Механизмы внутриутробного программирования ожирения у детей

Механизмы внутриутробного программирования ожирения у детей

В.И. Щербаков, Т.И. Рябиченко, Г.А. Скосырева, А.Н. Трунов

Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, Новосибирск

Mechanisms of fetal programming of obesity in children

V.I. Shcherbakov, T.I. Ryabichenko, G.A. Skosyreva, A.N. Trunov

Research Center of Clinical and Experimental Medicine, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk

Приводятся современные данные, связанные с ожирением у беременных и его влиянием на потомство. Рассмотрена роль адипокинов в развитии ожирения у детей в дальнейшей жизни. Жировая ткань через секрецию адипокинов способна действовать как активный иммуногормональный регулятор гомеостатических систем, а ожирение представляет собой состояние низкоуровневого воспаления. Описанные эффекты позволяют сделать вывод, что ожирение матери является необходимым условием для программирования ожирения у потомства.

Ключевые слова: новорожденные, дети, беременные, ожирение, фетальное программирование, цитокины.

The paper gives an update on obesity in pregnant women and its impact on their posterity. It considers the role of adipokines in the development of obesity in children in their later life. Adipose tissue through the secretion of adipokines is able to act as an active im-munohormonal regulator of hemostatic systems and obesity is a low-grade inflammatory condition. The described effects allow the conclusion that maternal obesity is necessary for obesity programming in offspring.

Key words: newborns, infants, pregnant women, obesity, fetal programming, cytokines.

Проблема ожирения и связанные с ним заболевания, такие как сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия и др., ставят перед обществом множество медико-социальных проблем [1]. В США у У3 взрослых женщин зарегистрировано ожирение. Отмечается значительный рост распространенности ожирения, которая приобретает характер глобальной эпидемии. Исследования в Англии выявили тревожный факт: у 25% девушек в возрасте 11—15 лет уже зафиксировано чрезмерное увеличение массы тела [2]. Подобная картина наблюдается и в Российской Федерации [3, 4].

Ожирение при беременности представляет собой специальную проблему в связи не только с неблагоприятным воздействием на здоровье матери, но и с влиянием на исход беременности, а также на развитие в последующем заболеваний у потомства, так называемое коротко- и длиннодистантное воздействие [5]. Беременность у женщин с ожирением связана с такими осложнениями, как артериальная

© Коллектив авторов, 2013

Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 5:8-14

Адрес для корреспонденции: Щербаков Владимир Иванович — д.м.н., в.н.с. Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН Рябиченко Татьяна Ивановна — д.м.н., гл.н.с., рук. группы патологии детей и репродуктивного здоровья того же учреждения Скосырева Галина Александровна — д.м.н., в.н.с. того же учреждения Трунов Александр Николаевич — д.м.н., проф., рук. лаборатории иммунопатологии репродуктивного здоровья того же учреждения 630117 Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2

гипертензия, гестационный диабет, тромбоэмболия, преэклампсия, преждевременные роды, послеродовые кровотечения, интранатальная и неонатальная гибель плода [6—8]. В дальнейшем у этих пациенток повышен риск развития рака эндометрия, шейки матки, яичников и молочных желез [9]. Ожирение у матери способно программировать развитие у ее детей ожирения, проявляющегося на различных этапах онтогенеза. Исследования, проведенные в 9 странах мира (США, Великобритания, Нидерланды, Австралия, Новая Зеландия, Швеция, Бразилия, Италия, Финляндия), четко свидетельствуют о риске развития этого синдрома у потомства за счет повреждения композиции тела с дисрегуляцией метаболизма, в том числе глюкозоинсулинового гомеостаза [10].

В настоящее время существует следующее определение программируемого (фетального) развития: процесс, при котором окружающие условия ведут к постоянным изменениям в структуре и функции тканей млекопитающего [11]. Следует добавить, что окружающие факторы, действующие во время критических периодов развития in utero, способны повреждать фенотип, проявляющийся формированием у потомства такой патологии, как гипертензия, сахарный диабет 2-го типа, ожирение, метаболический синдром и т. д. [12]. Данный феномен получил название «гипотезы быстрорастущего фенотипа». Темпы роста частоты этих заболеваний впечатляют [13].

