Способ лечения спиноцеребеллярной атаксии
METHOD FOR SPINOCEREBELLAR ATAXIA TREATMENT

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии.
Известно, что спиноцеребеллярная атаксия 1 типа относится к наследственным аутосомно-доминантным заболеваниям с развитием неврологических расстройств, характеризующимся нарушением координации движений, появлением невнятной речи, с последующим присоединением расстройства глотания и дыхания. Все эти изменения вызываются мутацией гена Ataxin 1 с появлением в кодирующей части гена патологических CAG повторов и вызывают дегенерацию мозжечка и его афферентных или эфферентных путей.
Следует отметить, что вплоть до настоящего времени не существовало эффективных методов лечения заболевания. Это связано с тем, что функция белка Ataxin 1, кодируемого мутантным геном, не известна. При этом считается, что мутантный белок является токсическим для нервных клеток и эта токсичность обусловлена ошибками правильного сворачивания белка и образованием патологических белковых агломераций.
Существует несколько гипотез относительно механизмов влияния мутантных белков на апоптоз нейронов мозжечка.
При проведении экспериментальных работ с мышами нокаутным ферментом цистатионин-гамма-лиаза были обнаружены симптомы, характерные для болезни Хантингтона, которые проходят при добавлении в рацион продуктов, богатых цистеином (см. Paul B.D., Sbodio J.I., Xu R., Vandiver M.S., Cha J.Y., Snowman A.M., Snyder S.H. Cystathionine γ-lyase deficiency mediates neurodegeneration in Huntington's disease. Nature. 2014 May 1; 509(7498):96-100; Paul BD, Snyder SH. Neurodegeneration in Huntington's disease involves loss of cystathionine γ-lyase. Cell Cycle. 2014; 13(16):2491-3).
Было установлено, что патологический белок хантингтин связывает фермент цистатионин-гамма-лиазу, инактивируя его, что вызывает недостаток цистеина в организме. Основная функция фермента цистатионин-гамма-лиаза - производство аминокислоты цистеина из цистатионина. Кроме того, установлено, что высокая экспрессия фермента цистатионин-гамма-лиаза оказывает защитное действие на модели спиноцеребеллярной атаксии 3 типа (см. Snijder P.M., Baratashvili M., Grzeschik N.A. et al. Overexpression of cystathionine γ-lyase suppresses detrimental effects of spinocerebellar ataxia type 3. Mol Med. 2015 Oct 13. doi: 10.2119/molmed.2015.00221). Следует отметить, что вплоть до настоящего времени цистеин не использовался при лечении больных спиноцеребеллярной атаксией 1 типа.
Известен способ и композиция для стимуляции нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов (см. RU №2440346, МПК C07D243/08, C07D401/12, A61K31/551, A61P25/00, опубл. 20.01.2012), в котором используется фармацевтическая композиция, обладающая активностью стимуляции образования нервной ткани и (или) ингибирования дегенерации нейронов, раскрыта формула соединения. При этом в качестве дополнительного средства может использоваться цистеин. Известное решение не предусматривает использование при лечении спиноцеребеллярной атаксии 1 типа.
Известна нейропротективная смесевая пищевая добавка, содержащаяся в своем составе два пептида с известной последовательностью комплекс свыше 20 аминокислот, в том числе и цистеин, витамины и другие ингредиенты (см. RU №2389500, МПК A61K38/04, опубл. 20.05.2010).
Известное решение является профилактическим средством, направленным на предупреждение, ослабление нейродегенерации или препятствие ей, а также когнитивных функций. При этом отсутствуют сведения о действии на мозжечок других составных частей пищевой смеси, в том числе пептидов.
Задачей, на решение которой направлено изобретение, является регрессия процессов нейродегенерации мозжечка с улучшением клинических проявлений специфических атаксических нарушений координации движений и самочувствия.
Технический эффект, получаемый при решении поставленной задачи, выражается в получении способа лечения спиноцеребеллярной атаксии 1 типа при применении L-цистеина.
Для решения поставленной задачи способ лечения спиноцеребеллярной атаксии 1 типа с применением L-цистеина включает ежедневный одноразовый пероральный прием L-цистеина, при этом курс лечения составляет не менее 3-х месяцев, а разовая доза составляет 500 мг в лекарственной форме.
