НОВЫЕ ПРЕКУРСОРНЫЕ МОЛЕКУЛЫ ДЛЯ МЕЧЕННЫХ F-18 ПЭТ РАДИОАКТИВНЫХ ИНДИКАТОРОВ
NOVEL PRECURSOR MOLECULES FOR LABELLED F-18 PET RADIOACTIVE INDICATORS

Область изобретения
Это изобретение относится к новым соединениям, которые являются подходящими в качестве прекурсоров для приготовления определенных меченных F-18 радиоактивных индикаторов позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Кроме того, изобретение относится к приготовлению таких прекурсорных молекул и к приготовлению ПЭТ радиоактивных индикаторов посредством введения метки F-18 в такие прекурсоры.
Уровень техники
Молекулярная диагностика имеет потенциал для способности выявлять прогрессирование заболевания или терапевтической эффективности более преждевременно, чем у большинства традиционных способов в области онкологии, неврологии и кардиологии. Из нескольких перспективных молекулярных технологий диагностики, которые были разработаны, таких как оптическое экспонирование, МРТ, ОФЕКТ и ПЭТ, ПЭТ представляет особый интерес для производства лекарств за счет его высокой чувствительности и возможности для предоставления количественных и кинетических данных.
18
К примеру, позитронно-активные изотопы включают углерод, йод, фтор, азот и кислород. Эти изотопы могут заместить своих нерадиоактивных аналогов в целевых соединениях для произведения радиоактивных индикаторов, которые функционируют биологическим образом и являются химически идентичными с исходными молекулами для ПЭТ томографии, или могут быть присоединены к указанным аналогам, чтобы получить близкие прототипы соответствующей родственной эффекторной молекулы. Среди этих изотопов F представляет собой наиболее удобный маркирующий изотоп в виду относительно длительного периода полураспада (110 мин), что позволяет приготовить диагностические радиоактивные индикаторы и в последующем изучить биохимические процессы. Кроме того, его низкая β+энергия (634 кэВ) является также выгодной.
18
18
18
Нуклеофильная ароматическая и алифатическая реакция [F]-фтор-фторирования представляет огромную важность для [F]-фторомеченых радиофармацевтических препаратов, которые являются используемыми в качестве in vivo визуализирующих агентов, которые определяют и визуализируют заболевания, к примеру, плотные опухоли или болезни мозга. Очень важной технической целью в использовании [F]-фторомеченых радиофармацевтических препаратов является быстрое приготовление и введение радиоактивного соединения. Моноаминные оксидазы (MAO, EC, 1.4.3.4) представляют собой отдельный класс аминных оксидаз. MAO присутствуют в двух формах: MAO A и MAO B (Med. Res. Rev. 1984, 4, 323-358). Кристаллические структуры MAO A и MAO B, которые образованы в комплекс посредством лиганд, были опубликованы (J. Med. Chem. 2004, 47, 1767-1774 и Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 12684-12689).
Ингибиторы, которые являются селективными для любого изофермента, были идентифицированы и исследованы (к примеру J. Med. Chem. 2004, 47, 1767-1774 и Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 12684-12689). Депренил (A) (Biochem Pharmacol. 1972, 5, 393-408) и клоргилин (B) представляют собой сильнодействующие ингибиторы моноаминоксидазы, которые вызывают необратимое ингибирование ферментов. L-изомер депренила (C) является более мощным ингибитором, чем D-изомер.
Нейропротекторные и другие фармацевтические эффекты также были описаны для ингибиторов МАО (Nature Reviews Neuroscience, 2006, 295, 295-309, Br. J. Pharmacol., 2006, 147, 5287-5296). Ингибиторы MAO B являются, к примеру, используемыми для увеличения уровней ДОФА в ЦНС (Progr. Drug Res. 1992, 38, 171-297) и они были использованы в клинических испытаниях при лечении болезни Альцгеймера, которые были основаны на том факте, что повышенный уровень MAO B является вовлеченным в астроциты, которые объединены с пластинками Альцгеймера (Neuroscience, 1994, 62, 15-30).
Фторированные ингибиторы MAO были синтезированы и биохемически оценены (Kirk и др., Fluorine и Health, A.Tressaud и G.Haufe (редакторы), Elsevier 2008, рр 662-699). Меченные F-18 и C-11 ингибиторы МАО были изучены in [0]vivo (Journal of the Neurological Science, (2007), 255, 17-22; review: Methods 2002, 27, 263-277). Меченные F-18 депренил и аналоги депренила (D) и (E) также были опубликованы (int. J. Radiat. Appl. instrument. Part A, Applied Radiat isotopes, 1991, 42, 121, J. Med. Chem. 1990, 33, 2015-2019 и Nucl. Med. Biol. 1990, 26, 111-116, соответственно).
Заявка на патент WO 2009/052970 в том числе исследует применение изомерных смесей, таких как показано на Схеме 1 (структуры I и II), для приготовления некоторых соединений, которые используются для диагностики заболеваний ЦНС, в частности тех, которые связаны с повышенным уровнем моноаминоксидазы (MAO). Структурно слегка связанные соединения, как известно, с готовностью подвергаются перегруппировкам посредством вовлечения промежуточных ионов азиридиния (см. к примеру P.Gmeiner и др., J. Org. Спет. 1994, 59, 6766), что приводит к образованию чистых аналогов II при очень умеренных условиях посредством перегруппирования кинетически контролируемых аналогов I к термодинамически более стабильному аналогу II. Нами было обнаружено, что перегруппирование, которое применимо к указанной изомерной смеси, раскрыто в WO 2009/052970 для получения почти чистого региоизомера формулы II. К удивлению и несмотря на то, что стерическая потребность в замещении азота является, по всей видимости, ниже в соединениях, которые раскрыты здесь, по сравнению с системой, которая описана в ссылке выше, для этого требуются существенно более жесткие условия (нагревание до диапазона температур от 70°C до 130°C, предпочтительно от 80°C до 120°C, еще более предпочтительно от 90°C до 110°C, вместо перемешивания при комнатной температуре).
