АППЛИКАТОРЫ ДЛЯ МИКРОИГЛ
MICRONEEDLE APPLICATORS

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США № 61/331175, поданной 4 мая 2010 г., которая включена в настоящее описание путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Описанный здесь объект изобретения относится в целом к введению лекарств с использованием микроигл или других микровыступов и, более конкретно, к аппликаторам для прикладывания матрицы микровыступов к роговому слою.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Матрицы микроигл были предложены в качестве средства для введения лекарств через кожу в 1970-х годах, например, в патенте США № 3964482 с истекшим сроком действия. Матрица микроигл может облегчить прохождение лекарств через кожу человека и другие биологические мембраны в обстоятельствах, при которых обычное трансдермальное введение является неподходящим. Матрицы микроигл могут быть также использованы для взятия пробы текучих сред, обнаруженных вблизи биологической мембраны, таких как интерстициальная жидкость, которая затем исследуется на наличие биомаркеров.
В последние годы стало практически более осуществимым изготовление матриц микроигл таким образом, который делает их широкое применение финансово целесообразным. В патенте США № 6451240 описываются некоторые способы изготовления матриц микроигл. Если эти матрицы являются, например, достаточно недорогими, они могут продаваться как устройства одноразового использования. Устройства одноразового использования могут быть более предпочтительными, чем устройства многократного использования благодаря исключению проблемы, касающейся целостности устройства, которая могла возникнуть при предыдущем использовании, и устранению потенциальной необходимости повторной стерилизации устройства после каждого использования.
Помимо стоимости, целостности и стерильности дополнительной проблемой, связанной с матрицами микроигл, является биологическая усвояемость активного вещества. При внутривенной инъекции вводится точное количество активного вещества в кровообращение. При подкожной или внутрикожной инъекции вводится точное количество активного вещества в ткань, однако количество активного вещества, вводимое в кровообращение, и скорость, с которой вводится активный ингредиент, зависят от типа окружающей ткани, кровообращения и возможных других факторов. Когда лекарство вводится орально, результирующие уровни в крови могут проявлять существенные колебания среди пациентов в зависимости от обмена веществ и других факторов, но минимальные терапевтические уровни могут быть обеспечены для большинства пациентов, например, потому, что скорость обмена веществ имеет верхний предел, и потому, что существует многолетний опыт всасывания многих лекарств оральной рецептуры. Когда лекарство вводится в немодифицированную кожу обычным трансдермальным пластырем, обход печеночного кровообращения может ослабить влияние печеночного метаболизма на биологическую усвояемость. С другой стороны, при обычном трансдермальном пластыре различия в проницаемости кожи являются дополнительным фактором, ведущим к различиям в биологической усвояемости.
Микроиглы управляют проницаемостью кожи по отношению к активному веществу. Изменчивость в повышении проницаемости, создаваемая различными применениями микроигл, будет приводить в результате к изменениям скорости прохождения через кожу, количества, проходящего через кожу, и биологической усвояемости. Изменчивость в повышении проницаемости кожи при применении матрицы микроигл может проявляться в результате ее применения к разным пациентам. Конечно, возникает особое беспокойство, если это повышение мало в конкретных группах пациентов, так что введение лекарства не обеспечивает терапевтически эффективного подбора дозы (например, адекватного уровня в крови) в таких группах. Беспокойство может также возникнуть, если повышение в некоторых случаях нежелательно мало у пациента, даже если в других случаях это повышение соответствует ожидаемому у этого пациента, в зависимости от подробностей того, как и где применялась матрица микроигл.
Типичная матрица микроигл содержит микроиглы, выступающие из основания конкретной толщины, которое может быть любой формы, например, квадратным, прямоугольным, треугольным или круглым. Сами микроиглы могут иметь множество форм. Хотя матрица может вдавливаться в кожу рукой, было предложено также использовать разные устройства для удержания прикладываемой матрицы микроигл или для облегчения тем или иным образом процесса прикладывания матрицы микроигл к коже или другой биологической мембране. Такие устройства могут в целом именоваться “аппликаторами”. Аппликаторы могут, например, ослаблять изменения в силе, скорости и в натяжении кожи, которые возникают, когда матрица микроигл вдавливается рукой в кожу. Изменения в силе, скорости и в натяжении кожи могут привести в результате к изменениям в повышении проводимости.
В некоторых случаях применения матриц микроигл они могут прикладываться к коже или другой биологической мембране для того, чтобы образовывать микроканалы, и затем более или менее быстро отводиться. В других случаях применения матрица микроигл может удерживаться на месте в течение более продолжительного периода времени. Конструкция аппликатора может, естественно, зависеть от того, как долго предполагается удерживать микроиглы на месте.
Аппликаторы для микроигл, содержащие компоненты, которые имеют два устойчивых состояния, были описаны в опубликованной заявке на патент США № 2008/0183144. Наличие двух устойчивых состояний является признаком, обычно желаемым в аппликаторах, потому что разность энергий между двумя устойчивыми состояниями может позволить при каждом применении аппликатора использовать фиксированное количество энергии, чтобы обеспечить проницаемость, улучшая воспроизводимость. Однако ограничение этого раннего подхода заключается в том, что энергия, доставляемая в матрицу микроструктур, является как ограниченной, так и переменной. Используемый ранее подход зависел как от энергии, так и от скорости, вводимой пользователем, и изменение в технике применения оказывало значительное влияние на способность устройства повышать проницаемость кожи.
В некоторых других конструкциях аппликаторов предшествующего уровня техники энергонакопительный элемент, такой как пружина или упругий элемент, может прикладывать силу к одному или более компонентам аппликаторов, что вызывает искажение их размеров и деформацию в течение продолжительного периода времени. Такие явления нежелательны, поскольку они приводят к изменениям геометрии аппликатора и потере накопленной упругой энергии со временем. Поэтому существует потребность в аппликаторе, имеющем энергонакопительные элементы, которые не прикладывают силу к одному или более компонентам аппликатора.
При использовании матриц микроигл, особенно когда эти матрицы удерживаются на месте в течение длительного периода времени, могут быть использованы устройства для введения лекарственного вещества в кожу. Очень простое такое устройство может, например, содержать резервуар для жидкого или твердого лекарственного вещества, который удерживается в контакте с основанием, при этом жидкое лекарственное вещество течет через небольшие отверстия в основании, а твердое лекарственное вещество подается посредством диффузии. Другое устройство, подходящее для введения лекарственного вещества через кожу, описано в опубликованной заявке на патент США № 2005/0094526. Поворотные аппликаторы были описаны в опубликованной заявке на патент США № 2004/0087992. Имеются некоторое описание изобретения, относящееся к аппликаторам, например, в патентах США № 6537242, № 6743211 и № 7087035.
В данной области техники существует потребность в аппликаторах и относящихся к ним устройствах, пригодных для использования с матрицами микроигл, например, для того, чтобы помочь в обеспечении процесса введения лекарств, более удобного для пользователя и единообразного для всех пациентов и для разных вариантов применения к одному и тому же пациенту.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
В одном аспекте обеспечен аппликатор для матрицы микровыступов. Аппликатор содержит энергонакопительный элемент, имеющий первую устойчивую конфигурацию и вторую устойчивую конфигурацию, при этом приложение силы вызывает переход энергонакопительного элемента из первой устойчивой конфигурации во вторую устойчивую конфигурацию, причем сила, необходимая для перехода энергонакопительного элемента из первой устойчивой конфигурации во вторую устойчивую конфигурацию, меньше чем сила, необходимая для перехода элемента из второй устойчивой конфигурации в первую устойчивую конфигурацию. Аппликатор также содержит приводной элемент, выполненный с возможностью передавать внешнюю силу энергонакопительному элементу, элемент-держатель микровыступов, который подсоединен к приводному элементу и на который воздействует энергоэапасающий элемент, когда он переходит из первой устойчивой конфигурации во вторую устойчивую конфигурацию, внешнюю крышку с отверстием, в которое вставляется со скользящей посадкой приводной элемент, и контактирующий с кожей элемент, содержащий участок, плоско прилегающий к коже, причем этот контактирующий с кожей элемент выполнен с возможностью плотной посадки на внешней крышке и контакта с энергонакопительным элементом, когда он находится в своей первой конфигурации.
В одном варианте реализации энергонакопительный элемент имеет ось асимметрии и обладает n-кратной осевой симметрией для некоторого целого числа n. В другом варианте реализации приложение силы к энергонакопительному элементу в направлении его оси симметрии приводит к его переходу из первой устойчивой конфигурации во вторую устойчивую конфигурацию.
В другом варианте реализации аппликатор для матрицы микровыступов содержит корпус, имеющий поверхность с продолговатым отверстием, имеющим площадки на противоположных сторонах отверстия. В состав включен приводной элемент, содержащий поверхность, на которой закрепляется матрица микровыступов, поверхность, имеющую в целом форму шайбы, на которой расположен энергонакопительный элемент, и поверхность, сопрягающуюся с площадками на отверстии корпуса и способную проходить через отверстие. Энергонакопительный элемент расположен между приводным элементом и корпусом, и контактирующая с кожей зона, которая в целом имеет форму шайбы, соединена с корпусом. В одном варианте реализации, когда приводной элемент сопрягается с площадками на отверстии, энергонакопительный элемент сжимается, и когда приводной элемент перемещается внутри отверстия, не сопрягаясь больше с площадками, энергонакопительный элемент может свободно расширяться и при этом перемещать приводной элемент.
В одном варианте реализации энергонакопительный элемент имеет форму волнистой пружины. В других вариантах реализации энергонакопительный элемент имеет n-кратную осевую симметрию в пределах от около 3 до 22, более предпочтительно от 3 до 18 или от 3 до 9, и еще более предпочтительно от 3 до 6.
В другом варианте реализации приводной элемент перемещается внутри внешней крышки между первым положением и вторым положением, причем в своем первом положении приводной элемент продолжается наружу, выступая над верхней поверхностью внешней крышки.
В другом варианте реализации приводной элемент перемещается внутри внешней крышки между первым положением и вторым положением, причем в своем первом положении приводной элемент углублен внутри внешней крышки.
Еще в одном варианте реализации матрица микровыступов прикреплена к элементу-держателю микровыступов, матрица микровыступов содержит основание, и уровень основания матрицы микровыступов находится ниже контактирующей с кожей поверхности контактирующего с кожей элемента после приведения в действие приводного элемента.
