НЕЙТРАЛИЗАЦИЯ ИНГИБИРУЮЩИХ ПУТЕЙ В ЛИМФОЦИТАХ

1. Применение агента, нейтрализующего ингибиторную активность NKG2A человека, в лечении рака у пациента-человека, причем указанное лечение включает введение пациенту эффективного количества каждого из: (а) агента, необязательно антитела, нейтрализующего ингибиторную активность NKG2A человека, и (b) агента, необязательно антитела, нейтрализующего ингибиторную активность PD-1 человека.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что по меньшей мере две дозы антитела, нейтрализующего ингибиторную активность NKG2A человека, вводят в количестве, эффективно позволяющем достичь постоянной концентрации антитела против NKG2A в крови, составляющей по меньшей мере 10 мкг/мл, в течение по меньшей мере одной недели после его введения.
3. Применение по пп. 1-2, отличающееся тем, что лечение включает по меньшей мере один цикл введения, причем указанный цикл необязательно представляет собой период продолжительностью восемь недель, причем в каждом цикле вводят две, три или четыре дозы антитела, нейтрализующего ингибиторную активность NKG2A человека, и вводят две, три или четыре дозы антитела, нейтрализующего ингибиторную активность PD-1.
4. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что антитело, нейтрализующее ингибиторную активность NKG2A человека, и антитело, нейтрализующее ингибиторную активность PD-1, представлены в лекарственных формах для раздельного введения, и их вводят одновременно или последовательно.
5. Применение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что антитело, нейтрализующее ингибиторную активность NKG2A человека, и антитело, нейтрализующее ингибиторную активность PD-1, представлены в виде единой лекарственной формы для одновременного введения.
6. Применение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что антитело, нейтрализующее ингибиторную активность NKG2A человека, и антитело, нейтрализующее ингибиторную активность PD-1, представлены в виде лекарственной формы для одновременного введения в один и тот же день.
7. Применение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что рак является солидной опухолью.
8. Применение по п. 7, отличающееся тем, что рак является гематологической опухолью.
9. Применение по п. 7, отличающееся тем, что рак выбирают из группы, состоящей из рака легких, почечноклеточной карциномы (RCC), меланомы, рака ободочной и прямой кишки и рака яичников.
10. Применение по любому из пп. 7-9, отличающееся тем, что рак является HLA-E-экспрессирующим раком.
11. Применение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что антитело, нейтрализующее ингибиторную активность NKG2A, содержит CDR1-, CDR2- и CDR3-домены тяжелой цепи, содержащие последовательность, приведенную в любой из SEQ ID NO: 4-8, и CDR1-, CDR2- и CDR3-домены легкой цепи, содержащие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 9.
12. Применение по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что антитело, нейтрализующее ингибиторную активность PD-1, представляет собой антитело, связывающее полипептид PD-1.
13. Применение по любому из пп. 1-12, отличающееся тем, что антитело, нейтрализующее ингибиторную активность PD-1, представляет собой антитело, связывающее полипептид PD-L1.
14. Применение по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что указанное антитело является химерным, гуманизированным антителом или антителом человека.
15. Применение по любому из пп. 1-14, отличающееся тем, что указанное антитело, нейтрализующее ингибиторную активность NKG2A, является неистощающим антителом.
16. Применение по любому из пп. 1-15, отличающееся тем, что указанное антитело, нейтрализующее ингибиторную активность PD-1, является неистощающим антителом.
17. Применение по любому из пп. 1-16, отличающееся тем, что указанное антитело является антителом IgG4.
18. Применение по любому из пп. 1-17, отличающееся тем, что указанное антитело не содержит Fc-домена или содержит Fc-домен, модифицированный с целью снижения связывания между Fc-доменом и Fcγ-рецептором.
19. Применение по любому из пп. 1-18, отличающееся тем, что указанное антитело является фрагментом антитела.
20. Применение по п. 19, отличающееся тем, что указанный фрагмент антитела выбран из Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, диатела, фрагмента одноцепочечного антитела или полиспецифического антитела, содержащего несколько различных фрагментов антител.
21. Способ активации NKG2A+/PD1+ CD8+ Т-клеток у индивида, включающий совместное введение индивиду антитела против NKG2A и антитела против PD1, против PDL1 и/или антитела против PDL2.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что по меньшей мере две дозы антитела, нейтрализующего ингибиторную активность NKG2A человека, вводят в количестве, эффективно позволяющем достичь постоянной концентрации антитела против NKG2A в крови, составляющей по меньшей мере 10 мкг/мл, в течение по меньшей мере одной недели после его введения.
23. Способ по любому из пп. 21-22, отличающийся тем, что лечение включает по меньшей мере один цикл введения, причем указанный цикл необязательно представляет собой период продолжительностью восемь недель, причем в каждом цикле вводят две, три или четыре дозы антитела, нейтрализующего ингибиторную активность NKG2A человека, и вводят две, три или четыре дозы антитела, нейтрализующего ингибиторную активность PD-1.
24. Способ по любому из пп. 21-23, отличающийся тем, что антитело, нейтрализующее ингибиторную активность NKG2A человека, и антитело, нейтрализующее ингибиторную активность PD-1, представлены в лекарственных формах для раздельного введения, и их вводят одновременно или последовательно.
25. Способ по любому из пп. 21-24, отличающийся тем, что антитело, нейтрализующее ингибиторную активность NKG2A человека, и антитело, нейтрализующее ингибиторную активность PD-1, представлены в виде единой лекарственной формы для одновременного введения.
