ЗОНДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ БЕЛКА ГЕНТИНГТИНА
PROBING PROTEINS OF HENTINGIN PROTEIN

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[001]
По настоящей заявке, в соответствии с 35 U.S.C. 119(e), испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США № 62/211118, поданной 28 августа 2015 года, которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[002]
Настоящее изобретение относится к радиофармацевтичским средствам, которые с высокой чувствительностью и специфичностью связываются с аномалиями HTT белка для молекулярной визуализации, и способам применения таких радиофармацевтических средств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[003]
Разработка подходов молекулярной диагностики, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), позволила анализировать молекулярные и клеточные механизмы во всем организме в доклинических и клинических условиях. Такие методы анализа широко применяются в диагностике, и спектр их применения для оценки результатов лечения и для разработки лекарственных средств быстро расширяется. В последнее время внедрение технологии молекулярной визуализации высокого разрешения рассматривается многими экспертами как серьезный прорыв, который может привести к революционной смене парадигмы в области здравоохранения и революционному изменению клинической практики.
[004]
ПЭТ включает введение пациенту позитронно-активного радионуклидного индикатора с последующим выявлением событий позитронной эмиссии (аннигиляции) в организме. Радионуклидный индикатор обычно состоит из молекулы направленного взаимодействия, содержащей введенный в нее один или несколько позитронно-активных радионуклидов.
[005]
et al
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
in vitro
et al
Bioorganic & Medicinal Chemistry
1-42
1-42
1-42
d
125
125
В стадии разработки находится множество новых позитрон-излучающих молекулярных зондов, меченных позитронно-активными радионуклидами, и связанных с ними анализов ПЭТ изображений для направленного действия, обнаружения, визуализации и количественного определения различных внеклеточных и внутриклеточных молекул и процессов, связанных с заболеваниями, такими как рак, сердечно-сосудистые заболевания, а также неврологическими расстройствами. Например, несколько типов таких соединений были синтезированы и оценены для визуализации бета-амилоидных (Аβ) бляшек у пациентов с болезнью Альцгеймера (AD), включая арилбензотиазолы, стильбены, имидазопиридины, пиридилбензотиазолы, пиридилбензоксазолы и пиридилбензофураны (Swahn ., , 20 (2010) 1976-1980). Кроме того, в качестве средств для визуализации нейрофибриллярных клубков (neurofibrillary tangles - NFT), состоящих из гиперфосфорилированного тау-белка, у пациентов с болезнью Альцгеймера были разработаны производные стирилбензимидазола (styrylbenzimidazole - SBIM). В экспериментах связывания с использованием рекомбинантных тау- и β-амилоидных (Αβ) агрегатов 4-[(Е)-2-(6-йод-1H-бензимидазол-2-ил)этенил]-N,N-диметиланилин (SBIM-3) показал более высокое сродство к тау-агрегатам, чем Αβ агрегатам (отношение значений K составляет 2,73). В ауторадиографии и флуоресцентном окрашивании в условиях  [I]SBIM-3 (или SBIM-3) связывает NFT в срезах ткани мозга при AD. В экспериментах с использованием биораспределения в организме нормальной мыши все производные [I]SBIM показали высокое начальное поглощение в мозг (3,20-4,1% ID/г через 2 минуты после инъекции) и быстрое выведение из мозга (0,12-0,33% ID/г через 60 минут после инъекции) (Matsumura ., , 21 (2013) 3356-3362).
[006]
Болезнь Хантингтона (Huntington's disease - HD) представляет собой наследуемое прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, характеризующееся двигательной, когнитивной и психической недостаточностью, а также нейродегенерацией и атрофией головного мозга, начинающейся в стриатуме и коре головного мозга и распространяющейся в другие подкорковые области головного мозга. Она относится к семейству нейродегенеративных заболеваний, вызванных мутациями, в которых экспансия CAG повторов приводит к длинным участкам полиглутамина (polyQ) в кодируемом мутантном белке. Это семейство также включает дентато-рубро-паллидо-льюисову атрофию (dentatorubral-pallidoluysian atrophy - DRPLA), спинальную и бульбарную мышечную атрофию (bulbar muscular atrophy - SBMA) и спиноцеребеллярные атаксии (spinocerebellar ataxias - SCAs). Помимо polyQ повторов, задействованные белки не связаны между собой, и несмотря на широкое экспрессирование в центральной нервной системе и периферических тканях, они приводят к характерным моделям нейродегенерации.
[007]
15
При HD селективная нейродегенерация проекционных шпиковых нейронов стриатума, высвобождающих гамма-аминомасляную кислоту, является преобладающей, хотя также сообщалось о потери нейронов во многих других областях мозга. У непораженной популяции количество CAG повторов в IT гене, который кодирует HD белок гентингтин (НТТ белок), изменяется с 6 до 35. 36 или более повторов CAG определяют HD аллель, которая приводит к трансляции мутантного белка гантингтина (mHTT), содержащего более длинный участок polyQ. Этот mHTT белок склонен к неправильному скручиванию и образованию агрегатов. Длина CAG экспансии обратно коррелирует с возрастом, при котором начинает развиваться заболевание, и случаи ювенильного начала развития заболевания характеризуются более чем 60 повторами. Распространенность HD составляет 5-10 случаев на 100000 человек во всем мире, что делает его наиболее распространенным наследуемым нейродегенеративным расстройством.
[008]
НТТ белок представляет собой 348-кДа мультидоменный белок, который содержит полиморфный глутамин/пролин-богатый домен на его аминном конце. Оказывается, более длинный polyQ домен mHTT индуцирует конформационные изменения в белке, что вызывает образованием внутриклеточных агрегатов, которые в большинстве случаев проявляются как внутриядерные включения. Однако агрегаты могут также образовываться вне ядра. mHTT белок присутствует в ядре, теле клетки, дендритах и нервных окончаниях нейронов, а он также связан с рядом органелл, включая аппарат Гольджи, эндоплазматический ретикулум и митохондрии.
[009]
В нескольких клинических испытаниях исследуются способы облегчения или уменьшения симптомов и замедления развития клинически диагностированной HD. При других заболеваний лечение в идеале может быть начато при появлении первых признаков заболевания или до этого. Существует по меньшей мере две основные проблемы в разработке клинических испытаний до проявления HD: отбор участников, которые в ходе клинических испытаний c наибольшей вероятностью покажут количественно определяемое изменение, и разработка критериев оценки эффективности, которые чувствительны к вмешательствам и могут продемонстрировать изменение естественного развития до проявления HD. Для удовлетворения этих и других потребностей в профилактических клинических испытаниях существуют потребности в индикаторах заболевания на очень ранней стадии его развития.
[010]
С учетом центральной роли накопления агрегированных форм HТТ белка (т.е. mHTT) в патогенезе HD, существует потребность в молекулярных зондах, которые связываются с такими аномальными формами с высокой чувствительностью и специфичностью, для их молекулярной визуализации в живом субъекте с помощью ПЭТ. Соединения по настоящему изобретению отвечают этим и другим потребностям.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[011]
Изобретение относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемую соль, где
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2;
2
J представляет собой C(=O) или -CH-;
X представляет собой S или N;
Y представляет собой CH или N;
Z представляет собой CH или N;
W представляет собой N или S;
1
4
5
каждый R независимо выбран из галогена, низшего алкокси, гидроксильной группы, арила, гетероарила, циклоалкокси или низшего алкила, где каждый низший алкокси, циклоалкокси, низший алкил, арил или гетероарил является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкокси, алкенила, -NRR, галогена или гетероарила, необязательно замещенного одним - тремя низшими алкокси;
2
R представляет собой водород или низший алкил; и
3
2
t
4
5
4
5
R представляет собой алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси или галогеном, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH )NRR, оксо, циано или -C(O)-NRR, или
2
3
4
5
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена или -C(O)-NRR;
t равно 0, 1 или 2;
4
каждый R независимо выбран из водорода или низшего алкила;
5
каждый R независимо выбран из водорода или низшего алкила; или
4
5
6
7
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена или -C(O)-NRR;
6
каждый R независимо выбран из водорода или низшего алкила; и
7
каждый R независимо выбран из водорода или низшего алкила;
где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль мечено(а) одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.
[012]
Изобретение также относится к способу получения диагностических изображений пациента, включающему введение эффективного количества радиофармацевтического средства пациенту и получение изображения по меньшей мере части организма указанного пациента.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[013]
3
2,6
Фигура 1А показывает визуализацию Aβ агрегатовы в мозге 12-месячных гетерозиготных APP/PS мышей после инкубации с 1 нМ 10-[Н]метокси-N-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамида.
[014]
Фигура 1В показывает связывание того же соединения в мозге мыши дикого типа.
[015]
3
Фигура 2 показывает связывание положительного контрольного соединения Н-PiB в мозге 18-месячной гетерозиготной APP/PS1 мыши.
[016]
11
2,6
На фигуре 3 представлены значения площади под кривой (area under curve - AUC) связывания 10-[С]метокси-N-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамида в четырех областях головного мозга мышей дикого типа и мышей, которые являются гетерозиготными или гомозиготными по zQ175 нокин аллели.
[017]
Фигура 4 показывает, что агрегаты mHTT белка визуализируются в мозге 10-недельной R6/2 мыши после инкубации с 0,5 нМ 7-метокси-N-(1-метил-6-оксо-6-дигидропиридазин-3-ил)бензо[d]имидазо[2,1-b]тиазол-2-карбоксамида (фигура 4А) по сравнению однопометной особью дикого типа (фигура 4В).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[018]
Далее представлены значения слов, фраз и символов, которые подразумеваются при их использовании в настоящем описании за исключением случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает на иное. Далее представлены значения аббревиатур и терминов, используемых в настоящем описании.
[019]
2
Тире («-»), которое не находится между двумя буквами или символами, используется для указания точки присоединения заместителя. Например, группа -СОNН присоединяется через атом углерода.
[020]
Термины «группа», «радикал» или «фрагмент», когда используются в настоящем описании, относятся к функциональной группе или фрагменту молекулы, которые могут присоединяться к связи или другим фрагментам молекул.
[021]
1-6
1-6
1
2
3
4
5
6
1-6
2-6
3-6
4-6
5-6
1-5
2-5
3-5
4-5
1-4
2-4
3-4
1-3
2-3
1-2
Когда задан интервал значений (например, C алкил), данный интервал включает каждое значение в пределах интервала, а также все промежуточные интервалы значений. Например, «C алкил» включает C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C и C алкил.
[022]
х
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Когда фрагмент определен как «необязательно замещенный», он может быть замещенным сам по себе или как часть другого фрагмента. Например, если R определен как «C алкил или OC алкил, где C алкил необязательно замещен галогеном», то как сам по себе C алкил, так и C алкил, который входит в ОC алкильную группу, может быть замещен галогеном.
[023]
1-6
Термин «алкил» включает в себя прямую и разветвленную цепь, содержащую указанное число атомов углерода, обычно от 1 до 20 атомов углерода, например от 1 до 8 атомов углерода, в частности от 1 до 6 атомов углерода. Например, Cалкил включает алкил как с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутиловый, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил и т.п. Когда упоминается алкильный остаток, содержащий определенное число атомов углерода, подразумевается, что данный термин включает все геометрические изомеры, содержащие указанное число атомов углерода; таким образом, например, термин «бутил» включает бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил; термин «пропил» включает пропил и изопропил. Термин «низший алкил» относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.
[024]
Термин «алкокси» означает алкильную группу указанного количества атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик, такую как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и т.п. Алкоксигруппы, как правило, будут содержать от 1 до 6 атомов углерода и присоединяться через кислородный мостик. Термин «низший алкокси» относится к алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Термин «циклоалкокси» означает циклоалкильную группу, которая также присоединяется через кислородный мостик.
[025]
Термин «алкенил» относится к ненасыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой цепью, содержащей указанное число атомов углерода (например, от 2 до 8 или от 2 до 6 атомов углерода) и по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, полученную путем удаления одной молекулы водорода от соседних атомов углерода соответствующего алкила. Алкенильные группы включают, но без ограничения, этенил, пропенил (например, проп-1-ен-1-ил, проп-2-ен-1-ил) и бутенил (например, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-3-ил, бут-3-ен-1-ил). Термин «низший алкенил» относится к алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода.
[026]
Термин «алкинил» относится к ненасыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой цепью, содержащей указанное число атомов углерода (например, от 2 до 8 или от 2 до 6 атомов углерода) и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, полученную путем удаления двух молекул водорода от соседних атомов углерода соответствующего алкила. Алкинильные группы включают, но без ограничения, этинил, пропинил (например, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил) и бутинил (например, бут-1-ин-1-ил, бу-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил). Термин «низший алкинил» относится к алкинильным группам, содержащим от 2 до 6 атомов углерода.
[027]
Термин «арил» относится к ароматическому углеродному циклу, содержащему указанное число атомов углерода, например от 6 до 12 или от 6 до 10 атомов углерода. Арильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). В некоторых случаях оба кольца полициклической арильной группы являются ароматическими (например, в нафтиле). В других случаях полициклические арильные группы могут включать в себя неароматическое кольцо (например, в циклоалкиле, циклоалкениле, гетероциклоалкиле, гетероциклоалкениле), конденсированное с ароматическим кольцом, при условии, что полициклическая арильная группа присоединяется к основной структуре через атом ароматического кольца. Таким образом, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) считается арильной группой, в то время как 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода неароматического кольца) не считается арильной группой. Аналогично, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) считается арильной группой, в то время как 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом азота неароматического кольца) не считается арильной группой. Однако термин «арил» не включает в себя или не перекрывается с термином «гетероарил» независимо от точки присоединения (например, хинолин-5-ил и хинолин-2-ил являются гетероарильными группами). В некоторых случаях арил представляет собой фенил или нафтил. В некоторых случаях арил представляет собой фенил.
[028]
Термин «аралкил» относится к группе «-алкиленарил».
[029]
Двухвалентные радикалы, полученные из замещенных производных бензола, со свободными валентностями на атомах кольца, называются замещенными фениленовыми радикалами. Названия двухвалентных радикалов, полученных из одновалентных полициклических углеводородных радикалов с названиями, заканчивающимися на «-ил», удалением одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, образуются добавлением окончания «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала; например, нафтильная группа с двумя точками присоединения называется нафтилиден.
[030]
Термин «циклоалкил» относится к неароматическому, полностью насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему в кольце указанное число атомов углерода, например от 3 до 10, от 3 до 8 или от 3 до 6 атомов углерода. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентенил и циклогексил, а также мостиковые и «короткозамкнутые» (caged ring group) кольцевые группы (например, норборнан, бицикло[2.2.2]октан). Кроме того, одно кольцо полициклической циклоалкильной группы может быть ароматическим при условии, что полициклическая циклоалкильная группа присоединяется к основной структуре через атом углерода неароматического кольца. Например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода неароматического кольца) представляет собой циклоалкильную группу, в то время 1,2,3,4- тетрагидронафталин-5-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) не считается циклоалкильной группой. Примеры полициклических циклоалкильных групп, состоящих из циклоалкильной группы, конденсированной с ароматическим кольцом, описаны ниже.
[031]
Термин «циклоалкенил» относится к неароматическому карбоциклическому кольцу, содержащему указанное число атомов углерода (например, от 3 до 10, от 3 до 8 или от 3 до 6 атомов углерода) и по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, полученную удалением одной молекулы водорода от соседних атомов углерода соответствующего циклоалкила. Циклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Примеры циклоалкенильных групп включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил и циклогексенил, а также мостиковые и «короткозамкнутые»кольцевые группы (например, бицикло[2.2.2]октен). Кроме того, одно кольцо полициклической циклоалкенильной группы может быть ароматическим при условии, что полициклическая алкенильная группа присоединяется к основной структуре через атом углерода неароматического кольца. Например, инден-1-ил (который присоединяется к основной структуре через атом углерода неароматического кольца) считается циклоалкенильной группой, в то время как инден-4-ил (который присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) не считается циклоалкенильной группой. Примеры полициклических циклоалкенильных групп, состоящих из циклоалкенильной группы, конденсированной с ароматическим кольцом, описаны ниже.
[032
] Термин «циано» относится к -CN.
[033]
Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод, термин «галогеновый» включает фтористый, хлористый, бромистый и йодистый фрагмент.
[034]
Термин «галогеналкил» включает прямые и разветвленные углеродные цепи, содержащие указанное число атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов углерода), замещенные по меньшей мере одним атомом галогена. В тех случаях, когда галогеналкильная группа содержит более одного атома галогена, галогены могут быть одинаковыми (например, дихлорметил) или разными (например, хлорфторметил). Примеры галогеналкильных групп включают, но без ограничения, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 2-хлорэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дихлорэтил, пентахлорэтил и пентафторэтил.
[035]
+
-
+
-
2
Термин «гетероарили» относится к ароматическому кольцу, содержащему указанное число атомов (например, 5-12 или 5-10-членный гетероарил), которое включает один или нескольких гетероатомов (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранных из атомов N, O и S, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода. Гетероарильные группы не содержат соседних атомов S и О. В некоторых вариантах осуществления изобретения общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышает 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышает 1. Если не указано иное, гетероарильные группы могут присоединяться к основной структуре через атом углерода или азота, когда это позволяет валентность. Например, термин «пиридил» включает 2-пиридильную, 3-пиридильную и 4-пиридильную группы, термин «пирролил» включает 1-пирролильную, 2-пирролильную и 3-пирролильную группы. Когда в гетероарильном кольце присутствует атом азота, он может, когда это позволяет характер соседних атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е. N-О). Кроме того, когда в гетероарильном кольце присутствует атом серы, он может, когда позволяет характер соседних атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е S-O или SO). Гетероарильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими).
[036]
В некоторых случаях гетероарильная группа является моноциклической. Примеры таких групп включают пиррол, пиразол, имидазол, триазол (например, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-триазол), тетразол, фуран, оксазол, изоксазол, оксадиазол (например, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол), тиофен, изотиазол, тиазол, тиадиазол (например, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол), пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин (например, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин) и тетразин.
[037]
H
H
b
H
b
H
b
H-
b
H-
-b
H-
-b
H-
-b
H-
-c
H-
-c
H-
-c
H-
-c
H-
-c
H-
-c
H-
-c
H-
-c
-b
-b
-b
-b
-b
-b
-b
-b
-c
-c
-c
-c
-c
-c
-c
-c
-b
-b
-b
-b
-b
-b
-b
-b
-c
-c
-c
-c
-c
-c
-c
-c
a
H-
d
H-
d
-b
В некоторых случаях оба кольца полициклической гетероарильной группы являются ароматическими. Примеры таких групп включают индол, изоиндол, индазол, бензоимидазол, бензотриазол, бензофуран, бензоксазол, бензоизоксазол, бензоксадиазол, бензотиофен, бензотиазол, бензоизотиазол, бензотиадиазол, 1-пирроло[2,3-b]пиридин, 1-пиразоло[3,4-]пиридин, 3-имидазо[4,5-]пиридин, 3-[1,2,3]триазоло[[4,5-]пиридин, 1пирроло[3,2-]пиридин, 1пиразоло[4,3]пиридин, 1имидазо[4,5]пиридин, 1[1,2,3]триазоло[[4,5]пиридин, 1пирроло[2,3]пиридин, 1пиразоло[3,4]пиридин, 3имидазо[4,5]пиридин, 3[1,2,3]триазоло[[4,5]пиридин, 1пирроло[3,2]пиридин, 1пиразоло[4,3]пиридин, 1имидазо[4,5]пиридин, 1[1,2,3]триазоло[[4,5]пиридин, фуро[2,3]пиридин, оксазоло[5,4]пиридин, изоксазоло[5,4]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[5,4]пиридин, фуро[3,2]пиридин, оксазоло[4,5]пиридин, изоксазоло[4,5]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[4,5]пиридин, фуро[2,3]пиридин, оксазоло[5,4]пиридин, изоксазоло[5,4]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[5,4]пиридин, фуро[3,2]пиридин, оксазоло[4,5]пиридин, изоксазоло[4,5]пиридин, [1,2,3]оксадиазоло[4,5]пиридин, тиено[2,3]пиридин, тиено[5,4]пиридин, изотиено[5,4]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[5,4]пиридин, тиено[3,2]пиридин, тиено[4,5]пиридин, изотиено[4,5]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[4,5]пиридин, тиено[2,3]пиридин, тиено[5,4]пиридин, изотиено[5,4]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[5,4]пиридин, тиено[3,2]пиридин, тиено[4,5]пиридин, изотиено[4,5]пиридин, [1,2,3]тиадиазоло[4,5]пиридин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, нафтиридин (например, 1,8-нафтиридин, 1,7-нафтиридин, 1,6-нафтиридин, 1,5-нафтиридин, 2,7-нафтиридин, 2,6-нафтиридин), имидазо[1,2-]пиридин, 1пиразоло[3,4-]тиазол, 1пиразоло[4,3-]тиазол и имидазо[2,1]тиазол.
