Клинический мониторинг циклоплатама, вводимого в режиме короткой и длительной инфузии, с применением методов популяционной фармакокинетики

А. С. Сингин

КЛИНИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ЦИКЛОПЛАТАМА, ВВОДИМОГО В РЕЖИМЕ КОРОТКОЙ И ДЛИТЕЛЬНОЙ ИНФУЗИИ, С ПРИМЕНЕНИЕМ МЕТОДОВ ПОПУЛЯЦИОННОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

НИИ канцерогенеза ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

С применением метода Байеса разработаны популяционные фармакокинетические модели для 2 режимов введения циклоплатама: в виде короткой (около 0,5 ч) и длительной (4 сут) инфузии. Изучена фармакокинетика циклоплатама при разных дозах и режимах введения. Оценена эффективность лечения опухолей разной локализации при изученных режимах введения препарата. Показано, что циклоплатам достаточно эффективен при обоих режимах введения, однако эффективность при введении в виде длительной инфузии выше. Разработанные популяционные байесовские модели позволяют осуществлять индивидуальный клинический мониторинг и корректировать лечение. Терапия средними дозами может сопровождаться значительной токсичностью, вплоть до необратимых изменений в организме, приводящих к летальному исходу.

Ключевые слова: циклоплатам, фармакокинетика, популяционная фармакокинетическая модель.

Cокращения

ФЧС — фильтруемая часть сыворотки.

а-НЬ — полупериод распределения препарата по органам и тканям.

АиСс — площадь под фармакокинетической кривой в центральной камере (кровь и внеклеточная жидкость).

АиСр — площадь под фармакокинетической кривой в периферической камере (органы и ткани).

Р-НЬ — период полувыведения препарата из организма.

BOF — байесовская объективная функция.

Стахс — максимальная концентрация препарата в центральной камере.

Стахр — максимальная концентрация препарата в периферической камере.

КСР — константа скорости поступления препарата в органы и ткани.

Ке1 — константа скорости выведения препарата из крови.

КРС — константа скорости поступления препарата из органов и тканей.

К810ре — константа скорости изменения клиренса креати-нина.

VFC — объем распределения.

В I фазе клинического изучения циклоплатама было установлено, что этот препарат выводится из организма значительно быстрее цисплатина. В связи с этим в III фазе исследований была изучена фармакокинетика циклоплатама при введении в виде короткой (0,5—1 ч) и длительной (в течение 4 сут) инфузии. По данным проведенных ранее исследований, при раке желудка и легкого длительные 4-дневные ин-

© Сингин А. С., 2005 УДК 615.277.3.032

фузии циклоплатама эффективнее ежедневного введения в течение 5 сут в виде короткой инфузии (0,5 ч). Влияние разных режимов введения циклоплатама на его эффективность при опухолях разной локализации и стало предметом настоящего исследования.

Материал и методы

Фармакокинетика циклоплатама в режиме короткой (0,5 ч) инфузии изучена у 5, в режиме длительной (4 сут) инфузии — у 3 больных. Поскольку у 2 больных после 4-го и 5-го введений 6-го курса химиотерапии обнаружены крайне высокие концентрации циклоплатама (8—12 мкг/мл ФЧС), которые не укладывались в рамки одной фармакокинетической модели, было решено выделить 2 подгруппы больных — с низкой и высокой концентрацией препарата в ФЧС. Эти случаи представлены в табл. 1 и 2 под №2—4; 7 и 8. В связи с этим общее число проанализированных ситуаций составило 10.

Концентрация препарата в ФЧС определялась хроматографически. Поскольку циклоплатам не содержит в своей структуре фрагментов, способных к поглощению в ультрафиолетовой области, для повышения чувствительности метода предварительно проводилась дериватизация диэтилди-тиокарбаматом. Эта методика описана нами ранее [1—3].

Расчет фармакокинетических параметров и их статистическая обработка осуществлялись с применением программы «USC PACK».

