Нитрозодиметиламин (НДМА) - гепатотропный яд и канцероген: токсиколого-гигиенические аспекты его биологического действия (сообщение 1)

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

© ОСИПЕНКО Б.Г., ПОЛЯКОВА Л.О. -

НИТРОЗОДИМЕТИЛАМИН

Б.Г. Осипенко, Л. О. Полякова

Резюме. Нитрозодиметиламин (НДМА) широко известен как гепатотропный яд и концероген. Молекулярные механизмы этих эффектов изучены еще недостаточно, что препятствует разработке инактивации биологических свойств этого вещества. В статье представлен научный обзор по проблеме. Ключевые слова. Печень, токсиколого-гигиенические аспекты, гепатит, нитрозодиметиламин.

Интерес, проявляемый исследователями промыш-ленно развитых стран к нитрозодиметиламину, чрезвычайно высок. Это вещество, отнесенное к классу супермутагенов, является первым представителем канцерогенных нитрозаминов. Оно обладает высокой токсичностью, тератогенным и эмбриотоксическим действием. Описаны случаи смертельных отравлений НДМА у людей. Вместе с тем, НДМА широко используется в промышленности, в достаточных количествах образуется в атмосферном воздухе, в табачном дыме, при копчении продуктов питания и их термической обработке из алкиламинов и нитритов.

При столь широком контакте человека с этим веществом и его биологической агрессивности чрезвычайно важным вопросом является разработка методов активного вмешательства в биологическое действие НДМА.

Решение этого вопроса возможно лишь на основе знаний биохимических механизмов биологического действия НДМА. Однако вопрос оказался чрезвычайно сложным.

В свете сказанного авторы считают целесообразным опубликовать цикл статей, освещающих различные стороны биологического действия нитрозодиметиламина.

Физико-химические свойства НДМА. Нитрозодиметиламин, как и другие N — нитрозосоединения, сравнительно легко образуется в слабокислой среде из вторичных аминов и нитрозирующих веществ, например, нитрита натрия или окислов азота. При этом в реакцию вступает не сам нитрит, а высвобождающаяся из него азотистая кислота. Не исключено, что под влиянием ионов водорода предварительно образуется трехокись азота, которая затем и дает нитрозамин [27].

Н3С \ Н3С\

МИ +О=^О^=О —> N-N0 + НО-^О

Н3С Н3С

Нитрозодиметиламин представляет собой жидкость желтоватого цвета со специфическим запахом аминов. Структурная его формула: Н3С \ Н3С

N-N0 N+=N-0-

Н3С Н3С

Молекулярный вес НДМА равен 74,064, температура кипения 151,5-152,50С. Удельный вес составляет 1,015 .УФ — спектр поглощения раствора НДМА в эталоне Хтах 346мм и 231 нм.

Инфракрасный спектр поглощения: пары НДМА — 1489, 1412, 1310, 1994, 1016 (V, см-1), водные растворы НДМА - 1480, 1448, 1413, 1396, 1321, 1293, 1053 (V, см-1). Это вещество в любых соотношениях может смешиваться с водой, этиловым спиртом и растительным маслом. Его растворы в присутствии протонового донора показывают большие значения идеального смешивания, что связано с повышенной способностью этого соединения образовывать сильные водородные связи [6].

В водных растворах НДМА разлагается до неустойчивого монометилнитрозамина, диметиламина и нитрита. Это разложение усиливается воздействием УФ излучения. При этом вследствие обратимости реакции в растворе может вновь синтезироваться нитрозодиметиламин [8], что затрудняет решение вопроса о его дегазации.

НДМА может быть разрушен так же с помощью химической системы, включающей в себя ионы двухвалентного железа, аскорбиновую кислоту, ЭДТА и молекулярный кислород [4].

Химические свойства НДМА определяются наличием в его молекуле окисляющей нитрозо-группы. В связи с этим добавление НДМА в среду, содержащую, например, восстановленные $Н-группы (цистеин) приводит к их мягкому окислению до групп.

