ИНГАЛЯТОР
INHALER

Настоящее изобретение относится к ингаляционному устройству для пероральной или назальной доставки лекарственного средства в порошковой форме, а также к ингалятору, содержащему ленту блистеров, имеющих разрываемую крышку и/или основу, которые содержат дозу лекарственного средства, предназначенного для вдыхания пользователем устройства.
Пероральная или назальная доставка лекарственного средства с помощью ингаляционного устройства является наиболее привлекательным способом введения лекарственного препарата, поскольку указанные устройства относительно просты в применении пациентом дома и в общественных местах. Помимо доставки лекарственного средства для лечения локальных заболеваний воздушных путей и других дыхательных нарушений, позднее их также применяли для доставки лекарственных средств в кровоток через легкие, избегая, таким образом, необходимости подкожных инъекций.
Обычно сухие порошковые лекарственные формы расфасованы в индивидуальных дозах, обычно в форме капсул или блистеров, которые содержат разовую дозу порошка, которая была точно и стандартно дозирована. Блистер обычно получают холодным формованием из пластичного фольгосодержащего слоистого материала или полимерного материала, при этом блистер включает продавливаемую или отрывную крышку, которая приварена термосваркой по периферии блистера в процессе изготовления и после введения дозы в блистер. Блистер на основе фольги предпочтителен по сравнению с полимерным блистером или желатиновой капсулой, поскольку каждая доза защищена от попадания влаги и проникновения газов, таких как кислород, в дополнение к защите от света и УФ излучения, которые могут оказывать неблагоприятное воздействие на характеристики ингалятора при доставке, если доза подвергается их воздействию. Таким образом, блистер обеспечивает превосходную защиту каждой индивидуальной дозы препарата от воздействий окружающей среды.
Известны ингаляционные устройства, которые содержат блистерную упаковку, включающую ряд блистеров, каждый из которых содержит заданную и индивидуально упакованную дозу доставляемого лекарственного препарата. При активации устройства механизм нарушает или разрывает блистер, например, прокалывая его или срывая крышку, и когда пациент делает вдох, воздух проходит через блистер, содержащий дозу, которая затем уносится из блистера через устройство и через воздушные пути пациента в легкие. Сжатый воздух или газ, или другие пропелленты также могут использоваться для захвата дозы из блистера. В альтернативе, механизм, который прокалывает или открывает блистер, может также вытолкнуть или выбросить дозу из блистера в приемник, из которого можно впоследствии вдохнуть дозу.
Предпочтительно, чтобы ингалятор мог вмещать несколько доз, что обеспечивает его многократное применение в течение некоторого промежутка времени, без необходимости открывать и/или вставлять блистер в устройство при каждом случае применения. Таким образом, многие обычные устройства снабжены средствами, позволяющими хранить некоторое количество или ленту блистеров, содержащих индивидуальную дозу лекарственного средства. При необходимости вдыхания дозы механизм ступенчатой подачи удаляет ранее опорожненный блистер из вскрывающего механизма так, чтобы новый блистер был перемещен в положение, в котором он может быть вскрыт для вдыхания его содержимого.
Ингалятор вышеописанного типа известен из одновременно находящейся на рассмотрении международной заявки настоящего заявителя PCT/GB2004/004416, поданной 18 октября 2004 года, испрашивающей приоритет заявки на патент Великобритании 0324358.1, поданной 17 октября 2003 года. Указанная международная заявка была опубликована как WO 2005/037353 A1.
Согласно одному из вариантов осуществления, описанному и заявленному в WO 2005/037353 A1, и показанному на Фигурах 1a и 1b сопровождающих чертежей, ингалятор 1 имеет корпус 2, содержащий свернутую ленту блистеров 3. Механизм ступенчатой подачи 4, включающий один спусковой рычаг 5, раскручивает катушку 3 на один блистер за один прием, при этом лента проходит через центрирующую рамку 6, а затем через узел прокола блистера 7, когда рычаг 5 вращают в направлении, указанном стрелкой "A" на Фигуре 1b. Блистер 3a, расположенный в узле прокола блистера 7, при каждом движении рычага 5 прокалывается при обратном ходе рычага 5 (в направлении, указанном стрелкой "B" на Фигуре 1b) прокалывающими элементами 8, расположенными на рычаге 5 непосредственно, таким образом, когда пользователь совершает вдох через наконечник 9, внутри блистера 3a создается воздушный поток, который захватывает дозу, содержащуюся в блистере, и уносит ее из блистера 3a, через наконечник 9 в воздушные пути пользователя.
Хотя вышеуказанное и описанное в вышеупомянутой публикации ингаляционное устройство решает многие из известных проблем, связанных с данными типами устройств, оно разработано таким образом, что внутри устройства может оставаться лишь небольшое количество использованных блистеров, при этом, когда данное количество блистеров превышено, они выступают из корпуса устройства, и пользователю требуется отделить указанные использованные блистеры от неиспользованных блистеров, остающихся внутри устройства, а затем выбросить отсоединенную часть ленты. Направление движения использованных блистеров показано стрелкой "C" на Фигурах 1a и 1b. Лента блистеров 3 может быть перфорирована или ослаблена между каждым или несколькими блистерами с целью облегчения отрыва использованных блистеров от ленты 3.
Хотя устройства, которые выпускают использованные блистеры, обладают преимуществом, обладая особо малыми размером и весом, желательно создать полностью интегрированное устройство, в котором все использованные блистеры остаются внутри устройства, благодаря чему отделение использованных блистеров от блистеров, которые остаются в устройстве, более не требуется. При этом устройство не только становится более простым в применении, поскольку пользователю больше не нужно периодически отделять и выбрасывать использованную часть ленты блистеров, но также можно избежать любого потенциального загрязнения пальцев остатками препарата, остающимися на использованных блистерах, так как пользователю не требуется прикасаться к какому-либо из использованных блистеров. Таким образом, вся лента может быть надежно изолирована внутри корпуса устройства.
Использованные блистеры могут быть просто намотаны на приемную катушку внутри устройства. Однако такие устройства имеют большой размер и требуют наличия приспособлений, позволяющих вращать катушку, на которую наматываются использованные блистеры. Ведущий конец ленты также должен быть предварительно прикреплен к катушке, чтобы лента начинала наматываться на катушку при вращении последней.
В WO 2005/037353 также раскрыт вариант осуществления, в котором все блистеры остаются внутри устройства и в котором лента блистеров имеет форму бесконечной петли, которая обернута вокруг себя. Такое устройство 10 показано на Фигуре 2. Если применяются подходящие материалы с малым коэффициентом трения, две центровочные катушки 11, 12 не требуется снабжать приводом, привод обеспечивается исключительно механизмом ступенчатой подачи 4, который имеет общую ось вращения с рычагом подачи и который вращается в ответ на поворот рычага 13, выполняемый пользователем, как описано применительно к устройству, показанному на Фигурах 1a и 1b. Хотя данное устройство имеет компактную конфигурацию, если лента 14 слишком длинна, она прижимается к стенкам 15, разделяющим элементы ленты 14, наподобие пружинной обгонной муфты или веревки, протянутой вокруг цилиндра, что препятствует правильной подаче ленты 14.
Не описанный ранее вариант устройства петлевого типа 20 показан на Фигурах 3a и 3b, в котором характерная вероятность заклинивания сведена к минимуму путем снабжения приводом последовательных частей 21 ленты 22 в нескольких точках вдоль нее. Как показано на виде сзади Фигуры 3a, лента 22 петлеобразно протянута через ряд колес 7, из которых, по меньшей мере, некоторые вращаются от главного колеса ступенчатой подачи 4, а остальные колеса являются натяжными колесами 8, которые направляют последовательные части ленты 21 петли 22. На виде спереди Фигуры 3b можно заметить, что механизм ступенчатой подачи 4 и три вторичных движущих колеса 7 снабжены зубцами и зацеплены с одним зубчатым колесом 23 большего диаметра, установленным с вращением на центральной оси 24 на задней части корпуса 25.
Настоящее изобретение относится к ингаляционному устройству, внутри корпуса которого остается использованная лента блистеров, при этом сохраняется не только простота и компактность устройства, но и легкость в применении.
Хотя устройство может быть утилизировано после того, как все блистеры, содержащиеся в нем, будут использованы, предусматривается возможность открытия корпуса с целью удаления старой ленты и установки новой. Также предусматривается, что блистеры могут оставаться внутри части корпуса устройства, которая отсоединяется от остальной части корпуса, в которой расположен механизм ступенчатой подачи и прокалывания, формируя, таким образом, съемный картридж. Это позволяет пациенту удалить использованную ленту блистеров без прямого контакта.
Потенциальная сложность, связанная с ингаляционными устройствами, в которых сохраняются использованные блистеры, состоит в том, что небольшое количество порошковой дозы, обычно в пределах 1%-5%, может оставаться в каждом блистере после ингаляции. Кроме того, если пациент выдвинет ленту, не вдохнув предварительно дозу в блистере, который был проколот или поврежден, количество остаточного порошка будут существенным. Поэтому важно предотвратить загрязнение неиспользованных блистеров рассыпанным порошком, что может производить нежелательный эффект в отношении работы устройства, а также приводить к превышению пациентами установленной дозы, поскольку они могут вдыхать часть остаточного порошка наряду с содержимым прокалываемого блистера. Кроме того, если остаточный порошок контактировал с воздухом, он может также разложиться, что делает его непригодным для ингаляции.
На основании вышеизложенного, настоящее изобретение также направлено на решение проблемы изоляции остаточного порошка с целью предотвращения загрязнения остаточным порошком неиспользованных блистеров, остающихся в устройстве, а также вдыхания остаточного порошка пользователем устройства.
Согласно одному из аспектов изобретение обеспечивает ингалятор, включающий корпус, который вмещает ленту блистеров, содержащих дозу лекарственного средства, и приспособление для последовательного перемещения каждого блистера в положение, совпадающее с приспособлением для вскрытия блистера, что позволяет пользователю вдохнуть указанную дозу, а также спирально скрученный элемент или каркас для намотки указанной ленты.
Предпочтительно спирально скрученный элемент имеет такую конфигурацию, что использованная часть ленты, которая состоит из блистеров, которые были выровнены с приспособлением для вскрытия блистера, постепенно скручивалась внутри спирально скрученного элемента в процессе применения устройства.
В одном варианте осуществления спирально скрученный элемент является жестким. Впрочем, в более предпочтительном варианте осуществления, спирально скрученный элемент сформирован из гибкого материала.
Спирально скрученный элемент может быть сформирован из деформируемого неэластичного материала.
Впрочем, в предпочтительном варианте осуществления он сформирован из эластичного деформируемого материала.
Эластичность спирально скрученного элемента предпочтительно выбирают в зависимости от жесткости использованной части ленты блистеров таким образом, чтобы первая замкнутая петля использованной части ленты блистеров была сформирована в спирально скрученном элементе до возникновения какой-либо существенной деформации или расширения спирально скрученного элемента. Альтернативно конфигурация более эластичного спирально скрученного элемента может быть такой, что первая замкнутая петля формируется в ходе начального прогиба элемента.
В одном предпочтительном варианте осуществления спирально скрученный элемент имеет такую конфигурацию, что он радиально расширяется по мере увеличения длины использованной ленты блистеров, смотанной внутри него, при вскрытии все большего количества блистеров.
Предпочтительно, спирально скрученный элемент имеет, по меньшей мере, один виток, который тянется более чем на 360 градусов.
Жесткость спирально скрученного элемента предпочтительно может изменяться на протяжении, по меньшей мере, части его длины. В частности жесткость спирально скрученного элемента может уменьшаться по направлению к его внутреннему концу.
Одним из путей снижения жесткости является постепенное уменьшение толщины и/или ширины спирально скрученного элемента по направлению к его внутреннему концу.
В одном варианте осуществления в спирально скрученном элементе сформированы отверстия, щели или другие прорези вблизи, или на его внутреннем конце.
Спирально скрученный элемент может быть сформирован, например, из фосфористой бронзы, нержавеющей стали, титана, рессорно-пружинной стали, сплава с эффектом памяти формы, нейлона, ацеталя, ПТФЭ или полипропилена.
Спирально скрученный элемент также может быть покрыт материалом с низким коэффициентом трения, что способствует плавному скручиванию вскрытой ленты блистеров, например, ПТФЭ покрытием. В альтернативе отделка или текстура поверхности спирально скрученного элемента могут быть подобраны так, чтобы обеспечить поверхность с низким коэффициентом трения.
Спирально скрученный элемент может быть сформирован из плоского ленточного материала или материала квадратного, круглого или прямоугольного сечения. В альтернативе спираль может быть сформирована из одного или более проволочных элементов, скрученных в спираль. Это уменьшает площадь контакта с лентой и, следовательно, уменьшает трение.
Материалы и компоненты могут использоваться отдельно или в комбинации с целью получения желательных свойств.
В предпочтительном варианте осуществления спирально скрученный элемент представляет собой спиральную пружину, сформированную из тонкого листового материала.
Один из вариантов осуществления может включать проход между первой и второй секциями, а также блокирующее приспособление в указанном проходе, которое предотвращает попадание порошкового лекарственного средства через проход из первой секции для блистеров во вторую секцию для блистеров.
Блокирующее приспособление может иметь форму, которая соответствует форме ленты блистеров, и может включать эластичный элемент, плотно прижимаемый к ленте блистеров. Блокирующее приспособление может быть расположено так, что совпадает с блистером ленты блистеров, когда другой блистер совпадает с указанным приспособлением для вскрытия блистера.
Согласно одному аспекту изобретения предлагается корпус, вмещающий ленту блистеров, каждый из которых содержащих дозу лекарственного средства и приспособление для последовательного перемещения каждого блистера в положение, выровненное с приспособлением для вскрытия блистера, что позволяет пользователю вдохнуть указанную дозу, ингалятор, имеющий первую секцию, содержащую неиспользованные блистеры, и вторую секцию, предназначенную для приема использованных блистеров, при этом первая и вторая секции разделены гибкой и/или подвижной перегородкой.
Предпочтительно, в гибкой и/или подвижной перегородке присутствует прорезь для прохода ленты блистеров из первой секции во вторую секцию, при этом указанная прорезь включает приспособление для предотвращения попадания порошкового лекарственного средства через прорезь из секции использованных блистеров в секцию неиспользованных блистеров. Приспособление может являться щеткой или эластомерным элементом.
Предпочтительно, указанное приспособление, которое предотвращает попадание порошкового лекарственного средства, включает часть корпуса, форма которой соответствует форме ленты блистеров. В альтернативе указанное приспособление, которое предотвращает попадание порошкового лекарственного средства, может включать эластичный элемент, плотно прижимаемый к ленте блистеров.
Указанный эластичный элемент может иметь форму, соответствующую форме ленты блистеров, при этом эластичный элемент может быть сформирован как единое целое с перегородкой.
