КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СОСТОЯНИЙ ИЛИ ПРОЦЕССОВ, ХАРАКТЕРИЗУЕМЫХ АБЕРРАНТНОЙ ПРОЛИФЕРАЦИЕЙ ФИБРОБЛАСТОВ И ОТЛОЖЕНИЕМ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА

1. Фармацевтическая композиция для применения в лечении заболевания, состояния или патологического процесса, характеризуемого аберрантной пролиферацией фибробластов и отложением внеклеточного матрикса в ткани индивида,
где фармацевтическая композиция содержит терапевтическое количество полипептида аминокислотной последовательности YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) или его функционального эквивалента и его фармацевтически приемлемый носитель, и
где терапевтическое количество эффективно для уменьшения пролиферации фибробластов и отложения внеклеточного матрикса в ткани индивида.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где заболевание или состояние представляет собой острое повреждение легких (ALI) или острый респираторный дистресс синдром (ARDS).
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где заболевание или состояние представляет собой фиброз, вызванный излучением.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где заболевание или состояние представляет собой отторжение трансплантата.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где ткань представляет собой легочную ткань.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где заболевание или состояние представляет собой интерстициальное легочное заболевание.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где заболевание или состояние представляет собой легочный фиброз.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где легочный фиброз представляет собой идиопатический легочный фиброз.
9. Фармацевтическая композиция по п.7, где легочный фиброз развивается в результате введения блеомицина.
10. Фармацевтическая композиция по п.7, где легочный фиброз развивается в результате аллергической реакции, вдыхания веществ в виде частиц, содержащихся в окружающей среде, курения, бактериальной инфекции, вирусной инфекции, механического повреждения легких индивида, отторжения легочного трансплантата, аутоиммунного расстройства, генетического расстройства или их комбинации.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, где заболевание или состояние дополнительно характеризуется воспалением в ткани.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, где воспаление представляет собой острое или хроническое воспаление.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, где воспаление опосредуется по меньшей мере одним цитокином, выбранным из группы, состоящей из фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкина-6 (IL-6) и интерлейкина-1β (IL-1β).
14. Фармацевтическая композиция по п.1, где аберрантная пролиферация фибробластов и отложение внеклеточного матрикса в ткани характеризуется аберрантной активностью протеинкиназы 2, активированной митоген-активированной протеинкиназой (MK2), в ткани по сравнению с активностью протеинкиназы 2, активированной митоген-активированной протеинкиназой (MK2), в ткани нормального здорового контрольного индивида.
15. Фармацевтическая композиция по п.7, где легочный фиброз характеризуется по меньшей мере одной патологией, выбранной из группы, состоящей из аберрантного отложения белка внеклеточного матрикса в легочном интерстиции, аберрантной стимуляции пролиферации фибробластов в легких, аберрантной индукции дифференциации миофибробластов в легких и аберрантной стимуляции прикрепления миофибробластов к внеклеточному матриксу, по сравнению с нормальным здоровым контрольным индивидом.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция предназначена для интратрахеального, парентерального, внутривенного или внутрибрюшинного введения.
17. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция предназначена для интратрахеального введения
18. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция подлежит введению в одно время в виде одной дозы.
19. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция подлежит введению в виде множества доз в течение некоторого периода времени.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, где период времени составляет один день, одну неделю, один месяц, один год или их кратные количества.
21. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция подлежит введению по меньшей мере один раз в месяц, по меньшей мере один раз в неделю или по меньшей мере один раз в день.
22. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из очищенного бычьего коллагена V типа, антагониста рецепторов IL-13, ингибитора протеинтирозинкиназы, антагониста эндотелиальных рецепторов, двойного антагониста рецепторов эндотелина, аналога простациклина, моноклонального антитела к CTGF, антагониста рецепторов эндотелина (A-селективного), AB0024, моноклонального антитела, подобного лизилоксидазе 2 (LOXL2), ингибитора c-Jun-N-концевой киназы (JNK), пирфенидона, IFN-γ1b, пан-нейтрализующего IgG4 человеческого антитела ко всем трем изоформам TGF-β, ингибитора активации TGF-β, рекомбинантного человеческого белка пентраксина-2 (rhPTX-2), биспецифического антитела к IL-4/IL-13, гуманизированного моноклонального антитела, нацеленного на интегрин αvβ6, N-ацетилцистеина, силденафила, антагониста фактора некроза опухолей (TNF) (этанерцепта) и их комбинации.
