Место бета-адреноблокаторов в фармакотерапии артериальной гипертензии. Обзор литературы

УДК 616-08-035

Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2014. Вып. 1

Н. Б. Перепеч, В. Д. Шурыгина

МЕСТО БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ В ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Научно-клинический и образовательный центр «Кардиология», Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9

Обсуждаются аспекты применения бета-адреноблокаторов в лечении больных артериальной гипертензией. Рассмотрены причины, по которым британские эксперты исключили бета-адреноблокаторы из числа антигипертензивных препаратов первой линии. Определено место бета-адреноблокаторов среди других антигипертензивных препаратов с учетом европейских и российских рекомендаций по лечению больных артериальной гипертензией. Приведены аргументы, основанные на данных доказательной медицины, обосновывающие положения клинических рекомендаций. Обсуждены общие показания к применению препаратов этого класса при артериальной гипертензии и выделены специфические клинические ситуации, требующие назначения конкретных бета-адреноблокаторов: артериальная гипертензия на фоне беременности, сочетание артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности, перио-перационная артериальная гипертензия. Приведена классификация бета-адреноблокаторов по поколениям. Обосновывается необходимость индивидуального подхода к выбору бета-адрено-блокатора в той или иной клинической ситуации. Подчеркивается целесообразность широкого применения для лечения больных с артериальной гипертензией кардиоселективных препаратов пролонгированного действия, особенно обладающих дополнительными вазодилатирующими свойствами, как средств с оптимальным сочетанием эффективности и безопасности. Отдельно обсуждаются клинические ситуации, в которых использование бета-адреноблокаторов для лечения артериальной гипертензии затруднено или нежелательно. Библиогр. 25 назв. Ил. 1. Табл. 1.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, антигипертензивные препараты, бета-адрено-блокаторы, прогноз, показания и противопоказания, свойства идеального препарата.

THE PLACE OF B-ADRENOBLOCKERS IN PHARMACOTHERAPY OF ARTERIAL HYPERTENSION. A REVIEW

N. B. Perepech, V. D. Shurygina

Scientific Clinical and Educational Center "Cardiology" of St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation

"tte paper discusses the aspects of using ß-adrenoblockers in treatment of patients with arterial hypertension. It discusses the reasons why British experts have excluded ß-adrenoblockers from the list of first-line antihypertensive drugs. "tte place of ß-adrenoblockers is defined among other antihypertensive agents in accordance with the European and Russian guidelines for the management of hypertensive patients. "tte arguments ruled out of the data of evidence-based medicine are used to confirm position declarated in the guidelines. Indications for the use in arterial hypertension common for all ß-adrenoblockers are reminded. Special clinical situations demanding certain ß-adrenoblocker: arterial hypertension during pregnancy, combination of arterial hypertension and congestive heart failure, perioperative arterial hypertension — are underlined. "tte model dividing ß-adrenoblockers in three generations is cited. "tte need for an individual approach to choosing of a ß-adrenoblocker in different clinical situations is proved. Expediency of wide administering of long-acting cardioselective agents with additional vasodilating properties in patients with arterial hypertension for an optimal combination of their efficacy and safety is underlined. Clinical situations where ß-adrenoblockers should not be used or should be used with caution are discussed separately. Refs 25. Fig 1. Table 1.

Keywords: arterial hypertension, antihypertensive agents, ß-adrenoblockers, prognosis, indications and contraindications, features of an ideal medication.

Бета-адреноблокаторы (БАБ) применяются в клинической практике с 60-х годов прошлого века и диапазон показаний к их применению весьма широк. В соответствии с Российскими национальными рекомендациями «Диагностика и лечение

