Фармакоэпидемиологический анализ эффективности и безопасности классических и атипичных нейролептиков

ФАРМАКОЛОГИЯ

УДК 615.036.8

Б. В. Андреев, И. А. Вилюм, А. А. Курылев

ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ КЛАССИЧЕСКИХ И АТИПИЧНЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ

ГУЗ «Психиатрическая больница № 1 им. П. П. Кащенко», Санкт-Петербург

ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный университет, медицинский факультет

Появление на мировом фармацевтическом рынке атипичных нейролептиков привело, по мнению большинства экспертов, к существенному прорыву в лечении психических заболеваний. Препараты данного класса, сохраняя высокую эффективность в отношении продуктивной и общей психопатологической симптоматики, обладают более низким экстрапирамидным потенциалом [1, 2] и существенно превосходят эталонные классические нейролептики по влиянию на первичную и вторичную негативную симптоматику [3, 4]. Крайне важной особенностью атипичных нейролептиков является их позитивное влияние на когнитивные функции у больных шизофренией, включая воздействие на первичный нейрокогнитивный дефицит [5, 6].

Вместе с тем в последние годы появились публикации, оспаривающие данную точку зрения, указывающие на недоказанное преимущество атипичных антипсихотиков, а также противоречивые выводы более поздних мета-аналитических исследований, сравнивающих эффективность и безопасность нейролептиков разных групп [7-13].

В связи с этим целью данной работы стало ретроспективное сравнительное изучение эффективности и безопасности фармакотерапии классическими и атипичными антипсихотиками в реальной клинической практике на примере использования двух эталонных представителей препаратов данных групп — галоперидола и риспе-ридона.

Материалы и методы исследования. На первом этапе научной работы невыборочным методом было отобрано и проанализировано 254 карты стационарных больных с диагнозом шизофрения ^20.0) из СПб ГУЗ «Городская психиатрическая больница № 1 им. П. П. Кащенко» для проведения клинического аудита, целью которого была оценка соответствия фармакотерапии существующим стандартам [14]. Карты были отобраны случайным образом из числа пациентов, проходивших лечение в период с 2000 по 2009 г. Впоследствии те истории болезни, где соблюдались утвержденные рекомендации по фармакотерапии (время ожидания 3-6 недель на фоне титрации дозы препарата; более ранняя смена нейролептика только при возникновении не корригируемых дозозависимых побочных эффектов), были включены в ретроспективное фармакоэпи-демиологическое исследование.

© Б. В. Андреев, И. А. Вилюм, А. А. Курылев, 2010

Для сравнения были сформированы три группы пациентов: 1) пациенты, получавшие рисперидон в дозе 2-8 мг/сутки (1) в течение всей длительности госпитализации; 2) пациенты, получавшие галоперидол в дозе до 15 мг/сутки (2) в течение всей длительности госпитализации; 3) пациенты, получавшие галоперидол в дозе более 15 мг/сутки (3) в течение всей госпитализации. Подобное деление основывалось на том, что в большинстве случаев контролируемые исследования, ставившие целью сравнение эффективности классических и атипичных нейролептиков, проводились при использовании галоперидола в дозе менее 15 мг/сутки.

Оценивались следующие показатели: возраст, пол, длительность заболевания, число предшествующих госпитализаций. Отмечался период терапии, необходимый для достижения терапевтического ответа, и длительность госпитализации, завершающейся констатацией ремиссии (согласно дневниковым записям лечащего врача). К клиническим признакам наступления терапевтического ответа были отнесены: купирование психомоторного возбуждения, нивелировка психопродуктивной симптоматики (бредовых идей, обманов воприятия), исчезновение агрессивных и аутоагрессивных тенденций и др.

Был проведен также детальный анализ врачебных назначений, включающий оценку следующих показателей: доза, длительность терапии антипсихотическими средствами, комбинированная терапия двумя и более антипсихотиками, а также их дозы и длительность, сопутствующая терапия корректорами экстрапирамидных нарушений (ЭПН), транквилизаторами, антидепрессантами и тимостабилизаторами. Также оценивались побочные эффекты, наблюдаемые в течение госпитализации, при этом ЭПН оценивались отдельно. Чтобы исключить из списка обследуемых пациентов тех, кто находился в стационаре по социальным показаниям, из исследования исключались те из них, длительность госпитализации которых превышала 100 дней.

