метаболического синдрома (47,8 %), при этом количество компонентов метаболического синдрома достоверно коррелировало с низким уровнем тестостерона (в нижней терцили референта) во всех возрастных группах [53]. Таким образом, следует признать, что имеющиеся зарубежные данные по частоте андрогенного дефицита у мужчин являются недостаточно полными, чтобы создать объективное впечатление об истинной частоте распространенности этой проблемы. Что же касается эпидемиологических данных по распространенности андрогенного дефицита у мужчин в России, то их до недавнего времени вообще не было в доступной отечественной литературе. Здоровье российских мужчин характеризу-

Е га Е

Е га Е

ется более высокой сочетанной соматической отягощенностью, которая, усиливаясь с возрастом, приводит к резкому ухудшению качества жизни не менее 2/3 мужчин старше 60 лет [54]. Очевиден факт того, что частота дефицита тестостерона у мужчин увеличивается с возрастом, но при наличии у мужчины сопутствующих заболеваний риск развития андро-генного дефицита существенно повышается в любом возрасте [28]. В 2013 г. опубликованы результаты первого в истории новой России пилотного эпидемиологического исследования распространенности ан-дрогенного дефицита у мужчин в амбулаторной практике российских урологов и врачей смежных специальностей (Ярославское пилотное эпидемиологическое исследование) [55, 56]. Ярославское исследование (2013) продемонстрировало, что у каждого 3-го мужчины независимо от возраста и профиля патологии, с которой он обращается на первичный прием к специалисту, при скрининговом обследовании можно выявить клинико-лабораторные признаки ан-дрогенного дефицита [55, 56]. При этом наибольший удельный вес больных с потенциальным андрогенным дефицитом выявляется на приемах у урологов и эндокринологов. Однако у 30—40 % мужчин, обращающихся к терапевтам и кардиологам, также можно выявить клинические симптомы андрогенного дефицита и/или низкий уровень общего тестостерона крови [55, 56]. Проведенное исследование выявило не только ужасающую гиподиагностику андрогенного дефицита в России, но и подтвердило статус дефицита тестостерона, что служит важнейшей междисциплинарной проблемой российской медицинской практики, проводниками которой должны быть, безусловно, урологи.

Андрогенный дефицит и урологические

заболевания у мужчин

Если учесть, что возраст является независимым фактором риска прогрессирования многих урологических заболеваний у мужчин (ЭД, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), любые симптомы нижних мочевых путей / ноктурия, не связанные с ДГПЖ, мужское бесплодие, хронический простатит и т. д.), а возраст — это гормональное старение, то становится очевидным огромный негативный патофизиологический вклад дефицита мужских половых гормонов в патогенез этих и целого ряда других мужских гендерных заболеваний [9, 16, 57, 58].

Мы считаем, что при учете андрогенной зависимости всех органов мужского урогенитального тракта современная патогенетическая диагностика урологических заболеваний не может проводиться в отрыве от оценки андрогенного статуса каждого мужчины. Адекватный уровень андрогенов в клетках мужской мочеполовой и репродуктивной систем — это залог гормонально-метаболического гомеостаза, который

является необходимым условием как восстановления структуры и функции поврежденных патологическим процессом клеток, так и мощным репаративным, са-ногенетическим и профилактическим природным механизмом при урологических заболеваниях. Недооценка уровня андрогенной насыщенности мужского организма — одна из главных методологических проблем современной урологии, которая не позволяет проводить комплексную патогенетическую терапию заболеваний мочеполовой и репродуктивной систем у мужчин, приводя мужчину только лишь к ликвидации симптомов того или иного заболевания, но никак не решая задачи медицины XXI века, которая должна приблизить каждого пациента к максимально возможной компенсации всех элементов понятия «здоровый мужчина». Поэтому в алгоритмы обследования всех урологических заболеваний у мужчин в настоящее время необходимо включать гормонально-метаболические исследования (табл. 2).

Таким образом, диагностика практически всех уро-андрологических заболеваний должна начинаться с гормонального обследования пациента, после которого следует переходить к рекомендованным соответствующими руководствами специализированным обследованиям.

