Способ прогнозирования рецидива эндометриоидных кист яичников после хирургического лечения
METHOD FOR PREDICTING RECURRENCE OF ENDOMETRIOID OVARIAN CYSTS AFTER SURGICAL TREATMENT

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и предназначено для прогнозирования развития рецидива эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ) после хирургического лечения.
В последние годы число диагностированных случаев эндометриоза демонстрирует неуклонный рост, и энометриоз приобретает статус медико-социальной проблемы, что обусловлено тяжелым клиническим течением заболевания, высокой частотой рецидивирования болезни и неблагоприятными последствиями для здоровья в целом, оказывающими негативное влияние как на качество жизни, так и на трудоспособность женщин.
Эндометриоидная киста яичников - наиболее частое диагностируемое проявление эндометриоза, а рецидивирование эндометриоидных кист является одной из наиболее дискутабельных проблем в современной гинекологии [1]. В структуре генитального эндометриоза на долю эндометриоидных кист яичников приходится до 59% случаев [2, 3]. Частота их рецидивирования, по данным различных исследований, составляет от 6 до 67% [4, 5].
Медицинское сообщество заинтересовано в поиске высокоэффективных прогностических маркеров возможного развития рецидива эндометриоидных кист яичников после хирургического лечения, выявление которых поможет оптимизировать подходы к ведению пациенток в послеоперационном периоде, создать персонализированный план медикаментозной терапии, что, в конечном итоге, позволит снизить необходимость повторных хирургических вмешательств, сохранить репродуктивный потенциал и улучшить показатели качества жизни пациенток.
Известно, что рецидив – это многофакторный процесс, развивающийся на фоне вялой ответной реакции системного иммунитета, избыточного воспаления и ангиогенеза. В связи с этим ученые неоднократно предпринимали попытки по поиску возможных маркеров рецидива эндометриоидных кист яичников после хирургического лечения.
Известен способ прогнозирования рецидива эндометриом, основанный на оценке в периферической крови уровня лептина и интерлейкина-6 спустя 3 месяца после оперативного лечения [6]. Значения первого более 20 нг/мл и второго более 10 пг/мл свидетельствуют о высоком риске рецидива заболевания даже при отсутствии клинических и инструментальных признаков патологического процесса.
Однако предложенный способ обладает достаточно низкой точностью, обусловленной определением маркеров в сыворотке крови, а не в эндометриоидных имплантах или перитонеальной жидкости. Кроме того, авторы отмечают о различной динамике в экспрессии указанных факторов в зависимости от наличия или отсутствия бесплодия и степени распространения эндометриоидной болезни согласно классификации, предложенной Американским обществом фертильности (с 1996 г. – Американское общество по репродуктивной медицине).
Описан способ прогнозирования рецидива ЭКЯ путем иммуногистохимического анализа биоптата, характеризующийся тем, что в ткани капсулы эндометриоидной кисты определяют экспрессию рецепторов эстрадиола, и при их значении 2 балла и больше дополнительно оценивают индекс пролиферативной активности железистой ткани Ki 67. При его значении 24,5% и больше прогнозируют рецидив эндометриоидных кист [7].
Однако в современных отечественных исследованиях регистрируется достаточно большая вариабельность в экспрессии маркера пролиферативной активности. Согласно мнению Е.Ю. Пшеничнюк и соавт. для рецидивирующих эндометриоидных кист характерна низкая экспрессия данного антигена [8].  В исследованиях С.А. Левакова и Т.А. Громовой регистрируются как высокие, так и низкие значения Ki 67 [9]. Указанные данные не позволяют характеризовать маркер пролиферативной активности как высокочувствительный и специфичный признак возможного рецидива патологического процесса.
Исследователи неоднократно предпринимали попытки по изучению содержания различных цитокинов и хемокинов в перитонеальной жидкости пациенток с наружным генитальным эндометриозом различной степени тяжести. П.Г. Кондратьева и соавт. определяли активность факторов ангиогенеза VEGF и bFGF и пришли к выводу, что у пациенток III-IV степени тяжести наружного генитального эндометриоза концентрация исследуемых факторов роста была достоверно выше по сравнению с женщинами с I-II степенью тяжести патологического процесса [10].
Р.В. Павлов и соавт. доказали, что мононуклеарные клетки перитонеальной жидкости больных наружным генитальным эндометриозом продуцируют достоверно большее количество IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα, и чем выше пролиферативная активность клеток эндометриоидных гетеротопий, тем выше концентрация исследуемых цитокинов [11].
