Эффективность коррекции жесткости сосудистой стенки фиксированной тройной комбинацией гипотензивных лекарственных средств у пациентов с артериальной гипертензией после перенесенного инфаркта головного мозга

ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИД ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Эффективность коррекции жесткости

W I W

сосудистом стенки фиксированном

W W ^ W

тройной комбинацией гипотензивных лекарственных средств у пациентов с артериальной гипертензией после перенесенного инфаркта головного мозга

Пронько Т.П., Киндалева О.Г.

Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь

Pronko TP., Kindaliova V.H.

Grodno State Medical University, Belarus Efficacy of correcting of arterial stiffness with a fixed triple combination of antihypertensive drugs in patients with hypertension after a cerebral infarction

Резюме. Обследовано 46 пациентов с артериальной гипертензией II степени после перенесенного инфаркта головного мозга (ате-ротромботический подтип) давностью более 6 месяцев. Группу I составили 23 человека, получавших стандартную гипотензивную терапию. В группу II вошли 23 человека, принимавших препарат с фиксированной тройной комбинацией периндоприла /индапамида / амлодипина (Трипликсам, «Лаборатория Сервье», Франция). Исследовали параметры жесткости артерий и дисфункции эндотелия. После проведенной 12-недельной терапии произошло снижение артериального давления (АД) в обеих группах. В группе I целевых цифр АД <140/90 мм рт.ст. достигли 69,6% пациентов, в группе II - 82,6% (р=0,038). Скорость распространения пульсовой волны снизилась в обеих группах. В группе II увеличилась эндотелийзависимая вазодилатация (р=0,017), снизились эндотелин-1 (р=0,003), сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (р=0,000027), сосудистый возраст (р=0,005). Таким образом, применение препарата Трипликсам приводит к улучшению функции эндотелия, замедляет процессы ремоделирования сосудистой стенки. Ключевые слова: Трипликсам, жесткость артерий, артериальная гипертензия, инсульт.

Медицинские новости. — 2018. — №5. — С. 43-46. Summary. Study population included 46 patients with arterial hypertension II grade after a cerebral infarction (atherothrombotic subtype) with duration more than 6 months. Group I included 23 persons who received standard antihypertensive therapy Group II consisted of 23 people who received the fixed triple combination of perindopril/ indapamide /amlodipine (Triplixam Laboratory Servie, France). The parameters of arterial stiffness and endothelial dysfunction were studied. After a 12-week therapy there was a decrease of blood pressure (BP) in both groups. In group I of target level of BP <140/90 mm Hg reached 69.6% of patients, in group II - 82.6% (p=0.038). The pulse wave velocity decreased in both groups. In group II, endothelium-dependent vasodilation increased (p=0.017), endothelin-1 decreased (p=0.003), cardiovascular vascular index and vascular age decreased respectively (p=0.000027; p=0.005). Thus, the use of the drug Triplixam leads to an improvement in endothelial function, slows down the process of remodeiing the vascular wall. Keywords: Triplixam, arterial stiffness, arterial hypertension, stroke. Meditsinskie novosti. - 2018. - N5. - P. 43-46.

Проблема лечения артериальной гипертензии (АГ), несмотря на наличие в настоящее время большого количества гипотензивных лекарственных средств, по-прежнему остается актуальной. Согласно современным рекомендациям, лечение АГ должно быть направлено как на достижение целевого уровня артериального давления (АД), так и на коррекцию поражения органов-мишеней, важнейшим из которых является сосудистая стенка [9]. Жесткость сосудистой стенки отражает степень ремоделирования сосудистого звена как органа-мишени у пациентов с АГ и определяется как морфологическими особенностями ее структуры (с возрастом, по мере прогрессирования АГ она увеличивается), так и динамическим

компонентом тонуса гладкой мускулатуры, связанного с функциональной активностью сосудистого эндотелия и его дисфункцией [4]. Повышение жесткости сосудистой стенки способствует прогрессированию АГ развитию ее осложнений и ухудшению прогноза [2]. Поэтому коррекция жесткости сосудистой стенки является актуальной научно-практической задачей.