Приспособление для предотвращения попадания порошкового лекарственного средства могут быть расположено так, что оно совпадает с блистером ленты блистеров, когда другой блистер совпадает с указанным приспособлением для вскрытия блистера.
Хотя неиспользованная лента блистеров и вскрытые блистеры могут находиться в отдельных секциях, в одном варианте осуществления корпус включает общую камеру, вмещающую и неиспользованную и использованную часть ленты блистеров.
Предпочтительно, камера имеет такую конфигурацию, что использованная часть ленты занимает область камеры, первоначально занятую неиспользованной частью ленты блистеров, по мере увеличения размера использованной части ленты.
В одном варианте осуществления перегородка может являться твердой, но иметь такую конфигурацию, которая позволяет перемещение внутри корпуса, благодаря чему относительные размеры секций для неиспользованных и использованных блистеров могут изменяться.
Гибкая перегородка может быть прикреплена к корпусу на одном или обоих концах, и может включать ленту из пеноматериала, которая может включать элемент жесткости. В одном варианте осуществления гибкая перегородка подвижна и прикреплена к корпусу на одном конце с вращением вокруг указанного конца внутри корпуса.
В одном варианте осуществления гибкая и/или подвижная перегородка является гибкой и имеет такую конфигурацию, что она проходит через указанное пространство между указанными боковыми стенками ингалятора, предотвращая перенос порошковой дозы между секциями для неиспользованных и использованных блистеров. В одном варианте осуществления гибкая перегородка, по меньшей мере, частично прикреплена к спирально скрученному элементу.
Гибкая перегородка может быть также предназначена для того, чтобы оказывать ограничивающее или стабилизирующее усилие на одну или обе катушки блистеров. Указанное ограничивающее усилие может быть достигнуто, например, за счет жесткости перегородки или за счет трения, создаваемого при перемещении перегородки относительно стенок корпуса. Может быть особенно выгодно, если спирально скрученный элемент, содержащий используемую часть катушки блистеров, подобран так, что является очень эластичным и может гарантировать, что размер катушки использованных блистеров остается минимальным.
В одном варианте осуществления ингалятор может включать второй спирально скрученный элемент, в котором неиспользованная лента блистеров может быть свернута внутри указанного корпуса так, что второй спирально скрученный элемент сжимается по мере расширения первого спирально скрученного элемента, при этом размер катушки, сформированной из использованной части ленты, увеличивается, а размер катушки, сформированной из неиспользованной части ленты, уменьшается.
Согласно другому аспекту изобретения предлагается ингалятор, включающий корпус, вмещающий ленту блистеров, каждый из которых содержит дозу лекарственного средства и приспособление для последовательного перемещения каждого блистера в положение, выровненное с приспособлением для вскрытия блистера, что позволяет пользователю вдохнуть указанную дозу, где корпус включает общую камеру, вмещающую неиспользованную ленту блистеров и использованную часть указанной ленты, гибкую и/или подвижную перегородку, разделяющую камеру на секции для неиспользованных и для использованных блистеров.
Гибкая перегородка может быть прикреплена к корпусу на каждом конце.
В одном варианте осуществления перегородка является гибкой и имеет такую конфигурацию, что она проходит через указанное пространство между боковыми стенками ингалятора, предотвращая перенос порошковой дозы между секциями для неиспользованных и использованных блистеров.
Предпочтительно, ширина перегородки превышает расстояние между боковыми стенками, при этом гибкая перегородка зажата между боковыми стенами, предотвращая перенос порошка между двумя областями камеры вблизи краев перегородки и стенок камеры.
Гибкая перегородка предпочтительно включает ленту из пеноматериала.
В одном варианте осуществления ингаляционное устройство включает второй спирально скрученный элемент, который вмещает неиспользованную ленту блистеров перед установкой ленты в корпус таким образом, что второй спирально скрученный элемент сжимается при расширении первого спирально скрученного элемента, при этом размер катушки, сформированной из использованной части ленты, увеличивается, а размер катушки, сформированной из неиспользованной части ленты, уменьшается.
Предпочтительно, спирально скрученный элемент имеет такую конфигурацию, что он частично развернут или раскручен передним краем использованной части ленты блистеров при изначальном контакте переднего края ленты со спирально скрученным элементом, перед какой-либо существенной деформацией ленты, вызванной спирально скрученным элементом.
Согласно настоящему изобретению также предлагается способ управления лентой блистеров внутри ингаляционного устройства, в котором неиспользованные блистеры последовательно перемещаются в положение, совпадающее с приспособлением для вскрытия блистера, что позволяет пользователю вдохнуть дозу, где способ включает стадию подачи использованной части ленты в спирально скрученный элемент для сматывания указанной использованной части ленты.
Согласно настоящему изобретению также предлагается способ формирования смотанной ленты блистеров для установки в ингаляционное устройство, где способ включает стадии подачи конца ленты блистеров в спирально скрученный элемент таким образом, что лента сматывается внутри указанного спирально скрученного элемента.
Согласно другому аспекту изобретения предлагается ингалятор, включающий корпус, вмещающий ленту блистеров, каждый из которых содержит дозу лекарственного средства и приспособление для последовательного перемещения каждого блистера в положение, выровненное с приспособлением для вскрытия блистера, что позволяет пользователю вдохнуть указанную дозу, где корпус включает камеру, вмещающую использованные блистеры, и приспособление, предназначенное для сжатия, смятия, разламывания, разрезания и/или складывания указанных использованных блистеров.
Должно быть очевидным, что различные аспекты изобретения могут применяться независимо или в любой комбинации с другими аспектами изобретения. Например, спирально скрученный элемент может применяться совместно с гибкой стенкой и/или устройством, которое служит для смятия использованных блистеров.
Должно быть очевидным, что ингалятор изобретения может являться либо пассивным, либо активным устройством. В пассивном устройстве доза захватывается потоком воздуха, возникающего, когда пользователь совершает вдох через наконечник. С другой стороны, в активном устройстве ингалятор может включать приспособления для создания потока сжатого газа или воздуха через блистер, захватывающего дозу и уносящего ее из блистера через наконечник, и в воздушные пути пользователя. В одном варианте осуществления ингалятор может быть снабжен источником сжатого газа или воздуха внутри корпуса.
Варианты осуществления изобретения далее описаны, исключительно в качестве примера, в отношении Фигур 4-20 сопровождающих чертежей, в которых:
Фигуры 1a и 1b представляют собой вид сбоку в разрезе обычного ингаляционного устройства, показывающий, каким образом ленты блистеров последовательно перемещаются в положение, выровненное с узлом прокола блистера, при перемещении пускового устройства из положения, показанного на Фигуре 1a, в положение, показанное на Фигуре 1b, движущего колесо ступенчатой подачи. Прокалывающая головка на пусковом устройстве прокалывает крышку выровненного с ней блистера, когда пусковое устройство возвращается в нормальное положение, как показано на Фигуре 1a.
Фигура 2 представляет собой вид в разрезе ингаляционного устройства, в котором все блистеры находятся внутри устройства и в котором лента блистеров имеет форму бесконечной петли, которая обернута вокруг себя;
На Фигурах 3a и 3b показаны виды спереди и сзади в разрезе другого варианта ранее неописанного устройства с бесконечной лентой, в котором лента натянута в нескольких положениях на протяжении ее длины;
На Фигурах 4a-4c показан вариант осуществления согласно одному аспекту изобретения, в котором использованная часть ленты блистеров сложена зигзагообразно или гармошкой, а ячейки блистеров смяты таким образом, что использованные блистеры формируют аккуратную пачку внутри закрытой камеры в корпусе устройства;
На Фигурах 5a и 5b показан другой вариант осуществления согласно одному аспекту изобретения, в котором использованная часть ленты блистеров проходит через зазор, по меньшей мере, между одной парой колес, которые сминают ячейки блистеров и сгибают ленту таким образом, чтобы она сворачивалась внутри закрытой камеры в корпусе устройства;
На Фигурах 5c и 5d показан упрощенный вариант осуществления механизма для разламывания или иного отделения использованных блистеров, которые могли быть смяты, от остальных блистеров;
На Фигурах 6a-6d приведен ряд чертежей, на которых показано, каким образом использованная часть ленты блистеров может поступать в жесткий спирально скрученный элемент, в результате чего использованная часть ленты сворачивается, направляясь поверхностью спирально скрученного элемента согласно варианту осуществления изобретения;
На Фигурах 7a-7c приведен ряд чертежей, на которых показано, каким образом использованная часть ленты блистеров может поступать в гибкий спирально скрученный элемент, который расширяется по мере того, как использованная часть смотанной ленты блистеров увеличивается внутри него, согласно варианту осуществления изобретения;
На Фигуре 8 показан вариант осуществления ингаляционного устройства, включающего катушку, такую как показанную на Фигуре 7;
На Фигурах 9a-9d приведен ряд чертежей, на которых показано, каким образом неиспользованная часть смотанной ленты блистеров постепенно разматывается по мере перемещения блистеров к узлу прокола блистера, а использованная часть ленты блистеров сворачивается внутри спирально скрученного элемента;
На Фигуре 9e показан вариант осуществления, подобный варианту, показанному на Фигуре 8, но в котором к концу ленты блистеров прикреплен блокирующий элемент;
На Фигуре 10 показан вариант осуществления ингаляционного устройства, имеющего корпус, определяющий внутреннюю камеру, содержащую смотанную, неиспользованную ленту блистеров и спирально скрученный элемент, в который поступает использованная часть указанной ленты блистеров, где камера разделена гибкой перегородкой на две части между неиспользованными блистерами и спирально скрученным элементом, с формированием секций для неиспользованных и использованных блистеров;
На Фигуре 11 показан местный вид сбоку в поперечном разрезе корпуса, на котором показано, каким образом гибкая перегородка зажата между боковыми стенками корпуса;
На Фигурах 12a-12d приведен ряд чертежей, на которых показано, каким образом гибкие перегородки перемещаются по мере расширения спирально скрученного элемента, когда он заполняется использованной частью ленты блистеров;
На Фигурах 13a и 13b показан модифицированный вариант ингаляционного устройства, изображенного на Фигуре 11a, в котором гибкая перегородка окружает спирально скрученный элемент и, по меньшей мере, частично прикреплена к его внешней поверхности. На Фигуре 13a ни один из блистеров еще не использовался и, таким образом, спирально скрученный элемент пуст. А на Фигуре 13b все блистеры были использованы, и спирально скрученный элемент максимально расширился вместе с гибкой перегородкой;
На Фигурах 14a-14c показаны три вида в перспективе спирально скрученного элемента, который имеет прорези около его внешнего конца для прикрепления к внутренней стенке корпуса ингалятора;
На Фигурах 15a и 15b показаны два вида в перспективе литого спирально скрученного элемента;
На Фигурах 16a и 16b показан спирально скрученный элемент, сформированный из провода или из материала, имеющего прямоугольное сечение, соответственно;
На Фигурах 17a и 17b показан двойной спирально скрученный элемент до и после установки в ингаляционное устройство, соответственно;
На Фигурах 18a-18c приведен ряд чертежей, на которых показано, каким образом новая лента неиспользованных блистеров может быть смотана в спирально скрученном элементе перед установкой в корпус ингаляционного устройства;
На Фигурах 19(a)-19(j) приведен ряд чертежей, на которых показано, каким образом катушка используемой части ленты блистеров формируется в спирально скрученном элементе согласно другому варианту осуществления;
На Фигурах 20(a)-20(f) показано, каким образом катушка используемой части ленты блистеров формируется с помощью спирально скрученного элемента Фигуры 18, когда расположена в ингаляционном устройстве;
На Фигурах 21(a)-21(c) показан вид в перспективе, горизонтальная проекция в развернутом состоянии и вид сбоку более гибкого спирально скрученного элемента, показанного на Фигурах 19 и 20;
На Фигуре 22 показан другой вариант осуществления ингаляционного устройства, подобного устройству на Фигуре 10, но которое включает приспособление для предотвращения попадания остатков порошкового лекарственного средства из секции для использованных блистеров в секцию для неиспользованных блистеров через проход между двумя указанными секциями, через который проходит лента блистеров;
На Фигуре 23 показан местный вид сверху в разрезе в пределах круга L на Фигуре 22;
На Фигуре 24 показан альтернативный вариант осуществления ингаляционного устройства, подобного устройству на Фигуре 22;
На Фигуре 25 показан местный вид сверху в разрезе в пределах круга М на Фигуре 24;
На Фигурах 26a-26c показаны альтернативные конфигурации эластичных элементов вариантов осуществления Фигур 24 и 25;
На Фигуре 27 показан альтернативный вариант осуществления ингаляционного устройства, подобного устройству на Фигурах 22 и 24;
На Фигуре 28 показан местный вид сверху в разрезе в пределах круга N на Фигуре 26;
На Фигурах 29a-29c показаны альтернативные конфигурации эластичных элементов вариантов осуществления Фигур 28 и 28;
На Фигуре 30 показан альтернативный вариант осуществления ингаляционного устройства, подобного устройству на Фигурах 22, 24 и 27; и
На Фигуре 31 показан местный вид сверху в разрезе в пределах круга O на Фигуре 30.
По всему тексту настоящего описания приведена ссылка на "неиспользованные" и "использованные" блистеры. Следует понимать, что "неиспользованные" блистеры относятся к тем блистерам, которые не проходили через узел прокола блистера и которые остались неповрежденными, а доза все еще содержится в них. "Использованные" блистеры относятся к тем блистерам, которые прошли через узел прокола блистера в результате перемещения рычага пользователем и которые были проколоты, чтобы обеспечить получение доступа к дозе, содержащейся в них. Хотя в основном "использованный" блистер относится к блистеру, из которого вдохнули дозу, он также должен включать блистеры, которые прошли через узел прокола блистера, но в которых все еще содержится либо часть, либо вся доза, содержащаяся в них. Это может случиться, например, когда пользователь перемещает рычаг с целью перемещения ленты блистеров, но не вдыхает дозу из уже проколотого блистера.
Альтернативой и обычному способу сматывания использованных блистеров в катушку, и протягиванию бесконечной петли, описанному выше, служит применение механизма, сгибающего использованную ленту так, чтобы она принимала форму гармошки. Устройство, альтернативно или в дополнение к сворачивающему механизму, может также включать приспособление для смятия ячеек использованных блистеров, чтобы уменьшить их объем и сформировать компактную пачку использованных блистеров, минимизируя, таким образом, объем, занимаемый использованными блистерами.
