СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ И КОНСОЛИДИРУЮЩЕЙ ХИМИОТЕРАПИИ
METHOD FOR COMBINED TREATMENT OF PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED RECTAL CANCER USING NEOADJUVANT RADIATION THERAPY AND CONSOLIDATING CHEMOTHERAPY

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, лучевой терапии и хирургии, и может быть применено в комбинированном лечении рака прямой кишки.
Хирургический метод является основным методом лечения больных раком прямой кишки. Высокая частота местных рецидивов при этом заболевании, которая регистрировалась в 80-е годы прошлого столетия, снизилась с 20-30% до 10% и менее в настоящее время благодаря совершенствованию техники хирургического лечения и применению современных технологий лучевой терапии [van de Velde C.J.H. et al., 2013; Valentini V. et al., 2014]. Вместе с тем, частота отдаленного метастазирования существенно не изменилась и в настоящее время, как и 30 лет, назад отдаленные метастазы выявляются приблизительно у 30% больных.
Эффективность адъювантной химиотерапии в профилактике отдаленного метастазирования в отличие от рака ободочной кишки относительно не высока [Bujko K. et al., 2015; Mallick S. et al., 2015; Milinis K. et al., 2015]. Лишь в некоторых исследованиях  было показано улучшение безрецидивной выживаемости при использовании адъювантной лучевой терапии. Кроме того, проведение такого лечения возможно не у всех больных и около 20% пациентов не получают системного противоопухолевого воздействия после операции из-за послеоперационных осложнений или ввиду общего состояния [Fernandez-Martoz C. et al., 2010].
Наиболее часто отдаленное метастазирование возникает у больных с неблагоприятными прогностическими факторами, такими как экстрамуральная сосудистая инвазия, метастатическое поражение лимфатических узлов, вовлечение циркулярной границы резекции [Glenne-Jones R. et al., 2016]. По сути, это больные местно-распространенным раком прямой кишки, стандартным подходом к лечению у которых является пролонгированная химиолучевая терапия с последующим оперативным вмешательством. Проведено большое количество исследований, в которых сравнивали эффективность различных химиопрепаратов и их комбинаций при одновременном проведении лучевой терапии [Glenne-Jones R. et al., 2016].
Наиболее интенсивно исследовали сочетание препаратов 5-фторпиримидинового ряда с оксалиплатиной [Aschele C. et al., 2011; Jerard J.P. et al., 2012; Rodel C et al., 2012; Schmoll H.-J. et al., 2013; Allegra C.J. et al., 2015]. Было показано, что добавление окслалиплатины в схему химиолучевой терапии значительно увеличивает токсичность лечения, практически не влияя на показатель 5-летней безрецидивной выживаемости. Лишь в исследовании CAO/ARO/AIO-04 [2015] было отмечено увеличение безрецидивной 3-летней выживаемости на 4,7% при использовании оксалиплатины в сравнении с контрольной группой, в которой применялся только 5-фторурацил. Однако такое улучшение было отмечено только у больных, которые получали системную химиотерапию с использованием платиносодержащих режимов в послеоперационном режиме. В остальных случаях различий в выживаемости отмечено не было.
Неэффективность режимов, при которых системная химиотерапия применяется одновременно с лучевой терапией, объясняется двумя фактами. Дозы химиопрепаратов при таком подходе обычно ниже, чем при самостоятельном системном химиотерапевтическом воздействии. При использовании пролонгированного режима химиолучевой терапии интервал между началом облучения и выполнением оперативного вмешательства составляет 11-13 недель (5 недель облучения и 6-8 недель перерыв). Учитывая, что обычный срок начала адъювантной лучевой терапии – 4 недели после операции, больные не получают никакого системного противоопухолевого воздействия на протяжении 4 месяцев. Вместе с тем, это та категория пациентов, которым такое воздействие наиболее показано.
В последние годы наметилась тенденция к более активному применению системного противоопухолевого воздействия до хирургического вмешательства в качестве «консолидирующей» химиотерапии [Расулов А.О. и соавт., 2016; Garcia-Aguilar J. et al., 2015; Smith J.J. et al., 2015]. Непосредственные результаты многоцентрового рандомизированного исследования II фазы, проведенного в США [Garcia-Aguilar J. et al., 2015], показали, что проведение 2, 4 и 6 циклов неоадъювантной химиотерапии в интервале между химиолучевой терапией и операцией способствует увеличению частоты полных регрессий опухоли с 18%  (контрольная группа) до 25%, 30% и 38% соответственно (p=0.011).
