Антагонисты лейкотриеновых рецепторов: новые представления о противовоспалительной терапии бронхиальной астмы

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов: новые представления о противовоспалительной терапии бронхиальной астмы

Н.П. Княжеская

Происходящий прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА), прежде всего, связан с пониманием воспалительной природы заболевания и внедрением медикаментозной терапии, направленной на подавление этого воспаления. Итак, БА рассматривают как особое хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с прогрессирующим (без специальной терапии) течением этого воспаления.

Глюкокортикостероиды

Имеется достаточное количество различных лекарственных препаратов, которые позволяют эффективно бороться с воспалением при БА. Одним из наиболее значимых достижений медицины ХХ века явилось внедрение в клиническую практику глюкокортикостероидов (ГКС). Трудно представить отрасль современной медицины, где не использовались бы ГКС. Широкое применение эта группа препаратов получила и в пульмонологии. ГКС были синтезированы в конце 1940-х годов и вначале существовали исключительно в виде системных препаратов (перораль-ные и инъекционные формы). Практически сразу было начато их применение в лечении тяжелых форм БА, но, несмотря на высокую эффективность, их использование ограничивалось выраженными системными побочными эффектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероид-индуцированного сахарного диабета, синдрома Кушинга и т.д. Поэтому врачи и пациенты считали назначение ГКС крайней мерой, “терапией отчаяния”. Попытки ингаляционного применения системных ГКС не увенчались успехом, поскольку и при этом способе введения развивались системные осложнения, а терапевтический эффект был минимальным.

Для разработки топических форм ГКС потребовалось более 20 лет. Первая публикация об успешном применении топического ГКС беклометазона дипропионата при аллергическом рините датирована 1971 г., а в 1972 г. этот препарат был успешно применен для лечения БА. Топические формы ГКС безопасны и в рекомендованных дозах не вызывают системных осложнений даже при длительном применении.

Надежда Павловна Княжеская - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии ФУВ РГМУ.

Несвоевременная и неадекватная терапия ингаляционными ГКС (ИГКС) может привести не только к неконтролируемому течению БА, но и к развитию жизнеугрожающих состояний, требующих назначения системных ГКС. В свою очередь, длительная терапия даже небольшими дозами системных ГКС может сформировать ятрогенные болезни. Таким образом, именно ИГКС стали препаратами первой линии в противовоспалительной терапии БА. В первой версии руководства GINA (Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы), опубликованной в 1995 г., ИГКС были рекомендованы в качестве базисной терапии при всех клинико-патогенетических вариантах и степенях тяжести персистирующей БА.

Противовоспалительный эффект ИГКС обусловлен ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы; он включает влияние на продукцию цитокинов, вмешательство в синтез лейкотриенов и простагландинов, снижение проницаемости микрососудов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. Также ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липо-кортина-1), усиливают апоптоз и уменьшают количество эозинофилов, приводят к стабилизации клеточных мембран, повышают чувствительность p-рецепторов гладкой мускулатуры.

Комбинации ИГКС с р2-агонистами длительного действия

Контролируемые клинические исследования продемонстрировали, что длительная терапия высокими дозами ИГКС может сопровождаться определенными системными эффектами. Кроме того, увеличение дозы ИГКС ограничено из-за формирования относительно плоской кривой “доза-ответ”, когда прирост дозы не приводит к существенному усилению эффекта (этот феномен характерен для всех ИГКС, начиная с той или иной дозы для каждого препарата). Поэтому современные руководства по лечению БА рекомендуют при среднетяжелой и тяжелой БА использовать комбинированную терапию ИГКС и р2-агонистами длительного действия (ДД). Данные классы препаратов следует рассматривать как синергисты, что обусловлено ком-плементарностью их воздействия на молекулярном и рецепторном уровнях.

Антагонисты лейкотриенов

В руководстве GINA-2006 перед врачом поставлена важная задача: добиться контролируемого течения БА, а в числе препаратов с противовоспалительным эффектом рассматриваются антагонисты лейкотриенов (ЛТ). Анти-лейкотриеновые субстанции включают в себя препараты, ингибирующие синтез ЛТ (зилеутон) и антагонисты лей-котриеновых рецепторов (АЛР): зафирлукаст, монтелу-каст (Сингуляр), пранлукаст.

