Эффективность низкомолекулярного гепарина и нефракционированного гепарина для тромбопрофилактики в травматологии и ортопедии

Эффективность низкомолекулярного гепарина и нефракционированного гепарина для тромбопрофилактики в травматологии и ортопедии

Е.Н.Кондрашенко, А.В.Бутров, А.Б.Бут-Гусаим РУДН, Москва РНИМУ им. Н.И.Пирогова, Москва

Внедрение современных хирургических технологий привело к значительному росту числа операций эндопротезирования крупных суставов. Проведение подобных операций требует тромбопрофилактики во избежании развития венозных тромбозов и эмболий. В статье приводится открытое исследование у пациентов в возрасте от 60 до 80 лет, массой тела 60-90 кг, которым проведена операция по односторонней полной замене тазобедренного сустава по поводу коксартроза, в качестве средства тромбопро-филактики использовались бемипарин (n=40), энок-сапарин (n=40) или нефракционированный гепарин (n=40). Бемипарин показал высокую эффективность, хорошую переносимость и безопасность. В группе бемирапина также отмечалась менее выраженная внутри- и послеоперационная кровопотеря.

Ключевые слова: бемипарин, тромбопрофилакти-ка, эндопротезирование тазобедренного сустава.

Efficacy of LMWH and UFH as thromboprophylaxis in traumatology and orthopedics

E.N.Kondrashenko, A.V.Butrov, A.B.But-Gusaim

PFUR, Moscow; N.I.Pirogov RNRMU, Moscow

Invention of new surgical techniques provides increasing in the number of major joint replacement. Patients undergone this type of orthopedic surgery must

be prescribed to thromboprophylaxis in order to prevent DVT and PE. The article presents the result of open-label study. In this study patients aged 60-80 years (body weight 60-90 kg) undergone unilateral hip replacement due to coxarthrosis, were prescribed to be-miparin (n=40), enoxaparin (n=40), or UFH (n=40) to prevent venous thrombosis and embolism. Bemiparin appeared to be well tolerated, effective and safe. In be-miparin group less cases of bleeding during and after hip replacement.

Keywords: bemiparin, thromboprophylaxis, hip replacement.

Последнее десятилетие в России отмечено увеличением оперативной активности в ортопедии и травматологии [3]. Внедрение современных хирургических технологий привело к значительному росту числа операций эндопротезирования суставов и погружного остеосинтеза. Эти вмешательства, проводимые на фоне имеющихся у большинства пожилых пациентов сопутствующих заболеваний, сопровождаются повышенной опасностью развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) - тромбоза глубоких вен (ТГВ) голени, бедра, илио-кавального сегмента и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

Без проведения профилактики обширные хирургические операции связаны с высоким риском венозных тромбоэмболических осложнений [1, 10, 15]. У пациентов, подвергающихся операциям по полной замене тазобедренного сустава (ПЗТС), частота развития ТГВ, несмотря на лечение антикоагулянтами в течение 5-11 дней, достигает 20% [3, 13]. С помощью адекватных профилактических мероприятий можно добиться снижения частоты послеоперационных тромботических осложнений в 3-4 раза [2, 4, 5, 7]. При этом в 8 раз уменьшается послеоперационная летальность, связанная с тромбоэмболией легочной артерии [1, 15]. Актуальным является поиск новых эффективных методов профилактики ВТЭ. В последнее время к клиническому использованию предлагается ряд новых эффективных препаратов для профилактики ВТЭО, среди которых привлекательным выглядит препарат Цибор (бемипарин) - низкомолекулярный гепарин (НМГ) второго поколения, использующийся для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений в пе-риоперационном периоде у пациентов, имеющих средний, высокий или очень высокий тромбоэмболический риск. Бемипарин - НМГ массой 3000-4200 дальтон (в среднем 3600 дальтон) действует как антифактор к Ха и 11а в соотношении 8:1, которое обеспечивает антитромботический эффект и в то же время снижает риск геморрагических осложнений [12, 16, 18]. По этому препарату проведено несколько мультицентровых, рандомизированных, двойных слепых клинических исследований в 2000-2008 гг. в Испании, Франции, США. Изучалось количество случаев тромбоза глубоких вен и ТЭЛА, а также количество геморрагических осложнений в периопе-рационном периоде у хирургических, онкологических и ортопедических больных на фоне тромбо-профилактики бемипарином и в сравнении с другими антикоагулянтами. Проведенные исследования показали высокую эффективность бемипарина (Ци-бор) [8, 11, 12, 16].

