Изменения уровней ангиотензина ІІ, альдостерона и фактора роста фибробластов у больных ревматоидным артритом в зависимости от клинических особенностей

Изменения уровней ангиотензина II, альдостерона и фактора роста фибробластов у больных ревматоидным артритом в зависимости от клинических особенностей

Комарова Е.Б., Ребров Б.А.

ГУ «Луганский государственный медицинский университет», Луганск 91045 Луганск, кв. 50-летия Обороны Луганска, 1г

Lugansk State Medical University, Lugansk 1g, 50 Years of Lugansk Defense Quarter, Lugansk 91045

Контакты: Елена Борисовна Комарова; elbelcom@ua.fm

Contact: Elena

Komarova;

elbelcom@ua.fm

Поступила 21.10.15

Ангиотензин II, альдостерон и фактор роста фибробластов (ФРФ) стимулируют процессы неоангиогенеза, пролиферацию фибробластов, выработку провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, способствует увеличению массы паннуса и развитию деструкции суставной ткани при ревматоидном артрите (РА). Цель исследования — установить особенности изменений уровней ангиотензина II, альдостерона и ФРФ в крови больных РА в зависимости от длительности и тяжести течения заболевания.

Материал и методы. Обследовано 194 пациента с диагнозом РА без сопутствующей патологии, средний возраст больных составлял 47,7+10,2 года, длительность заболевания — 3,82+3,43 года. Степень активности РА по индексу DAS28 рассчитывали с использованием значения С-реактивного белка. Иммуноферментным методом определяли содержание антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), уровни ан-гиотензина II, альдостерона и ФРФ в сыворотке крови.

Результаты и обсуждение. У всех обследованных больных было установлено увеличение концентрации ангиотензина II и альдостерона в крови в 2 раза, ФРФ — в 2,5 раза по сравнению с контролем (р<0,05). У больных с длительностью РА <2 лет уровень ангиотензина II в крови был на 25% выше, чем у пациентов с длительностью РА >5 лет, а концентрации альдостерона и ФРФ у пациентов с длительным течением РА были вдвое выше, чем на ранней стадии болезни. У пациентов с высокой активностью РА уровень ангиотензина II в крови был в 1,5 раза выше, чем у больных с низкой и умеренной активностью (р<0,05). У пациентов с высоким уровнем АЦЦП в крови концентрация ангиотензина II была на 20%, альдостерона — на 30% и ФРФ — на 25% выше, чем у больных с низким уровнем АЦЦП. Корреляция DAS28 с уровнем ангиотензина II в крови нарастала с увеличением активности РА. Наличие у больных РА высоких показателей альдостерона и ФРФ ассоциируется с прогрессированием рентгенологических изменений суставов.

Ключевые слова: ревматоидный артрит; ангиотензин II; альдостерон; фактор роста фибробластов; антитела к циклическому цитруллинированному пептиду.

Для ссылки: Комарова ЕБ, Ребров БА. Изменения уровней ангиотензина II, альдостерона и фактора роста фибробластов у больных ревматоидным артритом в зависимости от клинических особенностей. Научно-практическая ревматология. 2016;54(2):171-174.

CHANGES IN THE LEVELS OF ANGIOTENSIN II, ALDOSTERONE, AND FIBROBLAST GROWTH FACTOR IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS IN RELATION TO CLINICAL FEATURES

Komarova E.B., Rebrov B.A.

Angiotensin II, aldosterone, and fibroblast growth factor (FGF) stimulate neoangiogenesis, fibroblast proliferation, and elaboration of proinflammatory cytokines, which in turn contributes to increased pannus mass and the development of joint tissue destruction in rheumatoid arthritis (RA).

Objective: to establish the specific features of changes in the blood levels of angiotensin II, aldosterone, and FGF in patients with RA in relation to the duration and severity of the disease.

Subjects and methods. Examinations were made in 194 patients diagnosed with RA without comorbidity; the patients' mean age was 47.7+10.2 years; the disease duration was 3.82+3.43 years. DAS28 scores for RA were calculated based on C-reactive protein levels. An enzyme immunoassay was used to determine the serum levels of anti-cyclic citrulli-nated peptide antibodies (ACCPA), angiotensin II, aldosterone, and FGF.

