ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ
BICYCLIC AMINE DERIVATIVES AS TYROSINE KINASE INHIBITORS

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, являющимся бициклическими гетероциклическими производными, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, и к применению указанных соединений для лечения заболеваний, например рака.
Краткое описание изобретения
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (I):
,
где
1
2
3
1
3
X, X и X, каждый независимо, выбраны из углерода или азота, так чтобы, по меньшей мере, один из X-X представлял собой азот;
4
3
X представляет собой CR или азот;
5
6
X представляет собой CR, азот или C=O;
1
5
при условии что не более чем три из X-X представляют собой азот;
представляет собой простую или двойную связь, так чтобы, по меньшей мере, одна связь в 5-членной кольцевой системе представляла собой двойную связь;
3
1-6
2-6
2-6
1-6
3-6
3-6
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкил, C алкенил, C алкинил, C алкокси, C циклоалкил, C циклоалкенил, циано, галогенC алкил, галогенC алкокси или =O;
a
A представляет собой ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R;
a
B представляет собой -V-карбоциклическую группу или -W-гетероциклильную группу, где указанные карбоциклическая и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R;
2
6
W
W
b
2
6
1-6
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
2
1-6
2-6
2-6
R и R независимо представляют собой галоген, водород, C алкил, C алкокси, C алкенил, C алкинил, -C≡N, C циклоалкил, C циклоалкенил, -NHSOR, -CH=N-OR, арильную или гетероциклильную группу, где указанные C алкильная, C алкенильная, C алкинильная, арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более R группами, при условии что R и R оба одновременно не могут представлять собой водород;
e
f
W
1-6
R, R и R независимо представляют собой водород или C алкил;
a
x
x
x
x
x
x
x
x
y
z
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
z
x
y
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
2
n
1-6
2
n
1-6
1-6
1-6
4
2
s
2
s
2
s
2
s
2
s
2
s
2
2
s
2
2
s
2
2
s
2
t
2
s
2
R представляет собой галоген, C алкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, C циклоалкенил, -OR, -(CH)-O-C алкил, -O-(CH)-OR, галогенC алкил, галогенC алкокси, C алканол, =О, =S, нитро, Si(R), -(CH)-CN, -S-R, -SO-R, -SO-R, -COR, -(CRR)-COOR, -(CH)-CONRR, -(CH)-NRR, -(CH)-NRCOR, -(CH)-NRSO-R, -(CH)-NH-SO-NRR, -OCONRR, -(CH)-NRCOR, -O-(CH)-CRR-(CH)-OR или -(CH)-SONRR группы;
x
y
z
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2
n
1-6
3-8
3-8
R, R и R независимо представляют собой водород, C алкил, C алкенил, C алкинил, C алканол, гидрокси, C алкокси, галогенC алкил, -CO-(CH)-C алкокси, C циклоалкил или C циклоалкенил;
1
b
a
a
R и R независимо представляют собой R группу или -Y-карбоциклильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанные карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R;
e
f
n
V и W независимо представляют собой связь или -(CRR)- группу;
2
s
2
n
2
n
2
n
2
2
2
s
2
s
2
s
2
x
x
x
x
x
x
x
y
x
y
Y и Z независимо представляют собой связь, -CO-(CH)-, -COO-, -(CH)-, -NR-(CH)-, -(CH)-NR, -CONR-, -NRCO-, -SONR, -NRSO-, -NRCONR-, -NRCSNR-, -O-(CH)-, -(CH)-O-, -S-, -SO- или -(CH)-SO-;
n представляет собой целое число, имеющее значение 1-4;
s и t независимо представляют собой целое число, имеющее значение 0-4;
q представляет собой целое число, имеющее значение 0-2;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или производное, при условии что соединение формулы (I) не может представлять собой:
6-хлор-4-[3-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]пиридин-3-иламин; или
N-[3-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-N-(2-нитрофенил)амин.
WO 01/38326 (Merck), WO 2003/048132 (Merck), WO 02/080914 (Gruenenthal), WO 01/14375 (Astra Zeneca), WO 2004/052286 (Merck), WO 00/53605 (Merck), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 2005/075470 (SmithKline Beecham), WO 2005/054230 (Cytopia), WO 2002/46168 (Astra Zeneca), WO 01/66098 (Aventis), WO 97/12613 (Warner Lambert), WO 2006/094235 (Sirtris Pharmaceuticals) и US 2006/0035921 (OSI Pharmaceuticals), EP 1790650 (Banyu), US 2005/021531 (OSI Pharmaceuticals), WO 02/066481 (Astra Zeneca), WO 01/00214 (Merck), WO 01/00213 (Merck), WO 01/00207 (Merck), FR 2851248 (Aventis) и Clark et al. (2007) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 1250-1253, каждый раскрывает ряд гетероциклических производных.
Подробное описание изобретения
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (I):
,
где
1
2
3
1
3
X, X и X, каждый независимо, выбраны из углерода или азота, так чтобы, по меньшей мере, один из X-X представлял собой азот;
4
3
X представляет собой CR или азот;
5
6
X представляет собой CR, азот или C=O;
1
5
при условии что не более чем три из X-X представляют собой азот;
представляет собой простую или двойную связь, так чтобы, по меньшей мере, одна связь в 5-членной кольцевой системе представляла собой двойную связь;
3
1-6
2-6
2-6
1-6
3-6
3-6
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкил, C алкенил, C алкинил, C алкокси, C циклоалкил, C циклоалкенил, циано, галогенC алкил, галогенC алкокси или =O;
a
A представляет собой ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R;
a
B представляет собой -V-карбоциклическую группу или -W-гетероциклильную группу, где указанные карбоциклическая и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R;
2
6
W
W
b
2
6
1-6
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
2
1-6
2-6
2-6
R и R независимо представляют собой галоген, водород, C алкил, C алкокси, C алкенил, C алкинил, -C≡N, C циклоалкил, C циклоалкенил, -NHSOR, -CH=N-OR, арильную или гетероциклильную группу, где указанные C алкильная, C алкенильная, C алкинильная, арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более R группами, при условии что R и R оба одновременно не могут представлять собой водород;
e
f
W
1-6
R, R и R независимо представляют собой водород или C алкил;
a
W
x
x
x
x
x
x
x
y
z
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
z
x
y
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
2
n
1-6
2
n
1-6
1-6
1-6
4
2
s
2
s
2
s
2
s
2
s
2
s
2
2
s
2
2
s
2
2
s
2
2
s
2
R представляет собой галоген, C алкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, C циклоалкенил, -OR, -(CH)-O-C алкил, -O-(CH)-OR, галогенC алкил, галогенC алкокси, C алканол, =О, =S, нитро, Si(R), -(CH)-CN, -S-R, -SO-R, -SO-R, -COR, -(CRR)-COOR, -(CH)-CONRR, -(CH)-NRR, -(CH)-NRCOR, -(CH)-NRSO-R, -(CH)-NH-SO-NRR, -OCONRR, -(CH)-NRCOR, -O-(CH)-CRR-(CH),-OR или -(CH)-SONRR группы;
x
y
z
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2
n
1-6
3-8
3-8
R, R и R независимо представляют собой водород, C алкил, C алкенил, C алкинил, C алканол, гидрокси, C алкокси, галогенC алкил, -CO-(CH)-C алкокси, C циклоалкил или C циклоалкенил;
1
b
a
a
R и R независимо представляют собой R группу или -Y-карбоциклильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанные карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R;
e
f
n
V и W независимо представляют собой связь или -(CRR)- группу;
2
s
2
n
2
n
2
n
2
2
2
s
2
s
2
s
2
x
x
x
x
x
x
x
y
x
y
Y и Z независимо представляют собой связь, -CO-(CH)-, -COO-, -(CH)-, -NR-(CH)-, -(CH)-NR, -CONR-, -NRCO-, -SONR, -NRSO-, -NRCONR-, -NRCSNR-, -O-(CH)-, -(CH)-O-, -S-, -SO- или -(CH)-SO-;
n представляет собой целое число, имеющее значение 1-4;
s и t независимо представляют собой целое число, имеющее значение 0-4;
q представляет собой целое число, имеющее значение 0-2;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или производное, при условии что соединение формулы (I) не может представлять собой:
6-хлор-4-[3-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]пиридин-3-иламин; или
N-[3-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-N-(2-нитрофенил)амин.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение формулы (I):
,
где
1
2
3
1
3
X, X и X, каждый независимо, выбраны из углерода или азота, так чтобы, по меньшей мере, один из X-X представлял собой азот;
4
3
X представляет собой CR или азот;
5
6
X представляет собой CR, азот или C=O;
1
5
при условии что не более чем три из X-Х представляют собой азот;
5
4
5
представляет собой простую или двойную связь, так чтобы, когда X представляет собой C=O, X и X были соединены простой связью, и так чтобы, по меньшей мере, одна связь в 5-членной кольцевой системе представляла собой двойную связь;
3
1-6
2-6
2-6
1-6
3-6
3-6
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкил, C алкенил, C алкинил, Cалкокси, C циклоалкил, C циклоалкенил, циано, галогенC алкил, галогенCалкокси или =О;
a
A представляет собой ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R;
a
B представляет собой -V-карбоциклическую группу или -W-гетероциклильную группу, где указанные карбоциклическая и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R;
2
6
W
W
b
2
6
1-6
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
2
1-6
2-6
2-6
R и R независимо представляют собой галоген, водород, C алкил, C алкокси, C алкенил, C алкинил, -C≡N, C циклоалкил, C циклоалкенил, -NHSOR, -CH=N-OR, арильную или гетероциклильную группу, где указанные C алкильная, C алкенильная, C алкинильная, арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более R группами, при условии что R и R оба одновременно не могут представлять собой водород;
e
f
W
1-6
R, R и R независимо представляют собой водород или C алкил;
a
x
x
x
x
x
x
x
x
y
z
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
z
x
y
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
2
n
1-6
1-6
1-6
4
2
s
2
s
2
s
2
s
2
s
2
s
2
2
s
2
2
s
2
2
s
2
t
2
s
2
R представляет собой галоген, C алкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, C циклоалкенил, -OR, -O-(CH)-OR, галогенC алкил, галогенCалкокси, C алканол, =О, =S, нитро, Si(R), -(CH)-CN, -S-R, -SO-R, -SO-R, -COR, -(CRR)-COOR, -(CH)-CONRR, -(CH)-NRR, - (CH)-NRCOR, -(CH)-NRSO-R, -(CH)-NH-SO-NRR, -OCONRR, -(CH)-NRCOR, -O-(CH)-CRR-(CH)-OR или -(CH)-SONRR группы;
x
y
z
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2
n
1-6
3-8
3-8
R, R и R независимо представляют собой водород, C алкил, C алкенил, C алкинил, C алканол, гидрокси, C алкокси, галогенC алкил, -CO-(CH)-C алкокси, C циклоалкил или C циклоалкенил;
1
b
a
a
R и R независимо представляют собой R группу или -Y-арильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанные арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R;
e
f
n
V и W независимо представляют собой связь или -(CRR)- группу;
2
s
2
n
2
n
2
n
2
2
2
s
2
s
2
s
2
x
x
x
x
x
x
x
y
x
y
Y и Z независимо представляют собой связь, -CO-(CH)-, -COO-, -(CH)-, -NR-(CH)-, -(CH)-NR, -CONR, -NRCO-, -SONR-, -NRSO-, -NRCONR-, -NRCSNR-, -O-(CH)-, -(CH)-О-, S-, -SO- или -(CH)-SO-;
n представляет собой целое число, имеющее значение 1-4;
s и t независимо представляют собой целое число, имеющее значение 0-4;
q представляет собой целое число, имеющее значение 0-2;
арил представляет собой карбоциклическое кольцо;
гетероциклил представляет собой гетероциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или производное, при условии что соединение формулы (I) не может представлять собой:
6-хлор-4-[3-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]пиридин-3-иламин; или
N-[3-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-N-(2-нитрофенил)амин.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение формулы (I):
,
где
1
2
3
1
3
X, X и X, каждый независимо, выбраны из углерода или азота, так чтобы, по меньшей мере, один из X-X представлял собой азот;
4
3
X представляет собой CR или азот;
5
6
X представляет собой CR, азот или C=O;
1
5
при условии что не более чем три из X-X представляют собой азот;
представляет собой простую или двойную связь;
3
1-6
2-6
2-6
1-6
3-6
3-6
1-6
1-6
R представляет собой водород, галоген, C алкил, C алкенил, C алкинил, C алкокси, Cциклоалкил, C циклоалкенил, циано, галогенC алкил, галогенC алкокси или =О;
a
A представляет собой ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R;
B представляет собой ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу;
2
6
b
6
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
R и R независимо представляют собой водород, C алкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, C циклоалкенил, арильную или гетероциклильную группу, где указанные арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более R группами, при условии что когда R представляет собой гетероциклильную группу, указанная гетероциклильная группа не является пиразолилом;
a
x
x
x
x
x
x
x
y
z
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
z
x
y
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
2
n
1-6
1-6
1-6
2
s
2
s
2
s
2
s
2
s
2
s
2
2
s
2
2
s
2
t
2
s
2
R представляет собой галоген, C алкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, C циклоалкенил, -OR, -O-(CH)-OR, галогенC алкил, галогенC алкокси, Cалканол, =О, =S, нитро, -(CH)-CN, -S-R, -SO-R, -SO-R, -COR, -(CRR)-COOR, -(CH)-CONRR, -(CH)-NRR, -(CH)-NRCOR, -(CH)-NRSO-R, -OCONRR, -(CH)-NRCOR, -O-(CH)-CRR-(CH)-OR или -(CH)-SONRR группы;
x
y
z
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2
n
1-6
3-8
3-8
R, R и R независимо представляют собой водород, C алкил, C алкенил, C алкинил, C алканол, гидрокси, C алкокси, галогенC алкил, -CO-(CH)-C алкокси, C циклоалкил или C циклоалкенил;
1
b
a
a
R и R независимо представляют собой R группу или -Y-арильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанные арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) R группами;
2
2
8
5
при условии что когда R представляет собой группу, отличную от водорода, X представляет собой CH или C=O, и когда R представляет собой водород, R представляет собой группу, отличную от водорода;
2
s
2
n
2
n
2
n
2
2
2
s
2
s
2
s
2
x
x
x
x
x
x
x
y
x
y
Y и Z независимо представляют собой связь, -CO-(CH)-, -COO-, -(CH)-, -NR-(CH)-, -(CH)-NR, -CONR-, -NRCO-, -SONR-, -NRSO-, -NRCONR-, -NRCSNR-, -O-(CH)-, -(CH)-O-, S-, -SO- или -(CH)-SO-;
m и n независимо представляют собой целое число, имеющее значение 1-4;
s и t независимо представляют собой целое число, имеющее значение 0-4;
q представляет собой целое число, имеющее значение 0-2;
арил представляет собой карбоциклическое кольцо;
гетероциклил представляет собой гетероциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или производное.
1-6
Термин 'C алкил', как он используется в настоящей заявке, в качестве группы или части группы, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и т.п.
1-6
1-6
1-6
Термин 'C алкокси', как он используется в настоящей заявке, относится к -O-C алкильной группе, где C алкил имеет значение, определенное в настоящей заявке. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси или гексокси и т.п.
1-6
1-6
Термин 'C алканол', как он используется в настоящей заявке, относится к C алкильной группе, замещенной одной или более гидроксигруппами. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.
3-8
Термин 'C циклоалкил, как он используется в настоящей заявке, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу из 3-8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и т.п.
3-6
Термин 'C циклоалкил', как он используется в настоящей заявке, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, состоящему из 3-6 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин 'галоген', как он используется в настоящей заявке, относится к атому фтора, хлора, брома или иода.
1-6
1-6
Термин 'галогенC алкил', как он используется в настоящей заявке, относится к C алкильной группе, определенной в настоящей заявке, где, по меньшей мере, один атом водорода замещен галогеном. Примеры таких групп включают фторэтил, трифторметил или трифторэтил и т.п.
1-6
1-6
Термин 'галогенC алкокси', как он используется в настоящей заявке, относится к C алкоксигруппе, определенной в настоящей заявке, где, по меньшей мере, один атом водорода замещен галогеном. Примеры таких групп включают дифторметокси или трифторметокси и т.п.
a
b
Термины "карбоциклические" и "гетероциклические" группы, как они используются в настоящей заявке, если из контекста не следует иное, должны включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Так, например, термин "карбоциклические и гетероциклические группы" включает в себя ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклические и гетероциклические кольцевые системы. Как правило, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, 3-12 кольцевых членов, в основном 5-10 кольцевых членов. Примеры моноциклических групп включают группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 кольцевых членов, в основном 3-7 и предпочтительно 5 или 6 кольцевых членов. Примеры бициклических групп включают группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 кольцевых членов, в основном 9 или 10 кольцевых членов. Когда в настоящей заявке делается ссылка на карбоциклические и гетероциклические группы, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, если из контекста не следует иное, может быть незамещенным или может быть замещено одним или более заместителями, например молекулярными фрагментами, молекулярными фрагментами боковых цепей или функциональными группами, как это обсуждается в настоящей заявке. Должно быть понятно, что ссылки на "карбоциклические" и "гетероциклические" группы включают ссылку на карбоциклические и гетероциклические группы, которые необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) R или R группами.
Карбоциклические или гетероциклические группы могут представлять собой арильные или гетероарильные группы, содержащие от 5 до 12 кольцевых членов, в основном от 5 до 10 кольцевых членов. Термин "арил", как он используется в настоящей заявке, относится к карбоциклической группе, имеющей ароматический характер, термин "гетероарил" используется в настоящей заявке для обозначения гетероциклической группы, имеющей ароматический характер. Термины "арил" и "гетероарил" охватывают полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или несколько колец являются неароматическими, при условии что, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть связана посредством ароматического кольца или неароматического кольца.
Термин "неароматическая группа" охватывает ненасыщенные кольцевые системы, не имеющие ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклические и гетероциклические кольцевые системы. Термины "ненасыщенный" и "частично насыщенный" относятся к кольцам, где кольцевая структура (структуры) содержит атомы, имеющие общую для них более чем одну валентную связь, т.е. кольцо содержит, по меньшей мере, кратную связь, например C=C, C≡C или N=C связь. Термин "полностью насыщенный" относится к кольцам, где отсутствуют какие-либо кратные связи между кольцевыми атомами. Насыщенные карбоциклические группы включают циклоалкильные группы, определенные ниже. Частично насыщенные карбоциклические группы включают циклоалкенильные группы, определенные ниже, например циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Насыщенные гетероциклические группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин. Частично насыщенные гетероциклические группы включают пиразолины, например 2-пиразолин и 3-пиразолин.
Примеры гетероарильных групп включают моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати кольцевых членов, в основном от пяти до десяти кольцевых членов. Гетероарильная группа может, например, представлять собой пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленных колец, или двух конденсированных шестичленных колец, или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до около четырех гетероатомов, типично выбранных из азота, серы и кислорода. Типично, гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, более типично - до 3 гетероатомов, в основном - до 2, например только один гетероатом. В одном варианте воплощения гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть оснόвными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неоснόвными, как в случае индола или пиррола. Как правило, количество оснόвных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогрупп кольца, должно быть меньше пяти.
Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, группы пиррола, фурана, тиофена, имидазола, фуразана, оксазола, оксадиазола, оксатриазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, пиразола, триазола и тетразола. Еще один пример пятичленной гетероарильной группы включает тиадиазол.
Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.
Бициклическая гетероарильная группа может, например, представлять собой группу, выбранную из:
a) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
g) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
l) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
m) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
n) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
o) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома; и
p) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются этим, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-a]имидазол).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются этим, группы бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензоксазола, изобензоксазола, бензизоксазола, бензтиазола, бензизотиазола, изобензофурана, индола, изоиндола, индолизина, индолина, изоиндолина, пурина (например, аденина, гуанина), индазола, пиразолопиримидина (например, пиразоло[1,5-a]пиримидина), триазолопиримидина (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина), бензодиоксола и пиразолопиридина (например, пиразоло[1,5-a]пиридина). Еще один пример бициклической гетероарильной группы, содержащей шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включает имидазопиридин.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, но не ограничиваются этим, группы хинолина, изохинолина, хромана, тиохромана, хромена, изохромена, хромана, изохромана, бензодиоксана, хинолизина, бензоксазина, бензодиазина, пиридопиридина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, фталазина, нафтиридина и птеридина.
Примеры полициклических арильных и гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают группы тетрагидронафталина, тетрагидроизохинолина, тетрагидрохинолина, дигидробензтиена, дигидробензофурана, 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксина, бензо[1,3]диоксола, 4,5,6,7-тетрагидробензофурана, индолина и индана. Еще один пример полициклической гетероарильной группы, содержащей ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включает тетрагидротриазолопиразин (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин).
Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Каждое кольцо может, кроме того, содержать до около четырех других гетероатомов, типично выбранных из азота, серы и кислорода. Типично гетероарильное кольцо содержит до 3 гетероатомов, например 1, 2 или 3, в основном до 2 атомов азота, например, один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть оснόвными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неоснόвными, как в случае индола или пиррола. Как правило, количество оснόвных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогрупп кольца, должно быть меньше пяти.
Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензодиазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.
Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.
Примеры карбоциклических арильных групп включают фенильную, нафтильную, инденильную и тетрагидронафтильную группы.
Примеры неароматических гетероциклических групп включают группы, содержащие от 3 до 12 кольцевых членов, в основном от 5 до 10 кольцевых членов. Такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими, например, и типично содержат от 1 до 5 гетероатомов в качестве кольцевых членов (в основном 1, 2, 3 или 4 гетероатома в качестве кольцевых членов), как правило, выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические эфирные фрагменты (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные фрагменты (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминовые фрагменты (например, как в пирролидине), циклические амидные фрагменты (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные фрагменты (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их сочетания (например, тиоморфолин).
Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, азетидин, пиран (2H-пиран или 4H-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Как правило, предпочтительные неароматические гетероциклические группы включают насыщенные группы, такие как пиперидин, пирролидин, азетидин, морфолин, пиперазин и N-алкилпиперазины.
В азотсодержащем неароматическом гетероциклическом кольце кольцо должно содержать, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические аминовые фрагменты (например, как в пирролидине), циклические амиды (такие, как пирролидинон, пиперидон или капролактам), циклические сульфонамиды (такие, как изотиазолидин 1,1-диоксид, [1,2]тиазинан 1,1-диоксид или [1,2]тиазепан 1,1-диоксид) и их сочетания.
Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклических групп включают азиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, дигидротиазол, имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 6H-1,2,5-тиадиазин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин.
Гетероциклические группы могут представлять собой полициклические конденсированные кольцевые системы или связанные мостиковой связью кольцевые системы, такие как бициклоалканы, трициклоалканы и их окса- и аза-аналоги (например, адамантан и окса-адамантан). Объяснение различий между конденсированными и связанными мостиковой связью кольцевыми системами см. в Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.
Примеры неароматических карбоциклических групп включают циклоалкановые группы, такие как циклогексил и циклопентил, циклоалкенильные группы, такие как циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил, а также циклогексадиенил, циклооктатетраен, тетрагидронафтенил и декалинил.
Каждая из гетероциклических групп может быть незамещенной или может быть замещена одной или более группами заместителей. Например, гетероциклические группы могут быть незамещенными или могут быть замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями. Когда гетероциклическая группа является моноциклической или бициклической, она типично является незамещенной или содержит 1, 2 или 3 заместителя.
5
4
5
3
Как указано выше,  представляет собой простую или двойную связь. Специалистам в данной области должно быть понятно, что когда X представляет собой C=O или R представляет собой =О, X и X соединены простой связью.
Конкретные варианты воплощения изобретения
1
5
Примеры кольцевых систем, охватываемых определениями X-X, представлены в следующих формулах (I)a-(I)t:
1
5
Дополнительные примеры кольцевых систем, охватываемых определениями X-X, представлены в следующих формулах (I)u-(I)v:
В одном варианте воплощения две связи в 5-членной кольцевой системе представляют собой двойные связи.
1
В одном варианте воплощения X представляет собой C.
1
3
5
2
4
В одном варианте воплощения X, X и X представляют собой C, и X и X представляют собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)a).
1
3
4
5
2
В альтернативном варианте воплощения X, X, X и X представляют собой C, и X представляет собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)e).
1
3
4
2
5
В альтернативном варианте воплощения X, X и X представляют собой C, и X и X представляют собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)f).
1
2
3
4
5
3
6
В альтернативном варианте воплощения X и X представляют собой C, X представляет собой азот, X представляет собой CR (например, CH), и X представляет собой CR (например, C-Me) (т.е. кольцевая система формулы (I)h).
1
2
4
5
3
В альтернативном варианте воплощения X, X, X и X представляют собой C, и X представляет собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)j).
1
2
4
3
5
В альтернативном варианте воплощения X, X и X представляют собой C, и X и X представляют собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)k).
2
3
4
5
1
В альтернативном варианте воплощения X, X, X и X представляют собой C, и X представляет собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)q).
2
3
5
1
4
В альтернативном варианте воплощения X, X и X представляют собой C, и X и X представляют собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)r).
1
5
1
5
1
5
В одном варианте воплощения X-X представляют собой кольцевую систему формул (I)a, (I)e, (I)j или (I)q. В следующем варианте воплощения X-X представляют собой кольцевую систему формулы (I)a или (I)j. В следующем варианте воплощения X-X представляют собой кольцевую систему формулы (I)j.
1
2
5
3
В одном варианте воплощения, когда X, X и X представляют собой C, X представляет собой азот и A представляет собой фенил, B представляет собой группу, отличную от гетероциклической группы.
1
2
4
5
3
В одном варианте воплощения, когда X, X, X и X представляют собой C, X представляет собой азот и A представляет собой пиримидинил, B представляет собой группу, отличную от гетероциклической группы.
1
3
4
5
2
В одном варианте воплощения, когда X, X, X и X представляют собой C, X представляет собой азот и A представляет собой пиримидинил, B представляет собой группу, отличную от гетероциклической группы.
1
3
5
2
4
a
В одном варианте воплощения, когда X, X и X представляют собой C и X и X представляют собой азот, R представляет собой группу, отличную от =О.
2
3
4
5
1
a
x
y
В одном варианте воплощения, когда X, X, X и X представляют собой C, X представляет собой азот, A представляет собой тиазолил, R представляет собой группу, отличную от -CONRR.
2
3
1
В одном варианте воплощения, когда X и X представляют собой C и X представляет собой азот, A представляет собой группу, отличную от пиразинила.
2
3
4
5
1
В одном варианте воплощения, когда X, X, X и X представляют собой C и X представляет собой азот, B представляет собой группу, отличную от фенила.
4
1
В одном варианте воплощения, когда X представляет собой азот, X представляет собой группу, отличную от азота.
5
6
6
В одном варианте воплощения, когда X представляет собой CR и R представляет собой гетероциклильную группу, то указанная гетероциклильная группа является отличной от пиразола (например, необязательно замещенный пиразол).
1
2
3
В одном варианте воплощения, когда X и X представляют собой углерод и X представляет собой азот, A представляет собой группу, отличную от пиридинила или пиримидинила.
1
2
3
4
5
В одном варианте воплощения, когда X представляет собой углерод, по меньшей мере, один из X, X, X и X является отличным от углерода.
1
В одном варианте воплощения, когда X представляет собой углерод и A представляет собой пиримидинил, B представляет собой группу, отличную от фенила.
1
e
f
В одном варианте воплощения, когда X представляет собой азот, A представляет собой пиримидинил, V представляет собой -(CRR)-, B представляет собой группу, отличную от пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, тиоксоморфолинила или тиодиоксоморфолинила.
1
e
f
В одном варианте воплощения, когда X представляет собой азот, A представляет собой пиримидинил, V представляет собой -(CRR)-, B представляет собой неароматическую кольцевую систему.
1
2
3
f
В одном варианте воплощения, когда X представляет собой азот, X и X представляют собой углерод, A представляет собой пиримидинил, V представляет собой -(CReR)-, B представляет собой ароматическую кольцевую систему.
1
В одном варианте воплощения, когда X представляет собой азот, A представляет собой группу, отличную от пурин-2-ила.
Примеры кольцевых систем, охватываемых определением A, представлены следующими формулами (I)A-(I)O:
Группа (I)L может представлять собой любой таутомер имидазола, например (I)L2.
В одном варианте воплощения A представляет собой группу, выбранную из любой из формул (I)A-(I)J и (I)L-(I)O.
В одном варианте воплощения A представляет собой группу, отличную от пиразолила.
В одном варианте воплощения A выбран из (I)B, (I)N и (I)O.
a
x
y
2
s
2
2
s
1-6
1-6
В одном варианте воплощения A представляет собой моноциклическую ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, содержащую, например, 5-, 6- или 7-членное кольцо. В следующем варианте воплощения A представляет собой 6-членное карбоциклическое кольцо. Еще в одном варианте воплощения A представляет собой фенильную группу (т.е. кольцевую систему формулы (I)A), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R. В одном варианте воплощения A представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный группой -(CH)-CONRR (например, -CONH), -(CH)-CN (например, -CN), C алкил (например, метил) или C алкокси (например, метокси).
a
x
y
x
2
s
2
2
s
1-6
1-6
2
2
В одном варианте воплощения A представляет собой моноциклическую ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, содержащую, например, 5-, 6- или 7-членное кольцо. В следующем варианте воплощения A представляет собой 6-членное карбоциклическое кольцо. Еще в одном варианте воплощения A представляет собой фенильную группу (т.е. кольцевую систему формулы (I)A) или пиридильную группу (т.е. кольцевую систему формулы (IB) или (IC)), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R. В одном варианте воплощения A представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный группой -(CH)-CONRR (например, -CONH), -(CH)-CN (например, -CN), галоген (например, фтор), C алкил (например, метил), C алканол (например, -CHOH) или -OR (например, метокси или -OCH(Me)).
1
1
Должно быть понятно, что в варианте воплощения, где X представляет собой азот, кольцо A присоединено к указанной группе X через атом углерода.
1
В одном варианте воплощения A представляет собой 6-членную моноциклическую ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему (например, фенил или пиридил), замещенную группой NH-B в 3-положении или 5-положении. Когда A представляет собой фенил, в одном варианте воплощения NH-B присутствует в 3-положении фенила относительно положения присоединения к X.
a
В одном варианте воплощения A представляет собой 6-членную моноциклическую ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему (например, фенил или пиридил), замещенную группой NH-B в 5-положении и, необязательно, дополнительно замещенную одной R группой в 3-положении.
В следующем варианте воплощения A представляет собой незамещенный фенил.
Когда V и W представляют собой связь, примеры ароматических кольцевых систем, охватываемых определением B-NH-, представлены следующими формулами B1-B47, в частности B1-B45:
Когда V и W представляют собой связь, конкретные примеры B колец включают B1, B4 и B9. Следующие конкретные примеры B колец включают B19-21, B22, B24, B25, B27-36, B38-40, B42 и B44.
e
f
n
2
Когда V представляет собой -(CRR)- (например, CH), один пример ароматической кольцевой системы, охватываемой определением B-NH-, представлен следующей формулой B48:
.
Когда V и W представляют собой связь, примеры насыщенных или частично насыщенных кольцевых систем, охватываемых определением B-NH-, представлены в Таблице 1 ниже:
Таблица 1
<img file="00000015.tif" he="35" wi="152" img-content="undefined" img-format="tif" /><img file="00000016.tif" he="96" wi="151" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
В одном варианте воплощения B представляет собой -V-арил. В одном варианте воплощения V представляет собой связь или CH. В следующем варианте воплощения V представляет собой связь. В одном варианте воплощения арильная группа B представляет собой фенильную группу.
В одном варианте воплощения B представляет собой -W-гетероциклил.
В одном варианте воплощения W представляет собой связь.
В одном варианте воплощения B представляет собой ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу.
a
b
c
В одном варианте воплощения арильная или гетероциклильная группа B представляет собой моноциклическую ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, содержащую, например, 5-, 6- или 7-членное кольцо (например, фенил, пиридил, пиразинил, триазолил или тиадиазолил). В следующем варианте воплощения гетероциклильная группа B представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо (например, пиридил, пиразинил, триазолил или тиадиазолил). В следующем варианте воплощения гетероциклильная группа B представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо (например, пиридил, пиразинил, триазолил, оксадиазолил, имидазолил или тиадиазолил). Еще в одном варианте воплощения гетероциклильная группа B представляет собой 5-членную гетероциклическую кольцевую группу, выбранную из соединений формулы B, B и B:
<img file="00000017.tif" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" /><b>,</b>
(В<sup>а</sup>)
где Xa выбран из NH, CH и S; Xb выбран из C, N, O и S; Xc выбран из N и O; Xd выбран из C, N, O и S; Xe выбран из C и N; и
представляет собой точку присоединения к NH;
<img file="00000019.tif" he="27" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />,
(B<sup>b</sup>)
где пунктирная линия  может представлять собой простую или двойную связь;
Xa выбран из NH, CH и S; Xb выбран из C, N, O и S; Xc выбран из C, S и N; Xd выбран из C, N, O и S; Xe выбран из C и N; и
представляет собой точку присоединения к NH;
<img file="00000020.tif" he="21" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />,
(B<sup>c</sup>)
где пунктирная линия  может представлять собой простую или двойную связь;
Xa выбран из NH, CH и S; Xb выбран из C, N, O и S; Xc выбран из C, N, O и S; Xd выбран из C, N, O и S; Xe выбран из C и N; и
представляет собой точку присоединения к NH.
