Гены и ферменты метаболической активации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе

ГЕНЫ И ФЕРМЕНТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ АКТИВАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ В ХИМИЧЕСКОМ КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

© В. В. Худолей

НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова М3 РФ, Санкт-Петербург

Ключевые слова______________________________________

канцерогенез, биотрансформация, метаболическая активация, экспрессия, полиморфизм, микросомное окисление, СУРі, 057Ї, ИА7л-, АИЯ

Худолей В.В. Гены и ферменты метаболической активации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе // Обзоры по клин, фармакол. илек, терапии. 2004. — Т. 3. —N° I. —

С. 56-60.

Первым ключевым событием в инициации канцерогенеза является метаболическая активация экзогенных канцерогенов. Охарактеризованы основные ферменты биотрансформации (микросомное окисление, реакции конъюгации) канцерогенов и гены, контролирующие активность этих ферментов. Показаны тканеспецифичность экспрессии генных продуктов (соответствующие изоформы суперсемейств СТРї и ЄЗТї, семейства ЫАТь), а также генный полиморфизм ферментов биотрансформации канцерогенных ксенобиотиков. Библ. 18 назв.

Значительное достижение последних двух десятилетий в теоретической онкологии — признание того факта, что канцерогенез представляет собой многоступенчатый процесс, включающий проследователь-но стадии инициации, промоции и прогрессии [2]. Этот феномен установлен на экспериментальных моделях развития новообразований и подтвержден убедительными данными онкоэпидемиологии [3]. Образующиеся на стадии инициации реактивные метаболиты канцерогенов взаимодействуют с «критическими генами», контролирующими клеточный рост — онкогенами, что приводит к возникновению инициированных клеток. Деление клеток с измененным генотипом и передача генетических дефектов потомству составляет суть второй стадии — промоции. И наконец, при прогрессии в результате накопления подобных изменений происходит потеря свойств, присущих нормальной клетке, и приобретение способности к неконтролируемому росту [5].

Большинство канцерогенов являются лишь «проканцерогенами», т. е. приобретают реакционную способность после ряда метаболических превращений в

организме. Биотрансформацию ксенобиотиков, в том числе и канцерогенов, в которой принимает участие большое количество энзиматических реакций, принято рассматривать как этапный процесс, включающий в себя по крайней мере две фазы. Биохимические реакции, протекающие в фазе I, приводят к образованию новых (гидроксилирование ароматического кольца, алифатических цепей, аминов и амидов; Б-, Ы- и Р-окисление; эпоксидация ароматического кольца или ненасыщенных олефинов) или модификации уже имеющихся функциональных группировок (0-, М- и Э-деалкилирование; гидролиз эфиров или амидов; окислительное деаминирование; редукция эпоксидов, гидроксиламинов, нитрозосоединений, И- и Б-окси-дов; 14- и С-трансоксигенирование). Фаза II объединяет реакции конъюгирования, обеспечивающие транспорт и экскрецию метаболитов (перенос ацетильных, глюкуронильных, сульфурильных, фосфорильных и метильных групп; конъюгация с глютатионом). Несмотря на то, что реакции фаз I и II направлены в целом на обезвреживание ксенобиотиков, в ряде случаев может наблюдаться и активация последних [17]. Наиболее общим свойством канцерогенных метаболитов является их электрофильность (электрофилами называют соединения, содержащие в своей молекуле электрон-дефицитные атомы). Образовавшиеся агенты высокореактивны и способны связываться с несущими атомы с повышенной электронной плотностью нуклеофильными центрами клеточных макромолекул — ДНК, РНК и белками [6]. Настоящая статья посвящена характеристике генов, контролирующих ферменты, вовлеченные в процессы биотрансформации канцерогенов.

В биохимических реакциях, катализирующих фазу I метаболических превращений, основное место принадлежит системе микросомного окисления (СМО), а именно микросомным (многоцелевым) монооксиге-назам, находящимся в мембранах эндоплазматичес-кого ретикулума и ядерной оболочке, а также митохондриях. Эта система представляет собой комплекс ферментов, состоящий из трех основных компонентов — флавопротеида (НАДФН — цитохром Р-450-ре-дуктаза), фосфолипида (фосфорилхолин) и гемопротеида (цитохром Р-450). Первые два осуществляют транспорт электронов, а последний функционирует

как терминальная оксидаза; при этом с помощью фосфорилхолина происходит прикрепление ее компонентов к микросомной мембране, поддержание каталитической и спектральной активности цитохрома Р-450. Скорость окислительного метаболизма как эндо-, так и экзогенных веществ зависит от степени липофи^ьности их молекул. СМО катализируют реакции, которые в общем виде описываются следующим уравнением:

ЯН + НАДФН + 1-Г + 02 — > ЯОН + НАДО*.

