Особенности продукции цитокинов больных нестабильной стенокардией в зависимости от этнической принадлежности в республике Саха (якутия)

Медицинская иммунология 2012, Т. 14, № 1-2, стр. 143-148 © 2012, СПб РО РААКИ

Краткие сообщения

ОСОБЕННОСТИ ПРОДУКЦИИ ЦИТОКИНОВ БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛЬНОМ СТЕНОКАРДИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭТНИЧЕСКОЙ

принадлежности в республике Саха

Гольдерова А.С., Николаева И.Н., Тарасова В.Е.2, Козлов В.А.1

Якутский научный центр комплексных медицинских проблем СО РАМН, г. Якутск

1 НИИ клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск

2 МУ «Якутская городская клиническая больница», г. Якутск

Резюме. В работе исследовали уровень спонтанной и митоген-индуцированной продукции цитокинов (IL-1p, IL-4, IL-6, IL-10 и IFNy) клетками крови 24 мужчин с нестабильной стенокардией (НС), относящихся к коренному (n = 12, якуты) и пришлому населению Республики Саха (n = 12, русские). В целом по группе больных НС была выявлена активация воспалительных реакций, что проявлялось усилением спонтанной и индуцированной продукции провоспалительных цитокинов IL-1p, IL-6 и индуцированной продукции IFNy. По сравнению со здоровыми лицами у больных НС была снижена спонтанная и митоген-индуцированная продукция противовоспалительного IL-4, а индуцированная продукция IL-10 была повышена. Можно предположить, что при НС развивается проатерогенный Th1-иммунный ответ, при одновременном подавлении ^2-клеток. Различия, выявленные в этнических группах, дают основание полагать, что тяжесть и распространенность атеросклеротического поражения, чаще наблюдаемая у больных некоренной национальности ассоциируется с повышением продукции провоспалительных цитокинов IL-1 в и IL-6.

Ключевые слова: цитокины, атеросклероз, нестабильная стенокардия.

Golderova A.S., Nikolaeva I.N., Tarasova V.E., Kozlov V.A.

FEATURES OF CYTOKINE PRODUCTION IN PATIENTS WITH UNSTABLE ANGINA: DEPENDENCE ON ETHNICITY IN THE REPUBLIC OF SAKHA

Abstract. We investigated levels of spontaneous and mitogen-induced cytokine production (IL-1p, IL-4, IL-6, IL-10 and IFNy) by peripheral blood cells of 24 men with unstable angina (UA), including indigenous population (n = 12, Yakuts), and a group of Russian migrants to the Republic of Sakha (n = 12). Activation of inflammatory response was revealed in the total group of patients with UA, manifesting by increase of spontaneous and induced production of the pro-inflammatory IL-1p, IL-6 cytokines, and mitogen-induced production of IFNy. As compared with healthy individuals, spontaneous and induced production of antiinflammatory IL-4 was decreased in UA patients, whereas the mitogen-induced production of IL-10 proved to be enhanced. Therefore, it is highly possible that a pro-atherogenic Th1-immune response is developing during

UA, along with suppression of Th2-driving response. The differences revealed for different ethnic groups suggest that severity and prevalence of atherosclerotic disease, which is more common in the non-native patients, is associated with increased production of pro-inflammatory IL-1p and IL-6 cytokines.

Адрес для переписки:

Гольдерова Айталина Семеновна,

Якутский научный центр комплексных медицинских проблем СО РАМН 677019, Республика Саха (Якутия), г. Якутск, ул. Сергеляхское шоссе, 4.

Тел./факс: (4112) 32-19-81, 32-17-48.

E-mail: hoto68@mail.ru

Keywords: cytokines, atherosclerosis, unstable angina.

143

Гольдерова А.С. и др.

Медицинская Иммунология

Введение

Нестабильная стенокардия (НС) по клиническим проявлениям и прогностическому значению занимает промежуточное положение между основными клинико-морфологическими формами ИБС — стабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда. В последние годы большое значение в дестабилизации течения ИБС придается иммуновоспалительным реакциям, при этом существенную роль отводят активации системы цитокинов с индукцией молекул межклеточной адгезии и хемокинов, белков острой фазы воспаления [6, 13, 16]. Показана значительная инфильтрация атеросклеротических бляшек, особенно нестабильных, макрофагами и Т-лимфоцитами [9, 13], а также повышение уровня С-реактивного белка у больных НС по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией [14]. Известно, что провоспалительные цитокины поддерживают местное воспаление в атеросклеротической бляшке путем активации клеток эндотелия и индукции экспрессии молекул адгезии и протромботической активности эндотелия [11]. При НС и остром инфаркте миокарда выявлены гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов IL-1 в, IL-6 и TNFa на фоне снижения содержания противовоспалительных цитокинов [6, 7, 13].

