НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛЗАМЕЩЕННЫХ ОЛЕФИНОВЫХ АМИНОВ

1. Способ получения арилзамещенных олефиновых аминов, например, (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина, включающий:
а1) смешивание (2S)-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-4-пентен-2-амина (1 моль-эквивалент) и 5-бром-3-алкоксипиридина (1,1 моль-эквивалента) с источником палладия (0,01 моль-эквивалента), фосфиновым лигандом (0,24 моль-эквивалента) и основанием (1,5 моль-эквивалента) в подходящем органическом растворителе в атмосфере азота; или
а2) смешивание соли N-метил-4-пентен-2-амина и дибензоил-L-(-)-винной кислоты (1 моль-эквивалент) и 5-бром-3-алкоксипиридина (1,1 моль-эквивалента) с источником палладия (0,01 моль-эквивалента), фосфиновым лигандом (0,24 моль-эквивалента) и основанием (1,5 моль-эквивалента) в подходящем органическом растворителе в атмосфере азота;
b) добавление воды и нагревание смеси до 90°С в течение времени, составляющего от 15 до 25 часов, или до достижения достаточной степени превращения;
c) охлаждение смеси и добавление воды и кислоты, и последующее перемешивание при 0-70°С в течение времени, составляющего от 3 до 8 часов;
d) разделение органического растворителя и кислотной водной фазы и последующую промывку водной фазы органическим растворителем;
e) регулирование рН водной фазы добавлением основания, и
f) экстракцию продукта органической фазой с последующим отделением органической фазы; и необязательно
g) обработку органической фазы поглотителем металлов или древесным углем с получением (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5-алкоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина,
причем:
указанный (2S)-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-4-пентен-2-амин, применяемый на стадии а1), получают следующим образом:
h) получение 4-пентен-2-ола с помощь способа, включающего:
добавление винилмагнийхлорида к смеси хлорида меди (I) и хлорида лития и последующее добавление пропиленоксида в подходящем растворителе;
i) добавление полученного 4-пентен-2-ола к раствору 1,0 моль-эквивалента (на один моль-эквивалент пропиленоксида) п-толуолсульфонилхлорида в тетрагидрофуране,
добавление полученного раствора 4-пентен-2-ил-п-толуолсульфоната в тетрагидрофуране к 40%-ному водному метиламину,
объединение полученного раствора N-метил-4-пентен-2-амина со смесью ди-трет-бутилдикарбоната в метил-трет-бутиловом эфире, и
добавление N,N-диметилэтандиамина к реакционной смеси N-метил-4-пентен-2-амина и ди-трет-бутилдикарбоната с образованием (2S)-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-4-пентен-2-амина;
а указанную соль N-метил-4-пентен-2-амина и дибензоил-L-(-)-винной кислоты, применяемую на стадии а2), получают следующим образом:
добавление раствора (L)-(-)-бензоил-винной кислоты (0,5 моль-эквивалента на один моль-эквивалент N-метил-4-пентен-2-амина) к раствору N-метил-4-пентен-2-амина в органическом растворителе.
2. Способ по п.1, в котором 5-бром-3-алкоксипиридин, применяемый на стадии а), представляет собой 5-бром-3-изопропоксипиридин.
3. Способ по п.1 или 2, в котором количества реагентов, применяемых на стадии h), составляют 0,01 моль-эквивалента хлорида меди (I) и 0,02 моль-эквивалента хлорида лития на один моль-эквивалент пропиленоксида.
4. Способ по п.1 или 2, в котором количество винилмагнийхлорида, применяемого на стадии h), меньше или равно 1,0 моль-эквиваленту на один моль-эквивалент пропиленоксида.
5. Способ получения N-метил-5-[3-(5-алкоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина по п.1 или 2, в котором катализатор и толуол повторно используют в серии последовательных загрузок сырья, в результате чего содержащая палладий толуольная фаза остается в реакторе и находится в атмосфере азота, а цикл повторяют, добавляя N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-4-пентен-2-амин (1 моль-эквивалент) и 5-бром-3-алкоксипиридин (1,1 моль-эквивалента) и основание (1,5 моль-эквивалента) с последующим выполнением стадий с b) по е) или, необязательно, g).
6. Способ по п.1 или 2, в котором кислота, применяемая на стадии с), представляет собой соляную кислоту.
7. Способ по п.1 или 2, в котором основание, применяемое на стадии е), представляет собой амин.
8. Способ по п.1 или 2, в котором лиганд, применяемый на стадии а), представляет собой моно- или бис-фосфин.
9. Способ по п.1 или 2, в котором источник палладия, применяемый на стадии а), представляет собой комплекс Pd (II) или комплекс Pd (0).
10. Соединение, представляющее собой соль N-метил-4-пентен-2-амина и геми-дибензоил-L-(-)-винной кислоты.