Рабдомиолиз, развившийся у ВИЧ-инфицированного пациента на фоне длительной эффективной антиретровирусной терапии

2014

ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

Сер. 11

Вып. 1

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

УДК 615.06:616.09

А. А. Яковлев, В. Б. Мусатов, С. С. Кострицкая

РАБДОМИОЛИЗ, РАЗВИВШИЙСЯ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННОГО ПАЦИЕНТА НА ФОНЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ЭФФЕКТИВНОЙ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9

Статья посвящена актуальному вопросу современной инфектологии — развитию побочных эффектов на фоне антиретровирусной терапии (АРВТ) у больных ВИЧ-инфекцией. Большинство из них носят преходящий характер, проявляются в начале терапии и не требуют медикаментозной коррекции или отмены. Одним из редких, но крайне тяжелых побочных эффектов АРВТ является рабдомиолиз. Приведен обзор литературы по вопросам этиологии и патогенеза рабдомиолиза у ЛЖВ, о развитии побочных эффектов АРВТ, приведены статистические данные по данным вопросам из современных источников. В статье представлено описание клинического случая развития рабдомиолиза, ассоциированного с применением длительной успешной АРВТ у больного с ВИЧ-инфекцией. Подробно описаны клинические проявления, приведены данные лабораторного и инструментального обследования, представлена лечебная тактика. Особенностью наблюдения является развитие рабдомиолиза при изолированном применении АРВТ без использования статинов и других лекарственных средств или наличия оппортунистических инфекций у больного. В статье обсуждаются проблемы возобновления АРВТ после ее отмены и подбор индивидуальной схемы терапии после развития РМ. Библиогр. 13 назв.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, побочные эффекты, рабдоми-олиз.

RHABDOMYOLYSIS DEVELOPED AT HIV-INFECTED PATIENT DURING LONG-TERM EFFECTIVE ANTIRETROVIRAL THERAPY

A.A. Yakovlev, V. B. Musatov, S. S. Kostritckaia

St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation

The article is devoted to topical issues of modern infectology — development of side effects with antiretroviral therapy (ART) in HIV-infected patients. Most of side effects are temporary, develop at the beginning of therapy and did not require medical correction or cancellation. One of the rare but extremely serious side effects of ART is rhabdomyolysis. The paper gives brief review of literature on the etiology and pathogenesis of rhabdomyolysis in people living with HIV, the development of the side effects of ART, provides statistics on the issues of the contemporary sources. The article presents a clinical case of rhabdomyolysis associated with the use of long-term success of ART in patients with HIV infection. Detailed description of the clinical manifestations, data laboratory and instrumental examination, provided medical tactics. Monitoring feature is the development of rhabdomyolysis in isolation without the use of statins and other drugs, or the presence of opportunistic infections in patients. In article are discussed the problem of re-start ARVT after its cancellation and the selection of individual regimens after developing rhabdomyolysis. Refs 13.

Keywords: HIV-infection, antiretroviral therapy, side effects, rhabdomyolysis.

В настоящее время благодаря успехам антиретровирусной терапии (АРВТ) значительно увеличились продолжительность и качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов. Побочные эффекты АРВТ при лечении людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), являются актуальной проблемой, снижающей качество жизни и приверженность пациентов к лечению. Различные побочные эффекты АРВТ возникают у 20-80% больных, многие из них носят преходящий характер, проявляются в начале терапии и не требуют медикаментозной коррекции или отмены [1].

Одним из редких побочных эффектов АРВТ (частота развития 0,1-0,01%) является рабдомиолиз (РМ), который определяется как патологический синдром, возникающий при массивном поражении поперечно-полосатых мышц, сопровождающийся миоглобинемией, миоглобинурией и формированием острой почечной недостаточности. Клинические проявления РМ варьируют от бессимптомного повышения уровня КФК до тяжелого, клинически выраженного поражения мышц с развитием почечной недостаточности. Типичные проявления РМ включают миал-гии, мышечную слабость, изменение цвета мочи, тошноту, рвоту, увеличение в размере и болезненность мышц [2].

