СПОСОБ ВЫБОРА ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА
METHOD OF CHOOSING THERAPEUTIC APPROACH IN MENSTRUAL DISORDERS IN ADOLESCENT GIRLS WITH OVERWEIGHT

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и найдет использование при решении вопроса о выборе метода восстановления менструальной функции у девочек-подростков с олигоменореей и избыточной массой тела.
Известно, что ожирение оказывает неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию женщины (Серов В.Н., Кан Н.И., 2004). Среди женщин с нормальным менструальным циклом частота встречаемости ожирения составляет 13%, причем известно, что у 96% из них ожирение началось в постпубертатном периоде.
Своевременная коррекция массы тела приводит к нормализации цикла, у многих больных даже без применения какой-либо дополнительной терапии, и к восстановлению фертильности. Для восстановления регулярных менструаций бывает достаточно снижения массы тела на 10-15%, но далеко не всегда удается добиться такого эффекта с помощью диеты.
Одной из частых ошибок в ведении данного контингента пациенток является то, что до назначения лечения ожирения проводится стимуляция функции яичников. При длительной стимуляции овуляции без снижения веса может развиться синдром преждевременного истощения яичников (Marine Norman et al., 1991). Эти результаты свидетельствуют о необходимости начинать лечение больных со снижения массы тела.
У девочек-подростков с расстройством ритма менструаций и ожирением для регуляции менструального цикла, уменьшения влияния относительной гиперэстрогении и гиперандрогении, традиционно используются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Так как КОК могут оказывать отрицательное действие на чувствительность к инсулину, существуют теоретические опасения их использования у пациенток с доказанной инсулинорезистентностью.
Описаны способы лечения ожирения орлистатом и сибутрамином (Zhi J, Melia AT, Guerciolini R et al. The effect of orlistat on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1996; 36:659-66; Colman E, Fossler M. Reduction in blood cyclosporine concentrations by orlistat. N Engl J Med. 2000; 342:1141-2; Melia AT, Mulligan ТЕ, Zhi J. The effect of orlistat on the pharmacokinetics of phenytoin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 1996; 36:654-8; Hauptman J, Lucas C, Boldrin MN et al. Orlistat in the long-term treatment of obesity in primary care settings. Arch Fam Med. 2000; 9:160-7).
Применяют метформин для повышения чувствительности тканей к инсулину (Д.Е.Шилин. Синдром поликистозных яичников: роль инсулинорезистентности и ее коррекция / - Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. - 52 с.; Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина / // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т.9, №2. - С.77-99; Манухин И.Б. Андрогены и инсулинорезистентность / И.Б.Манухин, М.А.Геворкян, Н.Б.Чагай // Проблемы репродукции. - 2005. - №2. - С.27-31).
Осуществляют подавление синтеза инсулина диазоксидом и соматостатином (Avenell A. What interventions should we add to weight reducing diets in adults with obesity? A systematic review of randomized controlled trials of adding drug therapy, exercise, behaviour therapy or combinations of these interventions /A. Avenell, T.J. Brown, М.А. McGee et al. // J. Hum. Nutr. Dietet. - 2004. - Vol.17. - P.293-316).
Описаны результаты исследования Miller KK, Parulekar MS, Schoenfeld E. at al. (Decreased leptin levels in normal weight women with hypothalamic amenorrhea: the effects of body composition and nutritional intake. // J Clin Endocrinol Metab. 1998 Jul; 83(7):2309-12), изучавшими роль лептина в качестве регулятора репродуктивной функции. Авторы сравнили уровни лептина у женщин с гипоталамической аменореей и у нормально менструирующих женщин, имеющих равные (нормальные) значения индекса массы тела, потребляемых с пищей калорий и одинаковый возраст. Выявлено, что уровни лептина были значительно ниже у пациенток с гипоталамической аменореей по сравнению с контрольной группой. Данный способ выбран нами за прототип заявляемого изобретения.
Тем не менее, четкие рекомендации по лечению девушек-подростков в зависимости от выраженности нейро-эндокринно-метаболических нарушений в современной научно-медицинской литературе отсутствуют. Таким образом, отсутствие единой точки зрения на целесообразность и сроки назначения гормональных контрацептивов пациенткам с избыточной массой тела создает необходимость разработки способа выбора тактики восстановления менструальной функции у данной категории больных.
Это свидетельствует о необходимости дифференцированного подхода при выборе способов коррекции массы тела и лечения овариальной дисфункции у девочек-подростков, что будет способствовать восстановлению нормальной репродуктивной функции и предупреждению возможных отдаленных осложнений.
