Проблемы нейропластичности и нейропротекции

2013

ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

Сер. 11

Вып. 4

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ НАУКА И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

УДК 612.822.56

В. А. Цинзерлинг, А. Д. Сапаргалиева, Ю. И. Вайншенкер, С. В. Медведев

ПРОБЛЕМЫ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ И НЕЙРОПРОТЕКЦИИ

В последнее десятилетие в нейронауках произошла революция, которая была связана с доказательствами принципиальной способности ткани взрослого мозга к образованию новых нейронов и межнейрональных связей. Во многом эти положения являются развитием и «структурным» подтверждением представлений Н. П. Бех-теровой о механизмах самосохранения мозга и обеспечения его надежности [1]. Эти данные стали стимулом для многочисленных публикаций, активно обсуждающих клинические и нейрофизиологическиме аспекты постнатального нейрогенеза. Работ, связанных с морфологическими аспектами этого феномена, сравнительно немного [2]. Основные дискуссии ведутся вокруг регионов мозга, с которыми связаны процессы пролиферации нервных клеток. Внимание специалистов сосредоточено на так называемых мультипотентных нейрональных клетках-предшественниках (стволовых клетках), обнаруженных в этих регионах [3].

Открытие «стволовых клеток» мозга стало настоящей сенсацией, и это открытие дало импульс для развития новых, на первый взгляд фантастических, идей, связанных с разработкой стратегии лечения многих жизнеугрожающих и инвалидизи-рующих заболеваний нервной системы [4]. На этой «волне» уже возникло новое направление — нейронная биология, целью которого стало изучение «поведенческих реакций» предшественников нейронов, так как ключевым моментом развития ней-рональной заместительной терапии является установление контроля за пересаженными клетками-предшественниками.

В данной статье мы представляем анализ литературы и некоторых собственных взглядов по отдельным вопросам нейрогенеза у взрослых, касающихся, в первую очередь, потенциальных способностей, поведения и функций предшественников

Цинзерлинг В. А. — доктор медицинских наук, профессор, Санкт-Петербургский государственный университет; e-mail: zinserling@yandex.ru

Сапаргалиева А. Д. — Казахский национальный медицинский университет им. С. Д. Асфендиярова Вайншенкер Ю. И. — Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт мозга человека им. Н. П. Бехтеревой Российской академии наук

Медведев С. В. — Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт мозга человека им. Н. П. Бехтеревой Российской академии наук

© В. А. Цинзерлинг, А. Д. Сапаргалиева, Ю. И. Вайншенкер, С. В. Медведев, 2013

нейроцитов. С нашей точки зрения, обсуждение этих вопросов является важным для понимания механизмов работы мозга, которые лежат в основе его возможностей и ограничений [1] и также, продолжая комплексный метод изучения мозга человека (Н. П. Бехтерева, 1967) [цит. по 1], намечает перспективы для дальнейших комплексных исследований.

Понятие «тканевые стволовые клетки» широко используется в различных областях медицины и предполагает наличие в ткани клеток, способных к самовоспроизведению, для которых присущи три основных признака:

• Первый признак — это способность стволовых клеток к пролиферации.

• Второй признак — способность стволовых клеток к дифференцировке, т. е. формирование структурно и функционально зрелых клеток, через промежуточные формы [5].

• Третий признак — способность стволовых клеток и их производных к миграции.

Изучение каждого из этих трех признаков представляет теоретический и практический интерес.

Стволовые клетки нервной ткани и их промежуточные формы называются клетками-предшественниками (прекурсорами). Процесс нейрогенеза у взрослых включает длинную «цепочку» последовательных событий, которая начинается с деления клеток-предшественников и заканчивается образованием зрелых нейронов и глиальных клеток [6]. Клетки-предшественники нейроцитов обладают высокой подвижностью, они устойчивы к кислородному голоданию, характеризуются про-лиферативной активностью и способны дифференцироваться в зрелые клетки. Популяция клеток-предшественников нейроцитов у взрослых является неоднородной, что еще раз подтверждает пластические возможности ткани головного мозга в пост-натальном периоде.

