СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ИМИДАЗОЛА

I
1. Способ получения соединения формулы :
II
включающий взаимодействие соединения формулы :
III
с соединением формулы :
I
в условиях, достаточных для образования соединения формулы , где:
A представляет собой необязательно замещенный гетероцикл;
1
1A
2
R является N(R), водородом, гидроксилом или необязательно замещенным алкилом, арилом, алкиларилом, арилалкилом, гетероалкилом, гетероциклом, алкилгетероциклом или гетероциклоалкилом; и
1A
каждый R является независимо водородом или необязательно замещенным алкилом, арилом, алкиларилом, арилалкилом, гетероалкилом, гетероциклом, алкилгетероциклом или гетероциклоалкилом.
2. Способ по п.1, в котором A представляет собой необязательно замещенный дигидроимидазол, дигидроизоксазол, дигидропиразол, дигидротиазол, диоксолан, дитиолан, дитиол, имидазол, изоксазол, изоксазолидин, оксатиолан или пиразол.
3. Способ по п.1, в котором условия, достаточные для образования соединения формулы I, включают растворитель и основание.
4. Способ по п.3, в котором растворитель представляет собой спирт (например, метанол, этанол, изопропанол), простой эфир (например, тетрагидрофуран, простой метилтретбутиловый эфир, метилтетрагидрофуран, диметоксиэтан) или их смесь.
5. Способ по п.3, в котором основание представляет собой алкоголят металла (например, метилат натрия, этилат натрия, третбутилат калия).
I(a)
6. Способ получения соединения формулы :
II(a)
включающий взаимодействие соединения формулы :
с 1-амино-3,4,5,6-тетрагидроксигексан-2-оном:
I(a)
в условиях, достаточных для образования соединения формулы , где:
2
2
3
X представляет собой CR, CHR, N, NR, O или S;
2
2
3
Y представляет собой CR, CHR, N, NR, O или S;
2
2
3
Z представляет собой CR, CHR, N, NR, O или S;
2
2A
2A
каждый R является независимо OR, OC(O)R, водородом, галогеном или необязательно замещенным алкилом, арилом, алкиларилом, арилалкилом, гетероалкилом, гетероциклом, алкилгетероциклом или гетероциклоалкилом;
2A
каждый R является независимо водородом или необязательно замещенным алкилом, арилом, алкиларилом, арилалкилом, гетероалкилом, гетероциклом, алкилгетероциклом или гетероциклоалкилом; и
3
каждый R является независимо водородом или необязательно замещенным алкилом, арилом, алкиларилом, арилалкилом, гетероалкилом, гетероциклом, алкилгетероциклом или гетероциклоалкилом.
7. Способ по п.6, в котором X представляет собой N или O.
8. Способ по п.6, в котором Y представляет собой N или O.
9. Способ по п.6, в котором Z представляет собой CH.
2
10. Способ по п.6, в котором R является водородом или необязательно замещенным низшим алкилом.
11. Способ по п.6, в котором растворитель представляет собой спирт (например, метанол, этанол, изопропанол), простой эфир (например, тетрагидрофуран, простой метил-трет-бутиловый эфир, метилтетрагидрофуран, диметоксиэтан) или их смесь.
12. Способ по п.6, в котором основание представляет собой алкоголят металла (например, метилат натрия, этилат натрия, третбутилат калия).
II(a)
13. Способ по п.6, в котором соединение формулы  представляет собой изоксазол-3-карбонитрил:
IV
14. Способ по п.13, в котором изоксазол-3-карбонитрил получают взаимодействием соединения формулы :
4
с основанием в условиях, достаточных для получения изоксазол-3-карбонитрила, где R является алкилом.
15. Способ по п.14, в котором основание является неорганическим основанием (например, гидроксидом, карбонатом, фосфатом, алкоголятом или амидом щелочного или щелочноземельного металла).
2
3
t
16. Способ по п.15, в котором неорганическим основанием является NaOH, KCO, NaHMDS или KOBu.
17. Способ по п.14, в котором основание является органическим основанием.
3
18. Способ по п.17, в котором основание представляет собой пиридин, NEt, DBU, DBN или диизопропилэтиламин.
19. Способ по п.18, в котором основание представляет собой DBU в ТГФ или DCM.
IV
20. Способ по п.14, в котором соединение формулы  получают взаимодействием гидроксикарбоноцианидимидохлорида:
IV
с алкоксиэтеном в условиях, достаточных для получения соединения формулы .
21. Способ по п.20, в котором гидроксикарбоноцианидимидохлорид получают взаимодействием N-гидрокси-2-(гидроксиимино)ацетимидоилхлорида:
2
с дегидрирующим агентом (например, SOCl) в условиях, достаточных для получения гидроксикарбоноцианидимидохлорида.
