Клинико-прогностическое значение показателей иммунного и цитокинового статуса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищеводе Барретта

УДК

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО И ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА ПРИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ И ПИЩЕВОДЕ БАРРЕТТА

© Елисеев Ю.Ю., Липатова Т.Е., Шуман Мохамад Али Трад

Кафедра гигиены Саратовского государственного медицинского университета; кафедра гигиены Саратовского военно-медицинского института

Цель исследования - изучение особенностей клеточного звена иммунитета и содержания цитокинов в сыворотке крови у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта. Обследованы 70 пациентов с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и 42 пациента с пищеводом Барретта. Применены клинические, эндоскопические, морфологические, иммунологические методы исследования. Выявлены различия в показателях клеточного звена иммунитета и содержания в сыворотке крови интерлейкина-4, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухолей-а, интерферона-у у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в динамике лечения и у пациентов с пищеводом Бар-ретта.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, пищевод Барретта, иммунный статус, ци-токины.

THE IMPORTANCE OF PARAMETERS OF IMMUNE AND CYTOKINE STATUS IN CLINIC AND FORECASTING GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE AND BARRETT'S ESOPHAGUS

Eliseev Yu. Yu., Lipatova T.E., Shuman Mohamad Ali Trad Hygiene Department of the Saratov State Medical University; Hygiene Department of the Saratov Military-Medical Institute

The purpose of the research is the study of cellular immune status and serum cytokines in patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) and Barrett's esophagus. We have studied 70 patients with erosive GERD and 42 patients with Barrett's esophagus. 30 patients with chronic gastritis and 25 healthy subjects were the groups of control. Endoscopic, morphological, immunological methods of research have been used. Distinctions in parameters of cellular immune status and serum level of Interleukin-4, Interleukin-8, Interleukin-10 and Tumor Necrosis Factor-alpha in patients with GERD in treatment dynamics and in patients with Barrett's esophagus have been determined.

Key words: gastroesophageal reflux disease, Barrett's esophagus, cellular immune status, cytokines.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - одно из наиболее распространенных заболеваний пищеварительной системы, имеет длительное, рецидивирующее течение и остается актуальной проблемой современной гастроэнтерологии [2, 9]. Особую значимость ГЭРБ приобрела в последние годы, когда пристальное внимание клиницистов обращено на пищевод Барретта (ПБ) - осложнение ГЭРБ, которое рассматривают в настоящее время как предраковое состояние в связи с высоким риском развития аденокарциномы пищевода [5, 8].

По современным воззрениям формирование ГЭРБ определяется действием многих факторов, в том числе и нарушением мотори-

ки пищевода и желудка. Однако, несмотря на мультифакторную природу, ГЭРБ, в большей мере, является кислотозависимым заболеванием [2, 9]. Механизмы развития специализированной кишечной метаплазии пищеводного эпителия в настоящее время остаются недостаточно ясными, однако все исследователи признают бесспорную связь ГЭРБ и ПБ [5, 14]. Метаплазия эпителия пищевода становится следствием повреждения эпителио-цитов агрессивным рефлюктатом, содержащим соляную кислоту, пепсин или желчные кислоты. Процессы репарации пищеводного эпителия в условиях низкого рН сопровождаются нарушением дифференцировки стволовых клеток, что ведет к появлению мета-

плазированного цилиндрического эпителия, более устойчивого к воздействию кислоты [11].

Диагностика ПБ, несмотря на ставшие классическими алгоритмы обследования, остается трудно решаемой проблемой. Пищевод Барретта требует клинико-морфологической верификации [14]. В последние годы интенсивно идут поиски маркеров риска кишечной метаплазии эпителия пищевода и дисплазии в эпителии Барретта.

Общепризнанно, что течение и прогноз хронических воспалительных процессов и предраковых заболеваний пищеварительного тракта в значительной степени определяется состоянием иммунного статуса организма [3]. Согласно современной концепции иммунного ответа, механизмы развития и результаты иммунной реакции зависят от количественного и качественного альтернативного преобладания субпопуляций Т-хелперов: Т-хелперов 1 типа, регулирующих формирование клеточного иммунного ответа, или Т-хелперов 2 типа, регулирующих гуморальный иммунитет. Субпопуляции Т-хелперов играют ключевую роль в модулировании функций имму-нокомпетентных клеток посредством продукции цитокинов, обладающих оппозиционными эффектами (про- и противовоспалительными) [4, 13].