Results and discussion. All the examinees were ascertained to have increases in the concentration of angiotensin II and aldosterone in blood by twice and in that of FGF by 2.5 times compared to the controls (p < 0.05). In patients with a RA duration of < 2 years, the blood level of angiotensin II was 25% higher than in those with a RA duration of > 5 years and the concentrations of aldosterone and FGF in patients with long-term RA were twice as high as in those with early RA. In patients with high RA activity, the blood level of angiotensin II was 1.5-fold higher than in those with low and moderate disease activity (p < 0.05). In patients with a high blood ACCPA level, the concentrations of angiotensin II, aldosterone, and FGF were 20, 30, and 25%, respectively, higher than in those with low ACCPA levels. The correlation of DAS28 with blood angiotensin II levels increased with enhanced RA activity. The high aldosterone and FGF values in RA patients are associated with the progression of joint radiographic changes. Key words: rheumatoid arthritis; angiotensin II; aldosterone; fibroblast growth factor; anti-cyclic citrullinated peptide antibodies.

For reference: Komarova EB, Rebrov BA. Changes in the levels of angiotensin II, aldosterone, and fibroblast growth factor in patients with rheumatoid arthritis in relation to clinical features. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(2):171-174 (In Russ.). doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2016-171-174

Клинические и экспериментальные исследования патофизиологии ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС) свидетельствуют о ее важной роли в развитии сосу-

дистого воспаления, оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции и пролиферации фибробластов [1—3]. Установлено, что активация РААС ведет к развитию и хронизации вос-

паления путем активации унифицированных сигнальных путей, увеличения сосудистой проницаемости и лейкоцитарной инфильтрации, стимуляции образования медиаторов воспаления [4, 5]. Главными эффекторными пептидами РААС считаются ангиотензин II (АнП) и альдостерон (АЛД). Ан11 стимулирует ангиогенез и пролиферацию фибробла-стов [6], а также приводит к индукции процессов воспаления [1, 7]. С другой стороны, блокировка эффектов Ан11 приводит к снижению содержания молекул адгезии, С-реактивно-го белка (СРБ), NF-кB и провоспалительных цитокинов [8]. АЛД также обладает провоспалительными свойствами, стимулирует экспрессию провоспалительных цитокинов [9], увеличивает адгезию лейкоцитов к сосудистой стенке, что приводит к сосудистому воспалению [10, 11]. Повышение уровня АЛД способствует пролиферации фибробластов, подавляя апоптоз этих клеток в сердечной мышце, сосудах [12], почках [13]. На экспериментальных моделях было показано, что блокировка эффектов АЛД снижала оксидативный стресс, гипертрофическое ремоделирование, экспрессию молекул межклеточной адгезии 1 и уровень провоспалитель-ных цитокинов [14, 15]. В последние годы доказана связь активации РААС с развитием фиброза миокарда [2, 9], а именно повышенная продукция АнП и АЛД активирует фактор роста фибробластов (ФРФ), который опосредует ремодели-рование миокарда и синтез коллагена фибробластами. ФРФ активизирует ангиогенез и пролиферацию фибробластопо-добных синовиоцитов при РА, что в свою очередь увеличивает рост паннуса и деструкцию суставной ткани [16].

Приведенные факты указывают на возможное участие РААС и ФРФ в одном из важных этапов патогенеза РА — прогрессивном росте массы паннуса и формировании эрозий хряща — и обусловливает необходимость изучения новых перекрестных звеньев патогенеза РА.

Цель исследования — установить особенности изменений уровней АнП, АЛД и ФРФ в крови у больных РА в зависимости от длительности и тяжести течения заболевания.

Материал и методы

В условиях ревматологического отделения Луганской областной клинической больницы было обследовано 194 пациента с диагнозом РА, верифицированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов / Европейской антиревматической лиги (АСР/ЕиЬАЯ) 2010 г., без сопутствующей патологии. В этой группе было 168 (86,6%) женщин и 26 (13,4%) мужчин. Возраст больных варьировал от 22 до 65 лет (в среднем 47,7+10,2 года), средняя длительность заболевания составила 3,82+3,43 года. Рентгенологическую стадию определяли согласно классификации Штейнброкера: 0 (отсутствие изменений) отмечалась у 31 (15,9%) больного, I - у 71 (36,6%), II - у 38 (19,6%), III - у 33 (17,1%) и IV - у 21 (10,8%). Оценка активности РА

