Систематический обзор и метаанализ клинических исследований

Безопасность и эффективность субъединичной вакцины против гриппа, содержащей Полиоксидоний. Систематический обзор и метаанализ клинических исследований

Р. Компьер

Европейская консалтинговая биотехнологическая компания «FluconsШt», Нордвейк, Нидерланды

Резюме

В обзоре представлен клинический экспертный метаанализ соответствия основным требованиям к безопасности и эффективности. субъединичной вакцины против гриппа, содержащей полимер Полиоксидоний в качестве адъюванта (ПО-АГ). Результаты метаанализа убедительно демонстрируют, что вакцины, содержащие сниженное количество ГА в сочетании с адъювантом ПО низкореактогенны, безопасны и индуцируют гуморальный иммунный ответ, сопоставимый с таковым для других инактивирован-ных вакцин без адъюванта. ПО-АГ является безопасной и эффективной вакциной против гриппа. Ключевые слова: грипп, вакцина, Гриппол, Полиоксидоний

Safety and Efficacy of a Subunit Vaccine against Flu Containing Polyoxidonium Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials

R. Kompier (info@fluconsult.com) Noordwijk, Netherlands

European consulting biotechnology company Fluconsult, Noordwijk Netherlands Abstract

The review presents a clinical expert meta-analysis of compliance with the basic requirements for safety and efficacy Of subunit influenza vaccine containing polymer Polyoxidonium (PO) as an adjuvant (PO-AG). The results of the meta-analysis convincingly demonstrate that a reduced HA dose in combination with the adjuvant PO is safe and low reactogenic and induces a humoral immune response comparable to that of other inactivated vaccines without adjuvant. PO-AG is safe and effective vaccine against influenza. Key words: influenza, vaccine, Grippol, Polyoxidonium

Вакцины против гриппа группы Гриппол (в разных формах) уже более двух десятилетий используется в Российской Федерации и других странах. Вакцина содержит гемагглюти-нин вируса гриппа (ГА) и субъединицы нейрамини-дазы (НА) [1] и 500 мкг адъюванта Полиоксидоний (Международное непатентованное наименование - азоксимера бромид), иммунологически активного полимера [2]. Далее вакцины будут упоминаться как «субъединичная вакцина против гриппа, содержащая полимер в качестве адъюванта» (ПО-АГ).

Существует несколько форм ПО-АГ (табл. 1). Первая трехвалентная ПО-АГ Гриппол, вышедшая на российский рынок в 1996 г., содержала 50 мкг антибактериального консерванта тиомерсал на одну вакцинирующую дозу. В 2009 г. была зарегистрирована трехвалентная вакцина Гриппол плюс, являющаяся идентичной формой без тиомерсала. Трехвалентные вакцины содержат, помимо штаммов вируса гриппа А (представляющих подтипы A(H3N2) и А(Н^1) один штамм вируса гриппа В,

линии B/Victoria или B/Yamagata. В ближайшее время на российский рынок выходит четырехвалентная ПО-АГ, которая, помимо ГА двух вирусов гриппа А содержит два штамма вируса гриппа B -Ямагатской и Викторианской линий. Антигены для этих трех форм, были выделены из вирусных частиц, выращенных в куриных эмбрионах. При получении антигенов для вакцины Гриппол Нео для выращивания вируса использовали альтернативную культуру - клетки почек собаки Madin-Darby (MDCK) [3].

В то время как в используемых в настоящее время субъединичных (АГ) и расщепленных (СПЛ) вакцинах против гриппа стандартная доза ГА составляет 15 мкг на каждый штамм, ПО-АГ содержит только 5 мкг. Таким образом, адъювант ПО предназначен не для повышения иммунного ответа на ГА, а для снижения количества ГА на дозу вакцины (стратегия снижения дозы антигена).

Цель настоящего клинического экспертного метаанализа заключается в определении того, соответствует ли ПО-АГ основным требованиям

Таблица 1.

Формы субъединичной вакцины против гриппа, содержащей полимер в качестве адъюванта

Торговое наименование форм вакцины Trade name of vaccine forms

Гриппол Grippol Гриппол плюс Grippol plus Гриппол Нео Grippol Neo Четырехвалентная вакцина группы Гриппол Quadrivalent vaccine of Grippol group

Год введения Year of introduction 1996 2009 2009 2018

Тип вакцины Type of vaccine субъединичная

Количество HA на штамм вируса Quantity of HA per strain of virus 5 мкг

Число штаммов вируса Number of strains of the virus 3 4

Общее количество HA в дозе The total amount of HA in a dose 15 мкг 20 мкг

Адъювант Adjuvant 500 мкг Полиоксидоний Polyoxidonium

Консервант тиомерсал Preservative thiomersal + (50 мкг) -

Субстрат для выращивания вируса Substrate for growing virus куриные яйца chicken eggs культура клеток MDCK MDCK cell culture куриные яйца chicken eggs

к безопасности и эффективности. Заявления для ПО-АГ заключаются в следующем:

адъювант ПО не повышает реактогенность вакцины, сниженное содержание ГА (5 мкг) на каждый штамм вакцины, содержащей ПО в качестве адъюванта, будет индуцировать гуморальный иммунный ответ, сопоставимым с таковым у вакцин со стандартной дозой (15 мкг на каждый штамм вакцины).

