СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО БЛИЖАЙШЕГО ПРОГНОЗА У ПАЦИЕНТОВ С ПНЕВМОНИЕЙ ПРИ ГРИППЕ A/H1N1 ПО ХАРАКТЕРУ СЫВОРОТОЧНОЙ ФЕРМЕНТЕМИИ
METHOD FOR DETERMINING AN ADVERSE PROXIMAL PROGNOSIS IN THE PATIENTS WITH PNEUMONIA IN INFLUENZA A/H1N1 BY THE NATURE OF SERUM FERMENTEMIA

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к медицине, а именно к реаниматологии, интенсивной терапии, и может быть использовано для оценки ближайшего прогноза заболевания у пациентов с пневмонией при гриппе A/H1N1.
Уровень техники
Известны способы интерпретации сывороточной ферментемии у пациентов с пневмонией при гриппе A/H1N1: по факту повышения уровня сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ); креатинфосфокиназы (КФК); аспартатаминотрансферазы (АсАТ); сочетанному повышению уровней аланинаминотрансферазы (АлАТ) и АсАТ; сочетанному повышению уровней сывороточных АлАТ, АсАТ, ЛДГ, КФК; сочетанному повышению уровней КФК и ЛДГ.
Известен способ интерпретации повышения уровня сывороточной ЛДГ (567±166 против 502±166 Ед/л, р<0,01) в качестве дифференциального биохимического маркера первичной гриппозной (A/H1N1) и сопутствующей бактериальной пневмонии [1]. Недостатками данного способа является отсутствие данных, указывающих на взаимосвязь уровня ЛДГ и ближайшего прогноза заболевания.
Известен способ интерпретации повышения уровня сывороточной КФК (от 189 (58-1249) до 514 (175-2156) Ед/л) в качестве дифференциального критерия легких и тяжелых форм течения A/H1N1 связанной пневмонии [2].
Недостатками данного способа является отсутствие данных по влиянию уровня КФК на ближайший прогноз заболевания.
Известен способ интерпретации повышения уровня сывороточной АсАТ от 17 (16 до 28) до 25 (от 20 до 656) Ед/л, р=0,003) в качестве дифференциального биохимического маркера развития ОРДС бактериального генеза на фоне A/H1N1 связанной пневмонии [3].
Недостатками данного способа является отсутствие данных по влиянию уровня АсАТ на ближайший прогноз заболевания.
Известен способ интерпретации повышения уровня сывороточных АлАТ, АсАТ в качестве дифференциального биохимического маркера развития полиорганной недостаточности (ПОН) и тяжелых форм течения A/H1N1 связанной пневмонии [5].
Недостатками данного способа является отсутствие статистических данных по влиянию уровней АлАТ, АсАТ на ближайший прогноз заболевания.
Известен способ интерпретации сочетанного повышения уровней сывороточных АлАТ (от 156,1±336,2 Ед/л до 2100±34311 ЕД/л), АсАТ (203,5±498,4 Ед/л), ЛДГ (1521,5±2471,9 Ед/л), КФК (от 226 до 3047 Ед/л) в качестве дифференциального биохимического маркера A/H1N1 связанной пневмонии [6-10].
Недостатками данного способа является отсутствие статистических данных по влиянию уровней АлАТ, АсАТ, ЛДГ, КФК на ближайший прогноз заболевания.
Известен способ интерпретации сочетанного повышения уровня сывороточных ЛДГ, КФК в 2 и более раза повышение в качестве независимых маркеров высокого риска летального исхода A/H1N1 связанной пневмонии [4]. Данный способ принимается за прототип.
Недостатками данного способа является отсутствие данных о зависимости уровней сывороточных ЛДГ и КФК на неблагоприятный прогноз пневмонии при гриппе A/H1N1 в зависимости от уровней индекса оксигенации и наличия критериев сепсиса у пациента.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является разработка способа определения неблагоприятного ближайшего прогноза у пациентов с пневмонией при гриппе A/H1N1 по характеру сывороточной ферментемии.
Это достигается тем, что в отличие от известных способов оценка неблагоприятного ближайшего прогноза заболевания проводится по уровню ферментемии с учетом уровня индекса оксигенации PaO2/FiO2 (ИО) и оценка наличия клинико-диагностических критериев сепсиса в соответствии The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3), лабораторно оцениваются уровни ферментов АсАТ, АлАТ, ЛДГ и КФК в сыворотке крови с последующей оценкой ближайшего прогноза заболевания по уровню ферментемии: при этом, если ИО в пределах от 300 до 200 мм.рт.ст. включительно и у пациента отсутствуют признаки сепсиса, то уровень ферментемии не влияет на ближайший прогноз; если у пациента отмечается снижение ИО менее 200 мм.рт.ст. без признаков сепсиса, то неблагоприятный исход при оценке ближайшего прогноза развивается при увеличении ферментемии от уровня референтной нормы: ЛДГ в 2,48 раза и более, КФК в 3,36 раза и более, АсАТ в 2,35 раза и более; если у пациента ИО менее 200 мм.рт.ст. и выявлены признаки сепсиса, то неблагоприятный ближайший прогноз развивается при уровне ферментемии АсАТ в 2,65 раза и более, АлАТ в 2,3 раза и более от уровня референтной нормы.