[038]
d
d
В других случаях полициклические гетероарильные группы могут включать в себя неароматическое кольцо (например, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил), конденсированное с гетероарильным кольцом, при условии, что полициклические гетероарильная группа присоединяется к основной структуре через атом ароматического кольца. Например, 4,5,6,7-тетрагидробензо[]тиазол-2-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) считается гетероарильной группой, в то время как 4,5,6,7-тетрагидробензо[]тиазол-5-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода неароматического кольца) не считается гетероарильной группой.
[039]
Термин «гетероаралкил» относится к группе «-алкиленгетероарил».
[040]
Термин «гетероциклоалкил» относится к неароматическому, полностью насыщенному кольцу, содержащему указанное число атомов (например, 3-10 или 3-7-членному гетероциклоалкилу), которое включает один или несколькими гетероатомов (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранных из атомов N, O и S, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода. Гетероциклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими).
[041]
Примеры моноциклических гетероциклоалкильных групп включают оксиранил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил.
[042]
+
-
+
-
2
Когда в гетероциклоалкильном кольце присутствует атом азота, он может, когда позволяет характер соседних атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е. N-О). Примеры включают таких групп пиперидинил-N-оксид и морфолинил-N-оксид. Кроме того, когда в гетероциклоалкильном кольце присутствует атом серы, он может, когда позволяет характер соседних атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е S-O или SO). Примеры таких групп включают тиоморфолин-S-оксид и тиоморфолин-S-оксид.
[043]
Кроме того, одно кольцо полициклической гетероциклоалкильной группы может быть ароматическими (например, арилом или гетероарилом) при условии, что полициклическая гетероциклоалкильная группа присоединяется к основной структуре через атом углерода или атом азота неароматического кольца. Например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом азота неароматического кольца) считается гетероциклоалкильной группой, в то время 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) не считается гетероциклоалкильной группой.
[044]
+
-
+
-
2
Н
H
Н
Н
Н
Н
Термин «гетероциклоалкенил» относится к неароматическому кольцу, содержащему указанное число атомов (например, от 3-10 или 3-7-членный гетероциклоалкил), которое включает один или несколько гетероатомов (например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома), выбранных из атомов N, O и S, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода, которое содержит по меньшей мере одну двойную связь, полученную удалением одной молекулы водорода от соседних атомов углерода, соседних атомов азота или соседних атомов углерода и азота соответствующего гетероциклоалкила. Гетероциклоалкенильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими, трициклическими). Когда в гетероциклоалкенильном кольце присутствует атом азота, он может, когда позволяет характер соседних атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е. N-О). Кроме того, когда в гетероциклоалкенильном кольце присутствует атом серы, он может, когда позволяет характер соседних атомов и групп, существовать в окисленном состоянии (т.е. S-O или SO). Примеры гетероциклоалкенильных групп включают дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), дигидротиофенил (например, 2,3-дигидротиофенил, 2,5-дигидротиофенил), дигидропирролил (например, 2,3-дигидро-1-пирролил, 2,5-дигидро-1-пирролил), дигидроимидазолил (например, 2,3-дигидро-1-имидазолил, 4,5-дигидро-1-имидазолил), пиранил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидро-2-пиранил, 3,6-дигидро-2-пиранил), тетрагидропиридинил (например, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил) и дигидропиридин (например, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин). Кроме того, одно кольцо полициклической гетероциклоалкенильной группы может быть ароматическим (например, представляет собой арил или гетероарил) при условии, что полициклическая гетероциклоалкенильная группа присоединяется к основной структуре через атом углерода или атом азота неароматического кольца. Например, 1,2-дигидрохинолин-1-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом азота неароматического кольца) считается гетероциклоалкенильной группой, а 1,2-дигидрохинолин-8-ильная группа (которая присоединяется к основной структуре через атом углерода ароматического кольца) не считается гетероциклоалкенильной группой.
[045]
Термин «гидрокси (гидроксильная группа)» относится к -ОН.
[046]
Термин «необязательное» или «необязательно» означает, что описанное далее событие или обстоятельство может иметь место или может не иметь места и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда событие или обстоятельно не имеет места. Например, термин «необязательно замещенный алкил» включает как «алкил», так и «замещенный алкил», как определено в данном описании. Что касается любой группы, содержащей один или несколько заместителей, специалистам в данной области техники будет понятно, что такие группы не предназначены для введения каких-либо замен или моделей замещения, которые на практике являются стерически неосуществимыми, синтетически неосуществимыми и/или нестабильными.
[047]
Термин «замещенный», когда используется в настоящем описании, означает, что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме или группе замещен с выбором из указанной группы при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена. Если заместитель представляет собой оксо (т.е. =О), то замещены 2 атома водорода. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений или применимых в синтезе промежуточных продуктов. Подразумевается, что термин «стабильное соединение» или «стабильная структура» означает соединение, которое достаточно стабильно, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси и последующее введение в препарат в качестве ингредиента, обладающего по меньшей мере практически полезным действием. Если не указано иное, заместители называются в основной структуре. Например, следует понимать, что когда в качестве возможного заместителя указан (циклоалкил)алкил, точка присоединения этого заместителя к основной структуре находится в алкильной части.
[048]
1
4
Термины «замещенный» алкил (включая, но без ограничения, C-Cалкил), циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил и гетероарил, если иное не определено, относится, соответственно, к алкилу, циклоалкилу, циклоалкенилу, арилу, гетероциклоалкилу, гетероциклоалкенилу и гетероарилу, в котором один или несколько (например, до 5, в частности до 3) атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из следующих групп:
а
6
b
b
с
b
b
b
с
b
a
b
с
с
b
с
a
с
b
с
a
a
b
C
с
a
1
2
2
1
4
2
2
2
2
2
2
-R, -OR, -O(С-С алкил)О- (например, метилендиокси-), -SR, гуанидин (-NНС(=NH)NH), гуанидин, в котором один или несколько атомов водорода замещены С-С алкильной группой, -NRR, галоген, циано, оксо (в качестве заместителя для гетероциклоалкила), нитро, -COR, -COR, -CONRR, -OCOR, -OCOR, -OCONRR, -NRCOR, -NRСOR, -NRCONRR, -SOR, -SOR, -SONRR и -NRSOR,
a
1
6
где R выбран из C-C алкила, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;
b
1
6
R выбран из Н, C-Cалкила, арила и гетероарила; и
с
1
4
R выбран из водорода и С-С алкила; или
b
с
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу; и
1
6
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
1
4
2
2
1
4
где каждый C-C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими, например одним, двумя или тремя, заместителями, независимо выбранными из следующих групп: С-С алкил, С-C циклоалкил, арил, гетероарил, арил-С-С алкил-, гетероарил-С-С алкил-, С-С галогеналкил-, -OС-С алкил, -С-С алкилфенил, -С-С алкил-ОН, -С-С алкил-О-С-С алкил, -ОС-С галогеналкил, галоген, -ОН, -NН, -С-С алкил-NН, -N(С-С алкил)(С-С алкил), -NН(С-С алкил), -N(С-С алкил)(С-С алкилфенил), -N(С-С алкил)(С-Салкилгетероарил), -NН(С-С алкилфенил), циано, нитро, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), -COH, -С(О)ОС-С алкил, -CON(С-С алкил)(С-С алкил), -CONН(С-С алкил), -CONН, -NHC(O)(С-С алкил), -NHC(O)(фенил), -N(С-С алкил)С(O)(С-С алкил), -N(С-С алкил)С(O)(фенил), -C(O)С-С алкил, -C(O)С-С фенил, -C(O)С-С галогеналкил, -OC(O)С-С алкил, -SO(С-С алкил), -SO(фенил), -SO(С-С галогеналкил), -SONН, -SONН(С-С алкил), -SONН(фенил), -NHSO(С-С алкил), -NHSO(фенил) и -NHSO(С-С галогеналкил).
[049]
d
d
d
d
Термин «замещенный амино» относится к группе -NHR или -NRR, где каждый R независимо выбран из следующих групп: необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, алкоксикарбонил, сульфинил и сульфонил, где замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил представляет собой, соответственно, алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил, в котором один или несколько (например, до 5, в частности до 3) атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из следующих групп:
a
b
b
b
с
b
b
b
с
b
a
b
с
с
b
с
a
с
b
C
b
b
с
с
b
a
a
b
с
с
a
1
2
2
2
2
2
2
2
2
-R, - OR, -O(C -C алкил)О- (например, метилендиокси-), -SR, гуанидин, гуанидин, в котором один или несколько атомов водорода замещены низшей алкильной группой, -NRR, галоген, циано, нитро, -COR, -COR, -CONRR, -OCOR, -OCOR, -CONRR, -NRCOR, -NRСOR, -NRСОNRR, -COR, -CONRR, -NRCOR, -SOR, -SOR, -SONRR и -NRSOR,
a
1
6
где R выбран из необязательно замещенного C-C алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
b
1
6
R выбран из Н, необязательно замещенного C-C алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и
C
1
4
R выбран из водорода и необязательно замещенного С-С алкила;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
1
4
2
2
1
4
где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или независимо замещенной одним или несколькими, например одним, двумя или тремя, заместителями, независимо выбранными из следующих групп: С-С алкил, арил, гетероарил, арил-С-Салкил-, гетероарил-С-С алкил-, С-С галогеналкил-, -OС-С алкил, -OС-С алкилфенил, -С-С алкил-ОН, -OС-С галогеналкил, галоген, -ОН, -NН, -С-Салкил-NН, -N(С-С алкил)(С-С алкил), -NH(С-С алкил), -N(С-С алкил)(С-С алкилфенил), -N(С-С алкил)(С-С алкилгетероарил), -NН(С-С алкилфенил), циано, нитро, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), -COH, -С(О)ОС-С алкил, -CON(С-С алкил)(С-С алкил), -CONН(С-С алкил), -CONН, -NHC(O)(С-С алкил), -NHC(O)(фенил), -N(С-С алкил)С(O)(С-С алкил), -N(С-С алкил)С(O)(фенил), -C(O)-С-С алкил, -C(O)-С-С алкилфенил, -C(O)С-С галогеналкил, -OC(O)С-С алкил, -SO(С-С алкил), -SO(фенил), -SO(С-С галогеналкил), -SONH, -SONН(С-С алкил), -SONН(фенил), -NHSO(С-С алкил), -NHSO(фенил) и -NHSO(С-С галогеналкил).
[050]
1
4
Термины «замещенный» алкил (включая, но без ограничения, С-С алкил), циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил и гетероарил, если иное не определено, относятся, соответственно, к алкилу, циклоалкилу, циклоалкенилу, арилу, гетероциклоалкилу, гетероциклоалкенилу и гетероарилу, в которых один или несколько (например, до 5, в частности до 3) атомов водорода замещены заместителями, независимо выбранными из следующих групп:
a
b
b
b
с
b
b
b
с
b
a
b
с
с
b
с
a
с
b
с
a
a
b
C
с
a
1
2
2
1
4
2
2
2
2
2
2
-R, -OR, -O(С-С алкил)O- (например, метилендиокси-), -SR, гуанидин (-NНС(=NH)NH), гуанидин, в котором один или несколько атомов водорода замещены С-С алкильной группой, -RR, галоген, циано, оксо (в качестве заместителя для гетероциклоалкила), нитро, -COR, -COR, -CONRR, -OCOR, -OCOR, -OCONRR, -NRCOR, -NRСOR, -NRCONRR, -SOR, -SOR, -SONRR и -NRSOR,
a
1
6
где R выбран из C-C алкила, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;
b
1
6
R выбран из Н, C-C алкила, арила и гетероарила; и
с
1
4
R выбран из водорода и С-С алкила; или
b
с
1
6
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
2
2
1
4
2
2
2
2
1
4
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу; и где каждый C-C алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил является необязательно замещенным одним или несколькими, например одним, двумя или тремя, заместителями, независимо выбранными из следующих групп: С-С алкил, С-C-циклоалкил, арил, гетероарил, арил-С-С алкил-, гетероарил-С-С алкил-, С-С галогеналкил-, -OС-С алкил, -OС-С алкилфенил, -С-С алкил-ОН, -С-С алкил-О-С-С алкил, -OС-С галоалкил, галоген, -ОН, -NН, -С-С алкил-NН, -N(С-С алкил)(С-Салкил), -NН(С-С алкил), -N(С-С алкил)(С-С алкилфенил), -N(С-С алкила)(С-С алкилгетероарил), -NН(С-С алкилфенил), циано, нитро, оксо (в качестве заместителя для гетероарила), -COH, -С(О)ОС-С алкил, -CON(С-С алкил)(С-С алкил), -CONН(С-С алкил), -CONН, -NHC(O)(С-С алкил), - NHC(O)(фенил), -N(С-С алкил)С(O)(С-С алкил), -N(С-С алкил)С(O)(фенил), -C(O)С-С алкил, -C(O)С-С фенил, -C(O)С-С галогеналкил, -OC(O)-С-С алкил, -SO (С-С алкил), -SO(арил), -SO(гетероарил), -SO(С-С галогеналкил), -SONН, -SONН(С-С алкил), -SONН(арил), -SONН(гетероарил), -SO(арил), -NHSO(С-С алкил), -NHSO(фенил), -NHSO(арил), -NHSO(гетероарил) и -NHSO(С-С галогеналкил).
[051]
d
d
d
d
Термин «замещенный амино» относится к группе -NHR или -NRR, где каждый R независимо выбран из следующих групп: необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, алкоксикарбонил, сульфинил и сульфонил, где замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил представляет собой, соответственно, алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил, в котором один или несколько (например, до 5, в частности до 3) атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из следующих групп:
a
b
b
b
с
b
b
b
с
b
a
b
с
с
b
с
a
с
b
C
b
b
с
с
b
a
a
b
с
с
a
1
2
2
2
2
2
2
2
2
-R, -OR, -O(С-С алкил)O- (например, метилендиокси-), -SR, гуанидин, гуанидин, в котором один или несколько атомов водородов замещены низший алкильной группой, -NRR, галоген, циано, нитро, -COR, -COR, -CONRR, -OCOR, -OCOR, -OCONRR, -NRCOR, -NRСOR, -NRСОNRR, -COR, -CONRR, -NRCOR, -SOR, -SOR, -SONRR и -NRSOR,
a
1
6
где R выбран из необязательно замещенного C-Cалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
b
1
6
R выбран из Н, необязательно замещенного C-C алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и
с
1
4
R выбран из водорода и необязательно замещенного С-С алкила;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
6
1
4
1
4
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
2
1
4
где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или независимо замещенной одним или несколькими, например одним, двумя или тремя, заместителями, независимо выбранными из следующих групп: С-С-алкил, арил, гетероарил, арил-С-С-алкил-, гетероарил-С-С-алкил-, С-С-галогеналкил-, -OС-С-алкил, -OС-Салкиленарил, -OС-С алкиленгетероарил, -С-С-алкил-ОН, -OС-С галоалкил, галоген, -ОН, -NН, -С-С алкил-NН, -N(С-С алкил)(С-С алкил), -NН(С-Салкил), -N(С-С алкил)(С-С алкиленарил), -N(С-С алкил)(С-С алкиленгетероарил), -N(С-С алкил)(С-С алкилгетероарил), -NH(С-С алкилфенил), циано, нитро, оксо (в качестве заместителя гетероарила), -COH, -С(О)ОС-С алкил, -CON(С-С алкил)(С-С алкил), -CONН(С-С алкил), -CONН, -NHC(O)(С-С алкил), -NHC(O)(арил), -NHC(O)(гетероарил), -N(С-С алкил)С(O)(С-С алкил), -N(С-С алкил)С(O)(арил), -N(С-С алкил)С(О)(гетероарил), -C(O)-С-С алкил, -C(O)-C-C арила, -C(O)гетероарил, -C(O)-С-С галогеналкил, -OC(O)-С-С алкил, -SO(С-С алкил), -SO(арил), -SO(гетероарил), -SO(С-С галогеналкил), -SONН, -SONН(С-С алкил), -SONН(арил), -SONH(гетероарил), -NHSO(С-С алкил), -NHSO(арил), -NHSO(гетероарил) и -NHSO(С-С галогеналкил).
[052]
е
f
е
f
Термин «замещенный амино» также относится к группе -NRR, где R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 5- или 7-членный азотсодержащий неароматической гетероцикл, который необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
[053]
Термин «аминокарбонил» включает группу формулы -(C=О) (необязательно замещенный амино), где замещенный амино описан выше.
[054]
R
S
Соединения, описанные в настоящем изобретении, включают, но без ограничения, их оптические изомеры, рацематы, а также их другие смеси. В этом случае отдельные энантиомеры или диастереомеры, т.е. оптически активные формы, могут быть получены асимметрическим синтезом или разделением рацематов. Разделение рацематов может выполняться, например, обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии расщепляющего агента или хроматография с использованием, например, колонки хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ХЖХВД). Термин «изомеры» относится к разным соединениям с одинаковой молекулярной формулой. Термин «стереоизомеры» относится к изомерам, которые отличаются только расположением атомов в пространстве. Термин «энантиомеры» относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальным отражением друг друга. Смесь пары энантиомеров в соотношении 1:1 представляет собой «рацемическую смесь». Символ «(±)» может использоваться для обозначения рацемической смеси, когда это уместно. Термин «диастереоизомеры» относится к стереоизомерам, которые содержат по меньшей мере два асимметрических атома и не являются зеркальным изображением друг друга. Абсолютная стереохимия определяется в соответствии с R-S системой Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия каждого хирального углерода может быть определена как  или . Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскости поляризованного света (право- или левовращающие) при длине волны D линии натрия.
[055]
Когда соединения, описанные в настоящем изобретении, существуют в различных таутомерных формах, термин «соединение» включает в себя все таутомерные формы соединения. Такие соединения также включают кристаллические формы, в том числе полиморфы и клатраты. Аналогично, термин «соль» включает все таутомерные и кристаллические формы соединения. Термин «таутомеры» относится к структурно различающимся изомерам, которые подвергаются взаимопревращению в процессе таутомеризации. Таутомеризация является формой изомеризации и включает прототропную таутомеризацию или таутомеризацию протонного сдвига, которая считается частью химии кислот-оснований. Прототропная таутомеризация или таутомеризация сдвига протонов обусловлена миграцией протона, которая сопровождается изменением положения связи, зачастую взаимного расположения одинарной и соседней двойной связей. Когда возможна таутомеризация (например, в растворе), может достигаться состояние химического равновесия таутомеров. Примером таутомеризации является кето-енольным таутомеризация. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимопревращение пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она. Другим примером таутомеризацим является кето-фенольная таутомеризация. Конкретным примером кето-фенольной таутомеризация является взаимопревращение пиридин-4-ола и пиридин-4(1Н)-она.
