ЦЕТИЛИРОВАННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, СИСТЕМА ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
CETYLATED FATTY ACIDS, SYSTEM FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR APPLICATION

Настоящее изобретение относится к способу получения смеси цетилированных жирных кислот и к системе для осуществления вышеупомянутого способа. Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей вышеупомянутую смесь цетилированных жирных кислот или, в качестве альтернативы, состоящей из нее. Наконец, настоящее изобретение относится к вышеупомянутой композиции для применения в лечении и/или профилактике: (i) ревматоидного артрита воспалительного и невоспалительного происхождения, в частности, остеоартрита; (ii) других воспалительных состояний суставов; (iii) псориаза, волчанки, заболеваний пародонта или сердечно-сосудистых или сердечных заболеваний; (iv) всех патологий костей и суставов после травм, включая спортивные травмы; (v) всех дегенеративных патологий суставов (артроз, гонартроз, коксартроз и т. д.) и (vi) воспалительных травматических состояний сухожилий и мышц. Кроме того, предусмотрено применение композиции настоящего изобретения в лечении и/или профилактике вышеупомянутых патологий и нарушений (i)-(vi) в сочетании с реабилитационной терапией. Композиция, содержащая вышеупомянутую смесь, изготовлена в фармацевтической форме для перорального применения (новый пищевой продукт, добавка или медицинское изделие), т. е. в форме пилюли, пастилки, капсулы, таблетки, гранул, диспергируемого порошка, сиропа, раствора, распыляемого раствора; для местного применения (композиция для медицинского изделия), т. е. в форме крема, мази, растирания, геля или аэрозоля, подлежащего применению в такой форме для нанесения на кожу; или, в качестве альтернативы, для трансдермального применения в форме пластыря. Хорошо известно, что реакция этерификации между жирной кислотой и спиртом с длинной цепью (длиннее чем C12) или высокомолекулярным спиртом (MW составляет более чем 200) может быть проведена в присутствии химического растворителя, такого как толуол, который выступает в качестве азеотропного растворителя для удаления этерификационной воды. Кислый катализатор, такой как серная кислота, также используют в реакции, и процесс проводят в реакторе, оборудованном устройством Маркуссона. Когда используют такой способ, конечный сложноэфирный продукт, который имеет воскообразную консистенцию, приобретает черный цвет вследствие присутствия серной кислоты, которая инициирует частичную карбонизацию конечного сложноэфирного продукта. Черный цвет может быть устранен посредством промывания разбавленными щелочами, которые нейтрализуют катализатор, и хлоридом натрия, который способствует разделению фаз. При использовании способа указанного типа необходимо также полное удаление применяемого растворителя из конечного сложноэфирного продукта. Полное удаление растворителя не всегда может быть легко достигнуто, и в любом случае оно представляет собой расходы и существенные технологические сложности. В результате вышеупомянутых обязательных стадий после окончания реакции этерификации данный известный способ является дорогостоящим и требует существенного усложнения технологий. Кроме того, применение растворителей в ходе реакции этерификации не всегда гарантирует их абсолютное и полное удаление из конечного продукта, и всегда существует риск наличия остаточного содержания растворителей в конечном продукте, которое может превышать пределы, установленные регулирующими органами для медицинских или косметических применений. Именно по этой причине применение конечного продукта, получаемого с использованием растворителей, даже если их количество претерпевает значительное уменьшение, может сталкиваться с нормативными препятствиями в случае использования для перорального или местного применения.
В работе G. Bartoli et al. (Adv. Synth. Catal. 2005, 1, 33-38) описан способ этерификации карбоновых кислот спиртами в присутствии гексагидрата перхлората цинка в качестве катализатора и сульфата магния в качестве дегидратирующего агента.
Присутствие твердого дегидратирующего агента вызывает дополнительные стадии фильтрации и очистки, которые являются особенно нежелательными для крупномасштабных реакций.
Кроме того, важно подчеркнуть, что перхлорат-ион является сильным окислителем, который даже при относительно низких температурах вызывает разложение алкильных соединений, таких как реагенты и продукт реакции, к которому относится настоящее изобретение. Это характерно для конкретного случая структур, содержащих ненасыщенные системы. Кроме того, присутствие перхлоратов может также представлять собой опасность, поскольку хлорная кислота и ее соли могут также инициировать взрывы в реакционной среде.
Другой важный фактор заключается в том, что хлорная кислота, подобно серной кислоте и п-толуолсульфоновой кислоте, катализирует побочную реакцию, приводящую к образованию эстолидов ненасыщенных жирных кислот, т. е. сложных эфиров, образованных из имеющих длинные цепи кислот, представляющих собой гидроксикислоты, в результате этерификации двух кислот, имеющих одинаковую структуру или различные формулы, которые представляют собой нежелательные побочные продукты, например, посредством образования эпоксида на двойной связи ненасыщенной жирной кислоты. Таким образом, остается потребность в нахождении способа (и соответствующей системы), который является простым в осуществлении, экономичным и пригодным для получения с высоким выходом сложного эфира в качестве исходного материала для использования в композиции конечного продукта для перорального и местного применения. Желательно наличие способа (и соответствующей системы), где не требуется удаление растворителя в конке реакции этерификации, но, тем не менее, могут быть удалены как вода, образующаяся в ходе реакции этерификации, чтобы способствовать протеканию реакции, так и непрореагировавшие соединения после окончания самой реакции. Кроме того, желательно наличие способа (и соответствующей системы), который не производит вторичные реакции или побочные продукты реакции, такие как, например, эстолиды.
Однако простое применение вакуума в ходе реакции этерификации производит эффект не только удаления образующейся воды из реакционного резервуара, но также удаления исходных реагентов (т. е. жирной кислоты и цетилового спирта), которые еще не прореагировали. В результате этого не только снижается выход в реакции, но также может происходить закупоривание конденсатора, расположенного до вакуумного насоса и после реактора или реакционного резервуара, даже на начальных стадиях реакции. Таким образом, также с точки зрения промышленной технологии ощущается потребность во внедрении изменений/усовершенствований в существующие системы в целях преодоления присутствующих в них ограничений и недостатков.
После продолжительной и интенсивной исследовательской работы заявитель неожиданно обнаружил, что вышеупомянутые недостатки могут быть преодолены посредством описанного ниже способа (и соответствующей системы). Благодаря способу и соответствующей системе, которые описаны и заявлены в настоящем документе, заявитель способен легко и экономично получать смесь цетилированных жирных кислот с очень высокой скоростью реакции и очень высокие выходы без растворителя и таким путем, который является подходящим для получения фармацевтической композиции или композиции для медицинского изделия или добавки для перорального применения в форме пилюли, пастилки, капсулы, таблетки, гранул, диспергируемого порошка, сиропа, раствора, распыляемого раствора; или для местного применения в форме крема, мази, растирания, геля или аэрозоля, подлежащего применению в такой форме для нанесения на кожу; или, в качестве альтернативы, для трансдермального применения в форме пластыря.
