МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ
MACROCYCLIC ANTIBIOTICS OF WIDE SPECTRUM OF ACTION

Перекрестная ссылка
Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с международной заявкой PCT/CN2016/105043, поданной 8 ноября 2016 г., и в соответствии с международной заявкой согласно РСТ PCT/CN2015/095165, поданной 20 ноября 2015 г., обе из которых включены посредством ссылки во всей своей полноте.
Предпосылки создания изобретения
Устойчивость к антибиотикам является серьезным и прогрессирующим явлением в современной медицине, и оказалась основной проблемой здравоохранения 21-го века. Таким образом, новые классы антибиотиков широкого спектра действия, особенно таковых, которые воздействуют на новые механизмы действия, необходимы для борьбы с патогенами с множественной лекарственной устойчивостью.
Сущность изобретения
В настоящем документе описаны новые макроциклические соединения для лечения инфекций, вызываемых микроорганизмами, например, для лечения бактериальных инфекций. В соответствии с различными вариантами осуществления настоящее раскрытие предусматривает липопептидные макроциклические соединения для лечения бактериальных инфекций. В соответствии с различными вариантами осуществления настоящее раскрытие предусматривает классы и подклассы химических соединений, структурно связанных с ариломицином, для лечения бактериальных инфекций. В соответствии с различными вариантами осуществления макроциклические соединения действуют посредством ингибирования бактериальной сигнальной пептидазы 1 типа (SpsB), основного белка у бактерий.
Согласно одному аспекту в настоящем изобретении описано соединение формулы
где:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо представляет собой Н, -(C-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(C-C)алкил-C(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)алкил-NRR или -(С-С)алкил-C(O)N(R)(C-C)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
6
7
8
1
6
R, R и R каждый независимо представляет собой Н или -(C-С)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
10
1
6
R представляет собой Н или -(C-С)алкил;
11
12
23
23
23
21
22
25
26
11
18
12
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(C-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-C(O)OR, -(С-С)алкил-NRR, -(C-С)алкил-CN, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-S(O)-(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(H)CH=NH, -(C-C)алкил-N(H)C(NH)NH, -(С-С)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C-С)алкилгетероарил; или R и R объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R представляет собой Н;
15
16
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
R, R, R и R каждый независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-C(O)OR или -(C-C)алкил-NRR;
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
24
34
23
29
23
32
33
23
30
24
24
А представляет собой -CN, -CHCN, -CH=CHCN, -CHN(H)C(O)CHCN, -CHN(H)C(O)N(H)R, -C(O)N(H)R, -C(O)N(H)C(R)C(O)OR, C(O)N(H)C(R)C(O)NRR, -C(O)N(H)C(R)2C=NR, -C(O)N(H)SOH, C(O)N(H)SOCH=CH, -C(O)N(H)N(R)C(O)CH=CH, -C(O)N(H)N(R)C(O)CHCl,
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C-С)алкил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(C-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)С(O)(С-С)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(С-С)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный -С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)С(O)арил-, необязательно замещенный –N(R)SOарил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
2
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
25
26
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -СОН, -(С-С)алкил,-(С-С)алкенил, -(С-C)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -N(R)(C-C)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
каждый R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -C(O)N(R), -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
25
26
1
6
каждый R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(С-С)алкил; или R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
27
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -(C-С)алкил или -(C-С)гетероалкил;
28
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -(C-С)алкил или -(C-С)гетероалкил;
29
2
2
R представляет собой -CHC(O)NH или необязательно замещенный арил;
30
R представляет собой
32
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
33
2
1
6
2
2
R представляет собой -CHCN, -ОС(O)(С-С)алкил или -SONH;
34
2
2
2
1
6
1
6
2
2
R представляет собой -ОН, -NH, -CN, -CHCHCN, -O(С-С)алкил, -С(O)(C-С)алкил, -SONH,
р равно 0, 1 или 2; и
q равно 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I), характеризующееся структурой формулы (Ia):
6
7
8
15
16
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I) или формулы (Ia), где R, R и R представляют собой Н. Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I) или формулы (Ia), где R и R представляют собой Н.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I), характеризующееся структурой формулы (Ib):
17
18
9
9
3
1
6
3
Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), где R представляет собой -СН. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), где R представляет собой Н. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), где R представляет собой -(С-С)алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia) или (Ib), где R представляет собой -СН.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I), характеризующееся структурой формулы (Ic):
11
23
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
1
2
21
22
1
2
21
22
1
2
1
6
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R представляет собой -(C-С)алкил-OR. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R представляет собой -СНСНОН. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R представляет собой -(С-С)алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R представляет собой -(С-С)алкил-NH. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R представляет собой -CHNH. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R представляет собой -CHCHCHNH. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R представляет собой -CHCHCHCHNH. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R представляет собой -CHCHNH. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R и R каждый независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R и R каждый независимо представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib) или (Ic), где R и R каждый представляет собой -CHCHNH.
Согласно другому варианту осуществления в настоящем изобретении описано соединение формулы (I), характеризующееся структурой формулы (Id):
11
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где R представляет собой -CHNH, -CHCHNH или -CHCHCHNH.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где X представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой -О-(С-С)алкил-. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой -N(H)-(C-С)алкил-. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Y представляет собой связь. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой -(С-С)алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где Z представляет собой галоген.
Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где -X-Y-Z представляет собой
Согласно другому аспекту представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id) или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват или фармацевтически приемлемое пролекарство и его фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Согласно другому аспекту представлено применение соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id) или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или фармацевтически приемлемого пролекарства для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у пациента.
Согласно другому варианту осуществления предусмотрен способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), или фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или их фармацевтически приемлемого пролекарственного средства, с частотой и в течение времени, достаточными для обеспечения благоприятного эффекта млекопитающему. В соответствии с другим вариантом осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, вызываемую Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides гомологичной группы 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.
Согласно другому варианту осуществления бактериальной инфекций является инфекция, которая включает в себя грамотрицательные бактерии. Согласно другому варианту осуществления введение включает в себя местное применение.
В дополнительном варианте осуществления представлены способы лечения млекопитающего при необходимости такого лечения, причем способ включает в себя введение млекопитающему второго терапевтического средства. Согласно другому варианту осуществления вторым терапевтическим средством не является ингибитор SpsB. Согласно другому варианту осуществления вторым терапевтическим средством является аминогликозидный антибиотик, фторхинолоновый антибиотик, β-лактамный антибиотик, макролидный антибиотик, гликопептидный антибиотик, рифампицин, хлорамфеникол, фторамфеникол, колистин, мупироцин, бацитрацин, даптомицин или линезолид. Согласно другому варианту осуществления вторым терапевтическим средством является β-лактамный антибиотик. Согласно другому варианту осуществления β-лактамный антибиотик выбран из пенициллинов, монобактамов, цефалоспоринов, цефамицинов и карбапенемов. Согласно другому варианту осуществления β-лактамный антибиотик выбран из азлоциллина, амоксициллина, ампициллина, дорипенема, меропенема, биапенема, цефамандола, имипенема, мезлоциллина, цефметазола, цефпрозила, пиперациллина/тазобактама, карбенициллина, цефаклора, цефалотина, эртапенема, цефазолина, цефепима, цефоницида, цефокситина, цефтазидима, оксациллина, цефдинира, цефиксима, цефотаксима, цефотетана, цефподоксима, цефтизоксима, цефтриаксона, фаропенема, мециллинама, метициллина, моксалактама, тикарциллина, томопенема, цефтобипрола, цефтаролина, фломоксефа, цефпирома и цефозопрана. Дополнительный вариант осуществления включает в себя введение β-лактамазного ингибитора.
Включение признаков путем ссылки
Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящее изобретение путем ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были конкретно и отдельно обозначены, как включенные путем ссылки.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Используемые в описании и приложенной формуле изобретения формы единственного числа включают в себя ссылку на множественное число, если в контексте четко не указано иное.
Используемый в настоящем описании термин «приблизительно» по отношению к числовому значению или диапазону предусматривает степень варьирования в значении или диапазоне, например, в пределах 10% или в пределах 5% установленного значения установленного предела диапазона.
Все процентные содержания представлены в массовых процентах, если не отмечено иное.
Все средние молекулярные массы полимеров представляют собой среднемассовые молекулярные массы, если не отмечено иное.
Используемый в настоящем описании «субъект» (как в субъекте лечения) означает как млекопитающих, так и не млекопитающих. Млекопитающие включают в себя, например, людей; приматов, кроме человека, например, высшие и низшие обезьяны; и не приматов, например, собаки, кошки, крупный рогатый скот, лошади, овцы и козы. Не млекопитающие включают в себя, например, рыб и птиц.
Термины «заболевание» или «нарушение» или «патологическое состояние» использовали взаимозаменяемо и использовали по отношению к заболеваниям или состояниям, причем бактериальная SPase играет роль в биохимических механизмах, связанных с заболеванием или патологическим состоянием, в результате чего терапевтически благоприятный эффект может быть достигнут воздействием на фермент. «Воздействие» SPase может включать в себя связывание с SPase и/или ингибирование биологической активности SPase.
Выражение «эффективное количество» при использовании для описания терапии по отношению к субъекту, страдающему от нарушения, относится к количеству описанного в настоящем изобретении соединения, которое эффективно для ингибирования или иного воздействия на SPase в тканях субъекта, где SPase, связанная с нарушением, является активной, причем такое ингибирование или другое действие встречается в такой степени, которой достаточно для образования благоприятного терапевтического эффекта.
Используемый в настоящем изобретении термин «в основном» означает полностью или почти полностью; например, композиция, которая «в основном не содержит» компонент, или вообще не содержит компонент или содержит такое следовое количество, при котором любое соответствующее функциональное свойство композиции не затронуто присутствием следового количества, или соединение, которое является «в основном чистым», содержит только малые следы примесей.
«Лечение» или «терапия» в пределах значений настоящего изобретения относятся к облегчению симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или ингибированию дальнейшего развития или ухудшения таких симптомов, или предупреждению или профилактике заболевания или нарушения, или лечению заболевания или нарушения. Подобным образом, используемое в настоящем описании «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» соединения относится к количеству соединения, которое облегчает, полностью или частично, симптомы, связанные с нарушением или состоянием, или останавливает или замедляет дальнейшее развитие или ухудшение таких симптомов, или предупреждает или обеспечивает профилактику нарушения или состояния. В частности, «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, эффективному, в дозировках и для периодов необходимого времени, для достижения требуемого терапевтического результата. Терапевтически эффективное количество также является таким, при котором любые токсичные или неблагоприятные эффекты описанных в настоящем изобретении соединений сводятся к нулю под воздействием терапевтически благоприятных эффектов.
Под «химически осуществимым» подразумевается связывающее расположение или соединение, где обычно понимаемые правила органической структуры не нарушены; например, структура в рамках определения формулы изобретения, которая будет содержать в определенных ситуациях пятивалентный атом углерода, который не будет существовать в природе, будет пониматься как не включенная в формулу изобретения. Подразумевается, что раскрытые в настоящем изобретении структуры во всех своих вариантах осуществления включают в себя только «химически осуществимые» структуры и любые перечисленные структуры, которые не являются химически осуществимыми, например, структуры, показанные с различными атомами или группами, не предусмотрены для раскрытия или включения в формулу изобретения.
Если заместитель определен как атом или атомы с установленным названием «или связь», конфигурация указана, если заместитель является «связью», при помощи которой группы, которые прямо связаны с указанным заместителем, непосредственно соединены друг с другом в химически осуществимой связывающей конфигурации.
Предусмотрены все хиральные, диастереомерные, рацемические формы структуры, если конкретно не указана особая стереохимия или изомерная форма. Описанные в настоящем изобретении соединения могут включать в себя обогащенные или расщепленные оптические изомеры при любом или всех асимметрических атомах, как это видно из описания, при любой степени обогащения. Обе рацемические и диастереомерные смеси, а также отдельные оптические изомеры могут быть выделены или синтезированы, так чтобы в основном не содержать своих энантиомерных и диастереомерных участников, и они находятся в пределах объема настоящего изобретения.
1
2
3
11
12
13
14
13
14
15
14
14
15
32
34
14
3
14
3
Включение изотопной формы одного или нескольких атомов в молекулу, что отличается от встречающегося в природе изотопного распределения атома в природе, указано как «изотопно меченая форма» молекулы. Все изотопные формы атомов включены как варианты в композицию любой молекулы, если не указана конкретная изотопная форма атома. Например, любой атом водорода или набор атомов в молекуле может быть любой из изотопных форм водорода, например, протием (Н), дейтерием (Н) или тритием (Н) в любой комбинации. Подобным образом, любой атом углерода или набор атомов в молекуле может быть любой из изотопных форм углерода, например, С, С, С или С, или любой атом азота или набор атомов в молекуле может быть любой из изотопных форм азота, например, N, N или N. Молекула может включать в себя любую комбинацию изотопных форм в составляющих атомах, формирующих молекулу, изотопная форма каждого атома, формирующего молекулу, была независимо выбрана. В многомолекулярном образце соединения не у каждой отдельной молекулы обязательно одинаковая изотопная композиция. Например, образец соединения может включать в себя молекулы, содержащие многие различные изотопные композиции, такие как в образце трития или С с радиометкой, где только некоторые фракции набора молекул, формирующих макроскопический образец, содержат радиоактивный атом. Также является понятным, что многие элементы, которые сами по себе не являются искусственно изотопно обогащенными, являются смесями изотопных форм природного происхождения, таких как N и N, S и S, и т.п. Описанная в настоящем документе молекула определена как включающая в себя изотопные формы всех своих составляющих элементов в каждом положении молекулы. Как хорошо известно из области техники, изотопно меченые соединения могут быть получены традиционными способами химического синтеза, за исключением замещения изотопно меченой молекулы прекурсора. Изотопы, с радиоактивной меткой или стабильные, могут быть получены любым способом, известным из области техники, таким как образование путем поглощения нейтронов прекурсора нуклида в ядерном реакторе, циклотронными реакциями или изотопным разделением, например, при помощи масс-спектрометрии. Изотопные формы включены в прекурсоры, как требуется, для применения в любом конкретном пути синтезирования. Например, С и Н могут быть получены с применением нейтронов, образованных в ядерном реакторе. Следующие ядерные превращения С и Н включены в молекулы прекурсора с последующим дополнительным исследованием при необходимости.
rd
Используемый в настоящем описании термин «защитная группа для аминогруппы» или «N-защищенная» относится к таким группам, которые предусмотрены для защиты аминогруппы от нежелательных реакций в течение процессов синтеза и которые позже могут быть удалены с высвобождением амина. Традиционно используемые защитные группы для аминогруппы раскрыты в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3 Edition, 1999). Защитные группы для аминогруппы включают в себя ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, орто-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил, и т.п.; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, пара-толуолсульфонил и т.п.; алкокси- или арилоксикарбонильные группы (которые образуют уретаны с защищенным амином), такие как бензилоксикарбонил (Cbz), пара-хлорбензилоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, пара-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(пара-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил (Boc), диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтилоксикарбонил (Теос), феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил (Fmoc), циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и т.п.; аралкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п.; и силильные группы, такие как триметилсилил и т.п. Защитные группы для аминогруппы также включают в себя циклические защитные группы для аминогруппы, такие как фталоил и дитиосукцинимидил, которые включают аминный азот в гетероцикл. Как правило, защитные группы для аминогруппы включают в себя формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, фенилсульфонил, Alloc, Теос, бензил, Fmoc, Boc и Cbz. Для рядового специалиста является полезным навык выбирать и использовать подходящую защитную группу для аминогруппы для предстоящей задачи синтеза.
rd
Используемый в настоящем описании термин «защитная группа для гидроксила» или «О-защищенная» относится к таким группам, которые предусмотрены для защиты ОН группы от нежелательных реакций в течение процессов синтеза и которые позже могут быть удалены с высвобождением амина. Традиционно используемые защитные группы для гидроксила раскрыты в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3 Edition, 1999). Защитные группы для гидроксила включают в себя ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, орто-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и т.п.; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, пара-толуолсульфонил и т.п.; ацилоксигруппы (которые образуют уретаны с защищенным амином), такие как бензилоксикарбонил (Cbz), пара-хлорбензилоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, пара-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(пара-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил (Boc), диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтилоксикарбонил (Теос), феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил (Fmoc), циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и т.п.; аралкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п.; и силильные группы, такие как триметилсилил и т.п. Для рядового специалиста является полезным навык выбирать и использовать подходящую защитную группу для гидроксила для предстоящей задачи синтеза.
2
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
0-2
2
0-2
2
2
2
2
2
2
2
2
В целом, «замещенный» относится к органической группе, как определено в настоящем описании, в которой одна или несколько связей с атомом водорода, содержащимся в ней, заменены одной или несколькими связями с неводородным атомом, таким как галоген (т.е. F, Cl, Br и I); атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, аралкилоксигруппы, оксо(карбонил) группы, карбоксильные группы, включая карбоновые кислоты, карбоксилаты и сложные эфиры карбоновых кислот; атом серы в группах, таких как тиольные группы, алкильные и арильные сульфидные группы, сульфоксидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфонамидные группы; атом азота в группах, таких как амины, гидроксиламины, нитрилы, нитрогруппы, N-оксиды, гидразиды, азиды и енамины; и другими гетероатомами в различных других группах. Неограничивающие примеры заместителей, которые могут быть связаны с замещенным атомом углерода (или другим) включают в себя F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R'), CN, NO, NO, ONO, азидо, CF, OCF, R', О (оксо), S (тионо), C(O), S(O), метилендиокси, этилендиокси, N(R'), SR', SOR', SOR', SON(R'), SOR', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CHC(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R'), OC(O)N(R'), C(S)N(R'), (CH)N(R')C(O)R') (CH)N(R')N(R'), N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R'), N(R')SOR', N(R')SON(R'), N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R'), N(R')C(S)N(R'), N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R'), C(O)N(OR')R' или C(=NOR')R', где R' может быть водородом или фрагментом на основе углерода, и где фрагмент на основе углерода может сам быть дополнительно замещенным.
Если заместитель одновалентный, такой как, например, F или О, он связан с другим атомом одной связью. Если заместитель более чем одновалентный, такой как О, который является двухвалентным, он может быть связан с другими атомами более чем одной связью, т.е. двухвалентный заместитель связан двойной связью; например, С, замещенный О, образует карбонильную группу, С=O, которая также может быть записана как «СО», «C(O)» или «C(=O)», где С и О связаны двойной связью. Если атом углерода замещен кислородной группой с двойной связью (=O), кислородный заместитель назван «оксо» группа. Если двухвалентный заместитель, такой как NR, связан с атомом углерода двойной связью, полученная группа C(=NR) названа «имино» группа. Если двухвалентный заместитель, такой как S, связан с атомом углерода двойной связью, полученная группа C(=S) названа «тиокарбонильная» группа.
2
2
n
2
n
Альтернативно, двухвалентный заместитель, такой как О, S, С(O), S(O) или S(O), может быть связан двумя простыми связями с двумя разными атомами углерода. Например, О, двухвалентный заместитель, может быть связан с каждым из двух смежных атомов углерода с обеспечением эпоксидной группы, или О может образовывать эфирную группу с мостиковыми связями, называемую «окси» группа, между смежными или не смежными атомами углерода, например, образование мостиковых связей 1,4-атомов углерода циклогексильной группы с образованием [2.2.1]-оксабициклической системы. Кроме того, любой заместитель может быть связан с атомом углерода или другим атомом при помощи линкера, такого как (СН) или (CR'), где n равно 1, 2, 3 или более и каждый R' выбран независимо.
2
2
2
С(O) и S(O) группы могут быть связаны с одним или двумя гетероатомами, такими как азот, а не с атомом углерода. Например, если группа С(O) связана с одним атомом углерода и одним атомом азота, полученная группа называется «амид» или «карбоксамид». Если группа С(О) связана с двумя атомами азота, функциональная группа называется мочевина. Если группа S(O) связана с одним атомом углерода и одним атомом азота, полученная группа называется «сульфонамид». Если группа S(O) связана с двумя атомами азота, полученная группа называется «сульфамат».
Замещенные алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные и циклоалкенильные группы, а также другие замещенные группы также включают в себя группы, в которых одна или несколько связей с атомом водорода заменены одной или несколькими связями, включая двойные или тройные связи, с атомом углерода или с гетероатомом, таким как без ограничения кислород в карбонильных (оксо), карбоксильных, сложноэфирных, амидных, имидных, уретановых и мочевинных группах; и азот в иминах, гидроксииминах, оксимах, гидразонах, амидинах, гуанидинах и нитрилах.
Замещенные кольцевые группы, такие как замещенные циклоалкильные, арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы, также включают в себя кольца и конденсированные кольцевые системы, в которых связь с атомом водорода заменена связью с атомом углерода. Таким образом, замещенные циклоалкильные, арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы также могут быть замещены алкильными, алкенильными и алкинильными группами, как определено в настоящем описании.
Под «кольцевой системой» как используемого в настоящем описании термина подразумевается фрагмент, содержащий одно, два, три или более колец, которые могут быть замещены не кольцевыми группами или другими кольцевыми системами, или тем и другим, которые могут быть полностью насыщенными, частично ненасыщенными, полностью ненасыщенными или ароматическими, и если кольцевая система включает в себя более одного кольца, кольца могут быть конденсированными, с мостиковыми связями или спироциклическими. Под «спироциклическим» подразумевается класс структур, где два кольца конденсированы при одном тетраэдрическом атоме углерода, как хорошо известно из области техники.
Что касается любой из описанных в настоящем изобретении групп, которые содержат один или несколько заместителей, безусловно, является понятным, что такие группы не содержат никакого замещения или моделей замещения, которые являются стерически невозможными и/или синтетически не осуществимыми. Кроме того, соединения такого раскрытого объекта изобретения включают в себя все стереохимические изомеры, возникающие в результате замещения таких соединений.
Выбранные заместители в описанных в настоящем изобретении соединениях присутствуют в рекурсивной степени. В этом контексте «рекурсивный заместитель» означает, что заместитель может описывать другой вариант себя или другого заместителя, который сам описывает первый заместитель. Из-за рекурсивной природы таких заместителей теоретически большое число может присутствовать в любом представленном пункте формулы изобретения. Специалисту в области медицинской химии и органической химии будет понятно, что общее число таких заместителей в разумных пределах ограничено требуемыми свойствами заданного соединения. Такие свойства включают в себя в качестве примера и без ограничений физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или log Р, способность к нанесению, такая как действие в отношении предусмотренной цели, и практические свойства, такие как легкость синтеза.
Рекурсивные заместители находятся в предполагаемом аспекте раскрытого объекта изобретения. Специалисту в области медицинской и органической химии будет понятна разносторонность таких заместителей. До степени, в которой рекурсивные заместители находятся в пункте формулы раскрытого объекта изобретения, общее число должно быть определено, как изложено выше.
Алкильные группы включают в себя алкильные группы и циклоалкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до приблизительно 20 атомов углерода и типично от 1 до 12 атомов углерода или согласно некоторым вариантам осуществления от 1 до 8 атомов углерода. Примеры алкильных групп с неразветвленной цепью включают в себя группы с от 1 до 8 атомов углерода, такие как метальные, этильные, н-пропильные, н-бутильные, н-пентильные, н-гексильные, н-гептильные и н-октильные группы. Примеры алкильных групп с разветвленной цепью включают в себя без ограничения изопропильные, изо-бутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, неопентильные, изопентильные и 2,2-диметилпропильные группы. Используемый в настоящем описании термин «алкил» охватывает н-алкильные, изоалкильные и антеизоалкильные группы, а также другие формы алкила с разветвленной цепью. Типичные замещенные алкильные группы могут быть замещены один или несколько раз любой из групп, изложенный выше, например, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновыми группами.
Термин «алкилен» означает неразветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с атомами углерода в количестве от одного до шести или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с атомами углерода в количестве от одного до шести, если не отмечено иное, такой как метилен, этилен, пропилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.
Термин «карбонил» означает С=O.
Термины «карбокси» и «гидроксикарбонил» означают СООН.
Циклоалкильными группами являются циклические алкильные группы, такие как без ограничения циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные, циклогептильные и циклооктильные группы. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа может содержать от 3 до приблизительно 8-12 кольцевых членов, причем согласно другим вариантам осуществления число кольцевых атомов углерода находится в диапазоне от 3 до 4, 5, 6 или 7. Циклоалкильные группы дополнительно включают в себя полициклические циклоалкильные группы, такие как без ограничения норборнильные, адамантильные, борнильные, камфенильные, изокамфенильные и каренильные группы, и конденсированные кольца, такие как без ограничения декалинил и т.п. Циклоалкильные группы также включают в себя кольца, которые замещены алкильными группами с неразветвленной или разветвленной цепью, как определено выше. Типичные замещенные циклоалкильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, такие как без ограничения 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- или 2,6-дизамещенные циклогексильные группы или моно-, ди- или тризамещенные норборнильные или циклогептильные группы, которые могут быть замещены, например, амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеновыми группами. Термин «циклоалкенил» отдельно или в комбинации означает циклическую алкенильную группу.
Термины «карбоциклический», «карбоциклильный» и «карбоцикл» означает кольцевую структуру, где атомами кольца являются атомы углерода, например, циклоалкильная группа или арильная группа. Согласно некоторым вариантам осуществления карбоцикл содержит от 3 до 8 кольцевых членов, причем согласно другим вариантам осуществления число кольцевых атомов углерода равно 4, 5, 6 или 7. Если конкретно не указано, карбоциклическое кольцо может быть замещено не менее N-1 заместителями, где N представляет собой размер карбоциклического кольца, например, алкильными, алкенильными, алкинильными, амино, арильными, гидрокси, циано, карбокси, гетероарильными, гетероциклильными, нитро, тио, алкокси и галогеновыми группами, или другими группами, как изложено выше. Карбоциклильным кольцом может быть циклоалкильное кольцо, циклоалкенильное кольцо или арильное кольцо. Карбоциклил может быть моноциклическим или полициклическим, и если он полициклический, каждое кольцо независимо может быть циклоалкильным кольцом, циклоалкенильным кольцом или арильным кольцом.
