Прои противовоспалительные цитокины при псориазе

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013

ПРО- И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ ПРИ ПСОРИАЗЕ АДАМЕНКО Г.П., ТИХОН Т.В., СКРЕБЛО Е.И., ГОЛОВКО Е.С.

УО ««Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра клинической лабораторной диагностики с курсом ФПК и ПК

Резюме. В статье представлены результаты изучения уровня про- и противовоспалительных цитоки-нов при псориазе и связи цитокинов с активностью дерматологического патологического процесса. Установлено, что дисбаланс в системе про- и противовоспалительных цитокинов системного и местного генеза может принимать участие в развитии патологических изменений при псориазе. Повышение содержания ИЛ-6 и ИЛ-8 обеспечивает их участие в различных вариантах воспалительных реакций кожи. Дефицит ФНО как фактора клеточного апоптоза, может обеспечить ингибицию физиологического апоптоза клеток эпидермиса кожи.

Ключевые слова: псориаз, цитокины.

Abstract. In the article the results of studying the level of pro- and anti-inflammatory cytokines in psoriasis and the relationship of cytokines and the activity of dermatological pathological process are presented. It has been determined, that disbalance in the system of pro- and anti-inflammatory cytokines of systemic and local genesis can take part in the development of pathological changes in psoriasis. The increase in the content of interleukin - 6 and interleukin - 8 provides for their involvement in various options of inflammatory skin reactions. The deficiency of tumor necrosis factor as the cell apoptosis factor can provide for physiological apoptosis inhibition of skin epidermis cells.

Key words: psoriasis, cytokines.

Достижения в области иммунологии и молекулярной биологии свидетельствуют о важной роли иммунной ции и системного воспаления в патогенезе и течении заболеваний человека. Согласно этим концептуальным представлениям активация компонентов иммунной системы и развитие иммуновоспалитель-ных процессов являются не только маркерами прогрессирования заболевания и неблагоприятного прогноза его исхода, но и самостоятельными, независимыми факторами риска его развития и рецидивирую-

Адрес для корреспонденции: 210023, г.Витебск, пр-т Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра клинической лабораторной диагностики с курсом ФПК и ПК. Моб.тел.: +375 (29) 816-99-27 -Адаменко Геннадий Петрович.

щего течения. Существуют убеждения, что такая реакция иммунной системы и системного воспаления во многом обусловлена активацией и дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов.

Псориаз является одним из наиболее распространенных и достаточно тяжело протекающих дерматозов, что составляет не только медицинскую, но и серьезную социальную проблему [2, 3].

Изучению роли и значения иммунной системы при псориазе уделяется значительное внимание. Установлен дисбаланс регуляторных и эффекторных иммуннокомпетентных клеток как в периферической крови, так и в участках измененной и нормальной кожи больных псориазом. Выявлены изменения различных компонентов гуморального звена иммунной системы.

С тех пор, как было показано участие цитокинового звена иммунной системы в обеспечении развития регуляторных и гуморальных иммунопатологических процессов, возник вопрос о роли этих медиаторов в патогенезе заболеваний человека. В последнее время активно изучалась роль цитокинов при заболеваниях с воспалительным (инфекционным и неинфекционным) патогенетическим компонентом развития и течения. Это позволило сформировать два класса цитокинов с про- и противовоспалительной активностью [8]. Дальнейшие исследования показали, что активность цитокинов распространяется не только на иммунокомпетентные клетки, клетки воспаления, но и на другие клетки различных органов и тканей организма [5, ll, l2]. Установлена определенная корреляционная связь между про- и противовоспалительными цитокинами не только по времени их активности, но и по способности оказывать нейтрализующее действие друг на друга [8, l0].

Целью данного исследования явилось изучение уровня про- и противовоспалительных цитокинов при псориазе и связи цитокинов с активностью дерматологического патологического процесса.

Методы

Под наблюдением находилось 57 больных с распространенным псориазом и 20 здоровых лиц (контрольная группа). Диагноз заболевания выставлялся на основании клинического, дерматологического и лабораторного исследования пациентов. Дерматологический статус при обострении проявлялся характерными псориатически-ми поражениями эпидермиса и явлениями воспаления кожи. В большинстве случаев дерматологические изменения имели сливной характер течения и наблюдались на кожных покровах рук, спины, груди и живота. В стадии клинической ремиссии заболевания, после рационального местного и общего лечения, выраженность изменений на коже угасала, отмечалась ограниченность их размеров и наблюдалось обратное

развитие, отсутствовало появление новых псориатических поражений кожи.