Настоящий метаанализ направлен на оценку доказательной базы данных заявлений путем:

• анализа всех доступных данных клинических исследований, выполненных с использованием форм ПО-АГ (в том числе плацебо-контролируе-мых исследований или сравнительных исследований с препаратом сравнения, «независимых» исследований, а также исследований с альтернативными дозами или схемами),

• извлечения соответствующих данных по безопасности (с учетом серьезных нежелательных явлений - СНЯ) и эффективности,

• использования методов метаанализа и метаре-грессии для обобщения и интерпретации этих данных.

На рисунке 1 представлен поток операций при сборе и анализе данных клинических исследований для вакцин ПО-АГ.

Определение, идентификация и поиск клинических исследований с применением ПО-АГ

Первым этапом было выявление всех клинических исследований с применением ПО-АГ, проведенных за последние два десятилетия. Поиск литературы проводили в электронных базах данных Национальной библиотеки по медицине США (US National Library of Medicine) [4] и Cochrane Database of Systematic Reviews [5] с использованием запросов «грипп» и «вакцина», а также [«Полиоксидоний» или «Гриппол»], что дало 16 ссылок. Производителем [6] представлен список, полученный в результате поиска литературных источников в электронных библиотеках на русском языке. Перекрестные ссылки с уже выявленными документами проверяли на наличие новых ссылок. Таким образом собрали исходный список, содержащий 130 публикаций, из которых 111 исключили по причинам, указанным на рисунке 2. В остальных 19 публикациях описано 18 независимых клинических исследований (результаты по безопасности и эффективности для одного из исследований представлены в двух отдельных статьях).

Кроме того, компания производитель предоставила оригиналы отчетов о 13 клинических исследованиях и документацию по пяти клиническим исследованиям, для которых не были доступны

Рисунок 1.

План сбора и анализа клинических данных на ПО-АГ We plan for the collection and analysis of clinical data on PO-AG

Рисунок 2.

Сбор публикаций и других источников для экстракции данных клинических исследований Collection of publications and other sources for extraction of clinical research data

Публикации

Документы, представленные Петровакс Фарм

Необработанный список результатов систематического литературного поиска в русско- и англоязычных библиотеках 130

-111

Необработанный список результатов систематического литературного поиска в русско- и англоязычных библиотеках 19

I

Исключение данных, не соответствующих критериям

Дубликаты

Комментарии,

рекомендации,

инструкция

Не-гриппиозная

вакцина (иное

применение ПО)

Доклинические

исследования

Исследования

гриппозной

вакцины,

но без реливантной конечной точки

-23

-45

-19

Первоначальный отчет по исследованию (ПОИ) 13

Компиляция исследований 5

1 исследование

обсуждается в 2 публикациях

Опубликованные клинические исследвания 18

Таблица 2.

Сведения о 30 клинических исследованиях, вошедших в анализируемую базу данных

Число исследований Number of studies Число участников/% Number of participants /%

30 11459 100,0

Контингенты и возраст Contingents and age

Дети раннего возраста (от 0,5 до 3 лет) Children of early age (from 0.5 to 3 years) 3 441 3,B

Дети/подростки (от 3 до 17) Children/teens (3 to 17) 12 4B63 42,4

Взрослые 18-60 Adults 18-60 1G 33б9 29,4

Преимущественно пожилые (> 60) Mostly elderly (> 60) Б 2TB6 24,3

Состояние здоровья Health status

Преимущественно здоровые Mostly healthy 1B 7115 б2,1 %

Преимущественно с хроническим заболеванием Mostly with chronic disease 12 4344 37,9 %

Дизайн исследования Study design

Рандомизированное и плацебоконтролируемое Randomized and placebocontrolled T 513G 44,B

Рандомизированное, не плацебоконтролируемое Randomized and nonplacebocontrolled 1Б 4312 37,б

Неконтролируемое независимое Uncontrolled independent B 2G1T 17,б

Оцениваемый параметр Estimated parameter

Только безопасность Safety only 15 74б9 бБ,2

Только эффективность Efficiency only 1 4G G,3

Безопасность и эффективность Safety and efficiency 14 395G 34,5

Число исследуемых групп Number of subjects groups Число участников/(%) Number of participants /%

