СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ФОРМ СИНДРОМА ГИЙЕНА-БАРРЕ И ХРОНИЧЕСКОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩЕЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ С ОСТРЫМ НАЧАЛОМ
DIFFERENTIAL DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR FORMS OF ACUTE INFLAMMATORY POLYNEUROPATHY AND CHRONIC INFLAMMATORY DEMYELINATING POLYNEUROPATHY WITH ACUTE ONSET

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии, инфекционным болезням, клинической иммунологии, и касается дифференциальной диагностики форм синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии с острым началом.
Демиелинизирующие полиневропатии (ДПНП) составляют гетерогенную группу состояний, в основе которых лежит общий механизм системного поражения периферических нервов. Считается, что в основе патогенеза ДПНП лежит феномен молекулярной мимикрии, запускающий аутоиммунные реакции [1, 2]. В настоящее время выделяют две группы приобретенных аутоиммунных демиелинизирующих полиневропатий - синдром Гийена-Барре (СГБ) и хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (ХВДП) [3, 4, 5].
Этиология и патогенез синдрома Гийена-Барре до конца не известны. Предполагается, что основным механизмом развития этого заболевания является каскад аутоиммунных реакций, пусковым фактором которых служат многочисленные инфекционные агенты, обладающие сходством антигенной структуры с компонентами оболочки нервных окончаний - миелина [6, 7, 8]. В результате развиваются перекрестные иммунные реакции между структурными элементами периферических нервов и клеточной оболочкой микроорганизмов (феномен молекулярной мимикрии) [9, 10, 11, 12]. Чаще всего мишенью аутоиммунного процесса становятся ганглиозиды миелина клеточных мембран в периферических нервах, что приводит к развитию острых периферических параличей [3, 4, 13, 14, 15]. Следовательно, учитывая аутоиммунный характер развития демиелинизирующих полиневропатий, определенное место в их диагностике должны занимать иммунологические методы исследования.
Актуальность проблеме придает гетерогенность клинических проявлений аксонально-демиелинизирующих полиневропатий, которая касается взаимосвязи отдельных клинических форм этого заболевания с тяжестью его течения. В настоящее время в рамках СГБ выделяют острую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (ОВДП), которая встречается в 75-90% всех случаев болезни; острую моторную аксональную невропатию (ОМАН), характеризующуюся изолированным поражением двигательных волокон и наблюдающуюся в 5-15% случаев болезни; острую моторно-сенсорную аксональную невропатию (ОМСАН), при которой поражаются как двигательные, так и чувствительные волокна [16, 17]. Отмечено, что аксональные формы ассоциируются с более тяжелым затяжным течением и неблагоприятным прогнозом. При этом практически одинаковые клинические проявления аксональных и воспалительной форм не позволяют своевременно и четко дифференцировать их между собой [3, 4, 18, 19].
Клиническая картина ХВДП схожа с клиническими проявлениями СГБ за исключением темпа и времени своего развития [5, 14, 15, 20]. В 16-20% случаев ХВДП имеет острое начало и пациенту ошибочно устанавливается диагноз СГБ [21], что влечет за собой назначение неадекватной патогенетической терапии и, как следствие, рост инвалидизации и ухудшение качества жизни больных [22, 23, 24, 25, 26].
Таким образом, до настоящего времени не существует четких дифференциально-диагностических критериев различных форм синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии с острым началом [21].
Известен способ диагностики синдрома Гийена-Барре, заключающийся в оценке совокупности клинико-лабораторных критериев, разработанных специалистами ВОЗ в 1993 году (Таблица 1) [27].
Таблица 1
Диагностические критерии синдрома Гийена-Барре
Категория признаков
Признаки
Признаки, необходимые для постановки диагноза СГБ
1. Прогрессирующая мышечная слабость более чем в одной конечности.
2. Сухожильная арефлексия.
Признаки, поддерживающие диагноз СГБ
А. Клинические признаки
1. Прогрессирование: симптомы и признаки двигательных нарушений (мышечная слабость) развиваются быстро, но прекращают нарастать к концу 4-й недели от начала болезни.
2. Относительная симметричность поражения.
3. Нарушения чувствительности.
4. Характерно поражение черепных нервов, парез мимических мышц.
5. Восстановление обычно начинается через 2-4 недели после прекращения прогрессирования заболевания, но может задерживаться на несколько месяцев. Для большинства больных характерно полное восстановление функций нервной системы.
6. Вегетативные нарушения: тахикардия, аритмии, постуральная артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, вазомоторные расстройства.
7. Отсутствие лихорадки в начале болезни (лихорадка в начале болезни у небольшого числа больных может быть связана с интеркуррентными инфекциями). Лихорадка не исключает СГБ, но ставит вопрос о возможности другого заболевания, в частности полиомиелита.
Б. Варианты
1. Выраженные нарушения чувствительности с болевым компонентом.
2. Прогрессирование в течение более 4-х недель, возможны рецидивы.
3. Прекращение прогрессирования без последующего восстановления или сохранение выраженной стойкой резидуальной симптоматики.
4. Функции сфинктеров: обычно сфинктеры не поражаются, но в некоторых случаях возможны нарушения мочеиспускания.
5. Поражения ЦНС: достоверных доказательств возможности поражения ЦНС нет. У части пациентов могут быть глубокая атаксия мозжечкового характера, патологические стопные знаки разгибательного типа, дизартрия или нечеткий уровень сенсорных нарушений, что не исключает диагноза СГБ, если присутствуют другие типичные клинические симптомы.
Признаки, поддерживающие диагноз СГБ
С. Изменения цереброспинальной жидкости
1. Белок: через неделю после начала заболевания концентрация белка в ЦСЖ становится повышенной.
2. Цитоз: содержание мононуклеарных лейкоцитов в ЦСЖ до 10 в 1 мкл. При содержании в 1 мкл ЦСЖ 20 и более лейкоцитов необходимо тщательное обследование. Если их содержание составляет 50 и более в 1 мкл, диагноз СГБ отвергают.
