Возможности индукции оральной толерантности как ответ на эпидемию аллергии

© Лаврова Т.Е., Макарова С.Г., 2015

Т.Е. Лаврова1, С.Г. Макарова2

ВОЗМОЖНОСТИ ИНДУКЦИИ ОРАЛЬНОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ КАК ОТВЕТ НА ЭПИДЕМИЮ АЛЛЕРГИИ

1Институт питания, 2Научный центр здоровья детей, Москва, РФ

Lavrova T.E.1, Makarova S.G.2

POSSIBILITIES OF INDUCTION OF ORAL TOLERANCE AS A RESPONSE TO THE ALLERGIC EPIDEMICS

1Institute of Nutrition of the Russian Academy of Sciences, 2Research Center of Children's Health, Moscow, Russia

Оральная толерантность — отсутствие местного и системного иммунного ответа на поступление антигенов, например, пищевых. В статье обсуждаются предпосылки восприятия и распознавания антигена в процессе формирования пищевой толерантности, роль дендритных клеток слизистой оболочки кишки, регуляторных Т-клеток и их функционирование на уровне собственной пластинки слизистой оболочки кишки. Оральная толерантность рассматривается как ключевой процесс в поддержании иммунного гомеостаза и профилактики аллергических заболеваний детей, описываются возможные механизмы модуляции пищевой толерантности с помощью нутритивных вмешательств и доказательства их эффективности.

Ключевые слова: оральная толерантность, аллергия, профилактика, дети, частично гидроли-зованные смеси, пребиотики галакто- и фруктоолигосахариды.

Oral tolerance is the absence of local and systemic immune response to receipt of antigens, for example, food. The article discusses background perception and recognition of antigen in the process of forming food tolerance, the role of dendritic cells of the mucosa membranes of the intestine, regulatory T-cells and their functioning at the level lamina propria of the mucosa membranes of the intestine. Oral tolerance is seen as the key process in the maintenance of immune homeostasis and prevention of allergic diseases of children, possible mechanisms of modulation of food tolerance with the help of nutritional interventions and proof of effectiveness are described. Keywords: oral tolerance, allergy, prevention, children, ратИаИу hydrolyzed infant formula, prebio-tics galacto - and fructooligosaccharides.

В то время как в начале ХХ века аллергия была достаточно редким явлением, в последние десятилетия наблюдается неуклонный подъем аллергической заболеваемости. На сегодняшний день аллергия представляет собой огромную проблему для здравоохранения, приобретая масштабы пандемии и затрагивая более 150 млн человек в одной только Европе и, по прогнозам ученых, к 2025 г. половина населения Европы

будет поражена аллергическими заболеваниями (АЗ) [1, 2].

Стремительный рост распространенности АЗ во всем мире стимулирует изучение механизмов, лежащих в основе формирования аллергии для поиска новых путей профилактики недуга XXI века. В последние годы все более пристальное внимание исследователей привлекают механизмы формирования толерантности как на перифе-

Контактная информация:

Лаврова Татьяна Евгеньевна - к.м.н., аллерголог-иммунолог, врач-педиатр научно-консультативного отделения с педиатрической группой ФГБНУ НИИ питания

Адрес: Россия, 115446 г. Москва, Каширское шоссе, 21

Тел.: (499) 613-08-38, E-mail: telavrova@gmail.com Статья поступила 18.05.15, принята к печати 24.06.15.

Contact Information:

Lavrova Tatyana Evgenyevna - Ph.D., Allergist-Immunologist and Pediatric Practitioner with the Research and Consulting Division with Pediatric Group of the Institute of Nutrition of the Russian Academy of Sciences Address: Russia, 115446 Moscow, Kashirskoye shosse, 21

Tel.: (499) 613-08-38, E-mail: telavrova@gmail.com The article received 18.05.15, accepted for publication 24.06.15.

151

рическом уровне в кишечнике, так и на системном уровне.

Что такое оральная толерантность?

Возможность формирования особого состояния иммунной системы, как кишечника, так и системного иммунного ответа, впервые была описана 100 лет назад и изучается с тех пор. Этот феномен, обозначенный как «оральная толерантность», и его эффект на системный иммунитет были положены в основу попыток профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний.

