СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИММУНОЦИТОХИМИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ КОЭКСПРЕССИИ P16/KI-67 СРЕДИ БОЛЬНЫХ С ЦЕРВИКАЛЬНЫМИ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ НЕОПЛАЗИЯМИ, АССОЦИИРОВАННЫМИ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА

https://doi.org/10.26442/20795696.202L4.200949

ИЩЩЛ ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

Сравнительная оценка результатов иммуноцитохимического исследования коэкспрессии p16/Ki-67 среди больных с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями, ассоциированными с вирусом папилломы человека

Т.В. Клинышкова*1, И.Б. Самосудова2, М.С. Буян3

1ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, Омск, Россия; 2Клинико-диагностический центр «Ультрамед», Омск, Россия; 3БУЗОО «Гинекологическая больница», Омск, Россия

Аннотация

Цель. Оценить результаты иммуноцитохимического исследования двойного окрашивания p16/Ki-67 в цервикальном эпителии больных с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями (CIN), ассоциированными с вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого риска (ВР), в сравнении с пациентками без церви-кальной патологии.

Материалы и методы. Сравнительное исследование включало результаты обследования 75 пациенток. Выделено 4 группы в соответствии с критериями включения. Пациентки с верифицированной CIN1 составили 1-ю основную группу (n=21), женщины с верифицированной CIN2-CIN3 - 2-ю основную группу (n=26). Пациентки без цервикальной патологии составили группу сравнения (n=15) при наличии латентной ВПЧ-инфекции и группу контроля (n=13). Средний возраст женщин с цервикальной ВПЧ-инфекцией составил 26,4±6,13 года, группы контроля - 25,9±6,97 года. Методы исследования: жидкостная цитология, кольпоско-пия, гистологическое исследование; методы определения ДНК ВПЧ ВР; иммуноцитохимическое исследование для определения двойного окрашивания маркеров р16/К-67, статистический анализ.

Результаты. Позитивный результат двойного окрашивания p16/Ki-67 преобладал среди пациенток основных групп с CIN (31,9%) в сравнении с пациентками без цервикальной патологии (3,6%; р=0,003) и коррелировал с выраженностью кольпоскопических признаков (rs=+0,397, р=0,0004). В 1-й основной группе и в группе сравнения были зафиксированы случаи позитивного результата двойного окрашивания маркеров p16/Ki-67 в эпителии без существенных различий между группами (9,5 и 6,6% соответственно, р>0,05). Во 2-й основной группе пациенток позитивный цитологический тест двойного окрашивания эпителия экзоцер-викса доминировал относительно 1-й основной, групп сравнения и контроля (50%, р=0,003, р=0,005, р=0,001 соответственно). В группе контроля отрицательный результат двойного окрашивания эпителия отмечен во всех случаях.

Заключение. Степень тяжести CIN влияет на частоту экспрессии р16/К-67 по данным иммуноцитохимического исследования. Каждой вторая пациентка с CIN2+, ассоциированной с ВПЧ ВР, имеет позитивный результат двойного окрашивания цервикального эпителия, при CIN1 он наблюдается в 9,5% случаев (р=0,003). Среди пациенток с CIN1 установлено отсутствие различий коэкспрессии р16/К-67 в эпителиальных клетках в сравнении с женщинами без цервикаль-ной патологии.

