СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ АНТИДЕПРЕССИВНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА В ФОРМЕ ТАБЛЕТОК НА ОСНОВЕ МИАНСЕРИНА ГИДРОХЛОРИДА, ПРЕПАРАТ, ПОЛУЧЕННЫЙ ЭТИМ СПОСОБОМ, И ЕГО КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА
METHOD OF MANUFACTURING ANTI-DEPRESSION MEDICATION IN FORM OF MIANSERIN HYDROCHLORIDE-BASED TABLETS, PREPARATION OBTAINED BY SAID METHOD, AND ITS CRYSTAL STRUCTURE

Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии, где в качестве антидепрессивного препарата используется миансерина гидрохлорид формулы:
18
21
2
Эмпирическая формула: CHClN
Молекулярная масса: 300,8
Химическое название: (RS)-2-метил-1,2,3,4,10,14b-
гексагидродибензо[с,f]пиразинол-
[1,2-a]азепина гидрохлорид.
Субстанция растворима в 2-диметиленхлориде, медленно растворима в воде и малорастворима в спирте.
Миансерина гидрохлорид представляет собой кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Микроскопия порошков разных производителей показывает, что кристаллы могут иметь разную форму.
Порошок фирмы «HEUMANN PCS», Германия: состоит из изодиаметрических пластинок (квадратных, прямоугольных). Размер основной фракции 2-3 мкм, причем имеется небольшое количество кристаллов размером до 40×50 мкм. Кристаллы агрегированные, агрегаты и отдельные кристаллы непрозрачны.
Порошок фирмы «EUTICALS SPA», Италия: состоит из основной фракции большего размера - 5-10 мкм.
В патенте US №3,534,041, С07D 241/04, 1970 предложен способ синтеза этой субстанции под названием GB-94.
Детальные исследования фармакологических свойств были проведены в US №4,128,641, А61К 31/495, 1978. Миансерина гидрохлорид - это антидепрессивный препарат, относящийся к группе пиперазино-азепиновых соединений и отличающийся от трициклических антидепрессантов (ТЦА). В химической структуре миансерина гидрохлорида отсутствует боковая цепочка, характерная для ТЦА, которая, как считается, отвечает за их антихолинергическую активность. Миансерина гидрохлорид повышает центральную норадренергическую нейротрансмиссию путем ауторецепторной блокады и угнетения обратного захватывания норадреналина. Было также обнаружено взаимодействие препарата с серотониновыми рецепторами центральной нервной системы (ЦНС). Антидепрессивный эффект подобен эффекту других современных антидепрессантов. Более того, препарат имеет анксиолитическое (противотревожное) действие, что важно при лечении больных депрессией в сочетании с тревожностью. Седативный эффект миансерина гидрохлорида, связанный с влиянием миансерина гидрохлорида на альфа-1-адренорецепторы и Н-1-гистаминовые рецепторы, дает возможность применять его для лечения нарушений сна в рамках депрессии.
Миансерина гидрохлорид хорошо переносится пациентами, в том числе людьми преклонных лет и теми, кто имеет сердечно-сосудистые заболевания. При применении в терапевтических дозах миансерина гидрохлорид практически не имеет антихолинэргической активности и, соответственно, влияния на сердечно-сосудистую систему. При передозировке он вызывает гораздо меньше кардиотоксических эффектов по сравнению с ТЦА. Миансерина гидрохлорид не проявляет взаимодействие с симпатомиметическими и гипотензивными препаратами, действие которых связано с влиянием на бета-адренорецепторы (например, бетанидин) или альфа-адренорецепторы (например, клонидин или метилдопа).
Фармакокинетика
После перорального приема миансерин быстро всасывается. Максимальные концентрации миансерина в плазме достигаются через 3 часа после приема препарата. Его биодоступность составляет 20%. С белками плазмы миансерин связывается приблизительно на 95%. Период полувыведения составляет 21-61 ч, поэтому применять препарат достаточно один раз в сутки. Стабильная концентрация миансерина гидрохлорида в плазме достигается на протяжении 6 суток его приема. Миансерина гидрохлорид метаболизируется и выделяется с мочой и фекалиями в течение 7-9 суток. Основными путями биотрансформации являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией метаболитов.
