ЛИТИЯ БЕТА-ФЕНИЛ-ГАММА-АМИНОБУТИРАТ КАК НОРМОТИМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО
LITHIO-BETA-PHENYL-GAMMA-AMINOBUTYRATE AS MOOD STABILIZING AGENT

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к веществам, обладающим биологической активностью, и может быть использовано как нормотическое средство.
Известно, что соли лития широко используются в медицинской практике, так как катионы лития обладают нормотимической (психостабилизирующей) активностью, а анион определяет биодоступность, растворимость, токсичность и ряд других параметров соединения, в том числе антиоксидантную и антибактериальную активность.
В качестве лекарственного средства используется прежде всего карбонат лития, иногда - в виде препаратов пролонгированного действия. Он проявляет общие для всех препаратов лития нормотимические и седативные свойства [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2005. - С. 109-111].
Из документа GB 1380875 (МПК A61K 31/195; А61Р 25/18; С07С 231/00; С07С 231/12; С07С 233/47; С07С 67/00; C07F 1/00; опубл. 1975-01-15) известно также использование солей N-ацетил-L-глутамата лития и N-ацетил-L-аспартат лития, получаемых реакцией N-ацетильной кислоты с оксидом лития, гидроксидом или карбаматом, при маниакально-депрессивных синдромах.
Известна композиция по патенту РФ 2535140 (МПК A61K 31/192, A61K 31/375, А61Р 31/04, А61Р 39/06, опубл. 10.12.2014), которая обладает антиоксидантной и антибактериальной активностью и включает аскорбат лития и бензоат при мас. % 50:50. Изобретение обеспечивает расширение перечня антиоксидантов с антибактериальной активностью, обладающих нормотимическим действием.
Лития оксибутират, кроме общих свойств литиевых препаратов, проявляет все эффекты, свойственные оксибутирату натрия. Побочные эффекты в сравнении с карбонатом лития выражены значительно слабее, поскольку для развития терапевтического эффекта требуется меньшая концентрация лития в крови. Оказывает более выраженное седативное действие, обладает более высокой активностью. Лития гамма-оксибутират является наиболее близким структурным аналогом заявленного изобретения.
Целью данного изобретения заключалась в обнаружении в ряде производных аминокарбоновых кислот соединений, которые проявляли бы более высокое нормотимическое действие.
Технический результат заключается в расширении ассортимента нормотимических средств за счет получения вещества с более высокой активностью и низкой токсичностью по сравнению с аналогами.
Технический результат достигается тем, что в отличие от ближайшего аналога в заявленном соединении лития бета-фенил-гамма-аминобутирата формулы
в гамма-положении вместо гидроксильной группы находится аминогруппа, а в бета-положении размещена фенильная группа.
Препарат также проявляет нормотимическое действие, превышает действие аналога приблизительно в 2 раза, при несколько низшей токсичности.
На фиг. 1 приведена таблица 1 результатов продолжительности сна и времени засыпания (мин) для контрольной и опытной групп животных.
50
На фиг. 2 приведена таблица 2 расчетов острой токсичности (ЛД) препарата по результатам внутрибрюшинного введения белым крысам.
Указанное выше соединение было синтезировано взаимодействием бета-фенил-гамма-аминомасляной кислоты (фенибута) с лития гидроксидом в водно-спиртовом растворе следующим образом.
21,5 г (0,1 моль) гидрохлорида бета-фенил-гамма-аминомасляной кислоты (фенибут) растворяют в 60 мл спирта и нейтрализуют 4,2 г (0,1 моль) лития гидроксида моногидрата до рН 6,5-7,0 (контролируя его величину потенциометрически). Бета-фенил-гамма-аминомасляную кислоту, которая выпадает в осадок, фильтруют. К полученной кислоте прибавляют 100 мл спирта и при перемешивании доводят рН до 11,5-12,0 20%-ным раствором лития гидроксида. Подученный раствор фильтруют и фильтрат упаривают на кипящей водяной бане досуха. Для очистки от примесей исходных веществ сухой остаток растворяют в 100 мл спирта, фильтруют и упаривают. Полученное вещество сушат при 60-80° в сушильном шкафу.
