ЧАСТИЦЫ ДЛЯ ДОСТАВКИ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ИЗ НИХ
PARTICLES FOR ACTIVE INGREDIENT DELIVERY, METHOD FOR MAKING THEREOF AND BASED COMPOSITIONS

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к области доставки активных ингредиентов. Оно относится к частицам для доставки активного ингредиента(ов) у млекопитающих, способу их получения и композициям из них. Более конкретно, настоящее изобретение относится к микрочастицам и наночастицам для локальной доставки и доставки к слизистой поверхности активных ингредиентов.
Уровень техники изобретения
Современные технологии доставки лекарственных средств привели к созданию усовершенствованных систем, которые позволяют осуществлять целевое и контролируемое высвобождение активных ингредиентов у млекопитающих. Системы доставки, размеры которых находятся в нанодиапазоне, обеспечивают эффективное, менее рискованное решение множества проблем, связанных с доставкой лекарственного средства. Они могут быть использованы для нацеливания на высокоспецифичные зоны действия, и благодаря их малым размерам могут быть использованы для доставки к тканям, которые являются недостижимыми для более традиционных средств доставки. В качестве таких систем известны наночастицы на основе полимеров. Однако для них требуется дорогое сырье, их производство зачастую дорого и их не слишком удобно производить в промышленном масштабе.
В последние годы при помощи золь-гель методики были разработаны системы на основе оксидов металлов. Данная методика относится к низкотемпературному способу с использованием химических предшественников, при помощи которого можно получать различные типы керамики и стекол. Она позволяет исследователям разрабатывать и производить широкий ассортимент различных материалов с уникальными химическими и физическими свойствами. Золь-гелевые материалы имеют в основе диоксид кремния, оксид алюминия, оксид титана и другие соединения. Данная технология позволяет создавать монолитные и пористые стекла, волокна, порошки, тонкие пленки, нанокристаллиты, фотонные кристаллы и так далее.
Недавно были изучены биологические способы применения, когда биомолекулы (такие как белки, ферменты, антитела и так далее) встроены в золь-гелевую матрицу. Варианты применения включают биосенсоры для диагностического использования, исследования окружающей среды, контроля биохимических процессов и технологии обработки пищевых продуктов. В 1983 г. Unger с соавторами использовали полученный золь-гель методикой силикагель для доставки лекарственного средства (Unger, et. al. 1983, «The use of porous and surface modified silica as drug delivery and stabilizing agents» Drug Dev. Ind. Pharm. 9, 69-91). С тех пор проводятся исследования применения материалов на основе диоксида кремния, особенно ксерогелей и мезопористых структур на основе диоксида кремния, в качестве систем переноса для контролируемой доставки лекарственных средств.
Применение систем на основе неорганических элементов для доставки активных ингредиентов является одной из современных областей исследований и существует потребность в разработке новых технологий в данной области, которые можно использовать для контролированной доставки активных ингредиентов в ткани человека и животных. Главным образом существует необходимость в системах переноса, которые проще производить, которые являются биосовместимыми, а также более легко и предсказуемо биодеградируемыми и удерживаются в зоне действия при локальном нанесении или нанесении на слизистую поверхность.
Металлические элементы, такие как титан, магний, кальций, алюминий, серебро, цинк и другие, присутствуют в организме человека, некоторые из них присутствуют как минимум в следовых количествах и используются в различных биосовместимых продуктах. Они также легкодоступны.
В патенте США № 6710091 раскрыт способ получения редиспергируемых гелей оксида цинка в форме наночастиц. Данным способом получают частицы оксида цинка, имеющие средний диаметр первичных частиц менее чем 15 нм. В заявке описано применение частиц оксида цинка в качестве поглотителя УФ-лучей, в пластмассах, красках, покрытиях, а также для защиты чувствительных к УФ-лучам органических пигментов. В ней не описаны структуры из оксида цинка для инкапсуляции любых веществ, и не раскрыто также применение частиц оксида цинка для доставки лекарственных средств.
В патентной заявке США № 2005/0226805 описывают способ получения микромезопористого оксида металла, имеющего средний размер пор не более 2 нм и не менее 1 нм, путем золь-гель синтеза с использованием неионного сурфактанта в качестве матрицы. Ожидается, что мезопористые оксиды металла по изобретению будут применимы в катализаторах, сенсорах или полупроводниках. В заявке никак не описано применение для доставки лекарственных средств или инкапсуляции любых активных веществ.
В патентной заявке США № 2005/0003014 описывают синтетические неорганические наночастицы в качестве носителей для офтальмических и ушных лекарственных средств. Носители по изобретению в основном представляют собой набухающие в воде глины, хотя другие материалы, такие как цеолиты, диоксид кремния, оксид алюминия, оксид титана, оксид церия и оксид цинка, также включены. Материалы тонко диспергированы в наполнителе, образуя прозрачные низковязкие гели. Наночастицы по изобретению действуют как химически инертные носители для лекарственных средств, возможно только посредством ассоциации. Композиции активных ингредиентов в наноструктурах для их контролируемого высвобождения не раскрыты. Кроме того, наночастицы могут не быть биодеградируемыми.
В патентной заявке США № 2006/0171990 описывают материалы для доставки лекарственных средств, которые содержат активные соединения, инкапсулированные внутри полимерной оболочки, инкапсулированные соединения затем встраивают в матрицу, полученную по золь-гель методике. Полученные таким образом матрицы используют для пористых или непористых пленочных покрытий для имплантатов, таких как стенты, костные трансплантаты, протезы и так далее. Таким образом, в изобретении раскрыт двухстадийный способ, где сначала активное соединение инкапсулируют в обычную полимерную оболочку, после чего диспергируют инкапсулированные частицы в матрице, полученной по золь-гель способу. В заявке не описаны биосовместимые неорганические наноструктуры, которые доставляют активные ингредиенты и регулируют их высвобождение.
В патентной заявке США № 2006/0194910 изобретение относится к стабилизатору для полимеров и стабилизированному полимерному композиту. Стабилизатор для полимеров находится в форме наночастиц из ZnO, которые при объединении с желаемым мономером, полимером или сополимером образуют стабилизированный полимерный композит с превосходной теплоустойчивостью. Однако в изобретении совершенно не раскрыто применение в области доставки лекарственных средств.
В патенте США № 4895727 раскрыт способ для создания эффекта резервуара в коже и слизистых оболочках так, чтобы усилить проникновение и фиксацию нанесенных локально фармакологически активных терапевтических и косметических средств, находящихся в нем. Изобретение также относится к способам локального лечения с вовлечением таких усилителей резервуарного эффекта и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Вспомогательные вещества по данному изобретению представляют собой водорастворимые содержащие цинк соединения, предпочтительно галид цинка, сульфат цинка, нитрат цинка, ацетат цинка и/или стеарат цинка, и наиболее предпочтительно - хлорид цинка. При этом данные водорастворимые содержащие цинк соединения действуют как потенцирующие средства для фармакологически активных средств.
Патентная заявка США № 2005/0260122 относится к золь-гель способам, в которых предшественник из оксида металла и раствор на основе спирта смешивают для образования реакционной смеси, которой затем дают возможность вступать в реакцию с образованием наномерных частиц оксида металла. Настоящее изобретение может обеспечить получение наномерных частиц оксида металла более эффективно, чем описанные ранее золь-гель способы, поскольку дает возможность задействовать в реакционной среде более высокие концентрации предшественника из оксида металла. Однако в изобретении никак не раскрыто применение в области доставки лекарственных средств.
В патенте США № 5989535 описывают композицию, которая содержит биоадгезивный/мукоадгезивный полимер в форме эмульсии или суспензии, наряду с воздействующим средством. Воздействующее средство может являться таким простым, как вода, как в случае с мукоадгезивным увлажняющим средством. Биоадгезивный/мукоадгезивный полимер представляет собой диспергируемый в воде высокомолекулярный перекрестно-сшитый сополимер полиакриловой кислоты со свободными группами карбоновой кислоты, дополнительно перекрестно-сшитыми с сочетаниями моно-, би- и поливалентных катионов или анионов металлов для получения перекрестно-сшитых высокомолекулярных сополимеров с пониженной вязкостью, растворимостью и обладающих повышенными биоадгезивными свойствами. Такие композиции можно использовать для введения лекарственных средств системно или локально в лекарственных формах с замедленным или немедленным высвобождением, где композиции можно создавать в виде кремов, гелей, суспензий, капсул и так далее.
Патент США № 6998137 относится к композициям для регулируемого высвобождения одного или более белков или пептидов в биологической среде. Такие композиции состоят из (i) умеренно растворимых биосовместимых частиц, выбранных из солей цинка, оксидов цинка, солей магния, оксидов магния, солей кальция и оксидов кальция, (ii) белка или пептида, осажденного на частицах и (iii) полимерной матрицы. Белок или пептид осажден на частицах и полимерной матрице посредством адсорбции, абсорбции или соосаждения. В патенте не описаны неорганические наноструктуры, содержащие средство, регулирующее скорость высвобождения, полученные золь-гель способом, для доставки активных ингредиентов к наружным или слизистым тканям.
В PCT публикации № WO2006/061835 описывают сферические улавливающие наночастицы из композита, состоящего из оксида металла или оксида полуметалла и гидрофобного полимера. Сферические композиты отличаются четкой сферической формой, узким диапазоном размеров и высокой совместимостью с различными типами наночастиц. Дополнительно описывают способы получения сферических улавливающих наночастиц из композитов и их применение. Биосовместимые органические-неорганические частицы, содержащие активное вещество для контролируемой доставки находятся за рамками данного изобретения.
В патентной заявке США № 2004/0109902 заявлен водный препарат для локального применения, содержащий эквимолярные количества соли цинка и клиндамицина фосфата для использования в лечении дерматоза. Препараты особенно полезны для лечения акне или розацеа и составлены таким образом, что системные уровни клиндамицина крайне низки. Композиции, содержащие активные ингредиенты, неорганические элементы и, необязательно, регулирующие скорость высвобождения средства для доставки в ткани животных и человека, не описаны.