Один из возможных способов, в котором лента складывается гармошкой и выполняется смятие ячеек использованных блистеров, показан на Фигурах 4a-4c, на которых можно увидеть, что два кулачковых ролика 30, 31 имеют такую конфигурацию, что когда они зацепляются, между ними остается небольшой зазор, который меньше, чем глубина ячейки блистера. Кулачковые ролики 30, 31 могут быть соединены посредством цельных зубчатых колес (не показаны), чтобы они оба вращались, по возможности в ответ на движение рычага 5. Когда использованная лента блистеров 51 проходит между кулачковыми роликами 30, 31, кулачки 30a, 31a сминают расплющенную ленту зигзагом или сгибают ее в переменных направлениях, формируя гармошку. Каждый ролик имеет одинаковую конструкцию, но они установлены так, что кулачки 30a на одном ролике расположены под углом 90 градусов и не синхронны с кулачками 31a на другом ролике, в результате чего при вращении роликов 30, 31, кулачки 30a, 31a на одном ролике 30,31 захватывают ленту и прижимают ее к другому ролику между кулачками 30, 31a данного ролика 30, 31. Как показано на Фигурах 4b и 4c, если гармошка вдавливается в замкнутое пространство 32 внутри корпуса 33 ингалятора, то формируется компактная пачка 34 (см. Фигуру 4(c)) использованных блистеров. Замкнутое пространство 32 можно оснастить стенкой или поршнем (не показаны), двигающимися против сдвига посредством пружины (не показана) в ответ на давление, приложенное к ним использованными блистерами 51, поступающими в замкнутое пространство 32, чтобы минимизировать объем, занимаемый блистерами 51, и сохранять форму гармошки.
Также следует понимать, что вместо кулачков 30a, 31a, один или оба ролика 30, 31 можно оснастить лопастью с ножом (не показано), прикрепленным к ее концу, при этом лента не сгибается, а нож, захватывая ленту 51, режет или рубит ее на участки или отдельные блистеры.
В другой модификации, показанной на Фигурах 5a и 5b, ячейки блистера использованной ленты блистеров 51, могут быть просто расплющены без сгибания ленты 51. Если лента 51 протягивается вокруг ролика 41 и через зазор 42 между указанным роликом 41 и, по меньшей мере, одним другим роликом 43, 44, то ролики 41, 43, 44 расплющивают ячейки, а также придают ленте 51 такую кривизну, что формируется катушка, которая может быть направлена в замкнутое пространство 45 внутри корпуса 40, как показано на Фигуре 5b.
Очевидно, что могут применяться другие способы помимо роликов, чтобы сминать или расплющивать блистеры с целью уменьшения их размера. Они могут быть сдавлены между перемещающимися деталями или между перемещающейся деталью и опорой. Перемещающаяся деталь может приводиться в движение посредством рычага или отдельного приспособления. Форма блистера может быть ослаблена в процессе изготовления, чтобы уменьшить усилие, требуемое для смятия блистера, например, путем надреза формы блистера.
В одном непоказанном варианте осуществления колесо ступенчатой подачи, являющееся частью механизма ступенчатой подачи, которое при вращении протягивает ленту блистеров через устройство за узел прокола, может непосредственно использоваться для сжатия ячеек использованных блистеров, когда они проходят через него и, таким образом, по меньшей мере, частично расплющиваются. Это достигается путем увеличения оси или ступицы колеса ступенчатой подачи, в результате чего расстояние между ступицей и корпусом устройства, или элементом, прикрепленным к корпусу, становится меньше максимальной высоты ячейки блистера. При попадании ячеек блистера между спицами колеса ступенчатой подачи поступательное вращение колеса вызывает, по меньшей мере, частичное раздавливание или зажатие ячеек между увеличенной ступицей колеса ступенчатой подачи и корпусом устройства.
На Фигуре 5c и 5d показан механизм для отрыва или отделения использованного блистера 51a от ленты 51. Перед отделением использованные блистеры могут быть расплющены или нет. Как можно увидеть на Фигуре 5a, лента 51 проходит через отверстие 201, как в "почтовом ящике", во вращаемом отрывном колесе 200. Предусмотрены приспособления (не показаны), чтобы удерживать ленту в неподвижном положении перед точкой, в которой она проходит через отрывное колесо 200, в результате при вращении отрывного колеса 200 участок ленты 51 отрывается. Отрывное колесо 200 может приводиться в движение зубчатыми колесами, которые вращаются при движении рычага 5. Отделенные блистеры 51a могут сваливаться в накопительную секцию или замкнутое пространство внутри корпуса 2.
Далее на Фигуре 6 изображен жесткий спирально скрученный элемент 50 и использованная часть ленты блистеров 51. По мере того как использованная часть ленты блистеров 51 последовательно движется через устройство в ответ на последовательное приведение в действие механизма ступенчатой подачи пользователем, использованная часть ленты 51 движется в направлении стрелки "D", при этом размер использованной части ленты блистеров постепенно увеличивается. Как показано на Фигуре 6(a), ведущий конец 51a использованной части ленты почти вошел в приемное отверстие 52 спирально скрученного элемента 50. На Фигуре 6(b) использованная часть ленты 51 вошла в приемное отверстие 52 и была изогнута по поверхности спирально скрученного элемента 50, следуя по криволинейной траектории в соответствии с поверхностью спирально скрученного элемента 50. На Фигуре 6(c) использованная часть ленты 51 прошла дальше в спирально скрученный элемент 50, формируя замкнутую катушку. Дальнейшее продвижение использованной части ленты 51 в спирально скрученный элемент 50 приводит к формированию множественных витков в катушке использованной части ленты блистеров, как показано на Фигуре 6(d). Поскольку спирально скрученный элемент 50 является жестким, в спирально скрученный элемент больше не могут поступать блистеры, когда ведущий конец 51a использованной части ленты блистеров 51 достигает центра спирали, как показано на Фигуре 6(d).
Очевидно, что когда ведущий конец 51a использованной части ленты 51 достигает центра спирали, она не может пройти дальше, поскольку спирально скрученный элемент 50, показанный на Фигуре 6, является жестким. Таким образом, в более предпочтительной конфигурации спирально скрученный элемент 60 сформирован из гибкого, предпочтительно эластичного, материала, при этом он расширяется по мере возрастания числа витков использованных блистеров 61, как показано в ряде чертежей на Фигуре 7. Как только катушка блистеров 61 сформировалась внутри спирально скрученного элемента 60, дальнейшее продвижение использованной части ленты 61 в спирально скрученный элемент 60 приводит к его расширению по мере увеличения смотанной использованной части ленты блистеров 61, как показано на Фигуре 7c. Исходный размер и жесткость спирально скрученного элемента 60 могут быть подобраны в зависимости от жесткости использованной части ленты блистеров, 61 так, что когда использованная часть ленты 61 поступает в спирально скрученный элемент 60, она направляется спирально скрученным элементом 60, пока не формирует первый замкнутый виток, как показано на Фигуре 7b. Только после того, как указанный первый замкнутый виток сформирован, происходит дальнейшее расширение спирально скрученного элемента 60. Практически, лента блистеров 61, состоящая из 16, 30 или 60 или более блистеров, может быть успешно сформирована в виде катушки таким образом. Конечно, следует понимать, что может происходить некоторое начальное расширение спирально скрученного элемента 60 в ходе формирования первого замкнутого витка катушки.
В обоих вариантах спирально скрученного элемента, показанных на Фигурах 6 и 7, внешний конец спирали снабжен зацепом 53, 63, который облегчает прикрепление спирально скрученного элемента 50, 60 к подходящему формированию на внутренней стенке корпуса устройства. Могут использоваться другие способы обеспечения соответствующих установочных приспособлений для закрепления элемента. На Фигурах 14(a)-14(c) показан спирально скрученный элемент 60 с вырезами 110, сформированными в нем вблизи от его внешнего конца, которые служат для установки на соответствующих формированиях в корпусе.
Хотя лента блистеров 51, 61, показанная в вариантах осуществления на Фигурах 6 и 7, смотана в спирально скрученном элементе 50, 60 так, что проколотая верхняя поверхность ленты блистеров обращена наружу, то есть, обращена к поверхности спирально скрученного элемента 51, 61, также следует понимать, что проколотая верхняя поверхность сматываемой ленты блистеров может быть обращена к центру спирально скрученного элемента. Таким образом, сама лента служит гибкой стенкой, которая предотвращает выход остаточного порошка по краям ленты. Чтобы способствовать этому, лента блистеров может быть сделана немного шире расстояния между стенками устройства и более гибкой, благодаря чему она постоянно прижата к стенкам устройства с достаточным усилием, чтобы предотвращать выход остаточного порошка по краям ленты, но все же позволять сматывание и ступенчатую подачу ленты. Таким образом, катушка фактически становится самоуплотняемой камерой, предотвращающей выход остаточного порошка из катушки.
Вариант осуществления ингаляционного устройства 70, включающего спирально скрученный элемент 60, в котором формируется катушка из использованной части ленты блистеров 61 способом, описанным со ссылкой на Фигуру 7, показан на Фигурах 8 и 9. Очевидно, что общая конструкция и принцип действия устройства, показанного на Фигуре 8, также соответствуют устройству, показанному на Фигурах 1a и 1b, за исключением того, что использованная часть ленты блистеров 61 остается внутри устройства 70 и формируется в виде катушки спирально скрученным элементом 60, расположенным внутри корпуса 71 устройства, а не выходит из него. Таким образом, механизм ступенчатой подачи 4 проталкивает использованную часть ленты 61 в спирально скрученный элемент 60, а также перемещает неиспользованную часть ленты 61a из исходной катушки через направляющую рамку 6 и за узел прокола блистера 7. Механизм ступенчатой подачи 4 перемещает ленту 61 с шагом в один блистер за один прием, то есть активация механизма ступенчатой подачи вызывает последовательное перемещение блистера в положение, совпадающее с узлом прокола блистера, в результате чего доступ к содержимому каждого блистера может быть получен поочередно.
Как наиболее четко можно понять из Фигуры 8, зацеп 63 на спирально скрученном элементе 60 крепится за выступ 72, сформированный в стенке корпуса, служащий для прикрепления к ней спирально скрученного элемента 60.
Следует понимать, что размеры устройства, показанного на Фигуре 8, в целом идентичны размерам устройства, показанного на Фигуре 1, за исключением того, что корпус 71 удлинен на исходный диаметр спирально скрученного элемента 60, который обычно составляет 20 мм или меньше.
По очевидным причинам, желательно, чтобы размеры устройства оставались в разумных пределах. Это повышает удобство для пациента и мобильность устройства. Поэтому внутри корпус имеет общую камеру 80, в которой содержатся и неиспользованные, и использованные части ленты блистеров. Перед использованием ингалятора 70 большая часть камеры 80 занята катушкой неиспользованных блистеров 61a, а остальная, намного меньшая часть, занята спирально скрученным элементом 60. Так как диаметр или размер неиспользованной части ленты 61a уменьшается в ходе применения, катушка, сформированная из использованной части ленты 61, увеличивается в диаметре, вызывая расширение и увеличение в диаметре спирально скрученного элемента 60, поскольку все больше блистеров используются и сворачиваются внутри него. Так как размер катушки, сформированной из использованной части ленты 61, увеличивается, а спирально скрученный элемент 60 расширяется и растет, он занимает место, ранее занятое неиспользованной частью ленты блистеров 61a. Таким образом, камера 80 является общей и для использованной 61, и для неиспользованной 61a частей ленты, в противоположность наличию отдельной камеры для каждой части. Следовательно, полный размер устройства 70 может оставаться минимальным.
Желательно, чтобы катушка, сформированная из использованной части 61 ленты блистеров в своем начальном состоянии занимала как можно меньше места, а в своем конечном состоянии занимала по возможности столько же места, сколько ранее занимала неиспользованная часть 61a ленты блистеров. Предпочтительно незаполненный спирально скрученный элемент 60 имеет диаметр, составляющий менее 50% от диаметра катушки неиспользованной части 61a ленты блистеров, а более предпочтительно, менее 40%. В еще одном предпочтительном варианте осуществления диаметр незаполненного спирально скрученного элемента 60 составляет менее 20-40% от диаметра катушки неиспользованной части 61a ленты блистеров, а более предпочтительно, меньше 25%. В варианте осуществления на Фигуре 8 его диаметр составляет 38% от диаметра катушки неиспользованных блистеров 61a. Предпочтительно катушка использованных блистеров 61 в своем конечном состоянии занимает более 50% места, ранее занятого неиспользованной частью 61a ленты блистеров.
Предпочтительно, внешняя поверхность спирально скрученного элемента 60 прижата, или соприкасается с катушкой, сформированной из неиспользованной части 61a ленты блистеров, как в большинстве случаев указано стрелкой "X" на Фигурах 8 и 9, при этом неиспользованная часть 61a ленты блистеров уменьшается в диаметре, а использованная часть 61 ленты блистеров увеличивается в диаметре. Это может содействовать в стабилизации спирально скрученного элемента 60 при его расширении, а также способствует формированию из неиспользованной части 61a ленты блистеров более плотной катушки.
Спирально скрученный элемент 60, предназначенный для сматывания использованной части 61 ленты блистеров, как обнаружили, работает с лентами блистеров различной толщины. Лента должна иметь, по меньшей мере, некоторую степень твердости и жесткости, иначе она не сможет противодействовать сжимающему усилию, оказываемому на нее механизмом ступенчатой подачи 4, и деформируется. Устройства со спирально скрученными элементами 60, как доказали, работают с лентами блистеров, сформированными из базового слоя, изготовленного либо из 25 мкм нейлона/45 мкм алюминия/30 мкм ПВХ, либо из 25 мкм нейлона/45 мкм алюминия/60 мкм ПВХ, содержащими более 60 блистеров и имеющих длину 660 мм. Спирально скрученные пружины, такие как витая спиральная пружина, были сформированы из фосфористой бронзы, нержавеющей стали, нейлона, ацеталя и полипропилена. Очевидно, что устройство 70 будет надлежащим образом функционировать с широким диапазоном материалов и размеров для ленты блистеров и спирально скрученного элемента 60.
Спирально скрученный элемент 60 в большинстве случаев формируется из тонкого листа материала (как показано, например, на Фигурах 14a и 14b), или он может быть отлит в форме спирали (см. Фигуры 15(a) и 15(b)). В случае, когда элемент 60 литой, его поверхности можно снабдить выступающими частями 111, которые облегчают извлечение элемента из литьевой формы. Он может быть также сформирован из проволоки или материала более толстого прямоугольного сечения, как показано на Фигурах 16(a) и 16(b), при этом трение между лентой блистеров и поверхностью спирально скрученного элемента 60 уменьшается из-за меньшей площади контакта между лентой и элементом 60. Как описано ранее, при изготовлении спирали 60 может применяться целый ряд материалов.
Хотя спирально скрученный элемент 60 предпочтительно обладает некоторой степенью упругости, также предусматривается, что спирально скрученный элемент 60 может быть изготовлен из такого материала, например полимера, который обладает ползучестью и ослабляет давление по мере расширения, уменьшая, таким образом, нагрузку на смотанную катушку блистеров. Ползучесть может возникать, по меньшей мере, до некоторой степени, даже в эластичном спирально скрученном элементе 60, поскольку все полимеры, по меньшей мере, в некоторой степени, подвержены ползучести.
