СПОСОБ КОРРЕКЦИИ УРОВНЯ САХАРА КРОВИ И ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ВТОРОГО ТИПА С КОГНИТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ
METHOD FOR CORRECTION OF BLOOD SUGAR LEVEL AND TREATMENT OF PATIENTS WITH TYPE TWO DIABETES MELLITUS AND COGNITIVE DEFECTS

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и психиатрии, и может быть использовано для оптимизации схем лечения пациентов с сахарным диабетом второго типа (СД2) с когнитивными нарушениями.
Ривастигмин является производным карбамата, селективно ингибирующим ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу головного мозга. В Российской Федерации препарат зарегистрирован под торговым названием Экселон. Существует три формы выпуска Экселона - капсулы для приема внутрь, раствор для приема внутрь и трансдермальная терапевтическая система - пластырь. Согласно официальным инструкциям по медицинскому применению капсул Экселона, раствора Экселона и трансдермальной терапевтической системы [Инструкция по медицинскому применению препарата Экселон (капсулы для приема внутрь). Рег. № П №014495/01, дата регистрации 22.12.2004 г.; Инструкция по медицинскому применению препарата Экселон (раствор для приема внутрь). Рег. № П №012952/01, дата регистрации 08.12.2006 г.; Инструкция по медицинскому применению препарата Экселон (трансдермальная терапевтическая система). Рег. № ЛСР-007020/08, дата регистрации 02.09.2008 г.], единственным показанием к применению перечисленных форм выпуска ривастигмина является слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа, включая предполагаемую болезнь Альцгеймера. Эффекты ривастигмина при деменции альцгеймеровского типа включают как непосредственное улучшение интеллектуально - мнестического функционирования больных, так и замедление прогрессирования заболевания, связанное со снижением темпов мозговой атрофии, что позволяет рассматривать ривастигмин как препарат базисной (патогенетической) терапии деменции альцгеймеровского типа [Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: ВНЦПЗ РАМН, 2007 - 258 с.].
Препарат не имеет официальных показаний к применению при легких умеренных когнитивных (интеллектуально - мнестических) нарушениях, в том числе, сочетающихся с сахарным диабетом типа 2.
СД2 является одной из наиболее распространенных форм неинфекционной патологии, ассоциированной с возрастом. Закономерным проявлением СД2 является диабетическая энцефалопатия, сопровождающаяся нарушениями памяти, внимания, интеллекта, замедлением мышления [Чугунов П.А., Семенова И.В. Сахарный диабет и когнитивные нарушения. Сахарный диабет - 2008 - Т.38, №1 - С.61-68; Захаров В.В., Сосина В.Б. Возможности антигипоксантов в лечении когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом. Лечащий Врач - 2010 - №3].
При обследовании с использованием патопсихологических методик указанные нарушения выявляются у 70-80% больных СД2 [Петрова М.М., Прокопенко С.В., Пронина Е.А. Когнитивные и эмоциональные нарушения у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Сибирское Медицинское Обозрение - 2008 - Т.52, №4 - С.83-85; Сосина В.Б., Захаров В.В., Яхно Н.Н. Недементные когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом типа 2. Неврологический журнал - 2010 - №4]. Выраженность когнитивных нарушений у больных СД2 чаще - умеренная, однако данные нарушения могут прогрессировать и приводить к развитию деменции (слабоумия) [Елфимова Е.В., Елфимов М.А. Сахарный диабет и психика: этиопатогенетические взаимосвязи / Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза - 2008 - №3]. Когнитивные нарушения при СД2 не являются следствием сосудистых осложнений заболевания или побочных эффектов лекарственных средств, применяемых для лечения СД2, поскольку они выявляются у больных с продромальной стадией СД2 - нарушением толерантности к глюкозе - и у больных СД2, никогда не получавших сахароснижающих препаратов.
Приведенные данные позволяют утверждать, что когнитивные интеллектуально-мнестические нарушения, чаще умеренной и легкой выраженности, но в отдельных случаях достигающие степени деменции, являются одним из обязательных клинических проявлений СД2. Когнитивные нарушения существенно снижают качество жизни и уровень социальной адаптации больных СД2 [Захаров В.В., Сосина В.Б. Возможности антигипоксантов в лечении когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом. Лечащий Врач - 2010 - №3].
