Лекарственный паркинсонизм: возможности минимизации риска

Лекарственный паркинсонизм: возможности минимизации риска

М.Р. Нодель

В статье освещены различные аспекты лекарственного паркинсонизма (ЛП) - наиболее распространенной формы вторичного паркинсонизма. Подробно разобраны причины и патогенез развития синдрома, особенности течения и исходы, критерии диагностики. Перечислены основные группы лекарственных препаратов, вызывающих развитие ЛП. Отмечено, что группу риска возникновения ятрогенного паркинсонизма частично формируют пациенты с субклинической стадией или начальными клиническими проявлениями идиопатической болезни Паркинсона. Изложены современные подходы к коррекции синдрома ЛП. Обсуждаются особенности вторичного паркинсонизма, индуцированного приемом циннаризина. Приведена информация о комбинированном препарате Фезам, содержащем циннаризин и пирацетам. Комбинированный состав препарата обусловливает многокомпонентное терапевтическое действие и позволяет широко использовать это лекарственное средство в комплексной терапии хронической цереброваскулярной недостаточности, додементных когнитивных нарушений смешанного и сосудистого генеза и др. Подчеркивается, что выделение пациентов группы риска, которым нецелесообразно назначать терапию циннаризи-ном, должно способствовать минимизации риска провокации развития болезни Паркинсона или ЛП.

Ключевые слова: паркинсонизм, лекарственный паркинсонизм, болезнь Паркинсона, дофаминовые рецепторы, группа риска, нейролептики, циннаризин, Фезам.

Диагностика синдрома паркинсонизма - гипокинезии в сочетании с ригидностью и/или тремором, постуральной неустойчивостью - ставит перед неврологом вопрос о клинической дефиниции этого состояния.

Критериями первичного паркинсонизма (болезни Паркинсона (БП)) являются:

• одностороннее начало двигательных симптомов;

• сохраняющаяся асимметричность симптомов с наибольшей выраженностью на стороне их начала;

• медленный, прогредиентный характер течения;

• положительный терапевтический эффект адекватных доз препаратов, содержащих леводопу;

• отсутствие атипичных для БП клинических симптомов (ранних деменции, падений, ортостатической гипотен-зии, вертикального паралича взора);

• отсутствие данных анамнеза, свидетельствующих о вторичном генезе паркинсонизма [1].

Вторым по частоте встречаемости после БП среди всех случаев паркинсонизма и самым частым вариантом вторичного паркинсонизма является лекарственный паркинсонизм (ЛП). Его частота, по данным разных исследований, составляет до 22-37% всех случаев паркинсонизма [2]. Для исключения ЛП требуется проведение тщательного анализа принимаемых пациентом лекарственных средств. Чаще всего появление ЛП ассоциировано с терапией нейролептиками, в связи с чем именно нейролептический паркинсонизм является наиболее изученным вариантом ЛП.

Марина Романовна Нодель - канд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.

Лекарственный паркинсонизм возникает у 10-25% больных, принимающих нейролептики. Полагают, что риск развития ЛП обычно пропорционален степени блокады нейролептиками D2-дофаминовых рецепторов и находится в обратной зависимости от их способности блокировать мускариновые холинорецепторы и серотониновые 5-НТ2-рецепторы. Симптомы ЛП развиваются, когда более 75% дофаминовых постсинаптических рецепторов заблокированы, а антипсихотический эффект, как правило, достигается при блокаде 50-75% рецепторов, что обосновывает необходимость назначения минимальных эффективных доз нейролептиков с медленным титрованием дозы для минимизации риска экстрапирамидных осложнений [3].

