Особенности функционирования некодирующих рнк в норме и при ишемии головного мозга

DOI: 10.23868/201805004

особенности функционирования нЕкодирующих рнк в норме и при ишемии головного мозга

И.Б. Филиппенков1, С.А. Лимборская1, 2, Л.В. Дергунова1,2

1 Институт молекулярной генетики Российской академии наук, Москва, Россия

2 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия

Peculiarities of non-coding RNA functioning in the norm and cerebral ischemia I.B. Filippenkov1, S.A. Limborska1' 2, L.V. Dergunova12

1 Institute of Molecular Genetics, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia

2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

e-mail: Filippenkov@img.ras.ru

На сегодняшний день показано, что в реакции транскрип-тома на ишемию участвуют не только информационные РНК, но и различные типы некодирующих РНК. В частности, длинные некодирующие РНК могут выполнять важные протективные функции, выступая в качестве конкурентных эндогенных РНК. Взаимодействуя с микроРНК, негативно влияющими на экспрессию многих мРНК, они нивелируют их активность. Особый интерес представляют циклические РНК, которые относятся к некодирующим РНК и могут наиболее эффективно выполнять функции конкурентных РНК. Циклические РНК демонстрируют повышенную устойчивость к действию экзонуклеаз и преимущественный мозгоспецифический характер экспрессии, что может указывать на их особое значение в данной ткани в качестве нейропротективных агентов. В настоящем обзоре рассмотрены самые последние данные о структуре и особенностях функционирования некодирующих РНК, которые указывают на важную роль циклических РНК в клетке в норме и при ишемии.

ключевые слова: церебральная ишемия, некодирующие РНК, циклические РНК, микроРНК.

введение

Одной из основных причин смертности и инвалиди-зации населения является ишемический инсульт [1-3]. Повреждение и регенерация тканей при ишемии — это сложный процесс, являющийся следствием большого числа событий, в том числе — изменения уровней транс-криптов генов в ответ на патологическое воздействие [4]. При острой кислородной и энергетической недостаточности вызванной ишемией, в тканях головного мозга развиваются каскады биохимических и транскриптомных изменений [5, 6]. В первые часы после начала ишемии индуцируется синтез информационных мРНК генов раннего реагирования, продукты которых, в свою очередь, регулируют экспрессию генов позднего действия. Под воздействием ишемических процессов в головном мозге активно изменяется экспрессия генов, отвечающих на стрессовые раздражители, трофических факторов [7, 8], про-апоптотических белков, белков, вовлеченных в нейротрансмиссию, воспаление (CC и CXC хемокины), устройство цитоскелета [9], наблюдается усиление активности генов рибосомных белков [10, 11]. Однако современные исследования показывают, что клеточный ответ при ишемии сопряжен с активным функционированием не только мРНК, но и некодирующих РНК [12, 13].

В последнее время активно развивается представление о том, что длинные некодирующие РНК (днРНК) могут выступать в качестве конкурентных эндогенных РНК (кэРНК) — взаимодействовать с микроРНК и нивелировать их активность. Такие функции приписывают циклическим РНК (circular RNA, circRNA, ци-клоРНК, циклРНК) — новому и относительно мало изученному классу некодирующих РНК, обнаруженных преимущественно в клетках млекопитающих [14-25].

To date, it has been shown that not only information RNAs, but also various types of non-coding RNA, are involved in the transcrip-tome reaction in ischemia. In particular, non-coding RNAs can perform important protective functions, acting as competitive endogenous RNAs. They interact with microRNA, which negatively affects the expression of many mRNAs, and neutralize their activity. The particular interest is circular RNAs, which belong to the non-coding RNAs and can most effectively perform the functions of competitive RNAs. Circular RNAs demonstrate the increased resistance to exonucleases and the predominant brain-specific expression pattern, which may indicate their particular importance in this tissue as neuroprotective agents. This review demonstrates the most recent data on the structure and features of the functioning of non-coding RNAs, which indicate the important role of circular RNAs in cell in the norm and ischemia conditions.

