СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

1. Способ улучшения функциональной способности у пациента, имеющего рассеянный склероз, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где пациент имеет улучшение функциональной способности после лечения; где антитело против CD20 содержит: a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
2. Способ по п. 1, где пациент после лечения имеет подтвержденное 12-недельное снижение нетрудоспособности.
3. Способ по п. 1, где пациент после лечения имеет подтвержденное 24-недельное снижение нетрудоспособности.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где улучшение функциональной способности у пациента сохраняется в течение по меньшей мере 12 недель.
5. Способ по любому из пп. 1-3, где улучшение функциональной способности у пациента сохраняется в течение по меньшей мере 24 недель.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где улучшение функциональной способности измеряют с помощью испытания ходьбы на 25 футов на время (T-25FW) или показателя EDSS.
7. Способ подавления прогрессирования нетрудоспособности у пациента-человека, имеющего рассеянный склероз, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где введение приводит к снижению подтвержденных событий прогрессирования нетрудоспособности и где антитело против CD20 содержит: a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую
аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
8. Способ по п. 7, где введение приводит к снижению подтвержденного 12-недельного прогрессирования нетрудоспособности.
9. Способ по п. 7, где введение приводит к снижению подтвержденного 24-недельного прогрессирования нетрудоспособности.
10. Способ по любому из пп. 7-9, где подтвержденное прогрессирования нетрудоспособности определяется показателем расширенной шкалы оценки состояния инвалидности (EDSS).
11. Способ замедления возникновения подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности или снижения риска подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности у пациента-человека, имеющего рассеянный склероз, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где антитело против CD20 содержит: a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
12. Способ по п. 11, где введение приводит к замедленному возникновению или сниженному риску подтвержденного 12-недельного прогрессирования нетрудоспособности.
13. Способ по п. 11, где введение приводит к замедлению возникновения или снижению риска подтвержденного 24-недельного прогрессирования нетрудоспособности.
14. Способ по любому из пп. 11-13, где пациент имеет окрашивающиеся гадолинием T1-бляшки на исходном уровне.
15. Способ по любому из пп. 11-13, где пациент не имеет окрашивающихся гадолинием T1-бляшек на исходном уровне.
16. Способ уменьшения объема T2-бляшек у пациента-человека,
имеющего рассеянный склероз, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где антитело против CD20 содержит: a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
17. Способ по п. 16, где пациент имеет окрашивающиеся гадолинием T1-бляшки на исходном уровне.
18. Способ по п. 16, где пациент не имеет окрашивающихся гадолинием T1-бляшек на исходном уровне.
19. Способ замедления или предупреждения уменьшения объема головного мозга у пациента, имеющего рассеянный склероз, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где у пациента замедляется или предупреждается уменьшение объема головного мозга и где антитело против CD20 содержит: a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
20. Способ по п. 19, где предупреждается дальнейшее снижение объема головного мозга у пациента, который имеет снижение объема головного мозга.
21. Способ снижения атрофии головного мозга у пациента-человека, имеющего рассеянный склероз, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где атрофия головного мозга замедляется или предупреждается, где антитело против CD20 содержит: a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность
SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
22. Способ по п. 21, где предупреждается дальнейшая атрофия головного мозга у пациента, который имеет атрофию головного мозга.
23. Способ лечения пациента-человека с рассеянным склерозом, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где лечение приводит к отсутствию признаков активности заболевания (NEDA) в течение по меньшей мере 12 недель, где антитело против CD20 содержит: a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
24. Способ по п. 23, где лечение приводит к отсутствию признаков активности заболевания (NEDA) в течение по меньшей мере 24 недель.
25. Способ лечения пациента-человека с рассеянным склерозом, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где лечение приводит к достижению пациентом свободного от бляшек статуса после лечения в течение 96 недель, где антитело против CD20 содержит: a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную
последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
26. Способ по п. 25, где лечение приводит к достижению пациентом свободного от бляшек статуса после лечения в течение 48 недель.
27. Способ по п. 25, где лечение приводит к достижению пациентом свободного от бляшек статуса после лечения в течение 24 недель.
28. Способ по любому из пп. 25-27, где лечение приводит к тому, что пациент является свободным от окрашиваемых гадолинием бляшек.
29. Способ по любому из пп. 25-27, где лечение приводит к тому, что пациент является свободным от T2-бляшек.