Еще в одном варианте реализации уровень основания матрицы микровыступов ниже контактирующей с кожей поверхности контактирующего с кожей элемента в пределах от около 0,001 дюйма до около 0,200 дюйма (0,025-5,08 мм), более предпочтительно от около 0,001 дюйма до около 0,125 дюйма (0,025-3,175 мм), и еще более предпочтительно от около 0,030 дюйма до около 0,090 дюйма (0,762-2,286 мм).
В другом варианте реализации энергонакопительный элемент механически взаимосвязан с элементом-держателем микровыступов, когда энергонакопительный элемент находится в своей первой устойчивой конфигурации.
В другом аспекте обеспечен аппликатор для матрицы микровыступов. Аппликатор содержит (а) корпус, имеющий поверхность с продолговатым отверстием, имеющим площадки на противоположных сторонах отверстия; (b) приводной элемент, содержащий поверхность, на которой может быть закреплена матрица микровыступов, поверхность, имеющую в целом форму шайбы, на которой может быть расположен энергонакопительный элемент, и поверхность, способную сопрягаться с площадками на отверстии корпуса и выполненную с возможностью плотной посадки с прохождением через это отверстие; (с) энергонакопительный элемент, расположенный между приводным элементом и корпусом; и (d) контактирующую с кожей зону, которая в целом имеет форму шайбы и соединена с корпусом. Когда приводной элемент сопрягается с площадками на отверстии, энергонакопительный элемент имеет первую силу накопленной энергии, а когда приводной элемент перемещается внутри отверстия, не сопрягаясь больше с площадками, энергонакопительный элемент высвобождает накопленную им энергию и, осуществляя это, перемещает приводной элемент.
В одном варианте реализации энергонакопительный элемент, сопрягаясь с площадками на отверстии, имеет первую силу накопленной энергии в результате его сжатия.
Еще в одном аспекте обеспечен аппликатор. Этот аппликатор содержит (а) корпус, имеющий первый элемент с центральным отверстием, и второй элемент, имеющий контактирующую с кожей поверхность; (b) приводной элемент, расположенный в центральном отверстии и содержащий поверхность, на которой может быть закреплена матрица микровыступов, и канавку, продолжающуюся по окружности; и (с) энергонакопительный элемент, имеющий внутренний край и внешний край и расположенный внутри корпуса первоначально в первой устойчивой конфигурации, так что внутренний край расположен в канавке, а его внешний край находится в контакте со вторым элементом. Приложение силы к приводному элементу перемещает энергонакопительный элемент из его первой устойчивой конфигурации во вторую устойчивую конфигурацию, при этом внешний край не находится больше в контакте со вторым элементом.
В одном варианте реализации внешний край энергонакопительного элемента в его второй устойчивой конфигурации находится в контакте с первым элементом.
В другом варианте реализации держатель матрицы микровыступов входит в зацепление с приводным элементом, и это зацепление между приводным элементом и держателем матрицы микровыступов образует канавку.
Еще в одном варианте реализации энергонакопительный элемент имеет ось симметрии и обладает n-кратной осевой симметрией для некоторого целого числа n, причем приложение силы в направлении оси симметрии вызывает переход энергонакопительного элемента из первой устойчивой конфигурации во вторую устойчивую конфигурацию, при этом сила, необходимая для перехода энергонакопительного элемента из первой устойчивой конфигурации во вторую устойчивую конфигурацию, меньше чем сила, необходимая для перехода этого элемента из второй устойчивой конфигурации в первую устойчивую конфигурацию.
Еще в одном варианте реализации энергонакопительный элемент имеет в целом форму усеченного конуса с прорезями от верха усеченного конуса, от низа усеченного конуса или с обеих сторон.
В другом аспекте любой из описанных вариантов реализации аппликатора дополнительно содержит механизм безопасности, препятствующий перемещению приводного элемента в направлении, которое разблокирует матрицу микровыступов.
В одном варианте реализации механизм безопасности содержит предохранительный колпачок над корпусом аппликатора. В другом варианте реализации механизм безопасности содержит штифт, съемно вставляемый в приводной элемент на аппликаторе.
В другом аспекте обеспечено устройство, содержащее аппликатор согласно любому из описанных аспектов и вариантов реализации и матрицу микровыступов, содержащую активное вещество.
В другом аспекте обеспечен способ приложения матрицы микровыступов к биологическому барьеру. Способ содержит обеспечение описанного аппликатора, причем аппликатор включает в себя или способен включать в себя матрицу микровыступов. Аппликатор вступает в контакт с биологическим барьером, и приводной элемент на аппликаторе приводится в действие для инициации перемещения энергонакопительного элемента из его первой устойчивой конфигурации в его вторую устойчивую конфигурацию. Перемещение энергонакопительного элемента вызывает, прямо или косвенно, перемещение матрицы микровыступов, вызывая ее принудительный контакт с биологическим барьером. В вариантах реализации, в которых матрица микровыступов содержит лечебное или профилактическое средство, способ добивается введения этого средства в пациента.
Дополнительные варианты реализации настоящего способа, матрицы микровыступов, набора компонентов будут очевидны из последующего описания, чертежей, примеров и формулы изобретения. Как может быть понятно из предшествующего и последующего описания, все без исключения признаки, описанные здесь, и все без исключения сочетания двух или более этих признаков включаются в объем настоящего описания изобретения при условии, что эти признаки, включенные в такое сочетание, не являются взаимно несовместимыми. Кроме того, любой признак или сочетание признаков могут быть специально исключены из любого варианта реализации настоящего изобретения. Дополнительные аспекты и преимущества настоящего изобретения изложены в последующем описании и формуле изобретения, в частности, когда они рассматриваются в сочетании с сопроводительными примерами и чертежами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГ.1А-1В - виды описываемого здесь аппликатора, где аппликатор показан на виде в перспективе (фиг. 1А), виде в разрезе (фиг. 1В) и в разобранном виде (фиг. 1С).
ФИГ.1D-1Е - аппликатор, изображенный на фиг. 1А-1С, на виде в перспективе (фиг. 1D) и на виде в разрезе (фиг. 1Е) после приведения в действие его приводного элемента.
ФИГ.1F-1T - виды в перспективе вариантов реализации энергонакопительных элементов для использования в описанном аппликаторе.
ФИГ.1U-1V - иллюстрация перемещения энергонакопительного элемента между его первой устойчивой конфигурацией и второй устойчивой конфигурацией.
ФИГ. 2А - схематическое изображение аппликатора с определенными размерами, укрупненными для ясности.
ФИГ. 2В - схематическое изображение одной четверти нажимного элемента аппликатора, изображенного на фиг. 2А, с определенными размерами, укрупненными для ясности.
ФИГ. 3А-3В - схематическое представление другого варианта реализации аппликатора, причем на фиг. 3А показана схематически одна половина аппликатора в разрезе, а на фиг. 3В показан вид в перспективе конкретного компонента.
ФИГ. 4А - вид в перспективе другого варианта реализации аппликатора. ФИГ. 4В - изображение в разобранном виде того же аппликатора.
ФИГ. 5 - альтернативный внешний элемент для аппликатора, изображенного на фиг. 4А-4В.
ФИГ. 6А-6В - механизм безопасности с консольно вставляемым штифтом для предотвращения непреднамеренного разблокирования приводного элемента.
ФИГ. 7А-7В - другой вариант реализации механизма безопасности для предотвращения непреднамеренного разблокирования приводного элемента.
ФИГ. 8А-8В - пример механизма безопасности с лапкой для устранения случайного срабатывания приводного элемента в аппликаторе.
ФИГ. 9А-9С - другой вариант реализации механизма безопасности, в котором предохранительный колпачок показан в закрытом положении (фиг. 9А), в открытом положении (фиг. 9В) и расположенным на месте на аппликаторе (фиг. 9С).
ФИГ. 10А-10В - другой вариант реализации механизма безопасности по типу колпачка.
ФИГ. 11А-11В - виды в перспективе аппликатора согласно еще одному варианту реализации, причем на фиг. 11А изображен аппликатор, имеющий конфигурацию до его разблокирования или приведения в действие пользователем, а на фиг. 11В изображен тот же самый аппликатор после его разблокирования или приведения в действие пользователем.
ФИГ. 12А-12В - виды сбоку в разрезе первого варианта реализации внутренних компонентов аппликатора, соответствующего аппликатору на фиг. 11А-11В, причем на фиг. 12А изображен аппликатор в конфигурации до его разблокирования или приведения в действие пользователем, а на фиг. 12В изображен тот же аппликатор после разблокирования или приведения в действие пользователем.
ФИГ. 13А-13В - виды сбоку в разрезе второго варианта реализации внутренних компонентов аппликатора, соответствующего аппликатору на фиг. 11А-11В, причем на фиг. 13А изображен аппликатор в конфигурации до его разблокирования или приведения в действие пользователем, а на фиг. 13В изображен тот же аппликатор после разблокирования или приведения в действие пользователем.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Перед подробным описанием настоящего объекта изобретения необходимо понять, что изобретение не ограничивается конкретными материалами или структурами устройств, каковые могут изменяться. Должно быть также понятно, что используемая здесь терминология служит только для описания конкретных вариантов реализации и не претендует на то, чтобы быть ограничивающей. Используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают в себя как единичные, так и множественные объекты ссылки, если контекст четко не указывает иное. Так, например, ссылка на “активный ингредиент” включает в себя множество активных ингредиентов, а также единственный активный ингредиент, ссылка на “температуру” включает в себя множество температур, а также единственную температуру, и т.п.
Применительно к информации, относящейся к словам, которые имеют множественные значения, ссылка делается на “Оксфордский словарь английского языка” (The Oxford English Dictionary, 2-е издание, 1989 г.) и на “McGraw-Hill словарь научных и технических терминов” (McGraw-Hill Dictionary of Scientific and Technical Terms, 6-е издание, 2002 г.), которые включены в настоящее описание посредством ссылки. Включение в настоящее описание этих ссылок не означает, что каждое определение в них обязательно применимо здесь, поскольку специалисты в данной области техники смогут часто увидеть, что конкретное определение фактически не применимо в данном контексте.
В настоящей заявке часто для удобства делается ссылка на “кожу” как на биологическую мембрану, через которую проникают микроиглы. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в большинстве или во всех случаях те же изобретательские принципы применимы к использованию микроигл для проникновения через другие биологические мембраны, такие, например, как те, что выстилают внутреннюю полость рта, или биологические мембраны, которые обнажаются во время хирургических операций.
В настоящей заявке также делается ссылка на используемый термин “микроиглы” как на тип микровозвышений или микровыступов. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что во многих случаях те же изобретательские принципы применимы к другим микровозвышениям или микровыступам для проникновения через кожу иди другие биологические мембраны. Другие микровозвышения или микровыступы могут включать в себя, например, микролезвия, как описано в патенте США № 6219574 и в канадской заявке на патент № 2226718, и заостренные микроиглы, как описано в патенте США № 6652478.
