Полиморфизм генов HLA drb2 и генов цитокинов IL-1b, IL-1Ra и их влияние на возникновение и течение рассеянного склероза

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

А.В. Субботин, А.Н. Глушков, Е.Г. Арефьева, А.В. Шабалдин, М.Л. Филипенко, Е.Н. Воронина, В.И. Борисов, Н.А. Короткевич, А.В. Теплов

Кемеровская государственная медицинская академия, Кемеровская областная клиническая больница, Кемеровский научный центр СО РАН, г. Кемерово Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ HLA DRB2 И ГЕНОВ ЦИТОКИНОВ IL-10, IL-1Ra И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ВОЗНИКНОВЕНИЕ И ТЕЧЕНИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

Проведено генотипирование в области HLA DRB1*(15) и генов цитокинов ИЛ-ip, ИЛ-1Ра в группе больных рассеянным склерозом (РС) (n = 80) и группе здоровых жителей Кемеровской области (n = 114). Выявлен эффект накопления локуса 15 гена DRB1 у больных (р = 0,003). Связи между возрастом начала заболевания, скоростью прогрессирования, полом и носительством гена HLA DRB1*(15) выявлено не было. Получены статистически значимые различия по аллелю Т (р = 0,036) и генотипу С/С (р = 0,025) в экзоне 5 гена ИЛ-

10 между группами больных РС и здоровых жителей. Больные РС носители генотипов Т/Т ИЛ-10, 2/2 ИЛ-1Ра имели более быстрый темп развития заболевания. Гены С/С IL-1P и 4R/4R IL-Ша выступают в роли протективных.

Ключевые слова: генотипирование, HLA DRB1*(15), ИЛ-1в, ИЛ-1Ра, рассеянный склероз.

Genotyping in the field of HLA DRB1*(15) and genes of cytokines IL-1beta, IL-1Ra has been carried out among Russians in the groups with multiple sclerosis (MS) (n = 80) and healthy people in Kemerovo region (n = 114). The accumulation effect of locus 15 of gene DRB2 (р = 0,003) has been found out. Association between the length of appearance of clinical manifestations of the disease, increase rate of neurological disability, sex and bearing of HLA DRB1*(15) gene has not been revealed. Differences on occurrence rate on Т allele (р = 0,036) and С/С genotype in exon 5 of IL-1beta gene (р = 0,025) were revealed between the groups of patients with MS and healthy. Homozygotes carers on T allele of IL-1beta gene and allele 2 of IL-1Ra gene with MS had more rapid disability development. С/С IL-1a and 4R/4R IL-Ша genes act as protectors.

Key words: genotyping, HLA DRB1*(15), IL-1beta, IL-1Ra, multiple sclerosis.

В настоящее время считается, что рассеянный склероз (РС) — полигенное заболевание [1], причем значение отдельных генов в наследственной предрасположенности установлено с разной степенью достоверности. Первой была выявлена ассоциация с определенными аллелями генов главного комплекса гистосовместимости (МНС), расположенного на хромосоме 6. Эта ассоциация остается единственной, последовательно подтверждаемой генетической чертой РС у европеоидов

[2], причем значение относительного риска обычно не превышает 5. Сила ассоциации наиболее высока в популяциях с высоким риском развития РС и существенно ниже в популяциях низкого и среднего риска [3].

Развитие воспалительного и аутоиммунного процессов при РС зависит от продукции различных

цитокинов. Повышенная продукция активационных цитокинов, как и недостаток антивоспалитель-ных, играет большую роль в запуске и реактивации очагового демиелинизирующего процесса [1]. При РС в местах повреждений нервной ткани экспрессируются провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1Р, ФНОа, которые способствуют разрушению миелина и локальному воспалению.

