КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЦИКЛОДЕКСТРИН И БУСУЛЬФАН
COMPOSITION CONTAINING CYCLODEXTRIN AND BUSULFAN

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ НА ЛЮБЫЕ ПРИОРИТЕТНЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №62/500970, поданной 3 мая 2017 г., содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники
[0002] Настоящее изобретение относится к составам, содержащим бусульфан и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, способу их получения и способу их применения.
Уровень техники
[0003] Бусульфан [1,4-бис-(метансульфоноксил)бутан], является алкилирующим агентом, широко применяемым благодаря его противоопухолевым свойствам, который был охарактеризован в начале 1950-х годов Galton et al. для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Его плохая растворимость в воде, стабильность и неприятные побочные эффекты (включая значительное раздражение желудка, тошноту и рвоту) означают, что пероральные лекарственные формы демонстрируют значительную вариабельность биодоступности. Кроме того, лекарственное средство быстро метаболизируется в печени и может вызывать выраженную гепатотоксичность, которая может быть фактором, ограничивающим дозировку в режимах с высокими дозами. Определенный растворитель, используемый для растворения бусульфана, может вызвать повреждение печени и поставить под угрозу долгосрочные цели лечения и качество жизни пациента.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей твердое вещество которое содержит: бусульфан; и циклодекстрин; где по меньшей мере 25% бусульфана в композиции образует комплекс с циклодекстрином.
[0005] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей прозрачный водный раствор, который включает бусульфан, где концентрация бусульфана составляет от примерно 0,3 мг/мл до примерно 3 мг/мл; и циклодекстрин, где молярное отношение циклодекстрина к бусульфану составляет менее 12.
[0006] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей прозрачный водный раствор, который содержит бусульфан; и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина.
[0007] Некоторые варианты реализации относятся к восстановленному раствору, полученному путем добавления фармацевтически приемлемого растворителя к композиции, описанной в настоящем документе.
[0008] Некоторые варианты реализации относятся к стерилизованному контейнеру, содержащему композицию, описанную в настоящем документе.
[0009] Некоторые варианты реализации относятся к способу получения композиции бусульфана, включающему:
объединение бусульфана и органического растворителя с получением прозрачного раствора;
объединение прозрачного раствора с циклодекстрином с получением первой смеси; и
сушку первой смеси с получением композиции бусульфана.
[0010] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения, включающему; восстановление фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе; и введение восстановленной фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в этом.
[0011] Некоторые варианты реализации относятся к способу кондиционирования субъекта для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, включающему введение композиции, описанной в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом.
[0012] Способ кондиционирования субъекта для трансплантации костного мозга, включающий введение композиции, описанной в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом.
[0013] Способ лечения лейкоза, лимфомы и миелопролиферативного нарушения, включающий введение композиции, описанной в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0014] Фигура 1 иллюстрирует результаты исследования фазовой растворимости бусульфана в растворах сульфоалкилэфир-β-циклодекстрина.
[0015] Фигура 2 иллюстрирует результаты исследования стабильности с использованием трех составов бусульфана.
[0016] Фигура 3А иллюстрирует стабильность первого состава бусульфана при 2-8°С, 25°С и 40°С, а также третьего состава бусульфана при 2-8°С (КТ) и 25°С; и на фигуре 3В показана стабильность второго состава бусульфана при 2-8°С (КТ), 25°С и 40°С, а также третьего состава бусульфана при 2-8°С (КТ) и 25°С.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0017] Термин «фармацевтически приемлемый катион» относится к катионам, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения и не являются биологически или иным образом нежелательными для использования в фармацевтическом препарате. Примеры катионов включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и тому подобное; особенно предпочтительными являются катионы аммония, калия, натрия, кальция и магния. Другие типы катионов могут включать, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное, в частности, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие катионы известны в данной области техники, как описано в WO 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987 г. (полностью включена в настоящее описание посредством ссылки).
[0018] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений согласно предпочтительным вариантам реализации и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения согласно предпочтительным вариантам реализации способны образовывать кислотные и/или основные соли благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или подобных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и тому подобное; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное, особенно такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в данной области техники, как описано в Международной публикации 87/05297, Johnston et al., опубликованной 11 сентября 1987 г. (включена в настоящий документ посредством ссылки).
[0019] Термин «фармацевтически приемлемый растворитель», используемый в настоящем документе, означает один или более совместимых твердых или жидких наполнителей-разбавителей или инкапсулирующих веществ, которые подходят для введения млекопитающему. Термин «совместимый» или «приемлемый», используемый в настоящем документе, означает, что компоненты композиции способны смешиваться с целевым соединением и друг с другом, таким образом, что не происходит взаимодействия, существенно уменьшающего фармацевтическую эффективность композиции в случаях обычного применения. Фармацевтически приемлемые носители должны, разумеется, иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы подходить для введения предпочтительно животному, предпочтительно млекопитающему, подлежащему лечению.
[0020] Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, являются циклодекстрины (например, SAE-CD, HAE-CD и другие производные циклаодекстрина), сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазки, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло теобромы; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как твины; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; красители; ароматизаторы; таблетирующие агенты, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; и фосфатные буферные растворы.
[0021] В настоящем документе «большая часть бусульфана» относится к по меньшей мере примерно 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% бусульфана в композиции.
1-4
1-4
[0022] В настоящем документе термин «алкил» относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, которая является полностью насыщенной (то есть не содержит двойных или тройных связей). Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (всякий раз, когда встречается в настоящем документе, числовой диапазон, такой как «от 1 до 20», относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, «от 1 до 20 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., вплоть до 20 атомов углерода, включительно, хотя настоящее определение также охватывает термин «алкил», где числовой диапазон не обозначен). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 9 атомов углерода. Алкильная группа также может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть обозначена как «C алкил» или аналогичными обозначениями. Только в качестве примера «C алкил» означает, что в алкильной цепи содержится от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и тому подобное.
2
1-6
2-6
2-6
3-7
6-10
[0023] «Сульфонильная» группа относится к группе «-SOR», в которой R выбран из водорода, C алкила, С алкенила, С алкинила, С карбоциклила, С арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероциклила, как определено в настоящем документе.
[0024] В настоящем документе «субъект» означает человека или млекопитающее, не являющееся человеком, например собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, примата, не являющегося человеком, или птицу, например, курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.
[0025] Термин «млекопитающее» используется в его обычном биологическом смысле. Таким образом, он конкретно включает, но не ограничивается ими, приматов, включая обезьянообразных (шимпанзе, высших обезьян, низших обезьян) и людей, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, грызунов, крыс, мышей морских свинок или тому подобное.
[0026] В настоящем документе «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к количеству терапевтического агента, которое эффективно для уменьшения, до некоторой степени, или уменьшения вероятности появления одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, и включает излечение заболевания или состояния. «Излечение» означает, что симптомы заболевания или состояния устранены; тем не менее, некоторые долгосрочные или постоянные эффекты могут существовать даже после излечения (например, обширное повреждение ткани).
[0027] В настоящем документе термин «лечить», «лечение» или «лечащий» относится к введению фармацевтической композиции субъекту в профилактических и/или терапевтических целях. Термин «профилактическое лечение» относится к лечению субъекта, у которого еще нет симптомов заболевания или состояния, но который восприимчив или иным образом подвержен риску конкретного заболевания или состояния, в результате лечение снижает вероятность того, что у пациент разовьется заболевание или состояние. Термин «терапевтическое лечение» относится к осуществлению лечения субъекта, уже страдающего от заболевания или состояния.
[0028] Композиции и способы, описанные в настоящем документе, могут быть полезными для уменьшения или устранения количества токсичного растворителя, такого как N,N-диметилацетамид (DMA), и/или неводного, такого как PEG, в составе бусульфана. Способ и композиции, описанные в настоящем документе, могут привести к более высокой лекарственной нагрузке, требующей относительно меньшего количества цикло декстрин а или производного циклодекстрина. Превосходные свойства способа и композиции, описанных в настоящем документе, помогают достичь улучшенной толерантности к лекарственному средству, лучшей стабильности лекарственного средства, более высокой экспозиции лекарственного средства, большей продолжительности терапии, а также большего количества вариантов с гибким регулированием и улучшенной стабильностью.
[0029] Композиции и способы, описанные в настоящем документе, обеспечивают парентеральную терапию бусульфаном в высоких дозах для лечения различных заболеваний, в то же время решая проблемы использования токсичного растворителя и нестабильности бусульфана, связанных с существующими композициями бусульфана. Описанная в настоящем документе композиция бусульфана демонстрирует меньшее осаждение лекарственного средства с течением времени по сравнению с другими коммерчески доступными составами бусульфана. Настоящая технология также предоставляет возможность для расширенного использования у педиатрической популяции благодаря уменьшенной токсичности растворителя.
