СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОПОЛИМЕРА НАТРИЙКАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ И ГОССИПОЛА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С АУТИСТИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ И КОГНИТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ
METHOD OF PRODUCING COPOLYMER OF SODIUM CARBOXY-METHYLCELLULOSE AND GOSSYPOL AND USE THEREOF IN COMPLEX THERAPY OF PATIENTS WITH AUTISTIC DISORDERS AND COGNITIVE IMPAIRMENTS

Изобретение относится к области органической химии, фармакологии и медицины и касается способа получения сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола, его применения в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, а также к фармацевтической композиции на его основе, предназначенной для применения в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, комбинации для лечения пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями и способу лечения таких пациентов.
Уровень техники
Проблема поиска новых средств лечения расстройств аутистического спектра, сопровождающихся выраженными когнитивными нарушениями, в течение последних десятилетий приобретает все большую медико-социальную значимость в связи с длительностью лечения, тяжелой инвалидизацией и дезадаптацией пациентов с расстройствами аутистического спектра (Ковалев В.В. Психиатрия детского возраста. - Москва,- «Медицина»,- 1995 г., Башина В.М., Аутизм в детстве. - Москва, - «Медицина»,- 1999 г., Маслова О.И., Балканская С.В., Студеникин В.М. и соавт. Когнитивная неворология//Российский педиатрический журнал.- 2000.- № 5, - С.40-41).
Аутизм в детстве характеризуется нарушениями психического развития, аутистической формой контактов с окружающими, расстройством речи, моторикой, стереотипностью деятельности и поведения, приводящими к социальной дезадаптации. Общепринятой концепции этиологии аутистических расстройств на сегодняшний день не существует. Причины могут быть самыми разными - от эндогенно-наследственных до экзогенно-органических и психогенных. Считается, что аутизм в детстве имеет нейробиологическую основу и является результатом общемозговых нарушений.
Известны средства для лечения расстройств аутистического спектра, сопровождающихся выраженными когнитивными нарушениями, к числу которых, в первую очередь, относят нейролептики. Среди нейролептиков для лечения аутистических расстройств с выраженными когнитивными нарушениями могут использоваться аминазин, неулептил, галоперидол, тералиджен, трифтазин, эглонил, азалептин, хлорпротиксен. Кроме того, для лечения таких состояний используются антидепрессанты (анафранил, азафен, пиразидол, амитриптилин и др.), противосудорожные препараты (финлепсин, трилептал, топамакс). (Башина В.М. Аутизм в детстве. - Москва, - «Медицина» - 1999 г.; Маслова О.И., Балканская С.В., Студеникин В.М. и др. Когнитивная неврология//Российский педиатрический журнал. - 2000.- № 5, С.40-41).
Следует отметить, что при использовании нейролептиков очень высок риск возникновения нежелательных побочных эффектов, включая экстрапирамидальные расстройства, злокачественный нейролептический синдром и др. При длительном лечении данными лекарственными средствами отмечается выраженное побочное действие нейролептиков и других психотропных средств: они могут вызывать психические, неврологические и соматовегетативные нарушения, что, несомненно, ограничивает необходимую длительность нейролептической терапии и ее эффективность.
Иногда, в качестве дополнительных средств для лечения аутистических расстройств с выраженными когнитивными нарушениями, используют ноотропные препараты. Считается, что ноотропные препараты оказывают прямое активирующее действие на обучение, улучшают память и умственную деятельность, т.е. когнитивные функции. К числу ноотропов, наиболее часто используемых при лечении аутистических расстройств с выраженными когнитивными нарушениями, следует отнести глицин, ноотропил (пирацетам), энцефабол (пиридитол), аминалон (гаммалон), танакан (Л.М. Кузенкова, О.И. Маслова, Л.С. Намазова и др. Ноотропы в когнитивной неврологии детского возраста//Методическое пособие для врачей. - М. 2008. С.54). Схема назначения ноотропов подбирается индивидуально. Несмотря на то, что, в основном, ноотропы характеризуются хорошей переносимостью у детей с выраженным интеллектуальным недоразвитием, их прием может привести к усилению двигательной расторможенности, раздражительности, эмоциональной возбудимости, ухудшению сна. Описаны и другие побочные эффекты ноотропов: пирацетам может вызывать диспептические расстройства и обострение коронарной недостаточности, аминалон - диспептические расстройства, ощущение жара и колебания артериального давления, пиридитол - тошноту и головную боль, а у детей - психомоторное возбуждение. При этом пирацетам противопоказан при почечной недостаточности, пиридитол - при повышенной судорожной готовности.
