Влияние прерывания терапии ленватинибом на общую эффективность лечения у пациентов с радиойодрезистентным дифференцированным раком щитовидной железы в исследовании III фазы

Влияние прерывания терапии ленватинибом на общую эффективность лечения у пациентов с радиойодрезистентным дифференцированным раком щитовидной железы в исследовании III фазы1

M. Tahara1, M.S. Brose2, L.J. Wirth3, T. Suzuki4, H. Miyagishi4, K. Fujino4, C.E. Dutcus5, A. Gianoukakis6, 7

National Cancer Centre Hospital East, Kashiwa, Chiba, Japan; 2Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA; Massachusetts General Hospital, Harvard University, Boston, MA, USA; 4Eisai Co., Ltd., Tokyo, Japan; 5EisaiInc., WoodcliffLake, NJ, USA; 6Los Angeles Biomedical Research Institute and Division of Endocrinology and Metabolism, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA, USA; 7David Geffen School of Medicine, University of CaliforniaeLos Angeles, Los Angeles, CA, USA

Контакты: Makoto Tahara matahara@east.ncc.go.jp

Введение. В исследовании III фазы по изучению эффективности ленватиниба (E7080) в лечении дифференцированного рака щитовидной железы (Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid, SELECT) этот препарат статистически значимо улучшал результаты лечения у пациентов с радиойодрезистентным дифференцированным раком щитовидной железы (РР ДРЩЖ) в сравнении с плацебо. У пациентов, получавших ленватиниб, чаще наблюдались нежелательные явления, в большинстве случаев данные нежелательные явления были управляемы за счет снижения дозы препарата либо временной приостановки лечения. В настоящем ретроспективном анализе оценивалось, насколько прерывание терапии ленватинибом влияет на ее эффективность.

Материалы и методы. В исследовании SELECT была предусмотрена возможность изменения дозы препарата при появлении нежелательных явлений III степени или плохой переносимости нежелательных явлений II степени. Пациенты, получавшие ленватиниб, были распределены по 2 группам в зависимости от длительности отмены препарата относительно общей продолжительности лечения: группа кратковременной отмены (<10 % от общей продолжительности) и группа длительной отмены (>10 %).

Результаты. На момент завершения сбора первичных данных (15ноября 2013 г.; медиана наблюдения составила 17,1 мес) медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе кратковременной отмены ленватиниба еще не была достигнута, в то время как в группе длительной отмены составила 12,8мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 9,3—16,5мес). В сравнении с плацебо отношение рисков для ВБП в группах кратковременной и длительной отмены ленватиниба составило соответственно 0,14 (95 % ДИ 0,09—0,20) и 0,31 (95 % ДИ 0,22—0,43). В ходе многофакторного анализа установлено, что продолжительность прерывания терапии ленватинибом была статистически значимо связана с ее эффективностью даже при поправке на разные характеристики пациентов.

Заключение. Ленватиниб улучшает исходы терапии у пациентов с РР ДРЩЖ по сравнению с плацебо даже при прерывании лечения; однако при кратковременной отмене препарата зарегистрированы лучшие результаты, чем при длительной отмене. Это исследование подчеркивает важность своевременного контроля переносимости терапии ленватинибом с целью минимизировать риски возможного перерыва в лечении, что позволит обеспечить максимальный эффект от использования препарата у пациентов с РР ДРЩЖ.

Исследование зарегистрировано в базе ClinicalTrials. gov под номером NCT01321554.

Ключевые слова: термины MeSH, ленватиниб, новообразования щитовидной железы, выживаемость без прогрессирования

Для цитирования: Tahara M., Brose M.S., Wirth L.J. et al. Влияние прерывания терапии ленватинибом на общую эффективность лечения у пациентов с радиойодрезистентным дифференцированным раком щитовидной железы в исследовании III фазы. Опухоли головы и шеи 2019;9(1):38—50.

DOI: 10.17650/2222-1468-2019-9-1-38-50

1 Публикуется на русском языке с разрешения авторов. Оригинал: Tahara M., Brose M.S., Wirth L.J. et al. Impact of dose interruption on the

efficacy of lenvatinib in a phase 3 study in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. Eur J Cancer 2019;106:61-8. DOI: 10.1016/j.

ejca.2018.10.002. Распространяется по лицензии открытого доступа CC BY-NC-ND.

Введение

За последние несколько десятилетий заболеваемость раком щитовидной железы (РЩЖ) увеличилась [1]. В 2012 г. в мире зафиксировано 198 102 новых случая РЩЖ [2]. В зависимости от гистологической картины выделяют 3 типа РЩЖ: дифференцированный (ДРЩЖ), медуллярный и анапластический [3]. ДРЩЖ, который имеет папиллярную и фолликулярную формы, составляет около 90 % случаев диагностированного РЩЖ [3]. Пациенты с ДРЩЖ, как правило, получают комбинированное лечение, включая хирургическое, терапию радиоактивным йодом и супрессор-ную терапию (подавление синтеза тиреотропного гормона (ТТГ) в разных комбинациях) [3]. Примерно в 85 % случаев стандартная терапия оказывается эффективной, однако у небольшого процента пациентов развиваются отдаленные метастазы, не поглощающие радиоактивный йод, что квалифицируется как радио-йодрезистентный ДРЩЖ (РР ДРЩЖ) [4]. Пациенты с РР ДРЩЖ нуждаются в особых подходах к лечению.