2
2
3
3
3
22. Способ по п.21, в котором условия включают растворитель или систему растворителей (например, EtOAc, ДМФ, EtOAc/ДМФ, MeCN/ДМФ, CHCl/NEt, MTBE/NEt, ТГФ, ТГФ/NEt или ТГФ/пиридин).
3
23. Способ по п.22, в котором растворитель или система растворителей представляет собой ТГФ или ТГФ/NEt.
24. Способ по п.21, в котором N-гидрокси-2-(гидроксиимино)ацетимидоилхлорид получают взаимодействием хлораль гидрата с гидроксиламином в условиях, достаточных для получения N-гидрокси-2-(гидроксиимино)ацетимидоилхлорида.
25. Способ по п.24, в котором условия включают присутствие основания.
26. Способ по п.25, в котором основание является неорганическим основанием (например, гидроксидом, карбонатом, фосфатом, алкоголятом или амидом щелочного или щелочноземельного металла).
2
3
2
3
3
3
4
27. Способ по п.26, в котором неорганическим основанием является KCO, NaCO, NaOAc, KOAc, KHCO или KPO.
2
28. Способ по п.25, в котором условия включают растворитель или систему растворителей (например, HO, EtOH, iPrOH или ТГФ).
29. Способ получения (1R,2S,3R)-1-(2-(изоксазол-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраола:
включающий:
взаимодействие изоксазол-3-карбонитрила с растворителем и первым основанием для получения первой реакционной смеси;
взаимодействие первой реакционной смеси с фруктозамином для получения второй реакционной смеси; и
выделение (1R,2S,3R)-1-(2-(изоксазол-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраола из второй реакционной смеси.
30. Способ по п.29, в котором вторая реакционная смесь дополнительно содержит второе основание.
31. Способ по п.29, в котором растворитель является метанолом.
32. Способ по п.30, в котором первое основание является таким же, как второе основание.
33. Способ по п.29, в котором первое основание является метилатом.
34. Способ по п.32, в котором первое основание и второе основание оба являются метилатом.
35. Способ по п.29, в котором первую реакционную смесь перемешивают в течение менее чем приблизительно 48, 36, 24 или 12 ч.
36. Способ по п.29, в котором первую реакционную смесь выдерживают при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 30, от приблизительно 15 до приблизительно 25 или от приблизительно 20 до приблизительно 25°C.
37. Способ по п.29, в котором вторую реакционную смесь перемешивают в течение менее чем приблизительно 48, 36, 24 или 12 ч.
38. Способ по п.29, в котором вторую реакционную смесь выдерживают при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 30, от приблизительно 15 до приблизительно 25 или от приблизительно 20 до приблизительно 25°C.
39. Способ по п.29, в котором изоксазол-3-карбонитрил получают при взаимодействии 5-этокси-4,5-дигидроизоксазол-3-карбонитрила с основанием в растворителе для получения третьей смеси.
40. Способ по п.39, в котором растворителем является ТГФ.
41. Способ по п.39, в котором третью смесь перемешивают при температуре от приблизительно -5 до приблизительно 10, от приблизительно 0 до приблизительно 7,5 или от приблизительно 0 до приблизительно 5°C.
42. Способ по п.39, в котором третью смесь перемешивают в течение менее чем приблизительно 10, 7 или 4 ч.
43. Способ получения кристаллического гидрата (1R,2S,3R)-1-(2-(изоксазол-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраола, включающий:
охлаждение раствора, содержащего (1R,2S,3R)-1-(2-(изоксазол-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраол и воду, до получения осадка; и
отделение осадка.
44. Способ по п.43, в котором раствор находится при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 100, от приблизительно 60 до приблизительно 90 или от приблизительно 70 до приблизительно 80°C перед охлаждением.
45. Способ по п.43, в котором раствор охлаждали до температуры меньше приблизительно 25, 20 или 15°C.
46. Способ по п.43, в котором отделенный осадок промывали водой или спиртом (например, этанолом).
47. Способ получения кристаллического безводного (1R,2S,3R)-1-(2-(изоксазол-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраола, включающий:
охлаждение раствора, содержащего (1R,2S,3R)-1-(2-(изоксазол-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)бутан-1,2,3,4-тетраол и спирт, до получения осадка; и
отделение осадка.
48. Способ по п.47, в котором спиртом является этанол.
49. Способ по п.47, в котором раствор находится при температуре от приблизительно 65 до приблизительно 80, от приблизительно 70 до приблизительно 80 или от приблизительно 75 до приблизительно 80°C перед охлаждением.
50. Способ по п.47, в котором раствор охлаждают до температуры ниже приблизительно 25, 20 или 15°C.
51. Способ по п.47, в котором выделенный осадок промывают спиртом (например, этанолом).
IV
52. Соединение формулы :
4
или его соли, где R является алкилом.
4
53. Соединение по п.52, в котором R является этилом или бутилом.