Влияние инфликсимаба на качество жизни больных анкилозирующим спондилоартритом по данным опросника EQ-5D

Раскина Т.А., Пирогова О.А., Пивоварова Ж.А.

Кемеровская государственная медицинская академия,

г. Кемерово

ВЛИЯНИЕ ИНФЛИКСИМАБА НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛОАРТРИТОМ ПО ДАННЫМ ОПРОСНИКА EQ-5D

Цель - оценить качество жизни (КЖ) больных анкилозирующим спондилоартритом (АС) по результатам общего опросника EQ-5D.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 66 пациентов мужского пола с диагнозом АС (согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям 1984 г.) в развернутой или поздней стадии заболевания, с высокой степенью активности BASDAI > 4,0. Все больные были разделены на 2 группы в зависимости от варианта базисной терапии. Первая группа - 16 пациентов, получавших комбинированную терапию ИНФ по стандартной схеме: 0-я, 2-я, 6-я недели, далее каждые 8 нед. из расчета 5 мг/кг массы тела пациента и НПВП в стандартных дозах. Вторая группа - 50 пациентов, получавших монотерапию НПВП в стандартных дозах. Оценка КЖ больных АС проводилась с помощью опросника EQ-5D.

Результаты. При заполнении опросника EQ-5D исходно проблемы со здоровьем отметили в той или иной степени все больные АС. Через год терапии установлено статистически значимое увеличение показателя индекса здоровья как в группе 1, так и в группе 2 - 0,78 ± 0,04 и 0,81 ± 0,07 (р < 0,05 и р < 0,05, соответственно). Выявлено статистически значимое увеличение показателя ВАШ у больных АС в группе 1 через 12 месяцев наблюдения (69,7 ± 6,3 мм, р < 0,05) относительно исходных данных.

Заключение. Получено статистически значимое улучшение КЖ в обеих группах пациентов через 12 месяцев терапии. Однако в группе пациентов с комбинированной терапией инфликсимабом и НПВП отмечался удовлетворительный терапевтический эффект, тогда как в группе с монотерапией НПВП - минимальный.

Ключевые слова: анкилозирующий спондилоартрит; ингибиторы фактора некроза опухоли а; качество жизни; опросник EQ-5D.

Raskina T.A., Pirogova O.A., Pivovarova J.A.

Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo

EFFECT OF INFLIXIMAB ON THE LIFE QUALITY OF PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS ACCORDING TO RESULTS OF THE EQ-5D QUESTIONNAIRE

Object - assess of life quality (LQ) of the patients with ankylosing spondylitis (AS) according to the results of the EQ-5D questionnaire.

Materials and methods. We observed 66 male patients with a diagnosis of AS (according to 1984 modified New York criteria (MNY)) at in detailed or advanced disease course stage, with a high disease activity index (BASDAI > 4,0). All the patients were divided into 2 groups depending on the basic therapy method. The first group - 16 patients treated with INF combination therapy according to the standard scheme: 0th, 2th, 6th week, then every 8 weeks - at a rate of 5 mg/kg body weight and with NSAIDs in standard dosage. The second group - 50 patients were treated with monotherapy of NSAIDs in standard dosage. LQ assessment of the patients with AS was carried out by the EQ-5D questionnaire.

Results. When filling out the EQ-5D questionnaire all AS patients noted health problems in varying degrees of severity. After a year of therapy a significant increase of the health index was noticed both in the 1st and in the 2nd groups - 0,78 ± 0,04 and 0,81 ± 0,07 (p < 0,05 and p < 0,05, respectively). A statistically significant increase of the VS (visual scale) index in AS patients in the 1st group after 12 months of observation (69,7 ± 6,3 mm, p < 0,05) relatively to the initial data was observed. Conclusion. A significant improvement of life quality in both groups was noticed after 12 months of therapy. However, in the group of the patients with INF and NSAIDs combination therapy, there was a satisfactory therapeutic effect achieved, whereas in the group with monotherapy NSAIDs - is effect was minimal.

