ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ АБСОРБЦИОННОГО ТИПА ДЛЯ ЧРЕЗКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ
ABSORPTION PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR PERCUTANEOUS INTRODUCTION

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к вводимому через кожу фармацевтическому препарату абсорбционного типа, не содержащему селегилин и селегилина гидрохлорид. Конкретно, изобретение представляет собой фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, который наносится на кожу живого организма с тем, чтобы непрерывно вводить в организм лекарство, абсорбируемое через кожу.
Уровень техники
Вводимые через кожу фармацевтические препараты абсорбционного типа имеют много преимуществ в том, что они могут исключать абсорбцию в пищеварительном тракте и могут исключать начальное прохождение лекарства через печень, в том, что они применимы даже в случае пациентов, для которых пероральное введение лекарства является трудным, а также в том, что они могут эффективно предупреждать невнимательное отношение к приему лекарства, и в последнее время такие препараты все больше выходят на первый план в качестве прекрасных схем введения лекарства вследствие их различных преимуществ, при этом разработаны различные типы фармацевтических препаратов абсорбционного типа для чрезкожного введения.
В последнее время вводимым через кожу фармацевтическим препаратам абсорбционного типа было придано несколько новых функций; например, типы заболеваний (например, кардиопатия и др.), для которых пригодны вводимые через кожу фармацевтические препараты абсорбционного типа, напечатаны на упаковках препаратов, и даже когда больные находятся в бессознательном состоянии, ошибочное введение лекарства (прием лекарства не в соответствии с назначением) можно исключить, и в будущем ожидается дальнейшее развитие фармацевтических препаратов абсорбционного типа для чрезкожного введения.
Однако если спросить, любое ли и каждое ли лекарство может быть применено для введения через кожу, то необходимо сказать, что, фактически, большинство лекарств непригодно для введения через кожу. Существует много лекарственных средств в форме их кислых солей, таких как гидрохлориды, но когда такие кислые соли, так как они есть, вводятся непосредственно в фармацевтические препараты абсорбционного типа, вводимые через кожу, их гидрофильные свойства, обусловленные солями, оказывают значительное влияние на препараты. В результате существует много случаев, когда лекарства в полученных препаратах с трудом проникают через кератиновый слой, который находится в гидрофильной среде, и, следовательно, препараты не могут обеспечивать необходимую концентрацию лекарства в крови. С учетом этого исследовано много методик превращения лекарств в форме кислой соли в препаратах в свободную форму лекарства посредством использования основных соединений (нейтрализации). В общем случае, в таких методиках в качестве основных соединений используют органические амины, но также для них можно использовать полимерные соединения, содержащие аминогруппу. Органические амины могут быть эффективны для нейтрализации, но они являются относительно нестабильными сами по себе и их очистка затруднена. Таким образом, проблема состоит в том, что они имеют низкую чистоту и могут окрашивать лекарства или, зачастую, могут разлагать лекарство. С другой стороны, что касается полимерных соединений, содержащих аминогруппу, то их количество, необходимое для нейтрализации лекарств, является большим, чем количество низкомолекулярных соединений из числа органических аминов, или, другими словами, большее количество такого полимерного соединения должно быть добавлено для необходимой нейтрализации. Другая проблема состоит в том, что такие полимерные соединения могут не обладать хорошей адгезивностью и, следовательно, когда их добавляют к фармацевтическим препаратам абсорбционного типа для чрезкожного введения, они могут понижать адгезивность препаратов. Адгезивность является вторым важным фактором фармацевтических препаратов абсорбционного типа для чрезкожного введения; следующим наиболее важным фактором таких препаратов является лекарственная проницаемость. В случае, когда адгезивность вводимого через кожу фармацевтического препарата абсорбционного типа, примененного для нетяжелого заболевания, является плохой и когда препарат легко удаляется вследствие плохой адгезивности, то вполне можно ожидать, что заболевание пациента ухудшится. Однако когда это имеет место в случае больного, страдающего серьезным заболеванием, такое положение может быстро привести к серьезной проблеме.
Что касается введения лекарства в случае заболеваний, предпочтителен более короткий период введения, но в реальной жизни лекарства часто вводят в течение длительного периода времени. В случае, когда фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения применяется в течение такого долговременного периода, введение должно повторяться почти каждый день. Недавно для практического применения разработаны препараты для 3-дневной продолжительности и препараты для продолжительности в 1 неделю. Участок, на который наносят фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, предпочтительно любой, за исключением двигающихся участков тела, в особенности для предупреждения проблемы стирания препарата, и следует понимать, что вводимые через кожу фармацевтические препараты абсорбционного типа ограничены с точки зрения возможности нанесения их на тот или иной участок поверхности тела. Что касается типов таких препаратов, то известны различные типы, такие как резервуарные и матричные фармацевтические препараты абсорбционного типа для чрезкожного введения. Однако все они еще не могут решить проблемы их применимости на ограниченных участках. Кроме того, большое значение имеют влияние на ощущения потребителя при применении и особенно значительное стирание таких вводимых через кожу фармацевтических препаратов абсорбционного типа с тела потребителя.
