Новые мультикомпонентные методы синтеза соединений с противораковой активностью

ХИМИЯ, РАДИОЛОГИЯ

Известия ТСХА, выпуск 1, 2009 год

УДК 542.913.001.5:615.277.3

НОВЫЕ МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ С ПРОТИВОРАКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ

И.В. МАГЕДОВ, Н.М. ЕВДОКИМОВ, Н.М. ПРЖЕВАЛЬСКИЙ

Рассмотрены результаты исследований, посвящённых разработке новых муль-тикомпонентных методов синтеза соединений с противораковой активностью. Показано, что ряд синтетических аналогов природных цитотоксичных соединений, полученных этим методом, вызывают апоптоз в раковых клетках, обладают ан-типролиферативными свойствами.

Ключевые слова: мультикомпонентный синтез, подофиллотоксин, дигидро-пиридины, бензопираны, пиранопиридоны, пиридопиразолы, пиранохиноло-ны, инденопиридины, апоптоз, скэффолд, цитотоксичность.

В последние десятилетия интенсивно проводятся исследования в области химии гетероциклических соединений. Эти исследования включают разработку новых методов синтеза веществ с потенциальной биологической активностью, изучение механизма реакций и механизма биологического действия полученных соединений [1]. Решение перечисленных задач соответствует одному из приоритетных направлений развития науки и техники в РФ, связанному с синтезом биологически активных веществ, необходимых сельскому хозяйству и медицине.

В данной обзорной статье рассмотрены новейшие результаты, полученные в рамках совместных научных исследований кафедрой органической РГАУ - МСХА имени К.А. Тимирязева и кафедрой химии Института горного дела и технологии, штат Нью-Мексико, Сокорро, США (проф. А. Корниенко). Эти исследования посвящены наиболее актуальной проблеме современной медицинской химии — поиску новых эффективных противораковых веществ.

Быстрая сборка молекулярно сложных соединений является важной целью синтетической органической химии и одной из современных ключевых парадигм поиска лекарственных препаратов. Одним из путей решения этой проблемы является развитие одностадийных мультикомпонентных реакций (МКР) (или, что то же самое, мульти-компонентного синтеза) [2], в особенности для создания гетероциклических «drug-like» библиотек. Разработка этих методов является не только актуальной академической, но и индустриальной задачей. Решение последней крайне важно с точки зрения принципов «зелёной» химии [3, 4]. Значение МКР особенно возрастает, если они обеспечивают доступ к «привилегированным медицинским скэффолдам». Этим термином называют соединения, обладающие широким спектром биологического действия и сходные по ряду структурных признаков с природными биологически активными соединениями.

Одним из примеров «привилегированного медицинского скэффолда» яв-

Авторы выражают глубокую благодарность Российскому фонду фундаментальных исследований (РФФИ) за финансирование этого проекта (грант № 07-03-0057).

ляются пиридины общей формулы А. Обычно их синтезируют в 3-4 стадии из соответствующих альдегидов с общим невысоким выходом (4-12%).

А

Имеется более 30 патентов на разнообразную биологическую активность этого класса соединений. Например, пиридины А ингибируют МАРК-асйуа-1ес1 РК-2, уменьшая выработку TNFcl!, что является важным для лечения воспалительных процессов, таких как артрит и ревматизм [5], модулируют ан-дрогеновые рецепторы [6]. Кроме того, пиридины А являются селективными модуляторами аденозиновых рецепторов с потенциальным применением для лечения болезни Паркинсона, ишемии, астмы, эпилепсии [7, 8]. 1,4-Дигидро-пиридины общей формулы К также являются «привилегированными медицинскими скэффолдами» и широко используются для лечения сердечнососудистых заболеваний, что связано с их способностью блокировать кальциевые каналы [9].

