СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ С ТЯЖЕЛОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
METHOD OF TREATING PATIENTS WITH CANCER WITH SEVERE RENAL INSUFFICIENCY

Область, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к способу лечения больных раком с тяжелой почечной недостаточностью.
Предпосылки создания настоящего изобретения
[0002]
Трифлуридин (также известный как: α,α,α-трифтортимидин; именуемый далее как “FTD”) проявляет противоопухолевый эффект путем ингибирования синтеза ДНК посредством действия, ингибирующего продуцирование тимидилата, и ингибирования функции ДНК путем включения в ДНК. Типирацил гидрохлорид (химическое название: 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид; именуемый далее как “TPI”) обладает ингибиторным эффектом против тимидинфосфорилазы. Известно, что TPI подавляет разложение FTD тимидинфосфорилазой в живом организме, тем самым потенцируя противоопухолевый эффект FTD (Патентная литература 1).
2
В настоящее время комбинированное лекарственное средство, содержащее FTD и TPI в молярном соотношении 1:0,5 (далее также именуемое как “комбинированное лекарственное средство FTD/TPI”), находится в стадии разработки в качестве терапевтического средства для солидного рака. Он был одобрен в качестве терапевтического средства для прогрессирующего и рецидивирующего колоректального рака в США, в виде таблеток под торговой маркой LONSURF (трифлуридин и типирацил) (Непатентная литература 1 и 2). Дозировка и введение комбинированного лекарственного средства FTD/TPI в клинической практике, как правило, для взрослых, в зависимости от площади поверхности тела, составляет 70 мг/м/день, поскольку FTD-эквивалент вводят перорально дважды в день в течение 5 последовательных дней, с последующим перерывом в течение 2 дней. Эту процедуру повторяют дважды и с последующим перерывом в течение 14 дней. Установлено, что введение повторяют с использованием описанной выше процедуры в виде одного цикла.
[0003]
TPI представляет собой лекарственное средство, экскретируемое почками, поэтому теоретически считается, что, когда комбинированное лекарственное средство FTD/TPI вводят пациентам с нарушением функции почек, воздействие FTD может быть увеличено. Также в клиническом испытании в результате сравнения частоты возникновения неблагоприятных событий между уровнями почечной недостаточности, на основании значения клиренса креатинина (именуемого далее как “CLcr”) у пациентов, которые принимали комбинированное лекарственное средство FTD/TPI, было отмечено, что частота возникновения побочных эффектов, связанных с миелосупрессией (уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества эритроцитов, снижение гемоглобина, уменьшение количества нейтрофилов), как правило, выше при легкой почечной недостаточности (CLcr: 60-89 мл/мин) и умеренной почечной недостаточности (CLcr: 30-59 мл/мин), по сравнению с нормальной функцией почек (CLcr: ≥90 мл/мин). Значение клиренса креатинина (CLcr) у пациента рассчитывают с использованием формулы Кокрофта-Голта, и классифицируют на основе критериев классификации почечной функции, определенных в Food and Drug Administration (FDA), Guidance for Industry, Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function - Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling. Следовательно, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr: 15-29 мл/мин) не были задействованы, таким образом, комбинированное лекарственное средство FTD/TPI также не вводят пациенту в проводимом в настоящее время клиническом испытании, и нет информации о безопасности и эффективности.
Как правило, необходимо отрегулировать дозу или интервал дозирования в зависимости от степени почечной функции при введении лекарственного средства пациентам с почечной недостаточностью, и рекомендуют выбирать дозу на основе фармакокинетики (PK) в соответствии с руководством FDA.
Однако нелегко осуществлять лечение рака, которое является более безопасным и имеет высокую эффективность для больного раком пациента с тяжелой почечной недостаточностью.
[Непатентная литература]
[0004]
[Непатентная литература 1] Invest New Drugs 26(5): 445-54, 2008
[Непатентная литература 2] Lancet Oncol. 13 (10):993-1001, 2012
[Патентная литература]
[0005]
[Патентная литература 1] WO 1996/30346
Сущность изобретения
[0006]
Настоящее изобретение относится к обеспечению способа лечения рака для больных раком с тяжелой почечной недостаточностью.