В лабораторных условиях в присутствии цинкового порошка и уксусной кислоты НДМА может быть восстановлен до несимметричного диметилгидразина [7].

Трансформация НДМА, по-видимому, не ограничивается кругом описанных реакций. S.GriШ, G.Prodi [15], например, полагают, что это вещество при воздействии физико-химических факторов (УФ — облучение, восстановление в кислой среде, денитрозирование, окисление) может давать большое количество реакционно активных дериватов (см. рис. 1):

Рис. 1. Трансформация НДМА при воздействии биологических и физических

факторов

Экспериментально авторами было показано образование из НДМА формальдегида, муравьиной кислоты, монометиламина, метилгидроксиламина и монометил-гидразина [15]. Несмотря на то, что возникновение некоторый из них (что не отрицают и сами авторы) может быпъ следствием методической погрешности, такое понимание процессов разрушения НДМА, на наш взгляд, представляет несомненный интерес. Это определяется тем, что в настоящее время образование тех же производных НДМА в организме связытают с его ферментативным деметилированием и не учитывают возможную роль в этом процесс реакций прямого взаимодействия НДМА с биосубстратами.

В целом, химические реакции, в которые может вступать нитрозодиметиламин, еще недостаточно изучены. Особенно это касается его поведения в многокомпонентный химических системах — таких, как атмосферный воздух, окружающий химические предприятия, их сточные воды и биологические объекты с их уникальными катализаторами. Исследование этих вопросов представляется чрезвычайно актуальным для промышленной гигиены и биологии [2].

Гигиенические аспекты. Высокая токсичность НДМА, установленная в эксперименте [7], констатация смертельных отравлений этим веществом домашних животных и людей [19] и возникновение случаев профессиональной интоксикации у рабочих, контактиру-

ющих с ним на производстве [7], уже в начале 60-х годов позволили ряду исследователей ставиты вопрос о внедрении строжайших мер соблюдения техники безопасности при работе с этим адом.

Открытие высокой канцерогенной активности НДМА для всех видов лабораторных живот-ныи, включая приматов, еще более заострило вопрос о недостаточности знания механизмов биологического действия НДМА [29].

В настоящее время, согласно заключению ВОЗ, три четверти всех опухолей у людей, являются безусловным следствием химического экзогенного воздействия [9,27], однако, учитывая образование канцерогенов в организме из их экзогенно поступающих предшественников, считают, что химическая этиология рака может быты признана в 90 % случаев. Особое место в этой проблеме отводят нитрозаминам [1].

Установлено, что не менее 72 нитрозаминов являются чрезвычайно активными канцерогенами для животнык. Их онкогенносты редко зависит от пути поступления в организм, но многие из них обладают органоспецифическим канцерогенным действием [10,11].

Среди соединений нитроза-минного рада наиболышей канцерогенной эффективностыю обладали нитрозодиметила-мин и нитрозодиэтиламин. Однако с гигиенической точки зрения особую опасносты для человека и окружающей среды представляет нитрозодиметиламин в связи с его болышей токсичностыю и широким распространением. Имеются веские основания считаты НДМА канцерогенным для человека [25].

Нитрозамины синтезируются в атмосферном воздухе, в воде водоемов, в биологических системах in vito и in vitro из вторичных аминов и нитритов [1,20,24,28].

Образование НДМА и других нитрозаминов быио выгавлено в табачном дыме, при изготовлении некоторых сортов алкоголя, при горячей обработке солений или копчении рада пищевык продуктов [3,30]. Установлено, что синтез нитрозодиметиламина интенсивно происходит в кислой среде желудка человека после принятия пищи, содержащей нитриты, вторичные или третичные амины, а также при употреблении некоторых лекарственных препаратов [13,22].

В опытах на доброволыцах установлено, что из амидопирина (100 мг) и нитритов, содержащихся в солонине, в желудке человека образовытался НДМА в количестве, соответствующем 30% дозе амидопирина [21].

В то же время эксперименталыно показано, что ведение диметиламина и NaNO2, амидопирина или ок-ситетрациклина с нитритом вызытает развитие опухолей печени у крыс [26].

