КОМПОЗИЦИИ КАРБОНАТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ПРЕПЯТСТВУЮЩИХ ОБРАЗОВАНИЮ БИОПЛЕНКИ, ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ УХОДЕ ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА
COMPOSITIONS OF CARBONATE COMPOUNDS, PREVENTING BIOFILM FORMATION, FOR APPLICATION FOR ORAL CAVITY CARE

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, включающим карбонатные соединения, которые ингибируют образование зубных бляшек и рост связанных с кариесом A. naeslundii и образование биопленок.
ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Кариес и периодонтитные заболевания представляют собой два из наиболее часто встречающихся, поражающих людей хронических инфекционных заболеваний, и они всегда связаны с зубными бляшками, образующимися в виде биопленки на поверхности зубов. Зубные бляшки образуются в результате последовательного прикрепления различных бактерий, что зависит как от вида участвующих в этом процессе бактерий, так и от состава поверхности. Actinomyces naeslundii (A. naeslundii) представляют собой грамположительные, палочкообразные бактерии, которые в числе первых видов оккупируют полость рта и образуют колонии на поверхности зубов. A. naeslundii непосредственно связаны с периодонтальными заболеваниями и с корневым кариесом.
Quorum sensing представляет собой средство межклеточной коммуникации между бактериальными клетками, которое позволяет бактериям контролировать генную экспрессию и реагировать на плотность популяции как группы. Бактерии, оккупирующие полость рта, включая A. naeslundii, используют системы quorum sensing для регулирования нескольких физиологических процессов, включая внедрение чужой ДНК, толерантность к кислотам, образование биопленки и вирулентность. Таким образом, благодаря quorum sensing, A. naeslundii могут оптимизировать собственную физиологию так, чтобы адаптироваться к стимулам окружающей среды, и могут вести себя как коллектив, что в результате приводит к лучшей колонизации хозяев, к эволюции их как видов и к улучшенным реакциям на механические, физические и химические стрессы. Соответственно, бактерии в биопленках обладают повышенной устойчивостью в отношении противомикробных препаратов и в отношении защитных сил организма.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение включает композиции для ухода за полостью рта и способы подавления роста и образования биопленок в полости рта путем ингибирования quorum sensing и/или за счет бактерицидной активности.
В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыты композиции для ухода за полостью рта, включающие терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного карбонатного соединения формулы 1 и, по меньшей мере, один эксципиент:
формула 1,
где
1
2
R и R независимо представляют собой: алифатический радикал; гидроксиалифатический радикал; или арильный радикал.
1
2
1
2
В некоторых вариантах осуществления изобретения R выбирают из циклического или разветвленного алифатического радикала, содержащего вплоть до 10 атомов углерода, и R выбирают из неразветвленного или разветвленного гидроксиалифатического радикала. В некоторых вариантах осуществления изобретения R представляет собой незамещенный арильный радикал, и R выбирают из неразветвленного или разветвленного гидроксиалифатического радикала, содержащего вплоть до 10 атомов углерода.
В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыт способ обеспечения благоприятных преимуществ для ухода за полостью рта, включающий введение в полость рта композиции для ухода за полостью рта, содержащей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного карбонатного соединения формулы 1 и, по меньшей мере, один эксципиент. В некоторых вариантах осуществления изобретения преимущества композиций для ухода за полостью рта включают предотвращение прикрепления биопленок, антиоксидантность и преимущества противомикробного действия.
В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыт способ активирования или ингибирования метаболитов периодонтального заболевания, включающий введение в полость рта композиции для ухода за полостью рта, содержащей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного карбонатного соединения формулы 1 и, по меньшей мере, один эксципиент. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция для ухода за полостью рта активирует или ингибирует, по меньшей мере, один член, выбранный из: соединений, образующихся в результате метаболизма аминокислот; соединений, образующихся в орнитиновом цикле; соединений, образующихся в процессе превращения глутатиона; соединений, образующихся в результате липидного обмена; соединений, образующихся в результате метаболизма углеводов; соединений, образующихся в результате метаболизма нуклеиновых кислот; витаминов; и кофакторов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
На протяжении всего описания использованы диапазоны в качестве условных обозначений для описания всех без исключения величин, которые попадают в указанный диапазон. Любое значение внутри указанного диапазона можно выбрать в качестве конца этого диапазона. Кроме того, все цитированные здесь ссылки включены в описание по ссылке во всей своей полноте.
В том смысле, как здесь использован, термин "образование биопленки" относится к прикреплению микроорганизмов к поверхностям и к последующему образованию множества слоев клеток.
В том смысле, как здесь использован, термин "зубные бляшки" относится к разнообразным микробным сообществам (преимущественно бактериям), находящимся на поверхности зубов, включенным в матрикс полимеров бактериального и слюнного происхождения. Далее, термин "связанные с зубными бляшками A. naeslundii" относится к A. naeslundii, которые являются компонентом зубных бляшек.
В том смысле, как здесь использован, термин "ингибирование" относится к, по меньшей мере, ослаблению роста бактерий, связанных с зубными бляшками (например, A. naeslundii), и к уменьшению образования биопленки.