Кроме того, в последнее время для лечения аутистических расстройств с выраженными когнитивными нарушениями наиболее эффективно применяется комплексная терапия вышеперечисленными препаратами. Тем не менее, и в этом случае часто имеет место резистентность организма к терапии нейролептиками, особенно у больных с крайне тяжелыми формами аутизма, что приводит к необходимости увеличения среднесуточных доз препаратов. При этом ожидаемый эффект наблюдается далеко не всегда, а побочные эффекты зачастую усиливаются (Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психических больных: Руководство для врачей, - Москва, - «Медицина»- 1988 г.; Тиганов А.С. Патология психического развития, - Москва, - «ШКОЛА-ПРЕСС», - 2004 г.).
В этой связи поиск новых дополнительных средств патогенетической терапии, позволяющих добиться повышения безопасности и эффективности лечения психических заболеваний, является важной клинической и социальной задачей.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что известная натриевая соль сополимера карбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (1):
где
а:b:с=1:(3-6):(5-7),
молекулярной массы 120000-130000,
эмпирической формулы:
38
39
15
a
6
10
5
b
8
11
7
c
n
[(CHNaO)(CHO)(CHNaO)],
обладающая противовирусной активностью и применяемая для лечения различных вирусных инфекций, может с успехом использоваться для лечения пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями.
Указанное соединение и способ его получения описаны в RU 2270708. Согласно известному способу водный раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы подвергают взаимодействию с водным раствором йодной кислоты или периодата натрия в среде изопропилового спирта с последующей промывкой полученного диальдегида карбоксиметилцеллюлозы смесью изопропилового спирта и воды, подкисленной соляной кислотой, и обработкой госсиполом или госсиполуксуной кислотой, затем водным раствором едкого натрия и отделением целевого продукта осаждением растворителем.
Полученный известным способом продукт загрязнен примесями соляной кислоты и изопропилового спирта. Кроме того, работа с растворами соляной кислоты всегда сопряжена с определенными сложностями.
Поэтому задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы разработать улучшенный способ получения сополимера карбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (1), лишенный перечисленных выше недостатков.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ получения сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола указанной выше формулы (I), молекулярной массы 120000-130000, который включает взаимодействие водного раствора натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 с водным раствором йодной кислоты или периодата натрия при пропускании через реакционный раствор углекислого газа до достижения рН раствора 3,0-4,5 с последующим выделением диальдегида карбоксиметилцеллюлозы, обработку полученного продукта госсиполом или госсиполуксусной кислотой, затем водным раствором щелочи и выделение целевого продукта путем осаждения органическим растворителем.
Для выделения диальдегида карбоксиметилцеллюлозы реакционную смесь, после установления рН в диапазоне 3,0-4,5, инкубируют при температуре 5-8°С в защищенном от света месте в течение 15-18 часов, полученный диальдегид карбоксиметилцеллюлозы осаждают ацетоном и промывают органическим растворителем, предпочтительно 70%-ным водным ацетоном и 80%-ным водным спиртом. Последующую обработку госсиполом или госсиполуксусной кислотой проводят при температуре 18-20°С с последующей нейтрализацией реакционной массы водным раствором щелочи и выделением целевого продукта путем осаждения органическим растворителем, предпочтительно ацетоном.
Предложенный способ исключает работу с изопропиловым спиртом и растворами соляной кислоты и обеспечивает высокий выход целевого продукта.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола представленной выше формулы (I) в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями. Так, в частности, указанный полимер применяют в сочетании со средством для лечения когнитивных расстройств, выбранным из одного или более нейролептика, антидепрессанта, противосудорожного препарата или их сочетания. Наиболее предпочтительно применять указанный полимер, который получен способом согласно настоящему изобретению.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, содержащая в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола представленной выше формулы (I) и фармацевтически приемлемые добавки.