Обращает на себя внимание, что несбалансиро-

ванное питание матери вместе с другими материнскими и плацентарными нарушениями приводит к недостаточному поступлению необходимых ингредиентов (в особенности аминокислот) к плоду за счет нарушения работы аминокислотных транспортеров. Это вызывает снижение массы р-клеток поджелудочной железы и замедление роста плода. Недостаточность питания плода, а также развивающаяся в последующем инсулинорезистентеность с возрастом приводят к ожирению, гипертензии, сахарному диабету 2-го типа, неалкогольному жировому повреждению печени и в итоге — к развитию метаболического синдрома. На рис. 1 схематически представлена гипотеза быстрорастущего фенотипа [12].

Рис. 1. Схематичное представление гипотезы быстрорастущего фенотипа [12].

Механизмы развития ожирения у потомства

Повышенный индекс массы тела до наступления беременности может служить строгим предиктором развития ожирения у родившихся детей [14]. Авторы проводили долгосрочное наблюдение за потомством матерей, имеющих повышенный индекс массы тела (8400 детей). Показано, что уже в возрасте 2—4 лет дети имели повышенную массу тела в 2,5 раза чаще по сравнению с детьми, родившимися у матерей с нормальной массой тела.

Обращает на себя внимание и другой феномен. Новорожденные маловесные дети с массой 2500 г и меньше к 6 годам догоняют своих сверстников, родившихся с нормальной массой тела. Это происходит за счет ускоренного роста (catch—up growth). Однако следует подчеркнуть, что они имеют большую массу жировой ткани — в среднем на 500 г [15] по сравнению с детьми того же возраста, родившимися с нормальной массой тела. У маловесных детей не просто увеличива-

ется масса жировой ткани, а идет увеличение объема висцерального жира как наиболее активного компар-тмента жировой ткани. Другими словами, индукция ожирения может иметь различные механизмы [15]. Показано, что у маловесных детей в возрасте 6 лет был повышен уровень инсулиноподобного фактора роста 1 и инсулина. В то же время на этом фоне отмечалось снижение в 1,5 раза уровня адипонектина, который имеет инвертированное соотношение с массой жировой ткани, является модулятором энергетического го-меостаза и повышает инсулиночувствительность.

Таким образом, у детей, родившихся с малой массой, в последующем наблюдается нарушенная композиция тела и эндокринно-метаболического гомеостаза при нормальной массе тела. Полученные результаты могут свидетельствовать о развивающейся у этих детей инсулинорезистентности.

В подтверждение указанных данных можно привести результаты экспериментального исследования на морских свинках, показавшего, что при хроническом ограничении питания ухудшается рост плода и плаценты, но повышается уровень жировой ткани у плода [16]. На фоне нарастания жировой ткани происходит снижение массы важнейших органов: головного мозга, печени, мышц, легких, сердца, почек, надпочечников, тимуса, селезенки. В группе с ограничением питания у плодов отмечалось снижение в крови количества альбумина, триглицеридов, повышение уровня холестерина и мочевины на поздних сроках беременности. Авторы делают вывод, что нарушение композиции тела в пользу жировой ткани создает предпосылки для развития заболеваний уже в ранней постнатальной жизни с последующим развитием ожирения.

В экспериментальных работах показано, что новорожденные крысята от самок с ожирением имели массу тела на 10%, а получающие высокожировую диету — на 30% больше, чем потомство самок с нормальной массой, находящихся на обычной диете. Общее количество жировой ткани у потомства самок с ожирением было увеличено на 31%, а при содержании животных на высокожировой диете — на 226%. Отмечено, что основные параметры метаболического гомеостаза были нарушены у потомства самок с ожирением (увеличение уровня инсулина более чем в 2 раза, лептина в 2,3 раза, резистина в 1,5 раза). Повышение показателей можно трактовать, как начинающуюся инсулино-и лептинорезистентность [17].