Из уровня техники известно, что у пациентов с болезнью Альцгеймера без клинических проявлений СД2 снижена плотность рецепторов к инсулину в тканях головного мозга, снижен уровень инсулина в цереброспинальной жидкости и повышен уровень инсулина плазмы; перечисленные показатели коррелируют с тяжестью заболевания, что позволяет расценивать болезнь Альцгеймера как инсулинорезистентное состояние головного мозга [Hoyer S. Is sporadic Alzheimer disease the brain type of non-insulin dependent diabetes mellitus? A challenging hypothesis. J. Neural Transm. - 1998 - Vol.105 - P.415-422; Hoyer S. The aging brain. Changes in the neuronal insulin/insulin receptor signal transduction cascade trigger at lateonset sporadic Alzheimer disease (SAD). J. Neural Transm. 2002 - Vol.109 - No.7-8 - P.991-1002]. Тем самым, препараты базисной патогенетической терапии деменции альцгеймеровского типа, включая ривастигмин, принципиально могут оказывать лечебный эффект не только в отношении когнитивных нарушений при СД2, но и в отношении основного симптома СД2 - гипергликемии.
В подтверждение этих соображений можно привести известный способ лечения гиперинсулинемии, гипергликемии, инсулинорезистентности и ожирения, обусловленных СД2, заключающийся в длительном назначении бромкриптина [Пат. US №92/11166 от 22.12.92]. Препараты агонистов Д2 - рецепторов, например пирибедил (Проноран, Сервье), применяют для лечения когнитивных нарушений, в частности, при деменции альцгеймеровского типа. Сведений о влиянии терапии бромокриптином на выраженность когнитивных нарушений у пациентов с СД2 авторы способа не приводят.
В медицинской практике для лечения когнитивных нарушений при СД2 осуществляют контроль уровня глюкозы крови с использованием монотерапии или комбинированной терапии гипогликемическими средствами - препаратами сульфонилмочевины второй и третьей генераций, бигуанидами, инсулиновыми сенситайзерами, ингибиторами альфа - глюкозидазы, прандиальными регуляторами гликемии (глинидами), при необходимости инсулином [Анциферов М.Б., Волкова А.К. Пероральные сахароснижающие препараты в лечении сахарного диабета типа 2. Медицинский Совет - 2007 - №2], и назначают лечение антигипоксическими, нейропротективными средствами в соответствии с одним из способов, приведенных ниже.
Известен способ лечения нейроваскулярных осложнений диабета, заключающийся в назначении милдроната внутривенно в дозе 1000 мг/сут [заявка №2009103459/14 от 02.02.2009]. Авторы констатируют, что указанный способ приводит к улучшению проведения по сенсорным и моторным волокнам периферических нервов. Сведений о влиянии способа на показатели гликемии и патопсихологического исследования когнитивных функций не приводится.
Известен способ лечения больных диабетом, сочетающимся с заболеванием центральной нервной системы, заключающийся в внутривенном капельном введении 5 мл 5% раствора мексидола в сочетании с физиотерапией трансцеребральными синусоидальными токами [заявка №2008104564/14 от 11.02.2008]. Авторы констатируют, что применение способа улучшает функции памяти и внимания, снижает выраженность головных болей, снижает выраженность тревоги и депрессии, нормализует сон, а также приводит к снижению уровня липидов крови. Данных о влиянии способа на показатели гликемии в описании изобретения не приведено.
Известен способ лечения когнитивных нарушений при СД2, заключающийся в назначении внутрь нейропротективного средства актовегина в дозе 400 мг 3 раза в сутки на протяжении трех месяцев [Захаров В.В., Сосина В.Б. Возможности антигипоксантов в лечении когнитивных нарушений у больных сахарным диабетом. Лечащий Врач - 2010 - №3]. Авторы отмечают улучшение избирательности внимания и слухоречевой памяти при применении данного способа. Однако данных о влиянии способа на показатели гликемии в публикации не приведено.
Таким образом, существующие способы лечения когнитивных нарушений при СД2 основаны на комбинированном применении гипогликемических препаратов и лекарственных средств с антигоипоксическим, нейропротективным действием. Учитывая, что такое лечение, как правило, проводится у пожилого пациента на фоне исходно высокой чувствительности к нежелательным эффектам фармакотерапии, недостатком существующих способов является увеличение числа одновременно принимаемых пациентом лекарственных средств, что ассоциировано с повышенным риском побочных эффектов фармакотерапии и реакций лекарственного взаимодействия.
