Ингибиторы vEGF в глаукомной хирургии

УДК 617.7

DOI: 10.17816^9147-55

ингибиторы vEGF в глаукомной хирургии

© в.Р. Мамиконян, с.Ю. Петров, д.М. сафонова

ФГБНУ «НИИ глазных болезней», г. Москва

Статья принята к печати: 24.03.2016

* Фактор роста эндотелия сосудов — сигнальный белок, отвечающий за васкулогенез, ангио-генез, развитие незрелых кровеносных сосудов, а также стимулирующий проницаемость мелких кровеносных сосудов. На сегодняшний день известны изоформы VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-В и PGF. Считается, что наиболее важную роль в организме человека играет VEGF-A, способствующий неоангиогенезу и образованию фибробластов. Повышенная активность VEGF может приводить к развитию и ухудшению патологических состояний, в том числе онкологических. В обзоре представлена история доклинических и клинических исследований основных ингибиторов VEGF — бевацизумаба и ранибизумаба, дан краткий обзор других препаратов из этого лечебного класса. Описаны показания к применению антиангиогенных препаратов в офтальмологии и возможности их использования по неофициальным показаниям (off-label). Приведены исследования с интравитреальным и введением в переднюю камеру ингибиторов VEGF при неоваскуляризации сетчатки, хориоидеи, радужки и угла передней камеры. Описаны примеры эффективности применения анти-VEGF перед имплантацией клапана Ахмеда и в случае неоваскулярной глаукомы, вызванной лучевой терапией злокачественных образований глаза. В процессе послеоперационного заживления раны и рубцевания принимают участие фибробласты теноновой капсулы. Согласно последним исследованиям, этот процесс может подавляться ингибиторами ангиогенеза. Приведён обзор использования антиангиогенных препаратов для подавления пролиферации фибробластов в послеоперационном периоде антиглаукомных операций в качестве монотерапии и в сочетании с митомицином С или 5-фторурацилом. Описаны исследования по применению ингибиторов VEGF при проведении послеоперационного нидлинга.

* ключевые слова: глаукома; неоваскуляризация; синустрабекулэктомия; ингибитор ангиогенеза; vEGF; бевацизумаб; ранибизумаб.

vEGF INHiBITORs In GLAucOMA suRGERY

© V.R. Mamikonyan, S.Yu. Petrov, D.M. Safonova

The Scientific Research Institute of Eye Diseases, Moscow

For citation: Ophthalmology Journal, 2016, vol. 9, No. 1, pp. 47-55 Accepted: 24.03.2016

* Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a signaling protein, that controls vasculogenesis, angiogenesis, vascular support and stimulates permeability of small blood vessels. The following isoforms are presently known: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF^ and PGF. VEGF-A, that regulates neoangiogenesis and fibroblast formation, is thought to play the most important role in human organism. Increased expression of VEGF may lead to development and aggravation of pathological conditions including oncology. The article presents a review of preclinical and clinical studies of the main VEGF-inhibitors — bevacizumab and ranibizumab, as well as a brief account on other existing medications of this group. It describes ophthalmological indications for the use of antiangiogenetic agents, as well as the ways of their possible off-label use. The review presents investigations of intravitreal and intracameral injections of VEGF-inhibitors in patients with retinal, chorioidal, iris, and anterior chamber angle neovascularization. It gives examples of successful anti-VEGF use before Ahmed glaucoma valve drainage device implantation and in cases of neovascular glaucoma, induced by radiation therapy for intraocular tumors. Tenon's capsule's fibroblasts take part in the process of postoperative wound healing and scarring. According to the latest research, this process could be modulated by angiogenesis

inhibitors. This review also recounts the use of anti-angiogenic agents to inhibit postoperative fibroblast proliferation, when used as monotherapy, or as an adjuvant to mitomycin С or 5-fluorouracil. It reviews the research on VEGF-inibitors use in combination with postoperative needling.

* Key words: glaucoma; pathologic neovascularization; trabeculectomy, angiogenesis inhibitors; VEGF; bevacizumab, ranibizumab.

Фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) — сигнальный белок из класса факторов роста, отвечающий за стимуляцию первичного формирования кровеносной системы в эмбрионе (васкулогенез), образование новых сосудов в уже существующей системе (ангиогенез) и развитие незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка), а также за стимуляцию проницаемости мелких кровеносных сосудов. Повышение проницаемости способствует выходу белков плазмы через стенку сосуда и формированию экстравазального фибринового геля, представляющего собой подходящую среду для роста клеток эндотелия. Белки VEGF являются частью системы, отвечающей за восстановление кровотока и, соответственно, за подачу кислорода к ишемизированным тканям в состоянии гипоксии, например за счёт создания коллатерального кровообращения в случае блокирования имеющихся сосудов [14, 18, 32, 33, 43, 52, 57, 63, 66].

На сегодняшний день известны белки VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-В и плацентарный фактор роста (placental growth factor, PGF). Считается, что наиболее важную роль в организме человека играет VEGF-A, отвечающий за такие ступени ангиогенеза, как митоз и миграция клеток эндотелия, формирование просветов в кровеносных сосудах и пор в клетках эндотелия, а также за хемотаксис макрофагов и гранулоцитов и вазоди-латацию. VEGF-A существует в различных изо-формах: VEGF110, VEGF121, VEGF165, VEGF189 и VEGF206. VEGF165 преимущественно стимулирует неоангиогенез, VEGF189 способствует образованию фибробластов, а для VEGF121 характерны оба эффекта [17, 33, 36, 52, 69, 70].

