Способ лечения местнораспространенного рака молочной железы с опухолевыми изъязвлениями кожи
METHOD FOR TREATMENT OF LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER WITH TUMOUR SKIN ULCERATION

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может найти применение при лечении местнораспространенного рака, осложненного распадом опухоли.
Особо сложную проблему лечения рака молочной железы представляют больные местнораспространенным раком с опухолевыми изъязвлениями кожи. Частота появления этого симптома колеблется в широких пределах и по разным статистическим данным изъязвление опухолевых узлов развивается у 18,6-50% больных. Это, как правило, сопровождается некрозом тканей с неизбежным инфицированием и последующим образованием зловонных кровоточащих опухолевых язв с обильным отделяемым, что значительно утяжеляет клиническое течение заболевания. При этом наряду с местными проявлениями опухолевой язвы имеют место симптомы общей интоксикации вследствие всасывания продуктов распада и воспаления (лихорадка, слабость, снижение аппетита, недомогание), а также симптомы, обусловленные анемией (слабость, снижение работоспособности, бледность кожных покровов и слизистых оболочек). При лабораторном исследовании могут выявляться лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ, снижение уровня гемоглобина и числа эритроцитов. Изъязвление значительно утяжеляет клиническое течение заболевания в связи с тем, что у пациенток развивается интоксикация, анемия, неприятный, чаще зловонный неконтролируемый запах, необходимость многократных перевязок в течение суток.
Известен способ лечения местнораспространенного рака молочной железы с опухолевыми изъязвлениями кожи (Патент РФ №2176922, МПК A61N 5/00, публ. 2001), включающий проведение химиотерапии по схеме CMF, химиотерапии 5-фторурацилом в форме салфеток «Колетекс 5-фтур», которые накладывают на область опухоли ежедневно 2-3 раза в день, и лучевой терапии в режиме среднего фракционирования дозы на область основания молочной железы и зоны регионарного лимфооттока. Дополнительно ежедневно вводят преднизолон по 20-30 мг перорально или по 30 мг внутримышечно, лучевую терапию проводят на фоне действия этих препаратов ежедневно по 3 Гр в день до суммарной очаговой дозы СОД 45 Гр на основании молочной железы и до СОД 33-36 Гр на зоны регионарного лимфооттока, после лучевой терапии дозу преднизолона каждые 2-3 дня снижают на 5-10 мг, салфетки "Колетекс-5-фтур" заменяют на "Колетекс-СХГ" или "Колетекс с димексидом" и используют их до полного рубцевания, а через 2-3 недели после лучевой терапии проводят традиционное химиотерапевтическое лечение по схеме CMF.
Недостатком этого способа является то, что проведение неспецифического лекарственного лечения не обеспечивает полного рубцевания опухолевых изъязвлений кожи, способствует лишь частичному исчезновению проявлений язвенного процесса (уменьшение гнойных выделений, остановка кровотечений и т.д.), несмотря на отмечаемое при этом облегчение клинического проявления, нет возможности сразу перейти к противоопухолевой терапии как основному способу лечения рака молочной железы с опухолевыми изъязвлениями кожи. Кроме того, использование преднизолона, предусмотренного в указанном способе, противопоказано больным с рядом хронических сопутствующих заболеваний в анамнезе (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, остеопороз, почечная недостаточность, склонность к тромбоэмболии, гипертоническая болезнь, глауком и т.д.).
Наиболее близким является способ лечения местнораспространенного рака молочной железы с опухолевыми изъязвлениями кожи, включающий проведение химиотерапии 5-фторурацилом в форме текстильных салфеток «Колетекс-5-фтур», которые накладывают на центр язвы ежедневно 2-3 раза в день и меняют их каждые 2 дня, и лучевой терапии в режиме среднего фракционирования дозы на область основания молочной железы и зоны регионарного лимфооттока. До начала облучения за 5-7 дней на область язвы и всей молочной железы наносят слой материала гидрогелевого «Салфетка гидрогелевая «Колетекс-Фито», содержащего альгинат натрия, по 3 раза в день. Дополнительно на область язвы поверх гидрогелевого материала накладывают салфетки текстильные «Колетекс-Фито». Края язвы обрабатывают материалом гидрогелевым «Салфетка гидрогелевая «Колетекс-Фито» 2-3 раза в день в течение всего периода облучения. Облучение проводят непосредственно через салфетку и гидрогель. (Патент РФ №2447913, МПК А61K 31/196, 505, 675, 734, публ. 2012).
