Генетические аспекты гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе

УДК618.14;618.17-.173

И.М. Ордиянц, К.В. Войташевский, Н.Р. Степанова, О.О. Гигани

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

Университет дружбы народов, г. Москва; Медицинский институт Якутского государственного университета, г. Якутск

Проблема существования гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе носит ярко выраженный медико-социальный характер. Одним из важных аспектов клинической медицины является высокий риск развития рака эндометрия на фоне его гиперпластической трансформации. Частота озлокачествления различных гистологических типов гиперпластических процессов эндометрия колеблется в достаточно широких пределах — от 0,25% в случаях железистой гиперплазии до 50% у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия (Е.Е. Вишневская, Я.В. Бохман, 1994; М.М. Дамиров, 2002), кумулятивный риск прогрессирования нелеченной железистой гиперплазии эндометрия в атипическую достигает 2,6%.

Клинические наблюдения последних лет показали, что существующие на сегодняшний день теории этио-патогенеза гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе не в состоянии в полной мере объяснить механизмы развития данной патологии. Несмотря на многочисленные достижения в определении главных механизмов возникновения различных типов гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе, инициальный этиопатогенетический фактор по-прежнему остается неопределенным.

Работы последних лет в области молекулярной биологии и генетики показали, что в основе поддержания единства структуры и функции эндометрия как органа лежат механизмы, регулируклцие пролиферацию, дифференцировку, трансформацию, гибель и элиминацию мертвых эпителиальных клеток (Н.Ю. Григорьева, 2003; О.Т. Лобанова, 2003). Среди внеклеточных факторов, регулирующих эти процессы, все большее внимание уделяется сигналам, генерируемым при матрикс-клеточных взаимодействиях, главными участниками которых являются интегрины -белки межклеточных контактов.

Учитывая изложенную выше вовлеченность интег-ринов в осуществлении основных клеточных функций эндометрия и их ключевую роль в межклеточных взаимодействиях и взаимодействиях клеток с экстра-целлюлярным матриксом, не вызывает сомнений их участие в развитии многих заболеваний человека, патогенетически связанных с нарушением межклеточных контактов.

Таким образом, изучение генов, кодирующих различные семейства интегриновых рецепторов, и их взаимосвязь с развитием гиперпластических заболеваний органов репродуктивной системы представляются

Резюме

Работа посвящена определению роли и прогностической значимости генетических факторов в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе.

Полученные результаты показали, что определение частоты аллельного полиморфизма гена GP-III , контролирующего синтез Ь-3 субъединицы интегриновых рецепторов у женщин в постменопаузе, является информативным маркером возникновения гиперпластических процессов эндометрия. Установлено, что присутствие в генотипе аллеля PL-AII в 10 раз снижает риск развития гиперплазии эндометрия, в то время как пациентки, гомозиготные по аллелю AI гена GP-III , являются группой риска по развитию его гиперпластической трансформации у женщин в постменопаузе.

I.M. Ordiyants, K.V. Voitashevskiy, N.R. Stepanova, О.О. Gigani

GENETIC ASPECTS OF ENDOMETRIAL HYPERPLASTIC PROCESSES IN MENOPAUSAL WOMEN

People s Friendship University of Russia; Moscow, Medical Institute of Yakut State University, Yakutsk

Summary

The study evaluates the role and prognostic significance of genetic factors in the pathogenesis of endometrial hyperplasia in menopausal women

Our results demonstrate that allele polymorphism frequency determination of the GPIIla gene, that controls the synthesis of beta 3 subunits for integrin receptors in menopausal women, is an accurate marker for the development of endometrial hyperplasia.

We found a ten-fold decrease in the risk of endometrial hyperplasia development in carriers of genotypes with the PLAII allele while patients who were homozygotes for the AI allele of GPAIII are in the group of risk in terms of hyperplastic transformation in menopause.

нам особенно перспективными для выявления ключевых механизмов возникновения гиперплазии эндометрия (ГПЭ) у женщин в постменопаузе.

Цель исследования — определить роль и прогностическую значимость генетических факторов в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе.

Для выполнения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1) установить частоту носительства аллелей PL-AI и PL-АН гена GP-III у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в постменопаузе;

2) выявить связь генотипа по гену GP-IIIa с развитием различных гистологических типов гиперплазии эндометрия;

3) определить роль гена GP-III в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе и оценить его роль как генетического фактора, обусловливающего развитие пролифератив-ных заболеваний эндометрия.

