Способ индивидуального подбора сахароснижающего препарата и его дозы при диабете
METHOD FOR INDIVIDUAL SELECTION OF A HYPOGLYCEMIC AGENT AND DOSAGE THEREOF IN DIABETES

Изобретение относится к медицине, в частности к рефлексотерапии, и может быть использовано для мониторинга действия сахароснижающих препаратов при диабете и позволяет на индивидуальном уровне подбирать наиболее эффективное лекарственное средство, его оптимальную дозу и время приёма на основе оценки уровня симметрии в показателях активности левых и правых ветвей определённых акупунктурных каналов (АК),  на которые действует определённое лекарство.
В настоящее время индивидуальный подбор лекарств и их дозы определяется на основании групповых статистических исследований по определённому диагнозу заболевания. Это не исключает вероятности того, что на индивидуальном уровне лекарство и его стандартная доза может не дать должного эффекта, или его применение вызовет нежелательные осложнения.
Известны различные технические решения в данной области по подбору индивидуальных доз сахароснижающих препаратов.
Например, патент РФ 2684393, дата приоритета 31.08.2018, «Способ определения и расчета необходимой потребной дозы инсулина при сахарном диабете второго типа и сформировавшейся инсулиновой зависимости».
2
Изобретение относится к способу определения и расчета необходимой потребной дозы инсулина при сахарном диабете второго типа и сформировавшейся инсулиновой зависимости, включающему определение у пациента сформировавшейся потребности в проведении инсулинотерапии при наличии уровня глюкозы в крови натощак гликемии более 10 миллимолей/литр и уровня постпрандиальной гликемии выше 11,1 миллимолей/литр, установление отсутствия снижения уровня гликемии и необходимых значений гликированного гемоглобина после назначения таблетированной инсулинотерапии, после чего осуществляют непосредственный расчет дозы инсулина, при котором сначала определяют рост и массу тела пациента, на основании полученных данных вычисляют индекс массы тела ИМТ по формуле ИМТ=m/h, где m - масса тела в кг, h - рост в метрах, далее устанавливают длительность заболевания сахарным диабетом и производят вычисление потребной дозы инсулина ПДИ в сутки с использованием следующей выведенной формулы: ПДИ=-56,7+3,2⋅ИМТ - 0,2⋅t, где ПДИ - потребная доза инсулина в сутки; ИМТ - индекс массы тела; t - длительность заболевания сахарным диабетом в годах; -56,7, а также 3,2 и 0,2 - численные величины коэффициентов. Изобретение позволяет достаточно быстро определить требуемую дозу инсулина при сахарном диабете второго типа, что является актуальным при решении данной проблемы.
Известен патент РФ № 2732687, дата приоритета 31.12.2019 г., «СПОСОБ ВЫБОРА ТАКТИКИ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕДИАБЕТИЧЕСКОЙ ГИПОГЛИКЕМИИ (НДГ)».
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для выбора тактики медикаментозного лечения недиабетической гипогликемии (НДГ). Проводят пробу с 72-часовым голоданием с непрерывным мониторированием концентрации глюкозы в крови. При выявлении снижения концентрации глюкозы до 2,8 ммоль/л осуществляют измерение уровня инсулина, С-пептида, проинсулина, аутоантител к инсулину, ИФР1, ИФР2 в венозной крови. При этом измеряют время (t) от начала теста до момента снижения концентрации глюкозы до значения 2,8 ммоль/л. В случае если t ≥ 9 часов, диагностируют НДГ легкого течения, при которой назначают питание 6 раз в день с включением в рацион сложных углеводов. В случае если t находится в интервале 3 < t < 9 часов, диагностируют НДГ среднетяжелого течения. Медикаментозное лечение назначают при выявлении во время эпизода НДГ следующих факторов: генерализованные судороги, поведенческие нарушения, включая немотивированную агрессию, эмоциональную лабильность, двигательное возбуждение, а также потерю сознания, кому; возраст пациента более 60 лет; тяжелые сопутствующие заболевания, включая ишемическую болезнь сердца, нарушение сердечного ритма, психиатрические заболевания, тяжелые неврологические заболевания. В отсутствие указанных факторов назначают питание через каждые 3-4 часа с включением в рацион сложных углеводов. В случае если t ≤ 3 часов, диагностируют НДГ тяжелого течения, при которой назначают медикаментозное лечение. При этом медикаментозное лечение при выявлении среднетяжелого и тяжелого течения НДГ назначают в зависимости от измеренных параметров крови: при содержании инсулина 3 мкЕ/мл и более, С-пептида 0,6 нг/мл и более, проинсулина 5 пмоль/л и более, и антител к инсулину менее 10 Ед/мл назначают диазоксид в начальной дозе 50 мг каждые 8 часов при НДГ тяжелого течения и 50 мг 1 раз в сутки при НДГ среднетяжелого течения, или аналоги соматостатина или глюкокортикоиды 1 раз в сутки при среднетяжелом течении и 1 раз в 12 часов при тяжелом течении; при содержании инсулина более 100 мкЕ/мл, С-пептида 0,6 нг/мл и более, проинсулина 5 пмоль/л и более и антител к инсулину более 10 Ед/мл или при содержании инсулина менее 3 мкЕ/мл, С-пептида менее 0,6 нг/мл, проинсулина менее 5 пмоль/л и соотношении ИФР2:ИФР1 10:1 и более назначают глюкокортикоиды каждые 12 часов при тяжелом течении и 1 раз в сутки при среднетяжелом течении НДГ. Способ обеспечивает возможность своевременно назначать медикаментозную коррекцию НДГ, что позволит предупредить развитие у пациентов гипогликемических эпизодов, а также избежать необоснованного назначения лекарственной терапии пациентам за счет определения частоты гипогликемий в ходе стандартного теста с 72-часовым голоданием и определения дополнительных факторов.
