ПРОИЗВОДНЫЕ 6,7-ДВУЗАМЕЩЕННОГО ИЗОХИНОЛИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗАВИСИМОСТИ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦНС
DERIVATIVES OF 6,7-DOUBLE SUBSTITUTED IZOCHINOLIN AND THEIR APPLICATION IN TREATMENT OF MEDICINAL DEPENDENCE AND CNS DISEASES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым производным 6,7-двузамещенного изохинолина и, в частности, к новым производным 6,7-двузамещенного-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро- и -3,4-дигидроизохинолина, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Настоящее изобретение также относится к применению указанных соединений для лечения лекарственной зависимости и заболеваний ЦНС.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Эндогенные изохинолины образуются в результате конденсации биогенных аминов, таких как фенэтилами, и простых альдегидов, таких как формальдегид или ацетальдегид. Известно, что они модулируют нейротрансмиссию, центральный метаболизм и двигательную активность. Считается, что эндогенное производное TIQ - салсолинол (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6,7-диол) является причинным фактором болезни Паркинсона (PD, от англ. Parkinson’s disease); при этом было показано, что (R)-1-MeTIQ (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин) обладает противопаркинсонической активностью. До недавнего времени IMeTIQ считался единственным нейропротективным/предотвращающим развитие PD производным TIQ. В 2006 году Katsuhiro OKUDA и соавт. (Biological and Pharmaceutical Billetin 29 (2006) pp.1401-1403) обнаружили, что производные 5-/6-/7-моногидроксилированного IMeTIQ обладают нейропротективной активностью и более того способны предотвращать PD, даже в большей степени, чем родственное им соединение.
Было показано, что концентрации многих эндогенных производных TIQ существенно повышаются в моче и спиномозговой жидкости у пациентов, страдающих PD/ADHD (синдром гиперреактивности с дефицитом внимания, от англ. Attention Deficit Hyperreactivity Disorder), no сравнению с контрольной группой, а содержание IMeTIQ в спиномозговой жидкости и головном мозге пациентов с PD при этом существенно уменьшается.
Салсосинол образуется как ферментативным, так и неферментативным путем и представляет собой продукт конденсации ацетальдегида (первичного метаболита этанола) допамином в головном мозге млекопитающих. Салсолинол влияет на захват катехоламинов в нервных окончаниях, на выброс запасенных катехоламинов и на активность моноаминооксидазы (МАО), катехол-0-метил-трансферазы (КОМТ) и тирозингидроксилазы. Известно, что индуцируемое этанолом повышение уровня салсолинола участвует в механизме развития алкогольной зависимости/алкоголизма.
Было сделано предположение, что салсолинол (SAL) опосредует некоторые аддиктивные (наркотические) свойства алкоголя. Целый ряд исследований показал, что приматы самостоятельно потребляли (self-administer) SAL даже в наномолярных концентрациях при интракраниальном введении катетера с SAL в определенный участок головного мозга. Также приматы самостоятельно потребляли ацетальдегид при интракраниальном введении катетера с этим веществом, хотя требуются существенно более высокие концентрации. Исследования подтвердили, что SAL высвобождается во время грудного вскармливания у лактирующих овец. Очевидно, что SAL оказывает стимулирующий эффект на целый ряд приматов. Исследования показали, что употребление этанола в контролируемом количестве оказывает минимальное влияние на концентрацию SAL в головном мозге. Также очевидно, что потребление этанола приводит к увеличению концентрации допамина и ацетальдегида в головном мозге и, следовательно, это подразумевает увеличение исходных реагентов для реакции Пикте-Шпенглера, в результате которой образуется SAL. С учетом указанных данных кажется очевидным, что алкоголики, потребляющие алкоголь в больших дозах и имеющие в целом высокую активность алкогольдегидрогеназы (АЛДГ) (см. Alchohol Clin. Exp. Res, 2009 Nov., 33(11): 1935-44) стараются компенсировать низкие концентрации ацетальдегида и SAL за счет увеличения потребления алкоголя.
