СПОСОБ ВЫБОРА ОПТИМАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ОРТОСТАТИЧЕСКИМИ ОБМОРОКАМИ
METHOD FOR CHOOSING OPTIMAL THERAPY OF PATIENTS WITH ORTHOSTATIC SYNCOPE

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии.
Анализ результатов современных клинических исследований по оценке эффективности различных методов лечения больных с ортостатическими обмороками показывает, что они недостаточно эффективны. Основная причина - это неправильный выбор того или иного метода лечения в конкретной клинической ситуации.
Согласно современным представлениям выбор метода лечения у больных такой категории определяется по наличию клинических симптомов. Принимаются во внимание симптомы, которые либо непосредственно предшествуют ортостатическому обмороку, либо наблюдаются во время него. Так, например, реакция повышения частоты сердечных сокращений и артериального давления, предшествующие наступлению обморока, дали основание для применения блокаторов β - адренэргических рецепторов. Выраженная брадикардия и даже асистолия (кратковременная остановка сердца) в момент обморока явились показаниями для имплантации искусственного водителя ритма сердца.
Проведенные нами патогенетические исследования показали, что основные изменения гемодинамических и нейрогуморальных параметров выявлялись уже в начальную фазу длительной ортостатической пробы (в течение 3-5 минут после переворота в вертикальное положение), задолго до развития обморока.
Мы предположили, что сравнительный анализ показателей, характеризующих работу сердечно-сосудистой системы в начальной фазе длительной ортостатической пробы, позволит выявить нарушения в ключевых звеньях ортостатической устойчивости и создаст предпосылки для пересмотра традиционных подходов к выбору методов лечения у больных с ортостатическими обмороками.
Прототипом предлагаемого способа является методика, предложенная специалистами Европейского сообщества кардиологов (ESC) в 2009 г. (Eur. Heart J., doi:10.1093/eurheart/ehp298). Согласно этой методике врачи при выборе метода лечения ортостатических обмороков ориентируются на клинические симптомы, возникшие в конечной стадии проведения длительной пассивной ортостатической пробы (тилт теста). В случаях обмороков, протекающих без клинически значимой брадикардии, проводится медикаментозное лечение, а в случаях с клинически значимой брадикардией - имплантация электрокардиостимулятора.
Методика, предложенная специалистами ESC, имеет ряд ограничений:
1) способы лечения, выбранные по конечному результату длительной пассивной ортостатической пробы, являются симптоматическими, не учитывают патогенетические аспекты возникновения ортостатических обмороков и в связи с этим имеют ограниченную эффективность;
2) требуется проведение полного протокола длительной пассивной ортостатической пробы, что является чрезвычайно трудоемким и длительным процессом.
Задачей, решаемой в предлагаемом изобретении, является разработка способа выбора оптимального метода терапии у больных с обмороками ортостатического происхождения.
Достигаемым техническим результатом является определение оптимального метода терапии у больных с ортостатическими обмороками.
В исследование был включен 131 больной с ортостатическими обмороками. Иные причины приступов потери сознания (неврологические, аритмические) были исключены результатами проведенного обследования.
На первом этапе была сформирована группа из 36 больных. Указанная группа использовалась в качестве «обучающей» выборки для построения многофакторных моделей.
Остальные 95 пациентов составили выборку, которую использовали в качестве «контрольной» для проверки работоспособности полученных многофакторных моделей.
Всем больным была выполнена длительная пассивная ортостатическая проба (ДПОП) по стандартному протоколу. Для регистрации и анализа гемодинамических показателей был применен метод тетраполярной грудной реографии, реализованный в реографе-полианализаторе «РГПА-6/12» с программным обеспечением «РЕАН-ПОЛИ» (НПФ «МЕДИКОМ-МТД», г.Таганрог).
По результатам ДПОП больные в каждой выборке были разделены на две группы: первая - с наличием обморока во время пробы (20 человек в «обучающей» и 49 - в «контрольной» выборке) и вторая - с его отсутствием (16 человек в «обучающей» и 46 - в контрольной выборке).
Сравнительный анализ показателей был проведен для первого 5-минутного интервала проведения ДПОП в представленных группах. В этот период времени были проанализированы реакции 9 спектральных показателей вариабельности сердечного ритма, артериального давления, ударного объема сердца, минутного объема кровообращения, общего периферического сосудистого сопротивления и некоторых других гемодинамических показателей (всего 27 параметров).
