СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНОГО ФТОРИДА КАЛЬЦИЯ И СПОСОБЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ФТОРДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
PRODUCTION PROCESS OF BIOACTIVE CALCIUM FLUORIDE AND METHOD OF ITS USE FOR PREVENTION AND TREATMENT OF FLUORINE DEFICIENCY CONDITIONS IN CHILDREN AND ADOLESCENTS

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к способу профилактики и лечения фтордефицитных состояний у детей и подростков.
По данным Министерства здравоохранения РФ, среди детей и подростков более чем в два раза возросла частота заболеваний зубов и костно-мышечной системы. Нами в ходе исследования 95 детей в возрасте от 1 мес. до 3 лет (Уральский медицинский журнал. - 2012. - №7 (99). - С. 53-58) была подтверждена связь минеральной плотности кости и кариеса зубов прежде всего с дефицитом микроэлемента фтора для случая нормального и даже повышенного содержания в костно-апатитовом составе кальция - основного минерализующего макроэлемента.
Актуальным становится поиск фторсодержащих препаратов, способствующих оптимальной минерализации костной ткани во всех возрастных периодах растущего организма. В лечебной практике для устранения фтордефицитного состояния известны жевательные таблетки - «натрия фторид». Однако не имеется достоверных данных по совместному воздействию натрия и фтора на костную ткань, и отмечается антагонизм во взаимодействии кальция и натрия. Наряду с этим недостаток рекомендуемого применения фторированной поваренной соли, как и фторированной воды (Заявка на изобретение ЕР №0128233; Патент США №4325975; Заявка на изобретение RU 95117392(13)), видится в самостоятельном расчете норм потребления самим пользователем.
2
2
50
Эти отрицательные моменты могут быть устранены в случае использования фторсодержащего неорганического соединения - фторида кальция CaF. Кроме того, соединение CaF имеет преимущество перед соединением NaF, как малотоксичное. Для них LD составляет соответственно 4250 мг/кг и 52-200 мг/кг (www.ru.wikipedia.org, статьи «Фторид кальция», «Фторид натрия»).
При плохой растворимости фторида кальция в воде отмечаются хорошие биологические свойства: рассасывающая способность и растворимость. На этом основаны частные применения данного соединения, как в стоматологической практике в составе различных паст, гелей, пленок для комплексного лечения кариеса зубов (Заявка на изобретение 2003101428 А; Заявка на изобретение 2010143050/15; Заявка на изобретение 2010137346/15; Патент RU 2487699; Патент RU 2466709; Заявка на изобретение 20101418442/15; Патент RU 2493812; Заявка на изобретение 2010122685/15; Заявка на изобретение 2011144099/15; Патент RU 2503442), так и в композициях при местном введении с контролируемым высвобождением активных веществ (Патент RU 2404747; Патент RU 2404747; Патент RU 2405537 С2; Патент RU 2405537).
Известно, что биологическая активность соединения может быть повышена через его наносостояние. При многообразии способов синтеза нанопорошков имеется относительно мало работ по получению нанофторида кальция.
2
Приготовление ионизированного, хорошо всасывающегося CaF через кристаллогидраты, проблематично.
2
2
Методом распылительной сушки и осаждения из газовой среды получен высокодисперсный, размер частиц менее 0,3 мкм, нанопорошок фторида кальция (Патент США 8562874). По механизму зародышеобразования наночастицы фторида кальция имели размер от 0,02 до 0,4 мкм (Nanostruct. Mater., 6, 885 (1995)). В приведенных случаях, фторид кальция, соответственно, собранный в матрице растворимых солей или на подложках, может быть успешно применен в стоматологии. Методом осаждения фторидов щелочноземельных и редкоземельных элементов из водных растворов нитратов синтезированы композиции с размером частиц менее 0,1 мкм (Тезисы III Всеросс. конф. «Нано - 2009», с. 96). Путем термического разложения трифторацетата кальция в инертной атмосфере с последующим отжигом продукта в токе кислорода при температуре 500°С получен фторид кальция с удельной поверхностью 44 м/г (ЖНХ, 51, 1061 (2006)). Наночастицы CaF размером 0,015-0,02 мкм получены дроблением монокристаллов с последующим ультразвуковым измельчением (Тезисы V Нац. конф. ИКРАН, Москва, 2005, с. 229).
