Беременность у женщин с трансплантированной почкой

ПАТОЛОГИЯ ПОЧЕК В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

Беременность у женщин с трансплантированной почкой

Н.Ф. Кравченко, В.Л. Тютюнник, Н.Е. Кан, Н.А. Ломова

На сегодняшний день трансплантация почки -общепринятый способ лечения терминальной стадии почечной недостаточности. Беременные пациентки с терминальной стадией почечной недостаточности относятся к группе высокого риска развития осложнений у матери, плода и новорожденного. При этом количество беременностей у женщин с трансплантированной почкой с каждым годом неуклонно растет, ставя множество вопросов перед практическими врачами

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

акушерами-гинекологами. Одна из ключевых проблем связана с приемом иммуносупрессивных препаратов. Широкое применение иммуносупрес-сантов, с одной стороны, повышает количество успешных родоразрешений, а с другой стороны, оказывает ряд неблагоприятных воздействий на развивающийся плод. В обзоре освещены основные вопросы планирования и тактики ведения беременности у женщин с трансплантированной почкой.

Ключевые слова:

трансплантированная почка, беременность, иммуносупрес-сивная терапия, функция трансплантата, прегравидарная подготовка

Pregnancy in women with transplanted kidney

N.F. Kravchenko, V.L. Tyutyunnik, N.E. Kan, N.A. Lomova

V.I. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare

of the Russian Federation, Moscow

To date, renal transplantation is an accepted treatment for end-stage renal failure. Pregnancy in this group of patients are at high risk of complications for the mother to the fetus and newborn. The number of pregnancies in women with a transplanted kidney is growing steadily every year, putting a lot of questions before the practical obstetrician - gynecologists. One of the key problems

associated with taking immunosuppressive drugs. Today widely used immunosuppressive drugs on the one hand increases the number of successful deliveries, but at the same time, provides a number of adverse effects on the developing fetus. The review describes the basic planning and tactical management of pregnancy in women with a transplanted kidney.

Key words:

the transplanted kidney, pregnancy, immunosuppressive therapy, graft function, pregravid preparation

Первый случай рождения ребенка у женщины с трансплантированной почкой датирован 10 марта 1958 г. Несомненно, более 50 лет назад эта беременность относилась к группе высочайшего риска развития осложнений, учитывая ее новаторский характер. Донором почки выступала сестра-близнец пациентки, и, следовательно, не было необходимости в приеме иммуносупрессивных препаратов. Таким образом, беременность была связана с гораздо меньшим количеством рисков, чем у женщин с трансплантированной почкой сегодня. В настоящее время увеличение числа пациенток с трансплантированными органами, в том числе и почки от неродственных доноров, диктует необходи-

мость применения иммуносупрессантов. На сегодняшний день широкое применение иммуносупрессантов, с одной стороны, повышает количество успешных родо-разрешений, а с другой стороны, оказывает ряд неблагоприятных воздействий на развивающийся плод. И хотя тысячи женщин с трансплантированной почкой рожают здоровых детей, появилось множество новых вопросов, связанных с приемом иммуносупрессивных препаратов. К примеру, несмотря на достижения современной медицины, позволяющие обеспечить благоприятные исходы у беременных с трансплантированной почкой, до настоящего времени дискуссионными остаются вопросы, касающиеся: оптимальных сроков зачатия; ве-

Н.Ф. Кравченко, В.Л. Тютюнник, Н.Е. Кан, Н.А. Ломова БЕРЕМЕННОСТЬ У ЖЕНЩИН С ТРАНСПЛАНТИРОВАННОЙ ПОЧКОЙ

дения беременности; применения иммунодепрессантов; отдаленных результатов у пациенток, перенесших трансплантацию почки.

Фертильность женщин с трансплантированной почкой

После трансплантации и купирования терминальной стадии болезни почек вероятность наступления беременности возрастает, однако, несмотря на большое количество беременностей у пациенток с трансплантированной почкой в период с 1958 г., точных статистических данных получено не было. Существует несколько регистров беременных, перенесших трансплантацию органов, в том числе Национальный трансплантационный регистр США (НТР, ведется с 1991 г.), Регистр Объединенного Королевства (1997-2002), Европейский регистр Ассоциации трансплантологов. J.S. Gill и соавт. [1] в 2009 г. провели исследование, в котором приняли участие 16 194 женщин - реципиентов почек в возрасте от 15 до 45 лет, перенесших трансплантацию почки в США не более чем за 3 года до наступления беременности (в период с 1990 по 2003 г.). Исследователи определили частоту наступления беременности и коэффициент рождаемости у данного контингента пациенток. Частота наступления беременности у женщин с трансплантированной почкой составила 59 на 1000 в 1990 г. и снизилась до 20 на 1000 в 2000 г., тогда как в обычной популяции те же показатели составляли 71 и 65 на 1000 соответственно. Доля беременностей, осложнившихся ее прерыванием, на разных сроках гестации оставалась постоянной (45,6%), что свидетельствует об увеличении числа спонтанных абортов. Уменьшение количества беременностей, завершившихся рождением живых детей, в период с 1990 по 2000 г. у данного контингента пациенток, вероятно, было следствием развития осложнений в период гестации, число которых росло и коррелировало со все увеличивающейся с годами доли новых иммуностати-ческих препаратов в схемах лечения.