Один из основоположников современной нейробиологии, лауреат Нобелевской премии в области медицины Рамон Кахаль (Ramon Cajal) считал, что во взрослом мозге нейрогенез не происходит. Эта точки зрения была доминирующей вплоть до середины ХХ в. В учебнике патологической анатомии для студентов медицинских вузов, даже в последнем издании, в разделе «Регенерация отдельных тканей и органов» все еще сохранилось устаревшее положение о том, что в головном и спинном мозге новообразования ганглиозных клеток не происходит, а при разрушении их восстановление функции возможно лишь за счет внутриклеточной регенерации сохранившихся клеток» [7]. По-видимому, незыблемый авторитет Рамона Кахаля стал причиной столь долгой приверженности постулата об ограниченных регенераторных возможностях ткани мозга и «особых» репаративных способностях ЦНС, значительно отличающихся от других тканей.

В учебнике из серии Robbins — "Basic Pathology" о процессах регенерации ЦНС говорится уже не так категорично [8]. Авторы объясняют понятие «клеточный цикл» с позиций способности тканей к регенерации и выделяют три группы:

• В первую группу — лабильных тканей (labile tissues) — включены ткани, для которых характерно постоянное обновление клеточного состава, за счет замены погибших клеток новыми клетками. В эту группу попали клетки костного мозга; поверхностный эпителий, такой как плоский эпителий кожи, ротовой полости, влагалища и цервикального канала; кубический эпителий протоков

экскреторных желез — слюнных желез, поджелудочной железы, желчных ходов; цилиндрический эпителий желудочно-кишечного тракта, эндометрия, фаллопиевых труб; переходный эпителий мочевого тракта. Эти ткани характеризуются способностью к восстановлению в ответ на повреждение до тех пор, пока сохраняется пул стволовых клеток.

• Во вторую группу — стабильных тканей (stable tissues) — включены ткани, клетки которых пролиферируют только в ответ на повреждение, а в отсутствие повреждения в этих тканях пролиферативные процессы сведены к минимуму. Стабильные клетки — это клетки паренхиматозных органов, таких как печень, почки и поджелудочная железа.

• В третью группу — перманентных тканей (permanent tissues) — включены ткани, состоящие из дифференцированных клеток и поэтому не способные к пролиферации. Именно в эту группу отнесены нейроны и кардиомиоциты, скелетная мускулатура. Тем не менее, в отдельных участках мозга имеются клетки, способные к самовоспроизведению и пролиферации.

Нейрогенез в нейрогенных зонах

Впервые делящиеся клетки в ткани мозга взрослых грызунов — в гиппокампе и зрительном бугре — обнаружил J. Altman в 1962 г. [9]. Позднее эти участки были названы «нейрогенными» регионами мозга. Затем появились публикации о нейроге-незе и в других регионах мозга — в миндалинах, спинном мозге и черной субстанции, и это означает, что нейрональные клетки-предшественники располагаются в разных отделах мозга. Оказалось, что плотность распределения нейрональных клеток-предшественников связана с определенной зоной мозга, а степень выраженности нейро-генеза в конкретной зоне мозга зависит от функционального состояния микроокружения [10]. Результаты исследований по трансплантации клеток-предшественников подтвердили положение о влиянии микроокружения на потенциал нейрональных предшественников в нейрогенных регионах. При пересадке клеток-предшественников в нейрогенные регионы происходит их дифференцировка в нейроны данного региона. А если клетки-предшественники имплантируются вне нейрогенных областей, то дифференцировка заканчивается образованием только глиальных элементов.

Таким образом, результаты экспериментальных исследований позволили установить принципиальную возможность и некоторые особенности нейрогенеза для нейрогенных зон и вне этих зон [11]. Возникают закономерные вопросы:

• Можно ли влиять и как активировать процессы нейрогенеза в областях мозга вне нейрогенных зон?

