ПИРРОЛОПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПОТЕНЦИАТОРОВ МВТР
PYRROLOPYRIMIDINES AS CFTR POTENTIATORS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к низкомолекулярным потенциаторам муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТР). Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим потенциаторы, необязательно в комбинации с дополнительными терапевтическими средствами, и способам потенцирования у млекопитающих, включая людей, МВТР с помощью введения низкомолекулярных потенциаторов МВТР. Настоящее изобретение также относится к лечению муковисцидоза и других нарушений у млекопитающих, включая людей, с помощью потенциаторов МВТР. Более определенно, данное изобретение относится к производным 2,5,6,7-тетразамещенного-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, пригодным для лечения муковисцидоза (МВ), астмы, бронхоэктаза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), запора, сахарного диабета, сухости глаз, панкреатита, риносинусита, синдрома Шегрена и других связанных с МВТР нарушений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
et al
Муковисцидоз (МВ) является наиболее распространенным летальным генетическим заболеванием, поражающим лиц европеоидной расы. МВ представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание с частотой возникновения от 1 на 2000 до 1 на 3000 новорожденных (Cutting, G.R., Accurso, F., Ramsey, B. W., and Welsh, M. J., Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw-Hill, 2013). По всему миру поражено более 70000 человек, из которых приблизительно 33000 находятся в Соединенных Штатах (www.cff.org/What-is-CF/About-Cystic-Fibrosis/). Отличительными признаками МВ являются избыточная секреция слизи и нарушенное выведение слизи, что приводит к обструкции, инфекции и воспалению в дыхательных путях; недостаточность поджелудочной железы; и повышенная концентрация хлоридов в поте. МВ представляет собой системное заболевание, поражающее легкие, поджелудочную железу и желудочно-кишечный тракт, гепатобилиарный и репродуктивный тракты (R. D. Coakley ., in Cystic Fibrosis, Eds. Hodson, M., Geddes, D., and Bush, A., Edward Arnold, Third Ed., 2007, pp. 59-68).
Для большинства пациентов существует неблагоприятная ситуация по уходу для поддерживающих терапий, которые не устраняют первопричину заболевания. Поддерживающие терапии включают методы физического очищения дыхательных путей, ингаляционные препараты (муколитики, антибиотики и гипертонический солевой раствор), пероральные противовоспалительные средства, заменители панкреатических ферментов и пищевые добавки (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2011 Annual Data Report to the Center Directors, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Maryland, 2012). Средняя продолжительность жизни для пациентов с муковисцидозом составляет четвертое десятилетие жизни.
Муковисцидоз вызывается мутациями в гене МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), обнаруживаемого в эпителии ионного канала, также как в других тканях. МВТР обнаружен в апикальной мембране эпителиальных клеток в дыхательных путях, кишечнике, поджелудочной железе и потовых железах (G. R. Cutting, Accurso, F., Ramsey, B. W., and Welsh, M. J., Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw-Hill, 2013). Мутации в МВТР были классифицированы на шесть типов (Welsh, M. J., and Smith, A. E., Cell, 1993, 73, 1251-1254 and Sloane, P. A., and Rowe, S. M., Curr. Opin. Pulm. Med., 2010, 16, 591-597): 1) преждевременная терминация вследствие делеции, нонсенс-мутации или мутации со сдвигом рамки считывания, 2) дефектная миграция из эндоплазматического ретикулума вследствие несоответствующего фолдинга, 3) несоответствующее открытие мембранного канала, 4) сниженная проводимость вследствие изменений в поре канала, 5) сниженная выработка канала вследствие измененного сплайсинга и 6) увеличенный эндоцитоз из плазматической мембраны.
et al.,
прибл
Известно, что почти 2000 различных мутаций в МВТР вызывают МВ. Делеция Phe508 МВТР (F508del) происходит приблизительно в 70% аллелей МВТР (Bobadilla, J. L. Human Mutation, 2002, 19, 575-606). Приблизительно 50% пациентов являются гомозиготами F508del и . 40% являются гетерозиготами, так что, по меньшей мере, одна копия F508del присутствует приблизительно у 90% пациентов. G551D является третьей по частоте мутацией и присутствует приблизительно у 4% пациентов (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2011 Annual Data Report to the Center Directors, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Maryland, 2012).
et al
et al
Мутация F508del вызывает потерю функции МВТР вследствие как уменьшенной плотности канала, так и нарушенного открытия мембранного канала. Плотность канала на апикальной мембране уменьшается вследствие нарушенного фолдинга белка. Неправильно свернутый МВТР распознается клеточными механизмами контроля качества и разрушается (Ward, C. L. and Kopito, R. R., J. Biol. Chem., 1994, 269, 25710-25718). Функция F508del дополнительно снижается, поскольку она значительно снижает вероятность открытия канала (нарушение открытия канала) (Dalemans, W. ., Nature, 1991, 354, 526-528). Мутация G551D приводит к белку с нормальным фолдингом, но нарушенным открытием мембранного канала (Illek, B. ., Am. J. Physiol., 1999, 277, C833-C839).
et al
et al
et al
Было показано, что малые молекулы, называемые «корректорами», обращают нарушение фолдинга/миграции МВТР F508del и увеличивают плотность каналов МВТР на плазматической мембране (Pedemonte, N. ., J. Clin. Invest., 2005, 115, 2564-2571, Van Goor, F. ., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2006, 290, L1117-1130, Van Goor, F. ., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2011, 108, 18843-18848). «Потенциаторы» представляют собой малые молекулы, которые увеличивают вероятность открытия канала мутантного МВТР, устраняя нарушение открытия канала. Фармакологическое восстановление F508del, как полагают, требует, по меньшей мере, корректора и потенциатора для устранения нарушений фолдинга и открытия канала, в то время как G551D может иметь преимущество только от потенциатора.
1
et al
et al
Калидеко (ивакафтор, VX-770) представляет собой доступный на рынке потенциатор, который улучшает характеристики открытия канала G551D. У пациентов с G551D он значительно улучшил функцию легких (предсказанный процент FEV увеличился на 10-13%), обеспечил увеличение массы тела и сократил частоту легочных обострений заболеваний (Ramsey, B. W. ., New Eng. J. Med., 2011, 365, 1663-1672, Davies, J. C. ., Am. J. Resp. Crit. Care Med., 2013, 187, 1219-1225). Калидеко также одобрен для людей с мутациями G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N и S549R и исследуется возможность применения к другим мутациям, включая мутации с частичной функцией.
et al
1
Хотя монотерапия с использованием Калидеко не привела к какому-либо заметному улучшению у F508del-гомозиготных пациентов (Flume, P. A. ., Chest, 2012, 142, 718-724), комбинация корректора (VX-809, люмакафтор или VX-661, тезакафтор) с Калидеко привела к умеренному улучшению функции легких (предсказанный процент FEV увеличился на 3-4%) (Wainwright, C. E. et al., N. Engl. J. Med., 2015, 373, 220-231, Pilewski, J. M. et al., J. Cystic Fibrosis, 2015, 14, Suppl. 1, S1). Комбинация VX-809 и Калидеко (называемая Оркамби) представляет собой доступную на рынке терапию для F508del-гомозиготных пациентов.
Ожидается, что как для популяции пациентов с G551D, так и F508del улучшенные методы лечения предоставят дополнительные преимущества пациентам. Большинство пациентов с G551D являются сложными гетерозиготами G551D/F508del, и лечение с использованием комбинации корректора VX-661 и Калидеко приводило к дальнейшему увеличению функции легких по сравнению с Калидеко отдельно (Pilewski, J. M. et al., J. Cystic Fibrosis, 2015, 14, Suppl. 1, S1).
Мутации в МВТР, которые связаны с умеренной дисфункцией МВТР, также очевидны у пациентов с состояниями, которые имеют определенные проявления заболевания с муковисцидозом, но не соответствуют диагностическим критериям для муковисцидоза. У данных пациентов может возникать дисфункция МВТР на эпителиальных клеточных слоях и приводить к аномальным выделениям слизи и эндокринной секреции, которые сходны с теми, которые характеризуют муковисцидоз. Дисфункция МВТР также может быть приобретена. Хроническое вдыхание частиц раздражителей, включая сигаретный дым, загрязнение окружающей среды и пыль, может привести к пониженной активности ионных каналов МВТР.
Модуляция активности МВТР также может быть предпочтительной для других заболеваний, не вызванных непосредственно мутациями в МВТР, таких как секреторные заболевания и другие заболевания, связанные с нарушением фолдинга белка, опосредованные МВТР. МВТР регулирует поток хлоридов и бикарбонатов через эпителий многих клеток, чтобы контролировать движение жидкости, солюбилизацию белка, вязкость слизи и активность ферментов. Нарушения в МВТР могут вызвать закупорку дыхательных путей или протоков во многих органах, включая печень и поджелудочную железу. Потенциаторы представляют собой соединения, которые усиливают пропускающую активность МВТР, присутствующего в клеточной мембране. Любое заболевание, которое включает сгущение слизи, нарушенную регуляцию жидкости, нарушенную очистку слизи или закупоренные протоки, приводя к воспалению и разрушению тканей, может быть объектом для потенциаторов. Следовательно, существует значительная терапевтическая потребность в новых малых молекулах, которые действуют в качестве потенциаторов МВТР.
В дополнение к муковисцидозу, связанные с МВТР заболевания или другие заболевания, которые могут извлечь пользу из модуляции активности МВТР, включают, но не ограничиваются ими, астму, бронхоэктаз, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), запор, сахарный диабет, сухость глаз, панкреатит, риносинусит и синдром Шегрена.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Первый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы I
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой
n
W выбран из группы, состоящей из фенила, который необязательно конденсирован с пяти-шестичленным циклоалкилом или пяти-шестичленным гетероциклоалкилом, содержащим один, два, три или четыре гетероатома, выбранных независимо для каждого случая из группы, состоящей из N, O и S(O);
n
пяти-десятичленного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных независимо для каждого случая из группы, состоящей из N, O и S(O);
n
четырех-семичленного гетероциклоалкила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных независимо для каждого случая из группы, состоящей из N, O и S(O); и
3
7
С-Сциклоалкила;
5
в которой фенил, гетероарил, гетероциклоалкил и циклоалкил необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R;
n
1
6
1
6
Y представляет собой пятичленный гетероарил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных независимо для каждого случая из группы, состоящей из N, O и S(O); в которой гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-Салкила и C-Cгалогеналкила;
1
6
3
7
n
n
6
Z выбран из группы, состоящей из фенила, C-Cалкила, С-Сциклоалкила, пяти или шестичленного гетероарила, содержащего один, два или три гетероатома, независимо выбранных для каждого случая из группы, состоящей из N, O и S(O), и четырех-семичленного гетероциклоалкила, содержащего один, два или три гетероатома, выбранных независимо для каждого случая из группы, состоящей из N, O и S(O); в которой указанные фенил, алкил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил каждый независимо необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R;
1a
1b
1
6
3
7
n
1
6
1
3
3
7
n
3
7
1
6
R и R каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, -OH, галогена, C-Cалкила, С-Сциклоалкила и четырех-семичленного гетероциклоалкила, содержащего один, два или три гетероатома, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из N, O и S(O); в которой C-Cалкильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-Cалкилокси, С-Сциклоалкила, и четырех-семичленного гетероциклоалкила, содержащего один, два, или три гетероатома, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из N, O и S(O); и в которой каждый С-Сциклоалкил и каждый четырех-семичленный гетероциклоалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из -ОН, галогена и C-Cалкила;
1a
1b
3
7
n
3
7
1
6
или R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С-Сциклоалкил или четырех-семичленный гетероциклоалкил, содержащий один, два или три гетероатома, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из N, O и S(O); и в которой каждый С-Сциклоалкил и каждый четырех-семичленный гетероциклоалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, каждый независимо выбранный из группы, состоящей из -ОН, галогена и C-Cалкила.
2
1
6
1
6
R выбран из группы, состоящей из -H, галогена, -CN, C-Салкила и C-Cгалогеналкила;
3
4
1
6
1
6
R и R независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из -H, C-Салкила и C-Cгалогеналкила;
5
7
7
7
7
7
7
7
7
7
1
6
1
6
2
2
7
2
1
6
n
1
6
1
6
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, -OR, -N(R), -N(R)C(=O)R, -SR, оксо, C-Cалкоксиалкила, -S(=O)C-Cалкила, --C(=O)R и пятичленного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных независимо для каждого случая из группы, состоящей из N, O и S(O), в которой гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными для каждого случая из группы, состоящей из галогена, -CN, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, -OR, -N(R) и -SR;
6
7
7
7
1
6
1
6
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C-Салкила и C-Cгалогеналкила, -OR, -N(R) и -SR;
7
1
6
1
6
3
7
1
6
3
7
R независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из -H, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, С-Сциклоалкила и C-CалкилС-Сциклоалкила; и
n в каждом случае независимо равно 0, 1 или 2.
3
4
Второй вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение первого варианта осуществления, в котором R и R оба представляют собой -Н; или его фармацевтически приемлемую соль.
1
6
Третий вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления, в котором Y представляет собой пиразол, триазол, имидазол или изоксазол, каждый необязательно замещенный C-Cалкилом; или его фармацевтически приемлемую соль.
Четвертый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления или его фармацевтически приемлемую соль, в которой фрагмент Y-Z выбран из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемую соль.
5
Пятый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение третьего варианта осуществления, в котором W представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R; или его фармацевтически приемлемую соль.
5
Шестой вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение третьего варианта осуществления, в котором W выбран из группы, состоящей из пиримидинила, пиридинила, пиразинила и пиразолила, каждый необязательно замещен одним, двумя или тремя R; или его фармацевтически приемлемую соль.
3
7
5
Седьмой вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение третьего варианта осуществления, в котором W представляет собой С-Сциклоалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R; или его фармацевтически приемлемую соль.
Восьмой вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение шестого варианта осуществления, в котором W представляет собой
5
, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R;
5
3
2
3
3
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -OCH, -CHF, -CF, и -N(CH); или его фармацевтически приемлемую соль.
3
7
1
6
6
Девятый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение третьего варианта осуществления, в котором Z выбран из группы, состоящей из фенила, С-Сциклоалкила и C-Cалкила, каждый необязательно замещен одним, двумя или тремя R; или его фармацевтически приемлемую соль.
Десятый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение девятого варианта осуществления, в котором Z представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора или хлора; или его фармацевтически приемлемую соль.
1
6
3
7
Одиннадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение девятого варианта осуществления или его фармацевтически приемлемую соль, в котором Z представляет собой C-Cалкил или С-Сциклоалкил; или его фармацевтически приемлемую соль.
2
Двенадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение второго варианта осуществления, в котором R выбран из группы, состоящей из -H, -CN и -Br; или его фармацевтически приемлемую соль.
Тринадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
4-амино-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло-[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
6-бром-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-[4-(циклопропилокси)фенил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-циклобутил-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(4-хлорфенил)-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-[6-(циклопропилокси)пиридин-3-ил]-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-[(1S)-1-(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-[(1S)-1-(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(4-хлорфенил)-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(3-метоксипиразин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[2-(2,4-дифторфенил)-1H-имидазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-[2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-5-[2-(дифторметокси)пиримидин-5-ил]-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6 карбонитрила;
4-амино-5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
5-(2-фтор-4-метоксифенил)-7-{1-[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(3-фтор-4-метилфенил)-7-{1-[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{1-[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-5-[4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(4-этокси-3-фторфенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(4-хлор-2-метоксифенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-[4-(дифторметокси)фенил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[4-(метилсульфанил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-[4-(дифторметокси)фенил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-[2-фтор-4-(метилсульфанил)фенил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(4-хлор-3-фторфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(3-хлор-5-фторфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-циклопропил-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
4-(4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторбензонитрила;
5-[4-(циклопропилокси)фенил]-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7-[(1S)-1-(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-[2-(диметиламино)пиримидин-5-ил]-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(1H-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1R)-1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1R)-1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-циклопропил-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(S)-циклопропил[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(4-хлорфенил)-7-{(1S)-1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-[2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[4-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-[4-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(4-хлорфенил)-7-{2-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропан-2-ил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(4-хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(4-хлорфенил)-7-{[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(4-хлорфенил)-7-[(2-фенил-1H-имидазол-5-ил)метил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
5-(4-хлорфенил)-7-[(3-циклогексил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-({1-[4-(дифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил}метил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
7-{(1S)-1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
4-амино-5-[6-(циклопропилокси)пиридин-3-ил]-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила и
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Четырнадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина;
4-амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
4-амино-7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила и
4-амино-7-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Пятнадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение 7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин или его фармацевтически приемлемую соль.
Шестнадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение 4-амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
Семнадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение 4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
Восемнадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение 4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
Девятнадцатый вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение 4-амино-7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
Первый вариант осуществления второго аспекта настоящего изобретения представляет собой способ лечения муковисцидоза, астмы, бронхоэктаза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), запора, сахарного диабета, сухости глаз, панкреатита, риносинусита или синдрома Шегрена у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в соответствии с любым одним от первого до девятнадцатого варианта осуществления первого аспекта пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Второй вариант осуществления второго аспекта настоящего изобретения представляет собой способ лечения муковисцидоза у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в соответствии с любым одним от первого до девятнадцатого варианта осуществления первого аспекта пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Первый вариант осуществления третьего аспекта настоящего изобретения представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым одним от первого до девятнадцатого варианта осуществления первого аспекта для применения при лечении муковисцидоза.
Первый вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с любым одним от первого до девятнадцатого варианта осуществления первого аспекта или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Второй вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию первого варианта осуществления четвертого аспекта, дополнительно содержащую один или более дополнительных терапевтических агентов.
Третий вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию второго варианта осуществления четвертого аспекта, в которой один или более дополнительных терапевтических агентов выбран из группы, состоящей из потенциатора МВТР, корректора МВТР, ингибитора эпителиального натриевого канала (ENaC), усилителя МВТР, стабилизатора МВТР, считывающего агента, олигонуклеотидного пэтча, индуктора аутофагии и модулятора протеостаза.
Четвертый вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию третьего варианта осуществления четвертого аспекта, в которой потенциатор МВТР в каждом случае выбран из группы, состоящей из VX-770 (ивакафтор), GLPG-1837, GLPG-2451, QBW-251, FDL-176, FDL-129, CTP-656 и PTI-P271.
Пятый вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию третьего варианта осуществления четвертого аспекта, в которой корректор МВТР в каждом случае выбран из группы, состоящей из VX-809 (люмакафтор), VX-661 (тезакафтор), VX-983, VX-152, VX-440, VX-659, GLPG2737, P247-A, GLPG-2222, GLPG-2665, GLPG-2851, FDL-169 и PTI-C1811.
Шестой вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию третьего варианта осуществления четвертого аспекта, в которой ингибитор эпителиального натриевого канала (ENaC) в каждом случае выбран из группы, состоящей из SPX-101, QBW-276 и VX-371.
Седьмой вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию третьего варианта осуществления четвертого аспекта, в которой усилитель МВТР в каждом случае выбран из группы, состоящей из PTI-428 и PTI-130.
Восьмой вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию третьего варианта осуществления четвертого аспекта, в которой стабилизатор МВТР представляет собой N-91115 (кавосонстат).
Девятый вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию третьего варианта осуществления четвертого аспекта, в которой считывающий агент представляет собой аталурен (PTC124).
Десятый вариант осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию третьего варианта осуществления четвертого аспекта, в которой индуктор аутофагии в каждом случае выбран из группы, состоящей из CX-4945 и комбинации цистеамина и эпигаллокатехина галлата (EGCG).
Первый вариант осуществления пятого аспекта настоящего изобретения представляет собой способ лечения муковисцидоза у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение фармацевтической композиции в соответствии с любым одним от первого до десятого варианта осуществления четвертого аспекта пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Первый вариант осуществления шестого аспекта настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию в соответствии с любым одним от первого до десятого варианта осуществления четвертого аспекта для применения при лечении муковисцидоза.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
1
6
Термин «алкил» относится к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному заместителю (т. е. заместителю, полученному из углеводорода путем удаления водорода); в одном варианте осуществления от одного до шести атомов углерода (т. е. C-Cалкил). Примеры таких заместителей включают метил, этил, пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил, изоамил, гексил и подобные.
1
6
1
6
Термин «галогеналкил» относится к алкилу, в котором, по меньшей мере, один водород в алкиле замещен атомом галогена. Термин «C-Cгалогеналкил» относится к C-Cалкильной группе, как определено в настоящем описании, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода замещены галогеном. В определенных вариантах осуществления, в которых два или более атомов водорода замещены атомами галогена, все атомы галогена являются одинаковыми друг с другом. В других вариантах осуществления, в которых два или более атома водорода замещены атомами галогена, не все атомы галогена являются одинаковыми друг с другом. Примеры галогеналкилов включают: хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2-хлор-3-фторпентил и подобные.
1
6
Термин «алкокси» относится к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному заместителю (т. е. заместителю, полученному из углеводорода путем удаления водорода), который, в свою очередь, присоединен к атому кислорода; в одном варианте осуществления от одного до шести атомов углерода (т. е. C-Cалкокси). Примеры таких заместителей включают метокси, этокси, пропокси (включая н-пропокси и изопропокси), бутокси (включая н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси), пентокси и подобные.
3
7
Термин «циклоалкил» относится к карбоциклическому заместителю, полученному путем удаления атома водорода из насыщенной карбоциклической молекулы и имеющему определенное число атомов углерода. В одном варианте осуществления циклоалкильный заместитель имеет от трех до семи атомов углерода (т. е. C-Cциклоалкил). Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин «циклоалкил» включает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, также как мостиковые и конденсированные кольцевые карбоциклы, также как спиро-конденсированные кольцевые системы.
n
Используемый в настоящем описании термин «гетероциклоалкил» относится к моноциклической кольцевой системе, содержащей гетероатомы N, O или S(O), как указано. Термин «гетероциклоалкил» относится к заместителю, полученному путем удаления водорода из насыщенной или частично насыщенной кольцевой структуры, содержащей определенное число кольцевых атомов, в котором, по меньшей мере, один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (т. е. кислород, азот или серу), причем остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. Если гетероциклоалкильный заместитель, в свою очередь, замещен группой или заместителем, группа или заместитель может быть связан с гетероатомом азота или может быть связан с атомом углерода кольца в зависимости от конкретного случая. В некоторых случаях число атомов в циклическом заместителе, содержащем один или более гетероатомов (т. е. гетероарил или гетероциклоалкил), обозначается префиксом «x-y-членный», в котором x является минимальным и y является максимальным числом атомов, образующих циклический фрагмент заместителя. Таким образом, например, «четырех-семичленный гетероциклоалкил» относится к гетероциклоалкилу, содержащему от четырех до семи атомов, включая один или более гетероатомов, в циклическом фрагменте гетероциклоалкила. Примеры моноциклических гетероциклоалкилов включают азетидинил, оксетанил, тиетанил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, дигидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, азепинил, оксепинил и диазепинил.
n
n
Термин «гетероарил» относится к ароматической кольцевой структуре, содержащей определенное число кольцевых атомов, в которой, по меньшей мере, один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (т. е. кислород, азот или серу), причем остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы. Пяти-шестичленный гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему, которая имеет пять или шесть кольцевых атомов, причем, по меньшей мере, один из кольцевых атомов представляет собой N, O или S(O). Подобным образом, пяти-десятичленный гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему, которая имеет от пяти до десяти кольцевых атомов, причем, по меньшей мере, один из кольцевых атомов представляет собой N, O или S(O). Гетероарил может представлять собой одно кольцо или 2 конденсированных кольца.
Примеры гетероарильных заместителей включают шестичленные кольцевые заместители, такие как пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил; пятичленные кольцевые заместители, такие как триазолил, имидазолил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил; 6/5-членные конденсированные кольцевые заместители, такие как бензотиофуранил, изобензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил; и 6/6-членные конденсированные кольца, такие как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и 1,4-бензоксазинил. В группе, которая имеет гетероарильный заместитель, кольцевой атом гетероарильного заместителя, который связан с группой, может представлять собой, по меньшей мере, один гетероатом, или он может представлять собой кольцевой атом углерода, где кольцевой атом углерода может находиться в таком же кольце, как, по меньшей мере, один гетероатом или где кольцевой атом углерода может находиться в другом кольце от, по меньшей мере, одного гетероатома. Подобным образом, если гетероарильный заместитель, в свою очередь, замещен группой или заместителем, группа или заместитель может быть связан, по меньшей мере, с одним гетероатомом или может быть связан с кольцевым атомом углерода, где кольцевой атом углерода может находиться в таком же кольце, как, по меньшей мере, один гетероатом или где кольцевой атом углерода может находиться в другом кольце от, по меньшей мере, одного гетероатома. Термин «гетероарил» также включает N-оксиды пиридинила и группы, содержащие пиридиновое N-оксидное кольцо. Примеры гетероарилов с 2 конденсированными кольцами включают индолизинил, пиранопирролил, 4Н-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (включая пиридо[3,4-b]пиридинил, пиридо[3,2-b]пиридинил или пиридо[4,3-5]-пиридинил), пирролопиридинил, пиразолопиридинил, и имидазотиазолил, и птеридинил.
Другие примеры конденсированных кольцевых гетероарилов включают бензо-конденсированные гетероарилы, такие как индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил (включая хинолинил или изохинолинил), фталазинил, хиноксалинил, бензодиазинил (включая циннолинил или хиназолинил), бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил. Вышеуказанные группы, полученные из групп, перечисленных выше, могут являться С-присоединенными или N-присоединенными, где это возможно. Например, группа, полученная из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил(N-присоединенную) или пиррол-3-ил(С-присоединенную). Кроме того, группа, полученная из имидазола, может представлять собой имидазол-1-ил(N-присоединенную) или имидазол-2-ил(С-присоединенную).
Термин «гало» или «галоген» относится к фтору (который может быть изображен как -F), хлору (который может быть изображен как -Cl), брому (который может быть изображен как -Br) или иоду (который может быть изображен как -I).
Термин «водород» относится к водородному заместителю и может быть изображен как -H.
Термин «гидрокси» или «гидроксил» относится к -ОН. Соединения, содержащие углерод, к которому присоединены один или более гидроксильных заместителей, включают, например, спирты, енолы и фенолы.
Термин «фенил» относится к ароматическому кольцу, имеющему радикал -C6H5, полученный из бензола путем удаления атома водорода. Фенил может быть необязательно конденсирован с пяти- или шестичленным циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом с образованием бициклических соединений. Примеры данных бициклических соединений включают 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин, 2,3-дигидро-1Н-инден, изоиндолин и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин.
Если заместители описываются как «независимо выбранные» из группы, каждый пример заместителя выбирается независимо от другого. Следовательно, каждый заместитель может быть аналогичным или отличным от другого заместителя(ей).
Используемый в настоящем описании термин «формула I», «формула (I)», «Формула (I)» или «Формула I» может называться как «соединение(я) изобретения». Такие термины также определены как включающие все формы соединения формулы I, включая их гидраты, сольваты, изомеры, кристаллические и некристаллические формы, изоморфные модификации, полиморфные модификации и метаболиты. Например, соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. Когда растворитель или вода тесно связаны, комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию, независимую от влажности. Однако когда растворитель или вода слабо связаны, как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от условий влажности и сушки. В таких случаях нестехиометрия будет нормой.
Соединения изобретения могут существовать в виде клатратов или других комплексов. В объем изобретения входят комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, в которых лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы соединений изобретения, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут находиться в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для обзора таких комплексов см. J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, Haleblian, J.K. (August 1975).
Соединения изобретения могут иметь асимметричные атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений изобретения могут быть изображены в настоящем описании с использованием сплошной линии (), сплошного клина () или пунктирного клина (). Использование сплошной линии для изображения связей с асимметричными атомами углерода означает, что включены все возможные стереоизомеры (например, определенные энантиомеры, рацемические смеси и т. д.) для данного атома углерода. Использование или сплошного, или пунктирного клина для изображения связей с асимметричными атомами углерода означает, что включен только показанный стереоизомер. Возможно, что соединения Формулы I могут содержать более одного асимметричного атома углерода. В данных соединениях использование сплошной линии для изображения связей с асимметричными атомами углерода означает, что включены все возможные стереоизомеры. Например, если не указано иначе, предполагается, что соединения Формулы I могут существовать в виде энантиомеров и диастереомеров или в виде рацематов и их смесей. Использование сплошной линии для изображения связей с одним или более асимметричными атомами углерода в соединении Формулы I и использование сплошного или пунктирного клина для изображения связей с другими асимметричными атомами углерода в том же соединении означает, что присутствует смесь диастереомеров.
Стереоизомеры Формулы I включают цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как R и S-энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, поворотные изомеры, конформационные изомеры и таутомеры соединений изобретения, включая соединения, проявляющие более одного типа изомерии; и их смеси (такие как рацематы и диастереомерные пары). Также включены кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли, в которых противоион является оптически активным, например, D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например, DL-тартрат или DL-аргинин.
Когда любой рацемат кристаллизуется, возможны кристаллы двух различных типов. Первый тип представляет собой рацемическое соединение (истинный рацемат), упомянутое выше, в котором получают одну гомогенную форму кристаллов, содержащую оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, в котором получают две формы кристаллов в эквимолярных количествах, каждая содержащая один энантиомер.
Настоящее изобретение включает таутомерные формы соединений изобретения. В случае, если структурные изомеры взаимозаменяемы через низкоэнергетический барьер, может происходить таутомерная изомерия («таутомерия»). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях изобретения, содержащих, например, имино, кето или оксимную группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматический фрагмент. Отсюда следует, что одно соединение может проявлять более одного типа изомерии. Различные соотношения таутомеров в твердой и жидкой форме зависят от различных заместителей в молекуле, также как от определенной методики кристаллизации, используемой для выделения соединения.
Примеры типов потенциальных таутомерий, показанных с помощью соединений изобретения, включают таутомерии гидроксипиридин ⇔ пиридон; амид ⇔ гидроксил-имин и кето ⇔ енол:
Соединения данного изобретения могут быть использованы в форме солей, полученных из неорганических или органических кислот. В зависимости от определенного соединения, соль соединения может быть предпочтительной из-за одного или более физических свойств соли, таких как повышенная фармацевтическая стабильность при различных температурах и влажности или желаемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения также может быть использована в качестве вспомогательного средства при выделении, очистке и/или разделении соединения. В случае, если соль предназначена для введения пациенту (в отличие, например, от применения в контексте in vitro), соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, полученной с помощью объединения соединения формулы I с кислотой, анион которой, или основанием, катион которого, обычно считается пригодным для потребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли наиболее пригодны в качестве продуктов способов настоящего изобретения вследствие их большей растворимости в воде по сравнению с исходным соединением. Для применения в медицине соли соединений данного изобретения представляют собой нетоксичные «фармацевтически приемлемые соли». Соли, охватываемые термином «фармацевтически приемлемые соли», относятся к нетоксичным солям соединений данного изобретения, которые обычно получают с помощью взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой.
Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения, когда это возможно, включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, фтористоводородная, борная, фторборная, фосфорная, метафосфорная, азотная, угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионная, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная кислоты. Подходящие органические кислоты обычно включают, например, классы органических кислот алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых. Определенные примеры подходящих органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, п-гидроксибутират, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат и ундеканоат.
Кроме того, если соединения изобретения содержат кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, т. е. соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, соли четвертичного аммония. В другом варианте осуществления основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли, включая соли алюминия, аргинина, бензатина, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, меглюмина, оламина, трометамина и цинка.
1
6
Органические соли могут быть получены из солей вторичных, третичных или четвертичных аминов, таких как трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (N-метилглюкамин) и прокаин. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с помощью агентов, таких как низшие алкил(C-C)галогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (т. е. диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие.
В одном варианте осуществления могут также быть образованы гемисоли кислот и оснований, например, соли гемисульфата и гемикальция.
Также в объем настоящего изобретения входят так называемые «пролекарства» соединения изобретения. Таким образом, некоторые производные соединений изобретения, которые сами по себе могут иметь небольшую фармакологическую активность или не проявлять ее, при введении в организм или нанесении на тело превращаются в соединение изобретения, имеющее желаемую активность, например, посредством гидролитического расщепления. Такие производные называют «пролекарствами». Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в «Pro-drugs as Novel Delivery Systems», Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella, Eds.), American Chemical Society, 1975 Washington, D.C. и «Bioreversible Carriers in Drug Design», Pergamon Press, 1987 (E.B. Roche, Ed.) American Pharmaceutical Association. Пролекарства в соответствии с изобретением могут, например, быть получены путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях любой формулы I, на определенные фрагменты, известные специалисту в данной области техники как «про-фрагменты», как описано, например, в Bundgaard, H. 1985. Design of Prodrugs. New York: Elsevier.
2
3
13
11
14
15
18
17
32
35
18
36
3
14
3
14
2
Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, обозначенным в формуле I, но отличаются тем, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как H, H, C, C, C, N, O, О, P, S, F и Cl, соответственно. Соединения настоящего изобретения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения настоящего изобретения, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как H и C, являются пригодными в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Меченные тритием, т. е. Н, и углерод-14, т. е. С, изотопы являются наиболее предпочтительными благодаря их легкому получению и способности к обнаружению. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. Н может обеспечить определенные терапевтические преимущества, получаемые в результате более высокой метаболической стабильности, например, увеличенный период полувыведения in vivo или потребность в пониженной дозировке и, следовательно, может быть предпочтительным при определенных обстоятельствах. Меченные изотопами соединения формулы I данного изобретения и их пролекарства могут обычно быть получены путем осуществления методик, раскрытых ниже в Схемах и/или в Примерах и Способах получения, посредством замещения немеченного изотопами реагента легко доступным меченным изотопами реагентом.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как правило, соединение изобретения вводят в количестве, эффективном для лечения состояния, как описано в настоящей заявке. Соединения изобретения вводят любым подходящим путем в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому пути, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Терапевтически эффективные дозы соединений, необходимые для лечения прогрессирования заболевания, легко могут быть определены специалистом в данной области техники с использованием доклинических и клинических подходов, известных в области медицины.
Используемый в настоящем описании термин «лечение», если не указано иначе, означает обращение, облегчение, подавление прогрессирования или предотвращение нарушения или состояния, к которому такой термин применим, или одного или более симптомов такого нарушения или состояния. Используемый в настоящем описании термин «лечение», если не указано иначе, относится к действию лечения, поскольку «лечение» определено непосредственно выше. Термин «лечение» также включает адъювантное и неоадъювантное лечение объекта. Соединения изобретения можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или может быть использовано трансбуккальное или сублингвальное введение, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта.
В другом варианте осуществления соединения изобретения также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие средства для парентерального введения включают внутривенные, внутриартериальные, внутрибрюшинные, интратекальные, интравентрикулярные, интрауретральные, интрастернальные, интракраниальные, внутримышечные и подкожные. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (включая микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и инфузионные методики. В другом варианте осуществления соединения изобретения также можно вводить местно на кожу или слизистую оболочку, т. е. дермально или трансдермально. В другом варианте осуществления соединения изобретения также можно вводить интраназально или путем ингаляции. В другом варианте осуществления соединения изобретения можно вводить ректально или вагинально. В другом варианте осуществления соединения изобретения также можно вводить непосредственно в глаз или ухо.
Схема приема соединений и/или композиций, содержащих соединения, основана на множестве факторов, включая тип, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения и активность определенного применяемого соединения. Таким образом, схема приема может значительно варьироваться. Уровни дозировки порядка от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг на 1 кг массы тела в сутки являются пригодными при лечении вышеуказанных состояний. В одном варианте осуществления общая суточная доза соединения изобретения (введенная в однократной или разделенных дозах) обычно составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг. В другом варианте осуществления общая суточная доза соединения изобретения составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг и в другом варианте осуществления от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мг/кг (т. е., мг соединения изобретения на кг массы тела). В одном варианте осуществления дозировка составляет от 0,01 до 10 мг/кг/сутки. В другом варианте осуществления дозировка составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг/сутки. Единица дозировки композиций может содержать такие количества или их подмножества, чтобы составить суточную дозу. Во многих случаях введение соединения повторяют множество раз в сутки (как правило, не более 4 раз). Множество доз в сутки обычно может быть использовано для увеличения общей суточной дозы, если это желательно.
Для перорального введения композиции могут быть предоставлены в форме таблеток, содержащих от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента или в другом варианте осуществления от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг активного ингредиента. Внутривенно дозы могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг/минута во время инфузии с постоянной скоростью.
Подходящие объекты в соответствии с настоящим изобретением включают млекопитающих. Млекопитающие в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничиваются ими, собак, кошек, крупный рогатый скот, коз, лошадей, овец, свиней, грызунов, зайцеобразных, приматов и подобных и охватывают млекопитающих в утробе. В одном варианте осуществления люди представляют собой подходящие объекты. Объекты люди могут быть любого пола и на любой стадии развития.
