Актовегин в лечении осложненных форм хронической венозной недостаточности

И.Г. УЧКИН1, д.м.н., профессор, И.Т. ХАДЖИШВИЛИ2, А.А. АКУЛОВА2

Актовегин в лечении осложненных форм хронической венозной недостаточности

Только в Москве, по данным Ассоциации флебологов России, с патологией ХВН сталкиваются 67% активно работающего населения. Среди причин, приводящих к развитию трофических язв нижних конечностей, наиболее часто встречается хроническая венозная недостаточность — более 50%. Трофические нарушения на фоне ХВН являются причиной длительной нетрудоспособности и инвалидности лиц наиболее трудоспособного и активного возраста, приводят к выраженным ограничениям основных категорий жизнедеятельности, от способности к трудовой деятельности до способности к самостоятельному передвижению и самообслуживанию, что приводит к снижению качества жизни. Общее число больных, имевших в анамнезе или страдающих в настоящее время венозными трофическими нарушениями нижних конечностей, достигает 6% популяции. Частота их увеличивается среди пациентов старшей возрастной группы, а радикальное устранение заболевания может быть достигнуто лишь у каждого десятого пациента. Даже в случаях закрытия трофических дефектов остается высокая частота их рецидива. В данной статье рассмотрены применение препарата Актовегин, механизм его действия на разных уровнях, а также этиология ХВН и осложненные формы, целесообразность и адекватность консервативного лечения с применением препарата Актовегин.

Ключевые слова: Актовегин, ХВН, варикозная болезнь, трофические расстройства, клинические исследования, консервативное лечение

Хроническая венозная недостаточность (ХВН) — патологическое состояние, обусловленное нарушением венозного оттока, проявляющееся умеренным или выраженным отеком, изменениями кожи и подкожной клетчатки, трофическими язвами (классы С3—С6 по СЕАР) [1]. Встречаемость ХВН всех классов в популяции составляет от 7 до 51,4%, причем у женщин — 62,3%, у мужчин — 21,8%. Течение ХВН средней тяжести и тяжелое встречается в 10,4% (у 12,1% женщин и 6,3 мужчин), с развитием трофических язв — у 0,48% в популяции. Частота варикозного расширения вен у беременных колеблется от 20,0 до 50,0%, а при учете всех форм достигает 70—85% [2]. Причинами ХВН служат первичные и вторичные патологические процессы, приводящие к повреждению стенки вен и их клапанного аппа-

рата. В результате формируются патологические рефлюксы крови, варикозная трансформация подкожных вен, нарастают макрогемоди-намические и микроциркуляторные нарушения. В случае отсутствия адекватного лечения болезнь постепенно прогрессирует, что проявляется появлением отека нижних конечностей и развитием трофических нарушений кожи с образованием язв. Первичное поражение вен нижних конечностей является наиболее частым и приводит к развитию варикозной болезни. Постт-ромботическая болезнь или синдром служит следствием перенесенного тромбоза глубоких вен и, как правило, становится причиной тяжелых форм хронической венозной недостаточности [3]. В 15—18% ХВН осложняется трофическими нарушениями. При этом если даже удается закрыть трофический дефект, в 31,8% слу-

чаев после хирургического лечения может наблюдаться рецидив, при консервативном лечении — от 15 до 100%.

Независимо от причины хронической венозной недостаточности в основе патогенеза трофических нарушений лежат нарушения местного питания и защитных свойств кожи, развивающиеся вследствие тканевой гипоксии на фоне патологических венозных рефлюксов. При изучении данной проблемы все больше внимания уделяется проблемам нарушения микроциркуляции. Длительное существование венозной недостаточности приводит к первоначальному спазму в артериях, что сопровождается гиперплазией интимы, склерозированием и тромбированием артериол гиподермы, уменьшением количества капилляров, возникновением феномена артериоло-венулярного шунтирования крови и редукцией мик-роциркуляторного русла [9]. Возможно применение различных схем консервативного лечения

1 ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО РЖД кафедра ФПКМ РУДН

2 Кафедра госпитальной хирургии с курсом детской хирургии Российского университета дружбы народов

больных с трофическими дефектами венозной этиологии. Наиболее часто применяемыми препаратами базисных групп являются растворы декстранов (реополиглюкин) в сочетании с антиагрегантами (пенток-сифиллин). Основные эффекты: улучшение реологических свойств крови, повышение изгибаемости эритроцитов, снижение агрегации тромбоцитов и эритроцитов, снижение уровня фибриногена в плазме крови (эффект обратим и слабовы-ражен, поэтому геморрагических осложнений не возникает), улучшение отдачи клеткам кислорода и уменьшение за счет этого гипоксии тканей. Другой группой препаратов, применяемых для лечения ХВН, осложненной трофическими язвами, являются препараты простагланди-на Е1 — алпростадил (вазапростан, алпростан). Это препарат, который объединяет действие различных сосудистых препаратов (вазодилата-торов, дезагрегантов и ангиопроте-кторов), одновременно дает метаболический, иммуномодулирующий и противовоспалительный эффект и хорошо зарекомендовал себя в лечении осложненных форм ХВН. Главными недостатками этого препарата является высокая стоимость и необходимость госпитализации больного для тщательного гемоди-намического контроля при проведении курса терапии [9]. Современное консервативное лечение ХВН должно носить комплекс-

ный характер и в качестве основных компонентов включать в себя модификацию образа жизни, компрессионную и фармакологическую терапию [6].

