Новое соединение в качестве ингибитора протеинкиназы и содержащая его фармацевтическая композиция
NEW COMPOUND AS A PROTEIN KINASE INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAID COMPOUND

Область техники
Настоящее изобретение относится к новому соединению в качестве ингибитора протеинкиназы, содержащей его фармацевтической композиции и его фармацевтическому применению, где это соединение ингибирует активность протеинкиназы как фосфофермента и поэтому может быть эффективно использовано для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с этим.
Предшествующий уровень техники
Протеинкиназы являются ферментами, которые контролируют различные внутриклеточные процессы посредством фосфорилирования других белков и, таким образом, посредством регуляции активности, положения и функций белков. Нарушение функции контроля таких протеинкиназ тесно связано с механизмом развития заболеваний, таких как рак, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания, метаболические заболевания, инфекции и тому подобные.
Янус-киназа (JAK) представляет собой киназу, которая играет ключевую роль в системе передачи сигналов цитокинов. JAK играет важную роль в гемопоэзе, врожденном иммунитете и приобретенном иммунитете и, таким образом, становится важной мишенью в качестве терапевтического агента для лечения таких заболеваний, как рак, аутоиммунные заболевания, неврологические заболевания, метаболические заболевания, инфекции и тому подобные.
JAK представляет собой белок, который состоит из примерно 1150 аминокислот и имеет молекулярную массу приблизительно 120-130 кДа, и JAK представлена четырьмя типами: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK расположена на внутриклеточном рецепторе воспалительного цитокина. Воспалительные цитокины (IL-2 (интерлейкин-2), IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), ЕРО (эритропоэтин), ТРО (тромбопоэтин), IFN-a (IFN-альфа (фактор некроза опухоли-альфа)), IFN-b (IFN-бета), IFN-g (IFN-гамма) и так далее) связываются с рецепторами, которые затем фосфорилируются, а затем передают сигнал воспалительных цитокинов в клетки посредством взаимодействия с молекулами STAT (переносчик сигнала и активатор транскрипции). Чрезмерная активация сигнальной трансдукции с помощью указанных различных воспалительных цитокинов заставляет иммунную систему нашего организма атаковать собственный организм и тем самым приводит к возникновению аутоиммунных заболеваний.
Таким образом, ожидается, что при разработке лекарственного средства для ингибирования рецепторной киназы таких воспалительных цитокинов будет выявлен более сильный терапевтический эффект в отношении аутоиммунных заболеваний по сравнению с существующими терапевтическими агентами.
Раскрытие сущности изобретения
Техническая проблема
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить новое соединение, демонстрирующее ингибиторную активность в отношении протеинкиназ, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.
Также задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ получения соединения по настоящему изобретению, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для лечения или предупреждения связанных с протеинкиназой заболеваний, содержащую соединение по настоящему изобретению, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента.
Кроме того, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить применение соединения по настоящему изобретению, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний.
Кроме того, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить применение соединения по настоящему изобретению, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей для предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний.
Решение проблемы
Соединение-ингибитор протеинкиназы и способ его получения
Для решения вышеуказанных задач согласно настоящему изобретению предложено соединение следующей формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли:
В формуле 1:
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
R представляет собой Н, Салкил, Салкокси, Cгидроксиалкил, Сцианоалкил, Сгалогеналкил, гидрокси, циано, галоген, С(=O)-ОН, С(=O)-O-Салкил, S(=O)-Салкил, арил или гетероарил;
1
X представляет собой C-A или N,
2
4
Y представляет собой С-А или N-A,
3
5
Z представляет собой С-А или N-А, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N;
1
4
по меньшей мере одна связь между X и Y или связь между Y и Z представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A или А отсутствует;
1
5
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
каждый из заместителей от A до А независимо представляет собой Н, Салкил, Салкокси, Сгидроксиалкил, Сгалогеналкил, Сцианоалкил, С(=O)-ОН, С(=O)-O-Салкил, S(=O)-Салкил, -С(=O)-N-Сгалогеналкил, арил или гетероарил;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
R представляет собой Н, Салкил, Салкокси, Сгидроксиалкил, Сцианоалкил, Сгалогеналкил, гидрокси, циано, галоген, С(=O)-ОН, С(=O)-O-Салкил, S(=O)-Салкил, арил или гетероарил;
каждый из n и m независимо равен 0, 1, 2 или 3;
1
3
B представляет собой -С(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NR- или одинарную связь;
2
3-7
В представляет собой Сциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
3
1-6
В представляет собой Н или Салкил;
1
3
D представляет собой -NR-;
2
2
D представляет собой -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- или одинарную связь;
3
3
D представляет собой -NR-, или одинарную связь;
4
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
D представляет собой Н, Салкил, Салкенил, Сгалогеналкил, Сцианоалкил, Сциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
где по меньшей мере один Н в составе Салкила, Салкенила, Cгалогеналкила или Сцианоалкила может быть замещен Сциклоалкилом, арилом, гетероарилом или циано,
3-7
1-6
1-6
1-6
по меньшей мере один Н в составе Сциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен Салкилом, Сгалогеналкилом, Сцианоалкилом, циано или галогеном, и
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
по меньшей мере один Н в составе арила или гетероарила может быть замещен Салкилом, Салкокси, Сгалогеналкилом, Сгидроксиалкилом, Сцианоалкилом, Стиоалкилом, гидрокси, циано, нитро или галогеном; и
3
4
1-6
1-6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, Салкил или Сгалогеналкил.
Согласно одному воплощению настоящего изобретения соединение формулы 1 может включать одно из соединений следующей формулы 1-1, формулы 1-2 и формулы 1-3:
В формулах:
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
R представляет собой Н, Салкил, Салкокси, Сгидроксиалкил, Сцианоалкил, Сгалогеналкил, гидрокси, циано, галоген, С(=O)-ОН, С(=O)-O-Салкил, S(=O)-Салкил, арил или гетероарил;
2
5
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
каждый из заместителей от А до А независимо представляет собой Н, Cалкил, Салкокси, Сгидроксиалкил, Сгалогеналкил, Сцианоалкил, С(=O)-ОН, С(=O)-O-Салкил, S(=O)-Cалкил, -С(=O)-N-Сгалогеналкил, арил или гетероарил;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
R представляет собой Н, Салкил, Салкокси, Сгидроксиалкил, Сцианоалкил, Сгалогеналкил, гидрокси, циано, галоген, С(=O)-ОН, С(=O)-O-Салкил, S(=O)-Салкил, арил или гетероарил;
каждый из n и m независимо равен 0, 1, 2 или 3;
1
3
B представляет собой -С(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-NR- или одинарную связь;
2
3-7
B представляет собой Сциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
3
1-6
В представляет собой Н или Салкил;
1
3
D представляет собой -NR-;
2
2
D представляет собой -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- или одинарную связь;
3
3
D представляет собой -NR-,  или одинарную связь;
4
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
D представляет собой Н, Салкил, Салкенил, Сгалогеналкил, Сцианоалкил, Сциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
где по меньшей мере один Н в составе Салкила, Салкенила, Cгалогеналкила или Сцианоалкила может быть замещен Сциклоалкилом, арилом, гетероарилом или циано,
3-7
1-6
1-6
1-6
по меньшей мере один Н в составе Сциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен Салкилом, Сгалогеналкилом, Сцианоалкилом, циано или галогеном, и
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
по меньшей мере один Н в составе арила или гетероарила может быть замещен Салкилом, Салкокси, Сгалогеналкилом, Сгидроксиалкилом, Сцианоалкилом, Стиоалкилом, гидрокси, циано, нитро или галогеном; и
3
4
1-6
1-6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, Салкил или Сгалогеналкил.
