БЫСТРОРАСТВОРИМАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ФУРАЗОЛИДОНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
RAPIDLY DISSOLVING DOSAGE FORM OF FURAZOLIDONE AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Область техники
Группа изобретений относится к медицине, а именно, к фармацевтическому производству и касается получения быстрорастворимой лекарственной формы (ЛФ) фуразолидона в виде таблетки или шипучего гранулята с повышенным высвобождением действующего вещества (ДВ) из ЛФ для наружного и местного применения в виде раствора в качестве противомикробного и противопротозойного средства с целью лечения повреждений слизистых и кожных покровов различной степени тяжести (ожоги, инфицированные раны), инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы, а так же в ветеринарии.
Уровень техники
Фуразолидон по химической структуре представляет собой 3-(5-нитро-2-фуранил)метилен-амино-2-оксазолидинон и является производным фурана, пятичленного гетероцикла с гетероатомом кислорода, который подобно бензолу обладает ароматическим характером.
По физическим свойствам фуразолидон - желтый или желтый с зеленоватым оттенком мелкокристаллический порошок, без запаха, не гигроскопичен; мало растворим в диметилформамиде, очень мало растворим в ацетоне, практически нерастворим в воде и спирте 96%, что в некоторой степени ограничивает возможности его применения в фармацевтической технологии.
Фармакологическое действие основано на угнетении биохимических процессов микроорганизмов, в результате чего происходит разрушение их оболочки или цитоплазматической мембраны. Помимо этого, препарат стимулирует иммунитет: повышает фагоцитарную активность лейкоцитов и титра комплимента, ингибирует МАО.
Спектр действия фуразолидона: грамположительные кокки (Streptococcus spp., Staphylococcus spp.), грамотрицательные палочки (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp.), простейшие (лямблии, трихомонады). Из возбудителей кишечных инфекций наиболее чувствительны возбудители дизентерии, брюшного тифа и паратифов. Наиболее чувствительны к фуразолидону Shigella dysenteria spp., Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella typhi, Salmonella paratyphi. Слабо влияет на возбудителей гнойной и анаэробной инфекций. Не действует на анаэробные микроорганизмы, синегнойную палочку. По сравнению с другим представителем класса 5-нитрофуранов, используемым для наружного применения (нитрофурал(фурацилин)) более активен в отношении грамотрицательных бактерий и менее токсичен.
Фуразолидон широко используется в клинической практике в качестве антибактериального и противопротозойного средства как для внутреннего (дизентерия, паратифы, пищевые токсикоинфекции, трихомониаз (при неэффективности нитроимидазолов), шигеллез, лямблиоз), так и наружного (в виде растворов, получаемых путем растворения таблеток при кипячении в воде) применения, а также в ветеринарии. Наружно фуразолидон используется в качестве полоскания при воспалительных заболеваниях тканей полости рта и горла и повреждениях кожи различной степени тяжести - инфицированные раны, ожоги (в виде орошения и влажно-высыхающих повязок). Также в стандартах МКБ при лечении цистита рекомендована комплексная терапия уретритов и вагинитов, в особенности рецидивирующего цистита на основе фуразолидона, включающая прием препарата внутрь и профилактику наружных половых путей путем промывания раствором фуразолидона или погружения в ванну с его раствором.
Фуразолидон является малорастворимым в воде веществом (растворяется в соотношении с водой 1:25000). Низкая растворимость в воде препятствует использованию фуразолидона в качестве ДВ в составе лекарственных препаратов (ЛП) для наружного применения, в том числе в составе быстрорастворимых ЛФ.
Одним из важных условий эффективности лечения воспалительных заболеваний является учет особенностей фармакокинетики препаратов, в частности, такого параметра, как биодоступность (БД).
Растворимость в воде - основополагающий параметр, воздействующий на абсорбцию ДВ при пероральном приеме и достижение желаемой концентрации в системном кровотоке, что влияет на получение требуемого фармакологического эффекта. С помощью нее представляется возможным в значительной степени охарактеризовать фармакологическую активность ДВ и не экспериментально спрогнозировать его БД.
Несмотря на это в научной литературе за последние годы встречается большое количество примеров использования фуразолидона и нитрофурала как в составе однокомпонентных, так и комплексных ЛП, в том числе в производстве твердых (таблетки) ЛФ, а также работы по увеличению растворимости субстанций в воде.
Известны таблетки фуразолидона 50 мг, 10 шт., для внутреннего и наружного применения (ЛСР-004228/09, «Авексима», Россия). В качестве вспомогательных веществ (ВВ) эти таблетки содержат: крахмал картофельный - 20 мг, кальция стеарат (кальций стеариновокислый) - 1 мг, сахар (сахароза) 10 мг, твин-80 (полисорбат) - 0,2 мг, лактоза (сахар молочный) - 18,8 мг.