Одним из медикаментозных препаратов, который позволяет компенсировать нарушения микроциркуляции при заболеваниях сосудистого русла нижних конечностей различной этиологии, является Актовегин — препарат, который за более чем полувековую историю применения доказал свою высокую метаболическую эффективность. В его состав входят аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, олиго-сахариды и гликолипиды, ферменты, электролиты, а также макро- и микроэлементы, обладающие высокой биологической активностью. Молекулярная масса органических соединений <5000 дальтон. Актовегин содержит макроэлементы — магний, натрий, кальций, фосфор, а также нейроактивные микроэлементы — кремний и медь. Макро- и микроэлементы, входящие в состав препарата, являются частью нейро-пептидов, ферментов и аминокислот, поэтому значительно лучше усваиваются, чем макро- и микроэлементы, находящиеся в составе солей. Одним из наиболее важных макроэлементов является магний — основа нейропептидных ферментов и каталитический центр всех известных нейропептидов [12]. Магний — компонент 13 металлопроте-

инов и более 300 ферментов в организме, необходим для синтеза клеточных пептидов. Микроэлементы имеют большое значение для активизации супероксиддисмутазы — одного из ключевых ферментов ан-тиоксидантной защиты, который способствует превращению супероксидного радикала в его электронейтральную форму Н2О2. Кроме того, магний, который содержится в глутатионпероксидазе, участвует в дальнейшем метаболизме Н2О2, что приводит к образованию глутатио-на. Инозитолфосфат-олигосахари-ды, входящие в состав препарата Актовегин, оказывают инсулино-подобное действие, усиливают транспорт глюкозы внутрь клетки, не влияя непосредственно на инсу-линовые рецепторы. Улучшение транспорта глюкозы сохраняется даже в условиях инсулинорези-стентности, при этом Актовегин не изменяет уровень глюкозы в крови [13]. Были изучены также и другие компоненты препарата Актовегин, представленные в таблице [14]. Таким образом, метаболическое действие выражено за счет увеличения утилизации кислорода и улучшения энергетического метаболизма, а усиление транспорта глюкозы в клетку — за счет активации переносчиков, благодаря содержанию в препарате Актовегин ИПФ (инсулиноподобный фактор). Выделим характерные эффекты: улучшение метаболической активности ми-

ТАБЛИЦА. Некоторые компоненты препарата Актовегин и их действие

Компонент Действие

Направленность Механизм

Аланин, лейцин Активизация пластического и энергетического обмена Ресинтез глюкозы, регуляция обмена кальция

Холин, глутамат Активизация обмена нейромедиаторов Активизация нейротрансмиссии

Аденозин Активизация пластических свойств пуриновых и пиримидиновых оснований Синтез нуклеиновых кислот, захват свободных радикалов

Гипоксантин трансфераза Повышение ферментативной активности Увеличение продукции АТФ

2017 | 1-2 (65-66) | СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ | Амбулаторная ХИРУРГИЯ 41

крососудистого эндотелия, эндоте-лиопротекторное действие на уровне всех сосудов микроциркулятор-ного русла; антиоксидантное действие, торможение оксидантного стресса; снижение содержания активных форм кислорода; дозозави-симое снижение продукции активных форм кислорода фагоцитами крови у больных с ХВН; достоверная защита нейронов от гибели при добавлении пероксида водорода; ингибиция активности ПАРП-ядер-ного фермента поли-АДФ-рибозо-полимеразы, играющего важную роль в развитии дисфункции эндотелия и ДПН; нейропротективное действие, торможение нейрональ-ного апоптоза; активация нуклеар-ного фактора NF-kB, играющего важную роль в регуляции процессов апоптоза, воспаления и др. Применение препарата Актовегин способствует развитию коллатерального кровотока и улучшению трофического обеспечения тканей при хронической ишемии нижних конечностей, трофических нарушениях венозной этиологии, а также сосудистых и нейропатических осложнениях сахарного диабета. Клиническая эффективность препарата Актовегин обусловлена его выраженным эндотелиопротектор-ным действием именно на уровне микрососудистого русла. Через 2 ч после окончания в/в инфузии препарата Актовегин отмечается существенное увеличение вазомоторной активности прекапилляр-ных артериол и скорости капиллярного кровотока, уменьшение количества элементов артериоло-венулярного шунтирования и снижение степени гидратации (отека) интерстициального пространства. Также отмечены увеличение вазомоторной активности прекапил-лярных артериол за счет усиленной выработки эндотелием оксида азота, повышение непосредственно обменной функции эндотелия, проявляющееся в увеличении поступления кислорода в ткани [4].

