Факторы риска снижения фертильности у пациенток с врожденной дисфункцией коры надпочечников

Факторы риска снижения фертильности у пациенток с врожденной дисфункцией коры надпочечников

И.В. КОПЫЛОВА*, к.м.н. М.А. КАРЕВА

Risk factors of impaired fertility in the patients presenting with congenital adrenal cortical hyperplasia

I.V. KOPYLOVA, M.A. KAREVA

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва

При анализе публикаций, посвященных снижению фертильности пациенток с врожденной дисфункцией коры надпочечников, акцентируется внимание на снижении эстрогенизации. Проанализированы данные о течении полового созревания, исходах феминизирующей пластики у девочек с данным заболеванием в зависимости от степени компенсации и сроков начала лечения.

Ключевые слова: врожденная дисфункция коры надпочечников, пубертат, фертильность, эстрогенизация, компенсация.

The analysis of publications concerning the impairment of fertility in the patients presenting with congenital adrenal cortical hyperplasia was focused on the reduction of the degree of estrogenization. It included the data on the course of sexual development and the outcomes of feminizing plastic procedures in the girls suffering this disease depending on the degree of its compensation and the date of onset of the treatment.

Key words: congenital adrenal cortical hyperplasia, puberty, fertility, estrogenization, compensation.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — группа аутосомно-рецессивных заболеваний, причиной которых является дефект ферментов или транспортных белков, необходимых для синтеза кортизола в коре надпочечников. Впервые гиперплазия надпочечников в ассоциации с адрено-генитальным синдромом была описана в 1865 г. неаполитанским анатомом Ь DeCrecchio [1]. За прошедшие полтора века многое сделано для оптимизации диагностики и лечения данного заболевания — выделение надпочечниковых стероидов в 1930 г. [2, 3], использование кортизона в лечении ВДКН в 1950 г. [4, 5], определение роли цитохрома Р450 в 21-гидроксилировании в 1965 г. [6], открытие большинства генов, кодирующих ферменты стероидоге-неза в надпочечниках, в 1980 г. [7], использование тандемной масс-спектрометрии для исследования стероидного спектра и т.п. Однако несмотря на накопленный опыт ведения больных с ВДКН, лучшее понимание молекулярно-генетической основы и патогенеза заболевания, раннюю диагностику, адекватную и регулярную заместительную терапию, снижение фертильности женщин с адреногениталь-ным синдромом до сих пор считается актуальной проблемой [8—15]. Считается, что данное осложнение во многом обусловлено сниженной продукцией эстрогенов у пациенток, что проявляется уже в период полового созревания и приводит к задержке полового созревания по изосексуальному типу, по-

ловому инфантилизму, нарушениям менструальной функции, неудовлетворительным результатам ин-троитопластики.

Патогенез и лечение врожденной дисфункции

коры надпочечников

Наиболее часто встречающимся вариантом ВДКН является недостаточность фермента 21-ги-дроксилазы, которая составляет 90—95% всех случаев и в классическом варианте встречается в разных популяциях с частотой приблизительно 1:10 000— 1:18 000 новорожденных [16—19]. Причиной заболевания являются мутации в гене СУР-21, кодирующем цитохром P450C-21. Дефицит 21-гидроксилазы приводит к снижению синтеза глюкокортикоидов и (часто) минералокортикоидов, что в свою очередь по механизму обратной связи обусловливает увеличение секреции кортиколиберина (КРГ) и адрено-кортикотропного гормона (АКТГ), к гиперплазии надпочечников, а также к увеличению продукции надпочечниковых андрогенов [16—20]. Функционирование коры надпочечников начинается приблизительно на 7-й неделе гестации [21]. Таким образом, избыточная секреция надпочечниковых ан-дрогенов происходит в период половой дифферен-цировки (9—15-я неделя эмбрионального развития), что у плодов с кариотипом 46ХХ приводит к вирилизации наружных гениталий. Внутренние половые органы девочек (матка, фаллопиевы трубы, яични-

© И.В. Копылова, М.А. Карева, 2013 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2013

* e-mail: Ira_roma@mail.ru

ки и проксимальная часть влагалища) развиваются правильно. Степень маскулинизации при рождении может варьировать от слегка гипертрофированного клитора до полностью мужского строения гениталий (по шкале Прадера 2—5) [22].

