Обоснование состава геля Эвкалимина на основе сравнительного изучения реологических параметров редкосшитых акриловых полимеров

ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА ГЕЛЯ ЭВКАЛИМИНА НА ОСНОВЕ СРАВНИТЕЛЬНОГО ИЗУЧЕНИЯ РЕОЛОГИЧЕСКИХ

ПАРАМЕТРОВ РЕДКОСШИТЫХ АКРИЛОВЫХ ПОЛИМЕРОВ

O.A. Сёмкина \ С.Н. Суслина2, И.И. Краснюк 1

1 Кафедра технологии лекарственных форм, Фармацевтический факультет, Московская Медицинская Академия им. И. М. Сеченова, Никитский бульвар, 13, 121019, Москва, Россия 2Кафедра общей фармацевтической и биомедицинской технологии, медицинский факультет, РУДН, Миклухо-Маклая, 8,

117198, Москва, Россия

Статья посвящена обоснованию оптимального состава геля Эвкалимина 0,5%, предназначенного для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи. С помощью метода ротационной вискозиметрии проведён сравнительный анализ реологических характеристик гелевых основ (Ареспола, Карбопола, мАРСа) в зависимости от концентрации полимера и количества вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственной формы.

Среди лекарственных форм, применяющихся для лечения инфекционных гнойно-воспалительных заболеваний кожи, наибольший интерес представляют гелевые композиции, обеспечивающие необходимое фар-макотерапевтическое действие лекарственного препарата. Известно, что мази, изготовленные на основе редкосшитых акриловых полимеров (РАПов), имеют ряд преимуществ перед мазями на липофильных основах, поскольку при нанесении на кожу образуют тончайшие гладкие пленки, обеспечивая пролонгированный эффект препаратов, более полно и равномерно высвобождают лекарственные вещества, обладают дегидратирующим действием, поглощают кожные экскреторные и секреторные продукты, хорошо распределяются по кожной поверхности, оказывают охлаждающее действие, не нарушают физиологические функции кожи, не обладают токсичностью и раздражающим действием, хорошо удаляются водой, не загрязняют одежду, имеют приятный внешний вид и консистенцию [1].

В качестве основообразующих компонентов при разработке геля для лечения стафило- и стрептодермий (остиофолликулита, фолликулита, фурункула, карбункула, стрептококкового импетиго, вульгарного импетиго и т.д.) нами использованы полимеры редкосшитой акриловой кислоты (-СНСНСООН-)п, Ареспол (ТУ-2219-005-29053342-97), мАРС-06 (ТУ-06-02-221-96), Карбопол. Проведённый на первом этапе исследований первичный скрининг основ позволяет говорить о целесообразности использования в качестве основы РАП в лекарственной форме - гель Эвкалимина, так как данные основы приемлемы по медико-биологическим требованиям, предъявляемым к лекарственной форме предполагаемого назначения (достаточная осмотическая активность, кожное дыхание и т.д.); совместимы с лекарственным веществом (эвкалимином), обеспечи-

вают полноту его высвобождения, повышают стабильность и продлевают сроки годности гелевых композиций, технологичны в процессе производства.

Учитывая значение структурно-механических свойств для терапевтических и потребительских характеристик мягких лекарственных форм (МЛФ), таких как высвобождение лекарственных веществ, фасуемость и экструзия из туб, удобство и легкость нанесения, нами проведены исследования по изучению факторов, влияющих на реологические показатели геля Эвкалимина, изготовленного с использованием РАПов (Ареспола, мАРСа-06, Карбопола). Эксперименты проводили на приборе «Реотест»-

2 путём оценки реологических параметров: касательного напряжения сдвига и эффективной вязкости.

Одним из факторов, влияющих на структурообразование гидрогелевых систем РАПов, является степень нейтрализации и тип нейтрализующего агента. Исходя из этого, нами изучена возможность получения гелей с использованием в качестве нейтрализующего агента триэтаноламина (ТЭА).

Измерение вязкости структурообразователей при изучении влияния нейтрализующего агента осуществляли при 16 об/с, соответствующих скорости технологической обработки основы на стадии нейтрализации.

Известно, что вязкость полимера зависит от значения pH его растворов при воздействии в интервале значений pH 3,0 - 14,0. С ростом степени нейтрализации наблюдается повышение значений эффективной вязкости, что связано с увеличением гидродинамического объема набухших полимерных частиц.

На рис.1 представлены зависимости эффективной вязкости гелей Ареспола, Карбопола и мАРСа от степени их нейтрализации. Кривые зависимости гелей Ареспола, Карбопола и мАРСа, нейтрализованных ТЭА, отражают следующее: с увеличением значений величины pH от 3,0 - до

7.0 происходит возрастание вязкости гелей Ареспола и мАРСа, от 3 - до

6.0 - гелей Карбопола. В интервале значений pH от 7,0 - до 12,0 для Ареспола и мАРСа и от 6,0 - до 9,0 для Карбопола эффективная вязкость остаётся практически без изменений. Интервал значений pH от 12,0 - до

14.0 характеризуется постепенным снижением эффективной вязкости гелей Ареспола и мАРСа, а интервал значений pH от 10,0 - до 13,0 для Карбопола показывает резкое падение эффективной вязкости (рис. 1.).

