ОХЛАЖДАЮЩЕ-СОГРЕВАЮЩИЙ ПЛАСТЫРЬ
COOLING-WARMING PLASTER

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области композиций для местного применения, т.е. продуктов, обладающих локализованным действием, подходящих для лечения болезненных расстройств неврологического и/или мышечного происхождения, таких как ревматическая боль, люмбаго, ригидность затылочных мышц, травмы и ушибы, и дополнительно к области устройств, подходящих для введения указанных композиций, в частности лечебных пластырей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Болезненные расстройства неврологического или мышечного происхождения широко распространены. Они могут иметь хронический (например, ревматическая боль) или острый (например, вследствие травм и ушибов) характер. Данные расстройства представляют собой более или менее сильные расстройства, обычно трудно излечимые, особенно в наиболее острой фазе. Лечение таких расстройств обычно основано на системном введении противовоспалительных лекарственных средств, или, где это применимо, местном введении на пораженный участок.
Все эти лечебные процедуры часто предполагают использование значительных доз противовоспалительных лекарственных средств, которые могут иметь нежелательные побочные эффекты, особенно в случае интенсивного длительного применения; поэтому в настоящее время предпринимаются постоянные попытки уменьшить или даже устранить использование таких средств.
Вышеупомянутые расстройства могут быть вылечены с помощью местных холодных компрессов, например из воды, льда, или с помощью веществ, создающих ощущение холода, таких как, например, ментол, ментан и их производные, и т.д.; достигаемое таким образом охлаждение ослабляет болевые импульсы или по меньшей мере их восприятие. В качестве альтернативы, благоприятное действие также может оказывать создание ощущения тепла, способствуя снятию напряжения и расслаблению пораженной области мышц.
Известны различные средства, применяемые пациентами для создания ощущений холода или тепла. Например, известны компрессы, содержащие жидкости, имеющие высокую теплоемкость, которые могут быть нагреты или охлаждены в качестве предотвращающей меры и затем нанесены на часть тела, нуждающуюся в лечении для создания соответствующего температурного эффекта. В уровне техники (документ ЕР 988852) продемонстрированы охлаждающие композиции на основе компонента, выбранного из ментола, изопулегола, 3-метоксипропан-1,2-диола, n-ментан-3,8-диола, где указанный компонент смешан с ванилилбутиловым эфиром; указанный второй компонент, как известно, вызывает ощущение тепла; однако описанные в указанном документе композиции предназначены только для охлаждения, при этом тепловой эффект не достигается или достигается только иногда случайным, статистически незначительным образом.
В публикации WO-A2-2010045415 описаны композиции нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) для местного применения, в которых добавление сенсорных агентов, таких как ванилилбутиловый эфир, повышает скорость всасывания НПВС; в данном документе также описано обезболивающее действие композиций НПВС в целом; для сенсорных агентов в отдельности никакого специфического обезболивающего действия не выявлено; на данный момент нет исследований о продолжительности возможных согревающих/охлаждающих эффектов.
