СПОСОБ ПРОГРАММИРУЕМОЙ ПЛАВУЧЕЙ ДОСТАВКИ

1. Система для программируемой по пространству и времени доставки активного агента, содержащая сердцевину, один или более слоев, покрывающих сердцевину, и предварительно подготовленное пустое пространство; при этом активный агент находится в сердцевине или любом из слоев системы.
2. Система по п.1, в которой предварительно подготовленное пустое пространство находится между двумя или более слоями или между сердцевиной и одним или более слоями системы.
3. Система по п.2, содержащая сердцевину, полимерный слой, слой, содержащий активный агент, покрывающий полимерный слой, и предварительно подготовленное пустое пространство, предпочтительно также содержащая дополнительный полимерный слой, покрывающий сердцевину.
4. Система по п.3, в которой активный агент также находится в сердцевине и в которой активный агент является тем же самым или отличным от агента, находящегося в слое, содержащем активный агент.
5. Система по п.3, содержащая
сердцевину, необязательно содержащую активный агент;
первый полимерный слой, содержащий гидрофильный или гидрофобный материал;
второй полимерный слой, содержащий полимер, в основном нерастворимый в желудочной жидкости;
слой, содержащий активный агент, покрывающий второй полимерный слой;
и предварительно подготовленное пустое пространство, в основном находящееся между первым полимерным слоем и вторым полимерным слоем.
6. Система по п.5, помимо прочего содержащая дополнительный слой, покрывающий слой, содержащий активный агент, сердцевину или второй полимерный слой, при этом дополнительный слой содержит гидрофильный материал.
7. Система по п.5, в которой сердцевина содержит от приблизительно 10% до приблизительно 99,5% по массовой доле растворителя, от приблизительно 0% до приблизительно 50% по массовой доле вяжущего вещества и от приблизительно 0,05% до приблизительно 10% по массовой доле смазывающего вещества.
8. Система по п.5, в которой сердцевина содержит активный агент и усилитель абсорбции, при этом усилитель абсорбции выбирается из группы, включающей компоненты разупорядочения клеточной оболочки, растворители, стероидные детергенты, хелаторы, такие как ЭДТА, лимонная кислота, салицилат натрия; поверхностно-активные вещества, такие как лауирилсульфат натрия, бензалконий хлорид, полиоксиэтилен, 23-лаурилэфир; желчные соли, такие как дезоксихолат натрия, гликохолат натрия, таурохолат натрия; жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота; поверхностно-неактивные вещества, такие как цикломочевины, циклодекстрины; полисорбаты, апротинин, азин, алифатические гликозиды, хитозан, ментол и сульфат декстрана.
9. Система по п.5, в которой гидрофильный материал первого полимерного слоя выбирается из группы, включающей целлюлозу, алкилцеллюлозы, соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлоз, полисахариды, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата, виниловые полимеры и сополимеры, полимеры и сополимеры полиалкиленоксида, а также влагопоглощающие или растворяющиеся за счет поглощения влаги материалы, причем гидрофильный материал первого полимерного слоя выбирается из группы, включающей поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона-винилацетата и гидроксиалкилцеллюлозы, в диапазоне от приблизительно 10% до приблизительно 100% слоя по массовой доле, причем наносимый гидрофильный материал составляет от приблизительно 2% до приблизительно 50% системы по массовой доле.
10. Система по п.5, в которой полимер второго полимерного слоя выбирается из группы, включающей кишечные производные целлюлозы, кишечные полимеры и сополимеры, основанные на акриловой кислоте, кишечные полимеры и сополимеры, основанные на малеиновой кислоте, кишечные производные поливинила, зеин, шеллак, эфиры целлюлозы, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и разлагаемые ферментами полимеры и более предпочтительно, полимер второго полимерного слоя выбирается из группы, включающей полимеры и сополимеры, основанные на акриловой и метакриловой кислотах, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетатцеллюлозы, предпочтительно, в которой второй полимерный слой содержит от приблизительно 10% до приблизительно 100% по массовой доле полимера, от приблизительно 0% до приблизительно 40% по массовой доле пластификатора и от приблизительно 0% до приблизительно 50% по массовой доле противоскрепляющего агента и полимер второго полимерного слоя составляет от приблизительно 5% до приблизительно 50% системы по массовой доле.