Описана роль других VEGF-белков: VEGF-B (эмбриональный ангиогенез), VEGF-C (ангиоге-нез лимфатических сосудов), VEGF-D (развитие лимфатических сосудов в лёгких) и PGF (васку-логенез, а также ангиогенез при ишемии, воспалении, заживлении ран и раке).

Повышенная активность VEGF может приводить к развитию и ухудшению патологических состояний. Так, многие опухоли вырабатывают VEGF для развития и поддержания сосудистого русла, которое, в свою очередь, способствует их

росту и метастазированию. Идея ингибирования ангиогенеза для замедления течения подобных заболеваний возникла в 1971 г., когда J. Folkman впервые представил теорию зависимости роста опухоли от ангиогенеза. В 1975 г. J. Folkman и H. Brem обнаружили первый ингибитор ангиогенеза в хрящевой ткани кроликов [20—24, 42]. В 1980-х гг. H. Dvorak и N. Ferrara открыли один из наиболее важных ангиогенных факторов — фактор роста эндотелия сосудов [17—19]. В 1999 г. около 56 различных антиангиогенных препаратов перешли на стадию клинических испытаний. В 2003 г. бевацизумаб (Авастин, Genentech/Roche), препарат на основе моноклональных антител, стал первым антиангиогенным препаратом, продемонстрировавшим в клинических исследованиях увеличение выживаемости онкологических больных при ингибировании роста кровеносных сосудов опухоли. В 2004 г. Авастин был одобрен Управлением контроля качества продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения распространённого колоректального рака [25, 31, 51].

В 2004 г. одним из первых в офтальмологии стали применять пегаптаниб (Макуген, Eyetech Pharmaceuticals/Pfizer) для лечения субрети-нальной неоваскуляризации экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [55, 56]. В 2006 г. FDA одобрило применение препарата ранибизумаб (Луцентис, разработан Genentech, распространяется Novartis) для лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации, в 2010 г. — для лечения отёка макулы, вызванного окклюзией вен сетчатки и в 2012 г. — для лечения диабетического макулярного отёка, в 2015 г. — для лечения диабетического макуляр-ного отёка на фоне диабетической ретинопатии

[5, 6].

В клинической практике также доступен препарат зив-афлиберсепт

для применения у пациентов с аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода [54].

Бевацизумаб представляет собой монокло-нальное антитело, которое специфически связывает и блокирует фактор роста эндотелия сосудов in vitro и in vivo, препятствуя его связыванию с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток. Это гуманизированный (приближенный к человеческому) вариант мышиного белка A4.6.1, который по происхождению на 93 % является белком человека, а на 7 % — белком мыши. Он был создан методом генной инженерии с помощью локальной мутации ДНК человека и производится по рекомбинантной ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. На данный момент показания бевацизумаба включают в себя применение при раке ободочной кишки, молочной, поджелудочной и предстательной железы. В связи с достаточно крупной молекулярной массой предполагалось, что эффективность его воздействия на сетчатку и хориоидею после интравитреальных инъекций может быть невысокой в связи с ограничением прохождения через слои сетчатки [25, 31, 51].

Ранибизумаб является фрагментом монокло-нального антитела к фактору роста эндотелия сосудов со схожими с бевацизумабом свойствами, но меньшей молекулярной массой. В отличие от бевацизумаба, ранибизумаб разрабатывался непосредственно для применения в офтальмологии. Согласно исследованиям N. Ferrara, он обладает более высокими способностями проникновения через слои сетчатки и выраженным действием на изоформы VEGF, представленные у человека. Также в исследованиях D. Raghavan показано, что отсутствие у ранибизумаба Fc-фрагмента (Fc — концевая часть молекулы иммуноглобулина, которая позволяет антителам активировать иммунную систему) снижает его цитотоксичность в связи с отсутствием возможности связываться с Fc-рецепторами воспалительных клеток [5, 6].

В офтальмологии ингибиторы vEGF преимущественно используются для лечения нео-васкулярных заболеваний хориоидеи: влажная форма макулодистрофии, пролиферативная диабетическая ретинопатия, окклюзия сосудов сетчатки и ретинопатия недоношенных. Однако в течение последних лет данная группа лекарств применяется по неофициальным показаниям (offlabel) при неоваскулярной глаукоме для подавления неоваскуляризации радужки и пролиферации фибробластов в послеоперационном периоде антиглаукомных операций.

применение ингибиторов vegf при неоваскулярной глаукоме

Поиск эффективной схемы лечения неоваскулярной глаукомы (НВГ), в связи с её высокой рефрактерностью и низкой эффективностью антиглаукомных операций, остаётся актуальным вопросом офтальмологии. В исследованиях на животных с использованием различных ингибиторов УЕСЕ была показана целесообразность использования анти-УЕСЕ агентов при неоваскуляризации сетчатки и хориоидеи, вызванных ишемией. Поскольку ведущее значение в патогенезе неоваскулярной глаукомы принадлежит гипоксии сетчатки, вызывающей выработку белков класса УЕСЕ, которые в свою очередь стимулируют развитие неоваскуляризации радужки и угла передней камеры с последующим формированием фиброваскулярной мембраны, логичным шагом явилось исследование потенциала ингибиторов УЕСЕ в её лечении [1, 46, 61, 64].

В 1996 г. М. То1еп1лпо показал в эксперименте, что интравитреальная инъекция рекомби-нантного человеческого УЕСЕ165 в количестве, сопоставимом его с концентрациями в глазах с активной неоваскуляризацией, может приводить к невоспалительной неоваскуляризации радужки у приматов, а в случае продолжительного воздействия — к развитию эктропиона радужки и неоваскулярной глаукомы [68].

