СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ДИСФУНКЦИИ СФИНКТЕРА ОДДИ III ТИПА У ПАЦИЕНТОВ, ОПЕРИРОВАННЫХ ПО ПОВОДУ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ
METHOD FOR DIAGNOSTICS OF TYPE III ODDI'S SPHINCTER DYSFUNCTION IN PATIENTS OPERATED DUE TO CHOLELITHIASIS

Изобретение относится к медицине, может быть использовано в хирургии и гастроэнтерологии.
Применяемые способы исследования, такие как ультразвуковое исследование (УЗИ) органов гепатопанкреатодуоденальной зоны (ГПДЗ), мультиспиральная компьютерная томография с холангиографией (МСКТ с ХГ), магниторезонансная томография с холангиографией (МРТ с ХГ), фиброэзофагогастроскопия (ФЭГС), эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ), дуоденоскопия с осмотром устья большого дуоденального соска (БДС) и манометрией сфинктера Одди (СО), позволяют выявить органические изменения терминального отдела общего желчного протока (ОЖП) и большого дуоденального соска. Но остается нерешенным вопрос установления диагноза дисфункции сфинктера Одди (ДСО) III типа (функциональной природы).
Такие диагностические способы, как ЭРХПГ, дуоденоскопия с осмотром устья БДС и манометрией СО, требуют специального оборудования, наличия опытного высококвалифицированного специалиста, травматичны, после этих манипуляций высок риск развития осложнений (острый панкреатит, панкреонекроз, стриктуры БДС) и не могут использоваться как скрининговые.
Из неинвазивных способов исследования в клинической практике применяется динамическая ультрасонография желчевыводящих путей и протока поджелудочной железы с оценкой сократительной способности СО [1]. Но этот способ недостаточно информативен. При ультрасонографии можно оценить диаметр протоков (ОЖП и вирсунгова протока), но оценить сократительную способность, тем более когда имеет место спазм СО, а не стеноз БДС, практически невозможно. Более достоверные результаты возможно получить при оценке сократительной функции СО (при спазме) с медикаментозной нагрузкой (прозерин, сорбит, атропин, новокаин). Но при наличии индивидуальной непереносимости способ не применим.
Известен способ определения дискинезии желчного пузыря и СО путем дуоденального зондирования посредством оценки продолжительности этапа получения пузырной желчи и напряжения желчевыделения [3]. Недостатками этого способа являются инвазивность, длительность исследования и невозможность выполнения способа в условиях неотложной хирургии.
Существует способ дифференциальной диагностики ДСО органической и функциональной природы с помощью ультрасонографии по изменению диаметра ОЖП при проведении релаксации изосорбидом динитратом в сочетании с пищевой нагрузкой, а также способ оценки функционального состояния желчевыводящей системы у пациентов после холецистэктомии посредством ультразвукового измерения диаметра супрадуоденального отдела ОЖП и диаметра интрапанкреатического отдела ОЖП и расчета индекса опорожнения ОЖП и последующим проведением фармакологической пробы метоклопрамидом и повторным ультразвуковым сканированием [1].
К недостаткам этих способов относится наличие индивидуальной непереносимости препаратов, необходимых для проведения манипуляций, а также вероятность развития осложнений после медикаментозной и пищевой провокации при наличии органического препятствия желчеоттоку.
В том случае, когда в ходе скрининговых и уточняющих диагностических мероприятий устанавливают нарушения органической природы, связанные с ДСО и патологией ОЖП (стеноз БДС, стриктура БДС, стриктура ОЖП, папиллит, резидуальный или рецидивный холедохолитиаз), лечебная тактика однозначна и ясна.
Но когда причину болей и диспепсии после проведения всего комплекса диагностических мероприятий установить не удается, не выявляется органическая патология органов ГПДЗ и сопутствующие заболевания, способные симулировать основную патологию, необходимо предположить дисфункцию сфинктера Одди III типа.