Выход составляет 20,3 г (95-96%) лития бета-фенил-гамма-аминобутирата. Т.пл. 240-245°С (разл).
Результаты элементного анализа:
Найдено: С 64,69%; Н 6,34%; N 7,65%; Li 3,52%.
10
12
2
Вычислено для СН LiNO: С 64,87%; Н 6,49%; N 7,57%; Li 3,78%.
Белое кристаллическое вещество, растворимое воде и спирте, нерастворимое в эфире, хлороформе, бензоле.
УФ спектр поглощения вещества с концентрацией 1 мг/мл (λ макс):
192 (290,50); 233 (112); 252 (200); 255 (185); 258 (215) нм.
Исследование нормотимического действия препарата проводят согласно следующих тестов:
1. Влияние препарата на продолжительность сна, обусловленного барбитуратами.
Известно, что веществам нормотимического действия свойственно потенцировать сон, обусловленный некоторыми барбитуратами, в частности, гексеналом [Машковский М.Д. и соавт. Фармакология, антидепрессантов. - М: Медицина. - 1983.-С. 198].
Экспериментальное исследование выполняют да беспородных белых крысах массою тела 150-200 г. Влияние одноразового внутрибрюшного введения водного раствора препарата на продолжительность сна, обусловленного гексеналом, исследуют на восьми (8) крысах подопытной группы и восьми крысах контрольной группы (Исследования проводили в соответствии с требованиями ГОСТ ИСО/МЭК 17025-2009, ГОСТ Р ИСО 5725-2002 и «Правил лабораторной практики», утвержденных приказом Минздравсоцразвития РФ от 23 августа 2010 №708н, с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях»).
Исследуемый препарат вводят внутрибрюшинно в дозе 100 мг/кг массы тела животного, а гексенал - в дозе 70 мг/кг массы тела [Батрак Г.Е., Кудрин А.Н. Дозирование лекарственных средств экспериментальным животным - М: Медицина - 1979 - С. 67].
Регистрируют время, когда животное принимает боковое положение, т.е. время засыпания и время пробуждения, а тем самым, и продолжительность сна.
Полученные данные (фиг. 1) свидетельствуют, что у крыс подопытной группы в сравнении с контрольными животными, сон, обусловленный гексеналом, продолжается дольше, приблизительно на 105% (Р>0,05), что указывает на наличие нормотимических свойств.
50
2. Установление острой токсичности (ЛД) препарата на белых крысах при внутрибрюшинном введении.
50
Острую токсичность препарата изучают на белых крысах-самцах массой 180-200 г. Результаты исследований и расчетов ЛД проводят по методу Г.Н. Першина [Фармакология и токсикология - 1960 - Том 3 - С. 5].
На 10-и животных изучали приблизительные эффективные дозы препарата. Дальнейшие исследования проведены на 30 крысах, разделенных на 5 равных групп. Кроме этого, шестой группе (контрольные животные) при тех же самых условиях вводится физиологический раствор. В каждую из подопытных групп крыс препарат вводился внутрибрюшинно в наростающих дозах от 800 до 1600 мг /кг тела животного.
Наблюдение за животными проводилось на протяжении 72 час. При введении токсических доз препарата животные становились вялыми, малоподвижными, занимали боковое положение. Смерть наступала через 20-25 мин после введения. Те животные, которые выжили и не погибли в день введения исследуемого препарата, оставались живыми и в последующие дни. Изменений со стороны поведения и внешнего вида не наблюдалось.
50
Согласно данным таблицы 2 и соответствующим вычислениям, величина ЛД препарата равна 1133,4 мг/кг.
Согласно классификации К.К. Сидорова [Токсикология новых промышленных веществ - М: Медицина - 1975. - вып. 13. - С. 47-51] препарат относится к малотоксическим веществам при внутрибрюшинном введении бельм крысам.