Методом ковариационного анализа оценивались различия в длительности приема антипсихотических средств, длительности госпитализации, времени, необходимом для достижения эффекта от проводимой терапии, и других количественно измеряемых признаков в 3 группах пациентов. Для сравнения категориальных показателей применялся критерий хи-квадрат. Обработка данных производилась с использованием пакета прикладных программ 81аЙ8Йса 6.0.

Результаты исследования. Общее число пациентов, вошедших в сравниваемые группы, составило 130. Основные характеристики исследуемых групп пациентов, а также диапазон суточных доз нейролептиков, использовавшийся для лечения, приведены в табл. 1.

Таблица 1. Общая характеристика пациентов, получавших терапию рисперидоном

и галоперидолом

Группа Средний возраст, лет М±ЭЕ Пол Длительность заболевания, лет М=ЬЭЕ Число предшествовавших госпитализаций М±ЭЕ Количество пациентов в группе Средняя суточная доза, мг 95%-ный доверительный интервал для средней суточной дозы

м. ж.

Рисперидон (1) 35,75±1,67 18 26 3,45±0,75 1,54 ±0,11 44 3,8 2,6-5,0

Галоперидол < 15 мг/сут (2) 37,98±1,98 21 22 6,14=1=0,76 2,02=1=0,11 43 13,7 12,5-14,9

Галоперидол > 15 мг/сут (3) 36,07±1,69 19 24 5,45=1=0,76 2,02=1=0,11 43 22,9 21,7-24,1

р = 0,600 р=0,761 р = 0,035 р = 0,02

Примечание. М±ЗЕ — среднее ± стандартная ошибка.

Группы; LS Means Данный эффект: F(2, 126)=3,72,р=0,027 Вертикальные границы — 95% ДИ

Рис. 1. Количество дней до наступления терапевтического ответа в сравниваемых группах

Группы; LS Means Данный эффект: F(2,126)=3,61, /7=0,03 Вертикальные границы — 95% ДИ

При оценке сроков наступления терапевтического ответа в сравниваемых группах установлено, что при применении рисперидона эффект наступал статистически значимо раньше в сравнении с галоперидолом, но только если последний назначался в дозе более 15 мг/сутки. Положительная динамика в состоянии пациентов при лечении ри-сперидоном и галоперидолом в дозе менее 15 мг/сутки наблюдалась в среднем на 20-й день терапии, а галоперидолом в дозе более 15 мг/сутки — только на 26-й день госпитализации (рис.1). Статистически значимые различия выявлены между группами пациентов, принимавших рисперидон и галоперидол в дозе более 15 мг/сутки (р = 0,025), и между группами больных, лечившихся га-лоперидолом в разных диапазонах доз (р = 0,012). Таким образом, терапевтический эффект у пациентов, принимавших рисперидон, наблюдался в среднем раньше на 5,5 дней (95% ДИ 0,7-9,4), у пациентов, принимавших галоперидол в дозе менее 15 мг/сутки, в среднем раньше на

6,2 дня (95% ДИ 1,3-11,0), чем у больных, принимавших галоперидол в суточной дозе более 15 мг (см. рис. 1).

Подобная тенденция сохранялась и по результатам анализа различий в длительности госпитализации больных. Сроки стационарного лечения были значимо короче при лечении рисперидоном

(р = 0,015) и галоперидолом в дозе менее 15 мг/сутки (р = 0,015) по сравнению с терапией галоперидолом в больших дозах (рис. 2). Таким образом, длительность госпитализации при применении рисперидона и галоперидола в дозе до 15 мг/сутки была меньше на 7,5 дней (95% ДИ 1,7-15,4) и на 9,2 дня (95% ДИ 1,4-15,2) соответственно, чем длительность госпитализации при лечении галоперидолом в суточной дозе более 15 мг.

