МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ВАРИАНТЫ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗ Bowman Birk

1. Выделенный модифицированный вариант ингибитора протеаз Bowman Birk (BBPI), где вторая ингибирующая протеазная петля каркаса BBPI представляет собой связывающий пептид, и где указанный модифицированный вариант BBPI дополнительно содержит замененную аминокислоту по меньшей мере в одном аминокислотном положении, выбранном из положений, эквивалентных положениям 1, 4, 5, 11, 13, 18, 25, 27, 29, 31, 38, 40, 50, 52, 55 и 65 варианта BBPI с SEQ ID NO:187, и где указанный каркас BBPI представляет собой BBIt (SEQ ID NO:187).
2. Выделенный модифицированный вариант BBPI по п.1, где указанный связывающий пептид выбран из связывающего VEGF пептида, связывающего FGF-5 пептида, связывающего TGFβ пептида и связывающего TNFα пептида.
3. Выделенный модифицированный вариант BBPI по п.1, где указанная замещенная аминокислота в положении 1 выбрана из А и С, в положении 4 представляет собой V, в положении 5 выбрана из Р и А, в положении 11 представляет собой 11G, в положении 13 выбрана из 13Y, 13I, 13F, 13М, 13L, 13V, 13K и 13R, в положении 18 выбрана из 18I и 18V и 18L, в положении 25 выбрана из 25К, 25N, 25W, 25I, 25А и 25R, в положении 27 выбрана из 27Н, 27К, 27V, 27A и 27Q, в положении 29 выбрана из 29R, 29К и 29Р, в положении 31 выбрана из 31Q, 31Н, 31Е, 31А, 31R, 31W, 31К и 31Т, в положении 38 выбрана из 38N, 38К и 38R, в положении 40 выбрана из 40Н, 40К, 40Q, 40R и 40Y, в положении 50 выбрана из 50R, 50Q, 50К, 50Т, 50V, 50M и 50S, в положении 52 выбрана из 52К, 52T, 52R, 52Q, 52L, 52Н, 52А, 52М, 52S и 52Е, в положении 55 представляет собой 55М, в положении 65 выбрана из 65Е, 65Q и 65D.
4. Выделенный модифицированный вариант BBPI по п.1, дополнительно содержащий вставку SEQ ID NO:389.
5. Выделенный модифицированный вариант BBPI по п.1, где указанный модифицированный вариант BBPI экспрессирован как слитый белок, содержащий каталитический домен, выбранный из целлюлазы, кутиназы и дисульфидизомеразы.
6. Выделенный модифицированный вариант BBPI по п.1, где указанный модифицированный вариант BBPI экспрессирован как слитый белок SEQ ID NO:195.
7. Выделенный модифицированный вариант BBPI по п.1, где указанный модифицированный вариант BBPI содержит комбинацию из двух аминокислотных замен в положениях аминокислот, эквивалентных положениям 50 и 52 в SEQ ID NO:187.
8. Выделенный модифицированный вариант BBPI по п.7, где указанный модифицированный вариант BBPI имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO:595.
9. Выделенный модифицированный вариант BBPI по п.1, где указанный модифицированный вариант BBPI связывает VEGF.
10. Выделенный модифицированный вариант BBPI по п.1, где указанный связывающий VEGF пептид выбран из SEQ ID NO:9, 458, 459, 460, 468, 469, 470, 471, 472 и 473.
11. Выделенный модифицированный вариант BBPI по п.1, где указанный модифицированный вариант BBPI представляет собой VEGF-BBPI, выбранный из SEQ ID NO:601, 602, 627, 628, 630, 631, 643, 491, 632, 633, 634, 635 и 636.
12. Выделенный модифицированный вариант BBPI по п.1, где указанный выделенный модифицированный вариант BBPI имеет более высокую активность ингибирования трипсина и/или выход продукта по сравнению с соответствующим немодифицированным предшественником варианта BBPI.