Антидепрессанты и сон: потребность в оптимизации терапии

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

УДК 615.214.32+615.851.131.1

С. Муше-Мажэ, Ж.-Р. Олье*

Антидепрессанты и сон: потребность в оптимизации терапии

Antidepressants and sleep: the need for better treatment

All antidepressant drugs are capable of affecting the architecture, duration and quality of sleep due to their effect on neurotransmitter systems in the brain. The two main effects of selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants on sleep architecture are represented by a reduction in total rapid eye movement (REM) sleep time and a delay in the onset of the first episode of REM sleep. Research findings on the effect of antidepressants on sleep are contradictory: some studies have revealed an increased rate of insomnia while others reported evidence of improved sleep quality with antidepressant therapy. The high frequency of disturbance of subjective and objective parameters of sleep in depressed patients dictates the need for developing antidepressant medicines that could regulate sleep without causing daytime drowsiness or affecting sleep continuity.

Все антидепрессанты способны влиять на архитектуру, продолжительность или качество сна в связи с воздействием на нейротрансмит-терные системы в головном мозге. Два основных эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов на архитектуру сна представлены редукцией общего количества сна с быстрыми движениями глазных яблок (REM) и задержкой начала первого эпизода REM-сна. Данные исследований о влиянии антидепрессантов на сон противоречивы: в одних работах выявлено повышение частоты инсомнии, тогда как в других обнаружено улучшение качества сна при терапии антидепрессантами. Высокая частота нарушений субъективных и объективных параметров сна у пациентов с депрессией определяет потребность в создании антидепрессантов, способных регулировать сон, не вызывая сонливости в дневное время и не оказывая влияния на непрерывность сна.

Примерно 90% пациентов с депрессией отмечают нарушения сна, наиболее типичными из которых являются затрудненное засыпание и частые ночные пробуждения. Раньше предполагалось, что ранние утренние пробуждения являются специфичным симптомом эндогенной депрессии, однако сейчас этот тезис вызывает сомнения [1]. В то же время получены доказательства сопряженности гипер-сомнии с биполярной депрессией [2]. Таким образом, в целом тесная связь между сном и депрессией не вызывает сомнений [3].

Более того, в длительном эпидемиологическом исследовании, выполненном в Швейцарии, показано, что 25% жалоб на хроническую инсомнию соответствуют критериям большой депрессии [1]. В результате опроса 917 пациентов, страдающих расстройствами сна, выявлена высокая частота депрессивных симптомов по Вопроснику депрессии Бека, при этом у 3,5% больных состояние определялось умеренной или тяжелой депрессией [4]. Инсомния может быть предиктором депрессивного эпизода, а также фактором риска тревожных и аффективных расстройств [5]. Выполнено множество разных исследований влияния антидепрессантов на сон, в

* S. Mouchet-Mages и J.-P. Olie, Франция.

** Расширенный реферат статьи (Medicographia. - 2007. - Vol. 29. - Р. 50-55).

Российский психиатрический журнал № 5, 2008 81

которых показано, что почти все антидепрессанты вызывают изменения в архитектуре сна, а также влияют на продолжительность и качество сна. Это может быть связано с воздействием антидепрессантов на нейротрансмиттерные системы головного мозга [6].

Эффекты антидепрессантов на архитектуру сна у пациентов с депрессиеи

В полисомнографических исследованиях, в первую очередь с применением электроэнцефалографии (ЭЭГ), установлены нарушения макроархитектуры сна при большом депрессивном расстройстве с увеличением латентности сна, периодическими пробуждениями, недостаточной восстановительной функцией 1-й стадии сна, дефицитом медлен-новолнового сна (SWS) в первом цикле сна, а также увеличением количества и смещением на более ранее время сна с быстрыми движениями глазных яблок (REM) [1].

В мета-анализе R.M. Benca и соавт. [7] не удалось выделить какой-либо один показатель макроархитектуры сна, который позволил бы дифференцировать пациентов с депрессией от здоровых субъектов или больных с другой психической патологией. Однако некоторые изменения REM-сна оказались более специфичными для депрессивных расстройств, включая REM-латен-тность и увеличение REM-плотности (преимущественно H-кольцо) в первом периоде REM-сна [1]. Увеличение фазного REM-сна, возможно, более специфично для пациентов с рекуррентной униполярной депрессией [8].

