Селективный ингибитор обратного захвата серотонина Паксил (пароксетин) у больных кардиальным синдромом X

Клинические исследования

_

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина Паксил (пароксетин) у больных кардиальным синдромом Х

Г.Н. Соболева, С.Ю. Горельцева, В.И. Федорова, Т.Г. Пухальская, Г.В. Рябыкина, Ю.А. Карпов

До недавнего времени тревожно-депрессивные состояния рассматривались как коморбидные для кардиологических больных. Полученные на рубеже ХХ-ХХ1 веков данные клинических исследований позволяют оценивать депрессию в качестве одного из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Среди больных, перенесших инфаркт миокарда и/или сердечную недостаточность, депрессия является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [1]. Доказано, что у пациентов с более высоким уровнем беспокойства развивается более тяжелая форма ишемической болезни сердца (ИБС): в проспективном исследовании с участием 34 тыс. мужчин, у которых исходно не было симптомов сердечно-сосудистого заболевания, выявленный относительный риск фатальной ИБС с учетом возраста пациента оказался достоверно выше у лиц с высоким уровнем тревожности. Данные 10 проспективных исследований подтверждают связь тревоги и депрессии с коронарной болезнью сердца, однако терапия антидепрессантами таким пациентам назначается крайне редко [2].

Механизм, связывающий депрессию и повышенный риск ИБС, остается неясным, тем не менее доказано уча-

Галина Николаевна Соболева - докт. мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития России. Софья Юрьевна Горельцева - канд. мед. наук, врач-кардиолог отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздрав-соцразвития России.

Вера Ивановна Федорова - докт. мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела патологии вегетативной нервной системы НИЦ ММА им. И.М. Сеченова. Татьяна Георгиевна Пухальская - канд. биол. наук, старший научный сотрудник НИИ фармакологии РАМН. Галина Владимировна Рябыкина - профессор, ведущий научный сотрудник отдела новых методов диагностики Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития России. Юрий Александрович Карпов - профессор, директор Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития России.

стие аномальной функции гипоталамуса, симпатической нервной системы, активации цитокинов, дисфункции сосудистого эндотелия [3]. Известно, что тревожно-депрессивные расстройства сопровождаются дисфункцией се-ротонинергической системы [4, 5]. Влияние серотонина на сосудистый тонус может быть разнонаправленным и зависит не только от уровня серотонина в плазме, но и от состояния сосудистой стенки. В интактной сосудистой стенке преобладает вазодилатирующий эффект серото-нина. Выделяемый активированными тромбоцитами се-ротонин действует на 5НТ(1А)-рецепторы на мембране эндотелиоцитов, что стимулирует продукцию ими оксида азота (N0), который обеспечивает расслабление гладкой мускулатуры сосудов. При механическом повреждении эндотелия или в сосудах, пораженных атеросклерозом, эндотелиальная продукция оксида азота резко снижена, что предрасполагает к развитию вазоспазма и является одним из компонентов эндотелиальной дисфункции [6]. В начале 1980-х годов было показано, что серотонин оказывает мощное констрикторное действие на эпикардиаль-ные артерии [7]. Способность серотонина усиливать вазо-констрикторные эффекты других вазоактивных субстанций, как предполагается, играет важную роль в патогенезе артериальной гипертонии, ИБС и ишемии нижних конечностей при периферическом атеросклерозе [8]. У больных ИБС интракоронарное введение серотонина не вызывает вазодилатацию, а при стенокардии Принцметала индуцирует окклюзирующий вазоспазм [9].

Особая форма ИБС, при которой коронарные артерии (КА) остаются неизмененными, называется кардиальным синдромом Х (КСХ). В этом случае важным патогенетическим звеном в развитии ишемии миокарда является дисфункция эндотелия коронарных артерий [10]. Нами было доказано влияние системы серотонина у больных КСХ на глубину и распространенность дефектов перфузии миокарда [11].

Основным источником серотонина в плазме являются тромбоциты. В связи с этим нам представилось целесообразным оценить воздействие селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксетина (Паксила) на уровень серотонина и других нейромедиа-

N

2 А™ у Новости кардиологии 2*2009

www.atmosphere-ph.ru

торов плазмы в сопоставлении с динамикой тревожно-депрессивного состояния, клинических проявлений стенокардии и толерантности к физическим нагрузкам у больных с кардиальным синдромом Х. Эта форма ИБС была нами выбрана в качестве наиболее демонстративной клинической модели формирования спазма коронарных артерий в отсутствие атеросклеротических изменений на фоне нарушений в системе серотонина и наличия тревожно-депрессивного состояния.

