Способ профилактики преэклампсии у носительниц мутации F2G20210A при сверхпороговом повышении активности протромбина
METHOD FOR PREVENTION OF PREECLAMPSIA IN CARRIERS OF F2G20210A MUTATION WITH SUPERTHRESHOLD INCREASE OF PROTHROMBIN ACTIVITY

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и может быть использовано для профилактики преэклампсии (ПЭ) у носительниц мутации F2G20210A при сверхпороговом повышении активности протромбина.
ПЭ встречается у 1-8% беременных женщин и определяет не только показатели материнской и перинатальной заболеваемости, но и является второй причиной материнской смертности во всем мире и одной из пяти основных причин материнской смертности в развитых странах (Ghulmiyah L., Sibai В. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia. Semin. Perinatol. 2012; 36(1): 56-9; Gris J.C., Bouvier S.,  et al. The role of haemostasis in placenta-mediated complications Thromb Res. 2019 Sep; 181 Suppl 1:S10-S14. doi: 10.1016/S0049-3848(19)30359-7.). По результатам серии мета-анализов и систематических обзоров носительство мутации F2G20210A ассоциировано с увеличением риска развития ПЭ в 2,5-7,1 раза (Robertson L, Wu О, Langhorne Р et al. Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol. 2006 Jan; 132(2):171-96. http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2141.2005.05847.x.; Gao H, Tao FB. Prothrombin G20210A mutation is associated with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis update. Thromb Res. 2015 Feb; 135(2):339-46. http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2014.12.001). Очевидно, что описанные микротромбозы сосудов плацентарного ложа при развитии ПЭ у носителей мутации F2G20210A имеют связь с гиперкоагуляционным сдвигом, обусловленным повышением как уровня, так и активности протромбина в плазме крови (Стрижаков А.Н., Волощук И.Н., Тимохина Е.В. и др. Клиническое значение тромбофилии в развитии апоптоза и пролиферации при плацентарной недостаточности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010; 9(4):5-12.; Дробинская А.Н., Надеев А.П., Жукова В.А. и др. Морфология плаценты при наследственной тромбофилии. Архив патологии 2014; 76(3):33-36.; Карпич С.А., Шмелева В.М., Головина О.Г. и др. Оценка протромботического фенотипа у асимптомных носителей мутации G1691A в гене фактора V или/и G20210A в гене протромбина с помощью теста генерации тромбина. Тромбоз, гемостаз и реология. 2018; 75(3):11-16. http://dx.doi.org/10.25555/THR.2018.3.0845.). Поэтому, в настоящее время является актуальным создание простого и эффективного способа профилактики ПЭ у носителей мутации F2G20210A при сверхпороговом повышении активности протромбина, позволяющего снизить частоту наступления ПЭ и улучшить исходы беременности.
Известен способ профилактики тяжелых осложнений беременности у пациенток с тромбофилией (патент РФ № RU 2367446 C1, 2009 г), заключающийся в назначении гепариноида ВЕССЕЛ ДУЭ Ф на этапе прегравидарной подготовки в дозе 1000 ед в сутки до снижения показателя активности волчаночного антикоагулянта не менее чем на 0,8. В течение первого триместра беременности вместо ВЕССЕЛ ДУЭ Ф вводят клексан в дозе 0,4 мл/сут под кожу живота ежедневно. С тринадцатой недели беременности возобновляют терапию ВЕССЕЛ ДУЭ Ф в прежней дозе - 2 таблетки 2 раза с сутки вплоть до родоразрешения. Эффективность и переносимость лечения ВЕССЕЛ ДУЭ Ф оценивают по динамике клинико-лабораторных проявлений тромбофилического процесса: величине показателя активности ВА, количества тромбоцитов, фибринолитической активности крови (ФА) и состояния фетоплацентарного комплекса по данным ультразвукового исследования с допплерометрией маточных и пуповинных артерий
Недостатком известного способа является неэффективность профилактики ПЭ у пациенток при отсутствии циркуляции волчаночного антикоагулянта в плазме крови. Кроме того, ВЕССЕЛ ДУЭ Ф не проходил клинических испытаний на беременных женщинах, поэтому нельзя с уверенностью говорить о его полной безопасности для плода и матери (FDA, Health Organizations to Study Safety of Medications Taken During Pregnancy. For Immediate Release. 2009. URL: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm195934.htm (дата обращения: 19.10.2019)).