Для выбора тактики лечения предварительно необходимо разработать четкие дифференциально-диагностические критерии, по которым можно прогнозировать дальнейшее течение заболевания - то есть определить, возможно ли спонтанное восстановление менструального цикла только на фоне диетотерапии и рациональных физических нагрузок или необходимо применение медикаментозной терапии.
Заявляемое изобретение позволяет решить эту проблему.
Задача изобретения - разработка точного дифференциального подхода и определения дальнейшей тактики лечения нарушения менструальной функции у пациенток в пубертатном периоде с избыточной массой тела.
2
2
Поставленная задача решается тем, что у девочек-подростков с избыточной массой тела (ИМТ, превышающий 25,0 кг/м), страдающих нарушением менструальной функции по типу олигоменореи или аменореи в сыворотке крови методом ИФА определяют уровень лептина, и при величине данного показателя менее 32,52 нг/мл, лечебная тактика заключается в назначении диетотерапии и дозированных физических нагрузок. Если у пациентки (с ИМТ, превышающим 25,0 кг/м) в пубертатном периоде жизни, страдающей нарушением менструальной функции по типу олигоменореи или аменореи уровень лептина 32,52 нг/мл и выше, необходимо дополнительно провести тест толерантности к глюкозе по общепринятой методике для установления инсулинорезистентности. При наличии инсулинорезистентности - в тактику комплексного лечения пациентки включают препараты, повышающие чувствительность периферических тканей (сенситайзерами) к инсулину. При отсутствии инсулинорезистентности - включают терапию комбинированными оральными контрацептивами с дроспиреноном.
Нами установлено, что при ожирении и регулярном менструальном цикле уровень лептина соответствует значениям, не превышающим 32,52 нг/мл. При нарушении менструального цикла на фоне ожирения данный показатель превышает установленный диагностический порог - «критический» уровень.
С целью разработки дифференцированных схем лечения девочек-подростков с ожирением нами разработан алгоритм, позволяющий выбрать оптимальную тактику ведения данных пациенток.
Диагностическая точность данной классификационной модели составляет 70%, чувствительность - 83,3%, специфичность - 60%.
Технический результат, достигаемый данным изобретением в клинической практике, состоит в том, что использование данной методики поможет:
1) своевременно прогнозировать дальнейшее течение заболевания;
2) объективизировать оценку эффективности лечения, направленного на восстановление менструальной функции.
При продолжающейся аменорее и уровне лептина 32,52 нг/мл и выше, даже, несмотря на достигнутую нормализацию веса, пациентка нуждается в дополнительном исследовании - проведении теста толерантности к глюкозе по общепринятой методике для установления инсулинорезистентности.
При наличии инсулинорезистентности - лечение пациентки проводится препаратами, повышающими чувствительность периферических тканей (сенситайзерами) к инсулину.
При отсутствии инсулинорезистентности - следует своевременно ставить вопрос о необходимости назначения терапии комбинированными оральными контрацептивами с дроспиреноном. Необходимость и своевременность начала гормонотерапии обусловлена прогрессирующими гиперпластическими процессами в эндометрии на фоне абсолютной или относительной гиперэстрогении, что может привести к необратимости поражения репродуктивной оси.
Идентификация и выделение в конце 1994 года гена ожирения - ob - и его продукта лептина заставило по-новому взглянуть на механизмы, контролирующие вес. В исследованиях последних лет (Miller K.K., Parulekar M.S., 1998) выявлена корреляция между уровнем в плазме крови лептина и нарушениями в репродуктивной системе. Обсуждается существование «критического уровня» лептина, при котором возможно становление овариально-менструального цикла (Laughlin G.A., Yen S.S.C., 1997). Не исключено, что лептин выполняет роль метаболического сигнала, обеспечивающего связь между составом тела и репродуктивной функцией и являющимся одним из факторов, поддерживающих цирхоральный ритм секреции ГРГ (Thong F.S., Graham Т.Е., 1999).
В 1996 году впервые выдвинуто предположение, что физиологическая роль лептина во время голодания - регуляция нейроэндокринной системы. С повышением уровня лептина связана инициация пубертата у животных и людей, а его нормальная концентрация в крови необходима для установления овуляторных менструальных циклов, обеспечивающих реализацию репродуктивной функции. Более того, циркадные изменения показателей лептина связаны с колебаниями уровней ЛГ и эстрадиола у женщин.
