Клинико-экономический анализ лекарственного средства акситиниб в качестве второй линии таргетной терапии пациентов с распространенным почечноклеточным раком

Р01: 10.31556/2219-0678.2019.36.2.059-068

Клинико-экономический анализ лекарственного средства акситиниб в качестве второй линии таргетной терапии пациентов с распространенным почечноклеточным раком

С.К. Зырянов1, И.Н. Дьяков23

1 Российский университет дружбы народов, Москва, Россия

2 Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, Москва, Россия

3 АНО «Научно-практический центр исследования проблем рациональной фармакотерапии и фармакоэкономики», Москва, Россия

Терапия метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) предполагает использование ряда альтернативных таргетных препаратов, демонстрирующих высокую клиническую эффективность, но в тоже время требующих существенных затрат системы здравоохранения.

Цель исследования: оценка эффективности затрат на акситиниб и эверолимус в качестве второй линии таргетной терапии у пациентов с мПКР.

Материалы и методы: оценка осуществлялась методом минимизации затрат и влияние на бюджет с позиции системы здравоохранения на основе результатов мета-анализов рандомизированных клинических исследований (РКИ). Временной горизонт исследования составлял 1 год.

Результаты: в соответствии с результатами мета-анализов РКИ, акситиниб и эверолимус обеспечивают улучшение прогноза пациентов по сравнению с сорафенибом и значимо не различаются между собой по показателям общей выживаемости (HR = 1,3 [0,46-3,67]) и выживаемости без прогрессии (HR = 1,09 [0,7-1,68]). В тоже время, учитывая предельную отпускную цену производителя для препарата эверолимус и рекомендованную цену производителя для включения в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для акситиниба - применение последнего позволит сократить стоимость курса лечения больного на 451 516 руб. (20,2%) в год. Также схема лечения акситинибом характеризовалась лучшими показателями безопасности (OR = 0,14 [0,05-0,38]), позволяя сократить сопутствующие расходы системы здравоохранения на купирование нежелательных явлений (НЯ). Результаты анализа влияния на бюджет продемонстрировали возможность достижения экономии ресурсов системы здравоохранения при включении препарата акситиниб в ограничительные перечни ЛС, демонстрируя экономию 640,51-778,82 млн руб. (11,5-14,0%) из расчета на целевую популяцию пациентов - 2659 человек в год. Результаты анализа чувствительности продемонстрировали устойчивость полученных результатов анализов минимизации затрат и влияния на бюджет к колебанию стоимости оцениваемых ЛС и объему целевой популяции пациентов, а также показателям ВБП.

Выводы: учитывая полученные результаты, можно сделать вывод о клинико-экономическом преимуществе лекарственного средства акситиниб в сравнении с препаратом эверолимус и рекомендовать его к включению в перечень ЖНВЛП.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метастатический почечно-клеточный рак; акситиниб; эверолимус; эффективность затрат.

Для цитирования: Зырянов С.К., Дьяков И.Н. Клинико-экономический анализ лекарственного средства акситиниб в качестве второй линии таргетной терапии пациентов с распространенным почечноклеточным раком. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2019; 2(36): 59-68. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.36.2.059-068

59

Clinical and economic analysis of the axitinib as a second-line target therapy for patients with advanced renal cell carcinoma

S.K. Zyrianov1, I.N. Diakov23

1 RUDN university, Moscow, Russia

2 I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Moscow, Russia

3 Аutonomous Non-profit Organization Scientific and practical center for research on the problems of rational pharmacotherapy and pharmacoeconomics, Moscow, Russia

Therapy of metastatic renal cell carcinoma (mRCC) involves the use of a number of alternative targeted drugs that demonstrate high clinical efficacy, but at the same time, require substantial costs of the health care system.

Purpose of the study: cost-effectiveness assessment for axitinib and everolimus as a second-line target therapy in patients with mRCC.

Materials and methods: The assessment was carried out by minimizing costs and budgetary impact from the standpoint of the health care system based on the results of meta-analyzes of randomized clinical trials (RCTs). The time horizont of study was 1 year.

Results: in accordance with the results of meta-analyzes of RCTs, axitinib and everolimus provide improved patient prognosis compared with sorafenib and do not significantly differ in terms of overall survival (HR = 1,3 [0,46-3,67]) and progression-free survival (HR = 1,09 [0,7-1,68]). At the same time, the manufacturer's maximum price for everolimus and the manufacturer's recommended price for inclusion in the list of vital and essential drugs for axitinib - the use of the latter will reduce the cost of treatment for the patient by 451,516 rubles. (20,2%) per year. Also, the treatment with axitinib was characterized by the best safety indicators (OR = 0,14 [0,05-0,38]), allowing to reduce the associated costs of the health care system for stopping adverse events. The results of the analysis of the impact on the budget demonstrated the possibility of achieving savings in the resources of the health care system with the inclusion of axitinib in the restrictive lists of drugs, demonstrating savings of 640,51-778,82 million rubles (11,5-14,0%) based on the target patient population - 2,659 people per year. The results of the sensitivity analysis showed the sustainability of the obtained results of the minimization of costs and the budget impact of the fluctuation of the drugs cost evaluated and the volume of the target population of patients, as well as indicators of PFS.