В ходе данной работы проведена оценка эффективности коррекции параметров жесткости сосудистой стенки у пациентов с АГ после перенесенного инфаркта головного мозга препаратом Трипликсам («Лаборатория Сервье», Франция) с фиксированной тройной комбинацией периндоприла, индапамида и амлодипина.

Материалы и методы

Проведено проспективное открытое рандомизированное одноцентровое исследование. Рандомизация проводилась простым способом. Обследование проходило на базе кафедры пропедевтики внутренних болезней Гродненского государственного медицинского университета. Получено информированное согласие на участие в исследовании, протокол которого был одобрен комитетом по биомедицинской этике Гродненского государственного медицинского университета.

Обследовано 46 человек с АГ II степени после перенесенного инфаркта головного мозга (атеротромботический подтип) давностью более 6 месяцев. В зависимости от проводимой терапии

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов |

пациенты были поделены на две группы. Группу I составили 23 человека, получавших стандартную антигипертензивную терапию, включавшую в себя ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ): лизиноприл - 15 человек (21,25 мг/сутки) или периндоприл -8 человек (5,33 мг/сутки), тиазидный диуретик (ТД): индапамид - 14 человек (2,5 мг/сутки), антагонисты кальция (АК): амлодипин - 12 человек (6,25 мг/сутки). Из них на терапии двумя препаратами находилось 20 человек (иАПФ+ТД -11 человек), (иАПФ+АК - 9 человек), на терапии тремя препаратами - 3 человека (АК+иАПФ+ТД).

Группу II составили 23 человека, получавших препарат Трипликсам («Лаборатория Сервье», Франция) с фиксированной тройной комбинацией периндоприла (6,09 мг/сутки) / индапамида (1,52 мг/ сутки) / амлодипина (5,22 мг/сутки).

Пациенты обеих групп принимали аторвастатин в дозе 10-20 мг/сутки.

Всем проводили общеклиническое обследование. Измерение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) и скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) по сосудам мышечного типа осуществлялось с помощью аппаратно-программного комплекса «Импекард-М» (Беларусь) [7]. Показатели жесткости артерий: сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (СЛСИ), лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), сосудистый возраст у обследуемых лиц определяли при помощи сфигмоманометра-сфигмографа VaSera VS-1500N Fukuda Denshi (Япония) [5]. Для исследования уровня эндотелина-1 использовали набор для иммунофермент-ного анализа Human EDN1 (Endothelin-1) ELISA Kit Cat. №ЕН0648. Диапазон измерения уровня эндотелина-1 в данном наборе составил 1,25-80 пг/мл. Все исследования проводились дважды: исходно и через 12 недель терапии.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 10.0. Представление данных соответствовало характеру их распределения: при нормальном (по критерию Колмагорова - Смирнова с поправкой Лилиефорса) - в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), при отличном от нормального - в виде медианы (Ме), нижнего и верхнего квартилей (LQ; UQ). Достоверность различий

ЛИЦаП Клиническая характеристика исследуемых групп

Показатель Группа I Группа II

Пол (мужчины / женщины), п 16 / 7 14 / 9

Возраст, лет 59 [52; 62] 62 [55; 65]

Продолжительность АГ лет 20,4±14,4 17,4±12,1

Курящие лица, п 9

Индекс массы тела, кг/м2 27,71±2,83 28,11±4,67

Окружность талии, см 92,15±15,99 93,52±18,93

Глюкоза, ммоль/л 4,69±0,61 4,78±0,80

Общий холестерин, ммоль/л 5,31±1,21 4,87±1,15

Креатинин, мкмоль/л 91,58±23,92 93,52±18,93

Скорость клубочковой фильтрации по формуле СЮ-ЕР!, мл/мин/1,73 м2 77,33±22,64 70,33±23,53

