КВАНТОВО-ТОЧЕЧНЫЕ СПЕКТРОМЕТРЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В БИОМЕДИЦИНСКИХ УСТРОЙСТВАХ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
QUANTUM-DOT SPECTROMETERS FOR USE IN BIOMEDICAL DEVICES AND METHODS OF USE

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Область применения изобретения
В настоящем документе описаны квантово-точечные спектрометры для применения в биомедицинских устройствах. В некоторых примерах осуществления функциональные возможности устройства включают сбор биометрической информации для выполнения персонализированного биоанализа пользователю устройства.
2. Обсуждение предшествующего уровня техники
В последнее время резко возросло число медицинских устройств и усилилось развитие их функциональных возможностей. Эти медицинские устройства могут включать в себя, например, имплантируемые кардиостимуляторы, электронные таблетки для контроля и/или тестирования биологической функции, хирургические устройства с активными компонентами, контактные линзы, инфузионные помпы и нейростимуляторы. Эти устройства часто подвергаются взаимодействию с биологическими и химическими системами, благодаря чему они стали оптимальными инструментами для сбора, хранения и распространения биометрических данных.
Некоторые медицинские устройства могут включать в себя такие компоненты, как полупроводниковые устройства, которые выполняют разнообразные функции, включая сбор биометрических данных, и могут быть встроены во множество биосовместимых и/или имплантируемых устройств. Такие полупроводниковые компоненты нуждаются в энергообеспечении, и потому в такие биосовместимые устройства также должны быть включены элементы подачи питания. Включение автономного источника питания в биомедицинское устройство, выполненное с возможностью сбора биометрической информации, позволяет обеспечить выполнение устройством персонализированного анализа биометрических данных для пользователя устройства.
Один аспект сбора биометрической информации был направлен на возможность совмещения аналита и соответствующего фермента, например глюкозы и глюкозооксидазы, для обнаружения глюкозы в среде текучей среды. Другой аспект сбора биометрической информации можно направить на применение света, при котором источник света направляет свет через среду, а затем свет воспринимается детектором и анализируется на количество поглощенного света, подобно спектрометру. Спектрометры широко применяются в физических, химических и биологических исследованиях, однако в современных конфигурациях микроспектрометров большей частью применяются интерференционные фильтры и интерферометрическая оптика, что ограничивает их фотонную эффективность, разрешение и спектральный диапазон. Тем не менее с разработкой методов и реагентов, в которых используются квантовые точки для поддержания замеров спектроскопических данных, стала возможна миниатюризация, благодаря которой можно достигнуть значительного прогресса в способности биомедицинских устройств воспринимать химические состояния в окружающей их среде.
Квантовая точка (КТ) - это нанокристалл, обычно изготовленный из полупроводниковых материалов. Когда кристаллы имеют наноразмер, они становятся достаточно маленькими для проявления квантово-механических свойств. В КТ-технологиях эти квантово-механические свойства используются для того, чтобы получать требуемые для КТ оптические функции. Следовательно, возможно использование в биомедицинских целях инновационных устройств, в которых применяются квантовые точки и квантово-точечная спектрометрия.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соответственно, такие устройства и способы применения КТ, как источники излучения, фильтры, красители, а также узко- и широкополосные спектрометры, которые установлены снаружи или внутри работающих биомедицинских устройств, могут обеспечить специфичное и точное обнаружение аналитов на поверхности или внутри тела пользователя с помощью этих работающих биомедицинских устройств. Квантовые точки - это крайне малые объекты, которые возможно получить с высоким уровнем консистенции и чистоты. Поскольку способ получения может быть настроен на различные размеры и материалы, для спектрального отклика от определенного типа КТ возможно настроить почти любое количество частот. Следовательно, путем возбуждения КТ возможно образовать узколинейные флуоресцентные источники как источники излучения с получением высокого выхода флуоресцентного излучения. При использовании КТ в качестве фильтров возможно получение настраиваемого отклика пропускания. Следовательно, можно легко создавать спектрометры, содержащие сотни уникальных и настроенных спектральных фильтров, с перспективой создания широкополосной спектроскопии. Более того, спектральная релевантность КТ может возникать вследствие того, что отдельные КТ имеют молекулы, которые связываются с поверхностью и гасят их флуоресценцию. Эти молекулы гашения можно выбирать и конструировать с возможностью связываться с аналитами и таким образом отсоединяться от КТ, которые они гасят, выполняя роль чувствительных флуоресцентных зондов для исследования аналита.
Один общий аспект включает в себя создание биомедицинского устройства, которое содержит элемент подачи питания, включающий в себя первый и второй токосъемники, катод, анод и электролит. Такое биомедицинское устройство может также содержать квантово-точечный спектрометр, который может содержать квантово-точечный излучатель света, фотодетектор и средство для передачи информации от квантово-точечного спектрометра к пользователю. Квантово-точечный спектрометр получает питание от элемента подачи питания. Биомедицинское устройство может также содержать устройство-вставку. Устройство-вставка может содержать элемент подачи питания и квантово-точечный спектрометр. Устройство-вставка создает оболочку, которая изолирует элементы подачи питания от биомедицинской среды, внутри которой действует биомедицинское устройство.
Биомедицинское устройство дополнительно может содержать микрожидкостный насос. Микрожидкостный насос действует для проведения пробы текучей среды к квантово-точечному спектрометру, когда спектрометр применяют для анализа, или от него. В некоторых примерах биомедицинское устройство может представлять собой офтальмологическое устройство. В некоторых примерах биомедицинское устройство может представлять собой контактную линзу. В некоторых примерах биомедицинское устройство может представлять собой электронную таблетку.
Варианты осуществления могут включать в себя способ для анализа аналитов. Такой способ может включать в себя изготовление квантово-точечного излучателя света внутри биомедицинского устройства. Кроме того, биомедицинское устройство может включать в себя фотодетектор. Способ может включать в себя соединение квантово-точечного излучателя и фотодетектора с контроллером интегральной схемы, причем этот контроллер выполнен с возможностью управления функциями квантово-точечного излучателя и фотодетектора. Дополнительно способ может включать в себя излучение в узкой полосе длин волн от квантово-точечного излучателя света. Способ может включать в себя прием излучаемых фотонов в фотодетекторе. В некоторых вариантах осуществления способ может продолжаться анализом оптической плотности аналита на основании интенсивности принятых фотонов. Биомедицинское устройство может содержать элемент подачи питания, который может включать в себя первый и второй токосъемники, катод, анод и электролит, причем спектрометр получает питание от элемента подачи питания. Дополнительно способ может содержать накачивание пробы аналитов в канал квантово-точечного спектрометра перед проведением анализа аналитов. В некоторых вариантах способ может включать примеры, в которых биомедицинское устройство представляет собой контактную линзу. Способ может также включать примеры, в которых биомедицинское устройство представляет собой электронную таблетку.
Один общий аспект включает биомедицинское устройство, включающее элемент подачи питания. Биомедицинское устройство может включать в себя границу внешней оболочки. Граница внешней оболочки может включать в себя входящую полость, создающую внешнюю область, которая может по существу быть окруженной биомедицинским устройством и допускать перетекание текучей среды внутрь и наружу от среды, окружающей биомедицинское устройство. Слои оболочки биомедицинского устройства могут допускать прохождение света через них в нужных спектральных полосах. Входящий канал может быть облицован излучателями и детекторами фотонов.
В некоторых вариантах осуществления биомедицинское устройство может включать в себя квантово-точечный излучатель света, установленный с возможностью излучения света через одну сторону боковой стенки полости и через промежуточное пространство полости. Далее свет может проходить через противоположную или дистальную сторону боковой стенки полости. На другой стороне границы внешней оболочки возможна установка многочисленных фотодетекторов. Биомедицинское устройство может также включать в себя радиочастотный приемопередатчик и аналого-цифровой преобразователь. Сигнал от фотодетектора может преобразовываться аналого-цифровым преобразователем в значения данных, которые могут передаваться радиочастотным приемопередатчиком. В некоторых примерах биомедицинское устройство может представлять собой контактную линзу или электронную таблетку. В примерах с электронной таблеткой таблетка может также содержать управляемый пусковой механизм для выделения лекарственного средства. Детектор может образовывать контур обратной связи в устройстве и, следовательно, регулировать количество лекарственного средства, выделяемого таблеткой.
В некоторых примерах биомедицинского устройства, содержащего КТ спектрометр, сигнал, принятый фотодетектором, может преобразовываться в цифровой сигнал и передаваться на внешний приемник. Такой внешний приемник может включать в себя процессор, который может выполнять алгоритм, рассчитывающий концентрацию аналита и затем определяющий требуемое сопутствующее выделение лекарственного средства. Внешний приемник может передавать сигналы данных и управления на биомедицинское устройство.
Варианты осуществления могут включать в себя биомедицинское устройство, которое включает в себя элемент подачи питания. Такое биомедицинское устройство может также включать в себя границу внешней оболочки, причем, по меньшей мере, участок границы содержит электрически управляемое отверстие. Это отверстие может функционировать так, чтобы проба текучей среды проходила из внешней области в биомедицинское устройство. Такое биомедицинское устройство может также включать в себя микрожидкостный процессор, который может смешивать пробы текучей среды и реагенты. Реагенты в микрожидкостном процессоре могут включать специфичные к аналиту красители. Такое биомедицинское устройство может включать в себя квантово-точечный излучатель света, который может излучать свет через участок микрожидкостного процессора. Такое устройство может также включать в себя фотодетектор, установленный в дистальном положении относительно микрожидкостного процессора. Устройство может также включать в себя радиочастотный приемопередатчик. Вариант осуществления может также включать в себя аналого-цифровой преобразователь, в котором сигнал от фотодетектора может преобразовываться в величину цифровых данных, которые передаются радиочастотным приемопередатчиком за пределы биомедицинского устройства. Такие примеры могут включать в себя биомедицинские устройства, представляющие собой контактные линзы, электронные таблетки и электронные таблетки, способные выделять лекарственное средство на основании сигнала, принятого на фотодетекторе.
Один общий аспект включает в себя такое биомедицинское устройство, как электронная таблетка, причем электронная таблетка содержит управляемый пусковой механизм для выделения квантово-точечного красителя внутрь полости, причем краситель реагирует с молекулами аналита и допускает возбуждение квантово-точечным излучателем света квантово-точечного красителя с излучением света. Биомедицинское устройство также содержит элемент подачи питания; границу внешней оболочки, причем, по меньшей мере, участок границы включает в себя электрически управляемое отверстие, функционирующее так, чтобы проба текучей среды проходила в биомедицинское устройство из внешней области; микрожидкостный процессор, функционирующий с возможностью смешивания пробы текучей среды и реагента, включающего специфичный к аналиту краситель; квантово-точечный излучатель света, установленный для излучения света через участок микрожидкостного процессора; фотодетектор, установленный на дистальной относительно квантово-точечного излучателя света стороне микрожидкостного процессора, причем свет, излучаемый квантово-точечным излучателем света, проходит через верхнюю поверхность микрожидкостного процессора, через область анализа пробы на микрожидкостном процессоре, через нижнюю поверхность микрожидкостного процессора и в фотодетектор; радиочастотный приемопередатчик; и аналого-цифровой преобразователь, причем сигнал от фотодетектора преобразуется в величину цифровых данных, которая передается. Электронная таблетка может управлять выделением лекарственного средства. Выделение лекарственного средства может регулировать контроллер, который действует в ответ на получение величины преобразованных цифровых данных.
