ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ПЕРОРАЛЬНОЙ СУСПЕНЗИИ, КОТОРАЯ СОДЕРЖИТ ФРАКЦИЮ ФЛАВОНОИДА И КСАНТАНОВУЮ КАМЕДЬ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN FORM OF ORAL SUSPENSION, WHICH CONTAINS FLAVONOID FRACTION AND XANTHAN GUM

Настоящее изобретение относится к пероральной суспензии высокой дозировки, которая содержит диосмин (и необязательно другие соединения флавоноида) и в качестве наполнителя - ксантановую камедь, и также к ее использованию при лечении венозной недостаточности.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к суспензии высокой дозировки фракции флавоноида и ксантановой камеди для перорального введения и также к ее использованию при лечении венозной недостаточности.
Фракцию флавоноида получают из экстракта рутовых. Очищенная и тонкоизмельченная фракция флавоноида, которая используется в изобретении, содержит от 87% до 93% диосмина и других флавоноидов сопутствующе. Эти другие флавоноиды, которые составляют около 10% содержания, содержат от 2.5% до 5.0% гесперидина, от 0.9% до 2.8% изороифолина, от 0.9% до 2.8% линарина и менее чем 1% диосметина. Размер частицы тонкоизмельченной фракции флавоноида является строго менее чем 5 мкм, предпочтительно менее чем 4 мкм, 3 мкм, 2 мкм и более предпочтительно менее чем 1.6 мкм.
Фракцию флавоноида согласно изобретению вводят в суточных дозах, в количестве от 1000 мг до 3000 мг с целью лечения проявлений хронической венозной недостаточности нижних конечностей. В связи с высокой степенью метаболизации фракции флавоноида в желудочно-кишечном тракте высокая доза этого активного компонента должна быть дана при каждом введении. Кроме того, методы лечения, основанные на использовании фракции флавоноида, являются долгосрочными методами лечения, которые требуют простого введения с целью поощрения соблюдения пациентами условий лечения. Следовательно, предпочтение отдается разработке препаративных форм, которые в случае пожилых людей легко принять и в случае пациентов, принимающих лекарства вне дома, не требуют добавления воды.
Терапевтическое использование, в соответствии с изобретением, фракции флавоноида, извлеченной из рутовых, было описано в патенте ЕР 0 711 560. Это описание патента раскрывает композицию высокой дозировки в шипучих гранулах, содержащую 1000 мг фракции флавоноида. Однако эти шипучие гранулы должны быть диспергированы в воде до принятия.
Питьевые растворы, которые содержат флавоноиды и ксантановую камедь, были описаны в описании патента US 5,240,732. Это описание патента раскрывает раствор, в котором флавоноиды были растворены в спирте, в отличие от настоящего изобретения, которое относится до водной суспензии, в которой фракция флавоноида является гомогенно диспергированной.
Питьевые суспензии, которые содержат полифенолы и дисперсионные стабилизаторы, были описаны в заявке на патент US 2012/0070475. Суспензии согласно заявке US 2012/0070475 содержат низкие дозы кверцетина и исключительно используют геллановую камедь в качестве дисперсионного стабилизатора.
Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии высокой дозировки, которая содержит в качестве активного компонента диосмин (и необязательно другие соединения флавоноида) и в качестве наполнителя - ксантановую камедь.
Предпочтительно объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии высокой дозировки, которая содержит в качестве активного компонента фракцию флавоноида и в качестве наполнителя - ксантановую камедь.
Процент фракции флавоноида в фармацевтической композиции находится между 7% масс./масс. и 20% масс./масс.
Количество фракции флавоноида в фармацевтической композиции находится между 1000 мг и 3000 мг, включая, например, 2000 мг, 1500 мг и 2500 мг.
Пероральная суспензия, которая имеет высокую дозу активного компонента в соответствии с настоящим изобретением, должна иметь вязкость, которая является подходящей, с одной стороны, для обеспечения возможности суспензии течь в производственные машины и при введении вытекать из саше и, с другой стороны, для предотвращения подвергания оседанию фракции флавоноида в саше и для того, чтобы она оставалась стабильной в течение долгого времени.
Для того чтобы обеспечить все эти функциональные свойства, пероральная суспензия должна обеспечивать конкретные реологические свойства.
