Вакцинопрофилактика менингококковой инфекции в мире и в России

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

Вакцинопрофилактика менингококковой инфекции в мире и в России

А.Е. Платонов1, С.М. Харит2, О.В. Платонова1

1 ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва

2 ФГУ НИИДИ Росздрава, Санкт-Петербург

Резюме

Рассмотрены микробиология, патогенез и эпидемиология менингококковой инфекции с целью продемонстрировать необходимость и наиболее эффективные методы ее вакци-нопрофилактики. Описана современная эпидемиологическая ситуация в мире и в России, выделены регионы и группы населения, в которых заболеваемость максимальна, указаны серогруппы менингококков, ответственные за заболеваемость в данных регионах и группах. Изложена история испытания и применения менингококковых полисахаридных вакцин, подчеркнуты как положительные результаты использования этих вакцин, так и ограничения, обусловленные в основном краткосрочностью протективного эффекта и неэффективностью вакцинации детей младшего возраста. Рассмотрены состав, иммуногенность и эпидемиологическая эффективность применяемых в настоящее время менин-гококковых вакцин, в которых полисахарид конъюгирован с белком-носителем. Эти вакцины стимулируют иммунный ответ у детей младшего возраста и обеспечивают длительный протективный эффект. Оценен опыт США, Канады, Великобритании и других европейских стран, включивших менинго-кокковые конъюгированные вакцины в национальные календари прививок. Также описаны современное состояние и перспективы разработки вакцин нового поколения: комбинированных вакцин, включающих менингококковый компонент; «сделанных по заказу» вакцин на основе белков наружной мембраны; вакцин, приготовленных из белковых антигенов менингококка, найденных методом «обратной вакциноло-гии». В заключение предложен наиболее эффективный путь борьбы с менингококковой инфекцией в России. Этот подход включает использование для иммунизации детей младшего возраста конъюгированной полисахаридной вакцины A + C + Hib и вакцины против менингококков серогруппы B на основе fHBP, NadA и других «новых» белковых антигенов, а также вакцинацию конъюгированной вакциной A + C + W135 + Y лиц из групп риска (иммунокомпрометированные больные, микробиологи, путешественники).

Ключевые слова: менигококковая инфекция, иммунизация, конъюгированная полисахаридная вакцина A + C + Hib

Vaccine Prevention of Meningococcal Infection in the World and in Russia

A.E. Platonov1, S.M. Kharit2, O.V. Platonova1

1 Central Research Institute of Epidemiology, Moscow

2 Research Institute of Children Infection, Saint-Petersburg Abstra€t

Microbiology, pathogenesis and epidemiology of meningococcal infection are considered in order to demonstrate the need of vaccine prevention of this infection and to formulate the most effective approaches to its prophylaxis. Current epidemiological situation in the world and in Russia is described outlining the most affected regions and population groups, alongside with the serogroups of meningococci causing disease in these regions and groups. The history of trial and use of meningococcal plain polysaccharide vaccines are reviewed stressing the benefits of vaccination and its limitations which depend mainly on the short-term protection and vaccine inefficacy in infants. The composition, immunogenicity, and epidemiological efficacy of currently available meningococcal conjugated polysaccharide vaccines are considered. These vaccines stimulate the immune response in infants and provide the long-term protection. The experience of the USA, Canada, UK and other European countries, which include meningococcal conjugated vaccines in routine immunization schedules, is evaluated. We describe also the state-of-art vaccines and future trends, including the development and licensing of combined vaccines,«tailor-made» OMP vaccines, and the use of new meningococcal protein antigens found by «reverse vaccinology». In conclusion, the most effective way to control meningococcal disease in Russia is suggested. This way includes the use of conjugated polysaccharide A + C + Hib vaccine and the serogroup B vaccine with fHBP, NadA, and other «new» antigens for the immunization of infants, as well as the use of conjugated A + C + W135 + Y vaccine for risk groups (immunocompromised patients, microbiologists, and travelers).

Key words: meningococcal infection, immunization, conjugated polysaccharide A + C + Hib vaccine

Менингококковая инфекция (МИ) как отдельная острая антропонозная инфекционная болезнь сопровождает человека достаточно давно [25]. Менингит, наиболее характерное проявление болезни, был известен еще античным врачам; подробно его клиническая картина была рассмотрена Т.А. Виллисом (T.A. Willis) и Т. Сиденхемом (T. Sydenham) в XVII веке. В начале XIX века были описаны в научной литературе эпидемические вспышки МИ в Женеве (Vieusseux M.,

1806) и Массачусетсе (Danielson L. и Mann E., 1806). В 1887 году А. Вехсельбаум (A. Weichselbaum) получил культуру возбудителя менингококка из образца, взятого у умершего от менингита больного; впоследствии бактерия была названа Neisseria meningitidis.

Различают несколько основных генерализованных форм МИ (ГФМИ) - собственно менингит, менингококцемию, сочетанную форму (менингит + менингококцемия), менингоэнцефалит, локализо-

ванную форму МИ - назофарингит и «здоровое» но-сительство менингококков. Свойства возбудителя, вопросы этиологии и эпидемиологии, диагностики, патогенеза, клиники и лечения менингококковой инфекции достаточно полно освещены в соответствующих монографиях [11, 12, 25, 71]. Нами будут коротко рассмотрены аспекты, принципиально важные для создания и применения методов вак-цинопрофилактики МИ.

Бактериология

N. meningitidis относится к роду Neisseria, включающему также патогенный вид N. gonorrhoeae и несколько непатогенных видов. Менингококки -это грамотрицательные диплококки, защищенные от воздействий окружающей среды несколькими слоями разного химического состава: цитоплазматической мембраной; пептидогликановым слоем; внешней мембраной, включающей белки внешней мембраны (БВМ) и липоолигосахарид (ЛОС). Многие менингококки дополнительно покрыты полисахаридной капсулой.

Разработана система внутривидовой классификации менингококков, основанная на разнообразии их поверхностных молекул, обладающих антигенными свойствами.

Более 12 серогрупп менингококков определяют на основе их капсульных полисахаридов. Свыше 50% штаммов, выделяемых из носоглотки носителей менингококка, не имеет капсулы, в то время как лишь около 1% изолятов из крови или спинномозговой жидкости (СМЖ) больных ГФМИ некапсулировано и, следовательно, относится к негруппируемым [30]. Субтип менингококка определяется БВМ класса 1, являющимся пори-ном (PorA). Структурно порин представляет собой трансмембранный белок с восемью петлями на наружной стороне клетки. Современное обозначение штаммов N. meningitidis содержит запись антигенной характеристики PorA и рецептора энтеро-бактина - белка FetA [50]. Типирование белков PorA и FetA подразумевает идентификацию экс-трацеллюлярных вариабельных фрагментов этих белков, к которым вырабатываются антитела при МИ. Субтипирование N. meningitidis заключается в определении аминокислотной последовательности двух вариабельных участков - VR1 и VR2, соответствующих I и IV поверхностным экстрацеллюляр-ным фрагментам белка PorA. Для антигенной характеристики белка FetA проводится определение аминокислотной последовательности участка VR, соответствующего VII поверхностному экстрацел-люлярному фрагменту. Антигенную характеристику рекомендуется проводить на основании секвени-рования нуклеотидных последовательностей фрагментов генов porA и FetA, соответствующих вариабельным участкам [50], и их идентификации согласно международной номенклатуре, доступной через интернет-ресурс http://neisseria.org/nm/typing/. Для обозначения результатов субтипирования ис-

пользуется приставка «P1.», результатов типирова-ния белка FetA - приставка «F» [50]. Например, из записи антигенного профиля «В: P1.5-1,10-1: F5-8» следует, что данный штамм серогруппы В имеет антигенный вариант 1, входящий в семейство 5, вариабельного участка VR1 и антигенный вариант 1, входящий в семейство 10, вариабельного участка VR2 белка PorA, а также антигенный вариант 8, входящий в семейство 5, вариабельного участка VR белка FetA.

С 1998 года для идентификации и классификации клональных комплексов патогенных бактерий используется метод мультилокусного секвенирования-типирования (МЛСТ). Методика МЛСТ для N. meningitidis основана на секвенирова-нии семи фрагментов генов, кодирующих цитоплазматические ферменты abcZ, adk, aroE, fumC, gdh, pdhC и pgm. Каждой последовательности присваивается номер аллеля. Набор аллелей по семи фрагментам образует аллельный профиль (упорядоченная последовательность из цифр, соответствующих аллелям), аллельному профилю присваивается номер - сиквенс-тип (ST) [50]. Общедоступная база данных http://pubmlst.org/neisseria/ содержит информацию об охарактеризованных штаммах N. meningitidis, включающую эпидемиологические данные (время, место, источник выделения), результаты антигенной характеристики, данные о ти-пировании альтернативными методами и другую дополнительную информацию [23]. Результаты МЛСТ, содержащиеся в базе данных, группируются в клональные комплексы, обозначенные согласно общепринятой номенклатуре. Например, запись «B: P1.5-1,10-1: F5-8: ST-3361 (cc11)» означает, что данный штамм имеет сиквенс-тип ST-3361, входящий в клональный комплекс сс11.

Постепенное накопление данных о генетических и антигенных особенностях менингококков, циркулирующих на разных территориях, позволяет проводить глобальный эпидемиологический анализ распространения патогенных штаммов и разрабатывать вакцины, эффективные против наиболее распространенных штаммов и клонов.

Патогенез менингококковой инфекции

Менингококки, передаваясь воздушно-капельным путем, колонизируют носоглотку человека, где и существуют в форме бессимптомного носитель-ства длительные сроки (от недель до года) [25, 39]. Носительство менингококка приводит к образованию антименингококковых антител и, возможно, снижает опасность развития ГФМИ в будущем [38]. Число носителей в популяции, равно как и характеристики носимых штаммов, значительно варьирует (от 1 до 70%) в зависимости от эпидемической обстановки, типа изучаемого контингента и других факторов [25, 30]. Непроницаемость назофарингеального мукозо-эпителиального барьера - первый рубеж защиты от системной менингококковой инфекции. Однако у некоторых людей при невыяс-

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

ненных условиях с помощью неясного механизма менингококки могут проникать через этот барьер и проходить в кровяное русло [61]. Естественно предположить (хотя трудно доказать), что перенос менингококка в кровь - гораздо более частое явление, чем развитие ГФМИ. Системы антибактериальной защиты в крови более мощны и разнообразны, в большинстве случаев их действие должно приводить к элиминации менингококков. Бактерицидные и опсонизирующие антитела вырабатываются человеком, скорее всего, в ответ на колонизацию патогенными менингококками и, весьма вероятно, непатогенными видами Neisseria, например Neisseria lactamica (некапсулированный комменсал верхних дыхательных путей). В первые месяцы жизни в крови присутствуют материнские IgG, которые затем исчезают; уровень собственных антименингококковых антител обычно увеличивается с возрастом, достигая к пяти - семи годам значений, типичных для взрослой части популяции [38]. Этим принято объяснять возрастную зависимость заболеваемости МИ: как правило, не менее 50% заболевших составляют дети до пяти лет. Антитела к большинству поверхностных молекул менингококка несут бактерицидную функцию (хотя и в разной степени), приводя к активации комплемента и сборке мембраноатакующих комплексов на поверхности атакуемой бактерии [86]. Иммуноглобулины различных классов в разной степени способны активировать комплемент: IgM > IgG > IgA. Кроме того, комплемент может непосредственно активироваться поверхностными молекулами менингококков (ЛОС), в основном по альтернативному пути.

