Способ лечения синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с гастродуоденальным хеликобактериозом
METHOD FOR TREATMENT OF EXCESS BACTERIAL GROWTH IN SMALL INTESTINE IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES IN COMBINATION WITH GASTRODUODENAL HELICOBACTERIOSIS

Изобретение относиться к медицине, а именно к гастроэнтерологии и эндокринологии, и может быть использовано для лечения больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с синдромом избыточного бактериального роста в тонком кишечнике и хеликобактерпозитивными хроническими гастродуоденальными заболеваниями.
Многочисленные исследования, посвященные проблемам сахарного диабета (СД) и гастроэнтерологии, свидетельствуют о том, что при СД в той или иной степени поражается пищеварительный тракт, и в первую очередь его верхние отделы (Смолянинов А.Б., Новицкий В.А., Лебедев Н.Н. Состояние кислотообразующей функции желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетанной с сахарным диабетом. Клин. мед. 2001. №8, С. 44-47). Патология желудка и 12-п кишки отмечена в 66% случаев у лиц с СД 1 и 2 типа, а также с метаболическим синдромом (Егорова Е.Г., Звенигородская Л.А., Лазебник Л.Б. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога // РМЖ. 2005. Т. 13, №26, С. 1706-1712). Важную роль в развитии патологии гастродуоденальной зоны отводят инфицированности больных СД, как и общей популяции, хеликобактериозом. Больные СД 2 типа относятся к группе риска по инфицированию Helicobacter pylori (Н. pylori). Это связывают с нарушением моторно-эвакуаторной, секреторной функции гастродуоденальной зоны, неудовлетворительной компенсации углеводного обмена, депрессией иммунитета (Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Экономические проблемы сахарного диабета в России // Сахарный диабет.2000, №3, С. 56-58.). Степень инфицированности HP у больных СД 2 типа достигает 40-70% (Мкртумян A.M., Казюлин А.Н., Баирова К.И. Частота и степень инфицированности хеликобактером при сахарном диабете 2 типа. Сахарный диабет. 2010. Т. 13. №1, С. 77-79).
С перечисленными выше изменениями в желудочно-кишечном тракте и в иммунитете связывают и частое развитие у больных СД 2 типа синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) в тонком кишечнике. Частота этой патологии у них, по разным данным, может достигать 65% (Е.Ю. Плотникова, М.В. Краснова, Е.Н. Баранова, М.В. Борщ. Непрошеные гости: избыточный бактериальный рост в тонкой кишке. Что делать? Гастроэнтерология. 2013, №1, С. 56-60).
Существуют различные способы лечения СИБР, они чаще не стандартизированы, основаны на комбинации различных кишечных антисептиков, пробиотиков и спазмолитиков. Один из них включает применение антибиотика рифаксимина в дозе 400 мг 2 раза в сутки в сочетании пребиотиком - Хилак форте 20-40 капель 3 раза в день (Е.Ю. Плотникова, М.В. Борщ, М.В. Краснова, Е.Н. Баранова. Некоторые аспекты диагностики и лечения избыточной бактериальной контаминации тонкой кишки в клинической практике. Лечащий врач. 2013. №2, С. 76-81). Другие авторы предлагают методику лечения СИБР, основанную на использовании тетрациклина 250 мг 4 раза в день, метронидазола 500 мг 3 раза в день в сочетании с лактобактериями (Маев И.В., Ивашкина И.Ю., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Диагностика и лечение синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011. №3, С. 125-30).
Однако данные способы имеют следующие недостатки: они применялись у больных, не страдающих хроническими гастродуоденальными заболеваниями в сочетании с СД 2 типа, в этих методиках не учитывалась инфицированность больных СД 2 типа гастродуоденальным хеликобактериозом. Методик лечения СИБР у больных СД 2 типа в сочетании с хроническими хеликобактер позитивными гастродуоденальными заболеваниями в отечественной и зарубежной литературе мы не встретили.