Спирально скрученный элемент 60 предпочтительно включает, по меньшей мере, одну полную спираль или виток, тянущийся на протяжении угла, который превышает 360 градусов. Однако очевидно, что он может также включать несколько витков или часть витка. На Фигурах 14a и 14b показан спирально скрученный элемент с полуторным оборотом, или на 540 градусов. Катушка на Фигуре 14a может быть сформирована из нержавеющей стали толщиной от 0,8 до 0,15 мм, предпочтительно, толщиной 0,12 мм. Такая катушка может также быть сформирована из фосфористой бронзы толщиной от 0,1 мм до 0,18 мм, предпочтительно, толщиной 0,15 мм. Катушка на Фигуре 13c может быть отлита от ацеталя с номинальной толщиной от 0,3 мм до 1,0 мм, предпочтительно 0,5 мм.
Указанные значения толщины выбраны с целью получения аналогичной жесткости независимо от материала. Жесткость плоской пружины пропорциональна модулю Юнга для куба материала данной толщины. Модули Юнга для нержавеющей стали, фосфористой бронзы и ацеталя составляют 192, 103 и 3,1 ГПа, соответственно. Следовательно, номинальные значения толщины 0,12, 0,15 и 0,5 мм будут иметь аналогичную жесткость.
Также могут использоваться спирали с двумя или более оборотами. Они хорошо работают при более тонком материале, например, нержавеющей стали толщиной 0,05 мм. Подобная спираль имеет жесткость приблизительно 7% от жесткости спирали, сформированной из материала толщиной 0,12 мм, и ведет себя другим способом, как показано на Фигурах 19 и 20 и объяснено ниже. Увеличенная гибкость более тонкого материала также позволяет использовать спираль меньшего размера. В одном примере, используемая для установки катушки из 60 блистеров спираль такого типа, как показанная на Фигуре 14a, с номинальным исходным диаметром 20 мм, может быть заменена более длинной и более тонкой спиралью с исходным диаметром 12 мм. Более гибкая спираль обладает дополнительным преимуществом, поскольку допускает более высокое трение, вызываемое, например, остатками порошка, трущегося между спиралью и лентой.
В любом варианте осуществления, в котором используется спирально скрученный элемент описанного типа, жесткость спирально скрученного элемента может быть постоянной на всем его протяжении. Однако может быть предпочтительным снабдить спирально скрученный элемент участком пониженной жесткости по направлению к его внутреннему концу 60a, поскольку это помогает спирально скрученному элементу принимать более округлую форму при его расширении, и способствует предотвращению "зацепления" конца спирально скрученного элемента с поверхностью ленты блистеров. Жесткость можно легко менять, изменяя толщину или ширину спирально скрученного элемента или его форму таким образом, чтобы он сужался по направлению к его внутреннему концу 60a. В предпочтительной конфигурации спирально скрученный элемент сужается на участке его длины по направлению к внутреннему концу. Как определили, эффективным является 50%-ое уменьшение площади сечения на протяжении последних 20 мм спирали. Спирально скрученный элемент можно также снабдить рядом отверстий или прорезей, чтобы уменьшить его жесткость.
Очевидно, что в любом варианте осуществления, в котором используется спирально скрученный элемент для сматывания использованной части ленты блистеров, может также применяться приспособление для смятия ячеек блистеров перед тем, как использованная часть ленты блистера проходит в спирально скрученный элемент, например, такое приспособление, как описано выше.
Когда конец ленты достигнут, он проходит через направляющую рамку 6 блистера и механизм ступенчатой подачи 4. Однако может потребоваться оснастить ленту блокирующим элементом, благодаря чему предотвращается повторное приведение в действие устройства, когда лента блистеров уже исчерпана. Это ясно указывает пациенту, что все дозы уже использованы. Блокирующий элемент может иметь форму расширения, закрепленного или сформированного на конце ленты, которое физически является слишком большим, чтобы пройти через направляющую рамку 6 блистера. Например, как показано на Фигуре 9e, цилиндрический или сферический пластиковый литой элемент 100 надежно закреплен на конце ленты блистеров в процессе сборки. Литой элемент 100 не оказывает какого-либо влияния на работу устройства, пока конец ленты не достигает направляющей рамки 6, когда предотвращено дальнейшее движение ленты и рычага 5. Следует понимать, что может использоваться множество других способов создания блокирующего элемента на конце ленты, включающих применение различных форм пластикового литого элемента или придание формы и/или загибание конца ленты непосредственно. Однако очевидно, что блокирующий элемент не является обязательным, и как только все блистеры ленты были использованы, продолжение работы механизма ступенчатой подачи приведет к тому, что лента почти полностью будет смотана внутри спирально скрученного элемента, при этом использованная часть ленты будет включать все блистеры данной ленты.
Хотя корпус ингаляционного устройства можно снабдить общей камерой 80, в которой содержится неиспользованная часть ленты блистеров 61a, порошковое загрязнение неиспользованной части 61 ленты блистеров необходимо устранить по причинам, которые уже были описаны.
Вышеуказанная проблема, по меньшей мере, частично решается наличием спирально скрученного элемента 60, поскольку отверстие, по меньшей мере, некоторых из использованных ячеек блистеров прижато к внутренней поверхности элемента 60, предотвращая, таким образом, выход остаточного порошка из ячеек блистера. Также предусмотрено, что края спирально скрученного элемента 60 можно снабдить уплотнительными элементами, такими как пластиковые ленты, имеющие U-образную форму, которые формируют кромочные манжеты, щетки или уплотнители, где они примыкают к смежным стенкам камеры, способствуя удерживанию остаточного порошка, который выпадает из ячеек блистеров внутри витков спирально скрученного элемента 60. При условии, что уплотнительные элементы являются тонкими и гибкими, лента может обеспечивать уплотнение между внутренними поверхностями корпуса, не препятствуя расширению спирально скрученного элемента 60.
В другой альтернативной конфигурации спирально скрученный элемент 60 может быть обтянут гибкой лентой, которая накрывает края элемента, создавая уплотнение между поверхностями стенок устройства. Впрочем, уплотняющий эффект, обеспечиваемый спирально скрученным элементом 60 непосредственно, сам по себе может оказаться недостаточным, чтобы предотвратить порошковое загрязнение неиспользованной части ленты блистеров 61a. Кроме того, чтобы обеспечить эффективную изоляцию вокруг использованной части ленты блистеров 61, требуется более длинный спирально скрученный элемент 60, так как, поскольку спирально скрученный элемент расширяется, часть отработанной катушки, а также находящиеся в ней ячейки, становятся открытыми.
Чтобы, по меньшей мере, частично преодолеть проблему загрязнения неиспользованных блистеров остатками порошковой дозы, заявитель предложил применить гибкую, или жесткую, но подвижную, перегородку, которая служит для разделения внутреннего пространства корпуса на камеру для неиспользованных блистеров и камеру для использованных блистеров. Указанная перегородка изолирует любой остаточный порошок внутри части корпуса для использованных блистеров.
Чтобы уменьшить размер ингаляционного устройства, заявители предложили вариант, в котором место, первоначально занятое неиспользованной частью 61a ленты блистеров, медленно занимает использованная часть 61 ленты блистеров, по мере того как размер использованной части 61 ленты блистеров увеличивается, а размер неиспользованной части 61a ленты блистеров уменьшается. Чтобы устранить проблему порошкового загрязнения, между неиспользованной частью 61a ленты блистеров и частью корпуса 71, в которую поступает использованная часть 61 ленты блистеров, вставлена гибкая и/или подвижная перегородка 90, которая делит камеру 80 на "чистые" и "загрязненные" зоны, содержащие неиспользованные блистеры 61a и использованные блистеры 61, соответственно.
Следует понимать, что гибкая и/или подвижная перегородка 90 может использоваться в ингаляторе 70 с, или без спирально скрученного элемента 60, описанного выше, хотя определенные выгоды были получены в результате одновременного использования и гибкой перегородки 90, и спирально скрученного элемента 60 в комбинации, поскольку взаимодействие между указанными элементами обеспечивает некоторые преимущества, как станет очевидно из последующего описания.
В одном непоказанном варианте осуществления перегородка просто может являться твердым элементом, который закреплен на одном конце с возможностью вращения вокруг данной точки. В альтернативе он может быть прикреплен к корпусу с возможностью скольжения, при этом он скользит в зависимости от относительного размера неиспользованной и использованной лент блистеров. Однако, в предпочтительном варианте осуществления, и как показано на Фигурах 10-13, перегородка 90 является гибкой и эластичной по своей природе, причем один или оба ее конца неподвижно закреплены внутри корпуса 71 устройства. Также предусмотрено, что гибкая перегородка 90 может являться по своей природе эластомерной, при этом она может расширяться и удлиняться, если к ней приложено давление расширяющимся спирально скрученным элементом 60 или катушкой использованных блистеров 61.
Хотя гибкость перегородки 90 может быть такой, чтобы допускать изменение относительных размеров секций для неиспользованной и использованной частей ленты блистеров в процессе применения устройства, гибкость также улучшает или способствует уплотнению между краями перегородки 90 и стенками 2a, 2b корпуса устройства 71, о которые они трутся. Ширина перегородки 90 может превышать ширину пространства, определяющего камеру для неиспользованных и использованных блистеров, между боковыми стенками 2a, 2b, при этом перегородка 90 всегда сжата между боковыми стенками 2a, 2b в направлении вдоль ее ширины, в результате чего края перегородки 90 находятся в плотном контакте с боковыми стенками 2a, 2b корпуса, что сводит к минимуму проникновение порошка из секции для использованной ленты блистеров в секцию для неиспользованных блистеров между краями перегородки 90 и боковыми стенками 2a, 2b корпуса 71, к которым они прилегают. Также можно оснастить края перегородки 90 уплотнительными элементами (не показаны), такими как пластиковые ленты, имеющие U-образную форму, которые формируют кромочные манжеты, щетки или уплотнения, где они соприкасаются со смежными стенками 2a, 2b корпуса 71, способствуя удержанию остаточного порошка, который выпадает из ячеек блистера в загрязненной секции корпуса 71.
На Фигуре 10 показан вариант осуществления изобретения, в котором гибкая подвижная перегородка 90 тянется над спирально скрученным элементом 60 и отделяет использованную часть 61 ленты блистеров от неиспользованной части 61a. Перегородка 90 прикреплена на каждом конце 90a, 90b к стенкам устройства. На Фигуре 11 приведен местный вид в разрезе, на котором показано, каким образом перегородка 90 может эластично изгибаться в направлении его ширины "X", и что она шире, чем расстояние "Z" между двумя противостоящими боковыми стенками 2a, 2b корпуса 2, при этом перегородка 90 несколько деформирована и сжата между указанными двумя боковыми стенками 2a, 2b в направлении его ширины, в результате чего края перегородки 90 давят на боковые стенки 2a, 2b в направлении, обозначенном "F" на Фигуре 11. Хотя давление, приложенное к боковым стенкам 2a, 2b перегородкой 90, должно быть достаточным, чтобы предотвратить проникновение порошка из секции для использованных блистеров в секцию для неиспользованных блистеров, важно, чтобы давление не было настолько большим, и слишком высокое трение между перегородкой 90 и боковыми стенками 2a, 2b прерывало или предотвращало в результате плавное движение перегородки 90, по мере того как использованная лента блистеров 61, или спирально скрученный элемент 60, расширяется и упирается в нее.
На Фигурах 12a-12d показано, как гибкая перегородка 90 перемещается или эластично деформируется лентой использованных блистеров или расширяющимся спирально скрученным элементом 60 в процессе эксплуатации устройства 70, и как неиспользованная часть 61a ленты блистеров раскручивается, а использованная часть 61 ленты блистеров наматывается в спирально скрученном элементе 60 или иным образом содержится внутри секции для использованных блистеров.
В одном варианте осуществления гибкая перегородка 90 может быть сформирована из гибкой ленты пеноматериала, которая имеет такие размеры, чтобы она была слегка зажата между передней и задней стенками корпуса, благодаря чему эффективное уплотнение, предохраняющее от проникновения порошка, поддерживается даже при перемещении ленты пеноматериала под действием давления, приложенного к ней расширяющимся спирально скрученным элементом 60. Пеноматериал обеспечивает хороший баланс между гибкостью и низким сопротивлением трению. Пеноматериалы могут быть изготовлены из ЭВА, ПВА, ПУ и полисилоксана, хотя очевидно, что вместо них могут использоваться многие другие материалы.
В зависимости от жесткости ленты пеноматериала, лента жесткости (не показана), более узкая, чем лента пеноматериала, может быть прикреплена к ленте пеноматериала, чтобы повысить жесткость. В альтернативе лента, сформированная из соединенных жестких секций, может быть прикреплена к гибкой уплотнительной ленте, чтобы управлять ее движением. В другом непоказанном варианте осуществления сама перегородка 90 может быть сформирована из цепи индивидуально жестких сегментов, шарнирно соединенных друг с другом.
В другой измененной конфигурации гибкая перегородка 91 или ее часть может быть, по меньшей мере, частично прикреплена к внешней поверхности спирально скрученного элемента 60, как показано на Фигуре 13. Как и в варианте осуществления на Фигуре 12, по меньшей мере, один конец перегородки 91a, b может быть прикреплен к стенкам устройства.
Наличие спирально скрученного элемента 60, имеющего такую жесткость, которая достаточна, чтобы обеспечивать малое расширение, или его отсутствие, пока не будет сформирован первый замкнутый виток использованной части ленты блистеров, позволяет успешно управлять сматыванием и хранением использованной части ленты блистеров внутри устройства. Однако было обнаружено, что в случаях, когда внутри устройства остается относительно большое количество остаточного препарата, что может происходить, когда блистер прокалывают, но не вдыхают дозу перед подачей следующего блистера, оно может проникать между использованной частью 61 ленты блистеров и поверхностью спирально скрученного элемента 60, что может привести к увеличению трения между указанными элементами и, в конечном счете, привести к заклиниванию использованной части 61 ленты блистеров внутри спирали 60. Степень, с которой это может произойти, зависит не только от количества остаточного препарата, но также и от типа препарата непосредственно, и от размера частиц.
С целью уменьшения частоты заклинивания предусматривается применение намного более тонкого, более гибкого и, таким образом, менее жесткого спирально скрученного элемента. Фактически, применение спирально скрученного элемента наподобие листа фольги сочли достаточным, чтобы надлежащим образом сматывать использованные блистеры. Витки данного элемента тесно смотаны, предпочтительно так, что смежные витки соприкасаются друг с другом, и между ними нет свободного места в отсутствии использованной части ленты блистеров. Поскольку спирально скрученный элемент значительно более гибок, чем спирально скрученные элементы предыдущих вариантов осуществления, силы трения между использованной частью ленты блистеров и спирально скрученным элементом значительно уменьшены.
