ИДЕНТИФИКАЦИЯ, ПРОИЗВОДСТВО И ПРИМЕНЕНИЕ НЕОАНТИГЕНОВ

1. Способ идентификации одного или более неоантигенов из опухолевой клетки субъекта, которые имеют вероятность быть презентированными на поверхности опухолевых клеток, включающий этапы:
получения по меньшей мере одного из данных нуклеотидного секвенирования экзома, транскриптома или всего генома опухоли из опухолевой клетки субъекта, причем данные нуклеотидного секвенирования опухоли используются для получения данных, представляющих пептидные последовательности каждой из совокупности неоантигенов, и при этом пептидная последовательность каждого неоантигена содержит по меньшей мере одно изменение, которое отличает его от соответствующей исходной последовательности пептида дикого типа;
ввода пептидной последовательности каждого неоантигена в одну или более моделей презентации для создания совокупности числовых значений вероятностей, того что каждый из неоантигенов презентирован одним или более аллелями ГКГС на поверхности опухолевой клетки опухолевой клетки субъекта, при этом совокупность числовых значений вероятностей была идентифицирована по меньшей мере на основе полученных данных масс-спектрометрии; и
выбора подсовокупности из совокупности неоантигенов на основе совокупности числовых значений вероятностей для создания совокупности выбранных неоантигенов.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что размер совокупности выбранных неоантигенов составляет 20.
3. Способ по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что модель презентации представляет зависимость между:
присутствием пары определенного одного из аллелей ГКГС и определенной аминокислоты в определенном положении пептидной последовательности; и
вероятностью презентации на поверхности опухолевой клетки, одним определенным ГКГС аллелем указанной пары, такой пептидной последовательности, содержащей определенную аминокислоту в определенном положении.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что ввод пептидной последовательности включает:
применение одной или более моделей презентации к пептидной последовательности соответствующего неоантигена для генерации оценки зависимости для каждого из одного или более аллелей ГКГС, указывающих, будет ли аллель ГКГС презентировать соответствующий неоантиген, на основании по меньшей мере положения аминокислот пептидной последовательности соответствующего неоантигена.
5. Способ по п. 4, дополнительно включающий:
преобразование оценок зависимостей для генерации соответствующей вероятности на аллель для каждого аллеля ГКГС, указывающего вероятность того, что соответствующий аллель ГКГС будет презентировать соответствующий неоантиген; и
комбинирование вероятностей на аллель для генерации числового значения вероятности.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что преобразование оценок зависимостей моделирует презентацию пептидной последовательности соответствующего неоантигена как взаимоисключающих.
7. Способ по любому из пп. 4-6, дополнительно включающий:
преобразование комбинации оценок зависимостей для генерации числового значения вероятности.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что преобразование комбинации оценок зависимостей моделирует презентацию пептидной последовательности соответствующего неоантигена как интерферирующего между аллелями ГКГС.
9. Способ по любому из пп. 4-8, отличающийся тем, что совокупность числовых значений вероятностей дополнительно идентифицируется по меньшей мере аллель-невзаимодействующим признаком и дополнительно включающий:
применение аллель-невзаимодействующей модели из одной или более моделей презентации к аллель-невзаимодействующим признакам для генерации оценки зависимости для аллель-невзаимодействующих признаков, указывающих, будет ли презентирована пептидная последовательность соответствующего неоантигена на основе аллель-невзаимодействующих признаков.
10. Способ по п. 9, дополнительно включающий:
комбинирование оценки зависимости для каждого аллеля ГКГС в одном или более аллелях ГКГС с оценкой зависимости для аллель-невзаимодействующего признака;
преобразование комбинированных оценок зависимостей для каждого аллеля ГКГС для генерации соответствующей вероятности на аллель для каждого аллеля ГКГС, указывающего вероятность того, что соответствующий аллель ГКГС будет презентировать соответствующий неоантиген; и
комбинирование вероятностей на аллель для генерации числового значения вероятности.
11. Способ по любому из пп. 9-10, дополнительно включающий:
преобразование комбинации оценок зависимостей для каждого из аллелей ГКГС и оценки зависимости для аллель-невзаимодействующих признаков для генерации числового значения вероятности.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что совокупность числовых параметров для модели презентации обучена на основе совокупности данных для обучения, включающего по меньшей мере совокупность пептидных последовательностей для обучения, идентифицированных как присутствующие во множестве образцов, и один или более аллелей ГКГС, связанных с каждой пептидной последовательностью для обучения, при этом пептидные последовательности для обучения идентифицируют с помощью масс-спектрометрии на выделенных пептидах, элюированных из аллелей ГКГС, полученных из множества образцов.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно включает данные об уровнях экспрессии мРНК опухолевой клетки.
