Антидепрессанто-подобное действие диакамфа при стресс-индуцируемой поведенческой депрессии

DOI:10.23888/PAVLOVJ2018263351-359 ORIGINAL STUDY

АНТИДЕПРЕССАНТО-ПОДОБНОЕ ДЕЙСТВИЕ ДИАКАМФА ПРИ СТРЕСС-ИНДУЦИРУЕМОЙ ПОВЕДЕНЧЕСКОЙ ДЕПРЕССИИ

© Т.О. Зайка, Д.В. Евдокимов, И.И. Абрамец Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, ДНР

У диакамфа - (±)-цис-3-(2'-бегоимидазолил)-1,2,2-триметилцикло-пентан-карбоновой кислоты гидрохлорида в исследованиях in vivo выявлены церебропротективные свойства в некоторых моделях повреждения мозга. Цель. Исследовать нейропротективную и антиде-прессанто-подобную активность диакамфа. Материалы и методы. В электрофизиологических исследованиях на срезах гиппокампа крыс исследовали влияние диакамфа на угнетение популяционных синаптических потенциалов пирамидных нейронов, вызываемые N-метил-D-аспартатом, аноксией и нейроагликемией, а также Н2О2 для оценки его нейропротективной активности. В поведенческих исследованиях изучали влияние диакамфа и антидепрессанта имипрамина на основные проявления вызываемой пятидневным плавательным стрессом поведенческой депрессии - беспомощность и ангедонию. Результаты. В исследованиях на срезах гиппокампа крыс установлена нейропротективная активность диакамфа, проявляющаяся особенно при системном введении ослаблением повреждений синапсов пирамидных нейронов, вызываемых процедурой аноксии/агликемии и оксидативным стрессом, но не N-метил-О-аспартатом. Хроническое введение крысам диакамфа в дозе 10 мг/кг ослабляло проявления вызванной плавательным стрессом поведенческой депрессии, уменьшая время иммобилизации в плавательном тесте (беспомощность) и увеличивая предпочтение потребления сладкого раствора по сравнению с водой (ослабление ангедонии). Антидепрессанто-подобное действие диакамфа отличается от действия традиционного антидепрессанта имипрамина, поскольку диакамф не уменьшает времени иммобилизации в плавательном тесте при однократном введении и характеризуется более медленным развитием действия. Выводы. Диакамф обладает ней-ропротективным действием и, благодаря этому, проявляет антидепрессанто-подобное действие при вызываемой плавательным стрессом поведенческой депрессии.

Ключевые слова: диакамф, нейропротективное действие, поведенческая депрессия, беспомощность, ангедония.

ANTIDEPRESSANT-LIKE ACTION OF DIACAMPHE AGAINST THE BACKGROUND STRESS-INDUCED BEHAVIORAL DEPRESSION

T.O. Zayka, D.V. Evdokimov, I.I. Abramets M. Gorkiy Donetsk National Medical University, Donetsk, DPR

Background. It was find out the cerebroprotective properties of diacamphe - (±)-cis-3-(2'-benzimidazolyl)-1,2,2-trimethylcyclopentan-carbonic acid hydrochloride in vivo experiments in the some models of brain injury. Aim. To investigate the neuroprotective and antidepressant-like activities of diacamphe. Materials and Methods. It was investigated an impact of diacamphe on inhibition of the pyramidal neurons field synaptic potentials evoked by N-methyl-D-aspartate, procedure anoxia/neuroaglicemia, and H2O2 in the electrophysiological experiments on hippo-campal slices for evaluating of diacamphe neuroprotective activity. It was explored in behavioral

_ficcS ©

ORIGINAL STUDY DOI:10.23888/PAVLOVJ2018263351-359

experiments the impacts of diacamphe and antidepressant imipramine on basic manifestations of behavioral depression evoked by five-days swimming stress - helplessness and anhedonia. Results. It was ascertained in experiments on the hippocampal slices that diacamphe especially at conditions of systemic administration diminished of injury of the pyramidal neurons synapses induced by procedure anoxya/aglicemia, oxidative stress, but not N-methyl-D-aspartate action. The chronic administration of diacamphe in dose 10 mg/kg reduced the manifestations of induced by swimming stress behavioral depression, decrease duration of immobility in forced swimming test (helplessness) and increase preference of intake of sweet solution comparably with water (dilution of anhedonia). Antidepressant-like action of diacamphe differences from action of traditional an-tidepressant imipramine so far as diacamphe did not diminishes immobilization duration in swimming test after single administration and by more slow developing of action. Conclusions. Diacamphe possesses neuroprotective action and therefore manifests antidepressant-like action against the background behavioral depression evoked by swimming stress.

