Изучение влияния технологических факторов на время полной деформации липофильных суппозиторных основ

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-5-94-98

УДК 615.1: 615.4: 615.07

ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ВРЕМЯ ПОЛНОЙ ДЕФОРМАЦИИ ЛИПОФИЛЬНЫХ СУППОЗИТОРНЫХ ОСНОВ

Багандова К.М., Бахрушина Е.О., Анурова М.Н.

ФГАОУ ВО Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет), г. Москва, Российская Федерация

Аннотация. В статье приведены результаты изучения влияния ряда технологических факторов на показатель времени полной деформации суппозиторий плацебо, изготовленных на различных современных липофильных основах - Witepsol H 15 (LOL Oleo GmbH, Германия), Witepsol W 35 (LOL OleoGmbH, Германия), EstaramH 15 (Croda, Великобритания), EstaramW 35(Croda, Великобритания), Suppocire BM Pellets (Gattefosse, Франция), Suppocire BS2X Pellets (Gattefosse, Франция), твердый жир тип А (ЭФКО, Россия), кондитерский жир (ООО СолПро, Россия). Изучено время полной деформации суппозиторных основ, влияние на этот показатель условий и времени хранения суппозиториев, а также концентрации и типа вводимых в их состав эмульгаторов. В качестве эмульгаторов в работе изучали наиболее широко применяемые в технологии суппозиториев поверхностно активные вещества - полисорбат -SO (RADLAMULS SORB 2157, Oleon, Бельгия) и эмульгатор Т-2 (ЗАО Ласкрафт, Россия). Показано, что продолжительность и температурные условия хранения суппозиториев оказывают значительное влияние на изучаемый показатель. Большинством авторов в более ранних публикациях отмечалось, что введение твин-SO уменьшает время полной деформации суппозиториев, тогда как эмульгатор Т-2, напротив, вводится в состав для увеличения этого показателя. В ходе проведенных исследований не было выявлено прямой зависимости типа вводимого эмульгатора на изменения показателя времени полной деформации - было показано, что увеличение или уменьшение анализируемой технологической характеристики суппозиториев очень индивидуально и зависит напрямую от состава основы.

Ключевые слова: суппозитории, время полной деформации, эмульгаторы, витепсол, твердый жир.

Введение. Суппозиторная основа обеспечивает оптимальные структурно-механические свойства и является одной из важнейших характеристик, определяющих стабильность вязко-пластичных систем. Основа, составляющая большую часть суппозитория, обладает определенными физико-химическими свойствами и оказывает значительное влияние на биодоступность действующих веществ, терапевтическое действие, равномерность распределения ингредиентов, точность дозирования.

Технология суппозиторий не претерпевала значительных изменений в последние десятилетия, а разви-

валась только за счет синтеза и создания новых основ, эмульгаторов и их комбинаций, обеспечивающих оптимальные биофармацевтические характеристики готовой лекарственной формы [1].

На международном фармацевтическом рынке представлено большое количество суппозиторных основ различного характера под известными торговыми марками, характеризующихся определенными качествами, включенными в различные мировые государственные фармакопеи (таблица 1).

Таблица 1

Суппозиторные основы, включенные в различные мировые фармакопеи [2, 3, 4, 5]

Фармакопея Рекомендуемые суппозиторные основы

ГФ XIII Масло какао, его сплавы с гидрогенизированными жирами, твердый жир, ланоль, сплавы гидрогенизированных жиров с воском, твердым парафином, сплавы ПЭО, животные гид-рогенизированные жиры, основы типа Витепсол, Лазупол, Суппорин М и другие основы, разрешенные к медицинскому применению

Международная фармакопея Масло какао, твердый жир, растительные гидрогенизированные жиры, макрогол, животные гидрогенизированные жиры

Европейская фармакопея Масло какао, твердый жир, животные гидрогенизированные жиры

Американская фармакопея Масло какао, растительные гидрогенизированные жиры, эфиры жирных кислот и ПЭО, смеси ПЭО с животными гидрогенизированными жирами

Наиболее распространенными типами основ на российском фармацевтическом рынке являются ли-пофильные, такие как твердый жир, кондитерский жир, витепсолы. Дифильные основы используются в основном зарубежными производителями, чья продукция представлена на фармацевтическом рынке Российской Федерации - это связано, в первую очередь, с тем, что отечественные производители в рамках программы импортозамещения предпочитают использовать в фармацевтических композициях комбинации производимые на территории Российской Федерации легкодоступных липофильных основ с различными эмульгаторами [6].

На основе анализа зарегистрированных на территории Российской Федерации суппозиториев [6], были выделены наиболее популярные марки липофиль-ных основ: твердый жир типа А - 38%; Witepsol H15, W 35 (IOI Oleo GmbH, Германия) - 30%; кондитерский жир - 7%; масло какао - 6%; Suppocire различных марок (Gattefosse, Франция) - 3%; Novata (Henkel KG aA Dusseldorf, Германия) - 1%.

