BIOMATERIAL BASED ON HYDROXYAPATITE
Биоматериал на основе гидроксиапатита

Изобретение относится к области биологически активных медицинских и фармацевтических материалов, применяемые для ортопедической стоматологии, в качестве носителя биологически активных веществ и хирургии при восстановлении и лечении костной ткани.
Известен порошкообразный материал для изготовления керамики для костных имплантатов, содержащий 75-85 мас.% гидроксиапатита и 15-25 мас.% карбоната кальция (патент RU № 2440149; МПК A61L 27/02, A61L 27/12, B82B 1/00; 2012).
Однако недостатком известного материала является использование в его составе карбоната кальция, который не обладает ярко выраженной активацией репаративного остеогенеза, что обусловлено его пониженной биосовместимостью к минерализованным костным тканям организма (Б.А. Магрупов, Т.Т. Шадманов, А.А. Ташпулатов, Р.Р. Ходжаев, Э.Ю. Валиев, “Реакция костной ткани на некоторые имплантаты в эксперименте”, Морфология. 2012. Т.VI, № 2. С.19-28). (https://morphology.dp.ua/_pub/MORPHO-2012-06-02/12mbaive.pdf). Кроме того, карбонат кальция применяется в медицине, в основном, как всасывающий антацид, причем терапия его применения может вызвать так называемый кислотный рикошет – увеличение продукции соляной кислоты после его введения в организм.
-
-
Известен композиционный материал на основе фторгидроксиапатита и частично стабилизированного диоксида циркония для замещения костных дефектов, содержащий добавку при следующих соотношениях компонентов в материале, масс.%: фторгидроксиапатит (замещение анионов OH на ионы F в количестве 10%) - 40-60, частично стабилизированный диоксид циркония (содержание оксида иттрия 3 мол.%) - 40-60 и добавка силикат натрия в количестве 2-5 масс.%, взятом сверх 100% по отношению к фторгидроксиапатиту и диоксиду циркония (патент RU № 2585954; МПК A61L 27/04, A61L 27/12; 2016).
Однако недостатками известного материала являются: во-первых, использование высокой температуры спекания при его получении ведет к разложению гидроксиапатита с образованием трикальций фосфата, который не является полным аналогом минерализованных костных тканей человека, что значительно ухудшает свойства биосовместимости, во-вторых, наличие спекающей добавки (силикат натрия), поскольку наличие силикатов натрия не желательно в биоматериалах вследствие их токсичности (2 класс опасности).
2
2
2
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является биоматериал на основе гидроксиапатита (ГАП), содержащий 5-10% коммерческого материала CZ (CaO-ZrO)с добавлением небольшого количества CaF (5%). В качестве гидроксиапатита использован промышленно полученный твердофазным синтезом продукт фирмы Sigma-Aldrich (Zaw Linn Htun et al. “Characterization of CAO-ZrO reinforced HAP biocomposite for strength and toughness improvement” / Procedia Chemistry 19 (2016). Рр.510–516.) (прототип).
3
Однако известный материал характеризуется пониженной биосовместимостью к костным тканям организма, во-первых, за счет наличия в его составе трикальций фосфата, который не является полным аналогом минерализованных костных тканей человека, во-вторых, за счет наличия в его составе двойного оксида CaZrO, который не может войти в структуру ГАП вследствие большого радиуса цирконата. Кроме того, введение оксида кальция повышает щелочную реакцию биоматериала во влажной среде, вызывая раздражение околокостной ткани.
Таким образом, перед авторами стояла задача разработать композиционный биоматериал на основе гидроксиапатита для замены и восстановления костной ткани при различных костных патологиях, изготовления костных имплантатов и замещения дефектов, сохраняющий остеотропное поведение в биологических средах за счет его высокой биосовместимости к минерализованным костным тканям человека.
Поставленная задача решена в предлагаемом биоматериале на основе гидроксиапатита, содержащем фторид кальция и диоксид циркония, который в качестве гидроксиапатита содержит гидроксиапатит, полученный путем химического осаждения из водных растворов, при следующем соотношении компонентов (мас.%):
гидроксиапатит
-       76 ÷ 79;
фторид кальция
-        15 ÷ 16;
оксид циркония
-          6 ÷ 8;
при этом гранулированный состав всех компонентов составляет 20-40 мкм.
В настоящее время из патентной инаучно-техничекой литературы не известен биоматериал для замены костных тканей на основе гидроксиапатита, полученного путем химического осаждения из водных растворов, в предлагаемых пределах содержания компонентов: гидроксиапатита, фторида кальция и оксида циркония, при гранулированном составе всех компонентов 20-40 мкм.
