СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17-(3-ГИДРОКСИПРОПИЛ)-17-ГИДРОКСИСТЕРОИДОВ
METHOD OF PRODUCING 17-(3-HYDROXYPROPYL)-17-HYDROXYSTEROIDS

Настоящее изобретение касается способа получения 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов, промежуточных соединений способа как таковых, способа их получения и применения промежуточных соединений для получения стероидных 21,17-спиролактонов, в частности дроспиренона.
17α-(3-Гидроксипропил)-17β-гидроксистероиды формулы I
служат в качестве исходных веществ для синтеза фармакологически активных стероидных 21,17-карболактонов, таких как, например, эплеренон (9α,11α-эпокси-7α-метоксикарбонил-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон), дроспиренон (6β,7β; 15β, 16β-диметилен-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон), спиронолактон (7α-ацетилтио-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон), канренон (3-оксо-17α-прегна-4,6-диен-21,17-карболактон) и пропенон (6β,7β-метилен-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон). Синтез таких стероидных 21,17-спиролактонов проводят путем окисления соответствующих 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов
с использованием пригодных окислителей, таких как хромовая кислота (Sam и др. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528), хлорохромат пиридиния (ЕР 075189), дихромат пиридиния (Bittler и др.; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch и др. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584), бромат калия в присутствии рутениевого катализатора (ЕР 918791), или гипохлоритом щелочного или щелочноземельного металла в присутствии катализатора TEMPO (WO 2007/009821); и, необязательно, последующей катализируемой кислотой элиминации воды.
17-(3-Гидроксипропил)-17-гидроксистероиды могут быть получены путем гидрирования 17-(3-гидрокси-1-пропинил)-17-гидроксистероидов. Синтез 17-(3-гидрокси-1-пропинил)-17-гидроксистероидов проводят путем индуцируемого основанием присоединения проп-1-ин-3-ола к соответствующим 17-кетостероидам [Bittler и др.; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch и др.; J. Med. Chem. 1987, 30, 1403-1409; ЕР 075189 В1].
Недостаток применения проп-1-ин-3-ола (пропаргилового спирта) в качестве функционализированной С3 структурной единицы состоит в резко выраженном образовании побочных продуктов (в частности, 17-этинилстероидов), вызванном его неустойчивостью к основаниям.
Неустойчивость пропаргилового спирта в итоге приводит к трудностям выделения чистого продукта и к уменьшению выхода.
Вследствие этого цель настоящего изобретения состоит в разработке доступного альтернативного способа получения 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов формулы I из соответствующих 17-кетостероидов формулы III, который обеспечивает возможность получения целевых соединений с более высоким выходом и чистотой.
В соответствии с изобретением эта цель достигается с помощью способа получения 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов формулы I,
включающего следующие стадии:
а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III
3
где R может означать водород или группу
где
30
31
32
1
4
1
4
R, R, R независимо друг от друга могут означать водород, С-С-алкил или С-С-алкокси;
5
6
R может означать водород, гидроксил или вместе с R может
означать двойную связь;
6
5
7
R может означать водород, вместе с R или R может означать
7
2
двойную связь; или вместе с R может означать α или β -СН
группу;
7
1
4
1
4
R может означать водород, С-С-алкил, С-С-алкоксикарбонил,
1
4
6
С-С-тиоацил; вместе с R может означать двойную связь или α
2
или β -СН группу;
10
R может означать водород, метил или этил;
13
R может означать метил, этил;
15
16
1
4
R может означать водород, C-C-алкил или вместе с R может
2
означать -СН группу или двойную связь;
16
15
2
R может означать водород или вместе с R может означать -СН
группу или двойную связь,
в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV
где
40
41
42
1
4
1
4
R, R, R независимо друг от друга могут означать водород, C-C-алкил или С-С-алкокси;
с получением соединений общей формулы V
b) осуществление полного каталитического гидрирования алкинной
функции соединения V
и
c) удаление бензиловой защитной группы.
Пригодными основаниями для присоединения пропинолового эфира (стадия а) являются алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов. Метилаты, этилаты и трет-бутилаты щелочных металлов являются предпочтительными. Трет-бутилат калия (KOtBu) в ТГФ в качестве растворителя обладает проверенными особенно предпочтительными свойствами. Присоединение предпочтительно проводят в температурном интервале от 0°С до 50°С.