В связи с тем, что фуразолидон практически не растворим в воде, изготовление раствора для местного и наружного применения из данных таблеток является длительным и трудоемким, сопряженным с предварительным измельчением и длительным кипячением. Для приготовления водного раствора (1:25000) одну таблетку, содержащую 50 мг фуразолидона, необходимо растворять при постоянном перемешивании в кипящей воде, при этом для более быстрого растворения таблетку предварительно необходимо измельчить. Затем полученный раствор перед применением необходимо остудить до комнатной температуры или температуры тела.
Трудоемкость и длительность приготовления раствора для наружного и местного применения из таблеток фуразолидона обуславливает актуальность разработки быстрорастворимых ЛФ данного ДВ. Одним из способов решения данной задачи является разработка состава, технологии и способа получения быстрорастворимых твердых ЛФ (гранул и таблеток) фуразолидона с помощью образования его твердых дисперсий (ТД).
В отличие от известных, разработанные авторами быстрорастворимые таблетки, содержат в 10 раз меньше фуразолидона (4 мг), что может значительно снизить побочные эффекты. Несмотря на меньшую дозировку заявляемые шипучие таблетки и гранулы быстро и полностью высвобождают фуразолидон, насыщая раствор до терапевтической концентрации 0,04 г/л, менее, чем за 5 мин, образуя прозрачный раствор комнатной температуры, готовый к употреблению.
Известен способ изготовления гранулята фуразолидона и заполнение им энтеросолюбильных капсул для внутреннего применения [CN 104352478, 22.02.2017]. Описанный препарат фуразолидона имеет более сложный состав и содержит следующие весовые части ингредиентов: 100-300 частей фуразолидона, 4-100 частей наполнителя, 4-20 частей повидона, 0,5-10 частей солюбилизатора, 2-15 частей карбоксиметила натрия крахмал, 0,5-3 части стеарата магния и 0,5-3 части диоксида кремния.
Содержание поливинилпирролидона (ПВП) в предлагаемом составе меньше 2%, следовательно, в описанном варианте технологии ПВП выступает только в роли связующего вещества в гранулирующей жидкости, такого количества недостаточно, чтобы выступать в роли матрицы ТД для включения всей массы ДВ, чтобы обеспечить повышение растворимости фуразолидона. Разработанные авторами быстрорастворимые ЛФ фуразолидона включают меньшее количество ВВ - ПВП, шипучую композицию и скользящее вещество. В заявляемом способе предлагается технология получения быстрорастворимых ЛФ для получения раствора для наружного и местного применения. Особенностью технологии быстрорастворимых твердых ЛФ фуразолидона является использование метода ТД, позволяющего повысить растворимость и скорость растворения ДВ путем получения твердого раствора в полимере (ПВП служит матрицей ТД для растворения фуразолидона). Кроме того, авторами предлагается технология более широкого спектра быстрорастворимых ЛФ фуразолидона - не только гранул, но и таблеток.
В патенте [RU 2533261, 20.11.2014] описывается противомикробный ЛП на основе производного 5-нитрофурана в виде быстрорастворимых шипучих таблеток для приготовления раствора для местного применения и способ его получения. Шипучие таблетки фурацилина предлагается получать измельчением смеси фурацилина и натрия хлорида, добавлением газообразующей смеси, регулятора кислотности и лубриканта. В известном способе изготовления шипучих таблеток с фурацилином предлагается технология изготовления диспергируемых таблеток, увеличение скорости растворимости которых основано на увеличении распадаемости таблетки за счет реакции газообразования. При этом по-прежнему рекомендуется растворение в кипящей воде с дальнейшим охлаждением раствора до комфортной для местного применения температуры. Кроме того, в качестве ДВ используется фурацилин, в заявляемой ЛФ в качестве ДВ предлагается фуразолидон, как вещество более активное в отношении грамотрицательных бактерий, менее токсичное и отличающееся более широкой областью применения.
В нашем случае используется «метод твердых дисперсий», позволяющий именно растворять (а не диспергировать) гранулы и таблетки фуразолидона менее чем за 5 минут в воде комнатной температуры, без нагревания и дополнительных механических воздействий. Изобретение обеспечивает повышение скорости растворения и высвобождения фуразолидона, а также удобство применения.
Наиболее близким к предлагаемому решению является патент [RU 2578456, 27.03.2016], предлагающий два способа изготовления быстрорастворимой ЛФ практически не растворимого в воде ДВ - фурацилина. Первый способ включает полное растворение ДВ и ПВП в этаноле при температуре 95±5°С, разделение раствора на две равные части и последующее гранулирование им отдельно порошка гидрокарбоната натрия и порошка лимонной кислоты, смешение полученных гранулятов, таблетирование и фасовка в герметичные упаковки. Согласно второму способу смесь фурацилина и ПВП помещают в спирт этиловый 30-40% при температуре 95±5°С, половиной полученной взвеси гранулируют порошок гидрокарбоната натрия, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты. Осуществление изобретения обеспечивает упрощение получения и применения ЛФ фурацилина, повышает его биодоступность.