Согласно одному воплощению настоящего изобретения,
соединение формулы 1 может включать соединение следующей формулы 2:
В формуле 2:
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
R представляет собой Н, Салкил, Салкокси, Сгидроксиалкил, Сцианоалкил, Сгалогеналкил, гидрокси, циано, галоген, С(=O)-ОН, С(=O)-O-Салкил, S(=O)-Салкил, арил или гетероарил;
1
X представляет собой C-A или N,
2
Y представляет собой С-А или N-A4,
3
5
Z представляет собой С-А или N-А, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N;
1
4
по меньшей мере одна связь между X и Y или связь между Y и Z представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A или А отсутствует;
1
5
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
каждый из заместителей от A до А независимо представляет собой Н, Cалкил, Салкокси, Сгидроксиалкил, Сгалогеналкил, Сцианоалкил, С(=O)-ОН, С(=O)-O-Салкил, S(=O)-Салкил, -С(=O)-N-Сгалогеналкил, арил или гетероарил;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
R представляет собой Н, Салкил, Салкокси, Сгидроксиалкил, Сцианоалкил, Сгалогеналкил, гидрокси, циано, галоген, С(=O)-ОН, С(=O)-O-Салкил, S(=O)-Салкил, арил или гетероарил;
каждый из n и m независимо равен 0 или 1;
2
2
D представляет собой -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- или одинарную связь;
3
3
D представляет собой -NR-,  или одинарную связь;
4
1-6
1-6
1-6
3-7
D представляет собой Н, Салкил, Салкенил, Сцианоалкил, Сциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
1-6
1-6
1-6
3-7
где по меньшей мере один Н в составе Салкила, Салкенила или Cцианоалкила может быть замещен Сциклоалкилом, арилом, гетероарилом или циано,
3-7
1-6
1-6
1-6
по меньшей мере один Н в составе Сциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен Салкилом, Сгалогеналкилом, Сцианоалкилом, циано или галогеном, и
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
по меньшей мере один Н в составе арила или гетероарила может быть замещен Салкилом, Салкокси, Сгалогеналкилом, Сгидроксиалкилом, Сцианоалкилом, Стиоалкилом, гидрокси, циано, нитро или галогеном; и
3
4
1-6
1-6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, Салкил или Сгалогеналкил.
Согласно другому аспекту воплощения настоящего изобретения в формуле 1:
1
1-6
1-6
R представляет собой Н, Салкил или Салкокси;
1
X представляет собой C-A или N,
2
4
Y представляет собой С-А или N-A,
3
5
Z представляет собой С-A или N-А, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N;
1
4
по меньшей мере одна связь между X и Y или связь между Y и Z представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A или А отсутствует;
1
5
1-6
1-6
каждый из заместителей от A до А независимо представляет собой Н, Салкил или -С(=O)-N-Сгалогеналкил;
2
1-6
1-6
R представляет собой Н, Салкил или Сгетероарил;
каждый из n и m независимо равен 0 или 1;
2
D представляет собой -С(=O)-;
3
3
D представляет собой -NR-,  или одинарную связь;
4
1-6
1-6
1-6
3-7
D представляет собой Н, Салкил, Салкенил, Сцианоалкил, Сциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
1-6
1-6
1-6
3-7
где по меньшей мере один Н в составе Салкила, Салкенила или Cцианоалкила может быть замещен Сциклоалкилом, арилом, гетероарилом или циано,
3-7
1-6
1-6
по меньшей мере один Н в составе Сциклоалкила или 4-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен Салкилом, Сцианоалкилом или пиано, и
1-6
1-6
1-6
по меньшей мере один Н в составе арила или гетероарила может быть замещен Салкилом, Салкокси, Сгалогеналкилом или циано; и
3
4
1-6
1-6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, Салкил или Сгалогеналкил.
Согласно другому аспекту воплощения настоящего изобретения в формуле 1:
1
R представляет собой Н;
X представляет собой N;
2
Y представляет собой С-А;
3
Z представляет собой С-А;
связь между Y и Z представляет собой двойную связь;
2
3
каждый из А и A независимо представляет собой Н;
2
R представляет собой Н;
каждый из n и m независимо равен 0;
2
D представляет собой -С(=O)-;
3
3
D представляет собой -NR-,  или одинарную связь;
4
1-6
1-6
1-6
3-7
D представляет собой Н, Салкил, Салкенил, Сцианоалкил, Сциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
1-6
1-6
1-6
где по меньшей мере один Н в составе Салкила, Салкенила или Cцианоалкила может быть замещен арилом, гетероарилом или циано,
3-7
1-6
по меньшей мере один Н в составе Сциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен Сцианоалкилом или циано, и
1-6
1-6
по меньшей мере один Н в составе арила или гетероарила может быть замещен Салкилом, Салкокси, циано, нитро или галогеном; и
3
4
1-6
каждый из R и R независимо представляет собой Н или Салкил.
Согласно другому аспекту воплощения настоящего изобретения в формуле 1:
1
1-6
1-6
R представляет собой Н, Салкил или Салкокси;
1
X представляет собой C-A;
2
Y представляет собой С-А;
5
Z представляет собой N-А, где по меньшей мере один из X, Y и Z включает N;
1
связь между X и Y представляет собой двойную связь, и если связь между X и Y представляет собой двойную связь, A отсутствует;
2
5
1-6
1-6
каждый из А и А независимо представляет собой Н, Салкил или -С(=O)-N-Сгалогеналкил;
2
1-6
R представляет собой Н или Салкил;
каждый из n и m независимо равен 0 или 1;
2
D представляет собой -С(=O)-;
3
3
D представляет собой -NR-,  или одинарную связь;
4
1-6
1-6
1-6
3-7
D представляет собой Н, Салкил, Салкенил, Сцианоалкил, Сциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
1-6
1-6
1-6
3-7
где по меньшей мере один Н в составе Салкила, Салкенила или Cцианоалкила может быть замещен Сциклоалкилом, гетероарилом или циано,
3-7
1-6
по меньшей мере один Н в составе Сциклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила может быть замещен Салкилом или циано, и
1-6
1-6
по меньшей мере один Н в составе арила или гетероарила может быть замещен Салкилом, Сгалогеналкилом или циано; и
3
4
1-6
1-6
каждый из R и R независимо представляет собой Н, Салкил или Cгалогеналкил.
Согласно другому аспекту воплощения настоящего изобретения в формуле 1:
1
R представляет собой Н;
1
X представляет собой C-A;
4
Y представляет собой N-A;
5
Z представляет собой N-А;
связь между X и Y представляет собой двойную связь;
1
4
5
каждый из A, А и А независимо представляет собой Н;
2
R представляет собой Н;
каждый из n и m независимо равен 0;
2
D представляет собой -С(=O)-;
3
D представляет собой одинарную связь;
4
1-6
1-6
D представляет собой Салкенил, где по меньшей мере один Н в составе Салкенила может быть замещен циано; и
3
R представляет собой Н.
В настоящем описании при определении соединений формулы 1 и формулы 2 используют следующие данные. Следующие определения также применяют в настоящем описании к терминам, используемым либо отдельно, либо в составе большей группы, если не указано иное.
Термин "алкил" означает прямой, разветвленный или циклический углеводородный радикал, соответственно, при использовании отдельно или в сочетании с "гетероалкилом", в котором каждый атом углерода может быть возможно замещен по меньшей мере одним из циано, гидрокси, алкокси, оксо, галогена, карбонила, сульфонила, цианила и так далее.
Термин "алкокси" относится к -О-алкилу, в котором алкил является таким, как определено выше.
Термин "гетероалкил" означает алкил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S.
Термин "арил" означает ароматическую группу, которая включает фенил, нафтил и так далее, и может быть возможно замещена по меньшей мере одним из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, карбонила, сульфонила, цианила и так далее.
