Идеальная скорость набора пациентов в клинических исследованиях II–III фаз

ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ORIGINAL RESEARCH

УДК: 615.038 DOI: 10.37489/2588-0519-2024-1-63-71 EDN: FAWAWZ

Идеальная скорость набора пациентов в клинических

исследованиях II-III фаз

© Милованов C. C.

ИП Милованов Святослав Сергеевич, Москва, Российская Федерация

Аннотация. Актуальность. Скорость набора пациентов в клиническое исследование позволяет оценить работу клинического центра, произвести расчёт времени на достижение целевого набора. Авторы оценивают скорость набора на основании сопоставления с целевой величиной набора, и, по данным литературы, на скорость набора влияют множество факторов, которые в основном влияют отрицательно, уменьшая её. Оценки на оптимальность набора или нормальность набора пациентов по данным литературы всегда делались в расчёте на определённый протокол и нозологию, так как данный параметр невозможно сконструировать экспериментально в идеальных условиях при отсутствии влияния того или иного фактора. И, с другой стороны, большинство клинических исследований завершаются неудачей набора пациентов и, соответственно, скорость набора в таких исследованиях находилась под сильным влиянием тех или иных факторов.

Цель исследования. Оценить количественно степень влияния фактора нозологии протокола на скорость набора пациентов в клиническом исследовании.

Материалы и методы. Проведён ретроспективный анализ 4-х международных мультицентровых клинических исследованиях II-III фаз по набору пациентов в зависимости от влияния фактора нозологии протокола. Использованы методы описательной статистики с типированием, методика расчёта отношения шансов.

Результаты. Получена количественная оценка влияния фактора нозологии протокола на скорость набора пациентов, действие которого разнонаправленно — от не имеющего статически значимого влияния на скорость набора пациентов, до значительного влияния.

Выводы. Впервые предложена количественная оценка факторов, влияющих на набор пациентов. Впервые найдена идеальная скорость набора пациентов.

Ключевые слова: клинические исследования; скорость набора пациентов; факторы набора пациентов; идеальная скорость набора пациентов

Для цитирования: Милованов С. С. Идеальная скорость набора пациентов в клинических исследованиях II-III фаз. Качественная клиническая практика. 2024;(1):63-71. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2024-l-63-71. EDN: FAWAWZ

Поступила: 01.03.2024. В доработанном виде: 14.03.2024. Принята кпечати: 20.12.2024. Опубликована: 30.03.2024.

Abstract. Actuality. The speed of patient recruitment into a clinical trial allows us to evaluate the work of the clinical center and calculate the time required to achieve targeted recruitment. The authors estimate the recruitment rate on the basis of comparison with the target recruitment value, and according to the literature, the recruitment rate is influenced by many factors, which mainly have a negative effect, reducing it. Assessments of the optimality of recruitment or the normality of recruitment of patients according to the literature were always made based on a specific protocol and nosology because this parameter cannot be constructed experimentally under ideal conditions in the absence of the influence of one or another factor. On the other hand, most clinical trials fail to recruit patients, and accordingly, the recruitment rate in such studies was strongly influenced by certain factors. For the first time, we assessed the patient recruitment rate in successful studies when calculating the degree of influence of the nosology and found the ideal recruitment rate, i. e., the recruitment rate with zero influence of the factor.

Objective. To quantify the degree of influence of the nosology factor of the protocol on the recruitment rate of patients in a clinical trial.

Materials and methods. A retrospective analysis of 4 international multicenter clinical trials of II-III phases was conducted on the recruitment of patients depending on the influence of the nosology factor of the protocol. Descriptive statistics using the typing and odds ratio technique.

Ideal recruitment rate in clinical trials in phases II-III

© Svyatoslav S. Milovanov Individual entrepreneur Milovanov Svyatoslav Sergeevich, Moscow, Russian Federation

Results and discussion. A quantitative assessment of the influence of the nosology factor of the protocol on the rate of patient recruitment was obtained. Found the ideal typing speed.