R = Ar, HetAt

К

Подофиллотоксин 1 (рис. 1) — важный природный продукт, выделенный из растений семейства Podophyllum,

привлек наше внимание в связи с высокой цитотоксичностью. Его полусин-тетические производные — этопозид 2 и тенипозид — в настоящее время используются в медицине для лечения различных типов рака. Из-за сложной структуры подофиллотоксина 1, в т.ч. из-за наличия четырех стереоцентров в цикле С, большинство исследований структура — свойства (БАИб) выполнялись для модификаций природного подофиллотоксина [10, 11]. Было показано, что наличие цикла А не является критическим для противораковой активности. Оригинальных синтезов структурных аналогов подофиллотоксина в литературе крайне мало [10]. Японские химики сделали заметный вклад в эту область, продемонстрировав, что существенно более упрощенные аналоги 4-аза-2,3-дидегидроподо-филлотоксина 3 сохраняют значительный цитотоксический потенциал в сравнении с природным продуктом [12, 13]. Позднее французские учёные разработали мультикомпонентный синтез аналогов 3 [14]. Недавно китайские исследователи также предложили мультикомпонентный синтез 1М-замеш;енных дигидропиридиновых аналогов подофиллотоксина 4, но данные по их биологической активности отсутствуют [15].

Конденсированные пираны, а также пиридоны являются одними из наиболее важных биоактивных скэффолдов [16]. Среди конденсированных бензопи-ранов известны соединения с высокой противораковой активностью. Например, 4Н-нафто[1,2-Ь]пиран ЬУ290181 (рис. 2) проявляет высокую цитотоксическую активность [17]. Бензопираны типа 8 также показали заметную противораковую активность [18, 19].

Однако в литературе нет данных по синтезу и биологической активности пиранопиридонов типа N (рис. 3). Что касается нафтохинонопиранов Р (см. рис. 3), то известно несколько примеров двухстадийного синтеза соединений этого типа, но нет данных об их биологических свойствах.

Аг и СН2 Аг

3 4

Рис. 1. Подофиллотоксин и его синтетические аналоги

Рис. 2. Цитотоксичные производные пиранов

N

Р

Рис. 3. Потенциально цитотоксичные пиранопиридоны

Таким образом, к началу наших исследований в литературе не было сообщений о том, что пиридины А и 1,4-дигидропиридины К проявляют цитотоксические свойства. Кроме того, в литературе не описаны синтетические аналоги подофиллотоксина 1, в которых циклы А и В заменены на гетероциклический фрагмент. Представлял также интерес синтез гетероциклических пиранов типа N и Р.

Для решения поставленных задач мы использовали следующую стратегию. Был применён новый подход к созданию лекарственных препаратов — создание аналогов природных соединений с помощью мультикомпонентно-го синтеза. Суть подхода состоит в том, что в качестве целей выбираются природные молекулы, обладающие определённой биологической активностью. В описываемых здесь примерах это соединения с противораковой активностью — подофиллотоксин, цитотоксичные пиранопиридоновые и пиранохино-лоновые алкалоиды, камптотецин и др. На первом этапе, опираясь на литературные данные по взаимосвязи структура — активность (БАКб), из молекул этих соединений вычленяется фрагмент, отвечающий за основные биологические свойства (привилегированный медицинский скэффолд), и предлагаются мультикомпонентные методы его синтеза. Часто возможно вычленить из структуры несколько близких скэффолдов, каждый из ко-

торых можно получить мультикомпо-нентным синтезом. В этом случае обычно выбирают тот скэффолд, при синтезе которого в молекуле образуются функциональные группы, присутствующие в других молекулах со сходной активностью. Например, в случае пи-ранопиридонов и пиранохинолонов был выбран скэффолд, содержащий в пи-рановом цикле циано- и амино-группы. Эти же группы имеются в структурно родственных хроменах, цитотоксичных соединениях, ингибирующих полимеризацию тубулина. На втором этапе синтезируют библиотеку (набор) соответствующих соединений и на третьем этапе изучают их биологическое действие с целью установления взаимосвязи структура — активность. Полученную зависимость можно снова использовать для получения соединений с более избирательной и высокой биологической активностью. Ниже приведены результаты применения указанной стратегии при создании новых противораковых веществ.

Учитывая литературные данные по биологической активности подофиллотоксина 1 и исследования БАЙб (см. выше), мы предложили биоизостери-ческую замену циклов А и В в молекуле подофиллотоксина на пиразоль-ный цикл, чтобы выйти к новым гетероциклическим аналогам — дигид-ропиридопиразолам (схема 1).

Для такой замены был разработан мультикомпонентный метод синтеза,

r2-

о

Схема 1

включающий взаимодействие аминопи-разолов, альдегидов и тетроновой кислоты [20]. Варьируя заместители в молекулах аминопиразола и альдегида, была получена библиотека дигидропи-ридопиразолов — гетероциклических аналогов подофиллотоксина 1.