Утилизация региоизомерно чистого соединения II, как показано на Схеме 1, имеет преимущество способствующих характеристик, таких как контроль качества и регулятивное производство, по сравнению с региоизомерной смесью, которая описана в WO 2009/052970. Кроме того, соединения общей формулы II имеют гораздо более высокую стабильность по сравнению с соединениями общей формулы I. Таким образом, к удивлению, утилизирование вторичного предшественника общей формулы II для радиоактивного индикатора общей формулы If является более выгодным в качестве использования первичного прекурсора общей формулы I, структурно связанного в гораздо большей степени.
Схема 1: Общие структуры региоизомерных соединений, которые описаны в W0 2009/052970
Детальное описание изобретения
В первом аспекте изобретение направлено на соединения общих формул I и II
,
в которых
W является выбранным из группы, которая содержит
1
2
1
2
-C(U)(U)-C≡CH и циклопропил, U и U будут независимо выбранными из водорода и дейтерия,
1
10
2
4
1
4
A является выбранным из группы, которая содержит замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, (C-C)-алкил, (С-C)-алкинил, (C-С)-алкокси,
1
1
6
R является выбранным из (C-С)-алкила, предпочтительно метила,
2
1
6
R представляет собой замещаемую группу, где предпочтительно замещаемые группы являются выбранными из галогена, C-C-алкилсульфонилокси, которая является необязательно замещенной фтором, и арилсульфонилокси, которая является необязательно, замещенной водородом, метилом, гало и нитро, и где, в частности предпочтительно замещаемые группы представляют собой хлор, бром, метансульфонилокси и p-толуолсульфонилокси,
включая все стереоизомерические формы указанных соединений, включая, но не ограничиваясь, энантиомеры и диастереоизомеры, так же как рацемическую смесь,
и любые подходящие соли с органической или неорганической кислотой, сложный эфир, их комплекс или сольват.
В одном воплощении изобретение направлено на соединение общей формулы II, в которой
W является выбранным из группы, которая содержит
1
2
1
2
-C(U)(U)-C≡CH и циклопропил, U и U будут независимо выбранными из водорода и дейтерия,
1
10
2
4
1
4
A является выбранным из группы, которая содержит замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, (C-C)-алкил, (C-C-алкинил, (C-С)-алкокси,
1
1
6
R является выбранным из (С-C)алкила, предпочтительно метил,
2
1
6
R представляет собой замещаемую группу, где предпочтительно замещаемые группы являются выбранными из галогена, C-C-алкилсульфонилокси, которая является необязательно замещенной фтором, и арилсульфонилокси, которая является необязательно замещенной водородом, метил, гало и нитро, и в которых, в частности, предпочтительно замещаемые группы представляют собой хлор, бром, метансульфонилокси и p-толуолсульфонилокси,
включая все стереоизомерные формы указанных соединений, включая, но не ограничиваясь энантиомеры и диастереоизомеры, так же как рацемические смеси,
и любые подходящие соли с органической или неорганической кислотой, сложный эфир, их комплекс или сольват.
В предпочтительном воплощении изобретение направлено на соединение общей формулы II, в которой
W представляет собой 2-пропинил,
1
10
2
4
1
4
A является выбранным из группы, которая содержит замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, (C-С)-алкил, (С-C)-алкинил, (C-C-алкокси,
1
R представляет собой метил,
2
1
6
R будет замещаемой группой, где предпочтительно замещаемые группы являются выбранными из галогена, C-C-алкилсульфонилокси, которая является необязательно замещенной фтором, и арилсульфонилокси, которая является необязательно замещенной водородом, метил, гало и нитро, и в котором, в частности, предпочтительно замещаемые группы представляют собой хлор, бром, метансульфонилокси и p-толуолсульфонилокси,
включая все стереоизомерические формы указанных соединений, включая, но не ограничиваясь энантиомеры и диастереоизомеры, так же как рацемические смеси,
и любую подходящую соль с органической или неорганической кислотой, сложный эфир, их комплекс или сольват.
В более предпочтительном воплощении, изобретение направлено на соединение общей формулы II, в которой
W представляет собой 2-пропинил,
A представляет собой фенил,
1
R представляет собой метил,
2
R представляет собой хлор,
включая все стереоизомерные формы указанных соединений, включая, но не ограничиваясь энантиомеры и диастереоизомеры, так же как рацемические смеси,
и любые подходящие соли с органической или неорганической кислотой, их комплекс или сольват.
Во втором аспекте изобретение является направленным на целевой синтез соединений общей формулы II из соответствующих исходных материалов, которые содержат, но не ограничиваются, спирты общих формул Ia и IIa посредством подвергания их реакции с подходящими реагентами для осуществления конверсии гидроксигруппы, воспроизводимой посредством соединений формул Ia и IIa, в замещаемую группу.
2
Такие превращения включают, но не ограничиваются, реакцию с сульфонил галогенидом, таким как метансульфонил хлорид или p-толуолсульфонил хлорид в присутствии подходящего основания, такого как триалкиламин, к примеру, триэтиламин, или такого как гетероароматическое основание, к примеру, 2,6-лутидин, в подходящем растворителе, таком как необязательно галогенизированный углеводород, к примеру, дихлорметан, или эфир, такой как тетрагидрофуран. Указанные синтетические способы могут, кроме того, включать, но не ограничиваются, использование сульфониловых ангидридов вместо указанных выше сульфониловых галогенидов, таких как метансульфониловый ангидрид, чтобы получить соединений формулы II, в которой R представляет собой сульфоновый сложный эфир. Указанные синтетические способы могут, кроме того, включать использование четырехгалоидного углерода, такого как тетрахлорметан или тетрабромометан, и подходящие органофосфорные реагенты, такие как трифенилфосфат или три-n-бутилфосфан, для конверсии спиртов общей формулы IIа в соединения общей формулы II.
