МОДУЛЯТОРЫ ROR-ГАММА
ROR-GAMMA MODULATORS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США No. 62/413,907, поданной 27 октября 2016 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ядерные орфанные рецепторы (ROR), ассоциированные с ретиноевой кислотой, представлены тремя членами семейства: RORα, RORβ и RORγ. Экспрессия RORβ, главным образом, ограничена мозгом и сетчаткой, тогда как экспрессия RORα и экспрессия RORγ широко распространены. RORγ также имеет более короткую изоформу RORγt, которая в основном экспрессируется в иммунной системе.
RORγt необходим для развития вторичных лимфоидных тканей, в частности, лимфатических узлов и пейеровых бляшек. Недавние исследования определили ключевую роль RORγt в регуляции линии дифференцировки некоммитированных CD4+ Т-хелперных клеток в клетки Th17, а также в развитии Тс17 (цитотоксических) Т-клеток. Ответ Th17 наблюдался во множестве аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, воспалительное заболевание кишечника, артрит и множественный сколиоз. Было также показано, что ингибирование ответа Th17 и Тс17 позволяет раковым клеткам избегать противоопухолевого иммунитета в нескольких экспериментальных моделях опухолей. Эти данные указывают на то, что и агонисты RORγ, и обратные агонисты являются потенциальными терапевтическими средствами при различных заболеваниях.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе описаны соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib), фармацевтические композиции, которые содержат такие соединения, и способы их применения для модуляции RORγ. В одном аспекте предусмотрено местное введение, по меньшей мере, одного модулятора RORγ, описанного здесь, на кожу млекопитающего при лечении кожных заболеваний, расстройств или состояний.
В данном документе представлены способы и композиции, включающие местное введение модулятора RORγ для лечения кожных заболеваний, расстройств или состояний. Кожные заболевания, расстройства или состояния включают, но не ограничиваются ими, старение кожи, образование рубцов, псориаз, дерматит, экзему, крапивницу, розацеа, ожоги, акне или любое другое состояние, описанное здесь. Кожные заболевания или расстройства также относятся к пигментным расстройствам, включая, но не ограничиваясь им, витилиго. Кожные заболевания также относятся к злокачественным новообразованиям кожи и раку, включая меланому и метастатические формы этих заболеваний.
Соответственно, в настоящем документе представлены способы и композиции для поддержания кожного барьера, и/или нормализации кожного барьера, и/или уменьшения повреждения кожного барьера, и/или регенерации кожного барьера.
В одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения эпидермиса пациента-млекопитающего, страдающего от нарушения барьерной функции эпидермиса, включающий местное введение в указанный эпидермис композиции для местного применения, содержащей активный ингредиент, который является модулятором RORγ, при этом указанный активный ингредиент присутствует в концентрации, которая эффективна для укрепления барьера.
В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения эпидермиса или слизистой оболочки у пациента-млекопитающего, страдающего от состояния нарушенной дифференцировки или избыточной пролиферации, включающий местное введение в указанный эпидермис или слизистую оболочку композиции для местного применения, содержащей активный ингредиент, который является модулятором RORγ, при этом указанный активный ингредиент присутствует в концентрации, которая эффективна для укрепления барьера.
В некоторых вариантах осуществления способов или композиций, описанных выше, модулятор RORγ представляет собой соединение Формулы (I), (Ia) или (Ib), как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления способов или композиций, описанных выше, концентрация указанного активного ингредиента в композиции для местного применения составляет от около 0.1 мкМ до 100 мкМ.
В одном аспекте представлено применение модулятора RORγ при изготовлении лекарственной формы для местного применения для использования при лечении кожного заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего. В одном аспекте представлено применение модулятора RORγ и второго терапевтического агента при изготовлении лекарственной формы для местного применения для использования при лечении кожного заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего.
В одном аспекте представлено соединение Формулы (I):
где:
представляет собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо;
представляет собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо;
представляет собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо;
1
6
1
6
X представляет собой связь, C-Салкил или C-Сгетероалкил;
1
6
6
2
R представляет собой -С(=O)OR или -C(=O)N(R);
2
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси;
3
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
7
7
2
8
7
7
2
7
8
7
2
8
2
8
2
7
2
каждый R, каждый R, и каждый R независимо представляют собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил, C-Салкокси, C-Сгетероалкил, -OR, -N(R), -CN, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)N(R), -NRC(=O)R, -NRSOR, -SOR или -SON(R);
6
1
6
1
6
9
каждый R независимо представляет собой водород, C-Салкил или -С-Салкил-Y-R;
10
каждый Y независимо представляет собой -О-, -S- или -N(R)-;
7
1
6
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой водород, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Сгетероалкил;
8
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой C-Салкил или C-Сгетероалкил;
9
1
6
каждый R независимо представляет собой водород или C-Салкил;
10
1
6
каждый R независимо представляет собой водород или C-Салкил;
m имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
р имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4; и
q имеет значения 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиридил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиридил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиридил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ia), имеющее структуру:
1
6
6
1
6
1
3
2
3
3
2
1
3
2
3
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
9
1
2
2
1
6
6
1
6
9
9
1
6
1
2
2
2
3
1
6
6
1
6
9
10
1
6
6
1
6
9
10
9
1
2
2
2
1
6
2
1
6
2
6
1
6
1
6
2
3
4
5
1
6
1
6
1
6
4
1
6
В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -С(=O)CR. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой C-Салкил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -С(=O)ОСН, -С(=O)OCHCH или -С(=O)ОСН(СН). В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -С(=O)ОСН или -С(=O)OCHCH. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -С(=O)OR, и R представляет собой -С-Салкил-Y-R. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой -C-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -О-. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR, R представляет собой -С-Салкил-Y-R, Y представляет собой -О-, и R представляет собой водород. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -С(=O)OCHCHOH. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR, R представляет собой -C-Салкил-Y-R, Y представляет собой -О-, и R представляет собой C-Салкил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -С(=O)OCHCHOCHCH. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой -C-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -N(R)-. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой -С-Салкил-Y-R, Y представляет собой -N(R)-, и R представляет собой водород. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -C(=O)OCHCHNH. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R). В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R), и R представляет собой -C-Салкил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где X представляет собой связь. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где X представляет собой -C-Салкил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где X представляет собой -CH-. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где каждый R, каждый R, и каждый R независимо представляют собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где m имеет значения 0 или 1, и n имеет значения 0 или 1. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где m равно 0, и n равно 0. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где m равно 0, n равно 0, и q равно 0. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где р имеет значения 0 или 1, и q равно 0. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где р равно 1, R представляет собой C-Салкил, и q имеет значения 0 или 1. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, р имеет значения 0 или 1, и q имеет значения 0 или 1. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, и q равно 0.
В другом аспекте представлено соединение Формулы (Ib):
где:
1
6
1
6
X представляет собой связь, C-Салкил или C-Сгетероалкил;
1
6
6
2
R представляет собой -C(=O)OR или -C(=O)N(R);
2
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси;
3
1
6
1
6
1
6
1
6
7
7
2
8
7
7
2
7
8
7
2
8
2
8
2
7
2
каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил, C-Салкокси, C-Сгетероалкил, -OR, -N(R), -CN, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)N(R), - NRC(=O)R, -NRSOR, -SOR или -SON(R);
4
1
6
R представляет собой водород или C-Салкил;
5
1
6
1
6
1
6
1
6
7
7
2
8
7
7
2
7
8
7
2
8
2
8
2
7
2
каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил, C-Салкокси, C-Сгетероалкил, -OR, -N(R), -CN, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)N(R), - NRC(=O)R, -NRSOR, -SOR или -SON(R);
6
1
6
1
6
9
каждый R независимо представляет собой водород, C-Салкил или -C-Салкил-Y-R;
10
каждый Y независимо представляет собой -О-, -S- или -N(R)-;
7
1
6
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой водород, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Сгетероалкил;
8
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой C-Салкил или C-Сгетероалкил;
9
1
6
каждый R независимо представляет собой водород или C-Салкил;
10
1
6
каждый R независимо представляет собой водород или C-Салкил;
m имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4; и
q имеет значения 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
1
6
6
1
6
1
3
2
3
3
2
1
3
2
3
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
9
1
2
2
1
6
6
1
6
9
9
1
6
1
2
2
2
3
1
6
6
1
6
9
10
1
6
6
1
6
9
10
9
1
2
2
2
1
6
2
1
6
2
6
1
6
1
6
2
3
5
1
6
1
6
1
6
4
4
1
6
4
3
В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)OR. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой C-Салкил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)ОСН, -С(=O)OCHCH или -С(=O)ОСН(СН). В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой - С(=O)ОСН или -С(=O)OCHCH. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OR, и R представляет собой -С-Салкил-Y-R. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)OR, R представляет собой -C-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -О-. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой -C-Салкил-Y-R, Y представляет собой -О-, и R представляет собой водород. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OCHCHOH. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой -C-Салкил-Y-R, Y представляет собой -О-, и R представляет собой C-Салкил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OCHCHOCHCH. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой - С(=O)OR, R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -N(R)-. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)OR, R представляет собой -С-Салкил-Y-R, Y представляет собой -N(R)-, и R представляет собой водород. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)OCHCHNH. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R). В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R), и R представляет собой -C-Салкил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой связь. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой -C-Салкил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой -CH-. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где каждый R, и каждый R независимо представляют собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, и q имеет значения 0 или 1. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, и q равно 0. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой водород. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой C-Салкил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -СН.
В другом аспекте представлено соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В другом аспекте представлено соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент, носитель или связующее и соединение Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом аспекте представлен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, выбранное из группы, состоящей из старения кожи, образования рубцов, псориаза, дерматита, экземы, крапивницы, розацеа, ожогов и акне.
ВКЛЮЧЕНИЕ СВЕДЕНИЙ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в этом описании, включены в настоящей документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были конкретно и по отдельности указаны включенными посредством ссылки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 показано ингибирование дифференцировки Th17-клеток с уменьшением количества клеток IL-17A+ в присутствии соединения Формулы (I) (Соединение В).
На Фиг. 2 показан фармакокинетический график дозирования соединения Формулы (I) (Соединение А) у крыс.
На Фиг. 3 показана общая шкала оценки псориаза у мышей, получавших лечение соединением Формулы (I) (Соединение А) на мышиной модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ).
На Фиг. 4 показана толщина кожи спины у мышей, получавших лечение соединением Формулы (I) (Соединение А) на мышиной модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ).
На Фиг. 5 показана толщина кожи уха у мышей, получавших лечение соединением Формулы (I) (Соединение А) на мышиной модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ).
На Фиг. 6 показана общая оценка гистопатологии у мышей, получавших лечение соединением Формулы (I) (Соединение А) на мышиной модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе представлены способы и композиции, содержащие модуляторы RORγ в качестве активных ингредиентов в лекарственной форме, которая является фармацевтически приемлемой для местного применения.
Лекарственные формы для местного применения, содержащие модуляторы RORγ, описанные в настоящем документе, применяются для благоприятного воздействия на кожу и/или слизистые оболочки. Рецептуры активаторов составлены в виде лосьонов, растворов, гелей, кремов, смягчающих кремов, мазей, спреев или любых других форм, которые предполагают местное применение. Лекарственная форма также может содержать один или более агентов, которые способствуют распространению лекарственной формы по пораженному участку, но в других случаях являются биологически неактивными. Примерами этих агентов являются поверхностно-активные вещества, увлажнители, смачивающие агенты, эмульгаторы или пропелленты.
Количества, которые здесь упоминаются как эффективные для укрепления барьера, представляют собой любое количество, которое будет вызывать существенное ослабление симптомов нарушенной или дисфункциональной проницаемости эпидермального барьера при многократном применении в течение времени. Оптимальные количества в любом конкретном случае будут очевидны для специалистов в данной области техники или могут быть определены путем стандартных экспериментов.
