Особенности гиполипидемической терапии у больных сахарным диабетом: акцент на комбинированную терапию

Особенности гиполипидемической терапии у больных сахарным диабетом: акцент на комбинированную терапию

Ю.А. Карпов, К.А. Талицкий

Обсуждаются характерные особенности нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом и основные подходы к выбору гиполипидемической терапии у этой категории больных с учетом данных крупных многоцентровых исследований и действующих международных рекомендаций. Рассматривается влияние гиполипидемической терапии на основные компоненты сердечно-сосудистого риска в зависимости от наличия или отсутствия нарушений углеводного обмена. Обсуждаются пути повышения эффективности гиполипидемической терапии у больных очень высокого сердечно-сосудистого риска.

Ключевые слова: гиперлипидемия, сахарный диабет, сердечно-сосудистый риск, комбинированная гиполипидемическая терапия, холестерин липопротеидов низкой плотности.

При стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) больных сахарным диабетом (СД) относят к группе высокого риска. Гиполипидемическая терапия наряду с поддержанием гликемии и уровня артериального давления в пределах целевых значений остается одним из краеугольных камней в оптимизации риска ССО у таких больных. При этом если дополнительное снижение артериального давления или уровня глюкозы крови ниже целевого не приводит к дополнительному снижению сердечно-сосудистого риска, то более жесткий контроль показателей липидного обмена позволяет добиться дальнейшего улучшения прогноза. Быстрое возрастание числа больных с нарушениями углеводного обмена во всем мире делает очевидной важность достижения оптимальных показателей липидного обмена у каждого такого пациента.

Дислипидемия у больных СД характеризуется наличием так называемой атерогенной триады: повышенного уровня малых плотных частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и богатых триглицеридами липопротеидов с одновременным снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Кроме того, в крови возрастает содержание окисленных липопротеидов очень низкой плотности и ремнантов хиломикронов. Характерными являются гипертриглицеридемия и постпрандиальная гиперлипи-демия. Уровни ЛПНП часто остаются в пределах нормы, однако за счет гликозилирования аполипопротеина В-100 (апоВ-100) и относительного сдвига в сторону преобладания малых плотных частиц ЛПНП в целом отмечаются более длительное существование ЛПНП в кровотоке, их облегченное проникновение в сосудистую стенку и большая предрасположенность к образованию окисленных форм

Отдел ангиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова

ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва.

Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела.

Константин Александрович Талицкий - канд. мед.

наук, науч. сотр.

ЛПНП. Защитная функция ЛПВП оказывается ограниченной с учетом более выраженных процессов воспаления в сосудистой стенке и оксидативного стресса, наблюдаемых при СД [1].

Роль статинов в профилактике ССО у больных СД имеет хорошую доказательную базу. Существенное снижение числа сердечно-сосудистых событий при применении ста-тинов при СД было отмечено еще в знаменитом исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study). В этом исследовании впервые была продемонстрирована эффективность статинов у больных ишемической болезнью сердца (ИБС): на фоне терапии симвастатином (Зокор, МСД) общая смертность снижалась на 30%, сердечно-сосудистая - на 42% [2]. В субанализе исследования 4S (202 больных СД) удалось выявить выраженную тенденцию к снижению общей смертности - на 43% (р = 0,087), а также достоверное снижение количества коронарных событий на 55% и любых сосудистых событий - на 37%. При анализе подгруппы пациентов без нарушений углеводного обмена (n = 4242) защитный эффект был менее выраженным - 29, 32 и 26% соответственно, но все показатели за счет большего числа больных в подгруппе были статистически значимыми [3].