Уровни концентраций цитокинов в сыворотке или плазме крови отражают текущее состояние иммунной системы, тогда как в ситуациях, сопряженных с дефицитом или дисбалансом регуляторных факторов, необходимо оценить способность клеток крови к секреции цитокинов. При этом спонтанная продукция цитокинов свидетельствует о том, насколько клетки крови уже активированы in vivo, митоген-индуцированная — позволяет оценить потенциальную способность клеток-продуцентов к секреции цитокинов.

Учитывая результаты исследований, свидетельствующих о повышении уровня провоспалительных цитокинов при нестабильной стенокардии, и недостаточную изученность спонтанной и митоген-индуцированной продукции цитокинов, а также существующие этнические различия по заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний коренного населения при меньшей выраженности атеросклероза коронарных артерий, чем у некоренного населения Якутии перед нами была поставлена цель — оценить особенности спонтанного и индуцированного синтеза цитокинов в супернатантах периферической крови у больных нестабильной стенокардией в зависимости от этнической принадлежности.

Материалы и методы

В исследование были включены 24 мужчины, поступивших в отделение реанимации и интен-

сивной терапии МУ «Якутской городской клинической больницы» с диагнозом нестабильная стенокардия в возрасте от 40 до 72 лет (средний возраст 55,3±8,2 лет). Распределение по этносу было равномерным: 12 мужчин коренной национальности (якуты), средний возраст которых составил 55,7±2,34 лет и 12 мужчин — некоренной национальности (русские), средний возраст 54,9±2,34 года.

Обе группы были сопоставимы между собой по клинико-функциональным характеристикам НС (функциональный класс хронической сердечной недостаточности, степень артериальной гипертензии, постинфарктный кардиосклероз, риск сердечно сосудистых осложнений). Значимые различия были выявлены только по антропометрическим параметрам: среднее значение роста (176,14±1,81 см), веса (99,2±3,63 кг) и объема талии (108,78±2,29 см) у русских больных НС, превышали показатели коренных жителей Якутска (169,92±1,67 см; р = 0,018 ), (82,87±3,67 кг; р = 0,004 ) и (99,92±2,44 см; р = 0,014) соответственно.

Группу контроля составили 9 условно здоровых мужчин, не имеющих в анамнезе ИБС и сосудистой патологии. Критериями исключения из исследования являлись острые воспалительные, аутоиммунные и опухолевые заболевания. Все исследования выполнены с информированного согласия испытуемых и в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации (2000 г.).

Забор венозной крови в объеме 7-8 мл производился утром натощак в течение первых трех суток после поступления больных в отделение реанимации и интенсивной терапии. Оценку митоген-индуцированной продукции цитокинов мононуклеарами периферической крови проводили с использованием коммерческих наборов «Цитокин-стимул-Бест», представляющий собой комплект, основными компонентами которого являются стерильная среда (ДМЕМ, содержащая гепарин 2,5 Ед/мл и гентамицин 100 мкг/мл) и комплексный митоген — смесь лиофилизиро-ванных поликлональных активаторов (фитоге-магглютинин — 4 мкг, конканавалин А — 4 мкг и липополисахарид — 2 мкг). Цитокиновый профиль (IL-1 в, IL-4, IL-6, IL-10 и IFNy) оценивали иммуноферментным методом с использованием наборов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Для более точной оценки резервных возможностей продукции цитокинов моно-нуклеарными клетками рассчитывался индекс митогенной стимуляции, который рассчитывали как соотношение индуцированного синтеза к спонтанной продукции.

144

2012, Т. 14, № 1-2

Синтез цитокинов при нестабильной стенокардии

Статистический анализ результатов проводили с использованием пакета программ SPSS 17.0 для Windows. Проверку нормальности распределения количественных признаков проводили с помощью критерия Колмогорова-Смирнова; равенство выборочных средних проверяли по параметрическому t-критерию Стьюдента (в случае нормального распределения) и непараметрическому U-критерию Манна-Уитни для независимых выборок (при отклонении от нормального распределения). Корреляционный анализ количественных величин проводили с вычислением коэффициента корреляции Пирсона.