Ключевые слова: цервикальная интраэпителиальная неоплазия, вирус папилломы человека, CINtec PLUS, p16/Ki-67

Для цитирования: Клинышкова Т.В., Самосудова И.Б., Буян М.С. Сравнительная оценка результатов иммуноцитохимического исследования коэкспрессии р16/К-67 среди больных с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями, ассоциированными с вирусом папилломы человека. Гинекология. 2021; 23 (4): 341-345. DOI: 10.26442/20795696.2021.4.200949

ORIGINAL ARTICLE

Comparative evaluation of the results of an immunocytochemical study of p16/Ki-67 coexpression in patients with cervical intraepithelial neoplasia associated with human papillomavirus

Tatiana V. Klinyshkova*1, Irina B. Samosudova2, Mariia S. Buyan3

1Omsk State Medical University, Omsk, Russia; 2Clinical and diagnostic center "Ultramed", Omsk, Russia; 3Gynecological Hospital, Omsk, Russia

Информация об авторах / Information about the authors

*Клинышкова Татьяна Владимировна - д-р мед. наук, проф., проф. каф. акушерства и гинекологии ДПО ФГБОУ ВО ОмГМУ E-mail: klin_tatyana@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0544-8184

Самосудова Ирина Болеславовна - канд. мед. наук, акушер-гинеколог КДЦ «Ультрамед». ORCID: 0000-0002-2853-0471

Буян Мария Сергеевна - канд. мед. наук, акушер-гинеколог БУЗОО «Гинекологическая больница». E-mail: mam_agata@mail.ru; ORCID: 0000-0002-8413-3809

*Tatiana V. Klinyshkova - D. Sci. (Med.), Prof., Omsk State Medical University. E-mail: klin_tatyana@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0544-8184

Irina B. Samosudova - Cand. Sci. (Med.), Clinical and diagnostic center "Ultramed". ORCID: 0000-0002-2853-0471

Mariia S. Buyan - Cand. Sci. (Med.), Gynecological Hospital. E-mail: mam_agata@mail.ru; ORCID: 0000-0002-8413-3809

Abstract

Aim. To evaluate the results of an immunocytochemical study of p16/Ki-67 double staining in the cervical epithelium of patients with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) associated with high-risk human papillomavirus (HPVhr) in comparison with patients without cervical pathology.

Materials and methods. The comparative study included the results of examination of 75 patients divided into 4 groups. Patients with CIN1 comprised the 1st main group (n=21), women with CIN2-CIN3 - the 2nd main group (n=26), the comparison group consisted of patients with latent HPV infection (n=15) and the control group (n=13). The average age of women with cervical HPV infection was 26.4±6.13 years. Methods of investigation: liquid cytology, colposcopic, histological examination; methods for determining HPVhr DNA; immunocytochemical examination for determining double staining of p16/Ki-67 markers, statistical analysis.

Results. A positive p16/Ki-67 double staining test prevailed among patients with CIN (31.9%) compared to patients without cervical pathology (3.6%) (p=0.003) and correlated with the severity of colposcopic signs (rs=+0.397, p=0.0004). In the 1st main group of patients with verified CIN1 and in the comparison group of patients with latent infection, isolated cases of a positive test of double staining of p16/Ki-67 markers in the epithelium were recorded without significant differences between the groups (9.5 m 6.6%, p>0.05). In the 2nd main group of patients with verified CIN2, CIN3, a positive test of double staining of p16 and Ki-67 was observed in every second case, dominating relative to the 1st group, the comparison group and the control group (p=0.003, p=0.005, p=0.001 respectively). In the control group, a negative double staining test was established in all cases.

Conclusion. Every second patient with CIN2+ associated with HPVhr has a positive test of double staining of the cervical epithelium, with CIN1 it is observed in 9.5% of cases (p=0.003). Among patients with CIN1, there were no differences in the expression of p16/Ki-67 in epithelial cells compared to women without cervical pathology. The data of the immunocytochemical study of p16/Ki-67 in the cervical epithelium of HPVhr - positive patients with CIN should be taken into account when choosing a differentiated management strategy.

