Место бактериофагов в терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта

М.Л. БАБАЯН, к.м.н., Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Научно-исследовательский клинический институт педиатрии, Москва

МЕСТО БАКТЕРИОФАГОВ

В ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

В настоящее время известно, что ключевую роль в поддержании здоровья человека играет кишечная микрофлора. Микрофлору кишечника принято подразделять на следующие группы: oблиraтная флора, факультативная (условно-патогенная) флора, транзиторная флора, патогенная флора. Состояние, при котором в кишечнике доминирует количество потенциально вредных бактерий, называется дисбиозом. Практически все заболевания желудочно-кишечного тракта сопровождаются дисбиотическими нарушениями. При некоторых заболеваниях уже выявлены характерные нарушения состава микробиома, которые, в свою очередь, могут способствовать обострению и ухудшению течения основного заболевания. При попадании в организм человека патогенной микрофлоры чаще всего развивается острая кишечная инфекция (ОКИ). ОКИ являются наиболее частой причиной диарей у детей. В последние годы в условиях нарастающей антибиотикорезистентности вновь возрастает интерес к бактериофагам.

Ключевые слова:

кишечная микрофлора дисбиотические нарушения острые кишечные инфекции дети

антибиотики бактериофаги

Бактериофаги могут быть включены в комплексную терапию заболеваний желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся дисбиозом кишечника с выраженным доказанным ростом условно-патогенной микрофлоры. При ОКИ бактериофаги по мере необходимости могут применяться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с антибиотиками. Исследования, связанные с бактериофагами, продолжаются в нашей стране и возобновляются за рубежом. Возможно, в скором будущем бактериофаги займут свою стабильную нишу среди других противомикробных препаратов.

Известно, что в окружающем нас мире всюду встречаются бактерии. За длительный эволюционный период тесного существования человека и микроорганизмов сформировались симбиотические (взаимовыгодно существующие) системы, составными частями которых являются микрофлора, макроорганизм и окружающая среда. Все органы человека, сообщающиеся с внешней средой, населены микроорганизмами: кожа, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), слизистые оболочки. В норме эта ассоциация находится в состоянии экологического равновесия - эубиоза - и характеризуется единством, целостностью и способностью к саморегуляции.

В настоящее время известно, что ключевую роль в поддержании здоровья ребенка играет кишечная микрофлора. Более того, кишечную микробиоту часто относят к скрытому метаболическому «органу», который оказывает колоссальное влияние на физиологические процессы, метаболизм макроорганизма и иммунную систему. При

этом изменение состава кишечной микробиоты ребенка может наблюдаться при различной (практически любой) патологии желудочно-кишечного тракта (синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника и др.), а также при аллергических и иммунопатологических состояниях [1].

На основании многолетних исследований, проведенных в этой области, микрофлору кишечника принято подразделять на несколько групп:

облигатная флора, в которую входят микроорганизмы, постоянно населяющие кишечник;

факультативная (условно-патогенная) флора, к которой относятся бактерии, живущие в организме человека, не вызывая заболевания при нормальном состоянии иммунной системы;

транзиторная флора, представители которой не приспособлены жить в организме человека, и их выделение носит случайный характер;

патогенная флора - возбудители инфекционных заболеваний, которые в норме не присутствуют в организме человека.

В настоящее время известно, что ключевую роль в поддержании здоровья ребенка играет кишечная микрофлора. Более того, кишечную микробиоту часто относят к скрытому метаболическому «органу», который оказывает колоссальное влияние на физиологические процессы, метаболизм макроорганизма и иммунную систему

Развитие новых молекулярно-генетических технологий позволило идентифицировать многочисленные виды бактерий, не поддающиеся культивированию. Так, в 1999 г. был предложен метод секвенирования (определение нуклеотидной последовательности) генов 16S рибосомаль-ной РНК амплифицированных бактерий, полученных из фекалий или биоптатов слизистой оболочки кишечника [2].

Этот ген есть в геноме всех бактерий, но отсутствует у эукариот и вирусов и содержит видоспецифические участки, которые используют для видовой идентификации бактерий.

В настоящее время известно, что в кишечнике человека содержится более 1 000 разных видов бактерий, при этом общая численность клеток интестинальной микрофлоры составляет в среднем 1013-1015 КОЕ/г, что в 10 раз превышает количество собственных клеток организма [3].