Уровень цитокинов в сыворотке крови обследуемых определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа на хемилюминесцентном анализаторе IMMULITE 1000 (Simens Diagnostics США) с применением соответствующих аналитических наборов (тест-систем).

Количество лейкоцитов, процентное и абсолютное содержание различных морфологических популяций этих клеток в периферической крови определяли в стандартном общем анализе крови, окраску мазков крови производили по методу Поп-пенгейма.

Внутрилабораторную оценку качества лабораторных исследований проводили по критериям воспроизводимости и коэффициенту корреляции.

Обработка полученных результатов была проведена с помощью пакета статистических программ SPSS 115, результаты представлены как среднее значение (М) ± стандартная ошибка (m). Для определения статистической значимости использовали критерий Стъюдента, различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение

На первом этапе исследования установлено, что у здоровых людей (контрольная группа) значения изученных цито-кинов находились в пределах измерений нормальных показателей, представленных в инструкциях фирмы-изготовителя тест-систем. После проведения внутрилабора-торного контроля качества этих исследований, значения коэффициента вариации колебались от 7,5 до 12,5%, что указывает на достоверность аналитического этапа лабораторного исследования.

Из данных, представленных в таблице 1, видно, что у больных псориазом в стадии обострения заболевания показатели уровня изученных цитокинов характеризовались разнонаправленным проявлением. Наблюдалось достоверное (р<0,05) снижение содержания в крови фактора некроза опухоли

(ФНО). В то время как со стороны интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-8 (ИЛ-8) выявлено резкое повышение уровня в сыворотке крови. Между тем содержание противовоспалительного цитокина - интерлейкина-10 (ИЛ-10) не подвергалось значимым изменениям по сравнению с данными, полученными в контрольной группе (табл. 1).

Следующим этапом исследования явилось изучение содержания про- и противовоспалительных цитокинов в крови тех же больных после лечения, в стадии клинической ремиссии заболевания. Полученные результаты представлены в таблице 1. Из представленных данных видно, что уровень ФНО несколько повышен по сравнению с содержанием этого цитокина в сыворотке крови обследованных пациентов в стадии обострения заболевания (до лечения). Однако такое увеличение ФНО не достигло значений, полученных в контрольной группе.

Со стороны других противовоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-8) наблюдается достоверное (р<0,05) снижение по сравнению с данными во время обострения заболевания (до лечения). Тем не менее содержание ИЛ-6 и ИЛ-8 оставалось высоким (р<0,05) относительно значений полученных в контрольной группе.

У пациентов в стадии клинической ремиссии заболевания (после лечения) установлено достоверное (р<0,05) увеличение ИЛ-10 по отношению к данным у больных псориазом до лечения и у обследуемых контрольной группы.

Несколько иные результаты уровней про- и противовоспалительных цитокинов были получены при более детальном анализе содержания лимфоцитов в периферической крови (до лечения) у больных псориазом в стадии обострения заболевания (табл. 2).

Оказалось, что у пациентов с содержанием лимфоцитов в периферической крови от 40,8% до 56,7% (группа 1) уровень ИЛ-6 был более высоким по сравнению с содержанием этого цитокина у больных с лимфоцитами от 18,7% до 26,8% в периферической крови (группа 2). Противоположная картина наблюдалась в отношении ИЛ-8. Его содержание меньшим было у пациентов группы 1 и значительно увеличивалось в группе 2.

Не обнаружено значительных колебаний в содержании ФНО и ИЛ-10 в группах 1 и 2 у обследуемых пациентов. Здесь также необходимо отметить, что в стадии клинической ремиссии заболевания (после лечения) количество лимфоцитов в периферической крови значительным колебаниям не подвергалось и варьировало от 23,6 до 27,3%.

Результаты настоящих исследований свидетельствуют об участии цитокиново-го звена иммунной системы в патологических изменениях в коже при псориазе, что было обнаружено и при других заболеваниях [1, 10].

