ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА НАБОР ПАЦИЕНТОВ В МЕЖДУНАРОДНЫХ МУЛЬТИЦЕНТРОВЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ II-III ФАЗ

Факторы, влияющие на набор пациентов в международных мультицентровых клинических

исследованиях II-III фаз

Милованов С. С.

Ииндивидуальный предприниматель Милованов Святослав Сергеевич, Москва, Россия

Аннотация. Набор пациентов в клиническое исследование — это процесс со многими ограничениями. В первую очередь ограниченный во времени, и удлинение процесса набора пациентов во времени увеличивает риск неудачи всего исследования. Помимо фактора времени, на набор пациентов влияют множество других факторов. Влияние факторов разнонаправленно, и один фактор может влиять как положительно на набор пациентов, так и отрицательно. Мы рассмотрели часть факторов в рамках предложенной нами классификации. Материалы и методы. Проведён ретроспективный анализ 4 международных мультицентровых клинических исследований (ММКИ) II-III фаз по набору пациентов в зависимости от влияния факторов. Цель исследования. Рассмотреть влияние различных факторов на набор пациентов с точки зрения изменения набора пациентов и некоторых других параметров и показателей. Статистический анализ. Описательная статистика с типированием. Результаты. Факторы классифицированы на две группы, и рассмотрено их влияние на набор пациентов. Обсуждение. По данным литературы, авторы разработали большое количество классификаций групп, и мы предложили свою классификацию.

Ключевые слова: набор пациентов; факторы рекруитмента Для цитирования:

Милованов С. С. Факторы, влияющие на набор пациентов в международных мультицентровых клинических исследованиях II-III фаз. Качественная клиническая практика. 2022;(4):13-23. https://doi.org/10.37489/ 2588-0519-2022-4-13-23 Поступила: 01 ноября 2022 г. Принята: 20 ноября 2022 г. Опубликована: 20 декабря 2022 г.

Factors, influencing to the recruitment of international multicenter clinical trials of II-III phases

Milovanov SS

Sole entrepreneur Milovanov Svyatoslav Sergeevich, Moscow, Russia Abstract. Recruiting patients to a clinical trial is a process with many limitations. First of all, the time-limited and lengthening of the patient recruitment process in time increases the risk of failure of the entire study. In addition to the time factor, many other factors affect the recruitment of patients. The influence of factors is multidirectional and one factor can affect both positively and negatively the recruitment of patients. We have considered some of the factors within the framework of our proposed classification. Materials and methods. A retrospective analysis of 4 international multicenter clinical trials (MSCI) of phases II-III on the recruitment of patients, depending on the influence of factors, was carried out. The purpose of the study. To consider the influence of various factors on the set of patients by changing the set of patients and some other parameters and indicators. Statistical analysis. Descriptive statistics with typing. Results. The factors are classified into two groups and their influence on the recruitment of patients is considered. Discussion. According to the literature, the authors have developed a large number of classifications of groups, and we have proposed our own classification. Keywords: patient recruitment; recruitment factors For citations:

Milovanov SS. Factors, influencing to the recruitment of international multicenter clinical trials of II-III phases. Kachestvennaya klinicheskaya praktika = Good Clinical Practice. 2022;(4):13-23. (In Russ). https://doi.org/10.37489/ 2588-0519-2022-4-13-23 Received: November 01, 2022. Accepted: November 20, 2022. Published: December 20, 2022

Введение / Introduction

Feman CP, et al. [1] выявили, что факторы, оказывающие влияние на набор пациентов, очень разнообразны и их оценка затруднена из-за их крайней вариативности. Fogel DB [2] и Rutger M van den Bora, et al. [3] проанализировали влияние более 30 факторов на набор пациентов и выявили, что, помимо влияния на набор пациентов, большинство факто-

ров могут влиять на неудачу всего исследования. Авторы использовали метод опроса для накапливания и последующего анализа данных. На текущий момент количество неуспешных исследований значительно больше, чем успешных (Schoenberger JA [4], Yang E, et al. [5]), и значительная доля неудач клинических исследований связана с неудачами в наборе пациентов, поэтому изучение влияния факторов на набор пациентов остаётся актуальной проблемой.

