Вагинальный микробиом, механизмы антимикробной защиты влагалища и клиническая проблема снижения риска преждевременных родов, связанных с инфицированием

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Вагинальный микробиом, механизмы антимикробной зашиты влагалиша и клиническая проблема снижения риска преждевременных ролов, связанных с инфицированием

С.С. Уиткин

Отделение иммунологии и инфекционных болезней, кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Восходящая бактериальная инфекция почти в 40-50% случаев ассоциирована с преждевременными родами (ПР). Преобладающим микроорганизмом влагалищной микрофлоры у большинства женщин являются лактобактерии. В тех случаях, когда лактобактерии не преобладают в составе микрофлоры влагалища, можно говорить о снижении активности механизмов антибактериальной защиты. Усиленная пролиферация патогенных бактерий в сочетании с несостоятельностью цервикального барьера обусловливает усиление пассажа бактерий в эндометрий и амниотическую полость, а также запуск преждевременных сокращений миометрия. Статистическая оценка данных клинических протоколов на предмет выявления снижения уровня лактобактерий у беременных женщин в ходе самостоятельного измерения влагалищного рН в сочетании с мерами, направленными на стимуляцию роста лактобактерий, представляет собой новейшую профилактическую стратегию снижения риска ПР в регионах с низким уровнем доходов.

Ключевые слова:

бактериальный вагиноз,

D-молочная кислота, лактобактерии, L-молочная кислота, преждевременные роды, вагинальный микробиом

The vaginal microbiome, vaginal anti-microbial defence mechanisms and the clinical challenge of reducing infection-related preterm birth

S.S. Witkin

Division of Immunology and Infectious Diseases, Department of Obstetrics and Gynecology, Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA

Ascending bacterial infection is implicated in about 40-50% of preterm births. The human vaginal mi-crobiota in most women is dominated by lactobacilli. In women whose vaginal microbiota is not lactobacilli-dominated anti-bacterial defence mechanisms are reduced. The enhanced proliferation of pathogenic bacteria plus degradation of the cervical barrier increase bacterial passage into the endometrium and amniotic cavity and trigger preterm myometrial contractions. Evaluation of protocols to detect the absence of lactoba-ciili dominance in pregnant women by self-measuring vaginal pH, coupled with measures to promote growth of lactobacilli are novel prevention strategies that may reduce the occurrence of preterm birth in low-resource areas.

BJOG. 2014; doi: 10.1111/1471-0528.13115.

Keywords:

bacterial vaginosis, D-lactic acid, lactobacilli, L-lactic acid, preterm birth, vaginal microbiome

Преждевременные роды (ПР), т.е. роды на сроке ранее 37 полных недель гестации, основная причина заболеваемости и смертности среди новорожденных. Уровень риска находится в обратной взаимосвязи со сроком гестации при рождении. Причины, лежащие в основе этого

события, оказывают негативное влияние на состояние здоровья матери. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, около 15 миллионов детей в 2010 году родились недоношенными [1]. Уровень смертности особенно велик среди недоношенных новорожденных, превышая уровень

смертности от малярии, СПИДа и туберкулеза вместе взятых. У выживших детей, родившихся на ранних сроках геста-ции, повышен риск развития различного рода осложнений. Особенно высокий риск ПР отмечается в странах с низким уровнем материального благополучия. Одной из целей Организации Объединенных Наций, прописанных в «Декларации тысячелетия», является снижение к 2015 г. показателя смертности детей в возрасте до 5 лет на 2/3 [2]. Этой цели невозможно достичь, не снизив показатель ПР. Необходимо разработать экономичные, безопасные, не требующие применения сложных технологий клинические протоколы, которые могут быть применены в отношении групп женщин с низким уровнем материальной обеспеченности для снижения риска ПР. Даже в развитых странах большинство попыток предотвращения ПР предпринимаются после начала преждевременных сокращений миометрия либо при выявлении признаков инфицирования. Необходимы клинические протоколы, которые позволят предсказать риск развития неблагоприятных клинических исходов у бессимптомных беременных, способных негативно повлиять в дальнейшем на состояние их здоровья и повысить риск ПР. Превентивное лечение ПР, в особенности в регионах с ограниченными медицинскими возможностями, остается важнейшей проблемой в акушерстве, решения которой вряд ли можно ожидать в скором будущем.