Никло декстрин
[0030] В настоящем документе термин «циклодекстрин» относится к α-циклодекстрину, β-циклодекстрину, γ-циклодекстрину или их соответствующим производным, включая производные, в которых одна или более гидроксильных групп в ядре циклодекстрина заменены алкиловым эфиром, гидроксиалкиловым эфиром или суфлоалкиловым эфиром. Примеры производного циклодекстрина могут включать, но не ограничиваются ими, циклодекстрины, перечисленные в таблицах A-D ниже. Предпочтительно, циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин или сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина.
[0031] Некоторые типичные производные сульфоалкилового эфира (SAE)-CD включают:
где х обозначает среднюю степень замещения. Согласно некоторым вариантам реализации алкилированные цикло декстрины образуются в виде солей.
[0032] Различные варианты реализации сульфоалкилового эфира циклодекстрина включают эйкоза-O-(метил)-6G-O-(4-сульфобутил)-β-циклодекстрин, гептакис-O-(сульфометил)-тетрадекакис-O-(3-сульфопропил)-β-циклодекстрин, гептакис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]-тетрадекакис-O-(3-сульфопропил)-β-циклодекстрин, гептакис-O-(сульфометил)-тетрадекакис-O-(3-сульфопропил)-β-циклодекстрин, и гептакис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]-тетрадекакис-O-(сульфометил)-β-циклодекстрин. Другие известные алкилированные циклодекстрины, содержащие сульфоалкильный фрагмент, включают сульфоалкилтио и сульфоалкилтиоалкил эфирные производные, такие как октакис-(S-сульфопропил)-октатио-γ-циклодекстрин, октакис-O-[3-[(2-сульфоэтил)тио]пропил]-β-циклодекстрин] и октакис-S-(2-сульфоэтил)-октатио-γ-циклодекстрин.
[0033] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина по настоящему изобретению представляет собой композицию сульфоалкилового эфира β циклодекстрина, имеющую ADS от 2 до 9, 4 до 8, от 4 до 7,5, от 4 до 7, от 4 до 6,5, от 4,5 до 8, от 4,5 до 7,5, от 4,5 до 7, от 5 до 8, 5 до 7,5, от 5 до 7, от 5,5 до 8, от 5,5 до 7,5, от 5,5 до 7, от 5,5 до 6,5, от 6 до 8, от 6 до 7,5, от 6 до 7,1, от 6,5 до 7,1, от 6,2 до 6,9, или 6,5 на алкилированный циклодекстрин, и остальные заместители представляют собой -Н.
[0034] Некоторые типичные производные алкилэфирциклодекстрина (АЕ-CD) включают:
[0035] где ME обозначает метиловый эфир, ЕЕ обозначает этиловый эфир, РЕ обозначает пропиловый эфир, BE обозначает бутиловый эфир, PtE обозначает пентилэтил, НЕ обозначает гексиловый эфир и у обозначает среднюю степень замещения.
[0036] Некоторые типичные производные гидроксиалкилового эфира (HAE)-CD включают:
[0037] где НМЕ обозначает гидроксиметиловый эфир, НЕЕ обозначает гидроксиэтиловый эфир, НРЕ обозначает гидроксипропиловый эфир, НВЕ обозначает гидроксибутиловый эфир, HPtE обозначает гидроксипентиловый эфир, ННЕ обозначает гидроксигексиловый эфир и z обозначает среднюю степень замещения.
[0038] Алкилированный циклодекстрин может включать SAE-CD, HAE-CD, SAE-HAE-CD, HANE-CD, HAE-AE-CD, HAE-SAE-CD, AE-CD, SAE-AE-CD, нейтральный циклодекстрин, анионный циклодекстрин, катионный циклодекстрин, галоген-дериватизированный циклодекстрин, амино-дериватизированный циклодекстрин, нитрил-дериватизированный циклодекстрин, альдегид-дериватизированный циклодекстрин, карбоксилат-дериватизированный циклодекстрин, сульфат-дериватизированный циклодекстрин, сульфонат-дериватизированный циклодекстрин, меркапто-дериватизированный циклодекстрин, алкиламино-дериватизированный циклодекстрин или сукцинил-дериватизированный циклодекстрин.
[0039] Некоторые типичные производные смешанного эфира циклодекстрина включают.
2-6
3
-
[0040] В настоящем документе термины «сульфоалкиловый эфир циклодекстрина» и «SAE-CD» относятся к производному циклодекстрина, содержащему заместитель, представляющий собой сульфоалкиловый эфир, такой как (С алкилен)-SO. Сульфоалкильное производное циклодекстрина может представлять собой одно производное или смесь производных. Поскольку производные циклодекстрина содержат сульфонильные группы, они могут быть заряженными. Сульфоалкиловый эфир циклодекстрина может быть либо замещен по меньшей мере по одной из первичных гидроксильных групп циклодекстрина, либо замещен как по первичным гидроксильным группам, так и по гидроксильной группе в 3 положении. Замещение в положении 2 также возможно. Примеры сульфоалкилового эфира циклодекстрина включают сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.
[0041] Согласно некоторым вариантам реализации циклодекстрин представляет собой соединение формулы 1:
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
1
1
8
3
р представляет собой 4, 5 или 6, и каждый R выбран из -ОН или -O-(C-С алкилен)-SOT, и
каждый Т независимо представляет собой водород или фармацевтически приемлемый катион,
1
при условии, что по меньшей мере один R представляет собой -ОН.
1
1
8
3
1
1
1
8
3
1
1-4
3
1
2
3
1
2
2
2
3
2
2
2
2
3
1
2
2
2
1
1
6
1
1
6
1
6
1
6
4
8
+
+
+
+
+2
+2
[0042] Согласно некоторым вариантам реализации каждый R независимо представляет собой -ОН или -O-(C-C алкилен)-SOT, при условии, что по меньшей мере один R представляет собой ОН и по меньшей мере один R представляет собой -O-(C-C алкилен)-SOT, где Т представляет собой водород или фармацевтически приемлемый катион. Согласно некоторым вариантам реализации по меньшей мере один R независимо представляет собой -ОН или -O-(C алкилен)-SOT. Согласно некоторым вариантам реализации по меньшей мере один R независимо представляет собой группу -O-(CH)gSOT, где g представляет собой от 2 до 6 или от 2 до 4. Согласно некоторым вариантам реализации по меньшей мере один R независимо представляет собой -OCHCHCHSOT или -OCHCHCHCHSOT. Согласно некоторым вариантам реализации по меньшей мере один R представляет собой -ОСНСНСН-ОН. Согласно некоторым вариантам реализации каждый R независимо представляет собой -ОН или O-(C-C алкил)-ОН, при условии, что по меньшей мере один R представляет собой O-(C-C алкил)-ОН. Согласно некоторым вариантам реализации Т независимо представляет собой водород или натрий. Согласно некоторым вариантам реализации Т представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам реализации Т представляет собой Na. Согласно некоторым вариантам реализации каждый Т независимо выбран из щелочного металла, щелочноземельного металла, ионов аммония и катионов амина и их комбинаций. Согласно некоторым вариантам реализации каждый Т независимо выбран из Li, Na, K, Са, Mg, амина и любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации каждый Т независимо представляет собой катион амина, выбранный из (С-С)-алкиламинов, пиперидина, пиразина, (С-С)-алканоламина, этилендиамина и (С-С)-циклоалканоламина.
1
1
8
1
1
1
8
1
[0043] Согласно некоторым вариантам реализации каждый R независимо представляет собой -ОН или -O-(C-C алкил), при условии, что по меньшей мере один R представляет собой ОН и по меньшей мере один R представляет собой -O-(C-C алкил). Согласно некоторым вариантам реализации каждый R независимо выбран из метилового эфира, этилового эфира, пропилового эфира, бутилового эфира, пентилового эфира и гексилового эфира.
1
1
6
1
1
1
6
1
1
6
1
[0044] Согласно некоторым вариантам реализации каждый R независимо представляет собой -ОН или O-(C-C алкил)-ОН, при условии, что по меньшей мере один R представляет собой ОН и по меньшей мере один R представляет собой O-(C-С алкил)-ОН. Согласно некоторым вариантам реализации по меньшей мере один R представляет собой -O-(C-C алкил)-ОН. Согласно некоторым вариантам реализации каждый R независимо выбран из гидроксиметилового эфира, гидроксиэтилового эфира, гидроксипропилового эфира, гидроксибутилового эфира, гидроксипентилового эфира и гидроксигексилового эфира.
[0045] Согласно некоторым вариантам реализации р представляет собой 4. Согласно некоторым вариантам реализации р представляет собой 5. Согласно некоторым вариантам реализации р представляет собой 6.
[0046] Согласно некоторым вариантам реализации производное циклодекстрина, такое как сульфоалкиловый эфир циклодекстрина, алкилированный циклодекстрин или гидроксиалкиловый эфир циклодекстрина, может иметь среднюю степень замещения (ADS) от 2 до 9, от 4 до 8, от 4 до 7,5, от 4 до 7, от 4 до 6,5, от 4,5 до 8, от 4,5 до 7,5, от 4,5 до 7, от 5 до 8, от 5 до 7,5, от 5 до 7, от 5,5 до 8, от 5,5 до 7,5, от 5,5 до 7, от 5,5 до 6,5, от 6 до 8, от 6 до 7,5, от 6 до 7,1, от 6,5 до 7,1, от 6,2 до 6,9, или 6,5 на циклодекстрин, и остальные заместители представляют собой -Н.