В следующем варианте воплощения гетероциклильная группа B представляет собой оксадиазолил, имидазолил, триазолил или тиадиазолил. В следующем варианте воплощения гетероциклильная группа B представляет собой триазолил или тиадиазолил. Еще в одном варианте воплощения гетероциклильная группа B представляет собой тиадиазолил.
2
В одном варианте воплощения, когда B представляет собой -NH-C(Me)-фенил или -NH-CH-фенил, A представляет собой моноциклическую группу.
1
1
x
y
1-6
2
s
2
В одном варианте воплощения q имеет значение 0 или 1. Когда q имеет значение 1, в одном варианте воплощения R представляет собой C алкил (например, метил). Когда q имеет значение 1, в альтернативном варианте воплощения R представляет собой или -(CH)-NRR (например, -NH). В следующем варианте воплощения q имеет значение 0.
1
b
a
a
В одном варианте воплощения R и R независимо представляют собой группу R или -Y-арильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанные арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R.
2
6
6
5
В одном варианте воплощения, когда R представляет собой водород, X представляет собой CR, где R представляет собой группу, отличную от водорода.
5
2
В одном варианте воплощения, когда X представляет собой CH или азот, R представляет собой группу, отличную от водорода.
2
5
В одном варианте воплощения, когда R представляет собой группу, отличную от водорода, X представляет собой CH, азот или C=O.
5
6
6
2
В одном варианте воплощения, когда X представляет собой CR, где R представляет собой группу, отличную от водорода, R представляет собой водород.
2
6
Когда R или R представляет собой гетероциклильную группу, в одном варианте воплощения гетероциклильная группа является отличной от пиразолила (например, необязательно замещенный пиразолил).
2
1-6
В одном варианте воплощения R представляет собой C алкил (например, метил).
2
В одном варианте воплощения R представляет собой галоген (например, хлор).
2
a
В одном варианте воплощения R представляет собой арильную или гетероциклильную группу, необязательно замещенную одной или более группами R.
2
b
В одном варианте воплощения R представляет собой арильную или гетероциклильную группу, необязательно замещенную одной или более группами R.
2
b
В одном варианте воплощения R представляет собой фенил, необязательно замещенный группой R.
2
b
x
x
y
z
x
y
x
1-6
3
2
2
1-6
2
s
2
2
2
2
s
2
2
s
2
2
2
2
2
2
2
2
2
n
2
2
В одном варианте воплощения R представляет собой арильную (например, фенильную) группу, необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) R группами, выбранными из галогена (например, фтора), галогенC алкокси (например, -OCF), -OR (например, метокси или -OCHOHCHOH), C алканола (например, -CHOH), -(CRR)-COOR (например, -COOH, -COOMe, -C(Me)-COOH, -CH-COOH или -C(Me)-COOMe), -(CH)-CN (например, -CHCN), -(CH)-NRR (например, -NMe, -(CH)-NH, -(CH)-NMe или -NH-CO-CH-метокси) или -O-(CH)-OR (например, -O-(CH)-этокси).
2
b
x
x
y
z
x
y
x
y
x
y
x
1-6
3
2
2
1-6
2
s
2
2
2
2
s
2
2
s
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
s
2
2
s
2
2
2
2
n
2
2
В одном варианте воплощения R представляет собой арильную (например, фенильную) группу, необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) R группами, выбранными из галогена (например, фтора), галогенC алкокси (например, -OCF), -OR (например, метокси или -OCHOHCHOH), C алканола (например, -CHOH), -(CRR)-COOR (например, -COOH, -COOMe, -C(Me)-COOH, -CH-COOH или -C(Me)-COOMe), -(CH)-CN (например, -CHCN), -(CH)-NRR (например, -NH, -NMe, -(CH)-NH, -(CH)-NMe или -NH-CO-CH-метокси), -(CH)-CONRR (например, -CONHMe или -CH-CONHMe), -(CH)-NRSO-R (например, -CH-NHSOMe) или -O-(CH)-OR (например, -O-(CH)-этокси).
2
b
x
y
x
y
z
x
y
x
y
1-6
2
2
s
2
s
2
2
s
2
2
s
2
2
2
В следующем варианте воплощения R представляет собой арильную (например, фенильную) группу, необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) R группами, выбранными из галогена (например, фтора), C алканола (например, -CHOH), -(CH)-NRR (например, -NH), -(CRR)-COOR (например, -CH-COOH), -(CH)-CONRR (например, -CONHMe или -CH-CONHMe), -(CH)-NRSO-R (например, -CH-NHSOMe).
2
В одном варианте воплощения R представляет собой арильную (например, фенильную) группу, необязательно замещенную группой -Y-арил (например, -Y-фенил).
2
s
2
В одном варианте воплощения Y представляет собой -O-(CH)- (например, -O-CH-).
2
a
x
y
z
1-6
s
В одном варианте воплощения R представляет собой арильную (например, фенильную) группу, необязательно замещенную -Z-гетероциклильной группой (например, -Z-морфолинилом, -Z-азетидинилом, -Z-пирролидинилом, -Z-тетразолилом, -Z-пиперидинилом, -Z-пиперазинилом), где указанная гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R, выбранными из C алкильной (например, метила) или -(CRR)-COOR (например, -COOH, -COOMe или -COOtBu) групп.
2
a
x
y
z
1-6
s
В одном варианте воплощения R представляет собой арильную (например, фенильную) группу, необязательно замещенную -Z-гетероциклильной группой (например, -Z-морфолинилом, -Z-азетидинилом, -Z-пирролидинилом, -Z-тетразолилом, -Z-пиперидинилом, -Z-пиперазинилом), где указанная гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R, выбранными из C алкильной (например, метильной), =О (например, пиперазин-2-она) или -(CRR)-COOR (например, -COOH, -COOMe или -COOtBu) групп.
2
x
y
z
x
y
z
2
2
2
2
s
2
1-6
s
В следующем варианте воплощения R представляет собой арильную (например, фенильную) группу, необязательно замещенную галогеном (например, фтором), -Z-гетероциклильной группой (например, -CH-морфолинилом, -CH-пиперазинилом, -CH-пиперидинилом, -CH-азетидинилом), -(CRR)-COOR (например, -COOH или -C(Me)-COOH), где указанная гетероциклильная группа необязательно может быть замещена C алкильной (например, метильной) или -(CRR)-COOR (например, -COOH) группой.
2
x
y
z
x
y
z
2
2
2
2
s
2
1-6
s
В следующем варианте воплощения R представляет собой арильную (например, фенильную) группу, необязательно замещенную галогеном (например, фтором), -Z-гетероциклильной группой (например, -CH-морфолинилом, -CO-морфолинилом, -CH-пиперазинилом, -CH-пиперидинилом, -CH-азетидинилом), -(CRR)-COOR (например, -COOH или -C(Me)-COOH), где указанная гетероциклильная группа необязательно может быть замещена C алкильной (например, метильной) или -(CRR)-COOR (например, -COOH) группой.
2
a
2
2
2
1-6
В одном варианте воплощения R представляет собой арильную (например, фенильную) группу, необязательно замещенную -Z-гетероциклильной группой (например, -CH-морфолинилом, -CO-морфолинилом, -CH-пиперидинилом или -CH-пиперазинилом), где указанная гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R, выбранными из C алкила (например, метила) или =О (например, пиперазин-2-она).
2
2
2
1-6
Еще в одном варианте воплощения R представляет собой арильную (например, фенильную) группу, необязательно замещенную атомом галогена (например, фтора) или -Z-гетероциклильной группой (например, -CH-морфолинилом или -CH-пиперазинилом), где указанная гетероциклильная группа необязательно может быть замещена C алкильной (например, метильной) группой.
2
Еще в одном варианте воплощения R представляет собой арильную (например, фенильную) группу, необязательно замещенную атомом галогена (например, фтором).
2
a
В одном варианте воплощения R представляет собой 5-членную гетероциклильную группу, необязательно замещенную одной или более группами R.
2
a
В одном варианте воплощения R представляет собой 5-членную гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или более группами R.
2
b
В одном варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой R.
2
x
y
2
s
В одном варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную группу, необязательно замещенную -Z-гетероциклильной или -(CH)-NRR группой.
2
b
x
y
x
x
1-6
2
s
2
1-6
2
В одном варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную группу (например, морфолинил, пиперазинил, пиридил, тиенил, пиразинил, бензотиенил, фуранил или пиримидинил), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) R группами, выбранными из групп =О (например, пиридинон), C алкил (например, метил), -(CH)-NRR (например, -NH), -OR (например, метокси), -COR (например, -COMe) или C алканол (например, -CHOH).
2
b
x
y
x
x
x
y
Z
x
x
x
y
x
y
1-6
1-6
2
3
2
3
3-8
2
s
2
2
n
1-6
2
s
2
2
2
s
2
2
3
2
2
2
1-6
2
2
В одном варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную группу (например, морфолинил, пиперазинил, пиридил, тиенил, пиразинил, бензотиенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, бензодиоксолил, пирролидинил, азетидинил, пиперидинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, изоксазолил, бензодиоксолил, тетрагидротриазолопиразинил или пиримидинил), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) R группами, выбранными из групп =О (например, пиридинон или 5-оксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазолил), =S (например, тиоксо-4,5-дигидро-[1,3,4]оксадиазол), галоген (например, фтор), C алкил (например, метил, этил, пропил, i-Pr или t-Bu), галогенC алкил (например, -CH-F, -CF или -CHCF), C циклоалкил (например, циклопропил), -(CH)-NRR (например, -NH), -OR (например, гидрокси, метокси или -O-i-Pr), -(CH)-O-C алкил (например, -CH-O-Me), -COR (например, -COMe), -(CRR)-COOR (например, -COOH, -COOEt или -COOt-Bu), -S-R (например, -S-Me), -SO-R (например, -SO-Et), -(CH)-NRR (например, -NH), -(CH)-SONRR (например, -SO-NMe) или C алканол (например, -C(OH)(Me) или -CHOH).
2
b
x
y
x
x
x
y
z
x
1-6
2
s
2
s
2
2
1-6
2
В одном варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную группу (например, морфолинил, пиперазинил, пиридил, тиенил, пиразинил, пиразолил, пиперидинил, бензодиоксолил, бензотиенил, фуранил или пиримидинил), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) R группами, выбранными из групп =О (например, пиридинон), C алкил (например, метил), -(CH)-NRR (например, -NH), -OR (например, метокси), -COR (например, -COMe), -(CRR)-COOR (например, -COOEt), -SO-R (например, -SOEt) или C алканол (например, -CHOH).
2
b
x
y
x
x
y
z
x
1-6
2
s
2
s
2
2
В одном варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную группу (например, морфолинил, пиперазинил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиперидинил, бензодиоксолил или пиримидинил), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) R группами, выбранными из групп C алкил (например, метил), -(CH)-NRR (например, -NH), -COR (например, -COMe), -(CRR)-COOR (например, -COOEt) или -SO-R (например, -SOEt).
2
В следующем варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную (например, пиридил) группу, необязательно замещенную -Z-гетероциклильной группой (например, -Z-пиперазинилом, -Z-морфолинилом или -Z-пиперидинилом).
2
В следующем варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную (например, пиридил) группу, необязательно замещенную -Z-гетероциклильной группой (например, -Z-пиперазинилом, -Z-морфолинилом, -Z-тетрагидропиранилом или -Z-пиперидинилом).
2
Еще в одном варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную (например, пиридильную) группу, необязательно замещенную -Z-гетероциклильной группой (например, -O-тетрагидропиранилом).
2
x
y
2
s
2
Еще в одном варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную (например, пиридил) группу, необязательно замещенную группой -(CH)-NRR (например, -NH).
2
a
В следующем варианте воплощения R представляет собой оксазол, оксадиазол, триазол, тетразол, пиразол, тиадиазол, тиазол, имидазол или оксатиадиазол, необязательно замещенный одной или более группами R.
2
a
В следующем варианте воплощения R представляет собой оксазол, оксадиазол, триазол, тетразол, тиадиазол или оксатиадиазол, необязательно замещенный одной или более группами R.
2
a
В следующем варианте воплощения R представляет собой тиадиазол, тиазол или имидазол, необязательно замещенный одной или более группами R.
2
x
1-6
В следующем варианте воплощения R представляет собой 5-членную гетероциклильную группу (например, оксазол, оксадиазол, триазол (например, 1,2,3-триазол или 1,2,4-триазол), тетразол, тиадиазол или оксатиадиазол), необязательно замещенную C алкильной (например, метильной или этильной) или -S-R (например, -S-Me) группой.
2
x
1-6
В следующем варианте воплощения R представляет собой оксадиазол (например, 1,3,4-оксадиазол), тетразол или тиадиазол (например, 1,3,4-тиадиазол), необязательно замещенный C алкильной (например, метильной или этильной) или -S-R (например, -S-Me) группой.
2
a
1-4
3
2
2
2
2
2
2
В следующем варианте воплощения R представляет собой пиразол, необязательно замещенный одной или более группами R, например одной или двумя необязательно замещенными C алкильными группами (например, CH, CHOH, (CH)OH или (CH)NH).
2
a
1-4
В следующем варианте воплощения R представляет собой пиразол, необязательно замещенный одной или более группами R, например одной или двумя C алкильными группами (например, метильными группами).
2
1-4
3
2
В следующем варианте воплощения R представляет собой оксазол, оксадиазол, триазол, тетразол, имидазол, тиадиазол или оксатиадиазол, замещенный одной или двумя необязательно замещенными C алкильными группами (например, CH, CHOH) или =О группой.
2
1-4
3
2
В следующем варианте воплощения R представляет собой оксазол, оксадиазол, триазол, тетразол, тиадиазол или оксатиадиазол, замещенный одной или двумя необязательно замещенными C алкильными группами (например, CH, CHOH).
2
2
x
1-6
В следующем варианте воплощения R представляет собой арильную (например, фенильную) группу, необязательно замещенную атомом галогена (например, фтором), или R представляет собой 5-членную гетероциклильную группу (например, оксадиазол, тетразол или тиадиазол), необязательно замещенную C алкильной (например, метильной или этильной) или -S-R (например, -S-Me) группой.
2
В следующем варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную (например, пиридильную или пиримидинильную) группу, необязательно замещенную -Z-гетероциклильной группой (например, -Z-азетидинилом, -Z-пиперазинилом, -Z-морфолинилом или -Z-пиперидинилом).
2
В следующем варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную (например, пиридильную) группу, необязательно замещенную -Z-гетероциклильной группой (например, -Z-пиперазинилом, -Z-морфолинилом или -Z-пиперидинилом).
2
В следующем варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную (например, пиридильную) группу, необязательно замещенную -Z-гетероциклильной группой (например, -Z-пиперазинилом, -Z-морфолинилом, -Z-тетрагидропиранилом или -Z-пиперидинилом).
2
x
y
2
s
2
Еще в одном варианте воплощения R представляет собой гетероциклильную (например, пиридильную) группу, необязательно замещенную -(CH)-NRR (например, -NH) группой.
2
2
В одном варианте воплощения R представляет собой галоген (например, фтор или хлор). В следующем варианте воплощения R представляет собой галоген (например, хлор).
2
b
1-6
2
2
3
В одном варианте воплощения R представляет собой C алкил (например, метил или этил), необязательно замещенный одной или более R группами (например, -CHOH, -C(OH)(Me) или -CF).
2
3-8
В одном варианте воплощения R представляет собой C циклоалкил (например, циклопропил).
2
W
В одном варианте воплощения R представляет собой -CH=N-OR (например, -CH=N-OH или -CH=N-OMe).
2
W
2
2
В одном варианте воплощения R представляет собой -NHSOR (например, -NHSOMe).
2
1-6
В одном варианте воплощения R представляет собой C алкокси (например, метокси или этокси).
2
b
2
b
2
b
2-6
4
2-6
4
2-6
В одном варианте воплощения R представляет собой C алкинил (например, этинил или пропинил), необязательно замещенный R группой (например, -C≡C-Si(Me)). В следующем варианте воплощения R представляет собой C алкинил (например, этинил), необязательно замещенный R группой (например, -C≡C-Si(Me)). В следующем варианте воплощения R представляет собой C алкинил (например, этинил), необязательно замещенный R группой (например, циклопропилом).
2
В одном варианте воплощения R представляет собой -C≡N.
2
b
2-6
В одном варианте воплощения R представляет собой C алкенил, необязательно замещенный R группой (например, -CH=CH-COOEt или -CH=CHCONHMe).
6
W
W
a
1-6
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
2
1-6
2-6
2-6
В одном варианте воплощения R представляет собой галоген, водород, C алкил, C алкокси, C алкенил, C алкинил, -C≡N, C циклоалкил, C циклоалкенил, -NHSOR, -CH=N-OR или 3-6-членную моноциклическую гетероциклильную группу, где указанные C алкильная, C алкенильная, C алкинильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более группами R.
2
6
b
b
a
В одном варианте воплощения R и R необязательно могут быть замещены R группой. В следующем варианте воплощения R включает группу R, или -Y-арил, или -Z-гетероциклил.
2
s
2
n
В одном варианте воплощения Y и Z независимо представляют собой -CO-, -O-(CH)- или -NH-(CH)-.
2
n
2
2
2
2
3
2
n
2
2
n
2
В одном варианте воплощения Z представляет собой связь, CO, -(CH)- (например, -CH-, -(CH) или -(CH)) или -O-. В следующем варианте воплощения Z представляет собой -O-, CO или -(CH)- (например, -CH-). Еще в одном варианте воплощения Z представляет собой -(CH)- (например, -CH-).
2
2
2
2
3
В одном варианте воплощения Y и Z независимо представляют собой связь, CO, -CH-, -(CH), -(CH) или -O-.
2
n
2
2
2
2
3
2
n
2
В одном варианте воплощения Z представляет собой связь, CO, -(CH)- (например, -CH-, -(CH) или -(CH)) или -O-. В следующем варианте воплощения Z представляет собой -(CH) (например, -CH-).
2
n
2
2
2
2
3
В одном варианте воплощения Z представляет собой связь, CO, -(CH)- (например, -CH-, -(CH) или -(CH)) или -O-.
2
В одном варианте воплощения Z представляет собой связь или -CH-.
b
a
a
В одном варианте воплощения R представляет собой R группу или -Y-арильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанные арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R.
e
f
W
e
f
W
В одном варианте воплощения R, R и R независимо представляют собой водород или метил. В следующем варианте воплощения R, R и R представляют собой водород.
В одном варианте воплощения n имеет значение 1.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia) или (Ib):
,
a
где A представляет собой ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R;
B представляет собой ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу;
4
5
x
y
z
a
1-6
2-6
2-6
3-8
3-6
1-6
1-6
2
n
2
s
2
n
2
m
2
n
2
n
2
n
2
n
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
R и R независимо представляют собой водород, C алкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, C циклоалкенил, C алканол, галогенC алкил, -(CH)-NRR, -(CH)-COOR, -(CH)-O-(CH)-OH, -(CH)-арил, -(CH)-O-арил, -(CH)-гетероциклил или -(CH)-O-гетероциклил, где указанные C алкильная, C алкенильная, C алкинильная, C циклоалкильная, C циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R;
x
y
z
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
1-6
2
n
1-6
3-8
3-8
R, R и R независимо представляют собой водород, C алкил, C алкенил, C алкинил, C алканол, гидрокси, C алкокси, галогенC алкил, -CO-(CH)-C алкокси, C циклоалкил или C циклоалкенил;
2
b
R независимо представляет собой водород, арильную или гетероциклильную группу, где указанные арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более R группами;
a
x
x
x
x
x
x
x
y
z
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
z
x
y
1-6
2-6
2-6
3-8
3-8
2
n
1-6
1-6
1-6
2
s
2
s
2
s
2
s
2
s
2
s
2
2
s
2
2
s
2
t
2
s
2
R представляет собой группы галоген, C алкил, C алкенил, C алкинил, C циклоалкил, C циклоалкенил, -OR, -O-(CH)-OR, галогенC алкил, галогенC алкокси, C алканол, =О, =S, нитро, -(CH)-CN, -S-R, -SO-R, -SO-R, -COR, -(CRR)-COOR, -(CH)-CONRR, -(CH)-NRR, -(CH)-NRCOR, -(CH)-NRSO-R, -OCONRR, -(CH)-NRCOR, -O-(CH)-CRR-(CH)-OR или -(CH)-SONRR;
1
b
a
a
R и R представляют собой R группу или -Y-арильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанные арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R;
2
s
2
n
2
n
2
n
2
2
2
s
2
s
2
s
2
x
x
x
x
x
x
x
y
x
y
Y и Z независимо представляют собой связь, -CO-(CH)-, -COO-, -(CH)-, -NR-(CH)-, -(CH)-NR-, -CONR, -NRCO-, -SONR-, -NRSO-, -NRCONR-, -NRCSNR-, -O-(CH)-, -(CH)-О-, S-, -SO- или -(CH)-SO-;
m и n независимо представляют собой целое число, имеющее значение 1-4;
s и t независимо представляют собой целое число, имеющее значение 0-4;
q представляет собой целое число, имеющее значение 0-2;
арил представляет собой карбоциклическое кольцо;
гетероциклил представляет собой гетероциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или производное.
1
2
Должно быть понятно, что конкретные варианты воплощения групп A, B, R, q и R в формуле (Ia) и (Ib) выше представляют собой такие, как описанные выше для формулы (I).
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia), определенное выше.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia) или (Ib), где:
A представляет собой фенил или пиридин (например, пиридин-4-ил);
B представляет собой бензил, тиадиазол (например, [1,2,4]тиадиазол-5-ил или [1,3,4]тиадиазол-2-ил), [1,2,4]триазол-3-амин, 1-метил-1H-имидазол-2-ил или [1,3,4]оксадиазол-2-ил;
2
1-6
R представляет собой необязательно замещенное 6-членное кольцо, такое как фенил или пиридин, или необязательно замещенный 5-членный азотсодержащий гетероцикл, такой как пиразол или тетразол, где необязательные заместители выбраны из галогена, например фтора, амино и Cалкила, например метила.
В следующем варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia) или (Ib), где
A представляет собой фенил или пиридин (например, пиридин-4-ил);
B представляет собой бензил, тиадиазол (например, [1,2,4]тиадиазол-5-ил или [1,3,4]тиадиазол-2-ил), [1,2,4]триазол-3-амин, 1-метил-1H-имидазол-2-ил или [1,3,4]оксадиазол-2-ил;
2
R представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, например фтором (такой, как 4-фторфенил), пиридин, необязательно замещенный амино (такой, как 4-аминопиридин-2-ил), пиразол, необязательно замещенный метилом (такой, как 1-метил-1H-пиразол-4-ил), или тетразол, необязательно замещенный метилом (такой, как 2-метил-2H-тетразол-5-ил).
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой подгруппу, имеющую формулу (Ia), и определено как соединение формулы (Ic):
,
a
1
2
где R, R, R, B и q определены выше, n представляет собой целое число, имеющее значение 0-3, и L представляет собой атом углерода или азота.
a
1
2
Конкретные предпочтительные значения переменных R, R, R, B и q определены в настоящем описании.
2
2
В частности, R представляет собой необязательно замещенный фенил или 5-6-членный моноциклический гетероцикл. Конкретные предпочтительные значения R определены в настоящем описании.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой подгруппу, имеющую формулу (Ia), и определено как соединение формулы (Id):
,
a
1
2
где R, R, R, B, L, n и q имеют значения, определенные в настоящей заявке.
a
1
2
Конкретные предпочтительные значения переменных R, R, R, B и q определены в настоящем описании.
2
b
2
a
a
b
a
a
b
b
b
В частности, в одном варианте воплощения R представляет собой фенил, необязательно замещенный группой R. В другом варианте воплощения R представляет собой фенил, необязательно замещенный группой R. В одном варианте воплощения группа R или R находится в 3- или 4-положении фенильного кольца. В одном варианте воплощения, когда фенильное кольцо замещено группой R, в этом случае группа R находится 4-положении фенильного кольца. В одном варианте воплощения, когда фенильное кольцо замещено группой R, где группа R представляет собой -Y-карбоциклильную (например, Y-арильную) группу или -Z-гетероциклильную группу, в этом случае группа R находится в 3-положении фенильного кольца.
b
x
x
y
z
x
y
x
x
y
x
x
y
x
y
x
y
5
1-6
3
1-6
3
2
2
1-6
1-6
2
s
2
2
2
2
s
2
2
s
2
2
2
2
2
2
2
2
2
n
2
2
2
s
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
s
2
2
2
2
s
2
2
2
2
2
s
2
2
2
В одном варианте воплощения группы R выбраны из галогена (например, фтора или хлора), дейтерия (например, D), галогенCалкила (например, -CF), галогенC алкокси (например, -OCF), -OR (например, метокси или -OCHOHCHOH), C алкила (например, i-Pr), C алканола (например, -CHOH), -(CRR)-COOR (например, -COOH, -COOMe, -C(Me)-COOH, -CH-COOH или -C(Me)-COOMe), -(CH)-CN (например, -CN или -CHCN), -(CH)-NRR (например, -NMe, -(CH)-NH, -(CH)-NMe или -NH-CO-CH-метокси), -O-(CH)-OR (например, -O-(CH)-этокси), -(CH)-CONRR (например, -CONH, -CONHMe, -CONHEt, -CONH-iPr, -CH-CONHMe, -CONH-(CH)-OMe или -CONH-(CH)-NH), -SO-R (например, -SOMe), -(CH)-SONRR (например, -SONH), -(CH)-NR-SO-R (например, -NHSOMe или -CH-NHSOMe), -(CH)-NH-SO-NRR (например, -NH-SO-NMe).
b
x
x
y
z
x
y
x
1-6
3
2
2
1-6
2
s
2
2
2
2
s
2
2
s
2
2
2
2
2
2
2
2
2
n
2
2
В одном варианте воплощения группы R выбраны из галогена (например, фтора), галогенC алкокси (например, -OCF), -OR (например, метокси или -OCHOHCHOH), C алканола (например, -CHOH), -(CRR)-COOR (например, -COOH, -COOMe, -C(Me)-COOH, -CH-COOH или -C(Me)-COOMe), -(CH)-CN (например,-CHCN), -(CH)-NRR (например, -NMe, -(CH)-NH, -(CH)-NMe или -NH-CO-CH-метокси) или -O-(CH)-OR (например, -O-(CH)-этокси).
b
a
x
y
z
1-6
s
2
В одном варианте воплощения группы R выбраны из галогена (например, фтора), -Y-арильной (например, -Y-фенил) группы или -Z-гетероциклильной группы (например, -Z-морфолинил, -Z-азетидинил, -Z-пирролидинил, -Z-тетразолил, -Z-пиперидинил, -Z-пиперазинил), где указанная гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R, выбранными из C алкильных (например, метила) или -(CRR)-COOR (например, -COOH, -COOMe или -COOtBu) групп, и где Z представляет собой CO, CH или связь.
b
a
x
x
y
z
1-6
s
2
В одном варианте воплощения группы R выбраны из -Z-гетероциклильной группы (например, -Z-морфолинил, -Z-азетидинил, -Z-пирролидинил, -Z-пиразолил, -Z-тетразолил, -Z-пиперидинил, -Z-пиперазинил, -Z-диазепанил или -Z-тетрагидропиранил), где указанная гетероциклильная группа необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R, выбранными из групп C алкил (например, метил или этил), =О, -COR (например, -COMe) или -(CRR)-COOR (например, -COOH, -COOMe или -COOtBu) , и где Z представляет собой CH или связь.
2
2
Еще в одном варианте воплощения R представляет собой арильную (например, фенильную) группу, необязательно замещенную атомом галогена (например, фтором). Еще в одном варианте воплощения R представляет собой 4-фторфенил.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой подгруппу, имеющую формулу (Ib), и определено как соединение формулы (Ie):
,
a
1
2
где R, R, R, B, L, n и q имеют значения, определенные в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (If):
,
a
1
2
где R, R, R, B, L, n и q имеют значения, определенные в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из примеров 1-43, продукта процедуры F8 [бензил-[3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-амин], исходного вещества процедуры A4c [3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-амин] и продукта процедуры G1 [[3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-(3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-амин]).
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из примеров 1-42.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из примеров 1-13.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из примеров 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, продукта процедуры F8 [бензил-[3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-амин], исходного вещества процедуры A4c [3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-амин] и продукта процедуры G1 [[3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-(3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-амин]).
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из примеров 2, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 20, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 43 и исходного вещества процедуры A4c [3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-амин]).
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из примеров 7, 10, 11, 14, 27, 29, 31, 34, 37, 39 и 43.
Способы получения соединений формулы (I)
Как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, имеющиеся в этом разделе ссылки на формулу (I) также включают все другие подгруппы и их примеры, определенные в настоящей заявке.
Соединения формулы (I) можно получить в соответствии со способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области. В частности, соединения формулы (I) легко получают с использованием химии опосредованных палладием процессов связывания между ароматическими хлор, бром, иод или псевдогалогеновыми соединениями, такими как трифторметансульфонатные (трифлат) или тозилатные соединения, и ароматическими бороновыми кислотами или станнановыми производными. В частности, химизм реакции сочетания Сузуки имеет широкое применение для синтеза таких соединений. Реакцию Сузуки можно осуществить в типичных условиях в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(три-трет-бутилфосфин)палладий, тетракис-(трифенилфосфин)палладий или палладациклический катализатор (например, палладациклический катализатор, описанный в Bedford, R. B. and Cazin, C.S.J. (2001) Chem. Commun., 1540-1541), и основания (например, карбоната, такого как карбонат калия), как обсуждается более подробно ниже. Реакцию можно осуществить в полярном растворителе, например водной системе растворителей, включая водный раствор этанола, или простом эфире, таком как диметоксиэтан или диоксан, и реакционную смесь типично подвергают нагреванию, например до температуры 80°C или выше, например до температуры выше 100°C.
Как показано на Схеме 1, имидазо[1,2-a]пиридиновое ядро можно синтезировать исходя из коммерчески доступных исходных веществ, с использованием Пути A (с получением 3,7 дизамещенного кольца) или C (с получением 3,6 дизамещенного кольца).
4-Хлор-пиридин-2-иламин или 4-бром-пиридин-2-иламин в подходящем растворителе и основании можно подвергнуть циклизации при температуре кипения с обратным холодильником с хлорацетальдегидом с получением имидазопиридинового кольца. 7-Хлор-имидазо[1,2-a]пиридин в подходящем растворителе затем можно подвергнуть иодированию, например, с использованием N-иодсукцинимида при комнатной температуре.
Затем можно добавить подходящую функциональную группу в положениях галогенирования, например, с использованием ряда катализируемых металлом реакций. В частности, пригодны функционализированные бороновые кислоты, или их боронатные эфиры можно подвергнуть взаимодействию с арилгалогенидом. Это преобразование, широко известное как реакция Сузуки, описано в Rossi et al. (2004), Synthesis 15, 2419.
Реакцию Сузуки часто осуществляют в смесях воды и органических растворителей. Примеры подходящих органических растворителей включают толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, N-метилпирролидинон, этанол, метанол и диметилформамид. Реакционную смесь типично подвергают нагреванию, например, до температуры выше 100°C. Реакцию осуществляют в присутствии основания. Примеры подходящих оснований включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и фосфат калия. Примеры подходящих катализаторов включают бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид, ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трициклогексилфосфин)палладий(0), [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий(II), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), комплекс 2'-(диметиламино)-2-бифенилил-палладий(II)хлорид·динорборнилфосфин и комплекс 2-(диметиламино)ферроцен-1-ил-палладий(II)хлорид·динорборнилфосфин. В некоторых случаях можно добавить дополнительные лиганды, способствующие реакции сочетания. Примеры подходящих лигандов включают три-трет-бутилфосфин, 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил, трифенилфосфин, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, трициклогексилфосфин, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)-бифенил, три-o-толилфосфин, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, три(2-фурил)фосфин, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил.
Схема 1
Другими примерами получения возможных катализируемых металлом функционализаций галогенида являются реакции с олово-органическими реагентами (реакция Стилле), с реагентами Гриньяра и реакция с азотными нуклеофилами. Общий обзор этих преобразований, а также дополнительные ссылки можно найти в 'Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] и в Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].
2
3
В частности, одна реакция, которую можно использовать, представляет собой реакцию Бухвальда-Хартвига (см. обзор: J. F. Hartwig (1998), Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067), которая обеспечивает возможность катализируемого палладием синтеза ариламинов. Исходными веществами являются арилгалогениды или псевдогалогениды (например, трифлаты) и первичные или вторичные амины, в присутствии сильного основания, такого как трет-бутоксид натрия, и палладиевого катализатора, такого как трис-(дибензилиденацетон)-ди-палладий (Pd(dba)) или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1'1-бинафтила (BINAP).
В частности, для синтеза соединений формулы (I) арилгалогенид можно подвергнуть взаимодействию с 3-аминобензолбороновой кислотой с использованием подходящего металлического катализатора, например бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорида, с получением аминопредшественника для образования вторичных аминовых связей.