Закономерно, что наиболее часто ЛП развивается на фоне приема сильных блокаторов D2-рецепторов со слабой холинолитической и серотонинергической активностью (галоперидола, фторфеназина). На фоне приема атипичных нейролептиков, фармакологическое действие которых обусловлено в первую очередь блокадой D4-рецепторов лимбической системы и серотониновых рецепторов стриа-тума (клозапина, кветиапина, оланзапина, арипипразола), риск развития ЛП снижается. К группе атипичных нейролептиков близок рисперидон; меньшая вероятность развития экстрапирамидных осложнений на фоне его приема связана с блокадой серотониновых 5-НТ2-рецепторов стриатума. Наименьший риск развития ЛП характерен для терапии кветиапином и клозапином, поэтому для коррекции психозов у пациентов с БП разрешен прием только этих двух препаратов. Терапия кветиапином более безопасна; на фоне приема клозапина в редких случаях (1%) может развиться агранулоцитоз, что требует контроля общего анализа крови во время терапии.

Список лекарственных препаратов, с приемом которых может быть связано возникновение паркинсонизма, широк. К таким препаратам относят центральные симпатоли-тики, истощающие запасы дофамина в пресинаптических терминалях, - редко используемый в настоящее время для коррекции психозов резерпин, а также применяемый для терапии гиперкинезов тетрабеназин. Возникновение ЛП может быть ассоциировано с приемом метоклопрамида, широко назначаемого для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта и в качестве противорвотного средства. Наличие структурного сходства между боковой цепью метоклопрамида и хлорпромазином, вероятно, объясняет способность препарата блокировать постсинаптические D2-рецепторы стриатума. Альтернативой терапии метокло-прамидом с позиции безопасности применения в популяции старшей возрастной группы и у больных БП является домперидон. Препарат не проникает через гематоэнцефа-лический барьер и в связи с этим не вызывает экстрапирамидных осложнений. К лекарственным препаратам, на фоне приема которых может проявляться паркинсонизм, также относятся блокаторы кальциевых каналов флунари-зин и циннаризин. Механизмы развития ЛП на фоне приема этих препаратов объясняются блокадой постсинапти-ческих дофаминовых рецепторов, а также снижением запасов дофамина в пресинаптических терминалях [2].

Описаны случаи паркинсонизма, связанные с противо-эпилептической терапией, которые ассоциированы преимущественно с приемом вальпроатов, реже карбамазепи-на и фенитоина. Механизмы возникновения ЛП на фоне терапии антиконвульсантами выяснены не до конца, их связывают с усугублением митохондриальной дисфункции и усилением окислительного стресса, прямым токсическим действием вальпроевой кислоты на дофаминергические нейроны. Препаратами, на фоне приема которых описаны единичные случаи ЛП, являются иммуносупрессант циклоспорин, противоаритмический препарат амиодарон, антидепрессант флуоксетин, статин ловастатин [2].

Наличие в лекарственном анамнезе пациента с экстрапирамидной недостаточностью препарата с действием, потенциально вызывающим паркинсонизм, еще не является достаточным для постановки диагноза ЛП. Для проведения дифференциальной диагностики между БП и ЛП необходим тщательный анализ клинических особенностей пар-кинсонического синдрома и его динамики на фоне назначения и отмены соответствующего препарата. Основными признаками ЛП служат появление сочетания гипокинезии с ригидностью и/или тремором на фоне приема препарата, потенциально вызывающего паркинсонизм (обычно в первые 6 мес терапии), постепенный регресс симптомов в течение нескольких месяцев после отмены этого препарата [4, 5].

Сроки инициации и регресса ЛП значительно варьируют. После начала приема нейролептиков симптомы пар-

кинсонизма выявляются обычно в первые 6 мес терапии, на фоне приема антагонистов кальция - в течение 9-12 мес использования препаратов. Длительность периода обратного развития симптомов ЛП составляет от 1-2 мес до года и более [4, 5].

К дополнительным особенностям ЛП, отличающим его от БП, относятся:

• подострое начало;

• двустороннее начало двигательных симптомов с относительно быстрым нарастанием их тяжести, симметричность симптоматики;

• наличие выраженного постурального или постурально-кинетического тремора (с вовлечением не только конечностей, но и нередко нижней челюсти, губ, языка);

• сочетание с другими лекарственными экстрапирамидными симптомами (акатизией, орофациальной дискине-зией).