При воздействии более высоких доз этих веществ в печени животнык образовытались центролобулярные некрозы, т.е. комплекс этих соединений приводил к развитию эффектов, свойственных воздействию НДМА.

Интересно, что аскорбиновая кислота препятствует образованию НДМА из вторичных аминов и нитритов в желудке с одновременным угнетением биологических эффектов, свойственных НДМА [16].

Установлено, что в среднем человек ежегодно подвергается действию 18-50 мгк канцерогенных нитраза-минов [12].

В этих условиях особую значимость приобретали углубленные исследования патогенетических основ биологического действия НДМА.

Вопрос, однако, усложняется тем, что до настоящего времени мало расшифрована не только биохимическая сущность канцерогенного действия, но и острого отравления НДМА. В связи с этим отсутствуют средства патогенетической профилактики и лечения интоксикации.

Токсиколого-гигиенические характеристики НДМА весьма примечательны, т.к. вещество высокотоксично при любык путях поступления в организм (табл. 1).

Таблица 1

I для лабораторных животных

Токсический эффект Вид животного Путь введения вещества Концентрация или доза Литературные источники

CL 100 мыши Ингаляция 4 часа 182,0 мг/м3 Barnes, Magee [7]

CL50 мыши Ингаляция 4 часа 173,0 мг/м3 -/-

CL10 мыши Ингаляция 4 часа 118,0 мг/м3 -/-

CL100 крысы Ингаляция 4 часа 313,0 мг/м3 -/-

CL50 крысы Ингаляция 4 часа 232,0 мг/м3 -/-

CL0 крысы Ингаляция 4 часа 124,0 мг/м3 -/-

CL100 собаки Ингаляция 4 часа 142,0 мг/м3 -/-

DL100 крысы п/кожно 50,0

DL100 крысы через рот 20,0 Barnes, Magee [7]

DL100 крысы в/брюш. 40,0

DL100 крысы в/венно 50,0 Mizrahi, Emmelot [23]

DL100 мыши п/кожно 24,0

DL100 кролики через рот 10-15 Barnes, Magee [7]

DL100 собаки через рот 20,0

DL100 крысы п/кожно 31,5 Heath [18]

DL100 крысы в/брюш. 29,5 -/-

DL100 крысы в/брюш. 35,9

DL100 крысы в/брюш. 26,5 Barnes, Magee [7]

DL100 крысы через рот 50,0 И.Н. Швембергер [5]

DL100 крысы через рот 40,0 Druckrey et al. [10]

DL100 крысы через рот 25,5

DL100 мыши п/кожно 15,5

DL100 мыши в/брюш. 21,0 Greenblat et al. [14]

DL100 мыши через рот 28,3

DL100 кролики п/кожно 11,3 Barnes, Magee [7]

DL100 кролики через рот 9,7 Barnes, Magee [7]

DL0 крысы п/кожно 15,0 Druckrey et al. [11]

DL0 крысы в/брюш. 15,0 Druckrey et al. [11]

DL0 крысы через рот 15,0 Druckrey et al. [11]

DL0 мыши п/кожно 8,4 Druckrey et al. [11]

Социально-гигиеническая значимость таких фактов еще недостаточно ясна. Однако, если учесть высокий процент заболеваемости раком легких у курильщиков и злокачественными опухолями у людей, потребляющих алкоголь, содержащий НДМА, а также высокую смертность от новообразований среди жителей мест с обширными разработками ископаемой селитры в Чили, то представляется обоснованным мнение, что этот вопрос должен быть предметом широких социальных и экспериментальных исследований [1].

Согласно данным, представленным в таблице, НДМА оказался высокотоксичныш соединением для всех видов лабораторных животных.

Пути поступления в организм существенно не изменяли токсическую эффективность НДМА. Так при введении вещества внутрибрюшинно, внутривенно или подкожно летальный исход у крыс и мышей достигался дозами в пределах 25-50 мг/кг. Для людей доза НДМА 20 мг/кг оказалась смертельной [19].