Примерами состояний кожи, которые чувствительны к местному лечению модуляторами RORγ, являются: атопический и себорейный дерматит; воспаление слизистых оболочек, такое как хейлит, потрескавшиеся губы, раздражение носа и вульвовагинит; экзематозный дерматит, возникающий в результате аллергического и раздражающего контакта, сухая экзема, лучевой и стазисный дерматит; язвы и эрозии вследствие химических или термических ожогов, буллезные нарушения или повреждения сосудистой системы или ишемия, включая венозные, артериальные, эмболические или диабетические язвы; ихтиозы с или без сопутствующим нарушением барьерных функций; буллезный эпидермолиз; псориаз; гипертрофические рубцы и келоиды; старение кожи, вызванное воздействием внутренних факторов, фотостарение и/или дерматогелиоз; меланома и немеланомный рак кожи, в том числе лентиго-меланома, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, актинический кератоз и неоплазия, вызванная вирусом (бородавки и кондиломы остроконечные).
Оптимальные способы и частота введения будут очевидны для специалистов в данной области или могут быть определены путем стандартных экспериментов. Эффективные результаты в большинстве случаев достигаются путем местного нанесения тонкого слоя на пораженную область или область, где стремятся достичь желаемого эффекта. В зависимости от рассматриваемого состояния, его стадии или степени, а также от того, выполняется ли применение по терапевтическим или профилактическим причинам, эффективные результаты достигаются при нормах применения от одного применения каждые два или три дня до четырех или более применений в день.
Способы и композиции, описанные здесь, как правило, применимы для лечения кожи млекопитающих, включая, например, людей, домашних животных, домашний скот и других сельскохозяйственных животных.
Определения
В контексте данного раскрытия используется ряд терминов.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, что и общепринятое, к которому относится заявленный объект изобретения. В том случае, если здесь существует множество определений терминов, то имеют преимущество определения в этом разделе. Все патенты, патентные заявки, публикации и опубликованные последовательности нуклеотидов и аминокислот (например, последовательности, доступные в GenBank или других базах данных), упомянутые здесь, включены посредством ссылки. Когда делается ссылка на URL или другой такой идентификатор или адрес, подразумевается, что такие идентификаторы могут изменяться, и конкретная информация в Интернете может появляться и удаляться, но равноценная информация может быть найдена путем поиска в Интернете. Ссылка на нее свидетельствует о наличии и широком распространении такой информации.
Следует понимать, что предшествующее общее описание и последующее подробное описание являются только примерными и пояснительными и не являются ограничивающими для любого заявленного объекта изобретения. В этой заявке использование единственного числа включает множественное число, если специально не указано иное. В данной заявке использование «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, использование термина «включающий», а также других форм, таких как «включают», «включает» и «включенный», не является ограничивающим.
Заголовки разделов, используемые здесь, предназначены только для организационных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объекта изобретения.
th
Определение стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, включая, но не ограничиваясь ими, Carey and Sundberg «Advanced Organic Chemistry 4 Ed.» Vols. A (2000) и В (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иное, используются общепринятые методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, белковой химии, биохимии, методики рекомбинантной ДНК и фармакологии.
Если не даны конкретные определения, номенклатура, используемая в связи с описанными здесь методиками лабораторных исследований и методами аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, является такой, которая принята в данной области. Стандартные методики могут быть использованы для химического синтеза, химического анализа, получения лекарственного средства, составления рецептур, доставки и лечения пациентов. Стандартные методики могут быть использованы для рекомбинантной ДНК, синтеза олигонуклеотидов и выращивания и трансформации культуры тканей (например, электропорация, липофекция). Реакции и методики очистки могут быть выполнены, например, с использованием наборов спецификаций производителя, или как обычно выполняется в данной области техники, или как описано в настоящем документе. Вышеизложенные методики и способы обычно могут выполняться общепринятыми методами и как описано в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в настоящем описании.
Следует понимать, что способы и композиции, описанные в данном документе, не ограничены конкретной методологией, протоколами, клеточными линиями, конструкциями и реагентами, описанными здесь, и, как таковые, могут варьироваться. Также следует понимать, что используемая здесь терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема способов, соединений, композиций, описанных здесь.
1
x
1
2
1
3
1
x
1
x
В контексте данного документа C-C включает С-С, C-С … C-C. C-C относится к числу атомов углерода, которые составляют фрагмент, к которому оно относится (исключая необязательные заместители).
Группа «алкил» относится к алифатической углеводородной группе. Алкильные группы могут содержать или не содержать единицы ненасыщенности. Алкильный фрагмент может представлять собой «насыщенную алкильную» группу, что означает, что она не содержит каких-либо единиц ненасыщенностей (то есть, двойную связь углерод-углерод или тройную связь углерод-углерод). Алкильная группа также может быть «ненасыщенным алкильным» фрагментом, что означает, что она содержит, по меньшей мере, одну единицу ненасыщенности. Алкильный фрагмент, является ли он насыщенным или ненасыщенным, может быть разветвленным, с прямой цепью или циклическим.
1
6
1
6
Группа «алкил» может содержать от 1 до 6 атомов углерода (всякий раз, когда он появляется здесь, числовой диапазон, такой как «1-6», относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, «от 1 до 6 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., в том числе до и включая 6 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает появление термина «алкил», где числовой диапазон не обозначен). Алкильная группа соединений, описанных в настоящем документе, может быть обозначена как «C-Салкил» или аналогичные обозначения. Только в качестве примера «C-Салкил» указывает, что в алкильной цепи содержится от одного до шести атомов углерода, то есть, алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила, гексила, пропен-3-ила (аллила), циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры алкильная группа может быть монорадикальной или бирадикальной (то есть, алкиленовой группой).
Термин «алкокси» относится к группе «-О-алкил», где алкил является таким, как определено в настоящем документе.
2
2
3
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
2
3
Термин «алкенил» относится к типу алкильной группы, в которой первые два атома алкильной группы образуют двойную связь, которая не является частью ароматической группы. То есть, алкенильная группа начинается с атомов -C(R)=CR, где R относится к остальным частям алкенильной группы, которые могут быть одинаковыми или разными. Неограничивающие примеры алкенильной группы включают -СН=CH, -С(СН)=CH, -СН=СНСН, -СН=С(СН) и -С(СН)=СНСН. Алкенильный фрагмент может быть разветвленным, с прямой цепью или циклическим (в этом случае он также будет наименоваться как «циклоалкенильная» группа). Алкенильные группы могут содержать от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры алкенильная группа может быть монорадикальной или бирадикальной (то есть, алкениленовой группой). Термин «алкинил» относится к типу алкильной группы, в которой первые два атома алкильной группы образуют тройную связь. То есть, алкинильная группа начинается с атомов -C≡C-R, где R относится к остальным частям алкинильной группы. Неограничивающие примеры алкинильной группы включают -С≡СН, -С≡ССН, - С≡CCHCH и -С≡CCHCHCH. Часть «R» алкинильного фрагмента может быть разветвленной, с прямой цепью или циклической. Алкинильная группа может содержать от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры алкинильная группа может быть монорадикальной или бирадикальной (то есть, алкиниленовой группой).
2
Термин "амино" относится к -NH группе.
x
y
2
Термин «алкиламин» или «алкиламино» относится к группе -N(алкил)H, где алкил является таким, как определено в настоящем документе, и х и у выбраны из группы х=1, у=1 и х=2, у=0. Когда х=2, алкильные группы, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать циклическую кольцевую систему. Термин «диалкиламино» относится к группе -N(алкил), где алкил является таким, как определено в настоящем документе.
Термин «ароматический» относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную π-электронную систему, содержащую 4n+2π электронов, где n представляет собой целое число. Ароматические кольца могут быть образовываны из пяти, шести, семи, восьми, девяти или более девяти атомов. Ароматические соединения могут быть необязательно замещенными. Термин «ароматический» включает как арильные группы (например, фенил, нафталинил), так и гетероарильные группы (например, пиридинил, хинолинил). В контексте настоящего документа термин «арил» относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, представляет собой атом углерода. Арильные кольца могут быть образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более девяти атомами углерода. Арильные группы могут быть необязательно замещены. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил и нафталинил. В зависимости от структуры арильная группа может быть монорадикальной или бирадикальной (то есть, ариленовой группой).
2
Термин «карбокси» относится к -СОН В некоторых вариантах осуществления карбоксифрагменты могут быть заменены «биоизостером карбоновой кислоты», который относится к функциональной группе или фрагменту, который проявляет физические и/или химические свойства, аналогичные фрагменту карбоновой кислоты. Биоизостер карбоновой кислоты обладает биологическими свойствами, сходными со свойствами группы карбоновой кислоты. Соединение с фрагментом карбоновой кислоты может иметь фрагмент карбоновой кислоты, замененный биоизостером карбоновой кислоты, и иметь сходные физические и/или биологические свойства, сравнимые с соединением, содержащим карбоновую кислоту. Например, в одном варианте осуществления биоизостер карбоновой кислоты будет ионизироваться при физиологическом рН примерно до той же степени, что и группа карбоновой кислоты. Примеры биоизостеров карбоновой кислоты включают, но не ограничиваются ими,
и тому подобное.
Термин «циклоалкил» относится к моноциклическому или полициклическому неароматическому радикалу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо (т.е., скелетные атомы), представляет собой атом углерода. Циклоалкилы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными. Циклоалкилы могут быть конденсированы с ароматическим кольцом (в этом случае циклоалкил связан через неароматический кольцевой атом углерода). Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых атомов.
Термины «гетероарил» или, альтернативно, «гетероароматический» относятся к арильной группе, которая содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. N-содержащий «гетероароматический» или «гетероарильный» фрагмент относится к ароматической группе, в которой, по меньшей мере, один из скелетных атомов кольца является атомом азота.
Термин «гетероциклоалкильная» группа или «гетероалициклическая» группа относится к циклоалкильной группе, в которой, по меньшей мере, один скелетный атом кольца представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Радикалы могут быть конденсированы с арилом или гетероарилом. Термин «гетероалициклический» также включает все кольцевые формы карбогидратов, включая, но не ограничиваясь ими, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Если не указано иное, гетероциклоалкилы содержат в кольце от 2 до 10 атомов углерода. Понятно, что при упоминании числа совпадает с общим числом атомов (включая гетероатомы), которые составляют гетероциклоалкил (то есть, скелетные атомы гетероциклоалкильного кольца).
Термин «гало» или, альтернативно, «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.
2
3
2
2
3
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
3
Термин «галоалкил» относится к алкильной группе, которая замещена одним или более атомами галогена. Галогены могут быть одинаковыми или разными. Неограничивающие примеры галоалкилов включают -CHCl, -CF, -CHF, -CHCF, -CFCF и тому подобное. Термины «фторалкил» и «фторалкокси» включают соответственно алкильную и алкоксигруппы, которые замещены одним или более атомами фтора. Неограничивающие примеры фторалкилов включают -CF, -CHF, -CHF, -CHCF, -CFCF, -CFCFCF, -CF(СН) и тому подобное. Неограничивающие примеры фторалкоксигрупп включают -OCF, -OCHF, -OCHF, -OCHCF, -OCFCF, -OCFCFCF, -OCF(CH) и тому подобное Термин «гетероалкил» относится к алкильному радикалу, где один или более скелетных атомов цепи выбран из атома, отличного от углерода, например, кислорода, азота, серы, фосфора, кремния или их комбинаций. Гетероатом(ы) может находиться в любой внутренней позиции гетероалкильной группы. Примеры включают, но не ограничиваются ими -CH-O-СН, -CH-CH-О-СН, -CH-NH-CH, -CH-CH-NH-CH, -CH-N(CH)-CH, -CH-CH-NH-CH, -CH-CH-N(CH)-CH, -CH-S-CH-CH, -CH-CH-S(O)-CH, -CH- CH-S(O)-CH, -CH-NH-OCH, -CH-O-Si(CH), -CH-CH=N-OCH и -CH=CH-N(CH)- СН. Кроме того, до двух гетероатомов могут быть последовательными, такие как, например, -CH-NH-OCH и -CH-O-Si(СН). Не считая количество гетероатомов, «гетероалкил» может содержать от 1 до 6 атомов углерода.
Термин «связь» или «одинарная связь» относится к химической связи между двумя атомами или двумя фрагментами, когда атомы, соединенные этой связью, считаются частью большей субструктуры.