Conclusions. For the first time, a quantitative assessment of factors influencing patient recruitment has been proposed. For the first time, the ideal recruitment rate has been determined.

Keywords: clinical trials; recruitment rate; recruitment factors; ideal recruitment rate

For citation: Milovanov SS. Ideal recruitment rate in clinical trials in phases II—III. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2024;(1):63-71. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2024-l-63-71. EDN: FAWAWZ

Received: 01.03.2024. Revision received: 14.03.2024. Accepted: 20.12.2024. Published: 30.03.2024.

Введение / Introduction

Международное руководство по надлежащей клинической практике (ICH GCP) требует определения скорости набора пациентов в клиническом центре (пункт 5.18.4). Для успеха протокола данный параметр должен быть в строгом соответствии с целевым набором [1]. Неуспешных исследований, по данным литературы, кратно больше, чем удачных [2, 3]. Кроме оценки скорости набора пациентов, авторами оцениваются финальный набор, и только единицы авторов оценивают предварительные цифры набора [4, 5]. На скорость набора пациентов оказывают влияние множество различных факторов [6], которые в основном снижают скорость набора и в большинстве случаев до полного отсутствия набора. Исследование влияния факторов затруднено из-за их лабильности [7], связанной с большим их количеством и переплетением их взаимного действия, и, если в доклинических исследованиях некоторые процессы для более глубокого изучения можно воспроизвести отдельно и получить значения, то в клинических исследованиях это невозможно, но необходимость поиска значений набора пациентов, неподверженного влиянию факторов, остаётся актуальной по аналогии с поиском «стандартного человека» [8] или позже «условного человека» в анатомии [9]. Для выявления количественного влияния факторов применяют методику отношения шансов с уровнем статистической значимости равной 0,05 [10, 11].

Методы и материалы / Methods and materials

Для изучения скорости набора пациентов были отобраны клинические исследования, успешно выполнившие поставленные цели по набору пациентов, по следующим нозологиям: 1. рак головы и шеи (распространённым первичным плоскоклеточным раком полости рта / мягкого нёба) — III фазы (CS001P3, EudraCT — 2010-019952-35);

2. рак лёгкого (немелкоклеточным раком лёгкого стадии ШЬ или IV) (8ТЛ9090, БиагаСТ — 2011001084-42);

3. колоректальный рак (колоректальным раком и рецидивирующими метастазами в печени) (Ь80-0Ь006, БиагаСТ — 2006-004214-41);

4. идиопатическая пурпура (хроническая персисти-рующая) (8М101-201, БиагаСТ — 2009-014842-28). Результаты набора пациентов и связанные с набором данные (скорость набора пациентов и другие) получены из клинических центров России, Украины и Белоруссии, а также для анализа включены основные результаты набора по всем клиническим центрам мира.

Всего набрано 622 пациента из 70 клинических центров, расположенных в 59 городах региона РУБ (Россия, Украина, Белоруссия). Общее количество вовлечённых пациентов по всему миру — 1919 [12].

В исследовании использованы следующие методы статистическго анализа:

1. Методы описательной статистики — расчитаны минимум и максимум значений, стандартное отклонение, средние значения, медиана, мода, коэффициент вариации, доверительный интервал для нижеперечисленных параметров и показателей до и после завершения набора пациентов:

• Тип сайта, предложенный для оценки набора;

• Параметр — финальный набор пациентов;

• Параметр — финальная скорость набора пациентов;

2. Метод расчёта отношения шансов

где

А — количество потенциальных пациентов клинического центра (исходя из данных на сто тысяч населения в год по данным [13-15]), которые активно набирали пациентов, включая пациентов этих центров, вошедших в клиническое исследование (валидных пациентов);

В — количество потенциальных пациентов клинических центров, которые не набрали ни одного пациента;

С — количество потенциальных пациентов клинического центра, которые активно набирали пациентов, НЕ включая пациентов этих центров, вошедших в клиническое исследование (валидных пациентов);

Б — количество потенциальных пациентов клинических центров, которые активно набирали пациентов и которые не набрали ни одного пациента, НЕ включая пациентов этих центров, вошедших в клиническое исследование (валидных пациентов).