Авторы высказывают предположения: 1) ожирение матери повышает чувствительность потомков к ожирению; 2) регуляторы адипогенной программы чувствительны к фетальному программированию; 3) эти данные могут быть использованы в будущих профилактических стратегиях предупреждения ожирения [18].

Многие исследователи считают, что назначение оптимальных материнских диет во время беременно-

сти может уменьшить риск развития болезни, в том числе ожирения во взрослой жизни у потомства.

В последнее время произошла трансформация основной концепции в отношении жировой ткани. Если раньше она рассматривалась как пассивный орган накопления энергии, то в настоящее время — как активный иммуногормональный регулятор гомео-статических систем. Среди таких регуляторов одним из первых был открыт лептин, сферой действия которого считается регуляция репродуктивной, иммунной и других систем. Ряд авторов расценивают ожирение как состояние низкоуровневого воспаления (low-grade inflammation state), предполагая, что это может быть одним из потенциальных механизмов, ведущих к инсулинорезистентности [19]. Приводится список протеинов, происходящих из жировой ткани, усиливающих воспаление, — фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а), интерлейкин-ф (ИЛ-ф), интерлей-кин-6 (ИЛ-6), лептин, адипонектин, резистин, протеин, стимулирующий ацетилирование, aj-кислый гликопротеин, пентраксин-3, антагонист рецептора ИЛ-1, фактор, ингибирующий миграцию макрофагов [19]. В дополнение к этому оказалось, что преадипо-циты, возможно, представляют собой мультипотент-ные клетки, схожие с иммунными клетками, способными трансдифференцироваться в макрофаги [20].

Таким образом, в настоящее время жировую ткань можно расценивать как гетерогенный орган, содержащий различные типы клеток, — адипоциты, стро-мальные, васкулярные и иммунные клетки-макрофаги. На рис. 2 объединены три процесса — ожирение, воспаление у матери, развитие фетальной мышечной и жировой ткани у потомства [21].

Рис. 2. Влияние ожирения матери на дифференцировку стволовой клетки в миоциты и адипоциты у плода [21].

Яф-кВ — ядерный фактор кВ.

Ожирение индуцирует хроническое низкоуровневое воспаление. Воспалительный сигнал в основном обеспечивается ядерным фактором кВ — путем транскрипции специфических генов, ответственных за синтез ИЛ-6, ФНО-a, моноцитарного хемотаксического протеина-1 и других веществ, усиливающих воспаление. Другим медиатором воспаления является JNK ки-наза (с-Jun N-terminal kinase). Ожирение активирует JNK-сигнальный путь с последующей экспрессией генов, связанных с воспалением. В прямых экспериментах показано, что введение беременным крысам Вистар ИЛ-6 или ФНО-а ведет к развитию ожирения у потомства обоих полов, однако введение цитокинов повышает массу тела только у самцов, но не у самок, а объем жировой ткани увеличивается у потомства обоих полов [22]. Авторы выявили следующую зависимость: инсулиночувствительность снижается при воздействии ИЛ-6, в то время как введение ФНО-а приводит к увеличению уровня инсулина у самцов. Повышение уровня лептина отмечалось только у самок после воздействия ИЛ-6. Кроме того, установлено повышение уровня тестостерона после воздействия ИЛ-6 у самок. Как известно, гиперандрогения имеет важное значение, так как может вести в последующем к нарушению репродуктивной функции.

Найденные эффекты провоспалительных цито-кинов можно объяснить тем, что они ингибируют плацентарную 11р-гидроксистероиддегидрогеназу 2-го типа (11P-HSD2), осуществляющую конверсию активного кортизола в кортизон [23]. Концентрация кортизола у беременных женщин в 4 раза выше, чем у плода. Для предотвращения перехода большого количества кортизола от матери к плоду служит 11P-HSD2. В экспериментах на эксплантах плаценты человека показано, что активность данного фермента в плаценте уменьшается после воздействия ИЛ-1р на 25,2%, ФНО-а на 24,8%, ИЛ-6 на 22,7%. Это обеспечивает повышенный трансплацентарный переход кортизола к плоду, что ведет к задержке роста феталь-ных органов и самого плода.