В результате проведенного математического многофакторного анализа с использованием логистической регрессии была предложена функция - интегральный показатель «ортостатической стабильности» (ИПОС):
ИПОС=3.83АДср._1+0.98(%ОПСС)+14.4(%БИ)+0.954(%LFn),
где АДср._1 - среднее артериальное давление к концу 1-й минуты ортостаза, мм рт.ст.;
% ОПСС - реакция общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) к концу 1-й минуты ортостаза по отношению к значению в положении лежа, %;
% БИ - реакция базового импеданса грудной области к концу 1-й минуты ортостаза по отношению к значению в положении лежа, %;
% LFn - реакция нормированной мощности низких частот спектра ритмограммы к концу 1-й минуты ортостаза по отношению к значению в положении лежа, %.
Составляющие этой функции были названы нами «индексами ортостатической стабильности»:
«Прессорный Индекс»=3.83АДср._1, характеризующий прессорное обеспечение церебральной перфузии;
«Индекс Вазоконстрикции»=0.98(%ОПСС), компонент, характеризующий интегральную вазоконстрикцию;
«Индекс Перераспределения Крови»=14.4(%БИ), характеризует компенсацию снижения объема циркулирующей крови при переходе в ортостаз;
«Индекс Вегетативного Контроля»=0.954(%LFn), характеризующий адекватность обеспечения вегетативного контроля.
Проведенный ROC- анализ для ИПОС показал, что его значение, равное 500, надежно разделяет выборку на две группы: с положительным и отрицательным результатом ДПОП. Значение интегрального показателя является разделяющим критерием с чувствительностью = 100% и специфичностью = 81.2%.
Значения этого показателя, меньшие или равные 500, являлись характерными для положительного результата ДПОП (развитие обморочного состояния в ходе пробы - клинически выраженная ортостатическая нестабильность).
Значение этого показателя более 500 являлось характерным для больных с отрицательным результатом пробы (отсутствие обморока).
Отдельно проведенный ROC-анализ для индексов «ортостатической стабильности» показал (Таблица), что каждый из индексов достаточно надежно разделяет выборку на две группы.
Таблица
Результаты ROC-анализа для индексов «ортостатической стабильности» у больных с ортостатическими обмороками в «обучающей» выборке
«Прессорный Индекс» 3.83АДср._1.
«Индекс Вазоконстрикции» 0.98(%ОПСС)
«Индекс Перераспределения Крови» 14.4(%БИ)
«Индекс Вегетативного Контроля» 0.954(%LFn)
Площадь под кривой
0.759±0.083
0.762±0.083
0.794±0.078
0.670±0.096
95% ДИ
0.588-0.885
0.592-0.888
0.626-0.910
0.486-0.823
<b>Разделяющее значение</b>
<b><=363.8</b>
<b><=31.8</b>
<b><=78.1</b>
<b><=29.6</b>
Чувствительность, %
85
95
90
72.2
Специфичность, %
75
56.2
62.5
66.7
У больных с положительным результатом ДПОП в подавляющем большинстве случаев были выявлены нарушения в 2-х и 3-х индексах «ортостатической стабильности».
В ходе исследования было проанализировано влияние различных методов лечения больных с ортостатическими обмороками на индексы и интегральный показатель «ортостатической стабильности».
Ежедневные тренировки на ортостатическом поворотном столе с постепенным увеличением длительности ортостаза с 5 минут до 40 минут в течение 1 месяца (тилт тренировки) повышали значение «Индекса Вегетативного Контроля» и ИПОС, способствуя улучшению переносимости ортостаза.
Увеличение приема жидкости до 2.5 л/сут и поваренной соли до 10 г/сут, курсовой прием флюдрокортизона в дозе 0.1 мг через день существенно увеличивали значения «Прессорного Индекса», «Индекса Перераспределения Крови» и ИПОС, повышая толерантность к ортостазу.
Курсовой прием альфа-адреномиметика мидодрина (гутрон) в дозе 7,5 мг/сут, применение компрессионного трикотажа (гольфы или чулки 2 класса компрессии) значительно повышали «Индекс Вазоконстрикции», «Прессорный Индекс» и ИПОС, улучшая ортостатическое равновесие.