При обсуждении аппликаторов по настоящему изобретению термин “направленный вниз” иногда используется для описания направления, в котором микровыступ вдавливается в кожу, а термин “направленный вверх” для описания противоположного направления. Однако специалистам в данной области техники будет понятно, что аппликаторы могут использоваться там, где микровыступы вдавливаются в кожу под углом по отношению к направлению земного притяжения. Во многих аппликаторах согласно изобретению энергия для вдавливания микровыступов обеспечивается преимущественно энергонакопительным элементом, и поэтому эффективность не сильно зависит от ориентации кожи относительно направления земного притяжения.
Размеры микроигл и других микровыступов для использования с аппликаторами, описанными здесь, будут являться функцией технологии их изготовления и точно назначенного применения (например, от активного вещества, которое должно быть введено, содержится ли оно в микровыступах, и т.п.). Однако в общем случае можно ожидать, что микроиглы и другие микровыступы, используемые на практике, должны иметь длину от около 20 до около 100 микрометров, более предпочтительно от около 50 до около 750 микрометров, и еще более предпочтительно от около 100 до около 500 микрометров. Часто бывает желательно, чтобы микроиглы были достаточно длинными, чтобы проникать через роговой слой кожи в некоторых надлежащих точках приложения на теле человека, например на бедре, боку, плече или торсе.
Термин “матрица микроигл” применительно к преследуемым здесь целям используется для обозначения двумерной или трехмерной структуры микроигл. Эта структура может быть регулярной в соответствии с повторяющейся геометрической картиной или же она может быть нерегулярной. Подобным образом ”матрица микровыступов” означает двумерную или трехмерную структуру микровыступов.
В первом аспекте обеспечен аппликатор для матрицы микровыступов, в котором скорость контактирования матрицы микровыступов с кожей во времени контролируется в пределах заданного диапазона. Аппликатор приводится в действие, когда приводной элемент нажимается с силой, превышающей порог. Скорость контактирования по существу не зависит от точной силы, используемой для нажатия на приводной элемент. Аппликатор содержит энергонакопительный элемент.
В следующем аспекте обеспечен способ введения микровыступов в матрице микровыступов в кожу или другой биологический барьер. Способ содержит расположение аппликатора в контакте с барьером, в который должна быть вставлена матрица, и приведение в действие приводного элемента, который образует часть аппликатора, силой, превышающей заданный порог. Скорость матрицы микровыступов и энергия на микроструктуру во время контакта с кожей должны быть выше порога и могут контролироваться в пределах заданного диапазона.
Рассматриваемые в данном описание аппликаторы в общем случае будут иметь два состояния или конфигурации. В первом состоянии или конфигурации аппликатор имеет утопленную заподлицо матрицу микровыступов. Предполагается, что это будет состояние аппликатора вслед за изготовлением и во время его доставки и хранения. Во втором состоянии или конфигурации, которые наступают в результате нажатия или другого приведения в действие приводного элемента, матрица микровыступов умеренно выступает наружу из аппликатора.
Скорость матрицы микровыступов во время контакта с кожей может регулироваться, например, изменением количества накопленной энергии в энергонакопительном элементе. Это осуществляется, например, за счет управления геометрической структурой энергонакопительного элемента и свойствами материала (материалов), из которого (которых) изготавливается энергонакопительный элемент. Энергонакопительный элемент может иметь сжатую форму, в которой степень сжатия (например, в одном пространственном направлении) управляет количеством накопленной энергии.
Когда энергонакопительный элемент хранится в сжатой форме, разнообразные механизмы, внешние по отношению к этому элементу, но образующие часть аппликатора, могут использоваться, чтобы снять сжатие и позволить элементу разжаться и тем самым высвободить некоторую часть или всю его энергию.
Альтернативно энергонакопительный элемент может быть бистабильным в том смысле, что он имеет два устойчивых состояния, в которых накапливается энергия. Эти два состояния могут иметь разные энергии. Количество накопленной энергии может, например, находиться в диапазоне от около 0,1 Дж до около 10 Дж, или в диапазоне от около 0,25 Дж до около 1 Дж. Энергонакопительный элемент, имеющий два бистабильных состояния, обладает огромным преимуществом, поскольку, находясь в состоянии более высокой энергии, энергонакопительный элемент не прикладывает каких-либо значительных сил к компонентам аппликатора, тем самым устраняя проблемы, связанные с искажением размеров и деформацией во времени. Уменьшение искажения размеров и деформации приводит к поддержанию той же самой накопленной упругой энергии в течение продолжительного периода времени. Поддержание той же самой накопленной упругой энергии в течение периода времени важно для обеспечения продолжительного срока хранения на складе, предпочтительно в течение по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно 12 месяцев, и еще более предпочтительно 24 месяцев.
Скорость матрицы микровыступов во время контакта с кожей может находиться, например, в пределах диапазона от 0,1 м/с до 20 м/с или в пределах диапазона от 0,5 м/с до 10 м/с. В общем случае накопленная энергия может быть использована для перемещения матрицы микровыступов в контакт с кожей, а также для преодоления любых сил (например, со стороны других компонентов аппликатора), воздействующих на матрицу микровыступов. Кроме того, накопленная энергия может быть использована для перемещения других компонентов, которые в соответствии с конструкцией аппликатора должны также перемещаться, когда матрица микровыступов движется по направлению к коже.
Скорость матрицы микровыступов предпочтительно является воспроизводимой. Например, стандартное отклонение скорости в ряде применений, выполняемых с разными аппликаторами одной и той же конструкции, или разными лицами, использующими один и тот же аппликатор, может быть меньше чем около 10% от средней скорости, меньше чем около 5% или меньше чем около 1%.
Может оказаться желательным, чтобы аппликатор содержал один или более компонентов, которые обладают осевой симметрией относительно оси, перпендикулярной к матрице микровыступов. Например, аппликатор может содержать компоненты, которые имеют n-кратную осевую симметрию (симметрию при поворотах на 360/n градусов) для некоторого целого числа n>1, например, n=2, 3, 4, 5 или 6. В качестве примера зажим, изображенный на фиг. 3В и являющийся компонентом описываемого здесь аппликатора, обладает 3-кратной осевой симметрией.
Может оказаться желательным, чтобы энергонакопительный элемент постоянно находился в механической связи с матрицей микровыступов или с элементом-держателем матрицы. Однако альтернативное конструктивное решение может позволить энергонакопительному элементу не быть связанным с матрицей микровыступов во время хранения аппликатора и вступать в контакт с матрицей или с элементом-держателем матрицы только в процессе работы. Такой контакт может происходить на ненулевой скорости, хотя желательно, чтобы эта ненулевая скорость была низкой, например, менее чем около 0,1 см/с или менее чем около 0,25 см/с, или менее чем около 1 см/с.
2
2
Вслед за контактом матрицы микроигл с кожей или другим барьером может произойти умеренный отскок от кожи вследствие того, что кожа обладает упругими свойствами. После этого матрица микроигл, нажимаемая аппликатором, может внедряться в кожу на уровень, который умеренно ниже естественного уровня кожи. Сила, с которой матрица микровыступов вдавливается в кожу, может находиться, например, между около 0,1 Н/см и 10 Н/см. Уровень нахождения основания матрицы микровыступов ниже кожи составляет около 0,001 дюйма (0,00254 см) или больше, а в других вариантах реализации он составляет от около 1/16 дюйма (0,0625 дюйма или 0,159 см) до около 3/16 дюйма (0,188 дюйма или 0,476 мм) или от около 1/16 дюйма (0,0625 дюйма или 0,159 см) до около 1/8 дюйма (0,125 дюйма или 0,318 см).
В типовом исполнении, где используется сжатое энергонакопительное устройство, аппликатор имеет главный элемент, который контактирует с кожей, когда аппликатор должен использоваться. Матрица микровыступов прикрепляется к удерживающему элементу, который удерживает энергонакопительное устройство в сжатом состоянии. Удерживающий элемент сам удерживается на месте гибким механизмом. Приводной механизм заставляет гибкий механизм смещаться или упруго деформироваться таким образом, чтобы удерживающий элемент перестал удерживаться. После этого энергонакопительное устройство свободно раскрывается или перемещается между первой и второй конфигурацией, перемещая удерживающий элемент, после чего матрица микровыступов смещается по направлению к коже.
Обратимся теперь к чертежам, где на фиг. 1А-1С представлены несколько видов одного возможного исполнения аппликатора 10. Аппликатор содержит контактирующий с кожей элемент 12, который имеет отверстие 14 в своем центре и, в этом варианте реализации, обладает полной осевой симметрией. Контактирующий с кожей элемент 12 сопрягается с корпусом 16 аппликатора, который в этом варианте реализации также обладает полной осевой симметрией и изготавливается из жесткого материала (например, полимерного, наполненного полимерного, композитного или металлического материала), который предпочтительно заметно не прогибается во время работы устройства. Должно быть понятно, что корпус может быть также полужестким, полугибким или гибким, если потребуется. Корпус 16 имеет отверстие 18 наверху, через которое по скользящей посадке проходит приводной элемент 20. Как лучше видно на фиг. 1В, к нижней поверхности 22 приводного элемента 20 подсоединен держатель 24, который удерживает матрицу микровыступов (не показанную на фиг. 1А-1С). Когда нижняя поверхность 22 и верхняя поверхность 24 держателя находятся в контакте, определяется канавка 26, также обладающая полной осевой симметрией. Бистабильный энергонакопительный элемент 28, имеющий приблизительно форму усеченного конуса, имеет внутренний край 30, расположенный внутри канавки 26. Энергонакопительный элемент в этом варианте реализации именуется здесь как “прорезная пружина”, описанная более подробно ниже.
На фиг. 1D-1Е изображен аппликатор после приведения в действие приводного элемента 20. Корпус 16 и его нижний участок с контактирующим с кожей элементом 12 показаны на фиг. 1D, на котором приводной элемент 20 не виден, потому что он был нажат и полностью углублен внутри корпуса. Слегка выступает над контактирующим с кожей элементом 12 нижняя поверхность приводного элемента, на которой удерживается матрица микровыступов. На фиг. 1Е представлен вид в разрезе по линии А-А на фиг. 1D, на котором виден приводной элемент, содержащийся внутри корпуса. Также видна конфигурация элемента 28 в виде прорезной пружины, где его внутренний край 30 находится во втором положении по отношению к его положению до приведения в действие, как показано на фиг. 1В. Конкретно, внутренний край 30 энергонакопительного элемента находится в горизонтальной плоскости, которая до использования достигает или приближается к горизонтальной плоскости края прорезной пружины. Этот переход и изменение положения пружинного элемента на обратное описаны более подробно ниже.
