СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ МУКОЗИТА ПРОИЗВОДНЫМИ АНТОЦИАНИДИНА
METHODS OF TREATING AND PREVENTING MUCOSITIS BY ANTHOCYANIDIN DERIVATIVES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
В данном изобретении раскрываются способы лечения и предупреждения мукозита, особенно мукозита, развивающегося после применения химиотерапевтических препаратов или комбинации указанных препаратов и лучевой терапии. Говоря точнее, здесь раскрывается применение терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного из антоцианозида и проантоцианидина, или экстракта, содержащего, по крайней мере, один из антоцианозидов и проантоцианидинов для лечения или предупреждения мукозита. Терапевтически эффективное количество антоцианозида, проантоцианидина или экстракта может применяться отдельно либо в комбинации с терапевтически эффективным количеством, по крайней мере, одного из таких лекарственных средств, как противовоспалительное средство, иммуномодулирующее средство, анальгетик, противомикробное средство или противогрибковое средство. Также здесь раскрываются фармацевтические композиции для лечения и предупреждения мукозита.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
primum non nocere
primum succerrere
Основной целью онкологии является радикальное удаление опухоли любым способом, даже если это приводит к серьезным побочным эффектам; девиз  («не навреди») не используется как принцип при лечении опухолей и должен заменяться («спеши помочь»). Лечение онкологических заболеваний обычно состоит из радикального хирургического вмешательства, применения целенаправленной лучевой терапии, включая фотодинамический метод лечения, высокие дозы химиотерапевтических препаратов, лучевую терапию и использование максимально толерантной дозы цитокинов, при этом у пациентов наблюдаются серьезные побочные эффекты. Кроме этих способов лечения в медицинской практике используется назначение пациентам моноклональных антител для специфических видов опухолей в комбинации с химиотерапией, побочные эффекты этих способов лечения похожи на те, что описывались в случае применения комбинации химиотерапии и лучевой терапии. Таким образом, проблема, с которой сталкиваются люди медицинской профессии, это использование всех пригодных способов лечения для достижения максимального терапевтического результата.
Однако существующие в настоящее время методы лечения недостаточно избирательны для действия на отдельную клетку опухоли; химиотерапия также воздействует на все активно пролиферирующие ткани, создавая проблемы в этих тканях, которые похожи на те, что вызывает лучевая терапия. Эти методы лечения индуцируют некротические процессы, которые приводят к негативным иммунным ответам и вызывают серьезные воспалительные процессы.
Одним из побочных эффектов лучевой терапии и всей вышеупомянутой химиотерапии является мукозит, который обычно воздействует на систему пищеварения, особенно на ротовую полость, пищевод, желудок, кишечник, а также на влагалище у женщин. В большинстве случаях поражается толстый кишечник, слизистые оболочки которого являются «открытыми системами» для развития этого заболевания. Кроме того, лечение мукозита должно быть соотнесено с каждым видом химиотерапии или с использованием препаратов, подавляющих пролиферацию опухолевых клеток. Мукозит может также поражать половые органы.
,
,
Лекарственными препаратами, которые, в основном, вызывают мукозит, являются антрациклины, флуороурацилпаклитаксел, актиномицин, митрамицин этопозид, топотекан, амсакрин, метотрексат, гидроксимочевина и их комбинации с другими химиотерапевтическими лекарствами, такими как комплексы платины и т.п., которые обычно используются при лечении онкологических заболеваний.