Надо заметить, что определенная роль отводилась этим препаратам и во всех предыдущих версиях GINA, но до последнего времени она была до конца не определена. Наиболее часто эти препараты назначались при клиникопатогенетических вариантах БА с повышенной продукцией ЛТ (например, атопической, аспириновой БА, постнагру-зочной бронхоконстрикции и т.д.). Исследования последних лет продемонстрировали, что добавление антагонистов лейкотриенов к терапии ИГКС способствует дополнительному противовоспалительному эффекту. В данной статье мы постараемся ответить на вопрос о роли данной группы препаратов в базисной терапии БА.

История открытия ЛТ

Клетки, участвующие в воспалении в дыхательных путях при БА, вырабатывают различные медиаторы, которые оказывают непосредственное воздействие на гладкие мышцы бронхов, сосуды и секретирующие слизь клетки. Кроме того, эти медиаторы служат факторами активации и хемотаксиса для других клеток. Среди различных медиаторов, вызывающих сокращение гладких мышц бронхов, наиболее важны цистеиниловые лейкотриены (ЦЛТ). Эти вещества могут также вызывать отек и гиперреактивность бронхов, изменять секрецию слизи.

Так называемая медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А) была открыта W. Feldberg и C.H. Kellaway в 1938 г., когда эти исследователи ввели яд кобры в легкие морских свинок и показали, что при этом наблюдается спазм бронхов, не связанный с действием гистамина (возникающий медленнее и продолжающийся более длительно). Хотя еще в 1960-х годах W.E. Brockle-hurst et al. сделали вывод о том, что МРС-А является исключительно важным медиатором при аллергических процессах, для установления ее молекулярной структуры (B. Samuelsson et al.) потребовалась разработка более тонких аналитических методов. После того как выяснилось, что МРС-А представляет собой лейкотриены, были предприняты значительные усилия для исследования биологических свойств ЛТ и разработки лекарственных препаратов, являющихся их антагонистами или ингибиторами синтеза.

Биохимия ЛТ

Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты (АК), которая высвобождается при иммунной или неиммунной стимуляции различных клеток, участвующих в вос-

палении. АК может подвергаться дальнейшим метаболическим превращениям с помощью циклооксигеназной системы (с образованием простагландинов и тромбоксанов) и с помощью системы ферментов 5-липоксигеназы (с образованием ЛТ). Для функционирования 5-липоксигеназы требуется связанный с мембраной белок - 5-липоксигеназоак-тивирующий белок, который, по-видимому, является контактным для АК. Как только 5-липоксигеназа превратит АК в лейкотриены, этот фермент разрушается и инактивируется.

Промежуточным продуктом в ходе функционирования ферментной системы 5-липоксигеназы является лейкотри-ен А4 (ЛТА4) - нестабильный эпоксид, который, соединяясь с водой, может превращаться неэнзиматическим путем в дигидроксикислый лейкотриен В4 или, соединяясь с глута-тионом, - в цистеиниловый лейкотриен С4. ЛТС4 далее с помощью у-глутамилтрансферазы превращается в ЛТD4 и затем с помощью дипептидаз - в ЛТЕ4, который подвергается дальнейшему метаболизму. У человека небольшая, но постоянная фракция ЛТЕ4 экскретируется в неизмененном виде с мочой, благодаря чему возможно контролировать образование ЛТ при БА и других заболеваниях.

Разные клетки синтезируют ЛТВ4 и цистеиниловые лейкотриены (С4, D4, Е4) в различных соотношениях. Синтезировать ЛТС4 способны эозинофилы, базофилы, тучные клетки и альвеолярные макрофаги. Нейтрофилы синтезируют преимущественно ЛТВ4.