Данные последних исследований [6] свидетельствуют о том, что некоторые показатели ЭЭГ (например, сокращение REM-латентности и снижение SWS) связаны с общим состоянием пациента; эти два параметра не различаются у больных с единичными и рекуррентными эпизодами [9]. Пока неясно, с чем связаны подобные стойкие аномалии - с изменениями в регуляция сна, формирующимися в течение предыдущих эпизодов, или с разными формами генетической предрасположенности к депрессии [10]. В свою очередь аномальные параметры ЭЭГ сна после депрессивного эпизода могут быть фактором повышенного риска рецидива в будущем [1] или рекуррентного течения в связи с нарушениями функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой системы (чрезмерная гормональная реакция на стресс в тесте с дексаметазоном/кортикотропин релизинг-гормоном).

Предполагается, что нарушения архитектуры сна могут быть факторами, определяющими исход депрессии [11]. В первую очередь указывается на редукцию латентности REM-сна, которая может

быть связана с прогнозом эффективности межличностной психотерапии у пациентов с депрессией, однако полученные на сегодня данные противоречивы [12]. Также выполнены исследования микроархитектуры сна, определяемой частотой REM- и не^ЕМ-стадий сна на ЭЭГ, у пациентов с депрессивными расстройствами. У здоровых субъектов REM-сон сопровождается минимальной асимметрией бета-, тета- или дельта-частоты в сравнении с не^ЕМ-сном. У пациентов с большим депрессивным расстройством выявлена более выраженная асимметрия как REM-, так и не^ЕМ-стадий сна, а также повышение альфа- и бета-активности в сравнении с здоровыми субъектами [7, 13].

Временная когерентность определяется степенью межполушарной синхронизации ЭЭГ-частот с равной периодичностью. Нарушения временной когерент-ности более выражены у женщин, чем у мужчин. Подобные аномалии могут вносить вклад в повышение риска аффективных расстройств у женщин [14]. Половые различия в микроструктуре сна включают снижение медленноволновой активности у мужчин в сравнении со здоровыми субъектами и больными шизофренией [1]. Указанные половые различия могут отражать различия в патофизиологических механизмах между мужчинами и женщинами [14].

Дифференциальное воздействие на функцию серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-HT) и норад-реналина может частично объяснять различия в эффектах антидепрессантов на сон [16]. Агонизм по отношению к 5-НТ1А-рецепторам связан с подавлением REM-сна, агонизм к 5-НТ2-рецепторам и антагонизм к а2-адренорецепторам - с нарушением непрерывности сна. В свою очередь блокада а1-адренорецепторов и Н1-гистаминовых рецепторов может содействовать сну [6, 15].

Эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

Выделено два основных эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) на сон - редукция общего количества REM-сна и задержка начала первой фазы REM-сна; оба эффекта являются дозозависимыми. Сходные эффекты установлены при использовании селективного ингибитора обратного захвата норадрена-лина (СИОЗН) венлафаксина.

Время приема препаратов может иметь определенное значение. По данным исследования однократных доз при назначении СИОЗС для приема перед сном, их плазменные концентрации могут быть недостаточно высокими для задержки первого эпизода REM-сна [6]. Флуоксетин характеризуется наиболее медленным влиянием на REM-сон в связи с тем, что его метаболиту, норфлуоксетину, требуется достаточно много времени для достиже-

82

ния концентрации в плазме [6]. Указанные эффекты однократных доз СИОЗС на REM-сон редуцируются после отмены терапии [15]. В длительном исследовании СИОЗС показано, что количество REM-сна постепенно нормализуется в течение 8 нед лечения [6]. В недавно выполненном исследовании флуоксетина на выборке из 12 пациентов с большой депрессией установлены стойкое повышение количества пробуждений, увеличение продолжительности 1-й стадии сна и REM-латентности на протяжении 6 мес [16].

Отмена флуоксетина и циталопрама может сопровождаться феноменом отдачи с увеличением количества REM-сна [17]. У человека указанные эффекты на сон являются дозозависимыми и используются для сравнения серотонинергических эффектов разных СИОЗС, таких, как циталопрам и пароксетин [17]: на основании данных о том, что циталопрам оказывает меньше влияние на сон, чем пароксетин, авторы приходят к заключению, что циталопрам обладает менее выраженной серотонинергической активностью.