Keywords: diacamphe, neuroprotective action, behavioral depression, helplessness, anhedonia.

Диакамф - (±)-цис-3-(2'-бензимида-золил)-1,2,2-триметилциклопентан-карбо-новой кислоты гидрохлорид - синтезирован под руководством профессора С.И. Мерзликина в Харьковском национальном фармацевтическом университете.

В исследованиях на экспериментальных животных установлено, что диакамф обладает нейропротективными свойствами, которые проявлялись повышением выживаемости животных и улучшением функционального состояния мозга при острых нарушениях мозгового кровообращения, нейротравме и алкогольной интоксикации. В исследованиях на крысах с экспериментальным сахарным диабетом установлено, что диакамф ослаблял проявления повреждений мозга и увеличивал выживаемость животных при билатеральной окклюзии каротидных артерий, при острой асфиксии и нормобарической гипоксии с гиперкап-нией, а также увеличивал объемную скорость мозгового кровотока в условиях пост-ишемической реперфузии [1-4].

Известно также, что классические антидепрессанты обладают выраженным це-ребропротективным действием при жестких повреждениях тканей мозга, таких как аноксия/агликемия, эксайтотоксическое действие и оксидативный стресс [5,6]. Наконец, имеются данные, согласно которым фармакологические вещества, улучшающие биохимические показатели деятельности

тканей мозга, устраняют отдельные проявления депрессивного синдрома - ангедо-нию, тревожность и др. [7,8].

Одним из направлений лечения резистентных к фармакотерапии форм депрессии является потенцирование действия антидепрессантов лекарственными препаратами, обладающими церебропро-тективным действием, поскольку для депрессии характерны морфофункциональ-ные нарушения лимбических структур мозга [9]. Поэтому в данном исследовании мы попытались выяснить влияние вещества, которое улучшает функциональное состояние мозга и может использоваться для лечения непсихиатрических заболеваний (нарушение мозгового кровообращения, травматические поражения, интоксикации) головного мозга, на уровень депрессивности в условиях моделирования депрессивного синдрома. Подобные качества присущи применяемому в настоящем исследовании диакамфу.

Материалы и методы

Исследования выполнены на 76 белых беспородных крысах массой 150-250 г, которые содержались в клетках по 4-6 особей, в условиях 12 часового цикла светлое/тёмное время (включение света в 7.00) со свободным доступом к воде и пище. Исследования выполнены в соответствии с требованиями комиссии по биоэтике ДонНМУ им. М. Горького.

Электрофизиологические исследования выполнены на срезах дорсального гиппокампа. Детали метода изложены ранее [10]. Коротко: крыс наркотизировали внутрибрюшинным введением кетамина в дозе 50 мг/кг. По достижению наркоза животных декапитировали, из черепа извлекали головной мозг, который охлаждали раствором для препарирования, имеющим температуру 4-6°С. Дорсальный гиппо-камп выделяли из заднего полюса мозга. Срезы толщиной 400 мкм готовили с помощью вибратома. Далее из поперечных срезов выделяли гиппокамп; срезы указанной структуры помещали в инкубационную камеру, где их суперфузировали раствором Кребса следующего ионного состава в мМ: NaCl - 124, KCl - 3; KH2PO4 -1,25; NaHCO3 - 26, CaCh - 2, MgSO4 - 1, глюкоза - 10. Раствор Кребса в инкубационной камере насыщался карбогеном, температура поддерживалась на уровне 25°С, скорость протока 2 мл/мин. Через 90 минут инкубации один из срезов помещался в рабочую камеру объёмом 0,5 мл, где су-перфузировался насыщенным карбогеном раствором Кребса при температуре 28°С; скорость протока раствора - 2 мл/мин. В срезах гиппокампа регистрировали популя-ционные возбуждающие постсинаптиче-ские потенциалы (пВПСП) пирамидных нейронов области СА1, которые вызывали электрической стимуляцией коллатералей Шаффера. Стимуляцию синаптических входов осуществляли с помощью биполярного нихромового электрода прямоугольными импульсами тока длительностью 0,1 мс. После того, как амплитуда пВПСП стабилизировалась, строили кривую зависимости амплитуды пВПСП от интенсивности пресинаптической стимуляции.

