СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ

1. Способ лечения рака у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму анти-c-met антитела в дозе примерно 15 мг/кг через каждые три недели.
2. Способ лечения рака у индивидуума, включающий введение указанному индивидууму (a) анти-c-met антитела в дозе примерно 15 мг/кг через каждые три недели; и (b) антагониста EGFR.
3. Способ по п.1 или 2, где указанное антитело содержит один антигенсвязывающий сайт и Fc-область, где указанная Fc-область включает первый и второй Fc-полипептид, где указанные первый и второй Fc-полипептиды присутствуют в виде комплекса и образуют Fc-область, которая повышает стабильность указанного фрагмента антитела, по сравнению с молекулой Fab, содержащей указанный антигенсвязывающий сайт.
4. Способ по п.1 или 2, где указанное антитело содержит: (a) первый полипептид, включающий вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий последовательность: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYWLHWVRQAPGKGLEWVGMIDPSNSDTRFNPNFKDRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCATYRSYVTPLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10), последовательность CH1, и первый Fc-полипептид; (b) второй полипептид, содержащий вариабельный домен легкой цепи, имеющий последовательность: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLYTSSQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYAYPWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 11), и последовательность CL1; и (c) третий полипептид, содержащий второй Fc-полипептид, где указанные вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи присутствуют в виде комплекса и образуют один антигенсвязывающий сайт, где указанные первый и второй Fc-полипептиды присутствуют в виде комплекса и образуют Fc-область, которая повышает стабильность указанного фрагмента антитела, по сравнению с молекулой Fab, содержащей указанный антигенсвязывающий сайт.
5. Способ по п.4, где указанный первый полипептид включает Fc-последовательность, представленную на фигуре 1 (SEQ ID NO: 12), а второй полипептид включает Fc-последовательность, представленную на фигуре 2 (SEQ ID NO: 13).
6. Способ по п.4, где указанный первый полипептид включает Fc-последовательность, представленную на фигуре 2 (SEQ ID NO: 13), а второй полипептид включает Fc-последовательность, представленную на фигуре 1 (SEQ ID NO: 12).
7. Способ по п.1 или 2, где указанным антителом является MetMAb.
8. Способ по п.2, где указанный антагонист EGFR имеет общую формулу I:
где m равно 1, 2 или 3;
1
1
4
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, гидроксиамино, карбокси, нитро, гуанидино, уреидо, циано, трифторметила и -(С-Cалкилен)-W-(фенил), где W представляет собой простую связь, O, S или NH;
1
9
9
5
6
6
6
7
5
6
5
5
6
5
7
5
6
6
6
6
6
6
5
6
6
6
5
6
6
6
9
9
1
4
1
4
1
4
2
2
4
1
4
2
или каждый R независимо выбран из R и С-C алкила, замещенного циано, где R выбран из группы, состоящей из R, -OR, -NRR, -C(O)R, -NHOR, -OC(O)R, циано, A и -YR; R представляет собой C-C алкил; R независимо представляет собой водород или R; R представляет собой R, -OR или -NRR; A выбран из пиперидино, морфолино, пирролидино, 4-R-пиперазин-1-ила, имидазол-1-ила, 4-пиридон-1-ила, -(С-Cалкилен)(COH), фенокси, фенила, фенилсульфанила, C-Cалкенила и -(С-C алкилен)C(O)NRR; и Y представляет собой S, SO или SO; где алкильные группы в R, -OR и -NRR необязательно замещены 1-3 галогеновыми заместителями, а алкильные группы в R, -OR и -NRR необязательно замещены 1 или 2 группами R, и где алкильные группы указанных необязательных заместителей необязательно замещены галогеном или R, при условии, что два гетероатома не связаны с одним и тем же атомом углерода;
1
5
10
10
6
7
6
6
1
5
10
2
1
4
2
4
2
4
2
1
4
2
4
1
4
1
4
или каждый R независимо выбран из -NHSOR, фталимидо-(С-C)-алкилсульфониламино, бензамидо, бензолсульфониламино, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ила, 2,5-диоксопирролидин-1-ила и R-(C-C)-алканоиламино, где R выбран из галогена, -OR, C-Cалканоилокси, -C(O)R и -NRR; и где указанные группы R -NHSOR, фталимидо-(С-C)алкилсульфониламино, бензамидо, бензолсульфониламино, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил и R-(C-C)-алканоиламино необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С-Cалкила, циано, метансульфонила и С-Cалкокси;
1
или две группы R, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-8-членное кольцо, которое включает 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S и N;
2
6
6
5
1
6
1
4
2
R представляет собой водород или С-Cалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С-Cалкокси, -NRR и -SOR;
3
6
6
3
6
6
1
6
1
4
1
4
2
n равно 1 или 2, а каждый R независимо выбран из водорода, галогена, гидрокси, С-Cалкила, -NRR и С-Cалкокси, где алкильные группы в указанных группах R необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С-Cалкокси, -NRR и -SOR; и
4
11
11
6
6
6
1
6
R представляет собой азидо или -(этинил)-R, где R представляет собой водород или С-Cалкил, необязательно замещенный гидрокси, -OR или -NRR.