Еще в одном субанализе исследования 4S снижение риска ССО на фоне терапии симвастатином (Зокор, МСД) было наибольшим среди больных, у которых имелись основные компоненты "диабетической триады": у этих пациентов наряду с повышенным уровнем ЛПНП (критерий включения в исследование) также отмечался низкий уровень ЛПВП и повышенный - триглицеридов [4]. У таких больных чаще выявлялись другие компоненты метаболического синдрома - избыточная масса тела, артериальная гипертония и СД. При нахождении уровня ЛПВП в нижнем квартиле распределения (менее 1,0 мМ) и триглицеридов -в верхнем квартиле (более 1,8 мМ) относительное снижение риска ССО на фоне терапии симвастатином составило 52% (р = 0,03).

Предшествующий сердечно-сосудистый анамнез

ИБС или перенесенный ИМ

+ онмк

+ Периферический атеросклероз + Сахарный диабет + Без дополнительного анамнеза Итого по подгруппе

Без анамнеза ИБС

+ ОНМК

+ Периферический атеросклероз + Сахарный диабет Итого по подгруппе

Все пациенты

+ ОНМК

+ Периферический атеросклероз + Сахарный диабет + Без дополнительного анамнеза

Итого

Группа симвастатина

234/723

172/922

406/1645

2033/10269

Группа плацебо

276/737

212/898

488/1635

2585/10267

Относительный риск

1 1 1 —

♦ 0,76(0,71-0,82) р < 0,0001

—к- 1 0,75 (0,67-0,84) р < 0,0001

1 | н  ♦ 1 1 ! 1 0,76(0,72-0,81) р < 0,0001 i

Рис. 1. Относительный риск развития ССО у больных в "с любым проявлением ИБС" и "без ИБС" равна 0,1. ОНМК ДИ - доверительный интервал.

0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Симвастатин лучше Плацебо лучше

исследовании HPS [5]. Гетерогенность по критерию х2 для групп - острое нарушение мозгового кровообращения. Здесь и на рис. 3:

В дальнейшем эффективность статинов в профилактике ССО у больных СД была продемонстрирована в субанализах многочисленных многоцентровых исследований.

Крупнейшим из таких исследований было HPS (Heart Protection Study), в котором участвовало более 20 тыс. больных высокого и очень высокого риска ССО [5]. Критериями включения были клинические проявления атеросклероза (ИБС или стенозирующие поражения артерий других бассейнов) либо СД. Доля больных СД среди участников исследования составила 18% (5963 человека). Все больные получали симвастатин 40 мг/сут либо плацебо. В группе симвастатина (Зокор, МСД) наблюдалось достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 18%. Риск серьезных сердечно-сосудистых событий (фатальный и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, реваскуляризация в любом бассейне) снижался на 24% (p < 0,0001). Разница по числу конечных точек становилась значимой уже на 2-м году терапии. В подгруппе больных СД наблюдалось значимое снижение риска ССО - на 22% (p < 0,0001): сердечно-сосудистой смертности - на 20%, коронарных событий - на 27%, инсультов - на 24%, потребности в реваскуляризации - на

17%. У получавших симвастатин (Зокор, МСД) реже развивались трофические язвы, реже возникала необходимость в ампутации или реваскуляризации нижних конечностей. В целом эффективность симвастатина в подгруппе больных СД была такой же, как среди больных высокого риска (ИБС, периферический атеросклероз), не страдавших нарушениями углеводного обмена (p = 0,60). Эффект симвастатина (Зокор, МСД) в исследовании HPS не зависел от таких факторов, как пол, возраст, артериальное давление, индекс массы тела, исходный уровень ЛПНП, 1-й или 2-й тип СД. Интересно, что у больных СД, не имевших дополнительных факторов риска (ФР), снижение риска ССО было более выраженным и составило 33% (р < 0,0003), а при исходном уровне ЛПНП менее 3 мМ - 27% (р < 0,0007). У больных СД, не страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями, риск первого коронарного события снижался с 6,5 до 3,7% (т.е. на 43%) (рис. 1). В дальнейшем на основании результатов этого исследования целевые уровни ЛПНП для больных СД были пересмотрены.