Основным итогом наших исследований являются данные, свидетельствующие о важной и неоднозначной роли про- и

Таблица 1

Содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных псориазом

Показатель Больные псориазом Контрольная

(пг/мл) До лечения После лечения группа

Фактор некроза опухоли (ФНО) 0,13±0,06* 2,3±0,7* 7,37±1,51

Интерлейкин 6 (ИЛ-6) 34,5±3,1* 23,3±1,7* 8,7±1,2

Интерлейкин 8 (ИЛ-8) 32,1±2,6* 22,3±2,0* 10,0±2,31

Интерлейкин 10 (ИЛ-10) 10,7±1,6 27,0±3,1* 12,1±1.3

Примечание: * - различие достоверно (р<0,05) по сравнению с показателями контрольной группы.

Таблица 2

Содержание про- и противовоспалительных цитокинов у больных псориазом с различными уровнями лимфоцитов в периферической крови

Показатель Обследуемые

(пг/мл) Группа 1 Группа 2

Фактор некроза опухоли (ФНО) 0,15±0,04 0,16±0,07

Интерлейкин 6 (ИЛ-6) 52,5±3,7* 29,2±2,4

Интерлейкин 8 (ИЛ-8) 28,4±2,3* 63,4±4,2

Интерлейкин 10 (ИЛ-10) 12,6±1,3 10,9±1,7

Примечание: группа 1 - больные псориазом с содержанием лимфоцитов в периферической крови от 40,8% до 56,7%; группа 2 - больные псориазом с содержанием лимфоцитов в периферической крови от 18,7% до 26,8%; * - различие достоверно (р<0,05) по сравнению с показателями контрольной группы.

противовоспалительных цитокинов в клиническом течении дерматологических изменений при псориазе. Прежде всего, показана сопряженность между выраженностью дерматологических изменений в стадии обострения псориаза со значительным повышением уровня ИЛ-6 и ИЛ-8. Это можно рассматривать с нескольких позиций. Во-первых, участие этих медиаторов в им-муновоспалительном процессе в коже при псориазе, что показано при других заболеваниях [3]. Во-вторых, высокое содержание ИЛ-6 позволяет принять во внимание его участие в механизмах пролиферативного воспаления в коже. В-третьих, увеличение ИЛ-6 и ИЛ-8, по-видимому, является отражением универсального механизма, направленного на ограничение иммуновоспа-лительной реакции в пределах кожи.

Исходя из биологических свойств ИЛ-8 (продукция на ранних стадиях экс-удативно-деструктивного воспаления и обеспечение мобилизации нейтрофильных лейкоцитов в очаг тканевого воспаления) можно расценивать его повышение при псориазе как фактор хемотактической воспалительной инфильтрации в коже.

Изложенные позиции также поддерживаются особенностями повышения содержания ИЛ-6 и ИЛ-8 у больных псориазом в стадии клинического обострения, в зависимости от содержания лимфоцитов в периферической крови (табл. 2). Сохранение повышенного содержания ИЛ-6 и

ИЛ-8 крови больных псориазом в стадии клинической ремиссии заболевания является аргументом в пользу значимой роли этих цитокинов как факторов, обеспечивающих пролонгирование патофизиологических процессов пролиферации, и различных вариантов иммуновоспалительных реакций.

Важным результатом работы представляются данные о снижении уровня ФНО в сыворотке крови больных псориазом. С учетом важности этого цитокина в механизмах апоптоза клетки можно сделать ряд интересных заключений о роли апоптоза при псориазе.

Считается, что патологический апоп-тоз является одним из биологических процессов, характерных для эпидермиса кожи. Поэтому можно предполагать участие ФНО в механизмах реализации этого цитологического феномена и при псориазе. Дефицит этого медиатора сопряжен с нарушением физиологического апоптоза эпидермиса и его гиперпролиферацией и гиперплазией. С другой стороны, можно полагать, что при псориазе в крови повышается содержание растворимой формы лиганд ФНО, что приводит к образованию комплекса между лигандом и ФНО и последующему снижению ФНО.

Изучение динамики уровня ИЛ-10 в различные стадии клинического течения псориаза выявило его противовоспалительный характер действия, что обнаруживается и при других заболеваниях [3].