Известны способы эрадикации H.pylori, разработанные Международным сообществом гастроэнтерологов и Российской гастроэнтерологической ассоциацией, которые стандартизированы в многочисленных схемах (Маастрихтские консенсусы 2010, 2015 гг.; Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению хеликобактериоза у взрослых, Москва 2012). Одной из схем первой линии (начальная терапия) является 10-дневная классическая тройная схема, состоящая из омепразола, амоксициллина и кларитромицина. Она самая востребованная в мире и ее эффективность достигает 80% (Лапина Т.Л., Мутигулина Э.Р., Ивашкин В.Т. Рациональный выбор эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2013. №5, С. 74-80). Одной из альтернативных тройной схеме методик лечения инфекции H.pylori, является квадротерапия без препаратов висмута, она так же называется сочетанной схемой. Состав ее, с учетом последних рекомендаций Маастрихта V (2015) и резолюции Экспертного совета Российской ассоциации гастроэнтерологов (2017), следующий: рабепразол, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол. Длительность лечения 14 дней. Для повышения эффективности схем первой линии, предлагается включать в лечение и пробиотический препарат, в частности - препарат бактерий Saccharomyces boulardii (Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Инфекция Helicobacter pylori. - М.: ГЭОТАР-Медия, 2016, 256 с.).
Влияние схем антихеликобактерной терапии на микробиоту тонкого кишечника изучено недостаточно, данные противоречивы: от негативного до нейтрального (Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Использование препаратов нитрофуранового ряда в схемах эрадикационной терапии первой линии. РМЖ. 2012. №35, С. 1694). В литературе отсутствуют данные по влиянию классической антихеликобактерной тройной схемы, а также сочетанной схемы на СИБР в тонком кишечнике у больных СД 2 типа, инфицированных H.pylori.
Близкий к предлагаемому способу - способ лечения дисбактериоза кишечника (Патент на изобретение №2602696, авторы Денисов Д.Е., Кузнецова Т.Н). Авторы предлагают для лечения кишечных инфекций вообще и дисбактериозов, в частности, использовать трехэтапное назначение пробнотиков из рода Bacillus, а также бифидумбактерий и лактобактерий, для подавления патогенной микрофлоры и оздоровления слизистой кишечника. Способ позволяет повысить эффективность лечения.
Еще один прототип предлагаемого способа - способ лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с H.pylori (Патент на изобретение №2278682, авторы Мельникова И.Ю., Петров Л.Н, Вербицкая Н.Б., Добролеж О.В., Кобатов А.И., Добрица В.П.). Используя данный способ, авторы проводят монотерапию биопрепаратом «Витафлор» в течение не менее четырех недель. Доза препарата определена возрастом пациентов. Прием данного биопрепарата способствовал подавлению местных гиперергических реакций, быстрое купирование синдрома верхней диспепсии, ускоренное заживление язвенных дефектов желудка и двенадцатиперстной кишки без рубцовых дефектов и деформаций, профилактику рецидивов хеликобактерной инфекции в течение года.
Однако, при всех преимуществах данных способов лечения дисбактериоза кишечника и воспалительных хеликобактерассоциированных заболеваний желудочно-кишечного тракта, не проводилось лечение больных, страдающих СД 2 типа в сочетании с хроническими гастродуоденальными заболеваниями. Кроме того, понятие воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта и дисбактериоз не тождественны СИБР, и значит вопрос о лечении последнего остался открытым. В данных способах не применялась в полном объеме современная антихеликобактерная терапия, поэтому о ее влиянии на СИБР также невозможно судить. Все вышеизложенное определило необходимость создания данного способа лечения СИБР.
Цель предлагаемого способа является повышение эффективности лечения СИБР в тонком кишечнике у больных сахарным диабетом 2 типа, которые инфицированы хеликобактериозом.
Технический результат заключается в нормализации микробиоты тонкого кишечника, а также в высокой эрадикации H.pylori, через 1 месяц от окончания терапии предлагаемой схемой у больных СД 2 типа и хроническими гастродуоденальными заболеваниями.
