ВНУТРИМАТОЧНОЕ КОНТРАЦЕПТИВНОЕ УСТРОЙСТВО
INTRAUTERINE CONTRACEPTIVE DEVICE

Настоящее изобретение относится к внутриматочному контрацептивному устройству (ВКУ, IUD), включающему несущий корпус и активный металлический сплав, который содержит цинк, медь, марганец, золото и/или серебро.
2
Применение внутриматочных устройств, включающих медь в качестве активного металла, известно с семидесятых годов. Патенты US 4198966 и US 4353363 описывают внутриматочные контрацептивные устройства, включающие несущий корпус, оснащенный ответвлениями на одной стороне и нитью на противоположной стороне, которые содержат медь в качестве активного ингредиента. Проволока, изготовленная из меди, навита в форме спирали на несущий корпус. Медь оказывает спермицидное действие на сперматозоиды. Известно также, что применение меди свыше 200 мм необходимо для достижения надежной контрацептивной эффективности в течение от 3 до 5 лет.
Патент US 4562835 описывает Т-образное внутриматочное устройство, которое несет медные муфты на своих ответвлениях и спиральную навивку из медной проволоки, также используемое для контрацепции.
Одним известным недостатком внутриматочных контрацептивных устройств известных из предшествующего уровня является то, что истечение менструальной крови обычно увеличивается на 10-35 мл и продолжается на 2-4 дня дольше обычного. Еще один известный недостаток состоит в повышении риска инфицирования, в особенности восходящими генитальными инфекциями или инфекциями, которые вызываются передаваемыми бактериями.
2
2
2
Также известно, что комбинация цинка и меди в качестве активных ингредиентов повышает контрацептивную эффективность внутриматочного устройства. Автор Mendel описывает в журнале J. Gynaecol. Obstet., том 14, стр.494-498 (1976), что устройство с 30 мм меди и 47 мм цинка обеспечивает более высокую контрацептивную эффективность, чем устройство, содержащее только медь с площадью поверхности по меньшей мере 200 мм. Внутри устройства цинковая и медная проволоки навиты на несущий корпус без контакта между двумя металлами. Однако срок службы такого устройства, когда оно применяется in vivo, сокращен до пары месяцев вследствие возникновения искажений гистологических показателей после 15-месячного применения. Таким образом, о практической применимости этого устройства не может быть и речи. В дополнение, Mendel сообщает, что между испытуемыми устройствами не отмечено существенных различий в отношении кровотечения и скоростей снятия боли.
Цель настоящего изобретения состоит в представлении внутриматочного устройства с повышенной контрацептивной эффективностью, которое в то же время обеспечивает более короткую и менее интенсивную менструацию по сравнению с известными из предшествующего уровня техники внутриматочными контрацептивными устройствами. Дальнейшая цель настоящего изобретения заключается в представлении внутриматочного контрацептивного устройства, которое до минимума сокращает риск инфицирования в брюшном отделе.
Обе проблемы разрешаются с помощью внутриматочного контрацептивного устройства, включающего несущий корпус и активный металлический сплав, в котором активный металлический сплав имеет формулу
x
y
z
k
ZnCuMnAu (I), или
x
y
z
k
ZnCuMnAg (II),
и в котором x+y+z+k=100 мас.%, x варьирует в диапазоне от приблизительно 18 до 30 мас.%, z варьирует в диапазоне от приблизительно 0,5 до 3 мас.%, k варьирует в диапазоне от приблизительно 3 до 12 мас.%, и y составляет остальное количество.
Формулы (I) и (II) также включают сплавы, где золото и серебро присутствуют в комбинации. В таком случае сумма весовых процентных долей золота и серебра составляет приблизительно от 3 до 12 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения активный металлический сплав изготовлен в виде проволоки. Это позволяет легко и без проблем использовать активный металлический сплав, в частности при укомплектовании внутриматочного контрацептивного устройства.
Активный металлический сплав может быть получен любым способом, пригодным для образования сплава, который включает по меньшей мере цинк, медь, марганец, золото или серебро или золото и серебро. Предпочтительно активный металлический сплав получают расплавлением и вытягиванием волокна из расплава с последующим формованием проволоки и сворачиванием ее при использовании технологий, известных специалисту, квалифицированному в этой области техники. Такие способы описаны, например, авторами Sneed - Maynard - Brasted: Comprehensive Inorganic Chemistry. Copper, Silver and Gold. D., Van Nostrand Comp., Inc., Toronto, New York, London, 1945.
Средний диаметр проволоки из активного металлического сплава варьирует в диапазоне приблизительно от 0,25-0,4 мм, предпочтительно от приблизительно 0,3-0,4 мм и наиболее предпочтительно приблизительно 0,3 мм.
Марганец, присутствующий в активном металлическом сплаве согласно изобретению, с одной стороны, необходим для формирования сплава, имеющего содержание цинка 18 мас.% или выше, и, с другой стороны, представляется усиливающим эффект смягчения во время менструации.