Keywords: cerebral ischemia, non-coding RNA, circular RNA, microRNA.

Эти транскрипты были выделены как фракция РНК, устойчивая к обработке РНКазой R, избирательно разрушающей линейные формы молекул [26, 27]. ЦиклоРНК кодируются ортологичными генами различных организмов, им свойственна специфическая экспрессия по отношению к ткани и стадии развития организма [20, 23, 24, 28]. На сегодняшний день все больше работ указывают на то, что циклоРНК играют важную роль в регуляции различных биологических процессов. В частности активно исследуется их роль в ответе на патологическое воздействие. Показано, что циклоРНК могут участвовать в патогенезе различных нейродегенеративных, воспалительных и опухолевых заболеваний [29, 30], а также играть значимую роль в регуляции ответа клеток на ишемию [31, 32]. ЦиклоРНК в настоящее время являются перспективными объектами для анализа и активно изучаются.

В основной части обзора будет дана характеристика некодирующим РНК и известным на сегодняшний день способам их функционирования в норме и при ишемии. Мы предполагаем, что регуляторные свойства циклоРНК могут быть в дальнейшем использованы в медицине для разработки технологий коррекции патологических процессов, обусловленных нарушением экспрессии генов.

длинные некодирующие рнк

Современные методы исследования транскриптома показали, что многие РНК не кодируют белок, но способны участвовать в регуляции функционирования генов [33-38]. К наиболее известным некодирующим РНК относят рибосомную (рРНК), транспортную (тРНК), а также ряд малых рНк (микроРНК, миРНК, мяРНК, мядРНК, пиРНК и т. д.). Значительное внимание уделено

сегодня так называемым длинным некодирующим РНК (long non-coding RNA или днРНК). Их длина более 200 нуклеотидов, они не кодируют белок, но могут участвовать в функционировании генов [33]. На основании анализа баз данных GENCODE [35], LNCipedia [39] и NONCODE [40] у человека число аннотированных днРНК достигает нескольких десятков тысяч. Их количество в несколько раз превышает число генов человека. днРНК классифицируют в соответствии с районом генома, с которого осуществляется их синтез [35, 41]. Наиболее распространенными у человека являются межгенные днРНК (59,2 %). На втором месте — смысловые днРНК, которые перекрываются с белок-коди-рующими генами (24,4 %). На долю интронных и антисмысловых РНК приходится примерно по 10 % [41]. Множество днРНК демонстрируют экспрессию, специфичную для ткани, пола, стадии развития организма и болезни [37, 42]. По данным T.R. Mercer и соавт. (2008) было выявлено, что у мыши 64 % днРНК ассоциированы с тканями головного мозга [43]. M.N. Cabili и соавт. (2011) установили, что днРНК могут обладать более выраженной тканеспецифической экспрессией, чем белок-кодирующие гены [44].

взаимодействие длинных некодирующих рнк

с микрорнк, конкурентные эндогенные рнк

Некодирующие РНК играют важную роль в регуляции экспрессии генов и могут выполнять как деструктивные, так и защитные функции в клетке [12, 13]. Например, известно, что микроРНК, непосредственно взаимодействуя с сайтами-мишенями на мРНК, способствуют деградации мРНК или репрессии её трансляции [45, 46]. Сравнительно недавно было показано, что активность микроРНК в организме человека может регулироваться «транскриптами-губками» — так называемыми конкурентными эндогенными РНК (ceRNA, кэРНК). Эти транскрипты конкурируют с мРНК за связывание с микроРНК и нивелируют действие микроРНК на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях регуляции экспрессии генов [47, 48]. В качестве кэРНК у млекопитающих могут выступать днРНК. Известны примеры псевдогенных и межгенных некоди-рующих транскриптов, которые могут выполнять функции кэРНК [49]. Одним из примеров служит регуляция экспрессии гена-супрессора опухоли PTEN с помощью РНК его псевдогена PTENP1. 3'-концевая область РНК псевдогена PTENP1 высоко гомологична соответствующей 3'-концевой области мРНК гена PTEN. Конкурентное связывание 3'-концевой области РНК псевдогена PTENP1 с микроРНК (miR-19b и miR20a) обеспечивает стабильную транскрипцию гена PTEN и трансляцию его мРНК [50]. Уровень экспрессии псевдогена PTENP1 примерно в 100 раз выше, чем мРНК гена PTEN, что дает конкурентные преимущества РНК псевдогена PTENP1 для связывания микроРНК и выполнения функций кэРНК [47].