Оральная толерантность - отсутствие местного и системного иммунного ответа на поступление антигенов, например, пищевых. Аналогичный, но более локальный процесс также регулирует ответ на комменсальную бактериальную флору в толстом кишечнике. Вероятно, что индуцированная толерантность на уровне слизистой оболочки предотвращает такие заболевания кишечника, как пищевая аллергия (ПА), целиакия и воспалительные заболевания кишки [3].

Толерантность, индуцированная на слизистой оболочке кишечника. Известно, что знакомство ребенка с антигенным окружением происходит через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). В кишечнике человека сконцентрировано до 80% клеток иммунной системы. Слизистая оболочка кишечника подвергается воздействию бесчисленными инородными антигенами. Ежедневно в кишечник с пищей поступает >100 г инородного белка, кроме того, кишечник заселяется плотными колониями комменсаль-ных микробов - микробиотой. Плотность микробов увеличивается на протяжении ЖКТ, достигая 1012 бактерий на 1 г кишечного содержимого толстой кишки.

В то же время кишечный барьер тонкий и весьма уязвим для патогенной микрофлоры, поэтому кишечная иммунная система должна балансировать между выработкой защитного иммунного ответа против патогенов и толерантностью (устойчивостью) к потенциально опасным антигенам. Сегодня известно, что активный иммунный ответ против собственной микрофлоры чреват воспалительными заболеваниями кишечника, например, болезнью Крона и язвенным колитом. Нарушение же толерантности к пищевым белкам может привести к развитию ПА и целиакии - наиболее распространенной патологии пищевой непереносимости [4].

Тем не менее существуют различия между толерантностью к кишечной микрофлоре и толерантностью к пищевым белкам: толерантность к пищевым белкам, индуцируемая через тонкий кишечник, влияет на местный и системный иммунный ответ, толерантность же к кишечным бактериям толстой кишки не проявляется системным иммунным ответом.

Механизмы распознавания антигена в кишечнике. В формировании оральной толерантности ключевое значение принадлежит

лимфоидной ткани кишечника - ОЛЬТ-системе - пейеровым бляшкам, изолированным лимфо-идным фолликулам и дренирующим мезентери-альным лимфатическим узлам (МЛУ) кишки. Собственная пластинка (СП) и эпителий представляют главную эффекторную часть, где скапливается большое количество активированных Т-клеток и плазматических клеток, секретиру-ющих антитела [5]. СП вовлекается в процесс индукции толерантности, ведь именно здесь происходят захват антигена и его представление блуждающим дендритным клеткам (ДК), которые встречаются с наивными Т-клетками в МЛУ (рис. 1).

Структуры ОЛЬТ-системы (пейеровые бляшки и изолированные лимфоидные фолликулы) играют ключевую роль в иммунном распознании нерастворимых антигенов, например, бактерий и вирусов. Это обеспечивается специальной функцией так называемых М-клеток (ш1сго£оЫ

Рис. 1. Механизмы захвата антигена в лимфоидной ткани кишки (GALT-системе) и СП [3].

а - в организованной ткани GALT-системы, например, в пейеровых бляшках и изолированных лимфоидных фолликулах, специализированные M-клетки эпителия (microfold cells) на поверхности лимфоидных фолликулов опосредуют межклеточный транспорт веществ, в т.ч. микробиоты.

1. Антиген проник через ДК, лежащую либо ниже эпителия, либо в его «кармане», образованном базолатеральны-ми поверхностями М-клеток.

Некоторые ДК в GALT-системе могут захватывать антиген напрямую из просвета кишки [50]. б - ДК СП, подлежащие к нормальному ворсинчатому эпителию, также могут играть ключевую роль в презентации антигена в процессе индукции толерантности. Они могут получать растворимые антигены, которые диффундируют через плотные соединения эпителиальных клеток (II) или перемещаются трансцелюлярно через эпителиальные клетки (III).

Экзосомы, содержащие антиген, переработанный ГКГС II класса, могут захватываться ДК (IV). Также есть данные, что сакрофаги с фенотипом CX3CR1 могут захватывать просветные антигены и передавать их через эпителиальный слой и представлять соседним ДК с фенотипом CD103+ (V). Некоторые М-клетки также могут располагаться внутри ворсинчатого эпителия.