Благодаря присутствию марганца, который является важным компонентом гормонов, регулирующих функционирование половых органов, и который также представляет собой кофактор витамина K, играющего важную роль в процессах свертывания крови, менструальные кровотечения становятся на 2-4 дня короче и на 20-60% менее интенсивными во время применения соответствующего изобретению внутриматочного контрацептивного устройства по сравнению с кровотечениями, происходящими во время употребления внутриматочных контрацептивных устройств, включающих только медь в качестве активного ингредиента.
Другой эффект марганца состоит в том, что, если марганец отсутствует во время процесса изготовления сплава, включающего медь, цинк, золото или серебро или золото и серебро, может быть получен сплав, максимальное содержание цинка в котором достигает всего лишь 17 мас.%. Сплав с содержанием цинка 17 мас.% или менее не обеспечивает достижения целевых эффектов повышения контрацептивной эффективности и в то же время сокращения продолжительности и интенсивности менструации. Для достижения этих эффектов необходим минимальный уровень содержания цинка 18 мас.%. В присутствии марганца содержание цинка в активном металлическом сплаве может быть повышено вплоть до приблизительно 30 мас.%. С другой стороны, марганец усиливает эффект смягчения менструального цикла.
Без намерения быть ограниченными какой-нибудь теорией, представляется, что спермицидное действие активного ингредиента на сперматозоиды и на продолжительность менструации может быть объяснено следующим образом: медь и цинк внутри данного активного металлического сплава действуют как ингредиенты с контрацептивной эффективностью. Когда устройство размещают в матке, металлический сплав приходит в контакт с жидкостями, присутствующими в матке. Тем самым будет увеличено множество гальванических элементов. Анод этих элементов содержит более электроотрицательные соединения сплава, медь и цинк, тогда как золото или серебро или золото и серебро образуют катод. Благодаря гальваническому эффекту металлы анода растворяются с образованием ионов. Вследствие этого медь и цинк проявляют свою контрацептивную эффективность. Однако катод остается практически неизменным. Электрохимическое растворение металлов анода согласно настоящему изобретению, по сравнению со спонтанным растворением меди, происходящим в устройстве, которое включает только медь в качестве активного ингредиента, не является более интенсивным. Тем не менее, присутствие меди, цинка, марганца и золота или серебра, или золота и серебра, имеет результатом синергический эффект, который, с одной стороны, повышает контрацептивную эффективность, и, с другой стороны, обусловливает менее продолжительную и менее интенсивную менструацию по сравнению с внутриматочными контрацептивными устройствами прототипа, оснащенными только медью в качестве активного ингредиента.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, сумма «x+y» составляет приблизительно 93 мас.%, более предпочтительно x составляет приблизительно 24 мас.%, и y составляет приблизительно 69 мас.%.
Ежедневное высвобождение цинка и меди внутри данного устройства варьирует в диапазоне от приблизительно 48 до 72 мкг ионов цинка и приблизительно от 200 до 280 мкг ионов меди. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ежедневное высвобождение ионов цинка составляет приблизительно 60 мкг, и ионов меди приблизительно 240 мкг.
Благодаря вышеописанным свойствам период времени, в течение которого внутриматочное контрацептивное устройство согласно изобретению надежно защищает от наступления беременности, увеличивается до 5 лет.
55
24
Кроме вышеупомянутого синергического эффекта, обусловленного присутствием золота или серебра или золота и серебра внутри устройства согласно изобретению, золото и серебро проявляют бактерицидные и фунгицидные свойства. Бактерицидные и фунгицидные свойства золота и серебра основываются на их олигодинамическом растворении на следовом уровне. Термин «олигодинамическое растворение» означает, что металл растворяется в следовых количествах. Например, в случае золота и серебра олигодинамическое растворение составляет 0,04-1 мкг/мл (см.: Die oligodynamische Wirkung der Metalle und Metallsalze («Олигодинамическое действие металлов и солей металлов»), Берлин, издательство “Springer”, 1924; Umschau: том , стр.192 (1955); Sci. Pharm., том , стр.171 (1956).
Чтобы снизить до минимума опасность инфицирования, в особенности восходящими генитальными инфекциями или инфекциями, которые вызываются передаваемыми бактериями, золото или серебро или комбинация золота и серебра должны присутствовать в диапазоне от приблизительно 3-12 мас.%, предпочтительно приблизительно 6 мас.%.
Согласно дальнейшему предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, состав активного металлического сплава является следующим:
24 мас.% цинка,
69 мас.% меди,
1 мас.% марганца,
6 мас.% золота или серебра.
Контрацептивная эффективность внутриматочного контрацептивного устройства, как описанного в предшествующих абзацах, является большей, чем 99,5%, что эквивалентно индексу Пирла, равному 0,5. Индекс Пирла R представляет собой общепринятую меру контрацептивной эффективности. Он представляет меру вероятности возникновения беременности на 100 женщино-лет применения, рассчитываемую по формуле Пирла, R=P×1200/М, в которой числитель представляет собой число случайных беременностей, умноженное на 1200, и знаменатель представляет совокупное число всех месяцев воздействия, включающих все пары, вовлеченные в исследование (см. работу Pearl R., Contraception and fertility in 2,000 women («Контрацепция и фертильность среди 2000 женщин»), Human Biology, 1932, том 4: стр.363-407).