Для получения индивидуальных фармакокинетических параметров применена программа «NPEM» (nonparametric expectation maximization), входящая в состав пакета про*

грамм «USC PACK». На основании имеющихся данных о концентрации препарата в любой момент времени (хотя бы в одной временной точке), используя алгоритм макси-

мального правдоподобия, эта программа рассчитывает фармакокинетические параметры для каждого больного и оценивает вероятную плотность распределения этих параметров для совокупности больных (популяции) (JPDF — joint probability density function). Эти данные служат основой для создания популяционной фармакокинетической модели по Байесу.

Результаты и обсуждение Фармакокинетика циклоплатама при введении в режиме короткой инфузии

Дозы циклоплатама, а также некоторые параметры состояния больных при введении препарата в режиме коротких инфузий представлены в табл. 1, фармакокинетика препарата — в табл. 2 и на рис. 1 и 2. У больных №3 и 8 во время 6-го

Таблица 1

Дозы циклоплатама и некоторые параметры состояния больных при введении препарата в режиме коротких инфузий

№ п/п Доза, мг/м2 Доза, мг Доза платины, мг Длительность инфузии, ч Уровень креатинина сыворотки, мкмоль/л Клиренс креатинина, мл/мин Локализация опухоли

1 Больная №3, моделирование

2 Та же больная, моделирование

85 150 68,16 0,58 110 78

85 150 68,16 0,58 77

3 Рак шейки матки,

85 150 68,16 1,17 — 78 6-й курс химиотерапии

85 150 68,16 0,58 100 76

4 Та же больная, моделирование

105 200 90,88 0,50 — 115

105 200 90,88 0,97 — 100

5 85 150 68,16 0,73 95 Рак желудка,

2-й курс химиотерапии

85 150 68,16 0,67 — 80

85 150 68,16 0,83 — 90

6 Больной №8, моделирование

7 Тот же больной, моделирование

85 150 68,16 1,17 — 89

85 150 68,16 1,00 76

8 Рак легкого,

85 150 68,16 0,75 — 80 6-й курс химиотерапии

85 150 68,16 1,08 — 89

85 150 68,16 0,50 — 80

85 150 68,16 0,83 89

9 Рак желудка,

85 150 68,16 0,42 — 69 4-й курс химиотерапии

85 150 68,16 0,50 — 70

85 150 68,16 0,50 — 70

85 150 68,16 0,50 65

10 Рак желудка,

85 150 68,16 0,58 — 69 5-й курс химиотерапии

85 150 68,16 0,75 — 65

№ п/п VFC, л/кг Kslope, slope мин/мл KCP, ч-1 KPC, ч-1 Kel, ч-1 el a-HL, ч ß-HL, ч AUCc, мкг/мл/ч AUCp, мг/кг/ч BOF

1 0,094 0,0021Б 0,434 0,099 0,187 1,00 2Б,9 194,2 73,Б Б,36

2 0,41В 0,00127 0,389 0,071 0,112 1,23 4Б,В Б3,7 104,Б 4,17

3 0,439 0,00100 0,183 0,041 0,100 2,23 Б2,В 62,7 92,7 84,6

4 0,094 0,00087 0,12Б 0,06В 0,090 2,66 29,2 390,7 Б7,4 3,86

Б 0,Б79 0,00106 0,БББ 0,096 0,119 0,92 4Б,6 Б0,3 1Б4,1 77,4

6 0,0ВБ 0,00166 0,003 0,0Б1 0,1ББ 4,47 13,6 329,Б 0,1 4,Б3

7 0,103 0,003БВ 0,394 0,190 0,300 0,ВБ 9,90 13Б,0 2В,0 33,1

В 0,466 0,00147 0,273 0,09В 0,140 1,44 24,4 Б4,7 64,Б 212,2

9 0,474 0,000Б1 1,388 0,087 0,0Б9 0,4Б 206,2 31,Б 202,1 34,0

10 0,4БВ 0,0007Б 1,24В 0,081 0,072 0,Б0 166,0 31,3 1ВБ,9 38,2

курса химиотерапии концентрации препарата в ФЧС превышали обычные для данной дозы и режима введения примерно в 5 раз. Так, у больной №З концентрация циклоплатама в ФЧС сразу после окончания инфузии в 1, 2 и З-й дни лечения составляла 2,27, 2,З2 и 2,17 мкг/мл соответственно. После 4-го введения препарата его содержание в ФЧС возросло до 10,6 мкг/мл (рис. З). Чтобы понять причину такого резкого изменения фармакокинетики препарата, были спрогнозированы следующие ситуации:

