Вакцинопрофилактика и поиск новых адъювантов

hemoglobin // Am. J. Kidney Dis. - 1998. - Vol. 34. - P.25-34.

38. Levin A., Singer J., Thompson C.R., et al. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention // Am. J. Kidney. Dis. - 1996. - Vol. 27. - P.347-354.

39. Levin A. Anemia and lef ventricular hypertrophy in chronic kidney disease populations: A review of the current state of knowledge // Kidney Int. - 2002. - Vol. 61 (Suppl 80). - P.35-38.

40. Lyall F., Morton J.J., Lever A.F., et al. Angiotensin II activates Na-H exchange and stimulates growth in vascular smooth muscle cells // J. Hypertens. - 1988. - Vol. 6. Suppl. 14. - P.438-441.

41. Keane W., Brenner B., de Zeeuw D., et al. The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabets and nephropathy: the RENAAL study // Kidney Int. - 2003. - Vol. 63. - P.499-507.

42. Macdougall I.C. Steering Committee of the CREATE trial, and CREATE Study Group. CREATE: new strategies for early anaemia management in renal insufficiency // Nephrol Dial Transplant. - 2003. - Vol. 18 (suppl 2). - P.3-6.

43. McClellan W.M., Jurkovitz C., Abramson J. The epidemiology and control of anaemia among pre-ESRD patients with chronic kidney disease // Eur. J. Clin. Invest. - 2005. - Vol.

35. (Suppl 3). - P.58-65.

44. Ofsthun N., Labrecque J., Lacson E., et al. The effects ofhigher hemoglobin levels on mortality and hospitalization in hemodialysis patients // Kidney Int. - 2003. - Vol. 63. - P.1908-1914.

45. Pisoni R.L., Bragg-Gresham J.L., Young E.W., et al. Anemia management and outcomes from 12 countries in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPSJ) // Am. J. Kidney Dis. - 2004. - Vol. 44. №l. - P.94-111.

46. Portoles J., Torralbo A., Martin P., et al. Cardiovascular effects of recombinant human erythropoietin in predialysis patients // Am. J. Kidney Dis. - 1997. - Vol. 29. - P.541-548.

47. Philipp S., Ollmann H., Schimk T., et al. The impact of anemia and kidney function in congestive heart failure and preserved systolic function // Nephrol. Dial. Transplant. - 2005.

- Vol. 20. - P.915-919.

48. Praga M. Synergy of low nephron number and obesity: a new focus on hyperfiltration nephropathy // Nephrol.Dial. Transplant - 2005. - №20. - P.2594-2597.

49. Radermacher J., Koch K.M. Treatment of renal anemia by erythropoietin substitution-the effects on the cardiovascular system // Clin. Nephrol. - 1995. - Vol. 44. - P.56-60.

50. Regidor D.L., Kopple J.D., Kovesdy C.P., et al. Associations between changes in hemoglobin and administered erythropoiesis-stimulating agent and survival in hemodialysis patients // J. Am. Soc. Nephrol. - 2006. - Vol. 17. - P.1181-1191.

51. Silverberg D., Wexter D., Blum M., et al. The cadio-renal anemia syndrome does it exist? // Nephrol. Dial. Transplant. -2003. - Vol. 18 (Suppl. 8). - P.7-12.

52. SilberbergJ.S., Rahal D.P., Patton R., Saniderman A.D. Role of anaemia in the pathogenesis of LVH in ESRD // Am. J. Cardiol.

- 1989. - Vol. 64. - P.222-224.

53. Stevens P., O’Donogue D., Lameire N. Anemia in patients with diabetes: unrecognized, undetected and untreated? // Curr. Med.Res.Opin. - 2003. - Vol. 19. - P.395-401.

54. Stockmann C., Fandrey J. Hypoxia-induced erythropoietin production: a paradigm for oxygen-regulated gene expression // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2006. - Vol. 33. №10. - P.968-979.

55. Thomas M.C., Cooper M.E., Rossing K., et al. Anemia in diabetes: is there a rationale to treat? // Diabetologia. - 2006. -Vol. 49. - P.71-115.

56. Thomas M.C., Tsalamandris C., Maclsaac R.J., et al. Epidemiology of hemoglobin levels in patients with type 2 diabetes // Am. J. of Kidney Dis. - 2006. - Vol. 48. - P. 537-545.

