Арглабин в лечении местнораспространенного рака молочной железы

V. B. Sirota, K. Zh. Musulmanbekov

ARGLABIN IN THERAPY OF LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER

Karaganda State Medical Academy MHRK, Karaganda, Kazakhstan

ABSTRACT

Intratumoral and intravenous administration of Arglabin in patients with locally advanced breast cancer enabled to increase therapeutic effect of the radiation therapy (RT) to 30 % as compared with the control group of patients. Combination of intravenous and intratumoral administration of Arglabin with pre-surgery RT increases the percentage of post-radiation 3-4 stage pathomorphosis to 15.1 and 28.0, respectively. Intravenous administration of Arglabin increased the two- and three-year survival rate to 30 % and non-recurrent two-, three- and four-year survival — to 41.2 %, 61.7 % and 27.3 %, respectively (p<0,001) and resulted in two-fold increase of survival median.

Key words: breast cancer, Arglabin, radiation therapy, long-term results of therapy.

В. Б. Сирота, К. Ж. Муеулманбеков

АРГЛАБИН В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Карагандинская государственная медицинская академия М3 РК, г. Караганда, Казахстан

РЕЗЮМЕ

Интратуморальное и внутривенное применение арглабина у больных местнораспространенным раком молочной железы позволило увеличить терапевтический эффект лучевой терапии (JIT) на 30 % по сравнению с контрольной группой. Применение арглабина при предоперационной JIT повышает эффективность постлуче-вого патоморфоза 3-4-й степени при его внутривенном и интратуморальном введении на 15,1% и 28,0 % соответственно. Внутривенное применение арглабина повысило 2- и 3-летнюю кумулятивную выживаемость на 30 %, безрецидивную 2-, 3-, 4-летнюю выживаемость на 41,2% 61,7 и 27,3 % соответственно (р<0,001), а также медиану выживаемости в 2 раза.

Ключевые слова: рак молочной железы, арглабин, лучевая терапия, отдаленные результаты лечения

ВВЕДЕНИЕ

Лечение местнораспространенного рака молочной железы (МРМЖ) — комплексное, с использованием методов локального и общего воздействия на опухоль. Значительная часть (30-60 %) больных РМЖ к моменту начала лечения имеют местнораспространенную форму опухоли [1], поэтому неоадъювантная химиотерапия в настоящее время получила признание среди клиницистов большинства стран [4]. Часть исследователей рекомендуют проведение неоадъювантной полихимиотерапии перед оперативным вмешательством [3; 5], другие авторы — перед предоперационной радиотерапией [2], третьи — на фоне лучевой терапии с последующим оперативным вмешательством [6]. Нами в клинике при предоперационной JIT применен арглабин в монорежиме. Цель исследования — выявить влияние арглабина на непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения МРМЖ при его применении.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее исследование включены 162 больных МРМЖ, пролеченных в Карагандинском областном онкологическом центре. Возраст больных колебался от 35 до 75 лет. V3 больных наблюдалась в возрасте 41-50 лет, а около половины больных — в возрасте 51-70 лет. Со II стадией опухолевого процесса было 49 больных, с III стадией — 73.

В зависимости от метода лечения пациенты были разделены на 3 группы.

В 1-ю группу вошло 30 больных МРМЖ, в комплексное лечение которых было включено интратумо-ральное введение арглабина при предоперационной JIT мелкими фракциями по 2 Гр на аппаратах «АГАТ-С» и «АГАТ-Р» на опухоль и регионарные лимфоузлы, СОД соответственно 50-46 Гр. Арглабин вводили в виде 2%-ного раствора из расчета 2 мг препарата на 1 см3 опухоли под контролем ультразвуковой топометрии

2 раза в нед за 10—15 мин до сеанса лучевой терапии. Суммарная доза в зависимости от объема опухоли варьировала от 80 до 1500 мг арглабина (Патент РК № 23870 от 14.05.1998 г.). Эффективность интратумо-рального введения арглабина оценивали клинически, по изменению объема опухоли согласно данным ультразвуковой топометрии, проводимой в динамике JIT и перед операцией, по степени выраженности постлу-чевого патоморфоза опухоли и результатам наблюдаемой и безрецидивной выживаемости. Оперативное вмешательство проведено через 10 дней после лучевой терапии 27 больным в объеме радикальной мастэктомии по Пейти с последующей химиогормонотерапией. 3 больным хирургическое вмешательство не выполнено из-за отказа от операции или наличия противопоказаний к ней.

