СПОСОБ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СИСТЕМНЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
METHOD OF EVALUATING SAFETY OF USE OF SYSTEMIC CORTICOSTEROIDS

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может найти применение при лечении пациентов, страдающих хроническим полипозным риносинуситом.
В последние годы тактика лечения пациентов как с впервые выявленным, так и с рецидивирующим характером полипоза носа сводится к назначению ингаляционных кортикостероидов, а при их неэффективности - к проведению оперативного вмешательства.
На современном этапе согласно рекомендациям EPOS 2012 при тяжелом течении полипозного риносинусита (от 7 до 10 баллов по шкале VAS, полипы III-IV степени по эндоскопической классификации) лечение, как правило, начинают с короткого курса системной кортикостероидной терапии в сочетании с ингаляционными препаратами кортикостероидов.
В России использование системных кортикостероидов имеет ограниченное применение: лечение полипозного риносинусита, ассоциированного с бронхиальной астмой и непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, а также тяжелые формы полипоза, резистентные ко всем остальным методам нехирургического лечения.
Такой узкий перечень показаний к назначению системных кортикостероидов обусловлен возможными побочными эффектами, связанными с угнетением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и влиянием данной группы препаратов практически на все виды обмена веществ в организме.
Неконтролируемый прием системных кортикостероидов без учета естественного суточного ритма секреции и экскреции гормонов коры надпочечников может привести к возникновению различных патологических состояний. Среди них особое место занимает надпочечниковая недостаточность, возникающая за счет усиления катаболического эффекта гормонов, уменьшения массы надпочечников и резкого нарушения суточного ритма деятельности коры надпочечников. Наиболее ранним показателем развития данной патологии у пациентов является значительное снижение уровня кортизола в организме.
Известен способ оценки безопасности применения системных кортикостероидов, включающий использование системного кортикостероида дипроспан при лечении пациентов с полипозным риносинуситом посредством определения кортизола в крови (см. Задаева Л.Ф. «Лечение полипозного риносинусита и профилактика рецидива заболевания с применением препарата Дипроспан», Реглет, Москва, 2010, стр. 22).
Данный способ включает контроль за изменением уровня кортизола в сыворотке крови пациентов до начала лечения системным кортикостероидом, затем через 1 сутки и на 7-е сутки после инъекции препарата с одновременным клиническим выявлением побочных реакций. Недостатками данного способа являются:
- определение концентрации кортизола, существующей в крови только на момент взятия крови, не учитывая в данном случае циркадный ритм секреции кортизола с пиковыми уровнями рано утром и самыми низкими уровнями гормона ночью;
- определение только общего кортизола в крови.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ контроля побочных эффектов внутрисуставного введения системного кортикостероида при помощи определения кортизола в слюне (Huppertz H.I., Pfüller H. Transient suppression of endogenous cortisol production after intraarticular steroid therapy for chronic arthritis in children // J. Rheumatol. - 1997, № 24 (9), p. l833-1837).
Способ включает определение уровня кортизола в слюне до лечения, затем спустя 3 дня и через 3 недели после инъекции препарата. При этом забор слюны происходит во временной промежуток от 16.00 до 20.00.
Недостатками данного способа являются:
- взятие материала происходит в вечерние часы, когда в крови уровень кортизола становится минимальным в рамках физиологических суточных колебаний;
- отсутствие возможности непосредственно во время лечения контролировать функциональные состояние коры надпочечников и при необходимости проведения последующих инъекций корректно подбирать дозу препарата.
Технический результат заявляемого решения заключается в повышении точности дозирования системных кортикостероидов на основании анализа экскреции свободной и связанной фракций кортизола корой надпочечников, проводимой с учетом суточных ритмов циркуляции данного гормона.
Для достижения указанного технического результата в способе оценки безопасности применения системных кортикостероидов, включающем определение концентрации кортизола в слюне до и после лечения, согласно предложению оценку проводят с учетом физиологического пика секреции кортизола корой надпочечников, при этом одномоментно сравнивают уровни свободной фракции кортизола, регистрируемой в слюне, и связанной фракции гормона, определяемой в крови, причем данные регистрируют в динамике: до начала лечения, на восьмой день лечения, спустя три дня и три месяца после окончания лечения, а забор материала производят в часы, когда секреция кортизола в организме человека максимальна, с восьми до девяти часов утра.
Сущность предложения поясняется чертежами, где на фиг. 1 представлена диаграмма изменений уровня кортизола в слюне пациента В.; на фиг. 2 представлена диаграмма изменений уровня кортизола в крови пациента В.; на фиг. 3 представлена диаграмма изменений уровня кортизола в слюне пациента Р., на фиг. 4 представлена диаграмма изменений уровня кортизола в крови пациента Р.
На фиг. 1-4: t0 - до начала лечения кортикостероидами; t1 - на 8-й день приема кортикостероидов; t2 - на 3-й день после отмены кортикостероидов; t3 - через 3 месяца после приема кортикостероидов.
Способ осуществляют следующим образом.
Слюну для анализа собирают у пациентов с полипозным риносинуситом, которым планируется проведение консервативного лечения коротким 14-дневным курсом системных кортикостероидов.
