СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ НОРМАЛИЗАЦИИ ЦИКЛА СНА/БОДРСТВОВАНИЯ
COMPOUNDS USED FOR SLEEP/WAKEFULNESS CYCLE NORMALISATION

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способам для нормализации цикла сна/бодрствования и для лечения расстройств сна.
Уровень техники
Расстройства сна, такие как апноэ во сне, бессонница, нарколепсия, синдром беспокойных ног, периодические движения конечностей, и проблема сонливости поражают многих людей во всех возрастных группах. Кроме того, когда определенные соединения используются или ими злоупотребляют, могут нарушать нормальную структуру сна. Такие соединения включают стимуляторы, например кофеин и кокаин, и депрессанты, например алкоголь. Люди, страдающие от расстройств сна, могут испытывать проблемы концентрации или сохранения бодрствования, которые могут мешать работе и социальной активности и ограничивать способность пациента управлять транспортными средствами или другими механизмами. Отсутствие адекватного сна может также ослабить иммунную систему или нарушить другие нормальные функции организма, которые могут, в свою очередь, привести к другим состояниям или заболеваниям.
Следовательно, было бы полезным обеспечить фармакотерапию, подходящую для введения всем популяциям, включая пожилых и детей, для нормализации цикла сна/бодрствования и лечения расстройств сна.
Раскрытие изобретения
В общем, изобретение характеризует способ нормализации цикла сна/бодрствования у млекопитающего посредством введения терапевтически эффективного количества цитидин-содержащего, цитозин-содержащего, креатин-содержащего, уридин-содержащего, аденозин-содержащего соединения или соединения, повышающего уровень аденозина (аденозин-повышающего соединения) млекопитающему. Способы могут быть использованы для уменьшения усталости или слабости, для повышения нежелания спать в течение дня или для улучшения качества сна у млекопитающих.
В связанном аспекте, изобретение характеризует способ лечения расстройств сна путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества цитидин-содержащего, цитозин-содержащего, креатин-содержащего, уридин-содержащего, аденозин-содержащего соединения или соединения, повышающего уровень аденозина. Примеры расстройств сна включают бессонницу, констриктивное или обструктивное апноэ во сне, синдром беспокойных ног, периодические движения конечностей, проблему сонливости или нарколепсию. Млекопитающее, страдающее от расстройства сна, также может страдать от расстройства злоупотребления различными веществами, например зависимость или употребление алкоголя, кофеина или кокаина.
Изобретение, кроме того, характеризует способ повышения когнитивной функции у млекопитающих, страдающих от депривации сна, путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества цитидин-содержащего, цитозин-содержащего, креатин-содержащего, уридин-содержащего, аденозин-содержащего соединения или соединения, повышающего уровень аденозина.
Любое из цитидин-содержащих, цитозин-содержащих, креатин-содержащих, уридин-содержащих, аденозин-содержащих соединений или соединений, повышающих уровень аденозина по изобретению может вводиться отдельно или в комбинации с другими веществами. В предпочтительных вариантах воплощения изобретения цитидин-содержащим соединением является цитидин, ЦДФ или ЦДФ-холин; цитидин-содержащее соединение включает холин; и млекопитающим является ребенок, подросток, взрослый или пожилой человек. В других предпочтительных вариантах воплощения изобретения ЦДФ-холин вводят перорально, и введение является хроническим, например, лечение имеет место в течение периода более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 30, 60, 90 или 180 дней или даже в течение периода более чем один год.
В других вариантах воплощения изобретения фосфолипид головного мозга (например, лецитин) или предшественник фосфолипидов головного мозга (например, жирная кислота или липид) также вводят млекопитающему. В других предпочтительных вариантах воплощения изобретения антидепрессант также вводят млекопитающему.
Под «расстройством сна» подразумевают расстройство, которое поражает качество, продолжительность или синхронизацию структуры сна.