(Циклоалкил)алкильные группы, также называемые как циклоалкилалкил, представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с циклоалкильной группой, как определено выше.
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
Алкенильные группы включают в себя алкильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью и циклические алкильные группы, как определено выше, за исключением того, что существует по меньшей мере одна двойная связь между двумя атомами углерода. Таким образом, алкенильные группы содержат от 2 до приблизительно 20 атомов углерода и типично от 2 до 12 атомов углерода или согласно некоторым вариантам осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают в себя без ограничения винил, -СН=СН(СН), -СН=С(СН), -С(СН)=СН, -С(СН)=СН(СН), -С(СНСН)=СН, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил, среди прочего.
Циклоалкенильные группы включают в себя циклоалкильные группы, содержащие по меньшей мере одну двойную связь между 2 атомами углерода. Таким образом, например, циклоалкенильные группы включают в себя без ограничения циклогексенильные, циклопентенильные и циклогексадиенильные группы. Циклоалкенильные группы могут содержать от 3 до приблизительно 8-12 кольцевых членов, причем согласно другим вариантам осуществления число кольцевых атомов углерода находится в диапазоне от 3 до 5, 6 или 7. Циклоалкильные группы дополнительно включают в себя полициклические циклоалкильные группы, такие как без ограничения норборнильные, адамантильные, борнильные, камфенильные, изокамфенильные и каренильные группы, и конденсированные кольца, такие как без ограничения декалинил и т.п., при условии, что они включают в себя по меньшей мере одну двойную связь в пределах кольца. Циклоалкенильные группы также включают в себя кольца, которые замещены алкильными группами с неразветвленной или разветвленной цепью, как определено выше.
(Циклоалкенил)алкильными группами являются алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с циклоалкенильной группой, как определено выше.
3
2
3
2
2
3
2
2
3
Алкинильные группы включают в себя алкильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью, за исключением того, что существует по меньшей мере одна тройная связь между двумя атомами углерода. Таким образом, алкинильные группы содержат от 2 до приблизительно 20 атомов углерода и типично от 2 до 12 атомов углерода или согласно некоторым вариантам осуществления от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают в себя без ограничения -С≡СН, -C≡C(CH), -C≡С(СНСН), -CHC≡СН, -СНС≡С(СН) и -СНС≡C(СНСН), среди прочего.
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
Термин «гетероалкил» сам по себе или в комбинации с другим термином означает, если не отмечено иное, устойчивую алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящую из установленного числа атомов углерода и одного или двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а азотный гетероатом может быть необязательно кватернизован. Гетероатом(ы) может(гут) быть размещен(ы) в любом положении гетероалкильной группы, включая положение между остатком гетероалкильной группы и фрагментом, к которому он присоединен, а также присоединен к самому конечному атому углерода в гетероалкильной группе. Примеры включают в себя: -О-СН-СН-СН, -СН-СНСН-ОН, -CH-CH-NH-CH, -CH-S-CH-CH, -CHCH-S(=O)-СН и -СНСН-О-СНСН-О-СН. До двух гетероатомов могут быть последовательно расположенными, как, например, -CH-NH-OCH или -CH-CH-S-S-CH.
«Гетероциклоалкильное» кольцо представляет собой циклоалкильное кольцо, содержащее меньшей мере один гетероатом. Гетероциклоалкильное кольцо также может быть названо «гетероциклил», как описано ниже.
3
2
2
3
3
3
2
2
2
2
3
Термин «гетероалкенил» сам по себе или в комбинации с другим термином означает, если не отмечено иное, стабильную мононенасыщенную или диненасыщенную углеводородную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящую из установленного числа атомов углерода и одного или двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а азотный гетероатом необязательно может быть кватернизован. До двух гетероатомов может быть размещено последовательно. Примеры включают в себя -СН=СН-O-СН, -СН=СН-СН-ОН, -CH-CH=N-OCH, -CH=CH-N(CH)-CH, -СН-CH=CH-CH-SH и -СН=СН-O-СНСН-O-СН.
Арильные группы представляют собой циклические ароматические углеводороды, которые не содержат гетероатомов в кольце. Таким образом, арильные группы включают в себя без ограничения фенильные, азуленильные, гепталенильные, бифенильные, индаценильные, флуоренильные, фенантренильные, трифениленильные, пиренильные, нафтаценильные, хризенильные, бифениленильные, антраценильные и нафтильные группы. Согласно некоторым вариантам осуществления арильные группы содержат от приблизительно 6 до приблизительно 14 атомов углерода в кольцевых фрагментах групп. Арильные группы могут быть незамещенными или замещенными, как определено выше. Типичные замещенные арильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, например, без ограничения 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенными фенильными или 2-8-замещенными нафтильными группами, которые могут быть замещены углеродными или не углеродными группами, которые перечислены выше.
Аралкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с арильной группой, как определено выше Типичные аралкильные группы включают в себя бензильные и фенилэтильные группы и конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, такие как 4-этилинданил. Аралкенильная группа представляет собой алкенильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с арильной группой, как определено выше.
2
4
Гетероциклильные группы или термин «гетероциклил» включает в себя ароматические и не ароматические циклические соединения, содержащие 3 или более кольцевых членов, из которых один или несколько являлись гетероатомом, таким как без ограничения N, О и S. Таким образом, гетероциклил может быть гетероциклоалкилом или гетероарилом, или если он полициклический, то любой их комбинацией. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклильные группы включают в себя от 3 до приблизительно 20 кольцевых членов, при этом другие такие группы содержат от 3 до приблизительно 15 кольцевых членов. Гетероциклильная группа, обозначенная как С-гетероциклил, может быть 5-кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и т.п. Аналогичным образом, С-гетероциклил может быть 5-кольцом с одним гетероатомом, 6-кольцом с двумя гетероатомами и т.п. Число атомов углерода плюс число гетероатомов дает в сумме общее число кольцевых атомов. Гетероциклильное кольцо также может включать в себя одну или несколько двойных связей. Гетероарильное кольцо представляет собой вариант осуществления гетероциклильной группы. Выражение «гетероциклильная группа» включает в себя конденсированные типы колец, включая такие, которые содержат конденсированные ароматические и не ароматические группы. Например, диоксоланильное кольцо и бенздиоксоланильная кольцевая система (метилендиоксифенильная кольцевая система) оба представляют собой гетероциклильные группы в пределах значения настоящего изобретения. Выражение также включает в себя полициклические кольцевые системы, содержащие гетероатом, такие как без ограничения хинуклидинил. Гетероциклильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещенными, как обсуждалось выше. Гетероциклильные группы включают в себя без ограничения пирролидинильные, пиперидинильные, пиперазинильные, морфолинильные, пирролильные, пиразолильные, триазолильные, тетразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, тиазолильные, пиридинильные, тиофенильные, бензотиофенильные, бензофуранильные, дигидробензофуранильные, индолильные, дигидроиндолильные, азаиндолильные, индазолильные, бензимидазолильные, азабензимидазолильные, бензоксазолильные, бензотиазолильные, бензотиадиазолильные, имидазопиридинильные, изоксазолопиридинильные, тианафталенильные, пуринильные, ксантинильные, аденинильные, гуанинильные, хинолинильные, изохинолинильные, тетрагидрохинолинильные, хиноксалинильные и хиназолинильные группы. Типичные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, такими как без ограничения пиперидинильные или хинолинильные группы, которые являются 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенными или дизамещенными группами, которые изложены выше.
2
4
Гетероарильные группы представляют собой ароматические циклические соединения, содержащие 5 или более кольцевых членов, из которых один или несколько членов представляют собой гетероатом, такой как без ограничения N, О и S; например, гетероарильные кольца могут содержать от 5 до приблизительно 8-12 кольцевых членов. Гетероарильная группа представляет собой разные гетероциклильные группы, которые обладают ароматической электронной структурой. Гетероарильная группа, обозначенная как С-гетероарил, может быть 5-кольцом с двумя атомами углерода и тремя гетероатомами, 6-кольцом с двумя атомами углерода и четырьмя гетероатомами и т.п. Аналогичным образом, С-гетероарил может быть 5-кольцом с одним гетероатомом, 6-кольцом с двумя гетероатомами и т.п. Число атомов углерода плюс число гетероатомов дает в сумме общее число кольцевых атомов. Гетероарильные группы включают в себя без ограничения такие группы, как пирролильные, пиразолильные, триазолильные, тетразолильные, оксазолильные, изоксазолильные, тиазолильные, пиридинильные, тиофенильные, бензотиофенильные, бензофуранильные, индолильные, азаиндолильные, индазолильные, бензимидазолильные, азабензимидазолильные, бензоксазолильные, бензотиазолильные, бензотиадиазолильные, имидазопиридинильные, изоксазолопиридинильные, тианафталенильные, пуринильные, ксантинильные, аденинильные, гуанинильные, хинолинильные, изохинолинильные, тетрагидрохинолинильные, хиноксалинильные и хиназолинильные группы. Гетероарильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещены группами, как обсуждалось выше. Типичные замещенные гетероарильные группы могут быть замещены один или несколько раз группами, которые изложены выше.
Дополнительные примеры арильных и гетероарильных групп включают в себя без ограничения фенил, бифенил, инденил, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), N-гидрокситетразолил, N-гидрокситриазолил, N-гидроксиимидазолил, антраценил (1-антраценил, 2-антраценил, 3-антраценил), тиофенил (2-тиенил, 3-тиенил), фурил (2-фурил, 3-фурил), индолил, оксадиазолил, изоксазолил, хиназолинил, флуоренил, ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил (2-пирролил), пиразолил (3-пиразолил), имидазолил (1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил), хинолил (2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил), бензо[b]фуранил (2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил, 4-бензо[b]фуранил, 5-бензо[b]фуранил, 6-бензо[b]фуранил, 7-бензо[b]фуранил), 2,3-дигидробензо[b]фуранил (2-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 3-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 4-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 5-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 6-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 7-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), бензо[b]тиофенил (2-бензо[b]тиофенил, 3-бензо[b]тиофенил, 4-бензо[b]тиофенил, 5-бензо[b]тиофенил, 6-бензо[b]тиофенил, 7-бензо[b]тиофенил), 2,3-дигидробензо[b]тиофенил, (2-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 3-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 4-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 5-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 6-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), 7-(2,3-дигидробензо[b]тиофенил), индолил (1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), индазол (1-индазолил, 3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 6-индазолил, 7-индазолил), бензимидазолил (1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 7-бензимидазолил, 8-бензимидазолил), бензоксазолил (1-бензоксазолил, 2-бензоксазолил), бензотиазолил (1-бензотиазолил, 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-бензотиазолил), карбазолил (1-карбазолил, 2-карбазолил, 3-карбазолил, 4-карбазолил), 5Н-дибенз[b,f]азепин (5Н-дибенз[b,f]азепин-1-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-2-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-4-ил, 5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил), 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин (10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-1-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-2-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-4-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-ил), и т.п.
Гетероциклилалкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы, как определено выше, заменена связью с гетероциклильной группой, как определено выше. Типичные гетероциклильные алкильные группы включают в себя без ограничения фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, пиридин-3-илметил, тетрагидрофуран-2-илэтил и индол-2-илпропил.
Гетероарилалкильные группы представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь алкильной группы заменена связью с гетероарильной группой, как определено выше.
Термин «алкокси» относится к атому кислорода, соединенному с алкильной группой, включая циклоалкильную группу, как определено выше. Примеры неразветвленных алкоксигрупп включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п. Примеры разветвленного алкокси включают в себя без ограничения изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси, изогексилокси и т.п. Примеры циклического алкокси включают в себя без ограничения циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п. Алкоксигруппа может включать в себя от одного до приблизительно 12-20 атомов углерода, связанных с атомом кислорода, и дополнительно может включать в себя двойные или тройные связи, а также может включать в себя гетероатомы. Например, аллилоксигруппа представляет собой алкоксигруппу в пределах значения настоящего изобретения. Метоксиэтоксигруппа также представляет собой алкоксигруппу в пределах значения настоящего изобретения, что и метилендиоксигруппа, в контексте, где два смежных атома структур при этом замещены.
Термин «тиоалкокси» относится к определенной ранее алкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через атом серы.
Термин «гликозилоксиокси» относится к гликозиду, присоединенному к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
Термин «алкоксикарбонил» представляет собой сложноэфирную группу; т.е. алкоксигруппу, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п.
Термины «гало» или «галоген» или «галогенид» сами по себе или как часть другого заместителя означают, если не отмечено иное, атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно, фтора, хлора или брома.
«Галогеналкильная» группа включает в себя моногалогеналкильные группы, полигалогеналкильные группы, где все атомы галогена могут быть одинаковыми или разными, и пергалогеналкильные группы, где все атомы водорода заменены атомами галогена, такими как фтор. Примеры галогеналкила включают в себя трифторметил, 1,1-дихлоэтил, 1,2-дихлоэтил, 1,3-дибром-3,3-дифторпропил, перфторбутил и т.п.
«Галогеналкокси» группа включает моногалогеналкоксигруппы, полигалогеналкоксигруппы, где все атомы галогена могут быть одинаковыми или разными, и пергалогеналкоксигруппы, где все атомы водорода заменены атомами галогена, такими как фтор. Примеры галогеналкокси включают в себя трифторметокси, 1,1-дихлорэтокси, 1,2-дихлорэтокси, 1,3-дибром-3,3-дифторпропокси, перфторбутокси и т.п.
х
у
1
6
1
3
3
Термин «(С-С)перфторалкил», где х<у, означает алкильную группу с минимумом х атомов углерода и максимумом у атомов углерода, где все атомы водорода заменены атомами фтора. Предпочтительным является -(С-С)перфторалкил, более предпочтительным является -(С-С)перфторалкил, наиболее предпочтительным является -CF.
х
у
1
6
1
3
2
Термин «(С-С)перфторалкилен, где х<у, означает алкиленовую группу с минимумом х атомов углерода и максимумом у атомов углерода, где все атомы водорода заменены атомами фтора. Предпочтительным является -(C-С)перфторалкилен, более предпочтительным является -(С-С)перфторалкилен, наиболее предпочтительным является -CF-.
Термины «арилокси» и «арилалкокси» относятся к, соответственно, арильной группе, связанной с атомом кислорода, и аралкильной группе, связанной с атомом кислорода при алкильном фрагменте. Примеры включают в себя без ограничения фенокси, нафтилокси и бензилокси.
«Ацильная» группа как используемый в настоящем описании термин относится к группе, содержащей карбонильный фрагмент, где группа связана через карбонильный углеродный атом. Карбонильный углеродный атом также связан с другим атомом углерода, который может быть частью алкильной, арильной, аралкильной, циклоалкильной, циклоалкилалкильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной, гетероарилалкильной группы или т.п. В особом случае, где карбонильный углеродный атом связан с атомом водорода, группа является «формильной» группой, ацильной группой как используемый в настоящем описании термин. Ацильная группа может включать в себя от 0 до приблизительно 12-20 дополнительных атомов углерода, связанных с карбонильной группой. Ацильная группа может включать в себя двойные или тройные связи в пределах значения настоящего изобретения. Акрилоильная группа является примером ацильной группы. Ацильная группа также может включать в себя гетероатомы в пределах значения настоящего изобретения. Никотиноильная группа (пиридил-3-карбонил) является примером ацильной группы в пределах значения настоящего изобретения. Другие примеры включают в себя ацетильные, бензоильные, фенилацетильные, пиридилацетильные, циннамоильные и акрилоильные группы и т.п. Если группа, содержащая атом углерода, который связан с атомом углерода карбонила, содержит атом галогена, группа называется «галогенацильная» группа. Примером является трифторацетильная группа.
3
2
2
3
Термин «амин» включает в себя первичные, вторичные и третичные амины, содержащие, например, формулу N(группа) где каждая группа независимо может быть Н или не-Н, такая как алкил, арил и т.п. Амины включают в себя без ограничения R-NH, например, алкиламины, ариламины, алкилариламины; RNH, где каждый R независимо выбран, такой как диалкиламины, диариламины, аралкиламины, гетероциклиламины и т.п.; и RN, где каждый R независимо выбран, такой как триалкиламины, диалкилариламины, алкилдиариламины, триариламины и т.п. Термин «амин» также включает в себя аммонийные ионы, как используется в настоящем описании.
2
2
3
3
+
+
«Амино» группа является заместителем формы -NH, -NHR, -NR, -NR, где каждый R независимо выбран, и протонированными формами каждого, за исключением -NR, который не может быть протонирован. Соответствующим образом, любое соединение, замещенное аминогруппой, может рассматриваться как амин. «Аминогруппа» в пределах значения настоящего изобретения может быть первичной, вторичной, третичной или четвертичной аминогруппой. «Алкиламино» группа включает в себя моноалкиламино, диалкиламино и триалкиламиногруппу.
4
+
«Аммонийный» ион включает в себя незамещенный аммонийный ион NH, но если не отмечено иное, он также включает в себя любые протонированные или кватернизованные формы аминов. Таким образом, триметиламония гидрохлорид и тетраметиламмония хлорид оба являются аммонийными ионами и аминами в пределах значения настоящего изобретения.
2
2
2
Термин «амид» (или «амидо») включает в себя С- и N-амидные группы, например, -C(O)NR и -NRC(O)R группы, соответственно. Таким образом, амидные группы включат в себя без ограничения первичные карбоксамидные группы (-С(О)NH) и формамидые группы (-NHC(O)H). «Карбоксамидо» или «аминокарбонильная» группа является группой формулы C(O)NR, где R может быть Н, алкилом, арилом и т.п.
3
3
2
2
3
-
-
Термин «азидо» относится к N группе. «Азид» может быть органическим азидом или может быть солью азидного (N) аниона. Термин «нитро» относится к NO группе, связанной с органическим фрагментом. Термин «нитрозо» относится к NO группе, связанной с органическим фрагментом. Термин нитрат относится к ONO группе, связанной с органическим фрагментом, или к соли нитратного (NO) аниона.
2
Термин «уретан» («карбамоил» или «карбамил») включает в себя N- и О-уретановые группы, т.е., -NRC(O)OR и -OC(O)NR группы, соответственно.
2
2
2
2
2
Термин «сульфонамид» (или «сульфонамидо») включает в себя S- и N-сульфонамидные группы, т.е., -SONR и -NRSOR группы, соответственно. Таким образом, сульфонамидные группы включают в себя без ограничения сульфамоильные группы (-SONH). Является понятным, что сероорганическая структура, представленная формулой -S(O)(NR)-, относится к сульфоксимину, где оба атома кислорода и азота связаны с атомом серы, который также связан с двумя атомами углерода.
2
2
Термин «амидин» или «амидино» включает в себя группы формулы -C(NR)NR. Как правило, амидиногруппа представляет собой -C(NH)NH.
2
2
Термин «гуанидин» или «гуанидино» включает в себя группы формулы -NRC(NR)NR. Как правило, гуанидиногруппа представляет собой -NHC(NH)NH.
Термин «кольцо, полученное из сахара» относится к соединению, которое образует кольцо путем удаления атомов водорода из двух гидроксильных групп любого сахара.
4
+
«Соль», как хорошо известно из области техники, включает в себя органическое соединение, такое как карбоновая кислота, сульфоновая кислота или амин, в ионной форме в комбинации с противоионом. Например, кислоты в своей анионной форме могут образовывать соли с катионами, такими как катионы металлов, например, натрия, калия и т.п.; с аммонийными солями, такими как NH, или катионами различных аминов, включая тетраалкиламмонийные соли, такие как тетраметиламмоний, или другими катионами, такими как триметилсульфоний и т.п. «Фармацевтически приемлемая» или «фармакологически приемлемая» соль представляет собой соль, образованную из иона, который был одобрен для потребления человеком и обычно является не токсичным, такую как хлоридная соль или натриевая соль. «Цвиттерион» представляет собой внутреннюю соль, которая может быть образована в молекуле, которая содержит по меньшей мере две ионогенные группы, одна образует анион, а вторая катион, которые служат для баланса друг друга. Например, аминокислоты, такие как глицин, могут существовать в цвиттерионной форме. «Цвиттерион» представляет собой соль в пределах значения настоящего изобретения. Описанные в настоящем изобретении соединения могут принимать форму солей. Термин «соли» охватывает аддитивные соли свободных кислот или свободных оснований, которые являются описанными в настоящем изобретении соединениями. Соли могут быть «фармацевтически приемлемыми солями». Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые обладают профилями токсичности в пределах диапазона, который позволяет использование в фармацевтических применениях. Фармацевтически неприемлемые соли могут при этом обладать такими свойствами, как высокая степень кристалличности, что применимо на практике настоящего изобретения, так, например, применение при способе синтеза, очистки или составлении соединение по настоящему изобретению.
Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примеры неорганических кислот включают в себя хлористоводородные, бромистоводородные, йодистоводородные, азотные, угольные, серные и фосфорные кислоты. Соответствующие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примеры которых включают в себя муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, виннокаменную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную, аминобензойную, 4-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памовую), метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, пантотеновую, трифторметансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, пара-толуолсульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, стеариновую, альгиновую, β-гидроксимасляную, салициловую, галактаровую и галактуроновую кислоту. Примеры фармацевтически неприемлемых кислотно-аддитивных солей включают в себя, например, перхлораты и тетрафторбораты.
Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по настоящему раскрытию включают в себя, например, соли металлов, включая соли щелочного металла, щелочноземельного металла и соли переходных металлов такие как, например, соли кальция, магния, калия, натрия и цинка. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли также включают в себя органические соли, полученные из основных аминов, таких как, например, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (N-метилглюкамин) и прокаин. Примеры фармацевтически неприемлемых основно-аддитивных солей включают в себя соли лития и цианатные соли. Хотя фармацевтически неприемлемые соли обычно не применимы в качестве лекарственных средств, такие соли могут быть применимы, например, в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), например, при их очистке перекристаллизацией. Все эти соли могут быть получены традиционными способами из соответствующего соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id) путем осуществления взаимодействия, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id). Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к нетоксичным неорганическим или органическим кислотно- и/или основно-аддитивным солям, см., например, Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, что включено в настоящее описание путем ссылки.
«Гидрат» представляет собой соединение, которое существует в композиции с молекулами воды. Композиция может включать в себя воду в стехиометрических количествах, например, моногидрат или дигидрат, или может включать в себя воду в случайном количестве. В качестве используемого в настоящем описании термина «гидрат» относится к твердой форме, т.е. соединение в водном растворе, при этом оно может быть гидратировано, не является гидратом в качестве используемого в настоящем описании термина.
«Сольват» представляет собой подобную композицию, за исключением того, что растворитель, отличный от воды, заменяет воду. Например, метанол или этанол могут образовывать «алкоголят», который может в свою очередь быть стехиометрическим или не стехиометрическим. В качестве используемого в настоящем описании термина «сольват» относится к твердой форме, т.е. соединение в растворе растворителя, при этом оно может быть сольватировано, не является сольватом в качестве используемого в настоящем описании термина.
«Пролекарство», как хорошо известно из области техники, является веществом, которое может быть введено пациенту, где вещество превращено in vivo под воздействием биохимических веществ внутри организма пациента, таких как ферменты, в активный фармацевтический ингредиент. Примеры пролекарств включают в себя сложные эфиры карбоновокислотных групп, которые могут быть гидролизованы эндогенными эстеразами, которые входят в кровоток людей и других млекопитающих. Дополнительные примеры пролекарств включают в себя боронатные сложные эфиры, которые могут быть гидролизованы при физиологических условиях с получением соответствующей бороновой кислоты. Общепринятые способы выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в «Design of Prodrugs)), ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Кроме того, если признаки или аспекты настоящего раскрытия описаны в отношении групп Маркуша, специалисты настоящей области техники придут к выводу, что описанные в настоящем изобретении соединения также тем самым описаны в отношении любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша. Например, если X описан как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, утверждения, что X представляет собой бром и утверждения, что X представляет собой бром и хлор, описаны полностью. Более того, если признаки или аспекты настоящего раскрытия описаны в отношении групп Маркуша, специалисты настоящей области техники придут к выводу, что настоящее раскрытие также тем самым описано в отношении любой комбинации отдельных членов или подгрупп членов групп Маркуша. Таким образом, например, если X описан как выбранный из группы, состоящей из брома, хлора и йода, и Y описан как выбранный из группы, состоящей из метила, этила и пропила, утверждения, что X представляет собой бром и Y представляет собой метил, описаны полностью.
Если значение переменной, которая обязательно является целым числом, например, число атомов углерода в алкильной группе или число заместителей в кольце, описано в виде диапазона, например, 0-4, это означает, что значение может быть любым целым числом от 0 до 4 включительно, т.е. 0, 1, 2, 3 или 4.
Согласно различным вариантам осуществления соединение или группа соединений, которые используются в способах по настоящему изобретению, могут быть любой из любых комбинаций и/или подкомбинаций вышеуказанных вариантов осуществления.
Согласно различным вариантам осуществления представлено соединение, как показано в любом из примеров или среди приводимых в качестве примера соединений. Условия могут относиться к любой из раскрытых категорий и вариантов осуществления, где любой один или несколько других раскрытых выше вариантов осуществления или видовых признаков могут быть исключены из таких категорий или вариантов осуществления.
Настоящее раскрытие дополнительно охватывает выделенные соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id). Выражение «выделенное соединение» относится к получению соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id) или смеси соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), где выделенное соединение было отделено от используемых реагентов и/или от образованных побочных продуктов при синтезе соединения или соединений. «Выделенное» не означает, что получение является технически чистым (гомогенным), но оно является достаточно чистым для соединения в форме, в которой оно может быть использовано в терапевтических целях. Предпочтительно «выделенное соединение» относится к препарату соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id) или смеси соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id), что содержит указанное соединение или смесь соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id) в количестве по меньшей мере 10 процентов по массе от общей массы. Предпочтительно препарат содержит указанное соединение или смесь соединений в количестве по меньшей мере 50 процентов по массе от общей массы; более предпочтительно по меньшей мере 80 процентов по массе от общей массы; и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 процентов, по меньшей мере 95 процентов или по меньшей мере 98 процентов по массе от общей массы препарата.
