Ривароксабан у пациентов с острым коронарным синдромом - еще один камень в фундамент персонифицированной кардиологии?

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Ривароксабан у пациентов с острым коронарным синдромом -еше один камень в фундамент персонифицированной кардиологии?

Т.В. Павлова1, Д.В Дупляков1, 2

1 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

2 ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер»

Обострение ишемической болезни сердца сопровождается выраженной активацией плазменного звена системы гемостаза, что требует использования препаратов, блокирующих коагуляционный каскад. В течение многих лет с этой целью в остром периоде заболевания применялись гепарины (нефракционированные и низкомолекулярные). Появление прямых пероральных антикоагулянтов позволяет пролонгировать антикоагуля-ционную фазу лечения у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС). Однако единственным препаратом из этой группы, продемонстрировавшим эффективность в отношении снижения общей смертности у данных больных, является ривароксабан. В статье описаны основные этапы изучения этого препарата и результаты клинических исследований, позволивших зарегистрировать показание к использованию ривароксабана у пациентов, перенесших ОКС.

Rivaroxaban in patients with acute coronary syndrome - another foundation stone in personalized cardiology?

T. V. Pavlova1, D.V. Duplyakov12 1 Samara State Medical diversity

2 Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary

Ключевые слова:

острый коронарный синдром, антикоагулянты, ривароксабан

Coronary heart disease recrudescence is attended by severe hemostasis activation through plasma element. That requires usage of drugs for coagulation cascade blocking. For many years for this purpose in the acute period doctors used heparins (unfractionated heparin and low-molecular-weight heparins). Emergence of direct oral anticoagulants allows to protract anticoagulant treatment phase in patients with acute coronary syndrome (ACS). However, the only drug from this group that have demonstrated effectiveness in reducing overall mortality in these group of patients is rivaroxaban. The article describes main stages of the drug study and clinical researches results, allow registered indication for the use of rivaroxaban in patients after ACS.

Keywords:

acute coronary syndrome, anticoagulants, rivaroxaban

В основе развития острого коронарного синдрома (ОКС) лежит нарушение целостности атероскле-ротической бляшки с последующим образованием тромба, в формировании которого принимают участие итромбоцитарный, и плазменный компоненты свертывающей системы крови [1-4]. Именно поэтому в лечении острой фазы ОКС используются иантитром-боцитарные, и антикоагулянтные препараты. В дальнейшем с целью профилактики повторного обострения ишемической болезни сердца (ИБС) пациенты в течение длительного периода (фактически пожизненно) должны принимать препараты, блокирующие гиперактивацию тромбоцитов. Именно такая стратегия лечения рекомендуется в настоящее время всем больным, не имеющим противопоказаний к использованию антитромбоцитар-ных препаратов.

Однако активация плазменного звена системы гемостаза сохраняется у большинства пациентов, перенесших ОКС, что было доказано в большом количестве научных работ. Так, P.A. Merlini и соавт. [5, 6], K.A. Bauer и соавт. [7]

указывают, что в плазме крови после эпизода ОКС в течение длительного времени регистрируется устойчивое повышение уровня фрагмента протромбина 1+2 ^1+2) -маркера Ха-зависимой активации протромбина. Этот показатель свидетельствует об усилении генерации тромбина и развитии постоянного гиперкоагуляционного синдрома. При этом в исследовании D. Аг^^'по и соавт. [8] была установлена корреляционная зависимость между уровнем F1+2 и риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Данное исследование включало 319 больных, поступивших в кардиологические стационары с ОКС. Все пациенты в течение 3-5 сут от момента поступления получали ацетилсалициловую кислоту (АСК) в дозе 165-325 мг и парентеральный антикоагулянт - гепарин или гирудин. Кровь для оценки состояния свертывающей системы крови забиралась перед прекращением инъекций антикоагулянта и через 1, 6 и 12 мес. Длительность наблюдения за каждым участником составила 12 мес.