Эта последовательность реакций, показанная в Пути A, может иметь альтернативу, как показано в Пути B. Альтернативно галогеновая функциональная группа в 7-положении имидазо[1,2-a]пиридина может быть преобразована в бороновую кислоту или сложный эфир и использована для синтеза альтернативных мотивов, как показано на схеме 2. Это вещество затем можно использовать непосредственно в любой из катализируемых металлом реакций, показанных в данном разделе описания. Например, для преобразования галогенида в боронат галогенид подвергают взаимодействию с палладиевым катализатором и фосфиновым лигандом в подходящем растворителе, например диоксане, и основании, например KOAc, и подходящим замещенным борсодержащим соединением.
Общий путь Е
Схема 2
После завершения синтеза можно осуществить ряд преобразований функциональных групп в ди-арил-замещенных имидазопиридиновых соединениях с получением дополнительных соединений формулы (I). Например, можно использовать некоторые из следующих реакций гидрирования, например, с использованием катализатора на основе никеля Ренея, гидролиза, удаления защиты и окисления.
Схема 3
В частности, как показано на схеме 3, введенную аминовую функциональную группу можно использовать для синтеза циклических аминовых соединений.
Амины можно получить путем восстановления соответствующего нитросоединения в стандартных условиях. Восстановление можно осуществить, например, путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде, в полярном растворителе, таком как этанол или диметилформамид, при комнатной температуре.
Соединения формулы (I), содержащие группу вторичного амина, можно получить из аминосоединений различными способами. Восстановительное аминирование с использованием подходящего замещенного альдегида или кетона можно осуществить в присутствии различных восстановителей (см. Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, p. 898-900). Например, восстановительное аминирование можно осуществить в присутствии триацетоксиборогидрида натрия в присутствии апротонного растворителя, такого как дихлорметан, при температуре окружающей среды или близкой к этому температуре. Они также могут быть получены путем восстановления аминосоединения в реакции нуклеофильного замещения, где реагент содержит удаляемую группу, такую как галоген.
Кроме того, тиадиазолиламино-соединение можно синтезировать с использованием подходящей замещенной бороновой кислоты в реакции Сузуки, например пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты или пинаколового эфира 3-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты. Их можно синтезировать, как описано в настоящей заявке.
Альтернативно вторичный амин может быть образован путем циклизации подходящей группы с образованием кольца. Аминотиадиазольные соединения можно синтезировать, как описано на схеме 4.
Схема 4
Этот путь включает взаимодействие аминосоединения в безводном растворителе, например толуоле, с 1,1'-тиокарбонилди-2(1H)-пиридоном. Типичные реакционные условия включают нагревание в течение 1 часа, доведение реакции до завершения и затем обработку гидразингидратом с получением тиосемикарбазида. Это соединение затем подвергают циклизации в условиях, таких как добавление диэтилхлорфосфата по каплям. Это также может дать альтернативный продукт циклизации, и, следовательно, может потребоваться разделение.
2
2
Альтернативные гетероциклические группы могут быть образованы посредством известных реакций образования гетероциклического кольца. Например, амино-триазол (например, 3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-амин) может быть образован путем взаимодействия нитрита натрия в HO с амином в кислоте, например 2 н. растворе HCl, с последующим добавлением гидросульфата аминоацетонитрила в HO. По окончании подходящего периода времени добавляют NaOAc и осуществляют перегруппировку до желаемого гетероцикла путем нагревания в растворителе, например этаноле, в течение 16 часов.
Подходящее исходное вещество и реагенты для этих реакций могут быть получены коммерческим путем или любым из многочисленных стандартных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области, например см. Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, и Organic Synthesis, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, а также см. способы, описанные в экспериментальной части ниже. Например, многие подходящие функционализованные анилиновые и аминопиридиновые исходные вещества и металлические катализаторы являются коммерчески доступными.
3
Многие боронаты, например бороновые кислоты или сложные эфиры, или трифторбораты, подходящие для использования в получении соединений по настоящему изобретению, являются коммерчески доступными, например, от Boron Molecular Limited of Noble Park, Australia, или от Combi-Blocks Inc. of San Diego, USA. Когда подходящий замещенный боронат не является коммерчески доступным, его можно получить способами, известными из уровня техники, например, как описано в обзорной статье Miyaura, N. and Suzuki, A. (1995) Chem. Rev, 95, 2457. Таким образом, боронаты можно получить путем взаимодействия соответствующего бромсоединения с алкиллитием, таким как бутиллитий, и затем взаимодействия с боратным сложным эфиром, например (PrO)B. Реакцию типично осуществляют в безводном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при пониженной температуре (например, -78°C). Боронатные сложные эфиры (например, пинаколатоборонат) также можно получить из бромсоединения путем взаимодействия с диборонатным сложным эфиром, таким как бис(пинаколато)дибор, в присутствии фосфина, такого как трициклогексилфосфин, и палладиевого(0) реагента, такого как трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0). Образование боронатного сложного эфира типично осуществляют в безводном полярном апротонном растворителе, таком как диоксан или ДМСО, с нагреванием до температуры около 100°C, например около 80°C. Полученное производное боронатного сложного эфира, если это желательно, может быть гидролизовано с получением соответствующей бороновой кислоты или преобразовано в трифторборат.
Все реакции, описанные выше, можно использовать для функционализации альтернативных гетероциклических структур формулы (I), синтез которых описан ниже.
Пиразоло[1,5-a]пиримидины
a
2
1
1
2
3
2
2
Основную структуру пиразоло[1,5-a]пиримидинов можно синтезировать исходя из подходящего замещенного аминопиразола (VI) и фрагментов (VII), как показано на схеме 5A, где R может представлять собой водород или R. Это можно осуществить при помощи одностадийного или двухстадийного способа, где X и X представляют собой электрофильные углероды (т.е. карбонил, защищенный карбонил, т.е. ацеталь, енамин, конъюгированные алкены или алкины) (Perkin I, J. C. S. (1979), 3085-3094). X представляет собой подходящий заместитель либо группу R, либо группы, такие как галоген или псевдогалогены, которые делают возможной реакцию введения R, как описано в настоящей заявке. Циклизацию пиразола (VI) с использованием подходящего замещенного свободного или защищенного 1,3-дикарбонильного производного можно использовать для получения замещенных пиразоло[1,5-a]пиримидинов. Циклизация типично происходит в спиртовом растворителе, или в толуоле, или в уксусной кислоте, и могут присутствовать добавки, такие как пиперидин, этоксид натрия, HCl, AcOH, pTsOH или ZnCl (J. Med. Chem. (2001), 44 (3), 350-361; Bull. Korean Chem. Soc. (2002), 23 (4), 610-612; Australian Journal of Chemistry (1985), 38(1), 221-30).
Схема 5А
Конкретная схема синтеза для получения 3,7-дизамещенных пиразоло[1,5-a]пиримидинов показана на схеме 5B. Образование пиразолопиримидинового кольца осуществляют путем взаимодействия замещенного малональдегида в качестве фрагмента VII с аминопиразолом. Замещенный малональдегид может быть замещен желаемой циклической функциональной группой, например 2-(4-фтор-фенил)-малональдегидом, или латентной функциональной группой, например галогеном, как в 2-бром-малональдегиде, что обеспечивает возможность дальнейшей дериватизации в этом положении, как показано на схеме ниже, с использованием описанных реакций.
Схема 5В
В реакции циклизации малональдегид в растворителе добавляют к 3-аминопиразолу с последующим добавлением кислоты, например ледяной уксусной кислоты. Реагенты затем подвергают циклизации путем нагревания при температуре кипения с обратным холодильником. Соединение формулы (I) затем можно синтезировать с использованием галогенирования и катализируемых металлом реакций, описанных в настоящей заявке.
a
1
1
Соединения формулы (VI) и (VII) являются известными соединениями, или их можно получить по аналогии с известными способами. Многие пиразолы формулы (VI) являются коммерчески доступными. Альтернативно они могут быть получены известными способами, например, из кетонов в способе, описанном в EP308020 (Merck), или способами, обсуждаемыми Schmidt в Helv. Chim. Acta. (1956), 39, 986-991 и Helv. Chim. Acta. (1958), 41, 1052-1060, или путем преобразования пиразолов формулы (VI) или соединения формулы (I), где R представляет собой водород, галоген, нитро, сложный эфир или амид, в желаемую R функциональную группу стандартными способами, известными специалистам в данной области. Например, когда R представляет собой галоген, реакции сочетания с использованием олова или палладия можно осуществить, как описано в настоящей заявке.
Пиразоло[1,5-a]пиразины
Схема 6
3
3
4
2
3
Взаимодействие смеси 2-бром-5-иод-пиразина и иодида меди(I) в инертных условиях в подходящем растворителе и основании, например DMF/EtN, с этинил-триметилсиланом с использованием палладиевого катализатора, например Pd(PPh), при комнатной температуре дает 2-бром-5-триметилсиланилэтинил-пиразин. Это вещество можно использовать без дополнительной очистки и использовать в реакции для образования 6-бром-2-триметилсиланил-пиразоло[1,5-a]пиразина, используя O-(мезитиленсульфонил)гидроксиламин, с получением N-амино аддукта. Это вещество затем можно подвергнуть циклизации путем взаимодействия с основанием, например KCO, с получением пиразолопиразинового ядра (схема 6).
Затем можно ввести подходящие группы в положения 3 и 7 путем галогенирования и взаимодействия латентной функциональной группы в 3 и 7 положениях в катализируемых металлом реакциях, описанных в настоящей заявке.
Пиразоло[1,5-a]пиридины
2
3
2
3
3-бромпиридин подвергают взаимодействию с подходящей замещенной бороновой кислотой в растворителе, таком как DME, в инертных условиях, в присутствии основания (NaCO) и палладиевого катализатора, с получением 3-замещенного пиридина (схема 7). O-(Мезитиленсульфонил)гидроксиламин затем подвергают взаимодействию с 3-замещенным пиридином в инертных условиях с получением N-аминопиридина, который можно использовать без дополнительно очистки. Циклизация N-аддукта с использованием основания (KCO) и метилового эфира 2-бензолсульфонил-3-диметиламино-акриловой кислоты в инертной атмосфере дает соединение пиразоло[1,5-a]пиридина в форме сложного эфира 3-карбоновой кислоты. Сложный эфир карбоновой кислоты можно удалить, например, путем омыления с использованием гидроксида натрия с получением кислоты с последующим декарбоксилированием в полифосфорной кислоте.
Схема 7
Можно использовать иодирование при помощи N-иодсукцинимида и катализируемое металлом взаимодействие арилгалогенидов для введения необходимой функциональной группы в 3-положении, как показано в настоящей заявке.
Имидазо[4,5-b]пиридины
Имидазо[4,5-b]пиридиновая кольцевая система может быть образована путем взаимодействия анилина с 2-хлор-3-аминопиридином, как описано в J. Heterocyclic Chemistry (1983), 20(5), 1339 (схема 8).
Схема 8
Альтернативный синтез более функционализированного промежуточного соединения описан в US 06723735 (схема 9).
Схема 9
Как описано в настоящей заявке, арилгалогениды, аналогичные показанным выше, можно подвергнуть ряду катализируемых металлом реакций для образования требуемых соединений формулы (I).
Имидазо[4,5-c]пиридины
3-Арил-3H-имидазо[4,5-c]пиридиновая кольцевая система может быть образована путем взаимодействия 3H-имидазо[4,5-c]пиридина с арилиодидом, как обсуждается в Biorg. Med. Chem. Lett. (2004), 14, 5263 (схема 10).
Схема 10
Как указано, региоизомерные продукты можно разделить при помощи хроматографии. Возможный путь дальнейшей обработки этого вещества с получением желаемой картины замещения проиллюстрирован ниже (схема 11).
Схема 11
3
2
Взаимодействие с окислителем, таким как 3-хлорпербензойная кислота, можно использовать для получения N-оксида, который можно подвергнуть перегруппировке с получением дизамещенного 3H-имидазо[4,5-c]пиридина с использованием некоторых реагентов, например POCl, SOCl. Региоизомерные продукты затем можно разделить при помощи хроматографии. Замещение X с получением арил- и аминозамещенных продуктов можно осуществить путем взаимодействия подходящего нуклеофила в присутствии металлического катализатора, например палладия.
Альтернативная стратегия показана на схеме 12. Синтез 6-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридина описан в J. Heterocyclic Chem. (1965), 2(2), 196-201. Группа хлора может быть замещена нуклеофилом в присутствии металлического катализатора (например, палладия) с получением арил- и аминозамещенных продуктов. Для этого преобразования можно использовать защитную группу, такую как карбаматная или бензильная группа. Затем можно осуществить последующее преобразование в N-арильные соединения, в соответствии с условиями, показанными на схеме 10.
Схема 12
1,5-Диарил-1H-бензоимидазол
Синтез 1,5-диарил-1Н-бензоимидазолов описан в Biorg. Med. Chem. Lett (2003), 13, 2485-2488 (схема 13).
Схема 13
Замещение фтора в соединении 4-бром-1-фтор-2-нитробензола подходящим анилином с последующим восстановлением и циклизацией с использованием триэтилортоформиата дает бром-бензоимидазол с желаемой картиной замещения. Продукт можно подвергнуть дальнейшей обработке путем катализируемого металлом взаимодействия бромида с получением 1,5-дизамещенных бензоимидазолов.
Имидазо[1,2-c]пиримидины
Дизамещенные имидазо[1,2-c]пиримидины можно получить, как показано на схеме 14.
Схема 14
Способ осуществляют исходя из 7-хлор-имидазо[1,2-c]пиримидина, синтез которого описан в Yanai et al., Heterocyclic compounds. XVIII. Synthesis imidazo[1,2-c]- and pyrimido[1,2-c]pyrimidine derivatives, Yakugaku Zasshi (1974), 94(12), 1503-14. Это вещество затем можно подвергнуть дальнейшей обработке с использованием любой из реакций, описанных выше.
N
N
Альтернативно, когда 7-положение представляет собой N-связанный насыщенный гетероцикл, например морфолин, реакцию SAr (например, реакцию SAr см. в "Advanced Organic Chemistry" by Jerry March, 4th edition, pages 641-644) можно осуществить, например, как описано в US4503050 (схема 15).
Схема 15
Когда 7-положение представляет собой арильную или гетероарильную группу,
N
SAr группа может быть замещена при помощи стандартной реакции перекрестного связывания с использованием палладия, используя химию процессов, аналогичную той, которая описана в настоящей заявке (схема 16).
Схема 16
Имидазо[1,2-c]пиримидин-5-он
3,7 дизамещенные имидазо[1,2-c]пиримидин-5-оны можно получить исходя из 7-хлор-6H-имидазо[1,2-c]пиримидин-5-она (CAS номер 56817-09-5), синтез которого описан в Maggiali et al. (1982), Acta Naturalia de I'Ateneo Parmense, 18(3), 93-101 и Bartholomew et al. (1975) Journal of Organic Chemistry, 40(25), 3708-13.
N
Можно осуществить дериватизацию 7-хлор-6H-имидазо[1,2-c]пиримидин-5-она с использованием реакций нуклеофильного замещения, таких как SAr, или подвергнуть реакции Сузуки для присоединения функциональной группы в положении 7 (схема 17). Это соединение затем можно подвергнуть иодированию, как описано выше, перед его дальнейшей функционализацией с использованием реакции Сузуки.
Схема 17
Альтернативно 7-хлор-6H-имидазо[1,2-c]пиримидин-5-он может быть непосредственно иодирован с получением промежуточного соединения, как показано ниже, для использования в реакциях, описанных в настоящей заявке (схема 18).
Схема 18
2
2
2
2
Кроме того, можно синтезировать другие оксо-гетероциклы исходя из подходящего хлорзамещенного производного, путем гидролиза. Защищенное соединение можно подвергнуть щелочному гидролизу с получением пиридона. Это можно осуществить с использованием NaOH (или NaOH/HO) в HO/MeOH или HO/диоксане, следуя процедурам, описанным в литературе для гидролиза хлорпиридинов (например, Australian J. Chem. (1984), 37(12), 2469-2477).
Имидазо[1,2-b]пиридазин
Схема 19
Синтез имидазо[1,2-b]пиридазинового ядра можно осуществить, как показано на схеме 19, с использованием пиридазин-3-иламинового производного, как описано в J. Heterocyclic Chem. (2002), 39(4), p. 737-742. Введение заместителей в положение 3 описано в J. Med. Chem. (2006), 49(4), p. 1235-1238, с получением 3,7-замещенных соединений.
Другие гетероциклы можно синтезировать с использованием хорошо известных реакций, например, как описано в Comprehensive Heterocyclic Chemistry I (Edited by Katritzky, A.R. and Rees, C.W. (1982) Elsevier) и Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (Edited by Katritzky, A.R., Rees, C.W. and Scriven, E.F.V. (1996) Elsevier, ISBN 0-08-042072-9).
Во многих реакциях, описанных выше, может потребоваться защита одной или более групп для предотвращения взаимодействия на нежелательных участках молекулы. Примеры защитных групп и способы защиты функциональных групп и удаления защиты можно найти в Protective Groups in Organic Synthesis (Green, T. and Wuts, P. (1999); 3rd Edition; John Wiley and Sons).
3
2
2
2
2
3
2
6
5
3
3
3
2
6
4
6
5
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
5-20
1-7
2
3
Гидроксигруппа может быть защищена, например, в виде простого эфира (-OR) или сложного эфира (-OC(=O)R), например в виде: простого трет-бутилового эфира; бензилового, бензгидрилового (дифенилметилового) или тритилового (трифенилметилового) эфира; триметилсилилового или трет-бутилдиметилсилилового эфира; или сложного ацетилового эфира (-OC(=O)CH, -OAc). Группа альдегида или кетона может быть защищена, например, в виде ацеталя (R-CH(OR)) или кеталя (RC(OR)) соответственно, где карбонильную группу (>C=O) преобразуют в диэфир (>C(OR)) путем взаимодействия, например, с первичным спиртом. Группу альдегида или кетона легко восстанавливают путем гидролиза с использованием большого избытка воды в присутствии кислоты. Аминовая группа может быть защищена, например, в виде амида (-NRCO-R) или уретана (-NRCO-OR), например в виде: метиламида (-NHCO-CH); бензилоксиамида (-NHCO-OCHCH, -NH-Cbz); в виде трет-бутоксиамида (-NHCO-OC(CH), -NH-Boc); в виде 2-бифенил-2-пропоксиамида (-NHCO-OC(CH)CHCH, -NH-Bpoc), в виде 9-флуоренилметоксиамида (-NH-Fmoc), в виде 6-нитровератрилоксиамида (-NH-Nvoc), в виде 2-триметилсилилэтилоксиамида (-NH-Teoc), в виде 2,2,2-трихлорэтилоксиамида (-NH-Troc), в виде аллилоксиамида (-NH-Alloc) или в виде 2(-фенилсульфонил)этилоксиамида (-NH-Psec). Другие защитные группы для аминов, таких как циклические амины и гетероциклические N-H группы, включают толуолсульфонильные (тозильные) и метансульфонильные (мезильные) группы и бензильные группы, такие как пара-метоксибензильная (PMB) группа. Карбоновокислотная группа может быть защищена в виде сложного эфира, например в виде: сложного C алкилового эфира (например, метилового эфира, трет-бутилового эфира); сложного C галогеналкилового эфира (например, Cтригалогеналкилового эфира); сложного триCалкилсилил-Cалкилового эфира; или сложного C арил-C алкилового эфира (например, сложного бензилового эфира, сложного нитробензилового эфира); или в виде амида, например, в виде метиламида. Группа тиола может быть защищена, например в виде тиоэфира (-SR), например в виде: бензилового тиоэфира; ацетамидометилового эфира (-S-CHNHC(=O)CH).
Ключевые промежуточные соединения для получения соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (XX). Новые химические промежуточные соединения формулы (XX) составляют еще один аспект настоящего изобретения.
Следующий аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке, при этом способ включает:
(i) взаимодействие соединения формулы (XX) или (XXI):
,
или защищенной формы такого соединения с подходящим замещенным альдегидом или кетоном; или
(ii) взаимодействие соединения формулы (XX) или (XXI):
,
или защищенной формы такого соединения с гидразингидратом с последующей циклизацией;
и последующее удаление любых присутствующих защитных групп; или
1-5
2
где X, A и R имеют значения, определенные в настоящей заявке;
и необязательное последующее преобразование одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).
Фармацевтически приемлемые соли, сольваты или производные
В этом разделе описания, как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) включают ссылки на все другие подгруппы, предпочтительные варианты и их примеры, определенные в настоящей заявке.
Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и их защищенные формы, например, как обсуждается ниже; предпочтительно их ионные формы или соли, или таутомеры, или изомеры, или N-оксиды, или сольваты; и более предпочтительно ионные формы или соли, или таутомеры, или сольваты, или их защищенные формы. Многие соединения формулы (I) могут существовать в форме солей, например кислотно-аддитивных солей, или в некоторых случаях солей органических и неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли включены в объем настоящего изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают формы солей этих соединений.
Соли по настоящему изобретению можно синтезировать исходя из исходного соединения, которое содержит оснόвную или кислотную группу, с использованием традиционных химических способов, таких как способы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Как правило, такие соли можно получить путем взаимодействия формы свободной кислоты или основания этих соединений с подходящим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе или в смеси воды и растворителя; как правило, используют неводную среду, такую как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с множеством различных кислот, как неорганических, так и органических. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, включающей уксусную, 2,2-дихлоруксусную, адипиновую, альгиновую, аскорбиновую (например, L-аскорбиновую), L-аспарагиновую, бензолсульфоновую, бензойную, 4-ацетамидобензойную, бутановую, (+)камфорную, камфор-сульфоновую, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую, каприновую, капроновую, каприловую, коричную, лимонную цикламиновую, додецилсерную, этан-1,2-дисульфоновую, этансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, муравьиную, фумаровую, галактуроновую, гентизиновую, глюкогептоновую, D-глюконовую, глюкуроновую (например, O-глюкуроновую), глутаминовую (например, L-глутаминовую), α-оксоглутаровую, гликолевую, гиппуровую, бромистоводородную, хлористоводородную, иодистоводородную, изетионовую, молочную (например, (+)-L-молочную, (±)-DL-молочную), лактобионовую, малеиновую, яблочную, (-)-L-яблочную, малоновую, (±)-DL-миндальную, метансульфоновую, нафталинсульфоновую (например, нафталин-2-сульфоновую), нафталин-1,5-дисульфоновую, 1-гидрокси-2-нафтойную, никотиновую, азотную, олеиновую, оротовую, щавелевую, пальмитиновую, памовую, фосфорную, пропионовую, L-пироглутаминовую, салициловую, 4-амино-салициловую, себациновую, стеариновую, янтарную, серную, винную, (+)-L-винную, тиоциановую, толуолсульфоновую (например, п-толуолсульфоновую), ундециленовую и валериановую кислоты, а также ацилированные аминокислоты и катионо-обменные смолы.
Одна конкретная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлористоводородной, иодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изетионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот.
Другая группа кислотно-аддитивных солей включает соли уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, DL-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлористоводородной, глутаминовой, DL-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде моно- или дисолей, в зависимости от pKa кислоты, из которой образована соль.
-
+
+
2+
2+
3+
4+
+
+
+
+
3
2
2
3
4
Если соединение является анионным или содержит функциональную группу, которая может быть анионной (например, -COOH может быть -COO), тогда соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются этим, ионы щелочных металлов, такие как Na и K, катионы щелочноземельных металлов, такие как Ca и Mg, и другие катионы, такие как Al. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются этим, ион аммония (т.е. NH) и ионы замещенного аммония (например, NHR, NHR , NHR , NR ).
3
+
Примеры некоторых подходящих ионов замещенного аммония включают ионы, полученные из этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является N(CH).
Когда соединения формулы (I) содержат функциональную группу амина, они могут образовывать четвертичные аммониевые соли, например, путем взаимодействия с алкилирующим агентом, в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области. Такие соединения четвертичного аммония охвачены формулой (I).
Солевые формы соединений по настоящему изобретению типично представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acdceptable Salts", J. Pharm. Sci, Vol. 66, p. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть получены как формы промежуточных соединений, которые затем могут быть преобразованы в фармацевтически приемлемые соли. Такие не являющиеся фармацевтически приемлемыми формы солей, которые могут быть полезными, например, в очистке или разделении соединений по настоящему изобретению, также составляют часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I), содержащие функциональную группу амина, также могут образовывать N-оксиды. Содержащееся в настоящей заявке указание на соединение формулы (I), которое содержит функциональную группу амина, также включает N-оксид.
Когда соединение содержит несколько функциональных аминогрупп, один или более одного атома азота могут быть окислены с образованием N-оксида. Конкретные примеры N-оксидов включают N-оксиды третичного амина или атома азота азотсодержащего гетероцикла.
N-Оксиды могут быть образованы путем обработки соответствующего амина окислителем, таким как перекись водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), см., например, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Более конкретно, N-оксиды могут быть образованы с использованием процедуры L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514), в которой аминовое соединение подвергают взаимодействию с м-хлорпероксибензойной кислотой (MCPBA), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Конкретные примеры N-оксидов включают морфолин N-оксиды и пиридин N-оксиды.
Соединения формулы (I) могут существовать в различных геометрических изомерных и таутомерных формах, и ссылки на соединения формулы (I) включают все такие формы. Во избежание каких-либо сомнений, когда соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных или таутомерных формах, и только одна конкретно описана или показана, все остальные формы, тем не менее, охвачены формулой (I).
Другие примеры таутомерных форм включают, например, кето-, енол- и енолятные формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (проиллюстрирован ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/ацинитро.
Когда соединения формулы (I) содержат один или более хиральных центров и могут существовать в форме двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают все оптические изомерные формы этих соединений (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), либо в виде индивидуальных оптических изомеров, либо смесей (например, рацемических смесей) двух или более оптических изомеров, если из контекста не следует иное.
Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т.е. как + и -изомеры или d и l изомеры), или они могут быть охарактеризованы по их абсолютной стереохимии с использованием "R и S" номенклатуры, разработанной Cahn, Ingold и Prelog, см. Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, и см. также Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415.
Оптические изомеры можно разделить различными способами, включая хиральную хроматографию (хроматографию на хиральном носителе), и такие способы хорошо известны специалистам в данной области.
В качестве альтернативы хиральной хроматографии оптические изомеры можно разделить путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделяя диастереоизомеры путем селективной кристаллизации с последующей диссоциацией солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.
Когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может демонстрировать преимущества по сравнению с другим энантиомером, например, в том, что касается биологической активности. Таким образом, в некоторых обстоятельствах, может быть желательным использование в качестве терапевтического средства только одного из пары энантиомеров или только одного из множества диастереоизомеров. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие соединение формулы (I), содержащее один или более хиральных центров, где, по меньшей мере, 55% (например, по меньшей мере, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде отдельного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте воплощения изобретения 99% или более (например, по существу все) от общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде отдельного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).
1
2
3
12
13
14
16
18
Соединения по настоящему изобретению включают соединения с одним или более изотопными замещениями, и ссылка на конкретный элемент включает в себя все изотопы этого элемента. Например, ссылка на водород включает в себя H, H (D) и H (T). Подобным образом, ссылки на углерод и кислород включают соответственно C, C и C и O и O.
Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения не содержат никаких радиоактивных изотопов. Такие соединения предпочтительно предназначены для терапевтического применения. Однако в другом варианте воплощения соединение может содержать один или более радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут быть полезными в диагностических целях.
1-7
3-20
5-20
1-7
3
2
3
3
3
1-7
3-20
5-20
1-7
3
2
3
3
3
2
Сложные эфиры, такие как сложные эфиры карбоновых кислот и сложные ацилоксиэфиры соединений формулы (I), содержащих карбоновокислотную группу или гидроксильную группу, также охвачены формулой (I). В одном варианте воплощения настоящего изобретения формула (I) включает сложные эфиры соединений формулы (I), содержащих карбоновокислотную группу или гидроксильную группу. В другом варианте воплощения настоящего изобретения формула (I) не включает сложные эфиры соединений формулы (I), содержащих карбоновокислотную группу или гидроксильную группу. Примеры сложных эфиров включают соединения, содержащие группу -C(=O)OR, где R представляет собой сложноэфирный заместитель, например C алкильную группу, C гетероциклильную группу или C арильную группу, предпочтительно C алкильную группу. Конкретные примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются этим, -C(=O)OCH, -C(=O)OCHCH, -C(=O)OC(CH) и -C(=O)OPh. Примеры ацилокси (обратимой сложноэфирной) группы представлены группой -OC(=O)R, где R представляет собой заместитель ацилокси, например C алкильную группу, C гетероциклильную группу или C арильную группу, предпочтительно C алкильную группу. Конкретные примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, -OC(=O)CH (ацетокси), -OC(=O)CHCH, -OC(=O)C(CH), -OC(=O)Ph и -OC(=O)CHPh.
Также формулой (I) охватываются полиморфные формы соединений, сольваты (например, гидраты), комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений и пролекарства соединений. Под "пролекарствами" подразумевается, например, любое соединение, которое преобразуется in vivo в биологически активное соединение формулы (I).
Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемый метаболически лабильный сложный эфир). В процессе метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) отщепляется с образованием активного лекарственного средства. Такие сложные эфиры могут быть образованы путем этерификации, например, любой карбоновокислотной группы (-C(=O)OH) в исходном соединении, с предварительной защитой, где это является подходящим, любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении, с последующим удалением защиты, если это необходимо.
Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают сложные эфиры формулы -C(=O)OR, где R представляет собой:
1-7
Cалкил (например, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
1-7
1-7
Cаминоалкил (например, аминоэтил; 2-(N,N-диэтиламино)этил; 2-(4-морфолино)этил); и ацилокси-Cалкил (например, ацилоксиметил; ацилоксиэтил; пивалоилоксиметил; ацетоксиметил; 1-ацетоксиэтил; 1-(1-метокси-1-метил)этил-карбонилоксиэтил; 1-(бензоилокси)этил; изопропокси-карбонилоксиметил;
1-изопропокси-карбонилоксиэтил; циклогексил-карбонилоксиметил; 1-циклогексил-карбонилоксиэтил; циклогексилокси-карбонилоксиметил;
1-циклогексилокси-карбонилоксиэтил; (4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиметил; 1-(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтил;
(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиметил, и 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтил).
Также некоторые пролекарства активируются ферментативно с образованием активного соединения или соединения, которое посредством дальнейших химических взаимодействий дает активное соединение (например, как в антиген-направленной ферментной пролекарственной терапии (ADEPT), ген-направленной ферментной пролекарственной терапии (GDEPT) и лиганд-направленной ферментной пролекарственной терапии (LIDEPT) и т.д.). Например, пролекарство может представлять собой производное сахаров или другой гликозидный конъюгат или может представлять собой производное эфира аминокислоты.
Должно быть понятно, что ссылки на "производные" включают ссылки на ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и их защищенные формы.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение, определенное в настоящей заявке, или его соль, таутомер, N-оксид или сольват.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение, определенное в настоящей заявке, или его соль или сольват.
Ссылки на соединения формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) и (If) и подгруппы таких соединений, определенные в настоящей заявке, охватывают соли или сольваты или таутомеры или N-оксиды соединений.
Тирозиновые протеинкиназы (PTK)
Соединения по настоящему изобретению, описанные в настоящей заявке, ингибируют или модулируют активность некоторых тирозиновых киназ, и, таким образом, соединения будут полезными для лечения или профилактики заболеваний или состояний, опосредованных такими тирозиновыми киназами, в частности FGFR.
FGFR
FGF (фактор роста фибробластов) семейство тирозиновых протеинкиназных (PTK) рецепторов регулирует широкий ряд физиологических функций, включая митогенез, заживление ран, клеточную дифференциацию и ангиогенез и развитие. На рост как нормальных, так и злокачественных клеток, а также пролиферацию влияют изменения локальной концентрации FGF, внеклеточных сигнальных молекул, которые действуют как аутокринные, а также паракринные факторы. Аутокринная сигнальная активность FGF может иметь особенно важное значение в прогрессировании зависимых от стероидных гормонов раковых заболеваний до гормон-независимого состояния (Powers, et al. (2000) Endocr. Relat. Cancer, 7, 165-197).
FGFs и их рецепторы экспрессируются при повышенных уровнях в различных тканях и клеточных линиях, и считается, что чрезмерная экспрессия способствует злокачественному фенотипу. Кроме того, ряд онкогенов является гомологами генов, кодирующих рецепторы факторов роста, и имеется потенциал для аберрантной активации FGF-зависимой передачи сигнала в раке поджелудочной железы человека (Ozawa, et al. (2001), Teratog. Carcinog. Mutagen., 21, 27-44).
Два прототипических члена представляют собой кислотный фактор роста фибробластов (aFGF или FGF1) и основный фактор роста фибробластов (bFGF или FGF2), и к настоящему времени было идентифицировано, по меньшей мере, двадцать различных членов семейства FGF. Клеточный ответ на FGF передается через четыре типа высокоаффинных трансмембранных тирозиновых протеинкиназных рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), имеющих нумерацию от 1 до 4 (FGFR1-FGFR4). При связывании с лигандом эти рецепторы осуществляют димеризацию и авто- или трансфосфорилирование специфических цитоплазматических тирозиновых остатков для передачи внутриклеточного сигнала, который в конечном счете регулирует эффекторы ядерного фактора транскрипции.