Андрогенный дефицит у мужчин: современные

требования к диагностике

Симптомы гипогонадизма у мужчин варьируют в зависимости от возраста, длительности и степени выраженности дефицита андрогенов [37]. Нижней границей референсных значений является 12,1 нмоль/л для общего тестостерона и 243 пкмоль/л для расчетного свободного тестостерона [37]. У мужчин 40—79 лет уровень общего тестостерона 8 нмоль/л ассоциируется со снижением сексуальной активности, уровень общего тестостерона 8,5 нмоль/л связан с ЭД, 11 нмоль/л ассоциируется со снижением частоты утренних эрекций, при общем тестостероне 13 нмоль/л уже могут быть симптомы, связанные со снижением энергии и астенией [59]. Наиболее значимыми предикторами мужского гипогонадизма в этой возрастной группе служат или 3 сексуальных симптома (снижение либидо, урежение утренних эрекций и ЭД), или уровень общего тестостерона крови < 8 нмоль/л, или уровень общего тестостерона крови 8—11 нмоль/л и уровень расчетного свободного тестостерона < 220 пкмоль/л. Эти данные основаны на измерении утреннего, наиболее высокого в течение суток уровня тестостерона в крови [60]. Для уточнения характера гипогонадизма (первичный или вторичный) требуется одновременное определение в крови уровня ЛГ. Как уровень ЛГ, так и уровень тестостерона в крови у пациента должны быть определены как минимум дважды [37] (табл. 3).

Таблица 2. Необходимый объем гормонально-метаболических лабораторных исследований у мужчин с различной уроандрологической и соматической патологией

Характер патологии Диагностический минимум Уточняющие исследования

Хронический простатит / синдром хронической тазовой боли Уровень пролактина и общего тестостерона, лютеинизи-рующего гормона (ЛГ), витамина О При пограничных показателях тестостерона показано исследование ГСПС и расчет свободного тестостерона

ДГПЖ и РПЖ Уровень простатического специфического антигена (ПСА) крови (общий, свободный и отношение ПСА своб. / ПСА общ.). Определение общего тестостерона (низкий тестостерон является плохим прогностическим признаком опухолевых заболеваний предстательной железы), витамина О, инсулина, С-пептида, ИФР-1 (инсулин-активный промитоген) ПСА3 в постмассажной моче. Фракции [2],[5],[7]-про-ПСА в крови (новые маркеры рака простаты для клинического применения). Расчет Индекса простатического здоровья (PHI) для более объективного отбора пациентов на диагностическую пункционную мультифокальную биопсию простаты

ЭД Общий тестостерон, ЛГ, пролактин, тиреотропный гормон (ТТГ), глюкоза, гликированный гемоглобин, инсулин, С-пептид, лептин (при сочетании с ожирением), липидный спектр, витамин О При пограничных показателях общего тестостерона показано исследование ГСПС и расчет свободного тестостерона

Мужское бесплодие Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), ЛГ, общий тестостерон, пролактин, инсулин, С-пептид, лептин (при сочетании бесплодия с ожирением), ТТГ, витамин О, ингибин В Биохимические исследования эякулята. Диагностика оксидативного стресса сперматозоидов и нарушений структуры их ДНК. Генетические исследования

Гинекомастия Пролактин, общий тестостерон, биохимический анализ крови

Снижение полового влечения (либидо) Пролактин, общий тестостерон, ЛГ, ТТГ, кортизол, витамин О При пограничных показателях тестостерона показано исследование ГСПС и расчет свободного тестостерона. У пациентов с ожирением — глюкоза, инсулин, С-пеп-тид, лептин крови

Патология щитовидной железы и половые нарушения Общий тестостерон, пролактин, ТТГ, свободный Т4, свободный Т3 При пограничном общем тестостероне показано исследование ГСПС и расчет свободного тестостерона

Ожирение Общий тестостерон, ЛГ, липидный спектр крови, гликированный гемоглобин, инсулин, С-пептид, ТТГ, пролактин, лептин (для контроля эффективности терапии), витамин О При пограничном содержании тестостерона показано исследование ГСПС и расчет свободного тестостерона

