ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PARENTERAL INTRODUCTION AND METHOD OF ITS PRODUCTION

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и описывает композицию с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом для парентерального введения, содержащую главным образом 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат как активный компонент, стабилизатор и воду как растворитель, а также способ ее получения. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства для парентерального введения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с целью лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека. Композиция обладает высокой стабильностью (более 5 лет), удобна и безопасна для клинического применения.
Известно, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (этилметилгидроксипиридина сукцинат, торговое название - Мексидол и др.) широко применяется в медицине в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства, характеризующегося широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью. Предложено использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в качестве ноотропного и транквилизирующего средства (Пат. RU 2065299), противоишемического и антиатеросклеротического средства (Пат. RU 2144822), антиангинального (Пат. RU 2168993), гепатопротекторного (Пат. RU 2189817), антибактериального (Пат. RU 2157686) средств и др.
Известны композиции на основе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде различных лекарственных форм: раствора для парентерального введения (Приказ МЗ РФ от 31.12.1996 №432 «Раствор Мексидола 5% для инъекций»), таблеток (Приказ МЗ РФ от 26.01.1998 №21 «Мексидол таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г»), капсул (Пат. RU 2144822, 2145855), перевязочного материала (Пат. RU 2149648) и др.
Как следствие относительно низкой биодоступности препаратов при пероральном применении, лекарственные средства для инъекционного введения представляют особый интерес, в частности, для интенсивной терапии пациентов.
Лекарственные препараты для инъекций для применения в клиниках составляют около 40%. По сравнению с другими лекарственными средствами инъекционные препараты имеют ряд преимуществ:
- быстрота действия, особенно при внутривенном введении;
- возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии;
- точность дозирования лекарственного вещества.
Количество препаратов для парентерального введения в последние годы постоянно растет, данный способ обеспечивает очень быстрое, почти немедленное действие лекарственных веществ.
Таким образом раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для парентерального введения представляет особый интерес. Вместе с тем известен ряд недостатков, присущих действующему веществу, а именно реакционная способность, связанная с выраженными восстанавливающими свойствами. Данное обстоятельство обусловливает нестабильное качество готовой лекарственной формы в связи с возможностью протекания окислительно-восстановительных реакций с параллельным увеличением содержания посторонних примесей и цветности раствора.
Стабилизация раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината достигается несколькими путями - технологическими, химическими и др. При рассмотрении технологических путей, известно, что при промышленном производстве инъекционных форм для минимизации контакта лабильных лекарственных средств с кислородом воздуха используется приготовление и розлив в атмосфере инертного газа, например, азота, углерода (IV) оксида и других. Данный метод является общепринятым в производстве растворов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и позволяет увеличить стабильность готовой лекарственной формы.
Согласно изобретению Пат. RU 2504376 стабилизации лекарственной формы для инъекций производных 3-окси- или метилпиридинов, включая 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, возможно достичь путем предварительной лиофилизации (лиофильной сушки) раствора. Однако данный способ характеризуется высокими производственными материальными и временными затратами, оборудование для проведения технологического процесса распространено недостаточно, для восстановления раствора из лиофилизированного порошка требуется к упаковке лекарственного препарата отдельно прилагать растворитель, неудобство восстановления раствора при медицинском применении для лиц, не имеющих соответствующей квалификации и т.д.
Предложен способ стабилизации раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината путем добавления кислоты янтарной, а также Трилона Б (Пат. RU 2205640), мас. %:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
5,0-6,0
Кислота янтарная
0,5-5,0
Трилон Б
0,0-0,2
Вода для инъекций
До 100,0
В стерильной воде для инъекций растворяют 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и янтарную кислоту при температуре 30-35°C, после растворения объем доводят до 1,0 л стерильной водой для инъекций. Раствор фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы по 2 мл и стерилизуют при температуре 100°C в течение 30 минут. Получают 490 ампул, содержащих бесцветный прозрачный раствор, стабильный при хранении в течение 2 лет, соответствующий требованиям нормативной документации на лекарственное средство.