Другая проблема пациенток с трансплантированной почкой - снижение фертильности, обусловленное приемом ряда препаратов, приводящих к торможению выработки факторов роста ооцитов [2-4]. У женщин с тяжелой хронической почечной недостаточностью (ХПН) отмечаются изменения функции гипоталамуса (повышение уровней пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов). У многих женщин с ХПН наблюдается ранняя менопауза (в среднем на 4,5 года раньше, чем в популяции), поэтому необходимо правильно рассчитать время для наступления беременности после пересадки.

Истинную частоту и причины бесплодия трудно определить. Возможно, что иммуносупрессоры оказывают независимое воздействие на фертильность пациентки.

Прегравидарная подготовка пациенток с трансплантированной почкой

Исторически сложилось так, что пациенткам с трансплантированной почкой рекомендовали ждать 2 года после успешной трансплантации, прежде чем забеременеть [5]. Эта рекомендация была основана на предположении о том, что по прошествии 2 лет риск отторжения нового органа станет минимальным, а функция трансплантата будет стабиль-

ной. В последнее время «догма» 2-летнего ожидания была оспорена Американским обществом трансплантологов [5]. Опыт, накопившийся на сегодняшний день, свидетельствует о значительном снижении риска отторжения трансплантата при применении новых иммуносупрессивных схем терапии. В пользу данного мнения также свидетельствует то, что большинство женщин подходят к концу своего репродуктивного возраста в списке ожидания аллотрансплантата. И поэтому эксперты пришли к выводу, что старые рекомендации могут быть пересмотрены при строгом соблюдении ряда ограничений. Наступление беременности может быть рекомендовано через 1 год после трансплантации при соблюдении следующих условий: отсутствие эпизодов отторжения в течение года, адекватная функция трансплантата (креатинин сыворотки <1,5 мг/дл (132,5 мкмоль/л) и отсутствие или наличие минимальной протеинурии (<500 мг за 24 ч), отсутствие активации инфекций, способных повлиять на плод (например, цитомегаловирус), отсутствие приема лекарств, способных оказывать тератогенный эффект; стабильная дозировка иммуносупрессивных препаратов [6, 7]. Строгие рекомендации по оптимальным срокам наступления беременности должны быть индивидуализированы у пациенток в возрасте старше 40 лет. Результаты исследования H.W. Kim и соавт. [8] показали, что женщины с трансплантированной почкой могут безопасно зачать в течение первого года после операции. Они сообщили о 74 беременностях 48 женщин, 11 из которых протекали в течение первого года после трансплантации. Акушерские и перинатальные исходы были сопоставимы с таковыми у пациенток после длительного интервала между трансплантацией и наступлением беременности.

Тем не менее, несмотря на эти замечания, рекомендации к наступлению беременности через год после трансплантации не могут иметь широкого применения и не являются доказано оптимальными. J.S. Gill и соавт. [1] на основании анализа исходов беременностей в популяции женщин в возрасте от 15 до 45 лет, перенесших трансплантацию почки, указывают на увеличение риска потери плода при беременности, наступившей в течение первого года после трансплантации по сравнению с группой пациенток, забеременевших на сроке более 1 года после операции. Учитывая эти данные, следует рекомендовать планирование беременности спустя год после трансплантации.

Функция трансплантата в период беременности

Одно из грозных осложнений для матери - отторжение трансплантата. Вследствие изменений объема циркулирующей крови при беременности появляются сложности с выбором дозировки иммуносупрессантов для поддержания необходимого их уровня в сыворотке крови. Результаты, полученные при анализе данных НТР, свидетельствуют о необходимости более высоких доз иммуно-супрессантов для поддержания функции трансплантата при гестации [7]. По рекомендации Консенсуса Американского общества трансплантологов необходимо поддерживать дозы иммунодепрессантов на прегестационном уровне, но чаще мониторировать содержание препаратов в крови [9]. При подозрении на отторжение необходима биопсия почки под ультразвуковым контролем. Если имеет место отторже-

41

ние, необходимо лечение кортикостероидами (мало данных о применении 0КТ3: моноклональные антитела к трий-одтиронину) или антитимоцитарным глобулином [10-13]. Ряд проблем связан с гипертензией во время беременности, частота которой, по данным НТР, составляет 73%. У женщин с пересаженной почкой при АД 150/90 мм рт.ст. лечение гипертензивных расстройств должно быть более агрессивным. Рекомендуются метилдофа, лабеталол, нифедипин, ти-азиды. У женщин с пересаженной почкой частота сочетан-ной преэклампсии составляет 15-25% по сравнению с 5% у нормотензивных пациенток. Диагностика преэклампсии у беременных с пересаженной почкой осложняется тем, что нередко уровень АД у них возрастает во второй половине беременности (без присоединения преэклампсии). У многих диагностируется предсуществующая протеинурия.