Цитокины регулируют иммунопоэз и действуют на все звенья иммунной системы, выступая как основные медиаторы иммунного ответа. С их помощью осуществляются иммунные реакции, направленные на элиминацию инфекционного агента, поврежденных структур и восстановление постоянства внутренней среды [4, 7]. Цитокины контролируют рост, дифференцировку и функциональную активность клеток различной тканевой принадлежности [1, 7].

До настоящего времени многие аспекты патогенеза ГЭРБ и ПБ остаются окончательно не ясными, ранняя диагностика, прогнозирование течения ПБ остаются сложными задачами для клиницистов.

Цель исследования - изучение особенностей клеточного звена иммунитета и содержания цитокинов в сыворотке крови у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе использованы материалы, полученные при обследовании 70 больных эрозивной формой ГЭРБ степени А-D по Лос-Анджелесской классификации (1994) и 42 пациентов с пищеводом Барретта. Группу сравнения составили 30 больных хроническим диффузным гастритом (ХГ), контрольную группу - 25 практически здоровых лиц. Средний возраст пациентов с ГЭРБ составил -37,25+0,60 лет, мужчин было 44 (62,9%), в группе пациентов с ПБ средний возраст -64,45+0,23 лет, среди них также превалировали мужчины - 29 (69,0%). Длительность заболевания, установленная анамнестически, у всех пациентов с ГЭРБ и ПБ превышала 5 лет, что служило основным критерием включения в исследование.

При постановке диагноза использовали классические клинические, эндоскопические, рентгенологические и морфологические методы исследования [2, 5]. После заживления дефектов слизистой оболочки пищевода с целью диагностики ПБ выполняли хромоэндо-скопию с 0,5% раствором метиленового синего с последующей биопсией участков с повышенной абсорбцией красителя [5].

Материал для гистологического исследования забирали прицельно при ЭГДС из слизистой оболочки дистального отдела пищевода на 3 см выше условной циркулярной линии, соединяющей проксимальные концы складок желудка, и из антрального отдела желудка. Для диагностики ПБ взятие био-псийного материала осуществляли по 4-квадрантному методу, начиная в гастроэзофа-геальном соединении и проксимально каждые 1-2 см к проксимальному краю слизистой Барретта, а также из любого подозрительного участка. Пищевод Барретта верифицировали при обнаружении в биоптатах пищевода кишечной метаплазии неполного типа [5, 14].

Для обзорного гистологического изучения применяли окраску гематоксилин-эозин. Helicobacter pylori (Н.ру1оп)-статус определяли гистобактериоскопически и методом непрямой иммунофлюоресценции в реакции с моноклональными антителами "DAKO" (Дания) по стандартной методике.

Иммунологические тесты включали фено-типирование лимфоцитов непрямым имму-нофлюоресцентным методом с помощью мо-ноклональных антител по СД-рецепторам, производства "Sorbent Ltd." института Иммунологии МЗ и СР России и "Медбиосервис" на люминесцентном микроскопе "Люминал Р-8". Определение содержания цитокинов: фактора некроза опухолей-а (ФНО-а), ин-терлейкина-8 (ИЛ-8), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-10 (ИЛ-10) и интерферона-у (ИФН-у) в сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов "BioSource Int." (Бельгия) согласно прилагаемой инструкции на иммуноферментном анализаторе "Multiscan" (Финляндия). Расчет количества цитокинов производили путем построения калибровочной кривой, количество выражали в пг/мл.

Больные эрозивной формой ГЭРБ обследованы в динамике - до начала терапии и после заживления эрозивных дефектов пищевода (через 8 недель от начала терапии). Пациенты с ПБ обследованы однократно после заживления эрозивных изменений пищевода при наличии таковых. Медикаментозная терапия пациентов основывалась на общепринятой схеме, включающей ингибиторы протонной помпы (омепразол, 40 мг в сутки 6-8 недель), прокинетики и невсасывающиеся антациды. Верификация геликобактерной инфекции в желудке служила основанием для проведения эрадикационной терапии. Ее проводили в соответствии с Маастрихтским консенсусом 2000 года (омепразол, 20 мг 2 раза в день и два антибактериальных препарата: кларитромицин, 500 мг 2 раза в сутки и амок-сициллин, 1 г 2 раза в сутки в течение 7 дней).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате эндоскопического исследования рефлюкс-эзофагит степени А выявлен у 30 (42,9%), В - у 26 (37,1%), С - у 10 (14,3%), D - у 4 (5,7%) пациентов с эрозивной формой ГЭРБ.

