Механизмы фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств и фитопрепаратов: взгляд клинического фармаколога

11111

БИОМЕДИЦИНА • № 1 2005, с. 25-34

Механизмы фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств и фитопрепаратов: взгляд клинического фармаколога

Д.А. Сычёв, Е.В. Ших, В.М. Булаев, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес, С.В. Колхир

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, Москва Институт клинической фармакологии ФГУ НЦЭСМП, Москва

В настоящее время все чаще наряду с лекарственными средствами пациентами применяются различного рода фитопрепараты. Накопилось большое количество данных о возможности фармакокинетического взаимодействия между ЛС (лекарственными средствами) и фитопрепаратами. Наибольшее клиническое значение имеет способность компонентов, входящих в состав фитопрепаратов, индуцировать или ингибировать изоферменты цитохрома Р-450 и (или) гликопротеин-Р. При этом фитопрепараты способны как снизить эффективность совместно применяемых с ними ЛС, так и спровоцировать возникновение нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Для того чтобы избежать подобных ситуаций, необходимо повысить уровень информированности врачей и пациентов о возможных взаимодействиях ЛС и фитопрепаратов, а также наладить систему экспертизы фитопрепаратов «прицельно» на предмет их взаимодействия с ЛС.

Ключевые слова: фармакокинетическое взаимодействие, фитопрепарат, изоферменты цитохрома Р-450, гликопротеин-Р

На сегодняшний день фитопрепараты* применяют около 14% населения США [25]. Так, только в США в 1997 году рынок фитопрепаратов составил 5 млрд. долларов [13].

Фитопрепараты чаще всего применяются врачами у детей [34], пожилых людей [13], а также у беременных и лактирующих женщин [28]. При этом наиболее частыми показаниями для назначения фитопрепаратов являются тревожность, депрессия, деменция, болевой синдром, мигрень, доброкачественная гиперплазия простаты [22]. И хотя имеются данные о фармакологических эффектах многих фитопрепаратов, пока проведено небольшое число рандомизированных контролируемых исследований, подтверждающих их эффективность при данных заболеваниях [22].

Однако не всегда фитопрепараты назначаются лечащим врачом, часто больной

* Под фитопрепаратами будем подразумевать препараты или биологически активные добавки к пище, содержащие растительное сырье.

начинает применять их самостоятельно [3]. По данным разных авторов, от 20 до 30% больных, длительно получающих те или иные ЛС, дополнительно принимают различные фитопрепараты [25], и только 2025% из них сообщают об этом своему лечащему врачу [27]. Скорее всего, пациенты либо бояться неодобрения со стороны врача факта приема фитопрепарата, либо вообще не считают важным подобное информирование. Однако большинство пациентов не подозревают о возможности взаимодействия между ЛС и фитопрепаратами, а лечащие врачи его просто недооценивают. С одной стороны, это можно объяснить недостатком информации о клинически значимых взаимодействиях ЛС и фитопрепаратов, а с другой — неверным представлением пациентов и даже врачей (!) о том, что «природное» происхождение компонентов фитопрепаратов автоматически означает их абсолютную безопасность как в отношении развития нежелательных реакций, так и в плане взаимодействия с другими ЛС. На самом деле взаимодействия

ЛС с фитопрепаратами могут приводить к клинически значимым изменениям фармакологического ответа — снижению эффективности и (или) безопасности фармакотерапии. Так, по некоторым данным, НЛР при совместном применении ЛС и фитопрепаратов встречаются в 16% случаев [14]. Наиболее часто в состав фитопрепаратов входят [24]:

гинко билоба (ginco biloba), зверобой продырявленный (hypericum perforatum), женьшень (panax spp), чеснок (allium sativum), эхинацея (echinacea spp), serenoa palmetto, кава-кава (piper methysticum). Взаимодействие между ЛС и фитопрепаратами активно изучается. Имеется ряд сообщений о клинически значимых взаимодействиях подобного рода, а также клинические исследования, посвященные изучению влиянию фитопрепаратов на фармакокинетику и фармакодинамику различных ЛС. В настоящее время наиболее изученным является фармакокинетическое взаимодействие между ЛС и фитопрепаратами. Как известно, результатом фармакокинетического взаимодействия является изменение концентрации ЛС в плазме крови. Следует отметить, что механизмы фармакокинетического взаимодействия ЛС и фитопрепаратов аналогичны механизмам межлекарственного взаимодействия и могут происходить при всасывании, распределении, метаболизме (биотрансформации) и выведении. При этом различные компоненты, содержащиеся в фитопрепаратах, могут влиять на ферменты биотрансформации (изоферменты цитохрома Р-450) и транспортеры ЛС (гликопротеин-Р и др.), выступая в роли их индукторов (повышают активность) или ингибиторов (снижают активность) [2].

Поэтому для предупреждения развития НЛР и предотвращения снижения эффективности ЛС, которые могут явиться след-

26

ствием подобных взаимодействий, врач должен учитывать эту информацию при проведении фармакотерапии и активным образом интересоваться у больного о применении препаратов и БАД, содержащих лекарственные растения [2].

Влияние фитопрепаратов на активность изоферментов цитохрома Р-450

Изоферменты цитохрома Р-450 катализируют реакции I фазы биотрансформации (окисление). Наибольшую роль в биотран-софрмации ЛС играют изоферменты CYP3A4 (блокаторы медленных кальциевых каналов, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, циклоспорин, оральные контрацептивы, глюкокортикостероиды), CYP2D6 (бета-адреноблокаторы, антипсихотические Л С, антидепрессанты), CYP2C9 (непрямые антикоагулянты, НПВС, антагонисты ангиотензиновых рецепторов), CYP2C19 (блокаторы протонового насоса, противосудорожные ЛС), CYP2E1 (парацетамол) [1].

Как указывалось выше, компоненты, входящие в состав фитопрепаратов, могут быть как индукторами, так и ингибиторами изоферментов цитохрома Р-450. Как известно, индукторы изоферментов цитохрома Р-450 ускоряют биотрансформацию ЛС, что приводит к снижению их концентрации и ослаблению фармакологических эффектов [1]. Ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450, наоборот, замедляют биотрансформацию ЛС, что приводит к повышению их концентрации и повышению риска развития НЛР [1].

Среди фитопрепаратов, индуцирующих изоферменты цитохрома Р-450, наиболее хорошо изучены фитопрепараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного. В исследовании Wang и др. [42] продемонстрировано, что экстракт зверобоя является сильным индуктором CYP3A4 и CYP1A2 (только у женщин), при этом он не оказывал влияние на активность CYP2C9 и CYP2D6. Кроме того, авторами

было выявлено, что экстракт зверобоя в большей степени снижает концентрацию мидазолама («маркерный» субстрат CYP3A4) при его пероральном введении, чем при внутривенном. Этот феномен, скорее всего, связан с тем, что экстракт зверобоя индуцирует не только печеночный CYP3A4, но и CYP3A4 стенки кишечника. Gurley и др. [13] сравнили влияние экстрактов зверобоя, чеснока, гинко би-лобы и женьшеня на активность различных изоферментов цитохрома Р-450. Так, было показано, что зверобой индуцирует не только CYP3A4, но и CYP2E1 [19]. Raucy и др. [36] высказывают предположение, что способность зверобоя индуцировать CYP2E1 — изофермент, участвующий в биоактивации канцерогенов, — может способствовать повышению риска

злокачественных заболеваний у лиц, длительно принимающих зверобой и одновременно контактирующих с проканцерогенами (нитрозамины и др.).

По некоторым данным, индуцирующая способность экстракта зверобоя по отношению к CYP3A4 сопоставима с «универсальным» индуктором микросомального окисления рифампицином [16]. Следует отметить, что экстракт зверобоя более интенсивно индуцирует CYP3A4 у женщин, чем у мужчин [15]. Это объясняется хорошо известным фактом — более интенсивной экспрессией гена CYP3A4 у женщин. Так, Gorski и др. [15] показали значимое снижение концентрации и эффективности оральных контрацептивов (субстраты CYP3A4) на фоне приема экстракта зверобоя.