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение существующей в данной области потребности в композиции из активных молекул, особенно для лучшей локальной доставки активных ингредиентов на поверхность кожи и слизистых оболочек. Данная методика для доставки активных ингредиентов обладает преимуществами, такими как легкость применения, лучшая фиксация в зоне действия, эффективные скорости абсорбции, контролируемое высвобождение в течение желаемого периода времени, снижение дозы и лучшее косметическое и эстетическое исполнение. Кроме того, что композиции по настоящему изобретению не раздражают кожу и незаметны при нанесении на кожу или слизистые поверхности, они также легко наносимы и пациенты их охотнее применяют.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к частицам, содержащим активный ингредиент(ты), особенно, но не ограничиваясь ими, фармацевтический и косметический ингредиент(ты), наряду с неорганическим элементом(ами) и, необязательно, содержащим регулирующее скорость высвобождения средство(ва). Оно дополнительно относится к способу получения таких частиц и композициям для доставки активных ингредиентов в ткани человека и животных. Указанные частицы представляют собой либо наночастицы, либо микрочастицы, либо их смеси. Настоящее изобретение, в частности, относится к применению наночастиц, либо микрочастиц, содержащих неорганические материалы, активный ингредиент(ты) и, необязательно, регулирующие скорость высвобождения средства для применения локально или на слизистые оболочки. Частицы служат в качестве носителя или депо для одного или большего количества активных ингредиентов, а также других компонентов композиций.
Очевидно, что настоящее изобретение обладает преимуществами по сравнению с существующими технологиями для доставки активных ингредиентов на наружные или слизистые поверхности. Например, разработанные композиции особенно хорошо подходят для контролируемой доставки активного средства (средств). Частицы по настоящему изобретению обладают преимуществами относительно существующего уровня техники в области доставки средства (средств), такими как обладание большей площадью поверхности, и вследствие этого, лучшим нанесением и фиксацией в зоне действия, благодаря чему снижается частота применения, а также способность к образованию от полупрозрачного до прозрачного геля или незернистого порошка при диспергировании. Такие препараты не раздражают наружную или слизистую поверхность и, в качестве дополнительного преимущества, являются невидимыми сразу после нанесения.
Композиции из таких частиц лучше принимаются потребителем благодаря превосходным физическим характеристикам по сравнению с имеющимися на рынке продуктами. Данные типы композиций можно использовать для локального нанесения лекарственных средств при необходимости контролируемого высвобождения доз.
В предпочтительных вариантах осуществления композиции по изобретению составляют в виде крема, лосьона, геля, пасты, порошка, распыляемого раствора, пены, наполнителя для шарикового аппликатора, дезодоранта, масла, пластыря, суспензии, мази или аэрозоля, пригодных для локального нанесения на кожу и слизистые поверхности.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления композицию по изобретению составляют в виде порошка для локального применения и применения на слизистые оболочки.
Известно множество способов получения неорганических частиц, но они, как правило, не содержат активные молекулы или другие средства наряду с неорганическим элементом. Настоящее изобретение относится к способу получения указанных неорганических частиц, особенно новыми золь-гель способами, согласно которому неорганический предшественник, щелочь и растворитель смешивают с активными молекулами и, необязательно, с другими средствами для создания реакционной смеси, которая при протекании реакции образует микро- или наномерные неорганические частицы. Способ по данному изобретению является недорогим и несложным для получения наномерных неорганических частиц, по сравнению с описанными ранее золь-гель способами.
Настоящее изобретение относится к получению композиций частиц, содержащих неорганический элемент, активный ингредиент(ты) и, необязательно, регулирующее скорость высвобождения средство(ва), обладающих средним диаметром частиц менее чем примерно 100 мкм. В предпочтительном варианте осуществления частицы представляют собой наночастицы, обладающие средним диаметром частиц менее чем примерно 2000 нм. Средний диаметр частиц наночастиц можно регулировать, подгоняя параметры реакции, в частности температуру, продолжительность реакции и соотношение неорганического предшественника с основными веществами в составе реакционной смеси.
Композиции по настоящему изобретению обеспечивают контролируемое высвобождение активного ингредиента(ов), лучше удерживаются в зоне действия, требуют меньшей частоты применения и лучше принимаются пациентами.
В одном из вариантов осуществления изобретения изобретение также относится к набору, включающему устройство для доставки, композицию, куда входят частицы, содержащие: неорганический элемент(ты), один или более активных ингредиентов, необязательно, регулирующее скорость высвобождения средство(ва) и инструкции по ее применению, для доставки композиции к наружным или слизистым поверхностям. Устройство для доставки представляет собой находящееся или не находящееся под давлением устройство для подачи или аппликатор, или механическое устройство, которое доставляет композицию к локальным или слизистым поверхностям. В предпочтительном варианте осуществления устройство для доставки способно доставлять отмеренную дозу композиции к локальным или слизистым поверхностям.
Изобретение дополнительно относится к способу воздействия на млекопитающего, включая человека, композицией по изобретению.
Следует понимать, что как данное общее описание, так и следующее далее краткое описание чертежей и подробное описание являются иллюстративными и разъясняющими и имеют целью обеспечить дополнительное разъяснение изобретения, как заявлено. Другие цели, преимущества и новые характерные черты будут совершенно очевидны специалистам в данной области из следующего далее подробного описания изобретения.
Описание чертжей
Фиг.1: изображена специально разработанная установка для высвобождения лекарственного средства с целью тестирования in-vitro высвобождения композиции из микрочастиц или наночастиц. Установка имеет следующие составные части: датчик с термочувствительным элементом (1), зонд для отбора проб (2), лопастная мешалка (3), порошок в диализном мешке с металлическим дисковым приспособлением для потока и с резиновым кольцом (4), диализный мешок с воздушным пузырем и коллоидным раствором порошка (5).
Фиг.2: представлены результаты изучения высвобождения лекарственного средства (ацикловир) в ацетатном буфере, pH 4,5/500 мл с использованием USP лопастных мешалок и плавающего диализного мешка/50 об/мин (n=3).
Подробное описание изобретения
Прежде чем настоящее изобретение будет раскрыто и описано, следует понять, что данное изобретение не ограничено конкретными стадиями способа и материалами, раскрытыми в данном документе, поскольку такие стадии способа и материалы могут варьировать до определенной степени. Следует также понимать, что используемая в данном документе терминология применяется с целью описания только конкретных вариантов осуществления и не должна являться ограничивающей, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен только прилагающейся формулой изобретения и ее эквивалентами.
Следует отметить, что, как используют в данном описании и прилагающейся формуле изобретения, форма единственного числа подразумевает и соответствующее множественное число, если только из содержания однозначно не следует обратное.
«Биосовместимый» должно означать любое вещество, которое не является токсичным для организма или биологической среды. Полимер или полимерная матрица являются биосовместимыми, если полимер, а также любые продукты распада полимера не являются токсичными для реципиента или биологической среды и, кроме того, не оказывают никакого существенного отрицательного воздействия на биологическую среду. Частица является биосовместимой, если вещество не является токсичным для организма или биологической среды в виде интактных частиц или в виде диссоциированных ионов (до такой степени и в таких количествах, при которых умеренно растворимая частица может диссоциировать в данной биологической среде).
«Биодеградируемый» означает, что полимерная матрица может разрушаться, разлагаться или эродировать в биологической среде до нетоксичных компонентов после высвобождения или во время высвобождения активной молекулы с образованием химических веществ меньшего размера вследствие ферментативного, химического, физического или другого процесса.
«Неорганический элемент», согласно настоящему изобретению, является материалом, представляющим собой металлический компонент, а также его смеси, соли или гидраты. Неорганический компонент можно выбирать из группы диоксида кремния, щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, переходных металлов, в особенности: цинка, кальция, магния, титана, серебра, алюминия или лантанидов, их солей, гидратов, а также их сочетаний. Неорганический элемент может представлять собой алкоксид, оксид, ацетат, оксалат, уреат или нитрат из солей металлов, а также их гидраты.
Термин «активный ингредиент» включает лекарственное средство, фармацевтически активный ингредиент, биологически активный ингредиент или косметический активный ингредиент.
«Микрочастицы» должны означать частицы, обладающие средним диаметром частиц менее 100 мкм. В одном из предпочтительных вариантов осуществления частицы представляют собой микрочастицы, обладающие диаметром частиц менее чем примерно 10 мкм.
«Наночастицы» должны означать частицы, обладающие средним диаметром частиц менее 2000 нм. В предпочтительных вариантах осуществления частицы обладают средним диаметром частиц в диапазоне групп, состоящих из: примерно от 1 нм примерно до 2000 нм, примерно от 10 нм примерно до 200 нм, примерно от 15 нм примерно до 150 нм.
Как используют в данном документе, «средний диаметр частиц» означает размер частиц в диаметре, измеренный общепринятыми методами анализа размеров частиц, хорошо известными специалистам в данной области, такими как фракционирование осаждением в потоке при наличии поля, фотонно-корреляционная спектроскопия, методика рассеяния лазерного излучения или динамического рассеяния света, а также при помощи трансмиссионной электронной микроскопии (TEM) или сканирующей электронной микроскопии (SEM) или дифракции рентгеновских лучей (XRD). В удобной автоматизированной методике рассеяния света используют рассеивающий лазерное излучение анализатор размеров частиц Horiba LA или аналогичный прибор. Таким анализом обычно определяют объемное содержание, нормализованное по частоте, дискретных размеров частиц, включая первичные частицы, агрегаты и агломераты. Также широко применяют методику дифракции рентгеновских лучей, по которой определяют размер и форму кристалла, а также получают информацию о кристаллографической структуре, химическом составе и физических свойствах материалов.
Настоящее изобретение также охватывает частицы, представляющие собой смеси микрочастиц и наночастиц. Частицы включают «первичные частицы», «вторичные частицы» и другие из этой серии. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения частицы могут существовать в виде рыхлых агрегатов, которые обладают размером вторичных частиц в диаметре, находящимся в диапазоне примерно от 200 нм примерно до 20 мкм, и размером первичных частиц в диаметре, меньшим чем 200 нм, предпочтительно меньшим, чем 100 нм, или меньшим, чем 50 нм.
Как используют в данном документе, термин «примерно» будет понятен рядовым специалистам в данной области и будет варьировать до определенной степени в зависимости от контекста, в котором его используют. В случаях, если применение термина в контексте, в котором его используют, непонятно рядовым специалистам в данной области, «примерно» будет означать вплоть до плюс или минус 10% от конкретного значения.
Настоящее изобретение относится к частицам, содержащим неорганический элемент(ты), для доставки активных ингредиентов в ткани человека и животных.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к композиции, включающей частицы, содержащие: неорганический элемент(ты), один или более активных ингредиентов и, необязательно, регулирующее скорость высвобождения средство(ва).