Материалы и методы / Materials and methods

Данные для анализа сгенерированы в 4 ММКИ:

1. Рака головы и шеи — III фазы (EudraCT — 2010019952-35).

2. Рака лёгких (EudraCT — 2011-001084-42).

3. Колоректального рака (EudraCT — 2006-004214-41).

4. Идиопатической пурпуры (EudraCT — 2009014842-28).

Все наблюдавшиеся клинические исследования завершены успешно по набору пациентов, и это явилось критерием отбора выбранных ММКИ для изучения факторов.

Результаты набора пациентов и связанные с набором данные получены из клинических центров (КЦ) России, Украины и Белоруссии, а также для анализа включены основные результаты набора по всем клиническим центрам по всему миру.

Всего набрано 622 пациента из 70 клинических центров, расположенных в 59 городах региона РУБ (Россия, Украина, Белоруссия). Общее количество вовлечённых пациентов по всему миру — 1919.

Статистический анализ / Statistical analysis

Использованы методы описательной статистики — рассчитаны минимум и максимум значений, стандартное отклонение, средние значения, медиана, мода, коэффициент вариации, доверительный интервал для параметров и показателей до и после завершения набора пациентов:

1. Тип сайта, предложенный для оценки набора.

По фактической скорости набора пациентов мы провели типирование и выделили 4 группы (типы сайтов):

• молчащие сайты — со скоростью набора — 0 рандомизированных пациентов (скрининг возможен) в месяц (тип 1);

• низкорекрутинговые — скорость набора от 0,01 до 0,19 пациента в месяц, то есть 1 пациент за пять месяцев (тип 2);

• среднерекрутинговые — скорость набора от 0,20 до 0,89 пациента в месяц, то есть 1 пациент за 5—1,4 месяца (тип 3);

• высокорекрутинговые — скорость набора от 0,90 до 3 пациентов в месяц, то есть 1 пациент за 1,1—0,3 месяца (тип 4).

2. Параметр времени ответа клинического центра на отосланный по электронной почте адрес главного исследователя (в днях).

3. Параметр «планируемое количество пациентов» — это план набора, спрогнозированный главным исследователем на этапе поиска клинических центров для проведения клинического исследования.

4. Параметр «период рекруитмента» (в днях) — период времени от активации сайта до последнего набранного пациента.

5. Параметр «финальная скорость набора пациентов».

6. Параметр «набранное количество пациентов в клиническом центре».

7. Параметр «время первого скрининга».

8. Показатель «отношения параметров» — отношение времени отклика к предполагаемому набору пациентов.

9. Показатель «отношение параметра времени первого скрининга ко времени первого отклика».

Результаты / Results

Мы выделили по отношению к сайту — внутренние и внешние факторы (табл. 1, 2).

Таблица 1

Внутренние факторы

Table 1

Internal factors

№1 Внутренние факторы

1 2

1 Нозология протокола

2 Предполагаемый набор пациентов

3 Скорость набора пациентов

4 Опыт исследователя

Таблица 2 Внешние факторы Table 2 External factors

№ Внешние факторы

1 2

1 Страна

2 Город

3 Плотность проживания

4 Заболеваемость

Изменение параметра финального набора пациентов в зависимости от влияния фактора нозологии протокола показано в таблице 3.

Видно, что 8 из 9 параметров и показателей имеют статистическую разницу на уровне не менее 95 %, кроме последнего показателя соотношения времени первичного скрининга ко времени первичного ответа, то есть фактор нозологии влияет на набор пациентов и связанные с ним параметры и показатели.

Второй фактор — предполагаемый набор пациентов (табл. 4). Сайты, потенциально имевшие пациентов и планировавшие набрать определённое количество пациентов, распределены в четыре группы:

• до 1 пациента — низкий потенциал набора пациентов;

• от 2 пациентов до 10 — умеренный потенциал набора пациентов;

• от 11 пациентов до 23 — средний потенциал набора пациентов;

• больше 23 пациентов — высокий потенциал набора пациентов.