[056]
Фармацевтически приемлемые формы соединений по настоящему изобретению включают их фармацевтически приемлемые соли и смеси. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретения представлены в форме фармацевтически приемлемых солей.
[057]
2
n
Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает, но без ограничения, соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорат, фосфат, дифосфат, гидробромат, сульфат, нитрат, сульфинат и т.п. соли; а также соли с органическими кислотами, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксиэтилсульфонат, бензоат, салицилат, стеарат, галогеналканоат, такой как трифторацетат, и алканоат, такой как ацетат, НООС-(СН)-СООН, где n равно 0-4, и подобные соли. Аналогично, фармацевтически приемлемые катионы включают, но без ограничения, катионы натрия, калия, кальция, алюминия, лития и аммония. Кроме того, если соединения по настоящему изобретения получены в форме кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислотной соли. И наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, аддитивная соль, в частности фармацевтически приемлемая аддитивная соль, может быть получена растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработкой раствора кислотой в соответствии с обычными методиками получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Специалистам в данной области техники будет понятны различные методики синтеза, которые могут использоваться для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.
[058]
Термин «введение», используемый в настоящем описании в сочетании с диагностическим агентом, таким как, например, соединение по настоящему изобретению, меченное излучателем позитронов, означает введение диагностического агента непосредственно в ткань-мишень или системно пациенту, при котором диагностический агент используется для получения изображения ткани или патологии, связанной с тканью, на которую он нацелен. «Введение» композиции может достигаться инъекцией, инфузией или с помощью любого из этих методов в сочетании с другими известными методами.
[059]
10
-3
-11
Термин «Кюри» (Ки) относится к единице измерения радиоактивности. Один Ки относится к такому количеству любого радиоактивного материала, которое будет распадаться со скоростью 3,7 × 10 распадов в секунду. Термин «мКи» (мКи) означает 10 Кюри. Следует иметь в виду, что в Международной системе (СИ) единица измерения радиоактивности Беккерель равна одному распаду в секунду. Таким образом, один Беккерель=2,7 × 10 Кюри.
[060]
Термин «диагностическая визуализация» («диагностическая интроскопия»), когда используется в настоящем описании, относится к использованию электромагнитного излучения для получения изображения внутренних структур организма человека или животного с целью диагностики.
[061]
Термин «эффективное количество» соединения, когда используется в настоящем изобретении, относится к предопределенному количеству, рассчитанному для достижения желаемого эффекта, такому как количество, достаточное для получения желаемого изображения целевого органа пациента. В некоторых случаях целевым органом является головной мозг.
[062]
Термин «белок гентингтин» или «НТТ белок», когда используется в настоящем описании, относится к белку, кодируемому геном гентингтина человека (HTT ген), расположенным на коротком (р) плече хромосомы 4 в положении 16.3. Точнее, ген IT15, кодирующий HTT белок, расположен в локусе от базовой пары 3,076,407 до базовой пары 3,245,686 на хромосоме 4.
[063]
Термин «агрегат НТТ белка», когда используется в настоящем описании, относится к нерастворимому волокнистому амилоиду, содержащему молекулы неправильно сложенного НТТ белка.
[064]
Термин «мутантный белок гентингтин» или «mHTT белок» относится к вариантам HTT белка с увеличенным числом полиглутаминовых повторов (полиглутамин-растянутым версиям HTT белка), полученным за счет экспансии CAG-повторов в гене, кодирующем белок гентингтин. Эта мутантная форма НТТ белка склонна к неправильному скручиванию и образованию агрегатов.
[065]
Термин «β-амилоидный агрегат», когда используется в настоящем описании, относится к нерастворимому волокнистому амилоиду, содержащему неправильно скрученные бета-амилоидные белковые молекулы.
[066]
Термин «радиофармацевтическое средство», когда используется в настоящем описании, относится к соединению по настоящему изобретению, меченному одним или несколькими позитронно-активными изотопами или радионуклидами. Позитронно-активно-меченое соединение необходимо обогащать поддающимся обнаружению изотопом только до такой степени, которая позволяет его обнаруживать методом, подходящим для конкретного применения.
[067]
Термин «патологический процесс», когда используется в настоящем описании, относится к искаженному эндогенному биологическому процессу, который может ассоциироваться с аномальным продуцированием и/или функционированием белков, пептидов, РНК и других веществ, связанных с таким биологическим процессом.
[068]
Термин «ПЭТ-изображение» («получение ПЭТ-изображения»), когда используется в настоящем описании, относится к применению позитронно-активно-меченого соединения для получения изображений внутренних структур организма человека или животного.
[069]
Термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно радиофармацевтическое средство по настоящему изобретению, в результате чего композиция является восприимчивой к исследованию млекопитающего (например, но без ограничения, человека) для получения определенного эффективного результата. Специалисты в данной области техники поймут и оценят методы, подходящие для определения, обладает ли композиция желаемого эффективностью для получения результата, исходя из потребности специалиста.
[070]
е
15
13
11
18
76
124
Термин «позитронно-активный радионуклид», когда используется в настоящем описании, относится к радиоактивному изотопу, проявляющему особый тип радиоактивного распада, называемого β+ распадом, при котором протон внутри радионуклидного ядра превращается в нейтрон, высвобождая позитрон и электронный нейтрино (v). Некоторые примеры позитронно-активных радионуклидов включают О, Н, С, F, Br и I. Периоды полураспада этих радионуклидов составляют примерно 2, 10, 20, 110 минут, 16 часов и 4,2 дня соответственно.
[071]
Термин «томография», когда используется в настоящем описании, относится к способу получения изображения сечениями. Изображения могут рассматриваться по отдельности, как серии двухмерных тонких срезов или вместе в виде генерируемого компьютером трехмерного изображения.
[072]
Изобретение относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемую соль, где
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2;
2
J представляет собой C(=O) или -CH-;
X представляет собой S или N;
Y представляет собой CH или N;
Z представляет собой CH или N;
W представляет собой N или S;
1
4
5
каждый R независимо выбран из галогена, низшего алкокси, гидроксильной группы, арила, гетероарила, циклоалкокси или низшего алкила, где каждый низший алкокси, циклоалкокси, низший алкил, арил или гетероарил является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкокси, алкенила, -NRR, галогена или гетероарила, необязательно замещенного одним - тремя низшими алкокси;
2
R представляет собой водород или низший алкил; и
3
2
4
5
4
5
R представляет собой алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси или галогеном, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH)-NRR, оксо, циано или -C(O)-NRR, или
2
3
4
5
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена или -C(O)-NRR;
t равно 0, 1 или 2;
4
каждый R независимо выбран из водорода или низшего алкила;
5
каждый R независимо выбран из водорода или низшего алкила; или
4
5
6
7
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена или -C(O)-NRR;
6
каждый R независимо представляет собой водород или низший алкил; и
7
каждый R независимо представляет собой водород или низший алкил;
где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль мечено(а) одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.
[073]
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы I(a):
или его фармацевтически приемлемую соль, где
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2;
X представляет собой S или N;
Y представляет собой CH или N;
Z представляет собой CH или N;
W представляет собой N или S;
1
4
5
каждый R независимо выбран из галогена, низшего алкокси, гидроксильной группы, арила, гетероарила, циклоалкокси или низшего алкила, где каждый низший алкокси, циклоалкокси, низший алкил, арил или гетероарил является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкокси, алкенила, -NRR, галогена или гетероарила, необязательно замещенного одним - тремя низшими алкокси;
2
R представляет собой водород или низший алкил; и
3
2
t
4
5
4
5
R представляет собой алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси или галогеном, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH)NRR, оксо, циано или -C(O)-NRR, или
2
3
4
5
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена или -C(O)-NRR;
t равно 0, 1 или 2;
4
каждый R независимо выбран из водорода или низшего алкила;
5
каждый R независимо выбран из водорода или низшего алкила; или
4
5
6
7
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена или -C(O)-NRR;
6
каждый R независимо представляет собой водород или низший алкил; и
7
каждый R независимо представляет собой водород или низший алкил;
где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль мечено(а) одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.
[074]
Изобретение относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы I(b):
или его фармацевтически приемлемую соль, где
m равно 0, 1 или 2;
n равно 1 или 2;
X представляет собой S или N;
Y представляет собой CH или N;
Z представляет собой CH или N;
1
каждый R независимо выбран из низшего алкокси, гидроксильной группы и низшего алкила;
2
R выбран из водорода и низшего алкила; и
3
4
5
R выбран из арила, аралкила, гетероциклоалкила, гетероарила и гетероаралкила, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена и -C(O)-NRR, или
2
3
4
5
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена и -C(O)-NRR;
4
R выбран из водорода и низшего алкила;
5
R выбран из водорода и низшего алкила; или
4
5
6
7
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена и -C(O)-NRR,
6
R выбран из водорода и низшего алкила; и
7
R выбран из водорода и низшего алкила;
где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль мечено(а) одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.
[075]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой N.
[076]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y представляет собой CH. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y представляет собой N.
[077]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z представляет собой CH. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z представляет собой N.
[078]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W представляет собой S.
[079]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения m равно 0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения m равно 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения m равно 2.
[080]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения n равно 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения n равно 2.
[081]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения t равно 0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения t равно 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения t равно 2.
[082]
1
4
5
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из галогена, низшего алкокси, гидроксильной группы, арила, гетероарила или низшего алкила, где каждый низший алкокси, низший алкил, арил или гетероарил является необязательно замещенным одной - двумя группами, независимо выбранными из низшего алкокси, алкенила, -NRR, галогена или гетероарила, необязательно замещенного одним или двумя низшими алкоси.
[083]
1
4
5
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из низшего алкокси, арила, гетероарила или низшего алкила, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из низшего алкокси, алкенила, -NRR, галогена или гетероарила, необязательно замещенного алкокси.
[084]
1
4
5
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из галогена, низшего алкокси, гидроксильной группы или низшего алкила, где каждый низший алкокси или низший алкил является необязательно замещенным одной, двумя ли тремя группами, независимо выбранными из алкокси, алкенила, -NRR, галогена или гетероарила, необязательно замещенного алкокси.
[085]
1
4
5
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из гидроксильной группы, низшего алкокси или низшего алкила, где каждый низший алкокси или низший алкил является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкокси, алкенила, - NRRили галогена.
[086]
1
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из низшего алкокси, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкенила, галогена или гетероарила, необязательно замещенного алкокси.
[087]
1
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из метокси или гидроксильной группы.
[088]
1
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения m равно 1, и R представляет собой метокси.
[089]
1
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из брома, метокси, 2-фторэтокси, проп-2-ен-1-илокси, (диметиламино)метила, фенила, 5-метоксипиридин-3-ила, (5-метоксипиридин-2-ил)метокси или гидроксильной группы.
[090]
2
2
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой метил.
[091]
3
2
t
4
5
4
5
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой алкил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил, гетероаралкил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси или гелогеном, галогена, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH)NRR, циано или -C(O)-NRR.
[092]
3
2
t
4
5
4
5
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси, галогеном, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH )NRR, циано или -C(O)-NRR.
[093]
3
2
t
4
5
4
5
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой гетероциклоалкил или гетероарил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси, галогена, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH )NRR, циано или -C(O)-NRR.
[094]
3
4
5
H
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой пиридин-3-ил, пиридин-3-илметил, 1-бензофуран-5-ил, 1-пиразол-4-ил или 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила, галогена и -C(O)-NRR.
[095]
3
2
t
4
5
4
5
H
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой пиридин-3-ил, пиридин-3-илметил, 1-бензофуран-5-ил, 1-пиразол-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, пиримидин-5-ил, этил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиразин-2-ил, 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил или фенил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, необязательно замещенного низшим алкокси, низшего алкила, необязательно замещенного галогеном, галогена, гетероарила, -(CH)NRR, циано или -C(O)-NRR.
[096]
3
H
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой пиридин-3-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил, пиридин-3-илметил, 1-бензофуран-5-ил, 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил или 1-метил-1-пиразол-4-ил.
[097]
3
H
H
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой пиридин-3-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил, пиридин-3-илметил, 1-бензофуран-5-ил, 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, 1-метил-1-пиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-5-ил, 6-(1-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил, 2-(диметиламино)этил, 2-метоксиэтил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 5-(пиридин-3-ил)пиридин-2-ил, 6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 5,6-диметоксипиридин-3-ил, 3-цианопиридин-4-ил, 3-циано-2-метоксипиридин-4-ил, 5-метоксипиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиразин-2-ил, 3-пиридинил-1-оксид, 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил, 3-[(метиламино)метил]фенил, 5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил, 6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил, (пиридин-3-ил)метил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил, 5-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил, 6-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил, 1-(2-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил или 2-метоксипиримидин-5-ил.
[098]
3
H
H
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой пиридин-3-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил, пиридин-3-илметил, 1-бензофуран-5-ил, 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, 1-метил-1-пиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-5-ил, 6-(1-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил, 2-(диметиламино)этил, 2-метоксиэтил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 5-(пиридин-3-ил)пиридин-2-ил, 6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 5,6-диметоксипиридин-3-ил, 3-цианопиридин-4-ил, 3-циано-2-метоксипиридин-4-ил, 5-метоксипиридин-2-ил, пиридин-4-ил, пиразин-2-ил, 3-пиридинил-1-оксид, 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил, 3-[(метиламино)метил]фенил, 5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил или 6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил.
[099]
2
3
H
c
c
H
b
H
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо, которое представляет собой 2,3-дигидро-1-пирроло[2,3-]пиридин-1-ил, индолин-1-ил, 4,6-дигидропирроло[3,4-]пиразол-5(1)-ил или 4,6-дигидропирроло[3,4-]пиррол-5(1)-ил, каждый из которых является необязательно замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из гидроксильной группы, низшего алкокси, низшего алкила и галогена.
[0100]
4
1-3
4
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из водорода или Cалкила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из водорода или метила.
[0101]
5
1-3
5
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из водорода или Cалкила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из водорода или метила.
[102]
6
1-3
6
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из водорода или Cалкила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из водорода или метила.
[0103]
7
1-3
7
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из водорода или Cалкила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый R независимо выбран из водорода или метила.
[0104]
Изобретение также относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы II(a):
1
2
3
или его фармацевтически приемлемую соль, где R, R, R, m, n и X принимают значения, определенные для соединений формулы I, и где соединение формулы II(a) или его фармацевтически приемлемая соль мечено(а) одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.
[105]
Изобретение также относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение формулы II(b):
1
2
3
или его фармацевтически приемлемую соль, где R, R, R, m, n и X принимают значения, определенные для соединений формулы I, и где соединение формулы II(b) или его фармацевтически приемлемая соль мечено(а) одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.
[0106]
Изобретение также относится к радиофармацевтическому средству, включающему соединение, выбранное из следующих соединений:
N
2,6
10-метокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(пиридин-3-илметил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
N
2,6
10-метокси--метил--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
-(1-бензофуран-5-ил)-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-гидрокси--(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,7
-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(6-фторпиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,6
10-гидрокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
-(6-фторпиридин-3-ил)-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--[6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
H
H
H
c
2,6
10-метокси-4-{1,2,3-пирроло[2,3-]пиридин-1-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен;
N
2,6
10-метокси--(6-метилпиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
H
H
H
H
2,6
10-метокси-4-{1-метил-1,4,5,6-пирроло[3,4-c]пиразол-5-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен; и
N
2,6
10-метокси--(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид,
или его фармацевтически приемлемую соль, где соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль мечено(а) одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.
[0107]
Изобретение также относится к радиофармацевтическому средству, включающему в себя соединение, выбранное из следующих соединений:
N
2,6
10-метокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(пиридин-3-илметил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
N
2,6
10-метокси--метил--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
-(1-бензофуран-5-ил)-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-гидрокси--(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,7
-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(6-фторпиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,6
10-гидрокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
H
2,6
10-метокси--(1-метил-1-пиразол-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
-(6-фторпиридин-3-ил)-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N-
2,6
10-метокси-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N-
2,6
10-метокси-[6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
H
H
H
c
2,6
10-метокси-4-{1,2,3-пирроло[2,3-]пиридин-1-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен;
N
2,6
10-метокси--(6-метилпиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
H
H
H
H
c
2,6
10-метокси-4-{1-метил-1,4,5,6-пирроло[3,4-]пиразол-5-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен;
N
2,6
10-метокси--(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(2-метилпиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
H
2,6
-[6-(1-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(пиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
-[2-(диметиламино)этил]-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(2-метоксиэтил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--[5-(пиридин-3-ил)пиридин-2-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,7
5-метокси--(пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-[6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(3-цианопиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(2-метоксипиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
5-метокси--(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
H
H
H
H
c
2,7
5-метокси-11-{1-метил-1,4,5,6-пирроло[3,4-]пиразол-5-карбонил}-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен;
N
2,7
4-метокси--(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
5-метокси--(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
H
2,7
-[6-(1-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(3-цианопиридин-4-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(3-циано-2-метоксипиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
5-метокси--(6-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(5-метоксипиридин-2-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(пиридин-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(пиразин-2-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
3-{10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-амидо}пиридин-1-ий-1-олат;
N
2,6
10-(2-фторэтокси)--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
-({10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-ил}метил)пиридин-3-амин;
N
2,6
10-[(5-метоксипиридин-2-ил)метокси]--(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,7
-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,6
11-бром--(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-10-(проп-2-ен-1-илокси)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(5-метоксипиридин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(2-метилпиримидин-5-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,6,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,7
-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,6
11-метокси--(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
11-метокси--(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--{3-[(метиламино)метил]фенил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-[(диметиламино)метил]--(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
-(5-метоксипиридин-3-ил)-10-фенил-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,7
,5-бис(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
,4-бис(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид и
N
2,7
-[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид; или
его фармацевтически приемлемую соль, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль мечено(а) одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.
[0108] Изобретение также относится к радиофармацевтическому средству, включающему в себя соединение, выбранное из следующих соединений:
N
2,6
10-метокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(пиридин-3-илметил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
N
2,6
10-метокси--метил--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
-(1-бензофуран-5-ил)-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-гидрокси--(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,7
-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(6-фторпиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,6
10-гидрокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
H
2,6
10-метокси--(1-метил-1-пиразол-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
-(6-фторпиридин-3-ил)-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--[6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
H
H
H
c
2,6
10-метокси-4-{1,2,3-пирроло[2,3-]пиридин-1-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен;
N
2,6
10-метокси--(6-метилпиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
H
H
H
H
c
2,6
10-метокси-4-{1-метил-1,4,5,6-пирроло[3,4-]пиразол-5-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен;
N
2,6
10-метокси--(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(2-метилпиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
H
2,6
-[6-(1-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(пиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
-[2-(диметиламино)этил]-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(2-метоксиэтил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--[5-(пиридин-3-ил)пиридин-2-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,6
10-метокси--(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
N
2,7
5-метокси--(пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-[6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(3-цианопиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(2-метоксипиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
N
2,7
5-метокси--(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
5-метокси-11-{1-метил-1H,4H,5H,6H-пирроло[3,4-c]пиразол-5-карбонил}-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен;
2,7
4-метокси-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
5-метокси-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-[6-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-(3-цианопиридин-4-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-(3-циано-2-метоксипиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
5-метокси-N-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,6
10-метокси-N-(5-метоксипиридин-2-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
10-метокси-N-(пиридин-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
10-метокси-N-(пиразин-2-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
3-{10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-амидо}пиридин-1-ий-1-олат;
2,6
10-(2-фторэтокси)-N-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-({10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-ил}метил)пиридин-3-амин;
2,6
10-[(5-метоксипиридин-2-ил)метокси]-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,7
N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,6
11-бром-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-10-(проп-2-ен-1-илокси)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
10-метокси-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
10-метокси-N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
10-метокси-N-(2-метилпиримидин-5-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,6,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
2,7
N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,6
11-метокси-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
11-метокси-N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
10-метокси-N-{3-[(метиламино)метил]фенил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
10-[(диметиламино)метил]-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(5-метоксипиридин-3-ил)-10-фенил-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,7
N,5-бис(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N,4-бис(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,6
N-(2-метилпиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-[6-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-[2-(диметиламино)этил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(2-метоксиэтил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-{[3,3'-бипиридин]-6-ил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,7
N-(пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
5-метокси-N-[6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
5-метокси-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
5-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
5-метокси-N-(пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-(3-цианопиридин-4-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
5-метокси-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
11-{1-метил-1H,4H,5H,6H-пирроло[3,4-c]пиразол-5-карбонил}-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен;
2,7
N-[6-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
5-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-(3-циано-2-метоксипиридин-4-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,6
10-метокси-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(пиридин-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(пиразин-2-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
3-{7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-амидо}пиридин-1-ий-1-олат;
2,7
5-метокси-N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,6
N-(5-метоксипиридин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(2-метилпиримидин-5-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,6,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
2,7
5-метокси-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,6
N-{3-[(метиламино)метил]фенил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
2,7
5-метокси-N-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,6
N-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-[(пиридин-3-ил)метил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-метил-N-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(1-бензофуран-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-(6-фторпиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
N-[6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
2,6
4-{1H,2H,3H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен;
2,6
4-{1-метил-1H,4H,5H,6H-пирроло[3,4-c]пиразол-5-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен;
2,6
N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид;
2,7
5-метокси-N-[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-(6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-[6-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-[5-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил]-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-(6-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-[6-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил]-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-[5-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,7
N-[1-(2-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид;
2,6
N-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид; и
2,6
10-метокси-N-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемую соль, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль мечены одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.