В патогенезе РС не исключена роль и ИЛ-1Ра, так как он является единственно известным антагонистом ИЛ-1. На животных моделях было показано, что введение рекомбинантного ИЛ-1Ра купирует иммунное воспаление, а введение антител к нему, наоборот, осложняет течение последнего [1]. Есть данные о повышении уровня ИЛ-1Ра в плазме больных РС, в большей степени при хроническом течении, чем при обострении [4].

Ь Ь

в Кузбассе

В качестве причин повышенной продукции про-воспалительных цитокинов или недостаточной активности противовоспалительных цитокинов могут выступать генетические факторы. Полиморфизм внутри 5’- и З’-регуляторных последовательностей или интронов генов может оказывать существенное влияние на транскрипцию путем изменения структуры сайтов связывания транскрипционных факторов внутри промоторов генов или структур энхан-серов внутри интронов. Позитивная и негативная регуляция экспрессии цитокинов и их рецепторов проявляется в иммунном ответе в период заболевания и, соответственно, индивидуальные отличия в уровне экспрессии цитокина приводят к различным клиническим формам РС.

Целью настоящей работы явилось изучение ассоциации аллеля DRB1*1501 и полиморфных вариантов генов цитокинов ИЛ-1Р (С+3953Т) и ИЛ-1Ра (VNTR-intr2) с предрасположенностью к заболеванию РС и его клиническими особенностями у жителей Кемеровской области.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследованы две группы пациентов: больные РС (п = 80) и контрольная группа — здоровые доноры (п = 112). В основную группу отбирались пациенты с достоверным диагнозом РС согласно критериям Позера, находившиеся на лечении в Кемеровской областной клинической больнице (мужчины — 21 человек, женщины — 59 человек). Средний возраст больных составил 35,3 года, средняя длительность заболевания — 8,9 лет. Преобладали больные со средней степенью выраженности неврологического дефицита: средний показатель по шкале Куртцке (DSS) составил 4,3 балла. Оценивался коэффициент прогрессирования заболевания (отношение показателя DSS к длительности заболевания). Все больные на момент исследования имели ремиттирующий характер заболевания, либо в начале заболевания. У больных РС оценивался возраст клинического начала заболевания, синдром дебюта, коэффициент прогрессирования, частота ретробульбарного неврита (РБН), как в дебюте РС, так и в течение заболевания. Соотношение мужчин и женщин в контрольной группе соответствовало основной. В обеих группах проводился забор венозной крови с антикоагулянтом и последующим получением лейковзвеси, из которой выделяли ДНК методом перхлоратной экстракции с этанольным осаждением.

Идентификация аллеля DRB1*15 осуществлялась методом ПЦР со смесью сиквенс-специфич-ных праймеров (PCR-mSSP) с использованием тест систем НПФ “ДНК-технология” (Москва).

Для проведения ПЦР генов цитокинов использовались праймеры, синтезированные в Институте химической биологии и фундаментальной медицины (ИХБФМ СО РАН).

Исследование полиморфизма IL1-aR проводилось с помощью ПЦР с праймерами, фланкирую-

щими полиморфный регион в пределах второго интрона, в котором находится вариабельное количество тандемных повторов — 86 н.п. ^№№). В результате амплификации детектировали фрагменты ДНК размером 438, 610, и 696 н.п. с 2, 4 или 5 тандемными повторами, соответственно. Эти аллели в данном исследовании были обозначены как 2R, 4R и 5R, и соответствовали аллелям IL1-aR 2, 1, 4 [10] и 2, 1, 3 [5].

Для исследования полиморфных вариантов гена ИЛ-1Р использовали ПЦР с дальнейшей рестрикцией ампликонов ферментами TaqI — для ге-нотипирования полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1р. Амплификация проводилась совместно. При гидролизе амплификационного фрагмента гена ИЛ-1Р эндонуклеазой рестрикции TaqI выявлялись три фрагмента размером 550 п.н., 146 п.н. и 404 п.н. Фрагмент 550 п.н. соответствует амплификационному фрагменту, не подвергнувшемуся гидролизу, что указывает на присутствие гомозиготности по аллелю Т. При наличии аллеля С происходит разрезание амплификацион-ного фрагмента ДНК на два, размером 146 п.н и 404 п.н. Амплификационный фрагмент гена ИЛ-1р длиной 550 п.н. также содержит сайт узнавания эндонуклеазы рестрикции SfaNI, что служило внутренним контролем полноты прохождения реакции рестрикции. Анализ рестрикционных смесей проводили с помощью электрофореза в 8 % полиакриламидном геле.

