Патогенетические основы лекарственных поражений почек в неонатальном периоде

© Коллектив авторов, 2003

Л. Д. Панова, Э. Н. Ахмадеева, Р. Р. Фархутдшов, О. Л. Чугунова

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПОЧЕК В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

Башкирский государственный медицинский университет, Межвузовская лаборатория технических систем медикобиологических исследований УГАТУ, г. Уфа; РГМУ, Москва

В неонатальной практике часто используются антибиотики (АБ), в том числе обладающие нефротоксическими эффектами. Раннее выявление лекарственных поражений почек и оценка диагностической ценности метода регистрации хемилюминесценции мочи (ХЛ) у новорожденных легли в основу данного исследования. Проведено обследование 261 новорожденного, получающих различные АБ. Изменение интенсивности ХЛ мочи выявлено у 52% обследованных новорожденных, которым был выставлен диагноз лекарственного поражения почек. Изменение ХЛ мочи предшествовало повышению уровня креатинина и мочевины в крови, появлению отечного и мочевого

синдромов. Метод рекомендован для выявления лекарственных нефроиатий на стадии пограничного поражения почек. В статье приведены данные экспериментальных исследований влияния АБ на процессы ПОЛ в почках и состояние структур клеток нефрона (по результатам электронно-микроскопического исследования). Установлено, что при применении аминогликозидов нарушается структура клеточных органоидов. Показана необходимость коррекции нарушения пероксидации липидов при лекарственном поражении почек.

Antibiotics (AB), including those with nephrotoxic effect, are often used in neonatologist practice. The aim of this study was to estimate urine chemoluminiscence (CL) diagnostic method for early diagnosis of drug-induced nephropathies in neonates. Authors examined 261 newborns which were treated by different AB. Urinary CL intensity was increased in 52% of cases, and drug-induced nephropaty was diagnosed in these patients. Increased urinary CL preceded increased serum creatinine and urea and manifestation of edema and urinary sediment changes. This method can be recommended for diagnosis of drug-induced nephropaties in early stage. Article also presents the data of experimental study of AB influence upon lipid peroxidation processes in kidneys and upon the nephron different structures state (according to electronic microscopy data). Authors showed that aminoglycosides usage leaded to cell organoids damage and proved the necessity of lipid peroxidation correction in patients with drug-induced nephropaties.

В настоящее время возрос интерес к проблемам перинатальной нефрологии, что обусловлено ростом хронических заболеваний почек и инвалиди-зации детей, увеличением количества врожденных, наследственных и лекарственно обусловленных форм нефропатий у новорожденных, а также скрытым течением поражений органов мочевой системы (ОМС) в неонатальном периоде [2—6, 9, 11, 16, 20, 25, 26, 29, 32, 37, 40].

В последние годы в перинатологии все шире используют различные виды антибиотиков (АБ), многие из которых нефротоксичны [8, 30, 36, 46]. Механизм токсического действия АБ на почки в большинстве случаев неясен, но, возможно, связан с воздействием на ПОЛ [33, 41, 43]. В клинической практике токсическое влияние АБ обнаруживается чаще всего в далеко зашедших случаях. Для выявления лекарственных поражений обычно используются сложные дорогостоящие инвазивные методы, которые не всегда применимы у новорожденных [10, 12, 13, 15, 19, 34, 45]. Поиск способов ранней диагностики токсического действия препаратов на почки новорожденного младенца представляет одну из важных задач перинатальной медицины.

Одним из перспективных методов оценки функционального состояния почек является метод регистрации хемилюминесценции (ХЛ) мочи [1, 21— 23], отражающий состояние свободно-радикального окисления в почках [2, 28, 48, 49]. Было показано, что при добавлении ионов железа к моче возникает ХЛ, характер которой меняется при нарушении функционального состояния почек [1, 7, 21, 23 ].

Целью данной работы явилось изучение возможности использования метода регистрации ХЛ мочи для выявления лекарственных поражений почек у новорожденных на стадии пограничного нефрологического состояния, а также исследование влияния наиболее широко используемых в неонатологии АБ на процессы ПОЛ в почках экспериментальных животных.

Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленной целью изучали ХЛ мочи у здоровых новорожденных и у младенцев, получавших АБ.

