СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ ПО HER2 ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТАГОНИСТОВ СВЯЗЫВАНИЯ ОСИ PD-1 АНТИТЕЛ ПРОТИВ HER2

1. Способ лечения или замедления прогрессирования злокачественной опухоли у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества антагониста связывания оси PD-1 человека и антитела против HER2.
2. Способ по п.1, в котором антагонист связывания оси PD-1 выбран из группы, состоящей из антагониста связывания PD-1, антагониста связывания PD-L1 и антагониста связывания PD-L2.
3. Способ по п.2, в котором антагонист связывания оси PD-1 представляет собой антагонист связывания PD-1.
4. Способ по п.3, в котором антагонист связывания PD-1 ингибирует связывание PD-1 с его партнерами по связыванию лиганда.
5. Способ по п.4, в котором антагонист связывания PD-1 ингибирует связывание PD-1 с PD-L1.
6. Способ по п.4, в котором антагонист связывания PD-1 ингибирует связывание PD-1 с PD-L2.
7. Способ по п.4, в котором антагонист связывания PD-1 ингибирует связывание с PD-1 как с PD-L1, так и с PD-L2.
8. Способ по п.4, в котором антагонист связывания PD-1 представляет собой антитело.
9. Способ по п.4, в котором антагонист связывания PD-1 выбран из группы, состоящей из MDX-1106 (ниволумаб), MK-3475 (ламбролизумаб), CT-011 (пидилизумаб) и AMP-224.
10. Способ по п.2, в котором антагонист связывания оси PD-1 представляет собой антагонист связывания PD-L1.
11. Способ по п.10, в котором антагонист связывания PD-L1 ингибирует связывание PD-L1 с PD-1.
12. Способ по п.10, в котором антагонист связывания PD-L1 ингибирует связывание PD-L1 с B7-1.
13. Способ по п.10, в котором антагонист связывания PD-L1 ингибирует связывание PD-L1 как с PD-1, так и с B7-1.
14. Способ по любому из пп.11-13, в котором антагонист связывания PD-L1 представляет собой антитело.
15. Способ по п.10, в котором антагонист связывания PD-L1 выбран из группы, состоящей из: YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105 и MEDI4736.
16. Способ по п.14, в котором антитело содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность HVR-H1 SEQ ID NO: 19, последовательность HVR-H2 SEQ ID NO: 20 и последовательность HVR-H3 SEQ ID NO: 21; и легкую цепь, содержащую последовательность HVR-L1 SEQ ID NO: 22, последовательность HVR-L2 SEQ ID NO: 23 и последовательность HVR-L3 SEQ ID NO: 24.
17. Способ по п.14, в котором антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25 или 26, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
18. Способ по п.2, в котором антагонист связывания оси PD-1 представляет собой антагонист связывания PD-L2.
19. Способ по п.18, в котором антагонист связывания PD-L2 представляет собой антитело.
20. Способ по п.18, в котором антагонист связывания PD-L2 представляет собой иммуноадгезин.
21. Способ по п.1, в котором антитело против HER2 представляет собой трастузумаб или пертузумаб.
22. Способ по п.1, в котором антитело против HER2 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность HVR-H1 SEQ ID NO: 38, последовательность HVR-H2 SEQ ID NO: 50 и последовательность HVR-H3 SEQ ID NO: 40; и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность HVR-L1 SEQ ID NO: 41, последовательность HVR-L2 SEQ ID NO: 42 и последовательность HVR-L3 SEQ ID NO: 43.
23. Способ по п.1, в котором антитело против HER2 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35.
24. Способ по п.1, в котором антитело против HER2 представляет собой полиспецифическое антитело.
25. Способ по п.1, в котором антитело против HER2 представляет собой биспецифическое антитело.
26. Способ по п.25, в котором биспецифическое антитело содержит первый антигенсвязывающий домен, который связывается с HER2, и второй антигенсвязывающий домен, который связывается с CD3.
H
L
H
L
27. Способ по п.26, в котором первый антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи (VHER2) и вариабельную область легкой цепи (VHER2), и второй антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи (VCD3) и вариабельную область легкой цепи (VCD3).
H
L
28. Способ по п.27, в котором первый антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи (VHER2), содержащую последовательность HVR-H1 SEQ ID NO: 38, последовательность HVR-H2 SEQ ID NO: 50 и последовательность HVR-H3 SEQ ID NO: 40; и/или вариабельную область легкой цепи (VHER2), содержащую последовательность HVR-L1 SEQ ID NO: 41, последовательность HVR-L2 SEQ ID NO: 42 и последовательность HVR-L3 SEQ ID NO: 43.