Сопоставительный анализ признаков заявленного решения с признаками прототипа свидетельствует о соответствии заявленного решения критерию «новизна».
Признаки формулы изобретения обеспечивают повышение эффективности лечения спиноцеребеллярной атаксии 1 типа, коррекцию специфической атаксической дисфункции, регрессию процессов нейродегенерации.
В настоящем решении L-цистеин используется как антинейродегенеративное средство, при этом известно, что применяется как БАД при наращивании мышечной массы, как отхаркивающее средство и дополнительное средство в составе многокомпонентных композиций при лечении ряда заболеваний, например наследственных полиглутаминовых заболеваний, хронических нейродегенеративных заболеваний различного генеза. Следует отметить, что сведений об использовании L-цистеина в качестве самостоятельного оригинального лекарственного соединения, как единственное активное химическое соединение в лечении спиноцеребеллярной атаксии 1 типа и нейродегенеративных заболеваний, не обнаружено.
При лечении спиноцеребеллярной атаксии 1 типа L-цистеин может быть введен в сочетании с другими фармацевтическими агентами в разнообразных протоколах эффективного лечения заболевания. При этом вводимая дозировка должна зависеть от возраста, состояния здоровья и массы реципиента, от вида сопутствующего лечения, если оно есть, от частоты лечения и от природы желаемого эффекта. Разовая доза L-цистеина не должна превышать 500 мг, а продолжительность лечения не менее 3-х месяцев.
В качестве дополнительных средств может быть использовано, по меньшей мере, одно из любых подходящих вспомогательных веществ, включающих, но не ограниченных ими, разбавители, связующие вещества, стабилизаторы, буферы, соли, липофильные растворители, консерванты, адъюванты или др., предпочтительны фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Примеры и способы изготовления таких стерильных растворов, пригодных для режима введения, растворимости и/или стабильности соединения, хорошо известны из области техники.
L-цистеин может быть введен также в форме липосом. Как известно, липосомы обычно образованы из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы формируют посредством одно- или многослойных гидратированных жидких кристаллов, которые диспергируют в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный к образованию липосом. Настоящие композиции в форме липосом могут содержать в дополнение к L-цистеину стабилизаторы, консерванты, дополнительные соединения.
Для перорального введения в форме таблетки или капсулы L-цистеин можно объединять с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, по мере необходимости, могут быть включены подходящие связующие агенты, смазывающие агенты, разрыхлители и красители.
Подобные связующие агенты включают без ограничения крахмал, желатин; натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза; кукурузные подсластители; натуральные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу; полиэтиленгликоль; воски и тому подобное.
Смазывающие агенты, используемые в этих лекарственных формах, включают без ограничения олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное, разрыхлители включают без ограничения крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и тому подобное. Для перорального введения композиция также может содержать подсластитель. Подсластители включают, но не ограничены ими, сахарозу, фруктозу, натрий сахарин, сорбит, маннит, аспартам, цикламат натрия и тому подобное, а также их сочетания.
Таким образом, L-цистеин для перорального введения может быть выполнен в твердой форме (капсулы, драже, крахмальные облатки или таблетки, порошки, гранулы).
Заявленный способ лечения с использованием L-цистеина спиноцеребеллярной атаксии 1 типа был апробирован на базе специализированной больницы восстановительного лечения в г. Якутске Республики Саха (Якутия).
Проводилось лечение 3 больных спиноцеребеллярной атаксией 1 типа, при этом диагноз больных был подтвержден неврологическими, генеалогическими и молекулярно-генетическими методами исследования. В группах больных, проходивших лечение с назначением L-цистеина в дозе 500 мг в сутки в виде таблеток, отмечалась отчетливое субъективное и объективное улучшение специфических атаксических дисфункций координации движений.
Перед включением в исследование всем больным проводили медицинские исследования, флюорографию легких, ЭКГ, а также лабораторный анализ. Все исследуемые до начала исследования и во время него не принимали других препаратов. У всех участников исследования было получено письменное информированное согласие.
Исследование представляло собой пробное испытание, в котором участниками принимался препарат L-цистеином перорально в разовой дозе 500,0 мг один раз в день, на специфические атаксийные симптомы, измеряемые шкалой SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia).
Длительность исследования для каждого участника составила не более 3-х месяцев. Участников подвергали оценке по шкале SARA до назначения L-цистеина и после завершения исследования.