I этап исследования заключался в регистрации ХЛ мочи у 45 здоровых новорожденных, родившихся от матерей с неосложненным течением беременности и родов. Эти дети составили контрольную группу, которая была сформирована методом случайной выборки.

II этап включал обследование 261 новорожденного с внутриутробной пневмонией, находящихся на лечении в отделении патологии и получающих АБ. АБ назначали в среднетерапевтических дозах: гентамицин — 2,5—3 мг/кг в сутки (2 раза в день), полусинтетические пенициллины — 100—150 мг/кг в сутки (на 1-й неделе жизни 2 раза, затем 3 раза в день).

Проводили комплексное клинико-лабораторное обследование детей, включающее исследование мочевины, креатинина и остаточного азота в крови, УЗИ почек, исследование общего анализа мочи и ХЛ мочи.

Сверхслабое свечение мочи изучали на установке для регистрации ХЛ-003. Методика определения ХЛ мочи [22, 23] была модифицирована нами для изучения состояния почек у новорожденных [17]. Ее суть заключалась в следующем: отбирали пробу утренней мочи в количестве 10 мл, помещали в светоизолированную камеру прибора, в которой поддерживалась температура 370С. В течение одной минуты регистрировали темновой ток, затем открывали шторку прибора и одну минуту измеряли спонтанное свечение мочи. Для инициирования реакций, сопровождающихся ХЛ, к пробе добавляли при постоянном перемешивании 0,5 мл раствора сернокислого железа. Индуцированное свечение измеряли в течение 5 мин. Вся процедура исследования ХЛ мочи занимала не более 5— —7 мин. Регистрацию ХЛ мочи осуществляли в динамике — до назначения АБ, во время их применения и после окончания курса лечения. Показатели ХЛ мочи сопоставляли с данными общеклинического обследования исследуемых детей.

Экспериментальная часть работы состояла в изучении влияния АБ на состояние ПОЛ в тканях почек. В опыте

использовали белых крыс массой 180—200 г, которые получали различные виды АБ. Крысы были подразделены на 4 группы: первые две получали нефротоксические АБ (канамицин и гентамицин), а две последующие — АБ, не оказывающие выраженного негативного влияния на функции почек (ампициллин и карбенициллин) [8]. Все АБ вводили внутримышечно в максимальной суточной дозе: канамицин (50 мг/кг) и гентамицин (7 мг/кг) в течение 7 дней, ампициллин и карбенициллин (400 мг/кг) в течение 12 дней. Во время опыта исследовали ХЛ мочи животных. В конце эксперимента контрольных и подопытных животных забивали одномоментной декапитацией под наркозом в соответствии с методическими рекомендациями по выведению животных из эксперимента. Готовили гомогенат почек и записывали ХЛ гомогената. При анализе полученной хемилюминограммы оценивали величину спонтанного свечения, амплитуду быстрой вспышки и светосумму свечения за 10 мин измерения. Одновременно в гомогенате почек определяли содержание одного из продуктов ПОЛ — малонового диальдегида (МДА) спектрофотометрически по реакции с тиобарбитуровой кислотой. Проводили пато-лого-морфологические исследования почек животных. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином после фиксации в 12% нейтральном формалине. Электронную микроскопию почек подопытных животных выполняли на микроскопе ОАМ-7А с увеличением от 7,5 тыс до 9 тыс раз по методике Уикли Б. [24].

Математическую обработку данных проводили на ЭВМ по программе Statgraphics.

Результаты

I этап исследования состоял в изучении ХЛ мочи у здоровых новорожденных (контрольная группа). Были обследованы 20 девочек и 25 мальчиков в возрасте от 1 до 30 суток без осложненного течения неонатального периода. ХЛ мочи у здоровых новорожденных не зависела от пола ребенка и в течение всего неонатального периода практически не изменялась. Показатели ХЛ мочи у здоровых новорожденных изучены нами впервые и в дальнейших исследованиях были использованы как нормативные для неонатального периода. При этом амплитуда вспышки в момент добавления инициатора свечения составляла в среднем 12,7 ± ± 1,4 отн. ед., светосумма ХЛ — 2,5 ± 0,2 отн. ед.