Известен способ изготовления лекарственного препарата на основе миансерина гидрохлорида, согласно которому 10 кг миансерина гидрохлорида, 7,5 кг крахмала картофельного, 1 кг аэросила, 74,6 кг кальция дифосфатдигидрата смешивают в течение 1-3 мин в скоростном смесителе и увлажняют 15 кг водного раствора, содержащего 1 кг метилцеллюлозы, и добавляют 2,5 мас.% стабилизатора. Увлажненную массу сушат при температуре 40-50°С до содержания влаги 3,2% в аппарате кипящего слоя или в сушилке. Сухую смесь калибрируют сквозь сито с диаметром отверстий 3,5 или 0,7 мм в зависимости от условий сушки, добавляют 2,5 кг крахмала, 1 кг аэросила, смешивают, а затем добавляют 0,2 кг магния стеарата. Прессуют таблетки по 100 мг, содержание миансерина гидрохлорида в таблетке 10 мг [US №5,441,747, А61К 9/16, 1995].
Согласно этому патенту прессуют таблетки по 100 мг, содержание миансерина гидрохлорида в таблетке составляет 10 мг. Такой же качественный состав имеют зарегистрированные в Украине таблетки Леривон фирмы ORGANON, содержащзие 30 мг миансерина гидрохлорида и имеющие средний вес таблетки 300 мг.
По данным патента [US №5,441,747, А61К 9/16, 1995] при определении стабильности этих таблеток по сравнению с такими же таблетками, содержащими 2,5% стабилизатора, последние имеют значительно большую стабильность. Кроме того, при прессовании таблетки прототипа с весом 0,3 г и содержанием миансерина гидрохлорида 30 мг они, как показали наши исследования, имеют малую прочность.
При изготовлении таблеток со средним весом 0,2 г и дозой миансерина гидрохлорида 30 мг растворимость in vitro достигается уже за 7-10 минут, что для препарата такого действия является нежелательным.
Указанным способом получают лекарственный препарат на основе миансерина гидрохлорида, содержащий, мас.%:
миансерина гидрохлорид
10
крахмал картофельный
10
метилцеллюлозу
1
аэросил
2
кальция дифосфатдигидрат
74,2
магния стеарат
0,2
стабилизатор
2,5
воду очищенную
остальное
[US №5,441,747, А61К 9/16, 1995].
Недостатком этого препарата является недостаточная механическая прочность таблеток, благодаря чему при изготовлении их в цилиндрической форме с двояковыпуклыми поверхностями и черточкой наблюдаются механические повреждения на краях таблетки и черточках и значительная истираемость, недостаточная для покрытия этих таблеток пленочным покрытием.
Для многих лекарственных препаратов считается необходимым определение кристаллической структуры лекарственной субстанции, особенно в тех случаях, когда возможно образование различных полиморфных структур.
Так, в патенте UA №57089, А61Р 25/04, 2003 фирмы MERCK определяют кристаллическую структуру при применении производных морфолина или тиоморфолина как лекарственных веществ при лечении некоторых психических расстройств.
Известно определение кристаллической структуры периндаприла [UA 57187, А61К 45/00, 2003].
Фармакопея США для карбамазепина разрешает использовать лишь одну из 5 известных полиморфных форм [5-е издание, 2005, стр.341].
Наиболее близкой к заявляемому изобретению является определенная кристаллическая структура лекарственного вещества в твердых лекарственных формах, где она применяется вместе с другими кристаллическими вспомогательными веществами [UA 28988, C07D 209/42, 2007].
Указанная кристаллическая структура определена для трет-бутиламинной соли периндоприла.
Миансерина гидрохлорид имеет асимметричный атом углерода, поэтому может образовывать 2 оптических изомера, но в лекарственном препарате применяется их рацемическая смесь. Миансерина гидрохлорид также входит в состав препарата Миансерин-ратиофарм, который используется по тем же медицинским показателям, но имеет другой количественный состав вспомогательных веществ. Кроме этих препаратов, он изготовляется в форме таблеток как генерический препарат еще многими фирмами в разных странах. Субстанция изготовляется в различных странах и является рацемической смесью двух энантиотропных форм, поэтому особенно необходимо при применении в таблетках определять кристаллическую структуру, но современное состояние уровня техники в этом вопросе не имеет таких исследований.
В основу изобретения поставлена задача создания способа изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, обеспечивающего возможность получения прочных таблеток, растворение миансерина гидрохлорида в которых достигалась бы в течение 15-20 мин.
Вторая задача, поставленная в основу изобретения, - это разработка путем изменения количества компонентов лекарственного препарата на основе миансерина гидрохлорида, таблетки которого были бы более прочными, что, в свою очередь, дало бы возможность расширить их покрытие пленкой и фасовку, а также были бы более стабильными.
Третья задача заключается в определении кристаллической структуры для обоснования состава таблеток антидеприссивного лекарственного препарата на основе миансерина гидрохлорида, полученного заявляемьм способом.
