Производные нитрофурана в коррекции кишечной микрофлоры детей с дисбактериозами

туральных киллеров. Кроме того, экспрессия ин-терлейкина-2 происходит только параллельно с активацией клетки и предохраняет ее от апоптоза. В случае, если лимфоциты не получают полного "комплекта" активирующих сигналов из-за недостаточности тиреоидных гормонов (тТЗ,тТ4), то они подвергаются так называемому активацион-ному апоптозу, развивающемуся в результате дисбаланса активационных сигналов. Выявленное снижение активационных лимфоцитов с маркерами CD25 у женщин с ММ и ДНЗ свидетельствует о том, что у определенного количества клеток процесс активации нарушается из-за возможного нарушения работы щитовидной железы, что приводит к повышенному количеству CD95 + -клеток. Складывается впечатление, что у женщин с ММ без ПЩЖ усилена активация лимфоцитов, свидетельствующая о развитии иммунного ответа на антигенную стимуляцию.

Выявленная направленность иммунных сдвигов и их выраженность указывают на важную патогенетическую роль иммунных механизмов в развитии и прогрессировании ММ у женщин с ДНЗ. В результате иммунная система женщин с ММ и с ДНЗ, несмотря на наличие в организме измененных аутологичных клеток, не развивает адекватного ответа, направленного на их элиминацию, что, по-видимому, является одной из причин быстрого роста миомы.

УДК 616. 34 - 008. 87 - 053. 2 - 085. 28

Д.С. Мартыканова, O.K. Поздеев, В.И. Вершинина, Е.С. Герасимова, Н.С. Леонтьева, Е.Е. Ха-санова, Ю.А. Тюрин (Казань). Производные нит-рофурана в коррекции кишечной микрофлоры детей с дисбактериозами

Нарушение биоценоза кишечника, сопровождающееся дисбактериозом различной выраженности, становится все более распространенной патологией. Ведущая роль в реализации патогенного действия условно-патогенных микроорганизмов — УПМ (клебсиелла, протей, золотистый стафилококк и др.) связана с дефицитом бифи-дофлоры и лактофлоры. Степень и длительность дисбиотических нарушений связана с биологическими свойствами условно-патогенных бактерий, выступающих в роли этиологического фактора. В настоящее время с целью селективной деконта-минации (уменьшения числа УПМ) применяют антибактериальную терапию - кишечные антисептики широкого спектра действия: препараты энтероседив, интетрикс, эрсефурил; бактериофаги (стафилококковый, коли-протейный, клебсиел-лезный и др.), препараты культур бактерий, обладающих антагонистической активностью (препараты Saccharomyces boulardii — энтерол, бакти-субтил, споробактерин). Во многих случаях суб-компенсированного течения дисбактериоза кишечника (ДБК) при дислокации флоры достаточно применение нитрофуранов и оксихинолинов новых поколений - эрсефурила и интетрикса. Эти кишечные антисептики сохраняют равновесие об-лигатной флоры и вместе с тем имеют широкий

спектр действия в отношении УПМ, включая грибы рода Candida.

Цель работы - сравнить эффективность препаратов фуразолидона и эрсефурила при коррекции количественного и качественного состава УПМ и клинических проявлений ДБК у детей.

Критериями оценки эффективности служили исчезновение в микробиоценозе кишечника микробных ассоциаций и избыточного роста УПМ (исчезновение ДБК или переход в меньшую степень) и положительная динамика клинических проявлений ДБК или их полное исчезновение.