Key words: ankylosing spondylitis; tumor necrosis factor a; life quality; the EQ-5D questionnaire.

Анкилозирующий спондилоартрит (АС) — заболевание, относящееся к группе серонегативных спондилоартропатий и характеризующееся развитием хронического системного воспалительного процесса с преимущественным поражением осевого скелета. Основной клинический симптом АС — воспалительная боль в нижней части спины и позвоночнике — является следствием воспаления в крестцово-подвздошных суставах (КПС) и структурах позвонков [1, 2].

Распространенность АС, по данным разных авторов, составляет от 0,1 до 1,4 %. Согласно результатам эпидемиологического исследования, выполненного в 2008 г., распространенность АС в России составляет 0,1 %, что, вероятно, свидетельствует о неудовлетворительной и поздней диагностике данного заболевания [3]. У подавляющего большинства больных (81-97 %) АС возникает в подростковом или молодом возрасте и исключительно редко у детей до 10 лет (2 %) и у лиц старше 50 лет (5 %). Мужчи-

ны заболевают в несколько раз чаще, чем женщины

[4, 5].

Для АС характерно воспалительное поражение осевого скелета, приводящее к ограничению подвижности позвоночника, обычно с развитием грудного кифоза и/или вовлечением периферических суставов [1, 2]. Нередко наблюдаются энтезит, коксит, поражение глаз (увеит) и сердца (аортит, нарушение проводимости). Социальная значимость проблемы обусловлена тем, что основной контингент пациентов — это лица молодого возраста, а заболевание часто приводит к длительной потере трудоспособности и ранней инвалидизации пациентов, влияя тем самым на психологическое состояние пациентов, значительно ухудшая качество их жизни (КЖ). В первые 5 лет болезни инвалидами становятся более 20 % заболевших АС, при давности болезни более 10 лет — 45 % больных, а при поражении периферических суставов — 65 % больных. В группе больных со значительным стажем заболевания показатели смертности существенно выше, чем в общей популяции [4, 5]. Одной из важнейших задач лечения АС является улучшение КЖ, предполагающее снижение активности заболевания или достижение ремиссии.

На сегодняшний день временной интервал с момента появления первых признаков АС до момента

Корреспонденцию адресовать:

ПИРОГОВА Оксана Анатольевна,

650000, г. Кемерово, пр. Советский, д. 51, кв. 17. Тел.: 8 (3842) 58-68-41; +7-951-170-25-17.

E-mail: doc-oxi@yandex.ru

постановки правильного диагноза составляет, по данным разных источников, от 3 до 10 лет [4]. Это обуславливает и позднее начало потенциально эффективной терапии [6].

КЖ является интегральной характеристикой различных сфер жизнедеятельности человека и основывается на субъективном его восприятии. В медицинском понимании КЖ всегда связано со здоровьем и характеризует изменения физического, эмоционального и социального благополучия под влиянием заболевания и лечения. В настоящее время в ревматологии изучение КЖ больных принято проводить с применением общепризнанных международных инструментов исследования — общих и специфических опросников, разработанных экспертами ведущих мировых центров в соответствии с принципами Good Clinical Practis (GCP). Применение опросников вместе с другими общепринятыми клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования позволяет расширить представление врача о состоянии больного в целом.

Общие опросники (EQ-5D, SF-36 и др.) измеряют широкий спектр функций восприятия здоровья и используются для сравнения КЖ пациентов, страдающих различными заболеваниями, а также для ее оценки в популяции, тогда как специфические инструменты ориентированы в большей степени на проблемы, связанные с определенными заболеваниями.