Доверительный интервал (ДИ) — 95% рассчитывали по формуле (2):

ДИ

А — количество потенциальных пациентов в клинических центрах, которые активно набирали пациентов, включая пациентов этих центров, вошедших в клиническое исследование (валидных пациентов);

В — количество потенциальных пациентов в клинических центрах, которые не набрали ни одного пациента;

С — количество потенциальных пациентов в клинических центрах, которые активно набирали пациентов, НЕ включая пациентов этих центров, вошедших в клиническое исследование (валидных пациентов);

Б — количество потенциальных пациентов в клинических центрах, которые активно набирали пациентов и которые не набрали ни одного пациента, НЕ включая пациентов этих центров, вошедших в клиническое исследование (валидных пациентов).

Была использована модификация метода, учитывающая незарегистрированное количество заболевших той или иной нозологией, а количество населения с учётом распространённости патологии в данной области нахождения клинического центра с учётом пациентов, вошедших в протокол, и мы расценивали полученное значение как количественную степень влияния.

Результаты / Results

Данные нашего исследования получены в ходе проведения четырех международных мультицентро-вых рандомизированных исследований — рака головы и шеи, колоректального рака, рака лёгкого и иди-опатической пурпуры.

Из причин заболеваемости и смертности все злокачественные заболевания занимают второе место и составляют 17% после заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) — 33%. В мире рак лёгкого занимает 1-е место в ряду злокачественных заболеваний, колоректальный рак занимает 3-е место, плоскоклеточный рак головы и шеи находится на 6-м месте [16-20].

Заболеваемость идиопатической тромбоцито-пенической пурпурой (ИТП) в мире составляет 1,6-3,9 на 100 тыс. населения в год. Среди взрослых и детей распространённость колеблется от 4,5 до 20 на 100 тыс. населения [16-21].

Клинические исследования проводились в 70 городах трёх стран. Данные о распространённости заболевания, финальном наборе пациентов и типах центров представлены в табл. 1.

Город Код исследования Страна Нозология Население в2010 году, чел. Распространённость нозологий протокола на 100 тыс. населения Финальное число набранных пациентов

Москва CS001P3 Р РГШ 10430000 1018 0

Сочи CS001P3 Р РГШ 364171 34 0

Санкт-Петербург CS001P3 Р РГШ 5391203 500 0

Курск CS001P3 Р РГШ 1100248 102 1

Таблица 1

Финальный набор пациентов, численность населения и абсолютные цифры распространённости

рака головы и шеи (РГШ), рака лёгкого (РЛ), колоректального рака (КРР) и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) в России (Р), Украине (У) и Белоруссии (Б) в 2000-2020 гг.

Table 1

Final patient recruitment, population size and absolute prevalence figures for head and neck cancer (HNC), lung cancer (LC), colorectal cancer (CRC) and idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) in Russia (R),

Ukraine (U) and Belarus (B)) in 2000-2020

Город Код исследования Страна Нозология Население в2010 году, чел. Распространённость нозологий протокола на 100 тыс. населения Финальное число набранных пациентов