В том смысле, как здесь использован, термин "уход за полостью рта" относится как к терапевтическому, так и профилактическому лечению заболеваний и нарушений, влияющих на полость рта, или связанных медицинских состояний. Заболевания полости рта и нарушения включают, но ими не ограничиваются: кариес зубов; периодонтитные заболевания (например, гингивит, возрастной периодонтит, раннее наступление периодонтита и т.д.); инфекции слизистой (например, оральный кандидоз, инфицирование вирусом простого герпеса, повторяющиеся афтозные язвы и т.д.); рак полости рта и фарингеальный рак; и предраковые поражения.
В том смысле, как здесь использован, термин "quorum sensing" относится к регулированию генной экспрессии в ответ на клеточную плотность. Бактериальные клетки общаются между клетками биопленки, используя секретируемые сигнальные молекулы. Обычно грамположительные бактерии, включающие A. naeslundii, используют маленькие пептиды в качестве эффекторных сигнальных молекул.
В том смысле, как здесь использован, термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству композиции, которого достаточно для создания значительного позитивного изменения состояния(ий) подлежащего лечению субъекта.
Термин "терапевтически эффективное количество" в том смысле, как здесь использован, включает профилактическое количество, например количество, эффективное для профилактики или защиты от зубного кариеса и родственных заболеваний и их симптомов, и количества, эффективные для облегчения или излечивания зубного кариеса, родственных заболеваний и их симптомов.
В том смысле, как здесь использован, термин "здоровое состояние полости рта" означает отсутствие гингивита и/или периодонтальных заболеваний.
В том смысле, как здесь использован, термин "периодонтальное заболевание" означает воспаление периодонта, включая гингвальную или десенную ткань; цементное вещество корня зуба или внешний слой корней зубов; альвеолярную кость или костные карманы, в которых закреплены зубы; и периодонтальные связки, которые представляют собой волокна соединительной ткани, которые находятся между цементным веществом корня зуба и альвеолярной костью, и включает гингивит.
Настоящее изобретение включает композиции для ухода за полостью рта и способы подавления роста и образования биопленок в полости рта путем ингибирования quorum sensing и/или за счет бактерицидной активности.
I. Композиции для ухода за полостью рта
В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыты композиции для ухода за полостью рта для создания преимуществ при уходе за полостью рта. В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыты композиции для ухода за полостью рта для обеспечения, меньшей мере, одного преимущества при уходе за полостью рта, выбранного из: предотвращения прикрепления биопленки, антиоксидантного действия и преимущества противомикробного действия. В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыты композиции для ухода за полостью рта для обеспечения множества преимуществ при уходе за полостью рта. В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыты композиции для ухода за полостью рта для обеспечения преимуществ при уходе за полостью рта, включающих предотвращение прикрепления биопленки, антиоксидантное действие и преимущества противомикробного действия.
В некоторых вариантах композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением активируют и/или ингибируют, по меньшей мере, один метаболит периодонтального заболевания. В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыты композиции для ухода за полостью рта для активирования, по меньшей мере, одного метаболита периодонтального заболевания. В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыты композиции для ухода за полостью рта для ингибирования, по меньшей мере, одного метаболита периодонтального заболевания. В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыты композиции для ухода за полостью рта для активирования или ингибирования множества метаболитов периодонтальных заболеваний.
В некоторых вариантах композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением можно использовать в полости рта. В некоторых вариантах композиции для ухода за полостью рта можно использовать для всасывания через полость рта. В некоторых вариантах композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включают, но ими не ограничиваются: кремы, гели, пасты, пены, эмульсии, суспензии, аэрозоли, спреи, жидкости для полоскания рта, лекарственные средства, капсулы, гранулы, пастилки, таблетки, конфеты и жевательные резинки. В некоторых вариантах композиция для ухода за полостью рта представляет собой композицию средств для чистки зубов. В некоторых вариантах композиция средств для чистки зубов представляет собой член, выбранный из: зубных паст, гелей, средств для полоскания рта, нитей для чистки межзубных промежутков, порошков, удаляющих налет полосок, зубных щеток и т.п. В некоторых вариантах композиция средств для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением представляет собой зубную пасту.
A. Карбонатные соединения
В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыты композиции для ухода за полостью рта, включающие терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного карбонатного соединения формулы 1 и, по меньшей мере, один эксципиент. Карбонатные соединения, которые пригодны для использования в настоящем изобретении, соответствуют формуле 1:
формула 1,
где
1
2
R и R независимо представляют собой: алифатический радикал; гидроксиалифатический радикал; или арильный радикал.
1
2
1
2
В некоторых вариантах композиция для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включает, по меньшей мере, одно карбонатное соединение формулы 1, где R и R независимо представляют собой: циклический или разветвленный алифатический радикал; неразветвленный или разветвленный гидроксиалифатический радикал; или незамещенный арильный радикал. В некоторых вариантах композиция для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включает, по меньшей мере, одно карбонатное соединение формулы 1, где R и R независимо представляют собой: циклический или разветвленный алифатический радикал, содержащий вплоть до 10 атомов углерода; неразветвленный или разветвленный гидроксиалифатический радикал, содержащий вплоть до 10 атомов углерода; или незамещенный арильный радикал.