H
L
29. Способ по п.28, в котором вариабельная область тяжелой цепи (VHER2) содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34 и/или вариабельная область легкой цепи (VHER2) содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35.
30. Способ по п.26, в котором второй антигенсвязывающий домен связывается с полипептидом CD3 человека.
31. Способ по п.30, в котором полипептид CD3 представляет собой полипептид CD3ε человека или полипептид CD3γ человека.
32. Способ по п.31, в котором второй антигенсвязывающий домен связывается с полипептидом CD3ε человека или полипептидом CD3γ человека в нативном T-клеточном рецепторном (TCR) комплексе в ассоциации с другими субъединицами TCR.
33. Способ по п.25, в котором биспецифическое антитело представляет собой одноцепочечное биспецифическое антитело, содержащее первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен.
H
L
H
L
H
L
H
L
H
L
L
H
H
L
L
H
L
H
H
L
L
H
H
L
34. Способ по п.33, в котором одноцепочечное биспецифическое антитело содержит вариабельные области, расположенные в порядке от N-конца к C-концу, выбранные из группы, состоящей из (1) VHER2-VHER2-VCD3-VCD3, (2) VCD3-VCD3-VHER2-VHER2, (3) VCD3-VCD3-VHER2-VHER2, (4) VHER2-VHER2-VCD3-VCD3, (5) VHER2-VHER2-VCD3-VCD3 или (6) VCD3-VCD3-VHER2-VHER2.
1
1
1
2
2
2
35. Способ по п.25, в котором (a) первый антигенсвязывающий домен содержит один или несколько константных доменов тяжелой цепи, где один или несколько константных доменов тяжелой цепи выбраны из первого домена CH1 (CH1), первого домена CH2 (CH2), первого домена CH3 (CH3); и (b) второй антигенсвязывающий домен содержит один или несколько константных доменов тяжелой цепи, где один или несколько константных доменов тяжелой цепи выбраны из второго домена CH1 (CH1), второго домена CH2 (CH2) и второго домена CH3 (CH3).
36. Способ по п.35, в котором по меньшей мере один из одного или нескольких константных доменов тяжелой цепи первого антигенсвязывающего домена спарен с другим константным доменом тяжелой цепи второго антигенсвязывающего домена.
1
2
1
2
37. Способ по п.36, в котором каждый из доменов CH3 и CH3 содержит выступ или полость, и в котором выступ или полость в домене CH3 размещается в полости или выступе, соответственно, домена CH3.
1
2
38. Способ по п.37, в котором домены CH3 и CH3 сближаются на поверхности контакта между указанными выступом и полостью.
1
2
1
2
39. Способ по любому из пп.35-38, в котором каждый из доменов CH2 и CH2 содержит выступ или полость, и в котором выступ или полость в домене CH2 размещаются в полости или выступе, соответственно, домена CH2.
1
2
40. Способ по п.39, в котором домены CH2 и CH2 сближаются на поверхности контакта между указанными выступом и полостью.
41. Способ по п.1, в котором антитело против HER2 содержит мутацию, обеспечивающую участок агликозилирования.
42. Способ по п.41, в котором мутация, обеспечивающая участок агликозилирования, представляет собой мутацию с заменой.
43. Способ по п.42, в котором мутация с заменой представляет собой мутацию аминокислотного остатка N297, L234, L235 и/или D265 (нумерация EU).
44. Способ по п.43, в котором мутация с заменой выбрана из группы, состоящей из N297G, N297A, L234A, L235A и D265A.
45. Способ по п.43, в котором мутация с заменой представляет собой мутацию D265A и мутацию N297G.
46. Способ по п.41, в котором мутация, обеспечивающая участок агликозилирования, снижает эффекторную функцию антитела против HER2.
47. Способ по п.1, в котором злокачественная опухоль представляет собой положительную по HER2 злокачественную опухоль.
48. Способ по п.47, в котором злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак яичника, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак толстого кишечника, рак почки, рак пищевода или рак предстательной железы.
49. Способ по п.1, в котором индивидуум имеет злокачественную опухоль или у него диагностирована злокачественная опухоль.
50. Способ по п.49, в котором злокачественные клетки у индивидуума экспрессируют PD-L1.