Витебск С8001Р3 Б РГШ 347900 57 22

Минск С8001Р3 Б РГШ 1836800 305 32

Санкт-Петербург С8001Р3 Р РГШ 5391203 500 75

Омск С8001Р3 Р РГШ 1915170 177 60

Екатеринбург С8001Р3 Р РГШ 4300374 398 68

Челябинск 8ТЛ9090 Р РЛ 1150000 489 0

Пенза 8ТЛ9090 Р РЛ 519948 221 0

Тула 8ТЛ9090 Р РЛ 406725 202 0

Санкт-Петербург 8ТЛ9090 Р РЛ 5391203 2294 0

Москва 8ТЛ9090 Р РЛ 10430000 4914 0

Сочи 8ТЛ9090 Р РЛ 364171 155 0

Санкт-Петербург 8ТЛ9090 Р РЛ 5391203 2294 0

Владивосток 8ТЛ9090 Р РЛ 598927 255 0

Донецк 8ТЛ9090 У РЛ 1000000 411 0

Черновцы 8ТЛ9090 У РЛ 236691 108 0

Луцк 8ТЛ9090 У РЛ 213950 92 0

Запорожье 8ТЛ9090 У РЛ 746749 321 0

Киев 8ТЛ9090 У РЛ 2625000 1199 0

Киев 8ТЛ9090 У РЛ 2625000 1199 0

Волгоград 8ТЛ9090 Р РЛ 1019000 434 1

Пятигорск 8ТЛ9090 Р РЛ 144603 62 1

Самара 8ТЛ9090 Р РЛ 1133000 490 2

Нижний Новгород 8ТЛ9090 Р РЛ 1289000 541 2

Воронеж 8ТЛ9090 Р РЛ 848851 385 1

Ставрополь 8ТЛ9090 Р РЛ 355914 164 2

Кривой Рог 8ТЛ9090 Р РЛ 695168 292 2

Сумы 8ТЛ9090 У РЛ 292139 123 2

Киев 8ТЛ9090 У РЛ 2625000 1199 3

Казань 8ТЛ9090 У РЛ 1110000 496 11

Харьков 8ТЛ9090 У РЛ 1419000 610 12

Москва 8ТЛ9090 Р РЛ 10430000 4914 36

Днепропетровск 8ТЛ9090 У РЛ 966400 416 34

Санкт-Петербург Ь80-0Ь006 Р КРР 5391203 1107 0

Санкт-Петербург Ь80-0Ь006 Р КРР 5391203 1107 0

Город Код исследования Страна Нозология Население в2010 году, чел. Распространённость нозологий протокола на 100 тыс. населения Финальное число набранных пациентов