1
1
1
1
1
1
1
В некоторых вариантах R представляет собой циклический или разветвленный алифатический радикал. В некоторых вариантах R представляет собой циклический или разветвленный алифатический радикал, содержащий вплоть до 10 атомов углерода. В некоторых вариантах R представляет собой циклический или разветвленный алифатический радикал, содержащий от 5 до 10 атомов углерода. В некоторых вариантах R представляет собой циклический или разветвленный алифатический радикал, содержащий от 5 до 8 атомов углерода. В некоторых вариантах R представляет собой ароматическое кольцо. В некоторых вариантах R представляет собой замещенный или незамещенный арильный радикал. В некоторых вариантах R представляет собой незамещенный арильный радикал.
2
2
2
В некоторых вариантах R представляет собой неразветвленный или разветвленный гидроксиалифатический радикал. В некоторых вариантах R представляет собой неразветвленный или разветвленный гидроксиалифатический радикал, содержащий вплоть до 10 атомов углерода. В некоторых вариантах R представляет собой неразветвленный или разветвленный гидроксиалифатический радикал, содержащий от 6 до 10 атомов углерода.
1
2
1
2
В некоторых вариантах R выбирают из циклического или разветвленного алифатического радикала, содержащего вплоть до 10 атомов углерода, и R выбирают из неразветвленного или разветвленного гидроксиалифатического радикала. В некоторых вариантах R представляет собой незамещенный арильный радикал и R выбирают из неразветвленного или разветвленного гидроксиалифатического радикала, содержащего вплоть до 10 атомов углерода.
В некоторых вариантах композиция для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включает, по меньшей мере, одно карбонатное соединение формулы 1, где, по меньшей мере, одно карбонатное соединение представляет собой:
.
В некоторых вариантах композиция для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включает, по меньшей мере, одно карбонатное соединение формулы 1, где, по меньшей мере, одно карбонатное соединение представляет собой:
.
В некоторых вариантах композиция для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включает, по меньшей мере, одно карбонатное соединение формулы 1, где, по меньшей мере, одно карбонатное соединение представляет собой:
.
В некоторых вариантах композиция для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включает, по меньшей мере, одно карбонатное соединение формулы 1 в терапевтически эффективном количестве от 0,05 вес.% до 5 вес.%. В некоторых вариантах, по меньшей мере, одно карбонатное соединение присутствует в эффективном количестве от 0,1 вес.% до 1,5 вес.%. В некоторых вариантах, по меньшей мере, одно карбонатное соединение присутствует в эффективном количестве от 0,3 вес.% до 1,2 вес.%.
B. Эксципиенты
В некоторых вариантах композиция для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включает, по меньшей мере, один эксципиент. Эксципиенты, которые пригодны для использования в настоящем изобретении, включают любое соединение, которое обычно используют в композициях для ухода за полостью рта и которое не изменяет эффективности карбонатного соединения формулы 1.
Подходящие эксципиенты для композиций для перорального введения в соответствии с настоящим изобретением можно выбирать из: консервантов, абразивных агентов (полирующих агентов), других антибактериальных агентов, ингибирующих воспаления агентов, предохраняющих от раздражения агентов, ингибирующих раздражения агентов, других противомикробных агентов, антиоксидантов, связующих, (минеральных) наполнителей, буферных агентов, материалов носителей, хелатирующих агентов (агентов, образующих хелаты), очищающих агентов, ухаживающих агентов, поверхностно-активных веществ, эмульгаторов, ферментов, пенообразующих агентов, стабилизирующих пену агентов, пенообразователей, желирующих агентов, гельобразующих агентов, отбеливающих агентов, модифицирующих запах и/или вкус агентов, уменьшающих запах и/или вкус агентов, усиливающих запах и/или вкус агентов, пластификаторов, (мембрану слизистой)/кожу охлаждающих агентов (охлаждающих веществ), (мембрану слизистой)/кожу разглаживающих агентов, (мембрану слизистой)/кожу очищающих агентов, агентов по уходу за (мембраной слизистой)/кожей, (мембрану слизистой)/кожу лечащих агентов, защищающих мембраны слизистой агентов, стабилизаторов, суспендирующих агентов, витаминов, красителей, предохраняющих от окрашивания агентов, пигментов, поверхностно-активных агентов, электролитов, производных кремния, полиолей, карбоната кальция, вторичного кислого фосфата кальция, оксида алюминия, фторидов, солей цинка, олова, калия, натрия и стронция, пирофосфатов, гидроксиапатитов.
В некоторых вариантах композиция для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включает, по меньшей мере, один эксципиент, где, по меньшей мере, один эксципиент выбирают из: поверхностно-активных агентов, десенсибилизирующих агентов, отбеливающих агентов, агентов, предупреждающих появление зубного камня, противомикробных агентов, абразивов, включающих двуокись кремния, связующих и загущающих агентов, детергентов, адгезионных агентов, модуляторов пенообразования, pH модифицирующих агентов, вкусовых агентов, подсластителей, ароматизаторов, красителей, консервантов, их комбюинаций и т.п.
1. Ароматизаторы
В некоторых вариантах композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включают ароматизатор. В некоторых вариантах ароматизатор представляет собой член, выбранный из: агентов, охлаждающих мембраны слизистой, агентов, нагревающих мембраны слизистой, веществ, отличающихся острым вкусом, подсластителей, заменителей сахара, органических или неорганических подкислителей (например, яблочной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты), горьких веществ (например, хинина, кофеина, лимонина, амарогентина, хумолонов, липолонов, катехинов, танинов), съедобных минеральных солей (например, хлорида натрия, хлорида калия, хлорида магния и фосфатов натрия), эфирных масел (например, масла курчавой мяты, перечной мяты, гаультерии, сассафрасы, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина), ментола, карвона, анетола и их комбинаций.