Материал и методы

В исследование включали пациентов с ИБС и стенокардией, у которых по данным ангиографии выявлялись ин-тактные КА, а при проведении нагрузочной ВЭМ-пробы или суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру - ишемия миокарда в виде депрессии сегмента ЭТ более 1 мм. Не включали больных с артериальной гипертонией, выраженной ги-перлипидемией, нарушением углеводного обмена, сложными нарушениями ритма и проводимости сердца, недостаточностью кровообращения, больных с перенесенным в течение последних 6 мес инфарктом миокарда и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также больных с серотонинпродуцирующими образованиями. 24-часовое мониторирование ЭКГ проводилось с двухканальной записью ЭКГ в отведениях VI и У5.

Нагрузочную пробу проводили на велоэргометре по методике ВОЗ (1975) ступенчатой нагрузкой шагом в 25 Вт с количественным анализом и регистрацией ЭКГ в 12 отведениях. Критериями прекращения пробы было достижение субмаксимальной частоты сердечных сокращений либо появление ишемических изменений на ЭКГ (горизонтальная или косонисходящая депрессия ЭТ от точки J глубиной не менее 1 мм).

Психическое состояние пациентов оценивали с использованием психометрических тестов Спилбергера (уровень тревоги), Бека (уровень депрессии), вегетативные расстройства определяли с помощью балльных анкет: вегетативных изменений, гипервентиляционных нарушений, индекса типичности вегетативных кризов [5].

Для изучения нейромедиаторного обмена определялось содержание норадреналина (На), адреналина (А), дофамина (Да), ДОФА, дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), серотонина (5-ОТ), 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в плазме крови (пл) и тромбоцитах (тр). Определение проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией. Перед взятием крови отменяли все лекарственные препараты, включая р-адреноблокаторы, аспирин, анальгетики, противовоспалительные и психотропные препараты.

Показатели нейрохимического состава сравнили между группой больных КСХ (группа сравнения) и здоровых добровольцев (контрольная группа). Контрольную группу составили 19 практически здоровых людей в возрасте от 30 до 45 лет, у которых уровни нейромедиаторов плазмы крови и тромбоцитов были приняты за нормальные показатели.

Таблица 1. Уровень тревоги и депрессии у больных КСХ

Показатель Уровень n (%) Значения Балл Норма

Личностная Высокий 42 (100) >46 52,5 -

тревожность*

Реактивная Высокий 21 (50) >46 52,8 -

тревожность* Средний 18 (43) 30-45 38,6 -

Низкий 3 (7) <30 28,0 -

Депрессия** Выраженная 18 (43) >21 25,9 0-9

Легкая, 24 (57) 10-20 11,8 0-9

умеренная

1 Оценивалась по Anxiety: Current Trends in Theory and Research / Ed. by C.D. Spielberger. N.Y., 1972. V. 2.

1 Оценивалась по Beck A.T. et al. // Arch. Gen. Psychiatry. 1961. V. 4. P. 561-571.

При проведении корреляционного анализа вычисляли коэффициент корреляции по Спирмену с расчетом средних величин и стандартного отклонения. Для анализа достоверности групповых отличий использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Различие между двумя средними величинами считали достоверным при значении р < 0,05. Данные представлены как М ± m.

Результаты исследования

В исследование был включен 41 больной (35 женщин, 6 мужчин), в возрасте от 38 до 71 года (средний возраст 52,5 ± 1,7 года). Болевой синдром в грудной клетке отмечался у всех больных, из них типичная стенокардия была у 31 больного, в том числе у 8 - I функционального класса (ФК), у 17 - II ФК, у 2 - III ФК, у 4 - IV ФК.

Средний уровень артериального давления в обследованной группе составил 127/82 мм рт. ст., средний уровень холестерина - 5,8 ± 0,2 ммоль/л, триглицеридов - 1,4 ± ± 0,1 ммоль/л. До начала обследования больные получали аспирин (n = 11), ß-адреноблокаторы (n = 23), блокаторы кальциевых каналов (n = 15), нитраты (n = 4), ингибиторы АПФ (n = 5), трое пациентов принимали транквилизатор -клоназепам. Перед проводимыми исследованиями терапия отменялась.

