СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
SPIROCYCLIC COMPOUNDS

ВКЛЮЧЕНИЕ ПУТЕМ ССЫЛКИ НА ЛЮБЫЕ ПРИОРИТЕТНЫЕ ЗАЯВКИ
Все без исключения заявки, для которых определен иностранный или национальный приоритет, например в перечне данных о заявке или запросе, которые поданы с настоящей заявкой, включены в настоящий документ путем ссылки согласно статье 37 Свода федеральных правил, параграф 1.57, и правилам 4.18 и 20.6.
ССЫЛКА НА ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
Настоящая заявка подана вместе с перечнем последовательностей в электронном формате. Перечень последовательностей предоставлен в виде файла с именем ZENO001.txt, созданного 31 марта 2016 г., размер которого составляет примерно 4 Кб. Информация, приведенная в перечне последовательностей в электронном формате, полностью включена в настоящий документ путем ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область применения
Настоящая заявка относится к областям химии, биохимии и медицины. Более конкретно, в настоящем документе описаны спироциклические соединения, а также фармацевтические композиции и способы их синтеза. В настоящем документе также описаны способы облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе, с помощью одного или более соединений, описанных в настоящем документе.
Описание
Путь RAS/MAPK активируется в результате связывания фактора роста и регулирует клеточный рост, дифференцировку и выживаемость клеток различных типов. Активация этого пути происходит при помощи каскада событий фосфорилирования белков, который приводит к фосфорилированию и активации ERK (ERK1 и/или ERK2). ERK является нижележащей относительно малой ГТФазы RAS и протеинкиназ RAF и MEK в сигнальном пути RAS/MAPK. После активации посредством RAS RAF фосфорилирует MEK, которая в свою очередь фосфорилирует ERK. Активированная ERK фосфорилирует другие субстраты, которые управляют транскрипционным выходом клеток.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к соединению, которое включает функциональную группу бицикло[1.1.1]пентил.
Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать введение эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), субъекту с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства, облегчающего и/или излечивающего рак, описанный в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), облегчающему и/или излечивающему рак, описанный в настоящем документе.
Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, который может включать введение образования или опухоли в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе.
Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать введение злокачественного образования или опухоли в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), у субъекта с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, которое может включать введение его в контакт со злокачественным образованием или опухолью, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, причем использование может включать введение его в контакт со злокачественным образованием или опухолью, при этом злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе.
Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу ингибирования активности ERK1 и/или ERK2, который может включать обеспечение эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), в образце, который включает раковую клетку рака, описанного в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для ингибирования активности ERK1 и/или ERK2. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для ингибирования активности ERK1 и/или ERK2.
Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать ингибирование активности ERK1 и/или ERK2 с использованием эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль). Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, путем ингибирования активности ERK1 и/или ERK2. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, путем ингибирования активности ERK1 и/или ERK2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Ингибирование ERK может оказывать терапевтические эффекты при лечении определенных видов рака. Было показано, что путь RAS/MAPK/ERK может быть аномально активирован в некоторых опухолях посредством активирующих мутаций в RAS и BRAF, и эта активация может участвовать в росте и патологическом поведении некоторых раковых клеток. Конститутивная активация этого пути отмечена при раке у людей, и ее связывают с высокой скоростью пролиферации раковых клеток. Рост и выживание опухолевых клеток, несущих мутации BRAF или RAS, обычно зависимы от активности измененных белков, и это явление называется «зависимость от онкогена». Активирующие мутации в RAS отмечены при ~30% всех видов рака, а при некоторых видах, например, при раке поджелудочной железы и толстой кишки, частота носительства мутации составляет ~90% и ~50% соответственно. Мутации в RAS выявлены в ~15% случаев меланом и в ~30% случаев НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого). Соматические мутации BRAF выявлены в 50-70% злокачественных меланом, причем все мутации находятся в киназном домене, а 80% мутаций связаны с единственной заменой (V600E). Активирующие мутации BRAF также зарегистрированы в самых разных видах человеческого рака, включая колоректальный рак (~10%), НМРЛ (2-3%) и рак щитовидной железы (~36%). Высокая частота мутаций делает целенаправленное воздействие на этот путь стратегией терапии рака. Таким образом, существует большая неудовлетворенная медицинская потребность в улучшенных видах терапии этих заболеваний, особенно распространенных, резистентных вариантов.
В настоящем документе предлагаются соединения, ингибирующие киназную активность ERK1 и/или киназную активность ERK2. Соединения, описанные в настоящем документе, также могут ингибировать фосфорилирование ERK1 и ERK2 и, следовательно, могут быть ингибиторами ERK (например ингибиторами ERK1 и/или ингибиторами ERK2). Соединения, описанные в настоящем документе, также могут эффективно ингибировать сигнализацию МАРK посредством двойственного механизма, через ингибирование как фосфорилирования, так и активации ERK посредством МЕK, в дополнение к ингибированию фосфорилирования RSK посредством ERK. В качестве ингибиторов ERK описанные в настоящем документе соединения можно использовать для облегчения и/или лечения различных видов рака, таких как рак легкого, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, миелоидная лейкемия, рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром (MDS), карцинома мочевого пузыря, эпидермальная карцинома, меланома, рак молочной железы, рак простаты, рак головы и шеи, рак яичников, рак мозга, рак мезенхимального происхождения, саркома, тетракарцинома, нейробластома, карцинома почек, гепатома, неходжкинская лимфома, множественная миелома и анапластическая карцинома щитовидной железы.
Определения
Все используемые в настоящем документе технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в данной области, если не дано иное определение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, процитированные в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки, если не указано иное. При наличии множества определений для термина, представленного в настоящем документе, превалирующими являются определения, приведенные в данном разделе, если не указано иное.
1
1a1
1a2
1b
2a
2b
2c
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i
3j
3k
4a
4b
5a
5b
5c
5d
5e
5f
5g
5h
5i
5j
5k
5l
6
a
b
a
b
В настоящем документе любая (-ые) группа (-ы) R, например, без ограничений, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, представляют заместители, которые могут быть присоединены к указанному атому. Группа R может быть замещенной или незамещенной. Если две группы R описаны как «взятые вместе», группы R с атомами, к которым они присоединены, могут формировать циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничений, если указано, что R и R из группы NR R «взяты вместе», это означает, что они связаны друг с другом ковалентно с образованием кольца:
Кроме того, если указано, что две группы R «взяты вместе» с атомом (-ами), к которому (-ым) они присоединены, с образованием кольца в качестве альтернативы, группы R не ограничены заданными ранее переменными или заместителями.
Если указано, что группа является «необязательно замещенной», эта группа может быть незамещенной или содержать один или более из указанных заместителей. Аналогично, если указано, что группа является «незамещенной или замещенной», если она замещена, заместитель (-и) можно выбирать из одного или более указанных заместителей. Если заместители не указаны, это означает, что группа, указанная как «необязательно замещенная» или «замещенная», может быть замещена одной или более группами, которые индивидуально и независимо выбирают из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, ацилалкила, гидрокси, алкокси, алкоксиалкила, аминоалкила, аминокислоты, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(алкила), гетероарил(алкила), гетероциклил(алкила), гидроксиалкила, ацила, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, азидо, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной амино группы.
а
b
1
4
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
3
3
В настоящем документе обозначения «от С до C», в которых а и b представляют собой целые числа, относятся к числу атомов углерода в алкильной, алкенильной или алкинильной группе или числу атомов углерода в кольце циклоалкильной, циклоалкенильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Таким образом, алкил, алкенил, алкинил, кольцо (-а) циклоалкила, кольцо (-а) циклоалкенила, кольцо (-а) арила, кольцо (-а) гетероарила или кольцо (-а) гетероалициклила могут содержать от а до b атомов углерода включительно. Таким образом, например, «от C до С алкильная» группа относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 4 углеродов, т.е. СН-, СНСН-, СНСНСН-, (СН)СН-, СНСНСНСН-, CHCHCH(СН)- и (СН)С-. Если по отношению к алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группе а и b не указаны, следует предполагать наиболее широкий диапазон, описанный в этих определениях.
1
4
1
4
В настоящем документе «алкил» относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, которая содержит полностью насыщенную (без двойных или тройных связей) углеводородную группу. Алкильная группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода (при упоминании в настоящем документе числовой диапазон, такой как «от 1 до 20», относится к каждому целому числу в заданном диапазоне: например, «от 1 до 20 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.п., до 20 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает упоминание термина «алкил», в котором числовой диапазон не задан). Алкильная группа может также быть алкилом среднего размера, имеющим от 1 до 10 атомов углерода. Алкильная группа может также быть низшим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть определена как «C-С алкил» или с помощью подобных определений. Исключительно в качестве примера, «С-С алкил» указывает, что в алкильной цепи присутствует от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильную цепь выбирают из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, без ограничений, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил и гексил. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
В настоящем документе термин «алкенил» относится к алкильной группе, которая содержит одну или более двойных связей в неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи. Примеры алкенильных групп включают алленильную, винилметильную и этенильную группы. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.
В настоящем документе термин «алкинил» относится к алкильной группе, которая содержит одну или более тройных связей в неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи. Примеры алкинилов включают этинил и пропинил. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.
В настоящем документе термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены по типу слияния, мостика или спиросоединения. В настоящем документе термин «слитый» относится к двум кольцам, у которых два атома и одна связь являются общими. В настоящем документе термин «мостиковый циклоалкил» относится к соединениям, в которых циклоалкил содержит связь между одним или более атомами, соединяющую несмежные атомы. В настоящем документе термин «спиро» относится к двум кольцам, имеющим один общий атом, и эти два кольца не соединены мостиком. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце (-ах), от 3 до 20 атомов в кольце (-ах), от 3 до 10 атомов в кольце (-ах), от 3 до 8 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце (-ах). Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Типичные моноциклоалкильные группы включают, но ни в коей мере не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентинил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. К примерам слитых циклоалкильных групп относятся декагидронафталенил, додекагидро-1Н-феналенил и тетрадекагидроантраценил; примеры мостиковых циклоалкильных групп представляют собой бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.1.1]гептан, адамантанил и норборнанил; к примерам спироциклоалкильных групп относятся спиро[3.3]гептан и спиро[4.5]декан.
В настоящем документе термин «циклоалкенил» относится к моно- или мультициклическим углеводородным кольцевым системам, которые содержат одну или более двойных связей в по меньшей мере одном кольце; хотя при наличии более одной связи двойные связи не могут формировать полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам (в таком случае данная группа будет арилом, как определено в настоящем документе). Циклоалкенильные группы могут содержать от 3 до 10 атомов в кольце (-ах) или от 3 до 8 атомов в кольце (-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть соединены по типу слияния. Циклоалкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.
6
14
6
10
6
В настоящем документе термин «арил» относится к карбоциклической (все углероды) моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (включая слитые кольцевые системы, где два карбоциклических кольца имеют общую химическую связь), которая имеет полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам. Число атомов углерода в арильной группе может варьироваться. Например, арильная группа может представлять собой С-С арильную группу, С-С арильную группу или С арильную группу. Примеры арильных групп включают, без ограничений, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.
В настоящем документе термин «гетероарил» относится к моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), которая содержит один, два, три или более гетероатомов, т.е. подразумевается элемент, отличный от углерода, включая, без ограничений, азот, кислород и серу. Число атомов в кольце (-ах) с гетероарильной группой может варьироваться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце (-ах), от 5 до 10 атомов в кольце (-ах) или от 5 до 6 атомов в кольце (-ах). Более того, термин «гетероарил» включает слитые кольцевые системы, в которых два кольца, таких как по меньшей мере одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо или по меньшей мере два гетероарильных кольца, имеют по меньшей мере одну общую химическую связь. Примеры гетероарильных колец включают, без ограничений, описанные в данном документе и следующие: фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
В настоящем документе термины «гетероциклил» или «гетероалициклил» относятся к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- и вплоть до 18-членным моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, в которых атомы углерода вместе с 1-5 гетероатомами составляют указанную кольцевую систему. Гетероцикл может необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, однако расположенных таким образом, что полностью делокализованная пи-электронная система не распространяется на все кольца. Гетероатом (-ы) является (-ются) элементом (-ами), отличным (-ыми) от углерода, включая, без ограничений, кислород, серу и азот. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильную или тиокарбонильную функциональные группы так, чтобы образование включало оксо-системы и тио-системы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть соединены по типу слияния или спиросоединения, как описано в настоящем документе применительно к циклоалкилу. Кроме того, любые азоты в гетероциклиле могут быть кватернизированы. Гетероциклильные или гетероалициклические группы могут быть замещенными или незамещенными. К примерам таких гетероциклильных или гетероалициклильных групп относятся, без ограничений, группы, описанные в настоящем документе, а также следующие: 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он, 1,2,3-оксадиазол-5(2Н)-он, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 1,3-тиазинан, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровая кислота, тиобарбитуровая кислота, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидин N-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолин, сульфоксид тиаморфолина, сульфон тиаморфолина и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин и 3,4-метилендиоксифенил).
В настоящем документе термины «аралкил» и «арил(алкил)» относятся к арильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и арильная группа аралкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.
В настоящем документе термины «гетероаралкил» и «гетероарил(алкил)» относятся к гетероарильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и гетероарильная группа гетероалкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, 2-тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил, имидазолилалкил и их бензоконденсированные аналоги.
Термины «гетероалициклил(алкил)» и «гетероциклил(алкил)» относятся к гетероциклической или гетероалициклической группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая группа и гетероциклил гетероалициклил(алкила) могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, без ограничений, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(метил), пиперидин-4-ил(этил), пиперидин-4-ил(пропил), тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил(метил) и 1,3-тиазинан-4-ил(метил).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
«Низшие алкиленовые группы» представляют собой неразветвленные -СН- прикрепляющие группы, формирующие связи для присоединения молекулярных фрагментов посредством терминальных атомов углерода. Примеры включают, без ограничений, метилен (-СН-), этилен (-СНСН-), пропилен (-СНСНСН-) и бутилен (-СНСНСНСН-). Низшая алкиленовая группа может быть замещенной посредством замены одного или более атомов водорода низшей алкиленовой группы заместителем (-ями), перечисленным (-ыми) при определении термина «замещенные».
В настоящем документе термин «алкокси» относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Не имеющий ограничительного характера перечень алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси и бензокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.
В настоящем документе термин «ацил» относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу, циклоалкилу, циклоалкенилу, арилу, гетероарилу, гетероциклилу, циклоалкил(алкилу), арил(алкилу), гетероарил(алкилу) или гетероциклил(алкилу), соединенным в качестве заместителей посредством карбонильной группы. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.
2
n
2
n
В настоящем документе термин «ацилалкил» относится к присоединенному ацилу в качестве заместителя посредством низшей алкиленовой группы. К примерам относятся арил -С(=O)-(СН)- и гетероарил -С(=O)-(СН)-, где n - целое число в диапазоне от 1 до 6.
1-4
2
n
В настоящем документе термин «алкоксиалкил» относится к алкокси группе, присоединенной в качестве заместителя посредством низшей алкиленовой группы. К примерам относятся С алкил -O-(СН)- где n - целое число в диапазоне от 1 до 6.
2
2
n
В настоящем документе «аминоалкил» относится к необязательно замещенной аминогруппе, присоединенной в качестве заместителя посредством низшей алкиленовой группы. К примерам относятся HN(CH)-, где n - целое число в диапазоне от 1 до 6.
В настоящем документе термин «гидроксиалкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены гидрокси группой. Примеры гидроксиалкильных групп включают, без ограничений, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и 2,2-дигидроксиэтил. Гидроксиалкил может быть замещенным или незамещенным.
В настоящем документе термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил и тригалогеналкил). Такие группы включают, без ограничений, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлор-фтороалкил, хлор-дифтороалкил и 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.
В настоящем документе термин «галогеналкокси» относится к алкокси группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Такие группы включают, без ограничений, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлор-фтороалкил, хлор-дифтороалкокси и 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.
«Сульфенильная» группа относится к группе -SR, в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.
«Сульфинильная» группа относится к группе -S(=O)-, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.
2
«Сульфонильная» группа относится к группе SOR, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.
«О-карбокси» группа относится к группе RC(=O)O-, в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.
Термины «эфир» и «С-карбокси» относятся к группе -C(=O)OR, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.
«Тиокарбонил» группа относится к группе -C(=S)R, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.
3
2
«Тригалогенметансульфонил» группа относится к группе XCSO-, в которой каждый X представляет собой галоген.
3
2
A
A
«Тригалогенметансульфонамидо» группа относится к группе XCS(O)N(R)-, в которой каждый X представляет собой галоген, a R - водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), (гетероарил)алкил или гетероциклил(алкил).
2
В настоящем документе термин «амино» относится к группе -NH.
В настоящем документе термин «гидрокси» относится к группе -ОН.
«Циано» группа относится к группе -CN.
3
В настоящем документе термин «азидо» относится к группе -N.
«Изоцианато» группа относится к группе -NCO.
«Тиоцианато» группа относится к группе -CNS.
«Изотиоцианато» группа относится к группе -NCS.
«Карбонил» группа относится к группе С=O.
2
A
B
A
B
«S-сульфонамидо» группа относится к группе -SON(RR), в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). S-сульфамидо может быть замещенным или незамещенным.
2
A
A
«N-сульфонамидо» группа относится к группе RSON(R)-, в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
A
B
A
B
«О-карбамильная» группа относится к группе -OC(=O)N(RR), в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
A
A
«N-карбамильная» группа относится к группе ROC(=O)N(R)-, в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
A
B
A
B
«О-тиокарбамильная» группа относится к группе -OC(=S)-N(RR), в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
A
A
«N-тиокарбамильная» группа относится к группе ROC(=S)N(R)-, в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил (алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
A
B
A
B
«С-амидо» группа относится к группе -C(=O)N(RR), в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). С-амидо может быть замещенным или незамещенным.
A
A
«N-амидо» группа относится к группе RC(=O)N(R)-, в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-амидо может быть замещенным или незамещенным.
A
B
A
B
«Карбамид» группа относится к группе N(R)-C(=O)-NRR, в которой R может представлять собой водород или алкил, a R и R могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). Карбамид может быть замещенным или незамещенным.
A
A
«Оксим» группа относится к группе -C(=N-OH)R, в которой R может независимо представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). Оксим может быть замещенным или незамещенным.
A
A
Термин «ацилгидрозон» означает группу -С(=N-NH-ацил)-R., в которой ацильная часть имеет структуру, приведенную в настоящем документе применительно к ацилу, a R может независимо представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). Ацилгидрозон может быть замещенным или незамещенным.
A
B
A
B
«Гидразин» относится к -NHNRR, в которой R и R могут представлять собой независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил (алкил). Гидразин может быть замещенным или незамещенным.
В настоящем документе термин «галогенный атом» или «галоген» означает любой из радиостабильных атомов столбца 7 Периодической таблицы элементов, такой как фтор, хлор, бром и иод.
В настоящем документе при отсутствии особых указаний  обозначает одинарную или двойную связь.
1
3
Там, где число заместителей не установлено (например, галогеналкил), может присутствовать один или более заместителей. Например, галогеналкил может включать один или более одинаковых или различных галогенов. В качестве другого примера, C-С алкоксифенил может включать одну или более одинаковых или различных алкокси групп, содержащих один, два или три атома.
В настоящем документе аббревиатуры названий любых защитных групп, аминокислот и других соединений приведены, если не указано иное, в соответствии с их стандартным использованием, общепризнанными аббревиатурами или требованиями комиссии Международного союза теоретической и прикладной химии по биохимической номенклатуре (см. Biochem. 11:942-944 (1972)).
В настоящем документе термины «защитная группа» и «защитные группы» относятся к любому атому или группе атомов, которые добавляют к молекуле, чтобы предотвратить участие существующих групп в молекуле в нежелательных химических реакциях. Примеры защитных функциональных групп описаны в публикациях Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999 и J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, все из которых включены в настоящий документ путем ссылки исключительно из-за описания приемлемых защитных групп. Защитную функциональную группу можно выбирать таким образом, чтобы она была стабильной к определенным реакционным условиям и легко удалялась на удобном этапе с использованием методологии, известной в данной области. Не имеющий ограничительного характера перечень защитных групп включает бензил; замещенный бензил; алкилкарбонилы и алкоксикарбонилы (например, трет-бутоксикарбонил (ВОС), ацетил или изобутирил); арилалкилкарбонилы и арилалкоксикарбонилы (например, бензилоксикарбонил); замещенный метиловый эфир (например, метоксиметиловый эфир); замещенный этиловый эфир; замещенный бензиловый эфир; тетрагидропираниловый эфир; силилы (например, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, три-изо-пропилсилилоксиметил, [2-(триметилсилил)этокси]метил или трет-бутилдифенилсилил); эфиры (например, бензойный эфир); карбонаты (например, метоксиметилкарбонат); сульфонаты (например, тозилат или мезилат); ациклический кеталь (например, диметилацеталь); циклические кетали (например, 1,3-диоксан, 1,3-диоксоланы и кетали, описанные в настоящем документе); ациклический ацеталь; циклический ацеталь (например, ацетали, описанные в настоящем документе); ациклический гемиацеталь; циклический гемиацеталь; циклические дитиокетали (например, 1,3-дитиан или 1,3-дитиолан); ортоэфиры (например, ортоэфиры, описанные в настоящем документе) и триарилметильные группы (например, тритил; монометокситритил (ММТr); 4,4'-диметокситритил (DMTr); 4,4',4''-триметокситритил (ТМТr); а также группы, описанные в настоящем документе).
th
Термин «уходящая группа» в настоящем документе относится к любому атому или функциональной группе, которые могут быть замещены другим атомом или функциональной группой при химической реакции. Более конкретно, в некоторых вариантах осуществления «уходящей группой» называется атом или функциональная группа, замещаемая при реакции нуклеофильного замещения. В некоторых вариантах осуществления «уходящие группы» представляют собой любые атомы или функциональные группы, которые являются основаниями, сопряженными с сильными кислотами. К примерам подходящих уходящих групп относятся, без ограничений, тозилаты, мезилаты, трифторацетаты и галогены (например, I, Br и Cl). Не имеющие ограничительного характера характеристики и примеры этих групп можно найти, например, в публикациях Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), pages 169-171; и Organic Chemistry, 5 ed., John McMurry (2000), pages 398 and 408; все из которых включены в настоящий документ путем ссылки для ограниченной цели изложения характеристик и примеров уходящих групп.
1
7
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения, которая не вызывает существенного раздражения в организме, в который она вводится, и не нарушает биологической активности и свойств соединения. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой кислотно-аддитивную соль соединения. Фармацевтические соли можно получить в результате реакции соединения с неорганическими кислотами, например галогенводородными кислотами (например, хлористоводородной кислотой или бромистоводородной кислотой), серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой. Фармацевтические соли также можно получить в результате реакции соединения с органической кислотой, например алифатической или ароматической карбоновой или сульфоновой кислотой, например муравьиной, уксусной, янтарной, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, никотиновой, метансульфоновой, этансульфоновой, р-толуолсульфоновой, салициловой или нафталинсульфоновой кислотой. Фармацевтические соли также можно получить в результате реакции соединения с основанием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, например натриевая соль или калиевая соль, соль щелочноземельного металла, например кальциевая или магниевая соль, соль органических оснований, например дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, С-С алкиламин, циклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, и солей аминокислот, таких как аргинин и лизин.
Использованные в настоящей заявке термины, фразы и их вариации, особенно в прилагаемой формуле изобретения, при отсутствии явных указаний следует считать не ограничивающими, а не имеющими ограничительного характера. В качестве примеров вышеупомянутого термин «включающий» следует читать как «включающий, без ограничений», «включающий, но не ограничивающийся» или т.п.; термин «содержащий» в настоящем документе является синонимом терминов «включая», «включающий» или «характеризуется» и является включающим, или не имеющим ограничительного характера, и не исключает дополнительные неуказанные элементы или стадии способа; термин «имеющий» следует интерпретировать как «имеющий по меньшей мере»; термин «включает» следует интерпретировать как «включает, но не ограничивается»; термин «пример» используется для предоставления примеров реализации элемента описания, но не исчерпывающего или ограничивающего их перечня; и применение таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желаемый» или «желательный», или аналогичных по смыслу слов не следует понимать как предположение о том, что определенные особенности являются критическими, существенными или даже важными для структуры или функции, но предполагается, что они подчеркивают альтернативные или дополнительные особенности, которые могут использоваться или не использоваться в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин «содержащий» следует интерпретировать как синоним фраз «имеющий по меньшей мере» или «включающий по меньшей мере». В контексте процесса термин «содержащий» означает, что процесс включает по меньшей мере указанные стадии, но может включать дополнительные стадии. В контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что соединение, композиция или устройство включает по меньшей мере указанные особенности или компоненты, но может включать дополнительные особенности или компоненты. Аналогично группу элементов, связанных союзом «и», не следует интерпретировать как требующую обязательного присутствия в группе всех и каждого из элементов, но при отсутствии специальных указаний следует интерпретировать как «и/или». Аналогично группу элементов, связанных союзом «или», не следует интерпретировать как требующую взаимной исключительности элементов в группе, но при отсутствии специальных указаний следует интерпретировать как «и/или».
В отношении применения по существу любых случаев множественного и/или единственного числа для терминов в настоящем документе специалисты в данной области могут изменять множественное число на единственное и/или единственное число на множественное в соответствии с требованиями контекста и/или сферой применения. В настоящем документе различные комбинации единственного/множественного числа для ясности могут быть указаны явным образом. Употребление единственного числа не исключает множественности. Один процессор или другой блок может выполнять функции нескольких элементов, указанных в формуле изобретения. Простой факт того, что определенные показатели указаны во взаимно отличающихся зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на то, что при необходимости нельзя применить комбинацию этих показателей. Любые ссылочные позиции в формуле изобретения не должны считаться ограничивающими объем изобретения.
Следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем один или более хиральных центров, каждый центр может независимо иметь R-конфигурацию, или S-конфигурацию, или их смесь, если абсолютная стехиометрия не указана явным образом. Следовательно, предложенные в настоящем документе соединения могут быть энантиометрически чистыми, энантиометрически обогащенными, могут представлять собой рацемическую смесь, могут быть диастереоизомерически чистыми, диастереоизомерически обогащенными или могут представлять собой стереоизомерическую смесь. Кроме того, следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем одну или более двойных связей, создающих геометрические изомеры, которые могут быть обозначены как Е или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой Е или Z или их смесь.
Аналогично следует понимать, что в любом описанном соединении также предполагается включение всех таутомерных форм.
Следует понимать, что в случае, если описанные в настоящем документе соединения имеют незаполненные валентности, то эти валентности следует заполнять атомами водорода или его изотопами, такими как водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий).
Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть изотопно-меченными. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечить некоторые преимущества при лечении вследствие большей метаболической стабильности соединений, например большего периода полужизни in vivo или сниженной необходимой дозы. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения может быть явно описан атом водорода, или его присутствие в структуре соединения может подразумеваться. В любом месте соединения, где может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, без ограничений, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, в настоящем документе отсылка к соединению включает все потенциальные изотопные формы, если из контекста явным образом не следует иное.
Следует понимать, что способы и комбинации, описанные в настоящем документе, включают кристаллические формы (также известные как полиморфы, куда относятся различные кристаллические способы упаковки одного и того же элементного состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Кроме того, предложенные в настоящем документе соединения могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах. По существу сольватированные формы для целей предложенных соединений и способов эквивалентны несольватированным формам.
Если указан диапазон значений, следует понимать, что в варианты осуществления включены верхний и нижний пределы, а также любое промежуточное значение между верхним и нижним пределами.
Соединения
Формула (I)
Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, имеющему структуру:
1
1a1
1a2
1b
1a1
1a2
1b
1
2
3
1
2a
1
2a
2
2b
2
2b
3
2c
3
2c
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i
3j
3k
3k
4a
4b
5a
5b
5c
5e
5f
5g
5h
5b
5c
5a
5e
5f
5g
5h
5f
5g
5a
5b
5c
5e
5h
5b
5c
f
5g
5a
5e
5h
5b
5g
5
5
5i
5j
5i
5j
5a
5c
5e
5f
5h
5c
5e
6
6
5k
5l
5k
5l
5a
5b
5f
5g
5h
6
1
1
1
1
2
4
1a
1a
4
1a
5d
4
5d
4
5d
2
3-10
3-10
1-4
1-4
где R может быть выбран из водорода и необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного циклоалкенил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила), гидрокси, необязательно замещенного алкокси, циано, необязательно замещенного С-карбокси, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного карбамида, нитро, необязательно замещенного сульфенила, необязательно замещенного галогеналкила, амино, необязательно замещенной монозамещенной аминогруппы, необязательно замещенной дизамещенной аминогруппы и -(CRR)q-R, где q может представлять собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6, каждый R, а каждый R независимо может представлять собой водород, галоген или незамещенный алкил, a R может быть выбран из гидрокси, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного N-сульфинамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного карбамида, необязательно замещенного сульфенила, амино, необязательно замещенной монозамещенной аминогруппы и необязательно замещенной дизамещенной аминогруппы; Y, Y и Y могут независимо представлять собой С (углерод) или N (азот), при условии что, если Y представляет собой С (углерод), то R может быть выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила), гидрокси, необязательно замещенного алкокси, циано, нитро, необязательно замещенного сульфенила, амино, необязательно замещенной монозамещенной аминогруппы и необязательно замещенной дизамещенной аминогруппы, а когда Y представляет собой N (азот), то R отсутствует, при условии что, если Y представляет собой С (углерод), то R может быть выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила), гидрокси, необязательно замещенного алкокси, циано, нитро, необязательно замещенного сульфенила, амино, необязательно замещенной монозамещенной аминогруппы и необязательно замещенной дизамещенной аминогруппы, а если Y представляет собой N (азот), то R отсутствует, при условии что, если Y представляет собой С (углерод), то R может быть выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) гидрокси, необязательно замещенного алкокси, циано, нитро, необязательно замещенного сульфенила, амино, необязательно замещенной монозамещенной аминогруппы и необязательно замещенной дизамещенной аминогруппы, а если Y представляет собой N, то R отсутствует, каждый R, каждый R, R, R, каждый R, каждый R, R, R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила), гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного галогеналкокси, циано, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного С-карбокси, необязательно замещенного оксима, необязательно замещенного ацилгидрозона, необязательно замещенного сульфенила, необязательно замещенного сульфинила, необязательно замещенного сульфонила, амино, необязательно замещенной монозамещенной аминогруппы, необязательно замещенной дизамещенной аминогруппы и -(CH)r-R, где r может представлять собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6, a R может быть выбран из галогена, гидрокси, циано, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного сульфенила и необязательно замещенного гидразина; каждый R и каждый R может независимо представлять собой водород, дейтерий или необязательно замещенный алкил; R, R, R, R, R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил (алкила) и необязательно замещенного С-карбокси; или R и R могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, а R, R, R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси; или R и R могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, R, R, R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси; или R и R могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, a R5 и R могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, а R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси; или R и R могут быть соединены через Y, причем Y представляет собой (CRR)s, где s может представлять собой 1, 2 или 3, а каждый R и каждый R может независимо представлять собой водород, галоген или незамещенный алкил, a R, R, R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси; R и R могут быть соединены через Y, причем Y представляет собой (CRR)s, где s может представлять собой 1, 2 или 3, а каждый R и каждый R может независимо представлять собой водород, галоген или незамещенный алкил, a R, R, R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси; R может представлять собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил; А можно выбирать из необязательно замещенного Сциклоалкила, необязательно замещенного Сциклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила; X может представлять собой водород, О (кислород) или S (серу), при условии что, если X представляет собой водород, то  может представлять собой одинарную связь, а если X представляет собой О (кислород) или S (серу), то  может представлять собой двойную связь; X может представлять собой О (кислород) или S (серу); Y может представлять собой C(Y), С (углерод) или N (азот), Y можно выбирать из водорода, галогена, незамещенного C алкила и -O-C алкила;  может представлять собой одинарную или двойную связь; причем если Y представляет собой C(Y), а  представляет собой одинарную связь, то Rможет быть выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси, причем если Y представляет собой С и  представляет собой двойную связь, то R отсутствует, и причем если Y представляет собой N (азот), то  представляет собой одинарную связь, a R может быть выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси; m может составлять 0, 1 или 2; n может составлять собой 0, 1 или 2; и р может составлять 1, 2 или 3.
