Применение высоких доз метотрексата прилечении остеогенной саркомы

сорных) клеток (ОКТ8+). Процент К-клеток повышался после инъекций ИЛ-2 только у одного из трех больных.

Исследование маркеров предшественников Т-клеток (ИКО-20, ИКО-40) показало, что после их подъема после первой инъекции наступает истощение, которое усиливается при каждой последующей инъекции. Через 1 нед после начала лечения происходит истощение в крови Т-лимфо-цитов. По-видимому, они оседают в лимфоидных органах. В крови отсутствуют предшественники Т-лимфоцитов. Целесообразно увеличить интервал между введением ИЛ-2, для того чтобы не вызывать быстрого истощения циркулирующих Т-лимфоцитов.

Через 3—4 дня после инъекции ИЛ-2 целесообразно вводить Т-активин для активации предшественников.

Культивирование мононуклеарных клеток (МНК) периферической крови больных раком почки, с меланомой и доноров в присутствии в среде 1 тыс. ед/мл РИЛ-2 приводит к генерации ЛАК-клеток, цитотоксичность которых достигает максимума через 48 ч после стимуляции и достоверно не различается в группах больных и доноров против панели опухолевых клеток-мишеней Мел-1, Hela и Molt 4 (р>0,01). Высокий уровень активности ЛАК доноров сохраняется через 72 ч культивирования, в то время как у больных меланомой происходит снижение цитотоксичности.

Оценка количества ЛАК-клеток, полученных после культивирования в роллерных бутылях в течение 48 ч„ показала, что выход стимулированных РИЛ-2’ лимфоцитов составляет 59,2± ±2,9 % от исходного. Эти данные соответствуют результатам Muul и соавт. [3], которые получали 64,9±5,0 % клеток через 72—96 ч культивирования в аналогичных условиях при использовании РИЛ-2 фирмы «Cetus» со специфической активностью 3—4ХЮ6/мг.

Курс ЛАК-терапии состоял из циклов, включающих 3 цитофереза (понедельник — вторник — среда) и 3 последующих введения активированных клеток и 75 тыс. ед РИЛ-2 (среда — четверг—пятница). Периодичность циклов определялась субъективным и клиническим состоянием больного. Проведение курса сопровождалось оценкой цитотоксической активности ЛАК и МНК периферической крови больного против панели перевиваемых опухолевых клеток-мишеней. Полученные данные свидетельствуют о высокой способности генерировать ЛАК у всех наблюдаемых больных.. Результаты оценки активности МНК не позволяют сделать общего вывода, так как схемы лечения различались у отдельных больных продолжительностью интервалов между циклами и их количеством. Однако у всех больных отмечались изменения уровня цитотоксичности МНК в курсе иммунотерапии, связанные, по-видимому, как с иммуномодулирующим воздействием ЛАК и РИЛ-2, так и с количественными изменениями клеточного состава периферической крови.

Выводы. 1. Рекомбинантный интерлейкин-2 рижского производства требует дальнейшего экспериментального и клинического изучения.

2. При струйном введении доза 600 тыс. ME и выше дает неприемлемый уровень токсичности

с грубыми нарушениями функций сердечно-со-судистой системы, печени, почек, органов кроветворения и иммуносистемы.

3. Стабильный клинический эффект от применения одного интерлейкина-2 рижского производства не был получен.

4. Инфузионное введение РИЛ-2, по предварительным данным, допустимо в дозах не выше 600 тыс. МЕ/сут.

ЛИТЕРАТУРА

1. Rosenberg S. A., Lotze М. Т., Muul L. М. et. al. // New Eng. J. Med.— 1987,— Vol. 316, N 15.— P. 889—897.

2. Boyum A. //Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl.— 1968.— Vol. 97,— P. 77.

3. Muul L. М., Nason-Burchenal K-, Cartes C. S. et al. // J. Immunol. Meth.— 1987.— Vol. 101.— P. 171—181.

Поступила 18.12.89

FIRST EXPERIENCE OF USING SOVIET MADE RECOMBINANT INTERLEUKIN-2

N. N. Trapeznikov, V. V. Yavorskiy, A. B. Syrkin, V. L. Kassyl, S. Yu. Bykovskaya, L. N. Buachidze, L. V. Demidov, Z. G. Ka-dagidze, E. A. Cheremushkin, E. V. Saveljeva, N. I. Pe-revodchikova, V. A. Gorbunova, L. S. Bassalyk, E. A. So-lovjeva, V. G. Kondratjev, О. M. Dronova, T. A. Kupriyanova, Z. V. Pavlova

