ПОЛИНУКЛЕОТИДЫ AADC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

1. Полинуклеотид для экспрессии декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC) в клетке, содержащий:
а) 5'-инвертированный концевой повтор (ITR) длиной 141 нуклеотид;
b) участок последовательности цитомегаловируса (CMV), содержащий в направлении от 5'-3'-концу: энхансер CMV или его фрагмент, длиной по меньшей мере 250 нуклеотидов, и промотор CMV или его фрагмент, длиной по меньшей мере 150 нуклеотидов;
c) участок последовательности непосредственно раннего 1 гена (IE1), содержащий: экзон 1 IE1 или его фрагмент длиной по меньшей мере 50 нуклеотидов, и интрон 1 IE1 или его фрагмент длиной по меньшей мере 20 нуклеотидов,
d) участок последовательности бета глобина (HB) человека, содержащий интрон 2 НВ или его фрагмент длиной по меньшей мере 250 нуклеотидов, и экзон 3 НВ или его фрагмент длиной по меньшей мере 40 нуклеотидов,
e) последовательность, кодирующую AADC или ее изоформу,
f) участок сигнальной последовательности поли(A), необязательно содержащий сигнальную последовательность поли(А) гена гормона роста человека (hGH) или его фрагмент длиной по меньшей мере 200 нуклеотидов, и
g) 3'-ITR длиной 141 нуклеотид;
где полинуклеотид содержит последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична SEQ ID NO: 17.
2. Полинуклеотид по п.1, где 5'-ITR и 3'-ITR получены из AAV2.
3. Полинуклеотид по п.1, где участок последовательности CMV имеет длину 507 нуклеотидов.
4. Полинуклеотид по п.1, где длина участка последовательности IE1 составляет 166 нуклеотидов.
5. Полинуклеотид по п.1, где длина участка последовательности HB составляет 400 нуклеотидов.
6. Полинуклеотид по п.1, где длина полинуклеотидной последовательности, кодирующей AADC или ее изоформу, составляет 1440, 1443 или 1449 нуклеотидов.
7. Полинуклеотид по п. 1, где длина полинуклеотидной последовательности, кодирующей AADC или ее изоформы, составляет 1440 нуклеотидов.
8. Полинуклеотид по п. 1, где длина поли(А) сигнальной последовательности составляет 477 нуклеотидов.
9. Полинуклеотид по п.1, где длина участка последовательности CMV составляет 507 нуклеотидов, длина участка последовательности IE1 составляет 166 нуклеотидов, длина участка последовательности HB составляет 400 нуклеотидов, длина полинуклеотидной последовательности, кодирующей AADC или ее изоформу, составляет 1440 нуклеотидов и длина поли(А) сигнальной последовательности составляет 477 нуклеотидов.
10. Полинуклеотид по п.1, где 5'-ITR состоит из нуклеотидов 1-141 последовательности SEQ ID NO: 17.
11. Полинуклеотид по п.1, где 3'-ITR состоит из нуклеотидов 3357-3497 последовательности SEQ ID NO: 17.
12. Полинуклеотид по п.9, где 5'-ITR состоит из нуклеотидов 1-141 последовательности SEQ ID NO: 17, 3'-ITR состоит из нуклеотидов 3357-3497 последовательности SEQ ID NO: 17, или 5'-ITR состоит из нуклеотидов 1-141 последовательности SEQ ID NO: 17 и 3'-ITR состоит из нуклеотидов 3357-3497 последовательности SEQ ID NO: 17.
13. Рекомбинантный аденоассоциированный вирус (rAAV) для доставки полинуклеотида, кодирующего AADC, в клетку, содержащий векторный геном на основе аденоассоциированного вируса (AAV) и капсид AAV, где AAV-векторный геном содержит полинуклеотид по п.1.
14. Рекомбинантный аденоассоциированный вирус (rAAV) для доставки полинуклеотида, кодирующего AADC, в клетку, содержащий векторный геном на основе аденоассоциированного вируса (AAV) и капсид AAV, где AAV-векторный геном содержит полинуклеотид по п.12.
15. rAAV по п.13, где капсид AAV представляет собой AAV2, AAV1, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV9.47, AAV9(hu14), AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAV-DJ или AAV-DJ8.
16. rAAV по п.14, где капсид AAV представляет собой AAV2, AAV1, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV9.47, AAV9(hu14), AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAV-DJ или AAV-DJ8.
17. rAAV по п.15, где капсид ААV представляет собой AAV2.
18. rAAV по п.16, где капсид AAV представляет собой AAV2.
19. Фармацевтическая композиция для лечения неврологического заболевания, расстройства или состояния у пациента, содержащая rAAV по п.17 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
20. Фармацевтическая композиция для лечения неврологического заболевания, расстройства или состояния у пациента, содержащая rAAV по п.18 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
21. Фармацевтическая композиция по п.19, где неврологическое заболевание, расстройство или состояние представляет собой болезнь Паркинсона.
22. Фармацевтическая композиция по п.20, где неврологическое заболевание, расстройство или состояние представляет собой болезнь Паркинсона.
23. Фармацевтическая композиция по п.19, где по меньшей мере 70% rAAV содержат векторный геном AAV.
24. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой по меньшей мере 70% rAAV содержат векторный геном AAV.
25. Способ уменьшения периодов дискинезии больного, включающий введение указанному больному эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.19-24.
26. Способ по п.25, где уменьшение периодов дискинезии соответствует улучшению показателей периода «выключения» и двигательных флуктуаций по крайней мере на 30%.
27. Способ по п.26, где улучшение длится не менее 6 часов.
28. Способ улучшения цикла сон-бодрствование у больного, включающий введение указанному больному эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.19-24.
29. Способ по п.28, где интервал сна с быстрым движением глаз (REM) у больного уменьшается после введения фармацевтической композиции больному по сравнению с интервалом сна REM до введения фармацевтической композиции.
30. Способ по п.28, где интервал не-REM (NREM) сна у больного увеличивается после введения фармацевтической композиции больному по сравнению с интервалом REM сна субъекта до введения фармацевтической композиции.
31. Способ лечения нарушения сна у больного, включающий введение указанному больному эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.19-24.
32. Способ по п.31, где расстройством сна является бессонница.
33. Способ повышения уровня белка AADC у индивида, включающий введение указанному индивиду эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.19-24.
34. Способ по п.33, где индивид страдает болезнью Паркинсона.
35. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.19-24 для получения лекарственного средства для уменьшения периодов дискинезии у больного.
36. Применение по п.35, где уменьшение периодов дискинезии соответствует улучшению показателей периода «выключения» и двигательных флуктуаций по крайней мере на 30%.
37. Применение по п.36, где улучшение длится не менее 6 часов.
38. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.19-24 для получения лекарственного средства для улучшения цикла сон-бодрствования у больного больного.
39. Применение по п.38, где интервал сна с быстрым движением глаз (REM) у больного уменьшается после введения фармацевтической композиции больному по сравнению с интервалом сна REM до введения фармацевтической композиции.
40. Применение по п.38, где интервал не-REM (NREM) сна у больного увеличивается после введения фармацевтической композиции больному по сравнению с интервалом REM сна субъекта до введения фармацевтической композиции.
41. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.19-24 для получения лекарственного средства для лечения расстройства сна у больного.
42. Применение по п.41, где расстройством сна является бессонница.
43. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.19-24 для получения лекарственного средства для повышения уровня белка AADC у больного.
44. Применение по п.43, где больной страдает болезнью Паркинсона.