о
В результате исследований, проведенных авторами, было установлено, что высокая биосовместимость, максимально приближенная к минеральной кости человека, может быть достигнута при использовании в качестве матрикса биоматериала гидроксиапатита, полученного путем химического осаждения из водных растворов, поскольку в этом случае возможно получение биокомпозита, армированного фторидом кальция и оксидом циркония, при температуре спекания ниже 1000С, что исключает возможность разложение гидроксиапатита с образованием трикальций фосфата. Кроме того, результаты рентгено-фазового анализа подтверждают полное отсутствие примесной фазы цирконата кальция. Таким образом, предлагаемый биоматериал представляет собой матрикс – гидроксиапатит, являющийся полным аналогом минерализованной костной ткани, с диспергированными в нем биоинертными непоглощаемыми модифицирующими добавками – оксидом циркония и фторидом кальция. Авторами также установлены пределы количественного содержания компонентов, обеспечивающие получение максимального эффекта. Так при увеличении содержания гидроксиапатита более, чем 79 мас.%, и уменьшении содержания модифицирующих добавок менее, чем 15 мас.% фторида кальция и менее, чем 6 мас.% оксида циркония, у биоматериала появляется ломкость и нестабильность к механическим нагрузкам. При уменьшении содержания гидроксиапатита менее, чем 76 мас.%, и увеличении содержания модифицирующих добавок более, чем 16 мас.% фторида кальция и более, чем 8 мас.% оксида циркония, ухудшается сродство к костной ткани. Предлагаемые пределы гранулированного состава всех компонентов обеспечивают получение плотной керамики, обладающей равномерной плотной структурой с высокой степенью кристалличности за счет низких значений удельной поверхности и пористости, что улучшает условия для восстановления дефекта кости.
За счет отсутствия примесных фаз, снижающих биосовместимость к костной ткани, предлагаемый биоматериал не вызывает реакции отторжения и обладает способностью активно связываться со здоровой костной тканью, ускоряя процесс регенерации и реабилитации, расширяя возможные области его использования в ортопедии: при восстановлении дефектов костной ткани, для формирования новой костной ткани взамен удаленной, для заполнения полостей костной ткани при удалении новообразований костной ткани.
10
4
6
2
2
2
Предлагаемый способ может быть осуществлен следующим образом. В мельнице при одновременном смешивании и измельчении исходных компонентов гидроксиапатита, полученного путем химического осаждения из водных растворов, фторида кальция и оксида циркония взятых в соотношении (мас.%): гидроксиапатит - 76÷79; фторид кальция – 15÷16; оксид циркония - 6÷8. Полученную порошковую смесь прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 200-300 МПа. Затем полученные заготовки помещают в муфельную печь и подвергают отжигу при температуре 950°С в течение 2-2,5 часов. В результате получают композиционный материал Ca(PO)(OH)-СаF-ZrO в виде мелкозернистого прочного материал с размером частиц в диапазоне 20÷40 мкм. Материал аттестуют рентгено-фазовым анализом. Потерю массы определяют на аналитических весах ВЛР-200, а усадку прессовок при спекании оценивали по изменению геометрических параметров с помощью микрометра МК 0-25 мм. Микротвердость определяют микротвердомером ПМТ-3М (нагрузка 0,98 Н (100 г), время нагружения – 10 с). Удельную поверхность и пористость определяют методом БЭТ (анализатор площади поверхности и пористости на приборе Gemini VII 2390 V1.03, V1.03 t).
На фиг.1 изображена микроструктура полученного биоматериала (пример 1).
На фиг.2 изображена микроструктура полученного биоматериала (пример 2).
Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами:
10
4
6
2
2
2,
2
2
Пример 1. Берут 76 грамм (76 мас.%) порошка гидроксиапатита, полученного путем химического осаждения из водных растворов (патент RU 2104924), 16 грамм (16 мас.%) порошка фторида кальция и 8 грамм (8 мас.%) порошка диоксида циркония, помещают в вибромельницу с агатовой ступкой и шариком. Полученная порошковая смесь просеивают через сито с ячейкой ≤ 43 мкм и сев прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 200 МПа. Затем полученные заготовки помещают в муфельную печь и подвергают термообработке при температуре 950 °С в течение 2 часов. В результате получают композиционный материал (Ca(PO)(OH)-CaF-ZrO в виде плотного мелкозернистого прочного материала с размером частиц 20÷40 мкм (фиг.1.), характеризующегося потерей массы 7,45%; удельной усадкой 11,21%; микротвердостью 351 МПа; удельной поверхностью 0,036 м/г и пористостью 4,4005 м/г.
10
4
6
2
2
2,
2
2
Пример 2. Берут 79 грамм (79 мас.%) порошка гидроксиапатита, полученного путем химического осаждения из водных растворов (патент RU 2104924), 15 грамм (15 мас.%) порошка фторида кальция и 6 грамм (6 мас.%) порошка диоксида циркония, помещают в вибромельницу с агатовой ступкой и шариком. Полученная порошковая смесь просеивают через сито с ячейкой ≤ 43 мкм и сев прессуют в заготовки (таблетки) при давлении 300 МПа. Затем полученные заготовки помещают в муфельную печь и подвергают термообработке при температуре 950 °С в течение 2,5 часов. В результате получают композиционный материал (Ca(PO)(OH)-CaF-ZrO в виде плотного мелкозернистого прочного материала с размером частиц 20÷40 мкм (фиг.2.), характеризующегося потерей массы 7,18%; удельной усадкой 13,35%; микротвердостью 384 МПа.; удельной поверхностью 0,0364 м/г и пористостью 4,4005 м/г.
10
4
6
2
2
2
Таким образом, авторами предлагается композиционный биоматериал (Ca(PO)(OH)-CaF-ZrO, имеющий мелкокристаллическую структуру с размером частиц в диапазоне 20÷40 мкм, имеющий высокую биосовместимость, максимально приближенную к минеральной части кости человека.