Способ прогнозирования риска рецидивирования мочекаменной болезни на стадии первичного кальций-оксалатного нефролитиаза
METHOD FOR PREDICTION OF RISK OF RECURRENCE OF UROLITHIASIS AT STAGE OF PRIMARY CALCIUM OXALATE NEPHROLITHIASIS

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для обоснования выбора тактики наблюдения и ведения пациентов, направленной профилактики неблагоприятного течения мочекаменной болезни, перехода первичной  формы нефролитиаза в рецидивирующую форму.
Мочекаменная болезнь (МКБ) в настоящее время является одним из самых распространенных урологических заболеваний, которое в большинстве случаев проявляется в виде кальциевого нефролитиаза. Из-за отсутствия эффективных патогенетических методов лечения и метафилактики уролитиаза в 35-75% заболевание носит рецидивирующий характер. Учитывая высокий риск рецидивирования, а именно порядка 50% пациентов с МКБ имеют минимум 1 рецидив, от 10 до 20% – 3 рецидива и более, в связи с чем, знание факторов риска имеет наиважнейшее значение. В результате нередко приходится прибегать к хирургическим вмешательствам, которые в 22-28% приводят к различным осложнениям, в 11% заканчиваются нефрэктомией и в 3% случаев летальным исходом [1]. Несмотря на широкую распространенность заболевания, имеются пробелы в важнейших фундаментальных вопросах патогенеза камнеобразования.
Известен способ прогнозирования возникновения и рецидива мочекаменной болезни, включающий определение 28 информативных признаков с последующим математическим расчетом коэффициента уверенности к классам риска заболевания в течение ближайших 2 лет. Указанный способ достаточно сложный для применения в клинической практике из-за необходимости обработки большого количества данных, а также привлечения технических специалистов для статистической обработки полученных коэффициентов [Коцарь А.Г., Кореневский Н.А., Криковцов С.И., Новиков А.В., Серегин С.П., Шумакова М.Г., Долженков С.Д. Способ прогнозирования возникновения и рецидива мочекаменной болезни. Заявка на патент RU 2012 107 358 А от 13.09.2010].
Для прогнозирования развития рецидивирующего нефролитиаза также используют молекулярно-генетический анализ. Так, установлен генетический фактор риска рецидивирования мочекаменной болезни в российской популяции – ассоциация рецидивирующего течения заболевания с полиморфизмом гена внеклеточного кальций-чувствительного рецептора (CASR, rs2202127) по аллелям (Аполихин О.И., Сивков А.В., Константинова О.В., Сломинский П.А., Тупицына Т.В., Калиниченко Д.Н. Генетические факторы риска рецидивного уролитиаза. Экспериментальная и клиническая урология. №3, 2016 - стр. 127-130). Полиморфизм гена остеопонтина OPN rs11439060 также может выступать в качестве генетического биомаркера для выявления больных с мочекаменной болезнью с высокой степенью риска развития рецидивов (Xiao X, Dong Z, Ye X, Yan Y, Chen X, Pan Q, Xie Y, Xie J, Wang Q, Yuan Q. Association between OPN genetic variations and nephrolithiasis risk. Biomed Rep. 2016 Sep;5(3):321-326. Epub 2016 Jul 27). К недостаткам данного способа можно отнести высокую стоимость молекулярно-генетического исследования и недоступность его выполнения для подавляющего  большинства учреждений здравоохранения.
Ближайшим аналогом является способ определения концентрации маркеров мочекаменной болезни в зависимости от степени активности камнеобразования у пациентов с рецидивирующим уролитиазом, в частности, оценка динамики концентрации бикунина, остеопонтина и нефрокальцина в течение 6 месяцев после выявления кальций-оксалатного уролитиаза. Увеличение концентрации бикунина и уменьшение концентрации остеопонтина у пациентов с высокой активностью мочекаменной болезни служит высоким показателем риска развития рецидивирующего нефролитиаза (Камалов А.А., Охоботов Д.А., Низов А.Н. Изменение концентрации маркеров мочекаменной болезни в зависимости от степени активности камнеобразования у пациентов с рецидивирующим уролитиазом. Урология, 2018, №1, стр. 15-19). Основным недостатков данного способа является длительность выполнения, а также более высокая инвазивность, обусловленная необходимостью повторных заборов крови.
Задачей настоящего изобретения является создание способа прогнозирования развития рецидивирующего нефролитиаза, позволяющего в более короткие сроки и с высокой достоверностью прогнозировать риск развития рецидивирующего нефролитиаза, достигая при этом сокращения стоимости и объема трудозатрат, необходимых для выполнения предложенного способа по сравнению с аналогами.
Среди множества причин камнеобразования не выявлено источников информации о роли паратиреоидного гормон-родственного протеина (ПТГрП) в формировании нефролитиаза. В почках ПТГрП регулирует почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, влияет на секрецию ренина, экскрецию кальция и фосфора, включая дистальную кальциевую реабсорбцию кальция и фосфатный транспорт проксимальных канальцев [2]. Метаболиты витамина D и остеопонтин повышают скорость всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте, поддерживая гомеостаз кальция [3]. Однако до настоящего времени не известен способ прогнозирования риска рецидивирования мочекаменной болезни у больных с нефролитиазом, с учетом концентрации ПТГрП, остеопонтина, витамина D.