• Меняется ли нейрогенная дифференцировка клеток-предшественников при патологических процессах?

• Какова функциональная способность новых нейронов и нейронных ансамблей по обеспечению ими различных видов деятельности и какова физиологическая «уместность» нейрогенеза при патологических процессах в мозге?

Оказалось, что процессы нейрогенеза имеют место и в зонах гибели нейронов, и в участках дегенерации нервной ткани вне нейрогенных областей. Была установлена способность к дифференцировке мультипотентных клеток-предшественников

в нейроны вне нейрогенных участков. Эти исследования подтверждают факт существования репаративного нейрогенеза в зонах повреждения нейронов.

Несмотря на многочисленные публикации по вопросам нейрогенеза взрослых, ситуацию сегодня можно обозначить как накопление фактического материала о ней-рогенезе в нейрогенных зонах и за их пределами. Поэтому интерпретация результатов научных исследований требует определенной осторожности. Пока достоверно установлен факт принципиальной способности ткани головного мозга к регенерации, и этот факт представляется крайне интригующим в плане индукции процессов нейрогенеза. Открывающиеся возможности влияния на определенные зоны мозга ставят перед исследователями новые вопросы, с решением которых во многом будет связано развитие неврологии, а именно:

• Какие ресурсы задействованы в процессе регенерации нейронов и ганглиоз-ных клеток вне нейрогенных зон?

• Участвуют ли клетки из нейрогенных зон в процессе регенерации нейронов и ганглиозных клеток вне нейрогенных зон?

Установлено, что самое большее количество новых нейронов образуется в пе-ривентрикулярной зоне [12]. Нейрогенез происходит в суправентрикулярной зоне, и затем из этой зоны клетки-предшественники мигрируют в конечную точку «маршрута» в обонятельную луковицу. Дойдя до обонятельной луковицы, эти нейроны дифференцируются в интернейроны, которые специфичны только для нее. Большинство клеток, появившихся в перивентрикулярной зоне, погибают раньше, чем они превращаются в нейроны. Это значит, что основной закон естественного отбора проявляется и здесь — «выживают сильнейшие», новые нейроны образуются в большом количестве, но только часть из них достигает морфологической и функциональной зрелости.

Клетки-предшественники, преобладающие в суправентрикулярной зоне, представлены В-клетками [13]. В наибольшем количестве они наблюдаются у плодов и новорожденных детей, с возрастом их количество существенно уменьшается. Ряд исследователей считали В-клетки производными эпендимоцитов, предполагая, что эпителиальную выстилку боковых желудочков необходимо рассматривать в качестве предшественников этого региона. Это предположение было впоследствии оспорено. Хотя трудно отличить истинный эпендимальный эпителий от клеток субэпендимального слоя, которые тоже участвуют в выстилке боковых желудочков. Считается, что В-клетки дают начало незрелым нейронам, которые делятся и затем — мигрируют в стенку бокового желудочка [14].

Изучение нейрогенеза в гиппокампе вызывает особый интерес, поскольку эта структура имеет отношение к памяти, поведенческим и эмоциональным реакциям, эпилептогенезу [1, 15-17]. Нейрогенез в гиппокампе — это очень пластичный процесс, и он меняется под влиянием различных факторов, таких как возраст, стрессовые ситуации, судороги, и даже — физические нагрузки. В гиппокампе взрослых клетки-предшественники находятся в перивентрикулярной зоне, которая богата сосудами, и именно в этой зоне отмечают их деление. На основании морфологических признаков выделяют три типа пролиферирующих клеток:

• предшественники В-клеток или «клеток первого типа» (глиальные клетки);

• «клетки второго типа», которые не обладают глиальными функциями;

• «клетки третьего типа».