Ленватиниб — это пероральный ингибитор киназ, мишенями которого являются рецепторы к фактору роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors, VEGFR) 1, 2 и 3; рецепторы к фактору роста фибробластов 1, 2, 3 и 4; рецепторы к тромбоцитарному фактору роста а, протоонкоген RET и рецепторы к фактору роста стволовых клеток KIT [5—8]. Первичный анализ в рамках исследования III фазы по изучению эффективности ленватиниба (E7080) в лечении дифференцированного рака щитовидной железы (Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid, SELECT) показал, что препарат значительно увеличивает выживаемость без прогрессирования (ВБП) по сравнению с плацебо (18,3 мес против 3,6 мес; отношение рисков (ОР) 0,21; 99 % доверительный интервал (ДИ) 0,14—0,31; р <0,001) у пациентов с РР ДРЩЖ [9]. По результатам исследования SELECT ленватиниб был разрешен для монотерапии РР ДРЩЖ в США, Европе и Японии [10—12]. Более того, в 2017 г. в клиническом руководстве Общенациональной сети США по борьбе с раком (National Comprehensive Cancer Network clinical practice guidelines in oncology) терапия ленватинибом была выделена как предпочтительная при прогрессирующем или симптомном РР ДРЩЖ [13].

Несмотря на эффективность ленватиниба, пациенты, получавшие препарат в исследовании SELECT, чаще испытывали нежелательные явления, чем те, кто принимал плацебо; соответственно, прерывание терапии чаще требовалось пациентам группы ленватиниба, чем пациентам группы плацебо (82,4 % против 18,3 % соответственно) [9]. Токсичность препарата можно было контролировать путем изменения дозы, и выраженность большей части нежелательных явлений успешно снижалась до I степени либо они

нивелировались в течение нескольких дней после отмены препарата. Однако у некоторых пациентов серьезные нежелательные явления (например, проте-инурия) не регрессировали даже в течение нескольких недель после отмены препарата, и было неясно, каким образом длительность прерывания лечения влияет на его эффективность.

Одна из проблем заключается в том, что при прерывании лечения существует риск возобновления роста опухоли. Это позволяет предположить, что длительная отмена может коррелировать с прогрессированием заболевания или снижением эффективности лечения. В соответствии с дизайном исследования SELECT из него исключались пациенты с прогрессированием заболевания по критериям RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, критерии оценки ответа при солидных опухолях). В связи с этим лечение таких пациентов было прекращено вне зависимости от фактической длительности отмены ленватиниба. Ниже мы описываем результаты ретроспективного анализа влияния прерывания терапии ленватинибом на ее эффективность в исследовании SELECT.

Материалы и методы

Пациенты и дизайн исследования. Дизайн исследования SELECT и критерии отбора пациентов подробно описаны в предшествующих публикациях [9]. Напомним кратко, что в это рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы были включены пациенты в возрасте 18 лет и старше, имевшие гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ДРЩЖ с доказанной радиойод-резистентностью и радиологическими признаками прогрессирования в течение предшествующих 13 мес, подтвержденными в результате двойной независимой экспертизы. Кроме того, к участию в исследовании допускались пациенты, прошедшие не более 1 курса терапии ингибиторами киназ (VEGF/VEGFR). Пациенты были распределены случайным образом по 2 группам в соотношении 2:1 и получали ленватиниб в дозе 24 мг/сут или плацебо в течение 28-дневного курса. Все процедуры проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией и местным законодательством; протокол исследования был одобрен всеми соответствующими учреждениями, а пациенты подписали информированное согласие.

Лечение и оценка результатов. В исследовании SELECT пациенты принимали изучаемый препарат до начала прогрессирования заболевания (которое определялось по результатам двойной независимой экспертизы данных визуализации), до развития непереносимой токсичности или до отзыва пациентом информированного согласия [9]. Изменение дозы препарата требовалось в случае развития нежелательных явлений III степени тяжести или непереносимости

нежелательных явлений II степени тяжести: препарат отменялся до того момента, когда выраженность нежелательных явлений снижалась до I степени или они полностью нивелировались, далее терапия ленватини-бом возобновлялась в меньшей дозе. Специальные протоколы лечения, описанные в других источниках, использовались при лечении артериальной гипертен-зии и протеинурии [14, 15]. Оценку опухоли по данным визуализации проводили независимые эксперты в соответствии с критериями RECIST (версии 1.1).