Первичная и вторичная профилактика

Первичная и вторичная профилактика включает в себя стратегии оценки состояния бессимптомных беременных женщин с целью выявления потенциальных факторов риска ПР и введения в клиническую практику мероприятий, направленных на их снижение. В настоящее время установлено несколько факторов риска ПР, при наличии которых может помочь эффективное клиническое вмешательство (табл. 1). Отказ от курения, правильное питание, лечение бессимптомной бактериурии и снижение интенсивности внешних стрессовых воздействий за счет изменения условий работы и улучшения бытовых условий положительно влияют на течение беременности, снижая риск ее досрочного прерывания [3-5]. У женщин с ПР в анамнезе или короткой шейкой в анамнезе повышен риск ПР. Такие меры, как усиленный мониторинг за состоянием беременной, постельный режим и наложение циркулярного шва на шейку матки, способны снизить этот риск [6]. В последнее время во многих исследованиях была продемонстрирована эффективность лечения прогестероном с целью снижения риска ПР у женщин с короткой шейкой матки или наличием ПР в анамнезе [7]. Тем не менее тестирование на инфекции мочевыводящих путей и применение вмешательств, направленных на изменение характера питания, снижение уровня стрессовых воздействий и учитывающих анамнез предшествующих беременностей и длину шейки матки, недоступны в регионах с низким уровнем благосостояния. К другим факторам, способным оказать влияние на этиологию ПР, но недоступных влиянию мер первичной профилактики, относится функциональный полиморфизм генов матери и/или плода, определяющий направление и выраженность провоспалительного иммунного

ответа [8] и децидуального кровотечения, обусловленного известными или неизвестными причинами [9]. Существуют противоречивые данные относительно того, способна ли гематогенная диссеминация бактерий в амниотическую полость у женщин с заболеваниями пародонта повысить риск ПР и поможет ли правильное лечение зубов улучшить исход беременности [10].

Таблица 1. Меры первичной профилактики для снижения риска преждевременных родов

Отказ от курения

Правильное питание

Снижение фактора внешних стрессовых воздействий Лечение бессимптомной бактериурии

Лечение заболеваний пародонта

Постельный режим, наложение шва на шейку матки или прогестероновая поддержка у женщин с предшествующими преждевременными родами или короткой шейкой матки

Нередко в число факторов риска ПР включают расовые различия. Даже с учетом социально-экономических различий и образа жизни, частота ПР и неонатальной смертности в США выше у афроамериканок по сравнению с белыми [11, 12]. Кроме того, показано, что материнская инфекция у афроамериканок ассоциируется с ПР в большей степени, чем у белых [13]. Представлены доказательства того, что набор генов, отвечающих за благоприятные исходы родов, у афроамериканок, проживающих в областях с высоким уровнем распространенности эндогенных инфекций, может, напротив, повысить вероятность ПР, обусловленных наличием инфекционного процесса даже после их переезда в регионы с более низким уровнем распространенности инфекций [14]. Это служит дополнительным доводом в пользу предположения о том, что взаимодействия между генами и внешними факторами играют критическую роль в отношении влияния на риск заражения и развития осложнений инфекционных заболеваний [8]. Внешний фактор, запускающий цепь процессов, заканчивающихся ПР, можно считать фактором риска, если у женщины есть генетическая предрасположенность к негативному воздействию со стороны внешних инфекционных факторов риска.

Антибактериальная зашита влагалища

Влагалище человека выстлано многослойным плоским эпителием, для которого характерен быстрый процесс обновления. Считается, что верхний слой эпителия слущивается в просвет влагалища приблизительно каждые 4 часа [15]. Эта десквамация играет защитную роль, так как благодаря этому микроорганизмы, которые только что проникли во влагалище и прикрепились к верхнему слою эпителиальных клеток, не остаются на его поверхности. Аналогичная функция обеспечивается муцином, покрывающим эпителий. Таким образом, эпителиальные клетки влагалища отвечают за его антибактериальную защиту. Они представляют собой активные элементы врожденной иммунной системы слизистой оболочки и способны реагировать на присутствие патогенов.

Меры

Под действием внешних стимулов эпителиальные клетки влагалища могут высвобождать многочисленные антимикробные пептиды в просвет влагалища, в том числе секреторный ингибитор протеиназы лейкоцитов (SLPI), человеческий эпиди-димальный белок-4, человеческий дефенсин-5, человеческие р-дефенсины 1 и 2, кателицидины и лактоферрин [16]. Эпителиальные клетки влагалища также секретируют провоспали-тельные цитокины, функция которых заключается в привлечении фагоцитарных клеток в слои влагалищного эпителия и просвет влагалища, а также их активации с целью поглощения последними микробных патогенов [16].