Опсонизирующие антитела взаимодействуют своей Fc-частью со специальными Fc-рецепторами на поверхности нейтрофилов, стимулируя выделение ими бактерицидных агентов (активных форм кислорода, дефензинов и т.д.), фагоцитоз и внутриклеточный киллинг менингококков [77]. На ней-трофилах постоянно экспрессируются и участвуют в фагоцитозе Fc-рецепторы иммуноглобулинов класса IgG двух разновидностей, обозначаемые как FcyRIIa (CD32) и FcyRIIIb (CD16) [67]. Впрочем, нейтрофилы несут также и рецепторы комплемента: C1qR - рецептор для компонента C1q; CR1 (CD35) - рецептор для компонентов C3b и C4b; CR3 (CD11b/CD18) - рецептор для компонентов iC3b и C3b. С помощью этих рецепторов они могут взаимодействовать с покрытыми компонентами комплемента бактериями; более того, CR3 может непосредственно связываться с бактериальными ЛОС [77]. Фагоцитоз, особенно опосредованный опсонизирующими антителами, способен обеспечить частичную защиту организма от МИ даже в отсутствие бактерицидной активности плазмы крови [68, 69].

Что позволяет менингококкам преодолеть эти защитные системы и начать размножаться в крови? Показано, что сиалирование ЛОС внешней

мембраны и наличие богатой сиаловой кислотой капсулы (как у менингококков групп В и С) снижает активацию комплемента (и по классическому, и по альтернативному пути) менингококками и повышает их резистентность к бактерицидному действию плазмы крови и фагоцитов [78]. Регуляторный фактор H, компонент плазмы крови человека, ускоряет диссоциацию конвертазы альтернативного пути C3bBb, ингибируя тем самым активацию комплемента [56]. Только человеческий фактор Н связывается с поверхностью менингококков, после чего их резистентность к комплемент-зависимому лизису повышается. Этот факт уже привлекают для объяснения того, что N. meningitidis патогенны только для человека [41]. На поверхности менингококков находится специальный «фактор H-связывающий белок» (fHBP); мутантные штаммы, у которых экспрессия этого белка снижена или отсутствует, намного более чувствительны к бактерицидному действию крови и ее сыворотки [79].

Высокая вариабельность пилей, фазовые вариации ЛОС, уменьшение экспрессии БВМ класса 1 и увеличение экспрессии fHBP изменяют антигенные свойства менингококков в процессе генерализации инфекции и тем выводят их из-под удара иммунной системы. Возможно, наиболее интересное обстоятельство, выясняющееся в ходе исследований последних лет, - внутренняя противоречивость набора свойств, которым должны обладать менингококки, чтобы успешно пройти всю патогенетическую цепочку (колонизация - переход в кровь - выживание в крови). Так, для успешной адгезии в носоглотке и инвазии в кровь менингококки должны иметь максимальную экспрессию Opa/Opc-белков, отсутствие капсулы, несиалированные поверхностные молекулы [61]. Повышенной резистентностью к комплементной атаке и опсонофагоцитозу обладают менингококки с ровно противоположными свойствами: капсулированные, сиалированные, с низкой экспрессией БВМ [78]. В этой связи не исключено, что вакцины, наиболее эффективные для предотвращения ГФМИ, могут быть недостаточно эффективны для снижения носительства менингококков. Разумно гипотетически предположить, что наибольшей вирулентностью обладают не те штаммы, которые, будучи изолированы из носоглотки, крови или СМЖ, имеют определенные свойства, а те, которые способны адекватным образом менять их в ходе генерализации (за счет фазовых вариаций или иных механизмов) [7]. При этом критической являлась бы скорость изменений, которая должна быть выше, чем скорость срабатывания иммунологических механизмов элиминации бактерий.

Со времени публикации обзора A. Netter и R. Debre (1911) эндотоксин (ЛОС) считается главным токсическим фактором менингококков. Исследования показали сильнейшую корреляцию между концентрацией ЛОС в крови больного при поступлении его в стационар и тяжестью заболе-

вания [9]. Эндотоксинемия приводит к активации основных биохимических систем крови, в частности системы свертывания (по мере развития болезни активация может сменяться угнетением за счет истощения компонентов). Это способствует развитию типичной менингококковой сыпи и в тяжелых случаях - синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Эндотоксин в форме пузырьков внешней мембраны выделяется не только при гибели менингококков, но и в первую очередь при их размножении в крови [22]. Нейтрофилы немедленно (за доли минуты) реагируют на происходящее, отвечая активацией на ЛОС, анафилотоксины, в дальнейшем - на синтезированные моноцитами цитокины (!Ь-8, ФНО). Активация заключается в продукции и секреции бактерицидных веществ (кислородных радикалов, дефензинов, эластазы), увеличении адгезивности (в том числе к эндотелию), хемокинезе и хемотаксисе. Пока и поскольку активация не выходит из-под контроля, эти реакции обеспечивают миграцию клеток в места воспаления, опсонофагоцитоз, бак-терицидность. К сожалению, при МИ, осложненной шоком, гиперактивация нейтрофилов имеет выраженное патологическое действие. Наблюдающаяся в этих условиях адгезия нейтрофилов к эндотелию и аккумуляция их в легких, почках, надпочечниках сопровождается мощным выбросом цитотоксических субстанций и приводит к нарушению целостности эндотелиального слоя [89]. Повреждение стенок сосудов, нарушение макро- и микроциркуляции, собственно говоря, и оказывается тем звеном, в котором биохимические и клеточные патологические изменения при инфекционно-токсическом шоке (ИТШ) смыкаются с повреждением тканей и органов, приводящим к развитию почечной, легочной, сердечной недостаточности и в конечном счете - к смерти [74].

Интерес к событиям, происходящим в кровотоке, полностью обоснован, поскольку в эру антибиотиков основной причиной смертности при МИ является ИТШ. В среднем летальность при менин-гококцемии составляет около 10 - 20% (а при фульминантной менингококцемии - до 80%), в то время как летальность от собственно менингита в развитых странах не превышает 4% [34]. Следует подчеркнуть, что, несмотря на существенный прогресс в фармакологии, методах и оборудовании для интенсивной терапии за последние полвека, летальность при ГФМИ, резко упав после начала применения антибиотиков, более практически не снижается. Предпринимались попытки ингибировать активность эндотоксина (с помощью антиэндоток-синовых моноклональных антител или эндотоксин-связывающего «белка, увеличивающего проницаемость бактерий») либо снизить концентрацию провоспалительных цитокинов. Эти и подобные методы, хорошо работавшие в экспериментах на животных, не показали эффективности в клинических испытаниях [40, 71]. В данной ситуации основным

методом снижения летальности при ГФМИ остается своевременная диагностика и антибиотикотерапия на догоспитальном этапе, экстренная госпитализация в инфекционные стационары, соблюдение стандартов лечения [62, 55, 22]. Это означает, что, возможно, главным резервом для существенного снижения смертности от МИ является массовая вакцинопрофилактика.

Факторы резистентности и предрасположенности человека к менингококковой инфекции

Ключевую роль системы комплемента в защите от ГФМИ подтверждает то, что лица с врожденными дефицитами терминальных компонентов комплемента (С5, С6, С7, С8), компонента С3, пропердина болеют ГФМИ в 1000 - 5000 раз чаще, чем лица с нормальной системой комплемента. Для больных с дефицитами терминальных компонентов комплемента (ДТКК) характерны повторные заболевания ГФМИ, в среднем раз в 10 - 20 лет [8]. В российской популяции лица с ДТКК встречаются с частотой приблизительно 10 на 100 тыс., они составляют 2 - 3% от всех больных ГФМИ; у большинства из них - дефицит компонента С8, вызванный мутацией - появлением стоп-кодона в девятом экзо-не гена С8 [66, 76]. Повышенная заболеваемость ГФМИ и, в некоторых случаях, более тяжелое течение ГФМИ выявлены у лиц с генетически предопределенной повышенной концентрацией фактора Н, у лиц со сниженной функциональной активностью маннозосвязывающего лектина, который участвует в опсонизации менингококков и активации комплемента, у лиц с нефункциональным вариантом гена То11-подобного рецептора (одного из рецепторов эндотоксина и элемента врожденного иммунного ответа на грамотрицательные бактерии), у лиц со сниженной способностью к фагоцитозу, обусловленной менее эффективным аллелем рецептора FcYRIIa ^32) на нейтрофилах [67]. Многообразие факторов предрасположенности к ГФМИ, рассмотренное в [24], требует, чтобы менингококковые вакцины были эффективны и для этой, менее защищенной части популяции.

Итак, развитие МИ, прерывающейся на стадии носительства или переходящей в генерализованные формы, определяется в «игре» между защитными системами организма человека (системой комплемента, антителами, фагоцитарной системой, действующими кооперативно) и свойствами менингококков, позволяющими им преодолеть или избежать атаки защитных систем [7]. Основным токсическим агентом менингококков является эндотоксин, действие которого опосредуется наряду с другими медиаторными системами и системой комплемента.

Эпидемиологическая ситуация

Последние крупные эпидемии МИ в развитых странах были связаны с Первой и Второй мировы-

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

ми войнами и вызваны, вероятно, менингококками серогруппы А (MenA). В настоящее время ежегодно около 3000 случаев ГФМИ регистрируется в США, около 7000 - в странах Западной и Центральной Европы, около 2500 случаев - в Российской Федерации. Видимо, высока, но по-прежнему неизвестна заболеваемость ГФМИ в Китае. Имеется сообщение о «национальных эпидемиях» ГФМИ серогруппы А в Китае в 1959, 1967, 1977 и 1984 годах и росте заболеваемости, вызванной серогруп-пой С, в 2003 - 2006 [93].

В целом заболеваемость МИ в мире по-прежнему определяется в первую очередь эпидемиями в странах «менингитного пояса»: в Нигерии в 2009 году, Буркина-Фасо и Нигере - в 2006 - 2007, Судане и Уганде в 2006 году и др. Однако число заболевших МИ на Африканском континенте не превышало 20 - 30 тыс. в год, то есть было почти в 10 раз ниже, чем во время крупнейшей из известных эпидемий - 1995 - 1996 годов. Исторически заболеваемость МИ в странах «менингитного пояса» вызывалась MenA. Поэтому в 2001 году фондом Гейтса было выделено 70 млн долларов на разработку и производство конъюгированной MenА-вакцины, способной ограничить заболеваемость в развивающихся странах Африки. Однако с 2000 года там наблюдается резкий подъем заболеваемости, вызванной менингококками серогруппы W135 (Men W135), хотя ранее считалось, что эти менингококки ответственны только за спорадические случаи. От 10 до 50% случаев МИ в Буркина-Фасо, Нигерии, Нигере, Бенине, Мали в 2003 году, Судане и Уганде в 2006, Южной Африке в 2004 - 2005 годах были обусловлены MenW135 [87]. Это создает сложности для программ экстренной и долгосрочной вакцинопрофилактики: стоимость четырехвалентной (A + C + W135 + Y) или трехвалентной (A + C + W135) вакцины превышает стоимость обычной моновалентной MenА-вакцины. Более того, современные мощности позволяют производить около 3 млн доз поливалентной вакцины в год, что заметно ниже потребности, поскольку только в охваченных эпидемией областях проживают десятки миллионов людей. Дополнительно усложняют ситуацию вспышки МИ, вызванной менингококками серогруппы Х (в 1997, 2006 гг. - в Нигере, в 2000 - в Гане) [20]. Против менингококков данной серогруппы вакцин не существует. В 1995 - 1997 годах в Африке проводилась массовая вакцинация А + С-вакциной, что наряду с другими факторами могло вызвать вытеснение из популяции бактерий «обычных» серогрупп и замещение их менингококками «редких» серогрупп.

