ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН И ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ АДГЕЗИИ ПОВЯЗКИ К РАНЕ, СОДЕРЖАЩИЙ ХИТОЗАН-ГЛЮКАНОВЫЙ КОМПЛЕКС
PREPARATION FOR WOUND HEALING AND PREVENTION OF BANDAGE ADHESION TO WOUND, CONTAINING CHITOSAN-GLUCAN COMPLEX

Область техники
Настоящее изобретение относится к препарату, содержащему фармакологически приемлемый хитозан-глюкановый комплекс или его соль, отдельно или в комбинации с одним или более полисахаридом или его соответствующими солями, а также антисептик, при этом препарат предназначен для заживления ран, который помимо ускорения заживления ран в то же время предотвращает адгезию повязки к ране.
Уровень техники
Современные методы заживления острых и осложненных хронических ран основаны на использовании разных материалов и методик. Оптимальной процедурой является очистка раны и ее завершающее хирургическое лечение (сшивание, аутотрансплантация кожи и т.п.). Однако указанный способ заживления ран возможен лишь для ограниченного числа дефектов кожи и относится главным образом к послеоперационным ранам и острым неинфицированным ранам.
Большинство более обширных ран являются инфицированными, и в случае хронических ран бактериальное заражение и определенное количество некроза на практике всегда являются прогнозируемыми. Именно такие обширные подострые и хронические раны очень сложно лечить. В настоящее время предпочтительными являются системы, которые поддерживают постоянную влажную среду в обширной или хронической ране. Указанные системы берут начало из теории, созданной в 60-х годах, когда м-р Винтер доказал, что влажные раны заживают в два раза быстрее, чем сухие раны. В случае открытых ран, подверженных воздействию воздуха, имеет место дегидратация и образование корки, что служит механическим барьером для мигрирующих эпидермальных клеток. После этого процесс заживления переходит в более глубокие ткани, где значительно замедляется.
Самым простым способом создания влажной среды является многократная смена повязки при помощи увлажненной марли. Марля является увлажненной физиологическим раствором или раствором, который содержит антисептик. Указанный способ является трудоемким, так как он требует частой смены повязок каждые 4-6 часов. Более того, способ не приводит к абсолютной дезинфекции раны и не предотвращает размягчения окружающей рану кожи. Кроме того, если перевязку не увлажнять регулярно, она высыхает и прилипает к ране и ее удаление во время перевязки является очень болезненным. Это можно предотвратить некоторыми другими способами.
В случае если марлевая повязка пропитана вазелином, то такая повязка называется масляной марлевой повязкой. Вазелин можно комбинировать с йодом, и в этом случае повязка обладает противомикробными свойствами. Недостатком использования масляной повязки является то, что вазелин закрывает рану и некротические участки и инфекция накапливается под повязкой. Проблемы возникают во время перевязки при удалении вазелина из глубокой раны. Следовательно, указанный способ используется только для неглубоких ран.
Менее глубокие раны часто закрывают пластмассовым бандажом, который сохраняет влажную среду в ране. В этот бандаж можно добавлять производные целлюлозы или альгинат. Такой бандаж выполняет в основном закрывающую функцию и не оказывает дезинфицирующего воздействия. Бандаж сам по себе не участвует в удалении некротических тканей и активно не поддерживает заживления. Это означает, что необходима очистка раны на отдельной стадии до применения материалов, ускоряющих заживление, и без дальнейшей поддержки невозможно сохранять рану стерильной и предотвратить позднее развитие инфекции.
Некротические ткани можно удалить из раны механически или при помощи препаратов, содержащих энзимы, например, коллагеназы или папаина в мазевой или кремовой основе. Секрецию тканей удаляют главным образом при помощи препаратов, которые содержат активированный уголь.
Патент Чехии №12015 на полезную модель раскрывает препарат для заживления хронических ран на основе соответствующей соли гиалуроновой кислоты в сочетании с йодом и йодидом калия. Указанная комбинация обеспечивает среду, которая дезинфицирует рану, предотвращает дальнейшую инфекцию и в то же время обеспечивает хорошую гидратацию. Соответствующая соль гиалуроновой кислоты поддерживает заживление раны.