Признаки, вызывающие сомнения в диагнозе
1. Выраженная сохраняющаяся асимметрия двигательных нарушений.
2. Стойкие тазовые нарушения.
3. Наличие тазовых нарушений в дебюте болезни.
4. Содержание мононуклеарных лейкоцитов в ЦСЖ более 50 в 1 мкл.
5. Наличие в ЦСЖ полиморфно-ядерных лейкоцитов.
6. Четкий уровень расстройств чувствительности.
Признаки, исключающие диагноз
1. Злоупотребление в настоящее время летучими органическими растворителями.
2. Нарушения обмена порфиринов, подразумевающие диагноз острой перемежающейся порфирии.
3. Недавно перенесенная дифтерия.
4. Наличие симптомов невропатии вследствие доказанной интоксикации свинцом (парез мышц верхней конечности, иногда асимметричный, с выраженной слабостью разгибателей кисти).
5. Наличие исключительно сенсорных нарушений (однако некоторые авторы в качестве казуистически редкой атипичной формы СГБ рассматривают острую сенсорную невропатию, проявляющуюся исключительно нарушениями чувствительности).
6. Достоверный диагноз другого заболевания, проявляющегося схожей с СГБ симптоматикой (полиомиелит, ботулизм, токсическая полиневропатия).
Данный способ диагностики СГБ не позволяет разграничивать его формы (ОВДП, ОМАН, ОМСАН).
Для дифференциальной диагностики различных форм синдрома Гийена-Барре используется способ, основанный на данных электронейромиографии (Таблица 2). Этот способ выбран за прототип [4].
Таблица 2
Электронейромиографические (ЭНМГ) признаки различных форм синдрома Гийена-Барре
Диагностическое значение признаков
Признаки
Признаки, характерные для острой воспалительной демиелинизирующей полиневропатии
Необходимо наличие 3-х из 4-х признаков:
1) Снижение скорости проведения по двум и более
двигательным нервам до:
а) менее 80% от нижней границы нормы (при амплитуде М-ответа более 80% от нижней границы нормы);
b) менее 70% от нижней границы нормы (при амплитуде М-ответа менее 80% от нижней границы нормы).
2) Парциальный блок проведения или аномальная временная дисперсия - по крайней мере, в одном двигательном нерве.
3) Удлинение дистальной латенции более чем в двух нервах до:
a) более 125% от верхней границы нормы (при амплитуде М-ответа более 80% от нижней границы нормы);
b) более 150% от верхней границы нормы (при амплитуде М-ответа менее 80% от нижней границы
нормы);
4) Отсутствие F-волны или удлинение минимальной латенции Р-волны в двух и более нервах до:
а) более 120% от верхней границы нормы (при амплитуде М-ответа более 80% от нижней границы нормы);
b) более 150% от верхней границы нормы (при амплитуде М-ответа менее 80% от нижней границы нормы).
Признаки, характерные для острой моторной аксональной невропатии
1. Нет вышеперечисленных признаков демиелинизации ни в одном нерве (исключая один любой признак в 1 нерве, если амплитуда М-ответа менее 10% от нижней границы нормы).
2. Амплитуда М-ответа менее 80% от нижней границы нормы (не менее чем в 2-х нервах).
3. Уменьшение сенсорного ответа или невозбудимые двигательные и чувствительные нервы.
Признаки, характерные для острой моторно-сенсорной аксональной невропатии
1. Нет вышеперечисленных признаков демиелинизации ни в одном нерве (исключая один любой признак в 1 нерве, если амплитуда М-ответа менее 10% от нижней границы нормы).
2. Амплитуда М-ответа менее 80% от нижней границы нормы (не менее чем в 2-х нервах).
3. Невозбудимые двигательные нервы.
Недостатком данного способа является его низкая точность при изолированном поражении тонких нервных волокон, которое встречается у больных СГБ довольно часто. Таким образом, даже сочетание двух способов диагностики, представленных выше, не дает возможности отдифференцировать формы СГБ друг от друга.
Известные же способы диагностики ХВДП, основывающиеся на критериях, разработанных Американской академией неврологии (AAN), Группой по изучению причин и лечению воспалительных нейропатий (INCAT) и критериях Saperstein, представленных в таблице 3, могут быть использованы только при диагностике ХВДП с типичным течением. Различить же ХВДП с острым началом и синдром Гийена-Барре в первые 4 недели болезни невозможно, что влечет за собой выбор неправильной тактики ведения пациента и, как следствие, развитие неблагоприятного исхода.
Таблица 3
Диагностические критерии ХВДП
Признак
Критерии AAN
Критерии Saperstein
Критерии INCAT
Клиническое течение
Двигательный и чувствительный дефицит с вовлечением более чем одной конечности
Большие: симметричная слабость проксимальных и дистальных отделов конечностей. Малые: только слабость или чувствительный дефицит в дистальных отделах
Прогрессирующий или рецидивирующий мотосенсорный дефицит с вовлечением более чем одной конечности
Продолжитель-ность
2 и более месяцев
2 и более месяцев
Более 2-х месяцев
Рефлексы
Снижены или отсутствуют
Снижены или отсутствуют
Снижены или отсутствуют
Результаты электрофизио-логических исследований
Наличие 3 из 4 следующих критериев:
2 из 4-х электрофизиологических критериев AAN
Частичная блокада проводимости в 2-х и более двигательных нервах и патологическая скорость проведения импульса либо дистальная латентность или латентность F-волн в 1-м из нервов другой локализации; или, при отсутствии частичной блокады проводимости, патологическая скорость проведения импульса, дистальная латентность или латентность F-волн в 3-х двигательных нервах; либо электрофизиологические данные, свидетельствующие о демиелинизации в 2-х нервах, плюс ее гистологическое подтверждение
- частичная блокада проводимости в 1 и более двигательных нервах,
- снижение скорости проведения импульса в 2-х и более двигательных нервах,
- пролонгированная дистальная латентность 2-х и более двигательных нервов,
- пролонгированная латентность F-волн 2-х и более двигательных нервов или отсутствие указанных волн
Цереброспиналь-ная жидкость
Количество лейкоцитов больше 10 клеток/мм<sup>3</sup>; отрицательные результаты венерологических исследований; повышенный уровень белка (вспомогательный критерий)
Уровень белка больше 45 мг/дл; количество лейкоцитов больше 10 клеток/мм<sup>3 </sup>(вспомогательный критерий)
Анализ ЦСЖ рекомендуется, но не является обязательным
Результаты биопсии
Доказательства в пользу демиелинизации и ремиелинизации
Признаки демиелинизации и наличие воспаления не обязательны
Процедура обязательна только в случае электрофизиологических нарушений всего в 2-х двигательных нервах
Таким образом, несмотря на существующие способы диагностики даже при несомненных клинических признаках полиневропатии установить правильный нозологический диагноз бывает крайне сложно, а при атипичном течении болезни - невозможно и при самом тщательном исследовании и удается лишь при дальнейшем прогрессировании заболевания [4].
