МОДИФИЦИРОВАННЫЕ 2- И 3-НУКЛЕОЗИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ГЕПАТИТА С
MODIFIED 2- AND 3-NUCLEOSIDES AND USE THEREOF TO PRODUCE MEDICINAL AGENT, HAVING HEPATITIS C INHIBITING ACTIVITY

Перекрестная ссылка на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США № 60/392350, поданной 28 июня 2002, предварительной заявке на патент США № 60/466194, поданной 28 апреля 2003, и предварительной заявке на патент США № 60/470949, поданной 14 мая 2003, содержание каждой из которых включено здесь в качестве ссылки.
Область изобретения
Данное изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности к 2'-и/или 3'-пролекарству 6-модифицированного 1', 2', 3' или 4'-разветвленного пиримидинового нуклеозида или 8-модифицированного 1', 2', 3' или 4'-разветвленного пуринового нуклеозида, предназначенному для лечения инфекции Flaviviridae, такой как вирусная инфекция гепатита С.
Предпосылки создания изобретения
Вирусы Flaviviridae
Семейство Flaviviridae вирусов содержит, по меньшей мере, три определенных рода: пестивирусы, которые вызывают болезнь у крупного рогатого скота и свиней; флавивирусы, которые являются основной причиной таких заболеваний, как лихорадка денге и желтая лихорадка, и гепацивирусы, единственным членом которых является HCV (вирус гепатита С). Род флавивирусов включает в себя более чем 68 членов, разделенных на группы на основе серологического родства (Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993, 70, 37-43). Клинические симптомы варьируют и включают в себя лихорадку, энцефалит и геморрагическую лихорадку (Fields Virology, Editors: Fields, B.N., Knipe, D.M., and Howley, P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959). Флавивирусы глобального значения, которые ассоциируются с заболеванием человека, включают в себя вирусы геморрагической лихорадки денге (DHF), вирус желтой лихорадки, шоковый синдром и вирус японского энцефалита (Halstead, S.B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S.B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T.P., New Eng. J. Med., 1988, 319, 641-643).
Род пестивирусов включает в себя вирус бычьей вирусной диареи (BVDV), вирус классической свиной лихорадки (CSFV, называемый также вирусом свиной холеры) и вирус пограничной болезни (BDV) овец (Moennig, V. et al. Adv. Vir. Res. 1992,41,53-98). Пестивирусные инфекции одомашненных животных (крупного рогатого скота, свиней и овец) являются причиной значительных экономических потерь во всем мире. BVDV вызывает болезнь слизистой оболочки у крупного рогатого скота и имеет значительное экономическое значение в промышленности выращивания домашнего скота (Meyers, G. and Thiel, H.-J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). Пестивирусы человека не были так экстенсивно охарактеризованы, как пестивирусы животных. Однако серологические исследования указывают на значительное воздействие пестивирусов на человека.
Пестивирусы и гепацивирусы являются близко родственными группами вирусов в семействе Flaviviridae. Другие близко родственные вирусы в этом семействе включают в себя GB-вирус А, агенты, подобные GB-вирусу А, GB-вирус В и GB-вирус С (называемые также вирусом гепатита G, HGV). Группа гепацивирусов (вирус гепатита С; HCV) состоит из ряда близко родственных, но генотипически различающихся вирусов, которые инфицируют людей. Имеется приблизительно 6 генотипов HCV и более чем 50 подтипов. Вследствие сходства между пестивирусами и гепацивирусами в сочетании со слабой способностью гепацивирусов расти эффективно в клеточной культуре вирус бычьей вирусной диареи (BVDV) часто используют в качестве заменителя для изучения вируса HCV.
Генетическая организация пестивирусов и гепацивирусов является очень похожей. Эти РНК-вирусы с позитивной цепью РНК обладают единственной большой открытой рамкой считывания (ORF), кодирующей все вирусные белки, необходимые для вирусной репликации. Эти белки экспрессируются как полипротеин, который со- и послетрансляционно процессируется как клеточными, так и вирускодированными протеиназами, с образованием зрелых вирусных белков. Вирусные белки, ответственные за репликацию вирусного генома РНК, расположены приблизительно в карбокси-концевом положении. Две трети ORF называются неструктурными (NS) белками. Генетическая организация и полипротеиновый процессинг неструктурной белковой части ORF для пестивирусов и гепацивирусов являются очень сходными. Как для пестивирусов, так и гепацивирусов зрелые неструктурные (NS) белки в последовательном порядке от аминоконцевой группы области, кодирующей неструктурный белок, до карбоксиконцевой группы ORF состоят из р7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B.
NS-белки пестивирусов и гепацивирусов совместно имеют домены последовательностей, которые являются характеристикой специфических функций белков. Например, белки NS3 вирусов в обеих группах обладают мотивами аминокислотной последовательности, характерными для серинпротеиназ и геликаз (Gorbalenya et al. (1988) Nature 333:32; Bazan and Fletterick (1989) Virology 171:637-639; Gorbalenya et al. (1989) Nuckeic Acid Res. 17.3889-3897). Аналогично этому белки NS5B пестивирусов и гепацивирусов имеют мотивы, характерные для РНК-управляемых РНК-полимераз (Koonin, E.V. and Dolja, V.V. (1993) Crit. Rev. Biochim. Molec. Biol. 28:375-430).
Действительные роли и функции белков NS пестивирусов и гепацивирусов в жизненном цикле вирусов являются прямо аналогичными. В обоих случаях серинпротеаза NS3 является ответственной за весь протеолитический процессинг полипротеиновых предшественников справа от его положения в ORF (Wiskerchen and Collett (1991) Virology 184:341-350; Bartenschlager et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Eckart et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:399-406; Grakoui et al. (1993) J. Virol. 67:2832-2843; Grakoui et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10583-10587; Hijikata et al. (1993) J. Virol. 67:4665-4675; Tome et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026). Белок NS4F в обоих случаях действует в качестве кофактора с серинпротеазой NS3 (Bartenschlager et al. (1994) J. Virol. 68:5045-5055; Failla et al. (1994) J. Virol. 68: 3753-3760; Lin et al. (1994) 68:8147-8157; Xu et al. (1997) J. Virol. 71:5312-5322). Белок NS3 обоих вирусов действует также, как геликаза (Kim. et al. (1995) Biochem. Biophys. Res. Comm. 215: 160-166; Jin and Peterson (1995) Arch. Biochem. Biophys., 323: 47-53; Warrener and Collett (1995) J. Virol. 69: 1720-1726). Наконец, белки NS5B пестивирусов и гепацивирусов имеют предсказанные активности РНК-управляемых РНК-полимераз (Behrens et al. (1996) EMBO J. 15:12-22; Lchmannet al. (1997) J. Virol. 71:8416-8428; Yuan et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al. (1988) J. Virol. 72.9365-9369).
Вирус гепатита С
Вирус гепатита С (HCV) является основной причиной хронического заболевания печени во всем мире (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32: 98-112, 2000). HCV вызывает медленно развивающуюся вирусную инфекцию и является основной причиной цирроза и гепатоклеточной карциномы (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B.R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). Подсчитано, что во всем мире 170 миллионов человек инфицировано HCV (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). Цирроз, вызванный хронической инфекцией гепатита С, является причиной 8000-12000 смертей в год в Соединенных Штатах, и инфекция HCV является основным показателем для трансплантации печени.
th
Известно, что HCV вызывает, по меньшей мере, 80% послетрансфузионного гепатита и значительную часть случайного острого гепатита. Предварительные данные также подразумевают участие HCV во многих случаях «идиопатического» хронического гепатита, «криптогенного» цирроза и, вероятно, гепатоклеточной карциномы, не связанной с другими вирусами гепатита, такими как вирус гепатита В (HBV). Оказалось, что небольшая часть здоровых людей являются хроническими носителями HCV, причем эта часть изменяется в зависимости от географического места жительства и других эпидемиологических факторов. Число их может по существу превысить число больных с HBV, хотя информация является все же предварительной; сколько этих персон имеют субклиническое хроническое заболевание печени, является неясным (The Merck Manual. ch. 69, p. 901, 16 ed., (1992)).
HCV является вирусом с оболочкой, содержащим геном позитивной смысловой одноцепочечной РНК приблизительно с 9,4 т.п.н. Вирусный геном состоит из 5'-нетранслированной области (UTR), длинной открытой рамки считывания, кодирующей предшественник полипротеина приблизительно с 3011 аминокислотами, и короткой 3'-UTR. 5'-UTR является наиболее консервированной частью генома HCV и важной для инициации и регуляции трансляции полипротеина. Трансляция генома HCV инициируется кэп-независимым механизмом, известным как внутренний вход рибосомы. Этот механизм включает в себя связывание рибосом с РНК-последовательностью, известной как сайт входа внутренней рибосомы (IRES). Недавно было установлено, что структура псевдоузла РНК является существенным структурным элементом IRES HCV. Вирусные структурные белки включают в себя нуклеокапсидный коровий белок (С) и два гликопротеина оболочки, Е1 и Е2. HCV кодирует также две протеиназы, цинк-зависимую металлопротеиназу, кодируемую областью NS2-NS3, и серинпротеазу, кодируемую в области NS3. Эти протеиназы необходимы для расщепления специфических областей полипротеина-предшественника с образованием зрелых пептидов. Карбоксильная половина неструктурного белка 5, NS5B, содержит РНК-зависимую РНК-полимеразу. Функция остальных неструктурных белков, NS4A и NS4B, и функция NS5A (аминоконцевая половина неструктурного белка 5) остается неизвестной.
Значительная часть современного антивирусного исследования направлена на разработку усовершенствованных способов лечения хронических инфекций HCV у людей (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B.R. Scientific American, Oct.: 80-85 (1999)).
Лечение инфекции HCV интерфероном
Интерфероны (IFNs) были коммерчески доступными для лечения хронического гепатита в течение почти десятилетия. IFNs являются гликопротеинами, продуцируемыми иммунными клетками в ответ на вирусную инфекцию. IFNs ингибируют репликацию ряда вирусов, в том числе HCV, и при использовании в качестве единственного средства для лечения инфекции гепатита С IFN могут в некоторых случаях подавлять содержание HCV-РНК в сыворотке до уровней, не поддающихся измерению. Кроме того, IFN может нормализовать уровни аминотрансферазы в сыворотке. К сожалению, влияние IFN является временным, и длительная реакция имеет место только у 8%-9% пациентов, хронически инфицированных HCV (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). У большинства пациентов, однако, лечение интерфероном трудно переносится, оно вызывает тяжелые, подобные гриппу симптомы, потерю массы и упадок энергии и жизнеспособности.
В ряде патентов описано лечение Flaviviridae, в том числе HCV, с использованием терапий на основе консенсусного интерферона. Например, в патенте США № 5980884, Blatt et al., описаны способы повторного лечения пациентов, пораженных HCV, с использованием интерферона согласованности. В патенте США № 5942223, Bazer et al., описана терапия против HCV с использованием овечьего или бычьего интерферона-тау. В патенте США № 5928636, Alber et al., описана комбинационная терапия интерлейкином-12 и интерфероном альфа для лечения инфекционных заболеваний, в том числе вызванных HCV. В патенте США № 5849696, Chretien et al., описано использование тимозина, отдельно или в сочетании с интерфероном, для лечения инфекции HCV. В патенте США № 5830455, Valtuena et al., описана комбинационная терапия для лечения инфекции HCV, в которой используют интерферон и улавливатель свободных радикалов. В патенте США № 5738845, Imakawa, описано использование белков, интерферона тау человека для лечения инфекции HCV. Другие способы лечения инфекции HCV на основе интерферона описаны в патенте США № 5676942, Testa et al., патенте США № 5372808, Blatt et al., и патенте США № 5849696. В ряде патентов описаны также пэгилированные формы интерферона, например в патентах США № 5747646, 5792834 и 5834594, Hoffmann-La Roche Inc.; публикация РСТ № WO 99/32139 и WO 99/32140, Enzon; WO 95/13090 и патенты США № 5738846 и 5711944, Shering, и патент США № 5908621, Glue et al.
Интерферон альфа-2а и интерферон альфа-2b в настоящее время одобрены в качестве монотерапии для лечения инфекции HCV. Роферон (Roche) является рекомбинантной формой интерферона альфа-2а. Пегасис (Roche) является пэгилированной (т.е. модифицированной полиэтиленгликолем) формой интерферона альфа-2а. Интрон А (Schering Corporation) является рекомбинантной формой интерферона альфа-2b и ПЭГ-интрон (Schering Corporation) является пэгилированной формой интерферона альфа-2b.
Другие формы интерферона альфа, а также интерферона бета, гамма, тау и омега в настоящее время находятся в клинической разработке для лечения инфекции HCV. Например, на стадии разработки находятся инферген (интерферон альфакон-1), разрабатываемый InterMune, омниферон (природный интерферон), разрабатываемый Viragen, альбуферон, разрабатываемый Human Genome Sciences, ребиф (интерферон бета-1а), разрабатываемый Ares-Serono, омега интерферон, разрабатываемый BioMedicine, пероральный интерферон альфа, разрабатываемый Amarillo Biosciences, и интерферон гамма, интерферон тау и интерферон гамма-1b, разрабатываемые InterMune.
Рибавирин
th
Рибавирин (1-β-D-рибофуранозил-1-1,2,4-триазол-3-карбоксамид) является синтетическим, неиндуцирующим интерферон, антивирусным аналогом нуклеозида широкого спектра действия, продаваемым под торговым названием Virazole (The Merck Index, 11 edition, Editor: Budavari, S., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p.1304, 1989). В патенте Соединенных Штатов № 3798209 и RE 29835 описан и заявлен рибавирин. Рибавирин является структурно похожим на гуанозин и обладает in vitro активностью против нескольких ДНК- и РНК-вирусов, в том числе Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000).
Рибавирин снижает уровни аминотрансферазы в сыворотке до нормальных уровней у 40% пациентов, но он не снижает уровни HCV-РНК (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000). Таким образом, взятый отдельно рибавирин не является эффективным в снижении уровней вирусных РНК. Кроме того, рибавирин имеет значительную токсичность и известно, что он вызывает анемию.
Рибавирин не одобрен для монотерапии против HCV. Он одобрен в сочетании с интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b для лечения инфекции HCV.
Сочетание интерферона и рибавирина
Современным стандартом для лечения хронического гепатита С является комбинационная терапия с альфа-интерфероном и рибавирином. Описано, что сочетание интерферона и рибавирина для лечения инфекции HCV является эффективным при лечении пациентов, не подвергавшихся лечению интерфероном (Battaglia, A.M. et al., Ann. Pharmacother. 34:487-494, 2000), а также для лечения пациентов, когда имеется гистологическое заболевание (Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998). Исследования показали, что большее число пациентов с гепатитом С восприимчиво к комбинационной терапии с комбинацией пэгилированный интерферон-альфа/рибавирин, чем к комбинационной терапии с непэгилированным интерфероном альфа. Однако, как в случае монотерапии, в процессе комбинационной терапии развиваются значительные побочные эффекты, в том числе гемолиз, подобные гриппу симптомы, анемия и утомление (Gary L. Davis. Gastroenterology 118:S104-S114, 2000).
Для комбинационной терапии с ПЭГ-Интроном (пэгинтерферон альфа-2b) и Рибетолом (Ribavirin, USP) используют капсулы, доступные от фирмы Schering Corporation. Рибетол (Schering Corporation) был одобрен также в комбинации с Интроном А (интерферон альфа-2b, рекомбинантный, Schering Corporation). Пегасис (пэгилированный интерферон альфа-2а) от фирмы Roche и Копегус (рибавирин) также одобрены для лечения инфекции HCV.
В публикациях РСТ № WO 99/59621, WO 00/37110, WO 01/81359, WO 02/32414 и WO 03/024461, Shering Corporation, описано применение комбинационной терапии с пэгилированным интерфероном альфа и рибавирином для лечения инфекции HCV. В публикациях РСТ № WO 99/15194, WO 99/64016 и WO 00/24355, Hoffmann-La Roche Inc., также описано использование пэгилированного интерферона альфа и рибавирина в комбинационной терапии для лечения инфекции HCV.
Дополнительные способы лечения инфекций Flaviviridae
В настоящее время осуществляется разработка новых антивирусных агентов для инфекций Flaviviridae, особенно гепатита С. Разрабатываются специфические ингибиторы происходящих из HCV ферментов, такие как ингибиторы протеазы, геликазы и полимеразы. Разрабатываются также лекарственные средства, которые ингибируют другие стадии репликации HCV, например лекарственные средства, которые блокируют продуцирование антигенов HCV из РНК (ингибиторы IRES), лекарственные средства, которые предотвращают нормальный процессинг белков HCV (ингибиторы гликозилирования), лекарственные средства, которые блокируют вход HCV в клетки (блокированием его рецептора), и неспецифические цитозащитные агенты, которые блокируют повреждение клетки, вызванное вирусной инфекцией. Кроме того, разрабатываются также молекулярные подходы для лечения гепатита С, например рибозимы, которые являются ферментами, которые разрушают специфические вирусные молекулы РНК, и исследуются антисмысловые олигонуклеотиды, которые являются небольшими комплементарными сегментами ДНК, которые связываются с вирусной РНК и ингибируют вирусную репликацию. Несколько способов лечения инфекции HCV указаны в обзоре Bymock et al. в Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000) и De Francesco et al. в Antiviral Research, 58: 1-16 (2003).
Примеры классов лекарственных средств, которые разрабатываются для лечения инфекций Flaviviridae, включают в себя:
(1) Ингибиторы протеазы
Исследуются ингибиторы протеазы NS3 на основе субстрата (Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, German Patent Pub. DE 19914474; Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis С virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), включающие в себя альфа-кетоамиды и гидразиномочевины, и ингибиторы, которые имеют в концевом положении электрофил, такой как бороновая кислота или фосфонат (Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734).
Исследуются также ингибиторы протеазы NS3 не на основе субстрата, такие как производные 2,4,6-тригидрокси-3-нитробензамида (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), в том числе RD3-4082 и RD3-4078, причем первый замещен у амида цепью из 14 атомов углерода и последний имеет пара-феноксифенильную группу.
Sch 68631, фенантренхинон, является ингибитором протеазы HCV (Chu M. et al., Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996). В другом примере теми же авторами Sch 351633, выделенный из грибов Penicillium griseofulvum, был идентифицирован в качестве ингибитора протеазы (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). Наномолярная активность против фермента протеаза NS3 HCV была достигнута разработкой селективных ингибиторов на основе макромолекулярного эглина с. Эглин с, выделенный из пиявок, является сильнодействующим ингибитором нескольких серинпротеаз, таких как протеазы А и В S. griseus, α-химотрипсин, химаза и субтилизин. Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997.
В нескольких патентах США описаны ингибиторы протеазы для лечения инфекции HCV. В патенте США № 6004933, Spruce et al., описан класс ингибиторов цистеинпротеазы для ингибирования эндопептидазы 2 HCV. В патенте США № 5990276, Zhang et al., описаны синтетические ингибиторы протеазы NS3 вируса гепатита С. Ингибитором является последовательность субстрата протеазы NS3 или субстрата кофактора NS4A. Использование ферментов рестрикции для лечения инфекции HCV описано в патенте США № 5538865, Reyes at al. Пептиды в качестве ингибиторов серинпротеазы NS3 HCV описаны в WO 02/008251, Corvas International, Inc., и WO 02/08187 и WO 02/008256, Schering Corporation. Трипептидные ингибиторы HCV описаны в патентах США № 6534523, 6410531 и 6420380, Boehringer Ingelheim, и WO 02/060926, Bristol Myers Squibb. Диарилпептиды в качестве ингибиторов серинпротеазы NS3 HCV описаны в WO 02/48172, Schering Corporation. Имидазолиндиноны в качестве ингибиторов серинпротеазы NS3 HCV описаны в WO 02/08198, Schering Corporation, и WO 02/48157, Bristol Myers Squibb. В WO 98/17679, Vertex Pharmaceuticals, и WO 02/48116, Bristol Myers Squibb, также описаны ингибиторы протеазы HCV.
(2) Производные тиазолидина, которые проявляют приемлемое ингибирование в анализе ВЭЖХ с обращенной фазой со слитым белком NS3/4A и субстратом NS5A/5B (Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), особенно соединение RD-1-6250, имеющее конденсированную циннамоильную часть, замещенную длинной алкильной цепью, RD4 6205 и RD4 6193.
(3) Тиазолидины и бензанилиды, идентифицированные Kakiuchi N. et al., J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246.
(4) Фенантренхинон, обладающий активностью против протеазы в SDS-PAGE и авторадиографическом анализе, выделенный из бульона культуры ферментации Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), и Sch 351633, выделенные из грибов Penucillium griseofulvum, которые демонстрируют активность в сцинтилляционном приближенном анализе (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 9, 1949-1952).
(5) Ингибиторы геликазы (например, Diana G.D. et al, Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, U.S. Pat. No. 5,633,358; Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis С, РСТ WO 97/36554).
(6) Нуклеотидные ингибиторы полимеразы и глиотоксин (Ferrari R. et al. Journal of Virilogy, 1999, 73, 1649-1654) и природный продукт церуленин (Lohmann V. et al., Virology, 1998, 249, 108-118).
(7) Антисмысловые фосфоротиоатные олигодезоксинуклеотиды (S-ODN), комплементарные участкам последовательности в 5'-некодирующей области (NRC) вируса (Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717), или нуклеотиды 326-348, содержащие 3'-конец NCR, и нуклеотиды 371-388, расположенные в коровой кодирующей области РНК HCV (Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 1999, 181, 251-257).
(8) Ингибиторы IRES-зависимой трансляции (Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, публикация патента Японии JP-08268890; Kai Y. et al. Prevention and treatment of viral diseases, публикация патента Японии, JP-10101591).
(9) Рибозимы, такие как нуклеаза-устойчивые рибозимы (Maccjak, D.J. et al., Hepatology, 1999, 30, abstract 995), и рибозимы, описанные в патенте США № 6043077, Barber et al., и патентах США № 5869253 и 5610054, Draper et al.
(10) Аналоги нуклеозидов, которые также были разработаны для лечения инфекций Flaviviridae.
Idenix Pharmaceutical описал использование разветвленных нуклеозидов при лечении флавивирусов (включая HCV) и пестивирусов в публикации Международных патентов № WO 01/90121 и WO 01/92282. Конкретно, способ лечения инфекции гепатита С (и флавивирусов и пестивирусов) у людей и других животных-хозяев описан в публикациях Idenix, которые включают в себя введение эффективного количества биологически активных 1',2',3' или 4'-разветвленных β-D- или β-L-нуклеозидов или их фармацевтически приемлемых солей или производных, введенных либо отдельно, либо в комбинации с другим антивирусным агентом, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе.
Другие заявки на патенты, описывающие использование некоторых аналогов нуклеозидов для лечения инфекции вируса гепатита С, включают в себя РСТ/СА00/01316 (WO 01/32153, поданную 3 ноября 2000) и РСТ/СА01/00197 (WO 01/60315, поданную 19 февраля 2001), поданную BioChem Pharma, Inc. (теперь Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531 (WO 02/057424, поданную 18 января 2002) и РСТ/US02/03086 (WO 02/057287; поданную 18 января 2002), поданную Merck & Co., Inc., PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; опубликованную 21 августа, 2001), поданную Roche, и публикации РСТ № WO 01/79246 (поданной 13 апреля 2001), WO 02/32920 (поданной 18 октября 2001) и WO 02/48165, Pharmasset, Ltd.
В публикации РСТ № WO 99/43691, Emory University, озаглавленной «2'-фторнуклеозиды», описано использование некоторых 2'-фторнуклеозидов для лечения инфекции HCV.
th
Eldrup et al. (Oral Session V. Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16 International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga.)) описали связь структур 2'-модифицированных нуклеозидов с активностью для ингибирования HCV.
th
Bhat et al. (Orall Session V. Hepatitis C Virus, Flaviviridae, (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16 International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga.) p.A75) описали синтез и фармакокинетические свойства аналогов нуклеозидов как возможных ингибиторов репликами РНК HCV. Авторы указали, что 2'-модифицированные нуклеозиды демонстрируют сильную ингибирующую активность в анализах репликона на клеточной основе.
th
Olsen et al. (Orall Session V. Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16 International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga.) p.A76) также описали влияние 2'-модифицированных нуклеозидов на репликацию РНК HCV.
(11) Другие разнообразные соединения, включающие 1-аминоалкилциклогексаны (патент США № 6034134, Gold et al.), алкиллипиды (патент США № 5922757, Chojkier et al.), витамин Е и другие антиоксиданты (патент США № 5992757, Chojkier et al.), сквален, амантадин, желчные кислоты (патент США № 5846964, Ozeki et al.), N-(фосфоноацетил)-L-аспарагиновая кислота (патент США № 5830905, Diana et al.), бензолдикарбоксамиды (патент США № 5633388, Diana et al.), производные полиадениловой кислоты (патент США № 5496546, Wang et al.), 2',3'-дидеоксиинозин (патент США № 5026687, Yarchoan et al.), бензимидазолы (патент США № 5891874, Colacino et al.), экстракты растений (патент США № 5837257, Tsai et al, патент США № 5725869, Omer et al, и патент США № 6056961) и пиперидины (патент США № 5830905, Diana et al.).
(12) Другие соединения, в настоящее время находящиеся в доклинической или клинической разработке для лечения, вызванного вирусом гепатита С, включают: интерлейкин-10 фирмы Schering-Plough, IP-501 фирмы Interneuron, меримебодиб (VX-497) фирмы Vertex, амантадин (Symmetrel) фирмы Endo Labs Solvay, гептазим фирмы RPI, IDN-6556 фирмы Idun Pharma., XTL-002 фирмы XTL., HCV/MF59 фирмы Chiron, цивацир (иммунный глобулин гепатита С) фирмы NABI, левовирин фирмы ICN/Ribapharm, вирамидин фирмы ICN/Ribapharm, задаксин (тимозин альфа-1) фирмы Sci Clone, тимозин плюс пэгилированный интерферон фирмы Sci Clone, цеплен (дигидрохлорид гистамина) фирмы Maxim, VX 950/LY 570310 фирмы Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803 фирмы Isis Pharmaceutical/Elan, IDN-6556 фирмы Idun Pharmaceuticals, Inc., JTK 003 фирмы AKROS Pharma, BILN-2061 фирмы Boehringer Ingelheim, CellCept (микофенолят мофетил) фирмы Roche, T67, ингибитор β-тубулина фирмы Tularik, терапевтическая вакцина, направленная к Е2 фирмы Innogenetics, FK788 фирмы Fujisawa Healthcare, Inc., IdB 1016 (силифос, пероральный силибин-фосфатидилхолин фитосом), ингибиторы репликации РНК (VP50406) фирмы ViroPharma/Wyeth, терапевтическая вакцина фирмы Intercell, терапевтическая вакцина фирмы Epimmune/Genencor, ингибитор IRES фирмы Anadys, ANA 245 и ANA 246 фирмы Anadys, иммунотерапия (терапор) фирмы Avant, ингибитор протеазы фирмы Corvas/Schering, ингибитор геликазы фирмы Vertex, ингибитор слияния фирмы Trimeris, терапия Т-клеток фирмы CellExSys, ингибитор полимеразы фирмы Biocryst, химические соединения, «нацеленные» на РНК фирмы PTC Therapeutics, дикатион фирмы Immtech, Int., ингибитор протеазы фирмы Agouron, ингибитор протеазы фирмы Chiron/Medivir, антисмысловая терапия фирмы AVI BioPharma, антисмысловая терапия фирмы Hybridon, гемопурифиер фирмы Aethlon Medical, терапевтическая вакцина фирмы Merix, ингибитор протеазы фирмы Bristol-Myers Squibb/Axys, ChronVacC, терапевтическая вакцина фирмы Tripep, UT 231B фирмы United Therapeutics, ингибиторы протеазы, геликазы и полимеразы фирмы Genelabs Technologies, ингибиторы IRES фирмы Immusol, R803 фирмы Rigel Pharmaceuticals, инферген (интерферон альфакон-1) фирмы InterMune, омниферон (природный интерферон) фирмы Viragen, албуферон фирмы Human Genome Sciences, ребиф (интерферон бета-1а) фирмы Ares-Serono, омега интерферон фирмы BioMedicine, пероральный интерферон альфа фирмы Amarillo Biosciences, интерферон гамма, интерферон тау и интерферон гамма-1b фирмы InterMune.
Пролекарства нуклеозидов ранее были описаны для лечения других форм гепатита. В WO 00/09531 (подан 10 августа 1999) и WO 01/96353 (подан 15 июня 2001), Idenix Pharmaceuticals, описаны 2'-деокси-β-L-нуклеозиды и их 3'-пролекарства для лечения инфекции HCV. В патенте США № 4957924, Beauchamp, описаны различные терапевтические сложные эфиры ацикловира.
В свете того факта что инфекция HCV достигла эпидемических уровней во всем мире и вызывает трагические последствия у инфицированного пациента, остается острая потребность в обеспечении новыми эффективными фармацевтическими средствами для лечения гепатита С, которые обладали бы низкой токсичностью для хозяина.
Кроме того, при существовании возрастающей угрозы других инфекций flaviviridae сохраняется острая потребность в обеспечении новыми эффективными фармацевтическими агентами, которые обладали бы низкой токсичностью для хозяина.
Таким образом, целью настоящего изобретения является разработка соединения, способа и композиции для лечения хозяина, инфицированного вирусом гепатита С.
Другой целью настоящего изобретения является разработка способа и композиции, подходящей для лечения пациентов, инфицированных пестивирусами, флавивирусами или гепацивирусами.
Сущность изобретения
2'- и 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленных β-D- или β-L-нуклеозидов или их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые препараты, содержащие эти соединения, могут быть использованы для профилактики и лечения инфекций Flaviviridae и других родственных состояний, таких как состояния с положительной реакцией на антитела против Flaviviridae и Flaviviridae-положительные состояния, хроническое воспаление печени, вызванное HCV, цирроз, острый гепатит, скоротечный гепатит, хронический персистирующий гепатит и переутомление. Эти соединения или препараты могут быть также использованы профилактически для предотвращения или замедления развития клинического расстройства у пациентов, которые имеют антитела против Flaviviridae, или имеют положительную реакцию на антиген Flaviviridae, или которые подвергались воздействию Flaviviridae.
Описан также способ лечения вирусной инфекции Flaviviridae у хозяина, в том числе у человека, который включает в себя введение эффективного количества 2'- или 3'-пролекарства биологически активного 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида или его фармацевтически приемлемой соли, введенного либо отдельно, либо в сочетании или последовательно с другим агентом против Flaviviridae, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе. Термин 2'-пролекарство, используемый здесь, относится к 1', 2', 3' или 4'-разветвленному β-D- или β-L-нуклеозиду, который имеет биологически отщепляемую часть в 2'-положении, включающую, но не ограничивающуюся указанным, ацил и в одном варианте осуществления природную или синтетическую D- или L-аминокислоту, предпочтительно, L-аминокислоту. Термин 3'-пролекарство, используемый здесь, относится к 1', 2', 3' или 4'-разветвленному β-D- или β-L-нуклеозиду, который имеет биологически отщепляемую часть в 3'-положении, включающую, но не ограничивающуюся указанным, ацил и в одном варианте осуществления природную или синтетическую D- или L-аминокислоту, предпочтительно, L-аминокислоту.
