СИНТЕЗ 3-МЕТИЛ-1,2,4-ТИАДИАЗОЛ-5-КАРБОГИДРАЗИДА ИЛИ ЕГО МЕТИЛ-d3 ДЕЙТЕРИРОВАННОЙ ФОРМЫ

1. Способ получения соединения формулы (I):
1
или его соли, где R означает метил или метил-d3; указанный способ включает следующие стадии:
проведение реакции алкоксикарбонилирования соединения формулы (III):
1
где X означает галоген; и R означает метил или метил-d3; с получением соединения формулы (II):
1
2
где R означает метил или метил-d3; и R означает алкил или арилалкил; и
b) получение соединения формулы (I) по реакции соединения формулы (II) с гидразинмоногидратом.
2. Способ по п. 1, где X означает бром или йод.
2
3. Способ по п. 1 или 2, где R означает метил или этил.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии монооксида углерода, палладиевого катализатора, основания и спиртового растворителя, и необязательно в присутствии фосфорорганического лиганда.
5. Способ по п. 4, где палладиевым катализатором является Pd(OAc)2, фосфорорганическим лигандом является 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), основанием является ацетат натрия и растворитель выбран из группы, включающей этанол, метанол и смеси метил-трет-бутилового эфира с этанолом или метанолом.
6. Способ по п. 4 или п. 5, где стадию a) проводят в этаноле в качестве растворителя или в смеси этанола и метил-трет-бутилового эфира.
7. Способ по любому из пп. 4-6, где стадию a) проводят при температуре в диапазоне от 50°C до 150°C.
5
8. Способ по любому из пп. 4-7, где стадию a) проводят в присутствии Fe(CO).
3
2
2
9. Способ по п. 4, где палладиевым катализатором является бис(трифенилфосфин)палладийхлорид (Pd(PPh)Cl), основанием является триэтиламин и растворителем является этанол.
10. Способ по любому из пп. 1-3, где реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят посредством обмена лития с помощью проводимого сначала взаимодействия соединения формулы (III) с литийорганическим реагентом; с последующим добавлением хлорформиата или цианоформиата.
11. Способ по п. 10, где литийорганическим реагентом является н-гексиллитий и хлорформиатом является алкилхлорформиат.
12. Способ по любому из пп. 1-11, включающий предварительную стадию реакции Зандмейера соединения формулы (IV):
1
или его соли, где R означает метил или метил-d3; с получением соединения формулы (III).
13. Способ по п. 12, где реакцию Зандмейера проводят в присутствии нитрита натрия и бромида водорода в водной среде.
14. Способ по п. 12, где реакцию Зандмейера проводят в присутствии трет-бутилнитрита и йода или в присутствии йодида калия и п-толуолсульфоновой кислоты.
15. Способ получения 3-(метил-d3)-1,2,4-тиадиазол-5-амина (IV-2):
или его соли, включающий следующие стадии:
реакция d3-ацетонитрила с этанолом в присутствии HCl с образованием соли Пиннера
реакция соли Пиннера (VI-2) с аммиаком с образованием d3-ацетамидина (V-2) или его соли:
и
c1) реакция d3-ацетамидина (V-2) с бромом, тиоцианатом и метоксидом натрия с образованием соединения формулы (IV-2); или
c2) реакция d3-ацетамидина (V-2) сначала с гипохлоритом натрия (NaOCl) и затем с тиоцианатом с образованием соединения формулы (IV-2).