Некоторые авторы отмечают, что ЛЖВ имеют более высокий риск развития скелетно-мышечной патологии, чем в популяции в целом. Более 25% больных ВИЧ-инфекцией страдают от различных миопатий, которые могут осложняться рабдоми-олизом [2].

Редкость развития РМ, трудность диагностики и сложность возобновления схемы АРВТ определили целесообразность представления следующего клинического случая.

Клинический случай. Мужчина, 53 лет, поступил в клиническую инфекционную больницу им. С. П. Боткина с жалобами на боли, спазмы, слабость в мышцах спины, дистальных отделах верхних и нижних конечностей, значительное увеличение в объеме указанных мышц и общую утомляемость. Указанные жалобы беспокоили в течение последних трех месяцев, постепенно нарастая. Тошноты, рвоты, изменений диуреза и цвета мочи больной не отмечал.

Из анамнеза известно — ВИЧ-инфекция у пациента была диагностирована в 2001 г. Находился на диспансерном наблюдении в городском центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, где в 2007 г. по иммунологическим показаниям была назначена АРВТ: ставудин (30 мг 2 раза в день), ламивудин (150 мг 2 раза в день), атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раз в день). Режим приема препаратов соблюдает, данная схема у пациента была единственной. Вирусная нагрузка ВИЧ у больного в течение последних нескольких лет неопределяемая, количество CD4-лимфоцитов стабильно держится на уровне более 350 кле-ток/мкл (382 клетки/мкл при последнем исследовании).

Из сопутствующих заболеваний — хронический вирусный гепатит В+С в цир-ротической стадии и гипертонической болезни II ст., по поводу которой принимает бета-блокаторы (бисопролол 20 мг/сутки). Иных лекарственных средств больной не принимает.

При поступлении в стационар состояние больного средней степени тяжести. При осмотре выявлена субиктеричность склер. Дистальные мышцы верхних и нижних конечностей, широчайшая мышца спины слева визуально увеличены в объеме. При пальпации указанных мышц их тонус диффузно повышен, мышцы каменистой

плотности, пальпация безболезненна. При пальпации живота определяется значительная гепатомегалия (увеличение печени на 10-12 см ниже края реберной дуги), спленомегалия (пальпируется край селезенки). Моча при осмотре мутноватая, светлая. Других значимых клинических отклонений не выявлено.

При стандартном лабораторном обследовании обнаружено: тромбоцитопения (80х109/л), повышение СОЭ (28 мм/час), повышение уровня трансаминаз (АЛТ-8 верхней границы нормы (ВГН), АСТ-3 ВГН), креатинина (до 2,5 ВГН), мочевины (1,5 ВГН), ГГТП (4 ВГН), тимоловой пробы (4 ВГН). Общий анализ мочи — без патологии. Проведены исследования методом ИФА на определение IgM к ЦМВ, ВЭБ, ВПГ токсоплазмоз, туберкулез с отрицательным результатом.

В связи с наличием жалоб на боли, спазмы, слабость в мышцах спины, дисталь-ных отделах верхних и нижних конечностей, значительное увеличение в объеме указанных мышц исследован уровень КФК, который оказался повышен более чем в 130 раз (13 478 е/л), уровень КФК-МВ — 185,3 е/л — более 7 ВГН, миоглобина — 401,0 нг/мл — более 5 ВГН, ЛДГ — 3 ВГН.

При проведении ЭКГ — синусный ритм, ЭКГ в пределах нормы. Произведена игольчатая электромиография: данные за выраженное диффузное поражение сенсорных и преимущественно моторных волокон нервов рук и в наибольшей степени ног. В исследованных мышцах определяются выраженные изменения смешанного нейрогенного и миогенного характера.

На двенадцатой неделе от начала заболевания выполнена биопсия кожно-мы-шечного лоскута верхней конечности: фрагменты мышечной ткани с четкими контурами волокон, с умеренной их гипертрофией, с сохранным перимизием, строма без воспаления.