Анализ данных рис. 1 позволяет говорить об аналогичной зависимости эффективной вязкости изучаемых структурообразователей от степени их нейтрализации, однако наблюдаемое различие при нейтрализации гелей Карбопола, Ареспола и мАРСа объясняется различной степенью сшивки полимеров. При нейтрализации аминами ассоциация карбоксильных групп частично подавляется за счет образования комплексов с аминами как молекулярного, так и ионного типа. Во всех случаях нейтрализации конечный объем микрогелей определяется соотношением между силами, стремящимися раздвинуть границы, занимаемые микрогелем, и фактора-

ми, препятствующими увеличению их размеров - наличие поперечных связей и внутримолекулярного взаимодействия.

1 3 5 7 9 11 13 pH среды 15

——гель мАРСа 1%, нейтрализованный ТЭА |

—•—гель Ареспола 1,5%, нейтрализованный ТЭА !

I ... .. гель Карбопола 0,5% , нейтрализованный ТЭА

Рис. 1. Зависимость эффективной вязкости основ, нейтрализованных ТЭА

от значения pH

Включенный в состав геля триэтаноламин проявляет себя как наиболее удобный нейтрализующий агент и позволяет получить гелевые композиции с практически постоянными реологическими показателями в широком интервале значений pH (6,0-12,0). В результате проведённых исследований установлено, что для нейтрализации 1 г Ареспола необходимо 1,2 г ТЭА, 1 г мАРСа - 0,9 г ТЭА, а 1 г Карбопола 0,5-0,6 г ТЭА.

С целью выбора оптимального структурообразователя для лекарственной формы Эвкалимина изучено влияние концентрации полимера на величину эффективной вязкости гелей Ареспола, Карбопола и мАРСа (рис.2).

500 450 -  - г»1

о « 400 , . /Ч 4Ш4 ,.,чг .

С S 350 .

ю о 300 ./ *.•: .. Л - • Арсспол

гь при N) о ^1 • /,*•' * v р мдрс

0 8 | 200 а 1 150 it" 100 50 4^ \ * - , д карбопол — ..-ь. .. . ^ _  W - V

0  jj.*-- г*. ¡-¿tjiif.

0 0,5 I 1.5 2 2,5

концентрация, %

Рис. 2. Зависимость эффективной вязкости гелевых основ от концентрации

полимера при 9 об/сек.

Измерение вязкости структурообразователей при изучении влияния концентрации полимера осуществляли при 9 об\с, соответствующих скорости нанесения лекарственной формы при аппликации на поражённые участки кожи.

Как видно из рис. 2, увеличение концентрации полимера ведет к повышению значений эффективной вязкости изучаемых структурообразователей. Ранее было установлено, что оптимальные значения концентрации полимера, позволяющие получить необходимый уровень вязкости, лежат в области концентраций для Ареспола от 1% до 3%, для Карбопола от 0,25% до 1,5% и для мАРСа от 0,5% до 1,5%. Однако использование Ареспола в концентрации от 2% до 3%, Карбопола от 1% до 1,5% и мАР-Са от 1,5 до 2% приводит к получению высоковязких гелей, что в свою очередь затрудняет фиксацию геля на коже и извлечение его из туб.

Образцы гелей, в состав которых структурообразующий компонент входит в концентрации до 1% для Ареспола, до 0,25% для Карбопола и до 0,5% для мАРСа, представляют собой достаточно текучие системы и могут быть отнесены в соответствии с ГФ XI издания к линиментам. В связи с этим для дальнейших исследований нами выбраны Ареспол, Карбопол и мАРС 1,5%, 0,5 и 1% концентрации соответственно. Вязкость геля Ареспола 1,5% концентрации составляет 154 Па*с, вязкость геля Карбопола 0,5% концентрации 262,7 Па*с и 1% мАРСа 329,2 Па»с. Выбранные концентрации полимеров дают определенный запас прочности гелей, который необходим при условии дальнейшего введения других компонентов.

Следующим этапом разработки геля Эвкалимина является изучение изменений вязкостных характеристик, обусловленное введением различных количеств вспомогательных веществ. При создании геля эвкалимина в лекарственную форму введены такие вспомогательные вещества, как спирт этиловый 95%, ПЭГ-400 и глицерин. Спирт этиловый в количестве 20% необходим для растворения лекарственного вещества, ПЭГ-400 является сорастворителем и осмотически-активный компонентом (ОАК), а глицерин использован как пластификатор и влагосберегающий компонент.

С целью изучения влияния вводимого спирта этилового на эффективную вязкость гелей полимеров построена зависимость эффективной вязкости от количества спирта в соответствующих пределах концентраций (рис.З).