[0047] Согласно некоторым вариантам реализации предложены композиции, содержащие единственный вид производного циклодекстрина, имеющий структуру, представленную в формуле (I), где композиция в целом содержит в среднем по меньшей мере от 1 до 3n + 6 остатков алкилсульфоновой кислоты на молекулу циклодекстрина. Композиции, описанные в настоящем документе, также включают композиции, содержащие производные циклодекстрина, имеющие узкий или широкий диапазон степени замещения и высокую или низкую степень замещения. Указанные комбинации могут быть оптимизированы по мере необходимости для получения циклодекстринов, имеющих конкретные свойства.
[0048] Типичные производные SAE-CD включают SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE11-β-CD, SBE7-γ-CD и SBE5-γ-CD, которые соответствуют производным SAE-CD формулы I, где р = 5, 5, 5, 6 и 6, соответственно; и в среднем присутствуют 4, 7, 11, 7 и 5 заместителей сульфоалкилового эфира, соответственно. Другие типичные производные SAE-CD включают производные формулы SAEx-R-CD (формула 2), где SAE представляет собой сульфометиловый эфир (SME), сульфоэтиловый эфир (SEE), сульфопропиловый эфир (SPE), сульфобутиловый эфир (SBE), сульфопентиловый эфир (SPtE) или сульфогексиловый эфир (SHE); х (средняя или конкретная степень замещения) составляет 1-18, 1-21 или 1-24; R (кольцевая структура исходного циклодекстрина) представляет собой α, β или γ, соответственно; и CD представляет собой циклодекстрин. Функциональная группа SAE включает катионный противоион, как описано в настоящем документе, или группу, обычно используемую в фармацевтической промышленности в качестве противоиона любой кислотной группы. Поскольку SAE-CD представляет собой полианионный циклодекстрин, он может быть представлен в различных солевых формах. Подходящие противоионы для функциональной группы (групп) SAE включают катионные органические атомы или молекулы и катионные неорганические атомы или молекулы. SAE-CD может включать противоион одного типа или смесь различных противоионов. Свойства SAE-CD могут быть изменены путем изменения вида присутствующего противоиона. Например, первая солевая форма SAE-CD может иметь больший электростатический заряд, чем другая вторая солевая форма SAE-CD. Было обнаружено, что форма кальциевой соли является более электроотрицательной, чем форма натриевой соли. Аналогично, SAE-CD, имеющий первую степень замещения, может иметь больший электростатический заряд, чем второй SAE-CD, имеющий другую степень замещения.
[0049] Согласно некоторым вариантам реализации предложены композиции SAE-CD, где SAE-CD представляет собой производное, представляющее собой сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина (SBE-β-CD), имеющий следующую структуру:
2
4
3
2
4
3
где каждый R независимо представляет собой -Н или -(CH)-SONa и средняя степень замещения группами -(CH)-SONa составляет от 6 до 7,1.
[0050] Способы получения производных SAE-CD различаются, но обычно включают общие стадии сульфоалкилирования с последующим выделением Профиль химических свойств SAE-CD устанавливается на стадии сульфоалкилирования. Например, изменение условий реакции в ходе сульфоалкилирования может приводить в изменению средней степени замещения и среднего региохимического распределения сульфоалкильных групп в SAE-CD. Длина алкильной цепи сульфоалкильной функциональной группы определяется в соответствии с используемым сульфоалкилирующим агентом. А также использование конкретного подщелачивающего агента в ходе алкилирования может привести к образованию конкретной соли SAE-CD, если только стадия ионного обмена не была выполнена после сульфоалкилирования.
[0051] В целом, известные процессы стадии сульфоалкилирования включают, например: 1) воздействие на недериватизированный исходный циклодекстрин алкилирующим агентом в щелочных условиях, например, алкилсультоном или галогеналкилсульфонатом, 2) необязательное добавление дополнительного подщелачивающего агента в реакционную среду для расходования избытка алкилирующего агента; и 3) нейтрализацию реакционной среды подкисляющим агентом. Подавляющее большинство описанных в литературе процессов включают проведение стадии сульфоалкилирования в водных средах; однако некоторые ссылки раскрывают использование пиридина, диоксана или ДМСО в качестве реакционного растворителя для сульфоалкилирования. В литературе описано использование подщелачивающего агента для ускорения реакции сульфоалкилирования.
[0052] По завершении стадии сульфоалкилирования проводят выделение и очистку SAE-CD.
[0053] Описаны несколько различных процессов выделения SAE-CD после сульфоалкилирования и нейтрализации. В целом, водную жидкость, содержащую SAE-CD, сушат для удаления воды с образованием твердого вещества. В литературе предлагаются различные способы удаления воды из водного раствора, содержащего SAE-CD. Такие способы включают традиционную лиофильную сушку, распылительную сушку, сушку в печи, вакуумную сушку в печи, ротационное испарение при пониженном давлении, вакуумную сушку или вакуумную сушку в барабане. См., например, Ma (S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266), CAPTISOL (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина натрия; Pharmaceutical Excipients 2004; Eds. R.С. Rowe, P.J. Sheskey, S.C. Owen; Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2004) и другие ссылки, касающиеся получения производных SAE-CD.
[0054] Подходящие способы получения исходного вещества SAE-CD для получения композиции SAE-CD для применения, как описано в настоящем документе, раскрыты в патентах США №№5376645, 5874418 и №5134127, выданных Stella et al.; патенте США №3426011, выданному Parmerter et al.; Lammers et al. (Reel. Trav. CMm. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171); Qu et al. (J Inclusion Phenom. Macro. Chem., (2002), 43, 213-221); патенте США №5244059, выданному Yoshinaga; патенте США №6153746, выданному Shah; Международной публикации РСТ № WO 2005/042584, выданная Stella et al; Adam et al. (J. Med. Chem. (2002), 45, 1806-1816); Международная публикация РСТ № WO 01/40316, выданной Zhang et al.; Tarver et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10, 1819-1827); Ma (S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266); Jung et al. (J Chromat. 1996, 755, 81-88); и Luna et al. (Carbohydr. Res. 1997, 299, 103-110), полные описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки.
[0055] Исходное вещество SAE-CD может быть включено в жидкую подачу, используемую в процессе распылительной сушки в псевдоожиженном слое, как описано в патенте США №8049003, который включен посредством ссылки для целей получения композиции SAE-CD с помощью процесса распылительной сушки в псевдоожиженном слое. Другие способы удаления воды из водного раствора, содержащего SAE-CD, могут включать традиционную лиофильную сушку, распылительную сушку, сушку в печи, вакуумную сушку в печи, ротационное испарение при пониженном давлении, вакуумную сушку или вакуумную сушку в барабане. См., например, Ma (S.T.P. Pharma. Sciences (1999), 9(3), 261-266), CAPTISOL (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина натрия; Pharmaceutical Excipients 2004; Eds. R.С. Rowe, P.J. Sheskey, S.C. Owen; Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2004), которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки, и другие ссылки, касающиеся получения производных SAE-CD.
[0056] Описанная в настоящем документе композиция SAE-CD также может включать комбинацию дериватизированного циклодекстрина (SAE-CD) и недериватизированного циклодекстрина. Например, композиция SAE-CD может быть получена так, чтобы включать недериватизированный циклодекстрин в количестве от 0 до менее 50 мас. %. от общего количества присутствующего циклодекстрина. Типичные варианты реализации композиции SAE-CD включают композиции, которые содержат 0-5 мас. %, 5-50 мас. %, менее 5%, менее 10%, менее 20%, менее 30%, менее 40% или менее 50% недериватизированного циклодекстрина.
Композиции, содержащие бусульфан и циклодекстрин
[0057] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, включающей прозрачный водный раствор, который содержит бусульфан; и циклодекстрин.
[0058] Согласно некоторым вариантам реализации концентрация бусульфана больше примерно 4 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации концентрация бусульфана составляет примерно 0,5 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации концентрация бусульфана составляет примерно 0,55 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации концентрация бусульфана больше примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,6, 6, 6,5, 7, 7,5 или 8 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации концентрация бусульфана составляет менее примерно 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, 1,5, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3 или 0,2 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации концентрация бусульфана может составлять от любого нижнего предела примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,6, 6, 6,5, 7, 7,5 или 8 мг/мл до любого верхнего предела примерно 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, 1,5, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3 или 0,2 и охватывает любое подмножество между верхним и нижним пределами. Некоторые из перечисленных выше нижних пределов больше, чем некоторые из перечисленных верхних пределов, специалист в данной области техники поймет, что выбранное подмножество потребует выбора верхнего предела, превышающего выбранный нижний предел. Например, согласно некоторым вариантам реализации концентрация бусульфана может составлять примерно 1-10 мг/мл, примерно 2-8 мг/мл, примерно 3-6 мг/мл, примерно 0,2-4 мг/мл, примерно 0,2-3 мг/мл, примерно 0,3-3 мг/мл, примерно 0,5-2 мг/мл или примерно 0,4-1 мг/мл.