Катушка использованной части ленты блистеров формируется другим способом с помощью более гибкого спирально скрученного элемента, когда спирально скрученный элемент начинает перемещаться при контакте с ведущим краем использованной части ленты блистеров. Стадии формирования катушки блистеров показаны в ряде чертежей на Фигурах 19(a)-19(j).
На Фигуре 19(a) показан спирально скрученный элемент 150 в устойчивом ненапряженном состоянии согласно данному варианту осуществления изобретения, который сформирован из плоского, удлиненного листа тонкого, гибкого материала наподобие фольги. Стенки спирально скрученного элемента 150 могут быть прижаты друг к другу, но между ними также может присутствовать зазор, как показано на Фигуре 1(a).
На Фигуре 19(b) показан тот же спирально скрученный элемент 150, когда ведущий край 151a использованной части ленты блистеров 151 проходит во входное отверстие 152 спирально скрученного элемента 150. В данный момент ведущий край 151a вошел в контакт с изогнутой поверхностью спирально скрученного элемента 150, но еще не происходит какого-либо изгиба или деформации использованной части ленты блистеров 151 или спирально скрученного элемента 150.
На Фигуре 19(c) показан спирально скрученный элемент 150 после того, как использованная часть ленты блистеров 151 переместилась глубже в спирально скрученный элемент 150, при этом также можно увидеть, что лента 151 начинает сгибаться по мере перемещения ведущего края 151a по криволинейной поверхности внутренней стенки внешнего витка спирально скрученного элемента 150, в направлении, показанном на Фигуре стрелкой "A", а внешний виток в спирально скрученном элементе 150 начинает отходить от смежного внутреннего витка и начинать выпрямляться под давлением ведущего конца 151a относительно жесткой использованной части ленты блистеров 151 против гибкого спирально скрученного элемента 150.
На Фигуре 19(d) показан спирально скрученный элемент 150 после того, как использованная часть ленты блистеров 151 переместилась глубже в, или по направлению к спирально скрученному элементу 150, при этом можно увидеть, что ведущий край 151a ленты блистеров 151 прошел дальше по криволинейной внутренней поверхности внешнего витка, а лента блистеров 151 еще больше деформировалась, выталкивая и еще больше выпрямляя внешний виток, и фактически раскручивает или разворачивает спирально скрученный элемент 150, что можно заметить по положению заднего конца 153 спирально скрученного элемента 150.
На Фигуре 19(e) показан спирально скрученный элемент 150 после того, как использованная часть ленты блистеров 151 переместилась глубже в спирально скрученный элемент 150, при этом можно увидеть, что ведущий край 151a ленты блистеров 151 прошел еще дальше по криволинейной внутренней поверхности внешнего витка, лента блистера 151 еще больше деформировалась и приняла криволинейную форму вблизи ее ведущего края 151a. Дальнейшее раскручивание или разворачивание спирально скрученного элемента 150 очевидно из-за нагрузки, приложенной к спирально скрученному элементу 150 ведущим концом 151a более жесткой ленты блистеров 151.
На Фигуре 19(f) показан спирально скрученный элемент 150 после того, как использованная часть ленты блистеров 151 переместилась еще глубже вперед в спирально скрученный элемент 150, при этом можно увидеть, что ведущий край 151a ленты блистеров 151 теперь почти параллелен поверхности внутренней стенки внешнего витка спирально скрученного элемента 150, а нижняя поверхность 151b ленты блистеров 151 в целом прижата к поверхностью внутренней стенки.
Нужно понимать, что при переходе из положения, показанного на Фигурах 19(c)-19(f), направление силы, приложенной к спирально скрученному элементу 150 ведущим концом 151a использованной части ленты блистеров 151, изменяется. На Фигуре 19(c) направление, в котором главная составляющая "X" нагрузки действует на спирально скрученный элемент 150, расположено под углом "α" к касательной, идущей по поверхности стенки спирально скрученного элемента 150 из точки контакта со спирально скрученным элементом 150 ведущего края 151a ленты 151, который стремится развернуть или раскрутить спирально скрученный элемент 150. Однако на Фигуре 19(f) главная составляющая нагрузки действует под намного меньшим углом к касательной, идущей по поверхности стенки спирально скрученного элемента 150 из точки контакта ведущего края 151a ленты 151 со спирально скрученным элементом 150, при этом лента 151 имеет тенденцию более плотно прижиматься к поверхности стенки спирально скрученного элемента 150 и скользит по поверхности стенки, сворачиваясь внутри спирально скрученного элемента 150, а не продолжает разворачивать или раскручивать его.
На Фигурах 19(g)-19(i) показан спирально скрученный элемент 150 после того, как использованная часть ленты блистеров 151 продвинулась еще дальше в спирально скрученный элемент 150, при этом можно увидеть, что лента 151 в целом приняла кривизну, подобную кривизне спирально скрученного элемента 150, и что спирально скрученный элемент 150 начинает расширяться по мере дальнейшего поступления ленты 151 в него.
На Фигуре 19(j) был сформирован полный замкнутый виток катушки использованной части ленты блистеров. При дальнейшем использовании блистеров спирально скрученный элемент 150 расширяется, вмещая больше блистеров и формируя следующие витки катушки.
Ряд чертежей на Фигурах 19(a)-19(j) демонстрирует, как проходит деформация спирально скрученного элемента 150 в изоляции, то есть без воздействия на него каких-либо внешних сил, возникающих, например, при давлении спирально скрученного элемента на стенки корпуса устройства и/или на гибкую перегородку, разделяющую камеру на две секции, содержащие использованную и неиспользованную части ленты блистеров, соответственно.
На Фигурах 20(a)-20(f) показано, как деформация происходит на практике, когда спирально скрученный элемент 150 зажат между стенкой корпуса 160 под спирально скрученным элементом 150 и гибкой перегородкой 90 над спирально скрученным элементом 150 или, в случае если перегородка 90 отсутствует, неиспользованной частью ленты блистеров. В большинстве случаев спирально скрученный элемент 150 деформируется таким же образом, хотя, как можно увидеть на Фигурах 20(a)-20(c), спирально скрученный элемент 150 разворачивается или раскручивается вдоль поверхности торцевой стенки 160 корпуса 170 перед расширением. Получаемая в результате катушка, сформированная из использованной части ленты блистеров, также заметно и существенно меньше, чем катушка, формируемая несжатым спирально скрученным элементом.
Практическим путем было обнаружено, что когда спирально скрученный элемент 150 расширился до состояния, показанного на Фигурах 20(d)-20(e), катушка, сформированная из использованной части ленты блистеров, становится весьма неплотной из-за гибкости спирально скрученного элемента 150, который прикладывает к катушке усилие, недостаточное для того, чтобы удерживать ее туго смотанной или плотной. Данная проблема может быть уменьшена при помощи гибкой перегородки 90, неиспользованной части ленты блистеров, если перегородка отсутствует, или некоторого другого подходящего элемента, стабилизирующего спирально скрученный элемент 150 и использованную часть ленты блистеров 151 при расширении, предотвращая, таким образом, чрезмерное расширение и поддерживая относительную плотность между витками. Как показано на Фигурах 20(a)-20(f), расширение спирально скрученного элемента 150 контролируется, поддерживается или, по меньшей мере, стабилизируется при его контакте с гибкой перегородкой 90. Как упомянуто ранее, спирально скрученный элемент и гибкая перегородка могут быть, по меньшей мере, частично присоединены друг к другу таким образом, чтобы перегородка расширялась вместе со спирально скрученным элементом, обеспечивая при этом дополнительный контроль расширения спирально скрученного элемента.
На Фигурах 21(a)-21(c) показан спирально скрученный элемент согласно данному варианту осуществления изобретения. На Фигурах 21(a) и 21(c) показан спирально скрученный элемент в его нормальном, ненапряженном скрученном состоянии, при этом можно увидеть, что он имеет в целом плоский или нескрученный ведущий конец 160 с вырезами 161, которые облегчают его закрепление на соответствующих выступах в корпусе устройства. На Фигуре 21(b) показан вид сверху спирально скрученного элемента после его выравнивания. В Таблице 1 приведены предпочтительные размеры спирально скрученного элемента согласно одному предпочтительному варианту осуществления изобретения. Поскольку диаметр смотанной ленты использованной части ленты блистеров может превышать 50 мм, диаметр спирально скрученного элемента перед приемом ленты может составлять менее 25% от его максимального диаметра, то есть когда он заполнен использованной частью ленты блистеров, имеющей диаметр около 50 мм.
Таблица 1
Длина (a)
~104 мм
Ширина (b)
~17,5 мм
Диаметр (c) в ненапряженном состоянии
~12,4 мм
Длина (d) начальной части
~16 мм
Толщина (e) материала
~0,0508 мм
Хотя были описаны варианты осуществления изобретения, в которых спирально скрученный элемент служит лишь для сворачивания использованной части ленты блистеров, также предусмотрено, что может присутствовать второй спирально скрученный элемент, который содержит неиспользованную ленту блистеров. В данной ситуации неиспользованная лента блистеров может быть смотана в катушку внутри спирально скрученного элемента, который затем устанавливают в корпус устройства в процессе сборки. В ходе применения устройства, спирально скрученный элемент, содержащий свернутую ленту неиспользованных блистеров, постепенно сжимается по мере раскручивания катушки, при этом спирально скрученный элемент, в который поступает использованная часть ленты, расширяется по мере сматывания внутри него использованной части ленты. Спирально скрученные элементы 130a, 130b могут быть сформированы цельным, в виде единой детали, и установлены в корпус 71 вместе, как показано на Фигуре 17a, на которой изображен "двухспиральный" спирально скрученный элемент 130 вместе с лентой 61a неиспользованных блистеров, вставленной в него, и на Фигуре 17b, на которой изображена спираль, формирующая после установки в ингаляционное устройство 70 несъемную часть устройства. Поскольку для изготовления каждого спирально скрученного элемента 130a, 130b могут использоваться идентичные материалы, это уменьшает общее количество деталей и упрощает процесс сборки. Следует понимать, что в двойном спирально скрученном элементе 130, на уровне узла прокола блистера 7, может потребоваться прорезь (не показана), необходимая для того, чтобы прокалывающие элементы 8 могли проникать через указанную прорезь в блистер, расположенный под ней. В альтернативной конфигурации предусмотрено, что могут применяться два отдельных спирально скрученных элемента. Приспособления для закрепления двойного спирального элемента в корпусе устройства могут иметь такую форму, как вырезы 161, показанные на Фигуре 21. Указанные вырезы могут быть сформированы в спирально скрученном элементе, например, между двумя спиралями.
Если спирально скрученный элемент применяется для неиспользованной ленты блистеров, сборка устройства существенно упрощается, поскольку катушка неиспользованных блистеров по существу сформирована предварительно и удерживается в смотанной форме спирально скрученным элементом, который готов к установке в устройство в процессе сборки. Предпочтительно, спирально скрученный элемент, содержащий неиспользованную ленту блистеров, помещают в корпус ингалятора вместе с лентой. Впрочем, предусматривается, что смотанная лента может быть извлечена из спирально скрученного элемента, содержащего ее, непосредственно до, или в процессе установки в корпус, при этом неиспользованная лента поддерживается в смотанном состоянии только стенками корпуса.
Ленты блистеров обычно производят с помощью формовочно-фасовочно-укупорочного автомата, который производит плоские ленты, сматываемые в катушку перед установкой в корпус устройства. Обычно это достигают путем зажима конца ленты на намоточном валике, с последующим вращением валика, пока не будет сформирована катушка. Хотя данный метод работает удовлетворительно, операцию зажима конца ленты трудно и сложно автоматизировать. Поэтому желательно избегать необходимости определять положение и захватывать ленту. Это достигается посредством спирально скрученного элемента настоящего изобретения, поскольку конец ленты может просто поступать в приемное отверстие спирально скрученного элемента. При подаче ленты в спираль, лента скручивается внутри нее таким же образом, как и использованная лента блистеров, которая скручивается в ингаляционном устройстве в процессе применения.
Ряд чертежей, на которых показано, каким образом плоская лента неиспользованных блистеров 120, которые были произведены с помощью формовочно-фасовочно-укупорочного автомата, формующего ленту блистеров (не показан), может поступать и скручиваться внутри спирально скрученного элемента 123, готового к установке в камеру устройства, приведен на Фигурах 18a-18c. Следует понимать, что лента может или быть нарезана предварительно, или нарезка является частью процесса намотки. Протягивание ленты может осуществляться с помощью ведущего колеса 121 и прижимного колеса 122, которое обеспечивает эффективный захват ленты, перемещая ее в направлении стрелки "D" на чертежах.
Как указано выше, когда лента полностью смотана, она может быть перенесена в устройство путем ее выдвижения по оси из спирально скрученного элемента в корпус устройства. В альтернативе спирально скрученный элемент 123 ("форма") может быть помещен в корпус устройства вместе с лентой 120, становясь элементом устройства. Снаряженные спиральные формы 123 могут также использоваться, чтобы содержать и защищать ленту 120 в процессе сборки или хранения, поскольку в данной форме лента является более компактной и более защищенной, чем размотанная лента.
На Фигуре 22 показан другой вариант осуществления изобретения, который аналогичен, варианту осуществления, показанному и описанному на Фигурах 10-12d, и включает ингаляционное устройство 270, включающее корпус 271 и гибкую подвижную перегородку 290, которая расположена над спирально скрученным элементом 260 и отделяет использованную часть 261 ленты блистеров от неиспользованной части 261a. Устройство 270 включает механизм ступенчатой подачи 274, включающее пусковой рычаг 275, который раскручивает катушку на один блистер за один оборот, при этом блистеры последовательно перемещаются по направляющей рамке 276 через узел прокола блистера 277, когда рычаг 275 вращают, как описано выше. Когда пользователь делает вдох через наконечник 279, в блистере создается поток воздуха, захватывающий дозу, содержавшуюся в нем, и выносящий ее из блистера, через наконечник 279, и в воздушные пути пользователя.
Перегородка 290 прикреплена на каждом конце 290a, 290b к стенкам устройства. Как и в варианте осуществления, показанном на Фигуре 10, перегородка 290 может быть эластично гибкой в направлении его ширины и шире, чем расстояние между двумя противостоящими боковыми стенками корпуса, причем перегородка 290 несколько деформирована и сжата между указанными двумя боковыми стенками, как описано выше.
Первый конец 290a гибкой перегородки 290 закреплен на опорном ребре 291, сформированном в корпусе 271 и идущем между боковыми стенками корпуса 271. Таким образом, боковые стенки и торцевая стенка (слева на Фигуре 22) корпуса 271, вместе с опорным ребром 291, определяют проход 292, через который использованная часть 261 ленты блистеров первоначально поступает в секцию для использованных блистеров из секции для неиспользованных блистеров. Соответственно, очевидно, что проход 292 является единственным путем, через который остаточный порошок может проникать из секции для использованных блистеров в секцию для неиспользованных блистеров корпуса. Таким образом, вариант осуществления изобретения, показанный на Фигуре 22, отличается от варианта осуществления на Фигуре 10 тем, что он включает приспособление, расположенное в проходе, которое по существу перекрывает проход вокруг ленты блистеров, сводя к минимуму или по существу устраняя возможность проникновения остатков порошка из секции для использованных блистеров в секцию для неиспользованных блистеров корпуса. В объем изобретения включены различные конфигурации таких приспособлений, некоторые из которых будут описаны ниже.