Таблица 1 Уровни Ан11, АЛД и ФРФ (пг/мл) в крови больных РА и лиц контрольной группы, Ме [25-й; 75-й перцентили]

Показатель Пациенты с РА (n=194) Контрольная группа (n=34) Р

Ан11 16,39 [12,41; 22,99] 7,44 [6,32; 8,54] <0,001

АЛД 146,7 [99,56; 215,02] 68,25 [54,4; 100,1] <0,01

ФРФ 20,43 [14,67; 26,24] 7,8 [5,6; 10,2] <0,001

проводилась по индексу DAS28-СРБ. 163 (84%) пациента были позитивны, 31 (16%) — негативен по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП).

Контрольную группу составили 34 практически здоровых человека в возрасте от 34 до 56 лет (в среднем 46,8±7,8 года).

Лабораторные методы исследования включали клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, определение иммуноферментным методом в сыворотке крови концентрации СРБ («Вектор-Бест», Россия), АЦЦП (Orgentec, Германия), АнП, АЛД и ФРФ (BCM Diagnostic, Канада).

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью параметрических и непараметрических методов, корреляционного, одно- и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа на персональном компьютере с использованием пакетов лицензионных программ (Microsoft Excel и Statistica, StatSoft, США). Оценивали средние значения медианы (Ме) [25-й; 75-й перцентили], коэффициенты корреляции Спирмена (R), Ман-на—Уитни (Z), Фишера (F), Краскела—Уоллиса (KW). Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Уровень АнП и АЛД в крови больных РА в 2 раза, а уровень ФРФ — в 2,5 раза превышали показатели контрольной группы (табл. 1).

Для установления особенностей изучаемых показателей в зависимости от длительности заболевания все больные РА были разделены на три группы: в первую вошли 65 (33,5%) пациентов с длительностью РА 0—23 мес, во вторую — 64 (33%) больных с длительностью РА 2—5 лет, в третью — 65 (33,5%) с длительностью болезни свыше 5 лет.

Концентрация АнП в крови при длительности заболевания 0—23 мес была выше, чем в двух других группах (p<0,05), а в группе 2—5 лет — выше, чем при длительности РА свыше 5 лет (p<0,01; табл. 2).

В то же время концентрация АЛД и ФРФ в крови при увеличении длительности РА возрастала.

Дисперсионный анализ ANOVA показал, что длительность РА влияет на содержание АнП, АЛД и ФРФ

Таблица 2 Уровни Ан11, АЛД и ФРФ (пг/мл) в крови больных в зависимости от длительности РА, Ме [25-й;75-й перцентили]

Показатель Длительность РА

0-23 мес 2-5 лет >5 лет

Ан11 19,58 [15,35; 25,56] 16,1 [13,69; 19,99]* 14,69 [13,2; 16,96]**

АЛД 78,99 [43,5; 116,73] 158,03 [123,39; 200,96]* 178,2 [131,95; 248,1]*

ФРФ 12,6 [9,6; 15,49] 21,19 [17,72; 24,3]* 24,5 [20,69; 28,96]**

Примечание. * - достоверны различия с группой 0-23 мес по критерию Манна-Уитни, р<0,05; ' - достоверны различия с группой 2-5 лет по критерию Манна-Уитни, р<0,05.

Таблица 3 Содержание Ан11, АЛД и ФРФ (пг/мл) при разной степени активности РА, Ме [25-й; 75-й перцентили]

Показатель Активность РА

низкая

Ан11 13,2 [11,95; 14,3] 16,15 [12,4; 20,78] 20,29 [15,21; 26,7]*#

АЛД 161,89 [109,2; 194,68] 134,53 [89,1; 193,66] 123,5 [84,62; 210,1]

ФРФ 20,8 [17,8; 24,5] 19,37 [14,1; 26,4] 20,83 [12,3;27,04]

Примечание. * - достоверны различия с I группой по критерию Манна-Уитни, р<0,05; ' - достоверны различия со II группой по критерию Манна-Уитни, р<0,05.

в крови обследованных больных РА (см. табл. 2). Содержание AhII в крови достоверно снижалось с увеличением длительности РА, а концентрация АЛД и ФРФ в крови, наоборот, достоверно возрастала с увеличением длительности заболевания (p<0,001).