[0059] Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 25, 22, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 9,1. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 9. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 8. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 7. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 6. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 5. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение циклодекстрина к бусульфану составляет примерно 3,1. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение циклодекстрина к бусульфану больше примерно 2, 3, 4, 5 или 6. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение циклодекстрина к бусульфану больше примерно 3. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение циклодекстрина к бусульфану составляет от примерно 3 до примерно 5,2. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение циклодекстрина к бусульфану может составлять от любого нижнего предела примерно 2, 3, 4, 5 или 6 до любого верхнего предела примерно 25, 22, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 и охватывает любое подмножество между верхним и нижним пределами. Некоторые из перечисленных выше нижних пределов больше, чем некоторые из перечисленных верхних пределов, специалист в данной области техники поймет, что выбранное подмножество потребует выбора верхнего предела, превышающего выбранный нижний предел. Например, согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение циклодекстрина к бусульфану составляет от примерно 3 до примерно 10, от примерно 3 до примерно 9, от примерно 3 до примерно 7 или от примерно 3 до примерно 5.
[0060] Согласно некоторым вариантам реализации массовое отношение циклодекстрина к бусульфану составляет примерно 42,5. Согласно некоторым вариантам реализации массовое отношение циклодекстрина к бусульфану составляет примерно 67,5. Согласно некоторым вариантам реализации массовое отношение циклодекстрина к бусульфану составляет примерно 80. Согласно некоторым вариантам реализации массовое отношение циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 80, 70, 67,5, 65, 60, 55, 50, 45, 42,5 или 40. Согласно некоторым вариантам реализации массовое отношение циклодекстрина к бусульфану может составлять от любого нижнего предела примерно 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70 или 80 до любого верхнего предела примерно 90, 80, 70, 67,5, 65, 60, 55, 50, 45, 42,5 или 40 и охватывает любое подмножество между верхним и нижним пределами. Некоторые из перечисленных выше нижних пределов больше, чем некоторые из перечисленных верхних пределов, специалист в данной области техники поймет, что выбранное подмножество потребует выбора верхнего предела, превышающего выбранный нижний предел. Например, согласно некоторым вариантам реализации массовое отношение циклодекстрина к бусульфану составляет от примерно 40 до примерно 80, от примерно 40 до примерно 60 или от примерно 32 до примерно 54.
[0061] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей прозрачный водный раствор, который включает бусульфан; и сульфоалкиловый эфир циклодекстрина.
[0062] Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет от примерно 3 до примерно 12. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее 9,1. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 9. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 8. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 7. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 6. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 5. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 5,3. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет примерно 3,1. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 25, 22, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану больше примерно 2, 3, 4, 5 или 6. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану больше примерно 3. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет от примерно 3 до примерно 5,2. Согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану может составлять от любого нижнего предела примерно 2, 3, 4, 5 или 6 до любого верхнего предела примерно 25, 22, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 и охватывает любое подмножество между верхним и нижним пределами. Некоторые из перечисленных выше нижних пределов больше, чем некоторые из перечисленных верхних пределов, специалист в данной области техники поймет, что выбранное подмножество потребует выбора верхнего предела, превышающего выбранный нижний предел. Например, согласно некоторым вариантам реализации молярное отношение сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет от примерно 3 до примерно 10, от примерно 3 до примерно 9, от примерно 3 до примерно 7 или от примерно 3 до примерно 5.
[0063] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, включающей твердое вещество, которое содержит бусульфан; и циклодекстрин; где по меньшей мере примерно 25% бусульфана в композиции образует комплекс с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации твердое вещество является водорастворимым.
[0064] Согласно некоторым вариантам реализации большая часть бусульфана в композиции образует комплекс с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации по меньшей мере примерно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% бусульфана в композиции образует комплекс с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации менее 100%, 99%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5% бусульфана в композиции образует комплекс с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации количество бусульфана в композиции, которое образует комплекс с сульфоалкиловым эфиром циклодекстрина, может составлять от любого нижнего предела 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% до любого верхнего предела 100%, 99%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25% или 20%, и охватывает любое подмножество между верхним и нижним пределами. Некоторые из перечисленных выше нижних пределов больше, чем некоторые из перечисленных верхних пределов, специалист в данной области техники поймет, что выбранное подмножество потребует выбора верхнего предела, превышающего выбранный нижний предел. Например, согласно некоторым вариантам реализации количество бусульфана, которое образует комплекс с циклодекстрином, составляет от примерно 20% до примерно 95%, от примерно 50% до примерно 99%, от примерно 80% до примерно 99%, от примерно 90% до примерно 99% или от примерно 60% до примерно 100%.
[0065] Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет от примерно 3 до примерно 12. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет от примерно 3 до примерно 10. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее 12. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее 9,1. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее 9. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 8. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 7. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 6. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 5. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 5,3. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет примерно 3,1. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет менее примерно 25, 22, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану больше примерно 2, 3, 4, 5 или 6. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану может составлять от любого нижнего предела примерно 2, 3, 4, 5 или 6 до любого верхнего предела примерно 25, 22, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 и охватывает любое подмножество между верхним и нижним пределами. Некоторые из перечисленных выше нижних пределов больше, чем некоторые из перечисленных верхних пределов, специалист в данной области техники поймет, что выбранное подмножество потребует выбора верхнего предела, превышающего выбранный нижний предел. Например, согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану больше примерно 3. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет от примерно 3 до примерно 5,2. Согласно некоторым вариантам реализации отношение мольной доли сульфоалкилового эфира циклодекстрина к бусульфану составляет от примерно 3 до примерно 10, от примерно 3 до примерно 9, от примерно 3 до примерно 7 или от примерно 3 до примерно 5.
[0066] Некоторые варианты реализации относятся к восстановленному раствору, полученному путем добавления фармацевтически приемлемого растворителя к композиции, описанной в настоящем документе, где концентрация бусульфана составляет от примерно 0,3 мг/мл до примерно 3 мг/мл.
[0067] Согласно некоторым вариантам реализации массовое отношение бусульфана к цикло декстрину больше примерно 0,01.
[0068] Согласно некоторым вариантам реализации массовое отношение бусульфана к циклодекстрину больше примерно 0,005, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29, 0,30, 0,31, 0,32, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37, 0,38, 0,39, 0,40, 0,45, 0,48 или 0,50. Согласно некоторым вариантам реализации массовое отношение бусульфана к циклодекстрину составляет менее примерно 5, 4, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,025 или 0,01. Согласно некоторым вариантам реализации массовое отношение бусульфана к циклодекстрину может составлять от любого нижнего предела примерно 0,005, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,20, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29, 0,30, 0,31, 0,32, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37, 0,38, 0,39, 0,40, 0,45, 0,48 или 0,50 до любого верхнего предела примерно 5, 4, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,025 или 0,01 и охватывает любое подмножество между верхним и нижним пределами. Некоторые из перечисленных выше нижних пределов больше, чем некоторые из перечисленных верхних пределов, специалист в данной области техники поймет, что выбранное подмножество потребует выбора верхнего предела, превышающего выбранный нижний предел. Например, согласно некоторым вариантам реализации массовое отношение бусульфана к циклодекстрину составляет от примерно 0,01 до примерно 5, от примерно 0,1 до примерно 2 или от примерно 0,5 до примерно 1.
[0069] Некоторые варианты реализации относятся к стерилизованному контейнеру, содержащему композицию, описанную в настоящем документе.
[0070] Согласно некоторым вариантам реализации композиция имеет содержание влаги менее 20%. Согласно некоторым вариантам реализации композиция имеет содержание влаги менее 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 10% или 5%. Согласно некоторым вариантам реализации композиция имеет содержание влаги более 0,1%, 1%, 5% или 10%. Согласно некоторым вариантам реализации композиция имеет содержание влаги в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 50%, от 1% до примерно 30% или от примерно 5% до примерно 25%.
