СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
METHOD FOR PREDICTION OF EFFECTIVENESS OF NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN BREAST CANCER PATIENTS

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для определения эффективности применяемого в неоадъювантном режиме противоопухолевой терапии больных раком молочной железы и индивидуального подхода к выбору дальнейшей тактики лечения.
Известен "Способ прогнозирования результатов лекарственной терапии у больных раком молочной железы" (см. Ю.Н.Бордюшков, А.И.Верховцева, С.С.Миндлин, Т.М.Косинская, Л.И.Малютина. Изучение возможностей прогнозирования эффективности противоопухолевой терапии на основании исходных нейроэндокринных показателей. Сб. Аутолимфохимиотерапия и другие вопросы онкологии. М., 1997. С.178-183). Прогнозирование осуществляют по дискриминантной функции с использованием 6 показателей (3 гормонов и 3 катехоламинов), определяемых в суточной моче больных: суммарные 17-кетостероиды (17-КС), 3-я фракция 17-КС - дегидроэпиандростерон, 5-я фракция 17-КС - эпиохоланолон, дофамин, норадреналин, адреналин. Авторы указывают на информативность предлагаемой дискриминантной функции.
Однако определение шести указанных параметров делает данный способ прогнозирования чрезвычайно трудоемким, удлиняет время проведения анализа до 2 недель и, что важно, на экскрецию гормонов с мочой может влиять ряд соматических патологических процессов.
Известен «Способ оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии при местно-распространенном раке яичников» (Патент РФ №238339, опубликован в БИ №7 от 10.03.2010), выбранный нами в качестве прототипа.
Способ основан на том, что после проведения больным III-IV стадии рака яичников неоадъювантного этапа комбинированного лечения, а именно курсов химиотерапии, выполнения операции полного или циторедуктивного объема, производят забор кусочка ткани злокачественной опухоли в объеме 100-150 мг, готовят 10% гомогенат, определяют в нем активность плазминогена и плазмина, вычисляют соотношение первого ко второму и при повышении этого показателя прогнозируют наступление клинического эффекта от проводимого лечения, а в случае снижения показателя, либо его неизменности, прогнозируют отсутствие такового. Изучение клеточных маркеров, характеризующих биологические свойства опухоли, в данном случае компонентов системы плазминоген - плазмин, позволяет определить адекватность использования применяемого лечения для каждой больной, определить тактику дальнейшего ведения пациенток и индивидуальный прогноз заболевания.
Однако этот способ не применялся у больных раком молочной железы.
Целью изобретения является ускорение и упрощение контроля эффективности лечения.
Поставленная цель достигается тем, что после проведения больным раком молочной железы неоадъювантного этапа комбинированного лечения, а именно курсов химиотерапии, выполнения операции радикального объема, производят забор кусочка ткани злокачественной опухоли массой 100-150 мг, готовят 10% гомогенат, определяют в нем содержание метаболитов эстрогенов - 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1), вычисляют соотношение первого ко второму - 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 и при уровне этого показателя больше 1,5 прогнозируют наступление клинического эффекта от проводимого лечения.
Анализ известных способов определения эффективности неоадъювантной противоопухолевой терапии дает основание говорить о новизне предлагаемого способа, который представлен соотношением объективных показателей исследования в ткани удаляемой злокачественной опухоли молочной железы уровней содержания метаболитов эстрогенов - 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1) после проведения химиотерапии на первом этапе комбинированного лечения больных. Изучение содержания эстрогенов и их метаболитов, являющихся патогномоничными факторами развития неоплазий органов репродуктивной системы, в данном случае молочной железы, позволяет определить адекватность использования применяемого лечения для каждой больной, определить тактику дальнейшего ведения пациенток и индивидуальный прогноз заболевания.
Предлагаемый «Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы» осуществляется в течение 1 рабочего дня и дает возможность проводить коррекцию адъювантной химиотерапии в соответствии с исследуемой объективной реакцией злокачественной опухоли молочной железы на конкретные химиопрепараты.
Разработанный способ обладает изобретательским уровнем, так как явным образом не следует для специалиста из известного уровня развития медицины и оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии. В известных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом подобный способ не обнаружен.
