Особенности показателей антифосфолипидной реакции у женщин, проживающих в различных климатогеографических зонах

УДК 612.13 doi: 10.31712/2221-7355-2018-8-1-98-103

ОСОБЕННОСТИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АНТИФОCФОЛИПИДНОЙ РЕАКЦИИ У ЖЕНЩИН, ПРОЖИВАЮЩИХ В РАЗЛИЧНЫХ КЛИМАТОГЕОГРАФИЧЕСКИХ ЗОНАХ

ХАЛИМОВА Ф.Т.

Кафедра нормальной физиологии ТГМУ им. Абуали ибн Сино

Цель исследования. Изучить особенности показателей антифосфолипидной реакции у женщин фертильного возраста, проживающих в различных климатогеографических зонах.

Материал и методы исследования. Обследованы 180 клинически здоровых женщин в возрастном диапазоне от 20 до 35 лет двух популяций - российской и таджикской. Все женщины прошли лабораторное обследование на наличие IgG-аутоантител к суммарным фосфолипидам, в2-гликопротеину-1, аннексину V, протромбину, с определением волчаночного антикоагулянта.

Результаты. Среди всех показателей антифосфолипидных реакций наименее информативным оказался тест на волчаночный антикоагулянт. Доказана достоверность различий между популяциями. Показатели уровней IgG-ау-тоантител к фосфолипидам и белковым компонентам гемостаза в популяции таджикских женщин были выше, чем у россиянок.

Заключение. Определение уровней IgG-аутоантител к суммарным фосфолипидам, в2-гликопротеину-1, протромбину может служить высокозначимым тестом, количественная оценка которого зависела от принадлежности женщины к российской или таджикской популяции. Группа риска развития антифосфолипидных реакций, ассо-цированных с нарушениями репродуктивной функции, может быть сформирована даже тогда, когда сдвиги информативных показателей не выходят за рамки физиологической нормы, которая должна учитывать популяционную принадлежность женщины.

Ключевые слова: репродуктивное здоровье, популяция, антифосфолипидные реакции

CHARACTERISTICS OF THE ANTIFOSFOLIPIDIC REACTION INDICATORS AMONG THE WOMEN LIVING IN DIFFERENT CLIMATIC ZONES

KHALIMOVA F.T.

Department of Normal Physiology of the Tajik State Medical University named after Abuali ibn Sino

Purpose of the study. To study the characteristics of the anti-phospholipid reaction among the women of fertile age living in different climatic and geographic zones.

Material and methods. 180 clinically healthy women of two populations - Russian and Tajik aged 20-35 were examined. All women underwent a laboratory examination for the purpose of existence of IgG autoantibodies to total phospholipids, fi2-glyco-protein-1, annexin V, prothrombin, with the definition of lupus anticoagulant.

Results. Among all indicators of antiphospholipid reactions, the lupus anticoagulant test was less informative. In other cases, the reliability of differences between populations was proved. Overall, the levels of IgG autoantibodies to phospholipids and protein components of hemostasis among the Tajik women's population were higher than among Russians. Conclusion. The determination of IgG autoantibodies levels to total phospholipids, P2-glycoprotein-1, prothrombin is able to serve as a high-value test, the quantitative assessment of which depended from the woman's belonging to the Russian or Tajik population. The risk group of the development of antiphospholipid reactions associated with reproductive violence is able to be shaped even when the shifts in informative indicators do not go beyond the physiological norm that should take into account the population belonging to the woman.

Key words: reproductive health, population, antiphospholipid reactions

Актуальность

Последние десятилетия ушедшего столетия характеризуются значительными достижениями в области репродуктивного здоровья. При этом выявлена роль ауто-антител, являющихся отражением аутоиммунных процессов гиперкоагуляции, связанных с выработкой антифосфолипид-ных антител. Известно, что примерно 20% женщин с привычным невынашиванием беременности имеют аутоиммунные нарушения, вызванные антифосфолипидными антителами [2].