Таблица 3

Параметры набора пациентов в КЦ в зависимости от протокола

Table 3

Parameters of patient recruitment to the CC depending on the protocol

Параметр, Р-значение Нозология протокола, Xm. N — количество КЦ

№ 1 Рак лёгких N=27 2 Колоректальный рак <N=19 3 ИТП N=15 4 Рак головы и шеи N=9

1 2 3 4 5 6

1 ТИП САЙТА

P 4/3<0,01 P 4/1<0,01 P 3/2<0,01 1,7±0,11 2,58±0,12 1,73±0,08 2,67±0,17

2 Время первичного ответа в днях P 4/3<0,001 P 4/2<0,001 20,37±2,14 31,16±3,41 28,47±2,32 13,56±1,13

3 Пр едполагаемый набор пациентов

P 1/3<0,01 P 4/1<0,01 P 2/3<0,01 P 4/2<0,01 12,74±0,53 12,68±0,35 6,53±0,4 6,56±0,36

4 Финальный период набора пациентов в днях 728 728 728 730,33±0,58

5 Финальная скорость набора пациентов в месяц P 4/3<0,01 P 4/1<0,01 P 2/3<0,01 P 4/2<0,01 0,16±0,04 0,44±0,06 0,07±0,01 1,1±0,14

6 Финальный набор пациентов в КЦ

P 3/4<0,01 P 1/4<0,01 P 2/3<0,01 P 2/4<0,01 4,04±1,1 11,37±1,49 2,6±0,35 28,67±3,7

7 Время первого скрининга в днях P 1/2<0,01 P 3/1<0,01 P 4/2<0,01 39,52±8,09 130,84±15,3 100,67±14,48 31,11±6,64

8 Отношение «время первичного ответа / предполагаемый набор пациентов» P 1/2<0,001 P 1/3<0,01 P 2/3<0,01 P 3/4<0,01 1,68±0,16 2,66±0,29 6,24±0,78 2,17±0,21

9 Отношение «время первичного скрининга / время первичного ответа» 2,87±0,52 7,28±1,2 4,81±0,67 8,31±1,13

Таблица 4

Значения параметров и показателей в зависимости от предполагаемого набора пациентов в КЦ

Table 4

Values of parameters and indicators depending on the expected set of patients on the CC

№ Параметр, Р-значение N=70, Xm

Предполагаемый набор от 2 до 10 пациентов

1 2 3 4 5

1 ТИП САЙТА ПО НАБОРУ ПАЦИЕНТОВ Р 1/2<0,001 2±0,17 3,99±0,43 2

2 Время первичного ответа в днях Р 1/2<0,01 Р 1/3<0,01 Р 2/3<0,01 22,61±3,1 53,8±8,25 11±3,92

3 Предполагаемый набор пациентов Р 1/2<0,01 Р 1/3<0,01 6,89±0,41 21,82±1,48 24,5±0,49

4 Финальный период набора пациентов в днях Р 1/2<0,01 869,56±29,39 1711,28±61,6 728

5 Финальная скорость набора пациентов в месяц 0,36±0,12 0,46±0,15 0,07692

6 Финальное количество набранных пациентов в клиническом центре 9,72±3,2 13,04±3,9 2

7 Время первого скрининга в днях Р 1/3<0,01 Р 2/3<0,01 105,83±20,96 153,01±50,3 65±53,9

8 Отношение «время первичного ответа в днях / предполагаемый набор пациентов» Р 2/3<0,01 4,1±0,8 6,16±1,17 0,45±0,17

9 Отношение «время первого скрининга в днях / время первичного ответа в днях» 6,78±1,2 7,55±2,96 4,71±3,22

Видно, что 6 из 9 параметров и показателей имеют статистическую разницу на уровне не менее 95 %, и видно, что центры, которые обещали высокий набор, в итоге не набрали пациентов, но быстро скри-нировали единственного пациента.

Третий фактор — предложенная клиническим центром скорость набора пациентов (табл. 5).

Анализ таблицы показал, что из 9 только один параметр — предполагаемый набор пациентов — имеет статистическую разницу, что не связано с влиянием этого фактора.

Четвёртый фактор — опыт исследователя (табл. 6).

Из 9 только 2 параметра имеют статистическую разницу.

Из внешних факторов первый внешний фактор — страна нахождения клинических центров и изменения параметров и показателей представлены в таблице 7.

2 из 9 параметров имели статистическую разницу.

Изменения параметров под влиянием внешнего фактора «город» представлены в таблице 8.

Ни один из 9 параметров и показателей не имеет статистической разницы.

