Изучение высвобождения действующих веществ из гемостатического средства на гидрофильной основе

УДК 615.273.5.07

Изучение высвобождения действующих веществ из гемостатического средства на гидрофильной основе

Барсукова Ю.Н., Мельникова О.А.

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

The study of the release of active substances from hemostatic agent on hydrophilic basis

Barsukova Yu.N., Melnikova O.A.

Ural State Medical University (YekaterinburgJ

АННОТАЦИЯ

Изучена кинетика высвобождения действующих веществ (кислоты аминокапроновой и хлорида железа (III)) из мягкой лекарственной формы с включением в состав наночастиц железа и без их включения. Кислоту аминокапроновую определяли методом прямой спектрофотометрии при длине волны 568 нм; хлорид железа (III) — фотометрически по реакции комплексообразования с сульфосалициловой кислотой при длине волны 510 нм. Валидация разработанной методики проводилась по таким параметрам, как специфичность, предел обнаружения, предел количественного определения, линейность, правильность, прецизионность аналитического метода. Наилучшие результаты по высвобождению действующих веществ получены в образцах мазей с наноча-стицами железа — выявлено статистически достоверное отличие от показателей высвобождения из контрольных образцов (р < 0.05).

Ключевые слова: гемостаз, кривая высвобождения, наночастицы, лекарственная форма, валидация.

ABSTRACT

The kinetics of the release of active substances (aminocaproic acid and iron (III) chloride) from a semisolid dosage form with and without inclusion of iron nanoparticles has been studied. Aminocaproic acid was determined by direct spectrophotometry at a wavelength of 568 nm, iron (III) chloride was determined photometrically from the complexation reaction with sulfosalicylic acid at a wavelength of 510 nm. Validation of the developed methods was carried out by such parameters, as specificity, detection limit, limit of quantification, linearity, correctness, precision of the analytical method. The best results on the release of active substances have been obtained in samples of ointments with iron nanoparticles which was statistically significantly different from the parameters of release from control samples (p < 0.05).

Keywords: hemostasis, release curve, nanoparticles, drug dosage form, validation.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время известно множество препаратов и их комбинаций, обладающих гемоста-тической активностью при местной аппликации, которые широко используются для остановки кровотечений различного вида [1, 2]. Однако ге-мостатических средств для оказания качественной лекарственной медицинской помощи недо-

INTRODUCTION

Nowadays there are many well-known preparations and combinations obtaining hemostatic activity in local application which are widely used to stop bleeding of various types [1, 2]. However, hemostatic agents are not enough to provide high-quality medicinal medical care [3]. The requirements for

Поступила 13.11.2019 Принята 25.11.2019

*Автор, ответственный за переписку

Барсукова Юлия Николаевна: ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России. 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3. E-mail: iulija.barsukova@yandex.ru

Received 13.11.2019 Accepted 25.11.2019

*Corresponding author

Barsukova Yulia Nikolayevna: Ural State Medical University, 3, Repina Str., Yekaterinburg, 620028, Russia. E-mail: iulija.barsukova@yandex.ru

статочно [3]. К требованиям, предъявляемым к таким средствам, можно отнеси достаточную эффективность, безопасность, простоту использования и доступную стоимость [4]. При разработке состава гемостатического средства брали во внимание тот факт, что ионы трехвалентного железа при контакте с кровью вызывают мгновенное осаждение белков крови, тем самым формируя сгусток. Также вероятность развития аллергических реакций на ион железа крайне низкая, ввиду присутствия данного иона в организме человека [5]. Аминокапроновая кислота в составе лекарственной формы ингибирует активаторы профибринолизина и тормозит его превращение в фибринолизин; стимулирует образование тромбоцитов, сенсибилизирует тромбо-цитарные рецепторы к тромбину, тромбоксану А2 и другим эндогенным агрегантам; оказывает системный гемостатический эффект при кровотечениях, обусловленных повышенной фибри-нолитической активностью плазмы [6]. С целью улучшения фармакологической активности в состав лекарственной формы были введены нано-частицы железа [7, 8].