17 patients have been taken into this study. 15 of them had disseminated malignant melanoma. 1 had advanced colon cancer and another one multiple metastases of renal cancer in distant lymph nodes. 15 patients with malignant melanoma have been divided into three subgroups according to treatment: 1) 3 patients received high dose of RIL-2 (6X105—

1,2X10 units) i. v. bolus injections twice a day X 3—5 days. After two days rest lymphokine-activated killer cells (LAK) have been prepared and given within 3 days. This regimen was highly toxic, whereas effect of treatment wasn’t sufficient. I patient had partial remission (PR) lasted 2 weeks only. 2) 7 patients received low doses of RIL-2 (7,5X 104 units) with LAK cells concomitantly. Toxicity of this LAK-therapy was from moderate to severe. 2 PRs have been achieved. 3) 5 patients received RIL-2 at doses of 3,5—6ХЮ5 units by means of 5 days infusion. Toxicity was mild but partial remission was only seen in one case. This study made it possible to determine patients tolerance to RIL-2. Bolus injections of 6X Ю5;—1,2X Ю6 units of RIL-2 were highly toxic, whereas 3,5X105—6ХЮ5 units of RIL-2 given in infusion have been well tolerated.

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1990 УДК 616-006.34.04-085.28

Н. И. Переводчикова, Л. А. Еремина, В. А. Горбунова, А. Т. Амирасланов, Л. В. Манзюк, П. А. Синюков,

Е. Е. Ковалевский, А. Н. Феденко, А. С. Сингин,

Л. К Молдованова

ПРИМЕНЕНИЕ ВЫСОКИХ ДОЗ МЕТОТРЕКСАТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОГЕННОЙ САРКОМЫ

НИИ клинической онкологии

Остеогенная саркома является основной нозологической формой в ряду первичных злокачественных опухолей скелета. Заболевание характеризуется крайне агрессивным течением и быстрым гематогенным метастазированием в легкие. Частота последнего достигает 80—95 %, а средние сроки диссеминации не превышают 8—12 мес. Короткий интервал между лечением первичной опухоли и появлением признаков генерализации предполагает наличие субклинических метастазов уже при первых симптомах заболевания. Множественная реализация последних в легких и отсутствие

эффекта от проводимой терапии являлись преимущественно^ причиной смерти больных [ 1, 2, 6, 11].

Поэтому одной из ведущих задач в терапии указанного новообразования является лечение как субклинических, так и реально определяемых метастазов. Несмотря на то что с появлением активных в отношении остеогенной саркомы химиотерапевтических агентов (адриамицин, метотрексат в высоких дозах с лейковорином и производные платины) наметились определенные положительные тенденции, эта проблема в костной онкологии остается весьма актуальной [4, 8, 9, 10, 12].

Результаты исследований ВОНЦ АМН СССР, начиная с 1974 г., показали значение химиотерапии адриамицином и цисплатином при лечении остеогенной саркомы [3, 4].

Большинство схем современной интенсивной адъювантной и неоадъювантной химиотерапии, применяемой за рубежом, включает использование высоких доз метотрексата [8, 9, 10, 12]. В отечественной литературе эта проблема не получила еще достаточного отражения, и поэтому мы сочли возможным представить опыт ВОНЦ АМН СССР по данному вопросу.

Изучение эффективности химиотерапии высокими дозами метотрексата с лейковорином начато в ВОНЦ АМН СССР с 1986 г. Первоначально с этой целью использовались препараты производства фирмы «ЕВЕАУЕ» (Австрия) (для удобства применения препарат выпускается в ампулах по 1000 мг и флаконах по 5000 мг в виде готового к использованию раствора), а затем и метотрексат с лейковорином отечественного производства.

Лечение проведено 41 больному в возрасте от 11 до 46 лет, женщин было 22, мужчин — 19.