1
1
1
1-8
1-8
В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный алкил, например необязательно замещенный C алкил. К примерам C алкильных групп относятся метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, пентил (разветвленный и линейный), гексил (разветвленный и линейный), гептил (разветвленный и линейный) и октил (разветвленный и линейный). В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный алкенил.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
4-8
5
6-8
Циклические функциональные группы могут быть представлены в R. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный циклоалкил. В качестве примера, R может представлять собой необязательно замещенный С циклоалкил. В других вариантах осуществления R может представлять собой замещенный или незамещенный C циклоалкил, например замещенный или незамещенный бицикло[1.1.1]пентан. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный циклоалкенил, например необязательно замещенный С циклоалкенил. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный арил, например необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный гетероарил, например необязательно замещенный моноциклический гетероарил или необязательно замещенный бициклический гетероарил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил. К примерам необязательно замещенных гетероциклилов относятся необязательно замещенные моноциклические гетероциклилы или необязательно замещенные бициклические гетероциклилы. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный циклоалкил (алкил). В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный циклоалкенил (алкил). В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный арил(алкил), например замещенный или незамещенный бензил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный гетероарил(алкил). В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил(алкил).
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1a1
1a2
1b
1a
1a2
1b
1
1b
2
В других вариантах осуществления R может представлять собой гидрокси. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный алкокси. В других вариантах осуществления R может представлять собой циано. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный С-карбокси. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный N-амидо. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный карбамид. В других вариантах осуществления R может представлять собой нитро. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный сульфенил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный галогеналкил. В других вариантах осуществления R может представлять собой амино. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенную монозамещенную аминогруппу. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенную дизамещенную аминогруппу. В других вариантах осуществления R может представлять собой -(CRR)q-R, где q может представлять собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6, каждый R и каждый R может независимо представлять собой водород, галоген или незамещенный алкил, a R может быть выбран из гидрокси, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного N-сульфинамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного карбамида, необязательно замещенного сульфенила, амино, необязательно замещенной монозамещенной аминогруппы и необязательно замещенной дизамещенной аминогруппы. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой -(CH)q-R.
1
2
3
1
2
3
1
2a
1
2a
1
2a
1
2a
1-4
6-членное кольцо  включает Y, Y и Y. В некоторых вариантах осуществления Y, Y и Y могут независимо представлять собой С (углерод) или N (азот). В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой С (углерод), и тогда R может быть выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила), гидрокси, необязательно замещенного алкокси, циано, нитро, необязательно замещенного сульфенила, амино, необязательно замещенной монозамещенной аминогруппы и необязательно замещенной дизамещенной аминогруппы. В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой С, a R может представлять собой водород. В других вариантах осуществления Y может представлять собой С, a R может представлять собой галоген или необязательно замещенный С алкил. В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой N (азот), тогда R отсутствует.
2
2b
2
2b
2
2b
2
2b
1-4
В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой С (углерод), тогда R может быть выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила), гидрокси, необязательно замещенного алкокси, циано, нитро, необязательно замещенного сульфенила, амино, необязательно замещенной монозамещенной аминогруппы и необязательно замещенной дизамещенной аминогруппы. В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой С, a R может представлять собой водород. В других вариантах осуществления Y может представлять собой С, a R может представлять собой галоген или необязательно замещенный С алкил. В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой N (азот), тогда R отсутствует.
3
2c
3
2c
3
2c
3
2c
1-4
В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой С (углерод), тогда R может быть выбран из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила), гидрокси, необязательно замещенного алкокси, циано, нитро, необязательно замещенного сульфенила, амино, необязательно замещенной монозамещенной аминогруппы и необязательно замещенной дизамещенной аминогруппы. В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой С, a R может представлять собой водород. В других вариантах осуществления Y может представлять собой С, a R может представлять собой галоген или необязательно замещенный С алкил. В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой N (азот), тогда R отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления  может представлять собой  В других вариантах осуществления  может представлять собой  Размер каждого из колец спиро-соединенной функциональной группы соединения формулы (I) может варьироваться независимо. В некоторых вариантах осуществления m может представлять собой 0, так что кольцо является 4-членным кольцом. В других вариантах осуществления m может представлять собой 1, так что кольцо является 5-членным кольцом. В других вариантах осуществления m может представлять собой 2, так что кольцо является 6-членным кольцом. В некоторых вариантах осуществления n может представлять собой 0, так что кольцо является 4-членным кольцом. В других вариантах осуществления n может представлять собой 1, так что кольцо является 5-членным кольцом. В других вариантах осуществления n может представлять собой 2, так что кольцо является 6-членным кольцом.
1
1
1
В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой водород, а  может представлять собой одинарную связь. В других вариантах осуществления X может представлять собой О (кислород), а  может представлять собой двойную связь. В других вариантах осуществления X может представлять собой S (серу), а  может представлять собой двойную связь.
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i
3j
3k
3k
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i
3j
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i
3j
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i
3j
2
1-4
1-4
Спиро-соединенная функциональная группа соединения формулы (I) может быть замещенной или незамещенной. В некоторых вариантах осуществления каждый R, каждый R, R, R, каждый R, каждый R, R, R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил (алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного галогеналкокси, циано, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного С-карбокси, необязательно замещенного оксима, необязательно замещенного ацилгидрозона, необязательно замещенного сульфенила, необязательно замещенного сульфинила, необязательно замещенного сульфонила, амино, необязательно замещенной монозамещенной аминогруппы, необязательно замещенной дизамещенной аминогруппы и -(CH)r-R, где r может представлять собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6, a R может быть выбран из галогена, гидрокси, циано, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного сульфенила и необязательно замещенного гидразина. Когда спиро-соединенная функциональная группа является замещенной, могут присутствовать 1, 2, 3,4, 5 или более групп. В некоторых вариантах осуществления каждый R, каждый R, R, R, каждый R, каждый R, R, R, R и R может представлять собой водород. В других вариантах осуществления по меньшей мере один из каждого R, каждого R, R, R, каждого R, каждого R, R, R, R и R может представлять собой необязательно замещенный C алкокси. В других вариантах осуществления по меньшей мере один из каждого R, каждого R, R, R, каждого R, каждого R, R, R, R и R может представлять собой необязательно замещенный C сульфенил.
4a
4b
4a
4b
4a
4b
1-6
В некоторых вариантах осуществления каждый R и каждый R могут представлять собой каждый водород. В других вариантах осуществления один из каждого R и каждого R может представлять собой дейтерий. В других вариантах осуществления один из каждого R и каждого R может представлять собой необязательно замещенный C алкил.
Примеры спиро-соединенной функциональной группы соединения формулы (I) включают, без ограничений, следующие:
и
1-4
В некоторых вариантах осуществления р может представлять собой 1. В других вариантах осуществления р может представлять собой 2. В других вариантах осуществления р может представлять собой 3. Если р представляет собой 1, метиленовая группа может быть незамещенной или замещенной. Если р представляет собой 2, каждый углерод этиленовой группы может быть незамещенным или замещенным. Если р представляет собой 3, каждый углерод пропиленовой группы может быть незамещенным или замещенным. В некоторых вариантах осуществления метилен, если р представляет собой 1, этилен, если р представляет собой 2, и пропилен, если р представляет собой 3, независимо могут содержать заместитель в виде необязательно замещенного алкила, например необязательно замещенного C алкила.
4
1a
1a
5a
5b
5c
5d
5e
5f
5g
5h
5a
5b
5c
5e
5f
5g
5h
1-4
1-4
В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой C(Y), С (углерод) или N (азот),  может представлять собой одинарную или двойную связь, Y может быть выбран из водорода, галогена, незамещенного C алкила и -O-C алкила, а различные группы могут присутствовать в R, R, R, R, R, R, R и R. В некоторых вариантах осуществления R, R, R, R, R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси.
4
1a
5d
4
5d
4
5d
В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой C(Y),  может представлять собой одинарную связь и R может быть выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси. В других вариантах осуществления Y может представлять собой С (углерод),  может представлять собой двойную связь и R может отсутствовать. В других вариантах осуществления Y может представлять собой N (азот),  может представлять собой одинарную связь, a R может быть выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси.
5b
5c
5a
5e
5f
5g
5h
5f
5g
5a
5b
5c
5e
5h
5b
5c
5f
5g
5a
5e
5h
В некоторых вариантах осуществления R и R могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, a R, R, R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси. В других вариантах осуществления R и R могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, R, R, R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси. В других вариантах осуществления R и R могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, a R и R могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, a R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси.
5b
5g
5
5
5i
5j
5i
5j
5a
5c
5e
5f
5h
5
5c
5e
6
6
5k
5l
5k
5l
5a
5b
5f
5g
5h
6
2
2
В некоторых вариантах осуществления R и R могут быть соединены через Y, причем Y может представлять собой (CRR)s, где s может представлять собой 1, 2 или 3, а каждый R и каждый R может независимо представлять собой водород, галоген или незамещенный алкил, a R, R, R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси. В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой (CH)s. В других вариантах осуществления R и R могут быть присоединены через Y, причем Y может представлять собой (CRR)t, причем t может представлять собой 1, 2 или 3, а каждый R и R может независимо представлять собой водород, галоген или незамещенный алкил, a R, R, R, R и R могут быть независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкил(алкила), необязательно замещенного арил(алкила), необязательно замещенного гетероарил(алкила), необязательно замещенного гетероциклил(алкила) и необязательно замещенного С-карбокси. В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой (СН)t.
Примеры  колец включают, без ограничений, следующие:
и , причем кольцо А и кольцо В могут быть независимо выбраны из необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероциклила.
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3-10
5-10
3-10
3-10
3-10
5-10
3-10
В некоторых вариантах осуществления А может представлять собой необязательно замещенный С циклоалкил. В качестве одного примера, А может представлять собой необязательно замещенный моноциклический С циклоалкил. В качестве другого примера, А может представлять собой необязательно замещенный бициклический С циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления А может представлять собой замещенный или незамещенный бицикло[1.1.1]пентан. В некоторых вариантах осуществления А может представлять собой необязательно замещенный С циклоалкенил. К примерам необязательно замещенных С циклоалкенилов относятся необязательно замещенный моноциклический С циклоалкенил и необязательно замещенный бициклический С циклоалкенил. В некоторых вариантах осуществления А может представлять собой необязательно замещенный арил, например необязательно замещенный фенил. В других вариантах осуществления А может представлять собой необязательно замещенный гетероарил, например такой, как необязательно замещенный пиридин, необязательно замещенный пиримидин и необязательно замещенный тиазол. В других вариантах осуществления А может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил. Если А представляет собой необязательно замещенный гетероарил, гетероарил может представлять собой необязательно замещенный моноциклический гетероарил или необязательно замещенный бициклический гетероарил. Если А представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, гетероарил может представлять собой необязательно замещенный моноциклический гетероциклил или необязательно замещенный бициклический гетероциклил.
6
6
6
6
В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный арил, например необязательно замещенный фенил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный гетероарил. В других вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный гетероциклил. К примерам подходящих необязательно замещенных гетероарилов относятся необязательно замещенные моноциклические гетероарилы (такие как необязательно замещенный пиридин, необязательно замещенный пиримидин, необязательно замещенный триазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, необязательно замещенный имидазол и необязательно замещенный пиразол) и необязательно замещенные бициклические гетероарилы; к примерам необязательно замещенных гетероциклилов относятся необязательно замещенные моноциклические гетероциклилы и необязательно замещенные бициклические гетероциклилы. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой необязательно замещенный 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он или необязательно замещенный 1,2,3-оксадиазол-5(2Н)-он.
Примеры соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей включают следующие:
и
или фармацевтически
приемлемую соль вышеуказанных соединений.
Примеры соединений формулы (I) включают, без ограничений, следующие:
и  или
фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных соединений.
Дополнительно примеры соединений формулы (I) включают:
и  или
фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных соединений.
Примеры соединений, которые включают функциональную группу бицикло[1.1.1]пентил, включают, без ограничений, следующие: ,  и  или фармацевтически приемлемую соль вышеуказанных соединений. Синтез
Соединения формулы (I) и соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены различными способами. Некоторые соединения формулы (I) могут быть получены коммерческим путем и/или получены с использованием различных известных процедур синтеза. Общие пути синтеза соединений формулы (I) и некоторые примеры исходных материалов, использованных для синтеза соединений формулы (I), показаны и описаны в настоящем документе в схемах 1-12. Эти пути описаны и показаны в настоящем документе только в иллюстративных целях, и они не предназначены и не должны интерпретироваться как ограничивающие каким-либо образом объем формулы изобретения. Специалисты в данной области могут выявить модификации описанных способов синтеза и предложить альтернативные способы на основе приведенных в настоящем документе описаний; все такие модификации и альтернативные способы входят в объем формулы изобретения.
Схема 1
1
1
Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 1. В некоторых вариантах осуществления подходящие соединения структуры 1 и подходящие электрофилы структуры 2, где LG представляет собой подходящую уходящую группу, например тозилаты, мезилаты, трифторацетаты и галогены (например, LG=Cl, Br и I), соединяют с образованием соединений формулы (I). В некоторых вариантах осуществления в реакции соединений структуры 1 и соединений структуры 2 используют аминное основание. К примерам подходящих аминных оснований относятся, без ограничений, алкиламин (включая моно-, ди- и триалкиламины (например, триэтиламин), необязательно замещенные пиридины (например коллидин) и необязательно замещенные имидазолы (например, N-метилимидазол). В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 1 и соединения структуры 2 можно соединять в присутствии подходящего аминного основания в растворителе с необязательным нагреванием. В некоторых вариантах осуществления растворитель может представлять собой N,N-диметилформамид.
6
1
2
1
1
В некоторых вариантах осуществления R присоединяют к А после реакции между соединениями структуры 1 и соединениями структуры 2, причем соединения структуры 2 включают LG. В некоторых вариантах осуществления А можно присоединять к необязательно замещенному гетероциклилу, такому как необязательно замещенный 1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он. В некоторых вариантах осуществления арильное(-ые) или гетероарильное(-ые) кольцо(-а) можно присоединять к А при помощи опосредуемых Pd реакций кросс-сочетания. К примерам подходящих опосредуемых Pd реакций кросс-сочетания относятся реакции кросс-сочетания Сузуки, Бухвальда и/или Ульмана.
Схема 2
Другой способ получения соединений формулы (I) представлен на схеме 2. Соединения структуры 3 и соединения структуры 4 можно соединять подходящим соединительным агентом в подходящем растворителе. Не имеющий ограничительного характера список подходящих соединительных агентов включает: 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-6]пиридиния 3 -оксид гексафторфосфат (HATU), N,N,N',N'-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат, О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU) или любой такой амидный соединительный агент, известный специалистам в данной области. В некоторых вариантах осуществления подходящий растворитель может представлять собой N,N-диметилформамид. При необходимости реакцию можно проводить при нагревании.
Схема 3
2
2
2
1
2
1
2
2
1
Соединения структур 13 и 15 можно получить, как описано в схеме 3. В некоторых вариантах осуществления галогенидные соединения структуры 5, где X может представлять собой Br или I, вводят в реакцию с борным реагентом в присутствии палладиевого катализатора и основания в подходящем растворителе при необязательном нагревании. Подходящим примером борного реагента является бис(пинаколато)дибор, подходящим примером палладиевого катализатора является [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(II) комплекс, а примером подходящего растворителя является дихлорметан. В некоторых вариантах осуществления подходящее основание может представлять собой ацетат калия, а подходящий растворитель может представлять собой 1,4-диоксан. В некоторых вариантах осуществления галогенидные соединения структуры 5, бис(пинаколато)дибор, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый (II) комплекс с дихлорметаном, ацетат калия можно вводить в реакцию в 1,4-диоксане при необязательном нагревании. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 6 и соединения структуры 7 (PG=защитная группа, например тритил) вводят в реакцию в условиях кросс-сочетания Сузуки с использованием подходящего палладиевого катализатора и основания в подходящем растворителе с получением соединения структуры 8. Примером подходящего палладиевого катализатора является [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(II) комплекс, примером подходящего растворителя является дихлорметан, а примером подходящего основания является карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления растворитель может представлять собой смесь 1,2-диметоксиэтана и воды. При необходимости реакцию можно проводить при необязательном нагревании. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 8 могут быть гидрогенизированы с использованием палладиевого катализатора в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или смесь метанола и толуола. В некоторых вариантах осуществления ариламиновые соединения структуры 9 можно превратить в арилгалогениды структуры 10, где X может представлять собой Br или I, используя реакцию Зандмейера. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 9 можно вводить в реакцию с нитритом натрия, бромистоводородной кислотой в присутствии катализатора бромида меди (I) с получением соединений структуры 10, где X представляет собой Br. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 9 можно вводить в реакцию с нитритом натрия, хлористоводородной кислотой, иодидом натрия в присутствии иодида меди (I) с получением соединений структуры 10, где X представляет собой I. В некоторых вариантах осуществления арилгалогениды соединений структуры 10, где X представляет собой I, и амиды структуры 11А (PG=Boc или Cbz) можно соединять в условиях реакции сочетания Ульмана. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 10 и амид структуры 11А (PG=Boc или Cbz) можно вводить в реакцию в присутствии иодида меди (I) в подходящем растворителе (таком как диметилсульфоксид) в присутствии подходящего основания (такого как фосфат кали) при оптимальном нагревании. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 10 (X=Br или I) и амид структуры 11А (PG=Boc или Cbz) можно вводить в реакцию в условиях кроссс-сочетания Бухвальда с использованием подходящего палладиевого катализатора и подходящего растворителя при необязательном нагревании с получением соединений структуры 12. В некоторых вариантах осуществления, если PG представляет собой тритил и PG представляет собой Вос, обе защитные группы PG и PG можно убрать при помощи кислоты (такой как трифторуксусная кислота) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан). В некоторых вариантах осуществления, если PG представляет собой Cbz, группу Cbz можно удалить в условиях гидрогенизации, катализируемой палладием или углеродом, в подходящем растворителе (таком как метанол) с последующим удалением PG в кислых условиях с получением соединений структуры 13.
1
2
В других вариантах осуществления соединения структуры 10 и амины структуры 11В можно вводить в реакцию в условиях кросс-сочетания Бухвальда с использованием подходящего палладиевого катализатора и подходящего растворителя при необязательном нагревании с получением соединений структуры 14. В одном варианте осуществления защитные группы PG и PG соединений структуры 14 можно удалить с использованием условий, сходных с условиями получения соединений структуры 13.
Схема 4
1
2
2
1
2
Соединения структуры 12' получают, как описано в схеме 4. В некоторых вариантах осуществления арилгалогениды соединений структуры 16 (PG=тритил, а X=I) и амид структуры 11А' (PG=Вос или Cbz) можно соединять в условиях сочетания Ульмана. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 16 и амид структуры 11А' (PG=Вос или Cbz) можно вводить в реакцию с катализатором иодидом меди (I) в присутствии подходящего основания (такого как фосфат калия) в подходящем растворителе (например, диметилсульфоксиде) при повышенной температуре (например, 100°С). В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 16, где X представляет собой Br, и амид структуры 11А' можно соединять в условиях сочетания Бухвальда с использованием подходящего палладиевого катализатора и подходящего основания в подходящем растворителе. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 17, где PG=тритил, a PG=Cbz, можно подвергнуть избирательному снятию защитных групп в кислых условиях. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 17 можно подвергнуть снятию защитных групп при помощи трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе (таком как дихлорметан) при температуре окружающей среды с получением соединений структуры 18.
В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 18 можно вводить в реакцию с электрофильным галогенидным реагентом с получением соединений структуры 19, где X представляет собой Br или I. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 18 можно вводить в реакцию с иодом в присутствии основания (такого как гидроксид калия) в подходящем растворителе (таком как N,N-диметилформамид) при необязательном нагревании. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 18 можно вводить в реакцию с NBS в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе (таком как дихлорметан) с получением соединений структуры 19. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 19 можно вводить в реакцию с тритилхлоридом в присутствии основания (такого как карбонат калия) в подходящем растворителе(-ях) (таком как ацетонитрил) при необязательном нагревании с получением соединений структуры 20. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 20 можно вводить в реакцию со сложными бороновыми эфирами соединений структуры 6 или бороновыми кислотами в условиях кросс-сочетания Сузуки с получением соединений структуры 12'. В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор может представлять собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый (II) комплекс с дихлорметаном и карбонатом цезия в качестве основания. В некоторых вариантах осуществления растворитель может представлять собой смесь 1,2-диметоксиэтана и воды и реакцию можно проводить при необязательном нагревании.
Схема 5
1
3
5
2
2
2
1
Соединения структур 27 и 29 можно получить, как показано на схеме 5. Соединение структуры 21 можно защитить подходящей защитной группой (PG). В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 21 можно вводить в реакцию с тритилхлоридом в присутствии подходящего основания (такого как карбонат калия) в подходящем растворителе (таком как ацетонитрил) при необязательном нагревании. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 22 можно вводить в реакцию с mCPBA, а затем с POCl и PCl с получением соединения структуры 23. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 23 можно вводить в реакцию с электрофильным галогенным реагентом с получением соединения структуры 24, где X представляет собой Br или I. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 18 можно вводить в реакцию с иодом в присутствии гидроксида калия в подходящем растворителе с получением соединения структуры 24, где X представляет собой I, или соединение структуры 23 можно вводить в реакцию с NBS в подходящем растворителе (таком как дихлорметан) при необязательном нагревании с получением соединения структуры 24, где X представляет собой Br. В некоторых вариантах осуществления соединения структур 5 и соединения структуры 24 можно вводить в реакцию в условиях кросс-сочетания Сузуки с использованием подходящего палладиевого катализатора и основания в подходящем растворителе с получением соединений структуры 25. Примером подходящего палладиевого катализатора является [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый (II) комплекс, примером подходящего растворителя является дихлорметан, а примером подходящего основания является карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления растворитель может представлять собой смесь 1,2-диметоксиэтана и воды и реакцию можно проводить при необязательном нагревании. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 25 и соединения структур 11А или 11В (PG=Boc или Cbz) можно вводить в реакцию в условиях кросс-сочетания Бухвальда с использованием подходящего палладиевого катализатора и подходящего растворителя при необязательном нагревании с получением соединений структур 26 или 28. В одном варианте осуществления, если PG представляет собой Boc, группу Boc можно удалить трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе (таком как дихлорметан). В некоторых вариантах осуществления, если PG представляет собой Cbz, группу Cbz можно удалить в условиях гидрогенизации, катализируемой палладием или углеродом, в подходящем растворителе (таком как метанол) с последующим удалением PG в кислых условиях с получением соединений структур 27 или 29.
Схема 6
В некоторых вариантах осуществления соединения структур 36 и 39 можно получить, как описано в схеме 6. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 30 можно вводить в реакцию с газообразной хлористоводородной кислотой в спирте (таком как этанол) с получением соединения структуры 31. В некоторых вариантах осуществления соединение 31 можно вводить в реакцию с замещенным гидразином в спиртовом растворителе (таком как метанол) в присутствии основания (такого как бикарбонат натрия) с получением соединений структуры 32. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 32 могут быть циклизованы с образованием триазольного кольца в присутствии муравьиной кислоты с получением соединений структуры 33. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 33 можно вводить в реакцию в условиях кросс-сочетания Сузуки с использованием подходящего палладиевого катализатора (например, палладиевый катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый (II) комплекс) и основания (например, карбоната калия) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан) с получением соединений структуры 34. В некоторых вариантах осуществления растворитель может представлять собой смесь 1,2-диметоксиэтана и воды и реакцию можно проводить при необязательном нагревании. В некоторых вариантах осуществления соединения структуры 33 можно вводить в реакцию в условиях кросс-сочетания Бухвальда с использованием подходящего палладиевого катализатора и подходящего растворителя при необязательном нагревании с получением соединений структуры 37. В некоторых вариантах осуществления соединения структур 34 или 37 можно вводить в реакцию с кислотой (такой как хлористоводородная кислота) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан) с получением соединений структур 35 или 38. В некоторых вариантах осуществления соединения структур 35 или 38 можно вводить в реакцию с хлорацетилхлоридом или хлоруксусным ангидридом в присутствии подходящего основания (такого как триэтиламин) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан) с получением соединений структур 36 и 39, где R представляет собой алкил или необязательно замещенный алкил, циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкил.
Схема 7
Соединения структур 49, 50 и 51 можно получить, как представлено на схеме 7. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 40 можно вводить в реакцию с гидразингидратом в подходящем растворителе (таком как метанол) при необязательном нагревании с получением соединения структуры 41. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 41 можно вводить в реакцию с 1,1,1-триэтоксиэтаном, хлоридом аммония в подходящем растворителе (таком как этанол) при необязательном нагревании с получением соединения структуры 43. В других вариантах осуществления соединение структуры 41 можно вводить в реакцию с этилизотиоцианатом в присутствии основания (такого как триметиламин) в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран) с получением соединения структуры 42. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 42 можно вводить в реакцию с тозилхлоридом в присутствии основания (такого как триметиламин) в подходящем растворителе с получением соединения структуры 44. В альтернативном варианте осуществления соединение структуры 42 можно вводить в реакцию с EDC в подходящем растворителе (таком как диметилсульфоксид) при необязательном нагревании с получением соединения структуры 45. В некоторых вариантах осуществления соединения структур 43, 44 и 45 можно вводить в реакцию в условиях кросс-сочетания Сузуки с получением соединения структур 46, 47 и 48. В некоторых вариантах осуществления соединения структур 43, 44 и 45 можно соединять с бороновым эфиром (таким как трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат) в присутствии палладиевого катализатора (такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый (II) комплекс) с дихлорметаном и основанием (таким как карбонат калия) в смеси растворителей (таких как 1,2-диметоксиэтан и вода) при необязательном нагревании. В некоторых вариантах осуществления соединения структур 46, 47 и 48 можно подвергнуть снятию защитных групп с использованием кислоты (такой как хлористоводородная кислота) в растворителе (таком как 1,4-диоксан). В некоторых вариантах осуществления соединения структур 49, 50 и 51 могут быть получены с использованием процедур, сходных с получением соединений структур 36 и 39, с применением хлорацетилхлорида или хлоруксусного ангидрида в присутствии подходящего основания (такого как триэтиламин) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан).
Схема 8
Соединения структуры 57 можно получить, как показано на схеме 8. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 52 можно вводить в реакцию с нитритом натрия, гидрохлоридом, а затем азидом натрия с получением соединения структуры 53. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 53 можно вводить в реакцию с триметилсилилацетиленом, аскорбатом натрия, сульфатом меди (II) в подходящем растворителе (таком как смесь трет бутилового спирта и воды) при необязательном нагревании с получением соединения структуры 54. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 54 можно превратить в соединение структуры 57 с использованием процедур, сходных с используемыми при получении соединений структур 36 и 39, как описано в схеме 6.
Схема 9
Соединения структуры 60 можно получить, как описано в схеме 9. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 58 можно вводить в реакцию с азидом натрия, аскорбатом натрия, иодметаном в присутствии иодида меди (I) в воде при необязательном нагревании с получением соединения структуры 59. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 59 можно превратить в соединение структуры 60 с использованием процедур, сходных с используемыми при получении соединений структур 36 и 39, как описано в схеме 6.
Схема 10
Соединения структур 63 и 65 можно получить с помощью процедур, описанных в схеме 10. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 61 можно соединять с 2-бромпиримидином и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилатом в присутствии палладиевого катализатора (такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый (II) комплекс) с дихлорметаном и основанием (таким как карбонат цезия) в смеси растворителей (таких как 1,2-диметоксиэтан и вода) при необязательном нагревании с получением соединения структуры 62. В некоторых вариантах осуществления соединение структур 62 можно подвергнуть снятию защитных групп с использованием кислоты (такой как хлористоводородная кислота) в растворителе (таком как 1,4-диоксан). В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 62 со снятыми защитными группами можно преобразовать в соединение структуры 63 с использованием способов, сходных с используемыми при получении соединений структур 36 и 39, с применением хлорацетилхлорида или хлоруксусного ангидрида в присутствии подходящего основания (такого как триэтиламин) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан). В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 65 может быть получено с использованием способов, сходных с применяемыми для получения соединения структуры 63.
Схема 11
Соединения структур 72 можно получить, как описано в схеме 11. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 67 может быть получено с использованием условий кросс-сочетания Сузуки. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 66 можно соединять с трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилатом в присутствии палладиевого катализатора (такого как бистрифенилфосфинпалладий(II) дихлорид) и основания (такого как карбонат цезия) в смеси растворителей (таких как 1,2-диметоксиэтан и вода) при необязательном нагревании с получением соединения структуры 67. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 67 можно вводить в реакцию с гидроксидом лития в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран и вода) с получением соединения структуры 68. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 68 можно вводить в реакцию с 1,1'-карбонилдиимидазолом, а затем с трет-бутил 1-метилгидразин-1-карбоксилатом в подходящем растворителе (таком как N,N-диметилформамид) при необязательном нагревании с получением соединения структуры 69. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 69 можно вводить в реакцию с хлористоводородной кислотой в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан). В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 70 можно обработать подходящим реагентом (таким как бис(трихлорметил) карбонат) и основанием (таким как триметиламин) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан) с получением соединения структуры 71.
В некоторых вариантах осуществления соединение 71 можно превратить в соединение структуры 72 с использованием способов, сходных с используемыми при получении соединения структуры 36 и 39, как описано в схеме 6.
Схема 12
В альтернативном варианте осуществления соединения структур 71 и 72 можно получить, как описано в схеме 12. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 73 можно вводить в реакцию с трет-бутил 1-метилгидразин-1-карбоксилатом в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран) и в присутствии подходящего основания (такого как триэтиламин) с получением соединения структуры 74. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 74 можно вводить в реакцию с подходящим реагентом (таким как 4-нитрофенилхлорформиат) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан) в присутствии подходящего основания (такого как триэтиламин) с получением соединения структуры 75. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 75 может быть получено с использованием условий кросс-сочетания Сузуки. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 75 можно соединять с трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилатом в присутствии палладиевого катализатора (такого как бистрифенилфосфинпалладий(II) дихлорид) и основания (такого как карбонат цезия) в смеси растворителей (таких как 1,2-диметоксиэтан и вода) при необязательном нагревании с получением соединения структуры 76. В некоторых вариантах осуществления соединение структуры 76 можно превратить в соединение структуры 72, как описано в схеме 6. Везде в данном описании группы и заместители, представленные в настоящем документе, выбираются специалистами в данной области так, чтобы получить стабильные функциональные группы и/или соединения.
Фармацевтические композиции
Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к фармацевтической композиции, которая может включать эффективное количество одного или более описанных в настоящем документе соединений (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их комбинацию.
Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более описанных в настоящем документе соединений с другими химическими компонентами, такими как разбавители или носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции также можно получать посредством введения в реакцию соединений с неорганическими или органическими кислотами, например хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, р-толуолсульфоновой кислотой и салициловой кислотой. Фармацевтические композиции можно по существу приспосабливать к конкретному предназначенному для них способу введения.
Термин «физиологически приемлемый» означает носитель, разбавитель или эксципиент, который не нарушает биологическую активность или свойства соединения и не наносит существенного ущерба или травмы животному, которому планируется вводить композицию.
В настоящем документе термин «носитель» относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничений, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой широко используемый носитель, который облегчает поглощение многих органических соединений клетками или тканями субъекта.
В настоящем документе термин «разбавитель» относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, который не имеет значительной фармакологической активности, но может быть фармакологически необходимым или желаемым. Например, разбавитель можно использовать для увеличения объема активного лекарственного средства, масса которого слишком мала для изготовления и/или введения. Кроме того, это может быть жидкость для растворения лекарственного средства для введения посредством инъекции, проглатывания или ингаляции. Общеупотребительной формой разбавителя в данной области является буферный водный раствор, такой как, без ограничений, фосфатно-солевой буферный раствор, который имитирует рН и изотоничность человеческой крови.