Предложенная фармацевтическая композиция может быть представлена в виде различных лекарственных форм в зависимости от выбранного способа ее использования. Для перорального приема фармацевтическую композицию можно использовать в виде таблеток, капсул или суспензий. Кроме того, для ректального приема можно использовать суппозитории. Количество активного компонента в фармацевтической композиции может варьировать в широком диапазоне в зависимости от различных факторов, хорошо известных специалистам в области фармацевтики. В качестве фармацевтически приемлемых добавок можно использовать обычно применяемые для вышеуказанных лекарственных форм вещества. Например, в таблетках в качестве наполнителя можно использовать крахмал, например, картофельный крахмал, стеарат кальция или магния, сахар молочный и другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
В настоящее время все более актуальной становится проблема снижения в фармацевтических препаратах количества аллергезирующих компонентов. В этой связи использование в качестве фармацевтически приемлемой добавки лудипресса, который содержит лактозу прямого прессования, повидон, пирролидон и кросповидон, позволяет полностью заменить использование в составе фармацевтических препаратов молочного сахара (лактозы) и снизить содержание такого аллергезирующего компонента, как крахмал, а также уменьшить содержание стеарата кальция или магния. При этом увеличивается прочность таблеток.
В этой связи в предпочтительном варианте предложенная фармацевтическая композиция может иметь следующий состав, в % мас.:
активный компонент указанной выше формулы (I)
10,0-16,0
крахмал
10,0-20,0
стеарат кальция или магния
0,6-0,8
лудипресс
до 100.
Обычно фармацевтическую композицию, согласно настоящему изобретению, применяют в сочетании со средством для лечения когнитивных расстройств, выбранным из одного или более нейролептика, антидепрессанта, противосудорожного препарата или их сочетания.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является комбинация для лечения пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, включающая терапевтически эффективное количество сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола представленной выше формулы (I) или фармацевтической композиции на его основе; и терапевтически эффективное количество средства для лечения когнитивных расстройств, выбранного из одного или более нейролептика, антидепрессанта, противосудорожного препарата или их сочетания.
Соответственно еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола описанной выше формулы (I) в сочетании с терапевтически эффективным количеством средства для лечения когнитивных расстройств, выбранного из одного или более нейролептика, антидепрессанта, противосудорожного препарата или их сочетания.
Способ может использоваться для лечения аутистических расстройств и когнитивных нарушений у детей в возрасте от 6 лет. Схема лечения выбирается специалистом исходя из тяжести заболевания, состояния и возраста пациента. В частности, лечение может проводиться по следующей схеме: прием средства 3 раза в день в течение 5 дней с последующим 5-дневным перерывом. Такой десятидневный цикл повторяют еще 2 раза. Общая продолжительность лечения составляет 30 дней. Доза активного вещества составляет 36 мг/сутки. Далее курс следует повторить.
Средство для лечения когнитивных расстройств выбирают из числа нейролептиков, антидепрессантов и противосудорожных препаратов. В качестве нейролептиков обычно используют аминазин, неулептил, галоперидол, тералиджен, трифтазин, эглонил, азалептин, хлорпротиксен. В качестве антидепрессантов возможно использование анафранила, азафена, пиразидола, амитриптилина В качестве противосудорожных препаратов обычно используют финлепсин, трилептал, топамакс.
Далее представлены примеры получения сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I), а также примеры фармацевтических композиций на его основе и способа лечения.
Примеры получения 1-8
Методика: В реакторе, снабженном механической мешалкой, из 100 г натрийкарбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) со степенью замещения 0,35 готовят 3% водный раствор. В полученный раствор Na-КМЦ прибавляют 1600 мл 1% водного раствора йодной кислоты или периодата натрия. После полного смешения через раствор пропускают углекислый газ до достижения значения рН раствора 3,0-4,5. Далее реакционную массу инкубируют при температуре 5-8°С в течение 15-18 часов. Продукт реакции осаждают и промывают 70%-ным ацетоном и 80%-ным водным спиртом от избытка окислителя и продуктов его разложения. В промытый продукт, представляющий собой диальдегид карбоксиметилцеллюлозы, добавляют госсипол (или госсиполуксусную кислоту) в количестве 15% от исходной массы натрийкарбоксиметилцеллюлозы и перемешивают при 18-20°С в течение 5 минут. Реакционную массу нейтрализуют 6% водным раствором едкого натра до рН 9,0. Выделение целевого продукта проводят путем осаждения ацетоном. Затем промывают этим же растворителем до полного удаления избытка госсипола или его аддукта и сушат на воздухе. Выход целевого продукта составляет 88%.