Во 2-ю группу вошли 42 больных МРМЖ, в комплексное лечение которых включен курс неоадъювант-ной монотерапии арглабином при предоперационной JIT. Арглабин вводили по 185 мг/м2 в виде 2%-ного раствора внутривенно за 15-20 мин до сеанса лучевой терапии. Методика фракционирования дозы та же, что и у больных 1-й группы. Количество введений арглабина — 15-20, суммарная доза варьировала от 3600 до 6000 мг (Положительное решение на предварительный патент, заявка № 2001/1424.1-11982/2). Оценка эффективности неоадъювантной монохимиотерапии арглабином проводилась по тем же параметрам, что и больным 1-й группы. Из этой группы 38 больным проделано оперативное вмешательство в объеме радикальной мастэктомии по Пейти или Маддену.

В 3-ю группу включены 50 больных МРМЖ, получавших комплексное лечение без арглабина в классическом варианте (предоперационная JIT мелкими фракциями + радикальная мастэктомия по Пейти + химиогормонотерапия). Эти больные составили группу контроля. Оперативное лечение сделано 43 больным.

Оценку непосредственного объективного эффекта терапии проводили по методике, предложенной ВОЗ (1978). Актуариальные расчеты наблюдаемой и безрецидивной выживаемости проводили по Е. Kaplan — P. Meier «с учетом дожития» и вычисляли медиану выживаемости.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение клинического эффекта в исследуемых группах показало, что показатели лучевого лечения у больных, получавших арглабин, выше, чем у больных контрольной группы. При интратуморальном применении арглабина полный ответ опухоли был отмечен у 16 (53,3±9,1 %) из 30 больных, частичная регрессия опухоли достигнута у 11 (36,7±8,8 %) больных, у 3 (10,0±5,5 %) пациентов отмечена стабилизация процесса, ни у одной больной не было увеличения опухолевого узла.

При внутривенном применении арглабина полный ответ опухоли был отмечен у 20 (47,6±7,7 %) из 42 больных, частичная регрессия опухоли достигнута у 18 (42,9±7,6 %), у 4 (9,5±4,5 %) — отмечена стабили-

зация процесса, увеличения опухолевого узла не было отмечено также ни у одной больной.

В контрольной группе больных, получавших только лучевое лечение, полная регрессия отмечена у 5 (10,0±4,2 %) из 50 больных. Частичная регрессия опухоли молочной железы наблюдалась у 25 (50,0±2,2 %) женщин, регрессия опухоли менее, чем на 50 %, отмечена у 17 (34,0±6,7 %) больных, у 3 (6,0±3,4 %) женщин выявлено дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса на фоне лучевой терапии.

Таким образом, положительный клинический эффект лучевой терапии в испытуемых группах с интрату-моральным применением арглабина составил 90 %, при внутривенном введении препарата—90,5 %, а в контрольной — 60 %. Сочетание арглабина с облучением позволило увеличить терапевтический эффект лучевой терапии на 30 % по сравнению с контрольной группой.

Объем опухолей варьировал в больших пределах (2,0-90,4 см3), средний показатель составил в контрольной группе 15,5±0,35 см3, в группе с интратумо-ральным применением арглабина — 16,6±0,36 см3, в группе с внутривенным введением арглабина — 22,2±0,39 см3. Средние объемы опухоли в испытуемых группах в ходе ЛТ и перед операцией достоверно меньше (р<0,001), чем у больных контрольной группы. При этом степень уменьшения объема опухоли в сравниваемых группах различна. Так, у больных, получавших лучевое лечение с интратуморальным введением арглабина, опухоль уменьшилась в 5,5 раз, у больных, получавших арглабин внутривенно, — в 8,5 раза, а у больных контрольной группы—в 2,8 раза. Следует отметить, что регрессия опухоли на всех этапах была относительно равномерной.