Осуществление изобретения
Сущность предложенного метода заключается в следующем: пациенту с пневмонией при гриппе A/H1N1 проводится определение индекса оксигенации и оценка наличия клинико-лабораторных критериев сепсиса в соответствии с действующими рекомендациями [11], лабораторно оцениваются уровни ферментов АсАТ, АсАТ, ЛДГ и КФК в сыворотке крови.
Предлагаемый способ позволяет оценить неблагоприятный ближайший прогноз заболевания по уровню увеличения активности ферментов в сыворотке крови от референсных значений с учетом уровня индекса оксигенации и оценки наличия критериев сепсиса. Если ИО в пределах от 300 до 200 мм.рт.ст. и у пациента отсутствуют признаки сепсиса, то уровень ферментемии не влияет на ближайший прогноз. Если у пациента отмечается снижение ИО менее 200 мм.рт.ст. без признаков сепсиса, то неблагоприятный исход при оценке ближайшего прогноза развивается при следующих увеличении уровней ферментемии от уровня референтной нормы: ЛДГ в 2,48 раза и более, КФК в 3,36 раза и более, АсАТ в 2,35 раза и более. Если у пациента ИО менее 200 мм.рт.ст. и выявлены признаки сепсиса, то неблагоприятный ближайший прогноз развивается при уровне ферментемии АсАТ в 2,65 раза и более, АлАТ в 2,3 раза и более от уровня референтной нормы.
Предлагаемый способ позволяет проводить оценку неблагоприятного ближайшего прогноза пневмонии при гриппе A/H1N1, что необходимо для повышения контроля эффективности терапии заболевания с учетом уровней ферментемии, уровня ИО и наличия сепсиса у пациента.
Использование предлагаемого способа не требует проведения дополнительных дорогостоящих тестов для оценки неблагоприятного ближайшего прогноза у пациентов с пневмонией при гриппе A/H1N1.
Сущность заявленного способа поясняется следующими клиническими примерами:
Пример 1. Характеризующий признак формулы «если ИО в пределах от 300 до 200 мм.рт.ст. и у пациента отсутствуют признаки сепсиса, то уровень ферментемии не влияет на ближайший прогноз».
2
2
Больная К., 33 года, ИМТ 26,4 кг/м поступила в стационар 14.11.2012 года с диагнозом: Грипп. Вирусный пневмонит. Из анамнеза: больна в течение 3 суток, лихорадка до 39,2°С, резкая слабость, диспепсические расстройства, кашель, слабость, головокружение. При поступлении состояние средней тяжести, кожные покровы бледно-розовые, горячие, влажные. Сознание ясное. Одышка 24 в минуту, выслушиваются свистящие хрипы над легочными полями, SO 90%. АД 140/90 мм.рт.ст., ЧСС 86 в минуту. Пациентка переведена на ингаляцию увлажненного кислорода (4 л/мин). Данные лабораторных исследований (SOFA 2 балла):
Уровень КФК повышен в 0,5 раза, ЛДГ в 0,9 раза, АсАТ в 0,3 от уровня референтных значений. ИО 220 мм.рт.ст, отсутствуют клинико-лабораторные признаки сепсиса.
2
Проводилась противовирусная, синдромальная терапия. Динамика SO от 90% до 97% в течение 3 суток, нормализация температуры, стабилизация общего состояния. Выписка на 7 сутки.
Пример 2. Характеризующий признак формулы «если у пациента отмечается снижение ИО менее 200 мм.рт.ст. без признаков сепсиса, то неблагоприятный исход при оценке ближайшего прогноза развивается при увеличении ферментемии от уровня референтной нормы: ЛДГ в 2,48 раза и более, КФК в 3,36раза и более, АсАТ в 2,35раза и более».
2
2
Больная А., 31 год, ИМТ 23,6 кг/м поступила в стационар 24.11.2009 года с диагнозом: «Грипп. Вирусная пневмония». Из анамнеза: больна в течение 6 суток, начало заболевание сопровождалось лихорадкой до 38,6°С, ознобом, резкой головой болью, слабостью, сухим кашлем. При поступлении состояние тяжелое, кожные покровы бледные, акроцианоз, угнетение сознания до оглушения. Одышка до 28 в минуту, аускультативно - ослабление дыхания, крепитация над обоими легочными полями, SO 88%. После перевода пациентки в ОРиИТ проведен лабораторный скрининг (SOFA 4 балла). Получены следующие результаты:
Уровень КФК повышен в 4,2 раза, ЛДГ в 2,59 раза, АсАТ в 2,37 от уровня референтных значений. ИО 115 мм.рт.ст, отсутствуют клинико-лабораторные признаки сепсиса.