Прерывание FGFR1 пути влияет на пролиферацию опухолевых клеток, поскольку эта киназа активируется во многих типах опухолей, помимо пролиферирующих эндотелиальных клеток. Чрезмерная экспрессия и активация FGFR1 в ассоциированной с опухолью сосудистой сети предполагает роль этих молекул в опухолевом ангиогенезе.
Рецептор фактора роста фибробластов 2 обладает высоким сродством в отношении кислотного и/или оснόвного фактора роста фибробластов, а также лигандов фактора роста кератиноцитов. Рецептор фактора роста фибробластов 2 также распространяет сильные остеогенные эффекты FGF в процессе роста и дифференциации остеобластов. Мутации в рецепторе фактора роста фибробластов 2, приводящие к комплексным функциональным изменениям, как было показано, индуцируют аномальное окостенение краниальных швов (краниосиностоз), что говорит о главной роли передачи сигнала FGFR во внутримембранном остеогенезе. Например, при синдроме Апера (AP), характеризующемся преждевременным окостенением краниальных швов, большинство случаев ассоциируются с точечными мутациями, порождающими рецептор фактора роста фибробластов 2 с приобретенной функцией (gain-of-function) (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). Кроме того, исследование мутаций у пациентов с синдромом краниосиностоза показывает, что тяжелые формы синдрома Пфайфера объясняются рядом повторяющихся FGFR2 мутаций (Lajeunie et al., European Journal of Human Genetics (2006) 14, 289-298). Конкретные мутации FGFR2 включают W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R в FGFR2.
Некоторые тяжелые аномалии развития человеческого скелета, включая синдромы Апера, Крузона, Джэксона-Вайса, cutis gyrata Бира-Стивенсона и Пфайфера, связаны с возникновением мутаций в рецепторе фактора роста фибробластов 2. Большинство, если не все, случаев синдрома Пфайфера (PS) также вызваны de novo мутацией гена рецептора фактора роста фибробластов 2 (Meyers, et al. (1996) Am. J. Hum. Genet, 58, 491-498; Plomp, et al. (1998) Am. J. Med. Genet., 75, 245-251), и недавно было показано, что мутации в рецепторе фактора роста фибробластов 2 разрушают одно из кардинальных правил, управляющих специфичностью лигандов. А именно, две мутантные сплайсированные формы рецептора фактора роста фибробластов, FGFR2c и FGFR2b, приобрели способность связываться с и активироваться атипичными FGF лигандами. Эта потеря специфичности лиганда приводит к аберрантной передаче сигнала и говорит о том, что тяжелые фенотипы этих болезненных синдромов являются результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора фактора роста фибробластов 2 (Yu, et al. (2000), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 14536-14541).
Генетические аберрации тирозиновой киназы FGFR3 рецептора, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, дают эктопически экспрессируемые или нерегулируемые, конститутивно активные FGFR3 рецепторы. Такие аномалии связаны с подгруппой множественных миелом и карцином мочевого пузыря, гепатоцеллюлярных, сквамозно-клеточных внутриротовых карцином и цервикальных карцином (Powers, C.J. (2000), et al., Endocr. Rel. Cancer, 7, 165; Qiu, W. et. al. (2005), World Journal Gastroenterol, 11(34)). Соответственно, ингибиторы FGFR3 должны быть полезными для лечения множественной миеломы, карцином мочевого пузыря и цервикальных карцином. FGFR3 также чрезмерно экспрессируется при раке мочевого пузыря, в частности инвазивном раке мочевого пузыря. FGFR3 часто активируется в результате мутации в уротелиальной карциноме (UC) (Journal of Pathology (2007), 213(1), 91-98). Повышенную экспрессию связывали с мутацией (85% мутантных опухолей показали высокий уровень экспрессии), но также 42% опухолей, не имеющих определяемую мутацию, показали сверхэкспрессию, включая многие мышечно-инвазивные опухоли.
Как таковые, соединения, которые ингибируют FGFR, будут полезными для обеспечения средств для предотвращения роста или индукции апоптоза в опухолях, особенно путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения будут полезными в лечении или профилактике пролиферативных расстройств, таких как раковые заболевания. В частности, опухоли с активирующими мутантами тирозиновых киназ рецепторов или повышающая регуляция тирозиновых киназ рецепторов могут быть особенно чувствительными к ингибиторам. Пациенты с активирующими мутантами любой изоформы специфических RTK, обсуждаемых в настоящей заявке, также могут принимать лечение ингибиторами RTK как особенно благоприятное.
Чрезмерную экспрессию FGFR4 связывают с плохим прогнозом при карциномах предстательной и щитовидной железы (Ezzat, S., et al. (2002) The Journal of Clinical Investigation, 109, 1; Wang et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10). Кроме того, полиморфизм зародышевой линии клеток (Gly388Arg) связывают с повышенным числом случаев рака легкого, молочной железы, толстой кишки и предстательной железы (Wang et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10). Кроме того, также было обнаружено, что укороченная форма FGFR4 (включая киназный домен) присутствует в 40% опухолей гипофиза, но не присутствует в нормальной ткани.
Проведенные в последнее время исследования показали связь между экспрессией FGFR1 и онкогенностью в Классических Лобулярных Карциномах (CLC). CLC составляют 10-15% от всех раковых заболеваний молочной железы, и, как правило, в них отсутствует экспрессия p53 и Her2, при этом сохраняется экспрессия эстрогенового рецептора. Амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев CLC, и было показано, что это связано с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с использованием siРНК, направленной против FGFR1, или малой молекулой ингибитора рецептора показали, что клеточные линии, содержащие эту амплификацию, являются особенно чувствительными к ингибированию этого сигнального пути (Reis-Filho et al. (2006) Clin Cancer Res. 12(22): 6652-6662).
Рабдомиосаркома (RMS), наиболее распространенная педиатрическая саркома мягких тканей, возможно, является результатом аномальной пролиферации и дифференциации в процессе скелетного миогенеза. Сверхэкспрессия FGFR1 имеет место в первичных рабдомиосаркомах и связана с гипометилированием 5'CpG островка и аномальной экспрессией генов AKT1, NOG и BMP4 (Genes, Chromosomes & Cancer (2007), 46(11), 1028-1038).
Фиброзные состояния представляют собой серьезную медицинскую проблему, которая возникает в результате аномального или чрезмерного отложения фиброзной ткани. Это происходит при многих заболеваниях, включая цирроз печени, гломерулонефрит, фиброз легких, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также естественный процесс заживления ран. Механизмы патологического фиброза полностью не выяснены, но считают, что это результат действия различных цитокинов (включая фактор некроза опухоли (TNF), факторы роста фибробластов (FGF), фактор роста, продуцируемый тромбоцитами (PDGF), и трансформирующий фактор роста бета). (TGFβ) участвует в пролиферации фибробластов и отложении белков внеклеточного матрикса (включая коллаген и фибронектин). Это в результате приводит к изменению структуры и функции ткани и последующей патологии.
Различные предклинические испытания продемонстрировали повышенную регуляцию факторов роста фибробластов в предклинических моделях фиброза легкого (Inoue, et al. (1997 & 2002); Barrios, et al. (1997)). Сообщалось, что TGFβ1 и PDGF участвуют в фиброгенном процессе (обзор Atamas & White, 2003), и еще в одной публикации предполагается, что повышение уровня FGF's и связанное с этим повышение пролиферации фибробластов могут происходить в ответ на повышенные уровни TGFβ1 (Khalil, et al., 2005). Потенциальная терапевтическая релевантность этого пути в фиброзных состояниях предполагается в сообщении о клиническом эффекте пирфенидона (Arata, et al., 2005) при идиопатическом фиброзе легких (IPF).
Идиопатический фиброз легких (который также называют криптогенным фиброзирующим альвеолитом) представляет собой прогрессирующее состояние, включающее сморщивание легкого. Постепенно альвеолярные мешочки легких заменяются фиброзной тканью, которая утолщается, вызывая необратимую потерю способности ткани к передаче кислорода в кровоток. Симптомы такого состояния включают одышку, хронический сухой кашель, слабость, боли в области грудной клетки и потерю аппетита, приводящую в результе к быстрой потере веса. Такое состояние является чрезвычайно серьезным, примерно с 50% смертности через 5 лет.
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGFR)
Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются сильным ангиогенезом, который может поддерживать воспалительное и/или пролиферативное состояние или способствовать им или который приводит к деструкции ткани через инвазивную пролиферацию кровеносных сосудов (Folkman (1997), 79, 1-81; Folkman (1995), Nature Medicine, 1, 27-31; Folkman and Shing (1992) J. Biol. Chem., 267, 10931).
Термин “ангиогенез”, как правило, используют для описания развития новых или замены кровеносных сосудов или неоваскуляризации. Это необходимый и физиологически нормальный процесс, посредством которого происходит образование сосудистой сети в эмбрионе. Ангиогенез, как правило, не возникает в большинстве нормальных взрослых тканей, исключение составляют участки овуляции, менструация и заживление ран. Многие заболевания, однако, характеризуются персистентным и повышенным ангиогенезом. Например, при артрите новые капиллярные кровеносные сосуды распространяются в сустав и разрушают хрящ (Colville-Nash and Scott (1992), Ann. Rhum. Dis., 51, 919). При диабете (и многих различных глазных заболеваниях) новые сосуды распространяются в пятно или сетчатку или другие структуры глаза и могут привести к слепоте (Brooks, et al. (1994) Cell, 79, 1157). Процесс атеросклероза связан с ангиогенезом (Kahlon, et al. (1992) Can. J. Cardiol., 8, 60). Рост опухоли и метастазы, как было обнаружено, являются зависимыми от ангиогенеза (Folkman (1992), Cancer Biol, 3, 65; Denekamp, (1993) Br. J. Rad., 66, 181; Fidler and Ellis (1994), Cell, 79, 185).
Признание роли ангиогенеза в основных заболеваниях сопровождалось исследованиями, целью которых были идентификация и разработка ингибиторов ангиогенеза. Эти ингибиторы, как правило, классифицируют в соответствии с конкретными мишенями в каскаде ангиогенеза, такими как активация эндотелиальных клеток ангиогенным сигналом; синтез и высвобождение расщепляющих ферментов, миграция эндотелиальных клеток, пролиферация эндотелиальных клеток и образование капиллярных сосудов. Поэтому ангиогенез имеет место на многих стадиях, и предпринимаются попытки найти и разработать соединения, которые работают как блокаторы ангиогенеза на этих различных стадиях.
Существуют публикации, в которых указывается, что ингибиторы ангиогенеза, работающие по различным механизмам, являются благоприятными при заболеваниях, таких как рак и метастазы (O'Reilly, et al. (1994) Cell, 79, 315; Ingber, et al. (1990) Nature, 348, 555), глазные заболевания (Friedlander, et al. (1995) Science, 270, 1500), артрит (Peacock, et al. (1992), J. Exp. Med, 175, 1135; Peacock et al. (1995), Cell. Immun., 160, 178) и гемангиома (Taraboletti, et al. (1995) J. Natl. Cancer Inst., 87, 293).
Тирозиновые киназы рецепторов (RTK) являются важными в трансмиссии биохимических сигналов через плазменную мембрану клеток. Характерно, что эти трансмембранные молекулы состоят из внеклеточного лиганд-связывающего домена, соединенного через сегмент в плазменной мембране с внутриклеточным тирозинкиназным доменом. Связывание лиганда с рецептором в результате приводит к стимуляции ассоциированной с рецептором активности тирозиновой киназы, которая приводит к фосфорилированию тирозиновых остатков как в рецепторе, так и других внутриклеточных белках, приводя к различным клеточным ответам. К настоящему времени идентифицировано, по меньшей мере, девятнадцать различных субсемейств RTK, определенных по гомологии аминокислотных последовательностей.
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), полипептид, является митогенным для эндотелиальных клеток in vitro и стимулирует ангиогенные ответы in vivo. VEGF также связан с неуместным ангиогенезом (Pinedo, H.M., et al. (2000), The Oncologist, 5(90001), 1-2). VEGFR представляют собой тирозиновые протеинкиназы (PTK). PTK катализируют фосфорилирование специфических тирозиновых остатков в белках, участвующих в клеточной функции, таким образом, регулируя клеточный рост, выживание и дифференциацию (Wilks, A.F. (1990), Progress in Growth Factor Research, 2, 97-111; Courtneidge, S.A. (1993) Dev. Supp.1, 57-64; Cooper, J.A. (1994), Semin. Cell Biol., 5(6), 377-387; Paulson, R.F. (1995), Semin. Immunol., 7(4), 267-277; Chan, A.C. (1996), Curr. Opin. Immunol., 8(3), 394-401).
Было идентифицировано три PTK рецептора для VEGF: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 или KDR) и VEGFR-3 (Flt-4). Эти рецепторы участвуют в ангиогенезе и участвуют в сигнальной трансдукции (Mustonen, T. (1995), et al., J. Cell Biol., 129, 895-898).
Особый интерес представляет VEGFR-2, который является трансмембранным PTK рецептором, экспрессируемым преимущественно в эндотелиальных клетках. Активация VEGFR-2 посредством VEGF является критической стадией в пути сигнальной трансдукции, который инициирует опухолевый ангиогенез. Экспрессия VEGF может быть конститутивной для опухолевых клеток и также может активироваться в ответ на некоторые стимулы. Одним таким стимулом является гипоксия, где экспрессия VEGF активируется как в опухолевых, так и в ассоциированных с ними тканях хозяина. Лиганд VEGF активирует VEGFR-2 путем связывания с его внеклеточным сайтом связывания VEGF. Это приводит к димеризации рецепторов VEGFR и автофосфорилированию тирозиновых остатков на внутриклеточном киназном домене VEGFR-2. Киназный домен осуществляет функцию переноса фосфата из АТФ к тирозиновым остаткам, таким образом, обеспечивая сайты связывания для сигнальных белков ниже от VEGFR-2, приводя в результате к инициации ангиогенеза (McMahon, G. (2000), The Oncologist, 5(90001), 3-10).
Ингибирование VEGFR-2 на сайте связывания киназного домена блокирует фосфорилирование тирозиновых остатков и служит для прерывания инициации ангиогенеза.
Ангиогенез представляет собой физиологический процесс образования новых кровеносных сосудов, опосредованный различными цитокинами, которые называют ангиогенными факторами. Хотя его потенциальная патофизиологическая роль в солидных опухолях всесторонне изучалась в течение более 3 десятилетий, усиление ангиогенеза при хроническом лимфоцитарном лейкозе (CLL) и других злокачественных гематологических расстройствах была признана лишь недавно. Повышенный уровень ангиогенеза был задокументирован с использованием различных экспериментальных способов как в костном мозге, так и лимфатических узлах пациентов с CLL. Хотя роль ангиогенеза в патофизиологии этого заболевания еще полностью не выяснена, экспериментальные данные говорят о том, что несколько ангиогенных факторов играют роль в прогрессировании заболевания. Биологические маркеры ангиогенеза также, как было показано, имеют прогностическое значение при CLL. Это показывает, что ингибиторы VEGFR также могут быть полезными для пациентов с лейкозом, таким как CLL.
Чтобы масса опухоли достигла размера выше критического, она должна развить связанную с ней сосудистую сеть. Было сделано предположение, что прицельное воздействие на сосудистую сеть опухоли может ограничивать распространение опухоли и может быть полезным для лечения рака. Наблюдения за ростом опухолей показали, что опухоли с небольшой массой могут устойчиво присутствовать в ткани без какой-либо опухолеспецифической сосудистой сети. Остановку роста неваскуляризированных опухолей относят к эффектам гипоксии по центру опухоли. В последнее время были идентифицированы различные проангиогенные и антиангиогенные факторы, и появилось понятие "ангиогенного переключения", процесса, в котором нарушение нормального соотношения ангиогенных стимулов и ингибиторов в массе опухоли делает возможной автономную васкуляризацию. Как оказалось, ангиогенное переключение управляется теми же генетическими изменениями, которые управляют злокачественным преобразованием: активация онкогенов и потеря опухоль-супрессорных генов. Некоторые факторы роста действуют как положительные регуляторы ангиогенеза. Основными такими факторами являются сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), основный фактор роста фибробластов (bFGF) и ангиогенин. Белки, такие как тромбоспондин (Tsp-1), ангиостатин и эндостатин, осуществляют функцию отрицательных регуляторов ангиогенеза.
Ингибирование VEGFR2, но не VEGFR1, существенным образом прерывает ангиогенное переключение, персистентный ангиогенез и начальный рост опухоли в моделе мыши. На поздних стадиях опухолей возникает фенотипическая резистентность к блокаде VEGFR2, так как опухоли возобновляют рост в процессе лечения после начального периода супрессии роста. Эта резистентность к блокаде VEGF включает реактивацию опухолевого ангиогенеза, независимую от VEGF и связанную с опосредованной гипоксией индукцией других проангиогенных факторов, в том числе членов семейства FGF. Эти другие проангиогенные сигналы функционально задействованы в реваскуляризации и возобновлении роста опухолей в фазе отклонения, поскольку блокада FGF нарушает прогрессирование в свете ингибирования VEGF. Ингибирование VEGFR2, но не VEGFR1, существенным образом прерывает ангиогенное переключение, персистентный ангиогенез и начальный рост опухоли. На поздних стадиях опухолей возникает фенотипическая резистентность к блокаде VEGFR2, так как опухоли возобновляют рост в процессе лечения после начального периода супрессии роста. Эта резистентность к блокаде VEGF включает реактивацию опухолевого ангиогенеза, независимого от VEGF и связанного с опосредованной гипоксией индукцией других проангиогенных факторов, в том числе членов семейства FGF. Эти другие проангиогенные сигналы функционально задействованы в реваскуляризации и возобновлении роста опухолей в фазе отклонения, поскольку блокада FGF нарушает прогрессирование в свете ингибирования VEGF.
Ранее сообщалось, что FGF-trap аденовирус связывается с и блокирует различные лиганды FGF семейства, включая FGF1, FGF3, FGF7 и FGF10, таким образом, эффективно ингибирует ангиогенез in vitro и in vivo. Действительно, добавление FGF-trap лечения в фазе возобновления роста в модели мыши обеспечивало значительное уменьшение роста опухоли по сравнению с использованием только одного анти-VEGFR2. Это уменьшение опухолевой нагрузки осуществлялось путем снижения ангиогенеза, что наблюдали как уменьшение внутриопухолевой плотности сосудов.
Batchelor et al. (Batchelor et al., 2007, Cancer Cell, 11(1), 83-95) представляют доказательство нормализации кровеносных сосудов глиобластомы у пациентов, которых лечили ингибитором тирозиновой киназы pan-VEGF рецептора, AZD2171, в фазе 2 исследования. Обоснование для использования AZD2171 было основано частично на результатах, показывающих снижение перфузии и плотности сосудов в in vivo модели рака молочной железы (Miller et al., 2006, Clin. Cancer Res. 12, 281-288). Кроме того, с использованием ортотопической модели глиомы ранее было определено оптимальное окно времени для доставки анти-VEGFR2 антитела для достижения синергического эффекта с радиацией. В окне нормализации наблюдали улучшенное оксигенирование, повышенное перицитное покрытие и активацию ангиопоэтина-1, приводящие к снижению интерстициального давления и проницаемости опухоли (Winkler et al., 2004, Cancer Cell 6, 553-563). Окно нормализации может быть количественно определено методом магнитного резонанса (MRI) с использованием MRI градиентного эха, спинового эха и контрастного усиления для измерения объема крови, относительного размера сосудов и сосудистой проницаемости.
Авторы показали, что прогрессирование при лечении средством AZD2171 было связано с повышением уровня CEC, SDF1 и FGF2, тогда как прогрессирование после вмешательства лекарственных средств коррелировало с повышением уровня циркулирующих клеток-предшественников (CPC) и уровней FGF2 в плазме. Повышение уровней в плазме SDF1 и FGF2 коррелировало с MRI измерениями, демонстрирующими повышение относительной плотности сосудов и размера. Таким образом, MRI определение сосудистой нормализации в сочетании с циркулирующими биомаркерами обеспечивает эффективное средство для оценки ответа на антиангиогенные средства.
PDGFR
Злокачественная опухоль является продуктом неконтролируемой клеточной пролиферации. Клеточный рост контролируется путем хрупкого баланса между промотирующими рост и ингибирующими рост факторами. В нормальной ткани продукция и активность этих факторов приводит к дифференцированному клеточному росту контролируемым и регулируемым образом, который подерживает нормальную целостность и функционирование органа. Злокачественная клетка уклоняется от этого контроля; естественный баланс нарушается (через различные механизмы) и происходит активированный аберрантный клеточный рост. Фактор роста, играющий важную роль в развитии опухоли, представляет собой фактор роста, продуцируемый тромбоцитами (PDGF), который включает семейство пептидных факторов роста, которые осуществляют передачу сигнала через клеточно-поверхностные тирозинкиназные рецепторы (PDGFR) и стимулируют различные клеточные функции, включая рост, пролиферацию и дифференциацию. Экспрессия PDGF была продемонстрирована в ряде различных солидных опухолей, включая глиобластомы и карциномы предстательной железы. Ингибитор тирозинкиназы иматиниб мезилат, который имеет химическое название 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-илпиридинил]амино]-фенил]бензамид метансульфонат, блокирует активность Bcr-Abl онкобелка и клеточно-поверхностный тирозинкиназный рецептор c-Kit и, как таковой, одобрен для лечения хронического миелогенного лейкоза и желудочно-кишечных стромальных опухолей. Иматиниб мезилат также является сильным ингибитором PDGFR киназы и в настоящее время проходит оценку для лечения хронического миеломоноцитарного лейкоза и мультиформной глиобластомы, на основании свидетельств, что при этих заболеваниях имеют место активирующие мутации в PDGFR. Кроме того, сорафениб (BAY 43-9006), который имеет химическое название 4-(4-(3-(4-хлор-3 (трифторметил)фенил)уреидо)фенокси)-N2-метилпиридин-2-карбоксамид, прицельно действует как на сигнальный путь Raf для ингибирования клеточной пролиферации, так и на сигнальные каскады VEGFR/PDGFR для ингибирования опухолевого ангиогенеза. Сорафениб проходит исследования для лечения ряда раковых заболеваний, включая рак печени и почки.
Есть некоторые состояния, которые являются зависимыми от активации PDGFR, такие как гиперэозинофильный синдром. Активацию PDGFR также связывают с другими злокачественными заболеваниями, которые включают хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML). При другом расстройстве, бугорчатой дерматофибросаркоме, инфильтрирующей опухоли кожи, реципрокная транслокация, включающая ген, кодирующий PDGF-B лиганд, в результате приводит к конститутивной секреции химерного лиганда и активации рецептора. Иматиниб является известным ингибитором PDGFR, обладает активностью против всех трех этих заболеваний.
Преимущества селективного ингибитора
Разработка ингибиторов FGFR киназ с дифференцированным профилем селективности обеспечивает новую возможность для применения этих прицельно действующих средств в подгруппах пациентов, где заболевание управляется нарушенной регуляцией FGFR. Соединения, которые демонстрируют пониженное ингибирующее действие на дополнительные киназы, в частности VEGFR2 и PDGFR-бета, дают возможность получения дифференцированного профиля побочных эффектов или токсичности и, как таковые, обеспечивают возможность более эффективного лечения этих показаний. Ингибиторы VEGFR2 и PDGFR-бета связаны с токсичностью, такой как гипертензия или отек соответственно. В случае ингибиторов VEGFR2 такой гипертензивный эффект часто является дозоограничивающим, может быть противопоказан для некоторых групп пациентов и требует клинического регулирования.
Биологическая активность и терапевтические применения
Соединения по настоящему изобретению и подгруппы таких соединений обладают активностью ингибирования или модуляции рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) и/или рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), активностью ингибирования или модуляции рецептора фактора роста, продуцируемого тромбоцитами (PDGFR), и будут полезными для профилактики или лечения заболеваний или состояний, описанных в настоящей заявке. Кроме того, соединения по настоящему изобретению и подгруппы таких соединений будут полезными для профилактики или лечения заболеваний или состояний, опосредованных киназами. Ссылки на предупреждение, или профилактику, или лечение заболевания или состояния, такого как рак, включают облегчение или уменьшение числа случаев рака.
Как он используется в настоящей заявке, термин "модуляция", в применении к активности киназы, означает изменение уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модуляция охватывает физиологические изменения, которые влияют на повышение или снижение активности соответствующей протеинкиназы. В последнем случае модуляция может быть описана как "ингибирование". Модуляция может происходить непосредственно или опосредованно и может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, включая, например, уровень генной экспрессии (включая, например, транскрипцию, трансляцию и/или посттрансляционную модификацию), на уровне экспрессии генов, кодирующих регуляторные элементы, которые действуют непосредственно или опосредованно на уровни киназной активности. Таким образом, модуляция может означать повышенную/пониженную экспрессию или чрезмерную или недостаточную экспрессию киназы, включая генную амплификацию (т.е. множественные копии генов) и/или повышенную или пониженную экспрессию посредством транскрипционного эффекта, а также гипер- (или гипо-) активность и (дез)активацию протеинкиназы (протеинкиназ) (включая (дез)активацию в результате мутации (мутаций)). Термины "модулируемый", "модуляция" и "модулировать" следует интерпретировать соответствующим образом.
Как он используется в настоящей заявке, термин "опосредованный", как используется, например, в связи с киназой, как описано в настоящей заявке (и применимо, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, состояниям, терапиям, лечениям или вмешательствам), предназначен для ограниченного использования, для указания, что различные процессы, заболевания, состояния, лечения и вмешательства, к которым применим этот термин, представляют собой такие, где киназа играет биологическую роль. В случаях когда термин применяют к заболеванию или состоянию, биологическая роль, которую играет киназа, может быть непосредственной или опосредованной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания или состояния (или его этиологии или прогрессирования). Таким образом, киназная активность (и, в частности, аберрантные уровни киназной активности, например чрезмерная экспрессия киназы) необязательно должна быть непосредственной причиной заболевания или состояния: скорее считается, что киназа-опосредованные заболевания или состояния включают такие, которые имеют мультифакторные этиологии и сложное развитие, где рассматриваемая киназа принимает только частичное участие. В случаях когда термин применяется для лечения, профилактики или вмешательства, роль, которую играет киназа, может быть непосредственной или опосредованной и может быть необходимой и/или достаточной для действия лечения, профилактики или результата вмешательства. Таким образом, заболевание или состояние, опосредованное киназой, включает развитие резистентности к любому конкретному лекарственному средству против рака или лечению рака.
Так, например, предполагается, что соединения по настоящему изобретению будут полезными для облегчения или уменьшения числа случаев рака.
Более конкретно, соединения формулы (I) и подгруппы таких соединений являются ингибиторами FGFR. Например, соединения по настоящему изобретению обладают активностью против FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4 и, в частности, FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 и FGFR3.
50
Предпочтительные соединения представляют собой соединения, которые ингибируют один или более FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 и FGFR3, а также FGFR4. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой такие, которые имеют значения IC меньше чем 0,1 мкМ.
Соединения по настоящему изобретению также обладают активностью против VEGFR.
Соединения по настоящему изобретению также обладают активностью против PDGFR киназ. В частности, соединения являются ингибиторами PDGFR и, например, ингибируют PDGFR A и/или PDGFR B.
50
50
Кроме того, многие соединения по настоящему изобретению демонстрируют селективность в отношении FGFR1, 2 и/или 3 киназ и/или FGFR4 по сравнению с VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR, и такие соединения представляют собой один предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения. В частности, соединения демонстрируют селективность в отношении VEGFR2. Например, многие соединения по настоящему изобретению имеют значения IC против FGFR1, 2 и/или 3 и/или FGFR4, которые представляют собой величину, составляющую от десятой до сотой доли значения IC против VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR B. В частности, предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют, по меньшей мере, в 10 раз бόльшую активность против, или ингибирование, FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, по сравнению с VEGFR2. Более предпочтительно соединения по настоящему изобретению имеют, по меньшей мере, в 100 раз бόльшую активность против, или ингибирование, FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, по сравнению с VEGFR2. Это можно определить с использованием способов, описанных в настоящей заявке.
Как результат их активности в модуляции или ингибировании FGFR, VEGFR и/или PDGFR киназ, соединения будут полезными для обеспечения средств профилактики роста или индукции апоптоза опухолей, в частности, путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения будут полезными для лечения или профилактики пролиферативных расстройств, таких как рак. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могли бы быть полезными для лечения заболеваний, в которых имеет место нарушение пролиферации, апоптоза или дифференциации.
В частности, опухоли с активирующими мутантами VEGFR или активацией VEGFR и пациенты с повышенными уровнями лактатдегидрогеназы в сыворотке могут быть особенно чувствительными к соединениям по настоящему изобретению. Пациенты с активирующими мутантами любой из изоформ конкретных RTK, обсуждаемых в настоящей заявке, также могут принимать лечение ингибиторами RTK как особенно благоприятное. Например, чрезмерная экспрессия VEGFR в клетках острого лейкоза, где клональный предшественник может экспрессировать VEGFR. Также конкретные опухоли с активирующими мутантами или активацией или чрезмерной экспрессией любой из изоформ FGFR, такой как FGFR1, FGFR2, или FGFR3, или FGFR4, могут быть особенно чувствительными к соединениям по настоящему изобретению, и, таким образом, пациенты, как это обсуждается в настоящей заявке, с конкретными опухолями также могут принимать лечение ингибиторами RTK как особенно благоприятное. Может быть предпочтительным, когда лечение связано с или направлено на мутантную форму одной из тирозиновых киназ рецепторов, таких как обсуждаемые в настоящей заявке. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществить с использованием методов, известных специалистам в данной области, и таких, которые описаны в настоящей заявке, например RTPCR и FISH.
Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить (или ингибировать), включают, но не ограничиваются этим, карциному, например карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), почки, эпидермиса, печени, легкого, например аденокарцинома, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, например экзокринная карцинома поджелудочной железы, желудка, шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, предстательной железы или кожи, например сквамозно-клеточная карцинома; гематопоэтическую опухоль лимфоидной линии, например лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, B-cell лимфома, T-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, волосисто-клеточная лимфома или лимфома Беркета; гематопоэтическую опухоль миелогенной линии, например лейкозы, острые и хронические миелогенные лейкозы, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; опухоль мезенхимального происхождения, например фибросаркома или рабдомиосаркома; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитома, нейробластома, глиома или шваннома; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродерму; кератоктантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши.
Некоторые раковые заболевания являются резистентными к лечению определенными лекарственными средствами. Это может быть вызвано типом опухоли или может возникать в результате лечения соединением. В этом отношении ссылки на множественную миелому включают бортезомиб-чувствительную множественную миелому или рефракторную множественную миелому. Подобным образом, ссылки на хронический миелогенный лейкоз включают имитаниб-чувствительный хронический миелогенный лейкоз и рефракторный хронический миелогенный лейкоз. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелоидный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз или CML. Подобным образом, острый миелогенный лейкоз также называют острым миелобластным лейкозом, острым гранулоцитарным лейкозом, острым нелимфоцитарным лейкозом или AML.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать для лечения гематопоэтических заболеваний с аномальной клеточной пролиферацией, предзлокачественных или стабильных, таких как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания ("MPD") представляют собой группу заболеваний костного мозга, где продуцируется избыточное количество клеток. Они связаны с миелодиспластическим синдромом и могут развиваться в миелодиспластический синдром. Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз.
Таким образом, в фармацевтических композициях, применениях или способах по настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный клеточный рост, заболевание или состояние, включающее аномальный клеточный рост, в одном варианте воплощения представляет собой рак.
Другие T-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают заболевания, происходящие из природных киллерных клеток. Термин B-клеточная лимфома включает диффузную крупно-B-клеточную лимфому.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать при желудочно-кишечном (так же известном, как желудочный) раке, например желудочно-кишечных стромальных опухолях. Желудочно-кишечный рак относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включая пищевод, желудок, печень, желчную систему, поджелудочную железу, кишечник и анус.
Еще одним примером опухоли мезенхимального происхождения является саркома Эринга.
Таким образом, в фармацевтических композициях, применениях или способах по настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный клеточный рост, заболевание или состояние, включающее аномальный клеточный рост, в одном варианте воплощения представляет собой рак.
Конкретные подгруппы раковых заболеваний включают множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, цервикальные, предстательной железы и щитовидной железы, рак легкого, молочной железы и толстой кишки.
Следующая подгруппа раковых заболеваний включает множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, гепатоцеллюлярную, оральную сквамозно-клеточную карциному и цервикальные карциномы.
Еще одна подгруппа раковых заболеваний включает множественную миелому, карциномы мочевого пузыря и цервикальные карциномы.
Кроме того, предусматривается, что соединение по настоящему изобретению, обладающее активностью ингибирования FGFR, таких как FGFR1, будет особенно полезным для лечения или профилактики рака молочной железы, в частности классических лобулярных карцином (CLC).
Поскольку соединения по настоящему изобретению обладают активностью в отношении FGFR4, они также будут полезными для лечения рака предстательной железы или гипофиза.