Хорошие результаты при использовании всего 2 циклов консолидирующей химиотерапии были получены в РОНЦ им. Н.Н. Блохина [Расулов А.О. и соавт., 2016]. Частота полных регрессий составила 30%, что существенно выше, чем при использовании обычных режимов химиолучевой терапии (около 15%).
Увеличение интервала между завершением лучевой терапии и операцией до 10-12 недель, по мнению многих исследователей, способствует увеличению частоты полных регрессий опухоли [Francois Y. et al., 1999; Sloothaak D.A. et al., 2013; Petrelli F. et al., 2016].
Однако дальнейшее увеличение этого интервала не приводит к подобному эффекту, а по сведениям некоторых авторов, может приводить к ухудшению условий  для выполнения оперативных вмешательств и снижению качества мезоректумэктомии из-за более выраженных фиброзных изменений в малом тазу [Lefevre J.H. et al., 2016].
Заключая все вышесказанное, следует еще раз отметить, что актуальным в настоящее время является разработка новых режимов комбинированного лечения прогностически неблагоприятного рака прямой кишки с включением в схему лечения неоадъювантной химиотерапии.
В МРНЦ им. А.Ф. Цыба накоплен значительный опыт комбинированного лечения больных с использованием пролонгированного облучения и препаратов 5-фторпиримидинового ряда [Невольских А.А. Современные подходы к лечению больных резектабельным раком прямой кишки, 2011; Ерыгин Д.В. Современная стратегия лечения комбинированного лечения рака прямой кишки с неблагоприятными факторами прогноза].
В результате такого подхода пациенты, нуждающиеся в системном неоадъювантном воздействии (сосудистая инвазия по МРТ, cN+, мртЦГР+) раньше получат профилактическую химиотерапию. Кроме того, у большинства больных можно будет отказаться от адъювантной ПХТ, проводя ее только в случаях высокого риска метастазирования по данным патоморфологического исследования удаленных препаратов (рN+, pЦГР+, сосудистая или периневральная инвазия) или у больных с выявленными отдаленными метастазами.
2
В качестве прототипа предлагаемого изобретения принят способ комбинированнаго лечения местнораспространенного рака прямой кишки (Бердов Б.А., Невольских А.А., Неборак Ю.Т. Латеральный край резекции как фактор прогноза при раке прямой кишки // Сибирский онкологический журнал. 2010. №5. С. 5-10). Проводят дистанционную лучевую гамма-терапию (ДЛТ) на фоне введения химиопрепаратов и локальной гипертермии (ГТ). Причем ДЛТ проводят в режиме мультифракционирования по 1,3 Гр  2 раза в день, 5 дней в неделю в течение 4 недель до СОД - 44 гр на фоне перорального введения капецитабина в дозе 825 мг/м 2 раза в сутки с интервалом 12 часов в дни проведения ДЛТ. Локальную ГТ проводят на фоне химиолучевой терапии 3 раза в неделю за 3 часа до сеанса дистанционной лучевой терапии при температуре 42-44°С в течение 45-60 мин, всего 10 сеансов. По заверешении термохимиолучевого лечения следует перерыв 4-5 недель.
Однако, перерыв между  термохимиолучевым лечением и контрольным обследованием 4-5 недель не обеспечивает достаточно полную реализацию эффекта лечения.
Техническим результатом предложенного изобретения является разработка решения ориентированного на улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения местно-распространенного рака прямой кишки.
Такое решение должно привести к существенному повреждению опухоли и   способствовать увеличению процента полной регрессии местно-распространенной опухоли прямой кишки.
2
Технический результат достигается тем, что так же как и в известном способе проводят конвенциональную лучевую терапию с фракционированием дозы в РОД 2 Гр до СОД 50 Гр  в течение 5 недель на фоне приема капецитабина в дозе 1650 мг/м  в день с 1 по 14 и с 22 по 33 дни лучевой терапии.
2
2
2
2
Особенность заявляемого способа заключается в том, что через четыре недели  проводят  4 цикла консолидирующей химиотерапии Folfox6: оксалиплатин 100 мг/м внутривенно  капельно, 5 фторурацил 400 мг/м внутривенно болюсно, лейковорин  400 мг/м внутривенно болюсно, 5 фторурацил 2400 мг/м внутривенно капельно через дозатор в течение 46 часов и через 4 недели после окончания  консолидирующей химиотерапии всем пациентам выполняют оценку клинической регрессии опухоли по совокупности данных МРТ, пальцевого исследования и эндоскопической картины.