Для обнаружения ассоциации между частотами встречаемости аллелей применялись стандартные генетико-статистические методы. Попарное сравнение контрольных и опытных частот проводилось с помощью точного критерия Фишера и %2 для долей, с включением поправки Йейтса на непрерывность. Статистический анализ проводился в программе CalkMed и ЕрПпйэ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе исследования у больных РС был обнаружен феномен накопления аллеля DRB1*15. В группе больных он представлен значительно чаще по сравнению с группой контроля (0,51 и 0,25, соответственно, х2 = 10,598, р = 0,003). Риск развития РС при носительстве данного аллеля в популяции Кемеровской области равен 3,2 ^ = 3,23 (1,096-4,101), р = 0,002). Как уже упоминалось, генетические исследования в районе

II класса HLA в России у больных РС проводились в Москве. Критерий относительного риска в Московской популяции для HLA DRB1*15 равнялся 2,13 [6], при этом частота встречаемости данного аллеля среди доноров группы контроля была аналогичной, а среди больных РС — ниже. Соотношение мужчин и женщин в группах положительных и отрицательных по 15 аллелю гена DRB1 было идентичным (р = 0,708) и не отличалось от соотношения полов в выборке (р = 0,891).

Одним из этапов исследования явилось изучение взаимосвязи между носительством аллеля HLA DRB1*15 и клиническими особенностями течения РС у больных Кемеровской области. Скорость прогрессирования заболевания и возраст клинического начала не имели различий у больных РС, положительных и отрицательных по аллелю DRB2(15). Это не соответствует данным других авторов, указывающих, во первых, на более сильную ассоциацию между HLA DRB1*15 и РС при раннем начале заболевания [6, 7] и, во вторых, на зависимость клинических проявлений (серьезность) заболевания от носительства данного аллеля

[3]. Присутствие 15 аллеля DRB1 обычно связывают с классическим, «западным» типом РС, в отличие от других аллелей (DRB1*0802, DRB1*0501), указывающих на «азиатский» тип РС с преимущественным поражением зрительных нервов и спинного мозга. В нашем исследовании частота РБН в группах, положительных и отрицательных по аллелю DRB1*15, не различалась. Возможно, не факт наличия РБН, а степень выраженности потери зрения, ее необратимость может быть связана с наличием или отсутствием аллеля DRB2(15).

Гены, кодирующие цитокины ИЛ-1а, ИЛ-1Р и ИЛ-1Ра, кластеризуются на длинном плече хромосомы 2. Генетический полиморфизм показан во всех трех генах, однако для нуклеотидной замены С+3953Т в 5 экзоне ИЛ-1Р и VNTR повтора во втором интроне гена ИЛ-1 Ра доказана связь различных аллелей с продукцией соответствующих цито-кинов т vitro после стимуляции. В обеих группах больных РС и здоровых людей с меньшей частотой встречался аллель Т, что характерно для большинства ранее описанных популяций. В то же время, частота встречаемости аллеля Т была достоверно выше в группе РС (0,33 и 0,22, соответственно, х2 = 5,670, р = 0,03). Статистически значимые различия наблюдаются для гомозигот по аллелю С, которые встречаются чаще в группе контроля (%2 = 4,744, р = 0,025) (табл. 1). Гомозиготы по аллелю Т имеют вероятность заболевания в 4,3 раза выше, по сравнению с генотипом С/С (OR = 4,31 (0,9-27,2), р = 0,036). Это может свидетельствовать о связи аллеля Т с предрасположенностью к заболеванию РС, и согласуется с данными о повышенной секреции провоспа-лительного цитокина ИЛ-1Р при наличии аллеля Т и накоплении ИЛ-1Р в моноцитах больных РС [8].