57. US Renal Data System. USRD 2005; Annual Data Report.

Информация об авторе: Муркамилов Ильхом Торобекович - аспирант кафедры, e-mail: murkamilov.i@mail.ru

© НИКИФОРОВА А.Н., МИРОНОВ А.Н. - 2011 УДК 615.371

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА И ПОИСК НОВЫХ АДЪЮВАНТОВ

Александра Николаевна Никифорова1, Александр Николаевич Миронов2 ('ФГУП «НПО «Микроген» Минздравсоцразвития России, Москва, ген. директор - Л.В. Григорьев;

2ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России,

ген. директор - д.м.н. А.Н. Миронов)

Резюме. Обзор посвящен проблемам вакцинологии. Рассмотрены основные виды уже используемых и разрабатываемых вакцин и адъювантов. Обсуждаются вопросы и направления создания ареактогенных, хорошо переносимых вакцин с высокой иммуногенностью, за счет внедрения в их состав безопасных и эффективных адъювантов.

Ключевые слова: вакцинопрофилактика, адъюванты, синтетические полиэлектролиты.

VACCINAL PREVENTION AND SEARCH OF NEW ADJUVANTS

A.N. Nikiforova1, A.N. Mironov2

Summary. The review is devoted to the vaccinology problems. The main forms of used already and developing vaccines and adjuvants have been considered. The problems and trends of development of areactogenic, well tolerant vaccines with high immunogenicity due to the introduce in its content safe and effective adjuvants are discussed.

Key words: vaccinal prevention, adjuvants, synthetic polyelectrolyte.

Вспышки инфекционных заболеваний возникали на протяжении всей истории человечества, нанося серьезный ущерб как здоровью населения, так и экономическому развитию. В настоящее время наблюдается возрастание роли так называемых «новых» инфекций (ВИЧ-инфекция, гепатиты В и С, хламидиозы, герпес и др.), в тоже время возвращаются «старые» инфекции (туберкулез, сифилис, гонорея, дизентерия, сальмонеллез, холера). Кроме того, эпидемическая ситуация осложняется быстрой генетической изменчивостью циркулирующих штаммов, появлением высокорезистентных внутрибольничных инфекций. Игнорирование сложившейся ситуации неминуемо приведет к повышению заболеваемости инфекционными болезнями и хрониза-

ции инфекционных процессов.

Профилактика и лечение, основанные на иммунологических принципах, позволили снизить детскую смертность, увеличить продолжительность и улучшить качество жизни всех возрастных групп населения. Вакцинопрофилактика, считается наиболее эффективным и экономичным мероприятием, направленным на охрану здоровья населения [20].

В России производится более 40 видов вакцин, удовлетворяющие по основным показателям требования ВОЗ по безопасности и эффективности, но, несмотря на это, почти каждая нуждается в усовершенствовании.

Живые вакцины представляют собой взвесь аттенуированных (ослабленных) штаммов микроорганизмов.

Такие штаммы получают путем инактивации гена, ответственного за образование фактора вирулентности, или за счет мутаций в генах, неспецифически снижающих вирулентность.

Живые вакцины обладают рядом как положительных, так и отрицательных свойств.

Наряду с генетически закрепленной утратой патогенных свойств вакцинные штаммы способны размножаться в месте введения, лимфоузлах и внутренних органах. Вакцинная инфекция не сопровождается клинической картиной заболевания, но приводит к формированию прочного и длительного иммунитета подобного постинфекционному иммунитету.

К сожалению, живые вакцины трудно дозируются и поддаются биоконтролю. Они крайне чувствительны к действию высоких температур и требуют неукоснительного соблюдения холодовой цепи. Кроме того, живая вакцина, как правило, содержит большое количество (до 99%) балластных структур, что может приводить к повышению реактогенности. Также, нельзя упускать из внимания возможность реверсии вирулентных форм, что может стать причиной заболевания вакцинируемого. Для обеспечения безопасности живых вакцин необходимо иметь генетически стабильный гомогенный аттенуированный штамм и проводить постоянный контроль на реверсию вирулентности возбудителя [1,5].

Для получения инактивированных вакцин возбудителей лишают вирулентных свойств путем нагревания, обработки формалином, ацетоном, спиртом и др., что обеспечивает надежную инактивацию и минимальное повреждение структуры антигенов. Лиофильное высушивание вакцин обеспечивает высокую стабильность препаратов и снижает концентрацию некоторых примесей. Инактивированные вакцины в целом менее эффективны, чем живые, однако при повторном введении создают достаточно стойкий иммунитет. При производстве инактивированных вакцин необходимо особое внимание обращать на полноту инактивации вакцин.

Субъединичные и сплит-вакцины имеют низкую реактогенность, высокую степень специфической безопасности и достаточную иммуногенную активность. Вирусный лизат, используемый для приготовления таких вакцин, получают обычно с помощью детергента, для очистки материала применяют разнообразные методы, что позволяет добиться высокой степени очистки (>95%). Использование адъювантов позволяет заметно повышать эффективность этих вакцин.