Возрастной андро-генодефицит Общий тестостерон, ЛГ, ГСПС, ПСА крови, общий анализ крови, биохимический анализ крови, инсулин, С-пептид, лептин (при ожирении), витамин О, ТТГ, пролактин, ИФР-1 При пограничном содержании тестостерона показан расчет свободного тестостерона

Эякуляторные дисфункции Общий тестостерон, ЛГ, пролактин, витамин О, глюкоза крови и НВА1с. При подозрении на патологию щитовидной железы — ТТГ и свободный Т4 При пограничном общем тестостероне показано исследование ГСПС и расчет свободного тестостерона. При анамнезе сахарного диабета у родственников следует исключать нарушения эякуляции как проявление ранней урогенитальной специфической нейропатии

I

I

Е га Е

Андрогензаместительная терапия: современные показания, противопоказания, препараты и риски

В настоящее время основным регламентирующим документом для урологов по ведению пациентов с мужским гипогонадизмом являются соответствующее Руководство по мужскому гипогонадизму (EAU, 2013) и недавно утвержденный российский Стандарт оказания медицинской помощи при гипогонадизме (2013) [37, 40]. Согласно европейскому Руководству

показаниями для назначения препаратов тестостерона

в настоящее время являются:

♦ нарушения полового развития (идиопатические или по типу синдрома Калмана);

♦ синдром Клайнфельтера;

♦ сексуальная дисфункция при доказанном низком уровне тестостерона;

♦ снижение плотности и массы костной ткани при доказанном низком уровне тестостерона;

Таблица 3. Рекомендации по ведению пациентов с мужским гипогонадизмом (ЕAU, 2013) [37]

Рекомендации Уровень доказательности

Диагноз дефицита тестостерона должен быть заподозрен у мужчин с персистирующими симптомами возможного дефицита мужских половых гормонов

3

Уровень общего тестостерона крови должен быть определен как минимум дважды с использованием адекватного метода у мужчин в следующих ситуациях: а) при уровне общего тестостерона крови 8—12 нмоль/л необходимо производить расчет свободного тестостерона; б) при подозреваемом или известном ненормальном уровне ГСПС также необходимо рассчитывать уровень свободного тестостерона 1 А

Использование опросников недостаточно информативно для выявления клинических симптомов андрогенного дефицита у мужчин 3 С

Определение уровня тестостерона рекомендовано мужчинам при заболеваниях, клиническое течение или лечение которых может вызвать дефицит андрогенов: — опухоли гипофиза, в том числе после хирургического лечения и лучевой терапии, и любые другие заболевания гипофизарной системы; — терминальные стадии хронических заболеваний почек на гемодиализе; — лечение медикаментами, снижающими уровень тестостерона (кортикостероиды, ОПИАТЫ); — умеренная и тяжелая форма хронической обструктивной болезни легких; — остеопороз и ассоциированные с ним переломы; — бесплодие; — ВИЧ-инфекция с сакропенией; — сахарный диабет 2-го типа 2 В

Определение уровня ЛГ крови рекомендуется для дифференциальной диагностики первичного, вторичного и возрастного мужского гипогонадизма

Е га Е

♦ взрослые мужчины с симптомами гипогонадизма (снижение либидо, ЭД, сакропения, снижение массы костной ткани, депрессии, уменьшение роста волос на теле, приливы, потеря энергии);

♦ гипопитуитаризм;

♦ тестикулярная дисгенезия при доказанном низком уровне тестостерона [37].

Противопоказаниями для назначения препаратов тестостерона (EAU, 2013) в настоящее время являются:

♦ РПЖ;

♦ уровень ПСА > 4 нг/мл;

♦ рак грудной железы;

♦ тяжелое апноэ во сне;

♦ мужское бесплодие;

♦ гематокрит > 50 %;

♦ тяжелые симптомы нижних мочевых путей на фоне ДГПЖ [37].

Выбор препаратов для АЗТзаключается в следующем. Пациент должен быть информирован о положительных эффектах и побочных явлениях ВСЕХ препаратов тестостерона [37]. Выбор препарата тестостерона является результатом решения информированного пациента и его врача (1аА) [37]. Препараты короткого действия могут оказаться предпочтительнее депо-препаратов на начальном этапе терапии тестостероном (3В). Препараты человеческого хорионического гонадотропина могут быть рекомендованы только мужчинам при получении ими терапии, стимулирующей сперматогенез (1вВ) [37].