Под «циклом сна/бодрствования» подразумевают цикл периодов, в которые субъект спит, и периодов, в которые субъект бодрствует. Нормальный цикл сна/бодрствования включает сон ночью и бодрствование в течение дня, хотя являются возможными другие циклы сна/бодрствования, например сон в течение дня и работа ночью.
Под «депривацией сна» подразумевают отсутствие нормального количества сна. Например, взрослый человек спит в среднем около восьми часов ночью, и взрослый человек, который получает менее чем восемь часов сна в ночь, является, таким образом, в среднем лишенным сна.
Под «качеством сна» подразумевают оценку фактического отдыха, полученного от сна, в противоположность продолжительности времени, когда млекопитающее спит.
Под «злоупотреблением» подразумевают избыточное использование вещества, особенно такого, которое может изменять функции организма.
Под «зависимостью» или «привыканием» подразумевают любую форму поведения, которая указывает на нарушенную или сниженную способность принимать решения, возникающую в результате, по меньшей мере частично, использования вещества. Характерные формы зависимого поведения могут принимать форму антисоциального или несоответствующего поведения, и включают поведение, направленное на желание, планирование, приобретение и использование вещества. Этот термин также включает психическое стремление к веществу, которое может сопровождаться или нет физиологической зависимостью, а также состоянием, в котором имеет место принуждение к использованию вещества, непрерывно или периодически, с целью испытать его психические эффекты или во избежание дискомфорта от его отсутствия. Формы зависимости включают привыкание, которое является эмоциональной или психологической зависимостью от вещества для получения облегчения от напряжения и эмоционального дискомфорта; толерантность, которая является прогрессирующей необходимостью в увеличении дозы для достижения и поддержания желаемого эффекта; наркомания, которая является физической или психологической зависимостью, которая выше добровольного контроля; и использование вещества для предотвращения симптомов отмены. На зависимость могут влиять множество факторов, включая физические характеристики потребителя (например, генетическая предрасположенность, возраст, пол или вес), личностные свойства или социоэкономический класс.
Под «лечением» подразумевают медицинское ведение пациента с целью получения излечения, облегчения, стабилизации или предотвращения заболевания, патологического состояния или расстройства. Этот термин включает активное лечение, которым является лечение, направленное специфически на улучшение заболевания, патологического состояния или расстройства, и также включает лечение причины, которым является лечение, направленное на устранение причины заболевания, патологического состояния или расстройства. Кроме того, этот термин включает паллиативное лечение, которым является лечение, приспособленное для облегчения симптомов более чем для лечения заболевания, патологического состояния или расстройства; превентивное лечение, которым является лечение, направленное на предотвращение заболевания, патологического состояния или расстройства; и поддерживающее лечение, которым является лечение, применяемое для дополнения другой специфической терапии, направленной на улучшение заболевания, патологического состояния или расстройства. Термин «лечение» также включает симптоматическое лечение, которым является лечение, направленное на характерные симптомы заболевания, патологического состояния или расстройства.
Под «терапевтически эффективным количеством» подразумевают количество цитидин-содержащего, цитозин-содержащего соединения, уридин-содержащего соединения, креатин-содержащего соединения, аденозин-содержащего соединения и соединения, повышающего уровень аденозина, достаточное для получения заживляющего, лечебного, профилактического, стабилизирующего или облегчающего эффекта у млекопитающего, страдающего от расстройства сна, нарушенного цикла сна/бодрствования или депривации сна.
Под «цитидин-содержащим соединением» подразумевают любое соединение, которое включает в качестве компонента цитидин, ЦМФ, ЦДФ, ЦТФ, дЦМФ, дЦДФ или дЦТФ. Цитидин-содержащие соединения могут включать аналоги цитидина. Предпочтительные цитидин-содержащие соединения включают, без ограничений, ЦДФ-холин и цитидин 5'-дифосфохолин, часто получаемый как цитидин 5'-дифосфохолин[натриевая соль] и также известный как цитиколин.