Тяжесть заболевания определяется уровнем остаточной активности 21-гидроксилазы; соответственно, выделяют три формы данного заболевания: сольтеряющую, вирильную и неклассическую формы. У нелеченых девочек с классическими формами адреногенитального синдрома, развивается преждевременное половое развитие по гетеросексуальному типу (увеличение в размерах и напряжение клитора, ускорение темпов роста, быстрое прогрес-сирование костного возраста, преждевременное адренархе), результатами которого являются низкий конечный рост, гирсутизм, социальная дезадаптация и бесплодие. Хотя в литературе [23—26] есть описания спонтанных беременностей и родов у женщин с этим заболеванием, не получавших лечения, считается, что подавление надпочечниковых андрогенов является основным способом повышения фертильности пациенток с ВДКН. Задачами современного лечения ВДКН являются адекватное замещение глюкокортикоидной и при необходимости минералокортикоидной недостаточности, а также подавление избыточной секреции АКТГ с целью нормализовать уровень циркулирующих в крови надпочечниковых андрогенов и их предшественников. Подавление секреции надпочечниковых андро-генов является намного более сложной задачей, чем предотвращение сольтеряющих кризов. При лечении глюкокортикоидными препаратами синдром Кушинга и гиперандрогения могут развиваться одновременно [16—20], влияя на фертильность пациенток.

В большинстве случаев для воссоздания правильной структуры наружных половых органов и обеспечения возможности половой жизни пациенткам с ВДКН, помимо консервативной терапии, показано хирургическое лечение (феминизирующая пластика), которое осуществляется в один или несколько этапов в зависимости от степени вирилизации гениталий. Адекватная хирургическая коррекция наружных гениталий у девочек с ВДКН тесно сопряжена с компенсацией заболевания и в особенности с достаточной эстрогенизацией тканей перед оперативным лечением, что достаточно трудно достижимо в период полового созревания.

Особенности течения пубертата у девочек с

ВДКН

В литературе [27—29] имеются разные данные о сроках начала пубертата и возрасте менархе у девочек с ВДКН. У многих пациенток с классическими вариантами 21-гидроксилазной недостаточности, получавших адекватную заместительную терапию с

раннего детства, возраст начала полового созревания не отличается от популяционного и одинаков у девочек с сольтеряющей и вирильной формами заболевания. Ь ТппИ и соавт. [29] показали, что возраст начала пубертата у девочек с ВДКН соответствует 9,3±1,7 года, средний возраст менархе также соответствует популяционным показателям (12,7±1,8 года). Такие же данные получены I. МапоИ и соавт. [30]: возраст начала пубертата у девочек с сольтеряющим вариантом заболевания 9,9±0,7 года, менархе — 12,5±1,5 года. Однако имеются данные как о более раннем начале пубертата, так и отсроченном пубертате у пациенток с ВДКН, что часто является следствием неудовлетворительной компенсации заболевания. Ускоренное половое созревание встречается у девочек с поздним началом терапии при значительном опережении костного возраста. Наоборот, задержка полового развития у де-компенсированных пациенток с ВДКН может быть связана с тем, что избыток надпочечниковых андро-генов, ароматизированных в эстрогены, тормозит секрецию гонадотропинов [31]. При сравнении двух групп пациенток с ВДКН (компенсированных и декомпенсированных в период полового созревания) у последних отмечался более поздний возраст менархе (13 и 16 лет соответственно) [32]. У пациенток с неудовлетворительной компенсацией заболевания подавление ЛГ и ФСГ надпочечниковыми андрогенами приводит к супрессии гонадной активности и, следовательно, к низкой продукции эстрогенов яичниками, что в свою очередь обусловливает задержку развития женских половых признаков (отсутствие увеличения молочных желез, матки, первичная аменорея). В недавнем исследовании [33] было проанализировано течение пубертата у 13 девочек с ВДКН, лечение которых было начато позже 8 лет. Только у 6 из них отмечалось слабое развитие грудных желез с возраста 11—16 лет и только у 2 имелись спонтанные менструалоподобные реакции в возрасте 11—17 лет. Тем не менее более поздний возраст менархе возможен и у пациенток с хорошей компенсацией. Вероятно, это объясняется внутриутробной гиперандрогенией. В экспериментах на животных было показано, что у особей женского пола избыток андрогенов на ранних сроках гестации приводит к задержке менархе, а при гиперандроге-нии на более поздних сроках гестации отмечается нормальный возраст менархе [34].