Термин "гетероарил" относится к 5-7-членному ароматическому моноциклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых иллюстративных воплощениях от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и в котором остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; 8-12-членному бициклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых иллюстративных воплощениях от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и в котором остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом; и 11-14-членному трициклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, например от 1 до 4, или в некоторых иллюстративных воплощениях от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и в котором остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в ароматическом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом. Пример гетероарильной группы включает пиридил, пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,4-имидазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, бензоимидазолил, индолил, индолинил, пирролил, тиофенил, пиридизинил, триазолил, хинолинил, пиразолил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, но не ограничивается ими.
Термин "гетероциклоалкил" относится к структуре, которая содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, может быть возможно конденсирована с бензо- или циклоалкилом и является насыщенной или частично насыщенной или ароматической. Соответствующий гетероциклоалкил может включать, например, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиранил и так далее, но не ограничивается ими.
Термин "гало(ген)" означает заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома и
йода.
Также, в формуле 1, формулах с 1-1 по 1-3 и формуле 2 «n» означает число заместителей, которые могут быть замещены. Если n равно 0, это означает, что все атомы водорода замещены.
Кроме того, в настоящем изобретении выражение, что одновалентный заместитель, за исключением одного атома водорода, может отсутствовать, означает "не присутствует", а выражение, что двухвалентный заместитель, за исключением двух атомов водорода, может отсутствовать, означает "одинарную связь".
Кроме того, термины и сокращения, используемые в настоящем описании, имеют свои первоначальные значения, если не указано иное.
В настоящем изобретении примеры соединений формулы 1 являются следующими:
В то же время соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричный атом углерода и могут находиться в виде изомеров R или S, рацематов, смесей диастереомеров и индивидуальных диастереомеров, и все изомеры и смеси включены в объем настоящего изобретения. Другими словами, если асимметричный(е) атом(ы) углерода включен(ы) в структуру формулы 1, следует понимать, что в нее включены все стереоизомеры, если не указано иное.
Далее описан способ получения соединения формулы 2, являющегося одним из воплощений формулы 1, с помощью иллюстративной реакционной схемы для лучшего понимания настоящего изобретения. Однако специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение, следует понимать, что соединение формулы 1 или формулы 2 может быть получено с использованием различных способов исходя из структуры формулы 1 или формулы 2, и все такие способы включены в объем настоящего изобретения. Другими словами, следует понимать, что соединение по настоящему изобретению может быть получено путем возможного комбинирования различных способов синтеза, которые описаны в настоящем описании или раскрыты в предшествующем уровне техники, и это входит в объем настоящего изобретения. В следующей реакционной схеме все заместители являются такими, как определено выше, если не указано иное.
2
3
2
3
3
3
4
В качестве кислоты, основания и растворителя для реакции, используемых для получения соединений по настоящему изобретению, могут быть использованы те, которые обычно используют в данной области техники, без ограничения. Например, в качестве кислоты могут быть использованы следующие: неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодоводородная кислота и так далее; органические карбоновые кислоты, такие как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, адипиновая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и так далее; и сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, иара-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота или тому подобные. В качестве основания могут быть использованы следующие: NaH, КСО, NaCO, NaHCO, КРО, КОН, NaOH, LiOH, n-BuLi, sec-BuLi, LiHMDS и так далее. В качестве растворителя для реакции могут быть использованы следующие вещества: DCM (дихлорметан), THF (тетрагидрофуран), диоксан, МеОН, EtOH, гексан, EtOAC, эфир, DMF (диметилформамид), DMSO (диметилсульфоксид), толуол, ксилол и так далее или смеси этих растворителей и так далее.
В одном воплощении способ синтеза соединения формулы 2 по настоящему изобретению может быть проиллюстрирован с использованием следующей реакционной схемы 1:
[Реакционная схема 1]
В реакционной схеме 1:
1
2
1
2
R, R, X, Y и Z являются такими, как определено в формуле 2, где R может быть замещен m раз, и R может быть замещен n раз, где тип являются такими, как определено в формуле 2;
А означает атом галогена, включая F, Cl, Br, I и тому подобное; и
2
3
4
2
3
4
D представляет собой аналог для включения последовательности заместителей D-D-D, как определено в формуле 2, или саму D-D-D.
На реакционной схеме 1 на стадии 1 показано получение соединения (V) путем взаимодействия соединения (IV) с N-бромсукцинимидом (NBS).
На реакционной схеме 1 на стадии 2 показано получение соединения (VI) из соединения (V) с использованием бис(пинаколато)дибора.
2
2
На реакционной схеме 1 на стадии 3 показано получение соединения (VII) путем восстановления группы NO соединения (VI) в группу NH.
На реакционной схеме 1 на стадии 4 показано получение соединения (VIII) путем проведения реакции сочетания Сузуки между соединением (VII) и соединением (III).
На реакционной схеме 1 на стадии 5 показано получение соединения (IX), которое включает производное соединения (VIII).
В реакционной схеме 1 соединение (III) может быть синтезировано способом, описанным следующей реакционной схемой 1-1:
Согласно реакционной схеме 1-1 соединение (III) получают путем взаимодействия указанного соединения (I) с соединением (II).
Помимо способа, описанного реакционной схемой 1, синтез может быть проведен согласно реакционной схеме 2.
В одном воплощении способ синтеза соединения формулы 2 по настоящему изобретению может быть проиллюстрирован следующей реакционной схемой 2:
В реакционной схеме 2:
1
2
1
2
R, R, X, Y и Z являются такими, как определено в формуле 2, где R может быть замещен m раз, и R может быть замещен п раз, где тип являются такими, как определено в формуле 2;
А означает атом галогена, включая F, Cl, Br, I и тому подобное; и
2
3
4
2
3
4
D представляет собой аналог для включения последовательности заместителей D-D-D, как определено в формуле 2, или саму D-D-D.
N
На реакционной схеме 2 на стадии 1 показано получение соединения (V) путем проведения реакции SAr (ароматического нуклеофильного замещения) между соединением (IV') и соединением (III).
2
2
На реакционной схеме 2 на стадии 2 показано получение соединения (VI') путем восстановления группы NO соединения (V') в группу NH.
На реакционной схеме 2 на стадии 3 показано получение соединения (VIII'), которое включает производное соединения (VII').
В реакционных схемах 1 и 2, если соединение (IV) (в случае, когда X представляет собой СН) используют в качестве исходного вещества, предпочтительно следовать реакционной схеме 1. Если соединение (IV') (в случае, когда X представляет собой NH) используют в качестве исходного вещества, предпочтительно следовать реакционной схеме 2.
В реакционной схеме 1, реакционной схеме 1-1 или реакционной схеме 2 соединения (I), (II), (IV) и (IV') могут быть приобретены или синтезированы обычным образом.
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению может быть отделено или очищено от продуктов, полученных по реакционным схемам 1 и 2, с использованием различных способов, таких как кристаллизация, колоночная хроматография на силикагеле и так далее. Как таковое, соединение по настоящему изобретению, исходное вещество для его получения, промежуточное соединение и так далее могут быть синтезированы различными способами, и следует понимать, что такие способы включены в объем настоящего изобретения применительно к получению соединения формулы 1.
Композиция, содержащая соединение формулы 1, и ее применение
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция и ее применение для лечения или предупреждения связанных с протеинкиназой заболеваний, где указанная композиция содержит соединение следующей формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента:
Формула 1 является такой, как определено выше.
Используемый здесь термин "предупреждение" означает все действия, которые подавляют связанные с протеинкиназой заболевания или задерживают их возникновение при введении фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Используемый здесь термин "лечение" означает все действия, благодаря которым происходит облегчение или обратное развитие симптомов связанных с протеинкиназой заболеваний при введении фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли оказывают существенный эффект в отношении предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний, демонстрируя ингибиторную активность в отношении протеинкиназы.
В настоящем изобретении протеинкиназа может представлять собой янус-киназу (JAK), но не ограничивается этим.