При беременности увеличивается скорость клубоч-ковой фильтрации, что, теоретически, может приводить к гиперфильтрации и гломерулосклерозу. Однако гиперфильтрация при гестации связана с повышением объема плазмы без одновременного повышения внутриклубочкового давления.

Популяционный риск хронической артериальной гипер-тензии среди беременных составляет от 1 до 5% [14]. Частота диагностирования артериальной гипертензии значительно возрастает у беременных с трансплантированной почкой (до 21-73%) [10-12]. Американское общество трансплантации рекомендует поддерживать уровень кровяного давления у данного контингента пациенток в нормальном диапазоне [5]. На сегодняшний день рекомендуется поддерживать кровяное давление у беременных с трансплантированной почкой на уровне цифр, рекомендуемых для небеременных пациенток с дисфункцией почек [14]. На основании данных Объединенного национального комитета США по предупреждению, выявлению, оценке и лечению артериальной гипертензии и почек, целью терапии следует считать достижение цифр АД менее 130/80 мм рт.ст. [14, 15].

Хроническая гипертония во время беременности ассоциирована с отслойкой плаценты, острой почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, инсультом [8] и увеличением числа случаев задержки роста и антенатальной смерти плода [11]. Эти осложнения зачастую протекают на фоне преэклампсии (около 20% случаев при хронической гипертонии у пациенток с одной почкой и 30% случаев у реципиентов почечного трансплантата). Эти осложнения развиваются чаще у реципиентов старше 30 лет и с сопутствующей экстрагенитальной патологией [8]. Учитывая наличие хронической почечной патологии в анамнезе у реципиентов, они подвергаются повышенному риску развития осложнений во время беременности и, таким образом, должны наблюдаться как больные с хроническими болезнями почек. Требование контроля гипертонии у данного контингента пациенток диктует необходимость планирования беременности с учетом потенциального эмбриотоксического действия ряда антигипертензивных средств [13, 16]. Атенолол, используемый на ранних сроках беременности, негативно действует на эмбриональные клетки [17]. Разрешенные к применению во время беременности препараты часто включают метилдопу (первая линия терапии: лабеталол

и нифедипин). На настоящий момент получены данные о безопасности применения гидралазина и тиазидных диуретиков в качестве дополнительной терапии [18-20].

Необходимо помнить и о риске развития других возможных заболеваний при беременности у женщин рассматриваемой группы: гестационный диабет, анемия, инфекции мочевыводящих путей. Поскольку у реципиентов высок риск развития гестационного диабета, им рекомендовано проводить тест толерантности к глюкозе в каждом триместре беременности.

Инфекции мочевыводящих путей у пациенток с трансплантированной почкой отмечаются в 42% случаев [21]. Особый риск для матери и плода представляет цитомегаловирусная инфекция, так как при этом у плода могут развиваться задержка умственного развития, снижение слуха и зрения [22].

Необходимо проводить скрининг на токсоплазмоз, вирусы герпеса, ВИЧ, ветряной оспы, гепатитов В и С с последующей профилактикой и лечением инфекций до наступления беременности [23, 24].

Иммунодепрессанты

Пациентки с трансплантированной почкой должны получать адекватную иммуносупрессивную терапию во время беременности, чтобы избежать отторжения трансплантата и потери плода [9]. Дозировка иммуносупрессивных препаратов должна корректироваться в течение всего срока беременности. Беременность у реципиентов следует рассматривать как протекающую в условиях хронической дисфункции почек. В этих условиях необходим динамический контроль за изменением уровня иммуносупрессии, представляющей собой один из главных факторов достижения успешного исхода беременности у данного контингента пациенток [5, 6].

У пациенток, получающих циклоспорин, после наступления беременности наблюдалась дисфункция трансплантата, что проявлялось более высокими показателями креатинина сыворотки крови. В отдельных случаях дисфункцию трансплантата связывали со снижением дозы циклоспорина перед зачатием, поэтому в настоящее время признано, что планирование беременности не должно сопровождаться сокращением объема иммуносупрессивной терапии. У большинства пациенток не наблюдалось значительных и необратимых проблем с функцией трансплантата, если реципиентка находилась в стабильном состоянии перед наступлением беременности.

