(1Z,3Z)-4-ГИДРОКСИ-1-(3-БУТИЛ-3-МЕТИЛ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИН-1(2Н)-ИЛИДЕН)-4-(4-ТОЛИЛ)БУТ-3-ЕН-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ
(1Z,3Z)-4-HYDROXY-1-(3-BUTYL-3-METHYL-3,4-DIHYDROISOQUINOLIN-1(2H)-YLIDENE)-4-(4-TOLYL)BUT-3-EN-2-ONE EXHIBITING ANALGESIC AND ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому индивидуальному соединению класса 3,4-дигидроизохинолина формулы (Iа):
проявляющему анальгетическую и противовоспалительную активность, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата.
Известны структурные аналоги заявляемым соединениям - (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы (II), получаемые взаимодействием 5-арилфуран-2,3-дионов с 3,3-диалкил-1-метил-3,4-дигидроизохинолинами [Шкляев Ю.В., Масливец А.Н. Журн. орган. химии. 1996. Вып.32. С.319]. Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
Но данные аналоги не проявляли противовоспалительную и анальгетическую активности.
Задачей данного изобретения является нахождение аналогов соединениям (II), проявляющих более высокое противовоспалительное и аналитическое действие, чем известные лекарственные средства.
Поставленная задача осуществляется путем кипячения в абсолютном толуоле 2,2-диметил-6-(4-толил)-4H-1,3-диоксин-4-она с 1-метил-3,4-дигидроизохинолином, взятыми в соотношении 1:1, по схеме:
Согласно вышеуказанному способу получают новое не описанное в литературе биологически активное соединение: (1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он (Iа) формулы (Iа):
проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность.
Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Пример 1.
(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он(Iа).
Раствор 2,0 ммоль 2,2-диметил-6-(4-толил)-4H-1,3-диоксин-4-она и 2.0 ммоль изохинолина в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (Iа) отфильтровывали. Выход 85%. Т.пл. 164-166°C (разл.).
25
29
2
Найдено, %: С 79.85; H 7.83; N 3.59. СНNO.
Вычислено, %: С 79.96; Н7,78; N3,73.
-1
1
3
4
1
3
3
4
3
1
3
2
2
2
2
2
2
6
4
2
6
4
3
2
2
2
2
2
2
6
4
2
2
6
4
ИК спектр, см: 3384 ш (NH в ВВС, ОН в ВВС), 1582 ш (СО в ВВС). Спектр ЯМР Н, δ, м.д. (форма В): 0.96 т (3Н, СНСНСНСН, J 7,0 Гц), 1.15-1.21 гр. с (6Н, СНСНСН), 1.27 с (3Н, С-Ме), 2.35 с (3Н, 4-МеСН), 2.84 с (2Н, СН), 5.67 с (1Н, СН), 6.18 с (1Н, СН), 7.26-7.77 гр.с (8Н, 2СН), 10.51 с (1Н, NH), 16.04 с (1Н, ОН); (форма С): 0.90 т (3Н, СНСНСНСН, J 7.0 Гц), 1.09-1.15 гр. с (6Н, СНСНСН), 1.24 с (3Н, С-Me), 2.37 с (3Н, 4-МеСН), 2.79 с (2Н, СН изохин.), 4.00 с (2Н, CH), 5.76 с (1Н, СН), 7.23-7.91 гр.с (8Н, 2СН), 11.07 с (1Н, NH).
Полученное соединение (Iа) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах.
Исследование противовоспалительной и анальгетической активности проводили в лаборатории БАВ Естественно-научного института Пермского государственного университета.
Пример 2.
Анальгетическую активность соединения (Iа) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbarh D.J.Pharmacol and Exper. Gher. 1953, 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л.Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963, - с.152). Эффект считали достоверным при р<0,05.
Проведенные исследования показали (табл.1), что соединение (Iа) обладает анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемого соединения в доступной литературе отсутствуют.
Таблица 1Анальгетическая активность соединения (Iа)
№ соединения
Доза, мг/кг
Время оборонительного рефлекса через
2 часа
2,5 часа
1а
50, в/б
21,7±3,12
Контроль 2% крахм. слизь
50, в/б
8,9±0,8
10,6±1,21
Анальгин
93 (ЕД<sub>50</sub>) [2]
12,8±1,9
16,3±3,0
Пример 3.
Противовоспалительную активность изучали на белых крысах массой 170-200 г. Антиэкссудативное действие соединения (Iа) оценивали на модели острого воспалительного отека лапки, вызванного путем субплантарного введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Показателем действия исследуемых соединений, вводимых внутрь в дозе 50 мг/кг в 2% растворе крахмальной слизи, служила величина отека лапки, определяемая онкометрически. О силе антиэкссудативного действия судили по степени ингибирования воспалительной реакции в % к контролю [Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М. - 1982, - 17 с. Одобрено Фармакологическим комитетом М3 СССР 11 ноября 1992 г. Протокол №22]. Сравнивали эффект с ортофеном в дозе 10 мг/кг.
Таблица 2Противовоспалительная активность соединения (Iа)
№ соединения
Доза, мг/кг
Прирост отека в сравнении с исходным фоном через 4 часа после введения каррагенина, %
Торможение отека в сравнении с контролем через 4 часа, %
Iа
50, в/б
35,48±2,18
49,53
Ортофен
10 (ЕД<sub>50</sub>)
27,88±5,22
61,20
Как видно из таблицы, заявляемое соединение (Iа) обладает выраженной противовоспалительной активностью.
Следовательно, заявляемое соединение (Iа) может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного и анальгетического лекарственного средства.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант №07-03-96036)