Мукозит - это серьезный симптом, который неблагоприятно влияет на качество жизни пациента, так как затрудняет процессы пищеварения, и приводит к инфекциям, которые требуют прекращения химиотерапии или замены эффективных компонентов препаратов с последующим снижением эффективности лечения. Комбинация химиотерапии и лучевой терапии вызывает мукозит у 90% пациентов. Мукозит развивается как следствие иммунных реакций, которые все еще находятся в стадии исследования, так и в результате непосредственного воздействия химиотерапевтических препаратов на активно пролиферирующие ткани. Так как слизистые оболочки являются активно пролиферирующими тканями, за повреждениями, которые возникают в процессе химиотерапии из-за истончения слоя слизистой оболочки, обычно следуют инфекции бактериального, грибкового или вирусного происхождения. Принимая во внимание генез мукозита, для полного излечения, как правило, необходимо системное применение антибиотиков, противогрибковых или противовоспалительных средств с иммуномодулирующими свойствами в комбинации с местным лечением, в которое входят компоненты, регулирующие заживление ран и предупреждение инфекции.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В изобретении описываются способы лечения или предупреждения мукозита у пациента, например, пациента, который в этом нуждается, которые включают введение пациенту терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного из антоцианозидов и проантоцианидинов или экстракта, такого как растительная вытяжка, содержащая, по крайней мере, один из антоцианозидов и проантоцианидинов. Например, такие способы могут включать введение терапевтически эффективных количеств одного или более одного антоцианозида и проантоцианидина, или соответствующего экстракта, или различных комбинаций таких компонентов и экстрактов. Используемый здесь термин «антоцианозид(ы)» включает в себя антоцианозиды, агликоны антоцианозидов, то есть антоцианидины, а также их соли и производные. Кроме того, используемый здесь термин «антоцианозид» является взаимозаменяемым и синонимичным с термином «антоциан». А также используемый здесь термин «агликон (aglycone)» является взаимозаменяемым и синонимичным с термином «агликон (aglycon)». Кроме того, используемый здесь термин «проантоцианидин» является взаимозаменяемым и синонимичным с термином «процианидин».
Также здесь описаны фармацевтические композиции для лечения и предупреждения мукозита, которые состоят из (1) терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного из таких средств, как антоцианозид и проантоцианидин или экстракта, такого как вытяжка растительного происхождения, содержащая, по крайней мере, один из антоцианозидов и проантоцианидинов, и (2) фармакологически приемлемого эксципиента. Например, композиция может содержать терапевтически эффективное количество одного или более одного антоцианозида и проантоцианидина или такого экстракта или различные комбинации таких компонентов и экстрактов.
Vaccinium myrtillus,
Vitis vinifera
Примеры антоцианозидов включают без ограничения гликозиды цианидина, делфинидин или пеларгонидин или агликоны таких гликозидов. Примеры проантоцианидинов включают без ограничения проантоцианидин A2 или проантоцианидин B2. Примеры растительных экстрактов, содержащие, по крайней мере, один из антоцианозида или проантоцианидина, включая без ограничения экстракты, являющиеся производными  или других растений, содержащих такие вещества. В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтически эффективные количества антоцианозида, проантоцианидина или экстракта, содержащего, по крайней мере, один антоцианозид или проантоцианидин могут составлять от приблизительно 50 мг до приблизительно 500 мг на единицу дозы. В других вариантах осуществления изобретения терапевтически эффективное количество антоцианозида, проантоцианидина или экстракта, содержащего, по крайней мере, один антоцианозид или проантоцианидин, может составлять приблизительно 3000 мг или менее в день. Кроме того, пациенту может вводится системно терапевтически эффективного количества антоцианозида, проантоцианидина или экстракта, содержащего, по крайней мере, один антоцианозид или проантоцианидин, как перорально, так и местно.
Zanthoxylum bungeanum
Zanthoxylum bungeanum
Echinacea angustifolia
В некоторых вариантах осуществления изобретения способы, описанные здесь, могут дополнительно включать введение терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного из следующих: противовоспалительного средства, иммуномодулирующего средства, анальгетика, противомикробного средства или противогрибкового средства. Кроме того, композиции, описанные здесь, могут дополнительно содержать терапевтически эффективное количество, по крайней мере, одного из таких средств. Противовоспалительное средство, иммуномодулирующее средство или анальгетик могут содержать андрографолид либо его натуральный или синтетический аналог; сесквитерпеновый лактон либо его натуральный или синтетический аналог; партенолид либо его натуральный или синтетический аналог; цинаропикрин либо его натуральный или синтетический аналог; или изобутиламид полиненасыщенной жирной кислоты; или липофильный экстракт ; или экстракт Echinacea angustifolia. В некоторых способах и композициях липофильный экстракт  или экстракт  присутствуют в количествах от приблизительно 0,02 мг до 0,05 мг на единицу дозы.
Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata
Macleaya microcarpa
Противомикробное средство или противогрибковое средство может быть как натуральным, так и синтетическим. Например, противомикробное средство или противогрибковое средство может содержать следующеее: миконазол; антибиотик; бензофуран; изохинолиновый алкалоид, такой как бензофенантридиновый алкалоид или фенантридиновый алкалоид; сангвинарин либо его натуральный или синтетический аналог; хелеритрин либо его натуральный или синтетический аналог; хелидонин либо его натуральный или синтетический аналог; эвпоматеноид либо его натуральный или синтетический аналог; или экстракт, такой как растительный экстракт, содержащий любой из этих компонентов. Кроме того, противомикробное средство или противогрибковое средство может включать экстракт  или . Терапевтически эффективное количество противомикробного средства или противогрибкового средства может вводиться пациенту системно, которое может быть как пероральным, так и местным.