Keywords: cervical intraepithelial neoplasia, human papillomavirus, CINtec PLUS, p16/Ki-67

For citation: Klinyshkova TV, Samosudova IB, Buyan MS. Comparative evaluation of the results of an immunocytochemical study of p16/Ki-67 coexpression in patients with cervical intraepithelial neoplasia associated with human papillomavirus.. Gynecology. 2021; 23 (4): 341-345. DOI: 10.26442/20795696.2021.4.200949

Актуальность

Последнее десятилетие характеризуется ежегодным увеличением пациенток, страдающих раком шейки матки (РШМ) [1]. Распространенность РШМ в масштабах России выросла с 111,6 в 2009 г. до 126,8 на 100 тыс. женского населения в 2019 г. Заболеваемость РШМ на протяжении последних лет находится на второй позиции после рака тела матки в структуре раков гениталий в стране [2].

В связи с этим актуальны совершенствование методов диагностики цервикальной папилломавирусной инфекции и своевременное лечение пациенток с предраком, ассоциированным с вирусом папилломы человека (ВПЧ). При разработке профилактических стратегий, основанных на детекции ВПЧ высокого риска (ВР), проводится углубленное изучение маркеров пролиферации, метилирования при цервикальной ВПЧ-инфекции и их внедрение в клиническую практику [3-6].

Среди прогностических маркеров риска большое внимание уделяется p16ink4a - протеину, участвующему в контроле клеточного цикла, маркеру пролиферации - Ki-67, возможность определения которых осуществляется посредством иммуноморфологического исследования. Показано, что среди ВПЧ-позитивных пациенток риск цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN)3+ значительно выше среди р16-позитивных (4,7%) в сравнении с р16-негативны-ми пациентками (0,8%) [6]. Гиперэкспрессию р16 называют маркером CIN2 и связывают с высоким риском CIN3+ в течение 3 лет у ВПЧ ВР-позитивных женщин, особенно в возрасте 35-60 лет.

Установлено, что диагностическое значение имеет не столько изолированное определение p16ink4a или Ki-67, сколько одновременное их обнаружение (коэкспрессия) в результате иммуноцитохимического (ИЦХ) исследования в виде двойного окрашивания (dual stain). Признается также, что р16/Ю-67 - надежный инструмент стратификации риска среди ВПЧ-позитивных женщин. Учитывая опыт предыдущих исследований, научный интерес имеет оценка ко-экспрессии биомаркеров при ВПЧ-ассоциированных CIN в сравнительном контексте.

Цель исследования - оценить результаты ИЦХ-иссле-дования двойного окрашивания р16/Ю-67 в цервикальном эпителии больных с ВПЧ ВР-ассоциированными CIN в сравнении с пациентками без цервикальной патологии.

Материалы и методы

Сравнительное ретроспективное исследование включало результаты обследования 75 пациенток, сформированы 4 группы в соответствии с критериями включения. Пациентки с CIN составили две основные группы: CIN1 (средний возраст - 24,9±3,77 года) - 1-ю основную группу (n=21), CIN2-CIN3 (средний возраст - 29,1±7,22 года) - 2-ю основную группу (n=26). Пациентки без цервикальной патологии составили две группы: группу сравнения и группу контроля. Группа сравнения включала пациенток с латентной ВПЧ-ин-фекцией (средний возраст - 25,7±5,63 года; n=15), группа контроля - 13 женщин (средний возраст - 25,9±6,97 года).

Общие критерии включения для всех групп: репродуктивный возраст пациенток, наличие результатов ВПЧ-теста, жидкостной цитологии, ИЦХ-исследования цервикального материала на р16/Ю-67, кольпоскопия. Критерии включения в 1-ю основную группу: наличие позитивного цервикально-го ВПЧ-теста, аномальная кольпоскопическая картина, гистологическая верификация CIN1. Критерии включения во 2-ю основную группу: наличие позитивного цервикального ВПЧ-теста, гистологическая верификация CIN2, CIN3.