В предпочтительном воплощении, изобретение является направленным на целевой синтез соединений общей формулы II из спиртов общей формулы Ia посредством их реагирования с подходящими реагентами для достижения конверсии отображаемой гидроксигруппы в замещаемую группу посредством соединения формулы Ia. Такие конверсии включают, но не ограничиваются, реакцию с сульфониловым галогенидом, таким как метансульфониловый хлорид или р-толуолсульфониловый хлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триалкиловый амин, к примеру, триэтиламин в подходящем растворителе, таком как галогенизированный углеводород, к примеру, дихлорметан, или эфир, такой как тетрагидрофуран.
2
Указанные синтетические способы могут, кроме того, включать, но не ограничиваются, использование сульфониловых ангидридов вместо указанных выше сульфониловых галогенидов, таких как метансульфоновый ангидрид, для получения соединения формулы II, в которой R представляет собой сульфоновый сложный эфир.
В более предпочтительном воплощении изобретение является направленным на целевой синтез соединений общей формулы II из спиртов общей формулы Ia посредством их реагирования с подходящими реагентами для достижения превращения отображаемой гидроксигруппы посредством соединений формулы Ia в замещаемую группу, где
W представляет собой 2-пропинил,
1
10
2
4
1
4
A является выбранным из группы, которая содержит замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, (C-C)-алкил, (С-C)-алкинил, (C-С)-алкокси,
1
R представляет собой метил,
2
1
6
R будет замещаемой группой, где предпочтительные замещаемые группы являются выбранными из галогена, C-C-алкилсульфонилокси, которая является необязательно замещенной фтором, и арилсульфонилокси, которая является необязательно замещенной водородом, метил, гало и нитро, и в которой, в частности, предпочтительно замещаемые группы представляют собой хлор, бром, метансульфонилокси и р-толуолсульфонилокси, и в которой наиболее предпочтительная замещаемая группа представляет собой хлор,
В более предпочтительном воплощении, изобретение направлено на целевой синтез соединений общей формулы II из спиртов общей формулы Ia, в которой
W представляет собой 2-пропинил,
A представляет собой фенил,
1
R представляет собой метил,
2
R представляет собой хлор.
В наиболее предпочтительном воплощении изобретение является направленным на целевой синтез соединений общей формулы II из спиртов общей формулы Ia, в которой
W представляет собой 2-пропинил,
A представляет собой фенил,
1
R представляет собой метил,
2
R представляет собой хлор,
посредством реагирования указанного спирта Ia с сульфониловым хлоридом, таким как метансульфониловый хлорид или р-толуолсульфониловый хлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триалкиловый амин, к примеру, триэтиламин в подходящем растворителе, таком как галогенизированный углеводород, к примеру, дихлорметан, для достижения конверсии отображаемой гидроксигруппы в хлорогруппу посредством соединений формулы Ia. Реакционной смеси, которая получается в результате объединения всех реагентов, изначально позволяют реагировать в течение подходящего периода времени от 5 мин до 6 часов, предпочтительно от 15 мин до 4 часов, еще более предпочтительно от 30 мин до 2 часов, при температуре между -50°C и +30°C, предпочтительно -30°C и +30°C, еще более предпочтительно -10°C и +25°C, с последующим нагреванием реакционной смеси в течение подходящего периода времени от 5 мин до 6 часов, предпочтительно от 15 мин до 4 часов, еще более предпочтительно от 30 мин до 2 часов при температуре в диапазоне между 70°C и 130°C, предпочтительно от 80°C до 120°C, еще более предпочтительно от 90°C до 110°C. Период нагревания обеспечивает конверсию изначально сформированной изомерной смеси изомеров общих формул I и II в желаемый изомер общей формулы II.
18
2
18
В третьем аспекте изобретение является направленным на способ синтеза соединения посредством реагирования соединения общей формулы I или II с F-фторирующим агентом, в котором F=F, для получения соединения, в котором R является замещенным F.
2
18
2
18
В четвертом аспекте изобретение является направленным на способ синтеза соединения посредством реагирования соединения общей формулы I или II с F-фторирующим агентом, в котором указанный F-фторирующий агент представляет собой соединение, которое содержит F-анионы, предпочтительно соединение выбрано из группы, которая содержит 4, 7, 13, 16, 21, 24-гексаокса-1,10-диизабицикло[8.8.8]-гексакозан KF, то есть соль краун-эфира Kryptofix KF, KF, HF, КН F, CsF, NaF и тетраалкиламмониевые соли F, такие как фторид тетрабутиламмония, и в котором F=F, для получения соединения, в котором R является замещенным F.
18
В пятом аспекте изобретение является направленным на использование соединений общих формул I и II для приготовления меченного F агента диагностической визуализации или визуализирующего средства, предпочтительно в виде визуализирующего средства для ПЭТ применения.
В более предпочтительном воплощении указанное ПЭТ применение является используемым для визуализации заболеваний ЦНС. Заболевания ЦНС включают, но не ограничиваются воспалительные и аутоиммунные, аллергические, инфекционные и вызванные токсином, и ишемически вызванные заболевания, фармакологически вызванное воспаление с патофизиологической значимостью, нейровоспалительные, нейродегенеративные заболевания.
Более предпочтительно, заболевание ЦНС является выбранным из рассеянного склероза, заболевания Альцгеймера, лобно-височной деменции, деменции с тельцами Леви, лейкоэнцефалопатии, эпилепсии, невропатической боли, амиотрофического латерального склероза, болезни Паркинсона, энцефалопатии, опухолей мозга, депрессии, наркотической зависимости, атеромы, атеросклероза, фармакологически вызванного воспаления, системного воспаления не выявленного происхождения.