Результаты

Данные сравнительного анализа между группой больных НС и здоровыми лицами представлены в таблице 1. Спонтанная и индуцированная продукция провоспалительного IL-1P у больных НС статистически достоверно превышала значения контрольной группы, причем спонтанный синтез был активирован в наибольшей степени (в 8,9 раз), чем митоген-индуцированный (в 2,45 раза).

Спонтанная и индуцированная продукция провоспалительного IL-6 у больных НС также значимо превышала контрольные значения. Как и в случае с IL-1P, усиление спонтанного синтеза IL-6 у больных было выражено в наибольшей степени (в 10,1 раз), чем митоген-инду-цированного (в 4,24 раза).

При исследовании характера продукции IFNy и IL-10 у больных НС было выявлено достоверное усиление только индуцированной продукции (в 17 и 6,5 раз), когда как уровень спонтанной секреции IFNy и IL-10 был сопоставим с кон-

трольной группой. Соответственно индекс митогенной стимуляции IFNy и IL-10 у больных НС статистически достоверно превышал контрольные значения (в 15,8 и 6,5 раз).

Сравнительный анализ продукции IL-4 показал, что у больных НС сравнению с контрольной группой снижены его спонтанная (в 2,5 раза) и индуцированная (в 3,3 раза, р < 0,000) продукция.

При проведении корреляционного анализа изучаемых показателей у больных НС были установлены прямые взаимосвязи между продукцией IL-6 и IL-1 в как спонтанной (г = 0,826; р < 0,0001), так и митоген-индуциированной (г = 0,560; р = 0,005). Спонтанная секреция IL-10 прямо коррелировала со спонтанной продукцией IL-6 (г = 0,570; р = 0,003) и индуцированной продукцией IL-1P (г = 0,756; р < 0,0001). Кроме того, митоген-стимулированная секреция IL-10 и IL-1P также были тесно взаимосвязаны между собой (г = 0,468; р = 0,018). Следует отметить, что корреляционный анализ в группе здоровых лиц выявил только прямую взаимосвязь между спонтанной продукцией IL-10 и IL-4 (г = 0,812; р = 0,048).

В группе больных НС установлена прямая корреляционная взаимосвязь между спонтанной продукцией IFNy и индуцированным синтезом IL-6 (г = 0,522; р = 0,011). Одна единственная обратная корреляционная связь была выявлена между спонтанной продукцией IL-4 и IL-6 (г = -0,421; р = 0,045).

Следующим этапом исследования явилась сравнительная оценка продукции цитокинов в подгруппах больных НС в зависимости от их этнической принадлежности (табл. 2). По кли-

ТАБЛИЦА 1. ПРОДУКЦИЯ ЦИТОКИНОВ БОЛЬНЫХ НС ПО СРАВНЕНИЮ С КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППОЙ

Продукция цитокинов (пг/мл) Контроль (П = 9) Больные НС (п = 24) Р

IL-1 P спонтанная 7,51±0,96 67,0±11,6 0,000

индуцированная 1789,16±442,6 4396,74±764,49 0,019

индекс митогенной стимуляции 226,95±37,32 160,20±39,09

IL-6 спонтанная 72,6±8,93 730,95±144,01 0,002

индуцированная 13492,5±3236,21 57232,39±6052,11 0,000

индекс митогенной стимуляции 199,56±59,44 473,86 ± 260,58

IFNy спонтанная 15,19±1,32 17,39±0,91

индуцированная 157,4±8,41 2689,53±1347,1 0,000

индекс митогенной стимуляции 9,5± 1,37 150,5±1,37 0,000

IL-10 спонтанная 2,74±0,25 8,33±2,96

индуцированная 68,74±11,67 449,41±22,23 0,000

индекс митогенной стимуляции 25,19±3,89 164,8 ±34,16 0,001

IL-4 спонтанная 2,23 ±0,17 0,89±0,19 0,000

индуцированная 4,32±0,39 1,29±0,30 0,000

индекс митогенной стимуляции 2,04±0,31 1,99±0,62

145

Гольдерова А.С. и др.

