ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРИ КАТЕТЕРНОЙ АБЛАЦИИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

А.Ю.Рычков, Н.Ю.Хорькова, А.В.Минулина

ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРИ КАТЕТЕРНОЙ АБЛАЦИИ ФИБРИЛЛЯЦИИ

ПРЕДСЕРДИЙ

Тюменский кардиологический научный центр, Томский национальный исследовательский медицинский

центр Российской академии наук, Томск, Россия

Рассматриваются результаты рандомизированных исследований и мета-анализов, посвященных оценке эффективности и безопасности антитромботической терапии, проводимой при выполнении радиочастотной катетерной аблации у больных с фибрилляцией предсердий.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, радиочастотная катетерная аблация, тромбоэмболичес-кие осложнения, кровотечения, пероральные антикоагулянты

The results of randomized trials and meta-analyses pertinent to assessment of efficacy and safety of antithrombotic treatment during radiofrequency catheter ablation in patients with atrial fibrillation are considered.

Key words: atrial fibrillation, radiofrequency catheter ablation, thromboembolic events, bleeding, oral anticoagulants.

Катетерная аблация при фибрилляции предсердий (ФП) была впервые предложена в 1996 году и в настоящее время занимает прочные позиции в симптоматическом лечении аритмии [1]. Вмешательство выполняется у 5-10% пациентов с ФП [2]. По данным мета-анализа исследований, выполненных преимущественно у больных с пароксизмальной ФП, было продемонстрировано явное преимущество катетерной абла-ции перед антиаритмической терапией [3].

Эффективность катетерной аблации трудно прогнозировать у отдельных пациентов [3]. Тем не менее, частота успеха достигает 80% после в среднем 1,3 процедур на пациента, и в последующем до 70% пациентов не нуждаются в приеме антиаритмических препаратов [4]. Более высокая эффективность и меньшее количество осложнений отмечается у молодых пациентов с коротким анамнезом ФП и частыми, короткими эпизодами ФП, при отсутствии серьезной структурной патологии сердца [5]. Риск рецидива является наибольшим в течение первых 6-12 месяцев после аблации вследствие восстановления проведения в области легочных вен, что ведет к повторным процедурам аблации у 2040% пациентов [6].

Катетерная аблация показана в первую очередь пациентам, у которых клинические симптомы сохраняются несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, во всех случаях решение об операции может быть принято только после подробного обсуждения потенциальных преимуществ, рисков и альтернативных способов лечения [7]. Согласно современным рекомендациям катетерная аблация при пароксизмальной ФП рекомендуется для улучшения самочувствия пациентов, у которых антиаритмическая терапия не эффективна, при выполнении процедуры в опытном центре хорошо обученным электрофизиологом. При соблюдении всех условий у данной категории больных операция должна рассматриваться в качестве альтернативы антиаритмической терапии, учитывая желание пациента, пользу и риск вмешательства. Катетерная аблация также может быть рекомендована и пациентам с персистирующей или длительно персистирующей ФП, сопровождающей-

ся выраженными симптомами, при неэффективности антиаритмической терапии с целью улучшения качества жизни [7, 8].

Пациенты, которым проводится катетерная аблация, относятся к группе повышенного риска тром-боэмболических осложнений и нуждаются в приеме антикоагулянтов [9]. При этом повышается и риск кровотечений. Самыми частыми тяжелыми осложнениями операции являются инсульты/транзиторные ишеми-ческие атаки (<1%) и тампонада сердца (1-2%). Асим-птомные эмболии в головной мозг («немые инсульты») наблюдаются в 5-20% случаев [7]. Соответственно, при планировании катетерной аблация ФП, на время проведения процедуры следует продолжать прием антагонистов витамина К (АВК) или прямых перораль-ных антикоагулянтов (ПОАК), поддерживая при этом эффективную и безопасную антикоагуляцию. Все пациенты должны получать пероральную антикоагулянт-ную терапию не менее чем в течение 8-12 недель после катетерной аблации. У пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений после успешной ка-тетерной аблации рекомендован пожизненный прием антикоагулянтов [7, 8].