Материалы, из которых изготавливаются компоненты аппликатора, могут быть выбраны из широкого множества, известного специалистам. Например, наполненный полимерный материал подходит для изготовления внешней крышки, приводного элемента и/или элемента-держателя микровыступов. Специалисты поймут, какие различные свойства материала должны рассматриваться при выборе подходящего материала для каждого компонента.
На фиг. 1F-1G представлены виды в перспективе двух разных вариантов реализации энергонакопительных элементов для использования в описанном аппликаторе, таком как изображенный на фиг. 1А-1Е. Энергонакопительный элемент 40 на фиг. 1F имеет по существу форму шайбы и, более конкретно, приблизительно форму усеченного конуса. Внутренний край 42 этого элемента и внешний край 44 этого элемента определяют дисковую область 46. Верхние прорези, такие как верхние прорези 48, 50, прорезаны в дисковую область. Нижние прорези, такие как нижние прорези 52, 54, прорезаны в дисковую область от внешнего края 44. Верхние и нижние прорези смещены относительно друг друга, так что нижняя прорезь располагается между соседними верхними прорезями, и наоборот. Эти прорези служат для уменьшения напряжения материала во время его перемещения между первой и второй устойчивыми конфигурациями, как будет описано.
На фиг. 1G представлен альтернативный вариант реализации энергонакопительного элемента 60. Энергонакопительный элемент 60 на фиг. 1G выполнен по существу в форме шайбы и, более конкретно, в форме усеченного конуса. Внутренний край 62 этого элемента и внешний край 64 этого элемента определяют дисковую область 66. Множество прорезей, таких как прорези 68, 70, прорезаны в дисковую область. Эти прорези служат для уменьшения механического напряжения материала во время его перемещения между первой и второй устойчивыми конфигурациями, как будет описано.
Энергонакопительные элементы описываемого аппликатора способны перемещаться между первой и второй устойчивыми конфигурациями. В первой устойчивой конфигурации внутренняя кромка (или край) энергонакопительного элемента лежит в первой горизонтальной плоскости 72, а внешняя кромка (или край) энергонакопительного элемента лежит во второй горизонтальной плоскости 74, которая ниже первой горизонтальной плоскости, как показано на фиг. 1U-1V. Приложение силы к энергонакопительному элементу приводит к перемещению во вторую устойчивую конфигурацию, где внутренний край энергонакопительного элемента приближается ко второй горизонтальной плоскости, а внешний край энергонакопительного элемента приближается к первой горизонтальной плоскости. В известном смысле относительные позиции внутреннего края и внешнего края меняются местами, когда элемент переходит из первой во вторую устойчивую конфигурацию и обратно. В одном варианте реализации сила для перехода из первой устойчивой конфигурации во вторую устойчивую конфигурацию меньше чем сила, необходимая для перемещения элемента из второй устойчивой конфигурации в первую устойчивую конфигурацию. В одном варианте реализации требуется сила по меньшей мере на 10% больше, предпочтительно на 20% больше, и еще более предпочтительно на 30% больше для перехода элемента из его второй устойчивой конфигурации в его первую устойчивую конфигурацию.
В предпочтительном варианте реализации энергонакопительный элемент имеет ось симметрии с n-кратной осевой симметрией для n, где n является целым числом, равным 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20. В предпочтительном варианте реализации n находится в пределах от 3 до 4, предпочтительно от 3 до 12, и еще более предпочтительно от 3 до 9. В качестве примера вариант реализации прорезной пружины на фиг. 1G имеет ось симметрии с 9-кратной осевой симметрией. Энергонакопительный элемент устойчив как в первой, так и во второй конфигурации, при этом под устойчивостью понимается, что элемент не переходит между первой и второй конфигурациями без приложения внешней силы. Как было замечено выше, в предпочтительном варианте реализации сила для перехода из второй конфигурации в первую конфигурацию другая, например, больше чем сила, необходимая для перехода из первой конфигурации во вторую конфигурацию.
Специалистам будет понятно, что множество разнообразных энергонакопительных элементов пригодно для использования, и их примеры представлены на фиг. 1Н-1Т. Показанные варианты реализации, за исключением фиг. 1R и 1S, имеют ось симметрии. Некоторые варианты реализации обладают 9-кратной осевой симметрией, например варианты реализации на фиг. 1К и 1L. Другие варианты реализации обладают 6-кратной осевой симметрией, например варианты реализации на фиг. 1Н, 1J, 1М и 1Т. Должно быть понятно, что другие подобные формы, включающие в себя, но не ограничиваясь этим, другие осесимметричные формы, могут быть использованы для создания энергонакопительного элемента с двумя устойчивыми конфигурациями. Дополнительно могут быть использованы несимметричные формы для создания энергонакопительного элемента с двумя устойчивыми конфигурациями. Должно быть также понятно, что наличие или отсутствие, размер, форма и конфигурация прорезей или вырезов в энергонакопительном элементе могут быть изменены, чтобы позволить энергонакопительному элементу иметь две устойчивые конфигурации. Должно быть также понятно, что энергонакопительный элемент может содержать множество отдельных энергонакопительных элементов, которые могут быть или могут не быть идентичными по размеру, форме и материалу. Использование множества отдельных энергонакопительных элементов полезно для разрешения изменения скорости, энергии, приводной силы или других эксплуатационных характеристик аппликатора посредством способов, которые могут быть недостижимыми применительно к единственному энергонакопительному элементу.
Во время работы, ссылаясь опять на фиг. 1А-1Е, аппликатор, содержащий энергонакопительный элемент, располагается в контакте с кожей, так что контактирующий с кожей элемент 12 находится непосредственно на роговом слое и, по желанию, прилепляется к коже посредством липкого элемента, расположенного на элементе 12. Энергонакопительный элемент находится в первой устойчивой конфигурации и способен перемещаться во вторую устойчивую конфигурацию посредством приложения силы. Приводной элемент 20 нажимается вниз в направлении стрелки 32. Это заставляет приводной элемент 20 перемещаться вниз, входя в зацепление с внутренним краем 30 энергонакопительного элемента 28 и прилагая силу, необходимую для перехода энергонакопительного элемента в его вторую устойчивую конфигурацию, причем внутренний край 30 этого элемента приближается к горизонтальной плоскости, ранее определяемой внешним краем этого элемента (например, фиг. 1Е-1F). В результате перемещения энергонакопительного элемента микроматрица в контакте с держателем 24 принудительно входит в контакт с кожей.
Процесс изменения положения энергонакопительного элемента на обратное может быть достаточно быстрым, представляющимся, например, мгновенным для человеческого глаза. Он может продолжаться, например, не более около 10 мс, не более около 30 мс, не более 100 мс или не более ½ секунды. Форма, приобретаемая энергонакопительным элементом после изменения положения, может быть зеркальным отражением первоначальной формы.
Материал, из которого изготавливается энергонакопительный элемент, разнообразен, и специалистам будет понятно, что он выбирается на основе некоторых конструктивных соображений, включающих в себя срок хранения и желаемую прикладываемую силу, которая, конечно, будет также зависеть от конфигурации элемента. Типовые материалы включают в себя металлы, сплавы, пластмассы, а особые примеры включают в себя нержавеющую сталь и термопластические материалы.
На фиг. 2А схематически представлен вид в разрезе, с определенными укрупненными для ясности размерами, другой вариант реализации аппликатора до приведения его в действие. Аппликатор 100 содержит три основных элемента: приводной элемент 102, корпус 104 и нажимной элемент 106. Корпус 104 содержит дистальный край 108, имеющий контур для контакта с кожей 110. Корпус 104 также имеет по меньшей мере два выступа, продолжающихся от его внутренней периферийной поверхности, таких как выступы 112, 114. В других вариантах реализации число выступов равно 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более. Каждый выступ сопрягается с ответным выступом, который продолжается от нажимного элемента 106, таким, как показанный на фиг. 2 ответный выступ 116, сопрягающийся с выступом 112. Совместно эти выступы удерживают нажимной элемент 106 и оказывают сопротивление силе пружины 118, стремящейся надавить на нажимной элемент 106 вниз. Элемент 106 имеет плоскую базовую поверхность 120, к которой матрица 122 микровыступов может прикрепляться или подсоединяться.
Для того чтобы заставить элемент 106 и прикрепленную к нему матрицу 122 микровыступов двигаться по направлению к коже 110, необходимо сместить элемент 106 с выступов, таких как выступы 112, 114. Для того чтобы сделать это, используется приводной элемент 102. Он содержит для каждого из выступов, таких как выступы 112 и 114, штырь, такой как штыри 124, 126. Штырь, нажимая вниз на сопряженные выступы, заставляет выступ изгибаться внутрь и выходить из контакта с его ответным выступом, таким как ответные выступы 112, 114. Проходя за эти выступы, элемент 106 не удерживается больше ими, и пружина 118 свободно высвобождает свою энергию, чтобы перемещать элемент 106 вниз.
Структура элемента 106 дополнительно поясняется на фиг. 2В, где схематически изображена одна четверть элемента 106. Видно, что эта четверть имеет основание 130, стенку 132, центральный столбик 134 и выступ 136, который выполнен с возможностью вхождения в зацепление с выступом на корпусе аппликатора, таким как выступ 112, показанный на фиг. 2А.
Как было сказано выше, на фиг. 2А-2В размеры укрупнены для ясности. На самом деле выступы на элементах 104 и 106 могут быть меньше, чем изображенные на этих чертежах, так что не требуется слишком большого их изгибания внутрь при нажатии вниз на приводной элемент 102. Следует предположить, что все три элемента 102, 104 и 106 будут выполняться в основном из пластичных полимеров или жестких полимеров (включая сюда армированные полимеры). Возможные материалы включают в себя поликарбонат, полиэфирэфиркетон (РЕЕК), полиэтилен, полипропилен, полиэтиленовый терефталат или другой полимерный материал. Наполнители, добавляемые в полимер в процессе изготовления, могут включать в себя стекловолокно, волокно Кевлар, арамидное волокно, металлическое волокно, углеродистое волокно или другие наполнители для полимерных материалов. Такие наполнители служат для принятия на себя дополнительных нагрузок внутри полимерной матрицы, так что механическая нагрузка, которая воздействует на полимер в частях аппликатора, распределяется между самим полимером и наполнителем. Использование наполнителей внутри полимера уменьшает искажение размеров в частях аппликатора, если они подвергаются воздействию какой-либо механической нагрузки. Полимер и наполнители также минимизируют деформацию вследствие уменьшения силы, воздействующей на сам полимер. Уменьшение искажения размеров и деформации приводит к поддержанию неизменного уровня накопленной упругой энергии в течение продолжительного периода времени. Поддержание неизменного уровня накопленной упругой энергии в течение периода времени важно для обеспечения продолжительного срока хранения предпочтительно по меньшей мере в течение 6 месяцев, более предпочтительно в течение 12 месяцев, и еще более предпочтительно в течение 24 месяцев. Такие описанные здесь материалы и характеристики могут также использоваться для других частей аппликатора, чтобы повысить механическую прочность и устойчивость и уменьшить искажение размеров и деформацию.
