Влияние аргинина глутамата и мельдония на эндотелиальную дисфункцию и активность воспаления у больных с кальцификацией клапанов сердца на хроническом гемодиализе

№ 6 - 2013 г.

14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616.126.3-002:616.155.18]:577.121

ВЛИЯНИЕ АРГИНИНА ГЛУТАМАТА

И МЕЛЬДОНИЯ НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ И АКТИВНОСТЬ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С КАЛЬЦИФИКАЦИЕЙ КЛАПАНОВ СЕРДЦА НА ХРОНИЧЕСКОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ

А. Б. Сусла

ГВУЗ «Тернопольский государственный медицинский университет имени И.Я. Горбачевского МЗ Украины»

На основании анализа показателей структурно-функционального состояния эндотелия и воспаления оценена эффективность сочетанного применения аргинина глутамата и мельдония в динамике комплексного лечения больных с кальцификацией клапанов сердца на хроническом гемодиализе. Установлено, что 12-месячная комплексная терапия по сравнению с базисным лечением более выражено снижает активность воспаления, уменьшает степень повреждения эндотелия, улучшает его вазорегулирующую функцию и усиливает продукцию оксида азота. Сделан вывод о важной роли модуляции L-аргнинин-оксид азота пути в стратегии лечения больных с клапанной кальцификацией на диализном этапе хронической болезни почек.

Ключевые слова: хронический гемодиализ, кальцификация клапанов сердца, артериальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция, воспаление, аргинина глутамат, мельдоний.

Сусла Александр Богданович — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры неотложной и экстренной медицинской помощи ГВУЗ «Тернопольский государственный медицинский университет имени И.Я. Горбачевского МЗ Украины», рабочий телефон: +380352273348, е-mail: oleksandrsusla@rambler.ru

Введение. На современном этапе проблема терапевтической стратегии кальцификации клапанов сердца (ККС) как механизма сверхвысокой частоты сердечно-сосудистых

событий у больных с терминальной почечной недостаточностью все еще далека от удовлетворительного решения. Вместе с тем в последние годы произошел существенный прогресс в понимании путей влияния на процессы кардиоваскулярной кальцификации при хронической болезни почек (ХБП) [10], однако достижения исследователей преимущественно касаются коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена, что не совсем достаточно, поскольку применение рекомендованных средств (кальцимиметики и др.) не всегда эффективно, доступно и безопасно [2]. Более того, учитывая важную роль повреждения эндотелия, воспаления и оксидативного стресса (ОС) в механизмах формирования и прогрессирования клапанной кальцификации [5, 8, 11], связь параметоров/регуляторов минерального метаболизма с эндотелиальной дисфункцией (ЭД) [9], накопленные экспериментальные данные [12], оправданным является поиск и разработка новых патогенетических подходов к лечению и профилактике ККС у больных на диализном этапе ХБП. Считается [3], что эндотелий, в частности система L-аргинин-оксид азота (N0), является близкой к идеалу мишенью для превентивных вмешательств и эффективной кардиопротекции. Важно учесть и то, что прогрессирование клапанного повреждения при ХБП происходит в условиях нарушенного энергетического обмена эндотелиальных и интерстициальных клеток.

Цель исследования — определить эффективность сочетанного применения предшественника N0 аргинина глутамата и цитопротектора мельдония на ЭД и активность воспаления в динамике комплексного лечения больных с ККС на программном гемодиализе (ГД).

Материалы и методы. Основу клинического исследования составило наблюдение и лечение 38-ми (мужчины, 22, средний возраст 50,2 ± 9,2 года, длительность ГД, 38,6 ± 42,0 мес) больных с ХБП V стадии, получающих диализное лечение. Исследование открытое, параллельное, продольное (проспективное). Преобладали пациенты с хроническим гломерулонефритом — 39,5 %. Критериями включения в исследование были: наличие ККС, артериальной гипертензии (АГ), возраст 19-74 года, доза ГД Ю/У > 1,2, лечение ГД свыше 3-х мес, наличие информированного соглашения больного, способность к адекватному сотрудничеству в процессе исследования, отсутствие известной гиперчувствительности к компонентам, входящим в состав препаратов. Критериями исключения считались: отсутствие ККС, АГ, декомпенсация сердечной деятельности (хроническая сердечная недостаточность ПБ—Ш ст., фракция выброса левого желудочка < 40 %), наличие критического (тяжелого) аортального стеноза либо тяжелой митральной/аортальной недостаточности, уровень гемоглобина < 80 г/л, наличие хронической ревматической болезни сердца или ревматизма в анамнезе, врожденных пороков сердца, инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, нарушение сердечного ритма и проводимости, нуждающиеся в постоянном антиаритмическом лечении либо имплантации электрокардиостимулятора, тромбоз сосудов, онкологические заболевания, психические нарушения, патология щитовидной железы, декомпенсированные поражения печени, курение, применение других препаратов метаболического действия, отказ больного.