Фармацевтически приемлемые соли включают тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат и α-глицерофосфат, формиат, фумарат, пропионат, гликолят, лактат, пируват, оксалат, малеат, салицилат, сульфат, сульфонат, нитрат, бикарбонат, гидробромат, гидробромид, гидройодид, карбонат и соли фосфорной кислоты. Особенно предпочтительным вариантом осуществления является моно- или дигидрохлоридная соль.
50
50
50
В одном варианте осуществления 1', 2', 3' или 4'-разветвленный β-D- или β-L-нуклеозид включает в свой состав биологически отщепляемые остатки в 2'- и/или 5'-положениях. Предпочтительными остатками являются эфиры природных или синтетических D- или L-аминокислот, в том числе D- или L-валил, более предпочтительными являются эфиры L-аминокислот, такие как L-валил, и алкиловые эфиры, в том числе ацетил. Таким образом, данное изобретение, в частности, включает в себя 2'-эфир D- или -L-аминокислоты и 2',5'-эфир D- или -L-диаминокислоты, предпочтительно, эфир L-аминокислоты, 1', 2', 3' или 4'-разветвленных β-D- или β-L-нуклеозидов с любым требуемым пуриновым или пиримидиновым основанием, где исходное лекарственное средство необязательно имеет EC меньше чем 15 микромолей и, даже более предпочтительно, меньше чем 10 микромолей; 2'-(алкиловый или ариловый) эфир или 2',5'-ди(алкиловый или ариловый) эфир 1', 2', 3' или 4'-разветвленных β-D- или β-L-нуклеозидов с любым требуемым пуриновым или пиримидиновым основанием, где исходное лекарственное средство необязательно имеет EC меньше чем 10 или 15 микромолей, и пролекарства 2',5'-диэфиры 1', 2', 3' или 4'-разветвленных β-D- или β-L-нуклеозидов, где (i) 2'-эфир является эфиром природной или синтетической D- или L-аминокислоты, более предпочтительно, эфиром L-аминокислоты, 5'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром; (ii) оба эфира являются, независимо, эфирами природной или синтетической D- или L-аминокислоты, более предпочтительно оба являются эфирами L-аминокислоты; (iii) оба эфира являются независимо алкиловыми или ариловыми эфирами и (iv) 2'-эфир является независимо алкиловым или ариловым эфиром и 5'-эфир является эфиром природной или синтетической D- или L-аминокислоты, более предпочтительно эфиром L-аминокислоты, где исходное лекарственное средство необязательно имеет EC меньше чем 10 или 15 микромолей.
Примерами пролекарств, входящими в объем изобретения, являются 2'-D- или L-валиновый эфир β-D-2',6-диметилцитидина; 2'-L-валиновый эфир β-D-2',6-диметилтимидина; 2'-L-валиновый эфир β-D-2',8-диметиладенозина, 2'-L-валиновый эфир β-D-2',8-диметилгуанозина; 2'-L-валиновый эфир β-D-2',6-диметил-5-фторцитидина; 2'-L-валиновый эфир β-D-2',6-диметилуридина; 2'-ацетиловый эфир β-D-2',6-диметилцитидина; 2'-ацетиловый эфир β-D-2',6-диметилтимидина; 2'-ацетиловый эфир β-D-2',8-диметиладенозина, 2'-ацетиловый эфир β-D-2',8-диметилгуанозина; 2'-ацетиловый эфир β-D-2',6-диметил-5-фторцитидина; и сложные 2'-эфиры β-D-2',6-диметил(цитидина, 5-фторурацила, уридина или тимидина) или сложные 2'-эфиры β-D-2',8-диметил(гуанозина, аденозина или инозина), где (i) 2'-эфир является эфиром аминокислоты или (ii) 2'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром.
Дополнительными примерами пролекарств, входящими в объем изобретения, являются 2',5'-L-дивалиновый эфир β-D-2',6-диметилцитидина (dival-2',6-diMe-L-dC); 2',5'-L-дивалиновый эфир β-D-2',6-диметилтимидина; 2',5'-L-дивалиновый эфир β-D-2',8-диметиладенозина; 2',5'-L-дивалиновый эфир β-D-2',8-диметилгуанозина; 2',5'-L-дивалиновый эфир β-D-2',6-диметил-5-фторцитидина; 2',5'-L-дивалиновый эфир β-D-2',6-диметилуридина; 2',5'-диацетиловый эфир D-2',6-диметилцитидина; 2',5'-диацетиловый эфир β-D-2',6-диметилтимидина; 2',5'-диацетиловый эфир β-D-2',8-диметиладенозина; 2',5'-диацетиловый эфир β-D-2',8-диметилгуанозина; 2',5'-диацетиловый эфир β-D-2',6-диметил-5-фторцитидина и сложные 2',5'-диэфиры β-D-2',6-диметил(цитидина, 5-фторцитидина, уридина или тимидина) или сложные 2',5'-диэфиры β-D-2',8-диметил(гуанозина, аденозина или инозина), где (i) 2'-эфир является эфиром аминокислоты и 5'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром; (ii) оба эфира являются эфирами аминокислот, (iii) оба эфира являются независимо алкиловыми или ариловыми эфирами или (iv) 2'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром и 5'-эфир является эфиром аминокислоты.
50
50
В другом варианте осуществления 3'-пролекарство 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида включает в свой состав биологически отщепляемые остатки в 3'- и/или 5'-положениях. Предпочтительными остатками являются эфиры природных или синтетических D- или L-аминокислот, такие как валил, более предпочтительны эфиры L-аминокислот, такие как L-валил, и алкиловые эфиры, в том числе ацетил. Таким образом, данное изобретение, в частности, включает эфир 3'-L-аминокислоты и эфир 3',5'-L-диаминокислоты 1', 2', 3' или 4'-разветвленных β-D- или β-L-нуклеозидов с любым требуемым пуриновым или пиримидиновым основанием, где исходное лекарственное средство необязательно имеет EC меньше чем 15 микромолей и, даже более предпочтительно, меньше чем 10 микромолей; 3'-(алкиловый или ариловый) эфир или 3',5'-L-ди(алкиловый или ариловый) эфир 1', 2', 3' или 4'-разветвленных β-D- или β-L-нуклеозидов с любым требуемым пуриновым или пиримидиновым основанием, где исходное лекарственное средство необязательно имеет EC меньше чем 10 или 15 микромолей, и пролекарства 3',5'-диэфиров 1', 2', 3' или 4'-разветвленных β-D- или β-L-нуклеозидов, где (i) 3'-эфир является эфиром природной или синтетической D- или L-аминокислоты и 5'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром; (ii) оба эфира являются, независимо, эфирами природной или синтетической
50
D- или L-аминокислоты; (iii) оба эфира являются независимо алкиловыми или ариловыми эфирами и (iv) 3'-эфир является независимо алкиловым или ариловым эфиром и 5'-эфир является эфиром природной или синтетической D- или L-аминокислоты, где исходное лекарственное средство необязательно имеет EC меньше чем 10 или 15 микромолей.
Примерами пролекарств, находящихся в пределах изобретения, являются 3'-L-валиновый эфир β-D-2',6-диметилцитидина; 3'-L-валиновый эфир β-D-2',6-диметилтимидина; 3'-L-валиновый эфир β-D-2',8-диметиладенозина, 3'-L-валиновый эфир β-D-2',8-диметилгуанозина; 3'-L-валиновый эфир β-D-2',6-диметил-5-фторцитидина; 3'-L-валиновый эфир β-D-2',6-диметилуридина; 3'-ацетиловый эфир β-D-2',6-диметилцитидина; 3'-ацетиловый эфир β-D-2',6-диметилтимидина; 3'-ацетиловый эфир β-D-2',8-диметиладенозина, 3'-ацетиловый эфир β-D-2',8-диметилгуанозина; 3'-ацетиловый эфир β-D-2',6-диметил-5-фторцитидина; и сложные 3'-эфиры β-D-2',6-диметил(цитидина, 5-фторурцитидина, уридина или тимидина) или сложные 3'-эфиры β-D-2',8-диметил(гуанозина, аденозина или инозина), где (i) 3'-эфир является эфиром аминокислоты или (ii) 3'-эфир является алкиловым или ариловым сложным эфиром.
Дополнительными примерами пролекарств, входящими в объем изобретения, являются 3',5'-L-дивалиновый эфир β-D-2',6-диметилцитидина (dival-2',6-diMe-L-dC); 3',5'-L-дивалиновый эфир β-D-2',6-диметилтимидина; 3',5'-L-дивалиновый эфир β-D-2',8-диметиладенозина; 3',5'-L-дивалиновый эфир β-D-2',8-диметилгуанозина; 3',5'-L-дивалиновый эфир β-D-2',6-диметил-5-фторцитидина; 3',5'-L-дивалиновый эфир β-D-2',6-диметилуридина; 3',5'-диацетиловый эфир D-2',6-диметилцитидина; 3',5'-диацетиловый эфир β-D-2',6-диметилтимидина; 3',5'-диацетиловый эфир β-D-2',8-диметиладенозина; 3',5'-диацетиловый эфир β-D-2',8-диметилгуанозина; 3',5'-диацетиловый эфир β-D-2',6-диметил-5-фторцитидина и сложные 3',5'-диэфиры β-D-2',6-диметил(цитидина, 5-фторцитидина, уридина или тимидина) или сложные 3',5'-диэфиры β-D-2',8-диметил(гуанозина, аденозина или инозина), где (i) 3'-эфир является эфиром аминокислоты и 5'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром; (ii) оба эфира являются эфирами аминокислот, (iii) оба эфира независимо являются алкиловыми или ариловыми эфирами или (iv) 3'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром и 5'-эфир является эфиром аминокислоты.
50
50
50
50
В другом варианте осуществления пролекарство 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида включает в свой состав биологически отщепляемые остатки в 2'-, 3'- и/или 5'-положениях. Предпочтительными остатками являются эфиры природных или синтетических D- или L-аминокислот, в том числе D- или L-валил, более предпочтительными являются эфиры L-аминокислот, такие как L-валил, и алкиловые эфиры, в том числе ацетил. Таким образом, данное изобретение, в частности, включает эфир 2',3'-L- или D-аминокислоты и эфир 2',3',5'-L- или D-триаминокислоты 1', 2', 3' или 4'-разветвленных β-D- или β-L-нуклеозидов, предпочтительно, L-аминокислоты, с любым требуемым пуриновым или пиримидиновым основанием, где исходное лекарственное средство необязательно имеет EC меньше чем 15 микромолей и, даже более предпочтительно, меньше чем 10 микромолей; 2',3'-ди(алкиловый или ариловый) эфир или 2',3',5'-L-три(алкиловый или ариловый) эфир 1', 2', 3' или 4'-разветвленных β-D- или β-L-нуклеозидов с любым требуемым пуриновым или пиримидиновым основанием, где исходное лекарственное средство необязательно имеет EC меньше чем 10 или 15 микромолей, и пролекарства 2',3'-диэфиров 1', 2', 3' или 4'-разветвленных β-D- или β-L-нуклеозидов, где (i) 2'-эфир является эфиром аминокислоты и 3'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром; (ii) оба эфира являются эфирами аминокислот; (iii) оба эфира являются независимо алкиловыми или ариловыми эфирами и (iv) 2'-эфир является независимо алкиловым или ариловым эфиром и 3'-эфир является эфиром аминокислоты, где исходное лекарственное средство необязательно имеет EC меньше чем 10 или 15 микромолей. Кроме того, изобретение включает в себя сложные 2',3',5'-триэфиры 1', 2', 3' или 4'-разветвленных β-D- или β-L-нуклеозидов, где (i) все три эфира являются эфирами аминокислот; (ii) все три эфира являются независимо алкиловыми или ариловыми эфирами; (iii) 2'-эфир является эфиром аминокислоты, 3'-эфир является эфиром аминокислоты и 5'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром; (iv) 2'-эфир является эфиром аминокислоты, 3'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром и 5'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром; (v) 2'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром, 3'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром и 5'-эфир является эфиром аминокислоты; (vi) 2'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром, 3'-эфир является эфиром аминокислоты и 5'-эфир является эфиром аминокислоты; (vii) 2'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром, 3'-эфир является эфиром аминокислоты и 5'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром и (viii) 2'-эфир является эфиром аминокислоты, 3'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром и 5'-эфир является эфиром аминокислоты, где исходное лекарственное средство необязательно имеет EC меньше чем 10 или 15 микромолей.
Примеры пролекарств, входящих в объем изобретения, включают в себя 2',3'-L-дивалиновый эфир β-D-2',6-диметилцитидина (dival-2',6-diMe-L-dC); 2',3'-L-дивалиновый эфир β-D-2',6-диметилтимидина; 2',3'-L-дивалиновый эфир β-D-2',8-диметиладенозина, 2',3'-L-дивалиновый эфир β-D-2',8-диметилгуанозина; 2',3'-L-дивалиновый эфир β-D-2',6-диметил-5-фторцитидина; 2',3'-L-дивалиновый эфир β-D-2',6-диметилуридина; 2',3'-диацетиловый эфир β-D-2',6-диметилцитидина; 2',3'-диацетиловый эфир β-D-2',6-диметилтимидина; 2',3'-диацетиловый эфир β-D-2',8-диметиладенозина; 2',3'-диацетиловый эфир β-D-2',8-диметилгуанозина; 2',3'-диацетиловый эфир β-D-2',6-диметил-5-фторцитидина; и сложные 2',3'-диэфиры β-D-2',6-диметил(цитидина, 5-фторцитидина, уридина или тимидина) или сложные 2',3'-диэфиры β-D-2',8-диметил(гуанозина, аденозина или инозина), где (i) 2'-эфир является эфиром аминокислоты и 3'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром; (ii) оба эфира являются эфирами аминокислот; (iii) оба эфира являются независимо алкиловыми или ариловыми эфирами или (iv) 2'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром и 3'-эфир является эфиром аминокислоты.
Дополнительные примеры пролекарств, входящих в объем изобретения, включают в себя 2',3',5'-L-тривалиновый эфир β-D-2',6-диметилцитидина (trival-2',6-diMe-L-dC); 2',3',5'-L-тривалиновый эфир β-D-2',6-диметилтимидина; 2',3',5'-L-тривалиновый эфир β-D-2',8-диметиладенозина; 2',3',5'-L-тривалиновый эфир β-D-2',8-диметилгуанозина; 2',3',5'-L-тривалиновый эфир β-D-2',6-диметил-5-фторцитидина; 2',3',5'-L-тривалиновый эфир β-D-2',6-диметилуридина; 2',3',5'-триацетиловый эфир D-2',6-диметилцитидина; 2',3',5'-триацетиловый эфир β-D-2',6-диметилтимидина; 2',3',5'-триацетиловый эфир β-D-2',8-диметиладенозина; 2',3',5'-триацетиловый эфир β-D-2',8-диметилгуанозина; 2',3',5'-триацетиловый эфир β-D-2',6-диметил-5-фторцитидина и сложные 2',3',5'-триэфиры β-D-2',6-диметил(цитидина, 5-фторцитидина, уридина или тимидина) и сложные 2',3',5'-триэфиры β-D-2',8-диметил(гуанозина, аденозина или инозина), где (i) все три эфира являются эфирами аминокислот; (ii) все три эфира являются независимо алкиловыми или ариловыми эфирами, (iii) 2'-эфир является эфиром аминокислоты, 3'-эфир является эфиром аминокислоты и 5'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром; (iv) 2'-эфир является эфиром аминокислоты, 3'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром и 5'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром; (v) 2'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром, 3'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром и 5'-эфир является эфиром аминокислоты; (vi) 2'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром, 3'-эфир является эфиром аминокислоты и 5'-эфир является эфиром аминокислоты; (vii) 2'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром, 3'-эфир является эфиром аминокислоты и 5'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром и (viii) 2'-эфир является эфиром аминокислоты, 3'-эфир является алкиловым или ариловым эфиром и 5'-эфир является эфиром аминокислоты.
В первом основном варианте осуществления предложено соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
1
2
3
1
2
3
2
3
R, R и R представляют собой независимо Н, фосфат (в том числе моно-, ди- или трифосфат и стабилизированный фосфат); алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью (в том числе низший алкил); ацил (в том числе низший ацил); СО-алкил, СО-арил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, сульфонатный эфир, включая алкил- или аралкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в данном здесь определении арила; алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил; липид, включающий фосфолипид; аминокислоту и аминокислотный остаток; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую, удаляемую группу, которая способна обеспечить образование соединения, у которого R, R и/или R представляют собой независимо Н, фосфат (в том числе моно-, ди- или трифосфат), например, при введении in vivo; где в одном варианте осуществления R и/или R не является фосфатом (в том числе моно-, ди- или трифосфатом или стабилизированным фосфатным пролекарством);
2
3
где, по меньшей мере, один из R и R не является водородом, и где
1
4
4
4
5
4
2
Y представляет собой водород, бром, хлор, фтор, йод, CN, OH, OR, NH, NHR, NRR, SH или SR;
1
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
5
3
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
X представляет собой необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, СН, CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), CHOH, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, СООН, COOR, СОО-алкил, СОО-арил, СОО-алкоксиалкил, CONH, CONHR, CON(R), хлор, бром, фтор, йод, CN, N, OH, OR, NH, NHR, NRR, SH или SR и
2
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
5
3
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
Х представляет собой водород, необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, СН, CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), CHOH, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, СООН, COOR, СОО-алкил, СОО-арил, СОО-алкоксиалкил, CONH, CONHR, CON(R), хлор, бром, фтор, йод, CN, N, OH, OR, NH, NHR, NRR, SH или SR и
3
где каждый Y представляет собой независимо Н, F, Cl, Br или I;
4
5
каждый R и R представляет собой независимо водород, ацил (включая низший ацил), алкил (включая, но не ограничиваясь перечисленным, метил, этил, пропил и циклопропил), низший алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил.
1
2
3
1
2
3
В описанных здесь вариантах осуществления R, R и/или R может быть фармацевтически приемлемой, удаляемой группой, которая способна обеспечить образование соединения, у которого R, R и/или R представляют собой независимо Н или фосфат (включая моно-, ди- или трифосфат), например, при введении in vivo.
Во втором основном варианте осуществления предложено соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (II):
1
2
3
4
5
1
3
1
2
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где R, R, R, R, R, Y, Y, X и Х имеют значения, указанные выше.
В третьем основном варианте осуществления предложено соединение формулы (III), (IV) или (V), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (III), (IV) или (V):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
основание выбрано из группы, состоящей из
1
2
3
4
5
R, R, R, R и R имеют значения, указанные выше;
1
2
3
4
4
4
4
3
3
3
2
3
2
2
каждый W, W, W и W представляет собой независимо N, CH, CF, CI, CBr, CCl, CCN, CCH, CCF, CCHCH, CC(O)NH, CC(O)NHR, CC(O)N(R), CC(O)OH, CC(O)OR или СХ;
4
каждый W* представляет собой независимо О, S, NH или NR;
2
2
2
2
2
2
2
3
4
4
Х представляет собой О, S, SO, CH, CHOH, CHF, CF, C(Y), CHCN, C(CN), CHR или С(R);
3
4
X* представляет собой CH, CF, CY или CR;
2
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
5
3
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
X представляет собой H, необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, CH, CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), CHOH, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, COOH, COOR, COO-алкил, COO-арил, COO-алкоксиалкил, CONH, CONHR, CON(R), хлор, бром, фтор, йод, CN, N, OH, OR, NH, NHR, NRR, SH или SR;
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
5
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
3
2
2
2
2
2
2
каждый X представляет собой необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью (включая низший алкил), CH, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, GHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, N, CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)О(низший алкил), -C(O)NH, -C(O)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(O)N(низший алкил), OH, OR, -O(ацил), -O(низший ацил), -О(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), хлор, бром, фтор, йод, NH, -NH(низший алкил), -NHR, -NRR, -NH(ацил), -N(низший алкил), -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил);
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из H, необязательно замещенного низшего алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, CHOH, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CONR и (CH)CONHR;
где R представляет собой H, алкил или ацил;
1
4
4
4
5
4
2
Y представляет собой водород, бром, хлор, фтор, йод, CN, OH, OR, NH, NHR, NRR, SH или SR;
2
4
3
каждый Y представляет собой независимо O, S, NH или NR; каждый Y представляет собой независимо H, F, Cl, Br или I;
4
1
2
3
где для основания (B) W не может быть CH, если W, W и W представляют собой N;
4
1
где для основания (E), (F), (K), (L), (W) и (X) W не может быть CH, если W представляет собой N;
6
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
каждый R представляет собой независимо необязательно замещенный алкил (включая низший алкил), CH, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, -CHC(O)OH, -CHC(О)OR, -CHC(O)O(низший алкил), -CHC(О)NH, -CHC(О)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(O)N(низший алкил), -(CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(O)O(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(O)NHR, -(CH)C(O)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(О)OH, -C(O)OR, -C(O)O(низший алкил), -C(O)NH, -C(О)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(O)N(низший алкил)или циано;
7
2
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
5
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый R представляет собой независимо OH, OR, необязательно замещенный алкил (включая низший алкил), CH, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл (предпочтительно, 3-7-членное карбоциклическое кольцо), необязательно замещенный гетероцикл (предпочтительно, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или несколько O, S и/или N), необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно, 3-7-членное гетероароматическое кольцо, имеющее один или несколько O, S и/или N), -CHC(O)OH, -CHC(O)OR, -CHC(О)O(низший алкил), -CHC(O)SH, -CHC(O)SR, -CHC(O)S(низший алкил), -CHC(O)NH, -CHC(O)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(О)N(низший алкил), -(CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(О)О(низший алкил), -(CH)C(O)SH, -(CH)C(O)SR, -(CH)C(O)S(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(О)NHR, -(CH)C(O)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(О)OR, -C(O)O(низший алкил), -C(О)SH, -C(О)SR, -C(O)S(низший алкил), -C(O)NH, -C(O)NHR, -C(О)NH(низший алкил), -C(О)N(R), -C(O)N(низший алкил), -O(ацил), -O(низший ацил), -O(R), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), NO, NH, -NH(низший алкил), -NHR, -NRR, -NH(ацил), -N(низший алкил), -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил), азидо, циано, SCN, OCN, NCO или
галоген (фтор, хлор, бром, йод);
6
7
в альтернативном случае R и R могут вместе образовывать спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего один или несколько O, S и/или N); и
каждый m независимо равен 0, 1 или 2.
В четвертом варианте осуществления предложено соединение формулы (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI) или (VII):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
1
2
3
4
1
2
3
основание, R, R, R, R, R, R, R, R, Y, Y, Y, Y, W, W, W, W, W*, X, X*, X, X и X имеют значения, указанные выше;
8
2
где в одном варианте осуществления R в формуле (VI) представляет собой -OH или -NH, только когда X представляет собой атом углерода; и где
8
11
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
2
каждый R и R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил (включая низший алкил), CH, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, -CHC(O)OH, -CHC(O)OR, -CHC(O)O(низший алкил), -CHC(O)NH, -CHC(O)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(O)N(низший алкил), -CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(O)O(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(O)NHR, -(CH)C(O)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)O(низший алкил), -C(O)NH, -C(O)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(O)N(низший алкил), циано, NH-ацил или N(ацил);
9
10
2
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
5
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый R и R независимо представляет собой водород, OH, OR, необязательно замещенный алкил (включая низший алкил), CH, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл (предпочтительно, 3-7-членное карбоциклическое кольцо), необязательно замещенный гетероцикл (предпочтительно, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или несколько O, S и/или N), необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно, 3-7-членное гетероароматическое кольцо, имеющее один или несколько O, S и/или N), -CHC(O)OH, -CHC(O)OR, -CHC(О)O(низший алкил), -CHC(O)SH, -CHC(O)SR, -CHC(O)S(низший алкил), -CHC(O)NH, -CHC(O)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(О)N(низший алкил), -(CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(О)О(низший алкил), -(CH)C(O)SH, -(CH)C(O)SR, -(CH)C(O)S(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(О)NHR, -(CH)C(O)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(О)OR, -C(O)O(низший алкил), -C(О)SH, -C(О)SR, -C(O)S(низший алкил), -C(O)NH, -C(O)NHR, -C(О)NH(низший алкил), -C(О)N(R), -C(O)N(низший алкил), -O(ацил), -O(низший ацил), -O(R), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), NO, NH, -NH(низший алкил), -NHR, -NRR, -NH(ацил), -N(низший алкил), -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил), азидо, циано, SCN, OCN, NCO или
галоген (фтор, хлор, бром, йод);
каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и
6
10
7
9
8
7
9
11
в альтернативном случае R и R, R и R, R и Rили R и R могут вместе образовывать мостиковое соединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего один или несколько O, S и/или N); или
6
7
9
10
в альтернативном случае R и R или R и R могут вместе образовывать спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего один или несколько O, S и/или N).
В пятом основном варианте осуществления предложено соединение формулы (VIII), (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VIII), (IX) или (X):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
1
2
3
4
5
3
R, R, R, R, R, X, Y и X* имеют значения, указанные выше;
основание* является пуриновым или пиримидиновым основанием, как указано выше;
12
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
каждый R представляет собой независимо замещенный алкил (включая низший алкил), CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), замещенный алкенил, галогеналкенил (но не Br-винил), замещенный алкинил, галогеналкинил, -CHC(O)OH, -CHC(O)OR, -CHC(O)O(низший алкил), -CHC(O)NH, -CHC(O)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(O)N(низший алкил), -(CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(O)O(низший алкил), -(CH)C(O)NH, -(CH)C(O)NHR, -(CH)C(О)NH(низший алкил), -(CH)C(O)N(R), -(CH)C(O)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)NH, -C(O)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(О)N(низший алкил);
13
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
5
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
каждый R представляет собой независимо замещенный алкил (включая низший алкил), CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), замещенный алкенил, галогеналкенил (но не Br-винил), замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл (предпочтительно, 3-7-членное карбоциклическое кольцо), необязательно замещенный гетероцикл (предпочтительно, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или несколько O, S и/или N), необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно, 3-7-членное гетероароматическое кольцо, имеющее один или несколько O, S и/или N), -CHC(O)OH, -CHC(O)OR, -CHC(O)O(низший алкил), -CHC(О)SH, -CHC(O)SR, -CHC(O)S(низший алкил), -CHC(O)NH, -CHC(O)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(О)N(низший алкил), -(CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(О)О(низший алкил), -(CH)C(O)SH, -(CH)C(O)SR, -(CH)C(O)S(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(О)NHR, -(CH)C(O)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(О)OR, -C(О)SH, -C(О)SR, -C(O)S(низший алкил), -C(O)NH, -C(O)NHR, -C(О)NH(низший алкил), -C(О)N(R), -C(O)N(низший алкил), -O(R), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), -NHR, -NRR, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), SCN, OCN, NCO или фтор;
12
13
в альтернативном случае R и R вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего один или несколько O, S и/или N), и
каждый m независимо равен 0, 1 или 2.
В шестом основном варианте осуществления предложено соединение формулы (XI) или (XII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (XI) или (XII):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
в альтернативном случае основание* заменяется на основание в формулах (XI) и (XII) и
1
2
3
4
5
12
13
1
2
3
1
2
3
4
1
2
3
основание, основание*, R, R, R, R, R, R, R, R, Y, Y, Y, Y, W*, W, W, W, W, X, X*, X, X, и X имеют значения, указанные выше;
8
2
и где в одном варианте осуществления R в формуле (XI) представляет собой -ОН или -NH, только когда Х представляет собой атом углерод, и где
8
11
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
2
каждый R и R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный алкил (включая низший алкил), CH, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, -CHC(O)OH, -CHC(O)OR, -CHC(О)О(низший алкил), -CHC(О)NH, -CHC(О)NHR, -CHC(О)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(О)N(низший алкил), -(CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(O)O(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(О)NHR, -(CH)C(O)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)O(низший алкил), -C(O)NH, -C(O)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(O)N(низший алкил), циано, NH-ацил или N(ацил);
9
10
2
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
5
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый R и R представляет собой независимо водород, OH, OR, необязательно замещенный алкил (включая низший алкил), CH, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл (предпочтительно, 3-7-членное карбоциклическое кольцо), необязательно замещенный гетероцикл (предпочтительно, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или несколько O, S и/или N), необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно, 3-7-членное гетероароматическое кольцо, имеющее один или несколько O, S и/или N), -CHC(O)OH, -CHC(O)OR, -CHC(O)O(низший алкил), -CHC(O)SH, -CHC(O)SR, -CHC(O)S(низший алкил), -CHC(O)NH, -CHC(O)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(О)N(R), -CHC(О)N(низший алкил), -(CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(О)О(низший алкил), -(CH)C(О)SH, -(CH)C(О)SR, -(CH)C(О)S(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(O)NHR, -(CH)C(О)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)O(низший алкил), -C(О)SH, -C(О)SR, -C(O)S(низший алкил), -C(O)NH, -C(O)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(О)N(R), -C(O)N(низший алкил), -O(ацил), -O(низший ацил), -O(R), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), NO, NH, -NH(низший алкил), -NHR, -NRR, -NH(ацил), -N(низший алкил), -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил), азидо, циано, SCN, OCN, NCO или галоген (фтор, хлор, бром, йод);
каждый m независимо равен 0, 1 или 2; и
8
13
9
13
9
11
10
12
в альтернативном случае R и R, R и R, R и Rили R и R могут вместе образовывать мостиковое соединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего один или несколько O, S и/или N); или
12
13
9
10
в альтернативном случае R и R или R и R могут вместе образовывать спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего один или несколько O, S и/или N).
В конкретном аспекте изобретения предложено соединение формулы (XI) или (XII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (XI) или (XII):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
3
3
R выбран из группы, состоящей из Н, моно-, ди- или трифосфата или стабилизированного фосфатного пролекарства; ацила; сульфонатного эфира; необязательно замещенного алкилсульфонила; необязательно замещенного арилсульфонила; липида; аминокислоты; углевода; пептида, холестерина и фармацевтически приемлемой удаляемой группы, которая при введении in vivo способна образовывать соединение, у которого R представляет собой независимо Н или моно-, ди- или трифосфат;
2
2
Х” выбран из группы, состоящей из одной или нескольких групп О, S, SO, SO, N, NH, NR и СН, где любая из указанных выше групп может быть необязательно замещена и может быть расположена в различных положениях так, чтобы образовалось 3-7-членное кольцо;
R представляет собой Н, алкил или ацил и
В обозначает спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего один или несколько O, S и/или N);
основание выбрано из группы, состоящей из групп:
где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, -О-алкинила, -О-арила, -О-аралкила, -О-ацила, -О-циклоалкила, NH, NH-алкила, N-диалкила, NH-ацила, N-арила, N-аралкила, NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-ацила, S-арила, S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO и (CH)CONH;
m равно 0 или 1;
W представляет собой С-R” или N;
Т и V независимо представляют собой СН или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и
их таутомерные формы.
Во втором конкретном аспекте изобретения предложено соединение формулы (XV), (XVI или (XVII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (XV), (XVI) или (XVII):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
3
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
G и Е независимо выбраны из группы, состоящей из СН, СНОН, CHF, CHN, CHCN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CONR, (CH)CONHR и N-ацила;
m равно 0 или 1;
R представляет собой Н, алкил или ацил и
3
R′, R′′, R′′′, R′′′′ и R и основание имеют значения, указанные в формуле (XIII).
