ПРИМЕНЕНИЕ КОМПЛЕКСОВ МЕНТОЛА В БИОМЕДИЦИНЕ

УДК 547.541.2.

Исмайлова С.В., науч. сотр. лаборатории «Исследование антимикробных свойств и биоповреждений»

Института Нефтехимических процессов Национальной Академии Наук Азербайджана

ПРИМЕНЕНИЕ КОМПЛЕКСОВ МЕНТОЛА В БИОМЕДИЦИНЕ

Аннотация. В представленной статье показаны результаты исследований в области получения комплексов ментола с различными химическими соединениями и применения их в биомедицинской практике. Показаны основные области их использования, а также отмечена перспектива дальнейших разработок для синтеза ментоловых комплексов. Сообщается высокая биологическая активность синтезированных комплексов.

Ключевые слова: ментол, комплексы ментола, эвтектические смеси, ароматизаторы

Благодаря наличию в своем составе нескольких реакционных центров, молекула ментола способна образовывать различные комплексы с другими химическими соединениями, причем образование этих комплексов может быть обусловлено как химическим взаимодействием молекул, так и различного рода другими типами связывания. В этом коротком обзоре представлены результаты исследований в области применения подобных комплексов на основе ментола в биомедицинских процессах.

Ментил-1,4-дизамещенные 1,2,3 -триазольные производные гидроксибензальдегидов, фенолов и желчных кислот были синтезированы методом щелочной химии. Новые синтезированные соединения были оценены на предмет их антибактериальной активности in vitro в отношении Enterococcus faecium и Staphylococcus aureus как грамположительных бактерий [1]. Некоторые производные продемонстрировали сильный ингибирующий эффект против E. faecium с минимальными значениями ингибирующей концентрации (МИК) в диапазоне от 1 до 3 мкМ, где цефиксим в качестве положительного контроля показал значение МИК 35 мкМ. Структуры синтезированных соединений подтверждены различными

1 13

спектроскопическими методами, включая H-ЯМР, C-ЯМР, МС высокого разрешения, ИК и рентгеновский кристаллографический анализ.

Синтез вышеуказанных соединений был осуществлен по схеме [2] :

Отмечается, что циклодекстрины способны образовывать нековалентный комплекс включения «хозяина и гостя» с различными молекулами для повышения растворимости в воде и термической стабильности таких гидрофобных и летучих молекул. В работе [3] комплекс ментол/циклодекстрин-включение (ментол/CD-IC) был образован в высококонцентрированном водном растворе с использованием гидроксипропил-Р-циклодекстрина (HPpCD) и гидроксипропил-у-циклодекстрина (HPyCD). Исследования фазовой растворимости и компьютерного моделирования показали, что ментол и эти два циклодекстрина (HPpCD и HPyCD) образуют стабильные комплексы включения с оптимальным молярным соотношением 1:1 (ментол: CD) и образование комплекса включения увеличивает растворимость ментола в воде.

Сообщается [4], что терпеноиды, в том числе ментол, проявляют мощные потенциалы защиты растений в сельском хозяйстве и садоводстве. В этой работе авторы разработали новые производные терпена, состоящие из ментола и различных аминокислот, которые, как ожидается, будут действовать как мощные потенциаторы защиты растений. Авторы использовали 6 аминокислот, обладающих низкореактивными боковыми цепями, для синтеза ряда аминокислотных эфиров соединений ментола. Уровни транскрипции двух защитных генов (протеин 1, связанный с патогенезом [Р^] и ингибитор трипсина [Т1]) были оценены в листьях растений сои через 24 часа после применения водного раствора ментола или комплекса ментола, и показали, что один только ментиловый эфир валина (мент-Вал) повышает уровень транскрипта защитных генов, и это происходит только при низкая доза 1 мкМ, но не при испытании более высоких или более низких доз. Более того, оказалось, что в этом эффекте участвует ацетилирование гистонов. Применение мента-Вала позволило растениям сои поддерживать повышенный уровень транскриптов в листьях до 3 дней. Более того, когда мент-Вал был дополнительно применен на 4-й день, когда уровень транскрипта снизился до базового уровня, уровень транскрипта снова повысился, что указывает на возможность того, что мент-Вал можно повторно использовать для поддержания борьбы с вредителями. Мент-Вал оказался химически стабильным и эффективным для защиты нескольких видов сельскохозяйственных культур.