В данном случае стабилизация готовой лекарственной формы, вероятно, достигается снижением степени гидролиза действующего вещества за счет кислоты янтарной, а также связыванием присутствующих в системе ионов тяжелых металлов с помощью Трилона Б, которые, как известно, являются катализаторами окислительно-восстановительных реакций.
Из недостатков композиции следует отметить значительное содержание вспомогательных веществ, которые не являются индифферентными для организма и обладают собственными фармакологическими эффектами. Длительное парентеральное введение в организм Трилона Б, учитывая его выраженную способность к комплексообразованию с катионами металлов, не исключает возникновения дефицита микроэлементов. Содержание 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината выбрано также достаточно высоким (5,0-6,0 мас. %), в связи с чем инъекции описанного лекарственного препарата, особенно внутримышечные, могут сопровождаться существенными болевыми ощущениями, которые обусловлены физико-химическими свойствами действующего вещества (выраженная кислая реакция среды), усиливающимися дополнительным наличием кислоты янтарной. Срок годности композиции также не является достаточным с точки зрения удобства решения логистических задач и минимизации потерь, в особенности актуальных при массовом производстве лекарственного препарата.
Известны способы стабилизации раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, реализующиеся путем добавления вспомогательного вещества-антиоксиданта натрия метабисульфита (Патенты RU 2497522, 2380089, 2410094, 2419432). Использованный в указанных решениях натрия метабисульфит широко применяется в различных отраслях, а также в химико-фармацевтической промышленности с целью стабилизации растворов легкоокисляющихся фармацевтических субстанций - (Технология лекарственных форм, под ред. Л.А. Ивановой, М., Медицина, 1991. Т. 2, с. 322).
Согласно изобретению Пат. RU 2497522 композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом имеет следующий состав, мас. %:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
5,0-6,0
Кислота янтарная
0,5-5,0
Трилон Б
0,1-0,2
Натрия дисульфит (метабисульфит)
0,8-1,0
Вода для инъекций
До 100,0
Раствор готовят следующим образом: стерильную воду барботируют азотом ОСЧ в течение 10 минут, вносят при перемешивании натрия метабисульфит, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и янтарную кислоту, добавляют трилон Б. Массу нагревают до 30-35°C. После растворения объем доводят до 1,0 л стерильной водой для инъекций, раствор фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм. Раствор разливают в токе азота в ампулы светозащитного стекла по 2 мл, ампулы стерилизуют при температуре выше 100°C в течение 7-10 минут. Получают 490 ампул, содержащих раствор, стабильный при хранении в течение 3,5 лет.
В приведенном техническом решении применен комплексный стабилизатор, состоящий из трех компонентов (кислота янтарная, трилон Б, натрия метабисульфит), что позволило достичь срока годности композиции в течение 3,5 лет.
Из недостатков композиции в первую очередь следует отметить высокое содержание вспомогательного вещества-стабилизатора натрия метабисульфита 0,8-1,0 мас. % при разрешенном пороге для использования его в составе лекарственных препаратов для парентерального применения не более 0,2% (ГФ 13). Использование натрия метабисульфита в соответствии с указанным изобретением в концентрациях 0,8-1,0 мас. % с большой вероятностью может сопровождаться токсическими реакциями. Данное обстоятельство обусловливает невозможность введения в обращение лекарственного препарата с таким составом. Композиция также имеет и другие недостатки перечисленных выше изобретений.
Согласно изобретению Пат. RU 2380089 композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом имеет следующий состав, мас. %:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
5,0-6,0
Натрия метабисульфит
0,05-1,25
Вода для инъекций
До 100,0
Для получения раствора воду для инъекций барботируют азотом ОСЧ в течение 10 минут. Затем добавляют при перемешивании натрия метабисульфит и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат. Раствор фильтруют через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в токе азота в ампулы светозащитного стекла по 2 мл, запаивают в токе азота и стерилизуют автоклавированием при 122±1°C в течение 8 минут. Получают раствор для инъекций, соответствующий требованиям нормативной документации в течение не менее 3 лет.
