Ремиссии при лечении венлафаксином и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС)

РЕМИССИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВЕНЛАФАКСИНОМ И СЕЛЕКТИВНЫМИ ИНГИБИТОРАМИ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА (СИОЗС)*

М. Э. Тейз, А. Р. Энтсью, Р. Л. Рудольф

США

Введение

Наиболее часто используемым критерием эффективности лечения антидепрессантами является 50процентное снижение от исходной оценки по шкале депрессии Гамильтона (ПЯ80) (11, 30). Более точным показателем служит их способность вызывать ремиссии - клинические состояния, характеризуемые минимальной резидуальной симптоматикой (например, менее 7 баллов по 17 пунктам шкалы Гамильтона) (18). Состояние пациентов, выведенных в полную ремиссию, обостряется с меньшей вероятностью (17, 41), и они успешнее осуществляют свои социальные функции (24), по сравнению с пациентами, не достигшими состояния ремиссии. Данное сообщение отражает результаты суммарного анализа ремиссий при лечении венлафаксином** и тремя селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС): флуоксетином, пароксетином, флувоксамином. Оно основывается на историях болезней 2 045 пациентов с депрессией, взятых из восьми соотносимых рандомизированных контролируемых исследований. Мы инициировали этот анализ с целью проверить гипотезу о том, что пациенты, принимающие венла-факсин, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, с большей вероятностью достигают ремиссии, чем принимающие СИОЗС.

Метод

Исследование включает данные о пациентах с депрессией, участвовавших в восьми рандомизированных двойных слепых исследованиях по сравнению венлафаксина и СИОЗС. Результаты четырех из этих исследований были опубликованы (9, 14, 34, 38). Результаты двух исследований были представлены в виде постерных сообщений и опубликованы в сокращенном виде (35, 37). Два другие иссле-

* Расширенный реферат статьи, опубликованной в Br. J. Psychiatry. - 2001. - Vol. 178 - P. 234-241, предоставлен для публикации компанией Egis (Венгрия).

** В России зарегистрирован под названием Велаксин, таблетки 37,5 и 75 мг

дования опубликованы не были (исследования 347 и 349; данные содержатся в документации лабораторий Wyeth-Ayerst, Филадельфия, США). Назначались следующие дозировки: венлафаксин 75375 мг/сут; венлафаксин-ретард 75-225 мг/сут; флу-оксетин 20-80 мг/сут; пароксетин 20-40 мг/сут; флувоксамин 100-200 мг/сут. Четыре исследования включали контрольную группу, получавшую плацебо (34, 35, 37, 38). Все исследования были одобрены комитетами по этике и проводились в соответствии с Хельсинкской Декларацией и поправками к ней. Все пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Характеристики исследований суммированы в табл. 1.

Пациенты

В исследование включались пациенты старше 18 лет, если их состояние подходило по критериям к большой депрессии (DSM-III-R) или большому депрессивному расстройству (DSM-IV) (2, 4) при давности заболевания не менее 1 месяца. Всего было 68 стационарных (9) и 1 977 амбулаторных пациентов; все пациенты насчитывали как минимум 20 баллов по шкале Гамильтона (HRSD) (19) или 25 по шкале Монтгомери-Асберга (MADRS) (25) на предварительном и исходном этапах (1-й день исследования), с не более чем 20% снижением выраженности депрессии между двумя этапами. Пациенты с клинически значимыми нарушениями работы сердечно-сосудистой, мочевыводящей и гепато-би-лиарной систем, страдающие судорожными припадками, злоупотреблявшие алкоголем или наркотиками, с клинически значимыми нарушениями при общем обследовании (ЭКГ, лабораторные показатели) из исследования исключались. Пациенты с повышенной чувствительностью к исследуемым препаратам или получавшие эти препараты или антипсихотическую терапию в течение 30 дней, ингибиторы МАО в течение 14 дней, или другие антидепрессанты, анксиолитики, седативные или снотворные препараты, другие препараты с психотропным действием в течение 7 дней до исследования также исключались. Хлоралгидрат (максимум 2 000 мг) или темазепам (20 мг) были разре-

Исследования, выбранные для анализа

Исследование Препарат Дозировки

Rudolph & Feiger, 1999 (Исследование 211) Венлафаксин-ретард 75-225 мг/сут (175) 100/95 8

Флуоксетин 20-60 мг/сут (47) 103/103

Плацебо 98/97

Silverstone et al., 1999 (Исследование 360) Венлафаксин-ретард 75-225 мг/сут (141) 128/121 82

