Экспрессия фактора роста фибробластов у пациентов с синдромом гипермобильности суставов на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани

ЭКСПРЕССИЯ ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ГИПЕРМОБИЛЬНОСТИ СУСТАВОВ НА ФОНЕ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

А.В. Ягода, Н.Н. Гладких, А.Б. Байбанова Государственная медицинская академия, Ставрополь

Синдром гипермобильности суставов (СГС) как составная часть системной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) служит объектом внимания врачей многих клинических специальностей

- ревматологов, ортопедов, вертеброневрологов и др. [1, 7, 9]. Распространенность конституциональной гипермобильности среди населения составляет от 2 до 10% [9]. При дифференцированных формах ДСТ (наследственных синдромах - Элерса-Данло, Марфа-на, несовершенном остеогенезе) гипермобильность суставов - одно из проявлений тяжелого системного поражения соединительной ткани [1]. У пациентов с недифференцированной формой дисплазии (как наследственной природы, так и приобретенных, семейных ненаследственных формах) интерпретация клинического значения СГС неоднозначна: от указаний на «доброкачественность» течения процесса до оценки его как заболевания с возможными серьезными последствиями и осложнениями (травмы, остеоартроз, периартикулярные поражения и др.) [7, 11, 17].

Патогенез СГС состоит в нарушении метаболизма соединительной ткани, в частности, наличии сформированного дефекта структуры коллагена. При изучении состава коллагена кожи у пациентов с СГС обнаружено достоверное увеличение соотношения типов III и 111+1 [9]. Электронное микроскопирование образцов кожи позволило установить значительное уменьшение количества «толстых» коллагеновых волокон и увеличение «тонких». Содержание фиброцитов в ретикулярной строме кожи при анализе биоптатов у пациентов с СГС было достаточно высоким [9]. В то же время известно, что фиброциты являются дефинитивными формами фибробластов, основного источника синтеза коллагена, и синтетические возможности этих клеток резко снижены [5].

Факторы роста фибробластов, синтезируемые и секретируемые активно делящимися фибробластами, а также макрофагами, эндотелиоцитами, стимулируют пролиферацию и дифференцировку стромальных клеток мезодермального происхождения, в том числе остеобластов, хондробластов, миобластов, эндотелиальных клеток, самих фибробластов и их предшественников. При этом роль ростовых факторов, как регуляторов процессов ремоделирования соединительной ткани при наличии генетически обусловленных дефектов обмена, практически не изучена, хотя определение особенностей их продукции и концентрации при различных вариантах недифференцированной ДСТ могло бы прояснить некоторые неизвестные стороны нарушенного метаболизма соединительной ткани, способствовать установлению более точного диагноза.

Целью работы явилось изучение особенностей экспрессии фактора роста фибробластов-2 (или основного) (БОБ-Ь) у пациентов с синдромом гипермобильности суставов при недифференцированной ДСТ.

Материал и методы. В качестве клинической модели недифференцированной дисплазии соединительной ткани было выбрано сочетание малых аномалий сердца (МАС) с внешними диспластическими признаками, обязательным из которых был СГС. Из 82 обследованных с МАС и внешними стигмами ДСТ была выделена группа из 36 больных (15 мужчин, 21 женщина) в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст 21,6±1,4 года) с синдромом суставной гипермобильности. С учетом градации выраженности СГС были сформированы две группы: 1-я

- 18 больных

- с выраженным СГС (5-8 баллов). Генерализованный СГС (9 баллов) в анализируемой выборке не встречался.

Распределение различных вариантов МАС в обеих группах больных было идентичным. Наиболее часто встречались - изолированный пролапс митрального клапана (ПМК) (по 50,0% в каждой группе) и сочетание ПМК с аномально расположенной хордой (АРХ) (44,4% и 38,8%, соответственно в 1-й и 2-й группах), реже - изолированная АРХ (5,6% и 11,2%). Степень пролабирования митрального клапана и митральной регургитации не превышала II. Контрольную группу составили 10 практически здоровых людей (6 мужчин, 4 женщины, средний возраст 19,4±1,1 года) без внешних и эхокардиографических признаков ДСТ.