.
Известен также патент РФ № 2553287, дата приоритета 29.06.2010, «СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ  АНАЛИТА И УСТРОЙСТВО ДЛЯ РАСЧЕТА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ДОЗЫ БАЗАЛЬНОГО ИНСУЛИНА»Данный патент, как наиболее близкий к предлагаемому изобретению по совокупности существенных признаков, выбран автором за прототип.
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к организации и проведению инсулинотерапии для пациента. Для определения дозы базального инсулина пользователя используют устройство для ввода инсулина и портативное устройство управления диабетическими данными. Измеряют множество значений концентрации глюкозы в крови пользователя за множество временных интервалов. Устанавливают на основании собранных данных, выполнил ли пользователь минимальное количество измерений концентрации глюкозы в крови натощак в течение по меньшей мере одного из четырех предписанных временных интервалов. Определяют, указывают ли собранные данные на одну из первой схемы, соответствующей низкой концентрации глюкозы в крови, и второй схемы, соответствующей концентрации глюкозы в крови более низкой, чем в первой схеме, соответствующей низкой концентрации глюкозы в крови. Оценивают соответствие корректировки дозы базального инсулина в портативном устройстве для первой и второй схем, выводят предупреждающие сообщения и запрещают корректировать дозы базального инсулина в одном из устройств. Для принятия профилактических мер при изменении дозы базального инсулина с помощью устройств собирают данные и принимают профилактические меры против гипогликемического состояния пользователя. Группа изобретений позволяет оказать помощь пациентам, страдающим диабетом путем принятия профилактических мер, направленных на предотвращение гипогликемического состояния пользователя перед любым изменением дозы базального инсулина на основании множества данных об уровне глюкозы в крови и дозе инсулина.
Недостатками всех известных решений являются:
- необходимость проведения инвазивных измерений уровня гликемии в крови пациента,
- длительность проведения исследований,
- отсутствие учета влияния различных органов пациента на уровень гликемии и на введённое лекарственное вещество,
- невозможность оценить оптимальную дозу и время приёма, исходя из конкретной ситуации на данный момент,
- отсутствие возможности оценки на какие органы лекарство влияет позитивно или негативно на индивидуальном уровне.
Таким образом, проблемой, существующей в настоящее время, является отсутствие точных и удобных в применении методик, учитывающих влияние различных органов пациента на уровень гликемии, подбора на индивидуальном уровне   наиболее эффективного лекарственного средства, его оптимальной дозы и времени получения сахароснижающих препаратов при сахарном диабете. Именно на решение данной технической проблемы направлено предлагаемое изобретение.
Техническим результатом является обеспечение возможности подбора наиболее эффективного сахароснижающего средства, его оптимальной дозы и времени получения при сахарном диабете (СД) простым и неинвазивным способом.