Однако, в описанных исследованиях авторы не оценивали риск развития рецидива наружного генитального эндометриоза в зависимости от концентрации изучаемых маркеров.
Задача -  создание способа прогнозирования развития рецидива эндометриоидных кист яичников после хирургического лечения без недостатков аналогов.
Технический результат - повышение точности прогнозирования рецидива эндометриоидной кисты яичника после выполненного хирургического лечения, то есть задолго до появления клинических и инструментальных признаков.
Технический результат достигается тем, что в способе, включающем иммуноферментный анализ перитонеальной жидкости, забранной во время проведения первичного хирургического лечения, определяют концентрацию сосудистого эндотелиального фактора роста, при экспрессии VEGF 125,6 пг/мл и более дополнительно определяют концентрацию фактора некроза опухоли альфа, и при значении TNFα 1,725 пг/мл и более прогнозируют рецидив эндометриоидных кист яичников.
Способ осуществляют следующим образом.
Хирургическое лечение эндометриодной кисты выполняют в 1 фазе менструального цикла. Интраоперационно производят забор перитонеальной жидкости. Методом твердофазного иммуноферментного анализа c использованием иммуноферментного анализатора SUNRISE (фирма "Tecan Austria GmbH", Австрия, серийный номер 908006135, програмное обеспечение Magellan V 6.5) с использованием реагентов «ИФА-TNF-alpha» (производитель ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург) и «VEGF-ИФА-БЕСТ» (производитель АО «Вектор-Бест», Новосибирская область, р.п. Кольцово) определяют концентрацию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). При экспрессии VEGF 125,6 пг/мл и более дополнительно определяют концентрацию фактора некроза опухоли альфа (TNFα). При значении TNFα 1,725 пг/мл и более прогнозируют рецидив эндометриоидных кист яичников.
Пример 1.
Пациентка А., 26 лет, поступила в медицинское учреждение на плановое оперативное лечение по поводу эндометриоидной кисты правого яичника. При поступлении предъявляла жалобы на тянущие боли внизу живота и в правой подвздошной области, усиливающиеся перед менструацией, беспокоящие на протяжении 6 месяцев, купируемые приемом НПВС.
Рост 166 см, вес 49 кг, ИМТ 18,1.
Менструальная функция: менархе в 13 лет, установились сразу, длительность менструального кровотечения 5-6 дней, продолжительность менструального цикла 28 дней, умеренные, болезненные (5 баллов по ВАШ).
Гинекологические заболевания: уреаплазменная инфекция
Детородная функция: беременностей не было.
Соматический статус: ВСД с кардиоваскулярным синдромом, неполная блокада правой ножки пучка Гисса, дуоденогастральный рефлюкс.
По данным УЗИ ОМТ: в правом яичнике анэхогенное аваскулярное образование 52×38×48 мм с несмещаемой мелкодисперсной взвесью, единичным линейным гиперэхогенным включением, заключение эндометроидная киста правого яичника.
10.04.17. на 9 д.м.ц. проведено оперативное лечение лапароскопическим доступом в объеме разделения спаек, кистэктомии справа.
Интраоперационный диагноз: наружный генитальный эндометриоз с образованием эндометриоидной кисты правого яичника, поражением брюшины пузырно-маточной складки; спаечный процесс органов малого таза 1 степени.
Гистологическое заключение: эндометриоидная киста, в стенке кисты кровоизлияния, скопление гемосидерофагов, диффузная нерезко выраженная лимфоидная инфильтрация.
Результаты иммунологического исследования перитонеальной жидкости: VEGF 122 пг/мл, что менее 125,6 пг/мл, рецидив эндометриоидных кист яичников не был прогнозирован. Поскольку пациентка принимала участие в исследовании у нее определен TNFα, получено значение 0,852 пг/мл.
Спустя 3 месяца после операции наступила самостоятельная беременность, завершившаяся самостоятельными срочными родами без осложнения.
УЗИ ОМТ спустя 6 месяцев после родов: объемной патологии со стороны органов малого таза не выявлено.
Пример 2.
Пациентка В., 32 года, поступила в медицинское учреждение на плановое оперативное лечение по поводу эндометриоидной кисты правого яичника. При поступлении предъявляла жалобы на тянущие боли внизу живота, усиливающиеся перед менструацией.
Рост 169 см, вес 68 кг, ИМТ 23,9.
Менструальная функция: менархе в 14 лет, установились сразу, длительность менструального кровотечения 4 дня, продолжительность менструального цикла 26 дней, умеренные, безболезненные.
