Акромегалия: диагностика и лечение в Ростове-на-Дону и Ростовской области

АкРОмЕгАлИя:

диагностика и лечение в ростове-на-дону и ростовской области

Е. В. Бова, Е. Н. Ткаченко, П. В. Житин

Аннотация. В статье обобщены статистические наблюдения и клинический опыт мониторинга когорты больных с акромегалией в РО (2006— 2018 гг.). Анализ регистра больных

с акромегалией позволяет выявить распространенность этого редкого заболевания в РО, обобщить методики раннего выявления патологии, методов лечения.

Ключевые слова: акромегалия, Федеральный регистр по акромегалии, гормональная диагностика, СТГ, ИРФ-1, эндоскопический эндоназальный хирургический метод, соматостатин продленного действия.

acromegaly: diagnostics and treatment in growth in the rostov region

E. Bova, E. Tkachenko, P. Zhitin

Annotation. The article summarizes statistical observations and clinical experience of monitoring a cohort of patients with acromegaly in the RR (2006—2018). Analysis of the register of patients with acromegaly allows us to identify the prevalence of this

rare disease in the RR, to summarize the methods of early detection of pathology and treatment methods.

Keywords: acromegaly, the Federal register on acromegaly, hormonal diagnosis, growth hormone, IGF-1, endoscopic endonasal surgical method, prolonged somatostatin.

Акромегалия (аденома гипофиза) — это нейроэн-докринное заболевание, вызванное избыточной секрецией гормона роста у людей с закончившимся физиологическим ростом, которое приводит к патологическому диспропорциональному периостальному росту костей, мягких тканей и внутренних органов и нарушению различных видов метаболизма.

В научной литературе впервые описание двух таких больных сделал невролог Пьер Мари в 1886 году, хотя в египетских фресках можно найти изображение гигантов с характерными акромегалоидными чертами. Заболевание редкое и встречается в 50—70 случаях на 1 млн населения. В России 144 миллиона жителей, вероятно, акромегалов среди них — от 7200 до 10000 человек. Согласно приказу от 01.12.2005 №734, в Ростовской области был создан Федеральный регистр больных акромегалией и начато активное выявление данной категории больных. С 2006 года усилиями врачей областного эндокринологического центра неоднократно были выпущены информационные письма и методические рекомендации по выявлению заболевания, его мониторингу и лечению. На конференциях проводились доклады о состоянии регистра, приглашались ведущие специалисты РФ по данной проблеме с обучающими материалами. Благодаря этому количество выявленных больных на данный момент значительно выросло. Плохая диагностика заболевания, вероятно, обусловлена плохой обращаемостью, отсутствием до недавнего прошлого эффективных способов лечения, отказом от оперативного лечения и плохим знанием диагностики этого заболевания.

Настоящая работа имеет цель произвести анализ заболеваемости акромегалией в Ростовской области, вскрыть сложные моменты в диагностике этого заболевания, оценить качество медицинской помощи этой

группе больных и определить план мероприятий по улучшению медицинской помощи.

В Ростове-на-Дону и Ростовской области на январь 2018 г. насчитывалось 4,5 миллионов жителей; можно предположить, что у нас около 225—315 больных акромегалией, в регистре на сегодняшний день состоит 109 человек (умерло за время наблюдения с 2006 г. 14 человек), из них в г. Ростове-на-Дону — 40 человек, в области — 69 человек.

Заболеваемость среди мужчин и женщин по международным данным одинакова, у нас выявлено по данным регистра 64 женщины и 45 мужчин.

Динамика количества больных с акромегалией по годам: 2007 г. — 31 человек, 2010 г. — 53 человека, 2016 г. — 81 человек, 2018 г. — 109 человек. На рисунке 1 представлена повозрастная заболеваемость в Ростовской области.

Диагноз «акромегалия», как правило, устанавливается, когда болезнь видна невооруженным глазом. Временной период от момента возникновения жалоб до установления диагноза представлен в таблице 1.

30  2007 год

25  2017 год

20   ш

15  I

10 1

5 _и -1

0 20-30 лет 30-40 лет 40-50 лет 50—60 лет более 60 лет

Рис. 1. Повозрастная заболеваемость акромегалией в Ростовской области.

www.akvarel22002.ru

«Ж! " ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Таблица 1

Период времени от возникновения жалоб до установления диагноза

Временной период Число случаев

2007 г. 2018 г.

15 лет 69 31,5

10-15 лет 30 24,8

5 — 10 лет 0,7 36,2

1 — 5 лет 0,3 7,5

хирургическим метод

Учитывая особую тяжесть и многофакторность поражения организма в результате повышенной секреции аденомой гормона роста, основным методом лечения во всем мире считается хирургический метод. Причем, по данным мировой статистики, при наличии микроаденомы ремиссия заболевания наблюдается в 70 —80% случаев, при макроаденоме — в 50%. Основными факторами, определяющими выбор метода лечения, являются: состояние зрения, размер и характер роста аденомы, уровень гормона роста, наличие тяжелых сопутствующих соматических нарушений, возраст больного и желание больного.