В настоящем изобретении указанные заболевания, связанные с протеинкиназой, включают рак; аутоиммунные заболевания, такие как псориаз, ревматоидный артрит, волчанка, воспалительное заболевание кишечника, хроническая обструктивная болезнь легких и так далее; неврологические заболевания; метаболические заболевания; или инфекции.
В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли означают соли, обычно используемые в фармацевтической промышленности, например, соли, образованные неорганическими ионами, такими как кальций, калий, натрий, магний и тому подобными; соли неорганических кислот, образованные соляной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, бромноватой кислотой, йодноватой кислотой, хлорной кислотой, винной кислотой, серной кислотой и тому подобными; соли органических кислот, образованные уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, щавелевой кислотой, бензойной кислотой, винной кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, гликолевой кислотой, глюконовой кислотой, галактуроновой кислотой, глутаминовой кислотой, глутаровой кислотой, глюкуроновой кислотой, аспарагиновой кислотой, аскорбиновой кислотой, угольной кислотой, ванилиновой кислотой, йодистоводородной кислотой и так далее; соли сульфоновой кислоты, образованные метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, нафталинсульфоновой кислотой и тому подобными; соли аминокислот, образованные глицином, аргинином, лизином и так далее; соли аминов, образованные триметиламином, триэтиламином, аммиаком, пиридином, пиколином и так далее; и тому подобные, но виды солей, подразумеваемые в настоящем изобретении, не ограничиваются перечисленными солями. В настоящем изобретении предпочтительные соли включают соляную кислоту, трифторуксусную кислоту, лимонную кислоту, бромноватую кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту и винную кислоту.
Для ее введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению помимо соединения формулы 1, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей может дополнительно содержать по меньшей мере один вид фармацевтически приемлемого носителя, и при необходимости также может быть использовано добавление других традиционных вспомогательных веществ, таких как антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатические агенты и так далее. Также такая фармацевтическая композиция может быть изготовлена таким образом, что в нее дополнительно добавляют разбавители, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, связующие и смазывающие вещества.
Композиция по настоящему изобретению может быть введена перорально или парентерально (например внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно) в соответствии с предназначенным способом, в котором ее дозировка варьируется в определенном диапазоне в зависимости от веса, возраста, пола, состояния здоровья и питания пациента, времени введения, способа введения, скорости выведения, тяжести заболевания и тому подобного. Суточная доза соединения формулы 1 по настоящему изобретению составляет приблизительно от 0,001 до 1000 мг/кг и может быть введена один раз в сутки или разделена на несколько приемов.
Помимо соединения формулы 1, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей, указанная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один активный ингредиент, который демонстрирует такой же или подобный лечебный эффект.
Согласно настоящему изобретению предложен способ предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы 1, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей.
Используемый здесь термин "субъект" означает млекопитающих, включая людей, а "введение" означает получение пациентом заранее определенного вещества посредством использования любого подходящего способа.
Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения формулы 1, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей, которые эффективны для предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний.
Способ предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний по настоящему изобретению включает не только борьбу с самими заболеваниями до проявления их симптомов, но также подавление или устранение таких симптомов посредством введения соединения формулы 1, его стереоизомеров или его фармацевтически приемлемых солей. В процессе лечения заболеваний профилактическая или терапевтическая доза определенного активного компонента может варьировать в зависимости от природы и тяжести заболеваний или состояний и пути введения активного компонента. Доза и частота ее введения могут варьировать в зависимости от возраста, веса и реакций отдельного пациента. Подходящая доза и применение могут быть легко выбраны специалистами в данной области техники, естественно, с учетом таких факторов. Также, способ предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний по настоящему изобретению может дополнительно включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного агента, который является полезным в лечении заболеваний, наряду с соединением формулы 1, его стереоизомерами или его фармацевтически приемлемыми солями, и дополнительный активный агент может проявлять синергический эффект или аддитивный эффект вместе с соединением формулы 1, его стереоизомерами или его фармацевтически приемлемыми солями.
Для изготовления лекарственного средства соединение формулы 1, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли могут быть объединены с приемлемыми адъювантами, разбавителями, носителями и так далее и могут быть приготовлены в виде комплексного препарата вместе с другими активными агентами и, таким образом, обладать синергическим действием активных компонентов.
Объекты, упомянутые в применении, составе и терапевтическом способе по настоящему изобретению, используют одинаково, если они не противоречат друг другу.
Полезные эффекты изобретения
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли оказывают выраженный превосходный эффект в отношении предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний, демонстрируя ингибиторную активность в отношении протеинкиназы.
Способ осуществления изобретения
Ниже представлены предпочтительные примеры для лучшего понимания настоящего изобретения. Однако следующие примеры представлены только с целью иллюстрации настоящего изобретения, и, таким образом, настоящее изобретение не ограничивается ими. При получении соединения по настоящему изобретению последовательность взаимодействий может быть соответствующим образом изменена. Другими словами, любая стадия взаимодействия может быть проведена раньше, чем описано здесь, или может быть введена любая замена заместителя, и при необходимости может быть использован любой реагент, отличный от использованного в примерах.
Различные способы синтеза исходного вещества известны для синтеза соединения по настоящему изобретению. Если указанное исходное вещество имеется в продаже, такое вещество можно приобрести и использовать от поставщика. В качестве поставщиков реагентов используют такие компании, как Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Combi-Blocks, Dae-Jung и другие, но не ограничиваются ими. Также, все приобретенные вещества использовали без какой-либо дополнительной очистки, если не указано иное.
Прежде всего, соединения, использованные для синтеза в приведенных ниже примерах, были получены, как показано в следующем примере получения. Следующие примеры могут быть соответствующим образом изменены и модифицированы специалистами в данной области техники в пределах объема настоящего изобретения.
Пример 1: синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилоут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
[Стадия 1] Синтез N-(4-бромшфидин-2-ил)1щклопропанкарбоксамида
4-Бромпиридин-2-амин (2,0 г; 11,56 ммоль) растворяли в дихлорметане, после чего по каплям добавляли пиридин (1,8 мл) и циклопропанкарбонилхлорид (1,2 мл; 13,87 ммоль) при 0°С и затем перемешивали при этой температуре в течение одного часа. Реакционную смесь добавляли в воду (100 мл), после чего полученное твердое вещество отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г; 8,7 ммоль).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 10.99-11.14 (m, 1H), 8.33 (d, J=1,83 Гц, 1H), 8.22 (d, J=5,31 Гц, 1H), 7.29-7.42 (m, 1H), 1.94-2.07 (m, 1H), 0.83 (d, J=6,04 Гц, 4H).
+
MC ((масс-спектрометрия)(ЭРИ (электрораспылительная ионизация)+) m/z 241, 243 (M+H).
[Стадия 2] Синтез 7-нитро-1-тозил-1Н-индола
7-Нитро-1Н-индол (20 г; 123,3 ммоль) растворяли в диметилформамиде (1,2 л), после чего медленно по каплям добавляли гидрид натрия (3,2 г; 135,6 ммоль) при 0°С, затем медленно по каплям добавляли тозилхлорид (26 г; 135,6 ммоль) и перемешивали в течение двух часов. В полученную смесь добавляли дихлорметан (300 мл), затем промывали водой (300 мл; дважды), затем сушили безводным сульфатом магния и затем фильтровали, после чего полученный фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Этиловый эфир добавляли в полученный перегнанный в вакууме фильтрат, после чего полученное твердое вещество отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (21 г; 66,4 ммоль).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8.05 (d, J=3,66 Гц, 1H), 7.97 (d, J=7,68 Гц, 1H), 7.82 (d, J=7,87 Гц, 1H), 7.78 (d, J=8,42 Гц, 2Н), 7.40-7.50 (m, 3Н), 7.08 (d, J=3,66 Гц, 1H), 2.37 (s, 3Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 317 (М+Н).