Эксайтотоксическое действие НМДА исследовали по методу, предложенному Liu Y., et al. [11]. Для этого на срезы гиппокампа воздействовали 50 мкМ НМДА в присутствии 1 мкМ глицина в течение 15 мин. После этого срезы переносили в инкубационную камеру, где они пребывали не менее 1 часа. В электрофизиологиче-

ORIGINAL STUDY

ские исследования срезы брались через 1 час после прекращения действия НМДА. Аноксию и агликемию моделировали по методу Tian G., Baker A.J. [12] - срезы помещали в камеру с атмосферой азота в раствор Кребса, где глюкоза была замещена эквивалентным количеством маннита на 7,5 мин при температуре 32°С. Затем срезы переносили в инкубационную камеру в аэрируемый раствор Кребса. В электрофизиологические исследования срезы брали через 1 час после прекращения процедуры аноксии и агликемии. Оксидатив-ный стресс моделировали по методу de Almeida L.M., et al. [13], для чего на срезы воздействовали Н2О2 в концентрации 1 мМ в течение 30 минут. После этого срезы переносили в инкубационную камеру и через 1 час их брали в исследования.

Поскольку основная функция нейронов - генерация постсинаптических потенциалов и потенциалов действия, наиболее ранними проявлениями повреждения нейронов считают необратимое (иногда прогрессирующее) снижение амплитуд пВПСП и популяционных спайков пирамидных нейронов области СА1, причем последние более уязвимы к повреждающим воздействиям. Если после системного введения крысам диакамфа в дозе 10 мг/кг при воздействии на срезы мозга повреждающих процедур наблюдали менее выраженное снижение амплитуд пВПСП, то это расценивали как проявление нейропротективного действия.

Уровень депрессивности крыс оценивали путем регистрации показателей плавательного теста Порсолта (ПТП) [14]. Крыс помещали в плексигласовый цилиндр диаметром 46 см и высотой 45 см заполненный водой (температура 23-25оС) до уровня 30 см от дна. В 1-й день продолжительность плавания - 15 минут (претест); через 24 часа - 6 минут и регистрировали основные параметры поведения с помощью видеосъемки и хранили их в виде отдельного файла. Поведение иммобилизации характеризовалось вертикальным расположением крыс, отсутствием движений, передние лапы прижаты к груди, задние лапы вытянуты, голова дер-

ORIGINAL STUDY

жалась над водой. Чем больше продолжительность иммобилизации, тем выше уровень депрессивности животных.

Характеризующий гедоническое поведение крыс тест предпочтения сахарозы реализовали по методу Benelli A., et al. [15]. Для этого в первые сутки крыс помещали в индивидуальные клетки с двумя поилками, заполненными 1% раствором сахарозы. Следующие сутки в одной поилке была вода, а в другой - раствор сахарозы. 23 часа третьих суток животных подвергали пищевой и водной депривации, а затем на 60 мин. в клетку возвращали предварительно взвешенные 2 поилки, заполненные водой и раствором сахарозы. По истечению часа поилки взвешивали. В последующие 2 часа четвертых суток животные получали пищу и воду, после чего на 21 час их лишали пищи и воды. Затем опять на 1 час возвращали поилки и определяли (%) предпочтения потребления раствора сахарозы, который определяли по формуле:

П = вес потребленного раствора сахарозы/вес потребленной жидкости х 100%.

Эту же процедуру повторяли через 24 часа и на 10-й и 20-й дни после прекращения плавательного стресса.

Экспериментальный депрессивный синдром моделировали по методу Sun P., et al. [16]. Для этого крыс ежедневно на протяжении пяти дней помещали в воду на 10 минут после определения исходных показателей ПТП. Через 10 и 20 суток после последнего сеанса плавания определяли время иммобилизации. Диакамф вводили внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг один раз в сутки, начиная с первого дня после прекращения пятидневной стрессогенной процедуры. Контрольным животным вводили равный объем растворителя (0,9% раствор NaCl). У контрольных и опытных животных на 10-й и 20-й дни после прекращения стрессогенной процедуры регистрировали изменения параметров ПТП и предпочтения потребления раствора сахарозы. Каждая серия опытов выполнена на 8-10 животных.

Результаты исследований обработаны общепринятыми методами вариационной статистики с помощью программы «Medstat». Для каждой серии определяли среднюю и стандартную ошибку средней. Статистическую значимость различий сравниваемых величин оценивали с помощью парного критерия t Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Суперфузия срезов гиппокампа раствором Кребса, содержащим диакамф в концентрациях эквивалентных дозам 3, 10 и 30 мг/кг in vivo (13, 43 и 130 мкМ) в течение 15 минут не влияла на амплитуды пВПСП пирамидных нейронов, вызываемые электрической стимуляцией коллатералей Шаф-фера возрастающей интенсивности. При воздействии на срезы мозга диакамфа в концентрациях 43 и 130 мкМ наблюдали укорочение продолжительности пВПСП. При этом амплитуда пВПСП не изменялась, но их спад протекал более быстро.