В ряде последних работ отмечается, что эффективные кэРНК должны иметь множество сайтов связывания микроРНК, а также высокий уровень экспрессии или повышенную стабильность [21, 48]. На сегодняшний день имеются данные о том, что значительная часть днРНК существует в виде циклической формы [14-17]. ЦиклоРНК не подвергаются действию экзонуклеаз [16, 17] и вследствие своей повышенной устойчивости могут более эффективно играть роль кэРНК. Эта функция циклоРНК была убедительно доказана для их отдельных представителей [21, 23]. В частности, была выявлена способность циклоРНК CIRs-7 гена CDR1, участвующего

в процессе мозжечковой дегенерации, предотвращать репрессию известных мишеней т1Я-7, таких как гены ЗМСА ЕвГЯ и 1НБ2 [23]. Кроме того, была показана корреляция между уровнем т1Я-7 и циклоРНК С!Яв-7 при спорадической болезни Альцгеймера [29].

особенности структурной организации

и экспрессии циклических рнк

ЦиклоРНК млекопитающих отличаются разнообразием структурной организации. Общим свойством всех циклических структур является их устойчивость к обработке РНКазой П, которая разрушает линейные формы РНК [26, 27]. ЦиклоРНК могут состоять из экзонов или интронных последовательностей [16]. Совсем недавно появилась информация о существовании циклоРНК, содержащих одновременно с экзонами последовательности невырезанных интронов [51]. Особенностью строения экзонных циклоРНК является необычный порядок соединения экзонов, при котором З'-конец последующего экзона связывается с 5'-концом предшествующего. Механизм образования циклоРНК получил название «ЬаскэрНсюд» (бексплайсинг). Интронные циклоРНК часто имеют петлеобразные структуры с аномальной 2'-5' фосфодиэфирной связью [15, 16]. Более половины циклоРНК содержат только белок-кодирующие экзоны, меньшая же часть содержит последовательности, соответствующие нетранслируемым областям транскрип-тов [28]. Зачастую циклоРНК кодируются ортологичными генами родственных видов, при этом в составе циклоРНК выявляются гомологичные экзоны этих генов [28].

Большинство циклоРНК человека и грызунов обладают мозгоспецифической экспрессией [20, 23, 24, 52]. В частности, показано, что циклоРНК преимущественно локализуются в участках нейронов — аксонах и дендритах. Их содержание зависит от стадии развития синапсов и гомеостатической пластичности [53]. Считается, что повышенная экспрессия циклоРНК в нейронах может быть связана с медленной скоростью деления этих клеток и быть результатом сочетания эффектов усиленной транскрипции генов, продуцирующих циклоРНК, и различной скоростью деградации циклических и линейных РНК при дифференцировке нейронов [54]. Часто содержание циклоРНК в мозге человека выше, чем в мозге грызунов [20]. Это можно объяснить тем, что синаптическая плотность в мозге человека в четыре раза выше, чем у мышей [55]. Другой причиной может быть более широкое разнообразие инвертированных повторов внутри интронов приматов по сравнению с грызунами, поскольку они могут способствовать образованию циклоРНК [56].