Морфологическая картина слизистой оболочки пищевода при эрозивной форме ГЭРБ характеризовалась отеком базального слоя эпителия, нейтрофильной инфильтрацией,

пролиферацией клеток базального слоя, акан-тозом и элонгацией сосочков, дистрофическими изменениями преимущественно среднего и базального слоев эпителия с появлением баллонных клеток. Нарушение слоистости эпителиального пласта, выраженная десква-мация поверхностных слоев эпителия приводили к его истончению с развитием эрозий.

Среди пациентов с ПБ у 17 (40,5%) ПБ был установлен при первичном эндоскопическом и гистологическом обследовании. У 25 пациентов (59,2%) первоначально был диагностирован рефлюкс-эзофагит степени С-О. Этим пациентам после заживления эрозий выполняли хромоэндоскопию, что позволило выявить участки метаплазированного эпителия с последующей гистологической верификацией. На основании эндоскопического и морфологического исследований короткий сегмент ПБ выявлен у 32 (76,2%) пациентов, длинный сегмент ПБ - у 10 (23,8%) больных. У 6 пациентов с длинным сегментом ПБ обнаружена дисплазия низкой степени, причем у 3 из них - в нескольких биоптатах, что трактовалось нами как мультифокальная дис-плазия. Среди 32 пациентов с коротким сегментом ПБ дисплазия низкой степени зарегистрирована у трех пациентов.

Хронический диффузный гастрит был выявлен нами у всех пациентов с ГЭРБ и ПБ, при этом рефлюкс-эзофагит в 68,6%, а ПБ - в 61,9% случаев сочетались с хроническим Н.ру1оп-ассоциированным гастритом. Статистически значимых корреляций между степенью обсемененности Н.ру1оп антрального отдела желудка и тяжестью рефлюкс-эзофагита не обнаружено. В группе сравнения больных ХГ Н.ру1оп обнаружен в ан-тральном отделе желудка у 83,3% пациентов.

При анализе показателей иммунного статуса установлено, что ХГ сопровождается снижением абсолютных и относительных показателей общей популяции лимфоцитов (СДз) (табл. 1). Наряду с этим отмечено достоверное уменьшение как относительного, так и абсолютного содержания субпопуляции хелперов (СД4) при возрастании относительных показателей супрессоров (СД8), что особенно заметно по изменению иммунорегуля-торного индекса СД4/СД8.

На фоне достоверного изменения субпопуляции Т-лимфоцитов при ХГ В-фракция

Таблица 1

Показатели клеточного иммунитета у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта

Показатель Группы обследованных

Практически здоровые лица, п=25 Больные хроническим гастритом, п=30 Больные эрозивной формой ГЭРБ, п=70 Пациенты с пищеводом Барретта, п=42

до лечения после лечения

Лейкоциты х 109/л 6,30+ 0,19 6,38+ 0,17 6,75+ 0,15 6,27+ 0,12 6,24+ 0,13

Лимфоциты % кл/мкл 28,10+ 0,54 1769,43+ 71,18 24,17+ 0,48* 1550,85+ 52,21* 24,57+ 0,32* 1680,71+ 43,27 27,93+ 0,65 1744,75+ 48,26 23,07+ 0,25**# 1442,12+ 33,08**#

СDз (Т) % кл/мкл 60,28+ 0,91 1065,92+ 44,43 56,85+ 0,66* 886,78+ 31,12* 54,49+ 0,58** 914,95 +25,32* 57,81+ 0,64* 1018,60+ 28,15 50,21+ 0,76**# 744,15+ 27,05**#