В метаанализе 26 исследований с участием более 170 тыс. больных, получавших статины, было установ-

л со

М i ?

&е

§ I я ю

о о

40 35 30 25

§20 а>

5 «

о 15

m

10

Ol— 1,5

4S

CARE ,

(правастатан) LIPID

W0SC0PS W0SC0PS

AFCAPS (плацебо) J_I_L

2.5

3,5

4,5

5,5

_о <а

\о s

о =г

и со

х; =

л со

£5

Re s i

л vo о о

40 35 30 I 25

m

I 20

5

£ 15

ш

10 5

HPS 1 DM

cardsD

(аторваста|ин)_^

5,5

Средний уровень ХС ЛПНП, ммоль/л

Средний уровень ХС ЛПНП, ммоль/л

— Вторичная профилактика — Вторичная профилактика СД Первичная профилактика Первичная профилактика СД

Рис. 2. Риск коронарных событий в зависимости от уровня холестерина (ХС) ЛПНП в клинических исследованиях статинов как средства первичной и вторичной профилактики [7]. а - данные для общей популяции участников исследований; б - данные по подгруппам. Зеленым и серым обозначены подгруппы больных СД. Частота событий в подгруппах больных СД заметно выше, в то время как относительное снижение риска ССО, оцениваемое по наклону линии тренда, значимо не различается. AFCAPS - Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study, CARDS - Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study, CARE - Cholesterol and Recurrent Events, HPS 1 DM - Heart Protection Study primary prevention diabetes subjects, HPS CHD DM - Heart Protection Study diabetes subjects with CHD, LIPID - Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease, WOSCOPS - West of Scotland Coronary Prevention Study. DM - diabetes mellitus (сахарный диабет).

лено, что снижение риска ССО прямо пропорционально степени снижения уровня ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП на 1 ммоль/л (1 мМ) сопровождалось снижением общей смертности на 10% и риска ССО - на 22% [6]. Среди включенных в этот метаанализ 18 686 больных СД, принимавших участие в 14 рандомизированных исследованиях с длительностью наблюдения не менее 2 лет, отмечено снижение общей смертности на 9% (р = 0,02) и риска ССО - на 21% на каждый 1 ммоль/л ЛПНП (р < 0,0001). Относительное снижение риска у больных СД было таким же, как и у больных без СД, но за счет более высокого исходного риска ССО количество пациентов, которое необходимо пролечить для предотвращения одного осложнения (number needed to treat, NNT), будет меньше (рис. 2).

По данным метаанализа Cholesterol Treatment Trialists, эффективность статинов у больных СД не зависела от предшествующего сердечно-сосудистого анамнеза, наличия ФР ССО (артериальная гипертония, курение, избыточная масса тела или ожирение, снижение почечной функции, низкий уровень ЛПВП) или исходного уровня ЛПНП (если только он был не ниже 2,6 мМ) [6]. Как и в исследовании HPS, у больных СД даже при отсутствии дополнительных ФР ССО наблюдался явный эффект терапии статинами в отношении снижения общей и сердечно-сосудистой смертности, ИМ, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) или потребности в реваскуляри-зации миокарда.

На сегодняшний день нет данных о существовании какого-либо "нижнего предела" уровня ЛПНП, после которо-

го дальнейшее снижение риска ССО прекратится. Если в исследовании PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) у больных, перенесших ИМ, средний уровень ЛПНП в группе интенсивной статинотерапии составил 62 мг/дл (1,61 мМ), а в исследовании TNT (Treating to New Targets) у больных стабильной ИБС - 77 мг/дл (2,0 мМ), то в исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) у больных без гиперлипидемии, но с повышенным уровнем С-реактивного белка - уже 55 мг/дл (1,43 мМ) [8-10]. Во всех этих исследованиях отмечалось значимое снижение риска ССО в группах больных, получавших более интенсивную терапию статинами и имевших в итоге более низкие среднегрупповые уровни ЛПНП. В метаанализе S.M. Boekholdt et al. наибольшее снижение риска ССО наблюдалось в подгруппе пациентов, у которых был достигнут уровень ЛПНП менее 50 мг/дл (1,30 мМ) [11]. Таким образом, на сегодняшний день есть основания считать, что при назначении статинов больному с повышенным сердечно-сосудистым риском преобладающей является концепция "чем ниже ЛПНП, тем лучше". Можно без преувеличения сказать, что этот подход справедлив и для больных СД.