Большинство тетрагидроизохинолинов проникают в головной мозг в фармакологически значимых количествах и имеют различные эффекты. Большая часть TIQ и IMeTIQ достигает головного мозга (90,4% и 95,3%) и экскретируется с мочой (76% и 72%) в неизменном виде. Гидроксилированные (С4 бокового скелета изохинолина) производные TIQ и IMeTIQ являются наиболее распространенными метаболитами в моче (2,7% и 8,7%).
В Европейском журнале медицинской химии 41 (2006) стр 241-252 сообщается, что 6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин может быть потенциальным агентом для борьбы с болезнью Паркинсона.
В ЕР 2090576 А1 раскрываются определенные 5,8- и 6,7-дифтор замещенные производные изохинолинов в качестве промежуточных соединений для продукции пиразол[1,5-а]пиридинов, которые используются в качестве метаботропных модуляторов глутаматных рецепторов.
К настоящему времени было сделано неожиданное открытие, что замещение в положениях 6 и 7 бокового скелета изохинолина блокирует нежелательный метаболический синтез дигидроксильных соединений и, таким образом, повышает желаемую активность соединения изохинолина, о котором идет речь.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим общую формулу (i)
,
а также к их стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам;
при этом пунктирной связью обозначается возможная связь;
R’ представляет собой Н, или
R’ отсутствует, при этом пунктирной линией обозначается связь;
R1 и R4 каждый независимо от другого выбран из группы, включающей Н, галоген, низший алкил, трифторметил и трифторметокси;
R2 и R3 оба представляют собой F, или R2 или R3 представляет собой F, тогда другой радикал представляет собой низший алкил или трифторметил; и R5 выбран из группы, включающей галоген, низший алкил, трифторметил и трифторметокси, или в том случае, если пунктирная линия обозначает связь, тогда R5 также может быть представлен Н.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединения, имеющего формулу (I), или его стереозомера, или фармацевтически приемлемой соли, а также фармацевтически приемлемый носитель и подходящие эксципиенты.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений, имеющих общую формулу (I), а также их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственных средств.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, имеющих общую формулу (I), а также их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, для лечения лекарственной зависимости, алкоголизма, анорексии, булимии и других заболеваний ЦНС.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В определении группы соединений, имеющих формулу (I) и заявленных в соответствии с настоящими изобретением, термин "галоген" относится к F, CI, I и Br, предпочтительно, к F. Термином "низший алкил" обозначаются насыщенные разветвленные или линейные углеводороды, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода; предпочтительно метил или этил.
Примерами предпочтительных соединений, имеющих формулу (I), являются соединения, в формуле которых пунктирная линия обозначает связь. Среди указанных соединений предпочтительными являются такие соединения, в которых R1, R2 и R3 представлены Н. Помимо этих, к предпочтительным соединениям относятся соединения, в которых R1 и R2 представляют собой Н, а R3 представляет собой F или метил. Предпочтительными специфическими соединениями являются следующие соединения:
6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин,
1-метил-4,6,7-трифтор-3,4-дигидроизохинолин,
4,6,7-трифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
4,6-дифтор-1,7-диметил-3,4-дигидроизохинолин, и
а также их фармакологически приемлемые соли и пролекарства.
К типичным фармацевтически доступным солям относятся соли присоединения кислоты, образуемые при присоединении неорганических кислот, таких, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и подобные кислоты; а также соли, образуемые при присоединении органических кислот, таких, как уксусная кислота, щавелевая кислота, виннокаменная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота и подобные кислоты. К фармацевтически приемлемым солям также относятся соли щелочных металлов (например, натриевые и калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (например, кальциевые или магниевые соли), соли алюминия, аммониевые соли и соли с органическими аминами, такие, как соли метиламина, диметиламина, триметиламина, этиламина, триэтиламина, морфолина и подобные соединения.
Фармацевтические композиции, включающие одно или более соединение, заявленное в соответствии с настоящим изобретением, могут также содержать носители, растворители или эксципиенты и вводиться в составе твердых лекарственных форм, таких как таблетки или капсулы, или в составе жидких лекарственных форм, таких, как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры для перорального введения, или в форме стерильных растворов для парентерального инъекционного введения.