[0071] Композиция, описанная в настоящем документе, может иметь осмолярность, подходящую для парентерального введения. Согласно некоторым вариантам реализации осмолярность композиции может составлять от любого нижнего предела примерно 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 320, 340, 360, 380 или 400 мОсм до любого верхнего предела примерно 600, 500, 480, 460, 440, 420, 400, 390, 380, 370, 360, 350, 340, 330, 320, 310, 300, 290, 280, 270, 260, 250, 240, 230, 220, 210, 200, 180, 160, 140, 120 или 100 мОсм и охватывает любое подмножество между верхним и нижним пределами. Некоторые из перечисленных выше нижних пределов больше, чем некоторые из перечисленных верхних пределов, специалист в данной области техники поймет, что выбранное подмножество потребует выбора верхнего предела, превышающего выбранный нижний предел. Например, согласно некоторым вариантам реализации композиция имеет осмолярность в диапазоне от примерно 150 мОсм до примерно 600 мОсм, от примерно 200 мОсм/л до примерно 400 мОсм, от примерно 200 до примерно 320 мОсм или от 285 до примерно 310 мОсм. Согласно более конкретным вариантам реализации композиция может иметь осмолярность в диапазоне от примерно 221 до примерно 280 мОсм. Согласно одному из вариантов реализации осмолярность составляет примерно 270 мОсм. Согласно некоторым вариантам реализации композиция может иметь осмолярность, близкую к осмолярности плазмы человека. Согласно некоторым вариантам реализации осмолярность композиции составляет более 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 320, 340, 360, 380 или 400 мОсм. Согласно некоторым вариантам реализации осмолярность композиции составляет менее 600, 500, 480, 460, 440, 420, 400, 390, 380, 370, 360, 350, 340, 330, 320, 310, 300, 290, 280, 270, 260, 250, 240, 230, 220, 210, 200, 180, 160, 140, 120 или 100 мОсм.
[0072] Согласно некоторым вариантам реализации циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир циклодекстрин. Согласно некоторым вариантам реализации циклодекстрин представляет собой гидроксипропилбетациклодекстрин. Согласно некоторым вариантам реализации циклодекстрин представляет собой альфациклодекстрин. Согласно некоторым вариантам реализации циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир альфациклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир гаммациклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир бетациклодекстрина, имеющий ADS примерно 2. Согласно некоторым вариантам реализации циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир бетациклодекстрина, имеющий ADS примерно 6,5.
[0073] Согласно некоторым вариантам реализации композиция, описанная в настоящем документе, включает менее 30% (мас./мас.) диметилацетамида. Согласно некоторым вариантам реализации композиция включает менее примерно 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,25%, 0,1% или 0,05% (мас./мас.) диметилацетамида. Согласно некоторым вариантам реализации диметилацетамид в композиции может составлять от любого нижнего предела примерно 0%, 0,0001%, 0,001% или 0,01% до любого верхнего предела примерно 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,25%, 0,1%, 0,05% (мас./мас.) и охватывает любое подмножество между верхним и нижним пределами. Некоторые из перечисленных выше нижних пределов больше, чем некоторые из перечисленных верхних пределов, специалист в данной области техники поймет, что выбранное подмножество потребует выбора верхнего предела, превышающего выбранный нижний предел. Например, согласно некоторым вариантам реализации диметилацетамид в композиции может составлять от примерно 0% до примерно 1%, от примерно 0,0001% до примерно 1% или от 0,001% до примерно 0,05%.
[0074] Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, не содержит диметилацетамид. Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, по существу не содержит диметилацетамид. Согласно некоторым вариантам реализации количество диметилацетамида в фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, составляет менее примерно 10%, 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,8%, 0,6%, 0,5%, 0,3%, 0,1%, 0,05%, 0,02%, 0,01%, 0,005% или 0,001% по массе, в расчете на общую массу композиции.
[0075] Согласно некоторым вариантам реализации композиция, описанная в настоящем документе, не содержит полиэтиленгликоль (PEG) (например, PEG 400). Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, по существу не содержит PEG {например, PEG 400). Согласно некоторым вариантам реализации количество PEG (например, PEG 400) в фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, составляет менее примерно 10%, 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,8%, 0,6%, 0,5%, 0,3%, 0,1%, 0,05%, 0,02%, 0,01%, 0,005% или 0,01% по массе, в расчете на общую массу композиции.
[0076] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любые возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты и тому подобное. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда какой-либо традиционный носитель или агент несовместим с активным ингредиентом, предполагается его использование в терапевтических композициях. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, такие как обычно используемые в данной области техники. Рекомендации относительно включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
[0077] Композиции, описанные в настоящем документе, предпочтительно представлены в стандартной лекарственной форме. В настоящем документе термин «стандартная лекарственная форма» представляет собой композицию, содержащую количество соединения, которое подходит для введения животному, предпочтительно млекопитающему, в однократной дозе в соответствии с хорошей медицинской практикой. Однако получение однократной или стандартной лекарственной формы не означает, что лекарственную форму вводят один раз в день или один раз за курс терапии. Предполагается, что такие лекарственные формы вводят один, два, три или более раз в день и их можно вводить в виде инфузии в течение периода времени (например, от примерно 30 минут до примерно 2-6 часов) или вводить в виде непрерывной инфузии, и можно давать более одного раза в течение курса терапии, хотя однократное введение специально не исключено. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что состав конкретно не предусмотрен для всего курса терапии, и такие решения оставлены на усмотрение специалиста в области лечения, а не ограничены составом.
[0078] Подходящие композиции, как описано выше, могут находится в любой из множества подходящих форм для множества способов введения, например, для перорального, назального, ректального, местного (включая трансдермальное), глазного, внутримозгового, внутричерепного, интратекального, внутриартериального, внутривенного, внутримышечного или других парентеральных способов введения. Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно получить в форме твердого вещества (например, лиофилизированного порошка), которое может быть восстановлено подходящей жидкостью перед введением. Согласно некоторым вариантам реализации композиция, описанная в настоящем документе, может быть в жидкой форме, готовой для введения. Специалисту в данной области будет понятно, что пероральные и назальные композиции включают композиции, которые вводят путем ингаляции и изготавливают с использованием доступных методологий. Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно вводить через любые подходящие устройства для инфузии, переносные устройства или носимые устройства. В зависимости от конкретного желаемого пути введения может быть использовано множество фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, жидкие наполнители, разбавители, гидротропные агенты, поверхностно-активные вещества и капсулирующие вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные вещества, которые по существу не влияют на ингибирующую активность соединения ацетаминофена. Количество носителя, используемого в сочетании с соединением, является достаточным для обеспечения необходимого количества вещества для введения на стандартную дозу соединения. Методы и композиции для получения лекарственных форм, подходящих для способов, описанных в настоящем документе, описаны в следующих источниках, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылки: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
[0079] Могут быть использованы различные пероральные лекарственные формы, включая жидкие формы. Жидкие пероральные лекарственные формы включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, плавящие агенты, красители и ароматизаторы.
[0080] Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения стандартных лекарственных форм для перорального введения, хорошо известны в данной области техники. Пероральные композиции включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и тому подобное. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Для суспензии типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, AVICEL RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Пероральные жидкие композиции могут также содержать один или более компонентов, таких как подсластители, ароматизаторы и красители, описанные выше.
[0081] Композиции, описанные в настоящем документе, могут необязательно включать другие лекарственные активные вещества.
[0082] Жидкая композиция, которая получена для местного офтальмологического применения, может быть получена таким образом, чтобы ее можно было вводить местно в глаз. Комфорт может быть максимально увеличен, хотя иногда можно учитывать особенности состава (например, стабильность лекарственного средства) меньше, чем оптимальный комфорт. В случае, когда комфорт не может быть максимизирован, жидкость может быть получена таким образом, чтобы она была переносимой пациентом при местном офтальмологическом применении. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость может быть либо упакована для одноразового использования, либо содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном использовании.
[0083] Для офтальмологического применения растворы или лекарственные средства часто получают с использованием физиологического солевого раствора в качестве основного носителя. Офтальмологические растворы предпочтительно можно поддерживать при комфортных значениях рН с помощью подходящей буферной системы. Составы могут также содержать традиционные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
[0084] Консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях, раскрытых в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, бензалкония хлорид, РНМВ, хлорбутанол, тимеросал, фенилртуть, ацетат и нитрат фенилртути. Подходящим поверхностно-активным веществом является, например, Твин 80. Аналогично, различные подходящие носители могут быть использованы в офтальмологических препаратах, раскрытых в настоящем документе. Указанные носители включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.
[0085] Регуляторы тоничности могут быть добавлены по мере необходимости или удобства. Они включают, но не ограничиваются ими, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любой другой подходящий офтальмологически приемлемый регулятор тоничности.
[0086] Могут быть использованы различные буферы и средства для регулирования рН, если полученный препарат является офтальмологически приемлемым. Для многих композиций рН будет между 4 и 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Кислоты или основания могут быть использованы для регулирования рН указанных составов при необходимости.
[0087] Офтальмологически приемлемые антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
[0088] Другими вспомогательными компонентами, которые могут быть включены в офтальмологические препараты, являются хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является динатрия эдетат, хотя другие хелатирующие агенты также можно использовать вместо или в сочетании с ним.
[0089] Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие композицию, описанную в настоящем документе. Композиции для местного применения обычно могут состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, усилителя проникновения, консервирующей системы и смягчающего средства.