В другом варианте осуществления изобретение включает применение одного или более соединений изобретения для получения лекарственного средства для лечения состояний, указанных в настоящем описании.
Для лечения состояний, указанных выше, соединение изобретения можно вводить в виде соединения как такового. Альтернативно, фармацевтически приемлемые соли являются подходящими для медицинских применений вследствие их большей растворимости в воде по сравнению с исходным соединением.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение изобретения, представленное вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть твердым, жидким или и тем, и другим и может быть составлен вместе с соединением в виде стандартной дозированной композиции, например, таблетки, которая может содержать от 0,05 масс.% до 95 масс.% активных соединений. Соединение изобретения может быть связано с подходящими полимерами в качестве носителей для направленной доставки лекарственных средств. Другие фармакологически активные вещества также могут присутствовать.
Соединения настоящего изобретения можно вводить любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому пути, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Активные соединения и композиции, например, можно вводить перорально, ректально, парентерально или местно.
Пероральное введение твердой лекарственной формы может быть представлено, например, в дискретных единицах, таких как твердые или мягкие капсулы, пилюли, облатки, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество, по меньшей мере, одного соединения настоящего изобретения.
В другом варианте осуществления пероральное введение может быть в форме порошка или гранул. В другом варианте осуществления пероральное введение может быть в форме дисперсии, высушенной распылением. В другом варианте осуществления пероральная лекарственная форма является сублингвальной, такой как, например, пастилка. В таких твердых лекарственных формах соединения формулы I обычно объединяют с одним или более адъювантами. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав с контролируемым высвобождением. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты или могут быть получены с энтеросолюбильными покрытиями.
В другом варианте осуществления пероральное введение может быть в жидкой лекарственной форме. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники (например, воду). Такие композиции также могут содержать адъюванты, такие как увлажняющие, эмульгирующие, суспендирующие, вкусовые (например, подслащивающие) и/или ароматизирующие агенты.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает парентеральную лекарственную форму. «Парентеральное введение» включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутрибрюшинные инъекции, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузию. Инъецируемые препараты (например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии) могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает лекарственную форму для местного применения. «Местное введение» включает, например, трансдермальное введение, например, с использованием трансдермальных пластырей или устройств для ионофореза, внутриглазное введение или интраназальное или ингаляционное введение. Композиции для местного введения также включают, например, гели, спреи, мази и кремы для местного применения. Состав для местного применения может включать соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Когда соединения данного изобретения вводят с помощью трансдермального устройства, введение будет осуществляться с использованием пластыря типа резервуара и пористой мембраны или разнообразных твердых матриц.
Типичные составы для данной цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, тампоны, волокна, бандажи и микроэмульсии. Липосомы также могут быть использованы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; см., например, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).
Составы, подходящие для местного введения в глаза, включают, например, глазные капли, в которых соединение данного изобретения растворено или суспендировано в подходящем носителе. Типичный состав, подходящий для глазного или ушного введения, может находиться в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом стерильном физиологическом растворе с установленным pH. Другие составы, подходящие для глазного и ушного введения, включают мази, биоразлагаемые (например, абсорбируемые гелевые губки, коллаген) и небиоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, облатки, линзы и системы в виде частиц или везикул, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как перекрестно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, (гидроксипропил)метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, геллановая камедь, может быть включен вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие составы могут также быть доставлены с помощью ионофореза.
Для интраназального введения или введения с помощью ингаляции активные соединения изобретения удобно доставлять в форме раствора или суспензии из пульверизатора, который сжимается или накачивается пациентом, или в виде аэрозольного спрея, доставляемого из контейнера под давлением или небулайзера с использованием подходящего пропеллента. Составы, подходящие для интраназального введения, обычно вводят в форме сухого порошка (или отдельно, в виде смеси, например, в сухой смеси с лактозой, или в виде частицы смешанного компонента, например, смешанного с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора сухого порошка или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для получения мелкодисперсного тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например, хитозан или циклодекстрин.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает ректальную лекарственную форму. Такая ректальная лекарственная форма может находиться в форме, например, суппозитория. Масло какао является традиционной основой для суппозиториев, но в зависимости от конкретного случая могут использоваться различные альтернативы.
Другие материалы-носители и способы введения, известные в области фармацевтики, также могут быть использованы. Фармацевтические композиции изобретения могут быть получены с помощью любой из хорошо известных фармацевтических методик, таких как эффективные составы и методики введения. Приведенные выше соображения в отношении эффективных составов и методик введения хорошо известны в данной области техники и описаны в стандартных руководствах. Состав лекарственных средств обсуждается, например, в Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Lieberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, New York, N.Y., 1980; и Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 2000.
Соединения настоящего изобретения можно использовать отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами при лечении различных состояний или заболеваний. Соединение(я) настоящего изобретения и другой терапевтический агент(ы) можно вводить одновременно (или в одной и той же лекарственной форме, или в отдельных лекарственных формах) или последовательно.
Два или более соединений можно вводить одновременно, параллельно или последовательно. Кроме того, одновременное введение может быть осуществлено путем смешивания соединений перед введением или путем введения соединений в один и тот же момент времени, но в разные анатомические места или с использованием разных путей введения.
Фразы «параллельное введение», «совместное введение», «одновременное введение» и «вводят одновременно» означают, что соединения вводят в комбинации.
Настоящее изобретение включает применение комбинации соединения потенциатора МВТР, как представлено в Формуле I, и одного или более дополнительных фармацевтически активных агентов. Если вводят комбинацию активных агентов, их можно тогда вводить последовательно или одновременно, в отдельных лекарственных формах или объединенные в одну лекарственную форму. Соответственно, настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие количество: (а) первого агента, содержащего соединение Формулы I или фармацевтически приемлемую соль соединения; (b) второго фармацевтически активного агента; (с) необязательно третьего фармацевтически активного агента и (d) фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
Различные фармацевтически активные агенты могут быть выбраны для применения в комбинации с соединениями Формулы I в зависимости от заболевания, нарушения или состояния, подлежащего лечению. Например, фармацевтическая композиция для применения при лечении муковисцидоза может содержать соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более агентами, такими как модулятор МВТР, например, другой потенциатор МВТР, корректор МВТР, включая ингибитор CAL (МВТР-связанный лиганд), корректор продуцирования МВТР или считывающий агент, стабилизатор МВТР, включая ингибитор МВТР-Dab2 (неактивный гомолог 2), или усилитель МВТР; ингибитор/блокатор эпителиальных натриевых каналов (ENaC); олигонуклеотидный пэтч; индуктор аутофагии; модулятор протеостаза, включая ингибитор гистондеацетилазы (ГДАЦ); или поддерживающие терапии, такие как муколитическое средство, бронходилататор, антибиотик, противоинфекционное средство, противовоспалительное средство, антихолинергическое средство, стабилизатор тучных клеток, кортикостероид, питательное средство или замещение фермента.
Комбинация может включать более одного агента из определенного класса агентов; например, комбинацию соединения Формулы I с двумя или более корректорами МВТР. Фармацевтически активные агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями Формулы I и их композициями, включают, но не ограничиваются ими:
(i) потенциаторы МВТР, такие как VX-770 (ивакафтор), GLPG-1837, GLPG-2451, QBW-251, GLPG-3067, FDL-129, CTP-656, FDL-176, PTI-P271 и CTP-656;
(ii) корректоры МВТР, такие как VX-809 (люмакафтор), VX-661 (тезакафтор), VX-983, VX-152, VX-440, VX-659, GLPG-2737, P247-A, FDL-169, FDL-304, GLPG-2222, GLPG-2665, GLPG-2851, PTI-C1811, NU-001 и NU-002;
(iii) усилители МВТР, такие как PTI-428 и PTI-130;
(iv) считывающие агенты, такие как аталурен;
(v) стабилизаторы МВТР, такие как N91115 (кавосонстат, ингибитор S-нитрозоглутатионредуктазы «GSNOR»);
(vi) ингибиторы эпителиальных натриевых каналов (ENaC), такие как SPX-101, QBW-276 и VX-371;
(vii) олигонуклеотидные пэтчи, такие как QR-010;
(viii) индукторы аутофагии, такие как CX-4945, комбинация цистеамина и эпигаллокатехина галлата (EGCG), цистамина и рапамицина;
(ix) модуляторы протеостаза, такие как ингибиторы гистондеацетилазы (ГДАЦ), включая 4-фенилбутират (4-PBA);
(x) поддерживающие терапии, такие как альбутерол, салметерол, ципрофлоксацин, флутиказон, преднизон, ипратропия бромид, липаза, протеаза и амилаза.
Настоящее изобретение дополнительно включает наборы, которые подходят для применения при осуществлении способов лечения, описанных выше. В одном варианте осуществления набор содержит первую лекарственную форму, содержащую одно или более соединений настоящего изобретения, необязательно в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами и контейнер для дозировки в количествах, достаточных для осуществления способов настоящего изобретения. В другом варианте осуществления набор настоящего изобретения включает одно или более соединений изобретения, необязательно с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.
Общие схемы синтеза
Соединения изобретения могут быть получены с помощью любого способа, известного в данной области техники, для получения соединений аналогичной структуры. В частности, соединения изобретения могут быть получены с помощью методик, описанных со ссылкой на следующие Схемы, или с помощью определенных способов, описанных в Примерах, или с помощью способов, аналогичных и тем и другим.
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что условия эксперимента, изложенные в следующих схемах, иллюстрируют подходящие условия для осуществления указанных превращений и что может быть необходимо или желательно варьировать точные условия, используемые для получения соединений Формулы (I). Кроме того, следует понимать, что может быть необходимо или желательно проводить превращения в другом порядке, отличном от описанного в схемах, или модифицировать одно или более превращений, чтобы получить желаемое соединение изобретения.
Все производные Формулы I могут быть получены с помощью методик, описанных в общих способах, представленных ниже, или с помощью их стандартных модификаций. Настоящее изобретение также охватывает любой один или более из данных способов получения производных Формулы I в дополнение к любым новым интермедиатам, используемым в нем. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что следующие реакции могут быть нагреты термически или под воздействием микроволнового излучения.
Приведенные ниже пути, включая те, которые указаны в Примерах и Способах получения, иллюстрируют способы синтеза соединений Формулы I. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что соединения изобретения и их интермедиаты могут быть получены с помощью способов, отличных от тех, которые определенно описаны в настоящей заявке, например, с помощью адаптации способов, описанных в настоящей заявке, например, с помощью способов, известных в данной области техники. Подходящие руководства для синтеза, взаимопревращения функциональных групп, применения защитных групп и т. д. представляют собой, например: «Comprehensive Organic Transformations» by RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); «Advanced Organic Chemistry» by J. March, Wiley Interscience (1985); «Designing Organic Synthesis» by S Warren, Wiley Interscience (1978); «Organic Synthesis - The Disconnection Approach» by S Warren, Wiley Interscience (1982); «Guidebook to Organic Synthesis» by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); «Protective Groups in Organic Synthesis» by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999); и «Protecting Groups» by PJ Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); и любые обновленные версии указанных стандартных работ.
Кроме того, специалисту в данной области техники будет очевидно, что может быть необходимо или желательно на любой стадии синтеза соединений изобретения защитить одну или более чувствительных групп, чтобы предотвратить нежелательные побочные реакции. В частности, может быть необходимо или желательно защитить аминогруппы или группы карбоновых кислот. Защитные группы, используемые при получении соединений изобретения, могут быть использованы стандартным способом. См., например, те, которые описаны в «Greene's Protective Groups in Organic Synthesis» by Theodora W Greene and Peter GM Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons, 2014), включенном в настоящее описание посредством ссылки, в котором также описаны способы удаления таких групп.
В общих способах синтеза, приведенных ниже, если не указано иначе, заместители являются такими, как определено выше со ссылкой на соединения Формулы (I), приведенные выше. Если даны соотношения растворителей, соотношения даны по объему, если не указано иначе.
Соединения изобретения могут быть получены с помощью любого способа, известного в данной области техники, для получения соединений аналогичной структуры. В частности, соединения изобретения могут быть получены с помощью методик, описанных со ссылкой на следующие Схемы, или с помощью определенных способов, описанных в Примерах, или с помощью способов, аналогичных и тем и другим.
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что условия эксперимента, изложенные в следующих схемах, иллюстрируют подходящие условия для осуществления указанных превращений и что может быть необходимо или желательно варьировать точные условия, используемые для получения соединений Формулы (I).
2
В соответствии с первым способом соединения Формулы (IC) (в которой R=CN) могут быть получены из соединений Формул (IA) и (IB), как показано на Схеме 1.
Схема 1
2
2
2
3
1
3
in situ
1a
1b
1a
1b
На Схеме 1 соединение Формулы (IA) превращают в соединение Формулы (IB), в которой Hal представляет собой хлор, бром или иод (предпочтительно бром), с помощью обработки подходящим галогенирующим агентом, таким как N-(Hal)сукцинимид, предпочтительно NBS, в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ДМФ, при подходящей температуре, такой как 0°C. Специалисту в данной области техники также известно, что альтернативные способы для определенного введения подходящей галогеновой группы, такой как Br, достижимы с использованием альтернативных реагентов, растворителей и температур. Соединение Формулы (IB) превращают в соединение Формулы (IC) с помощью обработки подходящим металлоорганическим источником цианида, таким как Zn(CN) или CuCN, в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd(dppf)Cl (или Pd(dba) плюс dppf), в подходящем растворителе, таком как ДМФ или НМП, при подходящей температуре. Специалисту в данной области техники также известно, что могут быть использованы альтернативные металлоорганические стратегии сочетания, включающие альтернативные комбинации партнеров сочетания, металлов и растворителей. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что соединение Формулы (IB) получают и выделяют, как описано выше, или получают  без выделения в стратегии последовательной реакции, приводящей к соединению Формулы (IC). В случае соединений Формулы (IA), (IB) или (IC), в которых R и R представляют собой различные группы (например, в которых R представляет собой (C-C)алкил и R представляет собой H), приводя к присутствию хирального центра, специалисту в данной области техники будет очевидно, что отдельные энантиомеры могут быть получены с использованием подходящего метода разделения, такого как СФХ-хроматография, чтобы получить как (+)-, так и (-)-энантиомеры соединений Формулы (IA), (IB) или (IC). Специалисту в данной области техники будет очевидно, что отдельный энантиомер соединения Формулы (IA), (IB) или (IC) получают и выделяют, как описано выше, или выделяют, используя альтернативную методику разделения, такую как ВЭЖХ с использованием подходящей хиральной неподвижной фазы, элюируя подходящей подвижной фазой, которая определена как необходимая для выделения желаемых энантиомеров.
2
1
3
В соответствии со вторым способом соединения Формулы (ID) (в которой R=H, CN, (C-C)алкил) могут быть получены из соединений Формулы (II) и (III), как показано на Схеме 2.
Схема 2
2
2
3
4
2
3
y
y
На Схеме 2 соединения Формулы (ID), в которой Hal представляет собой хлор, бром или иод, могут быть получены из соединений Формулы (II) и (III) с использованием подходящей металлорганической реакции перекрестного сочетания, такой как реакция перекрестного сочетания Сузуки с предшествующим при необходимости образованием эфира бороновой кислоты. Типичные условия реакции перекрестного сочетания Сузуки включают палладиевый катализатор, содержащий подходящие фосфиновые лиганды, в присутствии неорганического основания в водном диоксане или метаноле при повышенных температурах, или термически, или под воздействием микроволнового излучения. Предпочтительные условия включают Pd(OAc), Pd(dppf)Cl или Pd(PPh) с карбонатом натрия, цезия или калия в водном диоксане или метаноле при температуре от комнатной до 120°C. Типичные условия образования эфира бороновой кислоты включают Pd(dppf)Cl и ацетат калия с биспинаколатодибороном с соединениями Формулы W-Q (в которой Q=хлор, бром или иод) в диоксане при нагревании с обратным холодильником. Альтернативно, соединения Формулы (ID) могут быть получены с помощью альтернативных стратегий перекрестного сочетания, таких как сочетание Мигита-Косуги-Стилле с использованием соединения Формулы (II) и Формулы (III) (в которой Q=SnR и R представляет собой алкил (например, бутил)) с предшествующей при необходимости реакцией образования арилстаннана.
2
Соединения Формулы (ID) также могут быть получены из соединений Формулы (II) с использованием подходящего цинкового реагента, такого как соединения Формулы (III) (в которой Q=ZnBr) с палладиевым катализатором, таким как Pd(OAc) в присутствии подходящих фосфиновых лигандов, таких как s-Phos в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как комнатная температура.
2
4
Соединения Формулы (ID) также могут быть получены с помощью подходящей стратегии активации С-Н с использованием соединения Формулы (II) и соединения Формулы (III) (в которой Q=H) в присутствии палладиевого катализатора в присутствии неорганического основания при подходящей температуре, такой как 50°C. Типичные условия включают Pd(OAc) с ацетатом натрия и BuNCl. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что альтернативные условия являются доступными и могут быть выбраны в зависимости от реакционной способности субстратов. Соединения Формулы (III) могут быть получены коммерчески или по аналогии cо способами, описанными в настоящей заявке.
В соответствии с третьим способом соединения Формулы (IE) могут быть получены из соединений Формулы (IVa), (V), (VI) и (VII), как показано на Схеме 3.
Схема 3
2
3
2
3
На Схеме 3 соединения Формулы (IE) (в которой R и R=H) могут быть получены из соединений Формулы (VII) с помощью взаимодействия водного раствора гидроксида аммония в подходящем растворителе, таком как MeOH, при подходящей температуре, такой как 70°C, в течение соответствующего периода времени, такого как 18 часов, в запечатанной пробирке. Соединения Формулы (VII) могут быть получены с помощью подходящей реакции алкилирования с соединениями Формулы (V) и (VI) (LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, в частности атом хлора или мезилат), в присутствии подходящего основания, такого как CsCO, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, при подходящей температуре, такой как 80°C. Соединения Формулы (VI) могут быть получены коммерчески или по аналогии cо способами, описанными в настоящей заявке. Соединения Формулы (V) могут быть получены из соединений Формулы (IVa) путем взаимодействия с ДМФ-ДМА при подходящей температуре от комнатной температуры до 100°C, предпочтительно при 50°C.
Соединения Формулы (IV) могут быть получены из соединений Формул (III), (VIII), (IX), (X), (XI) и (XII), как показано на Схеме 4.
Схема 4
in situ
3
3
y
1
3
2
3
На Схеме 4 Hal представляет собой хлор, бром или иод; PG представляет собой подходящую защитную группу, понятную специалисту в данной области техники; и соединение Формулы III (W-Q) представляет собой, как определено на Схеме 2. Соединения Формулы (IX) могут быть получены с помощью галогенирования соединений Формулы (VIII). Соединения Формулы (IX) могут быть получены с помощью обработки соединений Формулы (VIII) подходящим галогенирующим агентом, таким как N-(Hal)сукцинимид, предпочтительно NIS в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ДМФ, при подходящей температуре, такой как как 0°C. Специалисту в данной области техники также известно, что альтернативные способы для определенного введения подходящей галогеновой группы, такой как иод, достижимы с использованием альтернативных реагентов, растворителей и температур. Специалисту в данной области техники также известно, что могут быть использованы альтернативные стратегии галогенирования, включающие альтернативные источники комбинаций галогена, растворителя и температуры. Специалисту в данной области техники очевидно, что соединение Формулы (IX) получают и выделяют, как описано выше, или получают  без выделения в стратегии последовательной реакции, приводящей к соединению Формулы (X). Соединения Формулы (X) могут быть получены из соединений Формулы (IX) с использованием подходящей защитной группы, такой как триметилсилилэтоксиметил (SEM) с помощью взаимодействия SEMCl с соединениями Формулы (IX) и подходящим основанием, таким как NaH, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, и при подходящей температуре, такой как от 0°С до комнатной температуры. Соединения Формулы (XI) (в которой R представляет собой H) могут быть получены из соединений Формулы (X) с помощью взаимодействия водного раствора гидроксида аммония в подходящем растворителе, таком как MeOH, при подходящей температуре, такой как 70°C, в течение соответствующего периода времени, такого как 18 часов, в запечатанной пробирке. Кроме того, соединения Формулы (XI) (в которой R представляет собой (C-C)алкил) могут быть получены из соединений Формулы (X) с помощью взаимодействия с подходящим первичным амином, таким как метиламин, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как 70°С, в запечатанной пробирке. Соединения Формулы (XII) могут быть получены из соединений Формул (XI) и (III) с использованием подходящей металлоорганической реакции перекрестного сочетания, такой как реакция перекрестного сочетания Сузуки с предшествующей при необходимости реакцией образования эфира бороновой кислоты, как описано на Схеме 2. Типичные условия образования эфира бороновой кислоты включают Pd(dppf)Cl и ацетат калия с биспинаколатодибороном с соединениями Формулы (III) (в которой Q=Hal) в диоксане при нагревании с обратным холодильником. Альтернативно, соединения Формулы (XII) могут быть получены с помощью альтернативных стратегий перекрестного сочетания, таких как сочетание Мигита-Косуги-Стилле с использованием соединения Формулы (XII) и Формулы (III) (в которой Q=SnR) с предшествующей при необходимости реакцией образования арилстаннана. Соединения Формулы (IV) могут быть получены из соединений Формулы (XII) (в которой PG=SEM) с использованием подходящего метода снятия защиты, такого как чистый ТФУК или необязательно в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при подходящей температуре, такой как от 0°C до комнатной температуры. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что могут быть использованы альтернативные способы снятия защиты, такие как TBAF, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как от 0°C до 70°C.
Соединения Формулы (II) могут быть получены из соединений Формулы (VI), (IX) и (XIII), в которой Hal представляет собой хлор, бром или иод, как показано на Схеме 5.
Схема 5
2
3
3
1
3
3
3
Соединения Формулы (XIII) могут быть получены из соединений Формулы (IX) и Формулы (VI) (LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, в частности атом хлора или мезилат), в присутствии подходящего основания, такого как CsCO, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, при подходящей температуре, такой как 80°C. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что альтернативные способы получения соединений Формулы (XIII) являются доступными, такие как реакция Мицунобу с соединениями Формул (IX) и (VI) (в которой LG=OH) с использованием подходящего реагента, активирующего спирт, такого как DIAD и PPh в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как от 0°C до комнатной температуры. Соединения Формулы (II) (в которой R представляет собой Н) могут быть получены из соединений Формулы (XIII) с помощью взаимодействия водного раствора гидроксида аммония в подходящем растворителе, таком как MeOH, при подходящей температуре, такой как 70°C, в течение соответствующего периода времени, такого как 18 часов, в запечатанной пробирке. Кроме того, соединения Формулы (II) (в которой R представляет собой (C-C)алкил) могут быть получены из соединений Формулы (XIII) с помощью взаимодействия с подходящим первичным амином, таким как метиламин, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как 70°С, в запечатанной пробирке.
Соединения Формулы (IIA) (в которой Y=1,2,3-триазол) могут быть получены из соединения Формулы (IXa), (XIV), (XV), (XVI) и (XVII), в которой Hal представляет собой хлор, бром или иод, как показано на Схеме 6.
Схема 6
3
3
1
3
2
3
Соединения Формулы (IIA) могут быть получены из соединений Формулы (XV) и (XVII) с использованием подходящей реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, такой как клик-реакция, катализируемая медью, с использованием катализатора, такого как CuI, в подходящем растворителе, таком как толуол и трет-BuOH, и подходящем основании, таком как DIPEA, и при подходящей температуре, такой как от 0°C до комнатной температуры. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что также возможны альтернативные способы образования гетероциклов. Соединения Формулы (XV) (в которой R представляет собой Н) могут быть получены из соединений Формулы (XIV) с помощью взаимодействия водного раствора гидроксида аммония в подходящем растворителе, таком как MeOH, при подходящей температуре, такой как 70°C, в течение соответствующего периода времени, такого как 18 часов, в запечатанной пробирке. Кроме того, соединения Формулы (XV) (в которой R представляет собой (C-C)алкил) могут быть получены из соединений формулы (XIV) с помощью взаимодействия с подходящим первичным амином, таким как метиламин, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как 70°С, в запечатанной пробирке. Соединения Формулы (XIV) могут быть получены из соединений Формулы (IXa) и Формулы (XVI) (LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, в частности атом хлора или мезилат), в присутствии подходящего основания, такого как CsCO, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, при подходящей температуре, такой как 80°C, с предшествующей при необходимости реакцией взаимопревращения подходящей функциональной группы, такой как превращение спирта (LG=OH) в хлорид (LG=Cl) с использованием способов, известных специалисту в данной области техники.
2
2
1
3
Соединения Формулы (Xi) (в которой R=(C-C)алкил, PG=SEM и Hal представляет собой хлор, бром или иод) могут быть получены из соединений Формулы (X) (в которой R=H и Hal представляет собой хлор, бром или иод), как показано на Схеме 7.
Схема 7
2
2
1
3
Соединения Формулы (Xi) (в которой R=(C-C)алкил и PG=SEM) могут быть получены из соединений Формулы (X) (в которой R=H и PG=SEM) и соединений Формулы (XVIII) с использованием подходящего апротонного основания, такого как LDA, при подходящей температуре, такой как -78°C, в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что альтернативные способы селективного лиганд-направленного депротонирования-алкилирования могут быть использованы с альтернативными комбинациями PG, основания и алкилирующей группы в подходящем растворителе и при подходящей температуре.
Соединения Формулы (IF) могут быть получены из соединений Формулы (III), (XVII), (XIV), (XIX), (XX), (XXI) и (XXII), в которой Q представляет собой Hal и Hal представляет собой хлор, бром или иод, как показано на Схеме 8.
Схема 8
2
2
3
4
2
Соединения Формулы (IF) могут быть получены из соединений Формулы (XXI) с помощью подходящего замещения галогена по аналогии со Схемами 4, 5 и 6. Соединения формулы (XXI) могут быть получены из соединений Формулы (XX) и Формулы (III) (в которой Q=Hal) с помощью подходящей металлоорганической реакции перекрестного сочетания, такой как реакция перекрестного сочетания Сузуки, как описано на Схеме 8. Типичные условия реакции перекрестного сочетания Сузуки включают палладиевый катализатор, содержащий подходящие фосфиновые лиганды, в присутствии неорганического основания в водном диоксане или метаноле при повышенных температурах, или термически, или под воздействием микроволнового излучения. Предпочтительные условия включают Pd(OAc), Pd(dppf)Cl или Pd(PPh) с карбонатом натрия, цезия или калия в водном диоксане или метаноле при температуре от комнатной до 120°C. Соединения Формулы (XX) могут быть получены из соединений Формулы (XIX) и (XXII) с помощью реакции образования эфира бороновой кислоты. Типичные условия образования эфира бороновой кислоты включают Pd(dppf)Cl и ацетат калия с биспинаколатодибороном в диоксане при нагревании с обратным холодильником. Соединения Формулы (XIX) могут быть получены из соединений Формул (XIV) и (XVII) с использованием подходящей реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, такой как клик-реакция, катализируемая медью, с использованием катализатора, такого как CuI, в подходящем растворителе, таком как толуол и трет-BuOH, и подходящем основании, таком как DIPEA, и при подходящей температуре, такой как от 0°C до комнатной температуры. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что также возможны альтернативные способы образования гетероциклов.
Соединения Формулы (IIB) могут быть получены из соединений Формул (XV) и (XXIII) и в которой Hal представляет собой хлор, бром или иод, как показано на Схеме 9.
Схема 9
3
Соединения Формулы (IIB) могут быть получены из соединений Формулы (XV) и (XXIII) с помощью подходящего 1,3-диполярного циклоприсоединения в подходящем растворителе, таком как толуол, в присутствии подходящего основания, такого как EtN, при подходящей температуре, такой как от 0°C до 60°C, в течение соответствующего периода времени, такого как 16 ч.
Соединения Формулы (VI) могут быть получены из соединений Формулы (XXXI), (XXIV), (XXV) и (XXVI), как показано на Схеме 10, в которой Hal представляет собой хлор, бром или иод; М представляет собой подходящий металл.
Схема 10
2
2
Соединения Формулы (VI) (в которой LG=Cl) могут быть получены из соединений Формул (XXVI) с помощью подходящего хлорирования, такого как SOCl, или в чистом виде, или в подходящем растворителе при подходящей температуре. Соединения Формулы (XXVI) могут быть получены из соединений Формулы (XXIV) и (XXV) с помощью подходящей реакции металлорганического присоединения с использованием подходящего металла (M), такого как Mg, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как от 0°C до комнатной температуры. Соединения Формулы (XXIV) могут быть получены с помощью подходящего окисления соединений Формулы (XXXI) с использованием подходящего реагента, такого как MnO, в подходящем растворителе. Специалисту в данной области техники также известно, что могут быть использованы альтернативные стратегии окисления, включающие альтернативные комбинации окислителей и растворителей.
Соединения Формулы (XXXI) альтернативно могут быть получены из соединений Формул (XXVII), как показано на Схеме 11, в которой Hal представляет собой хлор, бром или иод; М представляет собой подходящий металл.
Схема 11
Соединения Формулы (XXXI) могут быть получены из соединений Формулы (XXVII) и подходящего металлоорганического соединения Формулы (XXVIII) в подходящем апротонном растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как от 0°C до температуры нагревания с обратным холодильником. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что доступны альтернативные способы добавления алкильной группы к альдегиду с использованием различных металлоорганических нуклеофилов.
Соединения Формулы (XXIV) могут быть альтернативно получены из соединений Формул (XXVII), (XXIX) и (XXX), как показано на Схеме 12, в которой Hal представляет собой хлор, бром или иод; М представляет собой подходящий металл.
Схема 12
Соединения Формулы (XXIV) могут быть получены из соединений Формулы (XXX) и (XXVIII) с использованием подходящего металла (M), такого как Mg, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре, такой как от 0°C до комнатной температуры. Соединения Формулы (XXX) могут быть получены из соединений Формулы (XXIX) и N,O-диметилгидроксиламина в присутствии подходящего пептидного связующего реагента, такого как HATU, и в присутствии подходящего основания, такого как DIPEA, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при подходящей температуре, такой как от 0°C до комнатной температуры.
1a
1b
1a
1b
1
3
В случае соединений, описанных во всех предшествующих общих схемах способа, в которых R и R представляют собой различные группы (например, в которых R представляет собой (C-C)алкил и R представляет собой H), приводя к присутствию хирального центра, специалисту в данной области техники будет очевидно, что отдельные энантиомеры могут быть получены с использованием подходящего метода разделения, такого как СФХ-хроматография, чтобы получить как (+)-, так и (-)-энантиомеры данных соединений. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что отдельный энантиомер соединения, описанного в предшествующих общих схемах способа, получают и выделяют, как описано выше, или выделяют, используя альтернативную методику разделения, такую как ВЭЖХ с использованием подходящей хиральной неподвижной фазы, элюируя подходящей подвижной фазой, которая определена как необходимая для выделения желаемых энантиомеров.
Следующие неограничивающие Способы получения и Примеры иллюстрируют получение соединений и солей настоящего изобретения. В Примерах и Способах получения, которые изложены ниже, и в вышеупомянутых Схемах могут быть упомянуты следующие сокращения, определения и аналитические методики. Другие сокращения, общепринятые в данной области техники, также используются. Была использована стандартная номенклатура ИЮПАК.
2
4
3
2
3
2
3
3
2
2
2
2
3
4
3
4
4
2
4
2
4
2
3
3
4
2
4
2
2
3
3
4
4
3
2
2
2
2
4
4
2
3
2
2
2
3
3
4
2
2
4
2
трет
трет
трет
Могут быть использованы следующие сокращения: AcOH представляет собой уксусную кислоту; Ar представляет собой аргон; водн. представляет собой водный; Bn представляет собой бензил; Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил; BocO представляет собой ди--бутилдикарбонат; уш. представляет собой уширенный; трет-Bu представляет собой трет-бутил; трет-BuOH представляет собой -бутанол; н-BuLi представляет собой н-бутиллитий; BuNCl представляет собой тетрабутиламмония хлорид; °C представляет собой градусы Цельсия; CDCl представляет собой дейтерохлороформ; CsCO представляет собой карбонат цезия; CsF представляет собой фторид цезия; CuCN представляет собой цианид меди; CuI представляет собой иодид меди; δ представляет собой химический сдвиг; д представляет собой дублет; ДХМ представляет собой дихлорметан или метиленхлорид; DIAD представляет собой диизопропилазодикарбоксилат; DIPEA представляет собой N-этилдиизопропиламин или N,N-диизопропилэтиламин; ДМА представляет собой N,N-диметилацетамид; ДМАП представляет собой 4-диметиламинопиридин; ДМФ представляет собой N,N-диметилформамид; ДМФ-ДМА представляет собой N,N-диметилформамид-диметилацеталь; ДМСО представляет собой диметилсульфоксид; ДФФА представляет собой дифенилфосфорилазид; Dppf представляет собой 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; ЭДА представляет собой этилендиамин; EtO представляет собой диэтиловый эфир; EtOAc представляет собой этилацетат; EtOH представляет собой этанол; EtN представляет собой триэтиламин; EtSiH представляет собой триэтилсилан; г представляет собой грамм; HATU представляет собой 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат; HCl представляет собой хлористоводородную кислоту; HCOH представляет собой муравьиную кислоту; ВЭЖХ представляет собой высокоэффективную жидкостную хроматографию; H представляет собой водород; HO представляет собой воду; ч представляет собой час; ч представляет собой часы; KCO представляет собой карбонат калия; KHSO представляет собой гидросульфат калия; KOAc представляет собой ацетат калия; KPO представляет собой фосфат калия; л представляет собой литр; ЖХМС представляет собой жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию; LDA представляет собой диизопропиламид лития; LiAlH или ЛАГ представляет собой литийалюминийгидрид; LiCl представляет собой хлорид лития; LiHMDS представляет собой бис(триметилсилил)амид лития; LiOH.HO представляет собой моногидрат гидроксида лития; Li-Selectride представляет собой три-втор-бутилборгидрид лития; м представляет собой мультиплет; М представляет собой молярный; MeCN представляет собой ацетонитрил; MeMgBr представляет собой метилмагнийбромид; МеОН представляет собой метанол; 2-MeТГФ представляет собой 2-метилтетрагидрофуран; мг представляет собой миллиграмм; MgSO представляет собой сульфат магния; МГц представляет собой мегагерц; мин представляет собой минуты; мл представляет собой миллилитр; ммоль представляет собой миллимоль; MnO представляет собой диоксид марганца; моль представляет собой моль; МС m/z представляет собой пик масс-спектра; МТБЭ представляет собой метил--бутиловый эфир; MsCl представляет собой мезилхлорид; NaCN представляет собой цианид натрия; NaBH представляет собой боргидрид натрия; NaCO представляет собой карбонат натрия; NaH представляет собой гидрид натрия; NaHCO представляет собой гидрокарбонат натрия; NaHSO представляет собой гидросульфат натрия; NaHMDS представляет собой бис(триметилсилил)амид натрия; NaOH представляет собой гидроксид натрия; NaOAc представляет собой ацетат натрия; NaOMe представляет собой метоксид натрия; NaSO представляет собой сульфат натрия; NaSO представляет собой тиосульфат натрия; NBS представляет собой N-бромсукцинимид; NCS представляет собой N-хлорсукцинимид; NH представляет собой аммиак; NHCl представляет собой хлорид аммония; NHHCO представляет собой гидрокарбонат аммония; NHNH.HO представляет собой гидразингидрат; NHOH.HCl представляет собой гидроксиламина гидрохлорид; NHOH представляет собой гидроксид аммония; NHOAc представляет собой ацетат аммония; NiI представляет собой иодид никеля; NIS представляет собой N-иодсукцинимид; нМ представляет собой наномолярный; НМП представляет собой 1-метил-2-пирролидинон; ЯМР представляет собой ядерный магнитный резонанс; Pd/C представляет собой палладий на углероде; Pd(dba) представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий; Pd(dppf)Cl представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II); Pd(OH) представляет собой гидроксид палладия; Pd(OAc) представляет собой ацетат палладия; PPh представляет собой трифенилфосфин; Pd(PPh) представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий (0); петр. эфир представляет собой петролейный эфир; pH представляет собой водородный показатель; м.д. представляет собой миллионные доли; PtO представляет собой оксид платины (IV); к представляет собой квартет; кт представляет собой комнатную температуру; RT представляет собой время удерживания; с представляет собой синглет; SCX представляет собой сильный катионообменный; SEM-Cl представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид; СФХ представляет собой сверхкритическую флюидную хроматографию; S-Phos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил; SOCl представляет собой тионилхлорид; т представляет собой триплет; T3P представляет собой пропилфосфоновый ангидрид; ТБАФ представляет собой трет-бутиламмонийфторид; ТБД представляет собой 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дек-5-ен; TBME представляет собой трет-бутилдиметиловый эфир; ТФУК представляет собой трифторуксусную кислоту; TFP представляет собой три(2-фурил)фосфин; ТГФ представляет собой тетрагидрофуран; Ti(OiPr) представляет собой изопропоксид титана (IV); TPTU представляет собой 2-(2-пиридон-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат; мкл представляет собой микролитр; мкмоль представляет собой микромоль; XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-тризопропилбифенил; и Zn(CN) представляет собой цианид цинка.