Под «цитозин-содержащим соединением» подразумевают любое соединение, которое включает в качестве компонента цитозин. Цитозин-содержащие соединения могут включать аналоги цитозина.
Под «аденозин-содержащим соединением» подразумевают любое соединение, которое включает в качестве компонента аденозин. Аденозин-содержащие соединения могут включать аналоги аденозина.
Под «соединением, повышающим уровень аденозина» подразумевают любое соединение, которое повышает уровень аденозина в головном мозге, например, соединения, которые ингибируют или нарушают транспорт или метаболизм аденозина (например, дипиридамол или S-аденозилметионин).
Под «уридин-содержащим соединением» подразумевают любое соединение, которое включает в качестве компонента уридин или УТФ. Уридин-содержащие соединения могут включать аналоги уридина, например триацетилуридин.
Под «креатин-содержащим соединением» подразумевают любое соединение, которое включает в качестве компонента креатин. Креатин-содержащие соединения могут включать аналоги креатина.
Под «фосфолипидом» подразумевают липид, содержащий фосфор, например фосфатидовые кислоты (например, лецитин), фосфоглицериды, сфингомиелин и плазмалогены. Под «предшественником фосфолипидов» подразумевают вещество, которое перестраивается в фосфолипид в течение синтеза фосфолипида, например жирные кислоты, глицерин или сфингозин.
Под «ребенком или подростком» подразумевают индувидуума, который не достиг полного роста и зрелости. Обычно ребенку или подростку до двадцати одного года.
Под «пожилым взрослым» подразумевают индивидуума, который находится на поздней стадии жизни. Обычно подразумевается пожилой взрослый старше шестидесяти лет.
Соединения, используемые в данном изобретении, являются относительно нетоксичными и известно, что ЦДФ-холин, уридин и триацетилуридин, в частности, являются фармакокинетически известными или хорошо переносятся млекопитающими. Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает лечение, которое, видимо, имеет мало побочных эффектов и может применяться у детей и подростков, а также в пожилом возрасте или у тех, чье здоровье нарушено из-за существующих физических состояний.
Другие свойства и преимущества будут очевидны из следующего описания и формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой график эффектов цитиколина на качество сна и настроение.
Фиг.2А и 2В представляют собой графики уровня активности как функции времени дня без (А) и с (В) лечением цитиколином. А, В и С относятся к алкоголю, кофеину и кокаину соответственно. Числа указывают тягу к кокаину на основании 10 балльной шкалы. Серые точки показывают потребление цитиколина.
Фиг.3 представляет собой схематическую иллюстрацию молекулярной структуры ЦДФ-холина.
Осуществление изобретения
Описанное изобретение характеризует способы для нормализации цикла сна/бодрствования, для лечения расстройств сна и для увеличения когнитивного функционирования у млекопитающих, лишенных сна. Воздействие такой нормализации может приводить к улучшению «качества сна», которое ощущает пациент. С этой целью изобретение характеризует цитидин-содержащее, цитозин-содержащее, уридин-содержащее, креатин-содержащее, аденозин-содержащее соединение и соединение, повышающее уровень аденозина для достижения желаемого эффекта. Предпочтительным цитидин-содержащим соединением является ЦДФ-холин (также называемый как цитиколин или ЦДФ-холин [натриевая соль], предпочтительным аденозин-содержащим соединением является S-аденозилметионин (SAMe) и предпочтительным уридин-содержащим соединением является триацетилуридин.
Цитидин-содержащие, цитозин-содержащие, уридин-содержащие, креатин-содержащие, аденозин-содержащие соединения или соединения, повышающие уровень аденозина, могут вводиться совместно с другими соединениями, такими как предшественники синтеза фосфолипидов головного мозга, например жирные кислоты, липиды или лецитин.