В одном из проведенных исследований по оценке эффективности применения препарата Актовегин (ранее Nycomed, сейчас Takeda) при лечении трофических язв нижних конечностей венозной этиологии были включены 30 больных с 40 трофическими язвами нижних конечностей (18 женщин, 12 мужчин). Методика лечения трофических язв в 1-й группе заключалась в назначении препарата Актовегин в дозе 5 мл (200 мг) в/м 1 р/сут курсом 25 сут. с последующим применением препарата Актовегин внутрь по 1 таблетке (200 мг) 3 р/сут в течение 30 дней. Местно применялись стерильные повязки с гелем на 2-й (грануляционной) стадии и 5%-ная мазь на стадии эпителизации. Комплексное применение препарата позволило достичь отличного результата. Актовегин в лечении трофических язв венозной этиологии продемонстрировал эффективность, способствовал объективному улучшению течения раневого процесса. Это выражалось в уменьшении размеров язвы, уменьшении или исчезновении болевых ощущений при перевязках и вне их. Время достижения стадии эпителизации язвенной поверхности составило 11,1 ± 3,9 дня (от 6 до 16 дней). К этому времени вся язвенная поверхность была покрыта чистыми ярко-красными сочными грануляциями с высокой адгезивностью. Заживление варикозных трофических язв в 1-й группе было достигнуто у 100% пациентов с ХВН. Побочных эффектов, таких как аллергические общие и местные реакции, при использовании препарата Актовегин не наблюдалось, препарат хорошо переносился пациентами [11]. К сожалению, производство топических форм было прекращено. Далее рассмотрим исследования, где можно оценить положительную динамику применения депротеини-зированного гемодеривата крови телят в клинической практике. В исследовании, проведенном на базе

ЦКБ № 2 им. Н.А. Семашко ОАО РЖД, использовали в лечении осложненных форм ХВН препарат Актовегин и оценивали динамику наиболее типичных клинических синдромов: наличие и/или уменьшение отека дистальных отделов нижних конечностей; синдром «тяжелых ног» (боли, тяжесть, утомляемость конечности). Рассмотрим результаты исследования 55 участников с осложненными формами варикозной болезни нижних конечностей. Все пациенты были рандомизирова-ны на 3 основные группы. В лечении 22 больных (I группа) применялись: гидрофильные мази с антимикробным и/или противовоспалительным действием: метилурацил, левомеколь и диоксиколь; препарат венотонизирующего и ангиопротек-тивного действия диосмин в дозе 1000 мг/сут; внутривенные инфу-зии: реополиглюкин 200 мл 10%-ного раствора + 100 мг (5 мл) пен-токсифиллина 1 раз в сутки в течение 10 дней. 22 пациентам (II группа) для местного лечения назначали препарат Актовегин по схеме. В лечении 11 пациентов (III группа), наряду с местным применением препарата Актовегин, использовали сочетание терапии реополиглю-кином, пентоксифиллином и 20%-ным раствором препарата Актовегин по 250 мл ежедневно в течение 10 дней. В исследование включили больных с осложненными формами ХВН как на фоне варикозной болезни, так и с посттромбоф-лебитическим синдромом. Верификация диагноза осуществлялась согласно клинической международной классификации (система СЕАР): все пациенты имели 4, 5 или 6-ю стадии ХВННК. При анализе результатов исследований большое внимание было уделено наиболее типичным клиническим синдромам. Выявлено, что в I и II группах количество пациентов с отечным синдромом через 1 месяц от начала наблюдения уменьшилось, причем это уменьшение было статистически

