Исследование системы гемостаза у лиц пожилого возраста: основные цели и методы

УДК 616.15-008.1

ИССЛЕДОВАНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА: ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ И МЕТОДЫ

А.П. Момот, З.С. Баркаган

Алтайский филиал ГУ Гематологический научный центр РАМН, г. Барнаул

Ключевые слова: система гемостаза, пожилые, цель и методы исследования

Key words: atherogenesis stem cells, bone marrow

Исследование и коррекция системы гемостаза при старении имеет принципиально важное значение для улучшения качества жизни и снижения смертности в пожилом и старческом возрасте. Это связано с известной биологической закономерностью, согласно которой на позднем этапе жизни наряду с изменением сосудистой стенки нарушается баланс между про- и антикоагулянтами, а также компонентами фибрино-литической системы крови, что в целом обусловливает склонность к тромбообразованию. Данные изменения, наслаиваясь на воздействие других факторов — атеросклероза, сердечной и легочной недостаточности, сахарного диабета типа 2, облитерирующего поражения артерий и склонности к венозному тромбозу и тромбоэмболии легочной артерии, способны привести к тяжелым гемодинамическим нарушениям и летальному исходу. С другой стороны, жизненно важен и вопрос потенциального развития кровотечений у пожилых людей, которые могут возникать вследствие недостаточного контроля за антитромботической терапией.

Сразу оговоримся, что правильная трактовка патологии гемостаза в пожилом и старческом возрасте возможна при учете других маркеров поражения сосудов, эндотелиоза и метаболических нарушений. Так, например, при гипергомо-цистеинемии в сочетании с повышением уровня эндотелина-1 в плазме крови риск тромботи-ческих осложнений резко возрастает. Такими же факторами риска являются атеросклероти-ческое поражение кровеносных сосудов раз-

личных органов и многочисленные виды патологии, такие, как эритремия, полиглобулия, ги-пертромбоцитозы, внутрисосудистый гемолиз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет типа 2, дисметаболический синдром, гипергомоцистеинемия и алиментарный дефицит фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12, избыточная масса тела, абдоминальный тип

Таблица 1 Маркеры активации тромбоцитов [18,31, с дополнениями]

Маркеры

Характеристика сдвигов

Адгезия тромбоцитов на коллагене

Спонтанная гиперагрегация тромбоцитов в крови [10] Морфофункциональный метод определения внутрисосудистой активации тромбоцитов по А.С. Шитиковой [27] Стимулированная агрегация тромбоцитов в плазме, индуцированная АДФ, коллагеном, адреналином Обтурация тромбоцитами решетки в аппарате PFA-100

Тромбоксан B2 (TxB2) в моче (норма: 90 ± 20 пг/мл) Продолжительность жизни в циркуляции меченных радионуклидами тромбоцитов

Повышение Повышение

Увеличение числа циркулирующих в крови агрегатов тромбоцитов

Повышение

Ускорение

Повышение

Укорочение времени существования тромбоцитов в кровотоке. Возможные причины: убыль на тромбообразование, наличие антитромбоци-тарных антител, депонирование в органах

ожирения, артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность, онкологические заболевания, иммобилизация и параличи, малая подвижность, сидячий образ жизни, длительные авиаперелеты, курение, особенности питания (мясная и жирная пища), травмы и большие ортопедические операции, аутоиммунные воспалительные процессы и тромбоваскулит, гематогенные тромбофилии (дефицит и аномалии физиологических антикоагулянтов, факторов свертывания крови, компонентов фибринолити-ческой системы).

Без учета всех этих особенностей исследование лишь одной гемостазиограммы становится намного менее информативной для определения основных механизмов генеза тромботического процесса.

Очень часто у больных пожилого и старческого возраста в анамнезе и при контрольном дуплексном сканировании сосудов отмечаются и ишемия органов, облитерация сосудов нижних конечностей. У таких больных помимо исследования проходимости сосудов ультразвуковыми методами важно определять маркеры активации свертывания крови и гипер- или гипофибрино-лиза. К повышению уровня маркеров тромбине-мии и тромбозу могут привести и латентные онкологические заболевания. В таких случаях необходимо определение онкомаркеров, что имеет первостепенное значение в доклинической диагностике рака и своевременного оказания помощи больным с учетом того, что с каждым 10-летием онкологическая заболеваемость увеличивается на 14-25% [34].