артериальной гипертензии» БАБ входят в состав пяти основных классов антигипер-тензивных средств [1]. Однако в последние годы целесообразность широкого применения БАБ для лечения больных артериальной гипертензией (АГ) была поставлена под сомнение. Основанием для этого послужили результаты мета-анализов ряда рандомизированных клинических исследований, в большинстве из которых оценивалась эффективность атенолола или комбинаций антигипертензивных средств, включающих атенолол. В связи с этим многие авторы аналитических публикаций отмечали, что класс БАБ не настолько однороден, чтобы распространять негативное отношение к одному из его представителей на все препараты, обладающие свойством блокировать бета-адренорецепторы. Кроме того, и больные АГ представляют собой весьма неоднородную клиническую группу, что определяет различие лечебных задач, а следовательно — и неодинаковую значимость блокады бета-адреноре-цепторов как направления терапии. Обзор посвящен выяснению «терапевтической ниши» бета-адреноблокаторов с учетом фармакокинетических свойств отдельных препаратов и индивидуальных особенностей клинических проявлений АГ.

Причины изменения отношения к бета-адреноблокаторам. Начиная с 2006 г. эксперты Национального клинического института Великобритании (NICE) и Британского общества по изучению АГ не рекомендуют БАБ для стартовой терапии и не относят их к препаратам первой линии для лечения больных неосложненной АГ. В алгоритме первичного подбора антигипертензивной терапии британские эксперты ставят БАБ на самое последнее место. В британских рекомендациях 2011 г. позиция БАБ определена не только после ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторов кальциевых каналов (БКК), малых доз тиазидных диуретиков (ТД), но и после спиро-нолактона, больших доз ТД и даже альфа-адреноблокаторов [2]. Эксперты других стран Западной Европы не исключают возможности применения БАБ на начальном этапе терапии АГ, особенно при наличии дополнительных показаний, но вместе с тем не включают препараты этого класса в число комбинаций, характеризующихся наиболее высокой антигипертензивной эффективностью, выраженными органо-протективными свойствами и наилучшей переносимостью [3].

Основную роль в изменении отношения к БАБ как средствам антигипертензив-ной терапии сыграли исследование ASCOT [4] и два мета-анализа, выполненные шведскими исследователями [5, 6].

В крупнейшем исследовании ASCOT (19 257 пациентов), результаты которого были опубликованы в 2005 г., сравнивались эффекты терапии комбинациями ам-лодипина с периндоприлом и атенолола с бендрофлуметиазидом. Исследование закончилось досрочно, так как в группе больных, получавших комбинацию амлодипи-на и периндоприла, общая смертность оказалась достоверно меньше, чем в группе больных, лечившихся комбинацией атенолола и бендрофлуметиазида. Хотя различия между группами по первичной конечной точке — нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и смерть от ишемической болезни сердца (ИБС) — были недостоверными, статистически значимыми оказались различия по большинству вторичных конечных точек (сердечно-сосудистая смертность, коронарные события, фатальный и нефатальный инсульт и др.). В подисследовании ASCOT-CAFE было установлено, что при одинаковом влиянии на уровень артериального давления (АД) в плечевой артерии комбинация амлодипина и периндоприла достоверно сильнее, чем комби-

нация атенолола и бендрофлуметиазида, снижает АД в аорте, с чем в немалой степени и связывается положительное влияние этой комбинации на прогноз [7]. На основании данных, полученных в исследовании ASCOT, был сделан вывод о том, что для предупреждения сердечно-сосудистых событий лечение больных АГ высокого риска комбинацией БКК и ИАПФ является более эффективным, чем лечение комбинацией БАБ и ТД.

За год до завершения исследования ASCOT B. Carlberg et al. [5] опубликовали результаты мета-анализа 9 крупных рандомизированных клинических исследований, в которых антигипертензивная эффективность атенолола сопоставлялась с эффектами плацебо (4 исследования, 6825 больных) и других антигипертензивных средств — БКК, ИАПФ, БРА (5 исследований, 17 671 пациент). Авторы установили, что по сравнению с плацебо атенолол оказывает более значимое гипотензивное действие, но в то же время не уменьшает общую, сердечно-сосудистую смертность и частоту ИМ. При одинаковом снижении АД на фоне терапии атенололом риск инсульта, смертность от сердечно-сосудистых причин и общая смертность остаются более высокими, чем на фоне лечения другими антигипертензивными препаратами. Спустя год той же группой авторов был проведен мета-анализ 13 рандомизированных контролируемых исследований, включая ASCOT (105 951 пациент), посвященных оценке эффективности БАБ как средств лечения АГ [6]. Его результаты показали, что на фоне лечения БАБ риск развития инсульта на 16% выше, чем на фоне лечения другими антигипертензивными средствами (ТД, БКК, ИАПФ и БРА). Следует отметить, что в большинстве исследований, включенных в данный мета-анализ, изучался атенолол, а также неселективные БАБ короткого действия (в том числе и с внутренней симпатомиметической активностью), и лишь в одном — метопролол. Авторы этих мета-анализов, с одной стороны, отмечают, что данные, полученные при исследовании атенолола, не следует распространять на весь класс БАБ, а с другой стороны, приходят к заключению, что БАБ должны быть исключены из числа антигипертензивных препаратов первой линии.