Клинико-диагностические и лечебные мероприятия проводили в соответствии с протоколами диагностики и лечения, утвержденными приказом МЗ и НАМН Украины от 11.05.2011 № 280/44, с рекомендациями Европейского общества нефрологов по диагностике и лечению ХБП. Больные были распределены на 2 группы, репрезентативные по возрасту, полу, нозологической форме первичного заболевания, уровню артериального давления (АД), показателю Ю/У, медикаментозной терапии, клиническим и эхокардиографическим (ЭхоКГ) показателям. Критерием, согласно

с которому происходило распределение, было включение исследуемых препаратов в комплексное лечение. Базисная терапия в группах больных заключалась в назначении ингибитора АПФ эналаприла (2,5-20 мг/сут); дополнительно для снижения АД — антагонист кальция (АК) амлодипин (5-10 мг/сут), ß-адреноблокатор бисопролол (5-10 мг/сут). С целью коррекции гиперпаратиреоза больные получали альфакальцидол, гиперфосфатемии — гипофосфатную диету и севеламера гидрохлорид, анемии — препараты железа и эритропоэтины.

Первая (основная) группа (n = 20) дополнительно к базисной терапии получала аргинина глутамат (Глутаргин, ООО «Фармацевтичная компания Здоровье», Украина) и мельдоний (Милдронат, АО «Гриндекс», Латвия). Препараты назначали следующим образом:

• Глутаргин в дозе 4 г/сут 3 раза в неделю во время сеанса ГД путем непосредственного введения в ловушку диализного аппарата 10 мл 40,0 % концентрата, растворенного

в 400 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, в междиализные дни внутренне в дозе 3 г/сут путем перорального применения таблетированной формы аргинина глутамата — по 2 таблетки (0,75 г) 2 раза в день;

• Милдронат в дозе 0,5 г/сут в конце сеанса ГД путем введения 5 мл 10,0 % раствора

в венозный порт кровопроводящей магистрали, в междиализные дни внутренне в дозе 0,5 г/сут путем перорального применения капсул мельдония — по 1-й капсуле (0,25 г) 2 раза в день.

Комплексное лечение проводили курсами по 2 месяца с перерывом на 2 месяца, на протяжении которого больные получали базисную терапию. Вторая (сравнения) группа (n = 18) получала только базисное лечение. Период наблюдения в обоих группах составлял 12 месяцев. Углубленный клинико-лабораторный мониторинг больных проводили трижды: до лечения, через 6 и 12 месяцев лечения. Срок исследования является достаточным для оценки эффективности.

Кальцификацию митрального, аортального клапанов (АК), наличие клапанных дисфункций, морфометрические и функциональные показатели сердца определяли путем проведения ЭхоКГ и допплер-ЭхоКГ исследования на ультразвуковой системе «Aloka SSD 2000» (Япония) с помощью датчика частотой 3,5 МГц согласно с рекомендациями Американского ЭхоКГ-общества. Сосудодвигательную функцию плечевой артерии (ПА) изучали по стандартной методике (Celermajer D. S. et al., 1992), применяя тест с реактивной гиперемией (РГ) (эндотелийзависимая вазодилатация — ЭЗВД), на ультразвуковом сканере «ESAOTE Megas CVX» (Италия) с использованием датчика 7,5 МГц. Нормой считался прирост диаметра ПА на 10,0 % и более от исходной величины. Меньшее значение дилатации, вазоконстрикцию или же отсутствие динамики показателей ЭЗВД расценивали как патологическую реакцию. Плазменную концентрацию нитрит-аниона (NO2-) определяли методом Грина с использованием реактива Грисса (Green L. C. et al., 1982); выделение и количественный анализ циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) в обогащенной тромбоцитами плазме осуществляли по методике (Hladovec J. et al., 1978) в нашей модификации (Сусла О. Б., Мисула I. Р., 2011, пат. 57841 Украша, А61В 10/00). Интенсивность воспаления оценивали по содержанию в сыворотке крови фибриногена (ФГ), который исследовали гравиметрическим методом за Р. А. Рутберг (Балуда В. П. и соавт., 1980), количеству циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), которые изучали путем преципитации комплексов антиген-антитело раствором полиэтиленгликоля-6000 (Гриневич Ю. А., Алферов А. М., 1981) и концентрацией С-реактивного белка (СРБ). Последний определяли иммунотурбидиметрическим методом на автоматизированном компьютеризованном

химическом анализаторе «Integra 400 Plus Roche» (Швейцария).