При анализе лекарственной терапии в сравниваемых группах установлены различия в назначении корректоров ЭПН, второго антипсихотического средства и бензодиазепи-новых транквилизаторов. Различий в применении антидепрессантов и тимостабилиза-торов в анализируемых группах выявлено не было.

Антихолинергические корректоры в группе получающих рисперидон (1) назначались всего в 25% случаев, тогда как в группах больных, принимавших галоперидол в суточной дозе менее 15 мг (2) и более 15 мг (3), эта доля составила 60% и 79%, соответ-

Рис. 2. Средняя длительность госпитализации в сравниваемых группах

79

60

40

21

Рисперидон Галоперидол Галоперидол <15 мг/сут >15 мг/сут  Да Щ Нет

Рис. 3. Частота применения корректора экстрапи-рамидных нарушений в сравниваемых группах

Группы; LS Means Данный эффект: F(2,71)=5,8658,_р=0,00439 Вертикальные границы — 95% ДИ

Рис. 4- Время госпитализации, выраженное в процентах, приходящееся на сопутствующую терапию препаратами — корректорами экстрапирамидных нарушений в сравниваемых группах

Рисперидон (1) Галоперидол Галоперидол <15 мг/сут (2) <15 мг/сут (3)  Да Щ Нет

Рис. 5. Частота применения сопутствующего антипсихотического препарата в сравниваемых группах

ственно (рис. 3), т. е. применение корректоров ЭПН в группах пациентов, лечившихся галоперидолом, было статистически достоверно выше по сравнению с группой больных, принимавших рисперидон (хи-квадрат 49,5, = 6, р < 0,001).

При сравнении длительности терапии корректорами ЭПН, выраженной в процентах от длительности госпитализации, было установлено, что меньше всего по времени антихолинергические корректоры назначались в группе больных, лечившихся рисперидоном (1),—в среднем 38,8% от длительности госпитализации, тогда как при терапии галоперидолом данный показатель достигал 80% (рис. 4). Статистически значимые различия определены между группами пациентов, принимавших рисперидон (1) и галоперидол в дозе менее 15 мг/сутки (2) (р < 0,001), и между группами больных, лечившихся рисперидоном и галоперидолом в суточной дозе более 15 мг (3) (р < 0,001).

В группе пациентов, принимавших рисперидон (1), 75% больных лечились в условиях монотерапии, тогда как в группе пациентов, лечившихся галоперидо-лом в суточной дозе менее 15 мг (2), этот процент составил только 44%, а в группе больных, принимавших галопери-дол в дозе более 15 мг/сутки, — всего 12% (3) (рис. 5). При этом статистически достоверно чаще назначение второго антипсихотического препарата наблюдалось в группах пациентов, лечившихся галоперидолом, по сравнению с группой больных, принимавших рисперидон (хи-квадрат 35,5, df=2, р < 0,001).

В группе пациентов, принимавших ри-сперидон, частота сопутствующей терапии бензодиазепинами была достоверно выше: данный класс препаратов назначался 64% больных. В группе пациентов, лечившихся галоперидолом в суточной дозе менее 15 мг, и в группе больных, принимавших галоперидол в дозе более 15 мг/сутки, бензодиазепино-вые транквилизаторы назначались зна-

чительно реже, в 44 и 19% случаев, однако при этом пациентам двух последних групп чаще назначался второй седативный нейролептик: хлорпромазин в суточной дозе до 150 мг (диапазон доз 25-150 мг), клозапин — до 75 мг (25-75 мг).

Необходимо отметить, что длительность приема бензоди-азепиновых транквилизаторов во всех группах была невелика и не превышала 30% от всего срока госпитализации (рис. 6).

При оценке частоты возникновения побочных эффектов, не являющихся неврологическими, к другим нежелательным эффектам были отнесены следующие состояния: бессонница, гематологические побочные эффекты, гиперпролактинемия, гиперседация, депрессия, повышение уровня печеночных ферментов, психомоторное возбуждение и увеличение массы тела.

