СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕФЕРАЗИРОКСА

1. Способ получения кристаллической формы деферазирокса, имеющей чистоту по меньшей мере 99%, включающий следующие операции:
a. осуществление взаимодействия салицилоилхлорида формулы 2 с салициламидом формулы 3 в присутствии катализатора с получением 2-(2-гидроксифенил)бенз[е]оксазин-4-она формулы 4, содержащего менее 1% нециклической примеси;
b. осуществление взаимодействия салицилоилхлорида формулы 2 с салициламидом формулы 3 в присутствии катализатора и основания металла с получением соли 2-(2-гидроксифенил)бенз[е]оксазин-4-она с металлом формулы 4, содержащей менее 1% нециклической примеси;
c. осуществление взаимодействия 2-(2-гидроксифенил)бенз[е]оксазин-4-она со стадии (a) или соли 2-(2-гидроксифенил)бенз[е]оксазин-4-она с металлом со стадии (b) с гидразинбензойной кислотой формулы 5 с получением получистой формы деферазирокса; и
d. очистку получистой формы деферазирокса в растворителе с получением кристаллической формы деферазирокса, имеющей чистоту по меньшей мере 99%.
2. Способ по п. 1, в котором катализатор представляет собой катализатор фазового переноса.
3. Способ по п. 2, в котором катализатор фазового переноса представляет собой галогенид четвертичного аммония, выбранный из группы, включающей галогенид тетраалкиламмония и галогенид бензилтриалкиламмония, или их комбинацию.
4. Способ по п. 3, в котором галогенид тетраалкиламмония выбирают из группы, включающей бромид тетрабутиламмония, бромид тетраэтиламмония, хлорид тетрабутиламмония и иодид тетрабутиламмония, или любую их комбинацию; и галогенид бензилтриалкиламмония представляет собой бромид бензилтриалкиламмония.
5. Способ по п. 1, в котором катализатор используют в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 2 эквивалентов.
6. Способ по п. 1, в котором основание металла выбирают из группы, включающей основание щелочного металла и основание щелочноземельного металла, или их комбинацию.
7. Способ по п. 6, в котором металл представляет собой литий, натрий, калий, магний и кальций, или любую их комбинацию.
8. Способ по п. 6, в котором основание щелочного металла или щелочноземельного металла выбирают из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия, метоксид натрия, гидроксид калия и трет-бутоксид калия, или любую их комбинацию.
9. Способ по п. 1, в котором нециклическая примесь представляет собой 2-гидрокси-N-(2-гидроксибензоил)бензамид (бис-салициламид) формулы 6.
10. Способ по п. 1, в котором взаимодействие со стадии (a) включает следующие операции:
a. добавление салициламида и катализатора к салицилоилхлориду в растворителе с получением твердой массы;
b. нагревание твердой массы до температуры от приблизительно 90°C до приблизительно 130°C в течение периода времени от приблизительно 3 ч до приблизительно 5 ч, затем охлаждение массы до температуры менее приблизительно 40°C с последующим перемешиванием с получением осадка; и
c. промывку осадка растворителем и сушку с получением 2-(2-гидроксифенил)бенз[е]оксазин-4-она формулы 4, содержащего менее 1% нециклической примеси.
11. Способ по п. 1, в котором взаимодействие на стадии (b) включает следующие операции:
a. добавление салициламида и катализатора к салицилоилхлориду в растворителе с получением твердой массы;
b. нагревание твердой массы до температуры от приблизительно 90°C до приблизительно 130°C в течение периода времени от приблизительно 3 ч до приблизительно 5 ч, затем охлаждение массы до температуры менее приблизительно 40°C с последующим добавлением растворителя с получением раствора;
c. фильтрование раствора и добавление к фильтрату основания металла с последующим перемешиванием с получением осадка; и
d. промывку осадка растворителем и сушку с получением соли 2-(2-гидроксифенил)бенз[е]оксазин-4-она с металлом формулы 4, содержащей менее 1% нециклической примеси.
