Эффективность профилактики ишемического инсульта у пациентов с имплантированным окклюзирующим устройством ушка левого предсердия. Результаты пятилетнего наблюдения

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА У ПАЦИЕНТОВ С ИМПЛАНТИРОВАННЫМ ОККЛЮЗИРУЮЩИМ УСТРОЙСТВОМ УШКА ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ. РЕЗУЛЬТАТЫ ПЯТИЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ

Давтян К. В., Калемберг А. А., Симонян Г. Ю., Топчян А. Г., Корецкий С. Н.

Цель. В данном исследовании мы поставили задачу оценить частоту тромбо-эмболических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) с имплантированными окклюзирующим устройством ушка левого предсердия (УЛП).

Материал и методы. С 2012г в ФГБУ НМИЦ ПМ Минздрава России было имплантировано 102 окклюзирующих устройства УЛП. Из них 44 устройства Watchman device (Boston Scientific), 55 устройств Amplatzer Cardiac Plug (AGA Medical), и 3 устройства Amulet (Abbott). Суммарный период наблюдения группы составил 304,8 пациенто-лет, средний период наблюдения составил 2,98±1,72 лет.

Результаты. За истекший период зарегистрирован 1 (0,98%) случай острого нарушения мозгового кровообращения и 1 (0,98%) случай транзиторной ише-мической атаки. Контрольное чреспищеводное эхокардиографическое исследование было проведено у 100 пациентов, в 4 (4%) случаях был выявлен транзиторный тромбоз предсердной поверхности устройства без клинически значимых последствий.

Заключение. Имплантация окклюзирующего устройства УЛП является альтернативой антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП, высоким тромбоэм-болическим риском и невозможностью проведения консервативной профилактики тромбоэмболических осложнений.

Российский кардиологический журнал. 2018;23(7):16-20

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-7-16-20

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, ишемический инсульт, тромбо-эмболический риск, геморрагический риск, антикоагулянтная терапия, окклю-дер ушка левого предсердия.

Конфликт интересов: не заявлен.

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины Минздрава России, Москва, Россия.

Давтян К. В. — д.м.н., руководитель отдела нарушений ритма и проводимости сердца, ORCID: 0000-0003-3788-3997 Калемберг А. А.* — к.м.н., м.н.с. отдела нарушений ритма и проводимости сердца, ORCID: 0000-0002-1124-7426, Симонян Г. Ю. — м.н.с., сердечно-сосудистый хирург отдела нарушений ритма и проводимости сердца, ORCID: 0000-0002-1118-5376, Топчян А. Г. — аспирант отдела нарушений ритма и проводимости сердца, ORCID: 0000-0001-76056316, Корецкий С. Н. — врач функциональной диагностики, ORCID: 0000-00016009-5775.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): kalemberg87@gmall.com

ФП — фибрилляция предсердий, ОАК — оральные антикоагулянты, УЛП — ушко левого предсердия, ОИМ — острый инфаркт миокарда, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.

Рукопись получена 25.05.2018 Рецензия получена 06.06.2018 Принята к публикации 13.06.2018

EFFICACY OF ISCHEMIC STROKE PREVENTION IN PATIENTS WITH IMPLANTED OCCLUDER OF THE LEFT ATRIUM. FIVE YEAR FOLLOW-UP

Davtyan K. V., Kalemberg A. A., Simonian G. Yu., Topchian A. G., Koretskiy S. N.

Aim. In the study we set an aim to evaluate the rate of thromboembolic complications in atrial fibrillation (AF) patients with implanted occluding device of the left atrium appendage (LAA).

Material and methods. Beginning at 2012, in the study center, 102 LAA occluders were implanted, of those 44 Watchman device (Boston Scientific), 55 Amplatzer Cardiac Plug (AGA Medical), and 3 Amulet (Abbott). Total follow-up 304,8 patient-years, mean follow-up duration 2,98±1,72 y.

Results. During the period, 1 (0,98%) case of acute stroke was registered and 1 case of transient cerebral ischemia. Control transesophageal assessment was done in 100 patients, in 4 (4%) cases there was transient thrombosis of atrial area of the device with no significant outcomes.

Conclusion. Implantation of the LAA occluder is an alternative for anticoagulation in AF patients with high thromboembolic and not possible drug prevention.