Таблица 1

Растения, входящие в состав фитопрепаратов, компоненты которых являются индукторами изоферментов цитохрома Р-450

Растения Индуцируемые изоферменты цитохрома Р-450 Источник

Зверобой продырявленный Hypericum perforatum (гиперфорин) CYP3A4, CYP2E1, CYP1A2 (у женщин) Wang Z. и др. (2001) [42]

Эхинацея пурпурная Echinacea purpurea CYP3A4 (в печени) Gorski С. и др. (2004) [16]

Зеленый чай Camellia sinensis CYP3A4 (в печени) Nishikawa M. и др. (2004) [11]

Пуерерия лопастая Pueraria lobata (пурерарин) CYP1A1, CYP1A2 Guerra M.C. и др. (2000) [31]

Розмарин лекарственный Rosmarinus officinalis CYP1A1, CYP1A2, CYP2B1, CYP2B2, CYP2E1, CYP3A4

Чистец Stachytarpheta cayennensis (бета-микрен) CYP2B1, CYP2B6

Хмель обыкновенный Humylus lupus (бета-микрен) CYP2B1, CYP2B6 Yoon Y и др. (2001) [44]

Цимбопогон лимонный (лимонное сорго) Cymbopogon citratus (бета-микрен) CYP2B1, CYP2B6

Лавр благородный Laur nobilis (бета-микрен) CYP2B1, CYP2B6

Sugimoto и соавт. [40] показали, что на фоне двухнедельного приема экстракта зверобоя концентрация симвастатина значительно понижается. Этот эффект также, по-видимому, связан с индукцией CYP3A4 под действием экстракта зверобоя. Концентрация правастатина при этом не изменялась, так как этот препарат не является субстратом CYP3A4 [40].

В работе Ruschitzka и др. [37] продемонстрировано, что на фоне применения экстракта зверобоя концентрация циклоспорина снижается более чем на 50%, что сопровождается повышением риска возникновения реакции отторжения трансплантата у больных после пересадки почки.

Интерес представляет работа Ви^еіп и др. [8], в которой авторы показали, что экстракт зверобоя не повышает концентрацию карбамазепина

у больных эпилепсией, длительно принимающих это ЛС. Авторы объясняют это тем, что карбамазепин сам является индуктором CYP3A4, поэтому экстракт зверобоя и не может вызвать индукцию уже индурированной системы.

Предполагают, что способность экстракта зверобоя индуцировать CУP3A4 связана с содержащимися в нем гиперфори-ном, и в меньшей степени с адгиперфо-рином [29]. Эти соединения являются лигандами внутриклеточного прегнан-Х-ре-цептора, при этом образовавшийся комплекс проникает в ядро клетки и, влияя на регуляторную область гена СУР3А4, стимулирует экспрессию гена этого изофермента [30].

Компоненты, входящие в состав фитопрепаратов, могут также ингибировать изоферменты цитохрома Р-450 (табл. 2).

Таблица 2

Растения и фрукты, входящие в состав фитопрепаратов, компоненты которых являются ингибиторами изоферментов цитохрома Р-450

Растения Ингибируемые изоферменты Источник

цитохрома Р-450

Фрукты

Грейпфрут (сок и плоды) Citrus paradisi (6, 7-дигидроксибергамоттин) CYP3A4 (в кишечнике) Lown K.S. и др. (1997) [29]

Лайм (сок и плоды) Citrus aurantifolia (бергамоттин) CYP3A4 (в кишечнике) Bailey D.B. и др. (2003) [15]

Помелла (плоды) Citrus grandis CYP3A4 (в кишечнике) Egashira K. и др. (2003) [12]

Апельсин (кожура) Citrus aurantium CYP3A4 Guo L.Q. и др. (2001) [18]

Растения

Расторопша пятнистая Silybum marianum (силибин) CYP2C9, CYP3A4 Sridar С. и др. (2004) [39]

Эхинацея пурпурная Echinacea purpurea CYP1A2, CYP3A4 (в кишечнике) Gorski С. и др. (2004) [16]

Зеленый чай Camellia sinensis CYP3A4 (в кишечнике) Nishikawa M. и др. (2004) [13]

Чеснок Allium savitum (аллицин) CYP2E1 Yang C.S. и др. (2001) [43]