Findings: Considering the results obtained, we can conclude about the clinical and economic advantage of axitinib in comparison with the everolimus and recommend it for inclusion in the list of vital and essential drugs.

KEYWORDS: metastatic renal cell carcinoma; axitinib; everolimus; cost effectiveness

For citations: Zyrianov S.K., Diakov I.N. Clinical and economic analysis of the axitinib as a second-line target therapy for patients with advanced renal cell carcinoma. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2019; 2(36): 59-68. DOI: 10.31556/2219-0678.2019.36.2.059-068

ВВЕДЕНИЕ

Почечно-клеточный рак (ПКР) - злокачественная опухоль почки, которая развивается из эпителия проксимальных канальцев и собирательных трубочек. В среднем в мире ежегодно регистрируется приблизительно 210 тыс. новых случаев рака почки, что составляет 2-3% в структуре злокачественных новообразований у взрослого населения [1]. По данным Американского онкологического общества (American Cancer Society), заболеваемость раком почки составляет около 5% у мужчин и 3% у женщин среди всех онкологических заболеваний взрослого населения, что соответствует 6Q 7 и 10 месту среди самых распространенных злокачест-

- венных новообразований соответственно [2]. При этом

ПКР составляет до 80% среди всех злокачественных новообразований почки. За последние два десятилетия мировой уровень заболеваемости ПКР увеличился на 2% [1]. Ежегодно от этой патологии погибает около 102 тыс. больных [1].

В России в 2016 г. в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями рак почки занял 10-е место (4%). Средний возраст больных с впервые установленным диагнозом злокачественного новообразования почки в России в 2016 г. составил 62,3 года (для мужчин - 61,0 лет, для женщин - 63,6 лет). Самый высокий уровень заболеваемости наблюдается в возрастной группе 65-69 лет и составляет 59,74 на 100 тыс. населения [3]. Рак почки за последние 10 лет (2006-2016 гг.) показал самый высокий темп прироста заболеваемости населения России, среднегодовой темп прироста составляет 3,51% и 2,41% на 100 тыс. населения. В 2016 г. стандартизованный показатель общей заболеваемости раком почки был 10,09 на 100 тыс. населения [3]. Летальность при раке почки остается достаточно высокой, в 2016 г. стандартизованный показатель составил 3,34 на 100 тыс. населения [3].

В последнее время, наряду с хирургическим лечением и иммунотерапией распространенного рака почки, применяют таргетную терапию (от англ. «target» -мишень), в основе которой лежит направленное действие лекарственного средства на опухолевые клетки,

позволяющее добиваться высокой эффективности и безопасности лечения, однако также связанной с существенными издержками системы здравоохранения. В нашей стране зарегистрировано несколько препаратов для таргетной терапии почечно-клеточной карциномы, рекомендованных в качестве второй линии - ингибиторы протеинкиназ эверолимус, сорафениб и акситиниб.

В условиях ограниченного финансового обеспечения лечебно-профилактических учреждений при выборе препарата для лечения распространенной почечно-клеточной карциномы приходится учитывать не только его клиническую эффективность, но также стоимость терапии. В связи с этим весьма актуальной представляется клинико-экономическая оценка эффективности лечения распространенного рака почки упомянутыми ингибиторами протеинкиназ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Лекарственное средство акситиниб, на сегодняшний день, зарегистрировано по единственному показанию -в качестве второй линии таргетной терапии распространенного ПКР. Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению рака паренхимы почки Ассоциации онкологов России (Москва, 2018), в данной клинической ситуации может быть рекомендовано назначение следующих таргетных препаратов: сунитиниб, пазопа-ниб, сорафениб, эверолимус и акситиниб [4]. Однако сунитиниб и пазопаниб рекомендуются как препараты выбора в первой линии таргетной терапии, также в ходе информационного поиска не обнаружено РКИ или анализа подгрупп использования этих препаратов во второй линии терапии. В свою очередь, ЛС сорафениб, хорошо изученный в качестве второй линии терапии, согласно результатам мета-анализа РКИ, статистически значимо уступал препарату эверолимус с точки зрения выживаемости без прогрессии (ВБП) Ж = 0,68 [0,48-0,97] [5]. Таким образом, эверолимус - является таргетным лекарственным препаратом, включенным в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и использующимся по тому же показанию, что и акситиниб, имеет данные, демонстрирующие его

превосходство над сорафенибом. На основании полученных данных, в соответствии с требованиями к методологическому качеству клинико-экономических исследований ЛС и исследований с использованием анализа влияния на бюджет системы здравоохранения РФ, препарат эверолимус выбран как альтернатива сравнения для данного клинико-экономического исследования.

Для построения клинико-экономической модели был проведен систематический анализ литературы с использованием библиографической базы данных Pubmed, на март 2018 года, в который вошли мета-анализы рандомизированных клинических исследований (РКИ) по применению медицинских технологий, используемых в таргетной терапии метастатического ПКР (мПКР), включающие пациентов, получавших терапию оцениваемыми препаратами. Из анализа исключались публикации, в которых указанные ЛС и иные медицинские технологии использовали не для терапии мПКР. Ключевые слова поиска: axitinib, everolimus, sorafenib, progressionfree survival, overall survival, second line, advanced renal cell carcinoma, randomized placebo-controlled trial, metaanalysis. Результаты информационного поиска представлены в табл. 1.