II этап включал обследование 261 новорожденного с внутриутробной пневмонией. Матери обследуемых новорожденных этой группы в 59,4% случаев имели осложненное течение беременности. Причинами внутриутробной пневмонии у этих младенцев были острые воспалительные заболевания матери во время беременности (ОРВИ, бронхиты, пневмонии) и осложнения беременности (хориоамниониты). В состоянии асфиксии родилось 193 (73,9%) новорожденных, в том числе 47,8% — с оценкой по шкале Апгар 5 баллов и ниже. Задержку внутриутробного роста и развития имели 17,2% детей.

В наших исследованиях дети с внутриутробной пневмонией были подразделены условно на 2 группы: 1-я — дети с пренатальной патологией почек, имеющие изменения ХЛ сразу после рождения; 2-я — с нормальной функцией почек (ХЛ в норме).

ХЛ изучали до назначения АБ, на фоне лечения и после отмены в течение 1 месяца. У детей 1-й группы на фоне применения АБ функциональные изменения почек еще более усугублялись и были более выраженными (по светосумме свечения), чем у детей с внутриутробной пневмонией, не имеющих поражения почек до назначения АБ, что свидетельствовало именно о лекарственном поражении. Более половины детей получали гентами-цин или его комбинацию с полусинтетическими пенициллинами (ампициллин, оксациллин, ампи-окс). Причем у 38,3% детей проведен один курс АБ, у 46% — 2 курса и у 15,3% — 3 курса.

На фоне применения АБ у 156 из 261 новорожденного выявлено достоверное повышение интенсивности ХЛ мочи: амплитуда свечения увеличивалась в 6 раз (от 12,7 ± 1,4 отн. ед. до 74,7 ± 9,4 отн. ед.; р<0,001), светосумма — в 3,7 раза (от 2,5 ± 0,2 отн. ед. до 9,4 ± 1,4 отн. ед.; р<0,001). В последующем, после углубленного клинико-лабораторного обследования у этих детей было диагностировано лекарственное поражение почек. Диагноз основывался на выявлении отечного, мочевого синдромов, азотемии. Гематурия при нефротоксическом эффекте определялась в 7,7% случаев, умеренная протеинурия — в 29,9%, олигурия — в 5,7% наблюдений, гипои-зостенурия — у 8,4% больных. Повышение креа-тинина при лекарственных нефропатиях выявлено в 4,6% наблюдений, незначительное увеличение уровня остаточного азота и мочевины — в 17,1% случаев (см. рисунок).

У 20% детей, получавших АБ и имевших изменения ХЛ мочи, традиционные методы исследования не выявляли нарушения функционального состояния почек, хотя при помощи более чувствительных методов исследования (радиоизотопные клиренсы, количество слущенных канальце-вых клеток в осадке мочи, изменения энзимов и др.) установлено, что практически нефротоксичны все АБ [8, 36, 46].

При сопоставлении групп новорожденных с лекарственным поражением почек и контрольной выявлены достоверные различия в показателях хемилюминограммы (амплитуда и светосумма свечения), а также в биохимических анализах крови (уровень креатинина, мочевины, остаточного азота и у-фракций глобулинов) (р<0,005).

При анализе хемилюминограмм новорожденных, получавших различные виды АБ, было установлено, что при применении гентамицина свето-сумма свечения мочи была в 2 раза выше, чем при использовании полусинтетических пенициллинов (11,5 ± 2,7 отн. ед. и 5,0 ± 0,7 отн. ед. соответственно; р<0,01).

Причем углубленный анализ показал, что у детей от матерей с хроническим пиелонефритом, имеющих пренатальную патологию почек, свето-сумма свечения в 2 раза превышала таковую в сравнении с новорожденными, у которых лекарственная нефропатия возникла на фоне нормально-

Рисунок. Частота выявления патологических симптомов у новорожденных с поражением почек, вызванным гентамицином.

1 — повышение креатинина в крови, 2 — повышение мочевины и остаточного азота в крови, 3 — олигурия, 4 — гипоизостенурия, 5 — протеинурия, 6 — гематурия, 7 — повышение интенсивности ХЛ мочи.