-1
Вязкость суспензии не должна зависеть от времени, за которое она подвергается воздействию сдвигающей силы. Это необходимо для того, чтобы суспензия восстановила свою начальную вязкость после применения нагрузки, независимо от продолжительности ее применения. Таким образом, вязкость суспензии должна таким образом быть обратимой в диапазоне сдвига от 0.01 до 1000 с. Это реологическое свойство, то есть то, что суспензия полностью возвращает себе вязкость в периоды состоянии покоя, является важными шагами качания и расфасовки, посредством транспортировки и хранения, и вплоть до времени использования конечным потребителем пероральной суспензии в саше.
Кроме того, оказалось, что для вязкости суспензии необходимо не зависить от температуры в диапазоне 15°C-60°C, диапазон специальных температур в конце производства и во время этапов транспортировки, переработки и фасовки конечного продукта.
Измерения вязкости осуществляют с помощью реометра Anton Paar или реометра Brookfield. Результаты, полученные с этими двумя типами реометра, полностью сопоставимы.
Реологические свойства и стабильность, необходимые для пероральной суспензии согласно изобретению получают с помощью загустения фармацевтической композиции. Загустение фармацевтической композиции получают при использовании загустителя.
Загустителем согласно изобретению является ксантановая камедь. Ксантановая камедь является анионным полисахаридом с высокой молекулярной массой, который содержит в качестве преобладающих гексоз D-глюкозы и D-маннозы. В растворе молекулы ксантановой камеди присоединяются друг к другу для образования сети запутанных молекул.
Концентрация ксантановой камеди в фармацевтической композиции согласно изобретению находится между 0.45% масс./об. и 0.55% масс./об., включительно. Концентрация ксантановой камеди может быть, например, 0.50% масс./об., 0.47% масс./об., 0.53% масс./об.
Количество ксантановой камеди в фармацевтической композиции находится между 0.30% масс./масс. и 0.60% масс./масс.
Фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии, которая имеет высокое содержание фракции флавоноида в соответствии с изобретением не содержит поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества обычно используют в пероральных суспензиях с целью улучшения дисперсии и смачиваемости частиц в суспензии.
Кроме фракции флавоноида и ксантановой камеди, фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит один или более фармацевтически приемлемые наполнители, такие как консерванты, ароматизаторы, подсластители или pH-регуляторы.
В качестве примеров наполнителей могут быть указаны:
в качестве консервантов: бензоат натрия, хлорид бензалкония, метил парагидроксибензоат, пропил парагидроксибензоат;
в качестве ароматизаторов: ароматизатор апельсина, ароматизатор лимона, мягкий карамельный ароматизатор, ароматизатор ванили/лимона;
в качестве подсластителей: мальтитол, сорбитол, аспартам, ксилитол, ацесульфам калия, натрий сахарин;
в качестве pH-регуляторов: лимонная кислота, аскорбиновая кислота, винная кислота.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению находится в форме питьевой суспензии в саше. Саше или упаковка в виде бумажной трубочки предпочтительно имеет единичный объем 10 мл, содержащий суточную дозу фракции флавоноида. Для лучшего соблюдения пациентом инструкций по применению препарата объем единичного пакета-саше не должен быть слишком большой, например 10 мл, 12 мл, 15 мл, 17 мл или самое большее 20 мл.
Настоящее изобретение относится также к использованию фармацевтических композиций согласно изобретению при лечении венозных заболеваний, в особенности венозной недостаточности. Эти фармацевтические композиции используются в качестве венотоников и защитных средств для вен.
Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение неограничивающим образом.
Пример 1: Фармацевтическая композиция для саше, которая содержит суспензию 1 г флавоноидов
Натрий бензоат
0.015 г/10 мл
Лимонная кислота
0.0125 г/10 мл
Ароматизатор апельсина
0.015 г/10 мл
Мальтитол
1.8 г/10 мл
Фракция флавоноида
1.0 г/10 мл
Ксантановая камедь
0.05 г/10 мл
Очищенная вода
дост. кол-во для 10 мл
Получение суспензии из примера 1
Для примерно 100000 саше
700 л очищенной воды и 1,5 кг бензоата натрия аккуратно перемешивали при 20°C до полного растворения. 1,25 кг лимонной кислоты и 1,5 кг апельсинового ароматизатора добавляли к раствору. 180 кг порошкообразного мальтитола добавляли к раствору и аккуратно перемешивали. 100 кг фракции флавоноида добавляли к смеси очень медленно, пока не образовывалась однородная суспензия. 5 кг ксантановой камеди очень медленно вводили непосредственно в суспензию. Очищенную воду добавляли в достаточном количестве до получения конечного объема 1100 литров.
