Сравнительное изучение эффективности и безопасности нового препарата амлодипина-s-амлодипина у больных артериальной гипертонией I-II степени

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ НОВОГО ПРЕПАРАТА АМЛОДИПИНА -Б-АМЛОДИПИНА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ 1-11 СТЕПЕНИ

М.А.Максимова, Ю.В.Лукина, С.Н. Толпыгина, Е.В. Шилова, Н.А.Дмитриева, С.Ю. Марцевич

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий, Москва,

Кафедра доказательной медицины, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Сравнительное изучение эффективности и безопасности нового препарата амлодипина - Б-амлодипина у больных артериальной гипертонией 1-11 степени

М.А.Максимова, Ю.В.Лукина, С.Н. Толпыгина, Е.В. Шилова, Н.А.Дмитриева, С.Ю. Марцевич Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий, Москва Кафедра доказательной медицины, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Цель. Изучить клиническую эффективность и безопасность нового препарата амлодипина - S-амлодипина (Азомекс, Етсиг, Индия) - у больных артериальной гипертонией (АГ) 1-11 степени в сравнении с оригинальным препаратом рацемического амлодипина (Норваск, Р^ег, США).

Материал и методы. 39 больных АГ 1-М степени были рандомизированы на две группы и принимали препараты амлодипина в течение 8 недель. Суточное мо-ниторирование артериального давления (СМАД) проводили до начала и в конце лечения.

Результаты. 8-недельную терапию полностью завершили 34 пациента. Оба препарата оказывали выраженное гипотензивное действие: отмечено статистически значимое снижение средних показателей систолического и диастолического артериального давления (АД) при офисном измерении, а также средних показатели АД поданным СМАД. При этом отмечено статистически более значимое снижение систолического и диастолического АД через 4 недели лечения S-амлодипином в сравнении с группой рацемического амлодипина и большее снижение среднесуточного и среднедневного диастолического АД в группе S-амлодипина. Заключение. S-амлодипин - эффективное антигипертензивное средство, оказывающие более выраженный эффектчерез 4 недели лечения, чем рацемический амлодипин.

Ключевые слова: артериальная гипертония, суточное мониторирование артериального давления, S-амлодипин, рацемический амлодипин.

РФК 2008;2:34-37

Comparative study of efficiency and safety of the new drug of amlodopine - S-amlodopine in patients with arterial hypertension of I-II degree

M.A. Maksimova, YV. Lukina, S.N. Tolpygina, E.V. Shilova, N.A. Dmitrieva, S.Y Martsevich

State Research center of preventive medicine of Rosmedtechnology, Moscow

Department of evidence-based medicine, Moscow Medical Academy named after I.M. Sechenov

Aim. To evaluate efficacy and safety of a new drug of amlodipine - S-amlodipine (Azomex, Emcur, India) compared to original drug of racemic amlodipine (Norvasc, Pfizer, USA) in patients with arterial hypertension (HT) of I-II grade.

Material and methods. 39 patients with HT of I-II grade were randomized into two groups and took drugs of amlodipine during 8 weeks. Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) was undertaken before treatment and at the end of treatment.

Results. 34 patients completed 8-week therapy. Both drugs showed antihypertensive effect: significant decrease in average levels of systolic and diastolic blood pressure (BP) recorded by office and ABPM measurements. Compared to racemic amlodipine S-amlodipine caused bigger decrease in systolic and diastolic BP and bigger decrease in daily and 24-hour average diastolic BP after 4 week of therapy.

Conclusion. S-amlodipine is effective antihypertensive drug, showing more significant BP decrease in comparison with this of racemic amlodipine after 4 weeks of treatment.

Keywords: arterial hypertension, ambulatory blood pressure monitoring, S-amlodipine, racemic amlodipine.

Rational Pharmacother. Card. 2008;2:34-37

Антагонисты кальция входят в состав антигипер-тензивных препаратов основных классов. Амлодипин

- антагонист кальция дигидропиридинового ряда второго поколения. Он блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L-типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечных клеток, тем самым оказывая сосудорасширяющее действие [1]. Крупномасштабные многоцентровые рандомизированные исследования, такие как ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatmentto prevent Heart Attack Trial) [2], ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [3], VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) [4], наглядно продемонстрировали способность препарата существенно снижать риск сердечно-сосудистых осложнений.