Флуоксетин 20-60 мг/сут (40) 121/114

Плацебо 118/118

Salinas et al.,1997 (Исследование 367) Венлафаксин-ретард 75-150 мг/сут (75/I50)1 165/161 8

Пароксетин 20 мг/сут (20) 81/80

Плацебо 83/82

Rudolph et al., 1998 (Исследование 372) Венлафаксин 75-375 мг/сут (318) 156/144 6

Флуоксетин 20-80 мг/сут (NA) 152/146

Плацебо 152/149

Clerc et al., 1994 (Исследование 340) Венлафаксин 100-200 мг/сут (199) 34/33 6

Флуоксетин 20-40 мг/сут (NA) 34/34

Исследование 3473 Венлафаксин 75-150 мг/сут (NA) 77/77 6

Флувоксамин 100-200 мг/сут (NA) 34/34

Dierick et al., 1996 ч (Исследование 372) Венлафаксин 75-150 мг/сут (112) 153/145 8

Флуоксетин 20 мг/сут 161/157

Исследование 3493 Венлафаксин 75-150 мг/сут (NA) 82/75 8

Пароксетин 20-40 мг/сут (NA) 85/80

Примечание:

1. Исследование включало фиксированные дозы 75мг/сут и 150 мг/сут венлафаксина-ретард;

2. Исследование продолжалось 12 недель, но результаты представлены по состоянию на 8-ой неделе (для сопоставимости);

3. Неопубликованные данные (исследовательский отдел ^уеШ-Ауеге^ Филадельфия).

шены как снотворные. Табл. 2 иллюстрирует социально-демографические и клинические характеристики до начала лечения в общей выборке.

Исследуемые препараты

На протяжении двойного слепого исследования пациенты были рандомизированы на лечение вен-лафаксином (п=865), СИОЗС (флуоксетин, п=563; пароксетин, п=160; флувоксамин, п=34) или плацебо (4 исследования, п=450) суточными дозировками, показанными в табл. 1.

Таблица 2

Базовые характеристики включенных пациентов

Характеристика Венлафаксин

Средний возраст, годы

Мужчины/женщины, % (s.d.) 65/35 64/36 62/38

Общий средний балл HRSD21

Общий средний балл MADRS

CGI-S балл>4 (%) 53 53 36'

Примечание: Исследования с плацебо гораздо реже включали пациентов с баллом по CGI-S>4 (p<0,0l). В плацебо-контролируемых исследованиях различий между группами не было; s.d. - стандартное отклонение.

Оценка эффективности и безопасности

Перед началом двойного слепого исследования пациенты были протестированы по шкалам Г амиль-тона (ПЯ80) (19), Монтгомери-Асберга (МАОЯ8) (25) и по Шкале общего клинического впечатления

- тяжести заболевания (СИ-З) (27). Эти же оценки проводились на 7-й, 14-й, 21-й, 28-й, 42-й и, если было возможным, на 58-й день лечения. Ремиссия признавалась достигнутой при 7-ми и менее баллах по 17 пунктам шкалы Гамильтона (19).

Выводы о безопасности и переносимости делались на основании неблагоприятных событий, имевших место на протяжении лечения, а также на основании соматического обследования, жизненных показателях, ЭКГ в 12 отведениях, лабораторных показателях. В этом сообщении рассматриваются только пропорции пациентов, исключенных из исследования по причине побочных действий или недостаточной эффективности препаратов.

Статистический анализ

Анализу подверглась выборка пациентов, которые получили хотя бы одну дозировку препаратов и прошли хотя бы одно тестирование по шкале Гамильтона. Ремиссии обсчитывались при помощи ЬОСБ, метода, учитывающего рано выбывших пациентов. Парные сравнения уровня ремиссий были проведены при помощи теста Фишера. Результаты

признавались достоверными при р<0,05. 95% доверительные интервалы для разностей в уровнях ремиссий между группами были просчитаны для всей выборки в каждом интервале. Разница уровней ремиссий при 95% доверительном интервале (33) была просчитана для венлафаксина или СИОЗС vs. плацебо и для венлафаксина vs. СИОЗС. Однородность полученных результатов для разных исследований была проверена при помощи теста Вге81о'-Оау (8).