Т Sasamoto продемонстрировал связь между уровнем концентрации УЕСЕ во внутриглазной жидкости (ВГЖ) и уровнем внутриглазного давления (ВГД) в двух группах с введением 1 мг и 0,1 мг бевацизумаба интравитреально. Нормализация ВГД наблюдалась в 55 % случаев в первой группе и в 47 % — во второй. В целом не было замечено существенных различий в эффективности различных доз лекарства [65].

Начиная с 2006 г. существенно возросло количество научных исследований, посвящённых возможности применения ингибиторов УЕСЕ в лечении неоваскулярной глаукомы. В работе Е. Davidorf использовалось однократное интра-витреальное введение 1,25 мг бевацизумаба пациентке с рубеозом радужки [12]. Через неделю после введения наблюдалось подтверждённое флюоресцентной ангиографией снижение неова-скуляризации и улучшение остроты зрения. ВГД было компенсировано в течение всего срока наблюдения. Т Oshima в исследовании, проведённом на 7 глазах с неоваскуляризацией радужки и диабетической ретинопатией, повторял введение препарата через 2 месяца в случае рецидива

неоваскуляризации со стабилизацией ВГД в 86 % случаев [60]. M. Iliev рассматривал клинические случаи 6 пациентов с неоваскулярной глаукомой и рефрактерным симптоматическим подъёмом ВГД с введением бевацизумаба [35]. Выраженное уменьшение неоваскуляризации отмечалось через 48 часов после инъекции. До введения бевацизумаба среднее ВГД на максимальном режиме составляло 36,0 ± 5,1 мм рт. ст., в конце срока наблюдения (10 недель) — 16,8 ± 3,5 мм рт. ст. Побочных эффектов отмечено не было. Подобные результаты также встречаются в работах M. kahook, S. Grover, R. Avery [3, 30, 40]. В целом все авторы сходятся на эффективности интрави-треального применения бевацизумаба и отсутствии выраженных побочных эффектов в краткие сроки после введения.

В опубликованном S. Grisanti (2008) исследовании проводится введение 1 мг бевацизумаба в переднюю камеру при рубеозе радужки. Последующая флюоресцентная ангиография выявила снижение транссудации из сосудов радужки после однократной инъекции. Также в течение 4-недельного срока не было отмечено рецидивов неоваскуляризации [28]. Схожие результаты встречаются в работе k. Chalam [8].

В ряде работ использование бевацизумаба сочетается с панретинальной коагуляцией сетчатки в связи с тем, что её проведение снижает высвобождение VEGF в стекловидную полость [26]. В рамках ретроспективного исследования, Т. Wakabayashi пришёл к выводу, что стартовая терапия бевацизумабом при интравитреальном введении способствует нормализации ВГД у пациентов со вторичной неоваскуляризацией радужки или НВГ без закрытия угла передней камеры. Нормализация ВГД в более короткие сроки также достигалась комбинацией инъекции препарата с панретинальной коагуляцией [73]. Также в течение последних двух лет в печати появлялись положительные отзывы об эффективности применения бевацизумаба перед имплантацией клапана Ахмеда и в случае неоваскулярной глаукомы, вызванной лучевой терапией злокачественных образований глаза.

Применение ранибизумаба при неоваскуляр-ной глаукоме распространено не так широко. В проспективном интервенционном моноцентровом исследовании J. Luke вводил интрави-треально 0,5 мг/0,05 мл ранибизумаба в 10 глаз с рубеозом и 10 глаз с НВГ. Степень рубеоза радужки в группе с неоваскуляризацией в начале и в конце срока наблюдения составила 3,4 ± 0,7

и 0,1 ± 0,3 (р < 0,001), в группе НВГ — 3,6 ± 0,8 и 0,7 ± 1,1 соответственно. Показатели ВГД и остроты зрения коррелировали со степенью рубеоза [48].

В исследовании, описанном R. Dunavoelgyi, проводилась однократная интравитреальная инъекция 0,5 мг/0,05 мл ранибизумаба пациенту с НВГ, индуцированной лучевой терапией. Через 2 дня ВГД снизилось с 26 до 16 мм рт. ст., транссудация из сосудов радужки по данным флюоресцентной ангиографии заметно уменьшилась, а в течение недели после инъекции заметно уменьшилась неоваскуляризация [15]. Л. СаирПе использовал интравитреальное введение рани-бизумаба в качестве монотерапии и в сочетании с циклокриотерапией в качестве альтернативы энуклеации на 14 глазах пациентов с НВГ и некомпенсированным на максимальном режиме давлении после протонной терапии. Во всех случаях удалось добиться регресса неоваскуляризации и в 11 случаях из 14 — нормализовать ВГД [7].

В работе О. Макп интравитреальная инъекция ранибизумаба представляла собой паллиативное лечение пациента с рефрактерной НВГ, развившейся вторично на фоне метастаза немелкокле-точного рака лёгкого в радужку. С помощью этой процедуры удалось добиться уменьшения неоваскуляризации новообразования и степени болевого синдрома [49]. Применение интрави-треального ранибизумаба в сочетании с лазерной коагуляцией сетчатки у пациентов с НВГ, развивающейся на фоне ретинальной амилоидной ангиопатии при семейном амилоидозе, также способствует снижению симптоматики и повышению остроты зрения [4].