В условиях повторного применения требуется, чтобы вводимые через кожу фармацевтические препараты абсорбционного типа были как можно приятнее для кожи, чтобы они не вызывали раздражения поверхности кожи, чтобы не вызвать повреждение кератина, или, другими словами, желательно, чтобы препараты были менее раздражающими. В связи с этим можно упомянуть способ изменения композиции самого адгезива, который должен применяться, чтобы соответствующим образом понизить его адгезионную силу для кожи, или способ изготовления адгезивного гелевого слоя путем добавления к нему жидкого ингредиента так, чтобы адгезивный слой мог давать мягкое ощущение. В случае формирования геля до настоящего времени применяли способ, который включает добавление сшивающего агента к адгезиву для повышения когезионной силы так, чтобы адгезивный слой мог удерживать жидкий ингредиент, смешивающийся с композицией.
Однако, что касается образования геля, то когда основное лекарство используется в фармацевтическом препарате абсорбционного типа для чрезкожного введения, оно может реагировать с полифункциональным изоцианатом или подобным соединением, используемым в качестве сшивающего агента, и сшивающий агент не может проявлять свою функцию в достаточной степени. В таком случае, как известно, преимущественно могут функционировать хелатные комплексы металлов или подобные сшивающие агенты, проявляя в результате свой эффект.
Однако недавно было установлено, что когда фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, который содержит гель в комбинации с основным лекарством и хелатным комплексом металла, наносят на кожу человека, то сшитые участки в адгезивном слое могут разрушаться под действием молочной кислоты, минорного компонента пота, выступающего через потовые железы, в результате чего имеет место когезионное разрушение при удалении фармацевтического препарата.
В связи с этим предложены способы для решения указанной проблемы; один способ включает добавление другого компонента, многоатомного спирта, так, чтобы легче проявлялось характерное действие хелатного комплекса металла (патентная ссылка 1: JP-A 2003-62058), а другой способ включает создание слоя плацебо, содержащего сшивающий агент, на который не влияет молочная кислота, для адгезивного слоя, который непосредственно контактирует с кожей, после которого следует наложенный на него в качестве верхнего слоя адгезивный слой, содержащий основное лекарство и способный к сшивке с помощью хелатного комплекса металла (патентная ссылка 2: JP-A 2004-10525).
Однако в первом способе (патентная ссылка 1), так как многоатомный спирт является гидрофильным соединением, он может равномерно растворяться в адгезивном слое, который представляет собой гидрофобную среду, только в некоторой степени (приблизительно до 5%), и когда его количество превышает этот предел, может возникать проблема выпотевания спирта из адгезивного слоя. Таким образом, установлено, что когда относительно большое количество основного лекарства вводится в адгезивный слой, в него не может быть введено необходимое количество многоатомного спирта.
Что касается последнего способа (патентная ссылка 2), то когезионное разрушение при удалении препарата, которое вызвано проникновением и диффузией молочной кислоты в кожу через прикрепленную поверхность препарата, может быть предотвращено, но, фактически, поскольку стороны фармацевтического препарата абсорбционного типа для чрезкожного введения находятся в контакте с кожей при его нанесении на кожу, установлено, что вероятность значительного когезионного разрушения по краям препарата вследствие проникновения молочной кислоты через его стороны не может быть исключена.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
С учетом рассмотренного выше задача настоящего изобретения состоит в создании стабильного вводимого через кожу фармацевтического препарата абсорбционного типа для введения через кожу основного лекарства, за исключением селегилина и селегилина гидрохлорида, в котором не происходит уменьшения когезионной силы его адгезивного слоя даже в присутствии компонентов пота, вследствие выделения пота при ношении, и который свободен от когезионного разрушения и от остатков адгезива при удалении препарата.
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для выполнения данной задачи. В результате установлено, что, когда хлорид металла добавляют к адгезивному слою, содержащему основное лекарство, за исключением селигилина и селегилина гидрохлорида, то снижение когезионной силы адгезивного слоя, захватившего молочную кислоту пота, может быть предупреждено. В результате реализовано настоящее изобретение.
Настоящее изобретение предлагает следующее.
(1) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, который содержит: подложку; и адгезивный слой, состоящий из адгезива, хлорида металла и абсорбируемого через кожу лекарства, за исключением селегилина и селегилина гидрохлорида, где адгезивный слой подвергнут поперечной сшивке.
(2) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения согласно абзацу (1), где поперечную сшивку проводят с помощью хелатного комплекса металла.
(3) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения согласно абзацу (1) или (2), где абсорбируемое через кожу лекарство представляет собой основное лекарство.
(4) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения согласно любому из абзацев (1)-(3), где адгезив включает акриловый полимерный адгезив.
(5) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения согласно любому из абзацев (1)-(4), где хлорид металла включает, по меньшей мере, один неорганический хлорид металла, выбранный из группы, включающей хлорид натрия, хлорид алюминия, хлорид олова и хлорид железа.
(6) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения согласно любому из абзацев (1)-(4), где хлорид металла представляет собой хлорид натрия.
(7) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения согласно любому из абзацев (1)-(6), где хлорид металла представляет собой соль, образованную нейтрализацией гидрохлорида основного лекарства, которое представляет собой лекарство, абсорбируемое через кожу, с помощью основного соединения.