Управление по контролю качества продуктов и лекарств США (Food and Drug Administration, FDA) относит иммунодепрессанты, назначаемые в ходе терапии пациенток, перенесших трансплантацию, в зависимости от их классификации, к категории безопасности ниже А. В таблице перечислены категории безопасности FDA для иммунодепрессантов, обычно назначаемых с целью предотвращения отторжения трансплантата.

Кортикостероиды

Преднизолон способен проникать через плаценту [25]. Плацента пропускает от 51 до 67% кортизола, полученного из преднизолона, оказывающего влияние на плод [26]. Было установлено, что фетальные концентрации преднизолона в 8-10 раз ниже материнских [25]. Однако описаны случаи развития недостаточности надпочечников и гипоплазии ти-

42

Н.Ф. Кравченко, В.Л. Тютюнник, Н.Е. Кан, Н.А. Ломова БЕРЕМЕННОСТЬ У ЖЕНЩИН С ТРАНСПЛАНТИРОВАННОЙ ПОЧКОЙ

Поддерживающая ежедневная терапия, для предотвращения отторжения трансплантата

Название препарата Категория безопасности

Группа цитостатических препаратов

Циклоспорин (Neoral, Sandimmune, Gengraf) С

Такролимус, FK506 (Prograf) С

Микофенолата мофетил (CellCept, Myfortic) D

Азатиоприн (Imuran) D

Рапамицин, сиролимус (Rapamune) C

Группа глюкокортикостероидных гормонов

Преднизолон (Deltazone) B

муса плода при терапии высокими дозами кортикостероидов [22, 24]. При дозах преднизолона 15 мг/сут побочных эффектов со стороны плода удается избежать [25].

Азатиоприн

Азатиоприн - иммуносупрессивный препарат, имида-зольное производное 6-меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина. По химическому строению близок к пуриновым основаниям. Оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфо-рибозилтрансферазу.

Исследования, проведенные с помощью радиоактивных меток, показали, что в большинстве случаев азатиоприн, введенный матерям, появляется в крови плода в качестве неактивных метаболитов. Данные литературы показали, что отсутствие у плода фермента инозината пирофосфорилазы, необходимого для превращения 6-меркаптопурина, защищает плод от негативного воздействия препарата [26-30]. Учитывая относительную безопасность азатиоприна для плода, возникает вопрос правомочности его включения FDA в категорию D. Однако этот класс безопасности обоснован результатами наблюдений за аномалиями развития у лабораторных животных и зарегистрированными спорадическими структурными пороками развития у эмбриона человека [30, 31].

Циклоспорин и такролимус

Данные препараты являются в настоящее время наиболее широко применямыми иммуносупрессивными лекарственными средствами. Их использование снижает риск отторжения трансплантата и способствует его нормальному функционированию. Изначально безопасность применения циклоспорина у беременных вызывала сомнение [32]. Но в результате накопленного клинического опыта использования каких-либо признаков врожденных пороков развития плода отмечено не было [33]. Однако, по данным ряда авторов, риск для плода существует [34] и может превышать таковой при использовании в качестве лечения азатиоприна или преднизолона [35]. У матерей, получающих циклоспорин, отмечаются такие побочные эффекты, как гипертония и повышение уровня креатинина >1,5 мг/дл [35]. По сравнению с циклоспорином, назначение такролимуса беременным дает более низкий уровень заболеваемости гипертонией и гиперлипидемией [34] при более высокой частоте развития сахарного диабета и транзиторной гиперкалиемии у новорожденных [36].

Мофетил и рапамицин

В литературе описано несколько клинических случаев применения данных препаратов во время беременности, при которых было выявлено развитие аномалий плода, вызванных метаболитом мофетила микофенолятмофетилом (ММФ) [36, 37]. Характерным фенотипом при приеме данного лекарственного средства в период гестации становятся расщелина верхней губы и нёба, микрогнотия, отсутствие слуховых каналов и, реже, колобома и брахидактилия [38-40]. Исследования на лабораторных животных с введением ММФ выявили тератогенный эффект вещества у крыс и кроликов [41, 42]. Изначально мофетил был выделен FDA в категорию безопасности С при применении у беременных. Однако серия клинических случаев беременностей, окончившихся пороками развития у новорожденных при приеме данного препарата матерями (результаты были опубликованы в Национальном реестре беременных, перенесших трансплантацию, - NTPR), стала основанием для включения мофетила в категорию безопасности D.