1 <л9

cells - микроскладчатых клеток), располагающихся в эпителии пейеровой бляшки или изолированного лимфоидного фолликула. Они активно транспортируют антигенный материал из просвета кишки в области лимфоидной ткани GALT-системы (рис. 1) [6].

Менее понятна роль М-клеток в формировании толерантности к растворимым антигенам. Вместе с тем существует огромное количество доказательств роли ДК СП в индукции толерантности к растворимым антигенам в тонкой кишке (рис. 1).

Несмотря на низкий рН в желудке и действие протеолитических ферментов верхнего отдела ЖКТ, разрушающих пищевые антигены, некоторые макромолекулы пищи остаются неизмененными, и иммуноактивный материал попадает в просвет кишечника. Показано, что антиген, поступивший перорально, определяется в эпителии кишки и СП в течение нескольких минут после употребления [7, 8].

Как антиген из просвета кишечника достигает ДК через якобы непроницаемый эпителиальный барьер, остается не до конца разгаданной загадкой. Материал с низкой молекулярной массой, например, гаптены или полипептиды, могут проникать через эпителий напрямую путем клеточной диффузии через поры в плотных соединениях эпителиальных клеток. Большие молекулярные комплексы могут проникать внутрь энтероцита трансцитозом после поглощения жидкой фазы на апикальной мембране (рис. 1) [9]. Антигенный материал также может достигать СП внутри экзосом главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) II класса. Некоторое количество макромолекул может проникать через межклеточные контакты кишечного эпителия.

Природа антигена определяет путь его захвата: твердые частицы и микрофлора поступают преимущественно через M-клетки GALT-системы путем трансцитоза, в то время как растворимые антигены индуцируют толерантность после захвата ДК в СП и в меньшей степени через GALT.

Распространение антигена из кишечника.

Антиген, поступивший в кишечник, распространяется по всему организму и вызывает развитие системной толерантности (рис. 2). Известно, что попадание антигена в печеночный кровоток через систему воротной вены приводит к выработке антигенспецифичной толерантности [10] и, наоборот, уклонение антигена через порто-кавальные шунты предотвращает ее развитие [11, 12] . Показано, что синусоидальные эндо-телиальные клетки, специализированные анти-генпрезентирующие клетки, купферовы клетки печени в большей степени стимулируют выработку толерантности, нежели активного иммунного ответа к растворимому антигену [10].

Антиген, достигающий периферических ЛУ и селезенки, вызывает индукцию толерантности

153

Рис. 2. Развитие системной толерантности: пути распространения антигена [3].

Антиген, захваченный в пейеровых бляшках или СП, может поступать в системный кровоток через портальную вену, достигая в первую очередь печени, а затем и в общую кровеносную систему.

Во-первых, выработка системной толерантности может происходить вследствие презентации антигена в синусоидальных эндотелиальных клетках, толерогенных обычных ДК или плазмоцитах, во-вторых, при достижении периферических ЛУ, где при отсутствии ко-стимуляции происходит презентация резидентным ДК. Свободное поступление антигена также происходит в кишечную лимфу и с восходящим током проходит через брыжеечные ЛУ и в конечном итоге попадает в грудной проток.

путем антигенпрезентации местным ДК. Из экспериментальных работ известно, что хирургическое удаление МЛУ нарушает способность к индукции толерантности у мышей [13].

Эффекты оральной толерантности обычно выражаются в снижении гиперчувствительности замедленного типа, Т-клеточной пролиферации, выработки цитокинов. Также может быть снижена выработка антител в сыворотке крови, в частности ^Е, ТЪ1-зависимой выработки и а на уровне слизистой оболочки

- Т-клеточного ответа и ^А-ответа. На экспериментальных моделях показано, что оральная толерантность может подавить иммунопатологический процесс при аутоиммунном энцефалите [14], коллаген-индуцированном артрите [15], сахарном диабете 1-го типа [16] и других заболеваниях [17].

Таким образом, оральная толерантность к антигенам смягчает широкий размах иммунного ответа и, вероятно, играет центральную роль в поддержании иммунного гомеостаза.