Статистический анализ. В данный ретроспективный анализ были включены только пациенты, получавшие ленватиниб в рамках исследования SELECT. Под прерыванием терапии подразумевалась отмена препарата по любой причине. Средняя продолжительность прерывания терапии в исследовании SELECT составила примерно 9 % от общей длительности лечения (медиана общей длительности лечения составила 13,8 мес). В соответствии с этим для достижения цели настоящего исследования пациенты, получавшие ленватиниб, были распределены по 2 группам в зависимости от продолжительности прерывания терапии (округленной до 10 %) относительно общей длительности терапии:

1) группа пациентов, у которых длительность прерывания терапии составила <10 % от общей длительности лечения;

2) группа пациентов, у которых длительность прерывания терапии составила >10 % от общей длительности лечения.

Анализ повторяли, используя различные срезы данных, определяемые на основании измерения абсолютной продолжительности прерывания терапии (максимальная продолжительность 1 эпизода отмены препарата у пациента). Срезы включали пациентов с максимальной длительностью прерывания терапии: 1) 0—14 дней, 2) 15—28 дней, 3) >29 дней. Срезы были определены таким образом ввиду того, что каждый курс лечения состоял из 28 дней, а визиты к врачу назначались на 1-й и 15-й день каждого курса.

В настоящем исследовании ВБП определялась как срок со дня рандомизации до даты подтверждения прогрессирования заболевания или смерти. ОР ленва-тиниба против плацебо для ВБП, а также 95 % и 99 % ДИ устанавливались с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. Медиана и квартили для ВБП, а также доли выживших пациентов были рассчитаны методом Каплана—Майера и представлены в виде двустороннего 95 % ДИ для каждой группы пациентов. Частота ответа на терапию, клинического улучшения и достижения контроля над заболеванием сравнивалась с помощью двустороннего теста Кохрана-Манте-ля-Хензеля с принятым уровнем статистической значимости 0,05. Влияние различных исходных характеристик на ВБП изучали, используя двусторонний многофакторный анализ, основанный на модели

пропорциональных рисков Кокса с установленным уровнем статистической значимости 0,05. Включенные демографические характеристики: группа исследования, возраст, пол, регион проживания, расовая принадлежность, индекс массы тела (ИМТ), оценка исходного состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). В многофакторном анализе не учитывались такие критерии, как гистологический тип опухоли, уровень ТТГ, наличие метастазов в кости и легкие, так как группы исследования были сопоставимы по данным характеристикам. Все расчеты выполнялись с использованием программного обеспечения SAS v. 9.3 (SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина, США).

Результаты

Характеристики пациентов. У всех пациентов, получавших ленватиниб в исследовании SELECT (n = 261), терапия временно приостанавливалась. У 134 пациентов длительность прерывания терапии составила <10 % от общей продолжительности лечения (группа кратковременной отмены препарата). Медиана суммарной продолжительности прерывания терапии в этой группе составила 19 дней. У 127 пациентов длительность отмены составила >10 % (группа длительной отмены препарата). Медиана суммарной продолжительности прерывания терапии составила в этой группе 61 день. Исходные характеристики пациентов обеих групп представлены в табл. 1. В группе кратковременной отмены ленватиниба 36 пациентов до участия в настоящем исследовании получили по 1 курсу анти-VEGF-терапии, в группе длительной отмены ленватиниба - 30. Как и ожидалось, имелись некоторые различия между группами по исходным характеристикам, таким как возраст, оценка исходного состояния по шкале ECOG, пол, регион проживания, расовая принадлежность и ИМТ.

Частота различных характеристик (%) рассчитана относительно числа пациентов в каждой группе исследования.

Длительность прерывания терапии и ее корреляция с эффективностью терапии. Основной конечной точкой исследования SELECT была оценка ВБП [9]. Соответственно, для изучения влияния прерывания терапии ленватинибом на ее эффективность проведен сравнительный анализ ВБП в группах (рис. 1). На момент завершения сбора данных для проведения основного анализа (15 ноября 2013 г.) медиана продолжительности наблюдения в группе кратковременной отмены препарата (<10 %) составляла 16,9 мес (95 % ДИ 15,5-18,1 мес), а в группе длительной отмены (>10 %) - 17,1 мес (95 % ДИ 15,9-19,0 мес) [9]. Медиана ВБП в группе кратковременной отмены ленвати-ниба на тот момент не была достигнута. Тем не менее

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов и лекарственная нагрузка в зависимости от длительности прерывания терапии ленватини-бом (относительно общей продолжительности лечения) в исследовании SELECT

