КОМБИНАЦИИ АЦЕТАМИНОФЕНА/ИБУПРОФЕНА
ACETAMINOPHEN/IBUPROFEN COMBINATIONS

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к лекарственным формам, содержащим нестероидные противовоспалительные агенты и ацетаминофен, и способам для их применения. Более конкретно, данное изобретение относится к лекарственным формам, содержащим синергические комбинации ибупрофена и ацетаминофена.
Уровень техники
Часто используют и/или в широком спектре случаев назначают многочисленные жаропонижающие и болеутоляющие продукты. Один тип жаропонижающего/болеутоляющего комбинированного продукта включает производные салициловой кислоты, такие как аспирин с ацетаминофеном. Недостатком является то, что лекарственные формы, которые включают производные салициловой кислоты, часто вызывают желудочные расстройства. Желудочные расстройства такие, как, например, тошнота, гастралгия и дискомфорт в желудке, были также связаны с другими нестероидными продуктами, содержащими противовоспалительное средство, такими, как продукты, содержащие ибупрофен, хотя с различной степенью и частотой.
Один подход для подавления данных отрицательных побочных эффектов заключался во включении антацида в лекарственную форму. См., например, патент США № 5409709. Недостатком является то, что производство таких лекарственных форм было усложнено потребностью преодолевать несовместимость данных ингредиентов.
В связи с этим, ввиду таких побочных эффектов было бы полезным уменьшение разовой дозы или максимальной суточной дозы таких активных ингредиентов, содержащихся в лекарственных формах, обеспечивая равный или лучший болеутоляющий и/или жаропонижающий эффект, чем полная разовая доза или полная суточная доза любого из активных ингредиентов, содержащихся в них.
Задачей настоящего изобретения является уменьшение вероятности каких-либо отрицательных побочных эффектов, которые могут быть связаны с применением таких болеутоляющих или жаропонижающих ингредиентов, уменьшая уровни таких ингредиентов в лекарственной форме до количества, которое ниже полной разовой дозы или полной суточной дозы каждого соответствующего активного ингредиента по-отдельности, но которое обеспечивает требуемые или улучшенные жаропонижающие и/или болеутоляющие эффекты. Другие задачи, признаки и преимущества изобретения очевидны специалистам в данной области техники из подробного описания, изложенного ниже.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение направлено на препарат, состоящий, в основном, из a) первого болеутоляющего агента, состоящего из эффективного количества нестероидного противовоспалительного агента, который включает, но без ограничения, ибупрофен; его фармацевтически приемлемые изомеры, метаболиты, полиморфы и/или соли; и их смеси; и b) второго болеутоляющего агента, состоящего из эффективного количества ацетаминофена, его фармацевтически приемлемых изомеров, метаболитов, полиморфов и/или солей; и их смесей; где первый болеутоляющий агент и второй болеутоляющий агент необязательно являются единственными болеутоляющими агентами, и массовое соотношение первого болеутоляющего агента (вычисленного, как рацемический ибупрофен в виде основания) ко второму болеутоляющему агенту (вычисленному, как ацетаминофен в виде основания) составляет от приблизительно 5 частей до приблизительно 19 частей: от приблизительно 81 части до приблизительно 95 частей, и способы для его применения, как изложено в формуле изобретения.
Краткое описание чертежей
На Фигуре 1 графически отображено изменение в микровольтах (мкВ) в качестве индикации болеутоляющей эффективности каждого соответствующего лечения, исследованного в Примере 1 с использованием методологии LSEP.
Подробное описание изобретения
Предполагается, что специалист в данной области техники на основании описания в настоящей заявке может использовать настоящее изобретение в полнейшей мере. Следующие конкретные варианты выполнения следует рассматривать лишь как иллюстративные и не ограничивающие остальное раскрытие в какой-либо мере.
Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют значение обычно понятное специалисту в данной области техники, которому принадлежит изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылки, отмеченные в настоящей заявке, включены в качестве ссылочного материала. В используемом в настоящей заявке смысле, все процентные отношения приведены по массе, если не определено иначе. Кроме того, подразумевается, все диапазоны, изложенные в настоящей заявке, включают любые комбинации значений между двумя предельными значениями, включительно.
В используемом в настоящей заявке смысле, термин "лекарственная форма" обозначает любые проглатываемые формы, включая кондитерские изделия. В одном варианте выполнения, лекарственные формы представляют собой твердые, полутвердые или жидкие композиции, разработанные так, что они содержат конкретное предопределенное количество определенного ингредиента, например активного ингредиента, как определено ниже. Подходящие лекарственные формы могут представлять собой фармацевтические системы доставки лекарства, включая таковые для перорального введения, щечного введения, ректального введения, местной, трансдермальной или слизистой доставки или подкожные имплантанты или другие имплантируемые системы доставки лекарства; или композиции для доставки минералов, витаминов и других нутрицевтиков, агентов для ухода за ртом, ароматизаторов и т.п. В одном варианте выполнения, считается, что лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением являются твердыми; однако, они могут содержать жидкие или полутвердые компоненты. В другом варианте выполнения, лекарственная форма представляет собой систему, которую вводят перорально для доставки фармацевтически активного ингредиента в желудочно-кишечный тракт человека. В другом варианте выполнения, лекарственная форма представляет собой таблетку или моделированную капсулу, как медикамент, который может необязательно содержать покрытие. В другом варианте выполнения лекарственная форма может содержать часть первого болеутоляющего агента и/или второго болеутоляющего агента, посредством чего такие агенты доставляются поддерживаемым способом высвобождения. В еще одном варианте выполнения, лекарственная форма может содержать активные ингредиенты, кроме первого болеутоляющего агента и второго болеутоляющего агента, для доставки поддерживаемым способом высвобождения. В еще одном варианте выполнения, лекарственная форма представляет собой перорально вводимую систему "плацебо", содержащую фармацевтически неактивные ингредиенты, и лекарственная форма разработана так, что она выглядит так же, как и конкретная фармацевтически активная лекарственная форма такая, какую можно использовать для целей контроля в клинических исследованиях, для тестирования, например, безопасности и эффективности конкретного фармацевтически активного ингредиента. В одном варианте выполнения лекарственная форма содержит все активные ингредиенты в одних и тех же твердых, полутвердых или жидких формах. В другом варианте выполнения лекарственная форма содержит активные ингредиенты в одной или более твердых, полутвердых или жидких формах.
В используемом в настоящей заявке смысле термин "препарат" или "доза" обозначает лекарственную форму или формы, которые пациент должен проглатывать для получения требуемого количества каждого активного ингредиента, содержащегося в них.
"Таблетки" в используемом в настоящей заявке смысле, обозначают спрессованные или отлитые твердые лекарственные формы любой геометрии или размера.
В используемом в настоящей заявке смысле, "инжекционная отливка" обозначает процесс формирования лекарственных форм в требуемых геометрии и размере, где текучий материал, который находится в форме жидкого или текучего состояния, поступает в форму, затем затвердевает в форме посредством изменения температуры (либо положительного, либо отрицательного) до удаления из нее. В отличие от этого, "прессовка", в используемом в настоящей заявке смысле, обозначает процесс формирования лекарственных форм в требуемых геометрии и размере, где материал прессуют в таблетку между поверхностями штампов посредством увеличения давления до удаления из них.
В используемом в настоящей заявке смысле, "рацемический ибупрофен в виде основания" обозначает смесь эквимолярного количества (R) и (S) стереоизомеров ибупрофена, конкретнее, смесь приблизительно 50% (R) - ибупрофена и приблизительно 50% (S) - ибупрофена, и "ацетаминофен в виде основания" обозначает ацетаминофен, вычисленный, как несвободная кислотная или солевая форма ацетаминофена.
Настоящее изобретение направлено на дозу или препарат, содержащий первый болеутоляющий агент, состоящий из нестероидного противовоспалительного агента ("НПВС"), включая, но без ограничений, ибупрофен и фармацевтически приемлемые изомеры, метаболиты, сложные эфиры, полиморфы и/или соли таких НПВС и их смеси; и второй болеутоляющий агент, состоящий из ацетаминофена, его фармацевтически приемлемых изомеров, сложных эфиров, метаболитов, полиморфов и/или солей и их смесей, который вводят перорально в массовом соотношении первого болеутоляющего агента (вычисленного по рацемическому ибупрофену в виде основания) ко второму болеутоляющему агенту (вычисленному по ацетаминофену в виде основания) от приблизительно 5 частей до приблизительно 19 частям, то есть например, от приблизительно 5 частей до приблизительно 12 частей: от приблизительно 81 части до приблизительно 95 частей, то есть, например, от приблизительно 88 частей до приблизительно 95 частей. В одном варианте выполнения, массовое соотношение первого болеутоляющего агента ко второму болеутоляющему агенту составляет приблизительно 12 частей: приблизительно 88 частей, например, приблизительно 19 частей: приблизительно 81 часть или от приблизительно 5 частей: приблизительно 95 частей. В одном дополнительном варианте выполнения, первые и вторые болеутоляющие агенты являются единственными болеутоляющими агентами или единственными активными агентами в дозе или препарате.
В одном варианте выполнения, доза или препарат в соответствии с настоящим изобретением содержит первый болеутоляющий агент, состоящий из фармацевтически приемлемых изомеров, метаболитов, сложных эфиров, полиморфов и/или солей НПВС и их смесей; и второй болеутоляющий агент, состоящий из ацетаминофена, его фармацевтически приемлемых изомеров, сложных эфиров, метаболитов, полиморфов и/или солей и их смесей, которые вводят перорально в соотношении первого болеутоляющего агента (вычисленного, как процент от максимальной дозы, оказывающей болеутоляющий эффект, такого основания НПВС для взрослых) ко второму болеутоляющему агенту (вычисленному, как процент от максимальной дозы, оказывающей болеутоляющий эффект, ацетаминофена в виде основания для взрослых) приблизительно 12-37: приблизительно 87-62, то есть, например, от приблизительно 12,5-37,5: приблизительно 87,5-62,5. В одном варианте выполнения, отношение НПВС: APAP составляет приблизительно 25: приблизительно 75. Необязательно, первый и второй болеутоляющие агенты являются единственными болеутоляющими агентами или единственными активными агентами в дозе или препарате.
Максимальные разовые дозы, оказывающие болеутоляющий эффект, для взрослых варьируются в зависимости от выбранного активного ингредиента. Такие максимальные дозы, оказывающие болеутоляющий эффект, для взрослых для безрецептурных показаний без исключений включают: 1) кетопрофен (25 мг): 2) напроксен (440 мг напроксена натрия, эквивалентные 400 мг напроксена); 3) ацетилсалициловая кислота (аспирин) (1 г) и 4) APAP (1000 мг).
В одном варианте выполнения, доза для взрослых содержит первый болеутоляющий агент и второй болеутоляющий агент в количестве, эффективном для болеутоляющего и жаропонижающего лечения, которое обычно включает от приблизительно 50 мг до приблизительно 150 мг ибупрофена (как вычислено по рацемическому ибупрофену в виде основания) и приблизительно 875 мг -приблизительно 625 мг ацетаминофена (как вычислено по ацетаминофену в виде основания) на дозу, то есть, например, приблизительно 100 мг первого болеутоляющего агента и приблизительно 750 мг второго болеутоляющего агента на дозу.