В альтернативном случае в соединении формулы (XVII) самое большее один из G и Е может быть дополнительно водородом.
В третьем конкретном аспекте изобретения предложено соединение формулы (XVIII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (XVIII):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
2
М выбран из группы, состоящей из S, SO и SO, и
3
R′, R′′, R′′′, R′′′′ и R и основание имеют значения, указанные для формулы (XIII).
В четвертом конкретном аспекте изобретения предложено соединение формулы (XIX), (XX), (XXI), (XXII) или (XXIII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (XIX), (XX), (XXI), (XXII) или (XXIII):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
A выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, CHOH, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CO-NH, (CH)CONR и (CH)CONHR;
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
Y выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного низшего алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, CHOH, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CONR и (CH)CONHR;
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
X выбран из группы, состоящей из -ОН, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, -O-алкила, -O-алкенила, -O-алкинила, -O-арила, -O-аралкила, -O-циклоалкила-, O-ацила, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацила, NH-алкила, N-диалкила, NH-алкенила, NH-алкинила, NH-арила, NH-аралкила, NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-алкенила, S-алкинила, S-арила, S-аралкила, S-ацила, S-циклоалкила, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, CONH-алкенила, CONH-алкинила, CONH-аралкила, CONH-циклоалкила, CHOH, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CONR, (CH)CONHR, необязательно замещенного 3-7-членного карбоциклического и необязательно замещенного 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего независимо O, S и/или N в качестве гетероатома, взятого отдельно или в комбинации;
m равно 0 или 1;
R представляет собой Н, алкил или ацил;
3
3
R выбран из группы, состоящей из Н; моно-, ди- или трифосфата или стабилизированного фосфатного пролекарства; замещенного или незамещенного алкила; ацила; сульфонатного эфира; необязательно замещенного алкилсульфонила; необязательно замещенного арилсульфонила; липида; аминокислоты; углевода; пептида, холестерина и фармацевтически приемлемой удаляемой группы, которая при введении in vivo способна образовывать соединение, у которого R представляет собой независимо Н или моно-, ди- или трифосфат; и
основание представляет собой неприродное основание, выбранное из группы:
где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый R', R", R'" и R"" независимо выбран из группы, состоящей из H, OH, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкенила, циклоалкила, Br-винила, -O-алкила, O-алкенила, O-алкинила, O-арила, O-аралкила, -O-ацила, O-циклоалкила, NH, NH-алкила, N-диалкила, NH-ацила, N-арила, N-аралкила, NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-ацила, S-арила, S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, COOH, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, OH, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, CH)NO и (CH)CONH;
m равно 0 или 1;
W представляет собой C-R" или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R”” и
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН;
2
2
5
6
с условием, что в основаниях (g) и (i) R', R”” не является Н, ОН или NH и Q, T, V, Q, Q и Q не является N.
11
12
13
14
В одном варианте осуществления аминокислотный остаток является остатком формулы С(О)С(R)(R)(NRR), где
11
11
13
11
R представляет собой боковую цепь аминокислоты и где, как в пролине, R может необязательно быть присоединен к R с образованием циклической структуры или в альтернативном случае R представляет собой алкил, арил, гетероарил или гетероциклический остаток;
12
R представляет собой водород, алкил (в том числе низший алкил) или арил и
13
14
11
R и R независимо представляют собой водород, ацил ( в том числе ацильное производное, присоединенное к R) или алкил (включающий, но не ограничивающийся перечисленным, метил, этил, пропил и циклопропил).
2
3
В другом предпочтительном варианте осуществления, по меньшей мере, один из R и R является аминокислотным остатком, предпочтительно, L-валинилом.
β-D- и β-L-нуклеозиды данного изобретения могут ингибировать активность полимеразы Flaviviridae. Нуклеозиды могут быть подвергнуты скринингу по их способности ингибировать активность полимеразы Flaviviridae in vitro в соответствии со способами скрининга, описанными здесь более подробно. Спектр активности можно легко определить оценкой соединения в анализах, описанных здесь, или другим проверочным анализом.
50
50
50
В одном варианте осуществления эффективность соединения против Flaviviridae измеряют по концентрации соединения, необходимой для снижения числа бляшек вируса in vitro по способам, описанным здесь более подробное, на 50% (т.е. ЕС соединения). В предпочтительных вариантах осуществления исходное соединение пролекарственного соединения имеет ЕС меньше чем 25, 15, 10, 5 или 1 микромоля. В предпочтительных вариантах осуществления соединение имеет ЕС ниже чем 15 или 10 микромолей при измерении по анализу полимеразы, описанному в Ferrari et al., Jnl. Of Vir., 73:1649-1654,1999; Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al., Jnl. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; or Yamashita et al., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998.
В другом варианте осуществления предложена комбинационная и/или альтернационная терапия. В комбинационной терапии эффективную дозу двух или более агентов вводят вместе, тогда как в альтернационной терапии эффективную дозу каждого агента вводят последовательно. Дозы будут зависеть от абсорбции, инактивации, скоростей экскреции лекарственного средства, а также других факторов, известных специалисту в данной области. Следует отметить, что величины доз будут также варьировать в зависимости от тяжести состояния, которое нужно облегчить. Кроме того, должно быть понятно, что для любого конкретного субъекта схемы и графики приема определенного лекарственного средства должны быть со временем скорректированы в соответствии с потребностью пациента и профессиональной оценкой человека, вводящего или наблюдающего за введением композиций.
50
Изобретение относится к комбинации, по меньшей мере, двух описанных здесь пролекарств. Изобретение далее предлагает, по меньшей мере, одно из описанных 2'- и 3'-пролекарств в комбинации или в альтернации со вторым нуклеозидом, который проявляет активность против Flaviviridae и включает, но не ограничивается исходным лекарственным средством, любое из пролекарств, указанных здесь, т.е. β-D-2',6-диметилцитидин, β-D-2',6-диметилтимидин, β-D-2',8-диметиладенозин, β-D-2',8-диметилгуанозин, β-D-2',6-диметил-5-фторцитидин и/или β-D-2',6-диметилуридин. В альтернативном случае 2'- или 3'-пролекарства могут быть введены в комбинации или в альтернации с другим агентом против Flaviviridae, имеющим ЕС меньше чем 10 или 15 микромолей, или его пролекарствами, или фармацевтически приемлемыми солями.
Неограничивающие примеры антивирусных агентов, которые могут быть использованы в комбинации с описанными здесь соединениями, включают в себя 1) интерферон и/или рибавирин; 2) ингибиторы протеазы NS3 на основе субстрата; 3) ингибиторы не на основе субстрата; 4) производные тиазолидина; 5) тиазолидины и бензанилиды; 6) фенантренхинон; 7) ингибиторы NS3; 8) ингибиторы геликазы HCV, (9) ингибиторы полимеразы, в том числе ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы; (10) антисмысловые олигодезоксинуклеотиды; (11) ингибиторы IRES-зависимой трансляции; (12) нуклеаза-резистентные рибозимы и (13) другие соединения, которые проявляют активность против Flaviviridae. Изобретение далее включает в себя введение пролекарства в комбинации или в альтернации с иммунным модулятором или другим фармацевтически активным модификатором вирусной репликации, включающим в себя биологический материал, такой как белок, пептид, олигонуклеотид или гамма-глобулин, включающий в себя, но не ограничивающийся перечисленным, интерферон, интерлейкин или олигонуклеотиды, которые являются антисмысловыми для генов, экспрессирующих или регулирующих репликацию Flaviviridae.
Изобретение далее включает в себя введение пролекарства в комбинации или в альтернации с иммунным модулятором или другим фармацевтически активным модификатором вирусной репликации, включающим в себя биологический материал, такой как белок, пептид, олигонуклеотид или гамма-глобулин, включающий в себя, но не ограничивающийся перечисленным, интерферон, интерлейкин или олигонуклеотиды, которые являются антисмысловыми для генов, экспрессирующих или регулирующих репликацию Flaviviridae.
В частности, настоящее изобретение относится к следующему:
(а) соединение формулы (XIII)-(XXIII), или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролекарство;
(b) фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (XIII)-(XXIII), или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;
(с) фармацевтические композиции, содержащую соединение формулы (XIII)-(XXIII), или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство с одним или несколькими другими эффективными антивирусными агентами, необязательно, с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;
(d) фармацевтические композиции для лечения инфекции Flaviviridae у хозяина, содержащие соединение формулы (I)-(XXIII), или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;
(е) фармацевтические композиции для лечения инфекции Flaviviridae у хозяина, содержащие соединение формулы (I)-(XXIII), или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство с одним или несколькими другими эффективными антивирусными агентами, необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;
(f) способы лечения инфекции Flaviviridae у хозяина, содержащие введение соединения формулы (I)-(XXIII), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;
(g) способы лечения инфекции Flaviviridae у хозяина, содержащие введение соединения формулы (I)-(XXIII), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, с одним или несколькими другими эффективными антивирусными агентами, необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;
(h) использование соединения формулы (I)-(XXIII), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем для лечения инфекции Flaviviridae у хозяина;
(i) использование соединения формулы (I)-(XXIII), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства с одним или несколькими другими эффективными антивирусными агентами, необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем для лечения инфекции Flaviviridae у хозяина;
(j) использование соединения формулы (I)-(XXIII), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем при изготовлении лекарственного средства для лечения инфекции Flaviviridae у хозяина и
(k) использование соединения формулы (I)-(XXIII), или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства с одним или несколькими другими эффективными антивирусными агентами, необязательно с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем при изготовлении лекарственного средства для лечения инфекции Flaviviridae у хозяина.
В альтернативном варианте осуществления исходное нуклеозидное соединение любого из 2'- или 3'-пролекарств (т.е. нуклеозиды без 2'- или 3'- отщепляемых частей) предложено для лечения инфекции Flaviviridae, особенно инфекции гепатита С.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой структуру различных неограничивающих примеров нуклеозидов настоящего изобретения, а также других известных нуклеозидов, в частности IFAU и рибавирина.
Фиг.2 представляет собой неограничивающий пример стадий, заключающихся в этерификации 1',2',3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида для получения 2'-пролекарства. Такую же общую процедуру можно было использовать для получения 3'-пролекарства селективной защитой 2'- и 5'-гидроксильных групп или защитой 2'-, 3'- и 5'-гидроксильных групп и селективным снятием защиты у 3'-гидроксила.
Фиг.3 представляет собой неограничивающий пример стадий, заключающихся в этерификации 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида для получения 3'-пролекарства.
Фиг.4 представляет собой неограничивающий пример стадий, заключающихся в этерификации 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида для получения 2',3'-пролекарства.
Подробное описание изобретения
Изобретением, описываемым здесь, является соединение, способ и композиция для лечения инфекции Flaviviridae у людей и других животных-хозяев. Способ включает в себя введение эффективного против Flaviviridae количества 2'- и/или 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида, как описано здесь, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. Соединения данного изобретения либо обладают антивирусной (т.е. анти-HCV) активностью, либо метаболизируют в соединение, которое проявляет такую активность. HCV является членом семейства Flaviviridae. HCV помещен в новый монотипический род, гепацивируса. Таким образом, в одном варианте осуществления Flaviviridae является HCV. В альтернативном варианте осуществления Flaviviridae является флавивирусом или пестивирусом.
2'- и/или 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида являются ацилпроизводными вторичного или третичного альфа-спирта ко вторичному или третичному атому углерода. Вследствие стерического затруднения этих пролекарств по сравнению с 5'-пролекарствами, ацилпроизводными первичного спирта, эти пролекарства различно модулируют биологические свойства молекулы in vivo. Обнаружено, что 2'- и/или 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида могут обеспечить лекарственное средство с повышенным полупериодом существования в организме и улучшенным фармакокинетическим профилем.
2'- или 3'-пролекарство в предпочтительном варианте осуществления имеет отщепляемую ацильную группу и, наиболее определенно, аминокислотный остаток, полученный из любой природной и синтетической α-, β-, γ- или δ-аминокислоты, включающей, но не ограничивающейся перечисленным, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, триптофан, пролин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспартат, глутамат, лизин, аргинин и гистидин. В предпочтительном варианте осуществления аминокислота имеет L-конфигурацию. В альтернативном случае производным аминокислоты может быть аланил, валинил, лейцинил, изолейцинил, пролинил, фенилаланилил, триптофанил, метионинил, глицинил, серинил, треонинил, цистеинил, тирозинил, аспарагинил, глутаминил, аспартоил, глутароил, лизинил, аргининил, гистидинил, β-аланил, β-валинил, β-лейцинил, β-изолейцинил, β-пролинил, β-фенилаланинил, β-триптофанил, β-метионинил, β-глицинил, β-серинил, β-треонинил, β-цистеинил, β-тирозинил, β-аспарагинил, β-глутаминил, β-аспартоил, β-глутароил, β-лизинил, β-аргининил или β-гистидинил. В одном конкретном варианте осуществления остатком является валиновый эфир. Особенно предпочтительным соединением является 3'-валиновый эфир 2',6-диметилрибоцитидина.
Пероральная биодоступность 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида в виде нейтрального основания и в виде соли с HCl является низкой для грызунов и приматов, но не людей. Было обнаружено, что имеется значительная конкуренция 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида с другими нуклеозидами или аналогами нуклеозидов за абсорбцию или перенос из желудочно-кишечного тракта и конкуренция других нуклеозидов или аналогов нуклеозидов за абсорбцию с 1', 2', 3' или 4'-разветвленным β-D- или β-L-нуклеозидом. Для повышения пероральной биодоступности и снижения потенциала взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство были получены 2'- и 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида с более высокой биодоступностью, чем у исходной молекулы, и пониженным действием на биодоступность других нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, используемых в комбинации.
2'-, 3'- и/или 5'-моно-, -ди- или -тривалиновый эфир 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида имеет более высокую пероральную биодоступность, чем исходный 1', 2', 3' или 4'-разветвленный β-D- или β-L-нуклеозид, и пониженное взаимодействие с другими нуклеозидами или аналогами нуклеозидов, когда их используют в комбинации, по сравнению с 1', 2', 3' или 4'-разветвленным β-D- или β-L-нуклеозидом.
2'-, 3'- и/или 5'-моно-, -ди- или -тривалиновый эфир 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида может быть превращен к исходный 1', 2', 3' или 4'-разветвленный β-D- или β-L-нуклеозид посредством деэтерификации в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, крови или печени. 2'-, 3'- и/или 5'-моно-, -ди- или -тривалиновый эфир 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида может быть активно перенесен из полости желудочно-кишечного тракта после пероральной доставки в кровоток функцией аминокислотного переносчика в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Это объясняет повышение пероральной биодоступности по сравнению с исходным 1', 2', 3' или 4'-разветвленным β-D- или β-L-нуклеозидом, который переносится в основном функцией нуклеозидного переносчика. Имеется также пониженная конкуренция за поглощение 2'-, 3'- и/или 5'-моно-, -ди- или -тривалинового эфира 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида с другими нуклеозидами или аналогами нуклеозидов, которые переносятся функцией нуклеозидного транспортера, а не функцией аминокислотного переносчика. Когда имеет место частичная деэтерификация ди- или -тривалинового эфира 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида перед конкурирующей абсорбцией, моно- и дивалиновый эфир продолжает адсорбироваться с использованием функции аминокислотного переносчика. Таким образом, может поддерживаться требуемый результат лучшей абсорбции или биодоступности и пониженной конкуренции с другими нуклеозидами или аналогами нуклеозидов за поглощение в кровоток.
В заключение, настоящее изобретение включает в себя следующие отличительные черты:
(а) 2'- и/или 3'-пролекарство 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида, описываемое здесь, и его фармацевтически приемлемые соли и композиции;
(b) 2'- и/или 3'-пролекарство 1'-, 2'-, 3'- или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида, описываемое здесь, и его фармацевтически приемлемые соли и композиции для использования при лечении и/или профилактике инфекции Flaviviridae, особенно у пациентов, диагностированных как имеющих инфекцию Flaviviridae или имеющих риск стать инфицированными гепатитом С;
(с) 2'- и/или 3'-пролекарство 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида, описываемое здесь, и его фармацевтически приемлемые соли и композиции, описываемые здесь, по существу в отсутствие противоположных энантиомеров описанного нуклеозида или по существу выделенного из смеси с другими химическими энантиомерами;
(d) способ получения 2'- и/или 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида, описываемый более подробно ниже;
(е) фармацевтические препараты, содержащие 2'- и/или 3'-пролекарство 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;
(f) фармацевтические препараты, содержащие 2'- и/или 3'-пролекарство 1'-, 2'-, 3'- или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или несколькими другими эффективными против HCV агентами, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе;
(g) фармацевтические препараты, содержащие 2'- и/или 3'-пролекарство 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида или его фармацевтически приемлемую соль вместе с другим исходным 1', 2', 3' или 4'-разветвленным β-D- или β-L-нуклеозидом, необязательно, в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе;
(h) способ лечения и/или профилактики заболевания хозяина, инфицированного Flaviviridae, который включает в себя введение эффективного количества 2'- и/или 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида, его фармацевтически приемлемой соли или композиции;
(i) способ лечения и/или профилактики заболевания хозяина, инфицированного Flaviviridae, который включает в себя введение эффективного количества 2'- и/или 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида, его фармацевтически приемлемой соли или композиции в комбинации и/или в альтернации с одним или несколькими эффективными агентами против HCV;
(j) способ лечения и/или профилактики заболевания хозяина, инфицированного Flaviviridae, который включает в себя введение эффективного количества 2'- и/или 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида, его фармацевтически приемлемой соли или композиции с другим исходным 1', 2', 3' или 4'-разветвленным β-D- или β-L-нуклеозидом;
(k) способ лечения и/или профилактики заболевания хозяина, инфицированного Flaviviridae, который включает в себя введение эффективного количества 2'- и/или 3'-пролекарства β-D-2'-метилцитидина, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции;
(l) способ лечения и/или профилактики заболевания хозяина, инфицированного Flaviviridae, который включает в себя введение эффективного количества 2'-валилового или ацетилового эфира β-D-2'-метилцитидина, или его фармацевтически приемлемой соли, или его композиции;
(m) использование 2'- и/или 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида и его фармацевтически приемлемой соли или композиции для лечения и/или профилактики инфекции Flaviviridae у хозяина;
(n) использование 2'- и/или 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида, его фармацевтически приемлемой соли или композиции в комбинации и/или альтернации с одним или несколькими эффективными агентами против HCV для лечения и/или профилактики инфекции Flaviviridae у хозяина;
(о) использование 2'- и/или 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции с другим исходным 1'-, 2'-, 3'- или 4'-разветвленным β-D- или β-L-нуклеозидом для лечения и/или профилактики инфекции Flaviviridae у хозяина;
(p) использование 2'- и/или 3'-пролекарства β-D-2'-метилцитидина, или его фармацевтически приемлемой соли, или его композиции для лечения и/или профилактики инфекции Flaviviridae у хозяина;
(q) использование 3'-валилового или ацетилового эфира β-D-2'-метилцитидина, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции для лечения и/или профилактики инфекции Flaviviridae у хозяина;
(r) использование 2'- и/или 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида или его фармацевтически приемлемых солей и композиций при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики инфекции Flaviviridae;
(s) использование 2'- и/или 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида, его фармацевтически приемлемой соли или композиций в комбинации и/или альтернации с одним или несколькими эффективными против HCV агентами при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики инфекции Flaviviridae у хозяина;
(t) использование 2'- и/или 3'-пролекарства 1', 2', 3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции с другим исходным 1', 2', 3' или 4'-разветвленным β-D- или β-L-нуклеозидом при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики инфекции Flaviviridae у хозяина;
(u) использование 2'- и/или 3'-пролекарства β-D-2'-метилцитидина, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики инфекции Flaviviridae у хозяина и
(v) использование 3'-валилового или ацетилового эфира β-D-2'-метилцитидина, или его фармацевтически приемлемой соли, или его композиции при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики инфекции Flaviviridae у хозяина.
Flaviviridae, включенное в объем настоящего изобретения, обсуждаются в общем в Fields Virology, Editors: Fields, B.N., Knipe, D.M., and Howley, P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter, 31, 1996. В конкретном варианте осуществления Flaviviridae является HCV. В альтернативном варианте осуществления изобретения Flaviviridae является флавивирус или пестивирус. Конкретные флавирусы включают в себя, без ограничения: Absettarov, Alfuy, Apoi, Aroa, Bagaza, Banzi, Bouboui, Bussuquara, Cacipacore, Carey Island, Dakar bat, вирус денге 1, вирус денге 2, вирус денге 3, вирус денге 4, Edge Hill, Entebbe bat, Gadgets Gully, Hanzalova, Hypr, Ilheus, вирус менингоэнцефалита израильских индеек, вирус энцефалита японского типа, Jugra, Jutiapa, Kadam, Karshi, Kedougou, Kokobera, Koutango, Kumlinge, Kunjin, вирус киасансурской лихорадки, Langat, вирус заболевания Лоупинга, Meaban, Modoc, вирус лейкоэнцефалита Монтана миотис, энцефалит долины Мюррея, Naranjal, Negishi, Ntaya, омская геморрагическая лихорадка, Phnom-Penh bat, Powassan, Rio Bravo, Rocio, Royal Farm, вирус весенне-летнего клещевого энцефалита, Saboya, вирус энцефалита Сент-Луиса, Sal Vieja, San Perlita, Saumares Reef, Sepik, Sokuluk, Spondweni, Statford, Tembusu, Tyuleniy, Uganda S, Usutu, Wesselsborn, West Nile, Yaounde, вирус желтой лихорадки и Zika.
Пестивирусы, включенные в объем данного изобретения, обсуждаются в общем в Fields Virology, Editors: Fields, B.N., Knipe, D.M., and Howley, P.M. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter, 31, 1996. Конкретные пестивирусы включают в себя, без ограничения: вирус бычьей вирусной диареи (“BVDV“), вирус классической свиной лихорадки (“CSFV”, называемый также вирусом свиной холеры) и вирус пограничной болезни овец (“BDV”).
I. Активные соединения
В первом основном варианте осуществления предложено соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
1
2
3
1
2
3
2
3
R, R и R независимо представляет собой Н, фосфат (в том числе моно-, ди- или трифосфат и стабилизированный фосфат); алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью (в том числе низший алкил); ацил (в том числе низший ацил); СО-алкил, СО-арил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, сульфонатный эфир, включая алкил- или аралкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в данном здесь определении арила; алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил; липид, включающий фосфолипид; аминокислоту и аминокислотный остаток; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую, удаляемую группу, которая способна обеспечить образование соединения, у которого R, R и/или R представляют собой независимо Н, фосфат (в том числе моно-, ди- или трифосфат), например, при введении in vivo; где в одном варианте осуществления R и/или R не является фосфатом (в том числе моно-, ди- или трифосфатом или стабилизированным фосфатным пролекарством);
2
3
где, по меньшей мере, один из R и R не является водородом;
1
4
4
4
5
4
2
Y представляет собой водород, бром, хлор, фтор, йод, CN, OH, OR, NH, NHR, NRR, SH или SR;
1
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
5
3
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
X представляет собой необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, СН, CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), CHOH, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, СООН, COOR, СОО-алкил, СОО-арил, СОО-алкоксиалкил, CONH, CONHR, CON(R), хлор, бром, фтор, йод, CN, N, OH, OR, NH, NHR, NRR, SH или SR;
2
3
3
3
4
4
4
4
4
4
5
5
3
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
Х представляет собой водород, необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью, СН, CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), CHOH, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, СООН, COOR, СОО-алкил, СОО-арил, СОО-алкоксиалкил, CONH, CONHR, CON(R), хлор, бром, фтор, йод, CN, N, OH, OR, NH, NHR, NRR, SH или SR и
3
где каждый Y представляет собой независимо Н, F, Cl, Br или I;
4
5
каждый R и R представляет собой независимо водород, ацил (включая низший ацил), алкил (включая, но не ограничиваясь перечисленным, метил, этил, пропил и циклопропил), низший алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил.
В предпочтительном подварианте осуществления предложено соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
1
R представляет собой Н или фосфат (предпочтительно, Н);
2
3
2
3
R и R независимо представляют собой Н, фосфат, ацил или аминокислотный остаток, где, по меньшей мере, один из R и R представляет собой ацил или аминокислотный остаток;
1
3
3
2
3
Х представляет собой СН, CF или СНСН;
2
2
Х представляет собой Н или NH и
2
Y представляет собой водород, бром, хлор, фтор, йод, NH или ОН.
Во втором основном варианте осуществления предложено соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (II):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
1
2
3
4
5
1
3
1
2
R, R, R, R, R, Y, Y, X и Х имеют значения, указанные выше.
В предпочтительном подварианте осуществления предложено соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где:
1
R представляет собой Н или фосфат (предпочтительно, Н);
2
3
2
3
R и R независимо представляют собой Н, фосфат, ацил или аминокислотный остаток, где по меньшей мере один из R и R представляет собой ацил или аминокислотный остаток;
1
3
3
2
3
Х представляет собой СН, CF или СНСН;
2
3
Х представляет собой H, F, Cl, Br, I или CH и
2
Y представляет собой водород, бром, хлор, фтор, йод, NH или ОН.
В третьем основном варианте осуществления предложено соединение формулы (III), (IV) или (V), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (III), (IV) или (V):
1
2
3
4
5
1
2
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где R, R, R, R, R, Y, Y и Х имеют значения, указанные выше;
основание выбрано из группы, состоящей из:
1
2
3
4
4
4
4
3
3
3
2
3
2
2
каждый W, W, W и W независимо представляет собой N, CH, CF, CI, CBr, CCl, CCN, CCH, CCF, CCHCH, CC(O)NH, CC(O)NHR, CC(O)N(R), CC(O)OH, CC(О)OR или CX;
4
каждый W* независимо представляет собой O, S, NH или NR;
4
1
2
3
где для основания (B) W не может быть CH, если W, W и W представляют собой N;
4
1
где для основания (E), (F), (K), (L), (W) и (X) W не может быть CH, если W представляет собой N;
2
2
2
2
2
2
2
3
4
4
X представляет собой O, S, SO, CH, CHOH, CHF, CF, C(Y), CHCN, C(CN), CHR или C(R);
3
4
X* представляет собой CH, CF, CY или CR;
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
5
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
3
2
2
2
2
2
2
каждый X независимо представляет собой необязательно замещенный алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью (в том числе низший алкил), CH, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (в том числе галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, N, CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)О(низший алкил), -C(O)NH, -C(O)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(O)N(низший алкил), OH, OR, -O(ацил), -O(низший ацил), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), хлор, бром, фтор, йод, NH, -NH(низший алкил), -NHR, -NRR, -NH(ацил), -N(низший алкил), -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил);
2
4
каждый Y независимо представляет собой O, S, NH или NR;
3
каждый Y независимо представляет собой H, F, Cl, Br или I;
6
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил (в том числе низший алкил), CH, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный или незамещенный алкинил, галогеналкинил, -CHC(O)OH, -CHC(O)OR, -CHC(O)O(низший алкил), -CHC(О)NH, -CHC(О)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(О)N(низший алкил), (CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(O)O(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(O)NHR, -(CH)C(O)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)O(низший алкил), -C(О)NH, -C(О)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(O)N(низший алкил)или циано;
7
2
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
5
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый R независимо представляет собой OH, OR, необязательно замещенный алкил (в том числе низший алкил), CH, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл (предпочтительно, 3-7-членное карбоциклическое кольцо), необязательно замещенный гетероцикл (предпочтительно, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или несколько O, S и/или N), необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно 3-7-членное гетероароматическое кольцо, имеющее один или несколько O, S и/или N), -CHC(О)OH, -CHC(О)OR, -CHC(О)О(низший алкил), -CHC(O)SH, -CHC(O)SR, -CHC(O)S(низший алкил), -CHC(O)NH, -CHC(O)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(O)N(низший алкил), -(CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(О)О(низший алкил), -(CH)C(O)SH, -(CH)C(O)SR, -(CH)C(O)S(низший алкил), -CH)C(О)NH, -(CH)C(О)NHR, -(CH)C(O)NH(низший алкил), -(CH)C(O)N(R), -(CH)C(O)N(низший алкил), -С(O)OH, -C(O)OR, -C(O)O(низший алкил), -C(O)SH, -C(O)SR, -C(O)S(низший алкил), -C(O)NH, -C(O)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(O)N(низший алкил), -O(ацил), -O(низший ацил), -O(R), -O(алкил), -O(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), NO, NH, -NH(низший алкил), -NHR, -NRR, -NH(ацил), -N(низший алкил), -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил), азидо, циано, SCN, OCN, NCO или галоген (фтор, хлор, бром, йод);
6
7
в альтернативном случае R и R могут вместе образовывать спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего один или несколько атомов O, S и/или N), и
каждый m независимо равен 0, 1 или 2.
В первом подварианте осуществления предложено соединение формулы (III), (IV) или (V), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (III), (IV) или (V), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
1
R представляет собой Н или фосфат (предпочтительно, Н);
2
3
2
3
R и R представляют собой, независимо, Н, фосфат, ацил или аминокислотный остаток, где, по меньшей мере, один из R и R представляет собой ацил или аминокислотный остаток;
4
3
W представляет собой СХ;
3
3
3
2
3
Х представляет собой СН, CF или СНСН;
6
R представляет собой алкил и
2
2
Х представляет собой O, S, SO или СН.
Во втором подварианте осуществления предложено соединение формулы (III), (IV) или (V), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма или способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (III), (IV) или (V), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где:
1
R представляет собой Н или фосфат (предпочтительно, Н);
2
3
2
3
R и R представляют собой, независимо, Н, фосфат, ацил или аминокислотный остаток, где, по меньшей мере, один из R и R представляет собой аминокислотный остаток;
4
3
W представляет собой СХ;
3
3
3
2
3
Х представляет собой СН, CF или СНСН;
6
R представляет собой алкил и
2
2
Х представляет собой O, S, SO или СН.
В третьем подварианте осуществления предложено соединение формулы (III), (IV) или (V), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма или способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (III), (IV) или (V), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где:
1
R представляет собой Н или фосфат (предпочтительно, Н);
2
3
2
3
R и R представляют собой, независимо, Н, фосфат, ацил или аминокислотный остаток, где, по меньшей мере, один из R и R представляет собой ацил или аминокислотный остаток;
4
3
W представляет собой СХ;
3
3
3
2
3
Х представляет собой СН, CF или СНСН;
6
R представляет собой алкил и
Х представляет собой O.
В еще более предпочтительном подварианте осуществления предложено соединение формулы (IV(а)), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма или способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (IV(а)):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
основание имеет указанные здесь значения и необязательно замещено амином или циклопропилом (например, 2-амино-, 2,6-диамино- или циклопропилгуанозин);
7
R представляет собой галоген (F, Cl, Br или I), хотя предпочтительно представляет собой F;
1
1
2
2
R представляет собой Н; фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (в том числе низший ацил); алкил (в том числе низший алкил); сульфонатный эфир, включающий в себя алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в приведенном здесь определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечивать образование соединения, у которого R или R независимо представляет собой Н или фосфат. В одном варианте осуществления R не является фосфатом (в том числе монофосфатом, дифосфатом, трифосфатом или стабилизированным фосфатным пролекарством), и
2
1
2
2
R представляет собой фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (в том числе низший ацил); алкил (в том числе низший алкил); сульфонатный эфир, включающий в себя алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в приведенном здесь определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечивать образование соединения, у которого R или R независимо представляет собой Н или фосфат. В одном варианте осуществления R не является фосфатом (в том числе монофосфатом, дифосфатом, трифосфатом или стабилизированным фосфатным пролекарством).