В отличие от рассматриваемого решения, авторами в качестве ДВ предлагается фуразолидон, как вещество более активное в отношении грамотрицательных бактерий, менее токсичное и отличающееся более широкой областью применения. Фуразолидон применяется в лечении и профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний горла, кожи и мочеполовой системы, в особенности при цистите - путем орошения и погружения в ванны с раствором фуразолидона, а также для лечения и облегчения симптомов протозойных инфекций, таких как трихомониаз, лямблиоз и кандидоз, при уретритах и вагинозах, для лечения повреждений кожи разной степени тяжести, а также в ветеринарии.
Кроме того, авторами предложена более простая технология, подразумевающая введение всего ДВ только в основной гранулят (гранулирование раствором фуразолидона и ПВП только основного компонента шипучей системы), что значительно упрощает процесс изготовления, снижая число технологических операций - уменьшает нагрузку на оборудование и материальные затраты.
Авторы заявляют новые составы и, соответственно, новые соотношения ДВ и ВВ.
В качестве ВВ авторы не используют такие нестабильные при нагревании основные компоненты шипучей системы, как гидрокарбонаты. Кроме того, связанная с ними (кристаллизационная) вода уменьшает стабильность быстрорастворимых ЛФ и сокращает срок их хранения. В заявляемой группе изобретений используются только термостабильные безводные компоненты шипучей системы, что повышает стабильность и срок хранения разработанных таблеток и гранул.
В способах получения твердых быстрорастворимых ЛФ фуразолидона ранее не использовался метод ТД. Быстрорастворимых твердых ЛФ (гранул и таблеток), содержащих в составе ТД фуразолидона с ПВП, на современном мировом фармацевтическом рынке не обнаружено.
Технической проблемой, решаемой заявляемым изобретением, является создание удобной для приема быстрорастворимой шипучей ЛФ фуразолидона в виде гранул или таблетки с повышенной БД, сниженными побочными эффектами.
Раскрытие изобретения
Техническим результатом, на достижение которого направлено заявленное изобретение, является разработка состава быстрорастворимых шипучих гранул и таблеток фуразолидона, характеризующихся повышенной растворимостью и высоким высвобождением фуразолидона из ЛФ (99±1%), обеспечивающих получение в растворе терапевтически эффективной концентрации фуразолидона менее чем за 5 мин (в пределах временного интервала 2,5±0,5 мин). Разработанные ЛФ являются удобными для приема, обеспечивают снижение побочных эффектов за счет применения внутрь малорастворимого фуразолидона в максимально приемлемой форме в виде раствора, и отсутствия дополнительных вспомогательных добавок. Кроме того, стадия получения дисперсии фуразолидон-ПВП и стадия грануляции объединены в один технологический этап производства, что значительно упрощает технологический процесс. Наличие возможности получить ЛФ в виде гранул также упрощает производство, позволяя исключить технологический этап таблетирования.
Технический результат достигается за счет создания быстрорастворимой лекарственной формы фуразолидона в виде шипучего гранулята или таблетки, включающей фуразолидон, поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 24000±23500, гранулирующий агент, шипучую пару - кислотный и основный компоненты и скользящее вспомогательное вещество при следующем соотношении компонентов, масс. %:
Фуразолидон
0,010-1,200
ПВП-24000±23500
0,001-12,000
Гранулирующий агент
0,010-10,000
Основный компонент
0,010-76,000
Кислотный компонент
0,010-76,000
Скользящее вещество
0,500-4,000
В качестве гранулирующего агента ЛФ может содержать поливинилпирролидон с молекулярной массой 24000±23500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000 или растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин.
В качестве основного компонента ЛФ может содержать содержит предшественник диоксида углерода, выбранный из группы карбонат-содержащих соединений, таких как карбонаты; гидрокарбонаты или карбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, соли бикарбоната калия, кальция, натрия, лития, аммония; сесквикарбонаты; карбонат аргинина; карбонат L-лизина; карбонат глицина натрия или карбонат натриевой соли аминокислоты, фосфаты и гидрофосфаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, двузамещенный цитрат натрия, двузамещенный, цитрат калия, протонированную форму лизина, аргинин, глицинат калия, глицинат натрия, меглюмин, но не ограничиваясь ими или их смесь.
В качестве кислотного компонента ЛФ может содержать лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, гликолевую кислоту, кислую соль указанных кислот, кислую неорганическую соль, глютаминовую кислоту, адипиновую кислоту, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь.