В некоторых примерах биомедицинское устройство может содержать участок, управляемый с возможностью выделения квантово-точечного красителя в микрожидкостный процессор. Краситель может реагировать с молекулами аналита и эта реакция может вызывать возбуждение квантовых точек квантово-точечным излучателем света при отсутствии гасящих молекул, которые могут гасить характерное излучение от квантовых точек.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Вышеизложенные и прочие элементы и преимущества настоящего изобретения станут понятны после следующего, более подробного описания предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, показанных на прилагаемых чертежах.
На Фиг. 1A-1B показаны примеры аспектов биосовместимых элементов подачи питания, соответствующие примерам использования контактных линз.
На Фиг. 2 показан способ анализа спектральной полосы с помощью фильтров на основе технологии квантовых точек.
На Фиг. 3 показан процессор, который может быть использован для реализации некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения.
На Фиг. 4 показан пример модели функциональной структуры для биомедицинского устройства для спектрометра на квантовых точках.
На Фиг. 5 показан пример устройства спектрометра на квантовых точках.
На Фиг. 6A изображен вид сверху иллюстративной многоэлементной вставки кольцевой формы.
На Фиг. 6B изображен первый увеличенный частичный вид в поперечном сечении иллюстративной многоэлементной вставки кольцевой формы, показанной на Фиг. 6A.
На Фиг. 6С изображен второй увеличенный частичный вид в поперечном сечении иллюстративной многоэлементной вставки кольцевой формы, показанной на Фиг. 6A.
На Фиг. 7 изображен увеличенный вид сверху частичного сечения системы спектрометра на квантовых точках с иллюстративным механизмом накачки, а также областями отбора образцов и управляющими компонентами.
На Фиг. 8 изображен вид сверху частичного сечения иллюстративной системы спектрометра на квантовых точках с образцом текучей среды, протекающей через микрожидкостный аналитический компонент.
На Фиг. 9 изображен вид сверху сечения компонента системы спектрометра на квантовых точках с элементом для хранения отходов.
На Фиг. 10 изображен вид сверху сечения иллюстративного механизма накачки для системы спектрометра на квантовых точках с использованием лаборатории, встроенной в микрочип.
На Фиг. 11A-C показан пример спектрометра на квантовых точках в биомедицинском устройстве.
На Фиг. 12 изображен пример флуоресцентного красителя на основе квантовых точек.
На Фиг. 13 изображен пример схемы процедуры обнаружения аналита методом квантово-точечной спектроскопии.
На Фиг. 14 изображены иллюстративные этапы способа, которые можно использовать для отслеживания уровней аналита пользователя, носящего офтальмологическую линзу, в соответствии с аспектами настоящего описания.
На Фиг. 15 изображены иллюстративные этапы способа, которые можно использовать для терапии уровней глюкозы пользователя, носящего офтальмологическую линзу, в соответствии с аспектами настоящего описания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящей заявке описана спектроскопия с использованием квантовых точек в качестве источников излучения, фильтров и красителей, которые возможно применять в биомедицинских устройствах. В следующих разделах приведены подробные описания различных примеров. Описания представляют собой только примеры осуществления, и специалистам в данной области могут быть понятны различные модификации и изменения. Поэтому примеры не ограничивают объем настоящей заявки. Спектрометры на основе квантовых точек для применения в биомедицинских устройствах и конструкции, которые их содержат, могут предназначаться для применения в таких устройствах, как глазные линзы и электронные таблетки. В некоторых примерах методы спектроскопии с использованием квантовых точек для применения в биомедицинских устройствах могут предназначаться для применения внутри тела живого организма или вблизи от него.
Определения
В описании и представленной ниже формуле изобретения могут применяться различные термины, для которых применяются следующие определения.
В настоящем документе термин «анод» относится к электроду, через который электрический ток втекает в поляризованное электрическое устройство. Направление электрического тока, как правило, противоположно направлению потока электронов. Иными словами, электроны текут из анода, например, в электрическую схему.
Используемый в настоящем документе термин «связующее» относится к полимеру, который способен проявлять упругие свойства под воздействием механической деформации и который химически совместим с другими компонентами элементов подачи питания. Например, связующие вещества могут включать электроактивные материалы, электролиты, полимеры и т. п.
В настоящем документе термин «биосовместимый» относится к материалу или устройству, которое функционирует в конкретном приложении при соответствующем отклике носителя. Например, биосовместимое устройство не оказывает токсических или травмирующих воздействий на биологические системы.
В настоящем документе термин «катод» относится к электроду, через который электрический ток вытекает из поляризованного электрического устройства. Направление электрического тока, как правило, противоположно направлению потока электронов. Поэтому поток электронов поступает в катод поляризованного электрического устройства и вытекает, например, из подключенной электрической схемы.
В настоящем документе термин «покрытие» относится к нанесению материала тонким слоем. В ряде применений этот термин будет относиться к тонкому слою, который по существу покрывает поверхность подложки, на которой формируется покрытие. В других более специализированных применениях этот термин может применяться для описания небольших тонких слоев на меньших областях поверхности.
В настоящем документе термин «электрод» может относиться к активной массе в источнике энергии. Например, он может включать один или оба из анода и катода.
В настоящем документе термин «с энергообеспечением» относится к состоянию способности подачи электрического тока или хранения электрической энергии внутри.
В настоящем документе термин «энергия» относится к способности физической системы выполнять работу. Многие варианты применения элементов подачи питания могут относиться к способности выполнять электрические действия.
В настоящем документе термин «источник питания», или «элемент подачи питания», или «устройство подачи питания» относится к любому устройству или слою, который способен снабжать энергией или переводить логическое или электрическое устройство в состояние с энергообеспечением. Элементы подачи питания могут включать в себя батареи. Батареи могут быть изготовлены из гальванических элементов щелочного типа и могут представлять собой твердотельные батареи или батареи жидкостных элементов.
В настоящем документе термин «наполнители» относится к одному или более разделителям элементов подачи питания, которые не взаимодействуют ни с кислотными, ни с щелочными электролитами. По существу наполнители могут включать в себя по существу нерастворимые в воде материалы, например сажу; угольную пыль; графит; оксиды и гидроксиды металлов, например кремния, алюминия, кальция, магния, бария, титана, железа, цинка и олова; карбонаты металлов, например кальция и магния; такие минералы, как слюда, монтмориллонит, каолинит, аттапульгит и тальк; синтетические и природные цеолиты, например портландцемент; осажденные силикаты металлов, например силикат кальция; пустотелые или сплошные полимерные или стеклянные микросферы, пластинки и волокна; и т. п.
В настоящем документе термин «функционализированный» относится к получению слоя или устройства, способного выполнять некоторую функцию, включая, например, энергообеспечение, активацию и/или управление.
В настоящем документе термин «диссоциирующая в растворе соль» обозначает твердое вещество с ионными связями, которое растворяется в растворителе с образованием в растворе растворенных ионов. В многочисленных примерах растворитель может содержать воду.
В настоящем документе термин «форма для литья» относится к жесткому или полужесткому объекту, который можно применять для формирования трехмерных объектов из неполимеризованных составов. Некоторые примеры форм для литья включают две части формы для литья, которые при соединении друг с другом образуют конструкцию трехмерного объекта.
В настоящем документе термин «мощность» относится к выполняемой работе или энергии, передаваемой за единицу времени.
В настоящем документе термины «перезаряжаемый» или «повторно подключаемый к источнику питания» относятся к возможности восстановления до состояния с более высокой способностью выполнять работу. Во многих случаях эти термины могут относиться к возможности восстановления со способностью обеспечивать электрический ток определенной величины в течение определенных, периодически повторяющихся промежутков времени.
В настоящем документе термины «перезаряжать» или «повторно подключать к источнику питания» относятся к восстановлению до состояния повышенной способности выполнять работу. Во многих случаях эти термины могут относиться к возможности восстановления устройства до способности обеспечивать электрический ток определенной величины в течение определенных, периодически повторяющихся промежутков времени.
В настоящем документе термин «высвобожденный», или иногда «высвобожденный из формы для литья», означает, что трехмерный объект либо полностью отделен от формы для литья, либо лишь слабо прикреплен к форме для литья, так что может быть извлечен легким встряхиванием.
В настоящем документе термин «наложенный» означает размещение, по меньшей мере, двух слоев компонента вблизи друг друга таким образом, что, по меньшей мере, участок одной поверхности одного из слоев контактирует с первой поверхностью второго слоя. В некоторых примерах между двумя слоями может находиться покрытие, обеспечивающее сцепление или иные функции, так что слои контактируют друг с другом через указанное покрытие.
В настоящем документе термин «дорожки» относится к компонентам элементов подачи питания, способным соединять вместе компоненты схемы. Например, дорожки схемы могут включать медь или золото, если подложка представляет собой печатную плату, и, как правило, могут представлять собой пленку из меди или золота, позитивную пленку в гибкой схеме. Токосъемник представляет собой «дорожку» особого типа. Токосъемники являются дорожками, обладающими электрохимической совместимостью, которая делает тогосъемники пригодными для использования при движении электронов между анодом и катодом в присутствии электролита.
Представленные в настоящем документе способы и устройство относятся к изготовлению биосовместимых элементов подачи питания для включения внутрь или нанесения на поверхность плоских или трехмерных биосовместимых устройств. К особому классу элементов подачи питания могут относиться батареи, составленные из слоев. Эти слои можно классифицировать как ламинатные слои. Батарею, изготовленную таким образом, можно классифицировать как ламинарную батарею.
Могут быть и другие примеры способов сборки и изготовления батарей в соответствии с настоящим описанием, и некоторые из них могут быть описаны в следующих разделах. Тем не менее, для многих из этих примеров существуют выбранные параметры и характеристики батарей, которые могут быть описаны отдельно. В следующих разделах будет уделено внимание некоторым характеристикам и параметрам.
Последние достижения в сфере биомедицинских устройств, включая, например, офтальмологические линзы, позволяют создавать функционализированные биомедицинские устройства с энергообеспечением. Биомедицинское устройство с энергообеспечением может содержать необходимые элементы для сбора и анализа аналитов пользователей при помощи встроенных микроэлектронных устройств. Дополнительная функциональность в использовании микроэлектроники может включать в себя, например, слуховую, зрительную и тактильную обратную связь с пользователем. В некоторых вариантах осуществления спектрометры на квантовых точках для применения в биомедицинском устройстве могут осуществлять беспроводную связь с одним или более беспроводным (-ыми) устройством (-ами) и принимать данные сигнала в режиме реального времени, которые можно использовать для определения аномальной концентрации аналита и ее причины. Беспроводное (-ые) устройство (-а) может включать, например, смартфонное устройство, планшет, персональный компьютер, брелок, проигрыватель MP3, карманный ПК и другие схожие устройства.
Офтальмологическое устройство с энергообеспечением
На Фиг. 1А изображен пример осуществления вкладыша-субстрата 100 для офтальмологического устройства с энергообеспечением и соответствующего офтальмологического устройства 150 с энергообеспечением (Фиг. 1В) в качестве примера конструкции биомедицинского устройства с электропитанием, которое может поддерживать действие квантово-точечной спектроскопии. Вкладыш-субстрат 100 может содержать оптическую зону 120, которая может быть или не быть функционализированной для обеспечения коррекции зрения. Если обусловленная энергообеспечением функция офтальмологического устройства не связана со зрением, оптическая зона 120 вкладыша-субстрата может не содержать материал. В некоторых примерах осуществления вкладыш-субстрат может включать в себя участок, находящийся вне оптической зоны 120 и содержащий подложку 115, встроенную с элементами 110 подачи питания (источник энергии) и электронными компонентами 105, такими как спектрометр. Элемент 110 подачи питания может быть подключен к элементу схемы, который может иметь собственную подложку 111, на которой можно разместить соединительные элементы 125. Схема, которая может быть выполнена в форме интегральной схемы, может иметь электрическую и физическую связь с подложкой 111 и ее соединительными элементами 125. Элементы 110 подачи питания могут иметь собственные соединительные элементы для соединения вместе элементов, расположенных ниже области соединения 114, как показано на чертеже.