Биологические свойства ЛТ

Лейкотриены - очень сильные медиаторы, оказывающие действие уже в наномолярных концентрациях. Рецепторы для ЛТВ4 и для цистеиниловых ЛТ различны. ЦЛТ образуются и выделяются в течение 5-10 мин после активации тучных клеток и базофилов.

Основные эффекты ЛТВ4, по-видимому, состоят в привлечении и активации клеток, участвующих в воспалении (в первую очередь, нейтрофилов и эозинофилов). ЛТВ4 играет важную роль в развитии гнойного воспаления, ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний. Однако его роль в патогенезе БА вызывает сомнения и остается неясной. Показано, что при БА антагонисты рецепторов к ЛТВ4 не оказывают влияния на раннюю и позднюю фазы аллергического ответа.

ЛТС4 синтезируется как тучными клетками, так и полиморфно-ядерными лейкоцитами. Он превалирует среди продуктов легочных тучных клеток, активированных комплексом аллергена с иммуноглобулином Е. ЛТС4 является мощным бронхоконстриктором (максимальную скорость выдоха снижает в 600-9500 раз сильнее по сравнению с гистамином), влияя преимущественно на мелкие воздухоносные пути.

ЛТС4 присутствует в среде 3-5 мин, в течение которых он конвертируется в ЛТD4, последний преобладает среди ЛТ на протяжении 15 мин, медленно превращаясь в ЛТЕ4. Он повышает проницаемость капилляров и посткапилляр-ных венул, снижает растяжимость легких, вызывает прехо-

дящую легочную и системную гипертензию с последующим длительным периодом гипотензии, снижением сердечного выброса, гемоконцентрацией и лейкопенией.

ЛТD4 также вызывает сильное сокращение гладких мышц бронхов, особенно мелких. Максимальный эффект наблюдается в период от 2 до 7 мин после образования этого ЛТ ЛТD4 в 5900 раз сильнее гистамина по бронхокон-стрикторному действию. Он также вызывает сужение сосудов легких, снижение растяжимости легких, повышение микрососудистой проницаемости.

ЛТЕ4 оказывает хемотаксическое действие, но более слабое, чем ЛТD4.

ЦЛТ являются медиаторами аллергических процессов, в частности, медленной фазы аллергического ответа при БА.

Заболевания с повышенным синтезом ЛТ

Продукты липоксигеназного метаболизма арахидоно-вой кислоты играют существенную роль при всех клиникопатогенетических вариантах БА, но есть особые варианты заболевания, при которых резко возрастает синтез ЛТ Значительное место среди них занимает аспириновая БА. Подчеркивая роль ЦЛТ в патогенезе аспириновой БА, следует отметить значительное повышение концентрации ЛТ С4 и D4 в бронхиальном лаваже (приблизительно в 3-6 раз), ЛТЕ4 в моче, а также ЛТС4 в назальном секрете по сравнению с другими вариантами БА. Провокация лизин-ацетил-салициловой кислотой резко повышает количество ЛТ Е4, С4 и D4 в названных биологических субстратах.

Помимо аспириновой БА, повышенный синтез ЛТ свойствен синдрому постнагрузочной бронхоконстрикции (астма физического усилия), “холодовой” и атопической БА.

ЛТ также играют значительную роль в патогенезе аллергического ринита. Показано высокое содержание ЦЛТ в назальном секрете у пациентов с тяжелым персис-тирующим аллергическим ринитом.

АЛР в терапии БА

Данные литературы убедительно свидетельствуют о значительной противоастматической активности АЛР (монтелукаст, зафирлукаст и др.).

Экспериментальными исследованиями показано, что АЛР препятствуют развитию бронхоспазма, снижают количество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофи-лов) в бронхоальвеолярной жидкости. АЛР in vitro конкурируют с ЛТD4 за связь с рецепторами, присутствующими в мембранах клеток легких у морских свинок и человека. Их сродство к рецептору выше, чем у естественного лиганда, примерно в 2 раза. АЛР блокируют эффекты ЛТD4 и ЛТЕ4, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры изолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванный ЛТС4. Под влиянием АЛР уменьшается концентрация медиаторов воспаления, тормозится заключительная фаза аллерген-индуцированного бронхоспазма, обеспечивается защита от различных провоцирующих стимулов.