Дозу, содержащую первый болеутоляющий агент и второй болеутоляющий агент, можно вводить человеку, которому требуется снятие боли, с частотой приблизительно каждые два-восемь часов.
Как правило, пероральные дозы ацетаминофена находятся в диапазоне от приблизительно 80 миллиграммов до приблизительно 1000 миллиграммов на дозу, где типичная свободно продаваемая без рецепта пероральная доза для взрослых составляет приблизительно 1000 мг для максимального снятия боли и с введением дозы каждые четыре-шесть часов до максимума 4000 мг в сутки. Пероральные дозы ибупрофена находятся в диапазоне от приблизительно 50 миллиграммов до приблизительно 800 миллиграммов, где типичная свободно продаваемая без рецепта пероральная доза для взрослых составляет приблизительно 400 мг для максимального снятия боли и с введением дозы каждые четыре-шесть часов до приблизительно 1200 мг в сутки. Однако в результате синергично улучшенного жаропонижающего болеутоляющего действия лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением, пероральные дозы ацетаминофена и ибупрофена, используемые в соответствии с настоящим изобретением, ниже по количеству по отношению к количеству любого анальгетика, используемого в соответствующей общей дозировке.
Примеры подходящих нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) включают, но без ограничений, производные пропионовой кислоты: например, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенбуфен, фенопрофен, индопрофен, кетопрофен, флупрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, супрофен и т.п.; производные уксусной кислоты: например, индометацин, диклофенак, сулиндак, толметин и т.п.; производные фенаминовой кислоты: например, фенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, флуфенаминовая кислота и т.п.; производные бифенилкарбоновой кислоты: например, дифлунисал, флуфенисал и т.п.; и оксикамы, например пироксикам, судоксикам, изоксикам, мелоксикам и т.п.
Примеры различных ацетаминофеновых форм включают подходящие соли, соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, ацетаминофеновые сложные эфиры аминокислот и свободные кислоты ацетаминофена как указано в публикации WO 9827931A2. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей ацетаминофена включают неорганические соли ацетаминофена, включая: натриевые, кальциевые, литиевые, калиевые, магниевые, цезиевые, аммониевые, железистые, цинковые, марганцоватистые, алюминиевые, железные, марганцовистые и т.п., органические соли ацетаминофена с первичными, вторичными, третичными и четверичными аминами, замещенными аминами, включая естественно встречающиеся замещенные амины, циклические амины и катионообменные смолы, триэтиламин, трипропиламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, N-этилпиперидин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилгликамин, теобромин, пруины, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы и т.п., и их смеси.
Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей ибупрофена включают лизинат ибупрофена, лизинат дексибупрофена и натриевые и калиевые соли ибупрофена. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей ибупрофена включают соли с щелочноземельными металлами такими, как магний, алюминий, железо, цинк, медь, никель или кобальт, и соли аминокислот, особенно, соли основных аминокислот таких, как лизин или аргинин. Примеры подходящих форм ибупрофена включают, но без ограничений, рацемические и индивидуальные очищенные формы изомеры (S) ибупрофена и (R)-ибупрофена, включая (S)-ибупрофен-(S)-лизин, (S)-ибупрофен-(R)-лизин, (R)-ибупрофен-(S)-лизин и (R)-ибупрофен-(R)-лизин и их комбинации.
Подходящие лекарственные формы включают твердые вещества или жидкости. Твердые формы включают таблетки, капсулы, заполненные жидкостью мягкие желатиновые капсулы, заполненные жидкостью твердые желатиновые капсулы, полутвердые или заполненные эмульсией мягкие желатиновые капсулы, полутвердые или заполненные эмульсией твердые желатиновые капсулы, порошки, саше и т.п. Подходящие жидкости включают суспензии, растворы, эмульсии и т.п.
Дозу (например, количество) первого болеутоляющего агента и второго болеутоляющего агента, используемого в настоящем изобретении, можно вводить в одной лекарственной форме, или в множестве лекарственных форм. В одном варианте выполнения, доза может состоять из одной лекарственной формы, которая содержит первый болеутоляющий агент, и второй лекарственной формы, которая содержит второй болеутоляющий агент. В другом варианте выполнения, доза может состоять из одной лекарственной формы, содержащей как первый, так и второй болеутоляющий агент. В еще одном варианте выполнения, доза может состоять из множества лекарственных форм, каждая из которых содержит как первый, так и второй болеутоляющие агенты.
В одном варианте выполнения, доза может включать другие болеутоляющие агенты, которые включают, но без ограничений, ингибиторы СОХ-2 такие, как целекоксиб, валдекоксиб, мелоксикам; кодеин; оксикодон; гидрокодон; трамадол; диклофенак и их комбинации.
В одном варианте выполнения, доза может содержать один или более активных ингредиентов, кроме анальгетика. "Активные ингредиенты" или "активные агенты" в используемом в настоящей заявке смысле включают, например, фармацевтические средства, минералы, витамины и другие нутрицевтики, агенты по уходу за ртом, ароматизаторы и их смеси. Подходящие фармацевтические средства включают противовоспалительные агенты, средства против артрита, анестезирующие средства, антигистамины, противокашлевые средства, антибиотики, противоинфекционные средства, противовирусные средства, противокоагулирующие средства, антидепрессанты, антидиабетические агенты, противорвотные средства, антифлатуленты, фунгициды, спазмолитические средства, средства, подавляющие аппетит, бронходилататоры, сердечно-сосудистые агенты, агенты центральной нервной системы, стимуляторы центральной нервной системы, противозастойные средства, мочегонные средства, отхаркивающие средства, желудочно-кишечные агенты, препараты от мигрени, продукты от морской болезни, муколитики, миорелаксанты, средства при остеопорозе, полидиметилсилоксаны, респираторные агенты, средства для улучшения сна, агенты мочевых путей и их смеси.
Подходящие агенты для ухода за ртом включают освежители дыхания, средства для отбеливания зубов, бактерицидные добавки, средства для минерализации зубов, средства для подавления кариеса, местные анестетики, средства для защиты слизистой оболочки и т.п.
Подходящие ароматизаторы включают ментол, перечную мяту, мятные ароматы, фруктовые ароматы, шоколад, ваниль, ароматы жевательной резинки, ароматы кофе, ликерные ароматы и комбинации и т.п.
Подходящие подкисляющие вещества включают яблочную кислоту, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, аскорбиновую кислоту и комбинации и т.п.
Примеры подходящих желудочно-кишечных агентов включают антациды такие, как карбонат кальция, гидроксид магния, оксид магния, карбоната магния, гидроксид алюминия, бикарбонат натрия, карбонат дигидроксиалюминия натрия; стимулирующие слабительные средства такие, как бисакодил, каскара саграда, дантрон, сенна, фенолфталеин, алоэ, касторовое масло, рицинолевая кислота и дигидрохолевая кислота и их смеси; антагонисты рецептора H2 такие, как фамотидин, ранитидин, циметадин, низатидин; ингибиторы протонной помпы такие, как омепразол или лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторные средства такие, как сукрафлат и мизопростол; желудочно-кишечные прокинетики такие, как прукалоприд, антибиотики против H. pylori такие, как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; препараты против диареи такие, как дифеноксилат и лоперамид; гликопирролат; противорвотные средства такие, как ондансетрон, анальгетики такие, как месаламин.
В одном варианте выполнения изобретения, активный ингредиент может быть выбран из бисакодила, фамотидина, ранитидина, циметидина, прукалоприда, дифеноксилата, лоперамида, лактазы, месаламина, висмута, антацидов и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и смесей.
В другом варианте выполнения изобретения, активный ингредиент может быть выбран из псевдоэфедрина, фенилпропаноламина, фенилэфрина, хлорфенирамина, декстрометорфана, дифенилгидрамина, астемизола, терфенадина, фексофенадина, лоратадина, деслоратидина, доксиламина, норастемизола, цетиризина, гвайфенезина, бензокаина, ментола, модафинила, нифедипина, сиденефила, их смесей и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и смесей.
Примеры подходящих полидиметилсилоксанов, которые включают, но без ограничений, диметикон и симетикон, раскрыты в патенте США № 4906478; 5275822 и 6103260. В используемом в настоящей заявке смысле, термин "симетикон" обозначает более широкий класс полидиметилсилоксанов, включая, но без ограничений, симетикон и диметикон.
В одном варианте выполнения, доза может включать активные ингредиенты, включая, но без ограничений, метокарбамол; декстрометорфан; фенилэфрин; псевдоэфедрин; доксиламин; гвайфенезин; хлорфенирамин; антациды такие, как карбонат кальция и т.п.; симетикон; циклобензаприн; хлороксазон; глюкозамин; хондроитин; и их комбинации. В одном варианте выполнения, лекарственная форма, в основном, не содержит антациды. В используемом в настоящей заявке смысле, "в основном не содержит антациды" означает, что лекарственная форма содержит меньше приблизительно 0,05 массовых частей антацида на основании 1 массовой части общей суммы первого и второго болеутоляющего агента.
Дополнительный активный ингредиент или ингредиенты присутствуют в лекарственной форме (лекарственных формах) в соответствии с настоящим изобретением в терапевтически эффективном количестве, которое представляет собой количество, продуцирующее требуемую терапевтическую реакцию при пероральном введении и может быть легко определено специалистом в данной области техники. При определении такого количества необходимо рассматривать конкретный вводимый активный ингредиент, особенности биопригодности активного ингредиента, режим дозировки, возраст и вес пациента и другие факторы, как известно из уровня техники. В одном варианте выполнения, лекарственная форма содержит, по меньшей мере, приблизительно 85 процентов по массе дополнительного активного ингредиента, первого болеутоляющего агента и второго болеутоляющего агента.
Первый болеутоляющий агент, второй болеутоляющий агент и дополнительный активный ингредиент или ингредиенты могут присутствовать в лекарственной форме (лекарственных формах) в различных форматах. Например, эти компоненты могут быть диспергированы на молекулярном уровне, например расплавлены или растворены в лекарственной форме, или могут быть в форме частиц, которые в свою очередь могут быть покрыты или не покрыты. Частицы могут присутствовать в оболочке и/или в ядре лекарственной формы. Если активный ингредиент находится в форме частиц, частицы (либо покрытые, либо не покрытые) обычно обладают средней величиной частиц приблизительно 1 микрона - приблизительно 2000 микрон. В одном варианте выполнения, такие частицы представляют собой кристаллы, обладающие средней величиной частиц приблизительно 1 микрон - приблизительно 300 микрон или приблизительно 10 микрон - приблизительно 120 микрон. В еще одном варианте выполнения, частицы представляют собой гранулы или шарики, обладающие средней величиной частиц приблизительно 50 микрон - приблизительно 2000 микрон, например, от приблизительно 50 микрон до приблизительно 1000 микрон или от приблизительно 100 микрон до приблизительно 800 микрон.