Действующие рекомендации Европейского общества кардиологов относят больных СД к группе высокого сердечно-сосудистого риска, а при наличии хотя бы одного дополнительного ФР, сниженной почечной функции или поражения органов-мишеней - к группе очень высокого

риска. Соответственно, целевой уровень ЛПНП для больных СД не старше 40 лет, с нормальной функцией почек, без поражения органов-мишеней или ФР ССО составит менее 2,6 мМ (100 мг/дл). Во всех остальных случаях, а также при наличии клинических проявлений атеросклероза уровень ЛПНП должен быть менее 1,8 мМ (70 мг/дл). Текущие европейские и американские рекомендации предусматривают интенсивную терапию статинами у больных высокого сердечно-сосудистого риска, с необходимостью снижения уровня ЛПНП на 50% и более [1, 12]. Поэтому подавляющее большинство больных СД (и особенно те из них, кого кардиолог встречает в своей практической работе) имеют однозначные показания к терапии статинами. Европейские рекомендации по лечению дислипидемий так описывают больных СД, которые "могут не нуждаться в гиполипидемической терапии": это пациенты без других ФР, моложе 40 лет, с непродолжительным анамнезом терапии СД, с уровнем холестерина (ХС) ЛПНП менее 2,5 мМ [1].

Таким образом, в практике кардиолога основная доля больных СД нуждаются в достижении жестких целевых уровней ЛПНП, что в большинстве случаев невозможно без проведения высокоинтенсивной гиполипидемической терапии. К сожалению, более чем у половины больных СД целевые уровни липидов не достигаются [13]. По данным поперечного исследования DYSIS (Dyslipidaemia International Study), среди более чем 22 тыс. больных, получающих ста-тины по разным показаниям, целевой уровень общего ХС был достигнут лишь у 48% больных с сопутствующим СД против 58% больных без СД [14]. Доля больных СД в общей популяции, получавших статины, составила 41%. Очевидна необходимость повышения эффективности гиполипи-демической терапии, что является тем более важным, чем выше исходный сердечно-сосудистый риск.

В исследовании IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) впервые было продемонстрировано, что у больных, недавно перенесших острый коронарный синдром, дополнительное снижение риска ССО может достигаться не только при увеличении дозы или выборе более активного статина, но и при добавлении гиполипидемического препарата другой группы - эзетимиба [15]. Как известно, эзетимиб подавляет всасывание ХС в тонкой кишке и в режиме монотерапии оказывает сравнительно небольшой гиполипидемический эффект. По данным американского ретроспективного исследования, у 562 пациентов с гиперлипидемией (из них 227 страдали СД) эзетимиб в среднем снижал уровень ХС ЛПНП на 18,5% в общей популяции и на 17,4% у больных СД [16]. Вместе с тем добавление эзетимиба к терапии стати-нами позволяет значительно повысить ее эффективность за счет комбинации двух терапевтических механизмов. В метаанализе D. Morrone et al., включавшем более 21 тыс. больных (27 исследований), добавление эзетимиба к ста-

100

£ 90

и CD 80

е 70

X .0 60

3" CD 50

X о 40

л н 30

у 20

л ZT 10

0

Относительный риск 0,936 (95% ДИ 0,89-0,99) р =0,016

Монотерапия симвастатином

Комбинированная терапия эзетимиб/симвастатин

Срок с момента рандомизации, годы

Количество оставшихся в живых участников исследования по годам

Комбинирован- 9067 7371 6801 6375 5839 4284 3301 1906

ная терапия

эзетимиб/симвастатин

Монотерапия 9077 7455 симвастатином

6799 6327 5729 4206 3284 1857

Рис. 3. Кумулятивная частота встречаемости событий первичной конечной точки эффективности (комбинация ИМ, сердечно-сосудистой смерти, нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации, нефатального инсульта) в исследовании IMPROVE-IT [15]. Вставка показывает те же данные в большем масштабе.