Известны способы диагностики дисфункции сфинктера Одди III типа после холецистэктомии по уровню холецистокинина (ССК). Способы заключаются в определении уровня ССК в плазме крови и диагностике функциональных нарушений билиарного тракта по изменению его уровня [2, 4, 5].
Однако не учитывается уровень других маркеров-дилататоров и маркеров-констрикторов, что снижает диагностическую ценность этого способа.
Кроме того, полученные данные в работах Е.В. Быстровской [2] и Л.М. Немцова [4] носят противоречивый характер. Так в работах Л.М. Немцова описывается прогрессивное снижение уровня ССК у пациентов после холецистэктомии, чем и объясняется один из этиопатогенетических аспектов дисфункции сфинктера Одди неорганической этиологии. В работах Е.В. Быстровской и соавт.отражено повышение уровня ССК у пациентов после холецистэктомии, и этим фактом объясняется как развитие органической, так и функциональной патологии сфинктерного аппарата органов гепатопанкреатодуоденальной зоны.
В источниках не найдены способы оценки уровня нейропептидов (НП), в т.ч. ССК до операции и после холецистэктомии, для установления неясной причины болевого синдрома и диспепсии.
Задача предлагаемого способа - ранняя диагностика дисфункции сфинктера Одди III типа у пациентов, оперированных по поводу желчнокаменной болезни.
Поставленную задачу решают за счет того, что у пациентов, оперированных по поводу желчнокаменной болезни, дополнительно определяют уровень нейропептидов пищеварительного тракта и оксида азота при поступлении в хирургическое отделение и при значениях концентрации нейропептидов-дилататоров ниже 0,5 нг/мл, нейропептидов-констрикторов выше 1,0 нг/мл, оксида азота ниже 9,75 мкмоль/л диагностируют дисфункцию сфинктера Одди III типа.
Способ осуществляют следующим образом. Всем больным с диагнозом постхолецистэктомический синдром (ПХЭС) при поступлении проводят комплексное клиническое (сбор жалоб, анамнеза заболевания, анамнеза жизни, физикальное обследование), лабораторное (развернутый анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, уровень глюкозы крови) и инструментальное (ультрасонография органов брюшной полости и забрюшинного пространства, фиброэзофагогастродуоденоскопия, электрокардиография, рентгенография грудной клетки) обследование для исключения сопутствующей патологии, по показаниям - консультации профильных специалистов.
Дополнительно оценивают уровень (ПХЭС) НП и оксида азота плазмы крови иммуноферментным способом для определения нейропептидов (холецистокинин (ССК), вазоактивный интестинальный пептид (VIP), соматостатин-14 (SST-14), нейропептид Y (NPY), пептид YY (PYY), субстанция Р (SP), брадикинин (ВК) и нейротензин (NT) со стадией преинкубации или без нее, а также оксида азота (иммуноферментный набор для определения пептида со стадией преинкубации или без нее (Peninsula Laboratories Inc, США). В исследуемых образцах (плазма крови) определяют концентрацию нейропептидов (нг/мл) и оксида азота (мкмоль/л).
В норме уровень НП варьирует в пределах от 0,5 до 1,0 нг/мл, оксида азота - от 9,75 до 19,5 мкмоль/л. При уровне НП-дилататоров ниже 0,5 нг/мл, НП-констрикторов выше 1,0 нг/мл, оксида азота ниже 9,75 мкмоль/л, а также при отсутствии органической патологии органов ГПДЗ по результатам инструментальных способов обследования диагностируют дисфункцию сфинктера Одди III типа.
Всего обследовано 40 пациентов обоего пола с постхолецистэктомическим синдромом (ПХЭС) и 30 здоровых человека в возрасте от 20 до 80 лет. Средний возраст составил (49,3±11) лет.
В исследование вошли больные с ПХЭС неорганической этиологии (ДСО III типа), подтвержденной ультрасонографически (не было обнаружено органической патологии органов ГПДЗ, состояние после холецистэктомии), поступившие в хирургическое отделение в экстренном порядке с различными сроками от момента начала заболевания; которым проводилась консервативная терапия.