Востановленный под влиянием флавопротеина цитохром Р-450 связывает молекулу кислорода в липо-фильный субстрат, окисляя последний путем присоединения к нему атома кислорода. Различные липидорастворимые ксенобиотики превращаются микро-сомными монооксигеназами в более полярные гидро-ксилированные дериваты, способные к выведению из организма. В этом смысле монооксигеназы принято считать ¡ферментами детоксикации. Однако эта же энзиматическая система может вызывать потенцирование биологических эффектов изначально инертных ксенобиотиков путем превращения их в реактивные продукты [9].

Сущёствующее в виде множественных изоформ с различной, но частично перекрывающейся субстратной специфичностью, суперсемейство цитохрома Р-450 (СУРб) связывает и метаболизирует неполярные химические соединения, представляя собой первый барьер, 'определяющий характер и выраженность воздействия ксенобиотиков. Ферменты этого суперсемейства (а их насчитывается почти 500 членов) являются филогенетически наиболее древней системой детоксикации, обнаруживаются у всех видов животных и возникли около 3,5 млрд лет назад, очевидно перед разделением про- и эукариотов [13]. Несмотря на обилие изоформ, существенную роль в метаболической активации канцерогенов играют лишь гены трех групп — СУР1, СУР2, СУРЗ [14]. Так, ген СУР1А1 вовлечен в метаболизм убиквитарно распространенных в окружающей среде полициклических ароматических углеводородов (например, бензо(а)пирена), ген СУР1А2— нитрозоа-минов, гетероциклических аминов и афлатоксина В1, а относительно недавно выявленный ген СУР1В1 — полихлорированных дибензо-р-диоксинов. Для многих известных изоформ ферментов метаболической активации Обнаружены высокоспецифичные субстраты (табл. 1). Важно отметить, что для таких энзимов обнаружены индикаторные неканцерогенные субстраты, что представляет возможность для определения индивидуальной активности этих изоформ и, таким образом, формировать по этому показателю группы повышенной чувствительности к канцерогенам [9].

Имеется еще ряд других энзимов, способных осуществлять реакции фазы I биотрансформации ксенобиотиков, хотя эти ферментные системы имеют меньшее значение в метаболической активации канцерогенов, ч<эм охарактеризованные выше. К ним относят: флавопротеин-1М-оксигеназу (катализ образования А/-оксиЛов гидразинов), гидролазы (эстеразы и ами-

Таблица 1. Основные изоформы и гены цитохрома Р-450 (СУРв) у людей, участвующие в метаболической,активации канцерогенов [2, 6, 16]

Изоформы и гены Канцерогенные субстраты Неканцерогенные субстраты

СУР1А1 Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) Неканцерогенные ПАУ

СУР1А2 Гетероциклические амины, афлатоксины Кофеин

СУР1В1 Полихлорированные дибен-зо-р-диоксины Эстрогены

СУР2А6 Циклофосфамид, никотин Кумарин

СУР2В6  Нитрозамины, афлатоксины Кумарин

СУР206 Табакоспецифичные нитрозамины Дебризоквин

СУР2Е1 Бензол, винилхлорид Галогенизиро-ванные анестетики

СУРЗА4 Дигиродиолы нитрополиа-ренов Нифедипин, эстрогены

СУРЗА5 6-аминохризен Мидазолам

дазы, гидролизующие связи N-0 и О-С в ароматических аминах), эпоксидгидролазы (гидролиз связи О-С в эпоксидах), нитро- и азоредуктазы (разрыв азо-, диазо- и нитросвязей). Роль и место этих ферментных систем в активации канцерогенов во многом еще не ясны. Вместе с тем из немонооксигеназных ферментов, метаболизирующих ксенобиотики в реакционно-способные генотоксические соединения, следует выделить простагландинсинтетазы (ПГС), которые принимают участие в биосинтезе широкого спектра простагландинов из полиненасыщенных жирных кислот и обладают циклооксигеназной и пероксидазной активностями, имеющими разную субстратную специфичность. Высокой генотоксичностью после совместной окислительной активации ПГС обладает ряд аро,-матических аминов и других соединений. Несмотря на недостаточную изученность механизма совместного окисления ксенобиотиков ПГС, предполагается, что в результате переокислительных реакций формируются свободные радикалы, обладающие высокой реактивностью. Поскольку ряд органов-мишеней для действия канцерогенов имеет относительно низкий уровень цитохрома Р-450, не способный обеспечить конверсию ксенобиотиков в реактивные агенты, то очевидно, что генерированные ПГС гидроперекиси играют важную роль в метаболической активации химических канцерогенов [9].