Поставленная задача решается тем, что в способе изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, согласно которому смешивают миансерина гидрохлорид, кристаллический наполнитель - кальция дифосфатдигидрат, аморфные вспомогательные вещества - крахмал картофельный, аэросил, добавляют раствор метилцеллюлозы, полученную массу увлажняют, сушат, гранулируют сквозь сито, снова добавляют остатки крахмала картофельного и аэросила, а также магния стеарат, смешивают, калибрируют сквозь сито, прессуют таблетки, отличающемся тем, что смешивают 9,68-11,11 мас.% миансерина гидрохлорида, 75,5-77,55 мас.% кальция дифосфатдигидрата, 60% от 8,18-8,38 мас.% крахмала картофельного и 40% от 1,61-1,85 мас.% аэросила в течение 10-15 минут в скоростном ротационном смесителе со скоростью ротора 60-100 об/мин, добавляя 1,80-1,96 мас.% метилцеллюлозы, предварительно растворенной в воде и подогретой до температуры 45-55°С, и увлажняя массу 15-25 минут при скорости ротора 60-100 об/мин, полученную влажную массу высушивают до остаточной влажности 2,5-3,0%, гранулируют сквозь сито с диаметром отверстий 1-1,5 мм и смешивают в течение 15 минут с оставшимися 40% крахмала и 60% аэросила, после добавления 0,97-1,11 мас.% магния стеарата массу перемешивают еще 2-3 мин, перед прессованием таблеток-ядер полученную массу калибрируют сквозь сито с диаметром отверстий 1 мм, а после прессования наносят на таблетки-ядра пленочное покрытие на основе гидрооксипропилметилцеллюлозы в количестве 2,2-3,5% массы таблетки.
Вторая поставленная задача решается тем, что в антидепрессивном лекарственном препарате в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, содержащем миансерина гидрохлорид, кристаллический наполнитель - кальция дифосфатдигидрат, вспомогательные вещества аморфной структуры - крахмал картофельный, метилцеллюлозу, аэросил, магния стеарат, согласно изобретению компоненты взяты в следующем соотношении, мас.%:
миансерина гидрохлорид
9,68-11,11
кальция дифосфатдигидрат
75,5-77,55
крахмал картофельный
8,18-8,3 8
метилцеллюлоза
1,80-1,96
аэросил
1,61-1,85
магния стеарат
0,97-1,11,
причем пленочное покрытие составляет 2,2-3,5% массы таблетки.
Третья поставленная задача решается, согласно изобретению, определением кристаллической структуры антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида.
2 Ө
Ө
d, Å
I
I относит., %
7,50
3,75
11,78691
120
1,38
11,60
5,80
7,62843
8680
100,00
15,10
7,55
5,86721
120
1,38
19,00
8,50
4,67000
40
0,98
20,90
10,45
4,25000
2880
33,18
23,40
11,70
3,80152
760
8,76
24,50
12,25
3,63328
80
0,92
26,60
13,30
3,35102
80
0,92
28,20
14,10
3,16442
80
0,92
29,30
14,65
3,04808
3640
41,94
30,60
15,30
2,92148
1120
12,90
31,40
15,70
2,84885
160
1,84
33,80
16,90
2,65186
200
2,30
34,30
17,15
2,61434
1240
14,29
35,60
17,80
2,52179
160
1,84
37,00
18,50
2,42953
560
6,45
39,80
19,90
2,26483
200
24,90
41,70
20,85
2,16592
680
7,83
42,10
21,05
2,14626
600
6,91
43,20
21,60
2,09413
240
2,76
44,80
22,40
2,02299
120
1,38
45,20
22,60
2,00601
200
2,30
46,00
23,00
1,97297
160
1,84
48,00
24,00
1,89533
240
2,76
48,60
24,30
1,87333
480
5,53
49,00
24,50
1,85897
240
2,76
50,20
25,10
1,81731
720
8,29
50,80
25,40
1,80000
360
4,15
51,40
25,70
1,77767
160
22,90
53,60
26,80
1,70978
200
2,30
Миансерина гидрохлорид имеет следующую кристаллическую структуру.
2Ө
Ө
d, Å
7,5
3,75
11,78691
9,5
4,75
9,30464
11,90
5,95
7,43678
15,10
7,55
5,86721
16,00
8,00
5,53915
18,90
9,45
4,69526
19,40
9,70
4,57299
20,70
10,35
4,28864
21,40
10,70
4,14991
22,80
11,40
3,89816
23,50
11,75
3,78361
24,40
12,20
3,64605
25,10
12,55
3,54593
26,10
13,05
3,41230
28,10
14,05
3,17381
29,00
14,50
3,07892
31,10
15,55
2,87565
32,00
16,00
2,79679
32,70
16,35
2,73851
38,80
19,40
2,32086
40,00
20,00
2,25396
45,70
22,85
1,98522
47,80
23,90
1,90279
48,80
24,40
1,86612
50,10
25,05
1,82070
Миансерина гидрохлорид в таблетках с кальцием дифосфатдигидратом имеет на 40-80% в зависимости от бреговского угла меньшую интенсивность, чем в субстанции. Кальция дифосфатдигидрат имеет следующую кристаллическую структуру.