Спектр наблюдаемых побочных эффектов в сравниваемых группах при терапии антипсихотическими препаратами представлен на рис. 7, из которого видно, что у 40% пациентов побочных эффектов при терапии антипсихотическими препаратами не наблюдалось, а наиболее частыми нежелательными эффектами были бессонница и увеличение массы тела, остальные побочные эффекты встречались в небольшом проценте случаев.

При оценке частоты возникновения других побочных реакций в сравниваемых группах с учетом класса нейролептика было выяснено, что данный показатель статистически достоверно выше в группах пациентов, принимавших галоперидол, по сравнению с группой пациентов, принимавших рисперидон (хи-квадрат 11,5, df=2, р = 0,003) (рис. 8).

Группы; LS Means Данный эффект: F(2, \2в)=262А22,р = 0,11045 Вертикальные границы - 95% ДИ

Средние ковариат:

Рис. 6. Время госпитализации, выраженное в процентах, на сопутствующую терапию бензодиазепиновыми транквилизаторами в сравниваемых группах

8

9

1

6

1 - Бессонница

2 - Гематологические ПЭ

3 - Гиперпролактинемия

4 - Гиперседация

5 - Депрессия

2

4

5

6-Нет

7 - Повышение уровня

печеночных ферментов

8 - Психомоторное возбуждение

9 - Увеличение массы тела

83

51 49 .................

___________________________________________і_____________________

77

Рис. 7. Спектр наблюдаемых побочных эффектов

%

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

17

"23.

= Рис.

Рисперидон

Да Щ Нет

Частота развития побочных эффектов (кроме ЭПН) в сравниваемых группах

В группе пациентов, принимавших рисперидон, у 49% из них не наблюдалось никаких других побочных эффектов терапии. В группах больных, лечившихся галопери-долом, таких пациентов было значительно меньше: 23% при терапии галоперидолом более 15 мг/сутки и только 17% при терапии галоперидолом в суточной дозе менее 15 мг.

Спектр других побочных эффектов, возникших в разных группах, представлен в табл. 2 (отражен процент пациентов, у которых возник тот или иной побочный эффект, от общего количества больных в группе).

Как видно из табл. 2, бессонница была наиболее характерна для групп пациентов, принимавших галоперидол, при лечении рисперидоном частота данного побочного эффекта была менее значительна. Однако у последней группы пациентов чаще наблюдалась прибавка массы тела (30%), тогда как у двух других групп этот нежелательный эффект терапии встречался несколько реже (21%). Гиперседация чаще наблюдалась при лечении рисперидоном и галоперидолом в дозах более 15 мг/сутки, чем для малых доз галоперидола. При больших дозах галоперидола также несколько чаще встречалось психомоторное возбуждение (7%), повышение уровня печеночных ферментов (7%) и слюнотечение (5%). При применении галоперидола в суточной дозе до 15 мг были более характерны слюнотечение (9%), гиперпролактинемия и депрессия (по 7%).

Таблица 2. Спектр побочных эффектов в распределении по группам

Побочные эффекты Частота встречаемости, %

Рисперидон Галоперидол < 15 мг/сут Галоперидол > 15 мг/сут

бессонница 11 23 60

психомоторное возбуждение нет 2 7

антихолинергические побочные эффекты нет нет 2

гематологические побочные эффекты нет 2 нет

повышение уровня печеночных ферментов нет нет 7

увеличение массы тела 30 21 21

гиперседация 9 2 13

депрессия 2 7 нет

гиперпролактинемия 2 7 2

слюнотечение 2 9 5

При терапии рисперидоном увеличение массы тела встречалось несколько чаще и в среднем составило 2,4 кг за месяц (95% ДИ 1,2—3,8), однако это увеличение было меньшим, чем при терапии галоперидолом в дозах менее и более 15 мг/сутки, достигавшей

3,3 (95% ДИ 2,2-5,5) и 3,4 кг (95% ДИ 2,3-5,9) соответственно.