1
19
1
19
3
6
4
Спектры H и F ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях соответствовали предлагаемым структурам. Характерные химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях в сторону слабого поля от сигнала тетраметилсилана (для H-ЯМР) и в сторону сильного поля от сигнала трихлорфторметана (для F ЯМР) с использованием стандартных сокращений для обозначения основных пиков: например, с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; уш. уширенный. Следующие сокращения были использованы для общепринятых растворителей: CDCl, дейтерохлороформ; ДМСО-d, дейтеродиметилсульфоксид и MeOH-d, дейтерометанол. При необходимости таутомеры могут быть записаны в данных ЯМР; и некоторые обменные протоны могут быть не видны.
Масс-спектры, МС (m/z), записывали с использованием или электрораспылительной ионизации (ЭРИ), или химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД).
19
35
79
127
В соответствующих случаях и если не указано иначе, предоставленные данные m/z относятся к изотопам F, Cl, Br и I.
В тех случаях, когда использовали препаративную ТСХ или хроматографию на силикагеле, специалист в данной области техники может выбрать любую комбинацию подходящих растворителей для очистки желаемого соединения.
Ниже приведены аналитические и препаративные методы хроматографии, используемые для анализа и очистки соединений изобретения.
Методы препаративной СФХ
Метод А1 СФК
2
: колонка: Lux Cellulose-3, 250 мм × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза - изократические условия: CO/MeOH, 80/20 (об./об.); скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод А3 СФК
2
: колонка: Lux Cellulose-3, 250 мм × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeCN/MeOH, 50/50 (об./об.); изократические условия: 70%А/30%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод А4 СФК
2
: колонка: Lux Cellulose-1, 250 мм × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeCN/MeOH, 50/50 (об./об.); изократические условия: 75%А/25%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод А6 СФК
2
: колонка: Lux Cellulose-1, 250 мм × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeCN/MeOH, 50/50 (об./об.); изократические условия: 80%А/20%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод А7 СФК
2
4
: колонка: Lux Cellulose-3, 500 мм × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; изократические условия: 70%А/30%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод А9 СФК
2
4
: колонка: Lux Cellulose-3, 500 мм × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; изократические условия: 90%А/10%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод А10 СФК
2
4
: колонка: Lux Cellulose-3, 250 мм × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; изократические условия: 92,5%А/7,5%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод В1 СФК
2
4
: колонка: Chiral Tech OJ-H, 250 мм × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; изократические условия: 80%А/20%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод В3 СФК
2
4
: колонка: Chiral Tech OJ-H, 250 мм × 50 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; изократические условия: 85%А/15%В; скорость потока: 250,0 мл/мин.
Метод В4 СФК
2
4
: колонка: Chiral Tech OJ-H, 500 мм × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; изократические условия: 75%А/25%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод C1 СФК
2
4
: колонка: Chiral Tech AS-H, 250 мм × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; изократические условия: 75%А/25%В; cкорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод C3 СФК
2
4
: колонка: Chiral Tech AS-H, 250 мм × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; изократические условия: 80%А/20%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод C4 СФК
2
4
: колонка: Chiral Tech AS-H, 250 мм × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; изократические условия: 85%А/15%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод C5 СФК
2
4
: колонка: Chiral Tech AS-H, 250 мм × 21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; изократические условия: 85%А/15%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод D1 СФК
2
: Chiral Tech IA 250 мм × 21,5 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: ИПС; изократические условия: 60%А/40%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод D4 СФК
2
: Chiral Tech IA 250 мм × 21,5 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH; изократические условия: 60%А/40%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Метод F1 СФК
2
4
: Chiral Tech OD-H 500 мм × 21,5 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: EtOH+0,2% NHOH; изократические условия: 80%А/20%В; скорость потока: 80,0 мл/мин.
Методы аналитической СФХ
Метод А2 СФК
2
: колонка: Lux Cellulose-3, 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0,00 мин, 95%A, 5%B), (1,00 мин, 95%A, 5%B), (9,00 мин, 40%A, 60%B), (9,50 мин, 40%А, 60%В), (10,00 мин, 95%А, 5%В); cкорость потока: 3,0 мл/мин.
Метод А5 СФК
2
: колонка: Lux Cellulose-1, 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH/MeCN, 50/50 (об./об.); градиентное элюирование (время, %A, %B): (0,00 мин, 95%A, 5%B), (1,00 мин, 95%A, 5%B), (9,00 мин, 40%A, 60%B), (9,50 мин, 40%А, 60%В), (10,00 мин, 95%А, 5%В); cкорость потока: 3,0 мл/мин.
Метод А8 СФК
2
4
: колонка: Lux Cellulose-3, 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0,00 мин, 95%A, 5%B), (1,00 мин, 95%A, 5%B), (9,00 мин, 40%A, 60%B), (9,50 мин, 40%А, 60%B), (10,00 мин, 95%А, 5%B); скорость потока: 3,0 мл/мин.
Метод В2 СФК
2
4
: колонка: Chiral Tech OJ-H, 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0,00 мин, 95%A, 5%B), (1,00 мин, 95%A, 5%B), (9,00 мин, 40%A, 60%B), (9,50 мин, 40%А, 60%B), (10,00 мин, 95%А, 5%B); скорость потока: 3,0 мл/мин.
Метод С2 СФК
2
4
: колонка: Chiral Tech AS-H, 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0,00 мин, 95%A, 5%B), (1,00 мин, 95%A, 5%B), (9,00 мин, 40%A, 60%B), (9,50 мин, 40%А, 60%B), (10,00 мин, 95%А, 5%B); скорость потока: 3,0 мл/мин.
Метод D2 СФК
2
4
: колонка: Chiral Tech IA 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: MeOH+0,2% NHOH; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0,00 мин, 95%A, 5%B), (1,00 мин, 95%A, 5%B), (9,00 мин, 40%A, 60%B), (9,50 мин, 40%А, 60%B), (10,00 мин, 95%А, 5%B); скорость потока: 3,0 мл/мин.
Метод D3 СФК
2
: колонка: Chiral Tech IA 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: ИПС; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0,00 мин, 95%A, 5%B), (1,00 мин, 95%A, 5%B), (9,00 мин, 40%A, 60%B), (9,50 мин, 40%А, 60%B), (10,00 мин, 95%А, 5%B); скорость потока: 3,0 мл/мин.
Метод F2 СФК
2
4
: колонка: Chiral Tech OD-H 250 мм × 4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: CO; подвижная фаза B: EtOH+0,2% NHOH; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0,00 мин, 95%A, 5%B), (1,00 мин, 95%A, 5%B), (9,00 мин, 40%A, 60%B), (9,50 мин, 40%А, 60%B), (10,00 мин, 95%А, 5%B); скорость потока: 3,0 мл/мин.
Методы препаративной ВЭЖХ
Метод С20А ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/MeOH, 95/5 (об./об.); скорость потока: 30 мл/мин; температура: 35°С.
Метод С20В ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/MeOH, 95/5 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин; температура: 35°С.
Метод С21 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/MeOH, 90/10 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин.
Метод С22А ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/MeOH/ДЭА, 95/5/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 30 мл/мин; температура: 35°С.
Метод С22В ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/MeOH/ДЭА, 95/5/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 30 мл/мин; температура: 35°С.
Метод С23А ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/EtOH, 90/10 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин; температура: 35°С.
Метод С23В ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/EtOH, 90/10 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин; температура: 35°С.
Метод С24А ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/EtOH, 95/5 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин; температура: 35°С.
Метод С24В ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/EtOH, 95/5 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин; температура: 35°С.
Метод С25А ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH, 70/30 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин.
Метод С25В ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 2,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH, 70/30 (об./об.); скорость потока: 9 мл/мин.
Метод С26 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/ИПС, 70/30 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин.
Метод С27 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOAc/ДЭА, 60/40/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 60 мл/мин; температура: 35°С.
Метод С28 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH, 85/15 (об./об.); скорость потока: 30 мл/мин.
Метод С29 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/EtOH, 80/20 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин.
Метод С30 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/EtOH, 75/25 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин.
Метод С31 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/EtOH/ДЭА, 90/10/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 60 мл/мин.
Метод С32 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/EtOH/ДЭА, 85/15/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 60 мл/мин.
Метод С33 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH, 50/50 (об./об.); скорость потока: 30 мл/мин.
Метод С34 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: 100% МеОН; скорость потока: 60 мл/мин.
Метод В4 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALCEL OJ, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: MeOH/ДЭА, 90/10 (об./об.); скорость потока: 30 мл/мин; температура: 35°С.
Метод В5 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALCEL OJ, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: MeOH/ДЭА, 100/0,1 (об./об.); скорость потока: 30 мл/мин; температура: 35°С.
Метод В6 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALCEL OJ, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: EtOH/ДЭА, 100/0,1 (об./об.); скорость потока: 30 мл/мин; температура: 35°С.
Метод D4 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AD-H, 25 см В.Д. × 250 см длина; изократическая подвижная фаза: EtOH/MeCN, 80/20 (об./об.); скорость потока: 20 мл/мин; температура: 35°С.
Метод D5 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AD-H, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH, 70/30 (об./об.), скорость потока: 30 мл/мин; температура: 35°С.
Метод D6 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AD-H, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: MeOH/MeCN, 90/10 (об./об.); скорость потока: 30 мл/мин.
Метод D7 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AD-H, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/ИПС, 70/30 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин.
Метод Е3 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IE, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH, 70/30 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин; температура: 35°С.
Метод Е4 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IE, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/EtOH, 95/5 (об./об.); скорость потока: 55 мл/мин; температура: 35°С.
Метод Е5 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IE, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH, 80/20 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин; температура: 35°С.
Метод Е6 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IE, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH/ДЭА, 50/50/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 30 мл/мин; температура: 35°С.
Метод Е8 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IE, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH, 50/50 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин; температура: 35°С.
Метод F1 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AS-H, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH, 85/15 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин; температура: 35°С.
Метод F2 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AS-H, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/MeOH, 60/40 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин; температура: 35°С.
Метод F4 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AS-H, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: EtOH/ДЭА, 100/0,1 (об./об.); скорость потока: 60 мл/мин; температура: 35°С.
Метод F7 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AS-H, 2,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH/ДЭА, 50/50/0,2 (об./об./об.); скорость потока: 14 мл/мин; температура: 25°С.
Метод F8 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AS-H, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/MeOH, 95/5 (об./об.); скорость потока: 30 мл/мин; температура: 25°С.
Метод F9 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AS-H, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ДХМ/EtOH/ДЭА, 90/10/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 60 мл/мин; температура: 25°С.
Метод G2 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALCEL OD-H, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/ИПС, 60/40 (об./об.); скорость потока: 30 мл/мин; температура: 35°С.
Метод G3 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALCEL OD-H, 2,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: ИПС/ТФУК, 100/0,2 (об./об.); скорость потока: 40 мл/мин; температура: 40°С.
Метод Н1 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALCEL OZ-H, 5,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH, 50/50 (об./об.); скорость потока: 30 мл/мин; температура: 35°С.
Метод Н3 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALCEL OZ-H, 2,5 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH, 80/20 (об./об.); скорость потока: 30 мл/мин; температура: 35°С.
Метод J1 ВЭЖХ
4
2
3
: колонка: Xterra RP18 (19 × 250 мм, 10 мкм); подвижная фаза A: 20 мМ (NH)CO в воде; подвижная фаза B: MeCN; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 90%A, 10%B), (3 мин, 75%A, 25%B), (18 мин, 40%A, 60%B), (19 мин, 5%А, 95%B), (20 мин, 5%А, 95%B); скорость потока: 16 мл/мин;
Метод K1 ВЭЖХ
4
2
3
: колонка: YMC Triart C18 (20 × 250 мм, 5 мкм); подвижная фаза A: 20 мМ (NH)CO в воде; подвижная фаза B: MeCN; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 90%A, 10%B), (3 мин, 75%A, 25%B), (18 мин, 40%A, 60%B), (19 мин, 5%А, 95%B), (20 мин, 5%А, 95%B); скорость потока: 16 мл/мин.
Метод L1 ВЭЖХ
4
2
3
: колонка: Reprosil Gold C18 (30 × 100 мм, 5 мкм); подвижная фаза A: 10 мМ (NH)CO в воде; подвижная фаза B: MeCN; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 90%A, 10%B), (2 мин, 60%A, 40%B), (10 мин, 30%A, 70%B), (11 мин, 5%А, 95%B), (12 мин, 5%А, 95%B); скорость потока: 30 мл/мин.
Метод L2 ВЭЖХ
4
3
: колонка: Reprosil Gold C18 (250 × 20 мм, 5 мкм); подвижная фаза A: 20 мМ NHHCO в воде; подвижная фаза B: MeCN; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 90%A, 10%B), (3 мин, 70%A, 30%B), (18 мин, 40%A, 60%B), (19 мин, 5%А, 95%B); скорость потока: 20 мл/мин.
Метод N1 ВЭЖХ
4
: колонка: Hydrosphere C18 (250 × 20 мм, 5 мкм); подвижная фаза A: 10 мМ NHOAc в воде; подвижная фаза B: MeCN; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 90%A, 10%B), (3 мин, 70%A, 30%B), (18 мин, 40%A, 60%B), (19 мин, 5%А, 95%B); скорость потока: 20 мл/мин.
Метод N2 ВЭЖХ
: колонка: Hydrosphere C18 (250 × 20 мм, 5 мкм); подвижная фаза A: 0,1% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза B: MeCN; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 90%A, 10%B), (3 мин, 80%A, 20%B), (18 мин, 40%A, 60%B), (19 мин, 5%А, 95%B); скорость потока: 20 мл/мин.
Метод Р1 ВЭЖХ
4
3
: колонка: Gemini C18 (100 × 30 мм, 5 мкм); подвижная фаза A: 20 мМ NHHCO в воде; подвижная фаза B: MeCN; скорость потока: 30 мл/мин; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 90%A, 10%B), (2 мин, 70%A, 30%B), (10 мин, 35%A, 65%B), (12 мин, 5%А, 95%B).
Метод Q1 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IB, 2,0 см В.Д. × 25 см длина; изократическая подвижная фаза: гексан/EtOH, (50/50) (об./об.); скорость потока: 14 мл/мин; температура: 25°С.
Методы аналитической ВЭЖХ
Метод А ВЭЖХ [кислотный]
: колонка: Acquity BEH C18, 50 × 2,1 мм, 1,7 мкм; подвижная фаза: MeCN (0,05% ТФУК)-вода (0,05% ТФУК); градиент: 5%-95% MeCN в течение 2 мин, выдержка при 95% MeCN в течение 0,5 мин; повторное уравновешивание до 5% MeCN до 2,7 мин; скорость потока: 0,8 мл/мин; температура: 45°С.
Метод В1 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALCEL OJ-H, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; проба: 20,0 мкл; подвижная фаза: MeOH/MeCN, 90/10 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 254 нм; температура: 35°С.
Метод В2 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALCEL OJ-H, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; проба: 2,0 мкл; подвижная фаза: MeOH/ДЭА, 100/0,1 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 35°С.
Метод В3 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALCEL OJ-H, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; проба: 1,0 мкл; подвижная фаза: EtOH; скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 35°С.
Метод С1 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 25 см длина; подвижная фаза: ДХМ/EtOH, 95/5 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 25°С.
Метод С2 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: ДХМ/EtOH, 95/5 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 25°С.
Метод С3 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: ДХМ/EtOH, 98/2 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 254 нм; температура: 25°С.
Метод С4 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 25 см длина; подвижная фаза: ДХМ/MeOH, 95/5 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура: 25°С.
Метод С5 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 15 см длина, 5 мкм; подвижная фаза: ДХМ/MeOH, 95/5 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 254 нм; температура: 35°С.
Метод С6 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: ДХМ/EtOH, 90/10 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 254 нм; температура: 25°С.
Метод С7 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: ДХМ/MeOH/ДЭА, 95/5/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 35°С.
Метод С8 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: MeOH; скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 35°С.
Метод С9 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: ДХМ/MeOH, 90/10 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 254 нм; температура: 35°С.
Метод С10 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: ДХМ/EtOH/ДЭА, 90/10/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 254 нм; температура: 25°С.
Метод С11 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 25 см длина; подвижная фаза: гексан/EtOH, 70/30 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 35°С.
Метод С12 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: гексан/EtOH, 85/15 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 35°С.
Метод С13 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: гексан/EtOAc/ДЭА, 60/40/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 35°С.
Метод С14 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: гексан/EtOH, 80/20 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 35°С.
Метод С15 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: гексан/EtOH/ДЭА, 50/50/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 35°С.
Метод С16 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: MeOH/MeCN, 90/10 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 35°С.
Метод С16А ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 25 см длина; подвижная фаза: ДХМ/EtOAc/ДЭА, 85/15/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 254 нм; температура: 35°С.
Метод С17 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IC, 0,46 см В.Д. × 25 см длина; подвижная фаза: гексан/EtOH, 50/50 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 254 нм; температура: 35°С.
Метод D1 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AD-H, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: EtOH/MeCN, 80/20 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 35°С.
Метод D2 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AD-H, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: гексан/EtOH, 70/30 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 35°С.
Метод D3 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AD-H, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: гексан/EtOH, 60/40 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 25°С.
Метод Е1 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IE, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: гексан/EtOH, 70/30 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 214 нм; температура: 25°С.
Метод Е2 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IE, 0,46 см В.Д. × 15 см длина; подвижная фаза: гексан/ИПС, 70/30 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 254 нм; температура: 35°С.
Метод Е7 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK IE, 0,46 см В.Д. × 25 см длина; подвижная фаза: гексан/EtOH/ДЭА, 50/50/0,1 (об./об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: УФ 254 нм; температура: 35°С.
Метод F3 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AS-H, 0,46 см × 15 см длина; подвижная фаза: гексан/EtOH, 85/15 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: 254 нм; температура: 35°С.
Метод F5 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK AS-H, 0,46 см × 15 см длина; подвижная фаза: MeOH; скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: 254 нм; температура: 35°С.
Метод G1 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALPAK OD-H, 0,46 см × 15 см длина; подвижная фаза: гексан/ИПС, 60/40 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: 214 нм; температура: 25°С.
Метод Н2 ВЭЖХ
: колонка: CHIRALCEL OZ-H, 0,46 см × 15 см длина; подвижная фаза: гексан/EtOH, 50/50 (об./об.); скорость потока: 1,0 мл/мин; длина волны: 214 нм; температура: 25°С.
Метод М1 ВЭЖХ
: колонка: RESTEK C18 (30×2,1) 3 мкм; температура: 50°С; скорость потока: 1,5 мл/мин; объем пробы: 3 мкл; подвижная фаза A: 0,05% HCOOH в воде; подвижная фаза B: MeCN; градиентное элюирование (время, %A, %B): (0 мин, 98%A, 2%B), (0,75 мин, 98%A, 2%B), (1,0 мин, 90%A, 10%B), (2,0 мин, 2%А, 98%B), (2,25 мин, 2%А, 98%B).
Способ получения интермедиатов
Способ получения 1
: N'-(7-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
2
2
под вакуумом
Стадия 1: К раствору (1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метанола (Способ получения 102, 0,698 г, 3,342 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли SOCl (0,48 мл, 6,648 ммоль) при 0°С в атмосфере N. Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, испаряли досуха  с получением 4-(хлорметил)-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразола в виде коричневого масла (0,74 г, выход 93%). Данный материал использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
2
3
2
4
6
под вакуумом
под вакуумом
m/z
1
+
Стадия 2: К раствору N,N-диметил-N'-{5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}формимидамида (Способ получения 17, 0,87 г, 2,591 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли CsCO (1,69 г, 5,182 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 5 мин. 4-(Хлорметил)-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразол (Стадия 1, 0,74 г, 3,109 ммоль) добавляли к смеси по каплям при 0°С и смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь испаряли досуха  и разбавляли EtOAc (150 мл), промывали солевым раствором (2 × 100 мл) и высушивали (NaSO). Органические вещества испаряли досуха  с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя МеОН в ДХМ (0%-5%), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (750 мг, 54%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,94 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 5,43 (с, 2H), 7,24 (т, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,76 (т, 1H) 7,80 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 9,49 (с, 2Н). ЖХМС =528,1 [МН]
Способ получения 2
: N'-(7-{1-[1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
2
2
3
2
4
под вакуумом
m/z
+
К раствору 1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этанола (869 мг, 4,2 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли SOCl (613 мкл) при 0°C и раствор перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь испаряли досуха, добавляли N,N-диметил-N'-[5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)формимидамид (Способ получения 17, 1,4 г, 4,2 ммоль), CsCO (5,46 г, 16,8 ммоль) и ДМФ (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 ч. Охлажденную смесь выливали в воду (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали (NaSO) и концентрировали . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (800 мг, 36%). ЖХМС =524,1 [МН]
Способ получения 3
: N'-(7-(1-(1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
2
3
2
2
4
под вакуумом
m/z
+
К раствору 4-(1-хлорэтил)-1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразола (Способ получения 146, 1,08 г, 4,45 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли (E)-N-метил-N'-(5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)формимидамид (Способ получения 17, 0,99 г, 52,97 ммоль) и CsCO (4,84 г, 14,85 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 6 ч в атмосфере N. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали (EtOAc). Объединенные экстракты промывали (солевой раствор), высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, 25%). ЖХМС =542,1 [МН]
Способ получения 4
: N'-(7-(1-(1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пропил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
2
3
2
2
6
под вакуумом
m/z
1
+
К раствору 4-(1-хлорпропил)-1-(2-фторфенил)-1Н-пиразола (Способ получения 100, 0,58 г, 2,42 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли N,N-диметил-N'-(5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)формимидамид (Способ получения 17, 0,54 г, 1,61 ммоль) и CsCO (2,62 г, 8,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере N в течение ночи. Реакцию гасили HO, экстрагировали EtOAc (100 мл × 2) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:MeOH=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 35%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,80 (т, 3Н), 2,31 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 5,97 (т, 1Н), 7,30-7,50 (м, 3H), 7,74 (т, 1H), 7,90 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 9,52 (с, 2H). ЖХМС =538,1 [МН]
Способ получения 5
: N'-(7-(1-(1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пропил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
2
m/z
+
Стадия 1: SOCl (976 мг, 8,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-(1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пропан-1-ола (Способ получения 104, 1,0 г, 4,2 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч и испаряли досуха с получением 4-(1-хлорпропил)-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразола (1,1 г, неочищенный) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС =253,2 [МН]
2
3
2
4
6
1
+
m/z
Стадия 2: К смеси N,N-диметил-N'-(5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)формимидамида (Способ получения 17, 1,44 г, 4,28 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли CsCO (6,95 г, 21,4 ммоль) и 4-(1-хлорпропил)-1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол (1,1 г, 4,28 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой (50 мл) и EtOAc (30 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические экстракты высушивали (NaSO) и испаряли досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом в дихлорметане от 0 до 10% в течение 20 минут, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (650 мг, 27% за 2 стадии). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,83 (т, 3Н), 2,33 (к, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 5,96 (к, 1Н), 7,22 (т, 1Н) 7,52 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 9,52 (с, 2Н). ЖХМС =556,2 [МН]
Способ получения 6
: N'-{5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-N,N-диметилформимидамид
2
3
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору N'-[5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N,N-диметилимидоформамида (Способ получения 19, 1 г, 3,36 ммоль) и 4-(1-хлорпропил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазола (Способ получения 119, 895 мг, 4,06 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли CsCO (2,74 г, 8,41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой с последующим промыванием солевым раствором. Органическую фазу высушивали (NaSO) и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью MeOH:ДХМ (3:97), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (1 г, 61,7%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,85 (т, 3Н), 2,38 (м, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 6,11 (м, 1Н) 7,48 (м, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,72 (д, 2Н), 8,95 (с, 1Н). ЖХМС =482,8 [МН]
Способ получения 7
: N'-(7-(1-(2-(2,4-дифторфенил)-2Н-имидазол-4-ил)пропил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
2
под вакуумом
Стадия 1: SOCl (5 мл) добавляли по каплям к раствору 1-(2-(2,4-дифторфенил)-1H-имидазол-4-ил)пропан-1-ола (Способ получения 137, 1,4 г, 5,88 ммоль) в ДХМ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч и испаряли досуха  с получением 4-(1-хлорпропил)-2-(2,4-дифторфенил)-1Н-имидазола, который использовали непосредственно в Стадии 2 (1,4 г, 92%).
2
3
m/z
+
Стадия 2: К раствору N,N-диметил-N'-(5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)формимидамида (Способ получения 17, 1,22 г, 3,64 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли 4-(1-хлорпропил)-2-(2,4-дифторфенил)-1H-имидазол (Стадия 1, 1,4 г, 5,45 ммоль) и CsCO (5,93 г, 18,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, охлаждали и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали и испаряли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:MeOH=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 22%). ЖХМС =556,1 [МН]
Способ получения 8
: N'-(7-(1-(1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
2
3
2
4
под вакуумом
m/z
+
К раствору N,N-диметил-N'-(5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)формимидамида (Способ получения 17, 839 мг, 2,5 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли CsCO (3,25 г, 10 ммоль) и 4-(1-хлорэтил)-1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол (Способ получения 114, 600 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч и затем охлажденную реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл × 3). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (10 мл), высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток растирали с петр. эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (900 мг, 66%). ЖХМС =539,1 [МН]
Способ получения 9
: N'-(7-(1-(1-(2,4-дифторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
2
3
2
4
4
под вакуумом
m/z
1
+
К раствору 4-(1-хлорпропил)-1-(2,4-дифторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазола (Способ получения 111, 2,2 г, 8,83 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляли N,N-диметил-N'-(5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)формимидамид (Способ получения 17, 2,96 г, 8,83 ммоль) и CsCO (11,5 г, 35,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 ч, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Органические экстракты промывали (солевой раствор, 100 мл), высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии, элюируя EtOAc в петр. эфире (20-80%), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (2,8 г, 55%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 0,87 (т, 3Н), 2,44 (м, 2Н), 2,76 (с, 3Н), 2,89 (с, 6Н), 6,04 (т, 1Н), 7,11 (м, 1Н) 7,24 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,29 (с, 2Н). ЖХМС =571 [МН]
Способ получения 10
: N'-(7-((1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
2
6
под вакуумом
1
К раствору N'-(5-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-7-(проп-2-инил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида (Способ получения 11, 0,23 г, 0,66 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли в атмосфере N трет-BuOH (5 мл), DIPEA (2 мл), 1-азидо-2,4-дифторбензол (0,26 г, 1,65 ммоль) и CuI (76 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи, добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой собирали, промывали солевым раствором, высушивали и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH=9/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,22 г, 66,2%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,50 (с, 3H), 2,79 (с, 3H), 3,06 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 5,67 (с, 2H), 6,83 (д, 1H) 7,33 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,75-7,90 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,68 (с, 2Н).
Способ получения 11
: N'-(5-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-7-(проп-2-ин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
под вакуумом
К раствору N'-(5-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида (Способ получения 12, 0,42 г, 1,35 ммоль) в ДМФ (25 мл) добавляли порциями NaH (60%, 81 мг, 2,03 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 3-бромпроп-1-ин (0,24 г, 2,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Реакцию осторожно гасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/MeOH=10/1) с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, 48,9%) в виде серого твердого вещества.
m/z
+
ЖХМС =349,2 [МН]
Способ получения 12
: N'-(5-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
под вакуумом
m/z
3
+
Раствор 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 23, 0,45 г, 1,7 ммоль) в ДМФ-ДМА (30 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь испаряли досуха  и остаток разбавляли EtOAc и раствором NaHCO. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали и испаряли досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, 79,6%) в виде твердого вещества. ЖХМС =311,2 [МН]; RT [метод A ВЭЖХ]=1,183 мин.
Способ получения 13
: N'-[7-(бут-3-ин-2-ил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N,N-диметилимидоформамид
4
m/z
+
Этоксид натрия (66,4 мг, 0,96 ммоль) добавляли к охлажденному льдом раствору N'-[7-(бут-3-ин-2-ил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N,N-диметилимидоформамида (Способ получения 14, 200 мг, 0,637 ммоль) в безводном ДМФ (4 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. 3-Бром-1-бутин (0,134 мл, 1,27 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (MgSO) и испаряли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:гептан (от 20:80 до 100:0), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла. ЖХМС =366,1 [МН]
Способ получения 14
: N'-(5-(4-хлорфенил)-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
4
m/z
+
Раствор 5-(4-хлорфенил)-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 79, 300 мг, 1,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде, диметилацетале (4,8 мл) перемешивали при кт в течение часа, и затем в течение дополнительных 16 ч при 50°С. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), отфильтровывали и испаряли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (350 мг, 96,2%). ЖХМС =314,1 [МН]
Способ получения 15
: N'-(7-(бут-3-ин-2-ил)-5-(4-хлорфенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
2
4
3
под вакуумом
1
К перемешиваемому раствору N'-(5-(4-хлорфенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида (Способ получения 16, 50 мг, 0,16 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли NaH (9,56 мг, 0,24 ммоль) при 0°С. Через 15 минут добавляли 3-бром-бут-1-ин (0,022 мл, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали до кт в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 50% EtOAc:гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (30 мг, 51,5%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,79 (д, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 6,14 (м, 2H), 7,32 (д, 2H), 7,39 (д, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 8,50 (уш.с, 1Н).
Способ получения 16
: N'-(5-(4-хлорфенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
2
4
под вакуумом
m/z
+
N,N-диметилформамиддиметилацеталь (2,0 мл) добавляли к 5-(4-хлорфенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амину (Способ получения 24, 100,0 мг, 0,4 ммоль) при 0°С и перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь испаряли досуха и разбавляли EtOAc, промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли  с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (80,0 мг, 66%). ЖХМС =314,2 [МН]
Способ получения 17
: N,N-диметил-N'-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)формимидамид
под вакуумом
m/z
1
+
6
Раствор 5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 18, 24 г, 85,7 ммоль) в ДМФ-ДМА (300 мл) нагревали до 100°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь концентрировали  и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:MeOH=20:1, с получением указанного в заголовке соединения (25 г, 87%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,96 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 7,92 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 9,52 (с, 2H). ЖХМС =336,1 [МН]
Способ получения 18
: 5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
К раствору 5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 25, 38 г, 92,7 ммоль) в ДХМ (200 мл) медленно добавляли ТФУК (100 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и рН доводили до 8 с использованием водного раствора аммиака. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч, отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (24 г, 92%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 6,53 (с, 2H), 7,61 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 9,06 (с, 2H). ЖХМС =243,4, 245,2 [МН]
Способ получения 19
: N'-[5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N,N-диметилимидоформамид
под вакуумом
m/z
1
+
6
Перемешиваемый раствор 5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 20, 3 г, 12,38 ммоль) в ДМФ-ДМА (45 мл) нагревали при 60°С в течение 12 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали  и продукт промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (3 г, 81,5%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,77 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 7,48 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,66 (с, 1H) 8,73 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 11,98 (с, 1H). ЖХМС =298,1 [MH]
Способ получения 20
: 5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
под вакуумом
m/z
1
+
6
К перемешиваемому раствору 5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 27, 32 г, 85,90 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляли ТФУК (131,5 мл, 1718,1 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали , остаток разбавляли МеОН и добавляли водный раствор аммиака (150 мл). Полученный раствор перемешивали при кт в течение 12 ч, и затем реакционную смесь концентрировали, и отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали водой с последующим промыванием 10% MeOH:ДХМ и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (18,2 г, 87,5%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,94 (с, 3H), 6,14 (уш.с, 2H), 7,26 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 11,82 (с, 1Н). ЖХМС =243,2 [МН]
Способ получения 21
: N'-(5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
2
6
1
+
m/z
Раствор 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 22, 1 г, 4,145 ммоль) в ДМФ-ДМА (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь испаряли при пониженном давлении и полученное твердое вещество растирали с EtO с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (900 мг, 73%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,74 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 6,98 (дд, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,92 (д, 1H) 8,05 (д, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 11,83 (с, 1H). ЖХМС =297,4 [МН]
Способ получения 22
: 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (11 г, 84,5%) из 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 26, 20 г, 53,77 ммоль), следуя методике, аналогичной описанной в Способе получения 190. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,87 (с, 3H), 5,91 (уш.с, 2H), 7,07 (м, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,63 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,16 (м, 1H), 11,79 (с, 1H). ЖХМС =242,0 [МН]
Способ получения 23
: 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
m/z
+
Раствор 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 28, 0,8 г, 2,1 ммоль) в 25% ТФУК в ДХМ (30 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Смесь концентрировали и добавляли избыток раствора NaHCO. Смесь экстрагировали ДХМ и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали и испаряли досуха. Остаток промывали TBME с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 83,9%) в виде серого твердого вещества. ЖХМС =256,2 [МН]
Способ получения 24
: 5-(4-хлорфенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
под вакуумом
m/z
+
ТФУК (2,4 мл, 30,7 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-(4-хлорфенил)-6-метил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 29, 400 мг, 1,023 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) при 0°C и перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь испаряли досуха при пониженном давлении, и остаток растворяли в метаноле (3 мл), и обрабатывали NHOH (6 мл), и смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь испаряли досуха  с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (200 мг, 75%). ЖХМС =259,0 [МН]
Способ получения 25
: 5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
2
2
2
6
1
+
m/z
К раствору 5-иод-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 33, 43 г, 110 ммоль), 2-(трифторметил)пиримидин-5-илбороновой кислоты (36,2 г, 132 ммоль) в 1,4-диоксане (220 мл) при кт добавляли KCO (30 г, 217 ммоль) в HO (40 мл) и PdCl(dppf) (8,1 г, 11,1 ммоль) в атмосфере N и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петр. эфир:EtOAc (50:50), с получением указанного в заголовке соединения (38 г, 84%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,00 (с, 9H), 0,93 (т, 2H), 3,64 (т, 2H), 5,64 (с, 2H), 6,73 (уш.с, 2H), 7,88 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 9,13 (с, 2H). ЖХМС =411,1 [МН]
Способ получения 26
: 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
3
4
2
4
6
1
+
m/z
К перемешиваемому раствору 5-иод-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 33, 25 г, 64,05 ммоль) в EtOH:воде (4:1, 750 мл) добавляли 2-метоксипридин-3-илбороновую кислоту (14,69 г, 96,08 ммоль) с последующим добавлением NaCO (27,15 г, 256,21 ммоль) и смесь дегазировали Ar в течение 15 мин. Добавляли Pd(PPh) (7,39 г, 6,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 ч. Охлажденную смесь разбавляли водой и раствор экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (40 г, 79% для композитной партии) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): -0,08 (с, 9H), 0,84 (т, 2H), 3,56 (т, 2H), 3,87 (с, 3H), 5,52 (с, 2H), 6,06 (уш.с, 2H), 7,10 (м, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,55-7,64 (м, 2H), 8,15 (с, 1H). ЖХМС =372,4 [МН]
Способ получения 27
: 5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
3
4
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору 5-иод-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 33, 35 г, 89,68 ммоль) в EtOH:воде (1,4 л, 4:1) добавляли 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (25,4 г, 107,61 ммоль) с последующим добавлением NaCO (28,51 г, 269,0 ммоль) и реакционную смесь дегазировали Ar в течение 15 мин. Добавляли Pd(PPh) (10,36 г, 8,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Охлажденную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты высушивали (NaSO) и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ацетон-ДХМ (30:70), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (17,81 г, 53,4%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,07 (с, 9H), 0,84 (т, 2H), 3,58 (т, 2H), 3,94 (с, 3H), 5,52 (с, 2H), 6,34 (уш.с, 2H), 7,46 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,77 (с, 1H). ЖХМС =373,0 [МН]
Способ получения 28
: 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
3
4
2
3
1
+
m/z
К раствору 5-иод-6-метил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 34, 1,5 г, 3,7 ммоль) в диоксане (60 мл) добавляли 6-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (0,85 г, 5,6 ммоль), раствор NaHCO (15 мл) и Pd(PPh) (0,21 г, 0,185 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере N. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали и испаряли досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петр. эфир:EtOAc=3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,8 г, 56,1%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 0,00 (с, 9H), 0,98 (т, 2H), 2,42 (с, 3H), 3,64 (т, 2H), 4,05 (с, 3H), 5,68 (с, 2H), 6,92 (д, 1Н), 7,45-7,75 (м, 3Н), 8,26 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н). ЖХМС =256,2 [МН]
Способ получения 29
: 5-(4-хлорфенил)-6-метил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
2
3
4
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К дегазированному раствору 5-иод-6-метил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 34, 800 мг, 1,97 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (433,2 мг, 2,77 ммоль) и NaCO (838,8 мг, 7,92 ммоль) в EtOH-воде (4:1, 20 мл) в атмосфере N добавляли Pd(PPh) (71,5 мг, 0,062 ммоль) и реакционную смесь дегазировали Ar в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 5 ч, отфильтровывали через слой Celite и промывали EtOAc (2 × 30 мл). Объединенные фильтраты промывали водой, высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-25% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (400 мг, 51,98%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): -0,09 (с, 9H), 0,84 (т, 2H), 2,31 (с, 3H), 3,52 (т, 2H), 5,58 (с, 2H), 5,80 (уш.с, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,54 (д, 2H), 8,13 (с, 1H). ЖХМС =389,0 [МН]
Способ получения 30
: N'-(7-((5-(2-фторфенил)-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
2
3
2
4
под вакуумом
m/z
+
К перемешиваемому раствору N'-(5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида (Способ получения 21, 100 мг, 0,337 ммоль) в ДМФ добавляли CsCO (220,02 мг, 0,675 ммоль) с последующим добавлением 3-(хлорметил)-5-(2-фторфенил)-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4H-1,2,4-триазола (Способ получения 121, 172,6 мг, 0,506 ммоль, в виде смеси изомеров) и смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде клейкого желтого твердого вещества (160 мг, 78%, смесь двух изомеров). Смесь изомеров использовали без дополнительной очистки. ЖХМС =602 [МН]
Способ получения 31
: N'-(5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7-((5-фенил-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали (140 мг, 71%) в виде смеси изомеров аналогично Способу получения 30, используя 3-(хлорметил)-5-фенил-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4H-1,2,4-триазол (Способ получения 122, 163,5 мг, 0,506 ммоль) и N'-(5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид (Способ получения 21, 100 мг, 0,337 ммоль). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): -0,09 (с, 6H), 0,79 (т, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,57 (т, 2H), 3,80 (с, 3H), 5,75 (с, 2H), 6,98 (м, 1H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,60 (с, 1H), 7,95 (м, 3H), 8,05 (м, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,71 (с, 1H). ЖХМС =584,2 [МН]
Способ получения 32
: N'-(7-((1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
1
+
6
m/z
Смесь 7-((1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Пример 57, 160 мг, 0,352 ммоль) в ДМФ-ДМА (8 мл) перемешивали при 90°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя MeOH в ДХМ (0%-5%), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (110 мг, 61%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): -0,09 (с, 9H), 0,84 (т, 2H), 2,31 (с, 3H), 3,52 (т, 2H), 5,58 (с, 2H), 5,80 (уш.с, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,54 (д, 2H), 8,13 (с, 1H). ЖХМС =510,1 [МН]
Способ получения 33
: 5-иод-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
(водн.)