2Ө
Ө
d, Å
I
I=I/Imax·100
11,60
5,80
7,62843
4200
100,00
13,10
6,55
6,75812
200
4,76
20,90
10,45
4,25026
3120
74,29
23,40
11,70
3,80152
320
7,62
25,60
12,80
3,47960
80
1,90
26,40
13,20
3,37595
1600
38,10
28,50
14,25
3,13179
120
2,86
29,30
14,65
3,04808
3200
76,19
30,50
15,25
2,93083
1360
32,38
31,30
15,65
2,85773
200
4,76
32,50
16,25
2,75490
400
9,52
32,80
16,40
2,73038
360
8,57
34,30
17,15
2,61434
1080
25,71
35,80
17,90
2,50816
120
2,86
37,10
18,55
2,42321
480
11,43
39,10
19,55
2,30374
40
0,95
39,60
19,80
2,27580
120
2,86
40,10
20,05
2,24857
360
8,57
41,20
20,60
2,19104
120
2,86
42,00
21,00
2,15114
520
12,38
43,30
21,65
2,08953
560
13,33
44,60
22,30
2,03159
200
4,76
45,40
22,70
1,99764
80
1,90
47,80
23,90
1,90279
240
5,71
48,50
24,25
1,87695
80
1,90
49,20
24,60
1,85188
360
8,57
50,20
25,10
1,81731
280
6,67
50,80
25,40
1,79724
520
12,38
Создание более прочной стабильной таблетки с тем же профилем растворения и такой же кристаллической структурой, как Леривон, требует использования в качестве вспомогательного вещества кальция дифосфатдигидрата как наполнителя. Упрочнение таблетки достигнуто без изменения профиля растворимости и влияния на кристаллическую структуру, то есть без изменения качественного состава, лишь за счет изменения соотношений компонентов. Экспериментальный поиск таких соотношений показал, что уменьшение общего количества крахмала и, по сравнению с прототипом, значительное уменьшение его количества в интрагранулярной фазе дает возможность, используя значительно большее количество полимера - метилцеллюлозы, достичь образования более прочного гранулята, чему способствует большее по сравнению с прототипом количество аэросила в этой фазе. Достичь этого, кроме изменений в составе интрагранулярной фазы, помог процесс „увлажнения-сушки", сочетаемый с пониженным давлением в рабочей зоне. Чтобы увеличенное содержание крахмала в межгранулярной фазе не могло ускорить высвобождение миансерина гидрохлорида, в эту фазу добавляют большее количество магния стеарата, что уменьшает проникновение влаги в таблетку. При этом для обеспечения нужной кинетики растворения необходимо лишь незначительно уменьшить количество крахмала в качестве разрыхлителя не более чем на 1,8%. В этом техническом решении изменяется механизм создания гранулята, при котором миансерину гидрохлориду разных производителей в таблетках гарантированно необходим профиль растворимости. Уменьшение количества крахмала в смеси с действующим веществом и увеличение количества полимера - метилцеллюлозы - дает возможность получения большего слоя полимера на кристаллах растворимого миансерина гидрохлорида равномерного высвобождения при рН=6,8. При этом, как показала экспериментальная проверка, повышается стабильность миансерина гидрохлорида и отпадает потребность в использовании стабилизаторов. Современный уровень техники не имеет возможности прогнозировать количество полимера на кристаллах разных компонентов смеси, отличающихся растворимостью, размером и формой, а также сорбционной емкостью.
Таблетки, полученные заявляемым способом, обладают стабильностью без использования в них стабилизатора.
Определение в структуре показателей, воспроизводящихся в лекарственной форме неизменными, дало возможность установить, из какой кристаллической субстанции изготовлены таблетки, а также возможное изменение структуры во время проведения технологических операций. Решение этой задачи позволило обеспечить воспроизводимость примененной лекарственной субстанции по показателям, остающимся за пределами аналитических сертификатов, но влияющим на воспроизводимость технологии. Дополнительно это позволяет предотвратить возможности фальсификации.
На Фиг.1 - Фиг.3 приведены сравнительные характеристики растворимости таблеток Леривона и таблеток, изготовленных по предлагаемому способу. Растворения проведены в трех средах из рН 1, рН 4,5, рН 6,8.
Изобретение иллюстрируется примером способа изготовления лекарственного препарата.