[Стадия 3] Синтез 3-бром-7-нитро-1-тозил-1Н-индола
7-Нитро-1-тозил-1Н-индол (21 г; 66,4 ммоль) растворяли в ацетонитриле (664 мл), после чего добавляли N-бромсукцинимид (24 г; 132,78 ммоль) и затем нагревали до 50°С в течение 18 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего полученное твердое вещество отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (24,9 г; 63 ммоль).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8.44-8.51 (m, 1Н), 7.94-8.00 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 3H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 395, 397 (M+H).
[Стадия 4] Синтез 7-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1 Н-индола
3-Бром-7-нитро-1-тозил-1Н-индол (24,9 г; 63 ммоль), дипинаколборан (32 г; 126 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (5,2 г; 6,4 ммоль), ацетат калия (12 г; 122,2 ммоль) добавляли в диоксан (630 мл) и затем нагревали до 100°С в течение двух часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем перегоняли при пониженном давлении, после чего добавляли дихлорметан (300 мл) и затем промывали дистиллированной водой (300 мл; дважды). Отделенный органический слой сушили безводным сульфатом магния и затем фильтровали, после чего полученный фильтрат перегоняли при пониженном давлении. Разделение проводили с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (16,9 г; 38,2 ммоль).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8.33 (s, 1Н), 8.16-8.21 (m, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 443 (M+H).
[Стадия 5] Синтез 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1Н-индол-7-амина
7-Нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1Н-индол (16,9 г; 38,2 ммоль) растворяли в смеси этанол/дистиллированная вода (2/1; 330 мл), после чего добавляли железо (6,4 г; 114,6 ммоль) и хлорид аммония (20 г; 382 ммоль) и затем нагревали до 80°С в течение трех часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли метанол и затем фильтровали для удаления железа. Полученный фильтрат перегоняли при пониженном давлении и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (7,4 г; 17,9 ммоль).
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 7.80-7.83 (m, 1Н), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 2.31-2.34 (m, 3Н), 2.28-2.30 (m, 1H) 1.30 (s, 12H) 1.14-1.19 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 413 (M+H).
[Стадия 6] Синтез N-(4-(7-амино-1-тозил-1H-индол-3-ил)пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоксамида
3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1Н-индол-7-амин (7,4 г; 17,9 ммоль) растворяли в растворе диметилформамида в дистиллированной воде (2:1), после чего добавляли N-(4-бромпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (5,1 г; 21,48 ммоль), полученный на стадии 1 примера 1, [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий (2,2 г; 2,68 ммоль) и фосфат калия (4,7 г; 21,48 ммоль) и затем перемешивали при 100°С в течение одного часа. После завершения реакции указанную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Раствор экстрагированных веществ сушили безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением остатка в результате. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (5 г; 11,2 ммоль).
+
МС(ЭРИ+) m/z 447 (М+Н).
[Стадия 7] Синтез N-(4-(7-амино-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоксамида
4
N-(4-(7-Амино-1-тозил-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (5 г; 11,2 ммоль) вводили в смесь тетрагидрофуран/метанол (1/1; 100 мл), после чего добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия и затем перемешивали при 30-40°С в течение трех часов. После завершения реакции указанную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли насыщенный водный раствор NHCl при перемешивании. Органический слой экстрагировали дихлорметаном и затем концентрировали при пониженном давлении, после чего полученный остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г; 9,2 ммоль).
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.24 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=5,3 Гц), 7.90 (d, 1H, J=2,7 Гц), 7.37 (dd, 1H, J=1,3, 5,3 Гц), 7.22 (d, 1H, J=8,1 Гц), 6.88 (t, 1H, J=7,8 Гц), 6.42 (d, 1H, J=7,5 Гц), 1.9-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 293 (М+Н).
[Стадия 8] Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
2
1,5 Эквивалента 2-циано-3-метилбут-2-еновой кислоты, 1,5 эквивалента HATU (гексафторфосфат 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилмочевины), 2 эквивалента DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин) и синтезированный N-(4-(7-амино-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (100 мг) вводили в раствор дихлорметана и затем перемешивали при комнатной температуре. После завершения взаимодействия в указанную смесь добавляли НО, после чего проводили экстракцию дихлорметаном для отделения органического слоя. После концентрирования смеси полученный концентрат разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением продукта, то есть N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида.
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 10.79 (br s, 1Н), 10.34 (br d, 1H, J=0,9 Гц), 8.55 (br s, 1Н), 8.27 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.42 (br d, 1Н, J=4,8 Гц), 7.37 (br s, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.24 (br s, 3H), 2.18 (br s, 3H), 2.0-2.0 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 400 (M+H).
Примеры 2-41
Далее соединения по Примерам 2-41 были получены тем же способом, который показан в Примере 1, но с соответствующим реагентом, с учетом реакционной схемы 1 и структуры соединения, которое должно быть получено.
Пример 2: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3,5-дифторбензамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1Н), 10.79 (s, 1Н), 10.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1Н), 8.2-8.3 (m, 1Н), 8.01 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 1Н), 7.80 (br s, 2Н), 7.5-7.6 (m, 1Н), 7.4-7.5 (m, 1Н), 7.3-7.4 (m, 1Н), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 433 (М+Н).
Пример 3: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)циклогексанкарбоксамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.04 (s, 1Н), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.5-8.5 (m, 1H), 8.4-8.5 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 8H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 403 (M+H).
Пример 4: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-2-фторизоникотинамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.8-10.8 (m, 1H), 10.5-10.6 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.5-8.5 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1Н), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.44 (br d, 1H, J=1,5 Гц), 7.36 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 416 (M+H).
Пример 5: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3,5-диметилбензамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.0-11.1 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.5-8.5 (m, 1H), 8.5-8.5 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J=4,0 Гц), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.06 (s, 10H), 0.85 (br s, 4H), 0.7-0.7 (m, 1H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 425 (M+H).
Пример 6: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)тиазол-5-карбоксамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.48 (br s, 1Н), 10.79 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=5,5 Гц), 7.96 (d, 1H, J=2,7 Гц), 7.82 (d, 1H, J=7,7 Гц), 7.67 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J=7,9 Гц), 2.33(m, 1H), 0.6-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 404 (M+H).
Пример 7: Синтез N-(4-(7-бутирамидо-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоксамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.2-11.3 (m, 1H), 10.6-10.8 (m, 1H), 9.6-9.8 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.4-2.4 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 363 (M+H).
Пример 8: Синтез N-(4-(7-(2-цианоацетамидо)-1Н-индол-3-ил)-5-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 11.29-11.40 (m, 1H), 10.71-10.80 (m, 1Н), 10.08-10.24 (m, 1Н), 8.33-8.43 (m, 1H), 7.94-8.02 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 1Н), 7.24-7.34 (m, 2Н), 7.09-7.17 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 2Н), 2.42-2.47 (m, 3Н), 2.00-2.10 (m, 1H), 0.77-0.88 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 374 (М+Н).
Пример 9: Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-6-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 11.14-11.30 (m, 1H), 10.71 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.23 (s, 2Н), 7.63-7.76 (m, 1Н), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 1Н), 7.03-7.15 (m, 1H), 2.68 (s, 6Н), 2.28-2.34 (m, 3Н), 2.14-2.27 (m, 6Н), 1.95-2.06 (m, 1Н), 0.75-0.87 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 414 (М+Н).
Пример 10: Синтез N-(4-(7-(2-цианоацетамидо)-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.37 (br s, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 10.1-10.2 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 3.98 (br s, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 360 (M+H).
Пример 11: Синтез 4-циано-N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.3-11.4 (m, 1H), 11.3-11.3 (m, 1H), 10.8-10.8 (m, 1H), 10.1-10.2 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.17 (br d, 2Н, J=3,1 Гц), 4.0-4.1 (m, 2Н), 3.5-3.6 (m, 2Н), 2.2-2.3 (m, 4Н), 1.9-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 430 (М+Н).