В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к композиции, включающей частицы, содержащие: неорганический элемент(ты) в количестве примерно от 0,1% вес./вес. примерно до 99,5% вес./вес.; один или более активных ингредиентов в количестве примерно от 0,01% вес./вес. примерно до 99,9% вес./вес. и, необязательно, регулирующее скорость высвобождения средство(ва) в количестве примерно от 0,001% вес./вес. примерно до 75% вес./вес. от общего веса.
Настоящее изобретение также охватывает способы получения композиций, включающих частицы, содержащие: неорганический элемент(ты), один или более активных ингредиентов и, необязательно, регулирующее скорость высвобождения средство(ва).
Способы получения частиц, особенно наночастиц, известные в данной области, можно ориентировочно разделить на два класса, с нисходящим подходом и с восходящим подходом. При нисходящем подходе начинают с кускового материала и дробят его на более мелкие частицы при помощи механической, химической или другой формы энергии, чтобы получить наночастицы, тогда как при восходящем подходе синтезируют материал из атомов и молекул посредством химических реакций, где частицы предшественника увеличиваются в размерах с образованием наночастиц. Гомогенизация и размалывание относятся к способам с нисходящим подходом (в основном используемым для лекарственных наночастиц), а преципитация, полимеризация из мономеров, десольватация/высаливание/испарение растворителя/диффузия растворителя/вытеснение растворителя для полимерных наночастиц и золь-гель способ относятся к категории способов с восходящим подходом. Другие способы для получения лекарственных наночастиц включают использование аэрозольного проточного реактора, микроэмульсии, размалывание носителя, основанного на сверхкритической жидкости (технология Nanocrystal), гомогенизаторы высокого давления (Disso Cubes) и так далее.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к микрочастицам или наночастицам, полученным золь-гель способом, для доставки активных ингредиентов в ткани человека и животных. Настоящее изобретение относится к микрочастицам или наночастицам, таким как органическо-неорганические гибриды, полученным золь-гель синтезом, для доставки активных ингредиентов в ткани человека и животных. В предпочтительном варианте осуществления наноструктуры по изобретению можно получать обычным золь-гель синтезом или любой из его модификаций, известных в данной области. Такие наноструктуры будут биосовместимыми, полученными при низких температурах и легко поддающимися широкомасштабному производству, а также менее затратными для производства.
2
В одном варианте осуществления наноструктуры по настоящему изобретению получены золь-гель способами, как правило, вливающими следующие стадии: получение раствора или суспензии предшественника, образованного соединением элемента (M), образующим оксид или алкоксид; гидролиз (катализируемый кислотой или основанием) предшественника с образованием групп M-OH. Полученную таким образом смесь, то есть раствор или коллоидную суспензию, называют золь; поликонденсацию групп M--OH или M-OR согласно реакциям M--OH+M--OH→M--O--M+HO и M--OR+M--OH→M--О--M+ROH, характеризующуюся возрастанием вязкости жидкости (желатинизация) и одновременным образованием матрицы, называют гелем. Гель можно высушивать до пористой монолитной консистенции или высушивать посредством контролируемого испарения растворителя с получением ксерогелей, либо сверхкритической экстракцией растворителя с образованием аэрогелей.
Альтернативно, способ может включать использование «матричных» молекул в процессе превращения золь-гель, что приводит к образованию упорядоченных структур с отчетливой пористой морфологией. Примерами таких структур являются мезопористые структуры, микромезопористые структуры и так далее. Матричные молекулы могут представлять собой неорганические или органические соли металлов, малые органические молекулы, такие как полиэтиленгликоль, длинноцепочечные молекулы сурфактанта, жидкокристаллические матрицы, при комнатной температуре ионные жидкости и так далее.
В конкретном варианте осуществления золь-гель способ осуществляют следующими стадиями: растворяя активный ингредиент(ты) в растворителе с образованием раствора (a), растворяя неорганическую соль металла в растворителе с образованием раствора (b), растворяя регулирующее скорость высвобождения средство в растворителе с образованием раствора (c), где раствор гидроксида щелочного металла задействован на любой из стадий «a», «b» или «с», и смешивая растворы (a), (b) и (c) с образованием осадка, высушивая осадок, полученный на стадии (d) с образованием сухой порошковой композиции.
Осадок можно высушивать методами лиофилизации, сушки распылением или распылительной сублимационной сушки, либо их сочетанием.
Порошковую композицию по настоящему изобретению можно применять саму по себе или вводить в состав других препаратов для локального применения, таких как крем, мазь, лосьон, гель, суспензия и другие, с помощью методов, известных специалисту в данной области.
В другом, альтернативном, способе композицию, содержащую неорганический элемент и, необязательно, регулирующее скорость высвобождения средство, можно получать, осуществляя следующие стадии: растворяя неорганическую соль металла в растворителе с образованием раствора (a), растворяя гидроксид щелочного металла в растворителе с образованием раствора (b), растворяя активный ингредиент и полимер в растворителе с образованием раствора (c), добавляя гидроксид щелочного металла раствора (b) к раствору (c) с образованием раствора (d), добавляя неорганическую соль металла со стадии (a) к полученному коллоидному раствору со стадии (d), перемешивая полученный раствор (e) до заранее определенного времени и собирая грубые агрегаты центрифугированием, и промывая водой как минимум один раз для образования и дальнейшего диспергирования наночастиц в растворителе, и наконец, получая гель уплотнением коллоидного раствора.
Следует понимать, что любая модификация типа и способа добавления компонентов на стадиях получения наночастиц, которая очевидна для специалиста в данной области, также включена в настоящее изобретение.
Согласно настоящему изобретению гидроксид щелочного металла может присутствовать в композиции в количествах примерно от 5 примерно до 80%, более предпочтительно, примерно от 15 примерно до 60%, исходя из конечного веса композиции.
Согласно данному изобретению активный ингредиент присутствует в композиции в количествах по весу примерно от 0,01% примерно до 99,9%, более предпочтительно, примерно от 0,03% примерно до 90%, наиболее предпочтительно, примерно от 1% примерно до 80%, исходя из конечного веса композиции.
Согласно данному изобретению неорганический элемент присутствует в композиции в количествах по весу примерно от 0,1% примерно до 99,5%, более предпочтительно, от 5% до 95% и наиболее предпочтительно, от 10% до 80%, исходя из конечного веса композиции.
Согласно данному изобретению, регулирующее скорость средство присутствует в композиции в количествах по весу примерно от 0,001% примерно до 75%, более предпочтительно, примерно от 0,1 примерно до 60% и наиболее предпочтительно, от 1% до 50%, исходя из конечного веса композиции.
4
2
Согласно данному изобретению гидроксид щелочного металла выбирают, но не ограничиваясь ими, из KOH, NaOH, LiOH, NHOH, Mg(OH), их гидратов и их сочетаний.
1
6
Согласно данному изобретению растворитель, применяемый в золь-гель способе, выбирают из группы, состоящей из воды, C-C спиртов, включающих, но не ограничивающихся ими, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и их сочетания, либо органических соединений, включающих, но не ограничивающихся ими, ацетон, метилэтилкетон, тетрагидрофуран, бензол, толуол, o-ксилен, м-ксилен, п-ксилен, мезитилен, простой диэтиловый эфир, дихлорметан, хлороформ, пропиленгликоль, триэтаноламин и их сочетания.
Согласно данному изобретению загуститель, используемый для составления композиций по настоящему изобретению, выбирают, но не ограничиваясь ими, из ксантановой камеди, гуаровой камеди, камеди бобов рожкового дерева и любых других известных эксципиентов, приведенных в Handbook of Excipients.
Альтернативно, способ может включать не гидролитический золь-гель способ в отсутствие воды, осуществляемый посредством реакции алкилированных металлов или алкоксидов металлов с безводными органическими кислотами, ангидридами кислот или кислыми эфирами или тому подобным.
В предпочтительных вариантах осуществления регулирующее высвобождение средство(ва) в композиции выбирают из группы, но не ограничиваясь ими, природных полимеров, синтетических полимеров, полусинтетических полимеров, липидов, восков и природных или синтетических камедей, полисахаридов, моносахаридов, сахаров, солей, белков, пептидов, полипептидов и их сочетаний.
Природный, синтетический или полусинтетический полимер, особенно биодеградируемый полимер или сополимер, выбирают из группы, но не ограничиваясь ими, полиакрилатных полимеров, полиэтиленоксидных полимеров, целлюлозных полимеров, полиортоэфиров, хитозана, полилактидов, виниловых полимеров и сополимеров, алкиленоксидных гомополимеров, полидиоксанонов, полиангидридов, поликарбонатов, полиамидоэфиров, полиамидов, полифосфоразинов, производных шеллака и их сочетаний. Полимерный материал, как описано в данном документе, может включать мономерную, полимерную или сополимерную композицию. Мономеры представляют собой те, что способны образовывать макромолекулу в результате химической реакции. Соответствующие примеры включают (метил)акриловый мономер (например, метилметакрилат, метилакрилат и бутилакрилат).
В конкретном предпочтительном варианте осуществления регулирующее скорость высвобождения средство представляет собой белок, выбранный из желатина, бычьего сывороточного альбумина, человеческого сывороточного альбумина и их сочетаний.