В четвертом основном варианте осуществления предложено соединение формулы (VI) или (VII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма или способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI) или (VII):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
1
4
5
6
7
1
2
3
1
2
3
4
1
2
3
основание, R, R, R, R, R, R, Y, Y, Y, Y, W*, W, W, W, W, X, X*, X, X и X имеют значения, указанные выше;
8
2
где в одном варианте осуществления R в формуле (VI) представляет собой -ОН или -NH, только когда X представляет собой атом углерода; и
8
11
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
2
где каждый из R и R независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил (включая низший алкил), CH, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, -CHC(O)OH, -CHC(O)OR, -CHC(O)O(низший алкил), -CHC(О)NH, -CHC(О)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(О)N(низший алкил), -(СН)C(О)ОН, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(O)O(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(O)NHR, -(CH)C(O)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)O(низший алкил), -C(О)NH, -C(О)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(O)N(низший алкил), циано, NH-ацил или N(ацил);
9
10
2
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
5
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый R и R независимо представляет собой водород, OH, OR, необязательно замещенный алкил (включая низший алкил), CH, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл (предпочтительно, 3-7-членное карбоциклическое кольцо), необязательно замещенный гетероцикл (предпочтительно, 3-7-членное гетероциклическое кольцо), имеющее один или несколько O, S, и/или N), необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно, 3-7-членное гетероароматическое кольцо, имеющее один или несколько O, S и/или N), -CHC(О)OH, -CHC(О)OR, -CHC(O)O(низший алкил), -CHC(O)SH, -CHC(O)SR, -CHC(O)S(низший алкил), -CHC(O)NH, -CHC(O)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(О)N(R), -CHC(O)N(низший алкил), -(CH)C(О)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(О)О(низший алкил), -(CH)C(O)SH, -(CH)C(O)SR, -(CH)C(O)S(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(О)NHR, CH)C(О)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)O(низший алкил), -C(О)SH, -C(О)SR, -C(O)S(низший алкил), -C(O)NH, -C(О)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(O)N(низший алкил), -O(ацил), -O(низший ацил), -O(R), -O(алкил), -О(низший алкил), -O(алкенил), -O(алкинил), -O(аралкил), -O(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), NO, NH, -NH(низший алкил), -NHR, -NRR, -NH(ацил), -N(низший алкил), -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил), азидо, циано, SCN, OCN, NCO или галоген (фтор, хлор, бром, йод);
каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и
6
10
7
9
8
7
9
11
в альтернативном случае R и R, R и R, R и R или R и R могут вместе образовывать мостиковое соединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца, имеющего один или несколько атомов O, S и/или N) или
6
7
9
10
в альтернативном случае R и R или R и R могут вместе образовывать спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца, имеющего один или несколько атомов O, S и/или N).
В особенно предпочтительном варианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой
2
- Х представляет собой O, S, SO или SO;
6
4
4
4
4
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R) или (CH)CONHR;
7
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R независимо представляет собой -ОН, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, -О-алкил, -О-алкенил, -О-алкинил, -О-аралкил, -О-циклоалкил, -О-ацил, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацил, NH-алкил, N-диалкил, NH-алкенил, NH-алкинил, NH-аралкил, NH-циклоалкил, SH, S-алкил, S-алкенил, S-алкинил, S-аралкил, S-ацил, S-циклоалкил, СО-алкил, CONH-алкил, CON-диалкил, CONH-алкенил, CONH-алкинил, CONH-аралкил, CONH-циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое и необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее независимо O, S и/или N в качестве гетероатома, взятого отдельно или в комбинации, и/или
9
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, -ОН, -О-алкил, -О-алкенил, -О-алкинил, -О-аралкил, -О-циклоалкил, -О-ацил, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацил, NH-алкил, N-диалкил, NH-алкенил, NH-алкинил, NH-аралкил, NH-циклоалкил, SH, S-алкил, S-алкенил, S-алкинил, S-аралкил, S-ацил, S-циклоалкил, СО-алкил, CONH-алкил, CON-диалкил, CONH-алкенил, CONH-алкинил, CONH-аралкил, CONH-циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое и необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее независимо O, S и/или N в качестве гетероатома, взятого отдельно или в комбинации, и/или
10
4
4
4
4
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, и/или
8
11
4
4
4
3
2
2
2
3
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый из R и R представляет собой независимо Н, СН, СНОН, CHF, CHN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR и N-ацил, и/или
каждый m независимо равен 0 или 1, и/или
- основание выбрано из одного из следующих оснований:
и где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, -О-алкинила, O-арила, O-аралкила, O-ацила, O-циклоалкила, NH, NH-алкила, -N-диалкила, NH-ацила, -N-арила, -N-аралкила, -NH-циклоалкила, SH, -S-алкила, S-ацила, S-арила, -S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO и (CH)CONH;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
где R представляет собой Н, алкил или ацил;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и
его таутомерные формы.
В особенно предпочтительном альтернативном варианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
2
- Х представляет собой О, S, SO или SO; и/или
6
7
- R и R вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-7-членного спирокарбоциклического или -гетероциклического соединения, имеющего один или несколько атомов N, O и/или S, причем указанные гетероатомы взяты по отдельности или в комбинации друг с другом; и/или
9
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, -ОН, -О-алкил, -О-алкенил, -О-алкинил, -О-аралкил, -О-циклоалкил, -О-ацил, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацил, NH-алкил, N-диалкил, NH-алкенил, NH-алкинил, NH-аралкил, NH-циклоалкил, SH, S-алкил, S-алкенил, S-алкинил, S-аралкил, S-ацил, S-циклоалкил, СО-алкил, CONH-алкил, CON-диалкил, CONH-алкенил, CONH-алкинил, CONH-аралкил, CONH-циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое и необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее независимо O, S и/или N в качестве гетероатома, взятого отдельно или в комбинации, и/или
10
4
4
4
4
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, и/или
8
11
4
4
4
3
2
2
2
3
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый из R и R представляет собой независимо Н, СН, СНОН, CHF, CHN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR и N-ацил, и/или
каждый m независимо равен 0 или 1, и/или
- основание выбрано из одного из следующих оснований:
и где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, -О-ацила, О-циклоалкила, NH, NH-алкила, -N-диалкила, NH-ацила, -N-арила, -N-аралкила,-NH-циклоалкила, SH, -S-алкила, S-ацила, S-арила, -S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO, (CH)CONH;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -Cl, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
где R представляет собой Н, алкил или ацил;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и
его таутомерные формы.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой
2
- Х представляет собой O, S, SO или SO, и/или
6
4
4
4
4
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R) или (CH)CONHR, и/или
7
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R независимо представляет собой -ОН, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, -О-алкил, -О-алкенил, -О-алкинил, -О-аралкил, -О-циклоалкил, -О-ацил, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацил, NH-алкил, N-диалкил, NH-алкенил, NH-алкинил, NH-аралкил, NH-циклоалкил, SH, S-алкил, S-алкенил, S-алкинил, S-аралкил, S-ацил, S-циклоалкил, СО-алкил, CONH-алкил, CON-диалкил, CONH-алкенил, CONH-алкинил, CONH-аралкил, CONH-циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое и необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее независимо O, S и/или N в качестве гетероатома, взятого отдельно или в комбинации, и/или
9
10
- R и R вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-7-членного спирокарбоциклического или -гетероциклического соединения, имеющего один или несколько атомов N, O и/или S, причем указанные гетероатомы взяты по отдельности или в комбинации друг с другом; и/или
8
11
4
4
4
3
2
2
2
3
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый из R и R представляет собой независимо Н, СН, СНОН, CHF, CHN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR и N-ацил, и/или
каждый m равен 0 или 1, и/или
- основание выбрано из одного из следующих оснований:
и где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′ R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, О-ацила, О-циклоалкила, NH, NH-алкила, -N-диалкила, NH-ацила, -N-арила, -N-аралкила, -NH-циклоалкила, SH, -S-алкила, S-ацила, S-арила, -S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO, (CH)CONH;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
где R представляет собой Н, алкил или ацил;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и
его таутомерные формы.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой
2
- Х представляет собой О, S, SO или SO; и/или
6
7
- R и R вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-7-членного спирокарбоциклического или -гетероциклического соединения, имеющего один или несколько атомов N, O и/или S, причем указанные независимо гетероатомы взяты по отдельности или в комбинации друг с другом; и/или
9
10
- R и R вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-7-членного спирокарбоциклического или -гетероциклического соединения, имеющего один или несколько атомов N, O и/или S, причем указанные гетероатомы взяты по отдельности или в комбинации друг с другом; и/или
8
11
4
4
4
3
2
2
2
3
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый из R и R представляет собой, независимо, Н, СН, СНОН, CHF, CHN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR и N-ацил, и/или
каждый m независимо равен 0 или 1, и/или
- основание выбрано из одного из следующих оснований:
и где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, необязательно замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, О-ацила, О-циклоалкила, NH, NH-алкила, -N-диалкила, NH-ацила, -N-арила, -N-аралкила, -NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-ацила, S-арила, -S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO и (CH)CONH;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
где R представляет собой Н, алкил или ацил;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и
его таутомерные формы.
В особенно предпочтительном варианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой
2
2
2
2
2
2
3
4
4
- Х представляет собой СН, СНОН, CHF, CF, C(Y), CHCN, C(CN), CHR или С(R), и/или
6
4
4
4
4
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R) или (CH)CONHR, и/или
7
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R независимо представляет собой -ОН, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, -О-алкил, -О-алкенил, -О-алкинил, -О-аралкил, -О-циклоалкил, -О-ацил, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацил, NH-алкил, N-диалкил, NH-алкенил, NH-алкинил, NH-аралкил, NH-циклоалкил, SH, S-алкил, S-алкенил, S-алкинил, S-аралкил, S-ацил, S-циклоалкил, СО-алкил, CONH-алкил, CON-диалкил, CONH-алкенил, CONH-алкинил, CONH-аралкил, CONH-циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое и необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее независимо, O, S и/или N в качестве гетероатома, взятого отдельно или в комбинации, и/или
9
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, -ОН, -О-алкил, -О-алкенил, -О-алкинил, -О-аралкил, -О-циклоалкил, -О-ацил, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацил, NH-алкил, N-диалкил, NH-алкенил, NH-алкинил, NH-аралкил, NH-циклоалкил, SH, S-алкил, S-алкенил, S-алкинил, S-аралкил, S-ацил, S-циклоалкил, СО-алкил, CONH-алкил, CON-диалкил, CONH-алкенил, CONH-алкинил, CONH-аралкил, CONH-циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое и необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее независимо O, S и/или N в качестве гетероатома, взятого отдельно или в комбинации, и/или
10
4
4
4
4
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R) или(CH)CONHR, и/или
8
11
4
4
4
3
2
2
2
3
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый из R и R представляет собой независимо Н, СН, СНОН, CHF, CHN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR и N-ацил, и/или
каждый m независимо равен 0 или 1, и/или
- основание выбрано из одного из следующих оснований:
и где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, О-ацила, О-циклоалкила, NH, NH-алкила, -N-диалкила, NH-ацила, -N-арила, -N-аралкила,-NH-циклоалкила, SH, -S-алкила, S-ацила, S-арила, -S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO и (CH)CONH;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и
его таутомерные формы.
В особенно предпочтительном альтернативном варианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой
2
2
2
2
2
2
3
4
4
- Х представляет собой СН, СНОН, CHF, CF, C(Y), CHCN, C(CN), CHR или С(R); и/или
6
7
- R и R вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-7-членного спирокарбоциклического или -гетероциклического соединения, имеющего один или несколько атомов N, O и/или S, причем указанные гетероатомы взяты по отдельности или в комбинации друг с другом; и/или
9
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, -ОН, -О-алкил, -О-алкенил, -О-алкинил, -О-аралкил, -О-циклоалкил, -О-ацил, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацил, NH-алкил, N-диалкил, NH-алкенил, NH-алкинил, NH-аралкил, NH-циклоалкил, SH, S-алкил, S-алкенил, S-алкинил, S-аралкил, S-ацил, S-циклоалкил, СО-алкил, CONH-алкил, CON-диалкил, CONH-алкенил, CONH-алкинил, CONH-аралкил, CONH-циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое и необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее независимо O, S и/или N в качестве гетероатома, взятого отдельно или в комбинации, и/или
10
4
4
4
4
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, и/или
8
11
4
4
4
3
2
2
2
3
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый из R и R представляет собой независимо Н, СН, СНОН, CHF, CHN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR и N-ацил, и/или
каждый m независимо равен 0 или 1, и/или
- основание выбрано из одного из следующих оснований:
и где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, -О-ацила, О-циклоалкила, NH, NH-алкила, -N-диалкила, NH-ацила, -N-арила, -N-аралкила,-NH-циклоалкила, SH, -S-алкила, S-ацила, S-арила, -S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO и (CH)CONH;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
где R представляет собой Н, алкил или ацил;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и
его таутомерные формы.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой
2
2
2
2
2
2
3
4
4
- Х представляет собой СН, СНОН, CHF, CF, C(Y), CHCN, C(CN), CHR или С(R), и/или
6
4
4
4
4
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R) или (CH)CONHR, и/или
7
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R независимо представляет собой -ОН, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, -О-алкил, -О-алкенил, -О-алкинил, -О-аралкил, -О-циклоалкил, -О-ацил, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацил, NH-алкил, N-диалкил, NH-алкенил, NH-алкинил, NH-аралкил, NH-циклоалкил, SH, S-алкил, S-алкенил, S-алкинил, S-аралкил, S-ацил, S-циклоалкил, СО-алкил, CONH-алкил, CON-диалкил, CONH-алкенил, CONH-алкинил, CONH-аралкил, CONH-циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое и необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее независимо O, S и/или N в качестве гетероатома, взятого отдельно или в комбинации, и/или
9
10
- R и R вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-7-членного спирокарбоциклического или -гетероциклического соединения, имеющего один или несколько атомов N, O и/или S, причем указанные гетероатомы взяты по отдельности или в комбинации друг с другом; и/или
8
11
4
4
4
3
2
2
2
3
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый из R и R представляет собой, независимо, Н, СН, СНОН, CHF, CHN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR и N-ацил, и/или
- каждый m независимо равен 0 или 1, и/или
- основание выбрано из одного из следующих оснований:
и где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, -О-ацила, О-циклоалкила, NH, NH-алкила, -N-диалкила, NH-ацила, -N-арила, -N-аралкила, -NH-циклоалкила, SH, -S-алкила, S-ацила, S-арила, -S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO и (CH)CONH;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
где R представляет собой Н, алкил или ацил;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и
его таутомерные формы.
В другом особенно предпочтительном альтернативном варианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой
2
2
2
2
2
2
3
4
4
- Х представляет собой СН, СНОН, CHF, CF, C(Y), CHCN, C(CN), CHR или С(R); и/или
6
7
- R и R вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-7-членного спирокарбоциклического или -гетероциклического соединения, имеющего один или несколько атомов N, O и/или S, причем указанные гетероатомы независимо взяты по отдельности или в комбинации друг с другом; и/или
9
10
- R и R вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-7-членного спирокарбоциклического или -гетероциклического соединения, имеющего один или несколько атомов N, O и/или S, причем указанные гетероатомы взяты по отдельности или в комбинации друг с другом; и/или
8
11
4
4
4
3
2
2
2
3
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый из R и R представляет собой, независимо, Н, СН, СНОН, CHF, CHN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR и N-ацил, и/или
- каждый m независимо равен 0 или 1, и/или
- основание выбрано из одного из следующих оснований:
и где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, О-ацила, О-циклоалкила, NH, NH-алкила, N-диалкила, NH-ацила, -N-арила, -N-аралкила,-NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-ацила, S-арила, -S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO и (CH)CONH;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
где R представляет собой Н, алкил или ацил;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и
его таутомерные формы.
В особенно предпочтительном варианте осуществления предложено соединение формулы (VII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VII), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой
3
4
- Х* представляет собой СН, CF, CY или CR, и/или
6
4
4
4
4
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R) или (CH)CONHR, и/или
7
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R независимо представляет собой -ОН, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, -О-алкил, -О-алкенил, -О-алкинил, -О-аралкил, -О-циклоалкил, -О-ацил, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацил, NH-алкил, N-диалкил, NH-алкенил, NH-алкинил, NH-аралкил, NH-циклоалкил, SH, S-алкил, S-алкенил, S-алкинил, S-аралкил, S-ацил, S-циклоалкил, СО-алкил, CONH-алкил, CON-диалкил, CONH-алкенил, CONH-алкинил, CONH-аралкил, CONH-циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое и необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее независимо O, S и/или N в качестве гетероатома, взятого отдельно или в комбинации, и/или
9
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, -ОН, -О-алкил, -О-алкенил, -О-алкинил, -О-аралкил, -О-циклоалкил, -О-ацил, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацил, NH-алкил, N-диалкил, NH-алкенил, NH-алкинил, NH-аралкил, NH-циклоалкил, SH, S-алкил, S-алкенил, S-алкинил, S-аралкил, S-ацил, S-циклоалкил, СО-алкил, CONH-алкил, CON-диалкил, CONH-алкенил, CONH-алкинил, CONH-аралкил, CONH-циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое и необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее независимо O, S и/или N в качестве гетероатома, взятого отдельно или в комбинации, и/или
10
4
4
4
4
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, и/или
8
11
4
4
4
3
2
2
2
3
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый из R и R представляет собой независимо Н, СН, СНОН, CHF, CHN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR и N-ацил, и/или
- каждый m независимо равен 0 или 1, и/или
- основание выбрано из одного из следующих оснований:
и где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, О-ацила, О-циклоалкила, NH, NH-алкила, N-диалкила, NH-ацила, N-арила, N-аралкила, NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-ацила, S-арила, -S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO и (CH)CONH;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
где R представляет собой Н, алкил или ацил;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и
его таутомерные формы.
В особенно предпочтительном альтернативном варианте осуществления предложено соединение формулы (VII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VII), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой
3
4
- Х* представляет собой СН, CF, CY или CR; и/или
6
7
- R и R вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-7-членного спирокарбоциклического или -гетероциклического соединения, имеющего один или несколько атомов N, O и/или S, причем указанные гетероатомы независимо взяты по отдельности или в комбинации друг с другом; и/или
9
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, -ОН, -О-алкил, -О-алкенил, -О-алкинил, -О-аралкил, -О-циклоалкил, -О-ацил, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацил, NH-алкил, N-диалкил, NH-алкенил, NH-алкинил, NH-аралкил, NH-циклоалкил, SH, S-алкил, S-алкенил, S-алкинил, S-аралкил, S-ацил, S-циклоалкил, СО-алкил, CONH-алкил, CON-диалкил, CONH-алкенил, CONH-алкинил, CONH-аралкил, CONH-циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое и необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее независимо O, S и/или N в качестве гетероатома, взятого отдельно или в комбинации, и/или
10
4
4
4
4
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R представляет собой независимо водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, и/или
8
11
4
4
4
3
2
2
2
3
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый из R и R представляет собой независимо Н, СН, СНОН, CHF, CHN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR и N-ацил, и/или
- каждый m независимо равен 0 или 1, и/или
- основание выбрано из одного из следующих оснований:
и где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, О-ацила, О-циклоалкила, NH, NH-алкила, -N-диалкила, NH-ацила, -N-арила, -N-аралкила, -NH-циклоалкила, SH, -S-алкила, S-ацила, S-арила, -S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO и (CH)CONH;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
R представляет собой Н, алкил или ацил;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и
его таутомерные формы.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления предложено соединение формулы (VII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VII), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой
3
4
- Х* представляет собой СН, CF, CY или CR, и/или
6
4
4
4
4
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R) или (CH)CONHR, и/или
7
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый R независимо представляет собой -ОН, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, -О-алкил, -О-алкенил, -О-алкинил, -О-аралкил, -О-циклоалкил, -О-ацил, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацил, NH-алкил, N-диалкил, NH-алкенил, NH-алкинил, NH-аралкил, NH-циклоалкил, SH, S-алкил, S-алкенил, S-алкинил, S-аралкил, S-ацил, S-циклоалкил, СО-алкил, CONH-алкил, CON-диалкил, CONH-алкенил, CONH-алкинил, CONH-аралкил, CONH-циклоалкил, СНОН, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR, необязательно замещенное 3-7-членное карбоциклическое и необязательно замещенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее независимо O, S и/или N в качестве гетероатома, взятого отдельно или в комбинации, и/или
9
10
- R и R вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-7-членного спирокарбоциклического или -гетероциклического соединения, имеющего один или несколько атомов N, O и/или S, причем указанные гетероатомы взяты по отдельности или в комбинации друг с другом; и/или
8
11
4
4
4
3
2
2
2
3
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый из R и R представляет собой, независимо, Н, СН, СНОН, CHF, CHN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR и N-ацил, и/или
- каждый m независимо равен 0 или 1, и/или
- основание выбрано из одного из следующих оснований:
и где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, -О-ацила, NH-циклоалкила, NH, NH-алкила, -N-диалкила, NH-ацила, -N-арила, -N-аралкила,-NH-циклоалкила, SH, -S-алкила, S-ацила, S-арила, -S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO и (CH)CONH;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
R представляет собой Н, алкил или ацил;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и
его таутомерные формы.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления предложено соединение формулы (VII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VII), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой
3
4
- Х* представляет собой СН, CF, CY или CR; и/или
6
7
- R и R вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-7-членного спирокарбоциклического или -гетероциклического соединения, имеющего один или несколько атомов N, O и/или S, причем указанные гетероатомы взяты по отдельности или в комбинации друг с другом; и/или
9
10
- R и R вместе образуют спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-7-членного спирокарбоциклического или -гетероциклического соединения, имеющего один или несколько атомов N, O и/или S, причем указанные гетероатомы взяты по отдельности или в комбинации друг с другом; и/или
8
11
4
4
4
3
2
2
2
3
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
- каждый из R и R представляет собой, независимо, Н, СН, СНОН, CHF, CHN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CON(R), (CH)CONHR и N-ацил, и/или
- каждый m независимо равен 0 или 1, и/или
- основание выбрано из одного из следующих оснований:
и где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, -О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, О-ацила, О-циклоалкила, NH, NH-алкила, -N-диалкила, NH-ацила, -N-арила, -N-аралкила, -NH-циклоалкила, SH, -S-алкила, S-ацила, S-арила, -S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO, (CH)CONH;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
R представляет собой Н, алкил или ацил;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и его таутомерные формы.
1
1
6
7
9
2
8
10
4
3
3
2
2
2
3
3
2
3
В первом подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (в том числе низший ацил); алкил (в том числе низший алкил); сульфонатный эфир, включающий в себя алкил или арилалкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в приведенном здесь определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R независимо представляет собой Н или фосфат, (2) R представляет собой алкил; (3) R и R представляют собой независимо OR, алкил, алкенил, алкинил, Br-винил, О-алкенил, хлор, бром, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино; (4) R и R независимо представляют собой Н, алкил (включая низший алкил), хлор, бром или йод; (5) Х представляет собой О, S, SO или СН; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
1
1
6
7
9
2
8
10
4
3
3
2
2
2
3
3
2
3
Во втором подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (в том числе низший ацил); алкил (в том числе низший алкил); сульфонатный эфир, включающий в себя алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в приведенном здесь определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R представляет собой независимо Н или фосфат, (2) R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, Br-винил, гидрокси, О-алкил, О-алкенил, хлор, бром, фтор, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино; (3) R и R представляют собой независимо OR; (4) R и R независимо представляют собой Н, алкил (включая низший алкил), хлор, бром или йод; (5) Х представляет собой О, S, SO или СН; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
1
1
6
7
9
2
8
10
4
3
3
2
2
2
2
3
3
2
3
В третьем подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (в том числе низший ацил); алкил (в том числе низший алкил); сульфонатный эфир, включающий в себя алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в приведенном здесь определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R независимо представляет собой Н или фосфат, (2) R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, Br-винил, гидрокси, О-алкил, О-алкенил, хлор, бром, фтор, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино; (3) R и R представляют собой независимо OR, алкил, алкенил, алкинил, Br-винил, О-алкенил, хлор, бром, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино; (4) R и R представляют собой Н; (5) Х представляет собой О, S, SO или СН; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
1
1
6
7
9
2
8
10
4
3
3
2
2
3
3
2
3
В четвертом подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (в том числе низший ацил); алкил (в том числе низший алкил); сульфонатный эфир, включающий в себя алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в приведенном здесь определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R независимо представляет собой Н или фосфат, (2) R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, Br-винил, гидрокси, О-алкил, О-алкенил, хлор, бром, фтор, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино; (3) R и R представляют собой независимо OR, алкил, алкенил, алкинил, Br-винил, О-алкенил, хлор, бром, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино; (4) R и R независимо представляют собой Н, алкил (включая низший алкил), хлор, бром или йод; (5) Х представляет собой О; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
1
1
6
7
9
1
8
10
4
3
3
2
2
3
3
2
3
В пятом подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (в том числе низший ацил); алкил (в том числе низший алкил); сульфонатный эфир, включающий в себя алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в приведенном здесь определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R представляет собой Н или фосфат, (2) R представляет собой алкил; (3) R и R представляют собой независимо OR; (4) R и R независимо представляют собой Н, алкил (включая низший алкил), хлор, бром или йод; (5) Х представляет собой О, S, SO или СН; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
1
1
6
7
9
2
8
10
4
3
3
2
2
2
3
3
2
3
В шестом подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (в том числе низший ацил); алкил (в том числе низший алкил); сульфонатный эфир, включающий в себя алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в приведенном здесь определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R независимо представляет собой Н или фосфат, (2) R представляет собой алкил; (3) R и R представляют собой независимо OR, алкил (включая низший алкил), алкенил, алкинил, Br-винил, О-алкенил, хлор, бром, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино; (4) R и R представляют собой Н; (5) Х представляет собой О, S, SO или СН; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
1
1
6
7
9
2
8
10
4
3
3
2
3
3
2
3
В седьмом подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (в том числе низший ацил); алкил (в том числе низший алкил); сульфонатный эфир, включающий в себя алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в приведенном здесь определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R независимо представляет собой Н или фосфат; (2) R представляет собой алкил; (3) R и R представляют собой независимо OR, алкил (в том числе низший алкил), алкенил, алкинил, Br-винил, О-алкенил, хлор, бром, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино; (4) R и R представляют собой Н, алкил (в том числе низший алкил), хлор, бром или йод; (5) Х представляет собой О; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
1
1
6
7
9
2
8
10
4
3
3
2
2
2
3
3
2
3
В восьмом подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (в том числе низший ацил); алкил (в том числе низший алкил); сульфонатный эфир, включающий в себя алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в приведенном здесь определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R независимо представляет собой Н или фосфат; (2) R представляет собой алкил (в том числе низший алкил), алкенил, алкинил, Br-винил, гидрокси, О-алкил, О-алкенил, хлор, бром, фтор, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино; (3) R и R представляют собой независимо OR; (4) R и R представляют собой водород; (5) Х представляет собой О, S, SO или СН; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
1
1
6
7
9
2
8
10
4
3
3
2
3
3
2
3
В девятом подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (в том числе низший ацил); алкил (в том числе низший алкил); сульфонатный эфир, включающий в себя алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в приведенном здесь определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R представляет собой Н или фосфат; (2) R представляет собой алкил (в том числе низший алкил), алкенил, алкинил, Br-винил, гидрокси, О-алкил, О-алкенил, хлор, бром, фтор, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино; (3) R и R представляют собой независимо OR; (4) R и R представляют собой независимо Н, алкил (в том числе низший алкил), хлор, бром или йод; (5) Х представляет собой О; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
1
1
6
7
9
2
8
10
4
3
3
2
2
3
3
2
3
В десятом подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат (включая монофосфат, дифосфат, трифосфат или стабилизированное фосфатное пролекарство); ацил (в том числе низший ацил); алкил (в том числе низший алкил); сульфонатный эфир, включающий в себя алкил- или арилалкилсульфонил, в том числе метансульфонил и бензил, где фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, как описано в приведенном здесь определении арила; липид, включая фосфолипид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или другую фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R независимо представляет собой Н или фосфат; (2) R представляет собой алкил (в том числе низший алкил), алкенил, алкинил, Br-винил, гидрокси, О-алкил, О-алкенил, хлор, бром, фтор, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино; (3) R и R представляют собой независимо OR, алкил (в том числе низший алкил), алкенил, алкинил, Br-винил, О-алкенил, хлор, бром, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино; (4) R и R представляют собой водород; (5) Х представляет собой О; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
1
6
7
9
2
8
10
4
3
3
2
2
2
3
3
2
3
В одиннадцатом подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат; (2) R представляет собой алкил (в том числе низший алкил), алкенил, алкинил, Br-винил, гидрокси, О-алкил, О-алкенил, хлор, бром, фтор, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино; (3) R и R представляют собой независимо OR; (4) R и R представляют собой водород; (5) Х представляет собой О, S, SO или СН; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
1
6
7
9
2
8
10
4
3
3
2
2
3
3
2
3
В двенадцатом подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат; (2) R представляет собой алкил; (3) R и R представляют собой независимо OR; (4) R и R представляют собой водород; (5) Х представляет собой О, S, SO или СН; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
1
6
7
9
2
8
10
4
3
3
3
3
2
3
В тринадцатом подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат; (2) R представляет собой алкил; (3) R и R представляют собой независимо OR; (4) R и R независимо представляют собой Н, алкил (включая низший алкил), хлор, бром или йод; (5) Х представляет собой О; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
1
6
7
9
2
8
10
4
3
3
2
3
3
2
3
В четырнадцатом подварианте осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой (1) R независимо представляет собой Н или фосфат; (2) R представляет собой алкил; (3) R и R представляют собой независимо OR, алкил (в том числе низший алкил), алкенил, алкинил, Br-винил, О-алкенил, хлор, бром, йод, NO, амино, низший алкиламино или ди(низший алкил)амино (4) R и R представляют собой водород; (5) Х представляет собой О; (6) W представляет собой СХ и (7) Х представляет собой СН, CF или СНСН.