1) концентрация препарата после 1-го введения —

10.6 мкг/мл, З последующих точек нет (№4 в табл. 2);

2) концентрация препарата после 4-го введения —

10.6 мкг/мл, З предыдущих точек нет (№1 в табл. 2);

3) концентрации препарата после 1, 2 и З-го введений — 2,27, 2,З2 и 2,17 мкг/мл соответственно, на 4-й день концентрация не определялась (№2 в табл. 2).

nFPÏC ("ЯЙТЕ ПЯИЗШ DHSÍTl

(

Р

о :ï в

í:t

I т К :¿ її J! tí í 4î

ой;

Рисунок 1. Вероятная плотность распределения VFC при введении циклоплатама путем короткой инфузии (0,5—1 ч) у 10 больных.

По оси ординат — вероятная плотность распределения в отн. ед., по оси абсцисс — VFC в литрах на килограмм.

Как видно из табл. 2, в прогнозируемых случаях (№1, 2 и 4) AUCc возросла примерно в 3 раза, а AUCp — в 2 раза. Полученные данные свидетельствуют о том, что к 6-му курсу химиотерапии наблюдается значительное снижение выведения циклоплатама из организма. Этим объясняется резкое повышение его концентрации в крови во время 6-го курса химиотерапии. Аналогичная фармакокинетика циклоплатама отмечена у больного №8, причем также во время 6-го курса химиотерапии (рис. 4). Концентрация препарата в ФЧС сразу после окончания инфузии в 1, 2, 3 и 4-й дни лечения составляла 2,38, 1,52, 8,16 и 11,78 мкг/мл соответственно. Нами были смоделированы еще 2 ситуации (№6 и 7). В случае №6 концентрация циклоплатама в 1-й точке — 8,18 мкг/мл, во 2-й — 11,78 мкг/мл, 3-й и 4-й точек нет. В случае №7 не было данных по первым 2 точкам. В обоих случаях наблюда-

FCiM'5 L I LIIÆ Í1K' ï=.' Lü'i ЕГС:?= РСРКЙЮЧ V ilt ИМЕЛИ

: : î j ; i, f p T із її її PPtL- ÎÛÏS ;S=ÊL' Jtl F# r=ti1 ¡Milu ÜSÎ Mi!:

Рисунок 2. Корреляционный анализ наблюдаемой и предсказанной концентраций циклоплатама при введении в режиме короткой инфузии у 8 больных.

По оси ординат — наблюдаемая концентрация препарата в микрограммах на миллилитр, по оси абсцисс — предсказанная концентрация препарата в микрограммах на миллилитр.

у : : FC-FRCï F LÛT BadM

11

a-

'»

I I **

ur

ргЧГ

‘ î

Рисунок 3. Концентрация циклоплатама в центральной (нижняя кривая, левая ось ординат) и периферической (верхняя кривая, правая ось ординат) камерах после 4 коротких инфузий циклоплатама у больной №3 во время б-го курса химиотерапии.

Знаком «+» отмечены наблюдаемые концентрации циклоплатама в ФЧС. После 4-й инфузии отмечена очень высокая концентрация препарата (10,6 мкг/мл ФЧС), обусловленная насыщением препаратом органов и тканей. По оси абсцисс — время в часах.

лось значительное замедление выведения препарата из организма.