Конкретные данные по примерам получения предложенного соединения 1-8 приведены в таблице 1.
Пример лекарственной формы 1. Таблетки.
Таблетки получали обычным способом, а именно: путем смешивания ингредиентов и таблетирования на таблетирующей машине. Примеры количественного состава таблетки приведены в таблице 2.
Таблица 2Примеры количественного состава таблеток
№ примера
1
2
3
Масса таблетки
100 мг
150 мг
200 мг
Компоненты
Кол-во, мг
%
Кол-во, мг
%
Кол-во, мг
%
Активное вещество <sup>(*)</sup>
12
12
18
12
24
12
Крахмал картофельный
10
10
15
10
20
10
Стеарат кальция
0,65
0,65
0,98
0,65
1,30
0,65
Лудипресс
77,35
77,35
116,02
77,35
154,70
77,35
(*) - сополимер натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I)
При проверке растворимости установлено, что при растворении таблетки в 500 мл воды при 100 оборотах мешалки в минуту в раствор за 45 мин переходит 100% активного вещества.
Лечение детей в возрасте от 6 лет с аутистическими расстройствами и выраженными когнитивными нарушениями
Изучалась эффективность и безопасность применения сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) в комплексной терапии детей в возрасте от 6 лет с аутистическими расстройствами и выраженными когнитивными нарушениями. Дети принимали препарат на основе сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) (таблетки, содержащие 12 мг действующего вещества, состав которых указан в таблице 2) на фоне базисной терапии нейролептиками, такими как неулептил, галоперидол, аминазин, тералиджен, трифтазин, эглонил, азалептин или хлорпротиксен. В ряде случаев использовали антидепрессанты (например, анафранил) и противосудодорожные препараты (финлепсин, трилептал или топамакс). Нейролептики, антидепрессанты и противосудорожные препараты использовали в оптимальных терапевтических дозах.
В группе пациентов, получавших дополнительно к базисной терапии препарат на основе сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I), уменьшилась резистентность к терапии нейролептиками, особенно у больных с крайне тяжелыми формами аутизма. До введения в терапию препарата на основе сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) у этих пациентов при увеличении дозы нейролептиков положительный терапевтический эффект не отмечался, в ряде случаев усиливались осложнения проводимой терапии в форме утраты навыков опрятности (энкопрез, энурез). При введении в терапию препарата на основе сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) купировались проявления энкопреза, энуреза, уменьшились кататонические расстройства, улучшились когнитивные функции, появилась речь. При легком или умеренно выраженном аутизме снимались поведенческие стереотипы, односторонние аутистические увлечения. На фоне приема препарата на основе сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) улучшается психическое состояние пациентов. Применение сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) в составе комплексной терапии детей с аутистическими расстройствами и выраженными когнитивными нарушениями позволяет снять резистентность организма к психотропным препаратам, что приводит к достижению терапевтического эффекта на фоне снижения разовой и суточной дозировок для препаратов базисной терапии, к значительному улучшению когнитивных функций пациентов. Применение препарата на основе сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) не оказывает побочного отрицательного воздействия на организм пациента. Препарат хорошо переносится, токсических и аллергических реакций не зарегистрировано. Результаты представлены в табл.3. Таким образом, настоящее изобретение позволяет получать сополимер натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,35-0,80 и госсипола формулы (I) безопасным способом с высоким выходом целевого продукта и эффективно применять указанный продукт в комплексной терапии пациентов с аутистическими расстройствами и когнитивными нарушениями.