[0007]
2
Автор настоящего изобретения предпринял лечение рака при помощи комбинированного лекарственного средства FTD/TPI на больных раком с тяжелой почечной недостаточностью с CLcr от 15 до 29 мл/мин, и обнаружил, что, если дозу 30-50 мг/м в день в виде FTD-эквивалента разделить на два-четыре приема в день и вводить перорально, то наблюдается замечательный противораковый эффект, с избежанием при этом серьезных побочных эффектов.
[0008]
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает следующие изобретения [1] - [28]:
2
[1] Способ лечения рака у пациентов с клиренсом креатинина менее чем 30 мл/мин, включающий разделение комбинированного лекарственного средства, содержащего α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, в дозировке 30-50 мг/м/день в виде FTD-эквивалента, на два-четыре приема в день и пероральное введение его пациенту;
[2] Способ лечения рака в соответствии с пунктом [1], где пациент представляет собой пациента с клиренсом креатинина 15 мл/мин или более и 29 мл/мин или менее;
2
[3] Способ лечения рака в соответствии с пунктом [1] или [2], где дозу 40 мг/м/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два приема в день и вводят перорально;
[4] Способ лечения рака в соответствии с любым из пунктов [1] - [3], где схема введения представляет собой последовательное пероральное введение в течение 5 дней и 2-дневный перерыв, в неделю;
[5] Способ лечения рака в соответствии с любым из пунктов [1] - [4], где схему введения с последовательным пероральным введением в течение 5 дней и 2-дневным перерывом повторяют дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней; и
[6] Способ лечения рака в соответствии с любым из пунктов [1] - [5], где рак представляет собой рак желудочно-кишечного тракта или рак молочной железы.
[7] Способ лечения рака в соответствии с любым из пунктов [1] - [6], где рак представляет собой рак толстой кишки.
2
[8] Терапевтическое средство для лечения рака у пациентов с клиренсом креатинина менее чем 30 мл/мин, где комбинированное лекарственное средство, содержащее α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, вводят перорально пациенту в дозировке 30-50 мг/м/день в виде FTD-эквивалента, разделяя на два-четыре приема в день.
[9] Терапевтическое средство в соответствии с пунктом [8], где пациент представляет собой пациента с клиренсом креатинина 15 мл/мин или более и 29 мл/мин или менее.
2
[10] Терапевтическое средство в соответствии с пунктом [8] или [9], где дозу 40 мг/м/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два приема в день и вводят перорально.
[11] Терапевтическое средство в соответствии с любым из пунктов [8] - [10], где схема введения представляет собой последовательное пероральное введение в течение 5 дней и 2-дневный перерыв, в неделю.
[12] Терапевтическое средство в соответствии с любым из пунктов [8] - [11], где схему введения с последовательным пероральным введением в течение 5 дней и 2-дневным перерывом повторяют дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней.
[13] Терапевтическое средство в соответствии с любым из пунктов [8] - [12], где рак представляет собой рак желудочно-кишечного тракта или рак молочной железы.
[14] Терапевтическое средство в соответствии с любым из пунктов [8] - [13], где рак представляет собой рак толстой кишки.
2
[15] Применение комбинированного лекарственного средства, содержащего α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для получения терапевтического средства для лечения рака у пациентов с клиренсом креатинина менее чем 30 мл/мин, где комбинированное лекарственное средство вводят перорально пациенту в дозировке 30-50 мг/м/день в виде FTD-эквивалента, разделяя на два-четыре приема в день.
[16] Применение в соответствии с пунктом [15], где пациент представляет собой пациента с клиренсом креатинина 15 мл/мин или более и 29 мл/мин или менее.
2
[17] Применение в соответствии с пунктом [15] или [16], где дозу 40 мг/м/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два приема в день и вводят перорально.
[18] Применение в соответствии с любым из пунктов [15] - [17], где схема введения представляет собой последовательное пероральное введение в течение 5 дней и 2-дневный перерыв, в неделю.
[19] Применение в соответствии с любым из пунктов [15] - [18], где схему введения с последовательным пероральным введением в течение 5 дней и 2-дневным перерывом повторяют дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней.
[20] Применение в соответствии с любым из пунктов [15] - [19], где рак представляет собой рак желудочно-кишечного тракта или рак молочной железы.