Описанные в настоящем изобретении соединения и промежуточные соединения могут быть выделены из их реакционных смесей и очищены стандартными методиками, такими как фильтрация, жидкость-жидкостная экстракция, твердофазная экстракция, дистилляция, перекристаллизация или хроматография, включая колоночную флеш-хроматографию или HPLC.
Изомерия и таутомерия в описанных в настоящем изобретении соединениях
Таутомерия
В пределах раскрытия настоящего изобретения является понятным, что соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic) или (Id) может проявлять феномен таутомерии, в соответствии с чем два химических соединения способны к легкому взаимопревращению путем обмена атома водорода между двумя атомами, с любым из которых образуется ковалентная связь. Поскольку таутомерные соединения существуют в подвижном равновесии друг с другом, они могут рассматриваться как разные изомерные формы того же соединения. Является понятным, что изображения формул в пределах настоящего описания могут представлять только одну из возможных таутомерных форм. Тем не менее, также является понятным, что настоящее раскрытие охватывает любую таутомерную форму и не будет ограничено только любой одной таутомерной формой, используемой в изображениях формул. Изображения формул в пределах настоящего описания могут представлять только одну из возможных таутомерных формул, и является понятным, что описание охватывает все возможные таутомерные формы изображенных соединений, не только те формы, которые было удобно графически изобразить в настоящем изобретении. Например, таутомерия может проявляться при помощи пиразолильной группы, связанной, как отмечено, волнистой линией. Поскольку оба заместителя будут называться 4-пиразолильная группа, является очевидным, что разный атом азота несет атом водорода в каждой структуре.
Такая таутомерия также может возникать с замещенными пиразолами, такими как 3-метил-, 5-метил- или 3,5-диметилпиразолы и т.п. Другим примером таутомерии является амидо-имидо (лактам-лактимная, если циклическое) таутомерия, например, которую видно в гетероциклических соединениях, несущих кольцевой атом кислорода, смежный с кольцевым атомом азота. Например, равновесие:
является примером таутомерии. Соответствующим образом, предусмотрено, что изображенная в настоящем описании структура в виде одного таутомера также включает в себя другой таутомер.
Оптическая изомерия
Будет понятно, что если соединения по настоящему раскрытию содержат один или несколько хиральных центров, соединения могут существовать в виде и могут быть выделены как чистые энантиомерные или диастереомерные формы или как рацемические смеси. Таким образом, настоящее раскрытие включает в себя любые возможные энантиомеры, диастереомеры, рацематы или их смеси описанных в настоящем изобретении соединений.
Изомеры, полученные в результате присутствия хирального центра, включают в себя пару не совпадающих при наложении изомеров, которые называются «энантиомеры». Простые энантиомеры чистого соединения являются оптически активными, т.е. они способны вращать плоскость плоскополяризованного света. Простые энантиомеры обозначены согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Приоритет заместителей оценивали на основе атомной массы, более высокая атомная масса, как определено систематической процедурой, содержит более высокую приоритетность. Как только определили приоритетность четырех групп, молекула была ориентирована таким образом, что группа низшего приоритета обращена от наблюдающего. Затем, если снижение порядка по рангу других групп проходит по часовой стрелке, молекула обозначена (R), а если снижающийся порядок других групп проходит против часовой стрелки, молекула обозначена (S). В примере ниже упорядоченность по системе Кана-Ингольда-Прелога представляет собой А>В>С>D. Самый низкий в ранге атом D обращен от наблюдающего.
Подразумевается, что настоящее раскрытие охватывает диастереомеры, а также их рацемические и расщепленные, диастереомерно и энантиомерно чистые формы и их соли. Диастереомерные пары могут быть расщеплены известными способами разделения, включая хроматографию с нормальной и обращенной фазой и кристаллизацию.
«Выделенный оптический изомер» означает соединение, которое было значительно очищено от соответствующего(их) оптического(их) изомера(ов) той же формулы. Предпочтительно, выделенный изомер составляет по меньшей мере приблизительно 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% чистоты, даже более предпочтительно по меньшей мере 98% чистоты, наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно 99% чистоты по массе.
Выделенные оптические изомеры могут быть очищены от рацемических смесей хорошо известными методиками хирального разделения. Согласно одному такому методу рацемическая смесь описанного в настоящем изобретении соединения или его хиральное промежуточное соединение разделяли на 99% масс. % чистые оптические изомеры методом HPLC с применением подходящей хиральной колонки, такой как член серий DAICEL CHIRALPAK группы колонок (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan). Колонка работает согласно инструкций изготовителя.
Вращательная изомерия
Является понятным, что вследствие химических свойств (т.е., резонанс, придающий некоторый характер двойной связи к связи C-N) ограниченного вращения вокруг сцепления амидной связи (как показано ниже) является возможным наблюдать отдельные ротамерные продукты и даже при определенных обстоятельствах выделять такие продукты (см. ниже). Кроме того, является понятным, что определенные структурные элементы, включая стерический блок или заместители при амидном азоте, могут усиливать устойчивость ротамера до степени, в которой соединение может быть выделено в виде, и существовать неограниченно, простого устойчивого ротамера. Таким образом, настоящее раскрытие включает в себя любые возможные устойчивые ротамеры формулы (I), которые являются биологически активными при лечении злокачественной опухоли или других стадий пролиферативного заболевания.
Региоизомерия
Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения обладают конкретным пространственным расположением заместителей на ароматических кольцах, что связано с зависимостью активности от структуры, представленной классом соединения. Часто такое расположение заместителей обозначено при помощи системы нумерации; тем не менее, системы нумерации часто не согласуются между различными кольцевыми системами. В шестичленных ароматических системах пространственные расположения характеризуются при помощи общепринятой номенклатуры «пара» для 1,4-замещения, «мета» для 1,3-замещения и «орто» для 1,2-замещения, как показано ниже.
Согласно различным вариантам осуществления соединение или группа соединений, которые находятся среди соединений по настоящему изобретению или используются в способах по настоящему изобретению, могут быть любой из любых комбинаций и/или подкомбинаций вышеуказанных вариантов осуществления.
Соединения
Согласно одному аспекту в настоящем изобретении описаны соединения формулы (I):
где:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -СНСН(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(С-С)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-N(R)С(O)(С-С)алкил-NRR или -(С-С)алкил-C(O)N(R)(C-C) алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
6
7
8
1
6
R, R и R каждый независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)галогеналкил или -(С-С)циклоалкил;
10
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
11
12
23
23
23
21
22
25
26
11
18
12
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо представляет собой Н, -NH, -(С-С)алкил, -(C-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(С-С)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-С)алкил-CN, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(С-С)алкил-S(O)-(С-С)алкил, -(С-С)алкил-N(H)CH=NH, -(С-С)алкил-N(Н)С(NH)NH, -(С-С)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(С-С)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C-С)алкилгетероарил; или R и R объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R представляет собой Н;
15
16
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
R, R, R и R каждый независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкил-OR, -(C-C)алкил-C(O)OR или -(C-C)алкил-NRR;
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
24
34
23
29
23
32
33
23
30
24
24
А представляет собой -CN, -CHCN, -CH=CHCN, -CHN(H)C(O)CHCN, -CHN(H)C(O)N(H)R, -C(O)N(H)R, -C(O)N(H)C(R)C(O)OR, C(O)N(H)C(R)C(O)NRR, -C(O)N(H)C(R)2C=NR, -C(O)N(H)SOH, C(O)N(H)SOCH=CH, -C(O)N(H)N(R)C(O)CH=CH, -C(O)N(H)N(R)C(O)CHCl,
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(C-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C-С)алкил-, -N(R)(С-С)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(С-С)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(С-С)алкил-, -(С-С)алкенил-, -(С-С)алкинил, -(С-С)алкил-N(R)(С-С)алкил-, -O-(С-С)алкил-, -O(С-С)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(С-С)алкил-, -S(С-С)алкил-, -SO(C-C)алкил-, -С(O)NH(С-С)алкил-, -(С-С)циклоалкил-, необязательно замещенный -С(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
2
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
25
26
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -COH, -(С-С)алкил,-(С-С)алкенил, -(С-С)алкинил, -C(O)NRR, -O-(С-С)алкил, -N(R)(C-C)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил, -(C-С)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
каждый R и R независимо представляет собой Н, -(С-С)алкил, -(C-С)гетероалкил, -(С-С)алкил-COH, -С(O)(С-С)алкил, -C(O)N(R), -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-С)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(С-С)алкил;
25
26
25
26
1
6
каждый R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C-С)алкил; или R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
27
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -(С-С)алкил или -(C-С)гетероалкил;
28
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -(С-С)алкил или -(C-С)гетероалкил;
29
2
2
R представляет собой -CHC(O)NH или необязательно замещенный арил;
30
R представляет собой
32
1
6
R представляет собой Н или -(С-С)алкил;
33
2
1
6
2
2
R представляет собой -CHCN, -ОС(O)(С-С)алкил или -SONH;
34
2
2
2
1
6
1
6
2
2
R представляет собой -ОН, -NH, -CN, -CHCHCN, -O(С-С)алкил, -C(O)(C-С)алкил, -SONH,
р равно 0, 1 или 2; и
q равно 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
6
7
8
Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R, R и R представляют собой Н.
15
16
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R и R представляют собой Н.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой -(С-С)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой -СН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой -СНСН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой -(C-С)алкил-C(O)OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой -СНСНОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н.
18
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н.
10
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н.
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -(С-С)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -СН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -СНСН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -(С-С)галогеналкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHF. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHF. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -(С-С)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой Н.
12
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н.
12
11
12
11
12
11
23
12
11
12
11
12
11
12
11
21
22
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
12
11
12
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -(С-С)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -СН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -(С-С)алкил-OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -СНОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -СНСНОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -(С-С)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -(С-С)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-С)алкил-NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHCHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-С)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHC(O)NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHC(O)NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -(С-С)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой Н.
11
18
12
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R и R объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R представляет собой Н.
27
27
27
27
28
28
28
28
1
6
1
6
1
6
1
6
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где р равно 1 и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где р равно 1 и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где q равно 0, р равно 1 и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где q равно 0, р равно 1 и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где q равно 1 и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где q равно 1 и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где р равно 0, q равно 1 и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где р равно 0, q равно 1 и R представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил.
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где р равно 0 и q равно 0.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R и R каждый независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R и R каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R и R каждый независимо представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой -(C-С)алкил-NRR и R представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R представляет собой -CHCHNH и R представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где R и R каждый представляет собой -CHCHNH.
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
24
34
23
29
23
32
33
23
30
24
24
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -CH=CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -CHN(H)C(O)CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -CHN(H)C(O)N(H)R. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)R. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)C(R)C(O)OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)C(R)C(O)NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой C(O)N(H)C(R)C=NR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)SOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)SOCH=CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой C(O)N(H)N(R)C(O)CH=CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)N(R)C(O)CHCl.
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
2
2
2
1
6
1
6
2
2
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -CHCHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -O(С-С)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -С(O)(C-С)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -SONH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой .
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где А представляет собой .
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Х представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Х представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Х представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Х представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой -O-(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой -N(Н)-(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где Z представляет собой галоген.
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где -X-Y-Z представляет собой
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), характеризующееся структурой формулы (Ia):
где:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -CHCH(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)алкилNRR или -(C-C)алкил-C(O)N(R)(C-C)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
6
7
8
1
6
R, R и R каждый независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)галогеналкил или -(C-C)циклоалкил;
10
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
11
12
23
23
23
21
22
25
26
11
18
12
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо представляет собой Н, -NH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-CN, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-S(O)-(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(H)CH=NH, -(C-C)алкил-N(H)C(NH)NH, -(C-C)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(C-C)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C-C)алкилгетероарил; или R и R объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R представляет собой Н;
15
16
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
R, R, R и R каждый независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-С(O)OR или -(C-C)алкил-NRR;
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
24
34
23
29
23
32
33
23
30
24
24
А представляет собой -CN, -CHCN, -CH=CHCN, -CHN(H)C(O)CHCN, -CHN(H)C(O)N(H)R, -C(O)N(H)R, -C(O)N(H)C(R)C(O)OR, -C(O)N(H)C(R)C(O)NRR, -C(O)N(H)C(R)C=NR, -С(O)N(Н)SOH, -C(O)N(H)SOCH=CH, -C(O)N(H)N(R)C(O)CH=CH, -C(O)N(H)N(R)C(O)CHCl,
или
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(C-C)алкенил-, -(C-C)алкинил, -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(C-C)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(C-C)алкенил-, -(C-C)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(C-C)алкил-, -O(C-C)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)С(O)(C-C)алкил-, -С(O)(C-C)алкил-, -S(C-C)алкил-, -SO(C-C)алкил-, -С(O)NH(C-C)алкил-, -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
2
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
25
26
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -COH, -(C-C)алкил,-(C-C)алкенил, -(C-C)алкинил, -C(O)NRR, -O-(C-C)алкил, -N(R)(C-C)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
каждый R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)гетероалкил, -(C-C)алкил-COH, -С(O)(C-C)алкил, -C(O)N(R), -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
25
26
25
26
1
6
каждый R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C-C)алкил; или R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
27
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -(C-C)алкил или -(C-C)гетероалкил;
28
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -(C-C)алкил или -(C-C)гетероалкил;
29
2
2
R представляет собой -CHC(O)NH или необязательно замещенный арил;
30
R представляет собой ;
32
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
33
2
1
6
2
2
R представляет собой -CHCN, -ОС(O)(C-C)алкил или -SONH;
34
2
2
2
1
6
1
6
2
2
R представляет собой -ОН, -NH, -CN, -CHCHCN, -O(C-C)алкил, -C(O)(C-C)алкил, -SONH, ;
р равно 0, 1 или 2; и
q равно 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
6
7
8
Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R, R и R представляют собой Н.
15
16
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R и R представляют собой Н.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой -CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой -CHCH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой -CHCHOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н.
18
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н.
10
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н.
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)галогеналкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHF. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой H и Rпредставляет собой -CHF. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой Н.
12
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н.
12
11
12
11
12
11
23
12
11
12
11
12
11
12
11
21
22
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
12
11
12
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и Rпредставляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHCHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHC(O)NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHC(O)NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой Н.
11
18
12
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R и R объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R представляет собой Н.
27
27
27
27
28
28
28
28
1
6
1
6
1
6
1
6
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где р равно 1 и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где р равно 1 и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где q равно 0, р равно 1 и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), где q равно 0, р равно 1 и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где q равно 1 и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где q равно 1 и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где р равно 0, q равно 1 и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где р равно 0, q равно 1 и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил.
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где р равно 0 и q равно 0.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R и R каждый независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R и R каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R и R каждый независимо представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой -(C-C)алкил-NRR и R представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R представляет собой -CHCHNH и R представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где R и R каждый представляет собой -CHCHNH.
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
24
34
23
29
23
32
33
23
30
24
24
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -CH=CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -CHN(H)C(O)CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -CHN(H)C(O)N(H)R. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)R. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)C(R)C(O)OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой C(O)N(H)C(R)C(O)NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой C(O)N(H)C(R)C=NR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -С(O)N(Н)SOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)SOCH=CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой C(O)N(H)N(R)C(O)CH=CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)N(R)C(O)CHCl.
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
2
2
2
1
6
1
6
2
2
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -CHCHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -O(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -С(O)(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -SONH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой .
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где А представляет собой .
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Х представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Х представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Х представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Х представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой -O-(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой -N(Н)-(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где Z представляет собой галоген.
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ia), где -X-Y-Z представляет собой
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), характеризующееся структурой формулы (Ib):
где:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -CHCH(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)алкилNRR или -(C-C)алкил-C(O)N(R)(C-C)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)галогеналкил или -(C-C)циклоалкил;
11
23
23
23
21
22
25
26
11
18
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-CN, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-S(O)-(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(Н)СН=NH, -(C-C)алкил-N(H)C(NH)NH, -(C-C)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(C-C)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C-C)алкилгетероарил; или R и R объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца;
17
18
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-С(O)OR или -(C-C)алкил-NRR;
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
24
34
23
29
23
32
33
23
30
24
24
А представляет собой -CN, -CHCN, -CH=CHCN, -CHN(H)C(O)CHCN, -CHN(H)C(O)N(H)R, -C(O)N(H)R, -C(O)N(H)C(R)C(O)OR, -C(O)N(H)C(R)C(O)NRR, -C(O)N(H)C(R)C=NR, -C(O)N(H)SOH, C(O)N(H)SOCH=CH, -C(O)N(H)N(R)C(O)CH=CH, -C(O)N(H)N(R)C(O)CHCl,
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(C-C)алкенил-, -(C-C)алкинил, -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(C-C)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(C-C)алкенил-, -(C-C)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(C-C)алкил-, -O(C-C)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(C-C)алкил-, -S(C-C)алкил-, -SO(C-C)алкил-, -С(O)NH(C-C)алкил-, -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)С(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
2
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
21
26
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -COH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкенил, -(C-C)алкинил, -C(O)NRR, -O-(C-C)алкил, -N(R)(C-C)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
каждый R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)гетероалкил, -(C-C)алкил-COH, -С(O)(C-C)алкил, -C(O)N(R), -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
25
26
25
26
1
6
каждый R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C-C)алкил; или R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
29
2
2
R представляет собой -CHC(O)NH или необязательно замещенный арил;
30
R представляет собой ;
32
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
33
2
1
6
2
2
R представляет собой -CHCN, -ОС(O)(C-C)алкил или -SONH; и
34
2
2
2
1
6
1
6
2
2
R представляет собой -ОН, -NH, -CN, -CHCHCN, -O(C-C)алкил, -C(O)(C-C)алкил, -SONH, ;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHCH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHCHOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой Н.
18
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой Н.
5
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой Н.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
1
6
3
2
3
1
6
2
3
6
2
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHCH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил-ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -C(O)NH.
4
5
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R и R и атом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Rпредставляет собой -CHCH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)галогеналкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Rпредставляет собой -CHF. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHF. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой Н.
11
11
11
23
11
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
11
11
11
25
26
11
11
11
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHCHOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHCHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHCHCHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHC(O)NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHCHC(O)NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой Н.
11
18
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R и R объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R и R каждый независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R и R каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R и R каждый независимо представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -(C-C)алкил-NRR и R представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R представляет собой -CHCHNH и R представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где R и R каждый представляет собой -CHCHNH.
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
24
34
23
29
23
32
33
23
30
24
24
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -CH=CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -CHN(H)C(O)CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -CHN(H)C(O)N(H)R. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)R. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)C(R)C(O)OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)C(R)C(O)NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой C(O)N(H)C(R)C=NR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)SOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)SOCH=CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой C(O)N(H)N(R)C(O)CH=CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)N(R)C(O)CHCl.
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
2
2
2
1
6
1
6
2
2
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -CHCHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -O(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -С(O)(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -SONH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой .
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где А представляет собой .
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Х представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Х представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Х представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Х представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой -O-(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой -N(Н)-(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где Z представляет собой галоген.
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ib), где -X-Y-Z представляет собой
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), характеризующееся структурой формулы (Ic):
где:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -CHCH(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)алкилNRR или -(C-C)алкил-C(O)N(R)(C-C)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
11
23
23
23
21
22
25
26
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой Н, -NH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-CN, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-S(O)-(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(Н)СН=NH, -(C-C)алкил-N(H)C(NH)NH, -(C-C)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(C-C)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C-C)алкилгетероарил;
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
24
34
23
29
23
32
33
23
30
24
24
А представляет собой -CN, -CHCN, -CH=CHCN, -CHN(H)C(O)CHCN, -CHN(H)C(O)N(H)R, -C(O)N(H)R, -C(O)N(H)C(R)C(O)OR, -C(O)N(H)C(R)C(O)NRR, -C(O)N(H)C(R)C=NR, -С(O)N(Н)SOH, -C(O)N(H)SOCH=CH, -C(O)N(H)N(R)C(O)CH=CH, -C(O)N(H)N(R)C(O)CHCl,
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(C-C)алкенил-, -(C-C)алкинил, -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(C-C)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(C-C)алкенил-, -(C-C)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(C-C)алкил-, -O(C-C)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(C-C)алкил-, -S(C-C)алкил-, -SO(C-C)алкил-, -C(O)NH(C-C)алкил-, -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)С(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
2
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
25
26
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -COH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкенил, -(C-C)алкинил, -C(O)NRR, -O-(C-C)алкил, -N(R)(C-C)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
каждый R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)гетероалкил, -(C-C)алкил-COH, -С(O)(C-C)алкил, -С(O)N(R), -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
25
26
25
26
1
6
каждый R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C-C)алкил; или R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
29
2
2
R представляет собой -CHC(O)NH или необязательно замещенный арил;
30
R представляет собой ;
32
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
33
2
1
6
2
2
R представляет собой -CHCN, -ОС(O)(C-C)алкил или -SONH; и
34
2
2
2
1
6
1
6
2
2
R представляет собой -ОН, -NH, -CN, -CHCHCN, -O(C-C)алкил, -C(O)(C-C)алкил, -SONH, ;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
11
11
11
23
11
11
11
11
21
22
11
11
11
11
11
11
11
11
25
26
11
11
11
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -CHOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -CHCHOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -CHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -CHCHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -CHCHCHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -CHC(O)NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -CHCHC(O)NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -(C-C)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой Н.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R и R каждый независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R и R каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R и R каждый независимо представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -(C-C)алкил-NRR и R представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R представляет собой -CHCHNH и R представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где R и R каждый представляет собой -CHCHNH.
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
24
34
23
29
23
32
33
23
30
24
24
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -CH=CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -CHN(H)C(O)CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -CHN(H)C(O)N(H)R. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -C(O)N(H)R. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -C(O)N(H)C(R)C(O)OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой C(O)N(H)C(R)C(O)NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой C(O)N(H)C(R)C=NR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -С(O)N(Н)SOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -C(O)N(H)SOCH=CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой C(O)N(H)N(R)C(O)CH=CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -C(O)N(H)N(R)C(O)CHCl.
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
2
2
2
1
6
1
6
2
2
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -CHCHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -O(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -С(O)(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -SONH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой - C(O)N(H)R, где R представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой .
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где А представляет собой
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Х представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Х представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Х представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Х представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой -O-(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой -N(Н)-(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где Z представляет собой галоген.
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Ic), где -X-Y-Z представляет собой
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (I), характеризующееся структурой формулы (Id):
где:
11
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R представляет собой -CHNH, -CHCHNH или -CHCHCHNH;
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
24
34
23
29
23
32
33
23
30
24
24
А представляет собой -CN, -CHCN, -CH=CHCN, -CHN(H)C(O)CHCN, -CHN(H)C(O)N(H)R, -C(O)N(H)R, -C(O)N(H)C(R)C(O)OR, -C(O)N(H)C(R)C(O)NRR, -C(O)N(H)C(R)C=NR, -С(O)N(Н)SOH, -C(O)N(H)SOCH=CH, -C(O)N(H)N(R)C(O)CH=CH, -C(O)N(H)N(R)C(O)CHCl,
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(C-C)алкенил-, -(C-C)алкинил, -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(C-C)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(C-C)алкенил-, -(C-C)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(C-C)алкил-, -O(C-C)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(C-C)алкил-, -S(C-C)алкил-, -SO(C-C)алкил-, -С(O)NH(C-C)алкил-, -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)С(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
2
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
25
26
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -COH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкенил, -(C-C)алкинил, -C(O)NRR, -O-(C-C)алкил, -N(R)(C-C)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
25
26
25
26
1
6
R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C-C)алкил; или R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
29
2
2
R представляет собой -CHC(O)NH или необязательно замещенный арил;
30
R представляет собой ;
32
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
33
2
1
6
2
2
R представляет собой -CHCN, -ОС(O)(C-C)алкил или -SONH; и
34
2
2
2
1
6
1
6
2
2
R представляет собой -ОН, -NH, -CN, -CHCHCN, -O(C-C)алкил, -C(O)(C-C)алкил, -SONH, ;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
11
11
11
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где R представляет собой -CHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где R представляет собой -CHCHCHNH.
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
24
34
23
29
23
32
33
23
30
24
24
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -CH=CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -CHN(H)C(O)CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -CHN(H)C(O)N(H)R. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)R. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)C(R)C(O)OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)C(R)C(O)NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой C(O)N(H)C(R)C=NR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)SOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)SOCH=CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой C(O)N(H)N(R)C(O)CH=CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)N(R)C(O)CHCl.
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
2
2
2
1
6
1
6
2
2
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -CHCHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -O(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -С(O)(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -SONH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой .
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где А представляет собой .
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Х представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Х представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Х представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Х представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Х представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой -O-(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой -N(Н)-(C-C)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где Z представляет собой галоген.