Необходимо отметить, что для ЛП нехарактерны такие недвигательные симптомы, как гипосмия и нарушения поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (БДГ) с сопровождением сновидений двигательной активностью и вокализациями, часто наблюдаемые при БП [4, 5].

Факторами риска развития ЛП являются пожилой возраст больных (что сближает ЛП и БП), однако в противоположность БП лекарственный паркинсонизм чаще отмечается у женщин. Получены свидетельства о генетической предрасположенности к ЛП. В частности, выявлена связь между риском возникновения ЛП и полиморфизмом генов-транспортеров к дофаминергическим и серотонинергичес-ким рецепторам, гетерозиготной мутацией гена паркина [6]. Отмечена большая вероятность развития нейролептического паркинсонизма при применении высоких доз нейролептиков, наличии фонового органического заболевания головного мозга с когнитивными нарушениями, а также черепно-мозговой травмы в анамнезе [4].

Несмотря на регресс ЛП более чем у 70% больных после отмены препаратов, вызвавших его развитие, в остальных случаях симптомы паркинсонизма сохраняются или продолжают нарастать. Основным объяснением прогре-диентного характера паркинсонизма при этом является концепция, согласно которой лекарственные препараты демаскируют скрыто протекающий нейродегенеративный процесс и, таким образом, способствуют клиническому проявлению БП [5]. Доказательством этого, в частности, являются результаты нейропатологического исследования, в котором у пациентов с регрессом ЛП после отмены нейролептика в анамнезе на аутопсии были выявлены изменения, характерные для БП [7]. Помимо этого по данным функциональных нейровизуализационных исследований у больных с клинической картиной ЛП обнаруживается снижение функции пресинаптических дофаминергических нейронов, характерное для БП [8].

Причинно-следственная связь между приемом нейролептиков и развитием БП была проанализирована в недавно проведенном 15-летнем популяционном исследовании, в котором было установлено, что наличие приема нейролептика в анамнезе увеличивало риск развития БП в 3,2 раза, при том что лишь в 30% всех случаев клиническая картина БП проявлялась во время проведения антипсихотической терапии [9].

Механизмы развития ЛП, а также возможной связи между ЛП и БП продолжают уточняться. Согласно экспериментальным исследованиям, при блокаде D2-рецепторов дофаминергические нейроны черной субстанции в течение нескольких недель прекращают разряжаться вследствие деполяризационного блока. Помимо блокады постсинап-тических дофаминовых рецепторов или нарушения высвобождения дофамина из пресинаптических окончаний обсуждается роль нейротоксического эффекта с усилением окислительного стресса, обусловленного торможением активности комплекса 1 электронно-транспортной цепи митохондрий, а также снижение продукции нейротрофичес-кого фактора для дофаминергических нейронов в результате блокады постсинаптических D2-рецепторов на фоне приема нейролептиков или препаратов со схожим механизмом действия [4, 5].

Таким образом, группу риска возникновения ятро-генного паркинсонизма частично формируют пациенты с субклинической стадией или начальными клиническими проявлениями БП. К этой группе, по всей видимости, могут быть отнесены также больные с отягощенным наследственным анамнезом по экстрапирамидным заболеваниям (БП, эссенциальному тремору, дистонии).

Для выявления пациентов с риском развития лекарственно-индуцированных экстрапирамидных осложнений с целью исключения начальных проявлений БП требуется тщательный неврологический осмотр. В отсутствие тремора покоя минимально выраженные гипокинезия и ригидность могут не замечаться пациентом в течение нескольких месяцев и даже лет, особенно в случае левосторонней симптоматики у правшей. Выявление унилате-рального незначительного снижения темпа и амплитуды движений при выполнении динамических проб (соединении и разъединении большого и указательного пальцев руки, сжимании кулака с последующим разжиманием, постукивании пяткой) наряду с легким изменением мышечного тонуса по пластическому типу свидетельствует о начальных проявлениях БП.