В определенных вариантах выполнения, в которых требуется модифицированное высвобождение активного ингредиента, первый болеутоляющий агент, второй болеутоляющий агент и дополнительный активный ингредиент могут необязательно быть покрыты известным покрытием, модифицирующим высвобождение. Это дает преимущество, обеспечивая дополнительный инструмент для модификации профиля высвобождения активного ингредиента из лекарственной формы. Например, лекарственная форма может содержать покрытые частицы одного или более активных ингредиентов, в которых покрытие частицы придает функцию модификации высвобождения, как известно из уровня техники. Примеры подходящего покрытия, модифицирующего высвобождение, для частиц описаны в патентах США, №№ 4173626; 4863742; 4980170; 4984240; 5286497; 5912013; 6270805 и 6322819. Также можно использовать коммерчески доступные активные ингредиенты модифицированного высвобождения. Например, в настоящем изобретении можно использовать частицы ацетаминофена, которые инкапсулированы полимерами, модифицирующими высвобождение, за счет процесса коацервации. Такой инкапсулированный коацервацией ацетаминофен коммерчески доступен от, например, Eurand America, Inc или Circa Inc.
Если первый болеутоляющий агент, второй болеутоляющий агент или дополнительный активный ингредиент имеют нежелательный вкус, и лекарственная форма предназначена для разжевывания или разложения во рту до проглатывания, эти компоненты могут быть покрыты корригирующим вкус покрытием, как известно из уровня техники. Примеры подходящих корригирующих вкус покрытий описаны, например, в патентах США №№ 4851226; 5075114 и 5489436. Также можно использовать коммерчески доступные активные ингредиенты с корригированным вкусом. Например, в настоящем изобретении можно использовать частицы ацетаминофена, инкапсулированные этилцеллюлозой или другими полимерами, за счет процесса коацервации. Такой инкапсулированный коацервацией ацетаминофен коммерчески доступен от Eurand America, Inc или Circa Inc. Дополнительные подходящие способы для применения корригирующих вкус покрытий известны из уровня техники и включают, но без ограничений, псевдоожиженное покрытие, комплексную коацервацию, сушку распылением и замораживание распылением, как раскрыто, например, в патентах США, номера 4851226, 5653993, 5013557 и 6569463 соответственно.
Первый болеутоляющий агент, второй болеутоляющий агент и дополнительный активный ингредиент или ингредиенты обычно могут растворяться после контакта с жидкостью такой, как вода, желудочная кислота, кишечная жидкость и т.п. В одном варианте выполнения, характеристики растворения данных компонентов удовлетворяют спецификации USP для таблеток прямого высвобождения, содержащих активный ингредиент. В вариантах выполнения, в которых требуется поглощение данных компонентов в большой круг кровообращения животного, первый болеутоляющий агент, второй болеутоляющий агент и дополнительный активный ингредиент или ингредиент должны быть способными к растворению после контакта с жидкостью такой, как вода, желудочная жидкость, кишечная жидкость и т.п. В одном варианте выполнения, характеристики растворения данных компонентов удовлетворяют спецификации USP для таблеток прямого высвобождения, содержащих активный ингредиент. Например, для таблеток ацетаминофена, в USP 24 определено, что при pH 5,8 фосфатного буфера, с применением прибора USP 2 (лопасти) при 50 об/мин, по меньшей мере, 80% ацетаминофена, содержавшегося в лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 30 минут после введения дозы, и для таблеток ибупрофена, в USP 24 определено, что при pH 7,2 фосфатного буфера, с применением прибора USP 2 (лопасти) при 50 об/мин, по меньшей мере, 80% ибупрофена, содержавшегося в лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 60 минут введения дозы. См. USP 24, Версия 2000, 19-20 и 856 (1999). В другом варианте выполнения, характеристики растворения первого болеутоляющего агента, второго болеутоляющего агента и дополнительного активного ингредиента или ингредиент могут быть модифицированными: например, контролируемыми, поддерживаемыми, продленными, замедленными, задержанными или отсроченными.
В одном варианте выполнения, ядро может также необязательно содержать подъядро (которое может также называться "вставкой"), которое быть изготовлено любым способом, например прессовкой или отливкой, и которое может необязательно содержать первый болеутоляющий агент, второй болеутоляющий агент и/или дополнительный активный ингредиент или ингредиенты.
Ядро (или субстрат) может представлять собой любую твердую или полутвердую форму. В используемом в настоящей заявке смысле, "субстрат" обозначает поверхность или подстилающее основание, на котором находится или действует другое вещество, и "ядро" обозначает материал, который, по меньшей мере, частично покрыт или окружен другим материалом. В одном варианте выполнения, ядро содержит твердое вещество, например, ядро может представлять собой прессованную или отлитую таблетку, твердую или мягкую капсулу, свечу или форму кондитерского изделия такую, как пастилка, нуга, карамель, помадка, или композицию на основе жира. В определенных других вариантах выполнения, ядро может быть в форме полутвердого или жидкого вещества в законченной лекарственной форме.
Ядро в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлено любым подходящим способом, включая, например, прессовку и отливку и, в зависимости от способа, которым оно изготовлено, обычно содержит активный ингредиент и различные формообразующие, то есть неактивные ингредиенты, которые могут быть полезными для придания требуемых физических свойств ядру дозировки.
В вариантах выполнения, в которых ядро представляет собой прессованную лекарственную форму, например прессованную таблетку, ядро может быть получено из прессованного порошка. Порошок может содержать активный ингредиент и необязательно содержать различные формообразующие такие, как связующие компоненты, дезинтегранты, смазывающие вещества, наполнители и т.п., как обычно, или порошок может содержать другой дисперсный материал лекарственной или нелекарственной природы такой, как неактивные смеси плацебо для таблетирования, кондитерские смеси и т.п. Один конкретный препарат содержит активный ингредиент, в качестве формообразующего, пластично деформируемый сжимаемый материал и необязательно другие формообразующие такие, как дезинтегранты и смазывающие вещества, и описанные более подробно в публикации заявки на патент США № 20030068373. Во время прессовки пластично деформируемый сжимаемый материал принимает форму микрорельефа верхней и/или нижней поверхности штампа.
Подходящие пластично деформируемые сжимаемые материалы для этих вариантов выполнения включают, но без ограничений: микрокристаллическую целлюлозу, воски, жиры, моно- и диглицериды, их производные и смеси и т.п. В определенных вариантах выполнения, где пластично деформируемый сжимаемый материал позже заставляют плавиться и абсорбироваться в таблетку, пластично деформируемый сжимаемый материал может быть выбран из легкоплавких пластично деформируемых сжимаемых материалов таких, как пластично деформируемые сжимаемые измельченные в порошок воски такие, как шеллачный воск и микрокристаллический воск, полиэтиленгликоль и их смеси.
Подходящие наполнители включают, но без ограничений, водорастворимые сжимаемые углеводы такие, как сахара, которые включают декстрозу, сахарозу, изомальтулозу, фруктозу, мальтозу, и лактозу, полидекстрозу, сахарные спирты, которые включают маннит, сорбит, изомальт, мальтит, ксилит, эритрит, гидролизаты крахмала, которые включают декстрины и мальтодекстрины и т.п., нерастворимые в воде пластично деформируемые материалы такие, как микрокристаллическая целлюлоза или другие производные целлюлозы, нерастворимые в воде материалы хрупкого разрушения такие, как фосфат дикальция, фосфат трикальция и т.п. и их смеси.
Подходящие связующие компоненты включают, но без ограничений, сухие связующие компоненты такие, как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п.; влажные связующие компоненты такие, как водорастворимые полимеры, включая гидроколлоиды такие, как альгинаты, агар-агар, гуаровую смолу, плоды рожкового дерева, каррагенан, колоказию съедобную, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантан, геллан, мальтодекстрин, галактоманнан, пустулан, пуллулан, ламинарин, склероглюкан, гуммиарабик, инулин, пектин, веллан, рамзан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры, крахмалы и т.п.; и их производные и смеси.
Подходящие дезинтегранты включают, но без ограничений, натрий гликолят крахмала, поперечно сшитый поливинилпирролидон, поперечно сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу и т.п.
Подходящие смазывающие вещества включают, но без ограничений, жирные кислоты с длинной цепью и их соли такие, как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк и воски.
Подходящие вещества, способствующие скольжению, включают, но без ограничений, коллоидный диоксид кремния и т.п.
В вариантах выполнения, в которых ядро готовят посредством прессовки, ядро также может включать фармацевтически приемлемые адъюванты, включая, но без ограничений, консерванты, высокоинтенсивные подсластители такие, как аспартам, ацесульфам калия, цикламат, сахарин, сукралоза и т.п.; и другие подсластители такие, как дигидроалконы, глицирризин, Монеллин™, стевиозид, Талин™ и т.п.; ароматизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества и красящие агенты.
В определенных вариантах выполнения ядро готовят как многослойную таблетку, необязательно окруженную частью оболочки. В одном варианте выполнения ядро готовят как двуслойную таблетку, где один анальгетик включен в один слой и второй анальгетик включен во второй слой.
В одном варианте выполнения, лекарственная форма имеет 2 или более частей ядра, отделенных слоем оболочки. В одном варианте выполнения, первая часть ядра содержит первый болеутоляющий агент, и вторая часть ядра содержит второй болеутоляющий агент, такая, как тип лекарственной формы, указанный в заявке на патент США US 20030235616 A1.
В еще одном варианте выполнения изобретения, лекарственные формы в соответствии с данным изобретением содержат ядро, изготовленное из смеси порошков, имеющих среднюю величину частиц приблизительно 50 микрон - приблизительно 500 микрон. В одном варианте выполнения, активный ингредиент имеет среднюю величину частиц приблизительно 50 микрон - приблизительно 500 микрон. В другом варианте выполнения, по меньшей мере, одно формообразующее имеет среднюю величину частиц приблизительно 50 микрон - приблизительно 500 микрон, например, приблизительно 100 - приблизительно 500 микрон. В одном таком варианте выполнения, главное формообразующее, то есть формообразующее, содержащее, по меньшей мере, 50% по массе ядра, имеет среднюю величину частиц приблизительно 50 микрон - приблизительно 500 микрон, например, приблизительно 100 - приблизительно 500 микрон. Частицы в данном диапазоне размеров особенно полезны для процессов прямой прессовки.
В одном варианте выполнения изобретения, ядро может представлять собой непосредственно спрессованную таблетку, изготовленную из порошка, в основном, не содержащего растворимые в воде полимерные связующие компоненты и гидратированные полимеры. Эта композиция является предпочтительной для поддержания профиля растворения прямого высвобождения, сводя к минимуму обработку и материальные затраты и обеспечивая оптимальную физическую и химическую стабильность лекарственных форм.