,
,
.
Vaccinium myrtillus
Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata
Macleaya microcarpa
Zanthoxylum bungeanum
Например, способ может включать введение композициикоторая может быть в форме таблеткитакая как медленно растворяющаяся таблетка, или другой фармацевтической композициейФармацевтическая композиция может содержать экстракт  или изохинолиновый алкалоид, экстрагированный из  или . Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать липофильный экстракт .
Фармацевтическая композиция может использоваться в различной форме. В некоторых случаях - в форме таблетки, капсулы, жевательной резинки, в жидком виде, вагинального геля или гранулята. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки, такой как медленно растворяющаяся таблетка, а терапевтически эффективное количество антоцианозида или проантоцианидина или экстракта, содержащего, по крайней мере, один антоцианозид или проантоцианидин, составляет от приблизительно 10 мг до приблизительно 200 мг на таблетку. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки и терапевтически эффективное количество противомикробного средства или противогрибкового средства составляет от приблизительно 2 мг до приблизительно 10 мг на таблетку.
Описанные здесь способы и препараты могут использоваться для лечения и предупреждения появления мукозита в разных участках тела пациента. Например, мукозит может поражать различные участки пищеварительного тракта пациента, такие как полость рта, пищевод, желудок, тонкий или толстый кишечник. В других вариантах осуществления изобретения мукозит может поражать половые органы, такие как влагалище, либо кожные покровы. В некоторых случаях, когда поражаются половые органы, пациенту могут вводить или включить в состав препарата терапевтически эффективное количество бензофенантридинового алкалоида, бензофурана или его аналога, гиперфорина или его аналога или флороглюцинола или его аналога.
,
В некоторых вариантах осуществления изобретения у пациента диагностирован рак. Более того, мукозит может развиться в связи с назначением пациенту лучевой терапии, а также химиотерапии, в частности, как введение антрациклина, флуороурацилапаклитаксела, актиномицина, митрамицина, этопозида, топотекана, амсакрина, метотрексата, гидроксимочевины или комплексов платины. Терапевтически эффективное количество антоцианозида, проантоцианидина или экстракта, содержащего, по крайней мере, один антоцианозид или проантоцианидин, может вводиться пациенту до, после или во время прохождения пациентом курса химиотерапии.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Механизм действия антоцианозидов и проантоцианидинов различен, что частично связано с химической природой этих веществ. Эти вещества являются потенциальными актиоксидантами, стимуляторами пролиферации фибробластов и образования слизи в желудке, потенциальными ингибиторами протеаз (особенно β-глюкоронидазы, гиалуронидазы и коллагеназы) и потенциальными ранозаживляющими средствами. Эти вещества обладают особым свойством воздействовать на ломкость и проницаемость капилляров, что объясняет их выраженное противовоспалительное действие на местном уровне. Антоцианозиды и проантоцианидины, так же как и препараты, содержащие компоненты, описаны в международной публикации № WO 2006/063716 A1 (PCT заявка № PCT/EP 2005/013047), которая включена в текст для всех целей. Будут выбраны наиболее подходящие полифенольные препараты в зависимости от области поражения мукозитом. Поскольку антоцианозиды и антоцианидины, в силу своей химической природы, имеют ярко-красную окраску, то они будут использоваться для лечения пищеварительного тракта. Для лечения половых органов или незащищенных участков кожи антоцианозиды будут заменяться проантоцианидинами, которые не окрашены и имеют одинаковую с антоцианозидами активность, необходимую для лечения мукозита.
Vaccinium myrtillus
Антоцианозиды, особенно гликозиды цианидина или делфинидин либо агликоны таких гликозидов, которые в большом количестве присутствуют, например, в экстрактах  и других видов, обладают значительным профилактическим и лечебным противоязвенным действием у крыс (когда эти препараты применялись перорально) в различных моделях экспериментальных язвенных болезней желудка (перевязывание привратника желудка, применение резерпина, фенилбутазона, зажимов и уксусной кислоты) без воздействия на желудочную секрецию и увеличения толщины слизистой оболочки, что было показано гистологически. В опытах с крысами было также показано, что эти вещества защищают слизистую оболочку желудка от повреждения, вызываемых аспирином, это открытие было подтверждено также для человека путем измерения количества скрытой крови в фекалиях.