и т о

О] X

о

m о. а> с

п

о

н

U

га zr

Сахарный диабет

Без сахарного диабета

Комбинированная терапия эзетимиб/симвастатин

Монотерапия симвастатином

Рис. 4. Частота первичной конечной точки (сердечнососудистая смерть, ИМ, нестабильная стенокардия, ОНМК, коронарная реваскуляризация) в исследовании IMPROVE-IT в подгруппах пациентов с СД и без СД [18].

тину способствовало дополнительному снижению уровня ЛПНП на 23,4% [17].

В исследование НМ^ОУЕ-И было включено более 18 тыс. больных в первые 10 дней после острого коронарного эпизода, имевших уровень ХС ЛПНП 1,3-3,2 мМ [15].

Пациенты получали комбинацию симвастатина 40 мг/сут с эзетимибом 10 мг/сут либо с плацебо. Медиана продолжительности наблюдения составила 6 лет. В группе монотерапии симвастатином уровень ХС ЛПНП снизился в среднем с 93,8 мг/дл (2,44 мМ) до 69,5 мг/дл (1,81 мМ), а в группе двойной терапии - также с 93,8 мг/дл (2,44 мМ) до 53,7 мг/дл (1,39 мМ). Частота комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, нестабильная стенокардия, ОНМК, коронарная реваскуляризация) в группе комбинированной терапии была на 6,4% ниже, чем в группе монотерапии (32,7 против 34,7%, что соответствует NNT = 50). В подгруппе больных СД (n = 4933) уровни ХС ЛПНП к концу 1-го года терапии снижались на 43 мг/дл (комбинированная терапия) и 23 мг/дл (монотерапия), относительное снижение риска составило 14% (40 против 45,5%; р = 0,023; NNT = 18). Интересно, что у больных, не страдавших СД, разница в частоте первичной конечной точки между получавшими и не получавшими эзетимиб была недостоверной (30,2 против 30,8%). Основные данные исследования и субанализа представлены на рис. 3 и 4.

В настоящее время нет однозначного объяснения того факта, что больные СД, возможно, больше выигрывают от добавления эзетимиба к терапии статинами. Одна из гипотез делает акцент на усилении экспрессии в клетках эпителия кишечника у больных СД белка NPC1L1, участвующего в транспорте ХС и являющегося молекулярной мишенью эзетимиба [19]. Эту гипотезу косвенно подтверждают данные метаанализа 27 исследований, свидетельствующие о том, что снижение уровней ЛПНП и не-ЛПВП ХС на фоне приема комбинации эзетимиб/симвастатин было заметно более выраженным при наличии сопутствующего СД [20]. При переходе с монотерапии статинами на комбинированную терапию дополнительное снижение уровня ЛПНП у больных СД составило 17,4% против 14,9% у больных без СД (р < 0,0001). Статистически значимые различия наблюдались и для изменений уровня общего ХС (-11,0 и -10,2% соответственно), не-ЛПВП ХС (-15,0 и -13,6% соответственно), уровня апоА1 (+1,2 и +0,4% соответственно). Динамика уровней ХС ЛПВП, триглицеридов, апоВ и С-реактивного белка значимо не различалась.