В качестве первичной конечной точки рассматривали смерть от сердечно-сосудистых причин или инфаркт

Т.В. Павлова, Д.В Дупляков РИВАРОКСАБАН У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ -ЕЩЕ ОДИН КАМЕНЬ В ФУНДАМЕНТ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ КАРДИОЛОГИИ?

миокарда (ИМ), в качестве вторичной конечной точки -сердечно-сосудистую смерть, повторный ИМ, рецидив стенокардии, потребовавший выполнения реваскуляри-зации или регоспитализации.

Анализ полученных данных установил увеличение уровня F1+2 в течение всего периода наблюдения, при этом была выявлена тенденция к повышению значений F1+2 через 1, 6 и 12 мес в сравнении с исходным уровнем (рис. 1). Авторы объясняют этот факт ингибирующим действием антикоагулянта (гепарина или гирудина) в острой фазе заболевания. По результатам исследования также была установлена достоверная зависимость между уровнем F1+2 и риском развития как первичной, так и вторичной конечной точки (р<0,001 и р<0,002 соответственно). Интересно, что эта зависимость не была линейной, а представляла U-образную кривую. Минимальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений отмечался в интервале 1,5-1,9 наномоль, в то время как более низкие или высокие значения ассоциировались с повышенным риском развития сердечно-сосудистых эпизодов. Эти данные свидетельствуют о том, что адекватная блокада каскада коагуляции может быть эффективной стратегией в лечении больных, перенесших ОКС, в то время как чрезмерное ингибирование свертывающих компонентов системы гемостаза может привести к противоположному результату.

Роль антикоагулянтов во вторичной профилактике ИБС была установлена в целом ряде клинических исследований уже несколько десятилетий назад [9-11]. Согласно полученным результатам, антикоагулянты в сравнении с плацебо достоверно снижали частоту развития смерти, инфарктов и инсультов. В нескольких исследованиях, выполненных позднее, было доказано, что у пациентов, перенесших ИМ, варфарин как минимум не уступает по эффективности АСК в снижении частоты развития повторного инфаркта и смерти [12-14]. В работе M. Hurlen и соавт. [15] было установлено статистически достоверное преимущество варфарина [при уровне международного нормализованного отношения (МНО) от 2,8 до 4,2] при сравнении с АСК в снижении риска повторного ИМ и ишемического инсульта.

Вследствие воздействия на различные компоненты свертывающей системы крови сочетанное применение варфарина и АСК может оказывать дополнительное блокирующее влияние на систему гемостаза. При этом комбинация может быть эффективной при использовании сравнительно небольших доз антикоагулянта. Так, мета-анализ исследований, изучавших эффективность вторичной профилактики различных доз варфарина упациен-тов с ИБС, установил, что монотерапия высокими дозами варфарина (терапевтический диапазон МНО от 2,8 до 4,8) и комбинация умеренных доз варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) и аспирина были более эффективны, чем монотерапия аспирином [16]. M. Hurlen и соавт. [15] сравнивали эффективность и безопасность варфарина, аспирина и их комбинации у 3630 пациентов, перенесших ИМ. 1216 больных принимали варфарин (МНО 2,8-4,2), 1206 пациентов - аспирин (160 мг/сут) и 1208 - комбинацию

12 мес

Рис. 1. Уровень Р1+2 у пациентов с острым коронарным синдромом на 3-5-е сутки, через 1, 6 и 12 мес

аспирина (75 мг/сут) и варфарина (МНО 2,0-2,5). Средняя длительность наблюдения составила 4 года. Первичная конечная точка (смерть, нефатальный ИМ, инсульт) была зарегистрирована у 20% пациентов, принимавших аспирин, у 16,7% пациентов на фоне монотерапии варфа-рином и у 15% больных на комбинацию аспирина с вар-фарином. Статистический анализ полученных результатов показал отсутствие достоверных различий по первичной конечной точке между группами, получавшими терапию варфарином, независимо от степени интенсивности гипо-коагуляции. Сопоставление этих групп больных с группой пациентов, принимавших только АСК, напротив, выявило достоверные различия. Однако частота больших нефатальных кровотечений была достоверно выше среди пациентов, принимавших антикоагулянт.