К настоящему времени также установлено, что адипоциты экспрессируют толл-подобные рецепторы 2 и 4. Толл-подобный рецептор 4 является классическим рецептором для липополисахарида. Другим лигандом для этого рецептора служат свободные жирные кислоты, активирующие сигнал, идущий от рецептора, и, как следствие, активирующие воспаление. Необходимо отметить, что ожирение матери усиливает экспрессию плацентарных транспортеров жирных кислот и более высокую их доставку развивающемуся плоду в середине периода гестации [24]. В эксперименте показано, что мыши, мутантные по толл-подобному рецептору 4, имеют уменьшенную жировую ткань, снижение в ней активности воспаления и уменьшение секреции провоспа-лительных маркеров. Вместе с тем у них улучшается

прохождение инсулинового сигнала, т. е. снижается инсулинорезистентность [25]. Конечным звеном этой цепи является то, что воспаление ингибирует диффе-ренцировку стволовых клеток в миоциты и усиливает дифференцировку в адипоциты (см. рис. 2), ускоряя развитие жировой ткани у плода, что в последующем непосредственно трансформируется в ожирение у потомства. Ожирение матери, сопровождающееся увеличением выработки прововоспалительных цито-кинов, может индуцировать эпигенетические модификации, благоприятно действующие на синтез протеинов, контролирующих адипогенез. В то же время ослабляется синтез протеинов, контролирующих миогенез в мезенхимальных стволовых клетках плода, дающих начало миогенезу, адипогенезу и фибро-генезу. Таким образом, ожирение через индуцируемое им воспаление и адипокины способно повреждать эндокринный профиль жировой ткани у потомства.

В дополнение к воспалительному каскаду важным механизмом в развитии инсулинорезистентности в адипоцитах у лиц с ожирением является стресс эн-доплазматического ретикулума [26]. В экспериментах на овцах (считается, что эти данные можно экстраполировать на человека) показано, что материнское ожирение индуцирует воспаление и инсулинорези-стентность в мышцах плода в поздние сроки гестации [27]. Кроме того, наблюдается усиление адипогенеза в фетальных мышцах (см. рис. 2). Авторы показали, что при наличии ожирения у матери в фетальных мышцах в 2 раза выше экспрессия толл-подобного рецептора 4, повышено содержание ФНО-а, активирован путь, связанный с ядерным фактором кВ, что подтверждает активацию провоспалительных процессов. Вместе с этим по сравнению с контролем количество инсулиновых рецепторов в фетальных мышцах снижено, в фетальной плазме повышена концентрация глюкозы и инсулина. Высокий уровень глюкозы индуцирует адипогенную дифференци-ровку стволовых клеток, находящихся в мышцах, т. е. сдвигает миогенез в сторону адипогенеза [28].

Открыт белок миостатин, осуществляющий ин-гибирование миогенеза и усиливающий адипогенез из мезенхимальных стволовых клеток [29]. Показано, что рекомбинантный миостатин ингибирует миогенную дифференцировку, стимулируя при этом адипогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток. Антитела к миостатину положительно регулируют миогенную дифференцировку и отрицательно регулируют адипогенез. Таким образом, миостатин участвует в регуляции композиции тела, меняя соотношение между мышечной и жировой тканью.

Эти данные подтверждены в экспериментах на животных — установлено влияние антител к мио-статину у матери на рост и композицию тела потомства [30]. Оказалось, что потомство (и самцы, и сам-

ки) в данной модели имели повышенную мышечную массу за счет гиперплазии и гипертрофии клеток скелетных мышц и низкое содержание жировой ткани по сравнению с контрольной группой. На этом основании авторы пришли к выводу, что индукция антител к миостатину у матери ведет к изменению композиции тела у потомства за счет изменения соотношения мышечной и жировой ткани. Следует отметить, что миостатин был обнаружен в плаценте млекопитающих, в том числе у человека, где возможно является медиатором поглощения нутриентов и их транспорта от матери к плоду. Кроме того, он влияет на транспорт глюкозы [31]. В экспериментах показано, что экспрессия миостатина выше в плаценте при недостаточности ограничения питания по сравнению с контрольной группой. Предполагается, что миостатин, влияя на пищевое сопровождение плода, участвует в программируемом развитии ожирения и может быть потенциальным медиатором фенотипа потомства.