На Фигурах 22 и 23 показан проход 292 корпуса 271, снабженный первым элементом 293, идущим от опорного ребра 291 к внешней стенке корпуса 271, и вторым элементом 294, расположенным на внешней стенке корпуса 271, напротив первого элемента 293. Первый элемент 293 включает дугообразный вырез 295 и может являться единым целым с опорным ребром, или отдельным компонентом, прикрепленным к опорному ребру 291. Первый и второй элементы 293, 294 расположены с зазором, при этом между ними сформирована прорезь 296, имеющая форму прямоугольной щели 296a с сегментом или полукруглой частью 296b, плоская сторона которой находится на одной из длинных сторон щели 296a. Полученная в результате прорезь 296 имеет такую форму, что лента блистеров может проходить через прорезь 296 так, что плоская часть ленты блистеров расположена в щели 296a, а блистер находится внутри сегментной части 296b. Это более подробно показано на увеличенном местном поперечном сечении на Фигуре 23. Прорезь 296 имеет такие размеры, что она лишь слегка больше, чем соответствующие размеры ленты блистеров, в результате чего лента блистеров и ячейка блистера формируют очень малый зазор в прорези 296. Таким образом, проход порошка из секции для использованных блистеров в секцию для неиспользованных блистеров минимизирован или по существу устранен.
Следует понимать, что механизм ступенчатой подачи 274 ингалятора 270 лишь перемещает ленту блистеров, когда пользователь приводит в действие пусковой рычаг 275 и, таким образом, лента блистеров остается в одном и том же положении в ходе прокалывания и ингаляции, после чего лента находится в том же положении, пока пусковой рычаг 275 не будет снова приведен в действие. Кроме того, регулярный интервал между блистерами в ленте блистеров означает, что каждое срабатывание пускового рычага 275 приводит к перемещению ленты блистеров с определенным шагом, при этом каждый последующий блистер в ленте блистеров перемещается в то же положение, в котором находился предыдущий блистер. Таким образом, первый и второй элементы 293, 294 расположены в корпусе 271 так, что блистер ленты блистеров располагался по центру прорези 296 в положении прокалывания/ингаляции/хранения ленты блистеров, при этом плотное прилегание стенок прорези 296 к блистеру и ленте блистеров поддерживается постоянно, за исключением очень короткого момента приведения в действие рычага 275 с целью подачи ленты блистеров вперед.
Другая модификация варианта осуществления, показанного на Фигурах 22 и 23, показана на Фигурах 24 и 25. Аналогичные детали обозначены теми же номерами позиций, поэтому их повторное описание не приведено. Вариант осуществления на Фигурах 24 и 25 отличается от варианта осуществления на Фигурах 22 и 23 тем, что первый элемент 293' сделан из эластичного материала, например, пеноматериала или резины, и прикреплен к опорному ребру 291. Дугообразный вырез 295' и первый элемент 293' имеют такие размеры, чтобы прорезь 296 имела такой же или немного меньший размер, чем поперечные сечения ленты блистеров и блистера, при этом эластичный материал прилегает к ленте блистеров и может слегка деформироваться, обеспечивая эффективное уплотнение между секциями для использованных и неиспользованных блистеров.
В отношении варианта осуществления, показанного на Фигурах 24 и 25, предполагается, что альтернативные конфигурации эластичных первых элементов 293′′, 293′′′ могут быть также включены в объем изобретения, и показаны на Фигурах 26a-26c. На Фигуре 26a показан первый альтернативный вариант, в котором отсутствует вогнутая вырезанная часть 295′, и взамен торец является просто плоским. В данном варианте осуществления эластичный элемент 293′′ просто прогибается по форме блистеров, когда лента блистеров подается вперед. На Фигуре 26b показан второй альтернативный вариант 293′′′, в котором отсутствует вырезанная часть 295′, но вместо твердого торца, как у эластичного элемента 293′′ на Фигуре 26a, торец имеет множество насечек 295′′, идущих вглубь эластичного элемента 293′′′, формируя структуру наподобие щетки или гребенки. Это позволяет блистерам деформировать каждый "зубец" гребенки/щетки по мере необходимости, при подаче ленты блистеров, создавая, таким образом, меньшее сопротивление движению ленты блистеров, чем элемент со сплошным торцом варианта осуществления на Фигуре 26a, и при этом также сохраняется уплотнение, прилегающее к блистеру. На Фигуре 26c показан первый эластичный элемент 293′ варианта осуществления Фигур 24 и 25, имеющий дугообразный вырез 295′.
Во всех вариантах осуществления, показанных на Фигурах 22-26c, первый элемент 293, 293′, 293′′, 293′′′ либо сформирован в виде части опорного ребра 291, либо в как отдельный элемент, прикрепленный к опорному ребру 291. Однако предусмотрено, что первый элемент вместо этого может быть сформирован как часть перегородки 290. Такой вариант осуществления показан на Фигурах 27 и 28. Опять же, аналогичные детали обозначены теми же номерами позиций, поэтому их повторное описание не приведено. Гибкая перегородка 290 проходит над верхним торцом опорного ребра 291, при этом конец 290a тянется ко второму элементу 294. Конец 290a перегородки 290 отделен от второго элемента 294 и имеет дугообразный вырез, как в варианте осуществления, показанном на Фигурах 24 и 25, и, таким образом, выполняет ту же функцию, как описано выше для указанного варианта осуществления. Кроме того, конец 290a перегородки 290 в альтернативном варианте может иметь ровный край 290a′ или край со структурой гребенки/щетки 290a′′, как описано выше применительно к Фигурам 26a и 26b. Данные альтернативные варианты показаны на Фигурах 29a и 29b и имеют ту же функцию и преимущества, как описано выше. На Фигуре 29c показан конец 290a перегородки, изображенной на Фигурах 27 и 28.
Все варианты осуществления, показанные и описанные на Фигурах 27-29c, включают второй элемент 294 как отдельный элемент относительно перегородки 290, сформированный цельно, или прикрепленный к стенке корпуса 271. Однако на Фигурах 30 и 31 показан альтернативный вариант осуществления, в котором отсутствует отдельный второй элемент. Вместо этого перегородка 290 заходит за опорное ребро 291 и ее конец 290a соприкасается со стенкой корпуса 271, к которой он прикреплен, например, приклеен. Чтобы лента блистера могла проходить через проход 292 из секции для неиспользованных блистеров в секцию для использованных блистеров, в перегородке 290 между опорным ребром 291 и стенкой корпуса 271 сформирована прорезь 297, имеющая форму разреза 297a с сегментной частью 297b, которая вмещает ленту блистера и блистер, как показано на Фигуре 31. Как и выше, размеры прорези 297 могут совпадать или быть немного меньше, чем размеры поперечного сечения ленты блистеров и блистера, при этом эластичный материал прилегает к ленте блистеров и может слегка деформироваться, обеспечивая эффективное уплотнение между секциями для использованных и неиспользованных блистеров. Перегородка также включает разрез 298, идущий от прорези 297 к краю перегородки 290. Это позволяет помещать ленту блистера в ингалятор 270 и прорезь 297 в перегородке 290, продвигая ее через разрез 298, без необходимости пропускать один удаленный конец ленты блистеров через прорезь 297.
В другом непоказанном варианте осуществления изобретения можно предложить ингалятор, показанный на Фигурах 30 и 31, отличающийся тем, что конец 290a перегородки может быть не прикреплен к стенке корпуса 271, и может не иметь прорези 297. Вместо этого удаленный конец перегородки 290 включает дугообразный вырез и смещен к стенке корпуса 271 от опорного ребра 291. В процессе применения, конец перегородки прижимает ленту блистеров к стенке корпуса 271, при этом дугообразный вырез окружает блистер, обеспечивая уплотнение в проходе 292 между секциями для использованных и неиспользованных блистеров. Кроме того, конец перегородки может иметь ровный край или иметь конфигурацию гребенки/щетки, как описано выше для других вариантов осуществления, вместо наличия дугообразного выреза.
Следует понимать, что в вышеописанных вариантах осуществления, которые включают второй элемент 294, он может быть изготовлен из эластичного материала, прикрепленного к стенке корпуса 271, обеспечивая плотную пригонку к ленте блистеров, а так же он может являться твердым элементом, сформированным целиком или прикрепленным к корпусу 271.
2
Pseudomonas aeruginosa

Различные лекарственные средства можно вводить в чистом виде при помощи ингаляторов изобретения. Такие лекарственные средства включают лекарственные средства, подходящие для лечения астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), респираторных инфекций, ринита, аллергического ринита, заболеваний и патологий носа; общих и специфических состояний, а также системных заболеваний, при которых участком доставки является легкое или полость носа. Такие лекарственные средства включают, помимо прочих, β-агонисты, например, кармотерол, фенотерол, формотерол, левалбутерол, пирбутерол, репротерол, метапротеренол, римитерол, сальбутамол, салметерол, индакатерол, тербуталин, орципреналин, кленбутерол, бамбутерол, прокатерол, броксатерол, пикуметерол и битолтерол; неселективные β-стимуляторы, такие как эфедрин и изопреналин; ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ), например, метилксантины, теофиллин, аминофиллин, холина теофиллинат, а также селективные ингибиторы изофермента ФДЭ, ингибиторы ФДЭ 3, например, милринон и мотапизон; ингибиторы ФДЭ 4, например, ролипрам, циломиласт, рофлумиласт, оглемиласт и ONO 6126; ингибиторы ФДЭ 3/4, например, зардаверин и толафентрин; индукторы ГДАЦ2, например, теофиллин; антихолинергические средства, включая антагонисты мускариновых рецепторов (М1, M2 и M3), например, атропин, гиосцин, гликопирролат, ипратропий, тиотропий, окситропий, NVA237, пирензепин и телензепин; стабилизаторы тучных клеток, например, кромогликат и кетотифен; бронхиальные противовоспалительные средства, например, недокромил; стероиды, например, беклометазон, дексаметазон, флутиказон, будесонид, флунизолид, рофлепонид, триамцинолон, бутиксокорт, мометазон и циклесонид; базисные средства, такие как метотрексат, лефлуномид, терифлуномид и гидроксихлорохин; антагонисты гистаминовых рецепторов 1 типа, например, цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин и мизоластин; противомикробные средства и средства для лечения кистозного фиброза и/или туберкулеза, например, вакцины от инфекции  (например, Aerugen), маннит, денуфосол, глутатион, N-ацетилцистеин, амикацин, дурамицин, гентамицин, тобрамицин, дорназа альфа, альфа 1-антитрипсин, гепарин, декстран, капреомицин, ванкомицин, меропенем, ципрофлоксацин, пиперациллин и рифампицин; муколитические средства для лечения ХОБЛ и кистозного фиброза, например, N-ацетилцистеин и амброксол; антагонисты гистаминовых рецепторов 2 типа; антагонисты тахикинина нейрокинина; триптаны, например, алмотриптан, ризатриптан, наратриптан, золмитриптан, суматриптан, элетриптан и фроватриптан; неврологические средства, например, апоморфин, дронабинол, дигидроэрготамин и локсапин; противовирусные средства, например, фоскарнет, ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир; амантадин, римантадин, рибавирин, занамивир, а также осельтамивир и плеконарил, ингибиторы протеаз (например, рупинтривир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир), нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, диданозин, ламивудин, ставудин, залцитабин и зидовудин), а также ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин и эфавиренз); агонисты α-1/α-2 адренорецептора, например, пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолин, оксиметазолин, тетрагидрозолин, ксилометазолин, трамазолин и этилнорэпинефрин; ингибиторы агрегации тромбоцитов/противовоспалительные средства, например, бемипарин, эноксапарин, гепарин; противоинфекционные средства, например, цефалоспорины, пенициллины, тетрациклины, макролиды, бета-лактамы, фторхинолоны, стрептомицин, сульфамиды, аминогликозиды (например, тобрамицин), дорипенем, пентамидин, колистиметат и азтреонам; средства для лечения половых дисфункций, включая преждевременную эякуляцию, например, апоморфин, VR776, средства, которые действуют через 5ГТ- и норадренергические пути в мозге, лейпролид, а также ингибиторы ФДЭ-5, например, силденафил, тадалафил и варденафил; модификаторы лейкотриена, например, зилейтон, фенлейтон, тепоксалин, монтелукаст, зафирлукаст, онтазоласт, аблукаст, пранлукаст, верлукаст и иралукаст; ингибиторы индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS); противогрибковые средства, например, амфотерицин B, натамицин и нистатин; анальгетики, например, кодеин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил, канабинойды и морфин; анксиолитики/антидепрессанты, например, бензодиазепины и бензодиазепиновые производные, диазепам, мидазолам, хлордиазепоксид, лоразепам, оксазепам, клобазам, алпразолам, клоназепам, флуразепам, золазепам; ингибиторы триптазы и эластазы; антагонисты бета-2 интегрина; агонисты или антагонисты аденозиновых рецепторов, например, агонисты аденозиновых 2α-рецепторов; блокаторы кальциевых каналов, например, галлопамил и дилтиазем; аналоги простациклина, например, илопрост; антагонисты эндотельновых рецепторов, например, LU-135252; антагонисты цитокинов, например, антагонисты хемокинов, а также и ингибиторы и модификаторы синтеза цитокинов, включая модификаторы и ингибиторы провоспалительного фактора транскрипции, NFkB; интерлейкины и ингибиторы интерлейкинов, например, алдеслейкин; терапевтические белки и пептиды, например, инсулин, инсулин аспарт, инсулин глулизин; инсулин лизпро, нейтральные, регулярные и растворимые инсулины, изофан инсулины, инсулин цинк, инсулин-протамин цинк, аналоги инсулина, ацилированный инсулин, инсулин гларгин, инсулин детемир, глюкагон, глюкагоноподобные пептиды и эксендины; ферменты, например, дорназа альфа; системно активные макромолекулы, например, гормон роста человека, лейпролид, альфа-интерферон, факторы роста (например, инсулиноподобный фактор роста 1 типа), гормоны, например, адреналин, тестостерон, и паратиреоидный гормон и аналоги (например, Ostabolin-C); средства для лечения остеопороза, например, бисфосфонаты; противоопухолевые средства, например, антрациклины, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, метотрексат, таксаны, паклитаксел, доцетаксел, цисплатин, алкалоиды барвинка, винкристин и 5-фторурацил; антикоагулянты, например, факторы крови и конструкции на основе факторов крови, например, FVIII-Fc и FIX-Fc;, например, FV111-Fc; иммуномодуляторы, например, циклоспорин, сиролимус и такролимус; антипролиферативные иммунодепрессанты, например, имуран и микофенолата мофетил; цитокины (например, интерфероны, интерферон-β, интерлейкины, а также антагонисты и ингибиторы интерлейкинов); нуклеиновые кислоты; вакцины, например, FluMist; средства от ожирения; диагностические и генно-терапевтические средства. Специалисту, квалифицированному в данной области техники, очевидно, что при необходимости лекарственные средства могут быть связаны с молекулой или молекулами носителями и/или использоваться в форме пролекарств, солей, в форме сложных эфиров или сольватов, с целью оптимизации активности и/или стабильности лекарственного средства.