2. Абразивы
3
3
3
3
3
Абразивы, которые пригодны для использования в настоящем изобретении, включают материалы, содержащие двуокись кремния, и особенно силикагели и аморфную коллоидную двуокись кремния с коэффициентом маслоемкости менее чем 100 см/100 г двуокиси кремния, и, предпочтительно, в интервале значений от 45 см/100 г до менее чем 70 см/100 г двуокиси кремния. Коэффициенты маслоемкости измеряют, используя ASTM Rub-Out Method D281. В частности, абразивы двуокиси кремния, отличающиеся низким коэффициентом маслоемкости, которые можно использовать в практике настоящего изобретения, продаются под торговой маркой Sylodent XWA (Davison Chemical Division of W. R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203). Sylodent 650 XWA, гидрогель двуокиси кремния, состоящий из коллоидных частиц двуокиси кремния с содержанием воды 29 вес.%, с частицами диаметром от 7 до 10 микрон и коэффициентом маслоемкости менее чем 70 см/100 г двуокиси кремния предпочтителен и является примером абразива двуокиси кремния с низким коэффициентом маслоемкости, который можно использовать в практике настоящего изобретения. Другой абразив двуокиси кремния с низким коэффициентом маслоемкости, который можно использовать в практике настоящего изобретения, продается под торговой маркой DP-105™ (J. M. Huber Chemicals Division, Havre de Grace, Md. 21078) и представляет собой коллоидную двуокись кремния с распределением среднего размера частиц от 5 до 12 микрон и коэффициентом маслоемкости в интервале значений от 50 до 70 см/100 г. Другие абразивы, которые можно использовать в практике настоящего изобретения, включают коллоидную двуокись кремния со средним размером частиц вплоть до 20 микрон, такие как Zeodent 115, (J. M. Huber Chemicals Division, Havre de Grace, Md. 21078), или Sylodent 783 (Davison Chemical Division of W. R. Grace & Company), метафосфат натрия, метафосфат калия, трикальцийфосфат, дигидратированный дикальцийфосфат, алюмосиликат, кальцинированную окись алюминия, бентонит или другие кремнийсодержащие материалы, или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включают абразивный эксципиент. В некоторых вариантах осуществления изобретения абразивный эксципиент представляет собой материал двуокиси кремния. В некоторых вариантах осуществления изобретения материал двуокиси кремния представляет собой коллоидные частицы со средним размером частиц в интервале значений от 3 микрон до 12 микрон. В некоторых вариантах осуществления изобретения коллоидные частицы имеют средний размер частиц в интервале значений от 5 до 10 микрон, и интервал значений pH составляет от 4 до 10, предпочтительно, от 6 до 9, при измерении в виде суспензии в 5 вес.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения содержащий двуокись кремния материал представляет собой абразив на основе двуокиси кремния с низкой маслоемкостью. В некоторых вариантах осуществления изобретения абразив на основе двуокиси кремния с низкой маслоемкостью присутствует в композиции для ухода за полостью рта настоящего изобретения в концентрации от 5 вес.% до 40 вес.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения абразив на основе двуокиси кремния с низкой маслоемкостью присутствует в концентрации от 10 вес.% до 30 вес.%.
В некоторых вариантах осуществления изобретения абразивный эксципиент представляет собой член, выбранный из: кремниевых кислот, карбонатов кальция, фосфатов кальция, оксидов алюминия и/или гидроксиапатитов, метафосфата натрия, метафосфата калия, трикальцийфосфата, дигидратированного дикальцийфосфата, силиката алюминия, кальцинированного оксида алюминия, бентонита, поверхностно-активных веществ (например, натрийлаурилсульфата, натрийлаурилсаркозината и кокамидопропилбетаина) и других кремнесодержащих материалов и их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления изобретения абразивный эксципиент можно использовать отдельно в виде единственного абразива при получении композиции для ухода за полостью рта настоящего изобретения или в комбинации с другими известными абразивными средствами для чистки зубов. В некоторых вариантах осуществления изобретения полное количество присутствующего абразивного эксципиента в композиции для чистки зубов настоящего изобретения составляет от 5 вес.% до 60 вес.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения абразивный эксципиент присутствует в количестве от 10 вес.% до 55 вес.%, если композиция средств для чистки зубов представляет собой зубную пасту.