-3
-3
Однако необходимо учитывать сложившееся мнение, что токсичность фторида кальция возрастает для нанодисперсных состояний: 0,3*10 - 12*10 мкм.
2
2
2
Известно, что органическое фторсодержащее вещество, дисперсность которого составляет порядка 0,1 мкм, способно к образованию активных эмульсий, проникающих через стенки кровеносных сосудов. Нами предлагается использование фторида кальция в качестве активного минерального вещества на пути увеличения его дисперсности до 1,0-0,1 мкм. Для перорального применения детьми фторида кальция порошковый CaF, склонный к агломерации, должен приобрести способность образовывать в водной среде относительно устойчивые и биологически активные суспензии. Известно, что активность твердого неорганического вещества, как и стабильность суспензий, повышается с увеличением дисперсности его частиц. В свою очередь, увеличение дисперсности порошкового CaF в предложенной нами области, не заходящей в область наночастиц, должно приводить к снижению его эффективных доз, а значит, и токсичности. Поэтому, имея в виду цель - повышение биологической усвояемости CaF и, вместе с тем - удобного способа для приема детьми, предпочтительным для приготовления суспензий на его основе является использование его микродисперсного порошка с размерами твердых частиц, близких к ≤1,0 мкм, но не менее 0,1 мкм. Так как в последнем случае возможно повышение токсичности.
Для перорального приема фторида кальция необходимо подобрать технологию, дающую массовость выхода готового продукта.
2
В настоящее время получение CaF зачастую связано с решением задач химического производства. Известен способ извлечения фтора в виде фторида кальция из жидких отходов - фторсодержащих растворов, включающих обработку их гидроокисью кальция с последующим отделением целевого продукта (патент RU 2487082). Недостаток - загрязненность жидкого отхода и низкая степень дисперсности (до 600 мкм) готового продукта, требующего помола.
2
Известно получение CaF через карбонат кальция и кремнийфтористо-водородную кислоту (Патент US 2780523, Патент RU 2225839). Недостаток - необходимость отделения целевого продукта от загрязняющего его диоксида кремния.
2
Известно обычное получение CaF через карбонат кальция и фтористо-водородную кислоту. Недостаток - плохая растворимость карбоната кальция при прочих равных условиях не позволяет увеличить степень дисперсности целевого продукта (http://khimie.ru/himiya-elementov/ftorid-kaltsiya).
Известно, что очень чистый, 97-99% фтористый кальций, образуется в природе в форме «оптического» флюорита. Однако природные кристаллы очень редки. Поэтому зачастую они выращиваются искусственно, что требует больших энергозатрат.
2
Из патента RU 2424188 С1 известен способ получения для волоконной оптики высокочистого, более 99,9 мас. %, и тонкодисперсного, 3-30 мкм, фторида кальция, основанный на взаимодействии одновременно параллельно подаваемых потоков раствора нитрата кальция и разбавленной фтористо-водородной кислоты. От обычного метода получения отличается выбором кальцийсодержащего компонента и рядом операций, обеспечивающих получение высокочистого и мелкодисперсного кристаллического CaF. Для этого водный раствор нитрата кальция предварительно очищается с наногидратом нитрата алюминия. Определенные признаки фторирования, как использование высокочистой (ос.ч. 27-5) 5-25%-ной фтористо-водородной кислоты, взятой с 10%-ным избытком от стехиометрии, скорости перемешивания 700-900 об/мин, температурного режима 50-60°С, обеспечивают наиболее высокую эффективность процесса фторирования и получения конечного высокочистого фторида кальция, тонкодисперсного с определенным грансоставом. Этому способствует и режим сушки конечного продукта при 120-150°С в течение 5-6 часов для удаления летучих примесей и остатков воды.
2
2
Относительная мелкодисперсность и высокая чистота CaF, полученного по указанному способу, определили выбор его нами в качестве прототипа, т.к. задачей настоящего изобретения является нахождение способа использования CaF, биологически более эффективного по сравнению с применяемыми NaF, фторированными: солью и водой в качестве активного вещества для предупреждения и лечения фтордефицитного состояния у детей и подростков.
2
Положительным моментом способа по прототипу является использование для получения фторида кальция жидкофазного метода, как энергосберегающего и исключающего дополнительное загрязнение продукта синтеза - CaF.