2
2
Пациентка переведена на инвазивную искусственную вентиляцию с использованием маневра рекрутмента на фоне проводимой седации и релаксации (Drager, Evita 4, IPPV→SIMV→IPPV; Vi 440→420→390 мл; PEEP 8→12→14 см.вод.ст, Ppik 34→36→40→36 см.вод.ст; FiO60→70→50→70%, Clst 18→24→26→18→16 мл/см.вод.ст.; SO88→92→89→86%. Длительность вентиляции 14 суток. По результатам посева бронхоальвеолярной лаважной жидкости выявлена бактериальная флора {Staphylococcus aureus, Escherichia coli). Проводилась деэскалационная антибактериальная, противовирусная, нутриционная, синдромальная терапия. Летальный исход в связи с нарастающей гипоксией, отеком мозга.
Пример 3. Характеризующий признак формулы «если у пациента ИО менее 200 мм.рт.ст. и выявлены признаки сепсиса, то неблагоприятный ближайший прогноз развивается при уровне ферментемии АсАТ в 2,65 раза и более, АлАТ в 2,3 раза и более от уровня референтной нормы».
2
Больная К., 52 года, ИМТ 34 кг/м поступила в стационар 22.12.2012 года на 8-ые сутки от начала заболевания в крайне тяжелом состоянии: кожные покровы холодные, мраморные, влажные, сопор, одышка 26 в минуту. Температура тела 37,1°С. При аускультации выслушиваются влажные хрипы с обеих сторон, SO2 78%. Гемодинамика нестабильная (АДс 62 мм.рт.ст.). Перевод на инвазивную вентиляцию в приемном покое, транспортировка в ОРиИТ. Результаты лабораторных исследований (SOFA 9 баллов):
Уровень АсАТ в 5,01 раз, уровень АлАТ в 2,8 раза от уровня референтных значений. ИО 73,7 мм.рт.ст., наличие клинико-лабораторных признаков сепсиса.
2
2
На рентгенограмме легких - двусторонняя тотальная пневмония (Klebsiella pneumoniae). Поставлен диагноз: Грипп. Вирусно-бактериальная пневмония. Сепсис. Септический шок. Проводится ИВЛ с использованием седации и релаксации маневра рекрутмента на фоне проводимой (РВ 840, IPPV; Vi 420,0→360,0; PEEP 14→18→20; Ppik 38→45→38; FiO 80→70→60, I:E=1:1,2; Clst 12→14→20→22; SO 78→86→87→86. Деэскалационная АБТ противовирусная, нутриционная, синдромальная терапия. С конца первых суток развивается анурия, рост азотистых шлаков (Мочевина 32,6 ммоль/л, Креатинин 430 мкмоль/л) в связи с чем проводилась заместительная почечная терапия (CVVHDF 46 часов, ультрафильтрация 4000 мл.) Эффекта не было. Летальный исход на 5 сутки.
Предлагаемым способом было проведено ретроспективное исследование оценки неблагоприятного ближайшего прогноза у пациентов с пневмонией при гриппе A/H1N1 у 172 пациентов, поступивших в стационар с диагнозом: «Грипп A/H1N1. Пневмония». Лабораторно анализированы сывороточные ферменты: АлАТ, АсАТ, ЛДГ, КФК (Integra 400+, «Roche»). Рандомизация пациентов проведена по: временному интервалу поступления в стационар (октябрь 2009 - февраль 2016 года), лабораторного подтверждения методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (RT-PCR) гриппа AH1N1.
2
2
Дизайн исследования. Пациенты были разделены на 3 подгруппы. Основными критериями принадлежности к подгруппе был индекс оксигенации (HO=PaO/FiO) и наличие клинико-лабораторных признаков сепсиса [11]. У пациентов 1-ой подгруппы ИО был в пределах от 300 до 200 мм.рт.ст. без признаков сепсиса. Во 2-ую группу отнесены пациенты со снижением ИО менее 200 мм.рт.ст. без признаков сепсиса. В 3-ей группе пациентов ИО менее 200 мм.рт.ст. с признаками сепсиса {таблица 1).