(8) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения согласно любому из абзацев (1)-(7), где адгезивный слой дополнительно содержит жидкий пластификатор.
(9) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения согласно абзацу (8), где пластификатор представляет собой жирнокислотный сложный эфир высшей жирной кислоты, содержащей от 12 до 16 атомов углерода, и низшего одноатомного спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода.
Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения по настоящему изобретению может предупреждать снижение когезионной силы его адгезивного слоя, которое вызывается просачиванием в него молочной кислоты, являющейся компонентом пота. Таким образом, изобретение обеспечивает стабильный фармацевтический препарат абсорбционного типа, в котором содержание лекарства (то есть основного лекарства, за исключением селегилина и селегилина гидрохлорида) в адгезивном слое может быть установлено свободно, и в котором не происходит снижения когезионной силы его адгезивного слоя даже в присутствии компонентов пота вследствие выделения пота при ношении и который свободен от когезионного разрушения и остатков адгезива при удалении препарата.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение описано подробно.
Подложка, которая используется в настоящем изобретении, не имеет особенных ограничений. Однако предпочтительно производить подложку из материала, который не позволяет лекарству и жидкому пластификатору в препарате проходить через подложку и выходить наружу с обратной стороны, что приводит к снижению их содержания. То есть подложку предпочтительно производят из материала, непроницаемого для указанных ингредиентов. Более конкретно, такой материал представляет собой пленки из сложных полиэфиров, нейлона, поливинилхлоридов, полиэтиленов, полипропиленов, этиленвинилацетатных сополимеров, политетрафторэтиленов, иономерных смол; и металлическую фольгу, а также их ламинированные пленки. Пленки без пор и пористые пленки из приведенных выше материалов являются предпочтительными для подложки, и адгезивный слой формируют на пористой пленке, чтобы улучшить адгезивную способность (прикрепляющую способность) подложки к адгезивному слою.
2
Пористая пленка не имеет особенных ограничений до тех пор, пока ее адгезивная способность для адгезивного слоя, который должен находиться на ней, является хорошей. Например, пористые пленки включают бумагу, тканые материалы, нетканые материалы, механически перфорированные полотна. Особенно предпочтительными являются бумага, тканые материалы и нетканые материалы. Толщина пористой пленки может обычно составлять от 10 до 500 мкм с точки зрения улучшения прикрепляющей способности пленки и эластичности фармацевтического препарата абсорбционного типа для чрезкожного введения. В случае тонких фармацевтических препаратов абсорбционного типа для чрезкожного введения, таких как пластырь или липкая лента, толщина пористой пленки обычно составляет от 10 до 200 мкм или около того. Когда пористая пленка образована из тканого материала или нетканого материала, ее базовая масса может составлять предпочтительно от 5 до 30 г/м с точки зрения улучшения адгезивной способности пленки.
Адгезив в адгезивном слое, образованный, по меньшей мере, на одной стороне подложки, не имеет особенных ограничений. Предпочтительно адгезив получают из сополимера, полученного путем сополимеризации алкил(мет)акрилата в качестве основного ингредиента. Предпочтительно, алкильная группа алкил(мет)акрилата содержит, по меньшей мере, 4 атома углерода, и может быть линейной или разветвленной. Более конкретно, алкильная группа представляет собой бутил, пентил, гексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил. Один или несколько таких алкил(мет)акрилатов могут быть использованы или отдельно, или в объединенном виде.
Мономер, способный сополимеризоваться с алкил(мет)акрилатом, представляет собой, например, содержащие карбоксильную группу мономеры и их ангидриды, такие как (мет)акриловая кислота, итаконовая кислота, малеиновая кислота, малеиновый ангидрид; мономеры сульфоновой кислоты, такие как стиролсульфоновая кислота, аллилсульфоновая кислота, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфоновая кислота, акриламидометилсульфоновая кислота; содержащие гидроксильную группу мономеры, такие как гидроксипропил-(мет)акрилат; содержащие амидогруппу производные (мет)акриловой кислоты, такие как (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид; аминоалкил(мет)акрилаты, такие как аминоэтил(мет)акрилат, диметиламиноэтил(мет)акрилат, трет-бутиламиноэтил(мет)акрилат; алкокси(мет)акрилаты, такие как метоксиэтил(мет)акрилат, этоксиэтил(мет)акрилат, тетрагидрофурфурил(мет)акрилат; алкоксиалкиленгликоль(мет)акрилаты, такие как метоксиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксиполиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксиполипропиленгликоль(мет)акрилат; (мет)акрилонитрил; винилсодержащие соединения, такие как винилацетат, винилпропионат, метилвинилпирролидон, винилпиридин, винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилкапролактам, винилоксазол, винилморфолин. Одно или несколько из указанных соединений могут быть использованы или отдельно, или в объединенном виде. Сополимеризация указанных мономеров может быть соответствующим образом установлена в зависимости от среднемассовой молекулярной массы полученных сополимеров. Адгезивы на основе акрилового сополимера обычно включают, например, сополимеры 2-этилгексилакрилата, N-винил-2-пирролидона и акриловой кислоты; и сополимеры 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и винилацетата.