Практически все заболевания желудочно-кишечного тракта сопровождаются дисбиотическими нарушениями, т. е. изменением обычного состава микробиома, нередко с повышенным ростом условно-патогенной микрофлоры

В 2008 г. был запущен глобальный проект «Микробиом человека» (НМР), ставивший своей целью расшифровку генома бактерий, населяющих организм человека. Термин «микробиом» был впервые внедрен в 2001 г. для обозначения коллективных геномов микробиоты. Расшифровкой генома бактерий, населяющих ЖКТ, занимается Европейский консорциум MetaHIT. Уже расшифровано около 3 млн генов, что примерно в 150 раз больше набора генов человека. Результаты проекта позволят производить дальнейшие исследования взаимосвязей этих генов, состояния здоровья человека, развития заболеваний и его фенотипа [4].

В 2011 г. из огромного количества бактерий, колонизирующих ЖКТ, было выделено три доминирующих рода микроорганизмов: Bacteroides, Ruminococcus, Prevotella. Таким образом, в настоящее время все человечество может быть разделено на три энтеротипа, которые составляют основу кишечной микрофлоры. К первому энтеротипу относятся люди с доминированием Bacteroides, второй энтеротип - с доминированием Ruminococcus, третий - Prevotella. Каждый энтеротип не только имеет свойственный ему род бактерий, но и отличается соотношением отдельных представителей данного вида микроорганизмов [5,6].

У взрослого человека состав кишечной микрофлоры уникален, что позволяет рассматривать ее как своеобразные отпечатки пальцев. При этом микрофлора здорового человека идеально адаптирована к потребностям организма, и поэтому ее состав достаточно стабилен и устойчив на протяжении всей жизни. Эта стабильность, вероятнее всего, обусловлена развитием иммунологической толерантности к контаминирующим кишечник микроорганизмам на самых ранних этапах жизни человека, т. е. с рождения [7]. Необходимо отметить, что на процесс становления микробиоты ребенка оказывают огромную роль различные факторы: это и условия родов, и родораз-решения (естественные роды или кесарево сечение), и микробиота матери, а также окружающая среда [31]. Но, несмотря на стабильность кишечной микрофлоры, в ней могут происходить некоторые изменения.

Различные заболевания приводят к тому, что микрофлора кишечника становится менее разнообразной. Когда в кишечнике доминирует количество потенциально вредных бактерий, то это приводит к дисбиозу [8]. А некоторые заболевания сопровождаются определенными изменениями микрофлоры, которые могут быть характерным признаком данного заболевания.

ЦЕЛИАКИЯ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

Примером может служить целиакия, при которой наблюдается специфическая модель кишечной микрофлоры с обилием Firmicutes (род Ruminococcus) [9]. Кроме того, характерная микробная картина выявляется при таких хронических состояниях, как, например, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Так, во многих исследованиях было показано, что кишечный микробиом людей, страдающих ВЗК, значительно отличается от здоровых людей. Дисбиоз также может увеличивать риск развития ВЗК или способствовать развитию обострения заболевания. Schwiertz et al. показали, что количество Firmicutes phylum, особенно вида FaecaLibacterium prausnitzii, снижено в кишечнике пациентов с ВЗК по сравнению с контролем. Более того, количество F. prausnitzii отрицательно коррелирует с тяжестью острого аппендицита. Интересно, что F. prausnitzii имеет противовоспалительный эффект, и его количество возрастает при употреблении пищевых волокон у взрослых. Таким образом, F. prausnitzii противодействует кишечному воспалению. В другом исследовании было показано, что использование антибиотиков у детей относительно увеличивает риск развития ВЗК. Эта связь показана больше в отношении болезни Крона, особенно если антибиотики применялись в раннем детстве. У взрослых пациентов с ВЗК было выявлено снижение Bifidobacteria и повышение Streptococci при болезни Крона и Lactobacilli - при язвенном колите. Более того, некоторые бактерии способствуют разрушению муцина при язвенном колите. Таким образом, данные исследования свидетельствуют о связи ВЗК с определенными нарушениями состава микробиома [10-13].

СИНДРОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА

Тяжесть течения синдрома раздраженного кишечника (СРК) также зависит от определенного бактериального профиля. В результате некоторых исследований было выявлено, что при СРК доминируют бактерии Firmicutes, но соотношение Firmicutes : Bacteroidetes было выше у тех пациентов с СРК, у кого было снижено количество бифидобактерий и незначительно повышено Gamma-proteobacteria. Также наблюдалась отрицательная корреляция между выраженностью симптомов СРК и такими бактериями, как Faecalibacterium и Eubacterium rectal. Положительная связь была выявлена между симптомами и количеством Gammaproteobacteria [14, 15].