12-15
12-15
4
4
12-18
14-18
12-14
12-14
12
15
17
Регулирующее скорость высвобождения средство дополнительно можно выбирать из группы, состоящей из цетилпиридинхлорида, желатина, казеина, фосфатидов, декстрана, глицерина, гуммиарабика, холестерина, трагаканта, стеариновой кислоты, бензалкония хлорида, кальция стеарата, глицерина моностеарата, цетостеарилового спирта, эмульгирующего воска цетомакрогола, эфиров сорбита, полиоксиэтиленовых алкилэфиров, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирной кислоты, полиэтиленгликолей, додецилтриметиламмония бромида, стеаратов полиоксиэтилена, коллоидного диоксида кремния, фосфатов, додецилсульфата натрия, кальций-карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоз, гипромеллозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, фталата гипромеллозы, некристаллической целлюлозы, алюмосиликата магния, триэтаноламина, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенолового полимера с этиленоксидом и формальдегидом, полоксамеров, полоксаминов, заряженного фосфолипида, диоктилсульфосукцината, диалкилэфиров натрсульфоянтарной кислоты, лаурилсульфата натрия, алкиларилполиэфирсульфонатов, смесей сахарозы стеарата и сахарозы дистеарата, п-изононилфеноксиполи(глицидола), деканоил-N-метилглюкамида, н-децил-β-D-глюкопиранозида, н-децил-β-D-мальтопиранозида, н-додецил-β-D-глюкопиранозида, н-додецил-β-D-мальтозида, гептаноил-N-метилглюкамида, н-гептил-бета-D-глюкопиранозида, н-гептил-бета-D-тиоглюкозида, н-гексил-β-D-глюкопиранозида, нонаноил-N-метилглюкамида, н-ноил-β-D-глюкопиранозида, октаноил-N-метилглюкамида, н-октил-β-D-глюкопиранозида, октил-β-D-тиоглюкопиранозида, лизоцима, ПЭГ-фосфолипида, ПЭГ-холестерина, производного ПЭГ-холестерина, ПЭГ-витамина A, ПЭГ-витамина E, статистических сополимеров винилацетата и винилпирролидона, катионного полимера, катионного биополимера, катионного полисахарида, катионного целлюлозного полимера, катионного альгината, катионного неполимерного соединения, катионных фосфолипидов, катионных липидов, полиметилметакрилаттриметиламмония бромида, соединений сульфония, поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилата диметилсульфата, гексадецилтриметиламмония бромида, соединений фосфония, четвертичных соединений аммония, бензилди(2-хлорэтил)этиламмония бромида, модифицированного жирными кислотами кокосового масла триметиламмония хлорида, модифицированного жирными кислотами кокосового масла триметиламмония бромида, модифицированного жирными кислотами кокосового масла метилдигидроксиэтиламмония хлорида, модифицированного жирными кислотами кокосового масла метилдигидроксиэтиламмония бромида, децилтриэтиламмония хлорида, децилдиметилгидроксиэтиламмония хлорида, децилдиметилгидроксиэтиламмония хлоридбромида, C диметилгидроксиэтиламмония хлорида, C диметилгидроксиэтиламмония хлоридбромида, модифицированного жирными кислотами кокосового масла диметилгидроксиэтиламмония хлорида, модифицированного жирными кислотами кокосового масла диметилгидроксиэтиламмония бромида, миристилтриметиламмония метилсульфата, лаурилдиметилбензиламмония хлорида, лаурилдиметилбензиламмония бромида, лаурилдиметил(этенокси)аммония хлорида, лаурилдиметил(этенокси)аммония бромида, N-алкил(C)диметилбензиламмония хлорида, N-алкил(C)диметилбензиламмония хлорида, N-тетрадецилдиметилбензиламмония хлорида моногидрата, диметилдидециламмония хлорида, N-алкил и (C)диметил-1-нафтилметиламмония хлорида, триметиламмония галида, алкилтриметиламмониевых солей, диалкилдиметиламмониевых солей, лаурилтриметиламмония хлорида, этоксилированной алкиламидоалкилдиалкиламмониевой соли, этоксилированной триалкиламмониевой соли, диалкилбензолдиалкиламмония хлорида, N-дидецилдиметиламмония хлорида, N-тетрадецилдиметилбензиламмония хлорида моногидрата, N-алкил(C)диметил-1-нафтилметиламмония хлорида, додецилдиметилбензиламмония хлорида, диалкилбензолалкиламмония хлорида, лаурилтриметиламмония хлорида, алкилбензилметиламмония хлорида, алкилбензилдиметиламмония бромида, C триметиламмония бромидов, C триметиламмония бромидов, C триметиламмония бромидов, додецилбензилтриэтиламмония хлорида, полидиаллилдиметиламмония хлорида (DADMAC), диметиламмония хлоридов, алкилдиметиламмония галогенидов, трицетилметиламмония хлорида, децилтриметиламмония бромида, додецилтриэтиламмония бромида, тетрадецилтриметиламмония бромида, метилтриоктиламмония хлорида, POLYQUAT 10™, тетрабутиламмония бромида, бензилтриметиламмония бромида, сложных холиновых эфиров, бензалкония хлорида, соединений стеаралкония хлорида, цетилпиридинбромида, цетилпиридинхлорида, галоидных солей четвертичных полиоксиэтилалкиламинов, MIRAPOL™, ALKAQUAT™, солей алкилпиридина, аминов, солей аминов, оксидов аминов, солей имида азолиния, протонированных четвертичных акриламидов, метилированных четвертичных полимеров и катионного гуара, а также их сочетаний.
Композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать гидрофильные растворители, липофильные растворители, увлажнители/пластификаторы, сгущающие полимеры, сурфактанты/эмульгаторы, ароматизаторы, консерванты, хелатирующие средства, УФ-поглотители/фильтры, антиоксиданты, кератолитические средства, диоксиацетон, интенсификаторы впитываемости, диспергирующие средства или деагломерирующие средства, а также их смеси.
Согласно настоящему изобретению неорганический элемент(ты) выбирают из группы, состоящей из диоксида кремния, щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, переходных металлов, в особенности цинка, кальция, магния, титана, серебра, алюминия или лантанидов, их солей, гидратов, а также их сочетаний.
В предпочтительном варианте осуществления неорганический элемент находится в форме алкоксида, оксида, ацетата, оксалата, уреата или нитрата.
В дополнительном предпочтительном варианте неорганический элемент выбирают из группы, состоящей из оксида цинка, карбоната кальция, оксида кальция, гидроксида кальция, бикарбоната кальция или их сочетаний.
В одном варианте осуществления изобретения получают неорганические частицы, содержащие активный ингредиент(ты), неорганический элемент и регулирующие скорость высвобождения средства, тогда как в другом варианте осуществления получают неорганические частицы, содержащие активный ингредиент(ты) и неорганический элемент, а затем объединяют с органическими регулирующими скорость высвобождения средствами, такими как акрилатные полимеры, такие как полиметакрилаты или полицианоакрилаты. Органическая доля частиц помогает контролировать высвобождение активных ингредиентов, а также оказывает влияние на биодеградацию и биораспределение системы.
Встраивание активных ингредиентов в полученные методом золь-гель наноструктуры можно осуществлять любым из способов, известных в данной области. Встраивание можно осуществлять на любой подходящей стадии в процессе золь-гель синтеза, например, посредством соконденсации, если ингредиент способен выдерживать последующие стадии синтеза. Системы можно получать путем молекулярного впечатывания или импрегнирования активных ингредиентов в наноструктуры. Альтернативно, встраивание можно осуществлять путем заполнения, после того как получена базовая металлическая или органо-металлическая гибридная структура.
В одном варианте осуществления изобретения частицы могут находиться в форме наночастиц, наносфер, наностержней, нанотрубочек, монолитных систем, зубчатых систем, агрегатов или их сочетаний. Их можно также подвергать обработке для получения упорядоченных материалов, таких как мезопористые, микропористые или макропористые структуры. Частицы могут распадаться и высвобождать активные ингредиенты в результате эрозии поверхности или биодеградации в присутствии физиологической жидкости.
В предпочтительных вариантах осуществления композиция является пригодной для локального применения на кожу, на слизистую поверхность, такую как ректальная, вагинальная, поверхность глаза, носовые ходы, а также зона ротовой полости и губ или наружное ухо.
Композиции по изобретению составляют в виде крема, лосьона, геля, пасты, порошка, распыляемых растворов, пены, наполнителей для шарикового аппликатора, масел, пластырей, суспензий, мази, дезодоранта или аэрозоля.
В одном из вариантов осуществления изобретения изобретение также относится к набору, включающему устройство для доставки, композицию, куда входят частицы, содержащие: неорганический элемент(ты), один или более активных ингредиентов, необязательно, регулирующее скорость высвобождения средство(ва) и инструкции по его применению для доставки композиции к наружным или слизистым поверхностям. Устройство для доставки представляет собой находящееся или не находящееся под давлением устройство для подачи или аппликатор, или механическое устройство, которое доставляет композицию к наружным или слизистым поверхностям. В предпочтительном варианте осуществления устройство для доставки способно доставлять отмеренную дозу композиции к наружным или слизистым поверхностям.
В одном варианте осуществления изобретения не находящиеся под давлением устройства для подачи можно выбирать из группы, но не ограничиваясь ими, ручных легкосжимаемых контейнеров, туб, контейнеров-распылителей для порошкообразных продуктов, шариковых аппликаторов.
В дополнительном варианте осуществления изобретения устройство для доставки может также представлять собой аппликатор, выбранный, но без ограничений, из щетки, шпателя или ложечки.
В другом аспекте композиции могут доставляться к наружной или слизистой поверхности в твердой форме. В одном варианте осуществления твердая форма может представлять собой сухой порошок, который наносится при помощи устройства для подачи, такого как дозирующий распыляющий контейнер или карандаш с шариковым аппликатором, либо порошковую лекарственную форму пациент/субъект может просто наносить и втирать рукой в зоне применения.
В другом варианте осуществления изобретения препараты могут подаваться при помощи находящихся под давлением устройств для распыления. В одном варианте осуществления композиции распыляют в виде сухого порошка из находящейся под давлением емкости, или, менее предпочтительно, из контейнера с ручным насосом. В находящейся под давлением емкости потенциально подходящим является любой принятый в медицине пропеллент, который включает алканы, такие как пропан и бутан, а также принятые в медицине гидрофторалканы, такие как тетрафторэтан (HFA 134a) и гептафторпропан (HFA 227). Необязательно и предпочтительно, препарат для распыления содержит усилители. Препарат может содержать сурфактант для поддержания различных ингредиентов в одной фазе, либо в виде двухфазного препарата, который будет быстро переведен в эмульсию при встряхивании.
Распыляемый препарат может содержать другие поддающиеся распылению компоненты. Они могут включать масляные или окклюзионные материалы, такие как растительное масло, или полимер, который растворим в пропелленте, однако осаждается на коже при испарении растворителя. Раствор распыляемого препарата в емкости может также содержать сурфактанты, чтобы поддерживать компоненты в смешанном состоянии. Он может также содержать сочетания сурфактантов и полимеров, которые будут образовывать пену при выходе из аэрозольной емкости. Пена будет заключать в себе композиции, содержащие активные ингредиенты и неорганические элементы, а также, необязательно, усилители и будет откладывать эти активные ингредиенты на коже в не растекающемся, четко локализованном виде. Предпочтительно, пена будет опадать сразу или постепенно, и предпочтительно, при контакте с выделяемыми тканями жидкостями, тем самым доставляя композиции к поверхности ткани.
