СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3(R)-(2-ГИДРОКСИ-2,2-ДИТИЕН-2-ИЛАЦЕТОКСИ)-1-(3-ФЕНОКСИПРОПИЛ)-1-АЗОНИАБИЦИКЛО[2.2.2]ОКТАНБРОМИДА
METHOD OF PRODUCING 3(R)-(2-HYDROXY-2,2-DITHIEN-2-YLACETOXY)-1-(3-PHENOXYPROPYL)-1-AZONIABICYCLO[2,2,2]OCTANE BROMIDE

Настоящее изобретение относится к способу получения 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана.
Это соединение, а также способ его получения описаны в WO 01/04118 А2.
Согласно изобретению авторы неожиданно установили, что путем надлежащего подбора условий проведения реакции способ, описанный в WO 01/04118 А2, можно оптимизировать, что позволяет уменьшить время проведения реакции и количество использующихся растворителей и алкилирующего реагента при повышении выхода и сохранении низкого содержания примесей.
Эти задачи можно решить путем проведения реакции кватернизации между 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)иловым эфиром 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты и 3-феноксипропилбромидом в растворителе или смеси растворителей, обладающих температурой кипения, равной от 50 до 210°С, и выбранных из группы, включающей кетоны и циклические простые эфиры. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используют один растворитель.
Ниже приведены некоторые примеры кетонов и циклических простых эфиров, которые можно использовать в качестве растворителей для осуществления настоящего изобретения: ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, фенилметилкетон, циклопентанон, диоксан, тетрагидрофуран, этилтетрагидрофуран. Предпочтительные растворители выбраны из группы, включающей ацетон, диоксан и тетрагидрофуран. Особенно предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.
В частности, предпочтительно использовать отношение количества эквивалентов 3-феноксипропилбромида к количеству эквивалентов 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)нлового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты, находящееся в диапазоне от 1,0 до 3,0, более предпочтительно - от 1,1 до 1,5, наиболее предпочтительно - от 1,2 до 1,3.
В другом предпочтительном варианте осуществления 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты суспендируют (или растворяют) в объеме растворителя или смеси растворителей, составляющем от 1,7 до 7 л растворителя (растворителей) в пересчете на 1 моль 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты. Более предпочтительно, если сложный эфир суспендируют (или растворяют) в объеме растворителя, составляющем от 1 до 7, предпочтительно - от 2 до 4 л в пересчете на 1 моль сложного эфира.
Установлено, что при этих условиях достаточно проводить реакцию в смеси в течение периода времени, не превышающего 24 ч, предпочтительно не превышающего 12 ч, более предпочтительно не превышающего 9 ч, и наиболее предпочтительно составляющего до 6 ч.
Особенно хорошие результаты получают, когда 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)иловый эфир 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты суспендируют в количестве тетрагидрофурана, составляющем от 2 до 4 л в пересчете на 1 моль 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты, к полученной суспензии прибавляют от 1,2 до 1,3 экв. 3-феноксипропилбромида и смесь перемешивают в течение не более 9 ч, предпочтительно не более 6 ч при кипячении с обратным холодильником в инертной атмосфере.
Приведенные ниже примеры являются иллюстративными способами получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Экспериментальный раздел
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1 (в соответствии с WO 01/04118)
3
3
0,6 ммоля 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты суспендируют в 4 мл CHCN и 6 мл CHCl. К полученной суспензии прибавляют 0,48 мл 3-феноксипропилбромида и смесь перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре в инертной атмосфере. Затем растворители выпаривают и получают (90%) 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан бромида. Продукт выделяют фильтрованием при комнатной температуре и устанавливают, что содержание 3-феноксипропилбромида равно 117 ч./млн.
ПРИМЕРЫ 2-8
Количества молей 1-азабицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты, указанные в столбце В, суспендируют в количестве (столбец Е) растворителя, указанного в столбце D. Затем к полученной суспензии прибавляют количество 3-феноксипропилбромида, полученное умножением числа, приведенного в столбце В, на число, приведенное в столбце С, и смесь перемешивают в течение 6 ч при кипячении с обратным холодильником в инертной атмосфере. Затем растворители выпаривают и получают 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-фепоксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октанбромид. Продукт выделяют фильтрованием при комнатной температуре и определяют выход и содержание 3-феноксипропилбромида, которые приведены в столбцах F и G соответственно.
В представленной ниже таблице приведены данные, полученные в сравнительном примере 1 и примерах 2-8, приведенных в настоящем изобретении.
Таблица I
А
В
С
D
Е
F
G
Пример
Количество 1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты (ммоль)
Отношение (в экв.) количества 3-феноксипропил-бромида к количеству 1-азабицикло[2.2.2] окт-3(R)илового эфира 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илуксусной кислоты
Растворитель
Содержание растворителя (л/моль)
Выход (%)
Содержание 3-фенокси-пропил-бромида (ч./млн)
1*
0,6
5,0
CH<sub>3</sub>CN/CHCl<sub>3</sub>
16,7
90
117
2
71,53
1,25
ТГФ**
2,1
95,0
148
3
71,53
1,10
ТГФ
2,1
92,4
60
4
71,53
1,10
Ацетон
2,1
95,3
152
5
71,53
1,25
Ацетон
2,1
98,7
173
6
71,53
1,25
Ацетон
7,0
93,7
60
7
14,31
1,50
Метилэтилкетон
2,1
96,9
304
8
14,31
1,50
Метилизобутилкетон
3,5
94,7
410
9
42,92
1,25
Диоксан
2,1
98,2
31
10
71,53
1,25
Метил-ТГФ
2,1
96,7
212
11
42,92
1,25
Ацетофенон
2,1
98,5
53
12
42,92
1,25
Циклопентанон
2,1
94,4
167
* Реакцию в сравнительном примере 1 проводят путем перемешивания в течение 72 ч при комнатной температуре
** Тетрагидрофуран
Из данных, приведенных в таблице I, можно видеть, что способ, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет уменьшить время проведения реакции и количество использующегося 3-феноксипропилбромида при одновременном повышении выхода и сохранении содержания примеси генотоксичного 3-феноксипропилбромида на приемлемом уровне, составляющем менее 500 ч./млн.