Изобретение относится также к наборам, которые содержат соединения формулы I или II. Такие наборы могут содержать, по меньшей мере, одну закупоренную ампулу, которая содержит соединение формулы I или II. Набор может также содержать реагенты, подходящие для выполнения раскрытых здесь реакций. Раскрытые здесь реагенты могут быть также включены в такие наборы и могут быть вмещены в закупоренной ампуле. Набор может также содержать меченные F-18 реагенты. Кроме того, наборы могут содержать инструкции для их применения.
В частности, изобретение относится к:
1. Соединению общей формулы II,
в котором
W является выбранным из группы, которая содержит
1
2
-C(U)(U)-C≡CH и циклопропил, U1 и U2 будут независимо выбранными из водорода и дейтерия,
1
10
2
4
1
4
A является выбранным из группы, которая содержит замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, (C-C)-алкил, (С-С)-алкинил, (С-С)-алкокси,
1
1
6
R является выбранным из (C-C)-алкила,
2
R представляет собой замещаемую группу,
которое включает все стереоизомерические формы указанных соединений,
и любую подходящую соль с органической или неорганической кислотой, сложный эфир, их комплекс или сольват.
2. Соединению общей формулы II,
в котором
W является выбранным из группы, которая содержит
1
2
1
2
-C(U)(U)-C≡CH и циклопропил, U и U будут независимо выбраны из
водорода и дейтерия,
1
10
2
4
1
4)
А является выбранным из группы, которая содержит замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, (C-C)-алкил, (С-C)-алкинил, (C-C-алкокси,
1
1
6
R является выбранным из (С-C)-алкила,
2
R представляет собой замещаемую группу.
3. Соединения согласно пункта 1 или 2, в котором R2 представляет собой хлор.
4. Способу целевого синтеза соединения по пункту 1 или 2,
,
который включает реагирование соединения формулы Ia или IIa,
с подходящими реагентами для произведения конверсии гидроксильной группы формулы Ia или IIa в замещаемую группу,
в которых W является выбранным из группы, которая содержит
1
2
1
2
-C(U)(U)-C≡CH и циклопропил, U и U будут независимо выбраны из водорода и дейтерия,
1
10
2
4
1
4
A является выбранным из группы, которая содержит замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, (C-C)-алкил, (C-С) -алкинил, (С-С)-алкокси,
1
1
6
R является выбранным из (С-С)-алкила,
2
R представляет собой замещаемую группу.
5. Способу согласно пункта 4,
который включает реагирование соединения формулы Ia
с подходящими реагентами для произведения конверсии гидроксильной группы формулы Ia или IIa в замещаемую группу,
в которых W является выбранным из группы, которая содержит
1
2
1
2
-C(U)(U)-C≡CH и циклопропил, U и U будут независимо выбраны из водорода и дейтерия;
1
10
2
4
1
4
A является выбранным из группы, которая содержит замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, (C-C)-алкил, (С-C)-алкинил, (С-C)-алкокси,
1
1
6
R является выбранным из (С-C)-алкила,
2
R будет замещаемой группой,
6. Способу согласно пункту 4 или 5, в котором
W представляет собой 2-пропинил,
A представляет собой фенил,
1
R представляет собой метил,
2
R представляет собой хлор.
7. Способу согласно пункту 6, в котором
W представляет собой 2-пропинил,
A представляет собой фенил,
1
R представляет собой метил,
2
R представляет собой хлор,
и в котором реакционная смесь является подогретой до температуры между 70°C-130°C, после чего реакционная смесь была инкубирована при пониженной температуре.
8. Способу синтеза соединения формулы If
посредством реагирования соединения формулы II
с F-фторирующим агентом, в котором F=F-18,
в котором
W является выбранным из группы, которая содержит
1
2
1
2
-C(U)(U)-C=CH и циклопропил, U и U будут независимо выбраны из водорода и дейтерия;
1
10
2
4
1
4
A является выбранным из группы, которая содержит замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, (C-C)-алкил, (С-C)-алкинил, (C-C-алкокси,
1
1
6
R является выбранным из (С-C)-алкила,
2
R представляет собой замещаемую группу.
9. Способу согласно пункта 8, в котором
W представляет собой 2-пропинил,
A представляет собой фенил,
1
R представляет собой метил,
2
R представляет собой хлор,
10. Комлект, который содержит закупоренную ампулу, которая содержит соединение согласно пункту 1, 2, 3 или 4.