В препаратах можно использовать любой фармацевтически приемлемый углеводород, пропеллент CFC или HFA. Предпочтительным пропеллентом в аэрозольном препарате является HFA (гидрофторалкан, также называемый гидрофторуглерод, HFC), такой как HFA 134a (тетрафторэтан) или HFA 227 (гептафторпропан), либо другой HFA, разрешенный для медицинского применения. Соединения HFA обладают гораздо меньшей способностью разрушать озоновый слой, чем хлорфторуглероды (CFCs) и в настоящее время одобрены в качестве пропеллентов. Они невоспламеняющиеся, в отличие от алкановых пропеллентов, таких как пропан и бутан. Согласно литературным источникам, HFAs часто используют совместно с раздражающими и/или воспламеняющимися вспомогательными растворителями, такими как этанол и другие низшие спирты, чтобы снизить давление. В препаратах вспомогательный растворитель не является необходимым. HFA заправляют в контейнер для распыления таким образом, чтобы он составлял примерно 10%-50% от конечного веса содержимого контейнера, более предпочтительно, примерно 15%-40%, еще более предпочтительно, примерно 20%-35%. В сочетании с пропеллентом смягчитель, предпочтительно, растворяется или образует совместную эмульсию в бальзаме/касторовом масле/сурфактантном материале и не выпадает в осадок или иным образом не разделяется по фазам, находясь с пропеллентом при комнатной температуре (около 20°C) или, предпочтительно, при 15°C или ниже.
Распылительная емкость является обычной и, предпочтительно, является алюминиевой с внутренним покрытием из эпоксидной смолы или другой пассивирующей прослойки. Предпочтительной отличительной особенностью распылительной емкости является регулируемая распылительная головка/дозатор, который может распылять препарат под разными углами, а не только строго вертикально.
Согласно изобретению композиция содержит активный ингредиент(ты), где активный ингредиент выбирают, но не ограничиваясь ими, из антибиотиков, антивирусных средств, противогрибковых препаратов, анальгетиков, средств, понижающих аппетит, антипсориатических средств и средств для лечения акне, антигерпесных средств, противоглистных средств, средств против артрита, антиастматических средств, противосудорожных препаратов, антидепрессантов, противодиабетических средств, противодиарейных препаратов, антигистаминных препаратов, противовоспалительных средств, препаратов против мигрени, противорвотных препаратов, антиандрогенов, противосифилитических средств, антинеопластических препаратов, лекарственных средств против паркинсонизма, противозудных препаратов, нейролептических препаратов, антипиретических препаратов, спазмолитических препаратов, антихолинергических препаратов, симпатомиметиков, производных ксантина, сердечно-сосудистых препаратов, включая блокаторы калиевых и кальциевых каналов, бета-блокаторы, альфа-блокаторы, а также противоаритмических препаратов, противогипертонических препаратов, диуретиков и антидиуретиков, сосудорасширяющих препаратов, включая стимуляторы общей коронарной, периферической и церебральной, центральной нервной систем, сосудосуживающих препаратов, препаратов против кашля и простуды, включая противоотечные препараты, гормонов, таких как тестостерон, эстрадиол и другие стероиды, включая кортикостероиды, снотворных средств, иммунодепрессантов, мышечных релаксантов, парасимпатолитических препаратов, психостимуляторов, супрессоров герпетиформного дерматита, локальных защитных средств, противомоскитных репеллентов, противопедикулезных средств, седативных препаратов, транквиллизаторов, макромолекул, таких как белки, полипептиды, полисахариды, вакцины, антигены, антитела, а также их сочетаний.
В дополнительных вариантах осуществления активный ингредиент(ты) композиции применим для косметических препаратов, выбранных, но не ограниченных ими, из группы средств против старения, солнцезащитных средств, средств против морщин, увлажняющих средств, средств против перхоти, особенно сульфида селена, витаминов, сахаридов, олигосахаридов, гидролизованных или негидролизованных, модифицированных или немодифицированных полисахаридов, аминокислот, олигопептидов, пептидов, гидролизованных или негидролизованных, полиаминокислот, ферментов, разветвленных или неразветвленных жирных кислот и жирных спиртов, животных, растительных и минеральных восков, церамидов и псевдоцерамидов, гидроксилированных органических кислот, антиоксидантов и уловителей свободных радикалов, хелатирующих средств, регуляторов себореи, успокаивающих средств, катионных сурфактантов, катионных полимеров, амфотерных полимеров, модифицированных органосиликонов, минеральных, растительных или животных масел, полиизобутенов и полиα-олефинов, сложных жирных эфиров, анионных полимеров в растворенной или дисперсной форме, неионных полимеров в растворенной или дисперсной форме, восстанавливающих средств, красителей или пигментов для волос, антиоксидантов, уловителей свободных радикалов, меланорегуляторов, ускорителей загара, депигментирующих средств, окрашивающих кожу средств, липорегуляторов, средств для похудания, антисеборейных средств, анти-УФ средств, кератолитических средств, освежающих средств, заживляющих средств, защищающих сосуды средств, антиперспирантов, дезодорантов, кондиционеров для ухода за кожей, иммуномодуляторов, питающих средств и эфирных масел и духов, веществ, ухаживающих за волосами, средств для борьбы с выпадением волос, красок для волос, осветлителей для волос, восстанавливающих средств для перманентной завивки, кондиционеров для волос, питающих средств, а также их сочетаний.
В дополнительном варианте осуществления активный ингредиент в композиции представляет собой пептид, обладающий молекулярной массой меньшей, чем 100 килодальтон, выбранный из группы, но не ограниченный ими, способствующих росту волос связывающих актин пептидов, ингибирующих РНК III пептидов, косметически активных пептидов и окрашивающих средств на основе пептидов.
Некоторые конкретные примеры активных ингредиентов в классе антивирусных средств, противогрибковых средств, антибактериальных средств, средств против облысения, средств против акне, антипсориатических средств и иммунодепрессантов, применяемых в композиции, перечислены ниже.
Противовирусное средство выбирают из группы, но не ограничиваясь ими, ацикловира, ганцикловира, фамцикловира, фоскамета, инозин(димепранол-4-ацетамидобензоата), валганцикловира, валацикловира, цидофовира, бривудина, ингредиентов, активных против ретровирусов (нуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы и производных), таких как ламивудин, зальцитабин, диданозин, зидовудин, тенофовир, ставудин, абакавир, не нуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы, таких как ампренавир, индинавир, саквинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир, амантадин, рибавирин, занамивир, осельтавир, а также их любых сочетаний.
Противогрибковое средство выбирают, но не ограничиваясь ими, из аллиламинов (аморолфина, бутенафина, нафтифина, тербинафина), азолов (кетоконазола, флуконазола, элубиола, эконазола, эконаксола, итраконазола, изоконазола, имидазола, миконазола, сулконазола, клотримазола, энилконазола, оксиконазола, тиоконазола, терконазола, бутоконазола, тиабендазола, вориконазола, саперконазола, сертаконазола, фентиконазола, позаконазола, бифоназола, флутримазола), полиенов (нистатина, пимарицина, амфотерицина B), пиримидинов (флуцитозина), тетраенов (натамицина), тиокарбаматов (толнафтата), сульфонамидов (мафенида, дапсона), ингибиторов синтеза глюканов (каспофунгина), соединений бензойной кислоты, комплексов с ней и ее производных (актофуникона), а также других системных, либо применяемых на слизистые оболочки (гризеофульвина, иодида калия, генцианвиолета) и применяемых локально лекарственных средств (циклопирокса, циклопироксоламина, галопрогина, ундецилината, сульфадиазина серебра, ундециленовой кислоты, ундециленового алканоламида, карбол-фуксина), а также их любых сочетаний.
Антибактериальные средства выбирают, но не ограничиваясь ими, из аклациномицина, актиномицина, антрамицина, азасерина, азитромицина, блеомицина, куктиномицина, карубицина, карзинофилина, хромомицина, клиндамицина, дуктиномицина, даунорубицина, 6-диазо-5-оксо-1-норлейцина, доксорубицина, эпирубицина, митомицина, микофенолсаура, могалумицина, оливомицина, пепломицина, пликамицина, порфиромицина, пуромицина, стрептонигрина, стрептозоцина, туберцидина, убенимекса, зиностатина, зорубицина, аминогликозидов, полиенов, производных антибиотиков макролидов, а также их сочетаний.
Средство против алопеции выбирают, но не ограничиваясь ими, из группы, включающей миноксидил, циотеронел, дифенципрон и финастерид, а также их сочетания.
Средство против акне выбирают, но не ограничиваясь ими, из группы, включающей ретиноиды, такие как третиноин, изотретиноин, адапален, альгестон, ацетофенид, азелаиновую кислоту, бензоила пероксид, циотеронел, ципротерон, мотртинид, резорцинол, тазаротен, тиоксолон, а также их любые сочетания.
Антипсориатическое средство выбирают, но не ограничиваясь ими, из группы, включающей дитранол, ацитретин, аммония салицилат, антралин, 6-азауридин, бергаптен, кальципотриен, хризаборин, этритренат, лонапален, максакальцитол, пирогаллол, такальцитол и тазаротен, а также их любые сочетания.
Иммунодепрессант выбирают, но не ограничиваясь ими, из группы, включающей такролимус, циклоспорин, сиролимус, алемтузумаб, азатиоприн, басиликсимаб, бреквинар, даклизумаб, гусперимус, 6-меркаптопурин, мизорибин, муромонаб CD3, пимекролимус, рапамицин, а также их сочетания.
Синтетический репеллент от москитов выбирают, но не ограничиваясь ими, из группы, включающей N,N-диэтилметатолуамид (DEET), NN-диэтилбензамид, 2,5-диметил-2,5-гександиолбензил, бензилбензоат, 2,3,4,5-бис(бутил-2-ен)тетрагидрофурфурал (MGK репеллент 11), бутоксиполипропиленгликоль, N-бутилацетанилид, нормальный бутил-6,6-диметил-5,6-дигидро-1,4-пирон-2-карбоксилат (индалон), дибутиладипат, дибутилфталат, ди-нормальный бутилсукцинат (табатрекс), диметилкарбамат(эндо,эндо)диметилбицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоксилат), диметилфталат, 2-этил-2-бутил-1,3-пропандиол, 2-этил-1,3-гександиол (рутгерс 612), ди-нормальный пропилизоцинхомеронат (MGK репеллент 326), 2-фенилциклогексанол, п-метан-3,8-диол и нормальный пропил-N,N-диэтилсукцинамат, а также их производные и сочетания, либо природные репелленты от насекомых, выбранные из группы дигидронепеталактона, получаемого из эвкалипта репеллента п-ментан-3,8-диола (PMD), соединений, производных от E-9-октадеценовой кислоты, экстрактов из лимонена, цитронеллы, эвгенола, (+) эвкамалола (1), (-)-1-эпиэвкамалола, либо грубого экстракта из растений, таких как Eucalyptus maculata, Vitex rotundifolia, или Cymbopogan, соединений мальтита, перечно-мятного масла, коричного масла и непеталактонового масла, азадирахитина, других получаемых из растения ниим соединений и их сочетаний.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению представляет собой сухую порошковую композицию ацикловира для применения локально или на слизистые оболочки, где ацикловир присутствует в диапазоне доз примерно от 1% примерно до 10%.