Данная реакция позволяет модифицировать целевую молекулу дигидро-пиридопиразола как по пиразольному, так и по альдегидному фрагменту. Первоначальной целью был синтез соединений с вариацией пиразольного цикла В, при неизменном 3,4,5-три-метоксифенильном цикле Е (рис. 4).

Полученные аналоги 8-13 были исследованы на цитотоксическую актив-

ность против трех раковых линий HeLa (рак шейки матки), MCF-7/AZ (рак груди) и Jurkat (лейкемия). Соответствующие клетки были обработаны тестируемыми соединениями в финальных концентрациях 5 и 50 ¿¿моль. Количество живых клеток было оценено методом МТТ. Данные о выходах, цитотоксичности (5 ¿¿молей) в сравнении с подо-филлотоксином 1, этопозитом 2 представлены в таблице 1. Кроме того, эти же соединения тестировали на способность вызывать апоптоз в Jurkat клетках с помощью flow cytometric Anne-xin-V/propidium iodide эксперимента в концентрации 5 ¿¿молей. Процент апоп-тоза после 48 ч обработки также пред-

Рис. 4. Модификация структуры молекулы дигидропиридопиразола

Оптимизация пиразольного фрагмента в дигидропиридопиразолах

Соеди- нение Не1_а Живые клетки, % Апоп-тоз, %

МСР-7/Аг иигка! иигка!

1 19 ± 5 55 ± 3 18 ± 5 54 ± 2

2 91 ± 2 76 ± 2 75 ± 5 4 ± 3

5 53 ± 5 58 ±4 35 ± 6 49 ± 4

6 54 ± 6 52 ± 3 54 ± 1 55 ±4

7 55 ± 2 43 ± 2 55 ± 4 55 ± 4

8 73 ± 5 90 ± 3 99 ± 1 2 ± 1

9 77 ± 4 71 ± 5 11 ±2 23 ± 1

10 67 ± 4 98 ± 3 78 ± 7 5 ± 1

11 83 ± 5 99 ± 0 77 ± 9 4 ± 0

12 55 ± 3 98 ±1 79 ± 4 5 ± 1

13 50 ± 2 58 ± 5 47 ± 3 55 ± 4

2 50 рМ 15 ± 3 57 ±4 50 ± 2 61 ± 6

ставлен в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, метилен-диоксифенильный фрагмент (циклы А и В) могут быть заменены на пиразоль-ный остаток. Наиболее активным аналогом подофиллотоксина является соединение 13, содержащее 3-метил-1Н-пиразольный фрагмент, введение объемных заместителей в положения 1 и 3 пиразольного фрагмента уменьшает активность (8-12).

Следующим этапом исследования был синтез аналогов соединения 13 с вариацией цикла Е. Для этого мы ис-

пользовали конденсацию 5-амино-З-метилпиразола, тетроновой кислоты и разнообразных ароматических, гетероциклических и алифатических альдегидов. Для наиболее активных дигид-ропиридопиразолов приведены выходы, цитотоксичность и процент индуцирования апоптоза (табл. 2). Показано, что наиболее активные аналоги имеют атом брома в мета-положении ароматического цикла Е. При наличии атома брома в мета-положении возможны вариации заместителей в положениях 4 и 5 без значительного изменения активностей (соединения 21-26). Мета-хлор-27, 28, мета-фтор-29 производные, а также соединения, имеющие атом брома в орто-30 или пара-31 положениях, не дают того эффекта, который даёт атом брома в метаположении. Алифатические 32, 33 и гетероциклические 34-40 аналоги обнаруживают гораздо меньшую цитотоксичность или совсем её не проявляют. Процент апоптоза (50-58%), вызываемый мета-бромпроизводными 21-26, сравним с процентом апоптоза, вызываемым подофиллотоксином 1.

При проведении исследований цитотоксичности при нескольких концентрациях мы также получили С150 для клеток НеЬа линии (табл. 3). Как видно из таблицы 3, соединения 5, 6 и дигидропиридопиразолы 13, 21-26 по-

