Роль полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 в формировании хронической обструктивной болезни легких и особенностях её течения

УДК 616.24-036.12:575.191 Кубанский научный медицинский вестник № 4 (133) 2012

внутривенного введения каптоприла системная гемодинамика в 3-й группе животных характеризовалась снижением САД и УПСС относительно исходных значений. При этом степень снижения САД в 3-й группе животных спустя 1 минуту после введения каптоприла была более выраженной, чем у интактных животных и животных 2-й группы. Через 60 минут после внутривенного введения животным 3-й группы каптоприла отмечалось менее выраженное снижение САД относительно значений 1-й минуты у той же группы животных, т. е. происходило незначительное восстановление САД, что было обусловлено меньшим снижением УПСС. Однако степень снижения САД в 3-й группе животных была более выраженной, чем у интактной группы животных и животных 2-й группы, относительно исходных значений. Таким образом, большая выраженность реакций снижения САД и УПСС после введения ингибитора АПФ животным 3-й группы позволяет считать повышенной активность ренин-анги-отензиновой системы у экспериментальных животных в условиях хронической свинцовой интоксикации на фоне экспериментальной гипокальциемии (табл. 2).

Таким образом, из вышеизложенного следует, что в условиях хронической свинцовой интоксикации изменения системной гемодинамики носят гипертензив-ную направленность, сочетающуюся со снижением а1-адренореактивности. Полученные данные позволяют считать, что тяжесть хронической свинцовой интоксикации напрямую зависит от особенностей гомеостазиса кальция. Так, в условиях экспериментальной гипо-кальциемии токсические эффекты свинца носят более выраженный характер.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ахметзянова Э. Х., Бакиров А. Б. Роль свинца в формировании артериальной гипертензии // Медицина труда и промышленная экология. - 2006. - № 5. - С. 17-22.

2. Ахполова В. О., Брин В. Б. Сравнительная характеристика влияний внутрижелудочного и подкожного введения ацетата свинца на функции почек в условиях экспериментального гипер-витаминоза Д // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. -Т. 16. № 04. - С. 164-165.

3. Брин В. Б. Кальцийрегулирующие гормоны // Избранные лекции по современной физиологии. - Казань, 2010. -С. 216-227.

4. Брин В. Б., Зонис Б. Я. Физиология системного кровообращения. Формулы и расчеты. - Изд-во Ростовского университета, 1984. - 88 с.

5. Гатагонова Т. М. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у рабочих, занятых в производстве свинца // Медицина труда и промышленная экология. - 1995. - № 1. - С. 15-22.

6. Суханов Б. П., Королев А. А., Марнинчик А. Н., Мерзляков Н. М. Экспериментальное изучение роли кальция при свинцовой интоксикации // Гигиена и санитария. - 1990. - № 12. - С. 47-49.

7. ApostoliP., CorulliA., Metra M., Dei CasL. Lead and cardiopathy // Med. lav. - 2004. - Mar.-Apr. № 95 (2) - P. 124-132.

8. Skoczynska A., Gruber K., Belowska-Bien K., Mlynek V. Risk of cadrdiovascular diseases in lead-exposed workers of crystal glassworks. Part I. Effect of lead on blood pressure and lipid metabolism // Med. pr. - 2007. - № 58 (6) - Р. 475-483.

9. Telisman S., Pizent A., Jurasovic J., Cvitkovic P. Lead effect on blood pressure in moderately lead-exposed male workers // Am j. ind. med. - 2004. - May. № 45 (5) - Р. 446- 454.

Поступила 25.09.2012

H. E. НОВИКОВА, И. А. КУДРЯШЕВА

РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ВТОРОЙ ФАЗЫ ДЕТОКСИКАЦИИ NAT2 В ФОРМИРОВАНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И ОСОБЕННОСТЯХ ЕЁ ТЕЧЕНИЯ

НУЗ «Медико-санитарная часть» г. Астрахани,

ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России,

Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 52-41-43.

E-mail: irina-nurzhanova@yandex.ru

В данной работе было обследовано 90 больных с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и 30 практически здоровых лиц. Была изучена роль полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 в формировании хронической обструктивной болезни легких и особенностях её течения. В результате проведенного исследования было доказано отсутствие ассоциации полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 с риском развития ХОБЛ у жителей г. Астрахани. Различий между мужчинами и женщинами и возрастом пациентов в группе больных ХОБЛ и практически здоровых лиц по частоте генотипов и аллелей не обнаружено. Выявлено, что распределение генотипов и аллелей полиморфного локуса гена NAT2 зависит от тяжести ХОБЛ.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), генотип, аллели, тяжесть заболевания, фаза детоксикации.