Пациенты, принимавшие ленватиниб

Показатель Группа кратковременной отмены препарата

Медиана возраста, лет

Возрастные группы, п

Пол, п

Регион, п

Расовая принадлежность, п (%) европеоиды негроиды монголоиды японцы другие монголоиды аборигены Гавайского архипелага прочие 115 (85,8) 3 (2,2) 14 (10,4) 9 (6,7) 5 (3,7) 0 2 (1,5) 93 (73,2) 1 (0,8) 32 (25,2) 21 (16,5) 11 (8,7) 1 (0,8) 0

Уровень ТТГ, п

Средний ИМТ, М ± SD

ИМТ, п

Средняя масса тела, кг

Рост, п 131 124

Медиана роста, см

Статус по шкале ECOG, п

Количество курсов терапии ингибиторами тирозинкиназ

Гистологический тип, п

Окончание табл. 1

Пациенты, принимавшие ленватиниб

Показатель Группа кратковременной отмены препарата

Метастазы, п

Медиана интенсивности дозы, мг/сут/чел.

Примечание. ИМТ — индекс массы тела, ECOG — Восточная объединенная онкологическая группа (Eastern Cooperative Oncology Group), SELECT — исследование IIIфазы по изучению эффективности ленватиниба (E7080) в лечении дифференцированного рака щитовидной железы (Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid), VEGF — фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor).

в сравнении с плацебо ОР для этой группы составило 0,14 (95 % ДИ 0,09-0,20). Медиана ВБП в группе длительной отмены ленватиниба, напротив, была достигнута и составила 12,8 мес (95 % ДИ 9,3-16,5 мес), а ОР в сравнении с плацебо было равно 0,31 (95 % ДИ 0,22-0,43).

Для оценки возможного влияния исходных характеристик пациентов на ВБП был проведен многофакторный анализ (табл. 2). Из всех изученных переменных (длительность прерывания терапии, возраст, пол, регион проживания, расовая принадлежность, ИМТ и оценка исходного состояния по шкале ECOG) только длительность и оценка по шкале ECOG оказывали статистически значимое влияние на ВБП.

Взаимосвязь между длительностью отмены ленва-тиниба и ВБП была также изучена путем стратификации пациентов в соответствии с максимальной длительностью 1 эпизода прерывания терапии (см. приложение, рис. S1, S2, табл. S1). Другие положительные эффекты, включая наилучший общий ответ, частоту достижения контроля над заболеванием и частоту клинического улучшения, мы также сравнили в группах и отразили в табл. 3. В группе кратковременной отмены ленватиниба продемонстрировано увеличение частоты объективного ответа (76,1 %) по сравнению с группой длительной отмены (52,8 %). Данное различие было в основном обусловлено достижением частичного ответа на терапию ленватинибом в группе

- Ленватиниб: ДПТ >10 %

Срок наблюдения, мес

Количество пациентов в группе риска

Группа ДПТ >10 % 127 106 88 70 59 52 45 27 21 13 9 6 1 0

Группа ДПТ <10 % 134 119 110 106 100 96 91 65 45 31 15 5 2 0

Плацебо 131 71 43 29 19 13 11 5 4 2 2 2 0 0

Рис. 1. Оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП) методом Каплана—Майера. ДИ — доверительный интервал, ДПТ — длительность прерывания терапии ленватинибом (относительно общей продолжительности лечения), НД — не достигнута

Таблица 2. Многофакторный анализ показателей пациентов, получавших ленватиниб в рамках исследования SELECT

Показатель Категория Отношение рисков ВБП 95 % доверительный интервал Значение p

Длительность прерывания терапии <10 % против >10 %* 0,467 0,307-0,712 0,0004

Возраст <65 лет против >65 лет 0,895 0,606-1,323 0,5781

Пол Женщины против мужчин 0,780 0,529-1,150 0,2095

Регион Европа против Северной Америки 1,381 0,868-2,197 0,3453

Прочие против Северной Америки 0,931 0,366-2,370

Расовая принадлежность Не европеоиды против европеоидов 1,081 0,430-2,717 0,8684

Индекс массы тела <25 кг/м2 против >30 кг/м2 1,321 0,809-2,156 0,5054

25-30 кг/м2 против >30 кг/м2 1,084 0,637-1,844

Оценка по шкале ECOG 0 против >1 0,552 0,371-0,821 0,0034

Примечание. ECOG — Восточная объединенная онкологическая группа (Eastern Cooperative Oncology Group), SELECT — исследование III фазы по изучению эффективности ленватиниба (E7080) в лечении дифференцированного рака щитовидной железы (Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid). *От общей длительности лечения.