Настоящее изобретение относится к способу получения смеси цетилированных жирных кислот, как заявлено в прилагаемой формуле изобретения.
Настоящее изобретение относится к системе для получения вышеупомянутой смеси цетилированных жирных кислот в соответствии со способом настоящего изобретения, как заявлено в прилагаемой формуле изобретения.
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей вышеупомянутую смесь цетилированных жирных кислот, как заявлено в прилагаемой формуле изобретения.
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей вышеупомянутую смесь цетилированных жирных кислот для применения в лечении и/или профилактике: (i) ревматоидного артрита воспалительного и невоспалительного происхождения, в частности, остеоартрита; (ii) других воспалительных состояний суставов; (iii) псориаза, волчанки, заболеваний пародонта или сердечно-сосудистых или сердечных заболеваний; (iv) всех патологий костей и суставов после травм, включая спортивные травмы; (v) всех дегенеративных патологий суставов (артроз, гонартроз, коксартроз и т. д.) и (vi) воспалительных травматических состояний сухожилий и мышц, как заявлено в прилагаемой формуле изобретения.
Настоящее изобретение относится к композиции для применения в лечении и/или профилактике вышеупомянутых патологий и нарушений (i)-(vi) в сочетании с реабилитационной терапией. Вышеупомянутая смесь цетилированных жирных кислот и вышеупомянутая содержащая ее композиция способны быстро и эффективно модулировать и замедлять воспалительные механизмы, обеспечивая, таким образом, очень высокую противовоспалительную активность.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже без какого-либо намерения ограничения объема настоящего изобретения самого по себе.
Способ настоящего изобретения включает в себя стадию, на которой по меньшей мере одну жирную кислоту растительного или животного происхождения (реакционный реагент) вводят в контакт с цетиловым спиртом (реакционный реагент) [1-гексадеканол, CAS (Химическая реферативная служба) 36653-82-4, EINECS (Европейский реестр существующих товарных химических веществ) 253-149-0] и катализатором при отсутствии растворителя (таким образом, например, что отсутствует вода, или отсутствует любой органический растворитель или неорганический растворитель). Два реакционных реагента вводят в контакт при начальном давлении, составляющем приблизительно 1 атмосферу (1 атм. = 1,01 бар). В течение всего хода реакции этерификации давление может оставаться постоянным, составляя приблизительно 1 атмосферу, или, в качестве альтернативы, оно может быть уменьшено, как подробно описано ниже, посредством задания вакуумной программы для всего хода реакции. Жирные кислоты имеют растительное или животное происхождение и выбраны из группы, включающей в себя миристиновую кислоту, например, миристиновую кислоту типа [тетрадекановая кислота, CAS 544-63-8, EINECS 208-875-2], олеиновую кислоту, например, олеиновую кислоту типа [CAS 112-80-1, EINECS 204-007-1], и их смесей, или, в качестве альтернативы, состоящей из них. Миристиновая кислота может представлять собой миристиновую кислоту с чистотой, составляющей от 90% до 99%, предпочтительно от 94% до 98%. Олеиновая кислота может представлять собой олеиновую кислоту с чистотой, составляющей от 70% до 95%, предпочтительно от 75% до 90%, еще предпочтительнее от 80% до 85%.
Согласно предпочтительному варианту осуществления исходная смесь жирных кислот может содержать от 50 мас.% до 99 мас.% миристиновой кислоты, например, миристиновой кислоты типа [тетрадекановая кислота, CAS 544-63-8, EINECS 208-875-2] и от 1 мас.% до 50 мас.% олеиновой кислоты, например, олеиновой кислоты типа [CAS 112-80-1, EINECS 204-007-1].
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления исходная смесь жирных кислот может содержать от 60 мас.% до 90 мас.% миристиновой кислоты, например, миристиновой кислота типа [тетрадекановая кислота, CAS 544-63-8, EINECS 208-875-2] и от 40 мас.% до 10 мас.% олеиновой кислоты, например, олеиновой кислоты типа [CAS 112-80-1, EINECS 204-007-1].
Например, исходная смесь жирных кислот содержит приблизительно 65 мас.% миристиновой кислоты, например, миристиновой кислоты типа [тетрадекановая кислота, CAS 544-63-8, EINECS 208-875-2] и приблизительно 35 мас.% олеиновой кислоты, например, олеиновой кислоты типа [CAS 112-80-1, EINECS 204-007-1].
Катализатор представляет собой металлический катализатор и может предпочтительно представлять собой цинковый порошок. Согласно одному варианту осуществления используемый катализатор представляет собой порошок металлического цинка. Количество добавляемого катализатора составляет от 0,05 мас.% до 0,3 мас.% по отношению к полной массе реакционных реагентов (т. е. жирной кислоты или смеси жирных кислот и цетилового спирта). Предпочтительно количество добавляемого катализатора составляет от 0,1 мас.% до 0,25 мас.%; предпочтительнее оно составляет от 0,15 мас.% до 0,20 мас.%.
Было обнаружено, что применение катализатора, представляющего собой металлический порошок, такой как, например, порошок металлического цинка, имеет особое преимущество, потому что, помимо обеспечения превосходных выходов и высокой чистоты продукта реакции, он может быть легко удален из конечной смеси посредством фильтрации. Например, содержание цинка в конечном продукте, получаемом способом настоящего изобретения, равно или составляет менее чем 20 частей на миллион. Указанное содержание является идеально совместимым с применением продукта реакции для фармацевтических или косметических целей, учитывая также, что цинк имеет значительно более высокую переносимость, чем другие металлы, такие как, например, олово и титан, которые могут быть использованы в качестве катализаторов в реакциях этерификации в форме солей, например, хлоридов, или оксидов.
Реакцию проводят при температуре, составляющей от 150°C до 200°C, предпочтительно при температуре, составляющей от 160°C до 190°C, еще предпочтительнее приблизительно при 180°C. Время реакции составляет от 1 часа до 10 часов, предпочтительно от 1 часа до 8 часов, предпочтительно от 4 часов до 7 часов. Специалисту в данной области техники известно, что время реакции зависит от используемых условий реакции (температуры, давления, типа катализатора и концентраций реагентов).
Удаление реакционной воды, которая образуется в ходе реакции этерификации, представляет собой необходимую стадию в целях достижения оптимальной степени превращения/выхода в реакции. Удаление воды из реакционной среды может быть достигнуто посредством вакуумной дистилляции, осуществляемой в течение всей реакции этерификации в реакторе с использованием вакуумной программы, в которой применено уменьшение давления реакции в нелинейном режиме (см. способ II и устройство II, описанные ниже). В данном случае вакуумная программа применена к целой системе и к способу в целом. В качестве альтернативы, удаление воды из реакционной среды может быть достигнуто при постоянном давлении, составляющем приблизительно 1 атм., посредством использования потока инертного газа, вводимого в реакционную среду в ходе реакции этерификации. Поток инертного газа служит для перемещения/вывода образующейся реакционной воды из реакционной среды (см. способ I и устройство I, описанные ниже).