N. E. NOVIKOVA, I. A. KUDRYASHOVA

THE ROLE OF GENE POLYMORPHISM OF THE SECOND PHASE OF DETOXIFICATION NAT2

IN FORMATION OF CHRONICOBSTRUCTIVE LUNG DISEASE AND SPECIAL FEATURES OF ITS

CLINICAL COURSE

State budget educational institution of higher professional education «Astrakhan state medical academy»,

Russia, 414000, Astrakhan, Bakinskaya str., 121, tel. (8512) 52-41-43. E-mail: irina-nurzhanova@yandex.ru

In the course of this work 90 patients with exacerbation ofchronic obstructive lung disease (COLD) and 30 practically normal persons were examined. The role of gene polymorphism of the second phase of detoxification NAT2 in formation of COLD and special features of its clinical course were studied. In the result of the given research the authors have proved the absence of association of gene polymorphism of the second phase of detoxification NAT2 with the risk of COLD development for the inhabitants of Astrakhan region. The differences between men and women and patient age within the group of COLD sick and practically normal persons in genotype and alleles frequency was not found. It was detected that polymorphous genotype and alleles distribution of polymorphous locus of NAT2 gene depends on severity of COLD.

Key words: chronic obstructive lung disease (COLD), genotype, alleles, severity of disease, phase of detoxication.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к распространенным заболеваниям системы дыхания у человека, является одной из основных причин нетрудоспособности, инвалидности, значительно снижает качество жизни пациентов и занимает четвертое место среди причин смерти в промышленно развитых странах [1, 3].

Разработка современных достоверных методов, позволяющих прогнозировать особенности течения ХОБЛ, является одной из актуальных задач пульмонологии. Перспективными в этом плане считаются исследования, посвященные изучению генетических маркеров ХОБЛ.

В генезе ХОБЛ важная роль принадлежит многим генам. Несомненно, генная сеть этого заболевания сложна и разнообразна. Она включает различные гены детоксикации, гены, ответственные за иммунный статус, гены межклеточных взаимодействий [2]. Отмечающийся в последние десятилетия рост заболевания наряду с прогрессирующим ухудшением экологической и токсикологической обстановки свидетельствует об участии генов системы детоксикации ксенобиотиков (генов «внешней среды» - environmentalgenes) в патогенезе ХОБЛ.

Цель исследования - изучить роль полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 в формировании хронической обструктивной болезни легких и особенностях её течения.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 90 больных, находящихся на лечении в пульмонологическом отделении ГБУЗ АО «ГКБ № 4 имени В. И. Ленина» г. Астрахани в связи с обострением хронической обструктивной болезни легких, и 30 практически здоровых лиц в качестве контрольной группы.

Диагноз ХОБЛ и стадии заболевания устанавливались с использованием материалов «Глобальной

стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни лёгких». Средний возраст обследованных больных составил 62,9±1,1 года. Средняя длительность заболевания - 17,5±0,9 года. Средний индекс курения составил 32,6±2 пачки/лет. Лица контрольной группы были сопоставимы по полу и возрасту с обследованными больными ХОБЛ.

Все пациенты с ХОБЛ получали стандартные схемы лечения, предусмотренные GOLD (пересмотра 2008 года). Программа обследования включала общеклинические клинико-лабораторные и инструментальные исследования, а также специальные методики.

Генетические исследования для определения полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 выполнялись в лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней Института акушерства и гинекологии имени Д. О. Отта (г. Санкт-Петербург).

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы «STATISTICA 7.0, StatSoft, Inc.».

Результаты исследования и их обсуждение

На первом этапе исследования была определена частота встречаемости полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 в группе больных ХОБЛ и у соматически здоровых лиц (табл. 1).

Сравнительный анализ частот генотипов и аллелей гена NAT2 между выборками больных ХОБЛ и соматически здоровыми лицами не выявил статистически значимых различий.

Наблюдаемое распределение частот генотипов не отличалось от теоретически ожидаемого по уравнению Харди - Вайнберга. У больных ХОБЛ и практически здоровых лиц жителей г. Астрахани преобладал гомозиготный генотип S/S. Различия между больными ХОБЛ и практически здоровыми по частоте генотипов и аллелей были статистически не значимы (х2=1,37, df=2, р=0,422 и х2=0,22, df=1, р=0,635 соответственно).

Таблица 1

Распределение частот аллелей гена второй фазы детоксикации МДТ2 у соматически здоровых и больных ХОБЛ

Генотип/аллель Соматически здоровые (n=30) Больные ХОБЛ (n=90) X2 р

S/S 15 (50%) 54 (60%) 1,37 0,422

S/F 9

F/F 6

S 27 (67,5%) 164 (67,2%) 0,22 0,635

F 13

Кубанский научный медицинский вестник № 4 (133) 2012

Кубанский научный медицинский вестник № 4 (133) 2012

Таблица 2

Распределение частот аллелей гена второй фазы детоксикации МДТ2 в зависимости от стадий ХОБЛ

Больные Больные

Генотип/ аллель Соматически здоровые (n=30) ХОБЛ II стадии (n=25) Больные ХОБЛ III стадии (n=37) ХОБЛ IV стадии (n=28) Достоверность