го функционального состояния почек при рождении (р<0,05). Использование лазикса в комплексной терапии младенцев вызывало повышение све-тосуммы свечения мочи в 3 раза по сравнению с детьми, которым гентамицин назначали без ла-зикса (табл. 1). Полученные результаты подтверждают данные литературы об усилении нефротокси-

Таблица 1

Показатели ХЛ мочи у новорожденных, получавших гентамицин в сочетании с лазиксом

Показатели ХЛ Лазикс

не применяли (п=21) применяли (п=35) Р

Спонтанное свечение, отн. ед. 4,3 ± 0,8 6,1 ± 1,9 >0,05

Быстрая вспышка, отн. ед. 54,1 ± 14,1 71,6 ± 9,7 >0,05

Светосумма свечения, отн. ед. 5,4 ± 1,45 14,8 ± 4,1 <0,05

ческого эффекта аминогликозидов при сочетании с лазиксом [8, 41, 42].

В клинической практике для улучшения функционального состояния канальцевого эпителия

почек при различных нефропатиях применяют чаще всего витамины группы В, рибоксин, аскорбиновую кислоту и антиоксиданты [10, 39]. При использовании данных препаратов на фоне лечения гентамицином изменения интенсивности ХЛ мочи были менее выраженными (табл. 2).

Повышение интенсивности ХЛ мочи в наших наблюдениях предшествовало увеличению клиренса креатинина, мочевины, появлению мочевого и отечного синдромов.

После отмены АБ у исследуемых новорожденных с лекарственным поражением почек регистрировали ХЛ мочи в динамике до месячного возраста. В течение 1-й недели после отмены АБ оставалась повышенной ХЛ мочи у 49,8% детей, причем 72,7% из них составляли новорожденные, получавшие аминогликозиды в сочетании с полусинтетическими пенициллинами. При более детальном анализе выявлено, что в течение 7 дней после отмены полусинтетических пенициллинов показатели хемилю-минограммы нормализуются у 62,5% новорожденных, а гентамицина и его комбинаций — только у 39,8% детей. Кроме того, если у новорожденных, получавших пенициллины в течение месяца, отмечалась нормализация ХЛ мочи в 100% наблюдений, то при применении аминогликозидов даже через 1 месяц после отмены АБ у 5% детей интенсивность ХЛ оставалась повышенной.

Многие патогенетические механизмы нефро-токсического действия АБ на незрелую почку новорожденных остаются малоизученными, что обусловливает трудности своевременной диагностики токсических эффектов и их профилактики. С целью уточнения характера влияния АБ на состояние ПОЛ проведены экспериментальные исследования. На животных была моделирована лекарственная нефропатия.

У животных, получавших гентамицин и карбе-нициллин, в конце эксперимента происходило достоверное повышение концентрации МДА в гомоге-нате почек в 2,3 раза, а при введении канамицина — в 3 раза. Ампициллин не вызывал изменения содержания МДА. При исследовании ХЛ обращало на себя внимание увеличение максимальной амплитуды свечения гомогената почек крыс, получавших канамицин, гентамицин и, в меньшей степени, карбенициллин. При исследовании ХЛ мочи экспериментальных животных выявлено, что нефротоксические АБ группы аминогликозидов вызывали угнетение ХЛ мочи в 2—5 раз, начиная уже с 3-го дня применения препарата. В 2,5—3 раза снижалась интенсивность ХЛ при введении карбенициллина. При использовании ампициллина интенсивность ХЛ мочи повышалась.

Изменение функционального состояния почек сопровождалось нарушением морфологической структуры. У животных, принимавших гентами-цин и канамицин, наблюдалось умеренное набухание и гомогенизация цитоплазмы эпителия изви-

* Достоверность различия показателей при сравнении у детей, получавших и не получавших соответствующие препараты.

Таблица 2

Показатели ХЛ мочи у новорожденных с поражением почек, вызванном гентамицином, на фоне лечения

Показатели ХЛ Препараты, улучшающие функцию почек Антиоксиданты

применяли

Спонтанное свечение, отн. ед. 6,2 ± 1,4 6,4 ± 1,7 4,8 ± 0,8 5,9 ± 0,8

Быстрая вспышка, отн. ед. 53,9 ± 5,8* 131,8 ± 22,0 61,5 ± 13,6* 81,3 ± 12,2

Светосумма свечения, отн. ед. 7,03 ± 1,5* 18,7 ± 5,6 5,0 ± 0,7* 11,5 ± 2,7

того сегмента проксимальных канальцев, эозино-фильные гомогенные массы в их просвете и деск-вамация отдельных клеток.