Было обнаружено, что применение инертного газа, такого как, например, азот, аргон или их смеси, также производит эффект защиты от окисления материала, в частности, в отношении ненасыщенных систем, таких как система миристолеиновой кислоты или других ненасыщенных жирных кислот, которые могут присутствовать (например, пальмитолеиновой, олеиновой, линолеиновой и линоленовой кислоты).
Преимущественно было обнаружено, что конечный продукт способа согласно настоящему изобретению (обозначенный MI на фиг. 1-4) имеет высокую чистоту, составляющую, например, более чем 95%. По существу, с применением подходящих аналитических методов, таких как газовая хроматография с пламенно-ионизационным детектором (ГХ-ПИД), не были обнаружены какие-либо примеси, такие как побочные продукты окисления или эстолиды, которые обычно образуются в существенных количествах в условиях этерификации согласно предшествующему уровню техники.
Как правило, выход реакции составляет более чем 95%, и смесь в конце реакции содержит не более чем 3% цетилового спирта и не более чем 1,4% исходной смеси жирных кислот (по массе относительно полной массы смеси MI). После фильтрационного отделения катализатора и необязательной дезодорирующей обработки для получения MF (фиг. 1-4), например, при 180°C и при остаточном давлении 10 мбар содержание цетилового спирта составляет менее чем 1,5%, и содержание смеси жирных кислот составляет менее чем 0,9%. Получаемая чистота составляет более чем 97,5%.
Заявитель неожиданно обнаружил, что посредством применения вакуумной программы, тщательно выбранной согласно степени протекания реакции, можно способствовать протеканию реакции, удаляя только воду и не вызывая дистилляции реагентов, причем все вышеизложенное происходит на ранних стадиях реакции, например, в течение первых двух-трех часов (см. способ II, устройство II).
Согласно одному варианту осуществления реакцию проводят посредством применения вакуумной программы (уменьшения давления внутри реактора и всей системы в нелинейном режиме; см. способ II, устройство II), в которой приложенное давление составляет, например, 600 мбар и снижается в нелинейном режиме до 5 мбар, например, после 7 часов. Предпочтительно исходное давление реакции составляет приблизительно 1 атм., после чего происходит уменьшение давления, которое составляет, например, 600 мбар в течение первого часа, а затем снижается, составляя, например, 500 мбар через 2 часа после начала, 300 мбар через 3 часа после начала, 200 мбар через 5 часов после начала и 5 мбар через 7 часов после начала (полное время реакции составляет 7 часов). Могут быть также использованы другие вакуумные программы.
Заявитель нашел подходящим для применения и предпочтительным оборудование реактора системы настоящего изобретения вертикальным конденсатором и горизонтальным конденсатором в последовательной конфигурации с регулируемой температурой (см. способ II, устройство II) или, в качестве альтернативы, только горизонтальным конденсатором (см. способ I, устройство I). Вертикальный конденсатор поддерживают при температуре, составляющей от 70°C до 90°C, предпочтительно при температуре, составляющей приблизительно 80°C, в то время как горизонтальный конденсатор в обоих случаях поддерживают при температуре, составляющей от 10°C до 40°C, предпочтительно при температуре, составляющей приблизительно 25°C. Вертикальный конденсатор способствует испарению воды и одновременной конденсации реагентов, которые, таким образом, рециркулируют в реакционном резервуаре. Кроме того, в обоих случаях доказано особое преимущество пропускания потока инертного газа через реактор в ходе реакции. Предпочтительно вышеупомянутый инертный газ представляет собой газообразный азот.
Согласно вышеупомянутому первому варианту осуществления (способ I, устройство I) инертный газ вводят в реакционную среду, предпочтительно в виде непрерывного потока, но не в реакционную массу, а в объем (в верхней части реактора) над вышеупомянутой реакционной массой, содержащейся в реакторе.
Согласно вышеупомянутому второму варианту осуществления (способ II, устройство II) инертный газ вводят в реакционную среду, предпочтительно в виде непрерывного потока, в присутствующую в реакторе реакционную массу (добавление в массу) посредством трубопровода, вставленного внутри реакционной массы.
Настоящее изобретение относится к системе для осуществления способа получения смеси цетилированных жирных кислот, содержащей цетилмиристат и/или цетилолеат или, в качестве альтернативы, состоящей из них.
Согласно первому варианту осуществления, схематически проиллюстрированному на фиг. 1 (способ I), система 1 содержит реактор 2, представляющий собой контейнер 3, снабженный смесительным устройством 4, таким как, например, механическая мешалка, нагревательным устройством 5, таким как, например, находящаяся на наружной поверхности контейнера 3 рубашка, внутри которой пропускают нагревательную текучую среду, устройством 6 для регулирования температуры внутри контейнера, устройством 7 для вдувания инертного газа внутрь контейнера, впускным отверстием 8, расположенным в верхней части контейнера 3a таким образом, чтобы обеспечивать введение твердых веществ или реагентов, выпускным отверстием 9, расположенным в нижней боковой части контейнера 3, чтобы обеспечивать отбор образцов реакционной смеси, и клапаном 10, обеспечивающим выпуск смеси в конце процесса.
Реактор 2 через контейнер 3 присоединен к горизонтальному конденсатору 11, имеющему первый впускной конец 11a и второй выпускной конец 11b, посредством трубопровода 12. Главная ось горизонтального конденсатора 11 проходит практически параллельно по отношению к опорной поверхности реактора 2. Трубопровод 12 расположен между верхней частью 3a контейнера и вышеупомянутым первым впускным концом 11a горизонтального конденсатора. Горизонтальный конденсатор 11 присоединен к контейнеру 13 для сбора реакционной воды посредством трубопровода 14. Трубопровод 14 расположен между вышеупомянутым вторым выпускным концом 11b и верхней частью 13a контейнера.
Согласно первому варианту осуществления способ (I) получения смеси цетилированных жирных кислот, содержащей цетилмиристат и/или цетилолеат или, в качестве альтернативы, состоящей из них, реализован с применением системы на фиг. 1. Способ включает в себя стадию, на которой олеиновую и/или миристиновую кислоту вводят в контакт в целях реакции с цетиловым спиртом в присутствии катализатора, такого как металлический цинк, таким образом, чтобы получить реакционную смесь 15. Для цели осуществления данной стадии вышеупомянутые жирные кислоты, цетиловый спирт, а затем, когда масса реагирующих веществ переходит в расплавленное состояние, катализатор (при отсутствии растворителей) загружают в реактор 2 посредством их введения через отверстие 8.