Материалы и методы

В соответствии с целью и задачами нами был определен контингент исследуемых женщин. Под наблюдением в целях углубленного обследования находились 99 пациенток в постменопаузе в возрасте от 46 до 68 лет с гиперпластическими процессами эндометрия. Все пациентки были распределены на три группы в зависимости от гистологического типа гиперплазии эндометрия: с железистой и железисто-кистозной гиперплазией — 32 чел., полипами эндометрия — 45 чел., атипической гиперплазией эндометрия

- 22 чел.

Результаты исследования

В результате проведенного исследования выявлено, что группу высокого риска развития ГПЭ у женщин в постменопаузе обусловливают следующие факторы и их сочетание: высокая частота экстрагениталь-ных заболеваний (гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет и заболевания щитовидной железы), перенесенные и сопутствующие гинекологические заболевания (миома матки, аденомиоз, кисты яичников, воспалительные заболевания гениталий, заболевания молочных желез), большое количество абортов и повторных раздельных диагностических выскабливаний.

Нами был проведен генетический анализ, направленный на изучение полиморфизма гена гликопроте-ина GP-III у пациенток постменопаузального периода, страдающих различными типами гиперпластических процессов эндометрия. Ген гликопротеина GP-IIIa представлен двумя аллельными формами — PL-AI и PL-АН. Следовательно, каждый человек может быть носителем какой-либо одной формы гена — гомозигота (AIAI, AIIAII), или иметь в генотипе одновременно обе аллели (AIAII) — гетерозигота. Частота генотипа AIAI в популяции составляет 73,1%, AIAII

— 24,8%, встречаемость гомозигот AIIAII достигает 2,1%. В нашем же исследовании была выявлена следующая частота встречаемости генотипов гена GP-III : AIAI - 90,9% и AIAII - 9,1 % при полном отсутствии гомозигот по аллелю PL-АН.

Согласно современным мировым данным, средне-популяционная частота носительства аллеля PL-АН гена GP-III составляет 14,5%. В нашем исследовании она составила в среднем во всех группах 9%. Частота полиморфизма гена гликопротеина GP-III оказалась следующей: в группе женщин с железистой гиперплазией эндометрия гомозиготы по аллелю PL-AI

составили 90,6%, идентичные данные были получены в группах с эндометриальными полипами и атипической гиперплазией эндометрия — в 91,1 и 90,9% соответственно.

В группе женщин с железистой гиперплазией эндометрия носительство аллеля PL-АН составило 9,4%, с полипами эндометрия — 8,9%, а с атипической гиперплазией — 9%, что отличается от приведенных среднепопуляционных данных. Очевидно, аллель AI гена GP-IIIa определяет генетическую предрасположенность к активной имплантации, а носительство аллеля АН гена GP-III можно рассматривать как генетический фактор, препятствующий развитию гиперпластических процессов эндометрия. Носительство аллеля PL-AI гена GP-III является генетическим фактором риска развития ГПЭ у женщин в постменопаузе, что позволяет отнести эти заболевания к генетически детерминированным. Нарушения межклеточных контактов в эндометрии обусловлены особенностями интегриновых рецепторов, отвечающих за связь матрикса с внутриклеточными структурами и регуля-торными молекулами, контролирующими поведение клеток в механизмах внутри- и внеклеточных взаимодействий.

При анализе сопутствующей гинекологической заболеваемости нами было выявлено многократное повышение случаев заболеваемости миомой матки и аденомиозом у гомозигот AIAI по гену GP-III . Так, миомой матки страдала каждая вторая, а аденомиозом — каждая четвертая женщина данной группы. Это объясняется нарушением клеточных контактов у пациенток с генотипом AIAI и, как следствие, развитием содружественной гиперплазии эндо- и миометрия.

Рецидивирующая гиперплазия эндометрия встречается в три раза чаще у гомозигот по аллелю PL-AI, чем у носителей аллеля PL-All гена GP-III . В то же время для гетерозигот AIAII характерно преобладание воспалительных заболеваний органов малого таза и первичного бесплодия в анамнезе. По этим показателям они в три раза превосходят пациенток с генотипом AIAI.

В структуре экстрагенитальных заболеваний нами были выявлены следующие особенности: заболевания сердечно-сосудистой системы встречаются у 44,4% гомозигот AIAI и у 38,9% гетерозигот по гену GP-III . Варикозная болезнь вен нижних конечностей выявлена у каждой второй носительницы аллеля AIAI, а ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь — у каждой второй носительницы аллеля AIAII. Болезни печени и желчных путей выявляются в два раза чаще у пациенток, гомозиготных по аллелю PL-AI, в то время как заболевания органов дыхания, такие как хронический бронхит, эмфизема легких, пнев-москлероз, в два раза чаще выявляются у носителей аллеля PL-АН.