Технический результат достигается за счет того, что в Способе индивидуального подбора сахароснижающего препарата и дозы его получения при диабете, включающем проведение обучающих замеров уровня гликемии пациента до и после получения сахароснижающего препарата, последующую обработку полученных результатов и выработку рекомендаций по подбору сахароснижающего препарата и дозы его получения, предлагается:
- одновременно оценивать уровень гликемии пациента и порогов чувствительности (ПЧ) на диагностических точках ряда акупунктурных каналов (АК) в ходе проведения термопунктурного теста Акабане,
- строить корреляционные и регрессионные модели связей АК по данным теста Акабане, полученным в ходе обучающих замеров, с уровнем гликемии и влиянием сахароснижающего препарата в зависимости от его дозы,
- по данным корреляционных и регрессионных моделей выявлять те АК, которые наиболее значимо по критерию достоверности (р) связаны с уровнем гликемии и влиянием сахароснижающего препарата,
- рассчитывать коэффициент сцепления С как соотношение количества тех каналов в корреляционных и регрессионных моделях, на которые влияет уровень гликемии, к количеству каналов, на которые действует сахароснижающий препарат,
- по соотношениям порогов чувствительности правых (ПЧправ) и левых (ПЧлев) ветвей АК, связанных с уровнем гликемии, выделять 2 варианта асимметрии: первый, когда преобладает правая ветвь канала и ПЧправ>ПЧлевое  и второй,  когда преобладает левая ветвь канала и ПЧправ < ПЧлевое,
- рассчитывать коэффициент асимметрии (К) как отношение порогов чувствительности правых и левых ветвей АК по формуле K=(ПЧправое/ПЧлевое),
- выработку рекомендаций по подбору определенного препарата проводить на основании величины коэффициента сцепления С, а оптимальную дозу его применения по величине коэффициента асимметрии К на тех каналах, на которые одновременно влияет уровень гликемии и сам сахароснижающий препарат, отслеживаемого после применения уже выбранного препарата.
Препарат может быть в виде инъекций или в виде таблеток.
При этом выработку рекомендаций по подбору определенного сахароснижающего препарата осуществляют на основании следующих полученных данных:
- если коэффициент сцепления С равен 1.0, то препарат успешно действует  и нормализует уровень асимметрии при выборе его адекватной дозы,  на все органы  и системы, подверженных воздействию гликемии,
- если коэффициент сцепления С >1.0,  то сцепление не полное, и для полного нивелирования асимметрии необходимо ещё дополнительное лекарство,
- если коэффициент сцепления C< 1.0,  есть побочные  действия от лекарства, которые проявляются формированием новой асимметрии, следовательно, надо выбрать новое лекарство для достижения коэффициента сцепления С равным 1.0 или близким к ней.
Выработку рекомендаций по определению дозы введения выбранного препарата осуществляют на основании следующих полученных данных:
- если коэффициент асимметрии К в первом варианте асимметрии в тех АК, которые по регрессионной модели связаны с ростом гликемии, после введения лекарства во время его максимального действия, указанного в его аннотации, приближается к 1.0, то можно судить об эффективности данного препарата и его оптимальной дозе для данного канала и связанного с ним органа или системы,
- если К изначально более (когда  ПЧправ>ПЧлевое) или изначально менее 1.0 (когда  ПЧправ<ПЧлевое) и не изменяется в динамике наблюдения,  то делается вывод, что препарат не эффективен для данного органа или физиологической системы,
- если К снижается или повышается в случае  варианта асимметрии 2, но не доходит до значения 1.0, то его индивидуальная доза не достаточна,
- если К после применения препарата менее 1.0, при 1 варианте асимметрии и более 1.0 при втором варианте асимметрии, то делать вывод о том, что доза его чрезмерная, и может быть снижена в последующем с учётом этого индекса до достижения К равным 1.0,
- если К после введения препарата первоначально был близок к  уровню 1.0, а затем во время его максимального периода действия начал возрастать в первом варианте асимметрии, или наоборот опускаться, во втором варианте асимметрии, то  при значении 1.2-1.4 или 0.8-0.6 необходимо повторное получение препарата для поддержания по данному каналу коридора нормы.
a, b, c, d, e, f
Для дополнительной оценки активности АК для построения корреляционных и  регрессионных моделей в ходе обучающих замеров одновременно с тестом Акабане  проводят  запись пульсовой  волны  с  выделением  её 2-й акселерационной производной в режиме постоянного мониторинга, где в качестве исходных параметров используются её стандартные фазовые характеристики  с выделением волн  , их амплитуд и продолжительности, а также спектральные составляющие вариабельности сердечного ритма, затем методами математического анализа на основе связей этих показателей с показателями теста Акабане создают матрицы пересчета из показателей пульса в значения активности АК, в дальнейшем производят количественную оценку  активности АК по результатам измерений показателей только пульсовой волны. При этом в качестве методов математического анализу применяют  метод регрессионного анализа, или метод самообучающихся нейронных сетей.