Преимуществом мягких форм для остановки кровотечений является удобство и простота применения, равномерное нанесение на раневую поверхность любого рельефа, что дает возможность пациентам самостоятельно наносить лекарственное средство при местных кровотечениях. Следовательно, разработан состав многокомпонентного средства, обладающего активным ге-мостатическим (за счет введения в состав амино-капроновой кислоты и хлорида железа) и рано-заживляющим действием (за счет введения на-ночастиц железа) в мягкой лекарственной форме [9].

Важным показателем качества мазей является способность обеспечивать биологическую доступность лекарственного вещества [10]. Для этого должна быть оценена способность лекарственного вещества к высвобождению из мазевой основы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение степени высвобождения кислоты аминокапроновой и хлорида железа (III) из мягкой лекарственной формы с включением в состав наночастиц железа методом равновесного диализа.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Состав исследуемого гемостатического средства представлен в табл. 1.

such means can include adequate efficiency, safety, ease of use and affordable cost [4]. When developing the hemostatic formulation, the fact that ferric ions in contact with blood cause instantaneous precipitation of blood proteins, thereby forming a clot, was taken into consideration. Also, the probability of developing allergic reactions to iron ion is extremely low, due to the presence of this ion in the human body [5]. Aminocaproic acid in the dosage form inhibits profibrinolysin activators and its transformation to fibrinolysin; it stimulates platelet formation, sensitizes platelet receptors to platelet, thromboxane А2 and other endogenous aggregates; has systemic hemostatic effect in bleeding caused by increased fibrinolytic plasma activity [6]. Iron nanoparticles were added to the dosage form to improve pharmacological activity [7, 8].

The advantage of semisolid dosage forms for stopping bleeding is convenience and simplicity of application, overall application on the wound surface of any relief which allows patients to apply the drug themselves in case of local bleeding. Therefore, multicomponent formulation having active hemostatic (owing to addition of aminocaproic acid and iron chloride to the composition) and wound healing effect (due to introduction of iron nanoparticles) in a semisolid dosage form has been developed [9].

An important parameter of the ointments quality is the ability to provide bioavailability of the drug [10]. For this purpose, the drug release ability from the ointment base must be evaluated.

AIM OF THE RESEARCH

Study of the release degree of aminocaproic acid and iron (III) chloride from a semisolid dosage form with iron nanoparticles by equilibrium dialysis method.

MATERIALS AND METHODS

The composition of the hemostatic agent is presented in Table 1.

Equipment: analytical balances SЕ224-С (Sar-togosm, Russia), GOST R 53228, ensuring accuracy of single weighting with limits of permissible absolute error not more than ±0.5 mg; spectrophotometer SF-2000 (Biokey, Russia), absolute error of wavelength setting ±0.8 nm; photometer KFK-3 (Zagorsky Optical-Mechanical Plant, Russia), absolute error of wavelength setting ±3.0 nm.

Reagents: iron (III) chloride 6-hydrate (chemically pure (c.p.), Brom, Russia), GOST 4147-74; aminocaproic acid (Polisintez, Russia), GOST 7850-

Таблица 1. Состав гемостатического средства Table 1. The composition of the hemostatic agent

Ингредиент / Ingredient

Нормативная документация / Regulatory documentation Масса, г / Weight, g

Кислота аминокапроновая Aminocaproic acid

Хлорид железа (III) Iron (III) chloride

Полиэтиленгликоль — 400 Polyethylene glycol — 400

Полиэтиленгликоль — 1000 Polyethylene glycol — 1000

Наночастицы Fe3O4 Nanoparticles Fe3O4

ФС.2.1.0001.15, ГФ XIII изд-е / PM.2.1.0001.15, SP XIII 5.0 ГОСТ 7850-2013 / GOST 7850-2013

ТУ 2152-003-68879995-2014 / TC 2152-003-68879995-2014 5.0 ГОСТ 4147-74 / GOST 4147-74

ТУ 2481-008-71150986-2006 / TC 2481-008-71150986-2006 74.4

ТУ 2481-008-71150986-2006 / TC 2481-008-71150986-2006 18.6

ГОСТ Р 57909-2017 / GOST Р 57909-2017 0.01

Примечание. ФС — фармакопейная статья; ГФ — Государственная фармакопея; ТУ — техническое условие; ГОСТ — Государственный стандарт.

Note. PM — pharmacopoeia! monograph; SP — State Pharmacopoeia; TC — technical condition; GOST — Federal Standard.