В еще более предпочтительных вариантах осуществления предложено соединение формулы (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма и способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VI), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, в которой
1
6
7
9
8
10
(1) основание представляет собой 8-метиладенин; (2) R представляет собой водород; (3) R представляет собой метил; (4) R и R представляют собой гидроксил; (5) R и R представляют собой водород и (6) Х представляет собой О;
1
6
7
9
8
10
(1) основание представляет собой 8-метилгуанин; (2) R представляет собой водород; (3) R представляет собой метил; (4) R и R представляют собой гидроксил; (5) R и R представляют собой водород и (6) Х представляет собой О;
1
6
7
9
8
10
(1) основание представляет собой 6-метилцитозин; (2) R представляет собой водород; (3) R представляет собой метил; (4) R и R представляют собой гидроксил; (5) R и R представляют собой водород и (6) Х представляет собой О;
1
6
7
9
8
10
(1) основание представляет собой 6-метилтимидин; (2) R представляет собой водород; (3) R представляет собой метил; (4) R и R представляют собой гидроксил; (5) R и R представляют собой водород и (6) Х представляет собой О;
1
6
7
9
8
10
(1) основание представляет собой 6-метилурацил; (2) R представляет собой водород; (3) R представляет собой метил; (4) R и R представляют собой гидроксил; (5) R и R представляют собой водород и (6) Х представляет собой О;
1
6
7
9
8
10
(1) основание представляет собой 8-метиладенин; (2) R представляет собой фосфат; (3) R представляет собой метил; (4) R и R представляют собой гидроксил; (5) R и R представляют собой водород и (6) Х представляет собой О;
1
6
7
9
8
10
(1) основание представляет собой 8-метиладенин; (2) R представляет собой водород; (3) R представляет собой этил; (4) R и R представляют собой гидроксил; (5) R и R представляют собой водород и (6) Х представляет собой О;
1
6
7
9
8
10
(1) основание представляет собой 8-метиладенин; (2) R представляет собой водород; (3) R представляет собой пропил; (4) R и R представляют собой гидроксил; (5) R и R представляют собой водород и (6) Х представляет собой О;
1
6
7
9
8
10
(1) основание представляет собой 8-метиладенин; (2) R представляет собой водород; (3) R представляет собой бутил; (4) R и R представляют собой гидроксил; (5) R и R представляют собой водород и (6) Х представляет собой О;
1
6
7
9
8
10
(1) основание представляет собой 8-метиладенин; (2) R представляет собой водород; (3) R представляет собой метил; (4) R представляет собой водород и R представляет собой гидроксил; (5) R и R представляют собой водород и (6) Х представляет собой О;
1
6
7
9
8
10
(1) основание представляет собой 8-метиладенин; (2) R представляет собой водород; (3) R представляет собой метил; (4) R и R представляют собой гидроксил; (5) R и R представляют собой водород и (6) Х представляет собой S;
1
6
7
9
8
10
2
(1) основание представляет собой 8-метиладенин; (2) R представляет собой водород; (3) R представляет собой метил; (4) R и R представляют собой гидроксил; (5) R и R представляют собой водород и (6) Х представляет собой SO;
1
6
7
9
8
10
2
(1) основание представляет собой 8-метиладенин; (2) R представляет собой водород; (3) R представляет собой метил; (4) R и R представляют собой гидроксил; (5) R и R представляют собой водород и (6) Х представляет собой СН.
В пятом основном варианте осуществления предложено соединение формулы (VIII), (IX) или (X), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (VIII), (IX) или (X):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где:
1
2
3
4
5
3
R, R, R, R, R, Y, X и Х* имеют значения, указанные выше;
основание* представляет собой определяемое здесь пуриновое или пиримидиновое основание;
12
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
каждый R независимо представляет собой замещенный алкил (в том числе низший алкил), CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), замещенный алкенил, галогеналкенил (но не Br-винил), замещенный алкинил, галогеналкинил, -CHC(O)OH, -CHC(O)OR, -CHC(O)O(низший алкил), -CHC(О)NH, -CHC(О)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(О)N(низший алкил), (CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(O)O(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(O)NHR, -(CH)C(O)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(O)OR, -C(О)NH, -C(О)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(O)N(низший алкил);
13
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
5
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
каждый R независимо представляет собой замещенный алкил (в том числе низший алкил), CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), замещенный алкенил, галогеналкенил (но не Br-винил), замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл (предпочтительно, 3-7-членное карбоциклическое кольцо), необязательно замещенный гетероцикл (предпочтительно, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или несколько O, S и/или N), необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно, 3-7-членное гетероароматическое кольцо, имеющее один или несколько O, S и/или N), -CHC(O)OH, -CHC(O)OR, -CHC(O)O(низший алкил), -CHC(O)SH, -CHC(O)SR, -CHC(O)S(низший алкил), -CHC(О)NH, -CHC(О)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(О)N(низший алкил), (CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(O)O(низший алкил), -(СН)C(O)SH, -(СН)C(O)SR, -(СН)C(O)S(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(O)NHR, -(CH)C(O)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)SH, -C(O)SR, -C(O)S(низший алкил), -C(О)NH, -C(О)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(O)N(низший алкил), -О(R), -О(алкинил), -О(аралкил), -О(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), -NHR, -NRR, -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), SCN, OCN, NCO или фтор;
12
13
в альтернативном случае R и R могут месте образовывать спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего один или несколько атомов О, S и/или N), и
каждый m независимо равен 0, 1 или 2.
В шестом основном варианте осуществления предложено соединение формулы (XI) или (XII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (XI) или (XII):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где:
1
2
3
4
5
12
13
1
2
3
1
2
3
4
2
3
основание*, R, R, R, R, R, R, R, R, Y, Y, Y, Y, W*, W, W, W, W, X, X*, X и Х имеют значения, указанные выше;
8
2
где в одном варианте осуществления R в формуле (XI) представляет собой -ОН или -NH, только когда Х представляет собой атом углерода; и где
8
11
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
2
каждый R и R независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил (в том числе низший алкил), СН, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, -CHC(O)OH, -CHC(O)OR, -CHC(O)O(низший алкил), -CHC(О)NH, -CHC(О)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(О)N(низший алкил), (CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(O)O(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(O)NHR, -(CH)C(O)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(O)OR, -С(О)О(низший алкил), -C(О)NH, -C(О)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(O)N(низший алкил), циано, NH-ацил или N(ацил);
9
10
2
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
5
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
2
2
2
2
2
2
каждый R и R независимо представляет собой водород, ОН, OR, необязательно замещенный алкил (в том числе низший алкил), СН, CHCN, CHN, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHOH, галогенированный алкил (включая галогенированный низший алкил), CF, C(Y), 2-Br-этил, CHF, CHCl, CHCF, CFCF, C(Y)C(Y), необязательно замещенный алкенил, галогеналкенил, Br-винил, необязательно замещенный алкинил, галогеналкинил, необязательно замещенный карбоцикл (предпочтительно, 3-7-членное карбоциклическое кольцо), необязательно замещенный гетероцикл (предпочтительно, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или несколько атомов О, S и/или N), необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно, 3-7-членное гетероароматическое кольцо, имеющее один или несколько атомов О, S и/или N), -CHC(O)OH, -CHC(O)OR, -CHC(O)O(низший алкил), -CHC(O)SH, -CHC(O)SR, -CHC(O)S(низший алкил), -CHC(О)NH, -CHC(О)NHR, -CHC(O)NH(низший алкил), -CHC(O)N(R), -CHC(О)N(низший алкил), (CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)C(O)O(низший алкил), -(СН)C(O)SH, -(СН)C(O)SR, -(СН)C(O)S(низший алкил), -(CH)C(О)NH, -(CH)C(O)NHR, -(CH)C(O)NH(низший алкил), -(CH)C(О)N(R), -(CH)C(О)N(низший алкил), -C(O)OH, -C(O)OR, -С(О)О(низший алкил), -C(O)SH, -C(O)SR, -C(O)S(низший алкил), -C(О)NH, -C(О)NHR, -C(O)NH(низший алкил), -C(O)N(R), -C(O)N(низший алкил), -О(ацил), -О(низший ацил), -О(R), -О(алкил), -О(низший алкил), -О(алкенил), -О(алкинил), -О(аралкил), -О(циклоалкил), -S(ацил), -S(низший ацил), -S(R), -S(низший алкил), -S(алкенил), -S(алкинил), -S(аралкил), -S(циклоалкил), -NO, NH, -NH(низший алкил), -NHR, -NRR, -NH(ацил), -N(низший алкил), -NH(алкенил), -NH(алкинил), -NH(аралкил), -NH(циклоалкил), -N(ацил), азидо, циано, SCN, OCN, NCO или галоген (фтор, хлор, бром, йод);
каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и
8
13
9
13
9
11
10
12
в альтернативном случае R и R, и R и R, R и R или R и R могут вместе образовывать мостиковое соединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего один или несколько O, S и/или N); или
12
13
9
10
в альтернативном случае R и R или R и R могут вместе образовывать спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего один или несколько O, S и/или N).
В конкретном аспекте изобретения предложено соединение формулы (XIII) или (XIV), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (XIII) или (XIV):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где:
3
3
R выбран из группы, состоящей из Н; моно-, ди- или трифосфата или стабилизированного фосфатного пролекарства; ацила; сульфонатного эфира, необязательно замещенного алкилсульфонила; необязательно замещенного арилсульфонила; липида; аминокислоты; углевода; пептида; холестерина и фармацевтически приемлемой удаляемой группы, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, у которого R независимо представляет собой Н или моно-, ди- или трифосфат;
2
2
Х” выбран из группы, состоящей из одной или нескольких групп О, S, SO, SO, N, NH, NR и СН, где любая из вышеуказанных групп может быть, необязательно, замещена и может быть в различных положениях, так чтобы образовалось 3-7-членное кольцо;
R представляет собой Н, алкил или ацил;
В обозначает спиросоединение, выбранное из группы, состоящей из необязательно замещенного карбоцикла (предпочтительно, 3-7-членного карбоциклического кольца) или необязательно замещенного гетероцикла (предпочтительно, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего один или несколько O, S и/или N) и
основание выбрано из группы, состоящей из оснований:
где
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый из R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, О-ацила, О-циклоалкила, NH, NH-алкила, -N-диалкила, NH-ацила, -N-арила, N-аралкила, NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-ацила, S-арила, S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO и (CH)CONH;
m равно 0 или 1;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R;
R представляет собой Н, алкил или ацил;
3
4
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, и
его таутомерные формы.
Во втором конкретном аспекте изобретения предложено соединение формулы (XV), (XVI) или (XVII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (XV), (XVI) или (XVII):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где:
3
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
G и Е независимо выбраны из группы, состоящей из Н, СН, CHOH, CHF, CHN, CHCN, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CONR, (CH)CONHR или N-ацила;
R представляет собой Н, алкил или ацил;
m равно 0 или 1 и
3
R и основание имеют значения, указанные для формулы (XIII).
В альтернативном случае для соединения формулы (XVII) самое большее один из G и Е может быть, кроме того, водородом.
В третьем конкретном аспекте изобретения предложено соединение формулы (XVIII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (XVIII):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
2
М выбран из группы, состоящей из S, SO и SO, и
3
R и основание имеют значения, указанные для формулы (XIII).
В четвертом конкретном аспекте изобретения предложено соединение формулы (XIX), (XX), (XXI), (XXII) или (XXIII), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (XIX), (XX), (XXI), (XXII) или (XXIII):
или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, где
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
А выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного низшего алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, CHOH, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CONR и (CH)CONHR;
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
Y выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного низшего алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, CHOH, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CONR и (CH)CONHR;
R представляет собой Н, алкил или ацил;
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
2
m
Х выбран из группы, состоящей из -ОН, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, -О-алкила, -О-алкенила, -О-алкинила, -О-арила, -О-аралкила, -О-циклоалкила, -О-ацила, F, Cl, Br, I, CN, NC, SCN, OCN, NCO, NO, NH, N, NH-ацила, NH-алкила, -N-диалкила, NH-алкенила, NH-алкинила, NH-арила, NH-аралкила,-NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-алкенила, S-алкинила, S-арила, S-аралкила, S-ацила, S-циклоалкила, СО-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, CONH-алкенила, CONH-алкинила, CONH-аралкила, CONH-циклоалкила, CHOH, CHNH, CHNHCH, CHN(CH), CHF, CHCl, CHN, CHCN, CHCF, CF, CFCF, CHCOR, (CH)COOH, (CH)COOR, (CH)CONH, (CH)CONR и (CH)CONHR, необязательно замещенного 3-7-членного карбоцикла и необязательно замещенного 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего О, S и/или N в качестве гетероатома, присутствующего в качестве единственного атома или в комбинации;
m равно 0 или 1;
3
1
R выбран из группы, состоящей из Н; моно-, ди- или трифосфата или стабилизированного фосфатного пролекарства; замещенного или незамещенного алкила; ацила; сульфонатного эфира, необязательно замещенного алкилсульфонила; необязательно замещенного арилсульфонила; липида; аминокислоты; углевода; пептида; холестерина и фармацевтически приемлемой удаляемой группы, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, у которого R независимо представляет собой Н или моно-, ди- или трифосфат, и
основание представляет собой неприродное основание, выбранное из группы:
где:
2
2
2
3
2
2
m
2
m
2
2
m
2
m
2
m
2
2
m
2
каждый R′, R′′, R′′′ и R′′′′ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, циклоалкила, Br-винила, -О-алкила, О-алкенила, О-алкинила, О-арила, О-аралкила, О-ацила, О-циклоалкила, NH, NH-алкила, N-диалкила, NH-ацила, N-арила, N-аралкила, NH-циклоалкила, SH, S-алкила, S-ацила, S-арила, S-циклоалкила, S-аралкила, F, Cl, Br, I, CN, СООН, CONH, CO-алкила, CONH-алкила, CON-диалкила, ОН, CF, CHOH, (CH)OH, (CH)NH, (CH)COOH, (CH)CN, (CH)NO и (CH)CONH;
m равно 0 или 1;
W представляет собой С-R” или N;
T и V независимо представляют собой CH или N;
2
Q представляет собой СН, -CCl, -CBr, -CF, -CI, -CCN, -C-COOH, -C-CONH или N;
1
2
Q и Q независимо представляют собой N или C-R′′′′ и
3
4
5
6
2
2
5
6
Q, Q, Q и Q независимо представляют собой N или СН, с условием, что в основаниях (g) и (i) R′, R′′′′ не являются Н, ОН или NH и Q, T, V, Q, Q и Q не могут быть N.
В другом предпочтительном варианте осуществления предложено соединение формулы (IX), или его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, или стереоизомерная, таутомерная или полиморфная форма, а также способ лечения хозяина, инфицированного Flaviviridae, включающий введение эффективного для лечения количества соединения формулы (IX):
или его стереоизомерной, таутомерной или полиморфной формы, или его фармацевтически приемлемой соли, где:
1
2
3
1
2
3
R, R и R независимо представляют собой Н; фосфат; алкил с неразветвленной, разветвленной или циклической цепью; ацил; СО-алкил; СО-арил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил; сульфонатный эфир; бензил, у которого фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями; алкилсульфонил; арилсульфонил; аралкилсульфонил; липид; аминокислоту; углевод; пептид; холестерин или фармацевтически приемлемую удаляемую группу, которая при введении in vivo способна обеспечить образование соединения, в котором R, R и/или R независимо представляют собой Н или фосфат,
2
2
X представляет собой O, S, SO или СН;
основание* представляет собой пуриновое или пиримидиновое основание;
12
3
3
R представляет собой С(Y);
3
Y независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или I и
13
R представляет собой фтор.
3
3
1
2
3
В одном подварианте осуществления Х представляет собой О и Y представляет собой Н. В другом подварианте осуществления, когда Х представляет собой О и Y представляет собой Н, R, R и R также представляют собой Н.
II. Стереохимия
Очевидно, что нуклеозиды настоящего изобретения имеют несколько хиральных центров и могут существовать в виде выделенных оптически активных и рацемических форм. Некоторые соединения могут проявлять полиморфизм. Должно быть понятно, что настоящее изобретение содержит любую рацемическую, оптически активную, диастереомерную, полиморфную или стереоизомерную форму или смеси таких форм соединения изобретения, которые обладают описанными здесь применимыми свойствами. В данной области хорошо известно, как получить оптически активные формы (например, разделением рацемической формы способами перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных материалов, хиральным синтезом или хроматографическим разделением с использованием хиральной стационарной фазы).
В частности, поскольку 1'- и 4'-атомы углерода нуклеозида являются хиральными, их неводородные заместители (группы основания и CHOR соответственно) могут быть либо в цис- (на одной стороне) либо в транс-положении (на противоположных сторонах) относительно системы кольца сахара. Следовательно, четыре оптических изомера представлены следующими конфигурациями (при ориентации остатка сахара в горизонтальной плоскости, так что атом кислорода находится сзади): цис (с обеими группами «вверху», что соответствует конфигурации существующих в природе β-D-нуклеозидов), цис (с обеими группами «внизу», что является не существующей в природе β-L-конфигурацией), транс (С2'-заместитель находится «вверху» и С4'-заместитель находится внизу) и транс (С2'-заместитель находится «внизу» и С4'-заместитель находится вверху). «D-нуклеозиды» являются цис-нуклеозидами с существующей в природе конфигурацией и «L-нуклеозиды» являются цис-нуклеозидами с не существующей в природе конфигурацией.
Подобным же образом, большинство аминокислот являются хиральными (названными как L и D, где L-энантиомер имеет существующую в природе конфигурацию) и могут существовать в виде отдельных энантиомеров.
Примеры способов получения оптически активных материалов являются известными в данной области и включают в себя, по меньшей мере, следующие способы.
физическое разделение кристаллов
i)  - способ, при помощи которого макроскопические кристаллы индивидуальных энантиомеров разделяют ручным методом. Этот способ может быть использован, если существуют кристаллы отдельных энантиомеров, т.е. материал является конгломератом и кристаллы являются визуально различимыми;
одновременная кристаллизация
ii)  - способ, при помощи которого индивидуальные энантиомеры отдельно кристаллизуются из раствора рацемата, способ возможен, только если последний является конгломератом в твердом состоянии;
ферментативные разделения
iii)  - способ, при помощи которого частичное или полное разделение рацемата достигается благодаря различным скоростям реакции энантиомеров с ферментом;
ферментативный асимметрический синтез
iv)  - способ синтеза, при помощи которого, по меньшей мере, в одной стадии синтеза используют ферментативную реакцию для получения энантиомерно чистого или энантиомерно обогащенного синтетического предшественника требуемого энантиомера;
химический асимметрический синтез
v)  - синтетический способ, при помощи которого требуемый энантиомер синтезируют из ахирального предшественника в условиях, при которых появляется асимметрия (т.е. хиральность) в продукте, которую можно достичь с использованием хиральных катализаторов или хиральных вспомогательных веществ;
разделение диастереомеров
vi)  - способ, по которому рацемическое соединение подвергают взаимодействию с энантиомерно чистым реагентом (хиральным вспомогательным веществом), который превращает индивидуальные энантиомеры в диастереомеры. Образовавшиеся диастереомеры затем разделяют хроматографией или кристаллизацией благодаря их новым, более различимым структурным различиям и хиральное вспомогательное вещество позже удаляют для получения требуемого энантиомера;
асимметрические превращения первого и второго порядка
vii)  - способ, при помощи которого диастереомеры из рацемата доводят до равновесного состояния с преобладанием в растворе диастереомера требуемого энантиомера или в котором преобладающая кристаллизация диастереомера требуемого энантиомера нарушает равновесное состояние, так что при последующих равновесиях по существу весь материал превращается в кристаллический диастереомер требуемого энантиомера. Требуемый энантиомер затем выделяют из диастереомера;
кинетические разделения
viii)  - данный способ относится к достижению частичного или полного разделения рацемата (или дальнейшего разделения частично разделенного соединения) благодаря неодинаковым скоростям реакции энантиомеров с хиральным, нерацемическим реагентом или катализатором в кинетических условиях;
энантиоспецифический синтез из нерацемических предшественников
ix)  - синтетический способ, при помощи которого требуемый энантиомер получают из нехиральных исходных материалов и в котором стереохимическая сохранность не ухудшается или ухудшается только минимально на протяжении всего проведения синтеза;
хиральная жидкостная хроматография
х)  - способ, при помощи которого энантиомеры рацемата разделяют в жидкой подвижной фазе благодаря их разным взаимодействиям с неподвижной фазой. Неподвижная фаза может быть изготовлена из хирального материала, или подвижная фаза может содержать дополнительный хиральный материал, чтобы вызвать разные взаимодействия;
хиральная газовая хроматография
xi)  - способ, при помощи которого рацемат испаряют и энантиомеры разделяют благодаря их разным взаимодействиям в газовой подвижной фазе с колонкой, содержащей неподвижную нерацемическую хиральную фазу-абсорбент;
экстракция хиральными растворителями
xii)  - способ, при помощи которого энантиомеры разделяют благодаря преобладающему растворению одного энантиомера в данном хиральном растворителе;
перенос через хиральные мембраны
xiii)  - способ, при помощи которого рацемат находится в контакте с тонким мембранным барьером. Барьер обычно разделяет две смешиваемые жидкости, причем одна содержит рацемат, и движущая сила, такая как разность концентрации или давления, вызывает предпочтительный перенос через мембранный барьер. Разделение происходит в результате нерацемической хиральной природы мембраны, которая позволяет только одному энантиомеру рацемата проходить через нее.
III. Определения
1
10
3
3
2
2
2
3
2
3
Используемый здесь термин «алкил», если не оговорено особо, относится к насыщенному неразветвленному, разветвленному или циклическому первичному, вторичному или третичному углеводороду, обычно состава С-С, и конкретно включает в себя метил, CF, CCl, CFCl, CFCl, этил, CHCF, CFCF, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, циклогексилметил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил. Термин включает в себя как замещенные, так и незамещенные алкильные группы, и конкретно включает галогенированные алкильные группы, и еще более конкретно фторированные алкильные группы. Неограничивающие примеры остатков, которыми может быть замещена алкильная группа, выбраны из группы, состоящей из галогена (фтора, хлора, брома или йода), гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, либо незащищенных, либо защищенных, если необходимо, как известно специалисту в данной области, например, как указывается в публикации Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, включенной таким образом в качестве ссылки.
1
4
Термин «низший алкил», используемый здесь, если не оговорено особо, относится к С-С-насыщенной неразветвленной, разветвленной или, если необходимо, циклической (например, циклопропилу) алкильной группе, включающей как замещенные, так и незамещенные остатки.
Термин «алкиламино» или «ариламино» относится к аминогруппе, которая имеет один или два алкильных или арильных заместителя соответственно. Если в данной заявке не оговорено конкретно, когда алкил представляет собой подходящий остаток, предпочтительным является низший алкил. Аналогично этому, когда алкил или низший алкил является подходящим остатком, предпочтительным является незамещенный алкил или низший алкил.
Используемый здесь термин «защищенный», если не оговорено особо, относится к группе, которая присоединена к атому кислорода, азота или фосфора для предотвращения дальнейшего взаимодействия или для других целей. Специалисту в области органического синтеза известно большое число защитных групп для атомов кислорода и азота.
Используемый здесь термин «арил», если не оговорено особо, относится к фенилу, бифенилу или нафтилу, предпочтительно, фенилу. Термин включает как замещенные, так и незамещенные остатки. Арильная группа может быть замещена любым требуемым остатком, включающим в себя, но ограничивающимся перечисленным, один или несколько остатков, выбранных из группы, состоящей из галогена (фтора, хлора, брома или йода), гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, либо незащищенных, либо защищенных, если необходимо, как известно специалисту в данной области, например, как указывается в публикации Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, включенной таким образом в качестве ссылки.
Термин «алкарил» или «алкиларил» относится к алкильной группе с арильным заместителем. Термин аралкил или арилалкил относится к арильной группе с алкильным заместителем.
Используемый здесь термин «галоген» включает хлор, бром, йод и фтор.
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
2
2
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
6
5
6
5
5
2
2
Термин «пуриновое» или «пиримидиновое» основание включает в себя, но не ограничивается перечисленным, аденин, N-алкилпурины, N-ацилпурины (где ацил представляет собой С(О)(алкил, арил, алкиларил или арилалкил), N-бензилпурин, N-галогенпурин, N-винилпурин, N-ацетиленилпурин, N-ацилпурин, N-гидроксиалкилпурин, N-алкиламинопурин, N-тиоалкилпурин, N-алкилпурины, N-алкил-6-тиопурины, тимин, цитозин, 5-фторцитозин, 5-метилцитозин, 6-азапиримидин, включая 6-азацитозин, 2- и/или 4-меркаптопиримидин, урацил, 5-галогенурацил, включая 5-фторурацил, С-алкилпиримидины, С-бензилпиримидины, С-галогенпиримидины, С-винилпиримидин, С-ацетиленилпиримидин, С-ацилпиримидин, С-гидроксиалкилпирин, С-амидопиримидин, С-цианопиримидин, С-йодпиримидин, С-йодпиримидин, С-Br-винилпиримидин, С-Br-винилпиримидин, С-нитропиримидин, С-аминопиримидин, N-алкилпурины, N-алкил-6-тиопурины, 5-азацитидинил, 5-азаурацилил, триазолпиридинил, имидазолопиридинил, пирролопиримидинил и пиразолопиримидинил. Пуриновые основания включают, но не ограничиваются перечисленным, гуанин, аденин, гипоксантин, 2,6-диаминопурин и 6-хлорпурин. Когда необходимо или желательно, функциональные кислородные или азотные группы на основании могут быть защищены. Подходящие защитные группы являются хорошо известными специалисту в данной области и включают в себя триметилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил, тритил, алкильные группы и ацильные группы, такие как ацетил и пропионил, метансульфонил и п-толуолсульфонил.
1
4
1
4
Термин «ацил» или «О-связанный сложный эфир» относится к группе формулы С(О)R', где R' представляет собой неразветвленный, разветвленный или циклический алкил (включая низший алкил), аминокислоту, арил, включающий фенил, алкарил, аралкил, в том числе бензил, алкоксиалкил, в том числе метоксиметил, арилоксиалкил, такой как феноксиметил, или замещенный алкил (в том числе низший алкил), арил, в том числе фенил, необязательно замещенный хлором, бромом, фтором, йодом, С-С-алкилом или С-С-алкокси, сульфонатные эфиры, такие как алкил- или аралкилсульфонил, включающий метансульфонил, моно- ди- или трифосфатный эфир, тритил или монометокситритил, замещенный бензил, алкарил, аралкил, в том числе бензил, алкоксиалкил, включающий метоксиметил, арилоксиалкил, такой как феноксиметил. Арильные группы в сложных эфирах оптимально содержат фенильную группу. В частности, ацильные группы включают в себя ацетил, трифторацетил, метилацетил, циклопропилацетил, циклопропилкарбокси, пропионил, бутирил, гексаноил, гептаноил, октаноил, неогептаноил, фенилацетил, 2-ацетокси-2-фенилацетил, дифенилацетил, α-метокси-α-трифторметилфенилацетил, бромацетил, 2-нитробензолацетил, 4-хлорбензолацетил, 2-хлор-2,2-дифенилацетил, 2-хлор-2-фенилацетил, триметилацетил, хлордифторацетил, перфторацетил, фторацетил, бромдифторацетил, метоксиацетил, 2-тиофенацетил, хлорсульфонилацетил, 3-метоксифенилацетил, феноксиацетил, трет-бутилацетил, трихлорацетил, монохлорацетил, дихлорацетил, 7Н-додекафторгептаноил, перфторгептаноил, 7Н-додекафторгептаноил, 7-хлордодекафторгептаноил, 7-хлордодекафторгептаноил, 7Н-додекафторгептаноил, 7Н-додекафторгептаноил, нонафтор-3,6-диоксагептаноил, нонафтор-3,6-диоксагептаноил, перфторгептаноил, метоксибензоил, метил-3-амино-5-фенилтиофен-2-карбоксил, 3,6-дихлор-2-метоксибензоил, 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензоил, 2-бромпропионил, омега-аминокаприл, деканоил, н-пентадеканоил, стеарил, 3-циклопентилпропионил, 1-бензолкарбоксил, О-ацетилманделил, пивалоилацетил, 1-адамантанкарбоксил, циклогексанкарбоксил, 2,6-пиридиндикарбоксил, циклопропанкарбоксил, циклобутанкарбоксил, перфторциклогексилкарбоксил, 4-метилбензоил, хлорметилизоксазолилкарбонил, перфторциклогексилкарбоксил, кротонил, 1-метил-1Н-индазол-3-карбонил, 2-пропенил, изовалерил, 1-пирролидинкарбонил, 4-фенилбензоил. Когда используют термин ацил, это означает, что он является конкретным и независимым описанием ацетила, трифторацетила, метилацетила, циклопропилацетила, пропионила, бутирила, гексаноила, гептаноила, октаноила, неогептаноила, фенилацетила, дифенилацетила, α-трифторметилфенилацетила, бромацетила, 4-хлорбензолацетила, 2-хлор-2,2-дифенилацетила, 2-хлор-2-фенилацетила, триметилацетила, хлордифторацетила, перфторацетила, фторацетила, бромдифторацетила, 2-тиофенацетила, трет-бутилацетила, трихлорацетила, монохлорацетила, дихлорацетила, метоксибензоила, 2-бромпропионила, деканоила, н-пентадеканоила, стеарила, 3-циклопентилпропионила, 1-бензолкарбоксила, пивалоилацетила, 1-адамантанкарбоксила, циклогексанкарбоксила, 2,6-пиридиндикарбоксила, циклопропанкарбоксила, циклобутанкарбоксила, 4-метилбензоила, кротонила, 1-метил-1Н-индазол-3-карбонила, 2-пропенила, изовалероила, 4-фенилбензоила.
Термин «аминокислота» включает в себя природные и синтетические α-, β-, γ- или δ-аминокислоты и включает, но не ограничивается перечисленным, аминокислоты, найденные в белках, т.е. глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, триптофан, пролин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспартат, глутамат, лизин, аргинин и гистидин. В предпочтительном варианте осуществления аминокислота имеет L-конфигурацию. В альтернативном случае остатком аминокислоты может быть аланил, валинил, лейцинил, изолейцинил, пролинил, фенилаланинил, триптофанил, метионинил, глицинил, серинил, треонинил, цистеинил, тирозинил, аспарагинил, глутаминил, аспартоил, глутароил, лизинил, аргининил, гистидинил, β-аланил, β-валинил, β-лейцинил, β-изолейцинил, β-пролинил, β-фенилаланинил, β-триптофанил, β-метионинил, β-глицинил, β-серинил, β-треонинил, β-цистеинил, β-тирозинил, β-аспарагинил, β-глутаминил, β-аспартоил, β-глутароил, β-лизинил, β-аргининил или β-гистидинил. В таблицах 1-24 представлены примеры разновидностей аминокислот настоящего изобретения. Когда используют термин аминокислота, считается, что он является конкретным и независимым описанием каждого из эфиров α-, β-, γ- или δ-глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, метионина, фенилаланина, триптофана, пролина, серина, треонина, цистеина, тирозина, аспарагина, глутамина, аспартата, глутамата, лизина, аргинина и гистидина с D- и L-конфигурациями.
Используемый здесь термин «по существу не содержащий» или «по существу в отсутствие» относится к композиции нуклеозида, которая содержит, по меньшей мере, 85 или 90 мас.%, предпочтительно, 95%, 98%, 99% или 100 мас.% определенного энантиомера указанного нуклеозида. В предпочтительном варианте осуществления в способах и соединениях данного изобретения соединения по существу являются энантиомерами, не содержащими противоположные энантиомеры.
Аналогично этому, термин «выделенный» относится к композиции нуклеозида, которая содержит, по меньшей мере, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100 мас.% нуклеозида, остальную часть составляют другие химические разновидности или энантиомеры.
