КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ДЛЯ СТАБИЛЬНОГО И ДОЛГОВРЕМЕННОГО ПРИЖИВЛЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА

1. Способ лечения субъекта, нуждающегося в несингенном клеточном или тканевом трансплантате, включающий:
5
+
6
(a) трансплантацию субъекту дозы без-Т-клеточных незрелых гемопоэтических клеток, причем указанные без-Т-клеточные незрелые гемопоэтические клетки содержат меньше чем 5×10 CD3 Т-клеток на кг массы тела субъекта, и причем указанная доза содержит по меньшей мере приблизительно 5×10 CD34+ клетки на кг массы тела субъекта; и впоследствии
(b) введение субъекту терапевтически эффективного количества циклофосфамида, причем указанное терапевтически эффективное количество составляет 25-200 мг на кг массы тела, тем самым обеспечивая лечение субъекта.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий:
(i) кондиционирование субъекта в режиме кондиционирования сниженной интенсивности перед стадией (а); или
(ii) кондиционирование субъекта с помощью in vivo Т-клеточной циторедукции перед стадией (а), и необязательно при котором указанную in vivo Т-клеточную циторедукцию осуществляют с помощью антител.
6
3. Способ по п. 1, при котором доза указанных без-Т-клеточных незрелых гемопоэтических клеток содержит 5-40×10 CD34+ клеток на кг массы тела субъекта.
4. Способ по п. 1, при котором указанные без-Т-клеточные незрелые гемопоэтические клетки:
6
+
-
(i) содержат меньше чем 1×10 CD8 TCRα/β клеток на кг массы тела субъекта; или
(ii) получают путем Т-клеточной циторедукции; или
(iii) получают от несингенного донора.
5. Способ по п. 1, при котором указанные незрелые гемопоэтические клетки обрабатывают путем В-клеточной циторедукции.
6. Способ по п. 2, при котором указанное кондиционирование сниженной интенсивности включает немиелоаблативное кондиционирование, и необязательно при котором указанное немиелоаблативное кондиционирование включает в себя по меньшей мере одно из тотального облучения тела (TBI), тотального облучения лимфоидной ткани (ТЫ), химиотерапевтического средства и иммунотерапии антителами.
7. Способ по п. 6, при котором:
(i) указанное TBI включает дозу однократного или фракционированного облучения в пределах диапазона, составляющего 1-7,5 Гр; или
(ii) указанное химиотерапевтическое средство включает в себя по меньшей мере одно из бусульфана, флударабина, мелфалана и тиотепы; или
(iii) указанное антитело содержит по меньшей мере одно из антитела к CD52, антитела - антитимоцитарного глобулина (ATG) и антитела к CD3 (ОКТ3).
8. Способ по п. 1, при котором указанная концентрация указанного циклофосфамида составляет приблизительно 100-200 мг на кг массы тела.
9. Способ по п. 1, при котором указанный циклофосфамид вводят в однократной дозе или в двух дозах, и необязательно при котором каждая из указанных двух доз:
(i) содержит концентрацию, составляющую приблизительно 50 мг на кг массы тела; или
(ii) каждую из указанных двух доз вводят в дни 3 и 4 после стадии (а).
10. Способ по п. 1, при котором субъект:
(i) представляет собой субъекта - человека; или
(ii) характеризуется наличием злокачественного заболевания и необязательно при котором указанное злокачественное заболевание представляет собой гемопоэтическую злокачественную опухоль; или
(iii) характеризуется наличием незлокачественного заболевания и необязательно при котором указанное незлокачественное заболевание представляет собой генетическое заболевание или нарушение, гемопоэтическую аномалию, аутоиммунное заболевание или метаболическое нарушение.
11. Способ по п. 1, при котором указанный клеточный или тканевой трансплантат:
(i) выбирают из группы, состоящей из незрелых гемопоэтических клеток, печени, поджелудочной железы, селезенки, почки, сердца, легкого, кожи, кишечника и лимфоидной/гемопоэтической ткани или органа; или
(ii) трансплантируют субъекту перед, одновременно или после указанной трансплантации указанной дозы без-Т-клеточных незрелых гемопоэтических клеток указанному субъекту; или
(iii) включает котрансплантацию нескольких органов.
12. Способ по п. 11, при котором указанный клеточный или тканевой трансплантат и указанные без-Т-клеточные незрелые гемопоэтические клетки получают от одного донора.
13. Способ лечения субъекта, нуждающегося в трансплантации незрелых гемопоэтических клеток, включающий:
5
6
(a) трансплантацию подвергнутому кондиционированию субъекту дозы без-Т-клеточных незрелых гемопоэтических клеток, причем указанные без-Т-клеточные незрелые гемопоэтические клетки содержат меньше чем 5×10 CD3+ Т-клеток на кг массы тела субъекта, и причем указанная доза содержит по меньшей мере приблизительно 5×10 CD34+ клеток на кг массы тела субъекта; и впоследствии
(b) введение субъекту терапевтически эффективного количества циклофосфамида, причем указанное терапевтически эффективное количество составляет 25-200 мг на кг массы тела, тем самым обеспечивая лечение субъекта.