Клиническая значимость наблюдаемой тенденции пока не ясна. Например, в исследовании SHARP (Study of Heart and Renal Protection) у 9270 больных со сниженной почечной функцией без анамнеза ИБС (из них 22% страдали СД) снижение частоты ССО на 17% на фоне приема комбинации симвастатина 20 мг/сут и эзетимиба 10 мг/сут (по сравнению с плацебо) не зависело от наличия СД в анамнезе [21]. Однако несомненно, что добавление эзетимиба дает больший выигрыш в отношении коррекции гиполипидемии, чем увеличение дозы статина или переход на другой препарат. В исследовании VYTAL (VYTorin vs Atorvastatin in Patients with Diabetes Mellitus and Hypercholesterolemia) комбинация эзетимиба 10 мг/сут и

симвастатина 40 мг/сут у больных СД 2-го типа с гипер-липидемией эффективнее снижала уровень ХС ЛПНП, чем аторвастатин 40 мг/сут (-57,6 против -50,9%; р < 0,001) [22]. C. Constance et al. в 6-недельном исследовании, включавшем 661 больного СД 2-го типа, сравнивали две стратегии: увеличение дозы аторвастатина с 10 до 20 мг/сут либо замена на комбинацию эзетимиб/симва-статин 10/20 или 10/40 мг. Удвоение дозы аторвастатина способствовало снижению уровня ХС ЛПНП на 8%, а переход на комбинированную терапию - его снижению на 26 или 30% соответственно (p = 0,001) [23]. В схожем по дизайну исследовании J.B. Rosen et al. у пациентов достоверно чаще достигались целевые уровни ЛПНП при переходе на терапию эзетимибом/симвастатином 10/20 мг чем при удвоении исходной дозы статина (симвастатин 20 мг или аторвастатин 10 мг) или переходе на розуваста-тин 10 мг/сут [24]. В исследовании IN-CROSS у больных с высокой гиперлипидемией, у которых не достигались целевые уровни липидов при монотерапии статинами, переход на комбинированную терапию способствовал снижению уровня ЛПНП на 27,7% против 16,9% при переходе на розувастатин 10 мг/сут (p < 0,001) [25].

Таким образом, использование комбинации эзети-миба и симвастатина у больных СД позволяет добиться существенного и стойкого снижения уровня ЛПНП до целевых значений и ниже. Важно отметить, что эта комбинация гиполипидемических препаратов на сегодняшний день является единственной, для которой убедительно доказано снижение смертности у больных СД. До появления результатов исследований с применением эзети-миба определенные надежды возлагали на добавление фибратов к статинам, прежде всего с целью коррекции гипертриглицеридемии и низкого уровня ЛПВП - компонентов "диабетической триады". В исследовании FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) изучали эффективность монотерапии фенофибратом 200 мг/сут более чем у 9700 больных СД 2-го типа, не получавших статины на момент рандомизации. В исследовании не удалось достигнуть снижения частоты первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть или ИМ), хотя в группе фенофибрата частота нефатальных ИМ и реваскуляризаций была ниже, за счет чего общая частота ССО снизилась на 11% (р = 0,035) [26]. Эффект был наибольшим у больных с метаболическим синдромом и высоким уровнем триглицеридов (более 2,3 мМ); в этой подгруппе снижение риска ССО достигало 27% (р = 0,005). В метаанализе 18 исследований фенофибрата было выявлено снижение относительного риска ССО на 10% в сравнении с плацебо (р = 0,048) без влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность [27].

В исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) фенофибрат (или плацебо) добавляли к терапии симвастатином у больных СД 2-го типа. Частота

первичной конечной точки в группе фенофибрата (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или ОНМК) значимо не отличалась от таковой при добавлении плацебо: 2,2 против 2,4% в год (р = 0,32). Однако в подгруппе больных с высоким уровнем триглицеридов (более 2,3 мМ) и низким уровнем ЛПВП (менее 0,88 мМ), включавшей 17% участников исследования, наблюдалось снижение общей смертности на 66% (р = 0,032) [28, 29]. В метаанализе S.A. Saha, R.R. Arora, в который вошло более 11,5 тыс. больных СД 2-го типа, было выявлено, что фибраты снижали риск нефатального ИМ на 21%, но не оказывали влияния на общую или сердечно-сосудистую смертность [30]. Лечение фенофибратом, в том числе в комбинации со статинами, в целом было безопасным: в исследованиях FIELD и ACCORD не отмечено ни одного случая миопатии или рабдомиолиза.