В некоторых примерах осуществления источник питания или элементы 110 подачи питания (например, батарея) и нагрузка, такая как электронные компоненты 105 (например, спектрометр), могут быть прикреплены к подложке 115. Проводящие дорожки, называемые соединительными элементами 125 и 130, могут электрически соединять электронные компоненты 105 и элементы 110 подачи питания. Вкладыш-субстрат 100 может быть полностью герметизирован для защиты и вмещения элементов 110 подачи питания, соединительных элементов 125 и электронных компонентов 105, таких как спектрометр. В некоторых примерах осуществления герметизирующий материал может быть полупроницаемым, например, для предотвращения попадания во вкладыш-субстрат определенных веществ, таких как вода, и обеспечения входа во вкладыш-субстрат или выхода из него определенных веществ, таких как газы окружающей среды или побочные продукты реакций внутри элементов подачи питания.
Как показано на Фиг. 1B, в некоторых примерах осуществления вкладыш-субстрат 100 может быть включен в офтальмологическое устройство 150, которое может содержать полимерный биосовместимый материал. Офтальмологическое устройство 150 может включать в себя жесткую центральную часть и мягкую юбку, причем центральный жесткий оптический элемент содержит вкладыш-субстрат 100. В некоторых конкретных вариантах осуществления вкладыш-субстрат 100 может непосредственно контактировать с атмосферой и поверхностью роговицы на передней и задней поверхностях соответственно, или в альтернативном варианте осуществления вкладыш-субстрат 100 может быть герметизирован в офтальмологическом устройстве 150. Периферическая зона 155 офтальмологического устройства 150 или линзы может состоять из мягкого материала юбки, включающего, например, гидрогелевый материал. Инфраструктура вкладыша-субстрата 100 и офтальмологического устройства 150 может обеспечивать окружающую среду для множества вариантов осуществления, выполняющих обработку пробы текучей среды квантово-точечными аналитическими элементами, при этом изолируя внутренние части от биомедицинской среды, окружающей вставку.
Элементы флуоресцентного зонда для анализа аналита
Способы флуоресцентного анализа позволяют обнаруживать и анализировать различные типы аналитов. Подмножество данных способов может опираться на прямое испускание флуоресценции от самого аналита. Более общий набор способов относится к флуоресцентным зондам, имеющим компоненты, которые связываются с молекулами аналита и при таком связывании изменяют показатели флуоресценции. Например, при использовании ферстеровского резонансного переноса энергии (FRET) зонды выполняются с комбинацией двух флуорофоров, которые могут быть химически прикреплены к взаимодействующим белкам. Расстояние между флуорофорами может повлиять на эффективность исходящего от них флуоресцентного сигнала.
Один из флуорофоров может поглощать сигнал возбуждающего излучения и может резонансно переносить возбуждение на электронные состояния в другом флуорофоре. Связывание аналитов с прикрепленными взаимодействующими белками может исказить геометрию и привести к изменению флуоресцентного излучения от пары флуорофоров. Сайты связывания во взаимодействующих белках можно запрограммировать генетически, например, можно запрограммировать сайт связывания, чувствительный к глюкозе. В некоторых случаях полученный сайт может быть менее чувствительным или нечувствительным к другим компонентам тканевой жидкости требуемого образца.
Связывание аналита с FRET-зондами может приводить к возникновению сигнала флуоресценции, чувствительного к концентрациям глюкозы. В некоторых примерах осуществления FRET-зонды могут быть чувствительны к небольшой концентрации глюкозы 10 мкм и могут быть чувствительны к концентрациям вплоть до сотен микромолей. Можно генетически сконструировать и сформировать различные FRET-зонды. Полученные зонды могут быть выполнены в виде структур, которые могут облегчить анализ интерстициальных текучих сред пользователя. В некоторых примерах осуществления зонды можно разместить внутри матрицы материала, который является проницаемым для интерстициальных текучих сред и их компонентов, например, FRET-зонды можно встроить в гидрогелевые структуры. В некоторых примерах осуществления эти гидрогелевые зонды можно включить в процесс гидрогелевой обработки офтальмологических контактных линз таким образом, чтобы они могли находиться в гидрогелевой оболочке, которая при ношении на глазу будет погружена в слезную текучую среду. В других примерах осуществления зонд можно ввести в ткани глаза непосредственно над склерой. Гидрогелевую матрицу, содержащую зонды, чувствительные к флуоресцирующему аналиту, можно разместить в различных местоположениях в контакте с содержащими аналит биологическими текучими средами.
В описанных примерах флуоресцентные зонды могут контактировать с интерстициальной текучей средой области глаза вблизи склеры. В тех случаях, когда зонды вводят инвазивно, измерительное устройство может обеспечивать сигнал излучения, падающий на флуоресцентный зонд, из внешнего относительно глаза местоположения, такого как офтальмологическая линза или удерживаемое вблизи глаза портативное устройство.
В других примерах осуществления зонд можно ввести внутрь офтальмологической линзы вблизи измеряющего флуоресценцию устройства, которое также введено внутрь офтальмологической линзы. В некоторых примерах осуществления гидрогелевая юбка может герметизировать как офтальмологическую вставку с флуоресцентным детектором, так и FRET-зонд для исследования аналита.
Спектроскопия на квантовых точках
Устройства спектроскопии малого размера могут оказаться существенным подспорьем при создании биомедицинских устройств с возможностью измерения и контроля концентрации различных аналитов для пользователя. Например, измерение уровня глюкозы может быть использовано для контроля изменений материала у пациентов и оценки уровня глюкозы после прохождения лечения с использованием различных лекарственных средств. В современных конструкциях микроспектрометра используются в основном интерференционные фильтры и интерферометрическая оптика для измерения спектральных ответов смесей, которые содержат светопоглощающие материалы. В некоторых примерах спектрометр может быть сформирован путем создания массива квантовых точек. Спектрометр на основе массивов квантовых точек может измерять спектр светового излучения на основе принципа мультиплексирования с разделением по длине волны. Принцип мультиплексирования с разделением по длине волны может быть применен в случае, когда множество спектральных полос кодируются и детектируются одновременно одним фильтрующим элементом и одним детекторным элементом соответственно. Формат массива позволяет эффективно многократно повторять процесс с использованием различных фильтров с различным кодированием до получения достаточной информации для проведения вычислительной реконструкции целевого спектра. Пример может быть проиллюстрирован при рассмотрении массива фотодатчиков, например, находящихся в ПЗС-камере. Массив фотодатчиков может быть использован для определения количества светового излучения, достигающего каждый конкретный детекторный элемент в массиве ПЗС. В широкополосном спектрометре расположено множество, иногда сотни элементов фильтра на квантовых точках, и они расположены так, что каждый фильтр позволяет световому излучению проходить из определенных спектральных областей и попадать на один или несколько элементов ПЗС-матрицы. Массив из сотен таких фильтров расположен так, что освещающий свет, который проходит через пробу, может также проходить через массив фильтров КТ и попадать на соответствующий набор ПЗС-элементов для фильтров на КТ. Одновременный сбор спектрально кодированных данных дает возможность проведения быстрого анализа пробы.
Примерами узкополосного спектрального анализа могут быть анализы, проведенные с использованием меньшего числа фильтров на КТ, окружающих узкую полосу. На Фиг. 2 показано, как спектральная полоса может наблюдаться с помощью комбинации двух фильтров. Кроме того, может быть очевидным, что массив из нескольких сотен фильтров можно рассматривать как многократно повторенную идею, аналогичную представленной на Фиг. 2.
На Фиг. 2 первый фильтр 210 на КТ может иметь собственный спектральный отклик пропускания, такой как показанный и обозначенный «Trans». Второй фильтр 220 на КТ может иметь смещенную спектральную передачу, связанную с иным характером КТ, включенных в фильтр, например, эти КТ могут иметь более большой диаметр в фильтре 220 на КТ. Разностная кривая плоского светового излучения на всех длинах волн (белый свет) может быть результатом разницы результата поглощения светового излучения, которое проходит через фильтр 220 и которое проходит через фильтр 210. Таким образом, эффект облучения через эти два фильтра состоит в том, что разностная кривая будет показывать спектральный отклик в показанной полосе 230. При введении аналита в световой путь спектрометра, когда полоса поглощения аналита находится в УФ/видимой области спектра, и, возможно, в инфракрасной области спектра, результатом может стать изменение пропускания света в этой спектральной полосе, что показано на спектре 240. Разница между результатами 230 и 240 в спектре 250 передачи для аналита в области определяется двумя фильтрами на квантовых точках. Таким образом, узкий спектральный отклик может быть получен с помощью небольшого числа фильтров. В некоторых примерах избыточное перекрытие одной и той же спектральной области различными типами фильтров может быть использовано для улучшения отношения сигнал-шум в полученном спектре.
Абсорбционные светофильтры на основе КТ могут включать в себя КТ, имеющие на поверхности молекулы гашения. Эти молекулы могут прекращать испускание света КТ после того, как она поглотит энергию в соответствующих частотных диапазонах. В более общем смысле фильтры на КТ могут быть образованы из нанокристаллов, радиус которых меньше боровского радиуса экситона материала, что приводит к квантовому удержанию электронных зарядов. Размер кристалла относится к ограничениям энергетических состояний нанокристаллов, и уменьшение размера кристалла по существу приводит к более сильному ограничению. Такое более сильное ограничение влияет на электронные состояния в квантовой точке и приводит к увеличению эффективной ширины запрещенной энергетической зоны, что приводит к тому, что волновая компонента сдвигается в голубую область как при оптическом поглощении, так и при флуоресцентном испускании. Существует много спектрально ограниченных источников, определенных для широкого массива квантовых точек, которые могут быть доступны для приобретения или изготовления и могут быть включены в биомедицинские устройства в качестве фильтров. При использовании слегка измененных КТ, например при изменении размера, формы и состава КТ, может представиться возможным непрерывно и точно настраивать спектр поглощения для работы с длинами волн в диапазоне от ультрафиолетовой до средней инфракрасной области спектра. Квантовыми точками также могут быть напечатаны микроструктуры с элементами уменьшенных размеров.
Схемы электрической и электронно-вычислительной систем
На Фиг. 3 представлена принципиальная схема процессора, который может использоваться для реализации некоторых аспектов настоящего описания. Контроллер 300 может включать один или более процессоров 310, которые могут включать один или более процессорных компонентов, связанных с устройством 320 связи. В некоторых вариантах осуществления контроллер 300 можно использовать для передачи энергии к источнику питания, размещенному в устройстве.
Процессоры 310 могут быть связаны с устройством 320 связи, выполненным с возможностью передачи энергии через канал связи. Устройство 320 связи может быть использовано для электронной передачи данных, например, с компонентами внутри вкладыша-субстрата. Устройство 320 связи также можно использовать для передачи данных, например, с одним или более контроллерными аппаратами или компонентами программного/интерфейсного устройства.