Антибактериальный иммунитет у беременных

Иммунный ответ материнского организма во время беременности уникален и отличается от механизмов защиты, действующих у небеременных женщин [17]. У беременных защитные механизмы направлены в сторону минимизации последствий инфекционного эпизода, а не усиления механизмов резистентности, т.е. активизации иммунной атаки, направленной на устранение инфекционного агента. Во время беременности организм матери не должен отторгнуть полуаллогенный плод, поэтому для иммунной системы в приоритете повышение толерантности к присутствию активаторов иммунной системы и, соответственно, ослабление тенденции к развитию высокоамплитудного иммунного ответа. Немодулированная провоспалительная иммунная реакция на инфекционный агент ассоциируется с запуском последовательности событий, приводящих к ПР [18]. Преобладание Lactobacillus spp., в норме наблюдаемое при беременности, по-видимому, представляет собой один из механизмов, выходящих на первый план в отношении модулирования иммунных реакций матери на потенциально патогенные бактерии.

Преждевременные роды, опосредованные бактериальной инфекцией

Бактериальная инфекция признана основным фактором риска ПР, неонатальной заболеваемости и смертности. Нередко процент случаев ПР, обусловленных наличием бактериальной инфекции, оказывается на уровне 40-50% [19]. В последних исследованиях с использованием некульту-ральных методов амплификации генов с целью выявления бактериальной инфекции у беременных женщин процент случаев ПР, обусловленных наличием бактериальной инфекции, может быть выше [20]. Бактерии способны проникать в амниотическую полость и инфицировать плод несколькими различными путями. Выявленная корреляция между присутствием бактериальной инфекции в полости рта и ПР [10] указывает на существование гематогенного пути диссеминации бактерий и их попаданием в плод. Выявление патогенных бактерий в полости матки у здоровых небеременных женщин указывает на то, что у некоторых женщин бактериальный агент присутствует в данной области еще до зачатия [21]. Впоследствии, с началом беременности, микробный агент может реактивироваться или приобретать повышенную

инвазивную способность. Тем не менее общеизвестно, что в большинстве случаев бактериальное инфицирование, оказывающее неблагоприятное влияние на исход беременности, обусловлено миграцией бактерий из влагалища в шейку матки и саму матку, где они приводят к развитию децидуита и хори-оамнионита либо проникают сквозь хориальную и амниотическую мембраны и осуществляют инвазию в амниотическую полость и плод [18]. После того как целостность плодных оболочек нарушена, бактерии запускают последовательность реакций (индукцию провоспалительных цитокинов, высвобождение простагландинов, сокращения миометрия), которые приводят к ПР. Вероятно, этот механизм направлен на защиту организма матери, а также, возможно, плода от продолжительного воздействия бактериального патогена.

В тех ситуациях, когда в составе микрофлоры влагалища у беременных женщин не преобладают лактобактерии, отмечается более выраженная взаимосвязь между ПР, связанными с инфекцией, и частотой осложнений у матери и новорожденных. В этом отношении наибольшего внимания заслуживает такое состояние, как бактериальный вагиноз (БВ) [22], хотя другие патологии, в числе которых аэробный вагинит (АВ) [22] и промежуточная флора влагалища [22], также входят в число факторов риска. Термин «БВ» относится к нарушению состава влагалищной микробиоты, при котором уровень лактобактерий либо резко снижен, либо они полностью отсутствуют и отмечается выраженное увеличение концентрации анаэробов и факультативных бактерий. Состав бактериальной популяции влагалища может различаться у отдельных женщин с диагнозом «БВ», однако в большинстве случаев в высоких концентрациях присутствуют Gardnerella vaginalis, Prevotella и Bacteroides spp., а также Mycoplasma hominis. В случае АВ лактобактерии замещаются преимущественно Staphylococcus spp., стрептококками группы B, Escherichia coli и энтерококками. Промежуточная флора представляет собой нечто среднее между микробиотой с преобладанием лактобактерий и составом, соответствующим картине БВ. При этом на мазках, окрашенных по Граму, в одних участках наблюдается преобладание лактобактерий, а в других - микроорганизмов, связанных с БВ.

Вагинальный микробиом человека

Микробиом влагалища у женщин уникален и отличается от микробиома животных, в том числе приматов [23]. У животных, чаще всего используемых в ходе проведения лабораторных экспериментов (мышей, крыс и кроликов), рН влагалища почти нейтрален, а в микробиоме влагалища не отмечается доминирования лактобактерий. У приматов концентрация гликогена и молочной кислоты во влагалище, так же как и численность Lactobacillus spp., значительно ниже, чем у человека [24]. Это заставляет задуматься о приемлемости использования нечеловеческих моделей для изучения инфекционных и неинфекционных заболеваний половых путей у женщин. Кроме того, встает важный вопрос о том, почему микробиом влагалища у женщин в ходе эволюции получил столь уникальный состав и каким образом это помогает обеспечить оптимальную защиту от инфекций во время беременности.