Анатоксины представляют собой экзотоксины различных микроорганизмов, обезвреженные фиксирующими антигенами, такие вакцины обычно сорбируют на гидроксиде алюминия. Они обеспечивают формирование антитоксического иммунитета (антитела против анатоксинов), который, однако, не предотвращает бактерионосительства.

Рекомбинантные вакцины основаны на применении генноинженерных продуктов. Они достаточно эффективны, безопасны, для их получения используют высокоэффективную технологию. Такие вакцины могут быть использованы для разработки комплексных вакцин, создающих иммунитет одновременно против нескольких инфекций.

Вакцины с искусственным адъювантом основаны на использовании естественных антигенов и синтетических адъювантом. Примером может служить разработанная и широко применяемая в России гриппозная вакцина с химически синтезируемым веществом - по-лиоксидонием, который обладает выраженным иммуностимулирующим действием.

Комбинированные вакцины включают в состав компоненты, обеспечивающие создание протективного иммунитета против нескольких инфекций. Наиболее известна среди них АКДС-вакцина, состоящая из инактивированных бактерий Bordetella pertussis и очищенных дифтерийного и столбнячного анатоксинов, адсорбированных на гидроксиде алюминия [5,6,9].

В настоящее время основной проблемой при использовании рекомбинантных, синтетических и инактивированных вакцин является их недостаточная иммуно-генность, которая намного ниже, чем у предшествующих им живых и цельноклеточных вакцин [39]. Такая ситуация привела к пониманию того, что продукты рекомбинантных технологий и инактивированные вакцины обязательно должны сочетаться с адъювантами, а разработка новых более безопасных и эффективных адъювантов является важнейшим элементом развития вакцинологии [29].

Адъювант - вещество, способное неспецифически усиливать адаптивный иммунный ответ на антиген, введенный совместно с ним. Слово адъювант произошло от латинского adjuvare и означает помогать или усиливать [53]. Первые представления об адъювантах зародились в 1920 гг. в работах Ramon и Glenny [39,40].

Использование адъювантов преследует следующие цели:

1. повышение иммуногенности высокоочищенных или рекомбинантных антигенов;

2. снижение количества антигена или кратности иммунизации при создании стойкого протективного иммунитета;

3. повышение эффективности вакцинации в группах риска: дети (в т. ч. новорожденные), пожилые и т.д.;

4. средство доставки антигена [34,35].

В идеале, адъюванты должны быть стабильными (с длительным периодом полужизни), биодеградируемы-ми и не вызывать аутоиммунные и другие токсические реакции, их получение не должно требовать больших материальных затрат, и они должны адекватно повышать иммунный ответ (клеточный и/или гуморальный) [23].

До изготовления вакцины выгода от применения адъюванта должна быть соотнесена с возможным риском развития нежелательных явлений. К сожалению, эффективность адъювантов часто коррелирует с ростом токсичности, как например, в случае с полным адъювантом Фрейнда. Таким образом, основной задачей является поиск эффективных адъювантов с минимальной токсичностью. Трудность достижения этой цели находит свое отражение в том факте, что алюминий вот уже более 80 лет остается основным адъювантом, используемым при производстве вакцин [30].

В настоящее время разрабатывают и испытывают несколько десятков новых адъювантов. По механизму действия адъюванты делят на:

- препараты, взаимодействующие с антигеном; усиливают поглощение антигена антигенпрезентирующи-ми клетками (АПК), доставляют антиген в зоны локализации иммунокомпетентных клеток;

- иммуноактиваторы; действуют непосредственно на иммунокомпетентные клетки, прежде всего на АПК, активизируют формирование специфического иммунитета [8,52].

В первую группу входят соли алюминия, разного рода эмульсии, сапонины и катионовые липиды. Вторую группу представляют природные и синтетические агонисты TLRs, цитокины, хемокины и костимули-рующие молекулы. В России был разработан и внедрен в практику препарат Полиоксидоний', который обладает свойствами адъювантов как первой, так и второй группы [8].

Соли алюминия, главным образом фосфат алюминия и гидрат окиси алюминия, стали широко применяться в качестве адъювантов с исследований Glenny [33]. К сожалению, соли алюминия являются относительно слабыми адъювантами [43,50]. Их активность направлена на гуморальный ответ, который развивается преимущественно по Ш2-типу.

Ранее считалось, что соли алюминия действуют по принципу «депо», из которого адсорбированный антиген медленно элюирует в окружающую среду и создается локальный очаг воспаления, куда устремляются

АПК. Это представление стало отнюдь не бесспорным. Установлено, что само по себе депонирование антигена не обеспечивает существенного усиления иммунного ответа. В настоящее время полагают, что сорбирование антигенов на солях алюминия усиливает их фагоцитоз.