[21] Применение в соответствии с любым из пунктов [15] - [20], где рак представляет собой рак толстой кишки.
2
[22] Комбинированное лекарственное средство, содержащее α,α,α-трифтортимидин (FTD) и 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5, для лечения рака у пациентов с клиренсом креатинина менее чем 30 мл/мин, где комбинированное лекарственное средство вводят перорально пациенту в дозировке 30-50 мг/м/день в виде FTD-эквивалента, разделяя на два-четыре приема в день.
[23] Комбинированное лекарственное средство в соответствии с пунктом [22], где пациент представляет собой пациента с клиренсом креатинина 15 мл/мин или более и 29 мл/мин или менее.
2
[24] Комбинированное лекарственное средство в соответствии с пунктом [22] или [23], где дозу 40 мг/м/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два приема в день и вводят перорально.
[25] Комбинированное лекарственное средство в соответствии с любым из пунктов [22] - [24], где схема введения представляет собой последовательное пероральное введение в течение 5 дней и 2-дневный перерыв, в неделю.
[26] Комбинированное лекарственное средство в соответствии с любым из пунктов [22] - [25], где схему введения с последовательным пероральным введением в течение 5 дней и 2-дневным перерывом повторяют дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней.
[27] Комбинированное лекарственное средство в соответствии с любым из пунктов [22] - [26], где рак представляет собой рак желудочно-кишечного тракта или рак молочной железы.
[28] Способ лечения рака в соответствии с любым из пунктов [22] - [27], где рак представляет собой рак толстой кишки.
Эффект изобретения
[0009]
В соответствии со способом лечения по настоящему изобретению, достигается превосходный эффект лечения рака у больных раком пациентов с острой почечной недостаточностью, не вызывая при этом серьезных побочных эффектов.
Краткое описание чертежей
[0010]
Фиг. 1 представляет график, показывающий соотношение между клиренсом креатинина и клиренсом при пероральном приеме FTD в День 12 после введения.
Подробное описание изобретения
[0011]
В настоящем изобретении используют комбинированное лекарственное средство, содержащее α,α,α-трифтортимидин и 5-хлор-6-[(2-иминопирролидин-1-ил)метил]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион гидрохлорид в молярном соотношении 1:0,5.
FTD и TPI являются известными соединениями и могут быть синтезированы, например, согласно способу, описанному в WO 1996/30346. Также, комбинированное лекарственное средство FTD/TPI является общеизвестным (Непатентная литература 1 и 2). Кроме того, комбинированное лекарственное средство FTD/TPI в виде таблеток было одобрено в качестве терапевтического средства для прогрессирующего и рецидивирующего колоректального рака в США.
[0012]
Комбинированное лекарственное средство FTD/TPI, используемое в настоящем изобретении, должно быть в лекарственной форме для перорального введения. Примеры лекарственной формы включают таблетки, таблетки с покрытием, пилюли, порошки, гранулы, капсулы, растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут быть сформулированы обычным способом, широко известным в данной области, например, с использованием фармацевтически приемлемого носителя.
[0013]
2
Также, можно должным образом разделить и упаковать комбинированное лекарственное средство FTD/TPI таким образом, чтобы разделить дозу 30-50 мг/м/день на два-четыре приема в день и вводить ее. Способ упаковки конкретно не ограничивается, при условии, что является обычным способом упаковки, широко известным в данной области техники. Например, таблетки могут быть упакованы во влагонепроницаемый и деоксигенированный упаковочный материал.
[0014]
Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают различные вещества, которые широко используются в обычных лекарственных средствах, такие как эксципиенты, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, ингибиторы дезинтеграции, промоторы абсорбции, увлажнители, адсорбенты, агенты для покрытия, растворители, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, изотонические агенты, рН-регуляторы, буферные агенты, стабилизаторы, красители, отдушки и вещества для улучшения запаха.
[0015]
Примеры эксципиентов включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу и силикат кальция.
[0016]
Примеры связующих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, порошок мальтозного сиропа и гипромеллозу.
[0017]
Примеры разрыхлителей включают крахмал, гликолят натрия, кальций кармеллозу, натрий кроскармеллозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и частично предварительно желатинизированный крахмал.
