АНТИ-ICOS АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ, СВЯЗАННЫХ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1. Выделенное анти-ICOS антитело, включающее домен VH, домен VK и вариант области Fc, причем указанное антитело опосредует повышенное действие антигензависимой клеточно опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) по сравнению с уровнем действия АЗКЦ, опосредованной исходным антителом, включающим домены VH и VK и область Fc дикого типа.
2. Антитело по п.1, у которого величина ЕС50, измеренная в анализе АЗКЦ in vitro, по меньшей мере примерно в семь раз ниже величины ЕС50 исходного антитела.
3. Антитело по п.1, в котором вариант области Fc обладает повышенным сродством с рецептором Fc по сравнению с областью Fc дикого типа.
4. Антитело по п.3, причем рецептор Fc является рецептором человека FcгаммаRIIIA.
5. Антитело по п.1, в котором вариант области Fc включает по меньшей мере одно замещение аминокислотного остатка, выбранного из группы, состоящей из: остатков 239, 330 и 332, причем положения аминокислотных остатков определяют в соответствии с Европейской конвенцией.
6. Антитело по п.1, в котором вариант области Fc включает по меньшей мере одно замещение аминокислотного остатка, выбранного из группы, состоящей из: остатков S239D, A330L и I332E, причем положения аминокислотных остатков определяют в соответствии с Европейской конвенцией.
7. Выделенное анти-ICOS антитело, включающее домен VH, домен VK и сконструированную область Fc, причем антитело обладает сложными N-гликозид-связанными цепочками сахаров, связанными со сконструированной областью Fc, в которых фукоза не связана с N-ацилглюкозамином в редуцируемом конце в цепи сахара.
8. Антитело по п.7, которое опосредует повышенное действие АЗКЦ по сравнению с уровнем действия АЗКЦ, опосредованного исходным антителом, включающим домены VH и VK и несконструированную область Fc.
9. Антитело по п.8, у которого величина ЕС50, измеренная в анализе АЗКЦ in vitro, по меньшей мере примерно в семь раз ниже величины ЕС50 исходного антитела.
10. Антитело по п.2 или 7, в котором домен VH включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, а домен VK включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
11. Нуклеиновая кислота, кодирующая аминокислотную последовательность антитела по п.10.
12. Нуклеиновая кислота по п.11, включающая нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая включает последовательности SEQ ID NO: 28-31.
13. Вектор, включающий нуклеиновую кислоту по п.11.
14. Вектор по п.13, который включает нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая включает последовательности SEQ ID NO: 28-31.
15. Выделенные клетки, включающие вектор по п.13.
16. Выделенные клетки по п.15, которые утратили действие фермента гликозилирования.
17. Фермент гликозилирования по п.16, который выбран из группы, состоящей из ферментов FUT8 и GnTIII.
18. Выделенные клетки по п.16, причем фермент выбран из группы, состоящей из ферментов FUT8 и GnTIII, а клетки содержат вектор, включающий нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая включает последовательности SEQ ID NO: 28-31.
19. Выделенные клетки, экспрессирующие антитело такое, как согласно п.2 или 7.
20. Способ получения антитела, включающий культивирование выделенных клеток по п.19 в условиях, достаточных для выработки антитела и выделения антитела из культуры.
21. Фармацевтическая композиция, включающая антитело такое, как антитело согласно п.2 или 7, в фармацевтически приемлемом носителе.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, в которой антитело является изотипом IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 человека.
23. Способ лечения аутоиммунного заболевания или расстройства у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антитела по п.10.
24. Способ по п.23, в котором аутоиммунное заболевание или расстройство является системной красной волчанкой (СКВ) или склеродермой.
25. Способ лечения или предупреждения отторжения трансплантата у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антитела по п.10.
26. Способ лечения злокачественности Т-клеток у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антитела по п.10.
27. Способ лечения воспалительного заболевания или расстройства у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антитела по п.10.
28. Способ по п.27, в котором воспалительное заболевание или расстройство является миозитом.
29. Способ по п.28, в котором миозит является миозитом с включенными тельцами (МВТ), полиомиозитом (ПМ) или дерматомиозитом (ДМ).
30. Способ истощения ICOS-экспрессирующих Т-клеток у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антитела по п.10.
31. Способ по п.30, в котором истощение в основном сохраняется в течение по меньшей мере примерно 1, по меньшей мере примерно 2, по меньшей мере примерно 3 или по меньшей мере примерно 4 недель после введения антитела.
32. Способ по п.30, в котором по меньшей мере примерно 95% Т-клеток истощено.
33. Способ по п.30, в котором ICOS-экспрессирующие Т-клетки являются Т-клетками памяти.
34. Способ по п.30, в котором Т-клетки, экспрессирующие ICOS, являются Т-клетками, циркулирующими в кровяном русле.