Задачей изобретения является повышение точности дифференциальной диагностики различных форм синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии с острым началом.
Технический результат заключается в обеспечении возможности проведения дифференциальной диагностики форм синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии с острым началом на основании комплекса диагностических критериев: клинических, электронейромиографических, гематологических, биохимических и иммунологических.
1
2
1b
1
1b
2
12
9
Данный результат достигается за счет того, что определяют возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы и щитовидной железы, острой кишечной инфекции, перенесенной не более одного месяца назад; уровень гемоглобина, число эритроцитов, число моноцитов, число CD19+ лимфоцитов, число CD16+/CD56+ лимфоцитов, число CD3+/HLA-DR+ лимфоцитов, уровень IgA, IgM и IgE, уровень анти-GM, анти-GМ и анти-GD, уровень аспартатаминотрансферазы, уровень щелочной фосфатазы, уровень ревматоидного фактора, выявление в крови IgM к вирусу простого герпеса 2-го типа и при наличии у пациента 6-9 из 9 следующих признаков: обнаружение при электронейромиографии признаков генерализованного первично-аксонального поражения двигательных и чувствительных нервов, возраст 46-60 лет, наличие сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, отсутствие указаний на наличие предшествующей острой кишечной инфекции, уровень гемоглобина меньше 132 г/л, число эритроцитов меньше или равно 3,7·10/л, уровень щелочной фосфатазы больше 177 ЕД/л, число CD19+ лимфоцитов меньше 0,19·10/л, уровень IgA больше 1,7 г/л - ставят диагноз острая моторно-сенсорная аксональная невропатия; при наличии 4-9 из 9 следующих признаков: обнаружение при электронейромиографии признаков генерализованного, преимущественно моторного, неврального уровня поражения первично аксонального типа, возраст старше 60 лет, наличие сопутствующего заболевания щитовидной железы, наличие предшествующей острой кишечной инфекции, уровень анти-GM больше или равен 70%, уровень анти-GD больше 90%, ревматоидный фактор больше или равен 5 МЕ/мл, уровень IgE меньше 40 МЕ/мл, число CD16+/CD56+ лимфоцитов меньше или равно 7% - ставят диагноз острая моторная аксональная невропатия; при наличии 2-4 из следующих 4 признаков: обнаружение при электронейромиографии признаков первично демиелинизирующего процесса в периферических нервах, уровень IgM больше 24 г/л, число CD3+/HLA-DR+ лимфоцитов больше 2,0%, уровень IgE больше 60 МЕ/мл - диагноз острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, а при наличии 4-5 из следующих 5 признаков: уровень анти-GM меньше или равен 6%, число моноцитов больше 8,5%, уровень аспартатаминотрансферазы меньше или равен 36 ЕД/л, уровень IgA меньше или равен 0,8 г/л, выявление в крови IgM к вирусу простого герпеса 2-го типа - диагностируют хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию с острым началом.
Обследовано 70 больных демиелинизирующими полиневропатиями, в том числе 40 больных синдромом Гийена-Барре и 30 больных хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатией, а также 25 практически здоровых доноров контрольной группы.
Пациентам всех групп проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное (электронейромиография) исследования.
Клиническое исследование включало сбор анамнеза и объективных данных с учетом возраста больного, наличия сопутствующих заболеваний, указания на предшествующее инфекционное заболевание (острое респираторное заболевание или острую кишечную инфекцию) или развитие болезни на фоне полного здоровья.
1
1
2
1a
1b
1b
Лабораторные исследования проводились по стандартным методикам и включали: (1) общий анализ крови с определением уровня гемоглобина, абсолютного числа эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, абсолютного и относительного числа гранулоцитов, лимфоцитов и моноцитов; (2) биохимический анализ крови с количественным определением общего белка, мочевины, креатинина, холестерина, общего билирубина, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, амилазы, железа и глюкозы; (3) исследование показателей клеточного (абсолютное и относительное число CD3+клеток, CD3+/CD4+ клеток; CD3+/CD8+ клеток; CD3+/CD4+/CD8+ клеток; CD19+ клеток; CD16+/CD56+ клеток; иммунорегуляторный индекс) и гуморального (IgM, G, А и Е) звеньев иммунитета; (4) определение уровня антител к ганглиозидам периферических нервов (анти-асиало-GM, анти-GM, анти-GМ, анти-GD, анти-GD, анти-GQ) и миелин-ассоциированному гликопротеину класса IgM (анти-MAG IgM); (5) определение антител классов М и G к инфекционным агентам (herpes simplex virus I, herpes simplex virus II, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, chlamydophilla pneumoniae, mycoplasma pneumoniae).
При статистической обработке массива клинико-лабораторных данных был выявлен ряд показателей, имеющих достоверные различия при сравнении групп больных с различными формами СГБ, ХВДП с острым началом и пациентов контрольной группы и, следовательно, отнесенных к критериальным дифференциально-диагностическим признакам (таблицы 4а-4г).