Гинекологические заболевания: отрицает.
Детородная функция: в анамнезе 1 неполный самопроизвольный выкидыш в сроке 6 недель (вакуум-аспирация содержимого полости матки).
Соматический статус: атопический дерматит.
По данным УЗИ ОМТ: правый яичник представлен округлым образованием средней эхогенности диаметром 34 мм.
23.05.18. на 11 д.м.ц. проведено оперативное лечение лапароскопическим доступом в объеме разделения спаек, кистэктомии справа, ХСС.
Интраоперационный диагноз: наружный генитальный эндометриоз с образованием эндометриоидной кисты правого яичника, поражением левого яичника, париетальной брюшины малого таза; спаечный процесс органов малого таза 1-2 степени тяжести.
Гистологическое заключение: в исследованном материале фрагменты ткани яичника с наличием стенки эндометриоидной кисты с кровоизлиянием.
Результаты иммунологического исследования перитонеальной жидкости: VEGF 125,6 пг/мл, что равняется граничному значению. Определена концентрация фактора некроза опухоли альфа. TNFα=6,714 пг/мл., что более 1,725 пг/мл, прогнозирован рецидив эндометриоидных кист яичников.
Спустя 7 месяцев после оперативного лечения диагностирован рецидив эндометриоидной кисты: по данным УЗИ ОМТ в правом яичнике эндометриоидная киста диаметром 12 мм.
Пример 3.
Пациентка Д., 29 лет, поступила в медицинское учреждение на плановое оперативное лечение по поводу эндометриоидной кисты левого яичника. При поступлении предъявляла жалобы на периодические тянущие боли в левой подвздошной области, беспокоящие на протяжении 1 года
Рост 160 см, вес 48 кг, ИМТ 18,8.
Менструальная функция: менархе в 15 лет, установились сразу, длительность менструального кровотечения 8 дней, продолжительность менструального цикла 28-30 дней, умеренные, безболезненные.
Гинекологические заболевания: хронический сальпингоофорит, миома матки небольших размеров (по данным УЗИ ОМТ по правому ребру матки интерстициальный узел 16,5×11,7 мм).
Детородная функция: беременностей не было.
Соматический статус: здорова.
По данным УЗИ ОМТ: в левом яичнике гипоэхогенное неоднородное включение 50,3×49 мм с взвесью, заключение эндометроидная киста левого яичника.
21.02.17. на 10 д.м.ц. проведено оперативное лечение лапароскопическим доступом в объеме разделения спаек, кистэктомии слева, коагуляции очагов эндометриоза.
Интраоперационный диагноз: наружный генитальный эндометриоз с образованием эндометриоидной кисты левого яичника, поражением правого яичника, брюшины малого таза и мочевого пузыря; спаечный процесс органов малого таза 1 степени тяжести.
Гистологическое заключение: стенка эндометриоидной кисты с кровоизлияниями, скопление гемосидерофагов, очаговая лейкоцитарная инфильтрация.
Результаты иммунологического исследования перитонеальной жидкости: VEGF 205,69 пг/мл, что более 125,6 пг/мл. Определена концентрация фактора некроза опухоли альфа. TNFα 0,83 пг/мл, что менее 1,725 пг/мл, рецидив эндометриоидных кист яичников не прогнозирован.
По данным УЗИ ОМТ спустя 12 месяцев после оперативного лечения: миома матки небольших размеров, данных за объемное поражение яичников нет.
Пример 4.
Пациентка К., 34 года, поступила в медицинское учреждение на плановое оперативное лечение по поводу эндометриоидной кисты левого яичника. При поступлении предъявляла жалобы на постоянные ноющие боли внизу живота, усиливающиеся во время менструации, вплоть до потери сознания, и повышения температуры до 38°С.
Рост 156 см, вес 43 кг, ИМТ 17,9.
Менструальная функция: менархе в 13 лет, установились сразу, длительность менструального кровотечения 4 дня, продолжительность менструального цикла 31 день, обильные, болезненные.
Гинекологические заболевания: хронический сальпингоофорит, хронический эндометрит, в анамнезе оперативное лечение лапароскопическим доступом по поводу апоплексии левого яичника (коагуляция разрыва).
Детородная функция: в анамнезе 1 самостоятельные срочные роды, осложненный развитием острого эндометрита на фоне остатков тканевых субстратов, выполнялась гистероскопия, удаление тканевых субстратов; 1 медицинский аборт в сроке беременности 6 недель (вакуум-аспирация содержимого полости матки).