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что АЛР предупреждают развитие симптомов БА, улучшают функцию легких. Они блокируют ранний и поздний ответ на воздействие аллергена, реакцию на ацетилсалициловую кислоту, увеличивают объем форсированного выдоха за 1-ю секунду при легкой и среднетяжелой БА, снижают потребность в р2-агонистах, усиливают действие антигистаминных препаратов.

В конце 1990-х годов в России были зарегистрированы и широко применяются в клинической практике два препарата класса АЛР - зафирлукаст и монтелукаст. Блокируя действие ЛТ, эти препараты особенно эффективны при тех формах БА, при которых ЛТ играют основную роль в патогенезе - например, аспириновой БА, БА физического усилия.

Особо следует отметить высокую безопасность мон-телукаста (Сингуляра). При выборе эффективных доз исследования проводились со следующими дозами препарата: 5, 10, 50, 100 и 200 мг в сутки. Безопасность лечения оставалась одинаково высокой во всем исследуемом диапазоне доз. Было установлено, что эффективные дозы монтелукаста составляют 5 мг у детей в возрасте от 6 до 14 лет и 10 мг у детей старше 14 лет и взрослых. Исследования, проведенные с Сингуляром, убедительно продемонстрировали эффективность этого препарата при аспи-риновой БА и постнагрузочной бронхоконстрикции, а также при сочетании БА и аллергического ринита.

Долгое время оставался открытым вопрос об эффективности сочетанной терапии ИГКС и АЛР при БА. В экспериментах было показано, что назначение ИГКС и системных ГКС достоверно не влияет на экскрецию ЛТ с мочой. Это стало основой для гипотезы о необходимости сочетанной терапии ИГКС и АЛР. В 2003 г. были опубликованы результаты исследования CASIOPEA (CApacidad de SIngulair Oral en la Prevencion de Exacerbaciones Asmaticas), в котором изучалась эффективность терапии Сингуляром в сочетании с ИГКС. В этом плацебоконтролируемом исследовании приняли участие более 700 пациентов с легкой персистирующей и среднетяжелой БА, исходно использовавших постоянную терапию будесонидом. Получены следующие результаты:

• монтелукаст обладает противовоспалительным эффектом при БА;

• комбинация монтелукаста и ИГКС обеспечивает более выраженный противовоспалительный эффект, чем монотерапия ИГКС;

• монтелукаст достоверно улучшает контроль БА при сочетании как с низкими, так и с высокими дозами будесонида;

• при комбинированном применении монтелукаста и ИГКС противовоспалительный эффект развивается быстрее, чем при монотерапии будесонидом;

• комбинация монтелукаста с будесонидом обладает хорошей переносимостью.

Кроме того, было проведено большое количество исследований, убедительно доказывающих, что назначе-

ние А/IP способствует снижению поддерживающей дозы ИГКС.

В исследовании COMPАCT (The Clinical Outcomes with Montelucast Agent to Corticosteroid Therapy) оценивалась эффективность сочетанной терапии ИГКС и АГ^ по сравнению с удвоением дозы ИГКС у пациентов (n = 889) с недостаточным контролем БА на фоне терапии будесонидом в дозе 800 мкг/сут. После периода наблюдения, который продолжался 1 мес, пациенты были рандомизированы на две группы, одна из которых получала будесонид 800 мкг/сут и монтелукаст, а другая - будесонид 1600 мкг/сут. Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 12 нед. Первичным критерием эффективности была выбрана утренняя пиковая скорость выдоха, вторичными - дневные и ночные симптомы БА, использование р2-агонистов по требованию, количество обострений, показатели качества жизни и уровень эозинофилов в периферической крови. В обеих группах наблюдалось уменьшение ночных и дневных симптомов БА, потребности в р2-агонистах, улучшились показатели качества жизни, а также снизился уровень эозинофи-лов в периферической крови. При этом в группе, получавшей будесонид и монтелукаст, улучшение развивалось быстрее: добавление монтелукаста уже в первые трое суток значительно улучшило показатели пиковой скорости выдоха. Таким образом, сочетание ИГКС с АЛ^ обеспечивает более быстрое достижение контроля БА по сравнению с удвоением дозы ИГКС.