Цикл сна/бодрствования
Неожиданно авторы обнаружили, что цитиколин (ЦДФ-холин) является применимым для нормализации цикла сна/бодрствования. Качество сна улучшается, и цикл сна/бодрствования нормализуется через 2-4 недели лечения цитиколином. Такая нормализация цикла сна/бодрствования может, кроме того, способствовать повышенному бодрствованию или уменьшать усталость или слабость в течение дня. Введение цитиколина видимо также стабилизирует гомеостатические процессы, вовлеченные в расстройства сна, такие как апноэ во сне (центральное или обструктивное), проблема сонливости, синдром беспокойных ног, периодические движения конечностей и нарколепсия. Кроме того, цитиколин может увеличивать когнитивное функционирование (Alvarez et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 21: 633-44, 1999; Fioravanti et al. Cochrane Database Syst Rev. 4: CD000269, 2000) и может применяться для повышения когнитивных действий у людей в состоянии, лишенном сна, например, пилоты, врачи, студенты или другие, кто может испытывать длительные периоды без сна. Данные на фиг.1 показывают, что введение цитиколина увеличивает качество сна и настроения у людей, что оценивали у субъектов по 10-балльной шкале, по сравнению с субъектами, получающими плацебо. Так как ЦДФ-холин быстро метаболизируется в цитидин и холин после введения, и цитидин преобразуется в уридин, введение любого из этих соединений может иметь целебный эффект.
ЦДФ-холин и связанные соединения являются также применимыми в лечении расстройств злоупотребления наркотическими веществами, таких как применение или зависимость от алкоголя, кокаина, опиатов, опиоидов, никотина или табака (Патенты США №№5958896 и 6103703 и Предварительная заявка США №60/424972, поданная 8 ноября 2002). Так как расстройства злоупотребления наркотическими веществами могут вызывать нарушения качества сна или цикла сна/бодрствования, способы по изобретению могут быть использованы для нормализации цикла сна/бодрствования или лечения расстройств сна у пациентов с расстройствами злоупотребления наркотическими веществами. Кроме того расстройства злоупотребления веществами и нарушенный цикл сна/бодрствования или расстройство сна могут лечиться одновременно способами, описанными в данном описании. Фиг.2А и 2В показывают данные уровня активности потребителя кокаина в течение пяти дней без лечения (фиг.2А) и в течение 5 дней после лечения ЦДФ-холином (фиг.2В, мониторинг начинали через 4 дня после лечения). Цикл сна/бодрствования субъекта нормализовался до дневного характера после лечения, и субъект был более активным в течение дня. Кроме того, потребление субъектом кокаина (обозначенное как С) устранялось лечением и потребление алкоголя (обозначенное как А) снижалось. Сила тяги к кокаину также снижалась (обозначенное числами) после лечения.
Цитидин-содержащие и цитозин-содержащие соединения
Применимые цитидин-содержащие или цитозин-содержащие соединения могут включать любое соединение, включающее одно из следующих: цитозин, цитидин, ЦМФ, ЦДФ, ЦТФ, дЦМФ, дЦДФ и дЦТФ. Предпочтительные цитидин-содержащие соединения включают ЦДФ-холин и цитидин 5'-дифосфохолин [натриевая соль]. Такой список цитидин-содержащих и цитозин-содержащих соединений обеспечен для иллюстрации, более чем для ограничения изобретения, и соединения, описанные выше, являются коммерчески доступными, например, от Sigma Chemical Company (St. Louis, MO).
ЦДФ-холин представляет собой соединение естественного происхождения, которое гидролизуется на его компоненты цитидин и холин in vivo. ЦДФ-холин синтезируется из цитидин-5'-трифосфата и фосфохолина с сопровождающейся продукцией неорганического пирофосфата в обратимой реакции, катализируемой ферментом ЦТФ:фосфохолин цитидилтрансферазой (Weiss, Life Sciences 56:637-660, 1995). ЦДФ-холин является доступным для перорального введения в продолговатой таблетке 500 мг. Каждая таблетка содержит 522,5 мг ЦДФ-холина натрия, эквивалентные 500 мг ЦДФ-холина. Сопоставимые таблетки плацебо являются также доступными. Вспомогательными веществами, содержащимися как в активной, так и в плацебо-таблетке, являются тальк, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния, гидрогенизированное касторовое масло, карбоксиметилцеллюлоза натрия и микрокристаллическая целлюлоза. Молекулярная структура ЦДФ-холина[натриевой соли] представлена на фиг.3.