Также в некоторых других препаратах может применяться гиалуроновая кислота для усиления эффекта заживления, в основном в форме ее натриевой соли или в сочетании с разными факторами роста. В этом случае одним из недостатков системы является необходимость очистки раны на предшествующей отдельной стадии. Другим недостатком является отсутствие антисептика, что влечет неспособность препарата сохранять рану стерильной и предотвратить позднее развитие инфекции без дальнейшей поддержки.
Для лечения хронических ран применяют комбинацию коллагена и химически модифицированной целлюлозы. Если никаких других материалов не добавлять в эту систему, самостоятельно она не способна обеспечить дезинфекцию раны, удаление секреции и т.п.
Специальные инструментальные методы лечения, которые применяют для заживления хронических ран, включают оксигенотерапию в гипербарокамерах, приемлемую главным образом для пациентов, страдающих диабетом, и вакуумную терапию, при которой на рану накладывают пористую эластичную губку, заменяемую через равные промежутки времени, и рану покрывают непроницаемой пленкой. Затем из раны откачивается воздух, и полученный вакуум обеспечивает очистку раны и удаление секреции. Обе терапии очень требовательны к инструментам, необходимым для узкоспециализированного оборудования, и, более того, они ограничены определенными диагнозами. Ссылки:
1. Winter G.D.: Formation of scab and rate of epithelialization of superficial wounds in the skin of the young domestic pig; Nature 1962, 193, 293.
2. Ovington L.G.: Advances in wound dressings; Clinics Dermatol 2007, 25, 33.
3. Queen D., Evans J.H., Gaylor J.D.S. et al.: Bum wound dressings - a review; Burns 1987, 13, 218.
4. Falabella A.F.: Debridement and wound bed preparation; Dermatol Therapy 2006, 19, 317.
5. Utility model No., 12015, Industrial Property Office of the Czech Republic.
6. http://www.worldwidewounds.com/2001/may/Thomas/Vacuum-Assisted-Closure.html; 5.9.07.
7. http://en.wikipedia.org/wiki/Hyperberic_medicine; 5.9.07.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является получение препарата, который при применении на рану косвенно поддерживает процесс заживления в ране. Благодаря своей особой композиции он пропускает избыточную секрецию одновременно с тканевыми медиаторами и энзимами, поддерживающими заживление, из раны к поверхности. В то же время обеспечивается необходимая гидратация раны и окружающих ее тканей без размягчения окружающей кожи или высушивания и адгезии к ране. Добавление антисептика предотвращает дальнейшую инфекцию.
Сущность препарата для заживления раны и предотвращения адгезии повязки к ране согласно изобретению заключается в том, что он содержит фармакологически приемлемый хитозан-глюкановый комплекс или его соль, отдельно или в комбинации с одним или более другим полисахаридом или его соответствующими солями, и антисептик.
Фармакологически приемлемый хитозан-глюкановый комплекс имеет динамическую вязкость 2.5% раствора в диапазоне от 0.1 до 100 Па·с при температуре 25°C и угловой скорости вращения 0.0314 рад/сек, массовое отношение хитозана к 1,3-D-глюкану находится в диапазоне от 0.01:99.99 до 99.99-0.01; глюкозамин содержится в диапазоне от 0 до 1 (n/n) и находится в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Пригодными солями являются гидрохлорид, лактат, ацетат, пропионат, сукцинат, гликолят или другая водорастворимая соль кислоты или их смесь.
Указанным другим полисахаридом может быть, например, гиалуроновая кислота, альгиновая кислота (альгинат), карбоксиметилцеллюлоза, хитозан, окисленная целлюлоза, фукан, шизофиллан, карбоксиметил-, сульфоэтил- или другой водорастовримый 1,3-D-глюкан. Другой полисахарид находится в свободной форме или в форме фармакологически приемлемой соли. Это может быть отдельная соль или их смесь. Соответствующие полисахариды, которые присутствуют в качестве так называемых других полисахаридов, имеют следующие параметры.
