СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНГИБИТОРА SGLT2

1. Способ лечения или замедления прогрессирования или начала диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, медленного заживления ран, инсулиновой резистентности, гипергликемии, гиперинсулинемии, повышенных уровней жирных кислот или глицерина в крови, гиперлипидемии, ожирения, гипертриглицеридемии, Синдрома X, осложнений диабета, атеросклероза или гипертензии, или повышения в крови уровней липопротеинов высокой плотности, включающий введение млекопитающим, нуждающимся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру
,
или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложного эфира, представляющего собой пролекарство.
2. Способ по п.1, в котором соединение имеет структуру
.
3. Способ лечения диабета 2-го типа, включающий введение млекопитающим, нуждающимся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру
,
или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или сложного эфира, представляющего собой пролекарство, отдельно или в комбинации с другим антидиабетическим средством, средством для лечения осложнений диабета, средством против ожирения, антигипертензивным средством, антитромбоцитарным средством, антиатеросклеротическим средством и/или гиполипидемическим средством.
4. Способ по п.3, в котором соединение вводят отдельно.
5. Способ по п.3, в котором соединение вводят в комбинации с другим антидиабетическим средством.
6. Способ по п.5, в котором антидиабетическое средство представляет собой 1, 2, 3 или более из бигуанида, сульфонилмочевины, ингибитора глюкозидазы, PRAR γ агониста, PRAR α/γ двойного агониста, ингибитора аР2, ингибитора DP4, сенсибилизатора инсулина, глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), инсулина, меглитинида, ингибитора РТР1В, ингибитора гликоген-фосфорилазы и/или ингибитора глюкозо-6-фосфатазы.
7. Способ по п.5, в котором антидиабетическое средство представляет собой 1, 2, 3 или более из метформина, глибурида, глимепирида, глипирида, глипизида, хлорпропамида, гликлазида, акарбозы, миглитола, пиоглитазона, троглитазона, розиглитазона, инсулина, G1-262570, изаглитазона, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, репаглинида, натеглинида, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, АС2993, LY315902 и/или NVP-DPP-728A.
8. Способ по п.5, в котором соединение и антидиабетическое средство вводят в весовом соотношении, находящемся в пределах от приблизительно 0.01:1 до приблизительно 300:1.
9. Способ по п.3, в котором соединение вводят в комбинации со средством для лечения ожирения.
10. Способ по п.9, в котором средство для лечения ожирения представляет собой агонист бета-3-адренергических рецепторов, ингибитор липазы, ингибитор обратного захвата серотонина (и допамина), средство для воздействия на бета-рецепторы щитовидной железы, и/или аноректическое средство.
11. Способ по п.9, в котором средство для лечения ожирения представляет собой орлистат, ATL-962, AJ9677, L750355, СР331648, сибутрамин, топирамат, аксокин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин, и/или мазиндол.
12. Способ по п.3, в котором соединение вводят в комбинации с гиполипидемическим средством.
13. Способ по п.12, в котором гиполипидемическое средство представляет собой ингибитор МРТ, ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, ингибитор сквален-синтетазы, производное фиброевой кислоты, регулятор активности рецепторов ЛПНП, ингибитор липоксигеназы или ингибитор АЛАТ.
14. Способ по п.12, в котором гиполипидемическое средство представляет собой правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин, флувастатин, нисвастатин, визастатин, атавастатин, розувастатин, фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, авазимиб, TS-962, MD-700 и/или LY295427.
15. Способ по любому из пп.3-14, в котором соединение имеет структуру
.
16. Способ получения соединения, имеющего структуру
,
включающий обработку соединения, имеющего структуру
основанием.
17. Способ по п.16, в котором основание представляет собой LiOH или NaOH.
2
18. Способ по п.16 или 17, в котором обработку проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из смеси НО/THF/МеОН в соотношении 1:2:3, водного метанола и водного этанола.
19. Способ по п.16 или 17, дополнительно включающий перекристаллизацию соединения, имеющего структуру
.
20. Способ получения соединения, имеющего структуру
,
включающий обработку соединения, имеющего формулу
,
уксусным ангидридом.
2
2
21. Способ по п.20, в котором обработку уксусным ангидридом осуществляют в CHCl в присутствии пиридина и диметиламинопиридина.
22. Способ получения соединения, имеющего формулу
,
включающий восстановление соединения, имеющего формулу
,
восстанавливающим агентом.
3
23. Способ по п.22, в котором восстанавливающий агент представляет собой EtSiH, и реакцию проводят в присутствии кислого катализатора Льюиса.
3
2
24. Способ по п.23, в котором кислый катализатор Льюиса представляет собой BF·EtO.
25. Способ получения соединения, имеющего формулу
,
включающий ацетилирование соединения, имеющего формулу
,
2
с AcO в растворителе, содержащем основание и катализатор, с получением соединения, имеющего формулу
,
а затем его обработку восстанавливающим агентом.
2
2
3
26. Способ по п.25, в котором ацетилирование осуществляют в толуоле или CHCl, содержащем основание Хьюнига или EtN и диметиламинопиридин.
3
2
3
2
27. Способ по п.24 или 25, в котором восстанавливающий агент представляет собой EtSiH, и восстановление осуществляют в MeCN, содержащем 1 эквивалент НО и BF·EtO.