КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕТЧАТКИ

1. Соединение, представленное общей формулой I:
где W, X, Y и Z, каждый независимо, представляют N, S, О, CU или CH, так что по меньшей мере один из W, X, Y и Z представляет N; А представляет группу формул
;
D представляет неразветвленный низший алкил;
R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил.
U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
2. Соединение по п.1, где соединение содержит кольцо пиридина, пиридазина, пиразина или пиримидина.
3. Соединение по п.1, где два соседних заместителя U соединены с образованием кольца бензола, образуя соединение, имеющее структуру, отвечающую формуле Ia:
где X, Y и Z, каждый независимо, представляют N, О, S, CH или отсутствуют, так что по меньшей мере один из X, Y и Z представляет N, р равно 0, 1, 2 или 3,
В представляет атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил или амино, А представляет группу формул
;
D представляет неразветвленный низший алкил, и R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил.
4. Соединение по п.1, где соединение выбрано из:
5. Соединение, представленное формулой II или IIa:
где Q, T и V, каждый независимо, представляют NH, S, O, CU или CH, так что по меньшей мере один из Q, T и V не является CU или CH;
кольцо с пунктиром представляет две двойные связи внутри кольца, которые согласуются с требованиями валентности атомов и гетероатомов, присутствующих в кольце;
m равно 0, 1 или 2;
А представляет группу формул
D представляет неразветвленный низший алкил;
R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил, и
U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
6. Соединение по п.5, где Q, T и V выбраны так, что соединение содержит кольцо фурана или тиофена.
7. Соединение, представленное общей формулой III:
2
где L представляет ординарную связь или CH;
А представляет группу формул
;
D представляет неразветвленный низший алкил;
R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный, или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил;
U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и
k равно 0, 1, 2, 3 или 4.
8. Соединение по п.7, где два соседних заместителя U соединены как гетероциклическое кольцо, образуя соединение, имеющее структуру, отвечающую формуле IIIa:
где X, Y и Z, каждый независимо, представляют N, О, S, CB, CH или отсутствуют, так что по меньшей мере один из X, Y и Z представляет N;
p равно 0, 1, 2 или 3;
В представляет атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил или амино;
А представляет группу формул
или
D представляет неразветвленный низший алкил, и R представляет замещенный или незамещенный С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 или С8 алкил с прямой цепью или замещенный или незамещенный С3, С4, С5, С6, С7 или С8 разветвленный алкил.
9. Соединение по п.8, где конденсированное гетероциклическое кольцо является 6-членным кольцом.
10. Соединение по п.9, где конденсированное гетероциклическое кольцо является кольцом пиридина.
11. Соединение по п.8, где конденсированное гетероциклическое кольцо является 5-членным кольцом.
12. Соединение по п.11, где конденсированное гетероциклическое кольцо выбрано из тиазола, оксазола и имидазола.
13. Соединение формулы IV:
где Х представляет О, N(H) или S,
het представляет 5- или 6-членный гетероцикл,
n равно 0, 1, 2 или 3 и каждый D представляет неразветвленный низший алкил,
U представляет заместитель, выбранный из таких, как атом галогена; циано; низший алкил, где один или несколько атомов водорода на низшей алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино, арил и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы; низшая алкилтиогруппа, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; низший алкилсульфонил, где один или несколько атомов водорода на алкилгруппе необязательно замещены группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, амино и арил; гидроксил; низшая алкоксигруппа; формил; низший алкилкарбонил; арилкарбонил; карбоксил; низший алкоксикарбонил; карбамоил; N-низший алкилкарбамоил; N,N-ди-низший алкиламинокарбонил; амино; N-низший алкиламино; N,N-ди-низший алкиламино; формиламино; низший алкилкарбониламино; аминосульфониламино; (N-низший алкиламино)сульфониламино; (N,N-ди-низший алкиламино)сульфониламино; арил, необязательно замещенный группами, выбранными из таких, как атом галогена, гидроксил, карбамоил, арил и амино, и моноциклическая или бициклическая гетероциклическая группа, содержащая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы.
а
2
14. Соединение по п.13, где первый рК NH кольца равен приблизительно 3,5.
15. Соединение, выбранное из
и их фармацевтически приемлемых солей.
16. Соединение по любому из пп.1, 5, 7, 13 и 15, где аддукт Шиффова основания указанного соединения и 11-цис-ретинальдегида обладает коэффициентом экстинкции равным или меньше, чем у свободного 11-цис-ретинальдегида.
17. Соединение по п.16, где пик оптической плотности указанного аддукта находится при длине волны равной или меньше, чем у свободного 11-цис-ретинальдегида.
18. Соединение по любому из пп.1, 5 и 7, где А представляет группу формулы
.
19. Соединение по любому из пп.1 и 7, где два соседних заместителя U соединены с образованием 5- или 6-членного необязательно замещенного кольца.
20. Соединение по любому из пп.1 и 13, где n выбран из 0, 1, 2 или 3.
21. Соединение по любому из пп.1, 5, 7 и 13, где D представляет неразветвленный низший алкил.
22. Соединение по п. 21, где D представляет метил.
23. Соединение по любому из пп.1, 5, 7 и 13, где U представляет арил.
24. Соединение по п.23, где U представляет бензол.
25. Соединение по любому из пп.1, 5, 7 и 13, где U представляет галогензамещенный бензол.
26. Соединение по любому из пп.1, 5, 7 и 13, где U представляет алкил.
27. Соединение по п.26, где U представляет метил.
28. Соединение по любому из пп.1, 5, 7 и 13, где U представляет галоген.
29. Соединение по п.28, где U представляет фтор.
30. Соединение по п.3 или 8, где В представляет арил.
31. Соединение по п.30, где В представляет бензол.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1, 5, 7, 13 и 15 или его соль, сольват, гидрат или пролекарство и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
33. Применение соединения по любому из пп.1, 5, 7, 13 и 15 в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина в ткани сетчатки у субъекта, причем указанное лекарственное средство снижает уровень накопления А2Е по отношению к уровню накопления А2Е у субъекта без введения композиции.
34. Применение соединения по любому из пп.1, 5, 7, 13 и 15 в производстве лекарственного средства для диагностирования дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина в ткани сетчатки у субъекта.
35. Применение соединения по любому из пп.1, 5, 7, 13 и 15 в производстве лекарственного средства для отслеживания дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина в ткани сетчатки у субъекта.
36. Применение по п.33, где лекарственное средство содержит соединение, выбранное из
37. Применение по п.33, где лекарственное средство содержит соединение, выбранное из бензокаина, прокаина, ортокаина, трикаина (MS222) и антранилата.