СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ PR-ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ЛЮМИНАЛЬНОГО А-ТИПА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ИНГИБИТОРОМ PI3K ПИКТИЛИСИБОМ

1. Способ лечения, при котором пациенту с PR+ или люминальным А-типа раком молочной железы вводят терапевтически эффективное количество GDC-0941 и средства эндокринной терапии, где GDC-0941 имеет структуру:
включая стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Способ по п. 1, где GDC-0941 представляет собой бисметансульфонатную соль.
3. Способ по п. 1, где пациент получал ранее лечение с помощью химиотерапии, лучевой терапии и/или хирургического удаления.
4. Способ по п. 1, где пациент получал ранее лечение с помощью средства эндокринной терапии.
5. Способ по п. 1, где пациент получал ранее лечение с помощью ингибитора ароматазы.
6. Способ по п. 5, где ингибитор ароматазы выбран из летрозола, анастрозола и эксеместана.
7. Способ по п. 4, где пациент перенес рецидив.
8. Способ по п. 1, где PR+ или люминальный А-типа рак молочной железы является метастатическим.
9. Способ по п. 3, где пациент ранее получал лечение с помощью одного или более терапевтического средства, выбранного из 5-FU, доцетаксел, эрибулин, гемцитабин, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксел, тамоксифен, фулвестрант, дексаметазон, летрозол, эверолимус, эксеместан, эрибулин и летрозол.
10. Способ по п. 1, где GDC-0941 вводят пациенту ежедневно трехнедельными или четырехнедельными интервалами.
11. Способ по п. 10, где трехнедельный или четырехнедельный интервал сменяется одной неделей перерыва, когда пациент не получает GDC-0941.
12. Способ по п. 1, где GDC-0941 вводится ежедневно в течение 5 дней с последующим перерывом 2 дня.
13. Способ по п. 1, где GDC-0941 вводится перорально.
14. Способ по п. 1, где терапевтически эффективное количество GDC-0941 составляет от 200 до 400 мг в день.
15. Способ по п. 1, где средство эндокринной терапии выбрано из фулвестранта, летрозола, тамоксифена и эксеместана.
16. Способ по п. 15, где терапевтически эффективное количество летрозола составляет от 1 до 10 мг в день.
17. Способ по п. 15, где пациентам вводят средство эндокринной терапии и затем вводят GDC-0941.
18. Способ по п. 15, где введение GDC-0941 и средства эндокринной терапии приводит к синергетическому эффекту.
19. Способ по п. 1, где PR+, люминальный А-типа рак молочной железы экспрессирует мутантный PIK3CA, выбранный из Е542К, Е545К, Q546R, H1047L и H1047R.
20. Способ по п. 1, где PR+, люминальный А-типа рак молочной железы экспрессирует мутантный PTEN.
21. Способ по п. 1, где пациент является HER2 негативным и ER (рецептор эстрогена) положительным.
22. Способ по любому из пп. 1-21, где биологический образец, полученный от пациента, перед введением комбинированной терапии пациенту, тестировался на мутационный статус PIK3CA или PTEN, и где PIK3CA или PTEN мутационный статус является показателем терапевтической чувствительности пациента к GDC-0941.
23. Способ по п. 22, где пациенту дополнительно вводят терапевтически эффективное количество терапевтического агента.
24. Способ по любому из пп. 1-21, где биологический образец, полученный от пациента тестируется посредством измерения уровня функционального белка PI3K после введения GDC-0941, где изменение уровня функционального белка PI3K указывает на резистентность или чувствительность пациента к GDC-0941.
25. Готовое изделие для лечения PR+, люминального А-типа рака молочной железы, содержащее:
a) GDC-0941; и
b) инструкцию по применению.
26. Способ определения соединений для применения в комбинации для лечения PR+, люминального А-типа рака молочной железы, содержащий:
a) обработку in vitro опухолевой клеточной линии с мутацией PIK3CA с помощью терапевтической комбинации GDC-0941 и терапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксел, эрибулин, гемцитабин, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксел, тамоксифен, фулвестрант, дексаметазон, и летрозол, и
b) измерение синергетического или не синергетического эффекта;
где определяется синергетическая терапевтическая комбинация для лечения опухоли.
