Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом мужского пола в стадии А-С
METHOD FOR PREDICTION OF OVERALL SURVIVAL OF MALE PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHATIC LEUKEMIA IN STAGE A-C

Изобретение относится к медицине, в частности к онкогематологии и может быть использовано для прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является на сегодняшний день одной из самых распространенных нозологий из группы лимфопролиферативных заболеваний [1]. В настоящее время общепризнанными являются системы стадирования ХЛЛ К. Rai (1975) [2], J. Binet (1981) [3], которые позволяют рассчитать медиану выживаемости пациента в зависимости от величины опухолевой массы. Однако предлагаемые системы прогнозирования не учитывают особенности терапевтического воздействия современных препаратов, а также не берут во внимание коморбидную патологию, которая, как правило, наблюдается у пациентов пожилого возраста. В реальной клинической практике параметр общей выживаемости (ОВ) пациента может значимо отличаться от расчетной медианы выживаемости. По этой причине достоверность результатов прогнозирования ОВ по объему опухолевой массы остается недостаточно высокой. Ввиду этого, выявление причин, влияющих на показатель ОВ пациентов с ХЛЛ, представляет особую актуальность.
В качестве прототипа предлагаемого изобретения использовали способ прогнозирования общей выживаемости больных ХЛЛ с помощью показателя соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ [4]. При значении показателя соотношения NK-клетки/клетки ХЛЛ равном 0,07 и более прогнозируют благоприятный (выживаемость 5 лет и более), а при значении показателя менее 0,07 - неблагоприятный прогноз жизни больного (выживаемость менее 5 лет).
Несмотря на достаточную информативность, вышеуказанный способ имеет ряд недостатков:
- способ дает достоверные оценки лишь на ранних стадиях заболевания - в стадии А;
- реализация методики прогнозирования связана с определением количества NK-клеток, что не является стандартным клиническим исследованием;
- нет аргументированного доказательства расхождения результатов прогноза по приведенному выше способу и прогнозу ОВ по Binet.
Предлагаемый способ прогнозирования ОВ больных ХЛЛ мужского пола лишен перечисленных недостатков.
Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в создании способа прогнозирования отклонений сроков общей выживаемости больных ХЛЛ мужского пола в стадии А-С от расчетных по системе Binet.
2
Поставленная задача решается за счет того, что на момент постановки диагноза вычисляют скорость клубочковой фильтрации (СКФ) пациента по формуле MDRD. Значение скорости сравнивается с порогом для определения того, что пациент будет жить больше (меньше) известного показателя медианы выживаемости для стадии ХЛЛ по Binet. При значении СКФ более 76.5 мл/мин/1,73 м можно говорить о том, что пациент преодолеет расчетные параметры медианы выживаемости для соответствующей стадии ХЛЛ по Binet. В противном случае - ОВ пациента будет меньше расчетной медианы выживаемости по Binet. Техническим результатом изобретения является повышение точности прогнозирования общей выживаемости больных ХЛЛ.
Реализация предлагаемого способа производится следующим образом. У больных ХЛЛ стадии А-С в момент первичного обследования проводят забор периферической венозной крови и стандартными биохимическими методами измеряют уровень креатинина. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) пациента рассчитывают по формуле MDRD:
-1,154
-0,0203
СКФ=186×{[креатинин в сыворотке (плазме)+88,4]}× возраст.
1
2
Предлагаемый способ был разработан на основе результатов исследования 60 мужчин с ХЛЛ А-С по Binet с известной ОВ, наблюдавшихся в гематологической отделении ГУЗ "Ульяновская областная клиническая больница". На момент постановки диагноза дополнительно регистрировался возраст пациента, рассчитывался индекс коморбидности Charlson, измерялись стандартные биохимические показатели: аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), общий билирубин, непрямой билирубин, глюкоза, мочевина, мочевая кислота, лактатдегидрогеназа (ЛДГ). При прохождении курса лечения регистрировалось количество сеансов химиотерапии и фактический показатель выживаемости в месяцах. Выборка данных больных мужского пола состояла из 60 объектов (возраст 64,6±9,0 лет). Объекты выборки были разделены на два непересекающихся класса K (фактическая выживаемость меньше прогнозируемой ОВ - 36 пациентов) и K (фактическая выживаемость больше или равна прогнозируемой ОВ - 24 пациента).