Реакционную смесь доводят до температуры реакции, равной или составляющей менее чем 100°C, и давления, составляющего приблизительно 1 атм. Для целей нагревания нагретую текучую среду, такую как, например, нагретое масло или водяной пар вводят под давлением при такой температуре, чтобы получить желательную температуру реакции, в рубашку 5 контейнера 3. В течение стадии нагревания реакционной смеси 15, которая находится внутри реактора 2, перемешивающее устройство 4 и регулирующее температуру устройство 6 приводят в действие, и инертный газ, например, азот, вдувают/вводят в контейнер 3 через продувочное устройство 7. Инертный газ (азот) не вдувают/вводят в реакционную смесь 15, но вводят в контейнер 3, в объем, находящийся над реакционной смесью 15. Вышеупомянутые жирные кислоты, цетиловый спирт и катализатор (преимущественно при отсутствии растворителей, давлении, равном приблизительно 1 атм., и температуре, составляющей от 150°C до 200°C) инициируют реакцию этерификации в реакционной смеси 15 с образованием сложных эфиров цетилового спирта и этерификационной воды. Реакция этерификации реализована без применения вакуума, но при давлении, составляющем приблизительно 1 атм. Этерификационная вода, присутствующая в реакционной смеси 15, в условиях температуры и давления реакции превращается в водяной пар, который выходит из контейнера 3. Водяной пар выходит из контейнера 3 благодаря потоку азота, вводимого/вдуваемого в часть объема над реакционной смесью 15 (объем над реакционной смесью). Водяной пар и азот поступают в горизонтальный конденсатор 11 через трубопровод 12. Инертный газ, выходящий из контейнера 3, пропускают через трубопроводы 12 и 14, улавливают и повторно вводят в контейнер 3 (посредством системы труб и клапанов, не представленных на фиг. 1) с помощью продувочного устройства 7.
Горизонтальный конденсатор 11 служит для цели конденсации этерификационной воды, выводя ее из реакционной смеси 15 таким образом, чтобы проводить реакцию этерификации до максимально возможного выхода. Этерификационная вода, сконденсированная в жидкое состояние, собирается в контейнере 13 посредством трубопровода 14. Для достижения конденсации этерификационной воды конденсатор 11 поддерживают при температуре, составляющей менее чем 100°C, например, при температуре, составляющей от 10°C до 40°C, предпочтительно от 20°C до 30°C, и давлении, составляющем приблизительно 1 атм. После окончания реакции этерификации (осуществляемой без применения растворителей при давлении около 1 атм. и без вакуума) смесь цетилированных жирных кислот охлаждают и выпускают через клапан 10.
Согласно второму варианту осуществления, схематически проиллюстрированному на фиг. 2 (способ II), система 1 содержит реактор 2, представляющий собой контейнер 3, снабженный смесительным устройством 4, например, механической мешалкой, нагревательным устройством 5, находящейся на наружной поверхности контейнера 3 рубашкой, внутри которой пропускают нагревательную текучую среду, регулирующим температуру устройством 6 внутри контейнера, устройством 7 для вдувания инертного газа в реакционную смесь 15, содержащуюся в контейнере 3, впускным отверстием 8, расположенным в верхней части 3a контейнера, таким образом, чтобы обеспечивать введение твердых веществ или реагентов, выпускным отверстием 9, расположенным в нижней боковой части контейнера 3, чтобы обеспечивать отбор образцов реакционной смеси, и клапаном 10, обеспечивающим выпуск смеси в конце процесса.
Реактор 2 через контейнер 3 присоединен к вертикальному конденсатору 16, имеющему первый впускной конец 16a и второй выпускной конец 16b, посредством трубопровода 12. Главная ось вертикального конденсатора 16 проходит практически перпендикулярно опорной поверхности реактора 2. Трубопровод 12 расположен между верхней частью контейнера 3a и вышеупомянутым первым впускным концом вертикального конденсатора 16a. Вертикальный конденсатор 16 присоединен к горизонтальному конденсатору 11, имеющему первый впускной конец 11a и второй выпускной конец 11b, посредством трубопровода 17. Главная ось горизонтального конденсатора 11 проходит практически параллельно опорной поверхности реактора 2. Трубопровод 17 расположен между концом вертикального конденсатора 16b и вышеупомянутым первым впускным концом горизонтального конденсатора 11a. Горизонтальный конденсатор 11 присоединен к контейнеру 13 для сбора реакционной воды посредством трубопровода 14. Трубопровод 14 расположен между вышеупомянутым вторым выпускным концом 11b и верхней частью контейнера 13a. Трубопровод 14 включает выпуск 18 к насосу или устройству (не представлено на фиг. 2), способному создавать вакуум (давление ниже 1 атм.), или, в качестве альтернативы, вакуумную программу с нелинейным уменьшением давления.
Согласно второму варианту осуществления способ (II) получения смеси цетилированных жирных кислот, содержащей цетилмиристат и/или цетилолеат или, в качестве альтернативы, состоящей из них, реализован с применением системы на фиг. 2. Способ включает в себя стадию, на которой олеиновую и/или миристиновую кислоту вводят в контакт в целях реакции с цетиловым спиртом в присутствии катализатора, такого как металлический цинк, таким образом, чтобы получить реакционную смесь 15. Для осуществления данной стадии вышеупомянутые жирные кислоты, цетиловый спирт и катализатор (при отсутствии растворителей) загружают в реактор 2 посредством их введения через отверстие 8.
Реакционную смесь доводят до температуры реакции, равной или составляющей менее чем 100°C, и давления, составляющего приблизительно 1 атм., или, в качестве альтернативы, температура реакции составляет более чем 100°C, например, температура составляет от 150°C до 200°C. Для целей нагревания нагретую текучую среду, такую как, например, нагретое масло или водяной пар вводят под давлением при такой температуре, чтобы получить желательную температуру реакции, в рубашку 5 контейнера 3. В течение стадии нагревания реакционной смеси 15, которая находится внутри реактора 2, перемешивающее устройство 4 и регулирующее температуру устройство 6 приводят в действие, и инертный газ, например, азот, вдувают/вводят в контейнер 3 через продувочное устройство 7. Инертный газ (азот) не вдувают/вводят в реакционную смесь 15. Вышеупомянутые жирные кислоты, цетиловый спирт и катализатор (преимущественно при отсутствии растворителей и температуре, составляющей от 150°C до 200°C) инициируют реакцию этерификации в реакционной смеси 15 с образованием сложных эфиров цетилового спирта и этерификационной воды. Этерификационная вода, присутствующая в реакционной смеси 15, в условиях температуры и давления реакции превращается в водяной пар, который должен быть выведен из контейнера 3 для увеличения выхода реакции. Водяной пар выводят контейнера 3 посредством вакуумной программы с нелинейным уменьшением давления, которая вступает в действие после конденсатора 11. Водяной пар и азот поступают в горизонтальный конденсатор 11 посредством трубопровода 12. Инертный газ, выходящий из контейнера 3, пропускают через трубопроводы 12, 17 и 14, улавливают и повторно вводят в контейнер 3 (посредством системы труб и клапанов, не представленных на фиг. 2) с помощью продувочного устройства 7. Вертикальный конденсатор 16 (горячий) служит для цели содействия испарению реакционной воды и одновременной конденсации реагентов, которые, таким образом, возвращаются в контейнер 3 через трубопровод 12. Вода, которая испаряется, поступает в конденсатор 11 через трубопровод 17, в то время как конденсация реагентов и их повторное введение в контейнер 3 предотвращают закупоривание трубопроводов и остановку реактора 2.