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Аллергические заболевания (атопия) являются еще одним состоянием, при котором имеется характерный состав кишечной микрофлоры. Так, было показано, что у детей с атопией снижено количество бифидо- и лактобак-терий и Bacteroides, повышено количество бактерий ОоБЫСшт сШеИе по сравнению со здоровыми детьми. Более того, было отмечено, что при атопии у детей раннего возраста наблюдается снижение разнообразия микро-биома [16-18].

ДИСБИОТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ КИШЕЧНИКА

Надо отметить, что практически все заболевания желудочно-кишечного тракта сопровождаются дисбиотически-ми нарушениями, т. е. изменением обычного состава микробиома, нередко с повышенным ростом условно-патогенной микрофлоры. Как было показано выше, для некоторых заболеваний уже выявлены характерные нарушения состава микробиома, которые, в свою очередь, могут способствовать обострению и ухудшению течения заболевания. Таким образом, комплексное лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта должно включать и коррекцию дисбиотических нарушений кишечника.

ОСТРЫЕ КИШЕЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Если при дисбиотических нарушениях речь идет о нарушении равновесия между облигатной и условно-патогенной микрофлорой кишечника при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, то при попадании в организм человека патогенной микрофлоры чаще всего развивается острая кишечная инфекция (ОКИ). Надо отметить, что острые кишечные инфекции являются наиболее частой причиной диарей у детей. Они занимают второе место (после острых респираторных инфекций) среди всех инфекционных заболеваний в детском возрасте. На долю детей приходится около 60-70% всех случаев, регистрирующихся в разных возрастных группах. ОКИ - это большая группа инфекционных заболеваний человека с энтеральным механизмом заражения, вызываемых патогенными бактериями, вирусами и простейшими. Источником инфекции при ОКИ является больной человек или носитель. При этом основной механизм передачи - фекально-оральный, реализующийся пищевым, водным и контактно-бытовым путем. Надо отметить, что для вирусных кишечных инфекций наиболее характерным является холодное время года, а бактериальные чаще встречаются в летне-осенний период.

В настоящее время для проведения адекватной терапии до получения результатов лабораторных исследований рекомендуется использовать классификацию ОКИ по типу диареи, которая предусматривает их разделение на: инвазивные и водянистые (секреторные или осмотические) диареи [19].

Инвазивные диареи обычно бактериальной этиологии. Возбудителями, способными к «инвазии», являются

шигеллы, сальмонеллы, клостридии, энтероинвазивные и энтерогеморрагические эшерихии, иерсинии, кампило-бактер и др. Данные микроорганизмы размножаются не только на поверхности эпителия кишечника, но и внутри-клеточно, а в ряде случаев способны проникать в кровь с развитием бактериемии и сепсиса. Таким образом, они способствуют развитию экссудативной диареи. Тяжесть заболевания в данном случае определяется степенью воспалительного процесса в кишечнике (от катарального до язвенно-некротического).

Секреторные диареи также являются чаще всего бактериальными. Возбудителями секреторных ОКИ являются холерный вибрион, энтеротоксигенные и энтеропатоген-ные эшерихии и др. Данные микроорганизмы размножаются только на поверхности эпителия тонкого кишечника и не проникают внутрь энтероцитов («неинвазивные»). Секреторными агентами в данном случае являются бактериальные экзотоксины.

Острые кишечные инфекции являются наиболее частой причиной диарей у детей. Они занимают второе место (после острых респираторных инфекций) среди всех инфекционных заболеваний в детском возрасте. На долю детей приходится около 60-70% всех случаев, регистрирующихся в разных возрастных группах

Этиологическим фактором осмотических диарей при ОКИ чаще всего являются вирусы (рота-, норо-, астро-, адено- и др.). Проникая в желудочно-кишечный тракт, вирус приводит к развитию дисахаридазной недостаточности. В результате ферментопатии нерасщепленные углеводы не всасываются, накапливаются в просвете кишечника и препятствуют всасыванию воды из кишечника.

В большинстве случаев при первом осмотре больного невозможно установить этиологическую природу ОКИ, поэтому диагностика проводится в 2 этапа.

I этап - это предварительная диагностика ОКИ. Она основана на оценке клинико-эпидемиологических данных и позволяет предположить этиологию заболевания до получения лабораторного подтверждения диагноза.

II этап - это окончательная диагностика ОКИ, которая становится возможной после получения результатов лабораторных исследований (бактериологического, вирусологического, серологического и др.).