Определения терминов
Используемый здесь термин замещаемая группа относится к функциональной группе, которая выбрана из группы, которая содержит галоген, в частности хлор, бром, йод, или необязательно замещенную сульфонилокси группу, такую как метансульфонилокси, p-толуолсульфонилокси, трифторометансульфонилокси, нонафторобутансульфонилокси, (4-бромо-бензол)сульфонилокси, (4-нитро-бензол)сульфонилокси, (2-нитро-бензол)сульфонилокси, (4-изопропил-бензол)сульфонилокси, (2,4,6-три-изопропил-бензол)сульфонилокси, (2,4,6-триметил-бензол)сульфонилокси, (4-третбутил-бензол)сульфонилокси, бензолсульфонилокси, и (4-метокси-бензол)сульфонилокси.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Термин ″арил″, который используется здесь сам по себе или как часть другой группы, относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим группам, которые содержат от 6 до 12 атомов углерода в кольцевой части, предпочтительно 6-10 атомов углерода в кольцевой части, такой как фенил, нафтил или тетрагидронафтил, которые сами по себе могут быть замещены одним, двумя или тремя замещающими атомами независимо и индивидуально выбранными из группы, которая содержит гало, нитро, (C-C)-алкилкарбонил, циано, нитрил, гидроксил, трифторометил, (C-C)-алкилсульфонил, (C-C)-алкил, (C-C)-алкокси и (C-V)-алкилсульфанил. Такой «арил», как отмечалось выше, может быть дополнительно замещен одним или несколькими замещающими атомами.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Термин "гетероарил", который используется здесь, относится к группам, которые имеют от 5 до 14 кольцевых атомов; 6, 10 или 14 π (пи) электронов, которые имеют место в циклической структуре и которые содержат атомы углерода (которые могут быть замещены гало, нитро, (C-C)-алкилкарбонилом, циано, нитрилом, трифторометилом, (C-C)-алкилсульфонилом, (C-C)-алкилом, (C-C)-алкокси или (C-C)-алкилсульфанилом) и 1, 2, 3 или 4 гетероатомами кислорода, азота или серы (где примеры гетероарильных групп представляют собой: тиенил, бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиантриенил, фурил, фуранил, пиранил, изобензофуранил, бензоксазонил, хроменил, ксантенил, феноксатиинил, 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3H-индолил, индолил, индазолил, пуринил, 4Н-квинолизинил, изоквинолил, квинолил, фталазинил, нафтиридинил, квиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4aH-карбазолил, карбазолил, карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил и феноксазинил группы).
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Гетероарил может быть замещен одним, двумя или тремя замещающими агентами независимо и индивидуально выбранными из группы, которая содержит гало, нитро, (C-C)-алкилкарбонил, циано, нитрил, гидроксил, трифторометил, (C-C)-алкилсульфонил, (C-C)-алкил, (C-C)-алкокси и (C-C)-алкилсульфанил. Такой "гетероарил", как упомянуто выше, может дополнительно быть замещен одним или несколькими замещающими агентами.
1
4
6
12
1
10
1
6
1
4
Термин "алкил", который является используемым здесь в описании изобретения и в формуле, который сам по себе или как часть другой группы, относится к алкильной группе с неразветвленной цепью или разветвленной цепью с от 1 до 10 атомами углерода, такой как, к примеру, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил, неопентил, гептил, гексил, децил. Алкильные группы могут также быть замещенными, к примеру атомами галогена, гидроксильными группами, C-C алкокси группами или C-C арильными группами (которые, в свою очередь, могут сами по себе быть замещенными, к примеру, от 1 до 3 атомов галогена). Более предпочтительно алкил представляет собой C-C алкил, C-C алкил или C-C алкил.
3
4
Термин алкинил, который является используемым здесь в описании изобретения и в формуле, имеет такое же определение, как и для алкила, но подразумевается, что содержит, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь углерод-углерод, соответственно, более предпочтительно C-C алкинил.
Термин "алкокси (или алкилокси)", который является используемым здесь в описании изобретения и в формуле, относится к алкильным группам, соответствующим образом связанным с атомом кислорода, с частью алкила, как определено выше.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Во всех случаях, когда используется термин "замещенный", это предназначено для того, чтобы указать на то, что один или более атомов водорода, присоединенных к атому, который указан в выражении с использованием термина "замещенный", является/являются замещенным выбранным из указанной группы замещающим элементом при условии, что нормальная валентность указанного атома не выше и что замещение дает в результате химически стабильное соединение, то есть соединение, которое является в достаточной степени устойчивым для того, чтобы выдержать выделение в чистом виде до используемой степени чистоты из реакционной смеси, и состав в фармацевтической композиции. Замещающая группа может быть выбрана из атомов галогена, гидроксильных групп, нитро, (C-C)-алкилкарбонила, циано, нитрила, трифторометила, (C-C)-алкилсульфонила, (C-C)-алкила, (C-C)-алкокси и (C-C)-алкилсульфанила.
Термины "неорганическая кислота" и "органическая кислота", которые являются используемым здесь в описании изобретения и в формуле, относятся к минеральным кислотам, которые включают, но не ограничиваются такими: кислоты, такие как угольная, азотная, фосфорная, хлористоводородная, хлорная или серная кислота, или их кислотные соли, такие как кислый сульфат калия, или относятся органические кислоты, которые включают, но не ограничиваются такими: кислоты, такие как алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоциклические и сульфоновые кислоты, примерами которых являются муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, фумаровая, пировиноградная, бензойная, аминобензойная, метилсульфониловая, фумаровая, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, толуолсульфоновая, трифторметансульфоновая и сульфаниловая кислота, соответственно.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде сольватов, таких как гидраты, при этом соединения настоящего изобретения могут содержать органические растворители или воду в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество указанных растворителей может присутствовать в стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, к примеру гидратов, геми-, (полу-), моно-, полтора-, ди-, три-, тетра-, пента- и так далее сольваты или гидраты являются возможными.
Если хиральный центр или другая форма изомерного центра присутствует в соединении в соответствии с настоящим изобретением, все формы таких изомеров, включая энантиомеры и диастереоизомеры, являются охваченными здесь. Соединения, которые содержат хиральный центр, могут быть использованы в качестве рацемической смеси или в качестве энантиомерной обогащенной смеси, или рацемическая смесь может быть разделена при помощи хорошо известных способов и может быть использован одиночный энантиомер. В случае, в котором соединения имеют ненасыщенные двойные связи, оба E- и Z-изомеры являются включенными в пределах этого изобретения. В случаях, когда соединения могут существовать в таутомерных формах, таких как кето-эноловые таутомеры, предусматривается, что каждая таутомерная форма является включенной в данном изобретении или в равновесии или преимущественным образом в одной форме.
Термины "галоген", или "гало" относятся к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br), или йоду (I); термин "галогенид" относится к фториду, хлориду, бромиду или иодиду.