Способ поясняется подробным описанием, клиническим примером и иллюстрациями, на которых изображено:
Фиг. 1 – фотоиллюстрация МРТ, пациентка С.: картина опухоли нижнеампулярного отдела прямой кишки с прорастанием всех слоев стенки кишки, лимфоаденопатия мезоректальных лимфатических узлов; вовлечена потенциальная циркулярная граница резекции.
Фиг. 2 - фотоиллюстрация колоноскопии, пациентка С.:  эндоскопическая картина опухоли  в нижнеампулярном отделе прямой кишки субциркулярная крупнобугристая опухоли, контактно кровоточит.
Фиг. 3 - МРТ органов малого таза спустя  4 недели после консолидирующей химиотерапии проведено:  картина соответствует раку среднеампулярного прямой кишки, после ХЛТ. TRG2 -  полная рентгенологическая регрессия опухоли.
Фиг. 4 - фотоиллюстрация колоноскопии спустя 4 недели после консолидирующей химиотерапии (эндоскопическая картина): в нижнеампулярном отделе определяется зарубцевавшийся язвенный дефект -  соответствует полной регрессии опухоли.
Способ осуществляют следующим образом.
При поступлении больного вначале проводят комплексное обследование пациента, включающее в себя СКТ органов грудной клетки и брюшной полости с целью исключения отдаленного метастазирования. МРТ органов малого таза с целью определения распространенности первичного опухолевого очага.  Ректороманоскопию проводят с целью определения расстояния до опухоли и протяженности опухоли по длине и окружности. При необходимости возможно проведение  позитронно-эмиссионной  компьютерной томографии ПЭТ/КТ для уточнения распространенности метастатического поражения.  Полученные результаты позволяют спланировать процесс лечения.
2
2
2
2
2
Далее, пациенты получают конвенциональную лучевую терапию методикой классического фракционирования дозы в РОД 2 Гр, до СОД 50 Гр, в течение 5 недель на фоне химиотерапии: капецитабин в дозе 1650 мг/м   в день внутрь с 1 по 14 и с 22 по 33 дни лучевой терапии.  Далее следует перерыв 4 недели, после чего проводятся 4 цикла консолидирующей химиотерапии Folfox6: оксалиплатин 100 мг/м в/в капельно, 5 фторурацил 400 мг/м в/в болюсно, лейковорин  400 мг/м в/в болюсно, 5фторурацил 2400 мг/м в/в капельно через дозатор 46 часов.
Через 4 недели после окончания  консолидирующей химиотерапии всем пациентам выполняется оценка клинической регрессии опухоли по совокупности данных МРТ, пальцевого исследования и эндоскопической картины. Данные МРТ будут оцениваться с помощью шкалы tumor regression grade (TRG), по которой все пациенты будут разделяться на «ответивших» на лечение (TRG 1-2) и «не ответивших» (TRG 3-5). Полной клинической регрессией опухоли будет считаться отсутствие первичной опухоли и ее метастазов в мезоректуме на МРТ (TRG1-2) и при эндоскопическом исследовании. Почти полным клиническим ответом опухоли считается регрессия опухоли по данным МРТ (TRG 1-2) с наличием минимально определяемой остаточной опухоли в виде постлучевого рубца с максимальным размером не более 3 см. Больным с полным или почти полным клиническим ответом опухоли на проведенное комплексное лечение будет предложено активное динамическое наблюдение (МРТ, пальцевое исследование, эндоскопия каждые 3 месяца в течение 2 лет, со 3 по 5 годы наблюдения – 1 раз в полгода).
При наличии остаточной опухоли по данным эндоскопии и МРТ (TRG3-5) после завершения консолидирующей химиотерапии, больным  проводят хирургическое вмешательство в объеме тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ).
Первые результаты предложенного способа  лечения показали хорошую переносимость и высокую степень противоопухолевого воздействия.
Клинический пример 1
Пациентка С., 1950 г.р., поступила в клинику в мае 2018 года, с диагнозом:   рак нижнеампулярного отдела прямой кишки сT3N1M0 III b ст., St. localis: на3 см от анального края определяется нижний полюс циркулярной, крупнобугристой опухоли. Протяженностью 6 см. Гистология: аденокарцинома G3.