Бета-адреноблокаторы (атенолол) незначительно увеличивали «Индекс Вазоконстрикции», но существенно уменьшали «Индекс Вегетативного Контроля», «Прессорный Индекс» и ИПОС, ухудшая тем самым переносимость ортостаза.
Значительно снижали «Прессорный Индекс», «Индекс Вазоконстрикции», «Индекс Перераспределения Крови» и ИПОС нитроглицерин, мочегонные (лазикс), антагонисты кальция (коринфар), ингибиторы АПФ (капотен), ухудшая ортостатическую толерантность.
С позиций полученных результатов становится понятной неэффективность применения электрокардиостимуляции в лечении ортостатических обмороков, что было доказано клиническими исследованиями (у больного продолжают развиваться обморочные состояния несмотря на постановку искусственного водителя ритма сердца).
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.
Больному с установленным диагнозом ортостатических обмороков проводится кратковременная (5 минут в положении лежа и 5 минут в положении стоя) пассивная ортостатическая проба на специальном ортостатическом столе, позволяющем изменять положение тела, с непрерывной регистрацией ЭКГ, тетраполярной грудной реограммы и измерением артериального давления. В ходе выполнения пробы проводят анализ реакций основных показателей состояния сердечно-сосудистой системы, определяя при этом следующие параметры:
- достигнутое к концу 1-й минуты ортостаза значение среднего артериального давления (мм рт.ст.);
- степень реакции общего периферического сосудистого сопротивления к концу 1- минуту ортостаза в процентах по отношению к его исходному значению в положении лежа;
- степень изменения базового электрического сопротивления области грудной клетки к концу 1-й минуты ортостаза в процентах по отношению к его исходному значению в положении лежа;
- степень изменения нормированной спектральной мощности ритмокардиограммы за 5 минут ортостаза в процентах по отношению к его исходному значению в положении лежа.
Полученные значения параметров подставляют в формулу для вычисления индексов и Интегрального показателя «ортостатической стабильности».
ИПОС=3. 83АДср._1+0.98(%ОПСС)+14.4(%БИ)+0.954(%LFn)
Если значение ИПОС меньше или равно 500, то определяют, какой из четырех индексов является недостаточным для обеспечения ортостатической стабильности пациента, и дальнейшее лечение должно быть направлено на коррекцию выявленных нарушений:
- при снижении значения «Прессорного Индекса» менее 363.8 и «Индекса Вазоконстрикции» менее 31.8 проводят лечение альфа-адреномиметиком мидодрином либо с помощью компрессионного трикотажа 2 класса компрессии;
- при снижении значения «Прессорного Индекса» менее 363.8 и «Индекса Перераспределения Крови» менее 78.1 проводят лечение путем увеличения суточного употребления жидкости до 2.5 л и поваренной соли до 10 г в сутки либо путем приема флюдрокортизона;
- при снижении значения «Индекса Вегетативного Контроля» менее 29.6 ежедневно в течение 1 месяца проводят тренировки на ортостатическом поворотном столе с постепенным увеличением длительности ортостаза с 5 минут до 40 минут;
- при снижении значения «Прессорного Индекса» менее 363.8, «Индекса Перераспределения Крови» менее 78.1, «Индекса Вазоконстрикции» менее 31.8, «Индекса Вегетативного Контроля» менее 29.6 проводят комплексное лечение:
1) альфа-адреномиметиком мидодрином либо с помощью компрессионного трикотажа 2 класса компрессии;
2) увеличивают суточное употребление жидкости до 2.5 л и поваренной соли до 10 г в сутки либо путем приема флюдрокортизона;
3) в течение 1 месяца проводят тренировки на ортостатическом поворотном столе с постепенным увеличением длительности ортостаза с 5 минут до 40 минут.
Если значения ИПОС больше 500, то в лечении нет необходимости.
Проверка работоспособности предложенной функции ортостатической стабильности проводилась на основе результатов ДПОП, проведенных 95 больным с ортостатическими обмороками, входящич в «контрольную» выборку.
Расчеты индексов и интегрального показателя «ортостатической стабильности» проводились по тем же расчетным выражениям, что и для обучающей выборки. Определение чувствительности и специфичности проводилось согласно критерию разделения, равному 500.
Значение ИПОС, меньшее или равное 500, в подгруппе ДПОП(+) «контрольной» группы было в 36 случаях из 49 (чувствительность = 73.5%).