[0109]
Изобретение также относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемой соли, которые не мечены одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами.
[0110]
11
13
15
18
52
62
64
68
74
82
89
122
124
11
13
15
18
76
124
11
13
15
18
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемая соль мечены одним или несколькими позитронно-активными радионуклидами. Подходящие позитронно-активные радионуклиды, которые могут вводиться в соединения по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, C, N, O, F, Fe, Cu, Cu, Ga, As, Rb, Zr, I и I. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения один или несколько позитронно-активных радионуклидов выбраны из C, N, O, F, Br и I. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения один или несколько позитронно-активных радионуклидов выбраны из C, N, O и F.
[0111]
Неметаллические радионуклиды могут быть ковалентно связанными с соединениями по настоящему изобретению посредством реакции, хорошо известной в данной области техники. Когда радионуклид представляет собой металлический излучатель позитронов, следует иметь в виду, что для мечения может потребоваться хелатообразующее вещество. Такие хелатообразующие вещества хорошо известны в данной области техники.
[0112]
11
18
11
11
11
11
11
11
11
18
18
18
18
et al
Angewandte Chemie International Edition,
Радиофармацевтическое средство для ПЭТ может быть помечено излучателем позитронов C или F. Способы введения C могут включать в себя, но без ограничения, алкилирование с помощью [С]йодметана или [С]метил трифлата, например как описано в приведенных ниже примерах. Период полураспада углерода-11 составляет примерно 20 минут, таким образом, С должен быть получен непосредственно в циклотроне, и обычно его получают в форме диоксида [C]. Диоксид углерода [C] подвергается превращению в химические соединения, подходящие для радиохимического синтеза (обычно [C]йодметан или т.п.); и проводится синтез радиофармацевтического средства с использованием продукта непосредственно in situ в исследовании ПЭТ изображения после определения соответствующей радиохимической чистоты и специфической активности. Типичные способы введения F могут включать, но без ограничения, замещение галогенида, тозилата или другой уходящей группы [F]фторидом тетрабутиламмония или комплексом [F]фторид калия/криптофикс-[2.2.2]. Период полураспада фтора-18 составляет примерно 110 минут, таким образом синтез [F]радиофармацевтических средств не должен обязательно осуществляться непосредственно ни в циклотроне, ни ближе к центру исследования ПЭТ-изображений. Общие методы введения этих излучателей позитронов описаны в литературе (Miller .,  47 (2008), 8998-9033). Соответственно, немеченые аналоги соединений по настоящему изобретению могут синтезироваться как описано в примерах синтеза ниже и помечаться позитронно-активными радионуклидами в соответствии с примерами ниже и/или способами, известными в данной области техники.
[0113]
Изобретение относится к способам получения диагностических изображений пациента, включающим введение эффективного количества радиофармацевтического средства по настоящему изобретению и получение изображения по меньшей мере части организма пациента.
[0114]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения получение изображения по меньшей мере части организма указанного пациента включает получение изображения для выявления наличия или отсутствия мономеров или агрегатов белка гентингтина в организме указанного пациента; и выявление наличия или отсутствия патологического процесса.
[0115]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения получение изображения по меньшей мере части организма указанного пациента включает получение изображения для выявления наличия или отсутствия мутантного белка хантингтина (mHTT белка) или его агрегатов в организме указанного пациента; и выявление наличия или отсутствия патологического процесса.
[0116]
in vitro
in vivo
in vivo
Настоящее изобретение также относится к способам получения диагностических изображений в биологическом образце, включающим контактирование биологического образца с эффективным количеством радиофармацевтического средства по настоящему изобретению и получение изображения меченого излучателем позитронов соединения, связанного с биологическим образцом. В этом способе как контактирование, так и получение изображения может проводиться  в качестве альтернативы контактированию  и получению изображения .
[0117]
Изобретение также относится к способам диагностики с использованием радиофармацевтических средств для контроля развития заболевания у пациента с помощью количественного определения изменения уровней содержания целевых агрегатов в организме пациента.
[0118]
Изобретение относится к способам выявления наличия или отсутствия нейродегенеративного патологического процесса, связанного с белком хантингтином (НТТ белком) в организме пациента, включающим введение эффективного количества меченого излучателем позитронов соединения по настоящему изобретению; получение изображения для выявления наличия или отсутствия агрегатов белка HTT в организме пациента; и выявление наличия или отсутствия патологического процесса.
[0119]
Изобртение также отностся к способам выявления наличия или отсутствия нейродегенеративного патологического процесса, связанного с мутантным белком хантингтином (mHTT белком) в организме пациента, включающим введение эффективного количества меченого излучателем позитронов соединения по настоящему изобретению; получение изображения для выявления наличия или отсутствия белка mHTT или его агрегатов в организме пациента; и выявление наличия или отсутствия патологического процесса.
[0120]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения мономеры или агрегаты HTT белка присутствуют в головном мозге, печени, сердце или мышце указанного пациента. В некоторых вариантах осуществления мономеры или агрегаты НТТ белка присутствуют в головном мозге указанного пациента. В некоторых вариантах осуществления мономеры или агрегаты HTT белка присутствуют в базальных ганглиях, коре, гиппокампе или стволе головного мозга пациента.
[0121]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения mHTT белок или его агрегаты присутствуют в головном мозге, печени, сердце или мышцах указанного пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения mHTT белок или его агрегаты присутствуют в головном мозге указанного пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения mHTT белок или его агрегаты присутствуют в базальных ганглиях, коре, гиппокампе или стволе головного мозга человека.
[0122]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения патологический процесс представляет собой нейродегенеративное заболевание. В некоторых вариантах осуществления нейродегенеративное заболевание выбрано из болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, прионной болезни или спиноцеребеллярной атаксии.
[0123]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения патологический процесс представляет собой болезнь Хантингтона (HD).
[0124]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения эффективное количество радиофармацевтического средства включает от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мКи. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество радиофармацевтического средства включает от примерно 10 мКи.
[0125]
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения получение изображения включает получение изображения позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ-изображения), получение ПЭТ-изображения с одновременным получением изображения компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), получение ПЭТ-изображения с одновременным получением изображения магнитно-резонансной томографией (ПЭТ/МРТ) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления получение изображения включает в себя получение ПЭТ-изображения.
[0126]
Изобретение также относится к способам выявления наличия или отсутствия у пациента нейродегенеративного патологического процесса, связанного с β-амилоидным белком, включающим введение эффективного количества меченого излучателем позитронов соединения по настоящему изобретению; получение изображения для выявления наличия или отсутствия агрегатов бета-амилоидного белка у пациента; и выявление наличия или отсутствия патологического процесса. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения мономеры или агрегаты β-амилоидного белка присутствуют в головном мозге, печени, сердце или мышцах указанного пациента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения агрегаты β-амилоидного белка присутствуют в базальных ганглиях, коре, гиппокампе или стволе головного мозга пациента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения патологический процесс представляет собой болезнь Альцгеймера (AD). В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество радиофармацевтического средства включает от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мКи. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество радиофармацевтического средства включает от примерно 10 мКи. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения получение изображения включает получения изображения позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ-изображения), получение ПЭТ-изображения с одновременным получением изображения компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), получение ПЭТ-изображения с одновременным получением изображения магнитно-резонансной томографией (ПЭТ/МРТ) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления получение изображения включает получение ПЭТ-изображения.
[0127]
diSS
assn
Изобретение относится к соединениям, обладающим кинетикой связывания агрегатов НТТ белка или агрегатов β-амилоидного белка, подходящей для их функционирования в качестве эффективных радиофармацевтических средств для HTT белка, его агрегатов или агрегатов бета-амилоидного белка. Требованиями, предъявляемыми к соединениям по изобретению для их функционирования в качестве эффективных радиофармацевтических средств для агрегатов НТТ белка, являются: 1) высокое сродство к агрегатам HTT белка; 2) низкое сродство к близлежащим структурам; 3) кинетические свойства медленной диссоциации из агрегатов HTT белка, которые обычно могут быть выражены в виде константы скорости диссоциации k, которая определяется в соответствии с представленным ниже уравнением, где А и В относятся к агрегатам НТТ белка или агрегатам mHTT белка и радиофармацевтическому средству, и k - константа скорости ассоциации.
assn
diss
d[АВ]/dt=k[А][В]-k[АВ]
[0128]
diSS
assn
Изобретение относится к соединениям, обладающим кинетикой связывания агрегатов mНТТ белка или агрегатов β-амилоидного белка, подходящей для их функционирования в качестве эффективных радиофармацевтических средств для агрегатов mHTT белка или агрегатов β-амилоидного белка. Требованиями, предъявляемыми к соединениям по изобретению для их функционирования в качестве эффективных радиофармацевтических средств для агрегатов mНТТ белка, являются: 1) высокое сродство к агрегатам mHTT белка; 2) низкое сродство к близлежащим структурам; 3) кинетические свойства медленной диссоциации из агрегатов mHTT белка, которые обычно могут быть выражены в виде константы скорости диссоциации k, которая определяется в соответствии с представленным ниже уравнением, где А и В относятся к агрегатам mНТТ белка и радиофармацевтическому средству, и k - константа скорости ассоциации.
assn
diss
d[АВ]/dt=k[А][В]-k[АВ]
[0129]
Часть мозга, которая в наибольшей степени страдает от HD и, таким образом, с наибольшей вероятностью содержит аномалии НТТ белка (т.е. mHTT белок), представляет собой группу нервных клеток у основания мозга, известную под общим названием базальные ганглии. Базальные ганглии организуют управляемое мышцами движения тела или «моторное движение». Основными компонентами базальных ганглиев являются хвостатое ядро и путамен (вместе известные как стриатум) и бледный шар (внешние и внутренние области). Черная субстанция и гипоталамическое ядро зачастую также включаются в состав базальных ганглиев.
[0130]
Термин «базальные ганглии» относится к группе подкорковых ядер, отвечающих в первую очередь за контроль двигательной активности, а также другие роли, такие как обучение двигательной активности, исполнительные функции (способность к целенаправленной деятельности) и поведение и эмоции. Нарушение сети базальных ганглиев лежит в основе ряда нарушений двигательной функции. Для нормальной функции базальных ганглиев необходима тонкая настройка возбудимости нейронов внутри каждого ядра для определения точной степени способствования движению или торможения в любой заданный момент. Это опосредуется комплексной организацией стриатума, где возбудимость срединных шипиковых нейронов контролируется посредством нескольких пред- и постсинаптических механизмов, а также активностью промежуточных нейронов и защищается несколькими повторяющимися или внутренними цепями базальных ганглиев. Цепь двигательной функции базальных ганглиев имеет две точки входа, стриатум и субталамическое ядро и выход, бледный шар парс интерна, который соединяется с корой головного мозга через двигательный таламус.
[0131]
Изобретение также относится к способам получения изображения части мозга пациента, включающим введение пациенту меченого излучателем позитронов соединения по настоящему изобретению, например в сосудистую систему пациента, из которой оно проходит через гематоэнцефалический барьер, и последующее получение изображения по меньшей мере части головного мозга пациента, в которую доставляется указанное соединение.
[0132]
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество меченого излучателем позитронов соединения по настоящему изобретению или его соли вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми адъювантами, наполнителями или разбавителями.
[0133]
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество меченого излучателем позитронов соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми адъювантами, наполнителями или разбавителями.
[0134]
Радиофармацевтическое средство или его фармацевтическая композиция может вводиться пациенту, нуждающемуся в лечении, любым подходящим способом введения. Способы введения могут включать в себя, например, парентеральное введение (в том числе подкожное, внутримышечное, внутривенное, с помощью, например, капельного патча). Кроме того, подходящие способы введения включают (но без ограничения) пероральный, ректальный, назальный, местный (в том числе трансбуккальный и подъязычный) способы введения, инфузию, вагинальный, внутрикожный, внутрибрюшинный, интракраниальный, интратекальный и эпидуральный способ введения или введение пероральной или назальной ингаляцией с помощью, например, распылителя или ингалятора, а также введение с помощью имплантата.
[0135]
et al
Радиофармацевтическое средства или его фармацевтическая композиция может также вводиться с помощью микросфер, липосом, других систем замедленной доставки микрочастиц или препаратов с длительным высвобождением действующего вещества, введенных в некоторые ткани, включая кровь. Подходящие примеры носителей длительного высвобождения действующего вещества включают полупроницаемые полимерные матрицы в виде общих изделий, например суппозиториев или микрокапсул. Примеры методик и протоколов, упомянутых выше, и других способов и протоколов, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, можно найти в публикациях Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Gennaro, A. R., Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (Dec. 15, 2000) ISBN 0-912734-04-3; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N.C. . 7th Edition ISBN 0-683305-72-7, полное содержание которых включено в настоящее описание в виде ссылки.
[0136]
Настоящее изобретение относится также к применению меченого излучателем позитронов соединения по настоящему изобретению для производства радиофармацевтического средства для применения в способе диагностики пациента.
[0137]
Настоящее изобретение относится также способам получения диагностических изображений, включающим позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). ПЭТ включает введение пациенту индикаторов позитронно-активных радионуклидов. По истечении периода времени, достаточного для связывания с интересующей мишенью, пациент помещается в сканирующее устройство, содержащее кольцо сцинтилляционных детекторов. Излученный позитрон проходит небольшое расстояние (изотопно-зависимое) через ткань пациента, пока не провзаимодействует с электроном. Взаимодействие аннигилирует как электрон, так и позитрон, продуцируя пару фотонов, движущихся примерно в противоположных направлениях. Они обнаруживаются при достижении или сцинтиллятора в сканирующем устройстве. Непарные фотоны игнорируются.
[0138]
Настоящее изобретение относится также к способам получения диагностических изображений, включающих получение ПЭТ- изображения с одновременным получением изображения компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) или с одновременном получением изображения магнитно-резонансной томографией (ПЭТ/МРТ). В компьютерной томографии для показа структуры мозга используются рентгеновские лучи, в то время как в магнитно-резонансной томографии используются магнитные поля и радиоволны.
[0139]
Другие применения раскрытых радиофармацевтических средств станут понятными для специалистов в данной области техники, в частности, из настоящего описания.
[0140]
Как будет понятно, стадии способов, описанных в настоящем изобретении, не должны выполняться любое определенное число раз или в какой-либо определенной последовательности. Дополнительные предметы, преимущества и новые отличительные признаки настоящего изобретения станут понятными для специалистов в данной области техники после изучения представленных далее примеров, которые предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, но не для его ограничения.
ПРИМЕРЫ
Общие характеристики эксперимента
[0141]
1
Коммерчески доступные реагенты и растворители (классификации «для ВЭЖХ») используют без дополнительной очистки. H ЯМР спектры записывают на спектрометре Bruker DRX 500 MHz, спектрометре Bruker AVANCE 500 MHz, спектрометре a Bruker AVANCE 300 MHz или спектрометре Bruker DPX 250 MHz в дейтерированных растворителях. Химические сдвиги (δ) приводят в частях на миллион (м.д.). SCX хроматографию выполняют на Biotage Flash-Isolute SCX-2 с загрузкой образца в метаноле и элюированием метанолом, затем 5% раствором аммиака в метаноле.
[0142]
18
Анализ ВЭЖХ-МС (МЕТ R 1600) проводят в системах Hewlett Packard HPLC с использованием Phenomenex Gemini С колонок с обращенной фазой (2 мкм, 2,0 Х 100 мм), градиент 5-100% B (A=2 мМ бикарбонат аммония в воде, сбуферированный до pH 10, B=ацетонитрил) в течение 5,9 минут, объем впрыска 3 мкл, скорость истечения=0,5 мл/мин. УФ спектры записывают при 215 нм с использованием детектора фотодиодной матрицы Waters. Масс-спектры получают в диапазоне m/z от 150 до 850 при частоте дискретизации 2 сканирования в секунду с использованием Waters ZQ. Данные интегрируют и записывают с использованием программного обеспечения OpenLynx.
[0143]
Анализ ВЭЖХ-МС (METCR1673) проводят в системе Shimadzu LCMS-2010EV с использованием колонки с обращенной фазой Supelco Ascentis Express (2,7 мкм, 2,1 × 30 мм), градиент: 5-100% B (A=вода/0,1% муравьиной кислоты, B=ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты) в течение 1,6 мин., объем впрыска 3 мкл, скорость потока=1,0 мл/мин. УФ-спектры регистрировали при 215 нм с использованием детектора фотодиодной матрицы SPD-M20A. Масс-спектры получают в диапазоне m/z от 100 до 1000 с частотой дискретизации 2 сканирования в секунду с использованием LCMS2010EV. Данные интегрируют и записывают с помощью Shimadzu LCMS-Solutions и программного обеспечения PsiPort.
[0144]
В качестве альтернативы, анализ ВЭЖХ-МС (METCR1416) проводят в системах Shimadzu LCMS-Solutions с использованием колонок с обращенной фазой Water Atlantis dC18 (3 мкм, 2,1 × 100 мм), градиент 5-100% B (A=вода/0,1% муравьиной кислоты, B=ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты) в течение 7 минут, объем впрыска 3 мкл, скорость истечения=0,6 мл/мин. УФ-спектры записывают при 215 нм с использованием диодно-матричного детектора SPD-M20A. Масс-спектры получают в диапазоне m/z от 150 до 850 при частоте дискретизации 2 сканирования в секунду с помощью LCMS2010EV. Данные интегрируют и записывают с использованием Shimadzu LCMS-Solutions и программного обеспечения PsiPort.
[0145]
В качестве альтернативы, анализ ВЭЖХ-МС (MET-uHPLC-АВ-101) проводят в системе Waters Acquity UPLC, снабженной детекторами Waters PDA и ELS, с использованием колонки Phenomenex Kinetex-ХВ С-18 (1,7 мкΜ, 2,1 мм × 100 мм, температура колонки 40°С, градиент 5-100% B (A=вода/0,1% муравьиной кислоты; B=ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты) в течение 5,3 мин., а затем 100% B в течение 0,5 мин., скорость истечения=0,6 мл/мин.). УФ-спектры записывают при 215 нм с использованием диодно-матричного детектора Waters ACQUITY. Масс-спектры получают в диапазоне m/z от 150 до 850 при частоте дискретизации 5 сканирований в секунду с использованием Waters SQD. Данные интегрируют и вносят в протокол с использованием программного обеспечения Waters MassLynx и Openlynx.