Термин «фрагмент» относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто представляют собой общепризнанные химические структурные элементы, встроенные в молекулу или присоединенные к ней.
Используемый здесь заместитель «R», появляющийся сам по себе и без числового обозначения, относится к заместителю, выбранному из алкила, галоалкила, гетероалкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой углерод) и гетероциклоалкила.
1
6
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
6
1
6
3
8
1
6
s
s
s
s
Термин «необязательно замещенный» или «замещенный» означает, что указанная группа может быть замещена одной или более дополнительной группой (группами), индивидуально и независимо выбранными из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, -ОН, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, -CN, алкина, C-Салкилалкина, гало, ацила, ацилокси, -СОН, -СО-алкила, нитро, галоалкила, фторалкила и других групп, включая моно- и ди- замещенные аминогруппы (например, -NH, -NHR, -N(R)) и их защищенные производные. Например, необязательными заместителями могут быть LR, где каждый L независимо выбран из связи, -О-, -С(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)NH-, -NHS(=O), -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(C-Салкил)- или - (С-Салкенил)-; и каждый R независимо выбран из Н, (C-Салкил), (С-Сциклоалкил), арила, гетероарила, гетероциклоалкила и C-Сгетероалкила. Защитные группы, которые могут образовывать защитные производные вышеуказанных заместителей, находятся в источниках, таких как Greene and Wuts, выше.
В контексте данного документа термин «около» или «приблизительно» означает в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5% от данного значения или диапазона.
Термин «терапевтически эффективное количество» в контексте настоящего описания относится к количеству модулятора RORγ, который при введении нуждающемуся в этом млекопитающему эффективен, по меньшей мере, частично для улучшения или, по меньшей мере, для частичного предотвращения состояний, связанных со старением кожи. В контексте данного документа термин «экспрессия» включает процесс, посредством которого полинуклеотиды транскрибируются в мРНК и транслируются в пептиды, полипептиды или белки.
Термин «модулировать» охватывает либо уменьшение, либо увеличение активности или экспрессии в зависимости от молекулы-мишени.
Термин «активатор» используется в данном описании для обозначения любого соединения, которое приводит к активации указанного рецептора, независимо от того, связывается ли само соединение с рецептором, или метаболит соединения связывается с рецептором, когда соединение вводится местно. Таким образом, активатор может быть лигандом рецептора или может быть активатором, который метаболизируется до лиганда рецептора, то есть, метаболит, который образуется в ткани, является фактическим лигандом.
Термин «млекопитающее» относится к человеку, примату, не являющемуся человеком, собаке, кошке, быку, овце, свинье, мыши или другому зооветеринарному или лабораторному млекопитающему. Специалистам в данной области техники понятно, что терапия, которая уменьшает тяжесть патологии у одного вида млекопитающего, является прогностическим фактором воздействия терапии на другой вид млекопитающего.
Термин «мягкое лекарство», используемый в данном документе, относится к лекарственной субстанции и/или химическому соединению, которое является биологически активным в желаемой ткани-мишени и которое метаболизируется после воздействия в ткани-мишени до соединения, которое неактивно против биологической цели. В некоторых вариантах осуществления мягкое лекарственное средство не обладает целевой биологической активностью в системном кровообращении.
Термин «старение кожи» включает состояния, обусловленные внутренним хронологическим старением (например, углубленные морщины, уменьшение толщины кожи, неэластичность и/или чистая гладкая поверхность кожи), вызванные фотостарением (например, глубокие морщины, желтая и жесткая поверхность, затвердение кожи, эластоз, бугристость, диспигментация (пигментные пятна) и/или угреватая кожа), а также вызванное стероидами истончение кожи.
Модуляторы RORγ
Модуляторы RORγ, предполагаемые для использования в описанных здесь композициях и способах, представляют собой соединения с активностями модулятора RORγ. Термин «модулятор RORγ» включает агонисты и обратные агонисты RORγ и/или RORγt.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I):
где:
представляет собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо;
представляет собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо;
представляет собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо;
1
6
1
6
X представляет собой связь, C-Салкил или C-Сгетероалкил;
1
6
6
2
R представляет собой -C(=O)OR или -C(=O)N(R);
2
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси;
3
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
7
7
2
8
7
7
2
8
7
2
8
2
8
2
7
2
каждый R, каждый R, и каждый R независимо представляют собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил, C-Салкокси, C-Сгетероалкил, -OR, -N(R), -CN, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)N(R), -NR7C(=O)R, -NRSOR, -SOR или -SON(R);
6
1
6
1
6
9
каждый R независимо представляет собой водород, C-Салкил или -С-Салкил-Y-R;
10
каждый Y независимо представляет собой -О-, -S- или -N(R)-;
7
1
6
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой водород, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C- Сгетероалкил;
8
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой C-Салкил или C-Сгетероалкил;
9
1
6
каждый R независимо представляет собой водород или C-Салкил;
10
1
6
каждый R независимо представляет собой водород или C-Салкил;
m имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
р имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4; и
q имеет значения 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
1
6
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где X представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где X представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где X представляет собой C-Сгетероалкил.
1
6
1
6
6
1
6
6
1
6
1
6
6
3
1
6
6
2
3
1
6
6
3
2
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
10
1
6
6
1
6
9
9
9
1
6
9
3
9
2
3
9
3
2
1
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
1
2
2
2
1
2
2
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)OR. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -С(=O)OR, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -С(=O)OR, и R представляет собой -CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой -С-Салкил-Y-R. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)OR, R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой -С-Салкил-Y- R, и Y представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой - С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -N(R)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)OR, R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -N(H)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой - С(=O)OCHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -С(=O)OCHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой - С(=O)OCHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)OCHCHNH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)OCHCHN(H)CH.
1
2
2
2
3
1
6
2
1
6
2
6
1
6
2
6
6
1
6
1
6
2
6
6
3
1
6
2
6
6
2
3
1
6
2
6
6
3
2
1
6
2
6
3
1
6
2
6
2
3
1
6
2
6
6
1
6
9
1
6
2
6
6
1
6
9
1
6
2
6
6
1
6
9
1
6
2
6
6
1
6
9
10
1
6
2
6
6
1
6
9
9
9
1
6
9
3
9
2
3
9
3
2
1
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
1
2
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)OCHCHN(H)CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(R). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(R) и каждый R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и один R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и один R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и один R представляет собой -CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и один R представляет собой -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(R), и каждый R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(R), и каждый R представляет собой -CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и R представляет собой -C-Салкил-Y-R. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(R), один R представляет собой водород, и один R представляет собой -C-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(R), один R представляет собой водород, и один R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(R), один R представляет собой водород, и один R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -N(R)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(R), один R представляет собой водород, и один R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -N(H)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHNH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHN(H)CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHN(H)CHCH.
1
1
3
1
2
3
1
3
2
1
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
1
2
2
2
1
2
1
2
3
1
2
2
3
1
2
3
2
1
2
2
2
1
2
2
2
3
1
2
2
2
2
3
1
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -С(=O)ОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -С(=O)ОСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -С(=O)OCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -С(=O)ОСН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -С(=O)OCHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -С(=O)OCHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой - С(=O)OCHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -C(=O)OCHCHNH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -CHC(=O)ОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -CHC(=O)ОСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -CHC(=O)OCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -CHC(=O)ОСН(CH). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -CHC(=O)OCHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -CHC(=O)OCHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -CHC(=O)OCHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой CHC(=O)OCHCHNH.
1
3
1
2
3
1
3
2
1
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
1
2
2
2
1
2
3
1
2
2
3
1
2
3
2
1
2
2
2
1
2
2
2
3
1
2
2
2
2
3
1
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CH(CH). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой C(=O)N(H)CHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHNH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой CHC(=O)N(H)CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CH(CH). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CHCHNH.
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
2
1
6
2
3
2
1
6
2
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m имеет значения 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R представляет собой C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R представляет собой -ОСН.
3
1
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
1
6
3
3
3
3
1
6
3
3
3
1
6
3
3
3
1
6
3
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n имеет значения 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R представляет собой C-Сгалоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R представляет собой -CF. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R представляет собой C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R представляет собой -ОСН.
4
1
6
1
6
1
6
4
1
6
1
6
1
6
4
1
6
1
6
1
6
4
4
4
4
1
6
4
3
4
1
6
4
3
4
1
6
4
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, 2 или 3, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р имеет значения 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R представляет собой C-Сгалоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R представляет собой -CF. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R представляет собой C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R представляет собой -ОСН.
5
1
6
1
6
1
6
5
1
6
1
6
1
6
5
1
6
1
6
1
6
5
5
5
5
1
6
5
3
5
1
6
5
3
5
1
6
5
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q имеет значения 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R представляет собой C-Сгалоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R представляет собой -CF. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R представляет собой C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R представляет собой -ОСН.
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
1
6
4
1
6
1
6
1
6
5
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, р имеет значения 0 или 1, и q имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, и q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, n равно 0, р равно 0, q равно 0, и R представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 0, n равно 1, р равно 0, q равно 0, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, q равно 0, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, q равно 0, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси.
В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил или 5-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиридил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиримидил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиразинил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиридизинил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 5-членное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиразолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пирролил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой имидазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой оксазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), гдепредставляет собой тиазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой тиофенил.
В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил или 5-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиридил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиримидил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиразинил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиридизинил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 5-членное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиразолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пирролил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой имидазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой оксазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой тиазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой тиофенил.
В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил или 5-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиридил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиримидил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиразинил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиридизинил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 5-членное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиразолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пирролил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой имидазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой оксазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой тиазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой тиофенил.
В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где ,  и  представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, и  и  представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиридил, и  и  представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, и  и  представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиридил, и  и  представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, и  и  представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  представляет собой пиридил, и  и  представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  и  представляют собой 6-членное гетероарильное кольцо, и  представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  и  представляют собой пиридил, и  представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  и  представляют собой 6-членное гетероарильное кольцо, и  представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  и  представляют собой пиридил, и  представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  и  представляют собой 6-членное гетероарильное кольцо, и  представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где  и  представляют собой пиридил, и  представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где ,  и  представляют собой 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где ,  и  представляют собой пиридил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где ,  и  представляют собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо.
В другом аспекте представлено соединение Формулы (Ia):
где:
1
6
1
6
X представляет собой связь, C-Салкил или C-Сгетероалкил;
1
6
6
2
R представляет собой -C(=O)OR или -C(=O)N(R);
2
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси;
3
4
5
1
6
1
6
1
6
1
6
7
7
2
8
7
7
2
7
8
7
2
8
2
8
2
7
2
каждый R, каждый R и каждый R независимо представляют собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил, C-Салкокси, C-Сгетероалкил, -OR, -N(R), -CN, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)N(R), -NRC(=O)R, -NRSOR, -SOR или -SON(R);
6
1
6
1
6
9
каждый R независимо представляет собой водород, C-Салкил или -С-Салкил-Y-R;
10
каждый Y независимо представляет собой -О-, -S- или -N(R)-;
7
1
6
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой водород, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Сгетероалкил;
8
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой C-Салкил или C-Сгетероалкил;
9
1
6
каждый R независимо представляет собой водород или C-Салкил;
10
1
6
каждый R независимо представляет собой водород или C-Салкил;
m имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
р имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4; и
q имеет значения 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
1
6
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где X представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где X представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где X представляет собой C-Сгетероалкил.
1
6
1
6
6
1
6
6
1
6
1
6
9
1
6
6
1
6
1
6
1
3
2
3
3
2
1
6
6
3
1
6
6
2
3
1
6
6
3
2
1
6
6
1
6
1
6
9
9
1
6
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
9
1
6
6
1
6
9
9
1
6
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
10
1
6
6
1
6
9
9
9
1
6
9
3
9
2
3
9
3
2
1
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
1
2
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой C-Салкил или -C-Салкил-Y-R. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой -СН, -CHCH или -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой -CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой C-Салкил или -C-Салкил-Y-R, Y представляет собой -О-, и R представляет собой водород или C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -С(=O)OR, и R представляет собой -C-Салкил-Y-R. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой -C-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -О-, и R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR, R представляет собой -C-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -О-, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR, R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR, R представляет собой -C-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -N(R)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OR, R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -N(H)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -С(=O)OCHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -С(=O)OCHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой - С(=O)OCHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OCHCHNH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OCHCHN(H)CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)OCHCHN(H)CHCH.
