СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДОИЛХЛОРИДОВ
METHOD OF PRODUCING IMIDOYL CHLORIDES

Изобретение относится к области синтеза имидоилхлоридов, которые являются интермедиатами в синтезе биологически активных химических соединений, используемых в синтезе лекарственных препаратов [Patai, S. The chemistry of Amidines and Imidates / S. Patai. - London:Interscience, 1975. - 677 p.], а именно к новому способу получения производных N-арил-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида.
5
2
2
Известен общий способ получения имидоилхлоридов взаимодействием вторичных тиоамидов с такими хлорирующими агентами, как PCl, SOCl и COCl при комнатной температуре в течение 20 часов [Пат. DE 1166771, МПК С07С, заявл. 08.05.1962; опубл. 02.04.1964].
Недостатком указанного способа является длительность процесса и необходимость использования дополнительного лабораторного оборудования.
Известен способ получения имидоилхлоридов путем взаимодействия амида с трихлоридом фосфора в токе хлора. В качестве растворителя используют оксихлорид фосфора. Синтез проводят при температуре 110-115°C в течение 2 часов [Baumann F. Isoindolenine als Zwischenprodukte der Phthalocyanin-Synthese / F. Baumann. - Die Chemie, №4, 1956, p. 133-168].
Недостатком данного способа является необходимость дополнительного использования хлора для первоначального получения пентахлорида фосфора и выделение хлористого водорода, что требует дополнительного лабораторного оформления процесса и сильно усложняет его технологию.
Известен способ получения имидоилхлоридов при нагревании кетоксима самого по себе или в растворе толуола с пентахлоридом фосфора. Синтез осуществляют с 5-10%-ным мольным избытком пентахлорида фосфора при температуре 40-80°C в течение 1,5-3 часов. В результате перегруппировки Бекмана [Coleman, G.H., and Pyle, R.E., J.Am. Chem. Soc. 68, 2007-2009 (1946)].
Недостатком указанного способа получения является выделение хлористого водорода, что требует дополнительного лабораторного оформления процесса и сильно усложняет его технологию.
Наиболее близким к заявляемому техническому решению является способ получения имидоилхлоридов путем взаимодействия производного N-арил-1-адамантанкарбоксамида с пентахлоридом фосфора. Синтез осуществляют с 5-10%-ным мольным избытком пентахлорида при нагревании в течение 1-3 часов [Первые представители адамантилсодержащих имидоилхлоридов / Б.И. Но и др. // ЖОХ. - 1996. - Т. 32, Вып. 7. - С. 1110].
Недостатком указанного способа получения является выделение хлористого водорода, что требует дополнительного лабораторного оформления процесса и сильно усложняет его технологию.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка нового технологичного способа получения и расширение ряда производных N-арил-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида.
Техническим результатом является упрощение способа получения производных имидоилхлоридов при сохранении высоких выходов продуктов, а также получение новых имидоилхлоридов с высоким выходом.
Технический результат достигается в способе получения производных имидоилхлоридов общей формулы:
3
3
4
9
где R=-H, -СН, -ОСН, -СН, Br,
взаимодействием производного N-арил-1-адамантанкарбоксамида с хлорирующим агентом при 75-80°C в течение 1 часа с последующим выделением продукта реакции, при этом реакцию ведут в присутствии катализатора 4-(N,N-диметиламино)пиридина, а в качестве хлорирующего агента используют трихлорид фосфора, при мольном отношении N-арил-1-адамантанкарбоксамида, трихлорида фосфора и 4-(N,N-диметиламино)пиридина, равном 1:5:1.
Использование трихлорида фосфора в качестве хлорирующего агента и 4-(N,N-диметиламино)пиридина в качестве катализатора позволяет получать целевые продукты реакции без выделения хлористого водорода, что позволяет избежать использования дополнительного оборудования для его улавливания и поглощения. Весь хлор в составе трихлорида фосфора расходуется на образование имидоилхлоридов. Использование 4-(N,N-диметиламино)пиридина определяет протекание процесса. Каталитическое действие косвенно подтверждается отсутствием реакции при замещении 4-(N,N-диметиламино)пиридина на другие азотсодержащие основания, например триэтиамин или N,N-диметиланилин, или полное изъятие катализатора из реакционной массы.