[0146]
Все соединения примеров показывают ЖХ чистоту >95%, если не указано иное.
Способ 1
Схема способа 1
Стадия 1, способ 1: Этил-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксилат
2,6
[0147]
1
+
+
6-Метокси-1,3-бензотиазол-2-амин (5 г, 27,74 ммоль) растворяют в диметоксиэтане (60 мл). Добавляют этил-3-бром-2-оксопропаноат (3,5 мл, 27,74 ммоль) и кипятят полученную смесь с обратным холодильником в течение 18 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 48 часов. Смесь фильтруют, промывают твердый осадок на фильтре трет-бутилметиловым эфиром (2 × 10 мл) и затем сушат в вакууме. Твердое вещество суспендируют в воде и доводят значение рН смеси до 9 добавлением раствора гидроксида аммония. Смесь фильтруют, твердый осадок на фильтре промывают трет-бутилметиловым эфиром (100 мл) и сушат в вакууме с получением порошка желтовато-коричневого цвета (4,8 г). 1,45 г порошка очищают с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, элюирование с градиентом: 12-100% этилацетата в гептане), получая указанное в заголовке соединение (122 мг, выход 2%) в виде порошка желтого цвета. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 8,96 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 4,29 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,8 мин., m/z (ES) (М+Н) 277.
Стадия 2, способ 1:
10-Метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоновая кислота
2,6
[0148]
2,6
1
+
+
Этил-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксилат (250 мг, 0,9 ммоль) суспендируют в диоксане (10 мл), добавляют 2 М раствор гидроксида натрия (0,45 мл, 0,91 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют 2 М раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют 1 М соляной кислотой (10 мл) и осадок собирают фильтрацией. Осадок растворяют в метаноле и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, выход 85%) в виде твердого вещества бежевого цвета. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 12,59 (уш. с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H). Tr(METCR1673)=0,98 мин., m/z (ES) (М+Н) 249.
Стадия 3, способ 1: 10-Метокси-
N
-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0149]
2,6
H
b
10-Метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоновую кислоту (190 мг, 0,77 ммоль), пиридин-3-амин (79 мг, 0,84 ммоль), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1-1,2,3-триазоло[[4,5-]пиридиний-3-оксид (320,1 мг, 0,84 ммоль) и этилдиизопропиламин (0,4 мл, 2,3 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 40 часов. Растворители удаляют в вакууме, остаток распределяют между водой (20 мл) и этилацетатом (100 мл), смесь фильтруют и осадок сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (136 мг, выход 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 1, способ 1: 10-Метокси-
N
-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0150]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,47 (с, 1H), 9,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,34-8,23 (м, 2H), 8,11 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,47-7,30 (м, 1H), 7,19 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,92 мин., m/z (ES) (М+Н) 325.
[0151]
Соединения представленных ниже примеров получают в соответствии со способом 1, описанным выше, или аналогичными способами.
Таблица 1
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000007.jpg" he="46" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
324,36
10-Метокси-<i>N</i>-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,92 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+ </sup>325
2
<img file="00000008.jpg" he="35" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
354,38
10-Метокси-<i>N</i>-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=3,08 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 355
3
<img file="00000009.jpg" he="32" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
338,38
10-Метокси-<i>N</i>-(пиридин-3-илметил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(METCR1416 Hi res 7 min)=2,78 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+ </sup>339
4
<img file="00000010.jpg" he="33" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
338,38
10-Метокси-<i>N</i>-метил-<i>N</i>-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,95 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 339
5
<img file="00000011.jpg" he="32" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
363,39
<i>N</i>-(1-Бензофуран-5-ил)-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=3,63 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 364
6
<img file="00000012.jpg" he="30" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
327,36
10-Метокси-<i>N</i>-(1-метил-1<i>H</i>-пиразол-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,47 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 328
7
<img file="00000013.jpg" he="40" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
339,37
10-Метокси-<i>N</i>-(2-метилпиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(METCR1600)=3,95 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+ </sup>340
8
<img file="00000014.jpg" he="41" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
390,42
<i>N-</i>[6-(1<i>H</i>-Имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,92 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 391
9
<img file="00000015.jpg" he="47" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
325,35
10-Метокси-<i>N-</i>(пиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,42 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 326
10
<img file="00000016.jpg" he="43" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
318,40
<i>N-</i>[2-(Диметиламино)этил]-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,41 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 319
11
<img file="00000017.jpg" he="46" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
305,35
10-Метокси-<i>N-</i>(2-метоксиэтил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,41 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 306
12
<img file="00000018.jpg" he="42" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
340,36
10-Метокси-<i>N-</i>(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(METCR1600)=3,52 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 341
13
<img file="00000019.jpg" he="39" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
401,44
10-Метокси-<i>N-</i>[5-(пиридин-3-ил)пиридин-2-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2.62 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 402
14
<img file="00000020.jpg" he="40" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
341,35
10-Метокси-<i>N-</i>(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2.21 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 342
15
<img file="00000021.jpg" he="40" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
310,38
<i>N</i>-({10-Метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-ил}метил)пиридин-3-амин
Способ 2
Схема способа 2
Стадия 1, способ 2: 10-Гидрокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(8),3,9,11-тетраен-4-карбоновая кислота
2,6
[0152]
2,6
1
+
+
10-Метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,9,11-тетраен-4-карбоновую кислоту (638 мг, 2,57 ммоль, получена в соответствии со способом 1) суспендируют в дихлорметане (50 мл) и перемешивают в течение пяти минут. Добавляют 1 М трибромборан в дихлорметане (10 мл, 10,28 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят водой (100 мл) и концентрируют в вакууме. Растирание в ацетонитриле (5 мл) приводит к получению указанного в заголовке соединения (821 мг, выход 100%, 74% чистоты) в виде твердого вещества красного цвета. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 9,97 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H). Tr(METCR1673)=0,77 мин., m/z (ES) (М+Н) 235.
Стадия 2, способ 2: 10-Гидрокси-
N
-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(8),3,9,11-тетраен-4-карбоксамид
2,6
[0153]
2,6
H
b
10-Гидрокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,9,11-тетраен-4-карбоновую кислоту (400 мг, 1,71 ммоль), 6-метоксипиридин-3-амин (0,2 мл, 1,87 ммоль), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1-1,2,3-триазоло[[4,5-]пиридиний-3-оксида (714 мг, 1,87 ммоль) и этилдиизопропиламин (0,9 мл, 5,12 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь добавляют в смесь воды (100 мл) и насыщенного раствора соли (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 × 200 мл). Экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Перекристаллизация из смеси ацетонитрил:вода (2:1, 50 мл) приводит к получению указанного в заголовке соединения (60 мг, выход 10%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Пример 1, способ 2: 10-гидрокси-
N
-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(8),3,9,11-тетраен-4-карбоксамид
2,6
[0154]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,22 (с, 1H), 10,08 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,61 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H). Тр (MET-uHPLC-АВ-101)=2,48 мин., m/z (ES) (М+Н) 341, 94%.
[0155]
Соединения представленных ниже примеров получают в соответствии со способом 2, описанным выше:
Таблица 2
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000023.jpg" he="37" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
340,36
10-Гидрокси-<i>N</i>-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,48 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 341
2
<img file="00000024.jpg" he="35" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
310,33
10-Гидрокси-<i>N-</i>(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)= 1,43 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 311
Способ 3
Схема способа 3
Стадия 1, способ 3: Этил-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксилат
2,7
[0156]
H
1
+
+
1-Бензимидазол-2-амин (2 г, 15,02 ммоль) и этил-(3Е)-4-(диметиламино)-2-оксобут-3-еноат (70%, 4 г, 16,36 ммоль, описан в US2011001121) суспендируют в уксусной кислоте (50 мл), реакционную смесь нагревают до 120°С и выдерживают при указанной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель в вакууме. Остаток подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). К смеси добавляют этилацетат (150 мл) и двухфазную смесь фильтруют. Фазы разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью FCC (диоксид кремния, элюирование с градиентом: 40-100% этилацетата в гептане) приводит к получению указанного в заголовке соединения (360 мг, выход 10%) в виде порошка желтого цвета. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 9,73 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,74-7,59 (м, 2H), 7,59-7,38 (м, 1H), 4,45 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H). Tr(METCR1673)=0,96 мин., m/z (ES) (М+Н) 242.
Стадия 2, способ 3: 1,8,10-Триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоновая кислота
2,7
[0157]
2,7
1
+
+
Этил-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксилат (360 мг, 1,45 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (10 мл), добавляют 2 М раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Тетрагидрофуран удаляют в вакууме и подкисляют остаток 1 М соляной кислотой (2 мл), доводя значение рН до 4-5. Растворители растирают в вакууме и полученный продукт подвергают азеотропной перегонке с толуолом (2 × 20 мл), получая указанное в заголовке соединение (440 мг, выход 100%) в виде порошка желтого цвета. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 9,56 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,59-7,52 (м, 2H), 7,44 (appt (назначенное значение) т, J=7,7 Гц, 1H). Tr(METCR1673)=0,27 мин., m/z (ES) (М+Н) 214, 49%.
Стадия 3, способ 3:
N
-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0158]
2,7
H
b
1,8,10-Триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоновую кислоту (100 мг, 0,42 ммоль), 6-метоксипиридин-3-амин (63 мг, 0,51 ммоль), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1-1,2,3-триазоло[[4,5-]пиридиний-3-оксида (192,62 мг, 0,51 ммоль) и этилдиизопропиламин (0,22 мл, 1,27 ммоль) растворяют в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь упаривают и распределяют остаток между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Смесь фильтруют через фильтровальную бумагу из стекловолокна и сушат полученный осадок в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, выход 20%) в виде твердого вещества зеленого цвета.
Пример 1, способ 3:
N
-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0159]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 11,06 (с, 1H), 9,77 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,43 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,64 (appt т, J=7,7 Гц, 1H), 7,53 (appt т, J=7,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H). Тр (MET-uHPLC-АВ-101)=2,19 мин, m/z (ES) (М+Н) 320.
[0160]
Соединения представленных ниже примеров получают в соответствии со способом 3, описанным выше.
Таблица 3
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000026.jpg" he="36" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
319,32
<i>N</i>-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,19 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 320
2
<img file="00000027.jpg" he="35" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
307,28
<i>N</i>-(6-Фторпиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,17 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 308
3
<img file="00000028.jpg" he="42" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
346,35
<i>N-</i>[6-(Метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,95 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 347
4
<img file="00000029.jpg" he="58" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
319,32
<i>N-</i>(5-Метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,76 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 320
5
<img file="00000030.jpg" he="46" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
320,31
<i>N-</i>(1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,65 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 321
6
<img file="00000031.jpg" he="44" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
305,30
<i>N-</i>(6-Оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,39 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 306
7
<img file="00000032.jpg" he="47" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
289,30
<i>N-</i>(Пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,36 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 290
8
<img file="00000033.jpg" he="61" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
314,31
<i>N-</i>(3-Цианопиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,19 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 315
9
<img file="00000034.jpg" he="49" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
319,32
<i>N-</i>(2-Метоксипиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,08 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 320
10
<img file="00000035.jpg" he="46" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
349,35
<i>N-</i>(5,6-Диметоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,2 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 350
11
<img file="00000036.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
306,29
<i>N-</i>(6-Оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,48 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 307
12
<img file="00000037.jpg" he="67" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
344,33
<i>N-</i>(3-циано-2-метоксипиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(METCR1603)=3,76 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 345
Способ 4
Схема способа 4
Стадия 1, способ 4: 10-Метокси-
N
-[6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0161]
2,6
10-Метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоновую кислоту (95%, 100 мг, 0,38 ммоль, описана в способе 1) и 5-амино-N-метилпиридин-2-карбоксамид (58 мг, 0,38 ммоль, получен как описано в Международной заявке РСТ2008056150) в пиридине (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (88 мг, 0,46 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Добавляют 5-амино-N-метилпиридин-2-карбоксамид (27 мг, 0,19 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (44 мг, 0,23 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь нагревают до 60°C и выдерживают при указанной температуре в течение 4 часов. Смесь разбавляют пиридином (2 мл), фильтруют, осадок на фильтре промывают водой (2 мл), метанолом (2 мл) и гептаном (2 мл). Перекристаллизация из ДМСО (1,5 мл, а затем 2,5 мл) приводит к получению указанного в заголовке соединения (30 мг, выход 20%) в виде белого порошка.
Пример 1, способ 4: 10-Метокси-
N
-[6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0162]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,69 (с, 1H), 9,11 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,65 (кв, J=4,6 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,81 (д, J=4,8 Гц, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,77 мин., m/z (ES) (М+Н) 382.
[0163]
Соединения представленных ниже примеров получают в соответствии со способом 4, описанным выше.
Таблица 4
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000039.jpg" he="24" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
381,41
10-Метокси-<i>N</i>-[6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,77 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 382
2
<img file="00000040.jpg" he="31" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
350,39
10-Метокси-4-{1<i>H</i>,2<i>H</i>,3<i>H</i>-пирроло[2,3-<i>c</i>]пиридин-1-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,86 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 351
3
<img file="00000041.jpg" he="23" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
338,38
10-Метокси-<i>N</i>-(6-метилпиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,83 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 339
4
<img file="00000042.jpg" he="38" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
353,40
10-Метокси-4-{1-метил-1<i>H</i>,4<i>H</i>,5<i>H</i>,6<i>H</i>-пирроло[3,4-<i>c</i>]пиразол-5-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен
Tr(METCR1600)=3,64 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+ </sup>354
5
<img file="00000043.jpg" he="25" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
354,38
10-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,43 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 355
6
<img file="00000044.jpg" he="25" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
342,35
<i>N</i>-(6-Фторпиридин-3-ил)-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=3,07 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 343
7
<img file="00000045.jpg" he="27" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
325,35
10-Метокси-<i>N</i>-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,85 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 326
8
<img file="00000046.jpg" he="34" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
355,37
10-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,34 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 356
9
<img file="00000047.jpg" he="41" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
354,38
10-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-2-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(METCR1600)=4,72 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 355
10
<img file="00000048.jpg" he="62" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
324,36
<i>N</i>-(5-Метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,26 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 325
11
<img file="00000049.jpg" he="39" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
324,36
10-Метокси-<i>N</i>-(пиридин-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,75 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 325
12
<img file="00000050.jpg" he="38" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
325,35
10-Метокси-<i>N</i>-(пиразин-2-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,87 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 326
Способ 5
Схема способа 5
Стадия 1, способ 5: 10-Метокси-
N-
(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0164]
2,6
10-Метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоновую кислоту (95%, 60 мг, 0,23 ммоль, описана в способе 1) и 6-амино-2-метил-2,3-дигидропиридазин-3-он (60%, 48 мг, 0,23 ммоль, описан в Международной заявке PCT WO 2011/015629) в пиридине (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (97 мг, 0,51 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (97 мг, 0,51 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 дней. Смесь разбавляют пиридином (2 мл), фильтруют, осадок на фильтре промывают метанолом (2 мл), водой (2 мл), метанолом (2 мл) и гептаном (2 мл). Перекристаллизация из смеси метанол:диметилсульфоксид (1:1, 5 мл) приводит к получению указанного в заголовке соединения (24 мг, выход 29%) в виде не совсем белого порошка.
Пример 1, способ 5: 10-Метокси-
N-
(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0165]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,04 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,02 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,61 (с, 3H). Тr(METCR1600)=3,67 мин., m/z (ES) (М+Н) 356.
[0166]
Соединение представленного ниже примера получают в соответствии со способом 5, описанным выше.
Таблица 5
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000052.jpg" he="30" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
355,37
10-Метокси-<i>N</i>-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(METCR1600)=3,67 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 356
Способ 6
Схема способа 6
Стадия 1, способ 6: Этил-4-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксилат
2,7
[0167]
2,7
2,7
2,7
1
Смесь 1:4 4-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксилата и этил-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксилата (356 мг, получен в соответствии со способом 19) очищают с помощью FCC (диоксид кремния, элюирование с градиентом: от 0 до 40% дихлорметана в этилацетате) с получением этил-4-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксилата. H ЯМР (300 МГц, ДМСО) 9,64 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 4,43 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 1,39 (т, J=6,9 Гц, 3H).
Стадия 2, способ 6: Дигидрат 4-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоновой кислоты
2,7
[0168]
2,7
1
Этил-4-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксилат (100 мг, 0,369 ммоль) суспендируют в 6 N водной соляной кислоте, нагревают до 95°С и выдерживают при указанной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией, снова растворяют в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (30 мл) и водный раствор экстрагируют этилацетатом (3 × 30 мл). Значение рН водной фазы доводят до 1 с помощью концентрированной соляной кислоты, образованный осадок собирают фильтрацией, промывают водой (10 мл) и сушат при пониженном давлении при комнатной температуре. Твердый продукт затем снова суспендируют в воде (3 мл), обрабатывают ультразвуком, собирают фильтрацией и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 18 часов с получением указанного в заголовке соединении: т.пл. 256-257°С (разл.); H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 13,89 (уш.с, 1H), 9,63 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H).
Стадия 3, способ 6: 4
Метокси-
N
-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
-
[0169]
2,7
H
b
H
b
Дигидрат 4-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоновой кислоты (25 мг, 0,1 ммоль), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1-1,2,3-триазоло[[4,5-]пиридиний-3-оксида (42 мг, 0,11 ммоль) и этилдиизопропиламин (39 мкл, 0,22 ммоль) растворяют в безводном N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивают в течение 30 минут. Добавляют 5-метоксипиридин-3-амин (13 мг, 0,11 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют дополнительные порции гексафторфосфата 11-[бис(диметиламино)метилен]-1-1,2,3-триазоло[[4,5-]пиридиний-3-оксида (10 мг, 0,03 ммоль), этилдиизопропиламина (9 мкл, 0,05 ммоль) и 5-метоксипиридин-3-амина (5 мг, 0,04 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют воду и этилацетат. Смесь фильтруют с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1, способ 6: 4
Метокси-
N
-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
-
[0170]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 11,11 (с, 1H), 9,68 (д, J=6,9 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,87 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,32-7,22 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,86 (с, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,98 мин, m/z (ES) (М+Н) 350.
[0171]
Соединение представленного ниже примера получают в соответствии со способом 6, описанным выше.
Таблица 6
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000054.jpg" he="50" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
349,35
4-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,98 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 350
Способ 7
Схема способа 7
Стадия 1, способ 7: (3-{10-Метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-амидо}пиридин-1-ий-1-олат
2.6
[0172]
N
2,6
Суспензию 10-метокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамида (100 мг, 0,308 ммоль, получен в соответствии со способом 1) и 3-хлорпербензойной кислоты (91 мг, 0,370 ммоль) в хлороформе (10 мл) перемешивают в течение 2 дней. Добавляют воду и твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией. Твердый осадок на фильтре промывают этилацетатом и водой и сушат в вакууме. Твердое вещество суспендируют в метаноле и переносят в круглодонную колбу. Летучие вещества удаляют и остаток очищают с помощью нейтральной препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1, способ 7: (3-{10-Метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-амидо}пиридин-1-ий-1-олат
2,6
[0173]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,60 (с, 1H), 9,01-8,95 (м, 1H), 8,51-8,44 (м, 1H), 8,11 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,91 (т, J=1,3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,14-7,09 (м, 1H), 3,85 (с, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,92 мин., m/z (ES) (М+Н) 341.
[0174]
Соединение представленного ниже примера получают в соответствии со способом 7, описанным выше.