Критерии включения в группу сравнения: наличие позитивного ВПЧ-теста, NILM (negative for intraepithelial lesion or malignancy) по данным цитологического исследования, отсутствие аномальной кольпоскопической картины. Критерии включения в группу контроля: наличие негативного ВПЧ-теста, NILM по данным цитологического исследования, нормальная кольпоскопическая картина. Информированное согласие пациенток являлось обязательным условием для участия в исследовании. Критерии исключения: несоответствующий возраст больных, беременность и лактация, РШМ, отказ от участия в исследовании.

Применялись следующие методы: цитологическое исследование (жидкостная цитология - Sure Path); кольпоскопия с подсчетом кольпоскопических индексов R. Reid (1993 г.) и M. Shafi & Nazeеr (2006 г.); гистологическое исследование; метод полимеразной цепной реакции для стандартной детекции 14 типов ВПЧ; ИЦХ-исследование для определения двойного окрашивания маркеров р16 и Ki-67 - p16/Ki-67 dual stain cytology test (тест-система CINtec PLUS Kit, Германия). Цитологические исследования выполнялись врачом О.Н. Мироновой БУЗОО «Клинический диагностический центр» (глав. врач - Н.И. Орлова). Забор материала для

Таблица 1. Количественная характеристика балльной кольпоскопической оценки шейки матки у больных с CIN Table 1. Quantitative characteristics of the scoring colposcopic assessment of the cervix in patients with CIN

Баллы 1-я основная группа

Кольпоскопический индекс R. Reid Клинико-кольпоскопический индекс

0-2 18 1 0-1 12 0

3 3 1 2-3 7 2

4 0 9 4-5 2 10

5-8 0 15 6-7 0 8

8-10 0 6

ИЦХ-исследования выполнялся после получения результатов ВПЧ-теста и цитологии (до кольпоскопии и биопсии). Гистологическое исследование цервикобиоптатов проводилось в основных группах, цитологическое - в группах сравнения. Результаты ИЦХ-исследования по выявлению позитивного теста сопоставлялись в последующем с данными гистологического исследования в основных группах.

Статистический анализ данных проводился с применением пакетов Statistica 6, EpiInfo (версия 3.3), возможностей MS Excel. Проверка нормальности распределения количественных признаков выполнялась по критерию Шапиро-Уилка. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05. Данные в тексте представлены в виде M±SD, где M - средняя арифметическая, SD - стандартное отклонение средней. Применяли корреляционный анализ, направление и силу связи определяли с помощью коэффициента Пирсона. Для сравнения качественных показателей в группах использовались точный критерий Фишера, метод углового преобразования Фишера.

Результаты и обсуждение

Средний возраст женщин с цервикальной ВПЧ-ин-фекцией составил 26,4±6,13 года, неинфицированных -25,9±6,97 года. При тестировании на ВПЧ ВР доминировали ВПЧ-16 и 31, по количеству типов папилломавирусная инфекция протекала в варианте моноинфекции (71,0%) или коинфекции (29,0%). Количественная характеристика встречаемости аномальных кольпоскопических картин представлена в соответствии с балльной шкалой R. Reid и M. Shafi & Nazeer на основании совокупности признаков (табл. 1). С увеличением балла повышается вероятность тяжелого поражения эпителия шейки матки. Выявление аномальных кольпоскопических картин у пациенток основных групп служило основанием для выполнения биопсии и гистологической верификации CIN.

Дана оценка частоте позитивного результата двойного окрашивания p16/Ki-67 в эпителии образцов от 75 пациенток: с CIN1, CIN2,3, с латентной формой ВПЧ-инфекции и группы контроля. Позитивный тест двойного окрашивания с помощью ИЦХ-исследования эпителия отражал наличие коэкспрессии p16/Ki-67 (рис. 1). На примере позитивного теста показано двойное окрашивание маркеров в церви-кальном эпителии пациентки 2-й основной группы с HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial Lesion) на фоне ВПЧ-16.

В группе контроля у пациенток без цервикальной патологии негативным ВПЧ-тестом и NILM по данным цитологического исследования установлено отсутствие двойного окрашивания маркеров во всех случаях (табл. 2).