Несущий корпус данного устройства оснащен ответвлениями на одной стороне и индикаторной нитью на противоположной стороне корпуса. Согласно настоящему изобретению активный металлический сплав размещен вокруг части несущего корпуса, расположенной между ответвлениями и индикаторной нитью.
В предпочтительном варианте осуществления активный металлический сплав имеет форму проволоки и размещен на несущем корпусе в виде спирали. Этим обеспечивается то преимущество, что высвобождение ионов меди и цинка происходит постоянным и равномерным образом. Спиральная форма проста в исполнении, обеспечивает наибольшую площадь поверхности сплава, и, более того, в этом случае она содержит промежутки для улавливания сперматозоидов.
Несущий корпус соответствующего изобретению внутриматочного контрацептивного устройства изготовлен из пластического материала, предпочтительно пластического материала с характеристиками гибкости. Пластический материал выбирается из группы, состоящей из полиэтилена и полипропилена.
В предпочтительном варианте осуществления несущий корпус изготовлен из полиэтилена. Полиэтилен имеет преимущество в инертности по отношению к жидкостям, присутствующим в матке. В дополнение, корпус, изготовленный из полиэтилена, обеспечивает достаточную гибкость для применения в качестве несущего корпуса во внутриматочном контрацептивном устройстве, каковое заявлено здесь.
Индикаторная нить настоящего внутриматочного контрацептивного устройства может быть сделана из любого подходящего материала в контексте настоящей заявки. Материал предпочтительно представляет собой синтетический материал; более предпочтительно является гибким синтетическим материалом, выбранным из группы, состоящей из сложного полиэфира.
Нить может иметь диаметр в диапазоне от 0,19-0,25 мм.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения применяется монофиламентная полиэтиленовая нить. Эта монофиламентная полиэтиленовая нить предпочтительно имеет диаметр 0,225 мм.
В общем, ответвления несущего корпуса могут иметь форму, пригодную для предотвращения случайной потери внутриматочного контрацептивного устройства, когда оно размещено в матке, например Т- или V- образную форму.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения ответвления ориентированы в сторону фаллопиевых труб.
Несущий корпус, соответствующие ответвления и нить могут иметь любой размер, пригодный для настоящего изобретения. В общем, точные размеры соответствующего изобретению внутриматочного контрацептивного устройства, такие как размеры несущего корпуса, его ответвлений и нити, приспосабливаются к размеру соответствующей матки.
Внутриматочное контрацептивное устройство согласно настоящему изобретению может быть введено в матку с помощью любого трубчатого приспособления для введения и толкателей, любым способом, известным квалифицированному специалисту в этой области технологии.
Чертеж показывает возможный вариант исполнения внутриматочного контрацептивного устройства согласно настоящему изобретению. Несущий корпус 1 оснащен ответвлениями 2 на одной стороне и индикаторной нитью 3 на противоположной стороне. Активный металлический сплав 4 предпочтительно намотан в форме проволоки в виде спирали на часть несущего корпуса 1, расположенную между ответвлениями и индикаторной нитью.
x
y
z
k
x
y
z
k
Нижеследующая таблица сравнивает эффективность сплавов ZnCuMnAu (I) и/или ZnCuMnAg (II) внутриматочных контрацептивных устройств (IUD) согласно настоящему изобретению с оснащенными медью внутриматочными контрацептивными устройствами (IUD) прототипа. Внутриматочные контрацептивные устройства (IUD) согласно настоящему изобретению обеспечивают преимущественно более низкий индекс Пирла, то есть повышенную контрацептивную эффективность, связанную с более короткой продолжительностью менструации, по сравнению с внутриматочными контрацептивными устройствами (IUD) прототипа.
<b>Контрацептивная эффективность; Индекс Пирла (36-месячные оценки)</b>
<b>Продолжительность менструального кровотечения (дней)</b>
Внутриматочное контрацептивное устройство (IUD) согласно настоящему изобретению
<0,5
3-5
Внутриматочное контрацептивное устройство (IUD) с медью
1-4,8
4-7
Еще одной целью изобретения является применение металлического сплава формулы
x
y
z
k
ZnCuMnAu (I), или
x
y
z
k
ZnCuMnAg (II),
в котором x+y+z+k=100 мас.%, х варьирует в диапазоне от приблизительно 18 до 30 мас.%, z варьирует в диапазоне от приблизительно 0,5 до 3 мас.%, k варьирует в диапазоне от приблизительно 3 до 12 мас.%, и у составляет остальное количество, во внутриматочном контрацептивном устройстве для оказания спермицидного действия на сперматозоиды.