Результатом окончательного анализа полученных данных стала разработка алгоритма доклинической диагностики ГПЭ у женщин в постменопаузе, в котором, следуя от наименее инвазивных и наиболее фундаментальных методов диагностики, таких как подробный сбор анамнеза, определение генотипа по гену GP-III , ультразвуковое исследование, мы подошли непосредственно к выбору тактики ведения данного

контингента женщин. Включение определения генотипа по гену вР-Ш в алгоритм обязательного обследования женщин в постменопаузе с патологией эндометрия позволило выработать дифференцированный подход к ведению пациенток с ГПЭ и тем самым снизить риск развития их рецидивов.

Таким образом, женщины, гомозиготные по алле-лю А1 гена вР-Ш , входят в группу риска по развитию ГПЭ в постменопаузе. Частота встречаемости различных генотипов гена вРШ у пациенток в постменопаузе, распределенных в зависимости от гистологического типа гиперпластических процессов эндометрия (железистая гиперплазия эндометрия, полипы эндометрия, атипическая гиперплазия эндометрия), не различалась во всех группах исследования, что свидетельствует об имеющихся общих патогенетических механизмах возникновения пролиферативных заболеваний

эндометрия. Присутствие в генотипе аллеля РЬ-АН в 10 раз снижает риск развития гиперплазии эндометрия, что, возможно, связано с его протективной функцией по отношению к данному органу-мишени.

Литература

1. Вишневская Е.Е., Бохман Я. В. Ошибки в аку-шерско-гинекологической практике. Минск, 1994. С. 6-7,15.

2. Григорьева Н.Ю. Генетические и биохимические аспекты гиперпластических процессов миомет-рия: Автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2003. 24 с.

3. Дамиров М.М. Аденомиоз: клиника, диагностика и лечение Тверь: Триада, 2002. 294 с.

4. Лобанова О.Т. Ранняя диагностика и лечение сочетания аденомиоза и миомы матки: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2003.21с.

QQQ

УДК 618.19 - 006.6 - 036.22 - 036.88

J/I / Н.Э. Косых, A.B. Ткачев, А.И. Брянцева, Д.В. Смирнов

/Ш ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

фШ СМЕРТНОСТИ ОТ РАКА МОЛОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ В ЖЕНСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ VI ХАБАРОВСКОГО КРАЯ

---) Дальневосточный государственный медицинский университет;

ГУЗ "Краевой клинический центр онкологии", г. Хабаровск;

МУЗ "Городской онкологический диспансер", г. Комсомольск-на-Амуре

Рак молочной железы (РМЖ) — лидирующая причина онкологической смертности женщин. В среднем от РМЖ умирает ежегодно 314 тыс. женщин, что составляет 14,1% всех случаев смерти женщин от рака [8]. В 1970-1980 гг. уровни смертности были устойчиво стабильными в развитых странах, но росли в развивающихся странах [10]. С конца 1980 гг. в экономически развитых странах стала отмечаться тенденция к снижению показателей смертности, что в первую очередь связывалось с маммографическим скринингом [5,7, 9]. Однако, как показали исследования, проведенные в ряде стран Европейского союза, на территориях, в которых используются программы маммографического скрининга, снижение уровней смертности началось до их внедрения. Снижение смертности от РМЖ также проходило и в тех возрастных группах, которые не были охвачены скринингом, а также в некоторых странах без национальных скрининговых программ. Это дает основа-

ние предполагать, что снижение смертности может быть связано не только с маммографическим скринингом, но также быть обусловлено успехами в лечении РМЖ [6].

В Российской Федерации РМЖ имеет наибольший удельный вес в структуре онкологической смертности женщин — 16,7%. За период с 1993 по 2002 г. отмечалось ежегодное увеличение значений стандартизованного показателя смертности от данного новообразования в среднем на 1,12% [1]. На Дальнем Востоке России углубленного изучения смертности от РМЖ не проводилось. Именно поэтому целью нашего исследования явилось определение закономерностей летальности женской популяции Хабаровского края от РМЖ.

Материалы и методы

В исследовании использованы отчетные данные Краевого управления статистики (уч.ф. 50), а также