СD4 (Х) % кл/мкл % кл/мкл 44,31+ 0,97 781,10+ 32,12 40,58+ 0,82* 619,90+ 21,20* 40,18+ 1,00* 668,13+ 20,00* 44,15+ 1,05 775,82+ 25,20 38,36+ 0,45**# 558,47+ 19,45**#

СD8 (С) 22,85+ 0,80 406,18+ 15,96 25,37+ 0,48* 393,92+ 17,56 26,76+ 0,32** 451,90+ 14,68** 23,76+ 0,58 413,70+ 15,75 28,40+ 0,54**# 410,90+ 13,36

СD4/СD8 1,94+ 0,08 1,66+ 0,05* 1,52+ 0,04** 1,90+ 0,06 1,38+ 0,04**#

СD22 (В) % кл/мкл 10,82+ 0,50 190,34+ 10,51 11,33+ 0,42 171,93+ 9,16 10,43+ 0,35 173,31+ 7,50 10,70+ 0,45 183,00+ 8,76 11,13+ 0,37 161,43+ 8,63

СД1б(ЕК) % кл/мкл 20,45+ 0,34 363,58+ 18,08 22,87+ 0,32* 355,83+ 12,90 24,42+ 0,26** 413,74+ 11,64** 20,84+ 0,48 360,44+ 11,37 18,43+ 0,40**# 288,10+ 12,28**#

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц;

** - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц и пациентов с хроническим гастритом;

# - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных эрозивной формой ГЭРБ до лечения (р<0,05).

лимфоцитов не претерпевала изменений. Увеличение относительного числа естественных киллеров (ЕК) (СД16) у больных ХГ можно считать вполне обоснованным, так как

для ЕК характерен транзиторный синтез ци-токина ИФН-у, контролирующего инфекционный процесс, в том числе и обусловленный Н.ру1оп [6].

Развитие эрозивного рефлюкс-эзофагита сопровождается снижением относительных показателей общей популяции Т-лимфоцитов (СДз) по сравнению с больными ХГ. Очевидно, уменьшение общей популяции Т-клеток (СО3) связано как с лимфоцитарной инфильтрацией очага поражения, так и с инфицированием гастродуоденальной зоны Н.ру1оп. Также при эрозивной форме ГЭРБ отмечался дисбаланс субпопуляций Т-клеток с возрастанием абсолютного и относительного количества супрессоров (СО8), тогда как показатели хелперной части лимфоцитов (СО4) соответствовали таковым при ХГ. Отмечалось достоверное снижение иммунорегуляторного индекса СД4/СД8 по сравнению со здоровыми и больными ХГ. Абсолютное и относительное число В-лимфоцитов при эрозивной форме ГЭРБ не изменялось и находилось в пределах значений у практически здоровых лиц.

У больных эрозивной формой ГЭРБ после проведенной терапии возросло как количество общей популяции Т-клеток (СДз), так и ее хелперной составляющей (СД4), уменьшилось количество субпопуляции Т-супрес-соров (СД8) с одновременным улучшением показателей иммунорегуляторного индекса СД4/СД8, что подтверждает позитивный корригирующий эффект лечения на состояние иммунитета. По-видимому, такой позитивный сдвиг в состоянии Т-иммунного функционирования, а также адекватная реакция и субпопуляции ЕК (СД16), проявившаяся в ее активации на высоте обострения и снизившаяся в процессе лечения, внесли свой вклад в успешное лечение больных эрозивным реф-люкс-эзофагитом.

При ПБ выявлены значительные нарушения численности субпопуляционного состава Т-лимфоцитов: снижение относительного и абсолютного количества общей популяции лимфоцитов (СО3), Т-хелперов (СО4) и нарастание относительного числа Т-супрессоров по сравнению со значениями у больных ХГ и ГЭРБ, что свидетельствовало об имеющей место иммуносупрессии. На это указывало и достоверное снижение иммунорегуляторного индекса СД4/СД8 до 1,38, что служит одним из критериев развития вторичного иммуно-дефицитного состояния. В полном соответствии с выявленными различиями реактивности пациентов с ГЭРБ и ПБ находились результа-

ты определения у них субпопуляции ЕК, когда абсолютное и относительное содержание ЕК при ПБ было достоверно ниже, чем в контрольной группе. Отмеченный факт также свидетельствует об анергии и дисбалансе в системе агрессия - защита у пациентов с ПБ.