Изобретение является промышленно применимым, так как оно может быть многократно воспроизведено в лечебных учреждениях онкологического профиля, располагающих биохимическими лабораториями.
Способ осуществляется следующим образом:
Во время операции производят забор кусочка ткани злокачественной опухоли в объеме 100-150 мг, готовят 10% гомогенат на физиологическом растворе, центрифугируют 15 мин при 3000 об/мин, отбирают центрифугат и определяют в нем уровень метаболитов эстрогенов - 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1) методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем ESTRAMET 2/16 ELISA.
Затем вычисляют соотношение первого ко второму - 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 и при уровне этого показателя больше 1,5 прогнозируют наступление клинического эффекта от проводимого лечения.
Для доказательства приводим выписку из историй болезни, подтверждающих клинический эффект лечения предлагаемым способом.
Пример клинического применения №1.
Больная К., 1960 г.р., ист.болезни №23649/ю, поступила в отделение опухолей мягких тканей, костей и молочной железы РНИОИ 9.12.2008. С диагнозом: Рак правой молочной железы, узловая форма, T4N1MO, стадия IIIB, клиническая группа 2. Объективно при поступлении: В правой молочной железе на границе нижних квадрантов, пальпируется опухоль размерами 3×4 см, плотной консистенции, без четких контуров, фиксирована с кожей, железа подтянута, симптом «площадки» положителен, кожа над опухолью гиперемирована. В правой подкрыльцовой области определяется 1 лимфоузел 2×2,5 см, плотный, при пальпации подвижный, безболезненный. При цитологическом исследовании №29951-52 протоковая карцинома с участками некроза.
Учитывая распространенность опухолевого процесса в молочной железе, первым этапом лечения проведено 2 курса неоадъювантной полихимиотерапии по схеме CAMF. Суммарно введено: доксорубицин - 200 мг, 5ФУ - 6 гр, метотрексат - 100 мг, циклофосфан - 2,4 гр. Лечение оказалось эффективным: исчезла деформация молочной железы, фиксация с кожей, опухоль стала более мягкой при пальпации и уменьшилась в размерах более чем на 50%. Регионарные лимфоузлы практически полностью резорбировались.
Через 2 недели после окончания курса неоадъювантной полихимиотерапии выполнена модифицированная бездренажная радикальная мастэктомия. Гистологический анализ №12632-646, инфильтрирующий протоковый рак, лечебный патоморфоз III степени, склероз стромы, в лимфоузлах синусовый гистиоцитоз, метастазов нет.
Взят кусочек ткани удаленной пораженной молочной железы, в котором произведено определение уровня метаболитов эстрогенов - 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1) методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем ESTRAMET 2/16 ELISA. Содержание в ткани 2-ОНЕ1 составило 3,7 нг/г, содержание 16α-гидроксиэстрона - 0,98 нг/г.
Отношение 2-OHE1/16α-OHE1 составило 3,8, т.е. можно было прогнозировать наступление эффекта от проводимого лечения.
Спустя 3 недели с момента операции проводилась лучевая терапия, на послеоперационный рубец и пути лимфатического оттока: парастернальное, над- и подключичное, подкрыльцовое поля, в режиме классического фракционирования дозы (разовая очаговая доза 2 Гр на поле) до суммарной очаговой дозы 40 Гр. После окончания курса лучевой терапии проведено еще 5 курсов адъювантной полихимиотерапии по той же схеме (CAMF).
При динамическом наблюдении в течение 2 лет признаков активации процесса не обнаружено, больная находится в состоянии полной клинической ремиссии.