На МРТ (Фиг. 1)  картина опухоли нижнеампулярного отдела прямой кишки с прорастанием всех слоев стенки кишки, лимфоаденопатия мезоректальных лимфатических узлов. Потенциальная циркулярная граница резекции вовлечена.
Выполнена колоноскопия (Фиг. 2): эндоскопическая картина опухоли  в нижнеампулярном отделе прямой кишки субциркулярная крупнобугристая опухоли, контактно кровоточит.
СКТ органов грудной клетки и брюшной полости: данных за отделенное метастазирование не получено.
2
2
2
2
2
Проведена химиолучевая терапия СОД 50 Гр., методикой стандартного фракционирования дозы по 2 Гр ежедневно, 5 раз в неделю до СОД 50 Гр на фоне приема капецитабина 1650 мг/м   в день внутрь с 1 по 14 и с 22 по 33 дни лучевой терапии.  Далее следовал перерыв 4 недели, после чего проводилия 4 цикла консолидирующей химиотерапии Folfox6: оксалиплатин 100 мг/м в/в капельно, 5 фторурацил 400 мг/м в/в болюсно, лейковорин  400 мг/м в/в болюсно, 5фторурацил 2400 мг/м в/в капельно через дозатор 46 часов.
Спустя  4 недели после консолидирующей химиотерапии проведено  МРТ органов малого таза(Фиг. 3) -  картина соответствует раку среднеампулярного прямой кишки, после ХЛТ. TRG2. Полная рентгенологическая регрессия опухоли.
Проведена также колоноскопия (Фиг. 4), где  в нижнеампулярном отделе определяется зарубцевавшийся язвенный дефект. Эндоскопическая картина соответствует полной регрессии опухоли.
Пациентка отнесена в группу динамического наблюдения. Срок наблюдения 18 месяцев. В настоящее время данных за рецидив опухоли в прямой кишке не получено.
Клинический пример 2
Пациент А., 1952 г.р. поступил в клинику в апреле 2017 г., с диагнозом: рак среднеампулярного отдела прямой кишки сT3N1M0 III b ст., St. localis: на5 см от анального края определяется нижний полюс циркулярной, крупнобугристой опухоли. Протяженностью 4,5 см.
МРТ органов малого таза: опухоль среднеампулярного отдела прямой кишки с прорастанием всех слоев стенки кишки, единичные мезоректальные лимфатические узлы до 1 см, потенциальная циркулярная граница резекции вовлечена по передней полуокружности. Гистология: аденокарцинома G2. СКТ  органов грудной клетки и брюшной полости: данных за отделенное метастазирование не получено.
Проведена термохимиолучевая терапия СОД 50 Гр, методикой стандартного фракционирования дозы по 2 Гр ежедневно, 5 раз в неделю до СОД 50 Гр на фоне химиотерапии Capox. Проводились инфузии оксатиплатина в дозе 100 мг.   Побочных реакций не отмечалось. Приём  капецитабина   в суточной дозе 3500 мг. Проведено 4 сеанса локальной электромагнитной гипертермии в 1-й 3-й 8-й 10-й и дни лечения  за 40 минут до лучевого воздействия, при температуре в опухоли 43°С частоте 13.56 МгГц, время экспозиции 60 минут.
МРТ контроль органов малого таза спустя 10 недель после химиолучевого лечения: соответствует раку среднеампулярного прямой кишки, после ХЛТ. TRG3.
Проведено хирургическое лечение:лапароскопическая низкая передняя резекция прямой кишки, нервосберегающая с мобилизацией селезеночного изгиба и поперечного отдела толстой кишки и формированием анастомоза "бок-в-конец".
Гистологическое заключение:в области макроскопически описанного  изъязвления в стенке и прилежащей жировой клетчатке фиброз с лейкоцитарной инфильтрацией и наличием озер слизи. Имеет место лечебный патоморфоз 3 степени по Лавниковой. В лимфатических узлах мезоректума  и апикальном лимфоузле без признаков опухолевого роста.
Предложенный способ лечения легко воспроизводим, хорошо переносится больными, безопасен и позволяет:
-  повысить радиочувствительность аденогенного рака прямой кишки,
- получить выраженный терапевтический эффект со стороны  первичной опухоли и сопровождается умеренными, купируемыми токсическими реакциями;
- выполнять органосохранные хирургические вмешательства;
- отнести пациентов к группе динамического наблюдения, что непосредственно сказывается на качестве жизни.
Использование  способа в клинической практике  показал, что у всех больных наступает регрессия или стабилизация опухоли, подвергшейся химиолучевому воздействию.