ГД больным проводился по стандартной программе (3 раза в неделю по 4-4,5 ч) на аппаратах «искусственная почка» фирмы «Gambro» (Швеция) с использованием синтетических диализаторов и бикарбонатного буфера. Обеспеченная доза диализа (коэффициент Kt/V), рассчитанная по логарифмической формуле (Daugirdas J. T., 1993), составляла не менее 1,25. Исследования выполнены с соблюдением положений Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине, а также рекомендаций Комитета по биоэтике при Президиуме НАМН Украины.

Для статистического анализа данных использовали пакет прикладных программ Statistica (StatSoft, USA, v6.0). Применяли методы непараметричной статистики — метод Фридмена для сравнения зависимых показателей в трех групах, Т-критерий Вилкоксона для сравнения зависимых, а U-критерий Манна-Уитни для сравнения независимых показателей в двух группах, х2-критерий Пирсона для сравнения частотных величин. Статистически значимыми считали отличия при p < 0,05. При описании количественных признаков были представлены средние значения и их стандартные отклонения, качественных — проценты.

Результаты исследования и их обсуждение. Результаты сравнительной оценки эффективности лечения относительно активности воспаления и ЭД в исследуемых группах больных приведены в таблице. Улучшение структурно-функционального состояния эндотелия и ослабление воспаления у ГД-больных, которые в составе комплексного лечения получали комбинацию аргинина глутамата и мельдония, по сравнению с пациентами, находящимися на базисной терапии, происходило быстрее и в большей степени. Так, через 6 месяцев терапии содержание NO2- у пациентов основной группы возрастало на 31,9 % (Z = 3,464, р < 0,001), а у больных группы сравнения — на 9,7 % (Z = 2,043, р = 0,041), причем к концу периода наблюдения указанный показатель 1-й группы продолжал увеличиваться (Z = 2,698, р = 0,007) при тенденции к увеличению во 2-й группе (Z = 1,804, р = 0,071). Количество ЦЭК на 3-м этапе исследования у ГД-больных, получающих комплексное лечение, составляло 43,5 % от исходного уровня (Z = 3,680, р < 0,001), аналогический показатель больных, находящихся на базисной терапии, — 71,1 % (Z = 2,794, р = 0,005) соответственно. Динамика потокзависимой дилатации ПА и маркеров воспаления в процессе лечения пациентов обеих групп имела аналогичную направленность (см. табл.). Важно отметить, что, начиная со 2-го этапа исследования, у больных основной группы не регистрировались вазоконстрикторные и адилаторные реакции сосудистого эндотелия во время фазы РГ, в то время как у пациентов группы сравнения через 6 месяцев такие все еще сохранялись (0,0 % vs, 22,2 %; х2 = 2,89, р = 0,089). В течение наблюдения большинство изученных показателей 1-й и 2-й групп значимо отличались (см. табл.).

Положительное влияние базисной терапии на ЭД и активность воспаления у больных с ККС и АГ на хроническом ГД, по-видимому, объясняется свойствами ингибиторов АПФ и дигидропиридиновых АК проявлять гемодинамические, эндотелиопротективные, антивоспалительные и другие эффекты, что обосновывает применение последних для профилактики клапанной кальцификации в общей популяции [7]. Тем не менее, как показали результаты настоящего исследования, более выраженный эффект относительно динамики функциональной активности эндотелия и воспаления наблюдался у больных, находящихся на комплексном лечении с включением аргинина глутамата и мельдония.

