КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 2-ХЛОРПРОПИОНАТА ЦИНКА И 2-ХЛОРПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОРАЖЕНИЙ КОЖИ, НОГТЕЙ И ВИДИМЫХ СЛИЗИСТЫХ
COMPLEX COMPOUND OF ZINC 2-CHLOROPROPIONATE AND 2-CHLOROPROPIONIC ACID, PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING SKIN DISEASES, METHOD FOR PREPARING IT AND METHOD FOR TREATING SKIN, NAIL AND VISIBLE MUCOSAL DISORDERS

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным препаратам для лечения заболеваний кожи, ногтей, видимых слизистых покровов и в косметологии, способам их получения и применения.
Для лечения заболеваний кожи успешно используют различные составы на основе органических и минеральных кислот и их солей. Из минеральных кислот обычно применяют азотную, из органических кислот - трихлоруксусную, салициловую и другие. Считается, что кислоты вызывают дегидратацию и последующую гибель клеток через механизм некроза. Для обозначения вещества или композиции, способных в результате контакта с тканью или слизистой оболочкой вызвать химический некроз, используют термин "прижигающий агент", реже «коррозийный», «некротизирующий» или «деструктивный», а сами кислоты называют «кератолитическими».
Относительная простота, доступность, эффективность и удобство применения делают кислотные препараты востребованными. Многочисленные усовершенствования касаются, прежде всего, сочетания кислот с известными лекарственными средствами противомикробного и противовоспалительного действия, включая экстракты из растительного сырья, содержащего алкалоиды.
Высокой эффективностью обладает хлорид цинка (US 6558694, 2003, Brooks N.A., Brooks L.S. Zinc chloride unit dose packaging, applicator, and method of use in treating cancer and other skin diseases), смесь трихлоруксусной, соляной и муравьиной кислот и хлорида цинка (US 7128903, 2001. Burstein P. Pharmaceutical preparations useful for treating tumor and lesions of the skin and the mucous membranes and methods and kits using same), смесь солей цинка, меди и кадмия в сочетании с салициловой кислотой (US 7258875, 2007. Chiou W.L. Compositions and methods for topical treatment of skin infection) и другие составы.
Установлено также, что соли цинка с алифатическими карбоновыми кислотами проявляют противогрибковую и антимикробную активность (V.Zelenac et al., Metal Based Drugs, 2002, v.8, №5, 269-274).
Соли цинка и альфа-галоидкарбоновых кислот предложены для лечения новообразований кожи и видимых слизистых покровов (патент РФ 2261243, 2004. Марди Ш., Цыб А.Ф., Крикунова Л.И. Соли цинка и галоидкарбоновых кислот алифатического ряда для лечения новообразований кожи и видимых слизистых покровов).
Наиболее близким техническим решением к предлагаемому изобретению является патент РФ №2375054 «Препарат для лечения поражений кожи, способ получения препарата (варианты) и способ лечения» тех же авторов, согласно которому получение препарата для лечения заболеваний кожи проводят взаимодействием оксида цинка с альфа-галоидкарбоновой кислотой при температуре до 150°С. В развитии этого направления были разработаны и зарегистрированы две лекарственные формы препарата для лечения кожных заболеваний более 70 нозологии.
Результаты практического применения этих препаратов подтвердили их высокую эффективность, однако в процессе длительного (около одного года) хранения концентрата (полуфабриката) фармацевтической композиции наблюдалось выпадение осадка.
Целью предлагаемого изобретения является устранение указанного недостатка и получение стабильной фармацевтической композиции для лечения заболеваний кожи, ногтей, видимых слизистых и в косметологии.
Поставленная цель достигается созданием новой фармацевтической композиции с улучшенными потребительскими свойствами, где в качестве активно действующего вещества выступает ранее неизвестное комплексное соединение 2-хлорпропионата цинка и 2-хлорпропионовой кислоты, а также исключением специфического «кислотного» запаха препарата для устранения психологического дискомфорта у пациентов с помощью отдушки, например этилового эфира 2-хлорпропионовой кислоты.