24. Фармацевтическая композиция по п.22, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой глюкокортикоид, выбранный из группы, состоящей из преднизона, будезонида, мометазона фуроата, флутиказона пропионата, флутиказона фуроата и их комбинации.
25. Фармацевтическая композиция по п.22, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой бронхолитик, выбранный из группы, состоящей из модификатора лейкотриена, антихолинергического бронхолитика, β2-агониста короткого действия и β2-агониста длительного действия и их комбинации.
26. Фармацевтическая композиция по п.22, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой анальгетическое средство.
27. Фармацевтическая композиция по п.22, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой противоинфекционное средство.
28. Фармацевтическая композиция по п.1, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) имеет идентичность последовательности по меньшей мере 85% с аминокислотной последовательностью YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1).
29. Фармацевтическая композиция по п.1, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) имеет аминокислотную последовательность FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3).
30. Фармацевтическая композиция по п.1, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) имеет аминокислотную последовательность KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 4).
31. Фармацевтическая композиция по п.1, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) имеет аминокислотную последовательность YARAAARQARAKALARQLAVA (SEQ ID NO: 5).
32. Фармацевтическая композиция по п.1, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) имеет аминокислотную последовательность YARAAARQARAKALARQLGVA (SEQ ID NO: 6).
33. Фармацевтическая композиция по п.1, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) имеет аминокислотную последовательность HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 7).
34. Фармацевтическая композиция по п.1, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) представляет собой слитый белок, содержащий первый полипептид, функционально связанный со вторым полипептидом, где первый полипептид имеет аминокислотную последовательность YARAAARQARA (SEQ ID NO: 11), а второй полипептид содержит терапевтический домен, чья последовательность имеет существенную идентичность с аминокислотной последовательностью KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2).
35. Фармацевтическая композиция по п.34, где второй полипептид имеет идентичность последовательности по меньшей мере 70% с аминокислотной последовательностью KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2).
36. Фармацевтическая композиция по п.34, где второй полипептид имеет идентичность последовательности по меньшей мере 80% с аминокислотной последовательностью KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2).
37. Фармацевтическая композиция по п.34, где второй полипептид имеет идентичность последовательности по меньшей мере 90% с аминокислотной последовательностью KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2).
38. Фармацевтическая композиция по п.34, где второй полипептид имеет идентичность последовательности по меньшей мере 95% с аминокислотной последовательностью KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2).
39. Фармацевтическая композиция по п.34, где второй полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности KALARQLAVA (SEQ ID NO: 8).
40. Фармацевтическая композиция по п.34, где второй полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности KALARQLGVA (SEQ ID NO: 9).
41. Фармацевтическая композиция по п.34, где второй полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 10).
42. Фармацевтическая композиция по п.1, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) представляет собой слитый белок, содержащий первый полипептид, функционально связанный со вторым полипептидом, где первый полипептид содержит проникающий в клетки пептид, функционально эквивалентный YARAAARQARA (SEQ ID NO: 11), а второй полипептид имеет аминокислотную последовательность KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2).
43. Фармацевтическая композиция по п.42, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности WLRRIKAWLRRIKA (SEQ ID NO: 12).
44. Фармацевтическая композиция по п.42, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности WLRRIKA (SEQ ID NO: 13).
45. Фармацевтическая композиция по п.42, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO: 14).
46. Фармацевтическая композиция по п.42, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности WLRRIKA WLRRI (SEQ ID NO: 15).
47. Фармацевтическая композиция по п.42, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности FAKLAARLYR (SEQ ID NO: 16).
48. Фармацевтическая композиция по п.42, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности KAFAKLAARLYR (SEQ ID NO: 17).
49. Фармацевтическая композиция по п.42, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности HRRIKAWLKKI (SEQ ID NO: 18).
50. Фармацевтическая композиция по п.1, где носитель выбран из группы, состоящей из носителя контролируемого высвобождения, носителя отсроченного высвобождения, носителя замедленного высвобождения и носителя длительного высвобождения.
51. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция представлена в форме сухого порошка.
52. Фармацевтическая композиция по п.51, где сухой порошок содержит микрочастицы с масс-медианным аэродинамическим диаметром (MMAD) от 1 до 5 мкм.
53. Фармацевтическая композиция по п.1, где терапевтическое количество фармацевтической композиции вводится через ингаляционное устройство.
54. Фармацевтическая композиция по п.53, где ингаляционное устройство представляет собой небулайзер.
55. Фармацевтическая композиция по п.53, где ингаляционное устройство представляет собой дозирующий ингалятор (MDI).