Ранибизумабу в качестве вспомогательной терапии при трабекулэктомии с митомицином С у пациентов с НВГ посвящены работы Н. Е1-mekawey и N. Kitnarong [16, 44]. В первом случае препарат вводился в переднюю камеру с уменьшением неоваскуляризации в 86,7 % случаев и 100 % случаев после повторной инъекции. Абсолютных успех составил 53,3 % (8 глаз), относительный, с использованием местных гипотензивных средств, — 40 % (6 глаз), ВГД, превышающее 21 мм рт. ст. на гипотензивном режиме, было зарегистрировано в 6,7 % (1 глаз). Во втором исследовании препарат вводился интравитреально за 1 неделю до вмешательства. Пациенты наблюдались в течение 39 недель. Абсолютный успех составил 85,7 % (12 глаз), относительный — 0,7 % (1 глаз), неблагоприятный исход, требующий дальнейших оперативных вмешательств, — 1,4 %

(2 глаза). Рецидивов новообразования сосудов не наблюдалось. В рандомизированном контролируемом исследовании R. Desai троекратно вводил ранибизумаб пациентам с дренажем Ахмеда — за 9 дней до установки дренажа, через 1 и 2 месяца после операции. Успех был достигнут в 83 % случаев в группе ранибизумаба и 40 % в группе контроля [13].

Ранние результаты использования ингибиторов vEGF в терапии неоваскулярной глаукомы являются многообещающими, однако требуются дальнейшие исследования с большим количеством пациентов и более долгосрочным послеоперационным наблюдением, а также сравнение эффективности бевацизумаба и ранибизумаба.

применение ингибиторов uegf после фистулизирующих антиглаукомных операций

Доклинические исследования. В процессе послеоперационного заживления раны и рубцевания принимают участие фибробласты теноновой капсулы. Согласно последним исследованиям, этот процесс подавляется ингибиторами ангио-генеза [74].

Бевацизумаб был первым анти-VEGF-пре-паратом, использованным для улучшения результатов фильтрующей хирургии глаукомы и снижения послеоперационного рубцевания. В исследовании, проведённом Z. Li, включавшем кроликов и пациентов с глаукомой, было выявлено послеоперационное повышение уровня vEGF во внутриглазной жидкости и наличие рецепторов к vEGF в фи-бробластах теноновой капсулы. Выделение VEGF стимулировало пролиферацию фибробластов in vivo, в то время как введение ингибитора vEGF подавляло этот процесс, существенно ингибиро-вало ангиогенез и выработку коллагена, замедляя рубцевание и улучшая результаты хирургического вмешательства [47]. В исследовании O'Neill также продемонстрировано, что добавление vEGF в модель заживления раны in vitro повышало пролиферацию фибробластов, в то время как добавление бевацизумаба нарушало процесс пролиферации, снижало сократительную способность коллаге-нового геля, а также вызывало гибель фибробла-стов, таким образом существенно снижая фибро-тическую активность [59].

Сходные результаты на животной модели были получены F. Memarzadeh, сравнившем действие бевацизумаба и 5-фторурацила. В одной группе в послеоперационном периоде проводили курс из 7 субконъюнктивальных инъекций бевацизумаба

(1,25 мг, 25 мг/мл), во второй — 5-фторурацила (5 мг, 50 мг/мл), а в контрольной — сбалансированного солевого раствора (0,1 мл). В ходе исследования наблюдалось выраженное влияние ингибитора VEGF на морфологические характеристики и функционирование фильтрационной подушки. Результаты гистологических и иммуногистохими-ческих методов подтвердили существенное снижение выраженности рубцовых и фиброзных изменений под влиянием анти-VEGF [50]. В 2010 г. сходное экспериментальное исследование было проведено A. How с включением дополнительной группы кроликов для оценки синергизма беваци-зумаба и 5-фторурацила. Наилучшие результаты были отмечены именно в этой группе [34].

S. Vasudevan сравнил дозозависимое действие нескольких концентраций ('/50, '/ю, и 1 стандартная интравитреальная доза) бевацизумаба и ранибизумаба на фибробласты in vitro и пришёл к выводу, что при сопоставимых дозах активность ранибизумаба в ингибировании пролиферации фибробластов была более выраженной. Это позволяет предположить, что эффективность ранибизумаба в подавлении послеоперационного процесса рубцевания и инкапсуляции фильтрационной подушки (ФП) in vivo также будет выше, чем у бевацизумаба [72].

Клинические исследования. В 2007 г. J. Jonas провёл исследование на 2 глазах с интравитре-альным введением 1,5 мг бевацизумаба во время синусотрабекулэктомии (СТЭ). В обоих случаях отмечался высокий уровень ВГД, у одного из-за интравитреальной инъекции триамцинолона в рамках лечения экссудативной макулодистро-фии, у другого — из-за НВГ. Спустя 4 недели и 3 месяца после операции, P0 пациентов составило 10 и 14 мм рт. ст., фильтрационные подушки оставались состоятельными [37].

В 2008 г. было проведено первое пилотное исследование D. Grewal с введением 12 пациентам 1,25 мг бевацизумаба (0,05 мл) в полость фильтрационной подушки в конце СТЭ, что привело к существенному снижению неоваскуляризации в раннем послеоперационном периоде. Хороший гипотензивный эффект (8—14 мм рт. ст.) наблюдался у 92 % пациентов. Гипотония у остальных 8 % компенсировалась самостоятельно, не потребовав дополнительных вмешательств [27].

J. Jurkowska-Dudzinska сравнила действие ин-траоперационной аппликации 5-фторурацила с 4-кратным субконъюнктивальным введением бевацизумаба (по 1,25 мг до операции, сразу после неё, спустя 1 и 7 суток). В каждую груп-

пу вошли 32 глаза с первичной и псевдоэксфо-лиативной открытоугольной глаукомой. Спустя 12 месяцев снижение ВГД на 30 % от исходного было отмечено в 87 % случаев в группе с 5-ФУ и в 78,1 % — с бевацизумабом. Разницы в состоянии роговичного эндотелия отмечено не было [38].