Основной синтез соединений изобретения
Соединения изобретения могут быть легко приготовлены при помощи различных способов, в том числе из спиртов общей формулы Ia и IIa. Такие соединения могут быть подходящими, начиная от хорошо известных и/или коммерчески доступных исходных материалов, и с использованием синтетических способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
1
Схема 2: Подходящие исходные материалы для приготовления соединений изобретения, в которых A, R и W являются такими, как определено в формуле и описании этого изобретения
2
Таким образом, N-алкил аминокислоты общей формулы III могут быть восстановлены с использованием комплексных гидридных реагентов, таких как алюмогидрид лития, для получения соответствующих аминоспиртов IV, которые могут быть преобразованными в промежуточные продукты общей формулы Ia посредством алкилирования или пропаргилирования с использованием реагентов общей формулы W-R, таких как пропаргиловый бромид. Кроме того, образование IV в Ib может быть достигнуто посредством реакций связывания Мицунобу, используя IV, W-OH, соответствующие фосфанные реагенты, такие как трифенил фосфан или три-n-бутилфосфан, и соответствующий диазодикарбоксилат, такой как диэтил диазокарбоксилат. Ввиду широкой доступности аминокислот в обеих энантиомерных формах способология, описанная здесь, дает возможность обратится к любой из энантиомерных форм Ia по выбору.
1
Схема 3: Приготовление промежуточных продуктов Ia из N-алкил аминовых кислот III, в которых A, R и W являются такими, как определено в формуле и описании этого изобретения
1
Спирты основной структуры IIa могут быть, к примеру, начиная от эпоксидов общей формулы V. Такие соединения являются хорошо известными для квалифицированного специалиста в данной области техники, в частности доступны от коммерческих организаций-поставщиков, и легко доступны к примеру путем эпоксидирования соответствующих алкенов с концевыми двойными связями. Такие эпоксиды V могут быть открыты посредством аминов R-NH-W для получения желаемых аминоспиртов общей формулы IIа (смотрите, к примеру, Н. Lindsay и др., SynthSpus 2007, (6), 902). Одинарные энантиомеры могут быть получены или посредством использования энантиомерно чистых эпоксидов в качестве исходных материалов, или посредством разделения энантиомеров на этапе амина, к примеру, посредством разделения хиральной ВЭЖХ или посредством селективной кристаллизации солей, образованных в результате воздействия указанных аминоспиртов IIа с энантиомерно чистыми кислотами.
1
Схема 4: Приготовление промежуточных продуктов IIa из эпоксидов V, в которых A, R и W имеют значения, как приведено в формуле и описании этого изобретения
Соединения в соответствии с формулами Ia и IIa могут быть преобразованы в соединения изобретения, в том числе посредством реакции с сульфонил хлоридом, таким как метансульфонил хлорид, в присутствии соответствующего основания, такого как третичный алифатический амин, к примеру, триэтиламин или основание Ханига, в соответствующем растворителе, таком как дихлорометан. В соответствии с данными, ранее опубликованными в литературе (см к примеру P.Gmeiner и др., J. Org. Chem. 1994, 59, 6676), предполагается, что начальное сульфонилирование, к примеру Ia, приводящее в результате к сульфонату VI, сопровождается образованием ионов азиридиния VII, которые, в свою очередь, являются открытыми посредством противоина хлорида, образованного в начальной стадии реакции. Под кинетическим контролем скорости реакции формирование основного галогенида Ib посредством разрушающего воздействия углерода с азиридиновым кольцом, испытывающего недостаток в заместителе посредством противоиона галогенида, было бы преимущественным. Термодинамический контроль, в свою очередь, способствовал бы формированию вторичного галогенида IIb. Несмотря на то что в публикации Gmeiner's сообщается об образовании связанного галогенида, показывающего массивное N,N дибензила замещение уже при комнатной температуре, нами было, с удивлением, обнаружено, что повышение температуры было необходимо для определенных соединений изобретения для осуществления перегруппирования в пользу вторичного галогенида IIb.
1
3
1
6
Схема 5: Приготовление хлоридов Ib и IIb посредством промежуточных сульфонатов и ионов азиридиния, в которых A, R и W имеют значения, как определено в формуле и описании данного изобретения, и в которых R является выбранным из C-C-алкила, необязательно замещенного фтором, и необязательно замещенного арилом, в котором водород, метил, гало и нитро являются предпочтительными заместителями указанной арильной части.
Альтернативно, образование соединений общих формул I и, более предпочтительно, II, может быть достигнуто путем реакции подходящих исходных материалов, таких как спирты Ia и Ib, с ангидридами сульфоновой кислоты (чтобы обеспечить соответствующие сульфонаты), или с соответствующими четырехгалогенидными углеродами, такими как четыреххлористый углерод, и соответствующими фосфорными реагентами, такими как трифенил фосфан (смотреть, к примеру, R.Appel и др., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 801).
Описание Фигур
Фиг.1: На Фиг.1 показана хиральная ВЭЖХ промежуточного продукта 1B.
Фиг.2: На Фиг.2 показана хиральная ВЭЖХ оптического антипода промежуточного продукта 1B.
Фиг.3: На Фиг.3 показана хиральная ВЭЖХ Примера 1.
Фиг.4: На Фиг.4 показана хиральная ВЭЖХ оптического антипода Примера 1.
Фиг.5: На Фиг.5 показана препаративная ВЭЖХ Примера 4.
Фиг.6: На Фиг.6 показано совместное введение желаемого меченного F-18 продукта Примера 4 с его нерадиоактивным эталонным соединением в хиральной ВЭЖХ.
Фиг.7: На Фиг.7 показано совместное введение желаемого меченного F-18 продукта Примера 4 с оптическим антиподом его нерадиоактивного эталонного соединения в хиральной ВЭЖХ
Фиг.8: На Фиг.8 показана совместная инжекция меченного F-18 побочного продукта Примера 4 с его нерадиоактивным эталонным соединением в хиральной ВЭЖХ.