Наблюдаемый в последние два десятилетия резкий рост распространенности сахарного диабета II типа (СД) и сведения об усилении его негативного влияния на прогноз при сочетании с АГ послужили основанием для рекомендации крайне осторожного применения в клинической практике антигипертензивных средств, обладающих диабетогенным действием [8]. БАБ могут способствовать появлению новых случаев СД — это было показано сначала в отдельных небольших исследованиях, а потом и в результате мета-анализов [9]. Наличие у БАБ отрицательных метаболических эффектов стало дополнительным аргументом в пользу мнения о том, что препараты этого класса не должны рассматриваться как средства первого выбора для лечения АГ [6, 10]. Однако данные самого последнего и масштабного систематического кохрановского обзора 2012 г. не свидетельствуют о бесспорности этой точки зрения, а скорее говорят о необходимости дальнейших хорошо спланированных исследований, которые прояснили бы эффективность и безопасность конкретных представителей класса БАБ в фармакотерапии АГ у пациентов различных популяций [11].

Показания к применению бета-адреноблокаторов в лечении больных артериальной гипертензией. Для того чтобы взвешенно, с учетом всех достоинств и недостатков этого класса лекарственных препаратов, определить место БАБ в лечении

АГ, необходимо принять во внимание, по крайней мере, три обстоятельства. Во-первых, наряду с данными упомянутых выше мета-анализов, БАБ имеют солидную доказательную базу положительного влияния на прогноз как больных АГ в целом (что в основном касается наиболее «старых» препаратов), так и больных отдельных подгрупп (сочетание АГ с СД, хронической сердечной недостаточностью — ХСН, ИМ). Во-вторых, представители класса БАБ значительно различаются по индивидуальным свойствам (кардиоселективность, внутренняя симпатомиметическая активность, липофильность, длительность действия, пути выведения и т. п.). В-третьих, у больных АГ нередко имеются дополнительные показания к применению БАБ, а назначая лечение, врач должен выбирать препараты, позволяющие решить максимально возможное количество клинических проблем, свойственных конкретному больному. В связи с этим очевидно, что следует говорить не об отказе от применения и даже не о сужении показаний к применению БАБ, а об индивидуализации их назначения больным АГ.

Условно БАБ можно разделить на поколения [12].

Из препаратов, доступных для широкого клинического применения в Российской Федерации, к первому поколению относятся пропранолол и соталол. Родоначальник класса БАБ пропранолол к настоящему времени в силу наличия определенных слабых сторон (короткая продолжительность действия и необходимость трехкратного приема, значительное количество нежелательных эффектов, связанных с отсутствием кардиоселективности, и др.) естественным образом утратил свои позиции. В то же время следует отметить, что именно пропранолол еще в 1985 г. в ходе крупнейшего на тот момент исследования MRC (17 000 участников) доказал свою способность не только снижать уровень АД, но и уменьшать частоту инсульта и ИМ, во всяком случае у некурящих больных АГ [13]. Так называемые слабые стороны этого препарата могут быть с успехом использованы в ряде клинических ситуаций (табл.). Например, применение пропранолола патогенетически обосновано при тиреотоксикозе, так как этот препарат блокирует переход тироксина в трийодтиро-нин. Способность воздействовать и на ^1- и на ^2-адренорецепторы обеспечивает эффективность пропранолола в лечении портальной гипертензии и эссенциально-го тремора. Быстрое начало и короткая продолжительность действия в сочетании с седативным эффектом в силу легкого прохождения через гематоэнцефалический барьер являются теоретической основой применения пропранолола для купирования неосложненных нейровегетативных гипертонических кризов (естественно, если есть уверенность, что криз не вызван наличием феохромоцитомы). Соталол в клинической практике применяется для купирования и профилактики аритмий, АГ не входит в число показаний к применению этого препарата.