1
2
2
3
Упорядоченная последовательность по 60 значений по каждому количественному признаку разбивалась на два непересекающихся интервала [с; с], (с; С], по значению критерия [5]
i
1
2
2
3
где  - количество значений признака объектов из класса K, i=1,2 соответственно в интервалах [с; с] и [с; с]. Выражение в левых скобках (1) представляет внутриклассовое сходство, в правых - межклассовое различие. Множество допустимых значений критерия [0; 1]. Если в каждом интервале содержатся все значения признака объектов одного класса, то критерий равен 1.
Значения критерия (1) и границы интервалов признаков представлены в таблице 1.
2
2
2
2
3
Наиболее значимая разделимость между классами была по показателю СКФ по формуле MDRD при значении критерия (1), равном 0.8142. В качестве границы (порога) между классами использовалось значение G=(c+b)/2, где b(b>c) - ближайшее к с значение признака из [с;с].
i
Для обоснования выбора порога между классами вычислялась устойчивость разбиения признака на непересекающиеся интервалы. При вычислении использовались значения функции принадлежности к интервалу t(t=1,2) по классу K, i=1,2, определяемые как
it
i
где  g - число представителей класса K в t-ом интервале. С
i
3-i
учетом того, что ƒ(t)=1 - ƒ(t), i=1,2, устойчивость признака по множеству интервалов разбиения вычисляется как
Множество допустимых значений устойчивости (3) принадлежат [0.5;1]. Значение функции принадлежности (3) к интервалам по СКФ MDRD приводятся в таблице 2.
Устойчивость разбиения по (3) для СКФ MDRD составляла 0.9277.
Прогнозирование общей выживаемости больных ХЛЛ мужского пола производилось по формуле L=Х-76.5, где X - параметр СКФ пациента по формуле MDRD, полученный на момент постановки диагноза. При L≥0 - пациент преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet, при L<0 - пациент не преодолеет медиану выживаемости по классификации Binet.
Для иллюстрации приводим клинические примеры.
12
9
9
9
Клинический пример 1. Больной З., 69 лет. В сентябре 2012 г. установлен диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия В. На момент постановки диагноза больной предъявлял жалобы на слабость, повышенную утомляемость, периодические подъемы температуры тела до субфебрильных цифр, увеличение нижнечелюстных лимфатических узлов. При обследовании: общее состояние удовлетворительное. Периферические лимфатические узлы увеличены до 2 см, мягко-эластической консистенции, печень +3 см, селезенка +6 см. В общем анализе крови: эритроциты - 4,72×10 /л, гемоглобин - 136 г/л, лейкоциты - 24,8×10/л, зрелые лимфоциты - 73% (абсолютное количество - 18,1×10/л), тромбоциты - 182×10/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 59%.
2
При постановки диагноза определена СКФ по формуле MDRD, которая составила 79 мл/мин/1,73 м. Медиана выживаемости по Binet составляет 60 месяцев. Рассчитываем ожидаемую выживаемость по предлагаемой формуле: L=79-76.5=2.5, что более 0, значит, прогнозируемая выживаемость должна составить более 60 месяцев.
Последний осмотр пациента состоялся в августе 2019 г. Общая выживаемость составила 71 месяц. Таким образом, прогнозирование общей выживаемости больного ХЛЛ по предложенному методу подтверждено на практике.