Третий внешний фактор — плотность проживания (табл. 9).

Из 9 параметров и показателей 4 имеют достоверную разницу, и видно, что и финальный набор пациентов, и скорость набора пациентов статистически выше при высокой плотности проживания населения.

Четвёртый внешний фактор — заболеваемость (табл. 10).

Ни один параметр не имел статистической разницы.

Графически изменения параметра финального набора пациентов в зависимости от выбранных внутренних и внешних факторов представлены на рисунках 1 и 2.

Таблица 5

Статистические значения в зависимости от предложенной КЦ скорости набора пациентов

Table 5

Statistical values depending on the proposed CC rate of patient recruitment

№ Параметр, Р-значение N=70, Xm

1 Предложенная КЦ скорость набора от 0,20 до 0,89 пациента в месяц N=24 2 Предложенная КЦ скорость набора от 0,90 до 3 пациентов в месяц N=46

1 2 3 4

1 ТИП САЙТА ПО НАБОРУ ПАЦИЕНТОВ 2,29±0,23 1,96±0,14

2 Время первичного ответа в днях 21,63±3,9 25,48±3,33

3 Предполагаемый набор пациентов Р 1/2<0,01 9,29±0,83 19,87±2,41

4 Финальный период набора пациентов в днях 803,83±30,21 807,59±21,9

5 Финальная скорость набора пациентов в месяц 0,49±0,16 0,25±0,07

6 Финальное количество набранных пациентов 12,92±4,04 6,78±1,95

7 Время первого скрининга в днях 109,58±27,41 58,98±12,16

8 Отношение «время первичного ответа в днях / предполагаемый набор пациентов» 2,88±0,56 1,91±0,3

9 Отношение «время первого скрининга в днях / время первичного ответа в днях» 8±1,96 3,71±0,82

Таблица 6

Параметры и показатели сайтов в зависимости от опыта исследователя

Table 6

Parameters and indicators of sites depending on the researcher's experience

Параметр, Р-значение Опыт исследователя, годы, Xm

№ 1 Опыт до 4 лет 2 Опыт 4,1-6,9 года 3 Опыт более 7 лет

N=14 N=38 N=18

1 2 3 4 5

1 ТИП САЙТА ПО НАБОРУ ПАЦИЕНТОВ 2,36±0,26 1,97±0,16 2,06±0,27

2 Время первичного ответа в днях Р 1/2<0,01 Р 2/3<0,01 28,71±4,61 18,11±2,23 33,39±7,58

3 Предполагаемый набор пациентов 10,07±1,25 11,08±0,79 10±0,96

4 Финальный период набора пациентов в днях 884±48,96 795,61±22,69 768,44±27,19

5 Финальная скорость набора пациентов в месяц 0,32±0,11 0,29±0,1 0,44±0,18

6 Финальный набор пациентов в КЦ 8,79±2,93 7,68±2,48 11,5±4,8

7 Время первого скрининга в днях Р 1/2<0,01 132,14±31,3 54,39±13,41 79,22±29,64

8 Отношение «время первичного ответа / предполагаемый набор пациентов» 4,65±1,55 1,95±0,27 3,89±1,07

9 Отношение «время первого скрининга в днях / время первичного ответа в днях» 7,28±2,27 3,95±0,84 6,15±2,37

Таблица 7

Значения параметров и показателей набора пациентов региона РУБ, N — количество клинических центров

Table 7

Values of parameters and indicators of patient recruitment in the RUB region, N is the number of clinical centers

№ Параметр, Р-значение Страна проживания, Xm

1 — Россия N=44 2 — Украина N=24 3 — Белоруссия N=2

1 2 3 4 5

1 ТИП САЙТА ПО НАБОРУ ПАЦИЕНТОВ Р 1/3<0,01 Р 2/3<0,01 2,05±0,16 2±0,2 3,5±0,49

2 Время первичного ответа в днях 23,68±3,35 25,29±4,31 -

3 Предполагаемый набор пациентов 17,02±2,39 12,17±1,28 -

4 Финальный период набора пациентов в днях 819±23,56 788,67±27,72 738,5±3,43

5 Финальная скорость набора пациентов в месяц 0,35±0,1 0,25±0,09 1,02±0,18

6 Финальное количество набранных пациентов Р 1/3<0,01 Р 2/3<0,01 9,27±2,71 6,67±2,23 27±4,9