Технический результат также достигается за счет создания способа получения быстрорастворимой лекарственной формы фуразолидона, согласно которому органический растворитель делят на две части, в одной части растворяют смесь фуразолидона и поливинилпирролидона с молекулярной массой 24000±23500 при соотношении смеси и растворителя 1:1-1500 при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок основного компонента, в другой части органического растворителя готовят 1-10% раствор гранулирующего агента при температуре 95±5°С, полученным раствором гранулируют порошок кислотного компонента, полученные основный и кислотный грануляты опудривают скользящим веществом, смешивают в соотношении, необходимом для достижения рН 6,0±0,5 при растворении лекарственной формы в воде, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.
При этом в качестве органического растворителя может быть использован спирт этиловый 95±1%, ацетон, эфир или хлороформ.
В качестве гранулирующего агента может быть использован поливинилпирролидон с молекулярной массой 24000±23500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000 или безводные растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин.
В качестве основного компонента может быть использован предшественник диоксида углерода, выбранный из группы карбонат-содержащих соединений, таких как карбонаты; гидрокарбонаты или карбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, соли бикарбоната калия, кальция, натрия, лития, аммония; сесквикарбонаты; карбонат аргинина; карбонат L-лизина; карбонат глицина натрия или карбонат натриевой соли аминокислоты, фосфаты и гидрофосфаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, двузамещенный цитрат натрия, двузамещенный, цитрат калия, протонированную форму лизина, аргинин, глицинат калия, глицинат натрия, меглюмин, но не ограничиваясь ими или их смесь.
В качестве кислотного компонента используют, например, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, гликолевую кислоту, кислую соль указанных кислот, кислую неорганическую соль, глютаминовую кислоту, адипиновую кислоту, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь.
Основный и кислотный грануляты смешивают, предпочтительно, в соотношении 4:1-1:4.
В качестве герметичных упаковок используют пакетики типа Stickpack, саше или любые другие известные формы герметичных упаковок.
При этом получают лекарственная форму с содержанием от 0,4 до 40,0 мг фуразолидона на единичную дозу.
Краткое описание чертежей
Изобретение поясняется иллюстрациями, где на фиг. 1 представлены графики зависимостей концентрации фуразолидона в растворе от времени (высвобождение фуразолидона): А - Разработанные шипучие таблетки и гранулы (4 мг); Б - Таблетки «Фуразолидон таблетки, 50 мг, 10 шт.» (Авексима). На фиг. 2 представлена схема этапов изготовления шипучих гранул и таблеток фуразолидона с безводными ингредиентами (органический растворитель спирт этиловый 95±1% или ацетон).
Осуществление изобретения
Ниже представлено более подробное описание заявляемого изобретения. Настоящее изобретение может подвергаться различным изменениям и модификациям, понятным специалисту на основе прочтения данного описания. Такие изменения не ограничивают объем притязаний.
Предлагаемая быстрорастворимая лекарственная форма фуразолидона в виде шипучего гранулята или таблетки включает фуразолидон, поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 24000±23500, гранулирующий агент, шипучую пару кислотный и основный компоненты и скользящее вспомогательное вещество, при следующем соотношении компонентов, масс. %:
Фуразолидон
0,010-1,200
ПВП-24000±23500
0,001-12,000
Гранулирующий агент
0,010-10,000
Основный компонент
0,010-76,000
Кислотный компонент
0,010-76,000
Скользящее вещество
0,500-4,000
При этом массовое соотношение фуразолидон : ПВП в составе может быть от 1:1200 до 1200:1.
При этом в качестве гранулирующего агента ЛФ может содержать поливинилпирролидон с молекулярной массой 24000±23500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000 или растворители, такие как спирт, пропиленгликоль, глицерин. Предпочтительно в качестве гранулирующего агента использовать поливинилпирролидон 24000±23500.
В качестве кислотного компонента шипучей пары может быть выбрана: лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, кислая соль указанных кислот, кислая неорганическая соль, глютаминовая кислота, адипиновая кислота, гидрохлорид глютаминовой кислоты, бетаингидрохлорид или их смесь, но не ограничиваясь ими. Также возможно использование смеси двух и более кислот.
Основный компонент шипучей пары может представлять собой предшественник диоксида углерода и может быть выбран из карбонат-содержащих соединений, таких как карбонаты; гидрокарбонаты или карбонаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, соли бикарбоната калия, кальция, натрия, лития, аммония; сесквикарбонаты; карбонат аргинина; карбонат L-лизина; карбонат глицина натрия или карбонат натриевой соли аминокислоты, фосфаты и гидрофосфаты щелочного или щелочноземельного металла или металлов, двузамещенный цитрат натрия, двузамещенный цитрат калия, протонированную форму лизина, аргинин, глицинат калия, глицинат натрия, меглюмин, но не ограничиваясь ими или их смесь. Можно также использовать смеси одного или более оснований.