В вариантах выполнения, в которых ядро готовят путем прямой прессовки, материалы, содержащие ядро, например, активный ингредиент или ингредиенты и формообразующие, могут быть смешаны, например, в виде сухих порошков, и подаваться в полость аппарата, который прикладывает давление для формирования ядра. Можно использовать любой подходящий аппарат для сжатия, включая, например, вальцовый пресс такой, как chilsonator или опускной вал; или обычный пресс для таблеток. В одном варианте выполнения, ядро может быть сформировано путем сжатия с применением вальцового пресса для таблеток, как известно из уровня техники. В общем случае, измеренным объемом порошка заполняют полость штампа вальцового пресса для таблеток, и полость вращается, поскольку часть "матрицы штампа" из положения заполнения в положение сжатия. В положении сжатия, порошок сжимается между верхним и нижним штампом, затем полученная таблетка выталкивается из полости штампа нижним штампом. Преимущественно, процесс прямой прессовки обеспечивает сведение к минимуму или устранение водорастворимых, несахаридных полимерных связующих компонентов таких, как поливинилпирролидон, альгинаты, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и т.п., которые могут оказывать отрицательный эффект на растворение.
В другом варианте выполнения, ядро может быть приготовлено посредством способов прессования и аппарата, описанного в заявке на патент США, публикация № 20040156902. Конкретно, ядро может быть приготовлено с применением вращательного модуля прессовки, содержащего зону наполнения, зону вставки, зону прессовки, зону выброса и зону очистки в одном приборе, содержащем двурядную конструкцию штампа, как показано на фигуре 6 заявки на патент США, публикация № 20040156902. Затем штампы модуля прессовки могут быть наполнены с применением вакуума, с помощью фильтров, расположенных внутри или вблизи каждого штампа. Зона очистки модуля прессовки включает необязательную систему извлечения порошка, для извлечения лишнего порошка из фильтров и возврата порошка в штампы.
В другом варианте выполнения, ядро может быть приготовлено способом влажной грануляции, в котором активный ингредиент или ингредиенты, подходящие формообразующие и раствор или дисперсия влажного связующего компонента (например, водной вареной крахмальной пасты или раствора поливинилпирролидона) могут быть смешаны и гранулированы. Подходящий аппарат для влажной грануляции включает мешалки с малыми сдвиговыми усилиями, например планетарные мешалки с большими сдвиговыми усилиями, и псевдоожиженные слои, включая вращательные псевдоожиженные слои. Затем полученный гранулированный материал можно сушить и, необязательно, смешивать в сухом состоянии с дополнительными ингредиентами, например адъювантами и/или формообразующими такими, как, например, смазывающие вещества, красители и т.п. Затем конечная сухая смесь подходит для прессовки способами, описанными в предыдущем параграфе.
Способы для процессов прямой прессовки и влажной грануляции известны из уровня техники и подробно описаны, например, в Lachman, и др., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Глава 11 (3 ред., 1986).
Оболочку можно наносить любыми средствами, известными из уровня техники такими, как, например, покрытие распылением, как раскрыто в патентах США №№ 4683256; 4543370; 4643894; 4828841; 4725441; 4802924; 5630871 и 6274162; покрытие окунанием, как раскрыто в патентах США №№ 5089270; 5213738; 4820524; 4867983 и 4966771; или инжекционная отливка, как раскрыто в заявке США 2003-0219484 A1.
В одном варианте выполнения, оболочка или ядро также могут быть приготовлены путем термореактивной инжекционной отливки с применением способа и аппарата, в котором форму поддерживают при приблизительно постоянной температуре, как описано в заявке на патент США, публикация № 20030124183. В данном варианте выполнения, первая часть или ядро могут быть сформированы путем инжекции исходного материала в текучей форме в камеру отливки. Исходный материал может содержать активный ингредиент и термореактивный материал, который вводят в форму при температуре выше температуры стеклования или температуры затвердевания термореактивного материала, но ниже температуры разложения активного ингредиента. Затем исходный материал охлаждают и он затвердевает в камере отливки в форме требуемой геометрии (то есть геометрии формы для отливки). Исходный материал при температуре выше его температуры стеклования или температуры затвердевания достаточно текуч, чтобы его можно было легко ввести или закачать в камеру отливки.
В используемом в настоящей заявке смысле, "термоактивный материал" включает материалы, которые при приложении температуры к материалам, увеличиваются, размягчаются, и при уменьшении приложенной температуры материалы наоборот становятся более твердыми и менее текучими. В случае гелей, "температура затвердевания" обозначает температуру, при которой гелеобразующий материал быстро затвердевает за счет процесса гелеобразования.
В другом варианте выполнения, оболочка или ядро могут быть приготовлены путем термоциклической инжекционной отливки с применением способа и аппарата, в котором форму периодически подвергают, по меньшей мере, двум значениям температуры, как описано в заявке на патент США, публикация № 20030086973. В данном варианте выполнения, первая часть или ядро могут быть сформированы путем инжекции исходного материала в текучей форме в разогретую камеру отливки. Исходный материал может содержать активный ингредиент и термопластичный материал при температуре, выше температуры стеклования или температуры затвердевания термореактивного материала, но ниже температуры разложения активного ингредиента. Затем исходный материал охлаждают и он затвердевает в камере отливки в форме требуемой геометрии (то есть геометрии формы для отливки).
В соответствии с любым из данных способов отливки, исходный материал должен быть в текучей форме. Например, он может содержать твердые частицы, суспендированные в расплавленной матрице такой, как полимерная матрица. Альтернативно, исходный материал может быть полностью расплавлен или быть в форме пасты. В одном варианте выполнения, исходный материал может содержать активный ингредиент, растворенный в расплавленном материале. Альтернативно, исходный материал может быть изготовлен путем растворения твердого вещества в растворителе, причем растворитель может быть затем выпарен из исходного материала после его отливки.
Исходный материал может содержать любой пищевой материал, который требуется ввести в форму определенной геометрии, включая активные ингредиенты такие, как активные ингредиенты, описанные выше в отношении ядра, питательные вещества, витамины, минералы, ароматизаторы, подсластители и т.п. Как правило, исходный материал содержит активный ингредиент и термореактивный материал. Термореактивный материал может представлять собой любой пищевой материал, текучий при температуре между приблизительно 37°C и приблизительно 250°C, и он является твердым или полутвердым при температуре между приблизительно -10°C и приблизительно 35°C. Когда он находится в жидком или текучем состоянии, текучий исходный материал может содержать растворенный или расплавленный компонент и, необязательно, растворитель такой, как, например, вода или органические растворители или их комбинации. Растворитель может быть частично или в значительной степени удален путем сушки.
Подходящие текучие исходные материалы включают, но без ограничений, терморактивные материалы такие, как пленкообразующие полимеры, гелеобразующие полимеры, гидроколлоиды, легкоплавкие гидрофобные материалы такие, как жиры и воски, некристаллизующиеся углеводы и т.п.
Примеры подходящих термореактивных материалов включают, но без ограничений, водорастворимые полимеры такие, как полиалкиленгликоли, полиэтиленоксиды и производные, и сложные эфиры сахарозы и жирных кислот; жиры такие, как масло какао, гидрированное растительное масло такое, как масло из косточек плодов пальмы, хлопковое масло, подсолнечное масло и соевое масло; жирные кислоты в свободном состоянии и их соли; моно-, ди- и триглицериды, фосфолипиды, воски такие, как воск карнуба, воск спермацета, пчелиный воск, канделильский воск, шеллачный воск, микрокристаллический воск и парафин; жиросодержащие смеси такие, как шоколад; сахар в форме аморфного стекла такой, как используемый для изготовления форм карамели, сахар в пересыщенном растворе такой, как используемый для изготовления форм помадки; углеводы такие, как сахарные спирты (например, сорбит, мальтит, маннит, ксилит и эритрит), или термопластичный крахмал; и растворы полимеров низкой влажности такие, как смеси желатина и других гидроколлоидов с содержанием воды до приблизительно 30% такие, как, например, используемые для изготовления кондитерских форм мармелада. В одном варианте выполнения, термореактивный материал представляет собой смесь жиров и моно- и диглицеридов.
В одном варианте выполнения изобретения, текучие материалы могут содержать пленкообразователь такой, как простой эфир целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза или модифицированный крахмал, например восковой кукурузный крахмал; необязательно, полиуглевод, например мальтодекстрин; необязательно, гидроколлоид, например ксантановую смолу или каррагенан, или сахар, например сахарозу; и, необязательно, пластификатор такой, как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, растительные масла такие, как касторовое масло, глицерин и их смеси.
Любой пленкообразователь, известный из уровня техники, также подходит для применения в качестве термореактивного материала. Примеры подходящих пленкообразователей включают, но без ограничений, поливиниловый спирт (PVA), поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропил крахмал, гидроксиэтил крахмал, пуллулан, метилэтил крахмал, карбоксиметил крахмал, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксиэтилметилцеллюлозу (HEMC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксибутилметилцеллюлозу (HBMC), гидроксиэтилэтилцеллюлозу (HEEC), гидроксиэтилгидроксипропилметилцеллюлозу (HEMPMC), сополимеры метакриловой кислоты и метакрилатного сложного эфира, сополимеры полиэтиленоксида и поливинилпирролидона, желатин, белки такие, как белок молочной сыворотки, коагулируемые белки такие, как альбумин, казеин и изоляты казеина, соевый белок и изоляты соевого белка, пептизированные крахмалы и полимеры и их производные и смеси.
Одним подходящим соединением гидроксипропилметилцеллюлозы является HPMC 2910, которое представляет собой простой эфир целлюлозы, имеющий степень замещения приблизительно 1,9 и молярного замещения гидроксипропилом 0,23, и содержащий, на основании общей массы соединения, от приблизительно 29% до приблизительно 30% метоксильных групп и от приблизительно 7% до приблизительно 12% гидроксилпропильных групп. HPMC 2910 коммерчески доступен от Компании Dow Chemical под торговым наименованием, "METHOCEL E." METHOCEL E5, который представляет собой одну марку HPMC-2910, подходящую для применения в настоящем изобретении, имеет вязкость приблизительно 4-6 сП (4-6 миллипаскаль-секунд) при 20°C в 2% водном растворе, как определено вискозиметром Ubbelohde. Аналогично, METHOCEL E6, который представляет собой другую марку HPMC-2910, подходящую для применения в настоящем изобретении, имеет вязкость приблизительно 5-7 сП (5-7 миллипаскаль-секунд) при 20°C в 2% водном растворе, как определено вискозиметром Ubbelohde. METHOCEL E15, который представляет собой другую марку HPMC-2910, подходящую для применения в настоящем изобретении, имеет вязкость приблизительно 15000 сП (15 миллипаскаль-секунд) при 20°C в 2% водном растворе, как определено вискозиметром Ubbelohde. В используемом в настоящей заявке смысле, "степень замещения" обозначает, что среднее число групп заместителей, присоединенных к ангидроглюкозному кольцу, и "молярное замещение гидроксипропилом" обозначает число моль гидроксипропила на моль ангидроглюкозы.