Меньше клинических данных накоплено по назначению беременным рапамицина (сиролимус). Опубликованы данные, описывающие случай рождения ребенка без структурных дефектов у женщины с трансплантированной почкой, получавшей терапию рапамицином в течение первых двух триместров беременности [43]. Несмотря на то что FDA относит рапамицин к категории безопасности C, риск его использования во время беременности остается неясным. Единственный описанный случай рождения здорового ребенка, родившегося у матери, получавшей рапамицин во время беременности, не является достаточным доказательством его безопасности.

Данные Европейского сообщества трансплантологов говорят в пользу изменения схемы иммуносупрессивной терапии при наступлении беременности с целью исключения ММФ. Однако существует риск отторжения трансплантата после отказа от ММФ, особенно в случае пациентов, получающих тройную схему иммуносупрессии.

Осложнения беременности у пациенток с трансплантированной почкой

В данном разделе рассматривается влияние беременности на функцию материнского трансплантата и риск возникновения осложнений при беременности, не связанных с пересаженным органом.

Предсуществующая патология почек сама по себе является независимым фактором риска развития преэклампсии, преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела. В свою очередь, на проведение трансплантации

43

влияют степень почечной недостаточности, уровень гипер-тензии, протеинурии, которые оказывают негативное воздействие на гомеостаз [44, 45].

В целях определения риска для плода принимается во внимание длительность гестации, состояние здоровья матери, трансмиссия инфекций, влияние иммуносупрессантов на органогенез и развитие плода. По имеющимся данным регистров и отчетов центров трансплантации, главные неблагоприятные последствия основной патологии матери - преждевременные роды (50-64%), масса тела новорожденного <2500 г [46, 47]. В отличие от спонтанных преждевременных родов, большинство преждевременных родов у таких женщин связаны с нарушениями в состоянии здоровья беременной (пиелонефрит, острое отторжение трансплантата). Кроме того, у женщин с трансплантированной почкой чаще отмечается преждевременное излитие околоплодных вод [48].

Средний гестационный возраст новорожденных у беременных с пересаженной почкой составляет 34 нед [44]. В связи с высоким риском преждевременных родов пациенткам, не получавшим глюкокортикоиды по программе постоянной иммуносупрессии, необходимо вводить кортикостероиды на сроке 28 и 34 нед с целью профилактики респираторного дистресс-синдрома, особенно если есть признаки изменений состояния плода (задержка развития плода). Частота задержки развития плода у женщин с пересаженной почкой составляет 30-50%, развивается вторично вследствие гипертензии и преэклампсии, а также постоянного приема иммуносупрессантов [49, 50]. Для оценки состояния плода необходимо проведение ультразвуковых исследований в динамике.

По данным пятилетних наблюдений, почти у 26% детей, рожденных от матерей с пересаженной почкой, выявляются значительные неврологические, эндокринные, кардиальные и почечные нарушения [51]. Если беременность наступает у пациентки с любым пересаженным органом, плод подвергается воздействию иммуносупрессантов, так как все иммунодепрессанты проникают через маточно-плацентар-ный барьер в той или иной степени. На сегодняшний день нет рекомендаций FDA относительно режима использования иммунодепрессантов при беременности из-за малого числа клинических наблюдений и отсутствия рандомизированных исследований. Анемия часто осложняет беременность у беременных с трансплантированной почкой, даже при стабилизации функции почек. У реципиентов в период беременности имеет место необоснованно низкий уровень эритропоэтина [52]. Учитывая растущее использование эри-

тропоэтин-стимулирующих препаратов (ЭСП) в популяции данного контингента пациенток, он применяется и в период беременности. Накоплен большой опыт по безопасности использования ЭСП у беременных с трансплантированной почкой. На сегодняшний день большой интерес представляет вопрос о возможности участия ЭСП в развитии гестационной гипертензии [53]. Таким образом, учитывая риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанный с приемом ЭСП, следует воздержаться от терапии данной группой препаратов при уровне гемоглобина 100 г/л.

Преэклампсия развивается примерно у 1/3 беременных с трансплантированной почкой [54]. Диагностика преэклампсии - сложная задача, так как уровень артериального давления у данного контингента пациенток часто увеличивается после 20-й недели беременности на фоне уже существующей протеинурии [55]. Данные литературы, свидетельствующие о повышенном риске развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с преэклампсией в анамнезе, вызывают особые опасения в отношении реципиентов, находящихся в группе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [56-58].

На сегодняшний день выявлены такие потенциальные маркеры преэклампсии, как sFLt-1. Однако их использование в клинической практике пока малодоступно [59]. Опубликованы данные, утверждающие, что проведение анализа на выявление ангиогенных факторов в сыворотке крови может быть клинически полезным для установления диагноза преэклампсия [60].