S/S 15 (50%) 2 (8%) 24 (47,8%) 8 (28,6%) Р1-2 =0,027, х2=4,1

S/F 9 (30%) 23 (92%) 11 (46,8%) 17 (60,7%) Р1 3 =0,304, х2=2,4

Р-,_4 =0,181, х2=3,4

F/F 6 (20%) - 2 (5,4%) 3 (10,7%) Р2-3 =0,011, х2=9,1 Р2_4 =0,225, х2=7,4 Р3-4 = 0,097, х2=1,0

S 27 (67,5%) 27 (54%) 59 (76,2%) 53 (68,9%) Р1-2 =0,329, х2=0,95

Р1-3 =0,072, х2=4,1

Р1-4 =0,030, х2=6,2

F 13 (32,5%) 23 (46%) 35 (43,8%) 33 (31,1%) Р2-3 = 0,237, х2=1,4 Р2-4 =0,753, х2=0,1 Р3-4 =0,503, х2=0,5

Таким образом, данные проведенного исследования свидетельствуют об отсутствии ассоциации полиморфизма гена второй фазы детоксикации NAT2 с риском развития ХОБЛ у жителей г. Астрахани.

Нарушения со стороны фазы детоксикации организма могут оказывать влияние на течение хронической обструктивной болезни легких [2]. Представляет интерес изучение вклада второй фазы детоксикации в формирование характера течения ХОБЛ.

Статистически значимые различия выявлены при сравнении частот генотипов и аллелей гена NAT2 между подгруппами больных с различной степенью тяжести ХОБЛ и соматически здоровыми лицами (табл. 2). При второй степени ХОБЛ не обнаружен генотип F/F в отличие от других стадий и группы контроля.

Следующий этап работы заключался в обнаружении распределения генотипов и аллелей полиморфного ло-куса гена NAT2 в зависимости от формы заболевания. Обнаружено статистически значимое увеличение лиц -носителей генотипов S/F, F^ аллеля S среди больных ХОБЛ с бронхитической формой заболевания по сравнению с эмфизематозной. Показатель отношения шансов, определяющий риск развития бронхитической формы ХОБЛ, у носителей генотипов S/F, F/F составил 8,65, 95%-ный доверительный интервал 1,14-67,71 (х2=4,06, df=1, p=0,041), а у носителей аллеля S - 8,09, 95%-ный доверительный интервал 1,11-59,65 (х2=4,19, df=1, p=0,038). Анализ распределения генотипов и аллелей полиморфного локуса гена NAT2 в зависимости от возраста манифестации ХОБЛ (под ранним возрастом понимали возникновение заболевания в возрасте до 55 лет, под поздним - в возрасте старше 55 лет) не выявил статистически значимых различий (х2=4,87, df=2^=0,069).

На следующем этапе работы нами определена частота встречаемости полиморфизма распределения генотипов и аллелей полиморфного локуса гена NAT2 в зависимости от пола.

Частоты генотипов и аллелей у мужчин больных ХОБЛ составили: S/S - 45 (50%), S/F - 25 (26,1%), F/F -

15 (13,9%), у женщин S/S - 25 (26,1%), S/F - 15 (13,9%), F/F - 45 (50%). Частоты аллелей в группе больных ХОБЛ составили: S - 164 (67,2%), F - 80 (32,8%). Различия между мужчинами и женщинами в группе больных ХОБЛ по частоте генотипов и аллелей были статистически не значимы (х2=0,19, df=2, р=0,899 и х2=2,51, df=1, р=0,116 соответственно). Различия между мужчинами и женщинами в группе больных ХОБЛ и практически здоровых лиц по частоте генотипов и аллелей были статистически не значимы (х2=0,32, df=2, р=0,799 и х2=0,01, df=1, р=0,896 соответственно).

Таким образом, при изучении полиморфного локуса распределения генотипов и аллелей полиморфного ло-куса гена NAT2 мы не выявили достоверных различий у обследованных практически здоровых лиц и больных ХОБЛ в зависимости от пола, возраста пациентов и наличия ХОБЛ.

Однако нами выявлено, что распределение генотипов и аллелей полиморфного локуса гена NAT2 зависит от тяжести ХОБЛ. Анализ сочетанных генотипов позволил выявить неслучайную ассоциацию некоторых полиморфизмов генов детоксикации с развитием и прогрессированием ХОБЛ. Вполне вероятно, что увеличение количества функционально неполноценных ферментов может влиять на процессы метаболизма эндогенных и экзогенных субстратов и, как следствие, способствовать развитию патологического процесса в бронхолегочной системе.

ЛИТЕРАТУРА

1. Авдеев С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание // Пульмонология. - 2007. - Т. 2. - С. 104-116.

2. Баранов В. С., Баранова Е. В., Иващенко Т. Э., Асеев М. В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину). - СПб: «Интермедика», 2000. - 272 с.

3. Чучалин А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания // Пульмонология. - 2008. - № 2. -С. 5-14.

Поступила 25.09.2012