Термин «хозяин», используемый здесь, относится к одноклеточному или многоклеточному организму, в котором может реплицировать вирус, в том числе клеточным линиям и животным, предпочтительно, человеку. В альтернативном случае хозяин может нести часть вирусного генома Flaviviridae, репликация или функция которого может быть изменена соединениями настоящего изобретения. Термин хозяин специфически относится к инфицированным клеткам, клеткам, трансфицированным всем геномом или частью генома Flaviviridae, и животным, в частности приматам (в том числе шимпанзе) и людям. В большинстве применений настоящего изобретения для животных хозяином является пациент-человек. При некоторых показаниях, однако, несомненно ожидается применение настоящего изобретения в ветеринарии (например, при лечении шимпанзе).
Термин «фармацевтически приемлемая соль или пролекарство» используется на протяжении всего описания для описания любой фармацевтически приемлемой формы (такой, как сложный эфир, фосфатный эфир, соль эфира или родственная группа) нуклеозидного соединения, которая при введении пациенту обеспечивает образование нуклеозидного соединения. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли, образованные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот. Подходящие соли включают соли, образованные из щелочных металлов, таких как калий и натрий, щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, а также многочисленных других кислот, хорошо известных в фармацевтической области. Фармацевтически приемлемые пролекарства относятся к соединению, которое метаболизируется, например гидролизуется или окисляется в организма хозяина с образованием соединения настоящего изобретения. Типичные примеры пролекарств включают в себя соединения, которые имеют биологически лабильные защитные группы на функциональном остатке активного соединения. Пролекарства включают в себя соединения, которые могут быть окислены, восстановлены, аминированы, деаминированы, гидроксилированы, дегидроксилированы, гидролизованы, дегидролизованы, алкилированы, деалкилированы, ацилированы, деацилированы, фосфорилированы, дефосфорилированы для получения активного соединения. Соединения настоящего изобретения обладают антивирусной активностью против Flaviviridae или метаболизируются в соединение, которое обладает такой активностью.
IV. Пролекарства и производные
Активное соединение может быть введено в виде любой соли или пролекарства, которое при введении реципиенту способно обеспечить образование непосредственным или косвенным образом исходного соединения или которое само обладает активностью. Неограничивающими примерами являются фармацевтически приемлемые соли (в альтернативном случае называемые «физиологически приемлемыми солями») и соединение, которое было алкилировано, ацилировано или иначе модифицировано в 5'-положении пуринового или пиримидинового основания (тип «фармацевтически приемлемого пролекарства»). Кроме того, модификации могут действовать на биологическую активность соединения, в некоторых случаях повышая активность относительно исходного соединения. Это может быть легко оценено получением соли или пролекарства и испытанием его антивирусной активности способами, описанными здесь, или другими способами, известными в данной области.
А. Фармацевтически приемлемые соли
В случаях когда соединения являются достаточно основными или кислотными для образования стабильных нетоксичных солей кислот или оснований, может быть подходящим введение соединения в виде фармацевтически приемлемой соли. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются кислотно-аддитивные соли с органическими кислотами, образованные присоединением кислот, которые образуют физиологически приемлемый анион, например тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат, α-глицерофосфат, формиат, фумарат, пропионат, гликолят, лактат, пируват, оксалат, малеат и салицилат. Могут быть также получены подходящие неорганические соли, в том числе сульфатные, нитратные, бикарбонатные, карбонатные соли, гидробромат и соли фосфорной кислоты. В предпочтительном варианте осуществления солью является моно- или дигидрохлоридная соль.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием стандартных процедур, хорошо известных в данной области, например взаимодействием достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой, обеспечивающей физиологически приемлемый анион. Могут быть также получены соли щелочного металла (например, натрия, калия или лития) или щелочноземельного металла (например, кальция) карбоновых кислот. В одном варианте осуществления солью является гидрохлоридная соль соединения. В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью является дигидрохлоридная соль.
В. Препараты нуклеотидных пролекарств
Описанные здесь нуклеозиды могут быть введены в виде нуклеотидного пролекарства для повышения активности, биологической доступности, стабильности или других изменений свойств нуклеозида. Известным является ряд лигандов нуклеотидных пролекарств. В общем, алкилирование, ацилирование или другая липофильная модификация моно-, ди- или трифосфата нуклеозида снижает полярность и позволяет проходить ему в клетки. Примерами групп-заместителей, которые могут заменить один или несколько атомов водорода на фосфатном остатке, являются алкил, арил, стероиды, углеводы, в том числе сахара, 1,2-диацилглицерин и спирты. Многие из них описаны в R. Jones and N. Bischoferger, Antiviral Research, 1995, 27:1-17. Любой из них может быть использован в комбинации с описанными нуклеозидами для достижения требуемого действия.
В альтернативном варианте осуществления нуклеозид доставляют в виде фосфоната или производного SATE.
Активный нуклеозид может быть также представлен в виде простого 2'-, 3'- и/или 5'-фосфоэфира с липидом или простого 2'-, 3'- и/или 5'-эфира с липидом. Описаны неограничивающие примеры, которые включают здесь следующие ссылки: Kucera, L.S., N. Iyer, E. Leake, A. Raben, Modest E.K., D.L.W., and С Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HTV-1 production and induce defective virus formation." AIDS Res. Hum. Retro Viruses. 6:491-501; Piantadosi, C, J. Marasco C.J., S.L. Morris-Natschke, K.L. Meyer, F. Gumus, J.R. Surles, K.S. Ishaq, L.S. Kucera, N. Iyer, C.A. Wallen, S. Piantadosi, and E.J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity." J. Med. Chem. 34:1408.1414; Hosteller, K.Y., D.D. Richman, D.A. Carson, L.M. Stuhmiller, G.M. T. van Wijk, and H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in СЕМ and HT4-6C cells by 3'-deoxythymine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3,-deoxythymine." Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025. 2029; Hosetler, K.Y., L.M. Stuhmiller, H.B. Lenting, H. van den Bosch, and D.D. Richman, 1990. "Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymine and other antiviral nucleosides." J.Biol. Chem. 265:61127.
Неограничивающие примеры патентов США, в которых описаны подходящие липофильные заместители, которые могут быть ковалентно включены в нуклеозид, предпочтительно, в положении 2'-, 3'- и/или 5'-ОН нуклеозида или липофильных препаратов, включают в себя патенты США № 5149794 (22 сентября 1992, Yatvin et al.); 5194654 (16 марта 1993, Hostetler et al.), 5223263 (29 июня 1993, Hostetler et al.); 5256641 (26 октября, 1993, Yatvin et al.); 5411947 (2 мая, 1995, Hostetler et al.); 5463092 (31 октября, 1995, Hostetler et al.); 5543389 (6 августа, 1996, Yatvin et al.); 5543390 (6 августа, Yatvin et al.); 5543391 (6 августа, 1996, Yatvin et al.) и 5554728 (10 сентября, 1996; Basava et al.), все из которых включены здесь в качестве ссылки. Заявки на иностранные патенты, в которых описаны липофильные заместители, которые могут быть присоединены к нуклеозидам настоящего изобретения или липофильным препаратам, включают в себя WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0350287, EP 93917054.4 и WO 91/19721.
Предложены также ариловые сложные эфиры, особенно фениловые сложные эфиры. Неограничивающие примеры описаны в DeLambert et al., J. Med. Chem. 37: 498 (1994). Предложены также фениловые сложные эфиры, содержащие эфир карбоновой кислоты в орто-положении к фосфату. Khamnei and Torrence, J. Med. Chem.; 39:4109-4115 (1996). В частности, предложены бензиловые сложные эфиры, которые генерируют исходное соединение, в некоторых случаях используя заместители в орто- или пара-положении для ускорения гидролиза. Примеры этого класса пролекарств описаны Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook, et al. WO/91/19721, and Glazier et al. WO 91/19721.
Предложены также циклические и нециклические фосфонатные эфиры. Неограничивающие примеры описаны в Hunston et al., J. Med. Chem. 27:440-444 (1984) and Starrett et al. J. Med. Chem. 37: 1857-1864 (1994). Кроме того, предложены циклические 3',5'-фосфатные эфиры. Неограничивающие примеры описаны в Meier et al. J. Med. Chem. 22: 811-815 (1979). Предложены также циклические 1',3'-пропанилфосфонатные и фосфатные эфиры, такие как эфиры, содержащие конденсированное арильное кольцо, т.е. циклосалигениловый эфир (Meier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99-104 (1997)). Предложены также незамещенные циклические 1',3'-пропаниловые сложные эфиры монофосфатов (Farquhar et al., J. Med. Chem. 26: 1153 (1983); Farquhar et al., J. Med. Chem. 28: 1358 (1985)). Кроме того, предложены циклические 1',3'-пропаниловые сложные эфиры, замещенные пивалоилоксиметилоксигруппой у С-1' (Freed et al., Biochem. Pharmac. 38: 3193 (1989); Biller et al., патент США № 5157027).
Известно, что фосфорамидаты расщепляются in vivo по окислительному механизму. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения предложены различные замещенные 1',3'-пропаниловые циклические фосфорамидаты. Неограничивающие примеры предложены в Zon, Progress in Med. Chem. 19, 1205 (1982). Кроме того, предложен ряд 2'- и 3'-замещенных проэфиров. 2'-Заместители включают в себя метил, диметил, бром, трифторметил, хлор, гидрокси и метокси; 3'-заместители включают фенил, метил, трифторметил, этил, пропил, изопропил и циклогексил. Предложены также различные 1'-замещенные аналоги.
Предложены также циклические сложные эфиры фосфорсодержащих соединений. Неограничивающие примеры описаны в следующих публикациях:
- [1] ди- и триэфиры фосфорных кислот, как описано в Nifantyev et al., Phosphorus, Sulfur Silicon and Related Elements, 113: 1 (1996); Wijnberg et al., EP-180276 A1;
- [2] эфиры кислот фосфора (III). Kryuchkov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 6: 1244 (1987). Заявлено, что некоторые соединения являются применимыми для асимметричного синтеза предшественников L-Dopa. Sylvain et al., DE 3512781 A1;
- [3] фосфорамидаты. Shih et al., Bull. Inst. Chem. Acad. Sin, 41: 9 (1994); Edmundson et al., J. Chem. Res. Synop. 5: 122 (1989), и
- [4] фосфонаты. Neidlein et al., Heterocycles 35: 1185 (1993).
Кроме того, неограничивающие примеры заявок на патенты США и международные патенты, которые описывают подходящие циклические фосфорамидатные пролекарства, включают в себя патент США № 6312662; WO 99/45016; WO 00/52015; WO 01/47935 и WO 01/18013, Erion et al. from Metabasis Therapeutics, Inc. Конкретно, предложены пролекарства приведенной ниже формулы
где
- V и Z соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов, необязательно 1 гетероатом, замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенный к атому углерода, который является третьим атомом от обеих групп О, присоединенных к атому фосфора; или
- V и Z соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, которая является конденсированной с арильной группой в бета- и гамма-положении к О, присоединенному к атому фосфора;
- V и W соединяются вместе через дополнительные 3 атома углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода и замещенной одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенным к одному из указанных атомов углерода, который является третьим атомом от обеих групп О, присоединенных к атому фосфора;
- Z и W соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен быть арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом;
- W и W' соединяются вместе через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен быть арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом;
2
2
3
- Z выбран из группы, состоящей из -CHROH, -CHROC(O)R,
2
3
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
12
12
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
р
2
p
-CHROC(S)R, -CHROC(S)OR, CHROC(О)SR, -CHROCOR, -OR, -SR, -CHRN, -CH-арил, -СН(арил)ОН, -СН(СН=CR )OH, -CH(С. идент.CR)OH, -R, -NR , -OCOR, -OCOR, -SCOR, -SCOR, -NHCOR, -NHCOR, -CHNHарил, -(СН)-OR и -(CH)-SR;
- p равно целому числу 2 или 3;
- при условии, что:
- а) V, Z, W, W' не являются все -Н и
2
- (b) когда Z представляет собой -R, тогда, по меньшей мере, один из V, W и W' не являются -Н, алкилом, аралкилом или алициклическим радикалом;
2
3
- R выбран из группы, состоящей из R и -Н;
3
- R выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклического радикала и аралкила;
12
- R выбран из группы, состоящей из -Н и низшего ацила;
- М представляет собой биологически активный агент, который присоединен к атому фосфора в формуле I через 2'-, 3'- и/или 5'-гидроксил.
V. Комбинационная или альтернационная терапия
50
Активные соединения настоящего изобретения могут быть введены в комбинации или альтернации с другим агентом против флавивируса или пестивируса или, в частности, с агентом против HCV для лечения любого из описанных здесь состояний. В комбинационной терапии эффективные дозы двух или более агентов вводят вместе, тогда как при альтернации или терапии с последовательными стадиями эффективную дозу каждого агента вводят по стадиям или последовательно. Вводимые дозы будут зависеть от абсорбции, инактивации и скоростей экскреции лекарственного средства, а также других факторов, известных специалисту в данной области. Следует отметить, что величины доз будут также варьировать в зависимости от тяжести состояния, которое должно быть облегчено. Кроме того, должно быть понятно, что для любого конкретного субъекта определенные режимы и графики приема лекарственных средств должны быть отрегулированы в пределах времени в соответствии с потребностью пациента и профессиональной оценкой персоны, вводящей или контролирующей введение композиций. В предпочтительных вариантах осуществления желательным является соединение против HCV (или против пестивируса, или против флавивируса), которое проявляет EC 10-15 мкМ или, что предпочтительно, меньше чем 1-5 мкМ.
Обнаружено, что резистентные к лекарственному средству варианты флавирусов, пестивирусов или HCV могут появляться после пролонгированного лечения антивирусным агентом. Устойчивость к лекарственному средству наиболее обычно возникает из-за мутации гена, который кодирует фермент, используемый в вирусной репликации. Эффективность лекарственного средства против вирусной инфекции может быть пролонгирована, повышена или восстановлена введением соединения в сочетании или альтернации со вторым и, может быть, третьим антивирусным соединением, которое индуцирует мутацию, отличную от мутации, которая вызвана основным лекарственным средством. В альтернативном случае фармакокинетики биораспределение или другой параметр лекарственного средства может быть изменен такой комбинационной или альтернационной терапией. В общем, комбинационная терапия обычно является предпочтительной по сравнению с альтернационной терапией, поскольку она индуцирует многочисленные одновременные стрессы на вирус.
Любое из лечений вирусных заболеваний, описанных в разделе данного изобретения «Предпосылки создания изобретения», может быть использовано в комбинации или альтернации с соединениями, описанными в данном описании. Неограничивающие примеры включают:
1) Ингибиторы протеазы
Примеры их включают в себя ингибиторы протеазы NS3 на основе субстрата (Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, публикация патента Германии DE 19914474; Tung et al. Inhibitor of serine proteases, particularly hepatits C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), в том числе альфа-кетоамиды и гидразиномочевины, и ингибиторы, которые имеют в концевом положении электрофил, такой как бороновая кислота или фосфонат (Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734); ингибиторы протеазы NS3 не на основе субстрата, такие как производные 2,4,6-тригидрокси-3-нитробензамида (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647, Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), в том числе RD3-4082 и RD3-4078, первый, замещенный у амида цепью с 14 атомами углерода, и последний, имеющий пара-феноксифенильную группу; и Sch 68631, фенантренхинон, ингибитор протеазы HCV (Chi M. et al., Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996).
Sch 351633, выделенный из грибов Penicillium griseofulvum, идентифицирован как ингибитор протеазы (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9: 1949-1952). Эглин с, выделенный из пиявок, является сильнодействующим ингибитором нескольких серинпротеаз, таких как протеазы А и В S. griseus, α-химотрипсина, химазы и субтилизина. Qasim M.A. et al., Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
Патенты США, описывающие ингибиторы протеазы для лечения HCV, включают, например, патент США № 6004933, Spruce et al., в котором описан класс ингибиторов цистеинпротеазы для ингибирования эндопептидазы 2 HCV; патент США № 5990276, Zhang et al., в котором описаны синтетические ингибиторы протеазы NS3 вируса гепатита С; патент США № 5538865, Reyes et al.; WO 02/008251, Corvas International, Inc., и WO 02/08187 и WO 02/008256, Schering Corporation. Трипептиды в качестве ингибиторов HCV описаны в патентах США № 6534523, 6410531 и 6420380, Boehringer Ingelheim, и WO 02/060926, Bristol Myers Squibb. Диарилпептиды в качестве ингибиторов серинпротеазы NS3 HCV описаны в WO 02/48172, Schering Corporation. Имидазолиндиноны в качестве ингибиторов серинпротеазы NS3 HCV описаны в WO 02/08198, Schering Corporation, и WO 02/48157, Bristol Myers Squibb. В WO 98/17679, Vertex Pharmaceuticals, и WO 02/48116, Bristol Myers Squibb, также описаны ингибиторы протеазы HCV;
2) Производные тиазолидина, которые обнаруживают приемлемое ингибирование в анализе ВЭЖХ с обращенной фазой белка слияния NS3/4A и субстрата NS5A/5B (Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), особенно соединение RD-1-6250, имеющее конденсированный циннамоильный остаток, замещенный длинной алкильной цепью, RD4 6205 и RD4 6193;
3) Тиазолидины и бензанилиды, идентифицированные в Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al., Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246;
4) Фенантренхинон, обладающий активностью против протеазы в испытании SDS-PAGE и авторадиографией и выделенный из бульона ферментационной культуры Streptomyces sp., Sch 68631 (Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229, 7232), и Sch 351633, выделенный из грибов Penicillium griseofulvum, который демонстрирует активность в сцинтилляционном проксимальном испытании (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952);
5) Ингибиторы геликазы (Diana G.D. et al., Compounds, compositiobs and methods for treatment of hepatitis C, патент США № 5633358; Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment hepatitis C, PCT WO 97/36554);
6) Нуклеотидные ингибиторы полимеразы и глиотоксин (Ferrari R. et al., Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654) и природный продукт церуленин (Lohmann V. et al., Virology, 1998, 249, 108-118);
7) Антисмысловые фосфортиоатные олигодезоксинуклеотиды (S-ODN), комплементарные к отрезкам последовательности в 5'-некодирующей области (NCR) вируса (Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717), или нуклеотиды 326-348, содержащие 3'-концевую часть NCR, и нуклеотиды 371-388, расположенные в кодирующей кор области РНК HCV (Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 1999, 181, 251-257);
8) Ингибиторы IRES-зависимой трансляции (Ikeda N. et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, публикация патента Японии JP-08268890; Kai Y. et al. Prevention and treatment of viral diseases, публикация патента Японии JP-10101591);
9) Рибозимы, такие как нуклеазарезистентные рибозимы (Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995), и рибозимы, описанные в патенте США № 6043077, Barber et al., и патентах США № 5869253 и 5610054, Draper et al.; и
10) Для лечения инфекции Flaviviridae были разработаны также аналоги нуклеозидов;
11) Любое из соединений, описанных Idenix Pharmaceuticals в публикациях международных патентов № WO 01/90121 и WO 01/92282;
12) Соединения в других заявках на патенты, описывающих использование некоторых аналогов нуклеозидов для лечения инфекции вируса гепатита С, причем такие заявки на патенты включают: РСТ/СА00/01316 (WO 01/32153; зарегистрированная 3 ноября 2000), PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; зарегистрированная 19 февраля 2001), зарегистрированная BioChem Pharma, Inc. (now Shire Biochem, Inc.); РСТ/US02/01531 (WO 02/057425; зарегистрированная 18 января 2002) и PCT/US02/03086 (WO 02/057287, зарегистрированная 18 января 2002), зарегистрированная Merck & Co., Inc., PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; опубликованная 21 августа 2001), зарегистрированная Roche, и публикации РСТ № WO 01/72246 (зарегистрированная 13 апреля 2001), WO 02/32920 (зарегистрированная 18 октября 2001) и WO 02/48165, Pharmasset, Ltd., публикация РСТ № WO 99/43691, Emory University, озаглавленная «2'-Фторнуклеозиды», в которой описано использование некоторых 2'-фторнуклеозидов для лечения HCV.
14) Другие разнообразные соединения, в том числе 1-аминоалкилциклогексаны (патент США № 6034134, Gold et al.), алкиллипиды (патент США № 5922757, Chojkier et al.), витамин Е и другие антиокислители (патент США № 5922757, Chojkier et al.), сквален, амантадин, желчные кислоты (патент США № 5846964, Ozeki et al.), N-(фосфоноацетил)-L-аспарагиновая кислота (патент США № 5830905, Diana et al.), бензолдикарбоксамиды (патент США № 5633388, Diana et al.), производные полиадениловой кислоты (патент США № 5496546, Wang et al.), 2', 3'-дидезоксиинозин (патент США № 5026687, Yarchoan et al.), бензимидазолы (патент США № 5891874, Colacino et al.), экстракты растений (патент США № 5837257, Tsai et al., патент США № 5725859, Omer et al., и патент США № 6056961) и пиперидины (патент США 5830905, Diana et al.).
15) Другие соединения, в настоящее время находящиеся в доклинической или клинической разработке для лечения заболеваний, вызванных вирусом гепатита С, включают в себя: интерлейкин-10, разрабатываемый Schering-Plough, IP-501, разрабатываемый Interneuron, меримебодиб (VX-497), разрабатываемый Vertex, амантадин (Symmetrel), разрабатываемый Endo Labs Solvay, гептазим, разрабатываемый RPI, IDN-6556, разрабатываемый Indun Pharma., XTL-002, разрабатываемый XTL., HCV/MF59, разрабатываемый Chiron, цивацир (иммунный глобулин гепатита С), разрабатываемый NABI, левовирин, разрабатываемый ICN/Ribapharm, вирамидин, разрабатываемый ICN/Ribapharm, задаксин (тимозин альфа-1), разрабатываемый Sci Clone, тимозин плюс пэгилированный интерферон, разрабатываемый Sci Clone, цеплен (дигидрохлорид гистамина), разрабатываемый Maxim, VX 950/LY 570310, разрабатываемый Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803, разрабатываемый Isis Pharmaceutical/Elan, IDN-6556, разрабатываемый Idun Pharmaceuticals, Inc., JTK 003, разрабатываемый AKROS Pharma, BILN-2061, разрабатываемый Boehringer Ingelheim, CellCept (микофенолят мофетил), разрабатываемый Roche, T67, ингибитор β-тубулина, разрабатываемый Tularik, терапевтическая вакцина, направленная к Е2, разрабатываемая Innogenetics, FK788, разрабатываемый Fujisawa Healthcare, Inc., IdB 1016 (силифос, пероральный силибинфосфатидилхолинфитосом), ингибиторы репликации РНК (VP50406), разрабатываемые ViroPharma/Wyeth, терапевтическая вакцина, разрабатываемая Intercell, терапевтическая вакцина, разрабатываемая Epimmune/Genencor, ингибитор IRES, разрабатываемый Anadys, ANA 245 и ANA 246, разрабатываемые Anadys, иммунотерапия (терапор), разрабатываемая Avant, ингибитор протеазы, разрабатываемый Corvas/SChering, ингибитор геликазы, разрабатываемый Vertex, ингибитор слияния, разрабатываемый Trimeris, терапия Т-клеток, разрабатываемая CellExSys, ингибитор полимеразы, разрабатываемый Biocryst, химические соединения, «нацеленные» на РНК, разрабатываемые PTC Therapeutics, дикатион, разрабатываемый Immtech, Int., ингибитор протеазы, разрабатываемый Agouron, ингибитор протеазы, разрабатываемый Chiron/Medivir, антисмысловая терапия, разрабатываемая AVI BioPharma, антисмысловая терапия, разрабатываемая Hybridon, очиститель крови, разрабатываемый Aethlon Medical, терапевтическая вакцина, разрабатываемая Merix, ингибитор протеазы, разрабатываемый Bristol-Myers Squibb/Axys, ChronVacC, терапевтическая вакцина, разрабатываемая Tripep, UT 231B, разрабатываемый United Therapeutics, ингибиторы протеазы, геликазы и полимеразы, разрабатываемые Genelabs Technologies, ингибиторы IRES, разрабатываемые Immusol, R803, разрабатываемый Rigel Pharmaceuticals, инферген (интерферон альфакон-1), разрабатываемый InterMune, омниферон (природный интерферон), разрабатываемый Viragen, албуферон, разрабатываемый Human Genome Sciences, ребиф (интерферон бета-1а), разрабатываемый Ares-Serono, омега интерферон, разрабатываемый BioMedicine, пероральный интерферон альфа, разрабатываемый Amarillo Biosciences, интерферон гамма, интерферон тау и интерферон гамма-1b, разрабатываемые InterMune.
VI. Фармацевтические композиции
Хозяев, в том числе людей, инфицированных пестивирусом, флавивирусом, HCV, или находящихся в любом другом состоянии, описанном здесь, или инфицированных другим организмом, реплицирующимся посредством РНК-зависимой вирусной полимеразы РНК, или страдающих любым другим описанным заболеванием, можно лечить введением пациенту эффективного количества активного соединения, или его фармацевтически приемлемого пролекарства, или соли в присутствии фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Активные материалы могут быть введены любым подходящим путем, например пероральным, парентеральным, внутривенным, внутрикожным, подкожным или местным путем, в жидкой или твердой форме.
Предпочтительная доза соединения для пестивируса, флавивируса или HCV будет в диапазоне от приблизительно 1 до 50 мг/кг, предпочтительно, 1-20 мг/кг массы тела в день, более обычно, от 0,1 до приблизительно 100 мг на килограмм массы тела реципиента в день. Могут быть предпочтительными более низкие дозы, например дозы 0,5-100 мг, 0,5-50 мг, 0,5-10 мг или 0,5-5 мг на килограмм массы тела в день. Могут быть применимыми даже более низкие дозы, и, таким образом, диапазоны могут включают 0,1-0,5 мг на килограмм массы тела в день. Диапазон эффективных доз фармацевтически приемлемых солей и пролекарств может быть вычислен на основе массы исходного нуклеозида, который должен быть доставлен. Если соль и пролекарство само обладает активностью, эффективная доза может быть оценена, как указано выше, с использованием массы соли или пролекарства или другими способами, известными специалисту в данной области.
Соединение пригодным образом вводят в унифицированной любой подходящей лекарственной форме, включающей в себя, но не ограничивающейся указанным, лекарственную форму, содержащую 7-3000 мг, предпочтительно, 70-1400 мг активного ингредиента на унифицированную лекарственную форму. Обычно пригодной является пероральная доза 50-1000 мг, содержащаяся в одной или нескольких лекарственных формах с 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг. Могут быть предпочтительными более низкие дозы, например, от 10-100 до 1-50 мг. Предполагаемыми дозами являются также 0,1-50 мг, или 0,1-20 мг, или 0,1-10,0 мг. Кроме того, более низкие дозы могут быть использованы в случае введения непероральным путем, как, например, инъекцией или ингаляцией.
В идеальном случае активный ингредиент должен быть введен для достижения в плазме пиковых концентраций активного соединения от приблизительно 0,2 до 70 мкМ, предпочтительно, приблизительно от 1,0 до 10 мкМ. Это может быть достигнуто, например, внутривенной инъекцией 0,1-5% раствора активного ингредиента, необязательно в физиологическом растворе, или введением активного ингредиента в виде болюса.
Концентрация активного соединения в композиции лекарственного средства будет зависеть от абсорбции, инактивации и скоростей экскреции лекарственного средства, а также других факторов, известных специалисту в данной области. Следует отметить, что величины доз будут варьировать также с тяжестью состояния, которое нужно облегчить. Кроме того, должно быть понятно, что для любого конкретного субъекта схемы и графики приема определенного лекарственного средства должны быть со временем скорректированы в соответствии с потребностью пациента и профессиональной оценкой специалиста, вводящего или наблюдающего за введением композиций, и что диапазоны концентраций, указанные здесь, являются только примерными и не предназначены для ограничения объема или применения на практике заявленной композиции. Активный ингредиент может быть введен один раз или может быть разделен на ряд меньших доз, которые должны быть введены через изменяющиеся интервалы времени.
Предпочтительным способом введения активного соединения является пероральный способ. Пероральные композиции обычно содержат инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть включены в желатиновые капсулы или прессованы в таблетки. Для цели перорального терапевтического введения активное соединение может быть смешано с эксципиентами и использовано в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связывающие агенты и/или вспомогательные материалы могут быть включена в качестве части композиции.
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобное могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений близкой природы: связывающее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стероты; агент, придающий скольжение, такой как коллоидальный диоксид кремния; подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин, или корригент, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый корригент. Когда унифицированной лекарственной формой является капсула, она содержит кроме материала, указанного выше типа, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, унифицированные лекарственные формы могут содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму унифицированной дозы, например покрытия из сахара, шеллака или других энтеросолюбильных агентов.
Соединение может быть введено в качестве компонента эликсира, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резины или тому подобного. Сироп может содержать, кроме активных соединений, сахарозу в качестве подслащивающего агента и некоторые консерванты, красители и корригенты.
Соединение, или его фармацевтически приемлемое пролекарство, или соли могут быть также смешаны с другими активными материалами, которые не ослабляют требуемое действие, или с материалами, которые повышают требуемое действие, такими как антибиотики, антигрибковые агенты, противовоспалительные агенты или другие антивирусные агенты, в том числе другие нуклеозидные соединения. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут включать в свой состав следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиокислители, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный препарат может быть заключен в ампулы, имеющиеся в распоряжении шприцы или пузырьки на много доз, изготовленные из стекла или пластика.
При введении внутривенно предпочтительным носителем является физиологический раствор или забуференный фосфатом солевой раствор (PBS).
В предпочтительном варианте осуществления активные соединения изготовляют с носителями, которые могут защищать соединение против быстрого удаления из организма, например в виде препарата с регулируемым высвобождением, в том числе имплантаты и микрокапсулированные системы доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как полимер этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких препаратов должны быть известны специалисту в данной области. Материалы могут быть получены также коммерческим образом от Alza Corporation.
Липосомные суспензии (в том числе липосомы, «нацеленные» на инфицированные клетки моноклональными антителами к вирусным антигенам) также являются предпочтительными в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены по способам, известным специалисту в данной области, например, как описано в патенте США № 4522811 (который включен здесь в качестве ссылки во всей его полноте). Например, липосомные препараты могут быть получены растворением подходящего липида(ов) (такого, как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем выпаривают с образованием после выпаривания тонкой пленки высушенного липида на поверхности контейнера. Водный раствор активного соединения или его монофосфатного, дифосфатного и/или трифосфатного производного затем вводят в контейнер. Содержимое контейнера затем перемешивают с завихрением ручным способом для освобождения липидного материала со стенок контейнера и диспергирования липидных агрегатов с образованием тем самым липосомной суспензии.
VII. Способ получения активных соединений
Нуклеозиды настоящего изобретения могут быть синтезированы любым способом, известным в данной области. В частности, синтез настоящих нуклеозидов может быть достигнут либо алкилированием подходящим образом модифицированного сахара с последующим гликозилированием или гликозилированием с последующим алкилированием нуклеозида. Следующие неограничивающие варианты осуществления иллюстрируют некоторую общую методологию получения нуклеозидов настоящего изобретения.
А. Общий синтез 1'-C-разветвленных нуклеозидов
1'-С-Разветвленные рибонуклеозиды следующей структуры:
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
2
3
1
2
3
где основание, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, Y, W, W, W, X, X, X и Х имеют указанные здесь значения, могут быть получены одним из следующих общих способов.