Горизонтальный конденсатор 11 (холодный) служит для цели конденсации этерификационной воды и ее выведения из реакционной смеси 15 таким образом, чтобы доводить реакцию до максимально возможного выхода. Этерификационную воду, сконденсированную до жидкого состояния, собирают в контейнер 13 через трубопровод 14, который содержит трубопровод 18, ведущий в насос или устройство (не представлено на фиг. 2) для осуществления вакуумной программы с нелинейным уменьшением давления в целях упрощения выведения этерификационной воды. Чтобы обеспечивать конденсацию этерификационной воды, конденсатор 11 поддерживают при температуре, составляющей менее чем 100°C, например, при температуре, составляющей от 10°C до 40°C, предпочтительно от 20°C до 25°C, и давлении около 1 атм.
После окончания реакции этерификации (осуществляемой без применения растворителя) смесь цетилированных жирных кислот охлаждают и выпускают из клапана 10.
Используемая миристиновая кислота (тетрадекановая кислота) может быть выбрана, например, из материалов, содержащих ее в концентрации 99% (CAS 544-63-8, EINECS 208-875-2), и имеющих следующий состав (мас.% по данным газожидкостной хроматографии (ГЖХ)): лауриновая кислота C12:0 не более 1; миристиновая кислота C14:0 не менее 99; пальмитиновая кислота C16:0 не более 1.
Используемая олеиновая кислота может быть выбрана, например, из материалов, содержащих олеиновую кислоту (CAS 112-80-1, EINECS 204-007-1) в концентрации, составляющей по меньшей мере 78%, и имеющих, например, следующий состав (мас.% по данным ГЖХ): [лауриновая кислота C12:0 + миристиновая кислота C14:0] не более 0,5; олеиновая кислота C18:1 не менее 78; линолеиновая кислота C18:2 не более 15 и другие соединения C18:3 не более 1.
Используемый цетиловый спирт (1-гексадеканол) может быть выбран, например, из материалов, определенных номером CAS 36653-82-4 (EINECS 253-149-0).
Смесь MI (фиг. 3) цетилированных жирных кислот, выходящая из клапана 10 реактора 2 (фиг. 1 и 2) и получаемая описанным выше способом (способ I, устройство I, или способ II, устройство II), содержит цетилмиристат и/или цетилолеат, или, в качестве альтернативы, состоит из них, а также катализатор.
Указанная "исходная" смесь MI может быть подвергнута последующий рафинирующей обработке для (i) уменьшения количества содержащейся в ней катализатора, (ii) дезодорирования смеси и (iii) удаления присутствующих в ней реакционноспособных веществ, которые не прореагировали. Для этой цели смесь MI подвергают фильтрации через диатомит в фильтр-прессе таким образом, чтобы получить фильтрованную смесь Mf, из которой удален катализатор, или его содержание значительно уменьшено. Полученную фильтрованную смесь Mf вводят в дезодорирующее устройство для обработки при температуре, составляющей от 150°C до 200°C, например, 180°C, при остаточном давлении, составляющем от 5 мбар до 15 мбар, например, 10 мбар, в непосредственном присутствии водяного пара в течение периода времени, составляющего от 1 часа до 5 часов, предпочтительно от 2 часов до 4 часов, например, 3 часов, таким образом, чтобы получить "конечную" смесь MF. В отношении удаления катализатора анализ методом инфракрасной эмиссионной спектроскопии с индуктивно-связанной плазмой (ИКЭС-ИСП), выполненный для "конечной" смеси MF, обнаружил остаточный цинк в концентрации 19,6 мг/кг в реакционной смеси, что означает уменьшение приблизительно на 98% исходного содержания введенного в реакционную смесь порошка металлического цинка, которое составляло 1000 мг/кг.
Фиг. 3 представляет рафинирующую обработку, в которой смесь MI, выходящую из клапана 10 реактора 2, вводят посредством трубы 19 в смеситель 20, в который помещен диатомит. Через трубопроводы 21 и 21a смесь MI вводят в контейнер 22 посредством насоса 26, расположенного на трубопроводе 21, для осуществления ряда стадий внутри фильтр-пресса 23 через трубу 24 и насос 25, чтобы получить фильтрованную смесь Mf, из которой удален катализатор, или его содержание значительно уменьшено. Фильтрованную смесь Mf, выходящую из фильтр-пресса 23, вводят в контейнер 27 посредством клапанного элемента 27a. Контейнер 27 снабжен нагревательным устройством 28, перемешивающим устройством 29 и продувающим водяной пар устройством 30. Дезодорирование и удаление реагентов из смеси Mf осуществляют, например, при 180°C и при давлении 10 мбар. Конденсатор 32 помещен на выпускной стороне контейнера 27 и присоединен через трубу 31 к устройству для создания вакуума (не представлено на фигуре). После окончания рафинирования получают конечную очищенную смесь MF, содержащую цетилмиристат и/или цетилолеат или состоящую из них, а также катализатор в минимальных следовых количествах.
В конечную очищенную смесь MF, полученную, как описано выше, добавляют рафинированное оливковое масло в массовом соотношении 3:1, чтобы получить композицию настоящего изобретения; необязательно вышеупомянутая композиция может дополнительно содержать фармацевтические или пищевые добавки и вспомогательные вещества. Рафинированное оливковое масло добавляют в конечную рафинированную смесь MF, которую охлаждают до приблизительно 100°C, прежде чем она затвердевает.
Согласно предпочтительному варианту осуществления вышеупомянутая композиция настоящего изобретения содержит смесь цетилированных жирных кислот и смесь жирных кислот растительного происхождения с высоким содержанием олеиновой кислоты из оливкового масла, пальмового масла, подсолнечного масла с высоким содержанием олеиновой кислоты (HOSO) и т. д.; причем вышеупомянутую смесь цетилированных жирных кислот (получаемую, как описано выше) и вышеупомянутую смесь жирных кислот растительного происхождения предпочтительно добавляют в массовом соотношении 5:1, 4:1, 3:1 или 2:1, преимущественно в массовом соотношении 3:1.
Композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать смесь токоферолов и лецитин. Смесь токоферолов может присутствовать в массовом количестве, составляющем от 1% до 5%, предпочтительно от 2% до 3%, по отношению к полной массе композиции. Лецитин может присутствовать в массовом количестве, составляющем от 1 до 10%, предпочтительно в количестве от 1% до 5%, по отношению к полной массе композиции.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления композиция настоящего изобретения содержит 5 мас.% лецитина, 20 мас.% рафинированного оливкового масла, 74 мас.% цетилированных жирных кислот и 1 мас.% смеси токоферолов по отношению к полной массе композиции.
Заявитель имеет неожиданно обнаружил, что композиция настоящего изобретения является особенно подходящей для применения в лечении и профилактике (i) ревматоидного артрита воспалительного и невоспалительного происхождения, в частности, остеоартрита; (ii) других воспалительных состояний суставов; (iii) псориаза, волчанки, заболеваний пародонта или сердечно-сосудистых или сердечных заболеваний; (iv) всех патологий костей и суставов после травм, включая спортивные травмы; (v) всех дегенеративных патологий суставов (артроз, гонартроз, коксартроз и т. д.) и (vi) воспалительных травматических состояний сухожилий и мышц. Кроме того, предусмотрено, что композиция настоящего изобретения будет также использована в лечении и/или профилактике вышеупомянутых патологий и нарушений (i)-(vi) в сочетании с реабилитационной терапией.
Композиция настоящего изобретения не производит какие-либо побочные эффекты, такие как дисфункции почек или сердца, в отличие от известных лекарственных средств.
Артрит или другие воспалительные состояния суставов включают в себя, но не ограничены ими, остеоартрит, анкилозирующий спондилоартрит, шейный артрит, фибромиалгию, остеонекроз, болезнь Педжета, бурсит, псориаз, подагру, синдром запястного канала, ювенильный ревматоидный артрит, пояснично-крестцовый артрит, псориатический артрит и ревматоидный артрит.
Композиция, содержащая вышеупомянутую смесь, изготовлена в фармацевтической форме для перорального применения (новый пищевой продукт, добавка или медицинское изделие), т. е. в форме пилюли, пастилки, капсулы, таблетки, гранул, диспергируемого порошка, сиропа, раствора, распыляемого раствора; для местного применения (композиция для медицинского изделия), т. е. в форме крема, мази, растирания, геля или аэрозоля, подлежащего применению в такой форме для нанесения на кожу; или, в качестве альтернативы, для трансдермального применения в форме пластыря.
Термин "пластырь" означает текстильный или синтетический материал, который способен высвобождать крем в области кожи, на которую он нанесен. При местном применении вводимое количество композиции составляет от 1 до 15 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительнее вводимое количество композиции составляет от 3 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительнее вводимое количество композиции составляет от 5 до 8 мг/кг массы тела в сутки.
Композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать другие активные ингредиенты и/или фармацевтически приемлемые добавки, такие как ароматизаторы, стабилизаторы и антиоксиданты.
Способ анализа
Реакцию синтеза цетилированных жирных кислот, проводимую способом II в устройстве II (фиг. 2), контролировали посредством системы ГХ-ПИД (газовая хроматография с пламенно-ионизационным детектором), которую составляли:
- холодный инжектор для непосредственного ввода проб в колонку;
- капиллярная колонка типа SE-54 (DB-5, HP-5 и т. д.), длина 15 м, внутренний диаметр 0,32 мм, толщина пленки 0,1 мкм;
- пламенно-ионизационный детектор (ПИД), установленный при температуре 370°C;
- газ-носитель: гелий 1 мл/мин (режим постоянного потока);
- печь с программируемой температурой: исходная температура 50°C (1 мин) → 180°C (15°C/мин) → 230°C (7°C/мин) → 360°C (10°C/мин) с конечной изотермией в течение 15 минут.
Представительный образец, взятый в количестве около 5 мг, предварительно обрабатывали диазометаном в эфирном растворе для модификации свободных групп -COOH, затем разбавляли гептаном (8 мл) и впрыскивали. Фиг. 4 (пример анализа методом ГХ-ПИД для синтеза цетилмиристата) представляет типичную газовую хроматограмму, получаемую в случае синтеза цетилмиристата, описанного в примере 1. Когда в качестве исходного материала использовали олеиновую кислоту вместе с миристиновой кислотой (примеры 2 и 4), полученная хроматограмма представляет собой хроматограмму на фиг. 5 (пример анализа методом ГХ-ПИД для синтеза цетилмиристата/олеата).
Время удерживания (RT) в минутах составляет:
- 8,025 для миристиновой кислоты;
- 9,044 для цетилового спирта;
- 10,550 для олеиновой кислоты и других соединений C18;
- 21,167 для цетилмиристата;
- 22,416 для цетилпальмитата;
- 23,608 для цетилолеат и других цетилированных соединений C18.
Присутствие цетилпальмитата обусловлено составом используемой смеси олеиновой кислоты.
Примеры вариантов осуществления, реализованных без растворителя в реакторе, оборудованном вертикальным конденсатором, нагреваемым до 80°C, и горизонтальным конденсатором при 20°C (способ II и устройство II):
Пример 1
Миристиновая кислота (молекулярная масса 228), 50,0 г (0,219 моль). Цетиловый спирт (молекулярная масса 242), 53,0 г (0,219 моль). Катализатор: порошок металлического цинка (Zn), 0,1% (0,1 г). Температура 180°C. После окончания реакции образец фильтровали.
Таблица 1.
Время реакции, ч
Кислота, %
Спирт, %
Воск, %
Остаточное давление, мбар
1
16,2
16,3
67,4
600
2
9,8
9,6
80,5
500
3
5,9
6,2
87,9
300
5
2,3
2,0
95,7
200
7
1,7
1,5
96,9
5
Пример 2
Миристиновая кислота (молекулярная масса 228), 65,0 г (0,285 моль). Олеиновая кислота 80% (молекулярная масса 274), 35,0 г (0,128 моль) [кислотность 204,7 NS 200,5 мг KOH/г]. Полное количество кислоты (моль): 0,413. Цетиловый спирт (молекулярная масса 242), 100,0 г (0,413 моль). Катализатор: порошок Zn, 0,1% (0,2 г). Температура 180°C. После окончания реакции образец фильтровали. Закупоривание катализатора отсутствовало на начальных стадиях реакции.
Таблица 2.
Время реакции, ч
Кислота, %
Спирт, %
Воск, %
Остаточное давление, мбар
1
17,9
18,3
67,9
600
2
10,4
10,8
78,7
500
3
6,6
7,2
86,2
300
5
4,2
4,9
90,9
200
7
2,4
2,5
95,1
5
Пример 3
Цетиловый спирт (молекулярная масса 242), 100,0 г (0,413 моль). Олеиновая кислота 80% (молекулярная масса 274), 112,0 г (0,409 моль). Катализатор: порошок Zn, 0,1% (0,2 г). Температура 180°C. После окончания реакции образец фильтровали. Закупоривание катализатора отсутствовало на начальных стадиях реакции.
