ДИАГНОСТИКА И ВИДЫ ЛЕЧЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ИНГИБИТОРАМИ HER3

1. Способ лечения типа злокачественной опухоли у больного, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора HER3 больному, при котором у больного до введения ингибитора HER3 диагностировали злокачественную опухоль, при которой надэкспрессируется NRG1.
2. Способ по п. 1, при котором у больного диагностировали злокачественную опухоль, при которой экспрессируется NRG1 на уровне, превышающем средний уровень экспрессии NRG1 в типе злокачественной опухоли.
3. Способ по п. 2, при котором у больного диагностировали злокачественную опухоль, при которой экспрессируется NRG1 на уровне, который представляет собой 60-ый процентиль или выше экспрессии NRG1 в типе злокачественной опухоли.
4. Способ по п. 2, при котором у больного диагностировали злокачественную опухоль, при которой экспрессируется NRG1 на уровне, который представляет собой 75-ый процентиль или выше экспрессии NRG1 в типе злокачественной опухоли.
5. Способ по п. 2, при котором у больного диагностировали злокачественную опухоль, при которой экспрессируется NRG1 на уровне, который представляет собой 80-ый процентиль или выше экспрессии NRG1 в типе злокачественной опухоли.
6. Способ по п. 1, при котором типом злокачественной опухоли является тип, который проявляет бимодальный профиль экспрессии, заключающийся в форме надэкспрессии и отсутствии формы надэкспрессии.
7. Способ по любому из пп. 1-6, при котором тип злокачественной опухоли проявляет аутокринную индуцированную нейрегулином передачу сигнала.
8. Способ по любому из пп. 1-6, при котором типом злокачественной опухоли является плоскоклеточная карцинома головы и шеи (HNSCC).
9. Способ по любому из пп. 1-6, при котором ингибитор HER3 ингибирует связывание NRG1 с HER3.
10. Способ по любому из пп. 1-6, при котором ингибитором HER3 является антитело.
11. Способ по любому из пп. 1-6, при котором ингибитором HER3 является биспецифический ингибитор HER3/EGFR.
12. Способ по п. 11, при котором биспецифическим ингибитором HER3/EGFR является биспецифическое антитело, которое содержит связывающий антиген домен, специфически связывающийся с HER3 и EGFR.
13. Способ по п. 12, при котором связывающий антиген домен, специфически связывающийся с HER3 и EGFR, содержит
HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность LSGDWIH (SEQ ID NO: 3),
HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность VGEISAAGGYTD (SEQ ID NO: 4),
HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность ARESRVSFEAAMDY (SEQ ID NO: 5), и
HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность NIATDVA (SEQ ID NO: 6),
HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SASF (SEQ ID NO: 7), и HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEPEPYT (SEQ ID NO: 8).
14. Способ по п. 13, при котором связывающий антиген домен, специфически связывающийся с HER3 и EGFR, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, характеризующийся по меньшей мере 95% идентичностью последовательностей по отношению к аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 1, и вариабельный домен легкой цепи, характеризующийся по меньшей мере 95% идентичностью последовательностей по отношению к аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 2.
15. Способ по п. 12, при котором связывающий антиген домен, специфически связывающийся с HER3 и EGFR, содержит вариабельный домен тяжелой цепи из SEQ ID NO: 1 и вариабельный домен легкой цепи из SEQ ID NO: 2.
16. Способ по любому из пп. 1-6, 12-15, при котором диагностика предусматривает определение уровня экспрессии NRG1 в образце злокачественной опухоли больного и количественное определение уровня экспрессии NRG1 в образце относительно уровня экспрессии одного или обоих AL-137727 и VPS33B в образце.
17. Способ лечения плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC) у больного, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества биспецифического ингибитора HER3/EGFR больному, при котором у больного до введения биспецифического ингибитора HER3/EGFR диагностировали HNSCC, при которой надэкспрессируется NRG1.
18. Способ по п. 17, при котором биспецифическим ингибитором HER3/EGFR является биспецифическое антитело, которое содержит связывающий антиген домен, специфически связывающийся с HER3 и EGFR.
19. Способ по п. 17, при котором связывающий антиген домен, специфически связывающийся с HER3 и EGFR, содержит
HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность LSGDWIH (SEQ ID NO: 3),
HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность VGEISAAGGYTD (SEQ ID NO: 4), и
HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность ARESRVSFEAAMDY (SEQ ID NO: 5), и
HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность NIATDVA (SEQ ID NO: 6),
HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SASF (SEQ ID NO: 7), и HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEPEPYT (SEQ ID NO: 8).
20. Способ по п. 19, при котором связывающий антиген домен, специфически связывающийся с HER3 и EGFR, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, характеризующийся по меньшей мере 95% идентичностью последовательностей по отношению к аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 1, и вариабельный домен легкой цепи, характеризующийся по меньшей мере 95% идентичностью последовательностей по отношению к аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 2.
21. Способ по п. 18, при котором связывающий антиген домен, специфически связывающийся с HER3 и EGFR, содержит вариабельный домен тяжелой цепи из SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельного домена легкой цепи из SEQ ID NO: 2.