Таким образом, к настоящему времени накоплено достаточное количество данных о высокой эффективности антикоагуляции в профилактике повторного ИМ.

В последнее время появилось несколько новых перо-ральных антикоагулянтов, показавших высокую эффективность и безопасность при использовании в различных клинических ситуациях (профилактика и лечение венозных тромбоэмболических осложнений, профилактика инсультов и системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий). Практически все они были изучены в популяции больных, перенесших ОКС. Так, ксимелага-тран - первый прямой ингибитор тромбина - изучался у 1883 больных, перенесших обострение ИБС, в исследовании II фазы ESTEEM. Было установлено, что в сравнении с монотерапией АСК добавление данного препарата достоверно снижало частоту развития первичной конечной точки исследования (все случаи смерти, нефатальный ИМ и потребность в реваскуляризации), хотя и увеличивало частоту кровотечений [17]. Однако позднее была установлена выраженная гепатотоксичность ксимелаготрана, и его использование в клинической практике было прекращено.

Эффективность и безопасность другого перорального прямого ингибитора тромбина - дабигатрана - изучали в двойном слепом контролируемом исследовании II фазы

3

2

1

3

0

2

6

8

7

Сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт

12 10 8 6 4 2 0

ОР 0,84 (95% ДИ, 0,72-0,97) р=0,02

Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день

12 10 ,а 8

е4

н

о

ОР 0,85 (95% ДИ, 0,73-0,98) р=0,03

Ривароксабан 5 мг 2 раза в день

0 90 180 270 360 450 540 630 720 Дни

0 90 180 270 360 450 540 630 720 Дни

Сердечно-сосудистая смерть

%

,а

к IT 3

о

и:

а

н 2

IT

е

н

о

1

ОР 0,66 (95% ДИ, 0,51-0,88) р=0,002

н2

Ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день

ОР 0,94 (95% ДИ, 0,75-1,20) р=0,63

Плацебо

Ривароксабан 5 мг 2 раза в день

0 90 180 270

360 450 540 Дни

630 720

0 90 180 270

360 450 Дни

540 630 720

Рис. 2. Сравнительная эффективность различных доз ривароксабана (2,5 и 5 мг 2 раза в сутки) у пациентов, перенесших острый коронарный синдром

6

2

0

5

5

4

4

3

1

0

0

RE-DEEM, в которое был включен 1861 больной, получавшие стандартную двойную антиагрегантную терапию. На 7-й день с момента развития ОКС они были рандоми-зированы на 4 группы, получавшие различные дозы да-бигатрана - 50, 75, 110, 150 мг 2 раза в сутки, и группу плацебо. По результатам исследования было установлено зависимое от дозы увеличение числа кровотечений: на фоне приема минимальной дозы - в 2 раза по сравнению с группой плацебо, при использовании максимальной дозы - в 4 раза. В то же время частота инсульта, ИМ и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний была одинаковой во всех 5 группах наблюдения [18]. По итогам исследования RE-DEEM от использования дабигатрана у пациентов, перенесших ОКС, отказались.

Апиксабан - прямой пероральный ингибитор X фактора свертывания крови - изучался в исследовании II фазы APPRAISE у 1715 пациентов, перенесших ОКС [19]. В зависимости от дозы исследуемого препарата пациенты были распределены на следующие группы: 2,5 мг 2 раза в день (n=317), 10 мг 1 раз в день (n=318), 10 мг 2 раза в день (n=248) и 20 мг 1 раз в день (n=221). Пациенты группы сравнения (n=611) получали плацебо. Практически все больные получали АСК, а 76% получали двойную антитромбоцитар-ную терапию (АСК и клопидогрел). Общая длительность наблюдения составила 6 мес. Данное исследование было преждевременно остановлено у больных, получавших высокие