Реакции второй фазы метаболизма ксенобиотиков, включающие в себя связывание продуктов первой фазы биотрансформации с эндогенными конъюгирующими агентами, приводят к изменению физико-химических свойств реактивных соединений, что ограничивает их дальнейшие превращения. Однако некоторые реакции конъюгации играют существенную

роль в метаболической активации. Наиболее важный процесс фазы II в организме большинства животных и человека— связывание с лютатионом. Этот процесс переноса нуклеофильного трипептида — глютатиона на активные метаболиты катализируют глютатион-Б-трансферазы. Представители суперсемейства последних (СБТэ) найдены у большинства живых организмов, начиная с бактерий, дрожжей, грибов и растений. У млекопитающих известно 5 классов глютатион-Б-трансфераз: ОБТа (6БТА),'СБТд (ЭБТМ), СБТр (СБТР), СБТт (ОБТТ) и СБТтю с широким спектром субстратной специфичности. Каждый класс кодируется различными генами, количество которых варьируется от од-ного (ЭБТР) до 5 (ОБТА и вБТМ) [10].

Особое внимание исследователей в последние годы привлечено к семейству М-ацетилтрансфераз (МАТб), обусловленное с обнаружением у людей выраженного полиморфизма генов ЫАТэ и участием этих ферментов в метаболизме таких сильных канцерогенов, как гетероциклические и ароматические амины, а также гидразинов. Большинство из них широко распространены в быту (образуются при курении и приготовлении пищи) и в промышленных процессах (производство красителей, резиновая промышленность): Ы-аце-тилтрансфераза существует в двух различных формах, обладающих разной субстратной специфичностью и активирует аминоарены до М-ацетоксиаминоаренов, разлагающихся и дающих электрофильный агент — нитрениевый катион [13].

Относительно меньшее значение для активации канцерогенов имеют реакции конъюгации метаболитов с глукуроновой кислотой (ГК). Этот процесс стадиен: сначала синтезируется активированный промежуточный продукт — уридинфосфатГК, затем фермент — УДФ-глюкуронилтрансфераза (УДФГТ) переносит ГК из ее комплекса с УДФ на субстраты. Последними для УДФГТ служат продукты монооксигеназных реакций и таким образом УДФГТ катализирует конъюгацию многих эндогенных и экзогенных соединений, содержащих гидроксильные, карбонильные, амино-, имино^ исуль-фгидрильные группы [5]. Например, О- и Ы-глюкуро-ниды являются активными метаболитами канцерогенных гидроксиламинов. Последние весьма устойчивы и циркулируют в организме, однако в кислой среде эти конъюгаты расщеплятся р-глюкуронидазой (в частности, в мочевом пузыре с образованием свободных М-гидроксилариламинов, связывающихся с клетками слизистой, что объясняет частое возникновение опухолей в этом органе у лиц, имеющих контакт с ароматическими аминами). Показано также, что у безмикроб-ных животных (в отсутствии кишечной микрофлоры, продуцирующей р-глюкуронидазу), частота опухолей кишечника и мочевого пузыря весьма низка.' Кроме Р-глюкуронидазы к ферментам, расщепляющим конъюгаты, относятся р-гликозидазы, сульфатазы, ацетила-зы. Так, мутагенность циказина (Р-гликозидметала-зоксиметанола) проявляется только в присутствии Р-глюкозидазы.

На активность обеих фаз биотрансформации ксенобиотиков существенное влияние оказывает ряд эн-

догенных (например, возраст, гормональный и иммунный статус) и экзогенных факторов. К последним относят такие факторы среды, как: изменения свето^ вого режима, наличие различных заболеваний, особенности питания, стрессорные воздействия, но наиболее важное значение имеют индукторы систем метаболической активации. Индуцибельность, являющаяся одним из основных свойств ферментов биотрансформации ксенобиотиков, характеризует активность этих ферментов [6]. Связанные с этим феноменом изменения активности увеличиваются в десятки раз. Возможный механизм индукции обусловлен активацией клеточного генома и последующим синтезом специфических белков или ковалентным связыванием молекулы индуктора непосредственно с рецепторами микросомных мембран, что приводит к стимуляции синтеза компонентов цепи транспорта электронов de novo и/или активации каталитических свойств различных изоформ ферментов биотрансформации [5].