Заключение

Таким образом, беременность не оказывает негативного влияния на долгосрочную функцию почечного трансплантата. Наступление беременности через 1 год после трансплантации почки от живого донора и 2 лет после пересадки трупного органа снижает риск острого отторжения трансплантата во время беременности до уровня ниже 9%. Наступление беременности более чем через 5 лет после трансплантации увеличивает риск нарушения функции почки в послеродовом периоде. При наступлении беременности снижение дозы применяемых иммуносупрессантов не рекомендуется, учитывая высокий риск отторжения трансплантата. Внутриутробное воздействие иммуносупрессивных препаратов на плод и дальнейшее развитие новорожденного до конца не изучено. Грудное вскармливание не рекомендуется в связи с приемом иммуносупрессивных препаратов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Кравченко Наталья Федоровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 1-го отделения акушерской патологии беременности ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Е-таН: n_kravchenko@oparina4.ru

Тютюнник Виктор Леонидович - доктор медицинских наук, заведующий акушерским обсервационным отделением ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-таН: tioutiounnik@maiL.ru

Кан Наталья Енкыновна - доктор медицинских наук, главный врач ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-maiL: n_kan@oparina4.ru

44

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Н.Ф. Кравченко, В.Л. Тютюнник, Н.Е. Кан, Н.А. Ломова БЕРЕМЕННОСТЬ У ЖЕНЩИН С ТРАНСПЛАНТИРОВАННОЙ ПОЧКОЙ

Ломова Наталья Анатольевна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник акушерского обсервационного отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: natasha-lomova@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Gill J.S., Zalunardo N., Rose C. et al. The pregnancy rate and Live birth rate in kidney transplant recipients // Am. J. Transplant. - 2009. - Vol. 9, N 7. - P. 1541-1549.

2. Fritsche L., Budde K., Dragun D. et al. Testosterone concentrations and sirolimus in male renal transplant patients // Am. J. Transplant. - 2004. - Vol. 4, N 1. - P. 130131.

3. Kaczmarek I., Groetzner J., Adamidis I. et al. Sirolimus impairs gonadal function in heart transplant recipients // Am. J. Transplant. - 2004. - Vol. 4, N 7. - P. 1084-1088.

4. Tondolo V., Citterio F., Panocchia N. et al. Sirolimus impairs improvement of the gonadal function after renal transplantation // Am. J. Transplant. - 2005. - Vol. 5, N 1. - P. 197.

5. McKay D.B., Josephson M.A., Armenti V.T. et al. Reproduction and transplantation: report on the AST Consensus Conference on Reproductive Issues and Transplantation // Am. J. Transplant. -

2005. - Vol. 5, N 7. - P. 1592-1599.

6. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: long-term management of the transplant recipient // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Vol. 17, N 4. - P. 1-67.

7. Hirachan P., Pant S., Chhetri R. et al. Renal transplantation and pregnancy // Arab. J. Nephrol. Transpl. - 2012. - Vol. 5, N 1. - P. 41-46.

8. Kim H.W., Seok H.J., Kim T.H. et al. The experience of pregnancy after renal transplantation: pregnancies even within postoperative 1 year may be tolerable // Transplantation. - 2008. - Vol. 85, N 10. - P. 1412-1419.

9. Harris R.Z., Benet L.Z., Schwartz J.B. Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics // Drugs. - 1995. -Vol. 50, N 2. - P. 222-239.

10. McKay D.B., Josephson M.A. Pregnancy in recipients of solid organs-effects on mother and child // N. Engl. J. Med. -

2006. - Vol. 354, N 12. - P. 1281-1293.

11. Radomski J.S., Ahlswede B.A., Jarrell B.E. et al. Outcomes of 500 pregnancies in 335 female kidney, liver, and heart transplant recipients // Transplant. Proc. - 1995. - Vol. 27, N 1. - P. 1089-1890.

12. Armenti V.T., Ahlswede K.M., Ahlswede B.A. et al. National transplantation Pregnancy Registry - outcomes of 154 pregnancies in cyclosporine-treated female kidney transplant recipients // Transplantation. - 1994. - Vol. 57, N 4. -P. 502-506.

13. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease // Am. J. Kidney Dis. - 2004. - Vol. 43. - P. 1-290.

14. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report // JAMA. - 2003. - Vol. 289, N 19. - P. 2560-2572.

15. Podymow T., August P. Hypertension in pregnancy // Adv. Chronic Kidney Dis. - 2007. - Vol. 14, N 2. - P. 178-190.

16. Magee L.A., Abalos E., von Dadelszen P. et al. Control of hypertension in pregnancy // Curr. Hypertens. Rep. - 2009. -Vol. 11, N 6. - P. 429-436.

17. Umans J.G. Medications during pregnancy: antihypertensives and immunosuppressives // Adv. Chronic Kidney Dis. - 2007. - Vol. 14, N 2. - P. 191-198.