Дополнительный анализ результатов исследования COMPАCT показал, что наиболее эффективной терапия бу-десонидом и монтелукастом была в подгруппе пациентов с сопутствующим аллергическим ринитом (это согласуется с результатами предыдущих исследований, продемонстрировавших положительное влияние АЛ^ на течение аллергического ринита). В данной подгруппе добавление монтелу-каста к терапии ИГКС привело к достоверно большему приросту пиковой скорости выдоха, чем удвоение дозы ИГКС.

Авторы заключают, что у пациентов с БА и аллергическим ринитом добавление АЛР к ИГКС имеет дополнительные преимущества перед удвоением дозы ИГКС.

Таким образом, антагонисты лейкотриеновых рецепторов (в частности, Сингуляр) являются противовоспалительными препаратами, позволяющими облегчить достижение контроля БА - в комбинации с ИГКС при среднетяжелой и тяжелой БА или в монотерапии при легкой БА. Благодаря накопленным данным показания к применению данной группы препаратов в последнее время расширились, что нашло свое отражение в рекомендациях GINA-2006.

Рекомендуемая литература

Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной

астмы. Пересмотр 2002 г. / Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г.

М., 2002.

Цой А.Н. // Рус. мед. журн. 2001. Т. 9. С. 182.

Barnes P.J. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V. 154. P. 21.

Barnes PJ. // N. Engl. Med. 1995. V. 332. P 868.

Drazen J.M. // Pharmacotherapy. 1997. V. 17. № 1. Pt. 2. P. 22.

Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006 //

www.ginasthma.org

Holgate S.T. et al. // J. Allerg. Clin. Immunol. 1996. V. 98. № 1. P 1.

Kips J.C. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161.

P. 996.

Knorr B. et al. // JAMA. 1998. V. 279. № 15. P 1181.

Lepeleire I. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1997. V 61. P 83.

O'Byrne PM. // Chest. 1997. V. 111. P 27.

O'Byrne PM. // Pharmacotherapy. 1997. V. 17. № 1. Pt. 2. P 31.

Okudaira H. // Chest. 1997. V. 111. P. 46.

Price D.B. et al. // Allergy. 2006. V. 61. P. 737.

Price D.B. et al. // Thorax. 2003. V. 58. P 211.

Reiss T.F. et al. // Thorax. 1997. V. 52. № 1. P 45.

Shleimer R.P // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V. 153. № 6.

Pt. 2. P. 28.

Vaquerizo M.J. et al. // Thorax. 2003. V. 58. P 204. >

Книги Издательского дома “АТМОСФЕ

Терновой С.К., Синицын В.Е., Гагарина Н.В. Неинвазивная диагностика атеросклероза и кальциноза коронарных артерий

Монография посвящена новым методам неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза - электронно-лучевой и мультиспиральной компьютерной томографии. Рассматриваются вопросы патоморфологии кальциноза атеросклеротических бляшек, значимость коронарного кальциноза при ишемической болезни сердца и ряде других заболеваний. Дается обзор инструментальных методов выявления коронарного кальциноза. Подробно рассматривается опыт использования электронно-лучевой и мультиспиральной компьютерной томографии для скрининга атеросклероза в популяции, прогнозирования течения ишемической болезни сердца и оценки эффектов медикаментозных и оперативных вмешательств. Даются рекомендации по оценке результатов скрининга коронарного кальциноза с помощью томографических методов. Рассматриваются вопросы сочетанного применения скрининга кальциноза и неинвазивной коронарной ангиографии с помощью современных методик компьютерной томографии. 144 с., ил.

Для рентгенологов, специалистов по лучевой диагностике, кардиологов и специалистов по функциональной диагностике.

j 1*2007

www.atmosphere-ph.ru