АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ПОДАВЛЕНИЯ РОСТА ПАТОГЕННОЙ МИКРОФЛОРЫ, КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ, СПОСОБ ОРГАНИЗАЦИИ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ ПОДАВЛЕНИЯ РОСТА ПАТОГЕННОЙ МИКРОФЛОРЫ
ANTIBACTERIAL SYSTEM FOR INHIBITING GROWTH OF PATHOGENIC MICROFLORA, COMPOSITION BASED THEREON, METHOD OF PREPARING COMPOSITION BASED ON ANTIBACTERIAL SYSTEM FOR INHIBITING GROWTH OF PATHOGENIC MICROFLORA

Заявляемые технические решения относятся к области медицины и гигиены и могут быть использованы для подавления роста патогенной микрофлоры организма человека, для повышения эффективности терапии острых и хронических ринитов, наружных отитов, конъюнктивита, блефарита, гонорейных хронических уретитов.
Используемые термины:
СИСТЕМА (греч. «sytëma» - целое, составленное из частей, соединение) - совокупность каких-либо элементов, связанных между собой и рассматриваемых как единое и функциональное структурное целое (dic.academic.ru>Медицинская энциклопедия/http://dic.academic.ru/dic.nsf/enc_medicine/).
РАСТВОР - в медицине - жидкая лекарственная форма - однородная прозрачная смесь лекарственного средства (твердого или жидкого) и какой-либо жидкости (растворителя) (Большой Энциклопедический словарь. 2000/ http://dic.academic.ru/dic.nsf/enc3p/251654).
КОМПОЗИЦИЯ (от латинского «componere» - складывать, строить) - соединение отдельных предметов в одно целое (Словарь иностранных слов, вошедших в состав русского языка. - Чудинов А.Н., 1910).
НАБОР - совокупность предметов, образующих нечто целое (С.И. Ожегов, Н.Ю. Шведова «Толковый словарь русского языка»/http://ozhegov.info/slovar).
Растворители, индивидуальные химические соединения или смеси, способные растворять различные вещества, т.е. образовывать с ними однородные системы переменного состава, состоящие из двух или большего числа компонентов. Для систем жидкость - газ и жидкость - твердое вещество растворителем принято считать жидкий компонент.
Известно техническое решение - лекарственная субстанция, имеющая торговое название Silver proteinate - Серебра протеинат, представляющая собой коричнево-желтый или коричневый легкий порошок без запаха, слабогорького и слегка вяжущего вкуса, содержащий коллоидное соединение оксида серебра, нитрата серебра или другой соли серебра с желатином, сывороточным альбумином, казеином или пептоном (Алфавитный указатель лекарств РЛС, http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1143.htm).
Недостатками известного технического решения является то, что оно обладает слабой гигроскопичностью и способностью изменяться при действии света. Поэтому готовый препарат в виде раствора на основе протеината серебра в розничной аптечной сети купить невозможно. Препарат изготавливается только по рецепту под заказ. Аптека готовит раствор протеината серебра только в том случае, если в ее структуру входит производственный отдел, занимающийся изготовлением лекарственных растворов из лекарственного сырья. Самостоятельное приготовление раствора протеината серебра невозможно, т.к. необходимо точное взвешивание активной фармацевтической субстанции - протеината серебра и соблюдение технологии приготовления раствора. В заводских условиях раствор протеината серебра производить невыгодно и невозможно в виду малой длительности сохранения агрегативной устойчивости ионов серебра в водных растворах, не превышающей 2-3 недель.
Известно техническое решение - водорастворимая бактерицидная композиция, содержащая высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное защитным высокомолекулярным соединением и способ получения этой композиции (Патент РФ №2088234, МПК А61K 31/79, приоритет 25.11.1994).
Известно техническое решение - водорастворимая серебросодержащая бактерицидная композиция и способ ее получения (Патент РФ №2128047, МПК А61K 31/79, приоритет 21.06.1995). Водорастворимая серебросодержащая бактерицидная композиция содержит высокодисперсное металлическое серебро и поливинил-N-пирролидон. Получают композицию при взаимодействии 2-5%-ного водного раствора, этилового спирта с водным раствором нитрата серебра, в присутствии поливинилпирролидона, при 65-75°C в темноте в инертной атмосфере, получая высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное полимером. К водному раствору дисперсии серебра с содержанием металла 0,01-1,0 мас. % добавляют 0,05-10,0%-ный водный раствор перекиси водорода и ведут реакцию до полного обесцвечивания реакционной массы. После сушки выделяют композицию.
