СПОСОБ РАСТВОРИТЕЛЬ-ЭКОНОМНОГО СИНТЕЗА 5,11,17,23,29,35,41,47-ОКТА-ТРЕТ-БУТИЛ-49,50,51,52,53,54,55,56-ОКТАОКСИКАЛИКС[8]АРЕНА
SOLVENT-EFFICIENT SYNTHESIS METHOD 5,11,17,23,29,35,41,47-OCTA-TERT-BUTYL-49,50,51,52,53,54,55,56-OCTAOXICALIX[8]ARENE

1. Область техники, к которой относится изобретение
1
Изобретение относится к области органического синтеза макроциклических соединений класса 5,11,17,23,29,35,41,47-окта-трет-бутил-49,50,51,52,53,54,55,56-октаоксикаликс[8]арена  (далее каликс[8]арен) с эффективным экологическим E-фактором (Фиг. 1). Изобретение может быть использовано для синтеза каликс[8]арена с минимальной вредной нагрузкой для окружающей среды и отрицательным влиянием на человека, и может найти применение в научно-исследовательских лабораториях, а также в химической промышленности.
2. Уровень техники
137
241
Каликс[n]арены являются достаточно известными макроциклическими соединениями с широким спектром полезных свойств. Они используются в качестве селективных дитопных химических сенсоров на катионы металлов и анионы (Benoit Colasson, Marion Save, Petr Milko, Jana , Detlef , and Olivia Reinaud / Org. Lett., 2007, 9 (24), pp. 4987-4990), как координационные лиганды типа «гость-хозяин» для молекулярного распознавания ((а) David ,  de la Lande, Sergio , Olivier Parisel, Thierry  and Olivia Reinaud / Proc. National Acad. Sci. 2009 106 (26) pp. 10449-10454 (б) C.Meenakshi, P.Sangeetha, V.Ramakrishnan J. Lum. 2013, 138 pp. 129-132). Функционализированные производные каликс[n]арена обладают полезными свойствами по отношению к органическим и биоорганическим молекулам, способность производных каликс[n]арена образовывать устойчивые комплексы с биомолекулами позволяет применять их для разработки биосенсоров в области биологии, биотехнологии и открытия лекарств (Nimse SB, Kim T. / Chem. Soc. Rev. 2012 41 (24) p 8212). Каликс[8]арены проявили себя в качестве экстрагентов радионуклидов (Cs и Am) в сильно-щелочной среде (I. V. Smirnov, E. S. Stepanova, M. Yu. Tyupina, N. M. Ivenskaya, S. R. Zaripov, S. R. Kleshnina, S. E. Solovieva, and I. S. Antipin / Macroheterocycles 2017 10(2) 196-202) Производные каликс[8]арена используются как нано-реакторы для C-S сочетания (Edmundo , David J. , and Ivan Castillo / Chem. Comm., 2016, 52, pp 3111-3114).
1
1
1
1
В настоящее время в мировой литературе описано достаточно много способов получения каликс[8]арена , (Фиг. 1.) Начиная с первых сообщений по синтезу каликс[8]арена ((а) C. David Gutsche, Balram Dhawan, Kwang Hyun No, and Ramamurthi Muthukrishnan / J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3782-3792; (б) Buriks, R. S.; Fauke, A. R.; Munch, J. H. U.S. Patent 4259464, filed 1976, issued 1981), далее методы синтеза каликс[8]арена оптимизировались, исследовались закономерности получения соединения  (C. David Gutsche, Muzaffer Iqbal, and Donald Stewart / J. Org. Chem. 1986, 51, 745-747), исследовались пределы устойчивости молекулы соединения , для этих целей был синтезирован полностью дейтерированный  (C. David Gutsche, Douglas E. Johnston, Jr., and Donald R. Stewart / J. Org. Chem. 1999, 64, 3747-3750).
Имеются данные о синтезе каликс[8]арена с использованием большого количества различных органических растворителей, таких как толуол, диэтиловый эфир, ацетон и хлороформ (J. H. Munch and C. D. Gutsche / Organic Syntheses, 1990 CV 8, 80). Для данной процедуры был подсчитан экологический E-фактор, т.к. указано точное количество использованных растворителей, он составил 63.143 кг отходов на 1 кг продукта. Подробно описана процедура получения каликс[8]арена в книге Macrocycle Synthesis: A Practical Approach (A. Arduini and A. Casnati, in Macrocycle Synthesis: A Practical Approach, ed. D. Parker, Oxford University Press, New York, 1996, pp. 145-172). В данной процедуре также используется большое количество растворителей с точным указанием их количества, что позволило рассчитать Е-фактор. Процедура является практически полной копией предыдущей, за исключением уменьшенного количества хлороформа на стадии выделения, что незначительно снизило Е-фактор. Он составил 54.454 кг отходов на 1 кг продукта. Также известен модифицированный способ получения каликс[8]арена по Casnati и соавт. (Selvam Amudhan Senthan and Vedamanickam Alexander / New J. Chem., 2016, 40, p. 10064), который также использует органические растворители и раствор формалина (40% раствор формальдегида в воде). Е-фактор в этой процедуре составил 105.886 кг отходов на 1 кг продукта. Данная процедура с наиболее совпадающими признаками была выбрана в качестве исходной для модификации согласно принципам «зеленой химии» (P.T.Anastas, J.C.Warner, Green Chemistry: Theory and Practice, Oxford University Press, New York, 1998).