Поскольку эффекты тепла/холода четко взаимно противоположны, совместить создание холода и тепла в одном устройстве затруднительно. Кроме того, даже для устройств, способных создавать оба ощущения, остается сложным контролировать их развитие по форме и времени, необходимое для эффективного лечения болевых расстройств. Кроме того, остаются проблемы при разработке средств, обладающих эффективным местным воздействием на болевые состояния, которые позволят избежать или существенно снизить применение традиционных противовоспалительных агентов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описана новая композиция для местного применения, характеризующаяся тем, что она включает в гидрогелевой основе ванилилбутиловый эфир и ментол. Эти два компонента при диспергировании в гидрогелевой фазе в конкретном относительном и абсолютном массовом соотношении позволяют регулировать развитие холодного и теплого ощущений, позволяя тем самым получить эффекты, являющиеся особенно подходящими при лечении болевых расстройств неврологического и/или мышечного характера. Композиция после нанесения на кожу создает мгновенное ощущение холода с последующим регулярно и статистически воспроизводимым ощущением тепла. Изначальный эффект холода подавляет острый болевой симптом, приводя к улучшению самочувствия пациента; затем, после того как болевые импульсы ослаблены/подавлены, композиция создает приятное ощущение тепла и способствует релаксации и расслаблению пораженной зоны. Кроме того, композиция обладает увлажняющим и смягчающим действием, что усиливает вышеупомянутые последовательные ощущения тепла/холода, тем самым способствуя лечебному эффекту, т.е. действует не только симптоматически, в отношении ревматических и мышечных болей, травм и ушибов. Композиция совместима с любыми формами для введения, и предпочтительно и преимущественно ее изготавливают в виде пластыря.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термин «гидрогель», используемый в настоящем описании, означает гелеобразную фазу, полученной гидратацией одного или более нейтральных или ионных гомополимеров или сополимеров, обычно содержащих гидрофильные группы (например, гидроксигруппу), имеющих в составе трехмерные структуры, главным образом полученные реакциями сшивки. Любой совместимый с кожей, синтетический или натуральный гидрогель может быть использован в качестве основы для растворения ментола и ванилилбутилового эфира в настоящем изобретении. Среди синтетических гидрогелей можно назвать, например, гидрогели из полиакрилатов, такие как полимеры гидроксиэтилметакрилата (ГЭМА), гидроксиэтоксиэтилметакрилат (ГЭЭМА), гидроксидиэтоксиэтилметакрилат (ГДЭЭМА), метоксиэтилметакрилат (МЭМА), метоксиэтоксиэтилметакрилат (МЭЭМА), метоксидиэтоксиэтилметакрилат (МДЭЭМА) или полиакрилаты натрия; полиэтиленгликоль или его производные, например, полиэтиленгликольакрилат, полиэтиленгликольдиакрилат, полиэтиленгликольметакрилат, полиэтиленгликольдиметакрилат; поливиниловый спирт; поливинилпирролидон, сшитый или несшитый; полиимид; полиакриламид; полиуретан; целлюлозный гель или его производные, например, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (натриевая соль кармеллозы) и т.д. Среди натуральных гидрогелей могут быть использованы, например, гиалуроновая кислота, хитозан, желатин, агар, коллаген, декстран и т.д. Предпочтительными гидрогелями являются гидрогели на основе желатина, поливинилпирролидона, полиакрилата натрия и карбоксиметилцеллюлозы.
Сухая фаза гидрогеля, т.е. сумма всех используемых гелеобразующих агентов, без учета воды, присутствует в массовой доле, составляющей от 35:1 до 2:1, по отношению к сумме ванилилбутилового эфира и ментола (термоактивных ингредиентов). Степень гидратации в смеси (массовый процент воды по отношению к общей композиции) в настоящей композиции в целом составляет от 20% до 55%, предпочтительно от 25% до 50%, более предпочтительно примерно 40%.
Как правило, в настоящем изобретении охлаждающий агент - ментол - присутствует в большем количестве по сравнению с согревающим агентом - ванилилбутиловым эфиром. В частности, ванилилбутиловый эфир и ментол присутствуют в соотношении массовых долей, составляющем от 1:2 до 1:25, предпочтительно от 1:3 до 1:15. В окончательно гидратированной композиции ванилилбутиловый эфир предпочтительно присутствует в массовой доле, составляющей от 0,01 до 1%, ментол предпочтительно присутствует в массовой доле, составляющей от 0,1 до 10%.