Наиболее эпидемически опасные клоны MenА, видимо, происходят из Китая. С конца 50-х годов прошлого века там выявляются менингококки генетической субгруппы III сиквенс-типа ST-5 [93]. В конце 60-х они были занесены в СССР и вызвали эпидемический подъем заболеваемости в 70-х годах в Москве [13]. Этот подъем был частью

первой после Второй мировой войны пандемии менингококковой инфекции, охватившей СССР, Северную Европу (Норвегию в 1973, Финляндию в 1975 г.), Латинскую Америку и Китай, в которых выделялись родственные клоны менингококков. В 1982 - 1995 годах в Москве выявлялись штаммы МепА субгрупп Х и VI, которые рассматриваются нами как штаммы, типичные для эндемической заболеваемости в Восточной Европе [13, 6]. Штаммы субгруппы III в 1983 - 1993 годах в Москве полностью исчезли. В 1993 году в Китае впервые был выделен штамм МепА субгруппы III сиквенс-типа ST-7. Этот клон вызвал эпидемию в Монголии (1994 - 1995 гг.) и крупнейшую эпидемию в Африке (1995 - 2001 гг.) [94]. В 1996 году в Москве имел место рост заболеваемости МИ, обусловленный именно этим клоном, который выделяли как от вьетнамских, так и от российских пациентов. Достаточно неожиданным оказалось то, что в 1998 - 2008 годах штаммы эпидемической субгруппы III практически не выделялись от больных в Москве и вновь были замещены клонами субгрупп X и VI [6].

В Европе в последние десятилетия менингококки серогруппы В (МепВ) ответственны за 50 - 90% случаев ГФМИ, при этом большую часть заболевших составляют дети младше пяти лет [34]. Наивысшая заболеваемость, от 6 до 13 на 100 тыс. населения, наблюдалась на островных территориях - в Исландии, Ирландии, Северной Ирландии, на Мальте, Фарерских островах, а также в Шотландии. Заболеваемость от 3 до 6 на 100 тыс. населения регистрировалась в некоторые годы в Англии и Уэльсе, Бельгии и Голландии, Испании, Норвегии. Эпидемические подъемы были, как правило, связаны с распространением гипервирулентных штаммов клонального комплекса ST-32, которые также были ответственны за эпидемию на Кубе в 1980-е годах, за рост заболеваемости в некоторых штатах США и Канаде. При спорадической заболеваемости спектр циркулирующих МепВ очень широк [75].

Менингококки серогруппы С (МепС) способны как вызывать вспышки МИ в организованных коллективах (среди армейских новобранцев, студентов университетов, школьников старших классов), так и быть ответственными за существенную долю заболеваемости ГФМИ в популяции в целом. В конце 1990-х - начале 2000-х годов процент случаев МИ, обусловленных МепС, составлял 20 - 40% в США и Канаде, Великобритании, Испании, Ирландии, Исландии, Франции, Чехии, Польше [34]. Известны гипервирулентные клональные комплексы ST-11 и ST-8; для случаев МИ, вызываемых этими штаммами МепС, характерна повышенная летальность.

Озабоченность общественности абсолютным и относительным ростом заболеваемости, связанной с МепС, привела к быстрой разработке и внедрению соответствующей конъюгированной вакцины (см. ниже).

Заболеваемость, обусловленная менингококками серогруппы Y, как правило, составляет не более 5% от всей заболеваемости МИ и наблюдается в первую очередь среди лиц старше 65 лет. Однако в США доля случаев, вызванных группой X возросла с 2% в 1990 до 30% в 1996 - 2003 годах. Причина этого неясна, как неясно и то, почему в Европе менингококки группы X часто встречаясь среди но-сительских штаммов, редко вызывают ГФМИ. Так или иначе, в этой связи здравоохранение США ориентировано на использование четырехвалентной вакцины (см. ниже).

Заболеваемость МИ, обусловленная MenW135, также ранее была низка и типична для имму-нокомпрометированных, в частности пожилых, пациентов. Однако в марте 2000 года во время хаджа (паломничества) в Саудовскую Аравию имела место крупная вспышка МИ - 206 случаев, из них не менее 90 оказались вызваны менингококками серогруппы W135. Летальность достигала 30%. К августу было зарегистрировано более 400 случаев заболевания МИ среди паломников и контактных с ними лиц в 16 странах Западной Европы, Америки, Азии, в первую очередь во Франции и Великобритании. В этой связи с мая 2001 года вакцинация четырехвалентной (А + С + W135 + Y) вакциной является обязательной для паломников.

В России после эпидемии 1970-х годов, вызванной МепА, и второй эпидемической волны в 80-х годах, вызванной МепВ, заболеваемость ГФМИ стабилизировалась на уровне до 1,6 - 2,3 на 100 тыс. населения [4]. Тем не менее анализ показывает, что до последнего времени существовало несколько зон, в которых сохранялось неблагополучие по МИ. В первую очередь это группа дальневосточных областей, расположенных недалеко от границы с Китаем и Монголией (Хабаровский и Приморский края, Амурская область, Бурятия и др.). Здесь заболеваемость в отдельные годы достигала шести - восьми случаев на 100 тыс. населения. Другим регионом со стабильно высокой заболеваемостью (три-четыре на 100 тыс.) являлся север европейской части России - Архангельская и Мурманская области, но в 2006 - 2008 годах заболеваемость там снизилась.

В последние годы заболеваемость МИ на территории России приблизительно в одинаковой пропорции обусловлена менингококками трех основных серогрупп - А, В и С, но имеются и региональные различия: МепА преобладают в структуре заболеваемости в Центральном и Южном округах, МепВ ответственны приблизительно за 50% случаев ГФМИ в Северо-Западном и Дальневосточном округах, в Уральском и Приволжском округах существенная доля ГФМИ (25 - 30%) вызывается МепС [4, 10]. Поэтому в РФ представляется перспективным использование конъюгированных с белком полисахаридных комбинированных вакцин А + С (см. ниже).

Активный иммунитет

к менингококковой инфекции

Согласно логике развития вакцинологии при первых попытках создать менингококковую вакцину использовали убитые бактерии (Sophian A., Black J., 1912; Greenwood M., 1916; Gates F.L., 1918; и др.). Из-за высокой реактогенности, а иногда и токсичности подобных вакцин, а также их неясной протективной эффективности они не получили практического применения. Не имели успеха и попытки по аналогии с использованием дифтерийного и столбнячного анатоксина создать вакцину на основе фильтрата менингококковой культуры, содержащего экзотоксин (Kuhns D. et al., 1938).

Принципиальный шаг был сделан в конце 1960-х годов группой Е. Готшлиха, предложившей метод получения высокомолекулярного менинго-коккового капсульного полисахарида, который оказался нереактогенным и иммуногенным для человека и показал свою эффективность в эпидемиологических испытаниях [39, 14]. Очищенные этим методом полисахариды стали основой моновалентных (А), двухвалентных (А и С) и четырехвалентных (А, С, W135 и Y) полисахаридных вакцин, используемых в мире. В СССР моновалентная А-вакцина была разработана в начале 1970-х годов и широко применяется с конца 70-х.

Полисахаридные менингококковые вакцины

Полисахаридные вакцины выпускают как моно- (А или С), двух- (А + С) и четырехвалентные (А + С + W135 + Y). Все они содержат по 50 мкг лиофилизированных полисахаридов соответствующих серогрупп менингококков. Полисахариды капсулы относятся к Т-независимым антигенам и вызывают формирование достаточно интенсивного иммунного ответа у детей старше 24 месяцев и взрослых [51]. Дети первых лет жизни также могут отвечать на полисахаридную вакцину продукцией антител, определяемых в ИФА, но бактерицидная активность этих антител отсутствует или значительно снижена [40]. Именно из-за данного обстоятельства определение бактерицидной и/или опсонизи-рующей активности этих антител более информативно для оценки протективного иммунитета, чем ИФА [16].

В целом современные полисахаридные вакцины хорошо переносятся. Безопасность их была изучена на миллионах использованных доз двух- и четырехвалентных вакцин. У 40% привитых отмечали местные реакции, такие как умеренно выраженные боль и покраснение в месте инъекции, сохранявшиеся один - два дня, которые в соответствии с отечественными понятиями расцениваются как нормальные (обычные или допустимые) реакции. Общие нежелательные явления (общие нормальные вакцинальные реакции) в виде повышения температуры тела до 38,4 оС отмечали менее чем у 5% взрослых, а температуру выше 38,4 оС - у 1%. Серьезные нежелательные явления регистрирова-

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

ли крайне редко: крапивницу или бронхоспазм -в одном случае на 1 млн доз, анафилактические реакции, судороги и синдром Гийена-Барре - реже чем в одном случае на 1 млн доз. Наблюдение за беременными женщинами, привитыми по эпидемическим показаниям полисахаридной менин-гококковой вакциной, не выявило никаких побочных эффектов ни у них, ни у рожденных ими детей. Важным условием вакцинации беременных является использование вакцин, не содержащих мертиолята и других консервантов (этому условию удовлетворяют все однодозовые полисахаридные вакцины) [18, 28].

Через 7 - 10 дней после применения полисахаридных менингококковых вакцин у взрослых наблюдается быстрый подъем концентрации и бактерицидной активности антител, которые достигают максимума через 2 - 13 недель, сохраняются на достаточно высоком уровне в течение года, а затем начинают быстро падать. К третьему году после вакцинации уровень антител составляет около 5 - 20% от максимально достигнутого и остается выше довакцинального уровня не менее 10 лет [92, 69]. Иммунный ответ на полисахариды А, С, W135 и Y у взрослых существенно не различается.