Медицинская Иммунология

ТАБЛИЦА 2. ПРОДУКЦИЯ ЦИТОКИНОВ БОЛЬНЫХ С НС В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭТНИЧЕСКОЙ ПРИНАДЛЕЖНОСТИ M±m)

Показатели Больные НС (якуты, n = 12) Больные НС (русские, n = 12) Р

Лимфоциты (%) 25,70±1,87 32,79±2,76 0,046

Моноциты (%) 4,44±1,40 8,30±1,65 0,023

Моноциты, (тыс./мл) 0,29±0,13 0,63±0,17 0,046

IL-ip (пг/мл) спонтанная 39,74±10,83 90,08±19,12 0,035

индуцированная 4570,5±991,67 4352,5±1247,54

индекс митогенной стимуляции 278,0±72,81 73,13±19,26 0,017

IL-6 (пг/мл) спонтанная 459,22±140,31 1021,22±244,62 0,033

индуцированная 60765,0±10244,66 57129,17±7687,64

индекс митогенной стимуляции 864,67±529,82 118,7±34,7

IFNy (пг/мл) спонтанная 17,85±1,76 17,06±0,88

индуцированная 4631,73±2895,49 1092,23±166,48

индекс митогенной стимуляции 254,82±155,64 64,95±9,48

IL-10 (пг/мл) спонтанная 2,60±0,47 14,06±5,80 0,001

индуцированная 403,14±32,41 496,89±28,52 0,041

индекс митогенной стимуляции 253,52±60,02 85,49±28,52 0,015

IL-4 (пг/мл) спонтанная 0,78 ±0,16 1,02±0,36

индуцированная 1,68±0,56 0,91±0,17

индекс митогенной стимуляции 2,86±1,07 1,05±0,46 0,01

нико-биохимическим анализам и липидному спектру было выявлено различие только по уровню креатинина, который оказался выше у больных НС некоренной национальности (р < 0,001). Также у некоренных жителей было повышено относительное количество лимфоцитов, относительное и абсолютное содержание моноцитов в периферической крови.

Сравнительный анализ продукции цитокинов выявил следующие особенности: у больных НС, относящихся к пришлому населению, была повышена спонтанная продукция провоспалительных цитокинов IL-1 в (в 2,3 раза) и IL-6 (в 2,2 раз). Индекс митогенной стимуляции IL-1 в у мужчин коренной национальности в 3,8 раза превышал аналогичные значения в оппозитной подгруппе. Кроме того, у больных НС некоренной национальности было выявлено значимое повышение спонтанной (в 5,4 раза) и индуцированной продукции IL-10 (1,23 раза), а также достоверное снижение индекса митогенной стимуляции синтеза IL-10 и IL-4.

Обсуждение

Полученные нами результаты подтверждают данные других авторов, свидетельствующие о том, что при НС и остром инфаркте миокарда наблюдается гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов [7, 13, 18]. Повышение спонтанной и индуцированной продукции IL-1p и IL-6 больных НС по сравнению со здоровыми лица-

ми свидетельствует об активации циркулирующих клеток крови и выраженном усилении их способности секретировать провоспалительные цитокины. Известно, что эндотелиальные клетки сосудов человека под влиянием IL-1a и IL-1p секретируют полипептиды, подобные тромбо-цитарному фактору роста, которые стимулируют клеточную миграцию и пролиферацию и способны вызывать освобождение сосудистых медиаторов воспаления, что потенциально может привести к диссеминированной внутрисосудистой коагуляции. Было высказано предположение, что повышенный уровень IL-1 в в атеросклеротических бляшках может усиливать местную иммунореактивность [12].

По многообразию клеточных источников продукции и мишеней биологического действия IL-6 является одним из наиболее активных цитокинов, участвующих в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции. По данным авторов [10], содержание IL-6 в сыворотке крови возрастает при ожирении и атеросклерозе, а также выявлена связь высокой концентрации IL-6 с нарушением сократительной функции сердца при хронической сердечной недостаточности [17]. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы и подтверждают высокий уровень активации и резервной способности кле-ток-продуцентов у больных НС синтезировать IL-1p и IL-6.

Морфометрические исследования в атеросклеротических поражениях показали, что

146

2012, Т. 14, № 1-2

Синтез цитокинов при нестабильной стенокардии

начиная с первых стадий, превалируют Th1-лимфоциты и звездчатые клетки, экспрессирующие IFNy. Этот цитокин может вызывать активацию макрофагов и других клеток сосудистой стенки и запускать в ней воспалительный процесс. [8]. Нами установлено, что по сравнению со здоровыми лицами у больных НС значимо повышается митоген-индуцированная продукция IFNy.