Другие композиции для лечения расстройств сна могут иметь форму цитозин-содержащего или цитидин-содержащего соединения, комбинированного с фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем, стабилизатором или вспомогательным веществом.
Аденозин-содержащие соединения и соединения, повышающие уровень аденозина
Аденозин-содержащие соединения и соединения, повышающие уровень аденозина, также обеспечивают эффективное лечение. Данные из исследований на животных показывают, что введение аналогов аденозина увеличивает количество медленноволнового сна (Radulovaсki M et al. J Pharmacol Exp Ther 228:268-74, 1984; Satoh S et al. Eur J Pharmacol 351:155-62, 1998; Scammell TE et al. Neuroscience 107:653-63, 2001). Кроме того, данные магнитного резонанса показывают, что депривация сна приводит к накоплению аденозина. Такое накопление может быть нейробиологической основой «давления сна» и такое накопление аденозина затем может позволить восстановить сон. Следовательно, такие соединения могут играть интегральную роль в поддержании гомеостаза сна.
Применимые аденозин-содержащие соединения и соединения, повышающие уровень аденозина, включают, без ограничения, любое соединение, включающее одно из следующих: аденозин, АТФ, АДФ или АМФ. Одним предпочтительным аденозин-содержащим соединением является S-аденозилметионин (SAMe).
Кроме того, известны соединения, которые способны повышать уровень аденозина другими механизмами. Например, поглощение аденозина может ингибироваться рядом известных соединений, включая пропентофиллин (описанный в патенте США №5919789). Другим известным соединением, которое ингибирует поглощение аденозина, является EHNA.
Другими применимыми соединениями, которые могут быть использованы для увеличения уровня аденозина головного мозга, являются таковые, которые ингибируют ферменты, разрушающие аденозин (например, аденозиндеаминаза или аденозинкиназа). Наконец, введение соединений, которые содержат аденозин или предшественники аденозина, которые высвобождаются как аденозин in vivo, также могут быть использованы.
Уридин-содержащие соединения
Уридин и уридин-содержащие соединения обеспечивают эффективное лечение, так как эти соединения могут быть преобразованы в ЦТФ, скорость-лимитирующий фактор в биосинтезе РС (Wurtman et al., Biochemical Pharmacology 60:989-992, 2000). Применимые уридин-содержащие соединения включают, без ограничения, любое соединение, включающее уридин, УТФ, УДФ или УМФ. Предпочтительным уридин-содержащим соединением является триацетилуридин. Уридин и уридин-содержащие соединения и аналоги хорошо переносятся людьми.
Креатин-содержащие соединения
Креатин и креатин-содержащие соединения обеспечивают эффективное лечение, так как такие соединения, в силу повышения ими уровня фосфолипидов головного мозга, могут повышать уровень АТФ. Известно, что креатин и креатин-содержащие соединения хорошо переносятся людьми в относительно высоких дозах.
Введение
Обычная фармацевтическая практика используется для обеспечения подходящих составов или композиций для введения пациентам. Пероральное введение является предпочтительным, но любой другой соответствующий путь введения может быть использован, например парентеральное, внутривенное, подкожное, внутримышечное, интракраниальное, интраорбитальное, глазное, интравентрикулярное, интракапсулярное, интраспинальное, интрацистернальное, интраперитонеальное, интраназальное или аэрозольное введение. Терапевтические композиции могут быть в форме жидких растворов или суспензий (как, например, для внутривенного введения); для перорального введения композиции могут быть в форме жидкостей, таблеток или капсул; и для интраназальных композиций, в форме порошков, назальных капель или аэрозолей.
th
Способы, хорошо известные в области техники для создания композиций описаны, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20 ed.) ed. A.R.Gennaro, 2000, Lippincott, Philadelphia, PA. Композиции для парентерального введения могут, например, содержать вспомогательные вещества, стерильную воду, солевой раствор, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения или гидрогенизированные нафталины.