11. Система по п.5, в которой слой, содержащий активный агент, содержит активный агент и матричный материал или покрытие контролирующего скорость материала, выбранного из группы, включающей природные и синтетические полимеры, камеди растительного, животного, минерального или синтетического происхождения, замещенные или незамещенные углеводороды, жирные кислоты, жирные спирты, глицериловые эфиры жирных кислот, минералы, растительные масла и воски и предпочтительно выбранного из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, этилцеллюлозу и сополимеры поли(метакрилата).
12. Система по п.5, в которой слой, содержащий активный агент, содержит мукоадгезивное вещество.
13. Система по п.2, в которой активный агент выбирается из группы, включающей активные агенты, используемые при болезни Альцгеймера, антибиотики, противоязвенные агенты, антимускариновые агенты, противовирусные агенты, обезболивающие средства, агенты для акромегалии, стероидные и нестероидные противовоспалительные агенты, анальгетики, противоастматические средства, противораковые агенты, антикоагулянтные и антитромботические агенты, антиконвульсанты, противодиабетические средства, противорвотные средства, препараты против злоупотребления алкоголем, противоглаукомные, противоаллергенные, антигистаминные противоинфекционные агенты, противопаркинсонные, антиагрегантные агенты, противоревматические агенты, противоспазматические и антихолинергические агенты, противокашлевые средства, ингибиторы карбонангидразы, сердечно-сосудистые агенты, ингибиторы холинэстеразы, лекарства для нарушений ЦНС, стимуляторы ЦНС, контрацептивы, средства лечения кистозного фиброза, агонисты допаминового рецептора, средства лечения эндометриоза, средства для терапии эректильной дисфункции, дезинфекционные вещества для мочевых путей, агенты фертильности, желудочно-кишечные агенты, иммуномодуляторы и иммуносупрессоры, витамины, пищевые продукты, усилители памяти, лекарства против мигрени, мышечные релаксанты, аналоги нуклеозидов, средства лечения остеопороза, активные агенты для органов дыхания, парасимпатомиметические агенты, простагландины, ингибиторы P-gp, психотерапевтические агенты, седативные средства, снотворные средства и транквилизаторы, агенты, используемые при раннеутренних патологиях, макромолекулы, такие как белки, полипептиды, полисахариды, вакцины, антигены, антитела, активные агенты, используемые при кожных болезнях, стероиды и гормоны, а также комбинации вышеперечисленного.
14. Система по п.2, в которой активный агент выбирается из группы, включающей нимесулид, карведилол, фенофибрат, такролимус, баклофен, метформин, лоратидин, сульфат псевдоэфедрина, бикалутамид, трамадол, лейпролид, эналаприл, каптоприл, беназеприл, лизиноприл, ранитидин, фамотидин, дилтиазем, пропранолол, верапамил, нифедипин, ацикловир, ципрофлоксацин, симвастатин, аторвастатин, дазатиниб, правастатин, ловастатин, селегилин, мидазолам, глимепирид, глипизид и нефазодон.
15. Система по п.2, в которой активный агент выбирается из класса активных агентов, имеющих повышенную растворимость при желудочном pH, активных агентов, предпочтительно всасываемых через проксимальный отдел желудочно-кишечного тракта, активных агентов, которые действуют локально в проксимальном отделе желудочно-кишечного тракта и активных агентов, разлагающихся под воздействием pH кишечника и/или ферментов и где активный агент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,5% до приблизительно 85% системы по массовой доле.
16. Система по п.2, где система является системой немедленного высвобождения или системой модифицированного высвобождения и где система вводится перорально и удерживается в желудочном отделе в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 18 ч.
17. Система по п.5, в которой система демонстрирует импульсное высвобождение при пероральном введении и где активный агент, находящийся в слое, содержащем активный агент, доставляется в желудочный отдел и/или верхний отдел кишечника как один выброс, а активный агент, находящийся в сердцевине, доставляется в нижний отдел кишечника и/или отдел толстого кишечника как другой выброс и в которой один или оба выброса являются выбросами модифицированного высвобождения.
18. Система по п.2, содержащая сердцевину, один или более полимерных слоев, покрывающих сердцевину, и предварительно подготовленное пустое пространство, в которой активный агент находится в сердцевине и в которой активный агент доставляется посредством немедленного или модифицированного высвобождения в нижний отдел кишечника и/или отдел толстого кишечника при пероральном введении системы и где, если активный агент доставляется посредством модифицированного высвобождения, сердцевина содержит контролирующий скорость материал в форме матрицы или покрытия.