28

Окончание табл. 2

Растения Ингибируемые изоферменты цитохрома Р-450 Источник

Растения

Пуерерия лопастая Pueraria lobata (пурерарин) CYP2B1, CYP2E1, CYP3A4 Guerra M.C. и др. (2000) [17]

Лимонник Schisandra fruit (гомисин С) CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 Iwata H. и др. (2004) [23]

Дудник даурский Angelica dahurica CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 Yoon Y и др. (2001) [44]

Больдо Peumus boldus CYP1A2, CYP3A4

Элеутерококк колючий Eleutherococcus senicosus CYP3A4 Smith M. и др. 2001 [38]

Кошачий коготь Uncaria tomentosa CYP3A4

Ромашка аптечная Matricaria chamomilla CYP3A4

Бузина черная Sambucus canadensis CYP3A4 Budzinski J. и др. (2000) [7]

Желтокорень канадский Hydrastis canadensis CYP3A4, CYP2D6

Солодка голая Glycyrrhiza glabra CYP3A4

Черемуха поздняя Prunus serotina CYP3A4

Нотоптеригамус надрезанный Notopterygium incisum CYP3A4

Дудник китайский Angelica sinensis CYP3A4 Guo L.Q. и др. (2001) [18]

Сапожниковия растопырчатая Saposhnikovia divaricata CYP3A4

Экстракт чеснока, за счет диаллилсуль-фида, является ингибитором CYP2E1 и снижает его активность более чем на 30% [43]. Клиническое значение этого феномена требует уточнения. Gorski и др. [16] продемонстрировали способность экстракта эхинацеи пурпурной ингибировать CYP1A2 и CYP2C9 в печени, CYP3A4 кишечника, при этом экстракт эхинацеи оказался индуктором CYP3A4 печени. Авторы делают вывод о том, что эти свойства экстракта эхинацеи могут иметь клиническое значения при ее совместном применении с ЛС-субстратами данных

изоферментов (теофиллином, фенитои-ном, циклоспорином).

Экстракт сока грейпфрута входит в состав ряда фитопрепаратов. Широко известна способность сока грейпфрута ингибировать CYP3A4. Продемонстрировано, что совместное применение сока грейпфрута с ЛС-субстратами CYP3A4 увеличивает их биодоступность [29], что сопровождается увеличением риска НЛР (табл. 3). Так, сок грейпфрута увеличивает биодоступность нифедипина, мидазолама, триа-залама, цизаприда, циклоспорина более чем на 50% [29]. Доказано, что сок грейп-

фрута в большей степени ингибирует активность CYP3A4 в стенке кишечника, чем в печени [29]. При этом ингибирование CYP3A4 сохраняется в течение 24 часов после приема 200 мл сока грейпфрута. Причем ингибирующая способность сока грейпфрута зависит от сорта, например сок белых грейфрутов является более сильным ингибитором CYP3A4 и гликопроте-ина-Р, чем красных. Предполагают, что активным компонентом сока грейпфрута, ингибирующим CYP3A4 и гликопротеин-Р, является фумарокумарины 6, 7- дигид-роксибергамотин, и, в меньшей степени, ниренгинин [22].

Экстракт красного вина также входит в состав многих фитопрепаратов. В исследованиях in vitro было показано, что ингибитором CYP3A4 является также фла-воноид красного вина ресвератрол, причем его ингибирующая активность сопоставима с макролидами (эритромицином и тролеандомицином) [9]. Однако авторам не удалось найти связь между содержанием ресвератрола в красном вине и его ингибирующей активностью по отношению к CYP3A4. Это скорее всего связано с тем, что и другие флаваноиды красного вина ингибируют CYP3A4. [9]. Так, Piver и др. [35] показали, что еще один флавоноид красного вина — епселон-винеферин (димер ресвератрола) — является более сильным ингибитором CYP3A4, кроме того он ингибирует CYP1A1, CYP1B1, CYP2B6.