В частности, соединения по настоящему изобретению в качестве ингибиторов FGFR являются полезными для лечения множественной миеломы, миелопролиферативных расстройств, эндометриального рака, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичников, рака молочной железы, желудочного рака, колоректального рака и оральной сквамозно-клеточной карциномы.
Следующие подгруппы раковых заболеваний представляют собой множественную миелому, эндометриальный рак, рак мочевого пузыря, цервикальный рак, рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак и карциномы щитовидной железы.
В частности, соединения по настоящему изобретению предназначены для лечения множественной миеломы (в частности, множественной миеломы с t(4;14) транслокацией или чрезмерной экспрессией FGFR3), рака предстательной железы (гормон-рефракторных карцином предстательной железы), эндометриального рака (в частности, эндометриальных опухолей с активирующими мутациями в FGFR2) и рака молочной железы (в частности, лобулярного рака молочной железы).
В частности, соединения являются полезными для лечения лобулярных карцином, таких как CLC (классическая лобулярная карцинома).
Поскольку соединения обладают активностью против FGFR3, они будут полезными для лечения множественной миеломы мочевого пузыря.
В частности, соединения являются полезными для лечения t(4;14) транслокация-положительной множественной миеломы.
Поскольку соединения обладают активностью против FGFR2, они будут полезными для лечения эндометриального рака, рака яичников, желудочного и колоректального рака. FGFR2 также чрезмерно экспрессируется в эпителиальном раке яичников, поэтому соединения по настоящему изобретению могут быть особенно полезными для лечения рака яичников, такого как эпителиальный рак яичников.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными для лечения опухолей, которые предварительно лечили VEGFR2 ингибитором или VEGFR2 антителом (например, Авастином).
В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения VEGFR2-резистентных опухолей. VEGFR2 ингибиторы и антитела используют для лечения карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы, поэтому соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения VEGFR2-резистентных карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы.
Раковые заболевания могут представлять собой раковые заболевания, которые чувствительны к ингибированию любого одного или более FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, например одного или более FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 или FGFR3.
Является или нет конкретное раковое заболевание чувствительным к ингибированию FGFR, VEGFR или PDGFR, сигнальную активность можно определить посредством анализа клеточного роста, как описано в примерах 79 и 80 ниже, или способом, описанным в разделе, озаглавленном "Способы диагностики".
Также предусматривается, что соединения по настоящему изобретению и, в частности, соединения, обладающие активностью ингибирования FGFR, VEGFR или PDGFR, будут особенно полезными для лечения или профилактики раковых заболеваний - типа, связанного с или характеризующегося наличием повышенных уровней FGFR, VEGFR или PDGFR, например рака, указанного в этом контексте во вводной части настоящей заявки.
Было обнаружено, что некоторые ингибиторы FGFR можно использовать в сочетании с другими противораковыми средствами. Например, благоприятный результат может дать сочетание ингибитора, который индуцирует апоптоз, с другим средством, которое действует через другой механизм, для регулирования клеточного роста, таким образом, осуществляя лечение двух из характерных признаков развития рака. Примеры таких сочетаний описаны ниже.
Также предусматривается, что соединения по настоящему изобретению будут полезными в лечении других состояний, которые возникают в результате нарушения пролиферации, таких как сахарный диабет типа II или инсулин-независимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, удар, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь двигательных нейронов, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация и болезнь Пика, например аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний.
Одна подгруппа заболеваний и состояний, для которых, как это предусматривается, соединения по настоящему изобретению будут полезными, состоит из воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и заживления ран.
Также известно, FGFR, VEGFR и PDGFR играют роль в апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференциации и транскрипции, и поэтому соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными для лечения следующих заболеваний, отличных от рака: хронические воспалительные заболевания, например системная красная волчанка, аутоиммунно-опосредованный гломерулонефрит, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунный сахарный диабет, аллергические реакции по типу экземы, астма, COPD, ринит и заболевание верхних дыхательных путей; сердечно-сосудистые заболевания, например гипертрофия сердца, рестеноз, атеросклероз; нейродегенеративные расстройства, например болезнь Альцгеймера, связанная со СПИДом деменция, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, пигментный ретинит, спинальная мышечная атрофия и мозжечковая дегенерация; гломерулонефрит; миелодиспластические синдромы, связанные с ишемическими поражениями инфаркты миокарда, удар и реперфузионное поражение, аритмия, атеросклероз, индуцированное токсинами или связанные с алкоголем заболевания печени, гематологические заболевания, например хроническая анемия и апластическая анемия; дегенеративные заболевания мышечно-скелетной системы, например остеопороз и артрит, аспирино-чувствительный риносинусит, кистозный фиброз, рассеянный склероз, почечные заболевания и раковая боль.
Кроме того, мутации FGFR2 связаны с некоторыми тяжелыми нарушениями в развитии скелета человека, и, таким образом, соединения по настоящему изобретению могли бы быть полезными для лечения нарушений развития скелета человека, включая аномальное окостенение краниальных швов (краниосиностоз), синдром Апера (АР), синдром Крузона, синдром Джэксона-Вайса, синдром Бира-Стивенсона cutis gyrata и синдром Пфайфера.
Также предусматривается, что соединение по настоящему изобретению, обладающее активностью ингибирования FGFR, таких как FGFR2 или FGFR3, будет особенно полезным для лечения или профилактики скелетных заболеваний. Конкретные скелетные заболевания представляют собой ахондроплазию или летальную карликовость (так же известную, как летальная дисплазия).
Кроме того, предусматривается, что соединение по настоящему изобретению, обладающее активностью ингибирования FGFR, таких как FGFR1, FGFR2 или FGFR3, будет особенно полезным для лечения или профилактики патологий, в которых прогрессирующий фиброз является симптомом. Фиброзные состояния, для лечения которых соединения по настоящему изобретению могут быть полезными, включают заболевания, при которых происходит аномальное или чрезмерное отложениие фиброзной ткани, например цирроз печени, гломерулонефрит, фиброз легких, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также естественный процесс заживления ран. В частности, соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными для лечения фиброза легких, в частности идиопатического фиброза легких.
Чрезмерная экспрессия и активация FGFR и VEGFR в ассоциированной с опухолью сосудистой сети также предполагает роль соединений по настоящему изобретению в профилактике и прерывании начала процесса опухолевого ангиогенеза. В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения рака, метастазов, лейкоза, такого как CLL, глазных заболеваний, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, особенно мокрой формы возрастной дегенерации желтого пятна, ишемических пролиферативных ретинопатий, таких как ранняя ретинопатия (ROP) и диабетическая ретинопатия, ревматоидного артрита и гемангиомы.
Поскольку соединения по настоящему изобретению ингибируют PDGFR, они также могут быть полезными для лечения ряда опухолей и лейкозов, включая глиобластомы, такие как мультиформная глиобластома, карциномы предстательной железы, желудочно-кишечные стромальные опухоли, рак печени, рак почки, хронический миелогенный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), а также гиперэозинофильный синдром, редкое пролиферативное гематологическое расстройство и бугорчатая дерматофибросаркома, инфильтрирующая опухоль кожи.
50
50
Активность соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов FGFR1-4, VEGFR и/или PDGFR A/B можно измерить с использованием анализов, описанных в примерах ниже, и уровень активности, демонстрируемый конкретным соединением, можно определить в виде значения IC. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, имеющие значение IC меньше чем 1 мкМ, более предпочтительно меньше чем 0,1 мкМ.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые обладают активностью ингибирования или модуляции FGFR и которые, как предполагают, будут полезными для профилактики или лечения заболеваний или состояний, опосредованных FGFR киназами.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение, определенное в настоящей заявке, для использования в терапии. В следующем варианте воплощения обеспечивается соединение, определенное в настоящей заявке, для использования для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой.
Так, например, предусматривается, что соединения по настоящему изобретению будут полезными для облегчения или уменьшения числа случаев рака.
Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой, при этом соединение имеет формулу (I), определенную в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения изобретения обеспечивается применение соединения, определенного в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, описанного в настоящей заявке.
В следующем варианте воплощения обеспечивается применение соединения, определенного в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает, среди прочего:
способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке.
В одном варианте воплощения обеспечивается способ профилактики или лечения заболевания или состояния, описанного в настоящей заявке, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке.
В следующем варианте воплощения обеспечивается способ профилактики или лечения рака, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке.
Способ облегчения или уменьшения числа случаев заболеваний или состояний, опосредованных FGFR киназой, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке.
Способ ингибирования FGFR киназы, при этом способ включает контактирование киназы с ингибирующим киназу соединением формулы (I), определенным в настоящей заявке.
Способ модуляции клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности FGFR киназы с использованием соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке.
Соединение формулы (I), определенное в настоящей заявке, для использования в качестве модулятора клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности FGFR киназы.
Соединение формулы (I), определенное в настоящей заявке, для использования в качестве модулятора (например, ингибитора) FGFR.
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для модуляции (например, ингибирования) активности FGFR.
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для модуляции клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности FGFR киназы.
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося повышенной регуляцией FGFR киназы (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4).
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака, при этом рак является раком такого типа, который характеризуется повышенной регуляцией FGFR киназы (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4).
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака у пациента, выбранного из субпопуляции, имеющей генетические аберрации FGFR3 киназы.
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака у пациента, который согласно поставленному диагнозу является частью субпопуляции, имеющей генетические аберрации FGFR3 киназы.
Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося повышенной регуляцией FGFR киназы (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), при этом способ включает введение соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке.
Способ облегчения или уменьшение числа случаев заболеваний или состояний, характеризующихся повышенной регуляцией FGFR киназы (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), при этом способ включает введение соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке.
Способ профилактики или лечения (облегчения или уменьшения числа случаев) рака у пациента, страдающего от рака или у которого подозревают рак; при этом способ включает (i) прохождение пациентом диагностического исследования для определения, имеет ли пациент генетические аберрации FGFR3 гена; и (ii) после этого, в случае отсутствия у пациента указанного варианта, введение пациенту соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке, обладающего активностью ингибирования FGFR3 киназы.
Способ профилактики или лечения (облегчения или уменьшения числа случаев) заболевания или состояния, характеризующегося повышенной регуляцией FGFR киназы (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4); при этом способ включает (i) прохождение пациентом диагностического исследования для детекции маркера, являющегося показателем активации FGFR киназы (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), и (ii) после этого, в случае если диагностическое исследование показывает активацию FGFR киназы, введение пациенту соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке, обладающего активностью ингибирования FGFR киназы.
Мутантные киназы
Лекарственно-резистентные киназные мутации могут возникать у пациентов из числа тех, которых лечили ингибиторами киназ. Это возникает, частью, на участках белка, который связывается с или взаимодействует с определенным ингибитором, используемым в терапии. Такие мутации снижают или повышают способность ингибитора связываться с представляющей интерес киназой и ингибировать ее. Это может возникать на любом из аминокислотных остатков, которые взаимодействуют с ингибитором или являются важными для поддержания связывания указанного ингибитора с мишенью. Ингибитор, который связывается с киназой-мишенью, не требуя взаимодействия с мутировавшим аминокислотным остатком, скорее всего не будет задет мутацией и останется эффективным ингибитором фермента (Carter et al. (2005), PNAS, 102(31), 11011-110116).
Существуют мутации, которые наблюдали в PDGFR у пациентов, которых лечили иматинибом, в частности T674I мутация. Клиническая значимость этих мутаций может существенно возрасти, поскольку, как теперь оказалось, они представляют основной механизм резистентности к ингибиторам src/Abl у пациентов.
Кроме того, существуют хромосомные транслокации или точечные мутации, которые наблюдали в FGFR, которые являются причиной приобретения функции (gain-of-function), чрезмерно экспрессируются или вызывают конститутивно активные биологические состояния.
Соединения по настоящему изобретению, поэтому, могут быть особенно применимы в отношении раковых заболеваний, которые экспрессируют мутированную молекулярную мишень, такую как FGFR или PDGFR, включая PDGFR-бета и PDGFR-альфа, в частности T674I мутацию PDGFR. Диагноз опухолей с такими мутациями можно осуществить с использованием методов, известных специалистам в данной области и тех, которые описаны в настоящей заявке, например RTPCR и FISH.
Было сделано предположение, что мутации консервативного треонинового остатка на сайте связывания АТФ в FGFR будут приводить к резистентности к ингибитору. Аминокислота Валин 561 мутировала до метионина в FGFR1, что соответствует ранее описанным мутациям, обнаруженным в AbI (T315) и EGFR (T766), которые, как было показано, сообщают резистентность селективным ингибиторам. Аналитические данные для FGFR1 V561M показали, что эта мутация сообщала резистентность к ингибитору тирозиновой киназы, в отличие от дикого типа.
Фармацевтические композиции
Хотя возможно введение только активного соединения, предпочтительно, когда оно представлено в виде фармацевтической композиции (например, состава), включающей, по меньшей мере, одно активное соединение по настоящему изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, эксципиентами, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизаторами, консервантами, смазывающими веществами или другими веществами, хорошо известными специалистам в данной области, и необязательно другими терапевтическими или профилактическими средствами.
Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, как указано выше, и способы получения фармацевтической композиции, включающие смешивание, по меньшей мере, одного активного соединения, определенного выше, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, буферами, адъювантами, стабилизаторами или другими веществами, описанными в настоящей заявке.
Термин "фармацевтически приемлемый", как он используется в настоящей заявке, относится к соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые согласно взвешенной медицинской оценке, являясь подходящими для использования в контакте с тканями субъекта (например, человека) без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соответствуют разумному соотношению польза/риск. Каждый носитель, эксципиент и т.д. должен также быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции.
Формулирование фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы (I), можно осуществлять в соответствии с известными методами, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
Соответственно, в следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I) и подгруппы таких соединений, определенные в настоящей заявке, в форме фармацевтических композиций.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, внутриглазного, внутриушного, ректального, интравагинального или чрескожного введения. Когда композиции предназначены для парентерального введения, они могут быть сформулированы для внутривенного, внутримышечного, интраперитонеального, подкожного введения или для непосредственной доставки в орган или ткань, являющиеся мишенью, путем инъекции, инфузии или другими средствами доставки. Доставку можно осуществлять путем болюсной инъекции, кратковременной инфузии или продолжительной инфузии, и ее можно осуществлять посредством пассивной доставки или с использованием подходящего инфузионного насоса.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества, сорастворители, смеси органических растворителей, циклодекстриновые комплексообразующие вещества, эмульгаторы (для образования и стабилизации композиций эмульсий), компоненты липосом для образования липосом, гелеобразующие полимеры для образования полимерных гелей, защитные вещества для лиофилизации и комбинации веществ для, среди прочего, стабилизации активного ингредиента в растворимой форме и придания композиции изотоничности с кровью предполагаемого реципиента. Фармацевтические композиции для парентерального введения также могут принимать форму водный и неводных стерильных суспензий, которые могут включають суспендирующие вещества и загустители (R. G. Strickly (2004), Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol. 21(2), p. 201-230).
Липосомы представляют собой закрытые сфероидальные везикулы, состоящие из внешних липидных бислойных мембран и внутренней водной сердцевины, и имеют общий диаметр <100 мкм. В зависимости от уровня гидрофобности умеренно гидрофобные лекарственные средства могут быть солюбилизированы липосомами, если лекарственное средство является инкапсулированным или включенным в липосому. Гидрофобные лекарственные средства также могут быть солюбилизированы липосомами, если молекула лекарственного средства становится частью, составляющей единое целое с липидной бислойной мембраной, и в этом случае гидрофобное лекарственное средство является растворенным в липидной части липидного бислоя.
Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в виде высушенного вымораживанием (лиофилизированного) продукта, требующего только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием.
Фармацевтическую композицию можно получить путем лиофилизации соединения формулы (I) или подгруппы таких соединений. Лиофилизация относится к процедуре сушки композиции путем вымораживания. Поэтому сушка вымораживанием и лиофилизация используются в настоящей заявке как синонимы.
Растворы и суспензии для инъекций можно получить на месте из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для парентеральной инъекции также включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для реструктурирования в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед использованием. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (такие, как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.), карбоксиметилцеллюлозу и подходящие смеси таких веществ, растительные масла (такие, как оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Необходимую текучесть, например, можно поддерживать путем применения веществ для покрытия, таких как лецитин, при поддержании требуемого размера частиц в случае дисперсий, и путем применения поверхностно-активных веществ.
Композиции по настоящему изобретению также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить путем включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включение изотонических веществ, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированную абсорбцию фармацевтической формы для инъекций можно получить путем включения веществ, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения фармацевтическая композиция представлена в форме, подходящей для внутривенного введения, например, путем инъекции или инфузии. Для внутривенного введения раствор можно вводить как таковой, или он может быть введен в пакет для инфузии (содержащий фармацевтически приемлемый эксципиент, такой как 0,9% физиологический раствор или 5% раствор декстрозы) до введения.
В другом предпочтительном варианте воплощения фармацевтическая композиция представлена в форме, подходящей для подкожного (п.к.) введения.
Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, лепешки, сиропы, растворы, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, облатки или пластыри, а также буккальные пластыри.
Таким образом, композиции таблеток могут содержать стандартную дозу активного соединения вместе с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например лактоза, сахароза, сорбит или маннит; и/или разбавитель не на сахарной основе, такой как карбонат натрия, фосфат кальция, карбонат кальция, или целлюлоза или ее производное, такая как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и крахмалы, такие какие кукурузный крахмал. Таблетки также могут содержать такие стандартные ингредиенты, как связующие и вещества для гранулирования, такие как поливинилпирролидон, разрыхлители (например, набухающие сшитые полимеры, такие как сшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие вещества (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, BHT), буферные вещества (например, фосфатный или цитратный буферы) и вещества, делающие препарат шипучим, такие как цитратные/бикарбонатные смеси. Такие эксципиенты хорошо известны и не требуют подробного обсуждения в настоящей заявке.
Композиции капсул могут представлять собой твердые желатиновые или мягкие желатиновые разновидности капсул и могут содержать активный компонент в твердой, полутвердой или жидкой форме. Желатиновые капсулы могут быть получены из животного желатина или его эквивалентов синтетического или растительного происхождения.
Твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы и т.д.) могут быть с покрытием или без покрытия, но типично имеют покрытие, например защитное пленочное покрытие (например, воск или лак) или покрытие, контролирующее высвобождение. Покрытие (например, тип полимера Eudragit™) может быть разработано таким образом, чтобы высвобождать активный компонент на желаемом участке желудочно-кишечного тракта. Таким образом, покрытие можно выбирать таким образом, чтобы оно разлагалось в определенных pH условиях в желудочно-кишечном тракте, с селективным высвобождением таким путем соединения в желудке, или в подвздошной кишке, или в двенадцатиперстной кишке.
Вместо, или помимо, покрытия лекарственное средство может быть представлено в твердой матрице, включающей вещество, контролирующее высвобождение, например вещество, замедляющее высвобождение, которое можно адаптировать для селективного высвобождения соединения в условиях различной кислотности или щелочности в желудочно-кишечном тракте. Альтернативно вещество матрицы или замедляющее высвобождение покрытие могут быть в форме разрушаемого полимера (например, полимера малеинового ангидрида), который по существу непрерывно разрушается по мере прохождения лекарственной формы через желудочно-кишечный тракт. В качестве следующей альтернативы активное соединение может быть сформулировано в систему доставки, которая обеспечивает осмотический контроль высвобождения соединения. Композиции с осмотическим высвобождениеи и другим отсроченным по времени высвобождением или замедленным высвобождением можно получить в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Фармацевтические композиции включают от примерно 1% до примерно 95%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 90%, активного ингредиента. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены, например, в стандартной лекарственной форме, например в виде ампул, флаконов, суппозиториев, драже, таблеток или капсул.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены путем объединения активного ингредиента с твердыми носителями, если это желательно, гранулирования полученной смеси и переработки смеси, если это желательно или необходимо, после добавления подходящих эксципиентов, в таблетки, сердцевины драже или капсулы. Также возможно включение их в пластиковые носители, которые обеспечивают возможность диффундирования или высвобождения активных ингредиентов в отмеренных количествах.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть сформулированы в виде твердых дисперсий. Твердые дисперсии представляют собой гомогенные, чрезвычайно тонкодисперсные фазы двух или более твердых веществ. Твердые растворы (молекулярно дисперсные системы), один тип твердой дисперсии, хорошо известны для использования в фармацевтической технологии (см. Chiou and Riegelman (1971), J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300) и являются полезными для повышения скорости растворения и повышения биодоступности плохо растворимых в воде лекарственных средств.
Настоящее изобретение также обеспечивает твердые лекарственные формы, включающие твердый раствор, описанный выше. Твердые лекарственные формы включают таблетки, капсулы и жевательные таблетки. Известные эксципиенты могут быть смешаны с твердым раствором с получением желаемой лекарственной формы. Например, капсула может содержать твердый раствор, смешанный с (a) разрыхлителем и смазывающим веществом или (b) разрыхлителем, смазывающим веществом и поверхностно-активным веществом. Таблетка может содержать твердый раствор, смешанный с, по меньшей мере, одним разрыхлителем, смазывающим веществом, поверхностно-активным веществом и агентом скольжения. Жевательная таблетка может содержать твердый раствор, смешанный с наполнителем, смазывающим веществом и, если это желательно, дополнительным подсластителем (таким, как искусственный подсластитель) и подходящими отдушками.
Фармацевтические композиции могут предоставляться пациентам в виде "упаковки для пациента", содержащей полный курс лечения в одной упаковке, обычно в блистерной упаковке. Упаковки для пациента обладают преимуществом по сравнению с традиционными прописываемыми лекарствами, где фармацевт отделяет норму фармацевтического средства для пациента от общего количества, где пациент всегда имеет доступ к вкладышу, содержащемуся в упаковке для пациента, который обычно отсутствует в прописываемых пациенту лекарственных средствах. Включение в упаковку вкладыша, как было показано, способствует выполнению пациентом инструкций лечащего врача.
Композиции для местного применения включают мази, кремы, спреи, пластыри, гели, жидкие капли и вкладыши (например, внутриглазные вкладыши). Такие композиции могут быть сформулированы в соответствии с известными способами.
Примеры композиций для ректального или интравагинального введения включают пессарии и суппозитории, которые могут быть, например, получены из поддающегося формованию или воскообразного материала, содержащего активное соединение.
Композиции для введения путем ингаляции могут быть представлены в форме порошкообразных композиций для ингаляции или жидких или порошковых спреев, и их можно вводить в стандартной форме с использованием устройства для ингаляции порошка или аэрозольного распределительного устройства. Такие устройства хорошо известны. Для введения путем ингаляции порошкообразные композиции типично включают активное соединение вместе с инертным твердым порошкообразным разбавителем, таким как лактоза.
Соединения формулы (I), как правило, могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и, как таковые, типично содержат достаточное количество соединения для обеспечения желаемого уровня биологической активности. Например, композиция может содержать от 1 нанограмма до 2 граммов активного ингредиента, например от 1 нанограмма до 2 миллиграммов активного ингредиента. В рамках этого диапазона конкретные субдозы соединения составляют от 0,1 миллиграмма до 2 граммов активного ингредиента (в основном от 10 миллиграммов до 1 грамма, например от 50 миллиграммов до 500 миллиграммов) или от 1 микрограмма до 20 миллиграммов (например, от 1 микрограмма до 10 миллиграммов, например от 0,1 миллиграмма до 2 миллиграммов активного ингредиента).
Для пероральных композиций стандартная лекарственная форма может содержать от 1 миллиграмма до 2 граммов, более типично от 10 миллиграммов до 1 грамма, например от 50 миллиграммов до 1 грамма, например от 100 миллиграммов до 1 грамма активного соединения.
Активное соединение вводят пациенту, нуждающемуся в этом (например, такому пациенту, как человек или животное), в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта.
Примеры фармацевтических композиций
(i) Композиция таблеток
Композицию таблеток, содержащую соединение формулы (I), получают путем смешивания 50 мг соединения с 197 мг лактозы (BP) в качестве разбавителя и 3 мг стеарата магния в качестве смазывающого вещества и прессования с получением таблетки известным способом.
(ii) Композиция капсул
Композицию капсул получают путем смешивания 100 мг соединения формулы (I) с 100 мг лактозы и заполнения полученной смесью стандартных непрозрачных твердых желатиновых капсул.
(iii) Композиция для инъекций I
Парентеральную композицию для введения путем инъекции можно получить путем растворения соединения формулы (I) (например, в форме соли) в воде, содержащей 10% пропиленгликоль, с получением концентрации активного соединения 1,5% мас. Раствор затем стерилизуют путем фильтрования, заполняют им ампулы и герметично закрывают.
(iv) Композиция для инъекций II
Парентеральную композицию для введения путем инъекции получают путем растворения в воде соединения формулы (I) (например, в форме соли) (2 мг/мл) и маннита (50 мг/мл), стерильного фильтрования раствора и заполнения им герметично закрываемых 1-мл флаконов или ампул.
v) Композиция для инъекций III
Композицию для внутривенной доставки путем инъекции или инфузии можно получить путем растворения соединения формулы (I) (например, в форме соли) в воде при концентрации 20 мг/мл. Флакон затем герметично закрывают и стерилизуют в автоклаве.
vi) Композиция для инъекций IV
Композицию для внутривенной доставки путем инъекции или инфузии можно получить путем растворения соединения формулы (I) (например, в форме соли) в воде, содержащей буфер (например, 0,2M ацетата, pH 4,6) при концентрации 20 мг/мл. Флакон затем герметично закрывают и стерилизуют в автоклаве.
(vii) Композиция для подкожной инъекции
Композицию для подкожного введения получают путем смешивания соединения формулы (I) с фармацевтическим кукурузным маслом с получением концентрации 5 мг/мл. Композицию стерилизуют и вводят для заполнения в подходящий контейнер.
viii) Лиофилизированная композиция
Аликвоты сформулированного в композицию соединения формулы (I) вносят в 50-мл флаконы и лиофилизируют. В процессе лиофилизации композицию замораживают с использованием протокола замораживания в одну стадию при (-45°C). Температуру повышают до -10°C для отжига, затем понижают для замораживания при -45°C, с последующей первичной сушкой при +25°C в течение примерно 3400 минут, а затем вторичной сушкой с более быстрым повышением температуры до 50°C. Давление в процессе первичной и вторичной сушки устанавливают на 80 мТорр.
Способы лечения
Предусматривается, что соединения формулы (I) и подгруппы таких соединений, определенные в настоящей заявке, будут полезными для профилактики или лечения ряда заболеваний или состояний, опосредованных FGFR. Примеры таких заболеваний и состояний описаны выше.
Соединения обычно вводят субъекту, нуждающемуся в таком введении, например пациенту, такому как человек или животное, предпочтительно человеку.
Соединения типично вводят в количествах, которые являются терапевтически или профилактически полезными и которые, как правило, нетоксичны.
Однако в некоторых ситуациях (например, в случае угрожающих жизни заболеваний) польза от введения соединения формулы (I) может перевешивать их недостатки, связанные с какими-либо токсическими эффектами или побочными эффектами, в этом случае может быть желательным введение соединений в количествах, которые ассоциируются с уровнем токсичности.
Соединения можно вводить в течение продолжительного периода времени для поддержания благоприятных терапевтических эффектов, или их можно вводить только в течение короткого периода времени. Альтернативно их можно вводить с интервалами или непрерывным способом.
Типичная суточная доза соединения формулы (I) может находиться в пределах от 100 пикограммов до 100 миллиграммов на килограмм массы тела, более типично от 5 нанограммов до 25 миллиграммов на килограмм массы тела и в основном от 10 нанограммов до 15 миллиграммов на килограмм (например, от 10 нанограммов до 10 миллиграммов и более типично от 1 микрограмма на килограмм до 20 миллиграммов на килограмм, например от 1 микрограмма до 10 миллиграммов на килограмм) на килограмм массы тела, хотя, если это необходимо, можно вводить более высокие или более низкие дозы. Соединение формулы (I) можно вводить ежедневно или повторным образом, например, через каждые 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 10, или 14, или 21, или 28 дней.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально при дозах в пределах, например, от 1 до 1500 мг, от 2 до 800 мг или от 5 до 500 мг, например от 2 до 200 мг или от 10 до 1000 мг, при этом конкретные примеры доз включают 10, 20, 50 и 80 мг. Соединение можно вводить один раз или более одного раза ежедневно. Соединение можно вводить непрерывно (т.е. принимать каждый день, не делая никакого перерыва, в ходе программы лечения). Альтернативно соединение можно вводить с перерывами, т.е. принимать непрерывно в течение определенного периода времени, такого как неделя, затем сделать перерыв на определенное время, например неделю, и затем принимать непрерывно в течение следующего периода времени, такого как неделя, и так далее в ходе программы лечения. Примеры программ лечения, включая прерывистое введение, включают программы, где введение осуществляют циклами, например введение в течение одной недели, перерыв в течение одной недели; или введение в течение двух недель, перерыв в течение одной недели; или введение в течение трех недель, перерыв в течение одной недели; или введение в течение двух недель, перерыв в течение двух недель; или введение в течение четырех недель и перерыв в течение двух недель; или введение в течение одной недели и перерыв в течение трех недель - в течение одного или более циклов, например 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более циклов.
Согласно одной конкретной схеме введения пациент получает инфузию соединения формулы (I) в течение одного часа ежедневно в течение вплоть до десяти дней, в частности до пяти дней в течение одной недели, и лечение повторяют с желаемыми интервалами, такими как от двух до четырех недель, в частности через каждые три недели.
Более конкретно, пациент может получать инфузию соединения формулы (I) в течение одного часа ежедневно в течение 5 дней, и лечение повторяют через каждые три недели.
Согласно другой конкретной схеме введения пациент получает инфузию соединения формулы (I) в течение от 30 минут до 1 часа, с последующим поддержанием инфузий в течение разного периода времени, например от 1 до 5 часов, например в течение 3 часов.
Согласно еще одной конкретной схеме введения пациент получает непрерывную инфузию соединения формулы (I) в течение периода от 12 часов до 5 дней, в частности непрерывную инфузию в течение времени от 24 часов до 72 часов.
Однако, в конечном счете, количество вводимого соединения и тип используемой композиции должны соответствовать природе заболевания или физиологического состояния, подлежащего лечению, и зависят от решения лечащего врача.
Соединения, определенные в настоящей заявке, можно вводить в виде единственного терапевтического средства, или их можно вводить в виде комбинированной терапии с одним или более другими соединениями для лечения конкретного болезненного состояния, например опухолевого заболевания, такого как рак, как описано выше в настоящей заявке. Примеры других терапевтических средств или лечений, которые можно вводить вместе (либо одновременно, либо с различными временными интервалами) с соединениями формулы (I), включают, но не ограничиваются этим:
ингибиторы топоизомеразы I;
антиметаболиты;
средства прицельного действия на тубулин;
ингибиторы связующего ДНК и топоизомеразы II;
алкилирующие средства;
моноклональные антитела;
антигормоны;
ингибиторы сигнальной трансдукции;
ингибиторы протеасомы;
ДНК метилтрансферазы;
цитокины и ретиноиды;
терапевтические средства прицельного действия на хроматин;
радиотерапия и
другие терапевтические или профилактические средства; например средства, которые уменьшают или облегчают некоторые побочные эффекты, связанные с химиотерапией. Конкретные примеры таких средств включают противорвотные средства и средства, которые предотвращают или сокращают продолжительность связанной с химиотерапией нейтропении и предотвращают осложнения, которые возникают в результате пониженных уровней эритроцитов или лейкоцитов, например эритропоэтин (EPO), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Также включены средства, которые ингибируют резорбцию кости, такие как бисфосфонатные средства, например золедронат, памидронат и ибандронат, средства, которые подавляют воспалительные ответы (такие, как дексаметазон, преднизон и преднизолон), и средства, используемые для снижения уровней гормона роста и IGF-I в крови у пациентов с акромегалией, такие как синтетические формы гормона головного мозга соматостатина, которые включают октреотид ацетат, который представляет собой октапептид продолжительного действия с фармакологическими свойствами, имитирующими свойства природного гормона соматостатина. Также включены средства, такие как лейковорин, который используют в качестве противоядия к лекарственным средствам, которые снижают уровни фолиевой кислоты или фолиновой кислоты, и средства, такие как мегестрол ацетат, которые можно использовать для лечения побочных эффектов, включая отек и тромбоэмболические явления.
Каждое из соединений, присутствующих в комбинациях по настоящему изобретению, можно вводить в индивидуально варьируемых дозах и с использованием различных путей введения.
Когда соединение формулы (I) вводят в комбинированной терапии с одним, двумя, тремя, четырьмя или более другими терапевтическими средствами (предпочтительно одним или двумя, более предпочтительно одним), соединения можно вводить одновременно или последовательно. Когда их вводят последовательно, их можно вводить с небольшими интервалами (например, в течение периода 5-10 минут) или с более длительными интервалами (например, с интервалами 1, 2, 3, 4 или более часов, или даже с еще более длительными интервалами между их введением, если это необходимо), при этом конкретный режим введения должен соответствовать свойствам терапевтического средства (средств).
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в сочетании с не-химиотерапевтическим лечением, таким как радиационная терапия, фотодинамическая терапия, генная терапия; хирургическое лечение и контролируемые диеты.