19. Система по п.2, содержащая
сердцевину, которая содержит гидрофильный материал;
полимерный слой, содержащий полимер, в основном нерастворимый в желудочной жидкости;
слой, содержащий активный агент;
и предварительно подготовленное пустое пространство, при этом предварительно подготовленное пустое пространство находится в основном между сердцевиной и полимерным слоем.
20. Система по п.2, в которой система имеет форму таблетки, капсулы, капли или пилюли и где таблетка является круглой, овальной, имеет форму капсулы, сферической, цилиндрической, треугольной, квадратной, прямоугольной или многоугольной по форме.
21. Способ получения системы для программируемой по пространству и времени доставки активного агента, где система содержит сердцевину, один или более слоев, покрывающих сердцевину, и предварительно подготовленное пустое пространство, при этом способ включает стадии:
i. получения сердцевины или использования предварительно сформированной сердцевины, необязательно, с активным агентом;
ii. необязательного покрытия сердцевины гидрофильным материалом с целью формирования первого полимерного слоя;
iii. дополнительного покрытия системы полимером, в основном нерастворимым в желудочной жидкости, с целью формирования второго полимерного слоя;
iv. подвода энергии и/или обеспечения вакуума в течение периода времени в диапазоне от приблизительно нескольких секунд до приблизительно 5 ч, в результате чего происходит расширение второго полимерного слоя и образования пустого пространства; и
v. необязательного покрытия системы, полученной на стадии iv), активным агентом, с целью формирования слоя, содержащего активный агент.
22. Способ по п.21, включающий стадии:
i. получения сердцевины в форме таблетки, необязательно, с активным агентом;
ii. покрытия сердцевины гидрофильным материалом с целью формирования первого полимерного слоя;
iii. покрытия системы, полученной на стадии ii), полимером, в основном нерастворимым в желудочной жидкости, с целью формирования второго полимерного слоя;
iv. подвода тепла в диапазоне температур от приблизительно 40°C до приблизительно 150°C после стадии iii), вызывающего расширение второго полимерного слоя, и последующего охлаждения, приводящего к образованию пустого пространства; и
v. покрытия системы, полученной на стадии iv), активным агентом, с целью формирования слоя, содержащего активный агент.
23. Способ по п.21, помимо прочего включающий стадию нанесения дополнительного слоя на слой, содержащий активный агент, на сердцевину или второй полимерный слой, при этом дополнительный слой содержит гидрофильный материал.
24. Способ по п.21, в котором пустое пространство содержит воздух, пар, газ, смесь газов или частичный вакуум.
25. Способ по п.21, в котором слой, содержащий активный агент, наносят в виде раствора или коллоидного раствора активного агента и эксципиента.
26. Способ по п.21, в котором слой, содержащий активный агент, получают путем нанесения слоя активного агента, после которого происходит нанесение слоя материала, контролирующего скорость.
27. Система, удерживаемая в желудочном отделе в течение пролонгированного периода времени, содержащая сердцевину, один или более слоев, покрывающих сердцевину, и предварительно подготовленное пустое пространство; где активный агент находится в сердцевине или в других слоях системы, и при этом предварительно подготовленное пустое пространство в основном находится между двумя или более слоями или между сердцевиной и одним или более слоями системы.
28. Способ получения системы, имеющей плотность меньше, чем желудочная жидкость, включающий стадию формирования пустого пространства внутри системы за счет расширения одного или более ее отделений, при этом расширение обусловлено созданием положительного или отрицательного давления в системе.
29. Способ по п.28, в котором положительное давление является давлением пара, образующимся в результате подвода энергии и в котором отрицательное давление создается в результате обеспечения вакуума.
30. Способ по п.28, в котором расширение обусловлено комбинированным обеспечением энергией и вакуумом.
31. Способ по п.28, в котором энергия является теплом, подводимым в диапазоне температур от приблизительно 40°C до приблизительно 150°C и в течение периода времени от приблизительно нескольких секунд до приблизительно 5 ч.
32. Система, полученная способом по п.28, при этом система содержит сердцевину и один или более слоев, покрывающих сердцевину, и предварительно подготовленное пустое пространство.