КОМБИНАЦИИ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Комбинация, включающая
ингибитор ренина или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один терапевтический агент, выбранный из группы, включающей
(а) антидислипидемический агент, выбранный из группы, включающей секвестрант желчных кислот, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор коэнзим А-холестерин-ацилтрансферазы (АСАТ), ингибитор скваленсинтетазы, антиоксидант, модулятор рецептора FXR, агонист рецептора LXR, ингибитор синтеза липопротеинов, ингибитор микросомального транспорта триглицерида, ингибитор повторной абсорбции желчных кислот, ингибитор синтеза триглицеридов, модулятор транкрипции, ингибитор скваленэпоксидазы, индуктор рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ингибитор 5-LO или FLAP, никотиновую кислоту или агонист рецептора никотиновой кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, и
(б) агент против ожирения, выбранный из группы, включающей ингибитор транспорта 5НТ (серотонина), ингибитор транспорта NE (норэпинефрина), антитела к грелину, антагонист гремина, антагонист/обратный агонист гистамина Н3, антагонист меланинконцентрирующего гормона 1R (MCH1R), агонист/антагонист меланинконцентрирующего гормона 2R (MCH2R), антагонист нейропептида Y Y1 (NPY 1), агонист нейропептида Y Y2 (NPY 2), антагонист нейропептида Y Y5 (NPY 5), лептин, производное лептина, опиоидный антагонист, антагонист орексина, агонист рецептора бомбезина подтипа 3 (BRS3), агонист холецистокинина-А (ССК-А), цилиарный нейротропный фактор (CNTF), производное CNTF, агонист рецептора секреции гормона роста (GHS), агонист рецептора серотонина 2 с (5НТ2 с), агонист рецептора меланокортина 3 (Мс3r), агонист рецептора меланокортина 4 (Мс4r), ингибитор повторного поглощения моноаминов, ингибитор повторного поглощения серотонина, топирамат, соединение фитофарм 57, ингибитор ацетил-СоА карбоксилазы-2 (АСС2), агонист β-адренергического рецептора 3 (β3), ингибитор синтетазы жирных кислот (FAS), ингибитор фосфодиэстеразы (PDE), гормон щитовидной железы, агонист В, активатор разобщающего протеина 1, 2 или 3 (ИСР-1, 2, 3), ацилэстроген, антагонист глюкокортикоида, ингибитор 11-β гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (110 HSD-1), ингибитор липазы, ингибитор транспорта жирных кислот, ингибитор транспорта дикарбоксилатов, ингибитор транспорта глюкозы и ингибитор транспорта фосфатов,
или их фармацевтически приемлемую соль.
2. Комбинация по п.1, где антидислипидемический агент выбирают из группы, включающей энзетимиб, холестриамид или ниацин.
3. Комбинация по п.1, где агент против ожирения выбирают из группы, включающей сибутрамин и орлистат.
4. Комбинация по п.2, где агент против ожирения выбирают из группы, включающей сибутрамин и орлистат.
5. Комбинация, по крайней мере, двух компонентов, выбранных из группы, включающей:
(1) ингибитор ренина или ингибитор ренина в комбинации с диуретиком или его фармацевтически приемлемой солью, и
(2) ингибитор белка-переносчика эфиров холестерина или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Комбинация по п.1, где ингибитором ренина является RO 66-1132 и RO 66-168 формулы
или
соответственно или алискирен или в каждом случае их фармацевтически приемлемая соль, где диуретик означает гидрохлортиазид и где ингибитор СЕТР выбирают из группы, включающей JTT 705 формулы
и
торцетрапиб формулы
.
7. Комбинация по любому из пп.1-6, где ингибитор ренина выбирают из группы, включающей RO 66-1132, RO 66-1168 и соединения формулы
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
4
1
4
3
4
3
6
5
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
б
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
где R означает галоген, С-Сгалогеналкил, С-Салкокси(С-С)алкокси или С-Салкокси(С-С)алкил, R означает галоген, С-Салкил или C-Салкокси, R и R независимо означают разветвленный С-Салкил, a R означает циклоалкил, C-Салкил, C-Сгидроксиалкил, С-Салкокси(С-С)алкил, С-Салканоилокси(С-С)алкил, C-Саминоалкил, C-Салкиламино(С-С)алкил, С-Сдиалкиламино(С-С)алкил, C-Салканоиламино(С-С)алкил, НО(O)С-(С-С)алкил, С-Салкил-O-(O)С-(С-С)алкил, НN-С(O)-(С-С)алкил, С-Салкил-HN-С(O)-(С-С)алкил или (С-Cалкил)N-С(O)-(С-С)алкил или их фармацевтически приемлемые соли.
8. Комбинация по п.7, где ингибитор ренина означает соединение формулы (III), которое характеризуется формулой
1
2
3
4
где R означает 3-метоксипропилокси, R означает метокси, R и R означают изопропил или их фармацевтически приемлемые соли.
9. Комбинация по п.8, где соединение формулы (IV) находится в форме полуфумарата.
10. Комбинация по п.1, где ингибитор ренина означает алискирен, а антидислипидемический агент означает энзетимиб.
11. Комбинация по п.1, где ингибитор ренина означает алискирен, а антидислипидемический агент означает холестирамин.