Известно, что некоторые вещества, имеющие в мо-

лекуле асимметричный (хиральный) атом углерода (те. атом, связанный с 4 различными заместителями), существуют в виде 2 стереоизомеров - энантиомеров. Подавляющее большинство лекарственных препаратов производится в виде рацемата, те. смеси энантиомеров. Примерами такой смеси являются соталол и про-пранолол. Амлодипин также существует в виде рацемической смеси (R) и (S) изомеров. При этом энан-тиомеры лекарственного средства имеют различную фармакологическую активность. Исследования рацемической смеси in vitro показали, что S (-) изомер обладает большим фармакологическим эффектом, чем R(+) и гораздо быстрее удаляется из крови по сравнению с S(-) изомером [5]. Таким образом, применение препаратов, в состав которых входят изолированные S(-) изомеры активного вещества, представляется весьма

перспективным. Предполагается, что они будут эффективны в меньших дозах и поэтому безопаснее, чем рацемические препарат. С препаратом Б-амлодипина уже проводились рандомизированные клинические исследования, доказавшие его высокую эффективность [6,7].

Цель исследования - сравнить клиническую эффективность и безопасность Б-амлодипина (Азомекс, Етсиг, Индия) и рацемического амлодипина (Норваск, РАиег, США) у больных эссенциальной артериальной гипертонией (АГ).

Материал и методы

В исследование были включены 39 больных (9 мужчин и 30 женщин) с мягкой и умеренной АГ (140<САД<180 мм рт.ст. и/или 90<ДАД<110 мм рт.ст. (САД - систолическое артериальное давление (АД), ДАД - диастолическое АД). Возраст больных колебался от 38 до 82 лет (в среднем 62,4±9,8 года). В исследование не включались пациенты с симптоматической гипертонией, с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (NYHA Ш-М класс), с пороками сердца, острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, атриовентрикулярной блокадой 11-111 степени, синоаурикулярной блокадой, тяжелым поражением печени и почек, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (требующими постоянного приема препаратов влияющих на АД), наличием в анамнезе (за 6 мес) нарушения мозгового кровообращения, повышенной чувствительностью к любому из компонентов применяемых препаратов, а также вероятностью несоблюдения расписания визитов.

Дизайн исследования - рандомизированное, открытое, сравнительное в параллельных группах. На скрининговом визите объясняли цели исследования и подписывалось информированное согласие. У больных собирали анамнез основного и сопутствующих заболеваний, проводили физикальный осмотр, измеряли АД (трехкратно с интервалом в 2 мин в положении сидя после 5-минутного отдыха) и частоту сердечных сокращений (ЧСС). На этом визите также брали пробы крови для определения биохимических показателей и липидного профиля; проводили анализ мочи, регистрировали ЭКГ в 1 2-ти отведениях. Пациенты,получавшие ранее терапию по поводу АГ, проходили «отмывочный период» в течение 2 нед.

При визите 1 проводилась рандомизация пациентов на 2 группы. Пациенты первой группы

- препарат Б-амлодипина (2,5 мг) по той же схеме.

Согласно протоколу исследования, пациенты посещали врача через 4 и 8 нед лечения. При этом проводили офисное измерение АД, ЧСС, регистрировали воз-

можные побочные эффекты препаратов. Титрование дозы (увеличение в 2 раза) производилось через 4 нед при недостижении целевого уровня АД. Через 8 нед пациенты повторно сдавали кровь для определения биохимических показателей и липидного спектра, повторно регистрировалась ЭКГ

Суточное мониторирование АД (СМАД) осуществляли на регистраторе фирмы «Schiller» исходно (после отмывочного периода) и через 8 нед лечения. При СМАД частота измерений в дневное время (с 7.00 до 2З.00) составляла один раз в 1Б мин, в ночное время (с 2З.00 до 7.00) - один раз в З0 мин.

Для обработки результатов исследования использовали пакет статистических программ STATISTICA 6.0. Проверку на нормальность распределения проводили с использованием критериев Шапиро-Уилка и Лил-лиефорса. Применялись стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, средних квадратичных отклонений), параметрические и непараметрические критерии (парный t-критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни, критерий х2). Данные представлены в виде М+о. Различия расценивались как статистически значимые при р<0,0Б.

Результаты

Из З9 пациентов полностью завершили исследование З4; Б пациентов выбыли из-за побочных явлений.

Статистически значимых различий по возрасту, длительности основного заболевания, соотношению полов и гемодинамическим параметрам между группами выявлено не было (табл. 1).