Далее приводится краткая информация о главных сдвигах в системе гемостаза, выявление которых способно помочь клиницисту распознать высокую тромбогенность и выбрать правильную тактику ведения больного пожилого и старческого возраста.

Общей закономерностью для людей данной возрастной категории является формирование протромботического сдвига, который идентифицируется по данным анамнеза, исследования кровеносных сосудов и лабораторным параметрам системы гемостаза. К наиболее значимым лабораторным сдвигам относятся маркерные проявления гемореологических нарушений, эн-дотелиоза, гиперактивации тромбоцитов, повышение содержания в крови свидетелей активации свертывания крови и фибринолиза, объединяемых в число маркеров тромбогенной опасности.

Свидетели гемореологических нарушений.

Общеизвестна склонность к тромбозу, инфаркту органов и гангрене конечностей больных с по-лицитемией или полиглобулией, а также тром-боцитемией. Эти нарушения гемостаза часто характеризуются сочетанием тромботических и геморрагических проявлений, причем при тром-боцитемии описан так называемый тромбоците-мический парадокс - преобладание склонности к тромбозу при содержании тромбоцитов в крови в пределах 500-1200 X 10 /л и преобладание кровоточивости при более высоком их количестве [2].

При полицитемии склонность к тромбозу, ишемии и инфаркту органов бывает, как правило, тем большей, чем более высоки уровень гемоглобина и число эритроцитов в крови, ге-матокритный показатель, а также замедленнее РОЭ. У этих пациентов может быть также повышено содержание тромбоцитов в крови и увеличен уровень их спонтанной агрегации. На эти простые и вместе с тем не всегда правильно учитываемые ориентиры должен опираться лечащий врач при определении степени риска у больных тромбоишемических осложнений.

Опыт нашего центра показывает, что эти общедоступные ориентиры не всегда правильно учитываются и оцениваются лечащими врачами, чему в немалой степени способствуют ошибочные нормативы клеточного состава крови и РОЭ, приводимые в различных руководствах. В них верхняя граница нормального содержания эритроцитов в крови часто определяется у мужчин в 5,1-5,5 X 1012/л, а нормальная РОЭ — в пределах 1—10 мм/ч. Между тем многочисленные контрольные исследования показывают, что содержание эритроцитов в крови, превышающее 5 X 1012/л с соответствующим высоким содержанием гемоглобина, нежелательно, поскольку чаще осложняется тромбозом коронарных, мозговых и периферических кровеносных сосудов. Точно также замедление РОЭ менее 4 мм/ч говорит о повышении вязкости крови и склонности к тромбозу, в чем гематологи убеждаются при исследовании больных с полиците-мией, у которых РОЭ в большинстве случаев замедлена до 0,5—2 мм/ч. В подобных случаях, как убедительно показывает многолетний клинический опыт нашего центра, быстро выполненная гемодилюция с помощью повторных кровопусканий с адекватным замещением удаленной крови обычными кровезаменителями

либо с помощью сеансов эритроцитафереза с одновременным введением антиагрегантов (аспирин, клопидогрель) позволяет приостановить тромботический процесс, предупредить его про-грессирование и рецидивирование [2—4]. Аналогичным образом действует и гирудотерапия [1].

Значение гиперактивации тромбоцитов. Повышенная адгезивность и агрегационная способность тромбоцитов может быть определена по нарастанию в циркулирующей крови молекулярных маркеров активации этих клеток (фактора 4, р-тромбоглобулина и др.), а также по ряду функциональных тестов, приведенных в табл. 1.

Повышенная функция тромбоцитов (гипе-рагрегационный синдром) часто наблюдается у больных атеросклерозом, при облитерации периферических артерий, ишемии мозга и сердца, при сахарном диабете типа 2 и метаболическом синдроме.

Применение минидоз аспирина (70— 160 мг/сут) у аспириночувствительных пациентов, длительная, в течение года и более, терапия клопидогрелем в суточной дозе 75 мг позволяет

Таблица 2

Основные маркеры эндотелиоза сосудов [18,31, с дополнениями]

Таблица 3

Свидетели активации свертывания крови и фибринолиза [18,31, с дополнениями]

Маркеры

Ориентировочное среднее значение нормы

Повышение концентрации и мультимерности фактора Виллебранда в плазме Повышение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена в плазме Повышение уровня тканевого активатора плазмино-гена в плазме Повышение уровня эндоте-лина 1 в плазме Повышение уровня тром-бомодулина в плазме Баночная проба Вальдмана [16]