Вакцинация детей до года неэффективна: у группы детей в Гамбии, получивших две дозы полисахаридной вакцины А + С в возрасте трех и шести месяцев, к 18 - 23 месяцам жизни уровень бактерицидных антител не отличался от такового у непривитых детей [40]. Попытки повысить этот уровень с помощью третьей, бустер-ной дозы в 18 - 23 месяца не дали эффекта, как показали измерения уровня бактерицидных антител через три года [59]. Более того, выяснилось, что вакцинация полисахаридом МепС вызывает значимое снижение иммунного ответа на его последующее введение (гипореактивность) и это состояние длится не менее четырех лет [59]. Гипореактивность, индуцируемая полисахаридом МепС, обнаружена не только у детей первых лет жизни, но и у взрослых. Ни иммунологический базис, ни эпидемиологическое значение индуцируемой полисахаридом группы С гипореактивности не ясны: по крайней мере, у военных и гражданских лиц, вакцинированных ранее вакциной против серогруппы С, вероятность заболеть ГФМИ данной серогруппы не повышена, а понижена [14, 32].

У лиц с дефицитами терминальных компонентов комплемента ответ на первичную вакцинацию не хуже, чем у лиц с нормальной системой комплемента, ответ на ревакцинацию через три года в среднем ниже, чем на первую вакцинацию полисахаридами групп С, W135 и X но зато практически у 100% ревакцинируемых наблюдается значимое повышение уровня антител, в то время как на первую вакцинацию 10 - 20% таких пациентов давали низкий ответ [69].

Эпидемиологическая эффективность полисахаридных менингококковых вакцин

Метаанализ восьми контролируемых испытаний полисахаридной МепА-вакцины показал ее 95%-ную эффективность у детей старше пяти лет и взрослых в течение одного года после вакцинации. Длительность защитного эффекта, вероятно, составляет несколько лет, но достоверные оценки ее величины спустя годы после вакцинации отсутствуют. Протективный эффект наблюдается и в группе детей от года до пяти лет, по крайней мере в развивающихся странах, но длительность его короче двух-трех лет, а величина ниже 90% даже в первый год после вакцинации [40, 64].

Несмотря на высокую заболеваемость ГФМИ, вызванными МепА, в Африке, особенно в странах «менингитного пояса», ВОЗ не рекомендует введение полисахаридной МепА-вакцины в календарь прививок. В качестве альтернативы проводятся массовые кампании вакцинации по эпидемическим показаниям, во время вспышек [90]. Но и такая тактика позволяет предотвратить не более 40 - 60% случаев, поскольку начало кампании неизбежно запаздывает.

Контролируемые испытания МепС-вакцины были проведены в 1969 - 1970 годах в армии США. Заболеваемость ГФМИ среди 28 245 привитых рекрутов составила 0,11 на 1000, среди 114 481 непривитых - 0,64 на 1000, то есть вакцина продемонстрировала 89%-ную эффективность [14]. В г. Квебеке (Канада) при повышении заболеваемости менингококковой инфекцией С было использовано 1,6 млн доз вакцины для иммунизации лиц от шести месяцев до 20 лет. В первые два года после прививки среди детей младше двух лет эффекта от вакцинации не было, но среди детей 2 - 9 лет он оценивался в 41%, для привитых в возрасте до 20 лет - в 65%. Через 3 - 5 лет после вакцинации протективную эффективность выявить не удалось [32]. В целом эти наблюдения подтверждают результаты изучения иммуногенности полисахаридной МепС-вакцины: защитный эффект достаточно короток, у детей - невысок, а у детей младше двух лет практически отсутствует.

Протективная эффективность полисахаридов групп W135 и Y не изучена, но предположительно она не ниже, чем у полисахарида группы С.

Полисахаридные вакцины не влияют на циркуляцию возбудителя, так как если и снижают носительство менингококка, то только временно [39, 14]. В исследованиях в Африке было показано, что носительство МепА у привитых в первые месяцы после вакцинации составило 12 - 35% [33].

Конъюгированные менингококковые вакцины

Для эффективного контроля над МИ необходима вакцина, обладающая достаточной иммуно-генностью для лиц любого возраста, создающая длительную иммунную память и обеспечивающая бустерный эффект, что позволило бы рассчитывать

на защиту даже после снижения титра антител. Идеальная противоменингококковая вакцина должна также прервать циркуляцию возбудителя среди «здоровых» носителей. Этим требованиям в достаточной степени соответствуют вакцины, в которых полисахаридный антиген конъюгирован с белком-носителем. В последние десятилетия появились и уже используются для массовой вакцинации конъюгированные вакцины на основе полисахарида MenC (в Великобритании и других странах [85, 81]) и А + С + W135 + Y (в США и Канаде [18]).

К 2009 году в развитых странах лицензирован ряд вакцин, конъюгированных с нетоксичным дериватом дифтерийного токсина CRM197 или столбнячным анатоксином (табл. 1) [52, 65, 18]. Вакцины выпускаются в однодозовых формах, не содержат консервантов.

Иммуногенность конъюгированных менингококковых вакцин

Через 7 - 10 дней после одной дозы конъюгированной MenC-вакцины у подростков и взрослых наблюдается подъем бактерицидной активности антител, которая достигает максимума через 2 - 4 недели и сохраняется у более чем 90% вакцинированных в течение пяти лет [81]. Принципиальным вопросом является иммуногенность у детей первого года жизни и у детей 1 - 2-х лет, то есть в группах, в которых обычная полисахаридная вакцина неэффективна. В Великобритании была проведена оценка иммуногенности конъюгированных вакцин фирм Wyeth, Baxter, Novartis, которые вводили детям трехкратно в 2, 3 и 4 месяца жизни [21]. Изучение среднегеометрической величины титров показало, что уже после введения второй дозы она мало отличается от уровня, полученного при вакцинации взрослых одной дозой полисахаридной вакцины. Одна доза вакцин фирм Wyeth, Baxter, Novartis, которые вводили детям в возрасте 12 - 18 месяцев, вызывала продукцию защитных титров антител у 90 - 100% детей [40]. При испыта-

ниях бивалентной конъюгированной вакцины А + С фирмы Chiron Vaccines отмечался такой же высокий ответ и к MenА.

После вакцинации MenC-вакциной детей до 6 месяцев (тремя дозами) или 12 - 18 месяцев (одной дозой) титры антител, достигнув максимального уровня через месяц после последней дозы, постепенно снижаются; через 1 - 4 года после курса вакцинации защитные титры антител выявляются у 10 - 60% детей [88].

Снижение антигенной нагрузки в дозе или уменьшение числа введений, снижая титр сывороточных антител, вызываемых первичной вакцинацией, приводит, как ни странно, к усилению ответа на бу-стерную дозу [21]. Поэтому дискутируется вопрос, что более существенно для защиты от МИ - формирование иммунологической памяти или высокий титр сывороточных антител [19]. От решения этого вопроса зависят состав новых вакцин и график прививок. Снижение в 5 - 10 раз антигенной нагрузки в конъюгированной вакцине, не уменьшая, возможно, эффективности, резко снижает ее стоимость, что должно быть привлекательным для развивающихся стран, в том числе стран «менингитного пояса» [42].

На практике может возникнуть необходимость ревакцинации лиц, которые ранее уже были привиты полисахаридной MenC-вакциной. Имеются свидетельства, что у таких лиц ответ на конъюгированную MenC-вакцину снижен и менее длителен, а иммунологическая память формируется слабее. Тем не менее полагают, что выраженность ответа у таких лиц достаточна для выработки протективного иммунитета, то есть ревакцинация оправдана [40].

Эпидемиологическая эффективность конъюгированных вакцин

Эпидемиологическая эффективность наиболее хорошо изучена в Великобритании, где в 1999 году в календарь прививок была введена вакцина-

ция детей в 2, 3 и 4 месяца конъюгированной

Таблица 1.

Конъюгированные вакцины против менингококковой инфекции

Производитель Название Состав Форма

Wyeth Vaccines Meningitec™ 10 мкг О-ацетилированного олигосахарида группы С, конъюгированного с 11 - 25 мкг CRM197, AlPO4, NaCl Жидкая

Novartis Vaccines Menjugate* 10 мкг О-ацетилированного олигосахарида группы С, конъюгированного с 11 - 25 мкг CRM197, Al(oH)3, фосфатный буфер, маннитол Лиофилизиро-ванная, растворяют в буфере

Baxter Bioscience NeisVac-C™ 10 мкг де-О-ацетилированного олигосахарида группы С, конъюгированного с 10 - 20 мкг столбнячного анатоксина, Al(OH)3, NaCl 3 Жидкая

Sanofi Pasteur Menactra™ По 4 мкг полисахаридов групп А, С, W135 и X конъюгированных с 48 мкг дифтерийного анатоксина, NaCl Жидкая

GSK Biologicals Menitorix™ По 5 мкг полисахарида Hib и полисахарида группы С, конъюгированных с 17,5 мкг столбнячного анатоксина, TRIS, сахароза, NaCl Лиофилизиро-ванная, растворяют в буфере

* В стадии регистрации в России

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

МепС-вакциной. К концу 2000 года была закончена однократная вакцинация детей и подростков в возрасте 1 - 17 лет. Эпидемиологический надзор, осуществленный в последующие три года, показал существенное снижение заболеваемости МИ группы С при сохранении уровня заболеваемости МИ группы В [34]. Протективная эффективность в течение первого года после вакцинации была выше 90% во всех возрастных группах, затем она снижалась, но с разной скоростью: спустя 1 - 4 года после вакцинации эффективность составила около 60% в группе детей, вакцинированных в возрасте 12 - 23 месяцев, и отсутствовала в группе детей, вакцинированных в возрасте 2 - 4-х месяцев [85]. Позже аналогичные оценки были получены по мере введения вакцинации конъюгированной МепС-вакциной в Нидерландах, Испании и Канаде [34, 80]. За 2000 - 2003 годы в Англии и Уэльсе было 53 случая заболевания ГФМИ серогруппы С среди вакцинированных; причины этого неясны, но они не сводятся к отсутствию бактерицидных антител в крови данных лиц или иным иммунодефицитам [15].

Было показано, что через год после вакцинации 15 - 19-летних студентов носительство менингококков группы С среди них снизилось на 61%; через два года упало в среднем в 5 раз, а носительство гипервирулентного (отчасти за счет повышенного синтеза капсульного полисахарида) клона МепС ST-11 сократилось в 16 раз [40, 60]. Именно снижение носительства в популяции в целом, вероятно, привело к снижению заболеваемости ГФМИ группы С среди непривитых [72].

До начала массовой вакцинации в Великобритании существовали опасения «переключения капсулы» высокопатогенных штаммов МепС под давлением антител, индуцированных в популяции конъюгированной МепС-вакциной. Явление заключается в том, что, чаще всего в результате горизонтального переноса гена siaD, участвующего в синтезе капсульного полисахарида, штамм серогруп-пы С превращается в штамм серогруппы В, получая тем самым эволюционное преимущество в популяции вакцинированных людей. В Великобритании результаты подобного процесса не были выявлены [60], хотя существуют определенные признаки его активизации во Франции после введения там вакцинации [57].