Показано [5], что эвтектическая система - это смесь или раствор, ингредиенты которых одновременно затвердевают или разжижаются. Иными словами, эвтектическая смесь представляет собой уникальный состав двух (или более) компонентов, который имеет более низкую температуру кристаллизации или точку плавления. Целью данного исследования было подготовить и охарактеризовать эвтектические системы, содержащие ментол, борнеол, камфору и #-этил-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексанкарбоксамид (WS-3). Ментол может образовывать жидкую эвтектику при комнатной температуре с камфорой в

97

соотношении 8:2, 7:3, 6:4 и 5:5, тогда как ментол и борнеол в соотношении 8:2 и 7:3, ментол и WS-3 в соотношении 6:4 и 1:1. Реологические свойства всех жидких эвтектических систем представляли собой поток Ньютона, поверхностное натяжение которого находилось в диапазоне 28-29 мН/м. На основании измерения угла смачивания все жидкие эвтектические системы были отнесены к категории с высокой смачиваемостью стеклянной пластины. Подходящей жидкой эвтектической системой для дальнейшего применения в качестве жидкого носителя для инъецируемых активных соединений была ментол: камфора в отношении 1:1 из-за ее самой низкой вязкости. ИК-спектры показали отсутствие химического взаимодействия этих двух материалов в выбранной жидкой эвтектической смеси.

Аналогичные исследования также проводились в работах [6-8].

В еще одной работе [9] неионный глубокий эвтектический растворитель тимол + ментол экспериментально и вычислительно изучается с целью выяснения связи между его жидкофазной структурой и его термодинамической неидеальностью. Анализ 1И ЯМР, комбинационного рассеяния света и рентгеновского рассеяния системы тимол + ментол, подтвержденный молекулярно-динамическим моделированием, показывает сложные межмолекулярные взаимодействия, в которых преобладают стерически затрудненные кластеры с водородными связями. Для температур, превышающих или равных комнатной температуре, наблюдается квазилинейная эволюция свойств эвтектической системы между чистыми соединениями, что свидетельствует об отсутствии магического стехиометрического состава в эвтектическом растворителе. Однако спектроскопия комбинационного рассеяния, зависящая от температуры, указывает на заметное усиление водородных связей тимола и ментола по мере приближения температуры к эвтектической точке. Это исследование показывает, что неионные смеси обладают важной температурно-зависимой неидеальностью, возникающей из-за изменения межмолекулярной водородной связи с температурой.

В работе [10] сообщается, что боль может отрицательно сказаться на функционировании мышц, подавляя мышечные сокращения. Отсроченное начало болезненности мышц использовалось в качестве инструмента для определения того, является ли местный анальгетик на основе ментола или лед более эффективным в уменьшении боли мышц. Для этой цели шестнадцать субъектов были рандомизированы для получения геля для местного применения, содержащего 3,5% ментола, или местного нанесения льда на недоминантные сгибатели локтя через два дня после выполнения упражнения, призванного вызвать болезненность мышц. Двумя днями позже дискомфорт мышц лечили анальгетиком на основе ментола или льдом. Максимальные произвольные сокращения и вызванные

98

тетанические сокращения недоминантных сгибателей локтя были измерены на исходном уровне до индукции мышечной болезненности (T1), через два дня после индукции,через 20 (T2), 25 (T3) и 35 (T4) минут любого из них (ментоловый гель или ледяная терапия). Восприятие боли с использованием 10-балльной визуальной аналоговой шкалы также измерялось в этих четырех точках сбора данных. Отсроченная болезненность мышц уменьшилась (p = 0,04) на 17,1% на T2 без эффекта лечения. Тетаническая сила была на 116,9% выше (p <0,05) с местным анальгетиком, чем со льдом. Восприятие боли в момент T2 было значительно (p = 0,02) меньше при применении местного анальгетика по сравнению со льдом. Авторы сделали вывод о том, что по сравнению со льдом местный анальгетик на основе ментола в большей степени уменьшал воспринимаемый дискомфорт и позволял создавать более сильные тетанические силы.