Твердые лекарственные формы могут дополнительно включать, например, связующие агенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; эксципиенты, такие, как крахмал или лактоза; дезинтегрирующие агенты, такие, как альгиновая кислота или кукурузный крахмал; любриканты, такие, как стеарат магния; глиданты, такие, как коллоидный диоксид кремния; и подсластители и ароматизаторы и подобные соединения. Жидкие лекарственные формы, приемлемые для перорального применения, могут включать подходящие водные или неводные носители с буферными, суспендирующими и диспергирующими агентами, красителями, ароматизаторами и подобными соединениями. Для парентерального использования композиции приготавливают в стерильном физиологическом растворе или фосфатно-буферном растворе или других носителях, известных из области техники и приемлемых для инъекционного введения.
Такие фармацевтические композиции и лекарственные формы содержат соединение, заявленное в соответствии с настоящим изобретением, в количестве, эффективном для достижения желаемой цели. Эффективное количество обычно определяется лечащим врачом и зависит от патологического состояния, подлежащего лечению, выбранного способа введения, самого вводимого соединения, возраста и веса пациента, ответа конкретного пациента на лечение, тяжести симптомов заболевания у пациента и подобных факторов.
Эндогенные изохинолины представляют собой соединения, которые образуются в результате конденсации биогенных аминов и простых альдегидов, таких как формальдегид или ацетальдегид. Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть синтезированы при помощи четко запротоколированных реакций и коммерчески доступных исходных материалов. Авторы изобретения исследовали серии новых производных TIQ, которые, как изначально намечалось, должны были имитировать действие 1MeTIQ, а также в некотором отношении и SAL. Указанные новые соединения IMeTIQ могут использоваться для достижения многих желаемых фармакологических эффектов. Фторирование может изменять силу связей, липофильность, конформацию, электростатический потенциал, диполь и рКа соединений.
Замещение, в частности, фторирование, в позиции метаболической атаки - главным образом позиции 6,7 и 4 - используется для изменения пути и скорости метаболической деградации. Фторирование также может изменять распределение соединения в тканях, фармакодинамику и токсикологию соединения. В целом, замещение водорода атомом фтора оказывает минимальный стерический эффект на рецептор.
Путем замещения обоих катехол гидроксилов SAL, в частности, атомом фтора, достигается лучшее направленное распределение лекарственного препарата при одновременном использовании меньших активных доз. В отличие от SAL, соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, активно переносятся через гематоэнцефалический барьер при помощи органических транспортеров катионов и накапливаются в головном мозге. Большинство соединений, заявленных в соответствии с настоящим изобретением, не подвергаются окислению с образованием эпоксидов, что делает их менее способными вызывать окислительный стресс. Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, обладают нейропротективными и нейрорегенеративными свойствами, в отличие от нейротоксичности и нейродегенеративных свойств SAL. Кроме того, новые соединения лучше имитируют желаемые эффекты SAL и могут более успешно использоваться для лечения алкоголизма или болезни Паркинсона, чем, например, 6-монофторированный TIQ.
Новые соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, структурным образом связаны с IMeTIQ. Таким образом, заявленные новые соединения могут использоваться, помимо лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, для лечения зависимостей в целом - от алкогольной зависимости до кокаиновой или героиновой зависимости. Множество положительных фармакологических эффектов может быть достигнуто одновременно. При уменьшении вероятности рецидива и возможности развития зависимости, указанные соединения работают главным образом как стабилизаторы настроения и нейропротекторы, обладающие выраженной антипаркинсонической и антиэпилептической активностью.
Соединения оказывают различные фармакологические эффекты, такие как:
- пролонгируют период действия морфина без усиления пика действия,
- препятствуют развитию толерантности к морфину,
- уменьшают выраженность симптомов абстиненции при отмене налоксона,
- препятствуют возобновлению самостоятельного потребления кокаина,
- уменьшают пристрастие,
- ингибируют активность моноаминооксидаз (MAOs),
- ингибируют активность ацетилхолинэстеразы (АСЕ),
- нейропротекция,
- смещают катаболизм нейротрансмиттеров катехоламинов в сторону катехол-O-метил-трансферазо (СОМТ)-зависимого метилирования,
- ингибируют или стимулируют высвобождения пролактина,
- способствуют высвобождению норэпинефрина,
- индуцируют и/или игибируют апоптоз и/или некроза нейронов,
- прекращают индуцированное кокаином ингибирование метаболизма норадреналина.
Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены при помощи технологических способов, по существу, известных и представленных ниже.
Этап 1. Конденсация Квегенагеля - Tet. Lett. 39, 8013-8016 (1998)
1,0 моль экв. замещенного бензальдегида, 1,2 моль экв. нитрометана, 0,47 моль экв. ацетата аммония и 0, 35 моль экв. ледяной уксусной кислоты (GAA) обрабатывают ультразвуком (50 кГц) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. После удаления нитрометана реакционную смесь обрабатывают дихлорметаном и водой для разделения фаз и далее получают сырой продукт, который рекристаллизуется из воды, метанола или АсОН; или
2
1,0 моль экв. замещенного бензальдегида, 1,2 моль экв. нитрометана и 0,1 моль экв. циклогексиламина смешивают и выдерживают в темноте в течение 4 недель или до тех пор, пока не прекратилось образование HO. Сырой продукт измельчают, отмывают физиологическим раствором и рекристаллизуют из воды, метанола или АсОН; или
в случае замещения R5 галогеном (предпочтительно, фтором) синтез осуществляют через промежуточное соединение нитроспирта, в противном случае сразу переходят к этапу 4.
1,0 моль экв. замещенного бензальдегида с 1,0 моль экв. триэтиламина и 1,2 моль экв. нитрометана перемешивают в метаноле при -12°C в течение 2,5 ч, амин гасят 1,0 моль экв. GAA с одновременным замораживанием. Большую часть растворителя удаляют под вакуумом, а оставшееся количество растворяют в дихлорметане (DCM) и дважды отмывают водой и один раз физиологическим раствором. DCM удаляют, что приводит к получению сырого нитроспирта.
4
Этап 2 (в случае замещения R5 галогеном). Осуществляли сульфирование алифатической ОН-группы до подходящего сульфонилового эфира путем перемешивания 1,0 моль экв. замещенного фенил-2-амина-1-ола в DCM с 1,2 моль экв. триэтиламина (или с использованием пиридина в качестве растворителя) с одновременным медленным добавлением 1,1 моль экв. метилсульфонилхлорида, поддерживали температуру -5°C до полного завершения реакции. Продукт несколько раз отмывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO и концентрировали в вакууме.
2
4
Этап 3 (в случае замещения R5 галогеном). Модифицированную реакцию сульфонилового эфира с галидом калия (реакция Филькенштейна) (в данном случае используют KF) осуществляют путем растворения 1 моль экв. сульфонильного промежуточного соединения, полученного на этапе 2, с 6 мл ацетонитрила на грамм субстрата, 0,5 моль экв. 1-бутил-3-метил-имидазол тетрафторбората и 5 моль экв. HO, после чего добавляют к раствору 1,05 моль экв. KF и раствор перемешивают и обрабатывают ультразвуком при температуре окружающей среды в течение 180 минут или до тех пор, пока TLC не подтвердит завершение реакции. Затем Р5-замещенные соединения экстрагируют DCM и несколько раз отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным MgSO и концентрируют в вакууме перед дальнейшей обработкой.
Этап 4. Восстановление возможной С=С связи и нитро-группы в амино-группу при помощи технологических способов, хорошо известных из области техники.
Этап 5. Реакция Пикте-Шпенглера - промышленный масштаб (ЕР 092927):
2
1,0 моль экв, замещенного N-тосил-фенилэтиламина и 3,0 моль экв. трифторэферата бора кипятят с 21,0 моль экв. 1,1-диэтоксиэтана в течение 12 часов в атмосфере N или до тех пор, пока TLC не подтвердит завершение реакции. В результате атом азота остается незащищенным.
1.0 моль экв. замещенного фениламина кипятят в течение 1 ч с 3,0 моль экв. ацетальдегида, после чего добавляют 1,2 моль экв. соляной кислоты 37% и продолжают кипячение до тех пор, пока TLC не подтвердит завершение реакции.