Для того чтобы полностью завершить гидрирование алкинной функции, соединения формулы V вводят в реакцию с водородом в виде раствора или суспензии в соответствии с известными методиками в присутствии катализатора на основе переходного металла [V. Jäger и Н.G. Viehe в "Methoden der organischen Chemie" [Методы органической химии] (Houben-Weyl), т. V/2a, с. 693-700]. Продукт гидрирования затем может быть дебензилирован с помощью водорода, без необходимости выделения или очистки, либо в присутствии, например, Pd на угле [Larcheveque и др., Tetrahedron; 1988, 44, 6407-6418], либо путем восстановления по Берчу [Itoh и др., Tetrahedron Lett.; 1986; 27, 5405-5408] с получением соединений формулы I.
Катализатор, используемый для гидрирования алкинной функции предпочтительно является никелем Ренея или палладием на различных веществах-носителях.
2
Каталитическое дебензилирование проводят в присутствии пригодных катализаторов гидрирования на переходных металлах, предпочтительно Pd на угле или Pd(OH) на угле. Особенно пригодными растворителями для этой стадии являются протоносодержащие растворители, такие как, например, этанол.
3
Альтернативно дебензилированию при гидрировании удаление бензильной группы также может быть проведено с помощью восстановления по Берчу. Для этого продукт гидрирования вводят в реакцию в смеси инертных растворителей с щелочными металлами (литий, натрий, калий) или щелочноземельными металлами (кальций). Предпочтительно используемым растворителем является смесь жидкого NН или первичного амина и эфирного растворителя (тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диглим и т.д.). В качестве восстановителя является предпочтительным литий или натрий.
3
В соответствии с изобретением восстановление по Берчу особенно предпочтительно проводят литием в смеси растворителей - жидком NН и диметоксиэтане.
Выход соединений формулы I при восстановлении по Берчу сопоставим с таковым при каталитическом дебензилировании.
Кроме того, настоящее изобретение также касается соединений формулы V в качестве промежуточных соединений и способа их получения, а именно способа получения соединений формулы V
включающего следующие стадии:
а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III
3
где R может означать водород или группу
где
30
31
32
1
4
1
4
R, R, R независимо друг от друга могут означать водород, C-C-алкил или С-С-алкокси;
5
6
R может означать водород, гидроксил или вместе с R может
означать двойную связь;
6
5
7
R может означать водород, вместе с R или R может означать
7
2
двойную связь; или вместе с R может означать α или β -CH
группу;
7
1
4
1
4
R может означать водород, С-С-алкил, С-С-алкоксикарбонил,
1
4
6
С-С-тиоацил; вместе с R может означать двойную связь или α
2
или β-СН группу;
10
R может означать водород, метил или этил;
13
R может означать метил, этил;
15
16
1
4
R может означать водород, С-С-алкил или вместе с R может
2
означать -CH группу или двойную связь;
16
15
2
R может означать водород или вместе с R может означать -СН
группу или двойную связь,
в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV
где
40
41
42
1
4
1
4
R, R, R независимо друг от друга могут означать водород, C-C-алкил или С-С-алкокси.
В соответствии с настоящим изобретением способ, в котором 17-кетостероиды формулы III вводят в реакцию с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV,
где
40
41
42
R, R, R независимо друг от друга означают водород,
а именно с бензиловым эфиром проп-1-ин-3-ола IVa
является предпочтительным.
Способ в соответствии с изобретением получения соединений формулы I, в котором используют соединения формулы III,
где
5
R означает водород или гидроксил;
6
7
2
R означает водород или вместе с R означает α или β-CH группу;
7
2
R означает водород или α или β-CH группу;
10
R означает водород, метил или этил;
13
R означает метил, этил;
15
16
1
4
2
R означает водород, С-С-алкил или вместе с R означает -CH группу;
16
15
2
R означает водород или вместе с R означает -СН группу,
является особенно пригодным и поэтому предпочтителен.
Особенно предпочтительным способом в соответствии с настоящим изобретением является способ получения соединений Ia,
в котором на стадии а) соединение IIIa
вводят в реакцию с получением Va
и далее проводят реакции на стадиях b) и с).