Таким образом, в настоящее время фибраты могут рассматриваться как вспомогательное средство в терапии больных СД с нарушениями липидного обмена, не корригируемыми при назначении средств с доказанным влиянием на смертность - статинов и их комбинации с эзетимибом. Остальные группы гиполипидемических препаратов на сегодняшний день имеют еще более слабую доказательную базу в отношении снижения риска ССО у больных СД. Вместе с тем поиск новых комбинаций гиполипидемичес-ких препаратов и изучение их эффективности будут продолжаться, поскольку лишь применение комбинации препаратов позволяет достичь целевых значений показателей липидного обмена у большинства пациентов высокого и очень высокого риска, т.е. у подавляющего большинства больных СД.

Список литературы

1. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation; Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. et al.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dysli-pidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) // Eur. Heart J. 2011. V. 32. № 14. P. 1769-1818.

2. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. V. 344. № 8934. P. 1383-1389.

3. Pyorala K., Pedersen T.R., Kjekshus J. et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Diabetes Care. 1997. V. 20. № 4. P. 614-620.

4. Ballantyne C.M., Olsson A.G., Cook T.J. et al. Influence of low high-density lipoprotein cholesterol and elevated triglyceride on coronary heart disease events and response to simvastatin therapy in 4S // Circulation. 2001. V. 104. № 25. P. 3046-3051.

5. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2002. V. 360. № 9326. P. 7-22.

6. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent C., Blackwell L., Emberson J. et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from

170,000 participants in 26 randomised trials // Lancet. 2010. V. 376. № 9753. P. 1670-1681.

7. Marshall G., McDougall C., Brady A.J.B., Fisher M. Should all diabetic patients receive a statin? Results from recent trials // Br. J. Cardiol. 2004. V. 11. № 6. P. 455-460.

8. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al.; Pravastatin or Ator-vastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2004. V. 350. № 15. P. 1495-1504.

9. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al.; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvas-tatin in patients with stable coronary disease // N. Engl. J. Med. 2005. V. 352. № 14. P. 1425-1435.

10. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al.; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. № 21. P. 2195-2207.

11. Boekholdt S.M., Hovingh G.K., Mora S. et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. V. 64. № 5. P. 485-494.

12. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2014. V. 129. № 25. Suppl. 2. P. S1-45.

13. Gitt A.K., Drexel H., Feely J. et al.; DYSIS Investigators. Persistent lipid abnormalities in statin-treated patients and predictors of LDL-cholesterol goal achievement in clinical practice in Europe and Canada // Eur. J. Prev. Cardiol. 2012. V. 19. № 2. P. 221-230.

14. Leiter L.A., Lundman P., da Silva P.M. et al.; DYSIS investigators. Persistent lipid abnormalities in statin-treated patients with diabetes mellitus in Europe and Canada: results of the Dyslipidaemia International Study // Diabet. Med. 2011. V. 28. № 11. P. 1343-1351.

15. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. et al.; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2015. V. 372. № 25. P. 2387-2397.

16. Friedman H.S., Rajagopalan S., Barnes J.P., Prentice R.D. Effectiveness of ezetimibe monotherapy in patients with hypercholes-terolemia // Am. J. Pharm. Benefits. 2010. V. 2. № 4. P. 267-274.

17. Morrone D., Weintraub W.S., Toth P.P. et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials // Atherosclerosis. 2012. V. 223. № 2. P. 251-261.