Следующим этапом после исключения двигательных симптомов БП является анализ имеющихся возможных додвигательных симптомов БП. Как известно, недвигательные нарушения (НН) в ряде случаев опережают начало двигательных симптомов БП на несколько лет, проявляясь на так называемой додвигательной стадии заболевания. Как показали результаты европейского клинико-эпидемио-

логического исследования, начало БП с НН отмечается у 21% пациентов [10]. По нашим данным, депрессия, тревога, утомляемость, инсомния, дневная сонливость, апатия появлялись у 10-14% больных за несколько лет до начала двигательных нарушений [11]. Однако в силу недостаточной специфичности ряда симптомов в качестве возможных ранних проявлений БП следует рассматривать депрессию, нарушения поведения в фазе сна с БДГ, особенно в сочетании с гипосмией и/или запорами. Именно для этих нарушений связь с последующим развитием БП считается к настоящему моменту наиболее доказанной [12].

Патоморфологическую основу появления НН на до-двигательной фазе объясняет популярная концепция H. Braak et al., согласно которой первой мишенью патологического процесса при БП являются обонятельные луковицы и ядра, с чем связано возникновение гипосмии; на последующих этапах дегенеративный процесс распространяется на ядра нижнего отдела ствола мозга, что проявляется депрессией, тревогой, нарушением сна и бодрствования, вегетативной дисфункцией [13].

Таким образом, при возникновении тревожно-депрессивного синдрома у пожилых пациентов следует избегать терапии нейролептиками, поскольку в этой возрастной группе эмоциональные расстройства являются факторами риска развития ЛП или возможными начальными симптомами БП. В случае недостаточной эффективности антидепрессантов и препаратов с седативным действием следует рассматривать целесообразность назначения атипичных нейролептиков кветиапина или клозапина.

Суммируя всё изложенное, факторы риска паркинсонизма, вызванного приемом лекарственных препаратов, могут быть следующими:

• пожилой возраст*;

• женский пол*;

• наличие экстрапирамидных заболеваний в анамнезе;

• экстрапирамидная недостаточность*;

• депрессия*;

• нарушения поведения в фазе сна с БДГ;

• длительность терапии и прием высоких доз препаратов с потенциальным ятрогенным эффектом*.

Звездочкой отмечены факторы, связь которых с развитием ЛП доказана по данным литературы.

В связи с широким использованием в неврологической практике селективного блокатора кальциевых каналов и антагониста гистаминовых ^-рецепторов циннаризина представляется важным анализ факторов риска возникновения и особенностей паркинсонизма, индуцированного приемом этого препарата. Согласно результатам опубликованного в 1987 г. небольшого двойного слепого плаце-боконтролируемого исследования J.F. Martí Masso et al., вследствие приема циннаризина (3 мес монотерапии в суточной дозе 150 мг) у 4 из 10 пациентов с диагностированной БП I-II стадии отмечалось клинически значимое усиле-

ние двигательных симптомов заболевания в сравнении с отсутствием ухудшения состояния у больных, получавших плацебо. Ухудшение двигательных функций было обратимым, с последующим после отмены препарата восстановлением в течение нескольких дней или недель [14]. После получения этих данных в связи с наличием потенциального риска усугубления тяжести заболевания назначение цин-наризина пациентам с установленным диагнозом БП перестало быть оправданным.

При дальнейшем изучении клинических особенностей ЛП, развившегося впервые на фоне терапии циннаризи-ном, не было выявлено его отличий от других вариантов ЛП. У больных с ЛП, индуцированным приемом циннаризина, при сравнении с пациентами с БП была выявлена меньшая представленность ригидности и тремора покоя [15]. В более позднем исследовании G. Fabiani et al. были уточнены факторы риска возникновения этого осложнения - пожилой возраст больных, депрессия, большая длительность терапии, что соответствовало факторам риска нейролептического паркинсонизма [16]. В большинстве случаев ЛП, индуцированного приемом циннаризина (у 66 из 74 пациентов), согласно результатам исследования J.F. Martí Masso et al., отмечалось восстановление двигательных функций в течение последующих 1-16 мес после отмены препарата. При ретроспективном анализе данных было отмечено начало БП у 11 пациентов с ЛП на фоне приема циннаризина; у 4 больных из них симптомы БП проявились через недели или месяцы после полного регресса симптомов ЛП [17]. Схожие результаты были получены в недавно проведенном исследовании R. Miguel et al.: у всех 30 пациентов с ЛП, индуцированным приемом флунаризина или циннаризина, отмечалось восстановление двигательных функций после отмены терапии. Однако у 13 больных с клинической картиной, схожей с БП, улучшение было достигнуто на фоне дофаминергической терапии [15].