Более подробно определение активности АК по показателям пульсовой волны пациента рассмотрены в заявке РФ № 2020126806 от 08.11.2020 г.
Сущность предлагаемого изобретения поясняется следующими графическими материалами:
Фиг.1, на которой приведены графики результатов статистических исследований у женщин при диабете 1 типа в сравнении с нормой [1,2], демонстрирующие  возникновение  асимметрии по каналам преимущественно поджелудочной железы (SP), и печени (LR) когда преобладают ПЧ правой ветви над левой, что приводит к резкой асимметрии их пропорции средних отношений  ПЧ правое/левое  до значения 2,0 .
Фиг.2, на которой приведены графики результатов статистических исследований у мужчин при диабете 2 типа в сравнении с нормой [3,4], демонстрирующие  возникновение  асимметрии по каналам поджелудочной железы (SP), лёгких (LU) и желудка (ST), когда преобладают ПЧ правой ветви над левой, что приводит к резкой асимметрии их пропорции средних отношений  ПЧ правое/левое  до значения 1.6-1.7 .
Фиг.3, на которой представлен  усреднённый профиль показателей активности 12 каналов пациентки по всем наблюдениям на уровне правой и левой стороны  по 12  АК, где R-правая ветвь, L-левая ветвь канала.
Фиг.4, на которой приведен усреднённый график изменения уровня гликемии с размахом ежедневных колебаний в сравнении с суммарной ежедневной дозой инсулина на протяжении 18 дней мониторинга
В настоящее время, не смотря на огромные технические достижения в области лечения диабета,  до конца не ясен механизм формирования уровня гликемии при СД. Поэтому поддержка оптимального значения гликемии и прогнозирования её уровня по-прежнему является очень актуальной для больных с СД.
Типичным для исследований в области  биологии и медицины является статичные представления в виде корреляционных и регрессионных зависимостей одних процессов от других по сумме их результатов. Однако они дают лишь общую точку зрения на определённый процесс, сглаживая последовательность  временных событий, которые часто имеют решающее значение для понимания механизмов взаимодействия в организме.
Обычно для мониторинга больных с СД используется оценка уровня гликемии в динамике наблюдения, причем замеры осуществляются, обычно инвазивным методом. Однако глюкоза крови является конечным продуктом в многозвеньевой цепи углеводного обмена, где участвуют различные органы и системы. Поэтому не ясно, где конкретно произошёл регуляторный сбой, что критически важно для правильного лечения.
Автором ранее были разработаны «СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ» (международная заявка WO 01/45560, дата подачи 21.12.1999 г.), который может быть применен наряду совместно с предлагаемым способом.
Этот известный способ позволяет определять неинвазивным путём содержание некоторых показателей крови и, в частности, концентрации глюкозы, которая имеет высокие достоверные (р<0,05) показатели корреляции с определёнными каналами.
Каждый канал состоит из левой и правой ветви с симметричными точками. В норме их показатели ПЧ так же  практически симметричны.
Ранее [1]  была показана общая  модель связей порога чувствительности (ПЧ)  ряда АК с регуляцией уровня гликемии у больных с сахарным диабетом тип 1, которая хорошо согласовывалась  с результатами  последующих  исследований [2-5]. Согласно этой модели на канале поджелудочной железы показатели теста в диагностической точке SP1  справа и слева раздельно  отражают суммарную активность В или А – клеток панкреас. Так правая точка SPr отражает активность В - клеток поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин и снижают уровень сахара крови. Наоборот, левая точка (SPl) отражает активность контринсулярного гормона, который повышает синтез глюкозы.
При диабете 1 типа с частично сохранённой функцией В - клеток [1,2], есть  выраженная асимметрия с преобладанием показателей ПЧ особенно правой ветви каналов SP, пропорционально уровню гликемии.  Степень асимметрии  можно оценивать через соотношение показателей  правых и левых ветвей  их АК с расчётом коэффициента асимметрии К. Так на Фиг.1 показан профиль таких соотношений у женщин с диабетом тип 1, где особенно преобладает асимметрия по каналам SP и LR, где коэффициент К доходит до среднего значения 2,0. Таким образом,  степень асимметрии на уровне ветвей каналов  позволяет оценивать выраженность нарушения  функциональной активности различных органов и систем организма, связанных с таким АК на новых физических принципах.