Основными клетками-предшественниками этого региона являются В-клетки. Эти клетки после деления превращаются в «клетки второго типа», а «клетки второго типа», в свою очередь — в «клетки третьего типа».

Установлено, что нейрогенез в гиппокампе протекает на протяжении всей жизни и замедляется в пожилом возрасте. При этом возрастные особенности нейроге-неза обычно связывали с истощением мультипотентных клеток-предшественников за счет изменениями их свойств. Cameron (1999) и Montaron (1999) [цит. по 18] доказали, что возрастное торможение нейрогенеза обусловлено увеличением синтеза кортикостероидов надпочечниками, а не уменьшением числа мультипотентных клеток-предшественников или изменением их структуры.

В гиппокампе клетки-предшественники развиваются почти исключительно в гранулярные нейроны в пределах большинства базальных слоев зубчатой извилины в течение жизни. В субгранулярной зоне гиппокампа взрослого (57-72-летнего) человека содержится 200-250 клетоккм3 [цит. по 17].

Нейрогенез вне нейрогенных регионов мозга взрослого

Выделяют две формы нейрогенеза вне нейрогенных областей мозга:

• местный нейрогенез, который связан с активацией клеток-предшественников в ответ на патологическое воздействие;

• клетки-предшественники — из нейрогенных регионов, например, из субвен-трикулярной зоны, отвечают на любой тип стимулирования и мигрируют в поврежденные зоны.

Доказательством репаративного нейрогенеза стали работы, где было показано, что мультипотентные клетки-предшественники вне нейрогенных зон могут дифференцироваться в нейроны в коре головного мозга взрослой мыши под влиянием эндогенной индукции [19].

Учитывая количество клеток-предшественников и доступное месторасположение, потенциально более вероятными участниками репаративного нейрогенеза в не-нейрогенных зонах являются субвентрикулярная зона и РМП, включая обонятельный тракт [20].

Существуют интересные работы о потенциальном участии в процессах нейро-пластичности периваскулярных мезенхимальных стволовых клеток, обнаруженных во взрослом мозге животных и человека [см. обзор 21]. Эти клетки существуют в нейрогенных и не нейрогенных зонах по всему мозгу в периваскулярных нишах, расположенных вдоль мелких сосудов, преимущественно в местах сосудистого разветвления. Они соответствуют мезенхимальным стволовым клеткам, изолированным из человеческих тканей и органов (костного мозга, пульпы, жировой ткани, Вартонова студня пуповины, плаценты) и одновременно фенотипически, генотипи-чески и по способности к дифференцированию имеют характеристики перицитов. Получены доказательства биологической общности мезенхимальных стволовых клеток не только с перицитами, но и с клетками адвентиции больших сосудов. Пери-васкулярные мезенхимальные стволовые клетки имеют ряд принципиально важных способностей:

1. Способность этих клеток к дифференцированию потенциально больше, чем у нервных стволовых клеток: в зависимости от окружающих, индуцирующих ус-

ловий они могут дифференцироваться по эктодермальному или мезодермальному пути. Из этих клеток, изолированных из мозга, были выращены адипоциты, хондро-бласты, остеобласты, олигодендроциты и астроциты.

2. Способность этих клеток к иммуномодуляции, проявляющаяся в ингибиро-вании лимфоцитов, B-клеток, дендритных клеток, естественных клеток-киллеров и модулировании состояния микроглиальных клеток.

3. Прорегенеративная способность: секреция факторов роста, факторов ангио-генеза, митогенов и цитокинов.

4. Участвуют в поддержании тканевого гомеостаза и в том числе микроокружения стволовых клеток.

Пока эти способности нашли подтверждение in vitro и менее известны in vivo. Однако очевидно, что эти клетки могут непосредственно участвовать как в процессах нейродегенерации, так и репарации нервной ткани.

Миграция клеток предшественников

Экспериментальные работы (окклюзия средне-мозговой артерии на крысах) показали, что клетки-предшественники субвентрикулярной зоны мигрируют в стриа-тум и там дифференцируются в нейроны, фенотипически соответствующие погибшим клеткам [22].