Клиническая картина в сочетании с изменениями биохимических показателей была расценена как рабдомиолиз. В целях дифференциальной диагностики с первично-мышечными заболеваниями, патологией сосудистого звена больной был обследован на аутоиммунную патологию — ANA, AGA IgG, AMA-M2 — с отрицательным результатом, допплерография сосудов нижних конечностей не выявила отклонений.

Рабдомиолиз был оценен как побочная реакция на АРВТ IV степени токсичности, что заставило прекратить АРВТ. Проводилась дезинтоксикационная и симптоматическая терапия. В течение 4 недель после отмены АРВТ жалобы миопатического характера исчезли, мышечная сила полностью восстановилась. Регресс клинических симптомов сопровождался полной нормализацией уровней КФК, КФК-МВ, миогло-бина и креатинина.

Через 4 недели после отмены АРВТ отмечено закономерное снижение абсолютного и относительного уровня CD4-лимфоцитов с 382 кл/мкл (18%) до 122 кл/мкл (8%), вирусная нагрузка выросла до 500 000 коп/мл. Биохимические показатели оставались в пределах нормы, жалоб больной не предъявлял. АРВТ была возобновлена по модифицированной схеме: лопинавир/ритонавир+эфавиренз. Через 12 недель после возобновления АРВТ уровень CD4-лимфоцитов составил 165 кл/мкл (15%), вирусная нагрузка ВИЧ — неопределяемая (менее 50 коп/мл). За время наблюдения болей в мышцах, их увеличения в объеме, повышения КФК и миоглобина не наблюдалось.

Обсуждение. Побочные эффекты АРВТ негативно влияют на приверженность к лечению. Тяжелые, жизнеугрожающие побочные реакции могут приводить к от-

казу от возобновления АРВТ даже после проведенного лечения и коррекции патологического состояния [3].

Рабдомиолиз определяется как состояние, проявляющееся клиническими признаками патологии мышечной системы в сочетании с повышением уровня КФК (как правило, более 10 000 Ед/л) и креатинина [4]. По мнению других исследователей, классическая картина РМ включает клиническую картину миопатии, повышение уровня КФК и миоглобина в сочетании с миоглобинурией [5]. Некоторые авторы отмечают, что миоглобинурия не является обязательным критерием установления диагноза РМ [6]. Снижение уровня миоглобина в сыворотке происходит быстрее, чем снижение уровня КФК, что и объясняет возможность выявления повышенного уровня КФК при отсутствии миоглобинурии [7]. Повышение уровня КФК возникает в результате повреждения скелетных мышц, в свою очередь, КФК-МВ фракция отражает, как правило, повреждение кардиомиоцитов, хотя в небольшой концентрации эта фракция находится и в клетках поперечно-полосатой мускулатуры. Повышение КФК-МВ при отрицательном тропониновом тесте, отсутствии клинических симптомов и изменений на ЭКГ, наблюдавшееся у пациента, свидетельствует о неспецифическом повышении фермента, а не о повреждении кардиомиоцитов.

Наиболее частыми причинами РМ являются: травматическое размозжение мышц, ревматологические заболевания, побочное действие различных лекарственных препаратов, эндокринопатии, а также инфекционные заболевания. К последним относят РМ, этиологически связанный с гриппом, стрептококковой инфекцией, энтеровирусной инфекцией, вызванной вирусом Коксаки и вирусом иммунодефицита человека [8, 9].