Таблица 3.
Время реакции, ч
Кислота, %
Спирт, %
Воск, %
Остаточное давление, мбар
1
19,1
19,3
61,6
600
2
10,6
12,0
77,4
500
3
6,7
8,2
85,1
300
5
3,5
5,3
91,2
200
7
1,4
3,1
95,5
5
Пример 4
Миристиновая кислота (молекулярная масса 228), 160,0 г (0,701 моль). Олеиновая кислота 80% (молекулярная масса 274), 88,0 г (0,321 моль) [кислотность 204,7 NS 200,5 мг KOH/г]. Полное количество кислоты (моль): 1,022. Цетиловый спирт (молекулярная масса 242), 250,0 г (1,033 моль). Катализатор: порошок Zn, 0,1% (0,2 г). Температура 180°C. Слабый поток азота в реакторе. После окончания реакции образец фильтровали. Закупоривание катализатора отсутствовало на начальных стадиях реакции.
Таблица 4.
Время реакции, ч
Кислота, %
Спирт, %
Воск, %
Остаточное давление, мбар
1
15,6
12,6
71,8
600
2
10,0
6,7
83,3
500
3
6,8
3,7
89,5
300
5
4,7
1,6
93,6
200
7
3,5
0,8
95,7
5
Определение температуры плавления композиций, полученных согласно NGD C27-1976
Учитывая характерные особенности жирных веществ, температуру плавления удобно определять посредством измерения промежуточной температуры плавления и температуры прозрачности. Указанные температуры соответствуют температурам, при которых часть вещества в контакте со стенками капиллярной трубки начинает плавиться (промежуточная температура плавления), а затем скользит и стекает внутри самой капиллярной трубки (температура прозрачности). Для их измерения исследуемое вещество помещают в специальную U-образную трубку с четко установленными размерами (для термического всасывания расплавленного образца при температуре, превышающей приблизительно на 10°C температуру плавления) и оставляют для затвердевания в течение времени, составляющего по меньшей мере 16 часов, а затем очень медленно нагревают водяную баню, в которую погружена трубка. Смесь, состоящая из цетилмиристата (75 мас.%) из примера 1 и рафинированного оливкового масла (25 мас.%), имеет промежуточную температуру плавления 44,9°C и температуру прозрачности 47°C. Смесь, состоящая из цетилмиристата и цетилолеата (75 мас.%) из примера 2 и рафинированного оливкового масла (25 мас.%), имеет промежуточную температуру плавления 44,4°C и температуру прозрачности 45,1°C. Смесь, состоящая из цетилмиристата и цетилолеата (75 мас.%) из примера 4 и рафинированного оливкового масла (25 мас.%), имеет промежуточную температуру плавления 44,2°C и температуру прозрачности 45,2°C.
Планирование эксперимента
Исследование эффективности in vitro: лабораторная оценка противовоспалительной активности образца смеси цетилированных жирных кислот, полученной способом I настоящего изобретения, на клеточной культуре. Цель настоящего исследования заключалась в том, чтобы оценить в лабораторной системе способность вышеупомянутого образца модулировать воспалительные механизмы, индуцируемые в культурах синовиальных клеток человека (фибробластоподобные синовиоциты) (ATCC-HTB-93). Исследование противовоспалительной активности проводили с применением твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) для нескольких маркеров воспаления, в частности, трех провоспалительных цитокинов: TNFα (фактор некроза опухоли альфа), IL1α (интерлейкин 1 альфа) и IL6 (интерлейкин 6).
Получение образцов и способ воздействия
Перед исследованием эффективности образец нагревали до 50°C в бане с регулируемой температурой при постоянном перемешивании для получения гомогенного раствора. Затем образец эмульгировали с кукурузным маслом (37°C), и в него добавляли культуральную среду следующим образом: 0,1 г образца, эмульгированного со 100 мкл кукурузного масла помещали в объем 1 мл с культуральной средой (37°C). Затем осуществляли последовательные разбавления культуральной среды. Образец подвергали предварительному исследованию цитотоксичности с целью выбора наиболее подходящих концентраций для окончательного исследования. Для этой цели исследовали концентрации, составляющие от 10,00% до 0,08% (последовательные разбавления 1:2). На основе оценки результатов исследования образцы 1,00% выбирали для осуществления исследования противовоспалительной активности. Для цели осуществления исследования культуры синовиальных клеток человека (фибробластоподобные синовиоциты) (ATCC-HTB-93) обрабатывали в течение 24 часов раствором 1 мкг/мл липополисахарида (LPS) кишечной палочки (Escherichia coli), известного раздражающего агента бактериальной природы, чтобы индуцировать острый воспалительный стресс, и одновременно обрабатывали исследуемые образцы при концентрации 1%, выбранной на основании предварительного исследования цитотоксичности. После окончания периода экспериментальных наблюдений уровни рассматриваемых цитокинов измеряли в культуральной среде методом ИФА. Результаты сравнивали с отрицательными контрольными культурами (необработанные, CTR-) и положительными контрольными культурами (обработанные только LPS, CTR+). Вкратце, экспериментальный протокол предусматривал анализ трех провоспалительных маркеров (TNFα, IL1α и IL6) в:
- необработанных клеточных культурах (отрицательный контроль, CTR-);
- клеточных культурах, в которых было экспериментально индуцировано событие острого воспаления (положительный контроль, CTR+);
- клеточных культурах, в которых было экспериментально индуцировано событие острого воспаления, и которые были обработаны одновременно с исследуемыми образами при 1,00%.
Анализ маркеров воспаления (TNFα, IL1α и IL6)
Культуральные среды контрольных клеток и клеток, обработанных исследуемыми образцами, использовали в анализе провоспалительных цитокинов TNFα, IL1α и IL6 с применением метода ИФА. Для этой цели использовали имеющиеся в продаже наборы, с помощью которых осуществляли конкурентное связывание антигена (в данном случае рассматриваемого цитокина) с его первичным антителом. В свою очередь, иммунный комплекс (антиген-антитело) идентифицировали по вторичному антителу, конъюгированному с пероксидазой. Добавление пероксидазного субстрата производит колориметрическую реакцию с интенсивностью, пропорциональной количеству присутствующих иммунных комплексов и, таким образом, количеству связанных цитокинов. Количественное определение основано на калибровочной кривой, построенной по известным стандартным концентрациям цитокина в растущем масштабе.
Результаты и графические материалы
Следующие таблицы представляют результаты, полученные в настоящем исследовании. Приведенные результаты представляют собой количество цитокинов, высвобождающихся в культуральных средах в течение периода эксперимента (среднее значение ± среднеквадратическое отклонение), а также средний коэффициент вариации (%) по сравнению с контрольными культурами.