Исследования проведены в Центре микроэкологии ребенка в г. Казани. Микрофлору изучали в бактериологической лаборатории Детской инфекционной больницы в 2000-2003 гг. в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Под нашим наблюдением находились 164 ребенка с ДБК, из них 99 детей (53 ребенка грудного возраста, 46 детей от одного года до 3 лет) принимали фура-золидон, 65 (46 детей грудного возраста, 19 детей от одного года до 3 лет) - нитрофуроксазид (препарат эрсефурил). Курс лечения обоими препаратами в возрастных дозировках составлял в среднем 5-7 дней. Для исследования в сравниваемые группы отбирали детей с близкими исходными данными о содержании УПМ в кишечнике и клиническими показателями. На жидкий стул до 4-6 раз в сутки жаловались 17,7 3,0% пациентов, запоры - 16,5 2,9%, неустойчивый стул с чередованием поносов и запоров - 10,4 2,4%, наличие патологических примесей в стуле (слизь, кровь, зелень) - 26,8 3,5%, метеоризм - 20,7 3,2%, боли в животе - 0,4 2,4%, аллергодерматозы (высыпания, шелушения кожи) - 31,1 3,6%. Эффективность препаратов определяли путем сравнения данных бактериологических исследований испражнений и клинических проявлений ДБК, проведенных в динамике (до лечения и в течение 6 месяцев после лечения). В зависимости от вида микроорганизма, обусловливающего ДБК, наблюдались различные клинические проявления и их тяжесть. Например, при ДБК, вызванном бактериями рода Klebsiella (у 32,9 3,7% детей), отмечались кожные проявления (высыпания, шелушение) в 13,0 4,6% случаев, желтый водянистый стул до 5-6 раз в сутки с наличием слизи, зелени и непереваренных комочков пищи в 61,6 6,6%. При ДБК, обусловленном грибами рода Candida (у 14,0 2,7% детей), были боли в животе различного характера в 13,0 7,0% случаев, метеоризм в 8,7 5,9%, стул жидкий или кашицеобразный со слизью до 6 раз в сутки в 78,26 8,6%, а при ДБК, вызванном ассоциациями УПМ (клебсиеллы совместно с протеями в 4,2 1,6% случаев, с цитро-бактерами в 3,7 1,5%, с золотистыми стафилококками в 11,0 2,4%, с кандидами в 4,9 1,7%, протеи совместно с золотистыми стафилококками в 7,3 2,0%), — выраженная дисфункция же-луд очно-кишечного тракта (у 100%) и обострение аллергодерматозов (у 38,8 4,3%). Учитывали лишь состояние УПМ, поскольку в большинстве случаев сразу после селективной деконтаминации пациентам назначали эубиотики (бифидумбакте-рин, лактобактерин и др.).

Таблица 1

Положительная динамика клинических симптомов ДБК в группах больных детей

Клинические симптомы ДБК Фуразолидон Нитрофурок-сазид р

Жидкий стул 93,3 6,4* 64,3 12,8* >0,05

Запор 61,5 1,3 71,4 12,1* >0,05

Чередование запо-

ров и поносов 46,2 13,8 25,0 21,7 >0,05

Патологические

примеси в стуле 72,0 9,0* 52,6 11,5* >0,05

Метеоризм 29,4 11,1 47,1 12,1 >0,05

Боли в животе 87,5 11,7* 44,4 16,6 >0,05

Аллергодерматозы 57,1 9,4* 47,8 10,4* >0,05

* р<0,05 (достоверность эффекта препарата).

Статистическую обработку полученных данных производили с помощью программного обеспечения "Statgraphics plus for Windows" и программы Microsoft Excel 2000. Так как наши выборки асимметричны, мы получили следующие характеристики: медиана, 95% доверительный интервал для медиан и разности медиан Уилкоксона, W-критерий Уилкоксона, критерий Манна- Уит-ни и Уилкоксона сравнения медиан, критерий х2, точный критерий Фишера, доля и стандартная ошибка доли. Количественное содержание микроорганизмов выражали в КОЕ/г фекалий, результаты со знаком меньше выражали в КОЕ/г меньшего на порядок значения; роение протея - в 108 КОЕ/г. Поскольку основные исследования были проведены до вступления в действие современного отраслевого стандарта "Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника" (2001), в настоящей работе за норму принимали следующее количественное содержание микроорганизмов (в КОЕ/г фекалий): слабоферментирующие Escherichia coli (до106), лактозонегативные E. coli (до106), гемолизирующие E. coli (до106), условно-патогенные энтеробактерии - УПЭ (до 105), бактерии рода Proteus (до104), Staphylococcus aureus (до104), грибы рода Candida (до104), бактерии рода Clostridium (до105). Степень нарушения микробиоценоза кишечника и стадию ДБК определяли по классификации И.Н. Блохиной (1981).

Фуразолидон и нитрофуроксазид хорошо переносили все пациенты, отрицательных побочных эффектов не наблюдалось. У детей установлено достоверное улучшение клинических проявлений, что приводило к смене стадии ДБК из субком-пенсированной в компенсированную в 45,5 5,0% случаев (р<0,01) после лечения фуразолидоном и в 47,7 6,2% случаев (р<0,01) после нитрофурок-сазида. При сопоставлении клинических эффектов достоверной разницы не отмечалось. У пациентов, получавших фуразолидон и нитрофурок-сазид, имели место достоверное исчезновение жидкого стула, патологических примесей в стуле, купирование кожного процесса при аллергодермато-зах (табл. 1 ).