Разработан и синтезирован новый гидрогелатор на основе (-)-ментола, традиционного охлаждающего соединения, связанного производным аминокислоты через алкильную цепь [11]. Показано, что гидрогелатор, содержащий L-лизин может образовывать стабильный гидрогель с тиксотропным характером в широком диапазоне pH. Интересной особенностью является то, что вязкоупругие свойства гидрогеля могут быть усилены механической силой. Механизм процесса самосборки был исследован методами ИК, СЭМ, АСМ и дифракции рентгеновских лучей. Предполагается, что образование трехмерных многопористых сетей посредством кислотно-основных взаимодействий и прочных двойных водородных связей между аминокислотами является движущей силой для создания стабильного гидрогеля. В результате гидрогелатор может дополнительно желатинировать водные растворы некоторых подтвержденных антибактериальных агентов, таких как Zn2+' и ряда водорастворимых органических антибиотиков, таких как линкомицин, амоксициллин и др. таким уникальным способом, что концентрация антибактериальных агентов, загруженных в гидрогель, может быть отрегулирована в значительной степени. Антимикробная чувствительность гидрогелей, содержащих Zn 2+ или линкомицин, намного более эффективна, чем чувствительность соответствующего водного раствора, испытанного методом Оксфордской чашки. Кроме того, гидрогелатор совершенно безвреден для живых клеток при измерении с помощью теста МТТ. Таким образом, гидрогель может быть разработан в качестве универсального носителя для антибактериальных агентов, а также может широко использоваться в областях культуры клеток, тканевой инженерии или систем доставки лекарств.

Для решения проблемы плохого удержания аромата материалов на основе коллагена, были использованы производные ß- циклодекстрина, несущие несколько альдегидных групп, для сшивания с коллагеновыми волокнами (COLF) и впоследствии для включения l- ментола. Структура и характеристики сшитого COLF (CD-COLF) и CD-COLF, включенного с 1- ментолом (MEN / CD-COLF), были охарактеризованы с помощью ИК-, УФ- и видимой спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и сканирующей электронной микроскопии (SEM). Результаты показали, что содержание загрузки l- ментола в CD-COLF было 2,05 мг г, что в 2,85 раза выше, чем у несшитого COLF. Константа устойчивости (K a) MEN / CD-COLF при 25°C составляло 364,78 л/моль, AH составляло -19,29 кДж/моль, AS составляло -15,62 Дж/(моль • K), а A G составляло -14,63 кДж/моль, что указывает на то, что реакция включения была спонтанной, и сформированный MEN/CD-COLF был стабильным. В то же время, мужчины / CD-Colf было труднее выпустить л-ментол. На скорость высвобождения влияла температура, равновесное высвобождение было продлено, а кумулятивная степень высвобождения была относительно ниже. Кроме того, ароматные коллагеновые волокна были повторно использованы путем промывки этанолом и сушки под вакуумом, и регенерация была повторена 10 раз. Следовательно, ароматные коллагеновые волокна с выдающимися характеристиками могут быть многообещающими кандидатами для применения ароматных материалов нового поколения в биомедицине, кожевенной и текстильной промышленности [12].

Сообщается [13], что ментол принадлежит к классу монотерпенов из структурно

разнообразной группы фитохимических веществ, содержащихся в эфирных маслах

растительного происхождения. Ментол широко используется в фармацевтике, кондитерских

изделиях, продуктах гигиены полости рта, пестицидах, косметике и в качестве

ароматизатора. Кроме того, известно, что ментол обладает антиоксидантным,

противовоспалительным и обезболивающим действием. В последнее время возросла

осведомленность о биологических и фармакологических эффектах ментола. Было

продемонстрировано, что специальные каналы опосредуют охлаждающее действие

100

ментола. Появились новые доказательства того, что ментол может значительно влиять на функциональные характеристики ряда различных типов лигандов и потенциалзависимых ионных каналов, это указывает на то, что по крайней мере некоторые из биологических и фармакологических эффектов ментола могут быть опосредованы изменениями клеточной возбудимости. В этой работе исследуем результаты более ранних исследований действия ментола на ионные каналы, управляемые напряжением и лигандом.

Достигнутые прорывы в области экологически чистых растворителей способствуют появлению терапевтических глубинных эвтектических растворителей (THEDES), которые имеют интересные возможности применения в биомедицинской области. Основная цель работы [14] состояла в том, чтобы раскрыть биомедицинский потенциал гидрофобных THEDES на основе ментола и насыщенных жирных кислот с разной длиной цепи (например, стеариновой кислоты (SA), миристиновой кислоты (MA) и лауриновой кислоты (LA)). Комплексная стратегия авторов привела к теплофизическим характеристикам различных составов, которые позволяют определить наиболее подходящее молярное соотношение, а также межмолекулярные взаимодействия, лежащие в основе успешного образования THEDES. Оценка их биологической эффективности также проводилась в отношении бактерий и клеток HaCaT. Среди различных составов THEDES, штаммы Staphylococcus epidermis и Staphylococcus aureus , некоторые из которых были устойчивы к метициллину. Эта работа дает ключ к разгадке будущего использования THEDES на основе ментола: SA в перевязочных материалах для ран.