Пример
Метилцеллюлозу в количестве 1,8 масс.% растворили в 32,6 л воды и подогрели до температуры 50°С.
11 мас.% миансерина гидрохлорида, 76,2 мас.% кальция дифосфатдигидрата, 4,9 мас.% крахмала картофельного и 0,72 мас.% аэросила смешивали в течение 5 минут в скоростном ротационном смесителе со скоростью ротора 100 об/мин, добавляли 1,8 мас.% раствора метилцеллюлозы и увлажняли 25 минут при скорости ротора 100 об/мин. Температура стенок смесителя составляла 50°С, температура раствора 35°С. Вакуум в рабочей камере 900 мбар. Массу высушивали при скорости ротора 35 об/мин и вакууме 50 мбар до остаточной влажности 3,0%. Сушку осуществляли в течение 15 мин. Сухую массу калибрировали сквозь сито с диаметром отверстий 1,5 мм и смешивали с 3,3 мас.% крахмала и 1,08 мас.% аэросила в течение 15 минут, после чего добавляли 1,0 мас.% магния стеарата и смешивали дополнительно еще 3 минуты. Полученную массу калибрировали сквозь сито с диаметром отверстий 1 мм и прессовали таблетки-ядра. На таблетки-ядра известным способом наносили пленочное покрытие на основе гидрооксипропилметилцеллюлозы.
Изобретение также иллюстрируется примерами лекарственного препарата, изготовленного по заявляемому способу.
Таблица 1
Компоненты
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Миансерина гидрохлорид
210 г
225 г
210 г
Кальция дифосфатдигидрат
1558,2 г
1530 г
1689 г
Крахмал картофельный
168 г (69,9 г в массу, в опудривание 98,1 г)
171 г (в массу 69,9 г, в опудривание 101,1 г)
175 г (в массу 70,0 г, в опудривание 105 г)
Метилцеллюлоза
37,8 г
40,5 г
38,5 г
Аэроеил
35,0 г (в массу 21,0 г, в опудривание 14г)
36 г (в массу 21,6 г, в опудривание 14,4 г)
35,7 г (в массу 21,42 г, в опудривание 14,3 г)
Магния стеарат
21 г
22,5 г
21 г
Масса таблеток-ядер
0,29 г (7000 таблеток)
0,27 г (7500 таблеток)
0,31 г (7000 таблеток)
Пленочное покрытие
0,01 г
0,01 г
0,01 г
Физико-механические свойства полученных таблеток и таблеток прототипа приведены в таблице.
Таблица 2
Показатели
Леривон
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Прочность
40 Н
120 Н
105 Н
130 Н
Истираемость ядер
0,1%
0,13%
0,12%
Распадаемость ядер
90 с
60 с
90 с
Распадаемость таблеток
140 с
160 с
140 с
150 с
Было проведено рентгеноструктурное исследование субстанций миансерина гидрохлорида, изготовляемых фирмами “EUTICALS SPA", Италия и “HEUMANN PCS", Германия, в следующих условиях:
дифрактометр ДРОН 3, дистилляционный детектор, медный антикатод λ=1,5405Å, напряжение 40 кВ, сила тока 40 мА, размещения θ-θ, диапазон измерений 5-40° при непрерывной регистрации на бумаге с уточнением положения путем точечной регистрации со временем измерения на этапе 10 с, с приростом перед каждым измерением 0,02° и графитовым монохроматором на отраженном луче.
В таблицах 3 и 4 приведены дифрактограммы порошков этих субстанций, запрессованные без вспомогательных веществ при давлении 20 кПа.
Таблица 3
Миансерина гидрохлорид “Euticals", Италия
7,50
3,75
11,79
3280,00
100,00
9,50
4,75
9,30
1240,00
37,80
11,90
5,95
7,44
2920,00
89,02
14,10
7,05
6,28
320,00
9,76
15,10
7,55
5,87
2240,00
68,29
15,90
7,95
5,57
1640,00
50,00
18,90
9,45
4,70
2680,00
81,71
19,40
9,70
4,58
2560,00
78,05
20,70
10,35
4,29
2560,00
78,05
21,40
10,70
4,15
2760,00
84,15
22,80
11,40
3,90
720,00
21,95
23,50
11,75
3,79
2680,00
81,71
24,40
12,20
3,65
2200,00
67,07
25,10
12,55
3,55
2720,00
82,93
26,10
13,05
3,41
960,00
29,27
28,00
14,00
3,19
1360,00
41,46
29,00
14,50
3,08
600,00
18,29
29,70
14,85
3,01
520,00
15,85
30,40
15,20
2,94
1240,00
37,80
31,10
15,55
2,88
960,00
29,27
32,00
16,00
2,80
600,00
18,29
32,70
16,35
2,74
360,00
10,98
33,80
16,90
2,65
120,00
3,66
34,80
17,40
2,58
280,00
8,54
36,20
18,10
2,48
240,00
7,32
37,50
18,75
2,40
240,00
7,32
38,30
19,15
2,35
240,00
7,32
39,30
19,65
2,29
280,00
8,54
40,00
20,00
2,25
400,00
12,20
41,70
20,85.