Russ J Cardiol. 2018;23(7):16-20

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-7-16-20

Key words: atrial fibrillation, ischemic stroke, thromboembolic risk, hemorrhagic risk, anticoagulation, left atrium occluding device.

Conflicts of Interest: nothing to disclose.

National Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health, Moscow, Russia.

Davtyan K. V. ORCID: 0000-0003-3788-3997, Kalemberg A. A. ORCID: 0000-00021124-7426, Simonian G. Yu. ORCID: 0000-0002-1118-5376, Topchian A. G. ORCID: 0000-0001-7605-6316, Koretskiy S. N. ORCID: 0000-0001-6009-5775.

Фибрилляция предсердий (ФП) — одно из наиболее часто встречающихся нарушений ритма сердца, которое приобретает характер пандемии. Ассоциированный с ФП риск инсультов является наиболее значимым клиническим следствием данного заболева-

ния, поскольку оказывается непосредственным механизмом длительной инвалидизации или смерти.

Оральные антикоагулянты (ОАК) эффективно уменьшают риск ишемического инсульта у пациентов с ФП [1]. Однако это преимущество неразрывно

связано с повышением риска кровотечении, в том числе интракраниальных. Для основной группы пациентов с ФП, которые не имеют повышенный базовый риск кровотечений, были проведены крупные многоцентровые рандомизированные клинические исследования, которые доказали приемлемое соотношение эффективности и безопасности приема антагонистов витамина К, новых ингибиторов фактора Xa апиксабана, эдоксабана, ривароксабана и ингибитора тромбина дабигатрана [2-6]. Однако нужно отметить, что в ходе набора групп данных исследований, пациенты, которые недавно перенесли кровотечение или имели сопутствующее клиническое состояние, повышающее его риск, были исключены [2-5].

По статистике у 1 из 8 пациентов с ФП имеется противопоказание для приема ОАК [7]. Годовой риск инсульта в данной группе пациентов составляет около 6,7%, при этом более трети из этих событий будут фатальными [7]. Поскольку данные пациенты выходят за рамки критериев включения клинических исследований ОАК, в настоящий момент остается неопределенным понимание рациональности профилактики ишемического инсульта методом консервативной терапии в этой группе.

Ушко левого предсердий (УЛП) является основным источником тромбоэмболии в более чем 90% ишемических инсультов у пациентов с ФП. По этой причине идея локального подхода как альтернативы системной гипокоагуляции стала основой к появлению методов хирургического, а в последующем и эндоваскулярного лечения пациентов с ФП. Наиболее распространенным методом такого подхода стало появление окклюдеров УЛП.

Рис. 1. Устройства для закрытия ушка левого предсердия: а) Watchman device, б) Amplatzer Cardiac Plug, в) Amulet.

Первой эндоваскулярной системой для окклюзии УЛП стало устройство PLAATO, которое был испытано в 2001г [8]. В последующем появились многочисленные ее аналоги, такие как Watchman device (Boston Scientific), Amplatzer Cardiac Plug (St. Jude Medical), Amplatzer Amulet (Abbott) и другие (рис. 1).

Окклюзирующая терапия как прямая альтернатива ОАК была неоднократно исследована в группе пациентов с невозможностью проведения консервативной профилактики ишемического инсульта [9]. Однако следует отметить, что результаты не позволили ее использовать в широкой клинической практике из-за высокого риска интраоперационных осложнений и значительной стоимости устройств (рис. 2, 3). Но в то же время, необходимо сказать, что в целевой группе пациентов, а именно с противопоказанием к приему ОАК, исследований так и не было проведено. Тем не менее, с 2012г было принято решение о возможности использования данных окклюзи-рующих систем у пациентов с ФП, высоким риском тромбоэмболических осложнений и невозможностью приема ОАК [10]. С накоплением данных клинических исследований и появлением регистров имплантации окклюзирующих устройств было пока-

5,00%

PROTECT AF

Гемотампонада Инсульт

CAP

PREVAIL

CAP2

EWOLUTION

POST .

Сводные .