14. Способ по п. 13, при котором указанного подвергнутого кондиционированию субъекта подвергли кондиционированию в режиме кондиционирования сниженной интенсивности, и необязательно при котором указанное кондиционирование сниженной интенсивности:
(i) осуществляют за 1-10 дней перед указанной трансплантацией; или
(ii) включает протокол немиелоаблативного кондиционирования, включающий в себя по меньшей мере одно из тотального облучения тела (TBI), тотального облучения лимфоидной ткани (TLI), химиотерапевтического средства и иммунотерапии антителами.
15. Способ по п. 13, при котором указанного подвергнутого кондиционированию субъекта подвергли кондиционированию с помощью in vivo Т-клеточной циторедукции и необязательно:
(i) при котором указанную in vivo Т-клеточную циторедукцию осуществляют за 4-7 дней перед указанной трансплантацией; или
(ii) при котором указанную in vivo Т-клеточную циторедукцию осуществляют с помощью антител.
16. Способ лечения субъекта, нуждающегося в трансплантации незрелых гемопоэтических клеток, включающий:
(a) кондиционирование субъекта согласно протоколу кондиционирования сниженной интенсивности, при котором указанное кондиционирование сниженной интенсивности включает в себя тотальное облучение тела (TBI) и химиотерапевтическое средство;
5
6
(b) трансплантацию субъекту дозы без-Т-клеточных незрелых гемопоэтических клеток, причем указанные без-Т-клеточные незрелые гемопоэтические клетки содержат меньше чем 5×10 CD3+ Т-клеток на кг массы тела субъекта, и причем указанная доза содержит по меньшей мере приблизительно 5×10 CD34+ клеток на кг массы тела субъекта; и впоследствии
(c) введение субъекту терапевтически эффективного количества циклофосфамида, причем указанное терапевтически эффективное количество составляет 25-200 мг на кг массы тела, тем самым обеспечивая лечение субъекта.
17. Способ по п. 16, при котором указанное TBI:
(i) содержит дозу однократного или фракционированного облучения в пределах диапазона, составляющего 2 Гр; или
(ii) осуществляют однократной дозе за 2 дня перед стадией (b).
18. Способ по п. 16, при котором указанное химиотерапевтическое средство включает в себя флударабин, и необязательно при котором указанный флударабин:
2
(i) вводят в дозе, составляющей 30 мг/м/день; или
(ii) вводят ежедневно в дни 3-7 перед стадией (b).
6
19. Способ по п. 16, при котором доза указанных без-Т-клеточных незрелых гемопоэтических клеток содержит по меньшей мере приблизительно 10×10 CD34+ клеток на кг массы тела субъекта.
20. Способ по п. 16, при котором указанные без-Т-клеточные незрелые гемопоэтические клетки:
(i) содержат без-Т-клеточные мобилизированные G-CSF клетки предшественники гемопоэза из периферической крови; или
(ii) получают путем Т-клеточной циторедукции; или
(iii) получают от несингенного донора.
21. Способ по п. 16, при котором указанный циклофосфамид вводят в двух дозах, и необязательно при котором каждая из указанных двух доз:
(i) содержит концентрацию, составляющую приблизительно 50 мг на кг массы тела; или
(ii) каждую из указанных двух доз вводят в дни 3 и 4 после стадии (b).
22. Способ индукции донор-специфической толерантности у субъекта, нуждающегося в несингенном клеточном или тканевом трансплантате, включающий:
5
+
6
(a) трансплантацию субъекту дозы без-Т-клеточных незрелых гемопоэтических клеток, полученных от несингенного донора, причем указанные без-Т-клеточные незрелые гемопоэтические клетки содержат меньше чем 5×10 CD3 Т-клеток на кг массы тела субъекта, и причем указанная доза содержит по меньшей мере приблизительно 5×10 CD34+ клеток на кг массы тела субъекта; и впоследствии
(b) введение субъекту терапевтически эффективного количества циклофосфамида, причем указанное терапевтически эффективное количество составляет 25-200 мг на кг массы тела, тем самым индуцируя донор-специфическую толерантность у субъекта.
23. Способ по п. 22, дополнительно включающий:
(i) кондиционирование субъекта в режиме кондиционирования сниженной интенсивности перед стадией (а); или
(ii) кондиционирование субъекта с помощью in vivo Т-клеточной циторедукции перед стадией (а).
24. Способ по п. 22, при котором указанный клеточный или тканевой трансплантат:
(i) выбирают из группы, состоящей из незрелых гемопоэтических клеток, печени, поджелудочной железы, селезенки, почки, сердца, легкого, кожи, кишечника и лимфоидной/гемопоэтической ткани или органа; или
(ii) трансплантируют субъекту перед, одновременно или после указанной трансплантации указанной дозы без-Т-клеточных незрелых гемопоэтических клеток указанному субъекту; или
(iii) включает котрансплантацию нескольких органов.
25. Способ по п. 22, при котором указанный клеточный или тканевой трансплантат и указанные без-Т-клеточные незрелые гемопоэтические клетки получают от одного донора.