Результаты исследования содержания ци-токинов в сыворотке крови у пациентов с ГЭРБ и ПБ представлены в табл. 2.

Уровень цитокинов в сыворотке крови больных ХГ достоверно превышал показатели у практически здоровых лиц. Следует отметить, что при ХГ повышение содержания в крови провоспалительных цитокинов - ФНО-а, ИЛ-8 и ИФН-у (в 3,8-3,2-3,0 раза соответственно) было более значительным, чем увеличение уровня противовоспалительных ци-токинов - ИЛ-4 и ИЛ-10 (в 2 раза). Подобные изменения иммунного статуса, характеризующиеся сдвигами в системе Т-клеточного иммунитета, и, прежде всего, активацией Т-хелперов 1 типа с повышением содержания в сыворотке крови провоспалительных цито-кинов, при ХГ описаны и другими исследователями и характеризуют ответ организма на инфекцию Н.ру1оп [6].

При ГЭРБ уровни провоспалительных ци-токинов в сыворотке крови (ИЛ-8, ФНО-а и ИФН-у) достоверно превышали значения в группе пациентов с ХГ, повышаясь в 2,0-2,3 раза. При этом увеличение содержания в сыворотке крови изучаемых цитокинов коррелировало с тяжестью эзофагита по Лос-Анджелесской классификации (гил-8 = 0,73; Гфно-а =0,68), а нарастание уровня ИЛ-8 - с выраженностью нейтрофильной инфильтрации и пролиферацией клеток базального слоя эпителия пищевода (г=0,78 и г=0,57 соответственно).

Повышение содержания в сыворотке крови ИЛ-4 и ИЛ-10 было менее значимым (в 1,3-1,5 раза).

После репарации эрозий пищевода в результате проведенной терапии отмечено восстановление цитокинового баланса в сыворотке крови: содержание ИЛ-8, ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-4 и ИЛ-10 достоверно снижалось, достигая значений в группе практически здоровых лиц. Уменьшение уровня изучаемых цитокинов по сравнению с показателями при

Таблица 2

Содержание цитокинов в сыворотке крови у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта

Показатель Г руппы обследованных

Практически здоровые лица, п=25 Больные хроническим гастритом, п=30 Больные эрозивной формой ГЭРБ, n=70 Пациенты с пищеводом Барретта, n=42

до лечения после лечения

ФНО-а, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ИНФу, пг/мл ИЛ-4, пг/мл ИЛ-10, пг/мл 21,27±0,83 24,58±0,95 28,34±0,84 25,14±0,67 19,22±0,70 80,12±2,33* 77,82±3,27* 85,54±4,25* 48,55±3,18* 37,82±2,56* 167,56±5,33** 180,16±6,46** 172,35±6,12** 62,40±4,15** 55,10±5,80** 23,55±3,87 28,40±2,75 33,12±4,50 27,15±4,26 21,80±3,43 70,67±5,10*## 30,23±2,94# pi>0,05, p2<0,05 20,51±2,37**## 166,40±7,15**## 92,73±5,28**##

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (р1);

** - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц и пациентов с хроническим гастритом (р2);

# - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных эрозивной формой ГЭРБ до лечения;

## - показатели имеют достоверные различия со значениями у больных эрозивной формой ГЭРБ после лечения (р<0,05).

ХГ, очевидно, связано и с успешной эрадика-ционной терапией, когда элиминация Н.ру1оп из антрального отдела желудка была достигнута у 79,2% пациентов.

У пациентов с ПБ отмечен выраженный цитокиновый дисбаланс в сыворотке крови: уровень ИЛ-8 соответствовал контрольным значениям, содержание ФНО-а было повышено в 3, а ИЛ-10 - в 4 раза по сравнению с показателями в группе больных ГЭРБ без метаплазии пищеводного эпителия после лечения. Наиболее значительные изменения отмечены со стороны ИЛ-4, содержание которого нарастало по сравнению со значениями у пациентов с ГЭРБ без метаплазии эпителия пищевода после лечения в 6 раз. Это свидетельствует о преимущественно Т2.хелперном ответе при ПБ, выявленном и другими исследователями [10]. Отмечена тенденция к снижению ИФН-у при ПБ по сравнению с больными ГЭРБ без метаплазии эпителия пищевода после лечения и практически здоровыми лицами, что, несомненно, является важным в формировании метаплазии эпителия пищевода, учитывая антипролиферативный эффект ИФН-у [1]. Установлена корреляция содер-

жания в крови ИЛ-10, ИЛ-4 и ИФН-у с наличием дисплазии эпителия Барретта (гил-10 = 0,58; гИЛ-4 = 0,63; гИФН-у = -0,77). Повышение содержания фактора некроза опухолей можно расценить как компенсаторное, направленное на индукцию апоптоза измененных клеток [12].