С целью подтвердить общие результаты был проведен анализ различных подгрупп, включая исследования с использованием венлафаксина и венлафак-сина-ретард, плацебо-контролируемые исследования, одно стационарное и 7 амбулаторных исследований с применением флуоксетина в сравнении с другими СИОЗС. Дополнительными методами сравнивались альтернативные признаки ремиссии для подтверждения достоверности результатов. Таковыми были: ПКЖ21<7, ПЯ8П21<8, ПЯ8П21<10, ПЯ8П17<10 + СС1=1, МА0Я8<10, и уменьшение баллов на >50% от исходного уровня ПЯ8021. Анализ чувствительности проводился очередным исключением каждого исследования из общей выборки (42).

Результаты

Среди 2 117 набранных пациентов, 2 045 были включены в клинический анализ венлафаксина, венлафаксина-ретард (п=851), СИОЗС (п=748) и плацебо (п=446). Результаты одного из исследований (27 пациентов) были исключены до проведения анализа, так как достоверность данных не могла быть проверена. Все пролеченные группы на исходном этапе имели одинаковые показатели (табл. 2). Однако, пациенты, включенные в 4 пла-цебо-контролируемых исследования, имели значительно менее выраженную депрессивную симптоматику.

Итоговые показатели ремиссий составили 45%о для венлафаксина (382/851), 35% для СИОЗС (260/ 748) и 25% для плацебо (110/446). Разница для венлафаксина \8. СИОЗС, венлафаксина \8. плацебо и СИОЗС \8. плацебо быъла статистически достоверной (р<0,001 для всех сопоставлений).

Еженедельные сопоставления показаны на рис. 1. Венлафаксин оказался статистически более эффективным, чем СИОЗС, начиная со второй недели лечения.

Результаты восьми разных исследований подведены в табл. 3. В чистом выражении показатели ремиссии варьировали от 1,0 до 3,5, с превосходством в 1,5 (95% доверительный интервал 1,3—1,9). Таким образом, наблюдалось 50-процентное превосходство в вероятности добиться ремиссии при лечении венлафаксином, по сравнению с СИОЗС. Тестирование на гомогенность не выявило существенной разницы (%2=8,63, &£=7, р=0,28). Анализ на чувствительность также подтвердил, что значимое различие между венлафаксином и СИОЗС не вытекало из какого-либо одного исследования.

Рис. 2 демонстрирует результаты сравнения различных подгрупп. Различия между венлафаксином и СИОЗС были статистически значимыми для всех, за исключением одной подгруппы. Сопоставление венлафаксина и СИОЗС без группы плацебо в 4-х исследованиях не было статистически значимым (р=0,055).

Рис. 3 приводит результаты в соответствие с множеством других альтернативных критериев. Вне зависимости от использовавшегося определения, венлафаксин был значительно эффективнее СИОЗС и СИОЗС - эффективнее плацебо.

Всего 83 пациента (9%) были исключены по причине побочных действий венлафаксина, 57 пациентов (7%) - побочных действий СИОЗС и 10 паци-

Ремиссии (%) и количественные соотношения для сравнения (HRSD17)1

Таблица 3

Исследование Ремиссии (%) Соотношение

Венлафаксин СИОЗС Плацебо Венлафаксин vs. СИОЗС Венлафаксин vs. плацебо СИОЗС vs. плацебо

Rudolph & Feiger, 1999 (Исследование 211) 42 23 23 2,4 2,5 1,0

Silverstone et al., 1999 (Исследование 360) 29 28 14 I,I 2,4 2,3

Salinas et al., 1997 (Исследование 367) 493 36 38 1,9 1,6 I.I

Rudolph et al., 1998 (Study 372) 44 34 23 1,5 2,5 1,7

Clerc et al., 1994 (Исследование 340) 55 26 3,5

Исследование 3472 51 35 - 1,9 - -

Dierick et al., 1996 (Исследование 348) 52 45 1,3

Исследование 3492 35 35 - 1,0 - -

Средние величины 45 35 25 1,5 2,2 1,4

Примечание: 1. Приведенное количество ремиссий отражает включенных пациентов (НЯ8П17 <7), поэтому с источником результаты могут разниться; 2. Неопубликованные данные (исследовательский отдел ^уеШ-Луеге^ Филадельфия); 3. Ремиссии у включенных в исследование пациентов при дозе 75 мг/сут венлафаксина составили 47% и в дозе 150 мг/сут - 51%.

1 2 3 4 5 6 7 8

Недели терапии

Рис.1. Частота ремиссии (ИКБВп<7±95% доверительный интервал) для всех исследований по сравнению венлафаксина (черным), СИОЗС (серым) и плацебо (белым): *р<0,05, венлафаксин vs. СИОЗС; *р<0,05, венлафаксин vs. плацебо; *р<0,05, СИОЗС vs. плацебо; §р<0,001, СИОЗС vs. плацебо; р<0,001, венлафаксин vs. СИОЗС; “р<0,001, венлафаксин vs. плацебо.