Несмотря на изменения в зависимости от композиции сополимеризации, температура стеклования акрилового адгезива может в общем случае составлять предпочтительно от -60 до -10°С, более предпочтительно от -43 до -27°С.
Адгезивный слой по настоящему изобретению, помимо акрилового адгезива, может содержать каучуковый адгезив, силиконовый адгезив, адгезив на основе сложного винилового эфира и т.д.
Адгезивный слой фармацевтического препарата абсорбционного типа по настоящему изобретению содержит хлорид металла. Более конкретно, хлорид металла предпочтительно представляет собой неорганический хлорид металла, в том числе, например, хлорид натрия, хлорид алюминия, хлорид олова, хлорид железа. Любой один или несколько из названных хлоридов могут быть использованы в данном случае или отдельно, или в объединенном виде. Предпочтительно используется хлорид натрия.
Содержание хлорида металла в слое предпочтительно может составлять от 0,1 до 20 массовых частей, более предпочтительно от 1 до 10 массовых частей, на 100 массовых частей адгезивного полимера в слое. Когда содержание составляет менее чем 0,1 массовых частей, эффект ингибирующего влияния молочной кислоты пота на фармацевтический препарат может быть недостаточным; но, с другой стороны, когда содержание составляет больше, чем 20 массовых частей, ингибирующий эффект может быть достаточным, но хлорид металла не может быть равномерно распределен в адгезиве, что в результате часто приводит к плохому внешнему виду препарата.
К адгезивному слою может быть добавлен жидкий пластификатор.
Жидкий пластификатор не имеет особенных ограничений, пока он является жидким сам по себе при комнатной температуре и оказывает эффект пластификации, а также является совместимым с адгезивным полимером, названным выше. Предпочтительно пластификатор может улучшать чрезкожную абсорбирующую способность и стабильность лекарства при хранении. Более конкретно, жидкий пластификатор представляет собой жирнокислотные сложные эфиры высших жирных кислот, содержащих от 12 до 16 атомов углерода, и низшего одноатомного спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода; жирные кислоты, содержащие от 8 до 10 атомов углерода; гликоли, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль; масла и жиры, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквалан, ланолин; органические растворители, такие как этилацетат, этиловый спирт, диметилдецилсульфоксид, метилоктилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит; жидкие поверхностно-активные вещества; известные пластификаторы, такие как диизопропиладипат, фталаты, диэтилсебацинат; углеводороды, такие как жидкий парафин; и другие вещества, такие как этоксилированный стеариловый спирт, сложные эфиры глицерина (которые являются жидкими при комнатной температуре), изопропилмиристат, изотридецил-миристат, этиллаурат, N-метилпирролидон, этилолеат, олеиновая кислота, диизопропиладипат, диизопропилпальмитат, октил-пальмитат, 1,3-пропандиол, глицерин. Нельзя не сказать, что в данном случае используют те соединения, которые являются жидкими при комнатной температуре. Одно или несколько из них используются в данном случае отдельно или в объединенном виде.
Кроме того, при рассмотрении способности лекарств к чрезкожной абсорбции для использования в данном случае названные выше жирные кислоты могут быть смешаны с жирной кислотой, содержащей от 8 до 10 атомов углерода, и/или с глицерином. Жирная кислота, содержащая от 8 до 10 атомов углерода, представляет собой, например, каприловую кислоту (октановая кислота, С8), пеларгоновую кислоту (нонановая кислота, С9), каприновую кислоту (декановая кислота, С10).
Количество жидкого пластификатора, которое необходимо ввести, предпочтительно составляет от 10 до 140 массовых частей, более предпочтительно от 40 до 100 массовых частей, на 100 массовых частей адгезивного полимера. Когда количество введенного жидкого пластификатора составляет менее чем 10 массовых частей, пластификация адгезивного слоя может быть недостаточной и раздражение кожи фармацевтическим препаратом не может быть уменьшено. С другой стороны, когда его количество составляет больше чем 140 массовых частей, жидкий пластификатор не может удерживаться в адгезивном слое даже за счет когезионной силы адгезивного полимера, находящегося в слое, и он может выпотевать на поверхности адгезивного слоя, понижая адгезивность слоя.
Сшивающий агент для сшивки адгезивного слоя может представлять собой любой сшивающий агент, способность которого образовывать поперечные сшивки не замедляется абсорбируемыми через кожу лекарствами, за исключением селегилина и селегилина гидрохлорида. Например, сшивающий агент представляет собой металлорганические соединения (например, цирконий и цинк, ацетат цинка, аммонийглицинат цинка); алкоголяты металлов (например, тетраэтилтитанат, тетраизопропилтитанат, изопропилат алюминия, бутират алюминия) и хелатные соединения металлов (например, ди-изопропоксибис(ацетилацетон)титанат, тетраоктиленгликольтитанат, изопропилат алюминия, диизопропилат (этилацетоацетат)алюминия, трис(этилацетоацетат)алюминий, трис(ацетилацетат)алюминий). Один или несколько сшивающих агентов могут быть использованы или отдельно, или в объединенном виде.