На фиг. 2А возможно много вариаций. Например, может изменяться число n выступов, подобных выступам 112 и 114, вокруг внутренней окружности элемента 104. В общем случае можно предположить, что они будут располагаться в позициях, разнесенных на 360/n градусов, но в некоторых случаях может оказаться желательным разносить их не так далеко, например, располагать четыре выступа в позициях 0 градусов, 80 градусов, 180 градусов и 260 градусов.
Контактирующий с кожей край 108 корпуса 104 может быть снабжен юбкой, с тем чтобы зона, соприкасающаяся с кожей, была бы более протяженной. Контактирующий с кожей край может быть снабжен липким элементом, который, в свою очередь, должен быть при хранении в целях удобства накрыт заказной антиадгезионной накладкой.
В устройстве на фиг. 2А-2В энергия, необходимая для приведения в действие, является той, которая требуется для изгибания внутрь выступов, таких как выступы 116 (фиг. 2А) или 136 (фиг. 2В) элемента 106. Эта энергия зависит от их точных размеров и характеристик (например, модуля упругости) того материала, из которого они сделаны. Если это давление оказалось достаточно низким, так что стало возможным непреднамеренное приведение в действие, может оказаться желательным поместить некоторый вид пружины или подобный пружине предмет между приводным элементом и нажимным элементом, с тем чтобы требовалось приложить энергию, необходимую для деформации этого предмета, прежде чем могло произойти приведение в действие. Использование такого предмета позволяет пользователю прикладывать силу, уровень которой устанавливается подходящим для целевого контингента, не накладывая ограничений на энергию, накапливаемую в пружине, используемой для продвижения матрицы микроигл.
В дополнительных вариантах конструкции на фиг. 2A-2В возможно использовать признаки, дополняющие или отличающиеся от выступов для удержания нажимного элемента и пружины на месте до приведения в действие. Конструкция этого типа изображена на фиг. 3А-3В.
На фиг. 3А представлен схематически вид в разрезе элемента 164, который вступает в контакт с кожей. В зацепление с элементом 164 входит зажим 168, который изображен также на фиг. 3В на виде в перспективе. Зажим 168 имеет некоторое число направленных наружу выступов, таких как выступ 172. В представленном варианте реализации имеются три таких направленных наружу выступа. Эти направленные наружу выступы могут в общем случае изгибаться приблизительно в радиальном направлении в сторону центра зажима 168. Эти направленные наружу выступы входят в отверстия в элементе 164, как показано на фиг. 3А. Под элементом 164 имеется дополнительный элемент 166, который удерживает матрицу микровыступов (не показана на чертеже). Между элементами 164 и 166 имеется пружина 170. Пружина 170 служит в качестве энергонакопительного элемента. Она стремится надавливать на нажимной элемент 166 вниз. Однако она сдерживается выступами, подобными выступу 172 зажима 168.
В контакте с зажимом 168 находится приводной элемент 160. Он имеет отверстия, подобные отверстию 162, по одному на каждый из направленных наружу выступов, подобных выступу 172. Нижние части этих отверстий, подобных отверстию 162, имеют поверхность, на которую опирается выступ, подобный выступу 172, во время хранения. Однако когда приводной элемент 160 нажимается в направлении вниз, в результате выступы, подобные выступу 172, получают возможность изгибаться наружу, освобождая элемент 166 и позволяя пружине 170 надавливать на нажимной элемент 166 вниз по направлению к коже.
Пружины разных видов (не показаны на фиг. 3А) могут быть использованы для обеспечения минимальной силы, которая необходима для нажатия вниз на элемент 160 и приведения в действие аппликатора. Такие пружины могут, например, располагаться между верхней поверхностью элемента 164 и нижней (внутренней) поверхностью приводного элемента 160.
Зажим 168 может быть изготовлен из металла, в то время как остальная часть аппликатора изготавливается из подходящих полимеров. При изготовлении зажима из металла вертикальная стенка корпуса может быть сделана более тонкой, толстая секция на такой стенке не будет необходимой для устранения деформации. Как можно понять из приведенного выше описания, выступы 172 в этом варианте реализации продолжаются наружу дальше, чем в позиции, показанной на фиг. 3А, так что требуется некоторая сила, чтобы достаточно сжать их, с тем чтобы они зашли в нижний участок отверстия 162 в корпусе 160, как показано на фиг. 3А.
На фиг. 4А-4В схематически представлен другой вариант реализации аппликатора 160, показанного в полностью собранном состоянии на фиг. 4А и в разобранном состоянии на фиг. 4В. Внешний корпус 182 отделен энергонакопительным элементом 183 от элемента-держателя 184 микровыступов, который удерживает матрицу микровыступов (не показана на чертеже). В этом варианте реализации энергонакопительный элемент имеет форму волнистой пружины, как показано на фиг. 4В. Волнистая пружина является предпочтительной в некоторых вариантах реализации перед другими типами пружин сжатия из-за ее малого размера в сжатом состоянии, что ценно для устройств одноразового применения. Должно быть понятно, что другие пружины сжатия также пригодны, и аппликатор по этому варианту реализации не ограничивается волнистой пружиной. При хранении элемент-держатель 184 микровыступов удерживается на месте двумя площадками в корпусе 182, такими как площадка 196, с которыми оснащенный выступом элемент, такой как элементы 185, 187 в элементе 184, входит в зацепление. Когда требуется привести в действие устройство, пользователь поворачивает элемент 184 (например, зажав большим и указательным пальцами снабженные выступами элементы 185, 187), с тем чтобы он больше не находился над площадками и не удерживался ими. При выполнении поворота элемент 184 движется вниз, прижимая матрицу микровыступов к коже.
Аппликатор на фиг. 4А-4В дополнительно снабжен рядом компонентов для прилегания к коже, в данном случае соединительной деталью 190, стопорным кольцом 186 и расширителем 188. Этот расширитель выполняет ту же функцию, что и выступающий наружу фланец, показанный на фиг. 3А как часть элемента 164. Кроме того, на фиг. 4В показаны липкий элемент 192 и антиадгезионная накладка 194. Компоненты такого вида могут также использоваться в связи с другими аппликаторами, описываемыми здесь. Аппликатор на фиг. 4А-4В также включает в себя возможный признак безопасности, в этом варианте реализации в форме штифта 197, который съемно вставляется через полость в элемент-держатель 184 микровыступов до использования. Для того чтобы разблокировать аппликатор для приведения его в действие, пользователь вытягивает штифт 197 из его стопорящего положения, как показано на фиг. 4А, что позволяет пользователю привести в действие аппликатор, выполняя поворачивающее действие, как описано выше.
В альтернативном варианте реализации аппликаторов, представленных на фиг. 4А-4В, расширитель 188 аппликатора может иметь форму усеченного конуса вместо плоской формы.
В другом варианте реализации аппликатора согласно фиг. 4А-4В корпусной элемент может быть снабжен своим собственным направленным наружу выступом для прилегания к коже, как показано на фиг. 5. На фиг. 5 корпус 220 содержит базовую поверхность 222 с выступом 224, выполненным с возможностью контактирования с кожей при использовании. Внешний участок 226 выступа 224 имеет толщину меньше, чем внутренний участок 228. Обеспечены усиливающие элементы, такие как элемент 230. Как и на фиг. 4А-4В, наверху корпуса 220 имеется продолговатое отверстие 232, причем это отверстие имеет две площадки, такие как площадка 234, на которые опирается элемент-держатель микровыступов, когда аппликатор находится на хранении.
Признаком качества аппликаторов является эффективность проникновения через кожу, достигаемая конкретной матрицей микровыступов. Типовое испытание эффективности проникновения через кожу требует расположения матрицы микроигл на испытуемом образце трупной кожи, внедрения матрицы испытуемого аппликатора и извлечение этой матрицы по истечении периода времени. При этом процентное содержание отверстий в образце кожи, полагаемых обеспечивающими адекватное внедрение вещества, может рассматриваться как показатель качества. Веществом, которое может быть использовано для проверки адекватности внедрения, является тушь. Желательно, чтобы по меньшей мере около 80%, предпочтительно не менее около 90%, и еще более предпочтительно не менее около 95% отверстий в коже позволяли адекватно внедрять вещество.
Описанные здесь аппликаторы могут, по желанию, включать в себя механизм безопасности или защелку для предотвращения непреднамеренного приведения в действие аппликатора и последующего разблокирования матрицы микроигл. Теперь будут описаны различные варианты реализации механизма безопасности.
В первом варианте реализации используется штифт или лапка для предотвращения случайного приведения в действие аппликатора. В качестве примера на фиг. 6А-6В показан механизм безопасности на основе консольно вставляемого штифта, в котором удерживающий элемент 300 имеет размеры, обеспечивающие его защелкивание на корпусе аппликатора. Удерживающий элемент 300 изображен на фиг. 6А надетым на корпус аппликатора, а на фиг. 6В - отдельно в укрупненном виде сбоку. Один или более штифтов, таких как штифт 302, на удерживающем элементе вставляются в канавку в приводном элементе аппликатора, предотвращая разблокирование приводного элемента. Поворот удерживающего элемента в направлении по часовой стрелке или против часовой стрелки нажатием на лапку 304 высвобождает штифт из удерживающей канавки, позволяя разблокировать приводной элемент.
Другой пример механизма безопасности на основе штифта показан на фиг. 7А-7В. Аппликатор 318 содержит корпус 312 и приводной элемент 314, вставленный с возможностью перемещения в отверстие в корпусе 312. Прорезь 316 выполнена в приводном элементе 314 в позиции, в которой эта прорезь находится в разъемном зацеплении с штифтом. Когда штифт полностью заходит в прорезь, приводной элемент 314 оказывается в запертом положении. Поворотное перемещение корпуса или приводного элемента размыкает штифт и прорезь, так что приводной элемент может быть разблокирован.