Пример №2
Больная Ш, 1949 года рождения, ист.болезни №4415/Ю, поступила в отделение опухолей мягких тканей, костей и молочной железы РНИОИ 16.03.2009. С диагнозом: Рак правой молочной железы, узловая форма, T2N1M0 стадия ИВ, клиническая группа 2. Объективно при поступлении: В правой молочной железе, в верхне-наружном квадранте, пальпируется опухоль размерами 3×2,5 см, плотной консистенции, без четких контуров, фиксирована с кожей, симптом «площадки» положителен. В правой подкрыльцовой области определяется 1 лимфоузел 3×3,5 см, плотный, округлой формы, при пальпации подвижный, безболезненный. При цитологическом исследовании №5181-82 инфильтрирующий протоковый рак. Учитывая распространенность опухолевого процесса первым этапом лечения проведен 1 курс неоадъювантной полихимиотерапии по схеме CAMF. Суммарно введено: доксорубицин - 100 мг, 5ФУ - 3 гр, метотрексат - 50 мг, циклофосфан - 1,2 гр. После лечения субстрат четко не определяется, на месте опухоли, в верхнее-наружном квадранете участок плотного фиброза. В правой подкрыльцовой области пальпируется остаточный подвижный 1 л/у размерами 2×1.5 см мягкой консистенции.
Через 2 недели после окончания курса неоадъювантной полихимиотерапии выполнена модифицированная бездренажная радикальная мастэктомия. Гистологический анализ 27057-71, инфильтрирующий протоковый рак, в 1 подкрыльцовом лимфоузле метастаз инфильтрирующего протокового рака
Взят кусочек ткани удаленной пораженной молочной железы, в котором произведено определение уровня метаболитов эстрогенов - 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1) методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем ESTRAMET 2/16 ELISA. Содержание в ткани 2-ОНЕ1 составило 0,7 нг/г, содержание 16α-гидроксиэстрона - 1,3 нг/г. Отношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 составило 0,53.
В послеоперационном периоде больной проведена дистанционная гамма-терапия, СОД 40 Грей и 4 курса полихимиотерапии по схеме CAMF. Однако ввиду появления признаков активации злокачественного процесса на фоне проводимого лечения (в области послеоперационного рубца появился рецидив) схему лечения пришлось усилить за счет назначения таксанов.
Таким образом, данные клинического наблюдения коррелируют с показателями соотношения 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1, которое может служить критерием эффективности проводимой терапии.
Таким образом, данные клинического наблюдения коррелируют с показателями 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1, который может служить критерием эффективности проводимой терапии.
Предлагаемым способом было проведено исследование 21 больных раком молочной железы без проведения химиотерапии, когда первым этапом комбинированного лечения выполнялась операция полного объема, и 28 больных после 1 курса неоадъювантной химиотерапии. Все больные находились во IIб-IIIа стадии процесса (диагноз был верифицирован при цитологическом, а затем гистологическом исследовании).
Результаты представлены в таблице.
Таблица
Уровни содержания метаболитов эстрогенов и их соотношения в ткани злокачественной опухоли молочной железы.
Группы обследованных больных
Уровень 2-ОНЕ1 (нг/г)
Уровень 16α-ОНЕ1 (нг/г)
Соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1
Больные без неоадъювантной химиотерапии
0,65±0,03
1,2±0,2
0,54±0,07
Больные с клиническим эффектом
3,5±0,4<sup>1</sup>
0,85±0,02<sup>1</sup>
4,1±0,5<sup>1</sup>
Больные без клинического эффекта
0,78±0,03<sup>1,2</sup>
1,4±0,1<sup>1,2</sup>
0,56±0,04<sup>2</sup>
Примечание: 1 - показатели достоверны по отношению к значениям в группе больных без неоадъювантной химиотерапии (Р≤0,05).
2 - показатели достоверны по отношению к значениям в группе больных с клиническим эффектом (Р≤0,05).
Как видно из представленных данных, показатель 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 при эффективном лечении увеличивался относительно значений в ткани злокачественной опухоли молочной железы без неоадъювантной химиотерапии, тогда как при отсутствии клинического эффекта он либо не изменялся, либо снижался по сравнению с исходными данными, что подтверждено состоянием больных раком молочной железы.
Техническо-экономическая эффективность «Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы» заключается в том, что:
- дает возможность объективизировать результаты специфической терапии;
- позволяет выявить пациенток с эффектом от лечения и хорошим прогнозом, для которых осложнения и стоимость агрессивного адъювантного лечения не будут оправданы имеющимся риском рецидива;
- удается выявить больных без эффекта, а значит с плохим прогнозом, которым требуется более агрессивное адъювантное лечение;
- позволяет определить индивидуальную чувствительность или резистентность злокачественной опухоли больных к конкретным схемам химиотерапии.