Недостатками известных технических решений является то, что при получении водорастворимых серебросодержащих бактерицидных композиций использована водорастворимая соль нитрата серебра, которая при растворении в воде образует ионное серебро, обладающее высокой реакционной способностью, обуславливающей их повышенную токсичность, прижигающее и раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки. Кроме того, при попадании в организм ионы серебра быстро взаимодействуют с анионами жидких сред организма, белками и клеточными компонентами, инактивируются, образуя различные малоактивные соединения.
3
3
3
3
3
Известно техническое решение, взятое в качестве прототипа для заявляемой антибактериальной композиции для подавления роста патогенной микрофлоры, - водорастворимая серебросодержащая бактерицидная композиция, содержащая высокодисперсное поверхностно-окисленное металлическое серебро со степенью окисления 32,26-34,45% при отношении ингредиентов, мас. %: Высокодисперсное поверхностно-окисленное металлическое серебро - 7,46-8,68, поливинил-N-пирролидон с ММ 8·10-35·10 - 91,32-92,54 (Патент РФ №2128047, МПК A61K 31/79, А61K 33/38, приоритет от 21.06.1995, опубликовано 27.03.1999). Известная композиция получается взаимодействием 0,17-10,0% водных растворов поливинил-N-пирролидона с ММ 8·10-35·10, содержащих 2-5% этанола, с 0,4-5,2% водными растворами нитрата серебра (AgNO).
Недостатками известных технических решений является то, что при получении водорастворимых серебросодержащих бактерицидных композиций использована водорастворимая соль нитрата серебра, которая при растворении в воде образует ионное серебро, обладающее высокой реакционной способностью, обуславливающей их повышенную токсичность, прижигающее и раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки. Кроме того, при попадании в организм ионы серебра быстро взаимодействуют с анионами жидких сред организма, белками и клеточными компонентами, инактивируются, образуя различные малоактивные соединения.
Известно техническое решение - система, относящееся к формованным приспособлениям для хранения химикатов, в особенности к фармацевтическим дозировочным формам для лекарственных средств, быстро разлагающихся в воде. Формованное приспособление содержит открытую матричную сетку для хранения химикатов (Патент США 4371516, МПК A61O 1/03, приоритет от 17.07.1981).
Известно техническое решение - система и способ ее получения, предназначенные для изготовления аэрозолей чувствительных к влаге медикаментов и фармацевтический набор для введения аэрозоля (Патент США 6161536, МПК A61J 1/00, приоритет от 07.10.1998). Набор также может включать градуированный распылитель. Лекарственным средством для использования в наборе является формотерол.
Известно техническое решение - ингаляционная фармацевтическая система, содержащая в качестве активного компонента Формотерол, состоящая из: флакона, содержащего стерильный жидкий носитель, подходящий для ингаляции; крышку сосуда с резервуаром для смеси порошков, содержащей Формотерол или соответствующую соль в ионизированном виде и один или более эксципиентов, растворимых в носителе и подходящих для респираторного использования (Патент США 6719994, МПК A61K 31/167, приоритет от 02.03.2001).
Недостатками известных решений является то, что они предназначены для аэрозольного применения, не могут создать композицию на основе антибактериальной системы для подавления роста патогенной микрофлоры, позволяющую получить протеинат серебра в лекарственной форме, обеспечивающей сохранность свойств последнего до момента использования конечным потребителем, а так же обеспечить точное дозирование активного фармацевтического вещества при приготовлении раствора протеината серебра в условиях домашнего использования.
Известно техническое решение - фармацевтический набор для получения жидких средств, которые могут быть введены человеку в виде аэрозолей для диагностики, профилактики или лечения заболеваний человека (Заявка WO/2003/035030, МПК A61K 9/08, приоритет от 24.10.2002). Набор по изобретению содержит активный компонент и объем со стерильным водным раствором, способным к диспергированию или растворению твердой композиции с образованием жидкой композиции, которая может быть аэрозольного типа.