Этап 6. Завершающая стадия
2
4
Реакционную смесь обрабатывают смесью этилацетата (10 мл/1 г субстрата) и воды (10 мл/1 г субстрата), при этом происходит разделение фаз, далее органический слой дважды отмывают насыщенным бикарбонатом натрия и высушивают над сульфатом натрия (NaSO). Сульфат натрия отфильтровывают, а фильтрат перегоняют при пониженном давлении с получением желаемого соединения.
Способ получения 3,4-дигидроизохинолинов из 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов хорошо известен из области техники и описывается также в патенте США 6034094.
th
Фармацевтически приемлемые соли соединений, имеющих формулу (I), могут быть получены при помощи традиционных технологических процессов, хорошо известных специалистам в данной области. Для получения фармацевтических композиций и лекарственных форм, а также носителей, растворителей и эксципиентов, используемых в приготовлении композиций, см., например, Remington’s Pharmaceuticals Sciences, 20 Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Фармакологическая активность соединений, заявленных в соответствии с настоящим изобретением, может быть подтверждена при помощи способов, хорошо известных из области техники. Например, эффект подавления поискового поведения в отношении алкоголя может быть подтвержден при помощи методики, описанной у Heidbreder, C.A., et al., Addict Biol. 2007 Mar; 12(1): 35-50. Антипаркинсоническое действие может быть продемонстрировано, например, как описано у Okuda, К., et al. Biol Pharm Bull. 2006 Jul; 29(7): 1401-1403.
Представленные ниже специфичные примеры, не ограничивающие сущности изобретения, дополнительно характеризуют заявленные соединения.
Пример 1.
6,7-дифтор-1-метил-3,4-дигидроизохинолин
1Н NMR (CDCl3): δ ppm 7,450 (3, 1Н, J=4,858), 2,277 (6, 3H), 3,647 (8, 1H, ddd, J=13,253, J=9,980, J=3,970), 3,848 (8, 1Н, ddd, J=13,253, J=3,860, J=1,950), 3,019 (9, 1Н, ddd, J=14,326, J=3,970, J=1,950), 2,849 (9, 1Н, ddd, J=14,326, J=9,980, J=3,860), 7,260(11, 1Н, d, J=4,858). B.P. 112-116°C при 10 мм рт.ст.
Пример 2.
1-метил-4,6,7-трифтор-3,4-дигидроизохинолин
1Н NMR (CDCl3): δ ppm 7,493 (3, 1Н, d, J=5,422), 2,238 (6, 3H), 3,886 (8, 1Н, dd, J=13,927, J=3,970), 3,943 (8, 1Н, dd, J=13,927, J=1.960), 5,884 (9, 1Н, dd, J=3,970, J=1,960), 7,763 (12, 1Н, d, J=5,422) B.P. 118-122°C при 10 мм рт.ст.
Пример 3
4,6,7-трифтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
1Н NMR (CDCl3): 5 ppm 7,466 (3, 1Н, d, J=5,020), 3,930 (5, 1Н, q, J=6,684), 1,213 (6, 3H, d, J=6,684), 3,065 (8, 1Н, dd, J=14,188, J=3,650), 3,089 (8, 1Н, dd, J=14,188, J=2,050), 5,788 (9, 1Н, dd, J=3,650, J=2,050), 7,602 (12, 1Н, d, J=5,020). B.P. 108-113°C при 10 мм рт.ст.
Пример 4
4,7,8-трифтор-1-метил-6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин
1Н NMR (CDCl3): δ ppm 2,126 (1, 3H), 7,417 (8, 1Н), 3,713 (9, 1Н, dd, J=13,900, J=9,980), 4,072 (9, 1Н, dd, J=13,900, J=3,860), 5,690 (17, 1Н, dd, J=9,980, J=3,860) B.P. 133-137°C при 10 мм рт.ст.
Пример 5
4,6-дифтор-1,7-диметил-3,4-дигидроизохинолин
1Н NMR (CDCl3): 5 ppm 2,242 (1, 3H), 2,326 (2, 3H), 7,350 (5, 1H, d, J=4,325), 7,626 (6, 1H, d, J=4,325), 3,668 (7, 1H, dd, J=14,314, J=9,980), 4,011 (7, 1H, dd, J=14,314, J=3,860), 5,875 (14, 1H, dd, J=9,980, J=3,860). В.Р. 135-140°C при 10 мм рт.ст.