14. Способ по любому из пп. 12-13, отличающийся тем, что образцы содержат линии клеток, модифицированные для экспрессии одного аллеля ГКГС класса I или класса II.
15. Способ по любому из пп. 12-14, отличающийся тем, что образцы содержат линии клеток, модифицированные для экспрессии множества аллелей ГКГС класса I или класса II.
16. Способ по любому из пп. 12-15, отличающийся тем, что образцы содержат клеточные линии человека, полученные или извлеченные из множества пациентов.
17. Способ по любому из пп. 12-16, отличающийся тем, что образцы содержат свежие или замороженные образцы опухоли, полученные от множества пациентов.
18. Способ по любому из пп. 12-17, отличающийся тем, что образцы содержат свежие или замороженные образцы ткани, полученные от множества пациентов.
19. Способ по любому из пп. 12-18, отличающийся тем, что образцы содержат пептиды, идентифицированные с использованием T-клеточных анализов.
20. Способ по любому из пп. 12-19, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с:
количеством пептидов совокупности пептидов для обучения, присутствующих в образцах; длиной пептида совокупности пептидов для обучения в образцах.
21. Способ по любому из пп. 12-20, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения генерируется путем сравнения совокупности пептидных последовательностей для обучения посредством сравнительного анализа первичной структуры с базой данных, содержащей совокупность известных белковых последовательностей, при этом совокупность последовательностей белков для обучения длиннее, чем и включает пептидные последовательности для обучения.
22. Способ по любому из пп. 12-21, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения генерируется на основе выполнения или выполненной масс-спектрометрии на клеточной линии для получения по меньшей мере одного из данных секвенирования пептидов экзома, транскриптома или всего генома из клеточной линии, причем данные секвенирования пептидов содержат по меньшей мере одну белковую последовательность, содержащую изменение.
23. Способ по любому их пп. 12-22, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения генерируется на основе получения по меньшей мере одного из стандартных данных нуклеотидного секвенирования экзома, транскриптома и всего генома из образцов нормальной ткани.
24. Способ по любому из пп. 12-23, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с последовательностями протеома, связанными с образцами.
25. Способ по любому из пп. 12-24, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с последовательностями пептидома ГКГС, связанными с образцами.
26. Способ по любому из пп. 12-25, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с измерениями аффинности связывания пептид-ГКГС по меньшей мере для одного из выделенных пептидов.
27. Способ по любому из пп. 12-26, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с измерениями стабильности связывания пептид-ГКГС по меньшей мере для одного из выделенных пептидов.
28. Способ по любому из пп. 12-27, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с транскриптомами, связанными с образцами.
29. Способ по любому из пп. 12-28, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с геномами, связанными с образцами.
30. Способ по любому из пп. 12-29, отличающийся тем, что последовательности пептидов для обучения имеют длину в диапазоне k-меров, где k составляет от 8 до 15, включительно.
31. Способ по любому из пп. 12-30, дополнительно включающий кодирование пептидной последовательности с использованием схемы прямого кодирования (one-hot encoding).
32. Способ по п. 31, дополнительно включающий кодирование пептидных последовательностей для обучения с использованием схемы прямого кодирования слева направо (left-padded one-hot encoding).
33. Способ лечения субъекта, имеющего опухоль, включающий выполнение любого из этапов по пп. 1-32 и дополнительно включающий получение противоопухолевой вакцины, содержащей совокупность выбранных неоантигенов, и введение противоопухолевой вакцины субъекту.
34. Способ изготовления противоопухолевой вакцины, включающий выполнение любого из этапов по пп. 1-33 и дополнительно включающий продуцирование или наличие продуцированной противоопухолевой вакцины, содержащей совокупность выбранных неоантигенов.
35. Противоопухолевая вакцина, содержащая совокупность выбранных неоантигенов по любому из пп. 1-32, выбранных путем выполнения способа по любому из пп. 1-32.
36. Вакцина по п. 35, отличающаяся тем, что противоопухолевая вакцина содержит одно или более из нуклеотидной последовательности, полипептидной последовательности, РНК, ДНК, клетки, плазмиды или вектора.