80 -, 70 -60 S' 50 Ч

0

5 40

1 30

I 20 -I 10

Венлафаксин- Венлафаксин Без плацебо ретард

Плацебо Стационар Амбулаторно Флуоксетин Без флуоксетина

Рис. 2. Частота ремиссии (HRSD¡<7±95% доверительный интервал) в различных исследованиях: *p<0,0009 (исследования венлафаксина-ретард), p=0,003 (исследования венлафаксина) и p=0,0003 (исследования с плацебо) (белым), венлафаксин (черным) vs. СИОЗС (серым); fp<0,001 (исследования венлафаксина и плацебо), венлафаксин vs. плацебо (белым); fp=0,028 (исследования венлафаксина и плацебо), СИОЗС v. плацебо; §p=0,055, венлафаксин vs. СИОЗС; p=0,026 (исследования в стационаре), венлафаксин vs. СИОЗС; llp=0,002 (амбулаторные исследования), венлафаксин vs. СИОЗС

HRSD17<7

HRSD„<10

HRSD21<7

HRSD21<8

HRSD21<50%

сниж21ение

HRSD21<7

MADRS<10

HRSD17<10 CGI=1

Критерии ремиссии

Рис. 3. Итоговое частота ремиссий, исходя из различных критериев: *p<0,001, СИОЗС (серым) vs. плацебо (белым); fp<0,001, венлафаксин (черным) vs. СИОЗС; fp<0,001 венлафаксин vs. плацебо; §p=0,023, венлафаксин vs. СИОЗС; p=0,014, венлафаксин vs. СИОЗС

ентов (2%), получавших плацебо (по тесту Фишера, p=0,001, венлафаксин vs. плацебо и СИОЗС vs. плацебо; венлафаксин vs. СИОЗС, p=0,185). Всего 33 из 895 (4%) пациентов, получавших венлафаксин, были исключены по причине недостаточной эффективности, при 46 из 769 (6%), принимавших СИОЗС, и 63 из 453 (14%), принимавших плацебо (венлафаксин vs. СИОЗС, p=0,037; венлафаксин vs. плацебо, p=0,001; СИОЗС vs. плацебо, p=0,001).

Обсуждение Все ли антидепрессанты одинаково эффективны?

Часто постулируется, что различные классы антидепрессантов одинаково эффективны (3, 11). Однако, методика проведения рандомизированных клинических испытаний делает их относительно малочувствительными к возможной разнице между активными антидепрессантами (40). Исследования редко сравнивают группы более чем из 120 пациентов, что не позволяет статистике зафиксировать скромную, но клинически значимую разницу. К тому же, многоцентровые испытания могут иметь меньшую статистическую силу из-за достаточно выраженной гетерогенности пациентов или из-за различий в диагностике (40). Более того, состав исследуемых групп может оказывать описанное влияние на реальную эффективность терапии (31, 42).

Мета-анализ предоставляет альтернативные методы для сравнения активной терапии. К примеру, при применении мета-анализа к сравнению трицик-лических антидепрессантов и СИОЗС обнаружилась разница в подгруппах сравнения, не видимая при качественном анализе (5, 16). Однако, поскольку статистическая достоверность традиционного мета-анализа определяется числом исследуемых случаев, должно быть доступно большое количество сравнительных испытаний. Для сравнений новых антидепрессантов это достаточно затруднительно. Второй вариант, в котором используются данные определенных пациентов, проводимых через несколько однородных клинических испытаний, позволяет проводить достоверные исследования с существенно меньшей выборкой. Такие исследования проводились с целью документировать эффективность ингибиторов МАО при лечении атипичной депрессии (31), определить связь между приемом флуоксетина и суицидальным поведением (7), исследовать действие венлафаксина на артериальное давление (39) и при сравнении психотерапии и фармакотерапии (12, 42).