Ещё одно сравнительное исследование бе-вацизумаба с митомицином С было проведено N. Nilforushan. Бевацизумаб вводился субконъ-юнктивально в объёме 0,1 мл (2,5 мг), в то время как митомицин С применялся интраоперационно (0,02 % на 3 минуты). Результаты в ранние послеоперационные сроки были сопоставимы. Однако в конце двухлетнего наблюдения отмечалась разница в ВГД, компенсированном без гипотензивного режима в большем проценте случаев в группе введения митомицина С [58].

О синергическом взаимоотношении беваци-зумаба и 5-фторурацила также свидетельствуют результаты исследования B. Chua. Первой группе пациентов после операции под конъюнктиву вводили 5-фторурацил (7,5 мг/0,15 мл), во второй — его комбинацию с бевацизумабом (1,25 мг/0,05 мл). Спустя 3 мес. в обеих группах наблюдали сопоставимые характеристики фильтрационных подушек и гипотензивный эффект, однако к концу 18-го месяца удовлетворительный гипотензивный эффект в комбинированной группе составил 47,4 % против 21,1 % в группе с 5-фторурацилом [10].

Также, согласно исследованию E. Vanderwalle, введение 0,05 мл (1,25 мг) бевацизумаба в переднюю камеру интраоперационно существенно повышает уровень успеха СТЭ и снижает необходимость проведения послеоперационного нид-линга [71].

В пилотном исследовании эффективности ранибизумаба в сочетании с митомицином С, проведённом M. kahook в 2010 г., 20 пациентов разделили на 2 равные группы: в одной из них митомицин С применялся местно интраопера-ционно (0,04 мг/мл на 2 минуты) в качестве монотерапии, в другой — в сочетании с 0,5 мл рани-бизумаба интравитреально. Лучшие результаты при оценке ФП по Мурфилдской классификации показала именно вторая группа. В обеих группах наблюдался сопоставимый уровень ВГД в раннем послеоперационном периоде и 6 месяцев спустя [39].

J. Choi было проведено клиническое исследование с различными формами рефрактерной глаукомы (неоваскулярная, увеальная, вторич-

ная глаукома после витрэктомии). Пациентам проводили СТЭ с интраоперационной аппликацией митомицина С, заканчивая вмешательство субконъюнктивальной инъекцией бевацизумаба (1,25 мг). Спустя 6 месяцев среднее ВГД составило 12,2 мм рт. ст. без местной гипотензивной терапии [9]. Исследование J. klos-Rola также показало эффективность снижения васку-ляризации ФП с помощью послеоперационного применения бевацизумаба в каплях (21 глаз, 5 мг/мл бевацизумаба 5 р/день, 20,9 ± 9,8 дня) на фоне системной противовоспалительной терапии [45].

Отдельное место в литературе занимает применение ингибиторов VEGF при проведении послеоперационного нидлинга. Впервые эффективность нидлинга фильтрационной подушки у людей с введением 1 мг бевацизумаба была исследована M. kahook в 2006 г. После введения ингибитора VEGF наблюдалось снижение васкуляризации и появление разлитого характера фильтрационной подушки [41]. M. Coote и J. Ruddle провели однократную инъекцию бевацизумаба в полость подушки на 10 дней после экстракции катаракты на глазах, перенёсших синустрабекулэктомию за 3 месяца до факоэмульсификации. В сроки до полугода они отмечали выраженное снижение степени васкуляризации ФП [11].

Т. Simsek провёл сравнительное исследование нидлинга с бевацизумабом и 5-фторурацилом. К концу срока наблюдения суммарный успех составил 25 % в группе бевацизумаба и 80 % в группе 5-фторурацила [67].

Удовлетворительная эффективность аналогичного введения ранибизумаба для снижения ВГД и васкуляризации фильтрационной подушки рассматривается в работе J. Purcell. В результате введения ингибитора vEGF изменений в высоте фильтрационной подушки и количестве микроцист отмечено не было [62]. На сегодняшний день сравнительного исследования эффективности различных ингибиторов vEGF в послеоперационном нидлинге не проводилось.

В связи с важной ролью изомеров vEGF в стимуляции неоваскуляризации и пролиферации фибробластов многие исследования подтверждают эффективность применения ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов для повышения успеха хирургических вмешательств, в том числе для достижения гипотензивного эффекта и положительного влияния на морфологические характеристики фильтрационных подушек.

список литературы

1. Aiello LP, Pierce EA, Foley ED, et al. Suppression of retinal neovascularization in vivo by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) using soluble VEGF-receptor chimeric proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1995;92(23):10457-10461. doi: 10.1073/pnas.92.23.10457.

2. Andre T, Chibaudel B. Aflibercept (Zaltrap()) approved in metastatic colorectal cancer. Bulletin du cancer. 2013;100(10): 1023-1025.

3. Avery RL. Regression of retinal and iris neovascularization after intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment. Retina. 2006;26(3):352-354. doi: 10.1097/00006982-20060300000016.

4. Beirao NM, Miranda V, Beirao I, et al. The use of intravitreal ranibizumab to treat neovascular glaucoma because of retinal amyloid angiopathy in familial amyloidosis transthyretin v30m related. Retinal Cases & Brief Reports. 2013;7(1):114-116. doi: 10.1097/icb.0b013e3182681259

5. Blick SK, Keating GM, Wagstaff AJ. Ranibizumab. Drugs. 2007;67(8):1199-1199. doi: 10.2165/00003495-200767080-00007.

6. Blick SK, Keating GM, Wagstaff AJ. Ranibizumab. Drugs. 2007; 67(8):1199-1206. do: 10.2165/00003495-200767080-00010.

7. Caujolle JP, Maschi C, Freton A, et al. Treatment of Neovascular Glaucoma after Proton Therapy for Uveal Melanomas with Ranibizumab Injection: Preliminary Results. Ophthalmic Research. 2012;47(2):57-60. doi: 10.1159/000328633.