Индукторы принадлежат к самым различным классам химических соединений. Это — полициклические углеводороды, хлорированные гетероциклические алифатические и ароматические соединения, психотропные препараты и анестетики, некоторые барбитураты, галогенированные бифенилы, пестициды, стероиды и ряд других. Несмотря на многообразие и многочисленность индукторов (в основном речь идет о первой фазе биотрансформации), различают два основных типа индукции, повышающих в микросомах концентрацию различных форм цитохрома Р-450. Тип I характерен для введения метилхолантрена. При этом отмечается увеличение активности монооксигеназ по отношению к ограниченному спектру субстратов (например, зоксазоламиногидроксилазы), однако это повышение регистрируется не только в печени, но и в почках, легких, коже, кишечнике. Индукторы, действующие по этому типу, характеризуются большой специфичностью своего эффекта на энзиматические системы, избирательно усиливая гидроксилйрование полициклических ароматических углеводородов, канцерогенных азокрасителей и ряда других химических агентов. Индукторы типа II (характерный представит тель — фенобарбитал) неспецифически повышают окислительный метаболизм практически всех липидорастворимых ксенобиотиков и эндогенных субстратов монооксигеназ и, таким образом, вызывают увеличение активности ферментов с широкой субстратной специфичностью (например, N-деметилазы аминопи-рина, этилморфина, бензнафетамина), однако активность этих ферментов возрастает в основном в печени и в.проксимальных отделах кишечника.

Смешанным механизмом индукции, сочетающим в себе оба типа, обладают полихлорированные бифенилы, в частности Ароклор 1254. При его введении в организме индуцируются арилгидрокарбонгидрокси-лазы, НАДФ-цитохром-с-редуктазы, деметилазы этилморфина, увеличивается содержание в микросомах печени гемопротеида. Все это приводит к возникновению метаболической «сверхкомпетентности» у

некоторых монооксигеназ, смещающих баланс между активацией и деактивацией в сторону первого процесса. Существует и ряд других типов индукции. Например, npili введении прегнинолон-16-а-карбонитрила наблюдаются такие изменения ферментов, которые нельзя отнести ни к одному из указанных типов: по спектральным особенностям индуцируется форма цитохрома; Р-450, характерная для типа II индукции, но при этом; активируется не свойственная этому типу арилгидрокарбонгидроксилаза. При индукции изосафролом, этанолом, диэлдрином происходит активация других форм цитохрома Р-450, не характерных для основных типов, что было установлено по результатам оценки субстратной и антигенной специфичности, а также пептидного картирования [3].

Экспрессия генных продуктов — соответствующих изофоргу! суперсемейств CYPs и GSTs, семейства NATs, а также многих других энзиматических систем имеет тканеспецифический характер: Большинство из ферментов метаболической активации канцерогенов как Г, так и II фаз экспрессируются в печени (исключение представляют из рассматриваемых в настоящей статье CYP1A1 и CYP1B1). Далее, по мере убывания, следуют почки, органы дыхания, желудочно-кишечный тракт, головной мозг, лимфоциты [1]. В табл. 2 в качестве примера представлены данные об экспрессии охарактеризованных выше изоформ. Тканеспецифи-чёская токсичность ксенобиотиков, а возможно и тропность канцерогенов к определенным тканям, mol жет быть объяснена различными профилями экспрессии участвующих в метаболической активации ферментов, .высокой субстратной специфичностью и девиациях^ регуляции индивидуальных генов.