30. Способ лечения пациента-человека с рецидивирующей формой рассеянного склероза, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где лечение приводит к одному или нескольким из:
a) пациент является свободным от рецидивов через 96 недель;
b) пациент не имеет подтвержденных событий прогрессирования нетрудоспособности через 96 недель;
c) пациент не имеет усиливаемых гадолинием T1-бляшек через 96 недель;
d) пациент не имеет новых и/или увеличивающихся T2-бляшек через 96 недель;
где антитело против CD20 содержит: 1) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и 2) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
31. Способ лечения пациента-человека с высокоактивным рассеянным склерозом, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где антитело против CD20
содержит: a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
32. Способ по п. 31, где пациент с высокоактивным рассеянным склерозом является недостаточно отвечающим на другую терапию рассеянного склероза.
33. Способ по п. 31, где пациента с высокоактивным рассеянным склерозом ранее не лечили другой терапией рассеянного склероза.
34. Способ по п. 31, где другая терапия рассеянного склероза представляет собой интерферон или глатирамера ацетат.
35. Способ по любому из пп. 31-33, где введение антитела против CD20 является эффективным для одного или нескольких из следующих: (1) снижение количества бляшек в головном мозге пациента; (2) снижение среднегодовой частоты рецидива; (3) снижение прогрессирования нетрудоспособности и (4) улучшение функциональной способности.
36. Способ по любому из пп. 31-34, дополнительно включающий проведение сканирование MRI и определение того, имеет ли пациент высокоактивный рассеянный склероз, до введения антитела против CD20 пациенту.
37. Способ лечения пациента-человека с рассеянным склерозом ранней стадии, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где антитело против CD20 содержит: a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую
аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
38. Способ по п. 37, дополнительно включающий диагностику пациента, имеющего рассеянный склероз ранней стадии, до введения антитела против CD20 пациенту.
39. Способ лечения пациента-человека с рассеянным склерозом, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где лечение приводит к отсутствию признаков активности заболевания у пациента и где антитело против CD20 содержит: a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и b) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
40. Способ лечения пациента-человека с рецидивирующей формой рассеянного склероза, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где лечение приводит к одному или нескольким из:
a) по меньшей мере приблизительно 30% снижение среднегодовой частоты рецидивов;
b) по меньшей мере приблизительно 30% снижение риска подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности в течение по меньшей мере 12 недель;
c) по меньшей мере приблизительно 30% снижение риска подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности в течение по меньшей мере 24 недель;
+
d) по меньшей мере приблизительно 90% уменьшение количества гадолиний T1-бляшек;
+
e) по меньшей мере приблизительно 90% снижение среднего количества гадолиний T1-бляшек на 24 неделе, 48 неделе и/или 96 неделе;
f) по меньшей мере приблизительно 70% уменьшение количества новых и/или увеличивающихся гиперинтенсивных T2-бляшек;
g) по меньшей мере приблизительно 40% уменьшение среднего
количества новых и/или увеличивающихся T2-бляшек на 24 неделе, 48 неделе и/или 96 неделе;
h) по меньшей мере приблизительно 10% снижение скорости уменьшения объема всего головного мозга;
i) по меньшей мере приблизительно 10% снижение подтвержденной нетрудоспособности, сохраняющееся в течение по меньшей мере 12 недель;
j) по меньшей мере приблизительно 50% уменьшение количества новых гипоинтенсивных T1-бляшек; и
k) по меньшей мере приблизительно 55% улучшение NEDA (отсутствие признаков активности заболевания активность);
где снижение или улучшение a)-k) сравнивают с пациентом(ами), которому проводят лечение интерфероном бета-1a, и где антитело против CD20 содержит: 1) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и 2) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
41. Способ лечения пациента-человека с рецидивирующей формой рассеянного склероза, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где лечение приводит по меньшей мере приблизительно к 15% снижению атрофии головного мозга, где снижение сравнивают с пациентом(ами), которому проводят лечение интерфероном бета-1a, и где антитело против CD20 содержит: 1) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и 2) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
42. Способ лечения пациента-человека с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом, включающий введение пациенту эффективного количества антитела против CD20, где лечение приводит к одному или нескольким из:
a) по меньшей мере приблизительно 15% снижения риска подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности в течение по меньшей мере 12 недель по сравнению с пациентом(ами), которому не проводят лечение;
b) по меньшей мере приблизительно 15% снижения риска подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности в течение по меньшей мере 24 недель по сравнению с пациентом(ами), которому не проводят лечение;
c) по меньшей мере приблизительно 15% снижения прогрессирования показателя времени хождения, измеряемого в испытании ходьбы на 25 футов на время, по сравнению с пациентом(ами), которому не проводят лечение;
d) по меньшей мере приблизительно 10% снижения объема T2-бляшек по сравнению с пациентом(ами), которому не проводят лечение;
e) по меньшей мере приблизительно 3% снижения объема T2-бляшеек от исходного уровня до 24 недели; и
f) по меньшей мере приблизительно 12% снижения скорости уменьшения объема всего головного мозга по сравнению с пациентом(ами), которому не проводят лечение;
где антитело против CD20 содержит: 1) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, и 2) вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
43. Способ по любому из пп. 1-42, где пациент сохраняет способность к индукции гуморального иммунного ответа на антиген в ходе лечения.