Способность флавоноидов красного вина ингибировать изоферменты цитохрома Р-450 может иметь клиническое значение при его взаимодействии с ЛС. В настоящее время имеется небольшое количество клинических исследований в которых изучалось влияние красного вина на фармакокинетику ЛС. Так, у здоровых добровольцев красное вино (Cabernet Sauvignon 1999; Ernest & Julio Gallo, Modesto, Calif.) достоверно удлиняет время наступления максимальной концентрации фелодипина (субстрат CYP3A4) и его метаболита дигидрофелодипина [5].

В другом исследовании на фоне приема красного вина имелась тенденция к повышению максимальной концентрации цизаприда (субстрат CYP3A4) в плазме крови, кроме того, достоверно удлинялось время ее наступления [32]. Следует отметить, что изменение фармакокинетики ЛС под влиянием красного вина не приводило к изменению фармакодинамики, что скорее всего связано с тем, что эти исследования проводились при однократном, а не курсовом применении ЛС. Однако в работе Tsunoda и др. [41] показано, что красное вино (Blackstone Merlot, 1996; Blackstone Winery, Graton, Calif.), напротив, снижает биодоступность и максимальную концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Можно предположить, что противоречивые результаты упомянутых исследова-

Таблица 3

Нежелательные реакции, возникающие при совместном применении лекарственных средств и сока грейпфрута [4]

Лекарственные средства Нежелательные реакции

Гиполипидемические ЛС: ловастатин, Разрушение поперечно-полосатой

симвастатин, аторвастатин мускулатуры

Антигипертензивные ЛС: фелодипин, никардипин, нифедипин, нисодипин, нитрендипин Гипотония, тахикардия

Гипогликемические ЛС: репаглинид Гипогликемия

ЛС для лечения эректильной дисфункции: силденафил, тадалафил, варденафил Гипотония

30

ний связаны с различным содержанием флавоноидов, обладающих ингибирующим действием.

Влияние фитопрепаратов на активность гликопротеина-Р

Гликопротеин-Р представляет собой АТФ-зависимый белок переносчик, локализованный на апикальной мембране клеток слизистой кишечника (энтероцитах), ге-патоцитов, эпителиоцитов почечных канальцев. Субстратами гликопротеина-Р являются сердечные гликозиды, блокато-ры медленных кальциевых каналов, мак-ролиды, фторхинолоны, ингибиторы ВИЧ-протеиназы, статины, многие противоопухолевые средства. В кишечнике гликопротеин-Р препятствует всасыванию ЛС, а в почках и в печени, способствует активной секреции соответственно в мочу и в желчь [1].

Индукторы гликопротеина-Р способствуют угнетению всасывания ЛС и ускорению их выведения, приводя к снижению их концентрации и ослаблению фармакологических эффектов. Напротив, ингибиторы гликопротеина-Р повышают всасывание ЛС и угнетают их выведение, что приводит к повышению их концентрации и повышению риска развития НЛР [1].

Имеются данные о том, что экстракт зверобоя является также индуктором гли-копротеина-Р [11]. Совместное применение препаратов зверобоя с ЛС-субстрата-ми гликопротеина-Р приводит к снижению концентрации последних в плазме крови, что чревато снижением эффективности фармакотерапии [10, 11]. Так, показано, что согласно описанному механизму экстракт зверобоя снижает концентрацию ингибиторов ВИЧ-протеиназ индинавира и саквинавира [33], а следовательно и эффективность этих ЛС у больных ВИЧ-инфекцией.

Dresser и др. (2003) изучили фармакокинетику дигоксина у больных, одновременно принимающих экстракт зверобоя.

Оказалось, что экстракт зверобоя почти в два раза снижал концентрацию дигоксина [10]. На основании экспериментальных работ высказывается предположение, что из всех компонентов экстракта зверобоя ответственным за индукцию гликопроте-ина-Р является также гиперфорин [42].

В исследовании in vitro показано, что экстракт клевера лугового (Trifolium pra-tense) также способен индуцировать гли-копротеин-Р, предположительно за счет биоханина А [45]. Следствием этого является повышение всасывания и угнетение выведения дигоксина и винбластина под действием экстракта клевера лугового [46].

Заключение

Поток данных о неблагоприятных взаимодействиях ЛС с фитопрепаратами неуклонно растёт. Эта проблема ставит вопрос: каким образом можно обеспечить высокую эффективность совместного применения ЛС и фитопрепаратов?