Показатели структурно-функционального состояния эндотелия и активности воспаления у ГД-больных с кальцификацией клапанов сердца в динамике

лечения, M ± SD

Группа Показатель Период исследования Fгiedman ANOVA

до лечения через 6 месяцев через 12 месяцев

Основная(п = 20) N0;,-, ммоль/л 0,069 ± 0,014 0,091 ± 0,017*** 0,097 ± 0,019***## < 0,001

Сравнения(п = 18) N0;,-, ммоль/л 0,072 ± 0,016 0,079 ± 0,017*Л 0,084 ± 0,017**Л 0,010

Основная(п = 20) ЦЭК, х 104/л 18,4 ± 3,6 12,3 ± 4,3*** 8,0 ± 6,2***## < 0,001

Сравнения(п = 18) ЦЭК, х 104/л 18,7 ± 3,5 15,9 ± 3,6*ЛЛ 13,3 ± 6,02**#ЛЛ 0,009

Основная (п = 20) ЭЗВД, % 2,43 ± 4,29 6,21 ± 2,58** 8,11 ± 3,02***## < 0,001

Сравнения (п = 18) ЭЗВД, % 2,86 ± 4,92 4,55 ± 4,30 6,07 ± 3,03**#Л 0,013

Основная (п = 20) СРБ, мг/л 16,3 ± 9,8 10,0 ± 5,1** 7,8 ± 5,2***## < 0,001

Сравнения (п = 18) СРБ, мг/л 18,9 ± 13,6 17,2 ± 12,1 14,5 ± 10,0*Л 0,012

Основная (п = 20) ФГ, г/л 5,45 ± 1,25 4,74 ± 0,89** 4,24 ± 1,09**# 0,002

Сравнения (п = 18) ФГ, г/л 5,67 ± 0,98 5,35 ± 0,80*Л 4,96 ± 1,17*Л 0,043

Основная (п = 20) ЦИК усл. ед. 275,8 ± 66,6 198,2 ± 82,2*** 148,7 ± 90,9***##ЛЛ < 0,001

Сравнения (п = 18) ЦИК, усл. ед. 299,6 ± 74,3 264,0 ± 78,0*Л 226,3 ± 89,7**#ЛЛ 0,008

Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001 — по сравнению с показателями до лечения; # — р < 0,05; ## — р < 0,01 — по сравнению с предыдущем периодом исследования; Л — р < 0,05, — р < 0,01 — значимость отличий показателей основной группы и группы сравнения в период наблюдения

Терапевтический потенциал аргинина глутамата как препарата нового класса эндотелиопротекторов весьма широк и заключается в уменьшении продукции свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов, снижении активности ядерного фактора транскрипции каппа В (важного фактора клапанной кальцификации), угнетении синтеза асимметрического диметиларгинина, экспрессии молекул клеточной адгезии, уменьшении активации и адгезии лейкоцитов/тромбоцитов к эндотелию [3]. Механизм действия L-аргинина, главным образом, состоит в снабжении субстрата для эндотелия; стимуляция уже истощенного эндотелия ингибиторами АПФ, вероятно, не обеспечивает желательного синтеза базального N0 и улучшения вазомоторной функции сосудов. Глутаминовая кислота оказывает антигипоксическое, дезинтоксикационное, энергопротективное и антивоспалительное влияния (действие на N0-синтазы) [4]. Фармакологические эффекты мельдония — синтетического аналога у-бутиробетаина — заключаются в блокаде транспорта и окисления жирных кислот в митохондриях, стимуляции процессов гликолиза, снижении проявлений ОС, индукции освобождения N0 и восстановлении нормальной функции эндотелия [6]. Доказано, что в условиях дефицита N0 сочетанное применение L-аргинина и мельдония обеспечивает максимальный эндотелио- и кардиопротективный эффекты; кроме того, L-аргинин потенцирует действие ингибиторов АПФ и АК, а мельдоний препятствует деструктивным изменением эндотелия [1]. Комплексное лечение, вероятно, способствует утилизации

десквамированного эндотелия, процессам репаративной регенерации эндотелия, которые приводят к смене соотношения вазоактивных веществ в пользу вазодилататоров. Недавние протеомные исследования показали профилактирующую роль модуляции системы L-аргинин^О в экспрессии кальцифицирующего фенотипа интерстициальных клеток АК [12].

Заключение. Включение в комплексную 12-месячную терапию комбинации аргинина глутамата и мельдония у больных с клапанной кальцификацией и АГ на хроническом ГД обеспечивает более эффективное снижение маркеров хронического воспаления (СРБ, ФГ, ЦИК), улучшение показателей, характеризирующих ЭД (увеличение содержания NO2-, уменьшение количества ЦЭК, возрастание ЭЗВД), по сравнению с пациентами, которые в динамике лечения не применяли предшественника NO и цитопротекторного препарата.