Заявленные мольные отношения компонентов являются наиболее оптимальными, так как уменьшение количества 4-(N,N-диметиламино)пиридина приводит к уменьшению выхода целевого продукта, а дальнейшее увеличение не способствует увеличению выхода. Мольное отношение N-арил-1-адамантанкарбоксамида и хлорирующего агента обусловлено максимально эффективным использованием хлора в хлорирующем агенте и обеспечением среды протекания процесса. Использование большего количества трихлорида фосфора возможно, но это не способствует лучшему протеканию реакции, а следовательно, не целесообразно.
Способ осуществляется приготовлением смеси 17,5 ммоль N-арил-1-адамантанкарбоксамида, 87,5 трихлорида фосфора и 17,5 ммоль 4-(N,N-диметиламино)-пиридина, при мольном отношении N-арил-1-адамантанкарбоксамида, трихлорида фосфора и 4-(N,N-диметиламино)-пиридина, равном 1:5:1 соответственно, и последующем нагревании при 75-80°C в течение 1 часа:
3
3
4
9
где R=-H, -СН, -ОСН, -СН, Br.
После охлаждения реакционной массы отделяют жидкую фазу, отгоняют избыток трихлорида фосфора и получают целевой продукт. Очистку производят вакуумной перегонкой.
Пример 1. (N-4-метоксифенил)-1-адамантанкарбоксимидоилхлорид.
пл
кип
2
3
3
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
+
+
+
+
1
К смеси 5 г (17,5 ммоль) (N-4-метоксифенил)-1-адамантанкарбоксамида и 12 г 7,65 мл (87,5 ммоль) трихлорида фосфора при перемешивании добавляют 2,14 г (17,5 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)пиридина и нагревают при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционной массы отделяют жидкую фазу, отгоняют избыток трихлорида фосфора и получают 5,16 г (97%) (N-4-метоксифенил)-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида. Продукт очищают вакуумной перегонкой. Т 58-60°C, Т 228-230/4-5. ИК-Спектр (KBr), ν, см: 1708 см ν(C=N), 1594 см ν(C=C Ar), 1546 см δ (СН Ar), 1066 см ν(COC), 838 см ν(C-Cl), 1330, 1138, 1096 см δ (ССН Ad), 982, 916, 760 см δ (ССС Ad). Масс-спектр (ЭУ; 70 эВ), m/z (Iотн., %): 303 [М] (30), 268[М-С1] (100), 135 [Ad] (35), 107 [M-AdC(Cl)N]. Спектр ЯМР Н (CDCl), δ, м.д.: 3.71 с. (3H, ОСН), 1.69 с. (6Н, Ad), 1.96 с. (6Н, Ad), 2.02 с. (3H, Ad), 6.74-6.81 м. (4Н, Ar). Найдено, %: С 71.35, Н 7.37, N 4.45. Вычислено, %: С 71.17, Н 7.25, N 4.61.
Пример 2. (N-4-бутилфенил)-1-адамантанкарбоксимидоилхлорид.
кип
3
2
2
4
9
3
3
2
2
2
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
+
+
+
+
1
К смеси 5,44 г (17,5 ммоль) (N-4-бутил фенил)-1-адамантанкарбоксамида и 12 г 7,65 мл (87,5 ммоль) трихлорида фосфора при перемешивании добавляют 2,14 г (17,5 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)-пиридина и нагревают при 75°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционной массы отделяют жидкую фазу, отгоняют избыток трихлорида фосфора и получают 5,47 г (95%) (N-4-бутилфенил)-1 адамантанкарбоксимидоилхлорида. Продукт очищают вакуумной перегонкой. Т 218-220/4-5. ИК-Спектр (KBr), ν, см: 2916 см ν(CH), 2898 см ν (СН), 2848 см ν (СН), 1682 см ν(C=N), 1607 см ν(C=C Ar), 1504 см δ (СН Ar), 1343, 1133, 1096 см δ (ССН Ad), 985, 925, 805 смδ (ССС Ad), 847 см δ(C-Cl). Масс-спектр (ЭУ; 70 эВ), m/z (Iотн., %): 329 [М] (5), 294[М-С1] (100), 238 [М-Cl-СН] (1), 135 [Ad](50). Спектр ЯМР H (CDCl), δ, м.д.: 0.85 тр. (3H, СН), 1.19-1.34 м. (2Н, СН), 1.47-1.57 м. (2Н, СН), 2.52 тр. (2Н, СН), 1.67 с. (6Н, Ad), 1.97 с. (6Н, Ad), 2.02 с. (3H, Ad), 6.69 д. (2Н, Ar), 7.06 д. (2Н, Ar).