Таблица 4а
Дифференциально-диагностические признаки острой моторно-сенсорной аксональной нейропатии и частота их регистрации
Дифференциально-диагностический критерий
Частота встречаемости у больных ОМСАН
Частота встречаемости у больных ОВДП
Частота встречаемости у больных ОМАН
Частота встречаемости у больных ХВДП с острым началом
Частота встречаемости в группе контроля
Характерные
100%
0%
0%
0%
0%
данные ЭНМГ
Возраст 46-60 лет
75%
25%
0%
25%
24%
Наличие сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы
100%
0%
0%
0%
0%
Отсутствие указаний на предшествующее инфекционное заболевание
100%
38%
73%
50%
0%
Гемоглобин меньше 132 г/л
100%
36%
9%
50%
40%
Эритроциты меньше или равно 3,7 кл.·10<sup>12</sup>/л
100%
8%
0%
0%
0%
Щелочная фосфатаза больше 177 ЕД/л
100%
29%
55%
25%
0%
Число CD19+ меньше 0,19 кл.·10<sup>9</sup>/л
100%
60%
27%
50%
4%
Уровень IgA больше 1,7 г/л
100%
36%
9%
0%
8%
Таблица 4б
Дифференциально-диагностические признаки острой моторной аксональной нейропатии и частота их регистрации
Дифференциально-диагностический критерий
Частота встречаемости у всех больных ОМАН
Частота встречаемости у больных ОВДП
Частота встречаемости у больных ХВДП с острым началом
Частота встречаемости в группе контроля
Основные критерии
Характерные данные ЭНМГ
100%
0%
0%
0%
Указание на предшествующие ОКИ
73%
21%
25%
0%
Уровень анти-GD1<sub>b</sub> больше 90%
73%
0%
0%
0%
Ревматоидный фактор больше или равен 5 МЕ/мл
100%
44%
25%
40%
Уровень IgE меньше 40 МЕ/мл
82%
8%
25%
24%
Число CD16+/CD56+ клеток меньше или равно 7%
73%
33%
25%
0%
Дополнительные критерии
Возраст старше 60 лет
55%
17%
0%
20%
Сопутствующее заболевание щитовидной железы
27%
0%
0%
0%
Уровень анти-GM<sub>1</sub> больше или равен 70%
55%
0%
0%
0%
Таблица 4в
Дифференциально-диагностические признаки острой воспалительной демиелинизирующей полиневропатии и частота их регистрации
Дифференциально-диагностический критерий
Частота встречаемости у больных ОВДП
Частота встречаемости в группе контроля
Характерные данные ЭНМГ
100%
0%
Уровень IgM больше 2,4 г/л
83%
8%
Число CD3+/HLA-DR+ клеток больше 2%
79%
40%
Уровень IgE больше 60 МЕ/мл
58%
20%
Таблица 4г
Диагностические признаки хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии с острым началом и частота их регистрации
Дифференциально-диагностический критерий
Частота встречаемости у больных ХВДП с острым началом
Частота встречаемости у больных ОВДП
Частота встречаемости в группе контроля
Уровень анти-GM<sub>2</sub> меньше или равен 6%
100%
12%
0%
Число моноцитов больше 8,5%
100%
21%
40%
Уровень АсАТ меньше или равен 36 ЕД/л
100%
28%
100%
Уровень IgA меньше или равен 0,8 г/л
100%
48%
60%
IgM к ВПГ-2 в крови
75%
13%
0%
Дальнейшая статистическая обработка результатов исследований при помощи пакета статистических программ SPSS (17-я версия, допустимая ошибка Е=5%) с использованием двухэтапного кластерного анализа позволила объединить больных в кластеры, характеризующиеся набором определенных критериальных признаков, и разработать способ дифференциальной диагностики форм синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии с острым началом, характеризующийся высокими значениями чувствительности и специфичности.
Контроль чувствительности и специфичности проводился путем сравнения полученных результатов по отобранным признакам в группах сопоставления - у здоровых людей, у больных хронической демиелинизирующей полиневропатией, у больных различными формами синдрома Гийена-Барре. За чувствительность способа принималась доля его позитивных результатов в группе больных тестируемой формой заболевания при негативных результатах у больных других групп, за специфичность способа - доля его негативных результатов в группе здоровых пациентов [26]. Оценка чувствительности и специфичности способа диагностики различных форм СГБ и ХВДП с острым началом представлена в таблицах 5а-5г.
Таблица 5а
Оценка чувствительности и специфичности способа диагностики острой моторно-сенсорной аксональной нейропатии
Группа критериев
Группа обследованных
Число обследован-ных
Число выявляемых признаков
9
8
7
6
5
4
3
0-2
Критерии ОМСАН
ОМСАН
4 чел.
75%
100%
-
-
-
-
-
-
ОМАН
12 чел.
-
-
-
-
-
-
27%
100%
ОВДП
24 чел.
-
-
-
-
8%
17%
42%
100%
ХВДП с острым началом
4 чел.
-
-
-
-
-
-
25%
100%
Здоровые люди
25 чел.
-
-
-
-
-
-
4%
100%
Чувствительность способа при наличии 6-9 признаков - 100%Специфичность способа при наличии 4-9 признаков -100%
Таблица 5б
Оценка чувствительности и специфичности способа диагностики острой моторной аксональной нейропатии
Группа критериев
Группа обследованных
Число обследо-ванных
Число выявляемых признаков
9
8
7
6
5
4
3
0-2
Критерии ОМАН (6-9 признаков)
ОМАН
5 чел.
27%
45%
55%
60%
80%
100%
-
-
ОМСАН
4 чел.
-
-
-
-
-
-
-
-
ОВДП
24 чел.
-
-
-
-
-
-
4%
100%
ХВДП с острым началом
4 чел.
-
-
-
-
-
-
25%
100%
Здоровые люди
25 чел.
-
-
-
-
-
-
4%
100%
Чувствительность способа при наличии 4-9 признаков -100%Специфичность способа при наличии 4-9 признаков -100%
Таблица 5в
Оценка чувствительности и специфичности способа диагностики острой воспалительной демиелинизирующей полиневропатии
Группа критериев
Группа обследованных
Число обследованных
Число выявляемых признаков
4
3
2
0-1
Критерии ОВДП (4 признака)
ОВДП
24 чел.