Переносимость

конъюгированной MenC-вакцины

Предлицензионные исследования, проведенные в Великобритании, включали 3000 детей из восьми школ. В первые три дня у 12% привитых были преходящие головные боли слабой и средней степени выраженности. На них чаще жаловались дети старших возрастов и девочки. Отмечались также местные реакции в виде красноты, припухлости и болезненности в месте введения препарата, которые возникали чаще к третьему дню и проходи-

ли в течение дня. Постлицензионное наблюдение за нежелательными явлениями методом спонтанных сообщений выявило один случай на 2875 доз в течение 10 месяцев мониторинга. Эти нежелательные явления не были серьезными и проявлялись в виде транзиторных головных болей, местных реакций, лихорадки и недомогания. Частота анафилаксии составила 1 на 500 тыс. доз [40]. Отмечены были также некоторые редкие нежелательные явления, нетипичные для полисахаридных вакцин, такие как рвота, боли в животе, пурпура и петехии, проявляющиеся в первые дни после вакцинации. В целом все исследователи приходят к заключению о высокой степени безопасности конъюгированных MenC-вакцин.

Иммуногенность и переносимость конъюгированной тетравалентной менингококковой вакцины

Вакцинация подростков и взрослых тетравалентной вакциной Menactra (см. табл. 1) вызывает «нехудший» (non-inferior) иммунный ответ на все четыре полисахарида по сравнению с тетравалентной полисахаридной вакциной [52]. У 97 - 100% вакцинированных вырабатываются бактерицидные антитела в титрах, предположительно обеспечивающих протекцию [16]. В группе детей от 2-х до 11 лет ответ на Menactra лучше, чем на тетравалентную полисахаридную вакцину [65], в частности антитела к полисахаридам C и W135 обладают большей авидностью. У детей от 12 до 24 месяцев ответ на Menactra слабее, а у детей, получивших три дозы Menactra в возрасте 2-х, 4-х и 6 месяцев, бактерицидные антитела практически отсутствовали уже через месяц после иммунизации (их уровень был в 50 раз ниже, чем после иммунизации конъюгированной С-вакциной) [73].

У 75 - 95% подростков и взрослых, иммунизированных Menactra, протективные антитела сохранялись в течение трех лет [52, 88]. В группе детей, вакцинированных в возрасте 2 - 11 лет, уровень антител снижается быстрее и протективный уровень через два года сохраняется только у 15 - 45% [65, 40]. Тем не менее этот показатель лучше, чем у детей, вакцинированных полисахаридной вакциной, или в контрольной группе непривитых детей. Способность Menactra индуцировать иммунологическую память предполагается, но изучена недостаточно. При ревакцинации вакциной Menactra лиц, которые ранее уже были привиты полисахаридной тетравалентной вакциной, наблюдается гипореактивность, но протективный уровень антител достигается у 100% взрослых. Эпидемиологическая эффективность Menactra пока не доказана, поскольку она применяется в странах, где эндемическая заболеваемость ГФМИ весьма низка [80].

Предлицензионные испытания показали безопасность и хорошую переносимость вакцины. Нежелательные явления были в целом те же, что и при применении тетравалентной полисахарид-

ной вакцины, но частота их была несколько выше. Так, на болезненность в месте введения препарата жаловались 17 и 4% привитых конъюгированной и неконъюгированной вакциной соответственно. Местные реакции наблюдались у взрослых реже, чем у подростков [52]. Большую настороженность вызвали сообщения об имевших место в течение шести недель после вакцинации 15 случаях синдрома Гийена-Барре среди приблизительно 5,4 млн человек, иммунизированных Menactra [26]. Вопрос о том, является ли эта частота данного синдрома -повышенной по сравнению с частотой эпизодов в невакцинированной популяции, остается дискуссионным. Тем не менее Центр по контролю заболеваемости (CDC) США подтвердил свои рекомендации по использованию Menactra [27, 28]. Введена система, предусматривающая еженедельный сбор и анализ данных о поствакцинальных нежелательных реакциях и осложнениях [58].

Опыт и перспективы создания вакцин против инфекции, вызываемой менингококками серогруппы В.

Другие разрабатываемые вакцины нового поколения

Кроме уже лицензированных конъюгированных вакцин (см. выше) создаются конъюгированные вакцины, включающие иные комбинации полисахаридов (только группы А, групп Си Y, групп А и С, групп А, С и W135, полисахарид Haemophilus influenzae типа b (Hib) и групп С и Y и т.п. [59, 29]), а также новые вакцины А + С+ W135 + Y, в частности конъюгированные с CRM197, показавшие лучшую по сравнению с Menactra иммуногенность в группе детей до года [82].

В испытаниях, проведенных в Гане и на Филиппинах, была продемонстрирована хорошая переносимость и иммуногенность комбинированной семивалентной вакцины DTPw-HBV/Hib-MenAC (против дифтерии, столбняка, коклюша, гепатита В, Hib, менингококков групп А и С) после ее троекратного введения детям на 6-й, 10-й и 14-й неделе жизни. Ответ на компоненты против инфекций календаря прививок был не хуже, чем в контрольной группе, привитой только вакциной АКДС + против гепатита В; формировалась иммунологическая память по отношению к полисахаридам Hib и менингококкам групп А и С [36, 44].

Основные направления разработок вакцин нового поколения - создание препаратов, требующихся при определенной эпидемической обстановке конкретных стран и регионов, а также комбинированных, уменьшающих инъекционную нагрузку на ребенка.

Менингококки серогруппы В (MenB) - ведущая причина ГФМИ в большинстве развитых стран с 1970-х годов. Попытки создать вакцину против ГФМИ группы В, активно ведущиеся последние 30 лет, не привели к успеху. Дело в том, что нативный полисахарид группы В подобен олигоса-

харидным структурам гликопротеинов нервных клеток человека и вследствие этого не иммуноге-нен. Химически модифицированный полисахарид группы В способен вызывать продукцию антител, но такие антитела могут провоцировать аутоиммунные реакции [83]. Работы в этом направлении продолжаются.

Много усилий было потрачено на разработку вакцин на основе комплекса антигенов, содержащего белки внешней мембраны, включенные в состав приготовленных из менингококков везикул (outer membrane vesicle - OMV). В конце 1980-х годов Норвежским национальным институтом здоровья была создана OMV-вакцина на основе штамма 44/76 (В:15:Р1.7,16^3-3). Тогда же на Кубе в Институте им. Карлоса Финлея приступили к выпуску везикулярной вакцины на основе штамма CU385 (В:4:Р1.19,15^5-1), до настоящего времени вакцина входит в Национальный календарь прививок Кубы (для детей 3-х и 5 месяцев).

Основная проблема заключается в том, что бактерицидные антитела, стимулированные ОМV-вакциной, весьма специфичны и в основном взаимодействуют с крайне вариабельным БВМ PorA. Так, в Норвегии 98% детей до года, 98% детей старшего возраста и 96% взрослых после трехкратной вакцинации с интервалом два месяца имели четырехкратный прирост антител к штамму MenB, использованному для приготовления норвежской вакцины, но рост уровня антител к штамму MenB, примененному в кубинской вакцине, был отмечен лишь у 2, 24 и 46% вакцинированных соответственно. Эти и аналогичные данные показали, что OMV-вакцины не вызывают синтез перекрестных антител к гетерологичным штаммам MenB, имеющим иной серосубтип (антигенный вариант PorA).

Есть два пути, по которым пытаются обойти это затруднение. Первый - создание генно-инженерных вакцин, например шестивалентной ОМV-вакцины Нидерландского института национального здоровья, приготовленной на основании двух штаммов MenB, каждый из которых экспрессирует по три различных белка PorA. Вакцина прошла первую и вторую фазы клинических испытаний и продемонстрировала безопасность и достаточную иммуногенность у взрослых и детей старше года [40, 31]. Новый, девятивалентный вариант вакцины готовится на основе трех штаммов. Однако достаточно часто спектр серосубтипов менингококков, циркулирующих на определенной территории, значительно шире и не совпадает с субтипами, включенными в ОМV-вакцину [75, 54, 5]. Более того, применение такого препарата может легко привести к смене субтипов и распространению в той же популяции новых штаммов менингококков группы В [43].

Другой путь - это изготовление вакцины «на заказ», для борьбы с конкретной эпидемией или вспышкой. Поскольку эпидемия менингококко-вой инфекции, начавшаяся в 1991 году в Новой Зеландии, была вызвана единственным клоном

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

менингококка B:P1.7-2,4:F1-5 комплекса ST-41/44, компания Novartis Vaccines разработала OMV-вакцину MeNZB из этого штамма. Для детей была выбрана схема с вакцинацией в 6 недель, 3 и 5 месяцев и ревакцинацией в 10 месяцев; для лиц старше года - три дозы вакцины с интервалом шесть недель. Вакцинация хорошо переносилась; как минимум у 75% лиц наблюдалась продукция бактерицидных антител к штамму B:4:P1.7-2,4 [47]. В 2004 году была начата массовая вакцинация лиц от 6-недельного до 20-летнего возраста, к июлю 2006 года было использовано более 3 млн доз MeNZB. Эпидемиологическая эффективность оценивается в 75 - 85% в течение двух лет после вакцинации [35]. Заболеваемость ГФМИ в Новой Зеландии снизилась соответственно. Последние данные показывают: одновременная вакцинация студентов вакциной MeNZB и конъюгированной С-вакциной хорошо переносится, вызывает образование бактерицидных антител к штаммам групп С и В, приводит к снижению носительства менингококков с 40 до 21% [46], что открывает дополнительные перспективы вакцинопрофилак-тики ГФМИ.

Развитие геномики и протеомики создало принципиально новые подходы к поиску белков-кандидатов на включение в менингококковую вакцину. Комплекс этих подходов был назван «обратной вакцинологией» (Reverse Vaccinology). На основе компьютеризированного анализа полного генома менингококков были отобраны и продуцированы в E. coli несколько десятков белков-кандидатов, после изучения из них осталось пять наиболее перспективных: fHBP, NadA, GNA2132, GNA1030 и GNA2091 [37]. В настоящий момент создаются вакцинные штаммы менингококков с повышенной экспрессией данных белков [53], изучаются индуцируемые ими бактерицидные антитела и антитела, стимулирующие опсонофагоцитоз [17, 70], выясняется распространенность этих белков у штаммов MenB и других менингококков, циркулирующих в природе и вызывающих ГФМИ [49]. Предполагается, что подобные OMV-вакцины могут обеспечить протекцию против более чем 75% штаммов глобальной популяции менингококков группы В [37], а также против части штаммов других серогрупп - за счет присутствия в них аналогичных белков: fHBP, NadA, GNA2132, GNA1030 и GNA2091.

Опыт, современное состояние и перспективы вакцинопрофилактики менингококковой инфекции

Менингококковая инфекция распространена повсеместно. Однако существенные различия в экономическом развитии и эпидемической обстановке в странах мира не позволяют дать единого описания использования вакцин или единых рекомендации по их применению.

Страны, где лицензированы только полисахаридные менингококковые вакцины

В армиях США, Италии, Финляндии более 25 лет проводили вакцинацию менингококковыми полисахаридными вакцинами, сначала А + С, а потом А + С + W135 + X что позволило резко снизить заболеваемость ГФМИ в этом контингенте риска. В настоящий момент США и Италия перешли на использование конъюгированных вакцин, в Финляндии и на Кипре продолжают использовать полисахаридную вакцину А + С + W135 + X а в армии Ирана - А + С (здесь и далее - данные 2007 г. [48]).