Несмотря на изменения в зависимости от типа сшивающего агента и используемого адгезива количество сшивающего агента, которое должно быть введено, может обычно составлять от 0,1 до 0,6 массовых частей, предпочтительно от 0,15 до 0,4 массовых частей на 100 массовых частей адгезива.
Фракция геля фармацевтического препарата абсорбционного типа для чрезкожного введения по настоящему изобретению предпочтительно составляет, по меньшей мере, 45%, более предпочтительно, по меньшей мере, 55%, исходя из сохранности когезионной силы адгезива в препарате.
Без конкретного ограничения, лекарство, которое должно находиться в адгезивном слое по настоящему изобретению, может представлять собой любое лекарство, способное абсорбироваться через кожу, но за исключением селигилина и селегилина гидрохлорида. Предпочтительно лекарство является основным лекарством. Кроме того, лекарство может находиться в форме фармацевтически приемлемой соли, в том числе, например, в форме кислых солей основных лекарств, таких как гидрохлориды, нитраты, сукцинаты, фумараты, тартраты, салицилаты, сульфаты и фосфаты.
Более конкретно, например, лекарство представляет собой снотворные седативные средства (например, флуразепам, рилмазафон и их гидрохлориды), жаропонижающие противовоспалительные анальгетики (например, буторфанола тартрат, перизоксала цитрат), стимулирующие средства (например, метамфетамин, метилфенидат и их гидрохлориды), лекарства при психоневрозах (например, хлорпромазин, имипрамин и их гидрохлориды), местные анальгетики (лидокаин, прокаин и их гидрохлориды), лекарства для мочевой системы (например, оксибутинин и его гидрохлорид), релаксанты скелетных мышц (например, тизанидин, эперизон и их гидрохлориды, придинол-мезилат), лекарства для автономной нервной системы (например, карпроний и его гидрохлорид, неостигмин-бромид), антипаркинсонические лекарства (например, тригексифенидил, амантадин и их гидрохлориды), антигистаминные средства (например, клемастин-фумарат, дифенгидрамин-таннат), бронходилататоры (например, тулобутерол, прокатерол и их гидрохлориды), сердечные средства (например, изопреналин, допамин и их гидрохлориды), коронарные сосудорасширяющие средства (например, дилтиазем, верапамил, галлопамил и их гидрохлориды), периферические сосудорасширяющие средства (например, никаметат-цитрат, толазолин, толазолин-гидрохлорид), лекарства для кровеносной системы (например, флунаризин, никардипин и их гидрохлориды), лекарства при аритмии (например, пропрапонол, алпренолол и их гидрохлориды), антиаллергические средства (например, кетофетина фумарат, азеластин), средства против головокружения (например, бетагистин-мезилат, дифенидол, дифенидола гидрохлорид), противорвотные средства антагонисты рецепторов серотонина, анестезирующие седативные средства (например, морфина сульфат, фентанила цитрат). Одно или несколько таких лекарств могут быть использованы отдельно или в объединенном виде.
Содержание лекарства в фармацевтическом препарате абсорбционного типа для чрезкожного введения по настоящему изобретению предпочтительно может быть установлено в зависимости от типа лекарства и объекта введения. В общем случае, количество лекарства может предпочтительно находиться в интервале от 0,1 до 60% масс. в адгезивном слое, более предпочтительно от 2 до 30% масс. Когда количество лекарства в адгезивном слое составляет меньше чем 0,1% масс., это неприемлемо, так как препарат не может высвобождать лекарство в количестве, эффективном для лечения. Когда же количество лекарства в адгезивном слое составляет больше чем
60% масс., увеличение количества лекарства не может привести к дополнительному повышению терапевтического эффекта и будет неэкономичным, и это также неприемлемо.
Толщина адгезивного слоя обычно может составлять от 10 до 300 мкм, предпочтительно от 60 до 150 мкм с точки зрения способности нанесения на кожу и способности фармацевтического препарата к удалению с кожи.
Если желательно, то в адгезивный слой могут быть введены вспомогательные вещества. Примерами таких веществ являются антиоксиданты, различные пигменты, различные наполнители, стабилизаторы, добавки, способствующие растворению лекарства, и ингибиторы растворения лекарства.
Без особенных ограничений с точки зрения производства вводимые через кожу фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут быть получены, например, в соответствии со следующими способами.
Абсорбируемые через кожу лекарства, за исключением селегилина и селегилина гидрохлорида, смешивают при перемешивании с хлоридом металла, диспергированным в растворителе, таком как этанол, с получением жидкости, содержащей лекарство. В случае, когда лекарство представляет собой гидрохлорид, лекарство (гидрохлорид) может быть смешано при перемешивании с основным соединением, таким как гидроксид металла, в растворителе для нейтрализации с образованием хлорида металла (другими словами, в этом случае может быть получена содержащая лекарство жидкость, которая содержит хлорид металла). Затем, после смешения при перемешивании лекарства (гидрохлорида) с основным соединением, таким как гидроксид металла, в растворителе с образованием в нем неорганического хлорида металла, к полученной жидкости, содержащей лекарство, может быть добавлен другой хлорид металла. Гидроксид металла представляет собой, например, гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид магния. Предпочтительно использовать гидроксид натрия.