Вакцины с солью алюминия, как правило, хорошо переносятся, хотя при подкожном и внутрикожном введении часто образуются гранулемы, которые отсутствуют при внутримышечном введении [14,48]. Другими нежелательными явлениями, характерными для солей алюминия, являются повышение уровня IgE, аллергенность и нейротоксичность [13,27]. При нормальных условиях низкие дозы алюминия экскретируются с мочой, но при почечной недостаточности алюминий аккумулируется в теле человека и становится высокотоксичным.

Соли кальция, железа и циркония также могут абсорбировать антигены, хотя и в меньшей степени, чем соли алюминия [14]. По своим свойствам фосфат кальция схож с солями алюминия, но имеет преимущество по переносимости. Фосфат кальция способствует увеличению титра IgG, при этом титр IgE остается неизменным. Кроме того, на вакцины, содержащие фосфат кальция, реже отмечаются неврологические реакции [41].

Производное сапонина Quil A представляет собой водный экстракт коры Quillaja saponaria. Очищенные фракции этого экстракта, главным образом QS-21, рассматривают в качестве альтернативы солям алюминия. Quil A представляет собой смесь более 23 различных сапонинов и индуцирует сильный иммунный ответ как на Т-зависимые, так и на Т-независимые антигены. Его успешно применяют в ветеринарии, но он слишком токсичен для человека, вызывая тяжелые местные реакции, а также гемолиз, отражающий сродство сапонина к холестерину мембран эритроцитов [21]. QS-21 менее токсичен и его можно применять в терапевтических вакцинах против таких тяжелых заболеваний, как ВИЧ инфекция [31].

Бактерии, вирусы и их производные представляют собой главный ресурс поиска адъювантов. В качестве адъювантов используют следующие бактерии: Mycobacterium spp.t Corynebacterium parvum. C. granulosum. Bordetella pertussis и Neisseria meningitidis. К сожалению, большинство аттенуированных и инактивированных микроорганизмов слишком токсичны для человека [54].

MPL' - монофосфорилированный липид А, антагонист TLR4. Получен из липополисахарида бактерий

S. minnesota. Сохраняет адъювантную активность липо-полисахаридов, обладая минимальной токсичностью. В 2007 г. на разных стадиях клинических исследований находились 32 модификатора, ориентированных на TLR [42]. При этом в качестве вакцинных адъювантов исследовали 8 модификаторов.

Для применения в практике разрешены агонисты TLR4 (MPL') и TLR7 (imiquimod). MPL' входит в состав комбинированного адъюванта ASO4 (базовый компонент Al(OH)3), который включен в вакцину против гепатита В (Fendrix).

Этот класс включает водно-масляные эмульсии, такие как неполный адъювант Фрейнда, Монтанид, Адъювант 65, Липовант и MF59 [26]. Наиболее распространенными нежелательными явлениями при использовании эмульсий являются - воспалительные реакции, гранулемы и язвы в месте введения.

MF59 - представляет собой водно-масляную эмульсию, состоящую из стабилизированных капель жира (метаболиты холестерола) и двух сурфактантов (твин 80, спан 85). В основе адъювантного действия лежит привлечение в зону инъекции макрофагов и дендритных клеток. MF59 разрешен для применения человеку. Входит в состав инактивированной гриппозной вакцины Flaud, лицензированной в Европе [38]. Усиливает иммунный ответ (гуморальный и клеточный) сильнее, чем соли алюминия. Следует, однако, отметить, что субъединичная вакцина с MF59 несколько более реак-

тогенна по сравнению с обычными субъединичными вакцинами.

Липосомы - синтетические сферы, состоящие из липидных слоев, которые инкапсулируют антиген и могут выступать в качестве адъюванта и системы доставки вакцины. Эффективность липосом зависит от количества липидных слоев [45], электрического заряда [12], состава [28] и способа приготовления [28,51]. Липосомы помогают увеличить время полужизни антигенов в крови, обеспечивая более длительное взаимодействие АПК с антигеном после вакцинации [32]. Отсутствие внедренных в клиническую практику адъювантов на основе липосом, по-видимому, связано с проблемами стабильности и воспроизведением качественного препарата.

На данный момент идут активные исследования полимерных (поли-DL-лактид-со-гликолидных) микросфер. Биологически совместимые и биодеградируемые микросферы способны взаимодействовать с различными антигенами. Одним из преимуществ этой системы является возможность изменять кинетику распада микросфер в зависимости от их состава, что позволит контролировать доступность антигена [24,25].