Схожий характер с IFNy имеет продукция противовоспалительного цитокина IL-10. У больных НС по сравнению с контрольной группой значимо повышена индуцированная продукция IL-10. Исследования, посвященные IL-10, показали, что этот цитокин является регулятором клеточно-опосредованного иммунного ответа моно-цитов/макрофагов: снижает продукцию про-стагландина Е2, угнетает экспрессию ICAM—1, активно участвующих в развитии местного воспаления, подавляет выработку многочисленных провоспалительных цитокинов, синтез супероксид аниона и реактивных промежуточных продуктов обмена кислорода [3, 15]. IFNy и IL-10 синтезируются главным образом лимфоидными клетками, причем, первый считается маркером Th-1 клеток и провоспалительным цитокином, а второй — маркером Th-1 и Th-2 клеток и противовоспалительным цитокином, усиливающим гуморальный иммунный ответ [4].

У больных НС уровень спонтанной и индуцированной продукции ^2/противовоспалитель-ного IL-4 значимо снижен по сравнению с контрольной группой. Как известно, IL-4 выступает в большинстве случаев в качестве антагониста IFNy при воздействии на макрофаги, Т-хелперы, В-лимфоциты. Прежде всего, IL-4 угнетает продукцию макрофагами провоспалительных цитокинов (IL-ip, TNFa, IL-6, IL-12) и хемокинов (IP-10). Параллельно IL-4 ингибирует продукцию макрофагами супероксидных и нитрооксидных радикалов.

Считается, что дифференцировка наивных Th0 Т-хелперов в Thi опосредуется INFy и IL-12, а в ^2-клетки — IL-4. Выявленное нами у больных НС повышение индуцированной продукции IFNy и снижение спонтанной и индуцированной продукции IL-4 дает основание предположить, что при нестабильной стенокардии развивается проатерогенный Thi-иммунный ответ.

Согласно теории G. Hansson [11], существует определенный баланс между процессами воспаления и заживления, между про- и противовоспалительными цитокинами, который определяет степень активности атеросклеротической бляшки и может существенно влиять на течение ИБС. При стабильной стенокардии имеет место некоторая компенсация регуляторных механизмов,

поддерживающих равновесие между про- и противовоспалительными цитокинами, поскольку компенсаторное повышение уровня IL-4 и IL-10 оказывает протективное действие и способно регулировать активность атеросклеротической бляшки, предотвращая индукцию экспрессии провоспалительных цитокинов и, следовательно, замедляя прогрессирование ИБС. В то же время дисбаланс в системе регуляторной цитокиновой сети отчетливо прослеживается при НС и остром инфаркте миокарда.

Среди коренного населения Севера распространенность болезни системы кровообращения ниже, чем у пришлого населения. По наблюдениям В.А. Аргунова [1], у коренного населения ритмические структуры в аорте выявляются намного чаще, чем у некоренного населения, в то же время у коренного населения достоверно реже наблюдаются фиброзные бляшки. На основании этого автор считает, что у коренных жителей Севера «...характерна меньшая склонность к трансформации ритмических структур в фиброзные бляшки». Учитывая тот факт, что среди мужчин коренной национальности чаще выявляются однососудистые поражения со стенозом 50-75%, а у мужчин пришлого населения — многососудистые поражения коронарных артерий со стенозом более 90% [5], и что у больных коронаро-склерозом некоренной национальности уровень СРБ и IL-6 выше по сравнению с коренными [2], нами была проведена сравнительная оценка продукции цитокинов у больных НС в зависимости от этнической принадлежности.

Полученные нами результаты свидетельствуют, что среди больных НС активация воспалительных реакций наиболее выражена у мужчин некоренной национальности, выражающаяся в значимом повышении спонтанной продукции провоспалительных цитокинов IL-1P и IL-6 на фоне повышения относительного содержания лимфоцитов и моноцитов, и абсолютного содержания моноцитов в периферической крови по сравнению с коренными жителями. Значимое различие обнаруживалось также в уровне мито-ген-индуцированной продукции IL-10, который оказался значимо выше у больных некоренной национальности. Однако индексы стимуляции провоспалительного IL-1 в и противовоспалительных IL-4, IL-10 были достоверно ниже у больных НС некоренной национальности.

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют об активации воспалительных реакций при нестабильной стенокардии, выражающаяся повышении спонтанной и индуцированной продукции провоспалительных цитокинов IL-1 в, IL-6 и индуцированной продукции IFNy. У больных НС по сравнению со здоровы-

147

Гольдерова А.С. и др.