51. Способ по п.49, в котором индивидуум имеет злокачественную опухоль, которая является резистентной к терапии, направленной на HER2.
52. Способ по п.49, в котором индивидуум является рефрактерным к терапии, направленной на HER2.
53. Способ по п.51 или 52, в котором терапия, направленная на HER2, представляет собой лечение антителом против HER2 или ингибитором каскада HER2.
54. Способ по п.53, в котором терапия, направленная на HER2, представляет собой лечение трастузумабом, пертузумабом, адо-трастузумабом эмтансином или лапатинибом.
55. Способ по п.1, в котором лечение приводит к длительному ответу у индивидуума после прекращения лечения.
56. Способ по п.1, в котором антитело против HER2 вводят до антагониста связывания оси PD-1, одновременно с антагонистом связывания оси PD-1 или после антагониста связывания оси PD-1.
57. Способ усиления иммунной функции у индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, включающий введение эффективного количества антагониста связывания оси PD-1 и антитела против HER2.
58. Способ по п.57, в котором CD8 T-клетки у индивидуума имеют усиленные примирование, активацию, пролиферацию и/или цитолитическую активность относительно этих показателей до введения антагониста связывания оси PD-1 и антитела против HER2.
59. Способ по п.57, в котором количество CD8 T-клеток повышается относительно их количества до введения комбинации.
60. Способ по п.59, в котором CD8 T-клетка представляет собой антигенспецифическую CD8 T-клетку.
61. Способ по п.57, в котором функция Treg снижается относительно их функции до введения комбинации.
62. Способ по п.57, в котором истощение T-клеток снижается относительно их истощения до введения комбинации.
63. Способ по п.57, в котором антагонист связывания оси PD-1 выбран из группы, состоящей из антагониста связывания PD-1, антагониста связывания PD-L1 и антагониста связывания PD-L2.
64. Способ по п.63, в котором антагонист связывания оси PD-1 представляет собой антагонист связывания PD-1.
65. Способ по п.64, в котором антагонист связывания PD-1 ингибирует связывание PD-1 с его партнерами по связыванию лиганда.
66. Способ по п.65, в котором антагонист связывания PD-1 ингибирует связывание PD-1 с PD-L1.
67. Способ по п.65, в котором антагонист связывания PD-1 ингибирует связывание PD-1 с PD-L2.
68. Способ по п.65, в котором антагонист связывания PD-1 ингибирует связывание PD-1 как с PD-L1, так и с PD-L2.
69. Способ по п.65, в котором антагонист связывания PD-1 представляет собой антитело.
70. Способ по п.65, в котором антагонист связывания PD-1 выбран из группы, состоящей из MDX-1106 (ниволумаб), MK-3475 (ламбролизумаб), CT-011 (пидилизумаб) и AMP-224.
71. Способ по п.63, в котором антагонист связывания оси PD-1 представляет собой антагонист связывания PD-L1.
72. Способ по п.71, в котором антагонист связывания PD-L1 ингибирует связывание PD-L1 с PD-1.
73. Способ по п.71, в котором антагонист связывания PD-L1 ингибирует связывание PD-L1 с B7-1.
74. Способ по п.71, в котором антагонист связывания PD-L1 ингибирует связывание PD-L1 как с PD-1, так и с B7-1.
75. Способ по любому из п.п.71-74, в котором антагонист связывания PD-L1 представляет собой антитело.
76. Способ по п.71, в котором антагонист связывания PD-L1 выбран из группы, состоящей из: YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105 и MEDI4736.
77. Способ по п.75, в котором антитело содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность HVR-H1 SEQ ID NO: 19, последовательность HVR-H2 SEQ ID NO: 20 и последовательность HVR-H3 SEQ ID NO: 21; и легкую цепь, содержащую последовательность HVR-L1 SEQ ID NO: 22, последовательность HVR-L2 SEQ ID NO: 23 и последовательность HVR-L3 SEQ ID NO: 24.
78. Способ по п.75, в котором антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25 или 26, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
79. Способ по п.63, в котором антагонист связывания оси PD-1 представляет собой антагонист связывания PD-L2.
80. Способ по п.79, в котором антагонист связывания PD-L2 представляет собой антитело.
81. Способ по п.79, в котором антагонист связывания PD-L2 представляет собой иммуноадгезин.
82. Способ по п.57, в котором антитело против HER2 представляет собой трастузумаб или пертузумаб.
