СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА С ОГРАНИЧЕННЫМ ПЕРИТОНЕАЛЬНЫМ КАРЦИНОМАТОЗОМ
METHOD FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH GASTRIC CANCER WITH LIMITED PERITONEAL CARCINOMATOSIS

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, может быть использовано при паллиативном лечении диссеминированного рака желудка.
На сегодняшний день известны два основных способа лечения диссеминированного рака желудка, включающие паллиативное хирургическое вмешательство (при осложненном раке желудка) и режимы системной химиотерапии. Паллиативное хирургическое лечение при раке желудка с ПК не оказывает существенного влияния на выживаемость, но является способом устранить жизнеугрожающие осложнения и создать условия для проведения системной химиотерапии. В свою очередь, самостоятельное лекарственное лечение имеет ограниченную эффективность при перитонеальных метастазах рака желудка из-за низкой чувствительности аденокарцином желудка к химиопрепаратам и недостаточного проникновения цитостатиков в пораженную брюшину. Таким образом, проблема выбора оптимальных методов лечения и их комбинаций при распространенных формах рака желудка остается открытой.
Эффективность различных режимов химиотерапии была изучена как при диссеминированных формах рака желудка, так и при опухолях с обширным местным распространением. Именно использование периоперационной химиотерапии (до и после операции) позволили наиболее убедительно сравнить влияние тех или иных комбинаций цитостатиков как на непосредственные результаты лечения (повышение частоты резекций R0), так и на показатели безрецидивной и общей выживаемости. В немецком исследовании AIO проведение 4 курсов в режиме FLOT до и после операции позволило зафиксировать наилучший показатель общей выживаемости, достоверно более высокий, чем полученный в более ранних исследованиях при применении периоперационной химиотерапии в режиме ECF.
2
2
2
Известен способ комбинированного лечения диссеминированного рака желудка (RU 2270677 С2).  После паллиативного оперативного лечения в объеме гастрэктомии или резекции желудка проводят курс сочетанной полихимиотерапии в два этапа. На первом этапе в 1 и 4-е сутки после операции в брюшную полость вводят нагретый до 45°С цисплатин в дозе 30 мг/м, на 10-14 сутки послеоперационного периода проводят второй этап: кселода в дозе 2500 мг/м в сутки перорально в два приема 14 дней и внутривенно капельно цисплатин в дозе 50 мг/м в 8-й и 15-й дни с момента начала приема кселоды. С интервалом в три недели повторяют указанный второй этап до появления признаков прогрессирования заболевания.
Недостатками данного способа являются: проведение хирургического вмешательства, которое не оказывает существенной эффективности в лечение диссеминированного рака желудка, при отсутствии жизнеугрожающего состояния пациента. При осложненном послеоперационном течение сроки проведения химиотерапии могут быть перенесены или не проводится вовсе, что может усугубить общий статус и результаты лечения. В несколько этапов проводятся режимы комбинированной химиотерапии, коррелирующая высокой токсичностью и плохой переносимостью.
2
Прототипом является способ лечения диссеминированного и местно-распространенного рака желудка IV стадии (RU 2370222 С2). Способ включает лапаротомию и проведение паллиативного хирургического вмешательства с последующим введением в брюшную полость цисплатина. Перед введением цисплатин в дозе 50-75 м/м смешивают с 200 мг геля «Линтекс-Мезогель», равномерно размешивают и тонким слоем наносят на брюшину, которую впоследствии ушивают.
Однако способ сопряжен высоким риском диссеминации опухолевых клеток на этапе проведения лапаротомического доступа, слабым терапевтическим эффектом из-за применения одного противоопухолевого препарата без сопроводительного системного лекарственного лечения.
Техническим результатом предполагаемого изобретения является разработка лечения ограниченного карциноматоза брюшины при раке желудка, заключающегося в проведении диагностической лапароскопии, далее чередованием полихимиотерапии по схеме FLOT с сеансами внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии (АХТ) под давлением, проведением циторедукции с внутрибрюшной АХТ.
Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет того, что, так же как и в известном способе, выполняют паллиативное хирургическое вмешательство с последующим введением в брюшную полость цитостатиков.