В используемом в настоящей заявке смысле, "модифицированные крахмалы" включают крахмалы, которые были модифицированы путем поперечной сшивки, химически модифицированы для улучшения стабильности или физически модифицированы для улучшения свойств растворимости. В используемом в настоящей заявке смысле, "пептизированные крахмалы" или "инстантизированные крахмалы" обозначают модифицированные крахмалы, которые были предварительно смочены, затем высушены для улучшения их растворимости в холодной воде. Подходящие модифицированные крахмалы коммерчески доступны от нескольких поставщиков таких, как, например, A.E. Staley Manufacturing Company и National Starch & Chemical Company. Один подходящий модифицированный крахмал включает пептизированные восковые крахмалы, производные кукурузы, коммерчески доступные от National Starch & Chemical Company такие, как PURITY GUM 59, и их производные, сополимеры, и смеси. Такие восковые кукурузные крахмалы обычно содержат, на основании общей массы крахмала, от приблизительно 0 процентов до приблизительно 18 процентов амилозы и от приблизительно 100% до приблизительно 88% амилопектина.
Подходящие декстрины тапиоки включают доступные от National Starch & Chemical Company под торговыми наименованиями "CRYSTAL GUM" или "K-4484", и их производные такие, как модифицированный пищевой крахмал, полученный из тапиоки, доступный от National Starch & Chemical под торговым наименованием "PURITY GUM 40" и его сополимеры и смеси.
Примеры подходящих гидроколлоидов (также называемых в настоящей заявке гелеобразующими полимерами) включают, но без ограничений, альгинаты, агар-агар, гуаровую смолу, плоды рожкового дерева, каррагенан, колоказию съедобную, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантан, геллан, мальтодекстрин, галактоманнан, пустулан, ламинарин, склероглюкан, гуммиарабик, инулин, пектин, веллан, рамзан, зооглан, метилан, хитин, хитозан и их производные и смеси.
Подходящие ксантановые смолы включают доступные от C.P. Kelco Company под торговыми наименованиями "KELTROL 1000," "XANTROL 180" или "K9B310."
Термопластичные материалы, которые могут быть отлиты и сформированы при нагревании подходят для применения в качестве термореактивного материала и включают как растворимые в воде, так и нерастворимые в воде полимеры, которые являются, по существу, линейными, не сшитыми, содержащими мало водородных связей c соседними полимерными цепями. Примеры подходящих термопластичных материалов включают: химически модифицированные производные целлюлозы такие, как гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), метилцеллюлоза (MC), ацетатцеллюлоза (CA), этилцеллюлоза (EC), ацетобутиратцеллюлоза (CAB), пропионатцеллюлоза; виниловые полимеры такие, как поливиниловый спирт (PVA) и поливинилпирролидон (PVP); термопластичный крахмал; термопластичный желатин, естественные и химически модифицированные белки такие, как желатин, изоляты соевого белка, белок молочной сыворотки, миофибриллярные белки, и казеинатные белки, полученные из молока; и их производные и комбинации.
Любой пластификатор, известный в области фармацевтики, подходит для применения в текучем материале и может включать, но без ограничений, полиэтиленгликоль; глицерин; сорбит; триэтилцитрат; трибутилцитрат; дибутилсебекат; растительные масла такие, как касторовое масло; поверхностно-активные вещества такие, как полисорбаты, лаурилсульфаты натрия и сульфосукцинаты диоктил натрия; пропиленгликоль; моноацетат глицерина; диацетат глицерина; триацетат глицерина; природные камеди и их смеси. В растворах, содержащих пленкообразователь из простого эфира целлюлозы, может присутствовать дополнительный пластификатор в количестве, на основании общей массы раствора, от приблизительно 0% до приблизительно 40%.
К термореактивному материалу необязательно может быть добавлен любой загуститель, известный из уровня техники. Дополнительные подходящие загустители включают, но без ограничений, циклодекстрин, кристаллизующиеся углеводы и т.п. и их производные и комбинации. Подходящие кристаллизующиеся углеводы включают моносахариды и олигосахариды. Из моносахаридов предпочтительными являются альдогексозы, D и L изомеры аллозы, альтрозы, глюкозы, маннозы, гулозы, идозы, галактозы, талозы и кетогексозы, например, D и L изомеры фруктозы и сорбозы наряду с их гидрированными аналогами: например, глюцитом (сорбитом) и маннитом. Из олигосахаридов предпочтительными являются, 1,2-дисахариды сахароза и трегалоза, 1,4-дисахариды мальтоза, лактоза и целлобиоза и 1,6-дисахариды амигдалоза и мелибиоза, а также трисахарид раффиноза, наряду с изомеризованной формой сахарозы, известной как изомальтулоза и ее гидрированный аналог изомальт. Также предпочтительными являются другие гидрированные формы восстановления дисахаридов (таких, как мальтоза и лактоза), например мальтит и лактит. Дополнительно, подходящими являются гидрированные формы альдопентоз: например, D и L рибоза, арабиноза, ксилоза и ликсоза и гидрированные формы альдотетроз: например, D и L эритроза и треоза, и они проиллюстрированы ксилитом и эритритом соответственно.
Текучий материал может необязательно содержать адъюванты или формообразующие, которые могут включать до приблизительно 20% по массе текучего материала. Примеры подходящих адъювантов или формообразующих включают добавки, снимающие остаточный заряд статического электричества, увлажнители, поверхностно-активные вещества, противопенные агенты, красители, ароматизаторы, подсластители, замутнители и т.п. В одном варианте выполнения, текучий материал содержит меньше 5% увлажнителей или, альтернативно, в основном не содержит увлажнители такие, как глицерин, сорбит, мальтит, ксилит или пропиленгликоль. Увлажнители традиционно включали в предвалительно сформированные пленки, используемые в процессах глазировки таких, как раскрытый в патентах США №№ 5146730 и 5459983 с тем, чтобы гарантировать достаточную гибкость или пластичность и склеиваемость пленки во время обработки. Увлажнители функционируют за счет связывания воды и удерживания ее в пленке. Предварительно сформированные пленки, используемые в процессах глазировки, обычно могут содержать до 45% воды. Недостаток заключается в том, что наличие увлажнителя продлевает процесс высыхания и может неблагоприятно воздействовать на стабильность законченной лекарственной формы.
В другом варианте выполнения, ядро может представлять собой полое или опорожненное ядро. Например, ядро может представлять собой пустую оболочку капсулы. Альтернативно, полое ядро может быть приготовлено, например, путем инжекционной отливки или отливки в оболочковые формы. В одном таком способе текучий материал вводят в полость формы, затем полость помещают в температуру, при которой внешняя поверхность оболочки (которая находится в контакте с формой) начинает уплотняться или затвердевать. Затем избыток текучего материала из центра ядра извлекают из формы с применением подходящего средства, например поршневого насоса. В другом таком способе пустую капсулу используют в качестве подъядра, и после этого формируют слой покрытия способами, известными из уровня техники, такими, как, например, покрытие распылением, покрытие окунанием, отливка циклом инжекций, как описано, например, в заявке на патент США, публикация № 20030086973. В определенных вариантах выполнения изобретения, ядро может дополнительно содержать любое из указанных выше подлежащих покрытий, нанесенных любым способом, известным в уровне техники, например распылением, прессовкой или отливкой. В некоторых других вариантах выполнения изобретения, ядро может в основном не содержать подлежащее покрытие.
В другом варианте выполнения изобретения, ядро содержит, по меньшей мере, частично, одну или более вставок. Вставки могут быть изготовлены с любой геометрией или размером. Например, могут быть изготовлены вставки неправильной геометрии, причем данная геометрия имеет не более одной оси симметрии. Также могут быть изготовлены вставки цилиндрической геометрии. Вставка может быть изготовлена с применением обычных методик таких, как укладка в форму, прессовка или отливка. В одном варианте выполнения, вставку готовят с применением способов инжекционной и аппарата, как описано в настоящей заявке.
В одном варианте выполнения изобретения, вставка может иметь средний диаметр от приблизительно 100 до приблизительно 1000 микрон. В другом варианте выполнения данного изобретения, вставка может иметь средний диаметр или толщину от приблизительно 10% до приблизительно 90% диаметра или толщины ядра. В еще одном варианте выполнения данного изобретения, ядро может содержать множество вставок.
В другом варианте выполнения, вставка может иметь средний диаметр, длину или толщину больше приблизительно 90% диаметра или толщины ядра, например вставка может иметь среднюю длину больше приблизительно 100% толщины ядра.
В другом варианте выполнения изобретения, ядро, вставка (если используется), инкрустированная часть или любая их комбинация может содержать микроэлектронное устройство (например, электронную микросхему), которое можно использовать в качестве активной составляющей, или для управления, например, скоростью высвобождения активных ингредиентов в ядре или вставке в ответ на входной сигнал.
3
3
Ядро может быть иметь множество различных вариантов геометрии и плотности. В одном варианте выполнения, ядро может иметь плотность приблизительно 0,7 г/см - приблизительно 3,0 г/см. В отношении различных вариантов геометрии, в одном варианте выполнения ядро может иметь геометрию усеченного конуса. В других вариантах выполнения ядро может быть иметь геометрию многогранника такого, как куб, пирамида, призма и т.п.; или может иметь геометрию объемной фигуры с некоторыми не плоскими гранями такой, как конус, цилиндр, сфера, тор и т.п. Иллюстративные варианты геометрии ядра, которые можно использовать, включают варианты геометрии таблетки, сформированные вариантами геометрии инструментов прессовки, описанными в "The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual" (Elizabeth Carbide Die Co., Inc., стр.7 (McKeesport, Pa.) (включенной в настоящую заявку в качестве ссылочного материала), как изложено ниже (геометрии таблетки обратно соответствует геометрии инструментов прессовки):
неглубокая вогнутая,
стандартная вогнутая,
глубокая вогнутая,
сверхглубокая вогнутая,
модифицированная шаровая вогнутая;
стандартная вогнутая рассеченная;
стандартная вогнутая дважды рассеченная;
стандартная вогнутая рассеченная европейская;
стандартная вогнутая частично рассеченная;
двойной радиус;
скошенная и вогнутая;
плоская площадка;
плоская грань, скошенный край (F.F.B.E);
F.F.B.E. рассеченная;
F.F.B.E. дважды рассеченная;
кольцо;
лунка;
эллипс;
овал;
капсула;
прямоугольник;
квадрат;
треугольник;
шестиугольник;
пятиугольник;
восьмиугольник;
ромб;
острие стрелы;
пуля;
бочонок;
полумесяц;
щит;
сердце;
миндаль;
дом/пластинка в виде дома;
параллелограмм;
трапеция;
фигура 8/штанга;
бабочка;
неравносторонний треугольник.
Ядро или подъядро необязательно могут быть, по меньшей мере, частично покрыты прессованным, отлитым или напыленным подстилающим покрытием. Однако, в другом варианте выполнения, ядро может в основном не содержать подстилающее покрытие, то есть не иметь какого-либо подстилающего покрытия, расположенного между внешней поверхностью ядра и внутренней поверхностью оболочки. В качестве подстилающего покрытия можно использовать любую композицию, подходящую для покрытия пленкой таблетки в соответствии с настоящим изобретением. Примеры подходящих подстилающих покрытий включают, но без ограничений, раскрытые, например, в патентах США №№ 4683256, 4543370, 4643894, 4828841; 4725441; 4802924; 5630871 и 6274162.