84 11459 100,0

Препараты

Гриппол Grippol 21 3G51 2б,б

Гриппол Плюс Grippol plus 2B 31B3 2T,B

Гриппол Нео Grippol Neo 3 29G 2,5

Гриппол Квадривалент Grippol Quadrivalent 2 23б 2,1

Вакцины сравнения Vaccines for comparison

Цельновирусная вакцина (Ufa), расщепленные вакцины (Ваксигрип, Флюарикс), субъединичные вакцины (Бегривак, Инфлювак, Агриппал) The whole-virus vaccine (Ufa), split vaccines (Vaxigrip, Fluarix), subunit vaccines (Influvac, Begrivac, Agrippal). 14 1391 12,1

Плацебо (раствор натрия хлорида) Placebo (sodium chloride solution) 1G 22GG 19,2

Невакцинированные из группы контроля Unvaccinated from control group б 11GB 9,7

отчеты или публикации. Таким образом, из трех источников идентифицировали 30 клинических исследований ПО-АГ, соответствующих критериям включения для дальнейшей обработки данных. Собранная база данных клинических исследований ПО-АГ является наиболее полной на данный момент.

4.2. Извлечение соответствующих данных исследований

На следующем этапе вся релевантная информация об изучаемых популяциях и дизайне исследований была сведена в общую таблицу (табл. 2).

Исследования, проведенные с 1993 по 2016 г., включают в общей сложности 11 459 вакцинированных всех возрастов, от детей (с возраста 6 месяцев) до пожилых (99 лет), здоровых или с хроническими заболеваниями. Наименьшее число участников исследования - 40 человек, наибольшее - 3500 (медианное значение: 160). Распределение участников по возрастным группам, состоянию здоровья и исследуемым группам приведено в таблице 3. Большинство исследований были рандомизированными. Часть из них были плацебо-контролируемыми. Во всех, за исключением одного, проведена оценка безопасности. В одной трети исследований оценивали эффективность. 30 клинических исследований включали 84 исследуемые группы, в большей части которых участники были вакцинированы ПО-АГ, преимущественно Гриппол (1993-2008 гг.) и Гриппол Плюс (20082016 гг.). Рандомизированные исследования также включали группы вакцинированных вакцинами сравнения (без адъюванта, содержащие 15 мкг НА на каждый штамм вакцины) или плацебо.

4.3 Конечные точки, используемые для извлечения соответствующих данных исследований

4.3.1 Конечные точки для оценки безопасности Для оценки безопасности собирали данные

по трем конечным точкам:

• В течение пяти дней после введения:

• Частота возникновения местных реакций ^|г)

• Частота системных реакций ^8г)

В течение четырех недель после введения: Число серьезных нежелательных явлений (СНЯ) Особое внимание уделяли оценке частоты серьезных аллергических реакций и событиям со стороны нервной системы (таким как синдром Гийена-Барре, нарколепсия).

4.3.2 Конечные точки для оценки эффективности Для оценки эффективности собирали данные по

двум первичным и трем вторичным конечным точкам: Первичные конечные точки

Уровень антител до вакцинации: натуральный логарифм среднего геометрического значения титра Н1 до вакцинации [1п(рге^МТ)] ± SD

Уровень антител после вакцинации: натуральный логарифм среднего геометрического значения титра HI после вакцинации [In(post-GMT)] ± SD

Вторичные конечные точки

Частота серопротекции (SPR): доля лиц с титром после вакцинации не менее 40

Частота сероконверсии (SCR): доля лиц с не менее чем четырехкратным повышением титра между точками «до вакцинации» и «после вакцинации»

Среднекратный прирост (MFI): отношение GMT после вакцинации/GMT до вакцинации

Значения для стандартного отклонения (SD) рассчитывали при помощи 95% доверительных интервалов для значений GMT или других показателей вариации в соответствии с указанным в исходных документах. Поскольку оценку эффективности для каждого участника проводили с получением нескольких пар титров (по одной паре для компонентов вакцины A(H3N2) и A(H1N1) и одного или двух штаммов B), группы делили на подгруппы по компонентам вакцин [7, 8].

5 Результаты

В данном обзоре анализировали имеющиеся данные клинических исследований, подтверждающие два основные характеристики, касающиеся безопасности и эффективности субъединичной вакцины против гриппа, содержащей полимер в качестве адъюванта (ПО-АГ), а именно, что адъювант Полиоксидоний (ПО) не повышает реактогенность вакцины, позволяет сократить количество ГА до 5 мкг на каждый штамм вакцины, содержащей Полиоксидоний в качестве адъюванта, индуциро-ует гуморальный иммунный ответ, сопоставимый с таковым для традиционных инактивированных гриппозных вакцин, содержащих по 15 мкг ГА каждого штамма.