Экспериментальная часть
Основная: Все растворители и химикаты были получены из коммерческих источников и были использованы без дальнейшей очистки. Нижеследующая таблица приводит сокращения, которые используются в этом параграфе и в разделе Примеров в той мере, насколько они не пояснены в основном тексте. Пиковые формы ЯМР заявлены такими, как они присутствуют в спектре, возможные эффекты высоких порядков не были рассмотрены.
2
Реакции с использованием микроволнового излучения могут быть проведены с микроволновым Biotage Initator, который необязательно оснащен роботизированным узлом. Соединения и промежуточные продукты, произведенные в соответствии со способами изобретения, могут требовать очистки. Очистка органических соединений представляется хорошо известной для квалифицированного специалиста в данной области техники и может быть несколько путей очистки такого соединения. В некотором случае, может быть необходимо отсутствие очистки. В некоторых случаях, соединения могут быть очищены посредством кристаллизации. В некоторых случаях примеси могут быть удалены посредством порошкования с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях соединения могут быть очищены посредством хроматографии, в частности хроматографии колонной для отгона мелких фракций, с использованием, к примеру, предварительно заправленных силикагельных картриджей, к примеру от Separtis, такого как Isolute Flash силикагель или Isolute Flash NH силикагель в комбинации с, к примеру, FlashMaster II автоочистительным веществом (Argonaut/Biotage) и элюента, такого как градиенты гексан/EtOAc или дихлорометан/этанол. В некоторых случаях соединения могут быть очищены посредством приготовленного ВЭЖХ с использованием, к примеру, водного автоочистителя, оборудованного детектором на диодной матрице и/или линейного масс-спектрометра с ионизацией способом электрораспыления в комбинации с подходящей предварительно заправленной колонкой с обращенной фазой и элюентами, такими как градиенты воды и ацетонитрил, которые могут содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота или водный раствор аммиака. В некоторых случаях способы очистки, описанные выше, могут обеспечить такие соединения настоящего изобретения, которые проявляют существенным образом основную функциональность в виде соли, такие как в случае соединения настоящего изобретения, которое является существенным образом основным, трифтороацетат или муравьинокислая соль, к примеру. Соль этого вида может быть преобразована в своей форме без основания, соответственно, посредством различных способов, известных для квалифицированного специалиста в данной области техники.
Сокращения
Br
Широкополосный сигнал (в ЯМР)
D
Дублет
Dd
Дублет дублета
ДМСО
Диметилсульфоксид
Эчп
Энантиомерная чистота продукта
ЭРИ
Электрораспылительная ионизация
EtOAc
Этилацетат
K<sub>2.2.2</sub>
4, 7, 13, 16, 21, 24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]-гексакозан
MC
Масс-спектрометрия
МТБ
Метил трет-бутиловый эфир
М
Мультиплет
ЯМР
Ядерная магнитно-резонансная спектроскопия: химические сдвиги (δ), приведены в ppm.
КТ
Комнатная температура
С
Синглет
Т
Триплет
ТГФ
Тетрагидрофуран
Промежуточный продукт 1A: (2S)-2-(метиламино)-3-фенилпропан-1-ол
К суспензии N-метил-L-фенилаланина (20 г, 112 ммоль) в ТГФ (1200 мл) охлажденной до -10°C был добавлен в маленьких количествах алюмогидрид лития (6.35 г, 167 ммоль). После прекращения начальной экзотермической реакции охлаждающая ванна была удалена и реакционная смесь была нагрета с обратным холодильником в течение ночи. Впоследствии другая часть алюмогидрида лития (4.24 г, 112 ммоль) была добавлена после охлаждения до -10°C с последующим кипячением в течение дополнительных 3 часов. Реакционная смесь была охлаждена до -40°C, и водный 2N гидроксид натрия был осторожно добавлен. После прогрева до комнатной температуры смесь была отфильтрована, осадок был промыт при помощи МТБ, и фильтрат был выпарен до получения сырого целевого соединения (17.7 г, 96% выход), который был использован без дополнительной очистки.
1
6
H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d) δ ppm 2.26 (c, 3H), 2.51 - 2.62 (m, 3H) 3.16-3.30 (m, 3H), 7.11-7.25 (m, 5H).
+
MC (ЭРИ): [М+Н]=166.
Промежуточный продукт 1B: (2S)-2-[метил(проп-2-ин-1-ил)амино]-3-фенилпропан-1-ол
К раствору (2S)-2-(метиламино)-3-фенилпропан-1-ола (17.7 г, 107 ммоль) в ТГФ (355 мл) был добавлен карбонат калия (70.8 г, 512 ммоль) при комнатной температуре. После взбалтывания получившейся в результате смеси в течение 30 мин 3-бромо пропин (9.32 мл, 124 ммоль) был добавлен с последующим взбалтыванием в течение 60 часов при комнатной температуре. Была добавлена вода (1300 мл), органический слой был отделен и водный слой был экстрагирован дихлорометаном (3×500 мл). Комбинированные водные слои были омыты водным бикарбонатом натрия и выпарены. Неочищенный продукт был очищен посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент гексан→тексан/ EtOAc 1:3) для получения желаемого продукта (10.3 г, 47% выход).
1
H ЯМР (400 MHz, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 2.29 (t, 1H) 2.34-2.46 (m, 1H) 2.43 (c, 3H) 2.83-2.95 (c br, 1H) 3.03-3.13 (m, 2H) 3.32-3.38 (m, 1H) 3.39-3.47 (m, 3H) 7.15-7.32 (m, 5H).
+
MC (ЭРИ): [М+Н]=204.
