Экспериментальные подходы к комбинированной терапии опухолей с использованием сонодинамического ультразвукового воздействия

12

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ

прививаемым лимфоцитарным лейкозом Р-388. Лечение начинали через 24 ч после трансплантации опухоли: препараты в дозах 1 мг/кг; 10 мг/кг; 20 мг/кг; 50 мг/кг; 100 мг/кг вводили в течение 5 дней внутрибрюшинно.

Результаты исследований показали, что представленные препараты малотоксичны и обладают выраженной противоопухолевой активностью в пределах 56-94 %, особенно Анабазиний ЪТ-пиперидил -0-изоп-ропилдитиофосфат. Наибольший терапевтический эффект на опухоли Эрлиха оказывала доза 10мг/кг, вызывая торможение роста опухоли до 88-94 %, не проявляя при этом высокой токсичности. Таким же эффектом обладает Анабазиний 0,0-диэтилдитиофосфат.

Для испытания химиопрепаратов использовалась прививаемая асцитная опухоль Эрлиха, прививаемая опухоль яичника крыс и лекарственно-устойчивый вариант. Опухоли прививались путем внутрибрюшин-

ных инъекций 5 млн. клеток в растворе Хенкса. Препараты вводили внутрибрюшинно через 48 ч после трансплантации опухоли ежедневно в течении 5 дней (5-кратно). Торможение роста опухоли (ТРО) оценивали по формуле:

ТРО = N. - N /Кх 100%,

кок 5

где - среднее количество клеток в опухолях контрольной группы в млн.;

Ио - среднее количество клеток в опытной группе в млн.

В результате клинических исследований химиопрепаратов наибольший терапевтический эффект проявили дозы 10 мг/кг и 20 мг/кг, вызывая торможение роста опухоли до 88-94 % и без высокой токсичности.

Необходим дальнейший поиск соединений среди анабазиниевых солей дитиокислот фосфора и разработка новых химиопрепаратов с гетероциклическими радикалами в области эфиров дитиокислот фосфора.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СОНОДИНАМИЧЕСКОГО УЛЬТРАЗВУКОВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ

Н.В. Андронова1, А.Л. Николаев2, Е.М. Трещалина1, Г. К. Герасимова1, A.B. Гопин2, Д.В. Филоненко1, О.Л. Калия3, Г.Н. Ворожцов3

Введение. Локальное ультразвуковое воздействие (УЗ) мощностью 2-3 Вт/см2 с использованием соносенсибилизирующих (ССБ) противоопухолевых препаратов позволяет существенно повысить избирательность повреждения опухоли. На мышах и крысах с в/м привитыми опухолями было выявлено ССБ-дейсгвиетераф-тала (ТФ), каталитической системы ТФ+аскорбиновая кислота (АК), цисплатина (ЦП) и карбоплатина (КП). Показано аддитивное усиление ССБ-эффекта ТФ+АК в комбинации с ЦП с усилением нефротоксичности. В настоящем исследовании изучено ССБ-действие доксо-рубицина, метотрексата, фторурацила и сарколизина в сравнении с цисплатином и карбоплатином и ТФ+АК.

Материал и методы. На мышах с развившимися в/м Са-755 и меланомой В-16 (Уср=0,8-1,5 см3), а также на беспородных крысах с развившимся в/м РС-1 (Уср=4,0-10,0 см3) изучали эффективность комбинированной терапии (КТ) с использованием локального ультразвукового облучения (УЗ) и системной химиотерапией (ХТ) (сонодинамическое воздействие). УЗ проводили в течение 10 мин на оригинальной установке УСДТ в водной среде одновременно с 2 полей с частотами 0,88 и 2,64 МГц общей мощностью до 4 Вт/см2. Комбинированная терапия (КТ) проведена с цисплатином, карбоплатином, доксорубици-

’ГУРОНЦим. H.H. Блохина РАМН, Москва 2МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва 3ФГУП «ГНЦ «НИОПИК», Москва

ном, метотрексатом, фторурацилом, сарколизином, ТФ+АК, которые вводили парентерально в диапазоне доз от У а до максимально переносимой (МПД). Об эффективности КТ судили в серии опытов по времени удвоения объема опухоли т в сравнении с группой без лечения (контроль) и с группой, получавшей только УЗ. Эксперименты выполнены под контролем патоморфоза в опухоли: гистологическое, электронно-микроскопическое и иммуногистохимичес-кое исследования.

Результаты. Установлено, что эффективность ци-тостатиков или ТФ+АК при сочетании с УЗ повышается в 2-3 раза. Показано, что добавление АК не влияет на сонодинамические свойства ТФ. Лучшие результаты получены при комбинированном применении УЗ с ТФ, сарколизином, Д>5. Сонодинамическое воздействие приводит к усилению апоптоза в опухоли, способствует нарушению мембран клеток митохондрий и ядер опухолевых клеток и усиливает антиангио-генный эффект УЗ.

Заключение. КТ опухолей с использованием локального УЗ и цитостатиков приводит к выраженной задержке роста, связанной с повреждением клеточных мембран, усилением гибели клеток через апоптоз и снижением ангиогенеза в опухоли.

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

№2/томЗ/2004