Ментол и ванилилбутиловый эфир используют благодаря их охлаждающим и согревающим свойствам, известным для них в отдельности. Однако продолжительность проявления двух противоположных ощущений играет ключевую роль в применимости композиций в лечебных целях, позволяющей этим двум компонентам осуществлять эффективное лечение болевых расстройств неврологического/мышечного происхождения. В частности, обнаружено, что эти два компонента, однородно растворенные в определенном соотношении в гидрогелевой фазе по изобретению, достигают последовательного и воспроизводимого проявления холодного и теплого ощущений: в частности, полученное первое мгновенное ощущение холода уменьшает/подавляет болевой неврологический или мышечный симптом в области применения; затем примерно через 20-30 минут после нанесения наступает ощущение тепла с расслабляющим эффектом; ощущение тепла воспринимается особенно приятным образом, поскольку оно проявляется, когда болевой симптом уже уменьшен/подавлен благодаря первому этапу охлаждения. Как правило в данных композициях эффект уменьшения/подавления боли длится также некоторое время после прекращения холодного ощущения, таким образом получая широкий интервал времени уменьшения/подавления боли, при котором тепловое ощущение может лучше производить свой расслабляющий эффект. Не желая ограничиваться предположением, считается, что данная гидрогелевая основа, осуществляющая одновременное увлажняющее ткани действие, увеличивает интенсивность/эффективность этапа охлаждения, тем самым усиливая подавление болевых импульсов; усиленный охлаждающий эффект не допускает возникновения преждевременного ощущения тепла, которое будет менее полезным, будучи воспринятым во время еще острой фазы боли.
Композиция может дополнительно содержать активное вещество винтергриновое масло: это ароматическое эфирное масло, богатое метилсалицилатом, выделяемое из ягод растений рода Gaultheria. Заявитель обнаружил, что этот ингредиент является высокопроизводительным успокаивающим и ароматизирующим компонентом, в частности в сочетании с данным гидрогелем. В данном случае винтергриновое масло предпочтительно используется в отношении, составляющем от 5:1 до 1:5 по отношению к сумме ментола и ванилилбутилового эфира.
Благодаря их повышенной терапевтической эффективности указанные ментол, ванилилбутиловый эфир и, в случае наличия, винтергриновое масло являются «основными» активными веществами композиции, где термин «основной» означает, что композиция не содержит дополнительных активных веществ, обладающих местным действием на болевые расстройства неврологического/мышечного происхождения; в частности композиция не содержит дополнительных противовоспалительных агентов; в соответствии с другим вариантом реализации указанные дополнительные активные вещества могут присутствовать, хотя и в малой доле по отношению к сумме ментола, ванилилбутилового эфира и, в случае наличия, винтергринового масла, в частности в массовой доле ниже 1:8 или ниже 1:10; настоящее изобретение фактически основано на ключевой терапевтической роли указанных выше активных ингредиентов, что делает наличие дополнительных терапевтических агентов излишним.
Настоящая композиция может дополнительно содержать неактивные ингредиенты (вспомогательные вещества), выбранные в зависимости от желаемой формы применения. Среди них можно упомянуть увлажнители, например, полиспирты, такие как сорбитол или маннитол, или гликоли; поверхностно-активные вещества, например полисорбаты; консерванты, например парабены; хелатирующие агенты, такие как, например, ЭДТА; регуляторы pH, например винную кислоту; минеральные наполнители, например каолин; красители, например диоксид титана; перекрестно-сшивающие агенты, например алюминия глицинат или подобные агенты, и т.д.
Композиции, разработанные в частности, но не исключительно, для исполнения в виде медикаментозных пластырей, содержат по массе:
- компонент, обеспечивающий холод/тепло (смесь ванилилбутиловый эфир + ментол, в вышеуказанном взаимном соотношении): 0,10-10%
- винтергриновое масло: 0-10%
- гелеобразующие агенты (без учета воды): 2-23%
- различные вспомогательные вещества: 30-60%
- вода: 20-55%.
Более предпочтительные композиции для вышеуказанного применения содержат по массе:
- компонент, обеспечивающий холод/тепло (смесь ванилилбутиловый эфир + ментол, в вышеуказанном взаимном соотношении): 0,20-5%
- винтергриновое масло: 0-5%
- гелеобразующие агенты (без учета воды): 2-16%
- различные вспомогательные вещества: 30-60%
- вода: 20-55%.
Еще более предпочтительные композиции содержат по массе помимо обычных вспомогательных веществ:
- ванилилбутиловый эфир: 0,01-1%
- ментол: 0,1-5%
- винтергриновое масло: 0,1-5%
- гелеобразующие агенты (без учета воды): 2-16%
- вода: 20-55%.