МНИ Динамика уровней систолического и диастолического артериального давления у обследуемых лиц

Показатель Группа I Группа II

до лечения после лечения до лечения после лечения

САД, мм рт.ст. 150 [130; 160] 140 [130; 140]** 150 [140; 170] 130 [130; 140]***

ДАД, мм рт.ст. 90 [80; 90] 90 [80; 90] 90 [90; 95] 80 [80; 90]**

ЧСС, уд./мин 72 [60; 75] 67 [61; 71] 68 [61; 76] 62 [58; 74]*

П р имечание: САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастоличе-ское артериальное давление, ЧСС - частота сердечных сокращений, ** - достоверные отличия показателей до и после лечения в группе I, р<0,01; * - достоверные отличия показателей до и после лечения в группе II, где * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001.

количественных показателей определялась при помощи критерия Вилкоксона (сравнение двух связанных групп). Показатель «динамика» (Д) рассчитывали как разность значений после и до назначенной терапии. Положительные значения Д свидетельствовали об увеличении анализируемого показателя в результате лечения, отрицательные - об уменьшении. Данные, представленные в виде процентов, сравнивали с помощью Difference tests между двумя пропорциями. За критический уровень достоверности нулевых гипотез при исследовании принималось значение р<0,05.

Результаты и обсуждение

В таблице 1 представлена клиническая характеристика исследуемых групп. Как видно из данных таблицы, группы I и II были сопоставимы по полу, возрасту, антропометрическим характеристикам, биохимическим показателям крови.

В таблице 2 представлена динамика уровней систолического (САД) и диа-столического артериального давления (ДАД) у обследуемых лиц.

Исходно группы были сопоставимы по всем гемодинамическим параме-

трам. После проведенной 12-недельной терапии произошло снижение АД в обеих группах. Однако динамика САД в группе I составила -8,26±15,57 мм рт.ст., в группе II - -22,83±17,11 мм рт.ст., что достоверно выше по сравнению с показателем в группе I (р=0,042). Динамика ДАД в группе I составила -1,74±10,72 мм рт.ст., а в группе II - -12,17±9,02 мм рт.ст., что достоверно выше по сравнению с показателем в группе I (р=0,009). В группе I целевых цифр АД <140/90 мм рт.ст. достигли 69,6% пациентов, в группе II -82,6% (р=0,038). После проведенной 12-недельной терапии ЧСС в группе I не изменилась, в группе II произошло достоверное снижение ЧСС (р=0,037).

Как видно из таблицы 3, исходно параметры жесткости сосудистой стенки и уровень эндотелина-1 в исследуемых группах были сопоставимы. После проведенной 12-недельной терапии ЭЗВД повысилась в группе II (р=0,017). Референсные значения ЭЗВД в группе I были достигнуты у 31,58% обследуемых, в группе II - у 63,16% (р=0,032). После проведенной терапии уровень эндоте-лина-1 в плазме крови снизился только

Опыт клинического использования | фармацевтических препаратов

ЛИЦаЗ Динамика параметров жесткости сосудистой стенки у обследуемых лиц

Показатель 1руппа I 1руппа II

до лечения после лечения до лечения после лечения

ЭЗВД, % -6,5 [-25,2; 12,6] 5,7 [-23,5; 14,3] -5,6 [-30,1; 9,6] 9,2 [-1,6; 25,12]*

Эндотелин-1, пг/мл 13,1 [9,4; 19,5] 9,9 [7,5; 14,5] 13,2 [9,1; 25,1] 5,7 [4,1; 10,7]**

СРПВ, м/с 11,7 [7,5; 16,3] 5,1 [3,5; 11,5]* 11,8 [5,1; 14,1] 7,4 [5,4; 9,0]*

СЛСИ 9,1 [8,2; 9,4] 8,8 [7,9; 9,6] 9,0 [7,9; 10,1] 8,6 [7,5; 9,4]**

ЛПИ 1,1 [1,0; 1,2] 1,1 [1,0; 1,1] 1,0 [0,9; 1,1] 1,0 [1,0; 1,1]

Сосудистый возраст, лет 65 [58; 75] 62 [52; 77] 67 [55; 77] 62 [55; 68]*

Примечание: ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация; СРПВ - скорость распространения пульсовой волны; СЛСИ - сердечно-лодыжечно сосудистый индекс; ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс; # - достоверные отличия показателей до и после лечения в группе I, р<0,05; * - достоверные отличия показателей до и после лечения в группе II, где * - р<0,05, ** - р<0,01.