Факторы, влияющие на формирование пищевой толерантности у ребенка. В поиске эффективной стратегии первичной профилактики заболеваний все больше исследователей указывают на возможности, которые открывают первые 1000 дней жизни ребенка [18]. Это время

- критическое окно, когда возможно провести «настройку» иммунитета в нужном направлении и осуществить, в частности, профилактику аллергии. Предполагается, что влияние на наиболее «управляемые» факторы в первые 1000 дней жизни ребенка для индукции толерантности может обеспечить эффективность первичной профилактики АЗ (рис. 3).

Рис. 3. Факторы, влияющие на формирование оральной толерантности.

Генетическая предрасположенность. Данные нескольких эпидемиологических исследований конца XX века показали, что в развитии аллергии имеет значение генетическая предрасположенность [19-21]. Это позволило разработать оценку потенциального риска развития аллергии у ребенка, на основании которой в настоящее время и рекомендуется проведение первичных профилактических мероприятий. Установлено, что при наличии в семье больных с атопическими болезнями удваивается риск развития ПА в первые 6 лет жизни, причем величина этого риска возрастает с увеличением числа больных в семье. У детей с неотягощенным аллергологическим анамнезом риск развития аллергии может достигать 15-20%. Если аллергическая болезнь имеется у одного или более членов семьи, то риск развития аллергии у ребенка значительно возрастает, достигая 33-48%, а если аллергией страдают оба родителя — 60%. На высокий риск развития (до 80%) аллергической болезни у ребенка может указывать наличие одинакового АЗ у обоих родителей, а также повышенный уровень общего ^Е в пуповинной крови в сочетании с положительным аллерголо-гическим анамнезом.

Время поступления антигена. Уже во время беременности ребенок внутриутробно контактирует с различными факторами окружающей среды, в т.ч. с микробными антигенами и аллергенами, которые влияют на развитие иммунной системы. Ребенок продолжает безопасно «знакомиться» с аллергенами через молоко матери, при своевременном введении молочных продуктов или детских молочных смесей. Воздействие аллергена в первые дни жизни влияет на развитие аллергенспецифиче-ского иммунного ответа. Грудное вскармливание незыблемо остается золотым стандартом вскармливания и играет существенную роль в профилактике аллергии [22]. Сегодня доказано, что молоко матери благодаря низким дозам аллергенов, а также иммуномодулирующим факторам - иммунокомпетентным клеткам, антителам, олигосахаридам стимулирует развитие оральной толерантности как напрямую, так и опосредованно через влияние на микрофлору ребенка [23,

24]. Именно поэтому так важно первое прикладывание к груди еще в родовом зале.

В случае искусственного вскармливания бесспорное значение имеет выбор заменителя грудного молока с учетом наследственной отяго-щенности. Известно, например, что раннее введение белков коровьего молока (БКМ) в составе молочной смеси в течение первых 5 дней жизни достоверно увеличивает риск АЗ как у детей из группы низкого, так и высокого риска по развитию аллергии [25].

В современных международных [22, 26] и российских рекомендациях [27] указывается на то, что с целью профилактики аллергии длительность грудного вскармливания должна составлять не менее 4-6 мес. В случае же искусственного вскармливания ребенок из группы риска должен получать смеси со сниженной аллергенностью.

Природа и доза антигена. Потенциал индукции толерантности и возможность сенсибилизации напрямую связаны с дозой поступающего аллергена [28-32]. Низкая экспозиция аллергена, например, с грудным молоком и частично гидролизованной смесью «учит» иммунную систему правильно распознавать антиген и в большей степени стимулирует развитие толерантности, нежели сенсибилизации. Полная же элиминация аллергенов не ведет к сенсибилизации, но и не стимулирует развитие толерантности, соответственно, не является эффективной профилактикой.