Результаты, представленные в табл. 1, демонстрируют относительно равномерный регресс опухоли на этапах лучевого лечения в зависимости от исходной вели-

Таблица 1

Динамика регрессии объема опухоли молочной железы в зависимости от исходной величины в ходе лучевой терапии

Исход- ный объем, см3 Метод лечения Коли- чество боль ных Объем опухоли, см3

До лечения В середине лечения После лечения Перед операцией

<5,0 ЛТ 16 2,6^15“ 2,6*0,27* 1,9±0,2Г 1,8*0,18™

ЛТ+А в/оп 8 4,2*0,09* 1у8±0,17 0,8±0,14 0,5*0,16***

ЛТ+А в/в 12 3,0±0,12 2,0±0,18 1,4±0,17 0,8*0,12

5,1- ЛТ 11 7,7*0,08^ 5,2±0,30 3/4*0,22* 2,7*0,16*"

10,0 ЛТ+А в/оп 8 7,1 ±0,09 4,5*0,23*** 2^±0,34“ 0,95*0,2***

ЛТ+А в/в 9 7,9±0,09 2,6*0,42 1,0*0,29 0,6*0,28

10,1- ЛТ 13 14,б±0,17*~ 7,6±0,32 5,8*0,39™ 5,7±0/41***

20,0* ЛТ+А в/оп б 12,7±0,25*** 6,95*0,29 3,8*0,29“ 2,3*0/46“

ЛТ+А в/в 11 15,б±0,14 7,б±0,28 3,8±0,37 1,3±0,2б

>20,0 ЛТ 10 46,3±0,76~* 38,9*0,79*" 20,0±1,26~* 13/4±0,9“

ЛТ+А в/оп 8 41,6±0,63~* 23,2*0,61*** 13,8±0,68*~ 8,0*0,67”*

ЛТ+А в/в 10 56,1 ±0,93 30,9±0,68 12,8±0,76 6,6*0,48

Примечание. Достоверное различие больных, леченных без арглабина: * р< 0,05; ** р< 0,01; тр< 0,001.

чины объема опухоли, однако при этом степень обратного развития новообразования значительно выше у больных, получавших лучевую терапию с арглабином.

У больных испытуемой группы с интратумораль-ным применением арглабина с объемом опухоли до

5.0 см3 образование уменьшилось в 8,4 раза, в контрольной — в 1,4 раза; с объемом опухоли

5.1-10,0 см3 — в 7,5 раза, в контрольной — в 2,9 раза; с объемом опухоли 10,1-20,0 см3 — в 5,5 раза, в контрольной — в 2,6 раза; с объемом опухоли выше

20.0 см3 — в 5,2 раза, в контрольной — в 3,5 раза. У больных испытуемой группы с внутривенным введением арглабина с объемом опухоли до 5 см3 образование уменьшилось в 3,8 раза; с объемом опухоли

5.1-10,0 см3 —-в 13 раз; с объемом опухоли

10.1-20,0 см3 — в 12 раз; с объемом опухоли выше 20 см3 — в 8,5 раза. Изучение динамики регрессии опухоли в различных группах показало, что наиболее была выражена она в группе больных, получавших ар-глабин внутривенно с JIT.

Ранние лучевые повреждения со стороны кожи в зонах облучения в виде гиперемии наблюдались у 86,0±4,9 % женщин, получавших лучевую терапию, у 76,7±7,7 % больных, получавших JIT с интратумо-ральным введением арглабина, у 42,9±7,б % женщин, получавших комбинацию радиотерапии с внутривенным арглабином, т. е. внутривенное применение арглабина снижало процент эпидермита в 2 раза.

Общее число послеоперационных осложнений (некроз лоскута, инфицирование раны) у больных, получавших JIT без арглабина, составило 11,6±4,9 %, у больных, получавших ЛТ с интратуморальным арглабином, — 11,1±6,1 %, у женщин с радиотерапией в комбинации с внутривенным арглабином — 2,6±2,6 %, т. е. число осложнений при внутривенном применении арглабина снизилось в 4,5 раза, но статистически достоверной разницы не определено (табл. 2).