37. Вакцина по любому из пп. 35-36, отличающаяся тем, что противоопухолевая вакцина содержит один или более неоантигенов, презентированных на поверхности опухолевой клетки.
38. Вакцина по любому из пп. 35-37, отличающаяся тем, что противоопухолевая вакцина содержит один или более неоантигенов, которые являются иммуногенными у субъекта.
39. Вакцина по любому из пп. 35-38, отличающаяся тем, что противоопухолевая вакцина не содержит один или более неоантигенов, которые индуцируют аутоиммунный ответ против нормальной ткани у субъекта.
40. Вакцина по любому из пп. 35-39, отличающаяся тем, что противоопухолевая вакцина дополнительно содержит адъювант.
41. Вакцина по любому из пп. 35-40, отличающаяся тем, что противоопухолевая вакцина дополнительно содержит наполнитель.
42. Способ по любому из пп. 1-34, отличающийся тем, что выбор совокупности выбранных неоантигенов включает выбор неоантигенов, которые имеют повышенную вероятность быть презентированными на поверхности опухолевой клетки относительно невыбранных неоантигенов на основе модели презентации.
43. Способ по любому из пп. 1-34, 42, отличающийся тем, что выбор совокупности выбранных неоантигенов включает выбор неоантигенов, которые имеют повышенную вероятность быть способными индуцировать опухолеспецифический иммунный ответ у субъекта относительно невыбранных неоантигенов на основе модели презентации.
44. Способ по любому из пп. 1-34, 42-43, отличающийся тем, что выбор совокупности выбранных неоантигенов включает выбор неоантигенов, которые имеют повышенную вероятность того, что они способны быть презентированы наивным Т-клеткам с помощью профессиональных антигенпрезентирущих клеток (АПК) относительно невыбранных неоантигенов на основе модели презентации, необязательно, при этом АПК представляет собой дендритную клетку (ДК).
45. Способ по любому из пп. 1-34, 42-44, отличающийся тем, что выбор совокупности выбранных неоантигенов включает выбор неоантигенов, которые имеют уменьшенную вероятность быть подвергнутыми ингибированию посредством центральной или периферической толерантности по отношению к невыбранным неоантигенам на основе модели презентации.
46. Способ по любому из пп. 1-34, 42-45, отличающийся тем, что выбор совокупности выбранных неоантигенов включает выбор неоантигенов, которые имеют уменьшенную вероятность быть способными индуцировать аутоиммунный ответ на нормальную ткань у субъекта относительно невыбранных неоантигенов на основе модели презентации.
47. Способ по любому из пп. 1-34, 42-46, отличающийся тем, что данные нуклеотидного секвенирования экзома или транскриптома получают путем проведения секвенирования на опухолевой ткани.
48. Способ по любому из пп. 1-34, 42-47, отличающийся тем, что секвенирование представляет собой секвенирование нового поколения (NGS) или любой подход массивного параллельного секвенирования.
49. Способ по любому из пп. 1-34, 42-48, отличающийся тем, что совокупность числовых вероятностей дополнительно идентифицируют по меньшей мере с ГКГС-аллель-взаимодействующими признаками, включающими по меньшей мере один из следующих:
a. Спрогнозированная аффинность, с которой связываются аллель ГКГС и кодируемый неоантигеном пептид.
b. Спрогнозированная стабильность комплекса кодируемого неоантигеном пептида-ГКГС.
c. Последовательность и длина кодируемого неоантигеном пептида.
d. Вероятность презентации кодируемых неоантигеном пептидов с подобной последовательностью в клетках от других индивидуумов, экспрессирующих конкретный аллель ГКГС, как оценивается с помощью масс-спектрометрии протеома или другими способами.
e. Уровни экспрессии конкретного аллеля ГКГС у исследуемого субъекта (например, измеренного с помощью РНК-секвенирования или масс-спектрометрии).
f. В целом независимая от последовательности пептида кодируемого неоантигеном вероятность презентации конкретным аллелем ГКГС у других отличных субъектов, которые экспрессируют конкретный аллель ГКГС.
g. В целом независимая от последовательности пептида кодируемого неоантигеном вероятность презентации аллелями ГКГС в одном и том же семействе молекул (например, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DQ, HLA-DR, HLA-DP) у других отличных субъектов.