22. Способ по любому из пп. 17-21, при котором диагностика предусматривает определение уровня экспрессии NRG1 в образце HNSCC больного и количественное определение уровня экспрессии NRG1 в образце относительно уровня экспрессии одного или обоих AL-137727 и VPS33B в образце.
23. Способ отбора терапии для больного с типом злокачественной опухоли, при которой проявляется аутокринная индуцированная нейрегулином передача сигнала, предусматривающий определение экспрессии нейрегулина 1 (NRG1) в образце злокачественной опухоли больного и отбор ингибитора HER3 для терапии, если образец злокачественной опухоли надэкспрессирует NRG1.
24. Способ по п. 23, при котором образец злокачественной опухоли экспрессирует NRG1 на уровне, превышающем средний уровень экспрессии NRG1 в типе злокачественной опухоли.
25. Способ по п. 24, при котором образец злокачественной опухоли экспрессирует NRG1 на уровне, который представляет собой 60-ый процентиль или выше экспрессии NRG1 в типе злокачественной опухоли.
26. Способ по п. 24, при котором образец злокачественной опухоли экспрессирует NRG1 на уровне, который представляет собой 75-ый процентиль или выше экспрессии NRG1 в типе злокачественной опухоли.
27. Способ по п. 24, при котором образец злокачественной опухоли экспрессирует NRG1 на уровне, который представляет собой 80-ый процентиль или выше экспрессии NRG1 в типе злокачественной опухоли.
28. Способ по п. 23, при котором типом злокачественной опухоли является тип, который проявляет бимодальный профиль экспрессии, заключающийся в форме надэкспрессии и отсутствии формы надэкспрессии.
29. Способ по любому из пп. 23-28, при котором типом злокачественной опухоли является плоскоклеточная карцинома головы и шеи (HNSCC).
30. Способ по любому из пп. 23-28, при котором ингибитор HER3 ингибирует связывание NRG1 с HER3.
31. Способ по любому из пп. 23-28, при котором ингибитором HER3 является антитело.
32. Способ по п. 31, при котором ингибитором HER3 является биспецифический ингибитор HER3/EGFR.
33. Способ по п. 32, при котором биспецифическим ингибитором HER3/EGFR является биспецифическое антитело, которое содержит связывающий антиген домен, специфически связывающийся с HER3 и EGFR.
34. Способ по п. 33, при котором связывающий антиген домен, специфически связывающийся с HER3 и EGFR, содержит
HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность LSGDWIH (SEQ ID NO: 3),
HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность VGEISAAGGYTD (SEQ ID NO: 4), и
HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность ARESRVSFEAAMDY (SEQ ID NO: 5), и
HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность NIATDVA (SEQ ID NO: 6),
HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SASF (SEQ ID NO: 7), и
HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEPEPYT (SEQ ID NO: 8).
35. Способ по п. 34, при котором связывающий антиген домен, специфически связывающийся с HER3 и EGFR, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, характеризующийся по меньшей мере 95% идентичностью последовательностей по отношению к аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 1, и вариабельный домен легкой цепи, характеризующийся по меньшей мере 95% идентичностью последовательностей по отношению к аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 2.
36. Способ по п. 33, при котором биспецифическое антитело содержит вариабельный домен тяжелой цепи из SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельного домена легкой цепи из SEQ ID NO: 2.
37. Способ по любому из пп. 23-28, 32-36, при котором экспрессия NRG1 была определена с использованием полимеразной цепной реакции (PCR).
38. Способ по п. 37, при котором PCR является количественная полимеразная цепная реакция реального времени (qRT-PCR).
39. Способ по любому из пп. 23-28, 32-36, при котором экспрессия NRG1 была определена с использованием IHC.
40. Способ по любому из пп. 23-28, 32-36, 38, при котором определение экспрессии NRG1 в образце HNSCC предусматривает определение уровня экспрессии NRG1 в образце и количественное определение уровня экспрессии NRG1 в образце относительно уровня экспрессии одного или обоих AL-137727 и VPS33B в образце.
41. Способ по любому из пп. 23-28, 32-36, 38, дополнительно предусматривающий введение больному терапевтически эффективного количества ингибитора HER3.
42. Способ количественного определения уровня экспрессии NRG1 в образце злокачественной опухоли, предусматривающий
определение уровня экспрессии NRG1 в образце и
количественное определение уровня экспрессии NRG1 в образце относительно уровня экспрессии одного или обоих AL-137727 и VPS33B в образце.
43. Способ по п. 42, при котором при злокачественной опухоли проявляется аутокринная индуцированная нейрегулином передача сигнала.
44. Способ по п. 42 или 43, при котором злокачественной опухолью является плоскоклеточная карцинома головы и шеи (HNSCC).
45. Способ по любому из пп. 42 или 43, при котором уровень экспрессии NRG1 и уровень экспрессии одного или обоих AL-137727 и VPS33B определяют с использованием полимеразной цепной реакции (PCR).
46. Способ по п. 45, при котором PCR представляет собой количественную полимеразную цепную реакцию реального времени (qRT-PCR).
47. Способ по любому из пп. 42 или 43, при котором уровень экспрессии NRG1 и уровень экспрессии одного или обоих AL-137727 и VPS33B определяют с использованием иммуногистохимии (IHC).
48. Ингибитор HER3 для применения в лечении типа злокачественной опухоли, при котором надэкспрессируется NRG1.