Гипоэстрогенемия в период пубертата проявляется уменьшением размеров матки [35, 36]. Недостаточное развитие матки может способствовать низкой фертильности у женщин с ВДКН [12, 13], а также объяснять высокую распространенность у них выкидышей и преждевременных родов. Интересно, что размеры матки у женщин с этим заболеванием остаются меньше популяционной нормы даже после нормально протекавшей беременности и родов

[35]. Причиной таких изменений может быть дисбаланс андрогенов и эстрогенов в период полового созревания. Однако даже у пациенток с удовлетворительной компенсацией отмечаются аналогичные результаты. По данным Т. Johannsen и соавт. [35], корреляция между размерами матки и уровнем ан-дрогенов отсутствует. Предполагают, что избыточная продукция андрогенов корой надпочечников уже в пренатальном периоде может оказывать влияние на дальнейшее развитие матки. В настоящий момент в литературе нет данных о механизме влияния внутриутробной гиперандрогении на состояние эстрогенчувствительных тканей.

Удовлетворительная компенсация заболевания необходима для нормального течения пубертата и повышения фертильности пациенток с адреноге-нитальным синдромом. Клинический опыт показывает, что в период полового созревания часто труднее добиться адекватной компенсации гипер-андрогении, несмотря на оптимальную и регулярную заместительную терапию [37]. Изменения в эндокринной системе в период полового созревания могут влиять на фармакокинетику гидрокортизона, который используется в качестве заместительной терапии. В недавних работах отмечены значительное увеличение клиренса кортизола в период полового созревания и более короткий период полувыведения свободного кортизола у пубертатных девочек по сравнению с мальчиками, что ведет к декомпенсации заболевания. Возникающий гипокортизолизм объясняется снижением активности фермента 11 р-гидроксистероиддегидроге-назы-1 (11р-ГСД1) в ответ на возрастание концентраций гормона роста и его посредника — инсули-ноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) [38—42]. Печеночный фермент 11р-ГСД1 катализирует превращение кортизона в кортизол, и снижение его активности приводит к снижению уровня гидрокортизона. Помимо влияния на активность 11р-ГСД1, гормон роста и ИФР-1 способствуют ускорению клиренса кортизола за счет увеличения его экскреции почками [38]. Кроме того, возрастание концентраций гормона роста и ИФР-1 в период полового созревания [43, 44] приводит к инсу-линорезистентности и гиперинсулинизму [45], что еще больше усугубляет гиперандрогению за счет яичниковой фракции [46—48].

Таким образом, у большинства девочек, даже при использовании супрафизиологических доз глю-кокортикоидных препаратов, адекватного контроля гиперандрогении в период полового созревания добиться чрезвычайно сложно.

Помимо задержки полового созревания и полового инфантилизма, гипоэстрогенемия может сказываться на результатах хирургического лечения ви-рилизированных наружных гениталий, в частности, интроитопластики.

Феминизирующая пластика

Феминизирующая пластика помогает решить несколько задач: самоидентификацию девочки в женском поле, возможность социализации ребенка во избежание тяжелых психических травм, возможность реализации менструальной функции и возможность ведения половой жизни.

Реконструктивное хирургическое лечение выполняется в раннем детском возрасте (1—2 года) и заключается в резекции клитора с сохранением нервно-сосудистого пучка, головки и препуциаль-ной кожи, а также в рассечении урогенитального синуса. Вопрос о сроках выполнения вагинопластики до сих пор остается спорным. Проведение одно-этапной реконструкции входа во влагалище в сочетании с клиторопластикой в раннем возрасте дает хорошие результаты при небольшой степени вирилизации (I—III по шкале Прадера), что связано с «низким» расположением влагалища (которое соединяется с урогенитальным синусом дистально по отношению к внешнему уретральному сфинктеру). Одноэтапные операции при выраженной вирилизации (IV—V по Прадеру: влагалище соединяется с урогенитальным синусом проксимальнее наружного сфинктера) [49, 50] в большом проценте случаев приводят к развитию вагинального стеноза, требующего бужирования или повторных хирургических вмешательств (по разным данным [51—53], 50—80% случаев). В настоящее время ряд хирургов [54—57] считают целесообразным проведение интроитопла-стики у девочек с высокой степенью вирилизации в период пубертата через 1—2 года после менархе. Основным аргументом является повышение секреции эстрогенов в это время, что приводит к эстрогениза-ции ткани промежности и повышению ее эластичности.