Таблица 7
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000056.jpg" he="40" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
340,36
3-{10-Метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-амидо}пиридин-1-ий-1-олат
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2.13 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 341
Способ 8
Схема метода 8
Стадия 1, способ 8: 10-(2-Фторэтокси)-
N
-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0175]
N
2,6
10-Гидрокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид (140 мг, 0,45 ммоль, получен в соответствии со способом 2) растворяют в толуоле (3 мл) и добавляют 2-фторэтан-1-ол (38 мг, 0,59 ммоль) и затем (трибутил-лямбда~5~-фосфанилиден)ацетонитрил (154 мкл, 0,59 ммоль) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в воду и полученную эмульсию фильтруют. Полученный твердый продукт растирают с этилацетатом и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1, способ 8: 10-(2-Фторэтокси)-
N
-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0176]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,42 (с, 1H), 9,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,33-8,24 (м, 2H), 8,12 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,2, 4,7 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 4,91-4,68 (м, 2H), 4,41-4,25 (м, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,96 мин., m/z (ES) (М+Н) 357.
[0177]
Соединения представленных ниже примеров получают в соответствии со способом 8, описанном выше.
Таблица 8
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000058.jpg" he="37" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
356,38
10-(2-Фторэтокси)-<i>N</i>-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,96 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 357
2
<img file="00000059.jpg" he="41" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
461,50
10-[(5-Метоксипиридин-2-ил)метокси]-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,57 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 462
Способ 9
Схема метода 9
Стадия 1, способ 9:
N
-(1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0178]
N
2,7
-(6-Оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид (90%, 30 мг, 0,09 ммоль, получен в соответствии со способом 3) и карбонат цезия (58 мг, 0,18 ммоль) суспендируют в безводном N,N-диметилформамиде (3 мкл), добавляют метилйодид (12 мкл, 0,19 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при 60°С в течение 2 часов. Растворители удаляют в вакууме, остаток растирают с водой (5 мл) и фильтруют. Осадок очищают с помощью нейтральной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1, способ 9:
N
-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0179]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,86 (с, 1H), 9,75 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=9,7, 2,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,66-7,57 (м, 1H), 7,58-7,47 (м, 1H), 6,45 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,48 (с, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,54 мин., m/z (ES) (М+Н) 320.
[0180]
Соединение представленного ниже примера получают в соответствии со способом 9, описанным выше:
Таблица 9
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000061.jpg" he="46" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
319,32
<i>N-</i>(1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,54 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 320
Способ 10
Схема способа 10
Стадия 1, способ 10: Этил-11-бром-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксилат
2,6
[0181]
b
1
+
+
6-Бром-[1,3]тиено[5,4-]пиридин-2-амин (0,1 г, 0,43 ммоль) растворяют в N-метил-2-пирролидоне (1,5 мл) и по каплям добавляют этил-3-бром-2-оксопропаноат (64 мкл, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем нагревают до 60°С и выдерживают при указанной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, затем добавляют смесь вода/лед. Образующийся осадок собирают вакуумной фильтрацией. Полученный твердый продукт красного цвета дополнительно сушат в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 9,05 (с, 1H), 8,95 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,32 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,33 (т, J=7,1 Гц, 3H). Тr(MS10)=1,55 мин., m/z (ES) (М+Н) 328, 329.
Стадия 2, способ 10: 11-Бром-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоновая кислота
2,6
[0182]
2,6
1
+
+
H
Этил-11-бром-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксилат (88%, 89 мг, 0,24 ммоль) суспендируют в смеси метанол:толуол (1:1). Добавляют ацетат палладия(II) (2:1) (2 мг, 0,002 ммоль) и 5-(ди-трет-бутилфосфанил)-1',3',5'-трифенил-1-1,4'-бипиразол (2 мг, 0,005 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (117 мг, 0,36 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при 80°С в течение ночи. Реакционной смеси дают остыть, затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют воду и этилацетат с получением суспензии. Значение рН суспевнзии доводят до 1 с помощью 2 N соляной кислоты. Осадок собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 12,85 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,93 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,73 (д, J=2,1 Гц, 1H). Tr(METCR1410)=0,89 мин., m/z (ES) (М+Н) 300, 302.
Стадия 3, способ 10: 11-Метокси-
N
-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2.6
[0183]
2,6
N
N
11-Бром-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоновую кислоту (60 мг, 0,2 ммоль) и 5-метоксипиридин-3-амин (25 мг, 0,2 ммоль) объединяют в пиридине (3 мл) и перемешивают в течение 10 минут. Добавляют гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (46 мг, 0,24 ммоль) и перемешивают полученный раствор в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду и затем полученный раствор упаривают досуха. Сырой твердый продукт суспендируют в воде и собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1, способ 10: 11-Бром-
N
-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2.6
[0184]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,51 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,98 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (м, 2H), 8,05 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,98 (appt т, J=2,3 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,4 мин, m/z (ES) (М+Н) 404, 406.
[0185]
Соединение представленного ниже примера получают в соответствии со способом 10, описанным выше.
Таблица 10
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000063.jpg" he="61" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
404,24
11-Бром-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,4 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 404, 406
Способ 11
Схема способа 11
Стадия 1, способ 11: Этил-10-гидрокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксилат
2,6
[0186]
1
+
+
Этил-3-бром-2-оксопропаноат (4,2 мл, 33,1 ммоль) при комнатной температуре по каплям добавляют к раствору 2-амино-3-бензотиазол-6-ола (5 г, 30,1 ммоль) в N,N-диметилацетамида (100 мл). Реакционную смесь нагревают до 100°С и выдерживают при указанной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (200 мл). Образованный осадок собирают фильтрацией. Собранный твердый осадок сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,03 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 4,28 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H). Tr(METCR1410)=0,91 мин., m/z (ES) (М+Н) 263.
Стадия 2, способ 11: Этил-10-(проп-2-en-1-илокси)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксилат
2,6
[0187]
2,6
1
+
+
Этил-10-гидрокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксилат (500 мг, 1,91 ммоль) и проп-2-ен-1-ол (178 мкл, 2,48 ммоль) суспендируют в безводном толуоле (5 мл), добавляют цианометилентрибутилфосфоран (650 мкл, 2,48 ммоль), в герметично закрытой пробирке нагревают реакционную смесь до 100°С и выдерживают в указанных условиях в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель в вакууме. Остаток растирают со смесью диэтиловый эфир:гептан (1:1) с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 8,96 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,07 (ддт, J=17,2, 10,6, 5,3 Гц, 1H), 5,43 (дкв, J=17,3, 1,6 Гц, 1H), 5,29 (дд, J=10,5, 1,5 Гц, 1H), 4,60-4,68 (м, 2H), 4,29 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H). Tr(METCR1410)=1,13 мин., m/z (ES) (М+Н) 303.
Стадия 3, способ 11: 10-(Проп-2-ен-1-илокси)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоновая кислота
2,6
[0188]
2,6
1
+
+
Этил-10-(проп-2-ен-1-илокси)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксилат (95%, 445 мг, 1,4 ммоль) суспендируют в смеси тетрагидрофуран/вода (1:1, 8 мл), добавляют гидроксид лития (67 мг, 2,8 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь подкисляют до значения рН примерно 4 добавлением 2 М соляной кислоты и собирают образующийся осадок фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 12,60 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,07 (ддт, J=17,2, 10,6, 5,3 Гц, 1H), 5,44 (дд, J=17,3, 1,7 Гц, 1H), 5,29 (дд, J=10,5, 1,5 Гц, 1H), 4,64 (д, J=5,3 Гц, 2H). Tr(METCR1410)=0,97 мин., m/z (ES) (М+Н) 275.
Стадия 4, способ 11:
N
-(1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-10-(проп-2-ен-1-илокси)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0189]
2,6
H
10-(Проп-2-ен-1-илокси)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4- карбоновую кислоту (275 мг, 1 ммоль), 6-амино-2-метил-2,3-дигидропиридазин-3-он (138 мг, 1,1 ммоль), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1-1,2,3-триазоло[4,5-]пиридиний-3-оксида (419 мг, 1,1 ммоль) и этилдиизопропиламин (0,52 мл, 3,01 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь нагревают до 60°С и выдерживают при указанной температуре в течение двух дней. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду, образованный осадок собирают фильтрацией и растирают с метанолом с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1, способ 11:
N
-(1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-10-(проп-2-ен-1-илокси)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0190]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,08 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,03 (д, J=9,8 Гц, 1H), 6,16-5,97 (м, 1H), 5,44 (дд, J=17,3, 1,6 Гц, 1H), 5,30 (дд, J=10,5, 1,4 Гц, 1H), 4,65 (д, J=5,3 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,97 мин., m/z (ES) (М+Н) 382.
[0191]
Соединение представленного ниже примера получают в соответствии со способом 11, описанным выше:
Таблица 11
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000065.jpg" he="36" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
381,41
<i>N</i>-(1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-10-(проп-2-ен-1-илокси)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,97 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 382
Способ 12
Схема способа 12
Стадия 1, способ 12: 10-Метокси-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбальдегид
2,6
Часть 1
[0192]
H
Суспензию 6-метокси-1-1,3-бензодиазол-2-тиола (5,00 г, 27,74 ммоль), бромпропандиаля (4,19 г, 27,74 ммоль) и карбоната калия (3,83 г, 27,74 ммоль) в N,N-диметилформамиде нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 4 часов, затем охлаждают, растворители удаляют в вакууме и разбавляют остаток водой (100 мл). Значение рН доводят до примерно 5 с помощью 1 М соляной кислоты, в результате чего образуется осадок. Образованный твердый осадок собирают фильтрацией и промывают водой с получением сырого промежуточного диальдегида, который используют непосредственно в следующей части без дополнительной очистки.
Часть 2
1
+
+
Твердые вещества, полученные в части 1, растворяют в смеси уксусная кислота:N,N-диметилформамид (20 мл, 3:1), нагревают полученную смесь до 120°С и выдерживают при указанной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждают и растворители удаляют в вакууме. Остаток разбавляют водой (100 мл) и образованный твердый осадок собирают фильтрацией с получением смеси региооизомерных альдегидов (3:2 с преобладанием желаемого изомера - как определено ЯМР). Сырую смесь фильтруют через слой диоксида кремния, затем дважды перекристаллизовывают из смеси метанол-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения: H ЯМР (250 МГц, ДМСО) 9,97 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H). Tr(METCR1410)=1,05 мин., m/z (ES) (М+Н) 231.
Стадия 2, способ 12: 10-Метокси-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоновая кислота
2,6
[0193]
2,6
1
+
+
К суспензии 10-метокси-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбальдегида (180 мг, 0,77 ммоль) в смеси вода:трет-бутанол (1:3, 8 мл) добавляют 2-метилбутил-2-ен (163 мг, 2,32 ммоль), дигидрофосфат натрия (372 мг, 3,1 ммоль) и хлорит натрия (80%, 263 мг, 2,32 ммоль). Полученную суспензию оранжевого цвета перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Основную часть растворителей удаляют в вакууме, остаток растворяют в смеси вода-ацетонитрил и очищают с помощью кислотно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (250 МГц, ДМСО) 9,20 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H). Tr(METCR1410)=0,88 мин., m/z (ES) (М+Н) 246.
Стадия 3, способ 12: 10-Метокси-
N
-(5-метоксипиридин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0194]
2,6
N
N
К раствору 10-метокси-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоновой кислоты (32 мг, 0,13 ммоль) и 5-метоксипиридин-3-амина (18 мг, 0,14 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляют гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (32 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут, затем медленно добавляют воду (5 мл) и перемешивают полученную суспензию в течение дополнительных 15 минут. Образованный твердый осадок собирают фильтрацией и сушат с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1, способ 12: 10-Метокси-
N
-(5-метоксипиридин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0195]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,75 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,80 (appt т, J=2,3 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,84 (с, 3H). Tr(METCR1600)=3,9 мин., m/z (ES) (М+Н) 355.
[0196]
Соединения представленных ниже примеров получают в соответствии со способом 12, описанным выше.
Таблица 12
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000067.jpg" he="47" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
354,38
10-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(METCR1600)=3,9 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 355
2
<img file="00000068.jpg" he="36" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
355,37
10-Метокси-<i>N</i>-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,06 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 356
3
<img file="00000069.jpg" he="38" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
339,37
10-Метокси-<i>N</i>-(2-метилпиримидин-5-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,6,9,11-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,15 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 340,1
Способ 13
Схема способа 13
Стадия 1, способ 13:
N
-(2-Гидроксипиримидин-5-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0197]
N
2,7
1
+
+
-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид (154 мг, 0,48 ммоль, получен в соответствии со способом 3) суспендируют в дихлорметане (15 мл) и к раствору по каплям добавляют 1 М трибромборан (6,7 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4,5 дней. Реакционную смесь гасят водой (20 мл) и смесь концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в тетрагидрофуране (40 мл) и доводят значение рН до 7 добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Смесь фильтруют с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,86 (с, 1H), 9,75 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,60 (с, 2H), 8,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,63 (appt т, J=7,7 Гц, 1H), 7,52 (appt т, J=7,7 Гц, 1H). Tr(METCR1410)=0,77 мин., m/z (ES) (М+Н) 307.
Стадия 2, способ 13:
N
-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0198]
N
2,7
-(2-Гидроксипиримидин-5-мл)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид (50 мг, 0,16 ммоль) и карбонат калия (85 мг, 0,62 ммоль) суспендируют в N,N-диметилформамиде (2 мл). Добавляют метилйодид (200 мкл, 10%-ный раствор в N,N-диметилформамиде) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 23 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают с водой. Очистка с помощью FCC (диоксид кремния, элюирование с градиентом: 0-100% 9:1 дихлорметан:метанол в дихлорметане) приводит к получению указанного в заголовке соединение.
Пример 1, способ 13:
N
-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0199]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 11,09 (с, 1H), 9,78 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,92 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,74 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,43 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 1H), 7,58-7,49 (м, 1H), 3,50 (с, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,4 мин., m/z (ES) (М+Н) 321.
[0200]
Соединение представленного ниже примера получают в соответствии со способом 13, описанным выше:
Таблица 13
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000071.jpg" he="63" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
320,31
<i>N-</i>(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,4 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 321
Способ 14
Схема способа 14
Стадия 1, способ 14: 11-Метокси-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоновая кислота
2,6
[0201]
2,6
1
+
+
Этил-11-бром-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксилат (0,1 г, 0,31 ммоль, получен в соответствии со способом 1), ди-трет-бутил-({3,6-диметокси-2-[2,4,6-трис(пропан-2-ил)фенил]фенил})фосфан (3 мг, 0,01 ммоль) и карбонат цезия (40 мкл, 0,46 ммоль) загружают в круглодонную колбу и колбу герметично закрывают. Из колбы откачивают воздух с помощью иглы шприца, соединенной с вакуумной линией, и колбу продувают азотом. Этот процесс повторяют три раза. К смеси добавляют метанол (0,3 мл). В отдельную колбу добавляют метансульфонато-(2-(ди-трет-бутилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1-бифенил)(2'-амино-1,1'-дифенил-2-ил)палладий (II), (Strem Chemicals, Inc., номер в каталоге 46-0325) (5 мг, 0,01 ммоль). Колбу герметично закрывают, откачивают из нее воздух с помощью иглы шприца, соединенной с вакуумной линии, и продувают азотом. Эту процедуру повторяют три раза. В колбу добавляют диоксан (2 мл) и полученную смесь перемешивают и дегазируют азотом в течение 1 минуты. Содержимое колбы переносят в первую колбу с помощью иглы канюли, смесь нагревают до 50°С и выдерживают при указанной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляют дополнительную порцию лиганда в тетрагидрофуране (2 мл) и продолжают выдерживание смеси при 50°С в течение ночи. Дополнительную порцию лиганда в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют в реакционную смесь и продолжают выдерживать смесь при 50°С в течение 5 часов. Реакционную смесь упаривают досуха, затем остаток загружают непосредственно на силикагель и очищают с помощью FCC (элюирование с градиентом: 0-100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 9,08 (с, 1H), 8,36-8,37 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,85 (с, 3H). Tr(METCR1410)=0,91 мин., m/z (ES) (М+1) 264, 76%.
Стадия 2, способ 14: 11-Метокси-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоновая кислота
2,6
[0202]
2,6
1
+
+
Метил-11-метокси-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксилат (76%, 23 мг, 0,07 ммоль) суспендируют в смеси тетрагидрофуран:вода (4 мл: 4 мл) и к суспензии одной порцией добавляют гидроксид лития (8 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 50°С и выдерживают при указанной температуре в течение ночи. К смеси добавляют гидроксид калия (20 мг, 0,36 ммоль) и продолжают перемешивание при 50°С в течение 1 часа. Раствору дают остыть и тетрагидрофуран удаляют. Водный слой медленно подкисляют до рН 1. Половину объема воды удаляют при пониженном давлении. Полученный осадок собирают фильтрацией и сушат с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 12,79 (уш.с, 1H), 9,01-8,86 (м, 1H), 8,34-8,35 (м, 2H), 3,95 (с, 3H). Tr(METCR1410)=0,86 мин., m/z (ES) (М+Н) 250, 77%.
Стадия 3, способ 14: 11-Метокси-
N
-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0203]
2,6
N
N
11-Метокси-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоновую кислоту (77%, 17 мг, 0,05 ммоль) и 5-метоксипиридин-3-амин (7 мг, 0,05 ммоль) объединяют в пиридине (1 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 10 минут. Одной порцией добавляют гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (10 мг, 0,06 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и образованный твердый осадок собирают фильтрацией. Сырой продукт очищают бинейтральной препаративнвой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1, способ 14: 11-Метокси-
N
-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0204]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,49 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,40 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,99 (appt т, J=2,3 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,84 (с, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,16 мин., m/z (ES) (М+Н) 356.
[0205]
Соединения представленных ниже примеров получают в соответствии со способом 14, описанным выше.
Таблица 14
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000073.jpg" he="51" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
355,37
11-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,16 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 356
2
<img file="00000074.jpg" he="45" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
356,36
11-Метокси-<i>N</i>-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,29 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 357
Способ 15
Схема способа 15
Стадия 1, способ 15: трет-Бутил-
N
-[(3-{10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-амидо}фенил)метил]-
N
-метилкарбамат
2,6
[0206]
2,6
1
+
+
N
N
10-Метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоновую кислоту (50 мг, 0,2 ммоль, получена в соответствии со способом 1) и трет-бутил-N-[(3-аминофенил)метил]-N-метилкарбамат (52 мг, 0,22 ммоль) растворяют в пиридине и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. К смеси добавляют гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (42,47 мг, 0,22 ммоля) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют воду (10 мл), образованный осадок собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,09 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=50,1 Гц, 1H), 7,69 -7,74 (м, 2H), 7,30 (appt т, J=7,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=6,9 Гц, 1Η), 4,37 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 2,78 (с, 3H), 1,42 (с, 9H). Tr(METCR1410)=1,31 мин., m/z (ES) (М+Н) 467.
Стадия 2, способ 15: 10-Метокси-
N
-{3-[(метиламино)метил]фенил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0207]
N
N
2,6
Трет-бутил--[(3-{10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-амидо}фенил)метил]--метилкарбамат (59 мг, 0,15 ммоль) суспендируют в дихлорметане (2 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и перемешивают полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (25 мл) и водой (25 мл). Слои разделяют, органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1, способ 15: 10-Метокси-
N
-{3-[(метиламино)метил]фенил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0208]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,01 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,74-7,66 (м, 2H), 7,29 (appt т, J=7,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,71 (с, 2H), 2,33 (с, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,91 мин., m/z (ES) (М+Н) 367.
[0209]
Соединение представленного ниже примера получают в соответствии со способом 15, описанным выше.
Таблица 15
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000076.jpg" he="39" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
366,44
10-Метокси-<i>N</i>-{3-[(метиламино)метил]фенил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,91 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 367
Способ 16
Схема способа 16
Стадия 1, способ 16: Этил-10-бром-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксилат
2,6
[0210]
1
+
+
Этил-3-бром-2-оксопропаноат (1,2 мл, 9,6 ммоль) при комнатной температуре добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 6-бром-3-бензотиазол-2-амина (2 г, 8,73 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (50 мл). Реакционную смесь нагревают до 100°С и выдерживают при указанной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, к смеси добавляют воду и смесь фильтруют. Собранное твердое вещество сушат в вакууме в течение 2 часов с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 9,04 (с, 1H), 8,36 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H); Tr(METCR1410)=1,14 мин., m/z (ES) (М+Н) 325/327, 81%.