Ацикловир представляет собой антивирусное лекарственное средство, которое применяют для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами герпеса. Заболевания, вызываемые вирусами герпеса, включают генитальный герпес, герпетическую лихорадку на лице или губах, опоясывающий лишай и ветряную оспу. Применяемый локально ацикловир выпускают в виде крема и мази для нанесения на кожу. Крем ацикловир, как правило, применяют пять раз в сутки в течение 4 дней. Мазь ацикловир, как правило, применяют шесть раз в сутки (обычно с интервалом 3 часа) в течение 7 дней. Таким образом, имеющиеся в настоящее время на рынке препараты требуют частого применения, что плохо отражается на соблюдении пациентами режима лечения. Сухие порошковые композиции по настоящему изобретению, содержащие ацикловир совместно с неорганическим элементом и, необязательно, с регулирующим высвобождение средством, дают возможность снизить частоту применения благодаря их способности удерживаться в верхних слоях кожи.
В других предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит тербинафин, присутствующий в диапазоне доз примерно от 1% примерно до 10%.
Тербинафин представляет собой противогрибковое средство, которое применяют для лечения инфекционных заболеваний кожи, таких как эпидермофития стопы, паховая эпидермофития и стригущий лишай. Тербинафин эффективен главным образом в отношении группы грибков дерматофитов. В виде 1% крема его применяют для лечения поверхностных инфекционных заболеваний кожи, таких как паховая эпидермофития (Tinea cruris), эпидермофития стопы (Tinea pedis) и других типов стригущего лишая. Он находится в продаже в виде крема, геля, мази, раствора и распыляемого раствора для локального применения. Сухие порошковые композиции по настоящему изобретению, содержащие тербинафин совместно с неорганическим элементом и, необязательно, с регулирующим высвобождение средством, дают возможность снизить частоту применения благодаря их способности удерживаться в верхних слоях кожи. Их легко наносить и они не раздражают кожу и не заметны при нанесении на зону действия.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления композиция содержит активный ингредиент(ты), где активный ингредиент представляет собой клиндамицин. В дополнительном варианте осуществления клиндамицин присутствует в диапазоне доз примерно от 1% примерно до 10%.
Антибиотик клиндамицин используют для лечения инфекционных заболеваний дыхательных путей, кожи, таза, влагалища и живота. Локальное нанесение клиндамицина применяют для лечения акне средней или тяжелой степени тяжести. Данное лекарственное средство присутствует на рынке под различными торговыми названиями, включая далацин (Pfizer), клеоцин (Pfizer) и эвоклин (Connetics) - с системой доставки в виде пены. Сухие порошковые композиции по настоящему изобретению, содержащие клиндамицин совместно с неорганическим элементом и, необязательно, с регулирующим высвобождение средством, дают возможность снизить частоту применения благодаря их способности удерживаться в верхних слоях кожи.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления композиция содержит активный ингредиент(ты), где активный ингредиент представляет собой репеллент от москитов, особенно мета-N,N-диэтилтолуамид или NN-диэтилбензамид. В дополнительном варианте осуществления мета-N,N-диэтилтолуамид или NN-диэтилбензамид присутствует в диапазоне доз примерно от 1% примерно до 95%. Мета-N,N-диэтилтолуамид, обозначаемый аббревиатурой DEET, представляет собой химическое средство, отпугивающее насекомых. Оно предназначено для нанесения на кожу или на одежду, и используется, главным образом, для защиты от укусов насекомых. В частности, DEET защищает от укуса клещей (которые переносят болезнь Лайма) и укусов москитов (которые переносят лихорадку денге, вирус энцефалита Западного Нила, восточный энцефалит лошадей (EEE) и малярию).
NN-диэтилбензамид представляет собой обычно используемый репеллент от тропических насекомых в концентрации 12%. Его способность защищать от москитов убедительно доказана. Исследования всасывания его через кожу выявили, что активный ингредиент не всасывается в плазму крови, подтвердив тем самым, что при нанесении на кожу человека он является абсолютно безопасным.
Сухие порошковые композиции по настоящему изобретению, содержащие репелленты от москитов совместно с неорганическим элементом и, необязательно, с регулирующим высвобождение средством, дают возможность снизить частоту применения благодаря их способности удерживаться в верхних слоях кожи.
4
В одном из вариантов осуществления композиция содержит активный ингредиент(ты), где активный ингредиент представляет собой гормон роста волос. В дополнительном варианте осуществления способствующий росту волос связывающий актин пептид, гомологичный тимозину β, присутствует в диапазоне доз примерно от 0,001% примерно до 20%.
4
4
4
4
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения композиции содержат минимальный фрагмент последовательности тимозина β4, который связан с ростом волос, например фрагмент «T-3» (остатки 17-23), либо более короткую связывающую актин последовательность (остатки 17-22). Данные фрагменты или пептиды, содержащие данные фрагменты, применяют для стимуляции роста волос у человека и других животных. В некоторых вариантах осуществления пептид, содержащий одну или более таких последовательностей, применяют локально на зону, подлежащую лечению. В других вариантах осуществления пептид применяют в сочетании с дополнительными композициями, включая, но не ограничиваясь ими, противомикробные препараты, противопаразитарные препараты, кондиционеры для кожи и/или волос, мыла, смягчающие средства и другие подходящие композиции. Также предусмотрено, что варианты или гомологи данных последовательностей (например, с консервативными и/или неконсервативными аминокислотными заменами) найдут применение для стимуляции роста волос. Альтернативно, пептиды содержат полноразмерные последовательности тимозина β, с одной или большим количеством консервативных замен за пределами связывающей актин последовательности (остатки 17-22). Полимеры связывающих актин полипептидных фрагментов (например, димеры и тримеры тимозина β или пептида, содержащего последовательность аминокислот 17-22 тимозина β) могут также обладать стимулирующей рост волос активностью, также как и различные слитые молекулы, соединенные со связывающим актин фрагментом. Таким образом, связывающий актин фрагмент, применимый по настоящему изобретению, может быть экспрессирован множеством способов, в том числе как часть более длинного пептида, как часть слитой молекулы, или в полимере, либо в любом их сочетании. Сухие порошковые композиции по настоящему изобретению, содержащие способствующий росту волос связывающий актин пептид, гомологичный тимозину β, совместно с неорганическим элементом и, необязательно, с регулирующим высвобождение средством, дают возможность снизить частоту применения благодаря их способности удерживаться в верхних слоях кожи, таких как роговой слой и эпидермис и дерма, а также их сочетаниях. Их очень легко наносить, они не раздражают кожу и незаметны при нанесении, и вследствие этого лучше принимаются пациентами.
Один аспект изобретения относится к композиции, особенно в форме сухого порошка, где в композицию возможно включать более высокое процентное содержание активного ингредиента, даже такое высокое как примерно от 5% вес./вес. примерно до 80% вес./вес. При испытаниях на животных установлено, что такие композиции при нанесении на зону действия, такую как кожа, также являются незаметными.
Согласно композициям данного изобретения, поскольку активные ингредиенты удерживаются в зоне действия на коже в течение более длительного периода времени, они требуют менее частого нанесения, чем принятые системы доз. Таким образом, в иллюстративном варианте осуществления композицию применяют дважды в сутки, один раз в сутки, один раз в два дня, трижды в неделю, дважды в неделю и один раз в неделю, в зависимости от типа используемого активного ингредиента.
Исследования проницаемости кожи in-vitro являются наиболее общепринятыми экспериментальными системами для контроля дерматологических препаратов. Их проводят с использованием большого разнообразия экспериментальных протоколов в зависимости от исследовательской группы, изучаемых веществ и назначения вещества или препарата, наносимого на кожу. Методы in-vitro включают измерение диффузии веществ через кожу, созданную методами биоинженерии, различные кожные слои или искусственные мембраны к рецепторной жидкости, собранной в диффузоре, который может быть статичным или проточным.
Исследования in-vitro растворения частиц композиции проводили в специально разработанном устройстве высвобождения лекарственного средства, где устройство включает диализный мешок со специально обработанной мембраной. Обработку диализной мембраны (25 мм × 16 мм, Sigma-Aldrich, номинально отсекаемая молекулярная масса 12,4 кДа) проводили следующим образом. Глицерин использовали в диализной трубке в качестве смачивающего средства. Его удаляли промывкой трубки проточной водой в течение 3-4 часов. Серосодержащие соединения удаляли обработкой трубки 0,3% (вес./об.) раствором сульфида натрия при 80°C в течение 1 минуты. Трубку промывали горячей водой (60°C) в течение 2 минут с последующим подкислением 0,2% (об./об.) раствором серной кислоты, а затем споласкивали горячей водой, чтобы удалить кислоту. Обработанную таким образом диализную трубку использовали для изготовления диализного мешка, завязывая один конец трубки. Образец заливали в трубку, а затем закрывали другой конец нитяным узлом. Благодаря воздушному пузырю этот диализный мешок плавает на поверхности среды. Перфорированный металлический диск использовали, чтобы погрузить диализный мешок в среду высвобождения. Данное устройство изображено на фиг.1.
Композиции по настоящему изобретению обеспечивают контролируемый профиль высвобождения высвобождаемого активного ингредиента, выбираемый из группы монофазного, бифазного или мультифазного профилей высвобождения. В предпочтительном варианте осуществления не более 60% от общего количества активного ингредиента высвобождается в течение 2 часов и не менее 75% активного ингредиента высвобождается в течение 14 часов, когда композицию подвергают in vitro исследованиям растворения. В одном варианте осуществления исследование проводили с использованием модифицированного метода с USP лопастной мешалкой в ацетатном буфере pH 4,5.