Особенности структуры и экспрессии циклоРНК были нами ранее исследованы на примере гена сфингомие-линсинтазы 1 [18]. Этот ген кодирует жизненно важный фермент сфингомиелинсинтазу 1 (8М81), обеспечивающий синтез сфингомиелина и диацилглицерина из фос-фатидилхолина и церамида. 8М81 участвует в регуляции внутриклеточного везикулярного транспорта, метаболизма холестерина, пролиферации клеток, апоптоза и других значимых процессов [57-59]. На рисунке схематически представлены некоторые циклоРНК гена сфингомиелин-синтазы 1 крысы. В образовании циклоРНК участвуют последовательности экзонов 5'-нетранслируемой области (5'-НТО), а также кодирующей области гена сфинго-миелинсинтазы 1 [1 8]. Важно отметить, что мозгоспе-цифической экспрессией обладают именно циклоРНК, содержащие экзоны мультиэкзонной 5'-НТО. Не исключено, что синтез циклоРНК является неизвестной ранее важной функцией мультиэкзонных 5'-НТО [19].

^ - 5'- концевые экзоны внутренние экзоны 5'-НТО Ц- кодирующие экзоны - 3' - концевые экзоны рис. Структурная организация мРНК и циклических РНК гена сфингомиелинсинтазы 1 крысы

Повышенное содержание циклоРНК в мозге может указывать на их особое функциональное значение в данной ткани. В частности недавно была установлена роль ци-клоРНК ОЯв^ в предотвращении психоневрологических нарушений у мышей, связанная с ее функционированием в качестве кэРНК [25]. Проведенный нами биоинформа-тический анализ нуклеотидной последовательности ци-клоРНК гена сфингомиелинсинтазы 1 человека выявил большое количество сайтов связывания микроРНК, что также может указывать на возможную роль циклоРНК в качестве кэРНК в мозге [18]. Специфическая экспрессия и стабильность циклоРНК позволяют рассматривать их в качестве потенциальных биомаркеров для различных заболеваний [60]. На сегодняшний день все больше исследований указывают на то, что некодирующие РНК разных типов играют важную роль в регуляции различных биологических процессов, в том числе при патологиях.

особенности функционирования некодирующих

рнк при ишемии, перспективы использования

конкурентных эндогенных рнк

В мире активно изучаются возможности потенциального использования некодирующих РНК в качестве терапевтических средств с целью обеспечения протективного эффекта при заболевании. Показано активное участие микроРНК в ответе на ишемическое повреждение мозга [12, 13]. микроРНК могут играть роль как нейропро-тективных агентов, так и способствовать патологическим проявлениям при ишемии. В частности было показано, что сверхэкспрессия miR-223 является нейропротекторной, так как в результате своего действия предотвращает приток ионов кальция и может защитить нейроны от гибели вследствие эксайтотоксичности [61]. Имеются данные, что субъединица 6!иД2/Э!иП2 ДМРД-рецептора (рецептор а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) является мишенью miR-181a. Таким образом, увеличение экспрессии miR-181a может также оказаться нейропротективным [61]. Однако известно множество примеров, когда микроРНК способствуют развитию патологического процесса при ишемии. В целях обеспечения

нейропротекции есть необходимость блокирования действия таких микроРНК. Так, блокирование микроРНК miR-320a, которая может регулировать экспрессию множества генов, ассоциированных с воспалением, кальциевой сигнализацией, апоптозом и другими процессами, участвующими в церебральной ишемии, приводит к уменьшению объема инфаркта у крыс [62]. Аналогично miR-132 увеличивает экспрессию ЫМОД-рецептора, селективно связывающего 1\1-метил-О-аспартат, повышая риск эксайтотоксично-сти [63, 64]. Следовательно, использование антагонистов miR-132 может иметь нейропротекторный эффект.

