ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДИМЕТИЛФУМАРАТА

1. Пероральная фармацевтическая композиция, содержащая диметилфумарат, модулятор фермента или усилитель проникновения, или и тот, и другой; и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой модулятор фермента представляет собой ингибитор эстеразы или индуктор эстеразы.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой ингибитор эстеразы выбран из группы, состоящей из EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) и ее солей; натрия лаурилсульфата, Tween 20; полиоксил 40 стеарата; полиоксил 35 касторового масла; аскорбиновой кислоты; лецитина; полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла; Triton Х-100; полоксамера 188; Tween 80; PEG (полиэтиленгликоль) 200; PEG 400; PEG 6000; PEG 4000; натрия альгината; маннита; лактозы и их смесей.
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой индуктор эстеразы представляет собой одну или более чем одну соль кальция.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты представляют собой один или более чем один из наполнителей, связующих веществ, разрыхлителей, смазок или скользящих веществ.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где данная композиция дополнительно содержит модификатор высвобождения.
7. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой модификатор высвобождения представляет собой агент, контролирующий скорость высвобождения.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где данная композиция покрыта энтеросолюбильным полимером.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где данная композиция покрыта спиртоустойчивым полимером.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, где данная композиция находится в виде таблеток, капсул, порошка, капсуловидных таблеток, шариков, пеллетов, пеллетов в капсулах, гранул, гранул в капсулах, минитаблеток, минитаблеток в капсулах или пакетика.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, где данная композиция вводится один, два или три раза в сутки.

12. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 10% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

13. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 15% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

14. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 20% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

15. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 25% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

16. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 30% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

17. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 35% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

18. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 40% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

19. Фармацевтическая композиция по п. 1, где данная фармацевтическая композиция, при пероральном введении в низкой дозе, обеспечивает одну или обе из скорости и степени поглощения диметилфумарата, равных или больших, чем таковые, полученные посредством препарата диметилфумарата, распространяемого на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19, где низкая доза составляет примерно 432 мг в сутки, примерно 408 мг в сутки, примерно 384 мг в сутки, примерно 360 мг в сутки, примерно 336 мг в сутки, примерно 312 мг в сутки или примерно 288 мг в сутки.
21. Фармацевтическая композиция по п. 19, где низкая доза составляет 432 мг в сутки, 408 мг в сутки, 384 мг в сутки, 360 мг в сутки, 336 мг в сутки, 312 мг в сутки или 288 мг в сутки.
22. Фармацевтическая композиция по п. 19, где низкая доза составляет 432 мг в сутки, введенных в виде 216 мг капсул дважды в сутки; низкая доза составляет 408 мг в сутки, введенных в виде 204 мг капсул дважды в сутки; низкая доза составляет 384 мг в сутки, введенных в виде 192 мг капсул дважды в сутки; низкая доза составляет 360 мг в сутки, введенных в виде 180 мг капсул дважды в сутки; низкая доза составляет 336 мг в сутки, введенных в виде 168 мг капсул дважды в сутки; низкая доза составляет 312 мг в сутки, введенных в виде 156 мг капсул дважды в сутки; или низкая доза составляет 288 мг в сутки, введенных в виде 144 мг капсул дважды в сутки.
23. Фармацевтическая композиция по п. 9, где данная фармацевтическая композиция является устойчивой к сбросу дозы в присутствии спирта.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, которая, при тестировании в 900 мл водно-спиртовых сред (0,1 н. HCl с 5%-40% этанола) в установке II для растворения USP (Фармакопея США), высвобождает не больше, чем 25% от общего содержания лекарственного средства после 2 часов.
mах
25. Фармацевтическая композиция по пп. 1-22, где данная фармацевтическая композиция, при пероральном введении здоровым субъектам при условиях натощак, дает среднюю С/дозу в интервале от примерно 11,23 до примерно 16,85 нг/мл/мг.
26. Фармацевтическая композиция по пп. 1-22, где данная фармацевтическая композиция, при пероральном введении здоровым субъектам при условиях натощак, дает среднюю AUC/дозу в интервале от примерно 18,42 до примерно 27,63 нг ч/мл/мг.
27. Пероральная фармацевтическая композиция с пульсирующим высвобождением, содержащая диметилфумарат и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
28. Фармацевтическая композиция по п. 27, где данная композиция содержит один или более чем один компонент с модифицированным высвобождением или комбинацию компонента с немедленным высвобождением и компонента с модифицированным высвобождением.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, в которой компонент с модифицированным высвобождением представляет собой компонент с пролонгированным высвобождением, компонент с отсроченным высвобождением, компонент с отсроченным пролонгированным высвобождением, компонент с целевым высвобождением в толстой кишке или их комбинацию.
30. Фармацевтическая композиция по п. 27, где данная композиция содержит компонент с отсроченным высвобождением и компонент с целевым высвобождением в толстой кишке.
31. Фармацевтическая композиция по п. 27, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты представляют собой один или более чем один наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель, смазку или скользящее вещество.
32. Фармацевтическая композиция по п. 27, где данная композиция дополнительно содержит модулятор фермента, усилитель проникновения или и тот, и другой.
33. Фармацевтическая композиция по п. 27, где данная композиция покрыта энтеросолюбильным полимером.
34. Фармацевтическая композиция по п. 27, где данная композиция покрыта спиртоустойчивым полимером.
35. Фармацевтическая композиция по п. 27, где данная композиция находится в виде таблеток, капсул, порошка, капсуловидных таблеток, шариков, пеллетов, пеллетов в капсулах, гранул, гранул в капсулах, минитаблеток, минитаблеток в капсулах или пакетика.
36. Фармацевтическая композиция по п. 27, где данная композиция вводится один, два или три раза в сутки.