Недостатками известных технических решений является то, что при получении водорастворимых серебросодержащих бактерицидных композиций использована водорастворимая соль нитрата серебра, которая при растворении в воде образует ионное серебро, обладающее высокой реакционной способностью, обуславливающей их повышенную токсичность, прижигающее и раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки. Кроме того, при попадании в организм ионы серебра быстро взаимодействуют с анионами жидких сред организма, белками и клеточными компонентами, инактивируются, образуя различные малоактивные соединения.
Задачей заявляемого технического решения является разработать антибактериальную композицию для подавления роста патогенной микрофлоры, антибактериальную систему, включающую антибактериальную композицию для подавления роста патогенной микрофлоры, и способ получения антибактериальной системы, включающей антибактериальную композицию для подавления роста патогенной микрофлоры, позволяющих получить протеинат серебра в лекарственной форме, обеспечивающей сохранность свойств последнего до момента использования конечным потребителем, а так же обеспечить точное дозирование активного фармацевтического вещества при приготовлении раствора протеината серебра в условиях домашнего использования.
Поставленная задача решается тем, что антибактериальная композиция для подавления роста патогенной микрофлоры, содержащая серебро и стабилизатор в виде поливинил-N-пирролидона, дополнительно содержит стабилизатор в виде протеината, сформирована в виде твердой дозированной растворимой в воде формы, в которой серебро выполнено предварительно обработанным стабилизатором протеината, дополнительно обработанным стабилизатором поливинил-N-пирролидон, и растворяющимся в воде с получением коллоидных частиц серебра. При этом протеинат служит стабилизатором серебра, поливинил-N-пирролидон служит стабилизатором протеината серебра, молекулярная масса поливинил-N-пирролидона составляет
3
(8-35)×10 - 91,5-92,5 г/моль. Твердая дозированная форма при растворении в воде содержит от 7,0 до 9,0% серебра и выполнена в виде таблетки, которая может быть в виде геометрической фигуры, используемой для производства лекарственных или гигиенических средств, например в виде таблетки, в виде цилиндра, в виде драже, в виде шара.
Антибактериальная система, включающая антибактериальную композицию для подавления роста патогенной микрофлоры в качестве активного компонента, хотя бы один сосуд с растворителем дополнительно содержит флакон для приготовления раствора антибактериальной композиции, причем растворитель представляет собой очищенную воду, антибактериальная композиция, содержит серебро и стабилизатор в виде поливинил-N-пирролидона, стабилизатор в виде протеината, сформирована в виде твердой дозированной растворимой в воде формы, в которой серебро выполнено предварительно обработанным стабилизатором протеинат, дополнительно обработанным стабилизатором поливинил-N-пирролидон, и растворяющийся в воде с получением коллоидных частиц серебра, при этом активный компонент помещен герметичную упаковку. Сосуд с водным раствором выполнен либо в виде тюбика-капельницы, либо в виде ампулы полимерной, либо в виде ампулы стеклянной, флакон выполнен объемом необходимым и достаточным для приготовления раствора композиции концентрации 1% до 5% при растворении одного активного компанента в объеме растворителя, содержащегося в одном сосуде с растворителем, герметичная упаковка выполнена в виде контурной упаковки, которая может быть либо из фольги алюминиевой, либо из бумаги с полимерным покрытием, либо из комбинированного материала, состоящего из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной, либо из комбинированного материала, состоящего из бумаги с полимерным покрытием и фольги алюминиевой.