Пациентам, принимающим АВК до операции, рекомендуется продолжить терапию во время проведения аблации при уровне МНО 2,0-3,0. [10]. Результаты рандомизированного исследования COMPARE показали, что проведение аблации на фоне непрерывного приема варфарина ассоциировано с меньшей частотой инсультов и незначительных кровотечений по сравнению с терапией «моста» [11]. Отмена вар-фарина и перевод пациентов на гепарин, вероятно, является временным промежутком, в котором пациенты подвергаются более высокому риску инсульта, в то время как непрерывная терапия варфарином позволяет избежать тромбоэмболических осложнений. Кроме того, многие пациенты на фоне постоянной терапии варфарином к моменту проведения процедуры не достигают терапевтического значения МНО и требуют дополнительной антикоагуляции [12].

В настоящее время альтернативой приему вар-фарина является терапия ПОАК. При проведении

© А.Ю.Рычков, Н.Ю.Хорькова, А.В.Минулина

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 90, 2017

многоцентровых рандомизированных исследований VENTURE-AF и RE-CIRCUIT было выполнено сравнение непрерывного приема АВК с ПОАК у пациентов с ФП, подвергшихся аблации. Препарат ривароксабан был первым из класса ПОАК, показавшим эффективность и безопасность стратегии непрерывного режима назначения у пациентов с ФП при проведении кате-терной аблации. Результаты многоцентрового рандомизированного открытого с активным контролем и с ослепленной оценкой конечных точек исследования VENTURE-AF (248 пациентов) были представлены и опубликованы в 2015 году [13].

При проведении катетерной аблации у пациентов с ФП непрерывная терапия ривароксабаном показала сопоставимый профиль безопасности в сравнении с непрерывной терапией варфарином и сопровождалась в целом очень низкой частотой возникновения конечных точек, не позволявшей провести статистический анализ. Однако показательно, что и случай ишемичес-кого инсульта, и сосудистая смерть, и большое кровотечение были зарегистрированы только в группе варфа-рина. Серьезные нежелательные явления, приведшие к отмене терапии, в группе пациентов, принимавших ривароксабан и в группе пациентов, получавших АВК, встречались в 0,8% и 2,5%, соответственно. Количество серьезных нежелательных явлений, приведших к госпитализации, было сопоставимо низким в обеих группах (8,9% и 14%, соответственно).

Таким образом, результаты исследования VENTURE-AF продемонстрировали, что ривароксабан может служить безопасной альтернативой варфарину у пациентов с неклапанной ФП при проведении катетер-ной аблации [9, 13], и подтверждают данные анализа клинической практики.

По результатам 15 обсервационных исследований, включающих 8872 пациента, был проведен мета-анализ риска инсульта и тромбоэмболических осложнений на фоне терапии ривароксабаном в сравнении с АВК у пациентов с ФП при проведении аблации и электрической кардиоверсии [9]. Было показано, что на фоне приема ривароксабана наблюдается более низкая частота возникновения инсультов в сравнении с приемом АВК (0,1% и 0,34%, соответственно; р=0,04). Еще более выраженным, но статистически менее значимым это различие было при субанализе 13 исследований, включавших только пациентов, которым проводилась катетерная аблация: 0,06% в группе ривароксабана и 0,37% в группе варфарина (p=0,05). Различий в частоте крупных кровотечений не выявлено (1,74% и 1,87% соответственно; р=0,68). Этот крупнейший мета-анализ, сравнивающий применение ПОАК и АВК при кате-терной аблации и электрической кардиоверсии, показал, что использование ривароксабана ассоциировано с меньшей частотой инсультов и тромбоэмболий при одинаковом риске кровотечений.

Данные о применении дабигатрана при катетер-ной аблации ФП не столь однозначны. Мета-анализ 14 исследований, включавших 4782 пациента, показал одинаково низкую частоту тромбоэмболических событий и больших кровотечений у пациентов получающих дабигатран и АВК [14]. Другой мета-анализ

17 обсервационных и одного рандомизированного исследований выявил на фоне приема дабигатрана более высокий риск инсульта и транзиторных ишемических атак (ОШ 3,94, 95%ДИ 1,54-10,08), тромбоэмболических событий (ОШ 2,81 , 95%ДИ 1,23-6,45) и более низкий риск малых кровотечений (ОШ 0,60, 95%ДИ 0,41-0,87); различий в риске больших кровотечений выявлено не было [15].