Оба препарата оказывали выраженное гипотензивное действие. За время исследования среднее САД в группе рацемического амлодипина снизилось со 14Б,1±10,Б до 1ЗЗ,4±1 7,Б мм рт.ст. через 4 нед лечения (р<0,001) идо 124,Б±1 2,1 мм рт.ст. через 8 нед (р<0,00001); в группе S-амлодипина - с 149,6±8,8 до 1 28,Б±1 2,7 мм рт.ст. через 4 нед (р<0,00001) и до

1 22,1±10,8 мм рт.ст. через 8 нед лечения (р<0,00001). Средний показатель ДАД в первой группе до лечения составлял 89,2±Б,Б мм рт.ст., через 4 нед лечения -8З,7±7,6 (р<0,0Б) и 7Б,Б±4,8 мм рт.ст. в конце исследования (р<0,00001). Во второй группе среднее ДАД до начала лечения составляло 9З,З±7,Б мм рт.ст., через 4 нед - 81,8±8,9 мм рт.ст. (р<0,00001), а в конце исследования - 7Б,2±Б,Б мм рт.ст. (р<0,00001). Через 8 нед статистически значимых отличий между препаратами по влиянию на уровень САД и ДАД выявлено не было, но через 4 нед лечения S-амлодипином снижение САД и ДАД было статистически более значимым, чем при лечении рацемическим амлодипином (р=0,0З6 и р=0,01З соответственно).

На рис. 1 и 2 представлена динамика САД и ДАД на фоне лечения каждым препаратом по сравнению с ис-

Таблица 1. Сравнительная характеристика больных

ходными данными.

При СМАД отмечено значимое снижение средних показателей САД и ДАД (суточных, дневных, ночных) на фоне лечения каждым из препаратов и не выявлено статистически значимого влияния на ЧСС (табл. 2).

При этом более выраженное снижение ДАД среднесуточного и ДАД среднедневного отмечено в группе Б-амлодипина.

Целевого уровня АД достигли по 18 пациентов. В табл. 3 представлены данные по эффективности различных доз препаратов.

За время исследования было зарегистрировано 37 случаев побочных эффектов: 21- на фоне приема

рацемического амлодипина, 16 - на фоне Б-амлоди-пина (табл. 4).

В 4 случаях при развитии побочных эффектов в виде отеков нижних конечностей средней степени выраженности (2 - при лечении Б-амлодипином, 2 - при лечении рацемическим амлодипином) больные отказались от дальнейшего участия в исследовании. Одна пациентка досрочно завершила исследование в связи с появлением болей в спине и животе на фоне приема рацемического амлодипина. В остальных случаях побочные эффекты не требовали коррекции лечения или назначения дополнительной терапии.

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что Б-амло-дипин обладает выраженным гипотензивным эффектом. Он оказывает более выраженное влияние на амбулаторное АД через 4 нед лечения, а также более значимо снижает ДАД среднесуточное и среднедневное (по данным СМАД), чем рацимический амлодипин. Ранее с препаратом Б-амлодипина уже проводились клинические рандомизированные исследования, в которых также принимали участие пациенты с АГ1-11 степени. При офисном измерении АД Б-амлодипин в дозе 2,5 мгне уступал по эффективности рацемическому амлодипи-ну с содержанием активного вещества 5 мг [6,7], что согласуется с полученными нами данными. Однако в нашем исследовании продемонстрирована значимо большая эффективность Б-амлодипина по сравнению с рацемическим препаратом. Данные СМАД подтверждают высокую эффективность Б-амлодипина.

В ранее опубликованных работах не было отмечено побочных эффектов обоих препаратов [6,7]. Мы же регистрировали побочные эффекты у пациентов обеих групп (см. табл. 4).

Необходимо дальнейшее сравнительное изучение

Показатель Рацемический амлодипин Б-амлодипин р

Возраст, лет 64,1±10,1 60,7±9,5 0,3

Длительность АГ, лет медиана квартили 25%; 75% 8,0 4,0; 32,5 10,0 3,0; 16,0 0,5

САД, мм рт.ст. 146,1 ±10,5 149,6±8,8 0,3

ДАД, мм рт.ст. 89,2±5,5 93,3±7,5 0,1

ЧСС, уд/мин 71,2±8,6 71,5±7,8 0,9

САД ср/сут., мм рт.ст. 134,9±13,6 135,4±10,0 0,9

САДср/дн., мм рт.ст. 137,3±13,3 138,0±9,6 0,9

САДср/ноч., мм рт.ст. 127,1±16,4 126,0±14,8 0,8

ДАД ср/сут., мм рт.ст. 84,4±8,2 85,7±8,1 0,6

ДАДср/дн., мм рт.ст. 86,4±8,4 89,1±7,6 0,3

ДАДср/ноч., мм рт.ст. 77,7±9,2 77,6±12,3 1,0

ср/сут. - среднесуточное, ср/дн. - среднедневное, ср/ноч. - средненочное

А САД, мм рт.ст.

4 нед

8 нед

0

-10

-20

-30

НД

$-амлодипин  рацемический амлодипин

А ДАД, мм рт.ст.