Составы и характеристики анализируе

Определение времени полной деформации является одним из самых информативных показателей качества суппозиториев, рекомендованным ГФ XIII в качестве испытания для липофильных составов. Согласно ОФС. 1.4.1.0013.15 «Суппозитории» определением времени полной деформации для суппозиториев на липофильной основе могут быть заменены такие тесты, как распадаемость и точка плавления суппозиториев.

Цель: изучить влияние эмульгаторов, времени и условий хранения на время полной деформации суп-позиторных основ.

Материалы и методы. Объектами исследования являлись наиболее распространенные современные суппозиторные основы (таблица 1) и эмульгаторы, использующиеся в составе заводских суппозиториев: твин-80 (RADIAMULS SORB 2157, Oleon, Бельгия) и эмульгатор Т-2 (ЗАО Ласкрафт, Россия) в концентрациях 1,2 и 3% [7].

Таблица 2

ых липофильных суппозиторных основ

Название, производитель Состав Технологические показатели, заявленные производителем

Witepsol H15 (IOI Oleo GmbH, Германия) Твердый жир (смесь моно-, ди-, триглицеридов растительных кислот С12-С18), основная часть-триглицериды лауриновой кислоты Температура плавления[°с]: 33.5-35.5 Гидроксильное число [mgKOH/g]:5-15 mg

Witepsol W35 (IOI Oleo GmbH, Германия) Твердый жир (смесь моно-, ди-, триглицеридов растительных кислот С12-С18), основная часть-триглицериды лауриновой кислоты Температура плавления[°с]: 33.5-35.5 Гидроксильное число [mgKOH/g]:40-50 mg

Estaram H15 (Croda, Великобритания) Твердый жир. Полусинтетические глицериды, состоящие из смеси три-, ди- и моноглицеридов природных жирных масел. (низкое содержание моно- и диглицеридов) Температура плавления[ с]:32.0 -42.0 Гидроксильное число [mgKOH/g]:5-15 mg Число омыления [mgKOH/g]:230-240

Estaram W35 (Croda, Великобритания) Твердый жир (высокое содержание моно- и диглице-ридов). Полусинтетические глицериды, состоящие из смеси три-, ди- и моноглицеридов природных жирных масел Температура плавления[°с]: Гидроксильное число [mgKOH/g]:40-50 Число омыления [mgKOH/g]:230-240

Suppocire BS2X Pellets (Gattefosse, Франция) Твердый жир. Состоит из моно-, ди- и триглицерид-ных эфиров жирных кислот (С10-С18), с преобладанием простейшей фракции и содержанием полисор-бата 65 Температура плавления[°с]: 35.0 -39.0 Гидроксильное число [mgKOH/g]:15-25 mg

Suppocire BM Pellets (Gattefosse, Франция) Твердый жир. Состоит из моно-, ди- и триглицерид-ных эфиров жирных кислот (С10-С18), преобладающая фракция триэфира Температура плавления[°с]:35.0 -39.0 Гидроксильное число [mgKOH/g]: < 10mg

Твердый жир типа А(ЭФКО, Россия) Продукты переработки пальмоядровой основы и основы пластифицированного саломаса, без эмульгатора Температура плавления[°с]:33.0-36.0 Гидроксильное число [mgKOH/g]: 125-150 mg

Кондитерский жир (ООО СолПро, Россия) Высокотвердый пищевой саломас из хлопкового и арахисового масел Температура плавления[°с]:34.0-36.0 Гидроксильное число [mgKOH/g]: 0,4mg

Время полной деформации суппозиторных основ определяли в соответствии с методикой, описанной в

ОФС.1.4.2.0010.15 «Определение времени полной деформации суппозиториев на липофильной основе»

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

~ 95 ~

на приборе ERWEKAPM-30 (ERWEKA, Германия). Хранение суппозиториев осуществляли при температуре +8-10°С в течение месяца.

Результаты и обсуждение. Представляло интерес изучить влияние временного фактора на стабильность определяемого показателя времени полной деформа-

ции. Определяли время полной деформации изучаемых суппозиторных основ вскоре после изготовления, эксперимент в тех же условиях повторяли спустя месяц хранения образцов при температуре +8-10°С. Результаты эксперимента, как средние данные трех измерений, приведены в таблицеЗ.