Ингаляторы согласно изобретению также могут применяться для доставки комбинации двух или более различных лекарственных средств. Определенные комбинации двух лекарственных средств, которые могут быть упомянуты, включают комбинации стероидов и β2-агонистов. Примерами таких комбинаций являются беклометазон и формотерол; беклометазон и салметерол; флутиказон и формотерол; флутиказон и салметерол; будесонид и формотерол; будесонид и салметерол; флунизолид и формотерол; флунизолид и салметерол; циклесонид и салметерол; циклесонид и формотерол; мометазон и салметерол; а также мометазон и формотерол. В частности, ингаляторы согласно изобретению также могут применяться для доставки комбинации трех различных лекарственных средств.
Специалисту, квалифицированному в данной области техники, очевидно, что при необходимости лекарственные средства могут быть связаны с молекулой или молекулами носителями и/или использоваться в форме пролекарств, солей, в форме сложных эфиров или сольватов, с целью оптимизации активности и/или стабильности лекарственного средства.
Также предусмотрено, что фармацевтическая композиция может включать одно или более, предпочтительно одно, антихолинергическое средство 1, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем.
Антихолинергическое средство 1 может быть выбрано из группы, состоящей из:
a) солей тиотропия 1a,
b) соединений формулы 1c
в которой
А обозначает группу, присоединенную к основной молекуле двумя связями, выбранную из
-
X обозначает анион с одиночным отрицательным зарядом, предпочтительно анион, выбранный из группы, состоящей из фторида, хлорида, бромида, йодида, сульфата, фосфата, метансульфоната, нитрата, малеата, ацетата, цитрата, фумарата, тартрата, оксалата, сукцината, бензоата и п-толуолсульфоната,
1
2
R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают группу, выбранную из метила, этила, н-пропила и изопропила, которая необязательно может быть замещена гидрокси или фтором, предпочтительно незамещенный метил;
3
4
5
6
3
2
R, R, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, метил, этил, метилокси, этилокси, гидрокси, фтор, хлор, бром, CN, CF или NO;
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
3
R обозначает водород, метил, этил, метилокси, этилокси,-CH-F, -CH-CH-F, -О-CH-F, -О-CH-CH-F, -CH-ОН, -CH-CH-OH, CF, -CH-OMe, -CH-CH-OMe, -CH-OEt, -CH-CH-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -Q-COCF, -Q-COCF, фтор, хлор или бром;
c) соединений формулы 1d
в которой
-
1
2
7
8
9
10
11
12
7
8
9
10
11
12
3
2
A, X, R и R могут иметь вышеуказанные значения, и в которой R, R, R, R, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, метил, этил, метилокси, этилокси, гидрокси, фтор, хлор, бром, CN, CF или NO, при условии, что, по меньшей мере, одна из групп R, R, R, R, R и R не является водородом,
d) соединений формулы 1е
-
15
1'
2'
1'
2'
3
2
1
5
3
6
3
5
в которой A и X могут иметь вышеуказанные значения, и в которой R обозначает водород, гидрокси, метил, этил, -CF, CHF или фтор; R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают C-C-алкил, который необязательно может быть замещен C-C-циклоалкилом, гидрокси или галогеном, или R и R вместе обозначают -C-C-алкиленовый мостик;
13
14
13'
14'
1
4
1
5
3
2
2
R, R, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, -C-C-алкил, -C-C-алкилокси, гидрокси, -CF, -CHF, CN, NO или галоген,
e) соединений формулы 1f
-
2
1
4
в которой X может иметь вышеуказанные значения, и в которой D и B, которые могут быть одинаковыми или различными, предпочтительно одинаковыми, обозначают -O, -S, -NH, -CH, -CH=CH или -N(C-C-алкил)-;
16
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
6
3
R обозначает водород, гидрокси, -C-C-алкил, -C-C-алкилокси, -C-C-алкилен-галоген, -O-C-C-алкилен-галоген, -C-C-алкилен-О, -CF, CHF, -C-C-алкилен-C-C-алкилокси, -O-COC-C-алкил, -O-COC-C-алкилен-галоген, -C-C-алкилен-C-C-циклоалкил, -O-COCF или галоген;
1''
2''
1
5
3
6
R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают -C-C-алкил, который необязательно может быть замещен -C-C-циклоалкилом, гидрокси или галогеном, или
1''
2''
3
5
R и R вместе обозначают -C-C-алкиленовый мостик;
17
18
17'
18'
1
4
1
4
3
2
2
R, R, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, C-C-алкил, C-C-алкилокси, гидрокси, -CF, -CHF, CN, NO или галоген;
x
x'
1
4
1
4
3
2
2
Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, C-C-алкил, C-C-алкилокси, гидрокси, -CF, -CHF, CN, NO или галоген, или
x
x'
2
2
2
1
4
1
4
1
4
2
Rи R вместе обозначают одинарную связь или мостиковую группу, выбранную из мостиков -O, -S, -NH, -CH, -CH-CH-, -N(C-C-алкил), -CH(C-C-алкил)- и -C(C-C-алкил), и
f) соединений формулы 1g
-
'
в которой X может иметь вышеуказанные значения, и в которой А обозначает группу, присоединенную к основной молекуле двумя связями, выбранную из
19
3
2
R обозначает гидрокси, метил, гидроксиметил, этил, -CF, CHF или фтор;
1'''
2'''
1
5
3
6
R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают C-C-алкил, необязательно могут быть замещены C-C-циклоалкилом, гидрокси или галогеном, или
1'''
2'''
3
5
R и R вместе обозначают -C-C-алкиленовый мостик;
20
21
20'
21'
1
4
1
4
3
2
2
R, R, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, -C-C-алкил, -C-C-алкилокси, гидрокси, -CF, -CHF, CN, NO или галоген.
Соединения формулы 1c известны в уровне техники (WO 02/32899).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1c, в которой:
-
X обозначает бромид;
1
2
R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают группу, выбранную из метила и этила, предпочтительно метил;
3
4
5
6
R, R, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, метил, метилокси, хлор или фтор;
7
R обозначает водород, метил или фтор, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
Особое значение имеют соединения общей формулы 1с, в которой A обозначает группу, присоединенную к основной молекуле двумя связями, выбранную из
Соединения формулы 1c необязательно могут быть введены в форме индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или их рацематов.
Особое значение в рамках способа согласно изобретению имеют следующие соединения формулы 1c:
тропенол 2,2-дифенилпропионат метобромид,
скопин 2,2-дифенилпропионат метобромид,
скопин 2-фтор-2,2-дифенилацетат метобромид, и
тропенол 2-фтор-2,2-дифенилацетат метобромид.
Соединения формулы 1d известны в уровне техники (WO 02/32898).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1d, в которой A обозначает группу, присоединенную к основной молекуле двумя связями, выбранную из
-
X обозначает бромид;
1
2
R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают метил или этил, предпочтительно метил;
7
8
9
10
11
12
7
8
9
10
11
12
R, R, R, R, R и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор, с условием что, по меньшей мере, одна из групп R, R, R, R, R и R не является водородом, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
Особое значение в рамках способа согласно изобретению имеют следующие соединения формулы 1d:
тропенол 3,3',4,4'-тетрафторбензилат метобромид,
скопин 3,3',4, 4'-тетрафторбензилат метобромид,
скопин 4,4'-дифторбензилат метобромид,
тропенол 4,4'-дифторбензилат метобромид,
скопин 3,3'-дифторбензилат метобромид, и
тропенол 3,3'-дифторбензилат метобромид.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать соединения формулы 1d необязательно в форме индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или их рацематов.
Соединения формулы 1е известны в уровне техники (WO 03/064419).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1е, в которой A обозначает группу, присоединенную к основной молекуле двумя связями, выбранную из
-
Х обозначает анион, выбранный из хлорида, бромида и метансульфоната, предпочтительно бромид;
15
R обозначает гидрокси, метил или фтор, предпочтительно метил или гидрокси;
1
2
R' и R', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой метил или этил, предпочтительно метил;
13
14
13
14
3
2
R, R, R' и R', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, -CF, -CHF или фтор, предпочтительно водород или фтор, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1е, в которой А обозначает группу, присоединенную к основной молекуле двумя связями, выбранную из
-
Х обозначает бромид;
15
R обозначает гидрокси или метил, предпочтительно метил;
1
2
R' и R', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой метил или этил, предпочтительно метил;
13
14
13
14
R, R, R' и R', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или фтор, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
Особое значение в рамках способа согласно изобретению имеют следующие соединения формулы 1е:
тропенол 9-гидрокси-флуорен-9-карбоксилат метобромид;
тропенол 9-фтор-флуорен-9-карбоксилат метобромид;
скопин 9-гидрокси-флуорен-9-карбоксилат метобромид;
скопин 9-фтор-флуорен-9-карбоксилат метобромид;
тропенол 9-метил-флуорен-9-карбоксилат метобромид;
скопин 9-метил-флуорен-9-карбоксилат метобромид.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать соединения формулы 1е необязательно в форме индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или их рацематов.
Соединения формулы 1f известны в уровне техники (WO 03/064418).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1f, в которой
-
Х обозначает хлорид, бромид или метансульфонат, предпочтительно бромид;
D и B, которые могут быть одинаковыми или различными, предпочтительно одинаковыми, обозначают -O, -S, -NH или -CH=CH-;
16
1
4
1
4
3
2
R обозначает водород, гидрокси, -C-C-алкил, -C-C-алкилокси, -CF, -CHF, фтор, хлор или бром;
1
2
1
4
R'' и R'', которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают C-C-алкил, который необязательно может быть замещен гидрокси, фтором, хлором или бромом, или
1
2
3
4
R'' и R'' вместе обозначают -C-C-алкиленовый мостик;
17
18
17
18
1
4
1
4
3
2
2
R, R, R' и R', которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, C-C-алкил, C-C-алкилокси, гидрокси, -CF, -CHF, CN, NO, фтор, хлор или бром;
x
x'
1
4
1
4
3
2
2
Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, C-C-алкил, C-C-алкилокси, гидрокси, -CF, -CHF, CN, NO, фтор, хлор или бром, или
x
x'
2
Rи R вместе обозначают одинарную связь или мостиковую группу, выбранную из мостиков -O, -S, -NH- и -CH-, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1f, в которой
-
Х обозначает хлорид, бромид или метансульфонат, предпочтительно бромид,
D и B, которые могут быть одинаковыми или различными, предпочтительно одинаковыми, обозначают -S или -CH=CH-;
16
R обозначает водород, гидрокси или метил;
1
2
R'' и R'', которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают метил или этил;
17
18
17
18
3
R, R, R' и R', которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, -CF или фтор, предпочтительно водород;
x
x'
3
Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород, -CF или фтор, предпочтительно водород, или
x
x'
Rи R вместе обозначают одинарную связь или мостиковую группу -O-, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1f, в которой
-
Х обозначает бромид;
D и B обозначают -CH=CH-,
16
R обозначает водород, гидрокси или метил;
1
2
R'' и R'' обозначают метил;
17
18
17
18
R, R, R' и R', которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород или фтор, предпочтительно водород;
x
x'
Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают водород или фтор, предпочтительно водород, или
x
x'
Rи R вместе обозначают одинарную связь или мостиковую группу -O-, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
Особое значение в рамках способа согласно изобретению имеют следующие соединения формулы 1f:
циклопропилтропин бензилат метобромид;
циклопропилтропин 2,2-дифенилпропионат метобромид;
циклопропилтропин 9-гидрокси-ксантен-9-карбоксилат метобромид;
циклопропилтропин 9-метил-флуорен-9-карбоксилат метобромид;
циклопропилтропин 9-метил-ксантен-9-карбоксилат метобромид;
циклопропилтропин 9-гидрокси-флуорен-9-карбоксилат метобромид;
метил циклопропилтропин 4,4'-дифторбензилат метобромид.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать соединения формулы 1f необязательно в форме индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или их рацематов.
Соединения формулы 1g известны в уровне техники (WO 03/064417).
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1g, в которой
А' обозначает группу, присоединенную к основной молекуле двумя связями, выбранную из
-
X обозначает хлорид, бромид или метансульфонат, предпочтительно бромид;
19
R обозначает гидрокси или метил;
1
2
R''' и R''', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой метил или этил, предпочтительно метил;
20
21
20
21
3
2
R, R, R' и R', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, -CF, -CHF или фтор, предпочтительно водород или фтор, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает введение соединений формулы 1g, в которой
А' обозначает группу, присоединенную к основной молекуле двумя связями, выбранную из
-
X обозначает бромид;
19
R обозначает гидрокси или метил, предпочтительно метил;
1
2
R''' и R''', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой метил или этил, предпочтительно метил;
3
4
3
4
R, R, R' и R', которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или фтор, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
Особое значение в рамках способа согласно изобретению имеют следующие соединения формулы 1g:
тропенол 9-гидрокси-ксантен-9-карбоксилат метобромид;
скопин 9-гидрокси-ксантен-9-карбоксилат метобромид;
тропенол 9-метил-ксантен-9-карбоксилат метобромид;
скопин 9-метил-ксантен-9-карбоксилат метобромид;
тропенол 9-этил-ксантен-9-карбоксилат метобромид;
тропенол 9-дифторметил-ксантен-9-карбоксилат метобромид;
скопин 9-гидроксиметил-ксантен-9-карбоксилат метобромид.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать соединения формулы 1g необязательно в форме индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или их рацематов.
Используемые алкильные группы, если не указано иное, являются разветвленными и неразветвленными алкильными группами, включающими 1 - 5 атомов углерода. Примеры включают: метил, этил, пропил или бутил. Метиловая, этиловая, пропиловая или бутиловая группы необязательно могут быть также обозначены сокращениями Me, Et, Prop или Bu. Если не указано иное, определения пропил и бутил также включают все возможные изомерные формы рассматриваемых групп. Таким образом, например, пропил включает н-пропил и изопропил, бутил включает изобутил, втор-бутил и трет-бутил, и т.д.
Используемые циклоалкильные группы, если не указано иное, являются алициклическими группами из 3-6 атомов углерода. Они включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы. Согласно изобретению циклопропил имеет особое значение в рамках настоящего изобретения.