3
2
2
3
2
3
2
Данный технический результат достигается тем, что фармацевтическую композицию получают в три стадии. Сначала (1) взаимодействием оксида цинка с 2-хлорпропионовой кислотой получают кристаллогидрат 2-хлорпропионата цинка Zn(CHCHClCOO) nHO(I), где n=1-2, который далее (2) вводят в реакцию с 2-кратным молярным количеством 2-хлорпропионовой кислоты и получают комплекс [Zn(CHCHClCOO)(CHCHClCOOH)] (II). Последний растворяют (3) в воде и избытке 2-хлорпропионовой кислоты и получают фармацевтические композиции с содержанием цинка от 0,25 до 10,0% и 2-хлорпропионовой кислоты от 10.0 до 90.0%, остальное - вода.
Все перечисленные превращения протекают при комнатной температуре, что исключает образование нерастворимых соединений или их выпадение в осадок в процессе длительного хранения.
Рекомендуемый способ получения не требует дополнительных материальных затрат и предусматривает минимальное количество используемого оборудования.
Комплекс (II) устойчив при хранении, хорошо растворим в воде, 2-хлорпропионовой кислоте, спиртах, диметилсульфоксиде и ряде других органических растворителей.
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
ИК-спектр кристаллогидрата (I) и комплекса (П) содержит широкую полосу в области 3450-3250 см и полосы поглощения с максимумами 1580-1585 и 1400-1410 см, тогда как в ИК-спектре 2-хлорпропионовой кислоты наблюдаются широкая полоса в области 3300-2500 см (связанная водородной связью группа ОН) и интенсивные полосы поглощения с максимумами 1717 и 1417 см (валентные колебания карбоксилат-иона). Отнесение пиков с максимумами около 1600 и 1420 см к антисимметричным и симметричным валентным колебаниям СОО-группы проведено по аналогии с известными литературными данными. Смещение характеристических частот в область длинных волн (1580-1585 см) по сравнению с димерной формой карбоновых кислот (1720-1700 см) характерно именно для молекулярных комплексов.
13
В спектрах ПМР кристаллогидрата (I) и комплекса (II) наблюдается относительно небольшое сильнопольное смещение сигналов α-СН-протонов карбоновой кислоты от 4.46 м.д. в исходной кислоте до 4.3 м.д. При этом наибольшее смещение претерпевают сигналы в комплексе, содержащем сольватные молекулы воды в координационной сфере металла, а наименьшее - их комплексы, включающие в координационную сферу молекулы кислоты. Сигналы терминальной метильной группы не претерпевают значительного смещения и находятся в одной области 1,50-1,53 м.д. вне зависимости от строения комплекса. В спектрах С положение сигналов α-атомов углерода сильно зависит от строения координационной сферы металла. Так, максимальное смещение сигнала этого атома для кристаллогидрата 2-хлорпропионата цинка составляет 58.07 м.д. по сравнению с 53.79 м.д. в исходной кислоте и 55.21 м.д. в концентрате фармацевтической композиции. В исходной 2-хлорпропионовой кислоте сигнал атома углерода карбоксильной группы находился при 171.70 м.д., а при образовании комплексов он смещается в область 174±1 м.д.
Строение кристаллического комплекса (II) однозначно подтверждено методом рентгеноструктурного анализа. Строение элементарной ячейки представлено на рис.9.
Фармацевтические композиции, приготовленные на основе этого комплекса, оказались стабильными в течение всего срока гарантийного хранения, тогда как растворы, приготовленные согласно прототипу, выделяют осадок уже к концу первого года хранения (см. табл 1).
Таблица 1
Стабильность фармацевтической композиции
Образец
Концентрация цинка, %
Выдержка образцов при 60°С, сутки
10
20<sup>*</sup>
25<sup>**</sup>
35<sup>***</sup>
45<sup>****</sup>
По прототипу
3,5
Раствор прозрачный
Помутнение раствора
Легкая взвесь
Выпадение осадка
Укрупнение осадка
По примеру 2
10,0
Раствор прозрачный, бесцветный
По примеру 3
3,5
Раствор прозрачный, бесцветный
Примечания.
<sup>*</sup>соответствует 9 мес. хранения при 20°С
<sup>**</sup>соответствует 1 году хранения при 20°С
<sup>***</sup>соответствует 1.5 годам хранения при 20°С
<sup>****</sup>соответствует 2 годам хранения при 20°С
Смешением водных растворов комплекса (I) с 2-хлорпрорпионовой кислотой различной концентрации могут быть получены лекарственные формы с разным соотношением цинка и 2-хлорпропионовой кислоты, а именно фармацевтические композиции с содержанием цинка от 0,25 до 10,0% и 2-хлорпропионовой кислоты от 10.0 до 90.0%.