Клиническая значимость существенной разницы между венлафаксином и СИОЗС заслуживает комментария. При традиционных клинических испытаниях антидепрессантов размер выборок таков, что статистически значимые эффекты связаны со сравнительно большой разницей клинически подтвержденных ответов на терапию (например, 2025%). Анализ обобщенных данных очень большой группы пациентов, напротив, будет иметь статисти-

ческую силу, достаточную для распознавания еле уловимой разницы в количестве ремиссий, и она будет считаться незначительной (например, 3-5%). Разница в уровнях ремиссий в нашем обобщенном анализе находится примерно посередине между приведенными крайностями. Учитывая высокую заболеваемость депрессией, 10-процентное превосходство в достижении ремиссий может иметь значимые последствия для здравоохранения, особенно если затраты на лечение и его переносимость соотносимы. С другой стороны, мы обнаружили, что пациенты, получавшие венлафаксин, имели на 50% больше шансов достигнуть ремиссии по сравнению с теми, кто получал СИОЗС. Вместе эти показатели указывают на клинически значимую разницу между лечением больных с депрессией венлафак-сином или СИОЗС.

Соотношение с фармакологическими механизмами

Считается, что большая эффективность венла-факсина связана с ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина. Конечно, ингибирование обратного захвата само по себе не так значимо для терапевтического действия и возможно, что препараты, которые эффективно и селективно действуют на серотонинергическую или норад-ренергическую нейротрансмиссию могут инициировать каскад внутриклеточных реакций, который в итоге модулирует такие же изменения в генной активности (15).

Похоже, что, как следует из исследований in vitro (26, 28), с животными (32) и из клинических испытаний (20, 39), для достижения существенного но-радренергического эффекта могут понадобиться относительно большие дозы венлафаксина. Согласно этому, прослеживается четко очерченное дозозависимое действие венлафаксина (36), и пациенты, у которых действие препарата в дозе 75 мг/сут не было выраженным, зачастую положительно отвечали на более высокие дозировки (10, 13, 14, 23). Таким образом, похоже, что различия в эффективности между венлафаксином и СИОЗС также зависят от дозировок. К сожалению, гибкая политика в отношении доз в 5-ти исследованиях, включенных в наш мета-анализ, помешала провести значимое исследование дозозависимых отношений. Исследование с использованием современных молекулярных биологических методов поможет подтвердить, что большая антидепрессивная активность венлафаксина напрямую связана с механизмом ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина.

Обзор других сравнительных исследований

Самым важным ограничением обобщенного анализа является то, что результаты могут быть скомпрометированы выбором нерепрезентативной группы исследований. Наши данные включали в себя все восемь сравнительных исследований. Однако,

существует еще, как минимум, 12 других исследований, сравнивающих венлафаксин и СИОЗС при лечении непсихотической депрессии. Три из них (двойные слепые, плацебо- и флуоксетин-контроли-руемые испытания в стационаре и амбулаторно с пациентами, страдающими меланхолической депрессией, и с пожилыми пациентами) не могли быть включены по причине незавершенности. Другие девять опубликованных исследований не были включены, так как мы не имели доступа к полной информации (табл. 4).

Возможно, включение указанных испытаний оказало бы влияние на результаты настоящего анализа. Поэтому мы провели качественный обзор девяти опубликованных исследований. Два из них не обнаружили какой-либо разницы в становлении ремиссий (22, 43). Эти исследования проводились в клинике первичной медицинской помощи, где сравнивались минимальные терапевтические дозы венлафаксина (75 мг/сут) с флуоксетином (20 мг/сут (43) или пароксетином (20 мг/сут (22).

Два исследования выявили определенную разницу (1, 13). А.П1а7-Маг1те7 и соавт. (13) сообщают, что 41% из 70 пациентов, получавших венлафаксин (75-150 мг/сут), достигли ремиссии в течение 8 недель открытых, но рандомизированных испытаний, а из получавших флуоксетин (2040 мг/сут) - 36% из 75 пациентов. Среди тех, кто получал венлафаксин (150 мг/сут; п=18) и флуоксетин (40 мг/сут; п=15), разница составила 30% (т.е. 50% к 20%). Однако, эта существенная раз-

ница в цифрах в такой малой подгруппе не была статистически значимой (p=0,07). С. Alves и соавт. (1) обнаружили разницу в 19% (30% к 11%) в пользу венлафаксина (75-150 мг/сут) против флу-оксетина (20-40 мг/сут), что также не было статистически достоверным в относительно малой выборке (n=87).

Два исследования (10, 44) показали разнородные данные со значительным преимуществом венлафаксина по сравнению с флуоксетином) в отношении достижения ремиссии по шкале CGI при отсутствии значимых различий по HRSD (табл. 4).