В настоящем документе термин «эксципиент» относится по существу к инертному веществу, которое добавляют к фармацевтической композиции для обеспечения, без ограничений, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазывания, дезинтеграционной способности и т.п.композиции. Разбавитель представляет собой тип эксципиента.
Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно вводить пациенту-человеку per se или в фармацевтических композициях, где они смешаны с другими активными ингредиентами, как при комбинированной терапии, или носителями, разбавителями, эксципиентами или их комбинациями. Надлежащий состав зависит от выбранного способа введения. Специалисту в данной области известны методики составления и введения описанных в настоящем документе соединений.
Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно производить таким образом, который сам по себе известен, например посредством общеупотребительных процессов смешивания, растворения, гранулирования, создания драже, растирания, эмульгирования, инкапсуляции, включения или таблетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения предусмотренного для них назначения. Многие соединения, используемые в описанных в настоящем документе фармацевтических комбинациях, можно обеспечивать в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами.
В данной области существует множество методик введения соединения, включая, без ограничений, пероральное, ректальное, ингаляционное, местное, аэрозольное, введение инъекцией и парентеральное введение, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, интратекальные, прямые интравентрикулярные, интраперитонеальные, интраназальные и интраокулярные инъекции.
Соединение можно также вводить местным, а не системным способом, например посредством инъекции или имплантации соединения непосредственно в область воздействия, часто в виде депо или составов с замедленным высвобождением. Более того, соединение можно водить в системе нацеленной доставки лекарственного средства, например в липосоме, покрытой тканеспецифичным антителом. Липосомы будут нацелены на данный орган и будут селективно поглощаться им. Например, желательным может быть интраназальный или легочный способ введения для целенаправленного воздействия на респираторную инфекцию.
Как описано в настоящем документе, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить различными способами. В некоторых способах, описанных в настоящем документе, введение может осуществляться путем инъекции, инфузии и/или внутривенного введения в течение периода времени, который составляет 1 минуту, 5 минут, 10 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа или более, или в течение любого промежуточного времени. Другие способы, описанные в настоящем документе, могут включать пероральное, внутривенное и/или внутрибрюшинное введение нуждающемуся в этом субъекту, например, субъекту в целях лечения рака, описанного в настоящем документе, который реагирует на ингибитор ERK.
Композиции могут при необходимости присутствовать в упаковочном или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую фольгу или полимерную пленку, как блистерная упаковка. Упаковочное или дозирующее устройство может сопровождаться инструкцией по введению. Упаковочное устройство или диспенсер также может сопровождаться добавленным к контейнеру уведомлением в форме, предписанной правительственным органом, который регулирует производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем это уведомление содержит разрешение органа на применение данной формы лекарственного средства для введения человеку или для ветеринарного применения. Например, такое уведомление может представлять собой маркировку, утвержденную Управлением США по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденный листок-вкладыш. Композиции, которые могут включать соединение, описанное в настоящем документе, включенное в совместимый фармацевтический носитель, также могут быть приготовлены, помещены в подходящий контейнер и маркированы как применимые для лечения указанного состояния.
Способы применения
Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения и/или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать введение эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), субъекту с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства, облегчающего и/или излечивающего рак, описанный в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), облегчающему и/или излечивающему рак, описанный в настоящем документе.
Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, который может включать введение образования или опухоли в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для ингибирования репликации злокачественного образования или опухоли, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе.
Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать введение злокачественного образования или опухоли в контакт с эффективным количеством описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), у субъекта с раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения рака, которое может включать введение его в контакт со злокачественным образованием или опухолью, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для облегчения или лечения рака, причем его использование может включать введение его в контакт со злокачественным образованием или опухолью, причем злокачественное образование или опухоль обусловлены раком, описанным в настоящем документе.
Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу ингибирования активности ERK1 и/или ERK2, который может включать обеспечение эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), в образце, который включает раковую клетку рака, описанного в настоящем документе. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для ингибирования активности ERK1 и/или ERK2. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для ингибирования активности ERK1 и/или ERK2.
Некоторые описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к способу облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, который может включать ингибирование активности ERK1 и/или ERK2 с использованием эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль). Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к использованию эффективного количества описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), при производстве лекарственного средства для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, путем ингибирования активности ERK1 и/или ERK2. Другие описанные в настоящем документе варианты осуществления относятся к эффективному количеству описанного в настоящем документе соединения (например, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, которая включает описанное в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль), для облегчения или лечения рака, описанного в настоящем документе, путем ингибирования активности ERK1 и/или ERK2.
К примерам подходящих видов рака относятся, без ограничений: рак легкого (например, легочная аденокарцинома и немелкоклеточный рак легкого, см. Adjei, А.А., The role of mitogen-activated ERK-kinase inhibitors in lung cancer therapy, Clin. Lung. Cancer (2005) 7(3):221-223 и Roberts et al., Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer, Oncogene (2007) 26(22):3291-3310), виды рака поджелудочной железы (например, панкреатическая карцинома, такая как экзокринная панкреатическая карцинома, см. Hayes, et al., Long-Term ERK Inhibition in KRAS-Mutant Pancreatic Cancer Is Associated with MYC Degradation and Senescence-like Growth Suppression, Cancer Cell (2016) 29(l):75-89 и Morris et al., Discovery of a novel ERK inhibitor with activity in models of acquired resistance to BRAF and MEK inhibitors, Cancer Discov (2013) 3(7):742-750), виды рака толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как, например, аденокарцинома толстой кишки и толстой кишки, см. Fang et al., The МАРК signalling pathways and colorectal cancer, Lancet Oncol (2005) 6(5):322-327), миелоидные лейкемии (например, острая миелоидная лейкемия (AML), CML и CMML, см. Steelman et al., Roles of the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in leukemia therapy, Leukemia (2011) 25(7): 1080-1094), рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром (MDS), карцинома мочевого пузыря (см. Noguchi et al., Replacement treatment with microRNA-143 and -145 induces synergistic inhibition of the growth of human bladder cancer cells by regulating PI3K/Akt and МАРК signaling pathways, Cancer Lett (2013) 328(2):353-361), эпидермальная карцинома (см. Khavari et al., Ras/Erk МАРК signaling in epidermal homeostasis and neoplasia, Cell Cycle (2007) 6(23)2928-2931), меланома (см. Morris et al., Discovery of a novel ERK inhibitor with activity in models of acquired resistance to BRAF and MEK inhibitors, Cancer Discov (2013) 3(7):742-750), рак молочной железы (см. Maiello et al., EGFR and MEK Blockade in Triple Negative Breast Cancer Cells, J Cell Biochem (2015) 116(12):2778-2785), рак простаты (см. Rodriguez-Berriguete et al., Relationship between IL-6/ERK and NF-кВ: a study in normal and pathological human prostate gland, Eur Cytokine Netw (2010) 21(4):251-250), рак головы и шеи (например, плоскоклеточный рак головы и шеи, см. Jimenez et al., Mechanisms of Invasion in Head and Neck Cancer, Arch Pathol Lab Med (2015) 139(11): 1334-1348), рак яичников (см. Sheppard et al., Synergistic inhibition of ovarian cancer cell growth by combining selective PI3K/mTOR and RAS/ERK pathway inhibitors, Eur J Cancer (2013) 49(18):3936-3944), виды рака мозга (например, глиомы, такие как глиома бластома мультиформная, см. Chen et al., Glioma cell proliferation controlled by ERK activity-dependent surface expression of PDGFRA, PLoS One (2014) 9(1)e87281), виды рака мезенхимального происхождения (например, фибросаркомы и рабдомиосаркомы, см. Buonata et al., ERK1/2 blockade prevents epithelial-mesenchymal transition in lung cancer cells and promotes their sensitivity to EGFR inhibition, Cancer Res (2014) 74(1):309-319), саркомы (см. Serrano et al., RAS/MAPK pathway hyperactivation determines poor prognosis in undifferentiated pleomorphic sarcomas, Cancer (2016) 122(1):99-107), тетракарциномы (см. Chambers et al., Self-renewal of teratocarcinoma and embryonic stem cells, Oncogene (2004) 23(43):7150-7160), нейробластомы (см. Vieira et al., LGR5 regulates pro-survival MEK/ERK and proliferative Wnt/β-catenin signalling in neuroblastoma, Oncotarget (2015) 6(37):40053-40067), карциномы почек (см. Chen et al., Expression and prognostic role of MEKK3 and pERK in patients with renal clear cell carcinoma, Asian Рас J Cancer Prev (2015) 16(6):2495-2499), гепатомы (см. Huang et al., Apelin-13 induces autophagy in hepatoma HepG2 cells through ERK1/2 signaling pathway-dependent upregulation of Beclin1, Oncol Lett (2016) 11(2):1051-1056), неходжкинская лимфома (см. Carlo-Stella et al., Sorafenib inhibits lymphoma xenografts by targeting MAPK/ERK and АКТ pathways in tumor and vascular cells, PLoS One (2013) 8(4):e61603), множественная миелома (см. Jin et al., USO1 promotes tumor progression via activating Erk pathway in multiple myeloma cells, Biomed Pharmacother (2016) 78:264-271), анапластическая карцинома щитовидной железы (см. Milosevic et al., Targeting RAS-MAPK-ERK and PI3K-AKT-mTOR signal transduction pathways to chemosensitize anaplastic thyroid carcinoma, Transl Res (2014) 164(5):411-423) и нейрофиброматоз (NF-1) (см. Wang et al., ERK inhibition rescues defects in fate specification of Nf1-deficient neural progenitors and brain abnormalities, Cell (2012) 150(4):816-830).
Соединение (-ия) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемая (-ые) соль (соли), которое (-ые) можно использовать в любых вариантах осуществления, описано (-ы) в предыдущих абзацах.
В настоящем документе термин «субъект» относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. К «животным» относятся холоднокровные и теплокровные позвоночные и беспозвоночные, такие как рыбы, моллюски, рептилии и, в частности, млекопитающие. К «млекопитающим» относятся, без ограничений, мыши, крысы, кролики, морские свинки, собаки, кошки, овцы, козы, коровы, лошади, приматы, такие как обезьяны, шимпанзе и человекообразные обезьяны, и, в частности, люди. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой человека. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой ребенка и/или младенца, например ребенка или младенца с лихорадкой. В других вариантах осуществления субъект может представлять собой взрослого человека.
В настоящем документе термины «лечить», «лечащий», «лечение», «терапевтический» и «терапия» необязательно означают полное излечение или устранение заболевания или состояния. Любое облегчение любых нежелательных признаков и симптомов заболевания или состояния в любой степени можно рассматривать в качестве лечения и/или терапии. Более того, лечение может включать действия, которые могут ухудшать общее самочувствие или внешний вид субъекта и могут положительно влиять на один или более симптомов или аспектов заболевания, при этом оказывая на другие аспекты заболевания или не связанные системы действия, которые можно счесть нежелательными.
Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» используются для обозначения количества активного соединения или фармацевтического агента, вызывающего обозначенный биологический или медицинский ответ. Например, терапевтически эффективное количество соединения может представлять собой количество, необходимое для лечения, смягчения или облегчения одного или более симптомов или состояний заболевания или продления жизни получающего лечение субъекта. Этот ответ может происходить в ткани, системе органов, организме животного или человека и включать смягчение признаков или симптомов излечиваемого заболевания. Определение эффективного количества хорошо известно специалистам в данной области в свете представленного в настоящем документе описания.
Например, эффективное количество соединения или облучения представляет собой количество, которое вызывает: (а) уменьшение, облегчение или исчезновение одного или более симптомов, вызванных раком, (b) уменьшение размера опухоли, (с) уничтожение опухоли и/или (d) долгосрочную стабилизацию заболевания (прекращение роста опухоли). При лечении рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого) терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое облегчает или устраняет кашель, затруднение дыхания и/или боль. В качестве другого примера, эффективное количество или терапевтически эффективное количество ингибитора ERK представляет собой количество, которое приводит к уменьшению активности и/или фосфорилирования ERK (ERKI и/или ERK2). Уменьшение активности ERK известно специалистам в данной области, и его можно определить по анализу фармакодинамических маркеров (примеры - фосфорилированный RSKI,2 и фосфорилированный ERKI,2 и/или профиль экспрессии генов (мРНК)).
Терапевтически эффективное количество соединений, описанных в настоящем документе, которое требуется в качестве дозы, будет зависеть от способа введения, вида подвергающегося лечению животного, включая человека, и физических особенностей конкретного животного. Дозу можно корректировать для достижения желаемого эффекта, но эта процедура будет зависеть от таких факторов, как вес тела, режим питания, одновременно принимаемые лекарственные средства и другие факторы, которые будут очевидны специалистам в данной области.
Специалистам в данной области известны различные индикаторы для определения эффективности способа лечения рака. К примерам подходящих индикаторов относятся, без ограничений, уменьшение, облегчение или исчезновение одного или более симптомов, вызванных раком, уменьшение размера опухоли, уничтожение опухоли и/или долгосрочная стабилизация заболевания (прекращение роста опухоли).
Для специалиста в данной области очевидно, что используемая in vivo доза, которую следует вводить, и конкретный способ введения будут варьироваться в зависимости от возраста, веса, тяжести поражения и вида подвергаемого лечению млекопитающего, конкретных используемых соединений и специфического применения, в соответствии с которым эти соединения используются. Определение эффективных уровней дозы, т.е. уровней дозы, необходимых для достижения желаемого результата, может выполняться специалистом в данной области с использованием стандартных способов, например клинических испытаний на людях или in vitro исследований.
Доза может находиться в широком диапазоне, в зависимости от желаемых эффектов и терапевтических показаний. Альтернативно дозы могут быть основаны и рассчитаны на основе площади поверхности пациента, как известно специалистам в данной области. Хотя точная доза будет определяться в зависимости от конкретного лекарственного средства, в большинстве случаев можно сделать некоторые обобщения относительно доз. Режим ежедневной дозы для взрослого пациента - человека может составлять, например, от 0,01 мг до 3000 мг пероральной дозы каждого активного ингредиента, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, например, от 5 до 200 мг. Доза может быть однократной или представлять собой последовательность из двух или более доз, выдаваемых в виде курса в одни или более суток, в зависимости от условий лечения субъекта. В некоторых вариантах осуществления соединения вводят в течение периода непрерывной терапии, например в течение недели или более или в течение месяцев или лет.
50
50
В случаях, когда дозы соединений для человека установлены для по меньшей мере некоторого состояния, можно использовать такие же дозы или дозы, которые составляют от около 0,1% до 500%, более предпочтительно от около 25% до 250% установленной дозы для человека. Если дозы для человека не установлены, что имеет место для недавно открытых фармацевтических композиций, подходящую дозу для человека можно получить на основании значений ED, или ID, или других подходящих значений, полученных в исследованиях in vitro или in vivo, на основе исследований токсичности и исследований эффективности у животных.
В случаях введения фармацевтически приемлемой соли дозы можно рассчитывать по свободному основанию. Специалистам в данной области понятно, что в некоторых ситуациях может быть необходимо вводить соединения, описанные в настоящем документе, в количествах, которые превышают или даже значительно превышают вышеупомянутый предпочтительный диапазон доз, с целью эффективного и агрессивного лечения определенных заболеваний или инфекций.
Количество и интервал дозы можно корректировать индивидуально для получения уровней активной функциональной группы в плазме, которые достаточны для поддержания модулирующих эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК будет варьироваться для каждого соединения, но ее можно оценить по данным in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЭК, будут зависеть от индивидуальных характеристик и способа введения. Однако для определения концентраций в плазме можно использовать анализы ВЭЖХ или биоанализы. Интервалы доз также можно определять с использованием значений МЭК. Композиции нужно вводить с использованием режима, при котором уровни в плазме поддерживаются выше МЭК в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90%, а наиболее предпочтительно 50-90%. В случаях местного введения или селективного поглощения эффективная местная концентрация лекарственного средства может не быть связанной с концентрацией в плазме.
Следует отметить, что лечащий врач будет понимать, каким образом и когда нужно закончить, прервать или скорректировать введение из-за токсичности или функциональной недостаточности органов. Лечащий врач также будет понимать, каким образом скорректировать лечение наоборот, до более высоких уровней, если клинический ответ является неадекватным (избегая токсичности). Амплитуда дозы введения для управления интересующим расстройством будет варьироваться в соответствии с тяжестью подвергающегося лечению состояния и способом введения. Тяжесть состояния можно, например, частично оценить посредством стандартных прогностических оценочных способов. Кроме того, доза и, возможно, частота введения дозы будет также варьироваться в соответствии с возрастом, весом тела и ответом у индивидуального пациента. В ветеринарной медицине можно использовать программу, сравнимую с описанной выше.
Эффективность и токсичность описанных в настоящем документе соединений можно оценить с использованием известных способов. Например, токсикологию отдельного соединения или подмножества соединений, имеющих одинаковые химические функциональные группы, можно установить посредством определения токсичности in vitro по отношению к клеточной линии, например клеточной линии млекопитающего или предпочтительно человеческой клеточной линии. Результаты таких исследований часто прогнозируют токсичность у животных, например млекопитающих или, более специфично, у человека. Альтернативно токсичность отдельных соединений на животной модели, например мышах, крысах, кроликах или обезьянах, можно определить с помощью известных способов.
Эффективность отдельного соединения можно установить с использованием нескольких общепризнанных способов, например способов in vitro, животных моделей или клинических исследований на человеке. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области будет руководствоваться последними достижениями в данной области для выбора подходящей модели, дозы, способа введения и/или режима.
ПРИМЕРЫ
В следующих примерах более подробно описаны дополнительные варианты осуществления, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.
Промежуточное соединение 1
Бензил 6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат
+
К перемешанному раствору 2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (4,5 г, 25,48 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (50 мл) и воды (50 мл) добавляли бикарбонат натрия (4,28 г, 50,96 ммоль), а затем бензил хлорформиат (5,46 мл, 38,22 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре (комн. темп.) в течение 16 ч. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 Х 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 Х 50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток сушили силикагелем (меш 100-200, 2-3% метанол в дихлорметане) с получением бензил 6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (4,5 г, 16,42 ммоль, 65%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХМС: 275,3 [М+Н].
Промежуточное соединение 1А
Бензил (R)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат
1
+
3
Рацемический бензил 6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 1) (2,89 г) подвергали разделению методом хиральной сверхкритической хроматографии (SFC) (Chiralpak AD-H (250 X 4,6) мм, 5 мкм, 100% метанол) с получением бензил (R)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (1,25 г) в виде первого элюируемого пика (RT=2,4 мин) с 99,8% э. и. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,42-7,27 (м, 5Н), 5,87 (уш. с, 1Н), 5,14 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 3,78-3,57 (м, 2Н), 3,51-3,42 (м, 1Н), 3,41-3,32 (м, 3Н), 2,33-2,01 (м, 3Н), 1,89-1,68 (м, 1Н). ЖХМС: 275,09 [М+Н].
Промежуточное соединение 1В
Бензил (S)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат
1
+
3
Рацемический бензил 6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 1) (2,89 г) подвергали разделению методом хиральной SFC (Chiralpak AD-H (250 X 4,6) мм, 5 мкм, 100% метанол) с получением бензил (S)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (1,25 г) в виде второго элюируемого пика (RT=6,18 мин) с 99,0% э. и. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,48-7,23 (м, 5Н), 5,81 (уш. с, 1Н), 5,14 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 3,81-3,58 (м, 2Н), 3,52-3,41 (м, 1Н), 3,41-3,32 (м, 3Н), 2,33-2,01 (м, 3Н), 1,89-1,68 (м, 1Н). ЖХМС: 275,09 [М+Н].
Промежуточное соединение 2
5-Иод-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол
1
+
3
Стадия 1: 5-бром-2-изопропоксипиридин. 2-Иодпропан (64,3 мл, 646,6 ммоль) добавляли по каплям к раствору 5-бромпиридин-2-ола (75 г, 431,1 ммоль) и карбоната калия (178,7 г, 1293 ммоль) в диметилформамиде (DMF) (750 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Ход реакции контролировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). После завершения реакции смесь выливали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой. Объединенные органические экстракты сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного 5-бром-2-изопропоксипиридина (60 г, 64%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,16 (д, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 5,24-5,20 (м, 1Н), 1,33 (д, 6Н). ЖХМС: 216,1 [М+H].
2
2
2
3
1
Стадия 2: 2-изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин. PdCl (dppf)⋅CHCl добавляли к смеси 5-бром-2-изопропоксипиридина (60 г, 277,6 ммоль), ацетата калия (81,8 г, 833,02 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (77,54 г, 305,36 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь гасили добавлением воды. Раствор экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (меш 100-200), элюирование начинали с 1-10% этилацетата в петролейном эфире (РЕ) с получением 2-изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (55 г, 75%) в виде твердого вещества желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,5 (д, 1Н), 7,89 (дд, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 5,38-5,29 (м, 1Н), 1,34-1,32 (м, 18Н).
3
3
1
Стадия 3: 3-бром-5-нитро-1-тритил-1Н-индазол. Тритилхлорид (155,4 г, 557,8 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-5-нитро-1H-индазола (150 г, 619,8 ммоль) и карбоната калия (411,1 г, 2975 ммоль) в CHCN (3 л). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ. После завершения реакции смесь разбавляли ДХМ (1,5 л). Смесь промывали водой. Объединенные органические экстракты сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали путем промывки метанолом с получением 3-бром-5-нитро-1-тритил-1Н-индазола (150 г, 50%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,5 (д, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,33-7,27 (м. 9Н), 7,20-7,16 (м, 6Н), 6,42 (д, 1Н).
2
3
1
+
Стадия 4: 3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-5-нитро-1-тритил-1Н-индазол. PdCl(dppf)⋅ДХМ (17,06 г, 20,90 ммоль) добавляли к раствору 2-изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, 3-бром-5-нитро-1-тритил-1H-индазола и карбоната калия (144,4 г, 1045 ммоль) в смеси DME (550 мл) и воды (100 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь гасили добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (меш 100-200), элюирование начинали с 5-15% этилацетата в РЕ с получением 3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-5-нитро-1-тритил-1H-индазола (60 г, 53%) в виде твердого вещества розового цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,92 (д, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 7,88 (дд, 1Н), 7,31-7,30 (м, 9Н), 7,22-7,20 (м, 6Н), 6,80 (д, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 5,40-5,34 (м, 1Н), 1,40 (д, 6Н). ЖХМС: 541,6 [М+Н].
1
+
3
Стадия 5: 3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-амин. В раствор 3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-5-нитро-1-тритил-1Н-индазола (45 г, 83,2 ммоль) в смеси толуола (250 мл) и метанола (250 мл) добавляли 10% палладия на угле (11,25 г) и смесь гидрогенизировали при комн. темп. в течение 16 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ. После завершения реакции смесь фильтровали сквозь целитовую подложку и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 35 г неочищенного продукта, который снова кристаллизовали из метанола с получением 3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-амина (28 г, 66%) в виде твердого вещества розового цвета. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,66 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,26-7,25 (м, 15Н), 7,15 (с, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 6,26 (д, 1Н), 5,34-5,31 (м, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 1,36 (д, 6Н). ЖХМС: 511,29 [М+Н].
2
2
4
3
1
Стадия 6: 5-иод-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол. Смесь 3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-амина (1,02 г, 2,0 ммоль) в концентрированной HCl (3,0 мл) и воде (9,0 мл) охлаждали до -10°С до 0°С и добавляли NaNO (0,36 г, 5,21 ммоль). Смесь перемешивали до израсходования исходного материала. Смесь добавляли по каплям к смеси NaI (2,0 г, 13,34 ммоль) и CuI (220 мг, 1,15 ммоль) в воде (30 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 15 ч. После завершения реакции смесь экстрагировали ДХМ (3 Х 50 мл). Объединенные органические слои сушили MgSO, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетата в гексане) с получением 5-иод-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазола (800 мг, 65%). Н ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,70 (с, 1Н), 8,33 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,23-7,31 (м, 16Н), 6,77 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,23 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,32 (м, 1Н), 1,42 (д, J=7,2 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 3
2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан
2
2
3
3
1
Стадия 1: трет-бутил 7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. В высушенный в пламени повторно герметизируемый сосуд Шленка помещали 5-иод-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол (промежуточное соединение 2) (1,0 г, 1,608 ммоль), трет-бутил 2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (436 мг, 1,93 ммоль), Pd(OAc) (36 мг, 0,16 ммоль), Xantphos (183 мг, 0,32 ммоль) и CsCO (587 мг, 4,2 ммоль) в диоксане (5,0 мл). Сосуд продували аргоном и герметизировали. Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 17 ч. Смеси давали остыть до комн. темп. и разбавляли дихлорметаном (10 мл), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетата в гексане) с получением трет-бутил 7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (574 мг, 49%). H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,72 (с, 1Н), 8,11 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,23-7,37 (м, 17Н), 6,80 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,36 (м, 1Н), 3,29-3,47 (м, 8Н), 1,91-1,95 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н), 1,39 (д, J=7,2 Гц, 6Н).
3
2
4
3
6
1
+
Стадия 2: 2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан. Раствор трет-бутил 7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (0,165 г, 0,229 ммоль) в ДХМ (1,019 мл) обрабатывали трифторацетатом (TFA) (0,340 мл) и водой (0,170 мл). Раствор перемешивали при комн. темп. в течение ночи, а затем обрабатывали дополнительным количеством TFA (1,02 мл). Через 6 ч раствор охлаждали до 0°С и гасили насыщенным водным раствором NaHCO, а затем дополнительно разбавляли этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом (4 Х 15 мл). Объединенные органические слои сушили (NaSO) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали на силикагелевой колонке (0-10% метанол (содержит 7 Н NH)/ДХМ) с получением продукта (61,6 мг, 71%) в виде твердого вещества серого цвета. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 12,86 (уш. с, 1Н), 8,70 (д, J=2,45 Гц, 1Н), 8,20 (дд, J=8,68, 2,45 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=9,05 Гц, 1Н), 6,83-6,92 (м, 2Н), 6,77-6,83 (м, 1Н), 5,32 (квин, J=6,14 Гц, 1Н), 3,34-3,42 (м, 2Н), 3,11-3,30 (м, 3Н), 2,83-3,00 (м, 2Н), 2,65-2,77 (м, 2Н), 1,86-2,02 (м, 2Н), 1,63-1,85 (м, 2Н), 1,33 (д, J=6,11 Гц, 6Н). ЖХМС: 378,2 [М+Н].
Промежуточное соединение 4
2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
2
+
Стадия 1: трет-бутил 7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. В высушенный в пламени повторно герметизируемый сосуд Шленка помещали 5-иод-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол (промежуточное соединение 2) (1,0 г, 1,608 ммоль), трет-бутил 6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (463 мг, 1,93 ммоль), CuI (31 мг, 0,10 ммоль), CsF (610 мг, 4,2 ммоль) и N,N-диметилэтан-1,2-диамин (28 мг, 0,32 ммоль) в безводном ацетонитриле (ACN) (5,0 мл). Сосуд затем продували аргоном и герметизировали. Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 15 ч. Смеси давали остыть до комн. темп., разбавляли дихлорметаном (10 мл), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле и элюировали 0-20% этилацетатом в ДХМ с получением трет-бутил 7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (460 мг, 39%). ЖХМС: 734,3 [М+Н].
1
+
6
Стадия 2: 2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. Заявленное соединение получали согласно процедуре, описанной для промежуточного соединения 3, с использованием трет-бутил 7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата на стадии 2. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,25 (с, 1Н), 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,22 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J=9,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,33 (сеп, J=6,2 Гц, 1Н), 3,94-3,86 (м, 2Н), 2,92-2,81 (м, 4Н), 2,16-2,10 (м, 1Н), 2,05-1,99 (м, 2Н), 1,75-1,69 (м, 1Н), 1,34 (д, J=6,2 Гц, 6Н). ЖХМС: 392,2 [М+Н].
Промежуточное соединение 5
(S)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
3
Стадия 1: 5-иод-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол. Перемешанный раствор 3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-амина (1,2 г, 2,35 ммоль) в конц. HCl (6 мл) и воде (12 мл) охлаждали до диапазона от -10°С до 0°С и добавляли нитрит натрия (0,422 г, 6,11 ммоль). Смесь перемешивали до израсходования исходного материала по данным контроля методом ТСХ. Затем смесь добавляли по каплям к смеси иодида натрия (2,35 г, 15,68 ммоль) и иодида меди (I) (257 мг, 1,35 ммоль) в воде (12 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 15 ч. После завершения реакции к смеси добавляли воду (15 мл). Затем смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 3% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 5-иод-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазола (850 мг, 1,36 ммоль, 58% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 8,08-7,91 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 8Н), 7,24-7,18 (м, 7Н), 6,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,21 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,49-5,22 (м, 1Н), 1,38 (д, J=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС: 622,2 [М+Н].
1
+
6
Стадия 2: бензил (R)-7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 5-иод-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазола (500 мг, 0,805 ммоль) и бензил (R)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 1А) (0,220 мг, 0,805 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли иодид меди (I) (2,62 г, 18,98 ммоль), а затем фосфат калия (341 мг, 1,61 ммоль). Раствор дегазировали в течение 30 мин, а затем нагревали при 100°С в течение 36 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 50 мл). Органические слои промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением бензил (R)-7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (250 мг, 0,325 ммоль, 40% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,66 (уш. д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,45-7,27 (м, 15Н), 7,24-7,17 (м, 6Н), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,44 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 5,31 (тд, J=6,1, 12,4 Гц, 1Н), 5,08 (уш. д, J=2,6 Гц, 2Н), 3,88 (уш. т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,64-3,33 (м, 4Н), 2,20-2,02 (м, 3Н), 1,97 (уш. д, J=12,1 Гц, 1Н), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 6Н). ЖХМС: 768,3 [М+Н].
1
+
6
Стадия 3: (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К раствору бензил (R)-7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (1 г, 1,302 ммоль) в толуоле (6,51 мл) и метанолу (6,51 мл) добавляли водный раствор HCl (6,51 мл, 13,02 ммоль). Раствор дегазировали при помощи циклов азот/вакуум (3х). За один раз добавляли Pd/C (0,139 г, 0,130 ммоль) и кругло донную колбу оснащали баллоном с водородом. Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 суток. После завершения смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Растворители удаляли с получением (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она гидрохлорида (1,1 г, 1,736 ммоль, 133% выход) в виде пены бледно-желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 8,66 (с 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,37-7,33 (м, 9Н), 7,30-7,23 (м, 6Н), 6,88 (д, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 5,3-5,25 (м, 1Н), 3,83-3,81 (м, 2Н), 3,18 (с, 1Н), 2,88-2,79 (м, 4Н), 2,20-1,97 (м, 3Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,33 (д, 6Н). ЖХМС: 634,30 [М+Н].
Промежуточное соединение 6
(R)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Стадия 1: бензил (S)-7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. Заявленное соединение получали в соответствии с процедурами, описанными для промежуточного соединения 5, используя 5-иод-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол и промежуточное соединение 1В на стадии 2. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) 8,66 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,45-7,27 (м, 15Н), 7,25-7,18 (м, 6Н), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,44 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 5,31 (тд, J=6,2, 12,5 Гц, 1Н), 5,08 (уш. д, J=2,6 Гц, 2Н), 3,88 (уш. т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,64-3,35 (м, 4Н), 2,23-1,83 (м, 4Н), 1,32 (д, J=5,9 Гц, 6Н). ЖХМС: 768,3 [М+Н].
+
Стадия 2: (R)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 5, используя бензил (S)-7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат на стадии 3. ЖХМС: 634,30 [М+Н].
Промежуточное соединение 7
Бензил (R)-7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат
1
3
Стадия 1: 5-иод-1-тритил-1Н-индазол. К перемешанному раствору 5-иод-1Н-индазола (20 г, 81,95 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) при 0°С - 5°С добавляли карбонат калия (56,62 г, 409,7 ммоль), а затем тритилхлорид (79,96 г, 286,82 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч. После завершения реакции добавляли воду (300 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (300 мл) и солевым раствором (300 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 100% гексан в качестве элюента, с получением 5-иод-1-тритил-1Н-индазола (30,0 г, 61,72 ммоль, 75% выход) в виде твердого вещества грязно-желтого цвета. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,99 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,55-7,41 (м, 2Н), 7,39-7,27 (м, 9Н), 7,21-7,10 (м, 6Н).