Цель изобретения - разработка способа фармакотерапии пациентов с сахарным диабетом второго типа с когнитивными нарушениями, позволяющего оптимизировать схему лечения, улучшить патопсихологические показатели, характеризующие уровень памяти, внимания, гнозиса, праксиса, мыслительных операций, снизить риск побочных эффектов фармакотерапии и нежелательных реакций лекарственного взаимодействия.
Технический результат достигается дополнением гипогликемической терапии назначением ривастигмина в дозах, обычно используемых в медицинской практике - 4-5 мг 1 раз в день пациенту с сахарным диабетом типа 2 и когнитивными нарушениями любой степени выраженности, включая легкие и умеренные, на фоне ежедневного контроля уровня глюкозы крови натощак, в течение неопределенно длительного времени. По мере снижения уровня глюкозы крови, пациенту снижают дозировки ранее назначенных гипогликемических средств либо отменяют их прием.
Способ позволяет добиться снижения уровня глюкозы крови не менее чем на 40% от базальных значений, повысить патопсихологические показатели, характеризующие уровень памяти, внимания, гнозиса, праксиса, мыслительных операций, снизить дозировки принимаемых пациентом гипогликемических средств, снизить число одновременно назначаемых пациенту препаратов, снизить риск побочных эффектов фармакотерапии и нежелательных реакций лекарственного взаимодействия.
Способ апробирован на 96 пациентах с сахарным диабетом второго типа и когнитивными нарушениями. Пациенты были разделены на две группы - в первой в количестве 47 человек была использована схема гипогликемической терапии, включающая глимепирид - 4 мг/сут в 2 приема (утро и вечер) в комбинации с гликлазидом с модифицированным высовбождением - 60 мг/сут в 1 прием вечером. Для коррекции когнитивных нарушений назначали церебролизин в виде внутримышечных инъекций (по 5,0 ежедневно в течение 30 дней).
Второй группе в количестве 49 человек на фоне гипогликемической терапии глимепиридом и гликлазидом назначали ривастигмин в дозах, рекомендуемых производителем, а именно внутрь, во время еды - по 1,5 мг 2 раза в сутки; при хорошей переносимости через 2 недели возможно повышение дозы до 3 мг 2 раза в сутки и далее с интервалом в 2 недели до 4,5 и 6 мг/сут 1 раз в день. При использовании трансдермальной формы начальная доза - 4,6 мг 1 раз в сутки (эквивалентно дозе менее 6 мг/сут внутрь), через 4 недели при хорошей эффективности и переносимости переходят на 9,5 мг 1 раз в сутки.
Установлено, что в группе, получавшей ривастигмин спустя месяц после начала лечения уровень глюкозы крови имел достоверно более выраженное снижение, в сравнении с группой, получавшей церебролизин при практически идентичных результатах коррекции памяти, внимания, гнозиса, праксиса, мыслительных операций.
Возможность достижения заявленных эффектов иллюстрирует клинический пример.
Пациентке 62 лет, страдающей сахарным диабетом типа 2 в сочетании с умеренным когнитивным снижением (MCI), длительное время принимавшей глимепирид - 4 мг/сут в 2 приема (утро и вечер) в комбинации с гликлазидом с модифицированным высвобождением - 60 мг/сут в 1 прием вечером, была назначена терапия трансдермальной (пластырной) формой ривастигмина в дозе 4,6 мг 1 раз в день, на фоне продолжающегося приема перечисленных пероральных гипогликемических средств. Базальные значения показателей: шкала интеллектуально - мнестических функций Mini Mental State Examination (MMSE, КШОПС) - 24 балла (норма не менее 28 баллов), глюкоза крови натощак утром 7,8 мМ/л, вечером спустя 3 часа после последнего приема пищи 9,2 мМ/л.
Спустя 30 дней отмечалось снижение уровня глюкозы крови до 5,2 мМ/л утром и 6,8 мМ/л вечером, что позволило отменить гликлазид. Показатель шкалы MMSE не изменился, что позволило увеличить дозу ривастигмина до высшей терапевтической - 9,5 мг 1 раз в день.
Спустя 45 дней на фоне терапии указанной дозой ривастигмина и приема глимепирида - 4 мг/сут в 2 приема (утро и вечер) отмечено повышение общего балла шкалы MMSE до 26 баллов, субъективное повышение уровня кратковременной памяти, способности к сосредоточению, умственной работоспособности, снижение уровня глюкозы крови утром натощак до 4,2 мМ/л. Доза глимепирида была снижена до 2 мг/сут в 2 приема (1 мг утром и 1 мг вечером).