Дополнительные подходящие подстилающие покрытия могут включать один или более следующих ингредиентов: простые эфиры целлюлозы такие, как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза; полиуглеводы такие, как ксантановые смолы, крахмал и мальтодекстрин; пластификаторы, включая, например, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дибутилсебекат, триэтилцитрат, растительные масла такие, как касторовое масло, поверхностно-активные вещества такие, как полисорбат 80, лаурилсульфат натрия и диоктил натрия сульфосукцинат; полиуглеводы, красители и замутнители.
В одном варианте выполнения, подстилающее покрытие может содержать, на основании общей массы подстилающего покрытия, от приблизительно 2 процентов до приблизительно 8 процентов, например, от приблизительно 4 процентов до приблизительно 6 процентов водорастворимого простого эфира целлюлозы; и от приблизительно 0,1 процентов до приблизительно 1 процента касторового масла, как раскрыто в патенте США № 5658589. В другом варианте выполнения, подстилающее покрытие может состоять, на основании общей массы подстилающего покрытия, от приблизительно 20 процентов до приблизительно 50 процентов, например, от приблизительно 25 процентов до приблизительно 40 процентов HPMC; от приблизительно 45 процентов до приблизительно 75 процентов, например, от приблизительно 50 процентов до приблизительно 70 процентов мальтодекстрина; и от приблизительно 1 процента до приблизительно 10 процентов, например, от приблизительно 5 процентов до приблизительно 10 процентов PEG 400.
В одном варианте выполнения, подстилающее покрытие и/или наружное покрытие, может содержать краситель, придающий эффект, который действует для доведения до максимума коэффициента отражения ядра. Примеры подходящих красителей, придающих эффект, включают, но без ограничений, пластинчатый диоксид титана такой, как раскрыто в патенте США № 6627212; и покрытую оксидом переходного металла пластинчатую слюду такую, как коммерчески доступная от EMD Chemicals Inc под торговым наименованием "CANDURIN". См. также Pfaff, G. и Reynders, P., "Angle-dependent Optical Effects Deriving from Submicron Structures of Films and Pigments" 99 Chem. Rev. 1963-1981 (1999). В вариантах выполнения, в которых лекарственная форма содержит подстилающее покрытие, лекарственная форма может содержать, на основании общей массы лекарственной формы, от приблизительно 1 процента до приблизительно 5 процентов подстилающего покрытия.
В одном варианте выполнения изобретения, только ядро содержит первый болеутоляющий агент, второй болеутоляющий агент и дополнительные активные ингредиенты. В другом варианте выполнения данного изобретения, только вторая часть оболочки содержит такие ингредиенты. В еще одном варианте выполнения данного изобретения, только вставка содержит такие ингредиенты. В еще одном варианте выполнения данного изобретения, и ядро, и первая часть оболочки, и/или вторая часть оболочки содержат такие ингредиенты. В еще одном варианте выполнения данного изобретения, одно или более ядро, первая часть оболочки, вторая часть оболочки или вставка содержат такие ингредиенты. Необязательно, любое из покрытий может дополнительно содержать такие ингредиенты.
Первые и вторые части покрытия могут быть изготовлены из указанных выше термореактивных материалов, которые для пищевых и фармацевтических применений могут представлять собой любой материал, который был одобрен для применения в пищевых продуктах и фармацевтических препаратах и может быть отлит, включая, например, пленкообразователи, легкоплавкие гидрофобные материалы, гелеобразующие полимеры, загустители, пластификаторы, адъюванты и формообразующие.
В одном варианте выполнения, по меньшей мере, одна из первой или второй частей содержит, по меньшей мере, приблизительно 50%, например, по меньшей мере, приблизительно 80% или, по меньшей мере, приблизительно 90% материала, выбранного из пленкообразователей, гелеобразующих полимеров, легкоплавких гидрофобных материалов, некристаллизующегося сахара или сахарных спиртов и их смесей. В другом варианте выполнения, по меньшей мере, одна из первой или второй частей содержит, по меньшей мере, приблизительно 50%, например, по меньшей мере, приблизительно 80% или, по меньшей мере, приблизительно 90% материала, выбранного из пленкообразователей, гелеобразующих полимеров, легкоплавких гидрофобных материалов и их смесей.
В одном варианте выполнения изобретения, текучий материал содержит желатин в качестве гелеобразующего полимера. Желатин представляет собой естественный термогелеобразующий полимер. Обычно используют два типа желатина: Тип A и Тип В. Желатин Типа A представляет собой производное обработанного кислотой сырья. Желатин Типа В представляет собой производное обработанного щелочью сырья. Содержание влаги в желатине, а также его прочности по Блуму, композиция и исходные условия обработки желатина, определяет его температуру фазового перехода между жидкостью и твердым веществом. Прочность по Блуму представляет собой стандартную меру прочности желатинового геля, и примерно скоррелирована с молекулярной массой. Прочность по Блуму определена как масса в граммах, требуемая для введения пластикового плунжера полдюймового диаметра на 4 мм в 6,67% желатиновый гель, который выдерживали при 10°C в течение 17 часов. В одном варианте выполнения, текучий материал представляет собой водный раствор, содержащий 20% желатин из кожи свиньи с прочностью по Блуму 275, 20% желатин из костей с прочностью по Блуму 250 и приблизительно 60% воды. В одном варианте выполнения, по меньшей мере, одна из первых частей или вторых частей содержит желатин, обладающий прочностью по Блуму приблизительно 150 - приблизительно 300, например, от приблизительно 200 до приблизительно 275.
В другом варианте выполнения изобретения, по меньшей мере, одна из первых частей или вторых частей лекарственной формы содержит, по меньшей мере, приблизительно 80%, например, по меньшей мере, приблизительно 90%, материала, выбранного из пленкообразователей, гелеобразующих полимеров (гидроколлоидов), термопластичных материалов, легкоплавких гидрофобных материалов, некристаллизующегося сахара и их смесей.
В одном варианте выполнения, лекарственная форма содержит ядро с двумя гранями, опоясывающее кольцо между ними и оболочку, имеющую толщину от приблизительно 100 микрон до приблизительно 400 микрон, которая в основном покрывает, по меньшей мере, поверхность одной грани. Поверхность другой грани может композиционно и/или визуально отличаться от оболочки. Оболочка может содержать, на основании общей массы указанной оболочки, меньше приблизительно 50 процентов кристаллизующегося сахара.
Необязательное внешнее покрытие может быть нанесено на внешнюю поверхность ядра лекарственной формы посредством любого из описанных выше способов нанесения покрытия такого, как, например, распыление, отливка или окунание, и при температуре ниже температуры плавления материала ядра. В вариантах выполнения, в которых ядро представляет собой прессованную смесь порошков, такая температура может обычно лежать в диапазоне от приблизительно 5°C до приблизительно 120°C.
Подходящие полимеры для включения во внешние покрытия включают поливиниловый спирт (PVA); растворимые в воде полиуглеводы такие, как гидроксипропил крахмал, гидроксиэтил крахмал, пуллулан, метилэтил крахмал, карбоксиметил крахмал, пептизированные крахмалы и пленкообразующие модифицированные крахмалы; набухающие в воде производные целлюлозы такие, как гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), метилцеллюлоза (MC), гидроксиэтилметилцеллюлоза (HEMC), гидроксибутилметилцеллюлоза (HBMC), гидроксиэтилэтилцеллюлоза (HEEC) и гидроксиэтилгидроксипропилметилцеллюлоза (HEMPMC); растворимые в воде сополимеры такие, как сополимеры метакриловой кислоты и метакрилатный сложный эфир, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, сополимеры полиэтиленоксида и поливинилпирролидона; сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата; и их производные и комбинации. Подходящие пленкообразующие нерастворимые в воде полимеры для включения во внешние покрытия включают, например, этилцеллюлозу, поливиниловые спирты, поливинилацетат, поликапролактоны, ацетилцеллюлозу и ее производные, акрилаты, метакрилаты, сополимеры акриловой кислоты и т.п. и их производные, сополимеры и комбинации. Подходящие пленкообразующие pH-зависимые полимеры для включения во внешние покрытия включают энтеросолюбильные производные целлюлозы такие, как, например, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетилцеллюлозы; природные смолы такие, как шеллак и зеин; энтеросолюбильные производные ацетата такие, как например фталат поливинилацетата, фталат ацетата целлюлозы, ацетат ацетальдегиддиметилцеллюлозы и энтеросолюбильные производные акрилата такие, как, например, полимеры на основе полиметакрилата такие, как поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:2, коммерчески доступный от Rohm Pharma GmbH под торговым наименованием "S EUDRAGIT;" и поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:1, коммерчески доступный от Rohm Pharma GmbH под торговым наименованием EUDRAGIT L; поли(бутилметакрилат (диметиламиноэтил)метакрилат, метилметакрилат), коммерчески доступный от Rohm Pharma GmbH под торговым наименованием "EUDRAGIT E;" и т.п., и их производные, соли, сополимеры и комбинации.
В одном варианте выполнения, внешнее покрытие включает покрытия, обладающие высокой жесткостью, то есть, например, покрытия, обладающие коэффициентом вязкости разрушения, достаточным для предотвращения деформации рандомизированной структуры, когда их подвергают нормальным условиям производства, обращения, транспортировки, хранения и использования. Подходящие внешние покрытия, обладающие высокой жесткостью включают пленкообразователи такие, как, например, обладающие высокой прочностью на растяжение пленкообразующие вещества, известные из уровня техники. Примеры подходящих пленкообразующих веществ с высокой прочностью на растяжение включают, но без ограничений, сополимеры метакриловой кислоты и метакрилатного сложного эфира; поливинилпирролидон; ацетилцеллюлозу; гидроксипропилметилцеллюлозу ("HPMC"), полиэтиленоксид и поливиниловый спирт, коммерчески доступный от BASF под торговым наименованием "Kollicoat IR"; этилцеллюлозу; поливиниловые спирты и их сополимеры и смеси.
В одном варианте выполнения, внешние покрытия могут включать растворимые в воде пленкообразователи с высокой жесткостью, выбранные из HPMC, поливинилпирролидона, аминоалкил-метакрилатных сополимеров, продаваемые под торговой маркой "EUDRAGIT E" и их сополимеры и смеси.
В вариантах выполнения, где высокая степень чистоты представляет особый интерес, внешние покрытия могут включать пленкообразователи с высокой степенью чистоты и высокой жесткостью, выбранные из акрилатов такие, как аминоалкил-метакрилатные сополимеры, продаваемые под торговой маркой "EUDRAGIT E", поливинилпирролидон, ацетилцеллюлоза, полиэтиленоксид и поливиниловый спирт, этилцеллюлоза и поливиниловый спирт шеллак.
В общем случае, толщина внешнего покрытия может находиться в диапазоне от приблизительно 50 микрон до приблизительно 200 микрон, и жесткость внешнего покрытия увеличивается с увеличением толщины.
