ВАРИАНТЫ IgG-FC ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ВЕТЕРИНАРИИ

1. Полипептид, содержащий вариант полипептида IgG-Fc, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную модификацию относительно полипептида IgG-Fc дикого типа животного-компаньона, где вариант полипептида IgG-Fc имеет повышенную аффинность связывания с белком А относительно полипептида IgG-Fc дикого типа.
2. Полипептид, содержащий вариант полипептида IgG-Fc, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную модификацию относительно полипептида IgG-Fc дикого типа животного-компаньона, где вариант полипептида IgG-Fc обладает пониженной аффинностью связывания с C1q и/или CD16 относительно полипептида IgG-Fc дикого типа.
d
-6
-5
-5
-4
-4
-3
3. Полипептид по п.1 или 2, где вариант полипептида IgG-Fc связывается с C1q и/или CD16 с константой диссоциации (K) выше 5×10 M, выше 1×10 M, выше 5×10 M, выше 1×10 M, выше 5×10 M или выше 1×10 M, измеренной методом биослойной интерферометрии.
4. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc имеет увеличенную аффинность связывания с белком А относительно полипептида IgG-Fc дикого типа.
d
-6
-6
-7
-7
-8
-8
-9
-9
-10
5. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc связывается с белком А с константой диссоциации (K) ниже 5×10 M, ниже 1×10 M, ниже 5×10 M, ниже 1×10 M, ниже 5×10 M, ниже 1×10 M, ниже 5×10 M, ниже 1×10 M, ниже 5×10 M, ниже 1×10, измеренной методом биослойной интерферометрии.
6. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вид домашнего животного относится к семейству собачьих, кошачьих или лошадиных.
7. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где полипептид IgG-Fc дикого типа представляет собой:
а) IgG-A-Fc, IgG-B-Fc, IgG-C-Fc или IgG-D-Fc собачьих;
b) IgG1-Fc, IgG2-Fc, IgG3-Fc, IgG4-Fc, IgG5-Fc, IgG6-Fc или IgG7-Fc лошадиных; или
c) IgG1a-Fc, IgG1b-Fc или IgG2-Fc кошачьих.
8. Полипептид, содержащий вариант полипептида IgG-Fc, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную модификацию в шарнирной области относительно кошачьего полипептида IgG-Fc дикого типа или лошадиных, где вариант полипептида IgG-Fcа имеет увеличенную продукцию в рекомбинантной системе, и/или увеличенное образование дисульфидных связей в шарнирной области относительно полипептида IgG-Fc дикого типа, что определяется с помощью электрофоретического разделения в ДСН-ПААГ в восстановительных и/или невосстановительных условиях.
9. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) по меньшей мере одну аминокислотную замену относительно кошачьего полипептида IgG-Fc дикого типа, где вариант полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 16 в SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 117 или SEQ ID NO: 118;
b) по меньшей мере одну аминокислотную замену относительно лошадиного полипептида IgG-Fc дикого типа, где вариант полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 3 в SEQ ID NO: 129; и/или
с) по меньшей мере одну аминокислотную замену относительно лошадиного полипептида IgG-Fc дикого типа, где вариант полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 20 в SEQ ID NO: 129.
10. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) по меньшей мере одну аминокислотную замену относительно кошачьего полипептида IgG-Fc дикого типа, где вариант полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную замену в положении 16 в SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 117 или SEQ ID NO: 118;
b) по меньшей мере одну аминокислотную замену относительно лошадиного полипептида IgG-Fc дикого типа, где вариант полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную замену в положении 3 в SEQ ID NO: 129; и/или
с) по меньшей мере одну аминокислотную замену относительно лошадиного полипептида IgG-Fc дикого типа, где вариант полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную замену в положении 20 в SEQ ID NO: 129.
11. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант IgG-Fc-полипептид содержит:
а) по меньшей мере одну аминокислотную замену относительно кошачьего полипептида IgG-Fc дикого типа, где вариант полипептида IgG-Fc содержит пролин в положении, соответствующем положению 16, или в положении 16 в SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 117 или SEQ ID NO: 118;
b) по меньшей мере одну аминокислотную замену относительно лошадиного полипептида IgG-Fc дикого типа, где вариант полипептида IgG-Fc содержит серин в положении, соответствующем положению 3, или в положении 3 в SEQ ID NO: 129; и/или
с) по меньшей мере одну аминокислотную замену относительно лошадиного полипептида IgG-Fc дикого типа, где вариант полипептида IgG-Fc содержит пролин в положении, соответствующем положению 20, или в положении 20 в SEQ ID NO: 129.
12. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит шарнирную область или участок шарнирной области из полипептида IgG-Fc другого изотипа.
13. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит шарнирную область или участок шарнирной области из кошачьего полипептида IgG-1а-Fc дикого типа, из кошачьего полипептида IgG-1b-Fc дикого типа, или из лошадиного полипептида IgG1-Fc дикого типа.
14. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 125 или SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 135.
15. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 125 или SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 135.
16. Полипептид, содержащий вариант полипептида IgG2-Fc, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную замену относительно кошачьего полипептида IgG2-Fc дикого типа, где по меньшей мере одна аминокислотная замена представляет собой цистеин, и где вариант полипептида IgG2-Fc способен к формированию по меньшей мере одной дополнительной межцепочечной дисульфидной связи относительно кошачьего полипептида IgG2-Fc дикого типа.
17. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит по меньшей мере одну аминокислотную замену относительно кошачьего полипептида IgG-Fc дикого типа, где по меньшей мере одна аминокислотная замена представляет собой цистеин, и где вариант полипептида IgG-Fc способен к формированию по меньшей мере одной дополнительной межцепочечной дисульфидной связи относительно кошачьего полипептида IgG2-Fc дикого типа.
18. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит цистеин в положении, соответствующем положению 8, положению 9, положению 10, положению 11, положению 12, положению 13, положению 14, положению 15 или положению 16 в последовательности SEQ ID NO: 16.
19. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит цистеин в положении, соответствующем положению 14 в SEQ ID NO: 16.
20. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит цистеин в положении 14 в SEQ ID NO: 16.
21. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc является по меньшей мере на 90% идентичным, по меньшей мере на 95% идентичным, по меньшей мере 97% идентичным или по меньшей мере на 99% идентичным аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO:122, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 132, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 148, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 150, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 156 или SEQ ID NO: 157.
22. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит SEQ ID NO: 17.
23. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17.
24. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 21 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 23 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 25 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 80 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 205 в SEQ ID NO: 1, и/или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 207 в SEQ ID NO: 1;
b) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 21 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 23 в SEQ ID NO: 3 и/или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 24 в SEQ ID NO: 3;
с) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 21 в SEQ ID NO: 4, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 23 в SEQ ID NO: 4, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 25 в SEQ ID NO: 4, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 80 в SEQ ID NO: 4, и/или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 207 в SEQ ID NO: 4;
d) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 15 в SEQ ID NO: 64 и/или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 203 в SEQ ID NO: 64;
е) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 199 в SEQ ID NO: 67 и/или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 200 в SEQ ID NO: 67; и/или
f) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 199 в SEQ ID NO: 68, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 200 в SEQ ID NO: 68, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 201 в SEQ ID NO: 68, и/или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 202 в SEQ ID NO: 68.
25. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) аминокислотную замену в положении 21 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении 23 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении 25 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении 80 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении 205 в SEQ ID NO: 1 и/или аминокислотную замену в положении 207 в SEQ ID NO: 1;
b) аминокислотную замену в положении 21 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении 23 в SEQ ID NO: 3 и/или аминокислотную замену в положении 24 в SEQ ID NO: 3;
c) аминокислотную замену в положении 21 в SEQ ID NO: 4, аминокислотную замену в положении 23 в SEQ ID NO: 4, аминокислотную замену в положении 25 в SEQ ID NO: 4, аминокислотную замену в положении 80 в SEQ ID NO: 4 и/или аминокислотную замену в положении 207 в SEQ ID NO: 4;
d) аминокислотную замену в положении 15 в SEQ ID NO: 64 и/или аминокислотную замену в положении 203 в SEQ ID NO: 64;
e) аминокислотную замену в положении 199 в SEQ ID NO: 67 и/или аминокислотную замену в положении 200 в SEQ ID NO: 67; и/или
f) аминокислотную замену в положении 199 в SEQ ID NO: 68, аминокислотную замену в положении 200 в SEQ ID NO: 68, аминокислотную замену в положении 201 в SEQ ID NO: 68 и/или аминокислотную замену в положении 202 в SEQ ID NO: 68.
26. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) треонин в положении, соответствующем положению 21 в SEQ ID NO: 1, лейцин в положении, соответствующем положению 23 в SEQ ID NO: 1, аланин в положении, соответствующем положению 25 в SEQ ID NO: 1, глицин в положении, соответствующем положению 80 в SEQ ID NO: 1, аланин в положении, соответствующем положению 205 в SEQ ID NO: 1, и/или гистидин в положении, соответствующем положению 207 в SEQ ID NO: 1;
b) треонин в положении, соответствующем положению 21 в SEQ ID NO: 3, лейцин в положении, соответствующем положению 23 в SEQ ID NO: 3 и/или изолейцин в положении, соответствующем положению 24 в SEQ ID NO: 3;
с) треонин в положении, соответствующем положению 21 в SEQ ID NO: 4, лейцин в положении, соответствующем положению 23 в SEQ ID NO: 4, аланин в положении, соответствующем положению 25 в SEQ ID NO: 4, глицин в положении, соответствующем положению 80 в SEQ ID NO: 4, и/или гистидин в положении, соответствующем положению 207 в SEQ ID NO: 4;
d) треонин или валин в положении, соответствующем положению 15 в SEQ ID NO: 64 и/или тирозин или валин в положении, соответствующем положению 203 в SEQ ID NO: 64;
е) лейцин в положении, соответствующем положению 199 в SEQ ID NO: 67 и/или гистидин в положении, соответствующем положению 200 в SEQ ID NO: 67; и/или
f) лейцин в положении, соответствующем положению 199 в SEQ ID NO: 68, гистидин в положении, соответствующем положению 200 в SEQ ID NO: 68, аспарагин в положении, соответствующем положению 201 в SEQ ID NO: 68, и/или гистидин в положении, соответствующем положению 202 в SEQ ID NO: 68.
27. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) треонин в положении 21 в SEQ ID NO: 1, лейцин в положении 23 в SEQ ID NO: 1, аланин в положении 25 в SEQ ID NO: 1, глицин в положении 80 в SEQ ID NO: 1, аланин в положении 205 в SEQ ID NO: 1 и/или гистидин в положении 207 в SEQ ID NO: 1;
b) треонин в положении 21 в SEQ ID NO: 3, лейцин в положении 23 в SEQ ID NO: 3 и/или изолейцин в положении 24 в SEQ ID NO: 3;
с) треонин в положении 21 в SEQ ID NO: 4, лейцин в положении 23 в SEQ ID NO: 4, аланин в положении 25 в SEQ ID NO: 4, глицин в положении 80 в SEQ ID NO: 4 и/или гистидин в положении 207 в SEQ ID NO: 4;
d) треонин или валин в положении 15 в SEQ ID NO: 64 и/или тирозин или валин в положении 203 в SEQ ID NO: 64;
e) лейцин в положении 199 в SEQ ID NO: 67 и/или гистидин в положении 200 в SEQ ID NO: 67; и/или
f) лейцин в положении 199 в SEQ ID NO: 68, гистидин в положении 200 в SEQ ID NO: 68, аспарагин в положении 201 в SEQ ID NO: 68 и/или гистидин в положении 202 в SEQ ID NO: 68.
28. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc включает аминокислотную последовательность:
а) SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62 или SEQ ID NO: 84; или
b) SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 75 или SEQ ID NO: 76.
29. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 75 или SEQ ID NO: 76.
30. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 93 в SEQ ID NO: 2, или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 93 в SEQ ID NO: 3;
b) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 87 в SEQ ID NO: 63, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 87 в SEQ ID NO: 65, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 87 в SEQ ID NO: 66, или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 87 в SEQ ID NO: 69; или
с) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 198 в SEQ ID NO: 80, или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 198 в SEQ ID NO: 81.
31. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) аминокислотную замену в положении 93 в SEQ ID NO: 2, или аминокислотную замену в положении 93 в SEQ ID NO: 3;
b) аминокислотную замену в положении 87 в SEQ ID NO: 63, аминокислотную замену в положении 87 в SEQ ID NO: 65, аминокислотную замену в положении 87 в SEQ ID NO: 66, или аминокислотную замену в положении 87 в SEQ ID NO: 69; или
в) аминокислотную замену в положении 198 в SEQ ID NO: 80, или аминокислотную замену в положении 198 в SEQ ID NO: 81.
32. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) аргинин в положении, соответствующем положению 93 в SEQ ID NO: 2, или аргинин в положении, соответствующем положению 93 в SEQ ID NO: 3;
b) серин в положении, соответствующем положению 87 в SEQ ID NO: 63, замену серином в положении, соответствующем положению 87 в SEQ ID NO: 65, серин в положении, соответствующем положению 87 в SEQ ID NO: 66, или серин в положении, соответствующем положению 87 в SEQ ID NO: 69; или
с) аланин в положении, соответствующем положению 198 в SEQ ID NO: 80, или аланин в положении, соответствующем положению 198 в SEQ ID NO: 81.
33. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) аргинин в положении 93 в SEQ ID NO: 2, или аргинин в положении 93 в SEQ ID NO: 3;
b) серин в положении 87 в SEQ ID NO: 63, серин в положении 87 в SEQ ID NO: 65, серин в положении 87 в SEQ ID NO: 66 или серин в положении 87 в SEQ ID NO: 69; или
с) аланин в положении 198 в SEQ ID NO: 80 или аланин в положении 198 в SEQ ID NO: 81.
34. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную последовательность:
а) SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79 или SEQ ID NO: 84; или
b) SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74 или SEQ ID NO: 77; или
c) SEQ ID NO: 82 или SEQ ID NO: 83.
35. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 82 или SEQ ID NO: 83.
36. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 5 в SEQ ID NO: 2, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 38 в SEQ ID NO: 2, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 39 в SEQ ID NO: 2, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 97 в SEQ ID NO: 2, и/или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 98 в SEQ ID NO: 2; или
b) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 5 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 38 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 39 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 97 в SEQ ID NO: 3, и/или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 98 в SEQ ID NO: 3.
37. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) аминокислотную замену в положении 5 в SEQ ID NO: 2, аминокислотную замену в положении 38 в SEQ ID NO: 2, аминокислотную замену в положении 39 в SEQ ID NO: 2, аминокислотную замену в положении 97 в SEQ ID NO: 2 и/или аминокислотную замену в положении 98 в SEQ ID NO: 2; или
b) аминокислотную замену в положении 5 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении 38 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении 39 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении 97 в SEQ ID NO: 3 и/или аминокислотную замену в положении 98 в SEQ ID NO: 3.
38. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) пролин в положении, соответствующем положению 5 в SEQ ID NO: 2, глицин в положении, соответствующем положению 38 в SEQ ID NO: 2, аргинин в положении, соответствующем положению 39 в SEQ ID NO: 2, изолейцин в положении, соответствующем положению 97 в SEQ ID NO: 2, и/или глицин в положении, соответствующем положению 98 в SEQ ID NO: 2; или
b) пролин в положении, соответствующем положению 5 в SEQ ID NO: 3, глицин в положении, соответствующем положению 38 в SEQ ID NO: 3, аргинин в положении, соответствующем положению 39 в SEQ ID NO: 3, изолейцин в положении, соответствующем положению 97 в SEQ ID NO: 3, и/или глицин в положении, соответствующем положению 98 в SEQ ID NO: 3.
39. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) пролин в положении 5 в SEQ ID NO: 2, глицин в положении 38 в SEQ ID NO: 2, аргинин в положении 39 в SEQ ID NO: 2, изолейцин в положении 97 в SEQ ID NO: 2 и/или глицин в положении 98 из SEQ ID NO: 2; или
b) пролин в положении 5 в SEQ ID NO: 3, глицин в положении 38 в SEQ ID NO: 3, аргинин в положении 39 в SEQ ID NO: 3, изолейцин в положении 97 в SEQ ID NO: 3 и/или глицин в положении 98 в SEQ ID NO: 3.
40. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную последовательность:
а) SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146 или SEQ ID NO: 147; или
b) SEQ ID NO: 148, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 150, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 156 или SEQ ID NO: 157.
41. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность из SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146, SEQ ID NO: 147, SEQ ID NO: 148, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 150, SEQ ID NO: 151, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 154, SEQ ID NO: 155, SEQ ID NO: 156 или SEQ ID NO: 157.
42. Полипептид, содержащий вариант полипептида IgG-Fc, содержащий:
а) тирозин или триптофан в положении, соответствующем положению 138 в SEQ ID NO: 1, тирозин или триптофан в положении, соответствующем положению 137 в SEQ ID NO: 2, тирозин или триптофан в положении, соответствующем положению 137 в SEQ ID NO: 3, или тирозин или триптофан в положении, соответствующем положению 138 в SEQ ID NO: 4; или
b) тирозин или триптофан в положении, соответствующем положению 154 в SEQ ID NO: 16, тирозин или триптофан в положении, соответствующем положению 154 в SEQ ID NO: 80 или SEQ ID NO: 117, или тирозин или триптофан в положении, соответствующем положению 154 в SEQ ID NO: 81 или SEQ ID NO: 118.
43. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) тирозин или триптофан в положении 138 в SEQ ID NO: 1, тирозин или триптофан в положении 137 в SEQ ID NO: 2, тирозин или триптофан в положении 137 в SEQ ID NO: 3, или тирозин или триптофан в положении 138 в SEQ ID NO: 4; или
b) тирозин или триптофан в положении 154 в SEQ ID NO: 16, тирозин или триптофан в положении 154 в SEQ ID NO: 80 или SEQ ID NO: 117, или тирозин или триптофан в положении, соответствующем положению 154 в SEQ ID NO: 81 или SEQ ID NO: 118.
44. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121 или SEQ ID NO: 123.
45. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121 или SEQ ID NO: 123.
46. Непрерывный полипептид, содержащий полипептид по любому из предшествующих пунктов и полипептид глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1).
47. Непрерывный полипептид, содержащий полипептид по любому из предшествующих пунктов и глюкагоновый полипептид.
48. Полипептид, содержащий вариант полипептида IgG-Fc, содержащий:
а) серин в положении, соответствующем положению 138 в SEQ ID NO: 1, серин в положении, соответствующем положению 137 в SEQ ID NO: 2, серин в положении, соответствующем положению 137 в SEQ ID NO: 3, серин в положении, соответствующем положению 138 в SEQ ID NO: 4, серин в положении, соответствующем положению 154 в SEQ ID NO: 16, серин в положении, соответствующем положению 154 в SEQ ID NO: 80 или SEQ ID NO: 117, или серин в положении, соответствующем положению 154 в SEQ ID NO: 81 или SEQ ID NO: 118;
b) аланин в положении, соответствующем положению 140, в SEQ ID NO: 1, аланин в положении, соответствующем положению 139 в SEQ ID NO: 2, аланин в положении, соответствующем положению 139 в SEQ ID NO: 3, аланин в положении, соответствующем положению 140, в SEQ ID NO: 4, аланин в положении, соответствующем положению 156 в SEQ ID NO: 16, аланин в положении, соответствующем положению 156 в SEQ ID NO: 80 или SEQ ID NO: 117, или аланин в положении, соответствующем положению 156 в SEQ ID NO: 81 или SEQ ID NO: 118; и/или
с) треонин в положении, соответствующем положению 181 в SEQ ID NO: 1, треонин в положении, соответствующем положению 180 в SEQ ID NO: 2, треонин в положении, соответствующем положению 180 в SEQ ID NO: 3, треонин в положении, соответствующем положению 181 в SEQ ID NO: 4, треонин в положении, соответствующем положению 197 в SEQ ID NO: 16, треонин в положении, соответствующем положению 197 в SEQ ID NO: 80 или SEQ ID NO: 117, или треонин в положении, соответствующем положению 197 в SEQ ID NO: 81 или SEQ ID NO: 118.
49. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит:
а) серин в положении 138 в SEQ ID NO: 1, серин в положении 137 в SEQ ID NO: 2, серин в положении 137 в SEQ ID NO: 3, серин в положении 138 в SEQ ID NO: 4, серин в положении 154 в SEQ ID NO: 16, серин в положении 154 в SEQ ID NO: 80 или SEQ ID NO: 117, или серин в положении 154 в SEQ ID NO: 81 или SEQ ID NO: 118;
b) аланин в положении 140 в SEQ ID NO: 1, аланин в положении 139 в SEQ ID NO: 2, аланин в положении 139 в SEQ ID NO: 3, аланин в положении 140 в SEQ ID NO: 4, аланин в положении 156 в SEQ ID NO: 16, аланин в положении 156 в SEQ ID NO: 80 или SEQ ID NO: 117, или аланин в положении 156 в SEQ ID NO: 81 или SEQ ID NO: 118; и/или;
c) треонин в положении 181 в SEQ ID NO: 1, треонин в положении 181 в SEQ ID NO: 2, треонин в положении 181 в SEQ ID NO: 3, треонин в положении 181 в SEQ ID NO: 4, треонин в положении 197 в SEQ ID NO: 16, треонин в положении 197 в SEQ ID NO: 80 или SEQ ID NO: 117, или треонин в положении 197 в SEQ ID NO: 81 или SEQ ID NO: 118.
50. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где вариант полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 122 или SEQ ID NO: 124.
51. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 122 или SEQ ID NO: 124.
52. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, где указанный полипептид является гликозилированным.
53. Полипептид по любому из вариантов осуществления по пп. 1-51, где полипептид является агликозилированным.
54. Непрерывный полипептид, содержащий полипептид по любому из пп.48-53 и полипептид глюкагон-подобного пептида-1 (GLP1).
55. Непрерывный полипептид, содержащий полипептид по любому из пп.48-53 и глюкагоновый полипептид.
56. Гетеродимерный белок, содержащий непрерывный полипептид по п.46 и непрерывный полипептид по п.54.
57. Гетеродимерный белок, содержащий непрерывный полипептид по п.47 и непрерывный полипептид по п.55.
58. Непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.46, 47 или 54-57, где полипептид GLP1 представляет собой Полипептид GLP1 дикого типа, необязательно, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 85.
59. Непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.46, 47 или 54-58, где полипептид GLP1 представляет собой вариант полипептида GLP1.
60. Непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.46, 47 или 54-59, где полипептид GLP1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 98 или SEQ ID NO: 99.
61. Непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.46, 47 или 54-60, где глюкагоновый полипептид представляет собой глюкагоновый полипептид дикого типа, необязательно, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
62. Непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.46, 47 или 54-61, где глюкагоновый полипептид является вариантом глюкагонового полипептида.
63. Гетеродимерный белок, содержащий:
i) первый вариант собачьего полипептида IgG-Fc, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную модификацию относительно первого собачьего полипептида IgG-Fc дикого типа, и второй вариант собачьего полипептида IgG-Fc, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную модификацию относительно второго собачьего полипептида IgG-Fc дикого типа; или
ii) первый вариант кошачьего полипептида IgG-Fc, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную модификацию относительно первого кошачьего полипептида IgG-Fc дикого типа, и второй вариант кошачьего полипептида IgG-Fc, содержащий по меньшей мере одну аминокислотную модификацию относительно второго кошачьего полипептида IgG-Fc дикого типа, где:
а) первый вариант собачьего полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 138 в SEQ ID NO: 1, положению 137 в SEQ ID NO: 2, положению 137 в SEQ ID NO: 3 или положению 138 в SEQ ID NO: 4;
b) второй вариант собачьего полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 138, положению 140 и/или положению 181 в SEQ ID NO: 1, положению 137, положению 139 и/или положению 180 в SEQ ID NO: 2, позиция 137, позиция 139 и/или положение 180 в SEQ ID NO: 3, или положению 138, положению 140 и/или положению 181 в SEQ ID NO: 4;
c) первый вариант кошачьего полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 154 в SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 117, или SEQ ID NO: 118; и/или
d) второй вариант кошачьего полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 154, положению 156 и/или положению 197 в SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 117 или SEQ ID NO: 118.
64. Гетеродимерный белок по п.63, где первый собачий полипептид IgG-Fc дикого типа и второй собачий полипептид IgG-Fc дикого типа относятся к одному подтипу IgG, и/или первый кошачий полипептид IgG-Fc дикого типа и второй кошачий полипептид IgG-Fc дикого типа относятся к одному подтипу IgG.
65. Гетеродимерный белок по п.63, где первый собачий полипептид IgG-Fc дикого типа и второй собачий полипептид IgG-Fc дикого типа относятся к разным подтипам IgG, и/или первый кошачий полипептид IgG-Fc дикого типа и второй кошачий полипептид IgG-Fc дикого типа относятся к одному подтипу IgG.
66. Гетеродимерный белок по любому из пп.63-65, где:
а) первый вариант собачьего полипептида IgG-Fc содержит тирозин или триптофан в положении, соответствующем положению 138 в SEQ ID NO: 1, положению 137 в SEQ ID NO: 2, положению 137 в SEQ ID NO: 3 или положению 138 в SEQ ID NO: 4; и/или
b) первый вариант кошачьего полипептида IgG-Fc содержит триптофан в положении, соответствующем положению 154 в SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 117 или SEQ ID NO: 118.
67. Гетеродимерный белок по любому из пп.63-66, где:
а) второй вариант собачьего полипептида IgG-Fc содержит серин в положении, соответствующем положению 138, аланин в положении, соответствующем положению 140, и/или треонин в положении, соответствующем положению 181 в SEQ ID NO: 1, в серин в положении, соответствующем положению 137, аланин в положении, соответствующем положению 139 и/или треонин в положении, соответствующем положению 180 в SEQ ID NO: 2, серин в положении, соответствующем положению 137, аланин в положении, соответствующем положению 139 и/или треонин в положении, соответствующем положению 180 в SEQ ID NO: 3, и/или серин в положении, соответствующем положению 138, аланин в положении, соответствующем положению 140, и/или треонин в положении, соответствующем положению 181 в SEQ ID NO: 4; и/или
b) второй вариант кошачьего полипептида IgG-Fc содержит серин в положении, соответствующем положению 154, аланин в положении, соответствующем положению 156 и/или треонин в положении, соответствующем положению 197 в SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 117 или SEQ ID NO: 118.