Полученные факты, по-видимому, не случайны и отображают реальные изменения в состоянии организма. Следует особо подчеркнуть, что эти изменения наблюдались только на 6-м курсе химиотерапии. У остальных больных они, вероятно, еще не наступили, т. к. фармакокинетика циклоплатама изучалась во время 1-го или 2-го курса химиотерапии. Таким образом, применение методов популяционной фармакокинетики и новейшего программного обеспечения фармакокинетических исследований позволяет вплотную подойти к решению проблемы индивидуализации химиотерапевтического лечения онкологических больных.

Фармакокинетика циклоплатама при введении в режиме длительной инфузии

Дозы циклоплатама, а также некоторые параметры состояния больных при введении препарата в режиме длительной (4-дневной) инфузии представлены в табл. З, результаты фармакокинетических исследований — в табл. 4. При длительной инфузии препарат поступает в органы и ткани мед-

ТМ і 4QWÏ >

— GH1IMF—I < MI1W vH1 -ret-:«*--« :

j S Í PC-Ft^Cï PLOT »¡ти

TJÏ  HQWI j

— —<Ш ІН I -reir-;.«*“« :

Рисунок 4. Концентрация циклоплатама в центральной (нижняя кривая, левая ось ординат) и периферической (верхняя кривая, правая ось ординат) камерах после 4 коротких инфузий циклоплатама у больного №8 во время б-го курса химиотерапии.

Знаком «+» отмечены наблюдаемые концентрации циклоплатама в ФЧС. После 3-й и 4-й инфузий отмечены очень высокие концентрации препарата (8,16 и 11,7В мкг/мл ФЧС соответственно), обусловленные насыщением препаратом органов и тканей. По оси абсцисс — время в часах.

леннее, чем при короткой. Так, a-HL увеличивается в З раза — с 0,4 до 1,4 ч. Выводится циклоплатам из организма также медленнее, ß-HL возрастает с 25 (среднее значение при короткой инфузии) до 50 ч. Вследствие этого также увеличиваются AUCe и AUCp: 200 мкг/мл/ч и 150 мг/кг/ч по сравнению с 40 мкг/мл/ч и 70 мг/кг/ч соответственно (средние значения). Максимальная концентрация циклоплатама к концу инфузии составляет 2,2 мкг/мл в ФЧС и 1,5 мкг/кг в органах и тканях (рис. 5). Высокая концентрация циклоплатама как в крови и во внеклеточной жидкости, так и в органах и тканях, по-видимому, обусловливает наблюдавшуюся нами более высокую эффективность препарата при введении в режиме длительной инфузии.

Кроме того, при длительной инфузии также значительно выше AUCc и AUCp. Площадь под фармакокинетической кривой по сути является экспозиционной дозой. Вопрос о том, что является определяющим в эффективности лекарственного средства — концентрация или AUC, остается открытым до настоящего времени. Размышления на эту тему приводят к заключению, что эффективность химиотерапии зависит, по-видимому, как от концентрации

Таблица 3

Дозы циклоплатама и некоторые параметры состояния больных при введении препарата в режиме длительной инфузии

№ п/п Дни Доза, мг/м2 Доза, мг Доза платины, мг Длительность инфузии, ч Уровень креатинина сыворотки, мкмоль/л Клиренс креатинина, мл/мин Локализация опухоли

1 1 Б00 ВВ0 400 96 ВБ,0 89,97 Рак яичников

2 1 473 710 323 96 В0 73,26 Рак молочной железы

3 1 Б00 В70 39Б 96 В0 7Б,32 Рак желудка

№ п/п 7Р0, л/кг К, , э!оре’ мин/мл КОР, ч-1 КР0, ч-1 Ке,, е, ч-1 а-НЦ ч Р-НЦ ч Аи0с, мкг/ мл/ч АиОр, мг/кг/ч ВОР Стахс, мкг/мл Отах^ мг/кг

1 0,031 0,00859 0,800 0,032 0,796 0,43 43,7 212,7 143,0 57,6 2,23 1,52

2 0,118 0,00308 0,274 0,029 0,249 1,28 51,0 167,2 153,7 77,0 1,87 1,72

3 0,117 0,00278 0,221 0,027 0,233 1,48 51,1 184,6 145,9 96,6 1,93 1,54

препарата, так и от экспозиционной дозы на органы и ткани, т. е. от АиС. Изложенное выше позволяет сделать вывод о том, что применение циклоплатама в режиме длительных инфузий предпочтительнее, чем в режиме коротких инфузий.