Стадия 2, способ 16: 10-Бром-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоновая кислота
2,6
[0211]
2,6
1
+
+
Этил-10-бром-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксилат (81%, 2,03 г, 5,06 ммоль) суспендируют в смеси тетрагидрофуран/вода (1:1, 50 мл), к реакционной смеси добавляют гидроксид лития (242 мг, 10,11 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь подкисляют 2 М соляной кислотой до образования осадка, который собирают фильтрацией. Собранное твердое вещество сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 8,97 (с, 1H), 8,36 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H); Tr(METCR1410)=0,98 мин., m/z (ES) (М+Н) 297/299.
Стадия 3, способ 16: 10-Бром-
N
-(5-метоксипиридин-3-мл)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0212]
2,6
1
+
+
N
N
10-Бром-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоновую кислоту (1,5 г, 5,05 ммоль) и 5-метоксипиридин-3-амин (752 мг, 6,06 ммоль) суспендируют в пиридине (20 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляют гидрохлорид -(3-диметиламинопропил)-′-этилкарбодиимида (1,16 г, 6,06 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляют воду (15 мл), собирают образованный осадок фильтрацией и сушат в вакууме в течение 3 часов с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,43 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,97 (appt т, J=2,3 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 3,83 (с, 3Н); Tr(METCR1410)=1,11 мин., m/z (ES) (М+Н) 403/405.
Стадия 4, способ 16: 10-[(Диметиламино)метил]-
N
-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0213]
N
2,6
10-Бром--(5-метоксипиридин-3-мл)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид (350 мг, 0,87 ммоль) в диоксане (18 мл) добавляют к раствору [(диметиламино)метил]трифторбората калия (186 мг, 1,13 ммоль) в воде (4 мл) с последующим добавлением ацетата палладия (II) (39 мг, 0,17 ммоль), SPhos (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 143 мг, 0,35 ммоль) и фосфата калия (1474 мг, 6,94 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 115°С в течение 22 часов в потоке азота. Растворители удаляют в вакууме. Очистка с помощью FCC (диоксид кремния, элюирование с градиентом: 0%-100 9:1 дихлорметан/метанол в дихлорметане) приводит к получению указанного в заголовке соединения.
Пример 1, способ 16: 10-[(Диметиламино)метил]-
N
-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
2,6
[0214]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 10,43 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,99 (appt т, J=2,3 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,3, 1,3 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,52 (с, 2H), 2,19 (с, 6H). Тр (METCR1600)=4,13 мин., m/z (ES) (М+Н) 382.
[0215]
Соединения представленных ниже примеров получают в соответствии со способом 16, описанным выше:
Таблица 16
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000078.jpg" he="60" wi="124" img-content="undefined" img-format="jpg" />
381,45
10-[(Диметиламино)метил]-<i>N-</i>(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(METCR1600)=4,13 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 382
2
<img file="00000079.jpg" he="50" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
400,46
<i>N-</i>(5-Метоксипиридин-3-ил)-10-фенил-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=3,34 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 401
Способ 17
Схема способа 17
Стадия 1, способ 17: 11-(Трихлорметил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен
2,7
[0216]
H
1
+
+
1-1,3-Бензодиазол-2-амин (4 г, 30 ммоль) и (3Е)-1,1,1-трихлорэтокси-4-этоксибут-3-ен-2-он (6,53 г, 30 ммоль) суспендируют в безводном толуоле (60 мл). Добавляют триэтиламин (4,2 мл, 30 ммоль), нагревают реакционную смесь до 120°С и выдерживают при указанной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют воду, смесь обрабатывают ультразвуком и фильтруют. Сырой продукт растворяют в дихлорметане (500 мл), промывают 2 М раствором гидроксида натрия (300 мл) и концентрируют органический слой в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 9,78 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,63 (appt т, J=7,7 Гц, 1H), 7,56-7,50 (м, 1H) Tr(METCR1410)=1,09 мин., m/z (ES) (М+Н) 286/288, 80%.
Стадия 2, способ 17: Этил-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксилат
2,7
[0217]
2,7
1
+
+
11-(Трихлорметил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен (5,43 г, 19 ммоль) суспендируют в серной кислоте (45 мл), смесь нагревают до 140°С и выдерживают при указанной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют этанол (250 мл). Реакционную смесь нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют этанол (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, этанол удаляют в вакууме и кислотный остаток подщелачивают добавлением твердого карбоната натрия. Основной слой разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют дихлорметаном (3 × 1 л). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 9,74 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,43 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,67-7,62 (м, 2H), 7,55-7,50 (м, 1H), 4,45 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H). Tr(METCR1410)=0,87 мин., m/z (ES) (М+Н) 242.
Стадия 3, способ 17: Этил-4-бром-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксилат и этил-5-бром-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксилат
2,7
2,7
[0218]
2,7
1
+
+
Этил-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксилат (3,99 г, 17,0 ммоль) растворяют в дихлорметане (200 мл), добавляют N-бромсукцинимид (7,35 г, 41,3 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дополнительным количеством дихлорметана (300 мл) и добавляют N-бромсукцинимид (7,35 г, 41,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь снова обрабатывают N-бромсукцинимидом (14,7 г, 82,59 ммоля) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (1 л) и органический слой промывают 1 М раствора гидроксида натрия (800 мл). Органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения смеси. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 9,70 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,44 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,41-1,38 (м, 3H). Tr(METCR1410)=1,03 мин., m/z (ES) (М+Н) 320/322, 90%.
Стадия 4, способ 17: 4-Бром-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоновая кислота и 5-бром-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоновая кислота
2,7
2,7
[0219]
2,7
2,7
1
+
+
Смесь этил-4-бром-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксилат и этил-5-бром-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксилата (1000 мг, 3,12 ммоль) суспендируют в метаноле (50 мл), добавляют карбонат калия (432 мг, 3,12 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь снова обрабатывают карбонатом калия (432 мг, 3,12 ммоль) и добавляют несколько капель воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме, остаток подкисляют 2 М соляной кислотой (15 мл) и фильтруют. Продукт выделяют в виде осадка из метанола (30 мл) с получением указанной в заголовке смеси соединений. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 9,77 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,83 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,0 Гц, 1H). Tr(METCR1410)=0,80 мин., m/z (ES) (М+Н) 292/294.
Стадия 5, способ 17: 4-Бром-
N
-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид и 5-бром-
N
-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
2,7
[0220]
2,7
2,7
1
+
+
H
b
Н
Смесь 4-бром-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоновой кислоты и 5-бром-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоновой кислоты (285 мг, 0,98 ммоль), гексафторфосфата 1-[бис(диметиламино)метилен]-1-1,2,3-триазоло[[4,5-]пиридиний-3-оксида (408 мг, 1,07 ммоль) и этилдиизопропиламина (0,4 мл, 2,15 ммоль) растворяют в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют 5-метоксипиридин-3-амин (133 мг, 1,07 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь снова обрабатывают гексафторфосфатом 1-[бис(диметиламино)метилен]-1-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (408 мг, 1,07 ммоль), этилдиизопропиламином (0,4 мл, 2,15 ммоль) и N,N-диметилформамидом (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. К реакционной смеси добавляют воду и смесь фильтруют с получением указанной в заголовке смеси соединений. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 11,19 (с, 1H), 9,81-9,73 (м, 1H), 8,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,12 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,04-8,00 (м, 1H), 7,97-7,90 (м, 2H), 7,84-7,78 (м, 1H), 7,77-7,74 (м, 1H), 3,86 (с, 3H). Tr(METCR1410)=1,02 мин., m/z (ES) (М+Н) 398/400, 85%.
Стадия 6, способ 17:
N,
5-Бис(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид и
N
,4-бис(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
2,7
[0221]
N-
N-
N,
N,
2,7
2,7
2,7
2,7
Смесь 4-бром-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамида и 5-бром-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамида (85%, 246 мг, 0,53 ммоль), (5-метоксипиридин-3-ил)борной кислоты (88 мг, 0,58 ммоль), RuPhos (2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил, 49 мг, 0,11 ммоль) и трикалийфосфата (223 мг, 1,05 ммоль) в смеси диоксан/вода (2 мл/1 мл) продувают газообразным азотом и добавляют к ацетату палладия(II) (12 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь подвергают микроволновой обработке при 140°С в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и фильтруют. Осадок растворяют в диметилсульфоксиде и к смеси добавляют несколько капель воды для инициирования осаждения. Смесь фильтруют и собранный твердый осадок сушат. Полученное твердое вещество очищают с помощью кислотной ВЭЖХ с получением 5-бис(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамида и 4-бис(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамида. Изомеры разделяют методами, известными в данной области техники.
Пример 1, способ 17:
N
,5-Бис(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0222]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 11,21 (с, 1H), 9,84 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,65 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,12 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,06-8,04 (м, 1H), 7,94 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,84-7,80 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,87 (с, 3H). Tr(METCR1603)=3,61 мин., m/z (ES) (М+Н) 427, 92%.
[0223]
Пример 2, способ 17:
N
,4-бис(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
1
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 9,83 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,13 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,05 (м, 3H), 7,85 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,80 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,87 (с, 3H).
[0224]
Соединения представленных ниже примеров получают в соответствии со способом 17, описанным выше.
Таблица 17
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000081.jpg" he="38" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
426,44
<i>N</i>,5-бис(5-Метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(METCR1603)=3,61 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 427
2
<img file="00000082.jpg" he="57" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
426,44
<i>N</i>,4-бис(5-Метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(METCR1603)=3,63 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 427
Способ 18
Схема способа 18
Стадия 1, способ 18:
N
-[5-(2-Метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0225]
N
2,7
-(5-Гидроксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид (35 мг, 0,11 ммоль, получен в соответствии со способом 3) суспендируют в N,N-диметилформамиде (2 мл) и одной порцией добавляют гидрид натрия (3 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут, затем добавляют 1-хлор-2-метоксиэтана и перемешивают реакционную смесь при 50°С в течение 3 дней. Добавляют воду (0,5 мл) и концентрируют реакционную смесь. Продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с высокой рН с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1, способ 18:
N
-[5-(2-Метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0226]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 11,18 (с, 1H), 9,80 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,66 (appt т, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (appt т, J=7,7 Гц, 1H), 4,25-4,17 (м, 2H), 3,75-3,69 (м, 2H), 3,34 (с, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,89 мин., m/z (ES) (М+Н) 364.
[0227]
Соединение представленного ниже примера получают в соответствии со способом 18, описанным выше.
Таблица 18
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000084.jpg" he="73" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
363,38
<i>N</i>-[5-(2-Метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,89 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 364
Способ 19
Схема способа 19
Стадия 1, способ 19: (
Е
)-Этил-4-этокси-2-оксобут-3-еноат
[0228]
1
3
Пиридин (8 мл, 7,8 г, 98,9 ммоль) по каплям в течение 2 минут добавляют к раствору этил-2-хлор-2-оксоацетата (11 мл, 98,5 ммоль) в дихлорметане (135 мл), охлажденному на бане со смесью лед-вода. После этого к смеси по каплям в течение 5 минут добавляют этилвиниловый эфир (9,5 мл, 7,2 г, 99,2 ммоль), полученную смесь перемешивают, охлаждая на ледяной бане в течение 30 минут, и затем нагревают до комнатной температуры. Добавляют воду (100 мл), слои разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,87 (д, J=12,5 Гц, 1H), 6,19 (д, J=12,5 Гц, 1H), 4,33 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 4,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,29-1,42 (м, 6H).
Стадия 2, способ 19: Этил-8-метоксибензо[4,5]имидазо[1,2-
a
]пиримидин-2-карбоксилат
[0229]
H
d
Е
1
Смесь 5-метокси-1-бензо[]имидазол-2-амина (5,6 г, 34,3 ммоль), ()-этил-4-этокси-2-оксобут-3-еноата (5,9 г, 34,5 ммоль) и триэтиламина (4,8 мл, 3,5 г, 34,7 ммоль) в толуоле (115 мл) нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 18 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют в вакууме, полученный остаток адсорбируют на силикагель и очищают с помощью FCC (диоксид кремния, элюирование с градиентом: дихлорметан - до 95:5 дихлорметан/метанол) с получением смеси 8-метокси- и 7-метокси-региоизомеров (66:34). Продукт суспендируют в ацетонитриле (550 мл), нагревают до 100°С, выдерживают при указанной температуре в течение 2,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и оставляют на ночь. Твердый продукт собирают фильтрацией и сушат с получением смеси 8-метокси-:7-метокси региоизомеров (81:19). Горячее растирание в ацетонитриле выполняют один раз с 450 мл растворителя и три раза с 35-40 мл растворителя с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 9,65 (д, J=6,5 Гц, 1H), 8,31 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 4,43 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Стадия 3, способ 19: 5-Метокси-1,8,10- триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2,4,6,8,10,12-гексаен-11-карбоновая кислота
2,7
[0230]
a
1
Суспензию этил-8-метоксибензо[4,5]имидазо[1,2-]пиримидин-2-карбоксилата (3,1 г, 11,4 ммоль) в 6 N соляной кислоте (140 мл) нагревают до 95°С и выдерживают при указанной температуре течение 4 часов. После этого смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Полученный желтый осадок собирают фильтрацией, растворяют в насыщенном растворе бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (8 × 200 мл). Значение рН водного слоя доводят до 1 добавлением 1 N соляной кислоты, полученный осадок продукт собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 270-273°С, разл.; H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 13,85 (уш.с, 1H), 9,63 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H).
Стадия 4, способ 19: 5-Метокси-
N
-(пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0231]
2,7
H
b
5-Метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2,4,6,8,10,12-гексаен-11-карбоновую кислоту (95%, 50 мг, 0,2 ммоль) и пиридин-3-амин (21 мг, 0,21 ммоль) суспендируют в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Добавляют этилдиизопропиламин (0,1 мл, 0,58 ммоль) и гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1-1,2,3-триазоло[[4,5-]пиридиний-3-оксида (90 мг, 0,24 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и добавляют воду (20 мл). Смесь фильтруют через фильтровальную бумагу из стекловолокна и осадок очищают с помощью FCC (диоксид кремния, элюирование с градиентом: 0-7% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1, способ 19: 5-Метокси-
N
-(пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0232]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 11,17 (с, 1H), 9,71 (д, J=6,9 Гц, 1H), 9,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,39-8,34 (м, 2H), 8,32 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,77 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H). Tr(METCR1600)=3,33 мин., m/z (ES) (М+Н) 320.
[0233]
Соединения представленных ниже примеров получают в соответствии со способом 19, описанным выше.
Таблица 19
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000088.jpg" he="41" wi="124" img-content="undefined" img-format="jpg" />
319,32
5-Метокси-<i>N</i>-(пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,48 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 320
2
<img file="00000089.jpg" he="41" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
350,34
5-Метокси-<i>N</i>-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(METCR1600)=3,39 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 351
3
<img file="00000090.jpg" he="65" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
348,37
5-Метокси-11-{1-метил-1H,4H,5H,6H-пирроло[3,4-c]пиразол-5-карбонил}-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,64 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 349
4
<img file="00000091.jpg" he="40" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
349,35
5-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,91 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 350,1
5
<img file="00000092.jpg" he="44" wi="124" img-content="undefined" img-format="jpg" />
385,39
<i>N</i>-[6-(1H-Имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1,57 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 386
6
<img file="00000093.jpg" he="58" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
344,33
<i>N</i>-(3-Цианопиридин-4-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,3 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 345
7
<img file="00000094.jpg" he="40" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
349,35
5-Метокси-<i>N</i>-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(METCR1600)=3,65 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 350
Способ 20
Схема способа 20
Стадия 1, способ 20: 2-(2-Метоксиэтокси)-5-нитропиридин
[0234]
1
+
+
2-Метоксиэтанол (5,22 мл, 66,23 ммоль) обрабатывают гидридом натрия (0,57 г, 14,2 ммоль) при комнатной температуре, добавляя его несколькими порциями в течение 10 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут двумя порциями добавляют 2-хлор-5-нитропиридин (1,5 г, 9,5 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение 20 минут. Реакционную смесь выливают в воду, фильтруют и собранный твердый продукт сушат в вакуумной печи в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, хлороформ) 9,06 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,35 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,63-4,55 (м, 2H), 3,80-3,73 (м, 2H), 3,44 (с, 3H). Tr(METCR1410)=0,94 мин., m/z (ES) (М+Н) 199.
Стадия 2, способ 20: 6-(2-Метоксиэтокси)пиридин-3-амин
[0235]
+
+
К суспензии 2-(2-метоксиэтокси)-5-нитропиридина (500 мг, 2,52 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют палладий на угле (10% металла по массе) (134 мг, 0,126 ммоль). Реакционную емкость продувают азотом 3 раза и заполняют водородом (цикл: вакуум-водород × 3), после чего перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь фильтруют через слой целита, промывают метанолом и растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки. Tr(METCR1410)=0,16 мин., m/z (ES) (М+Н) 169.
Стадия 3, способ 20:
N
-[6-(2-Метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0236]
2,7
H
b
К раствору 1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоновой кислоты (100 мг, 0,328 ммоль, получена в соответствии со способом 3) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре добавляют гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1-1,2,3-триазоло[[4,5-]пиридиний-3-оксида (187 мг, 0,345 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (76 мкл, 0,493 ммоль) и перемешивают полученную смесь в течение часа. Добавляют 6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-амин (66 мг, 0,394 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в диметилсульфоксиде и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (с высокой рН). Фракции, содержащие продукт, содержат твердое вещество, которое собирают фильтрацией, промывают ацетонитрилом и сушат в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 1, способ 20:
N
-[6-(2-Метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0
]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
2,7
[0237]
1
+
+
H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 11,06 (с, 1H), 9,77 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,43 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,67-7,60 (м, 1H), 7,55-7,49 (м, 1H), 6,89 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,38 (дд, J=5,4, 4,0 Гц, 2H), 3,68-3,65 (м, 2H), 3,31 (с, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,20 мин., m/z (ES) (М+Н) 364.
[0238]
Соединение представленного ниже примера получают в соответствии со способом 20,описанным выше.
Таблица 20
Пр.
Структура
Мол. масса
ИЮПАК название
Данные ЖХМС
1
<img file="00000096.jpg" he="23" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
363,37
<i>N</i>-[6-(2-Метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2,20 мин., m/z (ES<sup>+</sup>) (M+H)<sup>+</sup> 364
Синтез
10-[
C]-метокси-
N
-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамида
11
2,6
[0239]
11
2,6
11
11
N
et al
d
10-[C]-Метокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид синтезируют O-метилированием соединения 2 способа 2 с использованием [С]метилтрифлата (полученного из [C]метана циклонного производства) в качестве алкилирующего агента в присутствии основания в соответствии со способом, описанным в публикации Chitneni, S.K. .: Synthesis and biological evaluation of carbon-11-labeled acyclic and furo[2,3-]pyrimidine derivatives of bicyclic nucleoside analogues (BCNAs) for structure-brain uptake relationship study of BCNA tracers, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2008, 51, 159-166. Степень инкорпорирования составляет >90%, радиохимическая чистота составляет >99%. Меченый продукт очищают полупрепаративной колоночной ВЭЖХ (Ascentis RP-Amide C18; элюирование: смесь ацетонитрил/водн. триэтиламин (0,1%)). После этого продукт концентрируют с использованием методики твердофазной экстракции (Waters tC18 Vac 1 cc SPE картридж) и вводят в стерильный физиологический раствор (0,9% NaCl) с >10% этанола. Радиохимическую чистоту продукта анализируют с использованием ВЭЖХ-системы с аналитической колонкой Ascentis RP-Amide C18 (элюирование: ацетонитрил/водн. триэтиламин (0,1%)) и затем детекторов УФ-поглощения и радиоактивности. Радиохимическая чистота полученного продукта составляет >99%.