2,17
80,00
2,44
42,60
21,30
2,12
160,00
4,88
43,70
21,85
2,07
280,00
8,54
45,50
22,75
1,99
240,00
7,32
47,50
23,75
1,91
320,00
9,76
48,80
24,40
1,87
160,00
4,88
50,10
25,05
1,82
280,00
8,54
Таблица 4
Миансерина гидрохлорид „Heumann PCS", Германия
Миансерина гидрохлорид Heumann
2Ө
Ө
d, Å
I
Io=I/Imax*100
7,5
3,75
11,78691
16800
100,00
9,50
4,75
9,30464
2480
14,76
11,90
5,95
7,43678
1600
9,52
14,10
7,05
6,28099
360
2,14
15,10
7,55
5,86721
12240
72,86
16,00
8,00
5,53915
1000
5,95
18,90
9,45
4,69526
1840
10,95
19,40
9,70
4,57299
1840
10,95
20,70
10,35
4,28864
1360
8,10
21,40
10,70
4,14991
1480
8,81
22,80
11,40
3,89816
4560
27,14
23,50
11,75
3,78361
5000
29,76
24,40
12,20
3,64605
1280
7,62
25,10
12,55
3,54593
1720
10,24
26,10
13,05
3,41230
640
3,81
28,10
14,05
3,17381
920
5,48
28,60
14,30
3,11945
480
2,86
29,00
14,50
3,07892
1040
6,19
29,70
14,85
3,00637
360
2,14
30,40
15,20
2,94025
5280
31,43
31,10
15,55
2,87565
1800
10,71
32,00
16,00
2,79679
360
2,14
32,70
16,35
2,73851
280
1,67
34,80
17,40
2,57791
200
1,19
35,50
17,75
2,52867
160
0,95
36,20
18,10
2,48136
280
1,67
37,50
13,15
3,38856
450
2,68
38,30
19,15
2,35000
1200
7,14
38,80
19,40
2,32086
630
3,75
39,30
19,65
2,29248
360
2,14
40,00
20,00
2,25396
560
3,33
41,70
20,85
2,16592
80
0,48
42,60
21,30
2,12222
200
1,19
43,70
21,85
2,07132
280
1,67
45,70
22,85
1,98522
360
2,14
46,50
23,25
1,95291
160
0,95
47,80
23,90
1,90279
360
2,14
48,80
24,40
1,86612
120
0,71
50,10
25,05
1,82070
760
4,52
Порошки имеют почти одинаковые межплоскостные расстояния в кристаллических структурах, то есть имеют одну кристаллическую форму, но для некоторых межплоскостных расстояний (то есть для некоторых бреговских углов) имеют очень значительную разницу в показателе интенсивности и относительной интенсивности, никак не обусловленную условиями эксперимента. Этот специфический для миансерина гидрохлорида эффект является следствием того, что миансерина гидрохлорид является смесью двух энантиотропов.
Таким образом, кристаллическая структура миансерина гидрохлорида имеет следующие наиболее существенные показатели.
Таблица 5
2Ө
Ө
d, Å
7,5
3,75
11,78691
9,5
4,75
9,30464
11,90
5,95
7,43678
15,10
7,55
5,86721
16,00
8,00
5,53915
18,90
9,45
4,69526
19,40
9,70
4,57299
20,70
10,35
4,28864
21,40
10,70
4,14991
22,80
11,40
3,89816
23,50
11,75
3,78361
24,40
12,20
3,64605
25,10
12,55
3,54593
26,10
13,05
3,41230
28,10
14,05
3,17381
29,00
14,50
3,07892
31,10
15,55
2,87565
32,00
16,00
2,79679
32,70
16,35
2,73851
38,80
19,40
2,32086
40,00
20,00
2,25396
45,70
22,85
1,98522
47,80
23,90
1,90279
48,80
24,40
1,86612
50,10
25,05
1,82070
Определение структуры таблеток может быть решено сравнительным анализом дифрактограмм всех кристаллических компонентов, входящих в состав таблеток с миансерина гидрохлоридом, с дифрактограммами этих таблеток. Результаты анализа не могут быть предсказуемы ни специалистами по фармацевтической технологии, ни специалистами по рентгеноструктурному анализу, так как состав таблетки образует единственный эмпирически составленный комплекс кристаллической лекарственной субстанции с кристаллическими и аморфными вспомогательными веществами, который в совокупности, при условиях технологической переработки, обеспечивает вышеуказанное фармакологическое действие. В этой многокомпонентной системе могут возникать новые фазовые трансформации, так как даже в чистых субстанциях разных производителей, как видно из таблиц 3 и 4, при одинаковой кристаллической форме имеется различие в интенсивности воспроизведения рентгеновского излучения на разных бреговских углах. До этого времени такие опыты в фармацевтической технологии почти не проводились, за исключением патента UA 28988 (прототип), в котором исследовались дифрактограммы трет-бутиламинной соли периндоприла.