Процессор 310 также находится в соединении с запоминающим устройством 330. Запоминающее устройство 330 может представлять собой любое приемлемое запоминающее устройство, включая комбинации магнитных запоминающих устройств, оптических запоминающих устройств и/или полупроводниковых запоминающих устройств, таких как оперативные запоминающие устройства (ОЗУ) и постоянные запоминающие устройства (ПЗУ).
В устройстве 330 хранения данных может быть сохранена программа 340 для управления процессором 310. Процессор 310 выполняет инструкции программного обеспечения 340 и таким образом функционирует в соответствии с настоящим изобретением. Например, процессор 310 может получать информацию о размещении вкладыша-субстрата и активных целевых зон устройства. В запоминающем устройстве 330 могут также храниться другие предварительно заданные биометрические данные в одной или более базах 350 и 360 данных. База данных может включать, например, предварительно заданные области сетчатки, демонстрирующие изменения в соответствии с сердечным ритмом или аномальным состоянием, коррелирующими с васкуляризацией сетчатки, стандартные пороговые значения изменений, метрологические данные и специальные управляющие последовательности для системы, поток энергии к вкладышу-субстрату и от него, протоколы обмена данными и т. п. База данных может также включать параметры и управляющие алгоритмы для управления системой мониторинга биометрических показателей, которые могут храниться в устройстве, а также данные и/или значения обратной связи, которые могут быть результатом их воздействия. В некоторых вариантах осуществления эти данные могут в конечном счете передаваться на внешнее беспроводное приемное устройство или от него.
В некоторых вариантах осуществления, в соответствии с аспектами описания, одно и/или множество отдельных электронных устройств могут быть включены в качестве отдельных микрочипов. В других вариантах осуществления электронные компоненты с энергообеспечением могут быть включены во вкладыш-субстрат в форме наложенных друг на друга интегральных компонентов. На Фиг. 4 представлена в сечении принципиальная схема иллюстративных интегральных компонентов с многоуровневым размещением, реализующая систему 410 спектрометра на квантовых точках. Спектрометр на квантовых точках может представлять собой, например, устройство отслеживания уровня глюкозы, устройство отслеживания васкуляризации сетчатки, устройство отслеживания визуального восприятия или систему любого другого типа, которая может использоваться для обеспечения информации о пользователе. В частности, вкладыш-субстрат может включать в себя множество слоев разного типа, которые герметизированы в контуры, соответствующие среде, в которую они будут заключены. В некоторых вариантах осуществления данные вкладыши-субстраты со слоями многоуровневых интегральных компонентов могут занимать всю форму вкладыша-субстрата. В некоторых альтернативных случаях вкладыш-субстрат может занимать лишь часть объема внутри всей формы.
Как показано на Фиг. 4, для подачи питания можно использовать тонкопленочные батареи 430. В некоторых вариантах осуществления эти тонкопленочные батареи 430 могут содержать один или более слоев, которые могут быть наложены друг на друга, со множеством компонентов, размещенных в слоях и соединениями между ними. Батареи изображены в виде тонкопленочных батарей 430 для иллюстративных целей, причем в соответствии с предложенными в данном документе вариантами осуществления возможно использование различных элементов подачи питания другого типа, включая эксплуатацию вариантов осуществления как с многоуровневым, так и с немногоуровневым размещением компонентов. В качестве альтернативного примера, не имеющего ограничительного характера, многослойные батареи с полостями, содержащие множество полостей, могут выполнять такие же или схожие функции, что и описанные пленочные батареи.
В некоторых вариантах осуществления между двумя слоями, наложенными друг на друга, могут предусматриваться дополнительные соединения. В данной области возможно множество способов получения таких соединений; однако, как показано на фигуре, соединение между слоями может быть выполнено при помощи шариковых выводов. В некоторых вариантах осуществления могут потребоваться только эти соединения; однако в других случаях шариковые выводы могут контактировать с другими соединительными элементами, например с компонентом, имеющим сквозные отверстия через слой.
В других слоях вкладыша-субстрата с многоуровневыми интегральными компонентами слой 425 может быть предназначен для соединения двух или более различных компонентов в соединительных слоях. Соединительный слой 425 может содержать сквозные отверстия и проводящие линии, которые могут пропускать сигналы от одних компонентов к другим. Например, соединительный слой 425 может обеспечивать подключение различных элементов батареи к блоку 420 управления электропитанием, который может находиться в технологическом слое 415. Блок 420 управления электропитанием может иметь схемы, предназначенные для источников питающего напряжения с управляемыми характеристиками 440. Другие компоненты в технологическом слое 415 могут включать в себя, например, приемопередатчик 445, управляющие компоненты 450 и т. п. Кроме того, соединительный слой 425 может выполнять функцию создания соединений между компонентами в технологическом слое 415, а также компонентами, находящимися за пределами технологического слоя 415; например, это может относиться к компоненту интегрированного пассивного устройства 455. Существуют различные способы распределения электрических сигналов, поддерживаемых наличием специализированных соединительных слоев, таких как соединительный слой 425.
В некоторых вариантах осуществления технологический слой 415, подобно другим многослойным компонентам, может быть включен в виде множества слоев, поскольку эти элементы представляют разнообразные технологические возможности, которые могут быть включены во вкладыши-субстраты. В некоторых вариантах осуществления один из слоев может включать в себя технологические элементы на основе комплементарного металло-оксидного полупроводника (КМОП), биполярного КМОП, биполярной технологии или технологии памяти, тогда как другой слой может включать в себя другие технологические элементы. В альтернативном варианте осуществления два слоя могут представлять разные технологические подсемейства в пределах общего семейства; например, один слой может включать электронные элементы, произведенные по 0,5-микронной технологии КМОП, а другой слой может включать элементы, произведенные с использованием 20-нанометровой технологии КМОП. Следует понимать, что в сферу действия настоящего изобретения попадают многие другие комбинации различных типов электронных технологий.
В некоторых вариантах осуществления вкладыш-субстрат может включать места электрических соединений с компонентами, находящимися за пределами несущей вставки. Однако в других примерах вкладыш-субстрат также может включать в себя соединение с внешними компонентами беспроводным способом. В таких случаях применение антенн в антенном слое 435 может обеспечивать один из примеров передачи данных беспроводным образом. Во многих случаях такой антенный слой 435 может размещаться, например, внутри вкладыша-субстрата сверху или снизу от устройства с наложенными друг на друга интегральными компонентами.
В некоторых описанных в настоящем документе вариантах осуществления элементы подачи питания, такие как батареи 430, могут быть включены в качестве элементов, по меньшей мере, в один из многослойных слоев. Также можно отметить, что возможны другие варианты осуществления, в которых элементы 430 батареи размещены снаружи многослойных слоев интегрированного компонента. Дополнительные разнообразные варианты осуществления могут опираться на наличие отдельной батареи или иного компонента подачи питания внутри вкладыша-субстрата или, в альтернативном варианте осуществления, данные отдельные компоненты подачи питания также могут размещаться снаружи вкладыша-субстрата. В этих примерах могут быть описаны функциональные возможности, предполагающие включение многоуровневых интегральных компонентов; может быть очевидным, что функциональные элементы могут быть также встроены в биомедицинские устройства способом, не предполагающим использование многоуровневых компонентов, но по-прежнему будут способны выполнять функции, относящиеся к вариантам осуществления, описанным в данном документе.
Компоненты системы 410 спектрометра на квантовых точках также могут быть включены в архитектуру на основе многоуровневых интегральных компонентов. В некоторых вариантах осуществления компоненты системы 410 спектрометра на квантовых точках могут прикрепляться в виде участка слоя. В другие вариантах осуществления вся система 410 спектрометра на квантовых точках может также содержать компонент, имеющий форму, аналогичную форме остальных многоуровневых интегральных компонентов. В некоторых альтернативных примерах компоненты могут быть не наложенными, а расположенными в периферийных областях офтальмологического устройства или другого биомедицинского устройства, при этом общее функциональное взаимодействие компонентов может оставаться таким же, однако маршрутизация сигналов и энергии во всей цепи может отличаться.
При конструировании системы 410 квантово-точечного спектрометра в биомедицинском устройстве размер может быть интегральным фактором. Квантово-точечные излучатели возможно представить в форме, подобной по исполнению светодиодам. Для создания светодиодов с квантовыми точками слои материалов могут окружать квантовые точки. Органические слои могут действовать как доноры электронов и как доноры дырок в квантово-точечном слое. В не ограничивающем примере слой КТ можно проложить между слоями с транспортом электронов и с транспортом дырок. Приложение электрического потенциала к электродам, соединенным со слоями с транспортом электронов и с транспортом дырок, возбуждает фотолюминесценцию в КТ в полосе длин волн, характерной для КТ. Примеры слоев с транспортом электронов и с транспортом дырок могут включать трис-(8-гидроксихинолин)алюминий; батокупроин; 4,4'-N,N'-дикарбазолилбифенил; поли-(2-(6-циан-6'-метилгептилокси)-1,4-фенилен); поли-[(9,9-дигексилфлуоренил-2,7-диил)-ко-(1,4-{бенз-[2,1',3]-тиадиазол})]; поли-[2-метокси-5-(2-этилгексилокси)-1,4-фениленвинилен]; 4,4-бис-[N-(1-нафтил)-N-фениламин]бифенил; 2-(4-бифенилил)-5-(4-трет-бутилфенил)-1,3,4-оксадиазол; поли-3,4-этилендиокситиофен; поли-(9,9'-диоктилфлуорен)-ко-N-(4-бутилфенил)дифениламин; перфторциклобутан; полифениленвинилен; 3-(4-бифенилил)-4-фенил-5-трет-бутилфенил-1,2,4-триазол; поли-[(9,9-диоктилфлуоренил-2,7-диил)-ко-(4,4'-(N-(4-втор-бутилфенил))-дифениламин)]; 1,3,5-трис-(N-фенилбензимидазол-2-ил)бензол; и N,N'-дифенил-N,N'-бис-(3-метилфенил)-(1,1'-бифенил)-4,4'-диамин как не ограничивающие примеры.
После возбуждения электрическим током (например, от блока 420 управления электропитанием) квантово-точечный слой может излучать свет с назначенной определенной длиной волны от системы 410 квантово-точечного спектрометра. Излучаемый свет может взаимодействовать с окружающей средой или с определенной пробой или пробами в окружающей среде, причем проба или пробы могут поглощать излученный свет с определенными длинами волны. Квантово-точечный спектрометр может затем принимать остающийся свет, который был пропущен через пробу или пробы, в квантово-точечном детекторе (см. один пример осуществления на Фиг. 11А) внутри системы 410 квантово-точечного спектрометра.
Подобным образом миллиметровые или нанометровые квантово-точечные детекторы возможно выполнить в системе 410 квантово-точечного спектрометра (см. также Фиг. 11А, поз. 1120). Современные квантово-точечные детекторы могут основываться на приборах с зарядовой связью (ПЗС); однако современные ПЗС не обеспечивают размерного масштаба, требуемого для миллиметровых и нанометровых квантово-точечных спектрометров. Для удовлетворения требований к размеру больше подходят малые фотодиодные матрицы. Фотодиоды - это полупроводниковые устройства, которые преобразуют свет в энергию. Миллиметровые или нанометровые светодиоды возможно изготовить средствами фотолитографии.
Биомаркеры/аналитическая химия
Термин «биомаркер» или «биологический маркер» по существу относится к измеримому индикатору определенного биологического состояния или режима. Этот термин также иногда используется для обозначения вещества, присутствие которого указывает на наличие живого организма. Кроме того, известны формы жизни, выделяющие уникальные химические вещества, включая ДНК, в среду, что служит доказательством их наличия в конкретном месте. Биомаркеры часто измеряются и оцениваются для изучения нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологических ответов на терапевтическое вмешательство. В совокупности с помощью таких биомаркеров можно выявить огромное количество информации, важной для предотвращения и лечения заболеваний, а также для поддержания здоровья и хорошего самочувствия.