Обсуждение. Из результатов проведенного ретроспективного фармакоэпидемио-логического анализа следует, что при применении рисперидона терапевтический ответ наступает статистически значимо раньше в сравнении с галоперидолом, но только в том случае, если последний используется в суточной дозе более 15 мг. Подобная закономерность сохраняется и при анализе различий в длительности госпитализации больных. Таким образом, эффективность рисперидона и галоперидола в дозе менее 15 мг в сутки по таким показателям, как скорость наступления терапевтического ответа и длительность госпитализации, достоверно не отличается. Выявленная в нашем исследовании меньшая эффективность галоперидола в дозе более 15 мг/сутки может быть связана с

избыточной блокадой D2-pe^mopoB. Как известно, для достижения терапевтического эффекта достаточно блокады 65% данных рецепторов. Для блокады 65-75% рецепторов большинству пациентов достаточно 2-3 мг/сутки галоперидола, при увеличении дозы возрастает число заблокированных рецепторов в различных функциональных зонах головного мозга. К тому же при блокаде более 80% D2-рецепторов резко увеличивается риск возникновения экстрапирамидных нарушений, что в свою очередь ведет к более частому назначению антихолинергических корректоров, приводящих к уменьшению антипсихотического эффекта нейролептиков. По данным научной литературы [15-19], различия в сроках наступления терапевтического ответа и длительности госпитализации при лечении типичными и атипичными антипсихотическими средствами более значительны, что, вероятно, обусловлено более жесткими критериями отбора историй болезни в нашем исследовании.

Результаты проведенного нами анализа лекарственных назначений в сравниваемых группах свидетельствуют о том, что при терапии галоперидолом достоверно чаще и на более длительный срок требуется назначение антихолинергических корректоров ЭПН, чем при лечении рисперидоном, при этом частота назначения данной группы препаратов увеличивается с дозой галоперидола. Кроме того, при лечении галоперидолом значительно чаще требовалось назначение второго, обычно седативного, антипсихотического препарата, тогда как рисперидон в большинстве случаев успешно применяется в виде монотерапии, однако в этих ситуациях в качестве адъювантной терапии чаще и на более продолжительный срок назначались бензодиазепиновые транквилизаторы.

Как следует из результатов проведенного исследования, по спектру и частоте возникновения не неврологических побочных эффектов применение рисперидона безопаснее фармакотерапии галоперидолом, что в целом соответствует данным других авторов [9, 12, 16, 20-23]. Вместе с тем, согласно доступным нам научным данным, при терапии рисперидоном и галоперидолом отмечается несколько большая частота возникновения гиперпролактинемии. Весьма вероятно, что это может быть обусловлено отсутствием диагностики и/или фиксации в историях болезни этого вида осложнений, развивающихся в ходе антипсихотической терапии.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют, что при оценке эффективности антипсихотической терапии по формализованным критериям, принятым в реальной клинической практике (время наступления терапевтического ответа и длительность госпитализации до достижения ремиссии), эффективность риспе-ридона сопоставима с действием галоперидола в дозах до 15 мг/сутки. При превышении этого диапазона доз галоперидол достоверно уступает рисперидону по скорости наступления терапевтического ответа, значимо увеличивается длительность госпитализации. Вместе с тем независимо от диапазона доз при применении галоперидола с высокой степенью достоверности отмечается более высокий процент возникновения ЭПН, что требует более частого и более длительного применения антихолинергических корректоров. Кроме того, при применении рисперидона значительно реже наблюдаются другие, не неврологические побочные эффекты, и данный препарат значительно чаще назначается в виде монотерапии без применения второго антипсихотика.

Литература

1. Davies J.M., Adena M. A., Keks N.A., Catts S. V., Lambert T., Schweitzer I. Respiridone versus haloperidol: I. Meta-analysis of efficacy and safety // Clinical Therapeutics. 1998. Vol. 20. P. 58-71.

2. Leucht S., Pitschel-Walz G., Abraham D., Kissling W. Efficacy and extrapyrzmidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials // Schizophrenia Research. 1999. Vol. 35. P. 51-68.

3. Moller H. J., Muller H., Borison R. L., Schooler N. R. A path-analytical approach to differentiate between direct and indirect effects on negative symptoms in schizophrenia: a re-evaluation of the Norh American risperidon study // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1995. Vol. 245. P. 45-49.