Из недостатков композиции следует отметить относительно высокое содержание действующего вещества 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (см. пояснение выше), а также высокое содержание вспомогательного вещества стабилизатора натрия метабисульфита 0,05-1,25 мас. %, учитывая что разрешенный порог для использования его в составе лекарственных препаратов для парентерального применения не более 0,2% (см. пояснение выше). Относительным недостатком является необходимость использования при производстве ампул светозащитного стекла, которые, как известно, имеют более высокую стоимость в сравнении с ампулами бесцветного стекла, что может обусловливать более высокую стоимость готового лекарственного препарата для потребителей. Срок годности композиции 3 года может являться недостаточным с точки зрения удобства решения логистических задач и минимизации потерь, в особенности актуальных при массовом производстве, а также снабжении удаленных населенных пунктов лекарственным препаратом.
Согласно изобретению Пат. RU 2419432 композиция с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом имеет следующий состав, мас. %:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
4,0-6,0
Натрия метабисульфит
0,015-0,045
Вода для инъекций
До 100,0
Для получения раствора в воду для инъекций, очищенную через систему мембранных фильтров с размером пор 0,1-1,0 мкм, насыщенную азотом в течение 10-30 мин, добавляют натрия метабисульфит и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, перемешивают до растворения, раствор очищают фильтрованием через мембранный фильтр с размером пор 0,22-0,45 мкм, проводят розлив полученного раствора в токе азота в ампулы, стерилизуют при температуре 100-130°C до получения стерильного раствора. Розлив проводят в стеклянные ампулы бесцветного или светозащитного стекла объемом 1-10 мл, получая лекарственный препарат, соответствующий требованиям нормативной документации в течение 3 лет.
Из недостатков композиции следует отметить относительно высокое содержание действующего вещества 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (см. пояснение выше), срок годности композиции 3 года может также являться недостаточным (см. пояснение выше).
Согласно изобретению Пат. RU 2398583 средство с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом имеет следующий состав, г/л:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
0,5-10,0
Натрия хлорид
8,0-10,0
Натрия гидроксид или кислота соляная
до рН 4,0-7,0
Вода для инъекций
До 1,0 л
Для получения раствора в емкость вносят 900 мл воды для инъекций, 0,5 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 10,0 г натрия хлорида и перемешивают до полного растворения компонентов. Затем доводят рН до значения 4,0-7,0 раствором натрия гидроксида или раствором соляной кислоты. Доводят объем раствора водой для инъекций до 1 л, перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующие фильтры. Готовый продукт разливают в асептических условиях по 100 или 200 мл, герметично укупоривают и стерилизуют. Композиция позволяет получать инфузионный раствор, стабильный при хранении в течении 2,5 лет.
В связи физико-химическими особенностями 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината изготовление с его использованием раствора, имеющего значение рН более 6,0 представляет значительную сложность (нестабильность, вызванная выпадением осадка 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина - полученные авторами собственные экспериментальные данные). При этом, учитывая, что одним из технологических и медицинских требований к инфузионным растворам, вводимым в больших объемах, является изогидричность - близость значения рН раствора к значению рН физиологических жидкостей организма (7,2-7,4), создание лекарственной формы 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для инфузий является нерациональным в связи с последующими ограничениями при ее применении. Задачей настоящего изобретения не является создание лекарственной формы для инфузионной терапии с низкой концентрацией действующего вещества, в связи с чем указанное средство в качестве аналога не рассматривается.
В качестве ближайшего аналога-прототипа выбран способ стабилизации раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината путем добавления вспомогательного вещества-антиоксиданта натрия метабисульфита в соответствии с изобретением Пат. RU 2410094. Согласно изобретению композиция имеет следующий состав, мас. %:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
4,0-5,0
Натрия метабисульфит
0,08-0,15
Вода для инъекций
До 100,0
Для получения раствора в реактор с магнитной мешалкой вносят 48,0 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (Мексидола) и 0,9 г натрия метабисульфита. В реактор добавляют 0,8 л воды для инъекций. Содержимое реактора нагревают до 30°C при непрерывном перемешивании, которое продолжают до полного растворения твердых компонентов. Полученный раствор доводят до объема 1,0 л водой для инъекций, профильтровывают и расфасовывают в ампулы из бесцветного стекла или светозащитного (преимущественно) стекла. Получают раствор с рН в диапазоне 4,2-4,4, соответствующий требованиям нормативной документации в течение 3 лет.