Таблица 2

Осложнения при лечении местнораспространенного рака молочной железы (М±т), %

Метод неоадъю-вантного воздействия Лучевое повреждение кожи Послеоперационные осложнения

Общие Некроз лоскута Инфицирование раны

Лучевая терапия 8б,0±4,9 П,б±4,9 2,3±2,3 9,3+4,4

Лучевая терапия + арглабин в/оп 7б,7±7,7 11,1*6,1 3,7±3,б 7,4±5,

Лучевая терапия + арглабин в/в 42,9±7,б* 2,б±2,б 0 2,6±2,б

* Достоверное различие осложнений у больных при внутривенном применении арглабина по отношению к больным, леченных без арглабина (р < 0,001).

Таким образом, включение арглабина, как интра-туморальное, так и внутривенное, при лучевой терапии у больных МРМЖ позитивно сказалось на непосредственных результатах лечения, что выразилось

в большей регрессии опухоли при проводимой радиотерапии, меньшим количеством лучевых повреждений кожи в зонах облучения и в снижении числа послеоперационных осложнений. При внутривенном применении арглабина эти показатели были более рельефны и достоверны.

Результаты изучения степени лучевого патомор-фоза опухоли представлены в табл. 3.

Таблица 3

Степень постлучевого патоморфоза клеток рака молочной железы

Метод лечения Кол-во больных Степень патоморфоза, п

1-я 2-я 3-я 4-я

Лучевая терапия 43 15 (34,9±7,3) 13 (30,2±7,0) 9 (20,9±б,2) б(14,0±5,3}

Лучевая терапия + арглабин внутривенно 38 б И5,8±5,9) 13

Лучевая терапия + арглабин интратуморально 27 6

У 31,6 % больных, получавших лучевую терапию с внутривенным введением арглабина, у 29,6 %, получавших интратуморально арглабин при лучевой терапии, и у 20,9 % больных, получавших только лучевую терапию, наблюдали повреждения 3-й степени.

Патоморфоз опухоли 3-й и 4-й степеней составил 62,9±9,3 % в группе больных, получавших арглабин интратуморально (достоверность по отношению к контрольной группе р<0,05), 50,0±8,1 % в группе больных, получавших арглабин внутривенно (р>0,05), 34,9±7,3 % — без арглабина.

Таким образом, применение арглабина при предоперационной ЛТ повышает постлучевой патоморфоз 3-4-й степени при его внутривенном и интратумораль-ном введении на 15,1% и 28,0 % соответственно.

С целью выявления влияния арглабина на отдаленные результаты комплексного лечения МРМЖ нами рассчитаны показатели наблюдаемой безрецидивной выживаемости и медиана выживаемости.

Наблюдаемая 5-летняя выживаемость в группах больных МРМЖ, получавших ЛТ и ЛТ с шпратумораль-ным введением арглабина, оказалась одинаковой. Внут-риопухолевое введение арглабина при ЛТ не отразилось на отдаленных результатах. В группе больных МРМЖ, получавших ЛТ в сочетании с внутривенным введением арглабина, наблюдаемая выживаемость оказалась выше, чем в предыдущих. Показатели 2- и 3-летней выживаемости статистически значимы (р< 0,01) (табл. 4).

Аналогичная картина наблюдается при изучении безрецидивной выживаемости, которая в группах больных с ЛТ и ЛТ с интратуморальным применением арглабина одинакова. В группе больных МРМЖ, получавших ЛТ с внутривенным использованием арглабина, безрецидивная выживаемость значительно выше, чем в предыдущих, причем результаты статистически значимы на 2-й, 3-й, 4-й год жизни (р<0,01) (табл. 5).

Медиана выживаемости больных МРМЖ одинакова в группах, получавших только ЛТ и ЛТ с интрату-

Таблица 4

Кумулятивные показатели выживаемости больных МРМЖ

Вид лечения Показатель выживаемости «с учетом дожития» (М±т), %

0-1 год 1-2 года 2-3 года 3-4 года 4-5 лет

ЛТ 90,0±5,5 63,0±8,8‘ 56,4+9,1' 24,4±7,8 5,7±4,2

ЛТ+А в/оп 83,8±б,7 б9,8±9,9” 51,2±9,Г 23,9±7,8 8,8±5,2

ЛТ+А в/в 9б,7±3,3 93,5±4,5 90,4+5,4 45,2±9,1 18,4±7,1

* Достоверность различий показателей выживаемости больных при J1T по отношению к больным с ЛТ +А в/в.

