1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАЛОТОКСИЧНОГО N-2-ГИДРОКСИФЕНИЛМЕТИЛ-4-(7-ЦИКЛОГЕПТА-1,3,5-ТРИЕНИЛ)АНИЛИНА, ПРОЯВЛЯЮЩЕГО АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ
1
METHOD FOR OBTAINING LOW-TOXIC N-2 HYDROXYPHENYLMETHYL-4-(7-CYCLOHEPT-1,3,5-TRIENYL)ANILINE OF FORMULA I WHICH EXHIBITS ANTIMICROBIAL ACTIVITY

1
Изобретение относится к области органической химии, а именно способу получения малотоксичного N-2-гидроксифенилметил-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина, обладающего антимикробной активностью в отношении ряда бактерий рода Staphylococcus.
1
Известен способ получения N-2-гидроксифенилметил-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина, который осуществляется в три стадии. В первую стадию получают N-2-гидроксибензальанилин взаимодействием салицилового альдегида с анилином. Во вторую стадию N-2-гидроксибензальанилин гидрируют тетрагидроборатом натрия, а в третью - проводят реакцию образовавшегося промежуточного соединения N-2-гидроксибензиланилина с перхлоратом тропилия и имидазолом в среде терагидрофурана (Акентьева Т.А. Синтез и свойства тропил- и дибензосуберенилзамещенных ароматических аминов: дис. канд. хим. наук. - Иваново 2013. - С. 44-46, 64-66)
Недостатком этого способа является многостадийность процесса, использование взрывчатого перхлората тропилия и использование дополнительного компонента - имидазола.
1
Наиболее близким аналогом является одностадийный способ получения N-2-гидроксифенилметил-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)-анилина, который осуществляется взаимодействием четырех компонентов: салицилового альдегида, анилина, тетрагидробората натрия и тетрафторбората тропилия при выдерживании реакционной массы в течение 3 часов в среде тетрагидрофурана (Акентьева Т.А., Махмудов P.P. Однореакторный многокомпонентный синтез производных 4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина // Журнал общей химии. - 2017. - Т. 87. - Вып. 7. - С. 1204-1206. One-pot multicomponent synthesis of 4-(7-cyclohepta-1,3,5-trienyl)aniline derivatives.  T.A., Makhmudov R.R. Russian Journal of General Chemistry. - 2017. - Volume 87. - Issue 7. - Page 1631-1633. DOI: 10.1134/S 1070363217070301)
Недостатком данного способа является использование в качестве растворителя тетрагидрофурана, обладающего общетоксичным действием, увеличении времени выдерживания химического процесса.
1
Технический результат изобретения - разработка одностадийного, безопасного способа получения малотоксичного N-2-гидроксифенилметил-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина формулы I, позволяющего получать продукты в производственных масштабах, обладающего противомикробной активностью в отношении бактерий рода Staphylococcus.
Сущность изобретения заключается в следующем. Соединение I получают взаимодействием салицилового альдегида, анилина, тетрагидробората натрия и тетрафторбората тропилия в среде этанола при выдерживании реакционной массы при комнатной температуре в течение 2 часов, с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Реакции идут по следующей схеме:
Преимуществом заявленного соединения формулы I является противомикробная активность в отношении бактерий рода Staphylococcus. В отношении стафилококков (St. aureus №906, St. aureus №6538 P; St. saprophytics), торможение роста которых наступало от воздействия этих соединений в интервале концентраций 250-1000 мкг/мл, а бактерицидные свойства определены в концентрациях 500-1000 мкг/мл.
50
Преимуществом заявленного соединения формулы I является то, что оно относится к малотоксичным соединениям - острая токсичность LD составляет 2600 мг/кг.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
1
Пример 1. Синтез N-2-гидроксифенилметил-4-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина (соединение формулы I). Смесь 0,14 г (1,5 ммоль) анилина, 0,27 г (1,5 ммоль) тетрафторбората тропилия, 0,18 г (1,5 ммоль) салицилового альдегида, 0,057 г (1,5 ммоль) тетгагидробората натрия в 5 мл этанола выдержали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную массу разбавили водой, нейтрализовали до рН=7, выделившиеся кристаллы отфильтровали, высушили, перекристаллизовали из гексана. Выход продукта 0,18 г (64%).
Пример 2. Антимикробная активность соединений формул I
5
Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений (Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. 1971. с.109) на музейных тест-культурах: Staphylococcus aureus (штаммы 906, 6538 Р), Staphylococcus saprophytics (штамм 15305 АТСС) (ФГБУ Научный центр медицинского применения, г. Москва) В опытах использовали 18 часовые агаровые тест-культуры (5×10 микробных тел в 1 мл среды). Для исследований брали растворы соединений в диметилсульфоксиде. Максимальная из испытанных концентраций - 1000,0 мкг/мл.
Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20-24 часа и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур на питательной среде. Сведения по антимикробной активности соединений формул I и их прототипов приведены в таблице 1.
Соединение формулы I проявило активность в отношении всех 3-х испытанных штаммов микроорганизмов. Так, бактериостатические - бактерицидные свойства его в отношении штамма St. aureus №906 отмечены в концентрации 1000 ->1000 мкг/мл; бактериостатические -бактерицидные свойства в отношении штамма St. aureus №6538 Р наступала в концентрации 500-1000 мкг/мл; бактериостатические - бактерицидные свойства в отношении штамма St. epidermus наступала в концентрации 250-500 мкг/мл.
Пример 3. Острая токсичность соединения формулы I
Определение острой токсичности проводили на мышах обоего пола массой от 18-22 г по 10 животных в группе на дозу. Исследуемые вещества вводили перорально в 3% крахмальной слизи в диапазоне от 100 до 3000 мг/кг. Наблюдение за животными осуществляли в течение 10 дней. Оценивали состояние волосяного и кожного покровов, окраску слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела. Контрольной группе животных вводили перорально 3% крахмальную слизь.
50
50
50
Как показали результаты исследований острой токсичности, достоверно значимых отклонений в массе экспериментальных животных выявлено не было, что свидетельствует об отсутствии симптомов интоксикации. LD исследуемого соединения при однократном пероральном введении составляет 2600 мг/кг, (диклофенак LD=62.5 мг/кг, ибупрофен LD=636 мг/кг). Данное соединение является малотоксичным.