[0240]
Представленные ниже соединения могут быть получены в соответствии со способами синтеза, которые описаны выше.
Таблица 21
<b>Структура</b>
<b>ИЮПАК название</b>
<img file="00000097.jpg" he="34" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(2-Метилпиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000098.jpg" he="30" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[6-(1<i>H</i>-Имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000099.jpg" he="38" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[2-(Диметиламино)этил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000100.jpg" he="38" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(2-Метоксиэтил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000101.jpg" he="38" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(6-Оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000102.jpg" he="29" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-{[3,3'-Бипиридин]-6-ил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000103.jpg" he="30" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(6-Оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000104.jpg" he="35" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(Пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000105.jpg" he="35" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-[6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000106.jpg" he="46" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000107.jpg" he="39" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000108.jpg" he="40" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-(пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000109.jpg" he="43" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(3-Цианопиридин-4-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000110.jpg" he="41" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-(2-метоксипиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000111.jpg" he="41" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(5,6-Диметоксипиридин-3-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000112.jpg" he="47" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
11-{1-Метил-1<i>H</i>,4<i>H</i>,5<i>H</i>,6<i>H</i>-пирроло[3,4-<i>c</i>]пиразол-5-карбонил}-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен
<img file="00000113.jpg" he="36" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[6-(1<i>H</i>-Имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000114.jpg" he="39" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000115.jpg" he="46" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(3-Циано-2-метоксипиридин-4-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000116.jpg" he="46" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000117.jpg" he="32" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(Пиридин-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000118.jpg" he="35" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(Пиразин-2-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000119.jpg" he="35" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-{7-Тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-амидо}пиридин-1-ий-1-олат
<img file="00000120.jpg" he="38" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000121.jpg" he="43" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(5-Метоксипиридин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000122.jpg" he="37" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000123.jpg" he="37" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(2-Метилпиримидин-5-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,6,9,11-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000124.jpg" he="35" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000125.jpg" he="38" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-{3-[(Метиламино)метил]фенил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000126.jpg" he="49" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-[5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000127.jpg" he="36" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(Пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000128.jpg" he="36" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(6-Метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000129.jpg" he="44" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[(Пиридин-3-ил)метил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000130.jpg" he="34" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-Метил-<i>N</i>-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000131.jpg" he="34" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-Бензофуран-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000132.jpg" he="26" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-Метил-1<i>H</i>-пиразол-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000133.jpg" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(6-Фторпиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000134.jpg" he="35" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[6-(Метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000135.jpg" he="40" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-{1<i>H</i>,2<i>H</i>,3<i>H</i>-Пирроло[2,3-<i>c</i>]пиридин-1-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен
<img file="00000136.jpg" he="56" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-{1-Метил-1<i>H</i>,4<i>H</i>,5<i>H</i>,6<i>H</i>-пирроло[3,4-<i>c</i>]пиразол-5-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен
<img file="00000137.jpg" he="34" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000138.jpg" he="34" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000139.jpg" he="35" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000140.jpg" he="46" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(6-Фтор-5-метоксипиридин-3-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000141.jpg" he="38" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[6-(2-Фторэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000142.jpg" he="53" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[5-(2-Фторэтокси)пиридин-3-ил]-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000143.jpg" he="38" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000144.jpg" he="50" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(6-Фтор-5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000145.jpg" he="31" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[6-(2-Фторэтокси)пиридин-3-ил]-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000146.jpg" he="56" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[5-(2-Фторэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000147.jpg" he="56" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[1-(2-Фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
<img file="00000148.jpg" he="34" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
<img file="00000149.jpg" he="65" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
Примеры испытаний биологической активности
Пример А: Анализ связывания Q46 радиолиганда
[0241]
et al
et al
ACS Med. Chem. Lett
2
3
50
50
3
Белок GST-В46 для анализов связывания радиолигандов (radioligand binding assays - RBA) получают в соответствии с публикацией (Scherzinger . Cell, Vol. 90, 549-558, August 8, 1997). Для экспериментов 33 мкΜ GST-В46 инкубируют с 150 мкг/мл тромбина в аналитическом буфере (150 мМ NaCl, 50 мМ Трис рН 8,0) и 2 мМ CaCl в течение 16 часов при температуре 37°С. Агрегированный В46 пеллетируют центрифугированием в течение 5 минут со скоростью 13000 оборотов в минуту в настольной центрифуге и повторно растворяют в таком же объеме буфера для анализа. Образцы исследуемых соединений получают титрованием в ДМСО в 11 концентрациях в интервале от 33 мкΜ до 1 нМ. Для RBA агрегаты Q46 белка и тестируемые соединения предварительно инкубируют в буфере для анализа в течение 20 минут при комнатной температуре в объеме 140 мкл/лунка 96-луночного планшета (pp, с круглым дном). Затем добавляют лиганд в количестве 10 мкл/лунка и инкубируют планшет в течение 60 минут при 37°С. Конечные концентрации испытуемого соединения составляют от 1 мкΜ до 30 мкМ, конечная концентрация Q46 белка составляет 5 мкΜ (эквивалентная концентрация мономера), конечная концентрация лиганда [H]MK-3328 составляет 10 нМ (Harrision ., ., 2 (2011), pp 498-502). Образцы переносят на фильтровальные планшеты GF/B и промывают 2 раза 200 мкл PBS с использованием коллектора клеток Filtermate Harvester. После сушки фильтровальных планшетов в течение 1 часа при 37°С тыльную сторону планшетов герметично закрывают фольгой, в каждую лунку добавляют по 30 мкл сцинтилляционной жидкости (Packard MicroScint 40), планшеты инкубируют в течение 15 минут в темноте и обсчитывают в планшет-ридере TopCount. Для анализа дублированные данные, полученные с использование независимых аналитических планшетов, нормализуют от 0% до 100% ингибирования, используя контрольные лунки с разбавителем (0% ингибирование) и 3 мкΜ немеченого МК-3328 (100% ингибирование). Значения IC определяют с помощью сигмоидальной модели ингибирования с четырьмя переменными (верхней, нижней, наклонной, IC) с наилучшим подбором, используя нормализованные дублированные данных.
[0242]
50
Активность в анализе связывания радиолигандов, исходя из значений IC: <100 нМ +++, 100-500 нМ ++> 500 нМ +
Таблица 22
<b>Структура</b>
<b>ИЮПАК название</b>
<b>Активность</b>
<img file="00000097.jpg" he="34" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000150.jpg" he="26" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N-</i>(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000151.jpg" he="31" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N-</i>(пиридин-3-илметил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+
<img file="00000152.jpg" he="28" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N-</i>метил-<i>N-</i>(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
++
<img file="00000153.jpg" he="28" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N-</i>(1-Бензофуран-5-ил)-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000154.jpg" he="28" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Гидрокси-<i>N-</i>(6-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000155.jpg" he="28" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N-</i>(6-Метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000156.jpg" he="29" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N-</i>(6-Фторпиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000157.jpg" he="29" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Гидрокси-<i>N-</i>(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000158.jpg" he="29" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N-</i>(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000159.jpg" he="29" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N-</i>(1-метил-1<i>H</i>-пиразол-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
++
<img file="00000160.jpg" he="22" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N-</i>(6-Фторпиридин-3-ил)-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000161.jpg" he="25" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N-</i>(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000162.jpg" he="31" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N-</i>(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000163.jpg" he="24" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N-</i>[6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000164.jpg" he="25" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-4-{1<i>H</i>,2<i>H</i>,3<i>H</i>-пирроло[2,3-<i>c</i>]пиридин-1-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен
+
<img file="00000165.jpg" he="25" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N-</i>(6-метилпиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000166.jpg" he="37" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-4-{1-метил-1<i>H</i>,4<i>H</i>,5<i>H</i>,6<i>H</i>-пирроло[3,4-<i>c</i>]пиразол-5-карбонил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен
+++
<img file="00000167.jpg" he="26" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N-</i>(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000168.jpg" he="36" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(2-метилпиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000169.jpg" he="48" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[6-(1<i>H</i>-Имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000170.jpg" he="44" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(пиримидин-5-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000171.jpg" he="38" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[2-(Диметиламино)этил]-10-метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
++
<img file="00000172.jpg" he="39" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(2-метоксиэтил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
++
<img file="00000173.jpg" he="35" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000174.jpg" he="35" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-[5-(пиридин-3-ил)пиридин-2-ил]-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000175.jpg" he="39" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000176.jpg" he="41" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-(пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000177.jpg" he="40" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[6-(Метилкарбамоил)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000178.jpg" he="58" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(5-Метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000179.jpg" he="48" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000180.jpg" he="49" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(6-Оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000181.jpg" he="48" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(Пиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+
<img file="00000182.jpg" he="62" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(3-Цианопиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000183.jpg" he="48" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(2-Метоксипиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000184.jpg" he="49" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(5,6-Диметоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000185.jpg" he="40" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000186.jpg" he="66" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-11-{1-метил-1<i>H</i>,4<i>H</i>,5<i>H</i>,6<i>H</i>-пирроло[3,4-<i>c</i>]пиразол-5-карбонил}-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен
+++
<img file="00000187.jpg" he="52" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000188.jpg" he="48" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000189.jpg" he="44" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[6-(1<i>H</i>-Имидазол-1-ил)пиридин-3-ил]-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000190.jpg" he="62" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(3-Цианопиридин-4-ил)-5-метокси-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000191.jpg" he="53" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(6-Оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000192.jpg" he="67" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(3-Циано-2-метоксипиридин-4-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000193.jpg" he="46" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-Метокси-<i>N</i>-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000194.jpg" he="40" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-2-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000195.jpg" he="65" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(5-Метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000196.jpg" he="39" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(пиридин-4-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000197.jpg" he="45" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(пиразин-2-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000198.jpg" he="40" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-{10-Метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-амидо}пиридин-1-ий-1-олат
++
<img file="00000199.jpg" he="38" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-(2-Фторэтокси)-<i>N</i>-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000200.jpg" he="39" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-({10-Метокси-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-ил}метил)пиридин-3-амин
+
<img file="00000201.jpg" he="45" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-[(5-Метоксипиридин-2-ил)метокси]-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000202.jpg" he="49" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
++
<img file="00000203.jpg" he="63" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
11-Бром-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0. 0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000204.jpg" he="43" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-10-(проп-2-ен-1-илокси)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000205.jpg" he="50" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0. 0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000206.jpg" he="42" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,6,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000207.jpg" he="38" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-(2-метилпиримидин-5-ил)-5-тиа-2,7-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,6,9,11-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000208.jpg" he="64" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-Метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000209.jpg" he="53" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
11-Метокси-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000210.jpg" he="43" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
11-Метокси-<i>N</i>-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-7-тиа-2,5,9-триазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000211.jpg" he="38" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-Метокси-<i>N</i>-{3-[(метиламино)метил]фенил}-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(8),3,5,9,11-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000212.jpg" he="63" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10-[(Диметиламино)метил]-<i>N</i>-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
++
<img file="00000213.jpg" he="55" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(5-Метоксипиридин-3-ил)-10-фенил-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0<sup>2,6</sup>]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид
+++
<img file="00000214.jpg" he="43" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>,5-бис(5-Метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000215.jpg" he="59" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>,4-бис(5-Метоксипиридин-3-ил)-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000216.jpg" he="73" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[5-(2-Метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
<img file="00000217.jpg" he="40" wi="120" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-[6-(2-Метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-1,8,10-триазатрицикло[7.4.0.0<sup>2,7</sup>]тридека-2(7),3,5,8,10,12-гексаен-11-карбоксамид
+++
ПРИМЕР B:
Связывание тритированного соединения 1 способа 1 (10-[
Н]-метокси-N-(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамида) в Aβ агрегатами
3
2,6
[0243]
1
1
Тритированное соединение  способа  для ауторадиографических исследований получают обработкой фенольного соединения 2 способа 2 тритрованным метилнозилатом и подходящим основанием в N,N-диметилформамиде. Очистка с помощью ВЭЖХ приводит к получению тритрованного соединения высокой радиохимической чистоты.
[0244]
У 12-месячных гетерозиготных APP/PSL животных извлекают головной мозг (J. Neurochemistry 2009, 108, 1177-1186), быстро замораживают на сухом льду в лодочках небольшой массы, обернутых фольгой, и хранят пакетах со струнным замком при температуре -80°С для изготовления срезов. Используя криостат Leica CM3050S, получают срезы толщиной 20 мкм, представляющие гиппокамп (брегма -1,34/-3,80) и кору головного мозга/полосатое тело (брегма - 1,54/-0,94). Срезы размещают на предметные стекла с полилизиновым покрытием и сразу сушат с помощью столика с подогревом.
[0245]
3
2,6
3
N
Связывание 10-[H]-метокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид определяют в срезах мозга 12 месячной APP/PSL мыши и однопометницы дикого типа. Αβ агрегат-специфичный радиолиганд, Н-PiB, используют в качестве положительного контроля. Одно предметное стекло используют для определения общего связывания и одно предметное стекло используют для определения неспецифического связывания радиолиганда в каждой концентрации. Неспецифическое связывание определяют для каждого радиоактивного лиганда в присутствии 1 мкΜ соответствующего холодного эквивалента лиганда.
[0246]
После промывки срезы головного мозга погружают в ледяную деионизированную воду и затем сушат под струей холодного воздуха. Предметные стекла загружены в кассету бета-томографа 2000 и получают изображения срезов мозга в течение 48 часов в режиме настройки масштабирования.
[0247]
2
2
Количественное определение и анализ: Интенсивность сигнала (имп/мм) измеряют для каждой секции мозга с использованием Beta Vision и программного обеспечения. Специфическое (перемещаемое) связывание, выраженное в имп/мм, определяют как разницу между общим и неспецифическим связыванием и рассчитывают следующим образом:
Специфическое связывание=(Общее связывание - неспецифическое связывание)/Общее связывание × 100%.
[0248]
Статистический анализ: Статистическую значимость определяют с помощью 2way ANOVA с несколько тестом множества сравнений Тьюки (* р <0,05).
[0249]
3
2,6
3
N
Результаты: Фигура 1 показывает, что Aβ агрегаты визуализируются в мозге 12-месячной гетерозиготной APP/PS1 мыши после инкубации с 1 нМ 10-[H]-метокси--(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид (фигура 1А) по сравнению с однопометницы дикого типа (фигура 1B). Связывание положительного контрольного соединения Н-PIB с мозгом 18-месячной гетерозиготной APP/PS1 мыши представлена на фигуре 2. На фигуре 4 представлены mHTT, которые визуализируются в мозге 10-недельной R6/2 мыши после инкубации с 0,5 нМ 7-метокси-N-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензо[d]имидазо[2,1-b]тиазол-2-карбоксамид (фигура 4А) по сравнению мозгом однопометницы дикого типа (фигура 4В).
ПРИМЕР С
:
Получение изображений
in vivo
с помощью [
C]-соединения 1 способа 1 (10-[
C]-метокси-
N-
(пиридин-3-ил)-7-тиа-2,5-диазатрицикло[6.4.0.0
]додека-1(12),3,5,8,10-пентаен-4-карбоксамид) в нокин-модели болезни Хантингтона
11
11
2,6
[0250]
11
et al
С-меченое соединение 1 способа 1 оценивают на способность проникать в центральную нервную систему мышей после системного введения и количественно определяют его связывание с мозжечком, стриатумом, гиппокампом и корой головного мозга. Сравнивают три группы животных: мышей дикого типа и мышей, которые являются гетерозиготными или гомозиготными для zQ175 нокин в аллеле. (Menalled L.B. . Comprehensive behavioral и molecular characterization of a new knock-in mouse model of Huntington's disease: zQ175. PloS One 2012, 7, e49838). Сорок восемь девятимесячных животных (16 дикого типа, 16 гетерозиготных и 16 гомозиготный zQ175) получают из Jackson Laboratory (США). Животных содержат в отделении для животных больницы Каролинского университета в среде с контролируемой температурой (± 21°С) и влажностью (±40%) с 12-часовым циклом свет/темнота (свет с 7:00 утра) со свободным доступом к пище и воде. Животным предоставляют по меньшей мере одну неделю для привыкания к отделению для животных перед началом сеансов визуализации. Все эксперименты проводят в светлую фазу цикла.
[0251]
Животных анестезируют ингаляцией изофлурана (4-5% изофлурана в кислороде). После анестезии концентрацию изофлурана снижают до 1,5-2% в смеси воздух/кислород (50/50) и животных помещают в сканер на специально отведенную лежанку для мыши. Канюлю вводят в хвостовую вену, через которую вводят радиолиганд. 63-минутное динамическое ПЭТ-сканирование начинают сразу после внутривенного введения радиолиганда. После завершения сеансов визуализации, каждое животное возвращают в его клетку.
Получение изображения и статистический анализ
[0252]
Данные, полученные в виде списка, реконструируют в 25 временных интервалов (сканирование 63 минуты=4×10 сек., 4×20 сек., 4×60 сек., 7×180 сек., 6×360 сек.). Реконструкции изображения выполняют с полностью 3-мерным алгоритмом максимизации ожидания максимального правдоподобия (maximum-likelihood expectation maximization - MLEM) с 20 итерациями без коррекции разброса и затухания. Реконструированные динамические ПЭТ-изображения совмещают со встроенным шаблоном МРТ мыши, доступным в PMOD, который также включает в себя наборы исследуемой объемной области (volumes of interest - VOI) (PMOD Technologies Ltd., Zurich, Switzerland). С помощью этих наборов VOI получают кривые время-активность (time activity curves - TAC), скорректированные затуханием. Значения поглощения области мозга выражают как процент стандартного поглощения (% standard uptake value - % SUV), который нормализует впрыскиваемую радиоактивность и массу тела. Кроме того, вычисляют площадь под кривой (AUC). Выбранными областями интереса (regions of interest - ROI) являются кора головного мозга, гиппокамп, стриатум и мозжечок.
[0253]
11
Средние значения SUV в процентах и AUC для C-меченого соединения 1 cпособа 1 в четырех областях мозга для трех групп мышей представлены в таблице 23. Повышенное связывание радиолиганда наблюдается во всех четырех областях головного мозга у мышей, которые являются гомозиготными по zQ175 аллелю, по сравнению с мышами дикого типа. На фигуре 3 представлены значения AUC в четырех областях головного мозга для трех групп животных.
ТАБЛИЦА 23
[0254]
11
Средние значения SUV в процентах и AUC для C-меченого соединения 1 способа 1 в коре головного мозга, гиппокампе, стриатуме и мозжечке животных дикого типа (WT), гетерозиготных (Het) по zQ175 и гомозиготных (Hom) по zQ175. Каждая величина представлена как среднее значение ± среднеквадратическое отклонение (standard deviation - SD).
% SUV
AUC
WT(n=7)
Het(n=6)
Hom (n=8)
WT(n=7)
Het(n=6)
Hom (n=8)
<i>Кора головного мозга</i>
67,1±5,7
73,4±5,1
93,1±9,6
2036±131
2236±116
3542±397
<i>Гиппокамп</i>
73,3±6,5
82,0±6,3
107,1±10,8
1965±101
2212±120
3570±274
<i>Стриатум</i>
71,9±6,7
82,7±7,0
107,6±9,6
1906±97
2243±146
3597±231
<i>Мозжечок</i>
74,1±7,1
80,5±6,5
92,3±11,3
2043±96
2219±135
3024±221
[0255]
Различные модификации, дополнения, замещения и вариации иллюстративных примеров, представленных в описании, будут очевидны специалистам в данной области техники. Такие модификации также включены в объем прилагаемой формулы изобретения.