Таблица. Индивидуализированное назначение бета-адреноблокаторов

1-е поколение 2-е поколение 3-е поколение

Пропранолол Соталол Метопролол, бисопролол Карведилол, небиволол

Тиреотоксикоз Портальная гипертензия Эссенциальный тремор Гипертонический криз Наджелудочковые нарушения ритма (лечение и профилактика) ИБС + АГ Тахиаритмии ХСН Периоперационная АГ АГ у беременных АГ ХСН Метаболический синдром СД

Ко второму поколению могут быть отнесены ^1-селективные препараты, в частности метопролол и бисопролол. Именно для этих препаратов существует доказательная база положительного влияния на прогноз больных АГ (исследования STOP, STOP-2, MAPHY). Кардиоселективность, большая продолжительность действия, метаболическая нейтральность и многолетняя длительность практического применения позволяют отнести ко второму поколению и бетаксолол, но способность этого препарата влиять на прогноз больных АГ в клинических испытаниях не исследовалась. Популяция пациентов, у которых в схему терапии необходимо включать БАБ второго поколения, чрезвычайно велика. Во-первых, по той причине, что в связи с общностью факторов риска и некоторых звеньев патогенеза АГ очень часто сочетается с ИБС, а БАБ улучшают качество жизни и прогноз больных стенокардией, особенно перенесших ИМ. Во-вторых, потому что у больных АГ нередко развивается ХСН, которая является абсолютным показанием для применения БАБ — би-сопролола или метопролола сукцината с замедленным высвобождением действующего вещества (метопролола сукцинат CR/XL). Кроме того, БАБ второго поколения являются патогенетически обоснованными средствами лечения больных с признаками симпатической гиперактивности (в частности, с упорной тахикардией), гиперкинетическим типом центральной гемодинамики (увеличением минутного объема кровообращения), высокорениновой формой АГ.

Довольно часто перед кардиологом встает проблема уменьшения периопераци-онного риска при некардиологических хирургических вмешательствах у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. В национальных рекомендациях «Прогнозирование и профилактика кардиальных осложнений внесердечных хирургических вмешательств» [14] указано, что ведущую роль в предупреждении послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений играют БАБ, из которых наиболее изученными являются препараты второго поколения. Естественно, что желаемый эффект достигается лишь при условии грамотного применения БАБ: повышающей титрации, которая должна начинаться за 10-14 суток до операции, достижении дозы, обеспечивающей снижение частоты сердечных сокращений в покое до 60-70 в мин, приема в течение всего периоперационного периода.

Третье поколение БАБ представлено препаратами с дополнительными вазоди-латирующими свойствами. К их числу относятся, в частности, карведилол — не-кардиоселективный БАБ, обладающий способностью блокировать не только бета-, но и а-адренорецепторы, и высокоселективный небиволол. По общему мнению экспертов, карведилол и небиволол наиболее перспективны для терапии АГ благодаря их безусловной метаболической нейтральности и хорошей переносимости. Оба препарата доказали позитивное влияние на прогноз при ХСН, но специальных исследований с жесткими конечными точками в популяции больных АГ с использованием этих лекарственных средств не проводилось. Подразумевается, что они обладают свойством уменьшать риск сердечно-сосудистых осложнений — с одной стороны, как представители класса БАБ, а с другой — как эффективные антигипертензивные средства, так как известно, что наиболее выраженным положительным прогностическим эффектом обладает собственно адекватное снижение АД.