Три последних исследования выявили существенные преимущества венлафаксина; во всех случаях использовались максимальные дозировки венлафаксина >150 мг/сут. С. Ballus и соавт. (6) обнаружили частоту ремиссий 59% для венлафакси-на (75-150 мг/сут) и 31% - для пароксетина (2040 мг/сут). O.P.Mehtonen и соавт. (23), используя как эталон ремиссии менее 10 баллов по 21-му пункту шкалы HRSD, сообщили о частоте ремиссий 68% для венлафаксина (75-150 мг/сут) и 45%

- для сертралина (50-100 мг/сут) в течение 8-ми недель. M.F.Poirier и P.Boyer (29) включали только пациентов, оставшихся резистентными, как минимум, к 2-м предыдущим курсам антидепрессантов. Около 75% не ответили положительно на терапию СИОЗС. Обнаружилось 19% превосходство (37% к 18%) в становлении ремиссий в пользу венлафаксина (200-300 мг/сут) против па-роксетина (20-40 мг/сут).

Таблица 4

Итоговое количество ремиссий девяти сопоставляемых исследований непсихотических депрессий, не включенных в общий анализ

Исследование Условия лечения Длительность

Tylee et al, 1997 Первичная общемедицинская сеть 12 Венлафаксин (171) Флуоксетин (170) 75 20 MADRS<6 35 34

McPartlin et al, 1998 Первичная обще- 12 Венлафаксин-ретард (173) Пароксетин (178) 75 20 HRSD<6 54 52

Diaz-Martinez et al, 1998 Амбулаторно 8 Венлафаксин (70) Флуоксетин (75) 75-150 20-40 CGI=1 41 36

Costa e Silva, 19981 Амбулаторно 8 Венлафаксин (196) 75-150 20-40 CGI=1 58 35

Флуоксетин (186) HRSD<7 60 60

Poirier & Boyer, 1999 Амбулаторно/ Стационар 6 Венлафаксин (61) Пароксетин (62) 75-300 20-40 HRSD<10 37 18

Alves for Venlafaxine Амбулаторно 12 Венлафаксин (40) 75-150 HRSD<8 30

Study Group (1999) Флуоксетин (47) 20-40 11

Mehtonen et al., 2000 Амбулаторно 8 Венлафаксин (75) Сертралин (72) 75-150 50-100 HRSD<10 53 38

Ballus et al., 2000 Амбулаторно 12 Венлафаксин (41) Пароксетин (43) 75-150 20-40 HRSD<8 59 31

Tzanakaki et al., 20001 Полустационар 6 Венлафаксин (55) 225 60 HRSD<7 41 36

Флуоксетин (54) CGI=1 51 32

Примечание: 1. Результаты приведены в соответствие с двумя определениями ремиссии.

Несмотря на то, что в этих исследованиях использовались разные сроки лечения и методы оценки ремиссии, из них можно сделать вывод, что при применении венлафаксина в дозе >150 мг/сут от-

мечается превосходство в среднем на 14,4% (от 5% до 23%) в пользу венлафаксина. По-видимому, при включении этих результатов в наш анализ средние показатели бы не изменились.

ЛИТЕРАТУРА

1. Alves C. for the Venlafaxine Study Group. Efficacy and tolerability of venlafaxine and fluoxetine in outpatients with major depression // Primary Care Psychiatry. - 1999. - Vol. 5. - P. 57-63.

2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (3rd edn, revised) (DSM-III-R). -Washington, DC: APA, 1987.

3. American Psychiatric Association. Practice guideline for major depressive disorder in adults // Am. J. Psychiatry. - 1993. - Vol. I50, Suppl. 4. - P. 1-26.

4. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th edn) (DSM-IV). - Washington, DC: APA, 1994.

5. Anderson I.M., Tomenson B.M. The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors in depression: a meta-analysis of studies against tricyclic antidepressants // J. Psychopharmocol. - 1994. - Vol. 8. - P. 238249.

6. Ballus C., Quiros G., de Flores.T. et al. The efficacy and tolerability of venlafaxine and paroxetine in outpatients with depressive disorder or dysthymia // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2000. - Vol. 15.

- P. 43-48.

7. Beasley C.M.Jr., Dornseif B.E., Bosomworth J.C. et al. Fluoxetine and suicide: a meta-analysis of controlled trials of treatment for depression // Br. Med. J. - 1991. - Vol. 303. - P. 685-692.

8. Breslow N.E., Day N.E. Statistical methods in cancer research. Volume I. The analysis of case-control studies. - Lyons: IARC Scientific Publications, 1980.

9. Clerc G.E., Ruimy P., Verdeau-Pailles J. et al. A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and melancholia // Int. Clin. Psychopharmacol. - 1994.

- Vol. 9. - P. 139-143.