Кишечная микрофлора. Микробиота кишечника является необходимым условием для развития пищевой толерантности: бактерии - представители индигенной флоры кишечника - способны индуцировать секрецию цитокинов ТЬ1 (в частности, ШЕУ), а также продукцию интер-лейкинов (1Ь) 10 и 12, противодействующих ТИ2-зависимой аллергической сенсибилизации. Кроме того, защитная флора поддерживает состояние равновесия ТИ1/ТИ2, которое превалирует в более позднем возрасте у здоровых детей [33]. Колонизация кишечника естественной микрофлорой, совпадающая по времени с началом энтерального поступления пищевых антигенов, запускает финальные стадии созревания иммунной системы с преимущественной поддержкой функции ТЬ1 -иммунных реакций для достижения необходимой устойчивости баланса ТЫ/ ТЪ2 [35]. Показано, что снижение количества и разнообразия кишечной микрофлоры, особенно бифидобактерий, в раннем возрасте ассоциировано с поздним развитием атопической экземы у детей с высоким риском аллергии [34].

Из исследований иммунного ответа гнотоби-онтов — животных, содержащихся в стерильных условиях, показано, что они не вырабатывают иммунную толерантность по отношению к пищевым антигенам [36, 37]. Отмечено, что оральную толерантность у безмикробных мышей удается восстановить посредством инокуляции лишь одного из штаммов комменсальных бактерий

154

(Escherichia coli или Bifidobacterium infantis) [37]. Напротив, если мыши получали антибиотики, то это вызывало подавление комменсальных бактерий в молодом возрасте, сопровождалось повышением содержания в плазме крови IgG1 и IgE и снижением IgG2 параллельно с повышением секреции IgG4 в стимулированных клетках селезенки. Выраженный ТЪ2-иммунный ответ у получавших антибиотики мышей удавалось предотвратить посредством заселения кишечника Enterococcus faecalis и в меньшей степени Lactobacillus acidophilus [38, 39]. Эти данные иллюстрируют роль кишечных комменсальных бактерий в индукции оральной толерантности и профилактике аллергии.

Доказательства возможности влияния на механизм оральной толерантности, полученные в нутрициологических исследованиях. В нескольких исследованиях [28, 30, 32, 40] были получены подтверждения возможности влияния на развитие оральной толерантности за счет введения низких доз аллергенов БКМ.

p<0,01

н

900 800 700 600 500 400 300 200 100

Nutrilon Гипоаллергенный

Стандартная смесь без пребиотиков

1000

900

800

700

Н 600

^ 500 й

и 400

И

О 300

м

200 100

Nutrilon Гипоаллергенный

Стандартная смесь без пребиотиков

Рис. 4. Маркеры сенсибилизации к БКМ у детей из группы высокого риска на фоне вскармливания базовой смесью и частично гидролизованной смесью с пребиоти-ческими олигосахаридами scGOS/lcFOS [47].

а - уровень к БКМ через 6 мес в исследуемых группах; б - уровень к БКМ в возрасте 3 года у детей в исследуемых группах.

Профилактическая эффективность смесей на основе частичного гидролиза белка была показана по меньшей мере в двух метаанализах [41, 42], что позволило включить их использование у детей первых 4-6 месяцев жизни в современные рекомендации EAACI по первичной профилактике аллергии [22].

Также ранее в крупном исследовании MIPS было установлено, что обогащение смеси на основе цельных БКМ пребиотическими олигосаха-ридами снижало частоту развития атопическо-го дерматита у детей из группы низкого риска по развитию аллергии [43]. Профилактический эффект включения пребиотической смеси корот-коцепочечных галакто- и длинноцепочечных фруктоолигосахаридов (scGOS/lcFOS) в составе гипоаллергенной смеси для питания детей из «группы риска» развития ПА в отношении аллергической патологии показан в двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом проспективном исследовании, проводившемся с 2006 по 2011 гг. При этом «двойной» профилактический эффект сохранялся как через 2 года, так и в течение 5-летнего наблюдения [44-46].

Интересны первые результаты одного из крупнейших исследований по изучению возможностей индукции толерантности частично

14

12

10

И 8 И 8

6 4 2

Nutrilon Гипоаллергенный

Стандартная смесь без пребиотиков

16 14 12

и §10

И 8 Н

S? 6 4 2

Nutrilon Гипоаллергенный

Стандартная смесь без пребиотиков

Рис. 5. Уровень Т-регуляторных клеток и ДК у детей из группы высокого риска на фоне вскармливания базовой смесью и частично гидролизованной смесью с пребиоти-ческими олигосахаридами scGOS/lcFOS [47].