В результате лечения фуразолидоном количественное содержание бактерий рода Klebsiella снизилось (р << 0,01) в 100-1000 раз (исходное содержание клебсиелл - 107 КОЕ/г, после лече-

Таблица 2

Эффективность препаратов в элиминации ассоциаций УПМ

УПМ Фуразолидон Нитрофурок- р

сазид

УПЭ 100,0 О* 72,7 13,4* >0,05

УПЭ И S. aureus 76,2 9,3* 82,4 9,2* >0,05 УПЭ И Candida 100,0 0 80,0 17,9 >0,05

* р<0,05 (достоверность снижения частоты встречаемости).

Таблица 3

Эффективность препаратов в элиминации УПМ

Микроорганизмы Фуразолидон Нитрофурок-сазид р

Слабоферментиру

ющие Е. coli 75,0 15,3 100,0 0 >0,05

Лактозонегативные

Е. coli 100,0 0* 66,7 27,2 >0,05

Гемолизирующие

Е. coli 83,3 6,8* 64,7 11,6* >0,05

S. aureus 71,4 7,0* 59,4 8,7* >0,05

Бактерии рода

Klebsiella 66,7 8,2* 61,9 10,6* >0,05

Enterobacter 88,9 7,5* 71,4 7,1 >0,05

Proteus 55,6 11,7* 60,9 10,2* >0,05

Citrobacter 85,7 9,4* 100,0 0 >0,05

Candida 100,0 0* 100,0 0* >0,05

Clostridium 100,0 0 100,0 0* >0,05

* р<0,05 (достоверность снижения частоты встречаемости).

ния - 104-105 КОЕ/г в 66,7 8,2% случаев). До лечения количественное содержание энтеробакте-ров у пациентов варьировало от 106 до 107 КОЕ/г, после него снизилось (р<0,02) в 100-1000 раз до 104 КОЕ/г в 88,9 7,5% случаев, цитробактеров -с 106-107 до 104-105 КОЕ/г (р<0,02) в 85,7 9,4% случаев, протеев - с 106-107 до 104-105 (р<0,05) в 55,6 11,7% случаев, кандид - с 104-105 до уровня 103 (р<0,05 в 100% случаев. Фуразолидон не оказывал достоверного влияния на содержание других УПМ в кишечнике детей, но понижал (р<0,05) частоту встречаемости лактозонегативных и гемо-лизирующих Е. coli, S. aureus.

В результате лечения нитрофуроксазидом также отмечалось снижение содержания бактерий рода Klebsiella в 100 - 1000 раз (исходное содержание - 107 КОЕ/г, после лечения - 104-105 КОЕ/г; р<0,05) в 61,9 10,6% случаев, протеев - с 106-107 до 103-104 КОЕ/г (р<0,01) в 60,9 10,2% случаев.

Препарат не оказывал достоверного влияния на содержание других УПМ у всех детей, но понижал (р<0,05) частоту встречаемости гемолизиру-ющих Е. coli, S. aureus, грибов Candida, клостри-дий. Оба препарата одинаково достоверно нарушали ассоциации УПЭ (клебсиеллы совместно с протеями, цитробактерами, энтеробактерами) и УПЭ совместно с золотистыми стафилококками (табл. 2).

При сопоставлении воздействия обоих препаратов на микрофлору кишечника детей в возрасте

0-3 года статистически достоверной разницы не наблюдалось (табл. 3).

У детей до одного года фуразолидон лучше (р<0,05) нитрофуроксазида снижал содержание бактерий рода Klebsiella до 1000 раз. До лечения количественное содержание бактерий рода Klebsiella у детей до года, получавших и фуразолидон и нитрофуроксазид, было равно 107-108 КОЕ/г фекалий, а после лечения фуразолидоном их содержание снизилось в 100-10000 раз (р<0,05), нитрофуроксазидом - в 10-100 раз (р<0,05). Достоверных различий в клиническом эффекте двух препаратов не отмечалось.

Основная цель проводимой химиотерапии -селективная деконтаминация УПЭ у пациентов в возрасте от 0 до 3 лет - была достигнута в 63,9 5,7% случаев после назначения фуразолидона и в 54,5 7,5% случаев после нитрофуроксазида. У 33,4 4,8% детей после лечения фуразолидоном и у 34,9 6,0% детей после нитрофуроксазида в кишечнике появились новые, прежде отсутствовавшие в микробных биоценозах виды УПЭ, что вполне прогнозируемо при вмешательстве в микробиоценоз кишечника средствами селективной деконтаминации. При оценке перехода ДБК в меньшую степень у детей, принимавших и фура-золидон и нитрофуроксазид, положительная динамика наблюдалась соответственно в 42,4 5,0% (р<0,01) и в 35,4 5,9% (р<0,025) случаев. При

сравнении изменения степеней ДБК двух препаратов достоверной разницы не зарегистрировано.