На фиг. 8А-8В показаны другие примеры механизма безопасности на основе лапки, где на фиг. 8А консольно вставляемая нажимная лапка 320 может перемещаться, чтобы сместить штифт 322, который запирает приводной элемент 324 на месте. На фиг. 8В показана поворотная лапка или защелкивающая лапка 326, которая препятствует перемещению приводного элемента 328. Удаление поворотной лапки путем поворачивания ее до обламывания высвобождает механизм безопасности и позволяет привести в действие аппликатор.
Во втором варианте реализации обеспечен механизм безопасности в форме предохранительного колпачка для предотвращения непреднамеренного приведения в действие аппликатора, содержащего матрицу микроигл. Пример представлен на фиг. 9А-9В, где колпачок 350 показан в закрытом положении (фиг. 9А) и в открытом положении (фиг. 9В). Колпачок 350 содержит удерживающий элемент 352 и накрывающий элемент 354, подсоединенный к удерживающему элементу гибкой перемычкой 356. Зубцы или крючки выступают из удерживающего элемента, чтобы закрепить колпачок на аппликаторе, как показано на фиг. 9В. Накрывающий элемент защищает приводной элемент аппликатора, предохраняя от приложения силы к исполнительному элементу и последующего разблокирования матрицы микроигл.
На фиг. 10А-10В показан другой вариант реализации механизма безопасности типа колпачка, где съемный колпачок 360 плотно прилегает к внешней окружности аппликатора, предохраняя от доступа к приводному элементу аппликатора. Удаление съемного колпачка обнажает приводной элемент, делая его доступным для использования.
В другом варианте реализации описываемый здесь аппликатор выполнен с возможностью предотвращения непреднамеренного приведения в действие аппликатора и результирующего разблокирования матрицы микроигл в соответствии с конструкцией, изображенной на фиг. 11А-11В. На фиг. 11А изображен аппликатор 400 в конфигурации до его разблокирования или приведения в действие пользователем. На фиг. 11В изображен аппликатор 400 после разблокирования или приведения в действие пользователем. Аппликатор 400 содержит жесткий корпус 402, содержащий первый элемент 404 и второй элемент 406. В другом варианте реализации корпус полужесткий, полугибкий или гибкий. Первый и второй элементы выполнены с возможностью вхождения в зацепление друг с другом, чтобы объединиться в надежно защищенной конфигурации, например, защелкивающим механизмом или механизмом с вставляемыми друг в друга кромкой/канавкой (см. пример на фиг. 12А). Первый элемент, или верхний элемент 404 корпуса, имеет центральное отверстие 408, в которое вставляется приводной элемент 410 по скользящей посадке. Второй элемент, или контактирующий с кожей элемент 406, является полым или открытым для приема приводного элемента при приведении в действие аппликатора, как показано на фиг. 11В. До приведения в действие аппликатора (фиг. 11А) плоскость верхней поверхности приводного элемента, обозначенная пунктирной линией 412 на фиг. 11А, совпадает с плоскостью или находится немного ниже плоскости верхнего края первого элемента 404 корпуса 402, обозначенной пунктирной линией 414 на фиг. 12А-12В, на которых представлены виды в разрезе типового аппликатора. В этой конфигурации внешняя, верхняя поверхность приводного элемента совпадает с плоскостью самой верхней поверхности корпуса, так что приводной элемент вставлен или утоплен в корпусе до приведения его в действие. После приведения в действие приводного элемента, когда приводной элемент развертывается во второе положение, приводной элемент вдавливается в корпус, и верхняя поверхность приводного элемента достигает плоскости, определяемой верхним краем второго элемента 406 корпуса, обозначенным пунктирной линией 416 на фиг. 12А-12В. Как можно понять, конструкция, в которой приводной элемент утоплен в корпусе до приведения в действие (например, приводной элемент не выступает наружу из корпуса), предотвращает непреднамеренное разблокирование аппликатора.
Внутренние компоненты аппликатора, в котором верхняя внешняя поверхность приводного элемента находится на одном уровне с самой верхней (проксимальной по отношению к контактирующей с кожей поверхности корпуса) поверхностью корпуса, могут изменяться, и два варианта реализации показаны на фиг. 12А-12В и фиг. 13А-13В, где элементы, подобные изображенным на фиг. 11А-11В, обозначены теми же численными позициями, несмотря на то, что фиг. 12А-12В и фиг. 13В-13В представляют разные варианты реализации. На фиг. 12А-12В аппликатор 400 показан в разрезе на виде сбоку. Первый элемент 404 корпуса 402 имеет верхний край 420, который определяет самую верхнюю плоскость аппликатора, и эта верхняя плоскость обозначена пунктирной линией 414. Приводной элемент 410 расположен с возможностью перемещения в корпусе и способен перемещаться между первым и вторым положениями, причем в его первом положении верхняя поверхность приводного элемента, определяемая плоскостью, обозначенной пунктирной линией 412, совпадает с верхней плоскостью аппликатора или находится несколько ниже верхней плоскости аппликатора, как показано на фиг. 12А. После приложения пользователем силы, обозначенной стрелкой 422, приводной элемент перемещается в свое второе положение для внедрения в кожу пользователя матрицы микроигл (не показана), расположенной на элементе-держателе 424, входящим в зацепление с приводным элементом. В своем втором, разблокированном положении верхняя поверхность приводного элемента приближается, контактирует или переходит за плоскость, определяемую верхним краем второго элемента 406 корпуса, которая обозначена пунктирной линией 416.
Как показано опять же на фиг. 12А-12В, приводной элемент 410 переходит из своего первого во второе положение вдоль множества направляющих ребер, таких как ребра 426, 428. Канавка для каждого направляющего ребра, такая как канавка 430, расположена в приводном элементе. Канавки или прорези подобным образом обеспечены в первом и втором элементах корпуса, чтобы защитить каждое направляющее ребро в аппликаторе. Множество направляющих ребер направляют плунжер приводного элемента относительно корпуса, чтобы сохранить выравнивание во время приведения устройства в действие. Каждое направляющее ребро имеет соответствующую толщину, чтобы исключить острые края, и эти края могут быть закруглены, имея радиус закругления, исключающий образование острого края. Желательно также, чтобы каждое направляющее ребро имело горизонтальную ось симметрии, что позволяло бы вставлять его в корпус в любом направлении.
На фиг. 13А-13В показаны виды в разрезе другого варианта реализации аппликатора, изображенного на фиг. 11А-11В, причем на фиг. 13А показан аппликатор до приведения в действие, а на фиг. 13В показан аппликатор после приведения его в действие. В этом варианте реализации аппликатор до приведения в действие имеет приводной элемент 410, который утоплен в корпусе, как следует из того факта, что верхняя поверхность приводного элемента находится ниже или под верхним краем первого элемента 404 корпуса, как показано соответствующими пунктирными линиями 412 (соответствующей плоскости, определяемой верхней поверхностью приводного элемента) и 414 (соответствующей плоскости, определяемой плоскостью, которая определяется верхним краем первого элемента корпуса). Как следует из фиг. 13В, приведение в действие приводного элемента приложением силы перемещает приводной элемент в его второе положение, при этом верхняя поверхность приводного элемента находится ближе (сравнительно с верхней поверхностью приводного элемента в его первом положении) к верхнему краю 407 второго элемента 406 корпуса, обозначенному пунктирной линией 416. Приводной элемент перемещается из его первого во второе положение вдоль множества направляющих столбиков, таких как столбики 432, 434. Направляющие столбики продолжаются от первого элемента корпуса ко второму элементу корпуса и прикрепляются к каждому элементу. Внешняя поверхность приводного элемента контактирует с каждым из направляющих столбиков, что служит для направления приводного элемента по отношению к корпусу во время перемещения приводного элемента.
На фиг. 12A-12В и 13А-13В показан также энергонакопительный элемент 436, установленный в аппликатор. Как обсуждалось подробно выше, энергонакопительный элемент переходит из первого положения во второе положение при приложении силы приводным элементом. Переход из первого положения во второе положение происходит только при приложении достаточной силы и приводит в результате к изменению положения элемента на обратное. Элемент устойчив как в своем первом, так и во втором положениях в том смысле, что он не перемещается по собственному усмотрению между этими положениями, но требует приложения силы для перехода из своего первого положения в свое второе положение, и из своего второго положения в свое первое положение. В предпочтительном варианте реализации сила, требуемая для перевода элемента из его второго в его первое положение, меньше силы, требуемой для перевода элемента из его первого в его второе положение. При отсутствии прикладываемой силы элемент не может возвратиться в свое первое положение вслед за приведением в действие устройства. До приведения в действие аппликатора энергонакопительный элемент находится в контакте со вторым элементом корпуса, то есть в контакте с кожей, а после приведения в действие энергонакопительный элемент находится в контакте с первым элементом корпуса (называемым также внешней крышкой). Приведение в действие приводного элемента высвобождает энергию, накопленную в энергонакопительном элементе, и эта высвобожденная энергия воздействует на элемент-держатель микровыступов, находящийся в контакте с приводным элементом.
СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
В другом аспекте обеспечен способ для введения активного вещества в пациента. Способ содержит обеспечение матрицы микровыступов в сочетании с любым из аппликаторов, описанных здесь, причем матрица микровыступов содержит активное вещество. Это вещество вводится трансдермально путем приведения в действие аппликатора, чтобы обеспечить контакт матрицы микровыступов с кожей или, в более общем понимании, с мембраной или поверхностью тела пациента. Активное вещество, подлежащее введению, может быть одним или более из любых активных веществ, известных в технике, и включать в себя широкие классы химических соединений, таких как приводимые в качестве примера, но не ограничения: аналептические средства; болеутоляющие средства, противоревматические препараты; противораковые препараты, включающие в себя противоопухолевые лекарственные средства; антихолинергические средства; противоконвульсивные средства, антидепрессанты; противодиабетические средства; противодиарейные средства; противоглистные средства; антигистаминовые препараты; антигиперлипидемические препараты; антигипертензивные средства; противоинфекционные средства, такие как антибиотики, противогрибковые средства, противовирусные средства, бактериостатические и бактерицидные соединения; противовоспалительные средства, противомигренозные препараты; противорвотные средства; средства против болезни Паркинсона; противозудные средства; антипсихотики; антипиретики; спазмолитические средства; противотуберкулезные средства; противоязвенные средства; нейролептики; препараты для подавления аппетита; средства применительно к синдрому дефицита внимания и синдрому гиперактивности с дефицитом внимания; сердечнососудистые препараты, включающие в себя блокаторы кальциевых каналов, антиангинальные средства; средства для центральной нервной системы, бета-блокаторы и противоаритмические средства; каустические средства; стимуляторы центральной нервной системы; средства от насморка и кашля, включающие в себя противоотечные средства, уменьшающие отеки; цитокины; диуретики; мочегонные средства; растительные лекарственные средства; гормонолитики; снотворные средства; гипогликемические средства; иммунодепрессивные средства; кератолитические средства; ингибиторы лейкотриенов; ингибиторы митоза; мышечные релаксанты; антагонисты наркотических анальгетиков; никотин; питательные вещества, такие как витамины, эссенциальные аминокислоты и жирные кислоты; лекарства от глазных болезней, такие как средства против глаукомы; болеутоляющие средства, такие как анестетики; парасимпатолитические средства; пептидные лекарства; протеолитические ферменты; психостимуляторы; лекарства, действующие на органы дыхания, включающие в себя противоастматические средства; седативные средства; стероиды, включающие в себя прогестины, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболические средства; средства отказа от курения; симпатомиметики; усиливающие средства заживления тканей; транквилизаторы; сосудорасширяющие средства, включающие в себя средства для общих коронарных, периферических и сосудов головного мозга; нарывные средства; и их сочетания.