44. Способ по п. 43, где антиген представляет собой антиген свинки, антиген краснухи, антиген ветрянки, антиген S. pneumonia, антиген столбнячного токсоида, пневмококковый антиген или антиген вируса гриппа.
45. Способ по любому из пп. 1-44, где при первоначальном воздействии или последующих воздействиях вводят второе лекарственное средство, где антитело против CD20 представляет собой первое лекарственное средство.
46. Способ по любому из пп. 1-39 и 42-45, где рассеянный склероз представляет собой рецидивирующую форму рассеянного склероза.
47. Способ по п. 46, где рецидивирующая форма рассеянного склероза представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS).
48. Способ по п. 47, где рецидивирующая форма рассеянного склероза представляет собой вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с сопутствующими рецидивами (rSPMS).
49. Способ по любому из пп. 1-39 и 42-45, где рассеянный склероз представляет собой прогрессирующий рассеянный склероз.
50. Способ по п. 49, где рассеянный склероз представляет собой первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS).
51. Способ по любому из предшествующих пунктов, где антитело против CD20 вводят пациенту для обеспечения первоначального воздействия антитела против CD20, за которыми следуют одно или несколько дополнительных воздействий антитела против CD20, где каждое воздействие представляет собой приблизительно 600 мг антитела, и каждое воздействие осуществляют у пациента в качестве одной или двух доз антитела против CD20, и где интервал между воздействиями составляет приблизительно 24 недели или приблизительно 6 месяцев.
52. Способ по п. 51, где первоначальное воздействие включает первую дозу и вторую дозу антитела против CD20, где каждая доза составляет приблизительно 300 мг и первая доза и вторая доза разделены приблизительно на 14 суток.
53. Способ по п. 52, где дополнительные воздействия включают однократную дозу приблизительно 600 мг.
54. Способ по п. 53, где первоначальное воздействие и одно или несколько дополнительных воздействий включают первую дозу и вторую дозу антитела против CD20, где каждая доза составляет приблизительно 300 мг и первая доза и вторая доза разделены приблизительно на 14 суток.
55. Способ по любому из пп. 1-54, где антитело против CD20 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
56. Способ по любому из предшествующих пунктов, где антитело против CD20 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14, или SEQ ID NO: 15, или SEQ ID NO: 26, или SEQ ID NO: 27, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13.
57. Способ по любому из пп. 1-56, где антитело против CD20 представляет собой окрелизумаб.
58. Способ по любому из пп. 1-57, где антитело против CD20 представляет собой его антигенсвязывающий фрагмент.
59. Способ по любому из предшествующих пунктов, где антитело против CD20 представляет собой фармацевтически приемлемую композицию.
60. Способ по любому из предшествующих пунктов, где антитело против CD20 вводят внутривенно.
61. Способ по п. 60, где антитело против CD20 вводят внутривенно при каждом воздействии антитела.
62. Способ по любому из пп. 1-61, где антитело вводят подкожно.
63. Способ по п. 62, где антитело против CD20 вводят подкожно при каждом воздействии антитела.
64. Изделие, содержащее: (a) контейнер, содержащий окрелизумаб; и (b) вкладыш в упаковку с инструкциями по лечению у пациента рассеянного склероза по любому из пп. 1-63.