Определение кристаллической структуры таблеток, находящихся в рыночном обращении, позволяет обосновать состав таблеток, который бы позволил не только технологически устранить те недостатки, которые имеют современные таблетированные препараты миансерина гидрохлорида, но и установить изменения кристаллической структуры действующего и вспомогательных веществ и воспроизводимость структур при изготовлении таблеток. Структурные исследования особенно важны для миансерина гидрохлорида, так как он является смесью или может быть одним из энантиомеров, и возможны трансформации энантиотропных форм. Эти результаты не могут быть прогнозируемы априори.
В состав таблеток Леривон, Миансерин-ратиофарм и других генерических препаратов входят: миансерина гидрохлорид - 10-20%, кальций - 60-75% и аморфные вспомогательные вещества: крахмал, метилцеллюлоза, аэросил, магния стеарат в совокупности до 100%. В патенте USA 5441747 Р de Haas et al. 15 aug. 1995 424/465, A61K 09/16, A61K 09/20, A61K 009/20 доказано, что использование кальция дифосфатдигидрата стабилизирует хлористоводородную соль миансерина, которая во время изготовления и хранения таблетки под действием влаги может изменять цвет.
При решении этих задач необходимо установить, какой из многих сортов кальция дифосфатдигидрата используется в таблетках. В таблицах 6 и 7 показаны дифрактограммы двух сортов этого вспомогательного вещества, которые чаще всего используются в промышленном производстве таблеток.
Таблица 6
Кальция дифосфатдигидрат DI-CAFOS PF С 92-02
2Ө
Ө
d, Å
I
I=I/I max* 100
11,60
5,80
7,62843
4200
100,00
13,10
6,55
6,75812
200
4,76
20,90
10,45
4,25026
3120
74,29
23,40
11,70
3,80152
320
7,62
25,60
12,80
3,47960
80
1,90
26,40
13,20
3,37595
1600
38,10
28,50
14,25
3,13179
120
2,86
29,30
14,65
3,04808
3200
76,19
30,50
15,25
2,93083
1360
32,38
31,30
15,65
2,85773
200
4,76
32,50
16,25
2,75490
400
9,52
32,80
16,40
2,73038
360
8,57
34,30
17,15
2,61434
1080
25,71
35,80
17,90
2,50816
120
2,86
37,10
18,55
2,42321
480
11,43
39,10
19,55
2,30374
40
0,95
39,60
19,80
2,27580
120
2,86
40,10
20,05
2,24857
360
8,57
41,20
20,60
2,19104
120
2,86
42,00
21,00
2,15114
520
12,38
43,30
21,65
2,08953
560
13,33
44,60
22,30
2,03159
200
4,76
45,40
22,70
1,99764
80
1,90
47,80
23,90
1,90279
240
5,71
48,50
24,25
1,87695
80
1,90
49,20
24,60
1,85188
360
8,57
50,20
25,10
1,81731
280
6,67
50,80
25,40
1,79724
520
12,38
Таблица 7
Кальция дифосфатдигидрат DI-CAFOS С 92-14
2θ
Ө
d, Å
I=n*400
I=I/Imax*100
13,20
6,60
6,70715
280
7,61
17,90
8,95
4,95525
80
2,17
20,30
10,15
4,37450
20
0,54
20,90
10,45
4,25026
40
1,09
22,20
11,10
4,00422
60
1,63
24,30
12,15
3,66273
80
2,17
25,70
12,85
3,46629
240
6,52
26,60
13,30
3,35102
3680
100,00
27,10
13,55
3,29032
280
7,61
28,70
14,35
3,11042
440
11,96
30,30
15,15
2,94972
2840
77,17
31,20
15,60
2,86666
240
6,52
32,60
16,30
2,74668
1000
27,17
32,90
16,45
2,72231
1080
29,35
34,90
17,45
2,57075
40
1,09
35,50
17,75
2,52867
80
2,17
36,10
18,05
2,48801
600
16,30
38,30
19,15
2,35000
60
1,63
39,20
19,60
2,29810
240
6,52
40,20
20,10
2,24321
680
18,48
41,10
20,55
2,19614
440
11,96
41,90
20,95
2,15605
320
8,70
42,80
21,40
2,11277
200
5,43
43,20
21,60
2,09413
160
4,35
43,80
21,90
2,06683
120
3,26
44,70
22,35
2,02728
140
3,80
45,70
22,85
1,98522
200
5,43
46,50
23,25
1,95291
40
1,09
47,50
23,75
1,91411
440
11,96
48,80
24,40
1,86612
160
4,35
49,30
24,65
1,84835
680
18,48
В таблицах 8 и 9 приведены дифрактограммы Леривона и Миансерина-ратиофарма.