дозы апиксабана (10 мг 2 раза в день или 20 мг 1 раз в день), в связи со значительным увеличением числа кровотечений. На фоне приема двух других дозировок апиксабана также было отмечено достоверное дозозависимое увеличение числа кровотечений - в 1,78 раза для дозы 2,5 мг 2 раза в день (р=0,009) и в 2,45 раза для дозы 10 мг 1 раз в день (р=0,005). При этом прием апиксабана в дозах 2,5 мг 2 раза в день и 10 мг 1 раз в день сопровождался снижением частоты развития повторных ишемических событий, которое, однако, не было статистически достоверным.

Тем не менее изучение апиксабана у данной категории больных было продолжено в исследовании III фазы APPRAISE-2 [20]. 7392 пациента были рандомизирова-ны в группы приема апиксабана 5 мг 2 раза в день (или 2,5 мг 2 раза в день при снижении клиренса креатинина <40 мл/мин) или плацебо в сочетании с терапией АСК или комбинацией АСК склопидогрелом. При этом двойную антитромбоцитарную терапию получили 81% больных. Средняя длительность наблюдения составила 241 день. Исследование также было преждевременно остановлено в связи с существенным количеством кровотечений без значимого снижения частоты повторных ишемических событий на фоне лечения апиксабаном.

Таким образом, апиксабан, как и дабигатран, не был рекомендован для лечения пациентов, перенесших обострение ИБС.

Т.В. Павлова, Д.В Дупляков РИВАРОКСАБАН У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ -ЕЩЕ ОДИН КАМЕНЬ В ФУНДАМЕНТ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ КАРДИОЛОГИИ?

Ривароксабан - пероральный прямой селективный блокатор Ха фактора - зарекомендовал себя эффективным и безопасным при применении в различных клинических ситуациях: профилактика тромбоэмболических осложнений после ортопедических вмешательств на нижних конечностях, лечение и профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии, профилактика инсультов и системных тромбоэмболий при фибрилляции предсердий неклапанного происхождения.

Соотношение антитромботической эффективности и безопасности ривароксабана у больных с синусовым ритмом, перенесших ОКС, изучалось в рандомизированном исследовании фазы II ATLAS ACS-TIMI 46 [21]. Препарат использовался в качестве дополнения к терапии анти-агрегантами и был исследован в широком диапазоне доз -от 5 до 20 мг, принимавшихся как 1, так и 2 раза в сутки. В группе сравнения больные получали плацебо. Наблюдение продолжалось 6 мес. Было установлено, что при двукратном приеме лекарства в суточной дозе 5 и 10 мг за время наблюдения значительно реже возникали осложнения (смерть, ИМ, инсульт или рецидив тяжелой ишемии, вызывавший необходимость реваскуляризации), при этом большие кровотечения наблюдались реже.

Именно поэтому две малые дозы (5 и 10 мг/сут) и их двукратный прием были изучены в новом исследовании ATLAS ACS 2-TIMI 51 с целью дальнейшей оценки эффективности и безопасности их применения для лечения больных, перенесших ОКС [22]. В данное исследование были включены 15 526 больных ОКС с синусовым ритмом, из них у 50,3% был диагностирован ИМ с подъемом сегмента ST, у 25,6% больных - ИМ без подъема ST и у 24% - нестабильная стенокардия. 63% пациентов было выполнено чрескожное коронарное вмешательство с имплантацией как минимум одного стента. Практически все больные получали двойную антитромбоцитарную терапию (99% принимали АСК, 93% -АСК и тиенопиридины). Средняя продолжительность наблюдения составила 13,1 мес при максимальном сроке 31 мес.