На наш взгляд, этот вопрос должен решаться комплексно. С одной стороны, необходимо повысить уровень информированности врачей и пациентов о неблагоприятных взаимодействиях ЛС с фитопрепаратами, а с другой — наладить систему экспертизы фитопрепаратов «прицельно» на предмет их взаимодействия с ЛС. Очевидно, что для проведения подобной экспертизы необходимо проводить исследования по изучению влияния фитопрепаратов и их компонентов на активность изоферментов цитохрома Р-450 и гликоп-ротеина-Р.

Данные, полученные в подобных исследованиях, должны найти свое отражение в инструкциях по применению фитопрепаратов. Так, Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами (США) в своей директиве, выпущенной в феврале 2000 года, указывает на то, что «не рекомендуется совместное применение экстракта зверобоя с оральными контрацеп-

I I I I I I I 4 n

Ш

тивами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами ВИЧ-протеиназы» [20].

Литература

1. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М., Реафарм. 2004.

2. Кукес В.Г., Ших Е.В., Сычев Д.А., Булаев В.М., Раменская Г.В. О взаимодействии биологически активных добавок, содержащих лекарственные растения, с лечебными средствами. Вопросы питания, 2003, 72 (№ 5), 39-43.

3. Пилат Т.П., Иванов А.А. Биологически активные добавки к пище (теория, производство, применение). М. 2002.

4. Bailey D.G., Dresser G.K. Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs. Am J Cardiovasc Drugs. 2004; 4(5): 281-97.

5. Bailey D., Dresser G., Bend J. et al. Berga-mottin, lime juice, and red wine as inhibitors of cytochrome P450 3A4 activity: Comparison with grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther. 2003; 73: 23-27.

6. Barone G.W., Gurley B.J., Ketel B.L, Abul-Ezz S.R. Herbal dietary supplements: a source for drug interactions in transplant recipients. Transplantation. 2001; 71: 239-41.

7. Budzinski J., Foster B., Vandenhoek S. An in vitro evaluation of human cytochrome P450 3A4 inhibition by selected commercial herbal extracts and tinctures. Phytomedicine. 2000; 7(4): 273-82.

8. Burstein A. et al. Lack of effect of St John’s wort on carbamazepine pharmacokinetics in healthy volunteers. Clinical pharmacology and therapeuticus. 2000; v. 68; No. 6.

9. Chan W.K., Delucchi A.B. Resveratrol, a red wine constituent, is a mechanism-based inactivator of cytochrome P450 3A4. Life Sci.

2000, Nov 10; 67(25): 3103-12.

10. Dresser K. et al. Coordinate induction of both cytochrome P4503A and MDR1 by St John’s wort in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: 32-43.

11. Durr D., Stieger B., Kullak-Ublick G.A., et al. St John’s wort induces intestinal P-glycoprotein/ MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 598-604.

32

12. Egashira K., Fukuda E., Onga T., Yogi Y., Matsuya F., Koyabu N., Ohtani H., Sawada Y. Pomelo-induced increase in the blood level of tacrolimus in a renal transplant patient. Transplantation. 2003, Apr 15; 75(7): 1057.

13. FosterD., Phillips R., HamelM., EisenbergD.M. Alternative medicine use in older Americans. J Am Geriatr Soc, 2000; 48: 1560-1565.

14. Fugh-Berman A., Ernst E. Herb-drug interactions: review and assessment of report reliability. Br J Clin Pharmacol, 2001; 52: 587595.

15. Gorski J.C., Hamman M.A., WangZ., Vasavada N., Huang S., Hall S.D. The effect of St John’s wort on the efficacy of oral contraception. Clin Pharmacol Ther, 2002; 71: P25.

16. Gorski C, HuangH.M., Pinto A. et al. The effect of echinacea (Echinacea purpurea root) on cytochrome P450 activity in vivo. Clin Pharmacol Ther, 2004; 75: 36-48.

17. Guerra M.C., Speroni E., Broccoli M., et al. Comparison between Chinese medical herb Pueraria lobata crude extract and its main iso-flavone puerarin antioxidant properties and effects on rat liver CYP-catalysed drug metabolism. Life Sci., 2000 Nov 3; 67(24): 29973006.