Пример 1: N-[(2R)-2-хлоро-3-фенилпропил]-N-метилпроп-2-ин-1-амин
К раствору (2S)-2-[метил(проп-2-ин-1-ил)амино]-3-фенил пропан-1-ола (200 мг, 0.98 ммоль) в дихлорометане (10 мл) был добавлен триэтиламин (206 мкл, 1.48 ммоль), и смесь была охлаждена до 0°C. Метансульфонил хлорид (99 мкл, 1.28 ммоль) был добавлен, и охлаждающая ванна была удалена. После взбалтывания при комнатной температуре в течение 1 ч, реакционная смесь была нагрета до 100°C в микроволновой печи в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь была экстрагирована посредством водного бикарбоната натрия, с последующим выдерживанием в соляном растворе. Органический слой был высушен над сульфатом натрия и выпарен. Колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс в гексане 2% ->16%) дает целевое соединение, содержащее только следы соответствующего первичного региоизомера (140 мг, 64% выход).
1
H ЯМР (400 MHz, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 2.21 (t, 1H) 2.38 (c, 3H) 2.74 (d, 2H) 2.94 (dd, 1H) 3.23 (dd, 1H) 3.43 (dd, 2H) 4.10-4.18 (m, 1H) 7.22-7.35 (m, 5H).
+
МС (ЭРИ): [М+Н]=222.
Пример 2: Аналитическая документация стереоспецифичности преобразования промежуточного продукта 1B в соединение Примера 1:
Это было достигнуто путем приготовления промежуточного продукта 1B и его оптического антипода, (2R)-2-[метил(проп-2-ин-1-ил)амино]-3-фенилпропан-1-ол, детерминирование их Эчп с помощью хиральной ВЭЖХ (см Фиг.1 и 2), и подвержение обоих спиртов независимо друг от друга синтезу, последовательность которого описана для приготовления Примера 1, с последующим детерминированием Эчп получающихся в результате хлоридов, то есть Пример 1 и его оптический антипод (смотреть Фиг.3 и 4). Стоит отметить, что абсолютная конфигурация Примера 1 была определена в соответствии с литературными обоснованиями, смотреть, к примеру, P.rmeiner et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 6676, или J. Cossy et ai, Chem. Eur. J. 2009, 15, 1064).
Аналитическая хиральная ВЭЖХ промежуточного продукта 1 В и его оптического антипода была проведена с использованием Chiralpak IA 5µ 150×4.6 мм колонки. Как элюент была использована изократичная смесь 90/10 гексан/этанол, содержащая 0.1% диэтиламин в качестве буферного вещества.
Время выдерживания (мин)
Эчп (%)
Промежуточный продукт 1B
6.5
97
Его оптический антипод
5.5
91
Аналитическая хиральная ВЭЖХ Примера 1 и его оптического антипода была проведена с помощью Chiralcel OJ-H 5µ 150×4.6 мм колонки и изократической смеси 95/5 гексан/изо-пропанол в качестве элюента.
Время выдерживания (мин)
Эчп (%)
Пример 1
6.2
97
Его оптический антипод
5.9
90
18
Пример 3: [F]-фторирование N-[(2R)-2-хлоро-3-фенилпропил]-N-метилпроп-2-ин-1-амина
18
19
2.2.2
R
Водный [F]фторид (0.9 rBq) был осажден на QMA картридж (Waters, Sep Рак Light QMA Part.No.: WAT023525) и элюирован с 5 мг K в 0.95 мл ацетонитрила+1 мг карбоната калия в 50 мкл воды в пробирке Wheaton (5 мл). Растворитель был удален посредством нагревания при 120°C в течение 10 мин под потоком азота. Не содержащий воды ацетонитрил (1 мл) был добавлен и выпарен, как и ранее. Раствор прекурсора (Пример 1) (2 мг) в 500 мкл не содержащего воды ДМСО был добавлен. После нагревания при 120°C в течение 20 мин неочищенная реакционная смесь была разбавлена водой до общего объема 5 мл и очищена посредством препаративного ВЭЖХ (см. Фиг.3): ACE 5-C18-HL 250 мм×10 мм, Advanced Chromatography Technologies; Cat.No.: ACE 321-2510; 0.01 M фосфорная кислота/ацетонитрил (85:15), изократически, течение: 4 мл/мин. Собранная ВЭЖХ фракция (t=18.8 мин) была разбавлена 40 мл воды и иммобилизирована на Sep-Pak светлом С18 картридже (Waters, WAT023501), который был омыт 5 мл воды и элюирован 1 мл этанола, давая 86 МБк продукта (18%, с поправкой на распад; радиохимическая чистота>99%). Радиоактивные продукты были проанализированы посредством хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OJ-H 5µм 150×4.6; A): гексан, B): этанол, 30 мин, 1% B; изократически; 1 мл/мин) и показали совместное элюирование с соответствующими F стандартами, которые являются доступными для квалифицированного специалиста в данной области техники посредством применения стандартных способов фторирования, хорошо известных в данной области техники на соединения, такие как промежуточный продукт 1B (Фиг.4 и Фиг.6).
R
R
Аналитическая хиральная ВЭЖХ желаемого меченного F-18 изомера, который приготовлен в Примере 3 (t=5.2 мин), показывает хорошо совместное элюирование с нерадиоактивным исходным соединением (t=4.99 мин) (см. Фиг.4).
R
R
Аналитическая хиральная ВЭЖХ желаемого меченного F-18 изомера, который приготовлен в Примере 3 (t=5.3 мин) четко показывает, что оптический антипод его нерадиоактивного F-19 исходного эталона элюирует по-разному (t=4.75 мин) (см. Фиг.5).
R
R
R
Радиоактивный побочный продукт при t=21.9 мин (Фиг.3) был собран с тем же успехом и также охарактеризован посредством хиральной ВЭЖХ (t=8.8 мин). Она показала совместное элюирование с его нерадиоактивным эталонным соединением (t=8.6 мин) (см. Фиг.6).