Исход острой диареи во многом зависит от своевременно начатой и адекватной терапии. Лечение ОКИ включает следующие направления:

диетотерапию;

регидратационную терапию;

этиотропную терапию (антибактериальная - антибиотики, бактериофаги);

вспомогательную терапию (энтеросорбция).

Диетотерапии в настоящее время не придается важное значение при лечении ОКИ. Следует отметить, что как

и грудным детям, так и детям старшего возраста следует придерживаться своего обычного рациона. Раннее возвращение к нормальному рациону способствует меньшей продолжительности болезни. Исключить можно только слишком жирную, жареную пищу и газообразующие продукты.

Согласно рекомендациям ВОЗ, регидратационная терапия является первоочередным и наиболее важным звеном лечения острой диареи у детей и взрослых. При этом с целью уменьшения частоты неблагоприятных реакций Европейское общество детских гастроэнтерологов и диетологов (ESPGAN) рекомендует избегать парентеральных инфузий во всех случаях, когда возможно проведение оральной регидратации [20-22].

За последнее десятилетие значительно сократили перечень показаний для назначения антибиотиков при лечении ОКИ у детей. Так, согласно рекомендациям ВОЗ, антибиотикотерапия при инфекционных диареях показана только при следующих нозологических формах: холере, брюшном тифе, шигеллезе и амебиазе [23]. Отечественными показаниями к назначению данной терапии у детей с острыми кишечными инфекциями являются: развитие (угроза развития) генерализованных форм (тифо-подобных, септических) заболеваний; тяжелые формы инвазивных диарей, а также среднетяжелые формы инва-зивных ОКИ у детей до 2 лет или из группы риска; появление крови в стуле как проявление геморрагического колита независимо от тяжести течения заболевания; в случаях легкого течения болезни у детей первого года, находящихся в «группе риска», а также при явлениях гемоколита [24-26].

Современные антибактериальные препараты для лечения кишечных инфекций делятся на две группы: препараты, которые после перорального приема не абсорбируются и обеспечивают антимикробный эффект только в кишечнике, не оказывая системного действия (т. н. кишечные антисептики), и антибиотики, хорошо всасывающиеся в тонкой кишке, которые оказывают системное действие. В последние годы при лечении бактериальных ОКИ в педиатрии предпочтение отдают именно кишечным антисептикам. Однако при генерализованных формах инфекции кишечные антисептики неэффективны.

Еще одной группой антимикробных препаратов являются бактериофаги. Бактериофаги - это биологические препараты антимикробного действия, которые применяются для лечения и профилактики бактериальных инфекций. В последние годы в условиях нарастающей антибиотикорезистентности вновь возрастает интерес к этой группе препаратов не только в России, но и во всем мире. Так, по инициативе компании IntraLytix Inc. (США) в 2008 г. была завершена I фаза клинических исследований препарата бактериофагов, содержащего восемь фагов, специфически лизирующих Pseudomonas aeruginosa, S. aureus и E. coli. Показана безопасность этого препарата при лечении венозных язв [27]. В августе 2009 г. корпорацией NestLe Nutrition (Швейцария) в Бангладеш были инициированы клинические исследо-

вания по изучению безопасности и эффективности применения бактериофага E. coli в терапии ОКИ у детей в возрасте от 6 до 60 мес. [28].

Извeстно, что антимикробный эффект бактериофагов обусловлен внедрением фага в бактериальную клетку с последующим его размножением и лизисом инфицированной клетки. Вышедшие во внешнюю среду в результате лизиса бактериофаги повторно инфицируют и лизируют другие бактериальные клетки, действуя до полного уничтожения патогенных бактерий в очаге воспаления [29].

Бактериофаги высокоспецифичны при лечении бактериальных инфекций, не вызывают развития резистентности микроорганизмов, ДНК бактериофага встраивается в хромосому бактерии, вследствие чего бактериальная клетка начинает продуцировать сотни бактериофагов, поражающих бактерии до их полного уничтожения. Бактериофаги в состоянии проникнуть глубоко в очаг инфекции, а за счет функции саморегуляции снижение количества пораженных ими бактерий приводит к быстрому удалению и самих бактериофагов из организма. Также необходимо отметить стимулирующее действие бактериофагов на гуморальные и клеточные звенья иммунитета [30].

Необходимо заметить, что только бактериофаги производства ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России являются лекарственными средствами. Традиционная форма выпуска бактериофагов - жидкий препарат. Кроме того, существуют таблетированные формы фагов. Бактериофаги, используемые при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, представлены в таблице.

