СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИАРИЛОВ
METHOD OF PRODUCING BIARYLS

Изобретение относится к способу получения биарилов из малореакционнноспособных арилбромидов и арилборных кислот и являющихся основой для практически важных фармацевтических препаратов, светодиодов и жидких кристаллов.
Известны примеры проведения синтеза биарилов из арилбромидов и арилборных кислот при комнатной температуре, связанные с использованием сложных комплексных соединений палладия в качестве катализаторов. Например, при использовании фосфиновых комплексов (Espino G., Kurbangalieva A., Brown J. М. Aryl bromide/triflate selectivities reveal mechanistic divergence in palladium-catalysed couplings; the Suzuki-Miyaura anomaly. // Chem. Commun. - 2007. - V.2007. - P.1742-1744) конверсия исходных веществ в продукты реакции составила 28% за 4 часа. В случае применения азотсодержащих палладиевых комплексов (Pal S., Hwang W.-S., Lin I. J.-B., Lee C.-S. Benzene benzimidazole containing Pd(II) metallacycle: Synthesis, X-ray crystallographic characterization and its use as an efficient Suzuki coupling catalyst. // J. Mol. Cat. A: Chem. - 2007. - V. 269, №1-2. - P.197-203) выходы продуктов составляли от 3 до 99% в зависимости от типа основания и растворителя. Недостатком каталитических систем подобного типа является использование дорогостоящих комплексов палладия, чувствительных к влаге и воздуху, а также использование большого избытка основания по отношению к субстрату (от 2 до 3 эквивалентов).
Известен пример проведения синтеза биарилов с использованием неактивированного арилбромида без использования лигандов (в «безлигандных» условиях) (Kohler K. Supported Palladium Catalysts for Suzuki Reactions: Structure-Property Relationships, Optimized Reaction Protocol and Control of Palladium Leaching / K.Kohler, R.G.Heidenreich, S.S.Soomro, S.S.Prockl // Adv. Synth. Catal. - 2008. - V.350, №18. - P.2930-2936), однако существенным недостатком данного метода является необходимость проведения реакции при повышенной температуре (120°C).
Известен пример осуществления синтеза биарилов из неактивированных арилбромидов в «безлигандных» условиях при комнатной температуре (Maegawa Т., Kitamura Y., Sako S., Udzu Т., Sakurai A., Tanaka A., Kobayashi Y., Endo K, Bora U., Kurita Т., Kozaki A., Monguchi Y., Sajiki H. Heterogeneous Pd/C-Catalyzed Ligand-Free, Room Temperature Suzuki - Miyaura Coupling Reactions in Aqueous Media / // Chem. Eur. J. - 2007. - V.13. - P.5937-5943). Основными недостатками являются: продолжительное время реакции (от 24 до 48 часов), применение большого избытка основания по отношению к субстрату (3,5 эквивалента) и необходимость проведения реакции в атмосфере аргона.
Известен способ синтеза биарилов на каталитической системе на основе аминофосфинового комплекса палладия (Bolliger J.L., Blacque О., Freeh С.M. Short, Facile, and High-Yielding Synthesis of Extremely Efficient Pincer-Type Suzuki Catalysts Bearing Aminophosphine Substituents // Angew. Chem. Int. Ed. - 2007. - V.46, №34. - P.1-5). Основным недостатком аналога является высокая стоимость и трудоемкость получения металокомплексного катализатора, а также необходимость проведения реакции синтеза биарилов при высокой температуре (100°C).
Ближайшим известным решением аналогичной задачи является способ проведения реакции синтеза биарилов при комнатной температуре с использованием алкоголятов щелочных металлов в качестве основания (Deng C.-L., Guo S.-M, Xie Y.-X., Li J.-H. Mild and ligand-free palladium-catalyzed cross-couplings between aryl halides and arylboronic acids for the synthesis of biaryls and heterocycle-containing biaryls. // Eur. J. Org. Chem. - 2007. - V.2007, №9. - P.1457-1462). Основным недостатком является трудоемкость получения, высокая чувствительность к влаге используемых оснований, что требует предварительного удаления воды из реагентов и растворителя и большой избыток основания по отношению к субстрату.
Для устранения указанных недостатков предлагается способ получения биарилов из неактивированных арилбромидов и арилборных кислот при комнатной температуре в присутствии каталитической системы, полученной взаимодействием основания в растворителе с палладийсодержащим соединением, где в качестве палладий содержащего соединения используют хлорид палладия, в качестве основания - гидроксид натрия, а в качестве растворителя используют этанол или его смесь с водой, взятых в объемном соотношении этанол: вода 1:4, при этом процесс ведут при молярном соотношении арилборная кислота: арилбромид: основание: хлорид палладия 1:1:1,3:0,016.