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (Id), где -X-Y-Z представляет собой
Согласно одному аспекту в настоящем изобретении описаны соединения формулы (II):
где:
1
2
23
23
21
22
25
26
23
21
22
23
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -CHCH(OH)CHNH, -CHCH(гетероциклоалкил)CHNH, -CHC(O)NH, -CHC(O)N(H)CHCN, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-N(R)C(O)(C-C)алкилNRR или -(C-C)алкил-C(O)N(R)(C-C)алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
6
7
8
1
6
R, R и R каждый независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
9
1
6
1
6
3
6
R представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)галогеналкил или -(C-C)циклоалкил;
10
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
11
12
23
23
23
21
22
25
26
21
22
21
22
11
18
12
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
R и R каждый независимо представляет собой Н, -NH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-SR, -(C-C)алкил-С(O)OR, -(C-C)алкил-NRR, -(C-C)алкил-CN, -(C-C)алкил-C(O)NRR, -(C-C)алкил-S(O)-(C-C)алкил, -(C-C)алкил-N(H)CH-NH, -(C-C)алкил-С(NH)=NH, -(C-C)алкил-N(H)C(NH)NH, -(C-C)алкил-N(H)SONRR, -(C-C)алкил-N(H)-C(O)RR, -(C-C)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный -(C-C)алкил-N(Н)гетероциклоалкил или -(C-C)алкилгетероарил; или R и R объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R представляет собой Н;
15
16
17
13
23
23
21
22
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
R, R, R и R каждый независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкил-OR, -(C-C)алкил-С(O)OR или -(C-C)алкил-NRR;
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
24
34
23
29
23
32
33
23
30
24
24
А представляет собой -CN, -CHCN, -CH=CHCN, -CHN(H)C(O)CHCN, -CHN(H)C(O)N(H)R, -C(O)N(H)R, -C(O)N(H)C(R)C(O)OR, -C(O)N(H)C(R)C(O)NRR, -C(O)N(H)C(R)C=NR, -C(O)N(H)SOH, -C(O)N(H)SOCH=CH, -C(O)N(H)SOCHCl, -C(O)N(H)N(R)C(O)CH=CH, -C(O)N(H)N(R)C(O)CHCl,
1
6
2
6
2
6
3
7
1
6
1
6
6
10
2
1
6
24
24
X представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(C-C)алкенил-, -(C-C)алкинил, -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -O-(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)(C-C)арил- или -SO(C-C)алкил-;
1
6
2
6
2
6
1
6
1
6
1
6
6
10
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
3
7
2
24
24
24
24
24
24
24
Y представляет собой связь, необязательно замещенный -(C-C)алкил-, -(C-C)алкенил-, -(C-C)алкинил, -(C-C)алкил-N(R)(C-C)алкил-, -O-(C-C)алкил-, -O(C-C)арил-, -N(R)(C-C)алкил-, -N(R)SO(C-C)алкил-, -N(R)C(O)(C-C)алкил-, -С(O)(C-C)алкил-, -S(C-C)алкил-, -SO(C-C)алкил-, -С(O)NH(C-C)алкил-, -(C-C)циклоалкил-, необязательно замещенный -C(O)N(R)арил-, необязательно замещенный -N(R)C(O)арил-, необязательно замещенный -N(R)SOарил-, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
2
3
2
1
12
2
12
2
12
1
12
1
12
1
12
3
7
1
6
25
26
24
24
Z представляет собой Н, галоген, -NH, -CN, -CF, -COH, -(C-C)алкил, -(C-C)алкенил, -(C-C)алкинил, -C(O)NRR, -O-(C-C)алкил, -N(R)(C-C)алкил, -N(R)C(O)(C-C)алкил, необязательно замещенный -(C-C)циклоалкил, -(C-C)алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
21
22
31
31
21
22
1
6
1
6
1
6
2
1
6
2
2
2
каждый R и R независимо представляет собой Н, -(C-C)алкил, -(C-C)гетероалкил, -(C-C)алкил-COH, -С(O)(C-C)алкил, -C(O)N(R), -SON(R); или R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
31
31
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил; или два R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
23
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
24
1
6
каждый R независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил;
25
26
25
26
1
6
каждый R и R независимо представляет собой Н или необязательно замещенный -(C-C)алкил; или R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
27
23
24
23
23
23
1
6
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NC(O)R, -NC(O)NRR), нитро, гидроксил, (C-C)алкокси, ацил, сульфонат, -(C-C)алкил или -(C-C)гетероалкил;
28
23
23
23
23
23
1
6
1
6
1
6
каждый R независимо представляет собой галоген, -NRR, -NC(O)R, -NC(O)NRR), нитро, гидроксил, (C-C)алкокси, ацил, сульфонат, -(C-C)алкил или -(C-C)гетероалкил;
29
2
2
R представляет собой -CHC(O)NH или необязательно замещенный арил;
30
R представляет собой ;
32
1
6
R представляет собой Н или -(C-C)алкил;
33
2
1
6
2
2
2
R представляет собой -CHCN, -ОС(O)(C-C)алкил, -OC(O)NH или -SONH;
34
24
2
2
2
1
6
1
6
2
2
R представляет собой -ОН, -NH, -CN, -CHCHCN, -С≡СН, -O(C-C)алкил, -С(O)(C-C)алкил, -SON(R),
р равно 0, 1 или 2; и
q равно 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
6
7
8
Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R, R и R представляют собой Н.
15
16
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R и R представляют собой Н.
17
17
17
17
17
17
23
17
17
21
22
17
17
1
6
3
2
3
3
6
1
6
2
2
1
6
2
2
2
Согласно одному варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой -CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой -CHCH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Rпредставляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой -CHCHOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н.
18
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н.
10
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н.
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
10
9
1
6
3
2
3
1
6
2
2
3
6
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)галогеналкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHF. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHF. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой циклопропил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой Н.
12
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н.
12
11
12
11
12
11
23
12
11
12
11
12
11
12
11
21
22
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
25
26
12
11
12
11
12
11
12
11
1
6
3
1
6
2
2
2
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
1
6
2
2
2
2
2
1
6
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHCHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-C(O)NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHC(O)NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHC(O)NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкилгетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой Н.
11
18
12
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R и R объединены с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкильного кольца и R представляет собой Н.
27
27
27
27
28
28
28
28
1
6
1
6
1
6
1
6
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где р равно 1 и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где р равно 1 и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где q равно 0, р равно 1 и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где q равно 0, р равно 1 и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где q равно 1 и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где q равно 1 и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где р равно 0, q равно 1 и R представляет собой галоген. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где р равно 0, q равно 1 и R представляет собой необязательно замещенный -(C-C)алкил.
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где р равно 0 и q равно 0.
1
2
21
22
1
2
1
2
21
22
1
2
21
22
1
21
22
2
1
2
1
2
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R и R каждый независимо представляет собой Н или -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R и R каждый представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R и R каждый независимо представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -(C-C)алкил-NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой -(C-C)алкил-NRR и R представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой Н и R представляет собой -CHCHNH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R представляет собой -CHCHNH и R представляет собой Н. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где R и R представляет собой каждый -CHCHNH.
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
24
34
23
29
23
32
33
23
30
24
24
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -CH=CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -CHN(H)C(O)CHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -CHN(H)C(O)N(H)R. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)R. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)C(R)C(O)OR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой C(O)N(H)C(R)C(O)NRR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой C(O)N(H)C(R)C=NR. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -С(O)N(Н)SOH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)SOCH=CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой C(O)N(H)N(R)C(O)CH=CH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)N(R)C(O)CHCl.
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
34
24
34
34
24
24
34
34
34
34
34
34
34
34
2
2
2
1
6
1
6
2
2
2
2
1
6
2
2
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -ОН. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -NH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -CN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -CHCHCN. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -O(С-С)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -С(O)(C-С)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -SON(R). Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -SON(R) и R представляет собой -(C-С)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой -SONH. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой -C(O)N(H)R, где R представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой . Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где А представляет собой .
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
7
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где X представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где X представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где X представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где X представляет собой необязательно замещенный пиридин или необязательно замещенный пиримидин. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где X представляет собой необязательно замещенный -(C-С)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой необязательно замещенный -(С-С)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой -O-(С-С)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой -N(Н)-(C-С)алкил-. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Y представляет собой связь. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Z представляет собой -(C-С)алкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Z представляет собой необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Z представляет собой необязательно замещенный фенил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Z представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Z представляет собой необязательно замещенный -(С-С)циклоалкил. Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где Z представляет собой галоген.
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы (II), где -X-Y-Z представляет собой
Согласно другому аспекту раскрытое в настоящем изобретении соединение характеризуется структурой, представленной в таблице 1, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
Согласно другому аспекту представлены гидраты или метаболиты, содержащие любое из вышеупомянутых соединений.
Согласно другому аспекту представлены фармацевтические композиции, содержащие любое из вышеупомянутых соединений вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении описано применение соединения, представленного в настоящем документе, при изготовлении лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у пациента.
Согласно другому аспекту предусмотрены способы лечения млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение эффективного в антибактериальном отношении количества любого из вышеуказанных соединений для оказания благоприятного эффекта млекопитающему. В соответствии с одним вариантом осуществления млекопитающее имеет бактериальную инфекцию, которая является устойчивой к лечению ариломицином А2. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления возбудителем бактериальной инфекции является вид бактерий, включающий Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides гомологичной группы 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus. В соответствии с другим вариантом осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию при участии грамотрицательных бактерий. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию при участии грамположительных бактерий.
В соответствии с дополнительным вариантом осуществления предусмотрены способы лечения млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, предусматривающие введение млекопитающему второго терапевтического средства в соответствии с любым из вышеуказанных способов лечения. В соответствии с другим вариантом осуществления второе терапевтическое средство не представляет собой ингибитор SpsB. В соответствии с другим вариантом осуществления второе терапевтическое средство представляет собой аминогликозидный антибиотик, фторхинолоновый антибиотик, β-лактамный антибиотик, макролидный антибиотик, гликопептидный антибиотик, рифампицин, хлорамфеникол, фторамфеникол, колистин, мупироцин, бацитрацин, даптомицин или линезолид.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрен способ лечения бактериальной инфекции у пациента, предпочтительно человека, где лечение предусматривает введение терапевтически или фармакологически эффективного количества комбинации 1) β-лактамного антибиотика; и 2) соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли; и 3) фармацевтически приемлемого носителя. В соответствии с вариантами осуществления, где β-лактамный антибиотик применяется в комбинации с соединением формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II), β-лактамный антибиотик может представлять собой карбапенем, цефалоспорин, цефамицин, монобактам или пенициллин. Иллюстративные карбапенемовые антибиотики, пригодные в способах по настоящему изобретению, включают эртапенем, имипенем, биапенем и меропенем. Иллюстративные цефалоспориновые антибиотики, пригодные в способах по настоящему изобретению, включают цефтобипрол, цефтаролин, цефпиром, цефозопран, цефепим, цефотаксим и цефтриазон. Иллюстративные пенициллиновые антибиотики, пригодные в способах по настоящему изобретению, включают ампициллин, амоксициллин, пиперациллин, оксациллин, клоксациллин, метициллин и нафциллин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления β-лактам можно вводить с ингибитором β-лактамаз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения карбапенем можно вводить с ингибитором DHP, например, циластатином.
В соответствии с различными вариантами осуществления настоящего изобретения, где соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) и β-лактамный антибиотик применяются в комбинации, β-лактамный антибиотик и соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) вводят последовательно или одновременно. Предпочтительно β-лактамный антибиотик и соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) вводят совместно. При одновременном введении β-лактамный антибиотик и соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) можно вводить в одном и том же составе или в отдельных составах. При последовательном введении либо β-лактамный антибиотик либо соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) можно вводить первым. После введения первого соединения другое соединение вводят, например, в пределах от 1 до 60 минут, например, в пределах 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30 или 60 минут. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения при применении ингибитора β-лактамаз его можно вводить отдельно или в составе с соединением формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) и/или β-лактамным антибиотиком. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения при применении ингибитора DHP в целях повышения стабильности карбапенема его можно вводить отдельно или в составе с соединением формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) и/или карбапенемом.
В настоящем документе дополнительно описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II), фармацевтически приемлемый носитель и необязательно β-лактамный антибиотик. В соответствии с вариантами осуществления, где применяется комбинация, β-лактамный антибиотик и соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) присутствуют в таких количествах, что их комбинация составляет терапевтически эффективное количество. В результате усиливающих эффектов соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) количество β-лактамного антибиотика, присутствующего в комбинации, может быть меньшим, чем таковое β-лактамного антибиотика, применяемого в отдельности. В соответствии с определенными вариантами осуществления композиция дополнительно содержит ингибитор β-лактамаз.
В соответствии с дополнительными вариантами осуществления, где β-лактамный антибиотик представляет собой карбапенем, предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая карбапенемовый антибиотик, ингибитор DHP, соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) и фармацевтически приемлемый носитель. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, где β-лактамный антибиотик представляет собой карбапенем, карбапенемовый антибиотик предпочтительно выбирают из группы, состоящей из эртапенема, имипенема и меропенема.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) для применения при лечении бактериальной инфекции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, в том числе β-лактамным антибиотиком, для применения при лечении бактериальной инфекции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) для применения в качестве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, в том числе β-лактамным антибиотиком, для применения в качестве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) для применения при получении лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления предусмотрено соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, в том числе β-лактамным антибиотиком, для применения при получении лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описанными в настоящем документе, соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) может усиливать активность β-лактамного антибактериального средства в результате индукции восприимчивости к антибактериальному средству у устойчивого к лекарственному средству штамма, такого как MRSA. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) может усиливать активность β-лактамного антибактериального средства в результате снижения дозы антибактериального средства, необходимой для терапевтического эффекта, у устойчивого к лекарственному средству штамма. Например, если соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) снижает минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) антибактериального средства (где MIC представляет собой минимальную концентрацию антибактериального средства, которое будет полностью ингибировать рост) у восприимчивого штамма, то такое лечение может быть предпочтительным в целях обеспечения снижения количества вводимого антибактериального средства (может снижать побочные эффекты антибиотика) или снижения частоты введения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) могут усиливать активность антибактериального средства, такого как карбапенем в целях предупреждения появления устойчивой субпопуляциии в гетерогенной популяции бактерий с устойчивой субпопуляцией.
Потенцирующие средства можно применять в целях усиления активности антибактериальных средств, клиническая активность которых была ограничена в результате возрастающей распространенности устойчивых штаммов. В соответствии с некоторыми вариантами, описанным в настоящем документе, соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) применяется в качестве потенцирующего средства, где соединение формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) можно вводить совместно с β-лактамным антибиотиком (либо одновременно либо последовательно) в целях обеспечения эффективного лечения инфекции при участии устойчивой бактерии или в целях снижения количества антибактериального средства, необходимого для лечения инфекции.
В соответствии с одним вариантом осуществления предусмотрено соединение, описанное в настоящем документе, которое проявляет антибиотическую активность, пригодное для лечения бактериальных инфекций, таких как, исключительно для примера, вызываемых различными штаммами S. aureus, S. pneumoniae, Е. faecalis, Е. faecium, В. subtilis и Е. coli, в том числе видами, которые являются устойчивыми ко многим антибиотикам, такими как устойчивый к метициллину S. aureus (MRSA), устойчивый к ванкомицину Enterococcus sp.(VRE), Е. faecium со множественной лекарственной устойчивостью, устойчивые к макролидам S. aureus и S. epidermidis и устойчивые к линезолиду S. aureus и Е. faecium.
Устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus (S. aureus), бактерия сферической формы, является наиболее распространенной причиной стафилококковых инфекций. Известно, что S. aureus вызывает ряд заболеваний, от незначительных кожных инфекций, таких как прыщи, импетиго, нарывы, флегмона, фолликулит, фурункулы, карбункулы, синдром ошпаренной кожи, абсцессы, до опасных для жизни заболеваний, таких как пневмония, менингит, остеомиелит, эндокардит, инфекционно-токсический шок и септицемия. Также S. aureus является одной из наиболее распространенных причин нозокомиальных инфекций, часто вызывающих послеоперационные раневые инфекции.
Метициллин был введен в конце 1950-х гг. для лечения инфекций, вызываемых устойчивым к пенициллину S. aureus. Ранее отмечалось, что изоляты S. aureus приобрели устойчивость к метициллину (устойчивый к метициллину S. aureus, MRSA). Ген устойчивости к метициллину (mecA) кодирует устойчивый к метициллину пенициллинсвязывающий белок, который не присутствует у восприимчивых штаммов. mecA переносится на мобильном генетическом элементе, стафилококковой хромосомной кассете тес (SCCmec), у которой были описаны четыре формы, которые различаются по размеру и набору генов. Устойчивый к метициллину пенициллинсвязывающий белок обеспечивает устойчивость к β-лактамным антибиотикам и исключает их клинический эффект во время инфекций, вызываемых MRSA.
В соответствии с одним аспектом предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего устойчивую бактерию, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия представляет собой грамположительную бактерию. В соответствии с другим вариантом осуществления грамположительная бактерия представляет собой S. aureus. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления S. aureus является устойчивым или невосприимчивым к бета-лактамному антибиотику. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бета-лактамный антибиотик принадлежит к классу пенициллинов. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой метициллин. В соответствии с еще одним вариантом осуществления субъект имеет устойчивую к метициллину бактерию S. aureus. В соответствии с одним вариантом осуществления бета-лактамным антибиотиком является флуклоксациллин. В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к диклоксациллину бактерию, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где субъект является невосприимчивым к диклоксациллину. В настоящем документе также раскрыт способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к метициллину бактерию, предусматривающий введение соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где было определено, что субъект имеет невосприимчивую к метициллину бактерию. В соответствии с одним вариантом осуществления субъекта обследуют на наличие устойчивых к метициллину бактерий. В соответствии с другим вариантом осуществления обследование субъекта выполняется при помощи посева из носа. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления устойчивые к метициллину бактерии выявляют при помощи взятия мазка из ноздри(ноздрей) субъекта и выделения бактерий. В соответствии с другим вариантом осуществления ПЦР в реальном времени и/или количественная ПЦР используется для определения того, имеет ли субъект устойчивую к метициллину бактерию.
В соответствии с одним вариантом осуществления раскрыт способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к цефалоспорину первого поколения бактерию, предусматривающий введение соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где субъект является невосприимчивым к цефалоспорину первого поколения. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалоспорину первого поколения. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефацетрилу. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефадроксилу. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалексину. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалоглицину. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалонию. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалоридину. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалотину. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефапирину. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефатризину. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефазафлуру. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефазедону. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефазолину. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефрадину. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефроксадину. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтезолу.
В соответствии с одним вариантом осуществления раскрыт способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к цефалоспорину второго поколения бактерию, предусматривающий введение соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где субъект является невосприимчивым к цефалоспорину второго поколения. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалоспорину второго поколения. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефаклору. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефонициду. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефпрозилу. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефуроксиму. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефузонаму. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефметазолу. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефотетану. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефокситину.
В соответствии с одним вариантом осуществления раскрыт способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к цефалоспорину третьего поколения бактерию, предусматривающий введение соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где субъект является невосприимчивым к цефалоспорину третьего поколения. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалоспорину третьего поколения. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефкапену. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефдалоксиму. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефдиниру. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефдиторену. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефиксиму. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефменоксиму. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефодизиму. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефотаксиму. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефпимизолу. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефподоксиму. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтераму. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтибутену. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтиофуру. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтиолену. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтизоксиму. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтриаксону. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефоперазону. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефтазидиму.
В соответствии с одним вариантом осуществления раскрыт способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к цефалоспорину четвертого поколения бактерию, предусматривающий введение соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где субъект является невосприимчивым к цефалоспорину четвертого поколения. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефалоспорину четвертого поколения. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефклидину. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефепиму. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефлупренаму. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефоселю. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефозопрану. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к цефпирому. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является невосприимчивой к цефхиному.
В соответствии с одним вариантом осуществления раскрыт способ лечения субъекта, имеющего устойчивую к карбапенему бактерию, предусматривающий введение соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где субъект является невосприимчивым к карбапенему. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к карбапенему. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия является устойчивой к имипенему. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к меропенему. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к эртапенему. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к фаропенему. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к дорипенему. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия является устойчивой к панипенему. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия является устойчивой к биапенему.
Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину и устойчивый к ванкомицину Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину и устойчивый к ванкомицину Staphylococcus aureus представляют собой определенные типы устойчивых к антимикробным препаратам стафилококковых бактерий, которые являются невосприимчивыми к лечению ванкомицином. Изоляты S. aureus, для которых MIC ванкомицина составляют 4-8 мкг/мл классифицируют как имеющие умеренную устойчивость к ванкомицину, а изоляты, для которых MIC ванкомицина составляют ≥16 мкг/мл классифицируют как устойчивые к ванкомицину (Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Sixteenth informational supplement. M100-S16. Wayne, PA: CLSI, 2006).
Используемый в настоящем документе термин «минимальная ингибирующая концентрация» (MIC) относится к наименьшей концентрации антибиотика, необходимой для ингибирования роста бактериального изолята in vitro. Распространенным способом определения MIC антибиотика является приготовление нескольких пробирок, содержащих серийные разведения антибиотика, в которые затем вносят представляющий интерес бактериальный изолят. MIC антибиотика определяется на основе пробирки с наименьшей концентрацией, которая не характеризуется мутностью (отсутствует рост).
В соответствии с одним аспектом предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего бактериальную инфекцию, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где бактериальная инфекция предусматривает бактерию Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину характеризуется MIC, составляющей от приблизительно 4 до приблизительно 8 мкг/мл. В соответствии с другим вариантом осуществления бактерия Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину характеризуется MIC, составляющей приблизительно 4 мкг/мл. В соответствии с еще одним вариантом осуществления бактерия Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину характеризуется MIC, составляющей приблизительно 5 мкг/мл. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления бактерия Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину характеризуется MIC, составляющей приблизительно 6 мкг/мл. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления бактерия Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину характеризуется MIC, составляющей приблизительно 7 мкг/мл. В соответствии с одним вариантом осуществления бактерия Staphylococcus aureus с умеренной устойчивостью к ванкомицину характеризуется MIC, составляющей приблизительно 8 мкг/мл.
В соответствии с другим аспектом предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего бактериальную инфекцию, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где бактериальная инфекция предусматривает устойчивую к ванкомицину бактерию Staphylococcus aureus. В соответствии с одним вариантом осуществления устойчивая к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется MIC, составляющей приблизительно 16 мкг/мл. В соответствии с другим вариантом осуществления устойчивая к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется MIC, составляющей приблизительно ≥16 мкг/мл. В соответствии с еще одним вариантом осуществления устойчивая к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется MIC, составляющей приблизительно 20 мкг/мл. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления устойчивая к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus характеризуется MIC, составляющей приблизительно 25 мкг/мл.
В соответствии с одним вариантом осуществления состояния, которые лечат при помощи соединений, описываемых в настоящем документе, включают без ограничения эндокардит, остеомиелит, менингит, инфекции кожи и кожных структур, инфекции мочеполовой системы, абсцессы и некротизирующие инфекции. В соответствии с другим вариантом осуществления соединения, описываемые в настоящем документе, применяют для лечения состояний, таких как без ограничения инфекции на фоне диабетической стопы, пролежни, ожоговые инфекции, инфекции на фоне укушенных ран животных и человека, синергетическая некротизирующая гангрена, некротизирующий фасцилит, внутрибрюшинная инфекция, ассоциированная с нарушением целостности кишечного барьера, тазовая инфекция, ассоциированная с нарушением целостности кишечного барьера, аспирационная пневмония и послеоперационные раневые инфекции. В соответствии с другим вариантом осуществления состояния, приведенные в настоящем документе, вызваны, содержат или возникают в результате присутствия VISA и/или VRSA.
Устойчивые к ванкомицину энтерококки
Энтерококки представляют собой бактерии, которые обычно присутствуют в кишечнике человека и в женской половой системе и часто встречаются в окружающей среде. Эти бактерии иногда вызывают инфекции. В некоторых случаях энтерококки становятся устойчивыми к ванкомицину (также известные как устойчивые к ванкомицину энтерококки или VRE.) Распространенные формы устойчивости к ванкомицину возникают у энтерококковых штаммов, которые включают приобретение совокупности генов, кодирующих белки, которые контролируют включение предшественниками пептидогликанов D-Ala-D-Lac вместо D-Ala-D-Ala. Шесть различных типов устойчивости к ванкомицину, проявляемых энтерококками, представляют собой Van-A, Van-B, Van-C, Van-D, Van-E и Van-F. В некоторых случаях VRE Van-A является устойчивым как к ванкомицину, так и к тейкопланину, в то время как в других случаях VRE Van-B является устойчивым к ванкомицину, но восприимчивым к тейкопланину; в дополнительных случаях Van-C является частично устойчивым к ванкомицину и восприимчивым к тейкопланину.
В соответствии с одним аспектом предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего устойчивого к ванкомицину энтерококка, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где энтерококк приобрел устойчивость к ванкомицину. В соответствии с одним вариантом осуществления субъекта ранее лечили ванкомицином в течение длительного периода времени. В соответствии с другим вариантом осуществления субъекта госпитализировали. В соответствии с еще одним вариантом осуществления субъект имеет ослабленную иммунную систему, например, пациенты в отделениях интенсивной терапии или в онкологических отделениях или отделениях трансплантации. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления субъект перенес хирургические процедуры, такие как, например, хирургическое вмешательство на брюшной полости или грудной клетке. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления субъект колонизирован VRE. В соответствии с одним вариантом осуществления субъект имеет медицинское изделие, такое, при котором возникла инфекция. В соответствии с другим вариантом осуществления медицинское изделие представляет собой урологический катетер или центральный внутривенный (IV) катетер.
В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего устойчивого к ванкомицину энтерококка, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где энтерококк имеет устойчивость Van-A.
В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего устойчивого к ванкомицину энтерококка, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где энтерококк имеет устойчивость Van-B.
В соответствии с другим вариантом осуществления предусмотрен способ лечения субъекта, имеющего устойчивого к ванкомицину энтерококка, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата, алкилированной соли четвертичного аммония, стереоизомера, таутомера или пролекарственного средства, где энтерококк имеет устойчивость Van-C.
Введение и фармацевтическая композиция
Фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, содержат терапевтически эффективное количество соединения, описываемого в настоящем документе (т.е., соединения из любой формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II)), составленного совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичный инертный твердый, мягкий или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательное средство любого типа. Некоторыми примерами материалов, которые могут выступать в роли фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетатцеллюлоза; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и суппозиторные воска; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные сопоставимые скользящие средства, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные средства, покрывающие средства, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции по усмотрению разработчика состава. Фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, можно вводить людям или другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, наружно (в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде спрея для полости рта или назального спрея, или жидкой аэрозоли или сухого порошкового состава для ингаляции.
Жидкие лекарственные формы для перорального применения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масла, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей, композиции для перорального применения могут также включать вспомогательные средства, такие как смачивающие средства, эмульгирующие средства и суспендирующие средства, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы.
Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или маслянистые суспензии необязательно составляют в соответствии с известным уровнем техники при помощи подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат необязательно представляет собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых основ и растворителей, которые необязательно используются, находятся вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия со степенью чистоты U.S.P. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью можно использовать любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются при получении инъекционных препаратов.