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору 4-хлор-5-иод-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 72, 40 г, 97,8 ммоль) в диоксане:MeOH (110 мл, 5:1) добавляли NHOH (570 мл) и полученную суспензию перемешивали в автоклаве при 70°C в течение 2 ч, затем при 90°C в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли ДХМ, слои разделяли и органический слой промывали солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали . Неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (32 г, 83,84%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,09 (с, 9H), 0,82 (т, 2H), 3,48 (т, 2H), 5,44 (с, 2H), 6,66 (уш.с, 2H), 7,56 (с, 1H), 8,12 (с, 1Н). ЖХМС =391,0 [МН]
Способ получения 34
: 5-иод-6-метил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
NHOH добавляли к перемешиваемому раствору 4-хлор-5-иод-6-метил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 73, 1 г, 2,36 ммоль) в диоксане (25,0 мл) (75 мл) и нагревали до 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь испаряли досуха  и экстрагировали EtOAc (3 × 25 мл), промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (400 мг, 42,11%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): -0,10 (с, 9H), 0,82 (т, 2H), 2,38 (с, 3H), 3,45 (т, 2H), 5,54 (с, 2H), 6,58 (уш.с, 2H), 8,09 (с, 1H). ЖХМС =405,2 [МН]
Способ получения 35
: 4-хлор-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(оксетан-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
транс
под вакуумом
m/z
2
4
6
1
+
(4-Хлор-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бороновую кислоту (Способ получения 61, 340 мг, 0,88 ммоль), порошкообразный NiI (40 мг, 0,12 ммоль) и -2-аминоциклогексанол (20 мг, 0,12 ммоль) суспендировали в безводном iPrOH (1,25 мл) и ДМСО (1,75 мл). Добавляли NaHMDS (1M в ТГФ, 0,97 мл, 0,97 ммоль), суспензию дегазировали в атмосфере N, добавляли иодоксетан (70 мкл, 0,79 ммоль) в безводном iPrOH (0,5 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 30 мин при микроволновом излучении. Смесь распределяли между водой и EtOAc, слои разделяли, водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои высушивали (MgSO), отфильтровывали и концентрировали . Неочищенной желтое масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:гептан (от 50:50 до 100:0), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (77,4 мг, 14)%. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,98 (д, 3H), 4,50-4,60 (м, 3H), 5,04 (м, 2H), 6,38 (к, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,54-7,62 (м, 2Н), 7,73 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,70 (с, 2Н). ЖХМС =399,0 [МН]
Способ получения 36
: 4-хлор-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[4-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
3
2
2
3
4
2
4
под вакуумом
m/z
+
Суспензию (4-хлор-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (Способ получения 61, 35 мг, 0,074 ммоль), 5-бром-4-метокси-2-(трифторметил)пиримидина (Способ получения 141, 19 мг, 0,074 ммоль) и NaCO (32 мг, 0,3 ммоль) в EtOH (4,5 мл) и HO (0,5 мл) дегазировали в атмосфере N. Добавляли Pd(PPh) (8 мг) и реакционную смесь перемешивали при ~90°С в течение 2 ч. Растворители продували потоком N, остаток распределяли между водой и EtOAc, слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO), отфильтровывали и концентрировали  с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом. Продукт использовали без дополнительной очистки. ЖХМС =519,0 [МН]
Способ получения 37
: 4-хлор-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(3-метоксипиразин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
3
2
2
3
4
4
6
1
+
m/z
Суспензию 4-хлор-7-(1-(1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 63, 827 мг, 1,71 ммоль), 2-хлор-3-метоксипиразина (521 мг, 3,61 ммоль) и NaCO (726 мг, 6,85 ммоль) в EtOH (9 мл) и HO (1,5 мл) дегазировали в атмосфере N. Добавляли Pd(PPh) (198 мг, 0,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°C. Охлажденную реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc, слои разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO), отфильтровывали и концентрировали с получением желтого масла. Его очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:ДХМ (от 40:60 до 100:0), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой с желтоватым или сероватым оттенком пены (370 мг, 46,6%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3H), 2,48 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 6,25 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,52-7,62 (м, 2H), 7,84 (м, 1H), 8,22-8,30 (м, 3H), 8,78 (с, 1H), 8,82 (д, 1H). ЖХМС =465,1 [МН]
Способ получения 38
: 5-(4-хлорфенил)-7-(1Н-пиразол-4-илметил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
2
4
6
1
+
m/z
К раствору 5-(4-хлорфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 80, 5,43 г, 22,2 ммоль) в ДМФ (120 мл) добавляли CsCO (14,5 г, 44,4 ммоль) и 4-(хлорметил)-1Н-пиразола гидрохлорид (5,1 г, 33,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 12 ч. Охлажденную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали (NaSO). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:MeOH (15:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,1 г, 15% выход). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5,24 (с, 2H), 6,17 (уш.с, 2H), 7,40-7,76 (м, 7H), 8,19 (с, 1H), 12,81 (с, 1H). ЖХМС =325,2 [МН]
Способ получения 39
: 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7-(1Н-пиразол-4-илметил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
К перемешиваемому раствору 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 40, 22 г, 48,78 ммоль) в ДХМ (300 мл) добавляли ТФУК (37,35 мл, 487,8 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли холодной водой. Добавляли водный раствор аммиака и раствор перемешивали при кт в течение 24 ч. Полученную смесь отфильтровывали, твердое вещество промывали водой, затем диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом. Твердое вещество суспендировали в смеси ДХМ/МеОН и очищали, пропуская через слой нейтрального оксида алюминия, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 г, 67,7%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,85 (с, 3Н), 5,21 (с, 2Н), 5,98 (уш.с, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,43-7,77 (м, 3H), 8,16 (с, 2H), 12,76 (с, 1H). ЖХМС =323 [МН]
Способ получения 40
: 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
3
4
2
4
6
1
+
m/z
К перемешиваемому раствору 5-иод-7-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 74, 35 г, 74,4 ммоль) в EtOH:воде (4:1, 875 мл) добавляли 2-метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (17,07 г, 111,61 ммоль) с последующим добавлением NaCO (31,54 г, 297,62 ммоль) и смесь дегазировали в атмосфере Ar в течение 15 мин. Добавляли Pd(PPh) (8,59 г, 7,44 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой, раствор экстрагировали EtOAc, объединенные органические экстракты высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (22 г, 65,5%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): -0,12 (с, 9H), 0,78 (т, 2H), 3,47 (т, 2H), 3,85 (с, 3H), 5,23 (с, 2H), 5,33 (с, 2H), 6,00 (уш.с, 2H), 7,06 (м, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,89 (с, 1H), 8,16 (с, 2H). ЖХМС =452,0 [МН]
Способ получения 41
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
3
6
1
+
m/z
Смесь 5-иод-7-(проп-2-ин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 85, 60 г, 0,201 моль), CuI (21,08 г, 0,11 моль), DIPEA (347,4 мл, 2,01 моль) и 1-азидо-2-фторбензола (56,92 г, 0,362 моль) в толуоле (1,9 л) и трет-BuOH (480 мл) перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли гексаном (500 мл) и смесь отфильтровывали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в насыщенном метанольном NH:ДХМ (1:5, 2 л) и отфильтровывали через Celite, промывая насыщенным метанольным NH:ДХМ (1:5, 5 × 500 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали с диэтиловым эфиром (200 мл), отфильтровывали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (40 г, 45,9%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5,50 (с, 2H), 6,64 (уш.с, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,53-7,63 (м, 3H), 7,79 (м, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,57 (с, 1H). ЖХМС =436,0 [МН]
Способ получения 42
: 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
6
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору 7-(бут-3-ин-2-ил)-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 86, 19 г, 60,88 ммоль) в толуоле (37,5 мл) добавляли трет-BuOH (12,5 мл), CuI (5,80 г, 30,44 ммоль) и DIPEA (99,75 мл, 547,88 ммоль) при кт. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли 1-азидо-2-фторбензол (14,39 г, 103,49 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при кт. Смесь отфильтровывали, полученное твердое вещество суспендировали в горячем ТГФ и смесь отфильтровывали с получением неочищенного материала. Данный материал промывали EtO и высушивали  с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (22,2 г, 81,17%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,87 (д, 3H), 6,21-6,26 (м, 1H), 6,62-6,76 (уш.с, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,54-7,63 (м, 3H) 7,80-7,84 (м, 1Н), 8,17-8,29 (м, 1Н), 8,64 (с, 1Н). ЖХМС =450,0 [МН]
Способ получения 43
: 7-{1-[1-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору 7-(бут-3-ин-2-ил)-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 86, 700 мг, 2,24 ммоль) в толуоле:трет-BuOH (3:1) (70 мл) добавляли 2-азидо-3-фторпиридин (Способ получения 144, 624,16 мг, 4,49 ммоль), DIPEA (4,02 мл, 22,44 ммоль) и CuI (235 мг, 1,23 ммоль) последовательно при 0°С в атмосфере N и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 24 ч. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой высушивали (NaSO) и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью MeOH:ДХМ (4:96), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (250 мг, 24,75%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,88 (д, 3H), 6,22-6,27 (м, 1H), 6,63 (уш.с, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,69-7,73 (м, 1H), 8,13-8,17 (м, 2Н), 8,48 (м, 1Н), 8,72 (с, 1Н). ЖХМС =450,8 [МН]
Способ получения 44
: 7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (2,7 г, 72%) из 7-(бут-3-ин-2-ил)-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 86) и 1-азидо-2,4-дифторбензола, следуя методике, аналогичной описанной в Способе получения 43. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,89 (д, 3H), 6,24 (м, 1H), 6,70-6,90 (уш.с, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,88 (м, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,64 (с, 1H). ЖХМС =468,0 [МН]
Способ получения 45
: 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
DIPEA (15 мл, 82,8 ммоль) и CuI (876 мг, 4,6 ммоль) добавляли к раствору 5-иод-7-(пент-1-ин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 87, 3 г, 9,2 ммоль) в толуоле:трет-BuOH (100 мл, 4:1) при 0°C с последующим добавлением 1-азидо-2-фторбензола (2,2 г, 16,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь отфильтровывали, промывая смесью эфир:гексан (1:4), и фильтрат испаряли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (3 г, 96,15%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,80 (т, 3Н), 2,32 (м, 2Н), 6,04 (м, 1Н), 6,64 (уш.с, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,55-7,67 (м, 4H), 7,85 (м, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,48 (с, 1H). ЖХМС =463,9 [МН]
Способ получения 46
: 7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
6
под вакуумом
m/z
1
+
К раствору 5-иод-7-(пент-1-ин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 87, 70 г, 214,85 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли 1-азидо-2,4-дифторбензол (50 г, 322,25 ммоль), CuI (24,55 г, 128,9 ммоль), DIPEA (177,5 мл, 1,07 моль) и трет-BuOH (750 мл) в атмосфере N и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь отфильтровывали, концентрировали  и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (элюируя смесью ДХМ:MeOH=20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (70 г, 67,8%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,79 (т, 3Н), 2,31 (м, 2Н), 6,00 (м, 1Н), 6,65 (уш.с, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н). ЖХМС =482,0 [МН]
Способы получения с 47 по 53
Следующие соединения были получены из 5-иод-7-(пент-1-ин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 87) и соответствующего коммерческого азида, следуя методике, описанной в Способе получения 46.
Способ получения №
Структура/Название
Аналитические данные
47
<img file="00000066.jpg" he="29" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-{1-[1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,78 (т, 3H), 2,25-2,33 (м, 2H), 5,98 (м, 1H), 6,64 (уш.с, 2H), 7,42-7,58 (м, 3H), 7,97 (м, 2H), 8,17 (с, 1H), 8,88 (с, 1H).ЖХМС <i>m/z</i>=463,9 [MH]<sup>+</sup>
48
<img file="00000067.jpg" he="28" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-{1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,79 (т, 3H), 2,31 (м, 2H), 5,97 (м, 1H), 6,65 (уш.с, 2H), 7,54 (с, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 8,08-8,14 (м, 2H), 8,90 (с, 1H).ЖХМС <i>m/z</i>=482,0 [MH]<sup>+</sup>
49
<img file="00000068.jpg" he="29" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-{1-[1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,79 (т, 3H), 2,31 (м, 2H), 6,01 (м, 1H), 6,66 (уш.с, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,63-7,68 (м, 2H), 7,84 (м, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,72 (с, 1H).ЖХМС <i>m/z</i>=482,1 [MH]<sup>+</sup>
50
<img file="00000069.jpg" he="29" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,79 (т, 3H), 2,31 (м, 2H), 6,02 (м, 1H), 6,68 (уш.с, 2H), 7,44 (м, 1H), 7,63-7,71 (м, 3H), 8,18 (с, 1H), 8,74 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=482,1 [MH]<sup>+</sup>
51
<img file="00000070.jpg" he="29" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-иод-7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
ЖХМС <i>m/z</i>=446,1 [MH]<sup>+</sup>
52
<img file="00000071.jpg" he="29" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />5-иод-7-(1-{1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,81 (т, 3H), 2,34 (м, 2H), 6,03 (м, 1H), 6,63 (уш.с, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 9,03 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=514,8 [MH]<sup>+</sup>
53
<img file="00000072.jpg" he="29" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />7-{циклопропил[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,38 (м, 1H), 0,53-0,60 (м, 2H), 0,71 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 5,35 (д, 1H), 6,03 (м, 1H), 6,64 (уш.с, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,58-7,68 (м, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,84 (м, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,73 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=475,8 [MH]<sup>+</sup>
Способ получения 54
: 7-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-5-иод-2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
под вакуумом
m/z
1
+
6
К раствору 5-иод-2-метил-7-проп-2-инил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина (Способ получения 89, 3,8 г, 12,18 ммоль) в толуоле:трет-BuOH (60 мл, 4:1) добавляли DIPEA (16,84 мл, 97,45 ммоль), иодид меди (1,16 г, 6,09 ммоль) и 1-азидо-2-фторбензол (Способ получения 145, 2,87 г, 20,71 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь испаряли досуха , и добавляли воду с последующим добавлением раствора гидроксида аммония, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, и отфильтровывали (процесс повторяли до тех пор, пока фильтрат не стал бесцветным). Твердое вещество промывали 5% EtOAc в гексане и высушивали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0,5% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (3,35 г, 61,4%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,56 (с, 3H), 5,51 (с, 4H), 7,19 (с, 1H), 7,25-7,44 (м, 3H), 7,93 (т, 1H), 8,08 (д, 1H). ЖХМС =450,0 [МН]
Способ получения 55
: 7-((1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
6
1
+
m/z
Смесь 4-хлор-7-((1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 67, 20 г, 44,2 ммоль) и NHOH (100 мл) в 1,4-диоксане (50 мл) перемешивали при 100°C в автоклаве в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, твердые вещества удаляли фильтрованием, которые промывали водой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (17 г, 89%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5,27 (с, 2H), 6,63 (уш.с, 2H), 7,31-7,48 (м, 3H), 7,56 (с, 1H), 7,74-7,79 (м, 2H), 8,16 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н). ЖХМС =434,9 [МН]
Способ получения 56
: 7-(1-(1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)этил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
2
6
под вакуумом
m/z
1
+
В запечатанной пробирке раствор 4-хлор-7-(1-(1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)этил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 69, 0,5 г, 1,07 ммоль) в диоксане (10 мл) и NH•HO (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и собирали органический слой, промывали солевым раствором, высушивали и испаряли  с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 75%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,81 (д, 3H), 6,04 (к, 1H), 6,50-6,75 (уш.с, 2H), 7,30-7,48 (м, 3H), 7,60 (с, 1H), 7,75 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н). ЖХМС =449,1 [МН]
Способ получения 57
: 7-(1-(2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)этил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
2
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
Следующую реакцию проводили 4 раза параллельно. К перемешиваемому раствору 4-хлор-7-(1-(2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)этил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 70, 2 г, 4,277 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл) добавляли водн. NH (75 мл) в запечатанной пробирке и полученную суспензию нагревали до 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь испаряли досуха  и остаток растворяли в HO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного образца указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (2,02 г). Продукты всех четырех реакций объединяли и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (4,8 г, 62,6%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,74 (д, 3H), 5,98 (к, 1H), 6,59 (уш.с, 2H), 7,20-7,43 (м, 5H), 7,94 (т, 1H), 8,13 (с, 1H), 12,19 (с, 1H). ЖХМС =449 [МН]
Способ получения 58
: 7-((2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)метил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
2
4
6
под вакуумом
под вакуумом
m/z
1
+
NHOH (75,0 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 4-хлор-7-[2-(2-фторфенил)-3H-имидазол-4-илметил]-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 68, 8 г, 17,63 ммоль) в диоксане (25,0 мл) и реакционную смесь нагревали в течение 16 ч при 120°С. Реакционную смесь испаряли досуха  и остаток экстрагировали EtOAc (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (4 г, 52%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,14 (с, 2H), 6,60 (уш.с, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,26-7,35 (м, 2H), 7,40 (м, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,94 (т, 1H), 8,14 (с, 1H). ЖХМС =435 [MH]
Способ получения 59
: 7-(1-(3-(2-фторфенил)изоксазол-5-ил)этил)-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
6
1
+
m/z
К перемешиваемому раствору 7-(бут-3-ин-2-ил)-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 85, 15 г, 48,06 ммоль) и 2-фтор-N-гидроксибензимидоилхлорида (Способ получения 130, 12,51 г, 72,09 ммоль) в толуоле (600 мл) добавляли EtN (11,32 мл, 81,70 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Твердые вещества удаляли фильтрованием, и фильтрат испаряли досуха, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 50% EtOAc:гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (11 г, 51%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,90 (д, 3H), 6,24 (к, 1H), 6,69 (уш.с, 2H), 6,89 (с, 1H), 7,33-7,42 (м, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,86 (т, 1H), 8,13 (с, 1H). ЖХМС =450 [МН]
Способ получения 60
: N'-(7-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид
под вакуумом
m/z
1
+
6
Раствор 7-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 41, 1,0 г, 2,99 ммоль) в ДМФ-ДМА (15 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь испаряли досуха  с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 98%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,20 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 5,58 (с, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,54-7,62 (м, 3H), 7,83 (м, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,87 (с, 1H). ЖХМС =491 [MH]
Способ получения 61
: (4-хлор-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бороновая кислота
1
+
6
m/z
Периодат натрия (2,24 г, 10,5 ммоль) добавляли к 4-хлор-7-{1-[1[(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидину (Способ получения 62, 2,46 г, 5,25 ммоль) в ТГФ (30 мл) и воде (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Смесь подкисляли до pH 2 с использованием 1N HCl, затем выливали в воду и экстрагировали ДХМ (3х). Объединенные органические слои высушивали (MgSO4), отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью MeOH:EtOAc (от 0:100 до 5:95), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой с желтоватым или сероватым оттенком пены (741 мг, 36,6%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,98 (д, 3H), 4,08 (уш.с, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,73 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,54-7,65 (м, 2H), 7,82 (м, 1H), 7,92 (с, 1H), 8,67 (с, 1H). ЖХМС =386,9 [МН]
Способ получения 62
: 4-хлор-7-{1-[1[(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(4,4,5,5-тетраметил)-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
3
2
3
3
1
+
m/z
Раствор 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в ТГФ (9,2 мл, 1М, 9,2 ммоль) добавляли к суспензии 4-хлор-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 65, 3,44 г, 7,3 ммоль), EtN (1,3 мл, 9,2 ммоль), Pd(dba) (400 мг, 0,37 ммоль) и XPhos (361 мг, 0,73 ммоль) в диоксане (37 мл), и реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc, отфильтровывали через Celite и фильтрат испаряли при пониженном давлении. Неочищенное темно-оранжевое масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:гептан (от 20:80 до 80:20), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (2,46 г, 72%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,26 (с, 3H), 1,29 (с, 1H), 1,39 (2хс, 6H), 2,10 (д, 3H), 6,43 (м, 1H), 7,26-7,37 (м, 2H) 7,45 (м, 1Н), 7,92-8,01 (м, 3Н), 8,76 (с, 1Н). ЖХМС =469,1 [МН]
Способ получения 63
: 4-хлор-7-(1-(1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали (827 мг, 69%) из 4-хлор-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 66), следуя методике, аналогичной описанной в Способе получения 62. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3Н), 1,32 (с, 12Н) 2,48 (м, 2Н), 6,15 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,52-7,62 (м, 2Н), 7,84 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,82 (д, 1Н). ЖХМС =483,1 [МН]
Способ получения 64
: 4-хлор-7-[1-(2-фторфенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-илметил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1)-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
3
3
3
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору 4-хлор-7-[1-(2-фторфенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-илметил]-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 95, 2,5 г, 5,507 ммоль) в дегазированном диоксане (50 мл) добавляли X-Phos (449 мг, 0,551 ммоль), Pd(dba) (226 мг, 0,275 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (22,03 мл, 22,03 ммоль, 1 М раств в ТГФ) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. EtN (3,07 мл, 22,026 ммоль) добавляли и перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через Celite и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (100% ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2,2 г, 88%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,35 (с, 12H), 5,65 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,42 (м, 1H), 7,87-7,90 (м, 2H), 8,07 (д, 1H), 8,66 (с, 1H). ЖХМС =455,0 [МН]
Способ получения 65
: 4-хлор-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
4
2
6
под вакуумом
m/z
1
+
7-(Бут-3-ин-2-ил)-4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (Способ получения 91, 3,0 г, 9,0 ммоль) суспендировали в толуоле (40 мл) и трет-BuOH (10 мл) в атмосфере N, добавляли 1-азидо-2-фторбензол (1,96 г, 13,6 ммоль), CuI (0,95 мг, 5,0 ммоль) и основание Хюнига (16 мл, 90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой, смесь отфильтровывали через Celite и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты высушивали (MgSO), отфильтровывали и концентрировали . Светло-коричневое твердое вещество растирали с EtO для удаления остаточного азида. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:ДХМ (от 0:100 до 10:90), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (3,44 г, 81,7%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,98 (д, 3H), 6,35 (к, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,84 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,70 (м, 2H). ЖХМС =469,1 [МН]
Способ получения 66
: 4-хлор-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
4
4
4
3
под вакуумом
под вакуумом
m/z
1
+
Стадия 1: 2-Фторфенилазид (2,26 г, 16,5 ммоль), иодид меди (1,25 г, 6,5 ммоль) и основание Хюнига (10 экв., 118 ммоль, 21 мл) добавляли к раствору 1-пентин-3-ола (1 г, 12 ммоль) в толуоле (40 мл) и трет-BuOH (10 мл) в атмосфере N. Суспензию перемешивали в течение ночи при кт. Реакционную смесь концентрировали  и распределяли между EtOAc и 15% NHOH. Водный слой экстрагировали EtOAc (2х) и объединенные органические слои энергично встряхивали с 15% NHOH (2х) до тех пор, пока раствор не становился практически бесцветным. Органические вещества высушивали (MgSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с использованием защелкивающегося картриджа Biotage 50g, элюируя градиентом EtOAc/гептан 50-80-100%, с получением 1-(1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ола (2,29 г, 86,3%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,05 (т, 3Н), 1,90-2,20 (м, 3Н), 4,95 (м, 1Н), 7,30-7,50 (м, 2Н), 8,00 (м, 2Н), 8,10 (с, 1H). ЖХМС =222,2 [МН]
2
2
под вакуумом
m/z
+
Стадия 2: 1-(1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол (Стадия 1, 1 г, 4,5 ммоль) растворяли в ДХМ (24 мл). Медленно добавляли SOCl (5,0 мл, 67,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2,5 ч. Реакционную смесь испаряли досуха  и полученное коричневое масло несколько раз подвергали азеотропной перегонке с толуолом, чтобы удалить последние следы SOCl с получением 4-(1-хлорпропил)-1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазола (1,1 г, 100%), который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС =242,1 [МН]
2
3
3
1
+
m/z
Стадия 3: 4-Хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (Способ получения 71, 898 мг, 3,21 ммоль) растворяли в ДМФ (20 мл), добавляли CsCO (2,09 г, 6,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при кт, затем охлаждали на бане лед/вода. Добавляли по каплям 4-(1-хлорпропил)-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол (Стадия 2, 1,54 г, 6,43 ммоль) в ДМФ (7 мл), реакции позволяли нагреваться до кт и затем перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Смесь распределяли между водой и EtOAc и слои разделяли. Органический слой испаряли при пониженном давлении и оставшееся масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:гептан (от 10:90 до 50:50), с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г, 44%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 0,95 (т, 3Н), 2,42-2,60 (м, 2Н), 6,15 (м, 1Н), 7,24-7,39 (м, 2Н), 7,45 (м, 1Н), 7,82 (с, 1H), 7,94 (м, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,64 (с, 1H). ЖХМС =483,0 [МН]
Способ получения 67
: 4-хлор-7-((1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
3
3
1
+
m/z
К смеси 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 71, 20 г, 71,7 ммоль) в ДМФ (200 мл) добавляли KCO (49,5 г, 358,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин при кт, после чего добавляли 4-(хлорметил)-1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол (Способ получения 98, 20 г, 95,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который промывали EtOAc и водой с получением указанного в заголовке соединения (20 г, 62,5%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl): 5,41 (с, 2H), 7,20-7,32 (м, 3H), 7,42 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,84-7,87 (м, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,68 (с, 1H). ЖХМС =453,9 [МН]
Способ получения 68
: 4-хлор-7-((2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)метил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
2
4
4
под вакуумом
m/z
1
+
Карбонат цезия (42,43 г, 130,55 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-хлорметил-2-(2-фторфенил)-1H-имидазола (Способ получения 108, 11 г, 52,22 ммоль) в ДМФ (100 мл) при 0°С с последующим добавлением 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 71, 14,6 г, 52,22 ммоль) в ДМФ (50 мл) при той же температуре. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч, разбавляли EtOAc. Объединенные органические слои промывали HO, солевым раствором, и высушивали (NaSO), и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (8 г, 33,77%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 5,48 (с, 2H), 7,20-7,26 (м, 3H), 7,41 (м, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,92 (т, 1H), 8,60 (с, 1H). ЖХМС =453,8 [МН]
Способ получения 69
: 4-хлор-7-(1-(1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)этил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
3
6
1
+
m/z
К раствору 4-(1-хлорэтил)-1-(2-фторфенил)-1Н-пиразола (WO2013/071232 соединение 32, 2,17 г, 9,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (Способ получения 71, 2,46 г, 8,8 ммоль) и CsCO (14,3 г, 44,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. После охлаждения добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc (60 мл × 2). Органические экстракты собирали, промывали солевым раствором, высушивали и испаряли с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петр. эфир/EtOAc=1/9) с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 12%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,89 (д, 3H), 6,20 (к, 1H), 7,30-7,50 (м, 3H), 7,72 (т, 1H), 7,76 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,69 (с, 1H). ЖХМС =468,0 [МН]
Способ получения 70
: 4-хлор-7-(1-(2-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил)этил)-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
3
2
2
4
под вакуумом
m/z
+
К перемешиваемому раствору 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 71, 5 г, 17,89 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли DIAD (3,90 мл, 19,68 ммоль) с последующим добавлением PPh (5,25 г, 20,038 ммоль) при 0°C и перемешивали при 0°C в течение 10 мин. К данной смеси добавляли раствор 1-(2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)этан-1-ола (Способ получения 135, 3,68 мг, 17,89 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакцию гасили НО и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии в 20% EtOAc:гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (4 г, 48%). ЖХМС =468,8 [МН]
Способ получения 71
: 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
1
+
6
m/z
Смесь 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (500 г, 3255,84 ммоль) и NIS (805,74 г, 3581,43 ммоль) в ДМФ (3,3 л) перемешивали при кт в течение 3 ч. Смесь выливали в ледяную воду (20 л) и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (4 × 2,5 л), водой (4 × 2,5 л) и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (780 г, 85,8%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 7,94 (с, 1H), 8,59 (с, 1H). ЖХМС =279,6 [МН]
Способ получения 72
: 4-хлор-5-иод-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
4
6
1
+
m/z
NaH (60%, 15,74 г, 393,60 ммоль) добавляли порциями к охлажденному льдом раствору 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 71, 100 г, 357,82 ммоль) в ТГФ (2,5 л) и полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч. SEM-Cl (69,81 мл, 393,60 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и гасили солевым раствором, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:гексан (7:93), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (85 г, 58,0%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,10 (с, 9H), 0,82 (т, 2H), 3,51 (т, 2H), 5,60 (с, 2H), 8,13 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), ЖХМС =410,0 [МН]
Способ получения 73
: 4-хлор-5-иод-6-метил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
4
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К раствору 4-хлор-5-иод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 72, 43 г, 105,68 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли LDA (79,26 мл, 158,52 ммоль) при -78°C в атмосфере N. Смесь перемешивали при -20°C в течение 2 ч, повторно охлаждали до -78°C и добавляли MeI (8 мл, 126,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором NHCl и экстрагировали EtOAc (3 × 500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петр. эфир/EtOAc 10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (10 г, 65%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,11 (с, 9H), 0,83 (т, 2H), 2,54 (с, 3H), 3,47 (т, 2H), 5,70 (с, 2H), 8,62 (с, 1H). ЖХМС =424, 426 [MH]
Способ получения 74
: 5-иод-7-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
6
1
К перемешиваемому раствору 4-хлор-5-иод-7-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 75, 5 г, 10,2 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли NHOH (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при 120°C в запечатанной пробирке в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли ледяной водой, полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, затем гексаном и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12 г, 83,3% для композитной партии) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,10 (с, 9H), 0,76 (м, 2H), 3,46 (т, 2H), 5,17 (с, 2H), 5,34 (с, 2H), 6,58 (уш.с, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 8,13 (с, 1H).