В связи с отсутствием статистически значимых различий между оцениваемыми альтернативами (аксити-нибом и эверолимусом) как с точки зрения общей выживаемости (ОВ), так и выживаемости без прогрессии (ВБП) [5-6], в рамках данного клинико-экономического исследования применяли методы анализа - минимизация затрат, влияние на бюджет и анализ чувствительности.

Временной горизонт исследования включал годовой курс лечения сравниваемыми альтернативами с точки

зрения анализа минимизации затрат, расчеты производили по формуле:

СМА = (ОС1 - БС2), где:

СМА - разница соотношений затрат сравниваемых вмешательств;

БС1 - прямые затраты при 1-м методе лечения; БС2 - прямые затраты при 2-м методе лечения [7].

Был выполнен анализ влияния на бюджет с годичной перспективой. Указанный временной промежуток соответствуют срокам формирования бюджета системы здравоохранения. Формулу расчета влияния на бюджет можно представить следующим образом:

В1А = Efec (1) - Efec (2), где:

В1А - результат анализа влияния на бюджет, в денежном выражении;

Efec (1) - суммарный экономический эффект от применения медицинской технологии сравнения, в денежном выражении;

Efec (2) - суммарный экономический эффект от применения исследуемой медицинской технологии, в денежном выражении [8].

При проведении анализа влияния на бюджет также учитывали, что согласно эпидемиологическим данным, ежегодная выявляемость больных раком почки составляет около 24 779 человек (данные на 2017 год), из которых 85% пациентов страдают ПКР (21 062 человек). Доля пациентов с IV стадией заболевания составляет 20,2%, или 4255 человек. При этом, согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению рака 61 почки (2014), системную терапию ПКР в Российской -

Таблица 1 Table 1

Результаты мета-анализов РКИ Results of RCT meta-analyzes

Сравнение/ Comparison Источник/ Source Результат/ Result

Эверолимус vs. сорафениб / Everolimus vs. Sorafenib Amzal B. et al, 2017 [5] ОВ / OS: HR = 0,77 [0,28-2,12] ВБП / PFS: HR = 0,68 [0,48-0,97]

Leung H. et al, 2014 [6] ВБП / PFS: HR = 0,75 [0,53-1,07]

Акситиниб vs.эверолимус/ Axitinib vs. Everolimus Amzal B. et al, 2017 [5] ОВ / OS: HR = 1,3 [0,46-3,67] ВБП / PFS: HR = 1,09 [0,7-1,68]

Leung H. et al, 2014 [6] ВБП / PFS: HR = 0,89 [0,59-1,34]

Акситиниб vs. сорафениб / Axitinib vs. Sorafenib Amzal B. et al, 2017 [5] ОВ / OS: HR = 1,00 [0,79-1,26] ВБП / PFS: HR = 0,74 [0,58-0,95]

Leung H. et al, 2014 [6] ВБП / PFS: HR = 0,67 [0,54-0,81]

Акситиниб vs.пазопаниб / Axitinib vs. Pasopanib Leung H. et al, 2014 [6] ВБП / PFS: HR = 0,64 [0,42-0,98]

Акситиниб vs. сунитиниб / Axitinib vs. Sunitinib Leung H. et al, 2014 [6] ВБП / PFS: HR = 1,09 [0,69-1,72]

Акситиниб vs.ниволумаб / Axitinib vs. Nivalumab Amzal B. et al, 2017 [5] ОВ / OS: HR = 1,78 [0,62-5,09] ВБП / PFS: HR = 1,24 [0,78-1,96]

Примечание: ОВ - общая выживаемость, ВБП - выживаемость без прогрессии; HR - hazard ratio / OS- overall survival, PFS - progression-free survival

Федерации получают лишь 62,5% пациентов (2659 человек) [18]. Таким образом, в качестве размера целевой группы было выбрано число пациентов, ежегодно нуждающихся в таргетной терапии второй линии -2659 человек [17].

Изменение в частоте назначения ЛС для оценки затрат на целевую популяцию пациентов в текущей практике терапии рассматриваемыми медицинскими технологиями и при включении акситиниба в программу государственных гарантий (ПГГ) для пациентов мПКР применялось посредством уменьшения количества пациентов на терапии сорафенибом и эверолимусом и увеличением - на терапии акситинибом. Распределение пациентов в рамках текущей практики терапии мПКР было определено на основании экспертного мнения, полученного путем анкетирования врачей-онкологов, о долях пациентов, получающих тот или иной таргетный препарат в качестве второй линии терапии мПКР Моделируемый сценарий предусматривал возможность переключения большей части пациентов, получающих более дорогостоящие схемы лечения (моделируемый сценарий 1) или полное переключение всех пациентов на терапию акси-тинибом (моделируемый сценарий 2). Моделируемые показатели частоты применения оцениваемых медицинских технологий суммированы в табл. 2.