Инъекционные препараты можно стерилизовать, например, при помощи фильтрации через удерживающий бактерии фильтр, или при помощи включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой инъекционной среде перед применением.
В целях продления эффекта лекарственного средства часто желательно замедлить всасывание лекарственного средства после выполнения подкожной или внутримышечной инъекции. Это необязательно сопровождается применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала со слабой растворимостью в воде. Затем скорость всасывания лекарственного средства зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и формы кристаллов. Альтернативно замедленное всасывание парентерально вводимой лекарственной формы необязательно сопровождается растворением или суспендированием лекарственного средства в масляной основе. Инъекционные депо-формы изготавливают в результате образования микроинкапсулированных матриксов лекарственного средства в биоразрушаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретного применяемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства можно контролировать. Примеры других биоразрушаемых полимеров включают сложные поли(орто)эфиры и поли(ангидриды). Депо-инъекционные составы необязательно получают в результате захвата лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получать в результате смешивания соединения, описываемого в настоящем документе (т.е. соединения из любой формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II)) с подходящими не вызывающими раздражения вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и, таким образом, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального применения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивается по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связывающими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, с) увлажняющими средствами, такими как глицерин, d) средствами для улучшения распадаемости таблеток, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, е) замедлители растворения, такие как парафин, f) ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония, g) смачивающие средства, такие как, например, ацетиловый спирт и глицеринмоностеарат, h) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающие средства, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы необязательно содержат буферные средства.
Твердые композиции аналогичного типа необязательно применяются в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах при помощи таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, известные в области составления фармацевтических средств. Они необязательно содержат замутняющие средства и также могут являться частью композиции, в которой они лишь высвобождают активный компонент(активные компоненты), или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры вспомогательных веществ, которые можно применять, включают полимерные вещества и воска.
Твердые композиции аналогичного типа необязательно применяются в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах при помощи таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Активные соединения также могут находиться в инкапсулированной форме с одним или несколькими вспомогательными веществами, как упомянуто выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, покрытия с контролируемым высвобождением и другие покрытия, известные в области составления фармацевтических средств. В таких твердых лекарственных формах активное соединение необязательно примешивают по меньшей мере к одному инертному разбавителю, такому как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы необязательно содержат, что является обычной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для производства таблеток и другие вспомогательные вещества для производства таблеток, например, стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы необязательно содержат буферные средства. Они необязательно содержат замутняющие средства и также могут являться частью композиции, в которой они лишь высвобождают активный компонент (активные компоненты), или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры вспомогательных веществ, которые можно применять, включают полимерные вещества и воска.
Лекарственные формы для наружного или трансдермального введения соединения, описанного в настоящем документе, включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, спреи, летучие вещества или пластыри. Активный компонент примешивают в стерильных условиях с фармацевтически допустимым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами в качестве необязательно требующихся. Также предусмотрены офтальмологические составы, глазные капли и т.п.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения, описанного в настоящем документе, вспомогательные вещества, такие как растительные и животные жиры, масла, воска, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
Композиции, описываемые в настоящем документе, необязательно составляют для доставки в виде жидкого аэрозоля или сухого порошка для ингаляции. Жидкие аэрозольные составы необязательно распыляют преимущественно до размеров частиц, которые могут быть доставлены к терминальным и респираторным бронхиолам, где находятся бактерии у пациентов с хроническими инфекциями, такими как хронический бронхит и пневмония. Патогенные бактерии обычно присутствуют на всем протяжении дыхательных путей до бронхов, бронхиол и легочной паренхимы, в частности, в терминальных и респираторных бронхиолах. Во время обострения инфекции бактерии могут присутствовать в альвеолах. Жидкие аэрозольные составы и составы на основе сухого порошка для ингаляций предпочтительно доставляют через эндобронхиальное дерево до терминальных бронхиол и в конечном итоге паренхиматозной ткани.
Аэрозольные составы, описываемые в настоящем документе, необязательно доставляют при помощи аэрозолеобразующего устройства, такого как струйный, вибрационный ячеисто-пластинчатый или ультразвуковой небулайзер, предпочтительно выбранного в целях обеспечения образования аэрозольных частиц, имеющих массовый медианный средний диаметр преимущественно от 1 до 5 . Также состав предпочтительно имеет осмолярно уравновешенную ионную силу и концентрацию хлоридов, а также минимальный объем для аэрозолизирования, способный доставлять эффективную дозу соединений, описываемых в настоящем документе (т.е. соединения из любой формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II)) к очагу инфекции. Кроме того, аэрозольный состав предпочтительно не влияет отрицательно на функциональность дыхательных путей и не вызывает нежелательных побочных эффектов.
Устройства для аэрозолирования, пригодные для введения аэрозольных составов, описываемых в настоящем документе, включают, например, струйные, вибрационные ячеисто-пластинчатые, ультразвуковые небулайзеры и снабжаемые энергией порошковые ингаляторы, которые способны распылять состав до размера частиц аэрозоля, преимущественно в размерном диапазоне от 1-5 мкм. Преимущественно в настоящей заявке означает, что по меньшей мере 70%, но предпочтительно более 90% всех образованных аэрозольных частиц находятся в диапазоне 1-5 мкм. Струйный небулайзер работает при помощи давления воздуха с разделением жидкого раствора на аэрозольные капли. Вибрационные ячеисто-пластинчатые небулайзеры работают с применением ультразвукового вакуума, образующегося в результате быстро вибрирующей ячеистой пластины, с экструзией капли растворителя через ячеистую пластину. Ультразвуковой небулайзер работает при помощи пьезоэлектрического кристалла, который рассекает жидкость на мелкие аэрозольные капли. Доступен ряд подходящих устройств, в том числе, например, вибрационные пористо-пластинчатые небулайзеры AeroNebTM и AeroDoseTM (AeroGen, Inc., Саннивейл, Калифорния), небулайзеры Sidestream (Medic-Aid Ltd., Западный Суссекс, Англия), струйные небулайзеры Pari LC и Pari LC Star (Pari Respiratory Equipment, Inc., Ричмонд, Виргиния) и ультразвуковые небулайзеры AerosonicTM (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH, Хайден, Германия) и UltraAire (Omron Healthcare, Inc., Вернон-Хиллс, Иллинойс).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения, описываемые в настоящем документе (т.е., соединение из любой формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II)), составляют для применения в качестве порошков для наружного применения и спреев, которые содержат, помимо соединений, описываемых в настоящем документе, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Спреи необязательно содержат общепринятые пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.
Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены в результате растворения или диспергирования соединения в соответствующей среде. Усилители всасывания также можно применять в целях повышения поступления соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо в результате предусмотрения мембраны, контролирующей скорость высвобождения, либо в результате диспергирования соединения в полимерном матриксе или геле.
В соответствии со способами лечения, описываемыми в настоящем документе, бактериальные инфекции лечат или предупреждают у пациента, такого как человек или низшее млекопитающее, при помощи введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описываемого в настоящем документе, в таких количествах и в течение такого времени, которое необходимо для достижения желаемого результата. Под «терапевтически эффективным количеством» соединения, описываемого в настоящем документе, подразумевается достаточное количество соединения для лечения бактериальных инфекций, при целесообразном соотношении польза/риск, применимом к любому терапевтическому лечению. Однако будет понятно, что общая суточная доза соединений и композиций в настоящем документе будет выбрана при посещении врача в рамках тщательной медицинской оценки. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозы для какого-либо определенного субъекта будет зависеть от нескольких факторов, в том числе: нарушения, подлежащего лечению, и тяжести нарушения; активности конкретного применяемого соединения; конкретной применяемой композиции, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и питания пациента; времени введения, способа введения и скорости экскреции конкретного применяемого соединения; длительности лечения; лекарственных средств, применяемых в комбинации или совместно с конкретным применяемым соединением, и подобных факторов, известных в медицине.
Общая суточная доза соединений, описываемых в настоящем документе (т.е., соединения из любой формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II)), вводимых человеку или другому млекопитающему в однократной или в разделенных дозах, может находиться в количествах, например, от 0,01 до 50 мг/кг массы тела или более, обычно от 0,1 до 25 мг/кг массы тела. Композиции с однократными дозами могут содержать такие количества или их дольные единицы для получения суточной дозы. Как правило, режимы лечения, описываемые в настоящем документе, предусматривают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, от приблизительно 10 мг до приблизительно 2000 мг соединения (соединений), описываемого (описываемых) в настоящем документе, в день в однократной или многократных дозах.
Примеры
Раскрытые в настоящем изобретении соединения получали способами, описанными в реакционных схемах, показанных ниже. В настоящем изобретении представлены способы, которые в комбинации со знаниями химика-органика относительно синтеза в настоящей области техники находятся в некоторых вариантах осуществления, которые использовали для получения полного диапазона соединений, как раскрыто и заявлено в настоящем изобретении.
2
Исходные вещества и реагенты, используемые при получении таких соединений, или доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) или Sigma (St. Louis, Mo.), или их получали способами, известными специалистам настоящей области техники на основе процедур, изложенных в ссылочных материалах, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Такие схемы только иллюстрируют некоторые способы, при помощи которых раскрытые в настоящем изобретении соединения синтезировали в некоторых вариантах осуществления, и различные модификации таких схем могут быть сделаны и будут рассмотрены специалистом настоящей области техники с упоминанием настоящего раскрытия. Исходные вещества и промежуточные соединения, а также конечные продукты реакции могут быть выделены и очищены при необходимости с применением традиционных технологий, включая без ограничения фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть характеризованы с применением традиционных способов, включая физические константы и спектральные данные. Соединения типично выделяли в виде солей муравьиной кислоты методом HPLC с обращенной фазой с применением AcCN/НО с муравьиной кислотой в качестве вспомогательного вещества. В некоторых случаях способы очистки проводили без муравьиной кислоты и соединения выделяли в виде свободного основания.
Способ анализа LCMS является следующим:
2
2
LCMS (способ 5-95 АВ, ESI); ESI, 5% AcCN/HO, 0,7 мин; до 95% AcCN/HO, 0,4 мин; 1,5 мл/мин, Merck RP-18e, 2×25 мм.
Способ CRL: Эксперименты проводили в системе Waters Acquity UPLC, связанной с ZQ масс-спектрометром с PDA UV детектором. Спектрометр содержал источник электрораспыления, работающий в режиме определения отрицательных и положительных ионов. В такой системе использовали Acquity ВЕН С18 1,7 мкм 100×2,1 мм колонку, температуру которой поддерживали при 40°С, и со скоростью потока 0,4 мл/минуту. Начальная система растворителей представляла собой 95% воды с содержанием 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А) и 5% ацетонитрила с содержанием 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В) в течение первых 0,4 минуты с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 5,6 минут.
Это поддерживали в течение 0,8 минуты перед возвращением к 95% растворителя А и 5% растворителя В в течение следующих 0,2 минуты. Общая продолжительность составляла 8 минут.
Некоторые используемые в настоящем изобретении аббревиатуры являются следующими:
DIPEA: диизопропилэтиламин
DMAP: 4-диметиламинопиридин
DMF: диметилформамид
DCM: дихлорметан
TFA: трифторуксусная кислота
EDC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
HCTU: O-(6-хлорбензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
HOBt: гидроксибензотриазол
руВОР: (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат
DMDO: 3,3-диметилдиоксиран
DMP: перйодат Десса-Мартина
THF: тетрагидрофуран
МеОН: метанол
EtOAc: этилацетат
смола Trt: 2-хлортритилхлоридная смола
амидная смола Rink: амид(аминометил)полистирол Rink
Boc: t-бутоксикарбонил
CBz: бензилоксикарбонил
Fmoc: [(9H-флюорен-9-ил)метокси]карбонил
Теос: триметилсилилэтоксикарбонил
CDI: 1,1'-карбонилдиимидазол
HFIP: 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
TLC: тонкослойная хроматография
Пример 1: Синтез (S)-метил-2-амино-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата
2
3
2
2
4
Стадия 1: К раствору (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-гидроксифенил)пропаноата (100 г, 0,323 моль) в ацетоне (2,0 л) добавляли KCO (37 г, 0,34 моль). После добавления по каплям добавляли MeI (32 мл, 0,97 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и наблюдали при помощи метода TLC. Реакция еще не завершилась, поэтому к реакционной смеси добавляли NaOH (0,1 экв.). И через 2 ч реакция была завершена. Твердое вещество фильтровали и растворитель удаляли. Остаток переносили в этилацетат и промывали НО, экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метоксифенил)пропаноата (100 г, 95,4%).
2
4
2
Стадия 2: К раствору (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метоксифенил)пропаноата (80 г, 40 г каждый × 2, вводили двумя отдельными партиями, 259 ммоль всего) в метаноле (1,5 л в каждой из двух колб) добавляли последовательно AgSO (85 г, 272 ммоль,  -добавляли в каждую колбу) и I (72 г, 283 ммоль,  -добавляли в каждую колбу). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. За реакцией наблюдали при помощи метода LCMS. Когда весь (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метоксифенил)пропаноат был израсходован, затем добавляли раствор тиосульфата натрия 10% (масса/масса), пока реакционная смесь не стала бледно-желтой. Твердое вещество фильтровали и  часть метанола выпаривали вращательным испарением. Воду и этилацетат добавляли к каждой партии. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество объединяли в две партии и их вместе очищали методом колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (25%, затем 35%, затем 40% этилацетата в гексане) с получением (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-йод-4-метоксифенил)пропаноата (97 г, 89%).
2
2
Стадия 3: (S)-Метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(3-йод-4-метоксифенил)пропаноат (92 г, 46 г каждого вводили двумя отдельными партиями, 211 ммоль) растворяли в безводном DMSO (1,5 л, - добавляли для каждой партии) в аргоне и к раствору добавляли бис(пинаколято)диборон (80,5 г, 317 ммоль, - добавляли для каждой партии) и KOAc (103 г, 1,05 моль, -добавляли для каждой партии). Эту смесь дегазировали аргоном в течение двадцати минут, затем добавляли Pd(dppf)Cl (4,6 г, 6 ммоль, - добавляли для каждой партии). Смесь дегазировали аргоном пять раз, затем удерживали в аргоне и нагревали до 80°С в течение 3 ч. При помощи метода TLC наблюдали завершение реакции и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Реакционную смесь растворяли в ЕА и промывали НО. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Партии затем объединяли и очищали вместе методом колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (3% этилацетата в гексане, затем 20%-25% этилацетата в гексане с получением (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (70 г, 76%).
2
3
Стадия 4: (S)-Метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат (22 г, 50,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и за реакцией наблюдали при помощи метода HPLC. При израсходовании всего исходного вещества растворители выпаривали, добавляли DCM и добавляли NaCO для нейтрализации TFA. Смесь фильтровали и раствор концентрировали. DCM добавляли к концентрированному маслу и смесь охлаждали при 0°С в течение 1 ч, после чего образованные твердые осадки фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением (S)-метил-2-амино-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата. Вещество использовали без дополнительной очистки.
Пример 2: Синтез (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты
3
Стадия 1: К перемешиваемой смеси (S)-2-амино-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (100 г, 0,6 моль, 1 экв.) в смеси ацетона (400 мл) и воды (400 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (130,5 г, 0,6 моль, 1 экв.) и NaHCO (75,4 г, 0,9 моль, 1,5 экв.). Смесь оставляли перемешиваться при 25°С всю ночь. После того, как при помощи метода HPLC наблюдали завершение реакции, смесь подкисляли 5% лимонной кислотой (рН ~ 3). Смесь фильтровали и фильтрационный кек промывали водой, затем сушили с получением (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (140 г, 87,5%). Неочищенный продукт использовали сразу без дополнительной очистки.
3
Стадия 2: К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (45 г, 0,17 моль) в сухом бензоле (500 мл) добавляли параформальдегид (75,6 г, 0,84 моль, 5 экв.) и пара-толуолсульфоновую кислоту (1,6 г, 8,5 ммоль, 0,05 экв.). Прибор Дина-Старка с присоединенным конденсатором затем прикрепляли к верхней части колбы и смесь нагревали при приблизительно 120°С, пока при помощи метода LC-MS не наблюдали завершение реакции. Реакционную смесь затем охлаждали и бензол выпаривали. Остаток переносили в этилацетат, промывали насыщенным NaHCO (2×150 мл), затем сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель удаляли с получением (S)-трет-бутил-4-(4-гидроксифенил)-5-оксооксазолидин-3-карбоксилата (36 г, 76,5%).
Стадия 3: (S)-трет-бутил-4-(4-гидроксифенил)-5-оксооксазолидин-3-карбоксилат (36 г, 0,13 моль, 1 экв.) растворяли в трифторуксусной кислоте (75 мл) при 0°С, затем обрабатывали триэтилсиланом (80 мл, 4 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После того, как при помощи метода LC-MS наблюдали завершение реакции, TFA затем выпаривали с получением (S)-2-(4-гидроксифенил)-2-(метиламино)уксусной кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.
3
2
3
Стадия 4: Полученную (S)-2-(4-гидроксифенил)-2-(метиламино)уксусную кислоту растворяли в воде (85 мл) и к этому раствору добавляли твердый NaHCO до достижения значения рН 7. Раствор охлаждали до 0°С, затем добавляли NaCO до достижения значения рН 9. Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (28,3 г, 1,0 экв.) в THF (75 мл) добавляли к смеси. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем перемешивали всю ночь. После того, как при помощи метода HPLC наблюдали завершение реакции, THF затем выпаривали. Водный раствор экстрагировали 2× гексаном, а затем подкисляли лимонной кислотой до значения рН~3-4. Подкисленный раствор затем экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (35 г, 97% за 2 стадии).
Пример 3: Синтез соединения 101-В
3
Стадия 1: К раствору (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусной кислоты (35 г, 0,12 моль) в DMF (300 мл) добавляли триэтиламин (18,4 мл, 0,14 моль, 1,1 экв.), HOBt (16,2 г, 0,12 моль, 1 экв.), Ala-OMe HCl (19,5 г, 0,14 моль, 1,1 экв.) и EDC (26,7 г, 0,14 моль, 1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали всю ночь. После того, как при помощи метода LC-MS наблюдали завершение реакции, добавляли воду и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×150 мл) и объединенные органические слои промывали 5% лимонной кислотой (рН - 3), насыщенным NaHCO (водн.), водой и солевым раствором. Объединенные органические слои затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)пропаноата (30 г, 65,8%) в виде белой пены. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию сразу без дополнительной очистки.
2
3
Стадия 2: К раствору (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо)пропаноата (30 г, 82 ммоль) в ацетоне (400 мл) добавляли KCO (56,6 г, 0,41 моль, 5 экв.) и йодметан (20,8 мл, 0,41 моль, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре образования флегмы всю ночь. После того, как при помощи метода LC-MS наблюдали завершение реакции, реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток переносили в воду и этилацетат. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-метоксифенил)ацетамидо)пропаноата (28 г, 90%) в виде белой пены.
2
4
2
Стадия 3: К раствору (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(4-метоксифенил)ацетамидо)пропаноата (85 г, 0,22 моль, 1 экв.) в метаноле (1000 мл) добавляли последовательно AgSO (72,6 г, 0,23 моль, 1,05 экв.) и I (59,6 г, 1,05 экв.). После того, как при помощи метода LC-MS наблюдали завершение реакции, добавляли раствор 10% (масса/масса) тиосульфат натрия, пока реакционная смесь не стала бледно-желтой. Большую часть метанола выпаривали вращательным испарением, а затем добавляли воду и этилацетат. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетамидо) пропаноата (100 г, 88,5%).
Стадия 4: К (S)-метил-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетамидо)пропаноату (25 г, 49,4 ммоль, 1 экв.) в THF (300 мл) добавляли 0,2 М LiOH (500 мл, 98,8 ммоль, 2 экв.). Раствор перемешивали, пока при помощи метода TLC не наблюдали израсходование всего исходного вещества. 5% лимонной кислоты (рН - 3) добавляли до значения рН - 3, а затем THF выпаривали вращательным испарением. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетамидо)пропановой кислоты (23 г, 94,6%), которую использовали сразу без дополнительной очистки.
3
Стадия 5: К раствору (S)-метил-2-амино-3-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата (6,5 г, 19,4 ммоль, 1 экв.) и (S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-(3-йод-4-метоксифенил)ацетамидо)пропановой кислоты (10 г, 20,3 ммоль, 1,05 экв.) в ацетонитриле : DMF (2,2:1, 168 мл) добавляли HOBt (6,5 г, 48,5 ммоль, 2,5 экв.) и EDC (8,1 г, 42,7 ммоль, 2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После того, как при помощи метода LC-MS наблюдали завершение реакции, добавляли разбавленную лимонную кислоту (рН-3) и водный слой экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои затем промывали насыщенным раствором NaHCO, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта (6S,9S,12S)-метил-6-(3-йод-4-метоксифенил)-12-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-2,2,5,9-тетраметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-оата, который использовали сразу без дополнительной очистки.
3
2
2
3
Стадия 6: (6S,9S,12S)-Метил-6-(3-йод-4-метоксифенил)-12-(4-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-2,2,5,9-тетраметил-4,7,10-триоксо-3-окса-5,8,11-триазатридекан-13-оат (16 г, 19,4 ммоль, 1 экв.) и NaHCO (16,3 г, 0,19 моль) закупоривали в колбе с конденсатором и помещали в атмосферу аргона. DMF (600 мл) в круглодонной колбе продували несколько раз при помощи цикла вакуума и Ar.PdCl(dppf) (3,3 г, 4,5 ммоль) затем добавляли к DMF. Раствор DMF затем дегазировали при помощи Ar в течение 15 минут. Раствор PdCl(dppf), растворенный в DMF, затем переносили при помощи шприца в колбу, содержащую субстрат и NaHCO. Полученную смесь подвергали еще нескольким циклам вакуума и Ar, затем нагревали до 120°С всю ночь. После того, как при помощи метода LCMS наблюдали завершение реакции, DMF выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество подвергали сокращенному методу колоночной хроматографии (40% ЕА в РЕ) с удалением большинства частиц Pd, а затем очищали методом преп-HPLC с получением соединения 101-А (2,1 г, 19,5% за две стадии).
3
+
Стадия 7: К перемешиваемому раствору соединения 101-А (2,1 г, 3,78 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли TFA (2 мл). За реакцией наблюдали при помощи метода TLC и при израсходовании исходного вещества растворитель выпаривали в вакууме. Остаток затем растворяли в EtOAc и органический слой промывали насыщенным NaHCO (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 101-В (1,7 г, 98,8%). MS (ESI) m/z 456,2 (М+Н).
Пример 4: Синтез соединения 101-G
3
2
Стадия 1: Удаление защитных групп для метила было описано и названо как общий способ 1. К раствору соединения 101-В (5,0 г, 11,0 ммоль) в EtSH (116 мл, 1,61 моль) медленно добавляли AlBr (165 мл, 165 ммоль) при 0°С в атмосфере N. Смесь перемешивали в течение 18 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток гасили водой (50 мл), затем дополнительно промывали DCM (20 мл × 3). Водный слой очищали методом преп-HPLC (ацетонитрил 1-20%/0,1% TFA в воде) с получением соединения 101-С (4,5 г, 99,2% выход) в виде белого твердого вещества.
2
2
4
Стадия 2: К раствору соединения 101-С (4,7 г, 8,9 ммоль) в 1,4-диоксане/НО (9:1, 165 мл) по каплям добавляли 1 н NaOH до значения рН~11. Затем добавляли раствор Cbz-OSu (6,66 г, 26,7 ммоль), растворенный в 1,4-диоксане (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч к реакционной смеси затем добавляли NaOH (1,07 г, 26,7 ммоль), а затем МеОН (60 мл). Эту полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин. К реакционной смеси затем добавляли разбавленную лимонную кислоту (10% объем/объем, 50 мл), водный слой экстрагировали EtOAc (3×150 мл) и объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×100 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток разбавляли DCM (50 мл) и суспензию фильтровали с получением требуемого соединения (3,2 г). Фазу DCM концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (с элюированием 10~20% метанола в EtOAc) с получением требуемого соединения (1,0 г). Объединенные партии давали соединение 101-D (4,2 г, 86,1% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: К соединению 101-D (4,3 г, 7,85 ммоль) добавляли раствор 1,25 М HCl в МеОН (128 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С. Летучие вещества удаляли с получением соединения 101Е (4,15 г, 94,1% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали сразу на следующей стадии.
2
3
2
4
Стадия 4: Бис-алкилирование фенольных групп было описано и названо как общий способ 2. К раствору соединения 101-Е (3,9 г, 6,94 ммоль) и КСО (14,4 г, 104 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли трет-бутил-2-бромэтилкарбамат (15,6 г, 69,5 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтровали и фильтрат разбавляли EtOAc (500 мл). Слой EtOAc промывали солевым раствором (2×400 мл), сушили над NaSO, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент растворителя: 0-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением соединения 101-F (4,8 г, 81,5% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: Гидрирование Cbz защитных групп было описано и названо как общий способ 3. К раствору соединения 101-F (4,8 г, 5,7 ммоль) в МеОН (100 мл) при комнатной температуре добавляли 10% Pd/C (1,26 г, 1,18 ммоль) на углеродной подложке. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре в атмосфере водорода (15 фунт/кв. дюйм). Фильтрат затем концентрировали с получением соединения 101-G (4,0 г, 99% выход) в виде белого твердого вещества.
Пример 5: Синтез соединений 101-I, 101-J, 101-К и 101-L
2
4
Стадия 1: Реакция соединений Cbz-защищенной аминокислоты с амином была описана и названа как общий способ 4. К раствору соединения 101-G (7,56 г, 10,6 ммоль) и (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты (4,48 г, 12,7 ммоль) в DCM/DMF (100 мл, объем/объем = 4/1) при 0°С добавляли HATU (8,05 г, 21,2 ммоль) и DIPEA (4,11 г, 31,8 ммоль). Полученную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (300 мл), затем промывали солевым раствором (300 мл × 3). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 101-Н (9,83 г, 88,5% выход) в виде белого твердого вещества.