Таким образом, развитие ПБ является не только результатом локальных повреждений плоского эпителия пищевода на фоне дисбаланса факторов "агрессии" и "защиты", но и следствием "срыва" адаптации, нарушения защитных и компенсаторных функций организма, а именно дисбаланса в иммунной системе.

Детальное изучение состояния иммунной системы у больных ГЭРБ выявило нарушения в клеточном звене иммунитета, повышение содержания в сыворотке крови преимущественно провоспалительных цитокинов: интер-лейкина-8, фактора некроза опухолей-а, и интерферона-у. Указанные изменения восстанавливаются после проведенной антисекреторной и эрадикационной терапии без специальной коррекции.

Развитие ПБ ассоциировано с значитель-

ным угнетением системы клеточного иммунитета и дисбалансом содержания цитокинов в сыворотке крови, который характеризуется Т2_хелперным ответом с повышением содержания интерлейкина-4, интерлейкина-10, в меньшей степени - нарастанием фактора некроза опухолей-а и снижением уровня интер-ферона-у.

Полученные результаты позволяют отнести повышение в сыворотке крови уровня ин-терлейкина-4, интерлейкина-10, фактора некроза опухолей-а с падением содержания ин-терферона-у к факторам риска формирования кишечной метаплазии эпителия пищевода, а также дисплазии в эпителии Барретта и рекомендовать исследование данных цитокинов в сыворотке крови в оценке течения гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Волкова М.А. Интерфероны // В кн. Клиническая онкогематология. - М., 2001. - С. 77-85.

2. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Гастроэзофаге-альная рефлюксная болезнь // Избранные лекции по гастроэнтерологии / Под ред. В Т. Ивашкина, А.А. Шептулина. - М.: МЕД-пресс-информ., 2002. - С. 6-32.

4. Логинов А.С., Царегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения. - М.: Медицина,1996. - 256 с.

5. Симбирцев А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1. -С.9-16.

6. Старостин Б.Д. Пищевод Барретта: выявление, мониторинг, лечение // Рос. журн. гаст-

роэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. -№ 3. - С. 84-91.

7. Ющук Н.Д., Маев И.В., Гуревич К.Г. Иммунитет при геликобактерной инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - № 3. - С. 37-45.

8. Cohen M.C., Cohen S. Cytokine function // Amer. J. Clin. Pathol. - 1996. - Vol. 105. -P. 589-598.

9. Falk G.W. Gastroesophageal reflux disease and Barrett's esophagus // Endoscopy. - 2001. -Vol. 33, № 2. - P. 109-118.

10. Fass R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesophageal reflux disease // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98, № 3, Suppl. - P. S2-7.

11. Fitzgerald R.C., Onwuegbusi B.A., Bajaj-Elliott M. et al. Diversity in the oesophageal phenotypic response to gastro-oesophageal reflux: immunological determinants // Gut. - 2002. - Vol. 50, № 4. - P. 451-459.

12. Guillem P.G. How to make a Barrett esophagus: pathophysiology of columnar metaplasia of the esophagus // Dig. Dis. Sci. - 2005. - Vol. 50, № 3. - P. 415-424.

13. Mocellin S., Rossi C.R., Pilati P. et al. D Tumor necrosis factor, cancer and anticancer therapy // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. -Vol. 16, № 1. - P. 35-53.

14. Romagnani S. The Th1/Th2 paradigm // Immunol. Today. - 1997. - Vol. 18. - P. 263-266.

15. Sharma P., McQuaid K., Dent J. et al. A critical review of the diagnosis and management of Barrett's esophagus: the AGA Chicago Workshop // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127, № 1. -P. 310-330.