18. Giugliano R.P. Benefit of adding ezetimibe to statin therapy on cardiovascular outcomes and safety in patients with vs without diabetes: the IMPROVE-IT Trial // ESC Congress 2015. London, United Kingdom, Aug. 30-Sept. 2, 2015. Abstr. 1947.

19. Lally S., Tan C.Y., Owens D., Tomkin G.H. Messenger RNA levels of genes involved in dysregulation of postprandial lipoproteins in type 2 diabetes: the role of Niemann-Pick C1-like 1, ATP-binding cassette, transporters G5 and G8, and of microsomal triglyceride transfer protein // Diabetologia. 2006. V. 49. № 5. P. 1008-1016.

20. Guyton J.R., Betteridge D.J., Farnier M. et al. Achievement of recommended lipid and lipoprotein levels with combined eze-timibe/statin therapy versus statin alone in patients with and without diabetes // Diab. Vasc. Dis. Res. 2011. V. 8. № 2. P. 160-172.

21. Baigent C., Landray M.J., Reith C. et al.; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2011. V. 377. № 9784. P. 2181-2192.

22. Goldberg R.B., Guyton J.R., Mazzone T. et al. Ezetimibe/simva-statin vs atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus and

c

hypercholesterolemia: the VYTAL study // Mayo Clin. Proc. 2006. V. 81. № 12. P. 1579-1588.

23. Constance C., Westphal S., Chung N. et al. Efficacy of eze-timibe/simvastatin 10/20 and 10/40 mg compared with atorvasta-tin 20 mg in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Obes. Metab. 2007. V. 9. № 4. P. 575-584.

24. Rosen J.B., Jimenez J.G., Pirags V. et al. A comparison of efficacy and safety of an ezetimibe/simvastatin combination compared with other intensified lipid-lowering treatment strategies in diabetic patients with symptomatic cardiovascular disease // Diab. Vasc. Dis. Res. 2013. V. 10. № 3. P. 277-286.

25. Farnier M., Averna M., Missault L. et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe/simvastatin 10/20 mg compared with rosuvastatin 10 mg in high-risk hypercholesterolaemic patients inadequately controlled with prior statin monotherapy - The IN-CROSS study // Int. J. Clin. Pract. 2009. V. 63. № 4. P. 547-559.

26. Scott R., O'Brien R., Fulcher G. et al.; Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study Investigators. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 indi-

viduals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study // Diabetes Care. 2009. V. 32. № 3. P. 493-498.

27. Jun M., Foote C., Lv J. et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis // Lancet. 2010. V. 375. № 9729. P. 1875-1884.

28. ACCORD Study Group; Ginsberg H.N., Elam M.B., Lovato L.C. et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes melli-tus // N. Engl. J. Med. 2010. V. 362. № 17. P. 1563-1574.

29. Reyes-Soffer G., Ngai C.I., Lovato L. et al. Effect of combination therapy with fenofibrate and simvastatin on postprandial lipemia in the ACCORD lipid trial // Diabetes Care. 2013. V. 36. № 2. P. 422-428.

30. Saha S.A., Arora R.R. Fibrates in the prevention of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus - a pooled me-ta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials // Int. J. Cardiol. 2010. V. 141. № 2. P. 157-166.

Журналы издательства "Атмосфера'

атмосфера

J3l t ttl /1 f / t-

I К) ВОСТИ КАРЛ И OJIO ГНИ

Продолжается подписка на научно-практический журнал

'Атпосферй. новости кардиологии

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 760 руб., на один номер - 380 руб.

Подписной индекс 37211.

Продолжается подписка на научно-практический журнал

"НЕРВНЫЕ БоЛЕЗМИ"

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 840 руб., на один номер - 420 руб.

Подписной индекс 81610.

л ПРАКТИЧЕСКАЯ 0 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования

"Ррйктическйя пульмонология"

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 960 руб., на один номер - 480 руб.

Подписной индекс 81166.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51

V