R
+
Стадия 2: Стадию гидрирования проводили с применением общего способа 3 (пример 4) с применением соединения 101-Н (8,83 г, 8,4 ммоль) с получением соединения 101-I (7,5 г, 97,4% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,838, [М+Н]=914,5.
R
+
Соединение 101-J получали из соединения 101-G и (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)пентановой кислоты с применением условий примера 5. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,841, [М+Н]=928,4.
Соединение 101-K получали из соединения 101G и (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексановой кислоты с применением условий примера 5. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): tR=0,711, [М+Н]+=942,6.
R
+
Соединение 101-L получали из соединения 101G и (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты с применением условий примера 5. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,833, [М+Н]=900,5.
Пример 6: Синтез соединения 101
Синтез 4-гептил-2-метилбензойной кислоты
3
2
2
Стадия 1: 4-Гептил-2-метилбензойную кислоту синтезировали с применением способа сочетания по Соногашире. Смесь метил-4-бром-2-метилбензоата (51 г, 223 ммоль), гепт-1-ина (42,8 г, 446 ммоль), Pd(PPh)Cl (15,6 г, 22,3 ммоль) и CuI (4,2 г, 22,3 ммоль) в триэтиламине (600 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (100% петролейный эфир) с получением метил-4-(гепт-1-ин-1-ил)-2-метилбензоата (34 г, 62,5%) в виде желтого масла.
Стадия 2: Смесь метил-4-(гепт-1-ин-1-ил)-2-метилбензоата (34 г, 139 ммоль) и 10% Pd/C (14,8 г) в метаноле (200 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали с получением метил-4-гептил-2-метилбензоата (30 г, 86,8%) в виде желтого масла.
2
R
+
Стадия 3: К раствору метил-4-гептил-2-метилбензоата (30 г, 121 ммоль) в МеОН/HO (300 мл, объем/объем = 1:1) добавляли гидроксид натрия (14,5 г, 363 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали при 20°С и добавляли хлористоводородную кислоту (1,0 М) до значения рН 3-4. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (2×500 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 4-гептил-2-метилбензойной кислоты (24 г, 84,8%) в виде желтого масла. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,030 мин, [М+Н]=235,0.
Синтез соединения 101
Стадия 4: Способ сочетания HATU (пример 5) использовали по отношению к соединению 101-I (9,0 г, 9,9 ммоль) и 4'-бутил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоте (2,42 г, 10,4 ммоль) с получением соединения 101-М (9,1 г, 82% выход) в виде белого твердого вещества.
2
2
4
R
+
Стадия 5: Гидролиз при помощи гидроксида лития сложного эфира в кислоту был описан и назван как общий способ 5. К раствору соединения 101-М (17,5 г, 15,5 ммоль) в THF/НО (40 мл, 1:1) добавляли LiOH моногидрат (13 мг, 31 ммоль) при 0°С. Смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Большую часть THF удаляли при пониженном давлении и значение рН полученной смеси доводили до 2 насыщенной лимонной кислотой, затем дополнительно экстрагировали DCM (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением соединения 101-N (17 г, 98,4% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,989 мин, [М+Н]=1116,7.
Стадия 6: Реакцию сочетания HATU (пример 4) использовали по отношению к соединению 101-N (100 мг, 0,09 ммоль) и аминоэтанолу (16,4 мг, 0,27 ммоль) с получением соединения 101-О (75 мг, 72,2% выход) в виде белого твердого вещества.
4
R
+
Стадия 7: Окисление перйодата Десса-Мартина. К раствору соединения 101-О (75 мг, 0,06 ммоль) в DCM (5 мл) несколькими порциями добавляли DMP (276 мг, 0,65 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Летучие вещества удаляли и остаток переносили в EtOAc (50 мл), затем промывали солевым раствором (50 мл × 2). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали и неочищенное вещество очищали методом преп-TLC с получением соединения 101-Р (50 мг, 66,8% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,098, [М+Н]=1158,2
4
R
+
Стадия 8: К раствору соединения 101-Р (40 мг, 0,03 ммоль) в триметилортоформиате (2 мл) добавляли 1-аминогидантоин.HCl (6,3 мг, 0,04 ммоль) и DIPEA (4,9 мг, 0,04 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Летучие вещества концентрировали и остаток переносили в EtOAc (10 мл), затем промывали солевым раствором (10 мл × 2). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали и остаток очищали методом преп-TLC с получением соединения 101-Q (20 мг, 46,1% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,078, [М+Н]=1255,1.
R
+
Стадия 9: Раствор соединения 101-Q (18 мг, 0,014 ммоль) в 5% TFA в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле (HFIP) (1 мл) перемешивали до полного удаления защитных групп Boc. Очисткой методом HPLC получали соединение 101 (8 мг, 52% выход) в виде соли муравьиной кислоты. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,748, [М+Н]=955,0.
Пример 7: Синтез соединения 102
R
4
+
1
Соединение 102 получали с применением способов примера 6 из соединения 101-N и (S)-2-аминопропан-1-ола. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,748, [М+Н]=968,7; Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8.49 (brs, 1Н, НСООН), 7.36-7.34 (m, 3Н), 7.21-7.11 (m, 5Н), 6.94-6.92 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 5.17-5.14 (m, 2Н), 4.82-4.68 (m, 3Н), 4.30-4.20 (m, 4Н), 3.48-3.44 (m, 2Н), 3.20-3.12 (m, 6Н), 2.95 (s, 3Н), 2.64 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.44 (s, 3Н), 2.35-2.14 (m, 3Н), 1.65-1.63 (m, 2Н), 1.40-1.32 (m, 13Н), 0.94 (t, 7=6.8 Гц, 3Н).
Пример 8: Синтез соединения 103
R
4
+
1
Соединение 103 (соль муравьиной кислоты) получали с применением способа гидролиза TFA/HFIP примера 6 из соединения 101-N. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,742, [М+Н]=816,5; Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 7.31-7.16 (m, 2Н), 7.12 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.06 (d, J=8.0 Гц, 1H), 6.99 (brs, 1Н), 6.98-6.92 (m, 2Н), 6.74 (brs, 2Н), 6.43 (s, 1Н), 5.15-5.11 (m, 1Н), 4.80-4.78 (m, 1Н), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 4Н), 3.39-3.13 (m, 2Н), 3.06-2.90 (m, 4Н), 2.95 (s, 3Н), 2.70-2.53 (m, 4Н), 2.37 (s, 3Н), 2.28-2.06 (m, 4Н), 1.59-1.50 (m, 2Н), 1.45-1.31 (m, 11H), 0.92 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
Пример 9: Синтез соединения 104
Стадия 1: К перемешиваемому раствору соединения 101-N (50 мг, 0,04 ммоль) в THF (5 мл) добавляли N-гидроксисукцинимид (HOSu) (15,5 мг, 0,13 ммоль) и DCC (27,7 мг, 0,13 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. При помощи LCMS наблюдали завершения реакции. Летучие вещества удаляли с получением неочищенного вещества, которое сразу использовали.
R
+
Стадия 2: К перемешиваемому раствору хлорметансульфонамида (12,8 мг, 0,10 ммоль) в THF (3 мл) добавляли DBU (25,1 мг, 0,16 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, а затем добавляли соединение из предыдущей реакции. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 1 ч. После этого летучие вещества удаляли и остаток переносили в EtOAc (5 мл), затем промывали солевым раствором (5 мл × 3). Органический слой концентрировали и остаток очищали методом преп-TLC с получением соединения 104-А (17 мг, 36% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,127, [М+Н]=1249,5.
R
+
Соединение 104 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 38% выходом с применением способа TFA/HFIP примера 6. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,761, [М+Н]=927,9.
Пример 10: Синтез соединения 105
R
+
Соединение 105 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с применением способов примера 9. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,754, [М+Н]=905,4.
Пример 11: Синтез соединения 106
Стадия 1: К раствору трет-бутил(S)-(4-хлор-3-оксобутан-2-ил)карбамата (500,0 мг, 2,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли ацетат натрия (277,5 мг, 3,38 ммоль) и йодид натрия (405,7 мг, 2,71 ммоль) и перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Добавляли дробленый лед и полученное белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением (S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксобутилацетата (240 мг, 43,4% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: К раствору (S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксобутилацетата (240 мг, 0,98 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,46 мл, 6,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч и концентрировали с получением неочищенного соединения 3 (140 мг, 98,6% выход) в виде бесцветного масла, которое использовали сразу на следующей стадии без очистки.
Стадия 3: Обработкой соединения 101-N с применением стандартного способа HATU (пример 5) получали соединение 106-А.
2
4
R
+
Стадия 4: К раствору соединения 106-А (270,0 мг, 0,22 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли раствор бикарбоната натрия (54,7 мг, 0,65 ммоль) в воде (1 мл) и перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Реакцию гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл × 3), сушили над NaSO и концентрировали с получением соединения 106-В (240 мг, 92% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,090 мин, [M+Na]=1223,7.
R
+
Соединение 106 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с применением способа гидролиза TFA/HFIP примера 6. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,743 мин, [М+Н]=901,5.
Пример 12: Синтез соединения 107
Стадии 1 и 2: Начиная с соединения 101-N реакцией сочетания HATU с (S)-метил-2-аминопропаноата гидрохлоридом (пример 5) и LiOH сложноэфирным гидролизом (пример 6) получали соединение 107-А.
2
3
2
4
R
+
Стадия 3: К перемешиваемому раствору соединения 107-А (40 мг, 0,03 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 2-бромацетамид (9,3 мг, 0,07 ммоль) и CSCO (22 мг, 0,07 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли EtOAc (10 мл), затем промывали НО и солевым раствором последовательно (10 мл каждого). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали и остаток очищали методом преп-TLC с получением соединения 107-В (18 мг, 42,9% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,954, М+Н=1245,7.
R
+
Начиная с соединения 107-В (18 мг, 0,01 ммоль) процедуру типичного удаления Boc (TFA/HFIP, пример 6) проводили с получением соединения 107 (8,0 мг, 58% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,748, М+Н=944,7.
Пример 13: Синтез соединения 108
R
+
Стадии 1 и 2: Начиная с соединения 107-А (пример 12) проводили реакцию типичного амидного сочетания HATU (пример 5) и процедуру Pd гидрирования (пример 4) с получением соединения 108-А (45 мг) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,079, M+Na=1224,8.
2
4
R
+
Стадия 3: К раствору соединения 108-А (30 мг, 0,02 ммоль), пиридина (7,9 мг, 0,10 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли ацетилхлорид (5,3 мкл, 0,07 ммоль) при 0°С и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры при перемешивании и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли и остаток переносили в EtOAc (30 мл), затем промывали последовательно НО и солевым раствором (30 мл каждого). Органический слой сушили над MgSO, концентрировали и остаток очищали методом преп-TLC с получением соединения 108-В (25 мг, 80,5% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,091, M+Na=1267,6.
R
+
Начиная с соединения 108-В (25 мг, 0,02 ммоль), проводили процедуру удаления TFA/HFIP Boc (пример 12) с получением соединения 108 (4,3 мг, 25% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,762, М+Н=944,7.
Пример 14: Синтез соединения 109
R
+
Соединение 109 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с применением способов сочетания и Вос-гидролиза примера 9 из соединения 107-А. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,748, М+Н=965,5.
Пример 15: Синтез соединения 110
R
+
Соединение 110 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с применением способов сочетания и Вос-гидролиза примера 9 из соединения 107-А. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,745, М+Н=964,6.
Пример 16: Синтез соединения 111
R
К смеси тетрабутиламмоний гидроксида (29,3 мг, 0,11 ммоль) и сульфамовой кислоты (11,0 мг, 0,11 ммоль) в пиридине (0,2 мл) добавляли соединение 101-N (70,0 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 мин и медленно добавляли больше тетрабутиламмоний гидроксида (29,3 мг, 0,11 ммоль) в пиридине (0,3 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч и концентрировали in vacuo. Остаток очищали методом преп-TLC (9% метанола в DCM, Rf=0,35) с получением соединения 111-А (25 мг, 33,4% выход) в виде светло-желтого масла. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,933 мин, [М+Н]+=1194,7.
R
+
Соединение 111 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с применением способов TFA/TFIP Вос-гидролиза примера 9. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,768 мин, [М+Н]=895,8.
Пример 17: Синтез соединения 112
2
4
R
+
Стадия 1: К перемешиваемому раствору соединения 101-N (300,0 мг, 0,26 ммоль), гидразинкарбоксамида гидрохлорида (60,0 мг, 0,54 ммоль) и HATU (153,28 мг, 0,40 ммоль) в DCM (6 мл) и N,N-диметилформамиде (2 мл) при 0°С добавляли N,N-диизопропилэтиламин (104,2 мг, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С до комнатной температуры в течение 12 ч и DCM удаляли при пониженном давлении. Остаток выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (40 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл × 3), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (12% МеОН в DCM, Rf=0,5) с получением соединения 112-А (230 мг, 72,9% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,955 мин, [М+Н]=1173,8.
2
4
R
+
Стадия 2: Смесь соединения 112-А (180,0 мг, 0,15 ммоль) в 1 н NaOH (36 мл, 36 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл × 3), сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (10% метанола в DCM, Rf=0,22) с получением соединения 112-В (75 мг, 42,3% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,953 мин, [М+Н]=1155,7.
R
+
Соединение 112 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с применением способов гидролиза TFA/TFIP Boc примера 9. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,742 мин, [М+Н]=855,6.
Пример 18: Синтез соединения 113
Соединение 113-А получали с использованием способов примера 6, за исключением того, что 2-метил-4-октилбензойную кислоту использовали на стадии амидного сочетания.
R
+
К раствору соединения 113-А (120 мг, 0,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) и N,N-диизопропилэтиламине (0,19 мл, 1,06 ммоль) добавляли HATU (403,6 мг, 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и разбавляли водой (10 мл). Смесь фильтровали и фильтрационный кек растворяли в метаноле (10 мл). Раствор концентрировали и остаток очищали методом преп-TLC (5% метанола в дихлорметане) с получением соединения 113-В (70 мг, 0,06 ммоль, 56,9% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95АВ, 1,5 мин ELSD): t=1,152 мин, [M+Na] 1181,7.
R
3
+
1
Соединение 113 (соль муравьиной кислоты) получали с 25% выходом в виде белого твердого вещества с применением способов гидролиза TFA/TFIP Вос примера 9. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин, ELSD): t=0,782 мин, [М+Н]=859,4. H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8.95 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 8.38 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.40-7.30 (m, 2Н), 7.30-7.16 (m, 2Н), 7.16-7.05 (m, 3Н), 6.90-6.75 (m, 2Н), 6.33 (s, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 2Н), 4.40-4.20 (m, 4Н), 3.71 (s, 3Н), 3.45-3.30 (m, 2Н), 3.25-3.10 (m, 6Н), 2.91 (s, 3Н), 2.65-2.55 (m, 2Н), 2.42 (s, 3Н), 2.35-2.20 (m, 1Н), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2Н), 1.40-1.20 (m, 13Н), 0.95-0.85 (m, 3Н).
Пример 19: Синтез соединения 114
Стадии 1 и 2: Начиная с соединения 113-А (пример 18) реакцией сочетания HATU с метил-2-аминоацетатом (пример 5) и LiOH сложноэфирным гидролизом (пример 6) получали соединение 114-А.
R
+
Стадии 3 и 4: Начиная с соединения 114-А реакцией сочетания HATU с 2-аминоацетонитрила гидрохлоридом (пример 5) и глобальным снятием защитных групп Вое при помощи TFA/HFIP (пример 6) получали соединение 114 (соль муравьиной кислоты) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,651, [М+Н]=925,5.
Пример 20: Синтез соединения 115
R
+
Соединение 115 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с применением способов примера 19 из соединения 107-А и 2-аминоацетонитрила гидрохлорида. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,649, [М+Н]=939,6.
Пример 21: Синтез соединения 116
Синтез (2S)-2-амино-1-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-тетразол-5-ил)пропан-1-ола
4
4
Стадия 1: К перемешиваемому раствору 2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-тетразола (10 г, 50,1 ммоль) в THF (200 мл) по каплям добавляли 2,5 М н-BuLi в гексане (21,7 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Перемешиваемый раствор (S)-2-(дибензиламино)-N-метокси-N-метилпропанамида (13 г, 41,8 ммоль) в 100 мл THF добавляли к вышеупомянутому раствору при -78°С и полученную смесь медленно оставляли достигать комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь затем гасили добавлением насыщенного раствора NHCl (100 мл), затем экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO, и концентрировали. Остаток очищали на испарительной колонке (0-25% EtOAc в петролейном эфире) с получением (S)-2-(дибензиламино)-1-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-тетразол-5-ил)пропан-1-она (18,1 г, 95,9% выход) в виде светло-желтого масла.
2
Стадия 2: Стандартное условие гидрирования (Pd/C, 1 атм H, пример 4) использовали по отношению к (S)-2-(дибензиламино)-1-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-тетразол-5-ил)пропан-1-ону (18,1, 40,1 ммоль) с получением (2S)-2-амино-1-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-тетразол-5-ил)пропан-1-ола (6,5 г, 59,3% выход) в виде бесцветного масла после очистки методом HPLC.
Синтез 2-хлор-4-(гексилокси)бензойной кислоты
2
4
Стадия 3: К раствору 2-хлор-4-гидроксибензойной кислоты (200,0 мг, 1,16 ммоль) в метаноле (5 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (413,6 мг, 3,48 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч и концентрировали. Остаток разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл × 2). Органические слои объединяли и промывали водой (30 мл × 2) и солевым раствором (20 мл). Органические слои разделяли, сушили над NaSO и концентрировали с получением метил-2-хлор-4-гидроксибензоата (200 мг, 92,5% выход) в виде желтого твердого вещества, которое использовали сразу без дополнительной очистки.
2
4
Стадия 4: К раствору метил-2-хлор-4-гидроксибензоата (730 мг, 3,91 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 1-бромгексан (6,46 г, 39,1 ммоль) и карбонат калия (5,41 г, 39,12 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 2). Органические слои объединяли и промывали водой (40 мл × 4) и солевым раствором (20 мл). Органические слои разделяли, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной TLC (5% EtOAc в петролейном эфире) с получением метил-2-хлор-4-(гексилокси)бензоата (800 мг, 75,5% выход) в виде желтого масла.
R
+
Стадия 5: Метил-2-хлор-4-(гексилокси)бензоат (800 мг, 2,95 ммоль) гидролизировали, как описано ранее (общий способ NaOH), с получением неочищенной 2-хлор-4-(гексилокси)бензойной кислоты (670 мг, 88,3% выход) в виде желтого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,926 мин, [М+Н]=256,9.
R
+
Стадии 6 и 7: Соединение 116-А получали с применением способа сочетания HATU (пример 5) из соединения 101-I (пример 5) и 2-хлор-4-(гексилокси)бензойной кислоты на основе способа LiOH сложноэфирного гидролиза (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,938 мин, [М+Na]=1161,5.
2
4
R
+
Стадия 8: К раствору соединения 116-А (330 мг, 0,29 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли (2S)-2-амино-1-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-тетразол-5-ил)пропан-1-ол (317 мг, 1,16 ммоль), HATU (220 мг, 0,58 ммоль) и DIPEA (201 мкл, 1,16 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры при перемешивании и перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли и остаток переносили в EtOAc (50 мл), затем промывали солевым раствором (50 мл × 3). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали и остаток очищали методом преп-TLC с получением соединения 116-В (300 мг, 74,3% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,027 мин, [М+Н]=1393,6.
2
2
3
4
R
+
Стадия 9: К раствору соединения 116-В (270 мг, 0,19 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DMP (246 мг, 0,58 ммоль) и TEMPO (30 мг, 0,19 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры при перемешивании и перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. В смесь добавляли водн. NaSO (2 М, 20 мл), затем экстрагировали DCM (25 мл × 3). Органические слои сушили над MgSO, концентрировали и остаток очищали методом преп-TLC с получением соединения 116-С (250 мг, 92,7% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,037 мин, [М+Н]=1391,8.
3
R
+
Стадия 10: Раствор 5% TFA в HFIP (2,0 мл) и соединение 116-С (230 мг, 0,17 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли и остаток растворяли в ацетонитриле, затем нейтрализовали твердым NaHCO. Фильтрат концентрировали и очищали методом преп-HPLC с получением соединения 116 (55 мг, 33% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,619 мин, [М+Н]=963,5.
Пример 22: Синтез соединения 117
Стадия 1: К раствору метилакрилата (2,2 г, 26 ммоль) в THF (20 мл) добавляли раствор декан-1-амина (6 г, 38 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 48 ч. Полученный раствор концентрировали с получением метил-3-(дециламино)пропаноата (6,4 г).
3
2
2
Стадия 2: Описано снятие защитных групп Boc с амина. К раствору неочищенного метил-3-(дециламино)пропаноата (6,4 г, 15 ммоль) и EtN (4 г, 40 ммоль) в DCM (30 мл) по каплям добавляли раствор ВосО (5,7 г, 26 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь затем оставляли постепенно нагреваться до 30°С и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции добавляли НО (50 мл) и полученный водный слой дополнительно экстрагировали DCM (50 мл × 2). Объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем (PE/EtOAc=50/1~20/1) с получением метил-3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропаноата (6,5 г, 73%) в виде бесцветного масла.
2
2
4
3
1
Стадия 3: К раствору метил-3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропаноата (8,2 г, 23,9 ммоль, неочищенного) в EtOH (40 мл) добавляли раствор LiOH (1,15 г, 48 ммоль) в НО (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь затем оставляли постепенно нагреваться до 30°С и перемешивали в течение 18 ч. После завершения реакции EtOH удаляли при пониженном давлении. Оставшийся водный раствор затем доводили до значения рН 2~3 при помощи 6 н HCl, а затем экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные слои EtOAc сушили над NaSO, и концентрировали с получением 3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропановой кислоты (7 г, 88,6%) в виде бесцветного масла. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 3.47-3.43 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 3.19-3.15 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.61 (brs, 2Н), 1.51-1.39 (m, 11Н), 1.24-1.22 (m, 14Н), 0.88-0.84 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
R
4
+
1
Соединение 117 (соль муравьиной кислоты) получали с использованием способов примера 6 с применением 3-((трет-бутоксикарбонил)(децил)амино)пропановой кислоты и примера 21 с применением (2S)-2-амино-1-(2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-тетразол-5-ил)пропан-1-ола. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,696, [М+Н]=934,6; Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8.45 (brs, 2Н), 7.29-7.15 (m, 2Н), 7.13-7.00 (m, 2Н), 6.86-6.76 (m, 1Н), 6.65 (brs, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.51-5.35 (m, 2H), 4.82-4.76 (m, 2H), 4.31-3.99 (m, 4H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.28-3.14 (m, 4H), 3.13-2.96 (m, 5H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 3H), 1.55-1.46 (m, 3H), 1.45-1.18 (m, 16H), 0.89 (t, J=6.4 Гц, 3Н).
Пример 23: Синтез соединения 118
Стадия 1: К раствору 2-хлорэтансульфонилхлорида (0,64 мл, 6,1 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли пиридин (0,97 г, 12,2 ммоль) при -78°С и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин. После этого реакционную смесь нагревали до комнатной температуры при перемешивании и перемешивали еще 20 мин при той же температуре.
3
3
2
4
R
+
Стадия 3: К раствору соединения 101-I (пример 5) (300 мг, 0.33 ммоль) и EtN (332 мг, 3,28 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли вышеуказанный раствор при 0°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. После этого в реакционную смесь добавляли DCM (50 мл), затем промывали насыщенной лимонной кислотой, насыщенной NaHCO и солевым раствором (50 мл каждого). Органический слой сушили над безводным NaSO, концентрировали и остаток очищали методом преп-TLC с получением соединения 118-А (250 мг, 76% выход) в виде желтого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ, ESI): t=0,926, M+Na=1026,7.
К раствору соединения 118-А (250 мг, 0,25 ммоль) в МеОН (6 мл) добавляли 1-аминодекан (78 мг, 0,50 ммоль) при 0°С и смесь нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли с получением соединения 117-В.
2
3
R
+
Условие типичного введения защитных групп Boc (ВосО, EtN, DCM, пример 22) использовали по отношению к соединению 118-В с получением соединения 118-В (230 мг, 73,3% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,059 мин, [M+Na]=1283,3.
R
4
+
1
Соединение 118 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с применением способов примера 21. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,658, [М+Н]=970,6; Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8.45 (brs, 2Н), 7.20-7.00 (m, 3Н), 6.80-6.60 (m, 3Н), 6.34 (s, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 4H), 3.60-3.35 (m, 5H), 3.30-3.20 (m, 3H), 3.15-2.95 (m, 5H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.20-1.80 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, 17H), 0.88 (t, J=5.2 Гц, 3Н).
Пример 24: Синтез соединения 119-Н
Стадия 1: К раствору соединения 101-Е (800 мг, 1,76 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)гексановую кислоту (735 мг, 1,93 ммоль), 3-[(E)-этилазо]-N,N-диметил-пропан-1-амина гидрохлорид (946,8 мг, 5,27 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (711,9 мг, 5,27 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (681 мг, 5,27 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Смесь выливали в воду (30 мл). Осадок фильтровали, промывали водой, повторно растворяли в метаноле и концентрировали с получением соединения 119-А (1200 мг, 1,45 ммоль, 83,5% выход) в виде желтого твердого вещества.
R
+
Стадия 2: К раствору соединения 119-А (1200 мг, 1,47 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли Pd/C (200,0 мг, 1,47 ммоль) и смесь перемешивали при 30°С в атмосфере водорода (50 фунт/кв. дюйм) в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением соединения 119-В (900 мг, 81,6% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95АВ, 1,5 мин, 1500): t=0,782 мин, [М+Н] 684,4.