Забор крови для определения уровня НП и оксида азота проводили однократно при поступлении. Кровь забиралась в количестве 9 мл и помещалась в полипропиленовую пробирку, содержащую этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) (1 мг/мл крови) и апротинин (500 КЕд/мл крови), центрифугировалась при 1600 оборотах в течение 15 минут. Плазма переносилась в новую полипропиленовую пробирку. Для достижения максимальной стабильности она хранилась при температуре -70°C. Исследование уровня НП и оксида азота проводилось с помощью иммуноферментного набора для определения пептида с экстракцией или без экстракции на разделительных колонках (Peninsula Laboratories Inc, США). Расчет результатов осуществляли автоматически на аппарате Universal Microplate Reader ELx 800 (BIO-ТЕК INSTRUMENTS INC) путем помещения в аппарат планшета и подсчета оптической плотности при длине волны 450 нм. Автоматически рассчитывали концентрацию по калибровочному графику. Результат был представлен в цифровом виде. Единица измерения - нг/мл и мкмоль/л соответственно.
У больных с диагнозом ПХЭС, ДСО III типа при исследовании концентрации НП-дилататоров выявлена тенденция к снижению их концентрации. При этом динамика показателей коренным образом отличается от динамики показателей пациентов с ПХЭС органической этиологии.
В сроки до одного месяца после холецисэктомии получены нормальные показатели НП-дилататоров с дальнейшим прогрессивным снижением до 0,16±0,04 нг/мл в сроки от трех до шести месяцев, в сроки от шести месяцев до одного года отмечается некоторое увеличение концентрации до 0,29±0,09 нг/мл, а затем - снижение до 0,092±0,04 нг/мл в сроки более пяти лет (таблица 1, рисунок 1, 2).
В таблице 1 отражена концентрация НП и оксида азота в плазме крови больных с ПХЭС, ДСО III типа. Условные обозначения статистической значимости: * - р<0,05 по сравнению с показателями в сроки до одного месяца (при U эмп.<U кр.). ** - р≤0,01 по сравнению с показателями в сроки до одного месяца (при U эмп.<U кр.).
На рисунке 1 отражена концентрация НП-дилататоров и НП-констрикторов в плазме крови больных с ПХЭС, ДСО III типа. По оси X обозначены нейропептиды-дилататоры и нейропептиды-констрикторы. По оси Y - концентрация нейропептидов, нг/мл. Первый столбец для каждого из показателей нейропептидов обозначает срок после холецистэктомии менее одного месяца, второй - от одного до трех месяцев, третий - от трех до шести месяцев, четвертый - от шести месяцев до одного года, пятый - от одного до двух лет, шестой - от двух до пяти лет, седьмой - более пяти лет. Условные обозначения статистической значимости: * - р≤0,05 по сравнению с показателями в сроки до одного месяца (при U эмп.<U кр.). ** - р<0,01 по сравнению с показателями в сроки до одного месяца (при U эмп.<U кр.).
На рисунке 2 представлена концентрация групп нейропептидов (дилататоров и констрикторов) в плазме крови больных с ПХЭС, ДСО III типа. По оси X обозначены сроки после холецистэктомии, по оси Y - концентрация нейропептидов, нг/мл. Верхняя кривая отражает динамику нейропептидов-контрикторов, нижняя кривая - динамику нейропептидов-дилататоров.
Отмечено, что показатели концентрации оксида азота в плазме крови после холецистэктомии при функциональной патологии органов ГПДЗ варьируют в пределах нормы (рисунок 3). По оси X обозначены сроки после холецистэктомии, по оси Y - концентрация оксида азота, мкмоль/л.
