ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФАТИРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ, ИХ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, МОДИФИКАЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

1. Производное сульфатированного полисахарида, имеющего в качестве части его полимерной цепи по меньшей мере одно галактопиранозное кольцо, модифицированное в соответствии с общей формулой I или II, причем указанное кольцо содержит двойную связь в 4-м и 5-м положениях галактозаминового кольца в конъюгации с альдегидом в 6-м положении в соответствии с общей формулой I или рядом с его гидратированной формой в соответствии с общей формулой II
где
2
2
R представляет собой ОН, O-SO-OH, O-SO-ONa или NH-Ac.
2. Производное сульфатированного полисахарида по п. 1, отличающееся тем, что полисахарид выбран из группы, включающей хондроитинсульфат, дерматансульфат, каррагинан и их фармацевтически приемлемые производные и/или соли.
3
4
-1
3. Производное сульфатированного полисахарида по п. 1, отличающееся тем, что полисахарид имеет молекулярную массу в диапазоне от 1×10 до 5×10 г. моль и степень замещения в диапазоне от 1 до 40%, предпочтительно от 10 до 25%.
4. Способ получения производных сульфатированных полисахаридов по п. 1, отличающийся тем, что сульфатированный полисахарид, который растворим в воде в его нативной форме и который содержит по меньшей мере одну галактопиранозную единицу, сульфатированную в 4-м положении, которая связана через α(1→3) или β(1→3) О-гликозидной связью в полимерной цепи в соответствии с общей структурной формулой (III)
2
2
3
1
где R представляет собой ОН, O-SO-OH, O-SO-ONa или NH-С(O)СН, R представляет собой Н или Na,
окисляют до альдегида в 6-ом положении и сразу же после окисления реакционную смесь подвергают элиминированию в той же самой реакционной смеси с получением производного сульфатированного полисахарида по п. 1.
4
6
-1
5. Способ получения по п. 4, отличающийся тем, что используют сульфатированный полисахарид с молекулярной массой в диапазоне от 1×10 до 5×10 г. моль.
6. Способ получения по п. 4, отличающийся тем, что используют сульфатированный полисахарид, выбранный из группы, включающей хондроитинсульфат, дерматансульфат, каррагинан и их фармацевтически приемлемые производные и/или соли.
3
3
7. Способ получения по п. 4, отличающийся тем, что окисление осуществляют с помощью системы R-TEMPO/NaClO, где R представляет собой водород или N-ацетил, в воде или в водном растворе неорганических солей при 5-25°С.
3
8. Способ получения по п. 7, отличающийся тем, что молярное количество R-TEMPO составляет от 0,01 до 0,2 эквивалентов и молярное количество NaClO находится в диапазоне от 0,1 до 2,0 эквивалентов по отношению к димеру сульфатированного полисахарида.
9. Способ получения по п. 7, отличающийся тем, что водный раствор неорганических солей представляет собой водный раствор, содержащий соль щелочного металла и/или буфер, напр., фосфатный буфер.
10. Способ получения по п. 4, отличающийся тем, что элиминирование проводят при температуре от 5 до 25°С и без выделения насыщенного С6-альдегида в галактопиранозной субъединице, сульфатированной в 4-м положении.
2
2
2
1
30
11. Способ модификации производного по п. 1, отличающийся тем, что производное подвергают реакции с амином в соответствии с общей формулой R-NH, где Rпредставляет собой алкильную, арильную, гетарильную, линейную или разветвленную от C до С цепь, необязательно содержащую атомы N, S или О.
12. Способ модификации по п. 11, отличающийся тем, что амин представляет собой биологически активный амин, в основном, аминокислоту или пептид.
13. Способ модификации производного по п. 11, отличающийся тем, что производное подвергают реакции с амином, который является биологически приемлемым полимером со свободной аминогруппой.
14. Способ модификации по п. 13, отличающийся тем, что аминогруппа является прямой частью полимера, выбранного из группы, включающей желатин, хитозан, деацетилированную гиалуроновую кислоту и деацетилированный хондроитинсульфат.
15. Способ модификации по п. 13, отличающийся тем, что аминогруппа связана с полимером посредством линкера, содержащего амино, гидразин, гидразид, аминоалкокси, гидроксильную группу, карбоксильную группу, тиольную группу или любую их комбинацию.
16. Способ модификации по п. 11, отличающийся тем, что количество амина находится в диапазоне от 0,05 до 3,0 эквивалентов по отношению к димеру сульфатированного полисахарида.
17. Способ модификации по п. 11, отличающийся тем, что реакцию с амином проводят в воде, фосфатном буфере или системе вода-органический растворитель при температуре в диапазоне от 20 до 60°С в течение от 10 мин до 150 ч.
18. Способ модификации по п. 17, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из группы, включающей смешивающиеся с водой спирты, в частности, изопропанол или этанол, и смешивающиеся с водой полярные апротонные растворители, в частности, диметилсульфоксид, где содержание воды в смеси составляет по меньшей мере 50% об.
19. Способ модификации производного по п. 1, отличающийся тем, что производное подвергают реакции с водорастворимым биосовместимым би- и полифункциональным N-нуклеофилом, выбранным из группы, включающей алкиламины, ариламины, гетероалкиламины, гетариламины, аминокислоты, пептиды, полимеры со свободной аминогруппой, гидразины, гидроксиламины, гидразиды, семикарбазиды или тиосемикарбазиды, где происходит сшивание производного.
20. Способ модификации по п. 19, отличающийся тем, что N-нуклеофил представляет собой гидразид, деацетилированный полисахарид или алкоксиамин, и тем, что реакцию проводят в фосфатном буфере.
21. Применение производных по п. 1, в качестве носителей биологически активных веществ с их контролируемым высвобождением посредством изменения значения рН в области косметики и фармацевтики.
22. Применение производных, модифицированных способом по п. 11, в качестве биосовместимых материалов для биомедицинских применений и формирования каркасов для тканевой инженерии или для регенеративной медицины.