ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ КОНЪЮГАТ КОМБРЕТАСТАТИНОВ

1. Высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов, содержащий блок-сополимер, состоящий из полиэтиленгликолевого остатка и полимерного остатка, имеющего две или более карбоксильные группы, в котором карбоксильная группа полимерного остатка связана сложноэфирной связью с гидроксильной группой комбретастатинов.
2. Высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов по п.1, в котором полимерный остаток, имеющий карбоксильные группы, является полимером, имеющим звенья моноамида янтарной кислоты.
3. Высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов по п.2, в котором полимер, имеющий звенья моноамида янтарной кислоты, является полиаспарагиновой кислотой.
4. Высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов по п.1, который является соединением, представленным общей формулой (I)
в которой R1 представляет собой атом водорода или (С1-С6) алкильную группу; R2 представляет собой связующую группу; R3 представляет собой атом водорода или (С1-С6) ацильную группу; R4 представляет собой остаток гидроксильной группы комбретастатинов; R5 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (С1-С30) алкоксильной группы, (С7-С30) аралкилоксигруппы, (С1-С30) алкиламиногруппы, ди(С1-С30)алкиламиногруппы, аминокислоты с защищенной карбоксильной группой и -N(R6)CONH(R7), где каждый из R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой циклическую (С3-С6) алкильную группу или (С1-С5) алкильную группу, которая может быть замещена третичной аминогруппой; t представляет собой целое число от 5 до 11500; каждый из d, e, f, g, h, i или j независимо представляет собой целое число от 0 до 200; при условии, что d+e представляет собой целое число от 1 до 200; и d+e+f+g+h+i+j представляет собой целое число от 3 до 200; и соответственные составляющие звенья полиаспарагиновой кислоты связаны в любом порядке.
5. Высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов по п.4, в котором R1 является (С1-С6) алкильной группой; R2 является (С2-С6) алкиленовой группой; R3 является (С1-С6) ацильной группой; t является целым числом от 8 до 2300; и каждый из d, e, f, g, h, i или j независимо является целым числом от 0 до 100; при условии, что d+e является целым числом от 1 до 100 и d+e+f+g+h+i+j является целым числом от 6 до 100.
6. Высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов по п.4, в котором R1 является (С1-С3) алкильной группой; R2 является (С2-С4) алкиленовой группой; R3 является (С1-С3) ацильной группой; t является целым числом от 100 до 300; и каждый из d, e, f, g, h, i или j независимо является целым числом от 0 до 90; при условии, что d+e является целым числом от 1 до 90 и d+e+f+g+h+i+j является целым числом от 15 до 90.
7. Высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов по п.1, в котором полимерный остаток, имеющий карбоксильные группы, является полиглутаминовой кислотой.
8. Высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов по п.1, который является соединением, представленным общей формулой (II)
в которой R1 представляет собой атом водорода или (С1-С6) алкильную группу; R2 представляет собой связующую группу; R3 представляет собой атом водорода или (С1-С6) ацильную группу; R4 представляет собой остаток гидроксильной группы комбретастатинов; R5 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (С1-С30) алкоксильной группы, (С7-С30) аралкилоксигруппы, (С1-С30) алкиламиногруппы, ди(С1-С30)алкиламиногруппы, аминокислоты с защищенной карбоксильной группой и -N(R6)CONH(R7), где каждый из R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой циклическую (С3-С6) алкильную группу или (С1-С5) алкильную группу, которая может быть замещена третичной аминогруппой; t представляет собой целое число от 5 до 11500; k представляет собой целое число от 1 до 200; каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 200; при условии, что k+m+n представляет собой целое число от 3 до 200; и соответственные составляющие звенья полиглутаминовой кислоты связаны в любом порядке.
9. Высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов по п.8, в котором R1 является (С1-С6) алкильной группой; R2 является (С2-С6) алкиленовой группой; R3 является (С1-С6) ацильной группой; t является целым числом от 8 до 2300; и k является целым числом от 1 до 90; и каждый из m и n независимо является целым числом от 0 до 90; при условии, что k+m+n является целым числом от 6 до 90.
10. Высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов по п.8, в котором R1 является (С1-С3) алкильной группой; R2 является (С2-С4) алкиленовой группой; R3 является (С1-С3) ацильной группой; t является целым числом от 100 до 300; k является целым числом от 3 до 60; и каждый из m и n независимо является целым числом от 0 до 60; при условии, что k+m+n является целым числом от 6 до 60.
11. Высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов по любому из пп.1-10, в котором комбретастатин является комбретастатином А-4.
12. Высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов, полученный связыванием в блок-сополимере, состоящем из полиэтиленгликолевого остатка и полимерного остатка, имеющего две или более карбоксильные группы, карбоксильной группы полимерного остатка сложноэфирной связью с гидроксильной группой комбретастатинов с использованием дегидратирующего конденсирующего агента в органическом растворителе.
13. Способ получения высокомолекулярного конъюгата комбретастатинов по любому из пп.1-11, включающий связывание карбоксильной группы полимерного остатка сложноэфирной связью с гидроксильной группой комбретастатинов с использованием дегидратирующего конденсирующего агента в органическом растворителе.
14. Противораковое средство, содержащее в качестве активного ингредиента высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов по пп.1-12.
15. Лекарственное средство, воздействующее на сосуды, содержащее в качестве активного ингредиента высокомолекулярный конъюгат комбретастатинов по пп.1-12.