7 Время первого скрининга в днях 71,2±13,83 90,42±26,45 -

8 Отношение «время первичного ответа в днях / предполагаемый набор пациентов» 2,11±0,32 2,64±0,55 -

9 Отношение «время первого скрининга в днях / время первичного ответа в днях» 5,17±0,99 5,55±1,85 -

Таблица 8

Статистические значения параметров в зависимости от города нахождения клинического центра

Table 8

Statistical values of parameters depending on the location of the clinical center

№ Параметр, Р-значение Город нахождения КЦ, Xm

1 — Москва 2 — Киев 3 — Санкт-Петербург

1 2 3 4 5

1 ТИП САЙТА ПО НАБОРУ ПАЦИЕНТОВ 2,5±0,45 1,8±0,57 1,78±0,39

2 Время первичного ответа в днях 37,88±12,62 42,6±10,53 20,44±7,73

3 Предполагаемый набор пациентов 18,25±5,93 15,6±3,65 26±9,53

4 Финальный период набора пациентов в днях 773,5±44,59 800,8±71,34 768,44±39,63

5 Финальная скорость набора пациентов в месяц 0,46±0,2 0,29±0,26 0,4±0,31

6 Финальное количество набранных пациентов 12,25±5,28 7,6±6,74 10,33±8,03

7 Время первого скрининга в днях 55±22,22 42±34,29 35,56±20,14

8 Отношение «время первичного ответа в днях / предполагаемый набор пациентов» 2,84±0,92 2,95±0,83 1,65±0,89

9 Отношение «время первого скрининга в днях / время первичного ответа в днях» 2,7±1,4 0,89±0,58 5,25±2,99

Таблица 9

Статистические значения параметров и показателей набора пациентов в зависимости от плотности проживания

Table 9

Statistical values of parameters and indicators of patient recruitment depending on the density of residence

№ Параметр, Р-значение Плотность проживания, чел. на кв. км, Xm

1 — до 2000 N=9 2—2000-4000 N=44 3 — более 4000 N=27

1 2 3 4 5

1 ТИП САЙТА ПО НАБОРУ ПАЦИЕНТОВ Р 1/3<0,01 1,56±0,17 2±0,15 2,5±0,28

2 Время первичного ответа в днях 28,22±6,84 21,47±2,79 28,56±6,52

3 Предполагаемый набор пациентов 11,22±2,08 16,7±2,34 17,67±3,35

4 Финальный период набора пациентов в днях 768,44±39,63 812,81±22,97 809,67±35,88

5 Финальная скорость набора пациентов в месяц Р 1/2<0,01 Р 1/3<0,01 0,03±0,01 0,31±0,09 0,53±0,17

6 Финальное количество набранных пациентов Р 1/2<0,01 Р 1/3<0,01 0,89±0,34 8,33±2,38 14,22±4,38

7 Время первого скрининга в днях 45,22±25,17 84,33±17,92 72,78±18,91

8 Отношение «время первичного ответа в днях / предполагаемый набор пациентов» 3,66±1,22 1,87±0,28 2,42±0,55

9 Отношение «время первого скрининга в днях / время первичного ответа в днях» Р 1/2<0,01 Р 1/3<0,01 1,81±0,9 5,5±1,05 6,1±2,25

Таблица 10

Статистические значения параметров и показателей в зависимости от распространённости заболеваемости

в регионе локализации КЦ

Table 10

Statistical values of parameters and indicators depending on the prevalence of morbidity in the region of CC localization

Параметр, Р-значение Распространённость заболеваемости, Xm

№ 1 — до 200 человек в регионе локализации КЦ N=32 2—200-1000 N=22 3 — более 1000 N=26

1 2 3 4 5

1 ТИП САЙТА ПО НАБОРУ ПАЦИЕНТОВ 1,94±0,29 2,41±0,26 1,94±0,29

2 Время первичного ответа в днях 30,19±7,35 16,27±2,96 30,19±7,35

3 Предполагаемый набор пациентов 17,44±3 21,68±4,34 17,44±3

4 Финальный период набора пациентов в днях #ЧИСЛО! 728,64±0,62 #ЧИСЛО!