о

Сведения об авторе:

Бутров Андрей Валерьевич - д.м.н., профессор РУДН, Кафедра анестезиологии и реаниматологии

н

е

а

-О

н

нду

р

ОРТОПЕДИЯ

Таблица. 1. Сравнительная характеристика НМГ

НМГ Средняя ММ, дальтон Соотношение анти-Ха:анти-Па Время полувывдения, ч

Бемипарин(Цибор) 3600 8,0:1 5,2-5,4

Дальтепарин 6000 1,9-3,2:1 2, 3 1 , 00

Эноксапарин 4500 3,3-5,3:1 4,0-4,4

Надропарин 4300 2,5-4,0:1 3,7

Таблица 2. Частота ВТЭО в 1-й, 2-й и 3-й группах

Осложнения 1-я группа

данные авторов данные литературы данные авторов данные литературы данные авторов данные литературы

ТГВ 0 8,9% 0 20% 2 31%

ТЭЛА 0 0,8 0 1,2% 1 2%

ТЭЛА (летальная) 0 0,06% 0 0,4% 0 0,5%

Таблица 3. Кровопотеря в 1-й и 2-й группах

Осложнения Первая группа

Интраоперационное кровотечение, мл 520,4±75 594,3±105 755,1±85*

Послеоперационное кровотечение, мл 352,2±110 485,2±130 869,3±100 *

Гематома

Примечание. * - р<0,05.

Таблица 4. Коагулограмма после операции у больных 1-й, 2-й и 3-й групп в 1-е сутки после операции

Показатели Препарат

Цибор Эноксапарин НФГ

МНО 1,04±0,02 1,07±0,03 1,02±0,18

Фибриноген, г/л 2,6±0,3 2,5±0,3 2,3±0,48

АЧТВ, с 32,2±2,7 38,3±5,7 31,7±6,7

РФМК 3,7±0,2 5,5±0,3 5,6±0,4

Цибор применяется в дозе 2,500 МЕ (0,2 мл) при среднем риске ВТЭО и в дозе 3,500 МЕ (0,2 мл) при высоком риске. Препарат имеет самую низкую молекулярную массу - 3600 дальтон по сравнению с другими НМГ, молекулярная масса которых составляет 4500-6000 дальтон (табл. 1).

Период полувыведения бемпарина превышает этот показатель у других НМГ (табл. 1). В связи с этим, у бемпарина отмечена пролонгированная фармакокинетическая активность, что позволяет назначать его 1 раз в день.

Из табл. 1 видно, что самое значительное преимущество препарат Цибор (бемпарин) имеет по соотношению анти Ха/11а (антитромботическая актив-ность/антикоагуляционная активность), которая равна 8:1, а у эноксапарина, фраксипарина, фрагмина и гепарина соответственно составляет 3,8:1; 3,6:1; 2,7:1; 1:1 [15]. Это свойство дает препарату способность активировать и поддерживать антитромботический эффект и, в то же время, снижать риск геморрагических осложнений. Исследования МЖаккаг et а1. (2000) показали, что у больных, которым проведено тотальное

о

і

<и

го

.а

Информация о препарате

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Фармакодинамика. Бемипарин натрия является антикоагулянтом прямого действия и относится к группе низкомолекулярных гепаринов. Снижение свертываемости крови под влиянием бемипарина натрия связано с тем, что он усиливает угнетающее действие антитромбина III на ряд факторов свертывания крови (Ха и в меньшей степени на 11а). Фармакокинетика. Абсорбция и элиминация препарата описываются линейной кинетикой 1-го порядка. Абсорбция: после подкожного введения бемипарин натрия быстро всасывается, биодоступность составляет 96%. Максимальная антифактор-Ха активность в плазме крови при введении препарата в профилактических дозах - 2500 МЕ и 3500 МЕ - достигается через 2-3 ч с пиками активности порядка 0,34±0,08 и 0,45±0,07 МЕ анти-фактор-Ха/мл соответственно. Антифактор-11а активность при введении препарата в вышеуказанных дозах не обнаруживается. Максимальная ан-тифактор-Ха активность в плазме крови при введении препарата в терапевтических дозах - 5000, 7500, 10 000 и 12 500 МЕ - достигается через 3-4 ч с пиками активности порядка 0,54±0,06, 1,22±0,27, 1,42±0,19 и 2,03±0,25 МЕ антифактор-Ха/мл соответственно. Антифактор-11а активность порядка 0,01 МЕ/мл была обнаружена при введении препарата в следующих дозах: 7500, 10 000 и 12 500 МЕ. Элиминация: при введении