Эндокринные механизмы программируемого развития ожирения

Важным механизмом программируемого развития ожирения является взаимодействие жировой ткани с ß-клетками поджелудочной железы — так называемая адипоинсулярная ось [32]. Доказано, что у новорожденных детей обоих полов, родившихся у матерей с ожирением, развивается инсулинорезистентность [33]. В ответ на прием глюкозы в группе детей, родившихся у таких матерей, зарегистрировано повышение секреции инсулина по сравнению с контрольной группой. Далее было показано, что инсулинорези-стентность у плодов от матерей с ожирением развивается in utero [14]. У новорожденных от матерей с ожирением (индекс массы тела 38,4), родоразрешенных путем кесарева сечения в сроки 37—40 нед, отмечается более высокая масса тела и плаценты при рождении по сравнению с этими показателями в контрольной группе (индекс массы тела матерей 22). В основной группе детей в пуповинной крови наблюдается повышение уровня инсулина, глюкозы, лептина, ИЛ-6 и С-реактивного белка.

Доказано также, что материнское ожирение программирует прохождение инсулинового и адипонек-тинового сигнала у потомства [34]. Уровень сывороточного инсулина, лептина и резистина повышен, а высокомолекулярного адипонектина и фактора роста фибробластов снижен у потомства матерей с ожирением. Таким образом, ожирение матери во время беременности программирует многие аспекты энергетического баланса новорожденных, которые составляют группу риска по развитию ожирения и метаболического синдрома в дальнейшем.

В крови плодов и потомства отмечено также увеличение содержания кортизола [35]. Обнаружено,

что инсулинпозитивных клеток на единицу поля в островках поджелудочной железы на 50% больше у плодов от матерей с ожирением за счет повышения митозов в р-клетках и снижения апоптоза. Такого эффекта не наблюдалось в а-клетках островков поджелудочной железы. Авторы делают вывод, что повышенный уровень глюкозы у плодов от матерей с ожирением сам по себе или в комбинации с увеличением уровня кортизола усиливает созревание фетальных Р-клеток, предрасполагая к ожирению и метаболическим нарушениям. К этому следует добавить, что нарушение соотношения между р- и а-клетками в поджелудочной железе также неблагоприятно сказывается в будущем на функционировании инсуляр-но-глюкагонового аппарата.

У матерей, ограничивающих употребление белка и калорийность пищи во время беременности, отмечается снижение пролиферации р-клеток и уменьшение массы островков поджелудочной железы, а также снижение уровня инсулина к концу гестации по сравнению с контролем [36]. Эти данные получены также в экспериментах на овцах [37]. Внутриутробная задержка роста плода на 24—57% приводит к снижению количества р-клеток на 76 %, васкуляризации островков — на 33%, пролиферации р-клеток — на 72%. Все это протекает на фоне гипогликемии и гипоинсулинемии у плода. Другими словами, просматривается строгая связь между внутриутробной задержкой роста плода и программированием р-клеток.

Отмечено, что ускоренный рост маловесных детей после рождения связан с нарастанием ожирения и эпизодами инсулинорезистентности уже в пределах пятилетнего возраста [36]. При наблюдении за маловесными детьми (2030±300 г) в течение года отмечено увеличение индекса массы тела в 1,7 раза, тогда как у рожденных с нормальной массой (3420±560 г) индекс массы тела увеличился в 1,28 раза [38]. Ускоренный рост маловесных детей протекал на фоне повышенного уровня лептина в течение первого года жизни. Отмечена прямая корреляционная зависимость между индексом массы тела и уровнем лепти-на, что трактуется авторами как лептинорезистент-ность. Возможно другое объяснение повышенного уровня лептина во время ускоренного роста: низкая лептиночувствительность незрелого гипоталамуса [39]. В любом случае это имеет важное значение в дальнейшей жизни.