Из недостатков композиции следует отметить выраженную кислую реакцию раствора (рН в диапазоне 4,2-4,4), в связи с чем инъекции описанного лекарственного препарата, особенно внутримышечные, могут сопровождаться существенными болевыми ощущениями. Срок годности композиции 3 года может являться недостаточным с точки зрения удобства решения логистических задач и минимизации потерь, в особенности актуальных при массовом производстве, а также снабжении удаленных населенных пунктов лекарственным препаратом. Относительным недостатком является необходимость использования при производстве преимущественно ампул светозащитного стекла, которые, как известно, имеют более высокую стоимость в сравнении с ампулами бесцветного стекла, что может обусловливать более высокую стоимость готового лекарственного препарата для потребителей.
Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом для парентерального введения, лишенной указанных выше недостатков, и сроком годности не менее 5 лет.
Поставленная задача решается созданием фармацевтической композиции для парентерального введения следующего состава, мас. %:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
2,0-6,0
Стабилизатор
0-0,2
Вода для инъекций
До 100,0
Или те же пределы с указанием массо-объемной концентрации (в соответствии с требованиями к формату указания концентрации для лекарственных препаратов - «Руководство по экспертизе, ФГБУ»):
При этом композиция в растворе содержит примеси ионов железа не более 0,003 мас % в пересчете на сухое активное вещество - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
Раствор дополнительно может содержать стабилизатор в количестве до 0,2% (количество, разрешенное для использования в составе лекарственных препаратов для парентерального применения - ГФ 13), в качестве которого используют соль, выбранную из группы сульфитных стабилизаторов-антиоксидантов: натрия или калия дисульфит (метабисульфит), натрия или калия сульфит, натрия или калия гидросульфит, натрия или калия тиосульфат. Добавление стабилизатора для достижения описанного в настоящем изобретении технического результата может не потребоваться в случае наличия на производственной площадке качественной системы водоподготовки и насыщения азотом, обеспечивающей минимальное содержание кислорода в воде для инъекций, используемой для приготовления раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината.
Розлив готового раствора, имеющего значение рН в диапазоне 4,4-6,0, осуществляют в ампулы из бесцветного стекла (с содержанием в стекле железа (III) оксида не более 1,0%).
Основным отличительным признаком, обусловливающим новизну настоящего изобретения, является обеспечение минимального содержания ионов железа в растворе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в связи с экспериментально подтвержденным их негативным влиянием на стабильность готового продукта. При этом обеспечение минимального содержания ионов железа в растворе мы добиваемся на этапе, следующем за полным растворением компонентов композиции в растворе.
Указанное техническое решение позволило получить следующие технические результаты: раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с низким содержанием железа обладает существенно повышенной стабильностью, обеспечивающей срок годности не менее 5 лет в ампулах бесцветного стекла. Содержание вспомогательных веществ (стабилизатора) относительно низкое и находится в пределах, допустимых для использования в соответствии с требованиями ГФ 13. При этом рН предложенного раствора находится в диапазоне 4,4-6,0 за счет меньшего содержания действующего вещества, что обеспечивает лучшую его переносимость (особенно при внутримышечных инъекциях).
Способ получения предлагаемой композиции реализуется следующим образом: в отмеренный объем воды для инъекций, насыщенной азотом в течение 10-40 минут, добавляют стабилизатор (при необходимости) и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, перемешивают до растворения. Проводят фильтрацию полученного раствора через фильтр с активированным углем или колонку с ионообменной смолой для дополнительного удаления примеси ионов железа, далее проводят стерилизующую фильтрацию через мембранный фильтр с размерами пор 0,22-0,45 мкм. Розлив в ампулы осуществляют в токе азота с последующей стерилизацией паром под давлением в автоклаве при температуре 100-130°C до получения стерильного раствора.