Наиболее предпочтительным способом в соответствии с настоящим изобретением является способ получения соединений Iа,
в котором на стадии а) соединение IIIa
вводят в реакцию в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IVa
с получением соединения Vb
и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Ia.
Таблица 1
Сравнение выходов продуктов способа в соответствии с изобретением и способов известного уровня техники
Способ/реагент на стадии а)
Выход (% от теории)
IIIa→Vb
Vb→Iа
Общий (IIIa→Ia)
способ в соответствии с изобретением/ IVa
92
99
91
ЕР75189/проп-1-ин-3-ол
75*
99
74
*17α-(3-гидроксил-1-пропинильное) производное
Соединение la получается высокочистым с общим выходом 91% от теории, и его можно ввести в последующую реакцию без дополнительной очистки в соответствии с известными методиками с получением соединения IIа (дроспиренон) [ЕР 075189 В1, ЕР 918791 В1, WO 2007/009821].
Ссылка прямо здесь дается на пример Н на с.5, I. 25-32 в ЕР 075189 В1; примеры на с.5, I. 56-58 - с.6, I. 1-22 в ЕР 0918791 В1 и примеры на с. 12-15 и все содержание раскрытия в WO 2007/009821. Способы осуществления реакции соединения Ib с получением дроспиренона (соединение IIа), описанные в данных документах, входят в содержание раскрытия настоящей заявки на патент.
Путем применения промежуточных соединений Va или Vb для получения дроспиренона общий выход дроспиренона увеличивается по меньшей мере на 15%. Высокая чистота промежуточного соединения Ia, полученного в способе в соответствии с изобретением, приводит к дополнительным преимуществам способа (отсутствие необходимости выделения промежуточного соединения).
Способы получения
Общая методика 1 (ОМ1): Синтез соединений формулы V
606.1 ммоль алкоголята щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно трет-бутилата калия, растворяют в 120 мл тетрагидрофурана. В полученную смесь при температуре от -20 до 50°С, предпочтительно от 0 до 5°С, дозируют раствор или суспензию 121.2 ммоль соединения формулы I или II и 133.3 ммоль пропинолового эфира формулы III в 520 мл тетрагидрофурана. После завершения реакции реакционную смесь обрабатывают 280 мл воды и затем доводят до нейтральной реакции путем добавления кислоты, предпочтительно уксусной кислоты. Водную фазу отделяют и отбрасывают.
Сырые продукты, полученные после упаривания тетрагидрофурана, перекристаллизовывают из пригодного растворителя и сушат.
Пример 1
6β, 7β; 15β, 16β-Диметилен-17α-(3-
бензилоксипропинил)андростан-3β, 5β, 17β-триол (Vb):
В соответствии с ОМ1 100 г (0.303 моль) 3β, 5β-дигидрокси-6β, 7β; 15β, 16β-диметиленандростан-17-она вводили в реакцию с 48.7 г (0.333 моль) бензилового эфира проп-1-ин-3-ола.
Сырой продукт перекристаллизовывали из 700 мл толуола. Было получено 133 г (0.279 моль) 6β, 7β; 15β, 16β-диметилен-17α-(3-бензилоксипропинил)андростан-3β, 5β, 17β-триола=92% от теории.