Сообщается также об эффекте возбуждения при назначении СИОЗС здоровым добровольцам и пациентам с депрессией, который приводит к фрагментации сна, увеличению 1-й стадии сна, повышению числа пробуждений и увеличению времени бодрствования в течение ночи [6]. Этот эффект обычно редуцируется со временем, но дольше сохраняется при терапии флуоксетином, даже после 8 нед, как было показано в одном масштабном исследовании [19]. Он может быть связан с агонизмом в отношении 5-НТ2С-рецепторов [6].

Трициклические антидепрессанты

Прямого сравнения разных трициклических антидепрессантов (ТЦА) не проводилось, хотя можно предполагать, что кломипрамин и имипрамин больше других ТЦА подавляют REM-сон с максимальным уровнем этого эффекта через несколько дней после начала терапии [20]. Как и в случае СИОЗС, данный эффект редуцируется при регулярном приеме препаратов [6]. Тримипрамин не оказывает выраженного подавляющего действия на REM-сон, что может быть связано с относительно слабым действием этого антидепрессанта на обратный захват моноаминов. Более того, сообщается, что тримипрамин оказывает благоприятное влияние на сон с повышением его эффективности, снижением латентности начала сна и увеличением времени сна [21].

Для объяснения указанных различий между ТЦА предложено несколько теорий, предусматривающих дифференциацию препаратов по антихоли-нергическим и гистаминергическим свойствам либо по степени влияния на 5-НТ2А-рецепторы [6]. Предполагается, что подавление REM-сна при терапии ТЦА является причиной ряда побочных эффектов этих препаратов, например, увеличения коли-

чества устрашающих сновидений, которое может быть результатом увеличения давления REM-сна вслед за подавлением REM-сна [20].

Ингибиторы моноаминоксидазы

Эффекты ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) на сон включают увеличение латентности сна, снижение качества и увеличение фрагментации сна [20]. Тем не менее фенелзин (4575 мг/сут) значительно подавляет REM-сон, причем этот эффект становится выраженным через 1 нед терапии [22]. Эффект отдачи наблюдается в течение 10 дней после отмены терапии, вероятно, в связи с тем, что для восстановления синтеза ферментов требуется определенное время. Эффект ИМАО на REM-сон купируется быстрым расщеплением триптофана [6], что подтверждает связь этого эффекта с повышением концентрации серотонина. Подавление REM-сна, вторичное по отношению к терапии ИМАО, происходит позднее, чем при назначении СИОЗС и ТЦА [15]. Моклобемид, который относится к обратимым ИМАО, не оказывает подавляющего действия на REM-сон [20].

Другие антидепрессанты

Миансерин является антагонистом а1-адреноре-цепторов и 5-НТ2-рецепторов. В отличие от более селективных антагонистов а2-адренорецепторов, миансерин улучшает непрерывность сна и подавляет REM-сон [15]. Миртазапин, другой антагонист а2-адренорецепторов, также улучшает непрерывность сна, возможно, за счет блокады 5-НТ2-рецеп-торов [15]. Тразодон и нефазодон, которые действуют как антагонисты 5-НТ2-рецепторов (ингибиторы обратного захвата серотонина), сходным образом улучшают непрерывность сна, однако нефазодон не подавляет REM-сон [6, 19, 20].

Ребоксетин, ингибитор обратного захвата норад-реналина и серотонина, подавляет REM-сон, но не влияет на непрерывность сна [6]. По данным контролируемых клинических исследований, буп-ропион подавляет REM-сон, однако в других исследованиях, напротив, зафиксирована активация REM-сна [15, 23].

Венлафаксин, СИОЗН, оказывает те же эффекты на сон, которые свойственны пароксетину или кло-мипрамину: редукция REM-сна, ночные пробуждения, ухудшение непрерывности сна и увеличение REM-латентности [24].

Пропорция дельта-сна (DSR) определяется соотношением между медленноволновой электрической активностью в первом и втором циклах сна [6]. В ряде исследований у пациентов с депрессией на фоне терапии антидепрессантами установлено увеличение DSR [25, 26]. Такой эффект может объясняться задержкой первого периода REM-сна под влиянием антидепрессантов с соответствующим увеличением количества SWS-сна в первом цикле

сна. Только нефазодон, который не подавляет REM-сон, не вызывает повышения DSR [6].

Исследования с субъективными оценками у пациентов с депрессией

В большинстве исследований сон использовался лишь как дополнительный критерий, а для измерений показателей сна применялись дневники-вопросники для самооценки. Также рассчитывался отдельный балл сна по Шкале депрессии Гамильтона (HAMD) [27], который определяется суммой баллов по трем пунктам - ранняя, средняя и поздняя инсом-ния, каждый из которых оценивается от 0 до 2.