Проводили два исследования со снятием верхнего слоя кожи при помощи ленты, на крысах и на морских свинках, для выяснения дерматокинетики различных препаратов в различных слоях кожи, которая включает роговой слой, эпидермис и дерму. Установлено, что, снимая роговой слой с небольшого участка кожи путем повторного нанесения и удаления целлофановой ленты на одну и ту же зону, можно легко собрать произвольные количества интерстициальной жидкости, которое затем можно подвергать анализу на присутствие различных интересующих анализируемых веществ. Эксперимент проводили, нанося ленту на выбранный участок кожи так, чтобы лента приклеилась к выбранному участку кожи; удаляя ленту с выбранного участка кожи для получения образца, характерного для внешнего рогового слоя кожи, при этом образец прилипает к ленте так, что обнажаются компоненты кожи.
2
В экспериментах, проводимых на крысах линии Wistar и морских свинках, удаляли шерсть со спины (вокруг области спинных позвонков) животных между передними и задними конечностями. Спинную поверхность животных размечали на участки по 3×3 см. Тестируемый препарат (по настоящему изобретению) и препарат сравнения (коммерчески доступный) наносили и оставляли в контакте с кожей на 2 часа. Липкую ленту (Transpore 3M) использовали для снятия верхнего слоя (липкую ленту оставляли на обнаженном участке кожи в течение 1 минуты и снимали с участка при помощи пинцета с постоянным усилием под углом в 30-45 градусов, чтобы свести к минимуму влияние отдирающего усилия на эффективность удаления). Процедуру снятия верхнего слоя с обнаженного участка после нанесения проводили десять раз в каждую из временных точек, составляющих 6 и 24 часа для морских свинок и 0, 3, 6, 14 и 24 часа для крыс. Необработанную препаратом группу животных также подвергали аналогичной процедуре снятия верхнего слоя и проводили анализ ФЭЖХ для оценки содержания активного ингредиента. Результаты для данного варианта осуществления обсуждены в таблице 8 и 9.
В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению дополнительно включает герметичные пластыри для предотвращения попадания частиц на внешнюю часть зоны нанесения.
Таким образом, настоящее изобретение направлено на удовлетворение существующей в данной области потребности в композиции из активных молекул, особенно для лучшей локальной доставки активных ингредиентов на поверхность кожи и слизистых оболочек. Данная методика для доставки активных ингредиентов обладает преимуществами, такими как легкость применения, лучшая фиксация в зоне действия, эффективные скорости абсорбции, контролируемое высвобождение в течение желаемого периода времени, снижение дозы и лучшее косметическое и эстетическое исполнение. Кроме того, что композиции по настоящему изобретению не раздражают кожу и незаметны при нанесении на кожу или слизистые поверхности, они также легко наносимы и пациенты их охотнее применяют.
Следующие примеры призваны дополнительно проиллюстрировать определенные особенно предпочтительные варианты осуществления изобретения и никоим образом не должны ограничивать объем данного изобретения.
Пример 1
Таблица 1
Ингредиенты
A
B
C
D
тербинафин HCl
1,5 г
1,5 г
1,5 г
1,5 г
гидроксипропилцеллюлоза (HPC)
300 мг
300 мг
300,0 мг
-
гексагидрат нитрата цинка
22,31 г
-
22,3 г
22,3 г
дигидрат ацетата цинка
-
25,5 г
-
-
гидроксид калия
8,4 г
15,1 г (в 50 г метанола)
8,4 г
8,4 г
метанол
75 г
100 г
60,0 г
60,0 г
вода
75 г
-
90,0 г
90,0 г
Способ для «A»
Наночастицы оксида металла синтезировали, сначала растворяя нитрат цинка в 50 г воды, и в другом растворе гидроксид калия растворяли в 25 г воды; после этих двух стадий отдельно тербинафин HCl и гидроксипропилцеллюлозу растворяли в метаноле, получая раствор «А». Раствор гидроксида калия, полученный ранее, добавляли по каплям к раствору «А» при постоянном перемешивании, которое продолжалось в течение примерно 20 минут, с образованием коллоидного раствора «B». Полученный ранее раствор нитрата цинка по каплям добавляли к коллоидному раствору «В». Полученный раствор перемешивали и центрифугировали, а затем трижды промывали водой, получая белые грубые агрегаты (наночастицы). Данные наночастицы затем диспергировали в смеси пропиленгликоля, воды и триэтаноламина (в соотношении 40:45:15), получая коллоидную смесь «C». В конечном итоге из коллоидной смеси «С» получали гель, используя подходящий полимер, такой как ксантановая камедь.
Способ для «B»
Тербинафин HCl и гидроксипропилцеллюлозу растворяли в метаноле для получения раствора полимера и лекарственного средства. На следующей стадии гидроксид калия растворяли в метаноле, и раствор затем выдерживали на ледяной бане. На следующей критической стадии ацетат цинка добавляли при высокой температуре к раствору полимера и лекарственного средства, полученному ранее. Полученный раствор «А», содержащий лекарственное средство, полимер и ацетат цинка, добавляли к раствору гидроксида калия, находящемуся на водяной бане, при перемешивании для получения наночастиц, которые трижды промывали метанолом. Полученные наночастицы затем диспергировали в смеси пропиленгликоля, воды и триэтаноламина (в соотношении 40:45:15), получая коллоидную смесь. В конечном итоге из коллоидной смеси получали гель, используя подходящий полимер, такой как ксантановая камедь.
Способы для «C» и «D»
Для получения композиции «C» брали тербинафин, HPC и нитрат цинка, а для получения композиции «D» брали тербинафин и нитрат цинка и растворяли в метаноле, получая раствор «A», а гидроксид калия растворяли в воде, получая раствор «B». Затем раствор «стадии B» добавляли к раствору «стадии A» с контролируемой скоростью (0,2-0,5 мл/мин) с непрерывным перемешиванием при 500 об/мин. Полученный таким образом коллоидный раствор лиофилизировали, получая тонкодисперсный порошок.
Анализ
Каждую из вышеуказанных композиций анализировали на содержание лекарственного средства (общее лекарственное средство). Взвешенное количество частиц, содержащих лекарственное средство, растворяли в 1н HCl, а затем разводили метанолом. Количество лекарственного средства определяли относительно стандарта методом ВЭЖХ. В случае композиции «C» каждый грамм порошка содержал 65,4 мг тербинафина HCl.
Эффективность удержания
Определяли эффективность удержания у лиофилизированного порошка композиции «C». Порошок диспергировали в ацетатном буфере с pH 4,5 и центрифугировали при 10000 об/мин в течение 10 мин при 25°C. Измеряли количество лекарственного средства в надосадочном буфере, которое представляет собой неудержанное лекарственное средство. Эффективность удержания (ЭУ) рассчитывали из уравнения 1.
% ЭУ=((общее лекарственное средство - неудержанное лекарственное средство)/общее лекарственное средство) × 100 (уравнение 1)
Результаты соответствовали 99,70% эффективности удержания.
Данные о размерах частиц
Распределение размеров частиц для композиции «C» определяли на стадии коллоидного раствора. Полученный коллоидный раствор разбавляли дистиллированной водой (1:10) и обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут при помощи ультразвукового зонда (цикл 0,8; амплитуда 60%) на ледяной бане. Распределение размеров частиц определяли при помощи Horiba Partica LA-950 (фракционная ячейка). Данные о размерах частиц приведены ниже в таблице 2.
Таблица 2
№ образца
Параметр
Размер частицы (мкм)*
1
Средний размер
10,45
2
D<sub>10</sub>
5,95
3
D<sub>50</sub>
9,95
4
D<sub>90</sub>
15,58
5
D<sub>95</sub>
17,51
* В коллоидном растворе наблюдали агрегаты; следовательно, приведены размеры вторичной частицы.
Также при помощи методики дифракции рентгеновских лучей определяли размер кристаллов частиц, который составлял 31,88 нм (верхний предел 49,23 нм, нижний предел 28,34 нм).
Пример 2
Таблица 3
Ингредиенты
E
F
G
H
I
ацикловир
1,5 г
1,5 г
1,5 г
1,5 г
1,5 г
гуммиарабик
-
-
4,0 г
-
-
маннитол
-
44,0 г
-
-
-
гидроксид калия (KOH)
8,4 г
-
-
-
-
гидроксид натрия (NaOH)
-
4,0 г
4,0 г
4,0 г
4,0 г
гексагидрат нитрата цинка
22,3 г
14,87 г
14,87 г
14,87 г
14,87 г
вода
175 г
200 г
175 г
150,0 г
150,0 г
HPC-L
300 мг
300,0 мг
300,0 мг
300,0 мг
-
Способ для E
Ацикловир вместе с гидроксидом калия растворяли в 50 г воды. Затем нитрат цинка растворяли в 50 г воды. Отдельно HPC растворяли в 75 г воды. Далее, одновременное смешивание всех трех растворов при перемешивании приводило к образованию белого осадка. Осадок лиофилизировали и получали белый порошок.
Способ для F
Маннит растворяли в 100 г воды, получая раствор «A». Отдельно ацикловир и NaOH растворяли в 50 г воды, получая раствор «B». На следующей стадии HPC и нитрат цинка растворяли в 50 г воды, получая раствор «C». Одновременно раствор лекарственного средства раствора «B» и раствор нитрата цинка «C» добавляли к раствору маннита «A» с перемешиванием механической мешалкой при 500 об/мин. Коллоидный раствор разбавляли (в четыре раза) дистиллированной водой. Далее коллоидный раствор сушили распылением, а также лиофилизацией, получая тонкодисперсный порошок.
Способы для G, H и I
Гуммиарабик, как представлено в таблице 2, способ «G», растворяли в дистиллированной воде (75,0 г), получая раствор «A», а HPC и нитрат цинка растворяли в 50 г дистиллированной воды, получая раствор «B». На следующей стадии активную молекулу ацикловир растворяли в гидроксиде натрия, получая раствор «C». Далее, растворы «A», «B», «C» смешивали для получения композиции «G» при контролируемой скорости (0,2-0,5 мл/мин) с непрерывным перемешиванием при 500 об/мин, получая коллоидный раствор, и растворы «B», «C» смешивали при контролируемой скорости (0,2-0,5 мл/мин) с непрерывным перемешиванием при 500 об/мин в композицию «H», получая коллоидный раствор. Композицию «I» получали таким же образом, что и композицию «H», за исключением того, что не использовали HPC. Далее полученный коллоидный раствор лиофилизировали, получая сухой порошковый препарат ацикловира.