Все носители генотипа Т/Т ИЛ-1Р были женщинами, но из-за малочисленности выборки различия

в частоте встречаемости женщин среди больных РС носителей гомозигот аллеля Т ИЛ-1Р и остальных пациентов были не достоверными (%2 = 1,487, р = 0,223).

Учитывая активное участие про- и противовоспалительных цитокинов в развитии РС, уместно сделать предположение о влиянии их полиморфных вариантов на выраженность аутоиммунного воспаления, и, следовательно, на скорость нарастания неврологического дефицита. Коэффициент прогрессирования РС в группе гомозигот по аллелю Т был почти в 2 раза выше, чем в группе гетерозигот (1,18 ± 0,47 и 0,69 ± 0,43, соответственно, р = 0,01). Различий в возрасте клинического начала и частоте РБН в группах получено не было. Выявленная на первом этапе нашего исследования ассоциация РС с гомозиготами по Т аллелю ИЛ-1Р сочетается со связью данного генотипа с более быстрым темпом течения заболевания. Подобные данные были получены и английскими авторами [9], которые указывали на влияние генного полиморфизма ИЛ-1Р на отдаленный прогноз при РС.

При изучении VNTR повтора во втором интроне гена ИЛ-1Ра (VNTR-intr2) были выявлены три аллеля с 2, 4 и 5 тандемными повторами. Наиболее высокая частота встречаемости в обеих группах была у аллеля 4R, что соответствует общепопуляционной закономерности (табл. 2). Аллель 2R, который зарекомендовал себя как маркер воспалительных аутоиммунных заболеваний [10, 11, 12], в нашем исследовании, напротив, более часто встречался в группе контроля. Сходные данные об отсутствии ассоциации РС с аллелем 2R ИЛ-1Ра были получены во Франции [13], Швеции [14], Финляндии [12]. Статистически значимое различие в частотах встречаемости аллелей и генотипов между группой РС и контроля было получено только для аллеля 5R, который встречался у больных РС с частотой 3 %, а в контрольной группе не экспрессировался (х2 = 4,869, р = 0,027) (табл. 3). Но полученные данные противоречат закону Харди-Вайнберга, поэтому не могут быть анализируемы.

Половые различия выявлялись при анализе носителей различных генотипов ИЛ-1Ра, но частота их встречаемости у мужчин и женщин статистического различия не достигала. По данным финских ученых, присутствие 2 аллеля ИЛ-1Ра определялось преимущественно у женщин [8]. В нашем исследовании подобная закономерность не выявлена. Среди больных РС гомозигот по 2R аллелю преобладали мужчины, при более высоком проценте женщин в выборке (х2 = 1,681; р = 0,195). В то же время, 5R аллель, по которому была получена ассоциативная связь с РС, определялся только у женщин (х2 = 0,618; р = 0,432). Возможно, при увеличении выборки были бы получены закономерности, указывающие на взаимодействие генов, находящихся на половых хромосомах, с иммуно-компетентными локусами генома. Не исключено, что именно генетические структуры половых хромосом способствуют реализации иммунопатологи-

Таблица 1

Частота встречаемости генотипов полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1р в группах РС и контроля

Генотип Рассеянный склероз ^ = 78) Контроль ^ = 102) Р

Абс. Частота Абс. Частота

с/с 33 0,42 61 0,6 0,025

с/т 38 0,49 38 0,37 0,14

т/т 7 0,09 3 0,03 0,16

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Таблица 2

Частота встречаемости аллелей полиморфного локуса VNTR-intr2 гена ИЛ-1Ра в группах РС и контроле