Недостатком этого способа является высокая вероятность аллергических реакций, существует большой риск возникновения воспалительных процессов, при проведении разметки для лучевой терапии возможно нанесение дополнительной травмы в области язвы.
Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, повышение эффективности лечения, ускорение заживления опухолевых язв, отказ от применения преднизолона, снижение лекарственной нагрузки, возможность проведения лучевого лечения без перерыва, снижение токсичности лечения за счет местного направленного подведения препарата, уменьшение травматизации за счет применения специальной термосетки, оптимизация предлучевой подготовки и более точной укладки в процессе проведения лучевой терапии, купирование воспалительных процессов.
Для решения поставленной задачи при лечении местнораспространенного рака молочной железы с опухолевыми изъязвлениями кожи, включающем проведение лучевой терапии в режиме среднего фракционирования дозы на область основания молочной железы и зоны регионарного лимфооттока с одновременной химиотерапией 5-фторурацилом посредством гидрогелевой салфетки «Колетекс-5-фтур», которую размещают на область опухоли, обработку краевых зон опухолевых изъязвлений кожи материалом гидрогелевым на основе альгината натрия, предложено дополнительно до начала облучения на область опухоли наносить гидрогелевую Салфетку «Колетекс-5-фтур» в течение 5-7 дней по 2-3 раза ежедневно. При этом одновременно с облучением на область опухолевых изъязвлений кожи наносят гидрогелевую Салфетку «Колетекс-5-фтур», в которую предварительно вводят азотнокислое серебро в масс. % 0,2-2,0, а краевые зоны опухолевых изъязвлений кожи обрабатывают материалом гидрогелевым на основе альгината натрия «Колетекс-гель-ДНК», в который предварительно вводят бетулинсодержащий экстракт бересты в масс. % 0,1-1,5. После нанесения указанных гидрогелей поверх них на область молочной железы размещают термосетку, которую выкраивают с перекрытием области язвы на 1,0-1,5 см, причем перед проведением лучевой терапии разметку поля в области язвы проводят на термосетке.
Такое выполнение способа обеспечивает повышение эффективности лечения за счет ускорения заживления опухолевых язв, снижение лекарственной нагрузки, снижение токсичности и возможности проведения лучевой терапии без перерыва.
В предлагаемом способе использование в определенной последовательности гидрогеля с бетулинсодержащим экстрактом бересты и гидрогеля в соединении с азотнокислым серебром позволяет усилить противовоспалительный, ранозаживляющий и радиомодифицирующий эффект, обеспечивает уменьшение кровоточивости из опухолевой язвы.
Использование термосетки, в качестве которой используют термопластический фиксатор («Медтек, Инк. д.б.а. Цивко Медикал Солюшиз», США, регистрационное удостоверение № ФЗС 2010/07683) позволяет уменьшить травматизацию тканей в отличие от повязок или салфеток, ее использование также дает возможность нанести метки, необходимые для проведения лучевой терапии, непосредственно на термосетку.
Осуществление способа показано на конкретных клинических примерах.
Пример 1.
Пациентка С., 79 лет.
При обращении в ФГБУ РНЦ РХТ установлено следующее: гистологическое заключение - инфильтрирующий неспецифицированный (протоковый) рак молочной железы. Степень злокачественности по Elston&Ellis умеренная - 7 (3+2+2). Онкобелок HER2 - отрицательный. Рецепторы эстрогенов - 8 баллов. Рецепторы прогестеронов отрицательные. Ki 67 - 70%. По данным МСКТ органов грудной клетки, брюшной полости в правой молочной железе определяется опухоль с бугристыми контурами, размерами 98×43×65 мм, инфильтративно распространяющаяся на всю железу, кожу, клетчатку и грудные мышцы. Аналогичная по структуре опухоль выявляется в правой подмышечной области, размерами 40×40×36 мм, на периферии которой определяются множественные лимфоузлы, диаметром до 12 мм. Лимфоаденопатия узлов средостения, шеи и подмышечных групп. Кроме того, диагностирован остеолитический метастаз тела L4 позвонка, осложненный патологическим переломом.