Биомедицинские устройства, выполненные с возможностью анализа биомаркеров, могут быть использованы для быстрого и точного выявления нормального функционирования организма и оценки того, придерживается ли человек здорового образа жизни и есть ли необходимость в изменении образа жизни для избежания расстройства или заболевания. Биомедицинские устройства могут быть выполнены с возможностью считывания и анализа белков, бактерий, вирусов, изменения температуры, изменения рН, метаболитов, электролитов и других подобных аналитов, используемых в диагностической медицине и аналитической химии.
Офтальмологические устройства-вставки и другие биомедицинские устройства с квантово-точечным спектрометром
На Фиг. 5 представлена офтальмологическая вставка 500, включающая компоненты, которые могут образовать иллюстративную систему спектрометра на квантовых точках (КТ). Представленная офтальмологическая вставка показана в виде примера кольцевой формы, имеющей внутреннюю границу 535 и внешнюю границу 520. Помимо элементов подачи питания, таких как источник 530 питания в виде батареи, управляющая схема 510 и взаимно соединенные элементы 560, также может присутствовать система 550 широкополосного спектрометра на КТ, которую в определенных примерах осуществления можно расположить на отвороте 540. Отворот 540 может быть соединен со вставкой 500 или быть ее монолитным, выполненным как одно целое, продолжением. С помощью отворота 540 можно надлежащим образом расположить систему 550 широкополосного спектрометра на КТ при ношении офтальмологического устройства, содержащего детектор КТ. Отворот 540 позволяет системе 550 широкополосного спектрометра на КТ перекрываться с участками глаза пользователя за пределами оптической зоны. Система 550 широкополосного спектрометра на КТ может быть выполнена с возможностью определения аналита (наличия или концентрации) в пробе текучей среды.
Для широкополосного спектрометра на КТ возможно воздействие на пробу аналита возбуждающего источника света, который можно пропустить через набор различных КТ фильтров. Такой источник света с набором фильтров возможно разместить внутри корпуса аналитической системы. В некоторых примерах осуществления источник излучения может содержать твердотельное устройство или устройства, схожие со светодиодом (LED). Свет от источника, пропущенный через КТ фильтры, можно просвечивать сквозь пробу, и можно отражать его от некоторых слоев ткани на детекторную матрицу.
Электронная шина управления соединительных элементов 560, показанная схематически, может обеспечивать передачу сигналов к источнику или источникам излучения и обратную передачу сигналов от детекторов. Питаемый энергией электронный компонент может подавать сигналы и обеспечивать аспекты энергообеспечения. В примере осуществления, показанном на Фиг. 5, представлен батарейный источник питания 530 электронной схемы 510. В других примерах осуществления подача питания на электронную схему может обеспечиваться путем передачи энергии беспроводным образом, таким как радиочастотная передача или фотоэлектрическая передача энергии.
Способы обнаружения - микрожидкостная система
Микрожидкостную систему можно использовать для извлечения пробы из внешней окружающей среды внутрь биомедицинского устройства, чтобы анализировать пробу в управляемых условиях в пределах внутренней области, определяемой вставными частями. На. Фиг. 6A изображен вид сверху иллюстративной многоэлементной кольцевой вставки 600. Как показано на фигуре, иллюстративная многоэлементная кольцевая вставка 600 может быть кольцом из материала вокруг центральной оптической зоны, которая не содержит материал. Более того, кольцевая вставка 600 может быть сформирована наружной границей 620 и краем 630 внутренней кольцевой зоны. В промежутке между наружным проходом 620 и краем 630 внутренней кольцевой зоны могут располагаться элементы 640 подачи питания, взаимно соединенные элементы 645 различных типов и/или элемент 650 электронной схемы.
На Фиг. 6B изображен первый увеличенный частичный вид 690 в поперечном сечении иллюстративной многоэлементной вставки 600 кольцевой формы, показанной на Фиг. 6A. Поперечное сечение 690 показывает кольцевую вставку 600 как комбинацию переднего элемента 691 вставки и заднего элемента 692 вставки. Как показано на фигуре, в некоторых вариантах осуществления передний элемент 691 вставки и задний элемент 692 вставки могут быть соединены и вместе герметизированы. В различных вариантах осуществления для соединения обеих частей вместе могут быть реализованы другие структурные элементы и средства. В герметизированном пространстве также может находиться элемент 693 интегральной схемы, соединенный с соединительными элементами.
На Фиг. 6С изображен второй увеличенный частичный вид 695 в поперечном сечении иллюстративной многоэлементной вставки 600 кольцевой формы, показанной на Фиг. 6A. В частности, в других разделах/вариантах осуществления приводится другой тип структуры, показанный на поперечном сечении 695. На фигуре можно заметить, что может быть образован зазор, или отверстие 696, для возможности открытия некоторого участка внутреннего пространства кольцевой вставки 600 во внешнюю окружающую среду. Там могут находиться многочисленные компоненты 698, которые могут соединяться с этим отверстием и сами по себе могут быть герметизированы внутри кольцевой вставки 600. Соответственно, это свойство управляемого взаимодействия компонента (-ов) 698, расположенного (-ых) внутри кольцевой вставки 600, с текучими средами и/или газами во внешней среде в некоторых вариантах осуществления может позволить встраивать микрожидкостные элементы внутрь офтальмологических устройства.
На Фиг. 7 изображен вид сверху части микрожидкостной аналитической системы 700, показанной с иллюстративным механизмом 760 накачки, а также областями отбора проб и управляющими компонентами. Как показано, в некоторых вариантах осуществления схема 740 управления может быть электрически подключена к компонентам микрожидкостной аналитической системы посредством соединения (-ий) 720. Может быть включен элемент 750 управления отверстием (не показан), и он может подходить для соединения микрожидкостной аналитической системы 700 с текучей средой (не показана) за пределами вставки. Примерные виды различных конструкций отверстий можно найти в последующих разделах; однако отверстие может допускать прохождение проб текучей среды из окружающей вставку среды в насосный элемент 760.
В некоторых вариантах осуществления элемент 760 накачки может содержать активирующий, или приводной, компонент 730, который может быть способен взаимодействовать с элементом 760 насоса. В одном из примеров элемент 760 накачки может содержать гибкую и сминающуюся мембрану и может быть активирован приложением давления к мембране. Существует множество способов управления приложением давления к мембране. Например, текучая среда может заполнять полость 731 и протекать через трубку 735, соединенную с полостью 731, в элемент 760 накачки. Соответственно, полость 731 может включать в себя элементы, позволяющие прилагать давление к содержащейся внутри текучей среде. Например, пьезоэлектрические компоненты могут использоваться для увеличения объема при приложении напряжения и, таким образом, для оказания давления на содержащуюся текучую среду. В других вариантах осуществления термосжимаемые материалы могут реагировать на изменение температуры, которым можно управлять путем приложения электрической энергии к нагревательному элементу. В еще одном варианте осуществления компонент электросмачивания на диэлектрике (EWOD) может оказывать давление на текучую среду за счет изменения смачивающих характеристик поверхности в полости 731 при приложении напряжения. Также могут применяться другие средства управления механизмом накачки, которые также могут непосредственно взаимодействовать на самом элементе 760 накачки. Дополнительное отличие может происходить от применения компонентов EWOD для воздействия на поток самих текучих сред вместо применения механических средств накачки.
Элемент 760 накачки может нагнетать текучую среду для ее протекания через канал 770 и затем в камеру 705 для анализа микрожидкостной аналитической системы 700. Дополнительные подробности в отношении компонентов в таких камерах 705 будут описаны в последующих разделах, но если изложить это коротко, текучая среда может протекать через камеру 705 для анализа и оказывать влияние на электрод (-ы) 710, который (-ые) может (могут) быть частью этих компонентов.
На Фиг. 8 изображен вид сверху частичного сечения иллюстративной микрожидкостной аналитической системы 800 с пробой текучей среды, протекающей через микрожидкостный аналитический компонент. Из-за природы кольцевой системы можно наблюдать размещение компонентов в криволинейном виде, поскольку многие детали могут изменяться в криволинейной системе, включая, например, точные формы электродов и поперечные сечения камеры. В других вариантах осуществления, однако, могут быть образованы линейные аналитические системы, которые имеют размеры, позволяющие устанавливать их в среду глаза. Кроме того, в дополнительных вариантах осуществления, независимо от природы системы, наряду с камерой для анализа вся подложка, на которую опирается камера, может быть изогнута, что позволяет опираться на приблизительно сферическую поверхность глаза. Подробная информация о трехмерной природе камеры для анализа может учитываться в моделях, связанных с эффективностью системы. Для целей иллюстрации, однако, в этом описании заявлены указанные нюансы, но будет показан пример осуществления с искривлением элементов линейной микрожидкостной аналитической системы 800. На участке микрожидкостной аналитической системы 800 показан микроканал 850 для получения и транспортировки образцов текучей среды. Эти пробы текучей среды могут быть перекачаны из наружного местоположения, например, с помощью ранее упомянутой системы накачки (например, 760 на Фиг. 7). Например, пробы текучей среды могут быть отобраны из глазной жидкости, которая может окружать контактную линзу, содержащую микрожидкостную аналитическую систему 800. Аналитический датчик 870 может быть установлен, например, вдоль микроканала. Этот аналитический датчик 870 может быть способен выполнять один или более из этапа электрохимического анализа, этапа фотометрического анализа или других этапов анализа проб текучей среды. В некоторых примерах возможно выполнение КТ спектрометрии в этих областях. В одном иллюстративном варианте осуществления стадия анализа может быть связана с фотометрической регистрацией концентрации глюкозы на основе типологии флуоресцентного датчика, использующего один или более компонентов. В другом примере датчик может обнаруживать наличие продуктов реакции от взаимодействия глюкооксидазы с участками аналитического датчика 870 и пробой текучей среды. Может применяться множество электрических соединений 820, с помощью которых подключается чувствительный элемент 870 для управления электронными компонентами.
Текучая среда может протекать в микроканал 850 из канала 840 накачки. Поскольку текучая среда протекает в микроканал 850, она может вытеснять другую текучую среду в конкретную область или при первоначальном применении может вытеснять в канал окружающий газ. Пока текучая среда течет, ее можно воспринимать в участке микроканала перед датчиком, содержащем электроды 860 и 861, а также в участке после датчика, содержащем электроды 862 и 863. В некоторых вариантах осуществления можно применять измерение импеданса между электродами, например 860 и 861, для восприятия потока материала. В других вариантах осуществления сопротивление цепи электродов 862 и 863 может изменяться при наличии текучей среды внутри микроканала 850 или при наличии фронта между двумя текучими средами с различными характеристиками, находящимися в микроканале 850. Текучая среда 880 может протекать по микроканалу из пустой области микроканала 890 для отбора пробы. В альтернативном варианте осуществления участок микроканала 890 может представлять другой раствор текучей среды, которая, например, может иметь другую концентрацию электролитов, и в связи с этим иметь проводимость, отличную от проводимости типичной слезной жидкости.