Согласно некоторым данным лептин может оказывать прямое влияние на овариальный стероидогенез, но конкретная роль интраовариального лептина в физиологии и патологии функции репродуктивной системы человека требует дальнейших научных объяснений (Mantzoroz C.S., 2000). Сниженный уровень лептина связан с падением концентраций ЛГ и аменореей у атлеток и пациенток с нервной анорексией. Именно низкий уровень лептина лежит в основе метаболических и нейроэндокринных сдвигов, характерных для нервной анорексии и лечебного голодания (Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л., 2001). При исследовании лептина у пациенток с нервной анорексией (ИМТ=15,4) в сравнении с женщинами без расстройств пищевого поведения с нормальным индексом массы тела (20,3) выявлено его значительное снижение у пациенток с нервной анорексией по сравнению со здоровыми женщинами (3,61 и 9,37 ng/ml) (Halusik M., Papezova M., Nedvidkova J. et al., 1999). Отмечено, что на фоне восстановления массы тела происходит повышение концентрации как лютеинизирующего гормона, так и лептина (Barash I.A., Cheung C.C., Weigle D.S. et al., 1996).
Однако эти данные в первую очередь демонстрируют взаимосвязь гиполептинемии с дисфункцией гипоталамуса и аменореей, а также отсутствие взаимосвязи уровня лептина с массой тела, что позволяет считать механизм и репродуктивные последствия низкого уровня лептина пока еще неизвестными.
Исследование уровней лептина проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ELISA (США). Статистическое обоснование различий между выделенными группами пациенток проводилось с использованием U-критерия Манна-Уитни при максимальном допустимом уровне вероятности ошибки первого рода p=0,05. Расчеты проводились в среде пакета прикладных программ Statistica 6.0.
Исследование данного показателя в основной группе позволило установить принципиальные различия с уровнями контроля и группы сравнения. Так, показатели лептина в основной группе до начала лечения были в 1,35 раза выше, чем в группе сравнения (p=0,000759) и в 2,91 раза выше, чем в контрольной группе (p=0,000001). При сопоставлении показателей лептина здоровых девочек-подростков и пациенток с ожирением, но без расстройств менструальной функции, выявлено, что показатели контроля ниже, чем в группе сравнения, в 2,16 раза (p=0,005349).
На основании данного исследования нами сделан следующий вывод: при избыточной массе тела в пубертатном периоде жизни у пациенток имеет место гиперлептинемия и лептинрезистентность. В зависимости от степени выраженности выявленных дисметаболических нарушений необходимо, во-первых, определить прогноз дальнейшего течения заболевания, а во-вторых, определить дальнейшую тактику лечения.
При уровне лептина ниже 32,52 нг/мл, избыточной массе тела и нарушении менструальной функции пациентка в медикаментозной терапии не нуждается. Прогноз восстановления менструальной функции считают благоприятным, а лечебная тактика может быть ограничена диетотерапией и физическими нагрузками.
При уровне лептина 32,52 нг/мл и выше, избыточной массе тела и нарушении менструальной функции пациентка нуждается в дополнительном исследовании - проведении теста толерантности к глюкозе по общепринятой методике для установления инсулинорезистентности. При наличии инсулинорезистентности - лечение пациентки проводится препаратами, повышающими чувствительность периферических тканей (сенситайзерами) к инсулину. При отсутствии инсулинорезистентности - назначают терапию комбинированными оральными контрацептивами с дроспиреноном.
Описание способа и примеры клинического выполнения.
2
У девочек-подростков с избыточной массой тела (рассчитывают индекс массы тела ИМТ=25,0-29,0 кг/м) и расстройством ритма менструаций по типу вторичной аменореи (N91.1), вторичной олигоменореи (N91.4) определяют концентрацию лептина в сыворотке крови.
2
2
Индекс массы тела (кг/м) - отношение массы тела, выраженной в килограммах к квадрату роста, выраженному в метрах: ИМТ = Масса тела (кг) / Рост (м).
2
- В норме ИМТ от 18,5 до 25 кг/м
- ИМТ от 25,0 до 29,9 - Избыточная масса тела
Определение лептина проводят иммуноферментным методом при помощи тест-систем Human leptin ELISA (DSL-10-23100i) США.
2
Если у пациентки в пубертатном периоде жизни с ИМТ, превышающим 25,0 кг/м, страдающей нарушением менструальной функции по типу олигоменореи или аменореи, показатели лептина ниже 32,52 нг/мл, в дальнейшем исследовании углеводного обмена и медикаментозной терапии она не нуждается. Выбор лечебной тактики может быть ограничен диетотерапией и физическими нагрузками. Прогноз восстановления менструальной функции - благоприятный.