В 1-й группе (7 наблюдений) химиотерапия проводилась в предоперационном периоде больным с неудаленной первичной опухолью. У 4 больных процесс локализовался в проксимальном отделе большеберцовой кости, у 2 — в бедренной кости и у 1 — в проксимальном отделе плечевой кости. Этим больным метотрексат вводился в разовых дозах 8—12 г/м2 с интервалом 2—3 нед. Курсовая доза препарата составляла 20—60 г (5 больных получили по 2 курса, 2 — по 3 курса). Через 3—4 нед после завершения химиотерапии их оперировали. Только в 2 случаях удалось выполнить сохранные операции в объеме широкой резекции пораженного отдела кости, остальным больным из-за обширного местного распространения процесса мы были вынуждены выполнить ампутацию.

Для оценки эффективности предоперационной химиотерапии, кроме клинических и рентгенологических данных, использовались морфологические критерии посттерапевтических изменений в первичной опухоли, напоминающие схему А. в. Ниуоэ [5]. Последнюю можно представить следующим образом: I степень — незначительное или полное отсутствие эффекта; II степень — около 50 % ткани опухоли некротизировано; III степень — более 90 % опухоли некротизировано, встречаются лишь небольшие фокусы жизнеспособной опухолевой ткани; IV степень — отсутствие жизнеспособной опухолевой ткани. Предоперационное лечение считается эффективным, если повреждение опухоли превышает 90 % (III степень), в таких случаях адъювантная химиотерапия продолжается с использованием высоких доз мето-

трексата, в альтернативной ситуации послеоперационное лекарственное лечение проводилось адриамицином или адриамицином в комбинации с платидиамом.

Вторую группу наблюдений составили 34 больных с метастазами в легкие, возникшими в 31 случае после радикального удаления первичной опухоли на фоне адъювантной химиотерапии с использованием антрациклинов или производных платины, и в 3 наблюдениях — при отсутствии какой-либо цитостатической терапии генерализация процесса была зафиксирована сразу же после операции. Метастатическое поражение легких у 25 больных носило множественный характер, в

9 случаях — «единичный», т. е. количество метастазов колебалось от 1 до 5.

Препарат фирмы «EBEWE» вводился в разовых дозах от 2,5 до 8 г/м2 с интервалом 2—3 нед, суммарные дозы составили 5—20 г. Общее количество курсов химиотерапии зависело, от ее эффективности: так, 1 введение препарата получили 10 больных, 2 введения — 8, 3 введения — 1 больной. Отечественный препарат применяли в меньших разовых дозах — от 300 мг/м2 до 3,5 г/м2. Курс лечения состоял обычно из 2 введений1 препарата с интервалом в 7 дней. По 1 курсу лечения получили 16 больных, по 2 курса — 7, по 3 — 1.

Метотрексат, разведенный в 800 мл 5 % раствора глюкозы, вводился в виде 3—4-часовой внутривенной инфузии. В качестве предупредительных мер для уменьшения почечной токсичности использовалась методика гипергидратации и ощелачивания для поддержания pH мочи на уровне

7,4 и выше.

Концентрация препарата в сыворотке крови контролировалась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Условия хроматографии: хроматограф SP 8700 фирмы «Spectra Physics» (США), хроматографические колонки Zorbax PSM-60, Zorbax PSM-1000, Zorbax-C-8 фирмы «Dupont» (США), соединенные последовательно; подвижная фаза — 100 % НгО; скорость потока — 1 мл/мин; УФ-де-тектор SP 4100, длина волны — 305 нм; время удерживания метотрексата — RT= 13,5 (±0,5) мин, метаболита 7-гидроксиметотрексата — 14,5 (±0,5) мин; предел обнаружения — 0,0008 (±0,0002) мг/мл сыворотки крови.

Для получения фармакокинетической кривой пробы крови брали из вены в интервале времени

5 мин, 4, 24, 48, 72 и 96 ч после инфузии и проводили количественное определение метотрексата в сыворотке указанным выше методом ВЭЖХ. Фармакокинетический анализ проводился по разработанной нами программе «PHARMA» с применением персонального компьютера IBM PC XT. На рисунке представлены результаты апроксима-ции больной 3., которой было введено 10 г, метотрексата, и рассчитаны фармакокинетические параметры.

