КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ИСТОЩАЮЩИМИ АРГИНИН И ИММУНООНКОЛОГИЧЕСКИМИ АГЕНТАМИ

1. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтическое количество фермента аргиназа I человека, в качестве кофактора содержащего кобальт, и терапевтическое количество иммуноонкологического агента.
2. Способ по п.1, где опухоль включает в себя ауксотрофные в отношении аргинина опухолевые клетки.
3. Способ по п.1, где фермент аргиназа I человека стабилизируется путем ассоциации со стабилизирующим агентом.
4. Способ по п.3, где стабилизирующий агент включает в себя полиэтиленгликоль, синтетический белковый полимер, слитый с Fc белок или альбумин.
5. Способ по п.1, где фермент аргиназа I человека является пегилированным.
6. Способ по п.1, где опухоль имеет пониженную или ингибированную экспрессию аргининосукцинатсинтетазы, орнитинтранскарбамилазы, аргининосукцинатлиазы или их комбинации.
7. Способ по п.1, где субъект является животным субъектом.
8. Способ по п.1, где субъект является человеком, страдающим раком.
9. Способ по п.1, где иммуноонкологический агент усиливает иммунный ответ у субъекта.
10. Способ по п.9, где иммуноонкологический агент ингибирует иммуносупрессор.
11. Способ по п.9, где иммуноонкологический агент блокирует путь ингибитора контрольной точки.
12. Способ по п.9, где иммуноонкологический агент включает в себя PD-1, OX40 или другой ингибитор пути B7.
13. Способ по п.11, где агент представляет собой анти-PD-1 антитело или анти-PD-L1 антитело.
14. Способ по п.11, где иммуноонкологический агент представляет собой анти-OX40 антитело или анти-OX40L антитело.
15. Способ по п.13, где агент включает в себя пембролизумаб, ипилимумаб, атезолизумаб или ниволумаб.
16. Способ по п.13, где агент включает в себя ипилимумаб.
17. Способ по п.1, где опухоль включает в себя гепатоцеллюлярную карциному, почечно-клеточную карциному, рак молочной железы, меланому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак толстой кишки, колоректальный рак, трижды негативный рак молочной железы, лимфому Ходжкина, рак желудка, глиобластому, карциному из клеток Меркеля, карциному легкого, мелкоклеточный рак легкого или немелкоклеточный рак легкого.
18. Способ по п.13, где введение комбинации фермента аргиназа I человека и анти-PD-1 антитела, анти-PDL-1 антитела, анти-OX40 антитела или анти-OX40L антитела оказывает аддитивное действие на ингибирование роста опухоли по сравнению с ингибированием роста опухоли в результате введения терапевтической дозы только анти-PD-1 антитела или только анти-PDL-1 антитела или только фермента аргиназа I человека.
19. Способ по п.13, где введение комбинации фермента аргиназа I человека и анти-PD-1 антитела, анти-PDL-1 антитела, анти-OX40 антитела или анти-OX40L антитела оказывает синергетическое действие на ингибирование роста опухоли по сравнению с ингибированием роста опухоли в результате введения терапевтической дозы только анти-PD-1 антитела или только анти-PDL-1 антитела или только фермента аргиназа I человека.
20. Способ по п.13, где фермент аргиназа I человека и анти-PD-1 антитело, анти-PDL-1 антитело, анти-OX40 антитело или анти-OX40L антитело вводят одновременно.
21. Способ по п.13, где фермент аргиназа I человека и анти-PD-1 антитело, анти-PDL-1 антитело, анти-OX40 антитело или анти-OX40L антитело вводят последовательно.
cat
M
-1
-1
-1
-1
22. Способ по п.1, где фермент аргиназа I человека обладает k/K гидролиза аргинина от 400 мМс до 4000 мМс при значении рН 7,4 и температуре 37°C.
23. Способ по п.1, где фермент аргиназа I человека имеет отношение кобальта к аргиназе от 2 до 3 мкг Co на мг аргиназы.
24. Способ по п.1, где фермент аргиназа I человека получают приведением в контакт апофермента аргиназы с кобальтом или ионом кобальта при температуре от 30°C до 55°C в течение периода времени от 15 минут до 60 минут.
25. Способ лечения рака у пациента, страдающего раком, включающий введение указанному пациенту терапевтического количества фармацевтической композиции, содержащей пегилированный фермент аргиназа I человека, в качестве кофактора содержащего кобальт, и иммуномодулирующей терапии, включающей введение фармацевтической композиции, содержащей иммуноонкологический агент.