Таким образом, совокупируя представленный обзор в области применения комплексов ментола в биомедицине, можно заключить, что подобные комплексы являются весьма перспективными объектами для проведения дальнейших исследований в этой области.

ЛИТЕРАТУРА

1. Khaligh, P. Synthesis and in Vitro Antibacterial Evaluation of Novel 4-Substituted 1-Menthyl-1,2,3-triazoles / P. Khaligh, S. Peyman, M. Bararjanian, A. Aliahmadi // Chem. Pharm. Bull. - 2016. - Vol. 64, N 11. - Pp. 1589-1596.

2. Khaligh, P. Synthesis and in Vitro Antibacterial Evaluation of Novel 4-Substituted 1-Menthyl-1,2,3-triazoles / P. Khaligh, S. Peyman, M. Bararjanian, A. Aliahmadi // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 2016. - Vol. 64, N 11. - Pp. 1589-1596.

3. Irem, Z. Menthol/cyclodextrin inclusion complex nanofibers: Enhanced water-solubility and high-temperature stability of menthol / Z. Irem, Y. Asli, M. Celebioglu, Kilic E. // Journal of Food Engineering. - 2018. - Vol. 224. - Pp. 27-36.

4. Tsuzuki, C. An amino acid ester of menthol elicits defense responses in plants / C. Tsuzuki, M. Hachisu, R. Iwabe, Y. Nakayama // Plant Molecular Biology. - 2021. - Vol. 54. - Pp. 299-305.

5. Tuntarawongsa, S. Menthol, Borneol, Camphor and WS-3 Eutectic Mixture / S. Tuntarawongsa, P. Thawatchai // Advanced Materials Research. - 2012. - Vol. 506. - Pp. 355-358.

6. Hiba, A. New insight into single phase formation of capric acid/menthol eutectic mixtures by Fourier-transform infrared spectroscopy and differential scanning calorimetry / A. Hiba, M. Ghareeb, M. Al-Remawi, F. Al-Akayieh // Tropical Journal of Pharmaceutical Research. - 2020. -Vol. 19, N 2. - Pp. 361-369.

7. Phaechamud, T. Evaporation Behavior and Characterization of Eutectic Solvent and Ibuprofen Eutectic Solution / T. Phaechamud, S. Tuntarawongsa, P. Charoensuksai // AAPS Pharm. Sci. Tech. - 2016. - Vol. 17. - Pp. 1213-1220.

8. Phaechamud, T. Transformation of eutectic emulsion to nanosuspension fabricating with solvent evaporation and ultrasonication technique / T. Phaechamud, S. Tuntarawongsa // Dovepress. - 2016. - Vol. 11. - Pp. 2855-2865.

9. Schaeffer, N. Non-Ideality in Thymol + Menthol Type V Deep Eutectic Solvents / N. Schaeffer, D. Abranches, M. Martins, P. Carvalho // ACS Sustainable Chem. Eng. - 2021. - Vol. 9, N 5. - Pp. 2203-2211.

10. Johar, P. A comparison of topical menthol to ice om pain, evoked titanic and voluntary force during delayed onset muscle soreness / P. Johar, V. Groven, R. Topp, D. Behm // International Journal Sports Phys. Ter. - 2012. - Vol. 7, N 3. - Pp. 314-322.

11. Li, Y. (-)-Menthol based thixotropic hydrogel and its application as a universal antibacterial carrier / Y. Li, F. Zhou, Y. Wen, K. Liu // Soft Matter. - 2014. - Vol. 10, N 17. - Pp. 3077-3085.

12. Hutao, W. Preparation of fragrant collagen fibers by cross-linking with ^-cyclodextrin and inclusion of /-menthol: characterization, release behavior and reusability evaluation / W. Hutao, X. Zheng, G. Yu, Y. Chen // Journal of Textile Institute. - 2021. - N 6. - Pp. 342-349.

13. Oz, M. Cellular and Molecular Targets of Menthol Actions / M. Oz, G. Eslam, S. Keun-Hang, F. Howarth // Front Pharmacol. - 2017. - Vol. 18, N 8 . - Pp. 482-490.

14. Silva, J. Therapeutic Role of Deep Eutectic Solvents Based on Menthol and Saturated Fatty Acids on Wound Healing / J. Silva, C. Pereira, F. Mano, E. Silva // ACS Applied Bio Materials. - 2019. - Vol. 2, N 10. - Pp. 4346-4345.