В настоящее время аденомэктомия является методом выбора в лечении СТГ(соматотропный гормон)-секретирующих аденом гипофиза, особенно когда имеются признаки оптико-хиазмального синдрома, указывающего на сдавление опухолью гипофиза зрительных нервов. При радикальном удалении таких аденом преимущества хирургии, по сравнению с другими методами лечения (лучевым, медикаментозным), обусловлены немедленным достижением клинико-биохимической ремиссии, в то время как на реализацию лучевого эффекта могут потребоваться годы.

Способ оперативного вмешательства (транскраниальный, эндоназальный) определяется размером и особенностями роста опухоли.

Абсолютными показаниями к хирургическому лечению являются наличие признаков компрессии зрительных нервов и кровоизлияние в опухоль, абсолютными противопоказаниями — декомпенсация акромегалической кардиомиопатии с развитием нарушений сердечного ритма, высоким риском смерти; высокий анестезиологический риск ввиду развития у пациента тяжелых об-структивных заболеваний органов дыхания и неконтролируемый сахарный диабет.

При соматотропиномах первичное медикаментозное лечение аналогами соматостатина может быть предпринято лишь для подготовки больного к операции либо при наличии серьезных, прежде всего соматических, противопоказаний к операции, когда велик риск ее неблагоприятного исхода.

Радикальной операция считается при тотальном (вся опухоль) или субтотальном удалении (не менее 80% объема), в остальных случаях удаление оценивается как частичное. Радикальность удаления аденом оценивается

по результатам РКТ или МРТ головного мозга с контрастным усилением, не ранее 3 месяцев после операции, когда произойдет резорбция остатков крови и гемостатиче-ских материалов в области операции.

По данным Института нейроэндокринной хирургии им. Академика Н. Н. Бурденко, опухоли около 34% больных обладали выраженным инвазивно-инфильтратив-ным ростом, значит, радикальное удаление опухоли реально не более чем в 66% случаев. Показатель радикальности зависит и от размера опухоли: при микроаденомах радикальность достигает 90%, при больших и гигантских опухолях она существенно ниже.

После эндоскопических операций при соматотропино-мах уровень СТГ нормализовался у 80,7% больных, уровень пролактина — у 72,4%, уровень СТГ и пролактина в случаях смешанных аденом — у 37,5% больных.

К сожалению, в настоящий момент при ярко выраженной картине акромегалии больные попадают к нейрохирургу на поздних стадиях заболевания, с аденомами значительных размеров, инвазивно-инфильтративным ростом в параселлярные структуры, полость кавернозного синуса, окружая интракавернозную часть внутренней сонной артерии. Несомненно, в таких ситуациях вероятность радикального удаления опухоли значительно снижается. По данным Института нейроэндокринной хирургии им. Академика Н. Н. Бурденко, с микроаденомами для хирургического лечения поступает около 10% пациентов.

Основным показанием к хирургическому лечению СТГ-секретирующих аденом является устранение повреждающего фактора соматотропного гормона на органы-мишени. И даже в случае частичного удаления опухоли при значительном росте в параселлярные структуры операция оправдана, так как уменьшение количества гормон-проду-цирующих клеток (масс-эффекта) в послеоперационном периоде позволит значительно снизить дозу соматоста-тина, экономически снизить затраты на лечение больного.

С 2008 года в Ростове-на-Дону применяется эндоскопический, эндоназальный метод хирургического лечения больных с аденомой гипофиза. Обучение нейрохирургов проходило на базе Института нейрохирургии им. Академика Н. Н. Бурденко РАМП, в отделении хиазмаль-но-селлярных опухолей, под руководством профессора Б. А. Кадашева. Операции выполнялись на оборудовании фирмы Karl Storz с использованием нейронавигационно-го оборудования фирмы Stryker.

За период с 2008 года оперировано 29 пациентов с аденомой гипофиза в возрасте от 22 до 71 года, из них 13 человек — с соматотропными аденомами, 6 — с про-лактиномами, 8 — с ГНА, 1 человек с краниофарингио-мой и 1 — с аневризмой. Аденомы с эндоселлярным ростом выявлены у 2 человек.

Схема послеоперационного мониторинга

• На 5—7-е сутки определяется содержание СТГ как базального, так и в ходе ОГТТ.

• Контроль уровня ИРФ-1 производится через 2—3 месяца после операции. Если до операции больному проводилась терапия длительно

№1 (65) • 2019

www.akvarel2002.ru

действующими аналогами соматостатина, уровень инсулиноподобного ростового фактора (ИРФ-1) определяется через 4 месяца после их отмены.