Современные риски АЗТ оцениваются с учетом следующих рекомендаций (EAU, 2013):

♦ нет достоверных доказательств того, что АЗТ повышает риск рака грудной железы у мужчин (3);

♦ рандомизированные контролируемые исследования подтверждают гипотезу, что АЗТ не привносит изменений в гистологическую структуру предстательной железы (1b);

♦ АЗТ не связана с вновь возникшими кардиова-скулярными рисками (1а);

♦ нет доказательств связи АЗТ и синдрома об-структивного ночного апноэ (3);

♦ перед началом АЗТ необходимо оценить кардио-васкулярные, гематологические риски и риски, связанные с грудными железами и предстательной железой (1аА);

♦ во время АЗТ рекомендуется мониторинг гемоглобина и гематокрита крови, уровня ПСА крови, состояния простаты (пальцевое ректальное исследование) и грудных желез (1аА);

♦ пациенту, оперированному по поводу локального РПЖ, АЗТ может быть назначена при наличии кли-нико-лабораторных признаков дефицита андрогенов (т. е. при наличии показаний) через 1 год после про-статэктомии при условии полной ремиссии и нормального уровня ПСА крови (4В) [37].

Место накожных препаратов тестостерона

в современной андрогензаместительной терапии

В настоящее время за рубежом и, по счастью, в России не существует проблем с выбором препаратов тестостерона. Согласно имеющимся рекомендациям препа-

раты андрогенов короткого действия на начальном этапе АЗТ могут оказаться предпочтительнее депо-препаратов [37]. «Золотым стандартом» накожных форм тестостерона уже много лет является Андрогель, огромный клинический опыт применения которого накоплен как в мире, так и в России. Так, в базе данных РиВМББ мы обнаружили 79 ссылок на работы по изучению фармакокине-тики накожных форм тестостерона, 146 ссылок, описывающих клинические аспекты применения геля тестостерона, и 52 работы, свидетельствующие о его эффективности при лечении уроандрологических и соматических заболеваний у мужчин, а также 217 ссылок на использование геля тестостерона у женщин [61—65]. Безусловно, в рамках ограниченного объема статьи обо всех работах упомянуть невозможно. Но нам бы хотелось высказать свое мнение о месте накожных форм Андрогеля в современной АЗТ у мужчин. Прежде всего, хочется сказать, что деление препаратов тестостерона на «слабые» (накожные и пероральные формы) и «сильные» (инъекционные препараты) не является оправданным. Во-первых, потому что средняя суточная доза так называемых «слабых» андрогенов составляет 25—50 мг тестостерона для Андрогеля и 40—160 мг для Андриола. Действительно, с одной инъекцией эфиров тестостерона однократно вводится 250 мг гормона, а с пролонгированным тестостерона ундеканоатом — 1000 мг, что несопоставимо больше. Но если учесть, что в среднем за сутки в организме мужчины образуется 7—14 мг эндогенного тестостерона, то любые препараты андрогенов представляются физиологически «сильными». Во-вторых, в связи с этой особенностью все имеющиеся препараты ан-дрогенов не являются конкурентами, так как каждый из них имеет свои положительные и некоторые отрицательные качества. В Андрогеле нас привлекает возможность плавной коррекции андрогенного дефицита, так как препарат используется ежедневно и поэтому пациент лишается негативного эффекта «американских горок», наблюдающегося при использовании инъекционных форм препаратов. Короткие препараты андрогенов типа Андрогеля оправдывают свое показание для начала АЗТ, так как у пациента, ранее не получавшего половые гормоны, может развиться аллергическая реакция, и при использовании коротких андрогенов возможна быстрая отмена препарата, поскольку через 36—48 ч Андрогель полностью выводится из организма. Поэтому при выборе Андрогеля можно говорить о так называемой «контролируемой» терапии. При использовании инъекционных андрогенов это невозможно. Андрогель в зависимости от клинической ситуации может использоваться в любой индивидуально подобранной конкретному пациенту ежедневной дозе — от 25 до 100 мг/сут. Доза препарата зависит от степени выраженности андрогенного дефицита у конкретного пациента. Неоспоримым преимуществом Андрогеля можно считать его локальный космето-логический эффект, которого нет ни у одного препарата