У всех обследованных пациентов были выявлены полиморфные вегетативные расстройства: панические атаки, астенические симптомы, различные нарушения сна (по анкете вегетативных изменений средний балл составил 40,7 ± 2,1), а также гипервентиляционные расстройства (у 90% был выявлен гипервентиляционный синдром). В исследуемой группе пациентов отмечен высокий уровень личностной и реактивной тревожности, у большинства больных - депрессия различной степени выраженности (табл. 1).

Результаты исследования нейромедиаторов плазмы и тромбоцитов больных КСХ и здоровых лиц представлены в табл. 2.

По сравнению с лицами контрольной группы у больных КСХ уровни На, Дапл были достоверно ниже, но их значения укладывались в принятые пределы нормы. У больных КСХ уровень 5-ОТпл, 5-ОТтр и его метаболита был достоверно

Атм>сферА. Новости карлиологии 2*2009 3

www.atmosphere-ph.ru

Клинические исследования

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

I I Группа лечения Паксилом | Группа сравнения

— А = -21%*-, 18,3

14,5

Д = -17%—, 17,4

14,4

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

|—Д = 41,3

-21%*—|

32,7

I— Д = +7% —| 44,2 I

41,5

Рис. 1. Динамика психовегетативного состояния на терапии пароксетином. а - депрессия. * - р < 0,05. б - вегетативные проявления. * - р < 0,01.

3,5 3,0 2,5

4 2,0 о

¡г

1,5

1,0 0,5 0

Д = -27%* п I 3,0

2,2

НИ

2,4 2,4

3,5 3,0 2,5

Ч 2,0

8

1,5 1,0 0,5 0

I I Группа лечения Паксилом | Группа сравнения

|- А = -24%* и

I 2,1

1,6

НИ

2,1 2,1

Рис. 2. Динамика приступов стенокардии у больных КСХ на терапии пароксетином. а - частота приступов. * - р < 0,001. б - интенсивность приступов. * - р < 0,01. НИ - нет изменений.

выше (р < 0,05), чем у лиц контрольной группы, и их значения превышали нормальные показатели.

С целью оценки влияния ингибитора обратного захвата серотонина на течение стенокардии и толерантность к физическим нагрузкам, показатели психовегетативного статуса, серотонина плазмы и тромбоцитов, обследованные больные с КСХ и тревожно-депрессивным синдромом слепым методом были рандомизированы в две группы: группу А - для лечения СИОЗС пароксетином (Пакси-

лом, 20 мг/сут однократно утром) в дополнение к базовой антиангинальной терапии и контрольную группу Б - наблюдавшуюся на стандартной антиангинальной терапии без психотропных препаратов. Перечисленные выше исследования повторяли в соответствующих группах спустя 3 мес.

На фоне лечения Паксилом в группе А достоверно уменьшились уровни депрессии по тесту Бека (р = 0,047) и вегетативных кризов (р = 0,001), в то время как в группе Б ни один из параметров психометрического тестирования не изменился (рис. 1).

В значительной степени на терапии Паксилом отмечалось уменьшение частоты и интенсивности приступов стенокардии (частота приступов оценивалась в кодах: 1 -один раз в месяц, 2 - несколько раз в месяц, 3 - несколько раз в неделю, 4 - ежедневно; интенсивность приступов по визуально-аналоговой шкале оценивалась в кодах: 1 -слабая, 2 - средняя, 3 - выраженная, 4 - нестерпимая) (рис. 2).

В группе больных, принимавших Паксил в дополнение к базовой антиангинальной терапии, отмечался прирост толерантности к физической нагрузке к концу 3-го месяца терапии (с 8,0 ± 0,7 до 9,1 ± 0,8 мин), в то время как в группе сравнения этот показатель существенно не изменился.

Таблица 2. Средние значения концентраций нейромедиато-ров в плазме (пл) и тромбоцитах (тр) у больных КСХ и здоровых добровольцев

Нейромедиатор Группа КСХ ^ ± m), п = 42 Группа контроля ^ ± m), п = 19

Напл, пг/мл 629,7 ± 190** 811 ± 110

Апл, пг/мл 251,6 ± 46,5 256,5 ± 88,5

ДаПл, пг/мл 46,2 ± 8,2** 174,3 ± 38

5-ОТпл, нмоль/л 61,1 ± 15,2* 10,7 ± 1,3

5-ОИУКпл, нмоль/л 57,3 ± 8,2* 32,9 ± 8,8

5-ОТтр, нмоль/л 1639,3 ± 236* 768,4 ± 45,7

5-ОИУКтр, нмоль/л 28,3 ± 6,3* 5,5 ± 0,6

* р < 0,05. ** р < 0,001.