Более выраженные изменения ультраструктуры клеток обнаружены при электронной микроскопии почек подопытных животных. В клетках почечных канальцев крыс, получивших нефроток-сические антибиотики (гентамицин и канами-цин), отмечалось увеличение бесструктурной зоны цитоплазмы, микропиноцитозные везикулы, у части животных — лизис ядра. Считают, что степень деструкции митохондрий является одним из существенных показателей обратимости повреждения клеток [27, 40]. При применении нефротоксичес-ких АБ у подопытных животных выявлено нарушение внутримитохондриальной архитектоники в клетках почечных канальцев. Была характерна гетерогенность состояния митохондрий клеток проксимальных канальцев почек исследуемой группы животных: увеличение набухших митохондрий с просветленным матриксом и расширенными кри-стами, а также наличие митохондрий с высокой электронной плотностью, небольшим количеством крист и извилистостью наружной митохондриаль-ной мембраны. У животных, получавших карбени-циллин, в цитоплазме микроворсинок определялись единичные электронноплотные образования. У крыс, принимавших ампициллин, изменений ультраструктуры клеток почек не выявлено.

Обсуждение

Правильная оценка функционального состояния почек у новорожденных и своевременное выявление перинатальных поражений почек имеют важное значение в неонатологической практике. В современной нефрологии необходимо применение гистохимических, иммунофлюоресцентных, электронно-микроскопических методик для решения вопроса о полноценности структур почек на субклеточном уровне [5, 25, 26, 40]. Существую-

щие методы исследования функций почек не всегда могут быть использованы в неонатологической практике даже в условиях клиники из-за своей сложности, трудоемкости, обременительности. Применение же для диагностики рентгеноконт-растных и тем более морфобиоптических методов исследования при отсутствии явных клинических признаков патологии оказывается сложной этической проблемой.

В наших исследованиях функциональной активности почек новорожденных применен неинва-зивный и доступный метод — регистрация ХЛ мочи. Чувствительность данного метода составила 92,8%, специфичность — 68,9%, точность — 83,6%. Показатели ХЛ мочи у новорожденных имеют возрастные особенности — они оказались достоверно ниже по сравнению с детьми старшего возраста. Очевидно, это связано с низкой функциональной активностью почек в этом периоде развития [31, 35, 37], поскольку имеются данные о том, что не только органические поражения, но и колебания функциональной активности почек сказываются на ХЛ мочи [1, 23].

При лекарственном неонатальном поражении почек на ранних стадиях повышается интенсивность ХЛ мочи. Наиболее выраженные изменения интенсивности ХЛ были у новорожденных, получавших гентамицин. Полученные результаты подтверждают данные литературы о том, что гентами-цин оказывает более выраженное токсическое воздействие на почки, чем АБ группы пеницилли-нов [31, 46].

Использование препаратов, улучшающих функциональное состояние почек, и антиоксидантов на фоне применения гентамицина уменьшало не-фротоксическое действие аминогликозида и влияло на ХЛ мочи.

Незначительные изменения в лабораторных показателях, полученные у новорожденных с лекарственным поражением почек, подтверждают

данные литературы о малой диагностической информативности выявления мочевого синдрома и азотемии в периоде новорожденности [14, 18]. Азотемия более часто имеет экстраренальное происхождение, возможна вследствие катаболичес-кой направленности метаболизма. Повышение креатинина в крови не является надежным методом ранней диагностики лекарственных нефропа-тий, поскольку креатинин увеличивается уже при выраженном нарушении функций почек [31, 38, 44, 47]. В наших исследованиях повышение креа-тинина наблюдалось лишь в единичных случаях.

Следует подчеркнуть, что, по данным клинико-статистического анализа, изменения ХЛ мочи у новорожденных с лекарственной нефропатией были наиболее ранними, предшествовали появлению отечного и мочевого синдромов, увеличению клиренса креати-нина и мочевины. Повышение интенсивности ХЛ мочи на фоне применения АБ до появления изменений в лабораторных показателях, характеризующих нарушение функций почек, подтверждает высокую чувствительность метода регистрации ХЛ мочи в диагностике лекарственных поражений почек.

В эксперименте на животных нами выявлено, что АБ оказывают влияние на ПОЛ в почках. Степень нарушения пероксидации липидов зависела от группы используемого АБ. Наиболее выраженные изменения ПОЛ обнаружены при применении аминогликозидов. Изменение интенсивности ПОЛ сопровождается структурно-функциональными повреждениями биологических мембран и может быть причиной нарушения структуры почечной ткани и функциональных нарушений.