В ходе клинико-экономического анализа учитывали прямые медицинские затраты, включающие издержки системы здравоохранения непосредственно на сравниваемые лекарственные препараты, а также издержки, связанные с купированием побочных эффектов, выз-62 ванных оцениваемыми ЛС. Режимы дозирования были - определены на основании инструкций по медицинскому применению и результатов РКИ. Расчеты проводились с учетом предельной отпускной цены производителя для ЛС эверолимус, сорафениб (учитывался в рамках анализа влияние на бюджет) и рекомендованной цены производителя для включения в перечень ЖНВЛП - для ЛС акситиниб. При расчетах стоимости курса также

учитывали 10% НДС и 12% торговой надбавки (ТН) -средневзвешенный показатель по регионам РФ.

Источником данных о частоте развития нежелательный явлений (НЯ) служили результаты мета-анализа Leung H. et al, 2014 [6], а также РКИ [9-15]. Согласно полученным результатам, терапия акситинибом связана со значимо более редким развитием НЯ отношение шансов OR = 0,14 [0,05-0,38]. Затраты на коррекцию НЯ, развившихся на фоне приема лекарственной терапии, рассчитывались исходя из допущения о необходимости оказания пациентам, в зависимости от степени тяжести НЯ, помощи в амбулаторных условиях, в условиях дневного или круглосуточного стационара. В соответствии с этим расчет затрат для амбулаторной помощи производился на основании норматива финансовых затрат на одно обращение по поводу заболевания при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях медицинскими организациями согласно программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Для дневного и круглосуточного стационара по законченному случаю лечения за счет средств обязательного медицинского страхования (ОМС). Базовая ставка законченного случая лечения в условиях дневного и круглосуточного стационара рассчитывалась как среднее значение для всех регионов РФ, исходя из тарифных соглашений на оплату медицинской помощи, оказываемой по территориальным программам обязательного медицинского страхования. Коэффициент затратоемкости (КЗ) для соответствующих клинико-статистических групп (КСГ) был определен на основании Методических рекомендаций по способам оплаты медицинской помощи за счет средств Федерального фонда ОМС: - дерматозы (1,54), гипертоническая болезнь в стадии обострения (0,7), анемии (0,94), болезни полости рта (0,88), инфекционные заболевания (0,65) (табл. 4). Частота развития НЯ была определена на основании результатов клинических исследований, представлена в табл. 5.

Таблица 2

Table 2

Текущая и ожидаемая

Current and expected

Медицинская технология/ Medical technology Частота назначения / Administration frequency

Текущая практика / Current practice Моделируемый сценарий 1 / Simulated Script 1 Моделируемый сценарий 2 / Simulated Script 2

Сорафениб (Нексавар) / Sorafenib (Nexavar) 0,40 0,10 0,00

Сорафениб (Сорафениб) / Sorafenib (Sorafenib) 0,20 0,20 0,00

Эверолимус (Афинитор) / Everolimus (Afinitor) 0,40 0,10 0,00

Акситиниб (Инлита) / Axitinib (Inlyta) 0,00 0,60 1,0

Итого / Total 1,00 1,00 1,00

Примечание: ЛС - лекарственное средство / Note: drug

Таблица 3 Table 3

Режим применения и стоимость анализируемых препаратов Dosing regimen and price of analyzed drugs

Препарат/ Drug Режим дозирования / Dosing regimen Форма выпуска / Dosage form Цена упаковки, руб. / Price per package, rubles Цена упаковки +НДС, + ТН, руб. / Price per package + taxes, rubles

Эверолимус (Афинитор) / Everolimus (Afinitor) По 10 мг 1 раз в сутки ежедневно, до прогрессирования / Once 10 mg daily, to progression Таблетки 5 мг № 30 / Tablets 5 mg № 30 116 375,2 141 977,7

Таблетки 10 мг № 30/ Tablets 10 mg № 30 153 272,3 186 991,8

Акситиниб (Инлита) / Axitinib (Inlyta) Начальная доза 5 мг 2 раза в день ежедневно, далее возможна корректировка дозы (медиана дозы в клиническом исследовании AXIS - 9.9 мг в сутки) [16], до прогрессирования / The initial dose is 5 mg twice daily, then a dose adjustment is possible (the median dose in the AXIS clinical trial is 9.9 mg per day) [16], to progression Таблетки 5 мг № 56 / Tablets 5 mg № 56 113 013,0 137 875,8

Сорафениб (Нексавар) / Sorafenib (Nexavar) По 400 мг 2 раза в день ежедневно, до прогрессирования / 400 mg two times a day every day until progression Таблетки 200 мг № 112 / Tablets 200 mg № 112 132 900,0 162 138,0

Сорафениб (Сорафениб) / Sorafenib (Sorafenib) Таблетки 200 мг № 112 / Tablets 200 mg № 112 103 712,0 126 528,6

Таблица 4

Table 4

Параметры для расчета стоимости прямых медицинских затрат на оказание медицинской помощи за счет средств ОМС

Parameters for calculating of direct costs for providing of medical care at the expense of compulsory medical insurance

Параметры для расчета прямых медицинских затрат / Parameters for calculating direct medical costs Значение, руб. / Value, rubles