Аллель Рассеянный склероз 2 160 хромосом Контроль 2 224 хромосом Р

Абс. Частота Абс. Частота

2R 44 0,27 77 0,34 0,18

4R 111 0,7 147 0,66 0,47

5R 5 0,03 0 0 0,03

Таблица 3

Частота встречаемости генотипов полиморфного локуса VNTR-intr2 гена ИЛ-1Ра в группах РС и контроле

Генотип Рассеянный склероз (N = 80) Контроль ^ = 112) Р

Абс. Частота Абс. Частота

2R/2R 7 0,09 13 0,12 0,67

2R/4R 28 0,35 51 0,46 0,17

4R/4R 40 0,50 48 0,43 0,42

2R/5R 2 0,03 0 0 0,21

4R/5R 3 0,04 0 0 0,11

ческого эффекта цитокиновых и иммунорестрик-ционных генов. Данные предположения подтверждает факт преобладания среди заболевших РС женщин и более тяжелое течение РС у мужчин.

Несмотря на отсутствие связи между генотипом ИЛ-1Ра 2К/2И и развитием РС, больные 2К+/2И+ ИЛ-1Ра имели более быстрый темп развития заболевания. Коэффициент прогрессирования в группах гомо- и гетерозигот по 2И аллелю достигал статистического различия (1,15 ± 0,60 и 0,69 ± 0,43, соответственно, р = 0,02). Средний возраст клинического начала РС в этих группах не имел значимого различия. У пациентов-гомозигот по 2И аллелю гена ИЛ-1Ра маркер РС-РБН не встречался. 52,9 % больных — носителей 2И/4И генотипов имели в анамнезе РБН, при этом у пациентов гомозигот по аллелю 4И гена ИЛ-1Ра поражение зрительного нерва присутствовало в 42,9 % случаев, что указывает на наличие обратной ассоциативной связи между аллелем 2И и РБН. В данном случае ген ИЛ-1Ра 2К/2И выступает в роли протектив-ного для зрительного нерва.

При рассмотрении гаплотипов обращает на себя внимание отсутствие комбинации ИЛ-1Ра 2К/2И+ /

ИЛ-1Р Т/Т+, как среди больных РС, так и в группе контроля. Многие исследователи указывают на связь этого гаплотипа с предрасположенностью или злокачественным течением РС и других воспалительных заболеваний. Возможно, гапло-тип ИЛ-1Ра 2К/2И+ / ИЛ-1Р Т/Т+ проявляется в более тяжелых формах заболевания, которые в нашу выборку не вошли, или выводится из популяции в связи с нежизнеспо-

собностью лиц, носящих его. Частота встречаемости остальных гаплотипов (гены ИЛ-1 Ра + ИЛ-1р) в группе больных РС и группе контроля не имела различий, ассоциативной связи между изученными гап-лотипами и возникновением РС выявлено не было.

При анализе гаплотипов и клинических проявлений РС был обнаружен феномен взаимовлияния различных аллелей генов ИЛ-1Ра и ИЛ-1р. Больные РС — носители гаплотипа, включающего гетерозиготы по обоим генам или сочетание гомозигот 4И ИЛ-1Ра или С ИЛ-1Р и гетерозигот, имели наименьший коэффициент нарастания неврологического дефицита. Пациенты, в гаплотип которых входили, с одной стороны, гомозиготные гены, по которым ранее была показана ассоциация с высокой скоростью прогрессирования РС (2К/2И ИЛ-1Ра или Т/Т ИЛ-1р), а с другой — гетерозиготные гены (2К/4И ИЛ-1Ра или С/Т ИЛ-1р), имели наиболее быстрый темп нарастания неврологического дефицита (табл. 4).