Из рисунка видно: число экспонент =2; коэффициент (1) =0,06776; коэффициент (2)=0,34850; показатель степени (1) = —0,4679; показатель степени (2) = —0,56955. Сумма квадратичных отклонений ==0,00004. Доза = 10 000 мг. Доза, экстрети-рованная с мочой (Dex, и), =7000 мг. Модель: двухкомпонентная. Фармакокинетические параметры: начальная концентрация быстрой фазы

Фармакокинетическая кривая метотрексата больной 3.

(А1) =0,34850; начальная концентрация медленной фазы (А2) =0,06776; константа распределения (а=0,56955; константа выведения (Р) =0,04679; константа элиминации (Ке1) =0,20207; полупери-од распределения (Т1/2а) = 1,21674; полупериод выведения (Т1/2(5) = 14,81071; общий клиренс (С1Т) =4854,49700; почечный клиренс (С1г) = =3398,14800; внепочечный клиренс (С1ег) = = 1456,34900; площадь под фармакокинетической кривой (АиС) =2,05995.

Фармакокинетическая кривая хорошо описывается биэкспоненциальным уравнением вида:

С (1) =0,3485 • е-0'5701+0,0677 • е-°'0468'

Периоды биологического полувыведения, соответствующие быстрой а-фазе, — 1,22 ч, медленной (3-фазе — .14,81 ч, площадь под фармакокинетической кривой АиС=2,06 мг/мл-1 ч. Метотрексат быстро выводится из организма. Почечный клиренс равен 3398 мл/мин. Концентрация метотрексата в сыворотке крови быстро снижается: через 5 мин после инфузии она равнялась 0,4 мг/мл, через 24 ч — 0,03 мг/мл, т. е. снизилась примерно в 13 раз. Уменьшение концентрации метотрексата в интервале времени 5 мин — 24 ч в 10 раз и снижение ее до уровня 0,01 — 0,03 мг/мл принято за норму. В случаях, когда концентрация метотрексата была выше, вводили дополнительно лейковорин с целью ускоренного выведения метотрексата из организма и соответственно снижения общей токсичности.

Аналогичные подробные фармакокинетические исследования были проведены у всех больных с применением различных доз метотрексата. Анализ фармакокинетических параметров показывает индивидуальность поведения фармакокинетических кривых у различных больных, что, по-видимому, обусловлено как индивидуальной особенностью каждого больного, так и степенью выраженности опухолевого процесса. Максимальные колебания периода биологического полувыведения, соответствующего а-фазе, от 1 до 5,6 ч, (5-фазе — от 5,3 до 20,2 ч. Это обстоятельство является главным и должно обязательно учитываться при лечении высокими дозами метотрексата, что обусл вливает необходимость проведения фармакокинетических исследований при химиотерапии высокими дозами препарата.

В качестве антидота использовался кальциум фолинат (лейковорин), который применялся в разовой дозе от 3 до 30 мг внутримышечно или перорально. Введение лейковорина начиналось через 6—17 ч после окончания инфузии метотрек-

сата и проводилось каждые 6 ч. Большинство больных получили 10 доз, но в некоторых случаях в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови разовая доза препарата или количество его введений могли изменяться.

При оценке непосредственных результатов предоперационной химиотерапии больных с неудаленной первичной опухолью можно отметить, что клинические проявления эффекта, выражающиеся в исчезновении болей в проекции опухоли сразу же после 1-го курса химиотерапии, были отмечены у 3 больных. Изменений размеров опухоли, контролируемых при помощи компьютерной томографии, не было зарегистрировано ни в одном случае. Рентгенологическая картина опухолевого поражения в 2 наблюдениях показала некоторое нарастание признаков репарации, особенно во внекост-ном компоненте, что было косвенно расценено как проявление эффекта. Однако последующее гистологическое исследование удаленной опухоли позволило выявить III степень ее регрессии только у 1 из этих больных.

Отдаленные результаты химиотерапии в этой группе анализировались по результатам лечения

6 больных, поскольку у 1 больного с неудаленной первичной опухолью к моменту начала лечения уже имелись множественные метастазы в легких. У 3 больных продолжительность безметаста-тического периода составила 2, 3, и 12 мес соответственно, остальные наблюдаются в сроки 16+, 36+ и 48+ мес без каких-либо проявлений признаков опухолевого процесса. Рецидив после сохранных операций в объеме широкой сегментарной резекции пораженного отдела кости был отмечен через 16 мес у 1 больного.