56. Фармацевтическая композиция по п.53, где ингаляционное устройство представляет собой ингалятор сухого порошка (DPI).
57. Фармацевтическая композиция по п.53, где ингаляционное устройство представляет собой небулайзер сухого порошка.
58. Применение фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, состояния или патологического процесса, характеризуемого аберрантной пролиферацией фибробластов и отложением внеклеточного матрикса в ткани индивида,
где фармацевтическая композиция содержит терапевтическое количество полипептида аминокислотной последовательности YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) или его функционального эквивалента и его фармацевтически приемлемый носитель, и
где терапевтическое количество эффективно для уменьшения пролиферации фибробластов и отложения внеклеточного матрикса в ткани индивида.
59. Применение по п.58, где заболевание или состояние представляет собой острое повреждение легких (ALI) или острый респираторный дистресс синдром (ARDS).
60. Применение по п.58, где заболевание или состояние представляет собой фиброз, вызванный излучением.
61. Применение по п.58, где заболевание или состояние представляет собой отторжение трансплантата.
62. Применение по п.58, где ткань представляет собой легочную ткань.
63. Применение по п.58, где заболевание или состояние представляет собой интерстициальное легочное заболевание.
64. Применение по п.58, где заболевание или состояние представляет собой легочный фиброз.
65. Применение по п.64, где легочный фиброз представляет собой идиопатический легочный фиброз.
66. Применение по п.64, где легочный фиброз вызван введением блеомицина.
67. Применение по п.64, где легочный фиброз развивается в результате аллергической реакции, вдыхания веществ в виде частиц, содержащихся в окружающей среде, курения, бактериальной инфекции, вирусной инфекции, механического повреждения легких индивида, отторжения легочного трансплантата, аутоиммунного расстройства, генетического расстройства или их комбинации.
68. Применение по п.58, где заболевание или состояние дополнительно характеризуется воспалением в ткани.
69. Применение по п.68, где воспаление представляет собой острое или хроническое воспаление.
70. Применение по п.68, где воспаление опосредуется по меньшей мере одним цитокином, выбранным из группы, состоящей из фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкина-6 (IL-6) и интерлейкина-1β (IL-1β).
71. Применение по п.58, где аберрантная пролиферация фибробластов и отложение внеклеточного матрикса в ткани характеризуется аберрантной активностью протеинкиназы 2, активированной митоген-активированной протеинкиназой, (MK2), в ткани по сравнению с активностью протеинкиназы 2, активированной митоген-активированной протеинкиназой (MK2), в ткани нормального здорового контрольного индивида.
72. Применение по п.64, где легочный фиброз характеризуется по меньшей мере одной патологией, выбранной из группы, состоящей из аберрантного отложения белка внеклеточного матрикса в легочном интерстиции, аберрантной стимуляции пролиферации фибробластов в легких, аберрантной индукции дифференциации миофибробластов в легких и аберрантной стимуляции прикрепления миофибробластов к внеклеточному матриксу, по сравнению с нормальным здоровым контрольным индивидом.
73. Применение по п.58, где фармацевтическая композиция подлежит интратрахеальному, парентеральному, внутривенному или внутрибрюшинному введению.
74. Применение по п.58, где фармацевтическая композиция подлежит интратрахеальному введению.
75. Применение по п.58, где фармацевтическая композиция подлежит введению в одно время в виде одной дозы.
76. Применение по п.58, где фармацевтическая композиция подлежит введению в виде множества доз в течение некоторого периода времени.
77. Применение по п.76, где период времени составляет один день, одну неделю, один месяц, один год или их кратные количества.
78. Применение по п.58, где фармацевтическая композиция подлежит введению по меньшей мере один раз в месяц, по меньшей мере один раз в неделю или по меньшей мере один раз в день.
79. Применение по п.58, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство.
80. Применение по п.79, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из очищенного бычьего коллагена V типа, антагониста рецепторов IL-13, ингибитора протеинтирозинкиназы, антагониста эндотелиальных рецепторов, двойного антагониста рецепторов эндотелина, аналога простациклина, моноклонального антитела к CTGF, антагониста рецепторов эндотелина (A-селективного), AB0024, моноклонального антитела, подобного лизилоксидазе 2 (LOXL2), ингибитора c-Jun-N-концевой киназы (JNK), пирфенидона, IFN-γ1b, пан-нейтрализующего IgG4 человеческого антитела ко всем трем изоформам TGF-β, ингибитора активации TGF-β, рекомбинантного человеческого белка пентраксина-2 (rhPTX-2), биспецифического антитела к IL-4/IL-13, гуманизированного моноклонального антитела, нацеленного на интегрин αvβ6, N-ацетилцистеина, силденафила, антагониста фактора некроза опухолей (TNF) (этанерцепта) и их комбинации.