Эффективность лечения оценивалась по комбинированной конечной точке, которая включала сердечнососудистую смертность, частоту развития повторного инфаркта и инсульта (ишемического, геморрагического или неустановленного генеза). Полученные результаты показали, что частота развития данных событий была достоверно ниже на фоне ривароксабана по сравнению с плацебо и составила 8,9 и 10,7% соответственно (р=0,008). Достоверные различия обнаружены для обеих доз ривароксабана: 9,1% для дозы 2,5 мг 2 раза в день (р=0,02), 8,8% для дозы 5 мг 2 раза в день (р=0,03) по сравнению с 10,7% в группе плацебо (рис. 2). При анализе частоты отдельных компонентов

комбинированной первичной конечной точки установлено, что прием ривароксабана (обе дозы) достоверно снижал сердечно-сосудистую смертность (р=0,04), частоту развития повторных инфарктов (р=0,047), но не влиял на риск инсульта (р=0,25). На фоне лечения ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 раза в день было установлено достоверное снижение сердечно-сосудистой и общей смертности (2,9 и 4,5% соответственно, р=0,002) по сравнению с плацебо, хотя прием препарата в этой дозе не оказывал влияния на частоту развития повторного ИМ. Помимо этого было установлено снижение частоты тромбозов стента в сравнении с плацебо в группе больных, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству (2,3 и 2,9% соответственно, р=0,02).

На фоне приема ривароксабана повышалась частота развития крупных кровотечений, не связанных с операцией коронарного шунтирования, и геморрагических инсультов. Частота крупных кровотечений составила 2,1% в группе ривароксабана по сравнению с 0,6% в группе плацебо (р<0,001), частота геморрагических инсультов - 0,6 и 0,2% соответственно (р=0,009). Большие кровотечения и геморрагические инсульты чаще регистрировались в группе больных, принимавших ривароксабан в дозе 5 мг 2 раза в день, по сравнению с больными, получавшими 2,5 мг 2 раза в день, однако это различие было не достоверным (2,4 и 1,8% соответственно, р=0,12). При этом количество смертельных кровотечений оказалось сопоставимо с плацебо при отдельном анализе обеих доз ривароксабана [23].

Таким образом, добавление низкой дозы ривароксабана (2,5 мг 2 раза в день) к стандартной двойной анти-агрегантной терапии у больных с синусовым ритмом, перенесших обострение ИБС, сопровождается снижением как сердечно-сосудистой (на 34%), так и общей смертности (на 32%), при увеличении частоты возникновения больших нефатальных кровотечений.

На основании полученных доказательств эффективности и безопасности применения ривароксабана в малой дозе (2,5 мг 2 раза в сутки) у пациентов, перенесших ОКС, во многих странах, в том числе и в России, официально одобрено новое показание к его применению: профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и ИМ у пациентов после ОКС, протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с АСК или АСК и тиенопиридинами - клопидогре-лом или тиклопидином. Терапия ривароксабаном является эффективной возможностью улучшить прогноз пациентов высокого атеросклеротического риска, перенесших ОКС, и снизить у них вероятность развития тромбоза стента, возникновения повторного ИМ и смерти.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Павлова Татьяна Валентиновна - доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии и сердечно-сосудистой хирургии ИПО ГБОУ ВПО «Самарский государственные медицинский университет» Минздрава России

Дупляков Дмитрий Викторович - доктор медицинских наук, заместитель главного врача Самарского областного клинического кардиологического диспансера, профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ИПО ГБОУ ВПО «Самарский государственные медицинский университет» Минздрава России E-mail: duplyakov@yahoo.com

AMTEPATYPA/REFERENCES

1. Davies M.J., Woolf N., Robertson W.B. Pathology of acute myocardial infarction with particular reference to occlusive coronary thrombi // Br. Heart J. 1976. Vol. 38. P. 659-664.

2. Ridolfi R.L., Hutchins G.M. The relationship between coronary artery lesions and myocardial infarcts: ulceration of atherosclerotic plaques precipitating coronary thrombosis // Am. Heart J. 1977. Vol. 93. P. 468-486.