Гиалуроновая кислота имеет молекулярный вес в диапазоне от 1000 до 2500000 г/моль и находится в свободной форме или в форме фармакологически приемлемой соли, являющейся солью натрия, калия, лития, кальция, магния, цинка, кобальта, марганца или другой солью или их смесью. Альгиновая кислота (альгинат) имеет молекулярный вес в диапазоне от 1000 до 1000000 г/моль, отношение D-маннуроновой кислоты к L-гулуроновой кислоте находится в диапазоне от 0.1 до 5 (n/n), и находится в свободной форме или в форме фармакологически приемлемой соли, являющейся солью натрия, калия, лития, кальция, магния, цинка, кобальта, марганца, или другой солью, или их смесью. Карбоксиметилцеллюлоза имеет молекулярный вес в диапазоне от 1000 до 1500000 г/моль, степень замещения находится в диапазоне от 0.1 до 3 (n/n) (общее число карбоксиметильных групп к общему числу моносахаридных единиц), и находится в свободной форме или в форме фармакологически приемлемой соли, являющейся солью натрия, калия, лития, кальция, магния, цинка, кобальта, марганца, или другой солью, или их смесью. Шизофиллан (β-1,3-В-глюкан) имеет молекулярный вес в диапазоне от 1000 до 2000000 г/моль. Хитозан имеет молекулярный вес в диапазоне от 1000 до 1000000 г/моль, степень деацетилирования находится в диапазоне от 0.1 до 1 (n/n) и находится в свободной форме или в форме фармакологически приемлемой соли, являющейся гидрохлоридом, лактатом, ацетатом, пропионатом, сукцинатом, гликолятом, или другой водорастворимой солью кислоты, или их смесью. Окисленная целлюлоза (полиглюкуроновая кислота) имеет молекулярный вес в диапазоне от 1000 до 1000000 г/моль, степень окисления в диапазоне от 0.05 до 1 (n/n), и находится в свободной форме или в форме фармакологически приемлемой соли, являющейся солью натрия, калия, лития, кальция, магния, цинка, кобальта марганца, или другой солью, или их смесью. Фукан имеет молекулярный вес в диапазоне от 1000 до 500000 г/моль, отношение фукозных единиц к общему числу моносахаридных единиц равно, по меньшей мере, 0.25 (n/n), и массовая доля сульфогрупп составляет, по меньшей мере, 0.1% по массе. Карбоксиметил-β-1,3/1,6-D-глюкан имеет молекулярный вес в диапазоне от 1000 до 1500000 г/моль, степень замещения находится в диапазоне от 0.05 до 3 (n/n) (общее число карбоксиметильных групп к общему числу моносахаридных единиц), и находится в свободной форме или в форме фармакологически приемлемой соли, являющейся солью натрия, калия, лития, кальция, магния, цинка, кобальта, марганца, или другой солью, или их смесью. Сульфоэтил-β-1,3-D-глюкан имеет молекулярный вес в диапазоне от 1000 до 1500000 г/моль, степень замещения находится в диапазоне от 0.05 до 3 (n/n) (общее число сульфоэтильных групп к общему числу моносахаридных единиц), и находится в свободной форме или в форме фармакологически приемлемой соли, являющейся солью натрия, калия, лития, кальция, магния, цинка, кобальта, марганца, или другой солью, или их смесью.
Антисептик может быть выбран из группы, включающей гликоли (пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, гексиленгликоль…), четвертичные аммониевые соли (бензалконий хлорид ВАС, цетилтриметиламмоний бромид СТМВ, цетилпиридиний хлорид СРС, бензетоний хлорид BZT…), производные бигуанидина (хлоргексидин хлорид/ацетат/глюконат…, полигексаметиленбигуанид РНМВ, полиаминопропилбигуанид…), октенидины (октенидин хлорид…), йод комплексы (йод/йодид калия…), висмут трибромфенат, серебро, сульфадиазин серебра или другие.
Препарат согласно изобретению включает фармакологически приемлемый хитозан-глюкановый комплекс с концентрацией в диапазоне от 0.01 до 100% по массе сухого вещества, указанный другой полисахарид или смесь других полисахаридов с концентрацией в диапазоне от 0 до 99.99% по массе сухого вещества и антисептик с концентрацией в диапазоне от 0 до 50% по массе сухого вещества.
Более предпочтительным вариантом изобретения является препарат, включающий фармакологически приемлемый хитозан-глюкановый комплекс с концентрацией в диапазоне от 40 до 90% по массе сухого вещества, указанный другой полисахарид или полисахариды с концентрацией в диапазоне от 10 до 60% по массе сухого вещества и антисептик с концентрацией в диапазоне от 1 до 25% по массе сухого вещества.
Предпочтительным является препарат для заживления ран и предотвращения адгезии повязки к ране в форме разных водных растворов, геля, пленки, лиофилизата, осажденной на пригодный текстильный материал пленки или осажденного на пригодный текстильный материал лиофилизата или комбинации указанных форм.