Повышение содержания эндотелиоцитов в крови ци-тометрическим методом с использованием антиэндо-телиальных антител Манжеточная проба Ойви-на в модификации В.П. Ба-луды и др. [10]

До 25 мкг/мл

1,4 ± 0,7 нг/мл

3,1 ± 1,3 нг/мл

307 ± 72 пг/мл

5,22 ± 2,63 нг/мл

Положительный результат пробы оценивается при увеличении количества макрофагов (эндотелиоцитов) в зоне наложения банки более чем в два раза В норме <0,1 клетки/мкл

Снижение фибринолитиче-ского ответа на дозированную компрессию сосудов

Маркеры

Ориентировочное среднее значение нормы

Укорочение активированного парциального тромбопластиново-го времени

Ускорение генерации тромбина в тесте генерации тромбина (флюо-риметрически) [24] Повышение уровня тканевого фактора в плазме Повышение уровня фрагмента протромбина 1 + 2 в плазме Повышение содержания в плазме комплекса тромбин-антитромбин III Повышение содержания в плазме фибринопептида A Повышение содержания в плазме фибрин-мономера Повышение уровня растворимого фибрина (растворимых фибрин-мономерных комплексов) в плазме по данным орто-фенантроли-нового теста

Повышение уровня тканевого активатора плазминогена в плазме Повышение уровня в плазме фрагмента D фибриногена Повышение уровня в плазме D-димера фибрина Повышение концентрации в плазме комплекса плазмин-антиплазмин

28-40 с

147 ± 17 пг/мл

0,57 ± 0,33 нг/мл (0,10-1,06 нмоль/л) 2,1 ± 1,3 нг/мл

2,0 ± 0,6 нг/мл

0,99 ± 0,27 мкг/мл

3,38 ± 0,02 мг/100 мл

3,1 ± 1,3 нг/мл 247 ± 27 нг/мл 163 ± 54 нг/мл <8 нмоль/л

в определенной степени затормозить прогресси-рование этой тромбофилии, снизить частоту ее осложнений.

Эндотелиоз и его диагностика. В табл. 2 обозначены основные маркеры эндотелиоза, которые могут быть использованы в диагностике. Весьма информативной, по данным нашего центра, является баночная проба Вальдмана, которая бывает более показательной, чем подсчет эндотелиоцитов в циркулирующей крови. Прямыми свидетелями поражения эндотелия является также повышение содержания в крови больных эндотелина-1, фактора Виллебранда, тромбомодулина и др. [17,19,20].

Активация свертывания крови и механизмов фибринолиза. Определение маркеров активации системы гемостаза имеет определяющее значение для выявления риска венозного и артериального тромбоэмболизма, в диагностике уже состоявшегося тромбоза (табл. 3).

Динамика представленных показателей характеризует достаточность и эффективность медикаментозной профилактики и терапии различных видов внутрисосудистого свертывания крови.

Метаболические протромботические сдвиги. В пожилом и старческом возрасте причина тромбоза может быть связана с метаболическим синдром, диабетом типа 2, атеросклерозом, ги-пергомоцистеинемией, сердечной недостаточностью, онкологическими заболеваниями.

Все эти виды тромбофилий характеризуются сложным нарушением в разных звеньях системы гемостаза — от выраженного эндотелиоза до гиперагрегационного и гиперкоагуляционного синдрома, а также проявлений недостаточности фибринолитической системы, высокого содержания в крови онкомаркеров и опухолевых про-коагулянтов. Выявление и устранение этих нарушений и факторов патологии, в частности нарушений углеводного и липидного обмена, ги-пергомоцистеинемии и эндокринной недостаточности в сочетании с коррекцией тромбоци-тарных нарушений антиагрегантами (аспирин, клопидогрель) и антикоагулянтами (гепарины, пентасахариды, дерматансульфат и др.) позволяет намного улучшить прогноз при этих разновидностях тромбофилических состояний.

Особо следует подчеркнуть важность определения и последовательного устранения у пожилых людей гипергомоцистеинемии. Последняя в выраженной форме встречается у 30—60% больных с коронарной болезнью сердца, обли-терирующими заболеваниями артерий конечностей и диабетом типа 2 [20].