Как правило, измерение импеданса, или активного сопротивления, между позиционными электродами 860-863 в вариантах осуществления настоящего изобретения может быть достигнуто путем приложения между ними напряжения и измерения результирующего тока. Между позиционными электродами 860-863 может быть приложено постоянное напряжение или переменное напряжение и, соответственно, может быть измерен результирующий постоянный ток или переменный ток. Результирующий постоянный или переменный ток может затем применяться для расчета импеданса, или активного сопротивления. Кроме того, для специалиста в данной области техники будет очевидно, что измерение импеданса может включать как измерение активного падения напряжения (т. е. сопротивления [R] в омах или напряжения/тока), так и измерение емкости (т. е. емкости в фарадах или кулонах на вольт). На практике импеданс может быть измерен, например, путем приложения переменного тока к позиционному (-ым) электроду (-ам) 860-863 и измерения результирующего тока. При разных частотах переменного тока в определении измеряемого импеданса преобладает или резистивное, или емкостное влияние. Чистый резистивный компонент может преобладать при более низких частотах, в то время как чистый емкостный компонент может преобладать при более высоких частотах. Для того чтобы отличить резистивные и емкостные компоненты, можно определить разность фаз между прилагаемым переменным током и измеряемым результирующим током. Если фазовый сдвиг нулевой, преобладает чистый резистивный компонент. Если фазовый сдвиг указывает на то, что ток отстает от напряжения, это указывает на значительный емкостный компонент. Таким образом, в зависимости от частоты прилагаемого переменного тока и конфигурации позиционного электрода может быть целесообразным измерить сопротивление или комбинацию сопротивления и емкости.
Как показано в конкретном примере, представленном на Фиг. 8, измерения импеданса могут выполняться, например, путем приложения переменного напряжения между первым позиционным электродом 830 и соединением 810 последнего позиционного электрода и измерения результирующего переменного тока. Поскольку цепь, включающая в себя электроды 860, 861, 862 и 863, может быть частью конденсатора (как и любое вещество [например, воздух или проба текучей среды] внутри микроканала 850 между последовательными позиционными электродами и любыми слоями, которые могут отделять позиционные электроды от прямого контакта с текучей средой в микроканале 850), измеряемый ток может быть использован для вычисления импеданса. Наличие или отсутствие пробы жидкости в микроканале 850, 890 между электродами будет влиять на измеряемый ток и импеданс. Частота и амплитуда переменного напряжения, прилагаемого между первым и вторым позиционными электродами 860-863, может быть задана таким образом, что наличие образца жидкости между первым и вторым позиционными электродами 860-863 может быть обнаружено по значительному увеличению измеряемого тока.
Что касается измерения импеданса, или сопротивления, величина прилагаемого напряжения может находиться, например, в диапазоне от приблизительно 10 мВ до приблизительно 2 вольт для случая офтальмологической пробы слезной жидкости и позиционных электродов на основе углерода или серебра с красителем. Нижний и верхний пределы диапазона прилагаемого напряжения зависят от начала электролиза или электрохимического разложения пробы жидкости. В тех случаях, когда применяется переменное напряжение, переменное напряжение может прилагаться, например, при частоте, которая приводит к незначительному чистому изменению свойств пробы жидкости в связи с протеканием одной или более электрохимических реакций. Такой диапазон частот может составлять, например, от приблизительно 10 Гц до приблизительно 100 кГц с симметричной формой кривой напряжения около 0 вольт (т. е. среднеквадратичное значение переменного напряжения приблизительно равно нулю).
Как показано на чертеже, аналитический датчик 870 и позиционные электроды 860-863 могут находиться в функциональном соединении с микроканалом 850. Следует отметить, что позиционные электроды 860-863, применяемые в вариантах осуществления настоящего изобретения, могут быть образованы из любого подходящего проводящего материала, известного специалистам в данной области, включающего в себя проводящие материалы, обычно применяемые в качестве материалов аналитического электрода и, в частности, проводящие материалы, известные как подходящие для использования в гибких схемах, способах фотолитографического производства, способах трафаретной печати и способах флексографической печати. Подходящие проводящие материалы включают в себя, например, углерод, благородные металлы (например, золото, платину и палладий), сплавы благородных металлов, проводящие оксиды металлов, способные генерировать напряжение, и соли металлов. Позиционные электроды могут быть образованы, например, из проводящего серебряного красителя, например коммерчески доступного проводящего серебряного красителя Electrodag 418 SS.
На Фиг. 9 изображен вид сверху части примера компонента 900 микрожидкостной аналитической системы с сосудом 930 для хранения отходов или удерживания текучей среды. В примерах осуществления электрод 910 для измерения скорости потока текучей среды в системе может быть концевым электродом из многих других (не показаны на Фиг. 9). Текучая среда может протекать через микроканал 920 и далее в сосуд 930 для удерживания текучей среды. Сосуд для удерживания текучей среды может использоваться, например, для вмещения большого объема анализируемой текучей среды. В некоторых вариантах осуществления отверстие 940 может включать в себя элемент 945 управления отверстием для соединения сосуда 930 для удерживания текучей среды, который также можно использовать в качестве элемента 930 для хранения отходов, с областями, расположенными снаружи вставки. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления соединение элемента 945 управления отверстием может подходить для выравнивания давления газа по мере наполнения микрожидкостных компонентов текучей средой. В других вариантах осуществления отверстие 940 и элемент 945 управления отверстием могут подходить для выпускания текучей среды из офтальмологического устройства. Пора 940 может также подходить для соединения конца микрожидкостной аналитической системы с ее внешней областью в среде глаза, что может позволить осуществлять непрерывный контроль без извлечения офтальмологического устройства. В других вариантах осуществления отверстие 940 и элемент 945 управления отверстием могут подходить для управления потоком через микрожидкостную аналитическую систему в месте хранения, таком как сосуд 930 для удерживания текучей среды. Например, во время хранения микрожидкостная аналитическая система может очищаться или обновляться за счет протекания растворов через систему и, в некоторых вариантах осуществления, подчиняться калибровочным протоколам. Управление этими функциями может осуществляться компонентами интегральной схемы, расположенными внутри линзы, которые также могут обмениваться данными с внешними системами управления.
Офтальмологические устройства с энергообеспечением и лабораторией, встроенной в микрочипы
На Фиг. 10 изображен вид сверху сечения иллюстративного механизма 1000 накачки для микрожидкостной аналитической системы с использованием лаборатории, встроенной в микрочип 1010. Лаборатория, встроенная в микрочип 1010, может иметь много общих аспектов с вариантом осуществления микрожидкостной аналитической системы, которая рассматривалась ранее. Аналогично также в некоторых вариантах осуществления небольшие капли могут быть перемещены внутрь лаборатории, встроенной в микрочип 1010, не под действием насоса 1060, а путем управления каплями с помощью компонентов EWOD. Капли могут быть объединены в элементах лаборатории, встроенной в микрочип 1010 для выполнения химической обработки. Лаборатория обеспечивает выполнение множества методов анализа, например, в некоторых вариантах осуществления возможно выполнение анализа глюкозы в качестве аналита. Способ такого анализа может включать в себя, например, электрохимический или фотометрический способ согласно описанию или другие способы, которые могут относиться к смешиванию химических веществ, которые могут изначально храниться в лаборатории, встроенной в микрочип 1010. Методы квантово-точечной спектроскопии можно выполнять внутри или с помощью лаборатории на микрочипе. В некоторых примерах красители на основе КТ можно размещать в капле, которую смешивают с пробой, полученной из окружающей среды биомедицинского устройства. Последующее взаимодействие с целевым аналитом может генерировать спектроскопические сигналы, которые можно использовать для расчета концентрации, например, аналита.
Различные компоненты, такие как элементы подачи питания (не показаны), взаимные соединения 1040 и аспекты уплотнения, описанные ранее, могут применяться в кольцевой части вкладыша-субстрата настоящего примера. Дополнительно может быть реализована электронная схема 1020, способная управлять различными компонентами, включая лабораторию, встроенную в микрочип 1010. Отверстие 1050 и система 1055 управления отверстием могут управлять отбором проб текучей среды из среды офтальмологического устройства. Исполнительное устройство 1030 насоса может приводить в действие насос 1060, который по своей природе может быть механическим, например мембранным насосом. Капли пробы текучей среды могут накачиваться в микроканал 1015 для измерения объема и скорости потока пробы с помощью электродов, таких как электрод 1016, в соответствии с описанием, приведенным в настоящем документе. Капли могут быть перемещены в лабораторию, встроенную в микрочип 1010, через канал 1011, где они могут быть подвергнуты дополнительной обработке. В лаборатории, встроенной в микрочип 1010, может использоваться перекачивающее действие в отношении пробы для управления внутренним потоком или, в других вариантах осуществления, лаборатория может самостоятельно управлять скоростью потока поступающей в нее пробы.
В дополнительных вариантах осуществления лаборатория, встроенная в микрочип 1010, может быть в состоянии воспринимать текучую среду в своей среде без необходимости применения внешней системы накачки. Однако отверстие 1050 может все же подходить для обеспечения управления избыточным потоком текучей среды в среду встроенной в микрочип лаборатории. После этого лаборатория, встроенная в микрочип 1010, может сама отобрать введенную пробу, например, путем управления с помощью элементов электросмачивания на диэлектрике или электрофореза, которые позволяют притягивать и перемещать пробы текучей среды.
Лаборатория, встроенная в микрочип 1010, может иметь конфигурацию, соответствующую настоящему описанию, включая, например, очень тонкую лабораторию, встроенную в гибкие микрочипы, для обеспечения деформации в форму, соответствующую трехмерной форме глазной поверхности. В некоторых вариантах осуществления форма и толщина лаборатории, встроенной в микрочип 1010, может позволить включение ее в плоской форме внутрь офтальмологического устройства-вставки.
Биомедицинские устройства со спектрометрами на квантовых точках
На Фиг. 11A показана иллюстративная система спектрометра на КТ в биомедицинском устройстве 1100. Микрожидкостную систему, изображенную на Фиг. 10, возможно применить к Фиг. 11A, или альтернативно применить для более пассивного решения отбора проб, в котором проба текучей среды пассивно поступает в канал 1102. Канал 1102 в некоторых примерах может быть расположен внутри биомедицинского устройства, и как показано в других примерах, биомедицинское устройство может окружать внешнюю область с входящей полостью. В некоторых примерах, в которых биомедицинские устройство создает канал текучей среды вне самого устройства, устройство может также содержать отверстие 1160 для выделения реагентов или красителей для взаимодействия с внешней текучей средой в области канала. В не имеющем ограничительного характера смысле пассивный отбор проб может быть понятен со ссылкой на пример, в котором биомедицинское устройство может представлять собой таблетку, предназначенную для проглатывания. Таблетка может содержать области, выделяющие лекарственное средство 1150, а также области, анализирующие окружающую текучую среду, например желудочный сок, на наличие аналита, при этом аналит, например, может являться лекарственным средством. Таблетка может содержать рядом с лекарственным средством области контроллера 1170, где осуществляться контроль высвобождения лекарственного средства с помощью участков устройства биомедицинской таблетки. Область анализа может содержать возвратный канал внутри устройства биомедицинской таблетки, который позволяет внешней текучей среде пассивно протекать в канал и из него. Когда аналит, например, в желудочном соке, диффундирует или поступает в канал, он попадает к области анализа, как показано на Фиг. 11A.
Как показано на Фиг. 11B, после того как аналит диффундирует или иным образом попадает в канал спектрометра на КТ, который обозначен как канал 1102, образец 1130 может поступать на участок испускания излучателя 1110 на квантовых точках (КТ). Излучатели 1110 на КТ могут принимать информацию от контроллера 1112 излучателя на КТ, передающую сигнал излучателям 1110 на КТ испускать выходной спектр светового излучения через канал 1102.