50. Способ по любому из пп. 1-34, 42-49, отличающийся тем, что совокупность числовых значений вероятностей дополнительно идентифицируют по меньшей мере по ГКГС-аллель-невзаимодействующим признакам, включающим по меньшей мере один из следующих:
a. С- и N-концевые последовательности, фланкирующие кодируемый неоантигеном пептид в его исходной белковой последовательности.
b. Присутствие мотивов расщепления протеазой в кодируемом неоантигеном пептиде, необязательно оцененном в соответствии с экспрессией соответствующих протеаз в опухолевых клетках (как измерено с помощью РНК-секвенирования или масс-спектрометрии).
c. Скорость обмена исходного белка, измеренная в соответствующем типе клеток.
d. Длина исходного белка, необязательно, учитывая конкретные варианты сплайсинга («изоформы»), наиболее высоко экспрессируемые в опухолевых клетках, как измерено с помощью РНК-секвенирования или масс-спектрометрии протеома, или как спрогнозировано из аннотации мутаций зародышевой линии или соматических мутаций сплайсинга, обнаруженных в данных последовательностей ДНК или РНК.
e. Уровень экспрессии протеасомы, иммунопротеасомы, тимопротеасомы или других протеаз в опухолевых клетках (которые могут быть измерены с помощью РНК-секвенирования, масс-спектрометрии протеома или иммуногистохимии).
f. Экспрессия исходного гена кодируемого неоантигеном пептида (например, как измерено с помощью РНК-секвенирования или масс-спектрометрии).
g. Типичная тканеспецифическая экспрессия исходного гена кодируемого неоантигеном пептида на разных стадиях клеточного цикла.
h. Полный каталог признаков исходного белка и/или его доменов, как можно найти, например, в uniProt или PDB http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do.
i. Признаки, описывающие свойства домена исходного белка, содержащего пептид, например: вторичную или третичную структуру (например, альфа-спираль против бета-складчатости); альтернативный сплайсинг.
j. Вероятность презентации пептидов из исходного белка исследуемого кодируемого неоантигеном пептида у других отличных субъектов.
k. Вероятность того, что пептид не будет обнаружен или сверхпрезентирован при масс-спектрометрии из-за технических погрешностей.
l. Экспрессия различных генных модулей/путей, измеренных при помощи РНК-секвенирования (которые не обязательно содержат исходный белок пептида), которые являются информативными относительно состояния опухолевых клеток, стромы или инфильтрирующих опухоли лимфоцитов (TIL).
m. Число копий исходного гена кодируемого неоантигеном пептида в опухолевых клетках.
n. Вероятность того, что пептид связывается с ТАР, или измеренную или спрогнозированную аффинность связывания пептида с ТАР.
o. Уровень экспрессии ТАР в опухолевых клетках (который может быть измерен с помощью РНК-секвенирования, масс-спектрометрии протеома, иммуногистохимии).
p. Присутствие или отсутствие опухолевых мутаций, включая, но не ограничиваясь ими:
i. Драйверные мутации в известных генах-драйверах рака, такие как EGFR, KRAS, ALK, RET, ROS1, ТР53, CDKN2A, CDKN2B, NTRK1, NTRK2, NTRK3;
ii. В генах, кодирующих белки, участвующие в механизмах презентации антигенов (например, В2М, HLA-A, HLA-B, HLA-C, ТАР-1, ТАР-2, ТАРВР, CALR, CNX, ERP57, HLA-DM, HLA-DMA, HLA-DMB, HLA-DO, HLA-DOA, HLA-DOBHLA-DP, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQ, HLA-DQA1, HLA-DQA2, HLA-DQB1, HLA-DQB2, HLA-DR, HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA-DRB3, HLA-DRB4, HLA-DRB5 или любой из генов, кодирующих компоненты протеасомы или иммунопротеасомы). Пептиды, чья презентация опирается на компонент механизма презентации антигена, который подвержен мутации с утратой функции в опухоли, имеют более низкую вероятность презентации.
q. Присутствие или отсутствие функциональных полиморфизмов зародышевой линии, включая, но не ограничиваясь:
i. В генах, кодирующих белки, участвующие в механизмах презентации антигенов (например, В2М, HLA-A, HLA-B, HLA-C, ТАР-1, ТАР-2, ТАРВР, CALR, CNX, ERP57, HLA-DM, HLA-DMA, HLA-DMB, HLA-DO, HLA-DOA, HLA-DOBHLA-DP, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQ, HLA-DQA1, HLA-DQA2, HLA-DQB1, HLA-DQB2, HLA-DR, HLA-DRA, HLA-DRB1, HLA-DRB3, HLA-DRB4, HLA-DRB5 или в любом из генов, кодирующих компоненты протеасомы или иммунопротеасомы).
r. Тип опухоли (например, НМРЛ, меланома).
s. Клинический подтип опухоли (например, плоскоклеточный рак легкого в противовес неплоскоклеточного).
t. Анамнез курения.
u. Типичная экспрессия исходного гена пептида в соответствующем типе или клиническом подтипе опухоли, необязательно стратифицированном по драйверной мутации.