При выборе опросников для оценки КЖ важно принимать во внимание, что для использования в клинико-экономическом исследовании предпочтение отдается тем из них, которые дают результат оценки КЖ в виде единого итогового балла от 0 до 1,0. К таким, в частности, относится опросник EQ-5D. Это опросник общего характера, прост для заполнения, широко применяется в различных странах и дает в ходе обработки собранных данных единый балл для оценки КЖ, представленный величинами от 0 до 1, что и обеспечивает возможность его использования в клинико-экономических исследованиях. Данный опросник, разработанный коллективом ученых из нескольких стран Западной Европы, рекомендуется авторами пособий по экономической оценке медицинских технологий как один из возможных вариантов для оценки «полезности» вмешательств при проведении анализа «затраты-полезность» [7]. Он широко используется в различных клинических ситуациях, в том числе при оценке КЖ больных ревматологического профиля [8]. Улучшение КЖ больных АС может являться либо главной, либо дополнительной, либо единственной целью при лечении пациентов [9].

Основную роль в лечении АС играют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и

ингибиторы фактора некроза опухоли а (ФНО-а). НПВП могут применяться в качестве монотерапии при АС. Они значительно улучшают клинические и функциональные показатели активности, а также снижают СОЭ и уровень С-реактивного белка [6, 10]. Первые рекомендации по использованию ингибиторов ФНО-а у больных АС были разработаны в 2003 г. и обновлены в 2006 г. [6, 11]. В многочисленных исследованиях показано, что ингибиторы ФНО-а достоверно уменьшают число воспалительных изменений в позвоночнике и КПС. У большинства пациентов симптомы воспаления полностью исчезают на фоне длительной терапии ингибиторами ФНО-а. Значимая эффективность препарата по сравнению с плацебо была впервые описана J. Braun и соавт. в рандомизированном двойном слепом исследовании 69 пациентов с активным АС, получавших инфликсимаб (ИНФ) в дозе 5 мг/кг массы тела пациента. Кроме того, было установлено, что ИНФ уменьшает выраженность внесуставных проявлений АС, влияющих на снижение КЖ и указывающих на худшие исходы заболевания [12]. Согласно рекомендациям группы ASAS, анти-ФНО-а терапию рекомендуется проводить больным АС с рефрактерностью как минимум к двум НПВП и пациентам с периферической формой заболевания [10].

Цель настоящего исследования — оценить влияние ИНФ на качество жизни больных анкилози-рующим спондилоартритом по результатам общего опросника EQ-5D.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находились 66 пациентов мужского пола с диагнозом АС (согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям 1984 г.) [12] в развернутой или поздней стадии заболевания, с высокой степенью активности — BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) > 4,0.

Все больные были разделены на 2 группы в зависимости от варианта базисной терапии. Первая группа — 16 больных, получали комбинированную терапию ИНФ и НПВП. Вторая группа — 50 пациентов, получали монотерапию НПВП в стандартных дозах (диклофенак 150 мг/сут., нимесулид 200 мг/сут., ме-локсикам 15 мг/сут.). Индекс НПВП для всех пациентов соответствовал 100, т.е. дозы принимаемых НПВП были эквивалентны диклофенаку 150 мг/сут. и принимались ежедневно [10]. ИНФ назначали по стандартной схеме из расчета 5 мг/кг массы тела пациента: в 1-й день, затем через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее каждые 8 недель. Лечение проводилось согласно рекомендаци-

Сведения об авторах:

РАСКИНА Татьяна Алексеевна, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России, г. Кемерово, Россия.

ПИРОГОВА Оксана Анатольевна, аспирант, кафедра пропедевтики внутренних болезней, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России, г. Кемерово, Россия. E-mail: doc-oxi@yandex.ru

ПИВОВАРОВА Жанна Александровна, аспирант, кафедра пропедевтики внутренних болезней, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России, г. Кемерово, Россия.

ям АSАS/EULАR 2006 г. [6, 10]. Период наблюдения составил 12 месяцев.