Во многих странах группой риска, подлежащей иммунизации вакциной А + С + W135 + X считаются путешественники в регионы «менингитного пояса» и Великих Озер Африки, а также и в особенности паломники в Саудовскую Аравию [91]. В некоторых странах в программу вакцинации включены также члены семей паломников и другие лица, состоящие с ними в близком контакте.

Иммунизация вакциной А + С + W135 + Y обязательна в некоторых группах пациентов, страдающих заболеваниями, связанными с повышенным риском ГФМИ (с функциональной или анатомической аспленией; с нарушением системы комплемента) [18, 69]. Вакцинация рекомендована людям, которые по роду деятельности контактируют с биологическими материалами, содержащими менингококки (микробиологи, производители вакцин) [18].

Повторная вакцинация (бустер) показана детям, которых в первый раз прививали раньше четырехлетнего возраста, и пациентам с нарушениями системы комплемента. Детям, входящим в группу риска, введение вакцины повторяют через два -три года. Всем остальным - через два - пять лет при необходимости.

Ряд стран, в которых заболеваемость ГФМИ достаточно высока, используют вакцину А + С + W135 + Y в рамках национального календаря прививок для детей старше 2-х лет (Бахрейн, Кувейт) или старше 6 лет (Ливия, Сирийская Арабская Республика). В Китае дети получают две дозы вакцины А в 6 и 18 месяцев, а затем две дозы вакцины А + С в 2 года и 6 лет. Следует отметить, что исследования, показывающие допустимость и полезность многократного введения полисахаридных вакцин, отсутствуют; вызывает опасение возможная индукция гипореактивности в этом случае.

Очевидным показанием к массовой иммунизации полисахаридной вакциной является вспышка или эпидемия ГФМИ, вызванная менингококком серогруппы, которая включена в состав вакцины. По экономическим и иммунологическим соображениям при вспышке, вызванной МепА, предпочтительно применять полисахаридную МепА-вакцину, менингококком МепС - вакцину А + С, менингококком MenW135 - А + С + W135-вакцину.

Наибольший опыт массовой иммунизации для борьбы с эпидемиями ГФМИ накоплен в Африке. После крупнейшей эпидемии 1995 - 1996 годов была создана Международная координирующая группа по снабжению вакциной для контроля эпидемического менингита (ICG). В 2008 году в распоряжении этой группы находилось 7 млн доз вакцины A + C и 3,3 млн доз вакцины A + C + W135. Реально ICG в год распределяет 2 - 4 млн доз. Успехи в области борьбы с инфекцией достаточно ограничены; так, в 2006 - 2008 годах в Буркина-Фасо, стране с 15-миллионным населением, ежегодно регистрируется несколько тысяч случаев ГФМИ серогруппы А, несмотря на то, что в те же годы было использовано более 5 млн доз вакцин A + C и A + C + W135. Положительный опыт массового использования полисахаридных вакцин был накоплен в Финляндии, СССР, Индии, странах Американского континента.

Критерии для начала массовой вакцинации варьируют в разных странах. По документам Центра по контролю заболеваний США (CDC) вспышкой считается ситуация, когда менее чем за три месяца возникает три и более случая инфекции у лиц, связанных с одним учреждением или проживающих в одном районе и не имеющих близких контактов, при показателе заболеваемости в данной группе не менее 10 на 100 тыс. человек (за три месяца) [18]. Согласно рекомендациям ВОЗ, для Африки эпидемический порог считается достигнутым и требуется массовая вакцинация, если показатель заболеваемости в регионе превышает 15 случаев на 100 тыс. человек за неделю, а в некоторых ситуациях (охват менингококковой вакцинацией ниже 80%, рост заболеваемости в засушливый сезон и т.п.) - и 10 случаев на 100 тыс. человек за неделю [90].

Страны, где лицензированы полисахаридные менингококковые вакцины и конъюгированная MenС-вакцина

Этот раздел описывает преходящую ситуацию, поскольку несомненно, что в ближайшее время в большинстве развитых стран будут лицензированы и другие типы конъюгированных вакцин (см. выше), которые, однако, будут внедряться с учетом накопленного опыта.

Высокая заболеваемость ГФМИ группы С до внедрения вакцины диктует необходимость начала вакцинации в раннем возрасте. Плановую вакцинацию конъюгированной MenС-вакциной детей в возрасте 2-х, 4-х, 6 месяцев проводят Испания (с ревакцинацией на втором году жизни), Ирландия, Канада, Бразилия; в Великобритании вакцинируют в 3, 4 и 12 месяцев, в Португалии - в 3, 5 и 15 месяцев, в Исландии - двукратно, в 6 и 8 месяцев. Страны, в которых заболеваемость ГФМИ группы С была ниже, проводят одну вакцинацию на втором году жизни: Нидерланды - в 14 месяцев, Германия и Люксембург - в 11 - 23 месяца,

Бельгия - в 13 - 18 месяцев, Австралия - в 12 месяцев, Швейцария - в 12 месяцев (с ревакцинацией в 11 - 15 лет) [48, 34]. Как правило, введение вакцины в календарь прививок сопровождается проведением «подчищающей» (catch-up) вакцинации лиц от года до 19 - 24 лет. Лица, ранее привитые полисахаридной MenС-вакциной, могут быть повторно привиты конъюгированной вакциной.

Пациенты с аспленией или дисфункцией селезенки должны быть привиты в любом возрасте, под контролем продукции антител или двукратно. Рациональна схема, при которой пациенты после спленэктомии получают дозу конъюгированной MenС-вакцины, а затем, через два месяца, - дозу полисахаридной A + C + W135 + Y-вакцины [84].

Согласно британским рекомендациям, лица в очаге МИ группы С, не привитые ранее конъюгированной вакциной, должны быть иммунизированы ею.

Сохраняется вакцинация полисахаридной вакциной A + C + W135 + Y групп риска: путешественников в эндемичные по ГФМИ регионы мира, паломников, лиц с дефицитами терминальных компонентов комплемента. Полисахаридные вакцины также могут быть использованы для контроля вспышек, вызванных менингококками групп A, W135 и Y, и для вакцинации лиц в очаге МИ [45].

Страны, где лицензированы четырехвалентная полисахаридная менингококковая вакцина и четырехвалентная конъюгированная вакцина

Таких стран в настоящий момент две: США и Канада; конъюгированной вакциной A + C + W135 + Y разрешено прививать лиц от 2-х до 55 лет [27]. Людям, в анамнезе которых есть эпизоды синдрома Гийена-Барре, вакцинация Menactra не проводится. Выпуск конъюгированной вакцины A + C + W135 + Y пока ограничен, поэтому она в первую очередь применяется для групп риска: лиц с дефицитами терминальных компонентов комплемента; лиц с анатомической или функциональной аспленией; новобранцев в вооруженных силах; микробиологов, работающих с культурой менингококков; студентов первого курса, живущих в общежитии; путешественников, направляющихся в гиперэндемичные и эндемичные по ГФМИ страны (особенно на длительные сроки); лиц, находящихся в месте выявления вспышки МИ. Если лица из группы риска моложе 55 лет получают или получали ранее полисахаридную вакцину A + C + W135 + Y, через 3 - 5 лет рекомендуется ревакцинация конъюгированной вакциной A + C + W135 + Y [27]. Поскольку данные о преимуществах конъюгированной вакцины перед полисахаридной при ее применении среди лиц старше 55 лет отсутствуют, пожилые люди из групп риска прививаются полисахаридной вакциной A + C + W135 + Y.

Плановая вакцинация всех детей в возрасте 11 - 12 лет конъюгированной вакциной A + C + W135 + Y проводится в настоящее время

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

в США [27]. Рекомендуется «подчищающая» вакцинация детей в возрасте 13 - 17 лет. Охват вакцинацией в возрасте 13 - 18 лет составил в 2007 году 32% - по сравнению с 12% в 2006.

Подобного рода вакцинация не является в достаточной степени экономически эффективной: затраты в расчете на один год спасенной жизни вакцинированного контингента оцениваются в 120 000 - 200 000 долларов [63].

Следует подчеркнуть, что обсуждаемая тактика вакцинации имеет отношение к современной ситуации в США. Разработка и лицензирование бивалентных, трехвалентных и четырехвалентных конъюгированных менингококковых вакцин, имму-ногенных у детей до года, позволит начать вакцинацию в раннем возрасте, то есть сделать ее более эпидемиологически эффективной, и проводить ее вакциной, включающей только основные серогруп-пы менингококка, циркулирующие на территории, то есть сделать ее более экономически эффективной [59, 82].

Современное состояние и перспективы вакцинопрофилактики менингококковой инфекции в Российской Федерации

В России разрешены к применению отечественная моновакцина А («Микроген»), бивакцина А + С (Sanofi Pasteur) и тетравалентная полисахаридная вакцина А + С + W135 + Y (GSK Biologicals). Конъюгированные вакцины в России не лицензированы, что определяет тактику вакцинопрофилактики. Согласно Санитарно-эпидемиологическим правилам (СП 3.1.2.09) в межэпидемический период в очагах с вторичными заболеваниями ГФМИ в течение одного месяца проводится экстренная вакцинация менингококковой вакциной, в составе которой присутствует антиген, соответствующий се-рогруппе, выявленной у больных. Вакцинации подлежат дети начиная с 1 года и взрослые: в детском дошкольном образовательном учреждении, доме ребенка, детском доме, школе, школе-интернате, семье, квартире - все лица, общавшиеся с больным ГФМИ; в средних и высших учебных заведениях - студенты первого курса того факультета, на котором возникло заболевание ГФМИ, студенты старшего курса, общавшиеся с больным ГФМИ в группе и (или) комнате общежития; в коллективах иностранных рабочих - лица, общавшиеся с больным ГФМИ в общежитиях. При вакцинации детей младше 18 месяцев рекомендуется двукратное введение вакцины с интервалом три месяца. Вакцинация проводится в соответствии с инструкцией по применению вакцины, с учетом содержащихся в ней показаний и противопоказаний.

В плановом порядке прививки следует рекомендовать пациентам с функциональной и анатомической аспленией, с дефицитами компонентов комплемента С3, С5, С6, С7, С8 и пропердина (первичные иммунодефициты), с ликвореей.

В период эпидемического подъема, вызванного менингококками А или С, в очагах ГФМИ проводят экстренную вакцинацию лиц немедленно, без установления серогруппы возбудителя. Профилактическую вакцинацию по эпидемическим показаниям проводят при угрозе эпидемического подъема, а именно при увеличении заболеваемости превалирующей серогруппой менингококка (А или С) в два раза и более по сравнению с предыдущим годом - по решению Главного государственного санитарного врача Российской Федерации, главных государственных санитарных врачей субъектов РФ. При этом вакцинации соответствующей полисахаридной вакциной подлежат: дети от года до 8 лет включительно; студенты первых курсов средних и высших учебных заведений, прежде всего в коллективах, укомплектованных учащимися из разных регионов страны и зарубежных стран. При продолжающемся росте заболеваемости ГФМИ число прививаемых лиц по эпидемическим показаниям должно быть расширено за счет: учащихся с 3-го по 11-й класс; взрослого населения при обращении в лечебно-профилактические организации для проведения иммунизации против МИ. Повторная вакцинация одним и тем же лицам осуществляется не ранее чем через три года. При подъеме заболеваемости выше 20 случаев на 100 тыс. населения в год необходима массовая иммунизация с охватом не менее 85% населения.