В современную классификацию адъювантов включены цитокины. В опытах на животных исследуют адъювантную активность как отдельных цитокинов (ИЛ-2, -12, ГМ-КСФ, ИНФ-у), так и их сочетаний (ИЛ-12 + ГМ-КСФ, ФНО-а + ИЛР + ИЛ-18 и т.д.) [36,47]. Применение цитокинов ограничивается необходимостью многократного введения, токсичностью и иммуногенностью к гетерогенным цитокинам [15]. Применение цитоки-нов перспективно при разработке ДНК-вакцин, где ци-токин экспрессируется тем же вектором, что и антиген. Существует мнение, согласно которому использование агонистов TLRs, индуцирующих синтез определенных цитокинов, позволит получить более стандартный адъювантный эффект, нежели применение цитокинов как таковых [16,26].

Особую группу адъювантов составляют пептиды, полученные с помощью рекомбинантной технологии или искусственного синтеза. Например, синтетический фрагмент ИЛ-1 163-171, лишенный пирогенности, но сохраняющий стимулирующий эффект этого цитокина. Синтетические аналоги мурамилдипептида и липида А нашли широкое применение в создании экспериментальных вакцин [47].

Некоторые сложные углеводороды природного происхождения стимулируют клетки иммунной и ретикуло-эндотелиальной систем [22].

Инулин-у эффективно поддерживает иммунный ответ, при этом практически не оказывает токсического действия. Инулин-у можно комбинировать с другими адъювантами, например, гидратом окиси алюминия (Алгаммулин), чтобы регулировать уровни активности по отношению к ТЫ и №2 [18,19]. Адъюванты, основанные на инулине, успешно тестируются на многих моделях животных. Основным преимуществом инулинсодержащих адъювантов является индукция клеточного и гуморального иммунного ответа, без повышения уровня IgE и отсутствие значительных местных и системных реакций [46]. Инулин распадается на простые сахара - фруктозу и глюкозу, поэтому у него отсутствует токсичность, связанная с аккумулированием.

Такие полисахариды как глюканы, декстраны, ленти-наны, глюкоманнаны и галактоманнаны используются в качестве адъювантов в экспериментальных терапевтических противоопухолевых вакцинах. In vitro было показано, что маннаны активируют моноциты и макрофаги, при этом высвобождаются ИНФ, ФНО, ГМ-КСФ, ИЛ-1 и ИЛ-6 [44].

Ацеманнан, природный полисахарид, полученный из Aloe barbadensis, стимулирует увеличение числа цито-токсических лимфоцитов (ЦТЛ) и цитотоксическую активность NK-клеток [55]. Недавно была продемонстрирована способность ацеманнана усиливать иммунный

ответ на введение назальной вакцины против гепатита В (HBsAg). Титр IgG в сыворотке крови был сравним с титрами, полученными после внутримышечного введения HBsAg абсорбированного на алюминии [11].

Большинство исследований по созданию конъюгатов антиген-полимер выполнено на базе довольно узкого круга синтетических макромолекул. В основном используются полимеры акриловой кислоты, винилпир-ролидона и винилпиридина [2,4].

В настоящее время внедрена в практику гриппозная вакцина с полиоксидонием. Этот синтетический стимулятор представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперозина с высокой молекулярной массой [7]. В основе механизма иммуностимулирующего действия полиоксидония - его активирующее влияние на фагоцитоз и антителообразование. Полиоксидоний воздействует на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, повышает продукцию цитокинов, оказывает иммунокорригирующее влияние [10].

В качестве иммуноадъюванта представляется интересным препарат СОВИДОН™ - сополимер 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона, показавший в доклинических исследованиях иммуностимулирующее действие в составе вакцины против сибирской язвы у животных и против классической чумы свиней. При этом было показано отсутствие у препарата аллергизи-рующего и местно-раздражающего действия [3].

Препарат способен образовывать наночастицы высокой электронно-оптической плотности размером 80-350 нм, в которые локализуются антигены, образуя конгломераты, внешне напоминающие вирусоподобные частицы. Таким образом, можно предположить,

ЛИТЕРАТУРА

1. Гинсбург Н.Н. Живые вакцины. - М.: Медицина, 1969.

- 336 с.

2. Кабанов В.А.. Хаитов Р.М. Новый принцип создания искусственных иммуногенов // Журн. Всесоюзного хим. общества им. Д.И. Менделеева. - 1996. - №4. - С.57-68.

3. Пат. 2000004 РФ, МПК С 08 F 226/10// (C 08 F 226/10.226:06) // A 61 K 31/79. Сополимеры 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона, обладающие иммуностимулирующим действием / Кедик С.А., Федоров Е.К., Свергун В.И. и др. - Опубл. 15.02.1993. - Бюл. №6. - С.9.