В предпочтительных вариантах реализации используется протеин или пептид. В другом варианте реализации таким веществом является вакцина. В приведенном ниже примере 1 подробно описывается введение свойственного человеку гормона околощитовидной железы в свиную кожу in vitro. В примерах 2-4 подробно описывается введение свойственного человеку гормона околощитовидной железы в человеческие организмы. Дополнительные подробности введения свойственного человеку гормона околощитовидной железы в человеческие организмы, используя матрицу микровыступов, включающие в себя фармакокинетический анализ, приведены в предварительной заявке № 61/331226, поданной 4 мая 2010 г.; полностью содержание этой параллельно поданной заявки включено в настоящее описание посредством путем ссылки. Дополнительными примерами пептидов и протеинов, которые могут быть использованы с матрицами микроигл, являются окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон (АСТН), эпидермальный фактор роста (EGF), пролактин, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, гормон, высвобождающий люлиберин или лютеинизирующий гормон (LHRM), инсулин, соматостатин, глюкагон, интерферон, гастрин, тетрагастрин, пентагастрин, урогастрон, секретин, кальцитонин, энкефалины, зндорфины, киоторфин, тафцин, тимопоэтин, тимозин, тимостимулин, гуморальный фактор тимуса, сывороточный фактор тимуса, фактор некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, мотилин, бомбезин, динорфин, нейротензин, церулеин, брадикинин, урокиназа, каликреин, аналоги и антагонисты субстанции Р, ангиотензин II, нейроростовой фактор, факторы VII и IX свертывания крови, хлорид лизоцима, ренин, брадикинин, тироцидин, грамицидины, гормоны роста, меланоцитостимулирующий гормон, гормон, высвобождающий тироидный гормон, тиреостимулирующий гормон, панкреозимин, холецистокинин, человеческий плацентарный лактоген, человеческий хорионический гонадотропин, пептид, стимулирующий синтез протеина, желудочный ингибиторный пептид, вазоактивный пептид кишечника, тромбоцитарный фактор роста, фактор, высвобождающий гормон роста, костный морфогенетический белок, и синтетические аналоги и модификации фармакологически активных веществ, перечисленных здесь. Пептидильные лекарственные препараты также включают в себя синтетические аналоги LHRH, например бусерелин, деслорелин, фертирелин, гозерелин, хистрелин, лейпролид (лейпрорелин), лутрелин, нафарелин, трипторелин и их фармакологические активные соли. Введение олигонуклеотидов также рассматривается и включает в себя ДНК и РНК, другие олигонуклеотиды естественного происхождения, неестественные олигонуклеотиды и/или любые их сочетания или фрагменты. Лекарственные средства на основе моноклональных антител включают в себя Ортоклон OKT3 (муромонаб CD3), РеоПро (абциксимаб), Ритуксан (ритуксимаб), Зенапакс (даклизумаб), Ремикад (инфликсимаб), Симулект (базиликсимаб), Синагис (паливизумаб), Герцептин (трастузумаб), Милотарг (гемтузомаб озогамицин), КроФаб (CroFab), ДигиФаб (DigiFab), Кампат (алемтузумаб) и Зевалин (ибритумомаб тиуксетан).
Должно быть понятно, что хотя объект изобретения был описан в связи с предпочтительными конкретными вариантами его реализации, приведенное выше описание служит для иллюстрации и не является ограничивающим в объеме. Другие аспекты, преимущества и модификации будут очевидными для специалистов в данной области техники, к которым имеет отношение этот объект изобретения.
Все патенты, заявки на патент и публикации, упомянутые здесь, тем самым полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Однако когда патент, заявка на патент или публикация, содержащая специальные определения, включается в настоящее описание посредством ссылки, должно быть понятно, что эти специальные определения применимы к включенным в настоящее описание патенту, заявке на патент или публикации, в которых они обнаружены, а не к остальному тексту настоящей заявки, в частности, к формуле изобретения этой заявки.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры направлены на то, чтобы представить специалистам в данной области техники полное раскрытие и описание того, как выполнить и использовать описанные здесь объекты изобретения, а не на ограничение в объеме объекта изобретения. При отсутствии других указаний части являются долями по массе, температура указана в °С и давление равно или близко к атмосферному.
ПРИМЕР 1
СОПОСТАВИТЕЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ АППЛИКАТОРОВ
Три аппликатора с прорезными пружинами, обозначенные В1, В2 и В3 и подобные изображенным на фиг. 1А-1F, сопоставлялись с аппликатором, обозначенным “А” и выполненным по типу, изображенному на фиг. 4А-4В, по эффективности проникновения через кожу и способности вводить hPTH (1-34) (фрагмент 1-34 человеческого гормона околощитовидной железы, называемый также терипаратидом при рекомбинантном образовании). Аппликаторы В1, В2 и В3 различаются по точным характеристикам энергонакопительных элементов с прорезными пружинами (по размерам и материалу). Аппликатор В1 имел толщину 0,012 дюйма (0,305 мм) и был изготовлен из нержавеющей стали, аппликатор В2 имел толщину 0,0155 дюйма (0,3937 мм) и был изготовлен из нержавеющей стали 17-7 и аппликатор В3 имел толщину 0,0155 дюйма (0,3937 мм) и был изготовлен из нержавеющей стали 301. Прорезные пружины аппликатора В1 имели несколько более длинные прорези от наружного края по сравнению с прорезными пружинами аппликаторов В2 и В3.
Матрицы микровыступов были изготовлены из материала Dextran-70 и содержали hPTH (1-34), как описано в публикации США № 2008-0269685. Последовательность используемого hPTH (1-34) была следующей:
Микроиглы имели форму четырехгранных пирамид и были разнесены на 200 мкм, высота микроигл составляла 250 мкм, диаметр матрицы был равен 11 мм при числе микроигл в матрице равном 2742.
Испытание проводилось со свиной кожей, плоско разглаженной на подложке из полиуретанового компонента. Наблюдаемая при измерениях вводимая доза определялась анализом остаточного количества hPTH (1-34) в матрице и на коже. Результаты приведены в таблице.
Таблица 1
Наблюдаемая доза
Эффективность введения, %
Обозначение устройства
<sup>1</sup>Rep#
%SPE<sup>2</sup>
Мкг
Среднее значение
<sup>3</sup>SD
%
Среднее значение
<sup>3</sup>SD
А
Rep 1
94,3
32,4
32,0
0,6
86,4
85,2
1,7
Rep 2
98,9
31,5
84,0
В1
Rep 1
83,3
18,9
23,0
5,7
50,4
61,3
15,1
Rep 2
90,4
17,4
46,4
Rep 3
96,9
26,7
71,2
Rep 4
93,7
28,9
77,1
В2
Rep 1
99,9
18,5
27,7
6,2
49,3
73,7
16,4
Rep 2
101,1
30,2
80,5
Rep 3
100
30,0
80,0
Rep 4
99,5
31,9
85,1
В3
Rep 1
92,9
8,9
19,3
8,6
23,7
51,3
22,9
Rep 2
100,8
27,0
72,0
Rep 3
94,8
15,5
41,3
Rep 4
96,4
25,6
68,3
<sup>1</sup>Rep # - № повторения испытания
<sup>2</sup>SPE - эффективность проникновения через кожу
<sup>3</sup>SD - среднеквадратичное отклонение
Эффективность проникновения через кожу (SPE) оценивается подсчетом числа отверстий в обработанной микроиглами зоне кожи по отношению к числу микроигл в матрице, используемой для обработки кожи. Можно предположить, что определенные худшие результаты для SPE, такие как при первом испытании аппликатора В1, могут являться следствием возможной ошибки при установке прорезной пружины сверху вниз в пластмассовый корпус.
ПРИМЕР 2
ПОДГОТОВКА ДВУХСЛОЙНОЙ МАТРИЦЫ МИКРОВЫСТУПОВ,
СОДЕРЖАЩЕЙ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ГОРМОН ОКОЛОЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (HPTH(1-34))
Матрица микровыступов, содержащая терапевтически эффективное количество hPTH (1-34) (32 микрограмма), была подготовлена для использования на этапе 1 клинического исследования следующим образом.
Во-первых, при общем описании признаков матрицы микровыступов эти микровыступы матрицы могут быть охарактеризованы в общем случае как содержащие DIT (drug-in-tip - “с лекарством на концах”) слой и “опорный” слой. DIT слой включает в себя hPTH (1-34) в водорастворимой матрице. Последовательность используемого hPTH (1-34) определяется следующим образом:
Концом микровыступов также называется здесь слой на самом нижнем участке концов или микровыступов (то есть проксимальном по отношению к коже при расположении на коже), именуемый здесь также “концевым участком” (то есть дистальным по отношению к матрице). “Опорный” слой, называемый так в некоторых из этих примеров, охватывает как верхний участок микровыступов, проксимальный по отношению к основанию матрицы, так и само основание, где основание является участком матрицы, который поддерживает концы. Опорный слой содержит биологически совместимую, неводорастворимую матрицу. В рассматриваемом матричном устройстве материал на верхнем участке микровыступов является таким же, как материал самого основания, так что рецептура неводорастворимой матрицы применима в качестве единственного слоя для заполнения формы поверх DIT слоя.
DIT слой микроструктурной матрицы растворяется в коже и содержит компоненты, представленные в табл. 2.1. Ацетат был контр-ионом в hPTH (1-34) лекарственном веществе.
Таблица 2.1Состав DIT слоя в устройстве трансдермального введенияhPTH (1-34)
Торговаямарка
Химическое наименование ингредиента
Количество (мкг/ед.)