1
+
6
Стадия 2: бензил (R)-6-оксо-7-(1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 5-иод-1-тритил-1Н-индазола (17,73 г, 36,49 ммоль), бензил (R)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 1А) (10,0 г, 36,49 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (200 мл) добавляли иодид меди (I) (0,694 г, 3,64 ммоль), а затем фосфат калия (15,49 г, 72,98 ммоль). Раствор дегазировали в течение 30 мин, а затем нагревали при 100°С в течение 36 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 50 мл). Органические слои промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетат в гексане в качестве элюента, с получением бензил (R)-6-оксо-7-(1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (18,0 г, 28,48 ммоль, 78% выход). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,02 (с, 1Н), 7,78-7,69 (м, 2Н), 7,67-7,59 (м, 1Н), 7,45-7,27 (м, 14Н), 7,08 (дд, J=2,9, 7,0 Гц, 6Н), 5,09 (с, 2Н), 3,83 (уш. т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,68-3,35 (м, 4Н), 2,15 (уш. т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,04-1,88 (м, 2Н). ЖХМС: 632,9 [М+Н].
1
+
6
Стадия 3: бензил (R)-7-(1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К (R)-бензил 6-оксо-7-(1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилату (18,0 г, 28,48 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при 0°С - 5°С добавляли трифторуксусную кислоту (70 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3 Х 250 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 Х 250 мл), сушили и концентрировали с получением твердого вещества. Твердое вещество дополнительно промывали эфиром (100 мл) и сушили с получением бензил (R)-7-(1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (9,0 г, 23,07 ммоль, 81% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 13,06 (уш. с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,76 (уш. д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,40-7,29 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 3,88 (уш. т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,61-3,38 (м, 4Н), 2,22-1,94 (м, 4Н). жхмс: 391,2 [M+H].
1
+
6
Стадия 4: бензил (R)-7-(3-иод-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному раствору бензил (R)-7-(1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (9,0 г, 23,07 ммоль) в N,N-диметилформамиде (150 мл) при 0°С - 5°С добавляли гидроксид калия (4,78 г, 85,35 ммоль), а затем иод (11,6 г, 46,14 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. После завершения реакции добавляли воду (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетат в гексане в качестве элюента, с получением бензил (R)-7-(3-иод-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (9,0 г, 17,44 ммоль, 75% выход) в виде твердого вещества грязно-желтого цвета. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,56 (уш. с, 1Н), 7,77 (уш. д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 5Н), 5,09 (уш. д, J=2,4 Гц, 2Н), 3,92 (уш. т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,64-3,40 (м, 4Н), 2,21-2,09 (м, 3Н), 2,03-1,94 (м, 1Н). ЖХМС: 516,6 [М+Н].
1
25
+
6
589
Стадия 5: бензил (R)-7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному раствору бензил (R)-7-(3-иод-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (9,0 г, 17,44 ммоль) в ацетонитриле (150 мл), охлажденному до 0°С - 5°С, добавляли карбонат калия (12,05 г, 87,2 ммоль), а затем тритилхлорид (18,68 г, 67,04 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч. После завершения реакции добавляли воду (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетат в гексане в качестве элюента, с получением бензил (R)-7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (6,0 г, 8,70 ммоль, 50% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 7,74 (с, 1Н), 7,41-7,29 (м, 15Н), 7,15 (уш. д, J=6,8 Гц, 6Н), 6,36 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 5,08 (уш. д, J=3,9 Гц, 2Н), 3,84 (уш. т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,56-3,37 (м, 4Н), 2,15-2,04 (м, 3Н), 1,99-1,90 (м, 1Н); [α]=-13,2° (С=0,5, ДХМ). ЖХМС: 759,25 [М+Н].
Промежуточное соединение 8
(S)-2-(3-(4-Фторфенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
25
+
6
589
Стадия 1: бензил (R)-7-(3-(4-фторфенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору бензил (R)-7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 7) (1,8 г, 2,37 ммоль) и 2-(4-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,398 г, 2,84 ммоль) в смеси этанол : толуол : вода (1:1:1, 60 мл) добавляли карбонат калия (1,63 г, 11,85 ммоль). Раствор дегазировали в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) в ДХМ (0,273 г, 0,237 ммоль) и дегазирование продолжали в течение 10 мин, после чего смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 70 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетат в гексанах в качестве элюента, с получением бензил (R)-7-(3-(4-фторфенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (1,5 г, 2,06 ммоль, 87% выход). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,25 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,87 (уш. дд, J=5,9, 8,3 Гц, 2Н), 7,42-7,28 (м, 17Н), 7,22 (уш. д. J=7,3 Гц, 6Н), 6,45 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 5,08 (уш. д, J=3,9 Гц, 2Н), 3,87 (уш. т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,58-3,37 (м, 4Н), 2,16-2,04 (м, 3Н), 1,98-1,88 (м, 1Н). [α]=-14,4° (С=0,5, ДХМ). ЖХМС: 727,29 [М+Н].
Стадия 2: (S)-2-(3-(4-фторфенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К раствору (R)-бензил 7-(3-(4-фторфенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (0,5 г, 0,688 ммоль) в толуоле (3,44 мл) и метаноле (3,44 мл) добавляли HCl (1,720 мл, 3,44 ммоль). Раствор дегазировали при помощи циклов азот/вакуум (3х). Добавляли Pd/C (0,073 г, 0,069 ммоль) и круглодонную колбу оснащали баллоном с водородом. Смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. После завершения смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Растворители удаляли с получением (S)-2-(3-(4-фторфенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она
1
+
6
гидрохлоридной соли (0,46 г, 0,776 ммоль, 113% выход) в виде пены бледно-желтого цвета. Этот материал использовали без дополнительной очистки. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 9,60 (с 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,89-7,85 (м, 2Н), 7,40-7,30 (м, 11Н), 7,23-7,21 (м, 6Н), 6,47 (д, 2Н), 3,90-3,86 (м, 2Н), 3,37-3,26 (м, 4Н), 2,16-2,05 (м, 4Н). ЖХМС: 593,30 [М+Н].
Промежуточное соединение 9
(S)-2-(3-(2-(Трифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
25
+
6
589
Стадия 1: бензил (R)-6-оксо-7-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору (R)-бензил 7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 7) (1,88 г, 2,489 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиридина в смеси этанол : толуол : вода (1:1:1, 60 мл) добавляли карбонат калия (2,14 г, 15,55 ммоль). Раствор дегазировали в течение 10 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,360 г, 6,311 ммоль) и раствор дегазировали в течение еще 10 мин, после чего перегоняли с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 70 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное соединение очищали хроматографией на колонках Grace (87% ацетонитрил в 0,1% водной муравьиной кислоты) с получением (R)-бензил 6-оксо-7-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (1,1 г, 1,41 ммоль, 45% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,89 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,24-8,12 (м, 2Н), 7,52 (уш. д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,42-7,28 (м, 14Н), 7,19 (дд, J=1,8, 7,7 Гц, 6Н), 6,49 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 5,08 (д, J=3,3 Гц, 2Н), 3,92 (уш. т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,63-3,37 (м, 4Н), 2,20-2,05 (м, 3Н), 2,01-1,89 (м, 1Н); [α]=-15,2° (С=0,5, ДХМ). ЖХМС: 778,39 [М+H].
+
Стадия 2: (S)-2-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой для промежуточного соединения 8, используя бензил (R)-6-оксо-7-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат на стадии 3. ЖХМС: 644,25 [М+Н].
Промежуточное соединение 10
(5S)-2-(3-(2-(Трифторметил)пиперидин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой для промежуточного соединения 9, используя бензил (R)-6-оксо-7-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат и водный раствор HCl (10 экв.) на стадии 2. ЖХМС: 408,10 [М+Н].
Промежуточное соединение 11
(S)-2-(7-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)уксусная кислота
+
Стадия 1; трет-бутил (S)-2-(7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)ацетат. К суспензии (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (0,17 г, 0,268 ммоль) в ацетонитриле (2,68 мл) при 0°С добавляли чистый N,N-диизопропилэтиламин (0,140 мл, 0,805 ммоль), а затем чистый трет-бутил бромацетат (0,040 мл, 0,268 ммоль) через шприц. После завершения добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь отбирали в разделительную воронку, промывали водой и солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного материала, который очищали на силикагелевой колонке с элюированием 0-5% МеОН в ДХМ с получением (S)-трет-бутил 2-(7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)ацетата (0,08 г, 0,107 ммоль, 39,9% выход). ЖХМС: 692,3 [М-трет-Bu+H].
+
Стадия 2: (S)-2-(7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)уксусная кислота. Суспензию (S)-трет-бутил 2-(7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)ацетата (0,08 г, 0,107 ммоль) в смеси ДХМ (0,713 мл), TFA (0,238 мл) и воды (0,119 мл) перемешивали при 25°С в течение ночи. После завершения растворители удаляли в роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Этот неочищенный материал использовали без дополнительной очистки. ЖХМС: 450,20 [М+Н].
Промежуточное соединение 12
7-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-6-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 4, используя промежуточное соединение 2 и трет-бутил 6-оксо-2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,33 (с, 1Н), 8,90 (уш., 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 5,33-5,30 (м, 1Н), 3,69-3,60 (м, 3Н), 3,03 (д, 1Н), 2,47-2,45 (м, 3Н), 1,99-1,93 (м, 5Н), 1,33 (д, 6Н); ЖХМС: 406,20 [М+Н].
Промежуточное соединение 13
6-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-5-он
2
+
Стадия 1: трет-бутил 6-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-5-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат. Смесь 5-иод-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазола (0,687 г, 1,105 ммоль), трет-бутил 5-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (0,25 г, 1,105 ммоль), иодида меди (I) (0,042 г, 0,221 ммоль), фосфата калия (0,469 г, 2,210 ммоль) в DMSO (2,210 мл) дегазировали в циклах вакуум/N (3х). Флакон герметизировали и нагревали при температуре 110°С в течение ночи. После завершения смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой и солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на силикагелевой колонке с элюированием 0-100% этилацетатом в гексанах с получением трет-бутил 6-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-5-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (0,78 г, 1,084 ммоль, 98% выход). ЖХМС: 720,30 [М+Н].
+
Стадия 2: 6-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-5-он. Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 4, используя трет-бутил 6-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-5-оксо-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат. ЖХМС: 378,20 [М+Н].
Промежуточное соединение 14
(S)-2-(3-(3-Фторпиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 8, используя бензил (R)-7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 7) и 3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин на стадии 1. ЖХМС: 594,30 [М+Н].
Промежуточное соединение 15
(S)-2-(3-(2-Изопропоксипиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
3
2
2
2
+
Стадия 1: бензил (R)-7-(3-(2-изопропоксипиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. Смесь (R)-бензил 7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 7) (0,3 г, 0,395 ммоль), 2-изопропокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,104 г, 0,395 ммоль), Pd(PhP)Cl (0,028 г, 0,040 ммоль) и карбоната цезия (0,258 г, 0,791 ммоль) в DME (1,797 мл) и воде (0,180 мл) дегазировали в циклах вакуум/N (3х). Смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. После завершения смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на силикагелевой колонке с элюированием 0-100% этилацетатом в гексанах с получением (R)-бензил 7-(3-(2-изопропоксипиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (0,3 г, 0,391 ммоль, 99% выход) в виде пены бледно-желтого цвета. ЖХМС: 768,30 [М+Н].
+
Стадия 2: (S)-2-(3-(2-изопропоксипиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 8, используя бензил (R)-7-(3-(2-изопропоксипиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат на стадии 2. ЖХМС: 634,30 [М+Н].
Промежуточное соединение 16
(S)-2-(3-(3-(Трифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 15, используя (R)-бензил 7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат
+
(промежуточное соединение 7) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин на стадии 1. ЖХМС: 644,30 [М+Н].
Промежуточное соединение 17
(S)-2-(3-Морфолино-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
2
6
1
+
Стадия 1: бензил (R)-7-(3-морфолино-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. Смесь (R)-бензил 7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (0,5 г, 0,659 ммоль), морфолина (0,287 г, 3,30 ммоль), диацетоксипалладия (0,015 г, 0,066 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (0,076 г, 0,132 ммоль) и карбоната цезия (0,429 г, 1,318 ммоль) в диоксане (6,59 мл) дегазировали в циклах вакуум/N (3х). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После завершения смесь охлаждали до комн. темп., разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на силикагелевой колонке с элюированием 0-100% этилацетат/гексаны с получением (R)-бензил 7-(3-морфолино-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (0,25 г, 0,348 ммоль, 52,8% выход). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 7,88 (уш. с, 1Н), 7,35 (уш. д, J=2,9 Гц, 4Н), 7,25 (д, J=6,2 Гц, 15Н), 7,11 (уш. д, J=9,5 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 5,14 (д, J=3,3 Гц, 2Н), 3,89-3,64 (м, 7Н), 3,57-3,41 (м, 3Н), 3,36-3,26 (м, 3Н), 2,30 (уш. д, J=16,9 Гц, 1Н), 2,20-2,07 (м, 2Н), 1,86 (уш. с, 1Н), 1,31-1,21 (м, 2Н). ЖХМС: 717,4 [М+Н].
1
+
6
Стадия 2: (S)-2-(3-морфолино-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К перемешанному раствору (R)-бензил 7-(3-морфолино-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (0,500 г, 0,697 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 10% влажный Pd/C (500 мг). Смесь перемешивали при комн. темп. в водородной атмосфере (20 фунтов на кв. дюйм) в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и органические фракции концентрировали с получением (S)-2-(3-морфолино-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (0,280 г, 0,514 ммоль, 68% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,24 (уш. с, 1Н), 8,09-7,78 (м, 1Н), 7,43-7,01 (м, 16Н), 6,30 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 3,94-3,65 (м, 6Н), 3,40-3,02 (м, 8Н), 2,31-1,89 (м, 4Н). ЖХМС: 584,4 [М+Н].
Промежуточное соединение 18
(S)-2-(3-(2-(1-(Трифторметил)циклопропил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
Стадия 1: 1-(трифторметил)циклопропанкарбонил хлорид. К перемешанному раствору 1-(трифторметил)циклопропанкарбоновой кислоты (3 г, 19,48 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С добавляли оксалилхлорид (3,3 мл, 38,96 ммоль). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. После завершения реакции смесь концентрировали в инертной атмосфере с получением 1-(трифторметил)циклопропанкарбонил хлорида в виде клейкого твердого вещества бледно-желтого цвета. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
+
3
Стадия 2: 1-гидрокси-5-метокси-1-(1-(трифторметил)циклопропил)пента-1,4-диен-3-он. К перемешанному раствору 4-метоксибут-3-ен-2-она (640 мг, 6,39 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли лития бис(триметилсилил)амид в ТГФ (6,4 мл, 6,39 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. При той же температуре добавляли 1-(трифторметил)циклопропанкарбонил хлорид (550 мг, 3,19 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивание продолжали при комн. темп. в течение 16 ч. После завершения реакции добавляли водный хлорид аммония (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2 Х 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 10% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 1-гидрокси-5-метокси-1-(1-(трифторметил)циклопропил)пента-1,4-диен-3-она (200 мг, 0,84 ммоль, 30% выход) в виде клейкой жидкости бледно-желтого цвета. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 5,69 (с, 1Н), 5,31 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 2,86-2,68 (м, 1Н), 2,67-2,57 (м, 1Н), 1,40-1,27 (м, 4Н). ЖХМС: 237,11 [М+Н].
1
+
3
Стадия 3: 2-(1-(трифторметил)циклопропил)-4Н-пиран-4-он. К перемешанному раствору 1-гидрокси-5-метокси-1-(1-(трифторметил)циклопропил)пента-1,4-диен-3-она (500 мг, 2,11 ммоль) в толуоле (5 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры с перемешиванием в течение периода 6 ч. После завершения реакции добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2 Х 15 мл). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 2-(1-(трифторметил)циклопропил)-4Н-пиран-4-она (0,2 г, 0,97 ммоль, 46% выход) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,82 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,66 (д, 7=1,8 Гц, 1Н), 6,52 (дд, J=2,6, 5,9 Гц, 1Н), 1,53-1,49 (м, 2Н), 1,39-1,33 (м, 2Н). ЖХМС: 204,96 [М+Н].
1
+
6
Стадия 4: 2-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин-4(1Н)-он. К 2-(1-(трифторметил)циклопропил)-4Н-пиран-4-ону (0,4 г, 1,96 ммоль) добавляли раствор гидроксида аммония (4 мл). Смесь перемешивали при температуре обратного холодильника в течение 3 ч. После завершения реакции добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (2 Х 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке GRACE, используя 10% ацетонитрила в 0,1% муравьиной кислоте в качестве элюента, с получением 2-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин-4(1Н)-она (330 мг, 1,61 ммоль, 83% выход) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 10,73 (уш. с, 1Н), 8,20 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,70 (дд, J=2,2,5,5 Гц, 1Н), 1,34 (с, 4Н). ЖХМС: 203,97 [М+H].
1
+
3
Стадия 5: 4-бром-2-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин. К 2-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин-4(1Н)-ону (2 г, 9,80 ммоль) добавляли оксибромид фосфора (4,2 г, 14,7 ммоль) при 0°С и температуру доводили до 120°С в течение периода 30 мин. После завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2 Х 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 5% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 4-бром-2-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридина (1,3 г, 4,90 ммоль, 50% выход) в виде клейкой жидкости бледно-желтого цвета. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,34 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,36 (дд, J=1,7, 5,1 Гц, 1Н), 1,45-1,41 (м, 4Н). ЖХМС: 265,99 [М+Н].
+
Стадия 6: (R)-бензил 6-оксо-7-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 4-бром-2-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридина (0,5 г, 1,88 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (0,996 г, 3,94 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли ацетат калия (0,55 г, 5,64 ммоль). Смесь дегазировали в течение 15 мин. К смеси добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) в ДХМ (76 мг, 0,094 ммоль). Дегазирование продолжали 10 мин, затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После израсходования исходного материала смесь охлаждали до комн. темп. и добавляли бензил (R)-7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (1,18 г, 1,56 ммоль) в этанол : толуол : воде (1:1:1, 60 мл), а затем карбонат калия (1,32 г, 9,58 ммоль). Смесь дегазировали в течение 20 мин. К смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (110 мг, 0,095 ммоль) и дегазирование продолжали в течение 10 мин, после чего нагревали при 70°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (70 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали хроматографией на колонке GRACE, используя ацетонитрил в присутствии 0,1% муравьиной кислоты в качестве элюента, с получением (R)-бензил 6-оксо-7-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (330 мг, 0,40 ммоль, 22% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХМС: 818,45 [М+Н].
+
Стадия 7: (S)-2-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К перемешанному раствору (R)-бензил 6-оксо-7-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (330 мг, 0,40 ммоль в метаноле (10 мл) добавляли 10% Pd/C (100 мг). Смесь перемешивали при комн. темп. в водородной атмосфере (40 фунтов на кв. дюйм) в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Органическую фракцию концентрировали с получением (S)-2-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (150 мг, 0,22 ммоль, 55% выход) в виде бесцветной клейкой жидкости. ЖХМС: 684,35 [М+Н].
Промежуточное соединение 19
(S)-2-(3-(2-(1,1-Дифторэтил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
3
Стадия 1: 4-бром-N-метокси-N-метилпиколинамид. К перемешанному раствору 4-бромпиколиновой кислоты (15 г, 74,25 ммоль) в диметилформамиде (150 мл) добавляли диизопропилэтиламин (39,25 мл, 222,7 ммоль), HATU (36,63 г, 96,39 ммоль) при 10°С. Смесь перемешивали при 10°С в течение 30 мин. Добавляли N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (8,68 г, 89,10 ммоль) и смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 Х 300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и солевым раствором (2 Х 100 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 кремнезем), используя 30% этилацетата в петролейном эфире, с получением 4-бром-N-метокси-N-метилпиколинамида (15,0 г, 61,47 ммоль, 83% выход). Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,43 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,82 (уш. с, 1Н), 7,53 (дд, J=1,8, 5,1 Гц, 1Н), 3,75 (уш. с, 3Н), 3,39 (с, 3Н). ЖХМС: 244,9 [М+Н].
1
+
3
Стадия 2: 1-(4-бромпиридин-2-ил)этанон. Перемешанный и дегазированный раствор 4-бром-N-метокси-N-метилпиколинамида (11,0 г, 45,08 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (110 мл) охлаждали до 0°С - 5°С. Добавляли метилмагнийбромид (22 мл, 67,62 ммоль) и смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 Х 250 мл). Объединенные органические слои промывали солевьм раствором (2 Х 100 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 10% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 1-(4-бромпиридин-2-ил)этанона (5,0 г, 25,12 ммоль, 56% выход). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,50 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,64 (дд, J=2,0, 5,4 Гц, 1Н), 2,71 (с, 3Н). ЖХМС: 201,5 [М+2Н].
1
+
3
Стадия 3: 4-бром-2-(1,1-дифторэтил)пиридин. Смесь 1-(4-бромпиридин-2-ил)этанона (4,0 г, 20,10 ммоль) и диэтиламиносеры трифторида (13,26 мл, 100,5 ммоль) в дихлорметане перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 Х 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 Х 50 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 5% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 4-бром-2-(1,1-дифторэтил)пиридина (2,0 г, 9,00 ммоль, 45% выход). H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,46 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,57-7,50 (м, 1Н), 2,01 (т, J=18,7 Гц, 3Н). жхмс: 221,8 [M+H].
1
+
6
Стадия 4: (R)-бензил 7-(3-(2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному раствору 4-бром-2-(1,1-дифторэтил)пиридина (0,750 г, 3,37 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (1,709 г, 6,756 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли ацетат калия (0,975 г, 10,13 ммоль). Раствор дегазировали в течение 15 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) в ДХМ (0,138 г, 0,168 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, после чего перегоняли с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и добавляли (R)-бензил 7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (2,02 г, 2,66 ммоль) (промежуточное соединение 7) в смеси этанол : толуол : вода (1:1:1, 10 мл), а затем карбонат калия (2,23 г, 16,65 ммоль). Смесь дегазировали в течение 20 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,192 г, 0,05 ммоль) и смесь дегазировали в течение 10 мин, после чего перегоняли с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением (R)-бензил 7-(3-(2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (1,20 г, 1,55 ммоль, 60% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,79 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,07-7,99 (м, 2Н), 7,49 (уш. д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,41-7,29 (м, 15Н), 7,23-7,14 (м, 6Н), 6,48 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 5,08 (д, J=2,9 Гц, 2Н), 3,90 (уш. т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,58-3,39 (м, 4Н), 2,18-2,05 (м, 4Н), 2,03 (с, 2Н), 1,97-1,93 (м, 2Н). ЖХМС: 774,5 [М+Н].
2
6
1
+
Стадия 5: (S)-2-(3-(2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К перемешанному раствору (R)-бензил 7-(3-(2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (0,350 г, 0,452 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% влажный Pd/C (350 мг). Смесь перемешивали при комн. темп. в атмосфере Н (60 фунтов на кв. дюйм) в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и органические фракции концентрировали с получением (S)-2-(3-(2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (0,260 г, 8,70 ммоль, 90% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,79 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,09-8,00 (м, 2Н), 7,49 (уш. д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,40-7,28 (м, 9Н), 7,24-7,12 (м, 6Н), 6,47 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,09 (к, J=5,1 Гц, 2Н), 3,84 (уш. с, 2Н), 2,90-2,77 (м, 2Н), 2,73 (с, 1Н), 2,12-1,92 (м, 7Н). ЖХМС: 640,33 [М+1].
Промежуточное соединение 20
(S)-2-(3-(2-(Дифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
3
Стадия 1: 4-бром-2-(дифторметил)пиридин. К 4-бромпиколинальдегиду (5,0 г, 26,88 ммоль) добавляли диэтиламиносеры трифторид (7,03 мл, 53,7 ммоль) и смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 Х 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 Х 50 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 5% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 4-бром-2-(дифторметил)пиридина (3,0 г, 14,492 ммоль, 54% выход). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ=8,48 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,66-7,50 (м, 1Н), 6,60 (т, 1Н). ЖХМС: 207,9 [М+Н].
1
+
6
Стадия 2: (R)-бензил 7-(3-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному раствору 4-бром-2-(дифторметил)пиридина (0,520 г, 2,51 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (1,270 г, 5,02 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли ацетат калия (0,740 г, 7,53 ммоль). Раствор дегазировали в течение 15 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) в ДХМ (0,102 г, 0,125 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и добавляли (R)-бензил 7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 7) (1,523 г, 2,009 ммоль) в этанол : толуол : воде (1:1:1, 15 мл), а затем карбонат калия (1,733 г, 12,56 ммоль). Раствор дегазировали в течение 20 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,145 г, 0,125 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетат в гексане в качестве элюента, с получением (R)-бензил 7-(3-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (0,500 г, 0,658 ммоль, 33% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,81 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,09-8,00 (м, 2Н), 7,50 (уш. д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,43-7,27 (м, 14Н), 7,20 (дд, J=1,8, 7,7 Гц, 7Н), 6,49 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 5,08 (д, J=3,3 Гц, 2Н), 3,91 (уш. т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,66-3,36 (м, 4Н), 2,22-2,03 (м, 3Н), 1,97 (уш. д, J=4,8 Гц, 1Н). ЖХМС: 260,44 [М+Н].
2
+
Стадия 3: (S)-2-(3-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К перемешанному раствору (R)-бензил 7-(3-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (0,350 г, 0,461 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли влажный Pd/C (350 мг). Смесь перемешивали при комн. темп. в атмосфере Н (20 фунтов на кв. дюйм) в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и органические фракции концентрировали с получением (S)-2-(3-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (0,260 г, 0,48 ммоль, 90% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХМС: 626,55 [М+Н].
Промежуточное соединение 21
(S)-2-(3-(2-Метилпиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Стадия 1: 5-иод-3-(2-метилпиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол. Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 2, используя 3-бром-5-нитро-1-тритил-1Н-индазол и (2-метилпиридин-4-ил)бороновую кислоту на стадии 4. ЖХМС: 578,10 [М+Н].
+
Стадия 2: (S)-2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 5, используя 5-иод-3-(2-метилпиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол и бензил (R)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 1А) на стадии 2. ЖХМС: 590,30 [М+Н].
Промежуточное соединение 22
(R)-2-(3-(2-Метилпиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 21, используя 5-иод-3-(2-метилпиридин-4-ил)-1-тритил-1H-индазол и бензил (S)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 1В) на стадии 2. ЖХМС: 590,30 [М+Н].
Промежуточное соединение 23
2-(3-(2-Метилпиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 21, используя 5-иод-3-(2-метилпиридин-4-ил)-1-тритил-1H-индазол и бензил 6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 1) на стадии 2. ЖХМС: 590,30 [М+Н].
Промежуточное соединение 24
2-(3-(6-Метилпиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 21, используя 3-бром-5-нитро-1-тритил-1Н-индазол, (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту и бензил 6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 1А). ЖХМС: 590,3 [М+Н].
Промежуточное соединение 25
(S)-2-(3-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Стадия 1: (R)-бензил 7-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору (R)-бензил 7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 7) (500 мг, 0,66 ммоль) в этанол : толуол : воде (1:1:1,15 мл) добавляли карбонат калия (455 мг, 3,29 ммоль) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (192 мг, 0,92 ммоль). Смесь дегазировали в течение 20 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (38 мг, 0,033 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. После израсходования исходного материала смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной комби-флэш-хроматографией, используя 50% этилацетата в гексане, с получением (R)-бензил 7-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (300 мг, 0,42 ммоль, 65% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,18 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,43 (уш. д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,39-7,26 (м, 13Н), 7,20 (уш. д, J=7,3 Гц, 6Н), 6,34 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 5,08 (уш. д, J=4,4 Гц, 2Н), 4,03 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,95-3,84 (м, 5Н), 3,64-3,41 (м, 3), 2,18-2,05 (м, 3Н), 2,01-1,89 (м, 1Н). ЖХМС: 713,57 [М+Н].
2
+
Стадия 2: (S)-2-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К перемешанному раствору (R)-бензил 7-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (400 мг, 0,56 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Pd/C (400 мг). Смесь перемешивали при комн. темп. в атмосфере Н (30 фунтов на кв. дюйм) в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали дихлорметаном и органическую фракцию концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной комби-флэш-хроматографией, используя 18% метанола в дихлорметане, с получением (S)-2-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (210 мг, 0,36 ммоль, 65% выход) в виде бесцветной клейкой жидкости. ЖХМС: 579,44 [М+Н].
Промежуточное соединение 26
(S)-2-(3-Циклопропил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Стадия 1: бензил (R)-7-(3-циклопропил-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору (R)-бензил 7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 7) (500 мг, 0,65 ммоль) в смеси толуол : вода (30:10 мл) добавляли циклопропилтрифторборат калия (0,125 г, 0,84 ммоль), ди(1-адамантил)-n-бутилфосфин (7 мг, 0,02 ммоль) и карбонат цезия (0,636 г, 1,95 ммоль). Смесь дегазировали в течение 30 мин. Добавляли палладий(II) ацетат (13 мг, 0,02 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин в герметизированной пробирке, а затем перемешивали при 100°C в течение 16 ч. После полного израсходования исходного материала, в соответствии с данными ЖХМС, смесь охлаждали до комн. темп. Смесь фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 X 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной комби-флэш-хроматографией, используя 30% этилацетата в гексане, с получением заявленного соединения (250 мг, 0,37 ммоль, 56% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,96 (с, 1Н), 7,43-7,25 (м, 15Н), 7,19-7,13 (м, 6Н), 6,26 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,08 (д, J=2,6 Гц, 2Н), 3,82 (уш. т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,64-3,39 (м, 4Н), 2,31-2,17 (м, 2Н), 2,11 (уш. т, J=7,0 Гц, 2Н), 1,95 (м, 1H), 0,99-0,91 (м, 2Н), 0,85-0,78 (м, 2Н). ЖХМС: 673,14 [М+Н].
+
Стадия 2: бензил (R)-7-(3-циклопропил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному раствору (R)-бензил 7-(3-циклопропил-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (350 мг, 0,52 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3 X 10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 X 10 мл), сушили и концентрировали с получением (R)-бензил 7-(3-циклопропил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (200 мг, 0,46 ммоль, 90% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХМС: 431,33 [М+Н].
2
+
Стадия 3: (S)-2-(3-циклопропил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К перемешанному раствору (R)-бензил 7-(3-циклопропил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (300 мг, 0,43 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 10% Pd/C (300 мг). Смесь перемешивали при комн. темп. в атмосфере Н (30 фунтов на кв. дюйм) в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Органическую фракцию концентрировали с получением заявленного соединения (150 мг, 0,50 ммоль, 75% выход) в виде бесцветной клейкой жидкости. ЖХМС: 297,19 [М+Н].
Промежуточное соединение 27
(S)-5-(1-Оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1-тритил-1Н-индазол-3-карбонитрил
2
6
1
+
Стадия 1: (S)-2-(1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К перемешанному и дегазированному раствору (R)-бензил 7-(1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (2,0 г, 5,128 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 10% Pd/C (500 мг) при комн. темп. Смесь перемешивали при комн. темп. в атмосфере H (30 фунтов на кв. дюйм) в течение 4 ч. Смесь фильтровали через целитовую подложку и промывали метанолом. Органические фракции концентрировали с получением (S)-2-(1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (1,1 г, 4,296 ммоль, 84% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,05 (с, 1Н), 7,86 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=9,3 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1H), 4,10 (уш. с, 1Н), 3,83 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,16 (с, 1Н), 2,93-2,81 (м, 3H), 2,19-2,15 (м, 3H), 1,76-1,70 (м, 1Н). ЖХМС: 257,17 [М+Н].