Анализ влияния недостаточности или повышенного питания в перинатальный период на риск развития ожирения у потомства показал, что экспрессия пептидов, регулирующих аппетит, в гипоталамусе нарушается у потомства в обоих случаях, т. е. при недостаточности и сверхпитании [1]. Автор предполагает, что перинатальное нарушение продукции и функции лептина (при недостатке питания — недостаток

лептина, при повышенном питании — лептиноре-зистентность) может обусловливать в последующем расстройство влияния лептина на гипоталамус. В заключение делается вывод, что вышеназванные факторы предрасполагают к развитию ожирения. Многочисленные эффекты лептина обусловлены трансплацентарным пассажем материнского пептида к плоду за счет экспрессии к нему рецепторов на плаценте [40].

В экспериментах на животных показано, что обезогенная диета у мышей (16% жира и 3% сахара) во время беременности ведет к гиперфа-гии у потомства в возрасте 4—6 нед, снижению локомоторной активности и повышению массы абдоминального жира по сравнению с контролем в возрасте 3 мес. Абдоминальное ожирение было связано с гипертрофией адипоцитов (диаметр ади-поцитов на 16% больше, чем в контроле), а также со значительным снижением в жировой ткани Р2-и Р3-адренорецепторов и 11р-гидроксистероидоде гидрогеназы 1-го типа с повышенной экспрессией PPAR у типа 2 в возрасте 3 мес [41].

Таким образом, ожирение матери является необходимым условием для программирования у потомства ожирения [42]. Авторы предполагают, что материнское ожирение является определяющим в индукции у потомства гиперлептинемии и инсулинорезистент-ности, персистирующих в дальнейшей жизни [43]. Установлена позитивная связь между концентрацией лептина в пуповинной крови при рождении, массой

Рис. 3. Связь между повышенной массой тела ребенка и ожирением во взрослой жизни [43].

ИМТ — индекс массы тела.

Рис. 4. Связь между низкой массой тела при рождении, висцеральным (абдоминальным) ожирением и инсулинорезистент-ностью [43].

ребенка и неонатальным ожирением. Предполагаемый механизм связи между повышенной массой тела при рождении и ожирением во взрослой жизни представлен на рис. 3. Схема связи между низким уровнем массы при рождении, последующим абдоминальным (висцеральным) ожирением и инсулинорезистентно-стью представлена на рис. 4 [43]. Все основные звенья схем описаны выше, их можно рассматривать как интеграцию знаний по этому вопросу на современном уровне.

Одним из кардинальных моментов рассматриваемой темы является возможность восстановления нарушенного программирования развития. Доказано, что такая возможность существует [44]. Так, на модели программируемого развития с использованием ограничения питания было показано, что, если потомству в ранний постнатальный период (на 3-й день) вводить лептин в дозе 2,5 мкг/г в сутки в течение 10 дней, то нормализуется поглощение пищи, локомоторная активность, масса тела и жировой ткани, содержание глюкозы в плазме, инсулина и лептина. Авторы делают вывод, что нарушенное программируемое развитие может быть компенсировано в неонатальный период и этот подход может быть использован у недоношенных детей с низкой массой тела.

Таким образом, в последнее время открыт новый канал возникновения такой значимой патологии как ожирение, а также намечены пути ее возможной коррекции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Grattan D.R. Fetal programming from maternal obesity: eating too mush for two. Endocrinol 2008; 149: 11: 5345—5347.

2. Taylor P.D., Poston L. Developmental programming of obesity in mammals. Experim Physiol 2007; 92: 2: 287—298.

3. Пинхасов Б.Б., Скосырева Г.А., Шорин Ю.П. и др. Гинекологическая заболеваемость и репродуктивные возможности женщин с ожирением Вестн НГУ

4. Пинхасов Б.Б., Шорин Ю.П, Скосырева Г.А. и др. Характер ожирения и скорость старения у женщин с нарушениями репродуктивной функции. Успехи геронтол 2010; 233: 4: 584—569.