Позитивный тест двойного окрашивания p16/Ki-67 был выявлен у 16 обследованных женщин. Среди пациенток с CIN (основные группы) он наблюдался в 31,9% случаев,

Рис. 1. Коэкспрессия p16/Ki-67. CINtec PLUS positive. Sure Path, HSIL, x200. ВПЧ-16.

Fig. 1. Co-expression of p16 / Ki-67. CINtec PLUS positive. Sure Path, HSIL, x 200. HPV-16.

что значительно превышало частоту показателя среди пациенток без цервикальной патологии (группа сравнения и контроля, 3,6%); р=0,003. В 1-й основной группе и группе сравнения случаи двойного окрашивания маркеров установлены в 9,5 и 6,7% наблюдений соответственно. Во 2-й основной группе позитивный тест был зафиксирован у каждой второй женщины со значительным доминированием относительно 1-й основной группы и группы сравнения.

Сравнительный анализ позволил установить отсутствие различий позитивного теста коэкспрессии р16/Ю-67 в 1-й основной группе относительно группы сравнения и неинфицированных женщин без цервикальной патологии (р>0,05). Вторая основная группа характеризовалась статистически значимым преобладанием частоты позитивного теста в сравнении с контролем, латентной инфекцией и 1-й основной группой (р=0,001, р=0,005, р=0,003 соответственно). Учитывая наличие экспрессии маркеров при латентной инфекции (1 случай) можно предположить угрозу риска развития CIN при отсутствии на момент исследования клинических и цитологических проявлений поражения. На наш взгляд, дальнейшие исследования необходимы с участием данной когорты инфицированных.

Для выяснения взаимосвязи коэкспрессии маркеров с клинической картиной использовали данные кольпоско-пии. С целью унификации полученных кольпоскопических данных при проведении корреляционного анализа применяли кольпоскопические индексы. Так, между позитивным тестом р!6/Ю-67 и клинико-кольпоскопическим индексом

Таблица 2. Количественная оценка выявления коэкспрессии p16/Ki-67 в эпителии пациенток с ВПЧ-ассоциированными CIN в сравнении с пациентками без цервикальной патологии Table 2. Quantitative assessment of the detection of p16 / Ki-67 co-expression in the epithelium of patients with human papillomavirus (HPV)-associated CIN in comparison with patients without cervical pathology

Показатели 1-я основная группа, n=21 (1) 2-я основная группа, n=26 (2) Группа сравнения, n=15 (3) Группа контроля, n=13 (4) Уровень статистически значимых различий

Экспрессия p16/Ki-67 2 13 1 0 ф12=0,186 Pi,2=0,003 ф13=0,002 р1,з=0,63 ф14=0,038 Р1,4=0,37 ф23=0,193 р23=0,005 ф24=0,250 р2,4=0,001

Примечание: р12 - сравнение между 1 и 2-й группой, ри - сравнение между 1-й группой и группой сравнения, р,,4 - сравнение между 1-й группой и группой контроля, р2,3 - сравнение между 2-й группой и группой сравнения, р3,4 - сравнение между 2-й группой и группой контроля.

M. Shafi & Nazeer установлена прямая средней силы корреляционная связь в группе больных с ВПЧ-ассоциирован-ными CIN (rs=+0,397, p=0,0004). Корреляционный анализ между позитивным тестом р16/Ю-67 и кольпоскопическим индексом R. Reid также подтвердил прямую взаимосвязь выраженности аномальных кольпоскопических признаков с коэкспрессией в эпителии шейки матки (rs=+0,362, p=0,001).