Оборудование: весы аналитические СЕ224-С (ООО «Сартогосм», Россия), ГОСТ Р 53228, обеспечивающие точность однократного взвешивания с пределами допускаемой абсолютной погрешности не более ±0.5 мг; спектрофотометр СФ-2000 (Биокей, Россия), абсолютная погрешность установки длины волны ±0.8 нм; фотометр КФК-3 ЗОМЗ (ЗАО «Загорский оптико-механический завод», Россия), абсолютная погрешность установки длины волны ±3.0 нм.

Реактивы: хлорид железа III 6-водный (химически чистый (х. ч.)), ОАО «Бром», Россия, ГОСТ 4147-74; кислота аминокапроновая (ООО «Полисинтез», Россия), ГОСТ 7850-2013; вода очищенная, ФС.2.2.0020.15; полиэтиленгликоль (ПЭГ) - 400 (ТУ 2481-008-71150986-2006), ПЭГ-1000 (ТУ 2481-008-71150986-2006); спирт этиловый 95% (ООО «Гиппократ», Россия), ФС-000737; диметилформамид (ДМФА) (х. ч., ООО «Югреак-тив», Россия), ГОСТ 20289-74; нингидрин (х. ч., ООО «Югреактив», Россия), с массовой долей основного вещества не менее 95 %; кислота аскорбиновая (х. ч., ООО «Полисинтез», Россия); натрий фосфорно-кислый двузамещен-ный 12-водный (ООО «Хим», Россия), ГОСТ 4172-76; калий фосфорно-кислый однозамещен-ный (ООО «Югреактив», Россия), ГОСТ 4198-75; кислота сульфосалициловая 2-водная (х. ч., 25% раствор, ЗАО «Ереванский завод химреактивов», Армения); квасцы железоаммонийные (ЖАК) (чистые, ЗАО «НПО ЭКРОС», Россия); кислота серная (х. ч., 0,05 М раствор, ООО «Химитекс», Россия); кислота азотная (х. ч., ООО «ХимТТ», Россия).

Для изучения высвобождения действующих веществ (аминокапроновой кислоты и хлори-

2013; the purified water, Pharmacopoeial monograph (PM).2.2.0020.15; polyethylene glycol (PEG) 400 (Technical condition (TC) 2481-008-711509862006), PEG-1000 (TC 2481-008-71150986-2006), 95% ethyl alcohol (Hyppocrat, Russia), PM-000737; dimethylformamide (DMF) (c.p., Ugreaktiv, Russia), GOST 20289-74; ninhydrin (c.p., Ugreaktiv, Russia), with a mass fraction of the main substance of not less than 95%; ascorbic acid (c.p., Polisintez, Russia); sodium phosphate dibasic 12-hydrate (Chim, Russia), GOST 4172-76; potassium phosphate monbasic (Ugreaktiv, Russia), GOST 4198-75; sulfosalicylic acid 2-hydrate (c.p., 25% solution, Yerevan Chemicals Plant, Armenia); ferrous ammonium sulfate (FAS) (pure, NPO ECROS, Russia); sulfuric acid (c.p., 0.05 M solution, Himiteks, Russia); nitric acid (c.p., Himtt, Russia).

To study the release of active substances (ami-nocaproic acid and iron chloride) from the studied composition, the method of equilibrium dialysis according to Krowczynski was used [11]. Purified water was used as the receiving solution. The choice of release medium was due to the ability of the active ingredients to easily dissolve in the solvent. The system was thermostatted at 37 ± 1°C, 5.0 ml samples were taken after 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 240 min, 12 and 24 h, replenishing the volume of the receiving solution.

The alloy of PEG-400 and PEG-1000 in ratio 4 : 1 selected earlier by Harrington's desirability function was used as the base of hemostatic ointment. Values such, as organoleptic properties (appearance and consistency, smell, color); Casson plastic viscosity, Pa • S effective viscosity, kPa; quantitative content of active substances, %; par-

да железа) из изучаемого состава использовался метод равновесного диализа по Крувчинско-му [11]. В качестве приемного раствора применялась вода очищенная. Выбор среды высвобождения был обусловлен способностью действующих веществ легко растворяться в данном растворителе. Система термостатировалась при температуре 37 ± 1 °С, пробы объемом 5.0 мл отбирали через 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 240 мин, 12 и 24 ч, восполняя объем приемного раствора.