2
3
2
2
4
3
1
+
Стадия 2: (R)-трет-бутил 7-(1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К раствору (S)-2-(1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (1,1 г, 4,296 ммоль) в ТГФ : HO (1:1, 20 мл) добавляли NaHCO (1,08 г, 12,890 ммоль), а затем ВосО (0,79 мл, 3,437 ммоль) при комн. темп. в течение 4 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 X 250 мл). Органический слой сушили NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя 50% этилацетата/петролейного эфира в качестве элюента, с получением (R)-трет-бутил 7-(1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (1,0 г, 2,808 ммоль, 63% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 10,15 (уш. с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,84-7,79 (м, 2Н), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 3,89 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,73-3,64 (м, 2Н), 3,52-3,38 (м, 2Н), 2,37-2,20 (м, 3H), 1,91-1,85 (м, 1H), 1,47 (с, 9Н). ЖХМС: 357,28 [М+Н].
2
3
2
6
1
+
Стадия 3: (R)-трет-бутил 7-(3-иод-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному раствору (R)-трет-бутил 7-(1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата(1,0 г, 2,808 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли КСО (1,5 г, 11,235 ммоль), а затем I (0,78 г, 3,089 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили раствором тиосульфата натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 X 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очищали колоночной хроматографией, используя 50% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением (R)-трет-бутил 7-(3-иод-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (1,0 г, 2,074 ммоль, 74% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,51 (с, 1H), 7,95 (с, 1Н), 7,77 (дд, J=9,6 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,93-3,89 (м, 2Н), 3,54-3,43 (м, 2Н), 3,35-3,26 (м, 2Н), 2,16-2,03 (м, 2Н), 1,95-1,93 (м, 2Н). ЖХМС: 483,04 [М+Н].
2
3
6
1
t
+
Стадия 4: (R)-трет-бутил 7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному раствору (R)-трет-бутил 7-(3-иод-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (1,0 г, 2,074 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли КСО (1,4 г, 10,373 ммоль), TBAI (0,038 г, 0,103 ммоль) и тритил хлорид (00,635 г, 2,282 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при 75°C в течение 4 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 X 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением (R)-трет-бутил 7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (900 мг, 124,309 ммоль, 60% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,74 (д, J=Гц, 1Н), 7,43-7,31 (м, 10H), 7,16-7,13 (м, 6Н), 6,37 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 3,83 (т, J=Гц, 2Н), 3,46-3,28 (м, 4Н), 2,11-2,07 (м, 3H), 1,84-1,96 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХМС: 669,23 [M-Bu+Н].
2
3
4
6
1
t
+
Стадия 5: (R)-трет-бутил 7-(3-циано-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору (R)-трет-бутил 7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (0,31 г, 428,176 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли Zn(CN), порошок Zn и Pd(PPh) при комн. темп. Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 X 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя 20% этилацетата/петролейного эфира в качестве элюента, с получением (R)-трет-бутил 7-(3-циано-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (150 мг, 288,924 ммоль, 56% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,77-7,11 (м, 2Н), 7,30-7,28 (м, 9Н), 7,13-7,10 (м, 1Н), 6,47 (д, J=9 Гц), 3,85 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,70-3,58 (м, 2Н), 3,47-3,33 (м, 2Н), 2,35-2,10 (м, 3H), 1,88-1,80 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н). ЖХМС: 568,38 [M-Bu+Н].
2
6
1
Стадия 6: (S)-5-(1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1-тритил-1H-индазол-3-карбонитрил гидрохлорид. К раствору (R)-трет-бутил 7-(3-циано-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (150 мг, 288,92 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 4,0 М HCl : 1,4-диоксан (3 мл) при комн. темп. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель выпаривали и перетирали с EtO (5 мл) с получением (S)-5-(1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1-тритил-1Н-индазол-3-карбонитрила гидрохлорида (0,125 г, 0,223 ммоль, 93% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,20 (уш. с, 1Н), 9,08 (уш. с, 1H), 8,145 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=9,3 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,39-7,27 (м, 9Н), 7,18-7,11 (м, 6Н), 6,56 (д, 9,6 Гц, 1Н), 3,92-3,86 (м, 2Н), 3,36-3,25 (м, 4Н), 2,25-2,02 (м, 4Н).
Промежуточное соединение 28
(S)-2-(3-(Этиламино)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Стадия 1: (R)-бензил 7-(3-(этиламино)-1-тритил-1H-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору (R)-бензил 7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (850 мг, 1,12 ммоль) в DMSO (15 мл) добавляли карбонат калия (774 мг, 5,60 ммоль), L-пролин (38 мг, 0,36 ммоль), CuI (21 мг, 0,12 ммоль) и этанамин гидрохлорид (300 мг, 2,24 ммоль). Смесь дегазировали в течение 20 мин в герметизированной пробирке и перемешивали при 80°C в течение 16 ч. После израсходования исходного материала смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 X 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной комби-флэш-хроматографией, используя 50% этилацетата в гексане, с получением (R)-бензил 7-(3-(этиламино)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (400 мг, 0,60 ммоль, 53% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,85 (уш. с, 1Н), 7,41-7,17 (м, 21Н), 6,20 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,08 (уш. с, 1Н), 5,07 (д, J=2,6 Гц, 2Н), 3,75 (уш. т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,64-3,34 (м, 4Н), 3,20-3,05 (м, 2Н), 2,11 (уш. т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,04-1,86 (м, 2Н), 1,11 (т, J=7,1 Гц, 3H). ЖХМС: 676,49 [М+Н].
2
6
1
+
Стадия 2: (S)-2-(3-(этиламино)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К перемешанному раствору (R)-бензил 7-(3-(этиламино)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (250 мг, 0,26 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 10% Pd/C (250 мг). Смесь перемешивали при комн. темп. в атмосфере H (30 фунтов на кв. дюйм) в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Органическую фракцию концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной комби-флэш-хроматографией, используя 18% метанола в дихлорметане, с получением (S)-2-(3-(этиламино)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (150 мг, 0,27 ммоль, 75% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,83 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,39-7,16 (м, 16Н), 6,21 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,08 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 3,73 (уш. т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,20-2,97 (м, 6Н), 2,19-1,95 (м, 4Н), 1,92-1,77 (м, 1Н), 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС: 542,43 [М+Н].
Промежуточное соединение 29
(S)-2-(3-(Дифторметил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
3
2
4
3
1
+
Стадия 1: 3-(дифторметил)-1Н-индазол. DAST (6,6 г, 0,041 моль) добавляли к 1Н-индазол-3-карбальдегиду (3,0 г, 0,020 моль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 5 ч при комн. темп. Реакцию осторожно гасили водным раствором NaHCO и смесь экстрагировали EtOAc (3 X 300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили NaSO и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, меш 100-200) с получением 3-(дифторметил)-1Н-индазола (1,37 г, выход 40%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 10,2 (уш. с, 1H), 7,96 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,00 (уш. т, J=54,4 Гц, 1Н). ЖХМС: 168,99 [М+Н].
2
4
3
2
4
3
1
+
Стадия 2: 3-(дифторметил)-5-нитро-1H-индазол. К перемешанному раствору 3-(дифторметил)-1Н-индазола (1,3 г, 0,0077 моль) в серной кислоте (4 мл) при 0°C добавляли смесь HSO : HNO (1:1, 3,6 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3 X 250 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили NaSO и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, меш 100-200) с получением 3-(дифторметил)-5-нитро-1H-индазола (0,96 г, выход 58%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,94 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,38 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,02 (уш. т, J=53,6 Гц, 1Н). ЖХМС: 212,12 [МПН].
2
3
2
4
3
1
Стадия 3: 3-(дифторметил)-5-нитро-1-тритил-1Н-индазол. К перемешанному раствору 3-(дифторметил)-5-нитро-1Н-индазола (1,2 г, 0,0056 моль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли твердый КСО (2,30 г, 0,0168 моль) и (хлорметантриил)трибензол (2,33 г, 0,0084 моль). Смесь перемешивали в течение 5 ч при комн. темп. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с EtOAc (2 X 250 мл). Объединенные органические слои сушили NaSO и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, меш 100-200) с получением 3-(дифторметил)-5-нитро-1-тритил-1Н-индазола (1,65 г, выход 65%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,87 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=9,6, 2,0 Гц, 1H), 7,35-7,25 (м, 15Н), 6,91 (уш. т, J=54,0 Гц, 1H), 6,51 (д, J=9,2 Гц, 1H).
2
6
1
+
Стадия 4: 3-(дифторметил)-1-тритил-1Н-индазол-5-амин. К раствору 3-(дифторметил)-5-нитро-1-тритил-1Н-индазола (1,6 г, 0,0035 моль) в метаноле (20 мл) в атмосфере H добавляли 10% Pd/C (0,8 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Смесь фильтровали через целитовую подложку и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки с получением 3-(дифторметил)-1-тритил-1Н-индазол-5-амина (1,2 г, выход 80%). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,40-7,25 (м, 9Н), 7,15-7,10 (м, 7Н), 6,82 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,49 (дд, J=9,0, 2,1 Гц, 1Н), 6,15 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,04 (с, 2Н). ЖХМС: 426,31 [М+Н].
2
2
2
4
3
1
Стадия 5: 3-(дифторметил)-5-иод-1-тритил-1Н-индазол. К перемешанному раствору 3-(дифторметил)-1-тритил-1Н-индазол-5-амина (1,2 г, 0,0028 моль) в ТГФ (20 мл) добавляли изоамаил нитрит (0,99 г, 0,0084 моль), CuI (0,53 г, 0,0028) и CHI (3,73 г, 014 моль). Смесь нагревали при 75°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2 X 250 мл). Объединенные органические слои сушили NaSO и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, меш 100-200) с получением 3-(дифторметил)-5-иод-1-тритил-1Н-индазола (700 мг, выход 46%), в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,27 (с, 1Н), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (м, 9Н), 7,20-7,10 (м, 6Н), 6,85 (уш. т, J=54,0 Гц, 1H), 6,20 (д, J=9,3 Гц, 1H).
1
+
3
Стадия 6: (R)-бензил 7-(3-(дифторметил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 3-(дифторметил)-5-иод-1-тритил-1Н-индазола (700 мг, 1,305 ммоль), (R)-бензил 6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (357 мг, 1,305 ммоль) в безводном DMSO (15 мл) добавили иодид меди (I) (24,7 мг, 0,1305 ммоль), а затем фосфат калия (553 мг, 2,610 ммоль). Смесь дегазировали в течение 30 мин и нагревали при 100°C в течение 36 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. Добавляли воду (100 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3 X 350 мл). Органические слои промывали водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 70% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением (R)-бензил 7-(3-(дифторметил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (580 мг, 65% выход) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,78 (с, 1Н), 7,62 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,40-7,10 (м, 20Н), 6,87 (уш. т, J=54,3 Гц, 1Н), 6,41 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,90-3,65 (м, 4Н), 3,55-3,40 (м, 2Н), 2,40-2,10 (м, 4Н). ЖХМС: 683,42 [М+Н].
2
6
1
+
Стадия 7: (S)-2-(3-(дифторметил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К перемешанному раствору (R)-бензил 7-(3-(дифторметил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (400 мг, 0,586 ммоль) в метаноле (10 мл) в атмосфере H добавляли 10% Pd/C (400 мг). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целитовую подложку и промывали 10% МеОН : ДХМ. Объединенный органический слой концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного (S)-2-(3-(дифторметил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (200 мг, 62% выход). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,12 (с, 1H), 7,45 (дд, J=9,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,40-7,28 (м, 10H), 7,16-7,10 (м, 6Н), 6,45 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,78 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,92-2,78 (м, 4Н), 2,15-1,93 (м, 3H), 1,74-1,67 (м, 1H). ЖХМС: 549,41 [М+Н].
Промежуточное соединение 30
4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин дигидрохлорид
2
4
3
1
+
Стадия 1: этил 4-бромбензимидат гидрохлорид. Через перемешанный раствор 4-бромбензонитрила (40 г, 222 ммоль), суспендированный в абсолютном этаноле (800 мл) при 0°C пропускали газообразный HCl (полученный из NaCl и HSO), сначала интенсивно в течение 1 ч, затем медленно в течение 5 ч. Раствор оставляли перемешиваться в течение ночи при комн. темп. Растворитель концентрировали. Полученное твердое вещество промывали эфиром (300 мл) и сушили с получением этил 4-бромбензимидат гидрохлорида (40 г, 573 ммоль, 68% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ=12,71 (уш. с, 1Н), 12,01 (уш. с, 1Н), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,94 (к, J=6,9 Гц, 2Н), 1,80-1,49 (м, 3H). ЖХМС: 228,11 (М+Н).
1
+
3
Стадия 2: трет-бутил 2-((4-бромфенил)(имино)метил)-1-метилгидразин-1-карбоксилат. К раствору этил 4-бромбензимидата гидрохлорида (35 г, 132,5 ммоль) в пиридине (350 мл) добавляли трет-бутил 1-метилгидразинкарбоксилат (23,73 мл, 159,0 ммоль) при комн. темп. и смесь перемешивали в течение 16 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением. Полученную клейкую жидкость растирали с диэтиловым эфиром (200 мл) с получением твердого вещества, которое фильтровали, дополнительно промывали диэтиловым эфиром (100 мл) и сушили с получением трет-бутил 2-((4-бромфенил)(имино)метил)-1-метилгидразинкарбоксилата гидрохлорида (35 г, 106,3 ммоль, 79% выход). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,62 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 3,10 (с, 3H), 1,45 (с, 9Н). ЖХМС: 328,17 [М+Н].
1
+
3
Стадия 3: 3-(4-бромфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазол. К трет-бутил 2-((4-бромфенил)(имино)метил)-1-метилгидразинкарбоксилату гидрохлориду (50 г, 8,79 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (750 мл) при комн. темп., затем перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали и остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 X 800 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 X 150 мл), сушили и концентрировали с получением твердого вещества. Твердое вещество промывали эфиром (300 мл) и сушили с получением 3-(4-бромфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (22 г, 92,4 ммоль, 77% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,05 (с, 1Н), 7,96 (д, 2Н), 7,56 (д, 2Н), 3,64 (с, 3H). ЖХМС: 238,05 [М+Н].
1
+
3
Стадия 4: трет-бутил 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 3-(4-бромфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (22 г, 92,43 ммоль) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (31,41 г, 101,68 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан : вода (5:1, 240 мл) добавляли карбонат калия (38,26 г, 277,2 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в ДХМ (3,77 г, 4,62 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп, и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 X 500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 X 100 мл) и солевым раствором (1 X 100 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 3% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (20 г, 58,65 ммоль, 63% выход). Н ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,06-8,04 (м, 3H), 7,45 (д, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,97 (с, 3H), 3,65 (т, 2Н), 2,56 (уш., 2Н), 1,49 (с, 9Н). ЖХМС: 341,27 [М+Н].
1
+
6
Стадия 5: 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. К трет-бутил 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилату (20 г, 58,65 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавили 4 М HCl : 1,4-диоксан (300 мл) и смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с этиловым эфиром (300 мл) с получением 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорида (15,5 г, 56,15 ммоль, 96% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без очистки. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 9,48 (уш. с, 2Н), 8,65 (уш. с, 1H), 8,00 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,29 (уш. с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,75 (уш. с, 2Н), 3,30 (уш. с, 2Н), 2,73 (уш. с, 2Н). ЖХМС: 241,34 [М+Н].
Промежуточное соединение 31
2-Хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он
2
6
1
+
К перемешанному раствору 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (38 г, 137,68 ммоль) в дихлорметане (1520 мл) добавляли триэтиламин (191,26 мл, 826,08. ммоль), а затем хлорацетилхлорид (683 мл, 413,08 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (1000 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 X 1000 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Соединение растирали в DMSO; HO (1:100, 2,5 л) с получением 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил)этанона (24,3 г, 76,65 ммоль, 55% выход) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,51 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (дд, J=4,8, 8,1 Гц, 2Н), 6,28 (уш. с, 1Н), 4,46 (д, J=1,1 Гц, 2Н), 4,25-4,10 (м, 2Н), 3,92 (с, 3H), 3,77-3,62 (м, 2Н), 2,67-2,58 (м, 2Н). ЖХМС: 317,12 [М+Н].
Промежуточное соединение 32
2-Хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
Стадия 1: 1-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин, соль трифторуксусной кислоты. К раствору трет-бутил 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (1,5 г, 4,37 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли TFA (5 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч. Растворители удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного материала, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
3
2
4
3
1
Стадия 2: 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он. Соль трифторуксусной кислоты и 1-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазина растворяли в ДХМ (10 мл), а затем добавляли EtN (3,0 мл, 21,52 ммоль). Добавляли хлоруксусный ангидрид (600 мг, 3,50 ммоль) при комн. темп, и смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции смесь добавляли в воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили MgSO, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагелевой колонке с элюированием 0-20% этилацетатом в ДХМ с получением 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этан-1-она (706 мг, 51%). H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,04 (с, 1Н), 8,00 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 6,96 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,95 (с, 3H), 3,87 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,70 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,30 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,27 (т, J=7,2 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 33
2-Хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-ил)этанон
1
+
6
Стадия 1: трет-бутил 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат. К раствору трет-бутил 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,5 г, 7,35 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли влажный 10% Pd/C (1 г). Смесь гидрогенизировали в течение 8 ч. Затем смесь пропускали через целит и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 5,84 ммоль, 80% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,48 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 4,08 (уш. д, J=11,0 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3H), 2,93-2,57 (м, 3H), 1,77 (уш. д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,60-1,31 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н). ЖХМС: 287,16 [М-трет-бутил + Н1].
Стадия 2: 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин гидрохлорид. К перемешанному раствору трет-бутил 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (2 г, 5,84 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли раствор 4 М HCl в 1,4-диоксане (100 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с этиловым эфиром (50 мл) с получением 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидина гидрохлорида (1,6 г, 5,74 ммоль, 99% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Неочищенный материал использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
+
6
Стадия 3: 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-ил)этанон. К перемешанному раствору 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидина гидрохлорида (1,6 г, 5,74 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли триэтиламин (4,83 мл, 34,47 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (1,37 мл, 17,23 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 X 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали на силикагелевой (меш 100-200) колонке, используя 5% метанол в дихлорметане, с получением 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-ил)этанона (940 мг, 2,95 ммоль, 52% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,49 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 4,49 (уш. д, J=13,2 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,99-3,89 (м, 4Н), 3,18 (уш. т, J=12,0 Гц, 1Н), 2,88-2,80 (м, 1H), 2,71 (уш. т, J=12,0 Гц, 1Н), 1,84 (уш. д, J=12,7 Гц, 2Н), 1,72-1,60 (м, 1Н), 1,57-1,41 (м, 1Н). ЖХМС: 319,08 [М+Н].
Промежуточное соединение 34
2-Хлор-1-(4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон
1
+
6
Стадия 1: 4-бромбензогидразид. К перемешанному раствору метил 4-бромбензоата (10 г, 46,51 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли гидразин гидрат (23,2 г, 465,1 ммоль) при комн. темп. Затем смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали, разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 X 70 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растирали с диэтиловым эфиром (30 мл) с получением 4-бромбензогидразида (8 г, 37,38 ммоль, 80% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,68-7,53 (м, 4Н), 7,38 (уш. с, 1Н), 4,10 (уш. с, 2Н). ЖХМС: 216,89 [М+2Н].
1
+
6
Стадия 2: 2-(4-бромбензоил)-N-этилгидразинкарботиоамид. К перемешанному раствору 4-бромбензогидразида (7 г, 32,55 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли триэтиламин (3,28 г, 32,55 ммоль), а затем этилизотиоцианат (3,39 г, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и перетирали с диэтиловым эфиром (50 мл) с получением 2-(4-бромбензоил)-N-этилгидразинкарботиоамида (9 г, 29,9 ммоль, 92% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 10,39 (с, 1H), 9,26 (с, 1Н), 8,12 (уш. т, J=5,1 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 7,72 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 3,44 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 1,06 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС: 304,2 [М+2Н].
1
+
6
Стадия 3: 5-(4-бромфенил)-N-этил-1,3,4-тиадиазол-2-амин. К перемешанному раствору 2-(4-бромбензоил)-N-этилгидразинкарботиоамида (9 г, 29,9 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (220 мл) добавляли p-толуолсульфонил хлорид (8,55 г, 44,8 ммоль), а затем триэтиламин (9,05 г, 89,7 ммоль). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь выливали в ледяную воду (70 мл) и твердое вещество фильтровали с получением 5-(4-бромфенил)-N-этил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (6,5 г, 22,96 ммоль, 77% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,99 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 7,76-7,62 (м, 4Н), 3,40-3,29 (м, 2Н), 1,20 (уш. т, J=6,9 Гц, 3H). ЖХМС: 284,15 [М+Н].
1
+
6
Стадия 4: трет-бутил 4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 5-(4-бромфенил)-N-этил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (3 г, 10,63 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (3,61 г, 11,70 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан : вода (5:1, 200 мл) добавляли карбонат калия (4,4 г, 31,89 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в ДХМ (868 мг, 1,063 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 X 70 мл). Органические слои промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетат в гексанах в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (3 г, 7,77 ммоль, 73% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,77 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,12 (уш. с, 1H), 5,13 (уш. с, 1Н), 4,10 (уш. с, 2Н), 3,65 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,50-3,40 (м, 2Н), 2,54 (уш. с, 2Н), 1,50 (с, 9Н), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3H). ЖХМС: 387,38 [М+Н].
1
+
6
Стадия 5: N-этил-5-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин гидрохлорид. К перемешанному раствору трет-бутил 4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (3 г, 7,77 ммоль) в метаноле (100 мл) добавили раствор 4 М HCl в 1,4-диоксане (100 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с диэтиловым эфиром (30 мл) с получением N-этил-5-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (2,5 г, 7,75 ммоль, 99% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 9,17 (уш. с, 2Н), 8,36 (уш. с, 1Н), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,32 (уш. с, 1Н), 3,77 (уш. с, 2Н), 3,42-3,27 (м, 4Н), 2,67-2,56 (м, 2Н), 1,21 (т, J=7,0 Гц, 3H). ЖХМС: 287,32 [М+Н].
1
+
6
Стадия 6: 2-хлор-1-(4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон. К перемешанному раствору N-этил-5-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (2,5 г, 7,75 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли триэтиламин (6,26 мл, 46,51 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (1,85 мл, 23,25 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали ДХМ (3 X 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали на силикагелевой (меш 100-200) колонке, используя 5% метанол в ДХМ, с получением 2-хлор-1-(4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанона (850 мг, 2,348 ммоль, 30% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,95 (уш. с, 1H), 7,73 (уш. д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,54 (уш. д, J=7,0 Гц, 2Н), 6,30 (уш. с, 1Н), 4,47 (уш. д, J=7,3 Гц, 2Н), 4,18 (уш. д, J=19,1 Гц, 2Н), 3,68 (уш. с, 2Н), 3,35-3,33 (м, 2Н), 2,61 (уш. с, 2Н), 1,20 (уш. т, J=7,0 Гц, 3H). ЖХМС: 363,32 [М+Н].
Промежуточное соединение 35
2-Хлор-1-(4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон
1
+
6
Стадия 1: 5-(4-бромфенил)-N-этил-1,3,4-оксадиазол-2-амин. К перемешанному раствору 2-(4-бромбензоил)-N-этилгидразинкарботиоамида (6 г, 19,93 ммоль) в DMSO (60 мл) добавляли EDC ⋅ HCl (3,71 г, 23,92 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 X 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали на силикагелевой (меш 100-200) колонке, используя 50% этилацетат в петролейном эфире, с получением 5-(4-бромфенил)-N-этил-1,3,4-оксадиазол-2-амина (3 г, 11,23 ммоль, 56% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,66 (уш. с, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС: 268,14 [М+Н].
1
+
6
Стадия 2: трет-бутил 4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 5-(4-бромфенил)-N-этил-1,3,4-оксадиазол-2-амина (3 г, 11,23 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,85 г, 12,35 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан : вода (5:1, 300 мл) добавляли карбонат калия (3,47 г, 33,69 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в ДХМ (458 мг, 0,63 ммоль). Смесь дегазировали в течение 20 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп, и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 X 70 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетат в гексанах в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (3 г, 8,08 ммоль, 72% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,81-7,71 (м, 3H), 7,59 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,30 (уш. с, 1H), 4,03 (уш. с, 2Н), 3,55 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,38-3,20 (м, 4Н), 1,43 (уш. с, 9Н), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H). ЖХМС: 371,19 [М+Н].
1
+
6
Стадия 3: N-этил-5-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин гидрохлорид. К перемешанному раствору трет-бутил 4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,8 г, 7,56 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 4 М HCl : 1,4-диоксан (100 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с этиловым эфиром (30 мл) с получением N-этил-5-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина (2,3 г, 7,51 ммоль, 99% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 9,18 (уш. с, 2Н), 7,913 (уш. с, 1Н), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,34 (уш. с, 1H), 3,77 (уш. с, 2Н), 3,40-3,24 (м, 4Н), 2,72 (уш. с, 2Н), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС: 271,31 [М+Н].
1
+
6
Стадия 4: 2-хлор-1-(4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон. К перемешанному раствору N-этил-5-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина (2,3 г, 7,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (6,31 мл, 45,02 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (1,789 мл, 22,5 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 X 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали на силикагелевой (меш 100-200) колонке, используя 5% метанол в дихлорметане, с получением 2-хлор-1-(4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанона (1,5 г, 4,33 ммоль, 63% выход) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,81-7,74 (м, 3H), 7,65-7,56 (м, 2Н), 6,34 (уш. с, 1H), 4,47 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 4,25-4,11 (м, 2Н), 3,74-3,63 (м, 2Н), 3,31-3,20 (м, 2Н), 2,62 (уш. с, 2Н), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС: 346,95 [М+Н].
Промежуточное соединение 36
2-Хлор-1-(4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон
1
+
6
Стадия 1: 2-(4-бромфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол. К перемешанному раствору 4-бромбензогидразида (8 г, 37,2 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли хлорид аммония (5,97 г, 111,6 ммоль), а затем триэтилортоацетат (8,28 мл, 40,93 ммоль). Смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 40 ч. Смесь концентрировали, разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 X 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали на силикагелевой (меш 100-200) колонке, используя 25% этилацетат в петролейном эфире, с получением 2-(4-бромфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола (4,8 г, 20,16 ммоль, 54% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,90 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,65 (м, J=8,4 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3H). ЖХМС: 238,94 [М+Н].
1
+
6
Стадия 2: трет-бутил 4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 2-(4-бромфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола (3 г, 12,6 ммоль) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,85 г, 13,86 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан : вода (5:1, 300 мл) добавляли карбонат калия (3,47 г, 37,8 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II) в ДХМ (342 мг, 0,63 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп, и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали эти л ацетатом (3 X 70 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетат в гексанах в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (3 г, 8,79 ммоль, 70% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,18 (уш. с, 1Н), 4,12 (уш. д, J=2,7 Гц, 2Н), 3,66 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 2,62 (с, 3H), 2,56 (уш. с, 2Н), 1,50 (с, 9Н). ЖХМС: 342,39 [М+Н].
1
6
Стадия 3: 2-метил-5-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол гидрохлорид. К перемешанному раствору трет-бутил 4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (3 г, 8,79 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 4 М HCl: 1,4-диоксан (100 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с этиловым эфиром (30 мл) с получением 2-метил-5-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазола гидрохлорида (2,3 г, 8,3 ммоль, 94% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без очистки. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 9,20-8,95 (м, 2Н), 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,38 (уш. с, 1H), 3,79 (уш. с, 2Н), 3,40-3,27 (м, 2Н), 2,72 (уш. с, 2Н), 2,50 (с, 3H).
1
+
6
Стадия 4: 2-хлор-1-(4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон. К перемешанному раствору 2-метил-5-(4-(1,2,3,6-тетрагадропиридин-4-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазола гидрохлорида (2,3 г, 8,3 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин (7 мл, 49,8 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (2 мл, 24,9 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 X 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали на силикагелевой (меш 100-200) колонке, используя 5% метанол в дихлорметане, с получением 2-хлор-1-(4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанона (800 мг, 2,52 ммоль, 30% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,70-7,65 (м, 2Н), 6,39 (уш. с, 1H), 4,47 (д, J=6 Гц, 2Н), 4,27-4,12 (м, 2Н), 3,79-3,62 (м, 2Н), 2,63-2,58 (м, 5Н). ЖХМС: 317,96 [М+Н].
Промежуточное соединение 37
1-(4-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-хлорэтанон
2
3
2
3
-1
1
Стадия 1: 1-азидо-4-бромбензол. К перемешанному раствору 4-броманилина (5 г, 29,06 ммоль) в 6 Н HCl (50 мл) добавляли водный NaNO (2,17 г, 8 мл, 31,97 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Раствор NaN (2,07 г, 31,97 ммоль) в HO (8 мл) добавляли при 0°C и смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 X 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением с получением 1-азидо-4-бромбензола (3,5 г, 17,6 ммоль, 61% выход) в виде клейкой жидкости. FT-IR=2129 см. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,46 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 2Н).
1
+
3
Стадия 2: 1-(4-бромфенил)-1Н-1,2,3-триазол. К перемешанному раствору 1-азидо-4-бромбензола (3,5 г, 17,6 ммоль) в смеси трет-бутанол : вода (1:1, 60 мл) добавляли триметилсилилацетилен (8,67 г, 88,3 ммоль), а затем сульфат меди (II) (1,4 г, 8,8 ммоль) и аскорбат натрия (1,05 г, 5,28 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 16 ч в герметизированной пробирке. Смесь концентрировали, разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 X 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали на силикагелевой (меш 100-200) колонке, используя 30% этилацетат в петролейном эфире, с получением 1-(4-бромфенил)-1Н-1,2,3-триазола (1,2 г, 5,357 ммоль, 30% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,98 (с, 1Н), 7,87 (с, 1H), 7,70-7,62 (м, 4Н). ЖХМС: 223,96 [М+Н].
1
+
3
Стадия 3: трет-бутил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 1-(4-бромфенил)-1Н-1,2,3-триазола (1,2 г, 5,357 ммоль) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,82 г, 5,892 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан : вода (5:1,60 мл) добавляли карбонат калия (2,21 г, 16,07 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II) в ДХМ (437 мг, 0,535 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 X 70 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетат в гексанах в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,4 г, 4,29 ммоль, 80% выход). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,99 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,14 (уш. с, 1Н), 4,12 (уш. д, J=2,4 Гц, 2Н), 3,67 (уш. т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,56 (уш. с, 2Н), 1,50 (с, 9Н). ЖХМС: 327,11 [М+Н].
1
+
6
Стадия 4: 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид. К перемешанному раствору трет-бутил 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,4 г, 4,29 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли 4 М HCl : 1,4-диоксан (50 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с этиловым эфиром (30 мл) с получением 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (1,0 г, 3,816 ммоль, 90% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 9,40 (уш. с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,00-7,90 (м, 3H), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,34 (уш. с, 1Н), 3,80 (уш. с, 2Н), 3,35 (уш. с, 2Н), 2,76 (уш. с, 2Н). ЖХМС: 227,39 [М+Н].
1
+
6
Стадия 5: 1-(4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-хлорэтанон. К перемешанному раствору 4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (1,0 г, 3,816 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли триэтиламин (3,2 мл, 22,90 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (0,91 мл, 11,45 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 X 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали на силикагелевой (меш 100-200) колонке, используя 5% метанол в дихлорметане, с получением 1-(4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-хлорэтанона (800 мг, 2,649 ммоль, 70% выход) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,85 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,72-7,63 (м, 2Н), 6,36 (уш. с, 1Н), 4,53-4,42 (м, 2Н), 4,19 (уш. д, J=16,5 Гц, 2Н), 3,76-3,63 (м, 2Н), 2,64-2,55 (м, 2Н). ЖХМС: 303,23 [М+Н].