У всех больных и у лиц контрольной группы выявляли внешние стигмы ДСТ, проводили антропометрические измерения. Определение БОБ-Ь в сыворотке крови осуществляли иммуноферментным методом с использованием тест-наборов фирмы «Вюзоигсе» (Бельгия). Статистический анализ материала проводили с помощью 1-критерия Стьюдента, однофакторного дисперсионного анализа с вычислением критерия множественных сравнений Ньюмена-Кейсла, точного критерия Фишера.

Результаты и обсуждение. Частота гипермобильности суставов в нашем исследовании составила 41,8%. Это в 2-3 раза выше, чем в общей популяции, и сопоставимо с частотой выявляемости данного признака у пациентов с ДСТ [6, 19].

Клиническим подтверждением дефекта строения и метаболизма соединительной ткани у больных с СГС служат особенности морфофенотипа [1, 7]. Были проанализированы конституциональные характеристики при различной выраженности суставной гиперподвижности. В обеих группах больных доминировал астенический тип конституции (61,1% и 72,2%, соответственно, для случаев легкого и выраженного СГС). Как следует из таблицы 1, в сравниваемых группах пациентов достоверных различий в антропометрических параметрах не выявлено. Однако, больные с выраженным СГС характеризовались сниженными по сравнению с контролем показателями массы тела, индексов Кетле, Варги, окружность запястья/длина II пальца. Женщины в обеих группах больных отличались более низкими, чем у мужчин, ростом, массой тела, площадью ее поверхности.

Особенностью фенотипа больных с выраженным СГС было повышенное, по сравнению с легкой степенью гипермобильности, количество скелетных аномалий (2,5±0,3 против 1,5±0,2, р<0,05). Ранее в подобной си-

туации была отмечена прямая зависимость между тяжестью суставной гиперподвижности и уровнем внешней соединительнотканной стигматизации, выраженностью клинических проявлений ДСТ со стороны других органов и систем [7, 14].

Учитывая, что именно соединительная ткань формирует каркас костно-суставной системы [5], а БОБ-Ь играет ведущую роль в росте и развитии костной и хрящевой ткани [10, 13, 15, 18], была проанализирована частота встречаемости краниоцефальных микроаномалий и соединительнотканных дисплазий опорно-двигательного аппарата у больных с различной степенью СГС (табл. 2). Как оказалось, достоверные различия в частоте скелетных диспластических признаков с учетом степени гипермобильности и пола больных СГС отсутствовали.

Содержание БОБ-Ь в сыворотке крови больных с выраженным СГС - 24,6±3,5 р§/ш1 и легким СГС

- 20,5±2,5 р§/ш1 было достоверно более высоким, чем в контроле - 7,9±1,7 р§/ш1

- с легкой. У всех больных повышение уровня БОБ-Ь носило умеренный характер (в 1,5-3 раза по сравнению с контролем). Следует отметить, что увеличение БОБ-Ь в 3 раза выше нормы наблюдалось в 41,6% случаев при выраженном СГС и лишь в 11,1% - при легком.

Высокая концентрация БОБ в крови, мутации в генах его рецепторов и генетические модификации мутантных клеток были установлены при некоторых наследственных синдромах, как правило, включающих скелетные аномалии [12, 16], вероятно, в связи со способностью БОБ ингибировать активность остеобластов и снижать пролиферацию хондроцитов [15].

Частота изменений со стороны скелета при выраженном СГС может быть обусловлена высокой мито-генной активностью БОБ-Ь в отношении клеток мезо-дермального происхождения, к числу которых, помимо хрящевой и костной ткани, демонстрирующих деформации грудной клетки, позвоночника, «готическое» небо, замедление роста челюстей, гипермобильность суставов и другие аномалии, относятся кожа и мягкие ткани, внутренние органы, глаза, сосуды [8].