Так же было установлено, что рост и снижение уровня гликемии при диабете  отражается в изменении  ПЧ одних и тех же АК, но они имеют или различные знаки в корреляционных и регрессионных зависимостях, или меняются их стороны взаимосвязи [1]. При этом рост гликемии сопровождается ростом асимметрии, а снижение, наоборот, увеличивает степень симметрии. Поскольку инсулин и другие аналогичные препараты  также снижают уровень гликемии, то это правило распространяется и на них. Следовательно, на этом принципе восстановления симметрии в определённых АС под действием лекарства можно формировать выбор сахароснижающего препарата и его адекватной дозы на индивидуальном уровне [5].
При диабете 2 типа, например, у мужчин по результатам статистических исследований [3,4] возникает асимметрия, преимущественно по каналам поджелудочной железы (SP), лёгких (LU) и желудка (ST), когда преобладают ПЧ правой ветви над левой, что приводит к резкой асимметрии их пропорции средних отношений  ПЧ правое/левое  до значения 1.6-1.7 (см фиг.2). С учётом, например, данного графика, лекарственное средство  должно избирательно действовать в идеале только по каналам поджелудочной железы (SP), лёгких (LU) и желудка (ST), но двумя путями:
1) только на противоположную  левую сторону со знаком + по регрессии, что приведёт  к подъёму показателя ПЧ слева и значения обоих ветвей тогда будут одинаковы (К=1.0). При этом асимметрия исчезнет и глюкоза крови снизится;
2) на эту же стороны, что и глюкоза (в данном случае на правую ветвь),  но с противоположным знаком коэффициента регрессии. Так глюкоза идёт со знаком (+) по регрессии, повышая ПЧ на правой  стороне, а лекарство по данным регрессии должно действовать тогда так же на правую сторону АС, но со знаком (-), снижая его ПЧ пропорционально принятой его дозе. В результате левая и правая ветвь этого канала опять будет выровнена  и К=1.0 в итоге.
Однако, как правило, большинство лекарственных средств не полностью перекрывает все асимметрии по каналам, вызванные конкретным заболеванием или их смесью из основных и сопутствующих болезней. Также, как правило, лекарства имеют ещё побочные влияния на определённые органы, что следует учитывать при индивидуальном их выборе. Другим важным фактором  является выбор их  адекватной дозы и времени применения.
Например, в результате регрессионного анализа по данным теста в динамике наблюдения выявляется, что инсулин влияет  на ветви каналов SPr, GBl на которые влияет и сахар, но с другим знаком (вектором влияния) или с другой стороной. Таким образом, он по этим системам нивелирует асимметрию в этих каналах, вызванную диабетом. Однако, кроме этого, уровень гликемии при диабете ещё влияет на каналы KIr и  BLl. Это значит, что сцепление между поражёнными болезнью органами и лекарством не полное, и к лечению надо ещё добавить лекарство, действующее на KIr и  BLl, но с учётом противоположной стороны, или знака влияния, на которую действует сахар, чтобы устранить и эту асимметрию.
Таким образом по коэффициенту сцепления (С) можно оценивать на индивидуальном уровне насколько в целом эффективно лекарство. Так, если взять за основу стандартный для медицины критерий достоверности в регрессионной модели (р<0,05), то  рост сахара крови приводит к нарастанию асимметрии, например, в 6 каналах, а инсулин действует из них только на 4. Рассчитываем С= 6/4= 1,5. Это значит, что сцепление не полное, и для полного нивелирования асимметрии необходимо ещё дополнительное лекарство.  Если С= 6/6=1, то такое лечение нивелирует все негативные проявления гипергликемии. Если инсулин действует на 8 каналов, то С=6/8=0,75. Следовательно,  есть побочные  действия от лекарства, которое проявляется формированием новой асимметрии не благоприятной для организма. Значит  надо  искать новое лекарство для достижения С=1.0 или приближающее к ней. Другим вариантом решения является подбор дополнительного лекарства, снижающее асимметрию, вызванную предыдущим лечением.
На основе этих правил может быть оценена:
- индивидуальная эффективность препарата в целом, а также  на уровне определённых органов и систем организма, подверженных воздействию гипергликемии, по коэффициенту сцепления (С),
- его оптимальная доза,
- оценена оптимальная кратность и время его приёма, чтобы поддерживать индекс асимметрии в пределах 1.0. максимально длительное время в ходе постоянного мониторинга.
Выбор дозы препарата особенно актуален в ходе лечения, когда возникает привыкание и прежняя доза уже не адекватно работает.