Способ получения 75
: 4-хлор-5-иод-7-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
NaH (60% в масле, 3,4 г, 85,87 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 71, 20 г, 71,56 ммоль) в ДМФ (400 мл) с последующим добавлением 4-(хлорметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразола (26,49 г, 107,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc (250 мл каждый), слои разделяли и органический слой промывали водой с последующим промыванием солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (15,2 г, 43,3%) в виде бесцветной смолы. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,11 (с, 9H), 0,73 (м, 2H), 3,43 (т, 2H), 5,32 (м, 4H), 7,57 (с, 1H), 7,89 (с, 1H) 8,03 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н). ЖХМС =489,6 [МН]
Способ получения 76
: 6-бром-5-(4-хлорфенил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
2
4
3
под вакуумом
m/z
1
+
Пропаргилбромид (73,8 мг, 0,5 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-5-(4-хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 78, 107 мг, 0,331 ммоль) в ДМФ (6 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли NaOEt (27 мг, 0,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водн. NHCl и экстрагировали EtOAc (3 × 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали 20%-ным раств. LiCl, высушивали (NaSO) и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:гептан (от 0:100 до 100:0), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (67 мг, 55,9%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 2,98 (с, 1H), 5,04 (уш.с, 2H), 5,15 (с, 2H), 7,45-7,53 (м, 4H), 8,36 (с, 1H). ЖХМС =363,0 [МН]
Способ получения 77
: 7-(бут-3-ин-2-ил)-5-(4-хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
(г)
3
4
2
4
6
под вакуумом
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору 7-(бут-3-ин-2-ил)-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 86, 5 г, 16,02 ммоль) в EtOH:воде (125 мл, 9:1) добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (3,50 г, 22,43 ммоль) с последующим добавлением NaCO (6,79 г, 64,08 ммоль) и полученную реакционную смесь дегазировали Ar в течение 15 мин. Добавляли Pd(PPh) (1,11 г, 0,96 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Охлажденную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали . Остаток разбавляли водой, экстрагировали ДХМ, объединенные органические экстракты высушивали (NaSO) и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:гексан (50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (2,7 г, 56,84%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,70 (д, 3H), 3,62 (с, 1H), 5,70 (м, 1H), 6,22 (уш.с, 2H), 7,48-7,53 (м, 5H), 8,17 (с, 1Н). ЖХМС =297,0 [МН]
Способ получения 78
: 6-бром-5-(4-хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
2
4
m/z
+
Смесь 6-бром-5-(4-хлорфенил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 82, 150 мг, 0,331 ммоль) и ТБАФ (343 мг, 1,24 ммоль) в ТГФ (3,3 мл) нагревали при 70°C в течение 18 ч. Добавляли 1 М HCl (2 мл) и воду (2 мл) и затем охлажденную смесь подщелачивали с помощью добавления насыщ. NaHCO. Смесь экстрагировали ДХМ (3 × 50 мл) и объединенные органические экстракты высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС =324,9 [МН]
Способ получения 79
: 5-(4-хлорфенил)-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
под вакуумом
m/z
4
+
Раствор 5-(4-хлорфенил)-2-метил-7-{[2-(триметилсилил)этокси}метил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 81, 500 мг, 1,28 ммоль) в ТФУК (3 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин. Раствор разбавляли гептаном и концентрировали  для удаления ТФУК. Остаток растворяли в MeCN (12 мл), добавляли 35% водный NHOH (~6 мл) для доведения рН до ~10, смесь разбавляли дополнительным количеством MeCN и водой и полученное твердое вещество отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС =289,0 [МNа]
Способ получения 80
: 5-(4-хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
под вакуумом
m/z
1
+
6
ТФУК (73,52 мл, 960,13 ммоль) добавляли к охлажденному на льду перемешиваемому раствору 5-(4-хлорфенил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 83, 18 г, 48,0 ммоль) в ДХМ (180 мл) и полученную суспензию перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали , разбавляли МеОН (80 мл), и обрабатывали ЭДА (57,75 мл, 480,06 ммоль), и раствор перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и отфильтровывали, полученное твердое вещество промывали водой и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 г, 85,11%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 6,06 (уш.с, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,46-7,51 (м, 4H), 8,11 (с, 1H), 11,84 (уш.с, 1H). ЖХМС =245,0 [МН]
Способ получения 81
: 5-(4-хлорфенил)-2-метил-7-{[2-(триметилсилил)этокси}метил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
2
3
3
4
4
под вакуумом
m/z
+
4-Хлор-5-иод-2-метил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (Способ получения 84, 1,1 г, 2,60 ммоль) суспендировали в NHOH (3 мл) и диоксане (1 мл) и реакционную смесь нагревали при 130°C при микроволновом облучении в течение 60 мин. Охлажденную смесь концентрировали и остаток суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Смесь отфильтровывали и высушивали с получением коричневого твердого вещества. Смесь данного твердого вещества (680 мг, 1,68 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (312 мг, 1,93 ммоль) и NaCO (713 мг, 6,73 ммоль) суспендировали в EtOH (9 мл) и воде (1 мл) и дегазировали в течение 5 мин. Добавляли Pd(PPh) (97,1 мг, 0,084 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc и органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали (MgSO), отфильтровывали и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 50-100% EtOAc:гептан, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (500 мг, 49,4%). ЖХМС =390,1 [МН]
Способ получения 82
: 6-бром-5-(4-хлорфенил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
4
6
1
+
m/z
К перемешиваемому раствору 5-(4-хлорфенил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 83, 500 мг, 1,333 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли NBS (284,8 мг, 1,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты промывали водой с последующим промыванием солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (500 мг, 82,62%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,08 (с, 9H), 0,85 (т, 2H), 3,58 (т, 2H), 5,60 (с, 2H), 6,09 (уш.с, 2H), 7,42 (д, 2H), 7,58 (д, 2Н), 8,18 (с, 1Н). ЖХМС =454,8 [МН]
Способ получения 83
: 5-(4-хлорфенил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
3
4
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору 5-иод-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 33, 25 г, 64,05 ммоль) в EtOH:воде (620 мл, 9:1) добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (14,02 г, 89,68 ммоль) с последующим добавлением NaCO (27,15 г, 256,21 ммоль) и смесь дегазировали Ar в течение 15 мин. Добавляли Pd(PPh) (4,44 г, 3,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 5 ч. Охлажденную смесь отфильтровывали, фильтрат концентрировали, и остаток разбавляли водой, и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушивали (NaSO) и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:гексан (40:60), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (18 г, 74,94%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,08 (с, 9H), 0,84 (т, 2H), 3,55 (т, 2H), 5,53 (с, 2H), 6,21 (уш.с, 2H), 7,46-7,53 (м, 5H), 8,18 (с, 1H). ЖХМС =451,0 [МН]
Способ получения 84
: 4-хлор-5-иод-2-метил-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
4
4
1
+
m/z
К смеси 4-хлор-5-иод-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (1,7 г, 5,79 ммоль) в ДМФ (25 мл) медленно добавляли 60% дисперсию NaH (0,290 г, 7,24 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин в атмосфере Ar. SEM-Cl (1,28 мл, 7,24 ммоль) добавляли порциями в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Добавляли насыщ. водн. бикарбонат натрия (25 мл) и смесь экстрагировали EtOAc. Органические экстракты высушивали (MgSO) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (1,1 г, 44,9%), которое использовали без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): -0,05 (с, 9H), 0,89 (т, 2H), 2,71 (с, 3H), 3,59 (т, 2H), 5,63 (с, 2H), 7,78 (с, 1H). ЖХМС =423,9 [МН]
Способ получения 85
: 5-иод-7-(проп-2-ин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
6
1
+
m/z
Смесь 4-хлор-5-иод-7-(проп-2-ин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 90, 8 г, 0,025 моль) и водного раствора NHOH (30%, 100 мл) в 1,4-диоксане (45 мл) нагревали до 90°С в течение 4 ч, затем в течение дополнительных 16 ч при кт. Реакционную смесь отфильтровывали и промывали EtOAc (15 мл) с получением указанного в заголовке соединения (6,8 г, 90%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,57 (с, 1H), 4,95 (с, 2H), 6,66 (уш.с, 2H), 7,52 (с, 1H), 8,13 (с, 1H). ЖХМС =299,0 [МН]
Способ получения 86
: 7-(бут-3-ин-2-ил)-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору 7-(бут-3-ин-2-ил)-4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 91, 28 г, 84,45 ммоль) в диоксане (120 мл) добавляли NHOH (400 мл) и реакционную смесь перемешивали при 120°C в запечатанной пробирке в течение 16 ч. Охлажденную смесь отфильтровывали, твердое вещество промывали водой с последующим промыванием смесью 50% EtOAc-гексан и высушивали  с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (20 г, 75,87%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,63 (д, 3H), 3,51 (д, 1H), 5,61 (м, 1H), 6,67 (уш.с, 2H), 7,60 (с, 1H), 8,12 (с, 1H). ЖХМС =312,8 [МН]
Способ получения 87
: 5-иод-7-(пент-1-ин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
2
2
4
3
под вакуумом
1
К смеси 4-хлор-5-иод-7-(пент-1-ин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 92, 350,0 г, 1,012 моль) в диоксане (1,75 л) добавляли NH⋅HO (5,0 л) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в автоклаве (10 л) в течение 10 ч. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывали и растворяли в EtOAc (7,0 л). Раствор промывали солевым раствором (2 × 5,0 л), высушивали (NaSO) и концентрировали . Неочищенное твердое вещество растирали (петр. эфир:EtOAc=3,0 л:300,0 мл) в течение 24 ч, отфильтровывали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (200,0 г, 60,61%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 0,97 (т, 3Н), 1,96-2,02 (м, 2Н), 2,50 (д, 1Н), 5,55 (м, 1Н), 5,76 (уш.с, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н).
Способ получения 88
: 5-иод-7-(1-циклопропилпроп-2-ин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (1,8 г, 65%) из 4-хлор-7-(1-циклопропилпроп-2-ин-1-ил)-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 93), следуя методике, описанной в Способе получения 85. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,38 (м, 1H), 0,48 (м, 1H), 0,61-0,66 (м, 2H), 1,54 (м, 1H), 3,53 (с, 1H), 5,17 (м, 1H), 7,60 (с, 1H), 8,10 (с, 1H). ЖХМС =338,8 [МН]
Способ получения 89
: 5-иод-2-метил-7-(проп-2-ин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
6
1
+
m/z
К раствору 4-хлор-5-иод-2-метил-7-проп-2-инил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 94, 10 г, 30,21 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляли раствор гидроксида аммония (75 мл) в запечатанную пробирку и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 10 ч. Реакционный объем уменьшали до половины его первоначального объема и охлаждали. Твердое вещество осаждали и собирали фильтрованием, промывали EtO и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (4,8 г, 50,9%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,39 (с, 3H), 3,38 (с, 1H), 4,92 (с, 2H), 6,57 (уш.с, 2H), 7,39 (с, 1H). ЖХМС =312,9 [МН]
Способ получения 90
: 4-хлор-5-иод-7-(проп-2-ин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
1
+
6
m/z
К перемешиваемому раствору 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (155 г, 0,554 моль) в ДМФ (750 мл) добавляли раствор NaOEt (21% в EtOH, 215,7 г, 0,665 моль) при кт, смесь перемешивали в течение 10 мин, затем охлаждали до 0°С. Пропаргилбромид (80% раствор в толуоле, 123,7 г, 0,831 моль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь разбавляли холодной водой (1 л), полученную суспензию отфильтровывали и промывали водой с последующим промыванием гексаном (2 × 200 мл) и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (162 г, 92,5%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,49 (с, 1H), 5,14 (с, 2H), 8,05 (с, 1H), 8,69 (с, 1H). ЖХМС =318,0 [МН]
Способ получения 91
: 7-(бут-3-ин-2-ил)-4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
3
3
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (80 г, 286,26 ммоль) в ДМФ (1 л) добавляли KCO (79,12 г, 572,51 ммоль) с последующим добавлением бут-3-ин-2-илметансульфоната (63,62 г, 429,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли водой. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали  с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (49 г, 51,63%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,70 (д, 3H), 2,54 (д, 1H), 5,78 (м, 1H), 7,69 (с, 1H), 8,61 (с, 1H). ЖХМС =331,6 [МН]
Способ получения 92
: 4-хлор-5-иод-7-(пент-1-ин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
3
3
1
+
m/z
KCO (296,72 г, 2146,92 ммоль) и пент-1-ин-3-илметансульфонат (Способ получения 138, 313,4 г, 1932,22 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 71, 300 г, 1073,46 ммоль) в ДМФ (2500 мл), охлажденный до 5°С, и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. К охлажденной смеси добавляли воду (4 л) и перемешивали при кт в течение 2 ч. Полученный твердый материал отфильтровывали, промывали водой (3 л), смесью 10% EtOAc:гексан, диэтиловым эфиром (500 мл) и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (190 г, 57,2%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 0,97 (т, 3Н), 1,96-2,09 (м, 2Н), 2,55 (с, 1Н), 5,61 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н). ЖХМС =345,9 [МН]
Способ получения 93
: 4-хлор-7-(1-циклопропилпроп-2-ин-1-ил)-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
3
2
4
6
1
+
m/z
К перемешиваемому раствору 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (9,0 г, 34,61 ммоль) в ДМФ (75 мл) при 0-5°C добавляли CsCO (33,75 г, 103,8 ммоль) с последующим добавлением (1-хлорпроп-2-ин-1-ил)циклопропана (9,91 г, 86,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc, объединенные органические фазы промывали водой, высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (6,5 г, 38%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,38 (м, 1Н), 0,53 (м, 1Н), 0,65-0,76 (м, 2Н), 1,62-1,69 (м, 1Н), 3,62 (с, 1Н), 5,31 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н). ЖХМС =357,8 [МН]
Способ получения 94
: 4-хлор-5-иод-2-метил-7-(проп-2-ин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
4
3
под вакуумом
m/z
1
+
К раствору 4-хлор-5-иод-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (10 г, 34,13 ммоль) в ДМФ (55 мл) добавляли раствор этоксида натрия (19,177 мл, 51,195 ммоль, 2,67 М в этаноле) с последующим добавлением пропаргилбромида (4,56 мл, 51,19 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (2% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (4 г, 35,34%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 2,73 (с, 3H), 5,00 (с, 2H), 7,50 (с, 1H). ЖХМС =332 [МН]
Способ получения 95
: 4-хлор-7-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору 4-хлор-5-иод-7-(проп-2-ин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 90, 48 г, 151,17 ммоль) в толуоле:трет-BuOH (1000 мл, 4:1) добавляли CuI (15,83 г, 83,14 ммоль) и DIPEA (263,3 мл, 1511,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при кт. 1-Азидо-2-фторбензол (Способ получения 145, 31,09 г, 226,76 ммоль) добавляли при 0°C и полученную смесь перемешивали при кт в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и водным раствором аммиака и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток растирали с 20% EtOAc-гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (38 г, 55,3%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5,68 (с, 2H), 7,42 (т, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,80 (т, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,69 (с, 1Н). ЖХМС =455 [МН]
Способ получения 96
: 2-амино-4-(4-хлорфенил)-1-{2-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропан-2-ил}-1H-пиррол-3-карбонитрил
2
4
m/z
+
1-Азидо-2-фторбензол (Способ получения 145, 38 мг, 0,26 ммоль), CuI (19 мг, 0,10 ммоль) и основание Хюнига (0,31 мл, 1,8 ммоль) добавляли к 2-амино-4-(4-хлорфенил)-1-[2-метилбут-3-ин-2-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрилу (Способ получения 97, 50 мг, 0,18 ммоль) в толуоле (2,5 мл) и трет-BuOH (0,6 мл) в атмосфере N и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Смесь выливали в воду, дважды экстрагировали EtOAc, объединенные органические экстракты высушивали (MgSO), отфильтровывали и испаряли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:гептан (от 20:80 до 80:20), с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-зеленого масла (78,4 мг, 71,7%). ЖХМС =421,4 [МН]
Способ получения 97
: 2-амино-4-(4-хлорфенил)-1-[2-метилбут-3-ин-2-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил
2
4
3
под вакуумом
m/z
1
+
Малононитрил (187 мг, 2,8 ммоль) добавляли к 4-хлор-N-(2-метилбут-3-ин-2-ил)бензамиду (587 мг, 2,1 ммоль) в MeOH (10 мл) и раствор дегазировали в атмосфере N при охлаждении на ледяной/водяной бане. Добавляли по каплям KOH (336 мг, 5,93 ммоль) в воде (1,5 мл) и затем реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 1 ч. Охлажденную смесь выливали в воду, экстрагировали EtOAc (3х), объединенные органические экстракты высушивали (MgSO), отфильтровывали и концентрировали . Полученное коричневое масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:гептан (от 20:80 до 80:20), с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого масла (288 мг, 48,4%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,85 (с, 6H), 2,68 (с, 1H), 4,72 (с, 2H), 6,46 (с, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,52 (д, 2H). ЖХМС =284,3 [МН]
Способ получения 98
: 4-(хлорметил)-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол
2
3
под вакуумом
1
К раствору (1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метанола (Способ получения 99, 20 г, 130,2 ммоль) в ДХМ (200 мл) добавляли по каплям SOCl (45,3 мл, 625 ммоль) при 0°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Смесь концентрировали  с получением указанного в заголовке продукта (20 г, 99%) в виде темно-коричневого масла, которое использовали непосредственно в следующей стадии без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, CDCl): 4,62 (с, 2H), 7,22-7,36 (м, 3H), 7,83 (с, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,05 (д, 1H).
Способ получения 99
: (1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метанол
4
2
4
3
под вакуумом
m/z
1
+
К смеси 1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбальдегида (20,0 г, 131,6 ммоль) и MeOH (200 мл) добавляли NaBH (12 г, 315,6 ммоль) несколькими порциями при 0°C. После завершения добавления смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Реакцию осторожно гасили водой (100 мл) при 0°С. Смесь экстрагировали EtOAc (200 мл × 3), высушивали (NaSO) и концентрировали  с получением указанного в заголовке соединения (20 г, 99%) в виде коричневого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl): 2,02 (уш.с, 1H), 4,68 (с, 2H), 7,20-7,31 (м, 3H), 7,75 (с, 1H), 7,87 (м, 1H), 8,00 (д, 1H). ЖХМС =193,1 [МН]
Способ получения 100
: 4-(1-хлорпропил)-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол
2
3
под вакуумом
m/z
1
+
SOCl (2 мл) медленно добавляли к раствору 1-(1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пропан-1-ола (Способ получения 101, 0,5 г, 2,42 ммоль) в ДХМ (20 мл) и перемешивали при кт в течение 3 ч. Реакционную смесь испаряли досуха  с получением указанного в заголовке соединения (0,58 г, 100%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,09 (т, 3Н), 2,15 (м, 2Н), 4,95 (т, 1Н), 7,20-7,30 (м, 3Н), 7,74 (с, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н). ЖХМС =235,1 [МН]
Способ получения 101
: 1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропан-1-ол
1
+
3
m/z
К раствору 1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (3 г, 15,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям EtMgBr (31,6 мл, 31,6 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Для гашения реакции добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой собирали, промывали солевым раствором, высушивали и испаряли. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:MeOH (95:5), с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 86%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,00 (т, 3Н), 1,88 (м, 2Н), 4,71 (м, 1Н), 7,19-7,27 (м, 3Н), 7,71 (с, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н). ЖХМС =221,2 [МН]
Способ получения 102
: (1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метанол
4
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К раствору 1-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,7 г, 3,35 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли по каплям NaBH (0,32 г, 8,43 ммоль) при 0°С. Охлаждение удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при кт. Смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc (150 мл × 2). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (2 × 100 мл), высушивали (NaSO) и испаряли  с получением указанного в заголовке соединения (0,70 г, 99%) в виде масла. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 4,45 (д, 2H), 5,02 (т, 1H), 7,24 (т, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,80 (м, 1H), 8,04 (с, 1Н). ЖХМС =211,1 [МН]
Способ получения 103
: 1-(1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пропан-1-ол
4
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К раствору 1-(1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пропан-1-она (1,5 г, 6,35 ммоль) в MeOH (60 мл) добавляли NaBH (360 мг, 9,52 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Реакцию гасили 1 N HCl (2 мл), растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток распределяли между EtOAc (20 мл) и водой (30 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл × 2) и объединенные экстракты высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя МеОН в ДХМ от 0 до 15% в течение 20 мин, с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 66%) в виде красного масла. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,88 (т, 3Н), 1,67 (к, 2Н), 4,50 (к, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,58 (с, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,99 (с, 1H). ЖХМС =239,2 [МН]
Способ получения 104
: 1-(1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пропан-1-он
3
2
m/z
+
Стадия 1: Дегазированную смесь (E)-2-(этоксиметилен)-3-оксопентаннитрила (Australian. J. Chem. 44(9) 1263-73; 1991; 6 г, 39,17 ммоль), EtN (11,89 г, 117,5 ммоль) и (2,4-дифторфенил)гидразина гидрохлорида (10,61 г, 58,75 ммоль) в EtOH (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере N. Реакционную смесь охлаждали до кт и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петр. эфир:EtOAc (от 10:1 до 1:1) с получением 1-(5-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пропан-1-она в виде желтого масла (5 г, 50,8%). ЖХМС =252,1 [МН]
1
+
4
m/z
Стадия 2: К смеси 1-(5-амино-1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пропан-1-она (5 г, 19,9 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли по каплям трет-бутилнитрит (4,1 г, 39,8 ммоль) при кт и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 4 ч. Растворитель испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петр. эфир: EtOAc (от 10:1 до 1:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (2 г, 42,54%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 1,19 (т, 3H), 2,92 (к, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,84 (м, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,65 (с, 1Н). ЖХМС =237,1 [МН]
Способ получения 105
: 5-(хлорметил)-2-(2-фторфенил)-1H-имидазол
2
3
6
под вакуумом
m/z
1
+
(2-(2-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)метанол (Способ получения 110, 100 мг, 0,52 ммоль) нагревали с SOCl (0,075 мл, 1,041 ммоль) при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь испаряли досуха , и остаток растворяли в CHCl, и испаряли досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (80 мг, 73%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 4,90 (с, 2H), 7,42-7,57 (м, 2H), 7,68 (м, 1H), 7,80 (с, 1H), 8,02 (м, 1H). ЖХМС =175 [М-Cl]
Способ получения 106
: 5-(хлорметил)-2-фенил-1Н-имидазол
1
6
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (312 мг, 93%) аналогично Способу получения 105 из (2-фенил-1H-имидазол-5-ил)метанола (Способ получения 107). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 4,93 (с, 2H), 7,64-7,66 (м, 3H), 7,86 (с, 1H), 8,18-8,21 (м, 2H).
Способ получения 107
: (2-фенил-1H-имидазол-5-ил)метанол
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (3,6 г, 43%) аналогично Способу получения 110 из бензамидина гидрохлорида. Соединение использовали без очистки в Способе получения 106. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 4,43 (с, 2H), 4,87-5,06 (м, 1H), 6,91-7,04 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,40 (м, 2Н), 7,91 (м, 2Н), 12,31-12,44 (м, 1Н). ЖХМС =175,0 [МН]
Способ получения 108
: 4-(хлорметил)-1-(2-фторфенил)-1H-имидазол
2
6
1
К перемешиваемому раствору (1-(2-фторфенил)-1H-имидазол-4-ил)метанола (Способ получения 109, 80 мг, 0,416 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли SOCl (0,06 мл, 0,833 ммоль) при 0°С. Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 91,24%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 4,83 (с, 2H), 7,40-7,78 (м, 5H), 7,93 (с, 1H).
Способ получения 109
: (1-(2-фторфенил)-1H-имидазол-4-ил)метанол
1
+
6
m/z
Комплекс боран-ТГФ (1М раствор) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (300 мг, 1,46 ммоль) в ТГФ (2 мл) при кт и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч с последующим перемешиванием при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям МеОН (1,5 мл), и смесь испаряли досуха. Остаток растворяли в 1,5 мл 2N раствора HCl и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 0°C и обрабатывали по каплям 2 мл 2N раствора NaOH. Твердое вещество удаляли фильтрованием и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (250 мг, 89%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 4,21 (д, 2H), 4,99 (т, 1H), 7,32-7,52 (м, 4H), 7,63 (т, 1H), 7,96 (с, 1H). ЖХМС =193 [МН]
Способ получения 110
: (2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)метанол
4
4
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
Суспензию 2-фторбензамидина гидрохлорида (3 г, 17,18 ммоль), 1,3-дигидроксипропан-2-она (3,17 г, 35,22 ммоль) и NHCl (4,2 г) в NHCl (30 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл × 3), промывали солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли  с получением твердого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 2% метанола в ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (2,2 г, 66,6%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, 100°C): 4,50 (с, 2H), 7,01 (с, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,99 (м, 1H). ЖХМС =175 [М-Cl]
Способ получения 111
: 4-(1-хлорпропил)-1-(2,4-дифторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол
2
3
1
+
m/z
К раствору 1-(1-(2,4-дифторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ола (Способ получения 112, 2,8 г, 11,1 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляли SOCl (2,64 г, 22,2 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 5 ч. Реакционную смесь испаряли досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,4 г, 80%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,11 (т, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,38 (м, 2Н), 5,07 (т, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 7,53 (м, 1Н). ЖХМС =272,1 [МН]
Способ получения 112
: 1-(1-(2,4-дифторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол
4
2
4
4
под вакуумом
под вакуумом
m/z
1
+
К раствору 1-(1-(2,4-дифторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-она (Способ получения 113, 1,24 г, 4,94 ммоль) в MeOH (25 мл) добавляли NaBH (374 мг, 9,88 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Смесь гасили 1 N HCl и концентрировали . Остаток разбавляли EtOAc (50 мл), промывали солевым раствором (30 мл), высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии, элюируя EtOAc в петр. эфире (10-70%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,1 г, 88%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 1,01 (т, 3Н), 2,02 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 4,81 (т, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н). ЖХМС =254,1 [МН]
Способ получения 113
: 1-(1-(2,4-дифторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-он
2
2
4
Стадия 1: К перемешиваемому раствору 1-(2,4-дифторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (7 г, 29,3 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли HATU (22,3 г, 58,6 ммоль) и DIPEA (11,34 г, 87,9 ммоль) одновременно при 0-5°C в атмосфере N и раствор перемешивали в течение 15 мин. Добавляли N,O-диметилгидроксиламин (3,7 г, 38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали ДХМ (150 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc в петр. эфире (20-70%) с получением 1-(2,4-дифторфенил)-N-метокси-N,5-диметил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (7,6 г) в виде светлого твердого вещества.
2
4
2
4
3
под вакуумом
m/z
1
+
Стадия 2: К раствору 1-(2,4-дифторфенил)-N-метокси-N,5-диметил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (Стадия 1, 2 г, 7,09 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли EtMgBr (1,42 мл, 14,2 ммоль, 1М) при 0°C в атмосфере N и перемешивали при кт в течение 3 ч. Реакцию гасили раствором NHCl (20 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc в петр. эфире (10-70%), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,24 г, 69%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,19 (т, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 3,16 (к, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н). ЖХМС =252,2 [МН]
Способ получения 114
: 4-(1-хлорэтил)-1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол
2
m/z
+
К раствору 1-(1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этанола (Способ получения 115, 650 мг, 2,94 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли SOCl (699 мг, 5,88 ммоль) при 0°C. Затем реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч и испаряли досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (600 мг, 85%). ЖХМС =240,1 [МН]
Способ получения 115
: 1-(1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этан-1-ол
3
2
4
под вакуумом
m/z
+
Стадия 1: К раствору 1-(2-фторфенил)-N-метокси-N,5-диметил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (Способ получения 116, 900 мг, 3,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли CHMgBr (2,3 мл, 6,8 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали (NaSO) и испаряли досуха  с получением 1-(1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этан-1-она (700 мг, 94%), который использовали в Стадии 2 без дополнительной очистки. ЖХМС =220,1 [MH]
4
2
4
под вакуумом
под вакуумом
m/z
+
Стадия 2: К раствору 1-(1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этанона (700 мг, 3,2 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли NaBH (182 мг, 4,8 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 1 N HCl и растворитель удаляли . Остаток экстрагировали EtOAc (20 мл), промывали солевым раствором (10 мл), высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии, элюируя 10-50% EtOAc в петр. эфире, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (650 мг, 91%). ЖХМС =222,1 [МН]
Способ получения 116
: 1-(2-фторфенил)-N-метокси-N,5-диметил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
2
2
4
m/z
+
К раствору 1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (Способ получения 117, 5 г, 22,6 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляли HATU (12,88 г, 33,9 ммоль) и DIPEA (12 мл, 67,8 ммоль) одновременно при 0-5°C в атмосфере N и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли N,O-диметилгидроксиламин (3,3 г, 33,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ДХМ (100 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл), высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc в петр. эфире (20-60%), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,8 г, 80%). ЖХМС =265,1 [MH]
Способ получения 117
: 1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота
2
6
под вакуумом
m/z
1
+
LiOH (1,68 г, 70,2 ммоль) добавляли к раствору метил-1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (Способ получения 118, 5,5 г, 23,4 ммоль) в MeOH/HO (30 мл/10 мл) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Растворитель удаляли  и остаток обрабатывали 1 N HCl. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (20 мл) и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5 г, 96%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,41 (с, 3H), 7,50 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,71-7,76 (м, 2H), 13,25 (уш.с, 1H). ЖХМС =222,1 [МН]
Способ получения 118
: метил-1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат
2
3
6
1
+
m/z
1-Азидо-2-фторбензол (Способ получения 145, 7,13 г, 52 ммоль) и метил-3-оксобутаноат (6 г, 52 ммоль) добавляли к суспензии измельченного KCO (14,35 г, 104 ммоль) в ДМСО (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 14 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и собирали твердое вещество, промывали водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (5,5 г, 44,7%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,42 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 7,50 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,71-7,77 (м, 2H). ЖХМС =236,1 [МН]
Способ получения 119
: 4-(1-хлорпропил)-1-фенил-1Н-1,2,3-триазол
2
6
1
SOCl (0,23 мл, 3,171 ммоль) добавляли к раствору 1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ола (Способ получения 120, 200 мг, 1,057 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь испаряли досуха с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 85,4%), которое использовали без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,03 (т, 3Н), 2,15-2,30 (м, 2Н), 5,31 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 7,91 (д, 2Н).
Способ получения 120
: 1-(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропан-1-ол
4
2
4
6
1
+
m/z
К перемешиваемому раствору 1-пентин-3-ола (1 г, 11,89 ммоль) в толуоле:трет-BuOH (4:1, 28 мл) добавляли CuI (1,24 г, 6,538 ммоль) и DIPEA (20,7 мл, 118,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре с последующим добавлением фенилазида (Способ получения 143, 2,61 г, 21,40 ммоль) при 0°C и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водн. NHOH и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (1,3 г, 53,7%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,91 (т, 3H), 1,73-1,89 (м, 2H), 4,67 (м, 1H), 5,34 (д, 1H), 7,47 (т, 1H), 7,58 (т, 2H), 7,91 (д, 2H), 8,63 (с, 1H). ЖХМС =204,4 [МН]
Способ получения 121
: 3-(хлорметил)-5-(2-фторфенил)-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4Н-1,2,4-триазол
3
3
2
4
m/z
+
К перемешиваемому раствору 3-(хлорметил)-5-(2-фторфенил)-4H-1,2,4-триазола (Способ получения 123, 400 мг, 1,896 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли SEM-Cl (1,009 мл, 5,687 ммоль) по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и EtN (1,056 мл, 7,583 ммоль) добавляли по каплям при 0°C и перемешивали при кт в течение 8 ч. Реакцию гасили ледяной водой и подщелачивали водн. раствором NaHCO. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (40 мл). Объединенные органические слои высушивали (NaSO) и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя 10-15% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости (180 мг, 27,77%, смесь двух изомеров). ЖХМС =342 [МН]
Способ получения 122
: 3-(хлорметил)-5-фенил-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4Н-1,2,4-триазол
m/z
+
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Способу получения 121, используя 3-(хлорметил)-5-фенил-4Н-1,2,4-триазол (300 мг, 1,554 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 31,78%, смесь двух изомеров). ЖХМС =324 [МН]
Способ получения 123
: 3-(хлорметил)-5-(2-фторфенил)-4Н-1,2,4-триазола гидрохлорид
под вакуумом
m/z
+
Стадия 1: Раствор этил-(Z)-2-амино-2-(2-(2-фторбензоил)гидразоно)ацетата (Способ получения 143, 6,2 г, 24,484 ммоль) в н-бутаноле (50 мл) перемешивали при 180°С в течение 24 ч. Реакционную смесь испаряли досуха  и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 10-20% EtOAc в гексане) с получением смеси этил-5-(2-фторфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата и бутил-5-(2-фторфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (2,5 г, 43%), которое использовали в Стадии 2. ЖХМС =236,0, 264,0 [МН]
2
2
6
1
+
m/z
Стадия 2: К перемешиваемой суспензии ЛАГ (1,297 г, 34,185 ммоль) в сухом ТГФ (140 мл) добавляли по каплям раствор соединения Стадии 1 (6 г, 22,79 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и гасили с помощью обработки Фишера (1,3 мл HO+1,3 мл 15% NaOH+2,6 мл HO), и твердые вещества отфильтровывали через слой Celite. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 3-5% MeOH в ДХМ, с получением (5-(2-фторфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метанола в виде желтого твердого вещества (1,07 г, 24%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, 100°C): 4,64 (с, 2H), 5,20 (уш.с, 1H), 7,29 (уш.с, 2H), 7,45 (уш.с, 1H), 7,97 (т, 1H), 13,70 (уш.с, 1H). ЖХМС =194 [MH]
2
6
1
+
m/z
Стадия 3: (5-(2-Фторфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метанол (Стадия 2, 350 мг, 1,81 ммоль) растворяли в SOCl (48 ммоль, 3 мл) и нагревали до ~80°С в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь испаряли досуха под вакуумом и остаток несколько раз подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (450 мг, 100%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 4,82 (с, 2H), 7,33-7,43 (м, 2H), 7,54 (м, 1H), 7,99 (м, 1H). ЖХМС =212,2 [МН]
Способ получения 124
: 5-(1-хлорэтил)-3-(2-метоксифенил)изоксазол
2
2
4
под вакуумом
m/z
1
+
SOCl (0,11 мл, 1,60 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-(3-(2-метоксифенил)изоксазол-5-ил)этан-1-ола (Способ получения 125, 100 мг, 0,46 ммоль) в ДХМ (3 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь испаряли досуха  в атмосфере N с получением указанного в заголовке соединения (107 мг), которое использовали без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 1,87 (д, 3H), 3,88 (с, 3H), 5,59 (м, 1H), 6,96-7,75 (м, 5H). ЖХМС =237,6 [МН]
Способ получения 125
: 1-(3-(2-метоксифенил)изоксазол-5-ил)этан-1-ол
2
2
4
6
под вакуумом
1
Стадия 1: NHOH.HCl (612 мг, 8,814 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-метоксибензальдегида (1 г, 7,35 ммоль) и KOH (989 мг, 17,63 ммоль) в воде (5 мл) и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли до pH 3 с помощью 2 N HCl при 0°C и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл × 2), солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха  с получением 2-метоксибензальдегида оксима в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (1,1 г), которое использовали в Стадии 2 без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,50 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 6,95 (т, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 11,20 (с, 1Н).
2
4
под вакуумом
Стадия 2: К перемешиваемому раствору 2-метоксибензальдегида оксима (Стадия 1, 500 мг, 3,311 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли NCS (530 мг, 3,974 ммоль) и перемешивали при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали МТБЭ (2х). Объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха  с получением (Z)-N-гидрокси-2-метоксибензимидоилхлорида (400 мг, 65,08%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
3
6
1
Стадия 3: EtN (0,51 мл, 3,696 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (Z)-N-гидрокси-2-метоксибензимидоилхлорида (300 мг, 21,17 ммоль) в толуоле (7 мл) и метилпропаргиловом спирте (167 мг, 2,39 ммоль) в толуоле (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью комбинированной флэш-хроматографии, используя 10-20% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой жидкости (325 мг, 68,19%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,44 (д, 3H), 3,87 (д, 3H), 4,89 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 6,67-6,74 (м, 1H), 7,01-7,25 (м, 2H), 7,45-7,54 (м, 1H), 7,71-7,75 (м, 1H).
Способ получения 126
: 5-(1-хлорэтил)-3-(3-метоксифенил)изоксазол
1
6
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Способу получения 124 из 1-(3-(3-метоксифенил)изоксазол-5-ил)этан-1-ола (Способ получения 127). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,88 (д, 3H), 3,81 (с, 3H), 5,57 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,38-7,48 (м, 3H).
Способ получения 127
: 1-(3-(3-метоксифенил)изоксазол-5-ил)этан-1-ол
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества с выходом 44% (210 мг) аналогично Способу получения 124, исходя из 3-метоксибензальдегида. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,45 (д, 3H), 3,81 (с, 3H), 4,88 (м, 1H), 5,78 (д, 1H), 7,06 (м, 1H), 7,38-7,47 (м, 3H). ЖХМС =220,4 [МН]
Способ получения 128
: 5-(1-хлорэтил)-3-(2-фторфенил)изоксазол
2
2
4
6
под вакуумом
под вакуумом
m/z
1
+
SOCl (1,225 мл, 16,891 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1-(3-(2-фторфенил)изоксазол-5-ил)этан-1-ола (Способ получения 129, 1,0 г, 4,826 ммоль) в ДХМ при 0-5°C. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, испаряли досуха  и остаток разбавляли EtOAc, промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 13% EtOAc/гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (600 мг, 55%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,89 (д, 3H), 5,61 (к, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,32-7,46 (м, 2H), 7,58 (м, 1H), 7,90 (м, 1H). ЖХМС =225 [М]
Способ получения 129
: 1-(3-(2-фторфенил)изоксазол-5-ил)этан-1-ол
3
6
1
+
m/z
EtN (38,202 мл, 274,225 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-фтор-N-гидроксибензимидоилхлорида (Способ получения 130, 28 г, 161,3 ммоль) и бут-3-ин-2-ола (13,53 мл, 177,4 ммоль) в толуоле при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч, в результате чего ее охлаждали и твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя 15% EtOAc/гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (15 г, 45%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,46 (д, 3H), 4,92 (м, 1H), 5,83 (д, 1H), 6,73 (д, 1H), 7,32-7,42 (м, 2H), 7,58 (м, 1H), 7,89 (м, 1Н). ЖХМС =208,2 [МН]
Способ получения 130
: 2-фтор-N-гидроксибензимидоилхлорид
2
2
4
6
под вакуумом
1
NCS (26,39 г, 197,66 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору (E)-2-фторбензальдегида оксима (Способ получения 131, 25,0 г, 179,69 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 10-20°C. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, разбавляли водой и экстрагировали EtO. Объединенные органические экстракты промывали водой, затем солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха  с получением указанного в заголовке соединения (28 г, 90%) в виде белой вязкой жидкости. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 7,32 (м, 2H), 7,54 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 12,61 (с, 1H).
Способ получения 131
: (E)-2-фторбензальдегида оксим
2
4
6
1
+
m/z
К суспензии 2-фторбензальдегида (48 г, 386,75 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (29,56 г, 425,42 ммоль) в EtOH добавляли воду при ниже 10°С. Водный раствор NaOH добавляли по каплям при 10°C и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 12 ч. Реакционную смесь подкисляли до pH 4 с помощью HCl (5 N) и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 4% EtOAc/гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (32 г, 59,47%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 7,21-7,28 (м, 2H), 7,44 (м, 1H), 7,74 (м, 1H), 8,23 (с, 1H). ЖХМС =139 [М]
Способ получения 132
: 5-(1-хлорэтил)-3-(о-толил)изоксазол
2
6
1
+
m/z
К перемешиваемому раствору 1-[3-(о-толил)изоксазол-5-ил]этан-1-ола (Способ получения 133, 100 мг, 0,49 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли SOCl (0,1 мл, 1,476 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и испаряли совместно с ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (104 мг, неочищенное) в виде коричневого масла. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,88 (д, 3H), 2,43 (с, 3H), 5,59 (к, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,30-7,43 (м, 3H), 7,55 (д, 1H). ЖХМС =222,0 [МН]
Способ получения 133
: 1-[3-(о-толил)изоксазол-5-ил]этан-1-ол
3
6
1
+
m/z
К перемешиваемому раствору N-гидрокси-2-метилбензолкарбоксимидоилхлорида (400 мг, 2,358 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли бут-3-ин-2-ол (181 мг, 2,594 ммоль) с последующим добавлением EtN (0,55 мл, 4,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением коричневой жидкости. Ее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 52,16%) в виде светло-желтой жидкости. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,43 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 4,90 (м, 1H), 5,77 (д, 1H), 6,67 (с, 1H), 7,29-7,40 (м, 3H), 7,51 (д, 1Н). ЖХМС =204,2 [МН]
Способ получения 134
: 5-(1-хлорэтил)-3-(3-фторфенил)изоксазол
2
3
1
К перемешиваемому раствору 1-[3-(3-фторфенил)изоксазол-5-ил]этанола (100 мг, 0,483 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли SOCl (0,12 мл, 1,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; полученный неочищенный продукт растирали с гексаном, отфильтровывали и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, количественный) в виде светло-желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,93 (д, 3H), 5,15 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 7,13 (м, 1H), 7,40-7,57 (м, 3H).