8. Chalam KV,GuptaSK,GroverS, etal. Intracameral Avastin dramatically resolves iris neovascularization and reverses neovascular glaucoma. European J of Ophthalmology. 2008;18(2):255-262.

9. Choi JY, Choi J, Kim Y-D. Subconjunctival bevacizumab as an adjunct to trabeculectomy in eyes with refractory glaucoma: a case series. Korean J of Ophthalmology. 2010;24(1):47-52. doi: 10.3341/kjo.2010.24.1.47.

10. Chua BE, Nguyen DQ, Qin Q, et al. Bleb vascularity following post-trabeculectomy subconjunctival bevacizumab: a pilot study. Clinical & Experimental Ophthalmology. 2012;40(8):773-779. doi: 10.1111/j.1442-9071.2012.02798.x

11. Coote MA, Ruddle JB, Qin Q, Crowston JG. Vascular changes after intra-bleb injection of bevacizumab. J of Glaucoma. 2008; 17(7):517-518. doi: 10.1097/ijg.0b013e31815f5345.

12. Davidorf FH, Mouser JG, Derick RJ. Rapid improvement of rubeosis iridis from a single bevacizumab (Avastin) injection. Retina. 2006;26(3):354-356. doi: 10.1097/00006982-200603000-00017.

13. Desai RU, Singh K, Lin SC. Intravitreal ranibizumab as an adjunct for Ahmed valve surgery in open-angle glaucoma: a pilot study. Clinical & Experimental Ophthalmology. 2012;41(2):155-158. doi: 10.1111/j.1442-9071.2012.02836.x.

14. Dor Y, Porat R, Keshet E. Vascular endothelial growth factor and vascular adjustments to perturbations in oxygen homeostasis. Am J of Physiology - Cell Physiology. 2001;280(6).

15. Dunavoelgyi R, Zehetmayer M, Simader C, Schmidt-Erfurth U. Rapid improvement of radiation-induced neovascular glaucoma

and exudative retinal detachment after a single intravitreal ranibizumab injection. Clinical & Experimental Ophthalmology. 2007;35(9):878-880. doi: 10.1111/j.1442-9071.2007.01632.x.

16. Elmekawey H, Khafagy A. Intracameral Ranibizumab and Subsequent Mitomycin C Augmented Trabeculectomy in Neovascular Glaucoma. J of Glaucoma. 2013;23(7):437-440. doi: 10.1097/ijg.0b013e3182946398

17. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocrine Reviews. 2004;25(4):581-611. doi: 10.1210/er.2003-0027.

18. Ferrara N, Davis-Smyth T. The Biology of Vascular Endothelial Growth Factor. Endocrine Reviews. 1997;18(1):4-25. doi: 10.1210/ er.18.1.4.

19. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber H-P, Novotny W. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. Nature Reviews Drug Discovery. 2004;3(5):391-400. doi: 10.1038/nrd1381.

20. Folkman J. Angiogenesis. An Rev Med. 2006;57(1):1-18. doi: 10.1146/annurev.med.57.121304.131306.

21. Folkman J. Incipient angiogenesis. J of the National Cancer Institute. 2000;92(2):94-95. doi: 10.1093/jnci/92.2.94.

22. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? J of the National Cancer Institute. 1990;82(1):4-6. doi: 10.1093/jnci/82.1.4.

23. Folkman J, Haudenschild C. Angiogenesis in vitro. Nature. 1980; 288(5791):551-556. doi: 10.1038/288551a0.

24. Folkman J, Merler E, Abernathy C, Williams G. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis. The J of Experimental Medicine. 1971;133(2):275-288. doi: 10.1084/jem.133.2.275.

25. Genentech I. AVASTIN (bevacizumab). Cell. 2009;44:1-25.

26. Gheith ME, Siam GA, de Barros DS, et al. Role of intravitreal bevacizumab in neovascular glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther. 2007;23(5):487-491. doi: 10.1089/jop.2007.0036.

27. Grewal DS, Jain R, Kumar H, Grewal SPS. Evaluation of Subconjunctival Bevacizumab as an Adjunct to Trabeculectomy. A Pilot Study. Ophthalmology. 2008;115(12):2141-2145. doi: 10.1016/j.ophtha.2008.06.009.

28. Grisanti S, Biester S, Peters S, et al. Intracameral bevacizumab for iris rubeosis. Am J of Ophthalmology. 2006;142(1):158-160. doi: 10.1016/j.ajo.2006.02.045.

29. Grogan K. Sanofi posts good news, bad news for cancer drug Zaltrap. 2012.

30. Grover S, Gupta S, Sharma R, et al. Intracameral bevacizumab effectively reduces aqueous vascular endothelial growth factor concentrations in neovascular glaucoma. The British J of Ophthalmology. 2009;93(2):273-274. doi: 10.1136/bjo.2008.145714.

31. Gunther JB, Altaweel MM. Bevacizumab (Avastin) for the treatment of ocular disease. Survey of Ophthalmology. 2009;54(3):372-400. doi: 10.1016/j.survophthal.2009.02.004.

32. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J of Clin Oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2004;23(5):1011-1027. doi: 10.1200/jco.2005.06.081.

33. Hoeben A, Landuyt B, Highley MS, et al. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis. Pharmacological Reviews. 2004; 56(4):549-580. doi: 10.1124/pr.56.4.3.