3
Способ получения антибактериальной системы, включающий антибактериальную композицию для подавления роста патогенной микрофлоры, содержащий этапы: а) подготовку составляющих системы, включающих хотя бы один герметично закрытый сосуд, который выполняют содержащим воду очищенную, хотя бы один активный компонент, который выполняют в виде антибактериальной композиции, содержащей серебро, стабилизатор в виде поливинил-N-пирролидона, стабилизатор в виде протеината, в) формирование антибактериальной композиции в виде твердой дозированной растворимой в воде формы, в которой серебро выполняют предварительно обработанным стабилизатором протеинат, дополнительно обработанным стабилизатором поливинил-N-пирролидон, и растворяющейся в воде с получением коллоидных частиц серебра, при этом активный компонент помещен в герметичную упаковку, содержащую хотя бы один упаковочный элемент, флакон для разведения одного активного компонента в воде, содержащейся в одном сосуде; в) использование контейнера, выполненного с возможностью размещения в нем хотя бы одной герметичной упаковки с хотя бы одним активным компонентом, хотя бы одного герметично закрытого сосуда с растворителем, хотя бы одного флакона, инструкции по применению. Протеинат служит стабилизатором серебра, а поливинил-N-пирролидон служит стабилизатором протеината серебра. Молекулярная масса поливинил-N-пирролидона составляет (8-35)×10 - 91,5-92,5 г/моль. Твердая дозированная форма при растворении воды содержит от 7,0 до 9,0% серебра и выполнена в виде таблетки, которая может быть выполнена в виде геометрической фигуры, используемой для производства лекарственных или гигиенических средств, например в виде цилиндра, либо в виде шара.
Технический эффект, достигаемый заявляемыми техническими решениями, заключается в возможности получить протеинат серебра в лекарственной форме, обеспечивающей сохранность свойств последнего до момента использования конечным потребителем, в возможности обеспечить точное дозирование активного фармацевтического вещества при приготовлении раствора протеината серебра в условиях домашнего использования, в расширении средств данного назначения.
Суть заявляемых технических решений поясняется следующим.
Уникальные свойства ионов серебра - эффективное антибактериальное действие. Врачи различных специальностей, в том числе и оториноларингологии при лечении гнойного насморка бактериальной природы, синусита (включая гайморит), фарингита, аденоидита, евстахиита, отита и т.п. готовы применять растворов на основе серебра, так они дают быстрый положительный эффект.
Наряду с нестабильностью водного раствора протеината серебра, при изготовлении активной фармацевтической субстанции протеината серебра используется качество активных ионов серебра переходить в связанное состояние: серебро связывается с белковым субстратом, который затем высушивают. Коллоидный раствор получают из активной фармацевтической субстанции, растворяя его в очищенной воде. Диссоциируя из белковых комплексов в воду, ионы серебра переходят в активное состояние, за счет чего легко проникают внутрь бактериальной клетки и нарушают процессы ее жизнедеятельности.
По принципу фармакологического действия препарат не менее уникален: в малой процентной концентрации коллоидная взвесь оказывает бактериостатическое действие, в более высокой - бактерицидное. Его антисептические свойства универсальны: капли уничтожают всю бактериальную и грибковую флору. Поэтому использование раствора антибактериальной композиции не вызывает дисбактериоза, что особенно важно в современных условиях перенасыщения фармацевтического рынка синтетическими антибиотиками.
Получение антибактериальной композиции осуществляют следующим образом.
3
- Субстанцию протеината серебра смешивают с поливинил-N-пирролидоном (с ММ (8-35)10);
- Полученную массу увлажняют 95% этиловым спиртом, из расчета 0,05 кг спирта на 1 кг субстанции протеината серебра;
- Полученную смесь высушивают;
- Далее проводят гранулирование смеси через сито с диаметром отверстий 1,0 мм.
Далее проводят таблетирование методом прессования с предварительной влажной грануляцией (Муравьев И.А. Технология лекарств. Том I. М.: «Медицина», 1980, 394 с.). Формируют антибактериальную композицию в виде твердой дозированной растворимой в воде формы. Твердая дозированная форма при растворении в воде содержит от 7,0 до 9,0% серебра и выполнена в виде таблетки, которая может быть в виде геометрической фигуры, используемой для производства лекарственных или гигиенических средств, например в виде таблетки, в виде цилиндра, в виде драже, в виде шара.
Антибактериальную систему, включающую антибактериальную композицию для подавления роста патогенной микрофлоры в качестве активного компонента, готовят следующим образом.
- Полученную антибактериальную композицию упаковывают в контурную упаковку, которая может быть либо из фольги алюминиевой, либо из бумаги с полимерным покрытием, либо из комбинированного материала, состоящего из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлоридной, либо из комбинированного материала, состоящего из бумаги с полимерным покрытием и фольги алюминиевой.