9. Способ по п.8, где антагонистом EGFR является соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из:
(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6,7-диметоксихиназолин-4-ил)-[3-(3'-гидроксипропин-1-ил)фенил]амина; [3-(2'-(аминометил)-этинил)фенил]-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амина; (3-этинилфенил)-(6-нитрохиназолин-4-ил)амина; (6,7-диметоксихиназолин-4-ил)-(4-этинилфенил)амина; (6,7-диметоксихиназолин-4-ил)-(3-этинил-2-метилфенил)амина; (6-аминохиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (3-этинилфенил)-(6-метансульфониламинохиназолин-4-ил)амина; (3-этинилфенил)-(6,7-метилендиоксихиназолин-4-ил)амина; (6,7-диметоксихиназолин-4-ил)-(3-этинил-6-метилфенил)амина; (3-этинилфенил)-(7-нитрохиназолин-4-ил)амина; (3-этинилфенил)-[6-(4'-толуолсульфониламино)хиназолин-4-ил]амина; (3-этинилфенил)-{6-[2'-фталимидо-эт-1'-ил-сульфониламино]хиназолин-4-ил}амина; (3-этинилфенил)-(6-гуанидинохиназолин-4-ил)амина; (7-аминохиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (3-этинилфенил)-(7-метоксихиназолин-4-ил)амина; (6-карбометоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (7-карбометоксихиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; [6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинилфенил)амина; (3-азидофенил)-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амина; (3-азидо-5-хлорфенил)-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амина; (4-азидофенил)-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амина; (3-этинилфенил)-(6-метансульфонил-хиназолин-4-ил)амина; (6-этансульфанил-хиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6,7-диметокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинил-4-фтор-фенил)амина; (6,7-диметокси-хиназолин-4-ил)-[3-(пропин-1'-ил)фенил]амина; [6,7-бис-(2-метокси-этокси)хиназолин-4-ил]-(5-этинил-2-метил-фенил)амина; [6,7-бис-(2-метокси-этокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинил-4-фтор-фенил)амина; [6,7-бис-(2-хлор-этокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинилфенил)амина; [6-(2-хлор-этокси)-7-(2-метокси-этокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинил-фенил)амина; [6,7-бис-(2-ацетокси-этокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинил-фенил)амина; 2-[4-(3-этинил-фениламино)-7-(2-гидрокси-этокси)хиназолин-6-илокси]этанола; [6-(2-ацетокси-этокси)-7-(2-метокси-этокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинилфенил)амина; [7-(2-хлор-этокси)-6-(2-метокси-этокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинил-фенил)амина; [7-(2-ацетокси-этокси)-6-(2-метокси-этокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинил-фенил)амина; 2-[4-(3-этинил-фениламино)-6-(2-гидрокси-этокси)хиназолин-7-илокси]этанола; 2-[4-(3-этинил-фениламино)-7-(2-метокси-этокси)хиназолин-6-илокси]этанола; 2-[4-(3-этинил-фениламино)-6-(2-метокси-этокси)хиназолин-7-илокси]этанола; [6-(2-ацетокси-этокси)-7-(2-метокси-этокси)хиназолин-4-ил]-(3-этинил-фенил)амина; (3-этинил-фенил)-{6-(2-метокси-этокси)-7-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)этокси]хиназолин-4-ил}амина; (3-этинил-фенил)-[7-(2-метокси-этокси)-6-(2-морфолин-4-ил)этокси)хиназолин-4-ил]амина; (6,7-диэтоксихиназолин-1-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6,7-дибутоксихиназолин-1-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6,7-диизопропоксихиназолин-1-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6,7-диэтоксихиназолин-1-ил)-(3-этинил-2-метил-фенил)амина; [6,7-бис-(2-метокси-этокси)хиназолин-1-ил]-(3-этинил-2-метил-фенил)амина; (3-этинилфенил)-[6-(2-гидрокси-этокси)-7-(2-метокси-этокси)хиназолин-1-ил]амина; [6,7-бис-(2-гидрокси-этокси)хиназолин-1-ил]-(3-этинилфенил)амина; 2-[4-(3-этинил-фениламино)-6-(2-метокси-этокси)хиназолин-7-илокси]этанола; (6,7-дипропокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинил-фенил)амина; (6,7-диэтокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинил-5-фтор-фенил)амина; (6,7-диэтокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинил-4-фтор-фенил)амина; (6,7-диэтокси-хиназолин-4-ил)-(5-этинил-2-метил-фенил)амина; (6,7-диэтокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинил-4-метил-фенил)амина; (6-аминометил-7-метокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинил-фенил)амина; (6-аминометил-7-метокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6-аминокарбонилметил-7-метокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6-аминокарбонилэтил-7-метокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6-аминокарбонилметил-7-этокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6-аминокарбонилэтил-7-этокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6-аминокарбонилметил-7-изопропокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6-аминокарбонилметил-7-пропокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6-аминокарбонилметил-7-метокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6-аминокарбонилэтил-7-изопропокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; и (6-аминокарбонилэтил-7-пропокси-хиназолин-4-ил)-(3-этинилфенил)амина; (6,7-диэтоксихиназолин-1-ил)-(3-этинилфенил)амина; (3-этинилфенил)-[6-(2-гидрокси-этокси)-7-(2-метокси-этокси)хиназолин-1-ил]амина; [6,7-бис-(2-гидрокси-этокси)хиназолин-1-ил]-(3-этинилфенил)амина; [6,7-бис-(2-метокси-этокси)хиназолин-1-ил]-(3-этинилфенил)амина; (6,7-диметоксихиназолин-1-ил)-(3-этинилфенил)амина; (3-этинилфенил)-(6-метансульфониламино-хиназолин-1-ил)амина; и (6-амино-хиназолин-1-ил)-(3-этинилфенил)амина.