При желании могут быть использованы системы доставки с медленным высвобождением или продолжительным высвобождением. Биосовместимый, биоразрушаемый лактидный полимер, сополимер лактида/гликолида или сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена могут быть использованы для регуляции высвобождения соединений. Другие потенциально применимые системы для парентеральной доставки включают частицы сополимера этилена-виниацетата, осмотические насосы, имплантируемые инфузионные системы и липосомы. Композиции для ингаляции могут содержать вспомогательные вещества, например лактозу, или могут быть водными растворами, содержащими, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и деоксихолат, или могут быть масляными растворами для введения в форме назальных капель или в виде геля.
Предпочтительно, соединения по изобретению, такие как ЦДФ-холин, вводят в дозе, по меньшей мере, 500 мг два раза в день пероральным введением. Перорально вводимый ЦДФ-холин является биодоступным, с абсорбцией более чем 99% ЦДФ-холина и/или его метаболитов и экскрецией с фекалиями менее чем 1%. ЦДФ-холин, вводимый перорально или внутривенно, быстро преобразуется в два главных циркулирующих метаболита, холин и цитидин. Главным путем экскреции являются легкие (12,9%) и моча (2,4%); остальная доза (83,9%) вероятно метаболизируется и удерживается в тканях.
В общем, соединения по изобретению, такие как ЦДФ-холин, уридин, УТФ, креатин или SAMe, вводят в дозе, соответствующей эффекту, который необходимо достичь, и обычно вводят в стандартной лекарственной форме. Доза предпочтительно варьируется от 50 мг в день до 2000 мг в день. Точная дозировка соединения может зависеть от, например, возраста и веса реципиента, пути введения и тяжести и природы симптомов, подвергаемых лечению. В общем, выбранная доза должна быть достаточной для лечения расстройства сна или одного или более его симптомов, без провоцирования значительных токсических или нежелательных побочных эффектов. Как указано выше, предпочтительным путем введения для большинства показаний является пероральный.
В случае ЦДФ-холина не сообщают о случаях передозировки. Токсичность ЦДФ-холина является в значительной степени самоограничивающей, потребление больших количеств в доклинических исследованиях показало обычные холинергические симптомы (слюноотделение, слезотечение, мочеиспускание, дефекация и рвота).
Комбинация с другими лекарственными средствами
Цитидин-содержащие, цитозин-содержащие, уридин-содержащие, креатин-содержащие, аденозин-содержащие соединения и соединения, повышающие уровень аденозина, по изобретению могут вводиться в качестве монотерапии, в комбинации друг с другом или в комбинации с другими соединениями для лечения нарушенных циклов сна/бодрствования или расстройств сна или других ассоциированных физиологических или психологических состояний.
Соединения по изобретению могут вводиться в сочетании с более низкими дозами определенных лекарственных препаратов для таких расстройств, включая антидепрессанты. Например, соединения по изобретению могут вводиться с фосфолипидами, например лецитином, или с предшественниками фосфолипидов головного мозга, например жирными кислотами или липидами, или могут вводиться в качестве дополнения к стандартной терапии.