ЛЖВ могут иметь клинические проявления РМ на любых стадиях заболевания в связи с собственно ВИЧ-инфекцией или как сопутствующее не связанное с ВИЧ состояние. Классификация РМ у ВИЧ-инфицированных больных, предложенная D. A. Rastegar et al., предусматривает его деление на три варианта: ВИЧ-ассоциированный РМ (в том числе РМ при первичной ВИЧ-инфекции, рецидивирующий РМ и изолированный РМ); РМ, связанный с приемом лекарственных средств; РМ на стадии СПИДа, включая случаи РМ при оппортунистических инфекциях мышечной ткани и неуточненный РМ [9]. Большинство случаев нелекарственно-индуцированного РМ отмечается на стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции. Клиническая картина РМ в таком случае может сочетаться с иными проявлениями первичной ВИЧ-инфекции (мононуклеозоподобный синдром, асептический менингит и другие) или носить изолированный характер, при котором РМ является единственным клиническим проявлением сероконверсии [8]. При этом имеются только отдельные описания случаев РМ, возникшего на продвинутых стадиях ВИЧ-инфекции, опубликованные в период до внедрения комбинированной АРВ терапии. В этом случае РМ развивался у ЛЖВ на фоне острого течения иных инфекционных состояний [10].

Наряду с РМ при первичной ВИЧ-инфекции имеются наблюдения о его возникновении на фоне приема АРВ препаратов. Описаны случаи миопатии вплоть до рабдомиолиза при использовании препаратов из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ): азидотимидин, ламивудин, абакавир, и группы ингибиторов интегразы (ИИ): ралтегравир [4, 11, 12]. Значительное число сообщений посвящено патогенезу и причинам формирования РМ, возникающего

при использовании статинов в сочетании с различными препаратами, взаимодействующими с ферментом цитохром Р450. Ингибирование 3А4 фракции фермента приводит к резкому увеличению концентрации статинов и как следствие к развитию РМ. К группе ингибиторов фермента цитохром Р450 относятся фармакологические препараты различных классов, в том числе средства, широко применяемые при лечении ВИЧ-инфекции: ингибиторы протеазы (ИП), антимикотики, иммунодепрессан-ты и другие [4]. Согласно инструкциям по применению всех бустированных рито-навиром ингибиторов протеазы, составляющих основу первой линии АРВ терапии, запрещается их совместное использование со статинами первого поколения (сим-вастатином) и рекомендуется применение с осторожностью с другими статинами.

В доступной литературе не удалось найти описание случаев РМ на фоне длительной успешной АРВТ с использованием ставудина, ламивудина и бустированного ата-занавира в отсутствии приема статинов. Ключевыми механизмами патогенеза в формировании РМ является снижение уровня АТФ в клетке в сочетании с повышением уровня Са2+ в миоплазме мышц. Препараты из группы НИОТ, длительно применяемые пациентом, — ставудин и ламивудин — относятся к «старым» НИОТ, известным побочным действием которых является снижение концентрации митохондриальной ДНК. Это, в свою очередь, приводит к нарушению функционирования дыхательной цепи и в итоге к снижению синтеза АТФ как главного «энергоносителя» клетки, тем самым объясняя патогенез формирования РМ на фоне приема НИОТ.

В представленном случае можно считать, что РМ явился тяжелой, жизнеугро-жающей побочной реакцией АРВТ, вероятно, на препарат ставудин, что подтверждается быстрым регрессом клинических проявлений и нормализацией лабораторных показателей после отмены терапии.

До настоящего времени отсутствуют практические рекомендации по тактике возобновления АРВТ, остановленной из-за возникновения тяжелых побочных реакций в виде РМ. В случае статин-индуцированного РМ предлагается полностью отменить препарат без возможности его повторного применения [4]. Предлагаемая тактика неприменима для АРВ терапии, так как ее прекращение связано с быстрой отрицательной динамикой лабораторных и клинических показателей у ЛЖВ. Потенциальная возможность возникновения РМ на фоне приема препаратов из групп НИОТ и ИИ определила невозможность использования схем первой линии АРВТ (2НИОТ+ННИОТ, 2НИОТ+ИП) и альтернативного режима первой линии (2НИОТ+ИИ). Дополнительным фактором, ограничивающим возобновление схемы с использованием ставудина, относящегося к НИОТ, явились данные электромиографии, свидетельствующие о нарушениях нейрогенного характера. Пациенту была предложена модифицированная схема, не входящая в стандартные режимы, однако доказавшая свою эффективность в исследовании ACTG 5142 [13]. АРВ терапия, включающая сочетание ННИОТ и ИП — эфавиренц и лопинавир/ритонавир в стандартных дозировках, была назначена после нормализации показателей биохимических анализов, исчезновения клинических симптомов и обеспечила достижение быстрого вирусологического ответа.