68. Гетеродимерный белок по любому из пп.63-67, где:
а) первый вариант собачьего полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 113 или SEQ ID NO: 115; и/или
b) первый вариант кошачьего полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121 или SEQ ID NO: 123.
69. Гетеродимерный белок по любому из пп.63-68, где:
а) второй вариант собачьего полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 114 или SEQ ID NO: 116; и/или
b) второй вариант кошачьего полипептида IgG-Fc содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 122 или SEQ ID NO: 123.
70. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-69, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат по меньшей мере одну дополнительную аминокислотную модификацию относительно полипептида IgG-Fc дикого типа и имеют повышенную аффинность связывания с белком А относительно полипептида IgG-Fc дикого типа.
71. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-70, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат:
а) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 21 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 23 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 25 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 80 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 205 в SEQ ID NO: 1, и/или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 207 в SEQ ID NO: 1;
b) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 21 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 23 в SEQ ID NO: 3 и/или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 24 в SEQ ID NO: 3; или
с) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 21 в SEQ ID NO: 4, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 23 в SEQ ID NO: 4, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 25 в SEQ ID NO: 4, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 80 в SEQ ID NO: 4, и/или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 207 в SEQ ID NO: 4.
72. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-71, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат:
а) аминокислотную замену в положении 21 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении 23 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении 25 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении 80 в SEQ ID NO: 1, аминокислотную замену в положении 205 в SEQ ID NO: 1 и/или аминокислотную замену в положении 207 в SEQ ID NO: 1;
b) аминокислотную замену в положении 21 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении 23 в SEQ ID NO: 3 и/или аминокислотную замену в положении 24 в SEQ ID NO: 3; или
c) аминокислотную замену в положении 21 в SEQ ID NO: 4, аминокислотную замену в положении 23 в SEQ ID NO: 4, аминокислотную замену в положении 25 в SEQ ID NO: 4, аминокислотную замену в положении 80 в SEQ ID NO: 4 и/или аминокислотную замену в положении 207 в SEQ ID NO: 4.
73. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-72, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат:
а) треонин в положении, соответствующем положению 21 в SEQ ID NO: 1, лейцин в положении, соответствующем положению 23 в SEQ ID NO: 1, аланин в положении, соответствующем положению 25 в SEQ ID NO: 1, глицин в положении, соответствующем положению 80 в SEQ ID NO: 1, аланин в положении, соответствующем положению 205 в SEQ ID NO: 1, и/или гистидин в положении, соответствующем положению 207 в SEQ ID NO: 1 ;
b) треонин в положении, соответствующем положению 21 в SEQ ID NO: 3, лейцин в положении, соответствующем положению 23 в SEQ ID NO: 3, и/или изолейцин в положении, соответствующем положению 24 в SEQ ID NO: 3; или
с) треонин в положении, соответствующем положению 21 в SEQ ID NO: 4, лейцин в положении, соответствующем положению 23 в SEQ ID NO: 4, аланин в положении, соответствующем положению 25 в SEQ ID NO: 4, глицин в положении, соответствующем положению 80 в SEQ ID NO: 4, и/или гистидин в положении, соответствующем положению 207 в SEQ ID NO: 4.
74. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-73, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат:
а) треонин в положении 21 в SEQ ID NO: 1, лейцин в положении 23 в SEQ ID NO: 1, аланин в положении 25 в SEQ ID NO: 1, глицин в положении 80 в SEQ ID NO: 1, аланин в положении 205 в SEQ ID NO: 1 и/или гистидин в положении 207 в SEQ ID NO: 1;
b) треонин в положении 21 в SEQ ID NO: 3, лейцин в положении 23 в SEQ ID NO: 3 и/или изолейцин в положении 24 в SEQ ID NO: 3; или
с) треонин в положении 21 в SEQ ID NO: 4, лейцин в положении 23 в SEQ ID NO: 4, аланин в положении 25 в SEQ ID NO: 4, глицин в положении 80 в SEQ ID NO: 4 и/или гистидин в положении 207 в SEQ ID NO: 4.
75. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-74, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат по меньшей мере одну дополнительную аминокислотную модификацию относительно полипептида IgG-Fc дикого типа и имеют пониженную аффинность связывания с CD16 относительно полипептида IgG-Fc дикого типа.
76. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-75, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат:
а) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 5 в SEQ ID NO: 2, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 38 в SEQ ID NO: 2, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 39 в SEQ ID NO: 2, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 97 в SEQ ID NO: 2, и/или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 98 в SEQ ID NO: 2; или
b) аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 5 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 38 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 39 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 97 в SEQ ID NO: 3, и/или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 98 в SEQ ID NO: 3.
77. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-76, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат:
а) аминокислотную замену в положении 5 в SEQ ID NO: 2, аминокислотную замену в положении 38 в SEQ ID NO: 2, аминокислотную замену в положении 39 в SEQ ID NO: 2, аминокислотную замену в положении 97 в SEQ ID NO: 2 и/или аминокислотную замену в положении 98 в SEQ ID NO: 2; или
b) аминокислотную замену в положении 5 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении 38 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении 39 в SEQ ID NO: 3, аминокислотную замену в положении 97 в SEQ ID NO: 3 и/или аминокислотную замену в положении 98 в SEQ ID NO: 3.
78. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-77, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат:
а) пролин в положении, соответствующем положению 5 в SEQ ID NO: 2, глицин в положении, соответствующем положению 38 в SEQ ID NO: 2, аргинин в положении, соответствующем положению 39 в SEQ ID NO: 2, изолейцин в положении, соответствующем положению 97 в SEQ ID NO: 2, и/или глицин в положении, соответствующем положению 98 в SEQ ID NO: 2; или
b) пролин в положении, соответствующем положению 5 в SEQ ID NO: 3, глицин в положении, соответствующем положению 38 в SEQ ID NO: 3, аргинин в положении, соответствующем положению 39 в SEQ ID NO: 3, изолейцин в положении, соответствующем положению 97 в SEQ ID NO: 3, и/или глицин в положении, соответствующем положению 98 в SEQ ID NO: 3.
79. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-78, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат:
а) пролин в положении 5 в SEQ ID NO: 2, глицин в положении 38 в SEQ ID NO: 2, аргинин в положении 39 в SEQ ID NO: 2, изолейцин в положении 97 в SEQ ID NO: 2 и/или глицин в положении 98 из SEQ ID NO: 2; или
b) пролин в положении 5 в SEQ ID NO: 3, глицин в положении 38 в SEQ ID NO: 3, аргинин в положении 39 в SEQ ID NO: 3, изолейцин в положении 97 в SEQ ID NO: 3 и/или глицин в положении 98 в SEQ ID NO: 3.
80. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-79, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат по меньшей мере одну дополнительную аминокислотную модификацию относительно собачьего полипептида IgG-Fc дикого типа и имеют сниженную аффинность связывания с C1q относительно собачьего полипептида IgG-Fc дикого типа.
81. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-80, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 93 в SEQ ID NO: 2, или аминокислотную замену в положении, соответствующем положению 93 в SEQ ID NO: 3.
82. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-81, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат аминокислотную замену в положении 93 в SEQ ID NO: 2, или аминокислотную замену в положении 93 в SEQ ID NO: 3.
83. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-82, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат аргинин в положении, соответствующем положению 93 в SEQ ID NO: 2, или аргинин в положении, соответствующем положению 93 в SEQ ID NO: 3.
84. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.42-83, где вариант полипептида IgG-Fc, первый вариант полипептида IgG-Fc и/или второй вариант полипептида IgG-Fc содержат аргинин в положении 93 в SEQ ID NO: 2, или аргинин в положении 93 в SEQ ID NO: 3.
85. Полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.1-84, где указанный полипептид представляет собой антитело, слитое антитело или слитый полипептид.
86. Непрерывный полипептид, содержащий:
а) первый полипептид глюкагон-подобного пептида-1 (GLP1) (GLP1A);
b) первый линкер (L1);
c) Fc-полипептид (Fc) из одного вида животных-компаньонов;
d) необязательно, второй линкер (L2); и
е) необязательно, второй полипептид GLP-1 (GLP1B).
87. Непрерывный полипептид по п.65, содержащий:
формулу (I): GLP1A-L1-Fc; или
формулу (II): Fc-L1-GLP1A.
88. Непрерывный полипептид по п.65, содержащий:
формулу (III): GLP1A-L1-Fc-L2-GLP1B.
89. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-88, где GLP1B, если он присутствует, содержит ту же аминокислотную последовательность, что и GLP1A.
90. Непрерывный полипептид, содержащий:
а) полипептид глюкагон-подобного пептида-1 (GLP1);
b) первый линкер (L1);
c) Fc-полипептид (Fc);
d) второй линкер (L2); и
е) глюкагоновый полипептид (Gluc).
91. Непрерывный полипептид по п.90, содержащий:
формулу (IV): GLP1-L1-Fc-L2-Gluc; или
формулу (V): Gluc-L1-Fc-L2-GLP1.
92. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-91, где GLP1A, GLP-1 и/или GLP1B, если присутствуют, содержат полипептид GLP-1 дикого типа.
93. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-92, где GLP1A, GLP1 и/или GLP1B, если присутствуют, представляют собой вариант полипептида GLP1.
94. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-93, где GLP1A, GLP1 и/или GLP1B, если присутствуют, содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 98 или SEQ ID NO: 99.
95. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-94, где глюкагоновый полипептид содержит глюкагоновый полипептид дикого типа, необязательно, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
96. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-95, где глюкагоновый полипептид является вариантом глюкагонового полипептида.
97. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-96, где Fc-полипептид представляет собой IgG-Fc человека.
98. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-97, где Fc-полипептид представляет собой IgG1-Fc, IgG2-Fc, IgG3-Fc или IgG4-Fc человека.
99. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-98, где Fc-полипептид представляет собой Fc-область из одного вида животных-компаньонов.
100. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-97 или 99, где Fc-полипептид содержит:
а) IgG-A-Fc, IgG-B-Fc, IgG-C-Fc или IgG-D-Fc собачьих;
b) IgG1-Fc, IgG2-Fc, IgG3-Fc, IgG4-Fc, IgG5-Fc, IgG6-Fc или IgG7-Fc лошадиных; или
c) IgG1a-Fc, IgG1b-Fc или IgG2-Fc кошачьих.
101. Непрерывный полипептид по любому из пп.86 до 100, где полипептид представляет собой Fc-дикий тип IgG, Fc-полипептид.
102. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-100, где Fc-полипептид представляет собой вариант полипептида IgG-Fc.
103. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-102, где полипептид содержит Fc-полипептид, непрерывный полипептид или гетеродимерный белок по любому из пп.1-84.
104. Непрерывный полипептид по любому из пп.85-102, где непрерывный полипептид имеет более продолжительное время полужизни в сыворотке, чем полипептид GLP1 дикого типа.
105. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-104, где L1 и L2, если они присутствуют, каждый независимо, представляет собой гибкий линкер.
106. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-105, где аминокислотные последовательности L1 и L2, если они присутствуют, каждая независимо, содержат 100%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 85% аминокислотных остатков серина и/или глицина.
107. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-106, где непрерывный полипептид удлинен на своем С-конце.
108. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-107, где непрерывный полипептид содержит остаток глицина, два остатка глицина, три остатка глицина, четыре остатка глицина, пять остатков глицина, шесть остатков глицина, семь остатков глицина, восемь остатков глицина или больше, чем восемь остатков глицина, на С-конце.
109. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-108, где непрерывный полипептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 94 или SEQ ID NO: 95 на своем С-конце.
110. Непрерывный полипептид по любому из пп.86-109, где непрерывный полипептид содержит:
а) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; SEQ ID NO: 24; SEQ ID NO: 25; SEQ ID NO: 26; SEQ ID NO: 27; SEQ ID NO: 28; SEQ ID NO: 29; SEQ ID NO: 30; SEQ ID NO: 31; SEQ ID NO: 32; SEQ ID NO: 33; SEQ ID NO: 34; SEQ ID NO: 35; SEQ ID NO: 36; SEQ ID NO: 37; SEQ ID NO: 38; SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 40; SEQ ID NO: 41; SEQ ID NO: 42; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44; SEQ ID NO: 45; SEQ ID NO: 46; SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105 или SEQ ID NO: 10; или
b) аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52; SEQ ID NO: 53; SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 56; SEQ ID NO: 57; SEQ ID NO: 58 или SEQ ID NO: 59.
111. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; SEQ ID NO: 24; SEQ ID NO: 25; SEQ ID NO: 26; SEQ ID NO: 27; SEQ ID NO: 28; SEQ ID NO: 29; SEQ ID NO: 30; SEQ ID NO: 31; SEQ ID NO: 32; SEQ ID NO: 33; SEQ ID NO: 34; SEQ ID NO: 35; SEQ ID NO: 36; SEQ ID NO: 37; SEQ ID NO: 38; SEQ ID NO: 39; SEQ ID NO: 40; SEQ ID NO: 41; SEQ ID NO: 42; SEQ ID NO: 43; SEQ ID NO: 44; SEQ ID NO: 45; SEQ ID NO: 46; SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 96, SEQ ID NO: 97, SEQ ID NO: 52; SEQ ID NO: 53; SEQ ID NO: 54; SEQ ID NO: 55; SEQ ID NO: 56; SEQ ID NO: 57; SEQ ID NO: 58; SEQ ID NO: 59; SEQ ID NO: 103; SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105 или SEQ ID NO: 106.
112. Полипептид, гетеродимерный белок или непрерывный полипептид по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере одна аминокислотная модификация или замена содержит аминокислотную замену производным аминокислоты.
113. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая полипептид, гетеродимерный белок или непрерывный полипептид по любому из предшествующих пунктов.
114. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п.113.
115. Способ получения полипептида, включающий культивирование клетки-хозяина по п.114 и выделение полипептида.
116. Фармацевтическая композиция, содержащая полипептид, гетеродимерный белок или непрерывный полипептид по любому из пп.1-112 и фармацевтически приемлемый носитель.
117. Способ повышения продукции цАМФ в клетке, причем указанный способ включает воздействие на клетку полипептидом, гетеродимерным белком, непрерывным полипептидом или фармацевтической композицией по любому из пп.1-112 или 116 при условиях, позволяющих связывание полипептида, гетеродимерного белка или непрерывного полипептида с GLP1R.
118. Способ по п.117, где клетка подвергается воздействию полипептида, гетеродимерного белка, непрерывного полипептида или фармацевтической композиции ex vivo.
119. Способ по п.117, где клетка подвергается воздействию полипептида, гетеродимерного белка, непрерывного полипептида или фармацевтической композиции in vivo.
120. Способ по любому из пп.118, 119, где клетка представляет собой клетку человека, клетку представителя семейства собачьих, клетку представителя семейства кошачьих или клетку представителя семейства лошадиных.
121. Способ доставки полипептида субъекту, включающий введение полипептида, гетеродимерного белка, непрерывного полипептида или фармацевтической композиции по любому из пп.1-112 или 116 парентерально.
122. Способ доставки полипептида субъекту, включающий введение полипептида, гетеродимерного белка, непрерывного полипептида или фармацевтической композиции по любому из пп.1-112 или 116 внутримышечным путем, внутрибрюшинным путем, интрацереброспинальным путем, подкожным путем, интра-артериальным путем, внутрисуставным путем, интратекальным путем или ингаляционным путем.
123. Способ лечения субъекта, имеющего диабет или ожирение, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества полипептида, гетеродимерного белка, непрерывного полипептида или фармацевтической композиции по любому из пп.1-112 или 116.
124. Способ по п.123, включающий введение инсулина, ингибитора DPP4, ингибитора SGLT2, бигуанидов, сульфонилмочевин, производных меглитинида, ингибитора альфа-глюкозидазы, тиазолидинедиона (TZD), амилиномиметика, секвестранта желчных кислот, агониста допамина.
125. Способ по любому из пп.121-124, где субъект является человеком.
126. Способ по любому из пп.121-124, где субъект представляет собой животного-компаньона.
127. Способ по п.126, где животное-компаньон принадлежит семейству кошачьих, собачьих или лошадиных.