Необходимо отметить, что таким важным свойством, как метаболическая нейтральность, обладают и некоторые БАБ второго поколения — метопролола сук-цинат CR/XL, бисопролол, бетаксолол. Однако данные о положительном влиянии

на ключевое звено патогенеза метаболического синдрома — инсулинорезистент-ность — из ныне используемых БАБ получены только для карведилола [15]. В то же время при наличии клинических показаний больным метаболическим синдромом допускается назначение метопролола сукцината CR/XL, бисопролола и небиволола.

Согласно мнению европейских и российских экспертов, применение БАБ является оправданным в случаях резистентной АГ, когда назначение трех препаратов (ИАПФ или БРА, БКК, ТД) в адекватных дозах не позволяет достичь целевого уровня АД, и при лечении больных с осложненной АГ [1, 8]. Графический вариант этого суждения был представлен в статье S. Bangalore и F. H. Messerli [16] (рис.). Конечно, нельзя считать, что в реальной клинической практике доля больных с неосложнен-ной АГ, которым назначаются БАБ, равна нулю, но среди пациентов с неконтролируемой АГ на фоне комбинированной терапии частота назначения БАБ заметно возрастает, а при сочетании АГ с ИБС, ХСН, тахисистолическими нарушениями ритма сердца БАБ становятся обязательным компонентом комплексной терапии.

Bangalore S..Messerli F.H. Kardiovaskuläre Meclizine 2008;11:117-123

Рис. Частота назначения бета-адреноблокаторов пациентам с артериальной гипертензией в зависимости от клинической ситуации.

Еще одна сфера применения БАБ — лечение АГ у беременных. Препараты, назначаемые беременным с целью снижения АД, не должны вызывать дестабилизацию плацентарного кровообращения. С учетом этого у современных БАБ есть целый ряд достоинств: постепенное начало действия, отсутствие влияния на объем циркулирующей крови, редкое развитие ортостатической гипотензии. Кроме того, в ряде работ показано, что лечение АГ у беременных с помощью БАБ снижает частоту развития дистресс-синдрома новорожденных — выраженных нарушений дыхания, характерных для недоношенных или рожденных посредством кесарева сечения младенцев [17].

При выборе антигипертензивной терапии у беременных учитывается не степень доказанности (исследований у беременных почти не проводится), а безопасность

лечения. В классификации, принятой Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (Food and Drug Administration) США, выделены 5 классов препаратов [17]: А — препараты, контролируемые исследования которых показали отсутствие риска для плода; В — препараты, не имеющие доказательств риска для плода у людей (риск может быть выявлен у животных, но у людей не обнаружен, в том числе и по причине недостатка исследований); C — препараты, применение которых не исключает риска для плода, но ожидаемый эффект может оправдать потенциальный риск; D — препараты, обладающие доказанным риском для плода, но ожидаемый эффект может превысить потенциальный риск; X — препараты, применение которых при беременности не может быть оправдано, так как их негативное воздействие на плод превышает потенциальную пользу для матери. Из БАБ наиболее безопасными для лечения АГ у беременных являются ацебуталол и пиндолол — эти препараты относятся к классу В. Для коррекции повышенного АД у беременных могут использоваться метопролол, бисопролол, бетаксолол и небиволол, относящиеся к классу С. Назначая антигипертензивную терапию беременным, необходимо иметь в виду, что любой из БАБ может вызывать задержку внутриутробного развития плода, но, главным образом, этот нежелательный эффект связывается с пропранололом и атенололом, которые относятся к классу D.