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Группы больных были сопоставимы по возрасту и длительности заболевания. Средний возраст больных в первой группе составил 36,1 ± 2,2 лет, во второй группе — 39,3 ± 2,0 лет (р > 0,05), длительность заболевания АС — 11,2 ± 1,3 лет и 10,5 ± 2,4 лет, соответственно (р > 0,05).

Таблица 1

Общая характеристика групп больных АС

Показатель Комбинированная Монотерапия терапия

Число больных, п Возраст, п Длительность заболевания, годы Периферический артрит, п Индекс ВАSDАI (0-10), баллы Индекс ВАSFI (0-10), баллы 16 50 36.1 і 2,2 39,3 і 2,0 11.2 і 1,3 10,5 і 2,4 5 15 8.3 і 3,4 8,0 і 2,8 6.3 і 2,4 6,4 і 3,3

Для оценки КЖ использовался международный опросник EQ-5D, который состоит из 2 частей. Первая часть включает 5 компонентов, связанных со следующими аспектами жизни: подвижность, самообслуживание, активность в повседневной жизни, боль/дискомфорт и беспокойство/депрессия. Каждый компонент разделен на три уровня в зависимости от степени выраженности проблемы. Результаты ответов исследуемых представлены как в виде профиля «состояния здоровья» EQ-5Q-profilе, так и в виде количественного показателя «индекса здоровья» EQ-5Q-utility.

Вторая часть опросника представляет собой визуально-аналоговую шкалу (ВАШ), так называемый «термометр здоровья». Это 20-ти сантиметровая вертикальная градуированная линейка, на которой 0 означает самое плохое, а 100 — самое хорошее состояние здоровья. Обследуемый делает отметку на «термометре» в том месте, которое отражает состояние его здоровья на момент заполнения. Эта часть опросника представляет собой количественную оценку общего статуса здоровья. Все пациенты самостоятельно заполняли опросник при включении в исследование и через 12 месяцев наблюдения. Оценивалось клинически значимое изменение индекса EQ-5D до и после лечения: < 0,10 баллов — нет эффекта, 0,100,24 — минимальный эффект, 0,24-0,31 — удовлетворительный эффект, > 0,31 баллов — выраженный эффект.

Исследование соответствовало этическим стандартам биоэтического комитета, разработанным в соот-

ветствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ № 266 от 19.06.2003 г.. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ проводили при помощи пакета программ Statistica 6.1 для Windows (лицензионное соглашение 74017-640-0000106-57177). По каждому признаку в сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую величину (М) и ошибку средней (т). Проверку гипотезы о равенстве генеральных средних в сравниваемых группах проводили с помощью непараметрического и-критерия Манна-Уитни для двух независимых выборок. Для всех видов анализа различия считали значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При заполнении опросника EQ-5D на момент включения в исследование проблемы со здоровьем отмечали в той или иной степени все опрошенные больные АС. В целом, у большинства пациентов по всем компонентам КЖ имелись проблемы средней степени выраженности (табл. 2). В группе 1 сильную боль или дискомфорт испытывали 7 человек (43,7 %), выраженную тревогу или депрессию — 5 пациентов (31,2 %). Отсутствие тревоги или депрессии отмечали 3 больных (18,7 %), проблемы с передвижением в пространстве — 1 пациент (6,2 %).

В группе 2 сильную боль или дискомфорт испытывали 32 человека (64 %), выраженную тревогу или депрессию — 9 (18 %), отсутствие тревоги или депрессии — 20 пациентов (40%), проблемы с передвижением в пространстве — 3 (6 %), проблемы с самообслуживанием — 3 больных (6 %).

Среди опрошенных больных, как в группе с комбинированной терапией ИНФ, так и в группе с монотерапией НПВП, отсутствовали пациенты, не испытывавшие боли или дискомфорта, и пациенты, имевшие выраженные проблемы с передвижением в пространстве.