Недостатком прототипа является получение фторида кальция с дисперсностью, снижающей, в случае применения в лечебных целях, его биологическую активность к рассасыванию и способность к образованию устойчивых суспензий.
Технический результат: повышение биологической активности фторида кальция путем увеличения его дисперсности до 1,0-0,1 мкм с образованием устойчивых суспензий, пригодных для формирования депо фтора в организме ребенка для предупреждения и лечения фтордефицитного состояния у детей и подростков.
Заявляется:
1. Способ получения высокочистого фторида кальция, включающий стадию взаимодействия кальцийсодержащего соединения с фтористо-водородной кислотой при перемешивании, фильтрационное отделение осадка фторида кальция, его сушку, отличающийся тем, что исходными реагентами квалификации не ниже х.ч. служат 5-13% растворы хлорида кальция и 20% фтористо-водородной кислоты, взятой с 20%-ным переизбытком от стехиометрии, перемешивание производят при комнатной температуре со скоростью 600-1000 об/мин в течение 30 мин.
2. Способ придания фториду кальция, полученному способом по п. 1, биологической доступности при пероральном приеме для профилактики и лечения фтордефицитных состояний детей и подростков, отличающийся тем, что осуществляют образование галеновых форм, в том числе в составе соков и адаптированного детского питания, в которых содержание фтора соответствует 30% от суточной физиологической потребности, принимают два раза в сутки, разовая доза составляет, соответственно, мг:
для детей:
с 0 до 6 месяцев - от 0,015 до 0,075
с 6 до 12 месяцев - от 0,03 до 0,15
с 1 года до 3-х лет - от 0,075 до 0,225
с 4-х лет до 6-ти лет - от 0,15 до 0,375
с 7-ми лет до 10-ти лет - от 0,225 до 0,375
и подростков с 11-ти до 19 лет - от 0,225 до 0,375 мг фтора.
3. Способ повышения биологической активности фторида кальция, полученного способом по п. 1, отличающийся тем, что его комбинируют с аскорбатом кальция, понижающим pH композиции при растворении, принимают два раза в сутки, разовая доза составляет, соответственно, мг: для детей:
с 0 до 6 месяцев - от 0,015 до 0,075 фтора и 4,5 аскорбата кальция,
с 6 до 12 месяцев - от 0,03 до 0,15 фтора и 5,25 аскорбата кальция,
с 1 года до 3-х лет - от 0,075 до 0,225 фтора и 6,00 аскорбата кальция,
с 4-х лет до 6-ти лет - от 0,15 до 0,375 фтора и 6,75 аскорбата кальция,
с 7-ми лет до 10-ти лет - от 0,225 до 0,375 фтора и 6,75 аскорбата кальция,
и подростков с 11-ти до 19 лет - от 0,225 до 0,375 фтора и 7,50 аскорбата кальция.
2
В заявляемом способе получения CaF, в отличие от прототипа, производится замена кальцийсодержащего реагента - нитрата кальция на хлорид кальция - хорошо опробованный в медицинской практике препарат.
Кальцийсодержащий реагент в виде 5-13% растворов готовился на основе исходного 13,04% раствора хлорида кальция шестиводной формы, ос.ч., 14-1 в дистиллированной воде, титрованного с помощью атомно-эмиссионного метода. Фторирующим реагентом являлась разбавленная, 20%-ная фтористо-водородная кислота, х.ч. (48%), ГОСТ 10484-78 с изм. 1,2, взятая с 20% переизбытком от стехиометрического соотношения реагентов. Наряду с выбором реагентов, к существенному признаку нового способа относится режим их перемешивания: без подогрева, при комнатной (20-25°С) температуре, со скоростью 600-1000 об/мин в течение 30 мин.
Указанные признаки нового способа обеспечили эффективность протекания процессов фторирования и получения фторида кальция с заданной дисперсностью, 0,1-1,0 мкм, что подтверждено методом лазерной дифракции.
2
Особенностью способа, влияющей на грансостав фторида кальция, является режим сушки его осадка. Экспериментально установлено, что грансостав фторида кальция, высушенного при комнатной (20-25°С) температуре, идентичен грансоставу при температуре сушки не выше 100°С. При повышении температуры до 150°С наблюдалось уменьшение степени дисперсности вследствие агломерации порошкового CaF.