Из всех БАБ наиболее резкие критические замечания в публикациях последних лет вызвал атенолол [18]. В связи с наличием ряда негативных свойств и отсутствием ожидаемых позитивных результатов клинического применения у больных АГ атенолол бросил тень на весь класс БАБ. В каких клинических ситуациях выбор этого препарата может считаться оптимальным? С учетом гидрофильности и отсутствия метаболизма в печени атенолол может быть весьма полезен для коррекции АГ на фоне алкогольного эксцесса и при абстинентном синдроме. Кроме того, ате-нолол может использоваться для лечения ряда больных, имеющих показания к применению тиазидных диуретиков, в составе фиксированной комбинации с хлортали-доном. Отметим, что хлорталидон — это тиазидподобный диуретик, обладающий самой мощной по сравнению с другими диуретиками доказательной базой положительного влияния на прогноз больных АГ. Хлорталидон метаболически нейтрален и намного более безопасен, чем гидрохлоротиазид. Однако этот эффективный и безопасный диуретик сегодня доступен для клинического применения только в виде упомянутой фиксированной комбинации. По-видимому, в перспективе атенолол будет применяться для лечения больных АГ высокого риска, главным образом именно в составе фиксированных комбинаций лекарственных препаратов. Косвенным подтверждением этой точки зрения могут служить позитивные результаты недавно проведенных в Индии масштабных клинических испытаний полипилюли, которая включала атенолол, гидрохлоротиазид, рамиприл, симвастатин и аспирин [19].

Свойства идеального бета-адреноблокатора как средства фармакотерапии артериальной гипертензии. Обязательными свойствами БАБ, применяемого в качестве антигипертензивного средства, являются кардиоселективность, липофиль-ность и отсутствие внутренней симпатомиметической активности. Чрезвычайно важной характеристикой, определяющей пригодность БАБ для терапии АГ, является продолжительность гипотензивного эффекта и стабильность концентрации препарата в крови на протяжении периода действия. Эти свойства определяют не только высокую приверженность лечению, но и влияние препарата на вариабельность АД.

В 2010 г. были опубликованы результаты отсроченного анализа данных исследования ASCOT [20]. Авторами этой работы были проанализированы данные о вариабельности АД в пределах одного визита, между визитами и в течение суток. Созданная математическая модель позволила доказать, что более выраженное положительное влияние на прогноз комбинации амлодипина и периндоприла, по сравнению с комбинацией атенолола и бендрофлуметиазида наряду с различиями по уровню центрального АД, обусловлено (возможно, главным образом) различиями вариабельности АД. На фоне терапии сочетанием БКК и ИАПФ вариабельность АД была выражена существенно меньше, чем у пациентов, лечившихся комбинацией БАБ и ТД. Прогностически наиболее значимым оказалось уменьшение вариабельности АД от визита к визиту. Сразу после публикации этих результатов появился целый ряд мета-анализов, оценивающих влияние различных классов антигипертен-зивных средств на вариабельность АД. Так, P. M. Rothwell [21] отнес к препаратам, уменьшающим вариабельность АД, БКК, тиазидподобные диуретики и БАБ с вазо-дилатирующими свойствами. Вместе с тем очевидно, что к какому бы классу анти-гипертензивных средств ни относился тот или иной препарат, главным свойством, обеспечивающим влияние на вариабельность АД, является его продолжительность действия.

Примером БАБ продолжительного действия может служить метопролола сук-цинат CR/XL. Оригинальная конструкция таблетки обеспечивает постоянную скорость высвобождения и постоянную концентрацию препарата в крови в течение суток [22]. Применение метопролола сукцината CR/XL в терапии АГ привлекательно не только в связи с его кардиоселективностью, особенностями фармакокинетики, антиишемическим, антиаритмическим действием, безопасностью для пациентов с метаболическим синдромом и доказанным положительным влиянием на прогноз больных с ХСН. Данный препарат обладает антиатеросклеротическими свойствами. Тормозящее влияние метопролола сукцината CR/XL на атерогенез было показано в исследованиях BCAPS и ELVA [23, 24]. Полученные в этих исследованиях данные могут служить основанием для применения метопролола сукцината CR/XL в лечении пациентов как с клиническими проявлениями атеросклероза (например, ИБС), так и с его бессимптомным течением.

Особенности больных артериальной гипертензией, лечение которых целесообразно проводить без применения бета-адреноблокаторов. Доля больных АГ, которым показана монотерапия, весьма незначительна. Это пациенты с умеренным повышением АД без ассоциированных клинических состояний и признаков поражения органов-мишеней. Если учесть, что далеко не у всех больных этой группы имеется выраженная гиперсимпатикотония, то следует признать, что основания для применения БАБ на старте лечения АГ у пациентов невысокого риска встречаются крайне редко. Больные высокого и очень высокого риска значительно чаще имеют показания для применения БАБ в составе комбинированной антигипертензивной терапии. Принимая решение о назначении БАБ, необходимо выяснить, нет ли у пациента противопоказаний к применению препаратов этого класса.