[0090] Для внутривенного или внутримышечного введения композиции, описанные в настоящем документе, могут быть растворены или диспергированы в фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как физиологический раствор или раствор декстрозы. Подходящие вспомогательные вещества могут быть включены для достижения желаемого рН, включая, но не ограничиваясь ими, NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. Соответственно, буферы, включающие ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы, можно использовать для регулирования рН указанных составов по мере необходимости. Вспомогательные вещества-антиоксиданты могут включать бисульфит натрия, аддукт ацетон-бисульфит натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и эдетат динатрия. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, обнаруживаемых в конечной внутривенной композиции, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Дополнительные приемлемые вспомогательные вещества описаны в Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 и Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, обе из которых включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте. Противомикробные агенты также могут быть включены для получения бактериостатического или фунгистатического раствора, включая, но не ограничиваясь ими, нитрат фенилртути, тимеросал, хлорид бензетония, хлорид бензалкония, фенол, крезол и хлорбутанол.
[0091] Композиции для внутривенного или внутримышечного введения могут предоставляться лицам, обеспечивающим уход, в форме одного или более твердых веществ, которое восстанавливают подходящим разбавителем, таким как стерильная вода, физиологический раствор или декстроза в воде, незадолго перед введением. Согласно другим вариантам реализации композиции предоставляются в растворе, готовом для парентерального введения. Согласно другим вариантам реализации композиции обеспечивают в растворе, который дополнительно разбавляют перед введением. Согласно вариантам реализации, которые включают введение комбинации композиции, описанной в настоящем документе, и другого агента, комбинация может предоставляться лицам, осуществляющим уход, в виде смеси, или лица, осуществляющие уход, могут смешивать два агента перед введением, или два агента можно вводить раздельно.
[0092] Фактическая доза активных композиций, описанных в настоящем документе, зависит от конкретной композиции и от состояния, подлежащего лечению; принцип выбора подходящей дозы находится в пределах знаний специалиста в данной области техники. Согласно некоторым вариантам реализации суточная доза может составлять от примерно 0,25 мг/кг до примерно 120 мг/кг или более от массы тела, от примерно 0,5 мг/кг или менее до примерно 100 мг/кг, от примерно 1,0 мг/кг до примерно 80 мг/кг от массы тела или от примерно 1,5 мг/кг до примерно 75 мг/кг от массы тела. Таким образом, для введения человеку весом 70 кг диапазон дозировок будет составлять от примерно 17 мг в сутки до примерно 8000 мг в сутки, от примерно 35 мг в сутки или менее до примерно 7000 мг в сутки или более, от примерно 70 мг в сутки до примерно 6000 мг в сутки, от примерно 100 мг в сутки до примерно 5000 мг в сутки или от примерно 200 мг до примерно 3000 мг в сутки.
[0093] Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно вводить в виде 15-минутной внутривенной инфузии. Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно вводить в виде внутривенной инфузии от 5 минут до 30 минут. Композиция, описанная в настоящем документе, может быть введена в виде однократной или многократной дозы.
[0094] Согласно некоторым вариантам реализации композиция может быть введена путем подкожной инфузии. Согласно некоторым вариантам реализации композицию, описанную в настоящем документе, можно вводить посредством подкожной инфузии в комбинации с рекомбинантным Hylenex.
[0095] Согласно некоторым вариантам реализации для взрослых пациентов и подростков с весом 50 кг и более дозировка активных композиций, описанных в настоящем документе, может составлять 1000 мг каждые 6 часов или 650 мг каждые 4 часа, максимум 4000 мг в сутки. Согласно некоторым вариантам реализации для взрослых пациентов и подростков с весом 50 кг и более дозировка активных композиций, описанных в настоящем документе, может составлять от примерно 500 мг до 1500 мг каждые 6 часов или от примерно 300 мг до примерно 1000 мг каждые 4 часа. Согласно некоторым вариантам реализации для взрослых пациентов и подростков с весом 50 кг и более максимальная доза в сутки может составлять от примерно 2000 мг до примерно 6000 мг.
[0096] Согласно некоторым вариантам реализации для взрослых пациентов и подростков с весом 50 кг дозировка активных композиций, описанных в настоящем документе, может составлять 15 мг/кг каждые 6 часов или 12,5 мг/кг каждые 4 часа, максимум до 75 мг/кг в сутки. Согласно некоторым вариантам реализации для взрослых пациентов и подростков с весом менее 50 кг дозировка активных композиций, описанных в настоящем документе, может составлять от примерно 10 мг/кг до примерно 20 мг/кг каждые 6 часов или от 8 мг/кг до примерно 15 мг/кг каждые 4 часа. Согласно некоторым вариантам реализации для взрослых пациентов и подростков с весом менее 50 кг максимальная доза в сутки может составлять от примерно 50 мг/кг до примерно 100 мг/кг.
[0097] Согласно некоторым вариантам реализации для детей от 2 до 12 лет дозировка активных композиций, описанных в настоящем документе, может составлять 15 мг/кг каждые 6 часов или 12,5 мг/кг каждые 4 часа, максимум до 75 мг/кг в сутки. Согласно некоторым вариантам реализации для детей от 2 до 12 лет дозировка активных композиций, описанных в настоящем документе, может составлять от примерно 10 мг/кг до примерно 20 мг/кг каждые 6 часов или от 8 мг/кг до примерно 15 мг/кг каждые 4 часа. Согласно некоторым вариантам реализации для детей от 2 до 12 лет максимальная доза в сутки может составлять от примерно 50 мг/кг до примерно 100 мг/кг.
[0098] Согласно некоторым вариантам реализации минимальный интервал дозирования может составлять 4 часа. Согласно некоторым вариантам реализации минимальный интервал дозирования может составлять от примерно 1 часа до 8 часов. Согласно некоторым вариантам реализации минимальный интервал дозирования может составлять 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 часов.
Способ получения
[0099] Некоторые варианты реализации относятся к способу получения композиции бусульфана, включающему:
объединение бусульфана и органического растворителя с получением прозрачного раствора;
объединение прозрачного раствора с циклодекстрином с получением первой смеси;
удаление растворителя из первой смеси с получением второй смеси; и
лиофильную сушку второй смеси с получением композиции бусульфана.
[0100] Различные растворители могут быть использованы для первоначального растворения бусульфана. Согласно некоторым вариантам реализации органический растворитель выбран из диметилацетамида, полиэтиленгликоля, ацетона и любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации растворитель представляет собой ацетон. Согласно некоторым вариантам реализации растворитель представляет собой диметилацетамид. Согласно некоторым вариантам реализации растворитель представляет собой диметилсульфоксид. Согласно некоторым вариантам реализации растворитель представляет собой полиэтиленгликоль. Согласно некоторым вариантам реализации растворитель представляет собой диметилацетамид и полиэтиленгликоль. Согласно некоторым вариантам реализации органический растворитель не представляет собой диметилацетамид. Согласно некоторым вариантам реализации органический растворитель не представляет собой полиэтиленгликоль.
[0101] Некоторые варианты реализации относятся к способу получения композиции бусульфана, включающему:
объединение бусульфана и органического растворителя с получением прозрачного раствора, где органический растворитель выбирают из диметилацетамида, ацетона и любой их комбинации;
объединение прозрачного раствора с циклодекстрином с получением первой смеси; и
сушку первой смеси с получением композиции бусульфана.
[0102] Некоторые варианты реализации относятся к способу получения композиции бусульфана, включающему:
объединение бусульфана и ацетона с получением прозрачного раствора;
объединение прозрачного раствора с циклодекстрином с получением первой смеси; и
сушку первой смеси с получением композиции бусульфана.
[0103] Согласно некоторым вариантам реализации удаление органического растворителя включает удаление органического растворителя с помощью роторного испарителя. Согласно некоторым вариантам реализации сушка первой смеси дополнительно включает лиофилизацию. Согласно некоторым вариантам реализации сушка первой смеси дополнительно включает сублимационную сушку.
[0104] Согласно некоторым вариантам реализации объединение циклодекстрина с прозрачным раствором бусульфана включает объединение прозрачного раствора бусульфана с раствором циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации раствор циклодекстрина добавляют к прозрачному раствору бусульфана. Согласно некоторым вариантам реализации раствор циклодекстрина представляет собой водный раствор циклодекстрина.
[0105] Согласно некоторым вариантам реализации способ, описанный в настоящем документе, включает объединение композиции бусульфана с парентерально приемлемым растворителем с образованием концентрата бусульфана.
[0106] Согласно некоторым вариантам реализации способ, описанный в настоящем документе, включает разбавление концентрата бусульфана фармацевтически приемлемым разбавителем.
[0107] Согласно некоторым вариантам реализации парентерально приемлемый растворитель выбирают из воды, солевого раствора, раствора циклодекстрина и любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации парентерально приемлемый растворитель выбирают из воды, солевого раствора, раствора циклодекстрина и любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации парентерально приемлемый растворитель представляет собой раствор сахара, такого как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалов, таких как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; и фосфатные буферные растворы. Согласно некоторым вариантам реализации парентерально приемлемый растворитель представляет собой раствор циклодекстрина, и циклодекстрин может представлять собой любой циклодекстрин, описанный в настоящем документе, включая любой циклодекстрин или производные циклодекстрина, перечисленные в Таблицах А-D.