Итак, фуразолидон и нитрофуроксазид одинаково достоверно снижали выраженность дисбак-териозов кишечника. При использовании фуразо-лидона имело место достоверное вытеснение микроорганизмов родов Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Citrobacter, Candida. Нитрофуроксазид достоверно элиминировал только УПМ рода Klebsiella и Proteus. У пациентов, получавших оба препарата, наблюдалось достоверное исчезновение жидкого стула, патологических примесей в стуле, купирование кожного процесса при аллергодерматозах. Фуразолидон до 1000 раз лучше, чем нитрофурокса-зид, снижал содержание бактерий рода Klebsiella у детей до одного года.

УДК 618. 2 : 615. 256. 5

Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Алее-ва, Р.Ф. Гайнетдинов (Казань). Сравнительная оценка действия димефосфона и циклофосфамида на течение беременности и развитие плодов крыс

Целью нашего исследования являлась сравнительная оценка влияния димефосфона и цикло-фосфамида на развитие эмбрионов крысы.

В работе были использованы 45 самок беспородных белых крыс с массой тела от 200 до 250 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария. Пища и вода были доступны ad libitum. Первым днем беременности считали обнаружение сперматозоидов во влагалищных мазках. Беременные крысы были разделены на три группы. Первая служила контролем, во второй они получали димефосфон, в третьей - циклофосфамид. Димефосфон инъецировали животным внутри-

брюшинно десятикратно с 6 по 16-й день беременности в дозе 200 мг/кг. Циклофосфамид (цик-лофосфан - субстанция, ООО "Компания Деко", г. Москва) вводили однократно на 12-й день беременности в дозе 20 мг/кг. Растворы препаратов из расчета 1 мл на 100 г массы тела крысы готовили на дистиллированной воде непосредственно перед введением. Самки контрольной группы получали эквиобъем стерильной дистиллированной воды в аналогичные сроки.

Крыс под легким эфирным наркозом выводили из эксперимента на 20-й день беременности. После извлечения плодов матку осматривали для подсчета мест имплантации и тел резорбции. Резорбции рассматривали как ранние в случае визуального наблюдения остатков зародыша и изменения стенки матки и как поздние - при выявлении остатков плаценты и плода. Затем оценивали число желтых тел в яичниках, количество живых и мертвых плодов в матке. Рассчитывали показатели эмбриональной гибели (индексы пред- и по-стимплантационной смертности по стандарт-ным формулам), взвешивали, измеряли длины всех зародышей и их плацент. Далее осматривали плоды с целью выявления внешних аномалий развития. Часть помета крыс помещали в фиксатор Буэна для исследования по методу Вильсона - Дыбана. Послойные срезы плода исследовали под бинокулярной лупой. Оценивали состояние и аномалии всех внутренних органов: головного мозга и его желудочков, сердца, легких, крупных сосудов, печени, почек и других органов. Изучали вероятность появления таких вариаций развития, как расширение почечной лоханки и мочеточника, как у контрольных, так и у подопытных крысят. Другую часть потомства фиксировали в 96° спирте для изучения костного скелета по методу Даусона -Дыбана. Определение правильности закладки и оссификации всех отделов скелета плода, измерение длины зачатков костей верхней (локтевая, плечевая) и нижней (бедренная, большеберцо-вая, малоберцовая) конечностей, подсчет числа точек окостенения пясти и плюсны производили под микроскопом.

Аногенитальную дистанцию - расстояние от полового бугорка до анального отверстия измеряли под микроскопом микрометром. После этого рассчитывали аногенитальный индекс как отношение аногенитальной дистанции плода к кубическому корню его массы.

Статистический анализ производили с использованием пакета программ N0552000.

Исследование состояния беременных крыс в динамике не выявило наличия у них симптомов общетоксического действия как димефосфона, так и циклофосфамида. Потребление воды и пищи в опытных и контрольной группах животных не различалось.

Циклофосфамид и димефосфон не влияли на число желтых тел в яичниках. На фоне введения обоих препаратов беременность наступала у всех крыс. Циклофосфамид приводил к полной резорбции плодов у 13 из 16 самок (р<0,001), в то время как димефосфон на этот процесс не влиял. Не оказывал димефосфон и эмбриолетального действия, в то время как циклофосфамид