ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОЯЗВЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING ANTIULCER ACTIVITY, AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и касается получения твердой лекарственной формы динитрата 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола в виде таблеток для орального применения, покрытых пленочной оболочкой, обладающих способностью подавлять развитие геликобактероподобных эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки желудка.
2
Техническим результатом является создание фармацевтической композиции динитрата 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола в виде твердой лекарственной формы (таблетки, покрытые оболочкой), обеспечивающей реализацию противоязвенного эффекта, а также предотвращение воздействия окружающей среды на процесс окисления субстанции, раздражение слизистой оболочки желудка, коррекцию неприятного горького вкуса, и увеличение срока годности препарата. Предлагаемый способ получения таблеток включает подготовку сырья - лекарственной субстанции, наполнителей и формообразующих веществ, измельчение, просеивание через сита со средними размерами отверстий 0,14-0,23 мм, дозирование и сухое смешивание подготовленных порошков, увлажнение и перемешивание влажной массы, гранулирование влажной массы, сушку, дробление и ситовую калибровку высушенных гранул, опудривание с последующим формованием смеси в виде таблетки массой 100-300 мг при давлении прессования 15-20 кН/см и нанесением пленочной оболочки на основе производных целлюлозы. При этом в качестве наполнителей используются, как правило, соединения неорганического характера из ряда магния карбоната основного, магния окиси, глины белой (каолина), фосфата кальция двузамещенного в количестве от 20 до 60% и нейтральные наполнители, не взаимодействующие с нитратами.
Изобретение обеспечивает оптимизацию состава и технологического процесса получения таблеток, оптимальные характеристики высвобождения активного начала
2
В настоящее время исходя из патогенеза язвенной болезни, выделяют несколько групп противоязвенных препаратов (Гастроэнтерология: национальное руководство / под. ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. - М.: ГЭОТАР-Медия, 2008. - 704 с. - (серия «Национальные руководства», Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А.; Длительная терапия ингибиторами протонной помпы: баланс пользы и рисков / Л.Б. Лазебник, Д.С. Бордин, А.А. Машарова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №9. - С. 3-8). К первой группе относятся средства, которые влияют на секрецию соляной кислоты и гастрина и повышают интрагастральный рН. Это антациды, селективные М-холинолитики, блокаторы Н-гистаминовых рецепторов, блокаторы НСОз-АТФазы, селективные блокаторы гастриновых рецепторов. В другую группу входят средства, повышающие резистентность слизистой оболочки, это в основном цитопротективные препараты, стимулирующие слизеобразование или образующие защитную пленку, а также обволакивающие и вяжущие средства. Третью группу представляют средства, подавляющие рост Н. pylori в слизистой оболочке. Наконец, средства влияющие на моторную функцию желудка и средства центрального действия составляют соответственно четвертую и пятую группу препаратов. Обычно препараты первой группы составляют основу противоязвенной терапии. При их неэффективности, а также тяжелом рецидивирующем течении язвенной болезни используют средства второй группы - средства цитопротективного действия.
Известна лекарственная субстанция для подавления геликобактероподобных эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка (патент RU 2395282, 2010 г), представляющая собой динитрат 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола, оказывающая выраженное ингибирующее действие на секрецию соляной кислоты и пепсина, которое сопровождается значительным противоязвенным эффектом. Средство так же, как циметидин и омепразол, уменьшает образование изъязвлений слизистой оболочки желудка, при этом противоязвенное действие проявляется в значительно большей степени (Патент РФ 2395282, 2010 г). Одним из недостатков указанной субстанции является горький вкус.Для маскировки горького вкуса, связанного с лекарственными препаратами, описаны различные методы, включая использование ионообменных смол. В качестве ближайшего аналога может быть указан способ получения фармацевтического состава с противоязвенной активностью, содержащего гидрохлорид ранитидина и фармацевтически приемлемые целевые добавки, который включает смешение указанного действующего вещества с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала, микрокристаллической целлюлозы и молочного сахара, увлажнение полученной массы водно-спиртовым раствором поливинилпирролидона при его массовом соотношении с увлажняемой массой 1:(5,2-9,8), соответственно, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, введение аэросила, стеарата магния и остальной части крахмала, последующее формование гранул и нанесение оболочки, содержащей сополимер метакриловой кислоты, полиэтиленгликоль и диоксид титана (Патент RU 2155035, 2000 г). Существенным недостатком указанного состава и технологии является то, что увлажнение таблеточной смеси и покрытие оболочкой осуществляется составами на основе легколетучих растворителей (этиловый спирт, ацетон), что неприемлемо с точки зрения пожароопасности.
Задачей настоящего патента является получение твердой лекарственной формы динитрата 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола (преимущественно таблеток) для орального приема, обеспечивающей оптимальные биофармацевтические, потребительские свойства и заявленную активность. При изучении технологических свойств субстанции динитрата 2-фенил-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола мы установили, что она обладает гигроскопичностью, мелкокристаллической структурой, неудовлетворительной сыпучестью, абразивностью (большим давлением выталкивания таблеток из матрицы), светочувствительностью (желтеет на свету), легкой окисляемостью, реакционноспособностью в отношении вспомогательных веществ органического происхождения и неприятным вкусом. Поэтому получение таблеток возможно проводить с добавлением нейтральных наполнителей и использованием предварительного влажного гранулирования. Кроме того, таблетки необходимо покрыть защитной оболочкой.