тестостерона: при накожном нанесении на живот происходит улучшение функционального состояния кожи и мышц, что сопровождается повышением тонуса мышц живота (своеобразный «эффект миолифтинга»). Поэтому Андрогель может использоваться не только в монотерапии, но и как компонент комбинированной гормональной терапии (одновременно с инъекционными препаратами тестостерона). Возможность существенно уменьшать суточную дозу и одновременный косметоло-гический эффект лифтинга делают Андрогель очень привлекательным препаратом для коррекции андрогенного дефицита у женщин, в частности, после билатеральной овариэктомии, при пангипопитуитаризме или заболеваниях надпочечников, а также при снижении либидо и сексуальных дисфункциях [66—69]. Наши собственные клинические наблюдения показывают, что Андрогель является перспективным препаратом для комплексной терапии и профилактики сезонных обострений хронического простатита (как инфекционного, так и неинфекционного), так как они совпадают с переключением годовых ритмов синтеза тестостерона и протекают в условиях относительной андрогенной недостаточности у большинства пациентов. Привнесение в организм андрогенов (Андрогель) в это время позволяет восстановить нарушенный гормональный баланс предстательной железы и гораздо быстрее провести фармакотерапию обострения и купировать простатический болевой синдром [70]. Таким образом, у Андрогеля весьма перспективное будущее, потому что его уникальные фармакокинетиче-ские свойства, возможность индивидуализировать ежедневную дозу и целый ряд позитивных эффектов, которых нет у других форм тестостерона, могут открыть перед ним широкие возможности клинического применения не только по прямым показаниям, но и в других областях медицины, по мере того, как будут накапливаться новые данные о роли дефицита андрогенов в патогенезе заболеваний современного человека.

Заключение

Современный научно-практический интерес к проблеме андрогенного дефицита у мужчин, по нашему мнению, связан, с одной стороны, с накоплением критического объема по физиологии, патофизиологии мужских половых гормонов и оценкой их роли в патогенезе различных заболеваний человека, а с другой стороны, с прогрессом фармацевтической индустрии, которая дала в руки клиницистов уникальные, эффективные, безопасные и разноплановые препараты для коррекции дефицита мужских половых гормонов. Сегодня мы имеем такой их выбор, о котором еще 15—20 лет назад мы и не мечтали. Каждый пациент должен вовремя получить свой препарат для АЗТ, поэтому многообразие форм препаратов тестостерона является закономерным явлением. Выбор препарата осуществляется на основе общения информированного паци-

Е

а

Е

ента с установленным клинико-лабораторным диагнозом андрогенного дефицита и профессионала-врача, имеющего клинический опыт и обладающего искусством подбора АЗТ. Накожные формы тестостерона (Андрогель) позволяют расширить спектр возможностей фармакологической коррекции андрогенного дефицита, так как обладают позитивными локальными и системными эффектами, как ни один другой препарат тестостерона. И если после беседы с врачом паци-

ент примет решение начать терапию с Андрогеля, то надо уважать этот выбор, поскольку врач свою деятельность осуществляет только в интересах пациента, стремящегося к получению такого качественного патогенетического лечения, которое позволило бы ему значительно продлить активную жизнь, ибо «...благо не в том, чтобы жизнь была долгой, а в том, как ею распорядиться: может случиться, да и случается нередко, что живущий долго проживает мало» (Сенека).

ЛИТЕРАТУРА

Е га Е

1. Тюзиков И.А., Мартов А.Г., Калинченко С.Ю. Новые системные механизмы патогенеза симптомов нижних мочевых путей у мужчин (литературный обзор). Бюлл Сиб медицины 2012;2:93-100.

2. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А., Греков Е.А. и др. Комбинированная терапия андрогенами и ингибиторами 5а-редуктазы в лечении пациентов

с ДГПЖ с возрастным гипогонадизмом: целесообразность, эффективность и безопасность. Consilium Medicum 2012;7:10-8.