** Достоверность различий показателей выживаемости больных при ЛТ + А в/оп по отношению к больным с JIT +А в/в.

Таблица 5

Кумулятивные показатели безрецидивной выживаемости больных МРМЖ

Вид лечения Показатель выживаемости «с учетом дожития» (М±т), %

0-1 год 1-2 года 2-3 года 3-4 года 4-5 лег

ЛТ 8б,7±б,2 49,1±9,1* 19,б±7,2‘ 5,2±4,1' 0,3±1,0

ЛТ+А в/оп 74,б±7,9" 52,2±9,1” 26,1 ±8,0" 5,2±4,Г* 0,5±1,3

ЛТ+А в/в 96,7±3,3 90,3±5,4 81,3±7,1 32,5±8,б 9,8+5,4

* Достоверность различий показателей выживаемости больных при ЛТ по отношению к больным с ЛТ +А в/в.

** Достоверность различий показателей выживаемости больных при ЛТ + А в/оп по отношению к больным с ЛТ +А в/в

моральным введением арглабина, и достоверно выше у больных, которым проводилась радиотерапия с внутривенным введением арглабина (р<0,001). Медиана выживаемости больных МРМЖ при JIT составила 3,0±0,03 года, при JIT с интратуморальным арглаби-ном — 3,2±0,3 года, при комбинации радиотерапии с внутривенным арглабином — 7,4±0,2 лет.

Таким образом, интратуморальное применение арглабина не оказало позитивного влияния на отдаленные результаты МРМЖ, в то время как его внутривенное применение повысило 2- и 3-летнюю кумулятивную

выживаемость на 30 %, безрецидивную 2-, 3-, 4-летнюю выживаемость на — 41,2%, 61,7% и 27,3 % соответственно (р<0,001), медиану выживаемости — в 2 раза.

ВЫВОДЫ

1. Интратуморальное и внутривенное применение арглабина позволило увеличить терапевтический эффект лучевой терапии на 30 % по сравнению с контрольной группой.

2. Применение арглабина при предоперационной JIT повышает постлучевой патоморфоз 3-4-й степени при его внутривенном и интратуморальном введении на 15,1% и 28,0 % соответственно.

3. Внутривенное применение арглабина повысило 2- и 3-летнюю кумулятивную выживаемость на 30 %, безрецидивную 2-, 3-, 4-летнюю выживаемость — на 41,2%, 61,7% и 27,3 % соответственно (р<0,001), медиану выживаемости — в 2 раза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдрахимов Б. Е. Злокачественные новообразования и медико-социальные аспекты противораковой борьбы в республике Казахстан. — Алматы, 1996. — С. 224.

2. Eltahir A., Heys S. D., Hutcheon A. W. et al. Treatment of large and locally advanced breast cancer using neoadjuvant chemotherapy //Am. J. Surg. — 1998. — Vol. 175, No. 2. — P. 127-132.

3. Kuerer H. М., Newman L. A., Buzdar A. U. et al Pathologic tumor response in the breast following neoadjuvant chemotherapy predicts auxiliary lymph node status // Cancer J. Sci. Am. — 1998. — Vol. 4, No. 4. — P. 230-236.

4. Makris A. Application of neoadjuvant chemoen-docrine therapy for operable breast carcinoma // Eur. J. Cancer Care. — 1997. — Vol. 6, No. 4. — P. 16-20.

5. Morrell L. E., Lee Y. J., Hurley J. et al. A Phase II trial of neoadjuvant methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in the treatment of patients with locally advanced breast carcinoma // Cancer. — 1998. — Vol. 82, No. 3. —P. 503-511.

6. Skinner K. A., Dunnington Q., Silberman H. et al. Preoperative 5-fluorouracil and radiation therapy for locally advanced breast cancer //Am. J. Surg. — 1997. — Vol. 174, No. 6. — P. 705-707.