В группе с давностью болезни 0—23 мес длительность РА имела достоверную обратную корреляционную связь умеренной силы с уровнем AhII в крови (R= -0,31; р<0,01). При давности болезни 2—5 лет длительность РА имела достоверную обратную связь умеренной силы с уровнем AhII (R= -0,23; р<0,05) и прямые корреляции с уровнями АЛД (R=0,199; р<0,05), ФРФ в крови (R=0,30; р<0,01). У заболевших более 5 лет назад длительность РА имела достоверную обратную корреляцию с уровнем AhII в крови (R= -0,44; р<0,001) и сильные прямые корреляции с уровнями АЛД (R=0,59; р<0,001) и ФРФ в крови (R=0,48; р<0,001).

У больных с длительностью РА до 2 лет уровень AhII в крови был на 25% выше, а уровень АЛД и ФРФ — почти вдвое ниже, чем у пациентов с длительностью РА более 2 лет.

Для изучения зависимости уровней AhII, АЛД и ФРФ в крови от активности РА все обследованные пациенты были распределены на три группы: в I вошли 20 (10,3%) пациентов с низкой, во II — 89 (45,9%) больных с умеренной, в III — 85 (43,8%) больных с высокой активностью по DAS28.

Уровень AhII в III группе был выше, чем в I и II (p=0,04). Уровни АЛД и ФРФ в этих группах существенно не различались (табл. 3).

Дисперсионный анализ ANOVA показал, что только уровень AhII в крови больных РА зависел от степени активности РА (p<0,05).

Индекс DAS28 имел достоверную прямую связь только с уровнем AhII в крови, причем сила ее нарастала по мере увеличения степени активности: для низкой — R=0,199; р<0,05, для умеренной — R=0,24; р<0,01, для высокой — R=0,29; р<0,001.

У пациентов с высокой активностью РА уровень AhII в крови был в 1,5 раза выше, чем у больных с низкой и умеренной активностью.

Таблица 4 Содержание Ан11, АЛД и ФРФ (пг/мл) при разных уровнях АЦЦП в крови, Ме [25-й; 75-й перцентили]

Показатель Уровень АЦЦП

<60 Ед/мг >60 Ед/мг

Ан11 13,9 [10,9; 20,2] 17,9 [13,5; 23,6]*

АЛД 107,2 [83,04; 166,8] 146,8 [99,1; 212,3]*

ФРФ 15,8 [12,3; 21,4] 21,23 [16,2; 26,4]*

Примечание. * - различия достоверны между группами по критерию Ман-на-Уитни, р<0,05.

Больные, позитивные по АЦЦП (n=152), были разделены на группы низкопозитивных (<60 Ед/мл; n=59) и высокопозитивных (>60 Ед/мл; n=93).

Уровни АнП, АЛД и ФРФ в крови у высокопозитивных по АЦЦП пациентов были достоверно выше, чем у низкопозитивных (табл. 4).

С помощью дисперсионного анализа ANOVA установлено, что уровень АЦЦП в крови влияет на содержание в крови АнП, АЛД и ФРФ у пациентов с РА (р<0,05), причем в большей степени — на уровень ФРФ (р<0,01).

У низкопозитивных по АЦЦП больных их уровень в крови не коррелировал с концентрацией АнП, АЛД и ФРФ. У высокопозитивных по АЦЦП пациентов их уровень имел достоверные прямые корреляции слабой силы с содержанием АнП и АЛД (R=0,22; р<0,05 и R=0,2; р<0,05 соответственно) и прямую связь умеренной силы с концентрацией ФРФ (R=0,25; р<0,01).

Дисперсионный анализ показал определенную взаимосвязь между уровнями АнП, АЛД, ФРФ и рентгенологической стадией болезни. При этом одновременное увеличение АЛД и ФРФ более неблагоприятно сказывается на рентгенологических изменениях, чем одновременное увеличение АЛД и АнП или АнП и ФРФ.