В некоторых примерах излучатель на КТ может работать на основе характеристик испускания квантовых точек. В других примерах излучатель на КТ может работать на основе характеристик поглощения квантовых точек. В примерах, использующих характеристики испускания квантовых точек, эти испускания могут быть фотостимулированными или электрически стимулированными. В некоторых примерах фотостимуляции энергетические световые частицы в спектре от фиолетового до ультрафиолетового могут испускаться источником светового излучения и поглощаться в квантовых точках. Возбуждение в КТ может ослабнуть при испускании фотонов с характеристической энергией в узком диапазоне. Как упоминалось ранее, КТ могут быть сконструированы с возможностью испускания на выбранных интересующих частотах. В аналогичном наборе примеров КТ могут быть сконфигурированы в слоистую конструкцию и, как упоминалось ранее, размещены между электрически активными слоями, которые могут отдавать электроны, и отверстиями в КТ. При возбуждении они могут аналогичным образом испускать характеристические фотоны выбранной частоты. Излучатель 1110 на KT может быть сформирован путем включения наноскопических кристаллов, которые выступают в качестве квантовых точек, при этом может осуществляться контроль роста кристаллов и материалов, которые используются для их формирования, прежде чем они будут включены в элемент излучателя.
В альтернативном наборе примеров, когда КТ функционируют в режиме поглощения, комбинации набора фильтров могут быть использованы для определения спектрального ответа в области. Этот механизм описан в предыдущем разделе со ссылкой на Фиг. 2. Комбинации элементов поглощения КТ могут быть использованы в анализе для выбора областей спектра для анализа.
В любом из этих примеров типов испускания спектр частот светового излучения может испускаться излучателем 1110 на КТ и проходить через пробу 1130. Проба 1130 может поглощать световое излучение некоторых испускаемых частот, если химический компонент внутри пробы способен поглощать эти частоты. Остальные частоты, которые не поглощаются, могут продолжаться до детекторного элемента, где приемники 1120 на КТ могут поглощать фотоны и преобразовывать их в электрические сигналы. Эти электрические сигналы могут быть преобразованы в цифровую информацию с помощью датчика 1122 детектора на КТ. В некоторых примерах датчик 1122 может быть соединен с каждым из приемников 1120 на КТ, или, в других примерах, электрические сигналы могут быть направлены в централизованные электрические цепи для измерения и определения. Цифровые данные могут быть использованы при анализе пробы 1130 на основе предварительно заданных значений оптической плотности длин волн КТ.
На Фиг. 11C система на КТ изображена таким образом, что проба пропускается перед пространственно разнесенными элементами спектрального анализа. Это может быть осуществлено, например, способом, описанным для процессов с применением микрожидкостей. В других примерах образец 1130 может содержать аналиты, которые диффундируют внутри области биомедицинского устройства, которая заключает внешнюю текучую среду в материал биомедицинского устройства с формированием отверстия или полости, в которой образец может пассивно течь или диффундировать к аналитической области, через которую проходит световое излучение от излучателей, находящихся в биомедицинском устройстве, за пределы биомедицинского устройства и обратно к детекторам, находящимся в биомедицинском устройстве. На Фиг. 11B и 11C изображено такое движение как разница между местоположениями образца 1130, который перемещается вдоль области анализа в новое местоположение 1131. В других примерах КТ могут быть объединены для функционирования в единую многоточечную конструкцию, в которой средства возбуждения и средства измерения и определения объединены в отдельные элементы для каждой функции. Некоторые биомедицинские устройства, такие как офтальмологические устройства, могут иметь ограниченное пространство для размещения спектрометра, содержащего более ста устройств на квантовых точках, но другие биомедицинские устройства могут включать сотни устройств на квантовых точках, которые позволяют получить полные спектрографические характеристики смесей, содержащих аналит.
Аналитическая система на КТ может также функционировать с микрожидкостными устройствами для проведения реакций образцов, содержащие аналиты, с реагентами, содержащими красители. Молекулы красителя могут вступать в реакцию с определенными аналитами. Как было упомянуто выше, примером такого связывания могут являться индикаторы FRET. Молекулы красителя могут иметь полосы поглощения в ультрафиолетовой и видимой области спектра, являющиеся в значительной степени сильными, которые также могут именоваться как имеющие высокие коэффициенты экстинкции. Таким образом, небольшое количество конкретного аналита может быть избирательно связано с молекулами, обладающими значительной степенью поглощения на спектральной частоте, на которой может быть сфокусирована аналитическая система на КТ. Усиленный сигнал комплекса красителя может обеспечить более точное количественное определение концентрации аналита.
В некоторых примерах микрожидкостная система обработки может обеспечить смешивание пробы аналита с реагентом, содержащим краситель, который будет связываться с целевым аналитом. Микрожидкостная система обработки может обеспечить смешивание двух проб в течение периода времени, в течение которого можно обеспечить достаточное комплексообразование между красителем и аналитом. Далее, в некоторых примерах микрожидкостная система обработки может обеспечить перемещение смешанной пробы жидкости в место, содержащее поверхность, которая может связываться с любыми незакомплексованными молекулами красителя. Когда микрожидкостных система впоследствии дополнительно обеспечивает перемещение смеси с пробой в область анализа, оставшиеся молекулы красителя будут коррелировать с концентрацией аналита в пробе. Смесь может перемещаться в область перед источниками светового излучения на основе КТ либо фильтрами поглощения на основе КТ в соответствии с описанием.
Тип флуоресцентного красителя может быть образован путем комплексообразования квантовых точек с молекулами гашения. Смешанный реагент, состоящий из КТ и комплексообразующих молекул погашения, может быть введен в образец, содержащий аналиты, например в микрожидкостную камеру в биомедицинском устройстве. Молекулы погашения могут содержать области, которые могут избирательно связываться с аналитами и при этом отделять молекулы погашения от квантовых точек. Незакомплексованные квантовые точки теперь могут флуоресцировать в присутствии возбуждающего излучения. В некоторых примерах комбинации фильтров на КТ могут быть использованы для создания способности к обнаружению повышенного излучения на спектральных характеристиках незакомплексованных квантовых точек. В других примерах могут быть использованы другие способы обнаружения повышенного излучения незакомплексованных квантовых точек. Раствор закомплексованных квантовых точек может храниться внутри камеры микрожидкостной обработки биомедицинского устройства и может быть использован для обнаружения наличия аналитов, полученных от пользователя, в пробах, которые вводятся в биомедицинское устройство.
На Фиг. 12 показана примерная иллюстрация принципа действия комплексообразующих квантовых точек как красителя. Квантовая точка 1210 может содержать такой примерный материал, как фосфид индия/сульфид цинка, сульфид меди-индия/сульфид цинка, селенид кадмия, сульфид кадмия, сульфид свинца, селенид свинца, арсенид индия, фосфид индия, как примеры. Другие примеры могут содержать наночастицы кремния и углерода. В некоторых примерах возможно использование любого материала, который может образовать структуру фильтрованных полос, характерных для квантовых точек. Квантово-точечная сердцевина может быть окружена кроющей оболочкой, которая обеспечивает границу раздела между квантовыми точками и внешней средой. В некоторых примерах возможно также обеспечение биологически совместимым липидным покрытием, которое допускает связывание гасящих молекул с поверхностью точки. Гасящие молекулы 1211 могут связываться с поверхностью квантовой точки и могут содействовать переносу электронной энергии от квантовой точки, что может приводить к снятию возбуждения энергии квантовой точки без флуоресцентного излучения. Раствор квантовых точек можно смешивать 1220 с пробой, содержащей аналиты 1221. Во время смешивания аналиты могут вступать в комплексную связь 1230 с гасящими молекулами, образуя комплекс 1231 аналит-гасящая молекула. Образование комплексов аналита с гасящими молекулами может разъединить 1240 комплексы гасящих молекул и квантовых точек с получением свободных комплексов аналита-гасящих молекул 1241 и квантовых точек. Далее, квантовые точки могут возбуждаться фотонами с энергией, отличной от собственной энергии флуоресценции квантовых точек, и квантовые точки без гашения теперь будут флуоресцировать. Концентрация аналита в пробе может быть функцией флуоресцентного сигнала, испускаемого квантовыми точками без гашения. Микрожидкостная аналитическая система может включать в себя источник света, которым может быть, например, квантово-точечный светодиод или другие источники света с энергией, отличной от сигнала флуоресценции. Детектор может быть выполнен с возможностью обнаружения всего света, который проходит через область спектрального анализа. Альтернативно могут использоваться квантово-точечные поглощающие фильтры или другие световые фильтры для селективного пропускания энергетической полосы сигнала флуоресценции от квантовых точек.
На Фиг. 13 изображена схема процедуры анализа аналита квантово-точечным методом в биомедицинских устройствах. На этапе 1300 пользователь может получить биомедицинское устройство, содержащее квантово-точечное устройство или реагент и средство доставки пробы. Такое биомедицинское устройство может быть способно к получению пробы текучей среды из тела человека и к пропусканию ее через световой луч, исходящий из квантово-точечного излучающего устройства или другого источника света. Источник света может включать в себя квантово-точечный светодиод или набор гасящих квантово-точечных фильтров, выполненных с возможностью выделения выбранных для анализа областей спектра. Возможно также применение других источников света, таких как светодиоды и лазеры. В некоторых примерах биомедицинское устройство может получать посредник для целей его применения конечным пользователем. На этапе 1310 биомедицинское устройство может располагаться в контакте с биологической текучей средой пользователя. Такое расположение может включать в себя области, близкие к местам выделения из тела текучей среды, такой как, в качестве не имеющих ограничительного характера примеров, слезная жидкость, кровь, слюна, продукты отходов. Или же расположение может включать в себя подкожные расположения и расположения внутри или в контакте с полостью тела и венозной системой пользователя. На этапе 1320 биомедицинское устройство применяется для отбора пробы биологической текучей среды пользователя. На этапе 1330 биомедицинское устройство может задействовать протокол калибровки либо в автономном режиме, либо под управлением внешнего устройства или сигнала сообщения. Калибровка может проверять секцию анализа пробы в биомедицинском устройстве при отсутствии аналита, чтобы обеспечить эталонный контрольный сигнал, который будет использован при расчетах в связи с конечным сигналом анализа пробы. На шаге 1340 в некоторых примерах аликвота пробы биологической текучей среды пользователя может смешиваться с реагентом, содержащим красящее соединение. Смешивание может происходить на основе взаимодействия при пассивной диффузии либо альтернативно может активно направляться, например, микрожидкостной процессорной системой, как уже описано в настоящем документе. Красящее соединение может быть органическим красителем или, в некоторых примерах, квантово-точечным красителем. Краситель может изменять спектральную характеристику, такую как флуоресцентное излучение или спектральное поглощение, когда он связывается с аналитом в пробе. На этапе 1350 в некоторых примерах смесь может обрабатываться далее с удалением нереагировавшего красителя, особенно в примерах, где связывание красителя с аналитом не изменяет спектральную характеристику красителя. Проба может смешиваться с реагентом, который придает инертность несвязанному красителю, либо альтернативно проба может приводиться в контакт с поверхностью, которая может связывать и иммобилизовать или отделять несвязанный краситель. На этапе 1360 в некоторых примерах пробная смесь может перемещаться из области реакции в область анализа. В других примерах выполнение спектрального анализа может проводиться в той же области, где происходила реакция. На этапе 1370 проба может облучаться источником света. Источник света может быть многих типов по примерам, в том числе из источников, содержащих квантовые точки, как уже описано выше. Облучение может происходить через пробу и свет, который проходит через пробу, может обнаруживаться в данной области спектра детекторной системой в биомедицинском устройстве. Обнаруженный испускаемый сигнал может преобразовываться в электрический сигнал, а также может преобразовываться в величину цифровых данных, которая также может передаваться как поток электрических сигналов. На этапе 1380 в некоторых примерах биомедицинское устройство может включать в себя встроенные процессорные устройства и программные алгоритмы, которые могут допускать расчет оценки концентрации аналита в пробе. В других примерах возможна передача исходных данных, сигнала (калибровки) детектора без аналита и сигнала детектора с аналитом без дополнительной обработки сигнала в биомедицинском устройстве. На этапе 1390 сигналы исходных данных могут передаваться, например, посредством беспроводной связи на внешний приемопередатчик. В некоторых примерах на этапе 1390 может также передаваться расчетная оценка концентрации аналита. В некоторых дополнительных примерах в дополнение к данным системы анализа может передаваться множество других данных от датчика, которые могут включать в себя, без ограничения возможностей, измерения температуры датчиком, снятые в области биомедицинского устройства.