Известен способ профилактики преэклампсии у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом (патент РФ № RU 2663593 С2, 2018 г), включающий в период прегравидарной подготовки и во время беременности назначение приема витамина D, отличающийся тем, что пациенткам в период прегравидарной подготовки проводят выделение ДНК и генотипирование следующих генов: ген GC, rs2282679; ген CYP2R1, rs2060793; ген VDR, rs2228570, после чего пациенткам с выявленными генотипами С/С, С/Т (ген VDR, rs2228570), и/или С/С, С/Т (ген CYP2R1, rs2060793), и/или С/С, А/С (ген GC, rs2282679) назначалась доза витамина D 4000 ЕД/день, а беременным с выявленными генотипами Т/Т (ген VDR, rs2228570); Т/Т (ген CYP2R1, rs2060793) и А/А (ген GC, rs2282679) при отсутствии генотипов С/С, С/Т А/С этих или других генов назначалась доза витамина D 2000 ЕД/день.
Генотипирование проводилось в группе риска по развитию ПЭ, которую составили женщины с гипертонической болезнью, с заболеваниями почек, с ожирением (ИМТ>34), с дефицитом массы тела. Известный способ применения витамина D в период прегравидарной подготовки и во время гестации позволил улучшить течение беременности по сравнению с группой, в которой профилактика не проводилось: эпизодов ПЭ не зарегистрировано, в 3 раза реже наблюдалась преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, в 3 раза реже - изменения плаценты в виде уменьшения или увеличения ее объема и в 4 раза реже синдром задержки развития плода.
Недостатком данного способа является его неэффективность, так как не позволяет использовать предложенную схему у пациенток среднего и низкого риска развития ПЭ и недостаточная безопасность. Определено, что длительный прием витамина D в дозах более 2000 ЕД/день во время беременности требует динамического исследования уровня витамина D в плазме венозной крови через 8 недель от начала приема препарата. При достижении уровня витамина D в плазме венозной крови 30 нг/мл, доза витамина D должна быть снижена до профилактической - 1000 ME (Canadian Pediatric Society. Vitamin D supplementation: recommendations for Canadian mothers and infants. Pediatr Child Health. 2007; 12(7):583-589; Обзор современных исследований по применению витамина D во время беременности и в послеродовом периоде Ширинян Л.В., Гуркина Е.Ю., Зазерская И.Е. Трансляционная медицина. 2015. №1. С. 52-56.)
Наиболее близким по достигаемому техническому результату (прототипом) является способ профилактики преэклампсии у беременных с мутацией фактора V Лейден 1691, генотип G/A (патент РФ № RU 2666251 С1, 2018 г), заключающийся в назначении низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в повышенных профилактических дозах в течение 14 дней по показателю нормализованного отношения АПС-резистентности ниже или равно 0,49 на сроке беременности 7-8. Известный способ применения НМГ привел к снижению абсолютного риска развития ПЭ на 12,9%; снижение относительного риска развития ПЭ на 67,7% по сравнению с группой, в которой профилактика НМГ не проводилось.
Недостатком данного способа является неэффективность его применения у пациенток при отсутствии носительства мутацией фактора V Лейден 1691, генотип G/A.
Авторы предлагают простой и высокоэффективный способ профилактики ПЭ у беременных с мутацией F2G20210A при сверхпороговом повышении активности протромбина, позволяющий снизить частоту наступления ПЭ и улучшить исходы беременности.
Техническим результатом заявляемого способа является повышение эффективности за счет снижения частоты развития ПЭ у беременных при мутации F2G20210A при сверхпороговом повышении активности протромбина с 56,7% до 10,0%: RR: 0,1765; 95CI: 0,0725-0,4291; р=0,0001.
Технический результат достигается применением с предгравидарного периода надропарина кальция в профилактической дозе при определении показателя активности протромбина 171,0% и выше до срока беременности 18 недель. Дальнейшее назначение профилактических доз надропарина кальция определяется индивидуально с учетом показателя активности протромбина, определенного в сроке 18 недель и 28 недель беременности. При сохраняющемся сверхпороговом повышении активности протромбина (181,0% и выше) в сроке 18 недель профилактические дозы надропарина кальция пациентки получают далее весь антенатальный период (Фиг. 1).