34. How A, Chua JLL, Charlton A, et al. Combined treatment with bevacizumab and 5-fluorouracil attenuates the postoperative scarring response after experimental glaucoma filtration surgery. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2010;51(2):928-932. doi: 10.1167/iovs.09-3949.

35. Iliev ME, Domig D, Wolf-Schnurrbursch U, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment of neovascular glaucoma. Am J Ophthalmol. 2006;142(6):1054-1056. doi: 10.1016/j. ajo.2006.06.066.

36. Ishida S, Usui T, Yamashiro K, et al. VEGF164-mediated inflammation is required for pathological, but not physiological, ischemia-induced retinal neovascularization. The J of Experimental Medicine. 2003;198(3):483-489. doi: 10.1084/jem. 20022027.

37. Jonas JB, Spandau UH, Schlichtenbrede F. Intravitreal bevacizumab for filtering surgery. Ophthalmic Res. 2007; 39(2): 121-122. doi: 10.1159/000099248.

38. Jurkowska-Dudzinska J, Kosior-Jarecka E, Zarnowski T. Comparison of the use of 5-fluorouracil and bevacizumab in primary trabeculectomy: results at 1 year. Clinical & Experimental Ophthalmology. 2012; 40(4): e135-142. doi: 10.1111/j.1442-9071.2011.02608.x.

39. Kahook MY. Bleb morphology and vascularity after trabeculectomy with intravitreal ranibizumab: A pilot study. Am J of Ophthalmology. 2010;150(3):399-403.e391. doi: 10.1016/j.ajo.2010.03.025.

40. Kahook MY, Schuman JS, Noecker RJ. Intravitreal bevacizumab in a patient with neovascular glaucoma. Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2006;37(2):144-146.

41. Kahook MY, Schuman JS, Noecker RJ. Needle bleb revision of encapsulated filtering bleb with bevacizumab. Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2006;37(2):148-150.

42. Kerbel R, Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors. Nat Rev Cancer. 2002;2(10):727-739. doi: 10.1038/nrc905.

43. Kim KJ, Li B, Winer J, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. Nature. 1993; 362(6423):841-844. doi: 10.1038/362841a0.

44. Kitnarong N, Sriyakul C, Chinwattanakul S. A Prospective Study to Evaluate Intravitreous Ranibizumab as Adjunctive Treatment for Trabeculectomy in Neovascular Glaucoma. Ophthalmology and Therapy. 2015;4(1):33-41. doi: 10.1007/s40123-015-0033-3.

45. Klos-Rola J, Tulidowicz-Bielak M, Zarnowski T. Effects of topical bevacizumab application on early bleb failure after trabeculectomy: observational case series. Clinical Ophthalmology. 2013;(7): 1929-1935. doi: 10.2147/opth.s45210.

46. Krzystolik MG, Afshari MA, Adamis AP, et al. Prevention of experimental choroidal neovascularization with intravit-real anti-vascular endothelial growth factor antibody fragment. Archives of Ophthalmology. 2002;120(3):338-346. doi: 10.1001/ archopht.120.3.338.

47. Li Z, van Bergen T, van de Veire S, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor reduces scar formation after glaucoma filtration surgery. Invest Ophthalmol and Vis Sci. 2009;50(11):5217-5225. doi: 10.1167/iovs.08-2662.

48. Luke J., Nassar K., Luke M., Grisanti S. Ranibizumab as adjuvant in the treatment of rubeosis iridis and neovascular glaucoma results from a prospective interventional case series. Graefe's archive for clinical and experimental Ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur Klinische und Experimentelle Ophthalmologie. 2013; 251(10):2403-2413. doi: 10.1007/s00417-013-2428-y.

49. Makri OE, Psachoulia C, Exarchou A, Georgakopoulos CD. Intravitreal Ranibizumab as Palliative Therapy for Iris Metastasis Complicated With Refractory Secondary Glaucoma. J of Glaucoma. 2016;25(1):e53-e55. doi: 10.1097/ijg.0000000000000163.

50. Memarzadeh F, Varma R, Lin L-T, et al. Postoperative use of bevacizumab as an antifibrotic agent in glaucoma filtration surgery in the rabbit. Invest Ophthalmol & Vis Sci. 2009; 50(7):3233-3237. doi: 10.1167/iovs.08-2441.

51. Mukherji SK. Bevacizumab (Avastin). AJNR American journal of neuroradiology. 2009;31(2):235-236. doi: 10.3174/ajnr.a1987.

52. Nash AD, Baca M, Wright C, Scotney PD. The biology of vascular endothelial growth factor-B (VEGF-B). Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2006;19(1):61-69.

53. News. Zaltrap approved for metastatic colorectal cancer. Cancer Discovery. 2012;2(10):0F8-0F8. doi: 10.1158/2159-8290.cd-nb2012-095.

54. Newswire PR. Lilly Provides Update on Strategy and Announces 2015 Financial Guidance. 2015.

55. Ng EW, Shima DT, Calias P, et al. Pegaptanib, a targeted anti-VEGF aptamer for ocular vascular disease. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(2):123-132. doi: 10.1038/nrd1955.

56. Ng EWM, Adamis AP. Anti-VEGF aptamer (pegaptanib) therapy for ocular vascular diseases. Ann of the Acad of Sci. 2006;1082(1):151-171. doi: 10.1196/annals.1348.062.

57. Nieves BJ, D'Amore PA, Bryan BA. The function of vascular endothelial growth factor. BioFactors. 2009;35(4):332-337. doi: 10.1002/biof.46.

58. Nilforushan N, Yadgari M, Kish SK, Nassiri N. Subconjunctival bevacizumab versus mitomycin C adjunctive to trabeculectomy. Am J of Ophthalmol. 2012;153(2):352-357.e351. doi.: 10.1016/j. ajo.2011.08.005.