Дополнительно в состав быстрорастворимой шипучей композиции (гранулы или таблетка) могут быть включены консерванты, красители, стабилизаторы, корригенты вкуса, запаха и другие вспомогательные вещества. Состав может дополнительно содержать один или более вспомогательный технологический эксципиент, выбранный из растворимых и нерастворимых скользящих веществ. Растворимые скользящие вещества могут включать без ограничений ПЭГ, например, ПЭГ-4000, ПЭГ-6000 и ПЭГ-8000, полиоксиэтилен, стеаратилаурилсульфат натрия или магния, бензоат натрия, L-лейцин, адипиновую кислоту, натрия стеарил фумарат и т.п. и их комбинации. Нерастворимые скользящего вещества могут включать без ограничений: стеарат магния или кальция, стеариновую кислоту, пальмитостеарат глицерина и т.п. и их комбинации. Количество скользящего вещества зависит от желаемых скользящих действий и хорошо известно обычным специалистам в данной области техники. Вкусоароматические вещества могут включать без ограничений синтетические ароматические масла и ароматические вещества и/или натуральные масла, экстракты из растений, листьев, цветков, плодов и т.п. и их комбинации. Они могут включать коричное масло, масло винтегрина, мятные масла, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалипт, тимьяновое масло, можжевеловое масло, масло мускатного ореха, масло далматского шалфея, масло горького миндаля, масло акации и т.п. В качестве вкусоароматических добавок также полезны ваниль, масло цитрусовых, включая лимонное, апельсиновое масло, масло виноградной косточки, лаймовое и грейпфрутовое масло и фруктовые эссенции, включающие яблоко, грушу, персик, клубнику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и т.д. Вкусоароматические добавки, которые считают особенно полезными, включают имеющиеся в продаже вкусоароматические добавки со вкусом апельсина, винограда, вишни и жевательной резинки, и их смеси. Количество вкусоароматической добавки может зависеть от ряда факторов, включая желаемый органолептический эффект. Используемые красящие вещества могут включать без ограничений пищевые, фармацевтические и косметические (FD&C) красители, например, краски, пигменты, лаки, натуральные красители и комбинации производных и натуральных красителей. Полезные лаки включают краски, адсорбированные на гидроксиде алюминия и других подходящих носителях. Примеры подходящих красителей включают Красный №3 FD&C, Красный №40 FD&C, Синий №1 FD&C, Синий №2 FD&C, Желтый №5 FD&C, Желтый №6 FD&C, Зеленый №3 FD&C и их комбинации. Количество красящего вещества зависит от желаемых эстетических свойств и хорошо известно обычным специалистам в данной области техники.
При этом ПВП, ВВ и компоненты шипучей пары должны быть безводными.
В результате исследования составов шипучих гранул и таблеток на стабильность при хранении было выявлено, что все составы стабильны в течение установленного срока годности (2 года), а их технологические характеристики находятся в пределах нормативных значений.
Важным параметром является скорость высвобождения ДВ из ЛФ. Повышение растворимости и скорости растворения ДВ способствует высвобождению его из ЛФ, прохождению через биологические мембраны всасыванию и может повышать биодоступность ДВ. В связи с этим для малорастворимых в воде ДВ является благоприятным повышение их растворимости. Перспективным методом повышения растворимости является образование ТД. ТД это би- или многокомпонентные нано- или коллоидно-дисперсные системы из лекарственного вещества и носителя - твердые растворы с образованием комплексов с носителем. В качестве носителя используют полимеры или их комбинации. Применение ТД в медицине перспективно в разных направлениях, в том числе для повышения БД за счет увеличения растворимости ДВ и скорости высвобождения из ЛФ. Данный метод применяется для ДВ, обладающих плохой смачиваемостью и прочной кристаллической структурой. Получение молекулярных дисперсий или разупорядочение кристаллических структур способствует ускорению процесса растворения ДВ.
В качестве полимера-носителя для изготовления ТД в данном изобретении используется ПВП-24000±23500 в соотношении фуразолидон : ПВП от 1:1200 до 1200:1 по массе.
Следует отметить, что вместо поливинилпирролидона с молекулярной массой 24000±23500 возможно использовать различные полимеры, сополимеры или их комбинации, и вещества не полимерной природы, поливинилпирролидон с различной молекулярной массой и его производные, поливиниловый спирт, поливинилхлорид, поливинилацетат, этиленвинилацетат, N-винилпирролидон и его сополимеры, полипропилен, полимеры акриловой и метакриловой кислот и их сополимеры, поли-н-бутилцианакрилата, полиалкилцианакрилаты, сополимеры N-(2-гидроксипропил)метакриламида, α-, β-, γ-циклодекстрины и их производные: 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, сополимер β-циклодекстрина с эпихлоргидрином, поли-β-оксибутират, хитозан, целлюлоза и ее производные: метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, фосфатцеллюлоза, монокарбоксицеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-бутират целлюлозы, крахмал, альгиновая кислота, декстраны, декстрины, полиэтиленгликоли и полиэтиленоксиды с различной молекулярной массой, агароза, полиуретаны, пенополиуретаны, сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, гелевые сорбенты (Сефадекс G-150), β-глицирризиновая кислота, лектины, карбополы, трисамин, интерполиэлектролитные комплексы, многоатомные спирты и фторорганические соединения, кремнийсодержащие эластомеры, мальтодекстрины, лактоза, фруктоза, инозит, трегалоза, мальтоза, мочевина, сахароза, кислота аминокапроновая, пирацетам, сорбитол, раффиноза, L-аргинин, карбонаты щелочных металлов и щелочноземельных металлов, твины.