12
9
9
9
Клинический пример 2. Больной Т., 55 лет. При текущем медицинском осмотре в марте 2002 году в общем анализе крови выявлен абсолютный лимфоцитоз, направлен на консультацию к гематологу. Жалоб активно не предъявляет. При обследовании: общее состояние удовлетворительное. Размеры периферических лимфатических узлов, печени и селезенки в норме. В общем анализе крови: эритроциты - 4,81×10/л, гемоглобин - 148 г/л, лейкоциты - 21,1×10/л, лимфоциты - 63% (абсолютное количество -13,3×10/л), тромбоциты - 211×10/л. По данным миелограммы инфильтрация костного мозга лимфоидными элементами составила 51%. На основании клинико-лабораторных данных был поставлен диагноз хронического лимфолейкоза, стадия А.
2
При постановки диагноза определена СКФ по формуле MDRD, которая составила 91 мл/мин/1,73 м. Медиана выживаемости по Binet составляет 120 месяцев. Рассчитываем ожидаемую выживаемость по предлагаемой формуле: L=91-76.5=14.5, что более 0, значит, прогнозируемая выживаемость должна составить более 120 месяцев.
На текущий момент времени пациент остается под наблюдением, длительность заболевания составляет уже 210 месяцев, при этом контрольная точка не достигнута. Таким образом, прогнозирование общей выживаемости больного ХЛЛ по предложенному методу подтверждено на практике.
12
9
9
9
Клинический пример 3. Больной Н., 80 лет. В мае 2016 г. установлен диагноз: хронический лимфолейкоз, стадия С.На момент постановки диагноза больной предъявлял жалобы на выраженную слабость, утомляемость, периодические подъемы температуры тела до фебрильных цифр, увеличение в объеме живота, подмышечных, надключичных, нижнечелюстных лимфатических узлов. При обследовании: общее состояние средней степени тяжести. Периферические лимфатические узлы увеличены до 3 см, мягко-эластической консистенции, печень +6 см, селезенка +16 см. В общем анализе крови: эритроциты - 2,72×10/л, гемоглобин - 106 г/л, лейкоциты -100,8×10/л, зрелые лимфоциты - 93% (абсолютное количество - 93,7×10/л), тромбоциты - 102×10/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 89%.
2
При постановки диагноза определена СКФ по формуле MDRD, которая составила 52 мл/мин/1,73 м. Медиана выживаемости по Binet составляет 24 месяца. Рассчитываем ожидаемую выживаемость по предлагаемой формуле: L=52-76.5=-24.5, что менее 0, значит, прогнозируемая выживаемость должна составить менее 24 месяцев.
Последний осмотр пациента состоялся в апреле 2017 г. Общая выживаемость составила 11 месяцев. Таким образом, прогнозирование общей выживаемости больного ХЛЛ по предложенному методу подтверждено на практике.
Преимущества предлагаемого способа:
1. Коморбидный подход к оценке характера развития и прогноза заболевания.
2. Возможность применения на любой стадии заболевания.
3. Не требует больших затрат и может осуществляться в рутинной клинической практике.
4. Отличается простотой интерпретации результатов обследования.
Таким образом, предложенный способ позволяет более точно прогнозировать общую выживаемость больных ХЛЛ А-С стадии по Binet, что влияет на оптимизацию терапию и качество жизни пациентов.
Используемая литература
1. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. В двух томах. Том 2. - М: Практика, 2018. - 1264 с.
2. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite ЕР et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46:219-234.
3. Binet J. L., Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis // Cancer.- 1981. - T. 48, вып.1. - С. 198-206.
4. Патент RU 2565453 C1. Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в стадии А. / Загоскина Т.П., Зотина Е.Н., Криницина Е.Е. Бюл. №29. Опубл. 20.10.2015.
5. Згуральская Е.Н. Устойчивость разбиения данных на интервалы в задачах распознавания и поиск скрытых закономерностей // Известия Самарск. науч. центра Рос. акад. наук. - 2018. - Т. 20, №4(3). - С. 451-455.