Таблица 3

Время полной деформации суппозиторных основ

Время полной деформации, мин

Основа, марка После при- После 1 месяца Твин-80 Эмульгатор Т-2

готовления хранения 1% 2% 3% 1% 2% 3%

Witepsol H15 6,02±0,5 9,32±0,5 7,08±0,5 7,25±0,5 6,16±0,5 8±0,5 8,38±0,5 8,23±0,5

Witepsol W 35 6,4±0,5 8,53±0,5 6,42±0,5 6,01±0,5 5,45±0,5 6,65±0,5 6,78±0,5 6,83±0,5

Estaram H15 9,82±0,5 9,58±0,5 8,9±0,5 6,82±0,5 7,08±0,5 7,58±0,5 7,97±0,5 8,2±0,5

Estaram W 35 6,34±0,5 7,86±0,5 4,18±0,5 4,08±0,5 3,98±0,5 5,68±0,5 6,17±0,5 6,37±0,5

Suppocire BM Pellets 5,95±0,5 4,27±0,5 6,67±0,5 6±0,5 6,82±0,5 6,84±0,5 6,48±0,5 6,82±0,5

Suppocire BS2X Pellets 6,75±0,5 6,25±0,5 5,08±0,5 4,5±0,5 4,2±0,5 6,3±0,5 6,87±0,5 6,27±0,5

Твердый жир тип А 3,77±0,5 2,75±0,5 4,4±0,5 3,12±0,5 3,17±0,5 2,83±0,5 2,52±0,5 8,87±0,5

Кондитерский жир 6,2±0,5 4,67±0,5 6,03±0,5 5,72±0,5 5,5±0,5 5,06±0,5 6,34±0,5 6,43±0,5

Как видно из данных, представленных в таблице 3, изучаемые основы демонстрируют различную стабильность показателя в процессе хранения, в рамках допустимых фармакопейных норм. Наиболее стабильными по времени полной деформации являются основы Estaram H15 (9,82 мин и 9,48 мин) и Suppocire BM Pellets (6,75 мин и 6,25 мин). Наибольшему изменению в процессе хранения подвергается определяемый показатель у основы Witepsol H15 (6,02 и 8,03). Изменения времени полной дефор-

мации у основы Witepsol W35, Suppocire BS2X Pellets, Estaram W35, твердого жира типа А, кондитерского жира лежат в пределах 1-1,5 минут. В целом, у основ типа «витепсол» (Witepsol H15 и W35, Estaram H15 и W35) наблюдается тенденция к возрастанию показателя времени полной деформации в процессе хранения при температуре +8-10°С, а у основ Suppocire, твердого жира типа А и кондитерского жира - напротив - к уменьшению.

15 10 5 0  Свежеприп  1 месяц хра 6.02 1 9.32 1 8 1 03 8.53 1 9.82 1 1 9.58 1 9.4 1 8 6.34 1 7.86 1 7.75 1

Witepsol Н15 Witepsol W3 5 этовленные нения+30 минут при 25 градусах Estaram Н15 Estaram W3 5  1 месяц хранения при температуре +8-10 градусов

Рис. 1. Влияние температурных режимов хранения и отстаивания суппозиториев на показатель времени

полной деформации

Производителем оборудования для лабораторного анализа технологических характеристик суппозиториев ERWEKA для проведения некоторых тестов, среди которых определение точки плавления, рекомендовано получасовое отстаивание анализируемых образцов

при температуре 25°С для получения стабильных воспроизводимых результатов. На примере основ типа «витепсол» (Witepsol Н15 и W35, Estaram Н15 и W35) нами было изучено влияние этого фактора на определение времени полной деформации (рисунок 1).

Марки липофильных основ серий Witepsol и Es-taram марок H15 иW35 производства компаний IOI Oleo GmbH, Германия и Croda, Великобритания, соответственно, обладают схожим составом (таблица 2) и рекомендуются дистрибьюторами, как взаимозаменяемые основы. При проведении эксперимента было показано, что марки W35 обоих производителей демонстрируют схожие результаты, однако марка Es-taram H 15 производства обладает существенно более длительным временем полной деформации. В целом, по данным, изображенным на рисунке 1, можно сделать вывод, что, несмотря на то, что у всех составов в процессе хранения время полной деформации возрастает, наиболее стабильными по этому показателю являются основы Estaram (Croda). Таким образом, образцы серий Witepsol и Estaram марок H15 иW35 нельзя назвать полностью взаимозаменяемыми на основании определения показателя времени полной деформации.

Также, по результатам проведенного исследования, можно отметить, что рекомендация производителя оборудования по выдерживанию суппозиторий при комнатной температуре применима не только к определению точки плавления, но и определению времени полной деформации. Таким образом, перед измерением времени полной деформации можно рекомендовать выдерживать суппозитории 30 минут при комнатной температуре.

На следующем этапе исследований липофильных основ оценивали влияние введения эмульгатора и его концентрации на определяемый показатель. Результаты измерений времени полной деформации основ, комбинированных с эмульгатором твин-80 и эмульгатором Т-2 в концентрациях 1,2 и 3% приведены в таблице 3.