26. Способ по любому из пп. 21-25, отличающийся тем, что антитело, нейтрализующее ингибиторную активность NKG2A человека, и антитело, нейтрализующее ингибиторную активность PD-1, представлены в виде лекарственной формы для одновременного введения в один и тот же день.
27. Способ по любому из ппп.21-26, отличающийся тем, что рак является солидной опухолью.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что рак является гематологической опухолью.
29. Способ по п. 27, отличающийся тем, что рак выбирают из группы, состоящей из рака легких, почечноклеточной карциномы (RCC), меланомы, рака ободочной и прямой кишки и рака яичников.
30. Способ по любому из пп. 27-29, отличающийся тем, что рак является HLA-E-экспрессирующим раком.
31. Способ по любому из пп. 21-30, отличающийся тем, что антитело, нейтрализующее ингибиторную активность NKG2A, содержит CDR1-, CDR2- и CDR3-домены тяжелой цепи, содержащие последовательность, приведенную в любой из SEQ ID NO: 4-8, и CDR1-, CDR2- и CDR3-домены легкой цепи, содержащие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 9.
32. Способ по любому из пп. 21-31, отличающийся тем, что антитело, нейтрализующее ингибиторную активность PD-1, представляет собой антитело, связывающее полипептид PD-1.
33. Способ по любому из пп. 21-32, отличающийся тем, что антитело, нейтрализующее ингибиторную активность PD-1, представляет собой антитело, связывающее полипептид PD-L1.
34. Способ по любому из пп. 21-33, отличающийся тем, что указанное антитело является химерным, гуманизированным антителом или антителом человека.
35. Способ по любому из пп. 21-34, отличающийся тем, что указанное антитело, нейтрализующее ингибиторную активность NKG2A, является неистощающим антителом.
36. Способ по любому из пп. 21-35, отличающийся тем, что указанное антитело, нейтрализующее ингибиторную активность PD-1, является неистощающим антителом.
37. Способ по любому из пп. 21-36, отличающийся тем, что указанное антитело является антителом IgG4.
38. Способ по любому из пп. 21-37, отличающийся тем, что указанное антитело не содержит Fc-домена или содержит Fc-домен, модифицированный с целью снижения связывания между Fc-доменом и Fcγ-рецептором.
39. Способ по любому из пп. 21-38, отличающийся тем, что указанное антитело является фрагментом антитела.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанный фрагмент антитела выбран из Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab') 2, Fv, диатела, фрагмента одноцепочечного антитела или полиспецифического антитела, содержащего несколько различных фрагментов антител.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая агент, необязательно антитело, нейтрализующий ингибиторную активность NKG2A, агент, необязательно антитело, нейтрализующий ингибиторную активность PD-1 человека, и фармацевтически приемлемый носитель.
42. Набор, содержащий: (а) дозу агента, необязательно антитела, нейтрализующего ингибиторную активность NKG2A, и (b) дозу агента, необязательно антитела, нейтрализующего ингибиторную активность PD-1.
43. Набор, содержащий: (а) множество упаковок однократных доз фармацевтических композиций, содержащих эффективное количество антитела, нейтрализующего ингибиторную активность NKG2A, и (b) множество упаковок однократных доз фармацевтических композиций, содержащих эффективное количество антитела, нейтрализующего ингибиторную активность PD-1.
44. Применение антитела, нейтрализующего ингибиторную активность NKG2A, при модуляции NKGA+ PD-1+ лимфоцитов, необязательно CD8+ Т-клеток у индивида, способ, включающий введение указанному индивиду эффективного количества агента, необязательно антитела, нейтрализующего ингибиторную активность NKG2A, и агента, необязательно антитела, нейтрализующего ингибиторную активность PD-1.
45. Способ обнаружения in vitro NKG2A+ PD-1+ лимфоцита, необязательно NK- или CD8+ Т-клетки, включающий предоставление биологического образца, содержащего лимфоциты, проникающие в опухоль, и определение наличия экспрессии NKG2A и PD-1 лимфоцитами.
46. Способ in vitro модуляции NKG2A+ PD-1+ лимфоцитов, необязательно CD8+ Т-клеток, включающий приведение лимфоцитов, экспрессирующих NKG2A и PD-1 на своей поверхности, в контакт с антителом, нейтрализующим ингибиторную активность NKG2A, и антителом, нейтрализующим ингибиторную активность PD-1.
47. Применение антитела, нейтрализующего ингибиторную активность NKG2A, при лечении или профилактике рака у индивида, причем указанное лечение включает:
a) определение статуса злокачественных клеток по отношению к полипептиду HLA-E в организме индивида, страдающего от рака, и
b) после определения наличия выраженной экспрессии полипептидов HLA-E (например, на поверхности) злокачественных клеток (например, опухолевых клеток), введение в организм индивида соединения, нейтрализующего ингибиторную активность полипептида NKG2A человека и ингибитора полипептида PD-1 человека.
48. Применение антитела, нейтрализующего ингибиторную активность NKG2A, при лечении или профилактике рака у индивида, причем указанное лечение включает:
a) определение статуса лимфоцитов, полученных от индивида, проникающих в опухоль, по отношению к полипептидам NKG2A и PD-1, и
b) после определения наличия экспрессии полипептидов NKG2A и PD-1 на поверхности значительной доли лимфоцитов индивида, проникающих в опухоль, лечение индивида согласно схеме, включающей (i) применение соединения, нейтрализующего ингибиторную активность полипептида NKG2A человека, и (ii) ингибитора полипептида PD-1 человека.