Проведено лечение по предлагаемому способу. За 7 дней до начала лучевой терапии накладывали салфетку гидрогелевую «Колетекс-5-фтур» на всю область язвы и всей молочной железы. В день начала лучевой терапии ежедневно за 20-30 минут до облучения обрабатывали всю поверхность язвы материалом - салфеткой гидрогелевой «Колетекс-5-фтур», в которую предварительно добавили азотнокислое серебро в масс. % - 2,0. А на края язвы и рядом лежащие неповрежденные ткани молочной железы наносили материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК», в который предварительно вводили бетулинсодержащий экстракт бересты в масс. % - 1,5. После нанесения салфеток гидрогелевых поверх них размещали вышеуказанный термопластический фиксатор - термосетку, которую выкраивали с перекрытием области язвы и всей молочной железы.
Разметка проводилась непосредственно на термосетке. У данной пациентки центр поля приходился на область язвы, а так как центр наносится специальными красящими маркерами, которыми рисуют метки на коже, соответственно, нанести краску на область язвы не представлялось возможным, поэтому использовался термопластический фиксатор-термосетка, разметку на котором уже совмещали с разметкой, нарисованной на здоровой коже с помощью лазера.
Лучевая терапия проводилась 5 раз в неделю на аппарате ElektaPrecise на область правой молочной железы, ежедневная фракция 3,0 Гр, 16 фракций, СОДф 48 Гр (СОДэкв 60 Гр) и дополнительное поле в режиме быстрых электронов (boost) 8 Гр. На аксиллярные лимфатические узлы справа РОД 3,0 Гр, 13 фракций, СОДф 39 Гр (СОДэкв 46 Гр), на надключичные лимфоузлы справа с дозой за фракцию 3 Гр, 13 фракций СОД 39 Гр (СОДэкв 46 Гр).
К 8 сеансу лучевой терапии, что соответствовало СОДфиз. 24 Гр, было отмечено уменьшение кровоточивости, неприятного запаха, объема образования. 2/3 поверхности опухоли покрылось фибрином, стала отмечаться эпителизация краев опухоли. С поверхности опухоли были взяты мазки-отпечатки. Цитологически определен детрит, фибрин, скопление лейкоцитов, опухолевые элементы не обнаружены. К концу лечения при СОДф 48 Гр, что примерно соответствовало четырем неделям лечения, отмечалось уменьшение опухолевого образования с рубцеванием краев до 1 см, наблюдалась нормализация показателей крови. Через 3 месяца после окончания лучевой терапии язва полностью зарубцевалась.
Через 10 месяцев в области ранее диагностированной язвы определяется рубец, по данным компьютерной томографии в области молочной железы определяется образование диаметром 2,5×2 см, сохраняется аденопатия подмышечной области, отмечается рентгенологическая картина постлучевого пневмофиброза. Состояние больной расценено как стабилизация опухолевого процесса.
Пример 2.
Больная С. 1952 г. рождения поступила в ФГБУ РНЦ РХТ с диагнозом: РМЖ T4cN2Mo с изъязвлением кожи молочной железы. Из анамнеза: считает себя больной около 3-х лет, когда впервые заметила опухолевое образование в левой молочной железе, которое постепенно увеличивалось. К врачу не обращалась. Обратилась к онкологу в марте 2015 года. До начала лечения предъявляла жалобы на наличие опухоли в левой груди с кровоточащим изъязвлением, общую слабость, головную боль, тошноту, боли в левой молочной железе.
Результаты обследования.
Местно: в левой молочной железе визуально в центре молочной железы бугристое опухолевое образование в виде карбункула с изъязвлением в центре, с кровянистыми выделениями и неприятным запахом. Диаметр язвы около 10 см. В левой подмышечной - неподвижный по отношению к окружающим тканям конгломерат увеличенных лимфатических узлов, спаянных друг с другом.
На маммограммах: в левой молочной железе опухолевый узел более 10 см в диаметре с инфильтрацией кожи и деструкцией в центре (язвой) с наличием обызвествления и с переходом на грудную стенку.
Иммуногистохимия: инфильтративно-протоковый рак, умеренная степень дифференцировки, РЭ(8), РП(6), HER2(-), Ki67 - 15%.
Заключение: рак молочной железы с распадом опухоли, метастаз в подмышечные лимфатические узлы слева.
С первого дня пребывания больной в клинике начато лечение по предлагаемому способу.
До начала облучения за 5 дней накладывали салфетку гидрогелевую «Колетекс-5-фтур» на всю область язвы и всей молочной железы. В день начала лучевой терапии ежедневно за 20-30 минут до облучения начали обрабатывать всю поверхность язвы материалом - салфеткой гидрогелевой «Колетекс-5-фтур», в которую предварительно добавили азотнокислое серебро в масс. % 1,0. А на края язвы наносили материал гидрогелевый «Колетекс-гель-ДНК», в который предварительно вводили бетулинсодержащий экстракт бересты в масс. % - 0,5.