Пример 3. (N-4-бромфенил)-1-адамантанкарбоксимидоилхлорид.
пл
2
3
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
+
+
+
+
+
1
К смеси 5,85 г (17,5 ммоль) (N-4-бромфенил)-1-адамантанкарбоксамида и 12 г 7,65 мл (87,5 ммоль) трихлорида фосфора при перемешивании добавляют 2,14 г (17,5 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)пиридина и нагревают при 78°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционной массы отделяют жидкую фазу, отгоняют избыток трихлорида фосфора и получают 4,5 г (73%) (N-4-бромфенил)-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида. Продукт очищают перекристаллизацией из толуола. Т=118-120°C. ИК-Спектр (KBr), ν, см: 1695 см ν(ON), 1584 см ν(C=C Ar), 1525 см δ (СН Ar), 1327, 1136, 1096 см δ (ССН Ad), 987, 924, 805 смδ (ССС Ad), 842 см ν(C-Cl), 706 см ν(C-Br). Масс-спектр (ЭУ; 70 эВ), m/z (Iотн., %): 352,5 [М] (10), 317[М-Cl] (100), 237 [М-Br-Cl](2.5), 218 [M-Ad] (2.5), 135 [Ad] (90). Спектр ЯМР Н (COCl), δ, м.д.: 1.68 с. (6Н, Ad), 1.95 с. (6Н, Ad), 2.04 с. (3H, Ad), 6,65 д. (2Н, Ar), 7,38 д. (2Н, Ar). Найдено, %: С 57.93, Н 5.39, N 3.94. Вычислено, %: С 57.89, Н 5.43, N 3.97.
Пример 4. N-фенил-1-адамантанкарбоксимидоилхлорид
пл
кип
К смеси 4,46 г (17,5 ммоль) N-фенил-1-адамантанкарбоксамида и 12 г 7,65 мл (87,5 ммоль) трихлорида фосфора при перемешивании добавляют 2,14 г (17,5 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)пиридина и нагревают при 76°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционной массы отделяют жидкую фазу, отгоняют избыток трихлорида фосфора и получают 3,02 г (63%) N-фенил-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида. Продукт очищают вакуумной перегонкой. Т=59-61°C. Т=153-155/4-5.
Пример 5. N-(4-метил)-1-адамантанкарбоксимидоилхлорид
.
пл
кип
К смеси 4,7 г (17,5 ммоль) (N-4-метилфенил)-1-адамантанкарбоксамида и 12 г 7,65 мл (87,5 ммоль) трихлорида фосфора при перемешивании добавляют 2,14 г (17,5 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)пиридина и нагревают при 75°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционной массы отделяют жидкую фазу, отгоняют избыток трихлорида фосфора и получают 4,28 г (85%) N-(4-метил)-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида. Продукт очищают вакуумной перегонкой Т=95-97°C. Т=250-252/3-4.
Таким образом новый технологичный способ получения производных имидоилхлоридов, при котором реакцию ведут в присутствии 4-(N,N-диметиламино)пиридина, при мольном отношении N-арил-Т-адамантанкарбоксамида, хлорирующего агента - трихлорида фосфора и катализатора 4-(N,N-диметиламино)-пиридина, равном 1:5:1, позволяет получить новые производные имидоилхлоридов с высоким выходом.