3. Противомикробные агенты
Противомикробные агенты, которые пригодны для использования в настоящем изобретении, включают неионные антибактериальные агенты, включающие галогенированные соединения дифенилового эфира, такие как 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир (Triclosan) и 2,2'-дигидрокси-5,5'-дибромдифениловый эфир. Другие подходящие неионные антибактериальные агенты включают фенольные соединения, включающие фенол и его гомологи, моно- и полиалкилы и ароматические галогенофенолы, резорцин и его производные и бисфенольные соединения, причем такие фенольные соединения более полно раскрыты в патенте США № 5368844, содержание которого включено сюда по ссылке.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включает противомикробный агент. В некоторых вариантах осуществления изобретения противомикробный агент является членом, выбранным из: триклозана, хлоргексидина и его солей (например, ацетата, глюконата или гидрохлорида), пероксидов, фенолов и их солей, домифенбромида (фенододецинийбромида), бромохлорофена, солей Zn, хлорофиллов, солей Cu, глюконата Cu, Cu хлорофилла, натрийлаурилсульфата, четвертичных солей моноаммония, таких как кокоалифатикбензилдиметиламмонийхлорид, или также солей пиридиния, таких как цетилпиридинийхлорид, и их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления изобретения противомикробный агент представляет собой неионный антибактериальный агент. В некоторых вариантах осуществления изобретения неионный антибактериальный агент включают в композицию средств для чистки зубов в концентрации от 0,10 вес.% до 5 вес.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения неионный антибактериальный агент присутствует в количестве от 0,3 вес.% до 1,2 вес.%.
4. Противокариесные агенты
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция, предназначенная для перорального введения, в соответствии с настоящим изобретением включает противокариесный агент. В некоторых вариантах осуществления изобретения противокариесный агент представляет собой источник фторидных ионов, выбранный из: неорганических фторидных солей, таких как растворимые соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов (например, фторид натрия, фторид калия, аммонийфторид, фторид кальция), фторидов меди, таких как фторид меди, фторида цинка, фторида бария, фторосиликата натрия, фторосиликата аммония, фтороцирконата натрия, аммонийфторосиликата, монофторфосфата натрия, моно- и ди-фторфосфата алюминия, фторированного натрий-кальций пирофосфата и их комбинаций.
5. Носители для средств для чистки зубов
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включают приемлемые для перорального введения носители средств для чистки зубов. В некоторых вариантах осуществления изобретения носитель средств для чистки зубов включает увлажняющее вещество. Увлажняющие вещества, которые пригодны для использования в настоящем изобретении, включают глицерин, сорбит, ксилит и/или пропиленгликоль с молекулярным весом в интервале значений от 200 до 1000. В том смысле, как здесь использован, термин "сорбит" относится к материалу, который обычно коммерчески доступен в виде 70% водного раствора. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация увлажняющего вещества составляет от 5 вес.% до 70 вес.% композиции для перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включают воду. Вода, которую используют при получении коммерчески пригодных зубных паст, должна, предпочтительно, быть деионизированной и не должна содержать органических примесей. В некоторых вариантах осуществления изобретения вода присутствует в количестве от 15 вес.% до 30 вес.% композиции для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения вода присутствует в количестве 10 вес.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанные количества воды включают свободную воду, которую добавляют в дополнение к воде, которая введена с другими материалами, такими как сорбит.
6. Поверхностно-активные агенты
Поверхностно-активные агенты, пригодные для использования в композициях настоящего изобретения, включают любые материалы, которые способны обеспечить усиленное профилактическое действие, придать указанной композиции для ухода за полостью рта более приемлемые косметические свойства. Поверхностно-активный агент представляет собой, предпочтительно, очищающий материал, который придает указанной композиции для ухода за полостью рта очищающие и вспенивающие свойства.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включают поверхностно-активный агент. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включают комбинацию поверхностно-активных агентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения поверхностно-активный агент представляет собой анионный поверхностно-активный агент, включающий высшие алкилсульфаты, такие как натрийлаурилсульфат. В некоторых вариантах осуществления изобретения поверхностно-активные агенты представляют собой совместимые с ферментами поверхностно-активные агенты, выбранные из: неанионных полиоксиэтиленовых поверхностно-активных агентов, таких как Pluronic F127, Polyoxamer 407, Steareth 30, Polysorbate 20; и амфотерных поверхностно-активных агентов, таких как кокамидопропилбетаин и кокамидопропилбетаинлаурилгликозид. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции, предназначенные для перорального введения, в соответствии с настоящим изобретением включают поверхностно-активный агент или композиции поверхностно-активных агентов при полной концентрации поверхностно-активного агента в композиции средств для чистки зубов в количестве от 2 вес.% до 10 вес.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения поверхностно-активный агент или комбинация поверхностно-активных агентов присутствует в количестве от 3,5 вес.% до 6,5 вес.%.
7. Агенты, препятствующие образованию зубного камня
4
2
7
4
2
7
2
2
2
7
2
2
2
7
2
2
2
7
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включает агент, препятствующий образованию зубного камня. В некоторых вариантах осуществления изобретения агент, препятствующий образованию зубного камня, выбирают из: пирофосфатных солей, включающих ди(щелочной металл)пирофосфатные или тетра(щелочной металл)пирофосфатные соли, такие как NaPO, KPO, NaKPO, NaHPO и KHPO; натрийтриполифосфата; длинноцепочечных полифосфатов, таких как натрийгексаметафосфат; и циклических фосфатов, таких как натрийтриметафосфат. В некоторых вариантах осуществления изобретения агент, препятствующий образованию зубного камня, присутствует в композиции средств для чистки зубов настоящего изобретения в концентрации от 1 вес.% до 5 вес.%.