Обращение по поводу заболевания при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях медицинскими организациями / Appeal about the disease in the provision of outpatient medical care 3165

Средний объем финансового обеспечения медицинской помощи в расчете на одного пролеченного пациента (базовая ставка) в условиях дневного стационара / The average amount of financial support for medical care per one person (base rate) in hospital per day 12 763

Средний объем финансового обеспечения медицинской помощи в расчете на одного пролеченного пациента (базовая ставка) в условиях круглосуточного стационара / The average amount of financial support for medical care per patient (base rate) in a 24-hour hospital 25 286

63

Таблица 5 Table 5

Частота развития НЯ Adverse events frequency

Препарат/ Drug Отмена терапии по причине НЯ, % / Therapy cancel caused AEs, % НЯ 3-4 степени тяжести, % / AEs 3-4 grades, % Наиболее распространенные НЯ / Most common AEs

Сорафениб / Sorafenib [9] 4-12,4 23,9-34 Диарея

Акситиниб / Axitinib [11] 7,5 0,0 Диарея

Эверолимус / Everolimus [10,12-15] 9,5-14,1 35,3-57,0 Диарея

Примечание: НЯ - нежелательные явления / Note: AEs - Adverse Events

На заключительном этапе исследования проведен анализ чувствительности, позволяющий оценить устойчивость полученных результатов анализов минимизация затрат и влияние на бюджет к колебанию исходных параметров - стоимости оцениваемых лекарственных препаратов в пределах +/- 15%, ВБП и целевой популяции пациентов, учитывая ежегодный прирост заболеваемости в 3,45% [17].

Проведенный клинико-экономический анализ имеет ряд допущений - данные по эффективности и безопасности, используемые для показателей эффективности, получены в результате мета-анализов РКИ, что отличается от условий реальной практики и предусмотренных моделированием условий. Также используемые данные в моделировании получены из исследований, проводимых в разное время и условиях, в расчете прямых затрат на оказание помощи учитывали стандарты терапии, зарегистрированные в РФ, при этом показатели эффективности - из зарубежных исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Анализ минимизация затрат

Анализ минимизации затрат был выбран в связи с тем, что наиболее эффективный из таргетных препаратов, применяемых в качестве 2-й линии терапии мПКР -эверолимус, по результатам мета-анализа РКИ, статистически значимо не отличался от акситиниба с точки

зрения достижения ОВ и ВБП [5-6]. Анализ проводился с учетом прямых медицинских затрат, включая стоимость курса лечения пациента и дополнительные расходы, связанные с купированием НЯ, возникающих на фоне терапии оцениваемыми ЛС. Стоимость годового курса лечения больного мПКР сравниваемыми препаратами оценивалась в соответствии с инструкциями по медицинскому применению, а также с учетом предельных отпускных цен производителей и рекомендованной цены производителя для включения в перечень ЖНВЛП для ЛС акситиниб. Результаты анализа стоимости годового курса лечения представлены в табл. 6.

Согласно полученным данным, терапия ЛС аксити-ниб более чем на 476 454 руб. (21%) экономичней эве-ролимуса, на 315 408 руб. (15%) - сорафениба и значимо не отличается от аналогичной стоимости воспроизведенного препарата сорафениба (в пределах 10%).

Результаты анализа минимизации затрат также учитывали издержки, связанные с купированием НЯ, развившихся на фоне терапии оцениваемыми ЛС. Суммы прямых затрат и их разница представлены в табл. 7.

Схема лечения, включающая препарат акситиниб, характеризовалась сопоставимой эффективностью с препаратом эверолимус, при этом позволяет сократить прямые расходы системы здравоохранения более чем на 481 379 руб. (21%) за годовой курс лечения. Таким образом, сделан вывод о преимуществе препарата акситиниб с точки зрения клинико-экономического анализа.

64 Таблица 6 Table 6

Стоимость годового курса лечения мПКР Annual treatment cost of mRCC

Препарат / Drug Режим дозирования / Dosing regimen Форма выпуска / Dosage form Цена упаковки +НДС, + ТН, руб. / Price per package + taxes, rubles Стоимость курса

Эверолимус

Акситиниб (Инлита) / Axitinib (Inlyta) Начальная доза 5 мг 2 раза в день ежедневно, далее возможна корректировка дозы (медиана дозы в клиническом исследовании AXIS - 9.9 мг в сутки) [16], до прогрессирования / The initial dose is 5 mg twice daily, then a dose adjustment is possible (the median dose in the AXIS clinical trial is 9.9 mg per day) [16], to progression Таблетки 5 мг № 56 / Tablets 5 mg № 56 137 875,8 1 792 385 -

Сорафениб

Сорафениб

Примечание: мПКР - метастатический почечно-клеточный рак / Note: mRCC - metastatic renal cell cancer

Таблица 7 Table 7

Результаты анализа минимизации затрат Cost minimization analysis results

Препарат/ Drug Стоимость курса

Эверолимус

Акситиниб (Инлита) / Axitinib (Inlyta) 1 792 385 10 314 1 802 699 -

Сорафениб

Сорафениб

Результаты анализа чувствительности продемонстрировали устойчивость представленных результатов к изменению исходных параметров - стоимости ЛС. Установлено, что при колебании цен ЛС в оцениваемом диапазоне (+/- 15%), результаты исследования не менялись - ЛС акситиниб сохраняло свое клинико-экономическое преимущество с точки зрения анализа минимизации затрат, экономия ресурсов системы здравоохранения составляла не менее 212 521 руб. (8,2%) и 141 053 руб. (6,2%) при увеличении стоимости ЛС акситиниб или снижении стоимости эверолимуса соответственно.