4. Tollefson G. D., Sanger T. M. Negative symptoms: a path-analytical approach to a doubleblind, placebo and haloperidol co trolled clinical trial with olanzapine // Am. J. Psychiatry. 1997. Vol. 154. P. 466-474.

5. Keefe R. S. E., Silva S. G., Perkins D. O., Lieberman J. A. The effects of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment in schizophrenia: a review and meta-analysis // Schizophrenia Bull. 1999. Vol. 25. P. 201-222.

6. Кабанов С. О., Мосолов С.Н., Сулимов Г. Ю. Коррекция нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией при длительной антипсихотической терапии // Новые достижения в терапии психических заболеваний. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2002. С. 110-126.

7. Bridler R., Umbricht D. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia // Swiss. Med. Wkly. 2003. Vol. 133. P. 63-76.

8. Gardner D. M., Baldessarini R. J., Waraich P. Modern antipsychotic drugs: a critical overview

// CMAJ. 2005. Vol. 172 (Suppl.13). P. 1703-1711.

9. Lambert T., Chapmen L.H. Diabetes, psychotic disorders and antipsychotic therapy: a consensus statement // MJA. 2004. Vol. 181 (Suppl. 10). P. 544-548.

10. Haddad P. M., Wieck A. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: mechanisms, clinical features and management // Drugs. 2004. Vol. 64. P. 2291-2314.

11. Davis J. M., Chen N., Glick I. D. A meta-analysis of the efficacy of second-generation an-

tipsychotics // Arch. Gen. Psychiatry. 2003. Vol. 60. P. 553-564.

12. Lieberman J. A., Stroup T. S., McEvoy J. P. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353 (Suppl. 12). P. 1209-1223.

13. Keefe R. S., Seidman L. J., Christensen B. K. et al. Long-term neurocognitive effects of olanzapine or low-dose haloperidol in first-episode psychosis // Biol. Psychiatry. 2006. Vol. 59 (Suppl. 2). P. 97-105.

14. Краснов В. Н., Гурович И. Я. Клиническое руководство: Модели диагностики и лечения психических заболеваний. М., 1999. 224с.

15. Андреев Б. В., Грицевская Е. М., Лозинская О. И. Клинико-экономический анализ применения рисполепта и классических нейролептиков в психиатрическом стационаре // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2006. Вып. 1. С. 47-52.

16. Мосолов С. Н., Калинин В. В., Еремин А. В., Кабанов С. О., Четвертных И. И. Сравнительное рандомизированное исследование эффективности и толерантности рисперидона и галоперидола при купировании острых состояний у больных шизофренией и шизоаффектив-ным психозом // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000. Т. 1, №2. С. 6-12.

17. Snaterse M., Welch R. A retrospective, naturalistic review comparing clinical outcomes of in-hospital treatment with risperidone and olanzapine // Clin. Drug. Invest. 2000. Vol. 20. P. 159-164.

18. Kasper S., Rossilon D., Duchesne I. Respiredone, olanzapine drug outcomes studies schizophrenia (RODOS) : efficacy and tolerability resalts of an internatianal naturalistic study // Int. Clin. Psychopharmacol. 2001. Vol. 16. P. 179-187.

19. Addington D. E., Jones B., Bloom D., et al. // Clin Ther. 1993. Vol. 15. P. 917-926.

20. Kleinberg D. L., Davis J. M., de Coster R. et al. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone // J. Clin. Psychopharmacol. 1999. P. 57-61.

21. Taylor D. M., McAskill R. Atypical antipsychotics and weight gain-a systematic review // Acta Psychiatr Scand. 2000. Vol. 101. P. 416-432.

22. Robert E., McCue M. D. et al. Comparative effectiveness of second-generation antipsychotics and haloperidol in acute schizophrenia // The British Journal of Psychiatry. 2006. Vol. 189. P. 433440.

23. Костерин Д. Н. К вопросу о безопасности терапии обострений шизофрении атипичными антипсихотическими препаратами и галоперидолом (данные сравнительного исследования) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Бехтерева. 2007. Т. 2, №1. С. 67-72.

Статья поступила в редакцию 20 октября 2010 г.