1) Модификация лактона
6
3
Ключевым исходным материалом для этого способа является подходящим образом замещенный лактон. Лактон может быть куплен или может быть получен любым известным способом, включающим в себя методы эпимеризации, замещения и циклизации. Лактон может быть необязательно защищен подходящей защитной группой, предпочтительно, ацильной или силильной группой, способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. Защищенный лактон может быть затем подвергнут сочетанию с подходящим агентом сочетания, таким как металлорганический нуклеофил для атома углерода, такой как реактив Гриньяра, литийорганическое соединение, литийдиалкилмедь или R-SiMe в TBAF, с использованием подходящего неполярного растворителя при подходящей температуре с получением 1'-алкилированного сахара.
Необязательно активированный сахар можно затем сочетать с основанием способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Например, ацилированный сахар можно сочетать с силилированным основанием под действием кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или триметилсилилтрифлат, в подходящем растворителе при подходящей температуре.
Затем нуклеозид может быть освобожден от защитной группы способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
В конкретном варианте осуществления требуемым соединением является 1'-С-разветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида показан на схеме 1. В альтернативном случае требуемым соединением является деоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов образованный рибонуклеозид можно необязательно защитить способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, и затем 2'-ОН может быть восстановлен подходящим восстанавливающим агентом. 2'-Гидроксил необязательно может быть активирован для облегчения восстановления, т.е. путем восстановления по способу Бартона.
Схема 1
2. Альтернативный способ получения 1'-C-разветвленных нуклеозидов
Ключевым материалом для данного способа является подходящим образом замещенная гексоза. Гексоза может быть куплена или может быть получена любым известным способом, включающим в себя способы стандартной эпимеризации (например, путем обработки щелочью), замещения и сочетания. Гексоза может быть селективно защищена с получением подходящей гексафуранозы, как указано Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994.
1'-Гидроксил может быть необязательно активирован подходящей удаляемой группой, такой как ацильная группа или галоген, путем ацилирования или галогенирования соответственно. Необязательно активированный сахар может быть затем подвергнут сочетанию с основанием способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Например, ацилированный сахар можно сочетать с силилированным основанием под действием кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или триметилсилилтрифлат, в подходящем растворителе при подходящей температуре. В альтернативном случае галогенсахар можно сочетать с силилированным основанием в присутствии триметилсилилтрифлата.
2
3
6
Группа 1'-СН-ОН, если она защищена, может быть селективно освобождена от защитной группы способами, хорошо известными в данной области. Образовавшийся первичный гидроксил может быть функционализирован с получением различных С-разветвленных нуклеозидов. Например, первичный гидроксил может быть восстановлен с образованием метила с использованием подходящего восстанавливающего агента. В альтернативном случае гидроксил может быть активирован перед восстановлением для облегчения реакции, т.е. посредством восстановления по способу Бартона. В альтернативном варианте осуществления первичный гидроксил может быть окислен в альдегид, затем подвергнут сочетанию с нуклеофилом для атома углерода, таким как реактив Гриньяра, литийорганическое соединение, литийдиалкилмедь или R-SiMe в TBAF, с использованием подходящего неполярного растворителя при подходящей температуре.
В конкретном варианте осуществления требуемым соединением является 1-С'-разветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида показан на схеме 2. В альтернативном случае требуемым соединением является деоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов образованный рибонуклеозид можно необязательно защитить способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, и затем 2'-ОН может быть восстановлен подходящим восстанавливающим агентом. 2'-Гидроксил необязательно может быть активирован для облегчения восстановления, т.е. путем восстановления по способу Бартона.
Схема 2
Кроме того, L-энантиомеры, соответствующие соединениям изобретения, могут быть получены такими же общими способами (1 или 2) исходя из соответствующего L-сахара или L-энантиомера нуклеозида в качестве исходного материала.
В. Общий синтез 2'-C-разветвленных нуклеозидов
2'-С-Разветвленные рибонуклеозиды следующей структуры:
1
2
3
4
5
6
7
9
10
1
2
3
1
2
3
где основание, R, R, R, R, R, R, R, R, R, Y, W, W, W, X, X, X и Х имеют указанные здесь значения, могут быть получены одним из следующих общих способов.
1. Гликозилирование основания нуклеозида подходящим образом модифицированным сахаром.
2
2
2
2
2
Ключевым исходным материалом для данного способа является подходящим образом замещенный сахар с 2'-OH, 2'-H и с подходящей удаляемой группой (LG), например ацильной группой или галогеном. Сахар может быть куплен или может быть получен любым известным способом, включающим в себя стандартные методы эпимеризации, замещения, окисления и восстановления. Замещенный сахар может быть затем окислен подходящим окисляющим агентом в совместимом растворителе при подходящей температуре с получением 2'-модифицированного сахара. Возможными окисляющими агентами являются реагент Джонса (смесь хромовой кислоты и серной кислоты), реагент Коллинса (дипиридинCr(VI)оксид), реагент Кори (хлорхромат пиридиния), дихромат пиридиния, кислотный дихромат, перманганат калия, MnO, тетроксид рутения, катализаторы переноса фаз, такие как хромовая кислота или перманганат, нанесенный на полимерный носитель, Cl-пиридин, НО-молибдат аммония, NaBrO-CAN, NaOCl в HOAc, хромит меди, оксид меди, никель Ренея, ацетат палладия, реагент Меервейна-Пондорфа-Верлея (трет-бутоксид алюминия с другим кетоном) и N-бромсукцинимид.
6
3
Затем сочетанием металлорганического нуклеофила для атома углерода, такого как реактив Гриньяра, литийорганическое соединение, литийдиалкилмедь или R-SiMe в TBAF, с кетоном с использованием подходящего неполярного растворителя при подходящей температуре получают 2'-алкилированный сахар. Алкилированный сахар может быть, необязательно, защищен подходящей защитной группой, предпочтительно, ацильной или силильной группой, способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
Необязательно активированный сахар может быть затем подвергнут сочетанию с основанием способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Например, ацилированный сахар можно сочетать с силилированным основанием под действием кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или триметилсилилтрифлат, в подходящем растворителе при подходящей температуре. В альтернативном случае галогенсахар можно сочетать с силилированным основанием в присутствии триметилсилилтрифлата.
Затем нуклеозид может быть освобожден от защитной группы способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
В конкретном варианте осуществления требуемым соединением является 2-С'-разветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида показан на схеме 3. В альтернативном случае требуемым соединением является деоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов образованный рибонуклеозид можно необязательно защитить способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, и затем 2'-ОН может быть восстановлен подходящим восстанавливающим агентом. 2'-Гидроксил необязательно может быть активирован для облегчения восстановления, т.е. путем восстановления по способу Бартона.
Схема 3
2. Модификация предварительно образованного нуклеозида.
Ключевым исходным материалом для данного способа является подходящим образом замещенный нуклеозид с 2'-OH, 2'-H. Нуклеозид может быть куплен или может быть получен любым известным способом, включающим в себя стандартные способы сочетания. Нуклеозид может быть необязательно защищен подходящими защитными группами, предпочтительно, ацильными или силильными группами, способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
2
2
2
2
2
Подходящий защищенный нуклеозид может быть затем окислен подходящим окисляющим агентом в совместимом растворителе при подходящей температуре с получением 2'-модифицированного сахара. Возможными окисляющими агентами являются реагент Джонса (смесь хромовой кислоты и серной кислоты), реагент Коллинса (дипиридинCr(VI)оксид), реагент Кори (хлорхромат пиридиния), дихромат пиридиния, кислотный дихромат, перманганат калия, MnO, тетроксид рутения, катализаторы переноса фаз, такие как хромовая кислота или перманганат, нанесенный на полимерный носитель, Cl-пиридин, НО-молибдат аммония, NaBrO-CAN, NaOCl в HOAc, хромит меди, оксид меди, никель Ренея, ацетат палладия, реагент Меервейна-Пондорфа-Верлея (трет-бутоксид алюминия с другим кетоном) и N-бромсукцинимид.
Затем нуклеозид можно освободить от защитной группы способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
В конкретном варианте осуществления требуемым соединением является 2-С'-разветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида показан на схеме 4. В альтернативном случае требуемым соединением является деоксинуклеозид. Для получения этих нуклеозидов образованный рибонуклеозид можно необязательно защитить способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, и затем 2'-ОН может быть восстановлен подходящим восстанавливающим агентом. 2'-Гидроксил необязательно может быть активирован для облегчения восстановления, т.е. путем восстановления по методу Бартона.
Схема 4
В другом варианте осуществления требуемыми соединениями являются L-энантиомеры. Поэтому L-энантиомеры, соответствующие соединениям изобретения, могут быть получены такими же вышеупомянутыми общими способами исходя из соответствующего L-сахара или L-энантиомера нуклеозида в качестве исходного материала.
С. Общий синтез 3'-С-разветвленных нуклеозидов
3'-С-Разветвленные рибонуклеозиды следующей структуры:
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
2
3
1
2
3
где основание, R, R, R, R, R, R, R, R, R, Y, W, W, W, X, X, X и Х имеют указанные здесь значения, могут быть получены одним из следующих общих способов.
1. Гликозилирование основания нуклеозида подходящим образом модифицированным сахаром.
2
2
2
2
2
Ключевым исходным материалом для данного способа является подходящим образом замещенный сахар с 3'-OH, 3'-H и с подходящей удаляемой группой (LG), например ацильной группой или галогеном. Сахар может быть куплен или может быть получен любым известным способом, включающим в себя стандартные методы эпимеризации, замещения, окисления и восстановления. Замещенный сахар может быть затем окислен подходящим окисляющим агентом в совместимом растворителе при подходящей температуре с получением 3'-модифицированного сахара. Возможными окисляющими агентами являются реагент Джонса (смесь хромовой кислоты и серной кислоты), реагент Коллинса (дипиридинCr(VI)оксид), реагент Кори (хлорхромат пиридиния), дихромат пиридиния, кислотный дихромат, перманганат калия, MnO, тетроксид рутения, катализаторы переноса фаз, такие как хромовая кислота или перманганат, нанесенный на полимерный носитель, Cl-пиридин, НО-молибдат аммония, NaBrO-CAN, NaOCl в HOAc, хромит меди, оксид меди, никель Ренея, ацетат палладия, реагент Меервейна-Пондорфа-Верлея (трет-бутоксид алюминия с другим кетоном) и N-бромсукцинимид.
6
3
Затем сочетанием металлорганического нуклеофила для атома углерода, такого как реактив Гриньяра, литийорганическое соединение, литийдиалкилмедь или R-SiMe в TBAF, с кетоном с использованием подходящего неполярного растворителя при подходящей температуре получают 3'-C-разветвленный сахар. 3'-C-Разветвленный сахар может быть, необязательно, защищен подходящей защитной группой, предпочтительно, ацильной или силильной группой, способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
Необязательно защищенный сахар может быть затем подвергнут сочетанию с основанием способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Например, ацилированный сахар можно сочетать с силилированным основанием под действием кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или триметилсилилтрифлат, в подходящем растворителе при подходящей температуре. В альтернативном случае галогенсахар можно сочетать с силилированным основанием в присутствии триметилсилилтрифлата.
Затем нуклеозид может быть освобожден от защитной группы способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
В конкретном варианте осуществления требуемым соединением является 3'-С-разветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида показан на схеме 5. В альтернативном случае требуемым соединением является деоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов образованный рибонуклеозид можно необязательно защитить способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, и затем 2'-ОН может быть восстановлен подходящим восстанавливающим агентом. 2'-Гидроксил необязательно может быть активирован для облегчения восстановления, т.е. путем восстановления по методу Бартона.
Схема 5
2. Модификация предварительно образованного нуклеозида
Ключевым исходным материалом для данного способа является подходящим образом замещенный нуклеозид с 3'-OH, 3'-H. Нуклеозид может быть куплен или может быть получен любым известным способом, включающим в себя методики сочетания. Нуклеозид может быть необязательно защищен подходящими защитными группами, предпочтительно, ацильными или силильными группами, способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
2
2
2
2
2
Подходящим образом защищенный нуклеозид может быть затем окислен подходящим окисляющим агентом в совместимом растворителе при подходящей температуре с получением 2'-модифицированного сахара. Возможными окисляющими агентами являются реагент Джонса (смесь хромовой кислоты и серной кислоты), реагент Коллинса (дипиридинCr(VI)оксид), реагент Кори (хлорхромат пиридиния), дихромат пиридиния, кислотный дихромат, перманганат калия, MnO, тетроксид рутения, катализаторы переноса фаз, такие как хромовая кислота или перманганат, нанесенный на полимерный носитель, Cl-пиридин, НО-молибдат аммония, NaBrO-CAN, NaOCl в HOAc, хромит меди, оксид меди, никель Ренея, ацетат палладия, реагент Меервейна-Пондорфа-Верлея (трет-бутоксид алюминия с другим кетоном) и N-бромсукцинимид.
Затем нуклеозид можно освободить от защитной группы способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
В конкретном варианте осуществления требуемым соединением является 3'-С-разветвленный рибонуклеозид. Синтез рибонуклеозида показан на схеме 6. В альтернативном случае требуемым соединением является деоксирибонуклеозид. Для получения этих нуклеозидов образованный рибонуклеозид можно необязательно защитить способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, и затем 2'-ОН может быть восстановлен подходящим восстанавливающим агентом. 2'-Гидроксил необязательно может быть активирован для облегчения восстановления, т.е. путем восстановления по методу Бартона.
Схема 6
В другом варианте осуществления требуемыми соединениями являются L-энантиомеры. Поэтому L-энантиомеры, соответствующие соединениям изобретения, могут быть получены такими же вышеупомянутыми общими способами исходя из соответствующего L-сахара или L-энантиомера нуклеозида в качестве исходного материала.
D. Общий синтез 4'-C-разветвленных нуклеозидов
4'-С-Разветвленные рибонуклеозиды следующей структуры:
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1
2
3
1
2
3
где основание, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, Y, W, W, W, X, X, X и Х имеют указанные здесь значения, могут быть получены одним из следующих общих способов.
1. Модификация пентодиальдофуранозы
Ключевым исходным материалом для данного способа является подходящим образом замещенная пентодиальдофураноза. Пентодиальдофураноза может быть куплена или может быть получена любым известным способом, включающим в себя стандартные методы эпимеризации, замещения и циклизации.
В предпочтительном варианте осуществления пентодиальдофуранозу получают из подходящим образом замещенной гексозы. Гексоза может быть куплена или может быть получена любым известным способом, включающим в себя стандартные методы эпимеризации (например, посредством щелочной обработки), замещения и сочетания. Гексоза может быть либо в форме фуранозы либо циклизована посредством любого способа, известного в данной области, такого как методология, описанная Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994, предпочтительно, селективной защитой гексозы с получением подходящей гексафуранозы.
2
2
2
2
2
3
4
4'-Гидроксиметилен гексафуранозы затем может быть окислен подходящим окисляющим агентом в совместимом растворителе при подходящей температуре с получением 4'-альдомодифицированного сахара. Возможными окисляющими агентами являются реагенты Сверна, реагент Джонса (смесь хромовой кислоты и серной кислоты), реагент Коллинса (дипиридинCr(VI)оксид), реагент Кори (хлорхромат пиридиния), дихромат пиридиния, кислотный дихромат, перманганат калия, MnO, тетроксид рутения, катализаторы переноса фаз, такие как хромовая кислота или перманганат, нанесенный на полимерный носитель, Cl-пиридин, НО-молибдат аммония, NaBrO-CAN, NaOCl в HOAc, хромит меди, оксид меди, никель Ренея, ацетат палладия, реагент Меервейн-Пондорфа-Верлея (трет-бутоксид алюминия с другим кетоном) и N-бромсукцинимид, хотя предпочтительным является использование HPO, ДМСО и DCC в смеси бензол/пиридин при комнатной температуре.
3
Затем пентодиальдофураноза может быть, необязательно, защищена подходящей защитной группой, предпочтительно, ацильной или силильной группой, способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. В присутствии основания, такого как гидроксид натрия, защищенную пентодиальдофуранозу можно затем сочетать с подходящим электрофильным алкилом, галогеналкилом (например, CF), алкенилом или алкинилом (например, аллилом) с получением 4'-алкилированного сахара. В альтернативном варианте защищенную пентодиальдофуранозу можно сочетать с соответствующим соединением, содержащим карбонил, например формальдегидом, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, в подходящем полярном растворителе, таком как диоксан, при подходящей температуре, продукт сочетания можно затем восстановить подходящим восстанавливающим агентом с получением 4'-алкилированного сахара. В одном варианте осуществления восстановление проводят с использованием PhOC(S)Cl, DMAP, предпочтительно, в ацетонитриле, при комнатной температуре с последующей обработкой ACCN и TMSS при кипячения с обратным холодильником в толуоле.
Необязательно активированный сахар можно затем сочетать с основанием способами, хорошо известными в данной области, как указано Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, 1994. Например, ацилированный сахар можно сочетать с силилированным основанием под действием кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или триметилсилилтрифлат, в подходящем растворителе при подходящей температуре.
Затем нуклеозид можно освободить от защитной группы способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
В конкретном варианте осуществления требуемым соединением является 4'-С-разветвленный рибонуклеозид. В альтернативном случае требуемым соединением является деоксирибонуклеозид. Для получения этих деоксирибонуклеозидов образованный рибонуклеозид может быть, необязательно, защищен способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, и затем 2'-ОН может быть восстановлен подходящим восстанавливающим агентом. 2'-Гидроксил необязательно может быть активирован для облегчения реакции, т.е. посредством восстановления по реакции Бартона.
В другом варианте осуществления изобретения требуемыми соединениями являются L-энантиомеры. Поэтому L-энантиомеры, соответствующие соединениям изобретения, могут быть получены такими же вышеупомянутыми общими способами исходя из соответствующей L-пентодиальдофуранозы в качестве исходного материала.
Е. Общий синтез 2'- и/или 3'-пролекарств
Ключевым исходным материалом для данного способа является подходящим образом замещенные 1', 2', 3' или 4'-разветвленные β-D- или β-L-нуклеозиды. Разветвленный нуклеозид может быть куплен или может быть получен любым известным способом, включающим в себя описанные здесь методы. Разветвленный нуклеозид может быть необязательно защищен подходящей защитной группой, предпочтительно, силильной группой, способами, хорошо известными специалисту в данной области, как указано Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. Защищенный разветвленный нуклеозид можно затем сочетать с подходящим донором ацила, таким как ацилхлорид или ангидрид кислоты, в подходящем протонном или апротонном растворителе при подходящей температуре с получением 2'- и/или 3'-пролекарства 1',2',3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида. В альтернативном случае защищенный разветвленный нуклеозид можно затем сочетать с подходящим, вводящим ацил соединением, таким как карбоновая кислота, для введения такого ацила, как ацил алкановой кислоты и/или аминокислоты, необязательно, в присутствии подходящего агента сочетания, в подходящем апротонном растворителе при подходящей температуре с получением 2'- и/или 3'-пролекарства 1',2',3' или 4'-разветвленного β-D- или β-L-нуклеозида. Возможными реагентами сочетания являются любые реагенты, которые промотируют сочетания и включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, реагенты Мицунобу (например, диизопропилазадикарбоксилат и диэтилазодикарбоксилат) с трифенилфосфином или различными карбодиимидами.
Например, аминоспирты можно просто этерифицировать с использованием хлорангидридов кислот в кипящей с обратным холодильником смеси ацетонитрил-бензол (см. приведенную ниже схему 7: публикация Synthetic Communications, 1978, 8(5), 327-333, включенная таким образом в качестве ссылки). В альтернативном случае этерификацию можно проводить с использованием ангидрида, как описано в публикации J. Am. Chem. Soc., 1999, 121(24), 5661-5664, которая включена таким образом в качестве ссылки. См. фигуры 2, 3 и 4.
Схема 7
ACN: ацетонитрил
Настоящее изобретение описывается посредством иллюстрации в следующих примерах. Среднему специалисту в данной области должно быть понятно, что эти примеры никоим образом не являются ограничивающими и что могут быть сделаны варианты деталей, не выходящие за пределы существа и объема настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1: Получение 1'-С-метилрибоаденина с помощью 6-амино-9-(1-деокси-β-D-псикофуранозил)пурина
1
13
Точки плавления определяли на приборе Mel-temp II и не корректировали. ЯМР-спектры регистрировали на спектрометре Bruker 400 AMX при 400 МГц для Н ЯМР и 100 МГц для С ЯМР с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ) указываются в частях на миллион (м.д.) и сигналы указываются в виде с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет) или ушир. с (уширенный синглет). ИК-спектры измеряли на ИК-спектрометре Nicolet 510P с FT (преобразователем Фурье). Масс-спектры регистрировали на масс-спектрометре высокого разрешения Micromass Autospec. ТСХ проводили на Uniplates (силикагель), купленных у Analtech Co. Колоночную хроматографию проводили с использованием либо силикагеля-60 (220-440 меш) для флэш-хроматографии либо силикагеля G (сорт ТСХ, > 440 меш) для вакуумной колоночной флэш-хроматографии. УФ-спектры получали на спектрофотометре Beckman DU 650. Элементный анализ проводили Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA, или Galbraith Laboratories, Inc., Knoxville TN. ВЭЖХ проводили на системе Waters HPLC (Millipore Corporation, Milford, MA), снабженной регулятором Model 600, фотодиодным матричным детектором Model 996 и автоматическим пробоотборником Model 717 plus. Для регулирования системы, получения и обработки данных использовали программное обеспечение Millennium 2010. Для определения оптического вращения использовали хиралазерный поляриметрический детектор, поляриметр Перкин-Эльмера, модель 241МС (Wilton, CT).
Синтез 1'-С-метилрибо-8-метиладенина
Указанное в заголовке соединение может быть также получено в соответствии с опубликованным способом (J. Farkas, and F. Sorm, "Nucleic acid components and their analogues. XCIV. Synthesis of 6-amino-9-(l-deoxy-β-D-psicofuranosyl)purine" Collect. Czech. Chem. Commun. 1967, 32, 2663-2667; J. Farkas, Collect. Czech. Chem. Commun. 1966, 31,1535) (Схема 8).
Схема 8
Таким же образом, но с использованием подходящего сахара и пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXIV.
1
2
3
1
2
где R, R, R, X, X и Y имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXV:
1
2
3
1
2
где R, R, R, X, X и Y имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXVI
1
2
3
6
где R, R, R, R, Х и основание имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXVII
1
2
6
где R, R, R, X и основание имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXVIII
1
2
6
где R, R, R, Х и основание имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXIX
1
6
7
8
9
10
где R, R, R, R, X, R, R и основание имеют указанные здесь значения.
ПРИМЕР 2: Получение 2'-С-метилрибо-8-метиладенина
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с опубликованным способом (R.E. Harry-O'kuru, J.M. Smith, and M.S. Wolfe, “A short, flexible route toward 2'-C-branched ribonucleosides”, J. Org. Chem. 1997, 62, 1754-1759) (Схема 9).
Схема 9
4
3
3
6
(а) Перйодинат Dess-Martina; (b) MeMgBr/TiCl; (c) BzCl, DMAP, EtN; (d) бис(триметилсилил)ацетамид, N-бензоиладенин, TMSOTf; (e) NH/MeOH.
3'-Пролекарство 2'-разветвленного нуклеозида получают в соответствии с опубликованным способом (Synthetic Communications, 1978, 8(5), 327-333; J. Am. Chem. Soc., 1999, 121(24), 5661-5664). В альтернативном случае 2'-разветвленный нуклеозид может быть этерифицирован без защиты (схема 9b). Карбонилдиимидазол (377 мг, 2,33 ммоль) добавляют к раствору N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валина (507 мг, 2,33 ммоль) в 15 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 20°С в течение одного часа и при 50°С в течение 10 минут и затем добавляют к раствору 4-амино-1-(3,4-дигидрокси-5-гидроксиметил-3-метилтетрагидрофуран-2-ил)-1Н-пиримидин-2-она (500 мг, 1,95 ммоль), 4-(диметиламино)пиридина (25 мг, 0,195 ммоль), триэтиламина (5 мл) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл), который также перемешивают при 50°С. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение одного часа и затем анализируют ВЭЖХ. Анализ ВЭЖХ показывает образование 52% требуемого сложного эфира, 17% исходного материала помимо нежелательных побочных продуктов. 3'-ОН 4-амино-1-(3,4-дигидрокси-5-гидроксиметил-3-метилтетрагидрофуран-2-ил)-1Н-пиримидин-2-он имеет тенденцию селективно взаимодействовать при сочетании с BOC-Val.
Аналогичным образом, но с использованием подходящего сахара и пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы ХХХ
1
2
3
1
2
где R, R, R, X, X и Y имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXI
1
2
3
1
2
где R, R, R, Х, Х и Y имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXII
1
2
3
6
где R, R, R, R, Х и основание имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXIII
1
2
6
где R, R, R, Х и основание имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXIV
1
2
6
где R, R, R, Х и основание имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXV
1
6
7
9
10
где R, R, R, R, R, Х и основание имеют указанные здесь значения.
ПРИМЕР 3: Получение 3'-С-метилрибо-8-метиладенина
Указанное в заголовке соединение может быть получено в соответствии с опубликованным способом (R.F. Nutt, M.J. Dickinson, F. W. Holly and E. Walton, “Branched-chain sugar nucleosides. III. 3'-C-methyladenin”, J. Org. Chem. 1968, 33, 1789-1795) (схема 10).
Схема 10
2
4
4
2
3
(а) RuO/NaIO; (b) MeMgI/TiCl; (c) HCl/MeOH/HO; (d) BzCl/пиридин; (е) AcBr, HBr/AcOH; (f) хлорртуть(II)-6-бензамидопурин; (g) NH/MeOH.
Аналогичным образом, но с использованием подходящего сахара и пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXVI
1
2
3
1
2
где R, R, R, X, X и Y имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXVII
1
2
3
1
2
где R, R, R, X, X и Y имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXVIII
1
2
3
6
где R, R, R, R, Х и основание имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXIX
1
2
6
где R, R, R, Х и основание имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXX
1
2
6
где R, R, R, Х и основание имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXXI
1
6
7
8
9
где R, R, R, R, R, Х и основание имеют указанные здесь значения.
ПРИМЕР 4: Получение 1-О-метил-2,3-О-изопропилиден-β-D-рибофуранозы - (1)
Указанное в заголовке соединение может быть получено в соответствии с опубликованным способом (Leonard, N.J. Carraway, K.L. “5-Amino-5-deoxyribose derivatives. Synthesis and use in the preparation of “reversed” nucleosides” J. Heterocycl. Chem. 1966, 3, 485-489).
1
+
3
2-3
3-2
4-5
3
3
3
3
Раствор 50,0 г (0,34 моль) сухой D-рибозы в 1,0 л ацетона, 100 мл 2,2-диметоксипропана, 200 мл метанола, содержащего 20 мл метанола, насыщенного хлоридом водорода при 0°С, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшийся раствор нейтрализуют пиридином и упаривают при пониженном давлении. Образовавшееся масло распределяют между 400 мл воды и 400 мл метиленхлорида. Водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом (400 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: ступенчатый градиент метанола (1-2%) в метиленхлориде], получая при этом чистый I (52,1 г, 75%) в виде желтого сиропа. H-ЯМР (CDCl): δ 5,00 (c, 1H, H-1), 4,86 (д, 1H, H-2, J=5,9 Гц), 4,61 (д, 1H, H-3, J=5,9 Гц), 4,46 (т, 1H, H-4, J=2,7 Гц), 3,77-3,61 (м, 2H, H-5 и H-5'), 3,46 (с, 1Н, OCH), 3,0-2,4 (шир.с, 1H, OH-5), 1,51 (с, 3H CH), 1,34 (с, 3H CH); МС (матрица GT): FAB>0 m/z 173 (M-OCH).
ПРИМЕР 5: Получение 1-О-метил-2,3-О-изопропилиден-β-D-пентодиальдорибофуранозы - (2)
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с опубликованным способом (Jones, G. H.; Moffatt, J. G. Oxidation of carbohydrates by the sulfoxide-carbodiimide and related methods. Oxidation with dicyclohexylcarbodiimide-DMSO, diisopropylcarbodiimide-DMSO, acetic anhydride-DMSO, and phosphorus pentoxide-DMSO: in Methods in Carbohydrate Chemistry; Whisler, R. L. and Moffatt, J. L. Eds; Academic Press: New York, 1972; 315-322).
1
+
+
3
2-3
3-2
3
3
3
3
Соединение 1 два раза выпаривают вместе с безводным пиридином. К раствору 1 (68,2 г, 0,33 моль) в безводном бензоле (670 мл), ДМСО (500 мл) и пиридина (13,4 мл) добавляют дициклогексилкарбодиимид (DCC, 137,8 г, 0,67 моль). К образовавшемуся раствору, охлажденному до 0°С, добавляют раствор безводной кристаллической ортофосфорной кислоты (16,4 г, 0,167 ммоль) в безводном ДМСО (30 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часа при 0°С и 18 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона, разбавляют этилацетатом (1000 мл). Добавляют раствор дигидрата щавелевой кислоты (63,1 г, 0,38 моль) в ДМСО (30 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем фильтруют для удаления осажденной дициклогексилмочевины (DCU). Фильтрат концентрируют до объема приблизительно 600 мл при пониженном давлении и нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (400 мл). Добавляют насыщенный раствор соли (200 мл) и органический слой экстрагируют этилацетатом (4 х 1000 мл). Объединенные органические слои концентрируют до объема приблизительно 2000 мл, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 х 700 мл) и насыщенным раствором соли (2 х 700 мл) перед сушкой над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Небольшую часть сырого остатка очищают хроматографией на силикагеле [элюент: хлороформ/этиловый эфир, 8:2], чтобы подтвердить структуру соединения 2, которое получают в виде желтого твердого вещества. H-ЯМР (CDCl): δ 9,61 (с, 1H, H-5), 5,12 (с, 1H, H-1), 5,08 (д, 1H, H-2, J=5,9 Гц), 4,53 (д, 1H, H-3, J=6,0 Гц), 4,51 (с, 1H, H-4), 3,48 (с, 1H, OCH), 1,56 (с, 3H CH), 1,36 (с, 3H CH); MC (матрица GT): FAB>0 m/z 203 (M+H), 171 (M-10 OCH).
ПРИМЕР 6: Получение 4-С-гидроксиметил-1-О-метил-2,3-О-изопропилиден-β-D-рибофуранозы - (3)
Carbohydr. Res
J. Org. Chem.
Bioorg, Med. Chem.
Указанное в заголовке соединение может быть получено в соответствии с опубликованным способом (Leland, D. L.; Kotick, M. P. "Studies on 4-C-(hydroxymethyl)pentofuranoses. Synthesis of 9-[4-C-(hydroxymethyl)-a-L-threo-pentofuranosyl]adenine" . 1974, 38, C9-C11; Jones, G. H.; Taniguchi, M.; Tegg, D.; Moffatt, J. G. "4'-substituted nucleosides, 5. Hydroxylation of nucleoside 5'-aldehydes"  1979, 44, 1309-1317; Gunic, E.; Girardet, J.-L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. "Synthesis and cytotoxicity of 4'-C- и 5'-C-substituted Tovocamvcins"  2001, 9, 163-170).