Таблица 2

Оптимизация цикла Е в дигидропиридопиридинах

Соединение Кч Выход, % Не1_а Живые клетки, % иигка1 Апоптоз, %

К МСР-7/Аг

21 3-Вг-РЬ 76 51 ±3 63 ±4 68 ±3 58 ±2

22 3,5-сП-Вг-4-НО-РЬ 52 58 ±7 60 ±4 58 ±3 53 ± 0

23 3-Вг-4-ЕЮ-5-МеО-РЬ 76 52 ±2 49 ±4 28 + 5 49 ± 1

24 4-АсО-3-Вг-5-МеО-РЬ 73 47 ±2 46 ±2 36 ±6 58 ± 1

25 3-Вг-4-Ме2М-РИ 75 55 ±3 59 ± 3 34 ± 5 41 ± 1

26 3-Вг-4,5-сК-МеО-Р11 78 16± 3 47 ± 1 29 ±3 56 ± 1

015оДигидропиридопиразолов

Соединение ОІ50

HeLa соединение HeLa соединение HeLa

1 0,02 13 5 ± 1 24 4 ± 1

2 8 ±2 21 5 ± 1 25 6± 1

5 6± 1 22 8 ±2 26 0,75 ±0,1

6 6± 1 23 5 ± 1 27 10 ± 2

называют близкую низкомикромоляр-ную или субмикромолярную (соединение 26) активности.

Каспазы — семейство пропротео-литических ферментов, которые нормально присутствуют в клетке как зи-мигены и активируются в процессе апоптоза, расщепляя многие протеины, что ведет к необратимой смерти клетки. Оказалось, что соединения 13 и 21-27 в 5 ¿¿М концентрации на 3-4.5 порядка увеличивают активность кас-пазы-3.

Апоптоз был охарактеризован также Western blot анализом. При этом происходит расщепление прокаспазы-3 с образованием активного фермента, который наблюдали в зависимости от времени в Jurkat клетках при обработке соединением 13. Известно, что внутриядерное расщепление ДНК с образованием ДНК-фрагментов (180 -200 пар) характеризует апоптоз во многих клеточных линиях, поэтому был проведен DNA-laddering эксперимент. Было показано, что происходит расщепление ядерной ДНК при обработке Jurkat клеток соединением 13, так же как и этопозитом 2.

Известно, что многие противораковые агенты действуют на человеческие лимфоциты, вызывая при этом самые серьёзные побочные эффекты. Поэтому дигидропиридопиразольные аналоги тестировались на способность вызывать апоптоз у лимфоцитов человека. Лимфоциты, полученные от здорового добровольца, были обработаны в течение 24 ч соединениями 13, 21-26, и измерено количество апоптоза в сравнении с Jurkat клетками с помо-

щью flow cytometric Annexin-V/pro-pidium iodide эксперимента. Было показано что дигидропиридопиразолы не вызывают апоптоза в лимфоцитах человека.

Другим направлением работы являлся мультикомпонентный синтез пира-но[3,2-с]пиридонов и пирано[3,2-с]хи-нолонов из 1,б-диметил-4-гидроксипи-ридона-2 (4-гидроксихинолона-2), ма-лононитрила и различных ароматических и гетероциклических альдегидов [21]. Пирано[3,2-с]пиридоны и пира-но[3,2-с]хинолоны являются структурным фрагментом, широко распространенным в природных алкалоидах, проявляющих различные биологические, в т.ч. цитотоксичные, свойства (рис. 5).

Вместе с тем, мы не обнаружили работ, в которых были бы систематически исследованы биологические свойства скэффолда типа Q (за исключением антибактериальных свойств у некоторых представителей (см. [21] и ци-

Скэффолд О

тируемую там литературу).

Первым этапом работы был синтез пирано[3,2-с]пиридонов мультикомпо-нентной реакцией 1,б-диметил-4-гид-

о

о

Рис. 5. Противораковые алкалоиды 1-4, имеющие в основе пирано[3,2-с]пиридоновый или пирано[3,2-с]хинолоновый скэффолды

роксипиридона-2, малонодинитрила и различных ароматических альдегидов (схема 2).

Последующее биологическое тестирование (HeLa, МТТ метод) показало, что наиболее активными субмик-ромолярными или низкомикромоляр-ными являются соединения, имеющие мета-бром заместитель в ароматическом цикле (табл. 4).

Кроме того, с помощью flow cytometry (Annexin-V/propidium iodide метода) обнаружено, что эти соединения являются сильными индуцента-ми апоптоза в Jurkat клетках и останавливают клеточный цикл в G2/M фазе.