Состав микрофлоры влагалища у беременных женщин отличается от состава небеременных [25, 26]. Повышенный уровень эстрогенов во время беременности сопровождается усиленным отложением гликогена во влагалище. Это благоприятствует пролиферации лактобактерий. Соответственно, во время беременности чаще выявляется микрофлора влагалища с преобладанием лактобактерий. При этом ее состав становится более стабильным, а виды бактерий, не относящиеся к лактобактериям, выявляются реже.

Молочная кислота во влагалище

Каким бы ни было объяснение преобладания видов лактобактерий во влагалище, сформировавшегося в ходе эволюции, ясно, что эта особенность является частью нормы для женщины [27]. В недавно проведенных исследованиях были установлены многочисленные механизмы, за счет которых L-молочная кислота обеспечивает такого рода преобладание (табл. 2). В частности, молочная кислота, в отличие от других одновременно присутствующих компонентов, обеспечивающих закисление среды, ингибирует рост бактерий, связанных с БВ и ВИЧ [28]. Соответственно, молочная кислота играет уникальную роль в обеспечении преобладания в составе микрофлоры микроорганизмов с низким патогенным потенциалом. Кроме того, молочная кислота все чаще признается компонентом иммунной защиты. В присутствии синтетического аналога двуцепочечной вирусной РНК молочная кислота стимулирует выработку защитных провоспалитель-ных цитокинов эпителиальными клетками влагалища [29]. Кроме того, молочная кислота стимулирует активацию Т-хелперов 17-го типа, относящихся к подклассу ТН лимфоцитов [30], а также созревание дендритных клеток [31] и индуцирует синтез у-интерферона [32]. Каждый из этих видов активности способствует активации врожденного или приобретенного антибактериального иммунитета.

Таблица 2. Биологические свойства 1_- молочной кислоты

Свойства

Ингибирование роста бактерий, ассоциированных с бактериальным вагинозом Ингибирование ВИЧ

Стимулирование выработки провоспалительных цитокинов

эпителиальными клетками влагалища в ответ на присутствие

двуцепочечной вирусной РНК

Активация Т-хелперов 17-го типа

Стимуляция созревания дендритных клеток

Индукция выработки у-интерферона

Уникальность бактерий, продуцирующих молочную кислоту, заключается в том, что они образуют как D-, так и L-хиральные изомеры молочной кислоты. Напротив, в клетках млекопитающих образуется почти исключительно L-молочная кислота [22]. Уникальная способность некоторых штаммов лактобактерий синтезировать D-изомер молочной кислоты обеспечивает повышенный уровень защиты от микробной инвазии верхних отделов генитального тракта [33]. Известно, что матриксная металлопротеиназа 8 (ММР-8) способна нарушать барьерную функцию внутрен-

него зева шейки матки, опосредуя проникновение бактерий в эндометрий. Индуктор MMP-8 (внеклеточный индуктор матриксной металлопротеиназы EMMPRIN) синтезируется эпителиальными клетками влагалища. Его концентрация в составе микрофлоры влагалища зависит от соотношения концентраций D- и L-изомеров молочной кислоты [33]. Усиленное образование D-молочной кислоты ведет к снижению концентрации EMMPRIN и, соответственно, уровня MMP-8, что сводит к минимуму вызванные MMP-8 изменения шейки матки. Интересно, что, в то время как Lactobacillus crispatus, Lactobacillus gasseri и Lactobacillus jensenii продуцируют D-молочную кислоту, Lactobacillus iners не содержит ген, кодирующий D-лактатдегидрогеназу, и, следовательно, не может синтезировать D-молочную кислоту [33]. Хотя клиническую значимость этого наблюдения еще предстоит установить, отмечается, что L. iners часто присутствует совместно с бактериальной микрофлорой влагалища, имеющей отношение к развитию БВ [34, 35].

