Способ прогнозирования исходов беременности у женщин с сахарным диабетом 1 типа во время беременности
METHOD FOR PREDICTING PREGNANCY OUTCOMES IN WOMEN WITH TYPE 1 DIABETES DURING PREGNANCY

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и эндокринологии, и может быть использовано для прогнозирования исходов беременности у женщин с сахарным диабетом 1 типа.
В настоящее время с каждым годом увеличивается число женщин с сахарным диабетом 1 типа (СД) репродуктивного возраста, вследствие чего расширяется круг вопросов, связанных с ведением беременности на фоне СД. Сочетание беременности и декомпенсации углеводного обмена с такими осложнениями сахарного диабета, как диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая полинейропатия, может стать причиной самопроизвольных абортов, преждевременных родов, наличия акушерских патологий, патологических состояний со стороны матери и ребенка [Арбатская Н.Ю., Демидова И.Ю., 2010]. Длительное время ведущие роли в формировании диабетической нефропатии отдавали гипергликемии, дислипидемии, оксидативному стрессу, а также артериальной и почечной внутриклубочковой гипертензии [Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П., 2008]. В настоящее время диабетическая нефропатия (ДН) рассматривается, как ряд воспалительных реакций с участием провоспалительных цитокинов и хемокинов, заключающихся в миграции моноцитов/макрофагов в почки и развитии гломерулярного и интерстициального фиброза [Kobayashi Т., Inoue Т., Okada H., 2005]. При диабетическом поражении почек отмечается дисбаланс в содержании факторов, регулирующих обмен коллагена, не только на стадии обратимых нарушений функции почек – микроальбуминурии, но и на доклинической стадии (стадии нормоальбуминурии). До настоящего исследования в литературе отсутствовали исследования об экскреции интерлейкина-1β, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-β1 с суточной мочой у женщин с СД 1 типа в течение всей беременности, а также в сравнении с уровнем экскреции у женщин, страдающих СД 1 типа вне беременности и здоровых беременных женщин. У беременных с СД 1 типа не проводился анализ изменения уровня провоспалительных цитокинов и факторов фиброгенеза в зависимости от состояния функции почек, длительности сахарного диабета, компенсации углеводного обмена, способа введения инсулина. Полученные результаты исследования могут использоваться для ранней неинвазивной диагностики и оценки процессов, протекающих в почках и, как следствие, прогнозирования сроков родоразрешения в зависимости от нарушений функций почек у женщин с СД 1 типа.
Существует способ прогноза осложнений беременности у юных первородящих (Патент RU №2741213 C1, МПК G01N 33/72, G01N 33/50 -  22.01.2021, Бюл. № 3) путем изучения значения уровня гемоглобина и наличия полиморфизма в генах второй фазы детоксикации с последующим вычислением прогностического индекса Р, отражающего суммарные генетически детерминированные особенности системы антиоксидантной защиты. Однако способ имеет следующие недостатки: в исследовании входили лишь юные первородящие женщины, применение малодоступного молекулярно-генетического типирования женщин по полиморфным вариантам генов GSTP1:ile105val, GSTP1:ala114val, способ разработан на группе пациенток, не страдающих сахарным диабетом, наличие сахарного и гестационного диабета в данной методике уже является критерием появления неблагоприятных осложнений беременности.
Известен способ прогнозирования досрочного родоразрешения беременной, страдающей сахарным диабетом (Патент RU №2314038 C1, МПК A61B 8/06 - 10.01.2008, Бюл. № 1), включающий ультразвуковое исследование гемодинамики плода, отличающийся тем, что определяют систолодиастолическое отношение в аорте и в средней мозговой артерии и при аортоцеребральном коэффициенте - отношение этих величин более 2 прогнозируют наличие риска досрочного родоразрешения. АЦК информативен в случаях развития отека головного мозга у плода, что и имеет место при диабетической фетопатии.
Недостатки способа: обязательное наличие ультразвукового сканера высокого или экспертного класса, что в техническом плане не всегда осуществимо. Также необходима высокая квалификация специалиста ультразвуковой диагностики в акушерстве в связи со сложностью исследования сосудов плода.