Результаты анализа чувствительности к изменению значений критерия эффективности: оценивали колебания стоимости года жизни без прогрессии при изменении значений ВБП в рамках доверительных интервалов, полученных в ходе клинических исследований (ВБП: акситиниб - 4,8 мес. [95% ДИ: 4,5-6,5], эвероли-мус - 3,7 мес. [95% ДИ: 3,5-4,4]) [16,19]. Установлено,

что стоимость года ВБП для акситиниба изменялась в пределах 1744-1771 тыс. руб., в то время как стоимость года ВБП для эверолимуса была в пределах 2253-2276 тыс. руб., продемонстрировали устойчивость представленных результатов к изменению значений ВБП.

АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ НА БЮДЖЕТ

В рамках анализа влияния на бюджет учитывали сумму прямых затрат, а также частоту назначения препаратов, применяемых в качестве 2-й линии таргетной терапии мПКР, определенной на основании экспертного мнения, а также целевую популяцию пациентов, составившую 2659 человек в год. Спрогнозировано число больных и затраты системы здравоохранения в течение года для двух рассматриваемых сценариев - переключение доли больных, получающих более дорогостоящие схемы лечения (сценарий 1) и полное переключение пациентов (сценарий 2) представлены в табл. 8 и 9.

65

Таблица 8 Table 8

Моделируемое число пациентов на таргетных лекарственных препаратах Simulated patients number on targeted drugs

Медицинская технология/ Medical technology Число пациентов / Number of patients

Текущая практика, число пациентов

Сорафениб

Сорафениб

Эверолимус

Акситиниб

Итого / Total 2659

Таблица 9 Table 9

Результаты анализа «влияние на бюджет» The «budget impact» analysis results

Медицинская технология / Medical technology Расходы, млн руб. / Costs, million rubles

Текущая практика / Current practice Моделируемый сценарий 1 / Simulated script 1 Моделируемый сценарий 2 / Simulated script 2

Сорафениб (Нексавар) / Sorafenib (Nexavar) 2259,4 564,9 0,0

Сорафениб (Сорафениб) / Sorafenib (Sorafenib) 883,5 883,5 0,0

Эверолимус (Афинитор) / Everolimus (Afinitor) 2429,4 607,4 0,0

Акситиниб (Инлита) / Axitinib (Inlyta) 0,0 2876,1 4794

Итого / Total 5572 4932 4794

Разница затрат/ Cost difference - -640,5

Результаты анализа влияния на бюджет продемонстрировали целесообразность включения препарата акситиниб в схемы таргетной терапии мПКР за счет меньшей курсовой стоимости лечения пациентов, переключение больных на схему лечения акситинибом позволило достигнуть суммарной экономии бюджета в пределах 640,5-778,8 млн руб. (11,5-14,0%) в год при переключении части пациентов с более дорогостоящих схем лечения (сценарий 1) и полного переключения пациентов (сценарий 2) соответственно.

Результаты анализа чувствительности продемонстрировали устойчивость представленных результатов 66 к изменению исходных параметров - стоимости ле-

- карственных средств и целевой популяции пациентов.

Установлено, что при колебании цены ЛС в оцениваемом диапазоне (+/- 15%), результаты исследования не менялись - ЛС акситиниб сохраняло свое клинико-экономическое преимущество с точки зрения анализа влияния на бюджет, экономия ресурсов системы здравоохранения составляла не менее 194 млн руб. (3,7%) и 47 млн руб. (0,9%) при увеличении стоимости ЛС акситиниб для сценария с переключением более дорогостоящих альтернатив (сценарий 1) и всех пациентов (сценарий 2) соответственно. В свою очередь, увеличение целевой популяции пациентов в пределах 3,45% (ежегодный прирост заболеваемости [17]) позволяло продемонстрировать дополнительную экономию ресурсов системы здравоохранения на 21,1-25,2 млн руб. в год.

ВЫВОДЫ

В ходе клинико-экономического исследования препаратов, применяемых в качестве второй линии таргет-ной терапии мПКР установлено, что:

1) Схемы лечения, включающие акситиниб и эверо-лимус, превосходят сорафениб с точки зрения клинической эффективности, увеличивая ВБП, при этом значимо не различаются между собой.

2) Стоимость годового курса лечения акситинибом более чем на 476 454 (21%) меньше стоимости эвероли-

муса, а сумма прямых затрат, также включавшая стоимость купирования НЯ - на 481 379 (21%), что позволяет сделать вывод о клинико-экономическом преимуществе препарата с точки зрения анализа минимизации затрат.

3) С точки зрения анализа влияния на бюджет, включение акситиниба в схемы лечения мПКР позволит сократить расходуемый бюджет системы здравоохранения до 640,5-778,8 млн руб. (11,5-14,0%).