Для проведения экспериментов были изготовлены образцы заявляемого средства, имеющие следующие составы, приведенные в таблице 1 (масс. %).
-2
-2
Образцы в соответствии с составами 2, 4, 5, 7 были изготовлены в форме таблеток, в соответствии с составами 1, 3, 6, 8 имели форму гранул. Проводились испытания полученных ЛФ на распадаемость - шипучие таблетки анализировали согласно ОФС.1.4.1.0015.15, шипучие грануляты - согласно ОФС.1.4.1.0004.15 (ГФ XIV, том II). Испытания показали распадаемость ЛФ в пределах временного интервала 2,5±0,5 мин с получением терапевтической концентрации фуразолидона (от 0,4×10 до 40×10 г/л).
Помимо данных лекарственных форм с указанными значениями компонентов были изготовлены и другие лекарственные формы с количественным содержанием компонентов в заявленных интервалах, которые также показали высвобождение ДВ из ЛФ в пределах 99±1% в течение менее 5 мин.
Быстрорастворимые шипучие формы фуразолидона следующих составов обладают оптимальными параметрами высвобождения и создают необходимую терапевтическую концентрацию при использовании (таблица 2):
Заявляемое сочетание компонентов позволяет получить препарат надлежащего качества и обеспечивает полноту реализации терапевтического действия ДВ.
Заявляемая быстрорастворимая шипучая композиция может быть изготовлена следующим способом (фиг. 2). В результате реализации данного способа получают лекарственную форму, которая может содержать от 0,4 до 40 мг фуразолидона (измеренного как свободное вещество) на единичную дозу.
Способ получения шипучих гранулятов и таблеток по схеме 1 заключается в том, что отдельно готовят раствор фуразолидона с ПВП-24000±23500 и раствор гранулирующего агента. При этом для получения раствора фуразолидона с ПВП-24000±23500 (взятых в соотношении 1:1200 до 1200:1) их растворяют в органическом растворителе (на 1 часть смеси фуразолидона с ПВП берут от 1 до 1500 частей органического растворителя), например, в 100 частях спирта этилового 95±1%, при температуре 95±5°С, полученный раствор не охлаждают. Для получения раствора гранулирующего агента его 1 часть растворяют в 9-99 частях органического растворителя с получением 1-10% раствора гранулирующего агента, полученный раствор не охлаждают. При этом в качестве гранулирующего агента используют, например, поливинилпирролидон с молекулярной массой 24000±23500, полиэтиленгликоль с молекулярной массой 400-6000 или любой другой безводный растворитель, такой как спирт, пропиленгликоль, глицерин; в качестве органического растворителя используют, например, спирт этиловый 95±1% или ацетон. Раствором фуразолидона с ПВП-24000±23500 гранулируют основный компонент. Раствором гранулирующего агента гранулируют кислотный компонент. При этом основный и кислотный компоненты берут в соотношении 1-7600:1 от общей массы фуразолидона (на 1 часть фуразолидона берут 1-7600 частей основного или кислотного компонента). Полученные основный и кислотный грануляты опудривают скользящим вспомогательным веществом, смешивают в соотношении, необходимом для создания рН 6,0±0,5 в растворе (от 4:1 до 1:4), таблетируют или фасуют в герметичные упаковки, например, саше, с получением дозы шипучей таблетки или шипучего гранулята, соответственно, содержащей требуемое количество фуразолидона. Таблетки упаковывают в герметичные пеналы.
Схема, представленная на фиг. 2, позволяет совмещать стадии получения ТД, смешивания компонентов, грануляции, сушки и опудривания в рамках одного аппарата, что способствует организации непрерывного производства с высокой производительностью и низкими материально-финансовыми затратами. Схема оптимальна для получения быстрорастворимых гранул, при применении которых, быстро за 2-3 минуты можно получить готовый к употреблению внутрь раствор 0,004 г фуразолидона в 0,1 л воды с комфортным для пациента рН 6,0±0,5.
Ниже представлены примеры получения составов 1-8 из таблицы 1.
Пример 1.