Поскольку укорочение продолжительности пВПСП может быть обусловлено угнетением амплитуд их НМДА компонентов, либо усилением ГАМК-ергиче-ского торможения, вызывающего шунтирование пВПСП, решено проверить эти возможности. Установлено, что диакамф в исследуемых концентрациях не оказывал влияния на НМДА компоненты пВПСП. В более высоких концентрациях диакамф вызывал укорочение продолжительности и НМДА компонентов пВПСП. Диакамф в концентрации, соответствующей дозе 10 мг/кг in vivo, не оказывал влияния на вызываемое 1 мМ ГАМК угнетение амплитуды антидромных популяционных спайков пирамидных нейронов. Следовательно, вызываемое диакамфом укорочение длительности пВПСП не связано с влиянием вещества ни на НМДА, ни на ГАМК рецепторы. Выяснение природы этого эффекта требует специальных исследований.

В исследованиях на переживающих срезах гиппокампа установлено, что предварительное воздействие диакамфа в концентрации 43 мкМ не оказывало существенного влияния на вызываемое НМДА

DOI:10.23888/PAVLOVJ2018263351-359 ORIGINAL STUDY

эксаитотоксическое повреждение пирамидных нейронов. При аноксическом повреждении неИронов гиппокампа диакамф

в той же концентрации обнаруживал ней-ропротективную активность на грани достоверности.

Рис. 1. Влияние диакамфа в концентрации, соответствующей дозе 10 мг/кг in vivo,

на вызываемое Н2О2 (1 мМ) повреждение пирамидных нейронов. 1 - изменения амплитуд пВПСП в зависимости от интенсивности пресинаптической стимуляции в контрольных срезах; 2 - то же через 1 час после прекращения действия Н2О2; 3 - то же, что (2), но в присутствии 43 мкМ диакамфа. По вертикальной шкале - амплитуда пВПСП в мВ, по горизонтальной - интенсивность пресинаптической стимуляции в В. * - различия статистически значимы, p<0,05

Умеренную нейропротективную активность диакамф в концентрации 43 мкМ обнаруживал при воздействии на срезы мозга, подвергнутые действию 1 мМ Н2О2 (рис. 1, кривые 2 и 3).

Иные результаты получены при внутрибрюшинном введении диакамфа крысам в дозе 10 мг/кг за 12 часов до электрофизиологических исследований. В этом

случае диакамф существенно ослаблял вызываемые оксидативным стрессом и процедурой аноксии/агликемии угнетение си-наптической реактивности пирамидных нейронов гиппокампа (табл. 1). В тоже время, при системном введении диакамф не оказывал влияния на вызываемое НМДА эксайтотоксическое повреждение нейронов.

Таблица 1

Влияние системно вводимого диакамфа в дозе 10 мг/кг на вызываемое повреждающими воздействиями угнетение синаптической реактивности пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа

Повреждающее воздействие Изменения амплитуд пВПСП

Контроль После повреждающего воздействия То же на фоне диакамфа

Оксидативный стресс (Н2О2) 3,44±0,33 0,52±0,11* 1,56±0,23#

Аноксия и агликемия 2,91±0,27 0,24±0,07* 1,74±0,26#

НМДА + глицин 3,27±0,31 1,12±0,24* 1,29±0,23

Примечание: * - различия по сравнению с контролем статистически значимы, р<0,05; # - различия по сравнению с повреждающим воздействием статистически значимы, р<0,05

ORIGINAL STUDY DOI:10.23888/PAVLOVJ2018263351-359

Таким образом, результаты этих серий исследований указывают на наличие нейро-протективного действия у диакамфа. Следует отметить, что в отличие от ноотропов (например, пирацетама) диакамф при однократном системном введении не изменял амплитуду пВПСП пирамидных нейронов. Однако, при систематическом в течение 10 дней введении диакамф вызывал увеличение амплитуд пВПСП в среднем на 20% преимущественно за счет пресинаптического действия, поскольку при этом снижалась величина парного облегчения при межимпульсном интервале 50 мс (не иллюстрировано).