Для применения в комбинированной терапии с другим химиотерапевтическим средством соединение формулы (I) и одно, два, три, четыре или более других терапевтических средств можно, например, сформулировать вместе в лекарственную форму, содержащую два, три, четыре или более терапевтических средств. В качестве альтернативы индивидуальные терапевтические средства могут быть сформулированы по отдельности и представлены вместе в форме набора, необязательно с инструкциями по их применению.
Специалисту в данной области на основании его или ее общих знаний должны быть известны режимы дозирования и комбинированные терапии, которые можно использовать.
Способы диагностики
Перед введением соединения формулы (I) можно провести исследование пациента для определения, является ли заболевание или состояние, которым страдает или может страдать пациент, таким, которое будет отвечать на лечение соединением, обладающим активностью против FGFR, VEGFR и/или PDGFR.
Например, биологический образец, взятый у пациента, можно проанализировать для определения, является ли состояние или заболевание, такое как рак, которым страдает или может страдать пациент, таким, которое характеризуется генетическим отклонением или аномальной экспрессией белка, что приводит к повышению уровней или активности FGFR, VEGFR и/или PDGFR, или к сенсибилизации пути к нормальной FGFR, VEGFR и/или PDGFR активности, или к активации сигнальных путей этих факторов роста, таких как уровни лигандов факторов роста или активность лигандов факторов роста, или к активации биохимического пути далее от активации FGFR, VEGFR и/или PDGFR.
Примеры таких нарушений, которые приводят к активации или сенсибилизации сигнала FGFR, VEGFR и/или PDGFR, включают потерю или ингибирование апоптических путей, повышающую регуляцию рецепторов или лигандов, или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов, например PTK вариантов. Опухоли с мутантами FGFR1, FGFR2, или FGFR3, или FGFR4 или повышенной регуляцией, в частности чрезмерной экспрессией FGFR1, или мутанты с приобретенной функцией (gain-of-function) FGFR2 или FGFR3 могут быть особенно чувствительными к ингибиторам FGFR.
Например, точечные мутации, порождающие приобретение функции в FGFR2, были идентифицированы при различных состояниях (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). В частности, активирующие мутации в FGFR2 были идентифицированы в 10% эндометриальных опухолей (Pollock et al., Oncogene, 2007, 26, 7158-7162).
Кроме того, генетические аберрации тирозиновой киназы FGFR3 рецептора, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводящие к эктопически экспрессируемым или дерегулируемым, конститутивно активным FGFR3 рецепторам, были идентифицированы, и они связаны с рядом множественных миелом, карцином мочевого пузыря и цервикальных карцином (Powers, C.J., et al. (2000), Endocr. Rel. Cancer, 7, 165). Конкретная мутация T674I рецептора PDGF была идентифицирована у пациентов, которых лечили иматинибом.
Кроме того, амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев лобулярного рака молочной железы (CLC), и было показано, что это связано с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с использованием siРНК, направленной против FGFR1, или малой молекулой ингибитора рецептора показали, что клеточные линии, содержащие эту амплификацию, являются особенно чувствительными к ингибированию этого сигнального пути (Reis-Filho et al. (2006) Clin Cancer Res. 12(22): 6652-6662).
Альтернативно биологический образец, взятый у пациента, можно исследовать на потерю отрицательного регулятора или супрессора FGFR, VEGFR или PDGFR. В настоящем контексте термин "потеря" охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или супрессор, усечение гена (например, посредством мутации), усечение транскрибированного продукта гена или инактивацию транскрибированного продукта (например, посредством точечной мутации) или секвестрацию другим генным продуктом.
Термин “повышающая регуляция” включает повышенную экспрессию или чрезмерную экспрессию, включая амплификацию гена (т.е. множественные копии гена) и повышенную экспрессию в результате эффекта транскрипции, и гиперактивность и активацию, включая активацию, вызванную мутациями. Таким образом, пациент может пройти диагностическое исследование для детекции маркера, являющегося показателем активации FGFR, VEGFR и/или PDGFR. Термин диагноз включает скрининг. Под маркером подразумеваются генетические маркеры, включая, например, определение состава ДНК для выявления мутаций FGFR, VEGFR и/или PDGFR. Термин маркер также включает маркеры, которые являются характерными для активации FGFR, VEGFR и/или PDGFR, включая активность фермента, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилированный или нет) и уровни мРНК указанных белков.
Диагностические исследования и скрининг типично осуществляют на биологическом образце, выбранном из образцов биопсии опухоли, образцов крови (выделение и обогащение излучающих опухолевых клеток), биопсий стула, мокроты, хромосомного анализа, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, буккальных соскобов, биопсии или мочи.
Способы идентификации и анализ мутаций и повышающей регуляции белков известны специалистам в данной области. Методы скрининга могут включать, но не ограничиваются этим, стандартные методы, такие как полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (RT-ПЦР) или in-situ гибридизация, такая как флуоресцентная in situ гибридизация (FISH).
Идентификация индивидуума, имеющего мутацию в FGFR, VEGFR и/или PDGFR, может означать, что пациент может быть особенно подходящим для лечения ингибитором FGFR, VEGFR и/или PDGFR. Опухоли предпочтительно можно скринировать на присутствие FGFR, VEGFR и/или PDGFR варианта до начала лечения. Способ скрининга типично включает прямое секвенирование, анализ микропанели олигонуклеотидов или мутант-специфическое антитело. Кроме того, диагноз опухолей с такими мутациями можно осуществить с использованием методов, известных специалистам в данной области и описанных в настоящей заявке, таких как RT-ПЦР и FISH.
Кроме того, мутантные формы, например FGFR или VEGFR2, можно идентифицировать методом прямого секвенирования, например, биопсий опухолей с использованием ПЦР и методов секвенирования ПЦР продуктов непосредственно, как описано выше. Специалисту в данной области должно быть понятно, что все такие хорошо известные методы детекции чрезмерной экспрессии, активации или мутаций указанных выше белков могут быть применимы в данном случае.
При скрининге методом RT-ПЦР уровень мРНК в опухоли оценивают путем создания кДНК копии мРНК с последующей амплификацией кДНК при помощи ПЦР. Методы ПЦР амплификации, выбор праймеров и условия амплификации известны специалистам в данной области. Манипуляции с нуклеиновыми кислотами и ПЦР осуществляют стандартными способами, как описано, например, в Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., или Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции с использованием нуклеиновых кислот также описаны в Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Альтернативно можно использовать коммерчески доступный набор для RT-ПЦР (например, Roche, Molecular Biochemicals) или методику, описанную в патентах США № 4666828, 4683202, 4801531, 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529 и включенную в настоящую заявку посредством ссылки. Примером метода in-situ гибридизации для оценки экспрессии мРНК может быть флуоресцентная in-situ гибридизация (FISH) (см. Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
Как правило, in situ гибридизация включает следующие основные стадии: (1) фиксация ткани, подлежащей анализу; (2) предгибридизационная обработка образца для повышения доступности целевой нуклеиновой кислоты и для снижения неспецифического связывания; (3) гибридизация смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) постгибридизационные промывки для удаления фрагментов нуклеиновых кислот, оставшихся несвязанными в гибридизации, и (5) детекция гибридизованных нуклеиновокислотных фрагментов. Зонды, используемые для таких применений, типично являются меченными, например, радиоактивными изотопами или флуоресцентными метками. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например, от около 50, 100 или 200 нуклеотидов до около 1000 или более нуклеотидов, чтобы можно было обеспечить специфическую гибридизацию с определенной целевой нуклеиновой кислотой (кислотами) в жестких условиях. Стандартные способы для осуществления FISH описаны в Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc. и Fluorescence in situ Hybridization: Technical Overview by John M.S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Описаны способы для характеристики генной экспрессии (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Вкратце, используют следующий протокол: двухцепочечную кДНК синтезируют из всего количества РНК с использованием (dT)24 олигомера для примирования синтеза первой цепи кДНК, с последующим синтезом второй цепи кДНК с произвольными гексамерными праймерами. Двухцепочечную кДНК используют в качестве матрицы для in vitro транскрипции кРНК с использованием биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК химически фрагментируют в соответствии с протоколами, описанными Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), и затем подвергают гибридизации в течение ночи на Human Genome Arrays.
Альтернативно белковые продукты, экспрессируемые из мРНК, можно исследовать с использованием иммуногистохимического анализа образцов опухолей, твердофазного иммуноанализа с использованием микротитровальных планшетов, вестерн-блоттинга, электрофореза в 2-мерном SDS-полиакриламидном геле, ELISA, метода проточной цитометрии и других методов, известных из уровня техники для детекции специфических белков. Методы детекции обычно включают использование сайт-специфических антител. Специалисту в данной области должно быть понятно, что все такие хорошо известные методы детекции активации FGFR, VEGFR и/или PDGFR или детекции вариантов или мутантов FGFR, VEGFR и/или PDGFR могут быть применимы в данном случае.
Аномальные уровни белков, таких как FGFR или VEGFR, можно измерить с использованием стандартных ферментных анализов, например анализов, которые описаны в настоящей заявке. Активацию или чрезмерную экспрессию также можно определить в образце ткани, например опухолевой ткани. Измерение активности тирозиновой киназы можно осуществить с использованием анализа, такого как анализ из Chemicon International. Представляющую интерес тирозиновую киназу выделяют из лизата образца методом иммунопреципитации и измеряют ее активность.
Альтернативные способы для измерения чрезмерной экспрессии или активации FGFR или VEGFR, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудов. Это можно измерить, например, с использованием способов, описанных Orre and Rogers (Int J. Cancer (1999), 84(2):101-8). Методы анализов также включают использование маркеров, например в случае VEGFR они включают CD31, CD34 и CD105 (Mineo et al. (2004) J. Clin. Pathol. 57(6), 591-7).
Поэтому все эти методы также можно использовать для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными для лечения пациента с мутированным FGFR. G697C мутацию в FGFR3 наблюдают в 62% случаев оральных сквамозно-клеточных карцином, и она вызывает конститутивную активацию киназной активности. Активирующие мутации FGFR3 также были идентифицированы в случаях карциномы мочевого пузыря. Эти мутации были 6 видов с разной степенью преобладания: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Кроме того, было обнаружено, что Gly388Arg полиморфизм в FGFR4 связан с повышенным числом случаев и агрессивности рака предстательной железы, толстой кишки, легкого и молочной железы.
Поэтому в следующем аспекте настоящее изобретение включает применение соединения в соответствии с настоящим изобретением для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния у пациента, который прошел скрининг, и было определено, что он страдает от, или имеет такой риск, заболевания или состояния, которое будет поддаваться лечению соединением, обладающим активностью против FGFR.
Конкретные мутации, для определения которых пациента подвергают скринингу, включают G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q мутации в FGFR3 и Gly388Arg полиморфизм в FGFR4.
В другом аспекте настоящее изобретение включает соединение по настоящему изобретению для использования для профилактики или лечения рака у пациента, выбранного из субпопуляции, имеющей вариант FGFR гена (например, G697C мутацию в FGFR3 и Gly388Arg полиморфизм в FGFR4).
MRI определение сосудистой нормализации (например, с использованием MRI градиентного эха, спинового эха и контрастного усиления для измерения объема крови, относительного размера сосудов и сосудистой проницаемости) в сочетании с циркулирующими биомаркерами (циркулирующими клетками-предшественниками (CPC), CEC, SDF1 и FGF2) также можно использовать для идентификации VEGFR2-резистентных опухолей для лечения соединениями по настоящему изобретению.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Описание аналитической системы и способа ЖХ-МС
В примерах соединения, которые были получены, характеризуются при помощи жидкостной хроматографии и масс-спектроскопии с использованием коммерчески доступных систем (система ЖХ-МС Waters Platform, система ЖХ-МС Waters Fractionlynx), стандартных рабочих условий и коммерчески доступных колонок (Phenomenex, Waters и т.д.), но специалистам в данной области должно быть понятно, что можно использовать альтернативные системы и способы. Когда присутствуют атомы с различными изотопами и указано только одно массовое значение, указанная масса для соединения представляет собой моноизотопную массу (т.е. 35Cl; 79Br и т.д.).
ЖХ-МС система масс-направленной очистки
Препаративная ЖХ-МС (или ВЭЖХ) представляет собой стандартный и эффективный способ, используемый для очистки малых органических молекул, таких как соединения, описанные в настоящей заявке. Способами жидкостной хроматографии (ЖХ) и масс-спектрометрии (МС) можно варьировать для обеспечения лучшего разделения неочищенных веществ и лучшей детекции образцов при помощи МС. Оптимизация препаративного градиентного способа ЖХ предполагает использование разных колонок, летучих элюентов и модификаторов и градиентов. Такие способы хорошо известны из уровня техники для оптимизации препаративной ЖХ-МС с последующим их использованием для очистки соединений. Такие способы описаны в Rosentreter U., Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J. Comb. Chem.; 2004; 6(2), 159-64, и Leister W., Strauss K., Wisnoski D., Zhao Z., Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis compound libraries; J. Comb. Chem.; 2003; 5(3); 322-9.
Две такие системы для очистки соединений методом препаративной ЖХ-МС представляют собой систему Waters Fractionlynx или препаративную ЖХ-МС систему Agilent 1100, но специалистам в данной области должно быть понятно, что можно использовать альтернативные системы и способы. В частности, использовали методы с обращенной фазой для препаративной ВЭЖХ для соединений, описанных в настоящей заявке, но можно использовать методы на основе препаративной ЖХ с нормальной фазой вместо обращенно-фазовых методов. В большинстве препаративных ЖХ-МС систем используют обращенно-фазовую ЖХ и летучие кислотные модификаторы, поскольку этот подход является чрезвычайно эффективным для очистки малых молекул и поскольку элюенты являются совместимыми с масс-спектрометрией, где используют положительную ионизацию электроспреем. В соответствии с полученным аналитическим следом выбирают наиболее подходящий метод препаративной хроматографии. Типичный рутинный способ включает осуществление аналитической ЖХ-МС с использованием типа хроматографии (низкий или высокий pH), наиболее подходящего для структуры соединения. Если аналитический след показал хорошую хроматографию, выбирают подходящий препаративный способ такого же типа. Для очистки соединений можно использовать различные хроматографические растворы, например ЖХ с нормальной или обращенной фазой; кислотную, оснόвную, полярную или липофильную забуференную подвижную фазу; оснόвные модификаторы. На основании представленной информации специалист в данной области сможет очистить соединения, описанные в настоящей заявке, при помощи препаративной ЖХ-МС.
Все соединения, как правило, растворяли в 100% MeOH или 100% ДМСО.
Общие пути синтеза
Общий путь A
Процедура A1 - Общая процедура образования имидазопиридинового кольца
3
4
2
К раствору 4-хлорпиридин-2-иламина (12,8 г, 100 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (170 мл) добавляли NaHCO (16,8 г, 200 ммоль, 2,0 экв.) с последующим добавлением хлорацетальдегида (19,0 мл, 150 ммоль, 1,5 экв.). Смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенную смесь распределяли между водой и EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (SiO, элюировали 50% EtOAC-бензин) с получением 13,2 г продукта.
Процедура A2 - Общая процедура иодирования
4
К раствору 7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридина (30,9 г, 186 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (280 мл) добавляли N-иодсукцинимид (43,6 г, 194 ммоль, 1,05 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Жидкую суспензию коричневого цвета разбавляли водой (840 мл), насыщенным солевым раствором (280 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (560 мл). Водный слой затем экстрагировали при помощи EtOAc (3×280 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2×280 мл), 10% мас./об. тиосульфатом натрия (280 мл), насыщенным солевым раствором (280 мл), сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка коричневого цвета. Остаток растирали в порошок с простым эфиром (200 мл), фильтровали и твердое вещество промывали простым эфиром (2×50 мл) и сушили на фильтре с получением 39 г продукта.
Процедура A3 - Общая процедура реакции Сузуки по 3-положению
Процедура A3a - реакция Сузуки
2
3
2
4
2
+
К раствору 7-хлор-3-иод-имидазо[1,2-a]пиридина (2,8 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли 3-аминобензолбороновую кислоту (2,5 г, 10,57 ммоль), 2M NaCO (21,6 мл) [реакцию дегазировали путем барботирования N] с последующим добавлением хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,35 г, 0,49 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение ночи, затем разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи колоночной хроматографии на системе Biotage (SiO, элюировали при помощи 80% EtOAC в бензине до 100% EtOAC) с получением 1,9 г продукта. МС: [M+H] 244.
Процедура A3b - реакция Сузуки
2
3
2
4
2
+
К раствору 3-иод-7-(3-морфолин-4-илметилфенил)-имидазо[1,2-a]пиридина (1,55 г, 3,72 ммоль) в DME (20 мл) добавляли 3-аминобензолбороновую кислоту (0,69 г, 4,8 ммоль) и 2M NaCO (6,93 мл) [реакцию дегазировали путем барботирования N] с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,139 г, 0,12 ммоль). Смесь нагревали при 75°C в течение ночи, затем разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи колоночной хроматографии на системе Biotage (SiO, элюировали при помощи EtOAC-20% MeOH/EtOAC) с получением 0,56 г продукта. МС: [M+H] 385.
Процедура A4 - Общая процедура опосредованного палладием присоединения цикла по положению 7
Процедура A4a - реакция Сузуки
2
3
2
2
4
К суспензии подходящего 7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ила (0,3 ммоль) в толуоле (0,5 мл) добавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин (0,078 г, 0,36 ммоль), KCO (0,25 г, 1,8 ммоль), MeOH (0,5 мл), EtOH (0,5 мл), HO (0,75 мл) [реакцию дегазировали путем барботирования N] с последующим добавлением бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (0,003 г, 0,0058 ммоль). Смесь нагревали с использованием микроволнового облучения в микроволновом синтезаторе CEM discover (50 Вт) при 140°C вплоть до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта.
Процедура A4b - реакция Сузуки
2
3
2
4
К раствору подходящего 7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ила (0,35 ммоль) в DME (4 мл) добавляли 4-фторфенилбороновую кислоту (0,059 г, 4,2 ммоль) и 2M NaCO (1,2 мл) [реакцию дегазировали путем барботирования N] с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,018 г, 0,015 ммоль, 5 мол.%). Смесь нагревали при 80°C в течение ночи, затем разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта.
Процедура A4c - реакция Сузуки с фторфенилбороновой кислотой
2
3
4
+
К раствору [3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил][1,3,4]тиадиазол-2-иламина (полученного в соответствии с путем A, 226 мг, 0,69 ммоль) в DME (8 мл) добавляли 4-фторфенилбороновую кислоту (125 мг, 0,90 ммоль) и 2M NaCO (3 мл). Реакционную смесь деоксигенировали и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (42 мг). Смесь снова деоксигенировали и затем нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc (х2). Органические слои объединяли, сушили (MgSO), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта (78 мг) МС: [M+H] 388.
Процедура A4d - сочетание по методу Сузуки
4
Раствор подходящего 7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ила (1 эквивалент), пинаколового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (коммерчески доступный, 2 эквивалента), карбоната калия (6 эквивалентов) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (0,05 эквивалентов) в этаноле (10 мл), толуоле (10 мл) и воде (10 мл) нагревали при 75°C в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили (MgSO), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии с получением желаемого продукта.
Общий путь B
Процедура B1 - Общая процедура опосредованного палладием присоединения цикла по 7-положению
Процедура B1a - реакция Сузуки для арильных циклов
Использовали такой же способ, как описано для общего пути A, процедура 4a или 4b.
Процедура B1b - реакция Бухвальда для насыщенных циклов
t
2
2
3
4
К раствору подходящего 7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ила (0,32 ммоль) в безводном диоксане (4 мл) добавляли подходящий амин (0,35 ммоль), NaOBu (0,096 г, 0,96 ммоль) [реакцию дегазировали путем барботирования N] с последующим добавлением BINAP (0,021 г, 0,033 ммоль) и Pddba (трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)) (0,016 г, 0,017 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение ночи, затем разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с использованием препаративной ВЭЖХ или при помощи хроматографии на диоксиде кремния с получением желаемого продукта.
Процедура B1c - сочетание по методу Сузуки для гетероциклов.
4
+
Раствор 7-бром-имидазол[1,2-a]пиридина (0,5 г, 2,54 ммоль, 1 эквивалент, получен в соответствии с общей процедурой A1 с использованием 4-бромпиридин-2-иламина вместо 4-хлорпиридин-2-иламина), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,1 г, 5,08 ммоль, 2 эквивалента), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (66 мг, 0,13 ммоль, 0,05 эквивалентов) и карбоната калия (2,1 г, 15,24 ммоль, 6 эквивалентов) в этаноле (10 мл), толуоле (10 мл) и воде (10 мл) нагревали при 75°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали и растворитель удаляли выпариванием в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (системе Biotage SP4, 25S, скорость потока 25 мл/мин, градиент от 0% до 20% метанола в этилацетате) с получением 7-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-имидазо[1,2,a]пиридина в виде бесцветного масла (350 мг, 70%). МС: [M+H] 199.
Процедура B1d - Синтез 7-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридина
Использовали такой же способ, как описано для общего пути A, процедура A4a, с использованием 3-формилфенилбороновой кислоты.
4
К раствору 3-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил-бензальдегида (1,889 г, 8,5 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (30 мл) и метаноле (10 мл) добавляли N-метилпиперазин (1,1 мл, 10,2 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный имин растворяли в этаноле и метаноле (1:1, 30 мл) и добавляли порциями борогидрид натрия (483 мг, 12,75 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и растворители удаляли в вакууме. Реакцию гасили очень медленно добавлением 2 н. водного раствора NaOH (20 мл). Добавляли этилацетат и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали при помощи колоночной хроматографии (элюировали смесью 5% метанола:дихлорметан) с получением желаемого соединения.
Процедура B2 - Иодирование
Использовали такой же способ, как описано для общего пути A, процедура A2.
Процедура B3a - Общая процедура реакции Сузуки по положению 3
Использовали такой же способ, как описано для общего пути A, процедура A3a или A3b.
Процедура B3b - Общая процедура реакции Сузуки по положению 3
Использовали такой же способ, как описано для общего пути B, процедура 1c.
Общие модификации D по положению 7
Можно использовать латентную функциональную группу в 7-положении имидазо[1,2-a]пиридина для синтеза альтернативных мотивов
Процедура D3 - Удаление защитной группы Boc
2
2
Boc-защищенное соединение (0,39 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли 4M HCl в диоксане (0,5 мл, 5 экв.). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением желаемого аминопроизводного.
В альтернативной процедуре трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты (0,027 ммоль) можно обработать насыщенным раствором EtOAc/HCl, при перемешивании при температуре окружающей среды в течение 3 часов, концентрировании при пониженном давлении с последующей сушкой с получением желаемого соединения.
Процедура D3b - Удаление защитной группы Boc
2
2
+
К раствору трет-бутилового эфира (3-{3-[3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил}-фенил)-карбаминовой кислоты (190 мг, 0,39 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли 4M HCl в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением желаемого соединения (120 мг). МС: [M+H] 385.
Процедура E
t
+
2
2
3
4
К раствору 7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридина (1,0 г, 6,58 ммоль) в безводном диоксане (60 мл) добавляли морфолин (0,64 мл, 6,58 ммоль), NaOBu (1,9 г, 19,74 ммоль) [реакцию дегазировали путем барботирования N] с последующим добавлением BINAP (0,43 г, 0,69 ммоль) и Pddba (трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)) (0,32 г, 0,36 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение ночи, затем разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния с получением желаемого продукта (0,55 г). МС: [M+H] 204.
Общие модификации F по положению 3
Можно использовать латентную функциональную группу в 3-положении имидазо[1,2-a]пиридина для синтеза альтернативных мотивов
Процедура F4 - Арилирование
{3-[7-(4-Фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-пиридин-4-иламин
t
1
2
2
3
2
2
2
2
3
Смесь 3-[7-(4-фтор-фенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фениламина (200 мг, 0,65 ммоль), 4-бромпиридин.HCl (130 мг, 0,67 ммоль), (±)-Binap (63 мг, 0,1 ммоль) и NaOBu (250 мг, 2,6 ммоль) в безводном диоксане (3 мл) деоксигенировали путем откачки газа/повторного заполнения N (x3). Добавляли Pd(dba) (30 мг, 0,03 ммоль) и смесь снова деоксигенировали (x3). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 100°C в течение 18 часов в атмосфере N. Смесь распределяли между CHCl/HO, затем фильтровали. Слои разделяли и твердое вещество объединяли с органическим слоем, который затем упаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния, а затем препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, твердое вещество).H ЯМР (400 МГц, Me-d-OD): 8,63 (1H, д), 8,44 (1H, с), 8,22 (2H, д), 7,87-7,79 (4H, м), 7,70 (1H, т), 7,63-7,59 (2H, м), 7,48-7,43 (1H, м), 7,37 (1H, дд), 7,31-7,24 (2H, м), 7,17 (2H, д).
Процедура F5 - Синтез триазол-3-тионов и амино-тиадиазолов
2
2
2
4
К суспензии 3-[7-(3-морфолин-4-илметил-фенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фениламина (0,25 г, 0,65 ммоль) в безводном толуоле (20 мл) добавляли 1,1'-тиокарбонилди-2(1H)-пиридон (0,51 г, 0,65 ммоль), перемешивали и нагревали при 110°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли при помощи CHCl, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением масла коричневого цвета. Осуществляли поглощение остатка в ТГФ (4 мл), охлаждали на ледяной бане и обрабатывали гидразингидратом (0,05 мл, 9,7 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 минут и концентрировали при пониженном давлении. Это вещество использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
2
+
К раствору тиосемикарбазида (0,305 г, 0,66 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) добавляли диэтилхлорфосфат (0,23 мл, 1,58 ммоль) по каплям так, чтобы внутренняя температура оставалась <25°C. Через 30 минут добавляли дополнительное количество диэтилхлорфосфата. Реакционную смесь выливали в HO и экстрагировали при помощи EtOAc. Водную фракцию концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок с горячим этанолом, твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением 0,08 г продукта. МС: [M+H] 469.
Процедур F8 - Алкилирование
4
2
4
+
К раствору 3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фениламина (0,20 г, 0,82 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия в виде 60% дисперсии (0,04 г, 0,99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли бензилбромид (0,10 мл, 0,82 ммоль), реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили с использованием NHCl (водн.) (10 мл) и затем распределяли между EtOAc и HO. Водный слой затем экстрагировали при помощи EtOAc, органические фракции объединяли, сушили (MgSO), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный остаток очищали с использованием SCX картриджа, а затем обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта. МС: [M+H] 333.
Общая процедура G - Примеры 1,2,3-триазолов
Процедура G1 - [3-(7-Хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-(3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-амин
2
2
2
2
2
3
2
2
6
1
Раствор нитрита натрия (285 мг, 4,1 ммоль) в HO (2 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии 3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фениламина (1 г, 4,1 ммоль) в 2 н. растворе HCl (8 мл) так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру <5°C. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при указанной температуре перед добавлением бисульфата аминоацетонитрила (635 мг, 4,1 ммоль) в HO (2 мл) [поддерживали внутреннюю температуру <5°C]. Через 1 час добавляли NaOAc (14 г). Смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на ледяной бане, затем твердое вещество собирали путем фильтрования. Осуществляли непосредственное поглощение этого вещества в EtOH (~20 мл). Полученный раствор перемешивали и нагревали при 90°C в течение 18 часов в атмосфере N. После охлаждения до комнатной температуры летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния (100% CHCl → 5% 2M NH-MeOH/CHCl) с получением указанного в заголовке соединения (318 мг, твердое вещество). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 8,94 (1H, с), 8,58 (1H, д), 7,84 (1H, д), 7,77 (1H, с), 7,58 (1H, с), 7,48 (1H, с), 7,40 (1H, т), 7,33 (1H, д), 7,07-7,02 (2H, м).
Процедура G2:
3-{7-[4-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}-фенил)-(3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-аминформиат
2
3
2
2
2
2
6
1
Смесь [3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-(3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-амина (60 мг, 0,19 ммоль), пинаколового эфира 4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-фенилбороновой кислоты (80 мг, 0,25 ммоль), комплекса хлорид 2'-(диметиламино)-2-бифенил-палладия (II)·динорборнилфосфин (10 мг, 0,02 ммоль) в DME (1 мл) и 2 н. раствора NaCO (водн., 1 мл) в микроволновом сосуде деоксигенировали путем барботирования N в течение 30 секунд. Сосуд герметично закрывали и затем перемешивали и нагревали при 150°C в микроволновой печи в течение 25 минут. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между CHCl/HO и фильтровали. Слои разделяли с использованием картриджа для фазового разделения. Органический слой упаривали и объединяли с твердым веществом, полученным выше. Это вещество очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, твердое вещество). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 8,95 (1H, с), 8,64 (1H, д), 8,27 (2H, с), 7,98 (1H, с), 7,86-7,75 (2H, м), 7,63 (1H, ушир.с), 7,48 (1H, с), 7,46-7,28 (6H, м), 7,09 (1H, д), 3,52 (2H, с), 2,48-2,20 (8H, ушир.м), 2,17 (4H, ушир.с).
Синтез бороновых кислот и сложных эфиров
Бороновая кислота I4
Пинаколовый эфир 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 3-Бромфенилтиосемикарбазид
Раствор 3-бромфенилизотиоцианата (10 г, 47 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли к перемешиваемому раствору гидразингидрата (4,54 мл, 94 ммоль) в ТГФ (80 мл) так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру <5°C. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растирали в порошок с бензином. Твердое вещество собирали фильтрованием и затем сушили с получением 3-бромфенилтиосемикарбазида (12,5 г, твердое вещество). Это вещество использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2: (3-Бромфенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-амин
2
Диэтилхлорфосфат (16,3 мл, 117 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемому раствору 3-бромфенилтиосемикарбазида (с предыдущей стадии, 12,5 г) в безводном ДМФА (120 мл) так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру <25°C. Через 1 час реакционную смесь выливали в HO и перемешивали при указанной температуре в течение 20 минут. Твердое вещество собирали фильтрованием, затем сушили в вакууме при 50°C с получением указанного в заголовке соединения (7,4 г, твердое вещество).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 10,59 (1H, с), 8,96 (1H, с), 8,08 (1H, т), 7,49 (1H, дд), 7,30 (1H, т), 7,18 (1H, ддд).
Стадия 3: Пинаколовый эфир 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты
2
2
2
2
2
2
4
6
1
Смесь (3-бромфенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламина (7,3 г, 29 ммоль), бис(пинаколато)дибора (14,5 г, 57 ммоль) и KOAc (8,5 г, 87 ммоль) в безводном ДМСО (50 мл) деоксигенировали путем откачки газа/повторного заполнения N (x3). Добавляли PdClddpf (1,05 г, 1,4 ммоль) и смесь деоксигенировали снова (x3), затем перемешивали и нагревали при 100°C в атмосфере N в течение 16 часов. Добавляли следующее количество PdCldppf (1,05 г), реакционную смесь деоксигенировали (x3) и нагревали при 100°C еще в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между EtOAc/HO, затем фильтровали через Celite. Слои разделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc (x1). Объединенные органические экстракты промывали водой (x1), насыщенным солевым раствором (x1), затем сушили (NaSO), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния (20→60% EtOAc/бензин) с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, твердое вещество - после растирания в порошок с бензином).H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 10,37 (1H, ушир.с), 8,91 (1H, с), 8,03 (1H, д), 7,73 (1H, ддд), 7,42-7,27 (2H, м), 1,31 (12H, с).
Бороновая кислота I5
Пинаколовый эфир 3-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты
Стадия 1: (3-Бромфенил)-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-амин
2
4
3
6
1
3-Бромфенилтиосемикарбазид (1,0 г, 4,0 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси концентрированной HSO (1 мл) и AcOH (280 мкл, 4,9 ммоль) при комнатной температуре (наблюдалась экзотерма). Суспензию перемешивали и нагревали при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь охлаждали на ледяной бане и осторожно нейтрализовали концентрированным водным раствором NH. pH доводили до ~pH 10 и твердое вещество собирали путем фильтрования, затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (732 мг, твердое вещество).H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 8,01 (1H, т), 7,45 (1H, дд), 7,28 (1H, т), 7,16 (1H, д), 2,57 (3H, с).
Стадия 2: Пинаколовый эфир 3-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты
2
2
2
2
2
4
+
Смесь (3-бромфенил)-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-амина (680 мг, 2,5 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,27 г, 5,0 ммоль) и KOAc (740 мг, 7,5 ммоль) в безводном ДМСО (5 мл) деоксигенировали путем откачки газа/повторного заполнения N (x3). Добавляли PdClddpf (91 мг, 0,12 ммоль) и смесь деоксигенировали снова (x3), затем перемешивали и нагревали при 100°C в атмосфере N в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между EtOAc/HO, затем фильтровали через Celite. Слои разделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc (x1). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (x1), затем сушили (NaSO), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния (30→80% EtOAc/бензин) с получением указанного в заголовке соединения (211 мг, масло). МС: [M+H] 318.
Бороновая кислота I16
(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-амин
+
Раствор 3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фениламина (0,5 г, 2,28 ммоль) в 2-бром-1-метил-1H-имидазоле (0,367 г, 2,28 ммоль) нагревали в микроволновом синтезаторе CEM discover (50 Вт) при 125°C вплоть до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали и использовали непосредственно в следующей процедуре. МС: [M+H] 300.