Технический результат способа достигается следующим образом. Больным СД 2 типа, которые инфицированы H.pylori, и у которых диагностированы хронические гастродуоденальные заболевания (хронический эрозивный и неэрозивный гастродуоденит, язвенная болезнь), а также имеющие СИБР, в качестве антихеликобактерной терапии предлагается сочетанная схема лечения, усиленная пробиотиком. Рецепт данной схемы включает: ингибитор протонной помпы (рабепразол в дозе 20 мг 2 раза /сутки), антибактериальные препараты: (амоксициллин 1000 мг 2 раза/сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза /сутки, метронидазол 500 мг 3 раза/сутки) и пробиотик (препарат бактерий Saccharomyces boulardii 500 мг 2 раза/сутки). Все представленные препараты официнальные, разрешенные к применению в условиях Российской Федерации. Все препараты назначаются одновременно и длительность лечения составляет 14 дней.
В результате данной терапии происходит эффективное лечение СИБР, заключающееся в нормализации тонкокишечной микрофлоры, а также происходит эффективная эрадикация (исчезновение) хеликобактериоза с улучшением клинической картины хронических гастродуоденальных заболеваний у больных СД 2 типа.
Для подтверждения объективности способа, нами было проведено открытое, рандиминизированное, сравнительное клиническое исследование. По принципу случайно выборки, были отобраны 68 пациентов, страдающих различными хроническими гастродуоденальными заболеваниями (хронический эрозивный и неэрозивный гастродуоденит, язвенная болезнь) и инфицированные H.pylori. Хронические гастродуоденальные заболевания были диагностированы согласно имеющимся стандартам обследования с привлечением специальных методов: эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), взятие биопсии слизистой желудка и 12-п кишки с гистологическим исследованием. Инфи-цированность H.pylori определяли уреазным тестом (в биоптатах минимум из двух мест - тела и антрума желудка) и методом ИФА с моноклональными антителами для выявления антигенов возбудителя в кале. Причем последний метод был обязателен для контроля за эрадикацией, который осуществляли через 1 месяц после окончания лечения. У всех пациентов клинически и эндоскопически имело место обострение хронических гастродуоденальных заболеваний.
Все пациенты страдали СД 2 типа, они были компенсированы по уровню глюкозы крови и гликированного гемоглобина.
Из обследования были исключены лица, страдающие тяжелыми декомпенсированными заболеваниями сердца, легких, печени, поджелудочной железы, кишечника. От всех пациентов было получено письменное согласие на обследование и лечение, согласно приказу Минздрава РФ №173/1 от 25 июля 2012 г. «Об информированном добровольном согласии на медицинскую помощь».
Для определения клинической эффективности лечения использовали методику оценки гастроэнтерологических жалоб по системе GSRS (Gastrointestinal Simptom Rating Scale), разработанную I.Wiklund (Wiklund I., Bardhan K.D., Muller-Lissner S., et al. Ital. J. Gastroenterology Hepatol. 1998; 30 (1):19 -27). Русскоязычная версия опросника GSRS была создана исследователями Межнационального Центра исследования качества жизни (Новик А.А., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине (3-е издание, переработанное и дополненное). Под редакцией Ю.Л. Шевченко. М.: Издательство РАЕН, 2012. 528 с.). Суть методики заключалась в опросе больных по 5 шкалам: DS - диарейный синдром, IS -диспептический, CS - констипационный, АР - абдоминальных болей, RS - рефлюксный. За каждый синдром можно получить максимум от 14 до 28 балов в зависимости от частоты симптомов. Для общей оценки жалоб баллы разных шкал суммировались.
Для выявления СИБР использовали результаты водородного теста с лактулозой, который проводили исходно и через 1 месяц после окончания лечения. Водородный тест признан наиболее информативным для оценки наличия СИБР в кишечнике. В качестве прибора для проведения водородного теста применяли «Гастролайзер» (Великобритания), а сама методика не отличалась от стандартной (Плотникова Е.Ю., Захарова Ю.В. Диагностика и лечение синдрома избыточного бактериального роста. Русский медицинский журнал. 2015. №13, С. 767.). Критерием наличия СИБР, согласно рекомендациям, считали повышение уровня выдыхаемого водорода более 12 ppm по сравнению с исходным в течение первых 30-60 минут исследования, а также двуступенчатое повышение уровня этого показателя в первые 120 мин пробы.