В качестве основы гемостатической мази использован сплав ПЭГ-400 и ПЭГ-1000 в соотношении 4 : 1, выбранный ранее путем построения функции желательности Харрингтона. При построении данной кривой брали в расчет такие показатели, как органолептические свойства (внешний вид и консистенция, запах, цвет); пластическая вязкость модели Кэссона, Па • с; эффективная вязкость, кПа; количественное содержание действующих веществ, %; размер частиц мягкой лекарственной формы, мкм.

Эксперимент проводили по следующей методике: в коническую колбу объемом 100 мл помещали точную навеску 5.0 мл исследуемой композиции. Растворяли ее в необходимом объеме модельной среды (вода очищенная). Объем воды очищенной соответствовал такому количеству, чтобы навеска мази могла переходить в растворенное состояние. Колбу с раствором перемешивали на водяной бане при 37 °С со скоростью 50 об./мин. Степень и скорость десорбции лекарственных веществ (аминокапроновой кислоты и хлорида железа) изучали спектрофотометрически и фотометрически соответственно. Отбор проб для анализа осуществляли через определенные промежутки времени, определяли оптическую плотность раствора и высчитывали концентрацию в пробе относительно модельной среды. Длительность эксперимента по изучению высвобождения действующих веществ составила 24 ч. Опыт проводили с 5-кратным повторением на трех навесках мази одного образца. Параллельно проводили контрольный опыт с мазью без наночастиц железа.

Нами использовалась модель, при которой каждая отобранная проба анализируемого раствора заменяется свежей порцией модельной среды того же объема. Такая модель позволяет приблизиться к реальным условиям, когда часть действующего вещества уходит с кровотоком в организм пациента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Данные, полученные в ходе исследования, представлены в табл. 2. По результатам экспе-

ticle size of semisolid dosage form, дш, were taken into account in constructing this curve.

The experiment was carried out according to the following procedure: a precise weight of 5.0 ml of the test composition was placed in a 100 ml conical flask. It was dissolved in the required volume of model medium (purified water). The volume of purified water was such that the ointment can be dissolved. The solution in the flask was mixed in water bath at temperature up to 37°C with 50 rotations per minute. The degree and desorption rate of drugs (aminocaproic acid and iron chloride) was studied by spectrophotometry and photometry respectively. Sampling for analysis was performed at predetermined intervals, the optical density of the solution was determined, and the concentration in the sample was calculated in reference to the model medium. The duration of the experiment to study the release of active substances is 24 h. Control test with ointment without iron nanoparticles was carried out in parallel.

The authors of the article used a model in which each sample of the analyzed solution was replaced with a fresh portion of the model medium of the same volume. Such a model allows to approach real conditions when part of the active substance leaves a place and goes to the patient's body with blood flow.

RESULTS AND DISCUSSION

The data from the study are presented in Table 2. According to the results of the experiment, the corresponding kinetic curves are built (the Figure).

According to the Figure, the kinetic curve of the active substances release on time at the initial stage of the experiment does not reach high values. Gradual increase of substance concentration in dialysate within the first hours of the experiment is observed: 46.89% (2.3445 ± 0.106 g) of aminocaproic acid and 62.08% (3.1040 ± 0.091 g) of iron chloride was released in the first hour, 79.75% (3.9875 ± 0.175 g) and 96.94% (4.8471 ± 0.063 g) respectively were released in 4 h, and after 12 h the release was 85.24% (4.2620 ± 0.173 g) and 98.56% (4.9281 ± 0.051 g) respectively. The following dependence has been revealed: iron chloride is more fully and quickly released, aminocaproic acid is characterized by slow and longer release. The pharmaceutical availability in the control samples is rather low. Thereby, the following conclusion can be drawn concerning the role of iron nanoparticles in the composition of the semisolid dosage form, namely that they provide a prolongation of hemostatic effect.