Одновременно со слюной всем пациентам с данной патологией до начала приема препаратов выполняют забор венозной крови. Одновременное определение содержания кортизола в крови и слюне до лечения проводят для полной оценки состояния связанной и свободной фракций кортизола, так как между ними существует высокая корреляция.
Поскольку в течение суток уровень кортизола в организме подвержен циркадным изменениям, сбор материала проводят утром с 8.00 до 9.00. Именно в эти часы в организме человека секреция кортизола максимальна, поэтому любые изменения по отношению к выработке связанной, а главным образом, свободной формы гормона регистрируются наиболее достоверно.
Взятие крови осуществляют натощак из локтевой вены в полипропиленовые пробирки с активатором свертывания крови. Слюну собирают в полипропиленовые пробирки также натощак в течение 5-15 минут, после гигиенической обработки полости рта физиологическим раствором.
Собранные образцы слюны и крови центрифугируют при комнатной температуре при 3000 об/мин в течение 15 минут.
Для дальнейших исследований отбирают сыворотку крови и надосадочную жидкость слюны.
Содержание кортизола определяют способом электрохемилюминесцентного иммуноанализа «ECLIA» на автоматическом анализаторе Элексис 2010 фирмы «Хоффманн-Ла Рош». Используют тест-систему «Элексис Кортизол» фирмы «Хоффманн-Ла Рош», которая основана на принципе конкуренции с применением поликлональных антител, специфичных к кортизолу.
В процессе анализа эндогенный кортизол из образца, освобожденный от связывающего протеина при помощи даназола, конкурирует за связи на биотинилированных антителах с экзогенным производным кортизола тест-системы, меченным рутениевым комплексом. Данная тест-система предназначена для количественного определения in vitro кортизола как в сыворотке и плазме крови, так и в моче, и слюне человека. Эта универсальность выгодно отличает «Элексис Кортизол» от продукции других фирм, предназначенной либо для определения кортизола только в сыворотке крови, либо в слюне, либо в моче.
На 8-й день приема кортикостероидов у пациентов с целью проверки необходимости коррекции дозировки системного кортикостероида снова проводят сбор крови и слюны по аналогичной методике, однако в этот день утром больные не принимают препарат для объективности оценки уровня кортизола в данных биологических жидкостях.
Последующие заборы материала производят спустя 3 дня после прохождения больными курса лечения системными кортикостероидами для раннего выявления патологии надпочечников и спустя 3 месяца после приема данных препаратов для диагностики отдаленных нарушений работы коры надпочечников.
Сбор слюны и крови и определение в них кортизола проводят по аналогичной методике.
Способ поясняется следующими примерами.
Пример 1.
Больной В., 1984 г.р., обратился в поликлиническое отделение ФГБУ «Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи» Минздрава России с жалобами на затруднение носового дыхания, отсутствие обоняния, периодические слизистые выделения из носа, стекание слизи по задней стенке глотки. Из анамнеза стало известно, что подобные жалобы его беспокоят около 2 лет. Ранее никакой терапии по поводу полипозного риносинусита больной не получал. Хронические заболевания отрицает, аллергологический анамнез не отягощен.
При осмотре: в средних носовых ходах справа и слева множественные слизистые полипы, окутанные слизистым отделяемым. Слизистая оболочка носа розовая, влажная, отечная. Перегородка носа - незначительно искривлена влево. Носовые раковины отечные, хорошо сократимы при анемизации Sol. adrenalini hydrochloridi 0,01%. Свод носоглотки свободный. Носовое дыхание затруднено. Слизистая оболочка глотки розовая, влажная. Слизистая оболочка гортани розовая, влажная. Голосовые складки серые, движение их - в полном объеме. Голосовая щель широкая. Наружные слуховые проходы AS, AD широкие свободные, барабанные перепонки AS, AD серые, контурированы.
На компьютерной томографии околоносовых пазух: тотальное затенение клеток решетчатого лабиринта, субтотальное затенение обеих верхнечелюстных пазух и основной пазухи слева.
Пациент проконсультирован терапевтом и аллергологом. Заключение: Соматически здоров. Противопоказаний к проведению короткого курса системных кортикостероидов нет.
Диагноз: Двусторонний полипозный риносинусит.
Пациенту выполнен забор слюны и венозной крови для определения уровня кортизола. Связанная фракция гормона в крови до лечения составила 364 нмоль/л, а свободная форма 24,82 нмоль/л. Больному назначен 14-дневный курс лечения метилпреднизолоном внутрь, начиная с 40 мг 1 раз в день с постепенным снижением дозировки препарата до 4 мг.
Для контроля за безопасностью лечения системным кортикостероидом у пациента произведен повторный забор крови и слюны синтеза на 8-ой день приема препарата. Содержание кортизола в крови составило 328 нмоль/л, а в слюне - 18,96 нмоль/л.
Сравнение полученных данных со значениями до начала терапии метилпреднизолоном не выявило существенного снижения уровней как свободной, так и связанной фракции данного гормона на фоне приема системного стероида, что позволяет продолжать лечение полипозного риносинусита согласно запланированной схеме.