3. Тюзиков И.А., Мартов А.Г., Греков Е.А. Взаимосвязь компонентов метаболического синдрома и гормональных нарушений в патогенезе заболеваний предстательной железы (обзор литературы). Экс и клин урология 2012;3:39-46.

4. Тюзиков И.А. Половые гормоны

и хронические заболевания почек у мужчин (литературный обзор). Клин нефрол 2012;4:27-34.

5. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю. Трагедии и парадоксы хронического простатита. Урол сегодня 2012;6(22):12-3.

6. Шустер П.И. Возрастной андрогенный дефицит - один из ведущих этиологических факторов уролитиаза у мужчин. Матер. IV Всероссийского Конгресса «Мужское здоровье». М., 2008. С. 37-8.

7. Grzegorczyk K., Krajewska M., Weyde W. et al. Gender and kidney diseases: the clinical importance and mechanisms of modifying effects. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2011;65:849-57.

8. Iglesias P., Carrero J.J., Diez J.J. Gonadal dysfunction in men with chronic kidney disease: clinical features, prognostic implications and therapeutic options. J Nephrol 2012;25(1):31-42.

9. Gorbachinsky I., Akpinar H.,

Assimos D.G. Metabolic syndrome and uro-logical diseases. Rev Urol 2010;12(4):157-80.

10. Hughes I.A., Werner R., Bunch T., Hiort O. Androgen insensitivity syndrome. Semin Reprod Med 2012;30(5):432-42.

11. Izumi K., Mizokami A., Lin W.J. et al. Androgen receptor roles in the development

of benign prostate hyperplasia. Am J Pathol 2013;182(6):1942-9.

12. Matsumoto T., Sakari M., Okada M. et al. The androgen receptor in health and disease. Annu Rev Physiol 2013;75:201-24.

13. McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl. 2):23-8.

14. Ozden C., Ozdal O.L., Urgancioglu G. The correlation between metabolic syndrome and prostatic growth in patients with benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2007;51:199-203.

15. Schatzl G., Brössner C., Schmid S. Endocrine status in elderly men with lower urinary tract symptoms: correlation of age, hormonal status, and lower urinary tract function. The Prostate Study Group of the Austrian Society of Urology. Urology 2000;55:397-402.

16. Yassin A.A., El-Sakka A.I., Saad F., Gooren L.J. Metabolic syndrome, testosterone deficiency and erectile dysfunction never come alone. Andrologia 2008;40:259-64.

17. Svartberg J., von Möhlen D., Schirmer H. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromse Study. Eur J Endocrinol 2004;150:65-71.

18. Traish A.M., Saad F., Guay A. The dark side of testosterone deficiency: II. Type 2 diabetes and insulin resistance. J Androl 2009;30:23-32.

19. Ngo D.T., Chan W.P., Rajendran S. et al. Determinants of insulin responsiveness in young women: impact of polycystic ovarian syndrome, nitric oxide, and vitamin D. Nitric Oxide 2011;25:326-30.

20. Pilz S., März W., Wellnitz B. et al. Association of vitamin D deficiency with heart failure and sudden cardiac death in a large cross-sectional study of patients referred for coronary angiography. J Clin Endocrin Metab 2008;93:3927-35.

21. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. М.: Анахарсис, 2005. 152 с.

22. Wehr E., Pilz S., Boehm B.O. et al. Low free testosterone is associated with heart failure mortality in older men referred for coro-

nary angiography. Eur J Heart Fail 2011;13:482-8.

23. Paez Borda A., Charnay-Sonnek F., Fonteyne V., Papaioannou E.G. Guidelines on Pain Management & Palliative Care EAU, 2013. 96 р.

24. Morgentaler A. Testosterone therapy in men with prostate cancer: scientific and ethical considerations. J Urol 201;189

(1 Suppl):26-33.

25. Morgentaler A. Goodbye androgen hypothesis, hello saturation model. Eur Urol 2012;62(5):765-7.

26. Morgentaler A., Lipshultz L.I., Bennett R. et al. Testosterone therapy in men with untreated prostate cancer. J Urol 2011;185(4):1256-60.

27. Нишлаг Н., Бере Г.М. (ред.). Андрология: Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы. Пер. с англ. М.: Международное Информационное Агентство, 2005. 554 с.

28. Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Практическая андрология. М.: Практическая медицина, 2009. 400 с.

29. Шилл В.-Б., Комхаир Ф., Харгрив Т. (ред.). Клиническая андрология. Пер.

с англ. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 800 с.

30. Wang C., Nieschlag E., Swerdloff R. et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur J Endocrinol 2008;159(5):507-14.

31. Гончаров Н.П., Кация Г.В. Современные методы определения тестостерона. Проблемы и их решение. Андрол и генит хир 2008;2:27-36.

32. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю. Андрогенный дефицит в общей врачебной практике: эндокринология, рациональная диагностика и клинические «маски» (лекция). Часть 2. Рациональная клинико-лабораторная диагностика ан-дрогенного дефицита у мужчин. Мед алфавит. Больница 2012;2(12):42-50.

33. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю. Андрогенный дефицит в общей врачебной практике: эндокринология, рациональная диагностика и клинические «ма-

ски» (лекция). Часть 3. Клинические «маски» андрогенного дефицита в общей врачебной практике. Мед алфавит. Больница 2012;3(15):59—68.

34. Тюзиков И.А. Калинченко С.Ю., Мартов А.Г. Андрогенный дефицит и соматические заболевания у мужчин: есть ли патогенетические связи? Земский врач 2012;3:12-4.

35. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. М.: Практическая медицина, 2006. 240 с.

36. Jockenhovel F. Male Hyрogonadism. Auflage-Bremen: Uni-Med, 2004. 185 р.

37. Dohle G.R., Arver S., Bettocchi C. et al. Guidelines on male hypogonadism. EAU, 2013. 27 р.

38. Lunenfeld B., Saad F., Hoesl C.E. ISA, ISSAM and EAU recommendations for the investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: scientific background and rationale. Aging Male 2005;8(2):59-74.

39. Kapoor D., Goodwin E., Channer K.S., Jones T.H. Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholestero-laemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2006;154(6):899-906.

40. Стандарт «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при инсулиннезависимом сахарном диабете». Приказ Минздрава РФ № 1581н от 28.12.12. Зарегистрирован в Минюсте РФ за № 27719 15.03.13.

41. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study. Diabetes Care 2000;23:490-4.

42. Kupelian V., Shabsigh R., Araujo A.B. Erectile dysfunction as a predictor of the metabolic syndrome in aging men: results from the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 2006;176:222-6.

43. Traish A.M., Miner M.M., Morgentaler A., Zitzmann M. Testosterone deficiency. Am J Med 2011;124(7):578-87.

44. Tajar A., Huhtaniemi I.T., O'Neill T.W. et al. Characteristics of androgen deficiency in late-onset hypogonadism: results from the European Male Aging Study (EMAS). J Clin Endocrinol Metab 2012;97(5):1508-16.

45. McHenry Martin C. Testosterone deficiency in older men: a problem worth treating. Сonsult Pharm 2012;27(3):152-63.

46. Rabijewski M., Papierska L., Kozakowski J., Zgliczynski W. The high prevalence of testosterone deficiency in population of Polish men over 65 years with erectile dysfunctions. Aging Male 2012;15(4):258-62.

47. Seisen T., Roupret M., Gallais J.L., Costa P. Relevant clinical and biological cri-

teria for the diagnosis of androgen deficiency in the aging male (ADAM). Prog Urol 2012;22(Suppl.1):21-6.

48. Handelsman D.J. Pharmacoepidemiology of testosterone prescribing in Australia, 19922010. Med J Aust 2012;196(10):642-5.

49. Spetz Holm A.C., Fredrikson M.G., Hammar M.L. Symptoms of testosterone deficiency in early middle aged men. Aging Male 2012;15(2):78-84.

50. Sun K., Liang G.Q., Chen X.F. et al. Survey for late-onset hypogonadism among old and middle-aged males in Shanghai communities. Asian J Androl 2012;14(2):338-40.

51. Claramonte M., García-Cruz E., Luque P., Alcaraz A. Prevalence and risk factors of erectile dysfunction and testosterone deficiency symptoms in a rural population in Uganda. Arch Esp Urol 2012;65(7):689-97.