у пациентов группы II (р=0,003), СРПВ уменьшилась в обеих исследуемых группах, СЛСИ снизился только у пациентов группы II (р=0,000027), ЛПИ в обеих группах достоверно не изменился. Сосудистый возраст достоверно отличался после проведенной терапии в группе II (р=0,005). Спустя 12 недель терапии он сравнялся с паспортным у 34,8% лиц группы I и у 78,3% лиц группы II (р=0,032).

Полученные нами данные по достижению целевого уровня АД согласуются с результатами крупных европейских исследований, где не было 100% достижения целевого уровня АД. Так, в исследованиях PIANIST и PAINT пациенты с АГ высокого риска получали в течение 4 месяцев препарат Трипликсам («Лаборатория Сервье», Франция), целевые уровни АД были достигнуты в 72,1% и 76% случаев соответственно [13, 15]. Полученные нами данные согласуются и с данными A. Nagay и соавт., по результатам исследования которого 86,4% пациентов с АГ высокого риска достигли целевого уровня АД после 12 недель применения препарата Трипликсам («Лаборатория Сервье», Франция) [12].

В исследовании COMPILOR впервые был поставлен вопрос о наличии дополнительных (плейотропных) эффектов различных классов антигипертензивных препаратов, не связанных со снижением АД, и о возможности их влияния на параметры жесткости сосудистой стенки [10]. По результатам данного исследования, на фоне приема иАПФ+ТД СРПВ снизилась на 9%, при этом не было выявлено корреляционной связи между степенью снижения АД и степенью сни-

жения СРПВ [10]. По результатам нашего исследования также не было выявлено корреляционной связи между степенью снижения АД и параметрами жесткости артерий.

Н.В. Дроботя и соавт. в 2016 году провели анализ влияния на параметры сосудистой жесткости фиксированной комбинации иАПФ+ТД в течение 12 месяцев у пациентов с АГ II-III степени. Исследователи оценивали параметры сосудистой жесткости спустя 1, 3, 6 и 12 месяцев терапии. По результатам данного исследования, регресс ремоде-лирования стенок аорты и магистральных артерий проявился в снижении СРПВ аорты на 20% от исходных значений через 6 месяцев и уменьшением СЛСИ на 12% через 3 месяца. Биологический возраст артерий снизился на 8% через 3 месяца терапии и достиг паспортного возраста пациентов к 6 месяцу [3]. По данным Е.Д. Головановой, применение фиксированной комбинации иАПФ+ТД в течение 6 месяцев привела к снижению СЛСИ и сосудистого возраста у пациентов с АГ II-III степени [1]. Как видно из литературных данных, срок, необходимый для регрессии процессов ремоделирования сосудистой стенки, довольно продолжительный при применении двойной фиксированной комбинации препаратов (иАПФ+ТД, иАПФ+АК) и составляет от 4 до 12 месяцев.