Особенностью заявляемого способа является то, что после  проведения диагностической лапароскопии и верификации карциноматоза брюшины проводят поэтапное лечение:
- 4 курса системной химиотерапии в комбинированном режиме по схеме FLOT каждые 14 дней:  в 1-й день - доцетаксел 50 мг/м<sup>2</sup> на 250 мл физ. раствора 1 час в/в капельно в 1-й день, оксалиплатин 85 мг/м<sup>2 </sup>на 400 мл 5% раствора глюкозы 3 часа, лейковорин 200 мг/м<sup>2 </sup>на 400 мл физ. раствора<sup></sup>2 часа в/в инфузия;  в 1-й день с интервалом две недели 5-ФУ 2600 мг/м<sup>2</sup> на физ. растворе до общего объема 250 мл в/в инфузия 24 часа;
- через 7 дней  после 4 курсов системной химиотерапии посредством лапароскопии, троакары устанавливают на 4-5 см парумбеликально, достигают пневмоперитонеум с целевым давлением 12 мм рт.ст. и проводят сеанс внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением 200 psi-13.79 bar с применением противоопухолевых препаратов из расчета антропометрических параметров: цисплатин в дозе 30 мг/м<sup>2</sup>, разведенный в изотоническом растворе натрия хлорида объемом 150 мл, доксорубицин 6 мг/м<sup>2</sup>, разведенный в изотоническом растворе натрия хлорида объемом 50 мл;
- через неделю после операции проводят дополнительно 4 курса системной химиотерапии в комбинированном режиме по схеме FLOT каждые 14 дней до общего числа 8 курсов:
2
2
- через неделю повторяют второй сеанс внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии: цисплатин в дозе 30 мг/м, доксорубицин 6 мг/м;
- далее  проводят циторедукцию с интраоперационным сеансом внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии.
Изобретение поясняется подробным описанием, клиническим примером и иллюстрациями, на которых изображено:
Фиг. 1 – фотоиллюстрация  установки лапароскопических инструментов размером 11 мм: а) под визуальным контролем устанавливают троакары 11 мм на 4-5 см парумбеликально;  б) интраоперационный вид  механической  форсунки  с направлением сопла  в свободную брюшную полость.
Фиг. 2–общий  вид инжектора высокого давления с инъекционной системой:  задаются стандартные параметры с выведением отображения на монитор.
Способ осуществляют следующим образом.
После  проведения диагностической лапароскопии и верификации карциноматоза брюшины проводят 4 курса системной химиотерапии в комбинированном режиме по схеме FLOT каждые 14 дней (из расчета поверхности тела):
2
2
2
- в 1-й день - доцетаксел 50 мг/м на 250 мл физ. раствора 1 час в/в капельно в 1-й день, оксалиплатин 85 мг/мна 400 мл 5% раствора глюкозы 3 часа, лейковорин 200 мг/мна 400 мл физ. раствора2 часа в/в инфузия;
2
- в 1-й день с интервалом две недели 5-ФУ 2600 мг/м на физ. растворе до общего объема 250 мл в/в инфузия 24 часа.
2
2
Через 7 дней  после 4 курсов системной химиотерапии в условиях нормотермии (37°С) посредством лапароскопии проводят сеанс внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением 200 psi-13.79 bar с применением противоопухолевых препаратов из расчета антропометрических параметров: цисплатин в дозе 30 мг/м, разведенный в изотоническом растворе натрия хлорида объемом 150 мл, доксорубицин 6 мг/м, разведенный в изотоническом растворе натрия хлорида объемом 50 мл. Процедуру выполняют под общим наркозом в операционной, оснащенной вентиляционной системой для очистки воздуха с встроенными потолочными фильтрами. Первый троакар при спаечном процессе на брюшной полости после УЗ разметки троакар устанавливают открытым доступом по Хассену. Далее  под визуальным контролем устанавливают  второй троакар 11 мм: троакары устанавливают на 4-5 см парумбеликально. Достигают пневмоперитонеум с целевым давлением 12 мм рт.ст. (Фиг. 1а). После ревизии брюшной полости проводят оценку перитонеальной распространенности (PCI) по методу H. Sugarbaker с записью результата в регистрационную карту. При наличии свободной жидкости, проводят аспирацию из брюшной полости с фиксацией объема в карте и отправлением части материала на иммуноцитохимическое исследование. Проводят мультифокальную биопсию измененных участков париетальной брюшины не менее трех областей. Контрольные образцы брюшины направляют на патоморфологическое исследование для верификации и определения выраженности лечебного патоморфоза. После контроля герметичности брюшной полости и заключительной фиксации инструментов к операционному столу при помощи штанг одним концом соединительной магистрали подключают форсунку к инъекционной системе инжектора высокого давления (Фиг. 1б).  В одноразовую шприц колбу блока инъекционной системы последовательно вводят растворы с перфузатом. Устанавливают рабочие параметры инжектора с выведением отображения на монитор: скорость потока 30 мл/минуту, допустимое давление 200 psi (Фиг. 2). Дистанционно пультом управления проводится внутрибрюшное распыление растворов с экспозицией 30 минут без дополнительного дренирования брюшной полости.  Растворы с противоопухолевыми препаратами при прохождении через механическую форсунку под давлением преобразуются в аэрозоль.  Процесс введения и распыления растворов проводят из операционной в течение 7 минут на небольшом расстоянии от операционного стола. С целью безопасности медицинского персонала процесс экспозиции и контроль анестезиологических параметров осуществляют из предоперационной. По завершению процедуры аэрозоль эвакуируют через закрытую систему сброса газов с десуффляции, удалением троакаров из брюшной полости и ушиванием физиологических отверстий через все слои.