У ряда пациенток результаты интроитопласти-ки достаточно хороши, но диаметр влагалища остается слишком узким для возможности полового акта. В основном это обусловлено высокой частотой рубцевания постоперационной поверхности, что приводит к вагинальному стенозу. Частота этого осложнения высока и, по данным разных авторов [35, 51, 58], колеблется в пределах 36—100%. Увеличение частоты вагинального стеноза отмечается у пациенток, у которых вагинопластика была выполнена в раннем возрасте. По данным M. Bailez и соавт. [52], повторные реконструктивные операции и многократные бужирования в таких случаях необходимы в 78,5% случаев. Из 44 девочек-подростков с ВДКН (средний возраст 15 лет) у 98% потребовались дополнительные процедуры по реконструкции влагалища перед началом использования тампонов и ведения половой жизни [57]. У 10 девушек использовались дилятаторы, остальным 33 пациенткам были проведены повторные хирургические вмешатель-

ства. Из них у 31% девочек — две и более вагинопла-стики.

Одной из причин вагинального стеноза является снижение эстрогенизации тканей гениталий. Эстрогены влияют на заживление раневой поверхности, потенцируют эпителизацию (стимулируют моторику кератиноцитов, усиливают ангиогенез, стимулируют вазодилатацию), предотвращают избыточное образование коллагеновой ткани [59—62]. Поэтому большинство авторов связывают неудовлетворительные результаты интроитопластики с декомпенсацией заболевания в период пре- и пубертата. Однако, по данным Т. Johannsen и соавт. [35], исследовавших долгосрочные последствия хирургического лечения наружных гениталий у женщин с ВДКН, корреляция между уровнем андрогенов и результатами вагинопластики отсутствует. Авторы объясняют это тем, что изучаемые параметры больше зависят от уровня андрогенов в пренатальном или раннем постнатальном периодах, а также от длительности периода компенсации заболевания. До конца не ясно, является ли сниженная эстрогенизация тканей промежности у пациенток с адреногенитальным синдромом (АГС) следствием только неудовлетворительной компенсации заболевания или действия избыточной продукции надпочечниковых андроге-нов в пренатальном периоде, возможно, затрагивающей рецепторные механизмы.

У женщин с ВДКН отмечается сниженная фер-тильность [8—15]. Среди множества факторов, отрицательно влияющих на репродуктивную функцию пациенток с АГС (хроническая ановуляция, синдром поликистозных яичников, нарушение менструальной функции и имплантации вследствие повышенного уровня прогестерона, психологические аспекты [63]), особое место занимают последствия гипоэстрогенизма (задержка полового созревания, малые размеры матки, осложнения после проведения хирургической коррекции наружных половых органов). Как уже отмечалось, недоразвитие матки приводит к увеличению частоты невынашивания беременности и преждевременных родов. По данным ряда авторов [11], у женщин с ВДКН отмечается снижение частоты родов, при этом частота наступления беременностей схожа с аналогичным показателем в общей популяции. Прогноз фертиль-ности и рождаемости особенно низкий у пациенток с сольтеряющей формой 21-гидроксилазной недостаточности [9]. Частота живорожденных при наличии сольтеряющей формы у матери составляет

0—10% в отличие от 33—50% при вирильной форме [12]. Около 10% беременностей заканчиваются самопроизвольным абортом и 10% — медицинским [10]. По другим данным [64], частота прерывания беременности у пациенток с ВДКН составляет 6%.