Пример 12: Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-5-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
+
МС(ЭРИ+) m/z 414 (М+Н).
Пример 13: Синтез N-(4-(7-(2-(1-цианоциклопропил)ацетамидо)-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.41 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H 8.27 (d, 1H, J=5,3 Гц), 8.01 (d, 1H, J=2,7 Гц), 7.76 (d, 1H, J=7,9 Гц), 7.54 (d, 1H, J=7,5 Гц), 7.41 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7.14 (t, 1H, J=7,8 Гц), 2.72 (s, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.2-1.2 (m, 4H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 400 (M+H).
Пример 14: Синтез N-(4-(7-(2-цианопропанамидо)-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 10.80 (s, 1Н), 10.23 (s, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.27 (d, 1H, J=5,3 Гц), 8.02 (d, 1H, J=2,9 Гц), 7.82 (d, 1H, J=8,1 Гц), 7.43 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7.34 (d, 1H, J=7,5 Гц), 7.1-7.2 (m, 1H), 1.99 (br d, 1H, J=7,3 Гц), 1.62 (d, 3Н, J=7,3 Гц), 0.8-0.9 (m, 4H).
-
МС(ЭРИ+) m/z 374 (М+Н).
Пример 15: Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-5-метил-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.20 (br s, 1H), 10.76 (s, 1Н), 10.28 (br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.27 (br d, 1H, J=5,7 Гц), 7.89 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.26 (br s, 1H), 2.42 (br s, 3H), 2.23 (br s, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 0.8-0.9 (m, 4H).
-
МС(ЭРИ+) m/z 414 (М+Н).
Пример 16: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-5-метил-1Н-индол-7-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.50 (br s, 1Н), 10.76 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.27 (br d, 1H, J=5,3 Гц), 7.88 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.43 (br d, 1H, J=4,8 Гц), 7.32 (br s, 1H), 2.5-2.7 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 6H), 2.05 (brs, 1H), 0.7-0.9 (m, 4H).
-
МС(ЭРИ+) m/z 427 (М+Н).
Пример 17: Синтез N-(4-(7-(2,3-диметилбут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11 3-11.3 (m, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.7-9.7 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.91 (s, 3Н), 1.82 (s, 3Н), 1.76 (s, 3Н), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 389 (М+Н).
Пример 18: Синтез N-(4-(7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамидо)-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.4-11.4 (m, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.7-9.8 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.7-2.7 (m, 1H), 2.69 (s, 3Н), 2.4-2.4 (m, 3Н), 2.3-2.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 8Н), 0.8-0.9 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 447 (М+Н).
Пример 19: Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-3-ил)-6-метоксипиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.12-11.27 (m, 1Н), 10.52-10.71 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.47-8.61 (m, 1H), 8.09-8.19 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 3H), 2.23-2.26 (m, 3H), 2.17-2.20 (m, 3H), 2.10-2.15 (m, 1H), 0.83-0.87 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 430 (M+H).
Пример 20: Синтез N-(4-(7-(2-цианоацетамидо)-1Н-индол-3-ил)-6-метоксипиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.11-11.26 (m, 1H), 10.50-10.63 (m, 1Н), 10.05-10.12 (m, 1H), 8.51-8.59 (m, 1H), 8.12-8.20 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, 1H), 0.79-0.90 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 390 (M+H).
Пример 21: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-4-(трифторметил)тиазол-2-карбоксамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1Н), 10.99 (s, 1H), 10.8-10.9 (m, 1H), 8.8-8.9 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.9-8.1 (m, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 472 (M+H).
Пример 22: Синтез (Е)-N-(4-(7-(2-циано-3-фенилакриламидо)-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1Н), 10.4-10.5 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1Н), 8.2-8.3 (m, 4Н), 8.0-8.1 (m, 2Н), 8.00 (br s, 1Н), 7.86 (br dd, 1H, J=3,7, 8,2 Гц), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 448 (M+H).
Пример 23: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.7-11.8 (m, 1Н), 11.48 (br s, 1H), 10.78 (br s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.14 (br d, 24, J=19,4 Гц), 6.99 (br d, 1H, J=2,0 Гц), 6.2-6 2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 386 (M+H).
Пример 24: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-4-метилникотинамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.4-11.5 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.8-8.9 (m, 1Н), 8.58 (br s, 2Н), 8.2-8.3 (m, 1Н), 8.0-8.0 (m, 1Н), 7.8-7.9 (m, 1Н), 7.5-7.6 (m, 1Н), 7.4-7.5 (m, 2Н), 7.1-7.2 (m, 1Н), 3.4-3.4 (m, 3Н), 2.0-2.1 (m, 1Н), 0.8-0.9 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 412 (М+Н).
Пример 25: Синтез (Е)-N-(4-(7-(2-циано-3-(тиофен-2-ил)акриламидо)-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.5-11.5 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 10.29 (s, 1Н), 8.59 (d, 2Н, J=19,2 Гц), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 2Н), 7.8-7.9 (m, 1Н), 7.3-7.5 (m, 2Н), 7.20 (br d, 2Н, J=19,0 Гц), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 454 (М+Н).
Пример 26: Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1-метил-1Н-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 10.80 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.49-8.54 (m, 1H), 8.25-8.31 (m, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 2.21 (s, 3Н), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.16-1.26 (m, 6Н), 0.78-0.87 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 414 (М+Н).
Пример 27: Синтез 4-циано-N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)бензамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1Н), 10.7-10.9 (m, 1Н), 10.4-10.5 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.22 (br d, 2Н, J=8,1 Гц), 8.07 (d, 2Н, J=8,2 Гц), 8.00 (d, 1H, J=2,6 Гц), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J=7,5 Гц), 7.20 (s, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 422 (М+Н).
Пример 28: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-6-метилникотинамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.53 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.0-9.1 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (br d, 2H, J=5,3 Гц), 7.99 (d, 1H, J=2,4 Гц), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 412 (M+H).
Пример 29: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-6-(трифторметил)никотинамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.0-9.1 (m, 1H), 8.6-8.6 (m, 1H), 8.4-8.5 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 466 (M+H).
Пример 30: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-5,6-дифторникотинамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.4-11.5 (m, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (s, 2Н), 8.04 (d, 1H, J=1,8 Гц), 7.8-7.9 (m, 2Н), 7.44 (br d, 2Н, J=6,8 Гц), 7.21 (s, 1H), 2.0-2.1 (m, 1Н), 0.7-0.9 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 434 (М+Н).
Пример 31: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-5-фторникотинамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11 4-11.5 (m, 1H), 10.8-10.8 (m, 1H), 8.8-8.8 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1Н), 7.87 (br s, 2H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 416 (M+H).
Пример 32: Синтез 6-хлор-N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)никотинамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 8.61-8.69 (m, 1H), 8.31-8.39 (m, 1H), 8.26 (d, 1H, J=5,1 Гц), 8.12 (s, 1H), 7.98 (br s, 2Н), 7.8-7.8 (m, 1Н), 7.62 (br d, 1H, J=1,1 Гц), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.1-7 2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.87 (br d, 4H, J=1,1 Гц).
+
МС(ЭРИ+) m/z 433 (M+H).
Пример 33: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 10.0-10.1 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.93 (br d, 1H, J=1,8 Гц), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.83 (br s, 1H), 2.05 (br d, 1H, J=2,4 Гц), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 387 (M+H).
Пример 34: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 12.08 (s, 1H), 11.3-11.5 (m, 1H), 10.8-11.0 (m, 1H), 8.50 (br dd, 2Н, J=2,l, 7,2 Гц), 8.26 (br d, 2H, J=5,5 Гц), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 428 (M+H).