59. O'Neill EC, Qin Q, Van Bergen NJ, et al. Antifibrotic activity of bevacizumab on human Tenon's fibroblasts in vitro. Invest Ophthalmol and Vis Sci. 2010;51(12):6524-6532. doi: 10.1167/ iovs.10-5669.

60. Oshima Y, Sakaguchi H, Gomi F, Tano Y. Regression of iris neovascularization after intravitreal injection of bevacizumab in patients with proliferative diabetic retinopathy. Am J of Ophthalmol. 2006;142(1):155-158. doi: 10.1016/j.ajo.2006.02.015.

61. Ozaki H, Seo MS, Ozaki K, et al. Blockade of vascular endothelial cell growth factor receptor signaling is sufficient to completely prevent retinal neovascularization. The Am J of Pathology. 2000;156(2):697-707. doi: 10.1016/s0002-9440(10)64773-6.

62. Purcell JM, Teng CC, Tello C, et al. Effect of Needle Bleb Revision With Ranibizumab as a Primary Intervention in a Failing Bleb Following Trabeculectomy. Invest Ophthalmol & Vis Sci. 2008;49(13):4165-4165.

63. Roberts WG, Palade GE. Increased microvascular permeability and endothelial fenestration induced by vascular endothelial growth factor. J of Cell Sci. 1995;108 (Pt 6):2369-2379.

64. Robinson GS, Pierce EA, Rook SL, et al. Oligodeoxynucleotides inhibit retinal neovascularization in a murine model of proliferative retinopathy. Proc of the Nat Acad of Sci USA. 1996;93(10):4851-4856. doi: 10.1073/pnas.93.10.4851.

65. Sasamoto Y, Oshima Y, Miki A, et al. Clinical Outcomes and Changes in Aqueous Vascular Endothelial Growth Factor Levels After Intravitreal Bevacizumab for Iris Neovascularization and Neovascular Glaucoma: A Retrospective Two-Dose Comparative Study. JOPT. 2012;28(1):41-48. doi: 10.1089/jop.2011.0059.

66. Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM, et al. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science (N.Y.). 1983;219(4587):983-985. doi: 10.1126/science.6823562.

67. Simsek T, Cankaya AB, Elgin U. Comparison of Needle Revision with Subconjunctival Bevacizumab and 5-Fluorouracil Injection of Failed Trabeculectomy Blebs. JOPT. 2012; 28(5): 542-546. doi: 10.1089/jop.2012.0035.

68. Tolentino MJ, Miller JW, Gragoudas ES, et al. Vascular endothelial growth factor is sufficient to produce iris neovascularization

and neovascular glaucoma in a nonhuman primate. Archives of Ophthalmology. 1996;114(8):964-970. doi: 10.1001/ archopht.1996.01100140172010.

69. Usui T, Ishida S, Yamashiro K, et al. VEGF164(165) as the pathological isoform: differential leukocyte and endothelial responses through VEGFR1 and VEGFR2. Invest Ophthalmol & Vis Sci. 2004;45(2):368-374. doi: 0.1167/iovs.03-0106.

70. Van Bergen T, Vandewalle E, Van de Veire S, et al. The role of different VEGF isoforms in scar formation after glaucoma filtration surgery. Experimental Eye Research. 2011;93(5):689-699. doi: 10.1016/j.exer.2011.08.016.

71. Vandewalle E, Abegao Pinto L, Van Bergen T, et al. Intracameral bevacizumab as an adjunct to trabeculectomy: a 1-year prospective, randomised study. The Br J of Ophthalmol. 2013; 98(1):73-78. doi: 10.1136/bjophthalmol-2013-303966.

72. Vasudevan SK. Anti-VEGF Anti-Fibrosis - A Comparison of Ranibizumab and Bevacizumab in vitro. Invest Ophthalmol & Vis Sci. 2009;50(13):466-466.

73. Wakabayashi T, Oshima Y, Sakaguchi H, et al. Intravitreal bevacizumab to treat iris neovascularization and neovascular glaucoma secondary to ischemic retinal diseases in 41 consecutive cases. Ophthalmology. 2008;115(9):1571-1580, 1580.e1571-1573. doi: 10.1016/j.ophtha.2008.02.026.

74. Wong J, Wang N, Miller JW, Schuman JS. Modulation of human fibroblast activity by selected angiogenesis inhibitors. Exp Eye Res. 1994;58(4):439-451. doi: 10.1006/exer.1994.1037.

Сведения об авторах:

Вардан Рафаэлович Мамиконян — профессор, д-р мед. наук, заместитель директора. ФГБНУ «НИИ глазных болезней», Москва. E-mail: info@eyeacademy.ru.

Сергей Юрьевич Петров — канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела глаукомы. ФГБНУ «НИИ глазных болезней», Москва. E-mail: post@glaucomajournal.ru.

Дарья Михайловна Сафонова — врач-офтальмолог, аспирант. ФГБНУ «НИИ глазных болезней», Москва. E-mail: dmsafonova@gmail.com.

Vardan R. Mamikonyan — professor, D.Med.Sc., deputy director. The Scientific Research Institute of Eye Diseases, Moscow. E-mail: info@eyeacademy.ru.

Sergej Y. Petrov — Ph.D., senior research associate of the Glaucoma Department. The Scientific Research Institute of Eye Diseases, Moscow. E-mail: post@glaucomajournal.ru.

Daria M. Safonova — M.D., post-graduate student. The Scientific Research Institute of Eye Diseases, Moscow. E-mail: dmsafonova@gmail.com.