Таким образом, симптомы ЛП, вызванного приемом циннаризина, обратимы, за исключением случаев инициации БП у пациентов с субклинической формой заболевания или с наличием вероятной наследственной предрасположенности к ее развитию. Как уже отмечалось выше, выделение пациентов группы риска, которым нецелесообразно назначать терапию циннаризином в качестве самостоятельного препарата, должно способствовать минимизации риска провокации развития БП или ЛП. К группе риска относятся пожилые пациенты с минимальной экстрапирамидной недостаточностью и/или отягощенным по экстрапирамидным заболеваниям наследственным анамнезом, депрессией, нарушениями поведения в фазе сна с БДГ.

Циннаризин входит в состав комбинированного препарата Фезам, состоящего из циннаризина 25 мг и пира-цетама 400 мг. Комбинированный состав препарата обусловливает многокомпонентный эффект терапии в виде антигипоксического, ноотропного и сосудорасширяющего

действия. Свойства рациональной комбинации широко используются в комплексной терапии проявлений хронической цереброваскулярной недостаточности, додементных когнитивных нарушений смешанного и сосудистого генеза. В случае применения комбинированного препарата Фезам можно предполагать ту или иную степень компенсации потенциального негативного воздействия циннаризина на до-фаминергическую систему действием другого компонента препарата - пирацетама. Согласно результатам экспериментального исследования Е.А. Вь^удт е! а1. на животных (с группой сравнения), пирацетам способствует стимуляции высвобождения дофамина из пресинаптических дофа-минергических окончаний стриатума [18]. По данным другого недавнего исследования, проведенного Б.А. Zaitone е! а1., на фоне приема пирацетама также регистрируется повышение дофаминергической активности стриатума, проявляющееся уменьшением тяжести двигательных нарушений у животных с токсически-индуцированным паркинсонизмом [19]. Однако приведенные экспериментальные данные о дофаминомодулирующем эффекте пирацетама нуждаются в дальнейшем изучении.

При наличии показаний пациентам, находящимся вне группы риска по возникновению БП, назначение Фезама разрешено. Непродолжительность рекомендуемой терапии препаратом (не более 3 мес) соответствует стратегии профилактики возникновения ЛП. Принимая во внимание аргументы, приведенные выше, назначение комбинированного и доступного препарата Фезам на фоне оценки неврологического статуса на протяжении терапии будет способствовать достижению терапевтического эффекта наряду с минимизацией риска развития лекарственных осложнений.

Подходы к терапии ЛП включают прежде всего отмену лекарственного средства, с применением которого связано его возникновение. В случае нейролептического паркинсонизма закономерно ставится вопрос о замене принимаемого нейролептика на кветиапин или клозапин. Терапия препаратами, содержащими леводопу, или агонистами дофаминовых рецепторов в случае характерной картины ЛП не показана в силу изменения активности постсинап-тических дофаминовых рецепторов. В ряде случаев могут быть эффективны антихолинергические препараты, особенно при сочетании ЛП с дистонией и акатизией. Однако имеющиеся когнитивные нарушения или пожилой возраст больных, повышающий риск их возникновения, ограничивают применение препаратов этой группы. Средством выбора при ЛП может являться амантадин.

В случае наличия симптомов паркинсонизма, прогрессирующих после отмены вызвавшего его лекарственного препарата, клинических особенностях синдрома, позволяющих думать о дебюте БП, рекомендована терапия агониста-ми дофаминовых рецепторов или препаратами, содержа-

с

щими леводопу, в зависимости от возраста, тяжести симптомов, сопутствующих нервно-психических нарушений.