8. Загущающие агенты
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением включают загущающий агент. В некоторых вариантах осуществления изобретения загущающий агент выбирают из группы, состоящей из, но ими не ограничиващейся: карбоната кальция, диоксида титана, диоксида кремния, талька, оксида алюминия, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, гидроксида магния, целлюлозных загущающих агентов, таких как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, смол, таких как ксантановая камедь, полигликолей и полиэтиленгликоля, неорганических загущающих агентов (например, соединений аморфной двуокиси кремния, природных и синтетических смол, литий-магний силикатов и алюмосиликата магния) и их комбинаций.
В некоторых вариантах осуществления изобретения загущающий агент представляет собой органический загуститель, выбранный из: природных и синтетических смол и коллоидов, включающих целлюлозные загущающие агенты, такие как гидроксиметилцеллюлоза; гидроксиалкилцеллюлозы, такой как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза; смол, таких как ксантановая камедь; полигликолей различных молекулярных масс, твердых полигликолей под торговой маркой Polyox™; и полиэтиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления изобретения загущающий агент представляет собой неорганический загуститель, выбранный из: аморфных соединений двуокиси кремния, таких как коллоидные соединения кремния, доступные под торговыми марками Cab-o-Sil (производства Cabot Corporation и поставляемые Lenape Chemical, Bound Brook, N.J.); Zeodent 165 (J.M. Huber Chemicals Division, Havre de Grace, Md. 21078); Sylodent 15 (Davison Chemical Division of W.R. Grace Corporation, Baltimore, Md. 21203); природных и синтетических глин; литий-магнийсиликатов (Laponite); и алюмосиликата магния (Veegum). В некоторых вариантах осуществления изобретения загущающий агент присутствует в композиции средств для чистки зубов настоящего изобретения в количестве от 0,1 вес.% до 10 вес.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения загущающий агент присутствует в количестве от 0,5 вес.% до 4,0 вес.%.
9. Антиоксиданты
4
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция, предназначенная для перорального введения, в соответствии с настоящим изобретением включает антиоксидант. В некоторых вариантах осуществления изобретения антиоксидант выбирают из: природных токоферолов и их производных (например, ацетат витамина Е), витамина C и его солей и его производных (например, аскорбилпальмитата, Mg аскорбилфосфата, аскорбилацетата), витамина A и его производных (пальмитата витамина A), токотреинолов, флавоноидов, альфа-гидроксикислот (например, лимонной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты) и их солей Na, Ka и Ca, флавоноидов, кверцетинов, фенольных бензиламинов, пропилгаллатов, октилгаллатов, додецилгаллата, бутилгидроксианизола (BHA, E320), бутилгидрокситолуола (BHT, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, E321), лецитинов, моно- и диглицеридов пищевых жирных кислот, этерифицированных лимонной кислотой, каротиноидов, каротинов (например, α-каротина, β-каротина, ликопена) и их производных, фитиновой кислоты, лактоферрина, EDTA, EGTA), фолиевой кислоты и ее производных, убихинона и убихинола и их производных, феруловой кислоты и ее производных, цинка и его производных (например, ZnO, ZnSO), селена и его производных (например, селенметионина), ортофосфатов и Na, K и Ca солей моно-фосфорных кислот, и их составляющих, их экстрактов и фракций, выделенных из растений, (например, чая, зеленого чая, водорослей, виноградных косточек, зародышей пшеницы, ромашки, розмарина, орегано) и их комбинаций.
II. Способы обеспечения преимуществ при уходе за полостью рта
В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыт способ обеспечения преимуществ при уходе за полостью рта, включающий введение в полость рта композиции, предназначенной для перорального введения, содержащей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного карбонатного соединения формулы 1 и, по меньшей мере, один эксципиент. В некоторых вариантах осуществления изобретения преимущества композиций для ухода за полостью рта включают предотвращение прикрепления биопленки, антиоксидантность и преимущества противомикробного действия. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ обеспечения преимуществ при уходе за полостью рта включает введение в полость рта композиции для перорального приема, включающей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного карбонатного соединения формулы 1 и, по меньшей мере, один эксципиент, как обсуждалось ранее в приведенных выше разделах.
A. Агенты, препятствующие прикреплению биопленки в полости рта
Биопленки полости рта - включающие бактерии, бактериальные внеклеточные побочные продукты, белки, липиды и гликолипиды - представляют собой матриксы, образованные на поверхностях полости рта, которые создают участки образования зубного камня или зубного налета.
В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыт способ обеспечения преимуществ в предотвращении прикрепления биопленки в полости рта. В некоторых вариантах осуществления изобретения обеспечение преимуществ в предотвращении прикрепления биопленки в полости рта включает ингибирование quorum sensing карбонатным соединением формулы 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения обеспечение предотвращения прикрепления биопленки в полости рта включает карбонатное соединение формулы 1, взаимодействующее бактериями в полости рта, и исключение возможности их прикрепления к поверхностям полости рта. В некоторых вариантах осуществления изобретения карбонатное соединение формулы 1 взаимодействует с адгезинами, лигандами или другими фрагментами на поверхности бактерий в полости рта, которые обычно облегчают связи с рецепторами или другими фрагментами на поверхностях полости рта. В некоторых вариантах осуществления изобретения обеспечение преимуществ в предотвращении прикрепления биопленки в полости рта включает карбонатное соединение формулы 1, которое взаимодействует с поверхностями полости рта, образуя защитный слой, так что бактерии и компоненты биопленки не могут прикрепиться к поверхностям полости рта или поверхностям зубов, тем самым предотвращая образование первичного фиксирующего слоя на поверхностях полости рта. В некоторых вариантах осуществления изобретения карбонатное соединение формулы 1 может практически покрывать поверхность полости рта и предотвращать прикрепление бактерий и других компонентов матрикса биопленки.
