СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АРИЛ -1,5,3-ДИТИАЗЕПАНОВ
METHOD OF OBTAINING 3-ARYL-1,5,3-DITHIAZEPANES

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 3-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1):
Азот и серусодержащие гетероциклы известны как антибакториальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings M.R., Welbourn A.P., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity // Med. Chem. 1986. 29. P.2280-2284. Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde // Acta Pharma. 1995. 45. P.511. Тюкавкина Н.А., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. M.: Дрофа, 2008. с.66-67). Они перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold- und Silber-Scheidcanstalt vormals Roessler. P.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С.В., Калимуллин А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин P.P. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2160233, 2000; Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2206726, 2003).
Известен способ (В.Р.Ахметова, Г.Р.Надыргулова, С.Р.Хафизова, Т.В.Тюмкина, А.А.Яковенко, M.Ю.Антипин, Л.М.Халилов, Р.В.Кунакова, У.М.Джемилев. Взаимодействие аминофенолов с формальдегидом и сероводородом. Изв. АН. Сер. хим., 2006, №3, с.305) получения шестичленных N,S-содержащих гетероциклов, а именно N-арил-1,3,5-дитиазинанов (2) взаимодействием соответственно о-, n-аминофенолов, водного формальдегида (37%) и сероводорода при температуре 40°С по схеме:
Известный способ нетехнологичен, так как предполагает применение газообразного и чрезвычайно токсичного сероводорода, который при высокой концентрации не имеет запаха, но даже однократное его вдыхание может вызвать мгновенную смерть. Кроме того, известным способом не могут быть получены 3-арил-1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1a-i).
3
Известен способ (U.Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3-(tert-Butyl)perhydro-1,5,3-dithiazepine. J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, p.1531) получения соединений 1,5,3-дитиазепанового ряда, а именно 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (3) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этапдитиолом в присутствии BF·2НОАс при комнатной температуре за 2 ч по схеме:
Известным способом не могут быть получены 3-арил-1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1a-i).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 3-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1a-i).
Предлагается новый способ получения 3-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1a-i).
2
2
Сущность способа заключается во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламина (арил = фенил, m- и р-метилфенил, о-, m- и р-метоксифенил, о-, m- и р-нитрофенил) с 1,2-этандитиолом в присутствии катализатора CoCl, взятыми в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин : 1,2-этандитиол : CoCl=10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5 при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 60-90 минут, предпочтительно 75 минут. Выход соответствующих 3-арил-1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1a-i) составляет 67-90%. Реакция протекает по схеме:
3-Арил-1,5,3-дитиазепаны общей формулы (1a-i) образуются только лишь с участием N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламинов и 1,2-этандитиола, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других серусодержащих соединений (например, 1,3-пропандитиол, 1,4-бутандитиол) 3-арил-1,5,3-дитиазепаны (1a-i) не образуются. Без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 10%.
2
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CoCl больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1a-i). Использование катализатора CoCl менее 3 мол.% снижает выход (1a-i), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, 10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в хлороформе, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.
Существенные отличия предлагаемого способа
3
В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина в присутствии BF·2HOAc с образованием 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2). Известный способ не позволяет получать индивидуальные 3-арил-1,5,3-дитиазоканы общей формулы (1a-i).
2
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламины (арил = фенил, m- и р-метилфенил, о-, m- и р-метоксифенил, о-, m- и р-нитрофенил), реакция идет при комнатной температуре под действием каталитических количеств CoCl. В отличие от известных предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 3-арил-1,5,3-диотиазепаны общей формулы (1a-i).
Способ поясняется следующими примерами.
2
ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 1.53 г (10 ммоль) N,N-бис(метоксиметил)-N-фениламина и 0.94 г (10 ммоль) 1.2-этандитиола, 5 мл хлороформа, 0.06 г (0.5 ммоль) катализатора CoCl, перемешивают при комнатной (~20°С) температуре 75 мин, выделяют 3-фенил-1,5,3-дитиазепан (1а) с выходом 75%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.
№№ п/п
Исходный N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин
Соотношение N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин : 1,2-этандитиол : CoCl<sub>2</sub>, ммоль
Время реакции, мин
Выход (1),%
1
N,N-бис(метоксиметил)-N-фениламин
10:10:0.5
75
75
2
-<<-
10:10:0.3
75
67
3
-<<-
10:10:0.7
75
82
4
-<<-
10:10:0.5
60
70
5
-<<-
10:10:0.5
90
76
6
N,N-бис(метоксиметил)-N-м-метилфениламин
10:10:0.5
75
82
7
N,N-бис(метоксиметил)-N-п-метилфениламин
10:10:0.5
75
79
8
N,N-бис(метоксиметил)-N-о-метоксифениламин
10:10:0.5
75
80
9
N,N-бис(метоксиметил)-N-м-метоксифениламин
10:10:0.5
75
85
10
N,N-бис (метоксиметил)-N-п-метоксифениламин
10:10:0.5
75
87
11
N,N-бис(метоксиметил)-N-о-нитрофениламин
10:10:0.5
75
82
12
N,N-бис(метоксиметил)-N-м-нитрофениламин
10:10:0.5
75
90
13
N,N-бис(метоксиметил)-N-п-нитрофениламин
10:10:0.5
75
78
Все опыты проводили в хлороформе при комнатной температуре (~20°С).
3-Фенил-1,5,3-дитиазепан.