Значение ИПОС более 500 в подгруппе ДПОП(-) «контрольной» группы в встречалось 34 случаях из 46 (специфичность = 73.9%).
Клинический пример №1. Больной М. 36 лет направлен в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова для обследования по поводу часто рецидивирующих обмороков. Проведенное обследование, включающее длительную пассивную ортопробу, определило их ортостатическое происхождение.
До назначения лечения с целью подтверждения воспроизводимости обморока и последующей оценки эффективности лекарственной терапии больному была проведена повторная ДПОП, во время которой также был индуцирован обморок.
Первоначально, используя традиционные методы лечения, больному был назначен атенолол в дозе 50 мг/сут. После приема препарата в течение 1 месяца была проведена повторная ДПОП, во время которой развилось обморочное состояние. По результатам пробы препарат признан неэффективным.
Больному был рекомендован прием мидодрина в дозе 7.5 мг/сут. После приема препарата в течение 1 месяца была проведена ДПОП, при которой гемодинамические показатели были стабильны и обморока не было. Препарат признан эффективным.
Ретроспективный анализ начального (пятиминутного) этапа ДПОП был проведен для каждой пробы. В первой пробе, которая закончилась развитием обморока на 15-й минуте ортостаза, были выявлены клинически значимые нарушения «ортостатической стабильности»:
- существенное снижение «Индекса Вазоконстрикции» до 7.9, умеренные снижения «Индекса Перераспределения Крови» до 71.1, «Индекса Вегетативного Контроля» до 26,1, «Прессорного индекса» до 359, ИПОС составил 464.1.
Во второй (повторной) пробе, которая, как и первая, завершилась развитием обморока (на 23 минуте) отмечалось увеличение «Индекса Вегетативного Контроля» до 50.9, что можно объяснить «тренировочным» эффектом. Остальные индексы практически не изменились. Значение интегрального показателя ИПОС оказалось равным 492.
В пробе на фоне применения атенолола по сравнению с первой пробой незначительно увеличился «Индекс Вазоконстрикции» до 20.4, но снизились показатели, характеризующие «Прессорный Индекс», до 346 и «Индекс Вегетативного Контроля» до 20.2. Интегральный показатель ИПОС при этом составил 450.6, что и предопределило отсутствие эффекта препарата.
При анализе начального этапа ДПОП было установлено, что в результате приема мидодрина произошло существенное увеличение «Прессорного Индекса» до 383 и «Индекса Вазоконстрикции» до 36.3. Значение интегрального показателя ортостатической стабильности достигло 546, что обеспечивало устойчивый эффект препарата в предупреждении ортостатических обмороков.
Клинический пример №2. Больной Б. 60 лет поступил в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова в связи с повторными обмороками, которые наблюдались в ортостатическом положении тела. Проведенное обследование не выявило признаков органической патологии со стороны сердца, были исключены аритмические и неврологические причины обмороков.
При проведении ДПОП сразу после переворота в вертикальное положение тела было отмечено резкое снижение цифр артериального давления до 70/40 мм рт. ст.
Больной при этом чувствовал слабость и головокружение, но продолжал оставаться в положении ортостаза в течение 10 минут, после наблюдалось усугубление артериальной гипотонии (цифры АД снизились до 50/30 мм рт.ст.), и развилось обморочное состояние.
При анализе первого 5-минутного этапа ортостаза было отмечено резкое уменьшение «Индекса Вазоконстрикции» и «Индекса Вегетативного Контроля» вплоть до их инверсных значений (-11.6 и -54.5, соответственно). «Прессорный Индекс» и «Индекс Перераспределения Крови» были также значимо снижены. Интегральный показатель ИПОС составил 319.7, что указывало на выраженные нарушения ортостатической устойчивости. Такие реакции характерны для больных с органической патологией вегетативной нервной системы.
С учетом выявленных нарушений, затрагивающих все компоненты ортостатической стабильности, больному в течение одного месяца были проведены тренировки на ортостатическом поворотном столе с постепенным увеличением длительности ортостаза с 5 минут до 40 минут и назначен ежедневный прием флюдокортизона 0.2 мг в сутки и мидодрина в дозе 10 мг в сутки.
На фоне проводимой в течение 1 месяца терапии отмечался отчетливый клинический эффект - улучшилась переносимость ортостатических нагрузок, полностью исчезли обмороки.