Список литературы

1. Артюшкова Е. В. Сравнительное исследование эндотелиопротективных

и кардиопротективных эффектов мельдония и триметазидина при моделировании дефицита оксида азота в эксперименте : автореф. дис. ... канд. мед. наук : спец. 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» / Е. В. Артюшкова.

- Курск, 2011. - 22 с.

2. Земченков А. Ю. Рекомендации по МКН-ХБП : преемственность, современное состояние и перспективы (вместо предисловия) / А. Ю. Земченков, Р. П. Герасимчук // Нефрология и диализ. - 2011. - Т. 13, № 1. - С. 20-30.

3. Значення L-аргшшу в лжуванш хворих iз серцево-судинною патолопею / М. I. Лутай, В. В. Бугаенко, О. I. Моюеенко [i ш.] // Украшський кардюлопчний журн. - 2011.

- № 4. - С. 96-107.

4. Кардиопротективные эффекты глутамина у пациентов с ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях ИК / В. В. Ломиворотов, С. М. Ефремов, В. А. Шмырев [и др.] // Анестезиология и ревматология. - 2012. - № 2. - С. 14-18.

5. Коваленко В. Н. Приобретенный аортальный стеноз: вопросы этиологии и патогенеза / В. Н. Коваленко, Е. Г. Несукай, Е. Ю. Титов // Украшський кардюлопчний журн. - 2010. - № 1. - С. 96-103.

6. Милдронат в кардиологической практике - итоги, новые направления, перспективы / В. П. Михин, Ю. М. Поздняков, Ф. Е. Хлебодаров, О. Н. Кольцова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 95-102.

7. Скибчик В. А. Дегенеративний кальциноз аортального клапана та артерiальна гiпертензiя: мюце iнгiбiторiв ангютензинперетворювального ферменту / В. А. Скибчик, Ю. П. Мелень // Лжи Украши. - 2012. - № 3-4. - С. 71-73.

8. Сравнительный анализ показателей структуры и функции эндотелия у пациентов

с кальцинозом сердечных клапанов на додиализной и диализной стадии хронической болезни почек / А. Б. Сусла, А. И. Гоженко, А. А. Клим [и др.] // Украинский журн. нефрологии и диализа : тезисы докладов Международной науч.-практич. конф., посвященной 10-летию ГУ «Институт нефрологии НАМН Украины» «Достижения в нефрологии, диализе и трансплантации почки», 29 сентября - 1 октября 2011.

- Одесса, 2011. - Прил. № 1 к № 3. - С. 43.

9. Asymmetric dimethylarginine, vascular calcification and parathyroid hormone serum levels in hemodialysis patients / G. Coen, D. Mantella, D. Sardella [et al.] // J. Nephrol. - 2009.

- Vol. 22, N 5. - P. 616-622.

10. Charles O'Nelli W. Recent progress in the treatment of vascular calcification / W. Charles O'Nelli, Koba A. Lomashvili // Kidney Int. - 2010. - Vol. 78, N 12. - P. 1232-1239.

11. Mitochondrial reactive oxygen species promote p65 nuclear translocation mediating

high-phosphate-induced vascular calcification in vivo and in vitro / M.-M. Zhao, M.-J. Xu, Y. Cai [et al.] // Kidney Int. - 2011. - Vol. 79, N 10. - P. 1071-1079. 12. Proteomic analysis of clonal interstitial aortic valve cells acquiring a pro-calcific profile / E. Bertacco, R. Milloni, G. Arrigoni [et al.] // J. Proteome. Res. — 2010. — Vol. 9, N 11. — P. 5913-5921.

INFLUENCE OF GLUTAMATE ARGININE AND MELDONIUM ON ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AND ACTIVITY OF INFLAMMATION AT PATIENTS WITH CALCAREOUS INFILTRATION OF VALVES OF HEART ON CHRONIC HEMODIALYSIS

A. B. Susla

SHPE «Ternopil state medical university n. a. I. Y. Gorbachevsky» of Ministry of Health of the

Ukraine

The effectiveness of combined application of glutamate arginine and meldonium in dynamics of complex treatment at patients with calcareous infiltration of heart valves on chronic hemodialysis is estimated on the basis of the analysis of indicators of structural functional condition of endothelium and inflammation. It is established that 12-month complex therapy in comparison with basic treatment is more evidently reduces activity of inflammation, reduces endothelium damage rate, improves its vascular innervation function and strengthens production of nitrogen oxide. Important role of modulation of L — argninin- nitrogen oxide of way in strategy of treatment of patients with valval calcareous infiltration at dialysis stage of chronic illness of kidneys is concluded.