Абсолютные противопоказания хорошо известны и не требуют обширного комментария. К ним относятся брадикардия менее 50 ударов в мин, снижение систолического АД до значений менее 100 мм рт. ст., острая левожелудочковая недостаточность, атриовентрикулярная блокада II-III ст. и бронхиальная астма. Применение

БАБ при наличии относительных противопоказаний отчасти обсуждалось выше в контексте метаболической нейтральности. Следует подчеркнуть, что в число относительных противопоказаний к применению БАБ входит только инсулинзависимый СД. Однако риск нежелательных явлений лекарственного воздействия повышается при сочетании двух метаболически «неблагонадежных» компонентов фармакотерапии — например, БАБ и ТД. С одной стороны, эта комбинация теоретически обоснована, так как диуретик является препаратом-корректором возможных отрицательных гемодинамических эффектов БАБ (избыточное снижение сердечного выброса и почечного кровотока), а БАБ способен предотвратить негативные следствия активации симпатико-адреналовой системы, связанной с усилением диуреза. С другой стороны, оба компонента могут неблагоприятно влиять на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Позиция экспертов Российского кардиологического общества сформулирована следующим образом: «При выборе комбинации БАБ с диуретиком необходимо использовать сочетание небиволола, метопролола сукцината замедленного высвобождения или карведилола с гидрохлоротиазидом не более 6,25 мг в сутки или индапамидом и избегать назначения этой комбинации у больных с метаболическим синдромом и СД» [1].

Другим относительным противопоказанием к назначению БАБ являются хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Наличие ХОБЛ, безусловно, затрудняет применение БАБ для лечения АГ. Но зачастую использование препаратов этой группы жизненно необходимо: АГ, ХОБЛ, ИБС, тахиаритмии — нередкое сочетание у злостных курильщиков. Использование малых доз БАБ не всегда позволяет достичь целевых уровней АД и ЧСС, а с нарастанием дозы, как известно, кардиосе-лективность становится менее выраженной. Безопасное и эффективное использование БАБ обеспечивается соблюдением ряда простых правил: в процессе терапии необходим тщательный контроль ЭКГ-показателей, клинический и инструментальный контроль функции дыхания. При первых признаках ухудшения дыхания у пациентов с ХОБЛ любые БАБ должны быть отменены.

Крайне осторожным должно быть применение БАБ у пациентов с атеросклерозом периферических артерий. Этим больным предпочтительно назначение БКК дигидропиридинового ряда. Если имеются показания для применения БАБ, выбор следует останавливать на кардиоселективных препаратах с сосудорасширяющим эффектом.

Применение БАБ у больных АГ нередко ограничивается стойким убеждением врачей (а подчас и пациентов) в пагубном влиянии этих препаратов на эректильную функцию. Между тем в меньшей степени, чем селективные БАБ, на эректильную функцию влияют только статины и нитраты [25]. Намного большую роль в развитии сексуальных расстройств играют сама по себе АГ или избыточное снижение АД на фоне агрессивной антигипертензивной терапии, прогрессирование атеросклероза и невротизация пациента.

Таким образом, несмотря на изменение экспертного отношения к БАБ как средствам антигипертензивной терапии, имеется определенная категория больных АГ, которым препараты этого класса, безусловно, показаны. Если учесть, что только самые распространенные показания к применению БАБ — ИБС и ХСН — среди больных АГ встречаются в 2-3 раза чаще, чем в популяции, то доля пациентов, нуждающихся в назначении БАБ, составляет не менее 20%. Класс БАБ представлен препа-

ратами с единым механизмом действия, но значительно различающимися по своим фармакологическим, фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам. Выбирая препарат для длительного лечения больных АГ, следует отдавать предпочтение кардиоселективным БАБ пролонгированного действия с доказанным положительным влиянием на прогноз при заболеваниях, послуживших дополнительным показанием к их назначению конкретному пациенту.