Известен способ прогнозирования течения беременности и родов у женщин с сочетанием ожирения и тромбофилии (Патент RU №2751415 С1, МПК A61B 10/00, G01N 33/49 - 13.07.2021, Бюл. № 20), в котором определяют в крови у женщин с риском неблагоприятных потерь беременности содержание провоспалительных цитокинов - ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, уровень лептина, наличие полиморфизмов генов: F2(20210G->А), F5(1619G->A), FGB-фибриноген (G (-455) A), PAI-1(SERPINE 5G/4G -675), XII фактор (F12; НАЕЗ), AT - III, протеин С, протеин S, гомоцистеин, проводят диагностику АФС синдрома: антитела (AT) к кардиолипину, β-2-гликопротеину, волчаночный антикоагулянт (ВА), ИМТ. На основании вышеперечисленных показателей определены факторы риска, определяющие степень прогнозирования течения беременности и родов у женщин с сочетанием ожирения и тромбофилии.
Данный патент принят за прототип.
Недостатки способа – применение данного изобретения распространяется только на узкую группу пациентов с наличием диагноза тромбофилии.
Задачей заявляемого изобретения является создание способа ранней неинвазивной диагностики и оценки процессов, протекающих в почках и, как следствие, прогнозирования сроков родоразрешения в зависимости от уровня суточной мочевой экскреции интерлейкина-1β (ИЛ-1β), моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) и трансформирующего фактора роста-β1 (ТФР-β1) у женщин с СД 1 типа.
Техническим результатом
заявленного изобретения является прогнозирование исходов беременности у женщин с сахарным диабетом 1 типа для практического использования и выделение группы высокого риска по неблагоприятным акушерским осложнениям и исходам беременности в случае высокого содержания цитокинов и фактора роста в моче, начиная уже с 1 триместра.
Технический результат заявленного изобретения достигается за счет того, что избираются беременные пациенты с патологией в виде сахарного диабета 1 типа. Затем у них определяется уровень экскреции маркеров воспаления  интерлейкина-1β (ИЛ-1β), моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) и трансформирующего фактора роста-β1 с суточной мочой (ТФР-β1) на сроках 10-12, 22–24 и 30–32 недель беременности.
При отсутствие двукратного нарастания уровня суточной мочевой экскреции интерлейкина-1β (ИЛ-1β), моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) и трансформирующего фактора роста-β1 (TФР-β1) выше цифр, характерных для физиологической беременности во всех трех триместрах прогнозирует ее благоприятный исход.
При двукратном увеличении интерлейкина-1β (ИЛ-1β), моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) и трансформирующего фактора роста-β1 (TФР-β1) выше цифр, характерных для физиологической беременности во всех трех триместрах, включают в группу риска и прогнозируется неблагоприятный исход с досрочным родоразрешением - ранее 38 недели беременности.
Преимуществом, обеспечиваемым приведенной совокупностью признаков, является простота, неинвазивность, раннее прогнозирование позволяет своевременно профилактировать акушерские осложнения и неблагоприятные исходы.
Осуществление изобретения.
Сущность способа:
У беременных с СД 1 типа выполняется забор суточной мочи для иммуноферментного анализа. Анализируются следующие маркеры: уровни экскреции трансформирующего фактора роста (ТФР-β1), провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1β (ИЛ-1β), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (МСР-1)) в динамике во всех трех триместрах на сроках 10-12, 22–24 и 30–32 недель беременности. Показатели сравниваются с уровнем при физиологической беременности без хронических и острых патологий во всех трех триместрах.
Если показатели данных маркеров превышают более чем в два раза нормы характерные для физиологической беременности – прогнозируется риск необходимости досрочного родоразрешения путем кесарева сечения.
Нормы характерные для физиологической беременности без патологии в виде СД: МСР-1 - 274,9 (238,4;312,0), ИЛ-1β - 102,4(79,2;117,2), ТФР-β1 - 433,8 (344; 916,8).
Способ поясняется конкретными клиническими примерами.
Пример №1.
Больная З., 20 лет, наблюдалась с диагнозом: Сахарный диабет 1 типа, субкомпенсированный (HbA1c=6,5%). Диабетическая ретинопатия, непролиферативная стадия обоих глаз. Первичный гипотиреоз на фоне беременности, компенсированный. Беременность 11–12 недель.