Из сравнения результатов в таблицах 6-9 можно сделать вывод, что в этих лекарственных препаратах применяется кальция дифосфатдигидрат DI-CAFOS PF С 92-02.
Сравнение данных таблиц 3, 4 с таблицами 8 и 9 показывает, что интенсивность линий миансерина гидрохлорида в таблетках значительно меньше, чем в самой субстанции в перерасчете на количественное содержание его в таблетках. По данным таблиц 8 и 9 в таблетках самостоятельно проявляются следующие межплоскостные расстояния миансерина гидрохлорида.
Таблица 10
2Ө
d, Å
7,50
11,7869
9,50
9,30464
15,10
5,8671
16,20
5,53915
18,80
4,72001
19,40
4,5753
24,40
3,6479
25,10
3,5478
Для тех межплоскостных расстояний миансерина гидрохлорида, которые накладываются на структуры кальция дифосфатдигидрата, также наблюдается значительное уменьшение интенсивности, чем это можно ожидать теоретически, исходя из правила аддитивности.
Для того чтобы определить влияние кристаллических наполнителей другой химической структуры, исследованы в тех же условиях таблетки миансерина гидрохлорида, изготовленные по патенту US №4,128,641, А61К 31/495, 1978, в котором предлагался состав таблеток с использованием в качестве вспомогательного вещества молочного сахара-лактозы. Эти данные приведены в таблице 11.
Лактоза в этом препарате имеет следующую структуру.
Таблица 12
Угол 2Ө°
Угол Ө°
Межплоскостное расстояние,d, Å
Относительная интенсивность, %
8,0
4,0
11,05
0,3
11,8
5,90
7,50
1,0
12,50
6,25
7,08
14,2
16,30
8,15
5,43
10,8
17,0
8,50
5,21
2,4
19,0
9,5
4,67
42,2
19,5
9,75
4,55
51,4
19,9
9,95
4,46
100
20,7
10,35
4,29
13,9
21,1
10,55
4,21
24,3
22,8
11,4
3,90
6,8
23,8
11,90
3,74
9,1
25,0
12,50
3,56
3,4
25,50
12,75
3,49
7,8
26,1
13,05
3,41
4,0
27,3
13,65
3,27
5,4
28,2
14,10
3,16
4,0
28,9
14,45
3,09
1,0
30,2
15,1
2,96
1,0
31,0
15,5
2,88
3,7
31,6
15,80
2,83
3,0
33,1
16,55
2,71
2,7
34,5
17,25
2,60
5,7
34,8
17,40
2,58
5,4
35,5
17,75
2,53
3,0
36,1
18,05
2,49
4,7
36,8
18,40
2,44
7,8
37,5
18,75
2,40
14,2
38,1
19,05
2,36
9,1
38,5
19,25
2,34
5,4
39,3
19,65
2,29
3,0
39,9
19,95
2,26
5,1
40,6
20,3
2,22
3,4
41,8
20,9
2,16
1,7
42,3
21,15
2,14
2,7
43,0
21,5
2,10
3,4
44,1
22,05
2,05
2,7
45,7
22,85
1,98
2,0
47,2
23,60
1,93
2,0
47,9
23,95
1,90
3,0
48,8
24,40
1,87
1,0
49,5
24,75
1,84
1,7
50,2
25,10
1,82
3,0
51,8
25,90
1,76
1,7
3
Сравнение результатов интенсивности воспроизведения рентгеновского излучения миансерина гидрохлорида на различных межплоскостных расстояниях в таблицах 8, 9 и 11 показывает, что в таблетках с кальцием дифосфатдигидратом наблюдается значительное снижение интенсивности, чего нет в таблетках с лактозой. Лишь при записи дифрактограмм таблеток миансерина гидрохлорида в режиме чувствительности 2·10 возможно определение присутствия миансерина гидрохлорида в таблетках и их количественный состав. Если этот состав рассчитывать по значениям аддитивности интенсивности, то он составляет не более 50% истинного содержания.