4. Манько В.М.. Руднева Т.Б.. Гаджиев Р.И. и др.

Исследование иммуномодулирующей активности имида-золсодержащих полиэлектролитов // Иммунология. - 1990.

- №5. - С.63-66.

5. Медуницын Н.В.. Покровский В.И. Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней: Учеб. пособие. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 512 с.

6. Новиков В.В.. Добротина Н.А.. Бабаев А.А.

Иммунология: Учеб. пособие. - Нижний Новгород: Изд-во ННГУ им. Н.И. Лобачевского, 2004. - 212 с.

7. Петров Р.В.. Хаитов Р.М.. Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний - иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 1999. - №3. - С.3-6.

8. Петров РВ.. Кабанов В.А.. Хаитов Р.М. и др.

Конъюгированные полимер-субъединичные иммуногены и вакцины // Иммунология. - 2006. - Т. 23. - С.324-328.

9. Иммунология / Под ред. У Пола. - Пер. с англ.- В 3 т.: T. 3. - М.: Мир, 1988. - 360 c.

10. Хаитов Р.М.. Пинегин Б.В. Современные представления о механизмах действия полиоксидония // Иммунология.

- 2005. - №4. - С.197-199.

11. Aguilar J.C.. Muzio V.L.. Leal M.J.. et al. Center of Genetic Engineering and Biotechnology. - 1998 September 11, asignee. Immunopotentiating formulations for vaccinal use. W098/39032.

12. Allison A.C.. Gregoriadis G. Liposomes as immunological adjuvants // Nature. - 1974. - Vol. 252. - P252-258.

13. Brewer J.M.. Conacher M.. Satoskar A.. et al. In interleukin-4-deficient mice, alum not only generates T helper 1 responses equivalent to Freund’s complete adjuvant, but continues to induce T helper 2 cytokine production // Eur J. Immunol. - 1996. - Vol.

26. - P.2062-2066.

что более мелкие частицы до 150 нм будут попадать в иммунокомпетентные клетки, например, дендритные клетки, путем опосредованного рецепторами эндоци-тоза с использованием, так называемых окаймленных клатрином ямок в клеточной мембране и накапливаться в дренирующих лимфатических узлах. Такие небольшие частицы способны индуцировать реакцию Th1-клеток, а, следовательно, клеточный ответ. Более крупные конгломераты могут поглощаться макрофагами путем фагоцитоза и индуцировать реакцию Ш2-клеток, а, следовательно, гуморальный ответ [17,37,49].

В настоящее время инфекционная патология характеризуется ростом доли хронических инфекционных заболеваний, часто с множественной устойчивостью к антибиотикам, и снижением иммунологической реактивности населения [20]. Представленные данные свидетельствует о повышении интенсивности иммунных реакций при иммобилизации антигенов на микро- и наночастицах. Таким образом, перспективным решением для повышения иммуногенности вакцин является введение в их состав иммуноадъювантов.

В ведущих научных центрах мира активно проводятся исследования по изучению различных классов адъювантов, в том числе и синтетических полимеров. К настоящему времени накоплен обширный материал по основным закономерностям комплексообразова-ния синтетических макромолекул с биополимерами [2,4,8,29,30,39].

Однако внедрение в практику новых адъювантов связано с проведением весьма затратных клинических исследований, что усложняет переход от идеи нового адъюванта к признанию его пригодным для человека.

14. Butler N.R.. Voyce M.A.. Burland W.L.. Hilton M.L. Advantages of aluminum hydroxide adsorbed diphtheria, tetanus and pertussis vaccines for the immunization of infants // Br. Med. J. - 1969. - Vol. 1. - P663-666.

15. Byars N.E.. Allison A.C. Immunologic adjuvants: general properties, advantages, and limitations. In: Zola H (ed.) Laboratory Methods in Immunology. Boca Raton: CRC Press. -

1990. - P39-51.

16. Chabalgoity J.A.. Baz A.. Rial A.. et al. The relevance of cytokines for development of protective immunity and rational design of vaccines // Cytokine Growth Factor Rev. - 2007. - Vol. 18. - P195-207.

17. Chen Y Norkin L.C. Extracellular simian virus 40 transmits a signal that promotes virus enclosure within caveolae // Exp. Cell Res. - 1999. - Vol. 246. - P83-90.

18. CooperP.D.. SteeleE.J. Algammulin: a new vaccine adjuvant comprising gamma inulin particles containing alum, preparation and in vitro properties // Vaccine. - 1991. - Vol. 9. - P351-357.