N

4 А™ у Новости кардиологии 2*2009

www.atmosphere-ph.ru

80 60

о 40

о

20 0

3000 г 2000 1000

80

60

40

20

50 40 -

30 -

о

5 20 Ь

х

ю -

Ге

д = -зо%-61

43

-Д = -15% — 62

53

г — Д = +46% — 2685

—д = - 83%*—| 1836

1296

- 225

I

—Д = +6% — 76

72

I—Д = -26%-46

34

Гз

Д = -31 % — 39

Г,

Д = -27% -15

11

27

I I Группа лечения Паксилом | Группа сравнения

Рис. 3. Динамика уровней серотонина и его метаболита на терапии пароксетином. а - 5-ОТпл. б - 5-ОТтр.

* - р < 0,001. в - 5-ОИУКпл. г - 5-ОИУКтр.

Указанная положительная динамика клинических проявлений КСХ на фоне терапии Паксилом сопровождалась достоверным снижением среднегрупповых показателей уровня серотонина в плазме и тромбоцитах в отсутствие изменений со стороны других нейромедиаторов плазмы (рис. 3). Существенные изменения в показателях других нейромедиаторов в группах А и Б не отмечались.

Выводы

1. У больных КСХ выявлены депрессивные нарушения: у 43% - выраженной степени, у 57% - легкой и умеренной степени; у всех больных выявлен высокий уровень личностной тревожности, у 50% больных - высокий уровень реактивной тревожности.

2. У больных КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами средние значения норадреналина и дофамина плазмы достоверно ниже, а средние значения серото-нина и его метаболита в плазме и тромбоцитах выше по сравнению с показателями практически здоровых добровольцев.

3. У больных КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами на фоне приема СИОЗС - Паксила в дозе 20 мг в течение 3 мес достоверно снижается уровень серо-тонина в плазме и тромбоцитах, уменьшается степень вегетативных проявлений и выраженность депрессии, снижается частота возникновения и выраженность болевых приступов, увеличивается продолжительность выполняемой физической нагрузки.

Список литературы

1. Davidson K.W. et al. // Ann. Behav. Med. 2006. V. 32. № 2. P. 121.

2. Battaglia A. et al. // Int. Clin. Psychopharmacol. 2004. V. 19. P. 135.

3. Чазов Е. И. // Вестник РАН. 2004. Т. 74. № 10. С. 804.

4. Руководство по психиатрии / Под ред. А.С. Тиганова. Т. 1. М., 1999.

5. Горельцева С.Ю. и др. // Практикующий врач. 2002. № 4. С. 30.

6. Vanhoutte P.M. // Eur. Heart J. 1997. V. 18. Suppl. E. P. E19.

7. Bove A.A. , Dewey J.D. // Amer. J. Cardiol. 1983. V. 52. P. 1333.

8. Yildiz O. et al. // Life Sci. 1998. V. 62. P. 1723.

9. McFadden E.P. et al. // New Engl. J. Med . 1991. V. 324. P. 648.

10. Карпов Ю.А. Кардиальный синдром Х // Кардиология. Национальное руководство. М., 2007. C. 624-635.

11. Горельцева С.Ю. и др. // Кардиология. 2008. № 4. С. 4. J

Статья подготовлена при финансовой поддержке компании "ГлаксоСмитКляйн"

Книги Издательского холдинга "АТМОСФИИ

Функциональная диагностика в пульмонологии: Практическое руководство / Под ред. Чучалина А.Г.

Первое в отечественной литературе практическое руководство, посвященное современным методам исследования легочной функции, их применению в повседневной клинической работе. Излагаются физиологические основы каждого метода и особенности интерпретации результатов. Обобщен международный опыт использования и интерпретации различных методов функциональной диагностики легочных заболеваний, в том числе сравнительно мало применяемых в нашей стране, но крайне необходимых при диагностике функциональных тестов: измерение легочных объемов, оценка диффузионной способности легких и силы дыхательной мускулатуры, внелабораторные методы определения толерантности больных с бронхолегочной патологией к физической нагрузке и т.п. Особую ценность придают руководству собственные клинические наблюдения авторов. 192 с., ил. Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, семейных врачей, а также для специалистов по функциональной диагностике.