10. Способ по п.8, где указанный антагонист EGFR формулы I представляет собой N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин.
11. Способ по п.8, где указанный антагонист EGFR, а именно, N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин присутствует в форме HCl-соли.
12. Способ по п.8, где указанный антагонист EGFR, а именно, N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин присутствует в, по существу, гомогенной кристаллической полиморфной форме, которая обнаруживает картину порошковой дифрации рентгеновских лучей и имеет характеристические пики, выраженные как угол 2θ (2-тета) в градусах приблизительно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 и 26,91.
13. Способ по п.8, где указанный антагонист EGFR представляет собой 4-(3'-хлор-4'-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин.
14. Способ по п.8, где указанный антагонист EGFR представляет собой N-[3-хлор-4-[(3-фторфенил)метокси]фенил]-6-[5-[[[2-(метилсульфонил)этил]амино]метил]-2-фуранил]-4-хиназолинамин.
15. Способ по п.8, где указанный антагонист EGFR представляет собой 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин.
16. Способ по п.1 или 2, где указанное раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из не-мелкоклеточного рака легких, почечноклеточного рака, рака поджелудочной железы, карциномы желудка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, мезотелиомы, меланомы, рака молочной железы, рака щитовидной железы, рака прямой и ободочной кишки, рака головы и шеи, остеосаркомы, рака предстательной железы или глиобластомы.
17. Способ по п.16, где указанным раковым заболеванием является не-мелкоклеточный рак легких.
18. Способ по п.1 или 2, где указанным анти-c-met антителом является MetMAb, антагонистом EGFR является N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин, а указанным раковым заболеванием является не-мелкоклеточный рак легких, где указанный антагонист EGFR вводят в дозе 150 мг каждый день в течение трехнедельного курса лечения.
19. Способ по п.1 или 2, который дополнительно включает введение индивидууму третьего терапевтического средства.
20. Способ по п.19, где указанное третье терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из химиотерапевтического средства, антагониста VEGF, соединения-антиметаболита, антитела, направленного против опухолеассоциированного антигена, антигормонального соединения, кардиопротектора, цитокина, антиангиогенного агента, ингибитора тирозинкиназы, ингибитора COX, нестероидного противовоспалительного средства, ингибитора фарнезилтрансферазы, антитела, связывающегося с онкофетальным белком CA 125, ингибитора Raf или ras, липосомного доксорубицина, топотекана, таксана, биспецифического ингибитора тирозинкиназы, TLK286, EMD-7200, лекарственного средства от тошноты; лекарственного средства, используемого для предупреждения или лечения кожной сыпи, или стандартного терапевтического средства для лечения акне; лекарственного средства для лечения или предупреждения диареи; лекарственного средства, понижающего температуру тела, и гемопоэтического фактора роста.
21. Способ по п.20, где указанным третьим терапевтическим средством является антагонист VEGF.
22. Способ по п.21, где указанным антагонистом VEGF является бевацизумаб.
23. Способ по п.1 или 2, где в раковой опухоли у указанного индивидуума обнаруживается экспрессия, амплификация или активация c-met и/или EGFR.
24. Способ по п.1 или 2, где в сыворотке, взятой у указанного индивидуума, обнаруживаются высокие уровни экспрессии IL8.
25. Способ обследования пациента, проходящего лечение ракового заболевания, включающий прогноз исхода или течения данного ракового заболевания, сделанный на основе сравнения уровня экспрессии IL8 в биологическом образце (например, в сыворотке), взятом у пациента, с уровнем экспрессии IL8 в биологическом образце, взятом у пациента до проведения лечения, где пониженный уровень экспрессии IL-8 в сыворотке пациента, подвергаемого лечению, по сравнению с уровнем экспрессии IL8 в образце, взятом до проведения лечения, является прогностическим фактором для данного ракового заболевания у указанного пациента.
26. Способ обследования пациента, который страдает раковым заболеванием, или у которого подозревается такое раковое заболевание, включающий прогноз исхода или течения данного ракового заболевания, сделанный на основе сравнения уровня экспрессии IL8 в биологическом образце, взятом у пациента, с уровнем экспрессии IL8 в контрольном образце, где указанная экспрессия IL8 в биологическом образце, взятом у пациента, по сравнению с контрольным образцом, является прогностическим фактором для данного ракового заболевания у указанного пациента.