+
2
,
При приеме препарата через желудок его составляющие ингибируют снижение защитного барьера слизистой оболочки желудка и усиление обратной диффузии H, индуцированное салицилатами. Все эти параметры подтверждают то, что гастропротективное действие связано с эффективностью защитного барьера слизистой оболочки. Эксперименты, проводимые на добровольцах, показали, что введение цианидина значительно увеличивало секрецию PGE по сравнению с контрольной группой, что объясняет механизм гастропротективного действия антоцианозидов. Соотношение РНК/ДНК и уровень синтез белка также увеличиваются, как это происходит при секреции слизи. Наиболее заметное явление относится к продуцированию слизи и ее последующего накопления за счет ингибирующего действия на металлопротеазы, такие как гиалуронидаза коллагеназа и глюкоронидаза. Эти действия могут быть подтверждены непосредственным местным и системным воздействием лекарственных препаратов. Антоцианозиды и проантоцианидины, раскрываемые здесь, обладают выраженным ранозаживляющим действием, которое применимо для защиты при повреждении ткани.
Следовательно, очень важным является использование этих препаратов для лечения пациентов, прошедших курс химиотерапии лекарственными средствами, вызывающими мукозит.
Candida
Поскольку при мукозите очень часто развиваются бактериальные и/или грибковые инфекции, необходимо, чтобы лечение, особенно местное лечение, проводилось с использованием препаратов, которые ингибируют рост бактерий и грибков. Противобактериальные и противогрибковые средства или вещества, выбранные для этих целей, содержат изохинолиновые алкалоиды, такие как бензофенантридиновые алкалоиды или фенантридиновые алкалоиды, сангвинарин, хелеритрин и хелидонин, которые ингибируют при наномолярных концентрациях рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, многочисленных штаммов  и других патогенных грибков. Синтетические противогрибковые препараты, такие как миконазол или противогрибковые антибиотики, и бензофураны, такие как эвпоматеноид и его натуральные и синтетические аналоги, могут использоваться в комбинации разными способами. Изохинолиновые алкалоиды, такие как бензофенантридиновые алкалоиды или фенантридиновые алкалоиды, обладают рядом преимуществ: эти соединения абсорбируются лишь в небольшом количестве при пероральном применении, являются очень эффективными противомикробными средствами и обладают сильным местным анальгезирующим действием. При подборе состава препарата для лечения мукозита, возникшего после применения химиотерапевтических препаратов, может быть полезным комбинирование некоторых лекарственных форм с изобутиламидами полиненасыщенных кислот, которые обладают антагонистическим действием по отношению к каннабиоидным рецепторам CB1 и CB2, а также противовоспалительным и анальгезирующим действиями.
Free Radical Research, 36, 1023-31, 2002
Отличительным признаком лечения средствами, раскрытыми здесь, является то, что все составляющие таких препаратов абсорбируются при пероральном введении в незначительной степени, поэтому они могут назначаться как профилактическое средство до начала химиотерапевтического лечения, одновременно с таким лечением, а для уменьшения риска развития мукозита их прием может продолжаться между курсами химиотерапии. Если эти компоненты адсорбируются, они обладают ангиогенной активностью, как было показано ранее (), ингибирующей экспрессию VEGF. Системная терапия с применением противовоспалительных иммуномодуляторов включает использование андрографолида и его натуральных и синтетических аналогов или использование сескивитерпеновых лактонов, таких как партенолида, синаропикрина или их натуральных или синтетических аналогов. Эти вещества ингибируют воспалительный процесс, действуя на TNF-α и NF-kB, и стимулируют иммунологическую реактивность.
Кроме алкалоидных противомикробных средств были выбраны натуральные или синтетические бензофураны, механизм действия которых различен, но является взаимодополняющим к указанным средствам.
Композиции, раскрываемые здесь, без применения антибиотиков предотвращают образование гнойных бляшек в ротовой полости, инфицированной сапрофитами, и, наряду с этим, уменьшают длительность инфекции. Эти фармацевтические композиции, в основном, используются в форме таблеток, которые медленно растворяются в ротовой полости, или в форме жевательных резинок, которые позволяют активным веществам медленно высвобождаться. Такие композиции, в основном, используются для профилактических целей, но также могут применяться для лечения и гигиены полости рта. Предпочтительнее, если композиции, раскрываемые здесь, будут также содержать эфирные масла для того, чтобы дополнительно освежать полость рта.