51. Способ по любому из пп. 1-34, 42-50, отличающийся тем, что по меньшей мере одна мутация представляет собой инсерционно-делеционную мутацию со сдвигом или без сдвига рамки считывания, миссенс- или нонсенс-замену, изменение сайта сплайсинга, геномную перестройку или слияние генов, или любые изменения генома или экспрессии, приводящие к нео-ОРС.
52. Способ по любому из пп. 1-34, 42-51, отличающийся тем, что опухолевая клетка выбирается из группы, состоящей из: рака легкого, меланомы, рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, рака почки, рака желудка, рака толстой кишки, рака яичек, рака головы и шеи, рака поджелудочной железы, рака мозга, B-клеточной лимфомы, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронического лимфолейкоза и T-клеточного лимфоцитарного лейкоза, немелкоклеточного рака легкого и мелкоклеточного рака легкого.
53. Способ по любому из пп. 1-34, 42-52, дополнительно включающий получение противоопухолевой вакцины, содержащей совокупность выбранных неоантигенов или ее подсовокупность, необязательно дополнительно включающий введение противоопухолевой вакцины субъекту.
54. Способ по любому из пп. 1-34, 42-53, отличающийся тем, что по меньшей мере один из неоантигенов в совокупности выбранных неоантигенов, когда он находится в полипептидной форме, содержит по меньшей мере одно из: аффинности связывания с ГКГС с величиной ИК50 менее 1000 нМ для полипептидов ГКГС 1-ого класса длиной 8-15, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислот, присутствие мотивов последовательности внутри или рядом с полипептидом в исходной белковой последовательности, способствующей расщеплению протеасомой, и присутствие мотивов последовательности, способствующих ТАР транспорту.
55. Способ для генерации модели для идентификации одного или более неоантигенов, которые имеют вероятность быть презентированными на поверхности опухолевой клетки опухолевой клетки, включающий выполнение этапов:
получения данных масс-спектрометрии, содержащих данные, связанные с множеством выделенных пептидов, элюированных из главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), полученного из множества образцов;
получения совокупности данных для обучения путем по меньшей мере идентификации совокупности пептидных последовательностей для обучения, присутствующих в образцах, и одного или более ГКГС, связанных с каждой пептидной последовательностью для обучения;
обучение совокупности числовых параметров модели презентации с использованием совокупности данных для обучения, содержащей пептидные последовательности для обучения, модели презентации, обеспечивающей множество числовых значений вероятностей, что пептидные последовательности из опухолевой клетки презентированы одним или более аллелями ГКГС на поверхности опухолевых клеток.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что модель презентации представляет зависимость между:
присутствием определенной аминокислоты в определенном положении пептидной последовательности; и
вероятностью презентации одним из аллелей ГКГС опухолевой клетки пептидной последовательности, содержащей определенную аминокислоту в конкретном положении.
57. Способ по любому из пп. 55-56, отличающийся тем, что образцы содержат линии клеток, модифицированные для экспрессии одного аллеля ГКГС класса I или класса II.
58. Способ по любому из пп. 55-57, отличающийся тем, что образцы содержат линии клеток, модифицированные для экспрессии множества аллелей ГКГС класса I или класса II.
59. Способ по любому из пп. 55-58, отличающийся тем, что образцы содержат клеточные линии человека, полученные или извлеченные из множества пациентов.
60. Способ по любому из пп. 55-59, отличающийся тем, что образцы содержат свежие или замороженные образцы опухоли, полученные от множества пациентов.
61. Способ по любому из пп. 55-60, отличающийся тем, что образцы содержат пептиды, идентифицированные с использованием T-клеточных анализов.
62. Способ по любому из пп. 55-61, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с:
количеством пептидов совокупности пептидов для обучения, присутствующих в образцах; длиной пептида совокупности пептидов для обучения в образцах.