При расчете количественного индекса здоровья по опроснику EQ-5D установлено, что исходно у пациентов, получавших комбинированную терапию ИНФ и НПВП, показатель индекса здоровья был ниже, чем у пациентов с монотерапией НПВП: 0,49 ± 0,02 и 0,59 ± 0,04 соответственно. Через год терапии отмечалось статистически значимое увеличение показателя в обеих группах больных: 0,78 ± 0,04 и 0,81 ± 0,07 (р < 0,05 и р < 0,05, соответственно). Измене-

Information about authors:

RASKINA Tatiana Alekseevna, doctor of medical sciences, professor, head of the chair of propaedeutics of internal diseases, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia.

PIROGOVA Oxana Anatolievna, postgraduate student, the chair of propaedeutics of internal diseases, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia. E-mail: doc-oxi@yandex.ru

PIVOVAROVA Janna Aleksandrovna, postgraduate student, the chair of propaedeutics of internal diseases, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia.

Таблица 2

Сравнительная оценка состояния здоровья больных АС по данным общего опросника EQ-5D в зависимости от варианта базисной терапии

1 группа 2 группа р (гр. 1

n % n % vs гр. 2)

Передвижение в пространстве Нет проблем 1 6,2 3 6 > 0,05

Есть некоторые проблемы 15 98,2 39 92,9 > 0,05

Прикован к кровати 0 0 0 0

Самообслуживание Сохранено 5 8,9 11 26,2 < 0,05

Частично сохранено 12 83,9 28 66,7 < 0,05

Не может сам мыться и одеваться 1 6,2 3 7,1 > 0,05

Повседневная активность Нет проблем 4 14,3 13 30,1 < 0,05

Есть некоторые проблемы 9 80,4 21 50 < 0,05

Не может выполнять повседневные дела 3 5,6 8 19,9 < 0,05

Боль и дискомфорт Нет боли и дискомфорта 0 0 0 0

Есть небольшая боль и дискомфорт 9 56,3 21 50 > 0,05

Есть сильная боль и дискомфорт 7 43,7 32 64 > 0,05

Тревога и депрессия Нет тревоги и депрессии 3 18,8 20 40 < 0,05

Есть небольшая тревога и депрессия 8 50 18 36 < 0,05

Есть выраженная тревога и депрессия 5 31,2 12 24 > 0,05

ние индекса здоровья на фоне комбинированной те-

рапии ИНФ и НПВП соответствовало удовлетворительному терапевтическому эффекту (ДEQ-5D — 0,29), тогда как в группе больных с монотерапией НПВП — минимальному терапевтическому эффекту (ДEQ-5D — 0,22).

На втором этапе исследования проводился анализ данных показателя ВАШ. Исходно у пациентов обеих групп показатель ВАШ статистически значимо не отличался (54,8 ± 8,1 мм и 56,6 ± 9,3 мм, р > 0,05). Через 12 месяцев наблюдения в группе больных, получавших комбинированную терапию ИНФ и НПВП, отмечено статистически значимое увеличение показателя ВАШ (69,7 ± 6,3 мм, р < 0,05). В группе больных с монотерапией НПВП статистически значимые изменения показателя ВАШ в динамике отсутствовали.

ОБСУЖДЕНИЕ

Наше исследование, как и многочисленные зарубежные наблюдения, показало, что лечение паци-

ентов с активным АС ингибиторами ФНО-а (ИНФ) ассоциируется со значительным улучшением КЖ [5, 12, 13].

Несмотря на то, что интенсивность боли значительно уменьшилась в обеих группах, у больных, постоянно принимавших НПВП, не выявлено статистически значимого уменьшения показателя ВАШ в динамике.