[0018]
Примеры смазывающих веществ включают тальк, стеарат магния, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, стеариновую кислоту и стеарилфумарат натрия.
[0019]
Примеры ингибиторов дезинтеграции включают сахарозу, стеариновую кислоту, масло какао и гидрогенизированное масло.
[0020]
Примеры промоторов абсорбции включают четвертичное аммониевое основание и лаурилсульфат натрия.
[0021]
Примеры увлажнителей включают глицерин и крахмал.
[0022]
Примеры адсорбентов включают крахмал, лактозу, каолин, бентонит и коллоидную кремниевую кислоту.
[0023]
Примеры агентов для покрытия включают этилцеллюлозу, аминоалкилметакрилатный сополимер RS, гипромеллозу и сахарозу.
[0024]
Примеры растворителей включают воду, пропиленгликоль и физиологический раствор.
[0025]
Примеры солюбилизаторов включают полиэтилтенгликоль, этанол, α-циклодекстрин, макрогол 400 и полисорбат 80.
[0026]
Примеры суспендирующих агентов включают каррагена, кристаллическую натриевую соль целлюлозы-кармеллозы и полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло.
[0027]
Примеры изотонических агентов включают хлорид натрия, глицерин и хлорид калия.
[0028]
Примеры рН-регуляторов и буферных агентов включают цитрат натрия, хлористоводородную кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту и дигидрофосфат натрия.
[0029]
Примеры стабилизаторов включают пиросульфит натрия, эдетат натрия, эриторбиновую кислоту, оксид магния и дибутилгидрокситолуол.
[0030]
Примеры красителей включают оксид титана, полуторный оксид железа, пищевой синий № 1 и медный комплекс хлорофилла.
[0031]
Примеры отдушек и улучшающих запах веществ включают аспартам, сахарин, сукралозу, l-ментол и мятную отдушку.
[0032]
2
В настоящем изобретении комбинированное лекарственное средство FTD/TPI в дозировке 30-50 мг/м/день в виде FTD-эквивалента разделяют на два-четыре приема день и вводят перорально.
2
2
2
2
Доза комбинированного лекарственного средства FTD/TPI составляет 30-50 мг/м/день, предпочтительно 30-48 мг/м/день, предпочтительно 35-45 мг/м/день, и предпочтительно 40 мг/м/день, в виде FTD-эквивалента.
[0033]
Кроме того, количество введений в день составляет от двух до четырех раз, предпочтительно от двух до трех раз, и более предпочтительно два раза.
[0034]
Интервал между введениями составляет предпочтительно 6 часов или более.
[0035]
В настоящей заявке дозу для пациентов определяют на основании площади поверхности тела (BSA), рассчитанной на основании роста и массы тела пациента. В качестве способа вычисления площади поверхности тела обычно используют обычный метод, в зависимости от, например, расовой принадлежности, пола, состояния здоровья и симптома пациента, например, следующие формулы расчета 1-6, и предпочтительно следующие 1 или 2 (а).
1. Формула Мостеллера (см. N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098 (letter))
2
1/2
BSA (м)=([Рост (см) × Масса тела (кг)]/3600)
2. Формула Дюбуа и Дюбуа (см. Arch Int Med 1916 17: 863-71; J Clin Anesth. 1992; 4(1): 4-10)
2
0,725
0,425
(a) BSA (м)=0,20247 × Рост (м) × Масса тела (кг)
2
0,725
0,425
(b) BSA (м)=0,007184 × Рост (см) × Масса тела (кг)
3. Формула Хайкока (см. The Journal of Pediatrics 1978 93: 1: 62-66)
2
0,3964
0,5378
BSA (м)=0,024265 × Рост (см) × Масса тела (кг)
4. Формула Гехана и Джорджа (см. Cancer Chemother Rep 1970 54: 225-35)
2
0,42246
0,51456
BSA (м)=0,0235 × Рост (см) × Масса тела (кг)
5. Формула Бойда (см. Minneapolis: university of Minnesota Press, 1935)
2
0,3
(0,7285 - (0,0188 × LOG (грамм))
BSA (м)=0,0003207 × Рост (см) × Масса тела (грамм)
6. Формула Фудзимото (см. Nihon Eiseigaku Zasshi, 1968 23(5): 443-450)
2
0,663
0,444
BSA (м)=0,008883 × Рост (см) × Масса тела (кг)
[0036]
1/2
2
2
Например, когда площадь поверхности тела больного раком с ростом 175 см и массой тела 70 кг рассчитывают с использованием приведенной выше формулы расчета 1, площадь поверхности тела рассчитывается как ([175 (см) × 70 (кг)]/3600)=1,84 (м). Когда доза составляет 50 мг/м/день в виде FTD-эквивалента для пациента, общая суточная доза рассчитывается как 1,84 × 50=92 мг, и равняется примерно 92 мг.