С целью ранней диагностики нарушений секреторной функции надпочечников спустя 3 дня после отмены метилпреднизолона у пациента выполнен контрольный забор слюны и крови для определения связанного и свободного кортизола. Содержание кортизола в крови составило 258 нмоль/л, а в слюне - 19,06 нмоль/л. При контроле за отдаленными последствиями лечения системными стероидами уровень кортизола в крови составил 276 нмоль/л, а в слюне - 21,63 нмоль/л. Данные значения укладываются в диапазон референтных значений, свидетельствующих об отсутствии нарушения секреторной функции коры надпочечников (фиг. 1, 2).
Пример 2.
Больной Р., 1967 г. р., обратился в поликлиническое отделение ФГБУ «Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи» Минздрава России с жалобами на затруднение носового дыхания, отсутствие обоняния, периодические слизистые выделения из носа. Из анамнеза стало известно, что подобные жалобы его беспокоят около 5 лет, в 2009 году больному выполнена септопластика. Хронические заболевания отрицает, аллергологический анамнез не отягощен.
При осмотре: в общем носовом ходе справа множественные слизистые полипы, окутанные слизистым отделяемым. Слизистая оболочка носа розовая, влажная, отечная. Перегородка носа - по средней линии. Носовые раковины отечные, хорошо сократимы при анемизации Sol. adrenalini hydrochloridi 0,01%. Свод носоглотки свободный. Носовое дыхание затруднено. Слизистая оболочка глотки розовая, влажная. Слизистая оболочка гортани розовая, влажная. Голосовые складки серые, движение их - в полном объеме. Голосовая щель широкая. Наружные слуховые проходы AS, AD широкие свободные, б/перепонки AS, AD серые, контурированы.
На компьютерной томографии околоносовых пазух: тотальное затенение клеток решетчатого лабиринта, субтотальное затенение правой верхнечелюстной и правой лобной пазух.
Пациент проконсультирован терапевтом и аллергологом. Заключение: Соматически здоров. Противопоказаний к проведению короткого курса системных кортикостероидов нет.
Диагноз: Двусторонний хронический полипозный риносинусит.
Пациенту выполнен забор слюны и венозной крови для определения уровня кортизола. Связанная фракция гормона в крови до лечения составила 158 нмоль/л, а свободная форма 12,55 нмоль/л. Затем больному назначен 14-дневный курс лечения метилпреднизолоном внутрь, начиная с 40 мг 1 раз в день с постепенным снижением дозировки препарата до 4 мг. Для контроля за синтезом эндогенного кортизола на 8-ой день лечения системным стероидом у пациента произведен повторный забор крови и слюны. Содержание кортизола в крови составило 28 нмоль/л, а в слюне - 6,7 нмоль/л.
Сравнение полученных данных со значениями до начала приема метилпреднизолона выявило существенное снижение уровней как свободной, так и связанной фракции данного гормона на фоне приема системного кортикостероида, что создает угрозу развития медикаментозного синдрома Иценко-Кушинга. В связи с этим произведено снижение дозировки метилпреднизолона для продолжения лечения полипозного риносинусита.
С целью ранней диагностики нарушений секреторной функции коры надпочечников спустя 3 дня после отмены метилпреднизолона у пациента выполнен контрольный забор слюны и крови для определения связанного и свободного кортизола. Содержание кортизола в крови составило 249 нмоль/л, а в слюне - 12,42 нмоль/л, что укладывается в диапазон референтных значений и свидетельствует о восстановлении нормального уровня секреторной функции коры надпочечников.
При оценке концентрации гормона через 3 месяца после системной кортикостероидной терапии: кортизол в крови составил 268 нмоль/л, а в слюне - 12,36 нмоль/л. Полученные результаты говорят о своевременной коррекции дозировок системных кортикостероидов и о восстановлении физиологической секреции кортизола корой надпочечников (фиг. 3, фиг. 4).
Таким образом, своевременная оценка результатов динамического наблюдения за концентрацией свободной и связанной форм кортизола у больных на фоне приема системных кортикостероидов, а также сравнительный анализ колебаний уровней связанной и свободной формы кортизола позволяют безопасно назначать данные препараты и при необходимости своевременно корректировать схему лечения.
Заявляемый способ обеспечивает наиболее полную и достоверную оценку безопасности применения системных кортикостероидов при лечении пациентов с полипозным риносинуситом.
Способ позволяет не только на ранних сроках диагнозцировать нарушения в секреторной функции коры надпочечников, но и, не прерывая терапию, дает возможность своевременно скорректировать назначения, избегая тем самым развития побочных эффектов системных кортикостероидов.
Способ прошел апробацию в ФГБУ «Санкт-Петербургский НИИ уха, горла, носа и речи» Минздрава России в 2014 г. С использованием предлагаемого способа пролечено 60 пациентов с полипозным риносинуситом. У всех 60 пациентов на фоне контролируемого короткого курса лечения метилпреднизолоном не было зарегистрировано нарушений в секреторной функции коры надпочечников, достигнут хороший клинический результат.