На рисунке 3 отражена концентрация оксида азота в плазме крови больных с ПХЭС, ДСО III типа. Условные обозначения статистической значимости: * - р≤0,05 по сравнению с показателями в сроки до одного месяца (при U эмп.<U кр.). ** - р≤0,01 по сравнению с показателями в сроки до одного месяца (при U эмп.<U кр.). В сроки до одного месяца после холецисэктомии получено повышение показателей НП-констрикторов в 1,9 раза, с дальнейшим постепенным ростом до 2,32±0,4 нг/мл в сроки от одного до трех месяцев, затем - постепенным снижением в сроки от трех до шести месяцев, от шести месяцев до одного года и от одного года до двух лет - до 1,41±0,46 нг/мл, 1,67±0,29 нг/мл и 1,64±0,35 нг/мл соответственно. В сроки от двух до пяти лет средняя концентрация НП констрикторов составила 2,06±0,22 нг/мл, а в сроки более пяти лет - 1,56±0,26 нг/мл.
При этом обращает на себя внимание тот факт, что средние концентрации НП-дилататоров остаются на относительно стабильно низком уровне, средняя концентрация оксида азота соответствует диапазону нормальных показателей, а концентрации НП-констрикторов находятся на стабильно высоком уровне, превышающем верхнюю границу нормы в 1,8 раза, чего не наблюдалось ни в одной из предыдущих групп. Это позволяет сделать вывод о том, что для функциональных нарушений после холецистэктомии характерны низкие или нормальные показатели маркеров-дилататоров и повышенные показатели маркеров-констрикторов.
Концентрация НП-дилататоров <0,5 нг/мл и оксида азота <9,75 мкмоль/л свидетельствует о наличии гипертонуса сфинктерного аппарата билиарной системы, в том числе и сфинктера Одди. А сочетание этого показателя с характерными клиническими проявлениями, изменениями биохимических показателей крови во время приступа, отсутствии органической патологии (по данным УЗИ, ФЭГС, дуоденоскопии с осмотром устья БДС) свидетельствует о ДСО III типа.
Таким образом, уже в первый месяц после холецистэктомии нейропептидное звено реагирует на новые условия функционирования билиарного тракта снижением уровня НП-дилататоров и повышением уровня НП-констрикторов при нормальном уровне оксида азота в связи с отсутствием основной мишени действия - желчного пузыря и, как следствие, - дисскоординация моторики, которая не всегда в ранние сроки после холецистэктомии проявляется клинически из-за активации компенсаторных возможностей.
Пример №1.
Больная А., 50 лет, была доставлена в хирургическое отделение КМКБ №4 20.09.2015 года бригадой скорой помощи с предположительным диагнозом: постхолецистэктомический синдром, острый панкреатит (?).
При поступлении больная предъявляла жалобы на боли в эпигастральной области и левом подреберье, тошноту, двукратную рвоту с примесью желчи, не принесшую облегчения, сухость, горечь во рту. Со слов больной, заболела остро около 24 часов назад после погрешности в диете (прием жирной пищи).
Из анамнеза жизни: гепатит, туберкулез, сахарный диабет, онкологические, венерические заболевания отрицает. Травм, гемотрансфузий не было. Перенесла лапароскопическую холецистэктомию 6 месяцев назад. Аллергологический анамнез не отягощен.
Объективно: состояние больной средней степени тяжести. Сознание ясное. Положение активное. Температура тела 36,8°C. Кожный покров и видимые слизистые оболочки обычной окраски и влажности. Видимой патологии костно-суставной системы нет. Дыхание везикулярное, проводится по всем легочным полям, хрипов нет. ЧД 16 в минуту. Сердечные тоны ясные, ритмичные. ЧСС=Ps=79 в минуту. АД 130/80 мм рт. ст. Язык влажный, умеренно обложен белым налетом. Живот обычной конфигурации, симметричный, равномерно участвует в акте дыхания, при пальпации болезненный, умеренно напряженный в эпигастральной области и левом подреберье. Симптомы Керте, Чухриенко положительные. Симптомов раздражения брюшины нет. Симптом XII ребра отрицательный с обеих сторон. Стул был утром, оформлен. Дизурии нет.