Москва Ь80-0Ь006 Р КРР 10430000 2371 0

Барнаул Ь80-0Ь006 Р КРР 625679 128 3

Ярославль Ь80-0Ь006 Р КРР 597161 123 4

Екатеринбург Ь80-0Ь006 Р КРР 4300374 883 3

Донецк Ь80-0Ь006 У КРР 1000000 181 5

Черкассы Ь80-0Ь006 У КРР 279074 53 3

Днепропетровск Ь80-0Ь006 У КРР 966400 183 3

Москва Ь80-0Ь006 Р КРР 10430000 2257 7

Санкт-Петербург Ь80-0Ь006 Р КРР 5391203 1107 7

Москва Ь80-0Ь006 Р КРР 10430000 2371 11

Санкт-Петербург Ь80-0Ь006 Р КРР 5391203 1107 11

Тамбов Ь80-0Ь006 Р КРР 281348 58 11

Запорожье Ь80-0Ь006 У КРР 746749 141 11

Нижний Новгород Ь80-0Ь006 Р КРР 1289000 261 33

Москва Ь80-0Ь006 Р КРР 10430000 2371 36

Киев Ь80-0Ь006 У КРР 2625000 527 35

Харьков Ь80-0Ь006 У КРР 1419000 268 33

Тула 8М101-201 Р ИТП 406726 0 0

Ижевск 8М101-201 Р ИТП 631182 0 0

Санкт-Петербург 8М101-201 Р ИТП 5391203 4 0

Киев 8М101-201 У ИТП 2625000 6 0

Днепропетровск 8М101-201 У ИТП 966400 2 0

Одесса 8М101-201 У ИТП 993120 2 0

Электросталь 8М101-201 Р ИТП 156136 0 2

Екатеринбург 8М101-201 Р ИТП 4300374 3 6

Нижний Новгород 8М101-201 Р ИТП 1289000 1 6

Рязань 8М101-201 Р ИТП 526919 0 2

Краснодар 8М101-201 Р ИТП 715417 1 3

Сочи 8М101-201 Р ИТП 364171 0 1

Харьков 8М101-201 У ИТП 1419000 3 3

Саратов 8М101-201 Р ИТП 838321 1 8

Москва 8М101-201 Р ИТП 10430000 8 8

Примечания: РГШ — рак головы и шеи; РЛ — рак лёгкого; КРР — колоректальный рак; ИТП — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; Р — Россия; У — Украина; Б — Белоруссия.

В представленных данных табл. 1 можно увидеть очень большой разброс количества набранных пациентов — то есть при наличии заболеваемости — отсутствие пациентов и, наоборот, при отсутствии заболеваемости — наличие набора в центрах, и, видно,

что клинических центров, не набравших пациентов (26 центров = 37%), значительно больше, чем центров, набравших максимальные цифры (12 центров = 17%).

Далее мы проанализировали скорость набора пациентов (см. табл. 2).

Данные о целевой, предполагаемой и фактической скоростях набора пациентов Data on target, expected and actual patient recruitment rates

Таблица 2 Table 2

Нозология Расчётная

Рак головы и шеи 0,65 0,2

Рак лёгкого 1,3 1,06

Колоректальный рак 0,5 1,05

Идиопатическая тромбоцито-пеническая пурпура 0,35 0,7

На основании фактической скорости набора пациентов мы провели типирование клинических центров (см. табл. 3) по значениям среднего и среднеквадратичного отклонения с расчётом статистической разницы по критерию Стьюдента на:

• молчащие клинические центры со скоростью набора 0 пациентов в месяц;

• низкорекрутинговые клинические центры — скорость набора от 0,01 до 0,19 пациентов в месяц (то есть 1 пациент за 5 месяцев);

• среднерекрутинговые клинические центры — скорость набора от 0,20 до 0,89 пациентов в месяц (то есть 1 пациент за 5-1,4 месяца);

• высокорекрутинговые клинические центры — скорость набора от 0,90 до 3 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за 1,1-0,3 месяца). Для поиска количественной оценки влияния фактора нозологии мы рассчитали отношение шансов набора пациентов, исходя из распространённости заболевания (см. табл. 4).

Градация влияния представлена на рис. 1. На рис. 1 видно, что значения отношения шансов протокола по раку головы и шеи меньше единицы, то есть мы можем говорить об отсутствии влияния нозологии этого протокола на скорость набора пациентов.

Таблица 3

Динамика изменения фактической скорости набора пациентов в зависимости от типа сайта

Table 3

Dynamics of changes in the actual rate of patient recruitment depending on the type of site

Параметр, р Тип сайта, X±m

Молчащие Низкорекрутинговые Среднерекрутинговые Высоко-рекрутинговые

Финальная скорость набора пациентов в месяц 2/з<0,05 2/4<0,05 3/4<0,05 0 0,09±0,009 0,4±0,05 1,7±0,03

Таблица 4

Отношение шансов набора пациентов

Table 4

Patient Recruitment Odds Ratio

Нозология Рак головы и шеи Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Колоректальный рак Рак лёгкого

Отношение шансов 0,996

Заключение Влияние на набор пациентов минимально и статистически не существенно Влияние на набор пациентов очень высокое и статистически существенно Влияние на набор пациентов среднее по силе и статистически существенно Влияние на набор пациентов слабое и статистически существенно

♦ Набор пациентов в протокол по раку головы и шеи -И-Набор пациентов в протокол по раку легких

Набор пациентов в протокол по колоректальному раку Набор пациентов в протокол по идиопатической пурпуре

Рис. 1. Влияние нозологии протокола на набор пациентов на основании отношения шансов