В недавно проведенном исследовании влагалищного микробиома у здоровых женщин репродуктивного возраста было отмечено, что концентрация L-молочной кислоты во влагалище при преобладании лактобактерий лишь слегка выше, чем в случае преобладания количества других видов бактерий. Это неудивительно, поскольку эпителиальные клетки влагалища также синтезируют L-молочную кислоту [27]. Напротив, концентрация D-молочной кислоты была значительно выше, в случае если в микрофлоре влагалища преобладали L. crispatus по сравнению с ситуацией с преобладанием L. iners (p <0,0001) или Gardnerella (p=0,0002). Важно, что концентрация L-молочной кислоты (p <0,0001) и соотношение L- и D-молочной кислот (p=0,0060), в отличие от концентрации D-молочной кислоты, коррелировали с уровнем EMMPRIN. Кроме того, отмечалась выраженная корреляция между концентрациями EMMPRIN и MMP-8 в микрофлоре влагалища (p <0,0001) [33]. Наиболее вероятным объяснением этих наблюдений является то, что выработка EMMPRIN, опосредованная действием L-молочной кислоты, необходима для регуляции внутриклеточной концентрации молочной кислоты и поддержания жизнеспособности клеток. Доказано, что эпителиальные клетки влагалища [36] и маточные фибробласты [37] способны продуцировать EMMPRIN. Кроме того, существует корреляция между концентрациями EMMPRIN и MMP-8 в отделяемом влагалища; это говорит о том, что MMP-8 в данном процессе может синтезироваться вторично. MMP-8 способствует слущиванию эпителиальных клеток и положительно влияет на состояние эпителия. Несмотря на то, что концентрация D-молочной кислоты не коррелирует с концентрацией EMMPRIN во влагалище, увеличение ее уровня по отношению к уровню L-молочной кислоты существенно коррелирует со снижением концентрации EMMPRIN. Поскольку вагинальный EMMPRIN является индуктором MMP-8, соотношение D-и L-молочной кислот во влагалище также способно влиять на синтез MMP-8. Два основных биотипа бактерий, ассоциированных с бактериальным вагинозом, в частности Gardnerella и L. iners, либо являются очень слабыми продуцентами D-молочной кислоты, либо способны опосредовать быстрое разрушение этого изомера. Это свидетельствует

в пользу наличия связи между концентрацией ММР-8 во влагалище и бактериальным вагинозом [38]. Дефицит или отсутствие D-молочной кислоты в отделяемом влагалища ввиду относительно малого количества других лактобактерий (кроме L. Iners) приводит к местному повышению концентрации EMMPRIN и, следовательно, концентрации ММР-8. Это способствует нарушению целостности внеклеточного ма-трикса и ускорению миграции бактерий через эндоцервикс в матку. Также это служит фактором риска ПР, обусловленных инфекционным агентом. Кроме того, ММР-8 сама по себе опосредует разрыв плодных оболочек [39].

Выделение категории женщин с дефицитом лактобактерий во влагалише и экономически выгодное лечение, направленное на снижение вероятности преждевременных родов

У женщин репродуктивного возраста рН влагалища >4,7 достаточно убедительно свидетельствует в пользу дефицита или отсутствия лактобактерий в составе микрофлоры влагалища. Это обосновывает проведение скрининга или самоконтроля рН влагалища у беременных. В нескольких исследованиях использовали рН-индикаторные полоски или особым образом спроектированные перчатки/прокладки для самостоятельного измерения рН влагалища [40-44]. Повышенный уровень рН с высокой чувствительностью свидетельствует о наличии БВ, однако специфичность этого анализа достаточно низкая. Повышению рН влагалища могут способствовать и другие состояния, такие как АВ, преобладание промежуточной флоры или трихомониаз. В основополагающих исследованиях Ноуте и 5аИпд четко показано, что самостоятельное выявление повышенного рН влагалища на ранних сроках беременности с последующим проведением антибактериальной терапии или терапевтического применения пробиотических лактобактерий в случае отсутствия или недостаточного количества лактобактерий либо повышенного уровня рН влагалища способствует существенному снижению риска ПР [45]. Тем не менее антибактериальная терапия БВ у беременных женщин остается противоречивым аспектом. В последнем кохрановском обзоре сделан вывод о том, что, хотя антибиотики способствуют эрадикации БВ, это не снижает риск ПР в дальнейшем [46]. В другом систематическом обзоре отмечается, что лечение женщин клиндами-цином на сроке до 22 нед беременности коррелировало со снижением частоты ПР на сроке <37 нед гестации. Авторы подчеркивают необходимость оценки состава влагалищного микробиома и влагалищного иммунитета при планировании и интерпретации результатов клинических исследований в отношении антибактериальной терапии при БВ [47].