Валидизирован ряд специальных вопросников, например, Вопросник для оценки сна Leeds (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire; LSEQ) [28], однако подобные инструменты используются редко. Вопросник LSEQ состоит из визуальных аналоговых шкал для оценки четырех параметров сна, включая качество сна и пробуждение. Он широко применяется для оценки сна во время терапии антидепрессантами [29]. Также использовался Питсбургский дневник сна и вопросник «Качество жизни у лиц с инсомнией» [30].

Клинические показатели часто существенно отличаются от данных полисомнографии [31, 32]: у пациентов с жалобами на нарушения сна далеко не всегда выявляются какие-либо аномалии в параметрах ЭЭГ. Также указывается и на противоположные закономерности. Так, по данным экстенсивных исследований СИОЗС установлено, что не все пациенты с объективными нарушениями сна жалуются на проблемы со сном [33]. Одним из объяснений этого факта может служить сопутствующая терапия бензодиазепинами [6].

Влияние антидепрессантов на инсомнию, связанную с депрессией

СИОЗС

По данным клинических исследований СИОЗС, примерно 25% пациентов сообщают об инсомнии во время терапии этими антидепрессантами [20]. СИОЗС также могут вызывать сонливость, особенно при использовании в высоких дозах [6].

В исследованиях пароксетина (30 мг/сут) и амитриптилина (50-100 мг/сут) установлено одинаковое улучшение качества сна по пунктам для оценки сна в HAMD. В соответствии с показателями вопросника LSEQ, улучшение засыпания и общего качества сна отмечалось при терапии обоими антидепрессантами [6]. В другом исследовании установлено улучшение баллов по пунктам сна шкалы HAMD на фоне терапии пароксетином у больных с депрессией [34].

В 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании флуоксетина (20 мг/сут) не обнаружено ухудшения субъективных параметров сна, даже у пациентов с меланхолической депрессией [35]. В другом, 6-недельном исследовании флуоксети-на показано достоверное улучшение баллов сна по шкале HAMD и вопроснику LSEQ, наиболее выраженное у респондеров [36]. В сравнительном исследовании циталопрама и имипрамина зафиксировано одинаковое улучшение баллов сна по шкале HAMD [6].

В результате сравнительного 8-недельного исследования сертралина и флуоксетина в обеих группах выявлено достоверное улучшение баллов сна по шкале HAMD и показателей вопросника LSEQ, кроме показателя «пробуждение» по LSEQ, однако в этом исследовании допускалась сопутствующая терапия бензодиазепинами [6]. В последующем исследовании тех же антидепрессантов наблюдалось достоверное улучшение показателей сна, параллельное редукции сопутствующей терапии бензодиазепинами [37]. Еще в одном исследовании сертралина и флуоксетина также отмечено достоверное улучшение сна через 24 нед терапии, без достоверных различий между антидепрессантами [38]. Сходным образом в сравнительном исследовании сертралина и моклобемида зафиксировано достоверное улучшение сна при терапии обоими препаратами [6].

ТЦА

Седация является типичным побочным эффектом амитриптилина и кломипрамина, а также, хотя и в меньшей степени, имипрамина, дезипрамина и нор-триптилина [6]. В целом ТЦА считаются седативными препаратами, так как вызывают сонливость в дневное время, что можно объяснить их гистаминерги-ческими свойствами [20]. Однако ТЦА существенно различаются между собой по степени седативно-го эффекта. Например, амитриптилин оказывает наиболее выраженное благоприятное влияние на непрерывность сна и наиболее мощный седативный эффект, тогда как кломипрамин является менее седативным антидепрессантом [2].

Новые антидепрессанты

Миртазапин, седативный антидепрессант, способствует достоверному улучшению показателей вопросника LSEQ, в первую очередь - скорости засыпания и субъективных оценок ночных пробуждений [39]. В сравнительном 8-недельном исследовании с венлафаксином показано, что миртазапин оказывает более благоприятное влияние на показатели сна шкалы HAMD у пациентов с депрессией [40]. Однако при терапии миртазапином пациенты чаще жаловались на седацию (5,1%) и сонливость (7,7%) [40]. Указанные седативные эффекты мирта-запина указывались и в результатах выполненного

84

в Англии исследования нежелательных явлений при фармакотерапии за период с 1997 по 1999 г. в выборке из 13 554 пациентов [40].