Известно, что ВПЧ-тест отражает факт наличия вируса, а цитологическое изучение позволяет установить состояние эпителиальных клеток на момент исследования, в то время как оценка р16/Ю-67 детализирует уровень пролифератив-ной активности эпителия шейки матки, а значит, имеет прогностическое значение на начальном уровне эпителиальных изменений, ассоциированных с ВПЧ ВР. Белок p16 осуществляет контроль клеточного цикла, относится к ингибиторам циклинзависимых киназ, которые тормозят пролиферацию. Ki-67 является белком клеточной пролиферации и экспрес-сируется в течение всех активных фаз клеточного цикла. При персистирующем течении инфекции, вызванной ВПЧ ВР, уровень экспрессии р16 возрастает, способствуя усилению пролиферации цервикального эпителия.

Уровень биомаркеров можно оценивать не только в эпителиальных клетках при проведении иммуноцитохимии (коричневое цитоплазматическое и/или ядерное окрашивание указывает на наличие р16, красное окрашивание ядра - на присутствие Ki-67), но и посредством иммуно-гистохимии. Если ИЦХ-исследование позволяет установить факт экспрессии изучаемого маркера, то по данным иммуногистохимии можно детализировать выраженность признаков окрашивания. По данным иммуногистохимиче-ского исследования экспрессии p16 в биоптатах пациенток с ВПЧ-ассоциированными CIN2-CIN3 были выявлены более выраженная интенсивность реакции, протяженность окраски, более высокая частота обнаружения ядерной метки, 3-кратное повышение величины иммуногистохимического индекса в сравнении с CIN1 [5]. Одновременное определение р16 и Ki-67 имеет очевидные преимущества как с позиции более высокой информативности двух маркеров, так и неинвазивности забора материала, меньшей трудоемкости при выполнении ИЦХ-исследования, более быстрого получения результата.

Клиническая интерпретация теста двойного окрашивания имеет следующее значение. Оценка уровня пролифе-ративного потенциала эпителия шейки матки на основании одновременного изучения экспрессии двух маркеров р16/Ю-67 позволяет прогнозировать течение папилломави-русной инфекции. Даже при CIN1, по результатам данного исследования, могут встречаться случаи более активного течения заболевания в каждом десятом случае. Соответственно, и тактика ведения таких пациенток должна быть

скорректирована, поскольку выжидательная тактика на протяжении 24 мес представляет риск трансформации CIN1 в CIN2 еще до отведенного срока обследования в соответствии с алгоритмом.

Возможность консервативного подхода при CIN2 остается дискутабельной. Предпочтительной лечебной тактикой при CIN2 является петлевая эксцизия ЗТ (LEEP/LLETZ), в то же время описаны результаты регрессии CIN2: 44,1% поражений регрессировали без лечения в течение 12 мес наблюдения [7, 8]. Вероятность спонтанной регрессии зависит от возраста. У женщин до 25 лет она наблюдается чаще - до 62% случаев за 8 мес [9]. В действующих клинических рекомендациях 2020 г. и Национальном руководстве «Гинекология» отмечено, что хирургическое лечение показано при CIN2 р16-позитивных. Динамическое наблюдение допустимо у женщин до 25 лет с диагнозом CIN2 в биоптате при р16-негативном результате иммуногистохимии с использованием цитологии, ВПЧ-теста и кольпоскопии 1 раз в 6 мес в течение 2 лет. В случае отсутствия регресса - активная тактика (эксцизия шейки матки).