Другие предпочтительные композиции содержат по массе помимо обычных вспомогательных веществ:
- ванилилбутиловый эфир: 0,04-0,8%
- ментол: 0,2-4%
- винтергриновое масло: 0,1-5%
- гелеобразующие агенты (без учета воды): 2-16%
- вода: 20-55%.
Другие композиции показаны в приведенных ниже экспериментальных примерах.
Настоящие композиции являются подходящими для местного применения у пациентов, страдающих болевыми расстройствами нервного или мышечного происхождения, при нанесении на пораженные зоны. Эффект холода/тепла, так же, как и увлажняющее и болеутоляющее действия, воспринимаются на поверхности обработанной кожи, и они могут приносить пользу для мышечной массы. Настоящее изобретение предусматривает несколько способов применения, включая нанесение в виде распределяемого геля, или с помощью подходящих депо-систем, например, медикаментозного пластыря. Медикаментозный пластырь, представляющий собой предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения, имеет преимущество, заключающееся в том, что его применение осуществляется просто, быстро, является постоянным in situ, обеспечивает точное дозирование, при этом средство не попадает на участки кожи, прилегающие к тем, которые требуют лечения; гидратированный гель также действует как мягкий адгезив: это обеспечивает прилипание пластыря к коже на время, необходимое для проявления эффектов холода/тепла, и впоследствии мягкое и безболезненное освобождение от пластыря; таким образом, можно избежать дополнительных адгезивов, клеев и растворителей, часто используемых для медикаментозных пластырей, которые могут раздражать кожу, требовать излишнего растяжения кожи при их удалении и/или оставлять на коже следы, которые сложно удалить. Настоящее изобретение имеет дополнительное преимущество, заключающееся в том, что оно обеспечивает доступное средство для лечения болезненных состояний неврологического или мышечного происхождения, которое в значительной степени позволяет избежать использования обычных противовоспалительных агентов, таких как, например, НПВС, большинство из которых известны своей долгосрочной токсичностью.
Настоящее изобретение далее неограничивающим образом описано посредством следующих примеров.
Пример 1
Композиция для медикаментозного пластыря, получаемая в соответствии с настоящим изобретением, выполнена следующим образом:
Композицию в примере 1 наносили на соответствующую нетканую основу и покрывали защитной полипропиленовой прокладкой.
Полученный продукт затем наносили на спину 6-ти добровольцам, которым было предложено записать через постоянные промежутки времени в течение 4 часов ощущение холода, нейтральное ощущение или ощущение тепла, которое они чувствовали на обработанном участке кожи. Различные ощущения классифицировались по следующей шкале (F2)-(F1)-(0)-(C1)-(C2), где 0 означает нейтральный эффект, F1/C1 - умеренный эффект холода/тепла, соответственно, и F2/C2 - интенсивный эффект холода/тепла, соответственно.
Результаты показаны в таблице 1:
Результаты, проиллюстрированные в таблице 1, показывают, хотя и с типичной вариативностью, присущей такого рода испытаниям, соответствующее ощущение холода на первом этапе после нанесения пластыря с последующим соответствующим ощущением тепла во второй части периода наблюдений.
Пример 2
Композиция для медикаментозного пластыря, получаемая в соответствии с настоящим изобретением, выполнена следующим образом:
Композицию в примере 2 наносили на соответствующую нетканую основу и покрывали защитной полипропиленовой прокладкой.
Изделие затем наносили на спину 6-ти добровольцам, которым было предложено зарегистрироваться, через постоянные промежутки времени в течение 4 часов; холодное, нейтральное или теплое воздействие воспринималось на обрабатываемом участке кожи. Различные ощущения классифицировались по следующей шкале (F2)-(F1)-(0)-(C1)-(C2), где 0 означает нейтральный эффект, F1/C1 - умеренный холодный/теплый эффект соответственно, и F2/C2 - интенсивный холодный/теплый эффект соответственно.
Результаты показаны в таблице 2:
Результаты, приведенные в таблице 2, подтверждают, хотя и с типичной вариативностью, присущей такого рода испытаниям, последовательное ощущение холода на первом этапе после нанесения пластыря с последующим соответствующим ощущением тепла во второй части периода наблюдений.