а - количество ДК после 6 месяцев наблюдения; б - количество Т-регуляторных клеток после 6 месяцев наблюдения.

а

а

б

155

гидролизованной сывороточной смеси, обогащенной пребиотическим комплексом веООЯ/ lcFOS у детей из группы выского риска [47]. В исследование включались дети, один или оба родителей которых имели подтвержденное АЗ и положительные кожные пробы (прик-тест). Эти дети (п=693) из группы высокого риска были рандомизированы в две группы. В случае невозможности грудного вскармливания в течение первых 6 месяцев жизни дети 1-й группы получали частично гидролизованную сывороточную смесь, обогащенную зсООЯ/^ОЯ (9:1) (Ки^Поп Гипоаллергенный), дети 2-й группы - стандартную молочную смесь. В 6 мес и 3 года жизни у детей проводился забор крови для определения маркеров сенсибилизации и пищевой толерантности.

Показатели специфических ^Е к БКМ и куриному яйцу в 6 мес и 3 года в двух группах не различались, что может объясняться величиной порогового определения и низким уровнем наработки специфических ^Е-антител у детей младшего возраста даже при наличии клинических проявлений. Уровень специфических антител к БКМ у детей из группы, получавших частично гидролизованную смесь с scGOS/lcFOS (9:1), был достоверно ниже, чем у детей, получавших стандартную смесь, как в 6 мес, так в 3 года после расширения рациона согласно воз-

растным нормам (рис. 4). Эти результаты отражают вероятность риска возникновения аллергической реакции [48].

Уровень регуляторных Т-клеток и ДК был достоверно выше в группе детей, получавших частично гидролизованную смесь с scGOS/lcFOS (рис. 5). Хорошо известно, что увеличение количества ДК и Т-регуляторных клеток может свидетельствовать о выработке оральной толерантности и снижении риска ТЪ2-опосредованного иммунного ответа [49].

Таким образом, результаты исследования впервые продемонстрировали возможности индукции оральной толерантности у детей первого года жизни из группы высокого риска.

Заключение

Изучение тонких механизмов индукции оральной толерантности имеет огромные клинические перспективы. По сути, управление процессом индукции оральной толерантности откроет путь к действительно эффективной профилактике аллергии, а значит, и снижению распространенности АЗ, прямых и непрямых затрат общества на их лечение. Изменение факторов окружающей среды и диеты представляется наиболее осуществимым, но предстоит еще много работы для определения наиболее эффективной стратегии профилактики.

Литература

1. World Health Organization (WHO). Fact sheet № 307 on Asthma, 2011.

2. EAACI: PRESS RELEASE World Allergy Week 2015. April, 2015.

3. Pabst O, Mowat AM. Oral tolerance to food protein. Mucosal Immunol. 2012; 5 (3): 232-239.

4. Meresse B, Ripoche J, Heyman M, Cerf-Bensussan N. Celiac disease: from oral tolerance to intestinal inflammation, autoimmunity and lymphomagenesis. Mucosal Immunol. 2009: 2: 8-23.

5. Brandtzaeg P, Kiyono H, Pabst R, Russell MW. Terminology: nomenclature of mucosa-associated lymphoid tissue. Mucosal Immunol. 2008; 1: 31-37.

6. Macpherson AJ, McCoy KD, Johansen FE, Brandt-zaeg P. The immune geography of IgA induction and function. Mucosal Immunol. 2008; 1: 11-22.

7. Goubier A, Dubois B, Gheit H, et al. Plasmacytoid dendritic cells mediate oral tolerance. Immunity. 2008; 29: 464-475.

8. Chirdo FG, Millington OR, Beacock-Sharp H, Mo-wat AM. Immunomodulatory dendritic cells in intestinal lamina propria. Eur. J. Immunol. 2005; 35: 1831-1840.

9. Menard S, Cerf-Bensussan N, Heyman M. Multiple facets of intestinal permeability and epithelial handling of dietary antigens. Mucosal Immunol. 2010; 3:247-259.

10. Thomson AW, Knolle PA Antigen-presenting cell function in the tolerogenic liver environment. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10: 753-766.