19. Cooper P.D.. McComb C.. Steele E.J. The adjuvanticity of Algammulin, a new vaccine adjuvant // Vaccine. - 1991. - Vol.

9. - P408-415.

20. Coker R.. Atun R.. McKee M. Системы здравоохранения и проблемы инфекционных заболеваний. Опыт Европы и Латинской Америки. - ВОЗ, 2009. - 308 с.

21. Dalsgaard K. Adjuvants // Vet Immunol. Immunopathol.

- 1987. - Vol. 17. - P145-153.

22. Davis S.E.. Lewis B.A. Physiological effects of mannans, galactomannans, and glucomannans // Phys. Effects Food Carb. -1976. - Vol. 6. - P296-311.

23. Edelman R. Vaccine Adjuvants // Rev. Infect. Dis. - 1980.

- Vol. 2. - P.370-383.

24. Eldrige J.H.. Staas J.K.. Meulbroek J.A.. et al. Biodegradable microspheres as a vaccine delivery system // Mol. Immunol. -

1991. - Vol. 28. - P287-290.

25. Eldrige J.H.. Staas J.K.. Meulbroek J.A.. et al. Biodegradable and biocompatible poly (DL-Lactide-Co-Glycolide) microspheres as an adjuvant for Staphylococcal enterotoxin B toxoid which enhances the level of toxin-neutralizing antibodies // Infect. Immun. - 1991. - Vol. 59. - P2978-2983.

26. Fraser C.K.. Diener K.R.. Brown M.P.. et al. Improving vaccines by incorporating immunological coadyuvants // Expert Rev. Vaccines. - 2007. - Vol. 6. - P559-578.

27. Gupta R.K.. Rost B.E.. Relyveld E.. Siber G.R. Adjuvant Properties of Aluminium and Calcium Compounds. In: Powell

MF, Newman MJ (eds). Vaccine Design: the Subunit and Adjuvant Approach, New York: Plenum Press. - 1995. - P.229-248.

28. Heath T.D., Edwards D.C., Ryman B.E. The adjuvant properties of liposomes // Biochem. Soc. Trans. - 1976. - Vol. 4.

- P.49-52.

29. Jordan Report 25th Anniversary. Accelerated Development of Vaccines / Ed. J. Hilleman. - Washington, 2007. - 164 p.

30. Novel Vaccination Strategies / Ed. S. Kaufmann. -Weinheim, 2004. - 670 p.

31. Kensil C.R., Wu J.-Y., Soltysik S. Structural and immunological characterization of the vaccine adjuvant QS-21. In: Powell M.F., Newman M.J. (eds). Vaccine DesignThe Subunit and Adjuvant Approach. - 1995, New York: Plenum Press. -P.525-541.

32. Kramp W.J., Six H.R., Kasel J.A. Post-immunization clearance of liposome-entrapped adenovirus type 5 hexon // Proc. Soc. Exp. Biol. Medical. - 1982. - Vol. 169. - P.55-59.

33. Lindblad E.B. Aluminium Adjuvants // The Theory and Practical Application of Adjuvants. Chichester. Stewart-Tull DES (ed.) John Wiley & Sons Ltd. - 1995. - P.21-35.

34. Marx P.A., Compans R.W., Gettie A. Protection against vaginal SIV transmition with microencap-sulated vaccine // Science. - 1993. - Vol. 28. - P.1323-1327.

35. McElrath M.J. Selection ofpotent immunological adjuvants for vaccine construction // Seminars Cancer Biol. - 1995. - Vol.

6. - P.375-385.

36. Neutra M.R., Kozlowski P.A. Mucosal vaccines: the promise and the challenge // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 6. - P.148-158.

37. Nunes-Correia I., Eulalio A., Nir S., et al. Caveolae an additional route for influenza virus endocytosis in MDCK cells // Cell. Mol. Biol. Lett. - 2004. - Vol. 9. - P.47-60.

38. O’Hagan D.T., Rappuoli R. Novel approaches to vaccine delivery // Pharm. Res. - 2004. - Vol. 21. - P.1519-1530.

39. Petrovsky N., Aguilar J.C.A. Vaccine adjuvants: Current state and future trends // Immunology and Cell Biology. - 2004.

- Vol. 82. - P.488-496.

40. Ramon G. Sur la toxine or surranatoxine diphtheriques // Ann. Inst. Pasteur. - 1924. - Vol. 38. - P. 1-7.

41. Relyveld E.H. Preparation and use of calcium phosphate adsorbed vaccines // Dev. Biol. Stand. - 1986. - Vol. 65. - P.131-136.

42. Romagne F Current and future drugs targeting one class of innate immunity receptors: the Toll-like receptors // Drug Discov.