Тразодон способствует достоверному улучшению качества сна, что подтверждается результатами измерений показателей Шкалы самооценки качества сна и пробуждений (Self-Assessment of Sleep and Awakening Quality Scale) [42], Питсбургского индекса качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index; PSQI) в сравнении с флуоксетином или бупропионом [43]. Также показано, что терапия тразодоном сопровождается улучшением засыпания и качества сна по показателям вопросника LSEQ [6]. При этом указывается, что достоверное улучшение качества сна при терапии тразодоном наступает быстрее, чем при назначении миансерина [6]. Также сообщается о седативных эффектах тразодона и его применении в малых дозах в комбинации с СИОЗС, учитывая про-мотирующие сон свойства тразодона и способность СИОЗС вызывать нарушения сна [20].

Вальдоксан (агомелатин) является новейшим антидепрессантом с оригинальным фармакологическим профилем, который действует как агонист MT1- и MT2-мелатонинергических рецепторов и антагонист 5-НТ2С-рецепторов [44]. В ряде исследований показано, что Вальдоксан эффективен в терапии большого депрессивного расстройства [45-47]. В экспериментах на животных подтверждена способность Вальдоксана регулировать цир-кадианные ритмы, включая модели депрессии у животных [48]. Недавно было выполнено два специальных исследования Вальдоксана с участием пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством, направленных на оценку эффектов Вальдоксана на нарушения сна, связанные с депрессией [49]. В первом из них, открытом поли-сомнографическом исследовании больных депрессией, установлено, что Вальдоксан в суточной дозе 25 мг повышает эффективность сна и увеличивает длительность SWS-сна, практически не оказывая влияния на REM-сон, за исключением нормализации пропорции SWS- и REM-сна в рамках каждого цикла сна. Второе исследование проводилось как сравнительное с венлафаксином, двойное слепое, рандомизированное клиническое испытание. Вальдоксан был сопоставим с венлафаксином по степени антидепрессивного эффекта, но превосходил венлафаксин по выраженности улучшения сна в соответствии с показателями вопросника LSEQ и пунктами сна шкалы HAMD. Причем эти различия в пользу Вальдоксана, включая улучшение засыпания и качества сна, достигали уровня статистически достоверных уже на первой неделе терапии. Особого внимания заслуживают показатели сонливости в дневное время в группе Вальдоксана: благодаря особенностям фармакологического профиля Вальдоксан повышает качество сна без усиления дневной сонливости [49].

Антидепрессанты при других расстройствах сна, не связанных с депрессией

На сегодня выполнены лишь единичные исследования эффективности антидепрессантов при первичной инсомнии. Антидепрессанты нередко используются для лечения инсомнии в связи с их седативными свойствами, в том числе и при нарушениях сна, не связанных с депрессией, учитывая риск злоупотребления и формирования зависимости при назначении бензодиазепинов [6].

В небольшом открытом исследовании показано, что пароксетин способствует улучшению сна по показателям PSQI и дневника сна [6, 50]. Также выполнено исследование малых доз тразодона с учетом более низкого риска злоупотребления и когнитивных нарушений при использовании этого антидепрессанта в сравнении с бензодиазепинами. В этой работе установлено, что тразодон улучшает показатели засыпания в вопроснике сна в большей степени, чем золпидем, однако различия были статистически достоверными только на первой неделе лечения [6, 51]

Сообщается о благоприятном влиянии на сон три-мипрамина, подтвержденном динамикой показателей вопросника PSQI шкалы субъективной оценки качества сна в сравнительном 4-недельном исследовании с плацебо и лорметазепамом. Применение тримипрамина сопровождалось достоверным улучшением качества сна и ощущения отдыха после утреннего пробуждения. Лоразепам оказывал сходные эффекты, но менее выраженные. ТЦА доксепин изучался на выборке из 47 пациентов с первичной инсомнией. На фоне терапии низкими дозами док-сепина отмечалось небольшое, но достоверное улучшение средних баллов визуальной аналоговой шкалы оценки сна [53].

Заключение

По данным различных исследований, основные эффекты антидепрессантов на сон включают модификацию параметров REM-сна у здоровых субъектов и пациентов с депрессией, редукцию общего количества REM-сна и задержку начала первого периода REM-сна. Тем не менее не выявлено ни одного эффекта, общего для всех антидепрессантов одного класса. Более того, один и тот же антидепрессант может вызывать разные эффекты у разных пациентов.