В исследованиях нашего центра выявлена четкая связь между частотой и тяжестью тром-боишемических эпизодов и степенью повышения содержания в сыворотке крови гомоцистеина (г = 0,69; р < 0,02). Диагностика гипергомо-цистеинемии базируется на выявлении повышенного уровня гомоцистеина (11 мкг/мл и более) в сыворотке крови методом иммунофер-ментного анализа или хроматографически, а также по оценке нарушения синтеза метилен-тетрагидрофолатредуктазы.

Определение других факторов риска тромбоэмболии. В соответствии с данными литературы последних лет исследования нашего центра подтвердили связь атеротромбоза с маркерами системной воспалительной реакции, оп-

ределение которой имеет большое диагностическое и прогностическое значение [6].

Остановимся лишь на следующих маркерах этой воспалительной реакции — повышение содержания в сыворотке крови С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, эндотелина I (ЭТ-1) и интерлейкина-6. Все эти параметры неуклонно возрастают по мере утяжеления коронарной болезни сердца и других заболеваний артерий [20].

Профилактика тромбоэмболии у лиц пожилого возраста. С этой целью традиционно применяются следующие группы препаратов. Первая из них — медикаменты, действующие на основные фоновые виды патологии: 1) антисклеротические средства (статины), которые не только снижают уровень липидов, но и уменьшают системную воспалительную реакцию. Наиболее эффективным из испытывавшихся нами препаратов оказался аторвастатин (липримар); 2) средства, купирующие симптомы сердечной недостаточности; 3) антидиабетическая терапия; 4) донаторы оксида азота (небивалол, Ь-ар-гинин); 5) фолатно-витаминный комплекс, направленный на снижение уровня гомоцистеина в сыворотке крови.

Тромборезистентность эндотелия, по нашим и литературным данным, повышается гликоза-миногликанами, в частности препаратом суло-дексид (Вессел Дуэ Ф) [25]. Выяснилось также, что помимо общеизвестного влияния на липид-ный обмен, статины повышают тромборезистен-тность эндотелия, ослабляют системную воспалительную реакцию и ингибируют активацию тромбоцитов, экспрессию тканевого фактора, снижают ингибицию фибринолиза. Все это делает обоснованным применение статинов не только при гиперлипидемии, но и при тромбо-тическом риске у больных с нормальным содержанием липидов в крови [7].

Устранение гипергомоцистеинемии является одним из важнейших звеньев терапии атерот-ромбоза. Исследования ряда авторов, в том числе и наши, убедительно показали, что комплекс фолиевой кислоты с витаминами В6 и В12 при длительном приеме внутрь обеспечивает у большинства больных значительное снижение содержания гомоцистеина в сыворотке крови и положительную динамику клинических проявлений ИБС, ослабление системной воспалительной реакции. Важно отметить, что под влиянием двухмесячного приема этого витаминного ком-

плекса наряду со снижением уровня гомоцис-теина в сыворотке крови мы зарегистрировали достоверное уменьшение содержания ЭТ-1 с 0,39 ± 0,06 мг/мл до 0,29 ± 0,04 мг/мл (p < 0,05). Еще более выраженное влияние получено нами на уровень C-реактивного белка, ЭТ-1 и гомоцистеина в сыворотке крови комбинированной терапией фолатно-витаминным комплексом и клопидогрелем при коронарной болезни сердца, метаболическом синдроме и диабете типа 2.

Важное значение имеют препараты, снижающие функцию тромбоцитов, активация которых помимо участия в тромбообразовании усиливает эндотелиоз. Для этого длятельно применяются малые дозы аспирина. Однако аспиринорезис-тентность кровяных пластинок у 25—33% больных заставила прибегнуть к дополнительному длительному приему клопидогреля (плавикс) по 75—37 мг/сут в комбинации с аспирином или без него. Существенным дополнением к обоснованности такой терапии послужили данные о противовоспалительном действии плавикса и его способности устранять ряд проявлений эн-дотелиоза [21].

Контролировать эффективность такой профилактики можно по маркерам, представленным в табл. 1.

При наличии у пациента тромбинемии, в частности повышения в плазме уровня растворимого фибрина и комплексов тромбин-антитромбин III, а также маркеров активации фибринолиза (D-димер), в терапию больных включаются антикоагулянты прямого действия ( гепарин или низкомолекулярные гепарины), а в последнее время и синтетические пентасахариды (арик-стра). При необходимости в комплексную терапию добавляют тромболитики, контролируя их действие и дозы.

С большой осторожностью, учитывая высокий риск геморрагических осложнений, следует назначать кумарины лицам старше 75—80 лет, а также больным с высокой артериальной гипертонией и нарушением мозгового кровообращения.