Табл.№3
Результаты исследований, полученные при проведении базисной терапии (нейролептики, антидепрессанты и противсудорожные препараты) и при включении в терапию изучаемого препарата.
№ п/п
Базисная терапия
Дозы препаратов, используемых для базисной терапии (в сутки)
Клинико-фармакологическая группа используемых препаратов
Состояние пациента, принимавшего базовую терапию, до включения в терапию исследуемого препарата
Состояние больного после курса терапии с исследуемым препаратом (суточная доза 36 мг)
ДЕТСКИЙ ПСИХОЗ*
1
Терален
2 мг
Нейролептик
Умеренно болен
Легко болен
2
Тералиден
2,5 мг
Нейролептик
Умеренно болен
Легко болен
3
Трифтазин
7,5 мг
Нейролептик
Умеренно болен
Легко болен
Эглонил
50 мг
Нейролептик
4
Тералиджен
1,25 мг
Нейролептик
Умеренно болен
Легко болен
Депакин-хроно
300 мг
Противосудорожное средство
5
Неулептил
4 мг
Нейролептик
Умеренно болен
Легко болен
Трифтазин
15 мг
Нейролептик
Эглонил
150 мг
Нейролептик
Амитриптилин
25 мг
Антидепрессант
6
Неулептил
2 мг
Нейролептик
Умеренно болен
Легко болен
Эглонил
50 мг
Нейролептик
Терален
2,5 мг
Нейролептик
Тегретол
100 мг
Противосудорожное средство
п/п
Базисная терапия
Дозы препаратов, используемых для базисной терапии (в сутки)
Клинико-фармакологическая группа используемых препаратов
Состояние пациента, принимавшего базовую терапию, до включения в терапию исследуемого препарата
Состояние больного после курса терапии с исследуемым препаратом
АТИПИЧНЫЙ ДЕТСКИЙ ПСИХОЗ*
1
Аминазин
50 мг
Нейролептик
Умеренно болен
Легко болен
Трифтазин
5 мг
Нейролептик
Эглонил
100 мг
Нейролептик
Финлепсин
50 мг
Противосудорожное средство
2
Тизерцин
37,5 мг
Нейролептик
Крайне тяжело болен
Тяжело болен
Терален
4 мг
Нейролептик
Конвулекс
140 мг
Противосудорожное средство
3
Аминазин
25 мг
Нейролептик
Крайне тяжело болен
Тяжело болен
Трифтазин
5 мг
Нейролептик
Эглонил
50 мг
Нейролептик
Финлепсин
200 мг
Противосудорожное средство
4
Тералиджен
15 мг
Нейролептик
Крайне тяжело болен
Тяжело болен
Тизерцин
12,5 мг
Нейролептик
Конвулекс
200 мг
Противосудорожное средство
5
Терален
6 мг
Нейролептик
Умеренно тяжело
Тяжело болен
Конвулекс
180 мг
Противосудорожное средство
болен
6
Эглонил
150 мг
Нейролептик
Умеренно тяжело
Умеренно болен
Галоперидол
0,2 мг
Нейролептик
болен
Тералиджен
5 мг
Нейролептик
Аминозин
75 мг
Нейролептик
Трифтазин
15 мг
Нейролептик
Азолептин
12,5 мг
Нейролептик
Депакин-хроно
150 мг
Противосудорожное средство
7
Лечение до включения в терапию исследуемого препарата:
Тералиджен
15 мг
Нейролептик
Тяжело болен
Трифтазин
10 мг
Нейролептик
Аминозин
50 мг
Нейролептик
Конвулекс
300 мг
Противосудорожное средство
Депакин-хроно
300 мг
Противосудорожное средство
Церебромин
1 таблетка
Ноотроп
Лечение при включении в терапию исследуемого препарата:
Трифтазин
10 мг
Нейролептик
Умеренно тяжело
Аминозин
50 мг
Нейролептик
болен
Депакин-хроно
150 мг
Противосудорожное средство
* Примечания: согласно классификации, представленной в публикации В.М.Башиной «Аутизм в детстве» (см. ссылку на эту публикацию на стр.2 описания), термины «детский психоз» и «атипичный детский психоз» эквивалентны терминам «детский аутизм» и «атипичный детский аутизм»