Гипотеза о том, что подавление REM-сна является необходимым условием антидепрессивного эффекта, была поставлена под сомнение целым рядом исследований. Один из наиболее загадочных аспектов влияния антидепрессантов на сон -несоответствие между субъективными и объек-

тивными оценками сна. Ощущение недостаточного качества сна является важным критерием для выбора препарата, хотя и не верифицировано данными полисомнографических исследований. Поскольку наиболее эффективные в отношении нарушений сна антидепрессанты часто вызывают седативные эффекты, включая сонливость в дневное время или чрезмерную заторможенность, выбор антидепрессанта подчас требует особой осторожности. Сегодня сохраняется актуальность разработки новых антидепрессантов, способных купировать нарушения сна у больных депрессией, особенно субъективные изменения качества ночного сна и бодрствования в дневное время. Новые препараты также должны быть способны корректировать объективные нарушения архитектуры сна при депрессии, такие, как изменение латентности REM-сна или уменьшение количества SWS-сна.

Можем ли мы определить профиль идеального антидепрессанта в контексте субъективных и объективных параметров сна? Такой антидепрессант должен быть способен нормализовать разные аспекты сна, включая легкость засыпания, непрерывность сна с «нормальными сновидениями» и чувство отдыха после утреннего пробуждения. Соответственно повышение качества и продолжительности сна позволит восстановить чувство отдыха по завершении ночи. Такой антидепрессант также должен восстанавливать архитектуру сна, которая дезорганизуется у пациентов с депрессией, как во время текущего депрессивного эпизода, так и в интервалах между эпизодами депрессии. Это означает способность реорганизовать REM- и SWS-сон.

Можно ли достичь этих целей с помощью моно-аминергического эффекта? Или этого можно добиться только через хронобиотический эффект? Эти вопросы пока остаются открытыми.

Литература

1. Riemann D, Berger M, Voderholzer U. Sleep and depression-results from psychobiological studies: an overview // Biol. Psychol. - 2003. - Vol. 57. - P. 67-103.

2. Thase M.E., Himmelhoch J.M., Mallinger A.G. et al. Sleep EEG and DST findings in anergic bipolar depression // Am. J. Psychiatry. - 1989. - Vol. 146. - P. 329-333.

3. Adrien J. Neurobiological bases for the relations between sleep and depression // Sleep Med. Rev. - 2002. - Vol. 6. -P. 341-351.

4. Vandeputte M., de Weerd A. Sleep disorders and depressing feelings: a global survey with the Beck depression scale // Sleep Med. - 2003. - Vol. 4. - P. 343-345.

5. Gillin J.C. Are sleep disturbances risk factors for anxiety, depressive and addictive disorders? // Acta Psychiatr. Scand. -1998. - Vol. 98. - P. 39-43.

6. Wilson S., Argyropoulos S. Antidepressants and sleep: a qualitative review of the literature // Drugs. - 2005. - Vol. 65. -P. 927-947.

7. Benca R.M., Obermeyer W.H., Thisted R.A., Gillin J.C. Sleep and psychiatric disorders: a meta-analysis // Arch. Gen. Psychiatry. -1992. - Vol. 49. - P. 651-668.

8. Jindal R.D., Thase M.E., Fasiczka A.L. et al. Electroencephalo-graph: sleep profiles in single- episode and recurrent unipolar forms of major depression: II. Comparison during remission // Biol. Psychiatry. - 2002. - Vol. 51. - P. 230-236.

9. Thase M.E., Kupfer D.J., Buysse D.J. et al. Electroencephalo-graphic sleep profiles in single-episode and recurrent unipolar forms of major depression: I. Comparison during acute depressive states // Biol. Psychiatry. - 1995. - Vol. 38. - P. 506-515.

10. Lauer C.J., Schreiber W., Holsboer F. et al. In quest of identifying vulnerability markers for psychiatric disorders by all-night polysomnography // Arch. Gen. Psychiatry. - 1995. -Vol. 52. - P. 145-153.

11. Hatzinger M., Hemmeter U.M., Brand S. et al. Electroencephalograph^ sleep profiles in treatment course and long-term outcome of major depression: association with

DEX/CRH-test response // J. Psychiatr. Res. - 2004. - Vol. 38. -P. 453-465.

12. Buysse D.J., Hall M., Begley A. et al. Sleep and treatment response in depression: new findings using power spectral analysis // Psychiatry Res. - 2001. - Vol. 103. - P. 51-67.