Используемые для лечения человека лекарственные препараты эффективны, если они вводятся в диапазоне от 10 до 20 мг на таблетку для антоцианозидов, проантоцианидинов или экстрактов, содержащих, по крайней мере, один антоцианозид или проантоцианидин, а концентрация изохинолинового алкалоида, такого как бензофенантридинового алкалоида или фенантридинового алкалоида, составляет от 2 до 10 мг на таблетку или от 0,05 до 0,2% при введении в жидких формах для полоскания и т.п. Кроме того, способы могут включать в себя введение антоцианозида или проантоцианидина либо композиции, которая может включать экстракты, содержащие антоцианозид или проантоцианидин в количестве от приблизительно 20 мг до приблизительно 80 мг на единицу дозы. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы включают введение композиции, включающей экстракты, содержащие изохинолиновые алкалоиды в количествах от приблизительно 2 мг до приблизительно 20 мг на дозу.
В частности, композиции, раскрываемые здесь, оказывают не только профилактическое действие, но и терапевтический эффект, особенно в отношении длительности патологических форм.
Vaccinium myrtillus
Vitis vinifera
Композиции также содержат препараты, применяемые в педиатрии, такие как препараты в форме медленно растворяющейся жевательной резинки или конфет со стабильным содержанием активных компонентов. Таблетки, капсулы и диспергируемый гранулят или жидкости для перорального применения, которые способствуют непосредственному контакту активных компонентов со стенками органов пищеварительного тракта, будут использоваться для лечения желудочного или кишечного мукозита. Препараты для таких специфических показаний могут не содержать противомикробных средств, но всегда предпочтительнее, чтобы они содержали противовоспалительные или иммуномодулирующие средства. Предпочтительнее, чтобы лечение проводилось антоцианозидами  или в дозах в диапазоне от 50 до 500 мг на единицу дозы или цианидином, делфинидином или пеларгонидином в таких же дозах, так, чтобы дневная доза препарата не превышала 3000 мг.
,
Myrtus communis
Humulus luppulus.
Проантоцианидины, такие как проантоцианидин A2 или B2, будут использоваться для лечения мукозита половых органов, особенно влагалища, предпочтительнее в комбинации с изохинолиновыми алкалоидами, такими как бензофенантридиновые алкалоиды или фенантридиновые алкалоиды, или бензофуранами, такими как эвпоматеноид и его аналоги или терпенами, такими как гиперфорин и его аналоги и флороглюцинолы, экстрагированные из  или  Форма таких препаратов может включать пессарии, пену, гель или крем в зависимости от приемлемости препаратов для лечения поврежденных слизистых оболочек. Эти композиции могут быть изготовлены общепринятыми способами, такими как описано в"Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA, вместе с приемлемыми эксципиентами.
Ниже приведены наглядные примеры для понимания способов и композиций, описанных здесь, которые, однако, не ограничиваются только заявленными способами и композициями.
ПРИМЕРЫ
<b><u>Пример I - Таблетки - состав одной таблетки</u></b>
1.
Экстракт <i>Vaccinium myrtillus</i>
100,0 мг
2.
Алкалоиды <i>Sanguinaria canadensis</i>
6,0 мг
3.
Маннитол
688,0 мг
4.
Ксилит
600,0 мг
5.
Бегенат глицерина
30,0 мг
6.
Безводная лимонная кислота
20,0 мг
7.
Диоксид кремния
15,0 мг
8.
Лакричный ароматизатор
15,0 мг
9.
Мятный ароматизатор
10,0 мг
10.
Стеарат магния
7,0 мг
11.
Кристаллический ментол
5,0 мг
12.
Ацесульфам калия
4,0 мг
Кристаллический ментол измельчался до состояния мелкого порошка и смешивался со всеми остальными компонентами композиции с использованием подходящего миксера (например, V-миксера). Затем смесь порошков спрессовывалась таблеточным прессом соответствующего размера для изготовления таблеток 1500 мг.
<b><u>Пример II</u> - Таблетки - состав одной таблетки</b>
1.
Хлорид цианидина
100,00 мг
2.
Алкалоиды <i>Sanguinaria canadensis</i>
4,00 мг
3.
Липофильный экстракт <i>Zanthoxylum bυngeanum</i>
0,25 мг
4.
Маннитол
442,75 мг
5.
Ксилит
300,00 мг
6.
Лактоза
100,00 мг
7.
Пальмитостеарат глицерина
50,00 мг
8.