38%
71%
100%
-
ОМСАН
4 чел.
-
-
-
100%
ОМАН
12 чел.
-
-
33%
100%
ХВДП с острым началом
4 чел.
-
-
25%
100%
Здоровые люди
25 чел.
-
-
4%
100%
Чувствительность способа при наличии 3-4 признаков - 71%Специфичность способа при наличии 2-4 признаков - 96%
Таблица 5г
Оценка чувствительности и специфичности способа диагностики хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии с острым началом
Группа критериев
Группа обследованных
Число обследованных
Число выявляемых признаков
5
4
3
0-2
Критерии ХВДП с острым началом (5 признаков)
ХВДП с острым началом
4 чел.
75%
100%
-
-
ОМСАН
4 чел.
-
-
-
100%
ОМАН
12 чел.
-
-
9%
100%
ОВДП
24 чел.
-
-
8%
100%
Здоровые люди
25 чел.
-
-
20%
100%
Чувствительность способа при наличии 4-5 признаков -100%Специфичность способа при наличии 4-5 признаков -100%
Способ осуществляется следующим образом:
1
2
1b
1
1b
2
12
9
у пациента собирают анамнез: определяют возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы и щитовидной железы, острой кишечной инфекции, перенесенной не более одного месяца назад; уровень гемоглобина, число эритроцитов, число моноцитов, число CD19+ лимфоцитов, число CD16+/CD56+ лимфоцитов, число CD3+/HLA-DR+ лимфоцитов, уровень IgA, IgM и IgE, уровень анти-GM, анти-GМ и анти-GD, уровень аспартатаминотрансферазы, уровень щелочной фосфатазы, уровень ревматоидного фактора, выявление в крови IgM к вирусу простого герпеса 2-го типа, и при наличии у пациента 6-9 из 9 следующих признаков: обнаружение при электронейромиографии признаков генерализованного первично-аксонального поражения двигательных и чувствительных нервов, возраст 46-60 лет, наличие сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, отсутствие указаний на наличие предшествующей острой кишечной инфекции, уровень гемоглобина меньше 132 г/л, число эритроцитов меньше или равно 3,7·10/л, уровень щелочной фосфатазы больше 177 ЕД/л, число CD19+ лимфоцитов меньше 0,19·10/л, уровень IgA больше 1,7 г/л - ставят диагноз острая моторно-сенсорная аксональная невропатия; при наличии 4-9 из 9 следующих признаков: обнаружение при электронейромиографии признаков генерализованного, преимущественно моторного, неврального уровня поражения первично аксонального типа, возраст старше 60 лет, наличие сопутствующего заболевания щитовидной железы, наличие предшествующей острой кишечной инфекции, уровень анти-GM больше или равен 70%, уровень анти-GD больше 90%, ревматоидный фактор больше или равен 5 МЕ/мл, уровень IgE меньше 40 МЕ/мл, число CD16+/CD56+ лимфоцитов меньше или равно 7% - ставят диагноз острая моторная аксональная невропатия; при наличии 2-4 из следующих 4 признаков: обнаружение при электронейромиографии признаков первично демиелинизирующего процесса в периферических нервах, уровень IgM больше 24 г/л, число CD3+/HLA-DR+ лимфоцитов больше 2,0%, уровень IgE больше 60 МЕ/мл - диагноз острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, а при наличии 4-5 из следующих 5 признаков: уровень анти-GM меньше или равен 6%, число моноцитов больше 8,5%, уровень аспартатаминотрансферазы меньше или равен 36 ЕД/л, уровень IgA меньше или равен 0,8 г/л, выявление в крови IgM к вирусу простого герпеса 2-го типа - диагностируют хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию с острым началом.
Предложенный способ легко выполним в неврологической, инфекционной и многопрофильной клиниках, позволяет с высокими специфичностью и чувствительностью дифференцировать формы синдрома Гийена-Барре и хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию с острым началом.
Клинический пример 1.
Больная С., 48 лет, госпитализирована в НЦН РАМН на 7 день болезни с жалобами на слабость в верхних и нижних конечностях, онемение в кистях и стопах, невозможность широко открыть глаза из-за двустороннего опущения верхних век.
При осмотре: вялый тетрапарез со снижением силы в верхних конечностях до 4 баллов, в нижних конечностях до 3 баллов. Ходит с посторонней помощью. Двусторонний птоз. Зрение и слух не изменены. Движения глазных яблок в полном объеме, нистагма нет. Чувствительность на лице не нарушена. Тригеминальные точки безболезненны при пальпации. Сила жевательных мышц достаточна, симметрична. Глотание и фонация не нарушены. Мягкое небо сокращается удовлетворительно. Девиации языка нет. Сухожильные рефлексы не вызываются. Выявлена гипостезия кистей и стоп. Нарушение глубокой чувствительности проявляется вибрационной гипостезией в пальцах рук и ног. Потоотделение и физиологические отправления в норме.
Из анамнеза: неврологическая симптоматика появилась на фоне «полного здоровья», указаний на перенесенные острые инфекционные заболевания в течение 1 месяца до развития настоящей болезни не было. Появилось покалывание и онемение в кистях, к вечеру того же дня и в стопах. На второй день болезни появились слабость в нижних конечностях и затруднение при ходьбе. Позже присоединилась слабость в руках, наросла слабость в нижних конечностях, онемение распространилось на переднюю брюшную стенку, появился двусторонний птоз. С 2003 года больная страдает гипертонической болезнью 2 стадии, постоянно принимает эгилок.
Больной проведено комплексное обследование.
12
9
9
9
9
9
Общий анализ крови: эритроциты - 2,9·10/л; гемоглобин - 125 г/л; гематокрит - 44,9%; тромбоциты - 223·10/л; лейкоциты - 5,8·10/л; моноциты - 4,8% (0,28·10/л); гранулоциты - 66,2% (3,84·10/л); лимфоциты - 29,0% (1,68·10/л).