Из ряда моделей, воспроизводящих депрессивно-подобное состояние, мы выбрали вызываемую пятидневным последовательным плаванием в течение 10 мин

Как следует из таблицы 2, воздействие плавательного стресса проявлялось возрастанием уровня беспомощности животных, о чем свидетельствует увеличение времени иммобилизации от 45,5±2,6 с до 133,0±5,1 с. Параллельно с этим наблюдали снижение предпочтения потребления

поведенческую депрессию [16]. Ее главное достоинство - длительное в течение месяца сохранение депрессивного статуса. Проявления этого депрессивного статуса ослаблялись процедурами, которые используют для лечения резистентных к антидепрессантам форм большой депрессии, такими как электросудорожная терапия и транскраниальная магнитная стимуляция [16,17]. Мы выделяли два важных компонента воспроизводимой поведенческой депрессии. Первый компонент - это беспомощность, которую мы оценивали по продолжительности времени иммобилизации в тесте вынужденного плавания. Второй компонент, отражающий эмоциональные нарушения, - ангедонию оценивали с помощью теста предпочтения сахарозы.

сладкого раствора по сравнению с водой от 83,6±4,4% до 57,6±5,3% (табл. 2), что указывает на эмоциональное нарушение в виде ангедонии. Поскольку традиционный трициклический антидепрессант имипра-мин, вводимый в дозе 20 мг/кг в течение 20 дней, ослаблял проявления как беспо-

Таблица 2

Влияние исследуемых веществ на время иммобилизации в тесте вынужденного плавания и на потребление животными раствора сахарозы в тесте предпочтения сахарозы

Условия опыта Время иммобилизации в тесте вынужденного плавания (с) % предпочтения потребления раствора сахарозы

Интактный контроль 45,5±2,6 83,6±3,4

10 дней после прекращения стресса без веществ 133,0±5,1* 57,6±5,3*

20 дней после прекращения стресса без веществ 70,2±3,6* 65,4±5,5*

10 дней после прекращения стресса, введение диакамфа 123,0±4,4 59,8±5,1

20 дней после прекращения стресса, введение диакамфа 21,6±3,9+ 84,5±4,2+

10 дней после прекращения стресса, введение имипрамина 58,1±7,8# 80,3±4,2#

20 дней после прекращения стресса, введение имипрамина 24,5±2,6+ 85,3±4,7+

Примечание:* - различия по сравнению с контролем статистически значимы, p<0,05;

# +

и - различия по сравнению с повреждающим воздействием плавательного стресса статистически значимы ф<0,05) после 10 и 20 дней введения соответственно

мощности, так и ангедонии (табл. 2), можно думать, что наблюдаемый после воздействия плавательного стресса поведенческий фенотип можно считать поведенческой депрессией. К подобному заключению пришли и другие исследователи, поскольку в их опытах проявления поведенческой депрессии уменьшались электросудорожными воздействиями и магнитной стимуляцией мозга крыс [16,17]. Однако высказываются представления, согласно которым изменения поведения животных после воздействия плавательного стресса не депрессивно-подобное поведение, а адаптация к стрессу, поскольку в исследованиях авторы не наблюдали ангедонии [18]. Различия результатов обусловлены тем, что в последней работе использовали ювенильных животных, в то время как мы и авторы других исследований [16,19] использовали зрелых животных.

Хроническое введение диакамфа в дозе 10 мг/кг на протяжении 10 дней не вызывало достоверных изменений продолжительности иммобилизации животных и показателей предпочтения потребления раствора сахарозы, нарушенных воздействием плавательного стресса (табл. 2). Однако после 20 дней введения диа-камф подобно имипрамину демонстрировал антидепрессанто-подобное действие, уменьшая продолжительность иммобилизации до 21,6±3,9 с против 70,2±3,6 с и увеличивая показатель предпочтения потребления раствора сахарозы до 84,5±4,2% против 65,4±5,5% у животных, которым вводили растворитель (табл. 2).

Как видно из рисунка 1 и таблицы 1 диакамф ослабляет повреждающие воздействия на пирамидные нейроны гиппо-кампа оксидативного стресса и анок-сии/агликемии (ишемии). Следует отметить, что нейропротективной активностью

ORIGINAL STUDY

обладает не сам диакамф, а образующийся в процессе биотрансформации его метаболит, поскольку при внутрибрюшинном введении активность диакамфа выше по сравнению с его прямым действием на срезы мозга (рис. 1, табл. 1). Способность ослаблять вызываемые стрессом функциональные повреждения нейронов кортикальных и лимбических структур мозга вероятно лежит в основе его антидепрес-санто-подобного действия. Последнее проявляется снижением времени иммобилизации в тесте вынужденного плавания и восстановлением уровня предпочтения сладкого раствора по сравнению с водой после воздействия стресса (табл. 2).