Пример 1. Больной А., мужчина, 31 лет. Диагноз: спиноцеребеллярная атаксия 1 типа. 2-я клиническая стадия. Дебют в 27 лет, появилась шаткость в походке.
В ходе лечения получил L-цистеин в течение 3-х месяцев. Отмечает улучшение походки, меньше начало шатать, особенно, в утреннее время, речь с утра лучше, стал лучше выговаривать слова.
При объективном исследовании SARA до приема L-цистеина: походка - 3 балла, поза стоя - 1 балл, поза сидя - 0 баллов, нарушение речи - 2 балла, тест на дисметрию - 0 баллов, пальце-носовая проба (ПНП) - 1 балл, диадохокинез - 0 баллов, коленно-пяточная проба (КПП) - 1 балл. Общее количество баллов - 8.
SARA после приема L-цистеина: походка - 3 балла, поза стоя - 1 балл, поза сидя - 0 баллов, нарушение речи - 1 балл, тест на дисметрию - 0 баллов, пальце-носовая проба (ПНП) - 1 балл, диадохокинез - 0 баллов, коленно-пяточная проба (КПП) - 1 балл. Общее количество баллов – 7. Улучшение специфической атаксической дисфункции на 1 балл.
Пример 2. Больная Б., женщина, 38 лет. Диагноз: спиноцеребеллярная атаксия 1 типа. 1-я клиническая стадия. Дебют в 31год, появилась шаткость в походке, нарушение координации и изменилась речь.
Получила L-цистеин в течение 3-х месяцев. Отмечает улучшение в виде улучшения координации.
При объективном исследовании SARA до приема L-цистеина: походка - 3 балла, поза стоя - 1 балл, поза сидя - 0 баллов, нарушение речи - 1 балл, тест на дисметрию - 0 баллов, пальце-носовая проба (ПНП) - 0 баллов, диадохокинез - 0 баллов, коленно-пяточная проба (КПП) - 0 баллов. Общее количество баллов - 5.
SARA после приема L-цистеина: походка - 2 балла, поза стоя - 1 балл, поза сидя - 0 баллов, нарушение речи - 1 балл, тест на дисметрию - 0 баллов, пальце-носовая проба (ПНП) - 0 баллов, диадохокинез - 0 баллов, коленно-пяточная проба (КПП) - 0 баллов. Общее количество баллов – 4. Улучшение специфической атаксической дисфункции на 1 балл.
Пример 3. Больной В., мужчина 38 лет. Диагноз: спиноцеребеллярная атаксия 1 типа. 1-я клиническая стадия. Кол-во CAG повторов 27/47. Дебют в 30 лет, появилась шаткость в походке, нарушение координации.
Получил L-цистеин в течение 3-х месяцев. Отмечает улучшение в виде улучшения координации, стал увереннее ходить, двигаться.
При объективном исследовании SARA до приема L-цистеина: походка - 2 балла, поза стоя - 1 балл, поза сидя - 0 баллов, нарушение речи - 2 балла, тест на дисметрию - 0 баллов, пальце-носовая проба (ПНП) - 0 баллов, диадохокинез - 0 баллов, коленно-пяточная проба (КПП) - 0 баллов. Общее количество баллов - 5.
SARA после приема L-цистеина: походка - 2 балла, поза стоя - 1 балл, поза сидя - 0 баллов, нарушение речи - 1 балл, тест на дисметрию - 0 баллов, пальце-носовая проба (ПНП) - 0 баллов, диадохокинез - 0 баллов, коленно-пяточная проба (КПП) - 0 баллов. Общее количество баллов – 4. Улучшение специфической атаксической дисфункции на 1 балл.
Было установлено, что при естественном течении спиноцеребеллярной атаксии 1 типа за год баллы шкалы SARA увеличиваются в среднем за год на 2,18±0,17 балла (см. Jacobi H., Bauer P., Giunti P. et al. The natural history of spinocerebellar ataxia type 1, 2, 3, and 6: A 2-year follow-up study. Neurology. 2011; 77(11):1035-1041. doi:10.1212/WNL.0b013e31822e7ca0).
Уменьшение на 1 балл у всех 3 больных, принимавших L-цистеин в течение 3-х месяцев по заявленному техническому решению, является надежным показателем регрессии дисфункции специфических атаксических симптомов координации движений.