С учетом противоречивых результатов мета-анализов особое значение приобретают результаты проспективного рандомизированного многоцентрового клинического исследования RE-CIRCUIT, в которое было включено 704 пациента в 104 центрах 11 стран

[16]. В исследовании оценивались безопасность и эффективность непрерывного применения дабигатрана в сравнении с варфарином при проведении катетер-ной аблации ФП. Во время операции и в течение 8 недель после нее зарегистрировано 27 больших кровотечений. В группе дабигатрана - у 5 (1,6%) пациентов в группе варфарина - у 22 (6,9%) пациентов (p<0,001). Абсолютное снижение риска составило 5,3%, относительное - 77,2%. В группе дабигатрана не было случаев тромбоэмболических осложнений, в группе варфарина зарегистрирована одна транзиторная ише-мическая атака. Различий в частоте малых кровотечений не наблюдалось.

Снижение частоты больших кровотечений на фоне приема дабигатрана в сравнении с варфарином можно объяснить более специфичным механизмом действия, коротким периодом полувыведения, нормальным уровнем VII фактора свертываемости и стабильным эффектом антикоагуляции [16]. Возможно, меньшая частота геморрагических осложнений характерна для всего класса ПОАК, но малое количество зарегистрированных конечных точек в исследовании VENTURE-AF и отсутствие в настоящее время данных по апиксабану не позволяют ни подтвердить, ни опровергнуть это предположение.

Апиксабан при катетерной аблации ФП изучен в меньшей степени. Небольшой мета-анализ, включавший результаты исследований у 2100 пациентов, показал одинаковую частоту тромбоэмболических и геморрагических событий на фоне приема апиксабана и АВК

[17]. Проспективное рандомизированное многоцентровое клиническое исследование AXAFA-AFNET 5, сравнивающее прием апиксабана и варфарина у пациентов с ФП, перенесших катетерную аблацию еще не завершено [18].

Таким образом, ПОАК при проведении кате-терной аблации ФП не уступают по эффективности и безопасности АВК. В практическом плане необходимо соблюдение рекомендаций, сформулированных в Европейских [8] и национальных руководствах [7]. Все пациенты должны получать пероральные антикоагулянты не менее 8 недель после катетерной (IIaB) или хирургической аблации (IIaC). При планировании катетерной аблации ФП продолжение приема пероральных антикоагулянтов, АВК (IIaB) или НОАК (IIaC), должно быть рассмотрено для поддержания эффективной антикоагуляции. У пациентов с высоким риском инсульта, после успешной хирургической

ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, № 90, 2017

или катетерной аблации ФП следует продолжать прием антикоагулянтов (11аС).

В заключение можно отметить, что на сегодняшний день накоплен обширный опыт применения ривароксабана у пациентов с ФП. Препарат изучался не только при проведении катетерной аблации (УБЭТиКБ-ЛР) [13]. Он был первым ПОАК, который

по результатам специально спланированного исследования Х-УеЯТ не уступал в эффективности и безопасности антагонистам витамина К при проведении электрической кардиоверсии ФП [19] и показал не меньшую, чем на фоне варфарина, частоту растворения тромбов, выявленных в ушке левого предсердия (исследование Х-таЛ и регистр СЬОТ-ЛБ) [20].

ЛИТЕРАТУРА

1. Haïssaguerre M., Jaïs P., Shah D.C. et al. Right and left atrial radiofrequency catheter therapy of paroxysmal atrial fibrillation// J Cardiovasc Electrophysiol. 1996 Dec; 7(12): 1132-44.

2. Kirchhof P., Ammentorp B., Darius H. et al. Management of atrial fibrillation in seven European countries after the publication of the 2010 ESC Guidelines on atrial fibrillation: primary results of the PREventionoFthromboemolic events - European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF) // Europace. 2014; 16: 6-14.

3. Calkins H., Reynolds M. R., Spector P. et al. Treatment of atrial fibrillation with antiarrhythmic drugs or radio-frequency ablation: two systematic literature reviews and meta-analyses // Circ Arrhythm Electrophysiol. 2009; 2: 349-361.

4. Cappato R., Calkins H., Chen S.A. et al. Updated worldwide survey on the methods, efficacy, and safety of catheter ablation for human atrial fibrillation // Circ Arrhythm Electrophysiol. 2010; 3: 32-38.