Существенные признаки способа позволили избежать дополнительной очистки фторида кальция и определили по данным атомно-эмиссионного метода содержание примесей для готового продукта, высушенного при комнатной температуре, на уровне или ниже норм, разрешенных в РФ для детей и подростков, (мас. %): Al 0,006, As<0,01 (что и в шестиводном хлориде кальция для ФСП), В 0,018, Ba 0,0007, Ве<0,0001, Cd<0,001, Co<0,001, Cr<0,001, Cu<0,0001, Fe 0,006, Mg 0,02, Mn 0,0005, Mo 0,004, Ni 0,00054, P<0,0004, Pb<0,0008, Sr 0,01, Zn 0,01.
Готовый фторид кальция для лечебного употребления должен быть подвергнут обеззараживанию, например, γ-облучением до достижения микробиологической чистоты, соответствующей ГФП XI, вып. 2, стр. 198.
Новый способ, благодаря выбору в качестве кальцийсодержащего реагента хлорида кальция с применением его титрованного раствора и проводимый, в основном, при комнатной температуре, является эффективным и технологичным. В результате получен микродисперсный фторид кальция с заданным грансоставом 0,1-1,0 мкм, удовлетворяющий требованиям по чистоте, предъявляемым к перорально принимаемым лечебным препаратам.
Рассмотрим варианты реализации заявляемого способа получения биологически активного фторида кальция. Для обоих вариантов существенные признаки формулы должны совпадать.
Вариант 1.
В хорошо вентилируемом боксе, после подготовки реагентов с использованием титрованного раствора хлорида фтора, в стеклоуглеродный реактор с запущенной мешалкой одновременно подаются 13% раствор хлорида кальция в количестве 100 мл и 20% раствор фтористо-водородной кислоты в количестве 28 мл. Смесь перемешивается со скоростью 1000 об/мин в течение 30 мин при комнатной (20-25°С) температуре. Затем суспензия фторида кальция отфильтровывается на синей ленте удвоенного сложения (или через пористый фторопласт). Полученный осадок фторида кальция промывается дистиллированной водой до полного удаления хлора (по реакции с нитратом серебра) и высушивается при комнатной температуре (возможно под очищенным проточным воздухом). В готовом продукте 8,6 г содержание примесей отвечает указанному выше. Грансостав соответствует заданному: 0,120÷0,832 мкм (фиг.1).
Вариант 2.
Процесс проводится аналогично примеру 1. В отличие от примера 1 смесь реагентов представляет собой 5% раствор хлорида кальция в количестве 100 мл (для чего 38 мл того же самого титрованного раствора доводится дистиллированной водой до данного объема) и 20% раствор фтористо-водородной кислоты в количестве 11 мл. Смесь перешивается со скоростью 600 об/мин. В готовом продукте 3,4 г содержание примесей соответствует указанному выше. Грансостав соответствует заданному для режима сушки при комнатной температуре: 0,120÷1,096 мкм (фиг. 2). В сравнении для режима сушки при 150°С (4 ч) степень дисперсности уменьшается: 2,188÷45,709 мкм (фиг. 3, 4).
2
2
Полученный по новому способу микродисперсный, заданного состава, 0,1-1,0 мкм, CaF является продуктом для формирования на его основе терапевтических биоактивных препаратов. Полученное увеличение дисперсности позволяет расширить варианты использования CaF в качестве фторминерализующего препарата. Относительная химическая инертность фторида кальция в обычных условиях делает его совместимым с широким рядом вспомогательных при таблетировании веществ, что является положительным качеством предлагаемого соединения.
2
2
Известно, что понижение pH среды ускоряет биологические растворение и распад CaF с выделением фтора. Поэтому желательным является введение в композиции органических кислот. Рациональным может явиться сочетание в одной лекарственной форме фторида кальция с производными аскорбиновой кислоты, т.к. последние не только окажут свой терапевтический эффект, но и потенциируют действие CaF.
2
Рассмотрим способы применения полученного биологически активного фторида кальция микродисперсного, заданного грансостава, 0,1-1,0 мкм, CaF для профилактики и лечения фтордефицитных состояний у детей и подростков.