35. Способ разрушения структуры зародышевого центра во вторичном лимфоидном органе примата, включающий введение эффективного количества антитела по п.10.
36. Способ по п.35, причем примат не является человеком.
37. Способ истощения В-клеток зародышевого центра вторичного лимфоидного органа примата, включающий введение эффективного количества антитела по п.10.
38. Способ по п.37, причем примат не является человеком.
39. Способ по п.37, причем приматом является человек.
40. Способ по п.37, в котором истощение в основном сохраняется в течение по меньшей мере примерно 1, по меньшей мере примерно 2, по меньшей мере примерно 3 или по меньшей мере примерно 4 недель после введения антитела.
41. Способ истощения класса циркулирующих переключенных В-клеток у примата, включающий введение эффективного количества антитела по п.10.
42. Способ по п.41, причем примат не является человеком.
43. Способ по п.41, причем приматом является человек.
44. Способ по п.41, в котором истощение в значительной степени сохраняется в течение по меньшей мере примерно 1, по меньшей мере примерно 2, по меньшей мере примерно 3 или по меньшей мере примерно 4 недель после введения антитела.
45. Способ по п.41, в котором, по меньшей мере примерно 95% клеток из класса циркулирующих переключенных В-клеток истощено.
46. Выделенное анти-ICOS антитело, включающее домен VH, домен VK и вариант области Fc, которое опосредует повышенное действие АЗКЦ по сравнению с уровнем действия АЗКЦ, опосредованным исходным антителом, включающим домены VH и VK и область Fc дикого типа, причем указанное антитело способно истощать В-клетки зародышевого центра из вторичного лимфоидного органа примата.
47. Антитело по п.46, причем примат не является человеком.
48. Антитело по п.46, причем приматом является человек.
49. Антитело по п.46, причем истощение существенным образом сохраняется в течение по меньшей мере примерно 1, по меньшей мере примерно 2, по меньшей мере примерно 3 или по меньшей мере примерно 4 недель после введения антитела.
50. Выделенное анти-ICOS антитело, включающее домен VH, домен VK и вариант области Fc, которое опосредует повышенное действие АЗКЦ по сравнению с уровнем действия АЗКЦ, опосредованным исходным антителом, включающим домены VH и VK и область Fc дикого типа, причем указанное антитело способно истощать класс циркулирующих переключенных В-клеток у примата.
51. Антитело по п.50, причем примат не является человеком.
52. Антитело по п.50, причем приматом является человек.
53. Антитело по п.50, причем истощение существенным образом сохраняется в течение по меньшей мере примерно 1, по меньшей мере примерно 2, по меньшей мере примерно 3 или по меньшей мере примерно 4 недель после введения антитела.
54. Антитело по п.50, причем истощено по меньшей мере примерно 95% клеток класса циркулирующих переключенных В-клеток.
55. Выделенное анти-ICOS антитело, включающее домен VH, домен VK и сконструированную область Fc, причем антитело имеет сложные N-гликозид-связанные цепи сахаров, связанные со сконструированной областью Fc, в которых фукоза не связана с N-ацилглюкозамином в редуцируемом конце цепи сахара, причем антитело опосредует повышенное действие АЗКЦ по сравнению с уровнем действия АЗКЦ, опосредованным исходным антителом, включающим домены VH и VK и область Fc, не являющуюся результатом конструирования, причем указанное антитело способно истощать В-клетки зародышевого центра из вторичного лимфоидного органа примата.
56. Антитело по п.55, причем примат не является человеком.
57. Антитело по п.55, причем приматом является человек.
58. Антитело по п.55, причем истощение существенным образом сохраняется в течение по меньшей мере примерно 1, по меньшей мере примерно 2, по меньшей мере примерно 3 или по меньшей мере примерно 4 недель после введения антитела.
59. Выделенное анти-ICOS антитело, включающее домен VH, домен VK и сконструированную область Fc, причем антитело имеет сложные N-гликозид-связанные цепи сахаров, связанные со сконструированной областью Fc, в которых фукоза не связана с N-ацилглюкозамином в редуцируемом конце цепи сахара, причем антитело опосредует повышенное действие АЗКЦ по сравнению с уровнем действия АЗКЦ, опосредованным исходным антителом, включающим домены VH и VK и область Fc, не являющуюся результатом конструирования, причем указанное антитело способно истощать клетки класса переключенных В-клеток у примата.
60. Антитело по п.59, причем приматом не является человек.
61. Антитело по п.59, причем приматом является человек.
62. Антитело по п.59, причем истощение существенным образом сохраняется в течение по меньшей мере примерно 1, по меньшей мере примерно 2, по меньшей мере примерно 3 или по меньшей мере примерно 4 недель после введения антитела.
63. Антитело по п.59, причем истощено по меньшей мере примерно 95% клеток класса циркулирующих переключенных В-клеток.