Средние показатели были получены в группе больных, у которых вместе с «негативными» генами присутствовали гомозиготы 4И ИЛ-1Ра или С ИЛ-1р. Все вышеизложенное позволяет сделать заключение о протективном влиянии генов ИЛ-1Ра 4К/4И и ИЛ-1Р С/С на течение РС. Гетерозиготные гены, по нашим данным, влияния на ход заболевания не оказывают. Поздний возраст дебюта был выявлен у пациентов с РС — носителей гаплотипа ИЛ-1Ра 4К/4И ИЛ-1Р Т/Т, ранний возраст дебюта — у больных РС с гаплотипом ИЛ-1Ра 2К/4И ИЛ-1Р С/С (р = 0,028). Логического объяснения данному факту мы не смогли дать. У больных, в гаплотип которых входили 2К/2И ИЛ-1Ра, независимо от наличия других генотипов ИЛ-1р, в дебюте или в течение заболевания РБН отсутствовали. Все это указывает на перспективность изучения генотипов цитокинов и их рецепторов. С одной стороны, при взаимодействии данные гены могут нивелировать влияние друг друга, с другой — более ярко проявляются особенности реализации отдельных локусов в течении РС.

Анализ зависимости симптомов дебюта от носи-тельства того или иного генотипа вышеописанных

Таблица 4

Клинические особенности течения РС у больных с различными генотипами ИЛ-1р и ИЛ-1Ра

Количество

ИЛ-1Ра 4R/4R ИЛ-1р С/С 13 0,65 ± 0,35 28,1 ± 8,9 69,2

ИЛ-1Ра 4R/4R ИЛ-1р С/Т 17 0,55 ± 0,34 25,4 ± 10,8 35,3

ИЛ-1Ра 4R/4R ИЛ-1р Т/Т 5 0,89 ± 0,48 33,8 ± 5,9 60,0

ИЛ-1Ра 2R/2R ИЛ-1р С/Т 3 1,65 ± 0,49 30,7 ± 14,0 0

ИЛ-1Ра 2R/2R ИЛ-1р С/С 4 0,83 ± 0,45 28,0 ± 10,2 0

ИЛ-1Ра 2R/4R ИЛ-1р С/Т 17 0,67 ± 0,38 26,1 ± 9,1 52,9

ИЛ-1Ра 2R/4R ИЛ-1р С/С 12 0,59 ± 0,44 23,8 ± 8,3 41,7

ИЛ-1Ра 2R/4R ИЛ-1р Т/Т 2 1,25 ± 0,35 27,0 ± 9,9 100,0

полиморфных локусов затруднителен из-за малочисленности выборки (табл. 5).

Однако следует обратить внимание на высокий процент больных с вестибуло-мозжечковыми нарушениями в дебюте заболевания среди пациентов с генотипом Т/Т ИЛ-ip (р = 0,04).

Данный синдром начала РС является, по нашим данным и мнению ряда авторов [1], маркером злокачественного течения заболевания. Ген Т/Т ИЛ-ip ассоциируется у больных РС, во-первых, с высокой скоростью нарастания неврологического дефицита, во-вторых — с вестибуло-мозжечковыми нарушениями в начале заболевания, при этом данный синдром дебюта связан с более тяжелым течением РС. Все выше изложенное может указывать на генетический контроль, как за темпом развития заболевания, так и за его дебютом.

Таким образом, в результате наших исследований выявлена ассоциативная связь между РС и аллелем HLA DRB1*(15), аллелем Т, генотипом С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-ip. При анализе проявлений РС (скорость нарастания неврологического дефицита, возраст клинического начала, наличие РБН) связи между клиническими особенностями заболевания и присутствием аллеля DRB1*(15) обнаружено не было. Больные РС — носители гомозигот по аллелю Т полиморфного ло-куса С+3953Т гена ИЛ-1Р и по аллелю 2R полиморфного локуса VNTR-intr2 гена ИЛ-1Ра имели более быстрый темп развития заболевания. Обнаружена тенденция взаимовлияния генов ИЛ-1Р, ИЛ-1Ра. Гены С/С ИЛ-1Р и 4R/4R ИЛ-1Ра выполняли протективную роль у больных РС — носителей неблагоприятных генов. Получена связь между геном 2R/2R ИЛ-1Ра и отсутствием у пациентов РБН.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз /Е.И. Гусев, Т.Л. Демина, А.Н. Бойко. - М., 1997. - 340 с.