Клетки-предшественники субвентрикулярной зоны непрерывно мигрируют по так называемому ростральному миграционному потоку (РМП), пунктом назначения которого являются унилатеральные обонятельные луковицы, а основной функцией — поддержание «обонятельного» нейрогенеза. Из-за длины пути и количества перемещаемых клеток его считают основным миграционным путем. Он начинается из передних отделов субвентрикулярной зоны, проходит между стриатум и anterior forcep мозолистого тела, достигая унилатерального обонятельного тракта (ростральный сегмент), по которому доходит до обонятельной луковицы (горизонтальный сегмент). В обонятельной луковице перемещенные клетки рассеиваются по ее различным слоям, где затем происходит их дальнейшее созревание. У человека РМП начинается от области бокового желудочка, непосредственно смежного с хвостатым ядром, при этом, из-за развития лобных долей, он имеет дополнительную ротацию до вхождения в обонятельный тракт. Считают, что траектория РМП обусловлена остаточным расширением желудочков [14, 20].

РМП представляет из себя цепь кластеров мигрирующих клеток, окруженных видоспецифической GFAP-положительной сетью глиальных клеток [23]. Мигрирующие клетки (нейробласты) обладают «миграционной» морфологией: удлиненными клеточными телами, расположенными вдоль движения, униполярными или биполярными отростками и случайными конусоподобными окончаниями [23]. Среднее число пролиферирующих клеток в одном РМП составляет 108 300 ± 13 310 [14].

В условиях патологических процессов направление миграции клеток меняется: они выходят из РМП и перемещаются в отдаленные области, где происходит гибель нейронов [17, 20]. Однако популяции клеток-предшественников, которые могут быть потенциальными источниками для нейронной замены поврежденных областей мозга «на отдалении», вероятно, рассеяны по всей перивентрикулярной области переднего мозга [17]. Популяция нервных клеток-предшественников, нахо-

дящихся в нижнем слое мозолистого тела (более каудально), возникает и генерирует клетки, мигрирующие к поврежденному при ишемическом инсульте пирамидному клеточному слою гиппокампа [24].

Миграция клеток-предшественников и их производных не выходит за пределы гиппокампа: на этапе раннего развития (в норме) и после травмы новые нейроны обнаруживают во внешних слоях зубчатой извилины [цит. по 17].

Нейрогенез при патологических состояниях

Под термином «нейропластичность» в настоящее время принято понимать способность нервной системы к восстановлению при патологических состояниях, и этот сложный процесс объединяет несколько разнородных компонентов:

• количественные нейрональные перестройки;

• изменения нейрональных связей (восстановление старых и появление новых межнейронных связей и взаимодействий);

• реакцию глиальных элементов;

• изменение (появление/восстановление) структуры и функции нейрона;

• изменение (улучшение состояния) систем жизнеобеспечения нейрона, включая нейроглию и систему регуляции кровообращения головного мозга.

С точки зрения клинического (неврологического, психо-неврологического) эффекта, результат нейропластичности лежит в плоскости нейрофизиологии: принципиально важно функциональное восстановление структурно-функциональных систем, в том числе с помощью оптимально интегрированных в них новых нейронов, обладающих «преморбидными» функциональными возможностями и активностью. Не все аспекты нейрогенеза изучены. Большинство из них исследовано на животных, поэтому оценивать состояние нейрогенеза при патологических состояниях у людей является довольно сложной задачей. Тем не менее, в настоящее время имеются данные о состоянии нейрогенеза в гиппокампе при некоторых заболеваниях.