Был исследован уровень сывороточных ферментов: АлАТ, АсАТ, ЛДГ, КФК. Забор крови для исследования производился в течение 2 часов с момента поступления пациента в ОРиИТ. Полученные лабораторные данные после проверки на репрезентативность (тест Колмогорова-Смирнова, K-S) сравнивали в подгруппах на наличие достоверных различий. Показатели ферментемии пациентов 1-ой подгруппы сравнивали с верхней границей референтных норм (Критерий Манна-Уитни, U). Взаимосвязь выявленных достоверно различных значений сывороточной ферментемии (U-критерий: р<0.05) с ближайшим прогнозом заболевания (зависимая переменная) определялась методом логистической регрессии (ROC-анализ) в подгруппах и в исследуемой группе в целом.
Полученные результаты
Количество пациентов в подгруппах по названным критериям составило: в 1-ой подгруппе - 78, во 2-ой подгруппе - 48, в 3-ей подгруппе - 46 пациентов. Исходя из полученных результатов (таблица 2), уровень ферментемии у пациентов в 1-ой подгруппе не имели достоверных различий с референтными нормами. Во 2-ой и 3-ей исследуемых подгруппах пациентов все исследуемые ферменты имели достоверные различия в сравнении с показателями первой подгруппы.
Логистический анализ, проведенный для 2-ой и 3-ей подгрупп, позволил определить взаимосвязь ферментемии с ближайшим прогнозом заболевания (таблицы 3-4).
Характер ферментемии, достоверно-связанный с ближайшим прогнозом различался в подгруппах. Для 2-ой подгруппы по соотношению чувствительность/специфичность значимость увеличивалась в направлении: ЛДГ→КФК→АсАТ. Количественно уровень значимости ферментов был увеличен в разной степени: ЛДГ в 2,48 раза (558,29 ЕД/л), КФК в 3,36 раза (571,65 ЕД/л), АсАТ в 2,35 раза (89,34 ЕД/л).
Для пациентов 3-ей подгруппы достоверно высокую и равную значимость в направлении ближайшего прогноза имели значения ферментов: АсАТ и АлАТ. Их рост в данной подгруппе составил: АсАТ в 2,65 раза (100,78ЕД/л), АлАТ в 2,3раза (73,46 ЕД/л).
Список литературы:
1. Clinical, laboratory and radiologic characteristics of 2009 pandemic influenza АШШ pneumonia: primary influenza pneumonia versus concomitanl/secondary bacterial pneumonia; JY Song, HJ. Cheong, JY Heo, JY Noh, HS. Yong, YK. Kim, EY. Kang, WS. Choi, YM Jo, WJ Kima; Blackwell Publishing Ltd, Influenza and Other Respiratory Viruses, 5, e535-e543; DOI:10.1111/j.1750-2659.2011.00269.x
2. Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 influenza: Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med 2010, 362:1708-1719.
3. Clinical aspects and cytokine response in severe H1N1 influenza A virus infection N. Hagau, A. Slavcovici, D.N. Gonganau Critical Care 2010, 14:R203 http://ccforam.com/content/14/6/R203
4. Говорин A.B., Горбунов B.B., Лукьянов C.A., Романова Е.Н. Прогностическое значение некоторых клинических и лабораторных показателей у больных пневмонией во время пандемии гриппа A (H1N1) // Пульмонология. - 2011. - №1. - С. 41-45.
5. Закономерности изменения лабораторных показателей при пневмонии у больных гриппом A/H1N1 / Е.Н. Романова, О.М. Серебрякова, А.В. Говорин, А.П. Филев // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2011. - №4. - С.23-27.
6. Perez-Padilla R, de la Rosa-Zamboni D, Ponce de Leon S, et al. Pneumonia and respiratory failure from swine-origin influenza A (H1N1) in Mexico. N Engl J Med 2009; 361:680-689
7. Dominguez-Cherit G, Lapinsky SE, Macias AE, et al. Critically Ill patients with 2009 influenza A(H1N1) in Mexico. JAMA 2009; 302:1880-1887
8. Kumar A, Zarychanski R, Pinto R, et al. Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1) infection in Canada. JAMA 2009; 302:1872-1879
9. Jain S, Kamimoto L, Bramley AM, Schmitz AM,, 2009 Pandemic Influenza A (H1N1) Virus Hospitalizations Investigation Team: Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April-June 2009. N Engl J Med 2009, 361:1935-1944
10. J Rello, A Rodriguez, P  L Socias et al.; Intensive care adult patients with severe respiratory failure caused by Influenza A (H1N1)v in Spain Critical Care 2009, 13:R148 (doi:10.1186/cc8044)
11. M Singer, S Clifford, С Warren, M Shankar, D Annane, M Bauer, R Bellomo, GR. Jean-Daniel Chiche, M Craig, RS. Hotchkiss, MM. Levy, JC. Marshall, GS. Martin, SM. Opal, GD. Rubenfeld, T van der Poll, JL Vincent, DC.Angus; The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3); JAMA. 2016; 315(8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287.