Согласно современным представлениям, основными мишенями антифосфолипидных антител являются несущие отрицательный заряд фосфолипиды - кардиолипин, фос-фатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидиловая кислота, а из белковых компонентов - |32-гликопротеин-1, аннек-син V и протромбин [5]. Особенно важную роль в репродуктивном здоровье отводят IgG-антителам к |32-гликопротеину-1, а, точнее, аутоантителам к первому домену этого белка, поскольку именно они провоцируют потерю плода в результате стимуляции тромбообразования [1]. Нередко прибегают к определению совокупности аутоантител против фосфолипидов, носящих название «волчаночного антикоагулянта», которые можно обнаружить по удлинению времени свертывания крови с использованием различных тестов [4].

Связывание антифосфолипидных антител с рецепторами на клетках-мишенях вызывает их активацию, что ведет к тромбозам в крупных сосудах и, как следствие, к нарушению формирования плаценты, невынашиванию беременности [2] и осложнениям беременности в виде преэклампсии/ эклампсии [6].

В последние годы многие исследователи сосредоточили свои усилия на разработке методов количественной оценки риска развития тромбозов и потери плода при антифосфолипидных реакциях [2, 6]. Однако, по мнению A.K. Lawson, E.E. Marsh [3], клинические медицинские исследования, направленные на определение критериев нарушений репродуктивного здоровья, часто игнорируют индивидуальные характеристики женщин и, главное, их популяционную принадлежность.

Цель исследования

Изучить особенности показателей анти-фосфолипидной реакций у женщин фер-тильного возраста, проживающих в различных климатогеографических зонах.

Материал и методы исследования

Под наблюдением находились180 клинически здоровых женщин в возрастном диапазоне от 20 до 35 лет, из них половина женщин проживали на территории России, а остальные - на территории Республики Таджикистан. Популяция российских женщин включала представителей восточно-славянского этноса европеоидной расы, проживающих на территории Липецкой области в условиях умеренно континентального климата. Популяция таджикских женщин содержала представителей па-миро-ферганской расы, проживающей в Файзабаде с субтропическим резко континентальным климатом.

Все женщины прошли детальный медицинский осмотр, в том числе с участием специалиста акушера-гинеколога, и были подразделены на 2 подгруппы. В первую подгруппу вошли по 30 женщин каждой популяции с сохранной репродуктивной функцией, у которых имелись предшествующие беременности, завершившиеся рождением в срок здоровых детей (контроль). Во вторую подгруппу условного риска входили по 60 женщин каждой популяции, у которых при наличии физиологической нормы по лабораторным показателям имелись нарушения репродуктивной функции (невынашивание беременности, тяжелые гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода и др.).

Женщины всех подгрупп прошли лабораторное обследование на наличие IgG-аутоан-тител к суммарным фосфолипидам, |32-гли-копротеину-1, аннексину V, протромбину, с определением волчаночного антикоагулянта на основе экспресс-дюпус-теста и либетоксо-вого теста с ядом гюрзы.

Статистическая обработка данных проводилась на основе программ SPSS (версия 21).

Результаты и их обсуждение

Проведение кластерного анализа лабораторных данных показало, что женщин российской и таджикской популяций по показателям антифосфолипидных реакций следует анализировать раздельно. Кроме того, было установлено, что и в той и в другой популяции только часть женщин групп риска (по 30 человек) имеют отклонения от показателей контингента с сохранным репродуктивным здоровьем. В результате дальнейшему сравнительному анализу подвергались 2 категории женщин в рамках каждой популяции - 30 женщин с отклонениями по показателям

антифосфолипидных реакций и наличием в анамнезе нарушений репродуктивной функции (группа А) и 30 женщин с сохранным репродуктивным здоровьем (группа Б).

Результаты выполнения лабораторных тестов у женщин фертильного возраста российской и таджикской популяций в группах А и Б представлены в таблице 1.