52. Tan W.S., Ng C.J., Khoo E.M. et al. The triad of erectile dysfunction, testosterone deficiency syndrome and metabolic syndrome: findings from a multi-ethnic Asian men study (The Subang Men's Health Study). Aging Male 2011;14(4):231-6.

53. Haring R., Volzke H., Felix S.B. et al. Prediction of metabolic syndrome by low serum testosterone levels in men: results from the study of health in Pomerania. Diabetes 2009;58(9):2027-31.

54. Доброхлеб В.Г. Ресурсный потенциал и занятость пожилых людей в современной России. Ярославль: Лад, 2004.

55. Тюзиков И.А. Результаты пилотного эпидемиологического исследования распространенности андрогенного дефицита у мужчин в амбулаторной практике урологов и врачей различных специальностей (Ярославское исследование). Урол сегодня 2013;2(24):16-7.

56. Тюзиков И.А. Результаты пилотного эпидемиологического исследования распространенности андрогенного дефицита у мужчин в амбулаторной практике врачей различных специальностей (Ярославское исследование, 2013). Матер.

II Конгресса урологов Сибири. Томск, 2013. С. 179-81.

57. Тюзиков И.А. Новые патогенетические подходы к диагностике заболеваний предстательной железы у мужчин с ожирением, андрогенным дефицитом и диабетической нейропатией. Андрол и генит хир 2011;4:34-9.

58. Engeler D., Baranowsky A.P., Elneil S. et al. Guideline on chronic pelvic pain syndrome. European Association of Urology, 2013.132 р.

59. Vesper H.W., Bhasin S., Wang C. et al. Interlaboratory comparison study of serum total testosterone [corrected] measurements performed by mass spectrometry methods. Steroids 2009;74(6):498-503.

60. Matsumoto A.M., Paulsen C.A., Hopper B.R. et al. Human chorionic go-nadotropin and testicular function: stimulation of testosterone, testosterone precursors, and sperm production despite high estradiol levels. J Clin Endocrinol Metab 1983;56(4):720-8.

61. Yurci A., Yucesoy M., Unluhizarci K. et al. Effects of testosterone gel treatment in hypogonadal men with liver cirrhosis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35(12):845-54.

62. Heufelder A.E., Saad F., Bunck M.C., Gooren L. Fifty-two-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone. J Androl 2009;30(6):726-33.

63. Dean J.D., Carnegie C., Rodzvilla J., Smith T. Long-term effects of testim(r) 1 % testosterone gel in hypogonadal men. Rev Urol 2004;6(Suppl. 6):22-9.

64. Dobs A.S., McGettiganJ., Norwood P. et al. A novel testosterone 2 % gel for the treatment of hypogonadal males. J Androl 2012;33(4):601-7.

65. Davis S.R., Braunstein G.D. Efficacy and safety of testosterone in the management of hypoactive sexual desire disorder in post-menopausal women. J Sex Med 2012;9(4):1134-48.

66. Mazer N.A., Shifren J.L. Transdermal testosterone for women: a new physiological approach for androgen therapy. Obstet Gynecol Surv 2003;58(7):489-500.

67. Chudakov B., Ben Zion I.Z., Belmaker R.H. Transdermal testosterone gel prn application for hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women: a controlled pilot study of the effects on the arizona sexual experiences scale for females and sexual function questionnaire. J Sex Med 2007;4(1):204-8.

68. Raghunandan C., Agrawal S., Dubey P. et al. A comparative study of the effects of local estrogen with or without local testosterone on vulvovaginal and sexual dysfunction in postmenopausal women. J Sex Med 2010;7(3):1284-90.

69. Lin E., McCabe E., Newton-Cheh C. et al. Effects of transdermal testosterone on natriuretic peptide levels in women: a randomized placebo-controlled pilot study. Fertil Steril 2012;97(2):489-93.

70. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О., Греков Е.А. Коррекция ан-дрогенного дефицита при хроническом инфекционном простатите как патогенетический метод преодоления неэффективности стандартной антибактериальной терапии на фоне растущей антибиотикорезистентности. Андрол

и генит хир 2013;1:55-63.

Е га Е