- Производство необходимого количества воды очищенной. Воду очищенную разливают в хотя бы один сосуд с растворителем, который может быть выполнен, например, в виде тюбик-капельницы, либо в виде ампулы полимерной, либо в виде ампулы стеклянной.
- Используют флакон для приготовления раствора композиции для подавления роста патогенной микрофлоры. При этом флакон выполнен объемом, необходимым и достаточным для приготовления раствора композиции концентрации 1-5%, при растворении одного активного компонента в объеме растворителя, содержащегося в одном сосуде с растворителем.
Способ получения антибактериальной системы, включающей антибактериальную композицию для подавления роста патогенной микрофлоры, выполняют следующим образом:
- подготавливают составляющие антибактериальной системы, включающие хотя бы один герметично закрытый сосуд, который выполнен, как описано выше.
- формируют антибактериальную композицию для подавления роста патогенной микрофлоры в виде твердой дозированной растворимой в воде формы, в которой серебро выполняют предварительно обработанным стабилизатором протеинат, дополнительно обработанным стабилизатором поливинил-N-пирролидон, и растворяющейся в воде с получением коллоидных частиц серебра, при этом активный компонент помещен герметичную упаковку, содержащую хотя бы один упаковочный элемент, флакон для разведения одного активного компонента в воде, содержащейся в одном сосуде, по технологии, описанной выше.
- Используют контейнер, который выполняют с возможностью размещения в нем хотя бы одной герметичной упаковки с хотя бы одним активным
компонентом, хотя бы одного герметично закрытого сосуда с растворителем, хотя бы одним флаконом, инструкцией по применению.
Пример 1.
Антибактериальная активность антибактериальной композиции для подавления роста патогенной микрофлоры проводилась в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения РФ.
Объект исследования - антибактериальная композиция для подавления роста патогенной микрофлоры, выполненная в виде таблетки для приготовления раствора для местного применения, 200 мг.
Методы исследований: микробиологические исследования в соответствии с «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств, глава 316, п. 1.2 и МУК 4.2.1890-04 - методом серийных разведений в жидкой питательной среде - бульон Мюллера-Хинтона.
Бактерицидную концентрацию определяли путем высева на агар Мюллера-Хинтона, шоколадный и кровяной агары.
3
4
5
6
7
Определение активности 2% водного раствора проводили путем высева из разведений 10, 10, 10, 10, 10 КОЕ/мл культур штаммов с добавлением 2% раствора композиции, инкубированных при температуре 37°C в течение 18-24 часов.
Результаты исследования приведены в таблице 1.
На основании проведенных исследований установлено:
3
4
s
6
7
- 2% раствор исследуемой антибактериальной композиции обладает бактерицидным действием на все клинические штаммы, вошедшие в исследование: S.aureus, S.haemolyticus, S.epidermidis, S.cohnii, S.pneumoniae, S.pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria subflava, Burkholderia cenocepacia при количественном содержании указанных возбудителей 10, 10, 10, 10, 10 КОЕ/мл;
- получены показатели минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и минимальной бактерицидной концентрации (МБК) исследуемой антибактериальной композиции для микроорганизмов: S.aureus, S.haemolyticus, S.epidermidis, S.cohnii, S.pneumoniae, S.pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria subflava, Burkholderia cenocepacia.
Преимущества заявляемых технических решений заключается в следующем:
1. Антибактериальная композицию для подавления роста патогенной микрофлоры, упакованная в контурную упаковку, сохраняет потребительские свойства активного фармацевтического ингредиента в течение заявленного производителем срока годности при комнатной температуре, не требуя специальных условий хранения.
2. Полученная антибактериальная система, включающая антибактериальную композицию для подавления роста патогенной микрофлоры в качестве активного компонента, обладает высокой удельной биологической активностью, раствор уничтожает бактериальную и грибковую флору, вызывающую заболевания верхних дыхательных путей.
3. Полученная антибактериальная система, включающая антибактериальную композицию для подавления роста патогенной микрофлоры в качестве активного компонента, позволяет готовить раствор протеината серебра в домашних условиях в четко дозированной концентрации (1-5%), которая назначается врачом при лечении заболеваний верхних дыхательных путей.