Today. - 2007. - Vol. 12. - P.80-87.

43. Schirmbeck R., Melber K., Mertens T., Reimann J. Antibody and cytotoxic T-cell responses to soluble hepatitis B virus (HBV) S antigen in mice: implications for the pathogenesis of HBV-induced hepatitis // J. Virol. - 1994. - Vol. 68. - P.1418-1425.

44. Sheets M.A., Unger B.A., Giggleman G.F.J., Tizard I.R. Studies of the effect of acemannan on retrovirus infections: clinical stabilization of feline leukemia virus-infected cats // Mol. Biother. - 1991. - Vol. 3. - P.41-45.

45. ShekP.N., YungB.Y.K., StanacevN.Z. Comparison between multilamellar and unilamellar liposomes in enhancing antibody formation // Immunology. - 1983. - Vol. 49. - P.37-40.

46. Silva D., Cooper P.D., Petrovsky N. The search for the ideal adjuvant; inulin derived adjuvants promote both Th1 and Th2 immune responses with minimal toxicity // Immunol. Cell Biol.

- 2004. - Vol. 82. №6. - P.611-616.

47. Stevceva L., Ferrari M.G. Mucosal adjuvants // Curr. Pharm. Des. - 2005. - Vol. 11. - P.801-811.

48. Straw B.E., MacLachlan N.J., Corbett W.T., et al. Comparison of tissue reactions produced by Haemophilus pleuropneumoniae vaccines made with six different adjuvants in swine // Can. J. Comp. Med. - 1985. - Vol. 49. - P.149-151.

49. Stuart-Harris C.H. Adjuvant influenza vaccines // Bull. WHO. - 1969. - Vol. 41. - P.617-621.

50. Traquina P., Morandi M., Contorni M., Van Nest G. MF59 adjuvant enhances the antibody response to recombinant hepatitis B surface antigen vaccine in primates // J. Infect. Dis. - 1996. -Vol. 174. - P.1168-1175.

51. Tyrrel D.A., Heath T.D., Colley C.M., Ryman B.E. New aspects of liposomes // Biochim. Biophys. Acta. - 1976. - Vol. 457. - P.259-263.

52. Ulmer J.B., Valley U., Rappuoli R. Vaccine manufacturing: challenges and solution // Nat. Biotechnol. - 2006. - Vol. 24. -P.1377-1383.

53. Vogel F.R. Adjuvants in Perspective. In: Brown F, Haaheim LR, (eds). Modulation of the Immune Response to Vaccine Antigens // Dev. Biol. Stand. - Basel: Karger. - 1998. - Vol. 92.

- P.241-248.

54. Waters R.V, Terrell T.G., Jones G.H. Uveitis induction in the rabbit by muramyl dipeptides // Infect. Immunol. - 1986. -Vol. 51. - P.816-825.

55. Womble D., Helderman J.H. Enhancement of allo-responsiveness of human lymphocytes by acemannan (Carrisyn) // Int. J. Immunopharmacol. - 1988. - Vol. 10. - P.967-974.

Информация об авторах: 115088, г. Москва, ул. Дубровская, д. 15, ФГУП «НПО «Микроген» Минздравсоцразвития России, тел. (495) 790-77-73 (доб. 21-26), e-mail: a.n.nikiforova@microgen.ru, Никифорова Александра Николаевна -главный специалист отдела; Миронов Александр Николаевич - д.м.н., генеральный директор.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

© ЧУЙКО Е.С., ОРЛОВА Г.М., КОРЯКИНА Л.Б., КУЗНЕЦОВА Э.Э., ГОРОХОВА В.Г. - 2011 УДК: 616.12-005.4:577.152.1:577.112.864

ДИНАМИКА УРОВНЯ МЕМБРАНОСВЯЗАННОГО ГЕМОГЛОБИНА ЭРИТРОЦИТОВ В ОТВЕТ НА ИШЕМИЮ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С РАЗЛИЧНОЙ ПОЧЕЧНОЙ ФУНКЦИЕЙ

Евгения Сергеевна Чуйко1, Галина Михайловна Орлова1, Лариса Борисовна Корякина2,

Эмма Эфраимовна Кузнецова2, Виктория Григорьевна Горохова2

Резюме. У 64 больных 11-1У функциональными классами стабильной стенокардии исследовались показатели мембраносвязанного гемоглобина до и после ишемической нагрузки и почечная функция. С помощью статистического анализа была выявлена взаимосвязь между снижением уровня адаптивного ответа эритроцитов, функциональным классом стенокардии (г=0,27; р=0,02) и скоростью клубочковой фильтрации (г=0,3; р=0,03).

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, мембраносвязанный гемоглобин, почечная функция.