12. Комбинация по п.1, где ингибитор ренина означает алискирен, а антидислипидемический агент означает ниацин.
13. Комбинация по п.1, где (1) ингибитор ренина означает алискирен, а агент против ожирения означает сибутрамин.
14. Комбинация по п.1, где (1) ингибитор ренина означает алискирен, а агент против ожирения означает орлистат.
15. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Набор компонентов, включающий комбинацию по любому из предшествующих пунктов, в форме двух или трех отдельных лекарственных форм.
17. Способ лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, чувствительных к ингибированию активности ренина, который заключается во введении терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп.1-14 млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
18. Способ лечения и/или профилактики дислипидемии, дислипидемии, связанной с ожирением, связанных с дислипидемией нарушений, ожирения и связанных с ожирением нарушений, который заключается во введении терапевтически эффективного количества комбинации по любому из пп.1-14 млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
19. Способ по п.17, где заболевание и состояние выбирают из группы, включающей
(а) гипертензию, застойную сердечную недостаточность, почечную недостаточность, прежде всего хроническую почечную недостаточность, коронарный и сосудистый рестеноз, например, рестеноз после чрескожной транслюминальной ангиопластики, и рестеноз после коронарного шунтирования,
(б) атеросклероз, например, за счет снижения степени окисления и прямого влияния на липиды или антивоспалительного эффекта одного или всех компонентов комбинации,
(в) резистентность к инсулину и Х/метаболический синдром, сахарный диабет типа 2, ожирение, нефропатию, например, диабетическую нефропатию, почечную недостаточность, например, хроническую почечную недостаточность, гипотиреоидизм, реабилитация после инфаркта миокарда, коронарная болезнь сердца, гипертензия у пожилых людей, наследственная дислипидемическая гипертензия, повышенное образование коллагена, фиброз, например сердечный, почечный или печеночный, гипертензию и/или гиперлипидемию после реконструкции сосудов (антипролиферативный эффект комбинации зависит или не зависит от действия на липиды) и реконструкцию сосудов, частично за счет антивоспалительного действия и все перечисленные заболевания или состояния, связанные или не связанные с гипертензией,
(г) дисфункцию эндотелия, связанную или не связанную с гипертензией,
(д) гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень липопротеинов высокой плотности, высокий уровень липопротеинов низкой плотности, атеросклероз и гиперхолестеринемию, сердечный приступ, инсульт, ожирение или гипертрофию левого желудочка,
(е) глаукому,
(ж) артериальную систолическую гипертензию (ISH),
(з) диабетическую ретинопатию,
(и) заболевания периферических сосудов.
20. Способ по п.18, где заболевание и состояние выбирают из группы, включающей
(а) гипертензию, застойную сердечную недостаточность, почечную недостаточность, прежде всего хроническую почечную недостаточность, коронарный и сосудистый рестеноз, например рестеноз после чрескожной транслюминальной ангиопластики, и рестеноз после коронарного шунтирования,
(б) атеросклероз, например, за счет снижения степени окисления и прямого влияния на липиды или антивоспалительного эффекта одного или всех компонентов комбинации,
(в) резистентность к инсулину и Х/метаболический синдром, сахарный диабет типа 2, ожирение, нефропатию, например, диабетическую нефропатию, почечную недостаточность, например хроническую почечную недостаточность, гипотиреоидизм, реабилитация после инфаркта миокарда, коронарная болезнь сердца, гипертензия у пожилых людей, наследственная дислипидемическая гипертензия, повышенное образование коллагена, фиброз, например, сердечный, почечный или печеночный, гипертензию и/или гиперлипидемию после реконструкции сосудов (антипролиферативный эффект комбинации зависит или не зависит от действия на липиды) и реконструкцию сосудов, частично за счет антивоспалительного действия и все перечисленные заболевания или состояния, связанные или не связанные с гипертензией,
(г) дисфункцию эндотелия, связанную или не связанную с гипертензией,
(д) гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень липопротеинов высокой плотности, высокий уровень липопротеинов низкой плотности, атеросклероз и гиперхолестеринемию, сердечный приступ, инсульт, ожирение или гипертрофию левого желудочка,
(е) глаукому,
(ж) артериальную систолическую гипертензию (ISH),
(з) диабетическую ретинопатию,
(и) заболевания периферических сосудов.
21. Способ по п.17, где заболевания и состояния выбирают из группы, включающей гипертензию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень липопротеинов высокой плотности, высокий уровень липопротеинов низкой плотности, атеросклероз, ожирение и гипертрофию левого желудочка.
22. Способ по п.18, где заболевания и состояния выбирают из группы, включающей гипертензию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень липопротеинов высокой плотности, высокий уровень липопротеинов низкой плотности, атеросклероз, ожирение и гипертрофию левого желудочка.
23. Способ по п.19, где заболевания и состояния выбирают из группы, включающей гипертензию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень липопротеинов высокой плотности, высокий уровень липопротеинов низкой плотности, атеросклероз, ожирение и гипертрофию левого желудочка.
24. Способ по п.20, где заболевания и состояния выбирают из группы, включающей гипертензию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень липопротеинов высокой плотности, высокий уровень липопротеинов низкой плотности, атеросклероз, ожирение и гипертрофию левого желудочка.