[0037]
В настоящем изобретении субъектом, которому требуется введение, является больной раком с CLcr менее чем 30 мл/мин, более предпочтительно больной раком с CLcr 15 мл/мин или более и менее чем 30 мл/мин, и особенно предпочтительно больной раком с CLcr 15 мл/мин или более и 29 мл/мин или менее.
Значение CLcr пациента представляет собой индекс почечной функции, и пациенты с CLcr 15-29 мл/мин включают пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (пациент с тяжелой почечной дисфункцией). Пациент с тяжелой почечной недостаточностью также означает пациента с прогрессирующей почечной дисфункцией.
[0038]
В настоящем изобретении CLcr рассчитывают с использованием формулы Кокрофта-Голта, показанной ниже.
[формула Кокрофта-Голта]
Мужчина: CLcr (мл/мин)={(140 - возраст) × Масса тела (кг)}/{значение сывороточного креатинина (мг/дл) × 72}
Женщина: CLcr (мл/мин)={(140 - возраст) × Масса тела (кг)}/{значение сывороточного креатинина (мг/дл) × 72} × 0,85
В настоящей заявке значение сывороточного креатинина можно измерить обычным способом.
[0039]
В настоящем изобретении схема введения предпочтительно представляет собой введение перорально в течение 5 последовательных дней, с последующим перерывом в течение 2 дней, в неделю. Также предпочтительно, чтобы последовательное пероральное введение в течение 5 дней и 2-дневный перерыв повторяли дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней, и чтобы введение повторяли с описанной выше процедурой в виде одного цикла.
[0040]
Примерами рака, который может быть мишенью для способа лечения по настоящему изобретению, являются рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта (например, рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, рак печени, рак желчных путей (рак желчного пузыря/желчного протока), рак поджелудочной железы, рак тонкого кишечника, рак толстой кишки (колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки)), рак легких (немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких), рак молочной железы, рак яичников, рак матки (рак шейки матки, рак эндометрия), рак почек, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и рак кожи. Рак включает не только первичную опухоль, но также опухоль, происходящую из солидного рака, которая метастазируется в другие органы (такие как печень). Среди них, с точки зрения противоопухолевых эффектов и побочных эффектов, целью способа лечения по настоящему изобретению является предпочтительно рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак молочной железы, рак почки и рак кожи, более предпочтительно рак желудочно-кишечного тракта или рак молочной железы, более предпочтительно рак пищевода, рак толстой кишки и рак желудка, и особенно предпочтительно рак толстой кишки. Способ лечения по настоящему изобретению может представлять собой послеоперационную адъювантную химиотерапию, которую осуществляют для предотвращения рецидива после хирургического удаления опухоли, а также может представлять собой предоперационную адъювантную химиотерапию, которую осуществляют заранее для хирургического удаления опухоли.
ПРИМЕРЫ
[0041]
Далее настоящее изобретение будет объяснено более подробно при помощи примеров. Однако изобретение не должно ограничиваться этими примерами каким либо образом, и возможны многие варианты для осуществления специалистом в данной области настоящего изобретения в рамках технической идеи.
[0042]
(Пример 1) Определение дозы для больных раком с тяжелой почечной недостаточностью
2
Фармакокинетику FTD исследовали у пациентов с солидным раком, включая колоректальный рак, при проведении лечения с повторением схемы введения, включающей пероральное введение комбинированного лекарственного средства FTD/TPI (смесь FTD и TPI в молярном соотношении 1:0,5) в дозировке 35 мг/м за один прием (в виде FTD, то же самое используется и далее) в течение 5 последовательных дней дважды день, с последующим перерывом в течение 2 дней, дважды, с последующим перерывом в течение 14 дней, и повторяя эту процедуру в виде одного цикла.