Рассмотрим способ придания фториду кальция заданной микродисперсности биологической доступности для перорального применения детьми и подростками.
2
2
Составляется терапевтическая комбинация одного активного ингредиента в виде полученного микродисперсного, 0,1-1,0 мкм, CaF и вспомогательных к нему компонентов, которыми являются связующие, разбавители, загустители, регуляторы кислотности, замасливатели, подслащиватели, вкусовые агенты, хорошо сочетающиеся с активным веществом, одно или несколько из указанных групп, соответственно - целлюлоза, поливинилпирролидон, ксилитол, сорбитол, маннитол; крахмал кукурузный, кремния диоксид, лимонная кислота (желательно); магния или кальция стеарат, растительные масла; аспартам; апельсиновые, мятные добавки. Состав дополнительных веществ должен согласоваться с технологией формирования различных галеновых форм: таблеток, драже, а также порошков для приема CaF в виде суспензий.
2
Содержание элементарного фтора при применении активного, заданной дисперсности CaF находится в зависимости от возраста пациента. Разовая доза при приеме два раза в сутки составляет:
Для детей с 0 до 6 месяцев - от 0,015 до 0,075
с 6 до 12 месяцев - от 0,03 до 0,15
с 1 года до 3-х лет - от 0,075 до 0,225
с 4-х лет до 6-ти лет - от 0,15 до 0,375
с 7-ми лет до 10-ти лет - от 0,225 до 0,375
и подростков с 11-ти до 19 лет - от 0,225 до 0,375 мг фтора.
Рассмотрим способ повышения биологической активности полученного фторида кальция заданной дисперсности через понижение pH для перорального применения детьми и подростками.
2
Терапевтическая комбинация составляется подобно предыдущему. В отличие от предыдущего, наряду с полученным микродисперсным, 0,1-1,0 мкм, CaF содержится второе активное лечебное соединение в виде биологически активного производного аскорбиновой кислоты (витамина С) - аскорбата кальция (pH=5, содержит кальций). Поэтому вспомогательные компоненты могут отличаться от предыдущего способа ограничением содержания лимонной кислоты (или исключением последней, если ее присутствие не принципиально для формирования галеновых форм), а также включением необходимых дополнений. При приеме галеновой формы два раза в сутки содержание активных лечебных соединений берется в зависимости от возраста пациента из расчета 30% содержания от суточной потребности фтора и аскорбата кальция, соответственно:
Для детей с 0 до 6 месяцев - от 0,015 до 0,075 и - 4,5
с 6 до 12 месяцев - от 0,03 до 0,15 и - 5,25
с 1 года до 3-х лет - от 0,075 до 0,225 и - 6,00
с 4-х лет до 6-ти лет - от 0,15 до 0,375 и - 6,75
с 7-ми лет до 10-ти лет - от 0,225 до 0,375 и - 6,75
и подростков с 11-ти до 19 лет - от 0,225 до 0,375 мг фтора и - 7,50 мгаскорбата кальция.
Нами предлагаются композиции:
2
2
1) С одним активным веществом - CaF. При этом актуальным является введение полученного нами микродисперсного, 0,1-1,0 мкм, CaF в состав готового порошкового адаптированного детского питания, разводимого перед применением молоком или водой, а также в состав соков. Согласно составу готовых порошковых смесей (инстантные каши, адаптированные молочные смеси) и соков такой фторсодержащий продукт не выпускается ни одной из известных фирм детского питания (см. рекламацию фирм: Беллакт, Нутриция, Хайнц, ЛакталисИнтернейшнл, ФрутоНяня, до настоящего времени - Нестле и Фризленд/Кампина). Поэтому недостаток содержания фтора в питьевой воде и в продуктах детского питания является основной причиной фтордефицитного состояния растущего организма и предопределяет в дальнейшем развитие кариеса и патологических состояний опорно-двигательного аппарата. Следовательно, дефицит фтора должен быть устранен введением дополнительного фтора к имеющемуся у ребенка пищевому рациону.
2
Так как предлагаемый нами порошковый CaF дисперсностью 0,1-1,0 мкм образовывает относительно устойчивые к выпадению осадка суспензии, то его использование внутрь (перорально) возможно с месячного возраста ребенка.