сн3

I

Н,с

Следующим этапом был мультиком-понентный синтез пирано[3,2-с]хино-лоновых аналогов (табл. 5), имеющих различные арильные или гетарильные заместители. Биологическое тестирование (HeLa, MCF-7, МТТ метод) показало, что пирано[3,2-с]хинолоны более активны, чем пирано[3,2-с]пиридоны. Среди пирано[3,2-с]хинолонов мета-бром производные также наиболее активны, они показывают низконаномолярную цитотоксичность, являются сильными апоптоз-индуцентами и расщепляют ядерную ДНК (DNA laddering метод). Кроме того, пирано[3,2-с]хинолоны являются ингибиторами полимеризации ту-булина in vitro.

Et3N, EtOH reflux

OH

Схема 2

О Аг ^nYtcn NH, Синтез О Аг МвЛЛ0Лцнг Синтез

аналоги Аг выход, % IC50, цМ аналоги Аг выход, % IC50, (jM

Ещё одно направление наших исследований связано с разработкой метода синтеза инденопиридогетероцик-лов [22]. Гетероциклы, сочленённые с инданоновым фрагментом, являются как природными соединениями, так и важными медицинскими скэффолдами. Соединения этого класса проявляют разнообразную биологическую актив-

ность, включая цитотоксичную. Так, инденопиридон NSC 314622, являющийся структурным аналогом природного алкалоида камптотецина, имеет плоскую полициклическую структуру, позволяющую интеркалировать с комплексом ДНК — топоизомераза 1, останавливать митоз с последующей индукцией апоптоза [22].

NSC 31462

Camptothecin

Развивая стратегию по упрощению структуры природной молекулы с помощью метода мультикомпонентного синтеза, мы разработали новый метод получения инденопиридогетероцик-лов — аналогов камптотецина и NSC 314622 (схема 3).

В реакцию вступают 1,3-инданди-он, ароматические и гетероциклические амины и разнообразные алифатические, ароматические и гетероциклические альдегиды (табл. 6 и 7).

Лучшими условиями проведения данной реакции оказались барботиро-вание кислорода через раствор исходных соединений, нагретый до 120°С, в смеси уксусная кислота-этиленгли-коль (2:1).

Во всех случаях с хорошими выходами образовывались ожидаемые ин-денопиридины. Исключение составили

5-амино-3-(2-фурил)пиразол, 5-амино-

3-(2-тиенил)пиразол и незамещенный

6-аминоурацил. В этих случаях были получены инденодигидропиридины (см. табл. 7).

Полученные соединения были тестированы на цитотоксичность и индукцию апоптоза против Jurkat клеточной линии как модели лейкемии. При тестировании был использован flow cytometry (Annexin-V/propidium iodide) метод в концентрации 25 ¿¿М. Все соединения показали слабую цитоток-сическую активность и индукцию апоптоза, за исключением 6-аминоурациль-

О Аг Me^XJv^CN I^Sp^O NH2 Выход, % р о <: О Аг Me^.X хjOC nh2 Выход, % О о т=.