Получение предложенной композиции описано в следующих примерах.
Пример 1
В простерилизованной стеклянной емкости вместимостью 2,0 л к 1,8 л воды для инъекций, очищенной через систему мембранных фильтров с размерами пор 0,45 мкм и насыщенной азотом в течение 15 минут, добавляют 1,0 г натрия сульфита и 40,0 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и перемешивают до растворения с последующим доведением водой общей массы раствора до 2,0 кг. Раствор очищают от примеси железа с помощью фильтра с активированным углем «Zeta Plus», до достижения содержанием примеси ионов железа не более 0,003 мас % в пересчете на сухое вещество - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, а также от механических примесей фильтрованием через мембранный фильтр «Millipore HAWG047S6» с размером пор 0,45 мкм и проводят розлив в токе азота в ампулы бесцветного стекла (с содержанием в стекле железа (III) оксида не более 1,0 мас %) объемом 1 мл. Стерилизацию осуществляют при 120±1°C в течение 8 минут. В результате получают 1490 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для парентерального введения с рН=5,1, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 5 лет и имеющую следующий состав, мас. %:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
2,0
Натрия сульфит
0,05
Вода для инъекций
До 100,0
Пример 2
Аналогично Примеру 1 с использованием реактора на 630 л, добавляя 0,5 кг натрия метабисульфита, 25,4 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с доведением общего объема раствора до 500 л водой для инъекций, с конечным содержанием примеси ионов железа не более 0,003 мас % в пересчете на сухое вещество - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината-. Для предварительной фильтрации используют мембранную фильтрующую установку патронного типа с диаметром пор 0,45 мкм с последующей стерилизующей фильтрацией на установке патронного типа с диаметром пор 0,22 мкм. Розлив проводят в ампулы бесцветного стекла (с содержанием в стекле железа (III) оксида не более 1,0 мас %) объемом 2 мл. Получают 225000 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для парентерального введения с рН=4,45, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 5 лет и имеющую следующий состав:
Пример 3
Аналогично Примеру 2 с использованием реактора на 1000 л, добавляя 26,33 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината - с доведением общего объема раствора до 650 л водой для инъекций, с конечным содержанием примеси ионов железа не более 0,003 мас % в пересчете на сухое вещество - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината. Розлив проводят в ампулы бесцветного стекла (с содержанием в стекле железа (III) оксида не более 1,0%) объемом 5 мл. Получают 119000 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для парентерального введения с рН=4,7, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 5 лет и имеющую следующий состав:
Пример 4
Ранее при проведении экспериментальных работ (см. Пат. РФ 2557959) было установлено, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат может образовывать комплексы с ионами железа. Образование комплекса в реакции между железом и 3-гидроксипиридином можно объяснить тем, что 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат имеет в структуре фенольное ядро, для которого является характерной реакция взаимодействия с железа (III) хлоридом, приводящая к формированию основы комплекса. Комплексы имеют характерное окрашивание - от светло-желтого или светло-коричневого до темно-красного цвета в зависимости от концентрации исходных компонентов в реакционной среде. Причем общеизвестна проблема появления желтого окрашивания раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в процессе хранения. В связи с этим была изучена зависимость между концентрацией ионов железа (II и III) в растворе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с концентрацией 50 мг/мл и показателем, характеризующим интенсивность окраски, - оптической плотностью. В качестве источника ионов железа (II) и железа (III) были выбраны железа (II) сульфат и железа (III) хлорид. После добавления дополнительного количества ионов железа раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 15 минут и измеряли оптическую плотность при длине волны 420 нм. Результаты представлены в Табл. 1.
В результате установлено, что повышение оптической плотности раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината может быть обусловлено в первую очередь присутствием ионов железа (III). При добавлении ионов железа (II) рост оптической плотности был относительно незначительным.