• Контрольная МРТ головного мозга выполняется через 3—6 месяцев, далее по показаниям,

в среднем — 1 раз в 12 месяцев.

• Исследование тропных гормонов гипофиза — через 6—12 недель после операции с целью исключения развития послеоперационного гипопитуитаризма.

• Контроль осмолярности крови и мочи в раннем послеоперационном периоде для исключения развития несахарного диабета.

К осложнениям хирургического лечения относятся: назальная ликворея, несахарный диабет, гипопитуитаризм, зрительные нарушения, кровоизлияние в неудаленную супраселлярную часть опухоли и гнойно-септические осложнения.

У оперированных нами больных наблюдались следующие осложнения:

• у 1 женщины с соматотропной аденомой развился пангипопитуитаризм, связанный с тем, что больная длительное время отказывалась

от хирургического лечения, в результате аденома приобрела макроскопические размеры с инфильтрацией прилежащих тканей, имела плотную структуру, с трудом отделялась от здоровых тканей;

• у 1 женщины с кистозной эндосупрапараселлярной гормонально неактивной опухолью развился локальный ишемический инсульт в подкорковых ядрах, около 2 см в диаметре, как проявление вазоспазма

в результате манипуляций в области ВСА;

• у нескольких больных с выраженным супраселлярным ростом отмечались негрубые диэнцефальные нарушения в течение 5—6 дней после операции, проявлявшиеся бледностью кожных покровов, гипергидрозом, нестабильностью АД, общей слабостью;

• у 4 пациентов отмечались явления несахарного мочеизнурения, регрессировавшие самостоятельно на 2—3 сутки.

медикаментозное лечение

Агонисты дофамина применяются в лечении акромегалии с 1974 года. Эффект подавления секреции СТГ у части больных акромегалией связан со способностью агонистов дофамина связываться с дофаминовыми рецепторами 2 типа. Более чем 30-летний опыт применения этих препаратов во всем мире показал неэффективность самого старого препарата Бромкрептина в лечении акромегалии. Ограниченные показания к применению имеют современные препараты: Абергин, Квинаголид (Норпро-лак), Каберголин (Достинекс). Показаниями к назначению препаратов — агонистов дофамина являются:

• наличие у больного смешанной (СТГ-пролактинсекретирующей) аденомы гипофиза

со значительным повышением уровня пролактина и умеренной гиперпродукцией СТГ;

• смешанная макроаденома, не позволяющая произвести радикальную аденомэктомию при отсутствии зрительного синдрома;

возможна комбинация терапии агонистами дофамина с аналогами соматостатина для усиления супрессивного эффекта. Патогенетическим лечением акромегалии в настоящее время являются аналоги соматостатина, так как они подавляют секрецию СТГ и контролируют пролиферацию соматотрофов. С целью пролонгации действия Октреотида-депо вводится пролонгатор — лиофилизи-рованные гранулы полимера гликолевой и ОЬмолочной кислот. После в/м введения препарата происходит высвобождение Октреотида из гранул, он достигает пиковой концентрации в течение 7 суток, после чего выходит на «плато» и держится на стабильном уровне 3—4 недели. Учитывая возможные побочные реакции (местные, со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, спастическое боли в животе, газообразование, диарея, образование камней в ЖКТ, сообщалось о редких случаях панкреатита, билирубинемия) на введение Октреотида-депо, а также с целью определения эффективности препарата рекомендуется провести предварительно 3-дневную пробу с подкожным введением Октреотида непродолжительного действия 300 мкг в сутки. Снижение уровня ИРФ-1 более 60% от исходного указывает на эффективность дальнейшего применения препарата, отсутствие такой реакции говорит о резистентности, этой группе больных рекомендовано хирургическое вмешательство.

В качестве первичной медикаментозной терапии применяются препараты соматостатина продленного действия (Октреотид-депо, Октреотид-лонг):

• при условии достижения на фоне их применения стабильного клинико-гормонального контроля;

• при отсутствии МРТ-признаков роста аденомы гипофиза;

• при наличии абсолютных противопоказаний к хирургическому лечению;

• при категорическом отказе больного от операции;

• в случае ожидаемого неудовлетворительного исхода операции (прорастание опухоли

в кавернозные синусы).

Независимо от целей, первичная доза препарата составляет 20 мг в/м 1 раз в 28 дней, контроль СТГ/ИРФ-1 проводится через 3 месяца после начала терапии. Снижение уровня СТГ/ИРФ-1 не менее чем на 30% является показателем целесообразности продолжения лечения в той же дозе. При отсутствии такого снижения дозу препарата увеличивают до 30 мг в/м 1 раз в 28 дней. Через 6 месяцев проводится контроль СТГ/ИРФ-1, и при отсутствии эффекта решается вопрос об оперативном лечении.