Thus, in the course of the experiment, it was found that the developed composition of hemostatic

Таблица 2. Высвобождение действующих веществ из гемостатической мази с наночастицами — концентрация вещества в диализате

Table 2. Release of active substances from hemostatic ointment with nanoparticles — concentration of substance in dialysate

Время, мин Time, Аминокапроновая кислота Aminocaproic acid Хлорид железа Iron chloride Аминокапроновая кислота

min % г / g % г / g % г / g % г / g

10 10.31 0.5155 ± 0.185 21.84 1.0920 ± 0.196 9.91 0.4955 ± 0.212 13.18 0.6590 ± 0.041

20 25-54 1.2271 ± 0.091 30.96 1.5481 ± 0.153 10.76 0.5380 ± 0.067 20.46 1.0230 ± 0.012

30 32.64 1.6322 ± 0.035 41.58 2.0797 ± 0.091 20.90 1.0450 ± 0.012 25.28 1.2640 ± 0.206

40 35.24 1.762 ± 0.012 45.35 2.2675 ± 0.041 35.42 1.7710 ± 0.075 30.39 1.5195 ± 0.012

50 42.25 2.1132 ± 0.135 55.87 2.7935 ± 0.155 41.75 2.0875 ± 0.206 35.58 1.7791 ± 0.012

60 46.89 2.3445 ± 0.106 62.08 3.1040 ± 0.091 42.59 2.1295 ± 0.173 39.19 1.9595 ± 0.012

90 52.46 2.6230 ± 0.196 70.65 3.5325 ± 0.098 45.50 2.2750 ± 0.206 41.56 2.0782 ± 0.061

120 59.51 2.9755 ± 0.041 80.96 4.0480 ± 0.075 50.25 2.5125 ± 0.197 43.56 2.1780 ± 0.154

150 66.10 3.3050 ± 0.061 90.58 4.5291 ± 0.173 52.87 2.6435 ± 0.090 45.25 2.2625 ± 0.173

180 75.83 3.7915 ± 0.075 96.86 4.8432 ± 0.169 53.15 2.6575 ± 0.019 49.05 2.4525 ± 0.041

240 79.75 3.9875 ± 0.175 96.94 4.8471 ± 0.063 50.86 2.5430 ± 0.091 50.78 2.5390 ± 0.012

720 85.24 4.2620 ± 0.173 98.56 4.9281 ± 0.051 49.47 2.4735 ± 0.206 48.57 2.4285 ± 0.061

24 ч / h 89.85 4.4925 ± 0.196 98.95 4.9475 ± 0.041 48.58 2.4290 ± 0.029 46.59 2.3295 ± 0.019

римента построены соответствующие кинетические кривые (рисунок).

Как видно из рисунка, кинетическая кривая зависимости высвобождения действующих веществ от времени на начальном этапе эксперимента не достигает высоких значений. Наблюдается постепенное нарастание концентрации вещества в диализате в течение первых часов проведения эксперимента: за первый час высвободилось 46.89 % (2.3445 ± 0.106 г) аминокапроно-вой кислоты и 62.08 % (3.1040 ± 0.091 г) хлорида железа, через 4 ч — 79.75 % (3.9875 ± 0.175 г) и 96.94 % (4.8471 ± 0.063 г) соответственно, а через 12 ч высвобождение составило 85.24 % (4.2620 ± 0.173 г) и 98.56 % (4.9281 ± 0.051 г) соответственно. Выявлена следующая зависимость: более полно и быстро высвобождается хлорид железа, для аминокапроновой кислоты характерно медленное и более долгое высвобождение. Фармацевтическая доступность в контрольных образцах достаточно низкая — из этого можно сделать вывод о роли наночастиц железа в составе мягкой лекарственной формы, а именно о том, что они обеспечивают пролонгирование ге-мостатического эффекта.

Таким образом, в ходе эксперимента установлено, что разработанный состав гемостати-ческой мази с наночастицами равномерно вы-

ointment with nanoparticles evenly releases the active substances within 24 h.

In order to objectively control the release rate, quantification techniques need to be adapted to the determination of the substance in dialysate. Statistical processing of the results was carried out in accordance with the general pharmacopoeia monograph (GPM) "Statistical processing of experimental results" (State Pharmacopoeia (SP) XIV, GPM.1.1.0013.15). The technique is validated in accordance with GPM "Validation of analytical methods" (SP XIV, GPM.1.1.0012.15) based on parameters of specificity, linearity, correctness, precision.