ЦИБОР Бемипарин натрия Раствор для подкожного введения 2500 МЕ, 3500 МЕ

бемипарина натрия в дозе 2500-12 500 МЕ период полувыведения составляет около 5-6 ч, поэтому препарат назначают 1 раз в сутки. В настоящее время данных, описывающих способность бемипарина натрия связываться с белками плазмы, его метаболизм и выведение у человека, не имеется.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

• профилактика тромбоэмболии у пациентов при общехирургических вмешательствах и ортопедических операциях;

• профилактика тромбоэмболии у пациентов с высоким или умеренным риском тромбообразования (без хирургического вмешательства);

• вторичная профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен и преходящими факторами риска;

• профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа.

Разделы: Режим дозирования, Противопоказания, Особые указания, Передозировка, Лекарственное взаимодействие, Состав, Характеристика -см. в инструкции по медицинскому применению препарата.

Таблица 5. Коагулограмма после операции у больных 1-й, 2-й и 3-й групп на 3-и сутки после операции

Показатели Препарат

Бемипарин(Цибор) Эноксапарин НФГ

МНО 1,06+0,04 1,06+0,02 0,97+0,18

Фибриноген, г/л 3,0+0,4 2,7+0,2 2,32+0,5

АЧТВ, с 42,1+3,9 45,3+4,7 34,66+5,1

РФМК 5,1+0,4 5,2+0,1 5,6+0,2

Таблица 6. Коагулограмма после операции у больных 1-й, 2-й и 3- групп на 9-е сутки после операции

Показатель Препарат

Бемипарин(Цибор) Эноксапарин НФГ

МНО 1,03+0,02 1,069+0,04 0,98+0,09

Фибриноген, г/л 3,0+0,2 2,78+ 0,3 2,6+0,65

АЧТВ, с 49,4+3,5 50,4+ 4,9 33,77+4,2

РФМК 2,1+0,4 4,9 + 0,3 5,6+0,5

Рис. 1. Динамика АЧТВ на фоне бемипарина (Цибор), эноксапарина и НФГ

Сутки

I Цибор*  Эноксапарин  НФГ  Норма

Рис. 2. Динамика фибриногена при введении бемипарина (Цибор), эноксапарина и НФГ

Сутки

Цибор' В Эноксапарин  НФГ  Норма

эндопротезирование тазобедренного сустава, при проведении тромбопрофилактики препаратом Ци-бор операционная кровопотеря составляет в среднем 500 мл, в то время как при применении НФГ операционная кровопотеря - 610 мл. В послеоперационном периоде кровопотеря составляет 350 мл (в группе получавших Цибор) и 380 мл (в группе нефракциони-рованного гепарина). Количество массивных кровотечений, связанных с операцией в группе, получавших Цибор достоверно меньше и составляет 1,4%, а в группе, использования НФГ - 4%.

Анализ затрат при тромбопрофилактике препаратом Цибор показал, что применение его в качестве лекарственного профилактического средства 1-й линии эффективнее и выгоднее по сравнению с энокса-парином. Применение препарата Цибор у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование коленного сустава, позволило отменить 6-недельный период послеоперационной профилактики, что было обязательным при применении эноксапарина [11].

