АНТИТЕЛА К ФАКТОРУ XI И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Способ лечения тромбоэмболического заболевания, включающий введение субъекту, страдающему тромбоэмболическим заболеванием или имеющему риск его развития, эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат (i) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую определяющие комплементарность области LCDR1, LCDR2, LCDR3 из SEQ ID NO: 39, и (ii) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую определяющие комплементарность области HCDR1, HCDR2 и HCDR3 из SEQ ID NO: 29, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в дозе по меньшей мере 90 мг.
2. Способ по п. 1, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат:
i. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 23; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 24; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 25; CDR1 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 33; CDR2 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 34; и CDR3 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 35;
ii. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 26; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 27; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 28; CDR1 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 36; CDR2 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 37; и CDR3 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 38;
iii. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 43; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 44; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 45; CDR1 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 47; CDR2 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 37; и CDR3 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 15; или
iv. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 46; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 4; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 5; CDR1 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 33; CDR2 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 14; и CDR3 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 15.
3. Способ по п. 1 или 2, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит: (i) последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 9 и последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 19; или (ii) последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 29 и последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 39; или
где антитело содержит: (iii) последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 31 и последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 41; или (iv) последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 11 и последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 21.
4. Способ по п. 3, где антитело содержит замены D265A и P329A в Fc-домене.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где субъект страдает тромбоэмболическим заболеванием или имеет риск его развития, выбранным из группы, состоящей из: венозной тромбоэмболии, пароксизмальной фибрилляции предсердий или трепетания предсердий, инсульта, связанного с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий, тромбоза глубоких вен (ТГВ), рака, транзиторной ишемической атаки, тяжелого дефицита белка S, тромбоэмболического инсульта, ишемического инсульта, системной эмболии и инфаркта миокарда.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где субъект страдает одним или более из инсульта, связанного с фибрилляцией предсердий, и тромбоза глубоких вен.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где субъект страдает инсультом, связанным с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий.
8. Способ по п. 7, где фибрилляция предсердий или трепетание предсердий являются пароксизмальной фибрилляции предсердий (ПФП).
9. Способ по любому из пп. 1-5, где субъект страдает венозной тромбоэмболией или риском ее развития.
10. Способ по любому из пп. 1-6, где субъект страдает тромбозом глубоких вен (ТГВ) или риском его развития.
11. Способ по п. 9 или 10, где способ дополнительно включает измерение эффективности на основе частоты случае возникновения ТГВ.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где субъект имеет высокий риск кровотечений.
13. Способ по любому из пп. 1-5 или 9-12, где субъект подвергается медицинской процедуре, выбранной из группы, состоящей из операции по замене коленного сустава, операции по замене тазобедренного сустава, ортопедической операции, установки кардиостимулятора, введения катетера, торакальной и абдоминальной хирургической операции.
14. Способ по п. 13, где медицинская процедура представляет собой операцию по замене коленного сустава.
15. Способ по любому из пп. 1-8, где субъект в состоянии риска страдает одним или более из гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка и сахарного диабета.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где способ дополнительно включает оценку эффективности фармацевтической композиции на основании одного или более биомаркеров, выбранных из группы, состоящей свободного фактора XI, общего фактора XI, коагуляционной активности фактора XI, активированного частичного тромбопластинового времени и D-димера.
17. Способ по любому из пп. 1-16, дополнительно включающий оценку нежелательных явлений в отношении фармацевтической композиции путем измерения случаев кровотечения и/или присутствия антител против лекарственных средств.
18. Способ по п. 17, дополнительно включающий применение одного или более из следующего к пациенту, испытывающему нежелательное явление, где нежелательное явление представляет собой случай кровотечения: (i) инфузионной терапии с использованием коллоидов, кристаллоидов, человеческой плазмы или белков плазмы, таких как альбумин; (ii) переливания эритроцитарной массы или цельной крови; или (iii) введения свежезамороженной плазмы (СЭП), концентратов протромбинового комплекса (КПК), активированных КПК (АКПК), таких как ингибитора фактора VIII и/или рекомбинантный активированный фактор VII.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где способ дополнительно включает введение субъекту, страдающему тромбоэмболическим заболеванием или имеющему риск его развития, эффективного количества терапии статинами.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где субъекту вводится доза около 150 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
21. Способ по любому из пп. 1-20, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту подкожно или внутривенно.
22. Способ по любому из пп. 1-21, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту один раз в месяц.
23. Способ по любому из пп. 1-22, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в фармацевтической композиции, дополнительно содержащей сахарозу, полисорбат, L-гистидин и гистидин-HCl моногидрат.
24. Способ по п. 23, где фармацевтическая композиция имеет pH около 5,5.
25. Способ по любому из пп. 1-24, где антитело представляет собой анти-фактор XI и/или анти-активированный фактор XI (фактор XIa) антитело.
26. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащих (i) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую определяющие комплементарность области LCDR1, LCDR2, LCDR3 из SEQ ID NO: 39, и (ii) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую определяющие комплементарность области HCDR1, HCDR2 и HCDR3 из SEQ ID NO: 29, для производства лекарственного средства для лечения тромбоэмболического заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту в дозе по меньшей мере 90 мг.
27. Применение по п. 26, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат:
i. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 23; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 24; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 25; CDR1 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 33; CDR2 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 34; и CDR3 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 35;
ii. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 26; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 27; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 28; CDR1 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 36; CDR2 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 37; и CDR3 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 38;
iii. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 43; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 44; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 45; CDR1 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 47; CDR2 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 37; и CDR3 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 15; или
iv. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 46; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 4; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 5; CDR1 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 33; CDR2 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 14; и CDR3 вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 15.
28. Применение по п. 26 или 27, где антитело представляет собой анти-фактор XI и/или анти-активированный фактор XI (фактор XIa) антитело.