К сожалению, опыт профилактической вакцинации против МИ в СССР не был надлежащим образом доведен до общественности и проанализирован, видимо по соображениям секретности [1, 2]. В качестве примера профилактической вакцинации по эпидемическим показаниям в РФ можно упомянуть селективную иммунизацию детей от 1,5 до 8 лет в Москве в 1996 и 2003 годах, иммунизацию более 15 000 строительных рабочих в Москве в 2007 - 2008 годах, вакцинацию групп риска (детей до 6 лет) в Приморском крае в 2006 - 2008 годах [3].

В перспективе, с учетом существующей эпидемической ситуации целесообразно лицензировать конъюгированную вакцину А + С + Н1Ь и рассмотреть возможность ее введения в Национальный календарь прививок. Необходимо будет также разрешить к применению конъюгированную вакцину А + С + W135 + Y нового поколения и использовать ее для вакцинации лиц из групп риска: пациентов с аспленией и врожденными иммунодефицитами, путешественников в эндемичные по МИ страны Африки и Ближнего Востока [82].

Нельзя забывать, что даже в межэпидемиче-ский период последнего десятилетия от ГФМИ в России умирало более 300 человек в год, в том числе более 200 детей. По показателю смертности менингококковая инфекция занимает третье место среди инфекционных заболеваний - после туберкулеза и ВИЧ-инфекции, а по числу «потерянных лет жизни» - второе. ш

Литературa

1. Девяткина Н.П., Маринин И.Ю. Тактика вакцинопрофилактики менин-гококковой инфекции // ЖМЭИ. 1989. № 2. C. 115 - 120.

2. Ефимов Е.И. Опыт иммунопрофилактики менингококковой инфекции в воинских коллективах // Военно-медицинский журнал. 1989. № 4. C. 49.

3. Лыткина И.Н., Пяева А.П., Филатов Н.Н. Особенности эпидемического процесса менингококковой инфекции в Москве на современном этапе / II Российская конференция «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов». - М., 2008. С. 33.

4. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации - 2007 г. - М., 2008.

5. Миронов К.О., Платонов А.Е., Шипулин Г.А. и др. Генетическое субтипи-рование N. meningitidis // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. № 3. C. 23 - 28.

6. Миронов К.О., Платонов А.Е., Королева И.С. и др. Генетические субгруппы бактерий вида Neisseria meningitidis серогруппы А, выделенных от больных генерализованными формами менингококковой инфекции на территории Москвы в 1969 - 2006 гг. // ЖМЭИ. 2008. № 1. C. 7 - 12.

7. Платонов А.Е. Резистентность человека к генерализованным бактериальным инфекциям (на примере менингококковой инфекции) // Вестник РАМН. 1999. № 5. C. 40 - 45.

8. Платонов А.Е., Вершинина И.В. Менингококковая инфекция у лиц с дефицитами терминальных компонентов комплемента // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. № 5. C. 38 - 43.

9. Платонов А.Е., Трощанский Д.В., Белобородов В.Б. и др. Связь тяжести течения менингококковой инфекции с уровнями эндотоксина и комплемента в крови больных // Клиническая медицина. 1999. № 2. C. 32 - 37.

10. Платонов А.Е., Николаев М.К. Заболеваемость гнойными менингитами у детей в возрасте до пяти лет в регионах России: изучение методом Hib-RAT // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. № 3. C. 10 - 18.

11. Покровский В.И., Фаворова Л.А., Костюкова Н.Н. Менингококковая инфекция. - М.: Медицина, 1976.

12. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням. Ме-нингококковая инфекция. - М.: Медицина, 2007. С. 466 - 480.

13. Achtman M., van der Ende A., Zhu P. et al. Molecular epidemiology of serogroup A meningitis in Moscow, 1969 to 1997 // Emerg. Infect. Dis. 2001. V. 7. P 420 - 427.

14. Artenstein M.S., Gold R., Zimmerly J.G. et al. Prevention of meningococcal disease by group C polysaccharide vaccine // N. Engl. J. Med. 1970. V. 282. P. 417 - 420.

15. Auckland C., Gray S., Borrow R. et al. Clinical and immunologic risk factors for meningococcal C conjugate vaccine failure in the United Kingdom // J. Infect. Dis. 2006. V. 194. P. 1745 - 1752.

16. Balmer P., Borrow R. Serologic correlates of protection for evaluating the response to meningococcal vaccines // Expert. Rev. Vaccines. 2004. V. 3. P. 77 - 87.

17. Beernink P.T., Granoff D.M. Bactericidal antibody responses induced by meningococcal recombinant chimeric factor H-binding protein vaccines // Infect. Immun. 2008. V. 76. P. 2568 - 2575.

18. Bilukha O.O., Rosenstein N. Prevention and control of meningococcal disease. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR Recomm. Rep. 2005. V. 54. P 1 - 21.

19. Blanchard R.G., Snape M.D., Kelly D.F. et al. The magnitude of the antibody and memory B cell responses during priming with a protein-polysaccharide conjugate vaccine in human infants is associated with the persistence of antibody and the intensity of booster response // J. Immunol.

2008. V. 180. P. 2165 - 2173.

20. Boisier P., Nicolas P., Djibo S. et al. Meningococcal meningitis: unprecedented incidence of serogroup X-related cases in 2006 in Niger // Clin. Infect. Dis. 2007. V. 44. P. 657 - 663.

21. Borrow R., Goldblatt D., Finn A. et al. Immunogenicity of, and immunologic memory to, a reduced primary schedule of meningococcal C-tetanus toxoid conjugate vaccine in infants in the United kingdom // Infect. Immun. 2003. V. 71. P. 554, 555.

22. Brandtzaeg P., van Deuren M. Meningococcal infections at the start of the 21st century // Adv. Pediatr. 2005. V. 52. P 129 - 162.

23. Brehony C., Jolley K.A., Maiden M.C. Multilocus sequence typing for global surveillance of meningococcal disease // FEMS Microbiol. Rev. 2007. V. 31. P. 15 - 26.

24. Brouwer M.C., de Gans J., Heckenberg S.G. et al. Host genetic susceptibility to pneumococcal and meningococcal disease: a systematic review and meta-analysis // Lancet Infect. Dis. 2009. V. 9. P. 31 - 44.

25. Cartwright K. (ed). Meningococcal Disease. - Chichester: Wiley & Sons, 1995.

26. CDC. Update: Guillain-Barre syndrome among recipients of Menac-tra meningococcal conjugate vaccine - United States, June 2005 -September 2006 // MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2006. V. 55. P. 1120 - 1124.

27. CDC. Report from the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): decision not to recommend routine vaccination of all children aged 2 - 10 years with quadrivalent meningococcal conjugate vaccine (MCV4) // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2008. V. 57 (17). P. 462 - 465.

28. CDC. Recommended immunization schedules for persons aged 0 through 18 years - United States, 2009 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2009. V. 57 (51 - 52). Q1 - Q4.

29. Chandramohan D., Hodgson A., Coleman P. et al. An evaluation of the immunogenicity and safety of a new trivalent meningococcal polysaccharide vaccine // Vaccine 2007. V. 25. Suppl. 1. P. 83 - 91.

30. Claus H., Maiden M.C., Wilson D.J. et al. Genetic analysis of meningococci carried by children and young adults // J. Infect. Dis. 2005. V. 191. P 1263 - 1271.

31. Davenport V., Groves E., Horton R.E. et al. Mucosal immunity in healthy adults after parenteral vaccination with outer-membrane vesicles from Neisseria meningitidis serogroup B // J. Infect. Dis. 2008. V. 198. P 731 - 740.

32. De Wals Fi, De Serres G., Niyonsenga T. Effectiveness of a mass immunization campaign against serogroup C meningococcal disease in Quebec // JAMA 2001. V. 285. P. 177 - 181.

33. Dellicour S., Greenwood B. Systematic review: Impact of meningococcal vaccination on pharyngeal carriage of meningococci // Trop. Med. Int. Health. 2007. V. 12. P. 1409 - 1421.

34. EU-IBIS Network. Invasive Neisseria meningitidis in Europe 2006. Health Protection Agency, London, 2006. http//www.euibis.org.

35. Galloway Y., Stehr-Green P, McNicholas A., O’Hallahan J. Use of an observational cohort study to estimate the effectiveness of the New Zealand group B meningococcal vaccine in children aged under 5 years // Int. J. Epidemiol. 2009. V. 38. P. 413 - 418.

36. Gatchalian S., Palestroque E., de Vleeschauwer I. et al. The development of a new heptavalent diphtheria-tetanus-whole cell pertussis - hepatitis B -Haemophilus influenzae type b - Neisseria meningitidis serogroups A and C vaccine: a randomized dose-ranging trial of the conjugate vaccine components // Int. J. Infect. Dis. 2008. V. 12 P. 278 - 288.

37. Giuliani M.M., Adu-Bobie J., Comanducci M. et al. A universal vaccine for serogroup B meningococcus // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006. V. 103. P. 10834 - 10839.

38. Goldschneider I., Gotschlich E.C., Artenstein M.S. Human immunity to the meningococcus. II. Development of natural immunity // J. Exp. Med. 1969. V. 129 P. 1327 - 1348.

39. Gotschlich E.C., Goldschneider I., Artenstein M.S. Human immunity to the meningococcus. IV. Immunogenicity of group A and group C meningococcal polysaccharides in human volunteers // J. Exp. Med. 1969. V. 129. P. 1367 - 1384.

40. Granoff D.M., Harrison L.H., Borrow R. Meningococcal vaccines. In: Plot-kin S.A., Orenstein W.A., eds. Vaccines. 5th ed. - Philadelphia, PA.: WB Saunders Co, 2008. P. 399 - 434.

41. Granoff D.M., Welsch J.A., Ram S. Binding of complement factor H (fH) to Neisseria meningitidis is specific for human fH and inhibits complement activation by rat and rabbit sera // Infect. Immun. 2009. V. 77. P. 764 - 769.

42. Guerin P.J., Naess L.M., Fogg C. et al. Immunogenicity of fractional doses of tetravalent A/C/Y/W135 meningococcal polysaccharide vaccine: Results from a randomized non-inferiority controlled trial in Uganda // PLoS. Negl. Trop. Dis. 2008. V. 2. e342.

43. Harrison L.H., Jolley K.A., Shutt K.A. et al. Antigenic shift and increased incidence of meningococcal disease // J. Infect. Dis. 2006. V. 193. P. 1266 - 1274.

44. Hodgson A., Forgor A.A., Chandramohan D. et al. A phase II, randomized study on an investigational DTPw-HBV/Hib-MenAC conjugate vaccine administered to infants in Northern Ghana // PLoS. ONE. 2008. V. 3. e2159.

45. Hoek M.R., Christensen H., Hellenbrand W. et al. Effectiveness of vaccinating household contacts in addition to chemoprophylaxis after a case of meningococcal disease: a systematic review // Epidemiol. Infect. 2008. V. 136. P. 1441 - 1447.