3. Horie T., Sekiguchi M., Hirosawa K. Coronary thrombosis in pathogenesis of acute myocardial infarction: histopathological study of coronary arteries in 108 necropsied cases using serial section // Br. Heart J. 1978. Vol. 40. P. 153-161.

4. DeWood M.A., Spores J., Notske R. et al. Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1980. Vol. 303. P. 897-902.

5. Merlini P.A., Bauer K.A., Oltrona L. et al. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction // Circulation. 1994. Vol. 90. P. 61-68.

6. Merlini P.A., Ardissino D., Rosenberg R.D. et al. In vivo thrombin generation and activity during and after intravenous infusion of heparin or recombinant hirudin in patients with unstable angina pectoris // Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000. Vol. 20. P. 2162-2166.

7. Bauer K.A., Rosenberg R.D. The pathophysiology of prothrombotic states in humans: insight gained from studies using markers of hemostatic system activation // Blood. 1987. Vol. 70. P. 343-350.

8. Ardissino D., Merlini P.A., Bauer K.A., Galvani M. et al. Coagulation activation and long-term outcome in acute coronary syndromes // Blood. 2003. Vol. 102. P. 2731-2735.

9. Wasserman A.J., Gutterman L.A., Yoe K.B., Kemp V.E. Jr et al. Anticoagulants in acute myocardial infarction: the failure of anticoagulants to alter mortality in a randomized series // Am. Heart J. 1966. Vol. 71. P. 43-49.

10. Asinger R.W., Mikell F.L., Elsperger J., Hodges M. Incidence of left-ventricular thrombosis after acute transmural myo-cardial infarction: serial evaluation by two-dimensional echocardiography // N. Engl. J. Med. 1981. Vol. 305. P. 297-302.

11. Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT) Research Group. Effect of long-term oral anticoagulant treatment on mortality and cardiovascular morbidity after myocardial infarction // Lancet. 1994. Vol. 343. P. 499-503.

12. Breddin K., Loew D., Lechner K., Uberla K. et al. Secondary prevention of myocardial reinfarction: a comparison of acetylsalicylic acid, placebo and phenprocoumon // Haemostasis. 1980. Vol. 9. P. 325-344.

13. The E.P.S.I.M. Research Group. A controlled comparison of aspirin and oral anticoagulants in prevention of death after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1982. Vol. 307. P. 701-708.

14. Julian D.G., Chamberlain D.A., Pocock S.J. A comparison of aspirin and anticoagulation following thrombolysis for myocardial infarction (the AFTER study): a multicentre unblinded randomised clinical trial // BMJ. 1996. Vol. 313. P. 1429-1431.

15. Abdelnoor M., Smith P., Erikssen J., Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2002 Sep 26. Vol. 347, N 13. P. 969-974.

16. Anand S.S., Yusuf S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis // JAMA. 1999. Vol. 282. P. 2058-2067.

17. Wallentin L., Wilcox R.G., Weaver W.D. et al. Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial // Lancet. 2003. Vol. 362, N 9386. P. 789-797.

18. Oldgren J., Budaj A., Granger C.B. et al. Dabigatran vs placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32, N 22. P. 2781-2789.

19. Alexander J.H., Becker R.C., Bhatt D.L. et al. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial // Circulation. 2009. Vol. 119, N 22. P. 2877-2885.

20. Alexander J.H., Lopes R.D., James S. et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365, N 8. P. 699-708.

21. Mega J.L., Braunwald E., Mohanavelu S. et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial // Lancet. 2009. Vol. 374, N 9683. P. 29-38.

22. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D. et al. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366, N 1. P. 9-19.

23. Gibson et al.; on behalf of the ATLAS ACS 2 TIMI 51 investigators. Anti-Xa Therapy to lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome - Thrombosis in MI 51 Trial (ATLAS - ACS 2 TIMI 51): a randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of rivaroxaban in subjects with acute coronary syndrome. Presented at: American Heart Association (AHA), Nov 12-16, 2011. Orlando, Fl, 2011.