Литература

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. № 3. 26 с.

2. Hypertension: clinical management of primary hypertension in adults. NICE clinical guideline 127, 2011. — guidance.nice.org.uk/CG 127.

3. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. 2009. Vol. 27. P. 2121-2158.

4. Dahlof B. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required in the ASCOT-BPLA: a multicenter randomized controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 895-906.

5. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L. N. Atenolol in hypertension: is it a wise choise? // Lancet. 2004. Vol. 364. P. 1684-1689.

6. Lindholm L. H., Carlberg B., Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1545 -1553.

7. The CAFE Investigators. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 1213-1225.

8. Mancia G., De Baker G., Dominiczak A. et al. ESH-ESC Practice guidelines for the management of arterial hypertension: ESH-ESC Task Force on the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2007. Vol. 25. P. 1751-1762.

9. Elliott W., Meyer P. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis // Lancet. 2007. Vol 369. P. 201-207.

10. De Caterina A. R., Leone A. M. The role of beta-blockers as first-line therapy in hypertension // Curr. Atheroscler. Rep. 2011. Vol. 13. P. 147-153.

11. Wiysonge C. S., Bradley H. A., Volmink J. et al. Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Aug. Vol. 15, N 8. P. CD002003.

12. Stoschitzky K. Individual beta-blockers for individual patients // E-journal ESC Council. Cardiology practice. 2008. Vol. 6.

13. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Medical Research Council Working Party // Br. Med. J. 1985. Vol. 291. P. 97-104.

14. Прогнозирование и профилактика кардиальных осложнений внесердечных хирургических вмешательств. Национальные рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. Т. 10, № 6. Приложение 3. 28 с.

15. Leonetti G., Egan C. G. Use of carvedilol in hypertension: an update // Vasc. Health Risk Manag. 2012. Vol. 8. P. 307-322.

16. Bangalore S., Messerli F. H. Beta-blockers in hypertension to use or not to use? // Kardiovaskulare Medizine. 2008. Vol. 11. P. 117-123.

17. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение артериальной гипертензии у беременных». ВНОК-РМОАГ, 2010. URL: http://www.ncagip.ru/news/1438.html

18. Aronow W. S. Current role of beta-blockers in the treatment of hypertension // Expert. Opin. Pharma-cother. 2010. Vol. 11. P. 2599-2607.

19. Yusuf S., Pais P., Afzal R. et al. Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middle-aged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomised trial // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 1341-1351.

20. Rothwell P. M., Howard S. C., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 895-905.

21. Rothwell P. M. Does blood pressure variability modulate cardiovascular risk? // Curr. Hypertens Rep. 2011. Vol. 13. P. 177-186.

22. Кобалава Ж. Д., Гудков К. М. Метопролол CR/XL: усовершенствованная форма эталонного бе-та-блокатора // Кардиология. 2003. Т. 9. С. 91-100.

23. Hedblad B., Wikstrand J., Janzon L. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness main result from the ß-Blockers Cholesterol-lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS) // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 1721-1726.

24. Wiklund O., Hulthe J., Wikstrand J. Effect of controlled releaize/extended releaize metoprolol on carotid intima-media thickness in patients with hypercholesterolemia a 3-year randomized study // Stroke. 2002. Vol. 33. P. 572-577.

25. Shiri R., Koskimäki J., Häkkinen J. et al. Cardiovascular Drug Use and the Incidence of Erectile Dysfunction // Int. J. Impot. Res. 2007. Vol. 19(2). P. 208-212.

Статья поступила в редакцию 16 декабря 2013 г.

Контактная информация

Перепеч Никита Борисович — доктор медицинских наук, профессор; nikita_perepech@mail.ru Шурыгина Валерия Дорофеевна — кандидат медицинских наук; corfk7val@yandex.ru

Perepech Nikita B. — Doctor of Medicine, Professor; nikita_perepech@mail.ru Shurygina Valeria D. — Candidate of Medicine; corfk7val@yandex.ru