46. Holmes J.D., Martin D., Ramsay C. et al. Combined administration of serogroup B meningococcal vaccine and conjugated serogroup C meningococcal vaccine is safe and immunogenic in college students // Epidemiol. Infect. 2008. V. 136. P. 790 - 799.

47. Hosking J., Rasanathan K., Mow F.C. et al. Immunogenicity, reactoge-nicity, and safety of a P1.7b,4 strain-specific serogroup B meningococcal vaccine given to preteens // Clin. Vaccine Immunol. 2007. V. 14. P. 1393 - 1399.

48. Immunization summary. A statistical reference containing data through

2007. - WHO, 2009. P. 112.

49. Jacobsson S., Hedberg S.T., Molling P et al. Prevalence and sequence variations of the genes encoding the five antigens included in the novel 5CVMB vaccine covering group B meningococcal disease // Vaccine.

2009. V. 27. P. 1579 - 1584.

50. Jolley K.A., Brehony C., Maiden M.C. Molecular typing of meningococci: recommendations for target choice and nomenclature // FEMS Microbiol. Rev. 2007. V. 31. P. 89 - 96.

51. Kelly D.F., Pollard A.J., Moxon E.R. Immunological memory: the role of B cells in long-term protection against invasive bacterial pathogens // JAMA 2005. V. 294. P. 3019 - 3023.

52. Keyserling H., Papa T., Koranyi K. et al. Safety, immunogenicity, and immune memory of a novel meningococcal (groups A, C, Y, and W-135) polysaccharide diphtheria toxoid conjugate vaccine (MCV-4) in healthy adolescents // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2005. V. 159. P. 907 - 913.

53. Koeberling O., Seubert A., Granoff D.M. Bactericidal antibody responses elicited by a meningococcal outer membrane vesicle vaccine with overexpressed factor H-binding protein and genetically attenuated endotoxin // J. Infect. Dis. 2008. V. 198. P. 262 - 270.

54. Koroleva I.S., Platonov A.E., van der Ende A. et al. Characteristics of pathogenic Neisseria meningitidis in Moscow: prevalence of «non-European» strains // Clin. Microbiol. Infect. 1998. V. 4. P. 123 - 128.

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 5 (48)/2009

Эnмflеммofloгмfl m BaKUUHonpo^M^aKTUKa № 5 (48)/2009

55. Lala H.M., Mills G.D., Barratt K. et al. Meningococcal disease deaths and the frequency of antibiotic administration delays // J. Infect. 2007. V. 54. P. 551 - 557.

56. Lambris J.D., Ricklin D., Geisbrecht B.V. Complement evasion by human pathogens // Nat. Rev. Microbiol. 2008. V. 6. P. 132 - 142.

57. Lancellotti M., Guiyoule A., Ruckly C. et al. Conserved virulence of C to B capsule switched Neisseria meningitidis clinical isolates belonging to ET-37/ST-11 clonal complex // Microbes. Infect. 2006. V. 8. P. 191 - 196.

58. Lieu T.A., Kulldorff M., Davis R.L. et al. Real-time vaccine safety surveillance for the early detection of adverse events // Med. Care. 2007. V. 45. P. 89 - 95.

59. MacLennan J., Obaro S., Deeks J. et al. Immune response to revaccination with meningococcal A and C polysaccharides in Gambian children following repeated immunisation during early childhood // Vaccine 1999. V. 17. P. 3086 - 3093.

60. Maiden M.C., Ibarz-Pavon A.B., Urwin R. et al. Impact of meningococcal serogroup C conjugate vaccines on carriage and herd immunity // J. Infect. Dis. 2008. V. 197. P. 737 - 743.

61. Nassif X., Pujol C., Morand P., Eugene E. Interactions of pathogenic Neisseria with host cells. Is it possible to assemble the puzzle? // Mol. Microbiol. 1999. V. 32. P 1124 - 1132.

62. Ninis N., Phillips C., Bailey L. et al. The role of healthcare delivery in the outcome of meningococcal disease in children: case-control study of fatal and non-fatal cases // BMJ 2005. V. 330. P 1475.

63. Ortega-Sanchez I.R., Lee G.M., Jacobs R.J. et al. Projected cost-effectiveness of new vaccines for adolescents in the United States // Pediatrics. 2008. V. 121. Suppl. 1. P. 63 - 78.

64. Patel M., Lee C.K. Polysaccharide vaccines for preventing serogroup A meningococcal meningitis // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. CD001093.

65. Pichichero M., Casey J., Blatter M. et al. Comparative trial of the safety and immunogenicity of quadrivalent (A, C, Y W-135) meningococcal poly-saccharide-diphtheria conjugate vaccine versus quadrivalent polysaccharide vaccine in two- to ten-year-old children // Pediatr. Infect. Dis. J. 2005. V. 24. P. 57 - 62.

66. Platonov A.E., Beloborodov V.B., Vershinina I.V. Meningococcal disease in patients with late complement component deficiency: studies in the USSR // Medicine (Baltimore). 1993. V. 72. P 374 - 392.

67. Platonov A.E., Shipulin G.A., Vershinina I.V. et al. Association of human Fc gamma RIIa (CD32) polymorphism with susceptibility to and severity of meningococcal disease // Clin. Infect. Dis. 1998. V. 27. P. 746 - 750.

68. Platonov A.E., Vershinina I.V., Kayhty H. et al. Antibody-dependent killing of meningococci by human neutrophils in serum of late complement component-deficient patients // Int. Arch. Allergy Immunol. 2003. V. 130. P. 314 - 321.

69. Platonov A.E., Vershinina I.V., Kuijper E.J. et al. Long term effects of vaccination of patients deficient in a late complement component with a tetravalent meningococcal polysaccharide vaccine // Vaccine 2003. V. 21. P. 4437 - 4447.

70. Plested J.S., Granoff D.M. Vaccine-induced opsonophagocytic immunity to Neisseria meningitidis group B // Clin. Vaccine Immunol. 2008. V. 15. P. 799 - 804.

71. Pollard A.J., Maiden M.C. (eds.). Meningococcal Disease. - Totova, NJ.: Humana Press, 2001.

72. Ramsay M.E., Andrews N.J., Trotter C.L. et al. Herd immunity from meningococcal serogroup C conjugate vaccination in England: database analysis // BMJ 2003. V. 326. P. 365 - 366.

73. Rennels M., King J. Jr., Ryall R. et al. Dosage escalation, safety and im-munogenicity study of four dosages of a tetravalent meninogococcal polysaccharide diphtheria toxoid conjugate vaccine in infants // Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. V. 23. P. 429 - 435.

74. Rittirsch D., Flierl M.A., Ward P.A. Harmful molecular mechanisms in sepsis // Nat. Rev. Immunol. 2008. V. 8. P. 776 - 787.

75. Russell J.E., Urwin R., Gray S.J. et al. Molecular epidemiology of meningococcal disease in England and Wales 1975 - 1995, before the introduction of serogroup C conjugate vaccines // Microbiology 2008. V. 154. P 1170 - 1177.

76. Saucedo L., Ackermann L., Platonov A.E. et al. Delineation of additional genetic bases for C8 beta deficiency. Prevalence of null alleles and predominance of C-T transition in their genesis // J. Immunol. 1995. V. 155. P. 5022 - 5028.

77. Schmitt C., Villwock A., Kurzai O. Recognition of meningococcal molecular patterns by innate immune receptors // Int. J. Med. Microbiol. 2009. V. 299. P. 9 - 20.

78. Schneider M.C., Exley R.M., Ram S. et al. Interactions between Neisseria meningitidis and the complement system // Trends. Microbiol. 2007. V. 15. P. 233 - 240.

79. Seib K.L., Serruto D., Oriente F. et al. Factor H-binding protein is important for meningococcal survival in human whole blood and serum and in the presence of the antimicrobial peptide LL-37 // Infect. Immun. 2009. V. 77. P. 292 - 299.

80. Siu T., Tang W., Dawar M., Patrick D.M. Impact of routine immunization using meningococcal C conjugate vaccine on invasive meningococcal disease in British Columbia // Can. J. Public. Health. 2008. V. 99. P. 380 - 382.

81. Snape M.D., Kelly D.F., Lewis S. et al. Seroprotection against serogroup C meningococcal disease in adolescents in the United Kingdom: observational study // BMJ 2008. V. 336. P. 1487 - 1491.

82. Snape M.D., Perrett K.P., Ford K.J. et al. Immunogenicity of a tetravalent meningococcal glycoconjugate vaccine in infants: a randomized controlled trial // JAMA 2008. V. 299. P. 173 - 184.

83. Stein D.M., Robbins J., Miller M.A. et al. Are antibodies to the capsular polysaccharide of Neisseria meningitidis group B and Escherichia coli K1 associated with immunopathology? // Vaccine 2006. V. 24. P. 221 - 228.

84. Stoehr G.A., Luecken J., Zielen S. et al. Mode of splenectomy and im-munogenicity of meningococcal vaccination in patients with hereditary spherocytosis // Br. J. Surg. 2008. V. 95. P 466 - 471.

85. Trotter C.L., Andrews N.J., Kaczmarski E.B. et al. Effectiveness of meningococcal serogroup C conjugate vaccine 4 years after introduction // Lancet 2004. V. 364. P. 365 - 367.

86. Uria M.J., Zhang Q., Li Y. et al. A generic mechanism in Neisseria meningitidis for enhanced resistance against bactericidal antibodies // J. Exp. Med. 2008. V. 205. P 1423 - 1434.

87. Von Gottberg A., du Plessis M., Cohen C. et al. Emergence of endemic serogroup W135 meningococcal disease associated with a high mortality rate in South Africa // Clin. Infect. Dis. 2008. V. 46. P. 377 - 386.

88. Vu D.M., Welsch J.A., Zuno-Mitchell P. et al. Antibody persistence 3 years after immunization of adolescents with quadrivalent meningococcal conjugate vaccine // J. Infect. Dis. 2006. V. 193. P 821 - 828.

89. Ward P.A. Sepsis, apoptosis and complement // Biochem. Pharmacol. 2008. V. 76. P 1383 - 1388.

90. WHO recommendation. Detecting meningococcal meningitis epidemics in highly-endemic African countries // Wkly Epidemiol. Rec. 2000. V. 75 (38). P. 306 - 309.

91. Wilder-Smith A. Meningococcal vaccine in travelers // Curr. Opin. Infect. Dis. 2007. V. 20. P 454 - 460.

92. Zangwill K.M., Stout R.W., Carlone G.M. et al. Duration of antibody response after meningococcal polysaccharide vaccination in US Air Force personnel // J. Infect. Dis. 1994. V. 169. P. 847 - 852.

93. Zhang X., Shao Z., Zhu Y. et al. Genetic characteristics of serogroup A meningococci circulating in China, 1956 - 2005 // Clin. Microbiol. Infect.

2008. V. 14. P. 555 - 561.

94. Zhu P., van Der E.A., Falush D. et al. Fit genotypes and escape variants of subgroup III Neisseria meningitidis during three pandemics of epidemic meningitis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. V. 98. P. 5234 - 5239.