1
6
2
1
6
2
6
1
6
2
6
6
1
6
1
6
2
6
6
3
1
6
2
6
6
2
3
1
6
2
6
6
3
2
1
6
2
6
3
1
6
2
5
2
3
1
6
2
6
6
1
6
9
1
6
2
6
6
1
6
9
1
6
2
6
6
1
6
9
1
6
2
6
6
1
6
9
10
1
6
2
6
6
1
6
9
9
9
1
6
9
3
9
2
3
9
3
2
1
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
1
2
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R), и каждый R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и один R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и один R представляет собой -CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и один R представляет собой -CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и один R представляет собой -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R), и каждый R представляет собой -CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R), и каждый R представляет собой -CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и R представляет собой -C-Салкил-Y-R. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R), один R представляет собой водород, и один R представляет собой -C-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R), один R представляет собой водород, и один R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R), один R представляет собой водород, и один R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -N(R)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(R), один R представляет собой водород, и один R представляет собой -С-Салкил-Y-R и Y представляет собой - N(H)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOH В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHNH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHN(H)CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R представляет собой C(=O)N(H)CHCHN(H)CHCH.
1
1
3
1
2
3
1
3
2
1
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
1
2
2
2
1
2
1
2
3
1
2
2
3
1
2
3
2
1
2
2
2
1
2
2
2
3
1
2
2
2
2
3
1
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -С(=O)ОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -С(=O)ОСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -С(=O)OCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -С(=O)ОСН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой - С(=O)OCHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -С(=O)OCHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -С(=O)OCHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -C(=O)OCHCHNH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -CHC(=O)ОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -CHC(=O)ОСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -CHC(=O)OCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -CHC(=O)ОСН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -CHC(=O)OCHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой CHC(=O)OCHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -CHC(=O)OCHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -CHC(=O)OCHCHNH.
1
3
1
2
3
1
3
1
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
1
2
2
2
1
2
3
1
2
2
3
1
2
3
2
1
2
2
2
1
2
2
2
3
1
2
2
2
2
3
1
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CH(CH)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой C(=O)N(H)CHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHNH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-Rпредставляет собой -CHC(=O)N(H)CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой CHC(=O)N(H)CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(Н)СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CHCHNH.
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
2
1
6
2
3
2
1
6
2
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m имеет значения 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R представляет собой -CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R представляет собой C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R представляет собой -ОСН.
3
1
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
1
6
3
3
3
3
1
6
3
3
3
1
6
3
3
3
1
6
3
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n имеет значения 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R представляет собой -CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R представляет собой C-Сгалоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R представляет собой -CF. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R представляет собой C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R представляет собой -ОСН.
4
1
6
1
6
1
6
4
1
6
1
6
1
6
4
1
6
1
6
1
6
4
4
4
4
1
6
4
3
4
1
6
4
3
4
1
6
4
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, 2 или 3, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р имеет значения 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R представляет собой -CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R представляет собой C-Сгалоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R представляет собой -CF. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R представляет собой C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R представляет собой -ОСН.
5
1
6
1
6
1
6
5
1
6
1
6
1
6
5
1
6
1
6
1
6
5
5
5
5
1
6
5
3
5
1
6
5
3
5
1
6
5
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R независимо представляет собой галоген, C- Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q имеет значения 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R представляет собой -CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R представляет собой C-Сгалоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R представляет собой -CF. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R представляет собой C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R представляет собой -ОСН.
4
1
6
4
3
4
3
4
3
4
1
6
4
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, R представляет собой C-Салкил, и q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р имеет значения 0 или 1, и R представляет собой -CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р имеет значения 0 или 1, R представляет собой -CH, и q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, R представляет собой -CH, и q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, R представляет собой C-Сгалоалкил, и q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, R представляет собой -CF, и q равно 0.
2
1
6
1
6
3
1
6
1
6
1
6
4
1
6
1
6
1
6
5
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, р имеет значения 0 или 1, и q имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, и q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, n равно 0, р равно q равно 0, и R представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 0, n равно р равно 0, q равно 0, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, q равно 0, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, q равно 0, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси.
В другом аспекте представлено соединение Формулы (Ib):
где:
1
6
1
6
X представляет собой связь, C-Салкил или C-Сгетероалкил;
1
6
6
2
R представляет собой -C(=O)OR или -C(=O)N(R);
2
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси;
3
1
6
1
6
1
6а
1
6
7
7
2
8
7
7
2
7
8
7
2
8
2
8
2
7
2
каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил, C- Слкокси, C-Сгетероалкил, -OR, -N(R), -CN, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)N(R), - NRC(=O)R, -NRSOR, -SOR или -SON(R);
4
1
6
R представляет собой водород или C-Салкил;
5
1
6
1
6
1
6
1
6
7
7
2
8
7
7
2
7
8
7
2
8
2
8
2
7
2
каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил, C- Салкокси, C-Сгетероалкил, -OR, -N(R), -CN, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)N(R), - NRC(=O)R, -NRSOR, -SOR или -SON(R);
6
1
6
1
6
9
каждый R независимо представляет собой водород, C-Салкил или -С-Салкил-Y-R;
10
каждый Y независимо представляет собой -О-, -S- или -N(R)-;
7
1
6
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой водород, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C- Сгетероалкил;
8
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой C-Салкил или C-Сгетероалкил;
9
1
6
каждый R независимо представляет собой водород или C-Салкил;
10
1
6
каждый R независимо представляет собой водород или C-Салкил;
m имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4; и
q имеет значения 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
1
6
2
1
6
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой C-Сгетероалкил.
1
6
1
6
6
1
6
6
1
6
1
6
9
1
6
6
1
6
1
6
6
3
2
3
3
2
1
6
6
3
1
6
6
2
3
1
6
6
3
2
1
6
6
1
6
1
6
9
1
6
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
1
6
1
6
6
1
6
9
1
6
6
1
6
9
10
1
6
6
1
6
9
1
6
9
3
9
2
3
9
3
2
1
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
1
2
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
9
9
9
9
9
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OR. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OR, и R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой C-Салкил или -C-Салкил-Y-R. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой -СН, -СНСН или -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)OR, и R представляет собой -СНСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OR, и R представляет собой -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой C-Салкил или -C-Салкил-Y-R, Y представляет собой -О-, и R представляет собой водород или C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OR, и R представляет собой -C-Салкил-Y-R. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой -C-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -О-, и R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)OR, R представляет собой -C-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -О-, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OR, R представляет собой -C-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -N(R)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)OR, R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -N(H)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -СНСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OCHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OCHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)ОСНСНОСНСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OCHCHNH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)OCHCHN(H)CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)OCHCHN(Н)СНСН.
1
6
2
1
6
2
6
1
6
2
6
6
1
6
1
6
2
6
6
3
1
6
2
6
6
2
3
1
6
2
6
6
3
2
1
6
2
6
3
1
6
2
6
2
3
1
6
2
6
6
1
6
9
1
6
2
6
6
1
6
9
1
6
2
6
6
1
6
9
1
6
2
6
6
1
6
9
10
1
6
2
6
6
1
6
9
9
1
6
3
9
2
3
9
3
2
1
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
1
2
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
9
9
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R), и каждый R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и один R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и один R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и один R представляет собой -СНСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и один R представляет собой -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R), и каждый R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R), и каждый R представляет собой -СНСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R), и один R представляет собой водород, и R представляет собой -C-Салкил-Y-R. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R), один R представляет собой водород, и один R представляет собой -C-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R), один R представляет собой водород, и один R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R), один R представляет собой водород, и один R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -N(R)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(R), один R представляет собой водород, и один R представляет собой -С-Салкил-Y-R, и Y представляет собой -N(H)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -СНСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -С(=O)N(Н)СНСНОСНСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHNH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHN(H)CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой C(=O)N(H)CHCHN(H)CHCH.
1
1
3
1
2
3
1
3
2
1
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
1
2
2
2
1
2
1
2
3
1
2
2
3
1
2
3
2
1
2
2
2
1
2
2
2
3
1
2
2
2
2
3
1
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -С(=O)ОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -С(=O)ОСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -С(=O)ОСНСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -С(=O)ОСН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -С(=O)ОСНСНОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -С(=O)ОСНСНОСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -С(=O)OCHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -С(=O)OCHCHNH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -СНС(=O)ОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -СНС(=O)ОСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -СНС(=O)ОСНСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -СНС(=O)ОСН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -СНС(=O)OCHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой СНС(=O)ОСНСНОСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -СНС(=O)ОСНСНОСНСН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -CHC(=O)OCHCHNH.
1
3
1
2
3
1
3
2
1
2
2
1
2
2
3
1
2
2
2
3
1
2
2
2
1
2
3
1
2
2
3
1
2
3
2
1
2
2
2
1
2
2
2
3
1
2
2
2
2
3
1
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CH(CH). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -C(=O)N(H)CHCHNH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -СНС(=O)N(Н)СН(СН). В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CHCHOH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CHCHOCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CHCHOCHCH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R представляет собой -CHC(=O)N(H)CHCHNH.
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
1
6
1
6
2
2
2
1
6
2
3
2
1
6
2
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R представляет собой C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R представляет собой -ОСН.
3
1
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
1
6
3
1
6
1
6
1
6
3
3
3
3
1
6
3
3
3
1
6
3
3
3
1
6
3
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n имеет значения 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R представляет собой C-Сгалоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R представляет собой -CF. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R представляет собой C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R представляет собой -ОСН.
4
4
1
6
4
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R представляет собой СН.
5
1
6
1
6
1
6
5
1
6
1
6
1
6
5
1
6
1
6
1
6
5
5
5
5
1
6
5
3
5
1
6
5
3
5
1
6
5
3
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q имеет значения 1 или 2, и каждый R независимо представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R представляет собой C-Сгалоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R представляет собой -CF. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R представляет собой C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R представляет собой -ОСН.
4
4
1
6
4
3
4
4
1
6
4
3
2
1
6
1
6
4
3
1
6
1
6
1
6
4
1
6
3
1
6
1
6
1
6
4
3
3
1
6
1
6
1
6
4
5
1
6
1
6
1
6
4
1
6
5
1
6
1
6
1
6
4
3
5
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, и q имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, q имеет значения 0 или 1, и R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, q имеет значения 0 или 1, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, q имеет значения 0 или 1, и R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, q равно 0, и R представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, q равно 0, и R представляет собой C-Салкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, q равно 0, и R представляет собой -СН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, n равно 0, q равно 0, и R представляет собой галоген, C-Салкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 1, q равно 0, R представляет собой водород, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 1, q равно 0, R представляет собой C-Салкил, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 1, q равно 0, R представляет собой -СН, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, q равно 1, R представляет собой водород, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, q равно 1, R представляет собой C-Салкил, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, q равно 1, R представляет собой -СН, и R представляет собой галоген, C-Салкил, C-Сгалоалкил или C-Салкокси.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В настоящем документе рассматривается любая комбинация групп, описанных выше для различных переменных. На протяжении всего описания специалистом в данной области могут быть выбраны группы и их заместители для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент(ы) (например, соединение Формулы (I), (Ia) или (Ib)) присутствует в фармацевтической композиции в виде фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления любое соединение, описанное выше, является подходящим для любого способа или композиции, описанных здесь.
В некоторых вариантах осуществления соединения, представленные в настоящем документе, обладают одним или несколькими стереоцентрами, и каждый центр независимо существует в конфигурации либо R, либо S. Соединения, представленные в настоящем документе, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Стереоизомеры получают, если желательно, такими способами, как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), (Ia) или (Ib) используется в качестве единственного энантиомера. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), (Ia) или (Ib) используется как рацемическая смесь.
Способы и составы, описанные в настоящем документе, включают использование N-оксидов (при необходимости) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуры, представленные в настоящем документе, а также активных метаболитов этих соединений, обладающих таким же типом активности. В некоторых ситуациях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем представленных здесь соединений. В конкретных вариантах осуществления соединения, описанные здесь, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. В других вариантах осуществления соединения, описанные здесь, существуют в несольватированной форме.