D
3
20
[α] =-70.1° (СНСl, 12.15 мг в 1 мл раствора, Т=20°С, d=100 мм).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, СОСl):δ=0.37-0.42(1H-m, Н-30 экзо*), 0.63 (1Н, td, J=9.0 Гц и 5.1 Гц, Н-31 эндо), 0.78 (1Н, q, J=5.1 Гц, Н-31 эндо), 0.82-0.88 (1Н, m, Н-6), 0.85 (3Н, s, Н-19), 0.91 (3Н, s, Н-18), 1.13 (1Н, tt, J=8.4 Гц и 4.3 Гц, Н-7), 1.15-1.27 (4Н, m, Н-30 экзо, Н-1, Н-9, Н-11), 1.39-1.44 (1Н, m, Н-2α), 1.46-1.54 (3Н, m, Н-11, Н-12β, Н-15), 1.57 (1Н, dt, J=13.6 Гц и 2.9 Гц, Н-2β), 1.66-1.74 (3Н, m, Н-12α, Н-16, Н-8), 1.84 (1Н, td, J=14.5 Гц и 2.9 Гц, Н-1β), 1.96-2.01 (1Н, m, Н-4β), 2.04 (1Н, dd, J=12.1 Гц и 3.7 Гц, Н-1), 2.23 (1Н, dd, J=15.0 Гц и 3.3 Гц, Н-4α), 2.15-2.35, 2.55-2.70, 3.25-3.50 (3Н, сильно уширенный, 3 раза ОН), 4.03 (1Н, s, br., H-3), 4.30 (2H, s, H-22), 4.64 (2H, s, H-23), 7.29-7.38 (5H, m, H-25, Н-26, Н-27, Н-28, Н-29)
13
3
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
С-ЯМР (400 МГц, CDCl):δ=8.97 (CH, C-30), 11.69 (CH, C-31), 15.20 (CH, С-7), 16.67 (CH, C-15), 18.26 (СН, С-18), 19.04 (СН, С-19), 21.79 (CH, C-11), 25.34 (CH, C-6), 26.81 (CH, C-1), 27.06 (CH, C-16), 27.69 (CH, C-2), 34.20 (CH, C-8), 38.62 (CH, C-12), 40.42 (С, С-10), 42.65 (С, С-13), 43.04 (CH, С-4), 44.59 (CH, С-9), 52.88 (CH, C-14), 57.63 (CH, С-22), 67.09 (CH, C-3), 71.59 (CH, С-23), 74.84 (С, С-5), 79.80 (С, С-17), 82.06 (С, С-21), 88.99 (С, С-20), 127.93 (CH, С-27), 128.06 (CH, С-26, С-28), 128.44 (CH, С-25, С-29), 137.40 (С, С-24)
4
2
2
2
4
10
10
10
9
2
2
11
16
7
7
+
+
+
+
+
МС (Cl): m/e=476 (M+NH-HO), 459 (М+Н-HO), 441 (459-HO), 348 (M+NH-СНO), 331 (476-СНO), 313 (331-НO), 295 (313-НO), 164 (CHO), 91 (СН )
ИК:ϑ=3390 (O-Н, валентные колебания спиртов), 3088, 3018 (С-Н, валентные колебания ароматического и олефинового углеводородов), 2937, 2867 (С-Н, валентные колебания алифатического углеводорода), 2225 (С/С, валентные колебания алкина), 1052 (С-O, валентные колебания спиртов), 739 (=С-Н, деформационные колебания ароматического или олефинового углеводорода)
Пример 2
15β, 16β-Метилен-17α-(3-бензилоксипропинил)андрост-6-ен-3β, 5β, 17β-триол:
В соответствии с ОМ1 100 г (0.317 моль) 3β, 5β-дигидрокси-15β, 16β-метилен-андрост-6-ен-17-она вводили в реакцию с 50.9 г (0,349 моль) бензилового эфира проп-1-ин-3-ола.
Сырой продукт перекристаллизовывали из 700 мл толуола. Было получено 134.5 г (0.291 моль) 15β, 16β-метилен-17α-(3-бензилоксипропинил)андрост-6-ен-5β, 17β-диола=92% от теории.
D
3
20
[a] =-120.3° (СНСl, 12.15 мг в 1 мл раствора, Т=20°С, d=100 мм).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl):δ=0.35-0.42 (1Н, m, Н-30 экзо), 0.95 (3Н, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 1.14 (1H, ddd J=6.8 Гц, 3.7 Гц и 3.5 Гц, Н-30 эндо*), 1.28-1.35 (1H, m, H-11β), 1.38-1.42 (1H, m, H-15), 1.45-1.51 (2Н, m, H-1β, H-2), 1.50 -1.60 (3H, m, H-12β, H-11α, H-9), 1.60-1.65 (1H, m, H-2), 1.67-1.73 (2Н, m, H-16, H-12α), 1.83-1.89 (1H, m, H-1α), 1.88-1.97 (3Н, m, оба Н-4, Н-14), 2.15-2.19 (1H, m, Н-8), 2.25-2.40, 2.90-3.10, 3.05-3.25 (3Н, сильно уширенный, 3 раза ОН), 4.04-4.07 (1H, m, H-3), 4.28 (2Н, s, H-22), 4.62 (2Н, s, H-23), 5.49 (1 H, dd J=10.0 Гц и 2.8 Гц, Н-6), 5.68 (1H, dd J=10.0 Гц и 1.8 Гц, Н-7), 7.29-7.36 (5Н, m, Н-25, Н-26, Н-27, Н-28, Н-29)