Промежуточное соединение 38
2-Хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон
1
+
6
Стадия 1: 4-(4-бромфенил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол. К перемешанному раствору 1-бром-4-этиленилбензола (2 г, 11,049 ммоль) в воде (20 мл) добавляли азид натрия (797,2 мг, 12,26 ммоль), иодметан (0,819 мл, 13,25 ммоль) и иодид меди (419 мг, 2,209 ммоль) при комн. темп. Смесь нагревали до 75°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 X 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 5% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением 4-(4-бромфенил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (800 мг, 3,37 ммоль, 30% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,59 (с, 1Н), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,09 (м, 3H). ЖХМС: 238,21 [М+Н].
1
+
6
Стадия 2: трет-бутил 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 5-(4-бромфенил)-N-этил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (1,5 г, 6,32 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,15 г, 6,96 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан : вода (5:1, 200 мл) добавляли карбонат калия (2,62 г, 18,98 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в дихлорметане (516 мг, 0,63 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп, и фильтровали через целитовую подложку. Фильтрат добавляли в холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 X 30 мл). Органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,4 г, 4,11 ммоль, 65% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,51 (с, 1Н), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,22 (уш. с, 1H), 4,12-4,05 (м, 4Н), 4,02 (уш. с, 2Н), 3,55 (уш. т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,17 (д, J=5,1 Гц, 4Н), 1,43 (с, 9Н). ЖХМС: 341,15 [М+Н].
1
+
6
Стадия 3: 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид. К перемешанному раствору трет-бутил 4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,4 г, 4,11 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли раствор 4 М HCl в 1,4-диоксане (20 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с этиловым эфиром (30 мл) с получением 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (1,09 г, 3,95 ммоль, 96% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,99 (уш. с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,27 (уш. с, 1H), 4,09 (с, 3H), 3,78 (уш. с, 2Н), 3,33 (уш. с, 2Н), 2,72 (уш. с, 2Н). ЖХМС: 241,10 [М+Н].
1
+
6
Стадия 4: 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон. К перемешанному раствору 4-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (1,2 г, 4,34 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли триэтиламин (4,2 мл, 30,37 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (1,04 мл, 13,01 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3 X 25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали на силикагелевой (меш 100-200) колонке, используя 5% метанол в дихлорметане, с получением 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанона (580 мг, 1,84 ммоль, 42% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,52 (с, 1Н), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,53 (уш. дд, J=4,6, 7,9 Гц, 2Н), 6,26 (уш. с, 1Н), 4,50-4,41 (м, 2Н), 4,17 (уш. д, J=17,2 Гц, 2Н), 4,09 (с, 3H), 3,83-3,54 (м, 2Н), 2,66-2,29 (м, 2Н). ЖХМС: 363,32 [М+Н].
Промежуточное соединение 39
2-Хлор-1-(4-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он
2
4
6
1
Стадия 1: этил 4-бром-3-фторбензимидат гидрохлорид. Через перемешанный раствор 4-бром-3-фторбензонитрила (5 г, 25,12 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл) при 0°C пропускали газообразный HCl (полученный из NaCl и HSO), сначала интенсивно в течение 1 ч, затем медленно в течение 5 ч при 0°C. Смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. Растворитель концентрировали. Твердое вещество промывали эфиром (100 мл) и сушили с получением этил 4-бром-3-фторбензимидат гидрохлорида (5 г, 17,79 ммоль, 71% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ12,00 (уш. с, 2Н), 8,18 (уш. т, J=9,5 Гц, 1Н), 8,08-7,98 (м, 1H), 7,90 (уш. д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,67-4,55 (м, 2Н), 1,47 (т, J=7,1 Гц, 3H).
1
+
6
Стадия 2: трет-бутил 2-((4-бром-3-фторфенил)(имино)метил)-1-метилгидразинкарбоксилат гидрохлорид. К раствору этил 4-бром-3-фторбензимидата гидрохлорида (5 г, 17,79 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли трет-бутил 1-метилгидразинкарбоксилат (3,2 г, 21,34 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 16 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением. Полученную клейкую жидкость растирали с диэтиловым эфиром (50 мл) с получением твердого вещества, которое фильтровали, дополнительно промывали диэтиловым эфиром (50 мл) и сушили с получением трет-бутил 2-((4-бром-3-фторфенил)(имино)метил)-1-метилгидразинкарбоксилата гидрохлорида (5 г, 13,12 ммоль, 74% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ12,12 (уш. с, 1Н), 10,52-9,66 (м, 2Н), 8,08 (дд, J=7,2, 8,3 Гц, 1Н), 7,87 (уш. д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,59 (уш. д, J=8,4 Гц, 1H), 3,13 (с, 3H), 1,44 (с, 9Н). ЖХМС: 348 [М+3H].
1
+
6
Стадия 3: 3-(4-бром-3-фторфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазол. К трет-бутил 2-((4-бром-3-фторфенил)(имино)метил)-1-метилгидразинкарбоксилату гидрохлориду (5 г, 13,12 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (75 мл) при комн. темп. Смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали и остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 X 150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 X 50 мл), сушили и концентрировали с получением 3-(4-бром-3-фторфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (2,5 г, 9,65 ммоль, 74% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,57 (с, 1Н), 7,83-7,74 (м, 3H), 3,95 (с, 3H). ЖХМС: 256,15 [М+Н].
1
+
3
Стадия 4: трет-бутил 4-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 3-(4-бром-3-фторфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (2 г, 7,84 ммоль) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,66 г, 8,62 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан : вода (5:1, 60 мл) добавляли карбонат калия (3,24 г, 23,52 ммоль). Смесь дегазировали в течение 30 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II) в ДХМ (320 мг, 0,392 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 X 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 X 50 мл) и солевым раствором (1 X 50 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2 г, 5,58 ммоль, 72% выход). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,05 (с, 1H), 7,83 (дд, J=1,5, 8,3 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=1,2, 12,0 Гц, 1Н), 7,31 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,02 (уш. с, 1H), 4,09 (уш. д, J=2,0 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3H), 3,63 (уш. т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,54 (уш. с, 2Н), 1,50 (с, 9Н). ЖХМС: 359,67 [М+Н].
1
+
6
Стадия 5: 4-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид. К трет-бутил 4-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилату (2 г, 5,57 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4 М HCl : 1,4-диоксан (15 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с этиловым эфиром (30 мл) с получением 4-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (1,2 г, 4,65 ммоль, 86% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 9,30 (уш. с, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 7,83 (дд, J=1,2, 8,1 Гц, 1Н), 7,71 (дц, J=1,2, 12,5 Гц, 1Н), 7,49 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,12 (уш. с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,77 (уш. с, 2Н), 3,30 (уш. с, 2Н), 2,69 (уш. с, 2Н). ЖХМС: 259,06 [М+Н].
+
Стадия 6: 2-хлор-1-(4-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он. Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 34, используя 4-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид и хлорацетилхлорид. ЖХМС: 335,10 [М+Н].
Промежуточное соединение 40
2-Хлор-1-(4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он
2
4
6
1
Стадия 1: этил 4-бром-2-фторбензимидат гидрохлорид. Через перемешанный раствор 4-бром-2-фторбензонитрила (5 г, 25,12 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл) при 0°C пропускали газообразный HCl (полученный из NaCl и HSO), сначала интенсивно в течение 1 ч, затем медленно в течение 5 ч при 0°C. Смесь перемешивали в течение ночи при комн. темп. Растворитель концентрировали. Твердое вещество промывали эфиром (100 мл) и сушили с получением этил 4-бром-2-фторбензимидат гидрохлорида (5 г, 17,79 ммоль, 71% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 11,76 (уш. с, 1H), 7,91 (дд, J=2,1, 10,8 Гц, 1Н), 7,86-7,81 (м, 1Н), 7,70 (дд, J=1,2, 8,4 Гц, 1H), 4,64 (к, J=6,9 Гц, 2Н), 1,43 (т, J=6,9 Гц, 3H).
1
+
6
Стадия 2: трет-бутил 2-((4-бром-2-фторфенил)(имино)метил)-1-метилгидразинкарбоксилат гидрохлорид. К раствору этил 4-бром-2-фторбензимидата гидрохлорида (5 г, 17,79 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли трет-бутил 1-метилгидразинкарбоксилат (3,2 г, 21,34 ммоль) при комн. темп. и смесь перемешивали в течение 16 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением. Полученную клейкую жидкость растирали с диэтиловым эфиром (50 мл) с получением твердого вещества, которое фильтровали, дополнительно промывали диэтиловым эфиром (50 мл) и сушили с получением трет-бутил 2-((4-бром-2-фторфенил)(имино)метил)-1-метилгидразинкарбоксилата гидрохлорида (5 г, 13,12 ммоль, 74% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 12,25 (уш. с, 1H), 10,35-10,07 (м, 2Н), 7,95 (дд, J=1,5, 8,4 Гц, 1H), 7,75-7,63 (м, 2Н), 3,12 (с, 3H), 1,45 (с, 9Н). ЖХМС: 346,10 [М+Н].
1
+
6
Стадия 3: 3-(4-бром-2-фторфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазол. К трет-бутил 2-((4-бром-2-фторфенил)(имино)метил)-1-метилгидразинкарбоксилату гидрохлориду (5 г, 13,12 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (75 мл) при комн. темп. Смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3 X 150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 X 50 мл), сушили и концентрировали с получением 3-(4-бром-2-фторфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (2,5 г, 9,65 ммоль, 74% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,59 (с, 1Н), 7,95 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=1,7,10,5 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=1,7, 8,6 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H). ЖХМС: 256,15 [М+Н].
1
+
6
Стадия 4: трет-бутил 4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 3-(4-бром-2-фторфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (2 г, 7,84 ммоль) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,66 г, 8,62 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан : вода (5:1, 60 мл) добавляли карбонат калия (3,24 г, 23,52 ммоль). Смесь дегазировали в течение 30 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в ДХМ (320 мг, 0,392 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 X 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 X 50 мл) и солевым раствором (1 X 50 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2 г, 5,58 ммоль, 72% выход). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,10-8,0 (м, 2Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 6,16 (уш. с, 1Н), 4,09 (уш. с, 2Н), 4,0 (с, 3H), 3,65 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 2,53 (уш. с, 2Н), 1,49 (с, 9Н). ЖХМС: 359,24 [М+Н].
1
+
6
Стадия 5: 4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид. К трет-бутил 4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилату (1 г, 2,79 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 4 М HCl : 1,4-диоксан (15 мл). Смесь перемешивали при комн. темп, в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с этиловым эфиром (30 мл) с получением 4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (700 мг, 2,38 ммоль, 85% выход) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,40 (уш. с, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 8,0 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,46-7,42 (м, 2Н), 6,39 (уш. с, 1Н), 3,94 (с, 3H), 3,76 (уш. с, 2Н), 3,30 (уш. с, 2Н), 2,72 (уш. с, 2Н). ЖХМС: 259,16 [М+Н].
+
Стадия 6: 2-хлор-1-(4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он. Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 34, используя 4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид и хлорацетилхлорид. ЖХМС: 335,10 [М+Н].
Промежуточное соединение 41
2-Хлор-1-(4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этанон
2
3
1
+
Стадия 1: трет-бутил 4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 3-(4-бром-2-фторфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (2,5 г, 9,803 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (7,3 г, 39,215 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли карбонат цезия (25,55 г, 78,431 ммоль) и (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) (0,610 г, 0,980 ммоль). Смесь дегазировали в течение 40 мин. Добавляли Pd(OAc) (0,11 г, 0,490 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин и затем нагревали при 100°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 X 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 X 100 мл) и солевым раствором (1 X 100 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 70% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (1,8 г, 4,986 ммоль, 51% выход). Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,06 (с, 1Н), 7,95 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,76-6,65 (уш. с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,59 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 3,24 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 1,49 (с, 9Н). ЖХМС: 362,35 [М+Н].
1
+
6
Стадия 2: 1-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин гидрохлорид. К трет-бутил 4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1 карбоксилату (1,8 г, 3,61 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 4 М HCl : 1,4-диоксан (100 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с этиловым эфиром (100 мл) с получением 1-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазина гидрохлорида (1,4 г, 96% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без очистки. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,30 (уш. с, 2Н), 8,58 (с, 1H), 7,84 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,93-6,89 (м, 2Н), 3,91 (с, 3H), 3,51 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 3,19 (уш. с, 4Н). ЖХМС: 294,10 [М+Н].
1
+
6
Стадия 3: 2-хлор-1-(4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1ил)этанон. К перемешанному раствору 1-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазина гидрохлорида (1,4 г, 4,761 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин (3,9 мл, 28,571 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (1,1 мл, 14,285 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 X 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, используя смесь 5% метанол : ДХМ в качестве элюента, а затем растирали с 5% метанол : ДХМ в диэтиловом эфире (1:100, 100 мл) с получением 2-хлор-1-(4-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этанона (1,2 г, 3,560 ммоль, 75% выход) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,47 (с, 1H), 7,81 (т, J=9,0 Гц, 1H), 9,87-6,81 (м, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 3,89 (с, 3H), 3,60 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 3,28 (т, J=4,5 Гц, 4Н). ЖХМС: 338,22 [М+Н].
Промежуточное соединение 42
2-Хлор-1-(4-(2-фтор-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 37, используя 3-(4-бром-3-фторфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазол. ЖХМС: 338,20 [М+Н].
Промежуточное соединение 43
5-(Пиримидин-2-ил)-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридин гидрохлорид
1
+
6
Стадия 1: трет-бутил 4-(5-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 6-бромпиридин-3-илборной кислоты (6 г, 29,73 ммоль), 2-бромпиримидина (4,7 г, 29,73 ммоль) в 1,2-диметоксиэтан : воде (9: 1, 160 мл) добавляли карбонат цезия (38,6 г, 118,92 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (2,0 г, 2,973 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, а затем перегоняли с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (9,1 г, 29,73 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 X 100 мл). Органические слои промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетат в гексанах в качестве элюента, и дополнительно очищали на колонке для обращенно-фазовой хроматографии Reveleris С-18, используя 95% ацетонитрил в водном растворе муравьиной кислоты (0,1%), с получением трет-бутил 4-(5-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,04 г, 3,07 ммоль, 10% выход). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,47 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,95 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,65 (дд, J=2,0, 8,3 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 6,86 (уш. с, 1Н), 4,09 (уш. с, 2Н), 3,57 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,62 (уш. д, J=1,5 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н). ЖХМС: 339,17 [М+Н].
+
Стадия 2: 5-(пиримидин-2-ил)-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридин гидрохлорид. Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 37, используя трет-бутил 4-(5-(пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. ЖХМС: 239,2 [М+Н].
Промежуточное соединение 44
2-(4-(1,2,3,6-Тетрагидропиридин-4-ил)фенил)пиримидин гидрохлорид
+
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 39, используя (4-бромфенил)бороновую кислоту, 2-бромпиримидин и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат на стадии 1. ЖХМС: 238,2 [М+Н].
Промежуточное соединение 45
5-Фтор-2-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)пиримидин гидрохлорид
+
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 39, используя (4-бромфенил)бороновую кислоту, 2-бром-5-фторпиримидин и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат на стадии 1. ЖХМС: 256,2 [М+Н].
Промежуточное соединение 46
4-(4-(1-Метил-1H-имидазол-4-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин дигидрохлорид
3
3
1
+
Стадия 1: 4-(4-бромфенил)-1H-имидазол. Смесь 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона (7,0 г, 25,3 ммоль) в формамиде (28 мл) нагревали при 140°C в течение 24 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали водным раствором NaHCO (200 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали с получением 4-(4-бромфенил)-1H-имидазола (5 г, 22,52 ммоль, 89% выход) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,71 (с, 1Н), 7,63 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (с, 1H). ЖХМС: 222,78 [М+Н].
1
+
3
Стадия 2: 4-(4-бромфенил)-1-метил-1H-имидазол. К смеси 4-(4-бромфенил)-1H-имидазола (2,0 г, 9,0 ммоль) и карбоната цезия (2 экв.) в ТГФ (35 мл) при 0°C добавляли метилиодид (2,55 г, 18 ммоль). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (80 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-(4-бромфенил)-1-метил-1H-имидазола (780 мг, 3,30 ммоль, 37% выход) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,51-7,43 (м, 3Н), 7,16 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н). ЖХМС: 236,78 [М+Н].
1
+
6
Стадия 3: трет-бутил 4-(4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 4-(4-бромфенил)-1-метил-1H-имидазола (1,0 г, 6,355 ммоль) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,25 г, 6,991 ммоль) в 1,2-диметоксиэтан : воде (5:1, 54 мл) добавляли карбонат калия (1,98 г, 19,06 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в ДХМ (517 мг, 0,635 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, а затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. Фильтрат добавляли в холодную воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 Х 50 мл) и солевым раствором (1 Х 50 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 80% этилацетата в гексане в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (955 мг, 2,817 ммоль, 42% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 4,0 (уш. с, 2Н), 3,54 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 2,47 (уш. с, 2Н), 1,43 (с, 9Н). ЖХМС: 340,23 [М+Н].
+
Стадия 4: 4-(4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин дигидрохлорид. Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 37, используя трет-бутил 4-(4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. ЖХМС: 240,2 [М+Н].
Промежуточное соединение 47
4-Фтор-4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин гидрохлорид
4
3
1
+
Стадия 1: трет-бутил 4-гидрокси-4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат. К холодному (-78°С) и перемешанному раствору 3-(4-бромфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (2,7 г, 11,34 ммоль) в ТГФ (60 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 5,4 мл, 13,61 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К этому раствору добавляли трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (2,25 г, 11,34 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором NHCl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 Х 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и солевым раствором (80 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 40% этилацетат в гексане в качестве элюента, и дополнительно очищали на колонке для обращенно-фазовой хроматографии Reveleris С-18, используя 65% ацетонитрил в водном растворе муравьиной кислоты (0,1%), с получением трет-бутил 4-гидрокси-4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (1,2 г, 3,35 ммоль, 29% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,15-7,94 (м, 2Н), 7,53-7,30 (м, 3Н), 4,09 (с, 3Н), 3,95 (уш. д, J=11,7 Гц, 2Н), 3,38 (уш. т, J=11,5 Гц, 2Н), 2,36 (с, 1Н), 2,33-2,22 (м, 2Н), 2,04 (с, 1Н), 1,91 (уш. д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н). ЖХМС: 358,92 [М+Н].
1
+
3
Стадия 2: трет-бутил 4-фтор-4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилат. К перемешанному раствору трет-бутил 4-гидрокси-4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (1,2 г, 3,33 ммоль) в ДХМ (60 мл) при -78°С добавляли DAST (0,7 мл, 4,99 ммоль). Смеси давали нагреться до комн. темп. при перемешивании в течение периода 2 ч. После завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Выполняли экстрагирование дихлорметаном (3 Х 70 мл). Объединенные органические слои промывали водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 15% этилацетат в гексане в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-фтор-4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (900 мг, 2,50 ммоль, 75% выход) в виде твердого вещества белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,03 (дд, J=1,7, 8,1 Гц, 2Н), 7,49-7,30 (м, 3Н), 4,06 (д, J=2,0 Гц, 5Н), 3,29 (уш. т, J=12,0 Гц, 2Н), 2,46-2,22 (м, 2Н), 2,22-2,09 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н). ЖХМС: 382,92 [М+Н].
1
+
6
Стадия 3: 4-фтор-4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин гидрохлорид. К перемешанному раствору трет-бутил 4-фтор-4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,77 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли раствор 4 М HCl в 1,4-диоксане (10 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с диэтиловом эфире (30 мл) с получением 4-фтор-4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидина гидрохлорида (570 мг, 1,92 ммоль, 68% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 9,23 (уш. с, 1Н), 7,97 (дд, J=1,2, 8,1 Гц, 2Н), 7,57-7,36 (м, 3Н), 4,03 (д, J=2,0 Гц, 3Н), 3,43-3,34 (м, 2Н), 3,26-3,14 (м, 2Н), 2,64-2,53 (м, 2Н), 2,53-2,44 (м, 2Н). ЖХМС: 261,14 [М+Н].
Промежуточное соединение 48
2-Хлор-1-(4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он
3
2
2
3
1
+
Стадия 1: трет-бутил 4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. Смесь 5-(4-бромфенил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола (0,5 г, 2,091 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,647 г, 2,091 ммоль), Pd(PhP)Cl (0,147 г, 0,209 ммоль) и карбоната цезия (1,363 г, 4,18 ммоль) дегазировали в циклах вакуум/азот (3х). Эту смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После завершения смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного материала, который очищали на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетатом в гексанах, с получением трет-бутил 4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,3 г, 0,879 ммоль, 42,0% выход). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 6,22 (уш., 1Н), 4,15 (уш., 2Н), 3,69 (с, 2Н), 2,58 (уш., 2Н), 2,49 (с, 3Н), 1,49 (с, 9Н). ЖХМС: 342,20 [М+Н].
+
Стадия 2: 3-метил-5-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазол гидрохлорид. Трет-бутил 4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (0,3 г, 0,879 ммоль) перемешивали в 4 М HCl в диоксане при комн. темп. в течение ночи. Смесь напрямую концентрировали на роторном испарителе и сушили с получением 3-метил-5-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазола гидрохлорида (0,16 г, 0,663 ммоль, 75% выход). Этот материал использовали без дополнительной очистки. ЖХМС: 242,10 [М+Н].
+
Стадия 3: 2-хлор-1-(4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он. К суспензии 3-метил-5-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,2,4-оксадиазола гидрохлорида (0,16 г, 0,663 ммоль) в ДХМ (6,63 мл) при 0°С добавляли чистый триэтиламин (0,277 мл, 1,989 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин за один раз добавляли хлоруксусный ангидрид (0,113 г, 0,663 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 1 ч. После завершения смесь разбавляли ДХМ, промывали водой и солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного 2-хлор-1-(4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанона, который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС: 318,00 [М+Н].
Промежуточное соединение 49
2-Хлор-1-(4-(5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
2
4
3
1
+
Стадия 1: этил 6-хлорникотинимидат. Через перемешанный раствор 6-хлорникотинонитрила (50 г, 362,3 ммоль), суспендированный в абсолютном этаноле (800 мл), при 0°С пропускали газообразный HCl (полученный из NaCl и HSO), сначала интенсивно в течение 1 ч, затем медленно в течение 5 ч. Раствор оставляли перемешиваться в течение ночи при комн. темп. Растворитель концентрировали. Полученное твердое вещество промывали эфиром (300 мл) и сушили с получением этил 6-хлорникотинимидата (50 г, 271 ммоль, 75% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,91 (д, J=2,7Гц, 1Н), 8,31 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 4,43-4,26 (м, 2Н), 1,32(с, 3Н). ЖХМС: 185,6 [М+Н].
1
+
6
Стадия 2: трет-бутил 2-((6-хлорпиридин-3-ил)(имино)метил)-1-метилгидразинкарбоксилат. К раствору этил 6-хлорникотинимидата (15 г, 81,5 ммоль) в пиридине (150 мл) добавляли трет-бутил 1-метилгидразинкарбоксилат (11,5 мл, 81,5,0 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 16 ч и растворитель концентрировали под пониженным давлением. Полученную клейкую жидкость растирали с диэтиловым эфиром (200 мл) с получением твердого вещества, которое фильтровали, дополнительно промывали диэтиловым эфиром (100 мл) и сушили с получением трет-бутил 2-((6-хлорпиридин-3-ил)(имино)метил)-1-метилгидразинкарбоксилата (14 г, 49,3 ммоль, 60% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 12,07 (с, 1Н), 10,0-10,01(м, 1Н), 10,02-10,04 (м, 1Н), 8,09(с, 1Н), 3,01 (с, 3Н), 1,04 (с, 9Н). ЖХМС: 284,03 [М+Н].
1
+
6
Стадия 3: 2-хлор-5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин. К трет-бутил 2-((6-хлорпиридин-3-ил)(имино)метил)-1-метилгидразинкарбоксилату (30 г, 105,6 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (350 мл) при комн. темп. Смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч и смесь концентрировали. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3 Х 500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 Х 150 мл), сушили и концентрировали с получением твердого вещества, которое дополнительно промывали эфиром (300 мл) и сушили с получением 2-хлор-5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (8 г, 41,2 ммоль, 41% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ,08 (с, 1Н), 8,06-8,04 (м, 1Н), 8,01-8,02 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н). ЖХМС: 194,18 [М+Н].
1
+
6
Стадия 4: трет-бутил 4-(5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат. Смесь 2-хлор-5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридина (4 г, 20,61 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (7,6 г, 41. ммоль) в NMP (20 мл) нагревали в герметизированной пробирке в течение 36 ч. Смесь охлаждали до комн. темп., после чего добавляли холодную воду. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 Х 250 мл) и солевым раствором (1 Х 100 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 2% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,8 г, 8,1 ммоль, 40% выход). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,68 (д, J=1,8Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=2,1, Гц, 1Н), 6,91 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,54 (д, J=3 Гц, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 3,42 (д, J=5,4 Гц, 2Н). ЖХМС: 344,02 [М+H].
1
+
6
Стадия 5: 1-(5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин гидрохлорид. К трет-бутил 4-(5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилату (1,5 г, 4,36 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4 М HCl: 1,4-диоксан (6 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с этиловым эфиром (20 мл) с получением 1-(5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазина гидрохлорида (1 г, 3,57 ммоль, 83% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 9,652 (уш. с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,61 (д, J=2,1, Гц, 1Н), 8,32 (дд, J=2,1 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=9 Гц, 1Н), 3,91 (м, 4Н), 3,93 (с, 3Н), 3,234 (уш. с, 4Н). ЖХМС: 245,15[M+H].
1
6
Стадия 6: 2-хлор-1-(4-(5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанон. К перемешанному раствору 1-(5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазина гидрохлорида (0,8 г, 3,26 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (3 мл, 22,08 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (3 мл, 9,79 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 Х 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 2% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением 2-хлор-1-(4-(5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанона (0,400 г, 1,25 ммоль, 43% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,88 (с, 1Н), 8,18-8,17 (д, J=1,8, Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 6,73-6,70 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,13 (с, 4Н), 3,96 (с, 3Н), 3,77-3,76 (д, 5,1 Гц, 4Н), 3,66-3,62 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 50
2-Хлор-1-(4-(4-(1-этил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он
+
Стадия 1: 4-бром-N'-этилбензимидогидразид гидрохлорид. К раствору этил 4-бромбензимидата гидрохлорида (1 г, 3,82 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли этилгидразин оксалат (687 мг, 4,58 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали в течение 16 ч и растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением клейкой жидкости. Этот клейкий материал растирали с диэтиловым эфиром (100 мл) с получением твердого вещества, которое фильтровали, дополнительно промывали диэтиловым эфиром (50 мл) и сушили с получением 4-бром-N'-этилбензимидогидразида гидрохлорида (0,9 г, 3,24 ммоль, 85% выход). ЖХМС: 244,04 [М+Н].
1
+
3
Стадия 2: 3-(4-бромфенил)-1-этил-1Н-1,2,4-триазол. К 4-бром-N'-этилбензимидогидразиду гидрохлориду (7 г, 29,04 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (70 мл) при комн. темп. и перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 Х 50 мл), сушили и концентрировали с получением твердого вещества, которое дополнительно промывали эфиром (150 мл) и сушили с получением 3-(4-бромфенил)-1-этил-1Н-1,2,4-триазола (1,5 г, 5,97 ммоль, 23% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,07 (с, 1Н), 8,00-7,95 (м, 2Н), 7,60-7,54 (м, 2Н), 4,25 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 1,57 (т, J=7,3 Гц, 3Н). ЖХМС: 252,10 [М+Н].
1
+
6
Стадия 3: трет-бутил 4-(4-(1-этил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 3-(4-бромфенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (1 г, 3,91 ммоль) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,35 г, 4,38 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан: вода (5:1, 60 мл) добавляли карбонат калия (1,61 г, 11,73 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в ДХМ (0,16 г, 0,195 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 Х 20 мл) и солевым раствором (1 Х 20 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 3% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(4-(1-этил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,6 г, 1,69 ммоль, 43% выход). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,55 (с, 1Н), 7,96 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 6,24 (уш. с, 1Н), 4,24 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 4,02 (уш. с, 2Н), 3,55 (уш. т, J=5,6 Гц, 2Н), 1,48-1,39 (м, 12Н). ЖХМС: 354,91 [М+Н].
1
+
6
Стадия 4: 4-(4-(1-этил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид. К трет-бутил 4-(4-(1-этил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилату (500 мг, 1,41 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4 М HCl: 1,4-диоксан (5 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с этиловым эфиром (50 мл) с получением 4-(4-(1-этил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (0,3 г, 1,03 ммоль, 75% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,97 (уш. с, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 8,00 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,29 (уш. с, 1Н), 4,25 (к, J=7,3 Гц, 2Н), 3,78 (уш. с, 2Н), 3,34 (уш. с, 2Н), 2,72 (уш. с, 2Н), 1,44 (т, J=7,1 Гц, 3Н). ЖХМС: 255,56 [М+H].
+
Стадия 5: 2-хлор-1-(4-(4-(1-этил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон. К перемешанному раствору 4-(4-(1-этил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорида (0,3 г, 1,03 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,8 мл, 6,20 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (0,2 мл, 3,11 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 Х 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 5% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением 2-хлор-1-(4-(4-(1-этил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанона (150 мг, 4,54 ммоль, 50% выход) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. ЖХМС: 331,34 [М+Н].
Промежуточное соединение 51
2-Хлор-1-(4-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он
1
6
Стадия 1: трет-бутил 1-(2-гидроксиэтил)гидразинкарбоксилат. К раствору 2-гидразинилэтанола (3 г, 39,47 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (7,7 мл, 33,52 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил 1-(2-гидроксиэтил)гидразинкарбоксилата (5 г, 28,4 ммоль, 72% выход) в виде маслянистой жидкости. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 4,53 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,53-3,45 (м, 2Н), 3,31-3,25 (м, 2Н), 1,42-1,37 (м, 9Н).
+
Стадия 2: трет-бутил 2-((4-бромфенил)(имино)метил)-1-(2-гидроксиэтил)гидразинкарбоксилат гидрохлорид. К раствору этил 4-бромбензимидата гидрохлорида (2 г, 7,63 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли трет-бутил 1-(2-гидроксиэтил)гидразинкарбоксилат (1,6 мг, 4,58 ммоль) при комн. темп. и смесь перемешивали в течение 16 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением. Полученную клейкую жидкость растирали с диэтиловым эфиром (100 мл) с получением твердого вещества, которое фильтровали, дополнительно промывали диэтиловым эфиром (50 мл) и сушили с получением трет-бутил 2-((4-бромфенил)(имино)метил)-1-(2-гидроксиэтил)гидразинкарбоксилата гидрохлорида (1,3 г, 3,30 ммоль, 44% выход) в виде клейкого твердого вещества. ЖХМС: 358,15 [М+H].
Стадия 3: 2-(3-(4-бромфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил формиат. К трет-бутил 2-((4-бромфенил)(имино)метил)-1-(2-гидроксиэтил)гидразинкарбоксилату гидрохлориду (0,8 г, 2,24 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (8 мл) при комн. темп. и смесь перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 Х 50 мл), сушили и концентрировали с получением 2-(3-(4-бромфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этилформиата в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
+
6
Стадия 4: 2-(3-(4-бромфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанол. К 2-(3-(4-бромфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этилформиату (0,6 г, 2,03 ммоль) добавляли 6Н HCl (8 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток промывали эфиром (150 мл) и сушили с получением 2-(3-(4-бромфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанола (0,4 г, 1,49 ммоль, 70% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,52 (с, 1Н), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,98 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 4,24 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 3,76 (к, J=5,1 Гц, 2Н). ЖХМС: 268,11 [М+Н].
+
Стадия 5: 3-(4-бромфенил)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-1Н-1,2,4-триазол. К 2-(3-(4-бромфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанолу (2 г, 7,49 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (1,7 г, 11,23 ммоль), имидазол (1,3 г, 18,72 ммоль) и DMAP (80 мг, 0,74 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили холодной водой и смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 Х 20 мл) и солевым раствором (2 Х 20 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 50% этилацетат в гексане в качестве элюента, с получением 3-(4-бромфенил)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-1Н-1,2,4-триазола (1,8 г, 4,72 ммоль, 64% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХМС: 382,25 [М+Н].