10. Costa e Silva J. Randomized, double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in outpatients with major depression // J. Clin. Psychiatry. - 1998. - Vol. 59. - P. 352-357.

11. Depression Guideline Panel. Depression in Primary Care. Volume 2. Treatment of Major Depression. Clinical Practice Guideline No. 5. AHCPR Publication No. 93-0551. - Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research, 1993.

12.DeRubeis R.J., Gelfand L.A., Tang T.Z. et al. Medication versus cognitive behavior therapy for severely depressed outpatients: metaanalysis of four randomized comparisons // Am. J. Psychiatry. - 1999. -Vol. 156. - P. 1007-1013.

13.Diaz-Martinez A., Benassinni O., Ontiveros A. et al. A randomized, open-label comparison of venlafaxine and fluoxetine in depressed outpatients // Clin. Therapeutics. - 1998. - Vol. 20. - P. 467-476.

14. Dierick M., Ravizza L., Realini R. et al. A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine for treatment of major depression in outpatients // Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry. - 1996. - Vol. 20. - P. 57-71.

15. Duman R.S., Heninger G.R., Nestler E.J. A molecular and cellular theory of depression // Arch. Gen. Psychiatry. - 1997. - Vol. 54. - P. 597606.

16. Edwards J.G., Anderson I. Systematic review and guide to selection of selective serotonin reuptake inhibitors // Drugs. - 1999. - Vol. 54. -P. 507-533.

17.Fava G.A., Grandi S., Zielezny M. et al. Four-year outcome for cognitive behavioral treatment of residual symptoms in major depression // Am. J. Psychiatry. - 1996. - Vol. 153. - P. 945-947.

18. Frank E., Prien R.F., Jarrett R.B. et al. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder. Remission, recovery, relapse, and recurrence // Arch. Gen. Psychiatry. -1991. - Vol. 48. - P. 851-855.

19. Hamilton M. A rating scale for depression // J. Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. - 1960. - Vol. 23. - P. 56-62.

20. Harvey A.T., Rudolph R.L., Preskorn S.H. Evidence of the dual mechanisms of action of venlafaxine // Arch. Gen. Psychiatry. - 2000. -Vol. 57. - P. 503-509.

21. Leber P. Is there an alternative to the randomized controlled trial? // Psychopharmacol. Bulletin. - 1991. - Vol. 27. - P. 3-8.

22.McPartlin G.M., Reynolds A., Anderson C. et al. A comparison

of once-daily venlafaxine XR and paroxetine in depressed outpatients treated in general practice // Primary Care Psychiatry. - 1998. - Vol. 4.

- P. 127-132.

23.Mehtonen O.-P., Behnke K., Sogaard J. et al. Randomized, doubleblind comparison of venlafaxine and sertraline in outpatients with major depression // J. Clin. Psychiatry. - 2000. - Vol. 61. - P. 95-100.

24.Miller I.W., Keitner G.I., Schatzberg A.F. et al. The treatment of chronic depression. Part 3: psychosocial functioning before and after treatment with sertraline or imipramine // J. Clin. Psychiatry. - 1998. -Vol. 59. - P. 608-619.

25.Montgomery S.A., Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change // Br. J. Psychiatry. - 1979. - Vol. 134. - P. 382389.

26.Muth E.A., Haskins J.T., Moyer J.A. et al. Antidepressant biochemical profile of the novel bicyclic compound Wy-45.030, an ethyl cyclohexanol derivative // Biochem. Pharmacol. - 1986. - Vol. 35. - P. 4493-4497.

27. National Institute of Mental Health. Clinical Global Impressions. Psychopharmacology Bulletin. - 1985. - Vol. 21. - P. 839-843.

28. Owens M.J., Morgan W.N., Plott S.J. et al. Neurotransmitter receptor transporter binding profile of antidepressants and their metabolites // J. Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1997.

- Vol. 283. - P. 1305-1322.

29. Poirier M.-F., Boyer P. Venlafaxine and paroxetine in treatment-resistant depression. Double-blind, randomised comparison // Br. J. Psychiatry. - 1999. - Vol. 175. - P. 12-16.

30. Prien R.F., Carpenter L.L., Kupfer D.J. The definition and operational criteria for treatment outcome of major depressive disorder: a review of the current research literature // Arch. Gen. Psychiatry. - 1991.

- Vol. 48. - P. 796-800.

31. Quitkin F.M., Stewart J.W., McGrath P. J. et al. Columbia atypical depression. A subgroup of depressives with better response to MAOI than to tricyclic antidepressants or placebo // Br. J. Psychiatry. - 1993. - Vol. 163, Suppl. 21. - P. 30-34.