Бороновый аналог I17 (трифторбораты)
[3-([1,3,4]Тиадиазол-2-иламино)-фенил]трифторборат калия
2
2
6
1
Раствор KHFв HO (4,5M, 36 мл) добавляли к перемешиваемому раствору [3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-иламина и фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламина (~1:1, 10 г) в MeOH (90 мл) при комнатной температуре. Через 15 минут реакционную смесь упаривали досуха. Остаток суспендировали в ацетоне (150 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа, затем фильтровали в горячем состоянии. Фильтрат упаривали и остаток суспендировали в EtOAc (50 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г) в виде твердого вещества кремового цвета.H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 10,00 (1H, с), 8,78 (1H, с), 7,43 (1H, д), 7,35 (1H, с), 7,07 (1H, т), 7,00 (1H, д).
Бороновая кислота I18
N-Метил-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенилацетамид
+
+
К раствору [3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]уксусной кислоты (0,60 г, 2,28 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли раствор 1-гидроксибензотриазола (0,37 г, 2,73 ммоль) и TBTU тетрафторбората 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (0,88 г, 2,73 ммоль) в ДМФА (15 мл). Добавляли триэтиламин (0,95 мл) и метиламин (1,2 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с использованием обращенно-фазовой хроматографии с получением смеси эфира бороновой кислоты/кислоты, которую использовали неочищенной. МС: [MH] 276 (эфир), [MH] 194 (кислота).
Бороновая кислота I19
(3-метилпиперазинон)фенилбороновая кислота
3
+
К раствору пиперазин-2-она (0,2 г, 2 ммоль) в безводном ТГФ/ДМСО (10 мл:2,5 мл) добавляли неопентилгликолевый эфир (3-бромметилфенил)бороновой кислоты (0,45 г, 1,6 ммоль), NaHCO (0,34 г, 4 ммоль) и NaI (0,01 г, 0,74 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 часов, охлаждали и пропускали через хроматографическую колонку C18 с обращенной фазой с получением бесцветной смолы, которую использовали неочищенной. МС: [MH] 235.
Бороновая кислота I21
2-(тетрагидропиран-4-илокси)-4-пиридинилбороновая кислота
2
2
2
2
2
4
+
К суспензии NaH (0,4 г, 10 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C добавляли 4-гидрокситетрагидропиран (1,02 мл, 10 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут, а затем добавляли по каплям 4-бром-2-хлорпиридин (0,89 мл, 8,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, затем гасили при помощи EtOH (1 мл), распределяли между CHCl и HO и экстрагировали при помощи CHCl (x2). Органические слои объединяли, сушили (MgSO), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очищали при помощи колоночной хроматографии с получением 4-бром-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-пиридина. МС: [MH] 258, 260.
2
2
+
К 4-бром-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-пиридину (0,2 г, 0,77 ммоль) в ДМСО (5 мл) (дегазировали путем барботирования N) добавляли 4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (0,39 г, 1,55 ммоль) и ацетат калия (0,27 г, 2,31 ммоль). Добавляли PdClddpf (0,028, 0,04 ммоль), реакционную смесь снова дегазировали и затем нагревали при 100°C в течение 5 часов. Соединение пропускали через хроматографическую колонку C18 с обращенной фазой с получением желаемого продукта, который использовали неочищенным. МС: [MH] 224.
Бороновая кислота I23
3-([1,3,4]Тиадиазол-2-иламино)-бензолбороновая кислота
3
2
4
2
2
6
1
LiOH (340 мг, 14 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору [3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил]трифторбората калия (1,15 г, 4 ммоль) в CHCN (20 мл) и HO (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NHCl (32 мл) и 2 н. раствором HCl (5 мл) до получения ~pH 5. Добавляли EtOAc и осадок собирали путем фильтрования. Водный слой экстрагировали при помощи CHCl (x2). Объединенные экстракты упаривали и остаток объединяли с твердым веществом с предыдущей стадии. Это вещество суспендировали в EtOAc. Твердое вещество собирали путем фильтрования и затем сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г) в виде твердого вещества бежевого цвета. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) → смесь, возможно, бороновой кислоты и циклических частиц. Это вещество использовали без дополнительной очистки.
Бороновая кислота I24
Пинаколовый эфир 3-([1,2,4]тиадиазол-5-иламино)-фенилбороновой кислоты
Стадия 1: 1-(3-Бромфенил)-3-[1-диметиламино-мет-(E)-илиден]-тиомочевина
(3-Бромфенил)тиомочевину (2,1 г, 9,1 ммоль) суспендировали в N,N-диметилформамиддиметилацетале и нагревали до 100°C в течение 2 дней. Охлажденную смесь разбавляли простым эфиром и фильтровали и твердое вещество промывали простым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (2,42 г).
Стадия 2: (3-Бромфенил)-[1,2,4l-тиадиазол-5-иламин
+
К суспензии 1-(3-бромфенил)-3-[1-диметиламино-мет-(E)-илиден]-тиомочевины (570 мг, 2,0 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) добавляли мезитилсульфонилгидроксиламин (475 мг, 2,2 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере азота, затем разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фракцию сушили, пропуская ее через картридж для разделения фаз, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (10-40% EtOAc/бензин) с получением бромида (135 мг) в виде бесцветного твердого вещества. МС: [M+H] = 256.
Стадия 3: Пинаколовый эфир 3-([1,2,4]тиадиазол-5-иламино)-фенилбороновой кислоты
(3-Бромфенил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-иламин преобразовывали в указанный в заголовке продукт с использованием способа, описанного на стадии 3 синтеза бороната I4. Продукт использовали без очистки.
Процедура J - Образование HCl соли
К суспензии соединения, являющегося производным имидазо[1,2-a]пиридин-3-ила (58 мкМ), в диоксане (1 мл) добавляли 4M HCl в диоксане и перемешивали до полного растворения. Растворитель удаляли в вакууме с получением гидрохлоридной соли.
Альтернативно, суспензию подходящего соединения в EtOH можно обработать насыщенным раствором EtOAc/HCl при перемешивании до полного растворения с последующим концентрированием при пониженном давлении, растиранием остатка в порошок с простым эфиром и сушкой с получением желаемого продукта в виде HCl соли.
Общая схема синтеза пиразоло[1,5-a]пиримидинов
Процедура K - Общая процедура образования кольца
4
+
К раствору 2-бром-малональдегида (12,8 г, 80 ммоль) в EtOH (150 мл) добавляли 3-аминопиразол (6 г, 37 ммоль) с последующим добавлением ледяной уксусной кислоты (10 мл). Смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 4 часов, затем давали охладиться, твердое вещество отфильтровывали и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между 1M NaOH (50 мл) и EtOAc (200 мл) [присутствующее некоторое количество нерастворимого вещества отфильтровывали]. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество перекристаллизовывали из MeOH, фильтровали в теплом виде, промывали также при помощи MeOH и сушили с получением 4,5 г продукта. МС: [M+H] 198.
Получение (или процедура) K1
Использовали те же условия, как в получении K (выше), но заменяя 2-бром-малональдегид 2-(4-фторфенил)-малональдегидом.
Получение (или процедура) L - Реакция Сузуки
2
3
2
4
2
+
К раствору 6-бромпиразоло[1,5-a]пиримидина (0,5 г, 2,5 ммоль) в DME (10 мл) добавляли 4-фторфенилбороновую кислоту (0,46 г, 3,25 ммоль) и 2M NaCO (10 мл) [реакцию дегазировали путем барботирования N] с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,130 г, 0,11 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение ночи, затем разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с EtOAc, фильтровали и твердое вещество промывали дополнительным количеством EtOAc, затем сушили с получением (0,16 г) продукта. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на системе Biotage (SiO, элюировали смесью 5% EtOAC-бензин-50% EtOAC-бензин) с получением еще 0,223 г продукта. МС: [M+H] 214.
Получение (или процедура) M - Иодирование
Способ, описанный в общем пути A, процедура 2 (A2).
Получение (или процедура) N - Реакция Сузуки по положению 3
Способ, описанный в общем пути A, процедура 3b (A3b).
Общая процедура O, бензимидазольная матрица
Процедура О1: N-(4-Бром-2-нитрофенил)-бензол-1,3-диамин
2
2
2
4
6
1
Смесь 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (1,14 мл, 9,25 ммоль), бензол-1,3-диамина (1,96 г, 18,1 ммоль) и DIPEA (1,93 мл, 11,1 ммоль) в безводном NMP (5 мл) деоксигенировали путем откачки газа/повторного заполнения N (x3), затем перемешивали и нагревали при 120°C в атмосфере N в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между EtOAc и 0,5 н. раствором HCl. Органический слой промывали HO (x1), насыщенным солевым раствором (x1), затем сушили (MgSO), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния (10→40% EtOAc/бензин) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г) в виде твердого вещества красного цвета.H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 9,28 (1H, с), 8,20 (1H, д), 7,63 (1H, дд), 7,14 (1H, д), 7,07 (1H, т), 6,49 (1H, с), 6,48-6,39 (2H, м), 5,24 (2H, с).
Процедура О2: N-(4'-Фтор-3-нитро-бифенил-4-ил)-бензол-1,3-диамин
2
2
3
2
2
2
2
4
6
1
К смеси PdCldppf (210 мг, 0,29 ммоль), N-(4-бром-2-нитрофенил)-бензол-1,3-диамина (процедура О1, 1,8 г, 5,8 ммоль) и 4-фторфенилбороновой кислоты (975 мг, 7,0 ммоль) в DME (10 мл) добавляли 2 н. раствор NaCO (10 мл). Реакционную смесь деоксигенировали путем откачки газа/повторного заполнения N (x3), затем перемешивали и нагревали при 90°C в атмосфере N в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между EtOAc/HO и затем фильтровали через целит. Органический слой промывали HO (x1), насыщенным солевым раствором (x1), затем сушили (MgSO), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния (10→50% EtOAc/бензин) с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г) в виде темного твердого вещества красно-коричневого цвета.H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 9,30 (1H, с), 8,32 (1H, д), 7,85 (1H, дд), 7,72 (1H, дд), 7,35-7,24 (3H, м), 7,08 (1H, т), 6,54 (1H, с), 6,47 (2H, т), 5,25 (2H, с).
Процедура О3: N*4*-(3-Аминофенил)-4'-фторбифенил-3,4-диамин
N-(4'-Фтор-3-нитробифенил-4-ил)-бензол-1,3-диамин (процедура О2, 1,66 г, 5,1 ммоль) гидрировали при атмосферном давлении над 10% Pd/C (300 мг) в EtOH/AcOH (3:1, 40 мл) до прекращения поглощения водорода. Катализатор удаляли путем фильтрования-промывки при помощи EtOH. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с PhMe с получением указанного в заголовке соединения. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
Процедура О4: 3-[5-(4-Фторфенил)-бензоимидазол-1-ил]-фениламин
2
2
3
2
2
3
2
2
2
Раствор N*4*-(3-аминофенил)-4'-фторбифенил-3,4-диамина (процедура О3, ~5,1 ммоль) в триметилортоформиате (30 мл) перемешивали и нагревали при 120°C в атмосфере N в течение 10 часов. Летучие вещества удаляли в вакууме и осуществляли поглощение остатка в EtOH (30 мл), обрабатывали при помощи концентрированной HCl (2 мл), затем перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали до объема ~2 мл, затем разбавляли при помощи HO. Добавляли NaHCO (насыщ.) до ~pH 7,5. Осуществляли поглощение полученного твердого вещества в CHCl. Органический слой сушили и упаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния (0%→1%→2% 2M NH-MeOH/CHCl). Полученное вещество затем растирали в порошок с EtO с получением указанного в заголовке соединения (890 мг) в виде твердого вещества не совсем белого цвета).
Получение O7a:
2
Раствор 3-[5-(4-фтор-фенил)-бензоимидазол-1-ил]-фениламина (300 мг, 1 ммоль) и 1,1'-тиокарбонилди-2-(1H)-пиридона (240 мг, 1 ммоль) в безводном толуоле перемешивали и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере N в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры летучие вещества удаляли в вакууме, осуществляли поглощение остатка в ТГФ (5 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли гидразингидрат (300 мкл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем упаривали. Остаток использовали без дополнительной очистки.
Получение O7b
{3-[5-(4-Фторфенил)-бензоимидазол-1-ил]-фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
2
3
3
3
Диэтилхлорфосфат (350 мкл, 2,4 ммоль) добавляли медленно к перемешиваемому раствору N-арилтиосемикарбазида (получение O7a, ~1 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере N. Через 90 минут смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO. Твердое вещество собирали путем фильтрования и фильтрат экстрагировали при помощи EtOAC (x2). Это твердое вещество добавляли к объединенным экстрактам, которые сушили, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на SCX картридже, элюируя при помощи MeOH, а затем при помощи 2M NH-MeOH. NH-MeOH фракции объединяли и упаривали и остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).
Общая модификация Q (образование триазола)
N*3*-{3-[7-(4-Фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-1H-[1,2,4]триазол-3,5-диамин
3-[7-(4-Фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фениламин
Получали, используя общий путь B, процедура B1a с использованием 4-фторфенилбороновой кислоты, процедура B2, процедура B3a с использованием 3-аминобензолбороновой кислоты.
+
К раствору 3-[7-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фениламина (0,1 г, 0,33 ммоль) в 2-пропаноле (3 мл) добавляли дифенилцианокарбондиимидат (0,078 г, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 0,12 г промежуточного соединения. МС: [M+H] 448.
+
Это соединение растворяли в MeOH (2 мл) и обрабатывали гидразингидратом (0,013 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, твердое вещество отфильтровывали и очищали с использованием препаративной ЖХ с получением 0,013 г продукта. МС: [M+H] 386.
Общая процедура S: Образование 1,3,4 оксадиазола
{3-[7-(4-Фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин
Процедура S1:
3
2
2
+
Раствор 3-[7-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фениламина (320 мг, 1,05 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиата (225 мг, 1,12 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) перемешивали и нагревали при 60°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли DIPEA (550 мкл, 3,2 ммоль) и гидразингидрат (102 мкл, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем распределяли между NaHCO (водн.) и CHCl. Осадок собирали путем фильтрования и сушили в вакууме с получением семикарбазида. МС: [M+H] 362. Это вещество использовали без дополнительной очистки.
Процедура S2:
2
+
Суспензию семикарбазида (процедура S1, 130 мг, 0,35 ммоль) и этилглиоксилата (50% в PhMe, 120 мкл, ~0,6 ммоль) в EtOH/HO (2:1, 3 мл) перемешивали и нагревали при 80°C в течение 90 минут. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирали путем фильтрования. Фильтрат концентрировали в вакууме и собирали следующую партию продукта. Две партии объединяли и использовали без дополнительной очистки. МС: [M+H] 446.
Процедура S3:
Этиловый эфир 5-{3-[7-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фениламино}-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты
2
+
Бром (20 мкл, 0,39 ммоль) в AcOH (1 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии имина (процедура S2, ~0,35 ммоль) в AcOH (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа при 40°C в течение 30 минут, затем давали выстояться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем нагревали при 120°C в течение 10 минут. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали при помощи EtO и затем сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (120 мг). [M+H] 444. Это вещество использовали без дополнительной очистки.
Процедура S4: {3-[7-(4-Фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин
2
Этиловый эфир 5-{3-[7-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фениламино}-[1,3,4]оксадиазол-2-карбоновой кислоты (120 мг, 0,27 ммоль) и 5 н. раствор NaOH (0,5 мл, 2,5 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивали и нагревали при 100°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 5 н. раствор HCl (0,5 мл). Смесь разбавляли при помощи EtO и жидкость сливали. Остаток обрабатывали при помощи EtOH и твердое вещество собирали путем фильтрования. Это твердое вещество суспендировали в EtOH (3 мл) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 минут. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (12 мг).
Процедура U: Образование галогенсодержащего мономера
U1: Синтез (2-хлорпиридин-4-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламина
Стадия 1:
2
2
2
2
4
К 4-амино-2-хлорпиридину (0,50 г, 3,89 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли 1,1'-тиокарбонилди-2(1H)-пиридон (0,91 г, 3,90 ммоль) и смесь нагревали при 110°C в атмосфере N в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между CHCl (25 мл) и HO (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт использовали неочищенным в следующей реакции.
Стадия 2:
2
2·
2
К 2-хлор-4-изотиоцианатопиридину (0,66 г, 3,90 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C добавляли NHNHHO (0,21 мл, 4,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и продукт использовали неочищенным.
Стадия 3:
3
2
2
2
2
2
4
К тиосемикарбазиду (0,79 г, 3,89 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям диэтилхлорфосфат (1,35 мл, 9,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. pH реакционной смеси доводили до pH 7 с использованием насыщенного раствора NaHCO и ДМФА удаляли в вакууме. Остаток распределяли между HO (15 мл) и CHCl (25 мл) и водную фазу снова экстрагировали при помощи CHCl (2×15 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердые вещества суспендировали в EtOAc, фильтровали и промывали при помощи EtOAc с получением продукта в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,35 г).
Общий путь V
Процедура V1 - Иодирование
Способ, описанный в общем пути A, процедура 2 (A2).
Процедура V2 - Образование 6-(4-фторфенил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидина
2
2
2
2
4
2
К 6-(4-фторфенил)-3-иод-пиразоло[1,5-a]пиримидину (0,69 г, 2,02 ммоль) в безводном ДМСО (4 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (1,03 г, 4,07 ммоль) и KOAc (0,63 г, 6,38 ммоль). Реакционную колбу продували при помощи N и добавляли PdCldppf (82 мг, 0,11 ммоль). Реакционную колбу снова продували при помощи N и затем нагревали при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOAc (30 мл) и HO (30 мл) и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат сохраняли и органическую и водную фазы разделяли. Водную фазу снова экстрагировали при помощи EtOAc (25 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали в порошок с EtO с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,35 г).
Процедура V3 - Общая процедура реакции Сузуки
3
4
2
3
2
2
2
2
2
4
К 6-(4-фторфенил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидину (70 мг, 0,21 ммоль) и (2-хлорпиридин-4-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламину (57 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (3,4 мг, 0,008 ммоль), 1M KPO (0,62 мл, 0,62 ммоль) и Pd(dba) (3,8 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между CHCl (15 мл) и HO (15 мл). Водную фазу снова экстрагировали при помощи CHCl (15 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (3,9 мг).
Процедура W
Стадия 1: Имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбонитрил
2
3
2
2
2
4
3
6
1
Хлорацетальдегид (~50% в HO, 3,24 мл, 26 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 2-амино-изоникотинонитрила (1,6 г, 3,4 ммоль) и NaHCO (2,23 г, 26,5 ммоль) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере N. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 80°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры летучие вещества удаляли в вакууме и остаток распределяли между EtOAc/HO. Полученную смесь фильтровали для удаления некоторого нерастворимого остатка темного цвета. Твердое вещество промывали при помощи MeOH. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc (x2). Объединенные EtOAc экстракты сушили (NaSO) и фильтровали. Добавляли MeOH промывки и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния: 100% DCM → 1% 2M NH-MeOH/DCM с получением указанного в заголовке продукта.H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 8,74 (1H, дд), 8,35 (1H, с), 8,19 (1H, с), 7,86 (1H, с), 7,21 (1H, дд).
Стадия 2: 7-(2H-Тетразол-5-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин
4
2
2
6
1
Азид натрия (97 мг, 1,45 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси NHCl (82 мг, 1,53 ммоль) и имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбонитрила (200 мг, 1,4 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере N. Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 80°C в герметично закрытом сосуде в течение 10 часов [3 идентичные реакции осуществляли параллельно]. После охлаждения до комнатной температуры реакционные смеси объединяли и разбавляли при помощи EtO. Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили с получением указанного в заголовке соединения (860 мг) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета [предположительно содержащего NaCl]. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 8,55 (1H, дд), 8,02 (1H, с), 7,94 (1H, с), 7,57 (1H, д), 7,54 (1H, дд).
Стадия 3: 7-(2-Метил-2H-тетразол-5-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин + изомер
2
3
2
2
2
4
3
Метилиодид (580 мкл, 9,4 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 7-(2H-тетразол-5-ил)-имидазо[1,2-a]пиридина (~4,5 ммоль) и KCO (1,3 г, 9,4 ммоль) в безводном ДМСО (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере N. Через 5 часов реакционную смесь распределяли между EtOAc/HO. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc (x2). Объединенные EtOAc экстракты сушили (NaSO), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния: 100% DCM → 4% 2M NH-MeOH/DCM, с получением двух региоизомеров. [Для отнесения региохимии использовали nOe анализы]:
1
6
7-(2-Метил-2H-тетразол-5-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин (менее полярный):H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 8,73 (1H, д), 8,19 (1H, с), 8,10 (1H, с), 7,72 (1H, д), 7,50 (1H, дд), 4,46 (3H, с).
1
6
7-(1-Метил-1H-тетразол-5-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин (более полярный):H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 8,78 (1H, дд), 8,18-8,15 (2H, м), 7,79 (1H, д), 7,35 (1H, дд), 4,28 (3H, с).
Стадия 4: 3-Иод-7-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин
2
3
6
1
N-иодсукцинимид (300 мг, 1,3 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемой суспензии 7-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-имидазо[1,2-a]пиридина (240 мг, 1,2 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере N. Через 5 часов реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия/насыщенным водным раствором NaHCO (1:1, 2 мл). Затем добавляли воду (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (360 мг) в виде твердого вещества кремового цвета.H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 8,51 (1H, дд), 8,20 (1H, дд), 7,86 (1H, с), 7,65 (1H, дд), 4,47 (3H, с).
Стадия 5: {3-[7-(2-Метил-2H-тетразол-5-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
+
Смесь 3-иод-7-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-имидазо[1,2-a]пиридина (300 мг, 0,92 ммоль), пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты (I4, 350 мг, 1,15 ммоль) и 2 н. NaCO (4,5 мл) в безводном DME (4,5 мл) деоксигенировали путем откачки газа/повторного заполнения N (x2). Добавляли PdCldppf (70 мг, 0,10 ммоль) и смесь снова деоксигенировали (x3). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 85°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между EtOAc/HO и перемешивали в течение 20 минут. Твердое вещество, которое оставалось, собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (100% CHCl-5% 2M NH-MeOH/CHCl) с получением желаемого соединения (100 мг). МС: [M+H] = 376.
Общий путь AA
Процедура AA1 - Образование имидазопиридинового кольца
3
К раствору 4-замещенного пиридин-2-иламина (1,0 экв.) в EtOH добавляли NaHCO (2,0 экв.) с последующим добавлением хлорацетальдегида (1,5 экв.). Смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенную смесь распределяли между водой и EtOAc. Продукты очищали с использованием колоночной хроматографии, растирания в порошок или перекристаллизации.
R
R'
Продукт
МС: [M+H]<sup>+</sup>
CH<sub>3</sub>
Н
7-Метил-имидазо[1,2-a]пиридин
133
Процедура AA2 - Иодирование
2
2
2
2
4
К раствору 7-замещенного имидазо[1,2-a]пиридина (1,0 экв.) в ДМФА добавляли N-иодсукцинимид (1,2 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Жидкую суспензию коричневого цвета разбавляли водой, 10% мас./об. тиосульфатом натрия и карбонатом натрия (1M) и экстрагировали при помощи CHCl. Водную фазу снова экстрагировали при помощи CHCl. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме с получением продукта. Если необходимо, продукт подвергали дальнейшей очистке при помощи растирания в порошок или колоночной хроматографии на диоксиде кремния.
R
R'
Продукт
МС: [M+H]<sup>+</sup>
CH<sub>3</sub>
Н
3-Иод-7-метил-имидазо[1,2-a]пиридин
259
Процедура AA3b - Реакция Сузуки с пинаколовым эфиром 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты (I4)
2
3
2
4
2
К раствору 7-замещенного 3-иод-имидазо[1,2-a]пиридина (1 экв.) в DME добавляли пинаколовый эфир 3-([1,3,4]-тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты (I4) (1,2 экв.), 1M NaCO (8 экв.) [реакцию дегазировали путем барботирования N] с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,05 экв.). Смесь нагревали при 80°C в течение ночи, затем разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO) и концентрировали при пониженном давлении. Продукты очищали при помощи растирания в порошок с EtO, колоночной хроматографии на диоксиде кремния или обращенно-фазовой ВЭЖХ. В подходящем случае продукт растворяли в HCl/диоксане, растворитель удаляли и продукт перекристаллизовывали из MeOH с получением гидрохлорида.
R
R'
Продукт
CH<sub>3</sub>
Н
Гидрохлорид [3-(7-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-иламина
ПРИМЕРЫ 1-9
Следуя способам, описанным выше, были получены соединения примеров 1-9, представленные в таблице ниже.
Пр. №
Соединение
Химическое название
Процедура
Данные ЯМР
МС
1
<img file="00000131.tif" he="47" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[7-(4-Фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-пиразин-2-иламин
Общий путь В, процедура В1а с использованием 4-фторфенилбороновой кислоты, процедура В2, процедура В3а с использованием 3-аминобензол-бороновой кислоты, общая модификация F4 с использованием 2-хлорпиразина
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 9,71 (1H, с), 8,71 (1H, д), 8,28 (1H, с), 8,20 (1H, с), 8,10 (1H, с), 8,04-7,89 (4H, м), 7,84 (1H, с), 7,72 (1H, д), 7,51 (1H, т), 7,47-7,25 (4H, м).
МС: [M+H]<sup>+</sup> 382
2
<img file="00000132.tif" he="28" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[7-(3-Морфолин-4-илметил-фенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Общий путь В; процедура В1а с использованием 4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]морфолина; процедура В2; процедура В3а с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты (I4)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,63 (1H, с), 8,95 (1H, с), 8,67 (1H, д), 8,04 (1H, т), 7,99 (1H, ушир.с), 7,84 (1H, с), 7,81-7,72 (2H, м), 7,68 (1H, дд), 7,56 (1H, т), 7,48 (1H, т), 7,44-7,36 (2H, м), 7,34 (1H, дт), 3,66-3,53 (6H, м), 2,47-2,33 (4H, м).
МС: [M+H]<sup>+</sup> 469
3
<img file="00000133.tif" he="53" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
(5-Метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-{3-[7-(3-морфолин-4-илметил-фенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-амин
Общий путь А;процедура А1 и А2, процедура A3b с использованием пинаколового эфира 3-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты (I5), процедура A4b с использованием 4-[3-(4,4,5,5-диоксаборон-2-ил)бензил]морфолина
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,44 (1H, с), 8,66 (1H, д), 8,04-7,95 (2H, м), 7,83 (1H, с), 7,81-7,71 (2H, м), 7,63 (1H, ушир.д), 7,54 (1H, т), 7,48 (1H, т), 7,44-7,35 (2H, м), 7,31 (1H, д), 3,66-3,54 (6H, м), 2,58 (3H, с), 2,46-2,35 (4H, м).
МС: [M+H]<sup>+</sup> 483
4
<img file="00000134.tif" he="42" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
(3-{7-[4-(4-Метил-пиперазин-1-илметил)-фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}-фенил)-(3Н-[1,2,3]тиадиазол-4-ил)амин, формиатная соль
Общая процедура G; процедуры G1 и G2
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 8,95 (1H, с), 8,64 (1H, д), 8,27 (2H, с), 7,98 (1H, с), 7,86-7,75 (2H, м), 7,63 (1H, ушир.с), 7,48 (1H, с), 7,46-7,28 (5H, м), 7,09 (1H, д), 3,52 (2H, с), 2,28-2,46 (8H, ушир.м), 2,17 (3H, с).
МС: [M+H]<sup>+</sup> 465
5
<img file="00000135.tif" he="34" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[7-(4-Фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-фениламин, формиатная соль
Общий путь В, процедура В1а с использованием 4-фторфенилбороновой кислоты, процедура В2, процедура В3а с использованием 3-аминобензолбороновой кислоты, общая модификация F4 с использованием бромбензола
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 8,55 (1H, д), 8,21 (1H, с), 7,85-7,74 (3H, м), 7,70 (1Н, с), 7,40 (1H, т), 7,36-7,12 (9H, м), 7,07 (1H, д), 6,91 (1H, т).
МС: [M+H]<sup>+</sup> 380
6
<img file="00000136.tif" he="34" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[7-(4-Фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-пиридин-4-иламин, формиатная соль
Общий путь В, процедура В1а с использованием 4-фторфенилбороновой кислоты, процедура В2, процедура В3а с использованием 3-аминобензолбороновой кислоты, общая модификация F4 с использованием гидрохлорида бромпиридина
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 8,63 (1H, д), 8,44 (1H, с), 8,22 (2H, д), 7,87-7,79 (4H, м), 7,70 (1H, т), 7,63-7,59 (2H, м), 7,48-7,43 (1H, м), 7,37 (1H, дд), 7,31-7,24 (2H, м), 7,17 (2H, д).
МС: [M+H]<sup>+</sup> 381
7
<img file="00000137.tif" he="33" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[7-(4-Фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Общий путь В, процедура В1а с использованием 4-фторфенилбороновой кислоты, процедура В2, процедура В3а с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты (I4)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,69 (1H, с), 9,00 (1H, с), 8,72 (1H, д), 8,10-8,06 (2H, м), 8,01-7,96 (2H, м), 7,89 (1H, с), 7,74 (1H, дд), 7,61 (1H, т), 7,45-7,37 (4H, м).
МС: [M+H]<sup>+</sup> 388
8
<img file="00000138.tif" he="34" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[7-(3-Морфолин-4-илметил-фенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-фенил-амин
Общий путь В, процедура В1а с использованием 4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]морфолина, процедура В2, процедура В3а с использованием 3-аминобензолбороновой кислоты, общая модификация F4 с использованием бромбензола
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 8,59 (1H, д), 7,89-7,82 (1H, м), 7,78 (1H, с), 7,76-7,65 (2H, м), 7,52-7,46 (1H, м), 7,46-7,39 (2H, м), 7,35 (1H, дд), 7,33-7,25 (3H, м), 7,25-7,14 (3H, м), 7,11 (1H, д), 6,97-6,87 (1H, м), 3,78-3,68 (4H, м), 3,64 (2H, с), 2,59-2,48 (4H, м).
МС: [M+H]<sup>+</sup> 461
9
<img file="00000139.tif" he="43" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
(3-{7-[3-(4-Метил-пиперазин-1-илметил)-фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}-фенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-амин, формиатная соль
Общий путь В процедура B1d, B2, В3а с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты (I4)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 8,83 (1H, с), 8,72 (1H, д), 8,38 (3H, с), 8,19 (1H, с), 7,87 (1H, с), 7,79 (2H, с), 7,73 (1H, д), 7,57-7,32 (6H, м), 3,76 (2H, с), 3,23 (4H, с), 2,81 (7H, м).
МС: [M+H]<sup>+</sup> 482
ПРИМЕРЫ 10-11
Следуя способам, описанным выше, были получены пиразоло[1,5-a]пиримидиновые соединения примеров 10-11, представленные в таблице ниже.
Пр. №
Соединение
Химическое название
Метод
Данные ЯМР
МС
10
<img file="00000140.tif" he="27" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[6-(4-Фторфенил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]-фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Процедура К1, М, затем N с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты (I4)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,52 (1H, ушир.с), 9,54 (1H, д), 9,04 (1H, д), 8,91 (1H, с), 8,74 (1H, с), 8,31 (1H, т), 8,01-7,91 (2H, м), 7,79-7,67 (2H, м), 7,48-7,35 (3H, м).
МС: [M+H]<sup>+</sup> 389
11
<img file="00000141.tif" he="44" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-[3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил]-пиразоло[1,5-a]пиримидин-6-ил}-пиридин-2-иламин, гидрохлоридная соль
Процедура L с использованием 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, процедура М, затем процедура N с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты (I4)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,57-10,52 (1H, м), 9,59 (1H, д), 9,01 (1H, д), 8,92 (1H, с), 8,77 (1H, с), 8,51 (1H, д), 8,45 (1H, дд), 8,36 (1H, с), 7,74 (1H, д), 7,71-7,62 (1H, м), 7,45 (1H, т), 7,14 (1H, д).
МС: [M+H]<sup>+</sup> 387
Пример 12 {3-[6-(4-Фторфенил)-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил1-фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Стадия 1: 3-(4-Фторфенил)-пиридин
2
3
2
2
2
2
2
4
3
1
Раствор 3-бромпиридина (2,5 г, 15,8 ммоль) и 4-фторфенилбороновой кислоты (2,8 г, 20,0 ммоль) в DME (20 мл) и 2 н. NaCO (водн., 20 мл) деоксигенировали путем откачки газа/повторного заполнения N (x2). Добавляли PdCldppf (600 мг, 0,8 ммоль) и смесь деоксигенировали снова (x3). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 80°C в атмосфере N в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между EtOAc/HO. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc (x2). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (x1), сушили (NaSO), фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния (10→40% EtOAc/бензин) с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, масло).H ЯМР (400 МГц, CDCl): 8,83 (1H, ушир.с), 8,61 (1H, ушир.с), 7,85 (1H, д), 7,54 (2H, дд), 7,39 (1H, ушир.с), 7,18 (2H, т).