Пример 35: Синтез 2-циано-N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)изоникотинамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.5-11.6 (m, 1H), 10.8-10.8 (m, 1H), 10.7-10.7 (m, 1H), 9.0-9.1 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.29 (s, 2Н), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.9-7.9 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.2-7.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 423 (М+Н).
Пример 36: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-4-этил-1Н-пиррол-2-карбоксамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.5-11.5 (m, 1H), 11.4-11.5 (m, 1H), 10.7-10.8 (m, 1H), 9.5-9.7 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.0-7.0 (m, 1H), 6.8-6.8 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.23 (br s, 2H), 1.18 (t, 4H, J=7,6 Гц), 0.85 (br d, 4H, J=14,3 Гц).
+
МС(ЭРИ+) m/z 414 (M+H).
Пример 37: Синтез 3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-7-(3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо)-1Н-индол-1-карбоксамида
1
6
Н ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.98 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 2Н), 8.03 (d, 1H, J=8,2 Гц), 7.96 (s, 1H), 7.44 (br d, 1H, J=5,3 Гц), 7.25 (t, 1H, J=8,0 Гц), 7.05 (d, 1H, J=7,7 Гц), 3.8-4.0 (m,4H), 2.0-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 543 (M+H).
Пример 38: Синтез N-(3-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-фторбензамида
1
6
H ЯМР (DMSO-d, 400 МГц) δ 11.24 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=5,3 Гц), 7.90 (d, 1H, J=2,7 Гц), 7.37 (dd, 1H, J=1,3, 5,3 Гц), 7.22 (d, 1H, J=8,1 Гц), 6.88 (t, 1H, J=7,8 Гц), 6.42 (d, 1H, J=7,5 Гц), 1.9-2.1 (m, 1H), 0.8-0.9 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 415 (M+H).
Пример 39: Синтез N-(4-(7-(3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо)-1H-индол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.21-11.33 (m, 1H), 10.71-10.80 (m, 1H), 8.67-8.76 (m, 1H), 8.51-8.56 (m, 1H), 8.21-8.29 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 1H), 0.79-0.88 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 418 (M+H).
Пример 40: Синтез N-(4-(4-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
[Стадия 1] Синтез N-(4-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
2-Амино-4-фторпиридин (5 г; 44,6 ммоль) растворяли в дихлорметане, после чего медленно по каплям добавляли пиридин (10,5 мл) и циклопропанкарбонилхлорид (4,9 мл; 53,5 ммоль) при 0°С и затем перемешивали при этой температуре в течение двух часов. Реакционную смесь добавляли в воду, после чего полученное твердое вещество отфильтровывали и затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,67 г; 90,1 ммоль) (70%).
+
МС(ЭРИ+) m/z 181 (М+Н).
[Стадия 2] Синтез N-(4-(4-нитро-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоксамида
4
4-Нитро-1Н-индол (4,3 г; 26,6 ммоль) растворяли в диметилформамиде (50 мл), после чего медленно добавляли 60%-ный NaH в масле (1,1 г; 26,6 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа, затем добавляли N-(4-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (4,0 г; 22,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали. После завершения реакции указанную смесь перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли насыщенный водный раствор NHCl при перемешивании. Органический слой экстрагировали дихлорметаном и затем концентрировали при пониженном давлении, после чего полученный остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.09-11.27 (m, 1H), 8.46-8.56 (m, 1H), 8.34-8.42 (m, 1Н), 8.13-8.24 (m, 3Н), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 1.99-2.12 (m, 1H), 0.79-0.93 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 323 (M+H).
[Стадия 3] Синтез N-(4-(4-амино-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоксамида
N-[4-(4-Нитроиндол-1-ил)-2-пиридил]циклопропанкарбоксамид (5 г; 15,5 ммоль) вносили в метанол (100 мл), после чего добавляли Pd/C (500 мг) и затем перемешивали при 40-50°С в атмосфере водорода в течение шести часов. После завершения реакции указанную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через целит. Полученный фильтрат перегоняли при пониженном давлении и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (3,9 г; 87%).
+
МС(ЭРИ+) m/z 293 (М+Н).
[Стадия 4] Синтез N-(4-(4-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
Процесс проводили по существу так же, как на стадии 8 Примера 1 с получением продукта, то есть N-(4-(4-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.04-11.12 (m, 1H), 10.41-10.54 (m, 1H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H) 6.91-6.98 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.02-2.07 (m, 1H), 1.19-1.26 (m, 2H), 0.83-0.87 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 400 (M+H).
Примеры 41-62
Далее соединения по Примерам 41-62 были получены тем же способом, который показан в Примере 40, но с соответствующим реагентом, с учетом реакционной схемы 2 и структуры соединения, которое должно быть получено.
Пример 41: Синтез N-(4-(4-(2-цианоацетамидо)-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 10.99-11.17 (m, 1H), 10.03-10.22 (m, 1H), 8.42-8.48 (m, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 0.77-0.89 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 360 (M+H).
Пример 42: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1H-индол-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.67-11.80 (m, 1H), 10.98-11.13(m, 1H), 9.66-9.81 (m, 1Н), 8.43 (s, 2H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.11-6.25 (m, 1H), 1.97-2.14 (m, 1H), 0.77-0.94 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 386 (M+H).
Пример 43: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-2-метилтиазол-5-карбоксамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.02-11.14 (m, 1H), 10.03-10.15 (m, 1H), 8.40-8.49 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 1H), 2.80 (s, 3Н), 1.99-2.11 (m, 1H), 0.86 (br d, J=4,76 Гц, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 418 (M+H).
Пример 44: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-3,5-дифторбензамида
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.08 (s, 1Н), 10.45 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.78 (s, 3Н), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 0.80-0.91 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 433 (M+H).
Пример 45: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 12.71-12.87 (m, 1Н), 10.96-11.22 (m, 1H), 8.38-8.62 (m, 3H), 8.16-8.26 (m, 2H), 7.78-7.94 (m, 1H), 7.48-7.66 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 1H), 6.83-6.97 (m, 1H), 6.55-6.72 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 3H), 1.97-2.17 (m, 1H), 0.77-0.96 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 428 (M+H).
Пример 46: Синтез N-(4-(4-(2-циано-3-(тиофен-2-ил)акриламидо)-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMS0-d) δ 11.02-11.12 (m, 1Н), 10.25-10.40 (m, 1Н), 8.57-8.64 (m, 1H), 8.40-8.49 (m, 2Н), 8.11-8.20 (m, 1Н), 7.94-8.01 (m, 1H), 7.76-7.83 (m, 1Н), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2Н), 7.24-7.33 (m, 1H), 6.85-6.93 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 0.73-0.92 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 454 (М+Н).
Пример 47: Синтез 4-циано-N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)бензамида
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.04-11.14 (m, 1H), 10.48-10.62 (m, 1H), 8.40-8.49 (m, 2H), 8.14-8.23 (m, 2H), 7.99-8.09 (m, 2H), 7.74-7.83 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 0.80-0.90 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 422 (M+H).
Пример 48: Синтез N-(4-(4-(2-циано-3-фенилакриламидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.05-11.14 (in, 1H), 10.37-10.49 (m, 1H), 8.41-8.49 (m, 2H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.00-8.09 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 1H), 0.79-0.90 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 448 (M+H).
Пример 49: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-1-метил-1Н-индол-2-карбоксамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.04-11.12 (m, 1H), 10.31-10.40 (m, 1H), 8.40-8.48 (m, 2Н), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 2Н), 7.37-7.44 (m, 2Н), 7.27-7.35 (m, 2Н), 7.09-7.19 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 3Н), 2.00-2.11 (m, 1Н), 0.78-0.89 (m, 4Н) м.д.
+
МС(ЭРИ+) m/z 450 (М+Н).