В настоящее время активно развивается концепция, связанная с нивелированием действия микроРНК с помощью днРНК, выполняющих функции кэРНК при ишемии. Среди последних наиболее важных и интересных исследований особенностей функционирования некодирую-щих РНК при ишемии следует отметить работу авторов из Тунцзиского медицинского колледжа [65]. Было установлено, что днРНК Malat1 действует как кэРНК для гена ULK2 при повреждении эндотелиоцитов капилляров головного мозга. Malat1 связывает miR-26b, что приводит к усилению экспрессии гена ULK2 и способствует аутофа-гии эндотелиоцитов капилляров головного мозга и выживанию в условиях депривации/реоксигенации кислород-глюкоза (ОЭО/П). Также коллективом из Университета Циндао и Вэйфанского медицинского университета было показано, что ингибирование miR-155 может играть защитную роль при ишемическом инсульте путем фосфори-лирования 86К по пути Rheb/mTOR [66].

Способность циклоРНК выступать в качестве кэРНК может существенно расширить наши представления о возможности этого типа РНК обеспечивать нейропротекцию. Недавно на культуре клеток гиппокампа НТ22 в условиях ОЭО/П, моделирующих повреждение при церебральной ишемии с реперфузией, были получены результаты, согласующиеся с гипотезой, приписывающей циклоРНК функции «микроРНК-губок» [31]. На данной модели было показано, что экспрессия циклоРНК ассоциирована с метаболическими путями, связанными с апоптозом и иммунным ответом. Недавно на модели обратимой ишемии

головного мозга мышей, с помощью микрочипов было обнаружено изменение экспрессии 1027 циклоРНК, ассоциированных с сигнальными путями, регулирующими процессы выживания и гибели клеток. Также были предсказаны возможные пути взаимодействий циклоРНК и микроРНК, которые могут дать потенциальную информацию для выяснения механизмов повреждения мозга при инсульте [32].

Мы предполагаем, что дальнейший анализ некоди-рующих РНК с использованием животных моделей церебральной ишемии, наилучшим образом отражающих события, происходящие при ишемическом инсульте у человека, позволит приблизиться к пониманию механизмов генетических ответов клеток головного мозга на повреждения, вызванные ишемией, а также к более глубокому пониманию подходов к лечению этого заболевания.

выводы

Активное изучение особенностей функционирования некодирующих РНК при ишемии имеет исключительное

ЛИТЕРАТУРА:

1. Kalaria R.N., Ballard C. Stroke and cognition. Curr. Atheroscler. Rep. 2001; 3(4): 334-9.

2. Seshadri S., Beiser A., Kelly-Hayes M. et al. The lifetime risk of stroke: estimates from the Framingham Study. Stroke 2006; 37(2): 345-50.

3. Mukherjee D., Patil C.G. Epidemiology and the global burden of stroke. World Neurosurg. 2011; 76(6 Suppl l): S85-90.

4. Lakhan S.E., Kirchgessner A., Hofer M. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: therapeutic approaches. J. Transl. Med. 2009; 7: 97.

5. Iadecola C., Ross M.E. Molecular pathology of cerebral ischemia: delayed gene expression and strategies for neuroprotection. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997; 835: 203-17.

6. Wang C., Liu M., Pan Y. et al. Global gene expression profile of cerebral ischemia-reperfusion injury in rat MCAO model. Oncotarget 2017; 8(43): 74607-22.

7. Kim J.Y., Yenari M.A. The immune modulating properties of the heat shock proteins after brain injury. Anat. Cell Biol. 2013; 46(1): 1-7.

8. Takeda A., Onodera H., Sugimoto A. et al. Coordinated expression of messenger RNAs for nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 in the rat hippocampus following transient forebrain ischemia. Neuroscience 1993; 55(1): 23-31.

9. Cox-Limpens K.E.M., Gavilanes A.W.D., Zimmermann L.J.I. et al. Endogenous brain protection: what the cerebral transcriptome teaches us. Brain Res. 2014; 1564: 85-100.