При височной эпилепсии нарушается регуляция нейрогенеза в виде развития феномена «зернистости цитоплазмы нейронов» и увеличения числа незрелых нейронов в процессе дифференцировки из клеток-предшественников и, как следствие этого, истощение клеток-предшественников. Описано усиление нейрогенеза при болезни Альцгеймера. Отмечается повышенная пролиферативная активность предшественников нейроцитов при болезни Гентингтона. В эксперименте доказано, что при паркинсонизме наступает истощение допаминовых рецепторов и снижается про-лиферативная активность клеток-предшественников в перивентрикулярной зоне и в зубчатой извилине гиппокампа. Но в настоящий момент сложно оценить значение этих находок для объяснения тех неврологических расстройств, которые наблюдаются при паркинсонизме и болезни Гентингтона. Остаются не совсем понятными причины высокой пролиферативной активности клеток-предшественников при болезни Гентингтона и снижение пролиферативной активности при паркинсонизме. Хотя и в том и в другом случае состояние пролиферативной активности является проявлением нейрогенеза.

Возможно, что при травматических, ишемических, гипоксических поражениях ЦНС физиологическая уместность пролиферации может частично объяснить некоторое спонтанное восстановление утраченных функций, а аберрантный нейрогенез

может быть причиной дальнейшего развития болезни мозга, например симптоматической посттравматической эпилепсии, ослабляя или нарушая функциональное восстановление [17].

В эксперименте при гравитационных воздействиях при электронной и световой микроскопии показана возможность появления в интрамуральных нервных сплетениях двух- и многоядерных нервных клеток [25]. Авторы не исключают возможность деления нервных клеток.

В ИМЧ РАН на протяжении многих лет проводятся исследования в области патонейрофизиологии, направленные на оптимизацию лечения и реабилитации пациентов с тяжелыми заболеваниями и поражениями головного мозга, в том числе находящихся в вегетативном состоянии [26, 27]. Однако, в силу объективных причин, при улучшении неврологического и психоневрологического статуса пациентов отсутствовала возможность провести сравнительный анализ клинических, нейрофизиологических, нейровизуализационных и морфологических данных: положительный результат лечения оценивали лишь in vivo.

Заключение

Изучение нейрогенеза и его составляющих — нейрональных клеток-предшественников — у взрослых представляется важным для понимания организации центральной нервной системы, в целом, и для использования стволовых клеток для стимуляции репаративной регенерации ЦНС, в частности. С позиций репаративной регенерации ЦНС взрослых, стволовые клетки являются источником для образования новых нейронов, а это значит, что изучение их биологических и функциональных возможностей позволит регулировать процессы дифференцировки на клеточном и молекулярном уровне. Понимание этих механизмов поможет найти пути для профилактики заболеваний головного мозга и предложить новые подходы в разработке лечебных воздействий для полного структурно-функционального восстановления поврежденных участков мозга. И в ближайшем будущем местом приложения наиболее перспективного нейропротекторного воздействия станут стволовые клетки головного мозга.

Понимание клеточных и молекулярных механизмов контроля над дифферен-цировкой нервных клеток-предшественников в ЦНС взрослых имеет значение для разработки патогенетических методов лечения дегенеративных процессов нервной системы. Поэтому одним из перспективных направлений в современной неврологии является изучение процессов пролиферации и интеграции клеток-предшественников в зонах повреждения нейронов и глиальных элементов.

Сегодня можно говорить о крупных достижениях в области изучения нейро-генеза:

• Доказано существование процессов нейрогенеза у взрослых в двух областях мозга — субвентрикулярной зоне и зубчатой извилине гиппокампа.

• Установлена возможность эндогенной регуляции клеток-предшественников в других зонах мозга.

• Доказана возможность индукции нейрогенеза в тех областях мозга, в которых нейрогенез обычно не происходит.

• Мультипотентные клетки-предшественники, способные дифференцироваться в нейроны и глиальные элементы, обнаружены и в других регионах мозга взрослого человека. Хотя эти клетки-предшественники обладают ограниченными возможностями, по сравнению с прекурсорами из нейрональных зон мозга, они способны дифференцироваться в нейроны.

