КОМБИНИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ МОДУЛЯТОРЫ PKM2 И HMGB1

1. Комбинированное лекарственное средство, содержащее
(i) модулятор активности пируваткиназы М2 (PKM2) и
(ii) агент, обеспечивающий полипептид высокомобильной группы бокс 1 (HMGB1) или его производное.
2. Комбинированное лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что указанный агент, обеспечивающий полипептид HMGB1 или его производное, представляет собой
(i) полипептид, содержащий полипептид HMGB1
(ii) полипептид, содержащий бокс В полипептида HMGB1
(iii) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 70% идентичную полипептиду (i) или (ii) и обладающий активностью ингибирования активности тетрамерной формы PKM2.
(iv) агент, специфично связывающийся с опухолевыми клетками, содержащий полипептид по любому из пп. (i) - (iii),
(v) секретирующая HMGB1 клетка, в которой индуцировали секрецию полипептида HMGB1,
(vi) экспрессируемый полинуклеотид, кодирующий полипептид (i), (ii) и/или (iii), предпочтительно содержащийся в векторе и/или клетке-хозяине; или
(vii) любую комбинацию с (i) по (vi).
3. Комбинированное лекарственное средство по п. 2, где указанный полипептид HMGB1 согласно (i) представляет собой полипептид HMGB1 человека, который предпочтительно содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; где указанный бокс В полипептида HMGB1 согласно (ii) представляет собой бокс В полипептида HMGB1 человека, который предпочтительно содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; где секретирующая HMGB1
клетка согласно (iv) представляет собой макрофаг или NK-клетку; и/или где
указанный экспрессируемый полинуклеотид согласно (vi) представляет собой полинуклеотид, содержащий (I) последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 6 и/или 7, или (II) последовательность нуклеиновой кислоты, по меньшей мере на 70% идентичную последовательности нуклеиновой кислоты согласно (I), и промотор, предпочтительно гетерологичный промотор.
4. Комбинированное лекарственное средство по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанный модулятор PKM2 представляет собой ингибитор PKM2, предпочтительно ингибитор тетрамеризации PKM2, более предпочтительно Р-M2tide (тирозин-фосфорилированная SEQ ID NO: 1).
5. Комбинированное лекарственное средство по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанный модулятор представляет собой активатор PKM2, предпочтительно агент, стабилизирующий тетрамеры PKM2, более предпочтительно ML265 6-(3-аминобензил)-4-метил-2-(метилсульфинил)-4,6-дигидро-5Н-тиено[2',3':4,5]-пирроло[2,3-d]пиридазин-5-он).
6. Комбинированное лекарственное средство по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что указанное комбинированное лекарственное средство предназначено для комбинированного или раздельного и/или одновременного или последовательного применения.
7. Комбинированное лекарственное средство по любому из пп. 1-6 для применения в качестве медикамента.
8. Комбинированное лекарственное средство по любому из пп. 1-6 для применения в лечении нежелательной клеточной пролиферации, предпочтительно в лечении рака.
9. Комбинированное лекарственное средство для применения по любому из пп. 1-8 для применения в предотвращении селекции клеток с нежелательной клеточной пролиферацией, которые (i) устойчивы к лечению модулятором активности PKM2 или (ii) устойчивы к лечению агентом, обеспечивающим HMGB1 или его производное.
10. Модулятор активности PKM2 для применения в комбинированной терапии против нежелательной клеточной пролиферации, включающей введение агента, обеспечивающего HMGB1 или его производное.
11. Агент, обеспечивающий HMGB1 или его производное для применения в комбинированной терапии против нежелательной клеточной пролиферации, включающей введение модулятора активности PKM2.
12. Агент, обеспечивающий HMGB1 или его производное для применения по п. 11, отличающийся тем, что нежелательная клеточная пролиферация устойчива к лечению модулятором активности PKM2.
13. Набор, содержащий модулятор активности PKM2 и агент, обеспечивающий HMGB1 или его производное.
14. Олигофосфорилированный полипептид HMGB1 или его производное, в котором по меньшей мере один из остатков тирозина, соответствующих аминокислотам Y109, Y144, Y155 и Y162 полипептида HMGB1, заменен на нефосфорилируемую аминокислоту.
15. Олигофосфорилированный полипептид HMGB1 или его производное по п. 14, отличающийся тем, что указанная нефосфорилируемая аминокислота представляет собой свообдную нефосфорилируемую аминокислоту.
16. Олигофосфорилированный полипептид HMGB1 или его производное по п. 14 или 15, отличающийся тем, что указанная нефосфорилируемая аминокислота, в каждом случае независимо выбранная из групп, состоящих из аланина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, триптофана, аспарагина, глутамина, предпочтительно представляет собой глутамин.
17. Олигофосфорилированный полипептид HMGB1 по любому из пп. 14-16 для применения в лечении заболевания.
18. Олигофосфорилированный полипептид HMGB1 по любому из пп. 14-16 для применения в лечении нежелательной клеточной пролиферации.
19. Фосфорилированный полипептид HMGB1 или его производное.
20. Фосфорилированный полипептид HMGB1 или его производное для применения в качестве лекарственного средства.
21. Фосфорилированный полипептид HMGB1 или его производное для применения в лечении рака.
22. Способ определения того, восприимчив ли субъект, страдающий от нежелательной клеточной пролиферации, к лечению, включающему введение модулятора активности PKM2 в качестве единственного ингибитора PKM2, который включает в себя:
(a) обеспечение образца нежелательно пролиферирующих клеток указанного субъекта
(b) инкубацию первой подпорции указанных нежелательно пролиферирующих клеток в атмосфере, содержащей по меньшей мере 1% кислорода в течение по меньшей мере 12 часов ±1 час (нормоксические условия),
(c) инкубацию второй подпорции указанных нежелательно пролиферирующих клеток в атмосфере, содержащей не более чем 0,1% кислорода в течение по меньшей мере 12 часов ±1 час (гипоксические условия),
(d) определение активностей по меньшей мере ферментов высокоаффинной пируваткиназы (РКНА) и низкоаффинной пируваткиназы (PKLA) в клетках указанных первой и второй подпорций,
(e) сравнение указанных активностей, определенных на этапе (d), и
(f) на основе результатов этапа сравнения (е) определение того, восприимчив ли указанный субъект, страдающий от нежелательной клеточной пролиферации, к лечению, включающему введение модулятора активности PKM2 в качестве единственного ингибитора PKM2.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что сильное изменение активности РКНА или PKLA в гипоксических условиях по сравнению с активностью в нормоксических условиях указывает на то, что образец принадлежит пациенту, восприимчивому к лечению, которое включает введение модулятора активности PKM2 в качестве единственного модулятора PKM. и/или отличающийся тем, что умеренное изменение активности PKHA или PKLA в гипоксических условиях или отсутствие изменения по сравнению с активностью в нормоксических условиях, или параллельное изменение как PKHA, так и PKLA указывает на то, что образец получен от пациента, не восприимчивого к лечению, которое включает введение модулятора активности PKM2 в качестве единственного модулятора PKM2.