18. Yoder S.R., Thornburg L.L., Bisognano J.D. Hypertension in pregnancy and women of childbearing age // Am. J. Med. -2009. - Vol. 122, N 10. - P. 890-895.

19. Kainz A., Harabacz I., Cowlrick I.S. et al. Analysis of 100 pregnancy outcomes in women treated systemically with tacrolimus // Transpl. Int. - 2000. - Vol. 13, N 1. -P. 299-300.

20. Lindheimer M.D., Katz A.I. The normal and diseased kidney in pregnancy // Diseases of the Kidney. 7th ed. / Ed. R. Schrier. - Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2001. - P. 2129-2165.

21. Nicolle L.E. Asymptomatic bacteriuria: when to screen and when to treat // Infect. Dis. Clin. North Am. - 2003. -Vol. 17, N 2. - P. 367-394.

22. Pedler S.J., Orr K.E. Bacterial, fungal, and parasitic infections // Medical Disorders During Pregnancy. 3rd ed. / Eds W.M. Barron, M.D. Lindheimer. - St. Louis: Mosby, 2000. -P. 411.

23. Magee L.A., von Dadelszen P., Darley J. et al. Erythropoiesis and renal transplant pregnancy // Clin. Transplant. - 2000. -Vol. 14, N 2. - P. 127-135.

24. Blanford A.T., Murphy B.E. In vitro metabolism of prednisolone, dexamethasone, betamethasone, and cortisol by the human placenta // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1977. -Vol. 127, N 3. - P. 264-267.

25. Davison J.M., Dellagrammatikas H., Parkin J.M. Maternal azathioprine therapy and depressed haemopoiesis in the babies of renal allograft patients // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1985. -Vol. 92, N 3. - P. 233-239.

26. Armenti V.T., Moritz M.J., Cardonick E.H. et al. Immunosuppression in pregnancy: choices for infant and maternal health // Drugs. - 2002. - Vol. 62, N 16. - P. 2361-2375.

30. Hou S. Pregnancy in renal transplant recipients // Adv. Ren. Replace Ther. - 2003. - Vol. 10, N 1. - P. 40-47.

27. Brent R.L. Teratogen update: reproductive risks of leflunomide (Arava); a pyrimidine synthesis inhibitor: counseling women taking leflunomide before or during pregnancy and men taking leflunomide who are contemplating fathering a child // Teratology. - 2001. - Vol. 63, N 2. -P. 106-112.

28. Chakravarty E.F., Sanchez-Yamamoto D., Bush T.M. The use of disease modifying antirheumatic drugs in women with rheumatoid arthritis of childbearing age: a survey of practice patterns and pregnancy outcomes // J. Rheumatol. - 2003. -Vol. 30, N 2. - P. 241-246.

45

29. Pergola P.E., Kancharla A., Riley D.J. Kidney transplantation during the first trimester of pregnancy: immunosuppression with mycophenolate mofetil, tacrolimus, and prednisone // Transplantation. - 2001. - Vol. 71, N 7. - P. 994-997.

30. Dei Malatesta M.F., Rocca B, Gentile T. et al. A case of coloboma in a newborn to a woman taking mycophenolate mofetil in pregnancy after kidney transplantation // Transplant. Proc. - 2009. - Vol. 41, N 4. - P. 1407-1479.

31. Merlob P., Stahl B., Klinger G. Tetrada of the possible mycophenolate mofetil embryopathy: a review // Reprod. Toxicol. - 2009. - Vol. 28, N 1. - P. 105-108.

32. Chu S.H., Liu K.L., Chiang Y.J. et al. Sirolimus used during pregnancy in a living related renal transplant recipient: a case report // Transplant. Proc. - 2008. - Vol. 40, N 7. - P. 2446-1448.

33. Jain A.B., Shapiro R., Scantlebury V.P. et al. Pregnancy after kidney and kidneypancreas transplantation under tacrolimus: a single center's experience // Transplantation. - 2004. -Vol. 77, N 6. - P. 897-902.

34. Aluvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G. Tolerance, suppression and the fetal allograft // J. Mol. Med. - 2005. -Vol. 83, N 2. - P. 88-96.

35. Stratta P., Canavese C., Giacchino F. et al. Pregnancy in kidney transplantation: satisfactory outcomes and harsh realities // J. Nephrol. - 2003. - Vol. 16, N 6. - P. 792-806.

36. Sifontis N.M., Coscia L.A., Constantinescu S. et al. Pregnancy outcomes in solid organ transplant recipients with exposure to mycophenolate mofetil or sirolimus // Transplantation. -2006. - Vol. 82, N 12. - P. 1698-1702.