Выводы. Рабдомиолиз может являться осложнением длительной успешной ан-тиретровирусной терапии с использованием препаратов из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ставудин, ламивудин) и бустированного ингибитора протеазы (атазанавир/ритонавир).

Несмотря на тяжелую побочную реакцию IV степени, возможен подбор индивидуальной схемы лечения для восстановления антиретровирусной терапии, приводящей к быстрой супрессии вируса иммунодефицита человека.

Литература

1. Хоффман K., Рокштро Ю. К. Лечение ВИЧ-инфекции 2009. М.: Р. Валент, 2012. 736 с.

2. Catenatti W, Walter A. Rhabdomyolysis // Hospital physision. 2008.Vol. 1. P. 25-31.

3. Яковлев А. А., Мусатов В. Б., Жукова С. В. Анализ причин прекращения антиретровирусной терапии // Сборник тезисов Второй международной конференция по вопросам ВИЧ/СПИД в Восточной Европе и Центральной Азии (EECAAC2008), Москва, 3-5 мая 2008. М., 2008. С. 74.

4. Klopstock T. Drug-induced myopathies // Current Opinion in Neurology. 2008. Vol. 21. P. 590-595.

5. Rutecki G. W., Ognibene A. J., Geib J. D. Rhabdomyolysis in antiquity: From ancient descriptions to scientific explanation // Pharos Alpha Omega Alpha Honor Med Soc. 1998. Vol. 61 (2). P. 18-22.

6. McDonagh C. A., Holman R. P. Primary Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection in a Patient with Acute Rhabdomyolysis // Southern Medical Journal. 2003. Vol. 96 (10). P. 1027-1030.

7. Rizzi D., Basile C., Maggio D. et al. Clinical spectrum of accidental hemlock poisoning: Neurotoxic manifestations, rhabdomyolysis and acute tubular necrosis // Nephrol. Dial. Transplant. 1991. Vol. 6 (12). P. 939-943.

8. Prabahar M. R., Jain M., Chandrasekaran V. et al. Primary HIV Infection Presenting as Nontraumatic Rhabdomyolysis with Acute Renal Failure // Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation. 2008. Vol. 19 (4). P. 636-642.

9. Rastegar D. A., Claiborne C. V., Fleisher A. S., Matsumoto A. K. A patient with primary human immunodeficiency virus infection who presented with acute rhabdomyolysis // Clin. Infect. Dis. 2001. Vol. 32 (3). P. 502-504.

10. Ragnaud J. M., TahbazA., Buisson M. et al. Primary coinfection with human immunodeficiency virus and cytomegalovirus presenting as acute rhabdomyolysis // Clin. Infect. Dis. 1995. Vol. 20(4). P. 1077-1078.

11. URL: http://arvt.ru/sites/default/files/Epivir.pdf (дата обращения: 14.06.2013).

12. URL: http://arvt.ru/sites/default/files/Isentress.pdf (дата обращения: 14.06.2013).

13. Riddler S., Haubrich R., DiRienzo G. et al. Class-Sparing Regimens for Initial Treatment of HIV-1 Infection // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358 (20). P. 2095-2106.

Статья поступила в редакцию 16 декабря 2013 г.

Контактная информация

Яковлев Алексей Авенирович — доктор медицинских наук, профессор; iakovlevhome1956@yahoo.com Мусатов Владимир Борисович — кандидат медицинских наук, доцент; doctormusatov@gmail.com Кострицкая Серафима Сергеевна — клинический ординатор; shikarnaja@inbox.ru

Yakovlev Alexey A. — Doctor of Medicine, Professor; iakovlevhome1956@yahoo.com Musatov Vladimir B. — Candidate of Medicine, Associate Professor; doctormusatov@gmail.com Kostritckaia Serafima S. — clinical intern; shikarnaja@inbox.ru