Сущностью изобретения является определение у пациента в предоперационном периоде в сыворотке крови уровня паратиреоидного гормон-родственного белка (ПТГрП), остеопонтина,  витамина D, и при условии значения: ПТГрП равно и более 31,8 пг/мл, остеопонтина равно и менее 0,6 нг/мл, витамина D равно и менее 12,1 нг/мл прогнозируют высокий риск рецидивирования МКБ в отдаленном послеоперационном периоде или незначительный риск рецидивов.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является возможность более точного прогнозирования развития рецидивирующего нефролитиаза у пациентов с первичным одно- или двусторонним нефролитиазом. Технический результат достигается за счет количественного определения содержания ПТГрП, остеопонтина, витамина D в сыворотке крови пациентов методом иммуноферментного аннализа.
Способ осуществляют следующим образом: у пациента перед операцией выполняют забор периферической крови для получения сыворотки, исследование которой, проводят на содержание ПТГрП, остеопонтина, витамина D. Измерение концентрации проводят методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов 25-ОН Витамин D (общий), DRG Instruments GmbH, Германия (https://www.ld.ru/IFA/item-328730.html); остеопонтин (OPN), Cloud-Clone Corp, США (https://белкиантитела.рф/product/SEA899Hu/); паратиреоидный гормон родственный белок (PTHrP), Cloud-Clone Corp, США (https://белкиантитела.рф/product/SEA819Hu/). Экстинкцию образцов осуществляют спектрофотометрически при длине волны 450 нм. При уровне ПТГрП  более 31,8 пг/мл, остеопонтина менее 0,6 нг/мл, витамина D менее 12,1 нг/мл определяют высокий риск рецидивирования МКБ в отдаленном послеоперационном периоде, затем корректируют диету и терапию данного пациента.
Способ апробирован на 79 пациентах с мочекаменной болезнью в возрасте от 23 до 78 лет. У 39 исследуемых лиц установлен первичный нефролитиаз и у 40 – рецидивный нефролитиаз. У всех пациентов по данным лабораторных и инструментальных обследований был исключен уратный, фосфатный и цистиновый уролитиаз. Все прогнозы, полученные предлагаемым способом в центральной научно-исследовательской лаборатории федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации (АААА-А18-118122690052-3, г. Краснодар), были подтверждены клиническими методами диагностики в урологическом отделении государственного бюджетного учреждения здравоохранения "Научно исследовательский институт – Краевая клиническая больница № 1 имени профессора С.В. Очаповского» министерства здравоохранения Краснодарского края.
Примеры:
Пример 1.
12.03.2018. Больная О., 44 года, ж. Диагноз: Мочекаменная болезнь. Конкремент левой почки диаметром до 12 мм. Мочекаменная болезнь диагностирована впервые при плановом обследовании.
Перед операцией выполнено определение концентрации ПТГрП – 31,8 пг/мл, остеопонтина 0,6 нг/мл, витамина D – 12,1 нг/мл. Выполнено эндоскопическое оперативное вмешательство по данным контрольного КТ достигнут эффект «stone free». По данным обследования спрогнозирован высокий риск развития рецидива. Рекомендовано плановое обследование через 6 месяцев (КТ почек).
19.09.2018.  Повторное обращение. По данным компьютерной томографии выявлен конкремент левой почки размером до 5 мм. Выполнена дистанционная литотрипсия конкремента. Назначена диетотерапия при оксалатном нефролитиазе. Наблюдение в течение года - безрецидивное течение мочекаменной болезни.
Пример 2.
05.05.2018. Больной Ч., 35 лет. Госпитализация в стационар по неотложной помощи с приступом правосторонней почечной колики. Диагноз: Мочекаменная болезнь. Камень верхней трети правого мочеточника диаметром до 10 мм. Мочекаменная болезнь диагностирована впервые.
Перед операцией выполнено определение концентрации ПТГрП – 18,3 пг/мл, остеопонтина 0,96 нг/мл, витамина D – 17,38 нг/мл. Выполнена контактная уретеролитотрипсия, по данным контрольного КТ достигнут эффект «stone free». По данным обследования спрогнозирован низкий риск развития рецидива. Рекомендовано плановое обследование через 6 месяцев (КТ почек).
03.11.2018.  Через 6 месяцев при контрольном обследовании конкрементов не обнаружено. Рецидивное камнеобразование по настоящее время отсутствует.
Таким образом, предложенный способ позволяет прогнозировать риск рецидивирования мочекаменной болезни на стадии первичного кальций-оксалатного нефролитиаза. При этом разработанный способ позволял в более короткие сроки и с высокой достоверностью прогнозировать риск развития рецидивирующего нефролитиаза, достигая при этом сокращения стоимости и объема трудозатрат, необходимых для выполнения предложенного способа.
1. Аполихин О.И., Сивков А.В., Комарова В.А., Просянников М.Ю., Голованов С.А., Казаченко А.В., Никушина А.А., Шадеркина В.А. Заболеваемость мочекаменной болезнью в Российской Федерации (2005-2016 годы)// Экспериментальная и клиническая урология. 2018. №4. С. 4-14.
2. Курзанов А.Н., Быков И.М., Ледванов М.Ю. Паратиреоидный гормон-родственный белок – современные представления о структуре, биохимических характеристиках и физиологической роли в организме // Современные проблемы науки и образования. 2016. №6.
3. Аляев Ю. Г., Винаров А. З.,  Демидко, Ю. Л. Обмен кальция, витамина D и мочекаменная болезнь// Клиницист, №4. 2006. 74-76.