Дополнительным положительным эффектом применения нового состава явилось образование очень тонкой блестящей пленки на поверхности кожи после аппликации препарата. Это неожиданным образом привело к тому, что побочные эффекты химического некроза в виде покраснения и отеков проявлялись незначительно, болевой эффект отсутствовал, а восстановление нормальной физиологической окраски кожи проходило быстрее.
В предпочтительном варианте на пораженный участок кожи наносят композицию, предварительно охлажденную до 10-15°С.
Характерный «кислотный» запах был легко устранен введением в состав небольших количеств отдушек, в частности этилового эфира 2-хлорпропионовой кислоты.
Бактериологические исследования растворов, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением, показали, что они стерильны и не содержат патогенной флоры.
Композиция отличается малой токсичностью, хорошей переносимостью, удобством применения и стабильностью при хранении. К несомненным достоинствам относятся также отсутствие осложнений и заживление без образования рубцовых изменений, простота выполнения лечебных процедур, безопасность для больных и медперсонала, отсутствие особых ограничений режима поведения.
Фармацевтическая композиция может быть эффективно использована в качестве препарата для лечения доброкачественных новообразований кожи, ногтей и видимых слизистых покровов.
Изобретение иллюстрируется следующими рисунками и примерами.
1
Рис.1. Спектры Н ЯМР 2-хлорпропионовой кислоты.
13
Рис.2. Спектры С ЯМР 2-хлорпропионовой кислоты.
1
3
2
2
Рис.3. Спектры Н ЯМР дигидрата 2-хлорпропионата цинка Zn(CHCHClCOO)*2HO.
13
3
2
2
Рис.4. Спектры С ЯМР дигидрата 2-хлорпропионата цинка Zn(CHCHClCOO)*2HO.
1
Рис.5. Спектры Н ЯМР 95% концентрата фармацевтической композиции.
13
Рис.6. Спектры С ЯМР 95% концентрата фармацевтической композиции.
1
3
2
3
2
Рис.7. Спектры Н ЯМР комплекса [Zn(CHCHClCOO) (CHCHClCOOH)].
13
3
2
3
2
Рис.8. Спектры С ЯМР комплекса [Zn(CHCHClCOO) (CHCHClCOOH)].
3
2
3
2
Рис.9. Строение элементарной ячейки комплекса [Zn(CHCHClCOO) (CHCHClCOOH).
Примеры.
3
2
3
2
1. Получение комплекса [Zn(CHCHClCOO) (CHCHClCOOH)]
3
2
2
1.1. Получение кристаллогидрата Zn(CHCHClCOO)*2HO.
6
8
2
4
2
К 25 мл 50%-ной 2-хлорпропионовой кислоты при перемешивании прибавляют небольшими порциями 5,24 г оксида цинка с такой скоростью, чтобы каждая последующая порция оксида прибавлялась после растворения предыдущей, перемешивают дополнительно 30 мин при комнатной температуре, раствор переносят в плоскодонную стеклянную колбу и помещают в вакуум-эксикатор над прокаленным хлоридом кальция. Через несколько дней из раствора начинает выкристаллизовываться осадок. Колбу переносят в холодильник и выдерживают 5-7 дней при температуре -18°С. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакуум-эксикаторе при остаточном давлении 10 мм рт.ст. Получают 15,5 г дигидрата 2-хлорпропионата цинка, CHClOZn*2HO.
6
12
2
6
Вычислено для CHClOZn, %: С 22.77, Н 3.8, Cl 22.41, Zn 20.67.
Найдено, %: С 22.68; Н 3.47; Cl 22.32; Zn 20.51.
1
13
H и С ЯМР - см. Рис.3 и 4.
3
2
3
2
1.2. Получение комплекса [Zn(CHCHClCOO) (CHCHClCOOH)]
4
3
2
3
2
20
3
Растворяют 4,5 г дигидрата 2-хлорпропионата цинка в 5 мл 95%-ной 2-хлорпропионовой кислоты плотностью d  1,265 г/см, охлаждают до -18°С, выпавшие кристаллы отфильтровывают и получают 3,5 г комплекса [Zn(CHCHClCOO) (CHCHClCOOH)].
12
18
4
8
Вычислено для CHClOZn, %: С 28.96, Н 3.64, Cl 28.5, Zn 13,14.