32.Redrobe J.P., Bourin M., Colombel M.C. et al. Dose-dependent noradrenergic and serotonergic properties of Venlafaxine in animal models indicative of antidepressant activity // Psychopharmacol. - 1998. - Vol. 138. - P. 1-8.

33. Rothman K.J. Modern Epidemiology. - Boston, MA: Little, Brown & Co, 1986.

34.Rudolph R.L., Feiger A.D. A double-blind, randomized, placebocontrolled trial of once-daily Venlafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression // J. Affect. Dis. - 1999. - Vol. 56. - P. 171-181.

35. Rudolph R.L., Entsuah R., Aguiar L. et al. Early onset of antidepressant activity of venlafaxine compared with placebo and fluoxetine in outpatients in a double-blind study // Eur. Neuropsychopharmacol. - 1998. - Vol. 8, Suppl. 2. - P. SI42.

36. Rudolph R.L., Fabre L.F., Feighner J.P. et al. A randomized, placebo-controlled, dose-response trial of venlafaxine hydrochloride in the treatment of major depression // J. Clin. Psychiatry. - 1998. - Vol. 59. - P. 116-122.

37.Salinas E. for the Venlafaxine XR 367 Study Group. Once-daily extended release (XR) venlafaxine versus paroxetine in outpatients with major depression // Biol. Psychiatry. - 1997. - Vol. 42, Suppl. I. - P. 244S.

38. Silverstone P.H., Ravindran A. for the Venlafaxine XR 360 Study Group. Once-daily venlafaxine extended release (XR) compared with fluoxetine in outpatients with depression and anxiety // J. Clin. Psychiatry.

- 1999. - Vol. 60. - P. 22-28.

39. Thase M.E. Effects of venlafaxine on blood pressure: a metaanalysis of original data from 3744 depressed patients // J. Clin. Psychiatry. - 1998. - Vol. 59. - P. 502-508.

40. Thase M.E. How should efficacy be evaluated in randomized clinical trials of treatments for depression? // J. Clin. Psychiatry. - 1999.

- Vol. 60, Suppl. 4. - P. 23-32.

41. Thase M.E., Simons A.D., McGeary J. et al. Relapse after cognitive behavior therapy of depression: potential implications for longer courses of treatment // Am. J. Psychiatry. - 1992. - Vol. 149. - P. 1046-1052.

42.Thase M.E., Greenhouse J.B., Frank E. et al. Treatment of major

depression with psychotherapy or psychotherapy-pharmacotherapy combinations // Arch. Gen. Psychiatry. - 1997. - Vol. 54. - P. 1009-1015.

43.Tylee A., Beaumont G., Bowden M.W. et al. A double-blind, randomized, 12-week comparison study of the safety and efficacy of venlafaxine and fluoxetine in moderate to severe major depression in

general practice // Primary Care Psychiatry. - 1997. - Vol. 3. - P. 51—58.

44. Tzanakaki M., Guazzelli M., Nimatoudis I. et al. Increased remission rates with venlafaxine compared with fluoxetine in hospitalized patients with major depression and melancholia // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2000. - Vol. 15. - P. 29-34.

REMISSION RATES DURING TREATMENT WITH VENLAFAXINE OR SELECTIVE SEROTONIN

REUPTAKE INHIBITORS

M. E. Thase, A. R. Entsuah, R. L. Rudolph

Background. It had been suggested that the antidepressant venlafaxine, which inhibits reuptake of both serotonin and (at higher doses) noradrenaline, may result in better outcomes than treatment with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).

Aims. To compare remission rates during treatment with SSRIs or venlafaxine.

Method. Data from eight comparable randomized, double-blind studies of major depressive disorder were pooled to compare remission rates (Hamilton Rating Scale for Depression score ?7) during treatment

with venlafaxine (n=851), SSRIs fluoxetine, paroxetine, fluvoxamine (n=748) or placebo four studies (n=446).

Results. Remission rates were: venlafaxine, 45% (3S2/S51); SSRIs, 35% (110/446), p<0.001; odds ratio for remission is 1.50 (1.3-1.9), favouring venlafaxine v. SSRIs. The difference between venlafaxine and the SSRIs was significant at week 2, whereas the difference between SSRIs and placebo reached significance at week 4. Results were not dependent on any one study or the definition of remission.

Conclusions. Remission rates were significantly higher with venlafaxine than with an SSRI.