Таблица 3. Обобщенные данные в отношении ответа опухоли на лечение

Пациенты, получавшие ленватиниб

Показатель Группа кратковременной отмены Группа длительной отмены препарата

препарата (<10 %)* (>10 %)*

Наилучший общий ответ, п (%):

полный ответ 4 (3,0) 0

частичный ответ 98

стабилизация заболевания 16

стойкая стабилизация заболевания 12

прогрессирование заболевания 10

не оценивалось 1 (0,7) 0

неизвестно 5

Частота объективного ответа, п

95 % ДИ 68,9-83,3 44,1-61,4

Частота достижения контроля над заболева-

нием, п

95 % ДИ 82,6-93,5 81,6-93,2

Частота клинического улучшения, п

95 % ДИ 79,0-91,1 67,3-82,4

Примечание. Стабилизация заболевания должна продолжаться не менее 7 нед после распределения на группы. Стойкая стабилизация заболевания должна продолжаться не менее 23 нед после распределения на группы. Объективный ответ = полный ответ + частичный ответ.

Контроль над заболеванием = полный ответ + частичный ответ + стабилизация заболевания. Клиническое улучшение = полный ответ + частичный ответ + стойкая стабилизация заболевания. *От общей длительности лечения.

кратковременной отмены (73,1 % пациентов против 52,8 % - в группе длительной отмены).

Безопасность. Описание назначения препарата и лекарственной нагрузки в зависимости от деления

на группы по длительности прерывания лечения представлено в табл. 4. Медиана дозы ленватиниба в группе кратковременной отмены препарата составила 20,1 мг/сут/чел, или 83,8 % от дозы, запланированной

Таблица 4. Оценка назначения препарата и лекарственной нагрузки

Пациенты, принимавшие ленватиниб

Показатель Группа кратковременной отмены Группа длительной отмены

препарата (<10 %)* препарата (>10 %)*

Лекарственная нагрузка мг/сут/чел: среднее значение (стандартное отклонение) медиана (интервал) первый квартиль, третий квартиль

Полученная доза относительно запланированной в начале исследования, %: среднее значение (стандартное отклонение) медиана (интервал) первый квартиль, третий квартиль <60 60-70 70-80 80-90 90-100 >100

19,1 (4,25) 20,1 (6-25) 16,0, 23,1

79,5

15,2 (5,07) 14,6 (6-24) 11,0, 18,2

63,2 (21,12) 60,9 (24-100) 46,0, 75,7 61 (48,0) 26 (20,5) 11 (8,7) 10 (7,9) 19 (15,0) 0

Примечание. Частота различных характеристик (%) рассчитана относительно числа пациентов в каждой группе исследования.

*От общей длительности лечения.

в начале исследования. В группе продолжительной отмены медиана дозы была равна 14,6 мг/сут/чел, или 60,9 % от запланированной.

Нежелательные явления, связанные с лечением, представлены в табл. 5. Несмотря на то что практически у всех пациентов из обеих групп зарегистрировано возникновение хотя бы одного нежелательного эффекта, у пациентов группы длительной отмены препарата реже наблюдались диарея и снижение массы тела, но чаще - снижение аппетита, утомляемость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, протеинурия и запоры по сравнению с пациентами группы кратковременной отмены ленватиниба. Нежелательные явления, приводившие к снижению дозы препарата или его временной отмене, представлены в приложении (табл. S2). Как и ожидалось, в группе продолжительной отмены ленватиниба пациенты чаще отмечали возникновение нежелательных явлений, связанных с лечением (95,3 % против 83,6 % в группе кратковременной отмены), что являлось причиной снижения дозы или прерывания терапии.

Обсуждение

В исследовании SELECT лечение ленватинибом статистически значимо увеличивало ВБП и другие показатели эффективности терапии у пациентов с РР ДРЖЩ в сравнении с плацебо [9]. Однако практически все пациенты, получавшие ленватиниб, отмечали развитие нежелательных явлений, связанных с лечением, часто в самом начале терапии [14]. В связи с этим

многие пациенты, принимавшие ленватиниб (82,4 %), были вынуждены делать перерывы в лечении, что, в свою очередь, снижало лекарственную нагрузку до 17,2 мг/сут/чел вместо запланированной 24 мг/сут [9].

В настоящем отчете мы проводим ретроспективный анализ данных исследования SELECT с целью оценки того, насколько прерывание терапии ленвати-нибом влияет на ее общую эффективность. Результаты нашего исследования показывают, что длительная отмена препарата уменьшает пользу, получаемую пациентом от лечения ленватинибом. В группе кратковременной отмены (у пациентов с продолжительностью отмены <10 % в сравнении с общей продолжительностью лечения) польза от приема ленватиниба (ВБП в сравнении с таковой при приеме плацебо) была выше, чем в группе длительной отмены (>10 % в сравнении с общей длительностью лечения). В группе кратковременной отмены ленватиниба также зарегистрированы более высокая частота объективного ответа и частота клинического улучшения в сравнении с группой длительной отмены. При этом важно, что прием ленвати-ниба увеличивал ВБП и частоту объективного ответа в сравнении с плацебо вне зависимости от длительности прерывания терапии. Таким образом, результаты нашего анализа подчеркивают важность тщательного контроля нежелательных явлений, их раннего выявления, а также своевременного управления токсичностью ленватиниба для того, чтобы свести к минимуму необходимость прерывать терапию (приводит