Учитывая, что половые стероиды - андрогены являются одними из стимуляторов фибробластов, а эстрогены, наоборот, способствуют превращению фибробла-стов в функционально неактивные клетки - фиброциты,

Таблица 1

Антропометрические показатели у здоровых и больных СГС

Показатели

Группы обследованных рост, см масса тела, кг индекс Кетле, кг/м2 индекс Варги площадь поверхности тела, м2 окружность запястья/ длина II пальца размах рук/ рост

Легкий СГС (п=18) 169,6±2,6 60,2±2,4 20,9±0,6 1,8±0,06 1,7±0,04 2,2±0,05 1,04±0,007

Выраженный СГС (п=18) 174,3±7,6 59,2±1,8* 19,6±0,5* 1,7±0,05* 1,7±0,03 2,1±0,04* 1,02±0,005

Контроль (п=10) 178,6±4,7 72,8±8,0 22,5±1,4 2,0±0,13 1,9±0,12 2,4±0,008 1,02±0,01

* - р<0,05 в сравнении с контролем (критерий Ньюмена-Кейсла).

Таблица 2

Частота (%) краниоцефальных микроаномалий и соединительнотканных дисплазий опорно-двигательного аппарата в зависимости от выраженности СГС

Наименование диспластического Легкий СГС Выраженный СГС

признака мужчины

Прогения - - - 9,1

Прогнатия - - - 9,1

Высокое небо 50,0 60,0 57,1 54,5

Воронкообразная деформация грудной клетки 12,5 - 42,8 -

Крыловидные лопатки 25,0 50,0 28,5 45,4

Сколиоз 37,5 10,0 42,8 9,1

Арахнодактилия 25,0 20,0 28,5 27,2

Плоскостопие продольное 12,5 10,0 28,5 27,2

р>0,05 (точный критерий Фишера).

тормозя синтез коллагена [3], уровни БОБ-Ь в сыворотке крови больных и лиц контрольной группы были проанализированы в зависимости от пола (рис.). Оказалось, что в контроле концентрация БОБ-Ь у женщин и мужчин не различалась. Половые различия в содержании ростового фактора также отсутствовали у больных с легкой степенью СГС. При выраженном СГС показатели ростового фактора у женщин были значительно выше, чем у мужчин. Кроме того, у женщин с выраженным СГС отмечалась достоверно более высокая концентрация БОБ-Ь, по сравнению с женщинами, имеющими легкую суставную гипермобильность, а также составившими контрольную группу. Этот факт свидетельствует о возможно более существенном значении ростового фактора как регулятора обмена коллагена у женщин с выраженными клиническими проявлениями ДСТ.

В этом контексте представляют интерес данные им-муногистохимического исследования связочного аппарата гениталий у женщин с наличием их пролапса и СГС, которые выявили гиперплазированную эндоплазмати-ческую сеть фибробластов, свидетельствующую о повышенном синтезе внутриклеточных предшественников

коллагена при одновременном уменьшении плотности, толщины и нарушении архитектоники коллагеновых волокон [6]. Кроме того, у девушек с фенотипическими проявлениями ДСТ установлена высокая частота гипоэ-строгенного гормонального фенотипа и овариальных дисфункций [4].

Влияние выраженного СГС на возникновение и неблагоприятное течение суставной патологии - факт хорошо известный [7], однако, следует отметить, что именно у женщин с СГС, в отличие от мужчин, выявлена достоверная положительная связь между случаями продольного плоскостопия и болевого синдрома в коленных суставах [2].

Заключение. Таким образом, пациенты с выраженным синдромом СГС имеют ряд особенностей мор-фофенотипа (низкие масса тела, индексы Кетле, Варги, соотношение окружность запястья/длина II пальца), большое количество скелетных дисплазий и характеризуются высоким уровнем БОБ-Ь в сыворотке крови, более экспрессированным у женщин.

Выраженность диспластических проявлений часто определяет тяжесть клинической картины СГС, сустав-

*Г.

о

Рн

3

э

я

и

35 п 30 25 20 15 10

Рис. Содержание FGF-b у больных с различной степенью СГС в зависимости от пола.