5. Lee G., Sparks P.B., Morton J. et al. Low risk of major complications associated with pulmonary vein antral isolation for atrial fibrillation: results of 500 consecutive ablation procedures in patients with low prevalence of structural heart disease from a single center // J Cardiovasc Electrophysiol 2011; 22: 163-168.

6. Calkins H., Kuck K.H., Cappato R. et al. 2012 HRS/ EHRA/ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: recommendations for patient selection, procedural techniques, patient management and follow-up, definitions, endpoints, and research trial design: a report of the Heart Rhythm Society (HRS) Task Force on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation // Heart Rhythm. 2012. Apr; 9(4): 632-696.

7. Ревишвили A^., Бойцов С.A., Давтян К.В. и др. Клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств. М. - 2017, 704 с.

8. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D. et al.2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS // European Heart Journal. 2016. 37, 2893-2962.

9. Nairooz R., Sardar P., Pino M. et al. Meta-analysis of risk of stroke and thrombo-embolism with rivaroxaban versus vitamin K antagonists in ablation and cardioversion of atrial fibrillation. International Journal of Cardiology. 2015. 187, 345-353

10. Di Biase L., Burkhardt J.D., Santangeli P. et al. Peri-procedural Stroke and Bleeding Complications inPatients Undergoing Catheter Ablation of Atrial Fibrillation With Different Anticoagulation Management: Results From the

Role of Coumadin in PreventingThromboembolism in Atrial Fibrillation (AF) Patients Undergoing Catheter Ablation (COMPARE) Randomized Trial // Circulation. 2014 Jun 24; 129(25): 2638-44.

11. Di Biase L., Burkhardt J.D., Santangeli P. et al. Peri-procedural stroke and bleeding complications in patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation with different anticoagulation management: results from the Role of Coumadin in Preventing Thromboembolism in Atrial Fibrillation (AF) Patients Undergoing Catheter Ablation (COMPARE) randomized trial // Circulation 2014. 129, 2638-2644.

12. Cappato R., Ezekowitz M.D., Klein A.L. et al. Rivar-oxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation // Eur. Heart J. 2014. 35, 3346-3355.

13. Cappato R., Marchlinski F.E., Hohnloser S.H. et al. Uninterrupted rivaroxaban vs. uninterrupted vitamin K antagonists for catheter ablation in non-valvular atrial fibrillation. Eur Heart J. 2015 Jul 21; 36(28): 1805-11.

14. Providência R., Albenque J.P., Combes S. et al. Safety and efficacy of dabigatran versus warfarin in patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis // Heart. 2014 Feb; 100(4): 324-35.

15. Sardar P., Nairooz R., Chatterjee S. et al. Meta-analy-sis of risk of stroke or transient ischemic attack with dabi-gatran for atrial fibrillation ablation // Am J Cardiol. 2014 Apr 1; 113(7): 1173-7.

16. Calkins H., Willems S., Gerstenfeld E.P. et al. Uninterrupted Dabigatran versus Warfarin for Ablation in Atrial Fibrillation // N Engl J Med. 2017 Apr 27; 376(17): 16271636.

17. Ukaigwe A., Shrestha P., Karmacharya P. et al. Metaanalysis of efficacy and safety of apixaban and uninterrupted apixaban therapy compared to vitamin K antagonists in patients undergoing catheter ablation for atrial fibrillation // J Interv Card Electrophysiol. 2017 Mar; 48(2): 223-233.

18. DiBiase L., Callans D., Hœusler K.G. et al. Rationale and design of AXAFA-AFNET 5: an investigator-initiated, randomized, open, blinded outcome assessment, multi-centre trial to comparing continuous apixaban to vitamin K antagonists in patients undergoing atrial fibrillation catheter ablation. // Europace. 2017 Jan;19(1): 132-138.

19. Cappato R., Ezekowitz M.D., Klein A.L. et al. Rivar-oxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation.// Eur Heart J. 2014 Dec 14;35(47):3346-55.

20. Lip G.Y., Hammerstingl C., Marin F. et al. Left atrial thrombus resolution in atrial fibrillation or flutter: Results of a prospective study with rivaroxaban (X-TRA) and a retrospective observational registry providing baseline data (CLOT-AF). // Am Heart J. 2016 Aug;178:126-34.

ВЕСТНИК AРИTMОЛОГИИ, № 90, 2017