Диапазон (мкг/ед.)
% в весовом отношении (микроструктурной матрицы)
hPTH (1-34)
Человеческий гормон (1-34) околощитовидной железы
32,0
25,6-38,4
12,8
Dextran 70
Декстран, молекулярная масса 70000 дальтон
160,0
128,0-192,0
58,6
Sorbitol, N.F.
Сорбитол
54,9
64,0-96,0
21,9
Histidine
L-гистидин
0,14
0,11-0,17
0,1
Histidine HCL
L-гистидин гидрохлорид
0,73
0,58-0,88
0,3
NA
Ацетат
2,5
2,0-3,0
1,0
В целом
250,27
100,0

Опорный участок или слой матрицы состоял из поли-DL-лактида-когликолида, 75:25, со сложноэфирными концевыми группами (торговая марка: LACTEL).
Ингредиенты, образующие концевой участок рецептуры (то есть DIT рецептуру) были растворены в воде, разлиты и высушены в кремниевой форме, содержащей полости микроструктуры для образования структур с лекарством на концах (DIT структур). Водорастворимый полимер, поли-DL-лактид-когликолид, 75:25, был растворен в ацетонитриле для обеспечения опорного химического соединения, которое было затем нанесено на верх DIT слоя в кремниевую форму, после чего высушено. Растворитель удалялся с опорного слоя (с верхнего участка, проксимального к основанию, и с основания) во время обработки и был ограничен до уровня ниже количества, рекомендованного в руководящих указаниях ICH.
ПРИМЕР 3
ПОДГОТОВКА УСТРОЙСТВА ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ВВОДА (TDS), КОТОРОЕ СОДЕРЖИТ МАТРИЦУ МИКРОВЫСТУПОВ, СОДЕРЖАЩУЮ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ГОРМОН ОКОЛОЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (hPTH(1-34))
Готовое изделие трансдермального/микроигольного ввода (иногда обозначаемое здесь аббревиатурой “TDS”) было собрано и содержало в себе матрицу микровыступов, описанную выше в примере 2. Это изделие было разработано для введения систематической дозы hPTH(1-34) через барьер рогового слоя на коже с помощью матрицы микроструктур. Готовое TDS изделие было образовано объединением двух компонентов, узла плунжер-матрица, содержащего лекарственный продукт, и узла аппликатора, причем два этих компонента упаковывались отдельно и объединялись на месте проведения клинического исследования. (См. приведенный ниже пример 4 с данными клинического исследования.)
Матрица микровыступов, содержащаяся в узле плунжер-матрица, имеет диаметр 11 миллиметров приблизительно 2700 микроструктур, сгруппированных в шестиугольную форму. Узел плунжер-матрица состоит из матрицы микровыступов, прикрепленной к опорному элементу матрицы, в данном случае к пластмассовому плунжеру с липким слоистым пластиком. Узел плунжер-матрица был упакован в защитную емкость и помещен в среду сухого азота.
Узел аппликатора включает в себя пластмассовую оболочку или корпус с контактирующим с кожей липким и расцепляемым слоем, энергонакопительный элемент (в данном случае металлическую пружину) для обеспечения энергии, необходимой для придания ускорения узлу плунжер-матрица, и элемента для удержания этих компонентов вместе до сборки их в клинике с узлом плунжер-матрица. Этот узел упаковывается в защитную емкость и кладется в сумку.
Готовый собранный лекарственный продукт состоит из узла плунжер-матрица, который вставлен в узел аппликатора. TDS приводится в состояние готовности сжатием пружины и последующим поворотом плунжера для запирания и удержания сжатой пружины на месте до использования. При приведении в действие пружина передает накопленную энергию плунжеру, заставляя его ускоряться и контактировать с кожей. По достижении контакта с кожей микроструктуры проникают через роговой слой, и hPTH быстро растворяется в кожу. Вслед за приведением в действие пружины и введением hPTH устройство снимается и выбрасывается. Узел аппликатора и узел плунжер-матрица, а также готовое собранное TDS изделие соответствуют изображенным на фиг. 4А-4В.
ПРИМЕР 4
IN-VIVO ИССЛЕДОВАНИЕ: ВВЕДЕНИЕ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ГОРМОНА ОКОЛОЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, hPTH(1-34), ПОСРЕДСТВОМ УСТРОЙСТВА С МАТРИЦЕЙ МИКРОВЫСТУПОВ В ТЕЛО ЗДОРОВОГО ЧЕЛОВЕКА

Открытое, с однократной дозой, с рандомизированной последовательностью, трехстороннее перекрестное исследование было проведено на шестнадцати здоровых женщинах-добровольцах с целью определения фармакокинетики (наряду с дополнительными вторичными критериями оценки) 32 мкг hPTH(1-34) и 64 мкг hPTH(1-34) (32 мкг hPTH×2), вводимых с помощью микроигольной системы трансдермального ввода с торговой маркой MicroCor, описанной в примерах 2 и 3, по сравнению с подкожно вводимым (SC) hPTH (терипаратид), имеющимся в свободной продаже под торговой маркой FORTEO, 20 мкг. Одна из обследуемых была досрочно исключена после первой процедуры из-за проблем с кровотечением, являющимся результатом венозных спазмов. Изделие, описанное в примерах 2 и 3, именуется в этом примере обычно как “MicroCor hPTH(1-34)” или просто “MicroCor”.

Обследуемые получали одноразовую дозу, равную 32 мкг hPTH (1-34) или 64 мкг hPTH(1-34) (32 мкг×2) путем приложения MicroCor к брюшной области в течение 5 минут. Процедура с FORTEO выполнялась введением посредством подкожной инъекции в стенку брюшной полости. Процедуры были разделены 48-часовым периодом вымывания. График отбора проб плазмы был следующим: до процедуры через 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 120, 180, 240, 300, 360 минут, и через 24 часа после процедуры. Показатели жизненно важных функций контролировалась до процедуры и через 15 и 30 минут, и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 и 24 часа после процедуры. Неблагоприятные проявления контролировались в течение всего исследования. Дополнительные оценки включали в себя (i) измерение анти-PTH антител до первой процедуры и через 2 недели после последней процедуры (ii) измерение уровня сывороточного кальция, фосфора, альбумина и протеина до процедуры и через 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 24 часа после процедуры, а также (iii) прилипание MicroCor. Приведенные ниже таблицы содержат итоговые результаты исследования.
Таблица 4.1Местная переносимость кожи
Симптомы
Наблюдение
MicroCor<sup></sup>(N=17; 49 приложений)
FORTEO<sup></sup>(N=16)
Признак кровоточения
ДаНет
049 (100%)
1 (6,3%)15(93,7%)
Дискомфорт при приложении
НетСлабыйУмеренный
9 (18,4%)31 (61,2%)10 (20,4%)
10 (62,5%)5 (31,3%)1 (3,6%)
Дискомфорт до снятия (только MicroCor<sup></sup>)
НетСлабыйУмеренный
26 (53,1%)21 (42,9%)2 (4,1%)
Не применимо
Дискомфорт при снятии (только MicroCor<sup></sup>)
НетСлабый
44 (89,8%)5 (10,2%)
Не применимо
Таблица 4.2Результаты фармакокинетики
Параметр
MicroCor32 мкг
MicroCor64 мкг
FORTEO
AUC/Доза(пг*мин/мл*мкг)
220 (n=15)
229 (n=16)
429 (n=16)
C<sub>max</sub> (пг/мл)
180 (n=18)
336 (n=16)
85 (n=16)
T<sub>max</sub> (минуты)
8,1 (n=16)
7,4 (n=16)
26,2 (n=16)
T<sub>1/2</sub> (минуты)
37,1 (n=16)
52,0 (n=16)
52 (n=16)
Время до достижения 50% от C<sub>max</sub> (нормализованного по плазме), минуты
~20
~20
~90 минут
(AUC - площадь под кинетической кривой изменения концентрации в крови (плазме, сыворотке) после однократного введения).
Применение hPTH с устройством MicroCor продемонстрировало хорошую переносимость кожи. Кожные реакции были преходящими и хорошо переносимыми, при наблюдаемом покраснении от слабого до умеренного.

С точки зрения общей безопасности все режимы процедур были хорошо переносимыми. Не происходило никаких значительных неблагоприятных событий и неожиданных неблагоприятных событий. По существу, не было различия во всех относящихся к процедурам неблагоприятных событиях между введением hPTH через устройство MicroCor и процедурами на основе FORTEO. Никаких значительных изменений не наблюдалось в содержании кальция в сыворотке крови и не были обнаружены никакие анти-PTH антитела, что опять же демонстрирует общую безопасность проведения процедур на основе MicroCor применительно к людям.
max
max
1/2
max
max
max
Как следует из данных, приведенных в таблице 4-2, сравнительно с продуктом FORTEO система ввода MicroCor проявляет быстрые фармакокинетические свойства, такие как более короткое время T, более высокое значение C и более короткий период полувыведения, T,по сравнению с подкожной инъекцией этого вещества. Всасывание hPTH(1-34) происходило более быстро при использовании системы ввода MicroCor по сравнению с FORTEO, о чем свидетельствует более высокое нормализованное дозой значение C и более быстрые значения T для обеих процедур с MicroCor. Период полувыведения при введении через устройство MicroCor также короче, чем с FORTEO. Более того, применение с использованием устройства MicroCor оказалось более эффективным в достижении желаемого пульсирующего профиля введения hPTH(1-34) (то есть быстрого начала и быстрого окончания после достижения C).
max
max
max
Введение на основе MicroCor дает в результате более быстрое выделение лекарства. Исходя из графика зависимости концентрации плазмы (нормализованной) от времени, можно увидеть, что время для достижения 50% от C для процедур на основе MicroCor составляло приблизительно 20 минут для обеих процедур с использованием 32 и 64 микрограмм (основываясь на времени для достижения концентрации нормализованной плазмы, равной 0,5). В отличие от этого время для достижения 50% от Cприменительно к процедуре на основе FORTEO составляло приблизительно 1,5 часа (90 минут), исходя из времени после введения. Таким образом, время для достижения 50% от C для процедур, основанных на MicroCor, было приблизительно в 4,5 раза меньше времени, необходимого для подкожно вводимого PTH (FORTEO), что указывает на значительно более быстрое выделение лекарства, когда оно вводится с матрицы микроигл, как в системе MicroCor.
Наконец, основываясь на анализе остаточного содержания РТН в системе ввода MicroCor после введения лекарства, было определено, что в среднем около 85% лекарства вводилось с этого устройства (то есть эффективность введения составляет 85%).