У большого числа женщин с ВДКН снижена сексуальная функция, что наиболее часто отмечается у пациенток с высокой степенью вирилизации наружных гениталий [13]. Причинами сниженной сексуальной активности являются нарушения чувствительности и сужение интроитуса после генито-пластики. По данным одного из исследований [13], 81% женщин с ВДКН отмечали боли во время полового акта; 50% из них имели различной степени выраженности стеноз интроитуса. После феминизирующей пластики у женщин отмечается снижение как клитеральной, так и вагинальной чувствительности [65].

Принято считать, что основной причиной снижения фертильности при АГС является недостаточный контроль гиперандрогении [66], и при адекватной и регулярной заместительной терапии глюко- и минералокортикоидами этот показатель значительно повышается [67], даже в случаях поздно начатого лечения [68]. По данным G. Conway и соавт. [15], из 106 женщин с компенсированной ВДКН, только 23 пытались забеременеть; у 21 пациентки отмечены 34 (91,3%) беременности; это незначительно отличается от соответствующего показателя у здоровых женщин (95%). Тем не менее общий коэффициент фер-тильности был значительно ниже, чем в общей популяции (0,25 против 1,8).

Заключение

Оценка состояния репродуктивной системы у женщин с ВДКН до сих пор остается актуальной, несмотря на оптимизацию диагностики и медикаментозного контроля заболевания. Критическим периодом является половое созревание, поэтому регулярное наблюдение и коррекция заместительной терапии в это время особенно важны. Компенсация заболевания в период пубертата является основным, хотя, возможно, не единственным фактором, влияющим на уровень фертильности пациенток с ВДКН. Остается неясным, является ли снижение эстрогенизации тканей у пациенток с ВДКН результатом только плохой компенсации или обусловлено также действием андрогенов в прена-тальный период.

ЛИТЕРАТУРА

1. DeCrecchioL. Sopra un caso di apparenzi virili in unadonna. Mor- 2. Steiger M., Reichstein T. Desoxycorticosterone (21-oxyproges-gagni 1865; 7: 154—188. terone aust-3-oxy-atio cholensaure). Helv Chim Acta 1937; 20:

1164—1179.

3. Kendall E., Mason H., McKenzie B., Myers C.S., Koelsche G. Isolation in crystalline form of the hormone essential to life from the suprarenal cortex: Its chemical nature and physiologic properties. Trans Ass Am Phys 1934; 49: 147—152.

4. Wilkins L., Lewis R.A., Klein R., Rosemberg E. The suppression of androgen secretion by cortisone in a case of congenital adrenal hyperplasia. Bull Johns Hopkins Hosp 1950; 86: 249—252.

5. Bartter F.C., Forbes A.P., Leaf A. Congenital adrenal hyperplasia associated with the adrenogenital syndrome: an attempt to correct its disordered hormonal pattern. J Clin Invest 1950; 29: 797.

6. Cooper D.Y., Levin S., Narasimhulu S., Rosenthal O. Photochemical action spectrum of the terminal oxidase of mixed function oxidase systems. Science 1965; 147: 400—402.

7. Miller W.L. Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocrinol Rev 1988; 9: 295—318.

8. Mulaikal R.M., Migeon C.J., Rock J.A. Fertility rates in female patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. New Eng J Med 1987; 316: 4: 178—182.

9. Jaaskelainen J., Hippelainen M., Kiekara O., Voutilainen R. Child rate, pregnancy outcome and ovarian function in females with classical 21-hydroxylase deficiency. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 8: 687—692.

10. Lo J.C., Grumbach M.M. Pregnancy outcomes in women with congenital virilizing adrenal hyperplasia. Endocrinol Metabol Clin North Am 2001; 30: 1: 207—229.

11. Krone N., Wachter I., Stefanidou M., Roscher A.A., Schwarz H.P. Mothers with congenital adrenal hyperplasia and their children: outcome of pregnancy, birth and childhood. Clin Endocrinol 2001; 55: 4: 523—529.

12. Stikkelbroeck N.M.M.L., Hermus A.R.M.M., Braat D.D.M., Otten B.J. Fertility in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Obstet Gynecol Surv 2003; 58: 4: 275—284.

13. Gastaud F., Bouvattier C., Duranteau L., Brauner R., Thibaud E., Kutten F., Bougneres P. Impaired sexual and reproductive outcomes in women with classical forms of congenital adrenal hyper-plasia. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92: 4: 1391—1396.