В одном определенном примере соединение по изобретению может вводиться в комбинации с антидепрессантом, противосудорожным, анксиолитическим (успокоительным), противоманиакальным, антипсихотическим средством, средством против навязчивых состояний, седативным/снотворным или антигипертензивным лекарственным средством. Примеры таких лекарственных средств включают, но не ограничиваются, или анксиолитические (противотревожные) лекарственные средства, альпразолам, гидрохлорид буспирона, хлордиазепоксид, гидрохлорид хлордиазепоксида, клоразепат дикалия, гидрохлорид дезипрамина, диазепам, галазепам, гидрохлорид гидроксизина, памоат гидроксизина, лоразепам, мепробамат, оксазепам, празепам, малеат прохлорперазина, прохлорперазин, эдизилат прохлорперазина и малеат тримипрамина; противосудорожные, амобарбитал, амобарбитал натрия, карбамазепин, хлордиазепоксид, гидрохлорид хлордиазепоксида, клоразепат дикалия, диазепам, дивальпроекс натрия, этосуксимид, этоноин, габапентин, ламотригин, сульфат магния, мефенитоин, мефобарбитал, метсуксимид, параметадион, пентобарбитал натрия, фенацемид, фенобарбитал, фенобарбитал натрия, фенсуксимид, фенитоин, фенитоин натрия, примидон, секобарбитал натрия, триметадион, вальпроевая кислота и клоназепам; антидепрессанты, гидрохлорид амитриптилина, амоксапин, гидрохлорид бупропиона, гидрохлорид кломипрамина, гидрохлорид дезипрамина, гидрохлорид доксепина, флуоксетин, флувоксамин, гидрохлорид имипрамина, памоат имипрамина, изокарбоксазид, ламотригин, гидрохлорид мапротолина, гидрохлорид нортриптилина, гидрохлорид пароксетина, сульфат фенелзина, гидрохлорид протриптилина, гидрохлорид сертралина, сульфат транилципромина, гидрохлорид тразодона, малеат тримипрамина и гидрохлорид венлафаксина; противоманиакальные лекарственные средства, карбонат лития и цитрат лития; лекарственные средства против навязчивых состояний, флувоксамин и гидрохлорид кломипрамина; антипсихотические лекарственные средства, малеат ацетофеназина, гидрохлорид хлорпромазина, хлорпротиксен, гидрохлорид хлорпротиксена, клозапин, деканоат флуфеназина, энатрат флуфеназина, гидрохлорид флуфеназина, деканоат галоперидола, галоперидол, лактат галоперидола, карбонат лития, цитрат лития, гидрохлорид локсапина, сукцинат локсапина, безилат мезоридазона, гидрохлорид молиндона, перфеназин, пимозид, малеат прохлорперазина, прохлорперазин, эдисилат прохлорперазина, гидрохлорид промазина, рисперидон, тиоридазин, гидрохлорид тиоридазина, тиотиксен, гидрохлорид тиотиксена и гидрохлорид трифлуоперзина; седативные-снотворные лекарственные средства, амобарбитал, амобарбитал натрия, апробарбитал, бутабарбитал, хлоралгидрат, хлордиазепоксид, гидрохлорид хлордиазепоксида, клоразепат дикалия, диазепам, дифенгидрамин, эстазолам, этхлорвинол, гидрохлорид флуразепама, глютетимид, гидрохлорид гидроксизина, памоат гидроксизина, лоразепам, гидрохлорид метотримепразина, гидрохлорид мидазолама, нерецептурный оксазепам, пентобарбитал натрия, фенобарбитал, фенобарбитал натрия, квазепам, секобарбитал натрия, тамазепам, триазолам и тартрат золпидема; и антигипертензивные, клонидин.
Другие варианты воплощения изобретения
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в данном описании, включены в виде ссылки в таком же объеме, как и в случае, если бы каждая независимая публикация или патентная заявка была специфически и отдельно указана для включения в виде ссылки.
Изобретение описано в связи с его специфическими вариантами воплощения, однако необходимо понимать, что возможны дальнейшие модификации, и настоящее изобретение предназначено для включения любых вариантов, применений или адаптаций изобретения, следуя, в общем, принципам изобретения и включая такие отклонения от настоящего описания, которые подпадают под известную или обычную практику в области техники, к которой принадлежит изобретение, может применяться к существующим характеристикам, указанным выше в описании и следующим из диапазона приложенной формулы изобретения.
Другие варианты воплощения изобретения находятся в рамках формулы изобретения.