Показатели антифосфолипидных реакций в крови женщин различных популяций и групп исследования

Таблица 1

Показатели Медиана показателя [минимум, максимум] Р1

группа А группа Б р2

Популяция российских женщин

IgG-антитела к фосфолипидам человека (ЕД/мл) 3,1 [1,1; 4,5] 5,0 [3,6; 7,1] <0,001

IgG-антитела к |32- гликопротеину 1 (ЕД/мл) 3,6 [1,2; 4,3] 6,6 [4,9; 8,5] <0,001

IgG-антитела к аннексину V (ЕД/мл) 1,8 [1,0; 4,2] 2,4 [1,5; 2,8] <0,001

IgG-антитела к протромбину (ЕД/мл) 2,8 [1,2; 8,6] 5,3 [3,9; 7,3] 0,001

Волчаночный антикоагулянт (ЕД/мл) 0,8 [0,6; 1,1] 1,1 [0,6; 1,5] <0,001

Лебетоксовый тест (мин.) 1,3 [0,5; 3,7] 1,5 [1,0; 2,0] 0,294

Популяция таджикских женщин

IgG-антитела к фосфолипидам человека (ЕД/мл) 6,5 [5,0; 9,0] 9,6 [8,0; 11,8] <0,001 <0,001

IgG-антитела к |32- гликопротеину 1 (ЕД/мл) 7,2 [6,1; 8,6] 10,0 [9,1; 11,6] <0,001 <0,001

IgG-антитела к аннексину V (ЕД/мл) 4,5 [1,9; 7,5] 4,8 [3,5; 6,9] 0,036 <0,001

IgG-антитела к протромбину (ЕД/мл) 6,6 [4,7; 8,7] 10,0 [7,3; 12,6] <0,001 <0,001

Волчаночный антикоагулянт (ЕД/мл) 1,1 [0,1; 1,6] 1,1 [0,1; 3,9] 0,302 0,247

Лебетоксовый тест (мин.) 1,8 [0,8; 2,6] 2,4 [0,3; 4,2] 0,003 <0,003

Примечание: - вероятность различий данных в группах А и Б; р2 - вероятность различий данных по группам Б в популяциях российских и таджикских женщин; достоверность различий (р<0,05) по критерию Манна-Уитни

Как следует из таблицы, среди всех показателей антифосфолипидных реакций наименее информативными оказались оба теста на волчаночный антикоагулянт. В остальных случаях была показана достоверность различий как по группам, так и между популяциями.

Следует подчеркнуть, что в целом показатели уровней IgG-аутоантител к фосфоли-пидам и белковым компонентам гемостаза в популяции таджикских женщин были выше, чем у россиянок. Тем не менее, межгруппо-

вые различия выявлялись и в том, и в другом случае, хотя сами величины значений не выходили за пределы физиологической нормы.

Далее все названные показатели были апробированы нами в качестве маркеров аутоиммуных сдвигов в соответствующих группах риска. С этой целью вначале определялись 95% доверительные интервалы колебания величин каждого показателя в соответствующей группе исследования, а затем устанавливалась степень их прогностической значимости. Прогностическая

значимость устанавливалась путем построения ROC-кривой, отражающей состояние линейной регрессии между чувствительностью и специфичностью диагностического теста, с последующим вычислением площади под ROC-кривой - AUROC. В современной научной литературе AUROC довольно широко используется для подтверждения диагностической значимости различных тестов: при значениях AUROC ниже 0,6 тест как диагностически значимый не рассматривается, в диапазоне 0,6-0,8 тест проявляет умеренную диагностическую значимость, а

при значениях AUROC выше 0,8 диагностическая значимость теста считается высокой при максимуме, равном 1,0.

На рисунке в качестве примера представлен вариант такого определения. При этом в популяции российских женщин тест IgG-а-утоантител к протромбину показывал лишь удовлетворительный результат при значениях > 5,2 ЕД/мл, а в популяции таджикских женщин был высоко значим при значениях > 8 ЕД/мл. Общий перечень прогностически значимых маркеров для каждой популяции представлен в таблице 2.