12. Способ по п. 1, в котором взаимодействие на стадиях (a) и (b) осуществляют при температуре от приблизительно 35°C до приблизительно 170°C.
13. Способ по п. 1, в котором взаимодействие на стадии (c) включает следующие операции:
a. добавление гидразинбензойной кислоты к 2-(2-гидроксифенил)бенз[е]оксазин-4-ону формулы 4, и кипячение с обратным холодильником реакционной смеси в течение периода времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 3 ч, затем охлаждение до температуры менее приблизительно 40°C с получением осадка; и
b. промывку осадка растворителем и сушку с получением получистой формы деферазирокса.
14. Способ по п. 1, в котором взаимодействие на стадии (с) включает следующие операции:
a. добавление гидразинбензойной кислоты к соли 2-(2-гидроксифенил)бенз[е]оксазин-4-она с металлом формулы 4, и кипячение с обратным холодильником реакционной смеси в течение периода времени от приблизительно 1 ч до приблизительно 3 ч, затем охлаждение до температуры менее приблизительно 40°C с получением осадка; и
b. промывку осадка растворителем с получением твердой массы и суспендирование твердой массы в растворителе, затем подкисление до pH от приблизительно 3 до приблизительно 5 с получением второго осадка; и
c. фильтрование и сушку осадка с получением получистой формы деферазирокса.
15. Способ по п. 14, в котором подкисление осуществляют кислотами, выбранными из группы, содержащей соляную кислоту и бромистоводородную кислоту, или их комбинацию.
16. Способ по п. 1, в котором очистка на стадии (d) включает следующие операции:
a. растворение получистой формы деферазирокса в растворителе при температуре кипения с получением реакционной массы;
b. добавление в реакционную массу угля с последующим перемешиванием в течение периода времени от приблизительно 30 мин до приблизительно 60 мин с получением раствора;
c. фильтрование раствора и последующее охлаждение с получением осадка;
d. повторное перемешивание раствора в течение периода времени от приблизительно 30 мин до приблизительно 90 мин с получением твердого вещества; и
e. фильтрование и промывку твердого вещества растворителем, и последующую сушку с получением кристаллической формы деферазирокса, имеющей чистоту по меньшей мере 99%.
17. Способ по любому из пп. 1-16, в котором растворитель выбирают из группы, включающей дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, метанол, этанол, изопропанол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, диметилформамид, этилацетат, изопропилацетат, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, петролейный эфир, гексаны, гептаны и воду, или любую их комбинацию.
18. Способ по п. 1, в котором кристаллическая форма деферазирокса представляет собой полиморфную форму I деферазирокса, имеющую значения 2θ 6.6, 10.0, 10.6, 20.3, 23.1, 25.7 и 26.2±0.2 градусов.
19. Соединение 2-(2-гидроксифенил)бенз[е]оксазин-4-он формулы 4 или его соль с металлом, содержащие менее 1% нециклической примеси.
20. Соединение по п. 19, где нециклическая примесь представляет собой 2-гидрокси-N-(2-гидроксибензоил)бензамид (бис-салициламид) формулы 6.
21. Соединение по п. 19, где соль с металлом представляет собой натриевую соль 2-(2-гидроксифенил)бенз[е]оксазин-4-она.
22. Соединение по п. 21, где натриевая соль 2-(2-гидроксифенил)бенз[е]оксазин-4-она характеризуется дифракционной рентгенограммой, имеющей значения 2θ приблизительно 6.02, 6.90, 7.18, 10.80, 11.29, 12.02, 12.73, 13.30, 13.98, 14.49, 16.29, 17.13, 18.06, 18.99, 19.42, 19.97, 20.97, 21.63, 22.50, 22.93, 23.48, 24.26, 24.89, 26.38, 26.75, 27.47, 27.95, 28.42, 29.22, 29.80, 31.57, 34.88 и 40.06±0.2 градусов.