Почечную функцию оценивали путем вычисления значения CLcr при помощи формулы Кокрофта-Голта до начала введения, и пациентов распределяли по группам: контрольная (нормальная, CLcr: ≥90 мл/мин), легкой степени (CLcr: 60-89 мл/мин) и средней тяжести (CLcr: 30-59 мл/мин). Сбор крови осуществляли после введения комбинированного лекарственного средства FTD/TPI в День 1 и День 12 до введения дозы и через 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 часов после введения, и измеряли концентрации FTD и TPI в плазме. Фармакокинетические параметры FTD и TPI рассчитывали с использованием полученных концентраций в плазме, и результаты показаны в Таблице 1.
[0043]
Таблица 1Фармакокинетические параметры FTD и TPI(Когорта 0: нормальная, Когорта 1: нарушение почечной функции легкой степени,Когорта 2: нарушение почечной функции средней тяжести)
День 1
День 12
Соединение
Когорта
Субъект
C<sub>max</sub>(нг/мл)
AUC<sub>0-12</sub>(ч*нг/мл)
t<sub>1/2</sub>(ч)
CL/F(л/ч)
C<sub>max</sub>(нг/мл)
AUC<sub>0-12</sub>(ч*нг/мл)
t<sub>1/2</sub>(ч)
CL/F(л/ч)
FTD
0
N
10
10
10
10
10
10
10
10
Средн.
2882
7873
1,26
8,72
5235
20124
2,09
3,29
SD
1372
2819
0,38
4,20
2662
7395
0,67
1,12
CV%
47,6
35,8
30,1
48,1
50,9
36,7
32,0
33,9
1
N
12
12
12
12
11
11
11
11
Средн.
3161
7292
1,79
10,08
4667
23383
2,40
4,1
SD
1363
2634
0,49
5,95
2676
13634
0,75
3,71
CV%
43,1
36,1
27,5
59,0
57,3
58,3
31,3
90,6
2
N
11
11
11
11
10
8
8
8
Средн.
2763
8135
1,90
9,17
6014
30405
3,22
2,1
SD
1362
3556
0,43
4,86
2273
7747
1,02
0,41
CV%
49,3
43,7
22,8
53,0
37,8
25,5
31,7
19,6
TPI
0
N
10
9
9
9
10
9
9
9
Средн.
46,5
234
2,04
148,5
48,8
247
2,61
128,3
SD
18,3
121
0,37
81,8
21,9
100
0,73
58,2
CV%
39,4
51,8
18,2
55,1
44,9
40,3
28,1
45,3
1
N
12
11
11
11
11
9
9
9
Средн.
93,9
380
2,33
105,1
67,8
383
2,54
83,1
SD
40,9
193
0,68
86,1
27,9
105
0,73
17,5
CV%
43,5
50,9
29,3
81,9
41,1
27,5
28,7
21
2
N
11
10
10
10
10
8
8
8
Средн.
100,4
494
2,42
64,8
111,7
602
2,63
62
SD
40,2
181
0,40
18,6
53,5
321
0,44
32,7
CV%
40,0
36,7
16,4
28,7
47,9
53,4
16,7
52,8
[0044]
0-12
FTD является активным компонентом, демонстрирующим противораковую активность в комбинированном лекарственном средстве FTD/TPI, и TPI является модулятором для увеличения концентрации FTD в плазме. Следовательно, концентрация FTD в плазме после повторных введений наиболее сильно связана с эффектом и безопасностью комбинированного лекарственного средства FTD/TPI. AUC FTD у пациентов с легкой степенью нарушения почечной функции (Когорта 1) и у пациентов с нарушением почечной функции средней тяжести (Когорта 2) выше примерно на 16% и примерно на 51%, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Таким образом, AUC FTD увеличивается с ухудшением почечной функции, и предполагается, что для пациента с тяжелой почечной недостаточностью необходимо снижение дозы комбинированного лекарственного средства FTD/TPI. Период полувыведения FTD составляет 2,40 часов и 3,22 часов у пациента с легкой степенью нарушения почечной функции и пациента с нарушением почечной функции средней тяжести, соответственно, и существенная пролонгация не наблюдается, по сравнению с 2,09 часов у пациентов с нормальной почечной функцией. Период полувыведения FTD достаточно короткий по сравнению с интервалом введения при введении дважды в день, 12 часов, таким образом, эффект комбинированного лекарственного средства FTD/TPI может поддерживаться путем снижения до соответствующей дозы без изменения интервала введения.