Результаты лечения метастазов остеогенной саркомы в легкие могли быть оценены у всех 34 больных. Объективный эффект был достигнут у

7 (20,6 %) больных, в том числе полные регрессии у 3 (8,8 %), частичные регрессии более 50 % у 2 (5,8 %) и частичные регрессии менее 50 % у 2 (5,8 %). При этом не было отмечено взаимосвязи между дозой препарата и эффективностью лечения. Так, в 2 наблюдениях полная регрессия метастазов определялась после введения 4 г метотрексата. В то же время аналогичный эффект был отмечен и у больного после 2 курсов лечения при суммарной дозе препарата 1,2 г. В большей степени успех химиотерапии зависел от степени выраженности диссеминации опухолевого процесса. Во всех случаях полные эффекты были достигнуты у больных с «единичными» метастазами в легких.

Токсические проявления химиотерапии при использовании высоких доз метотрексата, которые могли быть проанализированы у всех, характеризовались умеренностью и заключались в следующем: тошнота у 14 (34,1 %) больных, рвота — у 6 (14,6%), гипертермия — у И (26,8%), гингивит (стоматит) — у 10 (24,4%), головная боль — у 9 (21,9%), повышение уровня транс-аминаз — у 16 (39 %), снижение уровня лейкоцитов до 2500 в 1 мл3 и ниже — у 1 (2,9 %) и анемия — у 8 (19,5%) больных. Таким образом, наиболее частым осложнением было повышение уровня трансаминаз, которое во всех случаях носило обратимый характер, а указанные проявления токсичности, как правило, исчезали через 5— 7 дней после окончания лечения. Такое осложне-

ние, как гингивит, характеризовалось незначительными клиническими проявлениями — типичного стоматита не было зафиксировано ни в одном случае. Признаки угнетения кроветворения были минимальными.

Представленные данные отражают первый и небольшой опыт ВОНЦ АМН СССР по применению высоких доз метотрексата с лейковорином у больных локализованной и генерализованной формами остеогенной саркомы. Поэтому не следует их сравнивать с уже имеющимися зарубежными публикациями.

Эффективность химиотерапии метастатической остеогенной саркомы в работах N. Jaffe [6] и G. Rosen [11] значительно выше — до 54 %, возможно потому, что они применяли метотрексат у ряда больных в комплексе с другими цитостати-ками, и в частности с адриамицином.

Главное, что показало клиническое изучение метотрексата в высоких дозах,— это то, что при обязательном строгом соблюдении методики лечения с использованием лейковорина и под фармакокинетическим контролем за содержанием метотрексата в сыворотке крови препарат хорошо переносится больными в диапазоне доз, необходимых для достижения терапевтического эффекта, т. е. от 8 до 12 г/м2. Это открывает перспективы улучшения отечественных результатов лечения больных остеогенной саркомой, так как, с одной стороны, расширяет арсенал лекарственных препаратов, необходимых для лечения метастазов, а с другой стороны, позволяет корригировать схемы лечения локализованных форм заболевания на основе чувствительности первичной опухоли к предоперационной химиотерапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кныш. И. Т. // Ортопед, травматол.— 1984.— № 11.— С. 46—49.

2. Трапезников Н. Н., Еремина Л. А., Амирасланов А. Т. и др. // Вопр. онкол.— 1982.— № 5.— С. 57—66.

3. Трапезников Н. Н., Горбунова В. А., Еремина Л. А. и др. // Вопр. онкол.— 1987.— № 7.— С. 65—74.

4. Трапезников Н. Н., Еремина Л. А., Амирасланов А. Т. и др. // Тер. арх.— 1988.— № 9.— С. 132—136.

5. Huvos A. G. Limb Salvage in Musculoskeletal Oncology. Ed. by W. F. Enneking, 1987.

6.Jaffe N. U Cancer.— 1972,—Vol. 30.—P. 1627—1631.

7. Jaffe N.. Frei E., Watts H. et al. // Cancer Treat. Rep.— 1978,—Vol. 62,— P. 259—264.

8. Jaffe N.. Murray J., Ayala A. et al. // Limb Salvage in Musculoskeletal Oncology. / Ed. W. F. Enneking.— 1987.

9. Link M. P., Shuster J. J., Goorin A. M. et al. Recent Concepts in Sarcoma Treatment. / Ed. by J. R. Ryan, L. O. Baker.— 1988.