+
Стадия 6: трет-бутил 4-(4-(1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 3-(4-бромфенил)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-1Н-1,2,4-триазола (2 г, 5,24 ммоль) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,94 г, 6,29 ммоль) в 1,4-диоксане : воде (5:1, 60 мл) добавляли карбонат натрия (2,1 г, 15,72 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в ДХМ (0,213 г, 0,262 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комн. темп. и фильтровали через целитовую подложку. К фильтрату добавляли холодную воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3 Х 40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 Х 20 мл) и солевым раствором (2 Х 20 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 4% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(4-(1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,5 г, 3,10 ммоль, 60% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХМС: 484,99 [М+Н].
+
Стадия 7: 2-(3-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанол гидрохлорид. К трет-бутил 4-(4-(1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилату (1,7 г, 5,55 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4 М HCl: 1,4-диоксан (10 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь концентрировали и перетирали с этиловым эфиром (100 мл) с получением 2-(3-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанола гидрохлорида (0,9 г, 2,94 ммоль, 90% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХМС: 271,18[M+H].
1
+
6
Стадия 8: 2-(3-(4-(1-(2-хлорацетил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил 2-хлорацетат. К перемешанному раствору 2-(3-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанол гидрохлорида (1 г, 3,26 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (2,63 мл, 19,56 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (0,73 мл, 9,08 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 Х 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 5% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением 2-(3-(4-(1-(2-хлорацетил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил 2-хлорацетата (900 мг, 2,13 ммоль, 65% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,60 (с, 1Н), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (уш. д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,29 (уш. с, 1Н), 4,53 (с, 4Н), 4,49-4,43 (м, 3Н), 4,38 (с, 2Н), 4,18 (уш. д, J=19,1 Гц, 2Н), 3,75-3,64 (м, 2Н), 2,62 (уш. с, 1Н). ЖХМС: 423,16 [М+Н].
2
+
Стадия 9: 2-хлор-1-(4-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон. К раствору 2-(3-(4-(1-(2-хлорацетил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил 2-хлорацетата (0,9 г, 2,13 ммоль) в смеси ТГФ : МеОН : HO (1:1:1,15 мл) добавляли гидроксид лития (268 мг, 6,40 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 Х 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 5% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением 2-хлор-1-(4-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанона (0,6 г, 1,73 ммоль, 82% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХМС: 347,22 [М+Н].
Промежуточное соединение 52
2-Хлор-1-(4-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он
1
+
6
К раствору 2-(3-(4-(1-(2-хлорацетил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил 2-хлорацетата (0,4 г, 2,17 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли гидрид натрия (260 мг, 10,83 ммоль) и метилиодид (0,2 мл, 3,25 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 Х 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 5% метанол в дихлорметане в качестве элюента, с получением 2-хлор-1-(4-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанона (0,2 г, 0,55 ммоль, 50% выход) в виде твердого вещества бледно-зеленого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,52 (с, 1Н), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,59-7,50 (м, 2Н), 6,29 (уш. с, 1Н), 4,49-4,43 (м, 2Н), 4,39 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,18 (уш. д, J=17,6 Гц, 2Н), 3,77-3,66 (м, 4Н), 3,25 (с, 3Н), 2,62 (уш. с, 1Н). ЖХМС: 361,34 [М+Н].
Промежуточное соединение 53
2-Хлор-1-(4-(4-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он
2
2
4
1
Стадия 1: ди-трет-бутил 1-циклопропилгидразин-1,2-дикарбоксилат. К перемешанному раствору ди-трет-бутил диазен-1,2-дикарбоксилата (30 г, 0,131 моль) в DMF (300 мл), добавляли циклопропилбороновую кислоту (22,6 г, 0,263 моль) и Cu(ОАс) (2,38 г, 0,013 моль). Смесь нагревали до 85°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комн. темп., разбавляли холодной водой (500 мл) и экстрагировали EtOAc (2 X 1000 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1000 мл), сушили NaSO, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, меш 100-200), используя 10-20% EtOAc/гексан в качестве элюента, с получением ди-трет-бутил 1-циклопропил гидразин-1,2-дикарбоксилата (20 г, выход 57%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (300 МГц, DMSO) δ 8,98 (уш. с, 0,7Н), 8,87 (уш. с, 0,3Н), 2,82-2,74 (м, 1Н), 1,39-1,37 (м, 18Н) 0,70-0,48 (м, 4Н).
1
6
Стадия 2: Циклопропилгидразин дигидрохлорид. К перемешанному раствору ди-трет-бутил 1-циклопропилгидразин-1,2-дикарбоксилата (20 г, 0,073 моль) в 1,4 диоксане (40 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (200 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Смесь напрямую концентрировали на роторном испарителе и растирали с диэтиловым эфиром. Полученный неочищенный продукт (10 г, 99% выход) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,80 (уш. с, 6Н), 2,65-2,59 (м, 1Н), 0,61-0,53 (м, 4Н).
+
Стадия 3: 4-бром-N'-циклопропилбензимидогидразид. К раствору этил 4-бромбензимидата гидрохлорида (5,0 г, 0,022 моль) в пиридине (50 мл) добавляли циклопропилгидразин дигидрохлорид (3,8 г, 0,026 моль). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комн. темп. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением клейкой жидкости, которую растирали с диэтиловым эфиром несколько раз с получением 4-бром-N'-циклопропилбензимидогидразида. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (4,4 г, 80% выход неочищенного продукта). ЖХМС: 254,06 [М+Н].
3
2
4
3
1
+
Стадия 4: 3-(4-бромфенил)-1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол. Перемешанный раствор 4-бром-N'-циклопропилбензимидогидразида (4,4 г, 1,9 ммоль) в муравьиной кислоте (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь напрямую концентрировали в роторном испарителе. Остаток растворяли в EtOAc (300 мл) и промывали насыщенным NaHCO (100 мл). Органический слой сушили NaSO и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, меш 100-200), используя 50-60% EtOAc/гексан в качестве элюента, с получением 3-(4-бромфенил)-1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазола (250 мг, 5% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,12 (с, 1Н), 7,96 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 3,67-3,59 (м, 1Н), 1,22-1,12 (м, 4Н). ЖХМС: 264,04 [М+Н].
2
3
3
1
+
Стадия 5: трет-бутил 4-(4-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат. К перемешанному и дегазированному раствору 3-(4-бромфенил)-1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазола (230 мг, 0,871 ммоль) и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (322,9 мг, 1,045 ммоль) в 1,2-диметоксиэтан : воде (5:1, 6 мл) добавляли KCO (240,3 мг, 1,742 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в ДХМ (71 мг, 0,087 ммоль). Смесь дегазировали в течение 10 мин, затем перегоняли с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комн. темп., разбавляли холодной водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 Х 40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали, Остаток очищали колоночной хроматографией (100-200 кремнезем), используя 60-70% EtOAc/гексан в качестве элюента, с получением трет-бутил 4-(4-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (190 мг, 60% выход). H ЯМР (300 МГц, COCl) δ 8,12 (с, 1Н), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,12 (уш. с, 1Н). 4,09 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 3,69-3,60 (м, 3Н), 2,60-2,52 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,29-1,10 (м, 4Н). ЖХМС: 367,3 [М+Н].
1
6
Стадия 6: 4-(4-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин гидрохлорид. К перемешанному раствору трет-бутил 4-(4-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (220 мг, 0,601 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (3 мл). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Смесь концентрировали и перетирали с этиловым эфиром (3 мл) с получением 4-(4-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (170 мг, 94% выход) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 9,26 (уш. с, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,28 (уш. с, 1Н), 3,90-3,70 (м, 3Н), 3,31 (уш. с, 2Н), 2,72 (уш. с, 2Н), 1,19-1,02 (м, 4Н).
1
+
6
Стадия 7: 2-хлор-1-(4-(4-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон. К перемешанному раствору 4-(4-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (170 мг, 0,562 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,55 мл, 3,934 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (190 мг, 1,686 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 Х 60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, меш 100-200), используя 3% метанол/ДХМ в качестве элюента, с получением 2-хлор-1-(4-(4-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанона (92 мг, 48% выход). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 8,62 (с, 1Н), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (дд, J=8,4, 4,5 Гц, 2Н), 6,28 (уш. с, 1Н), 4,46 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 4,25-4,13 (м, 2Н), 3,85-3,77 (м, 1Н), 3,73-3,66 (м, 2Н), 2,65-2,50 (м, 2Н), 1,18-1,0 (м, 4Н). ЖХМС: 343,2 [М+H].
Промежуточное соединение 54
(S)-2-(3-(6-Метилпиридин-3-ил)-1-тритил-1H-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 8, используя бензил (R)-7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 7) и (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на стадии 1. ЖХМС: 590,3 [М+Н].
Промежуточное соединение 55
(S)-2-(3-(4-(Метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 8, используя бензил (R)-7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 7) и (4-(метилсульфонил)фенил)бороновую кислоту на стадии 1. ЖХМС: 653,20 [М+Н].
Общая процедура А. Алкилирование вторичного амина
К раствору соответствующего вторичного амина (А) (1 экв.) в N,N-диметилформамиде (0,1-0,5 М, исходная концентрация вторичного амина в DMF варьировалась от 0,1 М до 0,5 М, в зависимости от растворимости) при 25°С добавляли чистый N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (3-6 экв., использовали избыток N-этил-N-изопропилпропан-2-амина или N-этил-N-изопропилпропан-2-амин заменяли на триметиламин), а затем за один раз добавляли соответствующий алкилирующий агент (В) (1,0-1,1 экв., предпочтительно использовали 1 экв. алкилирующего агента для минимизации чрезмерного алкилирования). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 6-24 ч (при необходимости смесь нагревали до 50°С). После завершения реакции, в соответствии с данными ЖХМС, смесь либо 1) напрямую концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенной смеси, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, либо 2) очищали на силикагелевой колонке, элюируя метанолом в дихлорметане, или очищали на колонке RP-C18, элюируя ацетонитрилом в воде в присутствии 0,1% муравьиной кислоты, с получением нужного соединения формулы (I).
Общая процедура В. Снятие защитных групп с индазола
Раствор защищенного индазола (тритил или ТНР) (С) (1 экв.) в смеси дихлорметан : трифторуксусная кислота : вода (3:1: 0,5, 0,05 или 0,5 М, условия варьировались в зависимости от растворимости исходного материала, а в некоторых препаратах использовали смесь дихлорметан/трифторуксусная кислота) перемешивали при 25°С в течение ночи. После завершения реакции, в соответствии с данными ЖХМС, реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (или экстрагировали этилацетатом или смесями этилацетата/тетрагидрофурана). Объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (D). Неочищенный продукт (D) далее очищали либо 1) на силикагелевой колонке с элюированием 0-100% (0-10% 7 М аммиак в метаноле) : дихлорметан, либо 2) очищали на колонке RP-C18 с элюированием 0-100% ацетонитрил : вода в присутствии 0,1% муравьиной кислоты с получением чистого соединения (D) (если неочищенный материал очищали на колонке RP-C18 для ВЭЖХ (или картриджах С-18), основания в соединениях освобождали, используя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном, или этилацетатом, или смесями этилацетат: ТГФ).
Общая процедура С. Получение гидрохлоридной соли
1
Соединение (D) растворяли в подходящем растворителе (0,1-0,5 М, дихлорметан, метанол или изо-пропиловый спирт, а в некоторых случаях перед добавлением хлористоводородной кислоты добавляли 10% метанол) и охлаждали до 0°С. Через шприц добавляли хлористоводородную кислоту (1-3 экв., 2,0 М в диэтиловом эфире). Осадок перемешивали 5-10 мин при 0°С. Избыток растворителя(-ей) и хлористоводородной кислоты удаляли роторным испарителем при 0°С. Продукт сушили с получением соответствующей соли хлористоводородной кислоты (эквивалентность гидрохлоридной соли определяли методом H ЯМР).
Пример 1
2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и С, используя 2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 4) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d, 80°С; соль HCl) δ 13,09 (с, 1Н), 10,17 (с, 0,5Н), 8,74 (дд, J=2,5, 0,8 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н),8,18(с, 1Н), 8,00-7,98 (м, 2Н), 7,74 (дд, J=9,0, 1,9 Гц, 1Н),7,61 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,90 (дд, J=8,6, 0,8 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 5,35 (р, J=6,2 Гц, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 3,93 (с, 6Н), 3,74-3,68 (м, 3Н), 3,32-3,21 (м, 3Н), 2,64-2,57 (м, 3Н), 2,33-2,22 (м, 3Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 1,36 (д, J=6,1 Гц, 6Н). ЖХМС: 672,3 [М+Н].
Пример 2
2-(7-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общей процедурой А, используя 2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан (промежуточное соединение 3) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 32). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 12,83 (с, 1Н), 8,70 (д, J=2,32 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,19 (дд, J=8,56, 2,45 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,80 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,93 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=8,93 Гц, 2Н), 6,86 (д, J=9,00 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 5,26-5,35 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,72 (уш. с, 2Н), 3,59 (уш. с, 2Н), 3,31-3,36 (м, 5Н), 3,12-3,28 (м, 5Н), 2,64-2,74 (м, 2Н), 2,53-2,64 (м, 2Н), 1,90-2,06 (м, 2Н), 1,76-1,89 (м, 2Н), 1,32 (д, J=6,11 Гц, 6Н). ЖХМС: 661,40 [М+Н].
Пример 3
2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и С, используя 2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 4) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 32). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d, 80°С; соль HCl) 5 13,04 (с, 1Н), 8,72 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,20 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,86-7,84 (м, 2Н), 7,74 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,01-6,97 (м, 2Н), 6,88 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,39-5,30 (м, 1Н), 3,96-3,87 (м, 4Н), 3,69 (уш. с, 4Н), 3,39 (с, 2Н), 3,27 (уш. с, 4Н), 3,10-3,09 (2Н), 2,97-2,92 (м, 1Н), 2,85 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 2,74 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 2,63-2,57 (м, 1Н), 2,28-2,11 (м, 2Н), 1,85-1,79 (м, 1Н), 1,36 (д, J=6,1 Гц, 6Н). ЖХМС: 675,3 [М+H].
Пример 4
2-(7-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общей процедурой А, используя 2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан (промежуточное соединение 3) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d, 80°С) 8 12,63 (с, 1Н), 8,70 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,19 (дд, J=8,68, 2,32 Гц, 1Н), 7,94-7,99 (м, 2Н), 7,52 (д, J=8,31 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,93 Гц, 1Н), 6,81-6,93 (м, 3Н), 6,26 (уш. с, 1Н), 5,33 (квин, J=6,17 Гц, 1Н), 4,09-4,36 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,76 (уш. с, 2Н), 3,26-3,43 (м, 6Н), 2,59-2,81 (м, 6Н), 1,94-2,09 (м, 2Н), 1,79-1,94 (м, 2Н), 1,34 (д, J=6,12 Гц, 6Н). ЖХМС: 658,40 [М+Н].
Пример 5
7-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-6-он
1
+
3
Заявленное соединение получали в соответствии с общей процедурой А, используя 7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.5]декан-6-он (промежуточное соединение 12) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 11,3 (уш., 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,09-8,01 (м, 4Н), 7,70 (с, 1Н), 7,41-7,39 (м, 2Н), 7,13 (т, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,10 (д, 1Н), 5,36-5,33 (м, 1Н), 4,30-4,24 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,68-3,66 (м, 6Н), 3,10-3,09 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 2,58 (м, 3Н), 2,11-2,00 (м, 8Н), 1,38 (д, 6Н). ЖХМС: 686,30 [М+Н].
Пример 6
7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
3
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и В, используя 2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 23) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 11,10 (уш., 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,15-8,04 (м, 4Н), 7,75-7,68 (м, 3Н), 7,52-7,45 (м, 3Н), 6,19 (д, 1Н), 4,30-4,27 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,89-3,82 (м, 4Н), 3,55-3,54 (м, 2Н), 3,20-3,10 (м, 2Н), 2,91-2,80 (м, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,60 (с, уш., 1Н), 2,40-2,38 (м, 2Н), 2,30 (уш., 1Н), 1,95-1,93 (м, 2Н). ЖХМС: 628,30 [М+Н].
Пример 7
7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и В, используя 2-(3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 24) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). ЖХМС: 628,30 [М+Н].
Пример 8
(S)-7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
3
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и В, используя (S)-2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 21) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 11,10 (уш., 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,15-8,04 (м, 4Н), 7,75-7,68 (м, 3Н), 7,52-7,45 (м, 3Н), 6,19 (д, 1Н), 4,30-4,27 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,89-3,82 (м, 4Н), 3,55-3,54 (м, 2Н), 3,20-3,10 (м, 2Н), 2,91-2,80 (м, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,60 (с, уш., 1Н), 2,40-2.38 (м, 2Н), 2,30 (уш., 1Н), 1,95-1,93 (м, 2Н). ЖХМС: 628,30 [М+Н].
Пример 9
(R)-7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и В, используя (R)-2-(3-(2-метилпиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 22) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). ЖХМС: 628,30 [М+H].
Пример 10
(S)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Стадия 1: (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К перемешанному раствору (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1H-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (промежуточное соединение 5) (5 г, 7,898 ммоль) в DMF добавляли DIPEA (8,16 мл, 47,393 ммоль), а затем 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)этанон (промежуточное соединение 31) (2,49 г, 7,898 ммоль) при комн. темп. Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. После завершения реакции смесь разбавляли холодной водой (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 Х 250 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на комби-колонке с получением (5 г, 5,47 ммоль, 70% выход) (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она в виде твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,65 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,06 (дд, J=8,8,2,8 Гц, 1Н), 7,95-7,93 (м, 2Н), 7,54-7,52 (м, 2Н), 7,43-7,40 (м, 1Н), 7,35-7,27 (м, 9Н), 7,22-7,20 (м, 6Н), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,42 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 5,32-5,27 (м, 1Н), 4,31-4,02 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,84-3,65 (м, 4Н), 3,45-3,33 (м, 2Н), 2,95-2,73 (м, 2Н), 2,66-2,56 (м, 4Н), 2,18-1,99 (м, 3Н), 1,81-1,73 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС: 914,52 [М+Н].
1
+
6
Стадия 2: (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К перемешанному раствору (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (5 г, 5,47 ммоль) в ДХМ (170 мл) добавляли TFA (100 мл) при 0°С. Смесь медленно нагревали до комн. темп. через 5 мин, и затем перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2 Х 250 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (500 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на комби-колонке с получением (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-она (2,64 г, 3,9 ммоль, 73% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,12 (с, 1Н), 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,21 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,80-7,73 (м, 1Н), 7,60-7,51 (м, 3Н), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 5,40-5,28 (м, 1Н), 4,33-4,29 (м, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 3,95-3,82 (м, 5Н), 3,81-3,66 (м, 2Н), 3,47-3,35 (м, 2Н), 2,96-2,90 (м, 1Н), 2,87-2,80 (м, 1Н), 2,70-2,63 (м, 4Н), 2,22-2,08 (м, 3Н), 1,87-1,76 (м, 1Н), 1.33 (д, J=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС: 672,47 [М+Н].
Пример 11
(R)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
3
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и В, используя (R)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 10,4-10,3 (уш., 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,15-8,02 (м, 5Н), 7,79 (м, 1Н), 7,51-7,44 (м, 3Н), 6,84 (д, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 5,41-5,38 (м, 1Н), 4,27 (уш., 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,90-3,87 (м, 5Н), 3,66 (м, 3Н), 2,99-2,90 (м, 2Н), 2,67-2,61 (м, 2Н), 2,46-2,41 (м, 2Н), 2,39-2,28 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,42 (д, 6Н). ЖХМС: 672,30 [М+Н].
Пример 12
(5S)-7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-(трифторметил)пиперидин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с общей процедурой А, используя (5S)-2-(3-(2-(трифторметил)пиперидин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 10) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). ЖХМС: 688,30 [М+H].
Пример 13
6-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-5-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общей процедурой А, используя 6-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-5-он (промежуточное соединение 13) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,30 (уш., 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,23-8,21 (дд, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,56-7,54 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 6,35-6,32 (м, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,92-3,888 (м, 2Н), 3,68-3,65 (м, 2Н), 3,44-3,36 (м, 3Н), 3,36-3,32 (м, 4Н), 2,61 (с, 2Н), 1,35 (д, 6Н). ЖХМС: 658,30 [М+Н].
Пример 14
(S)-7-(2-(4-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 1-(4-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-хлорэтанон (промежуточное соединение 37). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d-соль HCl) δ 13,30-13,2 (уш., 1Н), 10,60 (уш., 0,6Н), 10,30 (уш., 0,4Н), 8,87 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,24-8,21 (м, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,95-7,91 (м, 2Н), 7,70-7,64 (м, 3Н), 6,93 (д, 1Н), 6,35 (уш., 1Н), 5,34-5,31 (м, 1Н), 4,60-4,50 (м, 2Н), 4,22 (уш., 2Н), 4,10 (уш., 2Н), 4,10-3,95 (м, 2Н), 3,80-3,78 (м, 2Н), 3,77 (уш., 1Н), 3,40-3,37 (м, 2Н), 2,51 (уш., 1Н), 2,50 (уш., 1Н), 2,40-2,210 (м, 4Н), 1,34 (д, 6Н). ЖХМС: 658,30 [М+Н].
Пример 15
(S)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон (промежуточное соединение 38). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d-соль HCl) 6 13,30 (уш., 1Н), 10,60 (уш., 0,6Н), 10,40 (уш., 0,4Н), 8,75 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,24-8,20 (м, 2Н), 7,85-7,82 (м, 3Н), 7,65-7,54 (м, 3Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 5,34-5,31 (м, 1Н), 4,65-4,50 (м, 2Н), 4,10 (с, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 4,09-3,90 (м. 2Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,61-3,60 (м, 1Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 2,60 (с, 1Н), 2,50-2,20 (м, 4Н), 1,35 (дд, 6Н); ЖХМС: 672,30 [М+Н].
Пример 16
(S)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-ил)этанон (промежуточное соединение 33). ЖХМС: 674,40 [М+Н].
Пример 17
(S)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон (промежуточное соединение 36). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d-соль HCl) δ 13,35 (уш., 1Н), 10,50 (уш., 0,6Н), 10,25 (уш., 0,4Н), 8,75 (с, 1Н), 8,24-8,20 (м, 2Н), 7,99-7,96 (м, 2Н), 7,73-7,62 (м, 4Н), 6,91 (дд, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,34-5,32 (м, 1Н), 4,65-4,50 (м, 2Н), 4,23-4,10 (м, 5Н), 3,79-3,78 (м, 2Н), 3,61-3,60 (м, 1Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 2,60 (с, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,50-2,40 (м, 4Н), 1,35 (дд, 6Н). ЖХМС: 673,30 [М+Н].
Пример 18
(S)-7-(2-(4-(4-(5-(Этиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон (промежуточное соединение 35). ЖХМС: 702,30 [М+Н].
Пример 19
(S)-7-(2-(4-(4-(5-(Этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(4-(5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон (промежуточное соединение 34). ЖХМС: 718,30 [М+Н].
Пример 20
(S)-7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 9) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d-соль HCl) δ 14,0(уш., 1Н), 10,60 (уш., 0,6Н), 10,40 (уш., 0,4Н), 8,90 (дд, 1Н),8,55(с, 1Н), 8,36-8,31 (м, 3Н), 7,99 (м, 2Н), 7,87-7,85 (м, 1Н), 7,76-7,73 (м, 1Н), 7,59-7,54 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 4,70-4,60 (м, 2Н), 4,21 (уш, 2Н), 4,14 (уш, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,82-3,77 (м, 3Н), 3,61-3,60 (уш„ 1Н), 3,41-3,39 (м, 2Н), 2,70 (уш., 1Н), 2,60 (уш., 1Н), 2,40-2,10 (м, 4Н). ЖХМС: 682,30 [М+Н].
Пример 21
7-Бензил-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, используя 2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 4) и (бромметил)бензол. ЖХМС: 482,20 [М+Н].
Пример 22
(S)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-оксо-2-(4-(4-(пиримидин-2-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
К смеси (S)-2-(7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 11) (0,2 г, 0,240 ммоль) и 2-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)пиримидина гидрохлорида (промежуточное соединение 44) (0,057 г, 0,240 ммоль) в DMF (2,403 мл) при 25°С добавляли чистый N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,126 мл, 0,721 ммоль), а затем добавляли 2-(3Н-[1,2.3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний (HATU) (0,085 г, 0,360 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции, в соответствии с данными ЖХМС, растворитель удаляли на роторном испарителе с получением неочищенного материала, который напрямую очищали на колонке RP С18 Luna, элюируя смесью 0-50% ацетонитрил/вода в присутствии 0,1% муравьиной кислоты. Фракции объединяли и концентрировали с получением соли - формиата. Эту соль растворяли в дихлорметане (0,1 М) и охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли 2 М HCl (3 экв. 2,0 М в эфире). Смесь концентрировали на роторном испарителе и сушили с получением заявленного соединения в виде гидрохлоридной соли (0,15 г, 93%). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d-соль HCl) δ 13,30 (уш., 1Н), 10,50 (уш., 0,6Н), 10,40 (уш., 0,4Н), 8,91 (д, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 8,40 (дд, 2Н), 8,24-8,20 (м, 2Н), 7,73 (м, 1Н), 7,67-7,62 (м, 3Н), 7,46-7,44 (м, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,40 (уш., 1Н), 5,34-5,32 (м, 1Н), 4,60-4,50 (м, 2Н), 4,23 (уш., 1Н), 4,15 (уш., 1Н), 4,10-3,99 (м, 2Н), 3,78 (уш., 3Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 2,70 (уш., 1Н), 2,59 (уш., 1Н), 2,34-2,20 (м, 4Н), 1,34 (д, 6Н). ХМС: 669,30 [М+Н].
Пример 23
(S)-7-(2-(4-(4-(5-Фторпиримидин-2-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для примера 22, используя (S)-2-(7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)уксусную кислоту (промежуточное соединение 11) и 5-фтор-2-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)пиримидин гидрохлорид (промежуточное соединение 45). ЖХМС: 687,30 [М+Н].
Пример 24
(S)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
2
2
2
2
2
4
3
1
Стадия 1: трет-бутил 4-(3-иодбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Раствор пропеллана (0,23 М в EtO, 85 мл, 19,44 ммоль, 0,23 М) и трет-бутил 4-иодпиперидин-1-карбоксилата (5,5 г, 17,68 ммоль) при -50°С обрабатывали метиллитием (1,6 М в EtO, 12,15 мл, 19,44 ммоль) с использованием шприцевой помпы. После завершения добавления смесь постепенно нагревали до комн. темп. и позволяли реакции проходить в течение ночи. Через 23 ч реакционную смесь охлаждали до -40°С и обрабатывали МеОН (20 мл). Далее смесь нагревали до 0°С и добавляли в холодную НО (150 мл). Водный слой экстрагировали EtO (3х). Объединенные органические слои сушили NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением масла светло-желтого или оранжевого цвета (2,15 г, 89% выход неочищенного продукта), которое затвердевало при стоянии. Неочищенный иодид использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 4,13 (с, 2Н), 2,63 (т, J=12,8 Гц, 2Н), 2,18 (с, 6Н), 1,61-1,49 (м, 3H), 1,47 (с, 9Н), 1,14-1,03 (м, 2Н).
2
2
2
2
4
3
1
+
Стадия 2: 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновая кислота. Раствор трет-бутил 4-(3-иодбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,26 г, 3,34 ммоль) в ТГФ (16,70 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали трет-бутиллитием (1,7 М в EtO, 4.13 мл, 7,01 ммоль) по каплям. Через 30 мин при -78°С смесь обрабатывали СО в течение 5 мин и затем нагревали до комн. темп. Через 20 мин при комн. темп. реакционную смесь гасили HO. Добавляли этилацетат и отделяли органический слой. Водный слой охлаждали на ледяной бане и осторожно подкисляли 1 М водным HCl и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенный органический слой после подкисления сушили NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения (0,90 г, 91%) в виде желтого масла. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 4.14 (уш. с, 2Н), 2,68-2,59 (м, 2Н), 1,90 (с, 6Н), 1,60-1,48 (м, 3H), 1,45 (с, 9Н), 1,11-1,02 (м, 2Н). ЖХМС: 196,10 [М+Н].
2
4
3
1
+
Стадия 3: трет-бутил 4-(3-карбамоилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат. Раствор 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (1 г, 3,39 ммоль) в DMF (22,57 мл) обрабатывали DIPEA (2,54 мл, 14,56 ммоль) и HATU (1,931 г, 5,08 ммоль). Через 20 мин добавляли твердый хлорид аммония (0,362 г, 6,77 ммоль) и смесь перемешивали при комн. темп. Через 3 ч добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические экстракты сушили NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением требуемого продукта (299,0 мг, 30%) в виде твердого вещества желтого цвета. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5,50 (с, 1Н), 5,31 (с, 1Н), 4,14 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 2,63 (т, J=12,8 Гц, 2Н), 1,86 (с, 6Н), 1,61-1,45 (м, 3H), 1,45 (с, 9Н), 1,12-1,02 (м, 2Н).). ЖХМС: 195,10 [М+Н].
Стадия 4: трет-бутил 4-(3-(имино(метокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
1
1
3
Раствор трет-бутил 4-(3-карбамоилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,510 ммоль) обработали тетрафторборатом триметилоксония (83 мг, 0,560 ммоль) при комн. темп. Реакционную смесь нагревали до 65°С.Через 45 мин реакция достигла ~ 50% до завершения, в соответствии с данными анализа H ЯМР (отмечено по исчезновению исходного амида). Добавляли дополнительное количество тетрафторбората триметилоксония (0,5, экв., 83 мг, 0,560 ммоль). Через 30 мин перемешивания при комн. темп. смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный имидат использовали в последующих реакциях. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 4,21 (с, 3H), 4,13 (с, 2Н), 2,62 (т, J=12,8 Гц, 2Н), 2,08 (с, 6Н), 1,61-1,49 (м, 3H), 1,45 (с, 9Н), 1,07 (кд, J=12,7, 4,1 Гц, 2Н).
1
1
+
2
3
2
3
Стадия 5: 4-(3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пиперидин. Раствор трет-бутил 4-(3-(имино(метокси)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,157 г, 0,510 ммоль) в пиридине (2,55 мл) при 0°С обрабатывали трет-бутил 1-метилгидразинкарбоксилатом (0,083 мл, 0,561 ммоль) и смесь нагревали до комн. темп. Через 75 мин, в соответствии с данными Н ЯМР-анализа, исходный имидат был израсходован. Смесь концентрировали под вакуумом с получением коричневого масла. К неочищенному продукту добавляли муравьиную кислоту (2,55 мл) и смесь нагревали до 105°С (внешняя температура). Через 90 мин смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на колонке RP-C18 (HO : CHCN, 0,1% муравьиная кислота), а затем проводили солевой обмен с HCl (2 М в EtO) с получением продукта в виде соли HCl (41 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета. H ЯМР (400 МГц, CDOD) δ 8,30 (с, 1Н), 3,87 (с, 3H), 3,43-3,39 (м, 2Н), 2,98 (тд, J=13,0, 3,0 Гц, 2Н), 2,01 (с, 6Н), 1,92-1,87 (м, 2Н), 1,80 (тт, J=11,9, 3,7 Гц, 1Н), 1,47-1,36 (м, 2Н). ЖХМС: 233,10 [М+Н].
+
Стадия 6: (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для примера 22, используя (S)-2-(7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)уксусную кислоту (промежуточное соединение 11) и 4-(3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пиперидин на стадии 5. ЖХМС: 664,40 [М+Н].
Пример 25
(S)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-оксо-2-(5-(пиримидин-2-ил)-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'Н)-ил)этил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для примера 22, используя (S)-2-(7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)уксусную кислоту (промежуточное соединение 11) и 5-(пиримидин-2-ил)-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридин гидрохлорид (промежуточное соединение 43). ЖХМС: 670,30 [М+Н].
Пример 26
(S)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для примера 22, используя (S)-2-(7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)уксусную кислоту (промежуточное соединение 11) и 4-(4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин дигидрохлорид (промежуточное соединение 46). ЖХМС: 671,40 [М+Н].