4 нед

8 нед

$-амлодипин  рацемический амлодипин

Рис.1. Изменение показателей САД на фоне терапии Рис.2. Изменение показателей ДАД на фоне терапии

Таблица 2. Показатели СМАД до лечения

и на фоне лечения рацемическим амлодипином и S-амлодипином

Рацемический амлодипин

Показатель 1-й визит 3-й визит

САД ср/сут., мм рт.ст. 134,9+13,6 122 9+1 1 7****

САДср/дн., мм рт.ст. 137,3+13,3 124,4+11,7****

САДср/ноч., мм рт.ст. 127,1 + 16,4 118,0+15,5**

ДАД ср/сут., мм рт.ст. 84,4+8,2 75,6+4,6*****

ДАДср/дн., мм рт.ст. 86,4+8,4 77,6+4,4****

ДАДср/ноч., мм рт.ст. 77,7+9,2 68,9+6,7***

ЧСС ср/сут., уд/мин. 74,7+10,2 75,6+9,2

ЧСС ср/дн., уд/мин. 77,2+11,0 78,4+10,0

ЧСС ср/ноч., уд/мин. 64,4+7,7 65,2+8,0

S-амлодипин

Показатели 1-й визит З-й визит

САД ср/сут., мм рт.ст. 1ЗБ ,4+10,0 122,4+8,1***

САДср/дн., мм рт.ст. 1З8,0+9,6 124,4+7,8****

САДср/ноч., мм рт.ст. 126,0+14,8 11Б,Б+9,Б*

ДАД ср/сут., мм рт.ст. 8Б,7+8,1 7З 2+4 8*****

ДАДср/дн., мм рт.ст. 89,1+7,6 7Б,1+Б,0*****

ДАДср/ноч., мм рт.ст. 77,6+12,З 66,Б+Б,9***

ЧСС ср/сут., уд/мин. 7Б,8+7,4 7Б,9+Б,9

ЧСС ср/дн., уд/мин. 78,4+7,8 78,7+6,Б

ЧСС ср/ноч., уд/мин. 66,0+7,4 6Б,9+6,6

* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001, **** - р<0,0001, ***** - р<0,00001 - значимость различий в начале лечения и на фоне лечения.

Таблица 4. Частота побочных эффектов

Побочные эффекты Рацемический амлодипин S-амлодипин

Отеки нижних конечностей Б 9

Аллергические реакции 1 З

Боли в области сердца З 0

Боли в животе 1 1

Гиперемия и жар лица 1 1

Сухость во рту 2 0

Перебои в работе сердца, сердцебиение 2 1

Гиперплазия и кровоточивость десен 1 0

Учащенное мочеиспускание 0 1

Изменение режима дефекации 2 0

Головокружение 1 0

Боли в спине 2 0

Всего случаев 21 16

эффективности и безопасности новых (изолированных изомерных) антигипертензивных препаратов, использование которых в практике представляется весьма перспективным.

Заключение

Б-амлодипин является эффективным антигипер-тензивным препаратом для лечения пациентов с АГI-

II степени. По сравнению с рацемическим амлодипином он оказывает более выраженный эффект через 4 нед лечения. На фоне лечения Б-амлодипином отмечается более выраженное снижение ДАД среднесуточного и среднедневного ДАД.

Таблица 3. Оценка эффективности препаратов в зависимости от получаемой дозировки

Группа терапии Пациенты, достигшие Пациенты, не достигшие

целевого АД, n

на начальной дозе на удвоенной дозе

Рацемический амлодипин

S-амлодипин

Литература

1. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. Амлодипин: обзор клинических исследований. Качественная клиническая практика 2002;(2):27-33.

2. TheALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive pati ents randomi zed to ang i otensi n-converti ng enzyme i nh i bitor or calci um channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-97.

3. Dahl f B., Sever PS., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandina-vian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895-906.

4. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens, based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-31.

5. Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al. Calcium channel blocking properties of amlodipine in vascular smooth muscle and cardiac muscle in vitro: evidence for voltage modulation of vascular dihydropyridine receceptors. J Car-diovasc Pharmacol 1987;9:110-119.

6. Pathak L, Hiremath, Kerkar PG, Manade VG. Multicentric, clinical trial of S-Am-lodipine 2.5 mg versus Amlodipine 5 mg in the treatment of mild to moderate hypertension--a randomized, double-blind clinical trial. J Assoc Physicians India 2004;52:197-202.

7. Kerkar PG. Clinical trial of S-Amlodipine 2.5 mg versus Amlodipine 5 mg in the treatment of hypertension. Indian J Clin Pract 2003; 13,1 1:49-53.