I Эмболизация устройством I Смерть

Рис. 2. Частота интраоперационных осложнений в исследования/регистрах: PROTECT AF, CAP, PREVAIL, CAP2, EWOLUTION, POST-FDA APPROVAL. Примечание: CAP — Continued Access to PROTECT AF registry, CAP2 — Continued Access to PREVAIL registry, PREVAIL — Prospective Randomized Evaluation of the Watchman LAA Closure Device In Patients With Atrial Fibrillation Versus Long Term Warfarin Therapy, PROTECT AF — Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation, EWOLUTION - Registry on Watchman Outcomes in Real-Life Utilization, FDA - U. S. Food and Drug Administration.

Стоимость профилактики ИИ в тыс. долларах США

Лет

--- Варфарин —Дабигатран

- - Апиксабан — Окклюзия УЛП

— Ривароксабан

Рис. 3. Стоимость профилактики ишемического инсульта в расчете на одного пациента.

Примечание: стоимость указана в долларах США.

зано, что безопасность эндоваскулярного вмешательства [11] и ожидаемый эффект от закрытия УЛП неуклонно растет, что отразилось в первую очередь на выживаемости пациентов (данные 5-летнего наблюдения исследования PROTECT AF) [9].

А если взять в расчет стоимость консервативной терапии за этот период, то стало очевидно, что дороговизна окклюзирующей терапии нивелируется в течение 5-7 лет с момента проведения вмешательства [12].

Учитывая вышеописанное, с появлением накопленного опыта эндоваскулярных вмешательств у пациентов с ФП и невозможностью приема ОАК в отдельных клинических ситуациях становится очевидным, что путь локального подхода в профилактике ишемического инсульта дает основание полагать о будущем расширении клинического применения окклюзирующих устройств.

Материал и методы

С 2012г по 2018г в ФГБУ НМИЦ ПМ Минздрава России было выполнено 102 процедуры эндоваску-лярной окклюзии УЛП пациентам с ФП. Показаниями к имплантации окклюзирующего устройства УЛП являлись невозможность приема антикоагу-лянтной терапии или высокий риск кровотечений в условиях ее применения, либо ее неэффективность (рецидивирующий тромбоз УЛП в условиях приема ОАК) (табл. 1).

Всего было выполнено 44 имплантации устройств Watchman device, 55 имплантаций устройств Amplatzer cardiac Plug и 3 имплантации устройства Amulet.

Клинико-демографическая характеристика групп пациентов представлена в таблице 2.

Наблюдение в период 3 месяцев после имплантации осуществлялось в виде очного консультирования и далее путем телефонной связи с выборочным вызо-

Таблица 1

Клинические показания для имплантации окклюдера УЛП

Клинические показания для имплантации окклюдера УЛП Количество пациентов — n

Противопоказание к применению ОАК 55

Ожидаемый высокий риск кровотечений в условиях применения ОАК 42

Неэффективность применения ОАК 5

Суммарно 102

Таблица 2 Клинико-демографическая характеристика пациентов

Возраст 69±6,9 лет

Женский пол 68%

Фибрилляция предсердий: - пароксизмальная 44%

- персистирующая 16%

- постоянная 39%

ОНМК в анамнезе 78%

Геморрагические события 66%

СКФ 59,4±16,6 мл/мин

Средний уровень 0НА2Э82УА8с 4,57±1,42

Средний уровень НА8-В1_ЕЭ 3,91±0,92

Таблица 3 Наблюдаемые интра- и послеоперационные (1-7 день) осложнения в группе

Тип осложнения Количество пациентов — n

Гемотампонада 1

Периферическое большое кровотечение 1

Периферическое малое кровотечение 1

ОНМК 0

ОИМ 1

Воздушная эмболия 1

Дислокация устройства 0

Всего 5

Всего с летальным исходом 2

вом пациентов для дополнительного клинико-инструментального обследования в случае необходимости.

Суммарный срок наблюдения всей группы пациентов составил 304,8 пациентолет. Средний период наблюдения пациента составил 2,98±1,72 года.