18. Guo L.Q., Taniguchi M., Chen Q.Y., Baba K, Yamazoe Y. Inhibitory potential of herbal medicines on human cytochrome P450-mediated oxidation: properties of umbelliferous or citrus crude drugs and their relative prescriptions. Jpn J Pharmacol. 2001, Apr; 85(4): 399-408.

19. Gurley J. et al. Cytochrome P450 phenotypic ratios for predicting herb-drug interactions in humans. Clin Pharmacol Ther, 2002; v. 72; No. 3.

20. Henney J. Risk of drug Interactions with St John’s wort. Journal of the American Medical Association, 2000; v. 283; 13.

21. Hensrud D.D., Engle D.D., Scheitel S.M. Underreporting the use of dietary supplements and nonprescription medications among patients undergoing a periodic health examination. Mayo Clin Proc, 1999; 74: 443-7.

22. Huang S.M., Hall S., Watkins P. et al. Drug interactions with herbal products and grapefruit juice: A conference report. Clin Pharmacol Ther, 2004; v. 75; No1: 2-14.

23. Iwata H., Tezuka Y., Kadota S., Hiratsuka A.,

Watabe T. Identification and characterization of potent CYP3A4 inhibitors in Schisandra fruit extract. DMD 32: 2004, 1351-1358.

24. Izzo A.A., Ernst E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: a systematic review. Drugs, 2001; 61: 2163-75.

25. Kaufman D.W., Kelly J.P., Rosenberg L., Anderson T.E., Mitchell A.A. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States. JAMA 2002; 287: 337-44.

26. Kessler R.C., Davis R.B., Foster D.F. et al. Long-term trends in the use of complementary and alternative medical therapies in the United States. Ann Intern Med, 2001; 135: 262-268.

27. Klepser T.B., Doucette W.R., Horton M.R., et al. Assessment of patient’s perceptions and beliefs regarding herbal therapies. Pharmacotherapy, 2000; 20: 83-7.

28. Kristoffersen S.S., Atkin P.A., Shenfield G.M. Uptake of alternative medicine. Lancet, 1996; 347: 972.

29. Lown K.S., Bailey D.G., Fontana R.J., Janardan

S.K., Adair C.H., Fortlage L.A., Brown M.B., Guo W., Watkins P.B. Grapefruit juice increases felodipine oral availability in humans by decreasing intestinal CYP3A protein expression. J. Clin. Invest. 1997, 99: 2545-2553.

30. Moore L.B., Goodwin B., Jones S.A., Wisely G.B., Serabjit-Singh C.J., Willson T.M., et al. St John’s wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X-receptor. Proc Natl Acad Sci USA, 2000; 97: 7500-2.

31. Nishikawa M., Ariyoshi N., Kotani A. et al. Effects of continous ingestion of green tea or grape seed extracts on the pharmacokinetics of midasolam. Drug Metab Pharmacokin, 2004; 19 (4): 280-289.

32. Offman E.M., Freeman D.J., Dresser G.K., et al. Red wine-cisapride interaction: comparison with grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther.

2001, Jul; 70(1): 17-23.

33. Piscitelli S.C., Burstein A.H., Chaitt D., Alfaro R.M., Falloon J. Indinavir concentrations and St John’s wort. Lancet, 2000; 355: 547-8.

34. Pitetti R., Singh S., Hornyak D., Garcia S.E., Herr S. Complementary and alternative medicine use in children. Pediatr Emerg Care, 2001; 17: 165-169.

35. Piver B., Berthou F., Dreano Y., Lucas D. Dif-

ferential inhibition of human cytochrome P450 enzymes by epsilon-viniferin, the dimer of resveratrol: comparison with resveratrol and polyphenols from alcoholized beverages. Life Sci. 2003, Jul 18; 73(9): 1199-213.

36. Raucy J.L. Risk assessment: toxicity from chemical exposure resulting from enhanced expression of CYP2E1. Toxicology, 1995; 105: 217-23.