При хорошей чувствительности к препарату и выраженном снижении СТГ/ИРФ-1 доза может быть уменьшена до 10 мг в/м 1 раз в 28 дней. На основании статистических данных по Федеральному регистру по акромегалии в Ростовской области составлена таблица 2.

Анализируя данную таблицу, видно, что значительное количество пациентов получают агонисты дофамина (34,6%), хотя известно, что эти препараты неэффективны в качестве монотерапии. Такое положение связано

www.akvarel22002.ru

Таблица 2

Виды медицинской помощи, полученные больными акромегалией, состоящими в регистре по Ростову-на-Дону и Ростовской области на 2018 год

Виды лечения Кол-во больных Из них в состоянии ремиссии

Комбинированное лечение с аналогами соматостатина, из них: 60

оперативное лечение с последующим лечением аналогами соматостатина 9 5

оперативное лечение+лучевая терапия+лечение аналогами соматостатина 6 5

лучевая терапия+лечение аналогами соматостатина 7 6

лечение соматостатинами+агонисты дофамина 10 2

лечение только соматостатинами 28 9

Лечение агонистами дофамина, из них: 37

агонисты дофамина+оперативное лечение 6 0

агонисты дофамина+лучевая терапия 5 0

агонисты дофамина 26 0

Больные, не получающие лечение 12

в связи с отказом от лечения, отказом от льгот (психические заболевания) 8 0

ремиссия после операции 4 2

с наличием приказа об обеспечении дорогостоящими препаратами соматостатина продленного действия только федеральных льготников, однако получение этой льготы связано с большими трудностями. Изменение такого подхода с назначением дорогостоящих препаратов давно себя изжило.

По статистическим данным, наибольшее количество пациентов (5 из 6) достигли клинико-гормональной ремиссии заболевания, получают комбинированную терапию (оперативное лечение + лучевая терапия + сомато-статины). Это люди молодого и среднего возраста, они отдали много лет жизни борьбе с грозным недугом. В состоянии ремиссии на поддерживающей дозе препарата 10 мг в 28 дней находятся 7 человек (26,9%), это люди пожилого возраста с высокой чувствительностью к Ок-треотиду; 2 человека находятся в состоянии полной ремиссии и ничего не получают после удачной радикальной операции, эта операция была сделана на стадии микроаденомы гипофиза.

рекомендации

1. Обследование и лечение больных с акромегалией должно проводиться согласно российским стандартам обследования.

2. Районные эндокринологи обязаны своевременно представлять все документы в Минздрав РО

для внесения вновь выявленных больных с акромегалией в Федеральный регистр.

3. При выборе в качестве лечения медикаментозной терапии аналогами соматостатина продленного действия (Октреотид-депо, Сандостатин лар, Соматулин) необходимо соблюдать четкую периодичность во введении препарата — через каждые 28—30 дней, что позволит стойко поддерживать эффект подавления СТГ.

4. В процессе лечения аналогами соматостатина определение СТГ/ИРФ-1 необходимо проводить каждые 3 месяца, контроль МРТ гипофиза — через 12 месяцев лечения.

5. Один раз в год больным с акромегалией необходимо проводить обследование всех органов-мишеней. В динамике наблюдения за больными акромегалией следует соблюдать онконастороженность.

6. Необходимо стремиться к ранней диагностике, при первых признаках акромегалии направлять больных на РКТ либо МРТ головного мозга.

7. Раннее хирургическое лечение избавит больного от «грубой» инвалидизации, значительных доз соматоста-тина, снизит риск соматической патологии, изменений внешности, что немаловажно для женщин.

8. При современном развитии медицины лечение акромегалии на ранних этапах позволит добиться стойкой ремиссии, значительно снизит риск рецидива опухоли.

литература

1. Акромегалия / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. — М., 2009. — С. 145.

2. Аденомы гипофиза: клиника, диагностика, лечение / Под ред. Б. А. Кадашева. — М.: Издательство «Триада», 2007. — 368 с.

3. Древаль А. В., Иловайская И. А., Покрамович Ю. Г. Опыт применения Октреотида-депо в клинической практике. — М., 2012. — С. 45.

4. Аметов А. С., Доскина Е. В. Акромегалия. — М., 2009. — С. 357.

авторская справка

ГБУ РО «Областная клиническая больница №2», эндокринологический центр, г. Ростов-на-Дону (ОКБ №2), e-mail: end.rostov-na-donu2011@yandex.ru.

Бова Елена Викторовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии, главный эндокринолог Министерства здравоохранения Ростовской области, заведующая эндокринологическим центром ОКБ №2. Ткаченко Елена Николаевна — эндокринолог высшей категории, врач эндокринологического центра ОКБ №2. Житин П. В. — врач высшей категории, нейрохирург нейрохирургического отделения ОКБ №1.

www.akvarel2002.ru