63. Способ по любому из пп. 55-62, отличающийся тем, что получение совокупности данных для обучения включает:
получение совокупности белковых последовательностей для обучения на основе пептидных последовательностей для обучения путем сравнения совокупности пептидных последовательностей для обучения посредством сравнительного анализа первичной структуры с базой данных, содержащей совокупность известных белковых последовательностей, при этом совокупность белковых последовательностей для обучения длиннее и включают пептидные последовательности для обучения.
64. Способ по любому из пп. 55-63, отличающийся тем, что получение совокупности данных для обучения включает:
выполнение или выполненную масс-спектрометрию на клеточной линии для получения по меньшей мере одного из данных нуклеотидного секвенирования экзома, транскриптома или всего генома из клеточной линии, данные нуклеотидного секвенирования, содержащие по меньшей мере одну последовательность белка, содержащую мутацию.
65. Способ по любому из пп. 55-64, отличающийся тем, что обучение совокупности параметров модели презентации включает:
кодирование пептидных последовательностей для обучения с использованием схемы прямого кодирования (one-hot encoding).
66. Способ по любому из пп. 55-65, дополнительно включающий:
получение по меньшей мере одного из стандартных данных нуклеотидного секвенирования экзома, транскриптома и всего генома из образцов нормальной ткани; и
обучение совокупности параметров модели презентации с использованием данных стандартного нуклеотидного секвенирования.
67. Способ по любому из пп. 55-66, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с последовательностями протеома, связанными с образцами.
68. Способ по любому из пп. 55-67, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с последовательностями пептидома ГКГС, связанными с образцами.
69. Способ по любому из пп. 55-68, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с измерениями аффинности связывания пептид-ГКГС для по меньшей мере одного из выделенных пептидов.
70. Способ по любому из пп. 55-69, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с измерениями стабильности связывания пептид-ГКГС для по меньшей мере одного из выделенных пептидов.
71. Способ по любому из пп. 55-70, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с транскриптомами, связанными с образцами.
72. Способ по любому из пп. 55-71, отличающийся тем, что совокупность данных для обучения дополнительно содержит данные, связанные с геномами, связанными с образцами.
73. Способ по любому из пп. 55-72, отличающийся тем, что обучение совокупности числовых параметров дополнительно включает:
логическое регрессирование совокупности параметров.
74. Способ по любому из пп. 55-73, отличающийся тем, что последовательности пептидов для обучения имеют длину в диапазоне k-меров, где k составляет от 8 до 15, включительно.
75. Способ по любому из пп. 55-74, отличающийся тем, что обучение совокупности числовых параметров модели презентации включает:
кодирование пептидных последовательностей для обучения с использованием схемы прямого кодирования слева направо (left-padded one-hot encoding).
76. Способ по любому из пп. 55-75, отличающийся тем, что обучение совокупности числовых параметров дополнительно включает:
определение значений для совокупности параметров с использованием алгоритма глубокого обучения (deep learning).
77. Способ для генерации модели для идентификации одного или более неоантигенов, которые имеют вероятность быть презентированными на поверхности опухолевой клетки опухолевой клетки, включающий выполнение этапов:
получения данных масс-спектрометрии, содержащих данные, связанные с множеством выделенных пептидов, элюированных из главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), полученного из множества свежих или замороженных образцов опухоли;
получения совокупности данных для обучения путем по меньшей мере идентификации совокупности пептидных последовательностей для обучения, присутствующих в образцах опухоли, и презентированных на одном или более аллелях ГКГС, связанных с каждой пептидной последовательностью для обучения;
получения совокупности белковых последовательностей для обучения на основе пептидных последовательностей для обучения; и
обучение совокупности числовых параметров модели презентации с использованием белковых последовательностей для обучения и пептидных последовательностей для обучения, модели презентации, обеспечивающей множество числовых значений вероятностей, что пептидные последовательности из опухолевой клетки презентированы одним или более аллелями ГКГС на поверхности опухолевых клеток.
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что модель презентации представляет зависимость между:
присутствием пары определенного одного из аллелей ГКГС и определенной аминокислоты в определенном положении пептидной последовательности; и
вероятностью презентации на поверхности опухолевой клетки, одним определенным ГКГС аллелем указанной пары, такой пептидной последовательности, содержащей определенную аминокислоту в определенном положении.