Далее, через неделю после операции проводят дополнительно 4 курса системной химиотерапии в комбинированном режиме по схеме FLOT каждые 14 дней до общего числа 8 курсов.
2
2
Через неделю повторяют второй сеанс внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии: цисплатин в дозе 30 мг/м, доксорубицин 6 мг/м.
Далее через 14 дней  проводят циторедукцию с интраоперационным сеансом внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии.
Обследование проводят перед каждым последующим сеансом внутрибрюшного распыления.
Клинический пример.
Пациентка С., 1956 г.р. 23.05.2018 госпитализирована в МНИОИ им. П.А. Герцена с клиническим диагнозом: Рак тела желудка тотальное поражение с переходом на нижнюю треть пищевода IV ст. усT4аN1M1 (карциноматоз). Диагностическая лапароскопия, биопсия брюшины от 16.10.2017. 9 курсов ПХТ по схеме FLOT. Стабилизация процесса. Осложнение основного диагноза: Дисфагия 2 ст. Нутритивная недостаточность. Гистологическое исследование: перстневидноклеточный рак. Сопутствующий диагноз: СД 2 типа, компенсированный. ГБ 2ст, АГ 2ст, риск 2.  Из анамнеза по месту жительства в онкодиспансере 16.10.2017 выполнена диагностическая лапароскопия, биопсия брюшины. Верифицирован карциноматоз. С 30.10.2017 проведен 1-й курс ПХТ. С 13.11.2017 – 2-й курс ПХТ. С 27.11.2017 – 3-й курс ПХТ. С 12.12.2017 – 4-й курс ПХТ. При контрольном обследовании от 25.12.2017 – без существенной динамики. Стабилизация процесса по критериям RECIST. С 26.12.2017 – 5-й курс ПХТ. С 10.01.2018 – 6-й курс ПХТ. С 24.01.2018 – 7-8 курс ПХТ. Дозы цитостатиков редуцированы на 25%. При контрольном обследовании после 8-го курса ПХТ – без динамики. 21.02.2018 выполнена контрольная диагностическая лапароскопия, биопсия брюшины. Гистологическое исследование: метастаз аденокарциномы с 2-3 степенью лечебного патоморфоза. С 20.03.2018 проведен 9 курс ПХТ. В апреле 2019 года обратилась в МНИОИ. Выработан план условно комбинированного лечения, сочетающий режимы системной химиотерапии с сеансами внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии. На предоперационном этапе по данным лабораторных анализов – анемия легкой степени тяжести, клинически компенсирована (Hb 111g/l). При ЭГДС от 08.05.2018 пищевод свободно проходим, сужен в н/3 за счет образования, исходящего из желудка. В желудке мутная слизь. Просвет деформирован за счет плотного, полуциркулярного образования со множеством неглубоких дефектов под фибрином, занимающего все отделы, кроме дистальной части антрального. Биопсия. В антральном отделе д=0,5см, с эрозией под фибрином на верхушке. Биопсия. Привратник проходим. Луковица ДПК не деформированная, слизистая ее не изменен, постбульбарный отдел не изменен. Инфильтративно-язвенный рак желудка с переходом на пищевод.
24.05.2018 в условиях МНИОИ им. П.А. Герцена выполнена диагностическая лапароскопия, биопсия брюшины.