2
2) С двумя активными веществами - CaF и одна из биоактивных форм аскорбиновой кислоты.
2
Как для лекарственных форм, так и для порошковой добавки фторида кальция в детское готовое питание и соки должна быть четко указана дозировка относительно содержания элементарного фтора. Дозировка CaF с полученной дисперсностью, 0,1-1,0 мкм, должна составлять для предупреждения и лечения фтордефицитных состояний у детей и подростков 30% от физиологической суточной потребности фтора, во избежание развития флюороза. Только фармацевтические композиции для комплексной терапии остеопороза, видимо, могут значительно (в 10 раз) превышать суточную терапевтическую дозу (Патент РФ №2379043).
Таким образом, рекомендуемые пределы суточной дозировки по фтору как в лечебных препаратах, так и в при добавлении к продуктам детского питания должны составлять для детей с 0 до 6 месяцев - 0,03-0,15; с 6 до 12 месяцев - 0,06-0,3; с 1 года до 3 лет - 0,15-0,45; с 4-х до 6-ти лет - 0,3-0,75; с 7-ми лет до 10 лет - 0,45-0,75; с 11 до 19 лет - 0,45-0,75 мг/сут, соответственно.
2
Полученное увеличение степени дисперсности не только позволяет снизить дозу принимаемого фторида кальция и, тем самым, уменьшить побочные эффекты, связанные с его токсичностью, но и сократить сроки приема более активного CaF.
С точки зрения производства полученная микродисперсная добавка фторида кальция, но малая по мас. % содержанию, не будет приводить к значительному увеличению объема лекарственных форм.
Рассмотрим способ придания фториду кальция заданной микродисперсности биологической доступности для перорального применения детьми, начиная с месячного возраста.
2
Аналогично предыдущим способам активным соединением является полученный микродисперсный, 0,1-1,0 мкм, CaF. Дополнительным компонентом выбрана комбинация «Рисовая кашка» для детей с 4-х месяцев фирмы Хайнц. Преимущество известной комбинации – низкая аллергенность. Недостаток комбинации - отсутствие в минеральном составе фтора.
2
Комбинация - удобная для введения микродисперсного, 0,1-1,0 мкм, CaF, так как разводится водой, содержит кальций и витамин С.
2
После введения CaF состав «Рисовой кашки» примет вид, отличающийся наличием фтора (таблица 1):
2
При введении фтора через добавку CaF при его незначительных количествах по отношению к общему содержанию кальция последнее практически не изменится.
Таким образом, в качестве лечебно-профилактического средства впервые предложен фторид кальция.
Изобретение включает два аспекта:
1. Найден способ повышения биологической активности фторида кальция путем увеличения его дисперсности до 1,0-0,1 мкм с образованием устойчивых суспензий, что делает возможным его применение для детей с месячного возраста.
2. Предложены разные композиции на основе фторида кальция заданной дисперсности. Рекомендовано использование его различных галеновых форм, содержащих либо одно активное вещество - фторид кальция, либо совмещенного с ним активного аскорбата кальция, взятых в 30%-ном содержании, относительно возрастных физиологических суточных норм. Рекомендовано введение активного фторида кальция в качестве добавки в состав готовых продуктов детского питания (порошковых или соков) для восполнения отсутствия фтора в их минеральном составе.
Изобретение предназначено для профилактики и лечения фтордефицитного состояния и связанных с ним патологий костно-мышечной системы. Дефицит фтора для растущего организма проявляется рахитом, распространенным кариесом у детей и остепенией, остеопорозом у подростков, особенно в условиях интенсивных физических нагрузок (занятий спортом). Полезность фторида кальция, предложенного в качестве лечебного вещества, определяется меньшей токсичностью по сравнению с применяемым в медицинской практике препаратом «фторид натрия». Также полезность заявки определяется преимуществом заданной дисперсности фторида кальция, позволяющей использовать различные галеновые формы соединения и применение в готовом порошковом детском питании (с рождения в молочных смесях) и соках как автономно, так и в сочетании в терапевтических дозах с аскорбиновой кислотой. К полезности полученного фторида кальция относится повышение биологической активности через заданную дисперсность в пределах 0,1-1,0 мкм, определяющих использование небольших, 30%-ных от физиологической суточной потребности фтора, доз при малых сроках их приема.