13. Borbely A.A., Tobler I., Loepfe M. et al. All-night spectral analysis of the sleep EEG in untreated depressives and normal controls // Psychiatry Res. - 1984. - Vol. 12. - P. 27-33.

14. Armitage R., Hoffmann R.F. Sleep EEG, depression and gender // Sleep Med. Rev. - 2001. - Vol. 5. - P. 237-246.

15. Mayers A.G., Baldwin D.S. Antidepressants and their effect on sleep // Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. - 2005. - Vol. 20. -P. 533-559.

16. Haro R., Drucker-Colin R. Effects of long-term administration of nicotine and fluoxetine on sleep in depressed patients // Arch. Med. Res. - 2004. - Vol. 35. - P. 499-506.

17. Van Bemmel A., van den Hoofdaker R.H., Beersma D.G., Bou-huys A.L. Changes in sleep polygraphic variables and clinical state in depressed patients during treatment with citalopram // Psychopharmacology. - m3. - Vol. 113. - P. 225-230.

18. Wilson S.J., Bailey J.E., Rich A.S. et al. Using sleep to evaluate comparative serotoninergic effects of paroxetine and citalopram // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2004. - Vol. 14. - P. 367-372.

19. Rush J.A., Armitage R., Gillin G.C. et al. Comparative effects of nefazodone and fluoxetine on sleep in outpatients with major depressive disorders // Biol. Psychiatry. - 1998. - Vol. 44. -P. 3-14.

20. Winokur A, Gary K.A., Rodner S. et al. Depression, sleep physiology, and antidepressant drugs // Depress. Anxiety. -2001. - Vol. 14. - P. 19-28.

21. Wolf R., Dykierek P., Gattaz W.F. Differential effects of trim-ipramine and fluoxetine on sleep in geriatric depression // Pharmacopsychiatry. - 2001. - Vol. 34. - P. 60-65.

22. Landolt H.P., Gillin C. Different effect of phenelzine treatment on EEG topography in waking and sleep in depressed patients // Neuropsychopharmacology. - 2002. - Vol. 27. - P. 462-469.

86

23. Thase M.E. Depression, sleep and antidepressant // Clin. Psychiatry. - 1998. - Vol. 59, suppl. 4. - P. 55-65.

24. Luthringer R, Toussaint M, Schaltenbrand N. et al. A double blind, placebo-controlled evaluation of the effects of orally administered venlafaxine on sleep in inpatients with major depression // Psychopharmacol. Bull. - 1996. - Vol. 32. - P. 637-646.

25. Jindal R.D., Friedman E.S., Berman S.R. et al. Effects of sertraline on sleep architecture in pat ients with depression // J. Clin. Psychopharmacol. - 2003. - Vol. 23. - P. 540-548.

26. Ehlers C.L., Havstad J.W., Kupfer D.J. Estimation of the time of slow-wave sleep over the night in depressed patients: effects of clomipramine and clinical response // Biol. Psychiatry. - 1996. -Vol. 39. - P. 171-181.

27. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness // Br. J. Soc. Clin. Psychiatry. - 1967. -Vol. 16. - P. 278-296.

28. Parrott A.C., Hindmarch I. The Leeds Sleep Evaluation Questionnaire in psychopharmalogical examinations: a review // Psychopharmacology (Berl.). - 1980. - Vol. 71. - P. 173-179.

29. Zisapel N., Laudon M. Subjective assessment of the effects of CNS-active drugs on sleep by the Leeds Sleep Evaluation Questionnaire: a review // Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. - 2003. -Vol. 18. - P. 1-20.

30. MayersA.G., van Hooff J.C., Baldwin D.S. Quantifying subjective assessment of sleep and quality of life in antidepressant-treated depressed patients // Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. -2003. - Vol. 18. - P. 21-27.

31. Argyropoulos S.I/., Hicks J.A., Nash J.R. et al. Correlation of subjective and objective sleep measurements at different stages of the treatment of depression // Psychiatry Res. - 2003. -Vol. 30 (120). - P. 179-190.

32. Rotenberg /.S., Indursky P., Kayumov L. et al. The relationship between subjective sleep estimation and objective sleep variables in depressed patients // Int. J. Psychophysiol. - 2000. -Vol. 37. - P. 291-297.

33. Oberndorfer S., Saletu-Zyhlarz G., Saletu B. Effects of selective serotonin reuptake inhibitors on objective and subjective sleep quality // Neuropsychobiology. - 2000. - Vol. 42. - P. 69-81.