Обеспечение преимущества в предотвращении прикрепления биопленки в полости рта за счет оральной композиции, включающей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного карбонатного соединения настоящего изобретения, было исследовано в анализе с использованием кристаллического фиолетового (SOP No. ATO-5345-00) в 384-луночном планшете в концентрационном диапазоне 0,0004-2500 частей на млн.
B. Антиоксидант
Окисление представляет собой химическую реакцию, в которой происходит перенос электронов с вещества на окисляющий агент и при этом могут образовываться свободные радикалы, которые вызывают цепные реакции повреждения тканей и воспаления. Оксидативный стресс представляет собой реакцию дисбаланса между продуцированием реакционноспособного кислорода и способностью биологических систем быстро обезвреживать реакционноспособные промежуточные соединения или восстанавливать возникшие повреждения и может быть важным фактором во многих болезненных состояниях. Антиоксиданты представляют собой восстанавливающие агенты, способные замедлять или предотвращать окисление других молекул.
В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыт способ обеспечения антиоксидантного эффекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения обеспечиваемый антиоксидантный эффект включает карбонатное соединение формулы 1, останавливающее свободнорадикальную цепную реакцию. В некоторых вариантах осуществления изобретения карбонатное соединение формулы 1 удаляет промежуточные соединения свободных радикалов. В некоторых вариантах осуществления изобретения карбонатное соединение формулы 1 ингибирует другие окислительные реакции за счет того, что окисляется само, и поэтому не происходит образования свободных радикалов. В некоторых вариантах осуществления изобретения карбонатное соединение формулы 1 обеспечивает эффективность благоприятного антиоксидантного эффекта, которая сопоставима с эффективностью существующих антиоксидантов. В некоторых вариантах осуществления изобретения карбонатное соединение формулы 1 обеспечивает эффективность благоприятного антиоксидантного эффекта, которая сопоставима с эффективностью витамина E.
Антиоксидантную активность определяют, используя липидный пероксидазный анализ (Kamiaya Biomedical Co., Seattle, WA), который представляет собой колориметрический способ, с помощью которого определяют восстановление радикалов гидропероксида кумена.
C. Противомикробный эффект
В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыт способ достижения благоприятного противомикробного эффекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения обеспечиваемый противомикробный благоприятный эффект включает карбонатное соединение формулы 1, нарушающее липидную часть плазменных мембран микроорганизмов. В некоторых вариантах осуществления изобретения карбонатное соединение формулы 1 изменяет проницаемость микробных мембран, что приводит к утечке внутриклеточного материала и гибели клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения карбонатное соединение формулы 1 пересекает мембраны микробной клетки, проникает во внутреннее пространство клетки и взаимодействует с внутриклеточными сайтами, критичными для противомикробной активности. В некоторых вариантах осуществления изобретения обеспечиваемый противомикробный благоприятный эффект включает карбонатное соединение формулы 1, ингибирующее образование биопленок в полости рта.
Противомикробный тест осуществляют в соответствии с SOP No. ATO-5308-00 для определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК).
III. Способы регуляции метаболитов периодонтальных заболеваний
Метаболиты периодонтальных заболеваний в гингвальной десенной жидкости соответствуют здоровому оральному статусу и/или статусу периодонтального заболевания и позволяют дифференцировать диагностику состояния здоровья полости рта. Метаболиты периодонтального заболевания можно выбрать из: соединений, образующихся в результате метаболизма аминокислот; соединений, образующихся в орнитиновом цикле; соединений, образующихся в процессе превращения глутатиона; соединений, образующихся в результате липидного обмена; соединений, образующихся в результате метаболизма углеводов; соединений, образующихся в результате метаболизма нуклеиновых кислот; витаминов; и кофакторов.
Раскрытые здесь метаболиты периодонтального заболевания были обнаружены с использованием методик профилирования метаболизма, как раскрыто в патентах США № 7005225 и 7329489 и в патентных заявках США № 11/357732; 11/301077 (Публикация № 2006/0134676); 11/301078 (Публикация № 2006/0134677); 11/301079 (Публикация № 2006/0134678) и 11/405033 (Публикация № 2007/0072203), полное содержание которых включено сюда по ссылке.
В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыты способы активирования или ингибирования метаболитов периодонтального заболевания, включающие введение в полость рта композиции для ухода за полостью рта, содержащей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного карбонатного соединения формулы 1 и, по меньшей мере, один эксципиент. В некоторых вариантах осуществления изобретения активированный или ингибированный метаболит представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из: соединений, образующихся в результате метаболизма аминокислот, соединений, образующихся в цикле образования мочевины; соединений, образующихся в процессе превращения глутатиона; соединений, образующихся в результате липидного обмена; соединений, образующихся в результате метаболизма углеводов; соединений, образующихся в результате метаболизма нуклеиновых кислот; витаминов; и кофакторов.