Оценка данных по безопасности показала благоприятный профиль безопасности ПО-АГ: в среднем, от 4 до 5% местных и системных реакций, возникающих обычно в легкой транзиторной форме. Анализ показал, что использование адъюванта Полиоксидоний не связано с реактогенностью. У более 6000 получавших ПО-АГ не отмечено серьезных нежелательных явлений. Эти результаты касаются всех возрастных категорий, в том числе пожилых участников.

Таким образом: из данных 29 клинических исследований, проведенных у лиц всех возрастов, получены убедительные свидетельства, подтверждающие первое утверждение в отношении ПО-АГ: полимерный адъювант Полиоксидоний не повышает реактогенность вакцины. ПО-АГ является безопасной вакциной против гриппа и обладает преимуществами по сравнению с другими вакцинами, используемыми в настоящее время.

Данные по эффективности также демонстрируют благоприятный профиль ПО-АГ. Вакцина соответствовала бы критериям CPMP для ежегодного

Таблица 3.

База данных по клиническим исследованиям для проведения метаанализа Database for clinical trials for meta-analysis

Возрастная группа (лет) Age group (years) Количество исследований Amount of studies Число участников Number of participants

0,5-3 3 441

3-17 12 4863

18-60 10 3369

> 60 5 2786

Всего Total 30 11459

Состояние здоровья Health status Количество исследований Amount of studies Число участников Number of participants

Здоровые Healthy 18 7115

Наличие хронического заболевания Presence of a chronic disease 12 4344

Всего Total 30 11459

Вакцина Vaccine Количество групп Amount of groups Число участников Number of participants

Grippol 21 3051

Гриппол плюс Grippol plus 28 3183

Гриппол Нео Grippol Neo 3 290

Гриппол Квадривалент* Grippol Quadrivalent* 2 236

Препарат сравнения The preparation of comparison 14 1391

Плацебо Placebo 10 2200

Интактный контроль Intact control 6 1108

Всего Total 84 11459

* Гриппозная инактивированная субъединичная вакцина, содержащая адъювант Полиоксидоний (МНН: Азоксимера бромид) Influenza inactivated subunit vaccine containing an adjuvant Polyoxidonium (INN: Azoxime bromide).

повторного лицензирования в Европейском союзе у молодых взрослых (от 18 до 60 лет) и пожилых (> 60 лет). Что более важно, анализ по первичным конечным точкам в отношении антител демонстрирует заявленный эффект по снижению количества антигена: при использовании лишь трети обычной дозы антигенов ПО-АГ вызывает индукцию выработки антител, сопоставимую с таковой для других существующих инактивированных гриппозных вакцин. Эти результаты получены с использованием данных 15 исследований с участием 4000 человек, и они применимы для детей и взрослых моложе

60 лет. По всей видимости, они также применимы к пожилым, но только три из 15 исследований проводились в этой возрастной группе. Таким образом, из данных 15 клинических исследований, проведенных преимущественно у детей и взрослых не старше 60 лет, получены убедительные свидетельства, подтверждающие второе утверждение в отношении ПО-АГ: сниженное количество ГА в сочетании с адъювантом ПО индуцирует гуморальный иммунный ответ, сопоставимый с таковым для других инактивированных вакцин без адъюванта. ПО-АГ является эффективной вакциной против гриппа.

о

I—*

œ

flMTepaTypa/References

1. Bachmayer H, Schmidt G, Liehl E. Preparation and properties of a novel influenza subunit vaccine. Postgrad.MedJ. 1976; 52: 360-367.

2. Kabanov VA. From synthetic polyelectrolytes to polymer-subunit vaccines. Pure and Applied Chemistry 2004; 76: 1659-1677.

3. Brands R, Visser J, Medema J, Palache AM, van Scharrenburg GJ. Influvac: a safe Madin Darby Canine Kindney (MDCK) cell culture-base influenza vaccine. Dev. Biol. Stand. 1999; 98: 93-100.

4. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/.

5. The Cochrane Library. Cochrane Database of Systematic Reviews. http://www.cochranelibrary.com/cochrane-database-of-systematic-reviews/.

6. Grippol Plus (Trivalent polymer-subunit inactivated influenza vaccine). NPO Petrovax Pharm Limited Liability Company. Moscow 2016.

7. Agresti A. Categorical Data Analysis. New York, Chichester: John Wiley & Sons; 1990.

8. Sutton AJ, Abrams KR, Jones DR, Sheldon TA, Song F. Methods for meta-analysis in medical research. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd.; 2000.