Отличительными признаками настоящего изобретения является использование простой «безлигандной» каталитической системы на основе промышленно выпускаемых солей двухвалентного палладия, обладающей высокой каталитической активностью при проведении процесса в мягких условиях (атмосферное давление, комнатная температура), с использованием небольшого избытка основания - гидроксида натрия по отношению к субстрату, на воздухе, в доступном растворителе (этанол или его смесь с водой при объемном соотношении 1:4). Использование спирта или его смесей с водой давало наилучшие результаты в сравнении с другими органическими растворителями (N,N-диметилформамид, толуол, их смеси с водой или этанолом в различных соотношениях).
Оптимальные условия проведения процесса - это молярное соотношение:арилборная кислота:арилбромид:основание:хлорид палладия 1:1:1,3:0,016.
Способ проведения синтеза биарилов на предлагаемой каталитической системе не требует применения инертной атмосферы и предварительной осушки реагентов.
Способ получения биарилов на предлагаемой каталитической системе заключается в следующем: к этанолу или его смеси с водой (4:1) при комнатной температуре добавляется основание. Если необходимо избежать негативного влияния происходящего при этом разогрева смеси (например, при использовании термически нестабильных реагентов) остальные компоненты реакции добавляются после охлаждения смеси до комнатной температуры. Далее добавляются арилбромид, арилборная кислота и соль палладия. Было найдено, что стехиометрическое соотношение реагентов (арилбромид, арилборная кислота) и небольшой избыток основания, наиболее выгодные с практической точки зрения, позволяют получать высокие выходы продуктов реакции. Оптимальные условия процесса: арилборная кислота:арилбромид:основание:катализатор 1:1:1,3:0,016; использование гидроксида натрия в качестве основания и хлорида палладия в качестве катализатора. Следует отметить, что наиболее важным параметром, определяющим выход продукта и длительность реакции, являлось соотношение между арилбромидом и арилборной кислотой, оптимальное значение которого может варьироваться в зависимости от свойств конкретных реагентов. Было установлено, что при применении гидроксида натрия от разных производителей экспериментально определяемое оптимальное количество основания отличались на 20-30%. Однако его избыток во всех случаях не превышал 1,5 эквивалентов в расчете на используемое количество арилборной кислоты.
Данная каталитическая система позволяет проводить синтез биарилов из неактивированных и дезактивированных арилбромидов с хорошими выходами в мягких условиях с использованием небольшого избытка основания по отношению к субстрату и без применения добавок каких-либо лигандов, инертной атмосферы, процедур осушки реагентов.
Преимуществом по сравнению с прототипом является высокая каталитическая активность в реакции синтеза биарилов с использованием арилбромидов в мягких условиях, небольшой избыток основания по отношению к субстрату и доступность используемых растворителей, оснований и катализаторов.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
ПРИМЕР 1:
В термостатируемую стеклянную 15 мл колбу с магнитной мешалкой при 22°C загружали 5 мл смеси этанола с водой (4/1), 0,525 мл бромбензола (5 ммоль) и 0,260 г (6,5 ммоль) гидроксида натрия в качестве основания и перемешивали в течение нескольких минут для того, чтобы при необходимости избежать возможного нагрева во время реакции, связанного с растворением основания в этаноле, после чего добавляли 0,610 г (5 ммоль) фенилборной кислоты и 0,0142 г (0,08 ммоль) хлорида палладия. Время реакции до полной дезактивации катализатора составило 55 мин. Выход продукта, определенный методом ГЖХ - 70%. После окончания реакции реакционную смесь отфильтровывали, концентрировали в вакууме, после чего остаток очищали методом флэш-колоночной хроматографии (гексан или смесь гексана с этилацетатом, окись алюминия) для выделения продукта реакции. Препаративный выход продукта практически совпадал с аналитическим.
ПРИМЕРЫ 2-11.
Данные примеры иллюстрируют влияние природы используемого основания на выход продукта в реакции между бромбензолом и фенилборной кислотой. Реакции проводили аналогично примеру 1. Результаты опытов объединены в Таблице 1.
Таблица 1
Влияние природы используемого основания на максимальный выход продукта в реакции между бромбензолом и фенилборной кислотой
№
Основание
Время реакции, мин
Растворитель
Выход дифенила, %
2
CH<sub>3</sub>ONa
195
Этанол
81
3
C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>ONa
136
Этанол
70
4
NaOH
68
Этанол
77
5
NaOH
55
Этанол-вода
70
6
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
360
Этанол-вода
65
7
KHCO<sub>3</sub>
130
Этанол-вода
28,2
8
NaOAc
188
Этанол-вода
30
9
NaHCO<sub>3</sub>
105
Этанол-вода
25
10
Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
95
Этанол-вода
22
11
KF
122
Этанол-вода
28
ПРИМЕРЫ 12-17.
Данные примеры иллюстрируют влияние количества используемого основания (использовался гидроксид натрия) на выход продукта в реакции между бромбензолом и фенилборной кислотой. Реакции проводили аналогично примеру 1 в этаноле. Результаты опытов объединены в Таблице 2.