Из всех известных нитразаминов НДМА по токсичности немного уступает только нитрозобензилметила-мину. Остальные нитрозамины на 1-2 порядка менее токсичны, чем НДМА. Следует, однако, отметить, что параметры токсичности НДМА сильно варьируют в, казалось бы, одинаковых условиях эксперимента. Как правило, однозначные величины DL50 не удается получить в различное время года и даже у двух популяций животных одновременно. Факторами, определяющими это положение, по-видимому, являются как общее состояние животных, так и постоянно меняющееся содержание примесей в растворе НДМА. В связи с этим в каждом случае величину DL50 желательно определять заново.

При дробном введении величины смертельных доз НДМА оказывались более высокими [18]. Отмечают, что для НДМА характерна выраженная кумуляция токсического действия [7]. Добавление, например, вещества в дозах 2,5; 5,0; 10,0 мг/кг в стандартную диету крыс (соответственно величине дозы на 110; 65-95 или 34-37

сутки эксперимента) приводило животных к гибели. Р.Swann и соавт. [31], изучавшие этот вопрос в эксперименте, отметили, что снижение кумуляции эффектов, свойственных воздействию НДМА, может наблюдаться в условиях создания большого промежутка времени между введением двух доз вещества животным. Считают, однако, что полной репарации в этот промежуток времени не происходит.

Такая особенность биологического действия НДМА послужила одним из оснований для установления относительно низких предельно допустимых концентраций в воздухе производственных помещений (0,01 мг/ м3) и в воде водоемов (0,001 мг/л). Биологическая сущность влияния даже этих концентраций на человека и животных остается еще не ясной.

Таким образом, нитрозодиметиламин является высокотоксичным веществом при любом поступлении в организм. Биологическая сущность его токсического действия остается неясной.

NITROSODIMETHYLAMINE - HEPATOTROPIC TOXIN AND CARCINOGENE

B.G.Osipenko, L.O.Polyakova

Nitrosodimethylamine (NDMA) is a well known hepatotropic toxin and carcinogen. The molecular mechanisms of this effect have been studied insufficiently and this prevented the development of ways and means for its inactivation.

ЛИТЕРАТУРА

1. Боговский ПА Гигиеническое значение N-нитрозо-соединений. // В кн. Растения и химические канцерогены. - Изд. «Мир»: Наука, 1979. - С. 163-168.

2. Воробьев Е.И., Прусаков В.Т., Душутин К.К. Охрана атмосферы и нефтехимия. — Л.: Гидрометеоиздат, 1985.

— 231 с.

3. Канн Ю.М. О содержании N-нитрозаминов в пищевых продуктах. // В кн. Канцерогенные N-нитрозосо-единения. — Таллин, 1975. — С.228.

4. Парк Д.В. Биохимия природных соединений. /Под ред. АФ. Панченко. — М.: Медицина, 1973. — С.288.

5. Швембергер И.Н. О гистогенезе анапластических опухолей, индуцированных у крыс нитрозаминами. // Цитология. — 1965. — Т. VII, № 3. — С.365—372.

6. Agrus M., et al. Viscometiic study of hydrogen-binding properties of carcinogenic nitrosamines. //J. Med. Chem.

— 1964. — Vol.7, №№ 4. — Р.460-465.

7. Barnes J., Magee Р. Some toxic properties of dimethylnitrosamine. // Brit. J. Industr. Med. — 1954. — № 11. — Р.167-174.

8. Bicker U., Osske Y. Neitere erkenntnisse ubir die endogene bildung von kancerogen n-nitrosoverbindung. // Areh. Geschwulstforsch. — 1974. — Bd №№ 3. — Р.244-249.

9. Boyland E. The biological study of carcinogenic substances. // Brit. Med. Bull. — 1998. — Vol.14, №№ 2. — P.93-98.

10. Druckrey H., Jvankovic S., Mannel H., Preussman R. Selective ezzeugung von carcinomen der nasenhohle bei ratten durch methylnitrosoharnstof. // Naturlissenschoften.

— 1964. — Vol. 51. — P.144.