* - р<0,05 в сравнении с мужчинами с выраженным СГС, женщинами с легким СГС, а также с мужчинами и женщинами контрольной группы (критерий Ньюмена-Кейсла).

Мужчины

Женщины

Выраженный

ГТС

Легкий

СТС

Контроль

ных поражений и индивидуальный прогноз. Для объективизации значимости клинического полиморфизма ДСТ необходимо учитывать ряд патогенетических аспектов этого состояния, одним из которых является избыточный синтез БОБ-Ь, что, несомненно, будет способствовать расширению представлений о механизмах развития недифференцированной ДСТ и увеличению возможностей дифференциального диагноза.

Список использованной литературы:

1. Беленький, А.Г. Гипермобильность суставов: половые различия в роли продольного плоскостопия в генезе артралгий коленных суставов / А.Г. Беленький // Научно-практическая ревматология.

- 2002.- № 4. - С. 77.

2. Беленький, А.Г. Синдром гипермобильности суставов:

номенклатура, клинические проявления и лечение / А.Г. Беленький // Consilium medicum. - 2001. - Т. 9, № 3. - С. 421-424.

3. Бельгов, А.Ю. Соединительнотканные дисплазии сердечнососудистой системы / А.Ю. Бельгов. - СПб., 2003. - 47 с.

4. Перекальская, М.А. Нейроэндокринная дисфункция у женщин с системной дисплазией соединительной ткани / М.А. Перекальская, Л.И. Макарова, Г.Н. Верещагина // Клин. мед. - 2002. - № 4. - С. 48-51.

5. Руководство по гистологии / Под ред. Р.К. Данилова, В.Л. Быкова, И.А. Одинцова. - СПб., 2001. - Т 1. - С. 252-255.

6. Смольнова, Т.Ю. Взаимосвязь выпадения половых органов у женщин с синдромом гипермобильности суставов при дисплазии соединительной ткани / Т.Ю. Смольнова, С.В. Савельев, В.Л. Гришин, Н.И. Яковлева // Тер. архив. - 2004. - № 11. - С. 83-88.

7. Спивак, Е.М. Синдром гипермобильности суставов у детей и подростков / Е.М. Спивак. - Ярославль, 2003. - 128 с.

8. Шиляев, Р.Р. Дисплазия соединительной ткани и ее связь с патологией внутренних органов у детей и взрослых / Р.Р. Шиляев, С.Н. Шальнова // Вопросы современной педиатрии. - 2003. - № 5.

- С. 61-67.

9. Beighton, P. Hypermobility of joints / P. Beighton, R. Grahame, H. Bird. - London, 1999. - 182 p.

10. Britto, J.A. From genotype to phenotype: the differential expression of FGF, FGFR, and TGFbeta genes characterizes human cranioskeletal development and reflects clinical presentation in FGFR syndromes / J.A. Britto, R.D. Evans, R.D. Hayward [et al.] // Plast. Reconstr. Surg.

- 2001. - Vol. 108, № 7. - P. 2026-2039.

11. Everman, D.B. Hypermobility syndrome / D.B. Everman, N.H. Robin // Pediatrics in review. - 1998. - Vol. 19, № 19. - P. 111-117.

12. Liu, Z. Coordination of chondrogenesis and osteogenesis by fibroblast growth factor 18 / Z. Liu, J. Xu, J.S. Colvin [et al.] // Genes. Dev. - 2002.

- Vol. 16, № 7. - P. 859-869.

13. Mancilla, E.E. Effects of fibroblast growth factor-2 on longitudinal bone growth / E.E. Mancilla, F. de Luca, J.A. Uyeda [et al.] // Endocrinology. - 1998. - Vol. 139, № 6. - P. 2900-2904.

14. Manninng, J. The association of obstructive defecation, lower urinary tract dysfunction and the benign joint hypermobility syndrome: a case-control study / J. Manninng, A. Korda, C. Bennegs [et al.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dtsfunct. - 2003. - Vol. 14, № 2. - P. 128132.