• Установлена способность многих клеток-предшественников взрослых мигрировать на значительные расстояния.

Таким образом, нейронная заместительная терапия на основе эндогенной индукции клеток-предшественников возможна в обозримом будущем. Тем не менее, многие вопросы все еще остаются открытыми. Основные вопросы, требующие ответов от специалистов, следующие:

• Каковы механизмы регуляции процессов миграции клеток-предшественников, их дифференцировки и выживания зрелых клеток?

• Каков потенциал клеток-предшественников вне нейрогенных зон?

• Обладают ли зрелые клетки головного мозга способностями клеток-предшественников?

• Обладают ли новые нейроны, дифференцировавшиеся в не нейрогенных зонах мозга взрослого, функциональным потенциалом погибших клеток?

Совершенно не изученным, но исключительно важным, является вопрос о возможности проявления выше разобранных механизмов нейропластичности при инфекционных поражениях головного мозга, особенно при маломанифестных «завуалированных», безусловно играющих существенную роль в развитии тяжелых поражений головного мозга при иммунодефицитах разной природы, целенаправленное лечение которых может быть достаточно эффективным [26, 28-30].

Одним из наиболее перспективных подходов к решению поставленных вопросов является накопление собственных наблюдений с проведением развернутых клинико-лабораторно-радиолого-морфологических сопоставлений с широким использованием современных нейропатологических методов, а также сопоставлений физиологической и структурной природы явлений [1].

Литература

1. Бехтерева Н. П. Здоровый и больной мозг. 2-е изд, перераб. и дополн. Л: Наука, 1988. 262 с.

2. Zhao C., Deng W., Gage F. H. Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis // Cell. 2008. Vol. 132(4). P. 645-660.

3. Kempermann G., Jessberger S., Steiner B., Kronenberg G. Milestones of neuronal development in the adult hippocampus // Trends in Neurosciences. 2004. Vol. 27(8). P. 447-452.

4. Lie D. C., Song H., Colamarino S.A., Ming G. L., Gage F. H. Neurogenesis in the adult brain: new strategies for central nervous system diseases // Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology. 2004. Vol. 44. P. 399-421.

5. van Praag H., Schinder A. F., Christie B. R., Toni N., Palmer T. D., Gage F. H. Functional neurogenesis in the adult hippocampus // Nature. 2002. Vol. 415. P. 1030-1034.

6. Abrous D. N., Koehl M., Le Moal M. Adult Neurogenesis: From Precursors to Network and Physiology // Physiological Reviews. 2005. Vol. 85. P. 523-569.

7. Струков А. И., Серов В. В. Патологическая анатомия: учебник. М.: Медицина, 2010. 688 с.

8. Robbins Basic Pathology. 8 ed. P. 59-79.

9. Altman J. Are new neurons formed in the brains of adult mammals? // Science. 1962. Vol. 135. P. 1127-1128.

10. Lledo P. M., Alonso M., Grubb M. S. Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits // Nature Reviews Neurosciences. 2006. Vol. 7(3). P. 179-193.

11. Aimone J. B., Wiles J., Gage F. H. Potential Role for Adult Neurogenesis in the Encoding of Time in New Memories // Nature Neuroscience. 2006. Vol. 9. P. 723-727.

12. Carleton A., Petreanu L. T., Lansford R. et al. Becoming a new neuron in the adult olfactory bulb // Nature Neuroscience. 2003. Vol. 6(5). P. 507-518.

13. Ming G. L., Song H. Adult neurogenesis in the mammalian central nervous system // Annual Review of Neuroscience. 2005. Vol. 28. P. 223-250.

14. Curtis M. A., Kam M., Nannmark U., Anderson M. F. et al. Human Neuroblasts Migrate to the Olfactory Bulb via a Lateral Ventricular Extension // Science. 2007. Vol. 315. P. 1243-1249.