Содержащую лекарство жидкость растворяют или диспергируют в растворителе или в диспергирующем средстве, например, вместе с адгезивом (например, адгезивом на основе акрилового сополимера), сшивающим агентом и необязательно жидким пластификатором и другими добавками. Без конкретных ограничений растворитель или диспергирующее средство, которые должны использоваться при формировании адгезивного слоя, могут представлять собой любой обычный растворитель или диспергирующее средство, используемое в качестве растворителя или др. для адгезивов, и они могут быть выбраны с учетом типа используемого адгезива и их реакционной способности относительно лекарств. Например, они представляют собой этилацетат, толуол, гексан, 2-пропанол, метанол, этанол.
Затем полученный раствор или дисперсию наносят на одну сторону подложки или на обработанную смазывающим веществом сторону отсоединяемого листа, и сушат с получением на них адгезивного слоя, и затем приклеивают к отсоединяемому листу или к подложке. Без особенных ограничений отсоединяемый лист может представлять собой любой лист, способный легко удаляться с адгезивного слоя при применении. Например, для этих целей можно использовать пленку из полиэфира, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида, полиэтилентерефталата или др., где одна сторона, которая должна находиться в контакте с адгезивным слоем, обработана силиконом или ламинирована пленкой, полученной ламинированием полиолефина на бумагу без древесной массы или на пергамин. Толщина отсоединяемого листа обычно может составлять 200 мкм или менее, предпочтительно от 25 до 100 мкм. Такой отсоединяемый лист приклеивают к адгезивному слою и выдерживают обычно при 60-70°С в течение от 24 до 48 часов, чтобы стимулировать сшивку в слое, в результате чего получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения по настоящему изобретению.
Помимо рассмотренного выше в данном случае может быть использован другой способ получения, который включает растворение или диспергирование абсорбируемого через кожу лекарства в растворителе или в диспергирующем средстве вместе с адгезивом (например, адгезивом на основе акрилового сополимера), сшивающим агентом и необязательно жидким пластификатором и другими добавками с получением жидкости, содержащей лекарство, затем добавление хлорида металла к полученной жидкости при перемешивании, нанесение жидкости на одну сторону подложки или на обработанную смазывающим веществом сторону отсоединяемого листа, после чего приклеивание их на отсоединяемый лист или на подложку.
Форма фармацевтического препарата абсорбционного типа для чрезкожного введения по настоящему изобретению особенно не ограничена. Примерами таких форм являются ленты или полотна.
2
Доза фармацевтического препарата абсорбционного типа для чрезкожного введения по настоящему изобретению меняется в зависимости от вида используемого лекарства, возраста, массы тела и состояния пациента и др. Однако обычно для взрослого субъекта доза такова, что фармацевтический препарат, содержащий от 5 до 100 мг абсорбируемого через кожу лекарства, наносится на участок кожи от 5 до 100 см приблизительно один раз в день или один раз в 2 дня.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение будет описано ниже более подробно со ссылкой на следующие примеры, но изобретение никоим образом не следует рассматривать как ограниченное этими примерами. В приведенном ниже описании все части и проценты являются массовыми.
Получение адгезива А на основе акрилового сополимера
о
В атмосфере инертного газа 75 частей 2-этилгексилакрилата, 22 части N-винил-2-пирролидона, 3 части акриловой кислоты и 0,2 части азобисизобутиронитрила подвергают полимеризации в растворе в этилацетате при 60С с получением раствора акрилового сополимера А.
Получение адгезива В на основе акрилового сополимера
о
В атмосфере инертного газа 95 частей 2-этилгексилакрилата, 5 частей акриловой кислоты и 0,2 части перекиси бензоила подвергают полимеризации в растворе в этилацетате при 60С с получением раствора акрилового сополимера В.