Большинство авторов в своих работах указывают на то, что полисорбат-80 используется для уменьшения времени полной деформации суппозиторных основ. Однако, в ходе проведенных исследований было показано, что такая зависимость характерна только для некоторых типов основ (Estaram H15, Estaram W 35, Suppocire BS2X Pellets, кондитерский жир) и не имеет линейной корреляции с концентрацией поли-сорбата (таблица 3). Согласно научным публикациям, эмульгатор Т-2, напротив, вводится в состав основ

для увеличения времени полной деформации. Как видно из данных таблицы 3, этот тезис может быть применим к основам Witepsol H15 и W35, Suppocire BM Pellets, твердому жиру типа А и кондитерскому жиру, и абсолютно не применим к основам Estaram и Suppocire BS2X Pellets.

Заключение. В ходе проведенных исследований была показана целесообразность проведения испытаний на определение времени полной деформации суппозиториев в процессе хранения в различных условиях. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования по определению стабильности данного показателя в процессе хранения суппозиториев методом «ускоренного старения». Также было показано, что критерий времени полной деформации зависит от множества переменных факторов - состава суппози-торной основы, ее технологических характеристик, времени и условий хранения суппозиториев, введения эмульгаторов. ГФ XIII регламентирует определение одного из показателей - время полной деформации или температуры плавления суппозиториев, становится очевидно, что только результаты комплексного определения обоих показателей могут дать более объективные результаты.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Демина Н.Б. Современные аспекты производства лекарственной формы суппозитории // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. №2 (15). С.60-69

[2] Государственная Фармакопея Российской Федерации XIII изд. URL: http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/pharmacopoeia_2_h tml/HTML/

[3] USP 38 - NF 33 United States Pharmacopoeia and National Formulary. NJ. 2015.

[4] European Pharmacopoeia 8.0, Strasbourg. 2014.

[5] The International Pharmacopoeia. 4-th ed., Vol.1-2, including First Suppl.WHO, Geneva, 2008.

[6] Абрамович Р.А. Основы разработки и технологии получения суппозиториев с использованием отечественных субстанций. Дисс. доктора фарм. наук. ФГБНУ ВИЛАР Москва. 2013.

[7] Регистр лекарственных средств России URL: https://www.rlsnet.ru

STUDY OF THE INFLUENCE OF TECHNOLOGICAL FACTORS ON THE TIME OF FULL DEFORMATION OF LIPOPHILE SUPPOSITORY BASES

Bagandova K.M., Bakhrushina E.O., Anurova M.N.

First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov, Moscow, Russian Federation

Annotation. The article presents the results of studying of the influence of technological factors on the rate time offull deformation of suppositories-placebo, manufactured at different lipophilic bases - Witepsol H 15 (IOI Oleo GmbH, Germany), Witepsol W 35 (IOI Oleo GmbH, Germany), Estaram H 15 (Croda, Great-Britain), Estaram W 35 (Croda, Great-Britain), Suppocire BM Pellets (Gattefosse, France), Suppocire BS2X Pellets (Gattefosse, France), Hard fat type A (Efco, Russia), confectionary fat (SolPro, LLC, Russia). The time of full deformation of suppositories bases, influence of environment and storage time of suppositories and also concentration and types of introduced emulsifier were study. The most widely used in the technology of suppositories surface-active substances as emulsifier were analyzed - polysorbate-80(RADIAMULUS SORB 2157, Oleon, Belgium) and emulsifier T-2 (CJSC Laskraft, Russia). The significant effect of the duration and temperature conditions of storage of suppository bases has been shown. The majority of authors in earlier publications noted that the introduction of polysorbate-80 reduces the time of full deformation of suppositories, whereas the emulsifier T-2, on the contrary, is introduced into the composition to increase this rate. During the study, did not reveal the direct dependence of the type of emulsifier introduced on changes the rate of the time of full deformation -it was shown that the increase or decrease in the analyzed technological characteristics of suppositories is very individual and depends directly on the type of the base.

Key words: suppositories, time of full deformation, emulsifier, witepsol, hard fat.

REFERENCES

[1] Diomina N.B. Modern aspects of suppositories manufacturing // Razrabotka i registracija lekarstvennyh sredstv. 2016. №2 (15).pp.60-69.

[2] The State pharmacopoeia of Russian Federation XIII. URL:

http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/pharmacopoeia_2_h tml/HTML/

[3] USP 38 - NF 33 United States Pharmacopoeia and National Formulary. NJ. 2015.

[4] European Pharmacopoeia 8.0, Strasbourg. 2014.

[5] The International Pharmacopoeia.4-th ed., Vol.1-2, including First Suppl. WHO, Geneva, 2008.

[6] Abramovich R.A. The basis of developing and technology to obtain suppositories by using domestic substances. dis.doct. farm. nauk. FGBNU VILAR Moscow. 2013.

[7] The State Register of Medicinal Remedies URL: https://www.rlsnet.ru