Из данных рис.З видно, что эффективная вязкость гелей при добавлении необходимого количества спирта этилового снижается до 137,1 Па*с для мАРСа, до 121,1 Па*с для Карбопола и 89,28 Па*с для Ареспола.

Изучено совместное влияние на эффективную вязкость гелевых основ РАПов глицерина и ПЭГ-400.

Анализ данных рис.4 показывает, что эффективная вязкость гелей при добавлении Юг глицерина и Юг ПЭГ - 400 уменьшается до 152,9 Па*с для мАРСа, 173 Па*с для Карбопола и 78,12 Па«с для Ареспола.

350

количество спирта, %

Рнс.З Зависимость эффективной вязкости полимеров от количества спирта

этилового при 9 об/с

Рис.4. Влияние ПЭГ- 400 и глицерина на эффективную вязкость гелевых основ Карбопола 0,5%, Ареспола 1,5% и мАРСа 1%

Таким образом, сравнительное изучение влияния спирта, ПЭГ-400 и глицерина на реологические характеристики гелей Карбопола, мАРСа и Ареспола позволило разработать гель Эвкалимина, характеризующийся приемлемым для данной лекарственной формы значением вязкости при 9 об/с в пределах 80-120 Па*с. [2]

-2 -1 0 1 2 3 4 5 6

----------------------------------------------------------------------Скорость сдвига, 1л Е)г

- - Карбопол 0,5% —— мАРС 1% Ареспол 1,5%|

Рис. 5 Логарифмическая зависимость эффективной вязкости от скорости сдвига геля Эвкалимина на различных основах

Для окончательной характеристики структурно-механических свойств по рассчитанным значениям эффективной вязкости гелей Эвкалимина строили графики зависимости вязкости от скорости сдвига в логарифмических координатах. Как показано на рис. 5, зависимости 1п т] от 1п Ог прямо пропорциональны и характеризуют исследуемые образцы как структурированные системы.

Для сравнения тиксотропных свойств построены кривые кинетики деформации гидрогелей в координатах: скорость сдвига - напряжение сдвига в области изменения градиентов скорости течения от малых к большим

Л Карбопол 0,5%

— Карбопол 0,5% мАРС1%

-а—мАРСГ/о

Ареспол

1,5%

-е— Ареспол 1,5%

400 600 800 1000 1200 1400

Касательное напряжение сдвига, Па

1800

2000

Рис. 6. Зависимость касательного напряжения сдвига геля Эвкалимина 0,5% концентрации на различных основах

На рис. 6. представлены реограммы течения гелей Эвкалимина 0,5% на основе Ареспола, Карбопола и мАРСа с содержанием полимера 1,5%,

0.5. и 1% соответственно. Данные графика показывают, что подбор компонентов основы позволил создать структурированные системы, характеризующиеся слабыми тиксотропными свойствами.

ВЫВОДЫ

В результате сравнительного изучения вязкости гелевых основ РАП установлены концентрации Ареспола, Карбопола и мАРСа - 1,5%, 0,5%, 1% соответственно, обеспечивающие оптимальные структурномеханические свойства геля Эвкалимина 0,5%.

Установлено, что введение в основу геля в качестве растворителя спирта в количестве 20% снижает эффективную вязкость для мАРСа на 60%, для Карбопола и Ареспола на 54% и 35% соответственно.

Выявлено, что при совместном введении в качестве сорастворителя и ОАК ПЭГ-400 и пластификатора глицерина в соотношении (1:1) по 10 г приводит к снижению эффективной вязкости на 32% для Карбопола, на 39% для мАРСа, на 31 % для Ареспола.

Таким образом, изучен вклад компонентов основы в структурномеханические свойства геля Эвкалимина 0,5%, что является необходимым элементом обоснования состава при разработке лекарственной формы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алексеев К. В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения ред-косшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов / Автореф. дис. ... д.фарм.н. - М., 1993. - 59 с.

2. Аркуша A.A. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции. Дис. канд. н. - Харьков, 1982.

BASING THE COMPOSITION OF THE GEL “EUCALIMINE” ON STUDIES COMPARING RHEOLOGICAL PARAMETERS OF SPARS CROSS-LINKED ACRYLIC POLYMERS

O.A. Syomkina \ S.N. Suslina2,1.I. Krasnyuk1

lDepartament of technology of drug forms, Pharmaceutical faculty, MMA, Nikitskyi blv., 13, 121019, Moscow, Russia 2Departament of general pharmaceutical and biomedical technology, RPFU, Miklukho-Maklaya str., 8, 117198, Moscow, Russia

The article is about basing the optimal components of the gel “Eucalimine” 0,5% indicated for treatment of pyogenic abscess and inflammatory diseases of the skin. Using the rotational viscosimetric method comparisonal analysis of the rheological characteristics of the gel bases (Arespol, Carbopol, mARS) was conducted depending on concentration of the polymer and quantity of adjuvant substances that are part of the drug.