37. Ruschitzka F., Meier P.J., Turina M., Luscher T.T., Noll G. Acute heart transplant rejection due to Saint John’s wort. Lancet, 2000; 355: 548-9.

38. Smith M., Lin K., Zheng Y, et al. An open trial of nifedipine-herb interactions: nifedipine with St. John’s wort, ginseng or ginkgo biloba. 2001 Annual Meeting of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics. Orlando, Florida, USA. March 6-10, 2001. Clin Pharmacol Ther. 2001 Feb; 69(2): Abstract PIII-89.

39. Sridar C., Goosen T., Kent U., Williams J., Hollen-berg P. Silybin inactivates cyrochromes P450 3A4 and 2C9 and inhibits major hepatic glucoronosyl-transferases. DMD, 2004, 32: 587-594.

40. Sugimoto K., Ohmori M., Tsuruoka S., Nishiki K., Kawaguchi A. et al. Different effects of St John’s wort on the pharmacokinetics of simvastatin and pravastatin. Clin Pharmacol Ther, 2001; 70: 518-24.

41. Tsunoda S., Harris R., Christians U. et al. Red wine decreases cyclosporine bioavailability. Clin Pharmacol Ther, 2001; 70: 462-7.

42. WangZ., Gorski J.C., Hamman M.A., Huang S., Lesko L.J., Hall S.D. The effects of St John’s wort (Hypericum perforatum) on human cytochrome P450 activity. Clin Pharmacol Ther, 2001; 70: 317-26.

43. Yang C.S., Chhabra S.K., Hong J., Smith T.J. Mechanisms of inhibition of chemical toxicity and carcinogenesis by diallyl sulfide (DAS) and related compounds from garlic. J Nutr, 2001; 131: 1041S-1045S.

44. Yoon Y.R., Kim M.J., Shin M.S., et al. Screening of in vitro inhibitory effects of 15 herbal medicines on CYP3A4-catalyzed midazolam hydroxylation. 2001 Annual Meeting of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics. Orlando, Florida, USA. March 6-10, 2001. Clin Pharmacol Ther. 2001, Feb; 69(2): Abstract PIII-97.

45. Zhang S., Morris M.E. Effects of the flavonoids biochanin A, morin, phloretin, and silymarin on P-glycoprotein-mediated transport. J Pharmacol Exp Ther. 2003, Mar; 304(3): 1258-67.

46. Zhang S., Morris M.E. Effect of the flavonoids biochanin A and silymarin on the P-glycoprotein-mediated transport of digoxin and vinblastine in human intestinal Caco-2 cells. Pharm Res. 2003, Aug; 20(8): 1184-91.

PHARMACOKINETICS OF DRUGS INTERACTION WITH HERBAL PRODUCTS

D.A. Sychev, E.V. Schich, V.M. Bulaev, G.V. Ramenskaya, V.G. Kukes, S.V. Kolhir

Institute of Clinical Pharmacology NC ESMP, Moscow

Now, in increasing frequency, the patients apply various sorts of biological active additives (BAA) containing plants alongside with drugs. Much evidence on influence of these plants on activity of isoenzymes of cytochroms P-450 has been collected. This phenomenon can be of clinical significance when drugs and BAA are jointly applied. Inhibiting isoenzymes of cytochroms P-450, the plants can raise concentration of drugs in plasma and so increase risk of adverse side effects. The inhibitors of isoenzymes of cytochroms P-450 are grapefruit juice, Silybum marianum, Allium savitum, Schisandra fruit etc. To the contrary, some plants can reduce concentration of drugs in plasma by inducing isoenzymes of cytochroms P-450, thus they can reduce the drug efficiency. The inductors of isoenzymes of cytochroms P-450 are Hypericum perforatum, Rosmarinus officinalis etc. There are plants such as Echinacea purpurea, Camellia sinensis or Pueraria lobata that have both inductor and inhibitor properties. It is necessary to continue studying the influence of other plants on activity of isoenzymes of cytochroms P-450. The data obtained in similar investigations shall be included in BAA application instructions to increase efficiency and safety of BAA and drugs joint therapy.

Key words: pharmacokinetical interaction, herbal products, isoenzymes of cytochrom P-450, glicoprotein-P.