Quantitative determination of aminocaproic acid in samples was carried out by the adapted method of direct spectrophotometry at wave length of 568 nm according to the method developed by the authors [12]. The data obtained as a result of the spectropho-tometric aminocaproic acid determination and their statistical treatment are presented in Table 3.

The quantitative determination of iron (III) chloride in the samples was carried out photometrically by the complexation reaction with sulfosali-cylic acid at the wave length 510 nm according to the method described in [13]. The results obtained in the process of the photometric determination of iron chloride and their statistical analysis are presented in Table 4.

К

о

о vo о я о 3 я л к о к о н

и

120.00

100.00

80.00

о 60.00

СЛ

св

о

13 40.00

Щ1

Q 20.00

0.00

АК / AA ХЖ / IC АК

0 10 20 30 40 50 60

90 120 150 180 240 720 24 ч / h Время, мин / Time, min

Кинетический профиль высвобождения аминокапроновой кислоты и хлорида железа из мази

свобождает действующие вещества в течение 24 часов.

Для объективного контроля скорости высвобождения методики количественного определения необходимо адаптировать к определению вещества в диализате. Статистическую обработку результатов производили в соответствии с общей фармакопейной статьей (ОФС) «Статистическая обработка результатов эксперимента» (ГФ XIV, ОФС.1.1.0013.15). Методика валидирова-на в соответствии с ОФС «Валидация аналитических методик» (ГФ XIV, ОФС.1.1.0012.15) по показателям специфичности, линейности, правильности, прецизионности.

Количественное определение аминокапро-новой кислоты в пробах осуществляли адаптированным методом прямой спектрофотометрии при длине волны 568 нм по разработанной нами методике [12]. Полученные в результате спектро-фотометрического определения кислоты амино-капроновой данные и их статистическая обработка представлены в табл. 3.

Количественное определение хлорида железа (III) в пробах осуществляли фотометрически по реакции комплексообразования с сульфоса-лициловой кислотой при длине волны 510 нм по методике, изложенной в [13]. Результаты, полученные в результате фотометрического определения хлорида железа, и их статистическая обработка представлены в табл. 4.

CONCLUSION

The kinetics of the release of active substances from the hydrophilic base, which is a mixture of PEG-400 and PEG-1000 in the ratio of 4 : 1, was studied by the method of equilibrium dialysis according to Krowczynski. The best results on the release of active substances were obtained in samples of ointments with iron nanoparticles: the staticti-cally significant difference in the release parameters from the control samples was proved (p < 0.05).

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Методом равновесного диализа по Крувчин-скому исследована кинетика высвобождения действующих веществ из гидрофильной основы, представляющей собой смесь ПЭГ-400 и ПЭГ-1000 в соотношении 4 : 1. Наилучшие результаты по высвобождению действующих веществ получены в образцах мазей с наночастицами железа — установлено статистически достоверное отличие от показателей высвобождения из контрольных образцов (р < 0.05).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Таблица 3. Статистическая обработка результатов спектрофотометрического определения аминокапроновой кислоты в гемостатическом средстве

Table 3. Statistical analysis of the results of spectrophotometric determination of aminocaproic acid in hemostatic agent

Номер образца Number of sample A A ст Ast M , г от' M. g X, г X, g X , г ср Xav, g av ДX e, % X ± ДX ср X i KX av

1 0.29l4 0.2922 0.0480 4.9875

2 0.2915 0.2922 0.0502 4.98б9

3 0.291б 0.2922 0.05l0 4.9888 4.9875 0.0028 0.05б7 4.9875 ± 0.05б7

4 0.29l8 0.2923 0.4994 4.99l7

5 0.2915 0.2923 0.4975 4.986I

6 0.29l3 0.2922 0.50l2 4.9837

Примечание. P — величина доверительного интервала; n — число параллельных определений; А^ — оптическая плотность образца; A — оптическая плотность стандарта; Мст — масса навески стандарта; X — количественное содержание аминокапроновой кислоты в образце; X — среднее значение количественного содержания аминокапроновой кислоты в образцах; ДХ — доверительный интервал; г — относительная ошибка результата отдельного определения.