2
Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция, обладающая противоязвенной активностью, включает ядро, содержащее в качестве действующего вещества динитрат 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола и в качестве вспомогательных веществ наполнитель неорганического характера выбранный из ряда магния карбоната основного, магния окиси, висмута субнитрата или кальция фосфата двузамещенного, взятого в количестве от 20 до 60%, добавкой дезинтегранта, выбранного из ряда крахмала кукурузного, натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, Композиция получается увлажнением смеси раствором ВМВ из ряда производных поливинилпирролидона, перемешиванием влажной массы, гранулированием влажной массы, сушкой, дроблением и ситовой калибровкой высушенных гранул, опудриванием антифрикционными агентами из ряда тальк, аэросил, стеараты и т.п с последующим формованием смеси в виде таблетки-ядра массой 100-300 мг при давлении прессования 15-20 кН/см и покрытием таблеток-ядер оболочкой на основе производных целлюлозы из ряда МЦ, КМЦ, ОПМЦ, ГПЦ, ГПМЦ.
Ингредиенты содержатся в ядре в следующем соотношении, мас. %:
Динитрат 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а] бензимидазола - 10,0-40,0
Кальция фосфат двузамещенный - 10,0-45,0
Лактоза моногидрат - 10,0-25,0
Крахмал кукурузный - 5,0-10,0
Поливинилпирролидон К 30 - 0,5-1,0
Кальция стеарат - 0,5-1,0
Заявляемая пропорция ингредиентов является оптимальной, найдена экспериментально и обеспечивает необходимое качество ядра композиции.
Учитывая светочувствительность, легкую окисляемость и горький вкус субстанции целесообразно покрытие ядер оболочкой. В качестве основы оболочки наиболее приемлемым оказалась гипромеллоза и в качестве наполнителей - полиэтиленгликоль, диоксид титана и лактоза. Оптимальное соотношение указанных ингредиентов в оболочке составляет, мас. %:
Гипромеллоза - 20-60%
Титана диоксид - 15-35%
Полиэтиленгликоль 6000 - 5-10%
Лактозы моногидрат - 15-25%
Триацетин Е1518 (глицерилтриацетат) - 3-8%
Совместное использование этих ингредиентов в приведенных соотношениях позволяет получить оболочку, имеющую необходимую прочность и защищающую ядро от воздействий окружающей среды. Кроме того, оболочка повышает стабильность композиции в период хранения, удлиняет срок годности препарата, а также улучшает внешний вид лекарственной формы, способствует сокрытию неприятного вкуса и снижению раздражающего действия на слизистую оболочку желудка. Масса оболочки составляет 2-10% от массы ядра. Применение указанной оболочки наряду с ядром заявленного состава обуславливает быстрое и целенаправленное высвобождение динитрата 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола из лекарственной формы (в среду растворения через 30 мин переходит 94-97% действующего вещества, по ГФ XIV - не менее 75% через 45 мин), что в свою очередь повышает биодоступность препарата и сводит к минимуму возможность побочных эффектов.
Пленочная оболочка наносится на таблетки-ядра распылением 10-20% суспензии, приготовленной из смеси сухих ингредиентов указанного состава. Могут также использоваться готовые смеси, обычно применяемые для производства таблеток. В качестве таковых могут использоваться готовые смеси типа Aquarius (например, Aquarius™ Preferred HSP, марки ВРР 218011 White), Opadry (например, Opadry II complete film coating system 85F18422 White) и другие смеси на основе гипромеллозы, имеющие близкий к заявленному состав.
Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XIV (по внешнему виду, растворению и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2 лет.
Были проведены доклинические исследования противоязванной активности заявляемой композиции на геликобактероподобной модели ульцерогенеза.
Исследования проводили с использованием порошка таблеток, указанного состава. В качестве экспериментальных животных были использованы крысы-самцы линии Wistar. Моделирование язвенного дефекта осуществлялось с использованием 120 ммоль/л раствора аммиака, вводимого внутрижелудочно с помощью атравматичного зонда, после 24 часового иммобилизационного стресса.
Оценку противоязвенной активности вели по сравнению с омепразолом и ранитидином. В каждой серии экспериментов в качестве критерия оценки противоязвенной активности были использован, как абсолютные показатели площадей поражения слизистой оболочки, так и показатель индекса изъязвления. В индексе изъязвления отражались частота формирования язв в экспериментальной группе и и степень поражения слизистой желудка, оценку которой вели по общепринятой системе баллов.
50
Таблетки динитрата 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола использовались в дозе, равной ED для модели поражения слизистой, рассчитанной в ранее проведенных экспериментах с субстанцией динитрата 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола.