Метилцеллюлоза
40,00 мг
9.
Фруктовый ароматизатор
30,00 мг
10.
Гидрированные растительные масла
10,00 мг
11.
Лакричный ароматизатор
10,00 мг
12.
Мятный ароматизатор
6,00 мг
13.
Безводная лимонная кислота
5,00 мг
14.
Ацесульфам калия
2,00 мг
Sanguinaria canadensis
Ксименоил изобутиламид (ximenoil isobutylamide), адсорбируемый на небольшом количестве миннитола, смешивали с хлоридом цианидина, алкалоидами , оставшимся меннитолом, ксилитом, лактозой, ароматизаторами и безводной лимонной кислотой. Затем смесь порошков смешивали с водно-спиртовым раствором метилцеллюлозы (влажная грануляция). Полученная смесь просеивалась через сито 10 меш, высушивалась в печи, просеивалась через сито 20 меш и, наконец, смешивалась с остальными компонентами композиции с использованием подходящего миксера. Смесь порошков спрессовывалась таблеточным прессом соответствующего размера для изготовления таблеток 1100 мг.
<b><u>Пример III</u> - Таблетки 1000 мг</b>
1.
Спиртовой экстракт <i>Vaccinium myrtillus</i>
40,0 мг
2.
Сангвиритрин
2,0 мг
3.
<i>Zanthoxylum bungeanum</i> экстрагированный очищенный
0,025 мг
4.
Бегенат глицерина
30,0 мг
5.
Безводная лимонная кислота
20,0 мг
6.
Лакричный порошок
80,0 мг
7.
Ксилит
628,975 мг
8.
Маннитол
700,0 мг
9.
Диоксид кремния
15,0 мг
10.
Эвкалиптовый ароматизатор
10,0 мг
11.
Стеарат магния
7,5 мг
12.
Ацесульфам калия
4,0 мг
13.
Ментол
5,0 мг
14.
Гидроксипропилцеллюлоза
0,004 мг
Zanthoxylum bungeanum
Кристаллический ментол измельчался до состояния мелкого порошка. Экстракт  адсорбировался на небольшом количестве маннитола, смешивался с остальными компонентами композиции и с перетертым ментолом. Смесь просеивалась через сито 10 меш и спрессовывалась таблеточным прессом соответствующего размера для изготовления таблеток 1000 мг. Гидроксипропилцеллюлоза растворялась в очищенной воде и распылялась на таблетки.
<b><u>Пример IV</u> - Таблетки 1000 мг</b>
1.
Спиртовой экстракт <i>Vaccinium myrtillus</i>
40,0 мг
2.
Спиртовой экстракт <i>Sanguinaria Canadensis</i>
2,0 мг
3.
Экстрагированный очищенный <i>Zanthoxylum bungeanum</i>
0,025 мг
4.
Соевый лецитин
30,0 мг
5.
Безводная лимонная кислота
5,0 мг
6.
L-Цистеин
5,0 мг
7.
Лактоза
200,0 мг
8.
Маннитол
552,475 мг
9.
Метилцеллюлоза
40,0 мг
10.
Пальмитостеарат глицерина
50,0 мг
11.
Ягодная ароматическая добавка
40,0 мг
12.
Ацесульфам калия
0,5 мг
13.
Тальк
10,0 мг
14.
Бикарбонат натрия
25,0 мг
Zanthoxylum bungeanum
Экстракт адсорбировался на небольшом количестве маннитола и смешивался с остальными компонентами композиции вместе с оставшимся количеством маннитола. Смесь просеивалась через сито 20 меш и спрессовывалась таблеточным прессом соответствующего размера для изготовления таблеток 1000 мг.
<b><u>Пример V</u> - Таблетки 1000 мг</b>
1.
Спиртовой экстракт <i>Vitis vinifera</i>
80,0 мг
2.
Спиртовой экстракт <i>Sanguinaria canadensis</i>
2,0 мг
3.
Экстрагированный очищенный <i>Zanthoxylum bungeanum</i>
0,025 мг
4.
Соевый лецитин
30,0 мг
5.
Безводная лимонная кислота
5,0 мг
6.
L-Цистеин
5,0 мг
7.
Лактоза
200,0 мг
8.
Маннитол
512,475 мг
9.
Метилцеллюлоза
40,0 мг
10.
Пальмитостеарат глицерина
50,0 мг
11.
Ягодный ароматизатор
40,0 мг
12.