Недавно были опубликованы результаты исследования оценки роли L-молочной кислоты в блокаде пролиферации БВ-ассоциированных бактерий, а также роли D-молочной кислоты и EMMPRIN в минимизации ММР-8 опосредуемого разрушения цервикального барьера. Возможность самостоятельного определения рН влагалища беременными

женщинами в малообеспеченных регионах будет способствовать выявлению нарушений состава бактериальной популяции влагалища как фактора риска ПР. Кроме того, это дает возможность выделить популяцию, в которой впоследствии можно назначать самостоятельное введение во влагалище геля, содержащего D-молочную кислоту и гликоген. D-молочная кислота позволит снизить выработку EMMPRIN и MMP-8 и, следовательно, ингибировать MMP-8 опосредуемое разрушение цервикального барьера. MMP-8 большей частью синтезируется нейтрофилами, ее концентрация повышается у беременных [48]. Добавление гликогена способствует пролиферации лактобактерий, продуцирующих D- и L-молочную кислоту, и, следовательно, ингибированию роста потенциальных патогенов. Другим вариантом является идентификация и использование пробиотиков, которые способны на долгое время прикрепляться к эпителию влагалища и продуцировать изомеры молочной кислоты в оптимальных количествах. Данный подход к контролю инфекционных осложнений во время беременности, не требующий использования антибиотиков, включает лишь недорогие и не требующие особых условий хранения компоненты и представляет собой биологически приемлемый протокол для улучшения исходов беременности в условиях с низким уровнем благосостояния.

Заключение

В последних исследованиях, посвященных влагалищному микробиому, особое внимание уделялось роли лактобактерий и D- и L-молочной кислот в предотвращении роста бактериальных патогенов, а также способности идентифицировать влагалищную микрофлору с преобладанием иных бактерий вместо защитных лактобацилл. Согласно полученным в них данным, для беременных женщин особо важными являются следующие моменты: 1) определить, преобладают ли лактобактерии в составе микрофлоры влагалища; 2) в случае если лактобактерии не преобладают - провести самостоятельное лечение с целью модификации состава микробиома влагалища и снижения вероятности ПР, обусловленных развитием восходящей бактериальной инфекции. Необходимо использование правильно спланированных протоколов исследований в условиях с низким уровнем дохода населения для подтверждения данной гипотезы.

Раскрытие конфликта интересов

Конфликт интересов отсутствует. Вклад авторов

С.С. Уиткин предложил оригинальную идею и написал статью.

Этическое одобрение

Этическое одобрение материалов данной статьи не требуется.

Финансирование

Финансирование публикации статьи отсутствовало. Благодарности

Автор хотели бы поблагодарить Ann Marie Bongiovanni, доктора Tomi Kanninen и доктора Giovanni Sisti за полезные сведения и помощь в подготовке обзора литературы.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Уиткин Стивен С. (Witkin Steven S.) - профессор иммунологии, Отделение иммунологии и инфекционных болезней, кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк (штат Нью-Йорк), США E-mail: switkin@med.corneLL.edu

ЛИТЕРАТУРА

1. Blencowe H., Cousens S., Chou D., Oestergaard M. et al. Born too soon: the global epidemiology of 15 million preterm births // Reprod. Health. 2013. Vol. 10, suppl. 1. P. S2.

2. Lozano R., Wang H., Foreman K.J., Rajaratnam J.K. et al. Progress towards Millennium Development Goals 4 and 5 on maternal and child mortality: an updated systematic analysis // Lancet. 2011. Vol. 378. P. 1139-1165.

3. Tong V.T., Dietz P.M., Morrow B., D'Angelo D.V. et al. Trends in smoking before, during, and after pregnancy — pregnancy risk assessment monitoring system, United States, 40 sites, 2000-2010 // MMWR Surveill. Summ. 2013. Vol. 62. P. 1-19.

4. Allen V.M., Yudin M.H., Bouchard C., Boucher M. et al. Management of group B streptococcal bacteruria in pregnancy // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2012. Vol. 34. P. 482-486.

5. Shapiro G.D., Fraser W.D., Frasch M.G., Seguin J.R. Psychosocial stress in pregnancy and preterm birth: associations and mechanisms // J. Perinat. Med. 2013. Vol. 41. P. 631-645.

6. Berghella V., Baxter J.K., Hendrix N.V.V. Cervical assessment by ultrasound for preventing preterm delivery // Cochrane Database Syst. Rev.

2013. Issue 1: CD007235.

7. Iams J.D. Prevention of preterm parturition // N. Engl. J. Med.

2014. Vol. 370. P. 254-261.

8. Gomez L.M., Sammel M.D., Appleby D.H., Elovitz M.A. et al. Evidence of a gene-environmental interaction that predisposes to spontaneous preterm birth: a role for asymptomatic bacterial vaginosis and DNA variants in genes that control the inflammatory response // Am. J. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 202. P. 386. e1-6.

9. Hackney D.N., Tirumala R., Salamone L.J., Miller R.K. et al. Do placental histologic findings of chorion-decidual hemorrhage or inflammation in spontaneous preterm birth influence outcomes in the subsequent pregnancy? // Placenta. 2014. Vol. 35. P. 58-63.