Анализ
Каждую из вышеуказанных композиций анализировали на содержание лекарственного средства (общее лекарственное средство). Взвешенное количество частиц, содержащих лекарственное средство, растворяли в 0,1н HCl и количественно измеряли относительно стандарта методом ВЭЖХ. В случае композиции «G» каждый грамм порошка содержал 80,70 мг ацикловира.
Эффективность удержания
Определяли эффективность удержания у лиофилизированного порошка композиции «G». Порошок диспергировали в ацетатном буфере с pH 4,5 и центрифугировали при 10000 об/мин в течение 10 мин при 25°C. Измеряли количество неудержанного лекарственного средства в надосадочном буфере, которое представляет собой неудержанное лекарственное средство. Эффективность удержания рассчитывали из уравнения 1. Результаты соответствовали 91,96% эффективности удержания.
Данные о размерах частиц
Распределение размеров частиц для композиции ацикловира «G» определяли на стадии коллоидного раствора. Полученный коллоидный раствор разбавляли дистиллированной водой (1:10) и обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут при помощи ультразвукового зонда (цикл 0,8; амплитуда 60%) на ледяной бане. Распределение размеров частиц определяли при помощи Horiba Partica LA-950 (фракционная ячейка). Данные о размерах частиц приведены ниже в таблице 4.
Таблица 4
№ образца
Параметр
Размер частицы (нм)
1
Средний размер
107,3
2
D<sub>10</sub>
90,6
3
D<sub>50</sub>
107,3
4
D<sub>90</sub>
125,8
5
D<sub>95</sub>
129,3
Также при помощи методики дифракции рентгеновских лучей определяли размер кристаллов частиц, который составлял 67,62 нм (верхний предел 104,44 нм, нижний предел 60,11 нм).
Высвобождение лекарственного средства
Параметры, используемые для исследований высвобождения лекарственного средства в устройстве высвобождения лекарственного средства USP, и их методика описаны ниже:
Среды высвобождения лекарственного средства/объем: ацетатный буфер с pH 4,5 /500 мл
Метод: USP2 лопастные мешалки/50 об/мин поверх перфорированного металлического диска, привязанного к диализному мешку
Особенности диализного мешка: длина: общая 8 см (1,5 см для нитяных узлов на обеих сторонах, эффективная площадь для диффузии 5 см).
Вес порошка в мешке: 506,7 мг.
Объем сред в мешке: 5,0 мл.
Количество лекарственного средства/единицу: 40,9 мг.
Температура: 37±0,5°C.
Для изготовления диализного мешка использовали обработанную диализную трубку, завязывая один конец трубки. Образец заливали в трубку, а затем закрывали другой конец нитяным узлом. Диализный мешок привязывали к перфорированному металлическому диску, который, в свою очередь, помещали на дно сосуда, содержащего среду высвобождения, доведенную до 37±0,5°C. Отбор проб: 10 мл с заменой. Результаты эксперимента представлены на фиг.2.
Пример 3
Таблица 5
№ образца
Ингредиент
J
K
L
1
гуммиарабик
4,0 г
-
-
2
дистиллированная вода
75,0 г
-
-
3
гидроксипропилцеллюлоза
300,0 мг
300,0 мг
-
4
гексагидрат нитрата цинка
14,87 г
14,87 г
14,87 г
5
клиндамицина фосфат
1,0 г
1,0 г
1,0 г
6
дистиллированная вода
50,0 г
75,0 г
75,0 г
7
гидроксид натрия
4,0 г
4,0 г
4,0 г
8
дистиллированная вода
50,0 г
75,0 г
75,0 г
Способы для J, K и L
Гуммиарабик растворяли в 75,0 г дистиллированной воды, получая раствор «A», а гидроксипропилцеллюлозу и нитрат цинка растворяли в дистиллированной воде, получая раствор «B». На следующей стадии активную молекулу клиндамицин растворяли в щелочном растворе гидроксида натрия, получая раствор «C». Далее растворы A, B, C (способ «J») или B, C (способ «K») смешивали с контролируемой скоростью (0,2-0,5 мл/мин) при непрерывном перемешивании, получая коллоидный раствор. Данный коллоидный раствор лиофилизировали, получая сухой порошковый препарат клиндамицина. В аналогичном способе «L» нитрат цинка растворяли в дистиллированной воде, получая раствор «A» и клиндамицин растворяли в щелочи, получая раствор «B». Далее растворы A, B смешивали с контролируемой скоростью (0,2-0,5 мл/мин) при непрерывном перемешивании, получая коллоидный раствор. Данный коллоидный раствор лиофилизировали, получая сухой порошковый препарат клиндамицина.
Пример 4
Таблица 6
Ингредиент
M
N
O
P
Q
R
тимозин β4
10 мг
10 мг
10 мг
10 мг
10 мг
10 мг
гексагидрат нитрата цинка
14,87 г
14,87 г
14,87 г
14,87 г
14,87 г
14,87 г
гидроксипропилцеллюлоза
-
-
-
300,0 мг
300,0 мг
-
дистиллированная вода
50,0 г
50,0 г
50,0 г
50,0 г
50,0 г
50,0 г
бычий сывороточный альбумин
5,0 г
5,0 г
-
-
-
-
гуммиарабик
4,0 г
-
4,0 г
4,0 г
-
-
дистиллированная вода
75,0 г
75,0 г
75,0 г
75,0 г
75,0 г
75,0 г
гидроксид натрия
4,0 г
4,0 г
4,0 г
4,0 г
4,0 г
4,0 г
дистиллированная вода
50,0 г
50,0 г
50,0 г
50,0 г
50,0 г
50,0 г
Способы для «M», «N», «O», «P», «Q» и «R»
Пептид тимозин β4 растворяли в нитрате цинка, HPC и воде, получая раствор «A». В другом растворе бычий сывороточный альбумин и гуммиарабик растворяли в воде, получая раствор «B». На следующей стадии гидроксид натрия растворяли в воде, получая раствор «C». Растворы «A» и «C» добавляли с непрерывным перемешиванием при 500 об/мин, получая коллоидный раствор. Далее полученный коллоидный раствор лиофилизировали, получая сухой порошок. Концентрации компонентов композиций «M», «N», а также «O», «P», «Q» и «R» приведены в таблице 6.
Пример 5
Таблица 7
Ингредиент
S
T
U
V
N-N-диэтилбензамид
-
10,0 г
-
10,0 г
N-N-диэтилметатолуамид
10,0 г
-
10,0 г
-
гидроксипропилцеллюлоза
-
-
300,0 мг
300,0 мг
гексагидрат нитрата цинка
22,3 г
22,3 г
22,3 г
22,3 г
метанол
90,0 г
90,0 г
90,0 г
90,0 г
гидроксид калия
8,4 г
8,4 г
8,4 г
8,4 г
вода
60,0 г
60,0 г
60,0 г
60,0 г
Способы для S, T, U и V
N-N-диэтилбензамид (способ «T») или N-N-диэтилметатолуамид (способ «S»), HPC (только в способе «U» и «V») и нитрат цинка растворяли в метаноле, получая раствор «A». В другом растворе гидроксид калия растворяли в воде, получая раствор «B». Раствор «A» добавляли к раствору «B» с контролируемой скоростью (0,2-0,5 мл/мин) с непрерывным перемешиванием при 500 об/мин, получая коллоидный раствор. Затем коллоидный раствор лиофилизировали, получая тонкодисперсный порошок. Концентрации компонентов композиций «S», «T», «U», «V» приведены в таблице 7.
Пример 6
Проводили два исследования со снятием верхнего слоя кожи при помощи ленты для выяснения дерматокинетики различных препаратов тербинафина локального действия по настоящему изобретению на крысах линии Wistar и морских свинках, результаты данных исследований приведены ниже:
Исследование I
Крыс линии Wistar (самок весом 200-250 грамм) использовали в эксперименте по локальному применению 30 мг композиции «способа D», содержащей 1,95 мг тербинафина. Коммерчески доступный препарат тербинафина в виде крема использовали в качестве препарата сравнения для исследования (B. № 73002 T), доза сравнения в 195 мг содержала 1,95 мг тербинафина. Исследование продолжалось на протяжении 24 часов, при этом показания снимали с интервалом 0, 3, 6, 14 и 24 ч. Использовали (n=6) крыс, 6 крыс/временную точку. Результаты приведены в таблице 8.
Таблица 8
Общая концентрация тербинафина (мкг) в роговом слое в различные временные точки у крыс Wistar (n=5-6) при обработке препаратом сравнения и тестируемым препаратом
Препарат
Общая концентрация тербинафина (мкг) (среднее±SEM)
0 ч
3 ч
6 ч
14 ч
24 ч
препарат сравнения
0±0
8,28±1,82
8,86±1,004
1,84±0,42
1,5±0,68
тестируемый препарат
0±0
36,69±6,20
38,55±6,20
7,12±1,71
7,90±1,004
SEM - стандартная ошибка средней.
Как видно из таблицы, тестируемая композиция фиксируется в роговом слое как минимум в 5 раз лучше, чем композиция сравнения, во все изученные временные точки.
Исследование II
Морских свинок (любого пола, весом 250-350 граммов) использовали в эксперименте по локальному применению 30 мг композиции «способа D», содержащей 1,95 мг тербинафина. Коммерчески доступный препарат тербинафина в виде крема использовали в качестве препарата сравнения для исследования (B. № 73002 T), доза сравнения в 195 мг содержала 1,95 мг тербинафина. Исследование продолжалось на протяжении 24 часов, при этом показания снимали с интервалом 6 и 24 ч. Всего использовали 35 (n=5) морских свинок. Результаты приведены в таблице 9.
Таблица 9
Общая концентрация тербинафина (мкг) в роговом слое в различные временные точки у морских свинок (n=5) при обработке препаратом сравнения и тестируемым препаратом
Препарат
Общая концентрация тербинафина (мкг) (среднее±SEM)
6 ч
24 ч
препарат сравнения
14,77±1,58
8,89±1,36
тестируемый препарат
88,39±12,59
30,98±6,93
Как видно из таблицы, тестируемая композиция фиксируется как минимум в 5 раз и как минимум в 3 раза лучше, чем композиция сравнения при измерениях во временные точки 6 ч и 24 ч, соответственно.