Способ получения 135
: 1-(2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)этан-1-ол
3
2
4
m/z
+
CHMgBr (90,2 мл, 126,32 ммоль, 1,4 М) медленно добавляли к перемешиваемому раствору 2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-карбальдегида (Способ получения 136,8 г, 42,105 ммоль) в сухом ТГФ (250 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C с последующим перемешиванием 3 ч при кт. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и гасили насыщенным раствором хлорида аммония, и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (6,3 г, 72,6%). ЖХМС =207,2 [МН]
Способ получения 136
: 2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-карбальдегид
2
6
под вакуумом
m/z
1
+
MnO (45,28 г, 520,83 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил)метанола (Способ получения 110, 10 г, 52,08 ммоль) в ДХМ (320 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 8 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через Celite и слой промывали ДХМ. Объединенный фильтрат испаряли досуха  и остаток очищали растиранием с гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (7,8 г, 79%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 7,36 (м, 2H), 7,52 (м, 1H), 8,00 (м, 1H), 8,13 (с, 1H), 9,80 (с, 1H), 13,2 (уш.с, 1H). ЖХМС =191 [MH]
Способ получения 137
: 1-(2-(2,4-дифторфенил)-1H-имидазол-4-ил)пропан-1-ол
Стадия 1: К 0°C раствору LiHMDS (360 мл, 359,5 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли по каплям 2,4-дифторбензонитрил (20 г, 143,8 ммоль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь нагревали до кт, и перемешивали в течение 4 ч, и добавляли по каплям хлористоводородную кислоту (100 мл), чтобы поддерживать температуру ниже 30°С. Добавляли EtOAc и собирали водный слой. рН доводили до 10 с помощью осторожного добавления 6 N NaOH и органический слой собирали, высушивали и испаряли досуха с получением 2,4-дифторбензимидамида (10 г, 44%), который использовали без дополнительной очистки в Стадии 2.
3
2
4
Стадия 2: К раствору 2,4-дифторбензимидамида (10 г, 64,0 ммоль) в NH•HO (250 мл) добавляли 1,3-дигидроксипропан-2-он (11,5 г, 128,0 ммоль) и NHCl (13,7 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали, разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, высушивали и испаряли досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/MeOH=9/1) с получением (2-(2,4-дифторфенил)-1H-имидазол-4-ил)метанола (2 г, 15%), который использовали без дополнительной очистки в Стадии 3.
2
Стадия 3: К раствору (2-(2,4-дифторфенил)-1H-имидазол-4-ил)метанола (Стадия 2, 2 г, 8,09 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли MnO (22,6 г, 66,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч и смесь отфильтровывали. Фильтрат собирали и испаряли под вакуумом с получением 2-(2,4-дифторфенил)-1H-имидазол-4-карбальдегида (1,5 г, 75%), который использовали без дополнительной очистки в Стадии 4.
4
m/z
+
Стадия 4: К раствору 2-(2,4-дифторфенил)-1H-имидазол-4-карбальдегида (Стадия 3, 1,5 г, 7,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли EtMgBr (21,6 мл, 21,6 ммоль) по каплям при 0°С. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили (раствор NHCl) и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали (солевой раствор), высушивали и испаряли с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 58%). ЖХМС =239,2 [МН]
Способ получения 138
: пент-1-ин-3-илметансульфонат
3
2
4
6
под вакуумом
1
EtN (745,6 мл, 5349,48 ммоль) и ДМАП (43,56 г, 356,61 ммоль) добавляли к охлажденному льдом раствору пент-1-ин-3-ола (300 г, 3566,33 ммоль) в ДХМ (2400 мл) и раствор перемешивали в течение 15 мин. Добавляли метансульфонилхлорид (333,48 мл, 4279,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (1200 мл) при 0°С и органический слой отделяли, промывали водой (1200 мл), высушивали (NaSO) и концентрировали  с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (580 г, колич.). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,98 (т, 3Н), 1,82 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,86 (д, 1Н), 5,21 (м, 1Н).
Способ получения 139
: 2-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин
2
2
4
3
6
10
под вакуумом
m/z=
1
+
Смесь 2-(дифторметил)-5-бромпиримидина (500 мг, 2,23 ммоль), бис(пинаколато)диборона (623 мг, 2,5 ммоль) и KOAc (657 мг, 6,7 ммоль) в ДМФ (11 мл) дегазировали в атмосфере N. Добавляли Pd(dppf)Cl.ДХМ (82 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2,5 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2х), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (MgSO), отфильтровывали и концентрировали . Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc:гептан (от 0:100 до 20:80), с получением указанного в заголовке соединения (388,8 мг, 68%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,38 (с, 12H), 6,86-7,13 (дд, 1H), 8,52 (с, 2H). ЖХМС 175,0 [М-СН]
Способ получения 140
: 5-фтор-2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
2
2
под вакуумом
m/z
+
3-Бром-5-фтор-2-метоксипиридин (250 мг, 1,21 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору KOAc (238,2 мг, 2,42 ммоль) в диоксане (10 мл) с последующим добавлением биспинаколатодиборона (308,1 мг, 1,21 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N в течение 10 мин и добавляли PdCl(dppf).ДХМ (99,02 мг, 0,12 ммоль) и дегазировали в течение дополнительных 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 45 мин и испаряли досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50% EtOAc в гексане, отфильтровывали через Celite и испаряли досуха  с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 81,4%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС =254 [МН]
Способ получения 141
: 5-бром-4-метокси-2-(трифторметил)пиримидин
4
3
1
5-Бром-4-хлор-2-(трифторметил)пиримидин (740 мг, 2,83 ммоль) растворяли в МеОН (5,5 мл) и охлаждали на бане лед/вода. NaOMe (156 мг, 2,83 ммоль) растворяли в 2,5 мл МеОН и добавляли по каплям к охлажденному раствору. Реакционную смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение ночи. К охлажденной реакционной смеси добавляли дополнительное количество NaOMe (60 мг) и перемешивали в течение еще одного часа при кт. Реакцию гасили водой и экстрагировали ДХМ (2х). Объединенные органические слои высушивали (MgSO) и испаряли досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (638,7 мг, 98%), которое использовали без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, CDCl): 4,08 (с, 3H), 8,62 (с, 1H).
Способ получения 142
: этил-(Z)-2-амино-2-(2-(2-фторбензоил)гидразоно)ацетат
1
+
6
m/z
Раствор этил-2-этокси-2-иминоацетата (19 г, 123,26 ммоль) и 2-фторбензойного гидразида (19,68 г, 135,59 ммоль) в ДХМ (350 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 12 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали ДХМ (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (24,5 г, 80%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,28 (т, 3Н), 4,25 (к, 2Н), 6,66 (с, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,57 (м, 2Н), 10,18 (с, 1Н). ЖХМС =254 [МН]
Способ получения 143
: фенилазид
2
3
3
2
4
6
1
К перемешиваемому раствору анилина (2 г, 21,475 ммоль) в воде (20 мл) добавляли HCl (10 мл) с последующим добавлением раствора NaNO (1,92 г, 27,918 ммоль) в воде (10 мл) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, и к ней добавляли раствор NaN (1,67 г, 25,77 ммоль) в воде (10 мл) при той же температуре, и полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали МТБЭ и объединенные органические слои промывали водой, NaHCO, солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении (поддерживая температуру бани при 10°С) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (2,61 г). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 7,11 (д, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,42 (т, 2H).
Способ получения 144
: 2-азидо-3-фторпиридин
2
3
2
4
6
2
под вакуумом
m/z
1
+
+
К перемешиваемому раствору 2-бром-3-фторпиридина (500 мг, 2,84 ммоль) в EtOH:HO (20 мл) добавляли этилендиамин (0,056 мл, 0,57 ммоль), аскорбиновую кислоту (Na-соль) (112,6 мг, 0,57 ммоль), CuI (54,11 мг, 0,3 ммоль) и NaN (277,0 мг, 4,3 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь концентрировали , остаток разбавляли EtOAc, промывали водой, затем солевым раствором и высушивали (NaSO). Органический слой затем отфильтровывали и испаряли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (300 мг, 75,91%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 7,47 (м, 1H), 7,81 (дд, 1H), 9,44 (д, 1H). ЖХМС =138 [MH], 110 [M-N]
Способ получения 145
: 1-азидо-2-фторбензол
2
2
2
4
3
2
3
2
4
3
под вакуумом
1
Раствор NaNO (6,52 г, 94,5 ммоль) в HO (10 мл) добавляли по каплям к раствору 2-фторбензоламина (10 г, 90 ммоль) в ТФУК (50 мл) и HSO (20 мл), поддерживая внутреннюю температуру при 0-10°C. После завершения добавления смесь поддерживали при 0-10°C в течение 1 ч и раствор NaN (6,44 г, 99 ммоль) в HO (10 мл) добавляли по каплям, поддерживая внутреннюю температуру при 0-10°C и помешивая еще в течение часа. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (50 мл) и объединенные экстракты промывали насыщ. водн. NaHCO (20 мл × 2), солевым раствором (20 мл) и высушивали (NaSO). Растворитель удаляли  с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 81%) в виде желтого масла. H ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,05-7,12 (м, 5H).
Способ получения 146
: 4-(1-хлорэтил)-1-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразол
2
2
3
1
К раствору 1-(1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)этанола (Способ получения 147, 6,0 г, 26,67 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли SOCl (4,83 мл, 66,67 ммоль) при 0°С в атмосфере N и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (6,46 г, 99%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,90 (д, 3H), 5,21 (к, 1H), 7,01 (м, 2H), 7,78-7,85 (м, 2H), 7,93 (с, 1H).
Способ получения 147
: 1-(1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)этан-1-ол
3
4
2
4
6
1
+
m/z
К раствору 1-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида (8 г, 38,462 ммоль) в ТГФ (50 мл) быстро добавляли по каплям CHMgBr (32 мл, 96,154 ммоль) при 0°C. После добавления смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Смесь гасили раствором NHCl, затем разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (150 мл × 2). Органический раствор высушивали (NaSO) и концентрировали с получением желаемого продукта в виде оранжевого масла (6 г, 65%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,38 (д, 3H), 4,77 (м, 1H), 5,08 (д, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,80 (м, 1Н), 7,98 (д, 1Н). ЖХМС =225,1 [МН]
Примеры 1 и 2
: 4-амино-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомеры 1 и 2
2
2
3
6
1
+
m/z
К раствору 6-бром-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Пример 46, 160 мг, 0,30 ммоль) в НМП (5 мл) добавляли Zn(CN) (106 мг, 0,91 ммоль), Pd(dba) (27 мг, 0,03 ммоль) и dppf (33 мг, 0,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 155°С в течение 3 ч при микроволновом облучении. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Органический слой собирали, промывали солевым раствором, высушивали и испаряли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя петр. эфир:EtOAc (20:80), с получением 4-амино-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила (80 мг, 56%). Продукт дополнительно очищали методом E6 препаративной ВЭЖХ, с получением Примера 1, энантиомера 1. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,01 (д, 3H), 6,36 (м, 1H), 7,00-7,25 (уш.с, 2H) 7,10 (т, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,74 (т, 2Н), 8,25 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 9,09 (с, 2Н). ЖХМС =476,2 [МН]; RT [метод E7 ВЭЖХ]=9,845 мин.
1
+
6
m/z
Дальнейшее элюирование предоставляло Пример 2, энантиомер 2. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,01 (д, 3Н), 6,36 (м, 1Н), 7,00-7,25 (уш.с, 2Н), 7,10 (т, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,74 (т, 2Н), 8,25 (д, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 9,09 (с, 2Н). ЖХМС =476,2 [МН]; RT [метод E7 ВЭЖХ]=10,941 мин.
Примеры 3 и 4
: 4-амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомеры 1 и 2
1
+
6
m/z
4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил получали с выходом 66% из 6-бром-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Пример 50), следуя методике, описанной в Примере 1/2. Затем его очищали методом Н3 препаративной ВЭЖХ с получением Примера 3, энантиомера 1. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3Н), 2,50 (д, 2Н), 6,10 (т, 1Н), 7,19 (уш.с., 2Н), 7,30-7,48 (м, 3Н), 7,75-7,80 (м, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 9,21 (с, 2Н). ЖХМС =508,2 [МН]; RT [метод C16 ВЭЖХ]=4,128 мин.
1
+
6
m/z
Дальнейшее элюирование предоставляло Пример 4, энантиомер 2. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3H), 2,53 (м, 2H), 6,10 (м, 1H), 7,18 (уш.с, 2H), 7,35-7,46 (м, 3Н), 7,74-7,79 (м, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 9,21 (с, 2Н). ЖХМС =508,1 [МН]; RT [метод C16 ВЭЖХ]=7,540 мин.
Примеры с 5 по 19
Следующие примеры получали из соответствующего рацемического соединения с использованием соответствующих условий хиральной ВЭЖХ или СФХ.
Пр.№
Структура
Метод разделенияИсходный материал
Аналитические данные
5
<img file="00000169.jpg" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 1
Метод C34 ВЭЖХ;4-амино-7-(1-(1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил<sup></sup>(Пример 31).
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 2,01 (д, 3H), 6,38 (к, 1H), 7,00-7,25 (уш.с, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 9,19 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=494,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C11 ВЭЖХ]=4,324 мин.
6
<img file="00000170.jpg" he="40" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 2
Метод C34 ВЭЖХ;4-амино-7-(1-(1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил<sup></sup>(Пример 31).
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 2,01 (д, 3H), 6,38 (к, 1H), 7,00-7,25 (уш.с, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,74 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 9,19 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=494,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C11 ВЭЖХ]=7,111 мин.
7
<img file="00000171.jpg" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 1
Метод C25B ВЭЖХ; 4-амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил (Пример 32)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 2,00 (д, 3H), 6,37 (к, 1H), 7,00-7,25 (уш.с, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,70-7,80 (м, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 9,19 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=512,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C8 ВЭЖХ]=2,672 мин.
8
<img file="00000172.jpg" he="40" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 2
Метод C25B ВЭЖХ; 4-амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил (Пример 32)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 2,00 (д, 3H), 6,37 (к, 1H), 7,00-7,25 (уш.с, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,70-7,80 (м, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 9,19 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=512,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C8 ВЭЖХ]=3,283 мин.
9
<img file="00000173.jpg" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 1
Метод C23A ВЭЖХ; 4-амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил<sup></sup>(Пример 28)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 2,06 (д, 3H), 6,53 (к, 1H), 7,20 (уш.с, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,55-7,63 (м, 2H), 7,79 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 9,20 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=495,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C6 ВЭЖХ]=2,270 мин.
10
<img file="00000174.jpg" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 2
Метод C23A ВЭЖХ; 4-амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил<sup></sup>(Пример 28)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 2,06 (д, 3H), 6,52 (к, 1H), 7,21 (уш.с, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,55-7,63 (м, 2H), 7,77 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 9,20 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=495,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C6 ВЭЖХ]=4,536 мин.
11
<img file="00000175.jpg" he="41" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 1
Метод C21 ВЭЖХ;4-амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил (Пример 33)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 2,07 (д, 3H), 6,53 (к, 1H), 7,25-7,38 (м, 3H), 7,68 (м, 1H), 7,83 (м, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 9,20 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=513,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C5 ВЭЖХ]=2,393 мин
12
<img file="00000176.jpg" he="49" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 1
Метод C32 ВЭЖХ;4-амино-7-(1-(1-(2-фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил (Пример 34)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 2,07 (с, 3H), 2,12 (д, 3H), 6,58 (м, 1H), 7,18 (уш.с, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,67 (м, 1H), 8,40 (с, 1H), 9,20 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z</i>=509,2 [MH]<sup>+</sup>;<sup></sup>RT [Метод C16A ВЭЖХ]=5,733 мин
13
<img file="00000177.jpg" he="52" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 2
Метод C32 ВЭЖХ;4-амино-7-(1-(1-(2-фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил (Пример 34)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 2,06 (с, 3H), 2,12 (д, 3H), 6,58 (м, 1H), 7,19 (уш.с, 2H), 7,47 (м, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,67 (м, 1H), 8,40 (с, 1H), 9,20 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z</i>=509,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C16A ВЭЖХ]=6,505 мин
14
<img file="00000178.jpg" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 1
Метод F7 ВЭЖХ;4-амино-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил<sup></sup>(Пример 39)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, MeOD-d<sub>4</sub>): 2,18 (д, 3H), 4,12 (с, 3H), 6,58 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,55 (уш.с, 1H), 7,92 (м, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,78 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z</i>=457,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод F4 ВЭЖХ]=9,189 мин
15
<img file="00000179.jpg" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 2
Метод F7 ВЭЖХ;4-амино-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил<sup></sup>(Пример 39)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, MeOD-d<sub>4</sub>): 2,18 (д, 3H), 4,11 (с, 3H), 6,58 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,51 (уш.с, 1H), 7,92 (м, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,78 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z</i>=457,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод F4 ВЭЖХ]=13,190 мин
16
<img file="00000180.jpg" he="43" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 1
Метод H1 ВЭЖХ;4-амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил (Пример 38)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): 1,04 (т, 3H), 2,60-2,65 (м, 1H), 2,67-2,76 (м, 1H), 5,36 (уш.с, 2H), 6,40 (т, 1H), 7,06 (м, 2H), 7,91 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 9,15 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=527,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод H2 ВЭЖХ]=3,613 мин
17
<img file="00000181.jpg" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 2
Метод H1 ВЭЖХ;4-амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил (Пример 38)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): 1,04 (т, 3H), 2,60-2,65 (м, 1H), 2,67-2,76 (м, 1H), 5,36 (уш.с, 2H), 6,40 (т, 1H), 7,06 (м, 2H), 7,87 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 9,15 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z</i>=527,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод H2 ВЭЖХ]=5,132 мин
18
<img file="00000182.jpg" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 1
Метод C21 ВЭЖХ;4-амино-7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил (Пример 36)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,92 (т, 3H), 2,56-2,62 (м, 2H), 6,29 (т, 1H), 7,20 (уш.с, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,67 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 9,22 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z</i>=527,0 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C9 ВЭЖХ]=2,133 мин
19
<img file="00000183.jpg" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />энантиомер 2
Метод C21 ВЭЖХ;4-амино-7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил (Пример 36)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,92 (т, 3H), 2,56-2,62 (м, 2H), 6,30 (т, 1H), 7,20 (уш.с, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,67 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 9,22 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z</i>=527,0 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C9 ВЭЖХ]=2,558 мин
Примеры 20 и 21
: 4-амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомеры 1 и 2
2
2
3
2
2
4
6
1
+
m/z
К смеси 6-бром-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Пример 51, 150 мг, 0,25 ммоль) в НМП (2 мл) добавляли Zn(CN) (59 мг, 0,5 ммоль), dppf (14 мг, 0,025 ммоль) и Pd(dba) (23 мг, 0,025 ммоль) в атмосфере N и реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении в течение 1,5 ч при 155°С. Охлажденную смесь разбавляли водой (25 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (15 мл × 4). Объединенный органический слой высушивали (NaSO), отфильтровывали и фильтрат испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя MeCN в воде (0,1% ТФУК) от 55% до 65%, с получением 4-амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила (90 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества. Данное твердое вещество дополнительно очищали Методом E8 хиральной ВЭЖХ с получением Примера 20, энантиомера 1. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3H), 2,53 (м, 2H), 6,10 (м, 1H), 7,17 (уш.с, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 9,21 (с, 2Н). ЖХМС =526,2 [МН]; RT [метод C17 ВЭЖХ]=3,301 мин.
1
+
6
m/z
Дальнейшее элюирование предоставляло Пример 21, энантиомер 2. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3Н), 2,53 (м, 2Н), 6,10 (м, 1Н), 7,17 (уш.с, 2Н), 7,24 (т, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,76 (м, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 9,21 (с, 2H). ЖХМС =526,2 [МН]; RT [метод C17 ВЭЖХ]=7,568 мин.
Пример 22 и 23
: 4-амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомеры 1 и 2
2
2
3
2
2
4
6
1
+
m/z
К раствору 6-бром-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Пример 52, 3,3 г, 6,238 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли Zn(CN) (1,04 г, 8,82 ммоль), dppf (0,65 г, 1,176 ммоль) и Pd(dba) (0,57 г, 0,624 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 140°C в течение 2 ч в атмосфере N. Охлажденную смесь концентрировали и разбавляли EtOAc (150 мл). Органический раствор промывали солевым раствором (2 × 100 мл), высушивали (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 4-амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрила (1,7 г, 56%) в виде белого твердого вещества. Соединение дополнительно очищали Методом С20В хиральной ВЭЖХ с получением Примера 23, энантиомера 1. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,92 (т, 3Н), 2,57-2,62 (м, 2Н), 6,30 (т, 1Н) 7,20 (уш.с, 2H), 7,42 (м, 1H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,80 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 9,22 (с, 2H). ЖХМС =509,2 [МН]; RT [Метод C5 ВЭЖХ]=2,143 мин.
1
+
6
m/z
Дальнейшее элюирование предоставляло Пример 23, энантиомер 2. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,92 (т, 3Н), 2,57-2,62 (м, 2Н), 6,30 (т, 1Н), 7,22 (уш.с, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,52-7,60 (м, 2Н), 7,80 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 9,22 (с, 2Н). ЖХМС =509,2 [МН]; RT [Метод C5 ВЭЖХ]=2,585 мин.
Пример 24
: 4-амино-5-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, один энантиомер
2
4
4
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
Цианид меди (32 мг, 0,35 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-5-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, один энантиомер (Пример 55, 66 мг, 0,12 ммоль) в ДМФ (1 мл). Реакционную смесь дегазировали N и нагревали при 165°С в течение 1 ч при микроволновом облучении. Охлажденную реакционную смесь разбавляли ДХМ (30 мл), добавляли 30% NHOH и смесь энергично перемешивали в течение 45 мин. Фазы разделяли, водный слой экстрагировали ДХМ и объединенные органические экстракты промывали 30% NHOH (30 мл), затем высушивали (MgSO), отфильтровывали и концентрировали . Оранжевое масло суспендировали в ДХМ/гептане и испаряли при пониженном давлении с получением оранжевого твердого вещества. Его очищали с помощью ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 44%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,92 (т, 3Н), 2,56-2,62 (м, 2Н), 6,25 (м, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,42-7,47 (м, 1Н), 7,55-7,65 (м, 2Н), 7,80 (м, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н). ЖХМС =506,3 [МН]
Пример 25
: 4-амино-5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
2
2
3
6
1
+
m/z
К раствору 6-бром-5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Пример 43, 0,15 г, 0,34 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли Zn(CN) (40 мг, 0,50 ммоль), Pd(dba) (31 мг, 0,034 ммоль) и dppf (38 мг, 0,068 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали EtOAc, органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали и испаряли. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (25,6 мг, 19%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,35 (д, 6H), 4,46 (м, 1H), 5,34 (с, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,76 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н). ЖХМС =392,2 [МН]
Пример 26
: 4-амино-5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
2
2
3
3
1
+
m/z
Смесь 6-бром-5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Пример 56, 20 мг, 0,04 ммоль), Zn(CN) (4,71 мг, 0,04 ммоль), Pd(dba) (1,84 мг, 0,002 ммоль) и TFP (1,40 мг, 0,006 ммоль) в ДМФ (0,4 мл) в ампуле для микроволнового облучения продували в атмосфере Ar. Затем реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч при микроволновом облучении. Охлажденную смесь отфильтровывали через Celite и фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:ДХМ (от 0:100 до 5:95), с получением указанного в заголовке соединения (4,6 мг, 26%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 5,10 (с, 2H), 5,45 (уш.с, 2H), 7,28-7,58 (м, 7H), 7,92 (м, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,50 (с, 1H). ЖХМС =445,1 [MH]
Пример 27
: 4-амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
2
2
3
2
6
1
+
m/z
Смесь 6-бром-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Пример 40, 1,5 г, 2,81 ммоль), Zn(CN) (660 мг, 5,63 ммоль), Pd(dba) (258 мг, 0,281 ммоль), dppf (306 мг, 0,563 ммоль) и ДМФ (15 мл) перемешивали при 140°С в течение 1 ч в атмосфере N при микроволновом облучении. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали на колонке с силикагелем (элюируя ДХМ:MeOH=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, выход: 37,1%) в виде коричневого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5,54 (с, 2H), 7,18 (уш.с, 2H), 7,32-7,47 (м, 3H), 7,76 (м, 1H), 7,79 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,41 (с, 1H), 9,21 (с, 2H). ЖХМС =480,0 [МН]
2
2
6
1
+
m/z
Твердый материал дополнительно очищали на колонке с силикагелем (элюируя градиентом 50-100% EtOAc/CHCl) с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества, которое суспендировали в этаноле. Суспензию охлаждали в течение 1 ч и собирали вакуумной фильтрацией, промывая минимальным количеством охлажденного этанола. Указанное в заголовке соединение получали в виде кристаллического твердого вещества (415 мг, 30,8%) после сушки при высоком вакууме в течение ночи. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5,55 (с, 2H), 7,19 (уш.с, 2H), 7,34-7,38 (м, 1H), 7,41-7,50 (м, 2H), 7,78 (м, 1H), 7,80 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 9,22 (с, 2Н). ЖХМС =480,0 [МН]
Пример 28
: 4-амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
2
2
3
2
m/z
+
К раствору 6-бром-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Пример 44, 0,2 г, 0,36 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляли Zn(CN) (64 мг, 0,55 ммоль), Pd(dba) (33 мг, 0,036 ммоль) и dppf (40 мг, 0,072 ммоль) в атмосфере N и реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 1,5 ч при микроволновом облучении. Охлажденную смесь распределяли между водой и EtOAc, слои разделяли и органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали и испаряли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 61,8%). ЖХМС =495,1 [МН]
Примеры с 29 по 36
Следующие примеры были получены в соответствии с методикой, аналогичной описанной в Примере 28, из соответствующего исходного бромистого материала.
Пр.№
Структура
Исходный материал
Аналитические данные
29<sup>a</sup>
<img file="00000191.jpg" he="42" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Бром-7-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 41)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 5,53 (с, 2H), 7,00-7,30 (м, 3H), 7,53 (т, 1H), 7,70-7,85 (м, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 9,21 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z=</i>498,2 [MH]<sup>+</sup>
30<sup>a</sup>
<img file="00000192.jpg" he="43" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Бром-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 42)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 5,52 (с, 2H), 6,94-7,50 (м, 6H), 7,74-7,78 (м, 2H), 8,25 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 9,11 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z=</i>462,2 [MH]<sup>+</sup>
31
<img file="00000193.jpg" he="38" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Бром-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 47)
ЖХМС <i>m/z=</i>512,2 [MH]<sup>+</sup>
32
<img file="00000194.jpg" he="40" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Бром-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 48)
ЖХМС <i>m/z=</i>512,0 [MH]<sup>+</sup>
33
<img file="00000195.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Бром-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 45)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 2,06 (д, 3H), 6,53 (к, 1H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,69 (м, 1H), 7,84 (м, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 9,21 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z</i>=513,1 [MH]<sup>+</sup>
34
<img file="00000196.jpg" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Бром-7-{1-[1-(2-фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-aмин (Пример 49)
ЖХМС <i>m/z</i>=509,1 [MH<sup>+</sup>]
35
<img file="00000197.jpg" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Бром-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-aмин (Пример 52)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, MeOD-d<sub>4</sub>): 0,93 (т, 3H), 2,60 (м, 2H), 6,31 (м, 1H), 7,30-7,65 (м, 5H), 7,80 (м, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 9,24 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z</i>=509,1 [MH]<sup>+</sup>
36<sup>a</sup>
<img file="00000198.jpg" he="46" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-Бром-7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 54)
ЖХМС <i>m/z</i>=527,0 [MH]<sup>+</sup>
а
в качестве растворителя реакции использовали НМП вместо ДМФ.
Пример 37
: 4-амино-7-{[1-(2-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
2
2
2
3
2
2
4
m/z
+
Стадия 1: К раствору N'-(7-((1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида (Способ получения 60, 500 мг, 1,02 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли HO (2 мл), 2-(трифторметил)пиримидин-5-илбороновую кислоту (391 мг, 2,04 ммоль), PdCl(dppf) (75 мг, 0,102 ммоль) и KCO (282 мг, 2,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч в атмосфере N. Охлажденную смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли EtOAc (150 мл), раствор промывали солевым раствором (2 × 150 мл), высушивали (NaSO) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:ДХМ (1:20), с получением N'-(7-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида в виде желтого твердого вещества (300 мг, 57%). ЖХМС =511,2 [МН]
3
2
Стадия 2: К раствору N'-(7-((1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида (Стадия 1, 300 мг, 0,588 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли NH.HO (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч в запечатанной пробирке. Охлажденную смесь концентрировали с получением коричневого твердого вещества (240 мг, 90%).
под вакуумом
Стадия 3: К охлажденному льдом раствору твердого вещества из Стадии 2 в ДМФ (4 мл) добавляли NBS (103 мг, 0,578 ммоль) порциями в течение 1 мин, и затем смесь оставляли нагреваться до кт, и перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали  и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:ДХМ (1:20), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (140 мг, 50%).
m/z
+
ЖХМС =511,2 [МН]
2
4
под вакуумом
m/z
1
+
Стадия 4: К раствору соединения из Стадии 3 (140 мг, 0,262 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли CuCN (71 мг, 0,787 ммоль) в пробирке для микроволнового облучения. Раствор дегазировали N в течение 2 мин, затем реакционную смесь нагревали при 160°C в течение 2 ч при микроволновом облучении. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывали и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,4 мг, 7%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 5,83 (с, 2H), 7,33-7,49 (м, 2H), 7,52-7,62 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,51 (д, 1Н), 9,19 (с, 2Н). ЖХМС =481,1 [МН]
Пример 38
: 4-амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
2
2
3
m/z
+
Раствор 6-бром-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Пример 53, 170 мг, 0,29 ммоль), Zn(CN) (137 мг, 1,17 ммоль), Pd(dba) (40 мг, 0,044 ммоль) и dppf (48 мг, 0,087 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при 145°С в течение 2 ч при микроволновом облучении. Охлажденную смесь испаряли при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:ДХМ (от 0:100 до 10:90), с получением желаемого соединения в виде коричневого твердого вещества (80 мг, 52,44%). ЖХМС =527,0 [МН]
Пример 39
: 4-амино-7-{(1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
2
3
2
4
под вакуумом
m/z
+
Стадия 1: К раствору 4-хлор-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 71, 1,2 г, 4,285 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляли 18-Краун-6 (1,13 г, 4,285 ммоль), KCO (1,18 г, 8,571 ммоль) и 5-(1-хлорэтил)-3-(2-фторфенил)изоксазол (Способ получения 128, 1,34 г, 4,714 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч, испаряли досуха , разбавляли EtOAc (80 мл) и промывали солевым раствором (2 × 100 мл), высушивали (NaSO) и концентрировали. Остаток очищали на колонке с 20 г диоксида кремния, элюируя MeOH:ДХМ (1:30), с получением 5-[1-(4-хлор-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]этил)-3-(2-фторфенил)изоксазола (1,42 г, 71%) в виде оранжевого твердого вещества. ЖХМС =468,9 [МН]
3
2
m/z
+
Стадия 2: К раствору соединения из Стадии 1 (1,42 г, 3,04 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли NH•HO (5 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи в запечатанной пробирке и затем испаряли досуха с получением 1-{1-[3-(2-фторфенил)изоксазол-5-ил]этил}-3-иод-1Н-пирроло[2,3-d]пиридин-4-амина в виде белого твердого вещества (1,3 г, 97,0%), которое использовали в Стадии 3. ЖХМС =450,0 [МН]
2
2
2
3
2
под вакуумом
m/z
+
Стадия 3: К раствору соединения из Стадии 2 (1,3 г, 2,895 ммоль) в диоксане (16 мл) добавляли HO (4 мл), 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту (0,54 г, 3,474 ммоль), PdCl(pddf)⋅ДХМ (0,21 г, 0,289 ммоль) и KCO (0,8 г, 5,790 ммоль), и смесь перемешивали при 90°C в течение 3 ч в атмосфере N. Реакционную смесь отфильтровывали и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:ДХМ (1:20), с получением 7-{1-[3-(2-фторфенил)изоксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин)-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина в виде коричневого твердого вещества (0,77 г, выход 61%), которое использовали в Стадии 4. ЖХМС =432,1 [МН]
2
4
под вакуумом
m/z
+
Стадия 4: К раствору соединения из Стадии 3 (0,77 г, 1,786 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли порциями NBS (0,35 г, 1,965 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение ночи, концентрировали и разбавляли EtOAc (80 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2 × 70 мл), высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:ДХМ (1:20), с получением 5-(4-амино-6-бром-7-{1-[3-(2-фторфенил)изоксазол-5-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)пиримидин-2-ола в виде коричневого твердого вещества (0,56 г, 62%), которое использовали в Стадии 5. ЖХМС =510,0, 512,0 [МН]
2
2
3
2
2
4
6
1
+
m/z
Стадия 5: К раствору соединения из Стадии 4 (560 мг, 1,1 ммоль) в ДМФ (15 мл) в пробирке для микроволнового облучения добавляли Zn(CN) (193 мг, 1,65 ммоль), dppf (123 мг, 0,22 ммоль) и Pd(dba) (100 мг, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 2 ч в атмосфере N. Смесь концентрировали и разбавляли EtOAc (100 мл), промывали солевым раствором (2 × 100 мл), высушивали (NaSO) и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (92,9 мг, 18%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,06 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 6,51 (м, 1H), 6,98-7,17 (м, 3H), 7,32-7,45 (м, 2H), 7,60 (м, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,74 (с, 2Н). ЖХМС =457,2 [МН]
Пример 40
: 6-Бром-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
2
4
3
под вакуумом
m/z
1
+
К смеси 7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Пример 57, 13 г, 28,6 ммоль) и ДХМ (130 мл) добавляли NBS (5,09 г, 28,6 ммоль) несколькими порциями при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 60 мин. Реакцию гасили (5% раствор NaHCO), экстрагировали ДХМ (150 мл × 3), промывали (солевой раствор, 100 мл × 1), высушивали (NaSO) и растворитель удаляли . Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюируя ДХМ:MeOH=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (13 г, 86%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl): 5,54 (с, 2H), 5,65 (уш.с, 2H), 7,19-7,29 (м, 3H), 7,81-7,82 (м, 2H), 8,16 (м, 1H), 8,44 (с, 1H), 9,06 (с, 2H). ЖХМС =532,9 [МН]
Примеры с 41 по 55
Следующие примеры были получены по методике, аналогичной описанной в Примере 40, из соответствующего исходного материала пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина.