Длительность СД 1 типа 11 лет (заболела в 9 летнем возрасте). Пациентка обратилась к эндокринологу на сроке 10–11 недель беременности, была подобрана терапия сахарного диабета и рекомендована смена инсулинотерапии с режима многократных подкожных инъекций (МПИИ) на постоянную подкожную инфузию инсулина (ППИИ). Введение инсулина в первом триместре с помощью МПИИ, во втором и третьем триместрах с помощью инсулиновой помпы (ППИИ). Пациентка получала Новорапид (согласно подсчетам, с коэффициентом на еду и коэффициентом чувствительности), Протафан - только в 1 триместре (таблица №1).
Таблица 1 – Результаты исследования (клиническое наблюдение №1).
Показатели
10–12 недель беременности
22–24 неделя беременности
32–34 неделя беременности
HbA1c, %
6,5
5,8
5,2
CКФ, Кокрофта-Голта, мл/мин
127,0
156,0
154,0
Альбуминурия, мг/сут
˂5,0
˂5,0
˂5,0
Мочевая экскрецияTФР-β1, пг/мл
1020,6
1382,1
4547,0
Мочевая экскрецияИЛ-1β, пг/мл
227,2
233,1
202,3
Мочевая экскрецияМСР-1, пг/мл
524,2
649,8
968,5
У пациентки в течение беременности сохранялась нормоальбуминурия, при этом уровень мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1β (ИЛ-1β), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (МСР-1)) и трансформирующего ростового фактора (TФР-β1) увеличился от первого к третьему триместру и был выше цифр, характерных для физиологической беременности во всех трех триместрах. В связи с развитием гестоза на сроке 35–36 недель беременности (повышение артериального давления, появление отеков нижних конечностей, наличие следов белка в ОАМ) принято решение о проведении досрочного родоразрешения путем кесарева сечения на сроке 36–37 недель беременности.
Пример №2.
Больная Н., 26 лет, наблюдалась с диагнозом: Сахарный диабет 1 типа, компенсированный (HbA1c=5,9%). Диабетическая ретинопатия, непролиферативная стадия обоих глаз, миопия высокой степени. Диабетическая сенсорно-моторная полинейропатия нижних конечностей, ХАН 1ст. Беременность 9–10 недель.
Длительность СД 1 типа 4 года. Беременная наблюдалась во всех триместрах беременности, получала Хумалог (согласно подсчетам, с коэффициентом на еду и коэффициентом чувствительности, стартовая доза 20 ед/сутки). Доза Хумалога корректировалась согласно потребности в течение беременности. Инсулинотерапия проводилась в режиме постоянной подкожной инфузии инсулина с помощью носимого дозатора.
Таблица 2 – Результаты исследования (клиническое наблюдение №2).
Показатели
10–12 недель беременности
22–24 неделя беременности
32–34 неделя беременности
HbA1c, %
5,9
5,0
6,2
CКФ, Кокрофта-Голта, мл/мин
118,0
123,0
126,0
Альбуминурия, мг/сут
˂5,0
˂5,0
˂5,0
Мочевая экскрецияTФР-β1, пг/мл
621,3
704,7
1115,0
Мочевая экскрецияИЛ-1β, пг/мл
1,59
5,5
45,9
Мочевая экскрецияМСР-1, пг/мл
142,8
152,5
396,3
У пациентки на протяжении всей беременности сохранялась нормоальбуминурия. Уровни мочевой экскреции провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1β (ИЛ-1β), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (МСР-1)) и трансформирующего ростового фактора (TФР-β1) сопоставимы с данными беременных с физиологической беременностью во всех триместрах. Родоразрешение путем кесарева сечения (причина – миопия высокой степени) на сроке 38–39 недель беременности.
Таким образом, приведенные примеры показывают, что уровень суточной мочевой экскреции ИЛ-1β, МСР-1 и TФР-β1 у пациентки со срочными родами значительно ниже по сравнению с уровнем их экскреции у беременных с СД 1 типа с досрочным родоразрешением.