10. Cox-Limpens K.E.M., Vles J.S.H., Schlechter J. et al. Fetal brain genomic reprogramming following asphyctic preconditioning. BMC Neurosci. 2013; 14: 61.

11. Feng Z., Davis D.P., Sasik R. et al. Pathway and gene ontology based analysis of gene expression in a rat model of cerebral ischemic tolerance. Brain Res. 2007; 1177: 103-23.

12. Saugstad J.A. Non-Coding RNAs in Stroke and Neuroprotection. Front. Neurol. 2015; 6: 50.

13. Kaur P., Liu F., Tan J.R. et al. Non-Coding RNAs as Potential Neuro-protectants against Ischemic Brain Injury. Brain Sci. 2013; 3(1): 360-95.

14. Salzman J., Gawad C., Wang P.L. et al. Circular RNAs are the predominant transcript isoform from hundreds of human genes in diverse cell types. PLoS One 2012; 7(2): e30733.

15. Jeck W.R., Sorrentino J., Wang K. et al. Circular RNAs are abundant, conserved, and associated with ALU repeats. RNA 2013; 19(2): 141-57.

16. Zhang Y., Zhang X.O., Chen T. et al. Circular intronic long noncoding RNAs. Mol. Cell 2013; 51(6): 792-806.

17. Lasda E., Parker R. Circular RNAs: diversity of form and function. RNA 2014; 20(12): 1829-42.

18. Filippenkov I.B., Sudarkina O.Y., Limborska S.A. et al. Circular RNA of the human sphingomyelin synthase 1 gene: Multiple splice variants, evolutionary conservatism and expression in different tissues. RNA Biol. 2015; 12(9): 1030-42.

19. Filippenkov I.B., Kalinichenko E.O., Limborska S.A. et al. Circular RNAs — one of the enigmas of the brain. Neurogenetics 2017; 18(1): 1-6.

20. Rybak-Wolf A., Stottmeister C., Glazar P. et al. Circular RNAs in the Mammalian Brain Are Highly Abundant, Conserved, and Dynamically Expressed. Mol. Cell 2015; 58(5): 870-85.

21. Denzler R., Agarwal V., Stefano J. et al. Assessing the ceRNA hypothesis with quantitative measurements of miRNA and target abundance. Mol. Cell 2014; 54(5): 766-76.

22. Hansen T.B., Wiklund E.D., Bramsen J.B. et al. miRNA-dependent gene silencing involving Ago2-mediated cleavage of a circular antisense RNA. EMBO J. 2011; 30(21): 4414-22.

23. Hansen T.B., Jensen T.I., Clausen B.H. et al. Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges. Nature 2013; 495: 384-8.

значение для разработки новых стратегий нейропротек-ции и восстановления нервных тканей, а также для разработки новых высокоэффективных лекарств. Данные, представленные в обзоре, показывают, что некодирующие РНК играют важную роль в регуляции внутриклеточных процессов, как в норме, так и при патологиях. ЦиклоРНК являются новым классом РНК, которые обладают повышенной устойчивостью и преимущественной мозгоспецифической экспрессией. Способность циклоРНК выступать в качестве кэРНК может определять их роль в качестве перспективных нейропротектив-ных агентов при ишемии.

Благодарности

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант№17-74-10189).

конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

24. Memczak S., Jens M., Elefsinioti A. et al. Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency. Nature 2013; 495: 333-8.

25. Piwecka M., Glazar P., Hernandez-Miranda L.R. et al. Loss of a mammalian circular RNA locus causes miRNA deregulation and affects brain function. Science 2017; 357(6357): eaam8526.

26. Suzuki H., Tsukahara T. A view of pre-mRNA splicing from RNase R resistant RNAs. Int. J. Mol. Sci. 2014; 15(6): 9331-42.

