СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЦИКЛОАЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ 1, 5, 3-ДИТИАЗЕПАНОВ
METHOD OF PRODUCING N-CYCLOALKYL-SUBSTITUTED 1,5,3-DITHIAZEPANES

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов с общей формулы (1):
S,N-Содержащие насыщенные гетероциклы известны как фунгицидные агенты (V. Ambrogi, G. Grandolini, L. Perioli, M. Ricci, С.Rossi, L. Tuttobello, European Journal of Medicinal Chemistry, 25, 403, 1990; Akhmetova V.R., Niatshina Z.T., Burakaeva A.D., Galimzyanova N.F., Kunakova R.V. Russian Journal of Applied Chemistry, 2011, 84, 3, 416-419), а также селективные комплексообразователи (Akhmetova V.R., Rakhimova E.B., Vagapov R.A., Minnebaev A.B., Korylova E.V., Buslaeva T.M., Kunakova R.V. Trends in Heterocyclic Chemistry, 2011, Vol.15, No. 9, P. 33-41; Galves-Ruiz J.C., Noth H., Flores-Parra A. Inorg. Chem., 2003, 42, 7569-7578).
3
Известен способ (U. Wellmar. J.Heterocyclic Chem., 1998, 35, 1531) получения 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF·2HOAc.
Известным способом не могут быть получены N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).
3
2
Известен способ (Tsotinis A., Eleutheriades A., Bari L. Di, Pescitelli G.J. Org. Chem. 2007, 72, 8928) получения конденсированного 1,5,3-дитиазепана (3) реакцией N-ацил индолов с 1,2-этандитиолом под действием катализатора BF·EtO.
Известным способом не могут быть получены N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).
2
Известен способ (Н.Н. Махмудиярова, К.И. Прокофьев, Л.В. Мударисова, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. ЖОрХ, 2013, 5, 658) получения 3-гетарил-1,5,3-дитиазепанов (4) реакцией N,N-бис(метоксиметил)гетариламинов с 1,2-этандитиолом под действием катализатора CuCl.
Известным способом не могут быть получены N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1).
Предлагается новый способ получения N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1).
3
2
3
2
Сущность способа заключается во взаимодействии N-циклоалкилзамещенных аминов (циклопропил-амин, или циклогептил-амин, или циклооктил-амин) с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора SmCl·6НO, взятыми в мольном соотношении N-циклоалкилзамещенный амин: 1-окса-3,6-дитиациклогептан: SmCl·6НO=1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05, при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение) в течение 2.5-3.5 ч. Выход N-циклоалкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов (1) составляет 55-87%. Реакция протекает по схеме:
3
2
3
2
3
2
N-Циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием N-циклоалкилзамещенного амина (циклопропил-амин, циклогептил-амин, циклооктил-амин) и 1-окса-3,6-дитиациклогептана, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. Без катализатора SmCl·6HO реакция идет с выходом, не превышающим 25%. Проведение реакции в присутствии катализатора SmCl·6HO больше 7 мол. % по отношению к N-циклоалкилзамещенному амину не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора SmCl·6HO менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°С. При более высокой температуре (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.
Существенные отличия предлагаемого способа:
2
В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов N,N-бис(метоксиметил)гетариламинов и 1,2-этандитиола в присутствии катализатора CuCl с образованием 3-гетарил-1,5,3-дитиазепанов (4). Известный способ не позволяет получать N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1).
3
2
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются N-циклоалкилзамещенный амин (циклопропил-амин, циклогептил-амин, циклооктил-амин) и 1-окса-3,6-дитиациклогептан, реакция идет под действием катализатора SmCl·6HO.
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
Способ позволяет получать с высокой селективностью индивидуальные N-циклоалкилзамещенные 1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.
Способ поясняется следующими примерами:
3
2
2
ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, помещают 57 мг (1 ммоль) циклопропил-амина в 5 мл этанола, 18 мг (0.05 ммоль) SmCl·6НO и 136 мг (1 ммоль) 1-окса-3,6-дитиациклогептана в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре -20°С в течение 3 ч, колоночной хроматографией на SiO выделяют N-циклопропил-1,5,3-дитиазепан с выходом 58%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Все опыты проводили при комнатной температуре (~20°С) в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение), т.к. в них растворяются исходные и целевые продукты.
Спектральные характеристики
2
4
3
1
13
13
1
N-циклопропил-1,5,3-дитиазепан (контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Sorbfil (ПТСХ-АФ-В) проявляли парами I. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Спектры ЯМР 1D (Н, С) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для С и 400.13 МГц для Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт MeSi, растворитель - CDCl. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker):
1
2
а
2
b
2
2
Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 0.47-0.48 м (2Н, СН, Н-9,10); 0.54-0.59 м (2Н, СН, Н-9,10); 2.37-2.39 т (1Н, СН, Н-8, J 8 и 4 Гц); 3.04 уш.с (4Н, СН, Н-6,7); 4.22 уш.с (4Н, СН, Н-2,4).
13
+
+
7
13
2
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 6.8 (С-9, С-10), 33.0 (С-8), 36.3 (С-6, С-7), 59.5 (С-2, С-4). MALDI TOF, m/z: 174 [М-Н] (100%), 176 [М-H] (41%). CHNS. М 175.
Спектральные характеристики
N-циклогептил-1,5,3-дитиазепана:
1
2
а
2
а
2
b
2
b
2
2
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 1.37-1.46 м (2Н, СН, Н-10,13); 1.48-1.58 м (6Н, СН, Н-9,14, Н-11,12); 1.60-1.67 м (2Н, СН, Н-10,13); 1.82-1.87 м (2Н, СН, Н-9,14); 2.88-2.93 м (1Н, СН, Н-8); 2.96 уш.с (4Н, СН, Н-6,7); 4.29 уш.с (4Н, СН, Н-2,4).
13
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 24.7 (С-10, С-13), 27.9 (С-11, С-12), 31.5 (С-9, С-14), 36.9 (С-6, С-7), 56.8 (С-2, С-4),61.5 (С-8).
+
+
11
21
2
MALDI TOF, m/z: 230 [М-Н] (100%), 232 [М-Н] (42%). CHNS. М 231.
Спектральные характеристики
N-циклооктил-1,5,3-дитиазепана:
1
2
а
2
а
b
2
b
2
b
2
2
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 1.46-1.51 м (5Н, СН, Н-10,11,12,13,14); 1.55-1.63 м (5Н, СН, Н-9,15, Н-10,12,14); 1.68-1.75 м (2Н, СН, Н-11,13); 1.84-1.90 м (2Н, СН, Н-9,15); 3.02 уш.с (4Н, СН, Н-6,7; 1Н, СН, Н-8); 4.32 уш.с (4Н, СН, Н-2,4).
13
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 24.1 (С-11, С-13), 25.8 (С-12), 27.2 (С-10, С-14), 29.2 (С-9, С-15), 36.7 (С-6, С-7), 57.1 (С-2, С-4), 59.2 (С-8).
+
+
12
23
2
MALDI TOF, m/z: 244 [М-Н] (100%), 246 [М-Н] (41%). CHNS. М245.