аналоги Аг HeLa MCF7 аналоги Аг HeLa MCF7

37

40

41

вг'-|А^0Ме

оме Віч. А. -ОМе

93

94

95

0,74 ± 0,003 ±

0,03 0,001

0,047 ± 0,39 ±

0,010 0,16

0,014 ± 0,38 ±

0,003 0,03

42

44

45

ОАс

Br^/L/OMe

v

82

85

84

0,077 ± 0,075 ±

0,006 0,007

0,013 ± 0,015 ±

0,003 0,008

0,18 ± 0,025 ±

0,02 0,06

О

Л

н

о h2n

solvent

t°C

X = benzene ring or heterocycle

Схема 3. Мультикомпонентный синтез полициклических инденопиридинов

Таблица 6

Инденопиридины

Соеди- нение R Выход, % Соеди- нение R Выход, % Соеди- нение R Выход, %

5 Me°Y^Y'4 МеО^^ 63 10 О* o2n^^ 42 15 46

6 О* Me2N^^ 67 11 /SV> я Вг 68 16 N Me 55

7 k О о X X 70 12 fV 61 17 Н S <ґ 73

8 *0* 80 13 (У' N 55 18 Ethyl 33

124

Инденопиридины 21-33

ф S о (Ц К н2м Структура Вы- ход, % 5- ш £ х О (ц К н2гГ^ Структура Вы- ход, %

О X О г

21 р-МеО-

С6Н4-

22 р-МеО-С6Н4-

23 р-МеО- оме С6Н4-

24 р-МеО- Л-рл С6Н4- н-гм м

25 р-МеО-С6Н4-

о я

34 28 р-ЫС-

35 29 р-ЫС-

о я

Ы-Р11

'N1 N

Н2Ы' "й

С6Н4-

Н2Ы' 'N""'0 * Ме

о у оме 30 30 р-МеО-

с6н4-

41 31 р-І\ІС-

с6н4-

° V Ме 30 32 р-ЫС-

с6н4-

26 р-МеО-С6Н4-

н2ы

О ? Ме 72 33 Р-МеО- о

С6Н4- Р ^ II

Н2Ы N О Н

72

О Я О

27 р-МеО-С6Н4-

63

ного производного, который оказался более активным (1С50 = 3 ¿¿М), чем используемый в клинике ЭТ0П03ИД.

Идеи мультикомпонентного синтеза мы использовали также для получения привилегированных медицинских скэффолдов на основе производ-

ных пирролина [23], дигидропиридина [24], бензопиранопиридина [25].

Заключение

Рассмотренные в данной обзорной статье результаты являются принципиально новыми. Впервые получены муль-

тикомпонентным методом синтеза структурные аналоги подофиллотоксина и показано, что они сохраняют цитоток-сический потенциал и вызывают апоп-тоз в раковых клетках, одновременно не проявляя токсичность для лимфоцитов человека.

Структурное упрощение цитотоксич-ных алкалоидов, содержащих пирано-пиридоновый или пиранохинолоновый фрагменты, достигнутое с помощью мультикомпонентного метода синтеза,

позволило синтезировать библиотеку этих соединений. Биологическое тестирование показало, что соединения этих классов проявляют низконаномолярную цитотоксичность, вызывают апоптоз, останавливают клеточный цикл в G2/M фазе и блокируют in vitro полимеризацию тубулина [26]. В процессе исследований получены высоко активные соединения, которые могут являться основой для создания новых противораковых препаратов.

Библиографический список

Пржевальский Н.М. Научная школа органической химии в Петровской земледельческой и лесной академии — РГАУ-МСХА имени К.А. Тимирязева// Доклады ТСХА, 2006. Вып. 278. С. 566-584.

Ugi I,Heck S. The multicomponent reactions and their libraries for natural and preparative chemistry// Comb. Chem. High Throughput Screening, 2001. №4. P. 1-34.

Anastas P.Т., Warner J.C. // Green Chemistry: Theory and Practice, Oxford University Press, New York, 1998. P. 30.

Зелёная химия в России. Сб. статей под ред. В.В. Лунина, П. Тундо, Е.С. Локтевой// М.: изд-во МГУ, 2004.

Anderson. D.R., Stehle N.W et al. //PCT Int.Appl. WO 2004055015 Al 20040701, 2004.

Nirschl A.A., Hamann, L.G. // Pat. Appl. Publ. US 2005182105 Al 20050818, 2005.

Beukers M.W., Chang L.C.W., von Frijtag Drabbe Kunzel J.K., Mulder-Krieger Т., Spanjersberg R.F., Brussee J., Uzerman Ad P. New non-adenosine, high-potency agonists for the human adenosine A2B receptor with an improved selectivity profile compared to the reference agonist N-ethylcarboxamidoadenosine // J. Med. Chem., 2004. № 47. P. 3707-3709.

Chang L.C.W.,von Frijtag Drabbe Kunzel J.K.,Mulder-Krieger Т.,Spanjersberg R.F., Roerink S.F., van den Hout G., Beukers M.W., Brussee J., IJzerman Ad P. A series of ligands displaying a remarkable agonistic-antagonistic profile at the adenosine A! receptor // J. Med. Chem., 2005. № 48. P. 2045-2053.

Triggle D.J. Cell. Mol. NeurobioL, 2003. № 23. P. 293-303.

You Y.J. Podophyllotoxin derivatives: current synthetic approaches for new anticancer agents // Curr. Pharm. Des., 2005. № 11. P. 1695-1717.

Gordalisa N., Castro M.A., Corral J.M.M., Feliciano A. Antitumar properties of podophyllotoxin and related compounds // Curr. Pharm. Des. 2000. № 6. P. 1811-1839.

Hitotsuyanagi Y.,Kobayashi M.,Fukuyo M.,Takeya K.,Itokawa H. // Tetrahedron Lett., 1997. № 38. P. 8295-8296.

