СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(4-ОКСО-2-ТИОКСО-1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-2Н-ХРОМЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИН-5-ИЛ)-2-ТИОКСОДИГИДРОПИРИМИДИН-4,6(1Н,5Н)-ДИОНА
METHOD FOR SYNTHESIS OF 5-(4-OXO-2-THIOXO-1,3;4,5-TETRAHYDRO-2H-CHROMENO[2,3-d]PYRIMIDIN-5-YL)-2-THIOXODIHYDROPYRIMIDINE-4,6(1H,5H)-DIONE

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к новому способу получения 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1H,5H)-диона формулы
которое может быть использовано в качестве полупродукта для получения лекарственных препаратов для лечения болезни Альцгеймера. Известны иные соединения аналогичного строения, применяемые в качестве лекарственных препаратов - фенотиазин, тионин, хлорпромазин, такрин [C.M.WISCHIK, P.C.EDWARDS, R.Y.K.LAI, M.ROTH, C.R.HARRINGTON. Selective inhibition of Alzheimer disease-like tau aggregation by phenothiazines. Progress in Neurobiology. - 1996. - V.93. - p.11213].
Таким образом, введение в гетероциклическую систему атомов азота, серы и ароматических заместителей увеличивает проявление высокой активности по отношению к болезни Альцгеймера.
В то же время в литературе отсутствует описание способов получения 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2H-хромено [2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1H,5H)-диона и подобных серосодержащих соединений.
Известен способ получения 5-(2-гидроксибензилиден)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1H,5H)-диона, состоящий во взаимодействии тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом в воде при температуре 95-100°C [Bing Qin Yang., Jun Lu, Min Tian. Uncatalyzed Condensation Reactions between Aromatic Aldehydes and Thiobarbituric Acid in Water. Chinese Chemical Letters. - 2003. - Vol.14, №12. - P.1239]. Однако это соединение имеет бициклическую структуру.
Данный метод не приводит к получению заявляемого соединения, имеющего трициклическую структуру.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного одностадийного метода синтеза соединения трициклической структуры - 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1H,5H)-диона.
Техническим результатом является получение 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1H,5H)-диона с выходом 88%.
Поставленный технический результат достигается в способе получения ранее неизвестного 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1H,5H)-диона формулы
заключающемся во взаимодействии тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом в среде этилового спирта при мольном соотношении реагентов 1:1 при температуре 70-80°C в течение 30 минут.
Сущностью метода является реакция получения 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодлгидропиримидин-4,6(1H,5H)-диона по реакции тиобарбитуровой кислоты с салициловым альдегидом:
Способ осуществляется следующим образом.
Смесь тиобарбитуровой кислоты и салицилового альдегида (мольное соотношение тиобарбитуровая кислота: салициловый альдегид = 1:1) в этиловом спирте нагревают при температуре 70-80°C в течение 30 минут. По окончании реакции и охлаждении до комнатной температуры выпавшую твердую фазу фильтруют, промывают водой и кристаллизуют из этанола.
Выход соединения заявляемой структуры составляет 88%.
Определено, что реакция в условиях прототипа не позволила получить соединение 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1H,5H)-дион.
1
Данная реакция проходит только в среде этилового спирта при температуре 70-80°C. Строение синтезированного соединения подтверждено ЯМР H- и ИК-спектроскопией, состав полностью соответствует элементному анализу.
Изобретение иллюстрируется следующим примером.
Пример.
1
5
6
7
10
8
9
1
2
3
4
К кипящей суспензии 4 г (27.7 ммоль) тиобарбитуровой кислоты в 40 мл этанола добавляют раствор 2.9 мл (27.7 ммоль) салицилового альдегида в 10 мл этанола и перемешивают при кипении спирта в течение 30 мин. Затем охлаждают, твердую фазу фильтруют, промывают водой и кристаллизуют из этанола. Выход 4.6 г (88%), т.пл. 152-154°C (с разл). Спектр ЯМР H, м.д.: 3.37 с (1Н, СН), 3.43 с (1Н, СН), 6.76-6.90 м, (2Н, СН, СН), 7.33-7.38 м, (1Н, СН), 8.18-8.21 д, (1Н, СН), 8.6 с (1Н, NH), 10.7 с (1Н, NH), 12.2 с (1Н, NH), 12.3 с (1Н, NH). Взято эквимолярное соотношение реагентов, поскольку уменьшение его не приводит к получению трициклической структуры, а увеличение нецелесообразно, так как приводит к нежелательному перерасходу реагентов.
Таким образом, разработан технологичный одностадийный метод синтеза 5-(4-оксо-2-тиоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2H-хромено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(1H,5H)-диона.