14. Hagenfeldt K., Janson P. O., Holmdahl G., Falhammar H., Filipsson H., Frisen L., Thoren M., Nordenskjold A. Fertility and pregnancy outcome in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Hum Reprod 2008; 23: 7: 1607—1613.

15. Conway G.S., Casteras A., De Silva P., Rumsby G. Reassessing fecundity in women with classical congenital adrenal hyperplasia (CAH): normal pregnancy rate but reduced fertility rate. Clin Endocrinol 2009; 70: 6: 833—837.

16. SpeiserP.W., WhiteP.C. Congenital adrenal hyperplasia. New Eng J Med 2003; 349: 776—788.

17. Merke D.P., Bornstein S.R., Avila N.A., Chrousos G.P. NIH conference. Future directions in the study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ann Int Med 2002; 136: 320—334.

18. Merke D.P., Cutler G.B. Jr. New ideas for medical treatment of congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metabol Clin North Am 2001; 30: 121—135.

19. White P.C., Speiser P.W. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocrin Rev 2000; 21: 245—291.

20. Newfield R.S., New M.I. 21-Hydroxylase deficiency. Ann New York Acad Sci 1997; 816: 219—229.

21. Goto M., Piper Hanley K., Marcos J. In humans, early cortisol biosynthesis provides a mechanism to safeguard female sexual development. J Clin Inv 2006; 116: 953—960.

22. Prader A., Gurtner H.P. The syndrome of male pseudohermaph-rodism in congenital adrenocortical hyperplasia without overproduction of androgens (adrenal male pseudohermaphrodism). Helv Paediat Acta 1955; 10: 397—412.

23. Riddick D.H., Hammond C.B. Adrenal virilism due to 21-hydroxy-lase deficiency in the postmenarchial female. Obstet Gynecol 1975; 45: 21—24.

24. Faglia G., Travaglini P., Neri V., Farrari C., Gattinoni L., Acerbi L. Occurrence of a virilizing syndrome with 21-hydroxylase deficiency after pregnancy. J Clin Endocrinol Metabol 1969; 29: 1325—1329.

25. Southren A.L., Saito A., Laufer A., Soffer L.F. Urinary hormone studies in untreated congenital adrenal hyperplasia during and after pregnancy. J Clin Endocrinol Metabol 1961; 21: 675.

26. Leichter S.B., Jacobs L.S. Normal gestation and diminished androgen responsiveness in an untreated patient with 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metabol 1976; 42: 575—582.

27. Jones H., Verkauf B. Congenital adrenal hyperplasia: age at me-narche and related events at puberty. Am J Obstet Gynecol 1971; 109: 292.

28. Ghali I., David M., David L. Linear growth and pubertal development in treated congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxy-lase deficiency. Clin Endocrinol (Oxford) 1977; 6: 425—436.

29. Trinh L., Nimkarn S., New M.I., Lin-Su K. Growth and pubertal characteristics in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metabol 2007; 20: 883—891.

30. Manoli I., Kanaka-Gantenbein Ch., Voutetakis A., Maniati-Chris-tidi M., Dacou-Voutetakis C. Early growth, pubertal development, body mass index and final height of patients with congenital adrenal hyperplasia: factors influencing the outcome. Clin Endocrinol 2002; 57: 669—676.

31. Klingensmith G., Garcia S., Jones H. Glucocorticoid treatment of girls with congenital adrenal hyperplasia: effects on height, sexual maturation, and fertility. J Pediatr 1977; 90: 996—1004.

32. Hoimes-Walker D.J., Conway G.S., Honour J.W., Rumsby G., Jacobs H.S. Menstrual disturbance and hypersecretion of progesterone in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Clin Endocrinol 1995; 43: 291—296.

33. Kulshreshtha B., Eunice M., Ammini A.C. Pubertal development among girls with classical congenital adrenal hyperplasia initiated on treatment at different ages. Ind J Endocrinol Metabol 2012; 16: 599—603.

34. Goy R.W., Uno H., Sholl S.A. Psychological and anatomical consequences of prenatal exposure to androgens in female rhesus. In: Toxicity of Hormones in Perinatal. Eds. T. Mori, H. Nagasawa. Life 1989; 127—142.