1
2
2
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 3.08 (с, 4Н, СН); 4.80 (с, 4Н, СН); 6.91-7.35 (м, 4Н, CH).
13
6,7
2,4
9,13
11
10,12
8
+
+
+
+
отн
6
5
6
5
7
7
9
12
Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 35.78 (С); 54.92 (C); 115.93 (С); 119.95 (С); 129.30 (С); 145.83 (С). Масс-спектр, m/z (I, %): 211 [М] (12), 78 [CH] (10), 91 [CHN] (15), 137 [CHNS] (100); 165 [CHNS] (95).
3-(м-Метилфенил)-1,5,3-дитиазепан (Ib).
1
13
14
6,7
2,4
13
9
11
10
12
8
+
+
+
+
+
3
2
2
отн
7
8
7
8
8
9
11
14
Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 2.38 (с, 3Н, СН); 3.10 (с, 4Н, CH); 4.81 (с, 4Н, CH); 6.79-7.23 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР C, δ, м.д.: 21.83 (С): 35.91 (С) 55.06(С); 112.29 (С); 116.69 (С); 120.93 (С); 129.08 (С); 138.90 (С); 145.95 (С). Масс-спектр, m/z (I, %): 225 [M] (12), 91 [CH] (70), 106 [CHN](100), 119 [CHN] (100); 165 [CHNS] (40). М 225.
3-(р-Метилфенил)-1,5,3-дитиазепан (Ic).
1
13
14
6,7
2,4
9,13
10,12
11
8
3
2
2
Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 2.33 (с, 3Н, СН); 3.91 (с, 4Н, CH); 4.89 (с, 4Н, CH); 6.53-6.67 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 21.77 (С); 35.83 (C) 54.95 (С); 114.76 (С); 119.43 (С); 139.04 (С); 148.74 (С).
3-(о-Метоксифенил)-1,5,3-дитиазепан (Id).
1
13
6,7
15
2,4
11
13
10
12
9
8
3
2
2
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 2.71-2.95 (м, 4Н, СН); 3.35 (с, 3Н, СН); 4.53 (с, 4Н, CH); 6.67-7.87 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 33.48 (С); 53.66 (С) 58.93 (С); 109.35 (С); 115.76 (C); 123.05 (С); 128.96 (С); 144.78 (C); 147.20(C).
3-(м-Метоксифенил)-1,5,3-дитиазепан (Ie).
1
13
6,7
15
2,4
11
12
13
9
10
8
+
+
+
+
+
+
+
2
3
2
отн
6
5
7
6
7
6
8
9
9
11
11
15
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 2.61-2.73 (м, 4Н, CH); 3.42 (с, 3Н, CH); 4.47 (с, 4Н, CH); 6.71-7.53 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР C, δ, м.д.: 33.95 (С); 52.00 (С); 60.97 (С); 109.89 (С); 112.43 (С); 119.97 (С); 124.77 (С); 144.55 (С); 147.32 (С). Масс-спектр, m/z (I, %): 241 [М] (20), 77 [CH] (70), 106 [CHO](40), 120 [CHON] (100); 135 [CHNO] (60); 180 [CHNOS] (10); 208 [CHNOS](80). М 241.
3-(п-Метоксифенил)-1,5,3-дитиазепан (If).
1
13
6,7
15
2,4
9,13
10,12
11
8
2
3
2
Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 2.64-2.81 (м, 4Н, CH); 3.51 (с, 3H, CH); 4.39 (с, 4Н, CH); 6.59-7.12 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР C, δ, м.д.: 34.28 (С); 51.93 (С); 59.99 (С); 113.33 (С); 125.07 (С); 143.98 (С); 148.98 (С).
3-(о-Нитрофенил)-1,5,3-дитиазепан (Ig).
1
13
6,7
2,4
11
15
10
12
9
8
+
+
+
+
+
2
2
отн
6
4
2
6
4
2
2
7
8
2
2
9
10
2
2
Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 2.66-2.99 (м, 4H, СН); 4.46 (с, 4Н, CH); 6.67-7.87 (м, 4Н, CH). Спектр ЯМР C, δ, м.д.: 34.51 (С); 59.65 (С); 110.55 (С); 114.71 (С); 122.45 (С); 129.01 (С); 145.92 (C); 147.20 (С). Масс-спектр, m/z (I, %): 256 [М] (20), 122 [CHNO] (70), 136 [CHNO] (40), 181 [CHNOS] (100); 210 [CHNOS] (100). М 256.
3-(м-Нитрофенил)-1,5,3-дитиазепан (Ih).
1
13
6,7
2,4
11
13
9
12
10
8
2
2
Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 2.74-2.79 (м, 4Н, СН); 4.14 (с, 4Н, СН); 7.12-7.74 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР C, δ, м.д.: 35.45 (С); 61.59 (С); 109.43 (С); 113.55 (С); 121.13 (С); 128.73 (С); 143.67 (С); 147.01 (C).
3-(р-Нитрофенил)-1,5,3-дитиазепан (Ii).
1
13
6,7
2,4
9,13
10,12
11
8
2
2
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 2.79-2.90 (м, 4Н, СН); 4.30 (с, 4Н, СН); 6.91-7.85 (м, 4H, СН). Спектр ЯМР C, δ, м.д.: 36.41 (С); 59.75 (С); 111.92 (C): 124.25 (C); 138.90 (С); 149.52 (С).