81. Применение по п.79, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой глюкокортикоид, выбранный из группы, состоящей из преднизона, будезонида, мометазона фуроата, флутиказона пропионата, флутиказона фуроата и их комбинации.
82. Применение по п.79, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой бронхолитик, выбранный из группы, состоящей из модификатора лейкотриена, антихолинергического бронхолитика, β2-агониста короткого действия и β2-агониста длительного действия и их комбинации.
83. Применение по п.79, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой анальгетическое средство.
84. Применение по п.79, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой противоинфекционное средство.
85. Применение по п.58, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) имеет идентичность последовательности по меньшей мере 85% с аминокислотной последовательностью YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1).
86. Применение по п.58, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) имеет аминокислотную последовательность FAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 3).
87. Применение по п.58, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) имеет аминокислотную последовательность KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 4).
88. Применение п.58, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) имеет аминокислотную последовательность YARAAARQARAKALARQLAVA (SEQ ID NO: 5).
89. Применение п.58, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) имеет аминокислотную последовательность YARAAARQARAKALARQLGVA (SEQ ID NO: 6).
90. Применение п.58, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) имеет аминокислотную последовательность HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 7).
91. Применение п.58, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) представляет собой слитый белок, содержащий первый полипептид, функционально связанный со вторым полипептидом, где первый полипептид имеет аминокислотную последовательность YARAAARQARA (SEQ ID NO: 11), а второй полипептид содержит терапевтический домен, чья последовательность имеет существенную идентичность с аминокислотной последовательностью KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2).
92. Применение п.91, где второй полипептид имеет идентичность последовательности по меньшей мере 70% с аминокислотной последовательностью KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2).
93. Применение п.91, где второй полипептид имеет идентичность последовательности по меньшей мере 80% с аминокислотной последовательностью KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2).
94. Применение п.91, где второй полипептид имеет идентичность последовательности по меньшей мере 90% с аминокислотной последовательностью KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2).
95. Применение п.91, где второй полипептид имеет идентичность последовательности по меньшей мере 95% с аминокислотной последовательностью KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2).
96. Применение п.91, где второй полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности KALARQLAVA (SEQ ID NO: 8).
97. Применение п.91, где второй полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности KALARQLGVA (SEQ ID NO: 9).
98. Применение п.91, где второй полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 10).
99. Применение п.58, где функциональный эквивалент полипептида YARAAARQARAKALARQLGVAA (SEQ ID NO: 1) представляет собой слитый белок, содержащий первый полипептид, функционально связанный со вторым полипептидом, где первый полипептид содержит проникающий в клетки пептид, функционально эквивалентный YARAAARQARA (SEQ ID NO: 11), а второй полипептид имеет аминокислотную последовательность KALARQLGVAA (SEQ ID NO: 2).
100. Применение п.99, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности WLRRIKAWLRRIKA (SEQ ID NO: 12).
101. Применение п.99, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности WLRRIKA (SEQ ID NO: 13).
102. Применение п.99, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO: 14).
103. Применение п.99, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности WLRRIKA WLRRI (SEQ ID NO: 15).
104. Применение п.99, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности FAKLAARLYR (SEQ ID NO: 16).
105. Применение п.99, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности KAFAKLAARLYR (SEQ ID NO: 17).
106. Применение п.99, где первый полипептид представляет собой полипептид аминокислотной последовательности HRRIKAWLKI (SEQ ID NO: 18).
107. Применение п.58, где носитель выбран из группы, состоящей из носителя контролируемого высвобождения, носителя отсроченного высвобождения, носителя замедленного высвобождения и носителя длительного высвобождения.
108. Применение п.58, где фармацевтическая композиция представлена в форме сухого порошка.
109. Применение п.108, где сухой порошок содержит микрочастицы с масс-медианным аэродинамическим диаметром (MMAD) от 1 до 5 мкм.
110. Применение п.58, где терапевтическое количество фармацевтической композиции вводится через ингаляционное устройство.
111. Применение п.110, где ингаляционное устройство представляет собой небулайзер.
112. Применение п.110, где ингаляционное устройство представляет собой дозирующий ингалятор (MDI).
113. Применение п.110, где ингаляционное устройство представляет собой ингалятор сухого порошка (DPI).
114. Применение п.110, где ингаляционное устройство представляет собой небулайзер сухого порошка.