1
2
Биохимический анализ крови: общий белок - 73 г/л; альбумины - 60,7%; альфаглобулины - 3,1%; альфа-глобулины - 9,6%; бета-глобулины - 8,0%; гамма-глобулины - 18,6%; аспартатаминотрансфераза - 48 ME; аланинаминотрансфераза - 46 ME; щелочная фосфатаза - 283 ЕД/л.
Для дифференциальной диагностики синдрома Гийена-Барре с острой перемежающейся порфирией проводилось исследование мочи на порфобилиноген - реакция отрицательная.
Антитела к ВИЧ, вирусу гепатита С и HBsAg в сыворотке крови методом ИФА не выявлены. При исследовании сыворотки крови иммуноглобулины класса М к герпес-вирусам, хламидии и микоплазме пневмонии не обнаружены. Выявлены низкоавидные иммуноглобулины класса G к цитомегаловирусу, Эпштейна-Барр вирусу, микоплазме и хламидофиле пневмонии. Аутоантитела к ганглиозидам методом ИФА в сыворотке крови не обнаружены.
9
В иммунограмме выявлено снижение абсолютного числа CD19+ лимфоцитов до 0,09 клеток·10/л и повышение уровня IgA до 2,7 г/л.
Рентгенография органов грудной клетки, эзофагогастродуоденоскопия и ЭКГ патологии не выявили. МРТ головного и спинного мозга без патологии.
При ЭНМГ на 7 день болезни выявлено генерализованное первично-аксональное поражение двигательных и чувствительных нервов верхних и нижних конечностей.
12
12
9
Таким образом, согласно предложенному способу у пациентки собран анамнез, из которого выяснено, что больной 48 лет, имеется гипертоническая болезнь, отсутствует указание на перенесенное за 1-4 недели до развития неврологической симптоматики острое инфекционное заболевание, при ЭНМГ выявлено аксональное поражение двигательных и чувствительных нервов без признаков демиелинизации, выявлено снижение уровня гемоглобина менее 132 г/л (125 г/л) и эритроцитов менее 3,7 кл.·10/л (2,9·10/л) в клиническом анализе крови; повышение в биохимическом анализе крови уровня щелочной фосфатазы более 177 ЕД/л (283 ЕД/л); в иммунограмме отмечается снижение числа В-лимфоцитов до 0,09 клеток·10/л и повышение уровня IgA более 1,7 г/л (2,7 г/л), что соответствует 9 критериальным признакам ОМСАН (таблица 4а) из 9 возможных и со 100%-ными чувствительностью и специфичностью позволяет поставить диагноз: «Синдром Гийена-Барре, форма острая моторно-сенсорная аксональная невропатия».
Клинический пример 2.
Второй больной (Ф.), 65 лет, поступил в НЦН РАМН на 7 день болезни с жалобами на слабость в руках и ногах (больше в ногах). Жалоб на онемение и боли в верхних и нижних конечностях не было. При осмотре наблюдался вялый тетрапарез со снижением силы в проксимальных отделах рук до 4 баллов, в дистальных - до 3 баллов, в проксимальных отделах ног - до 3 баллов, в стопах - плегия. Нарушений поверхностной и глубокой чувствительности не наблюдалось. Отмечалось отсутствие глубоких сухожильных рефлексов и повышенное потоотделение. Нарушений со стороны черепно-мозговых нервов не было.
Из анамнеза: за 10 дней до появления неврологической симптоматики был в контакте с больными острой кишечной инфекцией. На следующий день температура тела повысилась до 38,5°С, болело горло, затем появился водянистый стул до 10 раз в сутки, желтого цвета, без патологических примесей. Лечился симптоматически. Последующую неделю жидкий стул сохранялся до 3-4 раз в день. Через сутки после исчезновения вышеперечисленных клинических проявлений появилась общая слабость, сонливость, вечером заметил слабость в ногах, стало трудно ходить, водить машину. Позже присоединилось онемение в кистях и стопах. В последующие дни слабость в нижних конечностях продолжала нарастать, появилась слабость в руках.
При обследовании в клинических анализах крови и мочи изменений не выявлено. Реакция на порфобилиноген в моче отрицательная.
1
2
Биохимический анализ крови: общий белок - 73 г/л; альбумины - 60,7%; альфаглобулины - 3,1%; альфа-глобулины - 9,6%; бета-глобулины - 8,0%; гамма-глобулины - 18,6%; аспартатаминотрансфераза - 70 ME; аланинаминотрансфераза - 64 ME; щелочная фосфатаза - 250 ЕД/л; ревматоидный фактор - 15 МЕ/мл.
Антитела к ВИЧ, вирусу гепатита С и HBsAg в сыворотке крови методом ИФА не обнаружены. В кале методом ПЦР обнаружена РНК ротавируса.
При рентгенографическом исследовании органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и эзофагогастродуоденоскопии патологии не выявлено. На ЭКГ - синусовая тахикардия до 110 ударов в минуту. МРТ головного и спинного мозга без патологии.
При исследовании цереброспинальной жидкости: цитоз - 8/3; лимфоциты - 2, нейтрофилы - 5, полибласты - 1; белок - 0,87 г/л; реакция Панди++; реакция Нонне-Аппельта++.
В иммунограмме отмечается повышение уровня В-лимфоцитов CD20+ до 25%, снижение количества натуральных киллеров CD16+ до 4% и снижение уровня IgE до 35 МЕ/мл.
1b
1
При исследовании сыворотки крови методом ИФА иммуноглобулины класса М к герпес-вирусам, хламидиям и микоплазме не обнаружены. Выявлены низкоавидные иммуноглобулины класса G к цитомегаловирусу, хламидофиле пневмонии, а также резко положительные (более 150%) аутоантитела к ганглиозиду D и к ганглиозиду M (95%).
При ЭНМГ на 7 день болезни выявлен генерализованный, преимущественно моторный, невральный уровень поражения первично аксонального типа.
