ПОЛУЧЕНИЕ ЭСЛИКАРБАЗЕПИНА И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ АСИММЕТРИЧНОЙ ГИДРОГЕНИЗАЦИЕЙ

1. Способ получения соединения формулы IA или IB
где R представляет собой алкил, аминоалкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, фенил или замещенную фенильную или пиридильнцю группу; термин «алкил» обозначает углеродную цепь, линейную или разветвленную, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин «галоген» представляет фтор, хлор, бром или йод; термин «циклоалкил» представляет насыщенную алициклическую группу с 3-6 атомами углерода; термин «арил» представляет незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, при этом способ включает асимметричную гидрогенизацию соединения формулы II
где R имеет тот же смысл, что указан выше, с использованием хирального катализатора и источника водорода.
1
3
2. Способ по п.1, где R представляет собой C-Салкил.
3. Способ по п.2, где R представляет собой метил.
4. Способ по п.1, где соединение формулы IA или IB представляет собой соответственно S- или R- энантиомер:
(1) 10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(2) 10-бензоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(3) 10-(4-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(4) 10-(3-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(5) 10-(2-метоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(6) 10-(4-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(7) 10-(3-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(8) 10-(2-нитробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(9) 10-(4-хлоробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(10) 10-(3-хлоробензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(11) 10-(2-ацетоксибензоилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(12) 10-пропионилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(13) 10-бутирилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(14) 10-пивалоилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(15) 10-[(2-пропил)пентаноилокси]-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(16) 10-[(2-этил)гексаноилокси]-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(17) 10-стеароилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(18) 10-циклопентаноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(19) 10-циклогексаноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(20) 10-фенилацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(21)10-(4-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)-азепин-5-карбоксамида;
(22) 10-(3-метоксифенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(23) 10-(4-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(24) 10-(3-нитрофенил)ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(25) 10-никотиноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(26) 10-изоникотиноилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(27) 10-хлороацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(28) 10-бромоацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(29) 10-формилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(30) 10-этоксикарбонилокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида;
(31) 10-(2-хлоропропионилокси)-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамида.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где хиральным катализатором является комплекс родия.
6. Способ по п.5, где хиральный катализатор выбран из Rh(I) комплексов, имеющих хиральные лиганды следующих структур:
и их стереоизомеров, где R выбран из алкила, арила, замещенного алкила, замещенного арила, гетероарила, ферроценила, алкокси и арилокси.
3
3
5
9
6
11
7. Способ по п.6, где R выбран из СН, Et, i-Pr, t-Bu, 1-адамантила, EtC, цикло-СН, цикло-СН, фенила, паратолила, 3,5-диметилфенила, 3,5-ди-трет-бутилфенила, ортоанизила и нафтила.
8. Способ по п.7, где R представляет собой t-Bu.
4
4
4
4
9. Способ по п.5, где хиральный катализатор выбран из стереоизомеров [Rh(NBD)(DuanPhos)]BF, [Rh(COD)(DuanPhos)]BF, [Rh(NBD)(TangPhos)]BF и [Rh(COD)(TangPhos)]BF, где COD представляет собой η-1,5-циклооктадиен, NBD представляет собой норборнадиен, а стереоизомеры ScRp-DuanPhos и RRSS-TangPhos имеют следующие химические структуры:
4
4
4
4
4
4
4
10. Способ по п.9, где хиральный катализатор выбран из [Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)]BF, [Rh(COD)(SSRR-TangPhos)]BF, [Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF, [Rh(NBD)(ScRp-DuanPhos)]BF, [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF, [Rh(NBD)(RRSS-TangPhos)]BF, [Rh(COD)(RRSS-TangPhos)]BF и [Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF4.
11. Способ по п.1, где источником водорода является газообразный водород.
12. Способ по п.1, где молярное отношение соединения II к катализатору составляет от 1:1 до 50000:1.
13. Способ по п.12, где молярное отношение соединения II к катализатору составляет 500:1.
14. Способ по п.13, где молярное отношение соединения II к катализатору составляет 50:1.
15. Способ по п.1, где асимметричную гидрогенизацию проводят при температуре от 0°С до комнатной температуры.
16. Способ по п.15, где асимметричную гидрогенизацию проводят при комнатной температуре.
17. Способ по п.1, где асимметричную гидрогенизацию проводят при давлении от 137,8 кПа (20 фунт/кв.дюйм) до 6895 кПа (1000 фунт/кв.дюйм).
18. Способ по п.17, где асимметричную гидрогенизацию проводят при давлении от 5175 кПа (750 фунт/кв.дюйм) до 6895 кПа (1000 фунт/кв.дюйм).
19. Способ по п.1, где соединение формулы II растворено в растворителе, выбранном из метанола, этанола, ТГФ, 2-метил-ТГФ, метилацетата, этилацетата, дихлорметана, трифторэтанола, 1,4-диоксана, ДМФ и их смеси.
20. Способ по п.19, где катализатор представляет собой Rh(NBD)(SSRR-TangPhos)BF4, а растворитель представляет собой этилацетат.
4
4
21. Способ по п.19, где катализатор представляет собой [Rh(NBD)(RcSp-DuanPhos)]BF или [Rh(NBD)(ScRp-DuanPhos)]BF, а растворитель представляет собой этилацетат, ТГФ или дихлорметан.
4
22. Способ по п.19, где катализатор представляет собой [Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF, а растворитель представляет собой этилацетат, ТГФ, 2-метил-ТГФ или их смесь.
23. Способ по п.22, где растворитель представляет собой ТГФ.
24. Способ по п.1, где соединение формулы II получают из окскарбазепина.
25. Способ по п.24, где окскарбазепин приводят во взаимодействие с ангидридом формулы R-C(O)-O-C(O)-R в присутствии основания и катализатора, где R представляет собой алкил, аминоалкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, фенил или замещенную фенильную или пиридильную группу; термин «алкил» обозначает углеродную цепь, линейную или разветвленную, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин «галоген» представляет фтор, хлор, бром или йод; термин «циклоалкил» представляет насыщенную алициклическую группу с 3-6 атомами углерода; термин «арил» представляет незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой.
26. Способ по п.25, где основание представляет собой пиридин.
27. Способ по п.25 или 26, где катализатор представляет собой ДМАП.
28. Соединение формулы II
где R представляет собой алкил, аминоалкил, галогеналкил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, фенил или замещенную фенильную или пиридильную группу; термин «алкил» обозначает углеродную цепь. линейную или разветвленную, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; термин «галоген» представляет фтор, хлор, бром или йод; термин «циклоалкил» представляет насыщенную ал и циклическую группу с 3-6 атомами углерода; термин «арил» представляет незамещенную фенильную группу или фенил, замещенный алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой.
29. Способ получения фармацевтической композиции, включающей соединение формулы IA или IB, причем способ включает получение соединения формулы IA или IB в соответствии с любым из пп.1-27 и комбинирование соединения формулы IA или IB с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
30. Способ получения (S)-(+)-MHD или (R)-(-)-MHD, включающий получение соединения формулы IA или IB соответственно в соответствии с любым из пп.1-27 и превращение соединения формулы IA в (S)-(+)-MHD или соединения формулы IB в (R)-(-)-MHD путем деэстерификации.
31. Способ получения соединения формулы II
3
где R представляет собой СН, включающий взаимодействие окскарбазепина с уксусным ангидридом в присутствии основания и катализатора.
32. Способ по п.31, где основание представляет собой пиридин.
33. Способ по п.31 или 32, где катализатор представляет собой ДМАП.
34. Способ по существу такой, как описан здесь со ссылкой на примеры.