[0108] Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтически приемлемый разбавитель выбирают из воды, солевого раствора, раствора циклодекстрина и любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтически приемлемый разбавитель выбирают из воды, солевого раствора, раствора циклодекстрина и любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтически приемлемый разбавитель представляет собой раствор сахара, такого как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалов, таких как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; и фосфатные буферные растворы. Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтически приемлемый разбавитель представляет собой раствор циклодекстрина, и циклодекстрин может представлять собой любой циклодекстрин, описанный в настоящем документе, включая любой циклодекстрин или производные циклодекстрина, перечисленные в Таблицах А-D.
[0109] Согласно некоторым вариантам реализации вторая смесь представляет собой прозрачные раствор.
[0110] Согласно некоторым вариантам реализации парентерально приемлемый растворитель представляет собой раствор циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации парентерально приемлемый растворитель представляет собой раствор сульфобутилового эфира циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации раствор циклодекстрина имеет концентрацию более примерно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации раствор циклодекстрина имеет концентрацию менее примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 или 300 мг/мл. Согласно некоторым вариантам реализации раствор циклодекстрина (например, сульфобутилового эфира циклодекстрина) имеет концентрацию, которая может составлять от любого нижнего предела примерно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 мг/мл до любого верхнего предела примерно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 или 300 мг/мл и охватывает любое подмножество между верхним и нижним пределами. Некоторые из перечисленных выше нижних пределов больше, чем некоторые из перечисленных верхних пределов, специалист в данной области техники поймет, что выбранное подмножество потребует выбора верхнего предела, превышающего выбранный нижний предел. Например, согласно некоторым вариантам реализации раствор циклодекстрина (например, сульфобутилового эфира циклодекстрина) имеет концентрацию от примерно 10 до 500 мг/мл, от примерно 50 до примерно 300 мг/мл, от примерно 80 до примерно 200 мг/мл или от примерно 100 до 150 мг/мл.
[0111] Некоторые варианты реализации относятся к способу объединения бусульфана и сульфоалкилового эфира циклодекстрина.
Способ лечения
[0112] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения, включающему восстановление фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе; и введение восстановленной фармацевтической композиции субъекту, нуждающемуся в этом.
[0113] Согласно некоторым вариантам реализации восстановление включает добавление парентерально приемлемого растворителя к фармацевтической композиции. Согласно некоторым вариантам реализации восстановление включает добавление фармацевтически приемлемого разбавителя к фармацевтической композиции. Согласно некоторым вариантам реализации парентерально приемлемый растворитель или фармацевтически приемлемый разбавитель выбирают из воды, солевого раствора, раствора циклодекстрина и любой их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации парентерально приемлемый растворитель или фармацевтически приемлемый разбавитель представляют собой раствор сахара, такого как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалов, таких как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; и фосфатные буферные растворы. Согласно некоторым вариантам реализации парентерально приемлемый растворитель или фармацевтически приемлемый разбавитель представляет собой раствор циклодекстрина, и циклодекстрин может представлять собой любой циклодекстрин, описанный в настоящем документе, включая любой циклодекстрин или производные циклодекстрина, перечисленные в Таблицах А-D.
[0114] Когда фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, применяют для лечения различных заболеваний, достигается улучшенная толерантность к лекарственному средству, более высокая экспозиция лекарственного средства, большая продолжительность терапии, гибкое регулирование и улучшенная стабильность по сравнению с другими коммерчески доступными композициями, содержащими бусульфан.
[0115] Некоторые варианты реализации относятся к способу кондиционирования субъекта для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, включающему введение композиции, описанной в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом.
[0116] Некоторые варианты реализации относятся к способу кондиционирования субъекта для трансплантации костного мозга, включающему введение композиции, описанной в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом. Указанный способ может дополнительно включать дополнительную стадию или стадии введения иммунодепрессанта и/или введения субъекту дополнительной дозы или доз без-Т-клеточных клеток костного мозга. Указанные выше способы также подходят для лечения гемоглобинопатии и/или ингибирования отторжения трансплантата органа или ткани у субъекта, как описано в настоящем документе.
[0117] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения лейкоза, лимфомы и миелопролиферативного нарушения, включающему введение композиции, описанной в настоящем документе, субъекту, нуждающемуся в этом. Раковые клетки могут быть уничтожены в организме путем введения композиций на основе бусульфана, описанных в настоящем документе. Композиции бусульфана и способ их получения, описанные в настоящем документе, представляют собой новый и более эффективный инструмент для введения более высоких доз такой терапии при одновременном уменьшении риска воздействия токсического растворителя, связанного с вводимой терапией.
[0118] Согласно некоторым вариантам реализации композицию вводят внутривенно или внутримышечно. Согласно некоторым вариантам реализации композицию или ее разбавление вводят в виде внутривенной инфузии. Согласно некоторым вариантам реализации композицию или ее разбавление вводят в виде внутривенной струи или болюса.
[0119] Согласно некоторым вариантам реализации количество дозы для взрослых бусульфана составляет примерно 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,2 или 1,4 мг на кг массы тела. Согласно некоторым вариантам реализации количество дозы для взрослых составляет больше примерно 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,2 или 1,4 мг на кг массы тела. Согласно некоторым вариантам реализации количество дозы для взрослых составляет менее примерно 0,8, 1, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8 или 2 мг на кг массы тела. Согласно некоторым вариантам реализации количество дозы для взрослых бусульфана составляет примерно от 0,2 до 2,0, от примерно 0,4 до примерно 1,5 или от примерно 0,6 до примерно 1 мг на кг массы тела. Согласно некоторым вариантам реализации композицию бусульфана вводят внутривенно через центральный венозный катетер в виде двухчасовой инфузии каждые шесть часов в течение четырех последовательных дней, всего 16 доз.
Наборы для внутривенного введения
[0120] Некоторые варианты реализации включают набор, содержащий циклодекстрин (например, сульфоалкиловый эфир циклодекстрина) и бусульфан. Некоторые варианты реализации включают набор, содержащий циклодекстрин (например, сульфоалкиловый эфир циклодекстрина) и бусульфан, где по меньшей мере большая часть бусульфана образует комплекс с циклодекстрином. Некоторые варианты реализации включают набор, содержащий 1) циклодекстрин (например, сульфоалкиловый эфир циклодекстрина) и бусульфан, где по меньшей мере большая часть бусульфана образует комплекс с циклодекстрином; и 2) фармацевтически приемлемый растворитель или разбавитель для восстановления композиции бусульфана. Согласно некоторым вариантам реализации наборы используют для парентерального введения. Согласно некоторым вариантам реализации наборы используют для внутривенного введения.
[0121] Согласно одному из вариантов реализации бусульфан и циклодекстрин, где большая часть бусульфана образует комплекс с циклодекстрином, обеспечивают в первом стерильном контейнере. Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтически приемлемый растворитель, которые используют для восстановления раствора бусульфана, обеспечивают во втором стерильном контейнере. Согласно некоторым вариантам реализации фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой водный раствор циклодекстрина, обеспеченный в отдельном контейнере. В случае твердых веществ для восстановления, композицию, содержащую бусульфан и циклодекстрин, сначала получают с использованием способа, описанного в настоящем документе, а затем лиофилизуют в порошок для добавления в контейнер. В некоторых вариантах реализации твердые вещества представляют собой стерильные кристаллические продукты. В другом варианте реализации твердые вещества представляют собой лиофилизированный порошок. Неограничивающие примеры агентов, способствующих лиофилизации, включают фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Один вариант реализации включает нестерильные твердые вещества, которые облучают либо до, либо после введения в контейнер.
[0122] В случае жидкости описанная в настоящем документе композиция бусульфана может быть растворена или диспергирована в разбавителе или фармацевтически приемлемом растворителе, готовом для введения. Согласно другому варианту реализации раствор или дисперсия могут быть дополнительно разбавлены перед введением. Некоторые варианты реализации включают обеспечение жидкости в пакете для внутривенного вливания. Жидкость может быть заморожена для улучшения стабильности.
[0123] Согласно одному варианту реализации контейнер включает другие ингредиенты, такие как регулятор рН, солюбилизирующий агент или диспергирующий агент. Неограничивающие примеры регуляторов рН включают NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту..
[0124] Согласно альтернативному варианту реализации композиция бусульфана и циклодекстрин, используемые для восстановления, могут быть обеспечены в одном стерильном контейнере. Согласно некоторым вариантам реализации композиция бусульфана и циклодекстрин, используемые для восстановления, могут быть обеспечены в отдельных контейнерах. Каждый контейнер может содержать твердое вещество, раствор или дисперсию. В таких вариантах реализации два контейнера могут быть обеспечены в одной упаковке или могут быть обеспечены отдельно. Согласно одному варианту реализации композиция, описанная в настоящем документе, обеспечена в виде твердого вещества, тогда как парентерально приемлемый растворитель (например, вода, солевой раствор и раствор циклодекстрина) обеспечен в виде раствора, готового для восстановления. Согласно одному варианту реализации композиция, описанная в настоящем документе, обеспечена в виде твердого вещества, тогда как парентерально приемлемый агент (например, циклодекстрин) обеспечен сначала в виде твердого вещества, готового для восстановления. В одном таком варианте реализации раствор парентерально приемлемого агента, описанный в настоящем документе, используют в качестве парентерально приемлемого разбавителя для восстановления другой твердой композиции.