Keywords: chronic hemodialysis, calcareous infiltration of valves of heart, arterial hypertension, endothelial dysfunction, inflammation, glutamate arginine, meldonium.

About authors:

Susla Alexander Bogdanovich — candidate of medical sciences, assistant of acute and

emergency medical care chair at SHPE «Ternopil state medical university n. a.

I. Y. Gorbachevsky», office phone: 380352273348, e-mail: oleksandrsusla@rambler.ru

List of the Literature:

1. Artyushkova E. V. Comparative research of endotelioprotective and cardioprotective effects of meldonium and trimetazidine at modeling deficiency of nitrogen oxide

in experiment: autoref. dis. ... cand. of medical sciences: special 14.03.06 «Pharmacology, clinical pharmacology» / E. V. Artyushkova. — Kursk, 2011. — 22 P.

2. Zemchenkov A. Y. References on MOD-CRD: continuity, current state and prospects / A. Y. Zemchenkov, R. P. Gerasimchuk // Nephrology and dialysis. — 2011. — V. 13, № 1. — P. 20-30.

3. Value of L-arginine in treatment of patients with cardiovascular pathology / M. I. Lutay,

V. V. Bugayenko, A. I. Moiseenko [etc.]. // Ukrainian cardiologic magazine. — 2011. — № 4. — P. 96-107.

4. Cardioprotective effects of glutamine at patients with coronary heart disease, operated

in the conditions of IC / V. V. Lomivorotov, S. M. Efremov, V. A. Shmyrev [etc.] // Anesthesiology and rheumatology. — 2012. — № 2. — P. 14-18.

5. Kovalenko V. N. Acquired aortal stenosis: questions of etiology and pathogenesis / V. N. Kovalenko, E. G. Niecukai, E. Y. Titov // Ukrainian cardiologic journ. — 2010. — № 1. — P. 96-103.

6. Mildronat in cardiologic practice —results, new directions, prospect / V. P. Mikhin, Y. M. Pozdnyakov, F. E. Hlebodarov, O. N. Koltsova // Cardiovascular therapy and prophylaxis. — 2012. — T. 11, № 1. — P. 95-102.

7. Skibchik V.A. Degenerative calcification of aortal valve and arterial hypertension: place

of inhibitors of ACE / V. A. Skibchik, Y. P. Melen // Drugs of Ukraine. — 2012. — № 3-4. — P. 71-73.

8. The comparative analysis of indicators of structure and endothelium function at patients with calcification of heart valves at predialysis and dialysis stage of chronic illness

of kidneys / A. B. Susla, A. I. Gozhenko, A. A. Klim [etc.] // Ukrainian journ. nephrology and dialysis: theses of reports International scient. — pract. conf. SU «Institute of Nephrology of NAMS of the Ukraine» devoted to the 10th anniversary «Achievements in nephrology, dialysis and kidney transplantation», on September 29 — October 1, 2011. — Odessa, 2011.

— Enc. № 1 for № 3. — P. 43.

9. Asymmetric dimethylarginine, vascular calcification and parathyroid hormone serum levels in hemodialysis patients / G. Coen, D. Mantella, D. Sardella [et al.] // J. Nephrol. — 2009.

— Vol. 22, N 5. — P. 616-622.

10. Charles O'Nelli W. Recent progress in the treatment of vascular calcification / W. Charles O'Nelli, Koba A. Lomashvili // Kidney Int. — 2010. — Vol. 78, N 12. — P. 1232-1239.

11. Mitochondrial reactive oxygen species promote p65 nuclear translocation mediating high-phosphate-induced vascular calcification in vivo and in vitro / M.-M. Zhao, M.-J. Xu, Y. Cai [et al.] // Kidney Int. — 2011. — Vol. 79, N 10. — P. 1071-1079.

12. Proteomic analysis of clonal interstitial aortic valve cells acquiring a pro-calcific profile / E. Bertacco, R. Milloni, G. Arrigoni [et al.] // J. Proteome. Res. — 2010. — Vol. 9, N 11. — P. 5913-5921.