1,1 г фуразолидона, 16,1 ПВП-24000 растворяют в 4,10 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 410,0 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 10,0±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
1,6 г ПВП-24000±23500 растворяют в 0,06 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер загружают 551,3 г порошка винной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,11±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее ВВ - натрия бензоат в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,30:1,00 (по массе). Затем смесь гранулятов фасуют в герметичные упаковки - саше-пакеты.
Полученные гранулы перед применением растворяют в 0,1 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 2 мин 10 сек. После полного растворения гранулята и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, с терапевтической концентрацией фуразолидона 0,04 г/л, содержащий 0,004 г растворенного фуразолидона, пригодный для наружного применения.
Пример 2.
1,6 г фуразолидона, 24,1 ПВП-40000 растворяют в 6,20 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 615,0 г порошка гидрокарбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка гидрокарбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 10,0±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
2,4 г ПЭГ-3000 растворяют в 0,09 л ацетона при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер загружают 827,0 г порошка винной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,11±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее ВВ - стеаратилаурил сульфат натрия в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,00:3,41 (по массе). Затем таблетируют при 0,51 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 2,1 г.
Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,1 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 2 мин 10 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, с терапевтической концентрацией фуразолидона 0,04 г/л, содержащий 0,004 г растворенного фуразолидона, пригодный для наружного применения.
Пример 3.
1,2 г фуразолидона, 17,4 г ПВП-15000 растворяют в 4,50 л ацетона при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 449,7 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 10,0±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
1,4 г ПВП-10000 растворяют в 0,05 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер загружают 510,3 г порошка яблочной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка яблочной кислоты полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,11±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее ВВ - ПЭГ-4000 в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,09:1,00 (по массе). Затем смесь гранулятов фасуют в герметичные упаковки - саше-пакеты.
Полученные гранулы перед применением растворяют в 0,1 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 2 мин 10 сек. После полного растворения гранулята и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, с терапевтической концентрацией фуразолидона 0,04 г/л, содержащий 0,004 г растворенного фуразолидона, пригодный для наружного применения.
Пример 4.
1,7 г фуразолидона, 26,2 г ПЭГ-1500 растворяют в 6,75 л ацетона при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 674,6 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 10,0±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
2,2 г ПЭГ-4000 растворяют в 0,08 л ацетона при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер загружают 765,5 г порошка яблочной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка яблочной кислоты полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,11±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее ВВ - L-лейцин в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,09:1,00 (по массе). Затем таблетируют при 0,64 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 3,52 г.
Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,1 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 2 мин 10 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, с терапевтической концентрацией фуразолидона 0,04 г/л, содержащий 0,004 г растворенного фуразолидона, пригодный для наружного применения.
Пример 5.
1,2 г фуразолидона, 18,3 г ПВП-10000 растворяют в 4,735 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 472,2 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 10,0±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
1,5 г ПЭГ-1000 растворяют в 0,06 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер загружают 535,9 г порошка лимонной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка лимонной кислоты полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,11±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее ВВ - ПЭГ-8000 в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,07:1,00 (по массе). Затем таблетируют при 0,70 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 3,46 г.
Полученные таблетки перед применением растворяют в 0,1 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 2 мин 10 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, с терапевтической концентрацией фуразолидона 0,04 г/л, содержащий 0,004 г растворенного фуразолидона, пригодный для наружного применения.
Пример 6.
0,9 г фуразолидона, 12,9 ПЭГ-6000 растворяют в 3,28 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 328,0 г порошка гидрокарбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка гидрокарбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 10,0±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
1.3 г ПВП-24000±23500 растворяют в 0,05 л ацетона при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер загружают 441,0 г порошка винной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным ацетоновым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,11±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее ВВ - натрия бензоат в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,00:3,41 (по массе). Затем смесь гранулятов фасуют в герметичные упаковки - саше-пакеты.
Полученные гранулы перед применением растворяют в 0,1 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 2 мин 20 сек. После полного растворения гранулята и окончания выделения газа образуется прозрачный раствор желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, с терапевтической концентрацией фуразолидона 0,04 г/л, содержащий 0,004 г растворенного фуразолидона, пригодный для наружного применения.
Полученные образцы шипучих таблеток, изготовленные по примерам 2, 4, 5, 7 светло-желтые таблетки. Полученные образцы шипучих гранулятов, изготовленные по примерам 1, 3, 6, 8 представляют собой гранулы светло-желтого цвета в случае основного гранулята и белого цвета в случае кислотного.
Также были изготовлены составы с количественным содержанием компонентов за пределами заявленных интервалов (примеры 7 и 8), показывающие, что технический результат не достигается.
Пример 7.