Пр.№
Структура
Исходный материал
Аналитические данные
41
<img file="00000203.jpg" he="41" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-aмин (Пример 279)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 5,46 (с, 2H), 6,66 (уш.с, 2H), 7,23 (т, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,70-7,85 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 9,06 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z=</i>550,9 и 552,9 [MH]<sup>+</sup>
42
<img file="00000204.jpg" he="44" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 204)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 5,46 (с, 2H), 6,61 (уш.с, 2H), 7,05 (т, 1H), 7,30-7,50 (м, 3H), 7,75 (м, 2H), 8,34 (с, 2H), 8,98 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z=</i>515,1 и 517,1 [MH]<sup>+</sup>
43
<img file="00000205.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(4-Хлорфенил)-7-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 254)
ЖХМС <i>m/z</i>=447,1 [MH]<sup>+</sup>
44
<img file="00000206.jpg" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 216)
ЖХМС <i>m/z</i>=548,1 и 550,0 [MH]<sup>+</sup>
45
<img file="00000207.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 217)
ЖХМС <i>m/z</i>=566,0 и 568,0 [MH]<sup>+</sup>
46
<img file="00000208.jpg" he="43" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 205)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 2,08 (д, 3H), 6,26 (уш.с, 1H), 6,54 (уш.с, 2H), 7,10 (т, 1H), 7,25-7,50 (м, 3H), 7,75 (м, 2H), 8,20 (м, 2H), 8,98 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z=</i>529,1 и 531,1 [MH]<sup>+</sup>
47
<img file="00000209.jpg" he="39" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 277)
ЖХМС <i>m/z=</i>547,0 и 549,0 [MH]<sup>+</sup>
48
<img file="00000210.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-aмин (Пример 275)
ЖХМС <i>m/z=</i>564,9 и 566,9 [MH]<sup>+</sup>
49
<img file="00000211.jpg" he="49" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 273)
ЖХМС <i>m/z </i>562,0 [MH<sup>+</sup>]
50
<img file="00000212.jpg" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 271)
ЖХМС <i>m/z=</i>561,0 и 563,0 [MH]<sup>+</sup>
51
<img file="00000213.jpg" he="41" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-aмин (Пример 274)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,48 (м, 2H), 5,98 (уш.с, 1H), 7,23 (т, 1H), 7,25-7,40 (уш.с, 2H), 7,58 (т, 1H), 7,70-7,80 (м, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 9,11 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z=</i>579,0 и 581,1 [MH]<sup>+</sup>
52
<img file="00000214.jpg" he="40" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-aмин (Пример 224)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): 1,03 (т, 3H), 2,65 (м, 2H), 5,19 (уш.с, 2H), 6,27 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,95 (м, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,41 (м, 1H), 9,11 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z</i>=562,0 [MH]<sup>+</sup>
53
<img file="00000215.jpg" he="40" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 235)
ЖХМС <i>m/z</i>=580,1 [MH]<sup>+</sup>
54
<img file="00000216.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2,3-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 187/188, Стадия 1)
ЖХМС <i>m/z</i>=580,0 [MH]<sup>+</sup>
55
<img file="00000217.jpg" he="46" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />Единственный энантиомер
(+)-5-[6-(Дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2 (Пример 142)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H), 2,48-2,55 (м, 2H), 6,14 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,52-7,66 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,90 (м, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,67 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=561,1 [MH]<sup>+</sup>
Пример 56
: 6-бром-5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
2
4
3
1
+
m/z
CuI (19,6 мг, 0,102 ммоль), основание Хюнига (0,33 мл, 1,85 ммоль) и 2-фторфенилазид (35,6 мг, 0,259 ммоль) добавляли к суспензии 6-бром-5-(4-хлорфенил)-7-(проп-2-ин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 76, 67 мг, 0,19 ммоль) в трет-BuOH (0,5 мл) и толуоле (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Добавляли NHOH (20 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3 × 50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (NaSO), отфильтровывали и испаряли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 28%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 5,20 (уш.с, 2H), 5,78 (с, 2H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,44-7,51 (м, 5H), 7,94 (м, 1H), 8,13 (с, 1Н), 8,36 (м, 1Н). ЖХМС =499,9 [МН]
Пример 57
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
2
3
2
3
1
+
m/z
Смесь 7-((1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 55, 17 г, 39,2 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидина (16 г, 58,8 ммоль), Pd(dppf)Cl (1,43 г, 1,96 ммоль) и KCO (13,5 г, 98 ммоль) в ДМФ (170 мл) и воде (17 мл) перемешивали при 85°C в течение 6 ч в атмосфере N. Полученную смесь отфильтровывали и концентрировали с получением черного твердого вещества, которое очищали на колонке с силикагелем, элюируя петр. эфир:EtOAc (2:1), с получением указанного в заголовке соединения (13 г, 73%) в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl): 5,25 (уш.с, 2H), 5,45 (с, 2H), 7,20-7,30 (м, 3H), 7,76 (с, 1H), 7,86 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,10 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 9,03 (с, 2Н). ЖХМС =455,1 [МН]
Пример 58
: 5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
под вакуумом
m/z
2
4
6
1
+
К перемешиваемому раствору 7-(бут-3-ин-2-ил)-5-(4-хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 77, 800 мг, 2,70 ммоль) в толуоле (24 мл) и tBuOH (8 мл) добавляли CuI (283 мг, 1,49 ммоль), DIPEA (0,29 мл, 1,69 ммоль) и затем смесь охлаждали на льду. Добавляли 1-азидо-2-фторбензол (676 мг, 4,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при кт. Смесь отфильтровывали через Celite, промывая EtOAc, и фильтрат концентрировали . Твердое вещество разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, объединенные органические экстракты промывали водой, затем солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc:гексан (60:40), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (550 мг, 46,9%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,91 (д, 3H), 6,12-6,22 (уш.с, 2H), 6,31 (м, 1H), 7,42-7,59 (м, 8H), 7,80 (м, 1H), 8,19 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н). ЖХМС =434,0 [МН]
Примеры с 59 по 71
Примеры 59-71 получали путем катализируемой палладием бороновой кислоты перекрестного сочетания 7-{1-[2-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил]этил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 57) и 13 различных бороновых кислот или сложных эфиров с использованием протокола девятистадийной реакции, описанного ниже.
2
1. Получали 0,3 М раствор бороновой кислоты или сложноэфирных мономеров в дегазированной смеси диоксан:EtOH:HO (7:3:2) (раствор B).
2
2. Получали 0,2 М раствор 7-{1-[2-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-5-ил]этил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 57) в дегазированной смеси диоксан:EtOH:HO (7:3:2) (раствор A).
2
3
3. Получали 10 мл 2 М раствора NaCO в дегазированной дистиллированной воде (раствор С).
4. Добавляли 500 мкл раствора A (1,5 экв., 150 мкмоль) с последующим добавлением 500 мкл раствора B (1 экв., 100 мкмоль) в каждую реакционную пробирку в условиях продувания аргоном.
5. Добавляли 150 мкл (3 экв., 300 мкмоль) раствора С в каждую пробирку.
3
4
6. Распределяли Pd(PPh) (0,1 экв., 10 мкмоль, 12 мг) в виде твердого вещества в потоке аргона.
7. Перемешивали каждую реакционную пробирку при 100°С в течение 16 ч.
8. Отфильтровывали реакционные смеси и растворитель испаряли в термоаппарате (1 ч, 5 торр и 45°С).
9. Добавляли 1 мл ДМСО к неочищенным продуктам. 10 мкл раствора ДМСО разбавляли до 200 мкл с помощью ДМСО для QC анализа и оставшееся количество подвергали препаративной ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений.
Пр. №
Структура
Метод очистки
Аналитические данные
59
<img file="00000222.jpg" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,43 минутыЖХМС <i>m/z</i>=447,25 [MH]<sup>+</sup>
60
<img file="00000223.jpg" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод L2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,29 минутыЖХМС <i>m/z</i>=389,25 [MH]<sup>+</sup>
61
<img file="00000224.jpg" he="38" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод P1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,32 минутыЖХМС <i>m/z</i>=450,27 [MH]<sup>+</sup>
62
<img file="00000225.jpg" he="37" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод P1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,35 минутыЖХМС <i>m/z</i>=439,29 [MH]<sup>+</sup>
63
<img file="00000226.jpg" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод P1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,38 минутыЖХМС <i>m/z</i>=482,29 [MH]<sup>+</sup>
64
<img file="00000227.jpg" he="51" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,44 минутыЖХМС <i>m/z</i>=468,27 [MH]<sup>+</sup>
65
<img file="00000228.jpg" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,34 минутыЖХМС <i>m/z</i>=470,3 [MH]<sup>+</sup>
66
<img file="00000229.jpg" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод L2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,34 минутыЖХМС <i>m/z</i>=439,29 [MH]<sup>+</sup>
67
<img file="00000230.jpg" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,36 минутыЖХМС <i>m/z</i>=444,32 [MH]<sup>+</sup>
68
<img file="00000231.jpg" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод P1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,49 минутыЖХМС <i>m/z</i>=431,3 [MH]<sup>+</sup>
69
<img file="00000232.jpg" he="28" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод L2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,46 минутыЖХМС <i>m/z</i>=466,27 [MH]<sup>+</sup>
70
<img file="00000233.jpg" he="42" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод P1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,46 минутыЖХМС <i>m/z</i>=466,27 [MH]<sup>+</sup>
71
<img file="00000234.jpg" he="35" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод L2 ВЭЖХ
RT [M1 ВЭЖХ]=1,24 минутыЖХМС <i>m/z</i>=389,26 [MH]<sup>+</sup>
Примеры с 72 по 86
Примеры с 72 по 86 получали путем катализируемой палладием бороновой кислоты перекрестного сочетания 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 41) и 15 различных бороновых кислот или сложных эфиров с использованием протокола восьмистадийной реакции, описанного ниже.
2
1. Получали 0,2 М раствор бороновой кислоты или сложноэфирных мономеров в дегазированной смеси ДМФ:НО (4:1) (раствор А).
2
2. Получали 0,2 М раствор 7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 41) в дегазированной смеси ДМФ:HO (4:1) (раствор B).
3. Добавляли 500 мкл раствора A (1 экв., 100 мкмоль) с последующим добавлением 500 мкл раствора B (1 экв., 100 мкмоль) в каждую реакционную пробирку в условиях продувания аргоном.
2
3
4. Добавляли 98 мг (3 экв., 300 мкмоль) безводного CsCO в каждую пробирку.
2
5. Распределяли PdCl(dppf)⋅ДХМ (0,17 экв., 17 мкмоль, ~15 мг) в потоке аргона.
6. Перемешивали каждую реакционную пробирку при 100°С в течение 16 ч.
7. Отфильтровывали реакционные смеси и растворитель испаряли в термоаппарате (1 ч, 5 торр, 45°С).
8. Добавляли 1 мл ДМСО к неочищенным продуктам. 10 мкл раствора ДМСО разбавляли до 200 мкл с помощью ДМСО для QC анализа и оставшееся количество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений.
Пр.№
Структура
Метод очистки
Аналитические данные
72
<img file="00000236.jpg" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,48 минЖХМС <i>m/z</i>=441,3 [MH]<sup>+</sup>
73
<img file="00000237.jpg" he="31" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,45 минЖХМС <i>m/z</i>=440,32 [MH]<sup>+</sup>
74
<img file="00000238.jpg" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,46 минЖХМС <i>m/z</i>=428,27 [MH]<sup>+</sup>
75
<img file="00000239.jpg" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,52 минЖХМС <i>m/z</i>=448,27 [MH]<sup>+</sup>
76
<img file="00000240.jpg" he="33" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,41 минЖХМС <i>m/z</i>=440,32 [MH]<sup>+</sup>
77
<img file="00000241.jpg" he="33" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод P1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,53 минЖХМС <i>m/z</i>=442,27 [MH]<sup>+</sup>
78
<img file="00000242.jpg" he="27" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод P1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,44 минутыЖХМС <i>m/z</i>=440,28 [MH]<sup>+</sup>
79
<img file="00000243.jpg" he="35" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод P1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,45 минЖХМС <i>m/z</i>=441,3 [MH]<sup>+</sup>
80
<img file="00000244.jpg" he="33" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,39 минЖХМС <i>m/z</i>=426,28 [MH]<sup>+</sup>
81
<img file="00000245.jpg" he="35" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,44 минЖХМС <i>m/z</i>=425,3 [MH]<sup>+</sup>
82
<img file="00000246.jpg" he="33" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,51 минЖХМС <i>m/z</i>=450,23 [MH]<sup>+</sup>
83
<img file="00000247.jpg" he="38" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,75 минЖХМС <i>m/z</i>=452,27 [MH]<sup>+</sup>
84
<img file="00000248.jpg" he="35" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,48 минЖХМС <i>m/z</i>=441,25 [MH]<sup>+</sup>
85
<img file="00000249.jpg" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,46 минЖХМС <i>m/z</i>=416,28 [MH]<sup>+</sup>
86
<img file="00000250.jpg" he="33" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод N2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,44 минЖХМС <i>m/z</i>=440,28 [MH]<sup>+</sup>
Примеры с 87 по 100
Следующие соединения общей структуры:
получали в соответствии со следующей методикой.
2
1. Получали 0,2 М раствор соответствующей бороновой кислоты в дегазированной смеси ДМФ:НО (4:1) (раствор А).
2
2. Получали 0,2 М раствор 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 42) в дегазированной смеси ДМФ:HO (4:1) (раствор B).
3. Добавляли 500 мкл раствора A (1 экв., 100 мкмоль) с последующим добавлением 500 мкл раствора B (1 экв., 100 мкмоль) в каждую реакционную пробирку в атмосфере Ar.
2
3
4. Добавляли 98 мг (3 экв., 300 мкмоль) безводного CsCO в каждую пробирку.
2
5. Распределяли PdCl(dppf)⋅ДХМ (0,17 экв., 17 мкмоль, ~15 мг) в атмосфере Ar.
6. Перемешивали каждую реакционную пробирку при 100°С в течение 16 ч.
под вакуумом
7. Отфильтровывали реакционные смеси и растворитель испаряли .
8. Добавляли ДМСО (1 мл) к неочищенным продуктам и растворы очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением желаемых соединений.
Пример номер
Структура группы W
Метод очистки
Аналитические данные
87
<img file="00000252.jpg" he="22" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод L1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=460,22 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,47 мин
88
<img file="00000253.jpg" he="21" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод K1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=446,31 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,56 мин
89
<img file="00000254.jpg" he="28" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод K1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=466,27 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,55 мин
90
<img file="00000255.jpg" he="21" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод L1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=464,18 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,57 мин
91
<img file="00000256.jpg" he="12" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод L1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=448,18 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,51 мин
92
<img file="00000257.jpg" he="19" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод L1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=454,23 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,47 мин
93
<img file="00000258.jpg" he="12" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод L1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=484,26 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,61 мин
94
<img file="00000259.jpg" he="12" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод J1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=400,29 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,49 мин
95
<img file="00000260.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод L1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=454,36 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,46 мин
96
<img file="00000261.jpg" he="16" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод K1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=442,24 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,48 мин
97
<img file="00000262.jpg" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод K1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=468,18 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,61 мин
98
<img file="00000263.jpg" he="13" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод K1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=452,15 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,61 мин
99
<img file="00000264.jpg" he="16" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод J1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=452,24 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,62 мин
100
<img file="00000265.jpg" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод J1 ВЭЖХ
ЖХМС <i>m/z</i>=451,3 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,51 мин
а
Боронатный эфир используют вместо бороновой кислоты. Связь со стрелкой указывает точку присоединения группы W.
Примеры с 101 по 107
Следующие примеры получали путем катализируемой палладием бороновой кислоты перекрестного сочетания 7-{1-[3-(2-фторфенил)изоксазол-5-ил]этил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]]пиримидин-4-амина (Способ получения 59) и 7 различных бороновых кислот или боронатных эфиров с использованием протокола реакции, описанного ниже.
2
1. Получали 0,2 М раствор бороновой кислоты или сложноэфирных мономеров в дегазированной смеси ДМФ:НО (4:1) (раствор А).
2
2. Получали 0,2 М раствор 7-{1-[3-(2-фторфенил)изоксазол-5-ил]этил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 59) в дегазированной смеси ДМФ:НО (4:1) (раствор В).
3. Добавляли 500 мкл раствора A (1 экв., 100 мкмоль) с последующим добавлением 500 мкл раствора B (1 экв., 100 мкмоль) в каждую реакционную пробирку в условиях продувания аргоном.
2
3
4. Добавляли 98 мг (3 экв., 300 мкмоль) безводного CsCO в каждую пробирку.
2
5. Распределяли PdCl(dppf)⋅ДХМ (0,17 экв., 17 мкмоль, ~15 мг) в потоке аргона.
6. Перемешивали каждую реакционную пробирку при 100°С в течение 16 ч.
7. Отфильтровывали реакционные смеси и растворитель испаряли в термоаппарате (1 ч, 5 торр, 45°С).
8. Добавляли 1 мл ДМСО к неочищенным продуктам. 10 мкл раствора ДМСО разбавляли до 200 мкл с помощью ДМСО для QC анализа и оставшееся количество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений.
Пр. №
Структура
Метод очистки
Аналитические данные
101
<img file="00000267.jpg" he="34" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод L2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,52 минЖХМС <i>m/z</i>=469,22 [MH]<sup>+</sup>
102
<img file="00000268.jpg" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод K1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,58 минЖХМС <i>m/z</i>=458,2 [MH]<sup>+</sup>
103
<img file="00000269.jpg" he="35" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод L2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,49 минЖХМС <i>m/z</i>=440,28 [MH]<sup>+</sup>
104
<img file="00000270.jpg" he="33" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод K1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,65 минЖХМС <i>m/z</i>=442,18 [MH]<sup>+</sup>
105
<img file="00000271.jpg" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод K1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,6 минЖХМС <i>m/z</i>=443,2 [MH]<sup>+</sup>
106
<img file="00000272.jpg" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод K1 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,49 минЖХМС <i>m/z</i>=457,12 [MH]<sup>+</sup>
107
<img file="00000273.jpg" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Метод L2 ВЭЖХ
RT [Метод M1 ВЭЖХ]=1,68 минЖХМС <i>m/z</i>=484,13 [MH]<sup>+</sup>
Примеры с 108 по 182
Следующие примеры получали из соответствующего рацемического соединения с использованием описанных условий хиральной ВЭЖХ или СФХ.
Пр. №
Структура
Метод разделенияИсходный материал
Аналитические данные
108
<img file="00000274.jpg" he="31" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод А7 СФХ;5-Циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 238)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,52-0,58 (м, 2H), 0,84-0,89 (м, 2H), 1,82 (д, 3H), 2,04 (м, 1H), 6,18 (м, 1H), 6,58 (уш.с, 2H), 6,97 (д, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,55-7,62 (м, 2H), 7,82 (м, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,55 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=364,4 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод А8 СФХ]=4,338 мин
109
<img file="00000275.jpg" he="31" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод А7 СФХ;5-Циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 238)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,52-0,58 (м, 2H), 0,84-0,89 (м, 2H), 1,82 (д, 3H), 2,04 (м, 1H), 6,18 (м, 1H), 6,58 (уш.с, 2H), 6,97 (д, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,55-7,62 (м, 2H), 7,82 (м, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,55 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=364,4 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод А8 СФХ]=4,645 мин
110
<img file="00000276.jpg" he="32" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод А9 СФХ;5-Циклобутил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 247)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 1,91-1,95 (м, 1H), 2,00-2,20 (м, 8H), 2,33-2,42 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 6,31 (м, 1H), 7,23-7,31 (м, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,92 (м, 2H), 8,26 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=378,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод А8 СФХ]=5,199 мин
111
<img file="00000277.jpg" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод А1 СФХ;5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 58)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): 2,12 (д, 3H), 5,48 (уш.с, 2H), 6,48 (м, 1H), 7,35-7,60 (м, 8H), 7,98 (м, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,38 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=434,1 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=-51,12°; RT [Метод А2 СФХ]=6,350 мин
112
<img file="00000278.jpg" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод А1 СФХ;5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 58)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): 2,12 (д, 3H), 5,49 (м, 2H), 6,45 (м, 1H), 7,32-7,60 (м, 8H), 7,98 (м, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,38 (м, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=434,1 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+48,3°; RT [Метод А2 СФХ]=6,884 мин
113
<img file="00000279.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод B1 СФХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 215)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 1,90 (д, 3H), 3,86 (с, 3H), 6,04 (уш.с, 2H), 6,31 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,53-7,65 (м, 3H), 7,82 (м, 1H), 8,17 (м, 2H), 8,65 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=431,2 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=-27,9°; RT [Метод B2 СФХ]=5,598 мин
114
<img file="00000280.jpg" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод В1 СФХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 215)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 1,90 (д, 3H), 3,86 (с, 3H), 6,04 (уш.с, 2H), 6,31 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,53-7,65 (м, 3H), 7,82 (м, 1H), 8,17 (м, 2H), 8,65 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=431,2 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+32,6°; RT [Метод В2 СФХ]=5,775 мин
115
<img file="00000281.jpg" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод А1 СФХ;4-(4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-фторбензонитрил (Пример 239)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 1,95 (д, 3H), 6,34 (м, 1H), 6,48 (уш.с, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,48 (м, 2H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,82 (м, 1H), 7,96 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,68 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=443,0 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод А2 СФХ]=6,451 мин
116
<img file="00000282.jpg" he="40" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод А1 СФХ;4-(4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-фторбензонитрил (Пример 239)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 1,95 (д, 3H), 6,34 (м, 1H), 6,48 (уш.с, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,48 (м, 2H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,82 (м, 1H), 7,96 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,68 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=443,0 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод А2 СФХ]=7,408 мин
117
<img file="00000283.jpg" he="43" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод С1 СФХ;5-[4-(Циклопропилокси)фенил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 212)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,68 (м, 2H), 0,78 (м, 2H), 1,90 (д, 3H), 3,87 (м, 1H), 6,32 (к, 1H), 7,14 (м, 2H), 7,37-7,44 (м, 4H), 7,55-7,61 (м, 2H), 7,81 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,65 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=456,5 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+48,8°; RT [Метод С2 СФХ]=6,871 мин
118
<img file="00000284.jpg" he="43" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод С1 СФХ;5-[4-(Циклопропилокси)фенил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 212)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,68 (м, 2H), 0,78 (м, 2H), 1,90 (д, 3H), 3,87 (м, 1H), 6,32 (к, 1H), 7,14 (м, 2H), 7,37-7,44 (м, 4H), 7,55-7,61 (м, 2H), 7,81 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,65 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=456,5 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=-42,9°; RT [Метод С2 СФХ]=7,555 мин
119
<img file="00000285.jpg" he="42" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод А3 СФХ;5-[4-(Циклопропилокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 213)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,69 (м, 2H), 0,78 (м, 2H), 1,91 (д, 3H), 4,22 (м, 1H), 6,18 (уш.с, 2H), 6,32 (к, 1H), 6,93 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,53-7,61 (м, 2H), 7,77-7,84 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,65 (с, 1H).<u></u>ЖХМС <i>m/z</i>=457,1 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=-48,8°; RT [Метод А5 СФХ]=5,808 мин
120
<img file="00000286.jpg" he="43" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод А3 СФХ;5-[4-(Циклопропилокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 213)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,69 (м, 2H), 0,78 (м, 2H), 1,91 (д, 3H), 4,22 (м, 1H), 6,18 (уш.с, 2H), 6,32 (к, 1H), 6,93 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,53-7,61 (м, 2H), 7,77-7,84 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,65 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=457,1 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+50,1°; RT [Метод А5 СФХ]=6,269 мин
121
<img file="00000287.jpg" he="38" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод F1 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 218)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, MeOD-d<sub>4</sub>): 1,96 (д, 3H), 6,30 (м, 1H), 6,59 (м, 1H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,46 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,82 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,37 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=390,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод F3 ВЭЖХ]=6,657 мин
122
<img file="00000288.jpg" he="37" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод F1 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 218)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, MeOD-d<sub>4</sub>): 1,96 (д, 3H), 6,30 (м, 1H), 6,59 (м, 1H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,46 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,82 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,37 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=390,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод F3 ВЭЖХ]=11,212 мин
123
<img file="00000289.jpg" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод C20B ВЭЖХ;7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 217)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 1,97 (д, 3H), 6,37 (к, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,54-7,70 (м, 3H), 7,87 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 9,09 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=488,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод С5 ВЭЖХ]=2,711 мин
124
<img file="00000290.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод C20B ВЭЖХ;7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 217)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 1,97 (д, 3H), 6,36 (к, 1H), 7,33-7,45 (м, 3H), 7,67 (м, 1H), 7,87 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 9,08 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=488,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод С5 ВЭЖХ]=3,982 мин
125
<img file="00000291.jpg" he="42" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод В4 ВЭЖХ;5-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 220)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,35 (м, 2H), 3,15 (с, 3H), 6,06 (т, 1H), 6,18 (уш.с, 2H), 6,90 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,78 (м, 1H), 7,89 (м, 2H), 8,19 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,93 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=427,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод В2 ВЭЖХ]=4,530 мин
126
<img file="00000292.jpg" he="42" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод В4 ВЭЖХ;5-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 220)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,35 (м, 2H), 3,15 (с, 3H), 6,08 (т, 1H), 6,18 (уш.с, 2H), 6,90 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,78 (м, 1H), 7,89 (м, 2H), 8,19 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,93 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=427,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод В2 ВЭЖХ]=9,460 мин
127
<img file="00000293.jpg" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод С4 СФХ;5-(4-Метоксипиримидин-5-ил)-7-{1-[1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 248)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H),<sub></sub>2,38 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 6,18 (м, 1H), 6,30 (с, 2H), 7,50 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,88 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,94 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=428,3 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=-21,8°; RT [Метод С2 СФХ]=6,113 мин
128
<img file="00000294.jpg" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод С4 СФХ;5-(4-Метоксипиримидин-5-ил)-7-{1-[1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 248)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H),<sub></sub>2,38 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 6,10 (м, 1H), 6,30 (с, 2H), 7,50 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,88 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,94 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=428,3 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+23,6°; RT [Метод С2 СФХ]=6,382 мин
129
<img file="00000295.jpg" he="41" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод В4 ВЭЖХ;7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 219)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,87 (т, 3H), 2,34-2,44 (м, 2H), 6,12 (т, 1H), 7,12 (с, 2H), 7,47 (м, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,89 (м, 3H), 8,34 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 9,08 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=466,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод E2 ВЭЖХ]=10,002 мин
130
<img file="00000296.jpg" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод В4 ВЭЖХ;7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 219)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H), 2,33-2,43 (м, 2H), 6,11 (т, 1H), 6,80 (с, 2H), 7,49 (м, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,88 (м, 3H), 8,29 (м, 1H), 8,94 (с, 1H), 9,07 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=466,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод E2 ВЭЖХ]=12,342 мин
131
<img file="00000297.jpg" he="42" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод А7 СФХ;5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 211)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,85 (т, 3H), 2,38 (м, 2H), 6,12 (м, 1H), 6,18 (уш.с, 2H), 7,42 (м, 1H), 7,48-7,63 (м, 7H), 7,83 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,72 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=448,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод А8 СФХ]=6,274 мин
132
<img file="00000298.jpg" he="42" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод А7 СФХ;5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 211)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,85 (т, 3H), 2,38 (м, 2H), 6,12 (м, 1H), 6,18 (уш.с, 2H), 7,42 (м, 1H), 7,48-7,63 (м, 7H), 7,83 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,72 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=448,2 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+53,2°; RT [Метод А8 СФХ]=7,088 мин
133
<img file="00000299.jpg" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод В4 СФХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 244)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,85 (т, 3H), 2,35 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 6,12 (т, 1H), 6,32 (уш.с, 2H), 7,42 (м, 1H), 7,53-7,62 (м, 2H), 7,82 (м, 2H), 8,18 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,76 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=446,2 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=-18,2°; RT [Метод В2 СФХ]=5,194 мин
134
<img file="00000300.jpg" he="37" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод В4 СФХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 244)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,85 (т, 3H), 2,35 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 6,12 (т, 1H), 6,32 (уш.с, 2H), 7,42 (м, 1H), 7,53-7,62 (м, 2H), 7,82 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,76 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=446,2 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+20,6°; RT [Метод В2 СФХ]=5,597 мин
135
<img file="00000301.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод D1 СФХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(3-метоксипиразин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 251)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H),<sub></sub>2,48 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 6,25 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,52-7,62 (м, 2H), 7,84 (м, 1H), 8,22-8,30 (м, 3H), 8,78 (с, 1H), 8,82 (д, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=446,2 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=-98,9°; RT [Метод D2 СФХ]=8,390 минуты
136
<img file="00000302.jpg" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод D1 СФХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(3-метоксипиразин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 251)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H), 2,48 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 6,25 (м, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,52-7,62 (м, 2H), 7,84 (м, 1H), 8,22-8,30 (м, 3H), 8,78 (с, 1H), 8,82 (д, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=446,2 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+87,6°; RT [Метод D2 СФХ]=9,059 мин
137
<img file="00000303.jpg" he="41" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод С29 СФХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 224)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H),<sub></sub>2,39 (м, 2H), 6,13 (м, 1H), 6,66 (уш.с, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,52-7,70 (м, 2H), 7,80 (м, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 9,06 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=484,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C6 ВЭЖХ]=3,893 мин
138
<img file="00000304.jpg" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод С29 СФХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 224)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H),<sub></sub>2,39 (м, 2H), 6,13 (м, 1H), 6,66 (уш.с, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,52-7,70 (м, 2H), 7,80 (м, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 9,06 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=484,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C6 ВЭЖХ]=5,176 мин
139
<img file="00000305.jpg" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод С5 СФХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 223)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H), 2,39 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 6,09 (м, 1H), 6,24 (уш.с, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,57-7,65 (м, 4H), 7,85 (м, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,72 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=463,1 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+37,1°; RT [Метод С2 СФХ]=2,90 мин
140
<img file="00000306.jpg" he="39" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод С5 СФХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 223)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H), 2,39 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 6,09 (м, 1H), 6,24 (уш.с, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,57-7,65 (м, 4H), 7,85 (м, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,72 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=463,1 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=-33,7°; RT [Метод С2 СФХ]=3,19 мин
141
<img file="00000307.jpg" he="45" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод В4 СФХ;5-[6-(Дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 240)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H), 2,39 (м, 2H), 6,10 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,52-7,62 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,72 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,3 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=-31,7°; RT [Метод В2 СФХ]=6,160 мин
142
<img file="00000308.jpg" he="47" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод В4 СФХ;5-[6-(Дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 240)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H), 2,39 (м, 2H), 6,10 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,52-7,62 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,72 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,3 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+37,1°; RT [Метод В2 СФХ]=7,065 мин
143
<img file="00000309.jpg" he="45" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод C22A ВЭЖХ;5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 221)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,85 (т, 3H), 2,39 (м, 2H), 6,12 (м, 1H), 6,60 (уш.с, 2H), 6,88-7,14 (дд, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,52-7,62 (м, 2H), 7,82-7,80 (м, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 9,00 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=466,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C7 ВЭЖХ]=2,873 мин
144
<img file="00000310.jpg" he="45" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод C22A ВЭЖХ;5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 221)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,85 (т, 3H), 2,39 (м, 2H), 6,12 (м, 1H), 6,60 (уш.с, 2H), 6,88-7,14 (дд, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,52-7,62 (м, 2H), 7,82-7,80 (м, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 9,00 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=466,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C7 ВЭЖХ]=3,931 мин
145
<img file="00000311.jpg" he="41" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод C24A ВЭЖХ;5-[2-(Диметилaминo)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 222)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,33 (м, 2H), 3,16 (с, 6H), 6,08 (м, 1H), 6,24 (уш.с, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,56-7,63 (м, 2H), 7,84 (м, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,41 (с, 2H), 8,69 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=459,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод A ВЭЖХ]=1,278 мин
146
<img file="00000312.jpg" he="41" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод C24A ВЭЖХ;5-[2-(Диметилaминo)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 222)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,33 (м, 2H), 3,16 (с, 6H), 6,08 (м, 1H), 6,24 (уш.с, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,56-7,63 (м, 2H), 7,84 (м, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,41 (с, 2H), 8,69 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=459,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод A ВЭЖХ]=1,278 мин
147
<img file="00000313.jpg" he="37" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод F2 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 226)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, MeOD-d<sub>4</sub>): 0,96 (т, 3H), 2,43-2,51 (м, 2H), 6,09 (м, 1H), 6,64 (с, 1H), 7,35-7,45 (м, 2H), 7,56 (м, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,43 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=404,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод D3 ВЭЖХ]=4,538 мин
148
<img file="00000314.jpg" he="37" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод F2 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 226)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, MeOD-d<sub>4</sub>): 0,96 (т, 3H), 2,43-2,51 (м, 2H), 6,09 (м, 1H), 6,65 (с, 1H), 7,35-7,45 (м, 2H), 7,56 (м, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,83 (м, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,43 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=404,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод D3 ВЭЖХ]=5,961 мин
149
<img file="00000315.jpg" he="33" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод А4 СФХ;7-{1-[1-(4-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 241)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,33 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 6,08 (м, 1H), 6,29 (уш.с, 2H), 7,42-7,48 (м, 3H), 7,95 (м, 2H), 8,16 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,92 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=446,01 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+24,1°; RT [Метод А5 СФХ]=6,959 мин
150
<img file="00000316.jpg" he="34" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод А4 СФХ;7-{1-[1-(4-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 241)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,33 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 6,08 (м, 1H), 6,32 (уш.с, 2H), 7,42-7,50 (м, 3H), 7,95 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,92 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=446,01 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=-23,8°; RT [Метод А5 СФХ]=7,770 мин
151
<img file="00000317.jpg" he="34" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод А3 СФХ;7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 245)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,33 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 6,08 (м, 1H), 6,32 (уш.с, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,90 (м, 1H), 8,18 (м, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,77 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=465,3 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+28,5°
152
<img file="00000318.jpg" he="34" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод А3 СФХ;7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 245)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,33 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 6,08 (м, 1H), 6,32 (уш.с, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,90 (м, 1H), 8,18 (м, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,77 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=465,3 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH= -22,5°
153
<img file="00000319.jpg" he="40" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод G2 ВЭЖХ;7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 227)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,85 (т, 3H), 2,31-2,43 (м, 2H), 6,10 (т, 1H), 6,70 (с, 2H), 7,72 (м, 2H), 7,82 (м, 1H), 8,08 (м, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 9,06 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=502,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод G1 ВЭЖХ]=6,820 мин
154
<img file="00000320.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод G2 ВЭЖХ;7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 227)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,87 (т, 3H), 2,34-2,43 (м, 2H), 6,12 (т, 1H), 7,27 (с, 2H), 7,68 (м, 2H), 7,75 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 9,09 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=502,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод G1 ВЭЖХ]=9,739 мин
155
<img file="00000321.jpg" he="37" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод B6 ВЭЖХ;7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 228)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,85 (т, 3H), 2,31 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 6,07 (м, 1H), 6,61 (уш.с, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 8,08 (м, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,96 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод В2 ВЭЖХ]=3,866 мин
156
<img file="00000322.jpg" he="37" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод B6 ВЭЖХ;7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 228)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,31 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 6,06 (м, 1H), 6,25 (уш.с, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 8,10 (м, 2H), 8,16 (с, 1H), 8,95 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод В2 ВЭЖХ]=5,840 мин
157
<img file="00000323.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод B5 ВЭЖХ;7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 229)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, MeOD-d<sub>4</sub>): 0,85 (т, 3H), 2,31-2,39 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 5,99 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,50 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод В2 ВЭЖХ]=4,327 мин
158
<img file="00000324.jpg" he="41" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод B5 ВЭЖХ;7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 229)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, MeOD-d<sub>4</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,33-2,38 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 5,99 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,50 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод В2 ВЭЖХ]=5,926 мин
159
<img file="00000325.jpg" he="36" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод А6 СФХ;7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 246)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H), 2,32-2,40 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 6,08 (м, 1H), 6,32 (уш.с, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,62-7,70 (м, 1H), 7,87 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,76 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=464,2 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+23,2°; RT [Метод А5 СФХ]=6,709 мин
160
<img file="00000326.jpg" he="35" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод А6 СФХ;7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 246)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H), 2,32-2,40 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 6,08 (м, 1H), 6,32 (уш.с, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,62-7,70 (м, 1H), 7,87 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,76 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=464,2 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=-23,5°; RT [Метод А5 СФХ]=7,063 мин
161
<img file="00000327.jpg" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод C21 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 235)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H), 2,39 (м, 2H), 6,12 (м, 1H), 6,65 (уш.с, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,85-7,91 (м, 2H), 8,25 (с, 1H), 8,69 (д, 1H), 9,06 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=502,0 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C9 ВЭЖХ]=4,472 мин(+) оптическое вращение
162
<img file="00000328.jpg" he="40" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод C21 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 235)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H), 2,39 (м, 2H), 6,12 (м, 1H), 6,65 (уш.с, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,85-7,91 (м, 2H), 8,25 (с, 1H), 8,69 (д, 1H), 9,06 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=502,0 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C9 ВЭЖХ]=4,841 мин(-) оптическое вращение
163
<img file="00000329.jpg" he="40" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод B6 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 231)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,32-2,38 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 6,09 (т, 1H), 6,38 (уш.с, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,59-7,75 (м, 3H), 7,85 (м, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,71 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод B3 ВЭЖХ]=7,019 мин
164
<img file="00000330.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод B6 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 231)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,32-2,36 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 6,09 (т, 1H), 6,40 (уш.с, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,59-7,75 (м, 3H), 7,85 (м, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,71 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод B3 ВЭЖХ]=9,528 мин
165
<img file="00000331.jpg" he="41" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод B5 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 232)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,37 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 6,09 (м, 1H), 6,51 (уш.с, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,73 (м, 2H), 7,96 (м, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,69 (д, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод В2 ВЭЖХ]=4,230 мин
166
<img file="00000332.jpg" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод B5 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 232)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,37 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 6,09 (м, 1H), 6,51 (уш.с, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,73 (м, 2H), 7,96 (м, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,69 (д, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод В2 ВЭЖХ]=10,052 мин
167
<img file="00000333.jpg" he="45" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод F8 ВЭЖХ;5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин<sup></sup>(Пример 230)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,87 (т, 3H), 2,38-2,42 (м, 2H), 6,15 (т, 1H), 7,05 (дд, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,65-7,71 (м, 3H), 7,90 (м, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 9,03 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=484,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод С5 ВЭЖХ]=3,056 мин
168
<img file="00000334.jpg" he="44" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод F8 ВЭЖХ;5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин<sup></sup>(Пример 230)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,85 (т, 3H), 2,37-2,42 (м, 2H), 6,12 (т, 1H), 6,79 (уш.с, 2H), 7,02 (дд, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,85 (м, 2H), 8,27 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 9,00 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=484,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод С5 ВЭЖХ]=4,166 мин
169
<img file="00000335.jpg" he="39" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод C30 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2,3-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 233)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,35 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 6,10 (м, 1H), 6,40 (уш.с, 2H), 7,44 (м, 1H), 7,58-7,63 (м, 2H), 7,68 (м, 2H), 8,14 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,78 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C10 ВЭЖХ]=2,190 мин
170
<img file="00000336.jpg" he="39" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод C30 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2,3-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 233)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,35 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 6,10 (м, 1H), 6,30 (уш.с, 2H), 7,44 (м, 1H), 7,58-7,63 (м, 2H), 7,68 (м, 2H), 8,14 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,78 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C10 ВЭЖХ]=2,511 мин
171
<img file="00000337.jpg" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод C30 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2,5-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 234)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,34 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 6,09 (м, 1H), 6,30 (уш.с, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,60-7,65 (м, 2H), 7,84 (м, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,75 (д, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C10 ВЭЖХ]=2,214 мин
172
<img file="00000338.jpg" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод C30 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2,5-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 234)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,84 (т, 3H), 2,34 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 6,09 (м, 1H), 6,30 (уш.с, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,60-7,65 (м, 2H), 7,84 (м, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,75 (д, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,1 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C10 ВЭЖХ]=2,570 мин
173
<img file="00000339.jpg" he="32" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод С3 СФХ;5-Циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 236)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,54 (м, 2H), 0,76-0,85 (м, 6H), 2,20-2,33 (м, 2H), 5,95 (м, 1H), 6,60 (уш.с, 2H), 7,02 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,52-7,62 (м, 2H), 7,81 (м, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,61 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=378,4 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D </sub>MeOH=-26,0°; RT [Метод С2 СФХ]=5,618 мин
174
<img file="00000340.jpg" he="34" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод D4 СФХ;7-{Циклопропил[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 243)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,45 (м, 1H), 0,58 (м, 2H), 0,71 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 5,46 (д, 1H), 6,29 (с, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,56-7,63 (м, 3H), 7,84 (м, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,76 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=458,1 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D </sub>MeOH=+29,5°; RT [Метод D2 СФХ]=8,319 мин
175
<img file="00000341.jpg" he="42" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод C33 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 271)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,83 (т, 3H), 2,31 (м, 2H), 5,92 (т, 1H), 6,63 (уш.с, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,74 (т, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 9,06 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z=</i>483,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C12 ВЭЖХ]=3,70 мин
176
<img file="00000342.jpg" he="42" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод C33 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 271)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,83 (т, 3H), 2,31 (м, 2H), 5,92 (т, 1H), 6,63 (уш.с, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,74 (т, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 9,06 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z=</i>483,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C12 ВЭЖХ]=4,460 мин
177
<img file="00000343.jpg" he="40" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод C20B ВЭЖХ;7-{1-[2-(2,4-Дифторфенил)-2H-имидазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 276)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,82 (т, 3H), 2,26 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 5,88 (т, 1H), 6,59 (с, 2H), 7,13 (т, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,98 (т, 1H), 8,24 (с, 1H), 9,05 (с, 2H), 12,22 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z=</i>501,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод C2 ВЭЖХ]=2,994 мин
178
<img file="00000344.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод C20B ВЭЖХ;7-{1-[2-(2,4-Дифторфенил)-2H-имидазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 276)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,82 (т, 3H), 2,26 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 5,88 (т, 1H), 6,59 (с, 2H), 7,13 (т, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,98 (т, 1H), 8,24 (с, 1H), 9,05 (с, 2H), 12,22 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z=</i>501,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [ВЭЖХ Метод C2]=3,524 мин
179
<img file="00000345.jpg" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод C34 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 273)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 1,98 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 6,31 (м, 1H), 6,65 (уш.с, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,54-7,65 (м, 3H), 7,93 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 9,07 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=484,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод F5 ВЭЖХ]=3,796 мин
180
<img file="00000346.jpg" he="42" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод C34 ВЭЖХ;7-{1-[1-(2-Фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Пример 273)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 1,98 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 6,31 (м, 1H), 6,65 (уш.с, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,54-7,65 (м, 3H), 7,93 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 9,07 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=484,2 [MH]<sup>+</sup>; RT [Метод F5 ВЭЖХ]=4,868 мин
181
<img file="00000347.jpg" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 1
Метод С1 СФХ;5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин<sup></sup>(Пример 258)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): 2,01 (д, 3H), 5,18 (уш.с, 2H), 6,46 (к, 1H), 6,65 (д, 1H), 7,12-7,30 (м, 4H), 7,48 (с, 4H), 7,95 (т, 1H), 8,38 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=434,3 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=+23,3°; RT [Метод С2 СФХ]=2,90 мин
182
<img file="00000348.jpg" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />Энантиомер 2
Метод С1 СФХ;5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин<sup></sup>(Пример 258)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): 2,01 (д, 3H), 5,18 (уш.с, 2H), 6,46 (к, 1H), 6,65 (д, 1H), 7,12-7,30 (м, 4H), 7,48 (с, 4H), 7,95 (т, 1H), 8,38 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=434,3 [MH]<sup>+</sup>; [α]<sub>D</sub> MeOH=-22,3°
Примеры 183 и 184
: 7-{1-[3-(2-фторфенил)изоксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомеры 1 и 2
2
2
3
3
4
2
2
4
под вакуумом
К перемешиваемому раствору 7-{1-[3-(2-фторфенил)изоксазол-5-ил]этил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 59, 1 г, 2,226 ммоль) в EtOH:HO (30 мл, 4:1) добавляли 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту (0,514 г, 3,34 ммоль) и NaCO (0,944 г, 8,904 ммоль). Реакционную смесь дегазировали Ar в течение 15 минут, и добавляли Pd(PPh) (0,154 г, 0,134 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 6 ч. Охлажденную смесь концентрировали досуха , разбавляли НО и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты высушивали (NaSO), испаряли досуха и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (530 мг, 55%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества. Его объединяли с продуктом параллельной реакции (210 мг).