Пример 5
При проведении экспериментальных работ, связанных с описанными в Примере 4, было отмечено, что в процессе подготовки и проведения исследований, а также при изучении образцов растворов после непродолжительного хранения, наблюдается незначительное увеличение оптической плотности. Т.е. не исключено попадание ионов железа в раствор из внешних источников, одним из которых может быть материал первичной упаковки, в данном случае стекло. Возможность экстракции элементов из стекла в процессе хранения общеизвестна. Для подтверждения гипотезы о возможном влиянии упаковочного материала на содержание ионов железа в растворе 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината был проведен эксперимент: приготовлен раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с концентрацией 50 мг/мл, содержащий известное количество ионов железа, который далее выдерживали при температуре +60 град С в течение 7 суток во флаконах из стекла, имеющего различное содержание железа в своем составе, т.е. проводили стресс-тест. Во флаконах также дополнительно присутствовали осколки соответствующего стекла в одинаковых количествах для возможного ускорения процесса эктсракции за счет большей площади соприкосновения раствора с материалом упаковки. Параллельно проводили контрольный опыт с исходной водой. Результаты исследования приведены в Табл. 2.
В результате установлено, что при использовании для упаковки раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината с концентрацией 50 мг/мл стекла с содержанием железа 1,2% и выше наблюдается значительный рост оптической плотности образцов после проведения стресс-теста, а также визуальное окрашивание раствора в желто-коричневый цвет. Т.е. происходит интенсивная экстракция указанного металла из материала упаковки. Параллельно проведенный контрольный опыт с использованием воды в аналогичных условиях позволяет сделать вывод о том, что именно действующее вещество 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат обусловливает интенсивность экстракции железа из стекла, т.к. в присуствии только воды такой экстракции не происходит. Таким образом дополнительно подтверждаются результаты исследований, определивших наличие комплексообразующих свойств 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината по отношению к ионам железа (Пат. РФ 2557959).
Пример 6
Для дополнительного подтверждения проведенных исследований, определивших значимое влияние присутствия железа на показатель цветности раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и соответствие его требованиям нормативной документации, а также для конкретизации возможности промышленной применимости выработанного подхода, была изучена стабильность в условиях ускоренного хранения (+40 град С) в течение 6 месяцев образцов модельных смесей (лабораторных серий) с различным содержанием действующего вещества и стабилизатора, в качестве которого был выбран натрия метабисульфит. Для наработки модельных смесей были отобраны образцы фармацевтической субстанции 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, имеющих различное содержание примеси ионов железа, являющихся дополнительным источником попадания в готовый продукт данного металла. Содержание железа в натрия метабисульфите не учитывалось в связи с незначительным количеством последнего в составе. Вода, использованная в процессе приготовления модельных смесей, имела содержание ионов железа ниже предела обнаружения. Розлив раствора осуществляли в ампулы из стекла с содержанием железа менее 1,0% (на основании данных, полученных при проведении экспериментальных работ по Примеру 5). Состав модельных смесей приведен в Табл 3.
Результаты исследования стабильности модельных смесей приведены в Табл. 4.
В результате установлено, что при использовании в процессе производства фармацевтической субстанции 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат с содержанием примеси железа более 0,003 мас.% раствор в процессе ускоренного хранения приобретает желтое или желто-коричневое окрашивание и перестает соответствовать требованиям нормативной документации по указанному показателю.
Пример 7
На основании данных, полученных в предыдущих экспериментах, были произведены 3 опытно-промышленные серии лекарственного препарата «Мексидол» объемом по 200 л каждая, имеющих следующий состав:
В процессе производства была использована фармацевтическая субстанция 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат с содержанием примеси железа 0,002 мас %, розлив был проведен в ампулы из бесцветного стекла с содержанием в нем железа менее 0,01 мас %. Образцы были заложены на изучение стабильности в условиях естественного хранения (+25 град С) 20.12.2010 г. Лекарственный препарат соответствует требованиям НД по настоящее время (более 5,5 лет).