значимым. Однако при введении в комплекс лечебных мероприятий внутривенных инфузий препарата Актовегин (группа III) наблюдали более выраженное уменьшение количества пациентов с отечным синдромом через 1 месяц (более чем в 2 раза), что достоверно отличалось от показателей в группах I и II. Похожие данные получены в отношении динамики течения синдрома «тяжелых ног»: в I и II группах наблюдали достоверное уменьшение и купирование синдрома через 1 месяц от начала лечения (45 и 47% соответственно). В III группе лишь 24% пациентов отмечали проявления синдрома «тяжелых ног», то есть количество пациентов с таким синдромом уменьшилось почти в 4 раза. Применение препарата Актовегин достоверно улучшало параметры микроциркуляции, способствовало уменьшению отечного и болевого синдрома. Отмечено, что назначение препарата в виде внутривенных инфузий как компонента системной фармакотерапии эффективно в отношении коррекции мик-роциркуляторных расстройств. Применение препарата Актовегин (внутривенно) в сочетании с другими препаратами системной фармакотерапии способствовало уменьшению частоты возникновения синдрома тяжелых ног в 4 раза уже через 1 мес. от начала лечения. Также результаты исследования показали, что при использовании препарата Актовегин средние сроки очищения ран от гнойных и некротических масс, появление грануляций были значительно меньше (в среднем на 3 суток). При анализе результатов исследования выявили, что при использовании препарата Актовегин через 1 месяц от начала лечения эпителизация язвенного дефекта наблюдается более чем у половины пациентов (54,5%), что статистически достоверно [8]. В наблюдательном исследовании, проводившемся с 2007 по 2010 г., с участием 762 пациентов с различ-

ными классами варикозной болезни нижних конечностей было показано, что одной из эффективных схем лечения хронической венозной недостаточности является курс в/в инфузий 10%-ного раствора препарата Актовегин 250 мл №15, затем прием таблетированной формы препарата — по 1 таблетке 3 р/сут на протяжении 45 дней. Такая схема подтвердила свою эффективность и характеризовалась хорошей переносимостью и безопасностью [10].

О Выводы

1. Назначение препарата Актовегин в виде внутривенных инфузий как компонента системной фармакотерапии эффективно в отношении коррекции микроциркулятор-ных расстройств.

2. Применение препарата Актовегин внутривенно в сочетании с другими препаратами системной фармакотерапии способствует ку-

пированию отечно-болевого синдрома у половины пациентов через 1 месяц от начала лечения.

3. Применение препарата Актовегин внутривенно в сочетании с другими препаратами системной фармакотерапии способствовало уменьшению количества пациентов с синдромом «тяжелых ног» в 4 раза через 1 месяц от начала лечения.

4. Дополнительное назначение инфузий препарата Актовегин как компонента системной фармакотерапии способствует улучшению ге-мореологии: снижению показателей вязкости крови и улучшению микроциркуляторных параметров.

5. Согласно результатам исследования, препарат Актовегин рекомендуется для лечения пациентов с осложненными формами ХВННК по следующей схеме: 20%-ный раствор препарата Актовегин по 250 мл ежедневно в течение 10 дней.

ИСТОЧНИКИ

1. Савельев В.С. Флебология. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен. Мадиасфера, 2013.

2. Серов В.Н., Жаров Е.В. Хроническая венозная недостаточность. Семейная медицина. Профессионал-Ивент. 2014.

3. Богачев В.Ю. Консервативные методы лечения и профилактики хронических заболеваний вен нижних конечностей. Лечащий врач, 2014, 4.

4. Федорович А.А., Багдасарян А.Г., Учкин И.Г., Зудин А.М. Микроциркуляторное русло кожи при поражении периферического сосудистого русла конечностей. Фарматека, 2013, 12: 31-36.

5. Buchmayer F, PLeiner J, ELmLinger MW, Lauer G, Nell G, Sitte HH. Actovegin: a biological drug for more than 5 decades. Wien Med Wochensch, 2011, 161(3-4): 80-88.

6. NicoLaides A, ALLegra C, Bergan J et aL. Management of Chronic Venous Disorders of the Lower Limbs: Guidelines According to Scientific Evidence. Int Angiol, 2008, 27(1): 1-59.

7. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. Под ред. С.А. Румянцевой. М., 2002.

8. Учкин И.Г., Мосесов А.Г., Цырульников А.А. Актовегин как компонент комплексной терапии осложненных форм хронической венозной недостаточности нижних конечностей. РМЖ, 2007, 15(12): 981-5.

9. Учкин И.Г. Талов Н.А. Рациональная инфузионная терапия при хронической венозной недостаточности, осложненной трофическими нарушениями. РМЖ, 2010, 18(29): 1765-1770.

10. Багдасарян А.Г. Современные аспекты амбулаторного лечения тяжелых форм хронической венозной недостаточности. Лечащий врач, 2011, 10: 2-4.

11. Хисматов Р.Р., Трухова В.В., Макарова Н.Н., Гусева С.Л. Актовегин в лечении трофических язв нижних конечностей венозной этиологии. РМЖ, 2008, 29.

12. Громова О.А., Панасенко О.М., Скальный А.В. Нейрохимические механизмы действия современных нейропротекторов природного происхождения (элементный анализ и ферментативная антиокислительная активность). Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002.

13. Obermaier-Kuser B, Muchibacher Ch, Mushack J et aL. Further evidence for a fwo-step modeL of gLucose transport reguLation. Biochem J, 1989, 261: 699-705.

14. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегин. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002: 18-24.

2017 I 1-2 (65-66) I СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ I Амбулаторная ХИРУРГИЯ 43