50
Статистический анализ полученных экспериментальных данных свидетельствовал о том, что таблетки динитрата 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола в дозе, равной ЕД (16 мг/кг), оказали сходную с препаратами сравнения противоязвенную активность при моделировании геликобактероподобных дефектов слизистой. Абсолютные значения площадей поражения и степени изъязвления были достоверно ниже контроля, индекс изъязвления был ниже контроля на 56%, что на 13% ниже, чем в группе, получавшей ранитидин и сходно с данными, полученными в группе животных, получавших омепразол (таблица 1).
Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о высокой противоязвенной активности изучаемой таблетированной композиции динитрата 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола при геликобактеропдобных язвенных дефектах.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Субстанция динитрата 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола - 300,0 г смешивается с кальция фосфатом двузамещенным - 350,0 г, лактозой - 250,0 г и крахмалом кукурузным 85,0 г высушенным до остаточной влажности не выше 2%, предварительно просеянными через сито со размером 0,23 мм, затем увлажняется 10% водным раствором поливинилпирролидона К 30, добавляемым в количестве 75,0 г. Затем влажная масса гранулируется через сетку с размером отверстий 3,0 мм, влажный гранулят сушат при температуре не выше 40°С до остаточной влажности не выше 2%. Высушенный гранулят протирают сквозь сетку с диаметром отверстий 1 мм и опудривают 7,5 г кальция стеарата, получается около 1 кг готовой таблеточной массы.
Массу таблетируют на таблеточном прессе РТМ-12 с использованием двояковогнутого пресс-инструмента диаметром 8 мм. Таблетки-ядра получают средней массой 0,200±7,5% г.
Таблетки-ядра помещают в перфорированный барабан установки для покрытия GMPC I Mini-coater «GLATT». Готовят 20% водную суспензию пленкообразователя, путем диспергирования сухой смеси, включающей 40% гипромеллозы, 25% титана диоксида, 8% полиэтиленгликоля 6000, 21,2% лактозы моногидрата и 5,7% триацетина Е1518 (глицерилтриацетата).
Устанавливают следующий режим работы установки:
температура входящего воздуха
- 70°С;
температура продукта (в котле)
- 40°С;
скорость подачи воздуха
- 1 см<sup>3</sup>/мин;
давление воздуха
- 1,5 Бар;
скорость вращения котла
- 38 об/мин;
скорость подачи оболочки
- от 2 до 3 г/мин.
2
Суспензию пленкообразователя внутрь барабана подают через форсунку, распыляющую его под давлением воздуха, создаваемого компрессором (до 20 кгс/см). Распылительную форсунку с диаметром сопла 1,5-2,0 мм направляют на верхнюю часть падающих вниз таблеток на расстоянии не более 20 см от слоя таблеток. Процесс покрытия продолжается до получения таблетки массой в пределах от 0,1928, до 0,2241 (0,2085±7,5%). Получают 1043 г (5000 шт.) таблеток, покрытых оболочкой.
Таблетки фасуют в полимерные банки или контурно-ячейковую упаковку.
Полученные указанным образом таблетки стабильны при хранении в течение 3-х лет, нормы качества их удовлетворяют требованиям Государственной фармакопеи XIV издания.
Пример 2. Субстанция динитрата 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола - 300,0 г смешивается с висмута нитратом основным - 350,0 г, лактозой - 250,0 г и крахмалом кукурузным 85,0 г высушенным до остаточной влажности не выше 2%, предварительно просеянными через сито со размером 0,23 мм, затем увлажняется 10% водным раствором поливинилпирролидона К 30, добавляемым в количестве 75,0 г. Затем влажная масса гранулируется через сетку с размером отверстий 3,0 мм, влажный гранулят сушат при температуре не выше 40°С до остаточной влажности не выше 2%. Высушенный гранулят протирают сквозь сетку с диаметром отверстий 1 мм и опудривают 7,5 г кальция стеарата, получается около 1 кг готовой таблеточной массы.
Массу таблетируют на таблеточном прессе РТМ-12 с использованием двояковогнутого пресс-инструмента диаметром 8 мм. Таблетки-ядра получают средней массой 0,200±7,5% г.
Таблетки-ядра помещают в перфорированный барабан установки для покрытия GMPC I Mini-coater «GLATT». Готовят 20% водную суспензию пленкообразователя Опадрай II белый, марки 33G28435.
2
Режим работы установки аналогичный примеру 1. Суспензию пленкообразователя внутрь барабана подают через форсунку, распыляющую его под давлением воздуха, создаваемого компрессором (до 20 кгс/см). Распылительную форсунку с диаметром сопла 1,5-2,0 мм направляют на верхнюю часть падающих вниз таблеток на расстоянии не более 20 см от слоя таблеток. Процесс покрытия продолжается до получения таблетки массой в пределах от 0,1928, до 0,2241 (0,2085±7,5%). Получают 1043 г (5000 шт.) таблеток, покрытых оболочкой.
Таблетки фасуют в полимерные банки или контурно-ячейковую упаковку.
Полученные указанным образом таблетки стабильны при хранении в течение 3-х лет, нормы качества их удовлетворяют требованиям Государственной фармакопеи XIV издания.