В литературе отмечается малотоксичность кар-бенициллина [8]. Между тем действие карбеницил-лина на почки изучено недостаточно. Результаты наших экспериментальных исследований показали, что карбенициллин при применении в максимальных суточных дозах может вызвать изменение функционального состояния почек без явновиди-мых нарушений морфологической структуры.

Ампициллин не оказывал нефротоксического действия.

На ранних стадиях повреждения почек отмечается повышение интенсивности ХЛ мочи, а при выраженных нарушениях функционального состояния почек с морфологическими изменениями в паренхиме ХЛ мочи угнетается. ХЛ мочи у животных, получавших нефротоксические АБ, соответствовала тяжести морфофункционального повреждения почек. Необходимо подчеркнуть, что этот факт еще раз подтверждает возможность изучения и раннего выявления нефротоксического действия АБ по оценке ХЛ мочи.

Полученные результаты дают основание считать обоснованным и необходимым проведение коррекции нарушений ПОЛ при лекарственных нефропатиях.

Выводы

1. Повышение интенсивности ХЛ мочи у новорожденных, получающих АБ, позволяет диагностировать лекарственное поражение почек на стадии пограничного нефрологического состояния.

2. В эксперименте на животных выявлено, что АБ оказывают влияние на ПОЛ в почках, степень нарушения которого максимальна при применении аминогликозидов.

3. Метод регистрации ХЛ мочи является информативным, неинвазивным, доступным экспресс-методом оценки функционального состояния почек у новорожденных и может быть рекомендован для широкого применения в неонатологичес-кой практике с целью контроля безопасности применения АБ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ахмадеев Р. И. Оценка функционального состояния почек у детей для раннего выявления уронефрологической патологии: Дисс. ... канд. мед. наук. — М., 1991. — 117 с.

2. Байбарина Е. Н. Нарушение функций почек при критических состояниях у новорожденных детей: Авто-реф. дисс. ... докт. мед. наук. — М., 1999. — 33 с.

3. Байбарина Е. Н., Буркова А. С., Евтеева Н. В. Острая почечная недостаточность у новорожденных: стандарты диагностики и лечения (Пособие для врачей). — М., 2000. — 32 с.

4. Буданова М. В. Функциональное состояние почек у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС: Ав-тореф. дисс. ... канд. мед. наук. — М., 1996.

5. Вельтищев Ю. Е., Игнатова М. С. Профилактическая и превентивная нефрология (генетические и экопато-генные факторы риска развития нефропатий). — М., 1996. — 60 с.

6. Гельд В. Г., Мельникова Н. И., Строганов И. А., Балагин В. М. // 6-й Конгресс педиатров России «Неотложные состояния у детей». — М., 2000. — С. 87.

7. Гительсон И. И., Сандалова Т. П. // Вестн. АМН СССР. — 1990. — № 9. — С. 31.

8. Гусель В. А., Маркова И. В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. — Л., 1989. — 320 с.

9. Дементьев А. А. Функциональная характеристика почек у здоровых детей и детей с перинатальной гипоксией: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — М., 1998. — 26 с.

10. Игнатова М. С., Вельтищев Ю. Е. Детская нефрология: Руководство для врачей. — 2-е изд. — Л., 1989. — 456 с.

11. Ипполитова Л. И., Логвинова И. И., Галкина Н. И. и др. // 1-й Конгресс педиатров-нефрологов России. — СПб., 1996. — С. 78.

12. Кабанова Е. В., Кабанов С. П. // Там же. — С. 80.

13. Коровина Н. А., Астафьева А. Н., Машковцева И. А. // Педиатрия. — 1993. — № 3. — С. 89—94.

14. Маковецкая Г. А. // Росс. вест. перин. и педиат. — 1996. — № 5. — С. 17—21.

15. Намазова О. С. Состояние ряда протеинов и ферментов крови и мочи и их значение в оценке патологии почек у детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — М., 1997.

16. Нестерова Ю. В. Поражение почек при гипокси-ческих повреждениях центральной нервной системы у новорожденных детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — Самара, 1999. — 19 с.

17. Панова Л. Д. Раннее выявление перинатальных нефропатий: Дисс. ... канд.мед наук. — Уфа, 1993. — 164 с.