1
1b
Таким образом, наличие у пациента 7 из 9 критериальных признаков ОМАН (таблица 4б): перенесенная острая кишечная инфекция (ротавирусная), предшествовавшая развитию неврологической симптоматики, возраст больного старше 60 лет; характерные данные ЭНМГ; такие изменения в иммунограмме, как снижение уровня IgE менее 40 МЕ/мл (35 МЕ/мл) и CD16+/CD56+ лимфоцитов менее 7% (4%), выявление антител к ганглиозидам M и D более 90%, а также повышенный уровень ревматоидного фактора - больше 2 МЕ/мл (15 МЕ/мл), согласно разработанному способу диагностики позволяет со 100%-ными чувствительностью и специфичностью поставить диагноз «Синдром Гийена-Барре, форма острая моторная аксональная невропатия».
Клинический пример 3.
Третья пациентка, Н., 46 лет, поступила в НЦН РАМН на 9 день болезни с жалобами на слабость в руках и ногах, боль в икроножных мышцах, легкое онемение кистей и стоп. При осмотре наблюдался тетрапарез со снижением силы в проксимальных отделах рук до 3-х баллов, в дистальных - до 2-х баллов, в проксимальных отделах ног - до 3-х баллов, в стопах активные движения отсутствовали. Нарушение глубокой чувствительности проявлялось снижением вибрационной чувствительности в пальцах кистей и стоп. Также отмечалось отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, повышенное потоотделение и симптомы поражения V, VII, IX, XI и XII черепных нервов в виде снижения силы жевательных и мимических мышц лица, мышц шеи и языка, нарушения речи и глотания.
Из анамнеза: за две недели до развития неврологической симптоматики перенесла острое респираторное заболевание с повышением температуры тела до 37,5°С и болью в горле при глотании. На фоне симптоматической терапии самочувствие нормализовалось в течение 3-х дней. Через 10 дней после перенесенного ОРЗ появилось онемение в стопах, позже в кистях. На 3-й день появления неврологической симптоматики развилась слабость в верхних и нижних конечностях, которая медленно нарастала. На 8-й день не смогла ходить.
При обследовании изменений в клинических анализах крови и мочи не выявлено.
1
2
Биохимический анализ крови: общий белок - 73 г/л; альбумины - 60,7%; альфа-глобулины - 3,1%; альфа-глобулины - 9,6%; бета-глобулины - 8,0%; гамма-глобулины - 18,6%; аспартатаминотрансфераза - 52 ME; аланинаминотрансфераза - 72 ME; щелочная фосфатаза - 150 ЕД/л; С-реактивный белок - 12 МЕ/мл; антистрептолизин-O- 210 МЕ/мл.
1
1
Антитела к ВИЧ, вирусу гепатита С и HBsAg в сыворотке крови методом ИФА не выявлены. При исследовании сыворотки крови обнаружены иммуноглобулины класса М к микоплазме пневмонии, иммуноглобулины класса G к цитомегаловирусу, Эштейна-Барр вирусу и хламидофиле пневмонии, а также антитела к асиало-GM и GM методом ИФА.
В иммунограмме выявлено повышение уровня CD4+ до 56%, иммунорегуляторный индекс - 2,8, экспрессия маркеров поздней активации Т-лимфоцитов CD3+/HLA-DR+ 3%; уровень IgM - 3 г/л, уровень IgE - 72 МЕ/мл.
При ЭНМГ на 9-й день болезни выявлен первично демиелинизирующий процесс в периферических нервах верхних и нижних конечностей.
Таким образом, отсутствие у пациентки набора диагностических критериев ОМСАН, ОМАН и ХВДП с острым началом (таблицы 4а, 4б, 4г) и в связи с наличием признаков первичной демиелинизации периферических нервов при ЭНМГ, повышенными уровнями CD3+/HLA-DR+ больше 2% (3%), IgM больше 2,4 г/л (3 г/л) и IgE больше 60 МЕ/мл (72 МЕ/мл) в соответствии с разработанным способом диагностики (таблица 4в) больной с 70% чувствительностью и 96% специфичностью можно диагностировать «Синдром Гийена-Барре, форма острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия».
Клинический пример 4.
Больная Б., 32 лет, поступила в НЦН РАМН на 3 день болезни с диагнозом «Синдром Гийена-Барре с развитием грубого вялого тетрапареза, бульбарного синдрома и дыхательной недостаточности» с жалобами на слабость в руках и ногах, нарушение речи. При осмотре выявлен вялый тетрапарез со снижением силы в проксимальных отделах рук и ног до 1 балла, в дистальных - до 3-х баллов. Нарушение глубокой чувствительности наблюдалось в виде снижения вибрационной чувствительности и суставно-мышечного чувства в кончиках пальцев кистей и стоп. Болевая чувствительность не нарушена. Дыхание самостоятельное.
Из анамнеза: за 2 недели до развития неврологической симптоматики перенесла острое респираторное заболевание с катаральными явлениями и повышением температуры тела до 40°С. После чего появились слабость в верхних и нижних конечностях, затруднение при ходьбе, речь стала скандированной. Слабость в конечностях нарастала, присоединилась слабость мышц шеи, спины и живота. На 4-й день неврологической симптоматики не смогла встать с кровати. В отделении состояние больной продолжало ухудшаться: слабость в конечностях наросла вплоть до плегии, появилось затруднение при дыхании, в связи с чем больной проведена интубация трахеи с подключением к аппарату искусственной вентиляции легких.
12
9
9
При обследовании в общем анализе крови: эритроциты - 2,9·10/л; гемоглобин - 128 г/л; гематокрит - 44,9%; тромбоциты - 223·10/л; лейкоциты - 10,1·10/л; моноциты - 11%, гранулоциты - 61%, лимфоциты - 28%.
В биохимическом анализе крови и общем анализе мочи изменений не выявлено. Антитела к ВИЧ, маркеры гепатитов А, В и С в сыворотке крови методом ИФА не обнаружены.
Рентгенография органов грудной клетки, придаточных пазух носа и шейного отдела позвоночника патологии не выявила. На ЭКГ отмечалась синусовая тахикардия.
При исследовании цереброспинальной жидкости: цитоз - 6/3; лимфоциты - 5, нейтрофилы - 1; белок - 0,33 г/л. Посев ликвора роста патологических микроорганизмов не дал.