В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib), описанные здесь, включают их формы присоединения растворителя. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Когда растворителем является вода, гидраты образуются, или когда растворителем является спирт, алкоголяты образуются.
В некоторых вариантах осуществления участки соединений Формулы (I), (Ia) или (Ib), раскрытых в данном документе, подвержены различным метаболическим реакциям. Следовательно, включение соответствующих заместителей в местах метаболических реакций позволит уменьшить, минимизировать или устранить метаболические пути. В конкретных вариантах осуществления подходящим заместителем для уменьшения или устранения восприимчивости ароматического кольца к метаболическим реакциям является, только в качестве примера, галоген, дейтерий или алкильная группа.
В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib), раскрытые в данном документе, являются изотопно-меченными, которые идентичны тем, которые указаны в различных формулах и структурах, представленных в данном документе, за искючением факта, что один или более атомов замещяются атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. В некоторых вариантах осуществления один или более атомов водорода замещены дейтерием. В некоторых вариантах осуществления метаболические участки в соединениях, описанных здесь, являются дейтерированными. В некоторых вариантах осуществления замена дейтерием дает определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, такие как, например, увеличение периода полувыведения in vivo или снижение нормы дозирования.
На протяжении всего описания группы и их заместители могут быть выбраны для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
«Мягкие лекарства» RORγ
В некоторых вариантах осуществления раскрытыми в данном документе являются модуляторы RORγ, которые были структурно модифицированы для включения функциональной группы сложного эфира карбоновой кислоты для получения мягкого лекарственного средства RORγ. Описанные здесь модуляторы RORγ на основе сложного эфира карбоновой кислоты сохраняют активность RORγ. Однако соответствующие карбоновые кислоты сложноэфирных производных не имеют заметной активности RORγ. Таким образом, сложные эфиры карбоновых кислот, описанные здесь, обеспечивают оптимальную доставку местно вводимого модулятора RORγ. Сложные эфиры карбоновых кислот являются мощными модуляторами RORγ, которые индуцируют экспрессию и/или уровни белка RORγ в клетках кожи. Однако при гидролизе соответствующие карбоновые кислоты лишены заметной активности RORγ. Таким образом, сложные эфиры карбоновых кислот будут мало или вообще не подвергаться системному воздействию, так как они легко гидролизуются при попадании в системный круг кровообращения (Схема А).
Синтез соединений
В некоторых вариантах осуществления синтез соединений, описанных в настоящем документе, осуществляют с использованием средств, описанных в химической литературе, с использованием способов, описанных в настоящем документе, или с помощью их комбинации. Кроме того, растворители, температуры и другие условия реакции, представленные здесь, могут варьироваться.
В других вариантах осуществления исходные материалы и реагенты, используемые для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, синтезируют или получают из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь ими, Sigma-Aldrich, Fischer Scientific (Fischer Chemicals) и AcrosOrganics.
th
th
rd
В других вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, и другие родственные соединения, имеющие различные заместители, синтезируют с использованием методик и материалов, описанных в настоящем документе, а также тех, которые признаны в данной области, таких как описаны, например, в Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4 Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4 Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001), и Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3 Ed., (Wiley 1999) (все из которых включены посредством ссылки для настоящего раскрытия). Общие способы получения соединения, как описано в настоящем документе, могут быть выведены из реакций, и реакции могут быть модифицированы путем использования подходящих реагентов и условий для введения различных фрагментов, приведенных в формулах, представленных в настоящем документе. В качестве руководства могут быть использованы следующие методики синтеза.
Использование защитных групп
В описанных реакциях может существовать необходимость защитить реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, где они необходимы в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Защитные группы используются для блокирования некоторых или всех реакционноспособных фрагментов и предотвращения участия таких групп в химических реакциях до тех пор, пока защитная группа не будет удалена. Предпочтительно, чтобы каждая защитная группа была удаляемой различными способами. Защитные группы, которые расщепляются в совершенно разных условиях реакции, отвечают требованию различного удаления.
Защитные группы могут быть удалены с помощью кислоты, основания, в условиях восстанавления (таких как, например, гидролиз) и/или в условиях окисления. Такие группы, как тритил, диметокситритил, ацеталь и трет-бутилдиметилсилил, являются кислото-неустойчивыми и могут быть использованы для защиты карбокси- и гидрокси-реакционноспособных фрагментов в присутствии аминогрупп, защищенных группами Cbz, которые удаляются путем гидролиза, и группами Fmoc, которые являются неустойчивыми к основаниям. Карбоновой кислоты и гидрокси-реакционноспособные фрагменты могут быть блокированы неустойчивыми к основаниям группами, такими как, но не ограничиваясь ими, метил, этил и ацетил в присутствии аминов, блокированных кислото-неустойчивыми группами, такими как трет-бутилкарбамат, или карбаматами, которые являются устойчивыми как к кислотам, так и к основаниям, но гидролитически удаляемыми.
Реакционноспособные фрагменты карбоновой кислоты и гидрокси-реакционноспособные фрагменты могут также быть блокированы гидролитически удаляемыми защитными группами, такими как бензильная группа, в то время как аминогруппы, способные к водородному связыванию с кислотами, могут быть блокированы неустойчивыми к основаниям группами, такими как Fmoc. Реакционноспособные фрагменты карбоновой кислоты могут быть защищены путем превращения в простые сложноэфирные соединения, приведенные в качестве примера в настоящем документе, которые включают превращение в алкиловые сложные эфиры, или они могут быть блокированы окислительно-удаляемыми защитными группами, такими как 2,4-диметоксибензил, в то время как сосуществующие аминогруппы могут быть блокированы неустойчивыми к фтору силилкарбаматами.
0
Аллильные блокирующие группы используются в присутствии кислото- и щелочно-защитных групп, поскольку первые являются стабильными и могут быть впоследствии удалены металлическими или PI-кислотными катализаторами. Например, с аллил-блокированной карбоновой кислоты можно снять защиту с помощью реакции, катализируемой Pd, в присутствии кислото-неустойчивой трет-бутилкарбаматной или неустойчивой к основанию аминоацетатной защитных групп. Еще одной формой защитной группы является смола, к которой может быть присоединено соединение или промежуточное соединение. Пока остаток прикреплен к смоле, эта функциональная группа блокируется и не может вступать в реакцию. После высвобождения из смолы функциональная группа становится реакционноспособной.
Как правило, блокирующие/защитные группы могут быть выбраны из:
Другие защитные группы, а также подробное описание способов, применимых к созданию защитных групп и их удалению, описаны в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, которые включены в настоящий документ посредством ссылки для такого раскрытия.
Способы лечения и профилактики
В одном варианте осуществления в настоящем документе предложены способы модулирования активности RORγ в клетке путем контакта клетки с модулятором RORγ. Примеры таких модуляторов RORγ описаны выше.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, выбранное из группы, состоящей из старения кожи, образования рубцов, псориаза, дерматита, экземы, крапивницы, розацеа, ожогов и акне. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся старением кожи. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся образованием рубцов. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся псориазом. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся дерматитом. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся экземой. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся крапивницей. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся розацеа. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся ожогами. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся акне.
Фармацевтические композиции и способы введения модуляторов RORγ
Модуляторы RORγ, описанные в настоящем документе, вводят пациентам в биологически совместимой форме, подходящей для местного применения, для лечения или предотвращения кожных заболеваний, расстройств или состояний. Под «биологически совместимой формой, подходящей для местного применения» подразумевается форма вводимого модулятора RORγ, в которой терапевтические эффекты модулятора значительно превосходят любые токсические воздействия. Введение модуляторов RORγ, как описано здесь, может осуществляться в любой фармакологической форме, включая терапевтически эффективное количество модулятора RORγ, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Для местного и наружного введения модулятор RORγ может быть представлен в форме аэрозоля, полутвердой фармацевтической композиции, порошка или раствора. Под термином «полутвердая композиция» подразумевается мазь, крем, бальзам, гель или другая фармацевтическая композиция, по существу, аналогичной консистенции, подходящая для нанесения на кожу. Примеры полутвердых композиций приведены в главе 17 Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, опубликованной Lea and Febiger (1970), и в главе 67 Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition (1975), опубликованной Mack Publishing Company.
Дермальные или кожные пластыри представляют собой другой способ трансдермальной доставки терапевтических или фармацевтических композиций, описанных здесь. Пластыри могут обеспечить усилитель абсорбции, такой как DMSO, для увеличения абсорбции соединений. Патчи могут включать те, которые контролируют скорость доставки лекарств на кожу. Пластыри могут обеспечивать разнообразные системы дозирования, включающие «резервуарную» систему или «монолитную» систему, соответственно. Резервуарная модель может, например, иметь четыре слоя: адгезионный слой, который непосредственно контактирует с кожей, контрольная мембрана, которая контролирует диффузию молекул лекарственного средства, резервуар молекул лекарственного средства и водостойкое покрытие. Такая модель поставляет одинаковые количества лекарственного средства в течение определенного периода времени, причем скорость доставки должна быть меньше чем предел насыщения различных типов кожи. Монолитная модель, как правило, например, имеет только три слоя: адгезионный слой, полимерную матрицу, содержащую соединение, и водостойкое покрытие. Эта модель несет насыщающее кожу количество лекарственного средства. Таким образом, скорость доставки контролируется кожей. При уменьшении количества лекарственного средства в пластыре до количества ниже уровня предела насыщения скорость доставки падает.
Терапевтически эффективное количество модулятора RORγ может варьироваться в зависимости от таких факторов, как степень старения кожи, возраст, пол и вес пациента, а также способность модулятора RORγ вызывать желаемый ответ у пациента. Режим дозирования может быть скорректирован для обеспечения оптимального косметического ответа. Например, несколько разделенных доз можно вводить ежедневно или дозу можно пропорционально уменьшать, на что указывает потребность старения кожи.
Модуляторы RORγ также могут быть связаны или конъюгированы с агентами, которые обеспечивают желательные фармацевтические или фармакодинамические свойства. Например, модуляторы RORγ могут быть стабильно связаны с полимером, таким как полиэтиленгликоль, для получения желательных свойств растворимости, стабильности, периода полувыведения и других фармацевтически предпочтительных свойств (см., например, Davis et al., Enzyme Eng. 4: 169). - 73 (1978); Burnham NL, Am. J. Hosp. Pharm. 51: 210-18 (1994)).
Модуляторы RORγ могут находиться в композиции, которая способствует доставке в цитозоль клетки. Например, модулятор RORγ может быть конъюгирован с фрагментом-носителем, таким как липосома, который способен доставлять модулятор в цитозоль клетки. Такие способы хорошо известны в данной области (см., например, Amselem S. et al., Chem. Phys. Lipids, 64: 219-37 (1993)).
Модуляторы RORγ могут применяться в форме лекарственных препаратов. Такие препараты изготавливают способом, хорошо известным в области фармацевтики. В одном предпочтительном препарате используется в качестве носителя физиологический солевой раствор, но предполагается, что могут также использоваться другие фармацевтически приемлемые носители, такие как физиологические концентрации других нетоксичных солей, пятипроцентный водный раствор глюкозы, стерильная вода или тому подобное. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты, и тому подобное. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда какой-либо общепринятый носитель или агент несовместим с модулятором RORγ, предполагается их использование в косметических композициях. Дополнительные активные соединения также могут быть включены в композиции. Также может быть желательно, чтобы в композиции присутствовал подходящий буфер. Такие растворы при желании могут быть лиофилизированы и храниться в стерильной ампуле, готовые для разведения путем добавления стерильной воды для готовой инъекции. Исходный растворитель может быть водным или, альтернативно, неводным.
В одном варианте осуществления описанные здесь композиции против старения кожи могут дополнительно содержать лиганд рецептора ретиноевой кислоты (RAR). Пригодные лиганды RAR включают, например, полностью транс-ретиноевую кислоту (третиноин) и/или синтетические лиганды рецептора ретиноевой кислоты. Третиноин продается под такими торговыми марками, как Atragen, Avita, Renova, Retin-A, Vesanoid и Vitinoin. Типичные синтетические лиганды рецептора ретиноевой кислоты включают тазаротен (Avage; этил 6-[2-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат) и Differin (адапален; 6-[3-(1)-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота; CD271).