35. Johannsen T.H., Ripa C.P.L., Carlsen E., Starup J., Nielsen O.H., Schwartz M., Drzewiecki K.T., Mortensen E.L., Main K.M. Long-term gynecological outcomes in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Int J Pediatric Endocrinol 2010; 127—133.

36. Salardy S., Orsini L.F., Cacciari E., Partesotti S. Pelvic ultrasound-graphy in girls with precocious puberty, congenital hyperplasia, obesity, or hirsutism. J Pediatr 1988; 112: 6: 880—887.

37. CharmandariE., Brook C.G.D., Hindmarsh P.C. Classic congenital adrenal hyperplasia and puberty. Eur J Endocrinol 2004; 151: 77—82.

38. Charmandari E., Hindmarsh P.C., Johnston A., Brook C.G. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: alterations in cortisol pharmacokinetics at puberty. J Clin Endo-crinol Metabol 2001; 86: 2701—2708.

39. Low S.C., Chapman K.E., Edwards C., Wells T., Robinson I.C., Seckl J.R. Sexual dimorphism of hepatic 11|3-hydroxysteroid dehydrogenase in the rat: the role of growth hormone patterns. J Endocrinol 1994; 143: 541—548.

40. Gelding S.V., Taylor N.F., Wood P.J., Noonan K., Weaver J.U., Wood D.F., Monson J.P. The effect of growth hormone replacement therapy on cortisol-cortisone interconversion in hypopitui-tary adults: evidence for growth hormone modulation of extrare-

nal 11|-hydroxysteroid dehydrogenase activity. Clin Endocrinol (Oxford) 1998; 48: 153—162.

41. Moore J.S., Monson J.P., Kaltsas G., Putignano P., WoodP.J., Shep-pard M.C., Besser G.M., Taylor N.F., Stewart P.M. Modulation of 11|-hydroxysteroid dehydrogenase isozymes by growth hormone-and insulin-like growth factor: in vivo and in vitro studies. J Clin Endocrinol Metabol 1999; 84: 4172—4177.

42. ToogoodA.A., Taylor N.F., Shalet S.M, Monson J.P. Modulation of cortisol metabolism by low-dose growth hormone replacement in elderly hypopituitary patients. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85: 1727—1730.

43. Miller J.D., Tannenbaum G.S., Colle E, Guyda H.J. Daytime pulsatile growth hormone secretion during childhood and adolescence. J Clin Endocrinol Metabol 1982; 55: 989—994.

44. Blum W.F., Albertson-WiklandK, Rosberg S, Ranke M.B. Serum levels of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF binding protein-3 reflect spontaneous growth hormone secretion. J Clin Endocrinol Metabol 1993; 76: 1610—1616.

45. Cutfield W.S., Bergman A.N., Menon R.K., Sperling M.A. The modified minimal model application to measurement of insulin sensitivity in children. J Clin Endocrinol Metabol 1990; 70: 1644—1650.

46. Mesiano S, Katz S.L., Lee J.Y., Jaffe R.B. Insulin-like growth factors augment steroid production and expression ofsteroidogenic enzymes in human fetal adrenal cortical cells: implications for adrenal androgen regulation. J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82: 1390—1396.

47. Moghetti P., Castello R., Negri C., Tosi F, Spiazzi G.G., Brun E., Balducci R, Toscano V., Muggeo M. Insulin infusion amplifies 17 alpha-hydroxycorticosteroid intermediates response to adrenocorticotropin in hyperandrogenic women: apparent relative impairment of 17,20-lyase activity. J Clin Endocrinol Metabol 1996; 81: 881—886.

48. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., de Vargas A.F., Brik C., Quintero N., Medina F. Insulin stimulates testosterone biosynthesis by human thecal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositolglycan mediators as the signal transduction system. J Clin Endocrinol Metabol 1998; 83: 2001—2005.

49. Passerini-Glazel G. A new 1-stage procedure for clitorovaginoplasty in severely masculinized female pseudohermaphrodites. J Urol 1989; 142: 565—568.