Общее число пациентов с нежелательными явлениями 134

Артериальная гипертензия 93

Диарея 99

Снижение аппетита 60

Снижение массы тела 76

Тошнота 59

Утомляемость 50

Головная боль 52

Стоматит 45

Рвота 49

Ладонно-подошвенная эритродизестезия 36

Протеинурия 31

Дисфония 41

Запор 31

Артралгия 36

Слабость 31

Кашель 37

Миалгия 21

Периферические отеки 22

Сыпь 21

Расстройство вкуса 23

Боли в спине 23

Сухость во рту 18

Боли в животе 26

Боли в костях и мышцах 17

Боли в эпигастрии 23

Боли в конечностях 25

Расстройства сна 16

Одышка 15

Боли в горле 17

Лихорадка 15

Гипокальциемия 11

Бессонница 8

События в таблице расположены в порядке убывания *От общей длительности лечения. частоты выявления среди всех пациентов.

к уменьшению общей дозы препарата на курс терапии) и, следовательно, иметь возможность получить максимальную выгоду от применения ленватиниба.

У проведенного анализа есть ряд ограничений. Во-первых, ретроспективный анализ учитывает данные о событиях, произошедших после рандомизации. Следовательно, имеются некоторые различия между пациентами групп исследования, поскольку они были сформированы без рандомизации, что несколько уменьшает весомость наших выводов. Тем не менее в ходе многофакторного анализа установлено, что и длительность отмены применения ленватиниба (<10 % или >10 %), и оценка по шкале ECOG остаются статистически значимо связанными с ВБП, даже после поправки на характеристики пациентов. Во-вторых, существует ряд технических ограничений анализа возможной взаимосвязи между прерыванием терапии ленватинибом и прогрессированием заболевания: согласно дизайну исследования оценка эффективности проводилась каждые 8 нед, в то время как отмена препарата могла быть проведена исследователем в любой момент. Кроме того, в исследовании не учитывался такой показатель, как общая выживаемость, поэтому невозможно установить, влияют ли на данный показатель перерывы в приеме ленватиниба. Таким образом, было принято решение сосредоточиться на эффективности терапии ленватинибом без учета других факторов, способных повлиять на результат противоопухолевого лечения, проведенного после завершения нашего исследования. Наконец, в нашем исследовании принимался во внимание только факт полной отмены препарата и не учитывалось снижение

дозы, чтобы избежать анализа этих взаимосвязанных событий, произошедших после рандомизации. Однако вопрос о влиянии дозы ленватиниба исследуется в настоящее время в другом клиническом исследовании, где сравниваются 2 стартовые дозы препарата - 18 и 24 мг, назначаемые пациентам с РР ДРЩЖ [16].

Прерывание терапии препаратом может привести к прогрессированию заболевания у некоторых пациентов. Важно отметить, что этот конкретный вариант прогрессирования, скорее всего, не обусловлен резистентностью к ленватинибу. Хотя в исследовании SELECT не было возможности продолжить терапию после прогрессии, некоторые пациенты с прогресси-рованием заболевания во время прерывания терапии, возможно, могли бы получить пользу от ее возобновления после исчезновения нежелательных явлений, как было установлено в недавнем исследовании с участием пациентов с метастатическим почечно-клеточ-ным раком [17].

заключение

Настоящий ретроспективный анализ данных исследования SELECT демонстрирует, что длительная отмена ленватиниба влияет на эффективность лечения пациентов с РР ДРЩЖ, однако даже в этом случае препарат оказывается существенно эффективнее плацебо. Адекватное, превентивное и гибкое управление токсичностью при приеме препарата крайне важно для того, чтобы минимизировать длительность перерывов при лечении ленватинибом и иметь возможность получить максимальный положительный эффект у пациентов с РР ДРЩЖ.

Конфликт интересов

M. Tahara: вознаграждение от компаний Bayer, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Merck Serono и Takeda; консультант или наблюдатель для компаний Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, MSD, Ono Pharmaceutical и Pfizer; гранты на проведение исследований от AstraZeneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Eisai, Merck Sharp & Dohme, NanoCarrier, Novartis, Ono Pharmaceutical и Pfizer.

M. Brose: вознаграждение от компаний Bayer; консультант или наблюдатель для компаний AstraZeneca, Bayer, Blueprint Medicines, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Genzyme, Loxo и Novartis; гранты на проведение исследований от Bayer, Blueprint Medicines, Eisai, Exelixis, Loxo, Novartis и Roche/Genentech.

L. Wirth: консультант или наблюдатель для компаний Amgen, Blueprint Medicines, Eisai, Loxo, Merck и Novartis.

A. Gianoukakis: консультант или наблюдатель для компаний Eisai; гранты на проведение исследований от AstraZeneca, Eisai и Roche. T. Suzuki, H. Miyagishi и K. Fujino: сотрудники Eisai Co., Ltd., Япония. C. Dutcus: сотрудник Eisai, Inc., США.