Метод оценки двойного окрашивания p16/Ki67 может применяться не только у пациенток с CIN с целью выбора тактики ведения (при CIN1), но и в рамках цервикально-го скрининга. Цитологический метод двойного окрашивания рекомендуется использовать для отбора/дообследования (triage) ВПЧ-позитивных пациенток при первичном ВПЧ-скрининге, поскольку он повышает чувствительность цитологии. Популярность данного подхода за рубежом иллюстрирует ряд исследований [10-14]. По мнению С. Arean-Cuns и соавт., двойное окрашивание для p16/Ki-67 является более специфичным тестом, чем цитология для сортировки ВПЧ-позитивных женщин [10]. Так, имея сходную чувствительность (99,0% против 98,0%), специфичность цитологии значительно уступала двойному тесту (6,9% против 39,1%). Тест на p16/Ki67 обнаруживал 2-кратное преимущество в подтверждении CIN и рака в сравнении с цитологией по результатам исследования ВПЧ-позитивных пациенток, что позволяет снизить затраты на кольпоскопию [10]. В крупномасштабном исследовании ATHENA (n=7727) показано, что для выявления CIN3+ чувствительность метода р16/Ю-67 была значительно выше Рар-цитологии (74,9% против 51,9%) [11]. Появились также доказательства преимущества оценки p16/Ki-67 для детекции CIN2+/CIN3+ в сравнении с ВПЧ ВР-те-стом среди пациенток с начальными признаками аномальных цитологических мазков, таких как ASCUS или LSIL [15].

Немаловажно, что получены результаты долгосрочной стратификации риска цервикального предрака при использовании данного метода в сравнении с цитологией. ВПЧ-позитивные женщины с р16/Ю-67-отрицательными результатами имели значительно более низкие 5-летние риски CIN2+ в сравнении с ВПЧ-позитивными женщинами с

нормальной цитологией [15, 16]. Все сказанное свидетельствует о рациональности более активного внедрения данного метода в клиническую практику.

Заключение

Среди пациенток с CIN преобладает позитивный тест двойного окрашивания p16/Ki-67 (31,9%) в сравнении с пациентками без цервикальной патологии (3,6%); р=0,003. Степень тяжести CIN влияет на частоту экспрессии маркеров по данным ИЦХ-исследования. Установлена прямая связь коэкспрессии р16/Ю-67 с аномальными кольпоскопи-ческими картинами (р=0,001). Позитивный результат подтвержден у каждой второй пациентки с CIN2+, ассоциированной с ВПЧ ВР, в сравнении с CIN1 (9,5%); p=0,003, что повышает риск прогрессирования предрака и требует активной тактики ведения с применением противовирусного лечения.

Среди пациенток с CIN1 установлено отсутствие различий коэкспрессии р16/Ю-67 в эпителиальных клетках в сравнении с женщинами без цервикальной патологии, что допускает возможность консервативного подхода в условиях противовирусного лечения. В то же время наличие позитивного теста двойного окрашивания диктует целесообразность активной тактики ведения, учитывая риск про-грессирования CIN1.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Литература/References

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020 [The state of cancer care for the population of Russia in 2019. Ed. AD Kaprin, VV Starinskii, AO Shakhzadova. Moscow: MNIOI im. PA Gertsena - filial FGBU "NMITs radiologii" Minzdrava Rossii, 2020 (in Russian)].

2. Клинышкова Т.В., Турчанинов Д.В., Буян М.С. Эпидемиологические аспекты рака шейки матки в Омской области. Акушерство и гинекология. 2018;3:102-8 [Klinyshkova TV, Turchaninov DV, Buyan MS. Epidemiologicheskie aspekty raka sheiki matki v Omskoi oblasti. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2018;3:102-8 (in Russian)]. D0I:10.18565/aig.2018.3.102-108

3. Cuschieri K, Ronco G, Lorincz A, et al. Eurogin roadmap 2017: Triage strategies for the management of HPV-positive women in cervical screening. Int J Cancer. 2018;143(4):735-45. D0I:10.1002/ijc.31261

4. Прилепская В.Н. ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки: скрининг, методы обследования, принципы лечения. Гинекология. 2019;21(3):6-8 [Prilepskaya VN. HPV-associated cervical diseases: screening, methods of examination, principles of treatment. Gynecology. 2019;21(3):6-8 (in Russian)]. D0I:10.26442/20795696.2019.3.190595

5. Клинышкова Т.В., Каратюк Т.И., Мозговой С.И., Притыкина Т.В. Особенности экспрессии p16ink4a и метаболитов эстрадиола при ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных поражениях шейки матки. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011;10(2):45-9 [Klinyshkova TV, Karatiuk TI, Mozgovoi SI, Pritykina TV. Osobennosti ekspressii р16ink4a i metabolitov estradiola pri VPCh-assotsiirovannykh ploskokletochnykh porazheniiakh sheiki matki. Vopr. ginekol. akus.perinatol. 2011;10(2):45-9 (in Russian)].