Системы КТ спектрометров могут использоваться в нескольких различных биомедицинских устройствах, в том числе офтальмологических устройствах, биомедицинских таблетках, гигиенических изделиях, повязках и других подобных биомедицинских изделиях, находящихся на теле или вблизи него, так чтобы обнаруживать и анализировать аналиты. Информация, полученная от системы КТ спектрометра, может использоваться для биометрического анализа, например, показаний текущего уровня глюкозы у диабетиков, в качестве не имеющего ограничительного характера примера. Полученная информация может передаваться на третье устройство, такое как смартфон, как описано в отношении Фиг. 4.
Способы контроля биоаналитов
На Фиг. 14 изображены иллюстративные стадии способа, которые можно использовать для отслеживания уровней аналита пользователя, носящего офтальмологическую линзу, в соответствии с аспектами настоящего описания. На этапе 1401 пороговые значения могут быть запрограммированы в программном обеспечении. В соответствии с аспектами настоящего изобретения пороговые значения могут включать в себя, например, допустимые уровни концентрации биомаркеров глюкозы в глазной жидкости. Применение других биомаркеров, используемых для отслеживания различных состояний, таких как депрессия, высокое кровяное давление и т. п., также находится в пределах обладающего признаками изобретения объема аспектов настоящего описания. Кроме того, предварительно запрограммированные уровни могут быть разными в зависимости от того, является ли целевая проба глазной жидкости, например, слезной жидкостью или тканевой жидкостью. Программа может храниться и выполняться с помощью одного или обоих процессоров, образующих часть вкладыша-субстрата офтальмологического устройства, и внешнего устройства, находящегося в соединении с процессором вкладыша-субстрата. Внешнее устройство может включать в себя устройство смартфона, ПК, специальное биомедицинское устройство пользовательского интерфейса и т. п. и может быть выполнено со включением в себя исполняемого кода, применяемого для контроля свойств проб глазной жидкости. Свойства глазной жидкости могут определяться с помощью одного или более датчиков, содержащихся в офтальмологическом устройстве. Датчики могут представлять собой электрохимические датчики и/или фотометрические датчики. В одном примере осуществления этап анализа с использованием датчика может относиться к фотометрическому определению концентрации глюкозы на основе спектрометра на КТ. В другом примере датчик может обнаруживать наличие продуктов реакции от взаимодействия глюкооксидазы с участками аналитического датчика и пробой текучей среды.
На этапе 1405 офтальмологическое устройство, включающее в себя микрожидкостную систему, может быть размещено в контакте с частью передней поверхности глаза и может быть носимо пользователем. В некоторых вариантах осуществления офтальмологическое устройство может быть выполнено в виде контактной линзы с энергообеспечением, и этап может быть успешно завершен, когда контактная линза размещена на поверхности глаза. В других вариантах осуществления биомедицинское устройство может быть выполнено, например, в виде интраокулярной линзы, пробки для слезной точки, биомедицинской таблетки или любого другого схожего биомедицинского устройства, и опять же включать в себя аспекты системы спектрометра на КТ, описанной в настоящем документе. Несмотря на то, что офтальмологическое устройство описывается в настоящей спецификации в единственном числе, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что два офтальмологических устройства (например, контактные линзы), установленные по одному на каждый глаз, могут функционировать вместе для обеспечения функциональных аспектов настоящего описания.
На этапе 1410 изменения концентрации биомаркеров можно контролировать с помощью одного или более датчиков. Контроль биомаркеров может осуществляться с заданной частотой/полосой пропускания или в соответствии с необходимостью с помощью пользовательского интерфейса и/или путем активации датчика в офтальмологическом устройстве. Биомаркеры могут представлять собой биомаркеры, связанные с уровнями глюкозы, депрессией, кровяным давлением и т. п. На этапе 1420 процессор офтальмологического устройства может регистрировать измеренное свойство/состояние пробы глазной жидкости. В некоторых вариантах осуществления процессор офтальмологического устройства может хранить и/или отправлять данные на одно или более устройств, находящихся в соединении с офтальмологическим устройством. На этапе 1415 зарегистрированное значение может быть сохранено и проанализировано в пользовательском интерфейсе, находящемся в соединении с офтальмологической линзой, и/или на этапе 1425 анализ и регистрация могут происходить в офтальмологическом устройстве.
На этапе 1430 одно или оба офтальмологических устройства и пользовательский интерфейс могут уведомлять пользователя и/или медработника об измеренной концентрации. Выдача уведомления может быть запрограммирована для ситуации, когда измеренные уровни находятся за пределами предварительно заданных запрограммированных пороговых значений, принятых и/или рассчитанных офтальмологическим устройством. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления данные и уведомления могут быть проанализированы для выполнения одного или более этапов из: a) изменения частоты измерения в зависимости от времени суток, b) идентификации индивидуальных тенденций в изменении измеряемых уровней концентрации, и c) изменения частоты измерения в соответствии с изменениями измеряемых концентраций. На этапе 1435 частота измерений может быть изменена в зависимости от времени суток. Например, если офтальмологическое устройство будет оставаться в глазу во время сна, в период с 22 до 06 часов количество измерений может быть уменьшено или измерения могут не проводиться вообще. Аналогично во время обеда и ужина частота может повышаться для обнаружения изменений, связанных с потреблением пищи пользователем. На этапе 1440 тенденции изменений в уровнях концентрации могут быть идентифицированы системой. Используя идентифицированные тенденции, система может уведомлять пользователя о процессах и/или на этапе 1445 изменять частоту в соответствии с идентифицированными изменениями таким образом, что система выдаст дополнительные уведомления при идентификации критических состояний. Критические состояния могут включать в себя события, которые запускают значительное увеличение или уменьшение уровней глюкозы. События могут включать в себя, например, праздничные дни, физические упражнения, местоположение, время суток, прием лекарственных средств и т. п.
В некоторых вариантах осуществления на этапе 1450 первоначально запрограммированные значения можно адаптировать для пользователя периодически или в режиме реального времени в соответствии с идентифицированными тенденциями/состояниями. Эта возможность может позволить повысить эффективность системы за счет устранения ошибочных уведомлений и повышения чувствительности в критическом состоянии. Эффективность может способствовать вовлечению пользователя в работу с системой, таким образом максимально повышая преимущества офтальмологического устройства и предоставляя надежную систему контроля. На этапе 1455 данные, относящиеся к пользователю, включающие в себя, например, идентифицированные тенденции, измерения и/или предпочтения, могут быть включены в анамнез пользователя. Анамнез может надежно храниться с использованием шифрования данных и/или ограничения доступа к ним.
На Фиг. 15 изображены иллюстративные стадии способа, которые можно использовать для терапии уровней глюкозы пользователя, носящего офтальмологическую линзу, в соответствии с аспектами настоящего описания. На этапе 1501 офтальмологическое устройство, включающее в себя аналитическую систему спектрометра на КТ, размещают в контакте с глазной жидкостью. В некоторых вариантах осуществления офтальмологическое устройство может быть выполнено в виде контактной линзы с энергообеспечением, и этап может быть успешно завершен, когда контактная линза размещена на поверхности глаза. В других вариантах осуществления офтальмологическое устройство может быть выполнено, например, в виде интраокулярной линзы или пробки для слезной точки, и опять же может включать в себя аспекты системы спектрометра на КТ, описанной в настоящем документе.
На этапе 1505 можно отслеживать изменения в биомаркерах в глазной жидкости. Способы контроля изменений биомаркеров могут включать в себя, например, этапы, показанные на Фиг. 14. На этапе 1510 выявленные изменения могут быть переданы в режиме реального времени на устройство выдачи лекарственного средства, которое прямым или непрямым способом связано с офтальмологическим устройством. Хотя эти изменения концентрации отслеживаемых биомаркеров в глазной жидкости могут включать в себя временную задержку по отношению к изменениям концентрации в кровотоке пользователя, при определении на этапе 1515 устройство выдачи лекарственного средства может вводить лекарственное средство, способное понижать или повышать концентрации до нормального уровня. Например, уровни глюкозы можно отслеживать и лечить, когда они находятся за пределами нормального уровня. Непрерывный контроль позволяет предотвращать возникновение неконтролируемых уровней сахара в крови, которые могут причинять повреждения сосудов, снабжающих кровью важные органы, например сердце, почки, глаза и нервы. Вследствие того что субъект, у которого уровни глюкозы достигают значений, при которых он/она подвергается рискам, может чувствовать себя нормально, аспекты настоящего описания могут помочь принять меры по раннему выявлению патологического состояния. Раннее выявление позволяет не только вернуть уровни к нормальному состоянию и/или уведомить пользователя, но также предотвратить более критические и необратимые последствия, включая, например, инфаркт или инсульт, почечную недостаточность и слепоту, которые, как известно, возникают, когда ненормальные уровни глюкозы остаются без лечения.
Кроме того, в некоторых вариантах осуществления устройство выдачи лекарственного средства может посылать уведомление пользователю через свой интерфейс или с помощью компонента офтальмологического устройства. Например, в некоторых вариантах осуществления офтальмологического устройства вкладыш-субстрат может включать в себя проекционную систему, например, один или более светодиодов, способных посылать сигнал пользователю.
Впоследствии, на этапе 1520, любое дополнительное введение лекарственного средства может быть приостановлено для предотвращения передозировки в системе из-за временной задержки эффекта от воздействия лекарственного средства и отображения этого эффекта в характеристиках слезной жидкости. Например, может потребоваться 10-30 минут для нейтрализации лекарственным средством отклонения уровня от нормы, и после воздействия может пройти еще 20 минут до выравнивания концентраций в слезной жидкости. Следовательно, запрограммированные алгоритмы, которые позволяют устанавливать взаимозависимость между состоянием, временной задержкой и соответствующей последующей выдачей лекарственных средств, могут быть запрограммированы в системе для надежного функционирования. На этапе 1525 данные, относящиеся к одному или обоим измеренным состояниям и введению лекарственного средства пользователю, могут быть сохранены и применяться как часть лечения и/или анамнеза пользователя.
Конкретные примеры были описаны выше с целью иллюстрации вариантов осуществления способов и устройств, относящихся к применению квантовых точек для спектроскопического анализа в биомедицинских устройствах. Эти примеры предназначены для указанных целей иллюстрации и ни в коей мере не призваны ограничивать объем формулы изобретения. Соответственно, описание призвано охватить все примеры, которые могут быть очевидны для специалистов в данной области.