27. Способ отбора пациентов с PR+, люминальным А-типа раком молочной железы для лечения с помощью GDC-0941, содержащий:
(a) детекцию мутации PIK3CA или PTEN в биологическом образце, полученном от пациента; и
(b) сравнение мутационного статуса PIK3CA или PTEN в биологическом образце, полученном от пациента перед введением GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента пациенту,
где изменение или модуляция мутационного статуса PIK3CA или PTEN в образце, полученном после введения GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента указывает на пациента, который будет отвечать на лечение с помощью GDC-0941.
28. Способ мониторинга терапевтической эффективности у пациентов с PR+, люминальным А-типа раком молочной железы, содержащий:
(a) лечение пациента с помощью GDC-0941;
(b) измерение уровня функционального белка PI3K в биологическом образце, полученном от пациента после введения GDC-0941; и
(c) изменение дозировки GDC-0941, частоты дозирования GDC-0941, или курса лечения, назначенного пациенту.
29. Способ оптимизации терапевтической эффективности GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента для лечения PR+, люминального А-типа рака молочной железы, указанный способ содержит:
(а) детекцию мутации PIK3CA или PTEN в биологическом образце, полученном от пациента после введения по меньшей мере одной дозы GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона и летрозола; и
(b) сравнение статуса PIK3CA или PTEN в биологическом образце, полученном от пациента перед введением GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента пациенту,
где изменение или модуляция PIK3CA или PTEN в образце, полученном после введения GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента, идентифицирует пациента, который обладает увеличенной вероятностью пользы от лечения с помощью GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента.
30. Способ идентификации биомаркера для мониторинга чувствительности к GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента для лечения PR+, люминального А-типа рака молочной железы, указанный способ содержит:
(a) определение экспрессии, модуляции или активности биомаркера, выбранного из мутации PIK3CA или PTEN в биологическом образце, полученном от пациента, который получил по меньшей мере одну дозу GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона и летрозола; и
(b) сравнение экспрессии, модуляции или активности биомаркера со статусом биомаркера в референсном образце, где референсный образец представляет собой биологический образец, полученный от пациента перед введением GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента пациенту;
где модуляция изменений биомаркера по меньшей мере в два раза выше или ниже по сравнению с референсным образцом определяется в качестве биомаркера, полезного для мониторинга чувствительности к GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента.
31. Применение GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента для лечения PR+, люминального А-типа рака молочной железы у пациента, содержащее введение терапевтически эффективного количества GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, тамоксифена, фулвестранта, дексаметазона и летрозола пациенту,
где биологический образец, полученный от пациента, перед введением GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента пациенту, тестировался на мутационный статус PIK3CA или PTEN, и где мутационный статус PIK3CA или PTEN является показателем терапевтической чувствительности пациента к GDC-0941 или комбинации GDC-0941 и терапевтического агента.
32. Применение комбинации GDC-0941 и средства эндокринной терапии при лечении PR+ или люминального А-типа рака молочной железы, где GDC-0941 обладает структурой:
включая стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, и их фармацевтически приемлемые соли.
33. Применение по п. 32, где GDC-0941 представляет собой бисметансульфонатную соль.
34. Применение по п. 32, где пациент получал ранее лечение с помощью химиотерапии, лучевой терапии и/или хирургического удаления.
35. Применение по п. 32, где пациент получал ранее лечение с помощью средства эндокринной терапии.
36. Применение по п. 32, где пациент получал ранее лечение с помощью ингибитора ароматазы.
37. Применение по п. 36, где ингибитор ароматазы выбран из летрозола, анастрозола и эксеместана.
38. Применение по любому из пп. 32-37, где средство эндокринной терапии выбрано из фулвестранта, летрозола, тамоксифена и эксеместана.
39. Применение GDC-0941 и средства эндокринной терапии при изготовлении лекарственного средства для лечения PR+ или люминального А-типа рака молочной железы, где GDC-0941 обладает структурой:
включая стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, и их фармацевтически приемлемые соли.