3. Сущность изобретения
1
1
1
Сущность изобретения составляет способ получения 5,11,17,23,29,35,41,47-окта-трет-бутил-49,50,51,52,53,54,55,56-октаоксикаликс[8]арена (Фиг. 1), включающий взаимодействие пара-третбутилфенола с 40% водным раствором формальдегида (формалина) в атмосфере инертного газа аргона с нагреванием температурным градиентом, при этом на 1 кг каликс[8]арена  из органических растворителей добавляют о-ксилол в количестве 20 мл (Фиг. 2). При подсчете практического выхода, считая на легкодоступный пара-третбутилфенол, выход составляет 81%. В данном способе используются только один органический растворитель, второй растворитель нетоксичная вода. Способ позволяет улавливать токсичные выбросы формальдегида и использует минимальные количества органического растворителя, что обеспечивает в целом значительно сниженные вредные экологические последствия для окружающей среды и здоровья человека.
4. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
4.1. Описание способов получения 5,11,17,23,29,35,41,47-окта-трет-бутил-49,50,51,52,53,54,55,56-октаоксикаликс[8]арена
1
4.1.1. Способ А
. Использование трехкратного избытка формалина
Смешали п-третбутилфенол (1100г, 7.322 моль, 1 экв), раствор 40% формальдегида (1650 г, 3 экв) и 40% раствор гидроксида натрия (29.3 г, 0.293 моль, 0.04 экв) в реакторе, оснащенном рамно-якорной мешалкой, скруббером для улавливания отходящего формальдегида, обратным холодильником и линиями подачи инертного газа и вакуума, а также сепаратором для отделения воды из возвратного ксилола. Реактор вакуумировали и заполнили аргоном, установили ток проходящего через скруббер аргона 0.5 л/мин. Перемешивали реакционную массу с закрытой крышкой и медленно повышали температуру до 110°С (15°С каждые 20 минут), после чего перемешивали оранжевую массу в течение 2 часов при 110°С. Затем добавили о-ксилол (20 мл, 0.022 экв) и медленно повышали температуру до 150°С (15°С каждые 30 минут). После достижения 150°С перемешивали 1 час, при этом в сепараторе отделялась вода, а ксилол поступал обратно в реактор. После того, как отогналась вся вода, медленно поднимали температуру до 220°С, ксилол отделяли через сепаратор. Отходящий при этом газообразный формальдегид улавливали в скруббере циркулирующей водой. После охлаждения аппарата твердый бесцветный осадок выгрузили из аппарата, размололи, загрузили в аппарат непрерывной экстракции и промывали в нем небольшим количеством воды (150 мл) до нейтральной pH. Полученный осадок сушили в вакуум-камере при нагревании 100°С 4 часа.
5,11,17,23,29,35,41,47-окта-трет-бутил-49,50,51,52,53,54,55,56-октаоксикаликс[8]арен («
MALDI-MS
1
2
2
13
+
3
3
88
112
8
88
112
8
каликс[8]арен»). Тпл > 400°C; Выход ~999 г (0.77 моль, 81%). ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 1.25 (с, 72H, t-Bu), 3.50 (д, J = 12.4 Гц, 8H, -CH2-), 4.37 (д, J = 12.4 Гц, 8H, -CH2-), 7.18 (с, 16H, Ph), 9.62 (с, 8H, OH). ЯМР С (СDCl, δ, м.д.): 29.7, 31.9, 34.0, 125.5, 128.7, 144.7, 146.6.  m/z, Да (%): 1319.99 (22), [CHO+Na]= 1319.82. Вычислено для CHO, %: С 81.44, Н 8.70. Найдено, %: С 81.25, Н 8.87.
Соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, 1,2-дихлорэтане и толуоле, нерастворимое в метаноле и воде.
4.1.2. Способ Б
. Использование двухкратного избытка 40% раствора формальдегида
1
А
Получение каликс[8]арена проводили по способу  с использованием раствора 40% формальдегида (1100 г, 2 экв). Выход ~871 г (0.67 моль, 70%).
4.1.3. Способ В
. Использование одного эквивалента раствора 40% формальдегида
1
А
Получение каликс[8]арена проводили по способу  с использованием 40% раствора формальдегида (550 г, 1 экв). Выход ~540 г (0.42 моль, 44%).
4.1.4. Способ Г
. Использование вместо орто-ксилола его изомеров пара- или мета-ксилола
1
А
Получение каликс[8]арена проводили по способу  с использованием 20 мл пара или мета-ксилола. Выход ~984 г (0.76 моль, 80%).
4.1.5. Способ Д
. Использование вместо орто-ксилола толуола
1
А
Получение каликс[8]арена проводили по способу  с использованием 20 мл толуола. Выход ~967 г (0.74 моль, 78%).
4.1.6. Способ Е.
Использование азота вместо аргона
1
А
Получение каликс[8]арена проводили по способу  с использованием азота. Выход ~989 г (0.76 моль, 80%).
1
Таким образом, для увеличения выхода  необходим трехкратный мольный избыток формалина. Кроме о-ксилола можно использовать другие ароматические растворители.
4.2. Расчет экологического Е-фактора заявляемого способа синтеза каликс[8]арена 1 (п. 4.1.1. способ А)
Экологический Е-фактор рассчитывают по формуле (1):
i
где  - масса -го отхода производства, кг;
i
- масса -го продукта производства, кг.
Подставляя в формулу (1) значения навесок, получают выражение
где  - масса не прореагировавшего формальдегида, кг;
- масса выделившейся в реакторе воды и воды на промывание конечного продукта, кг;
- масса ксилола на операцию, кг;
- масса твердых отходов, кг.
Сравнивая, Е-фактор у предлагаемого способа меньше в  раза, чем у способа с наиболее совпадающими признаками.
Таким образом, представляемый метод является современным эффективным экологичным методом синтеза с максимальным приближением к зеленым промышленным производствам.