Список литературы

1. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992. V. 55. P. 181-184.

2. Friedman A., Sanotsky Y, Wolter E.C. Drug-induced parkinsonism // Parkinson Disease and other Movement Disorders / Ed. by E.C. Wolter, C. Baumann. Amsterdam: VU University Press, 2013. P. 373-384.

3. Remington G., Mamo D., Labelle A. et al. A PET study evaluating dopamine D2 receptor occupancy for long-acting injectable risperidone // Am. J. Psychiatry. 2006. V. 163. P. 396-401.

4. Левин О.С., Шиндряева Н.Н., Аникина М.А. Лекарственный паркинсонизм // Журн. неврол. и психиатр. 2012. № 8. C. 76-81.

5. Erro R., Bhatia K., Tinazzi M. Parkinsonism following neuroleptic exposure: a double-hit hypothesis? // Mov. Dis. 2015. V. 30. № 6. P. 780-785.

6. Kasten M., Bruggemann N., Konig A. et al. Risk for antipsychoticin-duced extrapyramidal syndromes: influence of family history and genetic susceptibility // Psycopharmacology. 2011. V. 214. P. 729-736.

7. Rajput A.H., Rozdilsky B., Hornykiewicz O. et al. Reversible drug-induced parkinsonism and Parkinson's disease: clinicopathologic study of two cases // Arch. Neurol. 1982. V. 39. P. 644-646.

8. Olivares Romero J., Ariona Padillo A. Diagnostic accuracy of 123 I-FP-CIT SPECT in diagnosing drug-induced parkinsonism: a prospective study // Neurologia. 2013. V. 28. P. 276-282.

9. Foubert-Samier A., Helmer C., Perez F. et al. Past exposure to neuroleptic drugs and risk of Parkinson disease in an elderly cohort // Neurology. 2012. V. 79. P. 1615-1621.

10. Alves G., Forsaa E.B., Pedersen K.F. et al. Epidemiology of Parkinson's disease // J. Neurology. 2008. V. 255. Suppl. 5. P. 18-32.

11. Нодель М.Р. Нервно-психические нарушения при болезни Паркинсона и их влияние на качество жизни пациентов: Авто-реф. ... дис. докт. мед. наук. М., 2015. С. 23. http://www.mma. ru/articles/163841

12. Иллариошкин С.Н. Течение болезни Паркинсона и подходы к ранней диагностике // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей / Под ред. С.Н. Иллариош-кина, О.С. Левина. М.: НЦН РАМН, 2011. С. 41-47.

13. Braak H., Del Tredici K., Rub U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease // Neurobiol. Aging. 2003. V. 24. P. 197-210.

14. Marti Masso J.F., Obeso J.A., Carrera N., Martinez-Lage J.M. Aggravation of Parkinson's disease by cinnarizine // J. Neurol. Neurosurg. Psych. 1987. V. 50. P. 804-805.

15. Miguel R., Correia A.S., Bugalho P. Iatrogenic parkinsonism: the role of flunarizine and cinnarizine // J. Parkinsons Dis. 2014. V. 4. № 4. P. 645-649.

16. Fabiani G., Pastro P.C., Froehner C. Parkinsonism and other movement disorders in outpatients in chronic use cinnarizine and flunari-zine // Arq. Neuropsiquiatr. 2004. V. 62. № 3. P. 784-788.

17. Marti Masso J.F., Poza J.J. Cinnarizine-induced parkinsonism: ten years later // Mov. Dis. 1988. V. 13. № 3. P. 453-456.

18. Budygin E.A., Gainetdinov R.R., Titov D.A., Kovalev G.I. The effect of a low dose of piracetam on the activity of the dopaminergic system in the rat striatum // Eksp. Klin. Farmakol. 1996. V. 59. № 2. P. 6-8.

19. Zaitone S.A., Abo-Elmatty D.M., Elshazly S.M. Piracetam and vinpocetine ameliorate rotenone-induced Parkinsonism in rats // Indian J. Pharmacol. 2012. V. 44. № 6. P. 774-779. S

Л