11. Druckrey H., Jvankovic S., Preussman R. Seloctive erzougung von carcinomgen der drusenagens bei ratten durch crale gabe von N-methyl-N-nitroso-N-acethylharnstoff. // Z. Krebsforsch., 1970. — Bd. 75, Ht. 1.

— Р.23-33.

12. Fine D., Rounbehler D., Fan I., Ross R. Human exposure to N-nitroso compounds in the environmental. // Origins

Human Cancer Book. A Incidence Cancer Hum. Cold Spring Harbor. - 1977. - P.293-307.

13. Galea V., Preda N., Popa L., Sandrea. Cercetari cu privare la posbilitatea formarii nitro zamineloz in unele devirate de carne contininind nitritis. // Ygiena. — 1972. — Vol. 21, № 1. — P.11-15.

14. Greenblant M., Raha C., Roe C. Dimethylnitrosamine and hydrazine sulfate. An analysis of comlined taxicity and pathologu in mice. // Arch. Enviromental Health. — 2002.

— Vol.17, № 3. — P.315-320.

15. Grilli S., Prodi G. Identification of dimethylnitrosamine metalolites in vitro. // Gann. — 1993. — Vol. 66, № 5. — P.473-480.

16. Guttenplan J. Inhibition by L-ascorbate of bacterial mutagenesis induced by two N-nitroso compounds. // Nature. — 1977. — Vol.268, № 5618. — P.368-370.

17. Hard G. Autoradiographic analisis of proliferative activity in rat kidney epitelial and mesenchymal cell subpopulations following a carinogenic close of dimehylnitrosamine. // Cancer Res. — 1975. — Vol.35, № 12. — P.3762 — 3773.

18. Heath D. The decomposition and toxicity of dialkylnitrosamines. // Biochem. J. — 1962. — Vol.85, № 4.

— P.72-94.

19. Herron D., Shank R. Methylated purines in human liver DNA after probable dimethylnitros — amine poisoining. // Cancer Res. — 1980. — Vol. 40, № 9. — P.3116—3117.

20. Koppang N. Dimethylnitrosamine formation in fish mean and toxic effect in pigs. // Amer. J. Phatol. — 1980. — Vol. 1, № 1. — P.95-108.

21. La Bar J., Sander J. Experiments of the detection of the carcinogenic N—nitrosodimethylamine in the urine of rats after oral administration of the analgesic amidopirine and nitrite. // Arzneimittel Forsch.. — 1983. — Bd. 26, № 26. — P.1340—1342.

22. Lane R., Bailie M. The effect of pH on dimethylnitrosamine formation in human gastric juice. // Food and Cosmetics Toxicol. — 1999. — Vol. 11, № 5. — P.851—854.

23. Mizrahi J., Emmelot P. The effect of cysteine on the

metabolic changes produced by two carcinogenic N— nitrosodialkylamine in rat liver. // Cancer Res. — 1962. — Vol. 22, № 3. - P.339-351.

24. Nitrate and human cancer. // Lancet. — 1977. — Vol. 8032. - P.281-282.

25. N—nitrosodimethylamine In: IARC monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to human. / JARC. — 1978. — P.314-320.

26. OkaKazuko, Betto K., Nishimori I. Development of sarcomatsa in the livers of albino rats given sodium mitrite and dimethylnitrosamine. // Acuta Med. Jagasakiengia. Nagasaki. — 1976. — Vol. 18, №№ 1-4. — P.13-25.

27. Osske J. // Die endogene bildung von kanzerogenen N— nitrosoverbindungen. Fine mogliche menschlicher geschwulste. // Arch., Jeschwulst Forsch.. — 1972. — Bd. 39, Ht. 1. — P.62-69.

28. Preussmann R. Umwelkanzerogene unter besonderer beruoksichtigung von nitrosaminen. // Offent Jesundheitsdientst. - 1989. - Bd. 42, Ht. 8. - P.529-535.

29. Schmahl D., Preussmann R. Cancerogens wirkung von DMNA bei ratten. // Naturwissenschaften. - 1999. - J. 46, Ht. - P.175.