Провели  4 курса системной химиотерапии в комбинированном режиме по схеме FLOT каждые 14 дней (из расчета поверхности тела):
2
2
2
- в 1-й день - доцетаксел 50 мг/м на 250 мл физ. раствора 1 час в/в капельно в 1-й день, оксалиплатин 85 мг/мна 400 мл 5% раствора глюкозы 3 часа, лейковорин 200 мг/мна 400 мл физ. раствора2 часа в/в инфузия;
2
- в 1-й день с интервалом две недели 5-ФУ 2600 мг/м на физ. растворе до общего объема 250 мл в/в инфузия 24 часа.
2
2
Через 7 дней  после 4 курсов системной химиотерапии в условиях нормотермии  посредством лапароскопии провели  сеанс внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением 200 psi-13.79 bar с применением противоопухолевых препаратов из расчета антропометрических параметров: цисплатин в дозе 30 мг/м, разведенный в изотоническом растворе натрия хлорида объемом 150 мл, доксорубицин 6 мг/м, разведенный в изотоническом растворе натрия хлорида объемом 50 мл. Процедуру выполнили  под общим наркозом в операционной, оснащенной вентиляционной системой для очистки воздуха с встроенными потолочными фильтрами. Первый троакар установили  открытым доступом по Хассену. Далее  под визуальным контролем установили   второй троакар 11мм: на 4,5 см парумбеликально. Достигли  пневмоперитонеум с целевым давлением 12 мм рт.ст. После ревизии брюшной полости провели  оценку перитонеальной распространенности (PCI) по методу H. Sugarbaker с записью результата в регистрационную карту. Провели  мультифокальную биопсию измененных участков париетальной брюшины в трех областях. Контрольные образцы брюшины направили на патоморфологическое исследование для верификации и определения выраженности лечебного патоморфоза. После контроля герметичности брюшной полости и заключительной фиксации инструментов к операционному столу при помощи штанг одним концом соединительной магистрали подключили  форсунку к инъекционной системе инжектора высокого давления.  В одноразовую шприц колбу блока инъекционной системы последовательно ввели  растворы с перфузатом. Установили  рабочие параметры инжектора с выведением отображения на монитор: скорость потока 30мл/минуту, давление 200 psi. Дистанционно пультом управления провели  внутрибрюшное распыление растворов с экспозицией 30 минут без дополнительного дренирования брюшной полости.  Процесс введения и распыления растворов провели  из операционной в течение 7 минут на небольшом расстоянии от операционного стола. По завершению процедуры аэрозоль эвакуировали  через закрытую систему сброса газов с десуффляции, троакары удалили  из брюшной полости, раны ушили.
Далее, через неделю после операции дополнительно провели  4 курса системной химиотерапии в комбинированном режиме по схеме FLOT каждые 14 дней до общего числа 8 курсов.
2
2
Через неделю повторили второй сеанс внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии: цисплатин в дозе 30 мг/м, доксорубицин 6 мг/м.
Далее через 14 дней провели  циторедукцию с интраоперационным сеансом внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии.
В материале гистологического исследования: фрагменты брюшины с небольшими группами перстневидных клеток. Лечебный патоморфоз 3 степени. Принимая во внимание реализованный этап системного лечения, выраженность лечебного патоморфоза по данным гистологического исследования биопсийного материала, принято решение оставить пациентку под динамическим наблюдением.
На  момент контрольного обследования 03.05.2019  – данных за прогрессирование не получено. Выживаемость составила 18,0 мес.
Предложенный способ комбинированного лечения обеспечивает стойкую стабилизацию и частичную резорбцию опухолевых очагов у инкурабельных больных, что предполагает улучшение отдаленных результатов за счет длительного поддержания лечебного пневмоперитонеума и непосредственного воздействия препаратов на опухолевые клетки с достижением максимальной концентрации в пораженных опухолью очагах без системной токсичности.
Изобретение имеет социальный и экономический эффект, т.к.:
– позволяет за короткий интервал времени оценить эффективность лечения и выраженность лечебного патоморфоза;
– позволяет добиться более равномерного и глубокого проникновения в пораженные опухолью ткани брюшины за счет местного воздействия химиопрепаратов в виде аэрозоля;
– не требует одномоментной паллиативной резекции желудка;
– может использоваться для профилактики дальнейшего прогрессирования заболевания в виде нарастания перитонеальной диссеминации, что способствует улучшению качества жизни и увеличивает её продолжительность.