Мониторирование эффекта и достаточности доз антикоагулянтов. В ряде публикаций отечественных авторов, посвященных вопросу лабораторного контроля за антикоагулянт-ной профилактикой и терапией, ошибочно ставится знак равенства между понятиями «контроль за дозой» и «мониторингом эффекта».

Между тем эти понятия принципиально отличаются друг от друга.

Контроль за дозированием антикоагулянтов (по оценке времени свертывания в активированном частичном тромбопластиновом времени или протромбиновом тесте, определение анти-Ха-активности) с целью предупреждения геморрагических осложнений не может дать ответа на весьма важный вопрос: в какой степени удалось с помощью проводимой терапии предупредить угрозу повторного тромбоза и нарастания массы имеющихся тромботических отложений.

В клинической практике пока достаточно произвольно решается вопрос о продолжительности антикоагулянтной профилактики и терапии в посттравматическом и послеоперационном периоде, при онкотромбозе, у людей пожилого возраста и др. С трудностями в подборе доз препаратов сталкиваются врачи при лечении больных с ожирением и отеками, когда затруднителен расчет доз на килограмм массы тела, а также у лиц преклонного возраста, особенно с сердечной недостаточностью, артериальной гипертонией и перенесших мозговой инсульт. Во всех этих случаях представляется важным мо-ниторирование антикоагулянтной терапии по основному ее эффекту — ликвидации тромбинемии [30,33,34].

Наш опыт также показывает, что при достижении рекомендуемых уровней гипокоагуля-ции тромбинемия в силу разных причин часто не снижается, оставаясь нередко достаточно высокой [4,5,8,11-14,26].

С целью мониторирования тромбинемии при назначении антикоагулянтов нами используется орто-фенантролиновый тест, позволяющий определять растворимые фибрин-мономерные комплексы в плазме в эквиваленте фибрин-мономера, что доступно любой клинической лаборатории [9,22,23]. Для этой цели могут быть использованы и другие маркеры тромбинемии и активации фибринолиза, прежде всего определения уровня комплекса тромбин-антитромбин III и D-димера.

Тест генерации тромбина и антикоагулянты. Сравнительно новый метод контроля за антикоагулянтной терапией заключается в использовании теста генерации тромбина, которым определяется способность плазмы крови продуцировать тромбин [29,32].

Принцип метода заключается в измерении количества тромбина (nM) в смеси с флюоро-

генным субстратом, который образуется при ре-кальцификации цитратной плазмы в присутствии фиксированной концентрации тканевого фактора. С помощью флюориметра и компьютерной обработки данных за определенный отрезок времени измеряют площадь кривой генерации тромбина, имеющей восходящую часть, участок достижения максимума и нисходящую часть, характеризующую инактивацию тромбина. Более подробные сведения о тесте генерации тромбина, его применении можно получить из литературы [4,24,32].

ЛИТЕРАТУРА

1. Баскова И.П., Исаханян Г.С. Гирудотерапия. Наука и практика. М.: Гриф и К, 2004. 508.

2. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. - М.: Медицина, 1980. 336; Изд 2-е. М.: Медицина; 1988. 528.

3. Баркаган З.С. Руководство по гематологии. Под ред. А.И. Воробьева. М.: Медицина, 1985. Т.3. 201-248.

4. Баркаган З. С. Очерки антитромботической фармакоп-рофилактики и терапии. М.: Ньюдиамед; 2000. 142.

5. Баркаган З.С. Основы контролируемой антитромбо-тической терапии в пожилом и старческом возрасте. Клин. геронтол. 2003; 9 (5): 3-8.

6. Баркаган З.С. Воспалительная концепция атеротром-боза и перспективы вазопротекторной профилактики и терапии больных пожилого и старческого возраста. Клин. геронтол. 2005; 11 (1): 3-5.

7. Баркаган З.С. Две ипостаси статиновой терапии. Клин. геронтол. 2005; 11 (2): 3-5.

8. Баркаган З.С., Момот А.П. К методике индивидуального контроля за достаточностью антикоагулянтной профилактики и терапии. Клин. лаб. диагностика. 1999; 10: 46-47.

9. Баркаган З.С., Момот А.П. О мониторировании анти-коагулянтной терапии у больных пожилого и старческого возраста. Клин. геронтол. 2000; 6 (3-4): 47-53.

