ИДЕНТИФИКАЦИЯ, ОЦЕНКА И ЛЕЧЕНИЕ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИЛИ ПРИОБРЕТЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ К ИНГИБИТОРАМ ALK

1. Способ идентификации субъекта, страдающего раковым заболеванием или имеющего риск развития ракового заболевания, как имеющего повышенный риск нечувствительности к лечению ингибитором ALK, включающий:
а. отбор пробы у указанного пациента; и
b. анализ указанной пробы на присутствие одной или более молекул полинуклеотидов мутантных ALK, или одного или более мутантных полипептидов ALK, или того и другого,
причем присутствие одной или более молекул полинуклеотидов мутантных ALK или одного, или более мутантных полипептидов ALK, или того и другого указывает на то, что указанный субъект имеет повышенный риск нечувствительности к лечению ингибитором ALK.
2. Способ по п.1, в котором указанный субъект ранее не подвергался лечению ингибитором ALK, или ранее подвергался лечению ингибитором ALK, и у него развилась по меньшей мере частичная устойчивость к ингибитору ALK.
3. Способ по п.1, в котором указанное раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из анапластической крупноклеточной лимфомы, нейробластомы, рака молочной железы, рака прямой и ободочной кишки, воспалительных миофибробластных опухолей и немелкоклеточного рака легких.
4. Способ по п.1 или 3, в котором указанный ингибитор ALK выбирают из группы, состоящей из PF-02341066, PDD, 2-метил-11-(2-метилпропил)-4-оксо-4,5,6,11,12,13-гексагидро-2H-индазол[5,4-а]пиррол[3,4-с]карбазол-8-ил[4-(диметиламино)бензил]карбамата, (1S,2S,3R,4R)-3-({5-хлор-2-[(1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-6-метокси-2-оксо-1H-1-бензазепин-7-ил)амино]-4-пиримидинил}амино)бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-карбоксамида и NVP-TAE684.
5. Способ по п.1, в котором указанную пробу выбирают из группы, состоящей из мокроты, бронхоальвеолярного смыва, плеврального выпота, ткани, цельной крови, сыворотки, плазмы, соскоба слизистой щеки, слюны, спинномозговой жидкости, мочи, кала, циркулирующих клеток опухоли, циркулирующих нуклеиновых кислот и костного мозга.
6. Способ по п.5, в котором указанная проба представляет собой ткань; причем указанная ткань представляет собой ткань опухоли или раковую ткань.
7. Способ по п.1, в котором указанная проба содержит клетки.
8. Способ по п.1, в котором одну или более молекул полинуклеотидов мутантных ALK или одну или более молекул полипептидов мутантных ALK или оба вида молекул выбирают из группы, состоящей из молекул полинуклеотидов мутантных ALK или одной или более молекул полипептидов мутантных ALK, приведенных в таблице 1.
9. Способ по п.1, в котором одну или более мутаций в ALK оценивают в тесте с гибридизациейнуклеиновых кислот.
10. Способ по п.1, в котором одну или более мутаций в ALK оценивают путем полимеразной цепной реакции.
11. Способ по п,1, в котором уровень экспрессии одного или более полипептидов ALK определяют с использованием реагента, который специфически связывается с одним или более полипептидами ALK.
12. Способ по п.11, в котором указанный реагент выбирают из группы, состоящей из антитела, производного антитела и фрагмента антитела.
13. Способ по п.1, в котором количество, структуру и/или активность одного или более полипетидов мутантной ALK сравнивают с контрольной пробой.
14. Способ по п.1, в котором одну или более мутаций в ALK оценивают в первый момент времени и по меньшей мере в один последующий момент времени.
15. Способ по п.1, в котором указанная проба содержит эмбриональную или соматическую геномную ДНК.
16. Способ лечения пациента, страдающего раковым заболеванием, или имеющего риск развития ракового заболевания, включающий:
а. взятие пробы у указанного пациента;
b. анализ указанной пробы с целью выявления присутствия одной или более молекул полинуклеотидов мутантных ALK, указанных в Таблице 1; и
с. введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора ALK.