10. Picci P., Bacci G., Capanna R. et al. // Recent Concepts in Sarcoma Treatment. / Ed. by J. R. Ryan, L. O. Baker.— 1988.

11. Rosen G., Tefft М., Martinez A. et al. // Cancer.— 1975.— Vol. 35,— P. 622—630.

12. Rosen G. Limb Salvage in Musculoskeletal Oncology. / Ed. by W. F. Enneking.— 1987.

Поступила 4.01.90

METHOTREXATE HIGHER DOSES IN OSTEOSARCOMA TREATMENT

N. I. Perevodchikova, L. A. Yeremina, V. A. Gorbunova, A. T. Amirastanov, L. V. Manzyuk, P. A. Sinyakov, E. E. Ko-valevskyi, A. N. Fedenko, A. S. Singin, L. K. Moldovanova

The preliminary results of MTX higher doses with leuko-vorine rescue in 41 osteosarcoma patients treatment are discussed. Preoperative chemotherapy in 7 local osteosarcoma pa-

tients resulted in significant primary tumour regression in 1 case. The metastasis-free survival in this group was 2, 3,

12, 16+, 36—)—, 48-f months respectively. The obje.tive response in metastases treatment was achieved in 7 (20,6%) patients, including CR in 3 patients (8,8%). Chemotherapy side-effects were moderate. The most frequent were: transaminase increased rate (39,0%), nausea (34,1 %), hyperthermia (26,8 %), gingivitis (24,4 %), headache (21,9 %).

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1990 УДК 616.441-00В.6-089-036.65

А. И. Пачес, Р. М. Пропп, В. В. Шенталь, В. Л. Любаев, Б. М. Анохин

ПРОБЛЕМА РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

НИИ клинической онкологии

Рак щитовидной железы перестал быть редкой патологией, и больным, страдающим этим заболеванием, оказывают помощью различные лечебные учреждения. Поэтому в специализированных онкологических учреждениях возросла группа больных после неадекватных первичных операций, выполненных в общехирургических и эндокринологических стационарах. Так, в отделении опухолей головы и шеи ВОНЦ АМН СССР проведено лечение свыше 1 тыс. больных различными формами рака щитовидной железы, из них 304 — после неадекватных операций (90,8 % оперированы в общехирургических и 9,2 % — в онкологических отделениях), 60 — с рецидивом рака. При изучении причин, приводящих к повторным операциям при раке щитовидной железы, установлено, что ими являются неправильные тактика обследования и диагностика, следовательно, неадекватный объем оперативного лечения.

О трудностях дооперационной диагностики рака щитовидной железы свидетельствует то, что

67.4 % больных направлены на первую операцию с диагнозом узлового эутиреоидного зоба,

18.4 % — тиреотоксического зоба, 14,1 % — аденомы щитовидной железы. Анализ тактики оперативного лечения, осуществленного в неонкологических учреждениях, показал, что неадекватный объем операции имелся у 84,9 % пациентов. Установлено, что 44,1 % больных с неадекватными операциями и 43,3 % с рецидивами рака щитовидной железы поступили из различных хирургических учреждений Москвы. Подобные данные опубликованы в МНИОИ им. П. А. Герцена [1]. Почему же это происходит?

При наличии узла в щитовидной железе ведущим диагнозом у хирургов и эндокринологов является узловой зоб. По материалам отечественных исследователей, выявление рака при солитар-ных узлах в щитовидной железе составляет от

10 до 21,7 % [2], по материалам зарубежной печати — до 25 % [4, 7]. По нашим данным, рак в солитарном опухолевом узле имелся у 54,2 % больных (такой высокий процент объясняется спецификой онкологического института). По отношению к больным с солитарными узлами в щитовидной железе мы придерживаемся следующей диагностической тактики. Основное значение имеет цитологический метод. Пункция опухолевого узла в щитовидной железе тонкой иглой абсолютно безопасна, не вызывает осложнений и мг(жет быть выполнена в любом хирургическом отделении амбулаторно. Точность цитологического ис-