Обсуждение

Согласно полученным нами данным, у больных с ранней стадией (до 2 лет) и высокой активностью РА отмечается высокий уровень АнП в крови, который снижался с увеличением длительности заболевания и повышался с ростом активности. В других исследованиях была показана важная роль АнП в сосудистом воспалении, ангиогенезе и фиброзе при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ). Высокий уровень АнП обусловливает высокую интенсивность имму-новоспалительных реакций за счет способности активировать NF-кВ, индуцировать выработку провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1|3 (ИЛ1|3), фактор некроза опухоли а (ФНОа), ИЛ6, стимулировать выработку СРБ, увеличивать проницаемость сосудов и лейкоцитарную инфильтрацию [4, 6]. Японские исследователи, изучая влияние антиоксидантного реагента на эффекты ЛнП, выявили, что коэнзим Q10 может предотвращать АнП-индуцирован-ную адгезию к моноцитам, что уменьшало окислительный стресс и эндотелиальную дисфункцию [18]. А.Г. Соловьев и соавт. [8] на модели культуры клеток крови человека in vitro установили, что человеческий АнП способен индуцировать синтез ИЛ1, ИЛ8, ФНОа. В нашем исследовании впервые показано, что, возможно, инициация и степень интенсивности иммуновоспалительных процессов и ангиогенеза связаны с экспрессией АнП на ранних этапах развития РА.

Мы наблюдали повышение концентрации АЛД и ФРФ в крови по мере увеличения длительности заболевания;

при давности РА свыше 5 лет отмечались самые высокие уровни АЛД и ФРФ. В целом ряде исследований показана важная роль АЛД в стимуляции воспаления и развитии фиброза при ССЗ, патологии почек и легких. Так, канадские ученые [9] при изучении роли АЛД в развитии ССЗ выявили несколько сигнальных путей, через которые АЛД стимулирует выработку коллагена и эластогенез в фибробластах сердца человека. Австралийские ученые [13], изучая профиброзные свойства АЛД при заболеваниях почек, установили, что АЛД-индуцирован-ная пролиферация фибробластов зависит от киназной активности рецепторов факторов роста и повышение уровня АЛД в течение болезни способствует развитию фиброза почек. Японские исследователи [5] на эксперментальной модели у животных установили, что АЛД способствует прогрессированию мезангиального фиброза и воспаления. V. 8егеёуцк [11] при исследовании АЛД и ФРФ у больных хронической обструктив-ной болезнью легких с формированием хронического легочного сердца установил увеличение их концентрации в 2 раза по сравнению с контролем, а при декомпенсации сердечной недостаточности их уровни увеличивались в 4 раза. В нашем исследовании впервые определены уровни АЛД и ФРФ у больных с РА, и можно предполагать, что высокие концентрации их в крови отражают интенсивность пролиферативных процессов и степень костно-хрящевой деструкции при этом заболевании.

Данные ряда исследований показывают, что высокий уровень АЦЦП в крови больных РА можно рассматривать как предиктор более тяжелого течения заболевания. Он ассоциируется с высокой активностью РА, ранним развитием деструктивных изменений суставов и повышением частоты висцеральной патологии у данной категории больных [19, 20]. У пациентов с высоким уровнем АЦЦП в крови наблюдалось увеличение концентрации АнН на 20%, АЛД - на 30% и ФРФ - на 25%, по сравнению с больными, которые имели низкий уровень АЦЦП. Не исключено, что повышение этих показателей также может способствовать более тяжелому течению РА через описанные выше механизмы патогенеза.

Прозрачность исследования

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях

Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Montecucco F, Pende A, Mach F. The renin-angiotensin system modulates inflammatory processes in atherosclerosis: evidence from basic research and clinical studies. Mediators Inflamm. 2009;2009:752406. doi: 10.1155/2009/752406

2. Драпкина ОМ. РААС и фиброз. Гепагокардиальные связи. Ругский медицинский журнал. 2011;19(4):1-6. [Drapkina OM. RAAS and fibrosis. Gepatocardial connection. Rusckiy Meditsinskiy Zhurnal. 2011;19(4):1-6 (In Russ.)].