Пример 50: Синтез 4-циано-N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.09 (s, 1H), 10.22-10.38 (m, 1H), 8.37-8.49 (m, 2H), 7.79 (d, J=3,48 Гц, 1H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 1H), 6.76 (d, J=3,48 Гц, 1H), 3.99 (br d, J=11,89 Гц, 2H), 3.54-3.68 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 4H), 1.99-2.10 (m, 1H), 0.86 (br d, J=4,03 Гц, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 430 (M+H).
Пример 51: Синтез 2-циано-N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)изоникотинамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.03-11.15 (m, 1H), 10.65-10.80 (m, 1H), 8.92-9.04 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39-8.48 (m, 2H), 8.21-8.28 (m, 1H), 7.75-7.84 (m, 1H), 7.55-7.72 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 1H), 6.97-7.07 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 0.74-0.92 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 423 (M+H).
Пример 52: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-2-фторизоникотинамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.01-11.16 (m, 1H), 10.54-10.68 (m, 1H), 8.41-8.51 (m, 3H), 7.86-7.98 (m, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 0.86 (br s, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 416 (M+H).
Пример 53: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-2,3-дифторизоникотинамида
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.09 (s, 1H), 10.52-10.81 (m, 1H), 8.35-8.53 (m, 2H), 8.14-8.29 (m, 1H), 7.79 (br d, J=3,48 Гц, 2H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.64 (d, J=8,42 Гц, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 1H), 6.91-7.06 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 0.86 (br d, J=4,21 Гц, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 434 (M+H).
Пример 54: Синтез N-(4-(4-(2-цианопропанамидо)-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.08 (br s, 1H), 10.12-10.37 (m, 1H), 8.36-8.49 (m, 2H), 7.74-7.85 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 1H), 6.93-7.05 (m, 1H), 4.11-4.24 (m, 1H), 1.97-2.13 (m, 1H), 1.57 (d, J=7,14 Гц, 3Н), 0.85 (br s, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 374 (M+H).
Пример 55: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 10.99-11.18 (m, 1Н), 9.68-10.13 (m, 1H), 8.35-8.52 (m, 2H), 7.83-7.95 (m, 1H), 7.71-7.82 (m, 1H), 7.55-7.71 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 1H), 6.71-6.93 (m, 2H), 1.98-2.13 (m, 1H), 0.73-0.92 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 387 (M+H).
Пример 56: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-3-фтор-4-метоксибензамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.01-11.17 (m, 1Н), 10.10-10.30 (m, 1H), 8.39-8.51 (m, 2H), 7.87-8.02 (m, 2H), 7.72-7.80 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.24-7.42 (m, 3H), 6.85-6.98 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 0.86 (br d, J=3,84 Гц, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 445 (M+H).
Пример 57: Синтез (1R,2S)-2-циано-N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)циклопропан-1-карбоксамида
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 10.97-11.19 (m, 1H), 10.25-10.47 (m, 1H), 8.34-8.54 (m, 2Н), 7.70-7.85 (m, 2Н), 7.50-7.62 (m, 1Н), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 1H), 2.56-2.71 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 2H), 0.86 (br d, J=3,84 Гц, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 386 (M+H).
Пример 58: Синтез N-(4-(4-(2-(1-цианоциклопропил)ацетамидо)-1Н-индол-1-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.00-11.10 (m, 1H), 9.80-9.91 (m, 1H), 8.38-8.48 (m, 2Н), 7.72-7.81 (m, 2Н), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.02-2.11 (m, 1H), 0.85 (br s, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 400 (M+H).
Пример 59: Синтез N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-ил)-6-метилникотинамида
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 10.99-11.14 (m, 1H), 10.31-10.47 (m, 1H), 8.98-9.11 (m, 1H), 8.38-8.48 (m, 2H), 8.20-8.33 (m, 1H), 7.72-7.82 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H),2.5S(s, 3H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.22-1.31 (m, 5H), 0.80-0.92 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 412 (M+H).
Пример 60: Синтез N-(4-(4-(2,3-диметилбут-2-енамидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 10.97-11.15 (m, 1H), 9.69-9.87 (m, 1H), 8.35-8.51 (m, 2H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.50-7.61 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.15-7.28 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 3H), 1.78-1.85 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 0.77-0.91 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 389 (M+H).
Пример 61: Синтез N-(4-(4-(3-(2,4-дифторфенил)уреидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8.98-9.08 (m, 1H), 8.80-8.91 (m, 1H), 8.38-8.49 (m, 2H), 8.10-8.30 (m, 1H), 7.81-7.92 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 1H), 6.86-6.97 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 0.86 (br d, J=4,39 Гц, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 448 (M+H).
Пример 62: Синтез N-(4-(4-(3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо)-1Н-индол-1-ил)-пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.06 (s, 1H), 8.64-8.77 (m, 1H), 8.35-8.52 (m, 2Н), 7.71-7.86 (m, 2Н), 7.32-7.49 (m, 2Н), 7.12-7.23 (m, 1H), 6.93-7.05 (m, 1H), 6.73-6.90 (m, 3Н), 3.93-4.08 (m, 2Н), 3.84 (m, 4Н), 1.98-2.09 (m, 1H), 0.78-0.93 (m, 4Н).
+
МС(ЭРИ+) m/z 418 (М+Н).
Далее соединение по Примеру 63 получали путем осуществления синтеза таким же способом, который показан в Примере 1, или использовали соответствующий реагент с учетом реакционной схемы 1 и структуры соединения, которое должно быть получено.
Пример 63: Синтез N-(4-(7-(2-циано-3-метилбут-2-енамидо)-1Н-индазол-3-ил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11.25-11.42 (m, 1H), 10.95-11.03 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.39-8.47 (m, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.13-7.28 (m, 1H), 4.96-5.48 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.96-2.23 (m, 3H), 0.81-0.91 (m, 4H).
+
МС(ЭРИ+) m/z 401 (M+H).
Экспериментальный пример 1: анализ способности к ингибированию активности JAK1 (ADP-Glo™ Kinase assay)
Ингибирующее действие соединения по изобретению в отношении JAK определяли следующим образом.
2
Контрольное вещество и исследуемое вещество готовили путем разбавления в каждой концентрации с использованием DMSO. Одновременно готовили АТР (аденозинтрифосфат) (250 мкМ) и субстрат JAK (JAK1, IRS-ltide 40 нг/мл) путем разбавления в киназном буфере (40 мМ Трис-HCl (трис(гидроксиметил)аминометан) рН 7,5, 20 мМ MgCl, 0,5 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин), 50 мкМ DTT (дитиотреитол)).
Исследуемое лекарственное средство для каждой концентрации, субстрат, АТР и JAK ферменты смешивали в пробирке Эппендорфа, а затем подвергали взаимодействию в инкубаторе при 30°С в течение 40 минут.
Реагент ADP-Glo, включенный в систему ADP-GloTM Kinase Enzyme System (Promega, USA, V9571), добавляли в каждую пробирку Эппендорфа и затем подвергали взаимодействию в инкубаторе при 30°С в течение 40 минут.
Реагент для обнаружения киназы, включенный в систему ADP-GloTM Kinase Enzyme System, помещали в пробирку Эппендорфа, после чего измеряли люминесценцию с использованием анализатора Wallac Victor 2ТМ со временем интеграции, установленным на 1 секунду, и анализировали ингибиторную способность исследуемого вещества в отношении фосфорилирования JAK. Концентрацию соединения, при которой происходит 50%-ное ингибирование активности фермента JAK по сравнению с контрольной группой, определяли как IC50 (нМ) ингибитора. Результаты представлены в следующей Таблице 1.
Промышленная применимость
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли оказывают выраженный превосходный эффект в отношении предупреждения или лечения связанных с протеинкиназой заболеваний, демонстрируя ингибиторную активность в отношении протеинкиназы, и, таким образом, можно ожидать, что они будут чрезвычайно полезны при использовании в родственной фармацевтической отрасли.