6. Carozzi F, Gillio-Tos A, Confortini M, et al. Risk of high-grade cervical intraepithelial neoplasia during follow-up in HPV-positive women according to baseline p16-INK4A results: a prospective analysis of a nested substudy of the NTCC randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14(2):168-76. D0I:10.1016/S1470-2045(12)70529-6

7. Короленкова Л.И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и ранние формы рака шейки матки. М., 2017 [Korolenkova LI. Cervical intraepithelial neoplasia and early forms of cervical cancer. Moscow, 2017 (in Russian)].

8. Guedes AC, Zeferino LC, Syrjanen KJ, Brenna SMF. Short-term outcome of cervical intraepithelial neoplasia grade 2: considerations for management strategies and reproducibility of diagnosis. Anticancer Res. 2010;30(6):2319-23.

9. McAllum B, Sykes PHH, Sadler L, et al. Is the treatment of CIN 2 always necessary in women under 25 years old? Am J Obstet Gynecol. 2011;205(5):478.e1-7. D0I:10.1016/j.ajog.2011.06.069

10. Areán-Cuns C, Mercado-Gutiérrez M, Paniello-Alastruey I, et al. Dual staining for p16/Ki67 is a more specific test than cytology for triage of HPV-positive women. Virchows Arch. 2018;473(5):599-606. D0I:10.1007/s00428-018-2432-z

11. Wright TC Jr, Behrens CM, Ranger-Moore J, et al. Triaging HPV-positive women with p16/Ki-67 dual-stained cytology: Results from a sub-study nested into the ATHENA trial. Gynecol Oncol. 2017;144(1):51-6. D0I:10.1016/j.ygyno.2016.10.031

12. Wentzensen N, Clarke MA, Bremer R, et al. Clinical Evaluation of Human Papillomavirus Screening With p16/Ki-67 Dual Stain Triage in a Large Organized Cervical Cancer Screening Program. JAMA Intern Med. 2019;179(7):881-8. D0I:10.1001/jamainternmed.2019.0306

13. Gustinucci D, Giorgi Rossi P, Cesarini E, et al. Use of Cytology, E6/E7 mRNA, and p16INK4a-Ki-67 to Define the Management of Human Papillomavirus (HPV)-Positive Women in Cervical Cancer Screening. Am J Clin Pathol. 2016;145(1):35-45. D0I:10.1093/ajcp/aqv019

14. Benevolo M, Allia E, Gustinucci D, et al. Interobserver reproducibility of cytologic p16INK4a/Ki-67 dual immunostaining in human papillomavirus-positive women. Сancer Cytopathol. 2017;125(3):212-20. D0I:10.1002/cncy.21800

15. Peeters E, Wentzensen N, Bergeron C, Arbyn M. Meta-analysis of the accuracy of p16 or p16/Ki-67 immunocytochemistry versus HPV testing for the detection of CIN2+/CIN3+ in triage of women with minor abnormal cytology. Cancer Cytopathol. 2019;127(3):169-80. D0I:10.1002/cncy.22103

16. Clarke MA, Cheung LC, Castle PE, et al. Five-Year Risk of Cervical Precancer Following p16/Ki-67 Dual-Stain Triage of HPV-Positive Women. JAMA Oncol. 2019;5(2):181-6. D0I:10.1001/jamaoncol

Статья поступила в редакцию / The article received: 15.01.2021 Статья принята к печати / The article approved for publication: 24.08.2021

omnidoctor.ru