37. Фармацевтическая композиция по п. 27, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 10% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

38. Фармацевтическая композиция по п. 27, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 15% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

39. Фармацевтическая композиция по п. 27, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 20% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

40. Фармацевтическая композиция по п. 27, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 25% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

41. Фармацевтическая композиция по п. 27, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 30% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

42. Фармацевтическая композиция по п. 27, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 35% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

43. Фармацевтическая композиция по п. 27, в которой диметилфумарат присутствует в количестве, которое по меньшей мере примерно на 40% меньше, чем количество диметилфумарата, присутствующее в препарате, распространяемом на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.

44. Фармацевтическая композиция по п. 27, где данная фармацевтическая композиция, при пероральном введении в низкой дозе, обеспечивает одну или обе из скорости и степени поглощения диметилфумарата, равных или больших, чем таковые, полученные посредством препарата диметилфумарата, распространяемого на рынке под коммерческим наименованием Текфидера.
45. Фармацевтическая композиция по п. 44, где низкая доза составляет примерно 432 мг в сутки, примерно 408 мг в сутки, примерно 384 мг в сутки, примерно 360 мг в сутки, примерно 336 мг в сутки, примерно 312 мг в сутки или примерно 288 мг в сутки.
46. Фармацевтическая композиция по п. 44, где низкая доза составляет 432 мг в сутки, 408 мг в сутки, 384 мг в сутки, 360 мг в сутки, 336 мг в сутки, 312 мг в сутки или 288 мг в сутки.
47. Фармацевтическая композиция по п. 44, где низкая доза составляет 432 мг в сутки, введенных в виде 216 мг капсул дважды в сутки; низкая доза составляет 408 мг в сутки, введенных в виде 204 мг капсул дважды в сутки; низкая доза составляет 384 мг в сутки, введенных в виде 192 мг капсул дважды в сутки; низкая доза составляет 360 мг в сутки, введенных в виде 180 мг капсул дважды в сутки; низкая доза составляет 336 мг в сутки, введенных в виде 168 мг капсул дважды в сутки; низкая доза составляет 312 мг в сутки, введенных в виде 156 мг капсул дважды в сутки; или низкая доза составляет 288 мг в сутки, введенных в виде 144 мг капсул дважды в сутки.
48. Фармацевтическая композиция по п. 34, где данная фармацевтическая композиция является устойчивой к сбросу дозы в присутствии спирта.
49. Фармацевтическая композиция по п. 48, которая, при тестировании в 900 мл водно-спиртовых сред (0,1 н. HCl с 5%-40% этанола) в установке II для растворения USP, высвобождает не больше, чем 25% от общего содержания лекарственного средства после 2 часов.
50. Способ лечения болезненного состояния, требующего терапии диметилфумаратом, включающий пероральное введение субъекту, нуждающемуся в этом, пероральной фармацевтической композиции по п. 1 или п. 27.
51. Способ по п. 50, где болезненное состояние представляет собой рассеянный склероз или псориаз.
52. Способ по п. 50, где болезненное состояние представляет собой рассеянный склероз.
53. Способ лечения рассеянного склероза, включающий пероральное введение субъекту, нуждающемуся в этом, диметилфумарата в низкой дозе от примерно 288 мг в сутки до примерно 384 мг в сутки.
54. Способ по п. 53, где диметилфумарат вводится в низкой дозе от примерно 288 мг в сутки до примерно 378 мг в сутки.
55. Способ по п. 53, где диметилфумарат вводится в низкой дозе от примерно 360 мг в сутки до примерно 378 мг в сутки.
56. Способ по п. 53, где диметилфумарат вводится в низкой дозе примерно 360 мг в сутки.
mах
57. Способ по п. 53, где диметилфумарат, при введении в низкой дозе здоровым субъектам при условиях натощак, дает среднюю С/дозу в интервале от примерно 11,23 до примерно 16,85 нг/мл/мг.
58. Способ по п. 53, где диметилфумарат, при введении в низкой дозе здоровым субъектам при условиях натощак, дает среднюю AUC/дозу в интервале от примерно 18,42 до примерно 27,63 нг ч/мл/мг.