Все пациенты СД 2 типа и хроническими гастродуоденальными заболеваниями были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошли 32 человека, которые получали стандартную тройную схему эрадикации H.pylori (омепразол 20 мг 2 раза/сут., амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут., кларитромицин 500 мг 2 раза/сут.) 10 дней. Во 2-ю группу - больные с СД 2 типа и ХГДЗ, получавшие сочетанную схему терапии, усиленную пробиотиком: рабепразол 20 мг 2 раза /сут., амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут., кларитромицин 500 мг 2 раза /сут., метронидазол 500 мг 3 раза/сут., препарат бактерий Saccharomyces boulardii 500 мг 2 раза/сут.
Результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ «Statistic 10», абсолютные величины сравнивали с расчетом средних значений, ошибки средних, с использованием критерия Стьюдента. Для относительных величин применяли точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне р меньше 0,05.
Больные 1-й и 2-й групп были рандоминизированы по ряду демографических и клинических показателей. Результаты рандоминизации представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, пациенты 2-х групп достоверно не различались между собой по таким показателям, как возраст, распределение по полу, по индексу массы тела, стажу заболевания, распределению по частоте хронических гастродуоденальных заболеваний, по характеристикам СД, по сопутствующей патологии. Это позволило их сравнивать только по результатам лечения различными антихеликобактерными схемами.
Исходно и через 1 месяц после окончания терапии указанными схемами фиксировались клинические параметры и результаты инструментального обследования. Результаты лечения больных СД и хроническими гастродуоденальными заболеваниями различными схемами антихеликобактерной терапии представлены в таблице 2.
Как свидетельствуют данные таблицы 2, в 1-й группе пациентов, получавших классическую тройную терапию, достоверно уменьшилось число больных, инфицированных H.pylori на 68,7%. Но данный процент не достиг рекомендованного Международными консенсусами эффективного показателя в 80 и более % (Маастрихт V). При лечении тройной схемой отмечалась достоверная общая клиническая эффективность (уменьшение общего GSPS показателя), а также уменьшение проявлений диспептического, абдоминального и рефлюксного синдромов. Эндоскопическая эффективность достигала 71,8%. Исходно в данной группе число больных с СИБР составило 68,8%, и не произошло достоверного снижения этого показателя после проведенного лечения (43,8%, р больше 0,05).
При лечении больных усиленной сочетанной схемой, процент эрадикации H.pylori составил 96,9, что достоверно выше, чем при лечении тройной терапией (68,7%, р меньше 0,05). Через месяц от окончания лечения данной схемой клиническая эффективность была достоверно выше исходной и достоверно выше, что при тройной терапии (GSRS: 13,4 плюс/минус 1,3 и 28,3 плюс/минус 2,3, соответственно, р меньше 0,05). Достоверно уменьшились проявления всех изученных синдромом. Эндоскопическая ремиссия при этом виде терапии достигла 100%. Число больных с СИБР достоверно стало меньше после лечения в данной группе (13,9%, по сравнению с исходным -63,9, р меньше 0,05).
Таким образом, использование в качестве антихеликобактерной терапии усиленной сочетанной схемы, привело, по сравнению с классической тройной терапией, не только к эффективной эрадикации HP и к большему клинико-эндоскопическому эффекту лечения хронических гастродуоденальных заболеваний у больных СД 2 типа, но и к эффективному лечению СИБР у данных пациентов.
Способ лечения синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с гастродуоденальным хеликобактериозом
Примечания: ИМТ - индекс массы тела, ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ХНЭГД - хронический неэрозивный гастродуоденит, ХЭГД - хронический эрозивный гастродуоденит, ЯБ- язвенная болезнь, ПБ3-панкреатобилиарные заболевания, ГБ - гипертоническая болезнь, HbAcl -гликированный гемоглобин.
Способ лечения синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с гастродуоденальным хеликобактериозом
Примечания: * - достоверность различий с исходными показателями в каждой группе, р <0,05, достоверность различий между группами, р <0,05.