Проведены многочисленные рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования по изучению эффективности ИНФ при АС. Анализ этих исследований показал, что эффективность ингибиторов ФНО-а при АС выше, чем при РА. В серии работ .1. Вгаип убедительно показано, что уже на следующий день после введения ИНФ в дозе 5 мг/кг наблюдается существенное уменьшение утренней скованности, болей в суставах и позвоночнике, вплоть до полного их прекращения. У 53 % больных на 12-й неделе лечения наблюдается снижение суммарного индекса активности BASDAI на 53 % (по сравнению с 9 % в группе плацебо). К 48-й неделе половина больных соответствовала 50 % снижению критериев АSAS, что расценивается как индукция ремиссии заболевания. ИНФ активно воздействовал на все проявления АС, включая положительное влияние на проявления спондилита, артрита [12, 13]. Особенно значимым свойством ИНФ является яркий и быстро наступающий симптом-модифицирующий эффект.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящем исследовании установлено, что на основании общего опросника EQ-5D исходно проблемы со здоровьем имеют в той или иной степени все больные АС.

Динамика показателя ВАШ опросника EQ-5D через 12 месяцев наблюдения свидетельствует о повышении КЖ у больных АС на фоне комбинированной терапии ИНФ и НПВП.

Изменение индекса здоровья на фоне комбинированной терапии ИНФ и НПВП соответствует удовлетворительному терапевтическому эффекту, тогда как в группе больных с монотерапией НПВП — минимальному.

ИНФ смягчает внесуставные проявления АС, влияющие на КЖ и указывающие на худшие исходы заболевания. Таким образом, можно предположить, что раннее назначение комбинированной терапии ИНФ и НПВП благоприятно влияет на течение и прогноз АС.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Braun, J. Radiology and pathology of the Spondyloarthropathies /J. Braun, M. Bollow, J. Sieper //Rheum. Dis. Clin. North. Am. - 1998. - V. 24. -

Р. 697-735.

2. The Assesment of Spondyloarthritis international Society (ASAS) Handbook: a guide to assess spondyloarthritis /J. Sieper, M. Rudwaleit, X. Baraliakos et al. //Ann. Rheum. Dis. - 2009. - V. 68 (Suppl. II). - P. 1-44.

3. Фоломеева, О.М. Распространенность ревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США /О.М. Фоломеева, Е.А. Галушко, Ш.Ф. Эрдес //Науч.-практ. ревматол. - 2008. - № 4. - С. 4-13.

4. Braun, J. Ankylosing spondylitis /J. Braun, J. Sieper //Lancet. - 2007. - V. 369(9570). - P. 1379-1390.

5. Van der Linden, S. Ankylosing spondylitis /Van der S. Linden, van der D. Heijde //Clinical features. Rheum. Dis. Clin. North Am. - 1998. - V. 24(4).

Р. 663-676.

6. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis /J. Braun, T. Pham,

J. Sieper et al. //Ann. Rheum. Dis. - 2003. - V. 62. - Р. 817-824.

7. Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ /П.А. Воробьев. - M., 2004. - С. 10-15.

8. Two year maintenance of effi cacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis /J. Braun, J. Brandt, A. Listing et al. //Ann. Rhe-

um. Dis. - 2005. - V. 64. - Р. 229-234.

9. Амирджанова, В.Н. Mетодология оценки качества жизни в практике ревматолога /В.Н. Амирджанова, T.M. Койлубаева //Науч.-практ. рев-матол. - 2003. - № 2. - С. 72-76.

10. ASAS recommendations for collecting, analysing and reporting NSAID intake in clinical trials/epidemiological studies in axial spondyloarthritis /M. Do-ugados, S. Paternotte, J. Braun et al. //Ann. Rheum. Dis. - 2011. - V. 70. - Р. 249-251.

11. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis /J. Braun, J. Davis, M. Dougados et al. //Ann. Rheum. Dis. - 2006. - V. 65. - Р. 316-320.

12. Linden, Van der S. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for modification of the New York criteria /Van der S. Linden, H. Valkenburg, A. Cats //Arthr. Rheum. - 1984. - V. 27. - Р. 361-368.

13. Two year maintenance of effi cacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis /J. Braun, J. Brandt, A. Listing et al. //Ann. Rheum. Dis. - 2005. - V. 64. - Р. 229-234.

Medicine