Композиции для местного применения могут быть получены путем комбинирования композиции против старения кожи с обычными фармацевтически приемлемыми разбавителями и носителями, обычно используемыми в сухих, жидких, кремовых и аэрозольных составах для местного применения. Мазь и кремы могут, например, быть составлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загущающих и/или гелеобразующих агентов. Примерной основой является вода. Загустители, которые можно использовать в зависимости от природы основы, включают стеарат алюминия, цетостеариловый спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, гидрированный ланолин, и тому подобное. Лосьоны могут быть приготовлены на водной основе, и в общем случае они также включают одно или более из следующих веществ: стабилизирующие агенты, эмульгирующие агенты, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители, красители, отдушки и тому подобное. Порошки могут быть получены с использованием любой подходящей порошковой основы, например, талька, лактозы, крахмала и тому подобного. Капли могут быть составлены с водной или неводной основой, а также могут включать один или более диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, солюбилизирующих агентов и тому подобное.
В одном варианте осуществления композиция для местного применения может, например, иметь форму гидрогеля на основе полиакриловой кислоты или полиакриламида; в качестве мази, например, с полиэтиленгликолем (PEG) в качестве носителя, подобно стандартной мази DAB 8 (50% PEG300, 50% PEG1500); или в виде эмульсии, главным образом, микроэмульсии на основе воды в масле или масла в воде, необязательно с добавленными липосомами. Подходящие ускорители проникновения (захватывающие агенты) включают сульфоксидные производные, такие как диметилсульфоксид (DMSO) или децилметилсульфоксид (децил-MSO) и транскутол (диэтиленгликольмоноэтиловый эфир) или циклодекстрин; а также пирролидоны, например, 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон-5-карбоновой кислоты или биоразлагаемый N-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидон и его сложные эфиры жирных кислот; производные мочевины, такие как додецилмочевина, 1,3-дидодецилмочевина и 1,3-дифенилмочевина; терпены, например D-лимонен, ментон, а-терпинол, карвол, оксид лимонена или 1,8-цинеол.
Мази, пасты, кремы и гели также могут содержать эксципиенты, такие как крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота и тальк, или их смеси. Порошки и аэрозоли также могут содержать эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси этих веществ. Растворы нанокристаллических антимикробных металлов могут быть превращены в аэрозоли или спреи любым из известных способов, обычно используемых для изготовления аэрозольных фармацевтических препаратов. Как правило, такие способы включают создание давления или обеспечение средства для создания давления в контейнере с раствором, обычно с помощью инертного газа-носителя, и пропуск газа под давлением через небольшое отверстие. Распылители могут дополнительно содержать традиционные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Носитель также может содержать другие фармацевтически приемлемые эксципиенты для изменения или поддержания рН, осмолярности, вязкости, прозрачности, цвета, стерильности, стабильности, скорости растворения или запаха препарата. Композиции против старения кожи также могут дополнительно содержать антиоксиданты, солнцезащитные средства, природные ретиноиды (например, ретинол) и другие добавки, обычно встречающиеся в композициях для ухода за кожей.
Введение дозы может повторяться в зависимости от фармакокинетических параметров дозированной лекарственной формы и используемого пути введения.
Наиболее эффективно составлять композиции в единичной дозированной форме для простоты введения и единообразия дозирования. Используемая здесь единичная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для млекопитающих, подлежащих лечению; каждая единица, содержащая заранее определенное количество активного соединения, рассчитана для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация для единичных дозированных форм диктуется и напрямую зависит от (а) уникальных характеристик модулятора RORγ и конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, сопряженных с технологией приготовления такого активного соединения для лечения чувствительности у пациентов. Специалист в данной области может легко рассчитать конкретную дозу, например, в соответствии с приблизительной массой тела, или площадью поверхности тела пациента, или объемом занимаемого пространства тела. Доза также будет рассчитываться в зависимости от конкретного выбранного пути введения. Дальнейшее уточнение расчетов, необходимых для определения подходящей дозировки для лечения, обычно проводится специалистами в данной области. Такие расчеты могут быть выполнены без ненужного экспериментирования специалистом в данной области в свете описанных здесь активностей модулятора RORγ в препаратах для анализа клеток-мишеней. Точные дозы определяются в сочетании со стандартными исследованиями доза-ответ. Понятно, что количество фактически введенной композиции будет определяться практикующим врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние или условия, подлежащие лечению, выбор композиции для введения, возраст, вес и ответ отдельного пациента, тяжесть симптомов пациента, и выбранный путь введения.
50
50
50
50
Токсичность и терапевтическую эффективность таких модуляторов RORγ можно определить стандартными фармацевтическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для определения LD (доза, летальная для 50% населения) и ED (доза, терапевтически эффективная для 50% населения). Соотношение дозы между токсическим и терапевтическим эффектами является терапевтическим показателем, и его можно выразить как соотношение LD/ED. Модуляторы RORγ, которые проявляют большие терапевтические показатели, являются предпочтительными. Хотя могут быть использованы модуляторы RORγ, которые проявляют токсические побочные эффекты, следует позаботиться о разработке системы доставки, которая нацеливает такие модуляторы на участок пораженной ткани, чтобы минимизировать потенциальное повреждение неинфицированных клеток и, таким образом, уменьшить побочные эффекты.
50
50
Данные, полученные из анализов клеточных культур и исследований на животных, могут быть использованы при составлении диапазона дозирования для применения у людей. Дозирование таких модуляторов RORγ предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED с небольшой токсичностью или без нее. Дозирование может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Для любого модулятора RORγ, применяемого в способе, описанном в настоящем документе, терапевтически эффективная доза может быть первоначально оценена из анализов клеточных культур. Доза может быть определена на животных моделях для достижения диапазона концентраций, циркулирующих в плазме, который включает IC (то есть, концентрацию модулятора RORγ, которая достигает полумаксимального ингибирования симптомов), как определено в культуре клеток. Такая информация может быть использована для более точного определения полезных доз для человека. Уровни в плазме могут быть измерены, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры предлагаются в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения объема формулы изобретения, представленной в данном документе. Все ссылки на литературные источники в этих примерах и во всем настоящем описании включены в настоящий документ посредством ссылок в любых целях с правовым статусом, который должен быть им предоставлен. Исходные материалы и реагенты, используемые для синтеза соединений, описанных здесь, могут быть синтезированы или могут быть получены из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь ими, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka и Fischer Scientific.
Пример 1: Синтез Промежуточного соединения 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид (4)
2
3
Стадия А: к раствору 1 (15 г, 1.0 экв.) в DMF (120 мл) добавляли раствор NaNO (4.4 г, 1.1 экв.) в воде (30 мл). Смесь охлаждали до 0°С в течение 15 минут, и к реакционной смеси добавляли по каплям 6 н. HCl (29 мл, 3.0 экв.) на протяжении 15 минут при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. KI (10.1 г, 1.05 экв.) добавляли порциями (на протяжении 15 минут). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и затем перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (~500 мл) и экстрагировали EtOAc/гексаном (2:1, 3×150 мл). Объединенную органическую фазу промывали NaHSO, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением 2 (18.85 г, 88%) в виде бледно-желтого масла.
3
4
2
3
2
2
Стадия В: 2 (6.6 г, 1.0 экв.), 3 (3.21 г, 1.2 экв.), Pd(PPh) (2.05 г, 0.1 экв.) и KСО (7.4 г, 3.0 экв.) соединяли в диоксане (150 мл) и воде (40 мл). Смесь продували N в течение 5 минут и затем нагревали при 80°С в течение 8 ч в атмосфере N. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенную органическую фазу промывали 1 н. HCl и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения 4 (4.6 г, 74%) в виде белого твердого вещества.
Протокол синтеза А
3
3
Вос-пиперазин 5 (1.0 экв.) и альдегид 4 (1.0 экв.) растворяли в 1,2-DCE и добавляли TFA (0.2 экв). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем добавляли NaBH(OAc) (3.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили МеОН и промывали насыщенным NaHCO, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением соединения 6.
2
2
2
2
3
Соединение 6 растворяли в CHCl и TFA (1:1). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в CHCl и промывали насыщенным NaHCO с получением соединения 7.
3
3
4-Пиридинальдегид (1.0 экв.) и соединение 7 (1.0 экв.) растворяли в 1,2-DCE и добавляли TFA (0.2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли NaBH(OAc) (3.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили МеОН и промывали насыщенным NaHCO, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением соединения 8.
Пример 2: Синтез этил 1-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-карбоксилата (9)
+
Указанное в заголовке соединение 9 получали, как описано в Протоколе синтеза А, в котором n равно 0. ЖХ-МС: 582.4 [М+Н].
Пример 3: Синтез этил 2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (10)
+
Указанное в заголовке соединение 10 получали, как описано в Протоколе синтеза А, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 596.3 [М+Н].
Протокол синтеза В
Соединение 8 обрабатывали водным LiOH в стандартных условиях с получением соответствующей кислоты 11.
Пример 4: Синтез 1-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (12)
+
Указанное в заголовке соединение 12 получали, как описано в Протоколе синтеза В, в котором n равно 0. ЖХ-МС: 554.4 [М+Н].
Пример 5: Синтез 2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)уксусной кислоты (13)
+
Указанное в заголовке соединение 13 получали, как описано в Протоколе синтеза В, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 568.3 [М+Н].
Протокол синтеза С
3
3
2
2
2
2
3
Стадия А: Вос-пиперазин 5 (1.0 экв.) и 4-пиридинальдегид (1.0 экв.) растворяли в 1,2-DCE и добавляли TFA (0.2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем добавляли NaBH(OAc) (3.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили МеОН и промывали насыщенным NaHCO, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением соединения 14. Соединение 14 растворяли в CHCl и TFA (1:1). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в CHCl и промывали насыщенным NaHCO с получением соединения 15.
3
3
Стадия В: Соединение 4 (1.0 экв.) и соединение 15 (1.0 экв.) растворяли в 1,2-DCE и добавляли TFA (0.2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли NaBH(OAc) (3.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили МеОН и промывали насыщенным NaHCO, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением соединения 16.
Пример 6: Синтез этил 4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-карбоксилата (17)
+
Указанное в заголовке соединение 17 получали, как описано в Протоколе синтеза С, в котором n равно 0. ЖХ-МС: 582.4 [М+Н].
Пример 7: Синтез этил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (18)
+
Указанное в заголовке соединение 18 получали, как описано в Протоколе синтеза С, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 596.3 [М+Н].
Протокол синтеза D
Соединение 16 обрабатывали водным LiOH в стандартных условиях с получением соответствующей кислоты 19.
Пример 8: Синтез 4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (20)
+
Указанное в заголовке соединение 20 получали, как описано в Протоколе синтеза D, в котором n равно 0. ЖХ-МС: 554.4 [М+Н].
Пример 9: Синтез 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)уксусной кислоты (21)
+
Указанное в заголовке соединение 21 получали, как описано в Протоколе синтеза В, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 568.3 [М+Н].
Протокол синтеза Е
2
Соединение 11 сочетали с ROH или RNH в присутствии EDCI с получением сложного эфира 22 или амида 23, соответственно.
Пример 10: Синтез 1-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-изопропил-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-карбоксамида (24)
+
Указанное в заголовке соединение 24 получали, как описано в Протоколе синтеза Е, в котором n равно 0. ЖХ-МС: 595.2 [М+Н].
Пример 11: Синтез 2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)-N-изопропилацетамид (25)
+
Указанное в заголовке соединение 25 получали, как описано в Протоколе синтеза Е, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 609.2 [М+Н].
Протокол синтеза F
2
Соединение 19 сочетали с ROH или RNH в присутствии EDCI с получением сложного эфира 26 или амида 27, соответственно.
Пример 12: Синтез 4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-карбоксамида (28)
+
Указанное в заголовке соединение 28 получали, как описано в Протоколе синтеза F, в котором n равно 0. ЖХ-МС: 595.3 [М+Н].