17. Способ по п.16, в котором указанный ингибитор ALK выбирают из группы, состоящей из PF-02341066, PDD, 2-метил-11-(2-метилпропил)-4-оксо-4,5,6,11,12,13-гексагидро-2H-индазол[5,4-а]пиррол[3,4-с]карбазол-8-ил[4-(диметиламино)бензил]карбамата, (1S,2S,3R,4R)-3-({5-хлор-2-[(1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-6-метокси-2-оксо-1H-1-бензазепин-7-ил)амино]-4-пиримидинил}амино)бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-карбоксамида и NVP-TAE684.
18. Способ по п.16, в котором ингибитор ALK представляет собой PF-02341066.
19. Способ по п.17, в котором указанный субъект ранее не подвергался лечению ингибитором ALK, или ранее подвергался лечению ингибитором ALK, и у него развилась по меньшей мере частичная устойчивость к ингибитору ALK.
20. Набор для определения химиочувствительности раковых пациентов к лечению ингибитором ALK, включающий: реагент, который специфически связывается с молекулами полинуклеотидов или одного или более полипептидов мутантных ALK; и инструкцию по применению.
21. Набор по п.20, дополнительно включающий ингибитор ALK.
22. Набор по п.20, причем указанный реагент содержит один или более полинуклеотидных зондов, каждый из которых содержит полинуклеотидную последовательность, которая комплементарна последовательности нуклеотидов, приведенной в Таблице 1, или комплементарна последовательности нуклеотидов, кодирующей полипептид, приведенный в Таблице 1.
7
23. Набор по п.22, в котором указанные зонды содержат полинуклеотиды длиной от приблизительно 50 до 10 нуклеотидов.
24. Набор по п.22, в котором указанные зонды выбраны из группы, состоящей из олигонуклеотидов, молекул кДНК, молекул РНК и синтетических генных зондов, содержащих нуклеотидные основания.
25. Набор по п.20, в котором указанный реагент содержит антитело, производное антитела и фрагмент антитела к полипептиду, кодируемому одной или более последовательностями полинуклеотидов, приведенными в Таблице 1.
26. Способ определения, модулирует ли тестируемое соединение активность одного или более полипептидов мутантных ALK, включающий:
(a) осуществление контакта клеток млекопитающих, трансфецированных конструкцией, кодирующей один или более полипептидов мутантных ALK, с тестируемым соединением; и
(b) оценку активности одного или более полипептидов мутантных ALK в указанных клетках млекопитающих, причем значительная модуляция активности в присутствии тестируемого соединения по сравнению с контрольным экспериментом указывает на то, что тестируемое соединение является модулятором одного или более полипептидов мутантных ALK.
27. Способ по п.26, в котором одну или более молекул полинуклеотидов полипептидов мутантных ALK выбирают из группы, состоящей из молекул полинуклеотидов или полипептидов мутантных ALK, приведенных в таблице 1.
28. Способ по п.26 или 27, в котором указанный контроль включает клетки млекопитающего, экспрессирующие полипептид ALK дикого типа, выбранный из группы, состоящей из полипептидов, приведенных в таблице 1.
29. Способ по п.28, в котором активность одного или более полипептидов мутантных ALK выбирают из группы, состоящей из: связывания АТФ, тирозинкиназной активности, пролиферации раковых клеток, роста опухоли, количества опухолей, апоптоза и метастазирования опухоли.
30. Способ по п.26 или 27, в котором указанный контрольный эксперимент включает клетки млекопитающего, экспрессирующие один или более полипептидов мутантных ALK в отсутствие тестируемого соединения.
31. Способ по п.30, в котором активность одного или более полипептидов мутантных ALK выбирают из группы, состоящей из: связывания АТФ, тирозинкиназной активности, пролиферации раковых клеток, роста опухоли, количества опухолей, апоптоза и метастазирования опухоли.