Предшествующие публикации. Эта статья была ранее представлена в виде постерного доклада на ежегодном конгрессе Европейского общества специалистов по лекарственной терапии злокачественных опухолей (8-12 сентября 2017 г.).

Финансирование. Настоящее исследование поддержано Eisai Inc. Eisai Inc. осуществляла финансовую поддержку исследования и принимала участие в разработке дизайна исследования, сборе данных, анализе и их интерпретации. Eisai Inc. участвовала в оказании финансовой поддержки, предоставленной Oxford PharmaGenesis Inc. (США) исследователям, занимавшимся написанием статьи. Данная статья выпущена при финансовой поддержке ООО «Эйсай».

Благодарность. Авторы благодарят Nicolas Batty за его вклад в проведение данного анализа. Приложение А. Дополнительные данные

Дополнительные данные к этой статье можно найти в сети Интернет по адресу https://doi.org/10.1016/j. ejca. 2018.10.002.

ЛИТЕРА

1. American Cancer Society. Cancer facts & figures. 2017. https://www.cancer.org/re-search/cancer-facts-statistics/all-cancer-factsfigures/cancer-facts-figures-2017. html. [accessed 20 March 2018].

2. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. et al. GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012; v1.0. IARC CancerBase No. 11, http://publications.iarc.fr/Databases/Iarc-Cancerbases/Globocan-2012-Estimated-Cancer-Incidence-Mortality-And-Preva-lence-Worldwide-In-2012-V1-0-2012 [accessed 20 March 2018].

3. Grande E., Díez J.J., Zafon C., Capdevila J. Thyroid cancer: molecular aspects and new therapeutic strategies. J Thyroid Res 2012;2012:847108.

4. Busaidy N.L., Cabanillas M.E. Differentiated thyroid cancer: management of patients with radioiodine nonresponsive disease. J Thyroid Res 2012;2012:618985.

5. Matsui J., Yamamoto Y., Funahashi Y.

et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Canc 2008;122:664-71.

6. Okamoto K., Kodama K., Takase K. et al. Antitumor activities of the targeted multi-tyrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) against RET gene fusiondriven

Т У Р А / R E F E R

tumor models. Cancer Lett 2013;340: 97-103.

7. Tohyama O., Matsui J., Kodama K. et al. Antitumor activity of lenvatinib (e7080): an angiogenesis inhibitor that targets multiple receptor tyrosine kinases in preclinical human thyroid cancer models. J Thyroid Res 2014;2014:638747.

8. Yamamoto Y., Matsui J., Matsushima T. et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR/FGFR, shows broad antitumor activity in human tumor xeno-graft models associated with microvessel density and pericyte coverage. Vasc Cell 2014;6:18.

9. Schlumberger M., Tahara M., Wirth L.J. et al. Lenvatinib versus placebo in radioio-dine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015;372:621-30.

10. Lenvima (lenvatinib) capsules, for oral use [package insert]. Woodcliff Lake, NJ: Eisai Inc., 2017.

11. Lenvima [summary of product characteristics]. Hertfordshire, UK: Eisai Europe Limited.

12. Eisai Co, Ltd. Eisai receives approval in Japan for anticancer agent Lenvima (lenvatinib mesylate) as treatment for unresectable thyroid cancer [press release]. Published March 26, 2015, https://www.eisai.com/news/enews-201520pdf.pdf [accessed 20 March 2018].

E N C E S

13. National comprehensive cancer Network clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Thyroid carcinoma. 2017. Version 2, https://www.nccn.org/ professionals/physician_gls/pdf/thyroid. pdf. [accessed 20 March 2018].

14. Haddad R.I., Schlumberger M., Wirth L.J. et al. Incidence and timing of common adverse events in lenvatinib-treated patients from the SELECT trial and their association with survival outcomes. Endocrine 2017;56:121-8.

15. Wirth L.J., Tahara M., Robinson B. et al. Treatment-emergent hypertension and efficacy in the phase 3 study of (E7080) len-vatinib in differentiated cancer of the thyroid (SELECT) [abstract]. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4).IV353-I354. Abstract 1030P.

16. ClinicalTrialsgov. A phase 2 trial of lenvatinib (E7080) in subjects with iodine-131 refractory differentiated thyroid cancer to evaluate whether an oral starting dose of 18 mg daily will provide comparable efficacy to a 24 mg starting dose, but have a better safety profile, https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT02702388 [accessed 20 March 2018].

17. Ornstein M.C., Wood L.S., Elson P. et al. A phase II study of intermittent sunitinib in previously untreated patients with meta-static renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2017;35:1764-9.