Fig. 1. Impact of protocol nosology based on patient recruitment odds ratio

Обсуждение и выводы / Discussion and conclusions

По данным National Center for Biotechnology Information (NCBI) за 2010 год, количество центров, в которых на всем протяжении исследования не было пациентов, составляло до 50% [22]. Наши данные показывают, что количество таких центров составляло 37%. Такой высокий процент компенсируется, по нашим данным, 17% клинических центров, которые набирают максимальные цифры пациен-

тов. Тем не менее, наши данные показывают значительное снижение фактической скорости набора пациентов до 17% по сравнению с целевой. По данным литературы [23-27] только 2 из 13 клинических исследований выполняют набор пациентов в запланированный срок по протоколу и наблюдается очень большой разброс в количестве набранных пациентов в клинических центрах, и, по нашим данным, мы также наблюдали большой разброс в клинических центрах по набранным пациентам. Влияние факторов на набор пациентов отмечено многими авторами и, в частности, скорость набора пациентов в онкологических исследованиях III фазы составляет 1,47-2,13 пациента в месяц [28], а в исследованиях орфанных заболеваний очень низкая из-за редкости патологии. По нашим данным, скорость набора пациентов с онкологическим заболеванием составляла 1,1 пациента в месяц, с ИТП — 0,06 пациента в месяц, что согласуется с данными литературы. Мы впервые рассчитали количественное влияние фактора нозологии протокола на скорость набора пациентов, и влияние нозологии ИТП как орфанно-го заболевания составило наибольшее значение — 7,02, в то время как влияние рака головы и шеи было минимальным, что подтверждало отсутствие влияния этого фактора. На основании данного факта, мы можем говорить о том, что скорость набора пациентов в изученном нами протоколе по раку головы и шеи являлась идеальной.

Мы впервые попытались проанализировать скорости набора пациентов под влиянием фактора нозологии. На основании нашего анализа впервые была выявлена идеальная скорость набора пациентов в месяц, что позволит учитывать полученные данные при планировании клинических исследований II-III фаз.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Конфликт интересов

Автор заявляют об отсутствии конфликта интересов. Участие авторов

Милованов С. С. полностью и единолично разработал модели, проанализировал и интерпретировал результаты, написал текст.

Финансирование

Работа выполнялась без спонсорской поддержки. СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Милованов Святослав Сергеевич — к. м. н., независимый исследователь, аудитор GxP, специалист по клиническим исследованиям, ИП Милованов Святослав Сергеевич, Москва, Российская Федерация Автор, ответственный за переписку e-mail: milovanovss@gmail.com ORCID ID: https://orcid.org/QQQQ-0QQ1-9843-6Q96 РИНЦ SPIN-код: 89QQ-338Q

ADDITIONAL INFORMATION Conflict of interests

The author declares no conflict of interest. Authors' participation

Milovanov SS completely and single-handedly developed the models, analyzed and interpreted the results, and wrote the text.

Financing

The work was carried out without sponsorship. ABOUT THE AUTHORS

Svyatoslav S. Milovanov — Ph. D., independent researcher, Gxp Auditor, Clinical Research Specialist, individual entrepreneur Svyatoslav Sergeevich Milovanov, Moscow, Russian Federation

Corresponding author

e-mail: milovanovss@gmail.com

ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9843-6096

RSCI SPIN-code: 8900-3380

Список литературы / References

1. van den Bor RM, Grobbee DE, Oosterman BJ, Vaessen PWJ, Roes KCB. Predicting enrollment performance of investigational centers in phase III multi-center clinical trials. Contemp Clin Trials Commun. 2Q17 Jul 2Q;7:2Q8-216. doi: 10.1016/j.conctc.2017.07.004.

2. Schoenberger JA. Recruitment in the Coronary Drug Project and the Aspirin Myocardial Infarction Study. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1979 May;25(5 Pt 2):681-684. DOI: 10.1002/cpt1979255part2681.