Антидепрессанто-подобное действие диакамфа отличается от действия имипра-мина. Через 1 час после внутрибрюшинно-го введения диакамф в отличие от имип-рамина не уменьшает времени иммобилизации интактных крыс в тесте вынужденного плавания. Антидепрессанто-подобное действие не регистрируется через 10 дней его систематического введения, хотя антидепрессивное действие имипрамина к этому времени уже проявляется (табл. 2).

Выводы

1. Диакамф - (±)-цис-3-(2'-бензимида-золил)-1,2,2-триметилцикло-пентан-карбо-новой кислоты гидрохлорид - ослабляет повреждение пирамидных нейронов в срезах гиппокампа, вызываемые аноксией и окси-дативным стрессом, но не эксайтотоксиче-ским действием №метил-0-аспартата.

2. С нейропротективным действием диакамфа связана его антидепрессанто-подобная активность, которая проявляется уменьшением времени иммобилизации в тесте вынужденного плавания (ослабление беспомощности) и восстановлением предпочтения потребления раствора сахарозы по сравнению с водой (ослабление ангедонии).

Литература

1. Шатилова О.А. Экспериментальное изучение це-ребропротективных и психотропных свойств диакамфа. Дис. ... канд. фарм. наук. Харьков; 2010.

2. Шведський В.В., Штриголь С.Ю., Мерзлшн С.1. Вплив дакамфу пдрохлориду на показники енер-гетичного обмшу в головному мозку щурiв iз мо-деллю церебрально! шеми на rai цукрового дабету

ORIGINAL STUDY

// Клшчна фармаця. 2011. Т. 15, №3. C. 57-61.

3. Шведський В.В., Штриголь С.Ю., Мерзлшн С.1., и др. Вплив д1акамфу пдрохлориду на ш-тенсившсть нейроапоптозу при експеримен-тальному порушеннi мозкового кровообiгу на rai цукрового дiабету // Фармаколог та лжар-ська токсикологiя. 2012. №2. С. 49-53.

4. Шведський В.В. Вплив дiакамфу пдрохлориду на кровопостачання головного мозку за шемп-реперфузп на тлi алоксанового цукрового дiабе-ту у щурiв // Украшський бiофармацевтичний журнал. 2012. №1-2. C. 18-21.

5. Абрамец И.И., Евдокимов Д.В., Талалаенко А.Н. Влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крыс, вызываемые действием NMDA (N-метил-D-аспартата) // Нейрофизиология. 2010. Т. 42, №1. С. 20-27.

6. Абрамец И.И., Евдокимов Д.В., Талалаенко А.Н. Ранние аноксические повреждения гиппо-кампа и их изменения, обусловленные хроническим действием антидепрессантов // Нейрофизиология. 2011. Т. 43, №2. С. 123-133.

7. Яценко К.А., Глазова Н.Ю., Иноземцева JI.C., и др. Гептапептид Семакс ослабляет последствия непредсказуемого хронического стресса у крыс // Доклады академии наук. 2013. Т. 453, №5. С. 581-584.

8. Nussbaumer M., Asara J.M., Teplitska A., et al. Selective mitochondrial targeting exerts anxiolytic effects in vivo // Neuropsychopharmacology. 2016. Vol. 41, №7. P. 1751-1758.

9. Mathew S.J., Manji H.K., Charney D.S. Novel drugs and therapeutic targets for severe mood disorders // Neuropsychopharmacology. 2008. Vol. 33, №12. P. 2080-2092.

10. Абрамец И.И., Евдокимов Д.В., Талалаенко А.Н., и др. Центральная глутаматергическая си-наптическая передача при поведенческой депрессии у крыс // Нейронауки: теоретичш та клшчш аспекти. 2006. Т. 2, №1-2. C. 22-30.

11. Liu Y., Wong T.P., Aarts M., et al. NMDA receptor subunits have differential roles in mediating exitotoxic neuronal death in vitro and in vivo // Journal of Neuroscience. 2007. Vol. 27, №11. P. 2846-2857.

12. Tian G.F., Baker A.J. Protective effect of high glucose against ischemia-induced synaptic transmission damage in rat hippocampal slices // Journal of Neurophysiology. 2002. Vol. 88, №2. P. 236-248.