30. Spincer D., Westcott D. Formation of nitrosominethylamine in smoke from cigarettes manufactured from different tobacco types. In: Environmental N-nitrosocompounds, analisis and formation. // Eds. Walker E. et al. - Lion: IARC, 1976. - P.133-140.

31. Swann P., Magee P., Mohr U., Reznic G., Green V.,Kaufman D. Possible penair carcynogenic damage caused by dimetylnitrosamine in rat kidney. // Nature. - 1976. -Vol. 263, № 11. - P.134-136.

© ПЛАТОНОВА И.М., СИЗЫХ Т.П. -

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ НА ПРЕДПРИЯТИЯХ ТЕКСТИЛЬНОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ

И.М. Платонова, Т.П. Сизых

Резюме. В обзоре представлен анализ литературных данных по проблеме распространенности аллергических заболеваний и псевдоаллергических состояний, как в общей популяции, так и на промышленных предприятиях текстильной отрасли.

Ключевые слова. Аллергические заболевания, псевдоаллергические состояния, распространенность, текстильная промышленность, научный обзор.

Эпидемиологические исследования, проводимые во многих государствах мира показывают, что число заболевших аллергическими заболеваниями (АЗ) продолжает неуклонно расти. Но в тоже время ни одна страна не располагает точными данными о распространенности АЗ и псевдоаллергических состояний (ПС) у своих граждан. Тем более не известно, какова внутренняя структура этих состояний, т.е. соотношение истинной аллергии (специфической, иммунологической) и псевдоаллергической (ПС) (неспецифическая, неиммунологическая). Поэтому в дальнейшем мы должны понимать, что все накопленные в литературе данные по распространенности АЗ несут информацию, неоднородную по своему происхождению.

Считается, что от 10 до 30-35% городского и сельского населения, проживающего в областях с высокоразвитым экономическим потенциалом, страдает АЗ [22,30,32]. В 20% случаев у населения Европы и США имеются различные проявления аллергических реакций [47]. Пропорционально росту заболеваемости аллергическими болезнями происходит повышение показателя смертности при таких распространенных болезнях, как бронхиальная астма (БА), анафилактический шок, острые токсико-аллергические реакции [43,61,82, 83,84,86]. Россия не является островком благополучия в захлестнувшем мир океане аллергозов. По данным эпидемиологических исследований заболеваемость АЗ колеблется от 13,9 до 20% [32]. Заболеваемость наиболее распространенной — БА охватывает от 1,8 до 7%

населения. По данным Института иммунологии МЗ РФ за последние пять лет, отмечается ежегодный рост числа больных с БА [44]. Официальная статистика Минздрава России показывает, что признаки заболевания БА имеются в более, чем 9% у детей и 5% - взрослого населения страны, причем официально болезнь учитывается только у 1 из 4-5 больных [77]. Распространенность БА в разный регионах мира колеблется от 2-3% в Чехии, Индии, Финляндии, 7-15% - в Австралии, до 27-30% -в Новой Зеландии и Англии. В США БА страдает 5% взрослого населения [32,47]. За последние годы количество больных АЗ увеличилось в 3-4 раза [9,10,79]. При изучении распространенности атопического дерматита (АД) и сопутствующих АЗ в Северо-восточном округе г.Москвы быто установлено, что за 4-х летний период частота вышвления АЗ увеличилась в 2,16 раз, в частности возросли АД — на 52%, крапивница — на 43%, поллиноз — на 56% [35].

Имеется, достаточно научных работ посвященных распространенности АЗ в различных регионах нашей страны и стран СНЕ и о зависимости заболеваемости от климатических, географических, социально-произ-водственнык и этнических факторов. По результатам сплошных эпидемиологических обследований детей в городе Кемерово с интенсивным загрязнением окружающей среды различные формы аллергии регистрировались в 21,8% случаев у обследованныгх детей [41]. В городе Минске распространенность основных форм АЗ составила 35,8% [19]. В Казахстане в 54,3% случаев у ные