83. Способ по п.57, в котором антитело против HER2 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность HVR-H1 SEQ ID NO: 38, последовательность HVR-H2 SEQ ID NO: 50, и последовательность HVR-H3 SEQ ID NO: 40; и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность HVR-L1 SEQ ID NO: 41, последовательность HVR-L2 SEQ ID NO: 42 и последовательность HVR-L3 SEQ ID NO: 43.
84. Способ по п.57, в котором антитело против HER2 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34, и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35.
85. Способ по п.57, в котором антитело против HER2 представляет собой полиспецифическое антитело.
86. Способ по п.57, в котором антитело против HER2 представляет собой биспецифическое антитело.
87. Способ по п.86, в котором биспецифическое антитело содержит первый антигенсвязывающий домен, который связывается с HER2, и второй антигенсвязывающий домен, который связывается с CD3.
H
L
H
L
88. Способ по п.87, в котором первый антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи (VHER2) и вариабельную область легкой цепи (VHER2), и второй антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи (VCD3) и вариабельную область легкой цепи (VCD3).
H
L
89. Способ по п.88, в котором первый антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи (VHER2), содержащую последовательность HVR-H1 SEQ ID NO: 38, последовательность HVR-H2 SEQ ID NO: 50 и последовательность HVR-H3 SEQ ID NO: 40; и/или вариабельную область легкой цепи (VHER2), содержащую последовательность HVR-L1 SEQ ID NO: 41, последовательность HVR-L2 SEQ ID NO: 42 и последовательность HVR-L3 SEQ ID NO: 43.
H
L
90. Способ по п.88, в котором вариабельная область тяжелой цепи (VHER2) содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34 и/или вариабельная область легкой цепи (VHER2) содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35.
91. Способ по п.87, в котором второй антигенсвязывающий домен связывается с полипептидом CD3 человека.
92. Способ по п.91, в котором полипептид CD3 представляет собой полипептид CD3ε человека или полипептид CD3γ человека.
93. Способ по п.91, в котором второй антигенсвязывающий домен связывается с полипептидом CD3ε человека или полипептидом CD3γ человека в нативном T-клеточном рецепторном (TCR) комплексе в ассоциации с другими субъединицами TCR.
94. Способ по п.87, в котором биспецифическое антитело представляет собой одноцепочечное биспецифическое антитело, содержащее первый антигенсвязывающий домен и второй антигенсвязывающий домен.
H
L
H
L
H
L
H
L
H
L
L
H
H
L
L
H
L
H
H
L
L
H
H
L
95. Способ по п.94, в котором одноцепочечное биспецифическое антитело содержит вариабельные области, расположенные в порядке от N-конца к C-концу, выбранные из группы, состоящей из (1) VHER2-VHER2-VCD3-VCD3, (2) VCD3-VCD3-VHER2-VHER2, (3) VCD3-VCD3-VHER2-VHER2, (4) VHER2-VHER2-VCD3-VCD3, (5) VHER2-VHER2-VCD3-VCD3 или (6) VCD3-VCD3-VHER2-VHER2.
1
1
1
2
2
2
96. Способ по п.87, в котором (a) первый антигенсвязывающий домен содержит один или несколько константных доменов тяжелой цепи, где один или несколько константных доменов тяжелой цепи выбраны из первого домена CH1 (CH1), первого домена CH2 (CH2), первого домена CH3 (CH3); и (b) второй антигенсвязывающий домен содержит один или несколько константных доменов тяжелой цепи, где один или несколько константных доменов тяжелой цепи выбраны из второго домена CH1 (CH1), второго домена CH2 (CH2) и второго домена CH3 (CH3).
97. Способ по п.96, в котором по меньшей мере один из одного или нескольких константных доменов тяжелой цепи первого антигенсвязывающего домена спарен с другим константным доменом тяжелой цепи второго антигенсвязывающего домена.
1
2
1
2
98. Способ по п.97, в котором каждый из доменов CH3 и CH3 содержит выступ или полость, и в котором выступ или полость в домене CH3 размещается в полости или выступе, соответственно, домена CH3.
1
2
99. Способ по п.98, в котором домены CH3 и CH3 сближаются на поверхности контакта между указанными выступом и полостью.
1
2
1
2
100. Способ по любому из пп.96-99, в котором каждый из доменов CH2 и CH2 содержит выступ или полость, и в котором выступ или полость в домене CH2 размещаются в полости или выступе, соответственно, домена CH2.
1
2
101. Способ по п.100, в котором домены CH2 и CH2 сближаются на поверхности контакта между указанными выступом и полостью.