Пример 2: Стабильность пероральной суспензии из примера 1 (партия LP02)
Стабильность фармацевтической композиции из примера 1 согласно изобретению в саше тестировали в различных условиях влажности и температуры.
Пакеты-саше состояли из многослойного композиционного материала (полиэтилен РЕТ12/алюминий AL12/экструдированный полиэтилен композит РЕ50).
Саше
Т (время)
Плотность (Евр. Фарм.)
25°C/60% ОВ
30°C/65% ОВ
30°C/75% ОВ
40°C/75% ОВ
Т0
1.11
Т0+1 месяц
1.10
1.10
1.10
1.10
Т0+3 месяца
1.10
1.10
1.10
1.10
Приведенная выше таблица, относящаяся к уровню плотности суспензии в саше с течением времени, показывает, что плотность является полностью стабильной даже в условиях повышенной влажности и температуры (40°C/75% ОВ). Эта стабильность плотности показывает, что суспензия не разделяется с течением времени в условиях повышенной влажности и температуры.
Распределение частиц по размерам фракции флавоноида выражается диаметрах d10, d50 и d90, где
d10=d(v, 0.1) соответствует значению при 10% на кумулятивной кривой распределения частиц по размерам при объеме;
d50=d(v, 0.5) соответствует значению при 50% на кумулятивной кривой распределения частиц по размерам при объеме;
d90=d(v, 0.9) соответствует значению при 90% на кумулятивной кривой распределения частиц по размерам при объеме.
Из приведенной таблицы видно, что размер частиц во фракции флавоноида согласно изобретению не увеличивается с течением времени в условиях повышенной влажности и температуры. Частицы тонкоизмельченной фракции флавоноида ни скапливаются, ни подвергаются оседанию в пероральной суспензии согласно изобретению.
Саше
Т (время)
Вязкость в сР
25°C/60% ОВ
30°C/65% ОВ
30°C/75% ОВ
40°C/75% ОВ
Т0
321
Т0+1 месяц
293
298
294
296
Т0+3 месяца
293
293
294
298
Таблица выше, относящаяся к вязкости суспензии в саше, показывает, что вязкость чрезвычайно стабильна с течением времени в условиях повышенной влажности и температуры.
Наконец, визуальный осмотр суспензии в соответствии с различными условиями температуры и влажности по прошествии 1 месяца и 3 месяцев оценивания показывает отсутствие комков и пузырей в саше.
Пример 3: Однородность содержания фармацевтической композиции согласно примеру 1
Тест проводили на 10 саше. Содержимое каждого пакета-саше анализировали; стандартный раствор диосмина использовали в качестве контроля.
m
Среднее содержание X выражается следующим образом:
m
i
X=(Σ X)/10
Значение принятия (AV), выраженное в процентах от теоретического значения, определяется по следующей формуле:
m
AV=(M-X)+k×s
где
m
X это среднее содержание, выраженное в процентах от теоретического значения;
m
m
m
m
M это опорное значение, выраженное в процентах от теоретического значения: M=98.5, если X<98.5; M=X, если 98.5≤X≤101.5; M=101.5, если X>101.5;
k представляет собой константу допустимости (k=2.4 для 10 саше);
i
s представляет собой стандартное отклонение содержания X.
Параметры однородности содержания (диосмин)
Партия LP02 1000 литров (саше) согласно примеру 1
Начало заполнения саше
Конец заполнения саше
Среднее содержание
100.5
102.1
Стандартное отклонение
0.9
0.7
Значение принятия (AV)
2.2
2.3
Согласно Европейской фармакопее, статья 2.9.40, значение принятия менее чем 15 означает, что однородность содержания соответствует (уровень L1).
Таблица выше, следовательно, показывает, что однородность содержания диосмина в препаративной форме согласно изобретению отвечает нормативным требованиям.