27. Suzuki H., Zuo Y., Wang J. et al. Characterization of RNase R-digest-ed cellular RNA source that consists of lariat and circular RNAs from pre-mRNA splicing. Nucleic Acids Res. 2006; 34(8): e63.

28. Guo J.U., Agarwal V., Guo H. et al. Expanded identification and characterization of mammalian circular RNAs. Genome Biol. 2014; 15(7): 409.

29. Lukiw W.J. Circular RNA (circRNA) in Alzheimer's disease (AD). Front. Genet. 2013; 4: 307.

30. Hansen T.B., Kjems J., Damgaard C.K. Circular RNA and miR-7 in cancer. Cancer Res. 2013; 73(18): 5609-12.

31. Lin S., Ye S., Long Y. et al. Circular RNA expression alterations are involved in OGD/R-induced neuron injury. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016; 471(1): 52-6.

32. Liu C., Zhang C., Yang J. et al. Screening circular RNA expression patterns following focal cerebral ischemia in mice. Oncotarget 2017; 8(49): 86535-47.

33. Mattick J.S., Makunin I.V. Non-coding RNA. Hum. Mol. Genet. 2006; 15 Spec No 1: R17-29.

34. Djebali S., Davis C.A., Merkel A. et al. Landscape of transcription in human cells. Nature 2012; 489: 101-8.

35. Derrien T., Johnson R., Bussotti G. et al. The GENCODE v7 catalog of human long noncoding RNAs: analysis of their gene structure, evolution, and expression. Genome Res. 2012; 22(9): 1775-89.

36. St Laurent G., Shtokalo D., Tackett M.R. et al. On the importance of small changes in RNA expression. Methods 2013; 63(1): 18-24.

37. Louro R., El-Jundi T., Nakaya H.I. et al. Conserved tissue expression signatures of intronic noncoding RNAs transcribed from human and mouse loci. Genomics 2008; 92(1): 18-25.

38. Rearick D., Prakash A., McSweeny A. et al. Critical association of ncRNA with introns. Nucleic Acids Res. 2011; 39(6): 2357-66.

39. Volders P.J., Helsens K., Wang X. et al. LNCipedia: a database for annotated human lncRNA transcript sequences and structures. Nucleic Acids Res. 2013; 41(Database issue): D246-51.

40. Xie C., Yuan J., Li H. et al. NONCODEv4: exploring the world of long non-coding RNA genes. Nucleic Acids Res. 2014; 42(Database issue): D98-103.

41. Ma L., Li A., Zou D. et al. LncRNAWiki: harnessing community knowledge in collaborative curation of human long non-coding RNAs. Nucleic Acids Res. 2015; 43(Database issue): D187-92.

42. Gloss B.S., Dinger M.E. The specificity of long noncoding RNA expression. Biochim. Biophys. Acta 2016; 1859(1): 16-22.

43. Mercer T.R., Dinger M.E., Sunkin S.M. et al. Specific expression of long noncoding RNAs in the mouse brain. PNAS USA 2008; 105(2): 716-21.

44. Cabili M.N., Trapnell C., Goff L. et al. Integrative annotation of human large intergenic noncoding RNAs reveals global properties and specific subclasses. Genes Dev. 2011; 25(18): 1915-27.

45. Wilczynska A., Bushell M. The complexity of miRNA-mediated repression. Cell Death Differ. 2015; 22(1): 22-33.

46. Bartel D.P. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions. Cell 2009; 136(2): 215-33.

47. Tay Y., Kats L., Salmena L. et al. Coding-independent regulation of the tumor suppressor PTEN by competing endogenous mRNAs. Cell 2011; 147(2): 344-57.

48. Broderick J.A., Zamore P.D. Competitive endogenous RNAs cannot alter microRNA function in vivo. Mol. Cell 2014; 54(5): 711-3.