37. Anderka M.T., Lin A.E., Abuelo D.N. et al. Reviewing the evidence for mycophenolate mofetil as a new teratogen: case report and review of the literature // Am. J. Med. Genet. A. -2009. - Vol. 149, N 6. - P. 1241-1248.

38. Mycophenolae mofetil [package insert]. - Nutley (NJ): Roche Laboratories, 2007.

39. Tendron A., Gouyon J.B., DecramerS. In utero exposure to immunosuppressive drugs: experimental and clinical studies // Pediatr. Nephrol. - 2002. - Vol. 17, N 2. - P. 121-130.

40. Goshorn J., Youell T.D. Darbepoetin alfa treatment for post-renal transplantation anemia during pregnancy // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - Vol. 46, N 5. - P. e81-86.

41. Armenti V.T., Radomski J.S., Moritz M.J. et al. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation // Clin. Transpl. -2003. - P. 131-141.

42. Morales J.M., Hernandez P.G., Andres A. et al. Uric acid handling, pregnancy and cyclosporin in renal transplant women // Nephron. - 2000. - Vol. 56, N 1. - P. 97-98.

43. Funai E.F., Friedlander Y., Paltiel O. et al. Long-term mortality after preeclampsia // Epidemiology. - 2005. -Vol. 16, N 2. - P. 206-215.

44. Irgens H.U., Reisaeter L., Irgens L.M. et al. Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population based cohort study // BMJ. - 2001. - Vol. 323, N 7323. -P. 1213-1217.

45. Wolf M., Hubel C.A., Lam C. et al. Preeclampsia and future cardiovascular disease: potential role of altered angiogenesis

and insulin resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. -Vol. 89, N 12. - P. 6239-6243.

46. Vikse B.E., Irgens L.M., Leivestad T. et al. Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease // N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol. 359, N 8. - P. 800-809.

47. Villar J., Abalos E., Nardin J.M. et al. Strategies to prevent and treat preeclampsia: evidence from randomized controlled trials // Semin. Nephrol. - 2004. - Vol. 24, N 6. -P. 607-615.

48. Villar J., Abdel-Aleem H., Merialdi M. et al. World Health Organization randomized trial of calcium supplementation among low calcium intake pregnant women // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 194, N 3. - P. 639-649.

49. Poston L., Briley A.L., Seed P.T. et al. Vitamin C and vitamin E in pregnant women at risk for pre-eclampsia (VIP trial): randomised placebo-controlled trial // Lancet. - 2006. -Vol. 367, N 9517. - P. 1145-1154.

50. LindheimerM.D., Sibai B.M. Antioxidant supplementation in pre-eclampsia // Lancet. - 2006. - Vol. 367, N 9517. -P. 1119-1120.

51. McKay D.B., Adams P.L., Bumgardner G.L. et al. Reproduction and pregnancy in the transplanted patient: current practices // Prog. Transplant. - 2006. - Vol. 16, N 2. -P. 127-132.

52. Grimer M. The CARI guidelines. Calcineurin inhibitors in renal transplantation: pregnancy, lactation and calcineurin inhibitors // Nephrology (Carlton). - 2007. - Vol. 12, N 1. -P. 98-105.

53. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. The transfer of drugs and other chemicals into human milk // Pediatrics. - 2004. - Vol. 93, N 1. - P. 137-150.

54. Davison J.M. The effect of pregnancy on kidney function in renal allograft recipients // Kidney Int. - 2001. - Vol. 27, N 1. - P. 74-79.

55. First M.R., Combs C.A., Weiskittel P. et al. Lack of effect of pregnancy on renal allograft survival or function // Transplantation. - 2000. - Vol. 59, N 4. - P. 472-476.

56. Sturgiss S.N., Davison J.M. Effect of pregnancy on the long-term function of renal allografts: an update // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - Vol. 26, N 1. - P. 54-56.

57. Levidiotis V., Chang S., McDonald S. Pregnancy and maternal outcomes among kidney transplant recipients // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol. 20, N 11. - P. 2433-2440.

58. Tanabe K., Kobayashi C., Takahashi K. et al. Long-term renal function after pregnancy in renal transplant recipients // Transplant. Proc. - 2007. - Vol. 29, N 1-2. - P. 1567-1568.

59. Salmela K.T., Kyllonen L.E., Holmberg C. et al. Impaired renal function after pregnancy in renal transplant recipients // Transplantation. - 1993. - Vol. 56, N 6. - P. 1372-1375.

59. Levine R.J., Maynard S.E., Qian C. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, N 7. - P. 672-683.

60. Hladunewich M.A., Steinberg G., Ananth K.S. et al. Angiogenic factor abnormalities and fetal demise in a twin pregnancy // Nat. Rev. Nephrol. - 2009. - Vol. 5, N 11. -P. 658-662.

46