10. Chambrone L., Pannuti C.M., Guglielmetti M.R., Chambrone L.A. Evidence grade associating periodontitis with preterm birth and/or low birth weight: II: a systemic review of randomized trials evaluating the effects of periodontal treatment // J. Clin. Periodontal. 2011. Vol. 38. P. 902-914.

11. McGrady G., Sung J., Rowley D., Hogue C. Preterm delivery and low birth weight among first-born infants of Black and White college graduates // Am. J. Epidemiol. 1992. Vol. 136. P. 368-376.

12. Alexander G.R., Kogan M., Bader D., Carlo W. et al. US birth weight/ gestational age-specific neonatal mortality: 1993-1997 rates for Whites. Hispanics and Blacks // Pediatrics. 2003. Vol. 111. P. e61-e68.

13. Brou L., Almi L.M., Pearce B.D., Bhat G. et al. Dysregulated biomarkers induce distinct pathways in preterm birth // BJOG. 2012. Vol. 119. P. 458-473.

14. Jaffe S., Normand N., Jayaram A., Orfanelli T. et al. Unique variation in genetic selection among Black North American women and its potential influence on pregnancy outcome // Med. Hypotheses. 2013. Vol. 81. P. 919-922.

15. Patton D.L., Thwin S.S., Meier A., Hooton T.M. et al. Epithelial cell layer thickness and immune cell populations in the normal human vagina at different stages of the menstrual cycle // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 183. P. 967-973.

16. Anderson D.J., Marathe J., Pudney J. The structure of the human vaginal stratum corneum and its role in immune defense // Am. J. Reprod. Immunol. 2014. Vol. 71. P. 618-623.

17. Witkin S.S., Linhares I.M., Bongiovanni A.M., Herway C. et aL Unique alterations in infection-induced immune activation during pregnancy // BJOG. 2011. Vol. 118. P. 145-153.

18. Gravett M.G., Witkin S.S., Haluska G.J., Edwards J.L. et al. An experimental model for intraamniotic infection and preterm labor in rhesus monkeys // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. Vol. 171. P. 1660-1667.

19. Goldenberg R.L., Hauth J.C., Andrews W.W. Intrauterine infection and preterm delivery // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342. P. 15001507.

20. Gardella C., Riley D.E., Hitti J., Agnew K. et al. Identification and sequencing of bacterial rDNAs in culture-negative amniotic fluid from women in preterm labor // Am. J. Perinatol. 2004. Vol. 21. P. 319-323.

21. Swidsinski A., Verstraelen H., Loening-Baucke V., Swidsinki S. et al. Presence of a polymicrobial endometrial biofilm in patients with bacterial vaginosis // PLoS One. 2013. Vol. 8. Article ID e53997.

22. Donders G.G., Van Calsteren K., Bellen G., Reybrouck R. et al. Predictive value for preterm birth of abnormal vaginal flora, bacterial vaginosis and aerobic vaginitis during the first trimester of pregnancy // BJOG. 2009. Vol. 116. P. 1315-1324.

23. Witkin S.S., Ledger W.J. Complexities of the uniquely human vagina // Sci. Transl. Med. 2012. Vol. 4. P. 132fs11.

24. Mirmonsef P., Gilbert D., Veazey R.S., Wang J. et al. A comparison of lower genital tract glycogen and lactic acid levels in women and macaques: implications for HIV and SIV susceptibility // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2012. Vol. 28. P. 76-81.

25. Aagaard K., Riehle K., Ma J., Segata N. et al. A metagenomic approach to characterization of the vaginal microbiome signature in pregnancy // PLoS One. 2012. Vol. 7. Article ID e36466.

26. Romero R., Hassan S.S., Gajer P., Tarca A.L. et al. The composition and stability of the vaginal microbiota of normal pregnant women is different from that of non-pregnant women // Microbiome. 2014. Vol. 2. P. 4.

27. Linhares I.M., Summers P.R., Larsen B., Giraldo P. C. et al. Contemporary perspectives on vaginal pH and lactobacilli // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 204. P. 120. e1-5.

28. O'Hanlon D.E., Moench T.R., Cone R.A. Vaginal pH and microbicidal lactic acid when lactobacilli dominate the microbiota // PLoS One. 2013. Vol. 8. Article ID e80074.

29. Mossop H., Linhares I.M., Bongiovanni A.M., Ledger W.J. et al. Influence of lactic acid on endogenous and viral RNA-induced immune mediator production by vaginal epithelial cells // Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 118. P. 840-846.