Антимикробный эффект бактериофагов обусловлен внедрением фага в бактериальную клетку с последующим его размножением и лизисом инфицированной клетки. Вышедшие во внешнюю среду в результате лизиса бактериофаги повторно инфицируют и лизируют другие бактериальные клетки, действуя до полного уничтожения патогенных бактерий в очаге воспаления

При дисбиотических нарушениях кишечника первостепенным является лечение основного заболевания (воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника и т. д.). Однако для предотвращения ухудшения течения или обострения основного заболевания, при наличии доказанного дисбиоза кишечника, в комплексную терапию включают про- и пребио-токи, а при выраженном росте условно-патогенной микрофлоры - бактериофаги.

При ОКИ бактериофаги назначают:

в качестве монотерапии - при стертых и легких формах инвазивных ОКИ;

в сочетании с антибактериальной терапией или после антибиотикотерапии при среднетяжелых и тяжелых фор-

Таблица. Бактериофаги, используемые при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта

Наименование препарата Спектр антибактериальной активности

Бактериофаг дизентерийный поливалентный Shigella sonnae, flexneri 1, 2, 3, 4, 6 serotypes

Бактериофаг сальмонеллезный групп ABCDE Salmonella Serogroups ABCDE

Бактериофаг стафилококковый S. aureus и ряд других видов коагулазоотрицательных стафилококков

Бактериофаг протейный Proteus vulgaris, mirabilis

Бактериофаг синегнойный P. aeruginosa

Бактериофаг клебсиелл пневмонии очищенный Klebsiella pneumoniae

Бактериофаг колипротейный Энтеропатогенная E. coli, P. vulgaris, P. mirabilis

Пиобактериофаг поливалентный очищенный Staphylococcus, Streptococcus, Proteus, P. aeruginosa, K. pneumoniae, E.coli

Пиобактериофаг кишечника новорожденных и детей грудного возраста поливалентный (Секстафаг) P. aeruginosa, P. mirabilis, vulgaris, K. pneumoniae, Staphylococcus, Streptococcus, в т. ч. Enterococcus spp, энтеропатогенные E. coli

Интести-бактериофаг Shigella flexneri 1, 2, 3, 4, 6 сероваров, S. sonnei, Salmonella typhimurium, S. paratyphi A, S. paratyphi B, S. heidelberg, S. newport, S. choleraesuis, S. oranienburg, S.infantis, S.dublin, S. enteritidis, S. anatum, S. newlands, P. mirabilis и P. vulgaris, E.coli, Enterococcus, Staphylococcus, P. aeruginosa

Пиобактериофаг Комплексный Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus spp, P. mirabilis, P. vulgaris, E.coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae, K. oxytoca

мах ОКИ в период обратного развития симптомов;

при бактериовыделении (у рекон-валесцентных или транзиторных бактерионосителей) [32].

Дозы бактериофагов зависят от возраста. Обычно их назначают 2-3 раза в сутки per os или per os в сочетании с per rectum (в виде клизм). Курс терапии обычно составляет 7-15 дней. При этом использование бактериофагов в сочетании с антибиотиками способствует взаимному потенцированию их терапевтического эффекта.

Таким образом, в условиях нарастающей антибиотикорезистентности вновь возрастает интерес к бактериофагам. В этом направлении продолжаются исследования в нашей стране и возобновляются исследования за рубежом. Возможно, в скором будущем бактериофаги займут свою стабильную нишу среди других про-тивомикробных препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Huycke MM, Gaskins HR. Commensal bacteria, redox stress, and colorectal cancer: mechanisms and models. Exp Biol Med (Maywood) 2004; 229:586-597. Clin. Environ.

2. Suau A, Bonnet R, Sutren M, Godon JJ, Gibson GR, Collins MD, Dore J. Direct analysis of genes encoding 16S rRNA from complex communities reveals many novel molecular species within the human gut. Appl. Environ. Microbiol, 1999, 65 (11): 4799-4807.

3. Egert M, de Graaf AA, Smidt H, de Vos WM, Venema K. Beyond diversity: functional micro-biomics of the human colon. Trends Microbiol, 2006, 14: 86-91.

4. Oin J, Li R, Raes J, Arumugam M,et al; A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. MetaHIT Consortium. Nature, 2010, 4, 464(7285): 59-65.

5. Huse SM, Ye Y, Zhou Y, Fodor A. A core human microbiome as viewed through 16s rRNA sequence clusters. PLoS One, 2012, 7: 34242.

6. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature, 2011, 473: 174-180.

7. Булатова Е.М., Богданова Н.М. Кишечная микрофлора - один из факторов формирования здоровья человека. Медицинский совет, 2013, 1: 30-33.

8 Roberfroid M, Gibson GR, Hoyles L, et al. Prebiotic effects: metabolic and health benefits. Br J Nutr, 2010, 104: 1-63.

9. Sellitto M, Bai G, Serena G, et al. Proof of concept of microbiome-metabolome analysis and delayed gluten exposure on celiac disease autoimmunity in genetically at-risk infants. PloS One, 2012, 7: 33387.

10. Schwiertz A, Jacobi M, Frick J-S, et al. Microbiota in pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr, 2010, 157: 240-244.e1.

11. Swidsinski A, Dorffel Y, Loening-Baucke V, et al. Acute appendicitis is characterized by local

invasion with Fusobacterium nucleatum/necro-phorum. Gut, 2011, 60: 34-40.

12. Hviid A, Svanstrom H, Frisch M. Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in childhood. Gut, 2011, 60: 49-54.

13. Saulnier DM, Riehle K, Mistretta T-A, et al. Gastrointestinal microbiome signatures of pediatric patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 2011, 141: 1782-1791.

14. Jeffery IB, O'Toole PW, Ohman L, et al. An irritable bowel syndrome subtype defined by species-specific alterations in faecal microbiota. Gut, 2012, 61: 997-1006.

15. Ly NP, Litonjua A, Gold DR, Celedón JC. Gut microbiota, probiotics, and vitamin D: interrelated exposures influencing allergy, asthma, and obesity? J Allergy Clin Immunol, 2011, 127: 1087-1094.

16. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, et al. Low diversity of the gut microbiota in infants with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol, 2012, 129: 434-440.

17. Bisgaard H, Li N, Bonnelykke K, et al. Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age. J Allergy Clin Immunol, 2011, 128: 646-652.

18. Учайкин В.Ф., Новокшенов А.А., Соколова Н.В. Этиопатогенетическая терапия острых кишечных инфекций у детей на современном этапе. Лечащий врач, 2010, 1: 7-13.

19. World Health Organization. The treatment of diarrea: a manual for physicians and other senior health workers - 4th revision. 2005.

20. Guarino A, Albano F, Ashkenasi S, et al. ESPGHAN/ESPID Evidence-based Guidelines for the Management of acute gastroenteritis in children in Europe. J Pediatric Gastroenter Nutr, 2008, 46(2): 81-184.

21. Fonseca BK, Holdgate A, Craig JC. Enteral vs intravenous rehydration therapy for children with gastroenteritis: a meta-analysis of rand-

omized controlled trials. Arch Pediatr Adolesc Med, 2004, 158(5): 483-90.

22. Guarino A, Albano F, Ashkenazi S, Gendrel D, Hoekstra JH, Shamir R, Szajewska H. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe. J Pediat Gastroenterol Nutr, 2008, 46(2): 81-122.

23. Острые кишечные инфекции у детей. Учебно-методическое пособие под ред. Учайкина В.Ф. М.: ГОУ ВПО РГМУ 2005;116.

24. Мазанкова Л.Н., Ильина Н.О. Современные аспекты диагностики и лечения острых кишечных инфекций у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2007, 2: 4-1.

25. Горелов А.В., Усенко Д.В. Современные принципы антибактериальной терапии кишечных инфекций у детей. Фарматека, 2007, 5: 75-80.

26. Бактериофаги: биология и практическое применение. Под ред. Э. Каттер, А. Судаквелидзе. М.: Научный мир, 2012.

27. Unite for Children [Electronic resource]. Mode acess: http://www.unicef.org/media/files/Final_ Diarrhoea_Report_0ctober_2009_final.pdf.

28. Brussow H, Canchaya C, Hardt WD. Phages and the evolution of bacterial pathogens: from genomic rearrangements to lysogenic conversion. Microbiol Mol Biol Rev, 2004, 68 (3): 560602.

29. Kucharewicz_Krukowska A, Slopek S. Immunogenic effect of bacteriophage patients subjected to phage therapy. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 1987, 35(5): 553-61.

30. Захарова И.Н. Микробиота кишечника ребенка и здоровье. Есть ли связь? Медицинский совет, 2015, 6: 47-50.

31. Бехтерева М.К., Иванова В.В. Место бактериофагов в терапии инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Consilium medicum, 2014, 2: 24-29.