Медицинская Иммунология

ми лицами существенно снижены спонтанная и индуцированная продукция противовоспалительного IL-4, а индуцированная продукция противовоспалительного цитокина IL-10 повышена. На основании полученных данных можно предположить, что при нестабильной стенокардии повышение индуцированной продукции IFNy вызывает развитие проатерогенного Th1-иммунного ответа, при одновременном подавлении ^2-клеток, продуцирующих противовоспалительный IL-4.

Различия, выявленные в этнических группах, дают основание полагать, что выраженная степень и распространенность атеросклеротического поражения, чаще наблюдаемая у больных НС некоренной национальности ассоциирована с повышением продукции провоспалительных цитокинов IL-1 в и IL-6.

Список литературы

1. Аргунов В.А., Винничук С.А. Атеросклероз сонных артерий и цереброваскулярная патология // Якутский медицинский журнал. — 2003. - № 4. - С. 6-10.

2. Гольдерова, А. С. Махарова Н.С., Голо-кова В.С. Оценка уровня С-реактивного белка у больных ИБС // Сердечно-сосудистая патология в арктическом регионе России: фундаментальные и прикладные аспекты: тез. докл. науч.-практ. конф. — Якутск, 2008. — С. 39-40.

3. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследований уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. — 2003. — Т 2, № 3. — С. 20-35.

4. Жданов, Г. Н. О связи течения ишемического инсульта головного мозга с содержанием интерлейкина-10 в сыворотке крови больных // Иммунология. — 2006. — Т. 27, № 1. — С. 26-27.

5. Махарова Н.В. Клинико-инструментальная характеристика коронарного атеросклероза в Республике Саха (Якутия): Автореф. дис ... д-ра мед. наук. — Новосибирск, 2010. — 39 с.

6. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза // Терапевтический архив. — 2002. — № 5. — С. 80-85

7. Оганов Р.Г., Закирова Н.Э., Закирова А.Н., Салахова Г.М., Плотникова М.Р. Иммуновоспалительные реакции при остром коронарном синдроме // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2007. — № 5. — С. 15 -19.

8. Пигаревский П.В., Мальцева С.В., Вос-каньянц А.Н., Селиверстова В.Г., Снегова В.А. Морфометрическое исследование Th1- и Th2-

клеток в сосудистой стенке при атерогенезе у человека // Цитокины и воспаление. — 2010. — Т. 9, № 1. — С. 13-16.

9. Шлычкова Т.П., Жданов В.С., Карпов Ю.А., Чумаченко П.В. Основные типы нестабильных атеросклеротических бляшек и их распространенность в коронарных артериях при остром инфаркте миокарда // Архив патологии. — 2005. — № 3. — С. 24-28.

10. Gotsman I., Stabholz A., Planer D. Serum cytokine tumor necrosis factor-а and interleukin-6 associated with the severity of coronary artery disease: indicators of an active inflammatory burden? // Isr. Med. Assoc. J. — 2008. — Vol. 10. — P. 494-498.

11. Hansson G.K. Cell-mediated immunity in atherosclerosis // Curr Opin Lipidоl. — 1997. — Vol. 8. — P. 301-311.

12. Lay J., Zhou D.,Xia S., Shang Y, Zhu J., Pan J., Hua B., Zhu Y., Cui L. Association of interleukin -1 gene cluster polymorfisms with ischemic stroke in a Chinese population // Neurol India. — 2006. — Vol. 54. — P. 366-369.

13. Libby P. Inflammation in aterosclerosis // Nature. — 2002. — Vol. 420. — P. 868-874.

14. Liuzzo G., Santamaria M., Biasucci L.M. Persistent activation of nuclear factor kappa-B signaling pathway in patients with unstable angina and elevated levels of C-reactive protein evidence for a direct proinflammatory effect of azide and lipopolysaccharide-free C-reactive protein on human monocytes via nuclear factor kappa-B activation // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 49. — P. 185-194.

15. Mallat Z., Besnard S., Duries M. Protective role of interleikin-10 in atherosclerosis // Circ. Res. — 1999. — Vol. 85. — P. 17-24.

16. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 340. — P. 115-126.

17. Satoh M., Nakamura M., Akatsu T. C-reactive protein co-expresses with tumor necrosis factor-alpha in the myocardium in human dilated cardiomyopathy // Eur. J. Heart Fail. — 2005. — Vol. 7 (5). — P. 748-754.

18. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6 // Eur. Heart J. — 2000. — Vol. 21. — P. 15741583.

поступила в редакцию 28.07.2011 отправлена на доработку 12.10.2011 принята к печати 13.11.2011

148