11. Callery MP, Kamei T, Flye MW. The effect of portacaval shunt on delayed-hypersensitivity responses following antigen feeding. J. Surg. Res. 1989; 46: 391-394.

12. Yang R, Liu Q, Grosfeld JL, Pescovitz MD. Intestinal venous drainage through the liver is a prerequisite for oral tolerance induction. J. Pediatr. Surg. 1994; 29: 1145-1148.

13. Worbs T, Bode U, Yan S, et al. Oral tolerance originates in the intestinal immune system and relies on antigen carriage by dendritic cells. J. Exp. Med. 2006; 203: 519-527.

14. Higgins PJ,Weiner HL. Suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis by oral administration of myelin basic protein and its fragments. J. Immunol. 1988; 140: 440-445.

15. Nagler-Anderson C, BoberLA, Robinson ME, Siskind GW, Thorbecke GJ. Suppression of type II collagen-induced arthritis by intragastric administrationsoluble type II collagen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1986; 83: 7443-7446.

16. Zhang ZJ, Davidson L, Eisenbarth G, Weiner HL. Suppression of diabetes in nonobese diabetic mice by oral administration of porcine insulin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 10252-10256.

17. Faria AM, Weiner HL. Oral tolerance: therapeutic implications for autoimmune diseases. Clin. Dev. Immunol. 2006; 13: 143-157.

18. Koletzko B. Early nutrition and its later consequences: new opportunities. Adv. Exp. Med. Biol. 2005; 569: 1-12.

19. Bousquet J, Menardo JL, Robinet-Levy M, Michel FB. Möglichkeiten der Vorhersageallergi-scher Erkrankungenim Sauglingsalter. In: Aktuelle Probleme der pad. Allergologie. Wahn, ed. Stuttgart: Gustav Fischer, 1983: 43-54.

20. Bergmann RL, Chang WT, Sun HL, Lue KH, et al. Predictability of early atopy by cord blood-IgE and parental history. Clin. Exp. Allergy. 1997; 27 (7): 752-760.

21. Odelram H, Bjоrkstеn B, Leander E, et al. Predictors of atopy in newborn babies. Allergy. 1995; 50 (7): 585-592.

22. Muraro A, Halken S, Arshad SH, et al. A on behalf of EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines Group. EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines. Primary prevention of food allergy. Allergy. 2014; 69: 590-601.

23. Martin R, Nauta AJ, Ben Amor K, et al. Early life: gut microbiota and immune development in infancy. Benef. Microbes. 2010; 1 (4): 367-382.

24. Jeurink PV, van Bergenhenegouwen J, Jimеnez E, et al. Human milk: a source of more life than we imagine. Benef. Microbes. 2013; 4 (1): 17-30.

25. Host A, Husby S, Osterballe O. A prospective study of cow's milk allergy in exclusively breast-fed infants. Incidence, pathogenetic role of early inadvertent exposure to cow's milk formula, and characterization of bovine milk protein in human milk. Acta Paediatr. Scand. 1988; 77: 663-670.

26. Diagnostic Approach and Management of Cow's Milk Protein Allergy in Infants and Children: ESPGHAN GI Committee Practical Guidelines. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2012; 55 (2): 221-229.

156

27. Баранов АА., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Макарова С.Г. Диагностика и лечение аллергии к белкам коровьего молока у детей грудного и раннего возраста: практические рекомендации. М.: ПедиатрЪ, 2014.

28. Wal JM. Cow's milk proteins/allergens. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002; 89 (6) (Suppl. 1): 3-10.

29. Makinen-Kiljunen S, Sorva R. Bovine beta-lactoglo-bulin levels in hydrolysed protein formulas for infant feeding. Clin. Exp. Allergy. 1993; 23 (4): 287-291.

30. Host A, Husby S, Hansen LG. Bovine beta-lactoglobulin in human milk from atopic and non-atopic mothers. Relationship to maternal intake of homogenized and unhomogenized milk. Clin. Exp. Allergy. 1990; 20 (4): 383-387.

31. Hоst A, Halken S. Hypoallergenic formulas - when, to whom and how long: after more than 15 years we know the right indication. Allergy. 2004; 59: 45-52.