Маркеры аутоиммунных сдвигов, ассоциированных с нарушением репродуктивного здоровья в различных популяциях женщин

Таблица 2

Популяция Маркер антифосфолипидных реакций Диапазон значений маркера AUROC

Россисйские женщины IgG-антитела к фосфолипидам IgG-антитела к |32-гликопротеину > 4 ЕД/мл > 4,5 ЕД/мл 0,971 1,000

Таджикские женщины IgG-антитела к фосфолипидам IgG-антитела к |32-гликопротеину IgG-антител к протромбину > 8,5 ЕД/мл > 9 ЕД/мл > 8 ЕД/мл 0,993 1,000 0,988

95% доверительные интервалы IgG-аутоантител к протромбину в крови женщин исследуемых групп и ROC-кривые прогностического значения теста

Заключение

Проведенные исследования показали, что группа риска развития антифосфолипидных реакций, ассоццированных с нарушениями репродуктивной функции, может быть сформирована даже тогда, когда сдвиги информативных показателей не выходят за рамки физиологической нормы, которая должна учитывать популяционную принадлежность женщины. К числу маркеров риска антифосфолипидных реакций в популяции российских женщин принадлежат: уровень

IgG-антитела к суммарным фосфолипидам

> 4 ЕД/мл, уровень IgG-антитела к р2-глико-протеину > 4,5 ЕД/мл при прогностической значимости теста, выраженной AUROC, >0,97. К числу маркеров риска антифосфо-липидных реакций в популяции таджикских женщин принадлежат: уровень IgG-антитела к суммарным фосфолипидам > 8,5 ЕД/мл, уровень IgG-антитела к р2-гликопротеину > 9 ЕД/мл, уровень IgG-антител к протромбину

> 8 ЕД/мл при прогностической значимости теста, выраженной AUROC, > 0,98.

AMTEPATyPA

1. Agostinis C., Durigutto P., Sblattero D., Borghi M.O., Grossi C., Guida F., Bulla R,, Macor P., Pregnolato F., Meroni P.L., Tedesco F. A non-complement-fixing antibody to |2 glycoprotein I as a novel therapy for antiphospholipid syndrome // Blood.- 2014.- V. 123, N 22.- P. 3478-3487.

2. Bertolaccini M.L., Sanna G. Recent advances in understanding antiphospholipid syndrome // F1000Res.-2016.- V. 5.- P. 2908-2923.

3. Lawson A.K., Marsh E.E. Hearing the silenced voices of underserved women: The role of qualitative research in gynecologic and reproductive care // Obstet Gynecol Clin North Am.- 2017.- V. 44, N 1.- P. 109-120.

4. Posch F., Gebhart J., Rand J.H., Koder S., Quehen-berger P., Pengo V., Ay C., Pabinger I. Cardiovascular risk factors are major determinants of thrombotic risk in patients with the lupus anticoagulant // BMC Med.- 2017.-V. 15.- P. 54-66.

5. Thayaparan A.S., Lowe S.A. Cutaneous pseudovas-culitis, antiphospholipid syndrome and obstetric misadventure // Lupus.- 2015.- V. 24, N 10.- P. 1107-1110.

6. Zuily S., de Laat B., Mohamed S., Kelchtermans H., Shums Z., Albesa R., Norman G.L., Lamboux-Matthieu C., Rat A.C., Ninet J., Magy-Bertrand N., Pasquali J.L., Lambert M., Lorcerie B., Kaminsky P., Guillemin F., Regnault V., Wahl D.; TAC(I)T investigators. Validity of the global anti-phospholipid syndrome score to predict thrombosis: a prospective multicentre cohort study // Rheumatology (Oxford).- 2015.- V. 54, N 11.- P. 2071-2075.

REFERENCES

1. Agostinis C., Durigutto P., Sblattero D., Borghi M.O., Grossi C., Guida F., Bulla R,, Macor P., Pregnolato F., Meroni P.L., Tedesco F. A non-complement-fixing antibody to |2 glycoprotein I as a novel therapy for antiphospholipid syndrome. Blood. 2014;123;N 22; 3478-3487.

2. Bertolaccini M.L., Sanna G. Recent advances in understanding antiphospholipid syndrome. F1000Res. 2016;5;2908-2923.

3. Lawson A.K., Marsh E.E. Hearing the silenced voices of underserved women: The role of qualitative research in gynecologic and reproductive care. Obstet Gynecol Clin North Am.- 2017;44;N 1;109-120.