По результатам нашего исследования, мы видим достоверное улучшение функции эндотелия в виде повышения уровня ЭЗВД и снижения эндотелина-1 в плазме крови, а также снижение значения СЛСИ и достижение соответ-

ствия биологического возраста артерий паспортному в группе II уже спустя 12 недель терапии. Полученные данные можно объяснить синергизмом составляющих компонентов препарата Трипликсам («Лаборатория Сервье», Франция) и устранением эффекта «ускользания» гипотензивного действия. Так, под влиянием периндоприла снижается уровень АПФ в плазме и сосудах [16], увеличивается уровень брадикинина и улучшается соотношение брадикинин / ангиотензин II, возрастает экспрессия эндотелиальной NO-синтазы и повышается уровень оксида азота в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов [14]. Индапамид обладает прямым вазо-дилатирующим действием, благодаря блокированию медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, повышению синтеза простациклина в сосудистой стенке и простогландина Е2 в почках и подавлению синтеза эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора [8]. Амло-дипин в свою очередь взаимодействует с медленными кальциевыми каналами (Ьтипа) клеточных мембран, уменьшает поступление кальция в гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоциты. В результате расслабляются гладкие мышцы артериол, снижается АД и общее периферическое сопротивление сосудов [6]. Кроме того, амлодипин обладает анти-оксидантными свойствами, что приводит к увеличению продукции оксида азота, коррекции дисфункции эндотелия [11].

Заключение

Применение как стандартной терапии, так и фиксированной тройной комбинации периндоприла / индапами-да / амлодипина в составе препарата Трипликсам («Лаборатория Сервье», Франция) у пациентов с АГ после перенесенного ишемического инсульта уменьшается САД и ДАД. Однако динамика снижения САД и ДАД у пациентов, принимающих трипликсам, достоверно выше (р=0,042). В группе I целевых цифр АД <140/90 мм рт.ст. достигли 69,6% пациентов, в группе II - 86,2% (р=0,038).

Применение фиксированной тройной комбинации периндоприла / индапами-да / амлодипина в составе препарата Трипликсам («Лаборатория Сервье», Франция) приводит к улучшению функции эндотелия (увеличение ЭЗВД, снижение уровня эндотелина-1), замедляет

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов |

процессы ремоделирования сосудистой стенки путем улучшения параметров жесткости артерий (снижение СРПВ, СЛСИ) у пациентов с АГ после перенесенного ишемического инсульта.

Применение фиксированной тройной комбинации периндоприла / ин-дапамида / амлодипина в составе препарата Трипликсам («Лаборатория Сервье», Франция) приводит к снижению сосудистого возраста у пациентов с АГ после перенесенного ишемиче-ского инсульта.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Голованова Е.Д. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - Т.4, №1. - С.62-66.

2. Гончаров И.С., Ахметов Р.Е., Александрия Л.Г., Вил-левальде С.В., Котовская Ю.В. // Клиническая фармакология и терапия. - 2013. - №22 (3). - С.53-60.

3. Дроботя Н.В., Гусейнова Э.Ш., Малахов М.В., Пироженко А.А. // Артериальная гипертензия. -2016. - №22 (2). - С.217-226.

4. Михин В.П., Болдырева Ю.А., Чернятина М.А., Громнацкий Н.И. // Медицина и здравоохранение. - 2015. - №5 (25). - С.39-44.

5. Оценка сердечно-лодыжечного сосудистого индекса при кардиоваскулярных заболеваниях / А.Н. Сумин [и др.] // Методические рекомендации для врачей общей практики, терапевтов, кардиологов. - Кемерово, 2014. - 44 с.

6. Петровская Н.В., Желнов В.В., Комарова И.С. // Русский медицинский журнал. - 2009. - №18. -С.1164.

7. Полонецкий Л.З. и др. // Медицинская панорама. - 2005. - №7. - С.40-43.

8. Селюк М.Н., Козачок Н.Н. // Украинский медицинский журнал. - 2010. - №2 (76). - [Электронный ресурс]. - https://www.umj.com.ua/article/3004/ kombinirovannaya-antigipertenzivnaya-terapiya-prioritety-segodnya

9. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension [Electronic resource]. - 2013. -Mode of access: http://journals.lww.com/jhyperten-

sion/Citation/2013/07000/2013_ESH_ESC_Guide-lines_for_the_management_of.2.aspx

10. Asmar R., Topouchian J., Pannier B., et al. // J. Hypertens. - 2001. - №19 (4). - Р.813-818.

11. Berkels R., Taubert D., Bartels H., Breitenbach T, Klaus W., Roesen R. // Pharmacology. - 2004. -Vol.70. - Р.39-45.

12. Nagay A., Khamidullaeva G., Abdullaeva G., Kha-fisova L. // Journal of Hypertension. - 2017. - Vol.35, N9. - Р.191.

13. Pall D., Szanto I., Szabo Z. // Clin. Drug Investing. - 2014. - Vol.34, N10. - Р.701-708.

14. Squire L.B., O'Kane K.P.J., Anderson N., Reid J.L. // Hypertension. - 2000. - Vol.36. - P.132-136.

15. Toth K. PIANIST Investigators. // Am. J. Cardio-vasc. Drugs. - 2014. - Vol.14, N2. - Р.137-145.

16. Zhuo J., Ohishi M., Mendelson F, Florey H. // J. Hypertension. - 2000. - Vol.8 (Suppl. 4). - P.5-24.

Поступила 12.02.2018 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.

m

¡шщшшш Ятшш

А Международные Обзоры:

' клиническая nрактика и здоровье

Уважаемые коллеги!

Многие даже очень хорошие идеи, технологии, передовой опыт остаются незамеченными и невостребованными научным сообществом и практическим здравоохранением, если не приложить усилий к их продвижению.

В век новых информационных технологий все больше профессионалов, в том числе в медицине и здравоохранении, предпочитают получать свежую информацию, что называется, «здесь и сейчас», то есть из Интернета и электронных носителей. В связи с этим ЧИУП «ЮпокомИнфоМед» - известный белорусский издатель научных медицинских журналов для врачей и руководителей здравоохранения, стремясь расширить читательскую аудиторию своих изданий, привлекает современные электронные информационные ресурсы.

Теперь для достижения максимальной эффективности научной публикации (клинической статьи, лекции, научного обзора, информационного материала), традиционно размещаемой в печатных научных журналах «Медицинские новости»* и «Современная стоматология», редакция имеет возможность дублировать ее в виде электронной версии, выбирая один из вариантов электронного или интерактивного размещения и распространения.

V 1-й вариант. Размещение полного текста опубликованной в «Медицинских новостях» или «Современной стоматологии» научной статьи или информационного материала на сайте www.mednovosti.by в разделах «Архив «Медицинские новости» или «Архив «Современная стоматология» (посещаемость сайта www.mednovosti.by - более 320 000 в месяц из 124 стран мира).

V 2-й вариант. Публикация научных статей любого жанра и информационных материалов в электронном журнале «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье», издаваемом в режиме перелистывания страниц на мониторе и содержащем мультимедийные материалы: цветные иллюстрации в научных статьях, слайд-шоу, видеоролики, звук. Каждый номер журнала находится в свободном доступе на главной странице сайта www.mednovosti.by.

Внимание! По международной бесплатной подписке журнал «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» рассылается на 2,5 тысячи ведомственных и индивидуальных электронных адресов. Кроме того, журнал размещается в открытом доступе в крупнейших электронных библиотеках России (КиберЛенинка и eLIBRARY.ru), что автоматически в десятки раз повышает читаемость и цитируемость научных статей.

V 3-й вариант. Опубликованные в «Медицинских новостях» или «Современной стоматологии» клинические или информационные статьи в обязательном порядке размещаются в базе данных Научной электронной библиотеки eUBRARYru (Москва), что способствует расширению круга читателей, распространению научных знаний и существенно повышает цитируемость авторов статей.

*Научный рецензируемый журнал для врачей и руководителей здравоохранения «Медицинские новости» издается в Минске с 1995 г. и входит в перечень периодических изданий, утвержденных ВАК Республики Беларусь для публикации фрагментов диссертационных исследований. Журнал «Медицинские новости» занимает почетное 85-е место по цитируемости в рейтинге SCIENCE INDEX (2012) и 1-е место среди медицинских научных журналов Беларуси.