Ацесульфам калия
0,5 мг
13.
Тальк
10,0 мг
14.
Бикарбонат натрия
25,0 мг
Zanthoxylum bungeanum
Экстракт адсорбировался на небольшом количестве маннитола и смешивался с остальными компонентами композиции вместе с оставшимся количеством маннитола. Смесь просеивалась через сито 20 меш и спрессовывалась таблеточным прессом соответствующего размера для изготовления таблеток 1000 мг.
<b><u>Пример V1</u> - Таблетки 1000 мг</b>
1.
Спиртовой экстракт <i>Vaccinium myrtillus</i>
40,0 мг
2.
Спиртовой экстракт <i>Sanguinaria canadensis</i>
2,0 мг
3.
Липофильный экстракт <i>Echinacea angustifolia</i>
5,0 мг
4.
Соевый лецитин
30,0 мг
5.
Безводная лимонная кислота
5,0 мг
6.
L-Цистеин
5,0 мг
7.
Лактоза
200,0 мг
8.
Маннитол
547,5 мг
9.
Метилцеллюлоза
40,0 мг
10.
Пальмитостеарат глицерина
50,0 мг
11.
Ягодный ароматизатор
0,0 мг
12.
Ацесульфам калия
0,5 мг
13.
Тальк
10,0 мг
14.
Бикарбонат натрия
25,0 мг
Echinacea angustifolia
Экстракт адсорбировался на небольшом количестве маннитола и смешивался с остальными компонентами композиции вместе с оставшимся количеством маннитола. Смесь просеивалась через сито 20 меш и спрессовывалась таблеточным прессом соответствующего размера для изготовления таблеток 1000 мг.
<b><u>Пример VII</u> - Таблетки 1000 мг</b>
1.
Спиртовой экстракт
<i>Vitis vinifera</i>
80,0 мг
2.
Спиртовой экстракт <i>Sanguinaria canadensis</i>
2,0 мг
3.
Липофильный экстракт <i>Echinacea angustifolia</i>
5,0 мг
4.
Соевый лецитин
30,0 мг
5.
Безводная лимонная кислота
5,0 мг
6.
L-Цистеин
5,0 мг
7.
Лактоза
200,0 мг
8.
Маннитол
507,5 мг
9.
Метилцеллюлоза
40,0 мг
10.
Пальмитостеарат глицерина
50,0 мг
11.
Ягодная ароматическая добавка
40,0 мг
12.
Ацесульфам калия
0,5 мг
13.
Тальк
10,0 мг
14.
Бикарбонат натрия
25,0 мг
Echinacea angustifolia
Экстракт адсорбировался на небольшом количестве маннитола и смешивался с остальными компонентами композиции вместе с оставшимся количеством маннитола. Смесь просеивалась через сито 20 меш и спрессовывалась таблеточным прессом соответствующего размера для изготовления таблеток 1000 мг.
<b><u>Пример VIII</u> - Твердые желатиновые капсулы - состав капсулы</b>
1.
Цианидин
250 мг
2.
Лактоза
100 мг
3.
Микрокристаллическая целлюлоза
100 мг
4.
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза с поперечными сшивками
45 мг
5.
Коллоидный диоксид кремния
5 мг
Порошки смешивались с помощью соответствующего миксера, и полученная смесь использовалась для заполнения твердых желатиновых капсул в количестве 500 мг/капсулу.
<b><u>Пример IX </u>- Твердые желатиновые капсулы - состав капсулы</b>
1.
Цианидин
200 мг
2.
Андрографолид
70 мг
3.
Лактоза
100 мг
4.
Микрокристаллическая целлюлоза
100 мг
5.
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза с поперечными сшивками
40 мг
6.
Коллоидный диоксид кремния
5 мг
7.
Стеарат магния
5 мг
Способ приготовления для Примера IX такой же, как тот, что описан для Примера VIII.
<b><u>Пример X</u> - Диспергируемый в воде гранулят</b>
1.
Спиртовой экстракт <i>Vaccinium myrtillus</i>
100,0 мг
2.
Хелидонин
3,0 мг
3.
Маннитол
1200,0 мг
4.
<b><u>Мальтодекстрин</u></b>
913,0 мг
5.
Гуаровая камедь
120,0 мг
6.
Гидроксипропилцеллюлоза
20,0 мг
7.
Клубничный ароматизатор
15,0 мг
8.
Безводная лимонная кислота
15,0 мг
9.
Аспартам
10,0 мг
10.