Пример 13: Синтез 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)-N-изопропилацетамида (29)
+
Указанное в заголовке соединение 29 получали, как описано в Протоколе синтеза F, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 609.3 [М+Н].
Пример 14: Синтез изопропил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (30)
+
Указанное в заголовке соединение 30 получали, как описано в Протоколе синтеза F, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 610.3 [М+Н].
Пример 15: Синтез 2-гидроксиэтил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (31)
+
Указанное в заголовке соединение 31 получали, как описано в Протоколе синтеза F, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 612.4 [М+Н].
Пример 16: Синтез 2-этоксиэтил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (32)
+
Указанное в заголовке соединение 32 получали, как описано в Протоколе синтеза F, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 640.1 [М+Н].
Пример 17: Синтез 2-аминоэтил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата гидрохлорида (33)
Стадия А. Указанное в заголовке соединение 33 получали, как описано в Протоколе синтеза F, где Соединение 29 из Примера 9 (1.0 экв.) в DMF являлось исходным материалом, к которому добавляли EDCI (2.5 экв.) и трет-бутил (2-гидроксиэтил)карбамат (10 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного эфира 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетат.
+
Стадия В. Сложный эфир обрабатывали 4 н. HCl в диоксане с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 611.3 [М+Н].
Пример 18: Синтез этил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (35)
Стадия А: Промежуточный альдегид 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид (соединение 34) синтезировали, как описано на Стадии В Примера 1, но заменяя (4-формил-2-метилфенил)бороновую кислоту на соединение 3.
+
Стадия В: Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Протоколе синтеза С, но заменяя 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид (соединение 34) на соединение 4, и в котором n равно 1. ЖХ-МС: 610.2 [М+Н].
Пример 19: Синтез этил (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (47)
3
3
К суспензионному раствору коммерчески доступной (R)-пиперазин-2-карбоновой кислоты дигидрохлориду 36 (25 г, 1.0 экв.) в 350 мл диоксана и 200 мл DMF добавляли EtN (83.7 мл, 5.0 экв.) и бензилбромид (73 мл, 5.0 экв.). Полученную в результате смесь нагревали при 100°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь разбавляли водой (1 л), затем экстрагировали EtOAc/гексаном (1:1, 3×500 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным NaHCO (200 мл), водой (3×500 мл) и рассолом (500 мл). Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением бензил (R)-1,4-дибензилпиперазин-2-карбоксилата 37 (22.18 г, 45%) в виде масла.
2
К раствору бензил (R)-1,4-дибензилпиперазин-2-карбоксилата 37 (19 г, 1.0 экв.) в THF (80 мл) добавляли по каплям 1 М LAH (72 мл, 1.5 экв.) на протяжении 15 мин при 0°С в атмосфере N. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С на протяжении 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане с ледяной водой, гасили водой (4 мл), NaOH (20%, 4 мл) и водой (6 мл). Реакционную смесь разбавляли 100 мл ацетата и 100 мл гексана, неорганическое твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетатом (2×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом и концентрировали под вакуумом с получением масла. Это масло растворяли в 50 мл DCM, медленно добавляли 2 М HCl в простом эфире (80 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Белое твердое вещество собирали фильтрованием с получением (R)-(1,4-дибензилпиперазин-2-ил)метанола 38 (17.3 г, 97%) в виде дигидрохлоридной соли.
2
2
2
3
(R)-(1,4-дибензилпиперазин-2-ил)метанол дигидрохлорид 38 (17.3 г, 1.0 экв.) суспендировали в 120 мл SOCl. Смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Избыток SOCl удаляли под вакуумом, остаток разбавляли 200 мл ледяной воды. К смеси добавляли твердый NaCO до получения рН 9, затем экстрагировали 3×50 мл DCM с получением бледно-желтого масла (R)-1,4-дибензил-2-(хлорметил)пиперазин 39 (13.6 г, 93%), которое использовали без очистки.
3
(R)-1,4-дибензил-2-(хлорметил)пиперазин 39 (13.6 г, 1.0 экв.) растворяли в 100 мл DMSO, добавляли NaCN (7.0 г, 2.5 экв.) и KI (200 мг). Полученную в результате смесь нагревали до 65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (300 мл), затем экстрагировали EtOAc/гексаном (1:1, 2×120 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным NaHCO и рассолом с получением (S)-2-(1,4-дибензилпиперазин-2-ил)ацетонитрила в виде бледно-желтого масла 40 (13.2 г, 100%), которое использовали без очистки.
2
4
(S)-2-(1,4-дибензилпиперазин-2-ил)ацетонитрил 40 (13.2 г, 1.0 экв.) растворяли в 120 мл абсолюта EtOH. К этому раствору осторожно добавляли 80 мл HSO. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 3 ч, затем разбавляли 500 г льда. Смесь подщелачивали до рН 8-9 путем добавления 10% NaOH при 0°С. Продукт экстрагировали EtOAc/гексаном (1:1, 3×150 мл) и высушивали под вакуумом с получением этил (S)-2-(1,4-дибензилпиперазин-2-ил)ацетата в виде бледно-желтого масла 41 (14.6 г, 96%), которое использовали без очистки.
2
Этил (S)-2-(1,4-дибензилпиперазин-2-ил)ацетат 41 (14.6 г, 1.0 экв.) растворяли в 100 мл EtOH, добавляли 2 М HCl в EtOH (75 мл) и Pd/C (2.5 г, 10%). Смесь гидрировали при 60 psi Н в течение 8 ч. Катализатор удаляли, и смесь концентрировали под вакуумом. Белый твердый остаток промывали EtOAC/гексаном (1:5, 2×20 мл) с получением этил (S)-2-(пиперазин-2-ил)ацетата 42 (9.2 г, 91%) в виде дигидрохлоридной соли.
2
3
Этил (S)-2-(пиперазин-2-ил)ацетат 42 (9.2 г, 1.0 экв.) растворяли в THF (50 мл) и воде (50 мл). К смеси добавляли 2 М KСО до получения рН 9-10 при 0°С, затем добавляли Вос-ON (2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил) (9.4 г, 1.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре на протяжении ночи. THF удаляли под вакуумом, затем экстрагировали ацетатом (3×100 мл). Смесь очищали на колонке с силикагелем с получением масла трет-бутил (S)-3-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилат 43 (6.65 г, 59%)
трет-Бутил (S)-3-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилат 43 (1.0 экв.) и 4-пиридинальдегид (1.0 экв.) растворяли в 1,2-DCE, к которому добавляли TFA (0.2 экв.).
3
3
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего добавляли NaBH(OAc) (3.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили МеОН и промывали насыщенным NaHCO, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением трет-бутил (S)-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-карбоксилата 44.
2
2
2
2
3
трет-Бутил (S)-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-карбоксилат 44 растворяли в CHCl и TFA (1:1). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в CHCl и промывали насыщенным NaHCO с получением этил (S)-2-(1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата 45.
3
3
+
4'-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид (соединение 34, описанное в Примере 18) (1.0 экв.) и этил (S)-2-(1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетат 45 (1.0 экв.) растворяли в 1,2-DCE и добавляли TFA (0.2 экв). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли NaBH(OAc) (3.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили МеОН и промывали насыщенным NaHCO, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения 47. ЖХ-МС: 610.5 [М+Н].
Пример 20: Синтез этил (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (48)
+
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 19, но заменяя альдегидное соединение 4 на 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид на конечной стадии реакции. ЖХ-МС: 596.3 [М+Н].
Пример 21: Синтез этил (R)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (49)
+
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 19, но заменяя коммерчески доступную (S)-пиперазин-2-карбоновую кислоту на (R)-пиперазин-2-карбоновой кислоты дигидрохлорид на первой стадии реакции, и заменяя альдегидное соединение 4 на 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид на конечной стадии реакции. ЖХ-МС: 596.4 [М+Н].
Пример 22: Синтез (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)уксусной кислоты (50)
2
+
Соединение 47 Примера 19 обрабатывали 1 н. раствором LiOH.НО в метаноле с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 582.4 [М+Н].
Пример 23: Синтез 2-этоксиэтил (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (51)
2
+
Соединение 48 Примера 20 обрабатывали 1 н. раствором LiOH.HO в метаноле с получением (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)уксусной кислоты. Промежуточное соединение уксусной кислоты с предыдущей стадии (1.0 экв.) и 2-этоксиэтан-1-ол (10 экв.) растворяли в DMF. К смеси добавляли EDCI (2.5 экв.). Смесь перемешивали при RT на протяжении ночи, и затем нагревали при 55°С в течение 8 ч. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 640.5 [М+Н].
Пример 24: Синтез дополнительных Примеров
В Таблице 1 показаны дополнительные соединения Формулы (I), которые были получены с использованием протоколов и промежуточных соединений, описанных выше.
Пример 25: Анализ связывания с лигандом Gal4
2
Анализ связывания RORγ-лиганда человека проводили в 96-луночном формате. N-концевые ДНК-связывающие домены (DBD) нативных рецепторов RORγ и RORγt были замещены доменами дрожжей GAL4-DBD, и RORγ конститутивно экспрессируется в клеточной линии. Могут быть определены как агонистическая, так и обратная агонистическая активности. 10 мМ исходных растворов соединения последовательно разбавляли 1:3 DMSO и дополнительно разбавляли предоставленной средой для получения 10 точек титрования от 60 мкМ до 3 нМ. Эти условия обработки применяли к планшетам в виде 2х среды в объеме 100 мкл. Каждый планшет содержит положительный контроль с 10 точками титрования, а также 6 лунок отрицательного контроля только с носителем. Репортерные клетки быстро оттаивали и добавляли в планшеты в объеме 100 мкл. Планшеты инкубировали в течение 24 часов во влажной камере инкубатора с 5% СО при 37°С. Среду удаляли перед добавлением субстрата для детектирования комнатной температуры. После 5-минутной инкубации количественно определяли люминесценцию на люминесцентном планшетном ридере.
50
50
50
A: IC<1 мкМ; В: IC=1-10 мкМ; С: IC>10 мкМ; NT: не тестировалось
Пример 26: Анализ дифференцировки Gal4 мышиных первичных CD4 Т-клеток в Th17
Первичные культуры лимфоцитов мыши стимулировали и культивировали в условиях поляризации ТН17-клеток. CD4 Т-клетки дифференцируются в клетки ТН17 путем экспрессии RORγt и продуцирования цитокинов, контролируемых этим исходным регулятором транскрипции, таким как IL-17A. В присутствии обратных агонистов RORγt ингибируется дифференцировка клеток ТН17, и снижение продуцирования IL-17A количественно коррелирует с эффективностью ингибирования RORγt.
6
2
24-луночные планшеты для тканевых культур покрывали 2 мкг/мл антимышиного CD3 в течение ночи при 4°С и промывали PBS после инкубации. В планшеты добавляли суспензию отдельных клеток спленоцитов мышей линии C57BL/6 с 2×10 клеток/лунку в объеме 250 мкл. Исходные соединения, разбавленные средой, добавляли в лунки в 4-х кратной концентрации и объеме 250 мкл. В лунки добавляли поляризационные смеси Th17 (конечная концентрация 10 мкг/мл анти-CD28, 5 мкг/мл анти-IL-4, 5 мкг/мл анти-IFNg, 1 мкг/мл анти-L-2, 40 нг/мл rIL-6, 10 нг/мл rTGF-β1) в 2-х кратной концентрации в объеме 500 мкл, и клетки инкубировали при 37°С во влажной камере инкубаторе с 5% СО в течение 4 дней. На 4-й день в каждую лунку добавляли 2 мкл 500-кратной смеси для стимуляции клеток (РМА/I) с ингибитором Golgi Transporter в течение 3 часов, после чего клетки собирали для внутриклеточного окрашивания цитокинов. Клетки окрашивали для определения IL-17, IFN-γ и оценки жизнеспособности клеток. На Фиг. 1 показано ингибирование дифференцировки клеток Th17 с уменьшением клеток IL-17A+ на 50% в присутствии соединения Формулы (I) (соединение В) в концентрации 1.25 мкМ в течение 3 дней.