2. Jersild, C. HLA antigens and multiple sclerosis /Jersild C., Svejgaard A., Fog T. //Lancet. - 1972. - Vol. 1. - P. 1240-1241.

3. Клиническая генетика рассеянного склероза /Гусев Е.И., Бойко А.Н., Судомоина М.А. и др. //Неврология и психиатрия. - 2001. - № 9. -С. 61-66.

Таблица 5

Синдромы клинического дебюта РС в зависимости от генотипов ИЛ-1р, ИЛ-1Ра и ИЛ-6

4. William, P.A. Biological role of interleukin 1 receptor antagonist isoforms /William P.A., Carla J.G. //Ann Rheum Dis. - 2000. -Vol. 59(suppl). - P. 160-164.

5. Смольникова, М.В. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека. Медицинская иммунология /Смольникова М.В., Коненков В.И. - 2001. - Т.3. - С. 379-389.

6. Бойко, А.Н. Внешние и наследственные факторы риска и их роль в этиологии, иммунопатогенезе и клинике рассеянного склероза /А.Н. Бойко: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 1997. - 26 с.

7. Effect of age at onset and parental disease status on sibling risks for MS /Sadovnick A.D., Yee I.M.L., Ebers G.C., Risch N.J. //Neurology. -1998. - Vol. 50. - P. 719-723.

8. Pociot, F. A TaqI polymorphism in the human interleukin-1b(IL-1b) gene correlates with IL-1b secretion in vitro /Pociot F., Molvig J., Wogen-sen L. //Eur. J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 22. - P. 396-402.

9. Genes and susceptibility to multiple sclerosis /Compston D.A.S., Kellar Wood H., Robertson N. et al. //Acta Neurol Scand. - 1995. N. 161. - P. 43-51.

10. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism as a disease severity factor in systemic lupus erythematosus /Blakemore A.I.F., Tar-low J.K., Cork M.J. et al. //Arthritis Rheum. - 1994. - Vol. 37. -P.1380-1385.

11. Novel genetic association between ulcerative colitis and the anti-infla-mamtory cytokine interleukin-1 receptor antagonist /Mansfield J.C., Holden H., Tarlow J.K. et al. //Gastroenterology. - 1994. - Vol. 106. -P.637-642.

12. Immune system genes in multiple sclerosis: genetic association and linkage analyses on TCRp, IGH, IFN-y and IL-1ra/IL-1p loci /Wansen K., Pastinen T., Kuokkanen S. et al. //Neuroimmunol. - 1997. - Vol. 79. -P. 29-36.

13. Interleukine-1 receptor antagonist gene in multiple sclerosis (research letters) /Semana G., Yaouanq J., Alisadeh M. et al. //The Lancet. -1997. - Vol. 349(9050). - P. 476.

14. Huang, W.X. An interleukin-1 receptor antagonist gene polymorfism is not associated with multiple sclerosis /Huang W.X., He B., Hiller J. //Neuroimmunol. - 1996. - Vol. 67. - P. 143-144.

Симптомы клинического дебюта РС С/С ИЛ-1р

Двигательный 34,3 18,9 14,3 14,3 21,4 30 0

Чувствительный 6,3 13,5 0 14,3 10,7 7,5 0

Вестибуло- мозжечковый 6,3 13,5 42,9* 0 17,9 12,5 0

РБН 18,7 29,7 14,2 0 28,6 20 40

Поражение ЧМН 12,5 2,8 0 14,3 3,6 12,5 20

Стволовой 15,6 21,6 28,6 28,6 17,9 17,5 40

Комбинированный 6,3 0 0 28,6 0 0 0

t t

в Кузбассе