КОМПОЗИЦИИ ПРОКАРИОТИЧЕСКОЙ ФЕНИЛАЛАНИН-АММИАК-ЛИАЗЫ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТАКИХ КОМПОЗИЦИЙ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая прокариотический вариант фенилаланин-аммиак-лиазы (PAL) и фармацевтически приемлемый носитель, где указанный вариант PAL обладает более высокой фенилаланин-конвертирующей активностью и/или более низкой иммуногенностью по сравнению с PAL дикого типа, и где указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит стабилизатор.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где один или более аминокислотных остатков указанного варианта PAL заменены другим аминокислотным остатком, где такая замена приводит к повышению указанной активности и/или к снижению указанной иммуногенности по сравнению с PAL дикого типа.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где один или более цистеиновых остатков указанного варианта PAL заменены сериновым остатком.
Anabaena variabilis
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где указанным вариантом PAL является вариант PAL  (AvPAL).
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где один или более цистеиновых остатков в положениях 64, 318, 503 и 565 указанного варианта AvPAL заменены сериновым остатком.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где цистеиновый остаток в положении 565 указанного варианта AvPAL заменен сериновым остатком.
7. Фармацевтическая композиция по п.5, где цистеиновые остатки в положениях 503 и 565 указанного варианта AvPAL заменены сериновыми остатками.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный вариант PAL также содержит водорастворимый полимер.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанным водорастворимым полимером является полиэтиленгликоль.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где указанным вариантом PAL является вариант AvPAL, и где отношение указанного варианта AvPAL к полиэтиленгликолю составляет примерно 1:3 (AvPAL:ПЭГ=1:3).
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где цистеиновые остатки в положениях 503 и 565 указанного варианта AvPAL заменены сериновыми остатками.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит стабилизатор.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где указанным стабилизатором является L-фенилаланин или его структурный аналог.
14. Фармацевтическая композиция по п.12, где указанным стабилизатором является L-фенилаланин.
15. Фармацевтическая композиция по п.12, где указанным стабилизатором является транс-коричная кислота.
16. Фармацевтическая композиция по п.12, где указанным стабилизатором является бензойная кислота.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая вариант AvPAL и фармацевтически приемлемый носитель, где цистеиновые остатки в положениях 503 и 565 указанного варианта AvPAL заменены сериновыми остатками (SEQ ID NO:11), а указанный вариант AvPAL дополнительно содержит водорастворимый полимер полиэтиленгликоля, где отношение указанного варианта AvPAL к полиэтиленгликолю составляет примерно 1:3, и где указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит стабилизатор.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанным стабилизатором является L-фенилаланин или его структурный аналог.
19. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанный стабилизатор выбран из группы, состоящей из L-фенилаланина, транс-коричной кислоты и бензойной кислоты.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, где указанным стабилизатором является L-фенилаланин.
21. Фармацевтическая композиция по п.19, где указанным стабилизатором является транс-коричная кислота.
22. Фармацевтическая композиция по п.19, где указанным стабилизатором является бензойная кислота.
23. Способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей вариант PAL и фармацевтически приемлемый носитель, где указанный вариант PAL:
а) обладает более высокой фенилаланин-конвертирующей активностью и/или более низкой иммуногенностью по сравнению с PAL дикого типа; и
b) является эффективным в отношении снижения концентрации фенилаланина в крови, сыворотке или плазме пациента до уровней, составляющих в пределах от ниже детектируемого уровня до 20-60 мкМ.
24. Способ по п.23, где один или более аминокислотных остатков указанного варианта PAL заменены другим аминокислотным остатком, где такая замена приводит к повышению указанной активности и/или к снижению указанной иммуногенности по сравнению с PAL дикого типа.
25. Способ по п.24, где один или более цистеиновых остатков указанного варианта PAL заменены сериновым остатком.
26. Способ по п.25, где указанным вариантом PAL является вариант AvPAL.
27. Способ по п.26, где один или более цистеиновых остатков в положениях 64, 318, 503 и 565 указанного варианта AvPAL заменены сериновым остатком.
28. Способ по п.27, где цистеиновый остаток в положении 565 указанного варианта AvPAL заменен сериновым остатком.
29. Способ по п.27, где цистеиновые остатки в положениях 503 и 565 указанного варианта AvPAL заменены сериновыми остатками.
30. Способ по п.23, где указанный вариант PAL дополнительно содержит водорастворимый полимер.
31. Способ по п.30, где указанным водорастворимым полимером является полиэтиленгликоль.
32. Способ по п.31, где указанным вариантом PAL является вариант AvPAL, и где отношение указанного варианта AvPAL к полиэтиленгликолю составляет примерно 1:3 (AvPAL:ПЭГ=1:3).
33. Способ по п.32, где цистеиновые остатки в положениях 503 и 565 указанного варианта AvPAL заменены сериновыми остатками.
34. Способ лечения рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей вариант AvPAL и фармацевтически приемлемый носитель, где:
а) цистеиновые остатки в положениях 503 и 565 указанного варианта AvPAL заменены сериновыми остатками (SEQ ID NO:11); и
b) указанный вариант AvPAL также содержит водорастворимый полимер полиэтиленгликоля, где отношение указанного варианта AvPAL к полиэтиленгликолю составляет примерно 1:3; и
где указанный вариант AvPAL является эффективным в отношении снижения концентрации фенилаланина в крови, сыворотке или плазме пациента до уровней, составляющих в пределах от ниже детектируемого уровня до 20-60 мкМ.
35. Способ по п.23 или 34, где указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит стабилизатор.
36. Способ по п.35, где указанным стабилизатором является L-фенилаланин или его структурный аналог.
37. Способ по п.35, где указанный стабилизатор выбран из группы, состоящей из L-фенилаланина, транс-коричной кислоты и бензойной кислоты.
38. Способ по п.37, где указанным стабилизатором является L-фенилаланин.
39. Способ по п.37, где указанным стабилизатором является транс-коричная кислота.
40. Способ по п.37, где указанным стабилизатором является бензойная кислота.
41. Способ по п.23 или 34, где указанное раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из рака легких, рака головного мозга или центральной нервной системы, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака почек, метастатической меланомы, рака головы и шеи, рака яичника, рака матки, острого миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, миеломы, рака у детей и резистентного рака.
42. Способ по п.23 или 34, где пролиферация и/или выживание раковых клеток являются восприимчивыми к снижению уровня или истощению фенилаланина.
43. Способ по п.23 или 34, который дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей противораковое терапевтическое средство или противораковое терапевтическое средство направленного действия.
44. Способ по п.23 или 34, который дополнительно включает прием пациентом пищи с ограниченным содержанием белка.
45. Способ по п.23 или 34, где концентрация фенилаланина в крови, сыворотке или плазме пациента снижается до уровней, составляющих в пределах от ниже детектируемого уровня до менее чем примерно 20 мкМ.
46. Способ по п.45, где концентрация фенилаланина в крови, сыворотке или плазме пациента снижается до уровней, составляющих в пределах от ниже детектируемого уровня до менее чем примерно 10 мкМ.
47. Способ по п.23 или 34, где указанным пациентом является человек.