Профилактические дозы надропарина кальция рассчитываются по массе тела пациентки:
- 50-90 кг по 0,3 мл (2850 ME анти-Ха) 2 раза в сутки
- более 90 кг по 0,4 мл (3800 ME анти-Ха) 2 раза в сутки
Заявляемый способ иллюстрирован фигурой в виде таблицы, на которой даны показатели эффективности профилактики ПЭ у беременных с мутацией F2G20210A при сверхпороговом повышении активности протромбина.
Способ осуществляют следующим образом.
Для подтверждения эффективности заявляемого способа созданы две группы: основная группа и группа сравнения, в которые были включены женщины с мутацией F2G20210A на этапе планирования беременности (предгравидарный) с показателем активности протромбина 171,0% и выше.
Основную группу составили 50 женщин с мутацией F2G20210A и показателем активности протромбина 171,0% и выше на предгравидарном этапе, получавших профилактику надропарином кальция в профилактических дозах, определяемых по массе тела пациентки до 18 недель беременности. Дальнейшее назначение профилактических доз надропарина кальция определяется индивидуально с учетом показателя активности протромбина, определенного в сроке 18 недель и 28 недель беременности (Фиг. 1).
Назначение надропарина кальция одобрено к применению у беременных и внесено в клинический протокол "Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии" (Письмо МЗ РФ от 27.05.2014 №15-4/10/2-3792) на основании рекомендаций American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG, 2011), Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG, 2009).
Группу сравнения составили 30 пациенток с мутацией фактора F2G20210A и показателем активности протромбина 171,0% и выше на предгравидарном этапе, не получавших профилактику надропарином кальция.
Эффективность назначения надропарина кальция с целью профилактики ПЭ оценивалась по числу случаев ПЭ, зарегистрированных в основной группе по отношению к группе сравнения. Статистическая обработка полученных результатов показала снижение абсолютного риска развития ПЭ в основной группе на 46,7%; в том числе тяжелой ПЭ на 30,7% (Фиг. 2).
Клинические примеры
1. Пациентка К.Н.Н, 32 года. Наблюдалась в городском центре планирования семьи и репродукции на специализированном приеме по невынашиванию беременности. Настоящая беременность - 5, ведение которой осуществлялось совместно акушером и гематологом. В анамнезе медикаментозный аборт в сроке 5-6 недель, три неразвивающиеся беременности в сроке 9-10 недель. На прегравидарном этапе обследована у гематолога, выявлено носительство мутации F2G20210A. При наступлении беременности в сроке 7-8 недель наряду с объемом обследования, регламентированном приказом 572Н, определен показатель активности протромбина, который составил 190,6%. Остальные маркеры тромбинемии соответствовали гестационному сроку. Назначены профилактические дозы надропарина кальция до 18 недель гестации. При контрольном исследовании в 18 недель определено снижение показателя активности протромбина до 170,2%, в связи с чем надропарин кальция отменен. При контрольном исследовании активности протромбина в сроке беременности 28 недель определено его повышение до 210,7%, назначены профилактические дозы надропарина кальция, которые пациентка получала до родов. Течение настоящей беременности без гестационных и перинатальных осложнений. В сроке беременности 38,5 недель спонтанные роды через естественные родовые пути. Родилась девочка, вес 3300 с оценкой по шкале Апгар 8 баллов. В послеродовом периоде проводилась тромбопрофилактика ВТЭО надропарином кальция в течении 6 недель.
