ФЕРМЕНТНАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ С УВЕЛИЧЕНИЕМ ДОЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КИСЛОЙ СФИНГОМИЕЛИНАЗЫ

1. Способ лечения субъекта-человека, имеющего недостаточность кислой сфингомиелиназы, включающий:
(a) схему для сокращения массы накопленного субстрата сфингомиелина, включающую:
(i) введение начальной низкой нетоксичной дозы кислой сфингомиелиназы (ASM);
(ii) введение последовательно более высоких доз ASM и мониторинг субъекта в отношении одного или нескольких нежелательных побочных эффектов после каждой последующей дозы, на которые указывают повышенный билирубин или связанное нежелательное явление; и
(b) поддерживающую схему, включающую введение дозы ASM, равной или меньшей, чем самая высокая доза, переносимая субъектом, в качестве поддерживающей дозы субъекту.
2. Способ по п.1, в котором ASM представляет собой rhASM.
3. Способ по п.2, в котором диапазон начальной дозы составляют от 0,1 мг/кг до 1 мг/кг или от 0,1 мг/кг до 0,5 мг/кг rhASM.
4. Способ по п.3, в котором начальная доза составляет 0,1 мг/кг rhASM.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором последовательно более высокие дозы вводят через одну, две, три или четыре недели после предыдущей дозы.
6. Способ по п.5, в котором последовательно более высокая доза примерно на 0,1-1,0 мг/кг выше предыдущей дозы или примерно на 0,1-0,5 мг/кг выше предыдущей дозы.
7. Способ по любому из пп.1-4, в котором самая высокая доза, переносимая субъектом-человеком, составляет от 1 мг/кг до 3 мг/кг.
8. Способ по любому из пп.1-4, в котором самую высокую переносимую дозу вводят субъекту-человеку в качестве поддерживающей дозы.
9. Способ по п.7, в котором самую высокую переносимую дозу вводят субъекту-человеку в качестве поддерживающей дозы.
10. Способ по любому из пп.1-4, в котором поддерживающая доза представляет собой терапевтически эффективную дозу, которая меньше, чем самая высокая переносимая доза.
11. Способ по любому из пп.1-4, который дополнительно включает мониторинг субъекта во время поддерживающей схемы в отношении одного или нескольких нежелательных побочных эффектов, на которые указывают повышенный билирубин или связанное нежелательное явление; и корректировку поддерживающей дозы.
12. Способ по п.9, в котором поддерживающую дозу вводят субъекту каждые две-четыре недели.
13. Способ по п.10, в котором поддерживающую дозу вводят субъекту каждые две-четыре недели.
14. Способ по любому из пп.1-4, где человек имеет объем селезенки, в ≥8 раз превышающий нормальный.
15. Способ по любому из пп.1-4, в котором дозы вводят внутривенно, внутрикожно, подкожно или внутримышечно.
16. Способ по любому из пп.1-4, в котором недостаточностью кислой сфингомиелиназы является болезнь Ниманна-Пика (NPD) типа A.
17. Способ по любому из пп.1-4, в котором недостаточностью кислой сфингомиелиназы является NPD типа B.
18. Способ по любому из пп.1-4, в котором субъект-человек имеет миссенс-мутацию в гене, кодирующем кислую сфингомиелиназу.
19. Способ по п.18, в котором мутация представляет собой L302P, H421Y или R496L.
20. Способ по любому из пп.1-4, в котором субъект-человек имеет мутацию в гене, кодирующем кислую сфингомиелиназу, и мутация представляет собой ΔR608.
21. Способ лечения субъекта-человека, имеющего недостаточность кислой сфингомиелиназы, включающий введение кислой сфингомиелиназы (ASM) по схеме с увеличением дозы в следующих последовательных дозах:
(a) 0,1 мг/кг,
(b) 0,3 мг/кг и
(c) 0,6 мг/кг;
где: (i) каждую дозу вводят по меньшей мере дважды, и каждую дозу вводят с двухнедельными интервалами, и (ii) где субъекта подвергают мониторингу в отношении токсических побочных эффектов перед повышением дозы до следующего уровня.
22. Способ по п.21, в котором ASM представляет собой рекомбинантную человеческую кислую сфингомиелиназу (rhASM).
23. Способ по п.21, в котором последующая более высокая доза ASM составляет 1 мг/кг.
24. Способ по п.23, в котором последующая более высокая доза ASM составляет 2 мг/кг.
25. Способ по п.24, в котором последующая более высокая доза ASM составляет 3 мг/кг.
26. Способ по любому из пп.21-25, в котором дозы вводят внутривенно, внутрикожно, подкожно или внутримышечно.
27. Способ по любому из пп.21-25, в котором недостаточностью кислой сфингомиелиназы является болезнь Ниманна-Пика (NPD) типа A.
28. Способ по любому из пп.21-25, в котором недостаточностью кислой сфингомиелиназы является NPD типа B.
29. Способ по любому из пп.21-25, в котором субъект-человек имеет миссенс-мутацию в гене, кодирующем кислую сфингомиелиназу.
30. Способ по п.29, в котором мутация представляет собой L302P, H421Y или R496L.
31. Способ по любому из пп.21-25, в котором субъект-человек имеет мутацию в гене, кодирующем кислую сфингомиелиназу, и мутация представляет собой ΔR608.
32. Способ по любому из пп.21-25, где человек имеет объем селезенки, в ≥ 8 раз превышающий нормальный.