ПРИМЕР 1:
Смешивают 49 частей акрилового адгезива А, 40 частей изопропилмиристата и 10 частей галлопамила и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем к полученному раствору акрилового адгезива А добавляют 1 часть хлорида натрия, диспергированного в этаноле, и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси, и полученную смесь наносят на полиэфирную пленку (толщина 75 мкм) так, чтобы ее толщина в сухом виде составляла 80 мкм, и сушат. Полученный продукт прикрепляют к полиэфирной пленке (толщина 12 мкм) и выдерживают при 70°С в течение 48 ч, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
ПРИМЕР 2:
Смешивают 47 частей акрилового адгезива А, 40 частей изопропилмиристата и 10 частей галлопамила и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем к полученному раствору акрилового адгезива А добавляют 3 части хлорида натрия, диспергированного в этаноле, и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
ПРИМЕР 3:
Смешивают 45 частей акрилового адгезива А, 40 частей изопропилмиристата и 10 частей галлопамила и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем к полученному раствору акрилового адгезива А добавляют 5 частей хлорида натрия, диспергированного в этаноле, и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
ПРИМЕР 4:
Смешивают 48,42 частей акрилового адгезива А и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере 10,75 частей галлопамил-гидрохлорида смешивают с 0,83 частей гидроксида натрия (10% масс.), растворенного в этаноле, при перемешивании. Полученный хлорид натрия и свободный галлопамил добавляют к ранее приготовленному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси, и полученную смесь наносят на полиэфирную пленку (толщина 75 мкм) так, чтобы ее толщина в сухом виде составляла 80 мкм, и сушат. Полученный продукт прикрепляют к полиэфирной пленке (толщина 12 мкм) и выдерживают при 70°С в течение 48 ч, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
ПРИМЕР 5:
Смешивают 36,84 частей акрилового адгезива А и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере 21,5 частей галлопамил-гидрохлорида смешивают с 1,66 частями гидроксида натрия (10% масс.), растворенного в этаноле, при перемешивании. Полученный хлорид натрия и свободный галлопамил добавляют к ранее полученному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси, и полученную смесь наносят на полиэфирную пленку (толщина 75 мкм) так, чтобы ее толщина в сухом виде составляла 80 мкм, и сушат. Полученный продукт прикрепляют к полиэфирной пленке (толщина 12 мкм) и выдерживают при 70°С в течение 48 ч, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
ПРИМЕР 6:
Смешивают 47 частей акрилового адгезива В, 40 частей изопропилмиристата и 10 частей галлопамила и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем к полученному раствору акрилового адгезива добавляют 3 части хлорида натрия, диспергированного в этаноле, и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
ПРИМЕР 7:
Смешивают 48,16 частей акрилового адгезива А и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере 10,88 частей дилтиазем-гидрохлорида смешивают с 0,96 частями гидроксида натрия (10% масс.), растворенного в этаноле, при перемешивании. Полученный хлорид натрия и свободный дилтиазем добавляют к ранее полученному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси, и полученную смесь наносят на полиэфирную пленку (толщина 75 мкм) так, чтобы ее толщина в сухом виде составляла 80 мкм, и сушат. Полученный продукт прикрепляют к полиэфирной пленке (толщина 12 мкм) и выдерживают при 70°С в течение 48 ч, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий дилтиазем.
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 1:
Смешивают 51 часть акрилового адгезива А, 40 частей изопропилмиристата, 4 части галлопамила и 5 частей глицерина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1:
Смешивают 50 частей акрилового адгезива А, 40 частей изопропилмиристата и 10 частей галлопамила и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2:
Смешивают 45 частей акрилового адгезива А, 40 частей изопропилмиристата, 10 частей галлопамила и 5 частей глицерина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3:
Смешивают 50 частей акрилового адгезива В, 40 частей изопропилмиристата и 10 частей галлопамила и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4:
Смешивают 45 частей акрилового адгезива В, 40 частей изопропилмиристата, 10 частей галлопамила и 5 частей глицерина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 5:
Смешивают 43,5 частей акрилового адгезива А, 40 частей изопропилмиристата и 3 части глицерина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере смешивают при перемешивании 10,75 частей галлопамил-гидрохлорида и 2,75 частей диизопропаноламина (оба в растворе в 2-пропаноле, доведенном до 10% масс.), добавляют к ранее полученному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 6:
Смешивают 30 частей акрилового адгезива А, 40 частей изопропилмиристата и 3 части глицерина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере смешивают при перемешивании 21,5 частей галлопамил-гидрохлорида и 5,5 частей диизопропаноламина (оба в растворе в 2-пропаноле, доведенном до 10% масс.), добавляют к ранее полученному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 7:
Смешивают 42,99 частей акрилового адгезива А, 40 частей изопропилмиристата и 5 частей глицерина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере смешивают при перемешивании 10,75 частей галлопамил-гидрохлорида и 1,26 частей моноэтаноламина (оба в растворе в 2-пропаноле, доведенном до 10% масс.), добавляют к ранее полученному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 8:
Смешивают 42,99 частей акрилового адгезива В, 40 частей изопропилмиристата и 5 частей глицерина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере смешивают при перемешивании 10,75 частей галлопамил-гидрохлорида и 1,26 частей моноэтаноламина (оба в растворе в 2-пропаноле, доведенном до 10% масс.), добавляют к ранее полученному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий галлопамил.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 9:
Смешивают 45 частей акрилового адгезива В, 40 частей изопропилмиристата, 10 частей дилтиазема и 5 частей глицерина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения, содержащий дилтиазем.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ
Содержащие галлопамил или дилтиазем фармацевтические препараты абсорбционного типа для чрезкожного введения, полученные в приведенных выше примерах и в сравнительных примерах, испытывают в тесте по измерению гелевой фракции и в тесте с погружением, которые описаны ниже.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1:
Тест по измерению гелевой фракции
Долю гелевого компонента, нерастворимого в этилацетате, остающегося в препаратах, определяют в соответствии с описанным ниже способом.
2
Препарат перфорируют с получением кусочков площадью 25 см (5×5 см). Два кусочка приклеивают к пористой тетрафторэтиленовой пленке (20×10 см) (основа), масса которой предварительно измерена. Полученный продукт складывают так, чтобы содержимое не могло стекать, и определяют его массу. Затем помещают в стакан. Два различных типа растворителей (тип 1: этилацетат; тип 2: этилацетат с 0,4% масс. молочной кислоты) отдельно добавляют к стаканам так, чтобы основа могла быть полностью погружена в растворитель. На следующий день раствор в каждом стакане удаляют, добавляют тот же растворитель, который использовался в предыдущий день. Растворитель меняют каждый день. После трех замен раствор в каждом стакане удаляют, образец сушат и определяют его массу. Гелевую фракцию в испытуемом образце рассчитывают в соответствии со следующей формулой:
Гелевая фракция (%)=100×((масса образца после сушки - масса основы - масса подложки) - (масса хлорида натрия в препарате))/(масса образца до сушки - масса основы - масса подложки)×(доля адгезивного компонента в препарате)).
ЭКСПЕРИМЕТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2:
Тест с погружением
При допущении фактического нанесения на кожу когезионную силу адгезивного слоя определяют в соответствии со следующим способом.
2
Препарат перфорируют с получением кусочков площадью 10 см (3,16×3,16 см). В лабораторную чашку из стекла добавляют 5 мл физиологического раствора, содержащего 0,4% масс. молочной кислоты, и перфорированный кусочек, после отделения разделителя, погружают в физиологический раствор так, чтобы его адгезивная сторона могла быть обращена вниз (кусочек образца плавает в физиологическом растворе). После погружения на 24 ч кусочек образца вынимают и его поверхность сушат. Эксперты касаются сухой поверхности своими пальцами и оценивают испытуемые образцы.
Результаты экспериментальных примеров 1 и 2 приведены в таблице 1.
<u>Таблица 1</u>
<b>Гелевая фракция (%)</b><b>Тип 1</b>
<b>Гелевая фракция (%)</b><b>Тип 1</b>
<b>Оценка до и после погружения</b>
Пример 1
85,8
55,1
Нет когезионного разрушения
Пример 2
90,0
61,4
Нет когезионного разрушения
Пример 3
92,9
71,6
Нет когезионного разрушения
Пример 4
86,9
57,7
Нет когезионного разрушения
Пример 5
88,3
63,5
Нет когезионного разрушения
Пример 6
86,0
52,7
Нет когезионного разрушения
Пример 7
76,5
55,8
Нет когезионного разрушения
Справочный пример
84,1
53,7
Нет когезионного разрушения
Сравнительный пример 1
83,8
21,6
Когезионное разрушение
Сравнительный пример 2
79,6
18,7
Когезионное разрушение
Сравнительный пример 3
87,6
25,4
Когезионное разрушение
Сравнительный пример 4
86,1
21,0
Когезионное разрушение
Сравнительный пример 5
84,6
12,7
Когезионное разрушение
Сравнительный пример 6
85,2
6,5
Когезионное разрушение
Сравнительный пример 7
89,4
8,7
Когезионное разрушение
Сравнительный пример 8
94,9
14,5
Когезионное разрушение
Сравнительный пример 9
75,2
5,3
Когезионное разрушение
Результаты, представленные в таблице 1, подтверждают следующее. Данные по гелевой фракции в тесте с типом 1 могут указывать на то, что испытуемый образец может, по-видимому, сохранять свои сшитые структуры. Однако, что касается теста с типом 2, в котором молочная кислота, компонент пота, добавлена к этилацетату при моделировании фактического нанесения препаратов на кожу, образцы с 1 по 7 сохраняют значение более чем 50%, хотя и ниже, чем значение в тесте с типом 1. Как видно из данных испытаний до и после погружения, эти данные подтверждают, что адгезивный слой не испытывает когезионного разрушения, поскольку он сохраняет уровень гелевой фракции, такой же, как в этих примерах. Кроме того, также понятно, что когда концентрация хлорида натрия в препаратах повышена, уровень гелевой фракции также повышается.
Когда концентрация основного лекарства в препарате относительно низка, глицерин может быть эффективен, как в справочном примере. Однако подтверждено, что когда концентрация основного лекарства удвоена или увеличена в большее число раз (сравнительные примеры 1-4), то глицерин оказывается более не эффективным, и адгезивный слой испытывает когезионное разрушение.
Понятно, что в сравнительных примерах 2 и 4, в которых добавлен глицерин, а хлорида натрия в адгезивном слое нет, значение сильно падает, и адгезивный слой испытывает когезионное разрушение.
В сравнительных примерах 5-8, в которых к основному соединению добавляют органический амин, а не гидроксид натрия, значение гелевой фракции сильно падает в тесте с типом 2, а адгезивный слой подвергается когезионному разрушению, как и в приведенных выше сравнительных примерах.
В случае, когда концентрация основного лекарства в препаратах является высокой, количество образовавшегося в нем хлорида натрия растет с повышением концентрации основного лекарства в примерах 4 и 5, и, следовательно, полученный адгезивный слой может иметь более высокую когезионную силу. Однако, напротив, в сравнительном примере 6 значение гелевой фракции в тесте с типом 2 понижается с повышением концентрации лекарства, и это подтверждает тот факт, что в данном случае нельзя избежать когезионного разрушения.
Из результатов примера 7 и сравнительного примера 9 видно, что изобретение эффективно в случае основных лекарств, которые могут находиться в форме их гидрохлоридов.
Настоящее изобретение основано на японской патентной заявке JP 2005-165213, поданной 6 июня 2005 г., содержание которой включено в качестве ссылки.