49. Cheng E., Lin H. Repressing the repressor: a lincRNA as a MicroRNA sponge in embryonic stem cell self-renewal. Dev. Cell 2013; 25(1): 1-2.

50. Poliseno L., Salmena L., Zhang J. et al. A coding-independent function of gene and pseudogene mRNAs regulates tumour biology. Nature 2010; 465: 1033-8.

51. Li Z., Huang C., Bao C. et al. Exon-intron circular RNAs regulate transcription in the nucleus. Nat. Struct. Mol. Biol. 2015; 22(3): 256-64.

52. Chen B.J., Yang B., Janitz M. Region-specific expression of circular RNAs in the mouse brain. Neurosci. Lett. 2017; 666: 44-7.

53. You X., Vlatkovic I., Babic A. et al. Neural circular RNAs are derived from synaptic genes and regulated by development and plasticity. Nat. Neurosci. 2015; 18(4): 603-10.

54. Zhang Y., Xue W., Li X. et al. The Biogenesis of Nascent Circular RNAs. Cell Rep. 2016; 15(3): 611-24.

55. Herculano-Houzel S. The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain. Front. Hum. Neurosci. 2009; 3: 31.

56. Daniel C., Silberberg G., Behm M. et al. Alu elements shape the primate transcriptome by cis-regulation of RNA editing. Genome Biol. 2014; 15(2): R28.

57. Van der Luit A.H., Budde M., Zerp S. et al. Resistance to alkyl-lyso-phospholipid-induced apoptosis due to downregulated sphingomyelin syn-thase 1 expression with consequent sphingomyelin- and cholesterol-deficiency in lipid rafts. Biochem. J. 2007; 401(2): 541-9.

58. Subathra M., Qureshi A., Luberto C. Sphingomyelin synthases regulate protein trafficking and secretion. PLoS One 2011; 6(9): e23644.

59. Shakor A.B., Taniguchi M., Kitatani K. et al. Sphingomyelin synthase 1-generated sphingomyelin plays an important role in transferrin trafficking and cell proliferation. J. Biol. Chem. 2011; 286(41): 36053-62.

60. Chen Y., Li C., Tan C. et al. Circular RNAs: a new frontier in the study of human diseases. J. Med. Genet. 2016; 53(6): 359-65.

61. Saba R., Störchel P.H., Aksoy-Aksel A. et al. Dopamine-regulated microRNA MiR-181a controls GluA2 surface expression in hippocampal neurons. Mol. Cell. Biol. 2012; 32(3): 619-32.

62. Sepramaniam S., Armugam A., Lim K.Y. et al. MicroRNA 320a functions as a novel endogenous modulator of aquaporins 1 and 4 as well as a potential therapeutic target in cerebral ischemia. J. Biol. Chem. 2010; 285(38): 29223-30.

63. Kokaia Z., Zhao Q., Kokaia M. et al. Regulation of Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene Expression after Transient Middle Cerebral Artery Occlusion with and without Brain Damage. Exp. Neurol. 1995; 136(1): 73-88.

64. Kawashima H., Numakawa T., Kumamaru E. et al. Glucocorticoid attenuates brain-derived neurotrophic factor-dependent upregulation of glutamate receptors via the suppression of microRNA-132 expression. Neuroscience 2010; 165(4): 1301-11.

65. Li Z., Li J., Tang N. Long noncoding RNA Malat1 is a potent autoph-agy inducer protecting brain microvascular endothelial cells against oxygen-glucose deprivation/reoxygenation-induced injury by sponging miR-26b and upregulating ULK2 expression. Neuroscience 2017; 354: 1-10.

66. Xing G., Luo Z., Zhong C. et al. Influence of miR-155 on Cell Apopto-sis in Rats with Ischemic Stroke: Role of the Ras Homolog Enriched in Brain (Rheb)/mTOR Pathway. Med. Sci. Monit. 2016; 22: 5141-53.

Поступила: 19.12.2017