Результаты

В ходе эндоваскулярных вмешательств в 100% случаев удалось успешно имплантировать окклюзирую-щее устройство УЛП. В 2 случаях наблюдались клинически значимые кровотечения, одно из которых

Таблица 4

Частота развития тромбоза предсердной поверхности окклюдера УЛП в ходе контрольной чреспищеводной эхокардиографии на 45 сутки с момента вмешательства

Тип окклюдера Количество пациентов — n

Watchman device 43

Amplatzer Cardiac Plug 54

Amulet 3

Всего 100

Таблица 5 Частота развития клинических событий в группе наблюдения

Нарушение мозгового кровообращения Количество пациентов — n

Ишемический инсульт 1

Транзиторная ишемическая атака 1

Геморрагический инсульт 0

Не системная тромбоэмболия 0

Большое кровотечение 3

Общая смертность 12

Годовой риск события 5,59%

ИИ

ГрИ нСТЭО

БК Смерть от ИИ

ОС

привело к летальному исходу в 1-е сутки после окклюзии. 1 пациент на 5-е сутки после вмешательства перенес фатальный острый инфаркт миокарда (ОИМ). Характеристика интра- и послеоперационных осложнений представлена в таблице 3.

В ходе инструментального обследования на 45 сутки после операции у 4 (3,9%) пациентов был выявлен тромбоз предсердной поверхности устройства, который был разрешен путем временного назначения низкомолекулярных гепаринов без клинически значимых последствий (табл. 4).

Один (0,98%) пациент через 3 года с момента оперативного вмешательства перенес ОНМК. В одном случае через 1,5 года с момента вмешательства наблюдалась транзиторная ишемическая атака (табл. 5). В обоих случаях ишемические события развились на фоне гипертонического криза и не имели достоверных данных за тромбоэмболический генез.

Общая смертность составила 3,98% в год, при этом в двух случаях из 12 (16,7%) смерть была достоверно ассоциирована с вмешательством. В одном случае, как было ранее описано, смерть наступила ввиду обширного кровотечения в первые сутки после окклюзии, в другом случае причиной смерти явилась острая тампонада через 1 год после вмешательства на фоне некротического пролежня УЛП устройством. В 10 (83,3%) случаях причиной смерти являлись не ассоциированные с вмешательством причины (онкология, ИБС, ХСН, травмы и другие). Также следует отметить, что данных за тромбоэмболический генез всех летальных исходов получено не было.

В ходе наблюдения связь с 3 пациентами была утеряна.

3,98%

Рис. 4. Годовой риск клинических событий в группе пациентов с ФП, высоким тромбоэмболическим риском и противопоказанием к приему АКТ. Данные Truven Health MarketScan Commercial and the Medlcare Supplemental Research databases. Общее число включенных в группу наблюдения — 43248 пациентов. Сокращения: ИИ — ишемический инсульт, ГрИ — геморрагический инсульт, нСТЭО — несистемная тромбоэмболия, БК — большое кровотечение, ОС — общая смертность.

4,50% 4,00% 3,50% 3,00% 2,50% 2,00% 1,50% 1,00% 0,50% 0,00%

0,96%

0,32%

0,00% 0,00%

ИИ ГрИ нСТЭО

1

0,00%

БК

Смерть от ИИ

ОС

Рис. 5. Годовой риск клинических событий в группе наблюдения НМИЦ ПМ Минздрава России.

Сокращения: ИИ — ишемический инсульт, ГрИ — геморрагический инсульт, нСТЭО — несистемная тромбоэмболия, БК — большое кровотечение, ОС — общая смертность.

Обсуждение

Предикторный годовой риск тромбоэмболиче-ских осложнений в группе наблюдения колебался от 2,2% до 9,8% в зависимости от суммы баллов по шкале СНА2Б82УА8с. В ходе нашего исследования было показано, что у пациентов с ФП и высоким

риском тромбоэмболических осложнений наблюдаемая частота ишемических событий после имплантации окклюзирующего устройства УЛП была значительно ниже ожидаемой (рис. 4 и 5). Окклюзирующая терапия остается рискованным хирургическим вмешательством, учитывая частоту интра- и послеоперационных осложнений, наиболее значимыми из которых являются кровотечения [13]. Но следует учесть высокую коморбидность включенных пациентов, которая в первую очередь и определяла показания к вмешательству. Вероятно, использование данного подхода у пациентов с возможностью приема ОАК будет значительно безопаснее.

Следует отметить, что результаты проведенного наблюдения имеют ограниченное значение ввиду малой выборки и разнородности клинико-демогра-фических показателей включенных пациентов.