+
1
+
+
-
6
5'-OH
5-5'
6'-OH
6-6'
3
3
3
3
К раствору сырого материала (2), полученного выше, и 37% водного формальдегида (167 мл) в диоксане (830 мл) добавляют водный гидроксид натрия (2 н, 300 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и нейтрализуют добавлением довекса 50 W X 2 (H-форма). Смолу отделяют фильтрованием, промывают метанолом и объединенные фильтраты концентрируют досуха и выпаривают несколько раз с абсолютным этанолом. Формиат натрия, который осаждается из абсолютного этанола, удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют досуха и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: ступенчатый градиент метанола (0-4%) в хлороформе], получая при этом соединение 3 (42,2 г, 54% из 1), которое перекристаллизовывают из циклогексана. Т. пл. = 94-95 (разл.) (лит. данные: 94-96,5; 97-98: ссылки: 3, 4), Н-ЯМР (ДМСО-d): δ 4,65 (с, 1H, H-1), 4,44-4,37 (м, 3H, H-2, H-3 и OH-6), 4,27 (т, 1H, OH-5, J=5,6 Гц, J=6,0 Гц), 3,42-3,34 (м, 2H, H-5 и H-6), 3,29 (дд, 1H, H-5', J=5,4 Гц, J=11,4 Гц), 3,11 (дд, 1H, H-6', J=5,7 Гц, J=10,9 Гц), 3,03 (с, 3H, OCH), 1,48 (c, 3H СН), 1,05 (с, 3Н СН); MC (матрица GT): FAB>0 m/z 469 (2M+H), 235 (M+H), 203 (M-OCH)+ FAB<0 m/z 233 (M-H).
ПРИМЕР 7: Получение 6-О-монометокситритил-4-С-гидроксиметил-1-О-метил-2,3-диизопропилиден-β-D-рибофуранозы - (4)
Указанное в заголовке соединение может быть получено в соответствии с опубликованным способом (Gunic, E.; Girardet, J.-L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. “Synthesis and citotoxicity of 4'-C- and 5'-C-substituded Toyocamycins” Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170).
1
+
3
5-OH
5-5'
3
5'-OH
5'-5
3
6-6'
6'-6
3
3
К раствору 3 (41,0 г, 175 ммоль) в пиридине (700 мл) добавляют по порциям диметокситритилхлорид (60,5 г, 178 ммоль) при +4°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. После добавления метанола реакционную смесь концентрируют (200 мл) и затем растворяют в этилацетате (2 л). Органический слой промывают 5% водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и сушат над сульфатом натрия и затем упаривают досуха. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: этилацетат/гексан, 15/85] дает чистое соединение 4 (63,0 г, 68%) в виде сиропа. H-ЯМР (CDCl): δ 7,5-6,9 (м, 13H, MMTr), 4,89 (с, 1H, H-1), 4,72-4,62 (м, 3H, H-2, H-3 и OH-5), 3,82 (дд, 1H, H-5, J=5,5 Гц, J=10,5 Гц), 3,79 (с, 6H, OCH), 3,54 (дд, 1H, H-5', J=4,9 Гц, J=10,5 Гц), 3,31 (с, 3H, OCH), 3,24 (д, 1H, H-6, J=9,2 Гц), 3,13 (д, 1H, H-6', J=9,2 Гц), 1,24 (с, 3H CH), 1,15 (с, 3H СН); MS (матрица GT): FAB>0 m/z 303 (DMTr).
ПРИМЕР 8: Получение 5-О-бензоил-4-С-гидроксиметил-1-О-метил-2,3-О-изопропилиден-β-D-рибофуранозы - (5)
Указанное в заголовке соединение может быть получено в соответствии с опубликованным способом (Gunic, E.; Girardet, J.-L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. “Synthesis and citotoxicity of 4'-C- and 5'-C-substituded Toyocamycins” Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170).
1
+
+
+
+
3
6
5
5-5'
3
3
3
3
6
5
6
5
2
К раствору 4 (2,51 г, 4,68 ммоль) в безводном пиридине (37 мл) добавляют в атмосфере аргона бензоилхлорид (1,09 мл, 9,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 13 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакцию останавливают охлажденной льдом водой (100 мл). Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (3 х 200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 х 150 мл), водой (1 х 150 мл) и затем сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 80% уксусной кислоте (70,2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и концентрируют досуха. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: хлороформ] дает чистое соединение 5 (1,40 г, 88%) в виде сиропа. H-ЯМР (CDCl): δ 8,1-7,4 (м, 5H, CHCO), 5,08 (c, 1H, H-1), 4,77 (дд, 2H, H-2 и H-3, J=6,1 Гц, J=8,2 Гц), 4,51 (кв, 2H, H-5 и H-5', J=11,5 Гц, J=23,8 Гц), 3,91 (т, 2H, H-6 и H-6', J=12,3 Гц), 4,38 (с, 1H, OCH), 2,2-1,8 (уш.с, 1H, OH-6), 1,57 (с, 3H CH), 1,38 (с, 3H CH); MS (матрица GT): FAB>0 m/z 677 (2M+H), 339 (M+H), 307 (M-OCH), 105 (CHCO) FAB<0 m/z 121 (CHCO)-.
ПРИМЕР 9: Получение 5-О-бензоил-4-С-метил-1-О-метил-2,3-О-изопропилиден-β-D-рибофуранозы - (6)
Указанное в заголовке соединение может быть получено в соответствии с опубликованным способом (Gunic, E.; Girardet, J.-L.; Pietrzkowski, Z.; Esler, C.; Wang, G. “Synthesis and citotoxicity of 4'-C- and 5'-C-substituted Toyocamycins” Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 163-170).
1
+
+
-
6
6
5
5-5'
5'-5
3
3
3
3
3
6
5
6
5
2
Раствор 5 (37,6 г, 0,111 моль), 4-диметиламинопиридина (DMAP, 40,7 г, 0,333 моль) и фенокситиокарбонилхлорида в безводном ацетонитриле (1000 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрируют досуха. Остаток растворяют в метиленхлориде (500 мл) и последовательно промывают 0,2 М хлористоводородной кислотой (2 х 500 мл) и водой (500 мл) перед сушкой над сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении и выпаривают несколько раз вместе с безводным толуолом. Сырой материал растворяют в безводном толуоле (880 мл) и добавляют трис(триметилсилил)силан (TMSS, 42,9 мл, 0,139 моль) и 1,1'-азобис(циклогексанкарбонитрил) (ACCN, 6,8 г, 27,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 45 минут, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: ступенчатый градиент диэтилового эфира (5-20%) в петролейном эфире], получая при этом чистое соединение 6 (26,4 г, 74%) в виде бледно-желтого сиропа. H-ЯМР (ДМСО-d): δ 8,0-7,5 (м, 5H, CHCO), 4,85 (с, 1H, H-1), 4,63 (дд, 2H, H-2 и H-3, J=6,1 Гц, J=11,6 Гц), 4,24 (д, 1H, H-5, J=11,1 Гц), 4,10 (д, 1H, H-5', J=11,1 Гц), 3,17 (с, 1H, OCH), 1,38 (с, 3H CH), 1,30 (с, 3H CH), 1,25 (с, 3H CH); MS (матрица GT): FAB>0 m/z 291 (M-OCH), 105 (СНСО) FAB<0 m/z 121 (CHCO).
ПРИМЕР 10: Получение 5-О-бензоил-4-С-метил-1,2,3-О-ацетил-α,β-D-рибофуранозы - (7)
Соединение 6 (22,5 г, 70 ммоль) суспендируют в 80% водном растворе уксусной кислоты (250 мл). Раствор нагревают при 100°С в течение 3 часов. Объем затем снижают наполовину и выпаривают вместе с абсолютным этанолом и пиридином. Маслянистый остаток растворяют в пиридине (280 мл) и затем охлаждают до 0°С. Добавляют уксусный ангидрид (80 мл) и 4-диметиламинопиридин (500 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (1 л) и последовательно промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, 1 М хлористоводородной кислотой и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: ступенчатый градиент диэтилового эфира (30-40%) в петролейном эфире], получая при этом чистое соединение 7 (16,2 г, 60%) в виде светло-желтого сиропа. Небольшую часть материала повторно очищают хроматографией на силикагеле [такая же система элюента] для разделения α- и β-аномеров.
1
-
+
-
+
+
+
-
-
6
6
5
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
2
6
5
3
6
5
2
3
2
α-Аномер: H-ЯМР (ДМСО-d): δ 8,1-7,5 (м, 5H, CHCO), 6,34 (пт, 1H, H-1, J=2,4 Гц, J=2,1 Гц), 5,49 (м, 2H, H-2 и H-3), 4,33 (кв, 2H, H-5 и H-5', J=11,6 Гц, J=18,7 Гц), 2,15 (с, 3H, CHCO), 2,11 (с, 3H, CHCO), 2,07 (с, 3H, CHCO), 1,37 (с, 3H, CH); MS (матрица GT): FAB>0 m/z 335 (M-CHCO ), 275 (M-CHCO +H), 105 (CHCO), 43 (CHCO) FAB<0 m/z 121 (CHCO), 59 (CHCO).
1
-
+
-
+
+
+
-
-
6
6
5
2-3
2-3
5-5'
5'-5
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
2
6
5
3
6
5
2
3
2
β-Аномер: H-ЯМР (ДМСО-d): δ 8,1-7,5 (м, 5H, CHCO), 5,99 (с, 1H, H-1), 5,46 (д, 1H, H-2, J=5,3 Гц), 5,30 (д, 1H, H-2, J=5,3 Гц), 4,39 (д, 1H, H-5, J=11,7 Гц), 4,19 (д, 1H, H-5', J=11,7 Гц), 2,10 (с, 3H, CHCO), 2,06 (с, 3Н, СНСО), 2,02 (с, 3H, CHCO), 1,30 (с, 3H, CH); MS (матрица GT): FAB>0 m/z 335 (M-CHCO ), 275 (M-CHCO +H), 105 (CHCO), 43 (CHCO) FAB<0 m/z 121 (CHCO), 59 (CHCO).
2
ПРИМЕР 11: Получение О-6-дифенилкарбамоил-N-изобутирил-9-(2,3-ди-О-ацетил-5-О-бензоил-4-С-метил-β-D-рибофуранозил)-8-метилгуанина - (18)
2
2
4
К суспензии О-6-дифенилкарбамоил-8-метил-N-изобутирилгуанина в безводном толуоле (20 мл) добавляют N,O-бис(триметилсилил)ацетамид (1,92 мл, 7,9 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреваться при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Соединение 7 (1,55 г, 3,93 ммоль) растворяют в толуоле (10 мл) и добавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (TMSTf) (915 мл, 4,72 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. Раствор затем охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 5% водным раствором гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл). Органическую фазу промывают 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (150 мл) и водой (2 х 150 мл). Органический слой сушат над NaSO и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: ступенчатый градиент диэтилового эфира (70-90%) в петролейном эфире], получая при этом соединение 18.
ПРИМЕР 12: Получение 9-(4-С-метил-β-D-рибофуранозил)-8-метилгуанина - (19)
Указанное в заголовке соединение может быть получено в соответствии с опубликованным способом из соединения 18 (Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. “Synthesis of 4'-C-methylnucleosides” Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438).
Раствор 18 в растворе аммиака в метаноле (предпочтительно, насыщен при -10°С) (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между метиленхлоридом (60 мл) и водой (60 мл). Водный слой промывают метиленхлоридом (2 х 60 мл), концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке RP18 [элюент вода/ацетонитрил, 95/5], получая при этом соединение 19.
ПРИМЕР 13: 9-(2,3-Ди-О-ацетил-5-О-бензоил-4-С-метил-β-D-рибофуранозил)-8-метиладенин - (20)
4
3
2
4
Раствор 7 (1,10 г, 2,79 ммоль) в безводном ацетонитриле (50 мл) обрабатывают 8-метиладенином и хлоридом олова (IV) (SnCl, 660 мкл, 5,58 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют при пониженном давлении, разбавляют хлороформом (100 мл) и обрабатывают холодным насыщенным водным раствором NaHCO (100 мл). Смесь фильтруют на целите и осадок промывают горячим хлороформом. Фильтраты объединяют, промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат (NaSO) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: ступенчатый градиент метанола (3-5%) в дихлорметане], получая при этом соединение 20.
ПРИМЕР 14: Получение 9-(4-С-метил-β-D-рибофуранозил)-8-метиладенин - (21)
Указанное в заголовке соединение может быть получено в соответствии с опубликованным способом из соединения 20 (Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. “Synthesis of 4'-C-methylnucleosides” Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438).
Раствор соединения 20 в растворе аммиака в метаноле (предпочтительно, насыщен при -10°С) (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между метиленхлоридом (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой промывают метиленхлоридом (2 х 100 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле [элюент: ступенчатый градиент метанола (10-30%) в этилацетате], получая при этом соединение 21.
Подобным образом, но с использованием подходящего сахара и пуриновых оснований, получают следующие нуклеозиды формулы XXXXII.
1
2
3
1
2
где R, R, R, Х, Х и Y имеют указанные здесь значения.
ПРИМЕР 15: Получение 1-(5-О-бензоил-4-С-метил-2,3-О-ацетил-β-D-рибофуранозил)-6-метилурацила - (8)
Суспензию 6-метилурацила обрабатывают гексаметилдисилазаном (HMDS, 21 мл) и каталитическим количеством сульфата аммония в течение 17 часов при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают при пониженном давлении и остаток, полученный в виде бесцветного масла, разбавляют безводным 1,2-дихлорэтаном (7,5 мл). К образовавшемуся раствору добавляют соединение 7 (0,99 г, 2,51 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (14 мл) с последующим добавлением триметилсилилтрифторметансульфоната (TMSTf, 0,97 мл, 5,02 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2,5 часа при комнатной температуре в атмосфере аргона, затем разбавляют хлороформом (150 мл), промывают таким же объемом насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и, наконец, водой (2 х 100 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем упаривают при пониженном давлении. Образовавшийся сырой материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: ступенчатый градиент метанола (0-2%) в хлороформе], получая при этом чистое соединение 8.
ПРИМЕР 16: Получение 1-(4-С-метил-β-D-рибофуранозил)-6-метилурацила - (9)
Указанное в заголовке соединение может быть получено в соответствии с опубликованным способом из соединения 8 (Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. “Synthesis of 4'-C-methylnucleosides” Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438).
Раствор 8 в растворе аммиака в метаноле (предварительно насыщен при -10°С) (27 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между метиленхлоридом (40 мл) и водой (40 мл). Водный слой промывают метиленхлоридом (2 х 40 мл), концентрируют при пониженном давлении и несколько раз выпаривают вместе с абсолютным этанолом. Перекристаллизация из смеси абсолютный этанол/метанол дает соединение 9.
ПРИМЕР 17: Получение 1-(5-О-бензоил-4-С-метил-2,3-О-ацетил-β-D-рибофуранозил)-4-тио-6-метилурацила - (10)
Реагент Лавессона (926 мг, 2,29 ммоль) добавляют в атмосфере аргона к раствору 8 в безводном 1,2-дихлорэтане (65 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: ступенчатый градиент метанола (1-2%) в хлороформе], получая при этом чистое соединение 10.
ПРИМЕР 18: Получение 1-(4-С-метил-β-D-рибофуранозил)-4-тио-6-метилурацила - (11)
Раствор соединения 10 в растворе аммиака в метаноле (предварительно насыщен при -10°С) (27 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между метиленхлоридом (40 мл) и водой (40 мл). Водный слой промывают метиленхлоридом (2 х 40 мл), концентрируют при пониженном давлении. Сырой материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: ступенчатый градиент метанола (5-7%) в метиленхлориде], получая при этом соединение 11, которое лиофилизуют.
ПРИМЕР 19: Получение гидрохлоридной формы 1-(4-С-метил-β-D-рибофуранозил)-6-метилцитозина - (12)
Соединение 11 обрабатывают раствором аммиака в метаноле (предварительно насыщен при -10°С) (12 мл) при 100°С в бомбе из нержавеющей стали в течение 3 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между метиленхлоридом (40 мл) и водой (40 мл). Водный слой промывают метиленхлоридом (2 х 40 мл), концентрируют при пониженном давлении. Сырой материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, 65/30/5]. Собранные фракции упаривают при пониженном давлении и в абсолютном этаноле (6,3 мл). К раствору добавляют 2 н. раствор хлористоводородной кислоты (1,5 мл) и смесь перемешивают перед концентрированием при пониженном давлении. Процедуру повторяют два раза и соединение 12 осаждают из абсолютного этанола.
ПРИМЕР 20: Получение 1-(5-О-бензоил-4-С-метил-2,3-О-ацетил-β-D-рибофуранозил)-6-метилтимина - (13)
Суспензию 6-метилтимина обрабатывают гексаметилдисилазаном (HMDS, 17 мл) и каталитическим количеством сульфата аммония в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток, полученный в виде бесцветного масла, разбавляют безводным 1,2-дихлорэтаном (6 мл). К образовавшемуся раствору добавляют соединение 7 (1,0 г, 2,53 ммоль) в безводном 1,2-дихлорэтане (14 мл) с последующим добавлением триметилсилилтрифторметансульфоната (TMSTf, 0,98 мл, 5,06 ммоль). Раствор перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре в атмосфере аргона, затем разбавляют хлороформом (150 мл), промывают таким же объемом насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и, наконец, водой (2 х 100 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем упаривают при пониженном давлении. Образовавшийся сырой материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: 2% метанол в хлороформе], получая при этом чистое соединение 13.
ПРИМЕР 21: Получение 1-(4-С-метил-β-D-рибофуранозил)-6-метилтимина - (14)
Указанное в заголовке соединение может быть получено в соответствии с опубликованным способом из соединения 13 (Waga, T.; Nishizaki, T.; Miyakawa, I.; Orhui, H.; Meguro, H. “Synthesis of 4'-C-methylnucleosides” Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993, 57, 1433-1438).
Раствор 13 в растворе аммиака в метаноле (предварительно насыщен при -10°С) (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между метиленхлоридом (60 мл) и водой (60 мл). Водный слой промывают метиленхлоридом (2 х 60 мл), концентрируют при пониженном давлении и несколько раз выпаривают вместе с абсолютным этанолом. Перекристаллизация из метанола дает соединение 14.
ПРИМЕР 22: Получение 1-(5,2,3-три-О-ацетил-4-С-метил-β-D-рибофуранозил)-6-метилтимина - (15)
Раствор 14 в безводном пиридине (7,4 мл) обрабатывают уксусным ангидридом (1,2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: ступенчатый градиент метанола (0-5%) в метиленхлориде], получая при этом соединение 15.
ПРИМЕР 23: Получение 1-(5,2,3-три-О-ацетил-4-С-метил-β-D-рибофуранозил)-4-тио-6-метилтимина - (16)
Реагент Лавессона (119 мг, 0,29 ммоль) добавляют в атмосфере аргона к раствору 15 в безводном 1,2-дихлорэтане (11 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: ступенчатый градиент метанола (1-2%) в хлороформе], получая при этом чистое соединение 16.
ПРИМЕР 24: Получение гидрохлоридной формы 1-(4-С-метил-β-D-рибофуранозил)-5-метил-6-метилцитозина - (17)
Соединение 16 обрабатывают раствором аммиака в метаноле (предварительно насыщен при -10°С) (10 мл) при 100°С в бомбе из нержавеющей стали в течение 3 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между метиленхлоридом (30 мл) и водой (30 мл). Водный слой промывают метиленхлоридом (2 х 30 мл), концентрируют при пониженном давлении. Сырой материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент: 20% метанол в метиленхлориде], получая при этом соединение 17. Это соединение растворяют в EtOH 100% (1,5 мл), обрабатывают 2 н. раствором хлористоводородной кислоты (0,3 мл) и смесь перемешивают перед концентрированием при пониженном давлении. Процедуру повторяют дважды и соединение 17 осаждают из абсолютного этанола.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXXIII
1
2
3
1
2
где R, R, R, X, X и Y имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXXIV
1
2
3
6
где R, R, R, R, X и основание имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXXV
1
2
6
где R, R, R, X и основание имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXXVI
1
2
6
где R, R, R, X и основание имеют указанные здесь значения.
В альтернативном случае с использованием подходящего сахара и пиримидиновых или пуриновых оснований получают следующие нуклеозиды формулы XXXXVII
1
6
7
8
9
10
где R, R, R, R, R, R, X и основание имеют указанные здесь значения.
VIII. Биологические испытания
Для определения активности испытуемых соединений против вирусов пригодными являются несколько анализов. Некоторые из указанных биологических анализов описаны далее.
ПРИМЕР 25: Активность против флавивирусов или пестивирусов
Соединения, которые могут проявлять активность против флавивирусов или пестивирусов посредством ингибирования полимеразы флавивируса или пестивируса, посредством ингибирования других ферментов, необходимых в цикле репликации, или другими путями.
Анализ фосфорилирования нуклеозида с получением активного трифосфата
3
6
3
2
Для определения клеточного метаболизма соединений клетки HepG2, полученные от the American Type Culture Collection (Rockville, MD), выращивают в колбах для культур тканей на 225 см в минимальной незаменимой среде, дополненной незаменимыми аминокислотами, 1% пенициллина-стрептомицина. Среду обновляют каждые три дня и клетки субкультивируют одну неделю. После отделения прилипшего монослоя при 10-минутном воздействии 30 мл смеси трипсин-EDTA и трех последовательных промываний средой конфлюэнтные клетки HepG2 засевают при плотности 2,5 х 10 клеток на лунку в 6-луночном планшете и подвергают воздействию 10 мкМ [H]-меченого активного соединения (500 распадов в мин/пмоль) в течение определенных периодов времени. Клетки выдерживают при 37°С в атмосфере с 5% СО. В выбранных моментах времени клетки промывают три раза охлажденным льдом, забуференным фосфатом солевым раствором (PBS). Внутриклеточное активное соединение и его соответствующие метаболиты экстрагируют инкубацией клеточного осадка в течение ночи при -20°С с 60% метанолом с последующей экстракцией дополнительными 20 мкл холодного метанола в течение одного часа на ледяной бане. Экстракты затем объединяют, сушат при пропускании слабого потока воздуха, проходящего через фильтр, и сохраняют при -20°С до анализа ВЭЖХ.
Анализ на биологическую доступность, проводимый на собакоподобных обезьянах
3
max
max
1/2
ss
В пределах 1 недели до начала исследования собакоподобной обезьяне хирургическим путем имплантируют постоянный венный катетер и подкожное венозное входное приспособление (VAP) для облегчения сбора крови и проведения объективного обследования, в том числе оценки гематологии и биохимии сыворотки крови, и регистрируют массу тела. Каждая обезьяна (всего их шесть) получает приблизительно 250 мкКи Н-активности с каждой дозой активного соединения при уровне дозы 10 мг/кг при концентрации дозы 5 мг/мл, либо посредством внутривенного болюса (3 обезьяны, внутривенное введение), либо пероральным кормлением через желудочный зонд (3 обезьяны, пероральное введение). Каждый дозирующий шприц взвешивают перед дозированием, чтобы гравиметрическим способом определить количество введенного препарата. Образцы мочи собирают через фиксируемое приспособление для мочеприемника (судна) при определенных интервалах времени (приблизительно 18-0 часов перед дозированием, 0-4, 4-8 и 8-12 часов после дозирования) и обрабатывают. Образцы крови собирают (перед дозированием, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 и 24 часа после дозирования) также через постоянный венный катетер и VAP или из периферического сосуда, если процедура постоянного венного катетера является невозможной. Образцы крови и мочи анализируют для определения максимальной концентрации (C), времени, когда достигается максимальная концентрация (T), площади под кривой (AUS), периода полувыведения дозированно введенного соединения (Т), клиренса CL), объема в стационарном состоянии и распределения (V) и биологической доступности (F).
Анализ токсичности для костного мозга
2
Клетки костного мозга человека собирают у волонтеров с нормальным здоровьем и мононуклеарную популяцию отделяют градиентным центрифугированием Ficoll-Hypaque, как описано ранее Sommadossi J-P, Carlisle R. "Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro" Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31:452-454; и Sommadossi J-P, Schinazi RF, Chu CK, Xie M-Y. "Comparison of cytotoxicity of the (-)- and (+)-enantiomer of 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normal human bone marrow progenitor cells" Biochemical Pharmacology 1992; 44:1921-1925. Анализы культуры для CFU-GM и BFU-E проводят с использованием способа двухслойного мягкого агара или метилцеллюлозы. Лекарственные средства разводят в среде культуры ткани и фильтруют. После выдерживания 14-18 дней при 37°С в атмосфере увлажненного воздуха с 5% СО число колоний с более чем 50 клетками подсчитывают с использованием инвертированного микроскопа. Результаты представляют как процентное ингибирование образования колоний в присутствии лекарственного средства по сравнению с контрольными культурами с растворителем.
Анализ токсичности для митохондрий
Клетки HepG2 культивируют в 12-луночных планшетах, как описано выше, и подвергают воздействию различных концентраций лекарственных средств, как указано Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer VM “Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cell” Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44:496-503. Уровни молочной кислоты в культуральной среде через 4 дня после воздействия лекарственного средства измеряют с использованием набора для анализа молочной кислоты Boehringer. Уровни молочной кислоты нормализуют по числу клеток, измеряемому подсчетом гемоцитометром.
Анализ цитотоксичности
3
4
2
50
Клетки засевают при норме между 5 х 10 и 5 х 10/лунку в 96-луночных планшетах в питательной среде и культивируют в течение ночи при 37°С в увлажненной атмосфере с СО (5%). Затем добавляют новую питательную среду, содержащую лекарственные средства после разведения. После инкубации в течение 4 дней культуры фиксируют в 50% ТСА и окрашивают сульфородамином В. Оптическую плотность определяют при 550 нм. Концентрацию цитотоксичности выражали как концентрацию, требуемую для снижения числа клеток на 50% (СС).
Анализ защиты клеток (СРА)
50
Анализ проводят по существу, как описано Baginski, S. G.; Pevear, D.C.; Seipel, M.; Sun, S.C.C.; Benetatos, C.A.; Chunduru, S.K.; Rice, C.M. and M.S. Collett “Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound” PNAS USA 2000, 97(14), 7981-7986. Клетки MDBK (АТСС) засевают на 96-луночных культуральных планшетах (4000 клеток на лунку) за 24 часа до использования. После инфицирования BVDV (штамм NADL, АТСС) при множественности инфекции (MOI) 0,02 образующих бляшки единиц (PFU) на клетку как к инфицированным, так и неинфицированным клеткам добавляют испытуемые соединения после серийных разведений в питательной среде с конечной концентрацией ДМСО 0,5%. Каждое разведение испытывают в четырех повторностях. Плотности клеток и заражение вирусом регулируют, чтобы гарантировать непрерывный рост клеток на протяжении эксперимента и достичь более чем 90% вирус-индуцированную деструкцию клеток в необработанных контролях через четыре дня после инфицирования. Через четыре дня планшеты фиксируют 50% ТСА и окрашивают сульфородамином В. Оптическую плотность лунок определяют в микропланшет-ридере при 550 нм. Величины 50% эффективной концентрации (ЕС) определяют как концентрацию соединения, которая вызывает 50% снижение цитопатического действия вируса.
Анализ снижения образования бляшек
Для каждого соединения эффективную концентрацию определяют в двух повторностях в 24-луночных планшетах посредством анализов снижения образования бляшек. Монослои клеток инфицируют 100 PFU/лунку вируса. Затем к монослоям добавляют испытуемые соединения с серийными разведениями в МЕМ, дополненной 2% инактивированной сывороткой и 0,75% метилцеллюлозы. Культуры далее инкубируют при 37°С в течение 3 дней, затем фиксируют 50% этанолом и 0,8% кристаллическим фиолетовым, промывают и сушат на воздухе. Затем подсчитывают бляшки для определения концентрации для 90% подавления вируса.
Анализ снижения выхода (урожая) вируса
Для каждого соединения концентрацию для получения 6-log снижения в вирусной загрузке определяют в двойном повторе в 24-луночных планшетах анализами снижения выхода. Анализ проводят, как описано Baginski, S. G.; Pevear, D.C.; Seipel, M.; Sun, S.C.C.; Benetatos, C.A.; Chunduru, S.K.; Rice, C.M. and M.S. Collett “Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound” PNAS USA 2000, 97(14), 7981-7986, с небольшими модификациями. Вкратце, клетки MDBK засевают на 24-луночных планшетах (2 х 105 клеток на лунку) за 24 часа до инфицирования BVDV (штамм NADL) при множественности инфекции (MOI) 0,1 PFU на клетку. Испытуемые соединения с серийными разведениями добавляют к клеткам в питательной среде с конечной концентрацией ДМСО 0,5%. Каждое разведение испытывают в трех повторностях. Спустя три для культуры клеток (монослои клеток и супернатанты) лизируют тремя циклами замораживания/оттаивания и выход вируса количественно определяют анализом бляшкообразования. Вкратце, клетки MDBK засевают на 6-луночных планшетах (5 х 105 клеток на лунку) за 24 часа до использования. Клетки инокулируют 0,2 мл испытуемых лизатов в течение 1 часа, промывают и покрывают 0,5% агарозой в питательной среде. Через 3 дня монослои клеток фиксируют 3,5% формальдегидом и окрашивают 1% кристаллическим фиолетовым (мас./об. в 50% этаноле) для визуализации бляшек. Бляшки подсчитывают для определения концентрации, чтобы получить 6-log снижение в вирусной загрузке.
ПРИМЕР 26: Антивирусная активность in vitro
Антивирусную активность in vitro испытывали в следующих клеточных линиях: МТ-4 для ВИЧ; Vero 76, клетки почек африканских зеленых мартышек для SARS; ВНК для вируса бычьей вирусной диареи; Sb-1 для типа 1 полиовируса Sabin; CVB-2, CVB-3, CVB-4 и CVA-9 для вирусов Коксаки В-2, В-3, В-4 и А-9 и REO-1 для (двуцепочечная) РНК-вирусов. Примечания: BVDV = вирус бычьей вирусной диареи; YFV = вирус желтой лихорадки, DENV = вирус лихорадки денге; WNV = вирус Западного Нила, CVB-2 = вирус Коксаки В-2; Sb-1 = вирус полиомиелита типа 1 Sabin и REO = двуцепочечная РНК-вирус.
50
50
Результаты определения СС и ЕС для β-D-2'-С-метил-7-метил-6-фенил-3,3а,5,8а-тетрагидро-1,3,4,5,7а-пентааза-симм-индацен-8-она (соединения F)
CC<sub>50</sub>
CC<sub>50</sub>
CC<sub>50</sub>
EC<sub>50</sub>
EC<sub>50</sub>
EC<sub>50</sub>
EC<sub>50</sub>
EC<sub>50</sub>
EC<sub>50</sub>
Соединение
MT-4
Vero 76
BHK
Sb-1
CVB-2
CVB-3
CVB-4
CVA-9
REO-1
F
>100
>100
>100
43
37
49
39
60
2
50
Результаты определения СС и для β-D-2'-С-метил-7-метил-6-фенил-3,3а,5,8а-тетрагидро-1,3,4,5,7а-пентааза-симм-индацен-8-она (соединения F)
CC<sub>50</sub>
Соединение
BVDV
YFV
DENV2
WNV
CVB-2
Sb-1
REO
F
>100
10
2,5
1,3
1
37
43
2
Данное изобретение было описано со ссылкой на его предпочтительные варианты осуществления. Из вышеприведенного подробного описания изобретения специалисту в данной области будут очевидны варианты и модификации изобретения.