13. De Almeida L., Leite M.C., Tomazi A.P., et al. Rosveratrol protects against oxidative injury induced by H2O2 in acute hippocampal slice preparations from Wistar rats // Archive of Biochemistry & Biophysics. 2008. Vol. 480, №1. P. 27-32.

14. Porsolt R.D. Bertin A., Jalfre M. «Behavioural despair» in rats and mice: strain differences and the effects of imipramine // European Journal of Pharmacology. 1978. Vol. 51, №3. P. 291-294.

15. Benelli A., Filaferro M., Bertolini A., et al. Influence of S-adenosyl-L-methionine on chronic mild stress-

induced anhedonia in castrated rats // British Journal of Pharmacology. 1999. Vol. 127, №3. P. 645-654.

16. Sun P., Wang F., Wang L., et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: a transcranial magnetic stimulation study // Journal of Neuroscience. 2011. Vol. 31, №45. P. 16464-16472.

17. Sachdev P.S., McBride R., Loo C., et al. Effects of different frequencies of transcranial magnetic stimulation (TMS) on the forced swim test model of depression in rats // Biological Psychiatry. 2002. Vol. 51, №3. P. 474-479.

18. Mul J.D., Zheng J., Goodyear L.J. Validity assessment of 5 day repeated forced-swim to model human depression in young-adult C57BL/6J and BALB/cJ mice // eNeuro. 2016. Vol. 3, №6. P. ENEURO.0201-16.2016. doi: 10.1523/ENEURO. 0201-16.2016

19. Serchov T., H.W., Schwarz M.K., Iasevoli F., et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depression-like behavior via induction of Homer1a // Neuron. 2015. Vol. 87, №2. P. 549-562. doi:10. 1016/j.neuron.2015.07.010

References

1. Shatilova OA. Eksperimental'noe izuchenie cerebro-protectivnykh i psikhotropnykh svoystv diakamfa [dissertation]. Khar'kov; 2010. (In Russ).

2. Shvedsky VV, Shtrygol SYu, Merzlikin SI. Vplyv diakamfu gidrokhlorydu na pokaznyky energe-tychnogo obminu v golovnomu mozku shchuriv iz modellyu cerebral'noi ishemii na tli cukrovogo di-abetu. Clinichna Pharmaciya. 2011;15(3):57-61. (In Ukrainian).

3. Shvedskiy VV, Shtrygol SYu, Merzlikin SI, et al. Vplyv diakamfu gidrokhlorydu na intensyvnist ney-roapoptozu pry eksperimentalnomu porushenni mozkovogo krovoobigu na tli cukrovogo. Pharma-cologiya i Medicinskaya Toxicologiya. 2012;2:49-53. (In Ukrainian).

4. Shvedskiy VV. Vplyv diakamfu gidrokhlorydu na krovopostachannya golovnogo mozku za ishemii-reperfuzii na tli alloksanovogo cukrovogo diabetu u shchuriv. Ukrains'kiy biopharmacevtychniy zhurnal. 2012;1-2:18-21. (In Ukrainian).

5. Abramets II, Evdokimov DV, Talalayenko AN. Vliyanie chronicheskogo vvedeniya antidepressantov na povrezhdenie neyronov hippokampa i kory, vysy-vaemoe vvedeniem NMDA (N-methyl-Daspartate. Neurophysiology. 2010;42(1):20-7. (In Russ).

6. Abramets II, Evdokimov DV, Talalayenko AN. Rannie anoksicheskie povrezhdeniya hippokampa i ikh izmeneniya obuslovlennye khronicheskim deystviem antidepressantov. Neurophysiology. 2011;43(2):123-33. (In Russ).

7. Yacenko KA, Glazova NY, Inozemtseva LS, et al. Geptapeptid Semaks oslablyaet posledstviya ne-predskazuemogo khronicheskogo stressa u krys. Doklady Academii Nauk. 2013;453(5):581-4. (In Russ).

8. Nussbaumer M, Asara JM, Teplitska A, et al. Selective mitochondrial targeting exerts anxiolytic effects in vivo. Neuropsychopharmacology. 2016; 41(7):1751-8.

9. Mathew SJ, Manji HK, Charney DS. Novel drugs and therapeutic targets for severe mood disorders. Neuropsychopharmacology. 2008;33(12):2080-92.

10. Abramets II, Evdokimov DV, Talalayenko AN, et al. Central'naya glutamatergicheskaya sinapti-cheskaya peredacha pri povedencheskoy depressii u krys. Neyronauki: theoretichni ta clinichni aspecty. 2006;2(1-2):22-30. (In Russ).