Используемые алкиленовые группы, если не указано иное, являются разветвленными и неразветвленными алкильными мостиками с двумя связями, включающими 1-5 атомов углерода. Примеры включают: метилен, этилен, пропилен или бутилен.
Используемые алкилен-галогеновые группы, если не указано иное, являются разветвленными и неразветвленными алкильными мостиками с двумя связями, включающими 1-4 атома углерода, которые могут являться моно-, ди- или тризамещенными, предпочтительно дизамещенными, галогеном. Соответственно, если не указано иное, термин алкилен-OH группы обозначает разветвленные и неразветвленные алкильные мостиками с двумя связями, включающие 1-4 атома углерода, которые могут являться моно-, ди- или тризамещенными, предпочтительно монозамещенными, гидроксильной группой.
Используемые алкилоксигруппы, если не указано иное, являются разветвленными и неразветвленными алкильными группами, включающими 1-5 атома углерода, которые присоединены через атом кислорода. Могут быть упомянуты следующие, например: метилокси, этилокси, пропилокси или бутилокси. Метилокси, этилокси, пропилокси или бутилоксигруппы необязательно могут быть также обозначены сокращениями MeO, EtO, PropO или BuO. Если не указано иное, определения пропилокси и бутилокси также включают все возможные изомерные формы рассматриваемых групп. Таким образом, например, пропилокси включает н-пропилокси и изопропилокси, бутилокси включает изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси, и т.д. Термин алкокси также может использоваться в рамках настоящего изобретения вместо термина алкилокси. Метилокси, этилокси, пропилокси или бутилоксигруппы необязательно также могут обозначаться как метокси, этокси, пропокси или бутокси.
Используемые алкилен-алкилоксигруппы, если не указано иное, являются разветвленными и неразветвленными алкильными мостиками с двумя связями, включающими 1-5 атомов углерода, которые могут являться моно-, ди- или тризамещенными, предпочтительно монозамещенными, алкилоксигруппой.
3
Используемые -O-CO-алкильные группы, если не указано иное, являются разветвленными и неразветвленными алкильными группами, включающими 1-4 атома углерода, которые присоединены через сложноэфирную группу. Алкильные группы присоединены непосредственно к углероду карбонильной группы сложного эфира. Термин -O-CO-алкил-галогеновая группа следует понимать аналогичным образом. Группа -O-CO-CF обозначает трифторацетат.
В рамках настоящего изобретения галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод. Если не указано иное, предпочтительными галогенами являются фтор и бром. Группа CO обозначает карбонильную группу.
Один аспект изобретения направлен на ингаляционное устройство, в котором множество доз содержится в одной камере. В другом аспекте изобретения ингаляционное устройство включает множество доз в блистерной упаковке многократного применения. В другом аспекте изобретения ингаляционное устройство включает блистерную упаковку многократного применения в форме ленты блистеров.
Ингаляционное устройство согласно изобретению включает соединения формулы 1, предпочтительно в виде смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем с формированием порошковой смеси. Для приготовления указанных порошковых смесей согласно изобретению, предназначенных для ингаляции, могут использоваться следующие фармацевтически приемлемые наполнители: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза), олиго- и полисахариды (например декстран), многоатомные спирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси указанных наполнителей друг с другом. Предпочтительно используют моно- или дисахариды, в частности предпочтительно используют лактозу или глюкозу, особенно, но не исключительно, в форме соответствующих гидратов. В рамках изобретения, особо предпочтительными наполнителями являются лактоза и трегалоза, при этом наиболее предпочтительно применяется лактоза, предпочтительно в форме моногидрата.
Соединения формулы 1 могут применяться в форме соответствующих рацематов, энантиомеров или смесей. Разделение энантиомеров из рацематов может быть выполнено с помощью способов, известных в уровне техники (например, хроматографии на хиральных фазах и т.д.).
Необязательно ингаляционное устройство согласно изобретению содержит множество доз лекарственного средства в порошковой форме, которая содержит, помимо одного соединения формулы 1, другой активный компонент.
Предпочтительно дополнительный активный компонент является бета-2 агонистом 2, который выбран из группы, состоящей из албутерола, бамбутерола, битолтерола, броксатерола, карбутерола, кленбутерола, фенотерола, формотерола, гексопреналина, ибутерола, изоэтарина, изопреналина, левокальбутамола, мабутерола, мелуадрина, метапротеренола, орципреналина, пирбутерола, прокатерола, репротерола, римитерола, ритодрина, салметерола, салмефамола, сотеренота, сульфонтерола, тиарамида, тербуталина, толубутерола, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил)-этиламино]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамида, 5-[2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидрокси-этил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]-амино}этил]-2(3H)-бензотиазолона, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола, 1-[3-(4-метоксибензил-амино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино}этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилокси-фенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанола, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-она, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанола и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанола, необязательно в форме рацематов, энантиомеров, диастереомеров и, необязательно, соответствующих фармакологически приемлемых солей присоединения кислот, а также гидратов.
Согласно настоящему изобретению более предпочтительные бета-2 агонисты 2 выбраны из группы, состоящей из бамбутерола, битолтерола, карбутерола, кленбутерола, фенотерола, формотерола, гексопреналина, ибутерола, пирбутерола, прокатерола, репротерола, салметерола, сульфонтерола, тербуталина, толубутерола, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил)-этиламино]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамида, 5-[2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидрокси-этил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]-сульфонил}этил]-амино}этил]-2(3H)-бензотиазолона, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]-этанола, 1-[3-(4-метоксибензил-амино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]-этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанола, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-она, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанола и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанола, необязательно в форме рацематов, энантиомеров, диастереомеров и, необязательно, соответствующих фармакологически приемлемых солей присоединения кислот, а также гидратов.
Более предпочтительно, бетамиметики 2, применяемые в композициях согласно изобретению, выбраны из фенотерола, формотерола, салметерола, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил)-этиламино]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамида, 5-[2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидрокси-этил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она, 1-[3-(4-метоксибензил-амино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанола, 1l-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанола, необязательно в форме рацематов, энантиомеров, диастереомеров и, необязательно, соответствующих фармакологически приемлемых солей присоединения кислот, а также гидратов. Из бетамиметиков, указанных выше, особенно предпочтительными являются следующие соединения: формотерол, салметерол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил)-этиламино]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамид и 5-[2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидрокси-этил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, необязательно в форме рацематов, энантиомеров, диастереомеров и, необязательно, соответствующих фармакологически приемлемых солей присоединения кислот, а также гидратов. Из бетамиметиков, указанных выше, особенно предпочтительными являются формотерол и салметерол, необязательно в форме рацематов, энантиомеров, диастереомеров и, необязательно, соответствующих фармакологически приемлемых солей присоединения кислот, а также гидратов.
Примеры фармакологически приемлемых солей присоединения кислот бетамиметиков 2 согласно изобретению являются фармацевтически приемлемые соли, которые выбраны из солей хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты, 4-фенилкоричной кислоты, 5-(2,4-дифторфенил)салициловой кислоты или малеиновой кислоты. При необходимости смеси вышеуказанных кислот также могут использоваться для получения солей 2.
Согласно изобретению предпочтительные соли бетамиметиков 2 выбраны из гидрохлорида, гидробромида, сульфата, фосфата, фумарата, метансульфоната, 4-фенилциннамата, 5-(2,4-дифторфенил)салицилата, малеата и ксинафоата. Наиболее предпочтительные соли 2, в случае салметерола, выбраны из гидрохлорида, сульфата, 4-фенилциннамата, 5-(2,4-дифторфенил)салицилата и ксинафоата, из которых особенно важными являются 4-фенилциннамат, 5-(2,4-дифторфенил)салицилат и особенно ксинафоат. Наиболее предпочтительные соли 2, в случае формотерола, выбраны из гидрохлорида, сульфата и фумарата, из которых особенно предпочтительными являются гидрохлорид и фумарат. Исключительное значение согласно изобретению имеет формотерола фумарат.
Соли салметерола, формотерола, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил)-этиламино]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамида и 5-[2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидрокси-этил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-она предпочтительно применяются в качестве бетамиметиков 2 согласно изобретению. Особое значение согласно изобретению имеют соли салметерола и формотерола. Любая ссылка на термин бетамиметики 2 также включает ссылку на соответствующие энантиомеры или их смеси. В фармацевтических композициях согласно изобретению соединения 2 могут присутствовать в форме соответствующих рацематов, энантиомеров или их смесей. Разделение энантиомеров из рацематов может быть выполнено с помощью способов, известных в уровне техники (например, хроматографии на хиральных фазах и т.д.), Если соединения 2 применяются в форме соответствующих энантиомеров, то наиболее предпочтительно применять энантиомеры в R-форме группы C-OH.
Необязательно, ингаляционное устройство согласно изобретению содержит множество доз лекарственного средства в порошковой форме, которая помимо одного соединения формулы 1 содержит стероид 3 в качестве другого активного компонента.
В таких комбинациях лекарственных средств стероид 3 предпочтительно выбран из преднизолона, преднизона, бутиксокортпропионата, RPR-106541, флунизолида, беклометазона, триамцинолона, будесонида, флутиказона, мометазона, циклесонида, рофлепонида, ST-126, дексаметазона, (S)-фторметил-6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карботионата, (S)-(2-оксо-тетрагидро-фуран-3S-ил)-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилокси-андроста-1,4-диен-17β-карботионата и этипреднол-дихлорацетата (BNP-166), необязательно в форме соответствующих рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно, в форме их солей и производных, сольватов и/или гидратов.
В наиболее предпочтительных комбинациях лекарственных средств стероид 3 выбран из группы, включающей флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, ST-126, дексаметазон, (S)-фторметил-6α,9α-дифтор-11α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карботионата, (S)-(2-оксо-тетрагидро-фуран-3S-ил)-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилокси-андроста-1,4-диен-17β-карботионата и этипреднол-дихлорацетата, необязательно в форме соответствующих рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно, в форме их солей и производных, сольватов и/или гидратов.
В наиболее предпочтительных комбинациях лекарственных средств стероид 3 выбран из группы, включающей будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, (S)-фторметил-6α,9α-дифтор-11α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карботионата и этипреднол-дихлорацетата, необязательно в форме соответствующих рацематов, энантиомеров или диастереомеров и, необязательно, в форме их солей и производных, сольватов и/или гидратов.
Любая ссылка на стероиды 3 включает ссылку на любые соответствующие соли или производные, гидраты или сольваты, которые могут существовать. Примеры возможных солей и производных стероидов 3 включают: соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или соли фуранкарбоновой кислоты.
Необязательно, ингаляционное устройство согласно изобретению содержит множество доз лекарственного средства в порошковой форме, которая дополнительно, помимо одного соединения формулы 1 содержит один из вышеуказанных бетамиметиков 2 и один из вышеуказанных стероидов 3.
Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к ингаляционному устройству, включающему корпус и ленту блистеров, которая может перемещаться с последовательным перемещением каждого блистера в положение, совпадающее с приспособлением для вскрытия блистера, что позволяет пользователю вдыхать указанную дозу, а также спирально скрученный элемент, в котором расположена и смотана лента, где каждый блистер содержит фармацевтическую композицию в порошковой форме, где фармацевтическая композиция включает одно или более, предпочтительно одно, соединение формулы 1.
В другом варианте осуществления изобретение относится к ингаляционному устройству, включающему корпус и ленту блистеров, которая может перемещаться с последовательным перемещением каждого блистера в положение, совпадающее с приспособлением для вскрытия блистера, что позволяет пользователю вдыхать указанную дозу, корпус включает общую камеру, вмещающую ленту блистеров и катушку вскрытых блистеров данной ленты, при этом камера имеет такую конфигурацию, что катушка вскрытых блистеров занимает все больше места в камере, первоначально занятого лентой блистеров, по мере вскрытия блистеров ленты, где каждый блистер содержит фармацевтическую композицию в порошковой форме, где фармацевтическая композиция включает одно или более, предпочтительно одно, соединение формулы 1.
В рамках порошков для ингаляции согласно изобретению наполнители имеют максимальный средний размер частиц до 250 мкм, предпочтительно от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. Иногда к вышеуказанным наполнителям может потребоваться добавить фракции более тонкого наполнителя со средним размером частиц 1-9 мкм. Указанные более тонкие наполнители также выбраны из группы возможных наполнителей, перечисленных выше. Наконец, чтобы приготовить порошки для ингаляции согласно изобретению, микронизированное активное вещество I и, необязательно, 2 и/или 3, предпочтительно со средним размером частиц 0,5-10 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, добавляют к смеси наполнителей. Способы приготовления порошков для ингаляции согласно изобретению посредством размола и микронизации с последующим смешиванием компонентов известны из уровня техники.
Касательно способов приготовления фармацевтических композиций в порошковой форме можно сделать ссылки на описание WO 02/30390, WO 03/017970 или, например, WO 03/017979. Описания WO 02/30390, WO 03/017970 и WO 03/017979 полностью включены путем отсылки в настоящую заявку на патент.
В качестве примера, фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть приготовлены способом, описанным ниже.
Сначала наполнитель и активное вещество помещают в подходящую емкость для смешивания. Используемое активное вещество имеет средний размер частиц 0,5-10 мкм, предпочтительно 1-6 мкм, наиболее предпочтительно 2-5 мкм. Наполнитель и активное вещество предпочтительно добавляют, используя сито или сито гранулятора с размером отверстий 0,1-2 мм, предпочтительно 0,3-1 мм, наиболее предпочтительно 0,3-0,6 мм. Предпочтительно, сначала в емкость для смешивания добавляют наполнитель, а затем активное вещество. В ходе данного процесса смешивания два указанных компонента предпочтительно добавляют порциями. Особенно предпочтительно просеивать указанные два компонента чередующимися слоями. Смешивание наполнителя с активным веществом может происходить, когда два компонента все еще добавляются. Впрочем, предпочтительно смешивание проводят только тогда, когда два указанных компонента уже послойно просеяны.
Если после химического синтеза активное вещество, используемое в процессе, описанном выше еще не получено в кристаллической форме с размерами частиц, указанными ранее, оно может быть размолото в частицы, размер которых соответствуют вышеупомянутым параметрам (так называемая микронизация).
Множество модификаций и изменений изобретения, находящиеся в рамках следующей формулы очевидны специалистам, квалифицированным в данной области техники, и предыдущее описание следует расценивать исключительно как описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Кроме того, ссылка на прорезь, сформированную в стенке, через которую лента блистеров проходит из секции устройства для неиспользованных блистеров в секцию для использованных блистеров, как показано в описании выше, может включать прорезь, сформированную между концом стенки и корпусом ингалятора, а так же прорезь в стенке, расположенную на некотором расстоянии от ее удаленного конца, при этом все подобные изменения включены в объем изобретения и прилагаемой формулы.