Найдено, %: С 28,85; Н 3,71; Cl 28,45; Zn 13,14.
Содержание 2-хлорпропионовой кислоты - 43.8%.
1
13
H и С ЯМР - см. Рис.7-9.
2. Получение фармацевтической композиции, содержащей 10.0 мас.% цинка и 90.0 мас.% 2-хлорпропионовой кислоты.
3
К раствору 2,4 г комплекса в 1,3 мл воды прибавляют 27,9 г 98%-ной 2-хлорпропионовой кислоты, перемешивают 1,5-2 часа при комнатной температуре и получают 31,64 г раствора плотностью 1,28 г/см с содержанием цинка и 2-хлорпропионовой кислоты 10,0% и 90% соответственно.
3
Найдено: CHCHClCOOH - 90%, цинк - 9.96% мг/мл.
3. Получение фармацевтической композиции, содержащей 3.5 мас.% цинка, и 90.0 мас.% 2-хлорпропионовой кислоты.
3
К раствору 0,84 г комплекса в 2 мл воды прибавляют 29,0 г 98%-ной 2-хлор-пропионовой кислоты, перемешивают 1,5-2 часа при комнатной температуре и получают 31,8 г раствора плотностью 1,25 г/см с содержанием цинка и 2-хлорпропионовой кислоты 3,5% и 90% соответственно.
3
Найдено: CHCHClCOOH - 90%, цинк - 3.48%.
4. Получение фармацевтической композиции, содержащей 0.25 мас.% цинка и 50.0 мас.% 2-хлорпропионовой кислоты.
К раствору 0,24 г комплекса в 6 мл воды прибавляют 6,35 г 98%-ной 2-хлорпропионовой кислоты, перемешивают при комнатной температуре 15-20 мин и получают 12,59 г раствора с содержанием цинка и 2-хлорпропионовой кислоты 0,25% и 50% соответственно.
3
Найдено: CHCHClCOOH - 50.2%, цинк - 0.25%.
5. Получение фармацевтической композиции, содержащей 0.25 мас.% цинка, 30.0 мас.% 2-хлорпропионовой кислоты и 0,1 мас.% отдушки.
К раствору 0,24 г комплекса в 8,6 мл воды прибавляют 3,8 г 98%-ной 2-хлорпропионовой кислоты, перемешивают при комнатной температуре 15-20 мин и получают 12,64 г раствора с содержанием цинка и 2-хлорпропионовой кислоты 0,25% и 30% соответственно. К этому раствору прибавляют 0,013 г этилового эфира 2-хлорпропионовой кислоты и получают фармацевтическую композицию, содержащую 0.1 мас.% отдушки.
3
Найдено: CHCHClCOOH - 30.3%, цинк - 0.25%.
6. Получение фармацевтической композиции, содержащей 1,0 мас.% цинка, 10.0 мас.% 2-хлорпропионовой кислоты и 1,0 мас.% отдушки.
К раствору 0,9 комплекса в 10 мл воды прибавляют 0,8 г 98%-ной 2-хлорпропионовой кислоты, перемешивают при комнатной температуре 15-20 мин и получают 11,7 г раствора с содержанием цинка и 2-хлорпропионовой кислоты 1,0% и 10,0% соответственно. К этому раствору прибавляют 1 г этилового эфира 2-хлорпропионовой кислоты и получают фармацевтическую композицию, содержащую 1,0 мас.% отдушки.
3
Найдено: CHCHClCOOH- 10,0%, цинк - 1,0%.
Примеры практического применения лекарственных средств.
1. Пациентка А., 1965 г.р. - родимое пятно на груди. При осмотре обнаружено папилломатозное образование коричневого цвета овальной формы на широком основании размером 2,5×2,0 см, безболезненное при пальпации. По результатам биопсии установлен диагноз: внутридермальный меланоцитарный невус. Выполнена аппликация фармацевтической композиции, содержащей 0.25% цинка и 50% хлорпропионовой кислоты в два приема по 0,1 мл каждая с перерывом в 3 минуты. Через 20 минут обработанный участок кожи изменил окраску на серо-желтую и вокруг новообразования появилась тонкая полоска гиперемированной кожи, а через сутки невус почернел и мумифицировался. На 30 день после аппликации мумифицированная ткань самопроизвольно отделилась от подлежащей кожи. Восстановление нормальной физиологической окраски кожи на месте аппликации произошло через 60 дней. В течение последующих 12 месяцев каких-либо патологических изменений на коже в месте расположения невуса не зафиксировано, жалоб нет. Лечение завершено.