Тромбоз предсердной поверхности окклюзирую-щего устройства является достаточно частым осложнением процедуры [14], однако в большинстве случаев эффективно разрешается временной коррекцией медикаментозной терапии и в редких случаях приводит к тромбоэмболическому событию. Тем не менее, ранее было показано, что среди пациентов с развившимся послеоперационным тромбозом риск тромбоэмболического события ожидаемо выше, нежели в группе без такого [15]. В нашем случае у пациентов с детектированным тромбозом окклю-дера клинических последствий не отмечалось, что по всей вероятности связано с ранним чреспищевод-ным эхокардиографическим контролем после вмеша-

Литература

1. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-67. doi:10.7326/0003-4819-146-12-200706190-00007.

2. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-92. doi:101056/NEJMoa1107039.

3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51. doi:101056/NEJMoa0905561.

4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-91. doi:10.1056/NEJMoa1009638.

5. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-104. doi:101056/NEJMoa1310907.

6. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383:955-62. doi:101016/S0140-6736(13)62343-0.

7. Redfors B, Gray WA, Lee RJ, et al. Patients With Atrial Fibrillation Who Are Not on Anticoagulant Treatment Due to IncreasedBleeding Risk Are Common and Have a High Risk of Stroke, JACC: Clinical Electrophysiology. 2017;312:1369-76. doi:101016/j. jacep.2017.04.024.

8. Sievert H, Lesh MD, Trepels T, et al. Percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion to prevent stroke in high-risk patients with atrial fibrillation: early clinical experience. Circulation. 2002;105(16):1887-9. doi:101l161/0iaR.0000015698.54752.6D.

9. Reddy VY, Doshi ShK, Kar S, et al. 5-Year Outcomes After Left Atrial Appendage Closure: From the PREVAIL and PROTECT AF Trials, Journal of the American College of Cardiology. 2017; 70,24:2964-75. doi:101l016/j.jacc.201710.021

тельства и своевременным назначением низкомолекулярных гепаринов. Таким образом, окклюзирующая терапия является не одномоментным хирургическим вмешательством, а комплексом мероприятий, включающих подготовку к вмешательству, имплантацию окклюдера УЛП и длительный период наблюдения с обязательным включением чреспище-водного эхокардиографического контроля.

Заключение

Окклюзия УЛП является новым перспективным методом профилактики ишемического инсульта у пациентов с ФП и высоким риском тромбоэмболи-ческих осложнений. Внедрение его в клиническую практику сопровождалось ожидаемыми сложностями, учитывая высокую стоимость устройств и их техническую сложность. Однако принимая во внимание техническое усовершенствование и модернизацию инструментальных средств, ожидаемое снижение их стоимости, в будущем можно предположить расширение применения методики как на пациентов с противопоказанием к ОАК, так и вероятно в качестве их прямой альтернативы. Лечение ФП неуклонно имеет тенденцию к все большему применению эндоваскулярных методик, что также ожидаемо может привести к комбинированию вмешательств с включением в них окклюзии УЛП.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

10. Camm AJ, Lip GYH, De Caterlna R, et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012;33:2719-47. doi:10.1093/eurheartj/ehs253.

11. Post-Approval U. S. Experience With Left Atrial Appendage Closure for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2017 Jan;24;69(3):253-61. doi:101016/j. jacc.201610.010.

12. Reddy VY, Akehurst RL, Amorosi SL, et al. Cost-Effectiveness of Left Atrial Appendage Closure With the WATCHMAN Device Compared With Warfarin or Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants for Secondary Prevention in Nonvalvular Atrial Fibrillation. Stroke. 2018;49:1464-70, originally published May 8, 2018. doi:101H61/STR0KEAHA1l17018825.

13. Prevention and Management of Complications of Left Atrial Appendage Closure Devices Price, Matthew J. Interventional Cardiology Clinics. 2013;3,2:301-11. doi: 101016/j. iccl.2013.12.001.

14. Laurent F, Cinaud A, Brigadeau F, et al. Device-Related Thrombosis After Percutaneous Left Atrial Appendage Occlusion for Atrial Fibrillation, Journal of the American College of Cardiology. 2018;7114:1528-36. doi:101016/j.jacc.2018.01.076.

15. Dukkipati SR, Kar S, Holmes DR, et al. Device-Related Thrombus After Left Atrial Appendage Closure: Incidence, Predictors, and Outcomes Reddy Circulation. 2018;CIRCULATI0NAHA118.035090, originally published May 11, 2018. doi:101161/ CIRCULATI0NAHA118.035090.