12
9
Данные лабораторных способов исследования: гемоглобин 135 г/л, эритроциты 3,5×10/л, лейкоциты 8,9×10/л, палочкоядерные нейтрофилы 5, сегментоядерные нейтрофилы 57, лимфоциты 15, моноциты 23; глюкоза 4,9 ммоль/л; билирубин общий 10,0 мкмоль/л, прямой 4,0 мкмоль/л, непрямой 6,0 мкмоль/л, амилаза крови 98 МЕ/л, амилаза мочи 504,0 ЕД/л, мочевина 4,0 ммоль/л, общий белок 75,3 г/л, АлТ 30 МЕ/л, АсТ 34,5 МЕ/л.
Уровень холецистокинина плазмы крови - 0,12 нг/мл, вазоактивного интестинального пептида - 0,23 нг/мл, соматостатина-14 - 0,45 нг/мл, нейропептида Y - 0,33 нг/мл, пептида YY - 0,39 нг/мл, субстанции Р - 2,4 нг/мл, нейротензина - 3,0 нг/мл, брадикинина - 1,89 нг/мл, оксида азота - 15,8 мкмоль/л.
Данные инструментальных способов исследования: ультрасонография органов брюшной полости и забрюшинного пространства - состояние после холецистэктомии. Диффузные изменения в поджелудочной железе. Холедох - 7 мм. Билиарной гипертензии нет. Почки - без патологии. Фиброэзофагогастродуоденоскопия - диффузный атрофический гастрит. Электрокардиография - в покое без патологии. Рентгенография 1рудной клетки - со стороны легких и сердца возрастные изменения.
Подтвержден диагноз: постхолецистэктомический синдром. Дисфункция сфинктера Одди функционального типа (уровень холецистокинина плазмы крови - 0,12 нг/мл, вазоактивного интестинального пептида - 0,23 нг/мл, соматостатина-14 - 0,45 нг/мл, нейропептида Y - 0,33 нг/мл, пептида YY - 0,39 нг/мл, субстанции Р - 2,4 нг/мл, нейротензина - 3,0 нг/мл, брадикинина - 1,89 нг/мл, оксида азота - 15,8 мкмоль/л.).
Назначено консервативное лечение: внутривенные инфузии спазмолитических препаратов, солевых растворов (по стандартной схеме) и мебеверина гидрохлорид по 1 капсуле (200 мг) 3 раза в день перорально.
На фоне консервативного лечения состояние больной улучшилось - болевой синдром и диспепсия купированы. Желтухи нет. Температура тела нормальная.
Больная выписана на 5-е сутки в удовлетворительном состоянии при отсутствии жалоб с рекомендациями соблюдения диеты и приема селективных спазмолитических препаратов: мебеверина гидрохлорида по 1 капсуле (200 мг) 3 раза в день перорально в течение одного месяца после выписки из стационара и при возникновении подобных болей.
Преимуществами предлагаемого способа является его новизна и информативность, что позволяет использовать его для диагностики дисфункции сфинктера Одди III типа у пациентов, оперированных по поводу желчнокаменной болезни, и своевременно проводить профилактические и лечебные мероприятия (назначение селективных спазмолитических препаратов) и диспансерное наблюдение этой категории пациентов.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Вахрушев Я.М. Оценка функционального состояния гепатобилиарной системы у больных с дискинезиями желчевыводящих путей / Я.М. Вахрушев, И.А. Пенкина // Терапевт. архив. - 2007. - Т. 79, №2. - С. 41-44.
2. Изменение концентрации холецистокинин-панкреозимина у больных желчнокаменной болезнью до и после холецистэктомии / Е.В. Быстровская, А.А. Ильченко, В.Н. Дроздов [и др.] // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. - 2010. - №4. - С. 28-32.
3. Максимов, В.А. Дуоденальное зондирование - современный взгляд (к 100-летию дуоденального зондирования) / В.А. Максимов // Терапевт. архив. - 2010. - Т. 82, №1. - С. 63-64.
4. Немцов Л.М. Холецистокинин сыворотки крови и клинико-функциональная вариантность билиарной патологии / Л.М. Немцов // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. - 2014. - Т. 112, №12. - С. 24-29.
5. Патент РФ №2416802, G01N 33/78, бюл. №11, 20.04.2011 г.