2
Если у пациентки в пубертатном периоде жизни с ИМТ, превышающим 25,0 кг/м, страдающей нарушением менструальной функции по типу олигоменореи или аменореи, уровень лептина 32,52 нг/мл и выше, необходимо дополнительное проведение теста толерантности к глюкозе по общепринятой методике для установления инсулинорезистентности. Для определения глюкозы в крови применяется глюкозооксидантный метод с использованием набора реагентов «Ольвекс диагностикум» (Санкт-Петербург). Уровень иммунореактивного инсулина плазмы определяют натощак радиоиммунологическим методом с использованием коммерческих наборов фирмы "Cisbio international" (Франция). Нормативы и единицы измерения - 3-20 мкЕд/мл.
При наличии инсулинорезистентности - в тактику лечения пациентки включают препараты, повышающие чувствительность периферических тканей (сенситайзерами) к инсулину - метформин (глюкофаж, сиофор). Метформин является сенситайзером к инсулину. Под его действием повышается аффинитет инсулиновых рецепторов, меняется их конформация, стимулируются рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала, усиливаются киназная активность и процессы фосфорилирования инсулиновых рецепторов.
При отсутствии инсулинорезистентности - назначают терапию комбинированными оральными контрацептивами с дроспиреноном - препарат Ярина. Он содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, что определяет его антиминералокортикоидное и антиандрогенное действие. Как и прогестерон, дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной и антиглюкокортикоидной активностью. Антиандрогенный эффект Ярины обусловлен способностью дроспиренона взаимодействовать с рецепторами андрогенов по типу конкурентного ингибирования. Кроме того, дроспиренон не препятствует эстрогензависимому повышению уровня связывающего половые стероиды глобулина и не взаимодействует с этим белком. Прием препарата осуществлялся в режиме контрацепции - с 5 по 25 дни менструального цикла.
Пример №1.
2
2
2
Пациентка С-ва, 16 лет. Поступила в стационар с жалобами на задержки менструаций на 2-6 месяцев в течение последних 2 лет. Нарушение менструального цикла началось после прибавки в весе 8 кг за 3 месяца в 14-летнем возрасте. До заболевания весила 55 кг при росте 160 см (ИМТ=21,5 кг/м), вес при первичном обращении - 70 кг при росте 162 см (ИМТ=26,7 кг/м), вес в менархе составлял 50,5 кг при росте 158 см (ИМТ=20,2 кг/м). Девочке был поставлен диагноз: Аменорея вторичная. Избыточная масса тела.
Для определения дальнейшей тактики лечения заболевания и эффективного восстановления менструального цикла определен уровень лептина, который составил 31,90 нг/мл, что указывало на благоприятный прогноз в отношении восстановления менструального цикла. Лечение пациентки проводилось стационарно (в периоде обследования) и, затем, амбулаторно на основании мультидисциплинарного подхода, с обязательным участием гинеколога и эндокринолога. Пациентке была назначена система питания со сниженной калорийностью (-500 ккал/сут от физиологической нормы, но не ниже 1000 ккал/сутки) и ограничением жира до 25-30% от общей калорийности рациона. Цель лечения - коррекция метаболических, эндокринных и соматических нарушений под контролем клинического и биохимического мониторинга - была достигнута через 3 месяца.
2
Второй визит. В результате лечения достигнуто снижение массы тела на 6 кг, вес в настоящее время - 64 кг (ИМТ=24,4 кг/м). Через 2 месяца от начала лечения у больной прошла 1 менструация. Определен уровень лептина - 18,5 нг/мл, что соответствует норме.
Таким образом, через 3 месяца от первого визита и начала лечения уровень лептина составил 18,5 нг/мл, что было ниже диагностического порога - 32,52 нг/мл. Данные результаты свидетельствовали об эффективности лечения и благоприятном прогнозе восстановления менструальной функции.
Пример №2.
Пациентка Н-на, 17 лет. Поступила в стационар с жалобами на отсутствие менструаций в течение последних 6 месяцев, задержки менструаций до 6-8 месяцев в течение последних 3 лет и избыточную массу тела. Нарушение менструального цикла началось с менархе в 12-летнем возрасте. Избыточная масса тела у пациентки с 3-летнего возраста.
2
Объективный осмотр: рост 170 см, вес 81 кг, ИМТ=28 кг/м.