3. Yang E, O'Donovan C, Phillips J, Atkinson L, Ghosh K, Agrafiotis DK. Quantifying and visualizing site performance in clinical trials. Con-temp Clin Trials Commun. 2Q18 Jan 31;9:Ш8-114. doi: Ю.Ю16/). concta^^^^.

4. Reuter S, Esche G. How effective are site questionnaires in predicting site performance? Journal of Clinical Research Best Practices. 2QQ7;3(4).

5. Getz K. Predicting successful site performance. Applied Clinical Trials. 11-Q1-2Q11. Volume 2Q. Issue 11. https://www.appliedclinicaltrialsonline. com/view/predicting-successful-site-performance. [дата доступа: Q1 march 2Q24].

6. Fogel DB. Factors associated with clinical trials that fail and opportunities for improving the likelihood of success: A review. Contemp Clin Trials Commun. 2Q18 Aug 7;11:156-164. doi: 10.1016/j.conctc.2018.08.001.

7. Chin Feman SP, Nguyen LT, Quilty MT, Kerr CE, Nam BH, Conboy LA, Singer JP, Park M, Lembo AJ, Kaptchuk TJ, Davis RB. Effectiveness of recruitment in clinical trials: an analysis of methods used in a trial for irritable bowel syndrome patients. Contemp Clin Trials. 2QQ8 Mar;29(2):241-51. doi: 10.1016/j.cct.2007.08.004.

8. Cook MJ. A survey report of the characteristics of the standard man. Oak ridge national laboratory, unpublished data, 1948.

9. Snyder WS, Cook MJ, Nasset ES, Karhausen LR, Parry Howells G, Tipton IH. Report of the task group on reference man. - Oxford, 1975. -496 p. https://koha.mdc-berlin.de/contents/Q1-QQ419.pdf. [дата доступа: Q1 march 2Q24].

Ю. McDonald AM, Knight RC, Campbell MK, Entwistle VA, Grant AM, Cook JA, Elbourne DR, Francis D, Garcia J, Roberts I, Snowdon C. What influences recruitment to randomised controlled trials? A review of trials funded by two UK funding agencies. Trials. 2QQ6 Apr 7;7:9. doi: 1Q.1186/1745-6215-7-9.

11. Durant RW, Davis RB, St George DM, Williams IC, Blumenthal C, Corbie-Smith GM. Participation in research studies: factors associated with failing to meet minority recruitment goals. Ann Epidemiol. 2QQ7 Aug;17(8):634-42. doi: 10.1016/j.annepidem.2007.02.003.

12. Милованов С.С. Новые подходы к оценке и классификации параметров набора пациентов для проведения II-III фаз клинических исследований. Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2Q23;4(3):76-86. [Milovanov S.S. New approaches to the assessment and classification of patient's selection parameters for phase II-III clinical trials. South Russian Journal of Therapeutic Practice. 2Q23;4(3):76-86. (In Russ.)] https://doi.org/1Q.21886/2712-8156-2Q23-4-3-76-86.

13. Вопросы здравоохранения. Рак. [Электронный ресурс]. URL: https:// www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cancer [дата доступа: 2Q.11.2Q22]

14. Cancer today. [Электронный ресурс]. URL https://gco.iarc.fr/ [дата доступа: 2Q.11.2Q22]

15. Клинические рекомендации по диагностике и лечению идиопатиче-ской тромбоцитопенической пурпуры (первичной иммунной тром-боцитопении) у взрослых. Научное гематологическое общество. [Электронный ресурс] URL https://npngo.ru/uploads/media docu-ment/93/3d47f09e-0500-4d79-8dc0-688e6bc48636.pdf [дата доступа: Q9.Q3.2Q24] [Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of idio-pathic thrombocytopenic purpura (primary immune thrombocytopenia) in adults. Scientific Hematological Society. (Electronic resource)].

16. Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editors (2Q2Q). World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. URL: http://publications.iarc.fr/586. [дата доступа: Q1 марта 2Q24].

17. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2Q2Q году (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, - 2Q21. - ил. - 252 с. [Kap-rin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadova A.O. Malignant neoplasms in Russia in 2Q2Q (morbidity and mortality) - M.: MNIOI im. P.A. Herzen - branch of the Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center of Radiology" of the Ministry of Health of Russia, - 2Q21. - ill. - 252 s.].

18. Мерабишвили В.М., Дятченко О.Т. Статистика рака легкого (заболеваемость, смертность, выживаемость). Практическая Онкология. 2000;(3):3-7. https://practical-oncology.ru/articles/547.pdf. [Merabishvili V.M., Dyatchenko O.T. Lung cancer statistics (morbidity, mortality, survival). Practical Oncology. 2000;(3):3-7. (in Russ)].

19. Федеральная служба государственной статистики. URL: https:// rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Demograficheskie_pokazateli.xlsx [дата доступа: 09.03.2024] [Federal State Statistics Service. (access date: 09.03.2024). (in Russ).].

20. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660.

21. Provan D, Arnold DM, Bussel JB, Chong BH, Cooper N, Gernsheimer T, Ghanima W, Godeau B, Gonzalez-Lopez TJ, Grainger J, Hou M, Kruse C, McDonald V, Michel M, Newland AC, Pavord S, Rodeghiero F, Scully M, Tomiyama Y, Wong RS, Zaja F, Kuter DJ. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune throm-bocytopenia. Blood Adv. 2019 Nov 26;3(22):3780-3817. doi: 10.1182/ bloodadvances.2019000812.

22. Institute of Medicine (US) Forum on Drug Discovery, Development, and Translation. Transforming Clinical Research in the United States: Challenges and Opportunities: Workshop Summary. Washington (DC): National Academies Press (US); 2010. Available from: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK50892/ doi: 10.17226/12900.

23. Probstfield JL, Wittes JT, Hunninghake DB. Recruitment in NHLBI population-based studies and randomized clinical trials: data analysis and survey results. Control Clin Trials. 1987 Dec;8(4 Suppl):141S-149S. doi: 10.1016/0197-2456(87)90017-1.

24. Lièvre M, Ménard J, Bruckert E, Cogneau J, Delahaye F, Giral P, Leitersdorf E, Luc G, Masana L, Moulin P, Passa P, Pouchain D, Siest G. Premature discontinuation of clinical trial for reasons not related to efficacy, safety, or feasibility. BMJ. 2001 Mar 10;322(7286):603-5. doi: 10.1136/ bmj.322.7286.603.

25. Quick AM, Khaw PT, Elkington AR. Problems encountered in recruiting patients to an ophthalmic drug trial. The British Journal of Ophthalmology. 1989 Jun;73(6):432-434. DOI: 10.1136/bjo.73.6.432.

26. Hawkins BS, Prior MJ, Fisher MR, Blackhurst DW. Relationship between rate of patient enrollment and quality of clinical center performance in two multicenter trials in ophthalmology. Control Clin Trials. 1990 Oct;11(5):374-94. doi: 10.1016/0197-2456(90)90177-4.

27. Myers BA, Pillay Y, Guyton Hornsby W Jr, Shubrook J, Saha C, Mather KJ, Fitzpatrick K, de Groot M. Recruitment effort and costs from a multi-center randomized controlled trial for treating depression in type 2 diabetes. Trials. 2019 Nov 6;20(1):621. doi: 10.1186/ s13063-019-3712-x.

28. Jenei K, Haslam A, Olivier T, Miljkovic M, Prasad V. What drives cancer clinical trial accrual? An empirical analysis of studies leading to FDA authorisation (2015-2020). BMJ Open. 2022 Oct 7;12(10):e064458. doi: 10.1136/bmjopen-2022-064458.