Описанный способ оценки действия сахароснижающих препаратов  заключается в первоначальном сборе индивидуальной статистики в виде замеров ПЧ по 24 точкам с одновременной фиксацией дозы и времени введения лекарства и с фиксацией уровня сахара крови в разные временные промежутки, но синхронно с проведением теста. Затем, после набора 15-20 наблюдений, строятся регрессионные  модели влияния уровня гликемии на АК, а также влияния на них инсулина. Для построения более точной модели связи с уровнем гликемии, замеры рекомендуется делать во время, когда действие инсулина минимально, и наоборот, влияние инсулина следует оценивать на пике его действия. При этом рост гликемии  проявляется в пропорциональном росте асимметрии между правыми и левыми ветвями определённых каналов, а индивидуально эффективное лекарственное средство, должно нивелировать эту асимметрию по максимальному количеству асимметричных от действия гликемии каналов. Если симметрии не наступает, или она выражена слабо и не на всех АК,  то тогда формируется суждение, что это лекарство не достаточно эффективно или нужно увеличить его дозу.
Для эффективной оценки необходимо проводить многократные тесты Акабане с оценкой ПЧ, что требует специфических навыков, определённой аппаратуры и занимает много времени. Так для оценки действия инсулина эти тесты желательно проводить каждые 10-20 минут после его введения. Для упрощения способа автором разработан способ, в котором оценка активности акупунктурных каналов производится на основании «пульсовой диагностики» в реальном времени непрерывно, с использованием специального браслета или часов с датчиком пульса, информация с которого обрабатывается на смартфоне в виде графиков активности каналов, оценкой их асимметрии и выдачей рекомендаций для оценки эффективности выбранного инсулина, времени инъекции и дозы инсулина.
Пример 1
1c
Пациентка  Ч….О.,  возраст 24 года, которая страдает диабетом тип 1 уже 12 лет. Дневная доза инсулина колеблется от 14 дo 55 единиц в день, исходя из ситуации. При этом гликозилированный гемоглобин (HbA), - 7,42%; С-пептид= 1,06, что соответствует его  нормативным значениям (0.37-1.47).
В ходе мониторинга она самостоятельно в течение 18 дней в разное время суток сделала 46 тестов Акабане с одновременным замером сахара на индивидуальном глюкометре.
На Фиг.3 представлен  усреднённый профиль показателей активности 12 каналов пациентки по всем наблюдениям на уровне правой и левой стороны  по 12  АК.
Ранее было установлено [1-4], что выраженная асимметрия между правыми и левыми ветвями каналов в целом отражает регуляторный сбой в органах и системах организма, которые с этими  АК  связаны. Причём, чем выше асимметрия, тем  более выражены эти нарушения.
Как  следует из графика на фиг.3, наибольшая асимметрия наблюдается  по АК - LI, PC,KI, BL. При этом асимметрия и девиация показателей в динамике наблюдения по RP и  F практически отсутствует, что наблюдается в норме [1, 2]. Уровень С-пептида в данном случае остаётся  в пределах нормы, что показывает на  способность В-клеток производить собственный инсулин.
На Фиг 4 показан  усреднённый график изменения уровня гликемии с размахом ежедневных колебаний в сравнении с суммарной ежедневной дозой инсулина на протяжении 18 дней мониторинга. Данные по глюкозе усреднены за каждый день из 18 дней наблюдений, инсулин просуммирован по дозе за день (базальный + короткого действия). Для глюкозы указаны средние за день ± ошибка среднего.
При этом доза инсулина колебалась от 5 до 55 единиц, а  уровень гликемии изменялся от 4,0 до 21 ммоль/л, что отражает в  целом её малоэффективный контроль с помощью данных медикаментозных средств и инсулин резистентность. Отмечается также большой размах значений гликемии; например, на 10 день мониторинга он изменялся от 9,1 до 19 ммоль/л., а на
14 день мониторинга он изменялся уже от 3.8 до 17.2 ммоль/л за сутки.
Для выявления совокупности каналов,  ПЧ которых  наиболее значимо отражают уровень  гликемии по проделанным замерам,  построена пошаговая линейная регрессионная модель (Табл.1),  которая имеет 86%  объяснимой дисперсии.