' В регуляции экспрессии ферментов метаболической активации канцерогенов много неясного. Так, для семейства CYP1 доказано участие Ah-рецептора (AhR), но механизмы регуляции экспрессии отдельных форм различны. Установлено, что для CYP1А2 доминирующую роль возможно играют посттранск-рипционные события, тогда как регуляция экспрессии CVP1A1 ijiCYP1B1 происходит на уровне транскрипции [8]'. В семействе CYP2 для CYP2E1; где идентифицирован лишь один ген, показаны более сложные ме-ханизмы регуляции, которые включают как транскрипционные, так и посттранскрипционные явления; то же можно сказать и о регуляции экспрессии генов GSTs и NÄTs [18]. Показательным'примером" может служить механизм активации маркерного диоксина — 213,7,8-тзтрахлордибензо-р-диоксина (ТХДД) [4; рис. 1]г.' Т)£ДЦ имеет высокое сродство: по отношению к AhR, который ¡представляет собой высококонсервативную структуру, т. е. филогенетически весьма древнюю ключевую точку в ферментных системах у всех аэробных организмов) и является регуляторным фактором, связывающим диоксины. При проникновении лиган-да ТХДц|+ AhR в ядро клеткипроисходит его связывание с белком Arnt (ядерный переносчик AhR) и этот комплекс взаимодействует с ДНК, вызывая экспрессию'гена CYP1A1 и нарушая окислительный.метабол лйзм [7,¡12]; ' ' ' •

Таблица 2. Экспрессия у людей основных изоформ СУРя, СБТэ и ИАТз, участвующих в метаболической активации канцерогенов [1, 13, 16]

Локализация Наиболее часто обнаруживаемые

(ткань, орган) изоформы

Почки CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, GSTA,

GSTP, GSTM

Органы дыхания

Полость носа CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1, GSTA, GSTP

Бронхи CYP1A1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2E1,

CYP3A5, GSTM, NAT1

Периферическая CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,

ткань легких CYP2E1, GYP3A5, GSTM, NAT1, NAT2

Желудочно-кишечный тракт

Ротовая полость CYP1A1,CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4

Пищевод CYP1Ä1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2E1, ‘

CYP3A4, GSTP, GSTM ' '

Желудок - CYP3A4

Кишечник CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1,

. . CYP3A4, GSTP, GSTM, NAT1 '

Головной мозг CYP1A1, СУР1А2, CYP1B1, CYP2D6,

GSTA, GSTP, GSTM, GSTT

Молочная железа CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2D6,

CYP3Ä4, CYP3A5, GSTA, GSTM; NAT1 '

Мочевой пузырь GSTÄ, GSTK/і, GSTP, GSTT

Лимфоциты , CY^1 Bl, CYP2E1 .-CYP3A5, r.

Важнейшим фактором межиндивидуальной вари,-абельности в метаболической.активации канцерогенов является генетический полиморфизм ферментов биотрансформации'. Под этим термином понимается, наличие различных последовательностей данного ло,-ку.са у разных индивидуумов (несколько аллелей оп-. р.еделенного гена). В основе этого явления лежат: а) точковые мутации, которые обусловливают степень активности энзима или, изменение его субстратной специфичности; б) делеция-гена,,приводящая ;к не-, возможности синтеза фермента; в)>амплификация копий генов, результатом которой-является,увеличение концентрации специфических;генных продуктов.- Полиморфизм регуляторных участков..гена может слу-

Р'ис. 1. Механизм включения'каскада событий при воздействии диоксина і і • v.-,.'

жить причиной полиморфизма активности и усиления экспрессии. Примером является в нефедипин-зави-симой регуляторной части гена CYP3A4 транзиция «аденин-гуанин»; подобная же тразиция, ведущая к изменению кинетических параметров, характерна для GSTP1 [1]. Два варианта полиморфизма транскрипционных факторов обнаружены в гене AhR. Один из них в экзоне 10 приводит к замене аргинина на лизин, второй же в экзоне 2 — к валину на изолейцин, что очевидно связано с высокой индуцибельностью [15]. При этом установлено, что у людей полиморфизм гена этого рецептора не ассоциирован с раком легкого [11]. Наиболее детально исследован генетический полиморфизм структурной части генов, кодирующих функциональные проявления ферментов биотрансформации; это касается как генов семейств CYP1 и CYP2 (особенно CYP2D6), так и второй фазы метаболических превращений в организме. Установлено, что делеция в гене GSTM1, приводящая к отсутствию активности фермента, обусловливает повышенный риск рака легкого, по сравнению с носителями нормального генотипа GSTM(+) [11]. Данные о полиморфизме генов NAT1 и NAT2 и большого количества вариантных аллелей в этих локусах, позволи-

Литература

1. Гуляева Л.Ф., Вавилин В.А., Ляхович В.В.

Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе. — Новосибирск:

СО РАН, 2000.