2. Пациентка Г.Т.А., 36 лет. Наблюдалась у гематолога в Алтайском филиале ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии». Настоящая беременность третья, наблюдение совместно акушером и гематологом. В анамнезе медицинский аборт в сроке 6 недель, преждевременные роды в сроке 34 недели абдоминальным путем по поводу преэклампсии тяжелой степени плодом мужского пола, весом 2340 грамм. При планировании настоящей беременности обследована в объеме, регламентированном приказом 572-Н, включая генетическое тестирование на носительство генетеческих форм тромбофилий и исследование показателей системы гемостаза. Определено носительство мутации F2G20210A с активностью протромбина 284,9%. С целью профилактики акушерских осложнений назначен надропарин кальция в профилактических дозах с фертильного цикла, терапия продолжена при наступлении беременности. В сроке гестации 18 недель показатель активности протромбина составил 162%, в связи с чем пациентке рекомендована отмена надропарина кальция. При динамическом наблюдении за показателем активности протромбина в сроке 28 недель, последний определен как 164%. Повторного назначения надропарина кальция не было. В сроке беременности 39,2 недели пациентка родоразрешена абдоминальным путем в плановом порядке. Родился мальчик, вес 3470 с оценкой по шкале Апгар 7 баллов. В послеродовом периоде проводилась тромбопрофилактика ВТЭО надропарином кальция в течении 6 недель.
3. Пациентка Б.О.Л., 34 года. Наблюдалась у гематолога в Алтайском филиале ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии». Беременность четвертая, наблюдение совместно акушером и гематологом. В анамнезе в возрасте 20 лет преждевременные роды в сроке 27,2 недель абдоминальным путем в связи с развитием тяжелой преэклампсии. Родился мальчик 890 грамм, который умер на 4 сутки вследствие развития синдрома дыхательных расстройств на фоне глубокой недоношенности. Вторая беременность в возрасте 23 лет, с 29 недель беременности зафиксировано повышение цифр артериального давления до 150/100, в анализе мочи умеренная протеинурия (до 3 граммов в сутки). В связи с установленным диагнозом: Умеренная преэклампсия пациенка получала лечение в условиях стационара: магнезиальная терапия, гепаринопрофилактика низкомолекулярными гепаринами в повышенных профилактических дозах. Учитывая неэффективность проводимой терапии, нарастающие показатели протеинурии (более 3 граммов в сутки), нестабильную гемодинамику (АД до 160/110), нарушение плодово-плацентарного кровообращения 1Б типа по данным допплерометрии, в сроке 30 недель проведено родоразрешение путем кесарева сечения. Родилась девочка, вес 980 грамм, с оценкой по Апгар 5 баллов. После родов прошла обследование у гематолога, выявлено носительством мутации гена F2G20210A. Третья беременность наступила в возрасте 30 лет, протекала с клиникой угрозы прерывания. На протяжении беременности проводилось три курса низкомолекулярных гепаринов в профилактической дозе по 10-14 дней в «критичные сроки» беременности - 7-8 недель, 12-13 недель, 22-23 недель, совпадавшие с госпитализацией в отделение патологии беременных Алтайской краевой клинической больницы. Также пациентка получала профилактические дозы ацетилсалициловой кислоты (75 мг в сутки) согласно положениям клинического протокола (Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол лечения) письмо Министерства здравоохранения Российской федерации от 07 июня 2016 г. N 15-4/10/2-3483). В сроке 33-34 беременность закончилась абдоминальным родоразрешением по поводу антенатальной гибели плода мужского пола, весом 2190 грамм. Согласно результатам патологоанатомического исследования антенатальная гибель плода наступила вследствие тромбоза сосудов пуповины. При планировании настоящей беременности, определен показатель активности протромбина, который составил 201,0%. С предгравидарного периода пациентка получала профилактические дозы надропарина кальция весь антенатальный период и 6 недель послеродового периода. С 12 недель и до родов пациентка получала ацетилсалициловую кислоту в дозе 75 мг в сутки. Показатель уровня активности протромбина, определенный в сроке беременности 18 и 28 недель, составил соответственно 189,0% и 194,0%. В сроке беременности 38,5 пациентка родоразрешена путем планового кесарева сечения. Родился мальчик, вес 3400 с оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов.
Таким образом, заявляемый способ профилактики преэклампсии у беременных с мутацией F2G20210A при сверхпороговом повышении активности протромбина, путем инициации профилактики надропарином кальция в профилактических дозах с предгравидарного периода высокоэффективен, прост в применении и позволяет снизить частоту ПЭ на 46,7%: с 56,7% до 10,0%: RR: 0,1765; 95CI: 0,0725-0,4291; р=0,0001 и улучшить исходы беременности.