Аналогично проведено лечение 15 больных с диагнозами невус эпидермальный, пограничный меланоцитарный, смешанный меланоцитарный и бородавчатый эпидермальный, галоневус, актинический и доброкачественный лишаевидный кератоз.
2. Пациентка В., 1977 г.р. - наличие бородавок на коже обеих кистей. При осмотре на тыльной поверхности обеих кистей около 1-го, 2-го и 3-го пальцев определялись множественные плотные эпидермальные папулы с шероховатой поверхностью бледно-розового цвета округлой формы диаметром от 1,0 до 4,0 мм. Заключение дерматолога:
простые бородавки. Проведена биопсия самой крупной бородавки, заключение патоморфолога: простая бородавка. По согласию с пациенткой выполнена аппликация фармацевтической композиции, содержащей 3,5% цинка и 90% хлорпропионовой кислоты на бородавки в дозе 0,2 мл. Через 15 минут после аппликации поверхность бородавок приобрела желтовато-серую окраску. Через 20 минут появился незначительный отек кожи вокруг бородавок, а через 24 часа наблюдалось их потемнение и частичная мумификация. Спустя 22 дня мумифицированные струпья бородавок спонтанно отделились от подлежащей кожи. Последующее наблюдение за пациенткой не выявило каких-либо патологических изменений кожи на месте расположения бородавок или их рецидива. Лечение завершено.
Аналогично проведено лечение 3 больных с диагнозом подошвенная бородавка и кандидоз кожи стоп с подногтевым поражением.
3. Лечение 11 больных (возраст от 26 до 32 лет) с диагнозом эктопия шейки матки (псевдоэрозия), у которых наблюдалась рецидивирующая псевдоэрозия, проведено с использованием фармацевтической композиции, содержащей 0,25% цинка, 30% 2-хлор-пропионовой кислоты и 0,1% отдушки, предварительно охлажденной до температуры 10-15°С. В зависимости от объема патологического очага количество аппликаций было различным. При эктопиях, диаметр которых не превышал 0,5-0,8 мм, обработка проводилась 1 раз в течение 2 дней. При больших объемах поражения проводилось 3-4 аппликации ежедневно. Препарат наносили с помощью ватных тампонов в виде приложения на зону поражения. Немедленный эффект проявлялся в виде появления беловато-желтой окраски ткани с четким, белого цвета ишемическим валиком вокруг зоны поражения. На 2-3 сутки ткань становилась серо-белого цвета, после 3-х суток отмечалось уменьшение размеров струпа и его отторжение. Длительность эпителизации обычно составляла от 10 до 14 дней, но при обширных поражениях шейки матки, требующих глубокой деструкции тканей, процесс эпитализации увеличивался до 3-5 недель. Общий срок наблюдения за больными составлял от 1 до 2 месяцев. Каких-либо патологических изменений кожи на месте расположения эктопий или их рецидива не зафиксировано. Лечение завершено.
4. Пациентка Ч., 1955 г.р. - жалоба на повышенное образование морщин на коже лица. Мелкие поверхностные морщины появились несколько лет назад, попытки их устранить с помощью косметических средств не увенчались успехом. При осмотре на коже лица в области щек, вокруг глаз, носогубной складки, лба определялась сетка мелких неглубоких морщин, придающих коже дряблый вид. После получения согласия пациентки с помощью тампона был выполнен глубокий пилинг кожи лица на участки кожи с избыточным образованием морщин фармацевтической композицией, содержащей 1,0% цинка, 10% хлорпропионовой кислоты и 1% отдушки в суммарной дозе 2,0 мл. Через 20 минут после аппликации поверхность кожи лица приобрела светло-желтую окраску, а через 24 часа наблюдалась поверхностная мумификация эпидермиса. Спустя 9 дней мумифицированные струпья эпидермиса спонтанно отделились от подлежащей кожи. После этого в течение трех недель наблюдалось значительное уменьшение количества мелких морщин на коже лица, а на некоторых участках (щеки) произошло почти полное их исчезновение. Дальнейшее наблюдение за пациенткой не выявило каких-либо патологических изменений на ее коже. Лечение завершено.