1.4 г фуразолидона, 0,001 ПВП-20000 растворяют в 5,33 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 533,0 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 10,0±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
2,1 г ПЭГ-3000 растворяют в 0,08 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер загружают 716,7 г порошка винной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка винной кислоты полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,11±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее ВВ - стеарат магния в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 1,30:1,00 (по массе). Затем таблетируют при 0,75 МПа на таблеточном прессе с диаметром пуансонов 2,5 см и получают готовую таблетку массой 3,58 г.
Полученные гранулы перед применением растворяют в 0,1 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 2 мин 10 сек. После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется мутная взвесь желтоватого цвета с рН 6,0±0,5, с концентрацией фуразолидона меньше терапевтической (менее 0,04 г/л), содержащая менее, чем 0,004 г (заявленная доза ДВ) фуразолидона в растворенном виде (недостаточный процент высвобождения ДВ), и непригодная для использования.
Пример 8.
1,8 г фуразолидона, 26,1 г ПЭГ-3000 растворяют в 6,75 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер установки для грануляции BOSCH «Mycrolab» (Германия) загружают 674,6 г порошка карбоната натрия (безводного), предварительно измельченного и последовательно просеянного через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка карбоната натрия полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 10,0±0,1 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
2,1 г ПВП-10000 растворяют в 0,08 л спирта этилового 95±1% при температуре 95±5°С.
В продуктовый контейнер загружают 765,5 г порошка яблочной кислоты, предварительно измельченной и последовательно просеянной через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ с использованием просеивающей машины AS 200 control (Германия). Фракции частиц более 250 μ и менее 45 μ не гранулируют.
Далее проводят гранулирование порошка яблочной кислоты полученным спиртовым раствором, нагретым до 95±5°С, исходя из расчета: 0,11±0,10 мл гранулирующего раствора на 1 г гранулируемого порошка.
После изготовления в кислотный и основной грануляты вводят скользящее ВВ - стеарат кальция в количестве 2% от опудриваемой массы, смешивают в соотношении 5,00:1,00 (по массе). Затем смесь гранулятов фасуют в герметичные упаковки - саше-пакеты.
Полученные гранулы перед применением растворяют в 0,1 л воды с температурой 37±5°С. Растворение протекает с выделением углекислого газа (шипением). Среднее время растворения 5 мин 40 сек. (более, чем 5 мин). После полного растворения таблетки и окончания выделения газа образуется мутная взвесь желтоватого цвета с рН 1,5±0,5 (менее, чем оптимальные рН 6,0±0,5), с концентрацией фуразолидона меньше терапевтической (менее 0,04 г/л), содержащая менее, чем 0,004 г (заявленная доза ДВ) фуразолидона в растворенном виде (недостаточный процент высвобождения ДВ), и непригодная для использования.
Таким образом, использование составов с количественным содержанием компонентов за пределами заявленных в формуле интервалов, не обеспечивает достижение заявленного технического результата. Примеры приведены в таблице 3.
Способность лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические и биофармацевтические свойства в определенных границах на протяжении срока годности является показателем стабильности. В течение 2 лет контролировалась стабильность заявленных составов при хранении путем определения в контрольных точках показателей качества: внешний вид, количественное содержание, рН водного раствора, время растворения ЛФ, высвобождение ДВ из ЛФ. Все исследуемые образцы являются стабильными системами, удовлетворяющими всем требованиям к качеству на протяжении всего срока годности.
Таким образом, результатом изобретения являются различные варианты составов шипучих гранул и таблеток фуразолидона с дозировкой 0,004 г, представляющие собой стабильные системы, показывающие распадаемость в пределах временного интервала 2,5±0,5 мин, получение в растворе требуемой концентрации 0,004 г на 0,1 л фуразолидона в растворенном виде и оптимальные технологические характеристики, обеспечивающие удобство применения и хранения.
Предлагаемый способ получения быстрорастворимых (шипучих) лекарственных форм фуразолидона позволяет повысить его растворимость и получить удобную для приема быстрорастворимую лекарственную форму. Повышение высвобождения фуразолидона происходит за счет образовании твердой дисперсии с полимером-носителем, обеспечивающей лучшее высвобождение фуразолидона из гранул и таблеток за счет его солюбилизации, повышения растворимости, скорости растворения и получения коллоидных растворов.
-2
-2
В случае обычных, промышленных таблеток, имеющихся на фармацевтическом рынке (Фуразолидон таблетки 50 мг 10 шт. (Авексима)) - высвобождение действующего вещества (в 0,1 л воды при 25°С) происходит медленно, не превышая по истечении часа концентрации 2,87×10 г/л, что согласуется с малой растворимостью фуразолидона. Разработанные в соответствии с изобретением шипучие составы, в тех же условиях, быстро и полностью высвобождают фуразолидон, насыщая раствор до терапевтической концентрации 4,00×10, менее, чем за 5 мин, образуя прозрачный раствор, готовый к применению (фиг. 1.).