Соматический статус: хр пиелонефрит, ВСД по гипотоническому типу, варикозная болезнь вен нижних конечностей, ХВН0, гастрит с признаками атрофии слизистой, дуодено-гастральный рефлюкс.
По данным УЗИ ОМТ: левый яичник содержит гипоэхогенное неоднородное включение 27,7×16 мм с взвесью, рядом аналогичное - 15×7,9 мм.
29.05.18. на 5 д.м.ц. проведено оперативное лечение лапароскопическим доступом в объеме разделения спаек, кистэктомии слева, коагуляции очагов эндометриоза.
Интраоперационный диагноз: наружный генитальный эндометриоз с образованием эндометриоидной кисты левого яичника, поражением правого яичника, брюшины мочевого пузыря и малого таза, правой крестцово-маточной связки; спаечный процесс органов малого таза 3 степени тяжести.
Гистологическое заключение: в исследованном материале фрагменты ткани яичника с наличием стенки эндометриоидной кисты с кровоизлиянием.
Результаты иммунологического исследования перитонеальной жидкости: VEGF 225,66 пг/мл, что более 125,6 пг/мл. Определена концентрация фактора некроза опухоли альфа. TNFα=1,725 пг/мл, что соответствует граничному значению 1,725 пг/мл.  Прогнозирован рецидив эндометриоидных кист яичников.
Спустя 9 месяцев после оперативного лечения диагностирован рецидив эндометриоидной кисты: по данным УЗИ ОМТ в левом яичнике эндометриоидная киста диаметром 15 мм.
Литература
1. Адамян, Л. В. Роль современной гормонмодулирующей терапии в комплексном лечении, генитального эндометриоза / Л. В. Адамян, Е. Н. Андреева // Проблемы репродукции. – 2011. – Т. 17, № 6. – С. 66–77.
2. How can macroscopically normal peritoneum contribute to the pathogenesis of endometriosis? / A. Fassbender, L. Overbergh, E. Verdrengh [et al.] // Fertility and sterility. – 2011. – Vol. 96, issue 3. – P. 697–699.
3. Molecular aspects of development and regulation of endometriosis / S. Mita, Y. B. Aznaurova, M. B. Zhumataev [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. – 2014. – Vol. 12. – P. 50–68.
4. Kappou, D. Medical treatments for endometriosis / D. Kappou, M. Matalliotakis, I. Matalliotakis // Minerva ginecologica. – 2010. – Vol. 62, № 5. – Р. 415–432.
5. Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision: risk factors and prevention / N. Ouchi, S. Akira, K. Mine [et al.] // Journal of obstetrics and gynaecology research (Tokyo, Japan). – 2014. – Vol. 40, № 1. – Р. 230–236.
6. Орлов, О. Н. Клиническое значение исследования лептина и интерлейкина-6 в диагностике и лечении эндометриоза яичников : 14.01.01 : дис. … канд. мед. наук / Орлов Олег Николаевич ; науч. руководители А. Н. Давыдов, М. А. Стрижакова. – М., 2005. – 131 с.
7. Патент № 2694882 РФ, МПК G01N 33/53. Способ прогнозирования рецидива эндометриоидных кист яичника : № 2018105443 : заявл. 13.02.18 : опубл. 17.07.19 / Дубровина С. О., Красильникова Л. В., Арешян К. А., Берлим Ю. Д., Мячина Ю. М. ; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России.
8. Прогнозирование раннего рецидивирования эндометриоидных кист яичников после оперативного лечения: факторы риска и профилактики / Е. Ю. Пшеничнюк, А. В. Асатурова, Л. В. Адамян, Н. В. Зайцев // Проблемы репродукции. – 2018. – Т. 24, № 2. – С. 97–107.
9. Леваков, С. А. Снижение риска рецидивирования эндометриоза яичников / С. А. Леваков, Т. А. Громова // Проблемы репродукции. – 2018. – Т. 24, № 6. – С. 132-138.
10. Участие факторов ангиогенеза в развитии наружного генитального эндометриоза / П. Г. Кондратьева, Д. И. Соколов, А. В. Колобов [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. – 2007. – Т. 56, № 3. – С. 70–74.
11. Павлов, Р. В. Особенности популяционного состава и функциональной активности клеток перитонеальной жидкости у женщин с наружным генитальным эндометриозом / Р. В. Павлов, С. А. Сельков // Журнал акушерства и женских болезней. – 2008. – Т. 57, № 3. – С. 67–71.