Таблица 2
Влияние количества используемого основания на максимальный выход продукта в реакции между бромбензолом и фенилборной кислотой
№
Количество основания, эквиваленты в расчете на количество фенилборной кислоты
Время реакции, мин
Выход дифенила, %
12
0,6
75
35
13
1
56
59
14
1,2
83
64
15
1,3
68
77
16
1,7
110
25
17
2,85
120
9
ПРИМЕРЫ 18-28.
Данные примеры иллюстрируют влияние природы растворителя на выход продукта в реакции между бромбензолом и фенилборной кислотой. Реакции проводили аналогично примеру 1, в качестве основания использовался гидроксид натрия. Результаты опытов объединены в Таблице 3.
Таблица 3
Влияние природы растворителя на максимальный выход продукта в реакции между бромбензолом и фенилборной кислотой
№
Растворитель, объемное соотношение
Время реакции, мин
Выход дифенила, %
18
Этанол
68
77
19
Этанол/вода, 4/1
55
70
20<sup>а</sup>
ДМФА
1000
5
21
ДМФА/этанол, 1/1
1440
22
22
ДМФА/этанол, 1/9
1560
37
23
ДМФА/этанол/вода, 2/2,5/0,5
2760
18,8
24
толуол
1000
3
25
Толуол/вода/этанол, 5/1/4
76
56
26
Толуол/вода, 5/1
1200
52
27
Толуол/вода, 1/1
90
3
28
вода
90
30
<sup>а</sup> - в качестве основания использовался ацетат натрия
ПРИМЕРЫ 29-36.
Данные примеры иллюстрируют влияние природы катализатора на выход продукта в реакции между бромбензолом и фенилборной кислотой. Реакции проводили аналогично примеру 1, в качестве основания использовался гидроксид натрия. Результаты опытов объединены в Таблице 4.
Таблица 4
Влияние природы катализатора на максимальный выход продукта в реакции между бромбензолом и фенилборной кислотой
№
Катализатор
Время реакции, мин
Растворитель
Выход дифенила, %
29
PdCl<sub>2</sub>
55
Этанол-вода
70
30
Pd(acac)<sub>2</sub> <sup>а</sup>
180
Этанол-вода
88
31
Pd/C
180
Этанол-вода
3
32
PdCl<sub>2</sub>(PhCN)
55
Этанол-вода
63
33
PdCl<sub>2</sub>
68
Этанол
77
34
Pd(acac)<sub>2</sub> <sup>а</sup>
140
Этанол
62
35
Pd(OAc)<sub>2</sub> <sup>б</sup>
50
Этанол
67
36
PdCl<sub>2</sub>(PhCN)
195
Этанол
62
<sup>а</sup> - бис-ацетилацетонат палладия
<sup>б</sup> - ацетат палладия
ПРИМЕРЫ 37-42.
Данные примеры иллюстрируют влияние количества катализатора на выход продукта в реакции между бромбензолом и фенилборной кислотой. Реакции проводили аналогично примеру 1, в качестве основания использовался гидроксид натрия, в качестве катализатора использовался хлорид палладия. Результаты опытов объединены в Таблице 5.
Таблица 5
Влияние количества катализатора на максимальный выход продукта в реакции между бромбензолом и фенилборной кислотой
№
Количество катализатора, мольные проценты в расчете на количество фенилборной кислоты
Время реакции, мин
Растворитель
Выход дифенила, %
37
0,16
59
Этанол-вода
48
38
1,6
55
Этанол-вода
70
39
3,2
35
Этанол-вода
77
40
0,032
100
Этанол
24
41
0,16
115
Этанол
29
42
1,6
68
Этанол
77
ПРИМЕРЫ 43-45.
Данные примеры иллюстрируют влияние природы используемого арилбромида на выход продукта в реакции сочетания с фенилборной кислотой. Реакции проводили аналогично примеру 1 в этаноле, в качестве основания использовался гидроксид натрия, в качестве катализатора использовался хлорид палладия. Результаты опытов объединены в Таблице 6.
Таблица 6
Влияние природы арилбромида на максимальный выход продукта в реакции сочетания арилбромида с фенилборной кислотой
№
Арилбромид
Время реакции, мин
Выход соответствующего биарила, %
43
Бромбензол
68
77
44
Пара-бромбензальдегид
60
67
45
Пара-броманизол
90
54
ПРИМЕРЫ 46-53.
Данные примеры иллюстрируют влияние соотношения между бромбензолом и фенилборной кислотой на выход продукта в реакции сочетания (количество реагента, принятое за единицу, равняется 5 ммоль). Реакции проводили аналогично примеру 1 в смеси этанол-вода, в качестве основания использовался гидроксид натрия, в качестве катализатора использовался хлорид палладия. Результаты опытов объединены в Таблице 7.
Таблица 7
Влияние соотношения между бромбензолом и фенилборной кислотой на максимальный выход продукта в реакции сочетания
№
Соотношение бромбензол/фенилборная кислота
Время реакции, мин
Выход дифенила, %
46
0,5/1
270
>99
47
1/1
68
77
48
2/1
90
75
49
3/1
130
86
50
1/0,25
120
13
51
1/0,5
90
20
52
1/1,5
60
78
53
1/2
180
80