Препарат согласно изобретению в форме вязкого водного раствора или геля готовится растворением вышеуказанных компонентов в стерильной воде. Препарат согласно изобретению в форме пленки или пленки, осажденной на текстильный материал, готовится путем растворения вышеуказанных компонентов в стерильной воде и заливания раствора в соответствующую форму или форму, покрытую текстильным материалом, и сушки. Препарат согласно изобретению в форме лиофилизата или лиофилизата, осажденного на текстильный материал, готовится путем растворения вышеуказанных компонентов в стерильной воде и заливания раствора в соответствующую форму или форму, покрытую текстильным материалом, замораживания и лиофилизации.
Препарат для заживления ран и предотвращения адгезии повязки к ране применяют непосредственно на рану или наносят в необходимом количестве на ту сторону повязки, которая будет применяться на рану, или помещают внутрь многослойной конструкции повязки непосредственно за контактным слоем повязки, изготовленным из неадгезионного текстильного материала или текстильного материала, изготовленного из окисленной целлюлозы, и повязку применяют путем наложения на рану ее контактного слоя.
Хитозан-глюкан и другие полисахариды являются молекулами, которые достаточно гидрофильны для обеспечения при их применении выделения тканевой жидкости из окружающих рану тканей в рану таким образом, чтобы создать постоянную влажную среду, пригодную для заживления раны (гидратация раны). Учитывая тот факт, что вода, которая увлажняет рану, поступает в повязку из раны, размягчения окружающих рану тканей не возникает. Антисептики дезинфицируют рану, обеспечивая, таким образом, чистую среду внутри раны. Все эти факторы оказывают положительное влияние на формирование грануляционной ткани, дальнейшую эпителизацию и, следовательно, заживление раны. Преимуществом этого является возможность контроля повязки.
Влияние препарата согласно изобретению, содержащего хитозан-глюкан, на заживление экспериментальной раны показано в Таблице 1. В Таблице 1 приведены следующие сокращения и параметры включенных веществ: CH-G - хитозан-глюкан (вязкость 2.5% раствора при 25°C и угловой скорости вращения 0.0314 рад/сек составляет 6.8 Па·с, содержание глюкозамина 0.11 (n/n), и находится в форме соли хлористоводородной кислоты (гидрохлорид)); НА - гиалуроновая кислота (молекулярный вес составляет 1700000 г/моль и находится в форме натриевой соли).
Таблица 1
Процент (%) области заживления раны
Состав активных компонентов в препарате согласно изобретению
Время заживления
0 ч
72 ч
144 ч
216 ч
контрольный
0.0
8.8
28.2
53.5
100% CH-G
0.0
34.8
57.6
85.8
50% НА + 50% CH-G
0.0
31.1
56.6
87.3
25% НА + 75% CH-G
0.0
40.3
62.6
91.8
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Молекулярный вес хитозан-глюкана, который используется, определяли при помощи динамической вязкости. Молекулярный вес других полимерных материалов, которые используются в этом изобретении, является средневесовым молекулярным весом.
Пример 1
1 г хитозан-глюкана (динамическая вязкость 2.5 Па·с при концентрации раствора 2.5% при 25°С и угловой скорости вращения 0.0314 рад/сек, содержание глюкозамина 0.15 (n/n)) растворяли в 100 мл стерильной воды для инъекций, затем добавляли октинидин хлорида в форме раствора таким образом, чтобы его конечная концентрация в растворе с хитозан-глюканом составляла 0.2%, и полученный конечный раствор стерилизовали. Вязкий раствор заливали в форму. Залитую смесь высушивали на поддоне горячим воздухом при 60°C в течение 24 часов. Приготовленную таким способом пленку помещали в многослойную конструкцию повязки таким образом, чтобы она находилась непосредственно за контактным слоем повязки, изготовленным из неадгезионного PAD текстильного материала, имеющего сеточную структуру. Затем повязку упаковывали и стерилизовали. Повязка предназначена для непосредственного применения на рану.