Рис.4. РФМК на фоне бемипарина (Цибор) и эноксапарина

Сутки

| I Цибор*1

Рис 3. МНО на фоне бемипарина (Цибор), Клексана и НФГ

Сутки

О Цибор*  Эноксапарин

Цель работы: провести оценку эффективности и безопасности препарата Цибор (бемипарин) по сравнению с эноксапарином и нефракционирован-ным гепарином (НФГ) у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Материал и методы

Проведено открытое исследование у пациентов в возрасте от 60 до 80 лет, массой тела 60-90 кг, которым проведена операция по односторонней полной замене тазобедренного сустава по поводу коксартро-за. Анестезия спинально-эпидуральная. Первая группа: 40 пациентов получали бемипарин (Цибор), вторая группа: 40 пациентов получали эноксапарин, третья группа: 40 пациентов получали нефракциони-рованный гепарин (НФГ). Всем пациентам проведены: УЗДГ вен н.конечностей до операции и на 9-10-й день послеоперационного периода (перед выпиской из стационара), оценивалась интраоперационная и послеоперационная кровопотеря по содержимому

о

н

е

а

-О

н

нду

р

I ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

О

го

_Q

X

.Ci

операционного отсоса и дренажей из послеоперационной раны, а также взвешиванием салфеток и операционного белья; определялись МНО, АЧТВ, фибриноген, РФМК до операции, в 1-е, 3-и и 9-е сутки после операции; проводилась консультация невролога, КТ позвоночника и спинного мозга в случае нарушений движений после операции (подозрение на развитие спинальной гематомы); Эхо-КГ до операции и на 9-й день после операции; общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови до операции и в 1-е, 3-и, и 9-е сутки после операции.

В 1-й группе бемипарин (Цибор) назначали по 3500 ЕД за 12 ч до операции и через 8-10 ч после операции, затем 9 дней (до выписки из отделения) 1 раз в сутки под кожу живота.

Во 2-й группе эноксапарин назначали в дозе 40 мг за 12 ч до операции и через 8-10 ч после операции, затем 9-12 дней (до выписки из отделения) 1 раз в сутки под кожу живота также по 40 мг.

В 3-й группе НФГ назначали по 5 тыс МЕ п/к за 6 ч до операции и через 12 ч после операции, затем 9-12 дней (до выписки из отделения) 3 раза в сутки под кожу живота по 5 тыс. МЕ.

Результаты исследования

В 1-й и 2-й группах каких-либо ВТЭ осложнений не было. В 3-й группе имели место 3 ТЭО: дистальный тромбоз глубоких вен оперированной конечности у одного пациента и у одного больного проксимальный тромбоз глубоких вен нижней конечности и нелетальная ТЭЛА (табл. 2).

Из данных, представленных в табл. 3 следует, что в 3-й группе интраоперационная кровопотеря была больше примерно на 200 мл, чем в 1-й и 2-й группах. Послеоперационная кровопотеря в 3-й группе была достоверно больше почти на 400 мл, чем в 1-й группе у пациентов, принимавших бемипарин и на 150200 мл больше чем во 2-й группе, где пациенты принимали эноксапарин.

В 1-й группе гематом в области операции не отмечено, в то время как у пациентов 2-й и 3-й групп гематомы в области послеоперационной раны отмечены в 7-12,5%.

Данных о развитии спинальных гематом не было ни в одной из групп.

Из данных, представленных в табл. 4, следует, что все показатели коагулограммы: МНО, фибриноген, АЧТВ во всех 3-х группах находились в пределах нормальных значений. Показатель РФМК, маркер тромбинемии, во 2-й и 3-й группах повысился, что соответствует тенденции к гиперкоагуляции.

К 3-м суткам послеоперационного периода имеет место повышение РФМК во всех 3-х группах и повышение АЧТВ в 1-й и 2-й группах. Можно предположить, что идет процесс гиперкоагуляции, компенсированной антикоагулянтной активностью в 1-й и 2-й группах. В 3-й группе антикоагулянтная активность менее выражена, в связи с этим имеет место опасность тромбообразования (табл. 5).

К 9-10-м суткам послеоперационного периода АЧТВ остается повышенной по сравнению с нормальными (исходными) показателями примерно в 1,5 раза. В группе НФГ АЧТВ соответствует норме, но с учетом повышенных значений РФМК, можно предположить повышенную гемокоагуляционную активность и возможность тромбообразования.

В 1-й группе по сравнению со 2-й и 3-й группой к 9-10-м суткам послеоперационного периода происходила нормализация показателей РФМК (табл. 6, рис. 1-4), то есть, уменьшался процесс гипертромби-немии, гиперкоагуляции.