Табл. 1.  Регрессионная модель  влияния  гликемии на каналы при р<0.05
<i>AК</i>
<i>b</i>
<i>SE</i>
<i>T</i>
<i>p</i>
CONSTANT
38,32
7,33
5,22
0,0001
LUr
-7,37
2,35
-3,13
0,0068
LIr
-6,58
1,73
-3,79
0,0018
LIl
8,12
2,64
3,07
0,0077
PCl
-7,13
3,12
-2,28
0,0375
SPl
-7,74
1,73
-4,45
0,0005
LRr
-7,27
2,82
-2,57
0,0211
STl
12,77
3,55
3,58
0,0027
GBr
2,54
1,20
2,11
0,0512
KIr
4,62
2,15
2,14
0,0483
BLr
6,28
1,37
4,57
0,0004
BLl
-6,45
1,51
-4,26
0,0007
R-squared = 86,5 percent
В данной модели на уровень гликемии значимое влияние оказывает SPl, который отражает активность А-клеток, а следовательно, и контр инсулярного гормона [1,2] с отрицательным вектором влияния на гликемию (чем выше  показатели канала SPl – тем ниже уровень гликемии).  Контр инсулярный гормон  приводит к росту гликемии, однако высокие значения  показателей АK по тесту Акабане в целом характеризуют гипофункцию органа или системы. Поэтому  рост показателей SPl не приводит к росту гликемии.
Для оценки влияния  инсулина рассмотрим другую  пошаговую регрессионную модель, представленную в Табл. 2. Модель имеет  95% объяснимой дисперсии.
Табл. 2.  Регрессионная модель  влияния инсулина на каналы при р<0.05
<i>AК</i>
<i>b</i>
<i>SE</i>
<i>T</i>
<i>p</i>
CONSTANT
9,74
2,27
4,28
0,0011
LIr
3,89
0,68
5,68
0,0001
PCr
-4,03
0,54
-7,38
0,0001
PCl
4,27
1,06
3,99
0,0018
TEr
4,62
1,03
4,49
0,0007
HTr
-7,33
1,11
-6,58
0,0001
LRr
-10,43
1,12
-9,23
0,001
STr
6,67
0,91
7,33
0,0001
R-squared = 90,57 %
При  сравнении  моделей влияния инсулина на ПЧ каналов (Табл. 2) и   модели связей с гликемией определяется только  2 АK (+LIr, и +PCl), которые имеют зеркально  противоположные знаки, а следовательно, и векторы влияния. Кроме того, в обоих моделях присутствует влияние с положительным вектором канала Желудка (ST), но в модели связей с инсулином это правая (r), а с глюкозой его левая ветвь (l), что тоже расценивается как позитивный эффект от лечения.
В целом, в приведённых моделях по уровню гликемии при условии достоверности связей (р<0,05) представлено 11 каналов, а в модели связей с инсулином из 7 каналов, на которые он действует, сцепление отмечено только в 3 каналов. Следовательно, коэффициент С =11/3=3,66. Такая ситуация показывает неэффективность лечения этими видами инсулина в целом и наличие значительных побочных эффектов от его дополнительного влияния на ПЧ 4 каналов, не связанных с  влиянием диабета.
Рекомендовано сменить применяемые препараты  инсулина на другие с оценкой их действия по предложенным критериям. Также для дополнительной коррекции назначены гормональные препараты, нормализующие менструальный цикл, которые влияют на канал BLr и транквилизаторы, которые ослабляют негативное влияние повышенной раздражительности и нервозности через канал GBr на уровень гликемии.
Пример 2
Пациент М…В, 56 лет,  страдает сахарным диабетом 2 типа  около 8 лет.
Избыточный вес- BMI= 32,4. Средние значения сахара в последнее время- 812 ммоль/л. Лечение - диетотерапия, МедФормин  500мг х 3 раза. Для снижения уровня гликемии в последние  2 недели стал дополнительно делать инъекции инсулина средней длительности действия - Новорапид от 2 до 8 единиц в зависимости от уровня гликемии.
В Табл. 3 показаны регрессионные зависимости  ПЧ каналов от уровня сахара по капиллярной крови на основе 32 замеров в разное время суток  до и через 1-3 часа после инъекции инсулина во время максимальной активности препарата.