13
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
С-ЯМР (400 МГц, CDCl):δ=8.90 (СН, С-30), 16.25 (СН, С-15), 18.05 (СН, С-19), 18.28 (СН, С-18), 21.12 (СН, С-11), 24.73 (СН, С-1), 27.31 (СН, С-16), 27.89 (СН, С-2), 36.53 (СН, С-8), 38.77 (СН, С-12), 39.12 (С, С-10), 40.68 (СН, С-4), 42.86 (С, С-13), 43.99 (СН, С-9), 51.27 (СН, С-14), 57.59 (CH, C-22), 67.31 (СН, С-3), 71.56 (СН, С-23), 75.93 (С, С-5), 79.71 (С, С-17), 82.13 (С, С-21), 88.88 (С, С-20), 127.93 (СН, С-27), 128.02 (СН, С-7), 128.05 (СН, С-26, С-28), 128.44 (СН, С-25, С-29), 134.52 (СН, С-6), 137.35 (С, С-24)
4
2
2
10
10
10
9
2
2
17
24
11
16
7
7
+
+
+
+
+
МС (Cl): m/e=480 (M+NH), 462 (480-HO), 445 (M+H), 427 (445-НО), 334 (480-СНО), 317 (462-СНО), 299 (317-HO), 281 (299-HO), 244 (СНO), 164 (CHO), 91 (СН )
-1
-1
-1
-1
ИК:ϑ=3480, 3425 см (O-Н); 3119, 3025 см (С-Н, валентные колебания ароматического и олефинового углеводородов); 2950 см (С-Н, валентные колебания алифатического углеводорода); 2225 см (С/С, валентные колебания алкина);
-1
1055 см (С-O, валентные колебания спиртов).
Общая методика 2 (ОМ2): Гидрирование и восстановление по Берчу соединений формулы V до соединений формулы I
3
277 ммоль соединения формулы V растворяют в 924 мл диметоксиэтана и обрабатывают 1.7 мас.% Pd/C (10%). Смесь сначала вводят в реакцию с водородом при 20°С и давлении 3 бар. После завершения абсорбции водорода реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают до окончания абсорбции газа. Катализатор удаляют с помощью фильтрования. Фильтрат дозируют при -40°С в раствор, приготовленный из 396 мл диметоксиэтана, 699 мл NН и, по меньшей мере, 1664 ммоль лития. Затем добавляют порциями 406 мл метанола. После нагревания реакционной смеси до 20°С последнюю добавляют к раствору 76 мл уксусной кислоты в 1320 мл воды и смесь нейтрализуют путем добавления дополнительной уксусной кислоты и затем освобождают от диметоксиэтана и метанола путем перегонки в вакууме. Осажденное твердое вещество отделяют, промывают водой и сушат при 50°С.
Общая методика 3 (ОМ3): Гидрирование и дебензилирование при гидрировании соединений формулы V до соединений формулы I
2
Фильтрат, приготовленный в соответствии с ОМ2, полностью освобождают от растворителя путем перегонки. Остаток, полученный при перегонке, помещают в 660 мл этанола и добавляют 2 мас.% Pd(OH)/С (15-20%). Смесь вводят в реакцию с водородом при 20°С и давлении 3 бар. После завершения абсорбции водорода катализатор отделяют с помощью фильтрования. После добавления 660 мл воды этанол удаляют путем перегонки. Осажденное твердое вещество отделяют, промывают водой и сушат при 50°С.
Пример 3
6β, 7β; 15β, 16β-Диметилен-17α-(3-гидроксипропил)андростан-3β, 5β, 17β-триол (Ia):
100 г (0.210 моль) 6β, 7β; 15β, 16β-диметилен-17α-(3- бензилоксипропинил)андростан-3β, 5β, 17β-триола вводили в реакцию в соответствии с ОМ2 или ОМ3. Было получено 81.1 г (0.208 моль) 6β, 7β; 15β, 16β-диметилен-17α-(3-гидроксипропил)андростан-3β, 5β, 17β-триола=99% от теории.
+
+
2
2
2
2
МС (Cl): m/e=389 (М-Н), 373 (М+Н-HO), 355 (373-HO), 337 (355-НО), 319 (337-HO).