Внешнее покрытие может быть нанесено с помощью любых средств, известных из уровня техники таких, как, например, покрытие распылением, как раскрыто в патентах США № 4683256, 4543370, 4643894, 4828841, 4725441, 4802924, 5630871 и 6274162; покрытие окунанием, как раскрыто в патентах США № 5089270; 5213738; 4820524; 4867983 и 4966771 или инжекционная отливка, как раскрыто в заявке США 2003-0219484 A1.
Предпочтительно, в результате введения первого болеутоляющего агента и второго болеутоляющего агента в соответствии с настоящим изобретением, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что болеутоляющий эффект такой дозы превосходит таковой, полученный от введения каждого анальгетика при соответствующих количествах максимальной дозировки. Авторы изобретения также неожиданно обнаружили, что когда ибупрофен и ацетаминофен вводят человеку, которому это требуется, в соответствии с режимами, изложенными в настоящей заявке, полное количество анальгетика, используемого в каждой соответствующей дозе, также было значительно ниже, чем при введении каждого анальгетика при соответствующих общих количествах дозировки. Кроме того, лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением также могут быть изготовлены с помощью компонентов, аппаратов и процессов, которые не только экономически выгодны в использовании, но также и совместимы с текущими методиками.
Данное изобретение будет далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не предназначены для ограничения изобретения в какой-либо мере. Несмотря на то, что данное изобретение было проиллюстрировано обращением к конкретным вариантам выполнения, специалистам в данной области техники очевидно, что могут быть проделаны различные изменения и модификации, которые явным образом попадают в рамки данного изобретения.
Примеры
Пример 1
Процедура для анализа болеутоляющих свойств с использованием индуцированных лазером соматосенсорных потенциалов (LSEPs)
Общее расписание исследования
. Каждого индивида лечили в течение шести различных дней лечения в рандомизированном, с контролем плацебо, перекрестном исследовании двойным слепым методом с шестью последовательностями, причем каждое лечение представляет собой различную комбинацию дозировки ацетаминофена ("APAP") и ибупрофена ("IBU"), которую вводят в случайном порядке. Полная продолжительность исследования на каждого индивида составляла приблизительно 46 дней. Период вымывания между шестью днями лечения составлял приблизительно 7 дней. Приблизительно за 2-14 дней до получения первого лечения, каждый индивид принимал участие в однодневном обследовании до исследования.
В каждый день лечения, каждый индивид оставался в течение приблизительно 7 часов в центре, где проводилось лечение, и следовал плану, изложенному ниже в Таблице A.
<b>Таблица A</b><b>План лечения для болеутоляющих дозировок</b>
<b>Время</b>
<b>Действие</b>
-2,25 часа
Для индуцирования болевого стимула на нормальной коже использовали импульсный CO<sub>2</sub> лазер, в качестве процедуры "нагрева". Интенсивность лазерного стимула, требуемого для достижения болевого порога на нормальной коже, определяли индивидуально для каждого индивида во время посещения обследования до исследования. Интенсивность лазера для каждого болевого стимула оставалась постоянной для каждого индивидуального пациента в течение исследования.
-2,05 часа
Для индуцирования болевого стимула на нормальной коже использовали импульсный CO<sub>2</sub> лазер для получения базисных замеров боли.
-2,00 часа
Квадрат кожи приблизительно 4"×4" у каждого пациента ("обработанная площадь") подвергали воздействию УФ (B) света от ультрафиолетовой лампы при дозе, в 2 раза превышающей минимальную эритемную дозу ("MED"). MED определяли во время посещения до исследования, подвергая действию квадрата кожи 4"×4" УФ свету до обнаружения дозировки света, индуцирующей минимальную эритему, например, наименьшую дозу, которая продуцировала красный край вокруг обработанной кожи.
-1,00 часа
Для индуцирования болевого стимула на обработанной площади использовали импульсный CO<sub>2</sub> лазер в качестве процедуры "подъема".<sup>*</sup>
-0,15 часа
Для индуцирования болевого стимула на обработанной площади использовали импульсный CO<sub>2</sub> лазер в качестве второй процедуры "подъема".<sup>*</sup>
0 часов
Каждый индивид принимал внутрь дозировку ибупрофена/ацетаминофена в течение дня с 150 мл воды.
35 минут
Для индуцирования болевого стимула на облученной УФ коже использовали импульсный CO<sub>2</sub> лазер.<sup>*</sup>
60 минут
Для индуцирования болевого стимула на облученной УФ коже использовали импульсный CO<sub>2</sub> лазер.<sup>*</sup>
120 минут
Для индуцирования болевого стимула на облученной УФ коже использовали импульсный CO<sub>2</sub> лазер.<sup>*</sup>
180 минут
Для индуцирования болевого стимула на облученной УФ коже использовали импульсный CO<sub>2</sub> лазер.<sup>*</sup>
240 минут
Для индуцирования болевого стимула на облученной УФ коже использовали импульсный CO<sub>2</sub> лазер.<sup>*</sup>
* В это время также собирали данные боли LSEP.* В это время также собирали данные боли VAS (для второго применения).
Способ индуцирования боли.
2
Для индуцирования болевых стимулов на требуемом участке кожи использовали импульсный CO лазер, коммерчески доступный от Synrad, Inc. под торговым наименованием "Synrad Infrared Gas Laser," модель E48-/- 26W.
Оценка снятия боли.
Индуцированные лазером соматосенсорные потенциалы (LSEPs), которые служили объективно-количественной мерой боли, генерировали с применением показаний Vertex-EEG, полученных с применением мультиплексора MUX800/UBV800 и универсального биоусилителя с интегрированным измерением импеданса при 15 Гц, оба из которых коммерчески доступны от Rimkus Medizintechnik. Двенадцать сегментов ЭЭГ без артефактов продолжительностью 3 секунды усредняли за два этапа: (1). 3×4 исходных развертки и (2). 3×1 усредненных развертки, подвергали цифровой фильтрации (программный фильтр без гауссовой фазы на основе быстрого преобразования Фурье (FFT), с диапазонами от 1,0 Гц до 12,5 Гц (первый этап) и 1,5-10,0 Гц (второй этап)). Средние значения анализировали во временном окне 600 мс после лазерного возбуждения, для идентификации и измерения компонент индуцированных потенциалов (задержки и амплитуды). Компоненты N1 и P2, которые представляют собой связанные с болью компоненты сигнала ЭЭГ, получали, как описано выше, и анализировали в соответствии с процедурой, изложенной в Schaffler K. и др., "Analgesic effects of low-dose intravenous orphenadrine in the state of capsaicin hyperalgesia. A randomised, placebo-controlled, double-blind cross-over study using laser somatosensory evoked potentials obtained from capsaicin-irritated skin in healthy volunteers," 54(10) Arzneimittel-Forschung. 673-9 (2004). Удвоенная амплитуда N1-P2, а также амплитуды отдельных компонент N1 и P2 определены из показаний Vertex-EEG, и таким образом определяли скоррелированую реакцию на боль в соответствии с процедурой, по существу, изложенной у Seibel K. и др., "Comparison of Two Different Preparations of Ibuprofen with Regard to the Time Course of their Analgesic Effect," 54(8) Arnzeimittel-Forschung 444-51 (2004). Запись LSEP, сделанная в 2:05 служила базовым уровнем (= t0). Аналгезия, индуцированная лекарственным препаратом, отражалась уменьшением амплитуды по отношению к контрольному или сравнительному лечению.
В соответствии с данной процедурой, было предварительно определено, что изменение амплитуды LSEP на приблизительно 1,0-3,0 мкВ, по существу, являлось достаточным для учета статистически значимого различия между, например, заданным активным агентом и плацебо, по отношению к другим активным агентам, и/или по отношению к различным дозировкам того же активного агента. Различие амплитуд в LSEP, превышающее приблизительно 2,0-2,5 мкВ (в удвоенной (PtP) амплитуде) и > приблизительно 1,00-1,25 мкВ (для отдельных компонент N1 и P2), определяли как клинически значимое.
Пример 2
Определение эффективности с использованием методологии LSEP
Процедуру, изложенную в Примере 1, независимо выполняли на 24 индивидах в рандомизированном, с контролем плацебо, перекрестном исследовании двойным слепым методом с 6 последовательностями. Шесть лечебных препаратов ибупрофена/ацетаминофена, которые вводили в дни лечения, состояли из двух белых таблеток в виде капсул и 4 красных таблеток, состоящих из доз, изложенных в Таблице B.
<b>Таблица B</b><b>Дозировки ацетаминофена и ибупрофена</b>
<b>Лечение</b>
<b>Ацетаминофен (мг)</b>
<b>Ибупрофен (мг)</b><sup>+</sup>
1
1000<sup>*</sup>
0
2
750<sup>***</sup>
100
3
500<sup>*</sup>
200
4
250<sup>**</sup>
300
5
0
400
6
0 - плацебо<sup>++</sup>
0 - плацебо
* Образцы 500 мг дозы ацетаминофена представляли собой 500 мг таблетки ацетаминофена "TYLENOL", покрытые пленкой, которые были произведены на производственном оборудовании McNeil Consumer Healthcare в Guelph, Онтарио, Канада. Аналогично, образец 1000 мг дозы ацетаминофена включал две данные 500 мг таблетки.** Образцы 250 мг дозы ацетаминофена продуцировали в соответствии с процедурой, изложенной в Примере 3.*** В образце 750 мг дозы ацетаминофена использовали описанную выше 500 мг таблетку "TYLENOL" и 250 мг таблетку
ацетаминофена, продуцированную в соответствии с процедурой, изложенной в Примере 3.
+ Образцы дозы ибупрофена включали одну или более 100 мг таблеток в виде капсулы ибупрофена "MOTRIN", произведенных McNeil Consumer Healthcare в Fort Washington, PA, США.
++ Образцы плацебо продуцировали в соответствии с процедурой, изложенной в Примере 4.
Результаты исследования представлены в Таблице С ниже и на фигуре 1. Воздействие различных лечений на удвоенные амплитуды LSEP за период лечения продемонстрирован на фигуре 1, где лечение APAP750 мг/IBU100 мг проявляет наибольшее полное уменьшение по отношению к группе плацебо и, соответственно, наибольший болеутоляющий эффект.
В Таблице С показаны статистические результаты всех попарных сравнений лечений в исследовании. Лечение A и Лечение В продемонстрировали, что идентифицированные сравнения конкретных лечений завершены. Значения P меньше 0,05 идентифицировали статистически значимые различия между сравниваемыми лечениями.