5 Финальная скорость набора пациентов в месяц 0,27±0,11 0,6±0,18 0,27±0,11

6 Финальное количество набранных пациентов 6,94±2,95 15,64±4,73 6,94±2,95

7 Время первого скрининга в днях 42,5±15,27 63,82±18,26 42,5±15,27

8 Отношение «время первичного ответа в днях / предполагаемый набор пациентов» 2±0,51 1,26±0,31 2±0,51

9 Отношение «время первого скрининга в днях / время первичного ответа в днях» 3,02±1,47 6,47±1,98 3,02±1,47

Средние значения финального набора пациентов в клинических центрах в зависимости от внутреннего

фактора

Рис. 1. Средние значения финального набора пациентов в клинических центрах в зависимости от внутреннего фактора Fig. 1. Average values of the final set of patients in clinical centers depending on the internal factor

35

Средние значения финального набора пациентов в клинических центрах в зависимости от внешнего фактора

I 30

J

Ci

о ю

25

20

15

10

0 q

01 т о

0 0

гм о ч

S о

о

_ ^ ф го

о ю

а- и

со ас

0 0 2

О

о о

° 5 а. о i= ю

о

0 0 0

о

0 0

о

о

о

0 0 0

ч-

О

О ^

О

ю

S о

Ci

о q

о ю

0 о

1 со го о

ь ^

о т

а. о

с о

о о го

> Ci

о

о

•Средние значения финального набора пациентов в клинических центрах в зависимости от внешнего фактора

5

0

Рис. 2. Средние значения финального набора пациентов в клинических центрах в зависимости от внешнего фактора Fig. 2. Average values of the final set of patients in clinical centers depending on the external factor

Обсуждение / Discussion

По данным литературы, нет единой классификации факторов, и большинство авторов перечисляют изученные факторы и их влияние на различные области клинических исследований от набора пациентов до безопасности препарата (Berenson A, 2005, Hawthorne F, 2004, Bachenheimer J, 2017) [6, 7, 8] или на неудачу всего исследования (Fogel D, 2018) [2]. Некоторые авторы (Kibby M, 2011) [9] классифицируют по связи со спонсором — зависимые от спонсора факторы и независимые, другие авторы (Terheyden, J et al., 2021) [10] по времени воздействия фактора во время проведения клинического исследования. Мы классифицировали факторы исходя из структурной единицы, которая участвует в клиническом исследовании,— сайта, на внешние по отношению к сайту факторы и внутренние, что может быть сопоставимо с похожей классификацией Wolf L (2007) [11] на макро- и микровлияние, с разницей, что автор вкладывает силу воздействия фактора. Более детализированную классификацию предложила Croke G (1979) [12], но автор не выявила влияния на набор пациентов факторов таких, как опыт исследователей в клинических исследованиях, заболеваемость нозологией протокола и скорость набора пациентов в месяц. Наши данные показывают, что большой набор пациентов выявлен в протоколе по раку головы и шеи и наименьший набор по идиопати-ческой пурпуре с доверительным интервалом (CI) в 95 %. Из внешних факторов нами выявлено, что набор пациентов значительно выше в некоторых локациях (Белоруссия) и ниже при плотности проживания менее 2000 человек на кв. км с доверительным интервалом в 95 %. Похожие исследования, связанные с расстояниями до клинического центра и возможностью визитов пациентов в центр, опубликовал Yen W (2013) [13]: если расстояние требует траты времени больше 30 минут, то пациенты от-

казываются от исследования. Авторы (Rutger M et al., 2017) [3] используют различные статистические методики для изучения факторов и набора пациентов, в частности методику LASSO. Изученные нами факторы и изменения значения финального набора пациентов также требуют дальнейшего изучения с расширенными параметрами и показателями и расширением списка факторов с использованием соответствующих статистических специальных подходов.

Ограничения исследования / Study limitation

Исследование имеет слабую сторону в терминологии как классификации факторов, так и параметров и показателей, так как в настоящее врамя по теме исследования терминология неустоявшаяся в литературе.

Заключение / Conclusion

Классификация факторов, влияющих на набор пациентов в клинических исследованиях, многообразна, и мы предложили свою, в рамках которой рассмотрели изменения параметров и показателей в зависимости от влияния внутренних и внешних факторов.