5. ЩербаковВ.И,РябиченкоТ.И, СкосыреваГ.А.Современные представления о фетальном программировании. Вестн НГУ

6. Щербаков В.И., Рябиченко Т.И., Скосырева Г.А.. и др. Маловесные дети и вопросы фетального программирования. Вопросы патогенеза типовых патологических процессов. Труды 4 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Новосибирск, 2012; 350—352.

7. ТруновА.Н., Обухова О.О., Горбенко О.М. и др. Особенности иммуновоспалительного процесса при позднем гестозе

беременных. Вестн НГУ

8. Galtier-Dereure F, Boegner C, Bringer J. Obesity and pregnancy: complications and cost. Am J Clin Nutr 2000; 71: 1242—1248.

9. Kulie T, Slattengren A., Redmer J. et al. Obesity and women's health: an evidence-based review. J Am Board Family Med 2011: 24: 1: 75—85.

10. Drake A.J., Reynolds R.M. Impact of maternal obesity on offspring obesity and cardiometabolic diasease risk. Reproduction 2010; 140: 3: 387—398.

11. Barker D.J.P. The malnourished baby and infant. Brit Med Bull 2001; 60: 69—78.

12. Hales C.N., Barker D.J.P. The thrifly phenotype hypothesis. Brit Med Bull 2001; 60: 1: 5—20.

13. Wahba I.M., Mak R.H. Obesity and obesity-initiated metabolic syndrome: mechanistic links to chronic kidney disease. Clin J Am Soc Neprol 2007; 2: 3: 550—562.

14. Catalano P.M., Presley L.P., Minium J. et al. Fetus of obese mothers develop insulin resistance in utero. Diabetes Care 2009; 32: 1076—1080.

15. —Visceral adiposity without over weight in children born small for gestational age. Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 6: 2079— 2083.

16. Kind K.L., Roberts C.T, Sohistrom A.I. et al. Owens J.A. Chronic maternal feed restriction impairs growth but increases adiposity of the fetal guinea pig. AJP Reg Physiol 2005; 288: 1: 119—122.

17. Shankar K, Harrell A., Liu X. et al. Maternal obesity at conception programs obesity in the offspring. Am J Physiol Regul Integrat Comp Physiol 2008; 294: 2: 528—538.

18. Sharkey D, Symonds M.E., Budge H. Adipose tissue inflammation: developmental ontogeny and consequences of gestational nutrient restriction in offspring. Endocrinol 2009; 150: 8: 3913—3920.

19. Wisse B.E. The inflammatory syndrome: the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2792—2800.

20. Charriere G, Cousin B., Arnaud E. et al. Preadipocyte conversion to macrophage. Evidence of plasticity. J Biol Chem 2003; 278: 9850—9855.

21. Du M, Yan X, Tong J.F. et al. Material obesity, inflammation, and fetal skeletal muscle development. Biol Reprod 2010; 82: 1: 4—12.

22. Dahlgren J., Nilsson C., Jennische E. et al. Prenatal cytokine exposure regults in obesity and gender-specific programming. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281: 2: 326—334.

23. Kossintseva I., Wong S, Johnstone E. et al. Proinflammatory cytokines inhibit human placental 11 p- hydroxysteroid dehydrogenase type 2 activity through Ca 2+ and c AMP pathways. AJP Endocrinol Metab 2005; 290: 2: 282—288.

24. Zhu M.J., Ma Y., Long N.M. et al. Maternal obesity markedly increases placental fatty acid transporter expression and fetal blood triglycerides at midgestation in the ewe. Am J Physiol Regul Integr Comparat Physiol 2010; 299: 5: 1224—1231.

25. Suganami T, Mieda T, Itoh M. et al. Attenuation of obesity-induced adipose tissue inflammation in C3H/HeJ mice carrying a Toll-like receptor 4 mutation. Biochem Biophys Res Commun 2007; 354: 45—49.

26. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Thematic review series: adipo-

cyte biology. Adipocyte stress: the endoplasmic reticulum and metabolic disease. J Lipid Res 2007; 48: 1905—1914.

27. Yan X., Zhu M.J., Xu W. et al. Up-regulation of toll-like receptor 4/ Nuclear factor—kB signaling is associated with enhanced adipogenesis and insulin resistance in fetal skeletal muscle of obese sheep at late gestation. Endocrinol 2010; 151: 1: 380—387.

28. Aquiari P., Leo S, Zavan B. et al. High glucose induces adipo-genic differentiation of muscle-devired stem cells. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 4: 1226—1231.

29. Artaza J.N., Bhasin S, Magee T.R.. et al. Myostatin inhibits myogenesis and promotes adipogenesis in C3H 10 T (1/2) mesenchymal multipotent cells. Endocrinol 2005; 146: 8: 3547—3557.

30. Liang Y.C., Yeh J.Y., Ou B.R. Effect of maternal myostatin antibody on offspring growth performance and body composition in mice. J Exp Biol 2007; 210: 3: 477—483.

31. Peiris H.N., Ponnampalam A.P., Osepehook C.C. et al. Pla-cental expression of myostatin and follistatin-like-3 protein in a model of developmental programming. AJP Endocrinol Metab 2010; 298: 4: 854—861.

32. Kieffer T.J., Habener J.F. The adipoinsular axis: effects of leptin on pancreatic p-cell. AJP Endocrinol Metab 2000; 278: 1: 1—14.

33. Mingrone G, Manco M, Mora M.E. U. et al. Influence of maternal obesity on insulin sensitivity and secretion in offspring. Diabetes Care 2008; 31: 9: 1872—1876.

34. Shankar K, Kang P., Harrell A. et al. Maternal overweight programs insulin and adiponectin signaling in the offspring. Endocrinol 2010; 151: 6: 2577—2589.

35. Ford S.P., ZhangL, Zhu M. et al. Maternal obesity accelerates fetal pancreatie p-cell but not a-cell development in sheep: prenatal consequences. AJP Regul Integr Comratal Physiol 2009; 297: 3: 835—843.

36. Fowden A.L., Hill D.J. Intra-uterine programming of the endocrine pancreas. Br Med Bull 2001; 60: 1: 123—142.

37. Green A.S., Rozance P.J., Limesand S.W. Consequences of a compromised intra-uterine environment on islet fuction. J Endocrinol 2010; 205: 211—224.

38. Jaquet D, Leger J., Tabone M.D. et al. High serum leptin con-centratios during catch-up growth of children born with intrauterine growth retardarion. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 6: 1949—1953.

39. Coupe B, Amarger V., Grit I. et al. Nutritional programming affect hypothalamic organization and early response to leptin. Endocrinology 2010; 151: 2: 702—713.

40. Smith J.T, Waddell B.J. Leptin distribution and metabolism in the pregnant rat: in late gestation but is reduced by excess glucocorticoidis. Endocrinol 2003; 144: 7: 3024—3030.

41. Samuelsson A.M., Matthews P.A., Argenton M. et al. Diet-induced obesity in female mice leads to offspring hyperphagia, adiposity, hypertension and insulin resistance. Hypertension 2008; 51: 383—392.

42. White C.L., i'urpera M.N., Morrison C.D. Maternal obesity is necessary for programming effect of high-fat diet on offspring. AJP Regul Physiol 2009; 296: 5: 1464—1472.

43. McMillen I.C., Edwards L.J., Duffield J. et al. Regulation of leptin synthesis and secretion before birth: implications for the early programming of adult obesity. Reproduction 2006; 131: 3: 415—427.

44. Vickers M.H., Gluckman P.D., Coveny A.H. et al. Neonatal leptin treatment reverses developmental programming. Endocrinol 2005; 146: 10: 4211—4216.

Поступила 15.01.13