Note. P — value of the confidence interval; n — number of parallel determinations; A^ — optical density of the sample; A — optical density of the standard; М — the mass of the standard weight; X — amount of aminocaproic acid in the sample; Xav — average amount of aminocaproic acid in the samples; Д X — confidential interval; г — a relative error of result of individual determination.

Таблица 4. Статистическая обработка результатов фотометрического определения иона железа в гемостатическом средстве

Table 4. Statistical analysis of the results of iron ion photometric determination in hemostatic agent

Номер образца Number of sample

A

С (Fe), мг/мл X, г/мл Xc , г/мл С (Fe), mg/ml X, g/ml X^, g/ml

ДX

e, %

X ± ДX

ср

X i hX

av

0.88Б 0.874 0.878 0.884 0.879

0.883

0.078б 0.0770 0.077б 0.078Б 0.0778 0.0783

0.049l 0.048l 0.048Б 0.0490 0.048Б 0.0489

0.0487

0.0004 0.832l 0.0487 ±0.0004

Примечание. P — величина доверительного интервала; n — число параллельных определений; А^ — оптическая плотность образца; С (Fe) — концентрация ионов железа, вычисленная с использованием градуировочного графика; X — концентрация ионов железа в образце; X — среднее значение количественного содержания ионов железа в образцах; ДX — доверительный интервал; г — относительная ошибка результата отдельного определения.

Note. P — value of the confidence interval; n — number of parallel determinations, A^ — optical density of the sample; C (Fe) — concentration of iron ions calculated using a calibration graph; X — concentration of iron ions in the sample; Xav — average value of the quantitative content of iron ions in the samples; Д X — confidential interval; г — a relative error of result of individual definition.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Барсукова Ю.Н., Мельникова О.А. Состояние фармацевтического рынка гемостатических лекарственных препаратов Российской Федерации // Вестн. Воронежского гос. ун-та. Серия: Химия, биология, фармация. 2017. № 1. С. 138-142. Белозерская Г.Г., Макаров В.А., Жидков Е.А. Гемо-статические средства местного действия (обзор) // Химико-фармацевт. журн. 2006. Т. 40, № 7. С. 9-15-Galanakis I., Vasdev N., Soomro N. A review of current hemostatic agents and tissue sealants used in laparoscopic partial nephrectomy // Rev. Urol. 2011. Vol. 13 (3). P. 131-138.

2.

3.

REFERENCES

1. Barsukova Yu.N., Melnikova O.A. (2017). State of the pharmaceutical market of hemostatic drugs in the Russian Federation. Proceedings of Voronezh State University; Series: Chemistry, Biology, Pharmacy, 1, 138-142.

2. Belozerskaya G.G., Makarov V.A., Zhitkov E.A. (2006). Hemostatic agents of local action (review). Pharmaceutical Chemistry Journal, 40, 7, 9-15. In Russ.

3. Galanakis I., Vasdev N., Soomro N. (2011). A review of current hemostatic agents and tissue sealants used in laparoscopic partial nephrectomy. Rev. Urol., 13 (3), 131-138.

4. Eaton J.W., Qian M. Molecular bases of cellular iron toxicity // Free Radic. Biol. Med. 2002. Vol. 32 (9). P. 833-840.

5. Raghunathan K., Connelly N.R., Kanter G.J. e-Aminocaproic acid and clinical value in cardiac anesthesia // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 20ll. Vol. 25 (l). P. 16-19.

6. Демина Н.Б., Скатков С.А. Фармацевтическая на-нотехнология: развитие технологических дисциплин в высшем фармацевтическом образовании // Фармация. 2009. m 2. С. 42-45.

7. Ellis-Behnke R.G., Teather L.A., Schneider G.E., So K.F. Using nanotechnology to design potential therapies for CNS regeneration // Cur. Pharm. Des. 2017. Vol. 13 (24). P. 25l9-2528.

8. Барсукова Ю.Н., Мельникова О.А. Мягкая лекарственная форма с наночастицами для остановки кровотечения: обоснование состава и технология получения // Разработка и регистрация лекарственных средств. 20l9. Т. 8, m 2. С. 48-54.

9. Тюкавкина Н.А., Берлянд А.С., Елизарова Т.Е. и др. Стандартизация и контроль качества лекарственных средств: учеб. пособие. М.: Мед. информ. агентство, 20l4. 384 с.