Табл. 3. Регрессионная модель  влияния  гликемии на каналы при  выборке р<0.05
<i>AК</i>
<i>b</i>
<i>SE</i>
<i>T</i>
<i>p</i>
CONSTANT
32,43
6,12
4,26
0,001
LUr
-6,17
2,11
-3,10
0,021
STr
-6,58
1,73
-3,79
0,001
PCl
-5,24
2,12
-2,18
0,043
SPr
6,14
1,73
4,19
0,001
LRr
5,27
2,21
2,14
0,028
STl
8,72
3,87
3,12
0,017
KIr
-5,11
2,17
-2,28
0,048
BLl
-7,12
2,51
-3,87
0,001
R-squared = 79,2 %. n-32
Табл. 4.  Регрессионная модель  влияния инсулина на каналы при  выборке р<0.05
<i>AК</i>
<i>b</i>
<i>SE</i>
<i>T</i>
<i>p</i>
CONSTANT
13,58
1,69
8,03
0,001
LRr
-2,21
0,30
-7,19
0,001
STr
1,37
0,22
6,04
0,0011
BLr
0,15
0,02
5,47
0,0002
LUr
0,27
0,10
2,64
0,0226
SIr
0,21
0,07
2,94
0,0132
PCr
-0,16
0,03
-4,17
0,0016
HTl
-1,01
0,24
-4,10
0,0017
SPr
-1,27
0,32
-2,44
0,021
R-squared = 76,5 %, n- 24
В Табл. 4 показаны регрессионные зависимости  ПЧ каналов от дозы инсулина. Обе модели, куда вошли только каналы имеющие значимые зависимости (р<0.05),  имеют высокие показатели полигона объяснимой дисперсии. В целом из 8 каналов, связанных с уровнем гликемии, 7 имеют противоположные по знаку или по стороне ветвей связи с влиянием инсулина на каналы. Таким образом, коэффициент сцепления С= 8/7=1,14, что отражает  довольно высокое взаимодействие. Несвязанным на воздействие инсулина  остаётся  канал KIr, а по действию инсулина –только  канал SIr не связан с влиянием гликемии, что отражает малые побочные влияния этого лекарства.
Табл. 5. Показатели теста Акабане до и после введения препарата Новорапида - 5 ед.
Дата
Прав/левВетвьАК
каналы
LU
LI
PC
TE
HT
SI
SP
LR
ST
GB
KI
BL
13:30
Прав
7
7
4
6
4
4
21
18
5
20
16
37
Лев
13
9
6
5
5
6
14
12
9
8
10
19
Коэф.асимметрии
0.53
0.66
1.5
1.5
0.55
2.5
1.94
15:30
Прав
11
6
6
5
5
8
9
7
7
10
12
14
Лев
8
8
5
4
5
6
7
8
7
11
15
13
Коэф.асимметрии
1.37
1.2
1.28
0.87
1.0
0.90
1.07
В табл. 5 представлены результаты теста Акабане до инъекции Новорапида (13:30) и через 2 часа после  еды, перед которой была инъекция. В первом случае тест сделан при  значениях сахара капиллярной крови 16ммоль/л, а второй при 9 ммоль/л. В первом случае отмечен высокий коэффициент  асимметрии (К) по каналам  LU, SP, LR, GB, ST, BL, который под адресным действием инсулина существенно выровнялся. Это в свою очередь и привело к существенному снижению уровня гликемии, т.к. высокая асимметрия в каналах является основным фактором высокой гликемии [1-4]. Таким образом, данная методика и предложенные оценочные критерии показали свою эффективность.
Однако единичные замеры с разницей в 2 часа дают лишь частичное представление о процессах, происходящих в каналах под действием  разных форм инсулина. При этом сложно подбирать адекватную дозу лекарства, так как  было бы необходимо делать замеры с интервалом 10-20 минут. Идеальным был бы вариант оценивания динамики изменений в режиме постоянного мониторинга графически, например с помощью  устройства для пульсовой диагностики.
Источники информации
1. Muzhikov, V.; Vershinina, E.; Belenky, V.; Muzhikov, R.  Significant Heat Sensitivity Increase Detected in Various Types of Diabetes Mellitus Patients by Akabane Test for Use of Management of Diabetic Patients 1. Acupuncture and Electro-Therapeutics Research. Vol. 41, pp. 1-19, 2016. March 2016.
2. Valery Muzhikov, Elena Vershinina, Ruslan Muzhikov System of Thermopuncture Diagnostics and Monitoring of Patients with Type 1 Diabetes . J Altern Complement Integr Med 2017, 3: pp. 2-7.
3. Valery Muzhikov1*, Elena Vershinina2 and Ruslan Muzhikov3. Opportunities of the Akabane Test for Diagnosis and Monitoring of Patients with Type 2 Diabetes. Journal of Diabetes and Metabolism.
4. Valery Muzhikov, Elena Vershinina, Ruslan Muzhikov, Kirill Nikitin. Thermopuncture for the diagnosis, monitoring, and treatment of patients with type 2 diabetes.  Journal of Acupuncture and Meridian Studies October 2018  Volume 11, Issue 5, Pages 323-331.
5. Valery Muzhikov, Elena Vershinina, Ruslan Muzhikov. Possibilities of the Akabane Test and Cosinor Analysis to Predict the Level of Glycemia and the Individual Selection of Drugs and their Doses in the Treatment of Diabetes. Biomedical Journal of Scientific& Technical Research.29(3)-2020 (BJSTR).