Приложение

Дополнительные результаты. В ходе оценки влияния длительности прерывания терапии ленватинибом на ВБП в подгруппах пациентов, выделенных в зависимости от максимальной продолжительности 1 эпизода отмены препарата (рис. S1), различия между подгруппами первоначально не были обнаружены. Допускаем, что результаты исследования могли быть искажены вследствие исключения пациентов с ранним прогрессированием заболевания (в течение 8 нед с момента начала исследования или при первой же оценке опухоли). Очевидно, доля этих пациентов была непропорционально велика (23 из 95 человек) в подгруппе наименьшей продолжительности отмены препарата (<14 дней). Чтобы сделать поправку на это, анализ был повторен с включением только

тех пациентов, у которых достигнут контроль над заболеванием (полный или частичный ответ или стабилизация заболевания на срок >7 нед) как наилучший общий ответ (рис. S2). По результатам данного анализа медиана ВБП в подгруппе наименьшей длительности отмены не была достигнута, а в подгруппе с длительностью отмены 15—28 дней составила 20 мес (95 % ДИ 16,4 — не оценивалась), в подгруппе с длительностью отмены >29 дней — 16,6 мес (95 % ДИ 9,3 — не оценивалась), что отражает тенденцию, выявленную при исходном распределении пациентов по 2 группам. Отметим, что в данном ретроспективном анализе возраст и оценка по шкале ECOG также не были сопоставимыми в группах, что может быть потенциальным негативным фактором для проведения анализа (табл. S1).

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Медиана ВБП

5

Максимальная длительность отмены 0-14 дней 15-28 дней >29 дней

10

— Т-

15

Срок наблюдения, мес Количество пациентов в группе риска

Цензурированы

20

25

ДПТ 0-14 сут 118 94 83 74 69 65 60 42 30 17 9 4 1 0

ДПТ 15-28 сут 100 92 82 75 66 62 58 39 27 20 11 5 2 0

ДПТ >29 сут 43 39 33 27 24 21 18 11 9 7 4 2 0 0

Рис. S1. Оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП) методом Каплана—Майера в зависимости от максимальной длительности 1 эпизода отмены ленватиниба у всех пациентов, принимавших ленватиниб. ДИ — доверительный интервал, ДПТ — длительность прерывания терапии ленватинибом (относительно общей продолжительности лечения), НД — не достигнута

Максимальная длительность отмены

Срок наблюдения, мес

Количество пациентов в группе риска

ДПТ 0-14 сут 95 93 83 74 69 65 60 42 30 17 9 4 1 0

ДПТ 15-28 сут 94 92 82 75 66 62 58 39 27 20 11 5 2 0

ДПТ >29 сут 40 38 33 27 24 21 18 11 9 7 4 2 0 0

Рис. S2. Оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП) методом Каплана—Майера в зависимости от максимальной длительности 1 эпизода отмены ленватиниба у пациентов, у которых достигнут контроль над заболеванием (полный или частичный ответ или стабилизация заболевания в течение 7 нед). ДИ — доверительный интервал, ДПТ — длительность прерывания терапии ленватинибом (относительно общей продолжительности лечения), НД — не достигнута. Из этого анализа исключены 23 пациента группы с ДПТ 0—14 дней, 6 пациентов группы с ДПТ 15—28 дней и 3 пациента группы с ДПТ >29 дней

Таблица S1. Демографические и исходные характеристики пациентов, у которых достигнут контроль над заболеванием, в зависимости от максимальной длительности 1 эпизода отмены

Показатель Пациенты с ДПТ 0-14 дней

Медиана возраста, лет

Возраст, п

Пол, п

Регион, п

Расовая принадлежность, п

Уровнь тиреотропного гормона, п

Медиана массы тела, кг

Рост, п 93 91 39 223

Медиана роста, см

Оценка по шкале ECOG, п

Количество курсов терапии ингибиторами тирозинкиназ

Примечание. ДПТ — длительность прерывания терапии, ECOG — Восточная объединенная онкологическая группа (Eastern Cooperative Oncology Group), SELECT — исследование IIIфазы по изучению эффективности ленватиниба (E7080) в лечении дифференцированного рака щитовидной железы (Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid), VEGF— фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor).

*Прочие включают Бразилию, Чили, Японию, Южную Корею, Россию и Таиланд. Частота различных характеристик (%) рассчитана относительно числа пациентов в каждой подгруппе, выделенной в зависимости от ДПТ.

Таблица S2. Нежелательные явления, которые ассоциированы с лечением и привели к снижению дозы или прерыванию терапии у 10 % и более пациентов в обеих группах

Симптом Пациенты, принимавшие ленватиниб

Группа кратковременной отмены препарата

Общее число пациентов с нежелательными явлениями 112

Диарея 32

Гипертензия 22

Протеинурия 15

Снижение аппетита 13

Тошнота 20

Снижение массы тела 20

Ладонно-подошвенная эритродизестезия 15

Слабость 10

Утомляемость 5

Рвота 8

*От общей длительности лечения.