Пример 27
((S)-7-(2-(4-Фтор-4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для примера 22, используя (S)-2-(7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)уксусную кислоту (промежуточное соединение 11) и 4-фтор-4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперидин гидрохлорид (промежуточное соединение 47). ЖХМС: 692,30 [М+Н].
Пример 28
(S)-7-(2-(4-(4-(5-Фторпиримидин-2-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с процедурой, описанной для примера 22, используя (S)-2-(6-оксо-7-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)уксусную кислоту и 5-фтор-2-(4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)пиримидин гидрохлорид (промежуточное соединение 45). ЖХМС: 697,20 [М+Н].
Пример 29
(S)-2-(3-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(4-фторфенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 8) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d-соль HCl) δ 13,35 (уш., 1Н), 10,50 (уш., 0,6Н), 10,30 (уш., 0,4Н), 8,53 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,02-7,97 (м, 4Н), 7,76-7,63 (м, 1Н), 7,58-7,54 (м, 3H), 7,40-7,35 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 4,64-4,63 (м, 2Н), 4,21 (уш., 2Н), 4,14 (уш., 2Н), 3,94 (с, 3H), 3,78-3,77 (м, 3H), 3,61-3,60 (уш., 1Н), 3,41-3,40 (м, 2Н), 2,73 (уш., 1Н), 2,60 (уш., 1Н). 2,40-2,10 (м, 4Н). ЖХМС: 631,30 [М+Н].
Пример 30
(S)-2-(3-(2-Изопропоксипиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(2-изопропоксипиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 15) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d-соль HCl) δ 13,70 (уш., 1Н), 10,55 (уш., 0,6Н), 10,40 (уш., 0,4Н), 8,54 (с, 1Н), 8,30-8,26 (м, 2Н), 8,00-7,97 (м, 2Н), 7,77-7,68 (м, 2Н), 7,59-7,54 (м, 3H), 7,24-7,23 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,35-5,33 (м, 1Н), 4,70-4,60 (м, 2Н), 4,21 (уш., 2Н), 4,13 (уш., 2Н), 3,93 (с, 3H), 3,80-3,77 (м, 2Н), 3,61-3,60 (уш., 1Н), 3,45-3,30 (м, 2Н), 2,70 (уш., 1Н), 2,60 (уш., 1Н), 2,40-2,10 (м, 4Н), 1,35 (дд, 6Н). ЖХМС: 672,30 [М+Н].
Пример 31
(S)-2-(3-(3-Фторпиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
3
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и В, используя (S)-2-(3-(3-фторпиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 14) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 11,10 (уш. с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,09-8,06 (м, 3H), 7,93-7,83 (м, 3H), 7,53-7,46 (м, 3H), 6,19-6,14 (д, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 4,00 (с, 3H), 3,91-3,81(м, 4Н), 3,55-3,41 (м, 2Н), 3,14-3,05 (м, 2Н), 2,98-2,61 (м, 4Н), 2,44-2,37 (м, 2Н), 2,25-2,20 (м, 1Н), 1,94-1,92 (м, 1Н), ЖХМС: 632,30 [М+Н].
Пример 32
(S)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 32). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d-соль HCl) δ 13,30 (с, 1Н), 10,80 (уш., 0,6Н), 10,40 (уш., 0,4Н), 8,99 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,22 (дд, 2Н), 7,96-7,93 (м, 2Н), 7,65-7,62 (м, 2Н), 7,17-7,15 (м, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 5,35-5,20 (м, 1Н), 4,60-4,59 (м, 2Н), 4,05-3,95 (м, 2Н), 3,94 (с, 3H), 3,82-3,77 (м, 1Н), 3,70 (уш., 2Н), 3,57-3,56 (м, 2Н), 3,47-3,33 (м, 7Н), 2,45-2,33 (м, 2Н), 2,29-2,16 (м, 2Н), 1,34 (дд, 6Н). ЖХМС: 675,40 [М+H].
Пример 33
(S)-7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-морфолино-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-морфолино-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 17) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d-соль HCl) δ 12,30 (с, 1Н), 10,60 (уш., 0,6Н), 10,30 (уш., 0,4Н), 8,57 (с, 1Н), 8,00-7,97 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,64-7,54 (м, 3H), 7,42-7,39 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,62-4,61 (м, 2Н), 4,20 (уш., 1Н), 4,13 (уш., 1Н), 3,93 (с, 3H), 3,93-3,90 (м, 2Н), 3,89-3,80 (м, 7Н), 3,60 (уш., 1Н), 3,45-3,35 (м, 1Н), 3,30-3,29 (м, 5Н), 2,67 (уш., 1Н), 2,57 (уш., 1Н), 2,40-2,32 (м, 4Н). ЖХМС: 622,30 [М+Н].
Пример 34
(S)-7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(3-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 16) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). ЖХМС: 682,30 [М+Н].
Пример 35
(S)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 49). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,27 (с, 1Н), 8,72 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,21 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,05 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,96-6,87 (м, 2Н), 5,36-5,29 (м, 1Н), 3,93-3,89 (м, 5Н), 3,68-3,58 (м, 8Н), 3,38 (уш. с, 2Н), 2,93 (уш. с, 1Н), 2,86-2,84 (м, 1Н), 2,67-2,64 (м, 2Н), 2,22-2,09 (м, 3H), 1,82-1,79 (м, 1Н), 1,34 (д, J=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС: 675,43 [М+Н].
Пример 36
(S)-2-(1Н-Индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Стадия 1: бензил (R)-7-(1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилат. К перемешанному раствору бензил (R) 7-(3-иод-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 7) (330 мг, 0,435 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли влажный 10% Pd/C (100 мг). Смесь перемешивали при комн. темп. в водородной атмосфере (60 фунтов на кв. дюйм) в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и органические фракции концентрировали с получением заявленного соединения (150 мг, 0,384 ммоль, 88% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХМС: 391,3 [М+Н].
1
+
6
Стадия 2: (S)-2-(1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К перемешанному раствору бензил (R)-7-(1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (150 мг, 0,384 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли влажный 10% Pd/C (100 мг). Смесь перемешивали при комн. темп. в водородной атмосфере (60 фунтов на кв. дюйм) в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит и органические фракции концентрировали с получением заявленного соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 13,06 (уш. с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,86 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=1,8, 9,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,83 (уш. т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,60 (с, 1Н), 2,94-2,81 (м, 4Н), 2,01-1,99 (м, 3H), 189-1,80 (м, 1Н). ЖХМС: 257,1 [М+Н].
1
+
6
Стадия 3: (S)-2-(1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он. К перемешанному раствору (S)-2-(1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (80 мг, 0,312 ммоль) в DMF (5 мл) при комн. темп. добавляли 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон (промежуточное соединение 31) (99 мг, 0,312 ммоль) и DIPEA (241,4 мг, 1,87 ммоль). Смесь перемешивали при комн. темп. в течение 16 ч. После завершения реакции добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом (3Х50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали на колонке для обращенно-фазовой хроматографии Reveleris С-18, используя 40% ацетонитрил в водной муравьиной кислоте (0,1%), с получением заявленного соединения (60 мг, 0,111 ммоль, 36% выход). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,07 (уш. с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,88 (уш. д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,58-7,52 (м, 3H), 6,29 (уш. с, 1Н), 4,25-4,13 (м, 2Н), 3,93-3,81 (м, 6Н), 3,71 (ддд, J=6,1, 12,1, 18,0 Гц, 2Н), 3,12 (уш. с, 4Н), 2,68-2,44 (м, 3H), 2,31-2,13 (м, 3Н), 1,97 (уш. с, 1Н). ЖХМС: 537,3 [М+Н].
Пример 37
(S)-5-(7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1Н-индазол-3-карбонитрил
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-5-(1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1-тритил-1Н-индазол-3-карбонитрил гидрохлорид (промежуточное соединение 27) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 32). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 14,18 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,01-7,97 (м, 2Н), 7,85-7,82 (м, 2Н), 7,77 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 3,95-3,88 (м, 5Н), 3,72-3,60 (м, 4Н), 3,38-3,20 (м, 6Н), 2,96-2,91 (м, 1Н), 2,84-2,82 (м, 1Н), 2,91-2,81 (м, 1Н), 2,65-2,62 (м, 2Н), 2,20-2,11 (м, 4Н), 1,85-1,75 (м, 1Н). ЖХМС: 565,38 [М+Н].
Пример 38
(S)-7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и В, используя (S)-2-(3-(2-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 18) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,64 (с, 1Н), 8,67 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,99-7,83 (м, 4Н), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 6,28 (уш. с, 1Н), 4,31 (уш. с, 1Н), 4,13 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 3,98-3,85 (м, 5Н), 3,85-3,68 (м, 2Н), 3,55-3,35 (уш. д, J=11,7 Гц, 2Н), 3,01-2,82 (м, 2Н), 2,76-2,53 (м, 4Н), 2,30-2,09 (м, 3H), 1,83 (уш. с, 1Н), 1,52-1,42 (уш. д, J=5,9 Гц, 4Н). ЖХМС: 722,38 [М+Н].
Пример 39
(S)-2-(3-(2-(1,1-Дифторэтил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и В, используя (S)-2-(3-(2-(1,1-дифторэтил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 19) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,73 (с, 1Н), 8,79 (уш. д, J=4,4 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,13 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,95 (уш. д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,85 (уш. т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,59-7,50 (м, 2Н), 6,29 (уш. с, 1Н), 4,38-4,25 (м, 1Н), 4,13 (уш. д, J=6,8 Гц, 1Н), 3,92 (с, 5Н), 3,81-3,68 (м, 1Н), 3,53-3,34 (м, 2Н), 3,04-2,79 (м, 3H), 2,73-2,57 (м, 2Н), 2,29-1,96 (м, 8Н), 1,88-1,74 (м, 1Н). ЖХМС: 678,31 [М+Н].
Пример 40
(S)-2-(3-(2-(Дифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и В, используя (S)-2-(3-(2-(дифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 20) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,75 (с, 1Н), 8,81 (уш. д, J=4,9 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,32-8,20 (м, 2Н), 8,16 (уш. д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,96 (уш. д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,86 (уш. т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,54 (уш. д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,06 (т, J=55 Гц, 1Н), 6,29 (уш. с, 1Н), 4,39-4,05 (м, 2Н), 4,00-3,85 (уш. м, 5Н), 3,85-3,62 (м, 2Н), 3,52-3,36 (м, 2Н), 3,02-2,80 (м, 2Н), 2,65-2,55 (уш. м, 4Н), 2,30-2,05 (уш. м, 3H), 1,90-1,62 (уш. м, 1Н). ЖХМС: 664,38 [М+Н].
Пример 41
(S)-7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 9) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон (промежуточное соединение 38). ЖХМС: 682,30 [М+Н].
Пример 42
(S)-7-(2-(4-(4-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 9) и 2-хлор-1-(4-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этанон (промежуточное соединение 36). ЖХМС: 683,20 [М+Н].
Пример 43
(S)-7-(2-(4-(4-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
+
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 9) и 2-хлор-1-(4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 48). ЖХМС: 683,30 [М+H].
Пример 44
(S)-2-(3-Циклопропил-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, используя (S)-2-(3-циклопропил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 26) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 32). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 12,53 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,89-7,81 (м, 3Н), 7,66 (дд, J=1,7, 9,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,86-3,79 (м, 2Н), 3,72 (уш. с, 2Н), 3,61 (уш. с, 2Н), 3,39 (уш. с, 2Н), 3,30-3,15 (м, 5Н), 2,94 (уш. д, J=5,4 Гц, 1Н), 2,84 (уш. д, J=8,8 Гц, 1Н), 2,69-2,59 (м, 1Н), 2,28-2,03 (м, 4Н), 1,85-1,75 (м, 1Н), 1,02-0,88 (м, 4Н). ЖХМС: 580,40 [М+Н].
Пример 45
(S)-2-(3-Циклопропил-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, используя (S)-2-(3-циклопропил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 26) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 12,53 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,87 (уш. д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,66 (уш. д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,55 (уш. д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,29 (уш. с, 1Н), 4,31 (уш. с, 1Н), 4,15 (уш. с, 1Н), 3,92 (с, 3H), 3,88-3,69 (м, 4Н), 3,52-3,37 (м, 2Н), 2,99-2,78 (м, 3H), 2,74-2,56 (м, 3H), 2,30-2,09 (м, 4Н), 1,82 (м, 1Н), 1,01-0,88 (м, 4Н). ЖХМС: 577,40 [М+Н].
Пример 46
(S)-7-(2-(4-(4-(1-Этил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-этил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 50). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 13,25 (с, 1Н), 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,22 (дд, J- 2,6, 8,4 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,97 (уш. д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,77 (уш. д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,56 (уш. дд, J=8,8, 12,5 Гц, 3H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,29 (уш. с, 1Н), 5,33 (тд, J=6,0, 12,3 Гц, 1Н), 4,35-4,08 (м, 4Н), 4,00-3,63 (м, 4Н), 3,40 (уш. д, J=11,7 Гц, 2Н), 3,02-2,80 (м, 2Н), 2,74-2,55 (м, 4Н), 2,32-2,03 (м, 3H), 1,81 (уш. с, 1Н), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,34 (д, J=6,2 Гц, 6Н). ЖХМС: 686,43 [М+Н].
Пример 47
(S)-7-(2-(4-(4-(1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 51). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,27 (с, 1Н), 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=2,4, 8,3 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,97 (уш. д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,76 (уш. т, J=6,8 Гц, 1Н), 7,62-7,52 (м, 3H), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,29 (уш. с, 1Н), 5,33 (тд, J=6,1, 12,2 Гц, 1Н), 5,00 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 4,25 (уш. т, J=5,4 Гц, 3H), 4,14 (уш. с, 1Н), 3,91 (уш. д, J=7,3 Гц, 2Н), 3,83-3,62 (м, 8Н), 3,00 (уш. с, 3H), 2,73-2,57 (м, 1Н), 2,30-2,09 (м, 3H), 1,89 (уш. д, J=15,7 Гц, 1Н), 1,34 (д, J=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС: 702.44 [М+Н].
Пример 48
(S)-7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и В, используя (S)-2-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 25) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1 -он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 12,94 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,01-7,92 (м, 4Н), 7,82-7,73 (м, 1Н), 7,53 (уш. т, J=9,4 Гц, 3H), 6,29 (уш. с, 1Н), 4,30 (уш. с, 1Н), 4,14 (уш. с, 1Н), 3,93 (д, J=5,1 Гц, 8Н), 3,80-3,62 (м, 2Н), 3,45 (уш. с, 2Н), 3,04-2,81 (м, 2Н), 2,76-2,54 (м, 4Н), 2,30-2,05 (м, 3H), 1,85 (уш. д, J=7,0 Гц, 1Н). ЖХМС: 617,41 [М+Н].
Пример 49
(S)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 52). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,24 (с, 1Н), 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,22 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,96 (уш. д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,76 (уш. т, J=6,8 Гц, 1Н), 7,56 (уш. дд, J=8,8, 15,2 Гц, 3H), 6,89 (уш. д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,29 (уш. с, 1Н), 5,33 (тд, J=5,9, 12,1 Гц, 1Н), 4,38 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 4,31 (уш. д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,13 (уш. с, 1Н), 3,97-3,83 (м, 2Н), 3,81-3,61 (м, 5Н), 3,40 (уш. д, J=11,7 Гц, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,00-2,76 (м, 2Н), 2,65 (уш. д, J=16,6 Гц, 2Н), 2,27-2,03 (м, 3H), 1,81 (уш. дд, J=6,1, 12,0 Гц, 1Н), 1,33 (д, J=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС: 716,47 [М+Н].
Пример 50
(S)-7-(2-(4-(4-(1-Циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 53). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,21 (с, 1Н), 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,21 (д, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,56-7,52 (м, 3H), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н). 5,38-5,30 (м, 1Н), 4,30-4,12 (м, 2Н), 3,95-3,60 (м, 5Н), 3,55-3,40 (м, 2Н), 3,00-2,80 (м, 3Н), 2,65-2,50 (м, 2Н), 2,25-2,10 (м, 4Н), 1,85-1,75 (м, 1Н), 1,33 (д, 6Н), 1,15-1,02 (м, 4Н). ЖХМС: 698,48 [М+H].
Пример 51
(S)-5-(7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1Н-индазол-3-карбонитрил
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-5-(1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1-тритил-1H-индазол-3-карбонитрил гидрохлорид (промежуточное соединение 27) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 14,36 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,01-7,95 (м, 4Н), 7,77 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,29 (уш. с, 1Н), 4,35-4,27 (м, 1Н), 4,35-4,27 (м, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 3,92-3,67 (м, 7Н), 3,48-3,38 (м, 2Н), 2.98-2,80 (м, 3H), 2,72-2,60 (м, 3H), 2,25-2,08 (м, 3H), 1,87-1,76 (м, 1Н). ЖХМС: 562,41 [М+Н].
Пример 52
(S)-2-(3-(Дифторметил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(дифторметил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 29) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). H ЯМР (300 МГц, DMSO-d) δ 13,60 (уш. с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,02-7,95 (м, 3H), 7,85-7,75 (м, 1Н), 7,64 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,59-7,53 (м, 2Н), 7,33 (уш. т, J=54,0 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,30-4,12 (м, 2Н), 3,92 (с, 3H), 3,90-3,70 (м, 4Н), 3,45-3,38 (м, 2Н), 2,99-2,80 (м, 2Н), 2,75-2,55 (м, 3H), 2,28-2,10 (м, 4Н), 1,90-1,75 (м, 1Н). ЖХМС: 587,42 [М+Н].
Пример 53
(S)-2-(3-(Этиламино)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(этиламино)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 28) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 11,34 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,96 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,65-7,50 (м, 3H), 7,21 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 6,28 (уш. с, 1Н), 5,87-5,82 (м, 1Н), 4,29 (уш. с, 1Н), 4,13 (уш. д, J=6,4 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,83-3,67 (м, 5Н), 3,57-3,37 (м, 2Н), 3,28-3,21 (м, 2Н), 3,04-2,80 (м, 3H), 2,64 (уш. д, J=19,6 Гц, 2Н), 2,26-2,04 (м, 3H), 1,81 (уш. с, 1Н), 1,21 (т, J=7.3 Гц, 3Н). ЖХМС: 580,34 [М+Н].
Пример 54
(S)-2-(3-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 48). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,25 (с, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,07-8,03 (м, 2Н), 7,76-7,68 (м, 3H), 7,58 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,32 (м, 1Н), 4,30 (уш., 1Н), 4,10 (к, 1Н), 3,91-3,89 (м, 3H), 3,75-3,60 (м, 2Н), 3,39-3,30 (м, 3H), 2,90-2,80 (м, 2Н), 2,70-2,60 (м, 2Н), 2,42 (с, 3H), 2,20-2,15 (м, 3Н), 1,80-1,75 (м, 1Н), 1,34 (д, 6Н).
Пример 55
(S)-7-(2-(4-(2-Фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 39). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,26 (с, 1Н), 8,74 (д, 1Н). 8,55 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,80-7,70 (м, 2Н), 7,70-7,66 (м, 1Н), 7,60-7,58 (д, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6. 12 (уш., 1Н), 5,33 (м, 1Н), 4,30 (уш., 1Н), 4,13 (уш., 1Н), 3,93 (с, 3H), 3,90-3,88 (м, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 3,42-3,40 (м, 2Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,67-2,52 (м, 4Н), 2,21-2,19 (м, 3H), 1,85-1,80 (м, 1Н), 1,34 (д, 6Н).
Пример 56
(S)-7-(2-(4-(3-Фтор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А, В и С, используя (S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 5) и 2-хлор-1-(4-(3-фтор-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 40). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,25 (с, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,22 (дц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7.77 (м, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,42-7,39 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 6,39 (уш., 1Н), 5,33 (м, 1Н), 4,30 (уш., 1Н), 4,10 (уш., 1Н), 3,94 (с, 3H), 3,91-3,88 (м, 2Н), 3,80-3,75 (м, 2Н), 3,43-3,39 (м, 2Н), 2,83-2,81 (м, 2Н), 2,62-2,51 (м, 4Н), 2,21-2,17 (м, 3H), 1,85-1,80 (м, 1Н), 1,34 (д, 6Н).
Пример 57
(S)-7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и В, используя (S)-2-(3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 54) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,74 (уш. с, 1Н), 10,53 (уш. с, 0.60Н), 10,30 (уш. с, 0,40Н), 9,14 (с, 1Н), 8,68 (уш. с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,98-7,78 (м, 2Н), 7,72-7,69 (м, 1Н), 7,60-7,52 (м, 2Н), 7,28-7,11 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,64-4,53 (м, 2Н), 4,20 (с, 1Н), 4,13 (с, 1Н), 4,12-3,95 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,82-3,75 (м, 4Н), 3,32-2,83 (м, 4Н), 2,71 (с, 3H), 2,68-2,63 (м, 2Н), 2,35-2,25 (м, 2Н), 2,21-2,06 (м, 1Н). ЖХМС: 628,3 [М+Н].
Пример 58
(S)-7-(2-(4-(4-(1-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он
1
+
6
Заявленное соединение получали в соответствии с общими процедурами А и В, используя (S)-2-(3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он (промежуточное соединение 55) и 2-хлор-1-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)этан-1-он (промежуточное соединение 31). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 13,56 (уш. с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,25-8,23 (м, 3H), 8,08-8,05 (м, 2Н), 7,97-7,95 (м, 2Н), 7,83 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,57-7,54 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 4,26-4,24 (м, 1Н), 4,15-4,11 (м, 1Н), 3,92 (с, 3H), 3,92-3,87 (м, 2Н), 8,80-8,65 (м, 2Н), 3,47-3,37 (м, 2Н), 3,28 (с, 3H), 2,99-2,90 (м, 1Н), 2,87-2,82 (м, 1Н), 2,69-2,55 (м, 2Н), 2,23-2,10 (м, 4Н), 1,85-1,83 (м, 2Н). ЖХМС: 691,10 [М+Н].
ПРИМЕР 59
Соединения формулы (I)
Для некоторых соединений вышеуказанные способы синтеза являются примерными и могут использоваться в качестве отправной точки для получения дополнительных соединений формулы (I). Ниже приведены примеры дополнительных соединений формулы (I). Эти соединения могут быть получены различными способами, включая использование схем синтеза, показанных и описанных в настоящем документе. Специалисты в данной области могут выявить модификации описанных способов синтеза и предложить способы на основе приведенных в настоящем документе описаний; все такие модификации и альтернативные способы входят в объем формулы изобретения.
(S)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(2-метилбензо[d]оксазол-5-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он;
(S)-7-(2-(4-(4-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он;
(S)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он;
(S)-2-(3-(6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он;
(S)-2-(3-(2-(дифторметил)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он;
(5S)-2-(3-(6-(1-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он;
(S)-2-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(5-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он;
(S)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-2-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он;
(S)-2-(3-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он;
(S)-2-(3-(4-метоксифенил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он;
(S)-4-(5-(7-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1Н-индазол-3-ил)бензонитрил;
(S)-2-метокси-4-(5-(7-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1H-индазол-3-ил)бензонитрил;
(S)-2-метокси-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1H-индазол-3-ил)бензонитрил;
(S)-2-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1H-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он;
(S)-2-(3-(1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он;
(S)-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-2-оксоэтил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1Н-индазол-3-ил)-2-(трифторметокси)бензонитрил;
(S)-5-(5-(7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1H-индазол-3-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;
(S)-2-(3-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1Н-индазол-5-ил)-7-(2-(4-(4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-он;
(S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)ацетил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он;
(S)-4-(5-(7-(2-(4-(4-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-1-оксо-2,7-диазаспиро [4.4]нонан-2-ил)-1H-индазол-3-ил)бензонитрил;
(S)-3-(5-(7-(2-(4-(4-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1H-индазол-3-ил)бензонитрил;
(S)-2-метокси-4-(5-(7-(2-(4-(4-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1Н-индазол-3-ил)бензонитрил;
(S)-2-метокси-5-(5-(7-(2-(4-(4-(4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-2-оксоэтил)-1-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1Н-индазол-3-ил)бензонитрил;
(S)-3-метил-5-(4-(1-(2-(7-(3-(2-метилбензо[d]оксазол-5-ил)-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)ацетил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он;
(S)-3-метил-5-(4-(1-(2-(7-(3-морфолино-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)ацетил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он;
(S)-3-метил-5-(4-(1-(2-(6-оксо-7-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)ацетил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он;
(S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)ацетил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он; и
(S)-5-(4-(1-(2-(7-(3-(4-метоксипиперидин-1-ил)-1Н-индазол-5-ил)-6-оксо-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)ацетил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)-3-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он.
Пример А
Анализ на активную киназу ERK1 и ERK2
Активность активированных ERK1 и ERK2 определяли в формате анализа изменения подвижности (MSA) следующим образом. Соединение и раствор киназы готовили на буфере для анализа (20 мМ HEPES, 0,01% Triton Х-100,2 мМ DTT, рН 7,5), смешивали и инкубировали в течение 30 мин при комн. темп. Затем ERK1 и ERK2 активировали путем добавления субстрата Fl-Substrate, АТФ и раствора металла и инкубировали 1 ч при комнатной температуре. Через 1 ч реакцию прекращали путем добавления по 70 мл завершающего буфера (QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences) в лунку. Реакционную смесь наносили в систему LabChip™ (PerkinElmer) и пики пептидного продукта и субстрата разделяли, анализировали и проводили количественную оценку. Киназную реакцию оценивали по доле продукта, вычисляемой по высотам пиков пептидов продукта (Р) и субстрата (S) (Р/(Р+S)).
50
50
50
Соединения формулы (I) являются активными в этом анализе, что видно в таблице 1, где А = однократная IC≤50 нМ; В = однократная IC≥50 нМ и ≤250 нМ; С = однократная IC≥250 нМ.
Пример В
Протоколы биомаркера захвата мишени ERK и RSK (определение pERK и pRSK методом Вестерн-блота)
Мутантные по BRAF клетки меланомы A375 высеивали с плотностью приблизительно 1×106 клеток на 10 см чашку в ростовую среду (RPMI 1640, 10% FBS, второстепенные аминокислоты и глутамин). На следующие сутки среду убирали и заменяли на бессывороточную среду (RPMI 1640, 0,1% FBS, второстепенные аминокислоты и глутамин) и оставляли инкубироваться в течение ночи. На следующие сутки бессывороточную среду убирали и заменяли на свежую бессывороточную среду, содержащую соединение. Типичные концентрации для обработки лекарственным средством составляли 300 нМ, 100 нМ, 30 нМ, 10 нМ, 3 нМ и 1 нМ с итоговой концентрацией DMSO 0,1%. К контролям относили одну планшету с одним DMSO в итоговой концентрации 0,1% и другую планшету, обработанную контрольным соединением в итоговой концентрации 10 нМ. Клетки обрабатывали в течение 24 ч. В момент сбора клетки отскребали непосредственно в среду и центрифугировали при 1800 об/мин, чтобы захватить также умирающие или погибшие клетки. Выполняли одну промывку 5 мл PBS и осадок клеток замораживали или сразу лизировали лизирующим буфером. Концентрации белка в лизатах определяли, используя набор для анализа белка Pierce ВСА, и наносили по 50 мкг общего лизата на дорожку 15-луночного трис-глицинового геля шириной 1,5 мм. Гели разгоняли при постоянном напряжении 125 вольт до момента, когда краска только начинала выходить из геля. Перенос на нитроцеллюлозную мембрану выполняли с использованием аппарата для переноса Invitrogen при 25 вольтах в течение 2 ч. Нитроцеллюлозную мембрану блокировали в 5% (вес/объем) растворе белка обезжиренного сухого молока в TBS/Tween в течение 30 мин при комн. темп. Блот инкубировали с антителами к RSK или ERK. Нитроцеллюлозную мембрану отмывали 3 раза по 10 минут при интенсивном покачивании в 50 мл TBS/Tween, а затем инкубировали 1 ч с меченными HRPx вторичными антителами при комн. темп. Вторичные антитела разбавляли в 2% растворе белка обезжиренного сухого молока в TBS/Tween.
Нитроцеллюлозную мембрану промывали в соответствии с указаниями выше, а затем проявляли, используя свежеприготовленный реагент ECL. Нитроцеллюлозные мембраны инкубировали в течение 1 минуты с 5 мл реагента ECL. Избыток реагента удаляли промакиванием чистым бумажным полотенцем и мембрану заворачивали в целлофан, после чего экспонировали на пленке. Для каждого блота выполняли несколько экспозиций на пленке. (Вестерн-блоты можно проявлять и/или проводить количественную оценку другими доступными способами.) Проводили количественную оценку плотностей полос путем денситометрии и сканированные плотности выводили на график с использованием XLfit с получением кривых доза-ответ.
Пример С
Анализ пролиферации
2
2
Клетки линий A375 (меланома), Colo-205 (рак толстой кишки), Miapaca (панкреатические), HPAFII (панкреатические), sNF02.0 (нейрофиброматоз типа 1), sNF96.2 (нейрофиброматоз типа 1) и 8505 (щитовидная железа) выращивали и поддерживали в среде RPMI-1640, содержащей 100 Ед/мл пенициллина-стрептомицина и 10% эмбриональной бычьей сыворотки. Клетки находились в ростовой среде в 96-луночных планшетах с непрозрачными стенками и прозрачным дном и инкубировались в CO-инкубаторе в течение ночи перед обработкой. Клетки обрабатывали соединениями, разведенными в DMSO, используя 10-точечные 3-кратные последовательные разведения. Планшеты далее помещали в 37°С, 5% CO и инкубировали в течение 3 суток. Планшеты недолго встряхивали в течение 2 мин и оставляли инкубироваться при комн. темп. в течение 10 мин, после чего проявляли путем добавления в планшеты 100 мкл реагента CellTiter-Glo (Promega). К дну планшет приклеивали белую подложку и регистрировали люминесценцию на сканере Flexstation3 с настройкой времени интеграции люминесценции 500 мс.
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
Соединения формулы (I) в данном анализе являются активными, что видно в таблицах 2-5. В таблице 2: А = однократная IC≤500 нМ; В = однократная IC≥500 нМ и ≤1,0 мкМ; С = однократная IC≥1,0 мкМ. В таблице 3: А = однократная IC≤500 нМ; В = однократная IC≥500 нМ и ≤1,0 мкМ; С = однократная IC≥1,0 мкМ. В таблице 4: А = однократная IC≤500 нМ; В = однократная IC≥500 нМ и ≤1,0 мкМ; С = однократная IC≥1,0 мкМ. В таблице 5: А = однократная IC≤500 нМ; В = однократная IC≥500 нМ и ≤1,0 мкМ; С = однократная IC≥1,0 мкМ.
Кроме того, хотя вышеизложенное описано достаточно детально с использованием иллюстраций и примеров для четкости и понятности, специалистам в данной области следует понимать, что возможно внесение многочисленных и разнообразных модификаций без отклонения от сущности настоящего описания. Следовательно, необходимо четко понимать, что формы, описанные в настоящем документе, являются лишь иллюстративными и предполагается, что они не должны ограничивать объем настоящего описания, а скорее должны охватывать все модификации и альтернативные варианты в рамках истинного объема и сущности изобретения.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> KALYRA PHARMACEUTICALS, INC.
Huang, Peter Qinhua
Kahraman, Mehmet
Slee, Deborah Helen
Bunker, Kevin Duane
Hopkins, Chad Daniel
Pinchman, Joseph Robert
Abraham, Sunny
Sit, Rakesh Kumar
<120> СПИРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
<130> ZENO.001
<150> 62/142946
<151> 2015-04-03
<160> 2
<170> FastSEQ, версия 4.0 для Windows
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> ИСКУССТВЕННО СИНТЕЗИРОВАННЫЙ ПЕПТИД
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> (14)...(14)
<223> Xaa=Лизин-CONH2
<400> 1
Ile Pro Thr Thr Pro Ile Thr Thr Thr Tyr Phe Phe Phe Xaa
1               5                  10
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> ИСКУССТВЕННО СИНТЕЗИРОВАННЫЙ ПЕПТИД
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> (14)...(14)
<223> Xaa=Лизин-5-карбоксифлуоресцеин-CONH2
<400> 2
Ile Pro Thr Thr Pro Ile Thr Thr Thr Tyr Phe Phe Phe Xaa
1               5                  10
<---