15. Marie, P.J.. FGF and FGFR signaling in chondrodysplasias and cra-niosynostosis / P.J. Marie, J.D. Coffin, M.M. Hurley // J. Cell. Biochem.

- 2005. - Vol. 96, № 5. - P. 888-896.

16. Prockop, D.J. Targeting gene therapy for osteogenesis imperfecta / D.J. Prockop // The New England journal of medicine. - 2004. - Vol. 15.

- P. 2302-2303.

17. Ruperin, N. Functional ability and physical and psychosocial wellbeing of hypermobile schoolchildren / N. Ruperin, C. Mulattin, M. Barlott [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2004. - Vol. 22, № 4. - P. 495-498.

18. Shum, L. The life cycle of chondrocytes in the developing skeleton / L. Shum, G. Nuckolls // Arthritis Res. - 2002. - Vol. 4, № 2. - P. 94-106.

19. Yazici, M. The relationship between echocardiographic features of mitral valve and elastic properties of aortic wall and Beighton hypermobility score in patients with mitral valve prolapse / M. Yazici, S. Ataoglu, S. Makarc [et al.] // Jpn. Heart J. - 2004. - Vol. 45, № 3. - P. 447-460.

ЭКСПРЕССИЯ ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ГИПЕРМОБИЛЬНОСТИ СУСТАВОВ НА ФОНЕ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

а.в. ягода, н.н. гладких, а.б. байбанова

Цель. Изучить особенности экспрессии основного фактора роста фибробластов (FGF-b) у пациентов с синдромом гипермобильности суставов (СГС) при недифференцированной дисплазии соединительной ткани (ДСТ).

Материал и методы. Содержание FGF-b в сыворотке крови изучено у 36 больных в возрасте от 18 до 30 лет методом ИФА.

Результаты. У больных с выраженной гипермобильностью суставов количество скелетных аномалий было выше, чем при легкой степени гипермобильности. Содержание FGF-Ь у больных с выраженным и легким СГС было достоверно более высоким, чем в контроле (24,6±3,5 рд/т1, 20,5±2,5 рд/т1 и 7,9±1,7 рд/т1, соответственно). У женщин с выраженной суставной гипермобильностью установлены максимальные значения FGF-b в сыворотке крови.

Заключение. Тяжесть клинической картины СГС у больных ДСТ определяется выраженностью диспластических проявлений. Избыточный синтез FGF-b представляет собой важный фактор объективизации клинического полиморфизма ДСТ.

ключевые слова: гипермобильность суставов, дисплазия соединительной ткани, фактор роста фибробластов.

УДК 577.95:616-006.327:616.72-002.28:616-007.17:611-018.2

EXPRESSION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR IN PATIENTS

WITH JOINTS HYPERMOBILITY SYNDROME AGAINST A

BACKGROUND OF UNDIFFERENTIATED CONNECTIVE TISSUE

DYSPLASIA

YAGoDA A.V., GLADKYKH N.N., BAiBANoVA A.B.

Aim. To investigate peculiarities of the main fibroblast growth factor (FGF-b) expression in patients with joint hypermobility syndrome (JHS) in undifferentiated connective tissue dysplasia (CTD).

Material and methods. FGF-b levels in the blood serum were detected in 36 patients aged from 18 till 30 by ELISA.

Results. Subjects with severe JHS demonstrated increased amount of skeleton anomalies in comparison with mild forms of hypermobility. FGF-b levels were reliably high in patients with severe and mild JHS against the controls (24,6±3,5 pg/ml, 20,5±2,5 pg/ml and 7,9±1,7 pg/ml, respectively). Maximal FGF-b serum concentrations occurred in females with severe forms of JHS.

Conclusion. Severity of JHS in examinees with CTD was conditioned by extent of dysplasia manifestations. Abundant FGF-b synthesis is an important factor for objectification of CTD clinical polymorphism.

key words: joints hypermobility, connective tissue dysplasia, fibroblast growth factor.