4) Результаты анализа чувствительности продемонстрировали устойчивость полученных результатов анализов минимизации затрат и влияния на бюджет к колебанию стоимости оцениваемых ЛС и объему целевой популяции пациентов, показателям ВБП.

5) Учитывая полученные результаты, можно сделать вывод о клинико-экономическом преимуществе лекарственного средства акситиниб в сравнении с ЛС эве-ролимус и рекомендовать его к включению в перечень ЖНВЛП.

Дополнительная информация

Конфликт интересов: статья опубликована при финансовой поддержке компании «Pfizer Russia». Статья поступила 25.02.2019 г. Принято к публикации: 18.03.2019 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. Escudier B., Porta C., Schmidinger M., Rioux-Leclercq N., Bex A., Khoo V. et al. ESMO Guidelines Committee. Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016; 27 (suppl 5): v58-v68.

2. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J. Clin. 2017; 67 (1): 7-30. doi: 10.3322/caac.21387.

3. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). Под. ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. М., 2018. URL: http://www.oncology.ru/service/ statistics/malignant_tumors/2016.pdf

4. Ассоциация онкологов России. Клинические рекомендации. Рак паренхимиы почки. М., 2018. URL: http://www.oncology.ru/ association/clinical-guidelines/2018/rak_pochki_pr2018.pdf

5. Amzal B., Fu S., Meng J., Lister J., Karcher H. Cabozantinib versus everolimus, nivolumab, axitinib, sorafeniband best supportive care: A network meta-analysis of progression-free survival and overall survival in second line treatment of advanced renal cell carcinoma. PLoS One 2017; 12(9): e0184423. doi: 10.1371/journal.pone.0184423.

6. Leung HW., Chan AL., Lin SJ. Indirect comparisons of efficacy and safety between seven newer targeted agents for metastatic renal cell carcinoma: A network meta-analysis of randomized clinical trials. Mol Clin Oncol. 2014; 2(5): 858-64.

7. Основные понятия в оценке медицинских технологий: методическое пособие. Под. ред. Колбина А.С., Зырянова С.К., Белоусо-ва Д.Ю. М.: ОКИ, 2013. URL: http://www.izdat-oki.ru/journals?task=-callelement&format=raw&item_id=204&element=5f42eace-1b84-4233-9fda-9372322de7b4&method=download&args[0]=0

8. Walley T., Haycox A., Boland A. Pharmacoeconomics. Elsevier Health Sciences, 2004.

9. Zarrabi K., Fang C., Wu S. New treatment options for metastatic renal cell carcinoma with prior anti-angiogenesis therapy. J. Hematol. Oncol. 2017; 10 (1): 38.

10. Detsky A.S., Naylor C.D., O'Rourke K., McGeer A.J., L'Abbe K.A. Incorporating variations in the quality of individual randomized trials into meta-analysis. J. Clin. Epidemiol. 1992; 45 (3): 255-65.

11.Doi SAR, Barendregt J.J., Khan S., Thalib L., Williams G.M. Advances in the meta-analysis of heterogeneous clinical trials I: the inverse variance heterogeneity model. Contemp. Clin. Trials 2015; 45(Pt A): 130-8.

12. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S., Hutson T.E., Porta C., Bracar-da S. et al. RECORD-1 Study Group. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer. 2010; 116 (18): 4256-65. doi: 10.1002/cncr.25219.

13. Hutson T.E., Escudier B., Esteban E., Bjarnason G.A., Lim H.Y., Pittman K.B. et al. Randomized Phase III trial of temsirolimus versus sorafenib as second-line therapy after sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2014; 32 (8): 760-7. doi: 10.1200/JC0.2013.50.3961.

14. Motzer R.J., Barrios C.H., Kim T.M., Falcon S., Cosgriff T., Harker W.G. et al. Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2014; 32 (25): 2765-72. doi: 10.1200/JC0.2013.54.6911

15. Eichelberg C., Vervenne W.L., De Santis M, Fischer von Weikersthal L., Goebell P. J., Lerchenmüller C. et al. SWITCH: a randomised, sequential, open-label study to evaluate the efficacy and safety of sorafenib-sunitinib versus sunitinib-sorafenib in the treatment of metastatic renal cell cancer. Eur. Urol. 2015; 68 (5): 837-47.

16. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011; 378 (9807): 1931-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61613-9

17. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. М.:, 2018. URL: http://www.oncology.ru/service/ statistics/malignant_tumors/2017.pdf

18. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака почки. М., 2014 URL: http://oncology-association.ru/docs/recomend/jun2015/ 38vz-rek.pdf

19. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Tannir NM, Mainwaring PN, Rini BI, et al.; METEOR investigators. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17(7): 917-27.

REFERENCES

1. Escudier B., Porta C., Schmidinger M., Rioux-Leclercq N., Bex A., Khoo V. et al.: ESMO Guidelines Committee. Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016; 27 (suppl 5): v58-v68.

2. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J. Clin. 2017; 67 (1): 7-30. doi: 10.3322/caac.21387

3. Malignant neoplasms in Russia in 2016 (morbidity and mortality). Edited by Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V. M .: 2018 URL: http:// www.oncology.ru/service/statistics/malignant_tumors/2016.pdf

4. Association of Oncologists of Russia. Clinical guidelines. Cancer of the kidney parenchyma. M., 2018. URL: http://www.oncology.ru/associa-tion/clinical-guidelines/2018/rak_pochki_pr2018.pdf

5. Amzal B., Fu S., Meng J., Lister J., Karcher H. Cabozantinib versus everolimus, nivolumab, axitinib, sorafeniband best supportive care: A network meta-analysis of progression-free survival and overall survival in second line treatment of advanced renal cell carcinoma. PLoS One 2017; 12 (9): e0184423. doi: 10.1371/journal.pone.0184423

6. Leung H.W., Chan A.L., Lin S.J. Indirect comparisons of efficacy and safety between seven newer targeted agents for metastatic renal cell carcinoma: A network meta-analysis of randomized clinical trials. Mol Clin Oncol. 2014; 2 (5): 858-64.

7. Basic concepts in the evaluation of medical technology: a handbook. Edited by Kolbin A.S., Zyryanova S.K., Belousova D. Yu. M.: OKI, 2013. URL: http://www.izdat-oki.ru/journals?task=callelement&format=raw &item_id=204&element=5f42eace-1b84-4233-9fda-9372322de7b4&-method=download&args[0]=0

8. Walley T., Haycox A., Boland A. Pharmacoeconomics. Elsevier Health Sciences, 2004.

9. Zarrabi K, Fang C, Wu S. New treatment options for metastatic renal cell carcinoma with prior anti-angiogenesis therapy. J. Hematol. Oncol. 2017; 10 (1): 38.

10. Detsky A.S., Naylor C.D., O'Rourke K., McGeer A.J., L'Abbe K.A. Incorporating variations in the quality of individual randomized trials into meta-analysis. J. Clin. Epidemiol. 1992;45(3): 255-65.

11.Doi SAR, Barendregt J.J., Khan S., Thalib L., Williams G.M. Advances in the meta-analysis of heterogeneous clinical trials I: the inverse variance heterogeneity model. Contemp. Clin. Trials 2015; 45 (Pt A): 130-8.

12. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S., Hutson T.E., Porta C., Bracar-

da S. et al. RECORD-1 Study Group. Phase 3 trial of everolimus for gy

metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis ofprognostic _

factors. Cancer. 2010; 116 (18): 4256-65. doi: 10.1002/cncr.25219

13.Hutson T.E., Escudier B., Esteban E., Bjarnason G.A., Lim H.Y., Pit-tman K.B. et al. Randomized Phase III trial of temsirolimus versus sorafenib as second-line therapy after sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Clin Oncol. 2014; 32 (8): 760-7. doi: 10.1200/ JCO.2013.50.3961

14. Motzer R.J., Barrios C.H., Kim T.M., Falcon S., Cosgriff T., Harker W.G. et al. Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2014; 32 (25): 2765-72. doi: 10.1200/JCO.2013.54.6911.

15. Eichelberg C., Vervenne W.L., De Santis M., Fischer von Weikerst-hal L., Goebell P.J., Lerchenmüller C. et al. SWITCH: a randomised, sequential, open-label study to evaluate the efficacy and safety of sorafenib-sunitinib versus sunitinib-sorafenib in the treatment of meta-static renal cell cancer. Eur. Urol. 2015; 68 (5): 837-47.

16. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011; 378 (9807): 1931-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61613-9

17. Malignant neoplasms in Russia in 2017 (morbidity and mortality). Edited by Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V. M.: 2018. URL: http://www.oncology.ru/service/statistics/malignant_tumors/2017.pdf

18. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of kidney cancer. Association of Oncologists of Russia. M., 2014. URL: http://oncology-association.ru/docs/recomend/jun2015/38vz-rek.pdf

19.Choueiri T.K., Escudier B., Powles T., Tannir N.M., Mainwaring P.N., Rini B.I. et al.; METEOR investigators. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17 (7): 917-27.

Сведения об авторах:

Зырянов Сергей Кенсаринович

заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО РУДН, д-р мед. наук, профессор

Дьяков Илья Николаевич

заведующий лабораторией ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова, генеральный директор АНО «Научно-практический центр исследования проблем рациональной фармакотерапии и фармакоэкономики», канд. биол. наук

Адрес для переписки:

ул. Подъемная, д. 12, стр. 1, эт. 3, пом. 302, Москва 109052, Российская Федерация Тел.: +7 (915) 204-11-78 E-mail: dyakov.ilya@gmail.com

Authors:

Zyrianov Sergei Kensarinovich

Head of Medical Department of General and Clinical Pharmacology of RUDN university, Doctor of Medical Sciences, Professor

Diakov Ilia Nikolaevich

Head of the Department of I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera. Director General "Scientific and practical center for research on the problems of rational pharmacotherapy and pharmacoeconomics" PhD in Biological sciences

Address for correspondence:

ul. Podieemnaia 12, bild. 1, lev. 3, ap. 302, Moscow 109052, Russian Federation Tel.: +7 (915) 204-11-78 E-mail: dyakov.ilya@gmail.com

68