50. Gonzalez R, Fernandez E.T. Single-stage feminization genitoplasty. J Urol 1990; 143: 776—778.

51. AlizaiN.K., ThomasD.F., LilfordR.J., Batchelor A.G., Johnson N. Feminizing genitoplasty for congenital adrenal hyperplasia: what happens at puberty? J Urol 1999; 161: 1588—1591.

52. Bailez M.M., Gearhart J.P., Migeon C, Rock J. Vaginal reconstruction after initial construction of the external genitalia in girls with salt-wasting adrenal hyperplasia. J Urol 1992; 148: 680—684.

53. Creighton S.M. Long-term outcome of feminization surgery: the London experience. BJU Int 2004; 93: 3: 44—46.

54. Duckett J.W., Baskin L.S. Genitoplasty for intersex anomalies. Eur J Pediatr 1993; 152: 80—84.

55. Kogan S.J. Feminizing genital reconstruction for male pseudohermaphroditism. Eur J Pediatr 1993; 152: 85—87.

56. Фомина М.А., Бижанова Д.А., Арзамасцева Л.В., Протасов А.А., Карманов М.Е., Дядик Т.Г. Оценка результатов феминизирующей пластики у девочек-подростков с врожденной дисфункцией коры надпочечников в отдаленном послеоперационном периоде. Детская больница 2010; 2: 35—39.

57. Escala J.M., Cadena Y., Lopez P-.J., Angel L., Retamal M.G., Letelier N., Zubieta R. Feminizing genitoplasty in adrenal congenital hyperplasia: one or two surgical steps? Arch Esp Urol 2009; 62: 9: 724—730.

58. Krege S., Walz K.H., Hauffa B.P., Korner I., Rubben H. Long-term follow-up of female patients with congenital adrenal hyperplasia from 21-hydroxylase deficiency, with special emphasis on the results of vaginoplasty. BJU Int 2000; 86: 253—259.

59. Merlo S., Frasca G., Canonico P.L., Sortino M.A. Differential involvement of estrogen receptor alpha and estrogen receptor beta in the healing promoting effect of estrogen in human keratinocytes. J Endocrinol 2009; 200: 189—197.

60. Florian M., Lu Y., Angle M., Magder S. Estrogen induced changes in Akt-dependent activation of endothelial nitric oxide synthase and vasodilation. Steroids 2004; 69: 637—645.

61. Ashcroft G.S., Ashworth J.J. Potential role of estrogens in wound healing. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 737—743.

62. Pirila E., Ramamurthy N., Maisi P., McClain S., Kucine A., Wahlgren J. Wound healing in ovariectomized rats: effects of chemically modified tetracycline (CMT-8) and estrogen on matrix metalloproteinases-8, -13 and type I collagen expression. Curr Med Chem 2001; 8: 281—294.

63. Claahsen-van der Grinten H.L., Stikkelbroeck N.M.M.L., Sweep C.G.J., Hermus A.R.M.M., Otten B.J. Fertility in patients with congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Endocrinol Metabol 2006; 19: 5: 677—685.

64. Dumic M., Janjanin N., Ille J. Pregnancy outcomes in women with classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metabol 2005; 18: 9: 887—895.

65. Crouch N.S., Minto C.L., Laio L.M., Woodhouse C.R., Creighton S.M. Genital sensation after feminizing genitoplasty for congenital adrenal hyperplasia: apilot study. BJU Int 2004; 93: 135—138.

66. Meyer-Bahlburg H.F.L. What causes low rates of childbearing in congenital adrenal hyperplasia? J Clin Endocrinol Metabol 1999; 84: 6: 1844—1847.

67. Hoepffner W., Schulze E., Bennek J., Keller E., Willgerodt H. Pregnancies in patients with congenital adrenal hyperplasia with complete or almost complete impairment of 21-hydroxylase activity. Fertil Steril 2004; 81: 5: 1314—1321.

68. Kulshreshtha B., MarumudiE., Khurana M.L., KriplaniA., Kinra G., Gupta D.K., Kucheria K., Khadgawat R., Gupta N., Seith A., Ammini A.C. Fertility among women with classical congenital adrenal hyperplasia: report of seven cases where treatment was started after 9 years of age. Gynecol Endocrinol 2008; 24: 5: 267—272.