Противовоспалительная активность - анализ TNFα
Таблица 5. Анализ TNFα в клеточных культурах CTR-, CTR+ и обработанных образцом смеси цетилированных жирных кислот, полученной способом I (образец R8P). Результаты представляют собой среднее содержание ± среднеквадратическое отклонение (выраженные в нг/л) и средний коэффициент вариации (%) по сравнению с контрольными культурами.
Таблица 5.
TNFα, нг/л
Коэффициент вариации по сравнению с CTR-, %
Коэффициент вариации по сравнению с CTR+, %
CTR-
145,7 ± 6,4
-
CTR+
185,7 ± 12,3
+27,5%
-
R8P 1,00%
156,7 ± 6,4
+7,5%
-15,6%
Противовоспалительная активность - анализ IL1α
Таблица 6. Анализ IL1α в клеточных культурах CTR-, CTR+ и обработанных образцом R8P. Результаты представляют собой среднее содержание ± среднеквадратическое отклонение (выраженные в нг/л) и средний коэффициент вариации (%) по сравнению с контрольными культурами.
Таблица 6.
IL1α, нг/л
Коэффициент вариации по сравнению с CTR-, %
Коэффициент вариации по сравнению с CTR+, %
CTR-
115,6 ± 8,6
-
CTR+
144,1 ± 5,9
+24,7%
-
R8P 1,00%
110,1 ± 8,3
-4,7%
-23,6%
Противовоспалительная активность - анализ IL6
Таблица 7. Анализ IL6 в клеточных культурах CTR-, CTR+ и обработанных образцом R8P. Результаты представляют собой среднее содержание ± среднеквадратическое отклонение (выраженные в нг/л) и средний коэффициент вариации (%) по сравнению с контрольными культурами.
Таблица 7.
IL6, нг/л
Коэффициент вариации по сравнению с CTR-, %
Коэффициент вариации по сравнению с CTR+, %
CTR-
89,5 ± 9,1
-
CTR+
105,6 ± 5,9
+18,1%
-
R8P 1,00%
73,7 ± 4,5
-17,6%
-30,2%
Варианты осуществления настоящего изобретения обозначены ниже номерами пунктов (FR) формулы изобретения:
FR1. Способ получения смеси цетилированных жирных кислот (MI), предусматривающий следующие стадии:
- введение в контакт, в контейнере (3) реактора (2), по меньшей мере одной жирной кислоты, выбранной из группы, включающей в себя миристиновую кислоту, олеиновую кислоту или их смеси или, в качестве альтернативы, состоящей из них, с цетиловым спиртом и металлическим катализатором, при отсутствии растворителя, таким образом, чтобы получить реакционную смесь (15);
- нагревание вышеупомянутой реакционной смеси (15) до температуры реакции, составляющей от 150°C до 200°C, при давлении реакции около 1 атмосферы, таким образом, чтобы инициировать реакцию этерификации с первоначальным образованием сложных эфиров цетилированных жирных кислот и этерификационной воды;
- выдерживание вышеупомянутой реакционной смеси (15) для реагирования в течение времени реакции, составляющего от 1 часа до 8 часов, до завершения вышеупомянутой реакции этерификации таким образом, чтобы обеспечить полное образование смеси цетилированных жирных кислот (MI) и полное удаление вышеупомянутой этерификационной воды, причем последнее обеспечено введением потока инертного газа в контейнер (3) вышеупомянутого реактора (2) в течение всего времени реакции.
FR2. Способ по FR1, в котором вышеупомянутое полное удаление этерификационной воды достигнуто поддержанием постоянного давления реакции около 1 атм. и введением вышеупомянутого потока инертного газа через продувочное устройство (7) в часть объема над реакционной смесью (15) таким образом, чтобы допустить выход этерификационной воды из контейнера (3).
FR3. Способ по FR2, в котором этерификационную воду, выпускаемую из контейнера (3) в ходе реакции этерификации при постоянном давлении реакции, конденсируют в горизонтальном конденсаторе (11) и собирают в контейнере (13); причем вышеупомянутый конденсатор (11) предпочтительно поддерживают при температуре, составляющей от 10°C до 40°C, и присоединяют к вышеупомянутому контейнеру (3) в его верхней части (3a) посредством трубопровода (12).
FR4. Способ по FR1, в котором вышеупомянутое полное удаление этерификационной воды достигнуто посредством применения вакуумной программы, которая задает уменьшение давления реакции в нелинейном режиме, и введения вышеупомянутого потока инертного газа через продувочное устройство (7) в реакционную смесь (15) таким образом, чтобы допустить выход этерификационной воды из контейнера (3).
FR5. Способ по FR4, в котором вакуумная программа предпочтительно задает уменьшение давления реакции до 600 мбар после первого часа реакции в нелинейном режиме, предпочтительно достижение 5 мбар после осуществления реакции в течение семи часов.
FR6. Способ по FR5, в котором этерификационную воду, выпускаемую из контейнера (3) в ходе реакции этерификации посредством вакуумной программы, конденсируют в горизонтальном конденсаторе (11) и собирают в контейнере (13) после пропускания через вертикальный конденсатор (16).
FR7. Способ по FR6, в котором вышеупомянутый конденсатор (11) поддерживают при температуре, предпочтительно составляющей от 10°C до 40°C, и присоединяют к вышеупомянутому контейнеру (3) через вертикальный конденсатор (16), который поддерживают при температуре, предпочтительно составляющей от 70°C до 90°C.
FR8. Способ по любому из вариантов осуществления FR1-7, в котором вышеупомянутую смесь цетилированных жирных кислот (MI) подвергают последующей рафинирующей обработке, которая включает в себя фильтрацию через диатомит в фильтр-прессе (23), таким образом, чтобы получать фильтрованную смесь Mf, из которой удален присутствовавший в ней металлический катализатор, или его количество значительно уменьшено.
FR9. Способ по FR8, в котором фильтрованную смесь Mf обрабатывают в реакторе (27) при температуре, составляющей от 150°C до 200°C и давлении, составляющем от 5 мбар до 15 мбар, в присутствии водяного пара в течение периода времени, составляющего от 1 часа до 5 часов, таким образом, чтобы получать конечную очищенную смесь (MF) на основе цетилированных жирных кислот.
FR10. Композиция, содержащая конечную очищенную смесь (MF) на основе цетилированных жирных кислот, получаемую по FR9, и растительное масло в массовом соотношении 3:1; причем вышеупомянутая композиция предназначена для применения в лечении и профилактике (i) ревматоидного артрита воспалительного и невоспалительного происхождения, в частности, остеоартрита; (ii) других воспалительных состояний суставов; (iii) псориаза, волчанки, заболеваний пародонта или сердечно-сосудистых или сердечных заболеваний; (iv) всех патологий костей и суставов после травм, включая спортивные травмы; (v) всех дегенеративных патологий суставов (артроз, гонартроз, коксартроз и т. д.) и (vi) воспалительных травматических состояний сухожилий и мышц.