3. Biernacka A, Frangogiannis NG. Aging and Cardiac Fibrosis. AgingDis. 2011 Apr;2(2):158-73.

4. Duprez DA. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and inflammation: a clinical review. J Hypertens. 2006 Jun;24(6):983-91. doi: 10.1097/01.hjh.0000226182.60321.69

5. Terada Y, Kuwana H, Kobayashi T, et al. Aldosterone-stimulated SGK1 activity mediates profibrotic signaling in the mesangium. J Am Soc Nephrol. 2008 Feb;19(2):298-309. doi: 10.1681/ASN.2007050531

6. Pattacini L, Casali B, Boiardi L, et al. Angiotensin II protects fibroblast-like synoviocytes from apoptosis via the AT1-NF-kappaB pathway. Rheumatology (Oxford). 2007 Aug;46(8):1252-7. doi: 10.1093/rheumatology/kem092

7. Jacobi J, Maas R, Cordasic N, et al. Role of asymmetric dimethylarginine for angiotensin II-induced target organ damage in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008 Feb;294(2):H1058-66. doi: 10.1152/ajpheart.01103.2007

8. Соловьев АГ, Резников ЛЛ, Назаров ПГ, Dinarello CA. Провос-палигельные цитокининдуцирующие свойства ангиотензина II и механизм антицитокиновых эффектов ингибитора ангиотен-зинпревращающего фермента каптоприла. Цитокины и воспаление. 2006;5(3):40-5 [Solov'ev AG, Reznikov LL, Nazarov PG, Dinarello CA. Pro-inflammatory properties cytokin-induced angiotensin II and mechanism anticytokine effects of ACE inhibitor captopril. Tsitokiny i Vospalenie. 2006;5(3):40-5 (In Russ.)].

9. Bunda S, Wang Y, Mitts TF, et al. Aldosterone stimulates elastogenesis in cardiac fibroblasts via mineralocorticoid receptor-independent action involving the consecutive activation of Galpha13, c-Src, the insulin-like growth factor-I receptor, and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt. J Biol Chem. 2009 Jun 12;284(24):16633-47. doi: 10.1074/jbc.M109.008748

10. Jeong Y, Chaupin DF, Matsushita K, et al. Aldosterone activates endothelial exocytosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Mar 10;106(10):3782-7. doi: 10.1073/pnas.0804037106

11. SeredyukV. Role of aldosterone, mitogenic growth factors, apop-tosis inducers and pulmonary arterial hypertension in the formation and progression of chronic pulmonary heart disease. Pharm Innovat J. 2013;2(5):36-40.

12. Fiebeler A, Muller DN, Shagdarsuren E, Luft FC. Aldosterone, mineralocorticoid receptors, and vascular inflammation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007 Mar;16(2):134-42. doi: 10.1097/mnh.0b013e32801245bb

13. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Ma FY, Tesch GH. Aldosterone induces kidney fibroblast proliferation via activation of growth factor receptors and PI3K/MAPK signaling. Nephron Exp Nephrol. 2012;120(4):e115-22. doi: 10.1159/000339500

14. Sonder SU, Mikkelsen M, Rieneck K, et al. Effects of spironolac-tone on human blood mononuclear cells: mineralocorticoid receptor independent effects on gene expression and late apoptosis induction. Br J Pharmacol. 2006 May;148(1):46-53. doi: 10.1038/sj.bjp.0706700

15. Savoia C, Touyz RM, Amiri F, Schiffrin EL. Selective mineralocor-ticoid receptor blocker eplerenone reduces resistance artery stiffness in hypertensive patients. Hypertension. 2008 Feb;51(2):432-9. doi: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.107.103267

16. Malemud CJ. Growth hormone, VEGF and FGF: involvement in rheumatoid arthritis. Clin Chim Acta. 2007 Jan;375(1-2):10-9. doi: 10.1016/j.cca.2006.06.033

17. Aletaha D, Neogi Т, Silman A, et al. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria. Arthritis Rheum. 2010;62:2569-81. doi: 10.1002/art.27584

18. Tsuneki H, Tokai E, Suzuki T, et al. Protective effects of coenzyme Q10 against angiotensin II-induced oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells. Eur J Pharmacol. 2013 Feb 15;701(1-3):218-27. doi: 10.1016/j.ejphar.2012.12.027

19. Яременко ОБ. Клиническая и лабораторная характеристика РА в зависимости от наличия анти-ЦЦП. Украинский ревматологический журнал. 2008;4(34):51-5 [Yaremenko OB. Clinical and laboratory characteristics of RA depending on the availability of anti-CCP. Ukrainskiy Revmatologicheskiy Zhurnal. 2008;4(34):51-5 (In Russ.)].

20. Algergawy SA, Abd El-Sabour M, Osman AS, et al. Early diagnostic and prognostic values of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and cartilage oligomeric matrix protein in rheumatoid arthritis. Egypt J Immunol. 2013;20(2):11-20.