Примеры
Пример 1. Данные по фазовой растворимости бусульфана. включенного в Captisol (Captisol-enabled Busulfan)
[0125] Фазовую растворимость бусульфана изучали в растворах сульфобутилового эфира-β-циклодекстрина (Captisol), и результаты показаны на фиг. 1. Бусульфан добавляли к различным растворам Captisol и смесь измеряли с помощью ВЭЖХ для определения количества бусульфана, растворенного в растворе после достижения равновесия при комнатной температуре. Также было отмечено, что раствор бусульфана (1 мг/мл бусульфана в 200 мг/мл раствора Captisol и 2 мг/мл бусульфана в 400 мг/мл раствора Captisol) показал стабильность более 90% после хранения растворов в течение 3 дней при комнатной температуре.
Пример 2. Состав бусульфана. включенного в Captisol (Captisol-enabled Busulfan)
[0126] Состав бусульфана получали сначала путем растворения бусульфана в органическом растворителе {например, ацетоне) и затем путем объединения его с водным раствором Captisol. Затем смесь добавляли в роторный испаритель для удаления органического растворителя. Раствор оставался прозрачным после удаления ацетонового растворителя. Затем раствор лиофилизировали для удаления всей воды и получали лиофилизированный порошок бусульфана, включенного в Captisol. В одном лиофилизированном образце соотношение бусульфана к Captisol по массе достигло 4: 170, что означает, что концентрация бусульфана составляла примерно 40 мг и раствор Captisol составлял примерно 1,7 г. Позднее лиофилизированный состав бусульфана восстанавливали и разбавляли раствором Captisol (100-150 мг/мл) для достижения инфузионной концентрации. В одном восстановленном образце порошок бусульфана быстро растворялся с образованием прозрачного раствора с концентрацией бусульфана в диапазоне примерно от 0,5 мг/мл до 2 мг/мл. Было отмечено, что на этапе восстановления 5 мг/мл солюбизированного раствора бусульфана было достигнуто при более низкой загрузке Captisol по сравнению со способом непосредственного объединения бусульфана и раствора Captisol.
Пример 3. Стабильность состава бусульфана. включенного в Captisol (Captisol-enabled Busulfan)
[0127] Изучали стабильность во времени нескольких растворов бусульфана и на фиг. 2 показано количество осадков трех композиций бусульфана. Первую композицию бусульфана получали с использованием сублимационной сушки/лиофилизации раствора бусульфана в Captisol с последующим восстановлением лиофилизированной смеси раствором Captisol; вторую композицию бусульфана получали объединением бусульфана и Captisol в растворе хлорида натрия; и третья композиция бусульфана представляла собой Bulsulfex (Otsuka Pharmaceutical; Токио, Япония). Каждый флакон BUSULFEX содержит 60 мг (6 мг/мл) бусульфана и бусульфан растворяли в растворе для образца N,N-диметилацетамиде (DMA), 3,3 мл и полиэтиленгликоле 400, NF 6,7 мл. Данные по стабильности показали, что первая и вторая композиции бусульфана, включенные в Captisol, имели меньшее осаждение, чем образец Bulsulfex; и осаждение бусульфана было задержано еще больше в первом составе бусульфана, чем во втором составе бусульфана. Первая и вторая композиции бусульфана показали лучшую стабильность, чем образец Bulsulfex, причем первая композиция на основе бусульфана, полученная методом лиофилизации с последующим восстановлением дополнительным Captisol, показала самую высокую стабильность.
Пример 4. Исследование состава бусульфана. включенного в Captisol (Captisol-enabled Busulfan)
0
0
0
[0128] Стабильность бусульфана была исследована в нескольких составах при трех разных температурах. Первый состав бусульфана получали с использованием сублимационной сушки/лиофилизации порошка бусульфана и Captisol, который содержал 60 мг бусульфана и 5,25 г Captisol, с последующим восстановлением лиофилизированной смеси раствором Captisol. Второй состав бусульфана получали с использованием лиофилизации порошка бусульфана и Captisol, который содержал 60 мг бусульфана и 5,25 г Captisol, с последующим восстановлением лиофилизированной смеси солевым разбавителем. Третий состав бусульфана представлял собой Bulsilvex (Pierre Fabre Oncologie, Булонь, Франция), восстановленный с использованием 0,9% солевого раствора с получением конечной концентрации 0,55 мг/мл для бусульфана. Контейнеры, используемые для получения, представляли собой шприцы РР (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Растворы образцов аликвотировали в более мелкие контейнеры, чтобы растворы оставались при определенных условиях хранения в течение всего периода оценки. Для каждой температуры хранения образец обрабатывали и анализировали с помощью ВЭЖХ-УФ. Бусульфан был обнаружен по поглощению при 281 нм. В изократическом режиме через систему пропускали подвижную фазу, состоящую из ацетонитрила (ACN), H2O и трифторуксусной кислоты (TFA) (пропорции: 650/350/1, об./об./об.) при скорости потока 2 мл/мин. В нулевой момент времени (Т) начальная концентрация (С) активного вещества составляла 100%. Таким образом, содержание для каждого времени анализа определялось на основе С.
[0129] На фигуре 3А показана стабильность первого состава бусульфана при 2-8°С, 25°С и 40°С, а также третьего состава бусульфана при 2-8°С (КТ) и 25°С; и на фигуре 3В показана стабильность второго состава бусульфана при 2-8°С (КТ), 25°С и 40°С, а также третьего состава бусульфана при 2-8°С (КТ) и 25°С. Данные стабильности на обеих фигурах 3А и 3В показывают, что композиции бусульфана, включенные в Captisol, включая композиции, восстановленные с использованием раствора Captisol и физиологического раствора, были более стабильными, чем образец Bulsilvex, который не содержал Captisol.
Пример 5. Исследование состава бусульфана. включенного в Captisol (Captisol-enabled Busulfan)
[0130] Пациенты получали тестовые дозы бусульфана, включенного в Captisol, и IV Bulsulfex (Otsuka Pharmaceutical; Токио, Япония). Каждый флакон BUSULFEX содержал 60 мг (6 мг/мл) бусульфана и бусульфан растворен в N,N-диметилацетамиде (DMA), 3,3 мл и поли эти лен гликоле 400, NF 6,7 мл) в количестве 0,8 мг/кг, причем два лекарственных продукта чередуются после достаточного вымывания. ФК бусульфана, включенного в Captisol, изучали и сравнивали с IV Bulsulfex в тестовой дозе. Безопасность и переносимость высоких доз бусульфана, включенного в Captisol, также была изучена и сравнивалась с образцом IV Bulsulfex.
Пример 6. Исследование режима дозирования
2
2
[0131] Пациенты с химиочувствительной рецидивирующей или первично-рефрактерной формой лимфомы, перенесшие первую аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, получали тестовую дозу бусульфана, включенного в Captisol (0,8 мг/кг), посредством внутривенного введения, вводимую в виде 2-часовой непрерывной инфузии в день между днями -14 и -11. Воздействие бусульфана определяли как площадь под кривой концентрация-время (AUC) с использованием шести образцов цельной крови, полученных через определенные интервалы после окончания инфузии. На основании теста ФК рассчитывали оставшуюся дозу бусульфана для достижения общей AUC 20000 мкМ⋅мин. Одну четвертую этой дозы давали в виде 3-часовой инфузии на день -8, во время которой проводили второй анализ ФК. Такую же суточную дозу Bu вводили в дни -7, -6 и -5, до тех пор, пока результаты ФК дня -8 не показывали общее AUC вне целевого значения ± 20%. Инфузию бусульфана в дни -6 и -5 модифицировали, если результаты второй ФК предсказывали, что общая AUC будет менее 16000 мкМ⋅мин или больше 24000 мкМ⋅мин. Этопозид 1,4 г/м вводили в день -4 для 4-часовой инфузии, затем циклофосфамид 2,5 г/м/сутки в дни -3 и -2.
[0132] Шесть серийных образцов крови брали после введения тестовой дозы (тест ФК) и в день -8 (подтверждающий ФК). Концентрации бусульфана измеряли для определения воздействия бусульфана в виде AUC с использованием программного обеспечения WinNonlin и для рекомендации индивидуального дозирования на основе ФК. Целевую суточную AUC в ходе режима кондиционирования рассчитывали как (20000 мкМ⋅мин - тестовая ФК AUC)/4. Суточную дозу для кондиционирования рассчитывали как (тестовая доза ФК/тестовая ФК AUC)*Целевая суточная AUC.