10. Баркаган З. С., Момот А. П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиа-мед; 2001. 296.

11. Баркаган З.С., Момот А.П., Котовщикова Е.Ф., Шилова А.Н. Выбор препаратов и мониторинг эффективности антитромботических средств. В кн: Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, диагностики, классификации, терапии. Томск; 2001. 192-194.

12. Баркаган З.С., Шилова А.Н, Ходоренко С.А. и др. Обоснование новой методологии контролируемой антит-ромботической профилактики у оперируемых больных пожилого возраста. Клин. геронтол. 2001; 7 (8): 35.

13. Баркаган З.С., Момот А.П. О мониторировании анти-коагулянтной терапии у больных пожилого и старческого возраста. В кн: Гериатрия в лекциях. М.: Нью-диамед; 2002. 211-216.

14. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Момот А.П., Шилова А.Н. Ошибки, просчеты и пути совершенствования клинического применения низкомолекулярных гепари-нов. Клин. фармакол. и терапия. 2002; 11 (1): 78-83.

15. Баркаган З.С., Момот А.П., Тараненко И.А., Шой-хет Я.Н. Основы пролонгированной профилактики и

терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг): Методические указания. М.: Ньюдиамед; 2003. 48.

16. Вальдман В.А. О ревматизме. Л.: Медгиз. Изд-е 2, перераб., 1956. 16-23.

17. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. Н.Н.Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. 184.

18. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань: Фэн, 2000. 364.

19. Костюченко Г.И. Гипергомоцистеинемия при коронарной болезни сердца в условиях Западной Сибири (диагностика, частота, связь с маркерами воспаления и повреждения эндотелия, фармакологическая коррекция). Дис. ... д-ра. мед.наук, Барнаул, 2004. 135.

20. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике: Пособие для врачей. М.; 2004. 20.

21. Котовщикова Е.Ф., Баркаган З.С. Тиенопиридиновые антиагреганты в комплексной терапии и профилактике тромбозов и тромбофилий. Патол. кровообращения и кардиохирургия, 2001; 1: 89-93.

22. Момот А.П., Елыкомов В.А., Баркаган З.С. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантро-линового теста. Клин. лаб. диагностика. 1996; 4: 17-20.

23. Момот А.П., Баркаган З.С. К методике индивидуального контроля за достаточностью антикоагулянтной профилактики и терапии. Клин. лаб. диагностика. 1999; 10: 46-47.

24. Морозов Ю.А. Тест генерации тромбина в клиническом мониторинге системы гемостаза. Тромбоз, гемостаз и реология. 2003; 4 (16): 30-35.

25. Сулодексид. Механизмы действия и опыт клинического применения. Под ред. А.М. Светухина и З.С. Бар-кагана. М.; 2000. 124.

26. Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Воробьев П.А. и др. Сравнительное изучение эффективности профилактического применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов при хирургическом лечении онкологических больных. Клин. геронтол. 2002; 8 (4): 11-17.

27. Шитикова А.С. Изменения формы тромбоцитов как показатель их внутрисосудистой активации. В кн.: Клинико-лабораторная диагностика предтромботичес-ких состояний. СПб, 1991. 38-52.

28. American Heart Association. Heart and Stroke Facts: 1997 Statistical Supplement. Basel / Switzerland, 2001. 138.

29. Hemker H.C, Wielders S., Kessels H., Beguin S. Continuous registration of thrombin generation in plasma, its use for the determination of thrombin potential. Thromb. Haemost. 1993; 70: 617-624.

30. Falanga A., Levine M.N., Consonni G. et al. The effect of very-low-dose warfarin on markers of hypercoagula-tion in metastatic breast cancer: Results from a randomized trial. Thromb. Haemost. 1988; 79: 23-27.

31. Kolde H.-J. Haemostasis. Physiology, pathology, diagnostics. Pentapharm Ltd., Basel / Switzerland, 2001. 138.

32. Regnault V., Beguin S., Lecompte T. Calibrated automated thrombin generation in frozen-thawed platel-rich plasma to detect hypercoagulability. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003; 33: 23-29.

33. Sixth ACCP Consensus conference on Antithrombotic therapy. Chest. 2001; 119 (№ 1): Suppl.

34. Thrombosis and Haemostasis Issues in Cancer. International Conference, Bergamo, November 2-4, 2001. Haemostasis. 2001; 31 (Suppl. 1): 1-110.

Поступила 20.01.2007