32. Flohr C, Mann J. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis. Allergy. 2014; 69 (1): 3-16.

33. Bach JF. Immunoregulation and autoimmunity. J. Soc. Biol. 2002; 196 (4): 255-258.

34. Ismail IH, Oppedisano F, Joseph SJ, Boyle RJ, Licciar-di PV, Robins-Browne RM, Tang ML. Reduced gut microbial diversity in early life is associated with later development of eczema but not atopy in high-risk infants. Pediatr. Allergy Immunol. 2012; 23 (7): 674-681. doi: 10.1111/j.1399-3038.2012.01328.x.

35. Макарова С.Г., Лаврова Т.Е., Вишнева ЕА., Тур-ти Т.В., Акоев Ю.С., Петровская М.И. Первичная профилактика как эффективный ответ на эпидемию аллергических болезней. Педиатрическая фармакология. 2015; 12 (1): 58-64.

36. Sudo N, Sawamura SA, Tanaka K, Aiba Y, Kubo C, Koga Y. The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J. Immunol. 1997; 159 (4): 17391745.

37. Tanaka K, Ishikawa H. Role of intestinal bacterial flora in oral tolerance induction. Histology & Histopathology. 2004; 19 (3): 907-914.

38. Oyama N, Sudo N, Sogawa H, Kubo C. Antibiotic use during infancy promotes a shift in the T (H)1/T (H)2 balance toward T(H)2-dominant immunity in mice. J. Allergy Clin. Immunol. 2001; 107 (1): 153-159.

39. Sudo N, Yu XN, Aiba Y, Oyama N, Sonoda J, Koga Y, Kubo C. An oral introduction of intestinal bacteria prevents

the development of a long-term Th2-skewed immunological memory induced by neonatal antibiotic treatment in mice. Clin. Exp. Allergy. 2001; 32 (7): 1112-1116.

40. Flohr C, Mann J. New approaches to the prevention of childhood atopic dermatitis. Allergy. 2014; 69 (1): 56-61.

41. Alexander DD, Cabana MD. Partially hydrolyzed 100% whey protein infant formula and reduced risk of atopic dermatitis: a meta-analysis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 50 (4): 422-430.

42. Szajewska H, Horvath A. Meta-analysis of the evidence for a partially hydrolyzed 100% whey formula for the prevention of allergic diseases. Curr. Med. Res. Opin. 2010; 26 (2): 423-437.

43. Gruber C, van Stuijvenberg M, Mosca F, et al; MIPS 1 Working Group. Reduced occurrence of early atopic dermatitis because of immunoactive prebiotics among low-atopy-risk infants. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 126: 791-797.

44. Moro G, Arslanoglu S, Stahl B, et al. A mixture of prebiotics oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age. Arch. of Child. 2006; 91: 814-819.

45. Arslanoglu S, Moro GE, Schmitt J, et al. Early dietary intervention with a mixture of prebiotics oligosaccharides incidence of allergic manifestations and infections during the first two years of life. J. Nutr. 2008; 138: 1091-1095.

46. Arslanoglu S, Moro GE, Boehm G, et al. Early neutral prebiotic oligosaccharide supplementation reduces the incidence of some allergic manifestations in the first 5 years of life. J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2012; 26 (3) (Suppl.): 49-59.

47. TangM, Nauta A, Rijnierse A, et al. Hypo-antigenic and immune modulatory properties of a partially hydrolyzed cow's milk formula supplemented with prebiotic oligosaccharides EAACI, 2014 (Abstract 1929). http://www.eaaci.org/ resources/abstract-books/congresses/2898-abstract-book,-eaaci-congress-2014.html!

48. Tang M,Conrad ML, Renz H, Blaser K. Immunological approaches for tolerance induction in allergy. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2011; 352: 1-26.

49. Lelouard H, Henri S, De Bovis B, et al. Pathogenic bacteria and dead cells are internalized by a unique subset of Peyer's patch dendritic cells that express lysozyme. Gastroenterology. 2010; 138: 173-184 e1-3.

50. Jang MH, Kweon MN, Iwatani K, et al. Intestinal villous M cells: an antigen entry site in the mucosal epithelium. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101: 6110-6115.

157