Пример 2
0.75 г хитозан-глюкана (динамическая вязкость 6.8 Па·с при концентрации раствора 2.5% при 25°C и угловой скорости вращения 0.0314 рад/сек, содержание глюкозамина 0.11 (n/n)) и 0.75 г гиалуроната натрия, имеющего молекулярный вес 1700000 г/моль, растворяли в 50 мл стерильной воды для инъекций. 0.1 г йода растворяли в растворе 0.15 г йодида калия в 50 мл стерильной воды для инъекций. Растворы готовили отдельно и стерилизовали также отдельно. После стерилизации их перемешивали в стерильных условиях. Тонкий слой полученного геля применяли непосредственно на рану, на которую затем накладывали повязку.
Пример 3
1 г хитозан-глюкана (динамическая вязкость 8.6 Па·с при концентрации раствора 2.5% при 25°C и угловой скорости вращения 0.0314 рад/сек, содержание глюкозамина 0.13 (n/n)), 0.5 г шизофиллана, имеющего молекулярный вес 1200000 г/моль, и 0.1 г висмута трибромфената растворяли в 100 мл стерильной воды для инъекций и стерилизовали. Высоковязкий гель заливали в форму. Залитую смесь замораживали при -18°C в течение 12 часов. Замороженную смесь помещали в лиофилизатор и лиофилизировали. Приготовленный таким способом лиофилизат затем помещали в многослойную конструкцию повязки таким образом, чтобы он находился непосредственно за контактным слоем повязки, изготовленным из неадгезионного РР текстильного материала, имеющего сеточную структуру. Затем повязку упаковывали и стерилизовали. Повязка предназначена для применения непосредственно на рану.
Пример 4
0.75 г хитозан-глюкана (динамическая вязкость 12.0 Па·с при концентрации раствора 2.5% при 25°C и угловой скорости вращения 0.0314 рад/сек, содержание глюкозамина 0,20 (n/n)), 0.5 г гиалуроната натрия, имеющего молекулярный вес 1700000 г/моль, 0.25 г карбоксиметилглюкана, имеющего молекулярный вес 200000 г/моль и степень замещения 0.79 (n/n) и 0.1 г РНМВ растворяли в 100 мл стерильной воды для инъекций и стерилизовали. Высоковязкий гель заливали в форму, покрытую нетканым PES текстильным материалом. Залитую смесь замораживали при -18°C в течение 12 часов. Замороженную смесь помещали и лиофилизатор и лиофилизировали. Приготовленный таким способом лиофилизат, иммобилизованный на нетканом PES текстильном материале, предназначен для непосредственного применения на рану, при этом он применяется на рану стороной, не содержащей текстильного материала.
Пример 5
1 г хитозан-глюкана (динамическая вязкость 20.0 Па·с при концентрации раствора 2.5% при 25°C и угловой скорости вращения 0.0314 рад/сек, содержание глюкозамина 0.05 (n/n)), 0.5 г хитозана, имеющего фракцию глюкозамина 0.7 (n/n), 0.5 г шизофиллана, имеющего молекулярный вес 1550000 г/моль, и 0.05 г хлоргексидина глюконата растворяли в 100 мл стерильной воды для инъекций и стерилизовали. Высоковязкий гель заливали в форму. Залитую смесь высушивали на поддоне горячим воздухом при 60°C в течение 24 часов. Приготовленную таким способом пленку помещали в многослойную конструкцию повязки таким образом, чтобы она находилась непосредственно за контактным слоем повязки, являющимся текстильным материалом, изготовленным из окисленной целлюлозы. Затем повязку упаковывали и стерилизовали. Повязка предназначена для непосредственного применения на рану.
Пример 6
1 г хитозан-глюкана (динамическая вязкость 30 Па·с при концентрации раствора 2.5% при 25°C и угловой скорости вращения 0.0314 рад/сек, содержание глюкозамина 0.15 (n/n)) и 0.5 г альгината натрия, имеющего молекулярный вес 80000 г/моль, растворяли в 100 мл стерильной воды для инъекций, добавляли РНМВ в форме раствора таким образом, чтобы его конечная концентрация в растворе с хитозан-глюконом и альгинатом составляла 0.1%, и конечный раствор стерилизовали. Высоковязкий гель заливали в форму, покрытую нетканым РР текстильным материалом. Залитую смесь высушивали на поддоне горячим воздухом при 60°C в течение 24 часов. Приготовленная таким способом пленка, иммобилизированная на нетканом РР текстильном материале, предназначена для непосредственного применения на рану, при этом она применяется на рану стороной, не содержащей нетканого материала.