2
В иммунограмме: CD4+ - 55%; иммунорегуляторный индекс - 1,8; CD16+ - 5%; уровень IgA - 0,76 г/л. При исследовании сыворотки крови методом ИФА антитела к ганглиозидам не выявлялись. При этом уровень аутоантител к GM составил 2%.
При исследовании сыворотки крови методом ИФА выявлены иммуноглобулины класса М к вирусу простого герпеса 2 типа. Обнаружены иммуноглобулины класса G к вирусам простого герпеса 1 типа, цитомегаловирусу и Эпштейна-Барр вирусу.
2
Таким образом, выявленный в клиническом анализе крови моноцитоз более 8,5% (11%), нормальные значения трансаминаз в биохимическом анализе крови, наличие IgM к вирусу простого герпеса 2 типа, низкий уровень аутоантител к GM - меньше 6% (2%) при отсутствии антител к другим ганглиозидам периферических нервов и низкий уровень IgA (0,76 г/л) в соответствии с разработанным способом диагностики (таблица 4г) позволяют отнести пациентку к группе больных с хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатией с острым началом болезни.
Литература
1. Bohlega S., Stigsby В., Haider A. et al. Guillain-Barre syndrome with severe demyelination mimicking axonopathy // Muscle & Nerve. - 1997. - Vol.20. - P.514-516.
2. Kaida K.I., Morita D., Kanzaki M. et al. Ganglioside complexes as new target antigens in Guillain-Barre syndrome // Ann. Neurol. - 2004. - Vol.56. - P.567-571.
3. Пирадов М.А. Синдром Гийена-Барре. - M.: Интермедика, 2003. - 240 с.
4. Левин О.С. Полиневропатии: Клиническое руководство. M.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 496 с.
5. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Гехт А.Б. Неврология и нейрохирургия: Клинические рекомендации. - M.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. - С.267-280.
6. Цинзерлинг В.А., Чухловина М.Л. Инфекционные поражения нервной системы. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2005. - 488 с.
7. Godschalk P.C., Gilbert M., Jacobs B.C. et al. Co-infection with two different Campilobacter jejuni strains in a patient with the Guillain-Barre syndrome // Microbes Infect. - 2006. - Vol.8. - P.248-253.
8. Stowe J., Andrews N., Wise L., Miller E. Investigation of the temporal association of Guillain-Barre syndrome with influenza vaccine and influenza like illness using the United Kingdom general practice research database // American Journal of Epidemiology. - 2009. - Vol.169. - P.382-388.
9. Koga M., Takahashi M., Masuda M. et al. Campilobacter gene polymorphism as a determinant of clinical features of Guillain-Barre syndrome // Neurology. - 2005. - Vol.65. - P.1376-1381.
10. Lehmann H.C., Lopez P.H., Zhang G. et al. Passive immunization with anti-ganglioside antibodies directly inhibits axon regeneration in an animal model // J. Neurosci. - 2007. - Vol.27. - P.27-34.
11. Nores G.A., Lardone R.D., Comin R. et al. Anti-GMi antibodies as a model of the immune response to self-glycans // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. - Vol.1780. - P.538-545.
12. Sonnino S., Mauri L., Chigorno V., Prinetti A. Gangliosides as components of lipid membrane domains // Glycobiology. - 2007. - Vol.17. - P.1-13.
13. Hadden R.D., Karch H., Hartung H.P. et al. Preceding infection, immune factors, and outcome in Guillain-Barre syndrome // Neurology. - 2001. - Vol.56. - P.758-765.
14. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы // «Consilium medicum». - 2000. - т.2, №2 - С.12-18.
15. Попелянский Я.Ю. Болезни периферической нервной системы: Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 368 с.
16. Arami М.А., Yazdchi М., Khandaghi R. Epidemiology and characteristics of Guillain-Barre syndrome in the northwest of Iran // Ann Saudi Med. - 2006. - Vol.26. - P.22-27.
17. Shafqat S., Khealani B.A., Awan F. et al. Guillain-Barre syndrome in Pakistan: similarity of demyelinating and axonal variants // Eur. J. Neurol. - 2006. - Vol.13. - P.662-665.
18. Но T.W., Willison H.J., Nachamkin I. et al. Anti-GDia antibody is associated with axonal but not demyelinating forms of Guillain-Barre syndrome // Ann. Neurol. - 1999. - Vol.45. - P.168-173.
19. Winer J.B. Guillain-Barre syndrome // Mol. Pathol. - 2001. - Vol.54. - P.381-385.
20. Подчуварова Е.В. Достижения в диагностике и лечении хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии и других иммунологически опосредованных невропатий // Неврологический журнал. - 2003. - №4. - С.59-64.
21. Супонева Н.А., Никитин С.С., Пирадов М.А., Меркулова Д.М. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия с острым началом и дыхательной недостаточностью // Атмосфера. Нервные болезни. - 2007. - №1 - С.40-44.
22. Pollard J.D. A critical review of therapies in acute and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathies // Muscle Nerve. - 1987. - Vol.10. - P.214-221.
23. Ito H., Saito T. Recent advances of immune therapies for demyelinating neuropathies // Rinsho Shinkeigaku. - 1997. - Vol.37. - P.1111-1112.
24. Radziwill A.J., Kuntzer Т., Steck A.J. Immunopathology and treatments of Guillain-Barre syndrome and of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy // Rev. Neurol. - 2002. - Vol.158. - P.301-310.
25. Меркулова Д.М., Никитин С.С. Хронические воспалительные демиелинизирующие полиневропатии. Современные представления // Тезисы докладов российского медицинского форума-2007: симпозиум «Клиника, диагностика и лечение полиневропатии». - М., 2007. - С.6-11.
26. Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия: современное состояние проблемы диагностики и лечения // Неврологический журнал. - 2008. - №6. - С.4-12.
27. Мозолевский Ю.В. Лечение острой и хронической демиелинизирующей полирадикуневропатии // Русский медицинский журнал: независимое издание для практикующих врачей. - 2001. - т.9, №7/8. - С.334-336.