26. Способ по п.25, где фармацевтическую композицию, содержащую пегилированный фермент аргиназа I человека, в качестве кофактора содержащего кобальт, и фармацевтическую композицию, содержащую иммуноонкологический агент, вводят одновременно.
27. Способ по п.25, где фармацевтическую композицию, содержащую пегилированный фермент аргиназа I человека, в качестве кофактора содержащего кобальт, и фармацевтическую композицию, содержащую иммуноонкологический агент, вводят последовательно.
28. Способ по п.25, где терапевтическое количество пегилированного фермента аргиназа I человека, в качестве кофактора содержащего кобальт, составляет от примерно 0,01 мг/кг до примерно 7,5 мг/кг.
29. Способ по п.25, где терапевтическое количество пегилированного фермента аргиназа I человека, в качестве кофактора содержащего кобальт, составляет от примерно 0,05 мг/кг до примерно 5 мг/кг.
30. Способ по п.25, где терапевтическое количество пегилированного фермента аргиназа I человека, в качестве кофактора содержащего кобальт, составляет от примерно 0,1 мк/кг до примерно 5 мг/кг.
31. Способ по п.25, где иммуноонкологический агент представляет собой анти-PD-1 антитело, анти-PDL-1 антитело, анти-OX40 антитело или анти-OX40L антитело.
32. Способ по п.31, где иммуноонкологический агент выбран из пембролизумаба, ипилимумаба, атезолизумаба и ниволумаба.
33. Способ по п.31, где страдающего раком пациента лечат от гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы, рака молочной железы, меланомы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, колоректального рака, трижды негативного рака молочной железы, лимфомы Ходжкина, рака желудка, глиобластомы, карциномы из клеток Меркеля, карциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого или немелкоклеточного рака легкого.
34. Способ по п.25, где фармацевтическую композицию, содержащую пегилированный фермент аргиназа I человека, в качестве кофактора содержащий кобальт, вводят парентерально.
35. Способ по п.25, где фармацевтическую композицию, содержащую пегилированный фермент аргиназа I человека, в качестве кофактора содержащий кобальт, вводят путем местного, подкожного, внутривенного, внутрикожного, внутриартериального, внутрибрюшинного, внутриочагового, внутричерепного, внутрисуставного, внутрипростатического внутриплевральное, интратрахеального, интраокулярного, интраназального, интравитреального, интравагинального, интраректального, внутримышечного, подкожного, субконъюнктивального, интравезикулярного, мукозального, интраперикардиального, внутрипуповинного, орального введения, введения путем ингаляции, инъекции, инфузии, непрерывной инфузии, местного перфузионного промывания клеток-мишеней непосредственно через катетер или через лаваж.
36. Способ по п.25, где фармацевтическую композицию вводят внутривенно.
37. Способ лечения рака у страдающего раком пациента, включающий введение указанному пациенту агента, истощающего аргинин, и ингибитора пути контрольной точки.
38. Способ по п.37, где терапевтический эффект лечения указанным агентом, истощающим аргинин, и ингибитором пути контрольной точки является аддитивным по сравнению с лечением только агентом, истощающим аргинин, или только указанным ингибитором пути контрольной точки.
39. Способ по п.37, где терапевтический эффект лечения указанным агентом, истощающим аргинин, и ингибитором пути контрольной точки является синергетическим по сравнению с лечением только агентом, истощающим аргинин, или только указанным ингибитором пути контрольной точки.
40. Способ по п.37, где лечение приводит к снижению содержания аргинина в сыворотке крови у пациента на 50-99%.
41. Способ по п.37, где лечение приводит к снижению содержания аргинина в сыворотке крови у пациента на 90-99%.
42. Способ по п.37, где лечение приводит к снижению содержания аргинина в сыворотке крови у пациента до неопределяемого уровня.
43. Способ по п.37, где истощающий аргинин агент содержит фермент аргиназу, фермент аргининдезиминазу или их комбинацию.
44. Способ по п.37, где фермент представляет собой фермент человека.
45. Способ по п.37, где указанный фермент представляет собой сконструированную аргиназу человека.
46. Способ по п.37, где указанный фермент стабилизирован путем конъюгации или ассоциации с Fc-фрагментом, пегилированием, альбумином или синтетическим белковым полимером.
47. Способ ингибирования роста опухоли у субъекта, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтическое количество фермента аргиназа I человека или фермента аргининдезиминаза микоплазмы и терапевтическое количество иммуноонкологического агента.