Выводы

1. В 1-й группе у пациентов, получавших Цибор (бемипарин) для тромбопрофилактики отмечается менее выраженная интраоперационная и послеоперационная кровопотеря по сравнению со

2-й группой, где тромбопрофилактика проводилась эноксапарином и особенно по сравнению с

3-й группой, где вводили НФГ.

2. У пациентов, которым назначался Цибор (беми-парин), быстрее происходила нормализация показателей коагулограммы, в частности, РФМК.

3. Применение препарата Цибор (бемипарина) позволяет провести эффективную, максимально безопасную и адекватную профилактику ВТЭО.

Литература

1. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Кондратьев Т.Б. Венозный тром-боэмболизм: лечение и профилактика. Consilium Medicum. Хирургия. 2005; 7: 1.

2. Дзяк Г.В., Клигуненко Е.Н., Снисарь В.И. Фракционированные и нефракционированные гепарины в интенсивной терапии. М.: Медпресс-информ. 2005.

3. Загородний Н.В. Профилактика тромбоэмболичнских осложнений у ортопедических больных при эндопротезировании крупных суставов. Материалы городского симпозиума «Профилактика тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии». М.: 2003; 34.

4. Кондратьева ТБ., Макаров В.А. Применение гепаринов в клинической практике. C Интернет сайта InteLabs: Copyright Русский медицинский журнал. 2006-2007.

5. Яковлев В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии. Диагностика, лечение, профилактика. Рус. Мед. Журн. 1998; 6: 16.

6. Bergqvist D. et al. Low molecular weight heparin once daily compared with conventional low-dose heparin twice daily. A prospective doubl-blind multicentre trial on prevention of postoperative thrombosis. Br.J.Surg. 1986; 73 (3): 204-8.

7. Geerts W.H. et al. Prevention of venous thromboembolism. J. Chest. 2004; 126: 338S-400S.

8. Gonzalez M.J. Clinical experience with bemiparin and new reseach lines. Program Review of the Venous Thromboembolic Disease. 2007; 262-341.

9. Futterman L., Lemberg L. A silent killer-often preventable. Amer. J.Crit. Care. 2004; 13: 5: 431-436.

10. Hidalgo M. Prophylaxis of venous thromboembolism in abdominal wall surgery. Hernia. 2000; 4: 242-247.

11. Honorato J. et al. Pharmacoeconomic analysis of bemiparin and enoxaparin as prophylaxis for venous thromboembolism in total knee replacement surgery. Pharmacoeconomics. 2004; 22 (13): 885-894.

12. Kakkar W. et al. A comparative double-blind, randomized trial of a new second generation LMWH (bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism. The Bemiparin Assessment group. Tromb. Haemost. 2000; 83 (4): 523-529.

13. Kim V., Spandorfer J. Epidemiology of venous thromboembolic disease. Emerg. Med. Clin. North. Amer. 2001; 19: 4: 839-859.

14. Lassen M.R., Borris L.C., Nacov R.L. Use of the low molecular-weight heparin reviparin to prevent deep-vein thrombosis after leg injury requiring immobilization. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 726-730.

15. Llau J. V. Anesthesia and surgical prophylaxis of VTE. Program Review of the Venous Thromboembolic Disease. 2007; 212-234.

16. Navarro-Quilis A. et al. Efficacy and safety of bemiparin compared with enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty: a randomized, double-blind clinical trial. J. Thromb. Haemost. 2003; 1: 425-432.

17. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based stady in western France. J. Thromb. Haemost. 2000; 83: 657-660.

18. Planes A. Review on bemiparin sodium - a new second generation low-molecular-weight heparin-and its applications in venous thromboembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 1551-61.

19. White R.H. et al. Effect of ethnicity and gender on the incidence of venous thromboembolism in a diverse population in California in 1996. J. Thromb. Haemost. 2005; 93: 298-305.

\\Вейновские

чтения!

9-я ЕЖЕГОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ V ПОСВЯЩЕННАЯ ПАМЯТИ 1 АКАДЕМИКА А.М.ВЕЙНА 1

ФЕВРАЛЯ 2013 г.

Новое место проведения -Холидей Инн Сокольники

Москва, ул. Русаковская, 24

vein.paininfo.ru vc@paininfo.ru