34. Baldwin D.S., Hawley C.J., Abed R.T. et al. A multicenter double blind comparison of nefazodone and paroxetine in the treatment of outpatients with moderate to severe depression // J. Clin. Psychiatry. - 1996. - Vol. 57, suppl. 2. - P. 46-52.

35. Satterlee W.G., Faries D. The effects of fluoxetine on symptoms of insomnia in depressed patients // Psychopharmacol. Bull. -1995. - Vol. 31. - P. 227-237.

36. Dossenbach M., Martenyi F.S., De /erga E. Sleep quality during fluoxetine therapy in depression // Biol. Psychiatry. - 1997. -Vol. 42. - P. S243.

37. Bennie E.H., Mullin J.M., Martindale J.J. A double blind multicenter trial comparing sertraline and fluoxetine in outpatients with major depression // Clin. Psychiatry. - 1995. - Vol. 56. -P. 229-237.

38. Sechter D., Troy S., Paternetti S. A double-blind comparison of sertraline in the treatment of major depressive episode in outpatients // Eur. Psychiatry. - 1999. - Vol. 14. - P. 41-48.

39. Schittecatte M., Dumont F., Machowski R. et al. Mirtazapine, but not fluvoxamine, normalizes the blunted REM sleep

response to Clonidine in depressed patients: implications for subsensitiv-ity of alpha-adrenergic receptors in depression // Psychiatry Res. - 2002. - Vol. 109. - P. 1-8.

40. Guelfi J.D., Ansseau M, Timmerman L. et al. Mirtazapine versus venlafaxine in hospitalized severely depressed patients with melancholic features // J. Clin. Psychopharmacol. -

2001. - Vol. 21. - P. 425-431.

41. Biswas P.N., Wilton L.V., Shakir S.A. The pharmacovigilance of mirtazapine: results of a prescription events monitoring study on 13554 patients in England // J. Psychopharmacol. - 2003. -Vol. 17. - P. 121-126.

42. Saletu-Zyhlarz G.M., Abu-Bakr M.H., Anderer P. et al. Insomnia in depression: differences in objective and subjective sleep and awakening quality to normal controls and acute effects of trazodone // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. -

2002. - Vol. 26. - P. 249-260.

43. Nierenberg A.A., Adler I.A., Peselow E. Trazodone for antidepres-sant-associated insomnia // Am. J. Psychiatry. - 1994. -Vol. 151. - P. 1069-1072.

44. Millan M.J., Gobert A, Lejeune F. et al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxy-tryptamine 2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 306. - P. 954-964.

45. Loo H., Hale A, D'Haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5HT2C antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2002. - Vol. 17. - P. 239-247.

46. Kennedy S., Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2006. - Vol. 16. - P. 93-100.

47. Olie J.P., Emsley R. Confirmed clinical efficacy of agomelatine (25-50 mg) in major depression: two randomised double-blind, placebo-controlled studies // Eur. Neuropsychopharmacol. -2005. - Vol. 15, suppl. 3. - P. S416.

48. Fuchs E., Schmelting B., Mocaer E. Effects of the novel antidepressant agomelatine (S20098) and fluoxetine in chronically stressed tree shrews, an animal model of depression // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2006. - Vol. 16, suppl. 4. - P. S338.

49. Guilleminault C., Quera-Salva M.A. Impact of the melatoninergic antidepressant agomelatine on sleep-wake rythms of depressed patients // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2006. -Vol. 16, suppl. 5. - P. S337.

50. Buysse D.J., Reynolds C.F, Monk T.H. et al. The Pittsburgh Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric practice and research // Psychiatry Res. - 1989. - Vol. 28. - P. 193-213.

51. Walsh J.K., Erman M., Erwin C.W. et al. Subjective hypnotic efficacy of trazodone and Zolpidem in DSMIII-R primary insomnia // Hum. Psychopharmacol. - 1998. - Vol. 13. - P. 191-198.

52. Riemann D., Voderholzer U., Cohrs S. et al. Trimipramine in primary insomnia: results of a polysomnographic double-bun controlled study // Pharmacotherapy. - 2002. - Vol. 35. - P. 165-174.

53. Hajak G., Rodenbeck A., Voderholzer U. et al. Doxepin in the treatment of primary insomnia: a placebo-controlled double-Dim polysomnographic study // J. Clin. Psychiatry. - 2001. -Vol. 62. - P. 453-456.