Неогесперидин
4,0 мг
Vaccinium myrtillus,
Спиртовой экстракт  хелидонина, меннитола, мальтодекстрина, гуаровой камеди, безводной лимонной кислоты, аспартама и неогесперидина смешивались с использованием соответствующего миксера (например, V-миксера). Полученная смесь порошков смешивалась со спиртовым раствором гидроксипропилцеллюлозы (влажная грануляция). Полученная смесь гранулировалась, просеиванием через сито 10 меш, высушивалась в печи под вакуумом, просеивалась через сито 20 меш и смешивалась с ароматизатором. Саше наполнялись полученным гранулятом в количестве 2400 мг/саше.
<b><u>Пример XI</u> - Вагинальный гель</b>
1.
Проантоцианидин A2
1,0 г
2.
Алкалоиды Sanguinaria canadensis
0,003 г
3.
Пропиленгликоль
10,0 г
4.
Этоксидигликоль
10,0 г
5.
Софтиген 767
10,0 г
6.
Полисорбат 80
4,0 г
7.
Карбомер
2,0 г
8.
Триэтаноламин 20% раствор
2,0 г
9.
Метилпарабен
0,2 г
10.
Пропилпарабен
0,1 г
11.
Очищенная вода q.s до
100,0 г
Sanguinaria canadensis
Проантоцианидин A2 и алкалоиды  добавлялись к смеси пропиленгликоля и этоксидигликоля. Смесь нагревалась, затем при помешивании добавляли Софтиген 767. Раствор охлаждали и добавляли Полисорбат 80, метил- и пропилпарабен. К раствору добавляли очищенную воду и диспергировали карбомер при интенсивном перемешивании. Раствор деаэрировали под вакуумом и желатинизировали путем перемешивания с 20% раствором триэтаноламина.
<b><u>Пример XII</u> - Вагинальный гель</b>
1.
Проантоцианидин A2
1,0 г
2.
Сангвинарин
0,002 г
3.
Пропиленгликоль
10,0 г
4.
Этоксидигликоль
10,0 г
5.
Софтиген 767
10,0 г
6.
Полисорбат 80
4,0 г
7.
Карбомер
2,0 г
8.
Триэтаноламин 20% раствор
2,0 г
9.
Метилпарабен
0,2 г
10.
Пропилпарабен
0,1 г
11.
Очищенная вода q.s до
100,0 г
Проантоцианидин A2 и сангвинарин добавлялись к смеси пропиленгликоля и этоксидигликоля. Смесь нагревалась, затем, перемешивая, добавляли Софтиген 767. Раствор охлаждали и добавляли Полисорбат 80, метил- и пропилпарабен. К раствору добавляли очищенную воду и диспергировали карбомер при интенсивном перемешивании. Раствор деаэрировали под вакуумом и желатинизировали путем перемешивания с 20% раствором триэтаноламина.
<b><u>Пример XIII</u> -</b><b>Вагинальный гель</b>
1.
Проантоцианидин A2
1,0 г
2.
Эвпоматеноид 6
0,012 г
3.
Пропиленгликоль
10,0 г
4.
Этоксидигликоль
10,0 г
5.
Софтиген 767
10,0 г
6.
Полисорбат 80
4,0 г
7.
Карбомер
2,0 г
8.
Триэтаноламин 20% раствор
2,0 г
9.
Метилпарабен
0,2 г
10.
Пропилпарабен
0,1 г
11.
Очищенная вода q.s до
100,0 г
Проантоцианидин A2 и эвпоматеноид 6 добавлялись в смесь пропиленгликоля и этоксидигликоля. Раствор нагревали и добавляли, перемешивая, Софтиген 767. Раствор охлаждали и добавляли Полисорбат 80, метил- и пропилпарабен. Затем к раствору добавляли очищенную воду и диспергировали карбомер при интенсивном перемешивании. Раствор деаэрировали под вакуумом и желатинизировали, перемешивая с 20% раствором триэтаноламина.
Описание, содержащееся здесь, приведено для иллюстрации, а не для ограничения. Способы и композиции, описанные здесь, могут содержать любой описанный здесь признак, как в отдельности, так и в комбинации с другими признаками, описанными здесь. При осуществлении изобретения могут быть внесены изменения и модификации данного описания. Кроме того, очевидные изменения, модификации или вариации будут проводиться специалистами в данной области техники. Также все указанные выше материалы, цитированные здесь, полностью включены для всех целей, относящихся к раскрытию сущности изобретения.