15. Aimone J. B., Wiles J., Gage F. H. Computational Influence of Adult Neurogenesis on Memory Encoding // Neuron. 2009. Vol. 61. P. 187-202.

16. Aimone J. B., Deng W., Adult F. H. Neurogenesis: Integrating Theories and Separating Functions // Trends in Cognitive Sciences. 2010. Vol. 14. P. 325-337.

17. Kernie S. G., Parent J. M. Forebrain neurogenesis after focal ischemic and traumatic brain injury // Neurobiol. Dis. 2010. Vol. 37(2). P. 267-274.

18. Ahlenius H., Visan V., Kokaia M. et al. Neural Stem and Progenitor Cells Retain Their Potential for Proliferation and Differentiation into Functional Neurons Despite Lower Number in Aged Brain // The Journal of Neuroscience. 2009. Vol. 29(14). P. 4408-4419.

19. Magavi S., Friedmann D., Banks G. Coincident Generation of Pyramidal Neurons and Protoplasmic Astrocytes in Neocortical Columns // J. of Neurosci. 2012. Vol. 32(14). P. 4762-4772.

20. Curtis M. A., Kam M., Faull R. L. M. Neurogenesis in humans // Eur. J. Neuroscience. 2011. Vol. 33. P. 1170-1174.

21. Ozen I., Boix J., Paul G. Perivascular mesenchymal stem cells in thedult human brain: a future target for neuroregeneration? // Clinical and Translational Medicine 2012. Vol. 1. P. 30.

22. Arvidsson A., Collin T., Kirik D. et al. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke // Nature Med. 2002. Vol. 8 (9). P. 963-970.

23. Kam M., Curtis M. A., McGlashan et al. The cellular composition and morphological organization of the rostral migratory stream in the adult human brain // J. Chem. Neuroanat. 2008. Vol. 37. P. 196-205.

24. Nakatomi H., Kuriu T., Okabe S. et al. Regeneration of hippocampal pyramidal neurons after ischemic brain injury by recruitment of endogenous neural progenitors // Cell. 2002. Vol. 110. P. 429-441.

25. Гайворонский И. В., Варзин С. А., Тихонова Л. П. Многоядерные нейроны в ганглиях желудочно-кишечного тракта // Морфология. 1996. T. 110, № 6. С. 65-71.

26. Вайншенкер Ю. И., Ивченко И. М., Короткое А. Д., Мелючева Л. А., Катаева Г. В., Медведев С. В. Вегетативное состояние (длительная кома) как проявление устойчивого патологического состояния // Физ. чел. 2010. Т. 36, № 1. С. 138-141.

27. Вайншенкер Ю. И., Ивченко И. М., Коротков А. Д., Катаева Г. В., Медведев С. В. Полифункциональность нейронов: блокирование патологической экстремальной афферентации приводит к улучшению высших функций мозга (на примере больных в вегетативном состоянии) // Физ. чел. 2013. Т. 39, № 1. С. 26-29.

28. Медведев С. В., Вайншенкер Ю. И., Ивченко И. М. и др. Латентные инфекционно-воспалитель-ные процессы в ЦНС у больных в вегетативном состоянии (длительной коме) как неспецифический фактор, закрепляющий устойчивое патологическое состояние // Фундаментальные науки — медицине. Тез. докл. на конф. и семин. по науч. направл. Программы в 2010 году. М.: Слово, 2010. С. 163-184.

29. Вайншенкер Ю. И., Калинина О. В., Нуралова И. В. и др. Маломанифестные инфекции у детей и подростков с последствиями перинатального поражения нервной системы // ЖМЭИ. 2012. № 5. С. 77-80.

30. Вайншенкер Ю. И., Ивченко И. М., Цинзерлинг В. А. и др. Маломанифестные инфекции с поражением ЦНС у больных при длительных бессознательных состояниях невоспалительной этиологии // ЖМЭИ. 2011. № 6. С. 85-89.

Статья поступила в редакцию 15 августа 2013 г.