Благодарности. Выражает благодарность рецензентам статьи.

Acknowledgments. Expresses gratitude to the reviewers of the article.

Конфликт интересов. Отсутствует.

Conflict of interest. Absent.

Участие авторов. Милованов С. С. полностью и единолично разработал модели, проанализировал и интерпретировал результаты, написал текст.

Participation of authors. Milovanov SS — fully and single-handedly developed the models, analyzed and interpreted the results, and wrote the text.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ ABOUT THE AUTHORS

Милованов Святослав Сергеевич Автор, ответственный за переписку

e-mail: milovanovss@gmail.com ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9843-6096 к. м. н., независимый исследователь, ИП Милованов Святослав Сергеевич, Москва, Россия

Milovanov Svyatoslav S. Corresponding author

e-mail: milovanovss@gmail.com

ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9843-6096

Cand. Sci. (Med.), independent researcher, Sole entrepreneur

Milovanov Svyatoslav Sergeevich, Moscow, Russia

Список литературы / References

1. Chin Feman SP, Nguyen LT, Quilty MT, Kerr CE, Nam BH, Conboy LA, Singer JP, Park M, Lembo A, Kaptchuk TJ, Davis RB. Effectiveness of recruitment in clinical trials: An analysis of methods used in a trial for irritable bowel syndrome patients. Contemporary Clinical Trials. 2008;29(2):241-51. doi: 10.1016Aj.cct.2007.08.004

2. Fogel DB. Factors associated with clinical trials that fail and opportunities for improving the likelihood of success: A review. Contemp Clin Trials Commun. 2018;11:156-64. doi: 10.1016/j.conctc.2018.08.001

3. van den Bora RM, Grobbeea DE, Oostermana BJ, Vaessena PWJ, Roes KCB. Predicting enrollment performance of investigational centers in phase III multi-center clinical trials. Contemp Clin Trials Commun. 2017;7:208-16. doi: 10.1016/j.conctc.2017.07.004

4. Schoenberger JA. Recruitment in the Coronary Drug Project and the Aspirin Myocardial Infarction Study. Clin Pharmacol Ther. 1979;25(5 Pt 2): 681-4. doi: 10.1002/cpt1979255part2681

5. Yang E, O'Donovan C, Phillips J, Atkinson L, Ghosh K, Agrafiotis DK. Quantifying and visualizing site performance in clinical trials. Contemp Clin Trials Commun. 2018;9:108-14. doi: 10.1016/j.conctc.2018.01.005

6. Berenson A (2005, November 14). Big drug makers see sales decline with their image. New York Times. Retrieved March 18, 2006. Available at: http:// www.nytimes.com. Accessed November 03, 2022.

7. Hawthorne F (2004, December). How big pharma blew it: bad choices and PR gaffes have finally caught up with the drug industry. The Chief Executive. Retrieved March 18, 2006. Available at: https://www.thefreelibrary.com/How+ Big+Pharma+blew+it%3a+bad+choices+and+PR+gaffes+have+finally+caugh t...-a0126397385. Accessed October 07, 2022.

8. Bachenheimer JF, Brescia BA. Reinventing Patient Recruitment Revolutionary Ideas for Clinical Trial Success. Gower Publishing, Ltd., 2007.

9. Kibby M. Patient recruitment feasibility. Applied Clinical Trials. 2011;20(6):80-7.

10. Terheyden JH, Behning C, Lüning A, et al. Challenges, facilitators and barriers to screening study participants in early disease stages-experience from the MACUSTAR study. BMC Medical Research Methodology. 2021;21(54). doi: 10.1186/s12874-021-01243-8

11. Wolf L. Expanding good recruitment practice. Journal of GXP compliance. 2007 Jan;36-49.

12. Croke G. Recruitment for the National Cooperative Gallstone Study. Clin Pharmacol Ther. 1979;25(5, part 2):691-4. doi: 10.1002/cpt1979255part2691

13. Yen W. How long and how far do adults travel and will adults travel for primary care? Washington State Office of Financial Management; 2013. Research Brief No. 70. Available at: https://www.ofm.wa.gov/sites/default/files/ public/legacy/researchbriefs/2013/brief070.pdf. Accessed October 07, 2022.