A. Активирование
В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыт способ активирования метаболитов периодонтального заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ активирования метаболитов периодонтального заболевания включает введение в полость рта композиции для ухода за полостью рта, содержащей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного карбонатного соединения формулы 1 и, по меньшей мере, один эксципиент. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ активирования метаболитов периодонтального заболевания включает введение в полость рта композиции для перорального приема, включающей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного карбонатного соединения формулы 1 и, по меньшей мере, один эксципиент, как обсуждалось ранее в приведенных выше разделах. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция для ухода за полостью рта активирует, по меньшей мере, один метаболит, выбранный из радикалов, состоящих из: мочевой кислоты, восстановленного глутатиона, окисленного глутатиона, аскорбиновой кислоты и глутамина.
B. Ингибирование
В некоторых вариантах настоящего изобретения раскрыт способ подавления метаболитов периодонтального заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ подавления метаболитов периодонтального заболевания включает введение в полость рта композиции для ухода за полостью рта, содержащей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного карбонатного соединения формулы 1 и, по меньшей мере, один эксципиент. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ подавления метаболитов периодонтального заболевания включает введение в полость рта композиции для перорального приема, включающей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного карбонатного соединения формулы 1 и, по меньшей мере, один эксципиент, как обсуждалось ранее в приведенных выше разделах. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция для ухода за полостью рта подавляет по меньшей мере, один метаболит, выбранный из радикалов, состоящих из: инозина, гидроксантина, гуанозина, гуанина, лейцина, изолейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, фенилуксусной кислоты, α-гидроксиизокапроновой кислоты, 5-аминовалериановой кислоты, холина, глицерин-3-фосфата и N-ацетилнейраминовой кислоты.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Таблица 1
Сумма информации о структурах и о препятствующей образованию биопленки/бактерицидной активности для набора из трех соединений, содержащих карбонатный фрагмент
Соединения
Молекулярный вес
МВЕС<sup>1</sup> (м.д.)*
MIC<sup>2</sup> (м.д.)*
<img file="00000005.tif" he="24" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />Соединение 58
258,35
156
625
<img file="00000006.tif" he="20" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />Соединение 59
294,39
78
156
<img file="00000007.tif" he="20" wi="86" img-content="undefined" img-format="tif" />Соединение 60
274,4
39
78
<sup>1</sup> MBEC = Минимальная уничтожающая биопленку концентрация(препятствующая образованию биопленки)
<sup>2</sup> MIC = Минимальная ингибирующая концентрация (бактерицидная)* В расчете на биопленку из одного вида A.naeslundii
Пример 2
Карбонатные соединения настоящего изобретения, введенные в состав зубной пасты, могут обладать способностью активировать или ингибировать, по меньшей мере, один член, выбранный из: соединений, образующихся в результате метаболизма аминокислот; соединений, образующихся в орнитиновом цикле; соединений, образующихся в процессе превращения глутатиона; соединений, образующихся в результате липидного обмена; соединений, образующихся в результате метаболизма углеводов; соединений, образующихся в результате метаболизма нуклеиновых кислот; витаминов; и кофакторов.
Соединение 58
Как обсуждалось в описании и в приведенных выше примерах, контактирование полости рта с соединением 58, введенным в состав зубной пасты, может ингибировать продуцирование одного или более из следующих метаболитов: инозина, гидроксантина, гуанозина, гуанина, лейцина, изолейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, фенилуксусной кислоты, α-гидроксиизокапроновой кислоты, 5-аминовалериановой кислоты, холина, глицерин-3-фосфата и N-ацетилнейраминовой кислоты.
Контактирование полости рта с соединением 58, введенным в состав зубной пасты, может активировать продуцирование одного или более из следующих метаболитов: мочевой кислоты, восстановленного глутатиона, окисленного глутатиона, аскорбиновой кислоты и глутамина.
Соединение 59
Как обсуждалось в описании и в приведенных выше примерах, контактирование полости рта с соединением 59, введенным в состав зубной пасты, может ингибировать продуцирование одного или более из следующих метаболитов: инозина, гидроксантина, гуанозина, гуанина, лейцина, изолейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, фенилуксусной кислоты, α-гидроксиизокапроновой кислоты, 5-аминовалериановой кислоты, холина, глицерин-3-фосфата и N-ацетилнейраминовой кислоты.
Контактирование полости рта с соединением 59, введенным в состав зубной пасты, может активировать продуцирование одного или более из следующих метаболитов: мочевой кислоты, восстановленного глутатиона, окисленного глутатиона, аскорбиновой кислоты и глутамина.
Соединение 60
Как обсуждалось в описании и в приведенных выше примерах, контактирование полости рта с соединением 60, введенным в состав зубной пасты, может ингибировать продуцирование одного или более из следующих метаболитов: инозина, гидроксантина, гуанозина, гуанина, лейцина, изолейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, фенилуксусной кислоты, α-гидроксиизокапроновой кислоты, 5-аминовалериановой кислоты, холина, глицерин-3-фосфата и N-ацетилнейраминовой кислоты.
Контактирование полости рта с соединением 60, введенным в состав зубной пасты, может активировать продуцирование одного или более из следующих метаболитов: мочевой кислоты, восстановленного глутатиона, окисленного глутатиона, аскорбиновой кислоты и глутамина.