4. Posch F., Gebhart J., Rand J.H., Koder S., Quehen-berger P., Pengo V., Ay C., Pabinger I. Cardiovascular risk factors are major determinants of thrombotic risk in patients with the lupus anticoagulant. BMC Med. 2017;15;54-66.

5. Thayaparan A.S., Lowe S.A. Cutaneous pseudovas-culitis, antiphospholipid syndrome and obstetric misadventure. Lupus. 2015;24;N 10;1107-1110.

6. Zuily S., de Laat B., Mohamed S., Kelchtermans H., Shums Z., Albesa R., Norman G.L., Lamboux-Matthieu C., Rat A.C., Ninet J., Magy-Bertrand N., Pasquali J.L., Lambert M., Lorcerie B., Kaminsky P., Guillemin F., Regnault V., Wahl D.; TAC(I)T investigators. Validity of the global anti-phospholipid syndrome score to predict thrombosis: a prospective multicentre cohort study. Rheumatology (Oxford). 2015;54; N 11;2071-2075.

Сведения об авторе: Халимова Фариза Турсунбаевна - зав. кафедрой нормальной физиологии ТГМУ им. Абу-али ибн Сино, к.м.н., доцент; тел.: +992 (372) 2445-83 e-mail: farizakhalimova@gmail.com

Information about author: Khalimova Fariza Tursunbaevna - head of Normal Physiology Departament, TSMU named after Abuali ibn Sino, Ph.D., Associate Professor; tel .: +992 (372) 24-45-83 e-mail: farizakhalimova@gmail.com

ХУСУСИЯТХОИ НИШОНДОДЦОИ ЧАРАЁНИ АНТИФОСФОЛИПИДИИ ЗАНОНЕ, КИ ДАР МИНТАКДХОИ ГУНОГУНИ КЛИМАТОГЕОГРАФЙ

ИСТИКОМАТ МЕКУНАНД

ШАЛИМОВА Ф.Т.

Кафедраи физиологияи ДДТТ ба номи Абуалй ибни Сино

Мацсади татцщот. Омузиши хусусиятцои цараёни антифосфолипиди миёни защое, ки дар синну соли фарзандёбй царор доранд ва дар минтацацои гуногуни климатогеографи зиндагони мекунанд. Мавод ва усул^о. Дар синни аз 20 то 35 сола, миёни ду популятсия - рус ва тоцик, 180 зан солим ташхис карда шуд. Х,амаи защо аз санциши лаборатории аутоантителацои IgG ба фосфолипидцо, в2-гликопроте-ин-1, аннексину V, протромбин, бо муайян намудани антикоагулянтцо гузаронида шуданд. Натицщо. Миёни цама нишондодцои цараёни антифосфолипидцо санциши антикоагулятцо нисбатан кам маълумот дод. Дар цолатцои боцимонда эътимоднокии фарцият миёну ду халц исбот карда шуд. Дар мацмуъ, нишондодцои сатци аутоантителацои IgG ба фосфолипидцо ва цузъцои сафедавии гемостаз миёни занцои тоцик нисбат ба занцои рус баланд буд.

Хулоса. Муайян намудани сатци аутоантителацои IgG ба фосфолипидцои суммари, в2-гликопротеи-ни-1, протромбин метавонад цамчун санциши баландасос хизмат намояд, ки бацогузории шуморавии он аз таалуц доштани занцо ба кадом гуруци популятсия вобастаги дорад. Пайдоиши гуруци хавфи цараёни антифосфолипиди дар якцояги бо вайроншавии вазифаи репродуктиви метавонад цатто дар лацзацое пай-до гардад, ки дигаргуницои нишондодцои ахбороти аз чорчубаи меъёрцои физиологи берун набошанду ба кадом гуруци популятсиони дахл доштани занонро дар бар гирад. Калимщои асоси: солимии репродуктиви, популятсия, цараёнцои антифосфолипиди