Пример 27: Фармакокинетика у крыс
2
Фармакокинетику соединений Формулы (I), (Ia) или (Ib) в плазме исследовали на самцах крыс Sprague Dawley после введения лекарственной формы однократно внутривенно и в другой перорально с тремя крысами в каждой группе дозирования. Соединения были приготовлены в растворе, состоящем из 2.5% NMP, 5% солютола HS-15 и 92.5% физиологического раствора в дозе 1 мг/кг внутривенно, и в растворе лимонной кислоты (6 об.% раствор в RO воде (вода, очищенная с помощью обратного осмоса)) в дозе 10 мг/кг для перорального введения. Образцы крови (приблизительно 60 мкл) собирали через 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 часа (внутривенно) и 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа (перорально) с KEDTA в качестве антикоагулянта. Образцы плазмы отделяли путем центрифугирования цельной крови и хранили при температуре ниже -70°С до проведения биоанализа. Все образцы были обработаны для анализа путем осаждения белка с использованием ацетонитрила (ACN) и проанализированы с помощью подходящего для этих целей метода ЖХ/МС/МС. Фармакокинетические параметры рассчитывали с использованием программного средства некомпартментного анализа Phoenix WinNonlin (версия 6.3).
На Фиг. 2 показан фармакокинетический график соединения Формулы (I) (Соединение А). После однократного внутривенного введения крысам в дозе 1 мг/кг Соединение А показало высокий плазменный клиренс (90.01 мл/мин/кг, нормальный печеночный кровоток у крыс = 55 мл/мин/кг) со средним периодом полувыведения 0.58 ч. Vss (кажущийся объем распределения) был в 4.2 раза больше нормального объема общего количества воды в организме (0.7 л/кг). Концентрации в плазме дезактивированного метаболита Соединения А были количественно измеримы до 12 часов.
После однократного перорального введения самцам крыс Sprague Dawley в дозе 10 мг/кг концентрации Соединения А в плазме определяли количественно до 8 часов со средним значением Tmax через 1.67 часа. Биодоступность перорального раствора составила 27%. Концентрации в плазме дезактивированного метаболита Соединения А были количественно измеримы до 24 часов со средним значением Tmax через 2 часа.
Пример 28: Эффективность in vivo на мышиной модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ)
Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) были протестированы на модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ), у мышей для определения их эффективности in vivo в качестве агентов местного применения. Самок мышей Balb/c в возрасте 8-10 недель оставляли акклиматизироваться в течение, по меньшей мере, семи дней до начала эксперимента. В течение этого периода у мышей ежедневно наблюдались клинические симптомы. Животные были случайным образом распределены в группу наблюдения в нулевой день (D0) перед обезболиванием, и шерсть на спине была полностью удалена с помощью крема для депиляции. Одна группа животных служила в качестве не подвергавшегося воздействию контроля (без лечения). Для остальных трех групп вводилась ежедневная доза 62.5 мг препарата местного применения в виде крема, содержащего 5% имиквимода: 47 мг на спину без шерсти мышей и 15.5 мг на правое ухо для создания модели IMQ-индуцированного псориаза. Животных лечили композицией в процентном соотношении: 4% этанола, 15% DMI, 0.5% ВНТ (твердое вещество), 5% пропиленгликоля, 8.5% глицерина, 10% НРС (твердое вещество) и 57% PEG400 (в контрольной группе, получающей носитель), образцами соединений Формулы (I), (Ia) или (Ib) в количестве 0.3, 1, 3% (масса/объем), приготовленными в смеси с носителем (в группе наблюдения), или стандартным клобетазолом (в группе положительного контроля), ежедневно в течение 5 дней, за 4 часа до нанесения IMQ. Степень тяжести псориаза контролировалась и оценивалась ежедневно с использованием модифицированной шкалы оценки человека, Индекса распространенности и тяжести поражения псориазом (PASI), которая состоит из показателей эритемы уха и кожи, шелушения и инфильтрации. В конце периода исследования, через 24 часа после последнего приема препарата, всех животных гуманно умерщвляли, и патолог проводил гистологическую оценку слепым методом по окрашенным Н&Е участкам ткани уха и спины.
На Фиг. 3-6 показаны результаты эффективности in vivo, полученные при лечении соединением Формулы (I) (Соединение А) в этой модели псориаза. Все животные, которых лечили Соединением А, оказались здоровыми и активными (никаких признаков раздражения кожи, никаких изменений в положении тела, походке и реакции на манипуляции, никаких выделений и экскреций, соответствующее норме отображение движения тела) в течение периода лечения. Патологические проявления или случаи смертности не были обнаружены. Контрольная группа, получающая носитель, которую обрабатывали IMQ, показала значительное увеличение общей оценки тяжести псориаза с выраженной эритемой, шелушением и увеличением толщины. Гистологические срезы кожи спины и ушей показали массивную иммунную инфильтрацию, гиперкератоз и образование пустул. Предварительная обработка клобетазолом значительно снизила шкалу оценки псориаза, толщину кожи ушей и спины, а также шкалу оценки гистопатологии. Предварительная обработка Соединением А показала дозозависимое снижение всех трех показателей (1% доза Соединения А не показана на рисунках). Эффективность лечения в группе, получавшей высокую дозу Соединения А (3% доза Соединения А), статистически не отличается от эффективности лечения клобетазолом.
Пример 29: Фаза I клинических испытаний для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики соединений Формулы (I), (Ia) или (Ib) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени выраженности
Целью этой фазы I исследования является оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики местного применения соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени выраженности.
Пациенты: Пациентами, подходящими для участия в исследовании, будут мужчины и женщины от 18 лет и старше.
Критерии:
Критерии включения:
2
Клинический диагноз бляшковидного псориаза в течение, по меньшей мере, шести месяцев с множественными поддающимися обработке участками (т.е., участок поражения должен быть не только на лице, коже головы, гениталиях или кожных складках) бляшковидного псориаза, покрывающего менее 10% общей площади поверхности тела (BSA), пораженными участками на конечности и/или туловище ≥1% BSA. Площадь целевых бляшек (ТРА) ≥9 см со шкалой тяжести целевых бляшек (TPSS) ≥5 и показателем индурации ≥2;
2
Участники мужского пола должны быть ≥50 кг, участники женского пола должны быть ≥45 кг; BMI должен составлять от 19 до 28 кг/м (включительно);
Здоровые, без заболеваний основных органов и отклонений от нормы основных физиологических показателей при физическом осмотре;
Не подверженные аллергии, без известной истории лекарственной аллергии;
Мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование режима контрацепции, согласованного с врачом, во время испытания. Субъекты женского пола, принимающие гормональные контрацептивы, должны продолжать использовать тот же гормональный контрацептив, который использовался в течение последних 3 месяцев, с тем же путем введения и той же дозой во время исследования;
Подписавшие письменное информированное согласие до начала исследования.
Критерии исключения:
Каплевидный псориаз, точечный псориаз, эритродермический псориаз, пустулезный псориаз, псориатический артрит;
Любое дерматологическое заболевание, которое может искажать клиническую оценку псориаза или подвергнуть пациента опасности, или наличие другого серьезного дерматологического заболевания, отличного от псориаза;
Наличие основных методов лечения перед началом исследования:
Местное лечение псориаза за 2 недели, например, кортикостероидами, ретиноидами, антранолом, дегтем, кератолитиками. Аналоги витамина D или местная иммунорегуляторная терапия за 4 недели; смягчающее или косметическое средство за 24 часа; любая вакцина против псориаза или участие в любом испытании вакцины против псориаза; биологическая обработка за 12 недель, например, алефацептом (Alefacept), этанерцептом (Etanercept), инфликсимабом (Infliximab), адалимумабом (Adalimumab), устекинумабом (Ustekinumab), эфализумабом (Efalizumab); любая фототерапия или системное лечение за 4 недели, например, кортикостероидами, метотрексатом, ретиноидами, циклоспорином; длительное воздействие естественного света или искусственного ультрафиолета, или того, что будет иметь такое воздействие; применение лекарственного препарата, который может нанести вред определенному органу за 12 недель; участие в любом клиническом испытании за 4 недели или планирование участия в любом испытании в течение периода лечения;
Любая клинически значимая история заболевания центральной нервной системы, сердца, печени, почек, желудочно-кишечного тракта, органов дыхания, метаболизма или скелетно-мышечной системы, или другое патологическое/физиологическое состояние, которое может исказить результат испытания;
Алании трансаминаза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), общий билирубин >1.5 верхнего предела нормы (ULN), креатинин >ULN;
История постуральной гипотензии или аллергических заболеваний (астма, крапивница, атопический дерматит или ринит);
Болезнь легких, подтвержденная рентгенологическим исследованием грудной клетки;
Физическая или умственная неполноценность;
Положительный тест на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), гепатита С или на ВИЧ;
Выявленная аллергия на активный ингредиент или вспомогательное вещество исследуемого продукта;
Чрезмерное курение (>10 сигарет в день) или чрезмерное употребление алкоголя (>15 г абсолютного алкоголя в день, что эквивалентно 450 мл пива, 150 мл вина или 50 мл слабоалкогольного китайского ликера);
Чрезмерное употребление чая, кофе или кофеинсодержащих напитков (>8 стаканов в день);
Наркозависимость;
Плохое соблюдение инструкций по приему препарата;
Период беременности или кормления грудью;
Другой субъект, который, по мнению исследователя, не подходит для включения в исследование.
План клинического исследования:
Распределение участников исследования: рандомизированное;
Классификация конечных точек: исследование безопасности;
экспериментальная модель: параллельное назначение;
Маскировка: двойное слепое (субъект, исследователь);
Основная цель: лечение.
Первичные критерии эффективности:
Безопасность у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени:
Частота и тяжесть нежелательных явлений (АЕ), физикальные обследования, основные физиологические показатели (температура, частота сердечных сокращений (ЧСС), АД и частота дыхательных движений); клинико-лабораторные оценки (биохимический анализ крови, гематология, С-реактивный белок, анализ кала и мочи); ЭКГ.
Вторичные критерии эффективности:
Кожные реакции, связанные с толерантностью, у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени на месте лечения: наблюдение за раздражением кожи и аллергической реакцией (включая покраснение, отечность, высыпания, зуд, боль), зафиксированные по степени.
Другие критерии эффективности:
Степень тяжести участка поражения;
Эритема, шелушение, толщина целевого участка у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени;
Площадь участка поражения [сроки исследования: 28 дней] [относится к опасному отклонению: нет];
Шкала оценки индекса распространенности и тяжести псориаза (PASI) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 28 дней] [относится к опасному отклонению: нет];
Общая оценка состояния врачом (PGA) у пациентов с псориазом легкой и средней степени тяжести [сроки исследования: 28 дней] [относится к опасному отклонению: нет];
Дерматологический индекс качества жизни (DLQI) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 28 дней] [относится к опасному отклонению: нет];
Время достижения максимальной концентрации (tmax) однократной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 12 часов] [относится к опасному отклонению: нет];
Пиковая концентрация в плазме (Cmax) однократной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 12 часов] [относится к опасному отклонению: нет];
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) однократной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема от момента времени ноль (0) часов до времени (t) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 12 часов] [относится к опасному отклонению: нет];
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) однократной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема от момента времени ноль (0) часов до бесконечности (∞) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 12 часов] [относится к опасному отклонению: нет];
Период полувыведения (t1/2) однократной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 12 часов] [относится к опасному отклонению: нет];
Время достижения максимальной концентрации (tmax) повторной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 24 часа] [относится к опасному отклонению: нет];
Стабильная пиковая концентрация в плазме (Cmax) повторной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 24 часа] [относится к опасному отклонению: нет];
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) повторной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема от момента времени ноль (0) часов до времени (t) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 24 часа] [относится к опасному отклонению: нет];
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) повторной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема от момента времени ноль (0) часов до бесконечности (∞) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 24 часа] [относится к опасному отклонению: нет];
Период полувыведения (t1/2) повторной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 24 часа] [относится к опасному отклонению: нет].
Примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей, и в некоторых вариантах осуществления различные модификации или изменения должны быть включены в содержание раскрытия и объем прилагаемой формулы изобретения.