Проведено исследование уровня лептина, который составлял 42 нг/мл. Дополнительно проведен пероральный глюкозотолерантный тест с нагрузкой 75 г глюкозы. Результаты теста: значения ИРИ на 120 минуте - 112 мкед/мл, индекс Каро - 0,2 моль/л/мкед/мл и соотношение ИРИ/глюкоза - 4,8 мкед/мл/моль/л. Констатирована инсулинорезистентность.
Диагноз: Аменорея вторичная. Избыточная масса тела. Инсулинорезистентность.
Выбрана тактика лечения, включающая комплексную терапию, диету со сниженной калорийностью (-500 ккал/сут от физиологической нормы, но не ниже 1000 ккал/сутки) и ограничением жира до 25-30% от общей калорийности рациона. Дозированные физические нагрузки. В связи с выявленной инсулинорезистентностью назначен метформин в суточной дозе 1500 мг, разделенной на 3 приема.
2
Второй визит. В результате 3-месячного лечения достигнуто снижение массы тела на 5,5 кг. Вес - 75,5 кг, рост - 170 см, ИМТ=26,12 кг/м. Исследован уровень лептина, равен 34 нг/мл. Учитывая превышение данным показателем диагностического порога 32,52 нг/мл, назначен повторный 3-месячный курс лечения метформином и рациональная диетотерапия с дозированными физическими нагрузками.
2
Третий визит. Через 3 месяца вновь произведено антропометрическое исследование: вес 72 кг, рост 170 см, ИМТ=24,9 кг/м. Уровень лептина = 30,4 нг/мл. Менструальный цикл регулярный. Рекомендовано: соблюдение низкокалорийной диеты, суточная калорийность пищевого рациона не должна превышать 1500 ккал, физические нагрузки.
2
Четвертый визит. Через 3 месяца: вес 71 кг, рост 170 см, ИМТ=24,6 кг/м. Уровень лептина=29,6 нг/мл. Менструальный цикл регулярный.
Пример №3.
Пациентка Ф-ко, 18 лет. Поступила в стационар с жалобами на отсутствие менструаций в течение последних 3 месяцев, задержки менструаций до 6-8 месяцев с менархе и избыточную массу тела. Нарушение менструального цикла началось с менархе в 11-летнем возрасте. Избыточная масса тела у пациентки с 11 лет.
2
Объективный осмотр: рост 159 см, вес 69 кг, ИМТ=27,6 кг/м, гирсутизм, гипертрихоз.
Проведено исследование уровня лептина, который составлял 32,52 нг/мл. Проведен пероральный глюкозотолерантный тест с нагрузкой 75 г глюкозы. Результаты теста: значения ИРИ на 120 минуте - 24 мкед/мл, индекс Каро - 0,64 ммоль/л/мкед/мл и соотношение ИРИ/глюкоза - 1,5 мкед/мл/моль/л. Констатировано отсутствие инсулинорезистентности.
Диагноз: Аменорея вторичная. Избыточная масса тела.
Учитывая, что уровень лептина равен уровню диагностического порога, инсулинорезистентность отсутствует, в качестве лечебной тактики выбрано назначение КОК с дроспиреноном на фоне диетотерапии и лечебной физкультуры. Назначен 6-месячный курс приема Ярины в режиме контрацепции, наряду с низкокалорийной диетой (-500 ккал/сут от физиологической нормы, но не ниже 1000 ккал/сутки) и ограничением жира до 25-30% от общей калорийности рациона. Дозированные физические нагрузки. Повторный визит через 3 месяца.
Второй визит. В результате 3-месячного лечения достигнуто снижение массы тела на 7 кг. Вес - 62 кг, рост - 159 см, ИМТ=24,8 кг/м. Исследован уровень лептина, равен 30 нг/мл. Менструальный цикл регулярный.
Третий визит. Через 3 месяца результаты антропометрического исследования прежние, менструальный цикл регулярный, уровень лептина = 25,4 нг/мл. Прогноз благоприятный.
Таким образом, заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины выбрать адекватную тактику лечения и объективизировать оценку эффективности лечения, направленного на восстановление менструальной функции, с целью своевременного прогнозирования дальнейшего течения заболевания, что поможет предотвратить развитие гиперпластических процессов в эндометрии на фоне абсолютной или относительной гиперэстрогении, а также развитие сахарного диабета 2 типа.
Метод имеет чувствительность 83,3%, специфичность 60%, точность - 70%.
Способ может широко использоваться в гинекологических и эндокринологических стационарах, а также в поликлиниках на гинекологическом и эндокринологическом приемах.