Заключение

Циклоплатам в режиме короткой инфузии достаточно эффективен при опухолях разных локализаций. Особое внимание следует обратить на тот факт, что наибольшая эффективность циклоплатама была отмечена нами у больных №3 и 8 во время 6-го курса лечения. Как было отмечено ранее, у этих больных после 3-й и 4-й инфузий наблюдались высокая концентрация препарата в ФЧС и, соответственно, более

Рисунок 5. Концентрация циклоплатама в центральной (нижняя кривая, левая ось ординат) и периферической (верхняя кривая, правая ось ординат) камерах при введении в режиме длительной инфузии у больного №1.

Знаком «+» отмечены наблюдаемые концентрации циклоплатама в ФЧС. По оси абсцисс — время в часах.

высокие АиСс и АиСр. Связь между эффективностью и фармакокинетикой у других больных была не столь очевидной, что требует дополнительных исследований.

Эффективность циклоплатама при введении в режиме длительной (4 сут) инфузии отмечена у всех больных. Следует отметить, что она наблюдалась и при 4-часовых инфузиях, однако фармакокинетические исследования при этом режиме введения не проводились.

Таким образом, в результате исследований с применением метода Байеса разработаны популяционные фармакокинетические модели для 2 режимов введения циклоплатама: в виде короткой (около 0,5 ч) и длительной (4 сут) инфузии. Изучена фармакокинетика циклоплатама при разных дозах и режимах введения. Оценена эффективность лечения опухолей разной локализации при изученных режимах введения препарата. Показано, что циклоплатам достаточно эффективен при обоих режимах введения, однако эффективность при введении в виде длительной инфузии выше. Разработанные популяционные байесовские модели позволяют осуществлять индивидуальный клинический мониторинг и корректировать лечение. Терапия средними дозами может сопровождаться значительной токсичностью, вплоть до необратимых изменений в организме, приводящих к летальному исходу.

ЛИТЕРА ТУРА

1. Сингин А. С. Оптимизация лечения злокачественных опухолей некоторых локализаций // Мат. междунар. юбил. конф., посвященной 25-летию клинической фармакологии в России, г. Москва, 1997. — С. 285—287.

2. Сингин А. С., Горбунова В. А., Орел Н.Ф. и др. Фармакокинетические аспекты клинического изучения циклоплатама на 1 фазе // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 1995. — №2. — С. 45—47.

3. Сингин А. С., Калацкая О. В., Молдованова Л. К. Сравнительное фармакокинетическое исследование циклоплатама и цисплати-на// Хим.-фарм. журн. — 1995. — Т. 29, №4. — С. 24—26.

Поступила 10.04.2003

A. S. Singin

CLINICAL MONITORING OF CYCLOPLATAM AS ADMNISTERED BY SHORT- OR LONG-TIME INFUSION USING A POPULATION PHARMACOKINTECS APPROACH

Institute of Clinical Oncology, N. N. Blokhin RCRC RAMS, Moscow

Population pharmacokinetics models for 2 cycloplatam administration modes, i. e. as short-time (about 0.5 h) or long-time (4 days) infusion were developed using the Bayes strategy. Cycloplatam pharmacokinetics was studied at different dosages and administration modes. Treatment efficacy was assessed for tumors of various sites and the above-mentioned drug administration modes. Response to cycloplatam was detected with both administration modes, though long infusions were somewhat more effective. The developed Bayes population models help to provide individual clinical monitoring and to correct treatment. Treatment at medium dosage may induce considerable toxicity up to irreversible fatal changes.

Key words: cycloplatam, pharmacokinetics, population pharmacokinetics model.