10. Степанова Э.Ф., Корякова К.Н., Хартюнова Е.И., Майорова А.В. Выбор оптимальной композиции вспомогательных веществ дерматологических лекарственных форм с димебоном: биофармацевтические исследования in vitro // Междунар. журн. прикладных и фундамент. исследований. 20l0. № 5. С. 41-45.

11. Krówczyñski L.S. Sprawy badañ naukowych w dziedzinie technologii postaci leku (l972-l982) // Farm. Pol. l984. Vol. 40 (l). P. 2l-26.

12. Барсукова Ю.Н., Мельникова О.А., Мельников М.Ю. Разработка и валидация методики спектро-фотометрического определения кислоты амино-капроновой в многокомпонентном гемостатиче-ском средстве // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018. № 1. С. 76-83.

13. Барсукова Ю.Н., Мельникова О.А., Мельников М.Ю. Разработка и валидация методики фотометрического определения железа в гемостатиче-ском средстве // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017. № 1. С. 86-91.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Барсукова Юлия Николаевна — аспирант кафедры фармации и химии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (Екатеринбург).

Мельникова Ольга Александровна — д-р фармацевтических наук, доцент кафедры фармации и химии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (Екатеринбург).

Образец цитирования: Барсукова Ю.Н., Мельникова О.А. Изучение высвобождения действующих веществ из гемостатического средства на гидрофильной основе // Journal of Siberian Medical Sciences.

2020. m l. С. l00-l07.

4. Eaton J.W., Qian M. (2002). Molecular bases of cellular iron toxicity. Free Radic. Biol. Med., 32 (9), 833840.

5. Raghunathan K., Connelly N.R., Kanter G.J. (2011). e-Aminocaproic acid and clinical value in cardiac anesthesia. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth., 25 (1), 16-19.

6. Demina N.B., Skatkov S.A. (2009). Pharmaceutical nanotechnology: development of technological disciplines in higher pharmaceutical education. Pharmacy, 2, 42-45. In Russ.

7. Ellis-Behnke R.G., Teather L.A., Schneider G.E., So K.F. (2017). Using nanotechnology to design potential therapies for CNS regeneration. Cur. Pharm. Des., 13 (24), 2519-2528.

8. Barsukova Yu.N., Melnikova O.A. (2019). Soft drug dosage form with nanoparticles for control bleeding: justification of composition and technology of preparation. Drug Development and Registration, 8, 2, 48-54. In Russ.

9. Tyukavkina N.A., Berland A.S., Elizarova T.E. et al. (2014). Standardization and Quality Control of Medicines. Moscow, 384 p. In Russ.

10. Stepanova E.F., Koryakov K.N., Khartyunova E.I., Mayorova A.V. (2010). Selection of optimal composition of auxiliary substances of dermatological dosage forms with dimebone: biopharmaceutical research in vitro. International Journal of Applied and Fundamental Researches, 5, 41-45. In Russ.

11. Krowczynski L.S. (1984). Sprawy badan naukowych w dziedzinie technologii postaci leku (1972-1982). Farm. Pol., 40 (1), 21-26.

12. Barsukova Yu.N., Melnikova O.A., Melnikov M.Yu. (2018). Development and validation of spectrophotometry techiques of determination of aminocaproic acid in a multicomponent hemostatic agent. Drug Development and Registration, 1, 76-83. In Russ.

13. Barsukova Yu.N., Melnikova O.A., Melnikov M.Y. (2017). Development and validation of photometric techiques of determination of iron in hemostatic agent. Drug Development and Registration, 1, 8691. In Russ.

ABOUT THE AUTHORS

Barsukova Yuliya Nikolayevna — Post-Graduate student, Department of Pharmacy and Chemistry, Ural State Medical University (Yekaterinburg).

Melnikova Olga Aleksandrovna - Dr. Sci. (Pharma-ceut.), Assistant Professor, Department of Pharmacy and Chemistry, Ural State Medical University (Yekaterinburg).

С itation example: Barsukova Yu.N., Melnikova

O.A. (2020). The study of the release of active substances

from hemostatic agent on hydrophilic basis. Journal of

Siberian Medical Sciences, 1, 100-107.

l07