Стадия 2: Метиловый эфир 6-(4-фторфенил)-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты
2
2
2
2
3
2
2
4
2
2
3
1
О-(Мезитиленсульфонил)гидроксиламин (3,5 г, 16,2 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору 3-(4-фторфенил)-пиридина (2,8 г, 16 ммоль) в безводном CHCl при 0°C в атмосфере N. Через 30 минут ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Летучие вещества удаляли в вакууме и N-аминопиридин использовали без дополнительной очистки. К перемешиваемому раствору полученного N-аминопиридина (~16 ммоль) добавляли KCO (4,4 г, 32 ммоль) и метиловый эфир 2-бензолсульфонил-3-диметиламино-акриловой кислоты (4,3 г, 16 ммоль) в безводном ДМФА (48 мл) при комнатной температуре в атмосфере N. Через 3 часа при комнатной температуре реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между EtOAc/HO. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc (x2). Объединенные экстракты промывали водой (x1), насыщенным солевым раствором (x1), затем сушили (MgSO), фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем растирания в порошок с CHCl/бензином с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, твердое вещество).H ЯМР (400 МГц, CDCl): 8,68 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,22 (1H, д), 7,63 (1H, дд), 7,60-7,51 (2H, м), 7,23-7,14 (2H, м), 3,94 (3H, с).
Стадия 3: 6-(4-Фторфенил)-пиразоло[1,5-a]пиридин
2
2
2
2
2
3
1
Смесь метилового эфира 6-(4-фторфенил)-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,08 г, 4 ммоль) и водного раствора NaOH (2 н., 4 мл) и EtOH (16 мл) перемешивали и нагревали при 85°C в атмосфере N в течение 30 минут. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем помещали на ледяную баню. Медленно добавляли 2 н. раствор хлористоводородной кислоты (5 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали при помощи EtO, затем сушили в вакууме. Кислоту использовали без дальнейших манипуляций. Суспензию полученной кислоты в полифосфорной кислоте (~15 мл) перемешивали и нагревали при 150°C в атмосфере N. Через 3 часа реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем осторожно выливали на ледяную воду. Твердое вещество выделяли фильтрованием, затем растворяли в CHCl. Полученный раствор пропускали через картридж для разделения фаз, затем упаривали с получением указанного в заголовке соединения (582 мг, твердое вещество).H ЯМР (400 МГц, CDCl): 8,66 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,63-7,51 (3H, м), 7,34 (1H, д), 7,17 (2H, т), 6,55 (1H, с).
Стадия 4: 6-(4-Фторфенил)-3-иод-пиразоло[1,5-a]пиридин
2
3
2
4
3
1
N-иодсукцинимид (630 мг, 2,8 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору 6-(4-фторфенил)-пиразоло[1,5-a]пиридина (500 мг, 2,4 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере N. Через 45 минут реакцию гасили при помощи насыщенного водного раствора тиосульфата натрия/насыщенного раствора NaHCO (1:1, 40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем распределяли между EtOAc/HO. Органический слой промывали водой (x1), насыщенным солевым раствором (x1), затем сушили (MgSO), фильтровали и упаривали. Остаток очищали растиранием в порошок с бензином с получением указанного в заголовке соединения (635 мг, твердое вещество).H ЯМР (400 МГц, CDCl): 8,61 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,57-7,51 (3H, м), 7,42 (1H, дд), 7,22-7,13 (2H, м).
Стадия 5: {3-[6-(4-Фторфенил)-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил]-фенил[1,3,4]тиадиазол-2-ил-амин
2
2
3
2
2
2
2
Смесь 6-(4-фторфенил)-3-иод-пиразоло[1,5-a]пиридина (150 мг, 0,44 ммоль), пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты (190 мг, 0,62 ммоль) и PdClddpf (32 мг, 0,04 ммоль) в DME (1,5 мл) и 2 н. NaCO (водн., 1,5 мл) в микроволновом сосуде деоксигенировали путем барботирования N через смесь в течение 30 секунд. Сосуд герметично закрывали и затем перемешивали и нагревали при 150°C в микроволновой печи в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между CHCl/HO. Органический слой упаривали и остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, твердое вещество).
Пр. №
Соединение
Химическое название
Метод
Данные ЯМР
МС
12
<img file="00000146.tif" he="33" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[6-(4-Фторфенил)-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил]-фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Отдельный пример, описанный выше
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,52 (1H, с), 9,12 (1H, с), 8,94 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,12-8,06 (2H, м), 7,93-7,87 (2H, м), 7,74 (1H, дд), 7,54 (1H, д), 7,45 (1H, т), 7,41-7,30 (3H, м).
МС: [M+H]<sup>+</sup> 388
ПРИМЕРЫ 13-43
Пр. №
Соединение
Химическоеназвание
Метод
ДанныеЯМР
ДанныеMS
13
<img file="00000147.tif" he="38" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[3-(3-бензиламин-о-фенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]-фенил}-уксусная кислота
Общий путь А, процедура А3 с использованием 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина и условий, описанных в A4d, модификация F8, процедура А4е с использованием 2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)уксусной кислоты
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 8,26 (1H, д), 7,83 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,66 (1H, д), 7,64-7,58 (1H, м), 7,53-7,25 (9H, м), 7,22 (1H, дд), 6,86 (1H, д), 6,78 (2H, д), 4,43 (2H, с), 3,73 (2H, с).
[M+H]<sup>+</sup> 434
14
<img file="00000148.tif" he="36" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Общий путь В, процедура В1с с использованием 7-бром-имидазол[1,2-a]пиридина и пинаколового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты, В2 и затем B3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)фенил-бороновой кислоты (I4)
<sup>1</sup>Н ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,60 (1H, с), 8,94 (1H, с), 8,59 (1H, д), 8,37 (1H, с), 8,09 (1H, с), 8,00 (1H, с), 7,39 (1H, с), 7,73 (1H, с), 7,65 (1H, дд), 7,54 (1H, т), 7,30 (1H, дд), 7,25 (1H, дд), 3,90 (3H, с).
[M+H]<sup>+</sup> 374
15
<img file="00000149.tif" he="28" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
[3-(6-пиримидин-4-ил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Процедура К с использованием 2-(4-пиримидил)малон-диальдегида, процедура В2, процедура В3а с использованием I17
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 9,99 (1H, д), 9,43 (1H, д), 9,33 (1H, с), 9,00-8,93 (1H, м), 8,85 (2H, д), 8,35 (1H, д), 8,28 (1H, с), 7,76-7,64 (2H, м), 7,43 (1H, т).
[M+H]<sup>+</sup> 373
16
<img file="00000150.tif" he="34" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил]-фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Процедура К, В1с с использованием пинаколового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты, М и затем B3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенилбороновой кислоты (I4)
<sup>1</sup>Н ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,50 (1H, с), 9,47 (1H, м), 8,98 (1H, м), 8,91 (1H, с), 8,66 (1H, с), 8,39 (1H, с), 8,30 (1H, т), 8,12 (1H, с), 7,70 (2H, м), 7,43 (1H, т), 3,92 (3H, с).
[M+H]<sup>+</sup> 375
17
<img file="00000151.tif" he="33" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
[3-(6-пиридин-4-ил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Процедура К с использованием 2-(4-пиридил)малон-диальдегида,процедура В2,процедура В3а с использованием I17
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,58-10,50 (1H, м), 9,77 (1H, д), 9,16 (1H, д), 8,92 (1H, с), 8,81 (1H, с), 8,73 (2H, д), 8,33 (1H, т), 8,02-7,94 (2H, м), 7,79-7,67 (2H, м), 7,46 (1H, т).
[M+H]<sup>+</sup> 372
18
<img file="00000152.tif" he="38" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
[3-(6-пиразин-2-ил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Процедура К с использованием 2-(2-пиразинил)малон-диальдегида, процедура В2, процедура В3а с использованием I17
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,55 (1H, с), 9,93 (1H, д), 9,49 (1H, д), 9,39 (1H, д), 8,92 (1H, с), 8,84 (1H, с), 8,81 (1H, т), 8,72 (1H, д), 8,33 (1H, с), 7,78-7,71 (2H, м), 7,47 (1H, д).
[M+H]<sup>+</sup> 373
19
<img file="00000153.tif" he="33" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
[3-(7-морфолин-4-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Общий путь В, процедура B1b с использованием морфолина (как описано в процедуре Е), процедура В2, процедура В3а с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 8,82 (1H, с), 8,47 (1H, д), 8,05 (1H, с), 7,57-7,48 (3H, м), 7,33-7,25 (1H, м), 6,96 (1H, дд), 6,80 (1H, д), 3,88 (4H, т), 3,32-3,30 (4H, м).
[M+H]<sup>+</sup> 379
20
<img file="00000154.tif" he="22" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
[3-(7-бензо[1,3]-диоксол-5-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин, формиат
Общий путь А, процедура А1, процедура А2, процедура A3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4), процедура A4b с использованием пинаколового эфира 3,4-метилендиокси-фенилбороновой кислоты
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,62 (1H, с), 8,95 (1H, с), 8,61 (1H, д), 8,02 (1H, с), 7,95 (1H, с), 7,81 (1H, с), 7,73-7,59 (2H, м), 7,59-7,46 (2H, м), 7,42-7,28 (3H, м), 7,05 (1H, д), 6,11 (2H, с).
[аддукт]<sup>+</sup> 414
21
<img file="00000155.tif" he="33" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[7-(4-этансульфонил-пиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин, гидрохлорид
Общий путь В, процедура B1b с использованием этансульфонил-пиперазина, процедура В2, процедура В3а с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4), процедура J
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,89-10,82 (1H, м), 8,96 (1H, с), 8,14 (1H, с), 8,09 (1H, с), 7,71 (1H, д), 7,59 (1H, т), 7,33 (1H, дд), 7,30 (1H, д), 6,97 (1H, д), 3,65 (4H, м), 3,37 (4H, м), 3,18-3,11 (2H, м), 1,25 (3H, т).
[аддукт]<sup>+</sup> 470
22
<img file="00000156.tif" he="32" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
морфолин-4-ил-(3-{3-[3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил}-фенил)-метанон, гидрохлорид
Общий путь А, процедура А1, процедура А2, процедура A3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4), процедура A4b с использованием 3-(морфолин-4-карбонил)-фенилбороновой кислоты, процедура J
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,94 (1H, с), 8,97 (1H, с), 8,87 (1H, д), 8,49 (1H, с), 8,34 (1H, с), 8,22 (1H, с), 8,05 (1H, д), 7,99 (1H, с), 7,92 (1H, д), 7,79 (1H, д), 7,76-7,56 (3H, м), 7,39 (1H, д), 3,64 (6H, ушир.м), 3,42 (2H, д).
[M+H]<sup>+</sup> 483
23
<img file="00000157.tif" he="29" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[5-(4-фторфенил)-бензоимидазол-1-ил]фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Общая процедура О, процедуры О1, О2, О3, О4, процедуры O7a и O7b
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,77 (1H, с), 8,98 (1H, с), 8,65 (1H, с), 8,17 (1H, т), 8,06 (1H, д), 7,83-7,75 (3H, м), 7,71-7,56 (3H, м), 7,38-7,25 (3H, м).
[M+H]<sup>+</sup> 388
24
<img file="00000158.tif" he="31" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
[3-(7-пиперидин-1-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Общий путь В, процедура B1b с использованием пиперидина, процедура В2, процедура В3а с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 8,85 (1H, с), 8,48 (1H, д), 8,41 (1H, с), 8,24 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,56 (2H, д), 7,36-7,27 (1H, м), 7,27-7,12 (1H, м), 6,83 (1H, д), 3,58 (4H, м), 1,75 (6H, м).
[M+H]<sup>+</sup> 377
25
<img file="00000159.tif" he="31" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
{5-[6-(4-фторфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил]-пиридин-3-ил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Общий путь К1, общий путь V, процедура V1, процедура V2, процедура V3 с использованием галогенового мономера из процедуры U, в которой использовали 5-бром-пиридин-3-иламин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,72 (1H, с), 9,59 (1H, д), 9,09 (1H, д), 8,99 (1H, с), 8,95 (1H, с), 8,88 (1H, с), 8,82 (2H, с), 7,97 (2H, дд), 7,41 (2H, т).
[M+H]<sup>+</sup> 390
26
<img file="00000160.tif" he="38" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-метил-2-(3-{3-[3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил}-фенил)-ацетамид, гидрохлорид
Общий путь А, процедура А1, процедура А2, процедура A3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4), процедура A4b с использованием I18, процедура J
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 11,04 (1H, с), 8,96 (1H, с), 8,88 (1H, д), 8,48 (1H, с), 8,23 (2H, д), 8,12 (1H, м), 7,90-7,76 (4H, м), 7,65 (1H, т), 7,54 (1H, т), 7,45 (1H, д), 7,39 (1H, д), 3,55 (2H, с), 2,60 (3H, с).
[M+H]<sup>+</sup> 441
27
<img file="00000161.tif" he="33" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
N*3*-{3-[7-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-1Н-[1,2,4]тиазол-3,5-диамин
Общий путь В, процедура В1а с использованием 4-фторфенил-бороновой кислоты, процедура В2, процедура В3 с использованием 3-аминобензол-бороновой кислоты, общая модификация Q
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 11,17 (1H, с), 8,84 (1H, с), 8,64 (1H, д), 7,98 (1H, с), 7,94-7,90 (3H, м), 7,76 (1H, с), 7,52 (1H, д), 7,39-7,33 (4H, м), 7,03 (1H, д), 5,89 (2H, с).
[M+H]<sup>+</sup> 386
28
<img file="00000162.tif" he="32" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(3-{3-[3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил}-бензил)-пиперазин-2-он, формиат
Общий путь А, процедура А1, процедура А2, процедура A3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4), процедура A4b с использованием I19
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,65 (1H, с), 8,95 (1H, с), 8,68 (1H, д), 8,20 (2H, с), 8,07-7,97 (2H, м), 7,84 (1H, с), 7,83-7,72 (3H, м), 7,68 (1H, д), 7,56 (1H, т), 7,50 (1H, т), 7,40 (2H, д), 7,34 (1H, д), 3,66 (2H, с), 3,18 (2H, с), 2,98 (2H, с).
[M+H]<sup>+</sup> 482
29
<img file="00000163.tif" he="31" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[7-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин
Общий путь В, процедура В1а с использованием 4-фторфенил-бороновой кислоты, процедура В2, процедура В3а с использованием 3-аминобензол-бороновой кислоты, процедура S
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,69 (1H, с), 8,78 (1H, с), 8,65 (1H, дд), 8,01 (1H, д), 7,99-7,87 (3H, м), 7,83 (1H, с), 7,65-7,61 (1H, м), 7,56 (1H, т), 7,44-7,29 (4H, м).
[M+H]<sup>+</sup> 372
30
<img file="00000164.tif" he="37" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-метил-3-{3-[3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил}-бензамид, гидрохлорид
Общий путь А, процедура А1, процедура А2, процедура A3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4), процедура A4b с использованием 3-(N-метиламино-карбонил)-бензолбороновой кислоты, процедура J
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 11,00 (1H, с), 8,96 (1H, с), 8,90 (1H, д), 8,77 (1H, м), 8,50 (1H, с), 8,38 (2H, д), 8,23 (1H, с), 8,11 (1H, д), 8,02 (1H, д), 7,96 (1H, дд), 7,81 (1H, дд), 7,76-7,60 (2H, м), 7,39 (1H, д), 2,85 (3H, д).
[M+H]<sup>+</sup> 427
31
<img file="00000165.tif" he="36" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
{2-[6-(4-фторфенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил]пиридин-4-ил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Общий путь К1, общий путь V, процедура V1, процедура V2, процедура V3 с использованием галогенового мономера U1
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 11,06 (1H, с), 9,59 (1H, д), 9,10 (1H, д), 9,06 (1H, с), 8,85 (1H, с), 8,51 (1H, с), 8,50-8,47 (1H, м), 8,03-7,94 (2H, м), 7,80 (1H, дд), 7,47-7,36 (2H, м).
[M+H]<sup>+</sup> 390
32
<img file="00000166.tif" he="30" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[7-(3-аминофенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин, гидрохлорид
Общий путь А, процедура А1, процедура А2, процедура A3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4), процедура A4b с использованием (3-Boc-аминофенил)-бороновой кислоты, процедура D3b
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,98 (1H, с), 8,96 (1H, с), 8,89 (1H, д), 8,48 (1H, с), 8,20 (2H, д), 7,85-7,74 (2H, м), 7,69-7,50 (4H, м), 7,39 (1H, д), 7,28-7,19 (1H, м).
[M+H]<sup>+</sup> 385
33
<img file="00000167.tif" he="38" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
(3-{7-[2-(тетрагидропиран-4-илокси)-пиридин-4-ил]-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}-фенил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Общий путь А, процедура А1, процедура А2, процедура A3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4), процедура A4b с использованием I21
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 8,83 (1H, с), 8,73 (1H, д), 8,27-8,17 (1H, м), 8,15 (1H, с), 8,00 (1H, с), 7,83 (1H, с), 7,62-7,54 (2H, м), 7,42 (1H, д), 7,35 (2H, д), 7,18 (1H, с), 5,34-5,23 (1H, м), 4,07-3,95 (2H, м), 3,71-3,59 (2H, м), 2,18-2,05 (2H, м), 1,88-1,74 (2H, м).
[M+H]<sup>+</sup> 471
34
<img file="00000168.tif" he="30" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[7-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-амин, гидрохлорид
Общий путь В, процедура В1а с использованием4-фторфенил-бороновой кислоты, процедура В2,процедура В3а с использованием (1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)-фенил]амина (I16)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 8,87-8,79 (1H, м), 8,19 (2H, д), 8,01-7,92 (2H, м), 7,87-7,72 (2H, м), 7,70-7,62 (2H, м), 7,52 (1H, д), 7,37 (2H, т), 7,20 (1H, д), 7,09 (1H, д), 3,75 (3H, с).
[M+H]<sup>+</sup> 384
35
<img file="00000169.tif" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
(3-{3-[3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил}-фенил)-метанол
Общий путь А, процедура А1, процедура А2, процедура A3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4), процедура A4b с использованием (3-гидроксиметилфенил)-бороновой кислоты
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 8,83 (1H, с), 8,72 (1H, д), 8,13 (1H, с), 7,88 (1H, с), 7,79 (2H, д), 7,71 (1H, д), 7,65-7,48 (3H, м), 7,48-7,33 (3H, м), 4,74 (2H, с).
[M+H]<sup>+</sup> 400
36
<img file="00000170.tif" he="39" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
этиловый эфир 4-{3-[3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты
Общий путь В,процедура B1b с использованием этилпиперазин-1-карбоксилата, процедура В2, процедура В3а с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 8,84 (1H, с), 8,51 (1H, д), 8,42 (1H, с), 8,21 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,63-7,49 (2H, м), 7,30 (1H, д), 7,18 (1H, д), 6,92-6,82 (1H, м), 4,19 (2H, кв.), 3,68 (4H, с), 3,54 (4H, с), 1,31 (3H, т).
[M+H]<sup>+</sup> 450
37
<img file="00000171.tif" he="35" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-[3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил}-пиридин-2-иламин, гидрохлорид
Общий путь А,процедура А1,процедура А2,процедура A3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4), процедура A4b с использованием 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, процедура J
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,91 (1H, с), 8,96 (1H, с), 8,85 (1H, д), 8,67 (1H, д), 8,45 (1H, д), 8,40 (1H, м), 8,21 (2H, м), 8,15 (2H, ушир.с), 7,84-7,71 (2H, м), 7,63 (1H, т), 7,37 (1H, д), 7,10 (1H, м).
[M+H]<sup>+</sup> 386
38
<img file="00000172.tif" he="34" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-{3-[3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил}-пиперазин-1-ил)-этанон
Общий путь В,процедура B1b с использованием N-ацилпиперазина,процедура В2,процедура В3а с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 9,11 (1H, с), 8,53 (1H, д), 7,99 (1H, с), 7,88 (1H, с), 7,79-7,67 (2H, м), 7,62 (1H, д), 7,33 (1H, д), 6,98 (1H, с), 3,83 (4H, м), 3,73 (4H, м), 2,22 (3H, с).
[M+H]<sup>+</sup> 420
39
<img file="00000173.tif" he="34" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[7-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-[1,2,4]тиадиазол-5-иламин
Общий путь В,процедура В1а с использованием4-фторфенил-бороновой кислоты, процедура В2,процедура B3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,2,4]тиадиазол-5-иламино)фенил-бороновой кислоты (I24), K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>вместо Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 11,18 (1H, с), 8,70 (1H, д), 8,26 (1H, с), 8,06-7,89 (4H, м), 7,86 (1H, с)<i>, </i>7,65-7,54 (2H, м), 7,46-7,30 (4H, м).
[M+H]<sup>+</sup> 388
40
<img file="00000174.tif" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(3-{3-[3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил}-бензил)-метансульфонамид
Общий путь А,процедура А1,процедура А2,процедура A3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4), процедура A4b с использованием (3-метансульфонил-аминометил)-бензолбороновой кислоты
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 8,81 (1H, с), 8,58 (1H, д), 8,30 (1H, с), 8,07 (1H, с), 7,78 (1H, с), 7,72 (2H, д), 7,62 (1H, д), 7,55-7,37 (4H, м), 7,30 (1H, д), 7,25 (1H, д), 4,33 (2H, с), 2,94 (3H, с).
[M+H]<sup>+</sup> 477
41
<img file="00000175.tif" he="33" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
[3-(7-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин, гидрохлорид
Процедура АА1 с использованием 4-метил-2-аминопиридина,процедура АА2,процедура AA3b с использованием пинаколового эфира 3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)-фенил-бороновой кислоты (I4), процедура J
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 8,04-7,95 (1H, м), 7,70 (1H, д), 7,23 (1H, с), 6,83 (1H, с), 6,78 (1H, д), 6,76-6,70 (1H, м), 6,60 (1H, с), 6,50 (1H, д), 6,09 (1H, д), 1,65 (3H, с).
[аддукт]<sup>+</sup> 308
42
<img file="00000176.tif" he="36" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
бензил-{3-[7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-амин
Общий путь А,процедура А3 с использованием 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина и условий, описанных в A4d, модификация F8,процедура A4b с использованием1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и K<sub>3</sub>PO<sub>4 </sub>вместо Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, Me-d<sub>3</sub>-OD): 8,21-8,10 (2H, м), 7,97 (1H, с), 7,69 (1H, с), 7,60-7,48 (1H, м), 7,47-7,21 (7H, м), 7,08 (1H, д), 6,87-6,78 (1H, м), 6,75 (2H, д), 4,41 (2H, с), 3,97 (3H, с).
[M+H]<sup>+</sup> 380
43
<img file="00000177.tif" he="32" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
{3-[7-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-фенил}-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин
Процедура W
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 10,64 (1H, с), 8,95 (1H, с), 8,78 (1H, д), 8,29 (1H, с), 8,02 (1H, с), 7,94 (1H, с), 7,73 (1H, дд), 7,61-7,55 (2H, м), 7,35 (1H, д), 4,48 (3H, с).
[M+H]<sup>+</sup> 376
Биологические анализы
In vitro анализы ингибирования киназной активности FGFR3 и PDGFR
Ферменты (от Upstate) получали в 2x конечной концентрации в 1x киназном аналитическом буфере (как описано ниже). Ферменты затем инкубировали с испытываемыми соединениями, биотинилированным Flt3 субстратом (биотин-DNEYFYV) (Cell Signalling Technology Inc.) и АТФ. Реакционной смеси давали прореагировать в течение 3 часов (FGFR3) или 2,5 часов (PDGFR-бета) при комнатной температуре на планшетном шейкере при 900 об/мин, затем реакцию останавливали при помощи 20 мкл 35 мМ EDTA, pH 8 (FGFR3) или 55 мМ EDTA, pH 8 (PDGFR-бета). Затем в каждую лунку добавляли двадцать мкл 5x смеси для детекции (50 мМ HEPES, pH 7,5, 0,1% BSA, 2 нМ Eu-анти-pY (PY20) (PerkinElmer), 15 нМ SA-XL665 (Cisbio) для FGFR3 и 50 мМ HEPES, pH 7,5, 0,5 M KF, 0,1% BSA, 11,34 нМ Eu-анти-pY (PT66) (PerkinElmer), 94 нМ SA-XL665 (Cisbio) для PDGFR-бета) и планшет герметично закрывали и инкубировали при комнатной температуре в течение одного часа на планшетном шейкере при 900 об/мин. Планшет затем считывали на планшет-ридере Packard Fusion в режиме TRF.
Фермент
1х Буфер для анализа
Концентрация субстрата Flt3
Концентрация АТФ
FGFR3
А
0,125 мкМ
8 мкМ
PDGFR-бета
B
0,15 мкМ
30 мкМ
Киназные аналитические буферы представляли собой следующие:
2
A: 50 мМ HEPES, pH 7,5, 6 мМ MnCl, 1 мМ DTT, 0,1% TritonX-100;
2
B: 20 мМ MOPS, pH 7,0, 10 мМ MnCl, 0,01% Triton X-100, 1 мМ DTT, 0,1 мМ ортованадата натрия.
50
50
Соединения по настоящему изобретению (например, примеры 1-14 и 16-43) имеют значения IC меньше чем 10 мкМ или обеспечивают, по меньшей мере, 50% ингибирование FGFR3 активности при концентрации 10 мкМ. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению (например, примеры 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, продукт процедуры F8 [бензил-[3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-амин], исходное вещество процедуры A4c [3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-амин] и продукт процедуры G1 [[3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-(3H-[1,2,3]триазол-4-ил)-амин]) имеют значения IC меньше чем 1 мкМ в FGFR3 анализе.
In vitro анализ ингибирования киназной активности VEGFR2
2
В анализе реакции, содержащие VEGFR2 фермент (закупленный у Upstate) и 250 мкМ Поли(Glu,Tyr) 4:1 субстрата (CisBio) в 50 мМ HEPES, pH 7,5, 6 мМ MnCl, 1 мМ DTT, 0,01% TritonX-100, 5 мкМ АТФ (2,8 Ки/ммоль), осуществляли в присутствии соединения. Реакции останавливали через 15 минут добавлением избыточного количества фосфорной кислоты. Реакционную смесь затем переносили в фильтровальный планшет Millipore MAPH, где пептидные связывания и неиспользованный АТФ удаляли путем промывки. После промывки добавляли сцинтиллятор и инкорпорированную активность измеряли при помощи сцинтилляционного счета с использованием Packard Topcount.
In vitro анализы ингибирования киназной активности FGFR1, FGFR2, FGFR4, VEGFR1 и VEGFR3
33
Ингибиторную активность против FGFR1, FGFR2, FGFR4, VEGFR1 и VEGFR3 можно определить в Upstate Discovery Ltd. Ферменты подготавливали в 10x конечной концентрации в ферментном буфере (20 мМ MOPS, pH 7,0, 1 мМ EDTA, 0,1% B-меркаптоэтанола, 0,01% Brij-35, 5% глицерина, 1 мг/мл BSA). Ферменты затем инкубировали в буфере для анализа с различными субстратами и P-АТФ (~500 cpm (импульсов в минуту)/пмоль), как описано в таблице.
Реакцию инициировали добавлением Mg/АТФ. Реакционной смеси давали прореагировать в течение 40 минут при комнатной температуре, затем реакцию останавливали при помощи 5 мкл 3% раствора фосфорной кислоты. Десять мкл реакционной смеси переносили на фильтры, либо filtermatA, либо P30 filtermat, и промывали три раза в 75 мМ фосфорной кислоты и один раз в метаноле, затем сушили для сцинтилляционного счета.
50
Соединения испытывали в концентрациях, указанных ниже, в двух повторах против всех киназ, и рассчитывали процент активности по сравнению с контролем. Когда ингибирование было высоким, определяли IC.
Фермент
Буфер для анализа
Субстрат
Концентрация АТФ (мкМ)
FGFR1
А
250 мкМ KKKSPGEYVNIEFG
200 мкМ
FGFR2
В
0,1 мг/мл Поли(Glu,Tyr) 4:1
90 мкМ
FGFR4
С
0,1 мг/мл Поли(Glu,Tyr) 4:1
155 мкМ
VEGFR1
А
250 мкМ KKKSPGEYVNIEFG
200 мкМ
VEGFR3
А
500 мкМ GGEEEEYFELVKKKK
200 мкМ
Ферментный буфер A: 8 мМ MOPS, pH 7,0, 0,2 мМ EDTA, 10 мМ MgАцетат.
2
Ферментный буфер B: 8 мМ MOPS, pH 7,0, 0,2 мМ EDTA, 2,5 мМ MnCl, 10 мМ MgАцетат.
2
Ферментный буфер C: 8 мМ Mops, pH 7,0, 0,2 мМ EDTA, 10 мМ MnCl, 10 мМ MgАцетат.
Клеточный анализ pERK методом ELISA
6
5
165
Клетки LP-1 или JIM-1 множественной миеломы высевали в 96-луночные планшеты при плотности 1x10 клеток/мл в 200 мкл на лунку в бессывороточной среде. Клетки HUVEC высевали при плотности 2,5x10клеток/мл и давали восстановиться в течение 24 часов перед переносом в бессывороточную среду. Клетки инкубировали в течение 16 часов при 37°C перед добавлением испытываемого соединения в течение 30 минут. Испытываемые соединения добавляли при конечной концентрации ДМСО 0,1%. После 30-минутной инкубации, в течение следующих 5 минут в каждую лунку добавляли смесь FGF-1/гепарин (FGF-1 при конечной концентрации 100 нг/мл и гепарин при 100 мкг/мл) или VEGF (100 мкг/мл). Среду удаляли и добавляли 50 мкл ERK ELISA лизисного буфера (R and D Systems DuoSet ELISA для pERK и общего количества ERK #DYC-1940E, DYC-1018E). ELISA планшеты и стандарты подготавливали в соответствии со стандартными протоколами DuoSet и относительные количества pERK по отношению к общему количеству ERK в каждом образце рассчитывали в соответствии с стандартной кривой.
50
50
В частности, соединения по настоящему изобретению были испытаны против LP-1 клеточной линии (DSMZ no.: ACC 41), выделенной из клеток множественной миеломы человека. Многие соединения по настоящему изобретению, как было обнаружено, имели значения IC меньше чем 20 мкМ в этом анализе, и некоторые соединения (например, примеры 2, 3, 4, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 20, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 43 и исходное вещество процедуры A4c [3-(7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-фенил]-[1,3,4]тиадиазол-2-иламин]) имели значения IC меньше чем 1 мкМ.
Клеточные анализы селективности с использованием клеток HUVEC
5
165
Клетки HUVEC высевали в 6-луночные планшеты при плотности 1x10клеток/мл и давали восстановиться в течение 24 часов. Клетки переносили в бессывороточную среду на 16 часов перед их обработкой испытываемым соединением в течение 30 минут в конечной концентрации ДМСО 0,1%. После инкубации соединений в течение 5 минут добавляли FGF-1 (100 нг/мл) и гепарин (100 мкг/мл) или VEGF (100 нг/мл). Среду удаляли, клетки промывали при помощи охлажденного льдом PBS и лизировали в 100 мкл TG лизисного буфера (20 мМ Трис, 130 нМ NaCl, 1% Triton-X-100, 10% глицерина, ингибиторы протеазы и фосфатазы, pH 7,5). Образцы, содержащие эквивалентные количества белка, объединяли с буфером для образцов LDS и анализировали при помощи SDS PAGE, а затем при помощи вестерн-блоттинга на количество нисходящих VEGFR и FGFR путей, являющихся мишенями, включая фосфо-FGFR3, фосфо-VEGFR2 и фосфо-ERK1/2.
In vivo модели гипертензии
Существует ряд животных моделей для измерения потенциальных гипертензивных эффектов малых молекул-ингибиторов. Они могут быть подразделены на два основных типа: опосредованное и прямое измерение. Наиболее широко используемый опосредованный способ представляет собой метод с использованием манжеты. Такие методы имеют преимущество, т.к. являются неинвазивными, и, как таковые, они применимы для большей группы экспериментальных животных, хотя такой метод позволяет только периодически определять кровяное давление и требует, чтобы животные были некоторым образом ограничены. Применение ограничивающих средств может вызвать стресс у животного и означает, что трудно определить изменения кровяного давления, связанные со специфическим лекарственным действием.
Прямые методы включают такие, в которых используют радиотелеметрию или вставленные катетеры, соединенные с внешними трансдукторами. Такие методы требуют высокого уровня специальных знаний для изначального хирургического вмешательства, связанного с имплантацией, и больших расходов. Однако ключевым преимуществом является то, что они делают возможным непрерывное отслеживание кровяного давления без ограничения животного в период эксперимента. Эти методы описаны в Kurz et al. (2005) Hypertension. 45:299-310.
Результаты
Биологические данные in vitro анализа ингибирования киназной активности FGFR3 и клеточного анализа pERK методом ELISA, описанных выше, для указанных примеров представлены ниже.
Номер примера
FGFR3 IC<sub>50</sub> (мкМ)
LP-1 pERKELISA (мкМ)
7
0,00220
0,069
10
0,00482
0,0390
11
0,00603
0,0400
14
0,0160
0,00850
37
0,00255
27
0,130
29
0,0110
31
0,350
39
0,115
34
0,480
43
0,0339
0,140