После нанесения салфеток гидрогелевых поверх них размещали термосетку (термопластический фиксатор), который выкраивали с перекрытием области язвы, которая практически полностью заместила всю молочную железу. Разметка проводилась непосредственно на термосетке специальными красящими маркерами, которыми рисуют метки на коже, соответственно, которую затем совмещали с разметкой, нарисованной на здоровой коже с помощью лазеров.
Лучевая терапия проводилась 5 раз в неделю на аппарате ElektaPrecise на область правой молочной железы ежедневная фракция 3,0 Гр, 16 фракций, СОДф 48 Гр (СОДэкв 60 Гр) и дополнительное поле в режиме быстрых электронов (boost) 8 Гр. На аксиллярные лимфатические узлы справа РОД 3,0 Гр, 13 фракций, СОДф 39 Гр (СОДэкв 46 Гр), на надключичные лимфоузлы справа с дозой за фракцию 3 Гр, 13 фракций СОД 39 Гр (СОДэкв 46 Гр).
Состояние больной улучшилось, прекратилась кровоточивость язвы, уменьшились боли. Язва постепенно очистилась от некротических масс, уменьшилась гиперемия кожи вокруг нее, уменьшился болевой синдром. Состояние больной после курса облучения удовлетворительное, опухолевое изъязвление в стадии рубцевания, выделений практически нет.
Параллельно с лучевой терапией проводилась гормонотерапия препаратом анастразол. Через полтора месяц больная выписана из клиники в удовлетворительном состоянии.
Предлагаемым способом проведено лечение 8 человек с диагнозом рак молочной железы с опухолевыми изъязвлениями кожи. Срок наблюдения за ними к настоящему времени составляет 2 года. Один год прожили все 8 пациентов, а 2 года - 4 пациента. Причина смерти - прогрессирование основного заболевания, не связанного с опухолевой язвой (метастазирование в печень, головной мозг, легкие).
Данная методика в подготовительный период позволяет наносить меньшую травматизацию краям язвы и уменьшить воспалительный процесс, а также прекратить присоединение инфекции. Также способствует формированию так называемого «каркаса» вокруг язвы, что позволяет подготовить такую молочную железу для лучевой терапии без применения преднизолона. Уменьшает кровоточивость, что в дальнейшем позволяет без изменений гемоглобина провести химиолучевое лечение. Облучение проводят непосредственно через сетку и гель под сеткой, что меньше травмирует язвенную поверхность.
Предлагаемый способ лечения позволяет снизить болевую и психологическую нагрузку при проведении лечения, увеличить срок жизни больных при паллиативном лечении.
Совместное использование салфеток "Колетекс-5-фтур" с добавлением в них серебра, а также использование салфеток «Колетекс-гель-ДНК» с добавлением бетулинсодержащего экстракта бересты при лечении местнораспространенного рака молочной железы предпринято нами впервые. Как показали исследования, удалось добиться уменьшения признаков интоксикации и отделяемого из язвы, а также регресса опухоли, причем такой результат достигнут нами при значительно меньших дозах химиопрепаратов, отсутствии глюкокортикоидов, которые имеют большое количество побочных явлений, нежели при стандартном лечении. Избирательное и пролонгированное накопление в тканях 5-фторурацила обеспечивает длительное противоопухолевое действие.
Использование в предлагаемой схеме азотнокислого серебра, а также бетулинсодержащего экстракта бересты позволило нам отказаться от преднизолона, препаратов железа, повышающих гемоглобин, отказаться на определенном этапе от антибактериальной терапии, усилить противоопухолевый эффект. Быстрое купирование неприятного запаха, уменьшение кровоточивости позволило улучшить качество жизни этих пациентов, а именно психоэмоциональное состояние и социализацию, и провести химиолучевое лечение без перерыва. Использование сочетания двух радиосенсибилизаторов 5-фторурацила и серебра позволило усилить действие лучевой терапии. Наблюдаемое нами во всех случаях полное заживление опухолевых язв позволило в дальнейшем перейти к традиционной химиотерапии в виде проведения серии курсов химиотерапии.
Осуществление такой схемы лечения, как показали клинические испытания предлагаемого способа, способствовало продлению и улучшению качества жизни этого тяжелого контингента больных.