Заключение

2.

Таким образом, можно предполагать, что развитие патологических изменений при псориазе определяется не только наличием очагов нарушенной дифференцировки эпидермиса, экссудативно-деструктивного и пролиферативного воспаления, а комплексом и других дополнительных факторов. Не исключено, что дисбаланс в системе про- и противовоспалительных цитокинов системного и местного генеза может принимать участие в такой патологии. С одной стороны, дефицит ФНО как фактора клеточного апоптоза может обеспечить ингибицию физиологического апоптоза клеток эпидермиса кожи. В то время как повышение содержания ИЛ-6 и ИЛ-8 обеспечивает их участие в различных вариантах воспалительных реакций кожи. Это может послужить основанием для использования цитокинов (рекомбинантного ФНО - Альнорина) или их ингибиторов в качестве терапевтических средств при лечении псориаза.

Сохранение повышенного содержания ИЛ-6 и ИЛ-8 крови больных псориазом в стадии клинической ремиссии заболевания является аргументом в пользу значимой роли этих цитокинов как факторов, обеспечивающих пролонгирование патофизиологических процессов пролиферации, и различных вариантов иммуновоспалительных реакций.

Литература

1. Иммунные механизмы псориаза: новые стратегии биологической терапии / А.А. Кубанова [и др.] // Весн. дерматологии и венерологии. -

2010. - № 1. - С. 35-47.

Клинико-биохимический статус у больных псориазом и методы его коррекции / Ю.С. Бутов [и др.] // Рос. журн. кож. и вен. болезней. -2009. - Т. 2, № 2. - С. 10-13.

3. Клиническая иммунология и иммуноопосредо-ванные воспалительные заболевания / Н.И. Ильина / Рос. аллергол. журн. - 2010. - № 2. - С. 54-57.

4. Нарушения липидного обмена при псориатиче-ской болезни / Е.В. Фалько, Б.С. Хышиктуев // Дальневост. мед. журн. - 2009. - № 2. - С. 118-122.

5. Окислительный стресс и эндотоксемия у больных тяжелыми распространенными дерматозами / Т. В. Копытова [и др.] // Соврем. проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врач. косметологии. - 2009. - Т. 2, № 2. - С. 10-13.

6. Оценка состояния цитокинового профиля у больных псориазом на фоне иммуномодулирующей терапии / В. А. Охлопков [и др.] // Весн. дерматологии и венерологии. - 2010. - № 1. - С. 33-39.

7. Продукция цитокинов в сыворотке крови и моче пациентов псориазом / Бельтюкова А.С. [и др.] // Мед. иммунология. - 2009. - Т. 11, № 4.

- С. 364-365.

8. Псориаз: коморбидности и комедикации / Н. Кочергин [и др.] // Врач. - 2009. - № 5. - С. 15-20.

9. Системы свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты как индикаторы активности пролиферации керотиноцитов при псориазе / Р. А. Грашин [и др.] // Клин. лаб. диагностика. - 2010. - № 1. - С. 18-24.

10. Современные представления об участии кожи в иммунных процессах / О.Р. Катунина, А.В. Ре-зайкина // Весн. дерматологии и венерологии.

- 2009. - № 2. - С. 39-46.

11. Экспрессия мРНК хемокинов и хемокиновых рецепторов в коже больных псориазом / А.С. Бельтюкова [и др.] // Мед. иммунология. - 2008.

- Т. 10, № 4-5. - С. 337-346.

12. Expression of genes of chemokines and their receptors in patients with psoriasis / A.S. Beltyukova, K.A. Sysoev // Сб. науч. тр. 8th John Humphrey Advanced Summer Programme in Immunology. - Moscow, 2007. - P. 8.

Поступила 05.03.2013 г. Принята в печать 07.06.2013 г.

Сведения об авторах:

Адаменко Г.П. - д.м.н., профессор кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом ФПК и ПК УО «ВГМУ»,

Тихон Т.В. - старший преподаватель кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом ФПК и ПК УО «ВГМУ»,

Скребло Е.И. - старший преподаватель, зав. курсом ФПК и ПК кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом ФПК и ПК УО «ВГМУ»,

Головко Е.С. - старший преподаватель кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом ФПК и ПК УО «ВГМУ».