R
+
Стадия 3: Реакция сочетания хлорангидрида с амином описана для этого примера. Смесь 4-(4-бутилфенил)бензойной кислоты (200 мг, 0,79 ммоль) в тионилхлориде (5,0 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Раствор концентрировали и растворяли в дихлорметане (2 мл). К раствору соединения 119-В (500 мг, 0,73 ммоль) и триэтиламина (74 мг, 0,73 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли вышеуказанный раствор 4-(4-бутилфенил)бензоилхлорида в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали методом колоночной флеш-хроматографии (элюировали 5% дихлорметаном в метаноле). Требуемые фракции концентрировали с получением соединения 119-С (650 мг, 96,6% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ/1,5 мин): t=0,951 мин, [М+Н] 921,4. Альтернативно, эта реакция сочетания может быть выполнена с применением 4'-бутил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты с применением условий общего способа HATU примера 4.
R
+
Стадия 4: Смесь хлорида алюминия (2,8 г, 21,19 ммоль) и 1-додекантиола (4,3 г, 21,19 ммоль) в дихлорметане (12 мл) перемешивали при 26°С в течение 5 мин, а затем охлаждали до 0°С. Затем медленно добавляли соединение 119-С (650 мг, 0,71 ммоль). Раствор перемешивали при 26°С в течение 2 ч. Раствор гасили 1 н хлористоводородной кислотой и фильтровали. Фильтрационный кек сушили с получением неочищенного соединения 119-D в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ/1,5 мин): t=0,828 мин, [М+Н]=778,4.
R
+
Стадия 5: Раствор соединения 119-D (500 мг, 0,64 ммоль) и тионилхлорида (229 мг, 1,93 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали с получением соединения 119-Е (500 мг, 98,2% выход) в виде желтого твердого вещества. LCMS (5-95АВ/1.5 мин): t=0,856 мин, [М+Н]=792,8.
R
+
Стадия 6: К раствору соединения 119-Е (500 мг, 0,63 ммоль) и бикарбоната натрия (10,6 мг, 0,13 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (2 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (138 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток переносили в этилацетат (50 мл), промывали водой (20 мл × 2), солевым раствором (10 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флеш-хроматографии (элюировали 5% дихлорметаном в метаноле) с получением соединения 119-F (500 мг, 88,8% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ/1.5 мин): t=1,048 мин, [М+Н]=892,4.
R
+
Стадия 7: Смесь соединения 119-F (500 мг, 0,56 ммоль), трет-бутил-2-бромэтилкарбамата (1,25 г, 5,61 ммоль) и карбоната калия (2,32 г, 16,82 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 26°С в течение 96 ч. Реакцию гасили ледяной водой (5 мл) и смесь переносили в этилацетат (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (10 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной флеш-хроматографии (элюировали этил ацетатом). Требуемые фракции концентрировали с получением соединения 119-G (450 мг, 68,1% выход) в виде бесцветного масла. LCMS (5-95 АВ/1.5 мин): t=0,995 мин, [М+Н] 1179,0.
R
+
Стадия 8: Смесь соединения 119-G (80 мг, 0,07 ммоль) и водного гидроксида лития гидрата (0,41 мл, 0,2 ммоль, 0,5 М) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 26°С в течение 2 ч. Раствор гасили 5% водным раствором бисульфата калия до значения рН 6 и смесь переносили в этилацетат (20 мл). Органический раствор промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (10 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получением соединения 119-Н (50 мг, 63,2% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ/1,5 мин): t=1,103 мин, [М+Н] 1164,9.
Синтез 4'-бутил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты
2
3
2
3
4
2
2
4
Стадия 9: Раствор 1-бром-4-н-бутилбензола (100 г, 0,472 моль), 4-(метоксикарбонил)бензолбороновой кислоты (82,0 г, 0,46 моль), 2 М NaCO (150 г, 1,42 моль) в толуоле/EtOH (900 мл/300 мл) трижды дегазировали N, затем добавляли Pd(PPh)(27,2 г, 23,6 ммоль). Полученную смесь трижды дегазировали N, а затем нагревали до температуры образования флегмы в течение 5 ч. После того, как при помощи TLC наблюдали завершение реакции, толуол и EtOH удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали ЕА (3×). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили NaSO. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали РЕ: ЕА (150:1). Растворитель удаляли с получением метил-4'-бутил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата (105 г, 86,0%) в виде белого твердого вещества.
2
Стадия 10: Смесь метил-4'-бутил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата (89,0 г, 0,332 моль), NaOH (26,6 г, 0,664 моль) в THF/HO (500 мл/100 мл) нагревали до температуры образования флегмы всю ночь. После того, как при помощи TLC наблюдали завершение реакции, THF удаляли. Значение рН остатка доводили до 3~4 2 н раствором HCl. Полученную смесь фильтровали и кек промывали водой и сушили с получением 4'-бутил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (60,0 г, 71,1%) в виде белого твердого вещества.
Пример 25: Синтез соединения 119
R
+
К раствору соединения 119-Н (40,0 мг, 0,03 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 3-аминопропионитрил (3,6 мг, 0,05 ммоль), HATU (39,2 мг, 0,1000 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (13,3 мг, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 26°С в течение 1 ч и выливали в воду (3 мл). Осадок фильтровали и очищали методом преп-TLC (5% метанола в DCM, Rf=0,5) с получением соединения 119-I (28 мг, 0,023 ммоль, 66,9% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,111 мин, [М-Вос+Н]=1117,6.
R
+
Раствор соединения 119-I (28,0 мг, 0,0230 ммоль) в муравьиной кислоте (1 мл) перемешивали при 26°С в течение 1 ч и лиофилизировали. Остаток очищали методом преп-HPLC (ацетонитрил 10-40%/0,2% муравьиной кислоты в воде) с получением соединения 119 (7 мг, 32,6% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,754 мин, [М+Н]=916,5.
Пример 26: Синтез соединения 120
R
+
Соединение 120 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с применением способов примера 24 и примера 25 из 3-аминопропаннитрила. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,775 мин, [М+Н]=890,6.
Пример 27: Синтез соединения 121
+
Соединение 121 (соль муравьиной кислоты) получали с применением реакции сочетания HATU (пример 5) и снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6) из соединения 119-Н (пример 24) и 4-аминопиридин-3-карбонитрила. LC-MS: m/z=965 [М+H].
Пример 28: Синтез соединения 122
R
+
Соединение 122-А получали с применением способов примера 24 из (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,941 мин, [М+Н]=1123,4
Стадия 1: К раствору соединения 122-А (100 мг, 0,09 ммоль) и N-метилморфолина (54,1 мг, 0,53 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли изобутилхлорформиат (36,5 мг, 0,27 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли гидроксид аммония (867,5 мг, 8,91 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали водой (30 мл) и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (5% метанол в дихлорметане) с получением соединения 122-В (80 мг, 80,1% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Смесь соединения 122-В (50 мг, 0,04 ммоль), уксусного ангидрида (9,1 мг, 0,09 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (10,9 мг, 0,09 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч и концентрировали. Остаток переносили в этилацетат (10 мл) и органический раствор промывали водой (10 мл × 2), затем солевым раствором (10 мл). Органический слой отделяли и сушили (сульфат натрия) перед концентрированием досуха. Неочищенный продукт затем очищали методом преп-TLC (5% метанола в дихлорметане) с получением соединения 122-С (20 мг, 38,5% выход) в виде белого твердого вещества.
R
3
+
1
Соединение 122 (соль муравьиной кислоты) получали с 10% выходом в виде белого твердого вещества с применением способа снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,655 мин, [M+Na]=885,6. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8.49 (s, 3Н), 7.97 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.76 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.32-7.23 (m, 4Н), 7.21-7.06 (m, 2Н), 6.87 (m, 2Н), 6.27 (s, 1Н), 5.33-5.27 (m, 2H),. 4.82 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 4H), 3.47-3.31 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 4H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.83-2.69 (m, 3H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.22 (m, 3H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 5H), 0.97 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Пример 29: Синтез соединения 123
R
+
Стадия 1: Раствор соединения 122-А (пример 28) (200,0 мг, 0,18 ммоль) и этилхлорформиата (0,02 мл, 0,21 ммоль) в THF (10 мл) обрабатывали N-метилморфолином (27,0 мг, 0,27 ммоль) при -10°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин. К вышеуказанному раствору добавляли гидроксид аммония (62,6 мг, 1,78 ммоль) нагревали до 20°С в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (15 мл), сушили на сульфате натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения 123-А (200 мг, 0,18 ммоль). Соединение 123-А использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI, 1,5 мин): t=1,081 мин, [М+Н]=1121,5.
R
+
Стадия 2: К смеси соединения 123-А (200,0 мг, 0,18 ммоль) и пиридина (42,3 мг, 0,54 ммоль) в THF (10 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (56,2 мг, 0,27 ммоль) при -10°С. Полученную смесь перемешивали при -10°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили 5% бисульфатом калия (0,5 мл) и водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (10% метанола в дихлорметане, Rf=0,5) с получением соединения 123-В (120 мг, 61% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин): t=1,111 мин, [М+Н]=1103,7.
Стадия 3: Смесь соединения 123-В (120,0 мг, 0,11 ммоль), азида натрия (141,7 мг, 2,18 ммоль) и хлорида аммония (116,4 мг, 2,18 ммоль) в DMF (1 мл) нагревали при 110°С в течение 10 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения 123-С (80 мг, 64,2% выход) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
R
+
Соединение 123 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 59% выходом с применением способа снятия защитных групп Boc при помощи муравьиной кислоты (пример 25). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,752 мин, [М+Н]=846,6.
Пример 30: Синтез соединения 124
R
+
Соединение 124 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 42% выходом с применением способа снятия защитных групп Boc при помощи муравьиной кислоты (пример 25) из соединения 123-В (пример 29). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,767 мин, [M+H]=803,9.
Пример 31: Синтез соединения 125
R
+
К смеси соединения 123-В (150,0 мг, 0,14 ммоль) и бикарбоната натрия (34,3 мг, 0,41 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (14,2 мг, 0,20 ммоль) при 50°С. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 10 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения 125-А (160 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин): t=1,006 мин, [М+Н]=1137,8.
R
+
Смесь соединения 125-А (160,0 мг, 0,14 ммоль), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (42,9 мг, 0,28 ммоль) и 1,1-карбонилдиимидазола (45,7 мг, 0,28 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревали при 60°С в течение 10 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (10% метанола в дихлорметане) с получением соединения 125-В (50 мг, 30,6% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин): t=1,107 мин, [M+Na]=1185,0.
R
3
+
1
Соединение 125 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 30% выходом с применением способа снятия защитных групп Вое при помощи муравьиной кислоты (пример 25). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,760 мин, [М+Н]=862,5. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8.38 (s, 2Н), 7.97-7.95 (m, 2Н), 7.76-7.73 (m, 2Н), 7.58-7.56 (m, 2Н), 7.31-7.21 (m, 4Н), 7.09-7.05 (m, 2Н), 6.83 (s, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 5.33-5.25 (m, 2H), 4.79-4.76 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 3Н), 3.47-3.33 (m, 4H), 3.22-3.14 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 5H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 5H), 0.96 (t, J=7.6 Гц, 3Н).
Пример 32: Синтез соединения 126
4
Смесь соединения 123-В (пример 29) (80,0 мг, 0,07 ммоль) и сульфида аммония (0,5 мл, 0,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Добавляли гидразин (23,24 мг, 0,7 ммоль) и раствор перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток переносили в EtOAc (10 мл) и промывали водой (10 мл × 2) и солевым раствором (10 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (5% метанола в DCM, Rf=0,1) с получением соединения 126-А (60 мг, 72,4% выход) в виде белого твердого вещества.
4
R
+
Раствор соединения 126-А (60,0 мг, 0,05 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (25,7 мг, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток переносили в EtOAc (20 мл) и промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (5% метанола в DCM, Rf=0,6) с получением соединения 126-В (40 мг, 65,2% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,934 мин, [М+Н]=1162,3.
R
+
Соединение 126 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 21% выходом с применением способа снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,629 мин, [М+Н]=862,4.
Пример 33: Синтез соединения 127
4
Стадия 1: К раствору соединения 123-В (пример 29) (420,0 мг, 0,37 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) при 0°С добавляли N-метилморфолин (189,3 мг, 1,87 ммоль) и изобутилхлорформиат (255,6 мг, 1,87 ммоль) и перемешивали при 15°С в течение 1 ч. Добавляли диазометан (9,36 мл, 18,71 ммоль) и раствор перемешивали при 15°С в течение 3 ч. Реакцию гасили водой (10 мл) и экстрагировали DCM (20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (10% метанола в DCM, Rf=0,6) с получением соединения 127-А (400 мг, 93,2% выход) в виде белого твердого вещества.
4
R
+
Стадия 2: Смесь соединения 127-А (400,0 мг, 0,35 ммоль), бензоата серебра (79,9 мг, 0,35 ммоль) и триэтиламина (35,3 мг, 0,35 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при 20°С в течение 30 мин и фильтровали. Фильтрат разбавляли EtOAc (40 мл) и промывали водой (40 мл × 2) и солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной флеш-хроматографии (5% метанола в DCM) с получением соединения 127-В (390 мг, 97,2% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t = 1,112 мин, [М+Н]=1150,6.
Стадии 3-5: Начиная с соединения 127-В LiOH сложноэфирным гидролизом (пример 6) с последующим амидным и нитрильным образованием (пример 29) получали соединение 127-Е.
R
+
Соединение 127 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 42% выходом с применением способа снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,629 мин, [М+Н]=817,3.
Пример 34: Синтез соединения 128
R
+
Соединение 128-А получали с применением способов примера 24 из (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)пентановой кислоты. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,106 мин, [М+Н]=1151,9.
R
+
Смесь соединения 128-А (100 мг, 0,09 ммоль) и N-гидроксисукцинимида (11 мг, 0,1 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывали N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (19,73 мг, 0,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч в атмосфере азота и фильтровали. Фильтрат, соединение 128-В, использовали на следующей стадии без очистки. LCMS (5-95 АВ/1,5 мин): t=0,998 мин, [M+Na]=1269,9.
R
+
К раствору сульфамида (11,6 мг, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли гидрид натрия (2,9 мг, 0,12 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли раствор соединения 128-В и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. При помощи LCMS наблюдали, что у требуемого продукта был основной пик. Смесь гасили насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические вещества сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (10% метанола в дихлорметане) с получением соединения 128-С (70 мг, 71,1% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин, 220&254, 1500): t=0,944 мин, [М+Н]=1229,9.
R
3
+
1
Соединение 128 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 54% выходом с применением способа снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6). LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин, 220&254, 1500): t=0,757 мин, [М+Н]=928,2. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7.99-7.89 (m, 2Н), 7.77-7.68 (m, 2Н), 7.59-7.51 (m, 2Н), 7.35-7.22 (m, 4Н), 7.15-7.03 (m, 2Н), 6.95-6.81 (m, 2Н), 6.48 (s, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 2Н), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 3Н), 3.49-3.36 (m, 3Н), 3.27-3.92 (m, 8Н), 2.75-2.64 (m, 2Н), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.00-1.78 (m, 3Н), 1.70-1.60 (m, 2Н), 1.50-1.28 (m, 5Н), 1.01-0.92 (m, 3Н).
Пример 35: Синтез соединения 129
R
+
Смесь соединения 128-А (70 мг, 0,06 ммоль), проп-2-ин-1-амина (33,5 мг, 0,61 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (31,5 мг, 0,24 ммоль) и HATU (92,6 мг, 0,24 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 0°С в течение 20 мин. При помощи LCMS наблюдали израсходование исходного вещества. Реакцию гасили водой (10 мл) и смесь фильтровали. Фильтрационный кек растворяли в метаноле (10 мл) и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (10% метанола в дихлорметане) с получением соединения 129-А (50 мг, 69,1% выход) в виде желтого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ, 1,5 мин, 1500): t=0,996 мин, [М+Н]=1188,8.
R
3
+
1
Соединение 129 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 60% выходом с применением способа снятия защитных групп Boc при помощи муравьиной кислоты (пример 25). LCMS (5-95АВ, 1,5 мин, 220&254, 1500): t=0,757 мин, [М+Н]=887,5. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8.35 (s, 3Н), 8.03-7.91 (m, 2Н), 7.80-7.70 (m, 2Н), 7.64-7.56 (m, 2Н), 7.38-7.22 (m, 4Н), 7.20-7.05 (m, 2Н), 6.92-6.73 (m, 2Н), 6.41 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 1Н), 4.82-4.76 (m, 2Н), 4.35-4.16 (m, 4Н), 4.05-3.93 (m, 2Н), 3.27-2.90 (m, 1Н), 2.76-2.59 (m, 3Н), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.97-1.75 (m, 3Н), 1.70-1.60 (m, 2Н), 1.47-1.28 (m, 5Н), 1.01-0.92 (m, 3Н).
Пример 36: Синтез соединения 130
R
+
Стадия 1: К раствору изобутилхлорформиата (13,1 мг, 0,10 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), охлажденному при -10°С, добавляли соединение 128-А (пример 34) (100 мг, 0,09 ммоль) и этил-2-амино-3-гидроксипропаноат (12,7 мг, 0,1 ммоль) и перемешивали при -10°С в течение 30 мин. Добавляли N-метилморфолин (18,5 мг, 0,18 ммоль) и смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл), промывали водой (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением соединения 130-А (100 мг, 90,9% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,088 мин, [М+Н]=1266,0.
R
+
Стадия 2: К раствору соединения 130-А (100 мг, 0,08 ммоль) в DCM (2 мл), охлажденному до 0°С, добавляли триэтиламин (9,1 мг, 0,09 ммоль) и метансульфонилхлорид (7,8 мг, 0,07 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл), промывали водой (20 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом преп-TLC (5% метанола в DCM, Rf=0,5) с получением соединения 130-В (70 мг, 71% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,147 мин, [М+Н]=1249,0.
R
3
+
1
Соединение 130 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества при использовании LiOH сложноэфирного гидролиза, амидного образования, нитрильного образования и процедур TFA/HFIP из соединения 127 (пример 33). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,646 мин, [М+Н]=900,8. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8.50 (br s, 3Н), 7.96 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.76 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.60 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.31 (d, J=7.2 Гц, 2H), 7.25-7.08 (m, 4Н), 6.90-6.86 (m, 2Н), 6.39 (s, 1Н), 6.04 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.24-4.22 (m, 4H), 3.35-3.24 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 4H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.68 (t, J=7.8 Гц, 2H), 2.20-1.84 (m, 7H), 1.69-1.63 (m, 3H), 1.43-1.35 (m, 4H), 0.97 (t, J=7.4 Гц, 3Н).
Пример 37: Синтез соединения 131
R
+
Соединение 131 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества при использовании способов из соединения 125 (пример 31) из соединения 101-N (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,631 мин, [М+Н]=870,4.
Пример 38: Синтез соединения 132
К раствору соединения 125-А (пример 31) (100 мг, 0,09 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (31,3 мг, 0,18 ммоль) и диэтиловый эфират трифторида бора (12,5 мг, 0,09 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 10 часов. Реакцию гасили насыщенным бикарбонатом натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (10% метанола в дихлорметане, Rf=0,4) с получением соединения 132-А (40 мг, 38,5% выход) в виде белого твердого вещества.
R
+
Соединение 132 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 36% выходом с применением способа снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,779 мин, [М+Н]=878,3.
Пример 39: Синтез соединения 133
R
+
Соединение 133 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с применением способов из соединения 132 (пример 38) из соединения 101-N (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,783 мин, [М+Н]=886,6.
Пример 40: Синтез соединения 134
R
+
Соединение 134 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества при использовании реакции сочетания HATU (пример 5) и способов снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6) начиная с соединения 128-А и натриевой соли цианамида. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,759 мин, [М+Н]=874,7.
Пример 41: Синтез соединения 135
Соединение 135-А получали с применением способов примера 29, начиная с соединения 128-А.
4
R
+
Смесь соединения 135-А (400 мг, 0,35 ммоль), (2R)-2-(ацетиламино)-3-сульфанилпропановой кислоты (577 мг, 3,54 ммоль) и ацетата аммония (272 мг, 3,54 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (10% метанола в дихлорметане, Rf=0,4) с получением соединения 135-В (160 мг, 39,4% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,003 мин, [М+Н]=1148,7.
R
+
Смесь соединения 135-В (60 мг, 0,05 ммоль), метил-3-метоксиацетата (9,1 мг, 0,08 ммоль) и DBU (15,9 мг, 0,10 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 ч. При помощи LCMS (5-95 АВ/1,5 мин): t=1,093 мин, [М-Вос+Н]=1100,7 наблюдали, что требуемый продукт был основным. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом преп-TLC (6,3% метанола в дихлорметане, Rf=0,4) с получением соединения 135-С (40 мг, 0,03 ммоль, 63,8% выход) в виде белого твердого вещества.
R
+
Соединение 135 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 20% выходом с применением способа снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,750 мин, [М+Н]=900,5.
Пример 42: Синтез соединения 136
Соединение 136-А представляет собой промежуточное соединение при получении соединения 128-А (пример 34).
R
+
Смесь соединения 136-А (100 мг, 0,09 ммоль), гидроксиламина гидрохлорида (60 мг, 0,86 ммоль) и бикарбоната натрия (72 мг, 0,86 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические вещества промывали водой (20 мл × 2), затем солевым раствором (20 мл). Органические вещества концентрировали с получением соединения 136-В (100 мг, 99,9% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ/1,5 мин): t=1,090 мин, [М+Н]=1165,9.
R
3
+
1
Соединение 136 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 18% выходом с применением способа снятия защитных групп Boc при помощи муравьиной кислоты (пример 25). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,737 мин, [М+Н]=865,5. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 7.94 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.74 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.58 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.30-7.22 (m, 4Н), 7.16-7.08 (m, 2Н), 6.84 (d, J=11.6 Гц, 2Н), 6.42 (s, 1H), 5.09 (s, 1Н), 4.81-4.76 (m, 2Н), 4.22-4.21 (m, 4Н), 3.30-3.19 (m, 5Н), 3.00-2.92 (m, 5Н), 2.69-2.65 (m, 3Н), 1.90-1.70 (m, 5Н), 1.66-1.62 (m, 2Н), 1.42-1.32 (m, 4Н), 0.98-0.94 (t, J=4.0 Гц, 3Н).
Пример 43: Синтез соединения 137
Стадия 1: Смесь соединения 136-А (пример 42) (60 мг, 0,05 ммоль) и гидрата гидразина (26 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические вещества промывали водой (20 мл × 2), затем солевым раствором (20 мл). Органические вещества концентрировали с получением соединения 137-А (60 мг, 100% выход) в виде белого твердого вещества.
R
3
+
1
Стадия 2: Смесь соединения 137-А (60 мг, 0,05 ммоль) в этилацетате (5 мл) обрабатывали 4,0 М HCl (5 мл, 20 ммоль) в этилацетате при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при такой температуре в течение 1 ч и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом преп-HPLC (ацетонитрил 12-42%/0,05% HCl в воде) с получением соединения 137 (7.5 мг, 16,3% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,596 мин, [М+Н]=864,4. Н ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 9.17 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.47 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.60 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.32-7.12 (m, 6Н), 6.85 (d, J=12.0 Гц, 2Н), 6.37 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1Н), 4.81-4.77 (m, 2Н), 4.32-4.28 (m, 4Н), 3.23-3.10 (m, 5Н), 3.01-2.71 (m, 5Н), 2.69-2.65 (m, 3Н), 1.94-1.80 (m, 5Н), 1.66-1.62 (m, 2Н), 1.42-1.32 (m, 4Н), 0.98-0.94 (t, J=8.0 Гц, 3Н).
Пример 44: Синтез соединения 138
R
+
Стадия 1: К раствору соединения 136-А (пример 42) (450 мг, 0,39 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли борогидрид натрия (146,2 мг, 3,87 ммоль) и хлорид лития (163,8 мг, 3,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч, гасили насыщенным водным хлоридом аммония (20 мл) и водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл × 2) и солевым раствором (50 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получением соединения 138-А (400 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества. LCMS (5-95 АВ/1.5 мин): t=1,107 мин, [М-Вос+Н] 1037,0.
4
R
+
Стадия 2: К раствору соединения 138-А (90,0 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли перйодат Десса-Мартина (67,2 мг, 0,16 ммоль) при 0°С и перемешивали при 15°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO и концентрировали с получением неочищенного соединения 138-В (100 мг) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,100 мин, [М-Вос+Н]=1034,6.
4
R
+
К раствору соединения 138-В (90,0 мг, 0,08 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли (трифенилфосфоранилиден)ацетонитрил (47,8 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (5% метанола в DCM, Rf=0,4) с получением соединения 138-С (80 мг, 87,2% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,121 мин, [М+Н]=1158,0.
R
+
Соединение 138 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 11% выходом с применением способа снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,629 мин, [М+Н]=857,4.
Пример 45: Синтез соединения 139
4
Стадия 1: Раствор 1,1-дибром-3,3,3-трифторацетона (237,8 мг, 0,88 ммоль) в 15% водн. ацетате натрия (4,5 мл, 0,18 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 30 мин и охлаждали до 15°С. Добавляли соединение 138-В (пример 42) (100 мг, 0,09 ммоль) в метаноле (20 мл) и аммиаке (6 мл). Раствор перемешивали при 15°С в течение 16 ч и концентрировали. Остаток переносили в EtOAc (10 мл), промывали водой (10 мл × 2) и солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (5% метанола в DCM, Rf=0,4) с получением соединения 139-А (70 мг, 64% выход) в виде белого твердого вещества.
R
+
Стадия 2: Смесь соединения 139-А (60,0 мг, 0,05 ммоль) в гидроксиде аммония (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 10 часов и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (10% метанола в DCM, Rf=0,5) с получением соединения 139-В (30 мг, 51,8% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,092 мин, [М-Вос+Н]=1097,9.
R
+
Соединение 139 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 25% выходом с применением способа снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,608 мин, [М+Н]=898,3.
Пример 46: Синтез соединения 140
R
+
Соединение 140 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 19% выходом с применением способа снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6) из соединения 139-А (пример 45). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,772 мин, [М+Н]=940,6.
Пример 47: Синтез соединения 141
Стадия 1: Соединение 138-А (пример 44) (200,0 мг, 0,18 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли трифенилфосфин (138,5 мг, 0,53 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали в атмосфере азота и добавляли 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (38,8 мг, 0,26 ммоль), а затем диизопропила азодикарбоксилат (89,0 мг, 0,44 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом преп-TLC (5% метанола в DCM, Rf=0,5) с получением соединения 141-А (200 мг, 89,8% выход) в виде белого твердого вещества.