18. Папаян А. В., Стяжкина И. С. Неонатальная нефрология. — СПб., 2002. — 411 с.

19. Тареева И. С. Нефрология. — Т.1, 2. — М., 1995.

— 910 с.

20. Швырев А. П. Синдром острой почечной недостаточности у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — Воронеж, 1997.

— 20 с.

21. Фархутдинов Р. Р. // Сов. мед. — 1986. — № 3.

— С. 86.

22. Фархутдинов Р. Р. Хемилюминесценция крови и мочи при типовых патологических процессах: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — М.,1988. — 44 с.

23. Фархутдинов Р. Р., Лиховских В. А. Хемилюминес-центные методы изучения свободно-радикального окисления в биологии и медицине. — Уфа, 1995. — 87 с.

24. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих. — М., 1975. — 324 с.

25. Чугунова О. Л. Клинические особенности, ранняя диагностика и лечение заболеваний почек у новорожденных детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — М., 1995.

— 25 с.

26. Чугунова О. Л. Поражение органов мочевой системы в перинатальном и неонатальном периоде (новые технологии в диагностике, оценке эффективности лечения и прогнозе): Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — М., 2001.

— 57 с.

27. Bahr G. F., Zeitler E. H. // Laboratory Investigation.

— 1965. — № 14. — P. 739—1340.

28. Basaga H. S. // Biochem. and Cell Biol. — 1990. — Vol. 68, № 7—8. — P. 989.

29. Bunehman T. E. // Pediatric Nephrology. — 1995.

— Vol. 9. — P. 18—22.

30. Cronin R. E., Newman J. A. // Am. J. Physiol. — 1985. — Vol. 248, № 3. — P. 332—340.

31. Devaux S. // Kinderarzt. Prax. — 1986. — Vol. 54, № 9. — P. 515—520.

32. Geary D. F. // J. Pediatr. — 1998. — Vol. 133, № 1. — P. 268—272.

33. Marx J. L. // Science. — 1987. — Vol. 235. — P. 529.

34. Gordon I., Bruyn R. D. // Pediatric Nephrology. — 1999. — Vol. 13, № 5. — P. 377—391.

35. Hentschel R., Lodige B., Bulla M. //Clin. Nephrol.

— 1996. — Vol. 46. — P. 54—58.

36. Hershkovltz E. et al. // Harefuash. — 1990. — Vol. 119, № 1. — P. 11—16.

37. Monge M., Garcia-Nieto V. M., Domenech E. et al. // Nephron. — 1998. — Vol. 79, № 3. — P. 269 — 273.

38. Morris M. C., Allanbe C. W., Toseland P. et al. // Arch. Dis. Childr. — 1982. — Vol. 57, № 8. — P. 611— 615.

39. Parcker L. // Amer. J. Clin. Nutr. — 1991. — Vol. 53, № 4. — P. 1050.

40. Parsons D. F. Some Biologikal Technigues in Electron Mikroscopy. — New York; London, 1970.

41. Rise-Evans C. Free radicais, cell damage and disease.

— London, 1986. — 321 p.

42. Romagnoli C., Zecca E., Papacci P. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1997. — Vol. 62, № 2. — P. 181—186.

43. Singal P. K, Petkau A. // Mol. and Cell Biochem. — 1988. — Vol. 84, № 2. — P.121.

44. Sonntag J., Prankel B., Waitz S. // Eur. J. Pediatr.

— 1996. — Vol. 155, № 9. — P. 815—819.

45. Tassis B. M. G., Trespidi L., Tirelli A.S. et al. //Am. J. Obstet. Gynecol. — 1997. — Vol.176, № 1. — Pt. 1. — P. 54—57.

46. Tessin I.,Bergmark J., Hiesche K. et al. // Arch. Dis. Childr. — 1982. — Vol. 57, № 10. — P. 758—760.

47. Zacchello G., Bordio M., Saia O. S. et al. // Arch. Dis. Child. — 1982. — Vol. 57, № 4. — P.297—300.

48. Ugarova N. N. // J. Biolum. and Chem. — 1991. — Vol. 84, № 2. — P. 137.

49. Waoka T., Tabata F. // Free Radic. Biol. and Med.

— 1987. — Vol. 3, № 5. — P. 329.