СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ДЕС-ГЛАУЦИНА
METHOD OF PRODUCING PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE DEC-GLAUCINE SALTS

Изобретение относится к способам получения фенантреновых алкалоидов, а именно, к получению фармацевтически приемлемых солей (хлоридов, бромидов, фосфатов, цитратов и др.) 1-[2-(N-метиламиноэтил)]-3,4,6,7-тетраметоксифенантрена, то есть солей дес-глауцина (secoglaucine), формулы I
проявляющего противокашлевую активность.
Известен способ получения бензил дес-глауцина, из болдина, действием на него хлористым бензилом в среде ДМФА (патент США №5594033, С07С 213/02, 1997 г.).
Недостатком способа является длительность процесса и необходимость использования органического растворителя и катализатора.
Наиболее близким по выполнению является способ получения трифторацетильного производного дес-глауцина (I) 1-[2-(N-метил-N-трифторацетиламиноэтил)]-3,4,6,7-тетраметоксифенантрена, (J.L.Castro et al., J.Org.Chem., 1987, 52, 3579-3584), действием на глауцин ангидрида трифторуксусной кислоты в пиридине в атмосфере аргона. Последующим гидролизом может быть получен дес-глауцин.
Недостатком способа является необходимость использования высокотоксичных реагентов, инертной атмосферы и сложного оборудования.
Техническим результатом является упрощение процесса за счет отсутствия необходимости использования токсичных органических реагентов, инертной атмосферы и сложного оборудования.
Технический результат достигается тем, что глауцин изомеризуют водой в герметических условиях при температуре 200-300°С, то есть в субкритической воде (при температуре выше 100°С). Компоненты могут быть взяты в соотношении соответственно 1:1-1000 частей, предпочтительно 1:10-150 частей
Изобретение обладает изобретательским уровнем, так как не известно проведение изомеризации, в том числе превращение глауцина в дес-глауцин (изомерную форму), в среде субкритической воды.
Ниже приведен пример получения гидрохлорида дес-глауцина (secoglaucine).
Пример.
3
Раствор 0,3 г (0,001 моля) гидрохлорида глауцина в 6 мл (0,33 моля) воды нагревают в реакторе объемом 10 см в течение 2 часов при температуре 250°С. Теплый раствор отфильтровывают от механических примесей. Образовавшийся после охлаждения кристаллический осадок отфильтровывают и промывают. Выход зеленых кристаллов составляет 53% (0,16 г). Т.пл. 136-137°С.
1
3
2
3
2
2
Спектр ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.): 3,53 (м., 4Н, 2СН), 3,82 (с, 12Н, 6OСН), 4,80 (д, 3Н, 3СН), 6,80-7,30 (6Н, аром). 9,53 (кв., 2Н, NH)
-1
ИК-спектр, см: 1150, 1590, 1600.
21
26
4
Найдено, %: С 77,10, Н 5,79. Брутто-формула CHON. Вычислено, %: С 76,98, H 6,1
Аналогичные результаты получают при использовании соотношений глауцин:вода 1:1, 1:10, 1:150, 1:1000 частей и температуре 200°С и 300°С.