11. Liu Y, Wong TP, Aarts M, et al. NMDA receptor subunits have differential roles in mediating exito-toxic neuronal death in vitro and in vivo. Journal of Neuroscience. 2007;27(11):2846-57.

12. Tian GF, Baker AJ. Protective effect of high glucose against ischemia-induced synaptic transmission damage in rat hippocampal slices. Journal of Neurophysiology. 2002;88(2):236-48.

13. De Almeida L, Leite MC, Tomazi AP, et al. M. Rosveratrol protects against oxidative injury induced by H2O2 in acute hippocampal slice preparations from Wistar rats. Archive of Biochemistry and Biophysics. 2008;480(1):27-32.

14. Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioural «des-

ORIGINAL STUDY

pair» in rats and mice: strain differences and the effects of imipramine. European Journal of Pharmacology. 1978;51(3):291-4.

15. Benelli A, Filaferro M, Bertolini A, et al. Influence of S-adenosyl-L-methionine on chronic mild stress-induced anhedonia in castrated rats. British Journal of Pharmacology. 1999;127(3):645-54.

16. Sun P, Wang F, Wang L, et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depressionlike behavior in mice: a transcranial magnetic stimulation study. Journal of Neuroscience. 2011; 31(45):16464-72.

17. Sachdev PS, McBride R, Loo C, et al. Effects of different frequencies of transcranial magnetic stimulation (TMS) on the forced swim test model of depression in rats. Biological Psychiatry. 2002; 51(3):474-9.

18. Mul JD, Zheng J, Goodyear LJ. Validity assessment of 5 day repeated forced-swim to model human depression in young-adult C57BL/6J and BALB/cJ mice. eNeuro. 2016;3(6):ENEURO.0201 -16.2016. doi:10.1523/ENEUR0.0201-16.2016

19. Serchov T., Clement HW, Schwarz MK, et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depression-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 2015:87(2):549-62. doi:10.1016/j.neuron.2015.07.010

Дополнительная информация [Additional Info]

Финансирование исследования. Бюджет Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького. [Finanacing of study. Budget of M. Gorkiy Donetsk's National Medical University].

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, о которых необходимо сообщить в связи с публикацией данной статьи. [Conflict of interest. The authors declare no actual and potential conflict of interests which should be stated in connection with publication of the article].

Участие авторов: Зайка Т.О. - сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста, Евдокимов Д.В. - сбор и обработка материала, статистическая обработка, Абрамец И.И. - концепция и дизайн исследования, редактирование. [Participation of authors. T.O. Zayka - acquisition and processing of the material, statistical processing, writing the text, D.V. Evdokimov - acquisition and processing of the material, statistical processing, I.I. Abramets - concept and design of the study, editing].

Информация об авторах [Authors Info]

Зайка Тамара Олеговна - ассистент кафедры фармакологии и клинической фармакологии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, Донецк, ДНР. [Tamara O. Zayka - Assistant of Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, M. Gorkiy Donetsk National Medical University, Donetsk, DPR]. SPIN: 8344-1556, ORCID ID: 0000-0003-0950-5999, Researcher ID: D-1558-2018.

Евдокимов Дмитрий Владимирович - к.м.н., доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, Донецк, ДНР. [Dmitriy V. Evdokimov - MD, PhD, Associate Professor of Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, M. Gorkiy Donetsk National Medical University, Donetsk, DPR]. SPIN: 2998-0084, ORCID ID: 0000-0003-2989-7811, Researcher ID: D-5538-2018.

*Абрамец Игорь Игоревич - д.м.н., профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, Донецк, ДНР. [Igor I. Abramets - MD, Grand PhD, Professor of Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, M. Gorkiy Donetsk National Medical University, Donetsk, DPR].

SPIN: 9831-1762, ORCID ID: 0000-0002-2229-7541, Researcher ID: C-9940-2018. E-mail: abrametz2009@yandex.ru

Цитировать: Зайка Т.О., Евдокимов Д.В., Абрамец И.И. Антидепрессанто-подобное действие диакамфа при стресс-индуцируемой поведенческой депрессии // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2018. Т. 26, №3. С. 351-359. doi:10.23888/PAVL0VJ2018263351-359

To cite this article: Zayka TO, Evdokimov DV, Abramets II. Antidepressant-like action of diacamphe against the background stress-induced behavioral depression. IP Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2018;26(3):351-9. doi:10.23888/PAVLOVJ2018263351-359

Поступила/Received: 10.11.2017 Принята в печать/Accepted:10.09.2018