102. Способ по п.57, в котором антитело против HER2 содержит мутацию, обеспечивающую участок агликозилирования.
103. Способ по п.102, в котором мутация, обеспечивающая участок агликозилирования, представляет собой мутацию с заменой.
104. Способ по п.103, в котором мутация с заменой представляет собой мутацию аминокислотного остатка N297, L234, L235 и/или D265 (нумерация EU).
105. Способ по п.104, в котором мутация с заменой выбрана из группы, состоящей из N297G, N297A, L234A, L235A и D265A.
106. Способ по п.104, в котором мутация с заменой представляет собой мутацию D265A и мутацию N297G.
107. Способ по п.102, в котором мутация, обеспечивающая участок агликозилирования, снижает эффекторную функцию антитела против HER2.
108. Способ по п.57, в котором злокачественная опухоль представляет собой положительную по HER2 злокачественную опухоль.
109. Способ по п.108, в котором злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак яичника, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак толстого кишечника, рак почки, рак пищевода или рак предстательной железы.
110. Способ по п.57, в котором злокачественные клетки у индивидуума экспрессируют PD-L1.
111. Способ по п.57, в котором индивидуум имеет злокачественную опухоль, которая является резистентной к терапии, направленной на HER2.
112. Способ по п.57, в котором индивидуум является рефрактерным к терапии, направленной на HER2.
113. Способ по п.111 или 112, в котором терапия, направленная на HER2, представляет собой лечение антителом против HER2 или ингибитором каскада HER2.
114. Способ по п.113, в котором терапия, направленная на HER2, представляет собой лечение трастузумабом, пертузумабом, адо-трастузумабом эмтансином или лапатинибом.
115. Способ по п.1, в котором антагонист связывания оси PD-1 и/или антитело против HER2 вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, местным путем, перорально, чрескожоным путем, внутрибрюшинно, внутриглазничным путем, посредством имплантации, посредством ингаляции, интратекально, внутрижелудочковым путем или интраназально.
116. Способ по п.1, дополнительно включающий введение химиотерапевтического средства для лечения или замедления прогрессирования злокачественной опухоли.
117. Применение антагониста связывания оси PD-1 человека для производства лекарственного средства для лечения или замедления прогрессирования злокачественной опухоли у индивидуума, где лекарственное средство содержит антагонист связывания оси PD-1 человека и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, и где лечение включает введение лекарственного средства в комбинации с композицией, содержащей антитело против HER2 и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
118. Применение антитела против HER2 для производства лекарственного средства для лечения или замедления прогрессирования злокачественной опухоли у индивидуума, где лекарственное средство содержит антитело против HER2 и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, и где лечение включает введение лекарственного средства в комбинации с композицией, содержащей антагонист связывания оси PD-1 человека и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
119. Композиция, содержащая антагонист связывания оси PD-1 человека и необязательный фармацевтически приемлемый носитель для применения для лечения или замедления прогрессирования злокачественной опухоли у индивидуума, где лечение включает введение указанной композиции в комбинации со второй композицией, где вторая композиция содержит антитело против HER2 и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
120. Композиция, содержащая антитело против HER2 и необязательный фармацевтически приемлемый носитель для применения для лечения или замедления прогрессирования злокачественной опухоли у индивидуума, где лечение включает введение указанной композиции в комбинации со второй композицией, где вторая композиция содержит антагонист связывания оси PD-1 человека и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
121. Набор, содержащий лекарственное средство, содержащее антагонист связывания оси PD-1 и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по введению лекарственного средства в комбинации с композицией, содержащей антитело против HER2 и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, для лечения или замедления прогрессирования злокачественной опухоли у индивидуума.
122. Набор, содержащий первое лекарственное средство, содержащее антагонист связывания оси PD-1 и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, и второе лекарственное средство, содержащее антитело против HER2 и необязательный фармацевтически приемлемый носитель.
123. Набор по п.122, в котором набор дополнительно содержит вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по введению первого лекарственного средства и второго лекарственного средства для лечения или замедления прогрессирования злокачественной опухоли у индивидуума.
124. Набор, содержащий лекарственное средство, содержащее антитело против HER2 и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, и вкладыш в упаковку, содержащий инструкции по введению лекарственного средства в комбинации с композицией, содержащей антагонист связывания оси PD-1 и необязательный фармацевтически приемлемый носитель, для лечения или замедления прогрессирования злокачественной опухоли у индивидуума.