4
Стадия 2: К раствору соединения 141-А (200,0 мг, 0,16 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 2-аминоэтанол (96,5 мг, 1,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO и концентрировали с получением неочищенного соединения 141-В (179,4 мг) в виде белого твердого вещества.
4
Стадия 3: Смесь соединения 141-В (30,0 мг, 0,03 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (10,1 мг, 0,05 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (7,1 мг, 0,05 ммоль), цианоуксусной кислоты (4,5 мг, 0,05 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (13,6 мг, 0,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 15°С в течение 2 ч, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (5% метанола в дихлорметане, Rf=0,5) с получением соединения 141-С (30 мг, 94,5% выход) в виде белого твердого вещества.
R
R
+
+
Соединение 141 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 7% выходом с применением способа снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,615 мин, [М/2+Н]=452,1. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,615 мин, [М/2+Н]=452,1.
Пример 48: Синтез соединения 142
4
R
+
К раствору соединения 141-В (пример 47) (60,0 мг, 0,05 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли бикарбонат натрия (88,8 мг, 1,06 ммоль) и бромистый циан (11,2 мг, 0,11 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл × 2) и солевым раствором (20 мл), сушили над MgSO и концентрировали. Остаток очищали методом преп-TLC (5% метанола в дихлорметане, Rf=0,4) с получением соединения 142-А (50 мг, 81,6% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,094 мин, [М+Н]=1160,9.
+
Соединение 142 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 8% выходом с применением способа снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ): RT=0,600 мин/ 1,5 мин, [М+Н]=878,4.
Пример 49: Синтез соединения 143
R
+
Соединение 143 получали с применением способов, подобных описанным в примере 31 (соединение 125). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,793 мин, [М+Н]=850,6.
Пример 50: Синтез соединения 144
Соединение 144-А получали с применением способов, подобных способам для соединения 101-N (пример 6).
2
4
R
+
Стадия 1: К перемешиваемому раствору соединения 144-А (330 мг, 0,31 ммоль) в DCM (10 мл) медленно добавляли NMM (91 мг, 0,92 ммоль) и IBCF (83 мг, 0,61 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, а затем добавляли (9Н-флуорен-9-ил)метил-1-метилгидразинкарбоксилат (165 мг, 0,61 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли DCM (30 мл), затем промывали солевым раствором (30 мл × 2). Органический слой сушили над NaSO, концентрировали и остаток очищали на испарительной колонке с силикагелем с получением соединения 144-В (350 мг, 86% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,110, [М+Н]=1325,3.
Стадия 2: К перемешиваемому раствору соединения 144-В (50 мг, 0,04 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли хинуклидин (8,4 мг, 0,08 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли и остаток затем очищали методом преп-TLC с получением соединения 144-С (35 мг, 84,1% выход) в виде белого твердого вещества.
3
R
+
Стадия 3: К перемешиваемому раствору соединения 144-С (40 мг, 0,04 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли EtN (11 мг, 0,11 ммоль) и акрилоилхлорид (3,6 мг, 0,04 ммоль) при 0°С и смесь нагревали до комнатной температуры при перемешивании и перемешивали при той же температуре в течение 0,5 ч. Летучие вещества удаляли и остаток очищали методом преп-TLC с получением соединения 144-D (30 мг, 71,5% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,021, M+Na=1179,1.
R
+
Соединение 144 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 22% выходом с применением способа снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,695, [М+Н]=856,6.
Пример 51: Синтез соединения 145
Соединение 145-А получали с применением способов для соединения 119-D (пример 24).
2
55
66
5
14
+
Стадия 1: К раствору соединения 145-А (500 мг, 0,5 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли 1 М NaOH (10 мл, 10 ммоль) и (Вос)О (1,2 мл, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Диоксан удаляли при пониженном давлении и смесь подкисляли 1 М HCl. Полученное белое пастообразное вещество сушили с получением соединения 145-В (507 мг, 96%). MS (ESI) для (CHClNO): m/z 1056 (М+Н).
Стадии 2 и 3: Начиная с соединения 145-В проводили реакцию амидного сочетания (9Н-флуорен-9-ил)метил-1-метилгидразинкарбоксилата (IBCF/NMM) и процедуру удаления Fmoc, как описано в примере 50, с получением соединения 145-С (100 мг, 75,3% выход) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: К перемешиваемому раствору соединения 145-С (80 мг, 0,07 ммоль) в DCM (5 мл) по каплям добавляли хлорацетилхлорид (16,7 мг, 0,15 ммоль) и NMM (22,4 мг, 0,22 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при этой температуре еще 1 ч. Летучие вещества удаляли и остаток очищали методом преп-TLC с получением соединения 145-D (55 мг, 64,2% выход) в виде белого твердого вещества.
R
+
Соединение 145 (соль муравьиной кислоты) получали в виде белого твердого вещества с 22% выходом с применением способа снятия защитных групп TFA/HFIP (пример 6). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,805, [М+Н]=860,2.
Пример 52: Синтез соединения 146
2
2
3
2
2
4
Соединение 101-Е (пример 4) (2,0 г, 3,56 ммоль) растворяли в CHCl (10 мл) и к этому перемешиваемому раствору добавляли EtN (2,47 мл, 17,8 ммоль) и (Вос)О (2,45 мл, 10,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т. всю ночь. После завершения реакции добавляли солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным NaSO, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали методом флеш-хроматографии (DCM - 5% DCM-MeOH) с получением 2 г (74%) соединения 146-А.
R
+
Начиная с соединения 146-А, соединение 146 получали в виде белого твердого вещества с применением способов примера 4 и примера 8 с использованием гидрирования (Pd/C), реакции амидного сочетания (HATU/DIEA), сложноэфирного гидролиза (LiOH/THF) и глобального снятия защитных групп Boc (TFA/HFIP). LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,825, [М+Н]=716,6.
Пример 53: Синтез соединения 147
R
4
+
1
Соединение 147 (соль муравьиной кислоты) получали из 4-гептил-2-метилбензойной кислоты (пример 6) с применением способов, аналогичным описанным в примере 21. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,619, [М+Н]=925,7; Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8.51 (br s, 2Н), 7.37-6.98 (m, 5Н), 6.94-6.59 (m, 4Н), 6.48 (s, 1H), 5.56-5.35 (m, 2Н), 5.25-5.20 (m, 1H), 4.49-4.07 (m, 5Н), 3.30-2.71 (m, 11Н), 2.70-1.95 (m, 7Н), 1.91-1.65 (m, 3Н), 1.64-1.08 (m, 11Н), 0.89 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
Пример 54: Синтез соединения 148
R
+
Стадия 1: К перемешиваемому раствору соединения 101-N (пример 6) (60 мг, 0,05 ммоль) в THF (3 мл) добавляли HOSu (35 мг, 0,30 ммоль) и DCC (63 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением соединения 148-2 (60 мг, 92,5% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали сразу без очистки. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,984, [М+Н]=1285,0
R
+
Стадия 2: Смесь фенола (27 мг, 0,28 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (57 мг, 0,37 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, а затем добавляли соединение 148-2 (60 мг, 0,05 ммоль). Полученную смесь перемешивали при той же температуре еще 1 ч. Смесь концентрировали и очищали методом преп-TLC (10% МеОН в DCM) с получением соединения 148-3 (11 мг, 18,6% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=1,019, [М+Н]=1264,7.
R
4
+
1
Стадия 3: Соединение 148 (соль муравьиной кислоты) получали из соединения 148-3 на основе типичного условия удаления Boc (TFA/HFIP), как описано в примере 6, с получением 1,9 мг (24,5% выход) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,786, [М+Н]=963,9: Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d) δ 8.52 (brs, 2Н), 7.32-7.08 (m, 10Н), 6.85-6.76 (m, 4Н), 6.34 (s, 1Н), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 6H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 6H), 2.92 (s, 3Н), 2.63-2.61 (m, 3Н), 2.41 (s, 3Н), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 4H), 1.37-1.29 (m, 11H), 0.91 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
Пример 55: Синтез соединения 149
2
2
R
+
Стадия 1: Реакцию типичного амидного сочетания (HATU/DIEA, пример 5), сложноэфирный гидролиз (LiOH в THF/НО, пример 6, стадия 5), реакцию амидного сочетания (HATU/DIEA, пример 5) и условия гидрирования (Pd/C, Н, пример 4) использовали по отношению к соединению 101-N (пример 6) (110 мг, 0.099 ммоль) с получением соединения 149-2 (80 мг, 67% выход за 4 стадии) в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,995, [М+Н]=1202,6.
4
Стадия 2: К раствору соединения 149-2 (80 мг, 0,067 ммоль) и триэтиламина (46 мкл, 0,33 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли триметилсилилизоцианат (38 мг, 0,33 ммоль) при 0°С и смесь постепенно нагревали до 25°С при перемешивании и перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь переносили в EtOAc (30 мл) и органический слой промывали водой и солевым раствором (30 мл каждого). Органический слой затем отделяли, сушили над MgSO и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали методом преп-TLC (5% метанола в DCM) с получением соединения 149-3 (20 мг) в виде белого твердого вещества.
R
4
+
1
Стадия 3: Соединение 149 (соль муравьиной кислоты) получали из соединения 149-3 с применением типичного условия удаления Вос (TFA/HFIP), как описано в примере 6, с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества. LCMS (способ 5-95 АВ, ESI): t=0,762, [М+Н]=945,6; Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d) δ 8.53 (br s, 3Н), 7.42-7.15 (m, 4H), 7.14-6.99 (m, 3Н), 6.89-6.73 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.18-5.15 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 4.27-4.10 (m, 4H), 3.53-3.28 (m, 2H), 3.21-3.04 (m, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.70-2.49 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.34-2.07 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.46-1.20 (m, 13H), 0.92 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
Пример 56: Синтез соединения 150-А
+
Соединение 150-А синтезировали следующими процедурами, аналогичными описанным для примера 3 (соединение 101-В), в которых (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусную кислоту и метил(S)-2-амино-2-циклопропилацетат использовали на стадии 1 с получением указанного соединения в виде коричневого твердого вещества. LCMS (ESI): (М+Н)=354.
Пример 57: Синтез соединения 150-В
6
6
+
Стадия 1: К раствору соединения 150-А (1,16 г, 2,48 ммоль) и триэтиламина (0,86 мл, 6,20 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) частями добавляли 4-нитробензолсульфонилхлорид (660 мг, 2,98 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали небольшим количеством ацетонитрила и сушили в вакууме всю ночь с получением 1,14 г (70%) метил(4S,7S,10S)-7-циклопропил-1,2-диметокси-10-((4-нитрофенил)сульфонамидо)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензолациклофан-4-карбоксилата в виде грязно-белого твердого вещества, которое далее переносили без дополнительной очистки. LCMS (ESI): (М+Н)=653.
6
6
6
6
+
2
3
2
4
Стадия 2: К смеси (4S,7S,10S)-7-циклопропил-1,2-диметокси-10-((4-нитрофенил)сульфонамидо)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензолациклодекафан-4-карбоксилата (1,14 г, 1,75 ммоль) и KCO (1,93 г, 14,0 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли йодметан (0,870 мл, 14,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли водой, экстрагировали изопропилацетатом (2×100 мл), сушили над MgSO, фильтровали, выпаривали в вакууме и сушили в вакууме с получением 1,21 г (100%) метил(4S,7S,10S)-7-циклопропил-1,2-диметокси-10-((N-метил-4-нитрофенил)сульфонамидо)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензолациклодекафан-4-карбоксилата в виде грязно-белого твердого вещества, которое далее переносили без очистки. LCMS (ESI): (М+Н)=667.
6
6
+
3
2
4
Стадия 3: К раствору метил(4S,7S,10S)-7-циклопропил-1,2-диметокси-10-((N-метил-4-нитрофенил)сульфонамидо)-6,9-диоксо-5,8-диаза-1,2(1,3)-дибензолациклодекафан-4-карбоксилата (1,11 г, 1,66 ммоль) в ацетонитриле (22 мл) добавляли меркаптоуксусную кислоту (6,6 эквив., 1,01 г, 11,0 ммоль) и DBU (2,50 мл, 16,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме, разбавляли изопропилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO (50 мл). Водный слой снова экстрагировали iPrOAc (50 мл). Объединенные органические вещества промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали, выпаривали в вакууме и сушили в вакууме с получением 776 мг (96,8%) соединения 164-В в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS (ESI): (М+Н)=482.
Пример 58: Синтез соединения 150
+
Стадия 1: Соединение 150-С синтезировали из соединения 150-В общим способом 4, как описано в примере 5. LCMS (ESI): (М+Н)=940.
+
1
4
Стадия 2: Соединение 150 (соль трифторуксусной кислоты) синтезировали в виде грязно-белого твердого вещества из соединения 150-С процедурами, аналогичными описанным в примере 6 (соединение 101-О), с применением (3S)-3-аминобутан-2-она гидрохлорида вместо 2-аминоэтан-1-ола на стадии 6. LCMS (ESI): (М+Н)=911. Н ЯМР (400 МГц, Methanol-d) δ 7.33 (d, J=1.1 Гц, 2Н), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.13-7.06 (m, 3Н), 6.79 (d, J=2.3 Гц, 2Н), 6.46 (d, J=2.9 Гц, 1Н), 5.16 (dd, J=8.2, 5.3 Гц, 1H), 4.96-4.89 (m, 1Н), 4.53-4.41 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.26-4.15 (m, 6Н), 3.23 (d, J=5.1 Гц, 1H), 3.19-3.08 (m, 8Н), 2.94 (s, 3Н), 2.66-2.56 (m, 2Н), 2.40 (s, 3Н), 2.32-2.25 (m, 1Н), 2.23 (s, 1H), 2.20 (s, 1Н), 2.19-2.11 (m, 1Н), 1.94 (dd, J=7.1, 3.3 Гц, 1Н), 1.69-1.57 (m, 2Н), 1.41-1.18 (m, 8Н), 0.96-0.89 (m, 4Н), 0.57-0.48 (m, 4Н).
Биологические анализы
Пример А1
Определение минимальной ингибирующей концентрации
600nm
Антимикробную активность in vitro каждого соединения определяли при помощи измерения минимальных ингибирующих концентраций (MIC) с применением методики микроразведения в бульоне, одобренной Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) (Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Eighth Edition. CLSI document M07-A8. Wayne, PA: Clinical and Laboratroy Standards; 2009). Антимикробную активность измеряли в отношении трех штаммов бактерий: устойчивого к метициллину штамма Staphylococcus aureus USA 300, NRS384 (S. aureus); штамма Escherichia coli MC4100, несущего IMP4213 (E. coli IMP), который приводит к повышенной проницаемости наружной мембраны (В Martin and Silhavy Т. Imp/OstA is required for cell envelope biogenesis in Escherichia coli. (2002) Molecular Microbiology, 45(5), 1289-1302), и Escherichia coli ATCC 25922 (E. coli), клинически значимого грамотрицательного штамма. Клетки вносили на планшеты с триптиказо-соевым агаром или агаром Луриа соответственно и выращивали при 35°С в течение 20 часов. Посевные суспензии получали в результате соскоба клеток в 1 мл исследуемых сред (бульон Мюллера-Хинтона со стандартизированным содержанием катионов с добавлением 0,002% об./об. Твин-80) и разведения до конечного значения OD, составляющего 0,01.
600nm
Исследуемые соединения готовили в DMSO при концентрации 10 мг/мл. Соединения исследовали при нескольких различных форматах разведения и данные представляли в таблице 1. В протоколе 1 исходные растворы соединений разводили в исследуемых средах при концентрации 64 мкг/мл и выполняли серийные 2-кратные разведения в тех же самых средах в 96-луночных микротитрационных планшетах с U-образным дном, в общей сложности для 10 концентраций соединений. В протоколе 2 исходные растворы соединений разводили в исследуемых средах при концентрации 4 мкг/мл и выполняли серийные 2-кратные разведения в тех же самых средах в 96-луночных микротитрационных планшетах с U-образным дном, в общей сложности для 10 концентраций соединений. В протоколе 3 исходные растворы соединений разводили в исследуемых средах при концентрации 0,5 мкг/мл, при этом серийные 2-кратные разведения проводили, как описано выше. В протоколе 4 исходные растворы соединений разводили в исследуемых средах при концентрации 0,13 мкг/мл, при этом серийные 2-кратные разведения проводили, как описано выше. Посевные суспензии добавляли к 2-кратным серийным разведениям исследуемых соединений до конечной плотности значения OD OD, составляющего 0,0005 и инкубировали при 35°С в течение 22 часов. После инкубирования планшеты исследовали визуально и минимальную концентрацию исследуемого соединения, которая полностью предупреждала бактериальный рост, отмечали в виде MIC. Результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2
н.и. = не исследовано.
Пример А2
Биохимический скрининговый анализ SpsB в клетке
50
Кинетический флуорогенный анализ ферментативной активности применяли для определения ингибирования активности SpsB (сигнальной пептидазы Staphylococcus aureus) и определяли IC. В данном анализе применяли суспензию клеток Staphylococcus aureus в качестве источника SpsB вместо рекомбинантного белка SpsB.
Приготовление клеток
600nm
600nm
2
2
600nm
В бульон Луриа (LB) вводили S. aureus (фон USA300, сверхэкспрессирующий SpsB) и встряхивали при 37°С до достижения значения OD, составляющего 1,5-2,0 (~4 часа). Затем культуру разводили до значения OD, составляющего 1,0, при помощи LB, разделяли на аликвоты и центрифугировали при 10000×g в течение 2 минут. Супернатант удаляли и осадок ресуспендировали в фосфатном буфере (1 × PBS, 12,5 мг/л MgCl, 25 мг/л CaCl, 0,1% Твин-80) до значения OD, составляющего 0,5, затем снова центрифугировали при 10000×g в течение 2 минут. Супернатант удаляли и осадки замораживали при -20°С.
Исследуемые соединения готовили в DMSO при концентрации 10 мг/мл. Эти исходные растворы соединений разводили в DMSO до концентрации 25 мкг/мл и выполняли серийные 3-кратные разведения в DMSO, в общей сложности для 11 концентраций соединений. 20 нл раствора каждого соединения предварительно помещали в 384-луночном планшете белого цвета (50 мкл/планшет полипропилена, Nunc) при помощи акустического перетекания жидкостей (Echo).
2
2
600nm
50
Замороженные осадки S. aureus ресуспендировали в аналитическом буфере (1× PBS, 12,5 мг/л MgCl, 25 мг/л CaCl, 0,1% Твин-80) до значения OD, составляющего 0,05, затем смешивали 1:1 (об./об.) с 20 мкМ субстрата ((Dabcyl)βAla-KPAKAAE(Edans)) в аналитическом буфере и этот раствор добавляли (20 мкл/лунку) к 384-луночному планшету, в который предварительно помещали соединение. После этого незамедлительно кинетически считывали значение интенсивности флуоресценции в течение 30 минут с интервалами считывания, равными 2 минуты, для контроля расщепления пептидного субстрата с внутренним тушением флуоресценции (длина волны возбуждения = 340 нм, длина волны испускания = 490 нм, Molecular Devices Spectramax М5). Время реакции (угол наклона) откладывали на графике в зависимости от концентрации ингибиторов с получением IC. Результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3
н.и. = не исследовано.
Пример A3
Клиническое испытание безопасности и эффективности соединений формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) у пациентов с С. Difficile-ассоциированной диареей
Цель
Целью данного исследования было определение безопасности и эффективности соединений, представляемых в настоящем документе, для лечения симптомов С. difficile-ассоциированной диареи и снижения риска повторных эпизодов диареи. Соединения оценивали в сравнении с текущей стандартной антибиотикотерапией, в связи с этим все пациенты получали активный лекарственный препарат. Было предусмотрено все связанное с исследованием лечение, в том числе визиты врача, физические осмотры, лабораторные исследования и применение исследуемого препарата. Общая продолжительность участия составляла примерно 10 недель.
Пациенты
Подходящие для участия в исследовании субъекты представляли собой мужчин и женщин в возрасте 18 лет и старше.
Критерии
Критерии включения:
возраст составлял по меньшей мере 18 лет;
наличие активной слабой или умеренной С. difficile-ассоциированной диареи (CDAD);
способность переносить препарат для перорального введения;
отсутствие беременности или грудного вскармливания; и
подписание и датирование формы информированного согласия.
План исследования
Рандомизированное двойное слепое соединение с применением активного контроля по оценке эффективности, безопасности и переносимости соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) у пациентов с С. difficile-ассоциированной диареей.
Пример А4
Клиническое испытание по сравнению соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) с ванкомицином для лечения MRSA остеомиелита
Цель
Данное исследование было направлено на определение эффективности соединений, представляемых в настоящем документе, по сравнению с ванкомицином, для лечения остеомиелита, вызываемого устойчивым к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA).
Пациенты
Подходящие для участия в исследовании субъекты представляли собой мужчин и женщин в возрасте 18 лет и старше.
Критерии
Критерии включения:
подтвержденный культивированием MRSA, полученный в операционной, или процедура биопсии в стерильных условиях из области кости; область инфицирования и взятие образца находились либо в кости, либо в области глубоких мягких тканей, которая расположена рядом с костью; ИЛИ рентгенографическое нарушение, соответствующее остеомиелиту, в сочетании с положительным результатом посева крови на MRSA;
хирургическая обработка очага инфекции, при необходимости;
способность субъекта предоставить письменное информированное согласие; и способность субъекта получать парентеральную терапию в амбулаторных условиях в течение 12 недель.
Критерии исключения:
повышенная чувствительность к соединению формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или ванкомицину;
наличие S. aureus, устойчивого к соединению формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) или ванкомицину;
остеомиелит, который развивается непосредственно на фоне хронической открытой раны;
полимикробный результат культивирования (единственное исключение - присутствие в культуре коагулазонегативного стафилококка, который согласно клинической оценке являлся контаминантом);
наличие у субъекта положительного теста на беременность во время включения в исследование;
исходная почечная или печеночная недостаточность, которая исключила бы введение исследуемых лекарственных средств;
активное применение инъекционных лекарственных средств без соблюдения условий безопасности с введением внутривенных антибиотиков в течение 3 месяцев; и
предполагаемое применение антибиотиков в течение более 14 дней по поводу инфекции помимо остеомиелита.
План исследования
Рандомизированное открытое испытание с активным контролем по оценке эффективности по сравнению ванкомицина с соединением формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) для лечения MRSA остеомиелита.
Пример А5
Клиническое испытание по оценке соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) при некоторых серьезных инфекциях, вызываемых устойчивым к ванкомицину стрептококком (VRE)
Цель
Данное клиническое исследование было направлено на оценку безопасности и эффективности соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) при лечении некоторых серьезных инфекций, вызываемых VRE.
Пациенты
Подходящие для участия в исследовании субъекты представляли собой мужчин и женщин в возрасте 18 лет и старше.
Критерии
Критерии включения:
выделение одной из следующих бактерий с множественной устойчивостью к антибиотикам: устойчивого к ванкомицину Enterococcus faecium, устойчивого к ванкомицину Enterococcus faecalis в отдельности или в виде части полимикробной инфекции; и
наличие подтвержденного диагноза серьезной инфекции (например, бактеремии [за исключением исключенной инфекции], осложненной внутрибрюшинной инфекции, осложненной инфекции кожи и кожных структур, или пневмонии), требующей назначения внутривенной (IV) антибиотикотерапии.
Критерии исключения:
субъекты с любым сопутствующим состоянием или принимающие любой сопутствующий лекарственный препарат, который, по мнению исследователя, мог бы исключить оценку ответа или сделать маловероятным то, что предусмотренный курс терапии или последующей оценки был бы завершен, или значительно повысить риск, ассоциированный с участием субъекта в данном исследовании;
предполагаемая продолжительность антибиотикотерапии составляла менее 7 дней.
План исследования
Рандомизированное двойное слепое исследование по оценке безопасности и эффективности соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) при лечении некоторых серьезных инфекций, вызываемых VRE.
Фармацевтические композиции
Парентеральная композиция
Для получения парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для введения инъекционным путем, 100 мг соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) растворяли в DMSO, а затем смешивали с 10 мл 0,9% стерильного солевого раствора. Смесь включали в единичную лекарственную форму, подходящую для введения инъекционным путем.
Согласно другому варианту осуществления следующие ингредиенты смешивали с образованием инъекционного состава:
Все вышеуказанные ингредиенты, за исключением воды, объединяли и перемешивали и при необходимости, при легком нагревании. Затем добавляли достаточное количество воды.
Пероральная композиция
Для получения фармацевтической композиции для пероральной доставки 100 мг соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) смешивали с 750 мг крахмала. Смесь включали в пероральную лекарственную форму, такую как твердая желатиновая капсула, которая подходит для перорального введения.
Согласно другому варианту осуществления следующие ингредиенты тщательно смешивали и сжимали в отдельные таблетки с насечками.
Согласно еще одному варианту осуществления следующие ингредиенты тщательно смешивали и заполняли в желатиновую капсулу с твердой оболочкой.
Согласно еще одному варианту осуществления следующие ингредиенты смешивали с образованием раствора/суспензии для перорального введения:
Гелевая композиция для местного нанесения
Для получения фармацевтической гелевой композиции для местного нанесения 100 мг соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (II) смешивали с 1,75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта USP. Полученную гелевую смесь затем наполняли в контейнеры, таки как тюбики, которые подходят для местного нанесения.
Несмотря на то, что предпочтительные варианты осуществления настоящего раскрытия были показаны и описаны в настоящей заявке, для специалистов настоящей области техники было очевидно, что такие варианты осуществления представлены только в качестве примера. Специалистам настоящей области техники будут встречаться многие варианты, изменения и замещения без отклонения от настоящего изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы описанных вариантов осуществления могут быть использованы в практическом осуществлении настоящего изобретения. Предусмотрено, что следующая формула изобретения определяет объем настоящего изобретения и что способы и структуры в пределах объема настоящей формулы изобретения и их эквиваленты также в ней охвачены.