Для того чтобы определить соответствующую дозу для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, осуществляли регрессионный анализ клиренса при пероральном введении (CL/F) и клиренса креатинина (CLcr) для FTD на День 12 после введения. Результат показан на Фиг. 1.
[0045]
Как показано на Фиг. 1, можно приблизить соотношение обоих параметров к следующей кривой степенной функции.
0,4870
FTD CL/F (л/час)=0,3432 × CLcr (мл/мин)
[0046]
2
2
2
2
2
CL/F для FTD при каждой степени нарушения почечной функции рассчитывали из CLcr с использованием этого уравнения регрессии, кроме того, рассчитывали отношение AUC FTD для пациента с нормальной почечной функцией, и эти результаты показаны в Таблице 2. В то же время, рассчитывали отношение с использованием медианного значения CLcr (109 мл/мин) для пациента с нормальной почечной функцией в качестве контроля (1,00). Предполагают, что значение AUC для FTD при введении комбинированного лекарственного средства FTD/TPI пациенту с тяжелой почечной недостаточностью при дозе 15 мг/м, 20 мг/м и 25 мг/м аналогично значению AUC при введении 35 мг/м пациентам с нормальной почечной функцией, пациентам с легкой степенью нарушения почечной функции и пациентам с нарушением почечной функции средней тяжести. С другой стороны, считают, что при введении комбинированного лекарственного средства FTD/TPI при 35 мг/м, как это делают для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, AUC FTD увеличивается более чем вдвое у пациентов с нормальной почечной функцией.
[0047]
Таблица 2Диапазон FTD клиренса при пероральном приеме, рассчитанный из уравнения регрессии с учетом мощности дозы, и диапазон AUC при каждой дозе
CLcr (мл/мин)
FTD CL/F в День 12 (л/час)
Доза
AUC по отношению к Контролю
Мин.
Средн.
Макс.
Мин.
Средн.
Макс.
(мг/м<sup>2</sup>)
Мин.
Средн.
Макс.
Нормальн.
90
109
3,07
3,37
35
1,10
1,00
Легкой степени
60
75
89
2,52
2,81
3,05
35
1,34
1,20
1,10
Средн. тяжести
30
45
59
1,80
2,19
2,50
35
1,87
1,54
1,35
Тяжелой степени
15
22,5
29
1,28
1,56
1,77
15
1,13
0,92
0,82
20
1,50
1,23
1,09
25
1,88
1,54
1,36
[0048]
2
2
2
2
2
2
2
В профиле безопасности этого испытания, любой пациент с нормальной функцией почек, пациент с легкой степенью нарушения почечной функции и пациент с нарушением почечной функции средней тяжести хорошо переносили дозу 35 мг/м комбинированного лекарственного средства FTD/TPI. Следовательно, любое из значений AUC для FTD при введении комбинированного лекарственного средства FTD/TPI пациенту с острой почечной недостаточностью при дозе 15 мг/м, 20 мг/м и 25 мг/м является допустимым уровнем. Однако существует вероятность того, что AUC для FTD при введении 15 мг/м ниже, чем AUC у пациента с нормальной функцией почек, и эффект ослабляется. С другой стороны, поскольку почечная функция пациента с тяжелой почечной недостаточностью нестабильна, существует вероятность того, что AUC для FTD превысит прогнозируемое значение при введении при дозе 25 мг/м. Исходя из вышесказанного, для пациента с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr: 15-29 мл/мин) наиболее предпочтительным является введение комбинированного лекарственного средства FTD/TPI при 20 мг/м.
2
2
Для пациента с тяжелой почечной недостаточностью дозу комбинированного лекарственного средства FTD/TPI снижают до 30-50 мг/м/день в виде FTD-эквивалента, и, в частности, снижают до 40 мг/м/день в виде FTD-эквивалента, благодаря чему можно ожидать эффективности при сохранении безопасности.