2. Турусов B.C., Белицкий Г.А. Механизмы действия химических канцерогенов // Канцерогенез / ,

Под ред. Д. Г. Заридзе. М. : Научный мир, 2000. —

С. 106-121.

3. Худолей В. В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. — Санкт-Петербург: НИИХ СПбГУ, 1999.

4. Худолей В. В. Токсикология диоксинов (Курс лекций). М.: Джеймс, ФондДж. и К. Мак-Артуров] 2000.

5. Худолей В. В. Химический канцерогенез // Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского и

В.А. Филова. — М.: Медицина, 2002. — С. 407-444.

6. Franks L.М., Teich N.M. Cellular and Molecular Biology of Cancer. Oxford, New-York, Tokyo: Oxford University Press, 1997.

7. Fujii-Kuriyams Y., Ema М., Mimura J. et al.

Polymorphic forms of the Ah receptor and induction oftheCYP1A1 gene//Pharmacogenetics. — 1995. —

N5.- P. 149-153.

8. Garte S., Sogawa K. Ah-receptor gene polymorphisms

and human cancer suscep-tibility// Metabolic 1.

Polymorphisms and Susceptibility to Cancer/Eds.

P.Vineis et al. — Lyon: IARC Scientific Publication, 1999. — N 148. - P. 149-158.

9. Guengerich F.P. Metabolism of chemical carcino-gens // Carcinogenesis. — 2000. — Vol. 21, N3. — P. 345-351.

10. Hayes J.D., Pulford D.J. The glutathione S-transferase supergene family: regulation of GST and the contri-

ли выделить в Человеческой популяции носителей мутаций, обладающих фенотипом медленных и быстрых ацетиляторов. У лиц, относящихся к первой группе и контактирующих на производстве с ароматическими аминами (2-нафтиламин, бензидин), повышен риск заболеваемости раком мочевого пузыря (вероятно, и рака молочной железы, печени, легких), что обусловлено накоплением в моче неконъюгированных (Ч-гид-роксидериватов. У быстрых же ацетиляторов скорость инактивации и выведения канцерогенных метаболитов существенно выше. Однако именно в этой группе чаще регистрируется рак толстого кишечника, вызванный, очевидно, гетероциклическими аминами, образующимися при традиционной термической обработке пищи и активирующимися ферментами МАТ2 с высоким уровнем полиморфизма [2].

Приведенные в настоящей статье сведения и соображения дают прекрасные примеры того, как результаты фундаментальных исследований в области молекулярной биологии и генетики могут быть использованы в экологии и биомедицине для практической разработки современных и научно обоснованных мер предупреждения и лечения онкологических заболеваний.

bution of the isoenzymes to cancer chemoprevention and drug resistance // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. —

1995. - Vol. 30. — N 3. — P. 445-600.

11. Kawajiri K., Watanabe J., Eguchi H. et al. Polymorphisms

of human Ah receptor gene are not involved in lung cancer // Pharmacogenetics. — 1995. — N 5. —P. 151-158.

12. Kobayashi A., Sogawa K., Fujii-Kuriyams Y. Cooperetive interaction between AhR/Arnt and Sp 1 for the drug-inducible expression ofCYP1A1 gene//J. Biol. Chem. —

1996. - Vol. 271. - P. 12310-12316.

13. Lang M., Pelkonen O. Metabolism of xenobiotics and chemical carcinogenesis // Metabolic Polymorphisms and Susceptibility to Cancer / Eds.

P. Vineis et at. — Lyon: IARC Scientific Publication,

1999. - N 148. - P. 13-32.

14. Nelson D.R., Koymans L., Kamataki T. et al. P-450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accèssion numbers and nomenclature// Pharmacogenetics. — 1996. — N 6. — P. 1-42.

15. Perdew G.H., Hollenback C.E. Evidence for two functionally distinct forms of the human Ah receptor//

J. Biochem. Toxicol. — 1995. — N 10. — P. 95-102.

16. Smith G., Stanley L.A., Sim F. et al. Metabolic polymorphisms and cancer susceptibility // Cancer Surv. - 1995. - Vol. 25. - P. 27-65.

17. Stewart B. W., Kleihues P. World Cancer Report. — Lyon: IARC Press, 2003.

18. Strange R.C., Fryer A.A. The glutathione S-transferases: influence of polymorphism on cancer susceptibility // Metabolic Polymorphisms and Susceptibility to Cancer/ Eds. P. Vineis et al. — Lyon: IARC Scientific Publication, 1999. - N 148. - P. 231-250.