<b>Таблица C</b><b>Попарное сравнение лечений</b>
<b>Лечение A</b>
<b>Лечение В</b>
<b>Оценка</b><sup>*</sup>
<b>Стандартная погрешность</b>
<b>DF</b>
<b>Значение t</b>
<b>Значение p</b>
APAP 750 мг + IBU 100 мг
Плацебо
-7,1507
1,0402
569
-6,87
<b><,0001</b>
APAP 250 мг + IBU 300 мг
Плацебо
-6,0437
1,0542
569
-5,73
<b><,0001</b>
APAP 500 мг + IBU 200 мг
Плацебо
-5,9409
1,0424
569
-5,70
<b><,0001</b>
IBU 400 мг
Плацебо
-4,4134
1,0383
569
-4,25
<b><,0001</b>
APAP 1000 мг
Плацебо
-4,4020
1,0540
569
-4,18
<b><,0001</b>
APAP 750 мг +IBU 100 мг
IBU 400
-2,7374
1,0397
569
-2,63
<b>0,0087</b>
APAP 1000 мг
APAP 750 + IBU 100
2,7487
1,0516
569
2,61
<b>0,0092</b>
APAP 1000 мг
APAP 250 + IBU 300
1,6417
1,0575
569
1,55
0,1211
APAP 250 мг + IBU 300 мг
IBU 400
-1,6304
1,0525
569
-1,55
0,1219
APAP 500 мг + IBU 200 мг
IBU 400
-1,5276
1,0415
569
-1,47
0,1430
APAP 1000 мг
APAP 500 + IBU 200
1,5389
1,0518
569
1,46
0,1440
APAP 500 мг + IBU 200 мг
APAP 750 + IBU 100
1,2098
1,0386
569
1,16
0,2446
APAP 150 мг + IBU 300 мг
APAP 750 + IBU 100
1,1070
1,0450
569
1,06
0,2899
APAP 250 мг +IBU 300 мг
APAP 500 + IBU 200
-0,1028
1,0422
569
-0,10
0,9215
APAP 1000 мг
IBU 400
0,01133
1,0534
569
0,01
0,9914
* "Оценка" - термин, сгенерированный в статистической программе, которая отражает различие между Лечением A и Лечением B. Затем данное различие используют для определения значения T и значения P.
Данный пример показал, что по отношению к измерениям удвоенной амплитуды LSEP, 1000 мг APAP, 400 мг IBU и все комбинации лечения APAP/IBU показали значительно меньшие амплитуды и, в связи с этим, были значительно более эффективными анальгетиками, чем плацебо. Это также подтверждается на фигуре 1 меньшими удвоенными амплитудами, зарегистрированными для данного лечения по отношению к зарегистрированному для плацебо. Кроме того, на фигуре 1 и в Таблице С показано, что лечение 750 мг APAP+100 мг IBU было значительно более эффективным, чем лечение 1000 мг APAP или лечение 400 мг IBU соответственно, что неожиданно свидетельствовало, что данная комбинация более эффективна в лечении боли, чем полная доза любого активного агента по-отдельности.
Вычисления для определения подходящих отношений для дозы ацетаминофена к дозе ибупрофена отмечены в Таблице D. Например, для вычисления процента (%) APAP от общей массы (в соответствии в вычислением по ацетаминофеновому основанию), дозу (мг) вычисляют с применением процента (%) в соответствии в вычислением по максимальной дозе, оказывающую болеутоляющий эффект, такого ацетаминофенового основания для взрослых:
например, Нижний Диапазон мг APAP при 62,5% = 1000 мг,
Максимальная разовая доза X (62,5/100) = 625 мг.
Для вычисления процента (%) APAP от общей массы (вычисленного по ацетаминофеновому основанию) нижний диапазон мг APAP делят на общую массу комбинированных доз ибупрофена и APAP и умножают на 100.
Например, процент от общей массы APAP = 625 мг APAP/775 мг общей массы x 100 = 81%.
<b>Таблица D</b>
<b>APAP 75% терапевтической дозы +IBU 25% терапевтической дозы в качестве цели</b>
<b>Активный болеутоляющий ингредиент</b>
<b>Макс. доза (мг)</b>
<b>Цель мг при 75% от макс.</b>
<b>Нижний диапазон мг при 62,5% от макс.</b>
<b>Верхний диапазон мг при 87,5% от макс.</b>
APAP
1000
750
625
875
<b>Макс. доза (мг)</b>
<b>Цель мг при 25% от макс.</b>
<b>Верхний диапазон мг при 37,5% от макс.</b>
<b>Нижний диапазон мг при 12,5% от макс.</b>
Ибупрофен
400
100
150
50
Полная масса (мг)
-
850
775
925
% APAP от полной массы
88%
81%
95%
% ибупрофена от полной массы
12%
19%
5%
Пример 3
Продуцирование 250 г таблеток ацетаминофена
Таблетки, содержащие препарат, изложенные в Таблице E ниже, были произведены следующим образом:
<b>Таблица E</b><b>Препарат 250 мг таблетки в виде капсулы ацетаминофена</b>
<b>Материал</b>
<b>Изготовитель</b>
<b>Мг/таблетка в виде капсулы</b>
<b>% Цель/таблетка в виде капсулы</b>
Ацетаминофен
Mallinckrodt
250,0
81,97
Измельченная в порошок целлюлоза
Fibre Sales & Devel.
20,4
6,69
Пептизированный крахмал
National Starch
5,0
1,64
Натрий гликолят крахмала
DMV International
5,0
1,64
Модифицированный крахмал
Grain Processing Group
23,0
7,54
Стеарат магния
Mallinckrodt
1,6
0,52
Пример 3(a)
Приготовление пасты из раствора крахмала для грануляции
217,0 кг очищенной воды добавляли в гранулирующий котел для крахмала для гранулятора псевдоожиженного слоя Aeromatic S9. После того как в него добавили 46000 г модифицированного крахмала и перемешивали в течение, по меньшей мере, 5 минут, полученную крахмальную пасту нагревали до 86°C. Затем в гранулирующий котел для крахмала добавляли 43,0 кг очищенной воды и перемешивали. Полученной пасте из раствора крахмала для грануляции дали остыть до температуры не более 77°C.
Пример 3(b)
Грануляционная обработка
500 кг ацетаминофена, 40,8 кг измельченной в порошок целлюлозы, 10 кг пептизированного крахмала и 10 кг натрий гликолята крахмала добавляли в чан гранулятора псевдоожиженного слоя Aeromatic S9. Пасту из раствора крахмала для грануляции, приготовленную в Примере 3(a), добавляли в него посредством температуры входного воздуха приблизительно 63°C - приблизительно 86°C, объема входного воздуха не более 6000 куб. фт/мин, давления воздуха опрыскивания 6 бар и скорости распыления приблизительно 3,5 кг/мин - приблизительно 4,5 кг/мин. Целевая пиковая влажность во время обработки составляла 10%.
После сушки грануляции с применением температуры входного воздуха приблизительно 78°C - приблизительно 93°C и объема входного воздуха не более 6000 куб. фт/мин, конечное содержание влаги в грануляции составляло приблизительно 1,8% - приблизительно 2,3%.
Пример 3(c)
Смешивание
К грануляции добавляли 3,2 кг стеарата магния, приготовленного в Примере 3 (b), и грубо перемешивали с применением лопасти. После того как грануляцию просеяли через Co-Mill, оборудованный с 0,094-дюймовым ситом, затем перемолотую грануляцию смешивали в мешалке Tote-Bin при 110 оборотах.
Пример 3(d)
Прессовка таблеток
С использованием смеси, приготовленной в Примерах 3 (a)-3 (c) выше, таблетки прессовали с применением вращательного пресса Manesty BB4 для таблеток, оборудованного круглым вогнутым инструментом для таблеток, при массе 205 мг и твердостью 8,5 тысяч фунтов (kp).
Пример 3(e)
Приготовление покрытия для таблеток
16,52 г сукралозы, коммерчески доступной от Tate and Lyle, Inc., добавляли к 990,0 г очищенной воды с перемешиванием с помощью настольной мешалки со скоростью 50 об./мин в течение приблизительно 13 минут, пока получающаяся смесь не становилась прозрачной и без видимых кристаллов. Затем в нее добавляли 401,2 г Opadry II Red Y-22-15056 с перемешиванием в течение приблизительно 100 минут.
Пример 3(f)
Покрытие ядер таблеток
10,0 кг 250 мг ядер ацетаминофеновых таблеток, продуцированных в соответствии с Примером 3(e), помещали в глазировочную машину Accela Cota для таблеток и обрабатывали при объеме воздуха приблизительно 190 куб. фт/мин - приблизительно 210 куб. фт/мин, скорости лотка приблизительно 10 об/мин - приблизительно 16 об/мин, давлении воздуха опрыскивания 4 бар и скорости распыления 30-45 мл/мин.
Затем ядра таблеток опрыскивали и слой продукта встряхивали, пока не была получена температура отходящих газов 45°C. После того как слою продукта давали остыть до температуры не больше 40°C, к нему добавляли 0,52 г воска карнуба и лоток медленно вращали в течение 3 минут.
Пример 4
Приготовление таблеток плацебо
Таблетки плацебо производили с применением препарата, изложенного ниже в Таблице F следующим образом:
<b>Таблица F</b><b>Препарат таблеток плацебо</b>
<b>Материал </b>
<b>Изготовитель </b>
<b>Мг/таблетка</b>
<b>%</b>
Сахар, сжимаемый белый
Domino Specialty
500,41
81,50
Микрокристаллическая целлюлоза
Ming Tai
110,52
18,00
Стеарат магния
Mallinckrodt
3,07
0,50
Пример 4(a)
Смешивание и прессовка
24450,0 г белого сжимаемого сахара, 5400,0 г микрокристаллической целлюлозы и 150,0 г стеарата магния пропускали через CoMill, для достижения однородного измельчения, просеивания, деагломерации, диспергирования и смешивания использовали конический измельчитель оборудованный 0,094-дюймовым ситом. Затем материал загружали в мешалку tote bin, доступный от Tote Systems International, LP, и перемешивали в барабанном смесителе вертикального типа при 110 оборотах. Затем полученную смесь прессовали на вращательном прессе Manesty BB4 для таблеток, оборудованном 29/64-дюймовым круглым вогнутым инструментом для таблеток, с твердостью 11 kp для получения таблеток, имеющих массу 614,0 мг.
Пример 4(b)
Покрытие таблеток
После добавления 1990,0 г очищенной воды в подходящую емкость для смешивания, в нее добавляли 6,52 г сукралозы при перемешивании с помощью настольной мешалки в течение приблизительно 13 минут, пока смесь не становилась прозрачной, и не присутствовало никаких видимых кристаллов. Затем к раствору добавляли 401,2 г Opadry II Red Y-22-15056 c перемешиванием в течение приблизительно 100 минут. Затем 10,0 кг ядер таблеток плацебо, продуцированных в соответствии с Примером 4(a), помещали в глазировочную машину Accela Cota для таблеток и обрабатывали при объеме воздуха 190-210 куб. фт/мин, скорости лотка 10-16 об/мин, давлении воздуха опрыскивания 4 бар и скорости распыления 30-45 мл/мин в течение приблизительно 62 минут или до тех пор, пока таблетки не претерпевали прирост массы приблизительно 3,3%.
Затем, после опрыскивания, слой продукта встряхивали, пока не была получена температура отходящих газов 45°C. После того как слою продукта давали остыть до температуры не больше 40°C, к нему добавляли 0,52 г воска карнуба и лоток медленно вращали в течение 3 минут.