30. Witkin S.S., Alvi S., Bongiovanni A.M., Linhares I.M. et al. Lactic acid stimulates interleukin-23 production by peripheral blood mononuclear cells exposed to bacterial lipopolysaccharide // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2011. Vol. 61. P. 153-158.

31. Gottfried E., Kunz-Schughart L.A., Ebner S., Mueller-Klieser W. et al. Tumor-derived lactic acid modulates dendritic cell activation and antigen expression // Blood. 2006. Vol. 107. P. 2013-2021.

32. Fischer K., Hoffmann P., Voelkl S., Meidenbauer N. et al. Inhibitory effect of tumor cell-derived lactic acid on human T cells // Blood. 2007. Vol. 109. P. 3812-3819.

33. Witkin S.S., Mendes-Soares H., Linhares I.M., Jayarm A. et al. Influence of vaginal bacteria and D- and L-lactic acid isomers on vaginal extracellular matrix metalloproteinase inducer: implications for protection against upper genital tract infections // MBio. 2013. Vol. 4. Article ID e00460-13.

34. Jespers V., Menten J., Smet H., Poradosu S. et al. Quantification of bacterial species of the vaginal microbiome in different groups of women, using nucleic acid amplification tests // BMC Microbiol. 2012. Vol. 12. P. 83.

35. Macklaim J.M., Gloor G.B., Anukam K.C., Cribby S. et al. At the crossroads of vaginal health and disease, the genome sequence of lactobacillus iners AB-1 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108, suppl. 1. P. 4688-4695.

36. Mossop H., Linhares I.M., Zhou X., Bongiovanni A.M. et al. Effect of lactic acid on vaginal EMMPRIN production: implications for altered vaginal microbiota-related pathology // Reprod. Sci. 2012. Vol. 19, suppl. P. 395A.

37. Braundmeier A.G., Dayger C.A., Mehrotra P., Belton R.J. Jr et al. EMMPRIN is secreted by human uterine epithelial celts in microvesicles and stimulates metalloproteinase production by human uterine fibroblast cells // Reprod. Sci. 2012. Vol. 19. P. 1292-1301.

38. Diaz-Cueto L., Cuica-Flores A., Ziga-Cordero F., Ayala-Mendez J.A. et al. Vaginal matrix metalloproteinase levels in pregnant women with bacterial vaginosis // J. Soc. Gynecol. Investig. 2006. Vol. 13. P. 430-434.

39. Yoon B.-H., Oh S.-Y., Romero R., Shim S.-S. et al. An elevated amniotic fluid matrix metalloproteinase -8 level at the time of midtrimester

genetic amniocentesis is a risk factor for spontaneous preterm delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 185. P. 1162-1167.

40. Saling E., Schreiber M., al-Taie T. A simple, effective and inexpensive program for preventing prematurity // J. Perinat. Med. 2001. Vol. 29. P. 199- 211.

41. Donders G.G., Andabati G., Donders F., Michiels T. et al. Acceptance of self-testing for increased vaginal pH in different subsets of Ugandan women // Int. J. STD AIDS. 2012. Vol. 23. P. 30-35.

42. Singkar A., Purwosunu Y., Aziz M.F., Pratomo H. et al. Influence of early self-diagnosis and treatment of bacterial vaginosis on preterm birth rate // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2012. Vol. 117. P. 264-267.

43. Huppert J.S., Hesse E.A., Bernard M.C., Bates J.R. et al. Accuracy and trust of self-testing for bacterial vaginosis // J. Adolesc. Health. 2012. Vol. 51. P. 400-405.

44. Krauss-Silva L., Almada-Horta A., Alves M.B., Camacho K.G. et al. Basic vaginal pH, bacterial vaginosis and aerobic vaginitis: prevalence in early pregnancy and risk of spontaneous preterm delivery, a prospective study in low socioeconomic and multiethnic South American population // BMC Pregnancy Childbirth. 2014. Vol. 14. P. 107.

45. Hoyme U.B., Saling E. Efficient prematurity prevention is possible by pH-self measurement and immediate therapy of threatening ascending infection // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. Vol. 115. P. 148153.

46. Brocklehurst P., Gordon A., Heatley E., Milan W.S.J. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Issue 1: CD000262.

47. Lamont R.F., Nhan-Chang C.L., Sobel J.D., Workowski K. et al. Treatment of abnormal vaginal flora in early pregnancy with clindamycin for the prevention of spontaneous preterm birth: a systematic review and metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 205. P. 177-190.

48. Yamada T., Minakami H., Matsubara S., Kohmura Y. et al. Changes in the number of polymorphonuclear leukocytes and concentrations of IL-8 and granulocyte elastase in the vaginas of normal pregnant women // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. Vol. 47. P. 98-103.