Hitotsuyanagi Y.,Fukuyo M.,Tsuda K.,Kobayashi M.,Ozeki A.,ltokawa H.,Takeya K.

4-Aza-2,3-dehydro-4-deoxypodophyllotoxines: simple aza-podophyllotoxin analogues possessing potent cytotoxicity // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000. № 10. P. 315-317.

Tratrat C.,Giorgi-Renault S.,H.P. Husson H.P. A multicomponent reaction for the one-pot synthesis of 4-aza-2,3-didehydropodophyllotoxin and derivatives // Org. Lett, 2002. №4. P. 3187-3189.

Tu S., Zhang Y., Jia R., Jiang B., Zhang J., Ji S. // Tetrahedron Lett, 2006. №47. P. 6521-6525.

Ertl P., Jelfs S., Muhlbacher J., Scheffenhauer A., Selzer P. // J. Med. Chem. 2006. №49. P. 4568-4573.

Wood D.L.,Panda D. et al. // Molecular Pharmacology, 1997. № 52 P. 437-444.

Kemnitzer W. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett, 2005. № 15. P. 4745-4751.

Kasibhatla S. et al. // Mol. Cancer Ther, 2004. № 3(11). P. 1365-1373.

Magedov I.V., Manpadi М., Van Slambrouck S., Steelant W.F.A., Rozhkova E., PrzhevaVskii N.M., Rogelj S., Kornienko A. Discovery and Investigation of Antiproliferative and Apoptosis-Inducing Properties of New Heterocyclic Podophyllotoxin Analogues Accessible by a One-Step Multicomponent Synthesis // J. Med. Chem.,2007. №50. P. 5183-5192.

Magedov. I.V., Manpadi М., Evdokimov N.M., Elias E.M., Rozhkova E.N., Ogasawara M.A.,Bettale J .D.,PrzhevaV skii N.M.,Rogelj S. Kornienko A. Antiproliferative and apoptosis inducing properties of pyrano[3,2-c]pyridones accessible by a one-step multicomponent synthesis// Bioorg. Med. Chem. Lett, 2007. № 17. P. 3872-3876.

Manpadi М., Uglinskii P.Y., Rastogi S.K., Cotter К. М., Wong Y.-S. C., Anderson L.A., Ortega A.J.,Van Slambrouck S.,Steelant W.F.A., Rogelj S.,Tongwa P., Antipin M.Yu., Magedov I.V., Kornienko A. Three-component synthesis and anticancer evaluation of polycyclic indenopyridines lead to the discovery of a novel indenoheterocycle with potent apoptosis inducing properties// Org. Biomol. Chem, 2007. № 5. P. 3865-3872.

Magedov I.V., Luchetti G, Evdokimov N.M., Manpadi М., Steelant W.F.A., Van Slambrouck S.,Tongwa P., Antipin M.Yu., Kornienko A. Novel three-component synthesis and antiproliferative properties of diversely functionalized pyrrolines // Bioorg. Med. Chem. Lett, 2008. № 18. P. 1392-1396.

Evdokimov N.M., Magedov I.V., Kireev A.S., Kornienko A. One-step, three-component synthesis of pyridines and 1,4-dihydropyridines with manifold medicinal utility // Org. Lett, 2006. V.8. №5. P. 899-902.

Evdokimov N.M., Kireev A.S., Yakovenko A.A., Antipin M.Yu., Magedov I.V., Kornienko A. Convenient one-step synthesis of medicinally relevant benzopyranopyridine system // Tetrahedron Lett, 2006. №47. P. 9309-9312.

Magedov I., Manpadi М., Ogasawara М., Dhawan A., Rogelj S., Van Slambrouck S., Steelant W.,Evdokimov N.,Uglinskii P.Y.,Elias E.,Knee E.,Tongwa P.,Antipin М.,Kornienko A. Structural Simplification of Bioactive Natural Products with Multicomponent Synthesis. 2. Antiproliferative and Antitubulin Activities of Pyrano[3,2-c]pyridones and Pyrano[3,2-c]quinolones // J. Med. Chem, 2008. №51. P. 2561-2570.

Рецензент — д. x. н. A.A. Ивлев

SUMMARY

Research results dealing with new multicomponent anticancer compounds synthesis development have been viewed in the article. A number of synthetic analogues of natural cytotoxic compounds obtained by this method, have been found to cause apoptosis in cancer cells and they have antiproliferative characteristics besides.