1
+
6
D
m/z
Продукт очищали методом A7 хиральной СФХ с получением Примера 183, энантиомера 1, (-)-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (238,5 мг). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,95 (д, 3H), 3,96 (с, 3H), 6,32 (к, 1H), 6,46 (уш.с, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,63 (с, 2H). ЖХМС =432,3 [МН]; RT [Метод A8 СФХ]=7,434 мин; [α] MeOH=-11,7°.
1
+
6
D
m/z
Дальнейшее элюирование предоставляло Пример 184, энантиомер 2, (+)-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (323,8 мг). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,95 (д, 3H), 3,96 (с, 3H), 6,32 (к, 1H), 6,46 (уш.с, 2H), 6,92 (с, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,63 (с, 2H). ЖХМС =432,3 [МН]; RT [Метод A8 СФХ]=8,212 мин; [α] MeOH=+12,6°.
Примеры 185 и 186
: 7-{1-[1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, энантиомеры 1 и 2
2
2
2
3
Стадия 1: К раствору 7-{1-[1-(2,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 49, 400 мг, 0,83 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (5 мл) в атмосфере N добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидин (250 мг, 0,91 ммоль), Pd(dppf)Cl (61 мг, 0,08 ммоль), KCO (344 мг, 2,49 ммоль) и реакцию нагревали при 85°С в течение 6 ч. Охлажденную смесь испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением 7-{1-[1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (125 мг, 30%).
1
+
6
m/z
Стадия 2: Рацемический продукт дополнительно очищали с помощью хиральной ВЭЖХ, используя Метод C31, с получением 7-{1-[1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, энантиомера 1, Примера 185 в виде белого твердого вещества (77 мг). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3Н), 2,39 (м, 2Н), 6,13 (м, 1Н), 6,78 (уш.с, 2Н), 7,49 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,07 (с, 2Н). ЖХМС =502,1 [МН] RT [Метод С10 ВЭЖХ]=2,318 мин.
1
+
6
m/z
Дальнейшее элюирование предоставляло энантиомер 2, Пример 186 в виде белого твердого вещества (46 мг). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3Н), 2,39 (м, 2Н), 6,13 (м, 1Н), 6,84 (уш.с, 2Н), 7,49 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 9,07 (с, 2Н). ЖХМС =502,1 [МН] RT [Метод С10 ВЭЖХ]=2,871 мин.
Примеры 187 и 188
: 7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомеры 1 и 2
Стадия 1: 7-{1-[1-(2,3-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин получали из 7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 50) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидина, следуя методике, аналогичной описанной в Стадии 1 Примера 185/186.
Стадия 2: Соединение из Стадии 1 очищали Методом F9 хиральной ВЭЖХ с получением 7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, энантиомера 1
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3Н), 2,39 (м, 2Н), 6,14 (м, 1Н), 6,72 (уш.с, 2Н), 7,46 (м, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,92 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 9,07 (с, 2H).
m/z
+
ЖХМС =502,1 [МН]; RT [Метод C10 ВЭЖХ]=2,311 мин.
1
+
6
m/z
и энантиомера 2; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3Н), 2,39 (м, 2Н), 6,14 (м, 1Н), 6,72 (уш.с, 2Н), 7,46 (м, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,92 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 9,07 (с, 2H). ЖХМС =502,1 [МН]; RT [Метод C10 ВЭЖХ]=2,843 мин.
Примеры 189 и 190
: 7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1 и 2
4
2
4
4
под вакуумом
m/z
1
+
К раствору N'-(7-(1-(1-(2,4-дифторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида (Способ получения 9, 2,8 г, 4,92 ммоль) в диоксане добавляли NHOH (25 мл) и запечатанную пробирку нагревали при 100°С в течение 18 ч. Растворитель испаряли и остаток разбавляли EtOAc (150 мл) и водой. Органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (1,9 г, 75%). Твердое вещество отделяли с помощью ВЭЖХ, используя колонку CHIRALPAK IC, с получением энантиомера 1 (700 мг, 36%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 0,87 (т, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,42 (м, 2H), 6,01 (т, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,26 (м, 1H) 7,48 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,98 (с, 2Н). ЖХМС =516,2 [МН]; RT [Метод C13 ВЭЖХ]=2,297 мин;
1
+
4
m/z
Дальнейшее элюирование предоставляло энантиомер 2 (725 мг, 38%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 0,87 (т, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,42 (м, 2H), 6,01 (т, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,26 (м, 1H) 7,48 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,98 (с, 2Н). ЖХМС =516,2 [МН]; RT [Метод C13 ВЭЖХ]=3,405 мин.
Пример 191
: 7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(5-метоксипиразин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
4
2
2
3
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
Перемешиваемый раствор 7-{1-[3-(2-фторфенил)изоксазол-5-ил]этил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 59, 100 мг, 0,226 ммоль), 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразина (105 мг, 0,445 ммоль) и KPO (189 мг, 0,89 ммоль) в диоксане:воде (2,5 мл, 4:1) дегазировали N в течение 30 мин. К нему добавляли Pd(dba) (20,38 мг, 0,022 ммоль) с последующим добавлением SPhos (18,25 мг, 0,045 ммоль), и смесь дегазировали в течение еще 5 минут, и нагревали до 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc и воду дополнительно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:ДХМ (0:100-1:10), затем с помощью препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (18,5 мг, 19,3%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,98 (д, 3H), 3,94 (с, 3H), 6,33 (к, 1H), 6,90 (м, 1H), 7,30-7,45 (м, 3H), 7,56 (к, 1H), 7,86 (м, 1H), 8,13 (уш.с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,33 (м, 1H), 8,89 (с, 1H). ЖХМС =432,2 [МН]
Пример 192
: 4-(4-амино-7-{[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторбензонитрил
2
3
2
3
4
2
4
4
1
+
m/z
Перемешиваемый раствор 7-{[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 58, 100 мг, 0,23 ммоль), (4-циано-3-фторфенил)бороновой кислоты (76,76 мг, 0,46 ммоль) и NaCO (97,47 мг, 0,92 ммоль) в EtOH:воде (4:1, 5 мл) дегазировали N в течение 30 мин. К нему добавляли Pd(PPh) (15,9 мг, 0,014 ммоль) и полученную коричневую суспензию нагревали до 110°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (2X). Объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя MeOH:ДХМ (0:100-1:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (24 мг, 24,4%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 5,58 (с, 2H), 7,32-7,44 (м, 3H), 7,56 (м, 1H), 7,60-7,67 (м, 3H), 7,93 (т, 1H), 8,09 (м, 1Н), 8,40 (с, 1Н). ЖХМС =428 [МН]
Пример 193
: 7-{[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
4
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (235 мг, 41%) аналогично Примеру 192, используя 7-{[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 68, 500 мг, 1,15 ммоль) и (2-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (352 мг, 2,3 ммоль). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 3,92 (с, 3H), 5,40 (с, 2H), 7,03 (дд, 1H), 7,12-7,30 (м, 4H), 7,40 (к, 1H), 7,67 (дд, 1H), 7,95 (т, 1H), 8,12-8,22 (м, 3H). ЖХМС =416 [MH]
Пример 194
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
3
4
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
Перемешиваемый раствор 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 95, 150 мг, 0,345 ммоль) в EtOH:воде (4:1, 3 мл), (2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (86,32 мг, 0,517 ммоль) и NaCO (146,14 мг, 1,37 ммоль) дегазировали Ar в течение 15 минут, и добавляли Pd(PPh) (39,8 мг, 0,034 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до кт, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии и препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (26 мг, 15%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,44 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 5,55 (с, 2H), 6,00 (уш.с, 2H), 6,92 (д, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,42 (т, 1Н), 7,51-7,61 (м, 3Н), 7,82 (т, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н). ЖХМС =431 [МН]
Пример 195
: 5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали аналогично Примеру 194, используя 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 95) и 5-фтор-2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (Способ получения 140), и получали в виде белого твердого вещества (25 мг, 20,8%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,85 (с, 3Н), 5,56 (с, 2Н), 6,23 (уш.с, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,47-7,63 (м, 4Н), 7,81 (т, 1H), 8,11 (д, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,62 (с, 1H). ЖХМС =435 [MH]
Пример 196
: 5-[2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
2
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
Перемешиваемый раствор 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 95, 100 мг, 0,23 ммоль), 2-(дифторметокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (155 мг, 0,575 ммоль) и CsCO (299,7 мг, 0,92 ммоль) в ДМФ:воде (4:1, 10 мл) дегазировали Ar в течение 15 мин. Добавляли PdCl(dppf).ДХМ (37,5 мг, 0,046 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии и препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (12,5 мг, 12,02%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5,59 (с, 2H), 6,22 (уш.с, 2H), 7,32-7,90 (м, 8H), 8,19 (с, 1H), 8,22 (м, 1H), 8,61 (м, 1Н). ЖХМС =453 [МН]
Пример 197
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(1,3-оксазол-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (15 мг, 11,6%) аналогично Примеру 196, используя 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 95, 150 мг, 0,345 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазол (168,1 мг, 0,862 ммоль). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5,62 (с, 2H), 7,32-7,43 (м, 3H), 7,54 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,81 (т, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,40 (д, 1H). ЖХМС =377,0 [МН]
Пример 198
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
6
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору 5-(2,5-дигидрофуран-2-ил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Пример 199, 40 мг, 0,106 ммоль) в МеОН (2,0 мл) добавляли 50% влажного Pd/C (20,0 мг) и реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере H в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через Celite и растворитель испаряли досуха . Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (10 мг, 32%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,24 (с, 1H), 1,87-2,23 (м, 3H), 3,83 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 4,96 (м, 1H), 5,47 (с, 2H), 6,79 (уш.с, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,53-7,62 (м, 2H), 7,81 (т, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,55 (с, 1Н). ЖХМС =380 [МН]
Пример 199
: 5-(2,5-дигидрофуран-2-ил)-7-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
2
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К дегазированному раствору 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 95, 2,0 г, 4,59 ммоль) добавляли BuNCl (1,59 г, 5,74 ммоль), NaOAc (1,31 г, 13,78 ммоль), 2,3-дигидрофуран (3,47 мл, 45,95 ммоль) и Pd(OAc) (1,03 г, 4,59 ммоль). Дегазацию прекращали после 15 мин и полученную реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с последующей препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (80 мг, 4,6%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 4,67 (с, 2H), 5,47 (с, 2H), 6,02 (уш.с, 1H), 6,22 (м, 2H), 6,67 (уш.с, 2H), 7,42 (т, 1H), 7,51-7,64 (м, 2Н), 7,81 (т, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н). ЖХМС =378 [МН]
Пример 200
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
4
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К дегазированному раствору 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 95, 2 г, 4,56 ммоль) в MeCN:HO (80 мл, 4:1) добавляли (4-метоксипиримидин-5-ил)бороновую кислоту (1,19 г, 5,055 ммоль) с последующим добавлением CsF (3,49 г, 23,0 ммоль). Полученную смесь дегазировали Ar в течение 15 минут, и добавляли Pd(PPh) (0,69 г, 0,597 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с последующим растиранием с ДХМ-эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (1,5 г, 78%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,93 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 6,33 (с, 2H), 7,42 (т, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,52-7,62 (м, 2H), 7,81 (т, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н). ЖХМС =418 [MH]
Пример 201
: Пример 201 не получали.
Пример 202
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
3
4
2
4
1
+
m/z
К перемешиваемому раствору 7-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-илметил]-5-иод-2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 54, 150,0 мг, 0,334 ммоль) в EtOH:воде (4:1) (8,0 мл) добавляли 2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (153,2 мг, 1,002 ммоль) и NaCO (106,16 мг, 1,002 ммоль). Реакционную смесь дегазировали Ar в течение 15 мин, и добавляли Pd(PPh) (38,6 мг, 0,033 ммоль), и дегазировали Ar в течение 5 мин, и нагревали до 90°C в течение 6 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через Celite, промывая 5% MeOH/ДХМ. Объединенные органические слои испаряли досуха при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Твердое вещество растирали с EtO и очищали с помощью препаративной ТСХ (3% MeOH:ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (45,0 мг, 31,31%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 2,53 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 5,59 (с, 2H), 7,03 (дд, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,54 (м, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 8,14 (дд, 1Н), 8,37 (д, 1Н). ЖХМС =431 [МН]
Пример 203
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
3
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (32,19 мг, 16,8%) аналогично Примеру 202, используя 7-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-илметил]-5-иод-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 54, 200,0 мг, 0,445 ммоль) и 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин (94 мг, 0,49 ммоль). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 2,60 (с, 3H), 4,04 (с, 3H), 4,91 (с, 2H), 5,60 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 3H), 7,44 (м, 1H), 7,92 (м, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н). ЖХМС =432 [МН]
Пример 204
: 5-(2-(дифторметил)пиримидин-5-ил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
2
3
2
6
под вакуумом
m/z
1
+
К раствору 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 55, 375 мг, 0,86 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли в атмосфере N 2-(дифторметил)пиримидин-5-илбороновую кислоту (0,3 г, 1,73 ммоль), раствор NaCO (5 мл) и Pd(dppf)Cl (63 мг, 0,086 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 6 часов, затем к охлажденной смеси добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (40 мл × 2) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:MeOH=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 58%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5,38 (с, 2H), 6,59 (уш.с, 2H), 7,05 (т, 1H), 7,33-7,50 (м, 3H), 7,74 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 8,30 (с, 2H), 8,98 (с, 2H). ЖХМС =437,1 [МН]
Пример 205
: 5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
2
2
6
под вакуумом
m/z
1
+
К раствору 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 56, 360 мг, 0,80 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли 2-(дифторметил)пиримидин-5-илбороновую кислоту (279 мг, 1,60 ммоль), раствор NaCO (8 мл). Pd(dppf)Cl (59 мг, 0,08 ммоль) добавляли в атмосфере N. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, охлаждали и добавляли воду. Смесь экстрагировали EtOAc (50 мл × 2) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ:MeOH=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 70%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,88 (д, 3H), 6,17 (к, 1H), 6,53 (уш.с, 2H), 7,00 (т, 1H), 7,30-7,45 (м, 3H), 7,74 (т, 1H), 7,80 (д, 2H), 8,26 (м, 2H), 8,99 (с, 2H). ЖХМС =451,2 [МН]
Пример 206
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-[2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
4
2
3
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому дегазированному раствору 7-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-илметил]-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 95, 100,0 мг, 0,229 ммоль) в MeCN/воде (8,0 мл) добавляли 2-метокси-6-трифторметилпиридин-3-бороновую кислоту (65,6 мг, 0,298 ммоль), CsF (138,5 мг, 0,917 ммоль) и смесь дегазировали N в течение 5 мин. Добавляли Pd(PPh) (26,5 мг, 0,023 ммоль) и смесь дегазировали N в течение дополнительных 5 мин. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч, добавляли дополнительное количество 2-метокси-6-трифторметилпиридин-3-бороновой кислоты (0,5 экв.) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение дополнительных 16 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через Celite и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью повторной препаративной ТСХ (70% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (13,0 мг, 11,7%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 4,03 (с, 3H), 5,04 (с, 1H), 5,63 (с, 2H), 7,26-7,50 (м, 6H), 7,72 (д, 1H), 7,90 (т, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,38 (с, 1H). ЖХМС =485 [МН]
Пример 207
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(3-метоксипиридин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
4
2
4
6
1
+
m/z
К перемешиваемому раствору 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 95, 200 мг, 0,46 ммоль) и 3-метокси-2-(трибутилстаннил)пиридина (845,8 мг, 2,298 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли сухой LiCl (58,4 мг, 1,379 ммоль) и полученную смесь дегазировали Ar в течение 15 минут. Добавляли Pd(PPh) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 часов. Реакцию гасили водой, экстрагировали EtOAc, высушивали (NaSO), и концентрировали под вакуумом, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с последующей препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (11,5 мг, 6%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,98 (с, 3H), 5,60 (с, 2H), 7,18 (уш.с, 1H), 7,27 (дд, 1H), 7,41 (т, 1H), 7,51-7,63 (м, 3Н), 7,80 (т, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,95 (уш.с, 1Н). ЖХМС =417 [MH]
Пример 208
: 5-(4-хлорфенил)-7-{1-[1-(3-метилфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
4
4
под вакуумом
m/z
1
+
К дегазированному раствору 7-(бут-3-ин-2-ил)-5-(4-хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 77, 50 мг, 0,30 ммоль) добавляли 0,5 (М) раств 3-метилфенилазида (0,58 мл, 0,286 ммоль) в трет-бутиловом эфире, DIPEA (0,27 мл, 2,9 ммоль) в трет-BuOH:толуоле (4:1, 5 мл) и CuI (16 мг, 0,145 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч в запечатанной пробирке. Охлажденную смесь отфильтровывали через слой Celite, фильтрат разбавляли EtOAc (70 мл), промывали водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл). Органический раствор высушивали (NaSO), отфильтровывали и концентрировали . Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (12,4 мг, 17%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 2,00 (д, 3H), 2,42 (с, 3H), 6,29-6,35 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,39-7,48 (м, 5H), 7,60 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,51 (с, 1H). ЖХМС =430,0 [МН]
Пример 209
: 5-(4-хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
N'-[7-(бут-3-ин-2-ил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-N,N-диметилимидоформамид (Способ получения 13, 175 мг, 0,48 ммоль), 2-фторфенилазид (104 мг, 0,72 ммоль), CuI (50,6 мг, 0,263 ммоль) и DIPEA (0,84 мл, 4,8 ммоль) суспендировали в трет-BuOH (1 мл) и толуоле (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Смесь распределяли между EtOAc и водой, органический слой промывали солевым раствором и высушивали (MgSO), отфильтровывали и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:гептан (от 70:100 до 100:0). Продукт обрабатывали ТФУК, затем гидроксидом аммония, затем смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (MgSO) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (130 мг, 60%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,85 (д, 3H), 3,35 (с, 3H), 6,09 (уш.с, 2H), 6,33 (м, 1H), 7,38-7,48 (м, 6H), 7,54-7,62 (м, 2Н), 7,80 (м, 1Н), 8,64 (м, 1Н). ЖХМС =448,1 [MH]
Пример 210
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
2
3
4
2
2
4
6
1
+
m/z
Перемешиваемую суспензию 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 41, 60 г, 0,137 моль), (2-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (31,6 г, 0,206 моль) и NaCO (58,4 г, 0,551 моль) в EtOH:воде (750 мл, 4:1) дегазировали в атмосфере N в течение 30 минут. Добавляли Pd(PPh) (15,97 г, 0,0137 моль) и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 16 ч в атмосфере N. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (1 л) и EtOAc (500 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2 × 1 л). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 250 мл), затем солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя насыщенным аммиачным MeOH:ДХМ, 0:100-10:100, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (35 г, 61,4%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,86 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 6,05 (уш.с, 2H), 7,08 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,53-7,65 (м, 3H), 7,81 (м, 1H), 8,17 (с, 2H), 8,63 (с, 1H). ЖХМС =417,1 [МН]
Пример 211
: 5-(4-хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
2
2
3
4
6
1
+
m/z
Суспензию 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 45, 3,0 г, 6,47 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (2,02 г, 12,9 ммоль) и NaCO (2,7 г, 25,9 ммоль) в EtOH (13,5 мл) и HO (3,5 мл) дегазировали с помощью N. Добавляли Pd(PPh) (449 мг, 0,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Охлажденную смесь отфильтровывали через Celite, промывая 10% MeOH:ДХМ, и фильтрат испаряли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:ДХМ (1:99), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,9 г, 65,5%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,83 (т, 3H), 2,36 (м, 2H), 6,10 (м, 1H), 6,22-6,35 (уш.с, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,42-7,61 (м, 7Н), 7,81 (м, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н). ЖХМС =447,9 [МН]
Пример 212
: 5-[4-(циклопропилокси)фенил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (550 мг, 34%) из 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 42) и 4-циклопропилоксифенилбороновой кислоты, следуя методике, описанной в Примере 211. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,68 (м, 2H), 0,78 (м, 2H), 1,90 (д, 3H), 3,87 (м, 1H), 6,10 (уш.с, 2H), 6,32 (к, 1H), 7,14 (м, 2H), 7,37-7,44 (м, 4Н), 7,55-7,61 (м, 2Н), 7,81 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н). ЖХМС =456,0 [МН]
Пример 213
: 5-[6-(циклопропилокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (590 мг, 25%) из 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 42) и 6-циклопропилокси-3-пиридинилбороновой кислоты, следуя способу, аналогичному описанному в Примере 211, за исключением того, что использовали 3 экв. бороновой кислоты. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,69 (м, 2H), 0,78 (м, 2H), 1,91 (д, 3H), 4,22 (м, 1H), 6,18 (уш.с, 2H), 6,32 (к, 1H), 6,93 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,53-7,61 (м, 2H), 7,77-7,84 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,26 (м, 1H), 8,65 (с, 1H). ЖХМС =457,1 [МН]
Пример 214
: 5-[4-(циклопропокси)фенил]-7-{1-[1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (26 мг, 37%) из 7-{1-[1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 42) и 4-циклопропоксифенилбороновой кислоты, следуя способу, аналогичному описанному в Примере 211. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,67 (м, 2Н), 0,79 (м, 2Н), 1,95 (д, 3Н), 3,87 (м, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 7,37-7,42 (м, 3Н), 7,69-7,73 (м, 1H), 8,12-8,19 (м, 2H), 8,48 (м, 1H), 8,74 (с, 1H). ЖХМС =457,0 [МН]
Примеры с 215 по 234
2
2
3
2
2
2
2
4
под вакуумом
Смесь подходящего исходного иодистого материала (1 экв.), бороновой кислоты или эфира (1,5-2,0 экв.), Pd(dppf)Cl (0,1 экв.) и KCO (1-3 экв.) в диоксане:HO (4:1 об./об.) дегазировали N. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере N в течение 2-4 ч. Охлажденную смесь выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты высушивали (NaSO), отфильтровывали и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения.
Пр.№
Структура
Исходные материалы
Аналитические данные
215<sup>b,c</sup>
<img file="00000376.jpg" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 42) и 2-метоксипиридин-3-бороновая кислота
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 1,90 (д, 3H), 3,86 (с, 3H), 6,04 (уш.с, 2H), 6,31 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,53-7,65 (м, 3H), 7,82 (м, 1H), 8,17 (с, 2H), 8,65 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=431,2 [MH]<sup>+</sup>
216<sup>d</sup>
<img file="00000377.jpg" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 42) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 1,95 (д, 3H), 6,35 (м, 1H), 6,66 (уш.с, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,55-7,61 (м, 2H), 7,80 (м, 1H), 7,86 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,67 (с, 1H), 9,05 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=470,1 [MH]<sup>+</sup>
217
<img file="00000378.jpg" he="39" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 44) и 2-(трифторметил)пиримидин-5-илбороновая кислота
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 1,97 (д, 3H), 6,40 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,85-8,08 (м, 4H), 8,51 (м, 1H), 8,51 (с, 1H), 9,10 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=488,2 [MH]<sup>+</sup>
218<sup>d,e</sup>
<img file="00000379.jpg" he="38" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 42) и 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
ЖХМС <i>m/z</i>=390,1 [MH]<sup>+</sup>
219
<img file="00000380.jpg" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-иод-7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 51) и 2-(трифторметил)пиримидин-5-илбороновая кислота
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,88 (т, 3H), 2,35-2,44 (м, 2H), 6,13 (т, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,02 (м, 1H), 8,45 (м, 1H), 8,97 (с, 1H), 9,10 (с, 2H).
220
<img file="00000381.jpg" he="40" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-иод-7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 51) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,87 (т, 3H), 2,36-2,44 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 6,12 (т, 1H), 6,92 (д, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,90 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,98 (с, 1H).
221<sup>a</sup>
<img file="00000382.jpg" he="45" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 45) и 2-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,86 (т, 3H), 2,36 (м, 2H), 6,12 (м, 1H), 6,28 (м, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,52-7,63 (м, 3H), 7,75 (д, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,98 (м, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,72 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=466,2 [MH]<sup>+</sup>
222
<img file="00000383.jpg" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 45) и 2-(диметил aминo)пиримидин-5-илбороновая кислота
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,83 (т, 3H), 2,32 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 6,09 (т, 1H), 6,22 (уш.с, 2H), 7,42 (м, 1H), 7,54-7,62 (м, 4H), 7,82 (м, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,70 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=463,2 [MH]<sup>+</sup>
223
<img file="00000384.jpg" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 45) и 5-фтор-2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,83 (т, 3H), 2,32 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 6,09 (т, 1H), 6,22 (уш.с, 2H), 7,42 (м, 1H), 7,54-7,62 (м, 4H), 7,82 (м, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,70 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=463,2 [MH]<sup>+</sup>
224<sup>d</sup>
<img file="00000385.jpg" he="41" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 45) и 2-(трифторметил)пиримидин-5-илбороновая кислота
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): 0,98 (т, 3H), 2,44-2,59 (м, 2H), 6,09 (т, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,93 (м, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 9,05 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=484,2 [MH]<sup>+</sup>
225<sup>a,c</sup>
<img file="00000386.jpg" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 45) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазол
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): 0,94 (т, 3H), 2,40-2,57 (м, 2H), 5,75 (с, 2H), 6,12 (т, 1H), 7,22-7,32 (м, 3H), 7,41 (м, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,93 (м, 2H), 8,07 (с, 1H), 8,34 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=405,2 [MH]<sup>+</sup>
226<sup>d,e</sup>
<img file="00000387.jpg" he="38" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 45) и 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): 0,96 (т, 3H), 2,46-2,62 (м, 2H), 4,12 (м, 1H), 5,30 (с, 2H), 6,11 (м, 1H), 6,56 (д, 1H), 7,23-7,31 (м, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,89 (м, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,28 (с, 1H).ЖХМС <i>m/z</i>=404,1 [MH]<sup>+</sup>
227<sup>c</sup>
<img file="00000388.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 48) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>): 0,99 (т, 3H), 2,45-2,48 (м, 2H), 6,14 (т, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 9,02 (с, 2H). ЖХМС <i>m/z</i>=502,1 [MH]<sup>+</sup>
228
<img file="00000389.jpg" he="37" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 48) и 5-фтор-2-метокси-3-пиридинилбороновая кислота
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, MeOD-d<sub>4</sub>): 0,99 (т, 3H), 2,45-2,56 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 6,24 (т, 1H), 7,48-7,56 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,90 (м, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,73 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,1 [MH]<sup>+</sup>
229
<img file="00000390.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 48) и 3-фтор-2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,80 (т, 3H), 2,45 (м, 2H), 6,15 (м, 1H), 7,65-7,80 (м, 6H), 8,15 (м, 2H), 8,45 (м, 1H), 9,00 (с, 1H).ЖХМС <i>m/z</i>=481,2 [MH]<sup>+</sup>
230
<img file="00000391.jpg" he="43" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 46) и 2-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (Способ получения 139)
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): 0,87 (т, 3H), 2,38-2,45 (м, 2H), 6,15 (м, 1H), 6,91-7,18 (дд, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,67-7,88 (м, 4H), 8,03 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 9,03 (с, 2H).ЖХМС <i>m/z</i>=484,2 [MH]<sup>+</sup>
231
<img file="00000392.jpg" he="39" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 46) и 5-фтор-2-метокси-3-пиридинилбороновая кислота
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, MeOD-d<sub>4</sub>): 0,99 (т, 3H), 2,48-2,56 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 6,26 (т, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,55 (с, 1H). ЖХМС <i>m/z</i>=481,1 [MH]<sup>+</sup>
232
<img file="00000393.jpg" he="40" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 46) и 3-фтор-2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
233
<img file="00000394.jpg" he="39" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 50) и 5-фтор-2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
ЖХМС <i>m/z</i>=481,2 [MH]<sup>+</sup>
234
<img file="00000395.jpg" he="39" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-{1-[1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 49) и 5-фтор-2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
ЖХМС <i>m/z</i>=481,1 [MH]<sup>+</sup>
а
b
c
d
e
2
3
2
3
2
2
2
3
ДМФ использовали в качестве растворителя реакции,  CsCO использовали вместо KCO,  PdCl(dppf).ДХМ использовали вместо Pd(dppf)Cl,  NaCO использовали в качестве основания,  смесь ДМФ/вода (5:1 об./об.) использовали в качестве растворителя реакции
Пример 235
: 7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
2
3
3
4
2
6
под вакуумом
m/z
1
+
К раствору 7-(1-(1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил)-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 46, 55 г, 114,33 ммоль) в диоксане (1100 мл) и HO (275 мл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидин (37,6 г, 137,2 ммоль), NaCO (36,3 г, 343 ммоль) и Pd(PPh) (13,2 г, 11,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 10 ч в атмосфере N. Охлажденную смесь концентрировали  и остаток разбавляли EtOAc. Остаток очищали на колонке с силикагелем (используя смесь петр. эфир: EtOAc=1:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (32,8 г, 57%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3H), 2,35-2,43 (м, 2H), 6,13 (т, 1H), 6,67 (уш.с, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,90 (м, 2H), 8,25 (с, 1H), 8,70 (д, 1H), 9,07 (с, 2H). ЖХМС =502,1 [МН]
Пример 236
: 5-циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
4
2
2
2
2
2
4
4
1
+
m/z
К перемешиваемому раствору 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 45, 2,0 г, 4,32 ммоль) и KPO (4,58 г, 21,59 ммоль) в смеси диоксан:HO (2:1, 60 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (927 мг, 1,79 ммоль) и смесь дегазировали в атмосфере Ar. Добавляли PdCl(dppf).ДХМ (705 мг, 0,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч в атмосфере N. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, затем солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали. Неочищенный продукт дважды очищали с помощью препаративной ТСХ, элюируя MeOH:ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (250 мг, 15,34%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 0,64 (м, 2H), 0,84-0,92 (м, 5H), 1,98 (м, 1H), 2,30-2,43 (м, 2H), 5,95 (м, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,36-7,43 (м, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,81 (м, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,33 (с, 1H). ЖХМС =378,4 [МН]
Пример 237
: 5-(6-циклопропоксипиридин-3-ил)-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
4
2
3
2
m/z
+
К раствору 7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 44, 1 г, 2,14 ммоль) в диоксане (20 мл) и HO (5 мл) добавляли 6-циклопропоксипиридин-3-илбороновую кислоту (462 мг, 2,57 ммоль), Pd(PPh) (247 мг, 0,214 ммоль) и NaCO (680 мг, 6,42 ммоль) в атмосфере N и реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 5 ч. Охлажденную смесь испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ:MeOH (15:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (500 мг, 49%). ЖХМС =475,1 [МН]
Пример 238
: 5-циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
4
2
2
2
3
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
Суспензию 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 42, 36,1 г, 80,4 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (14,2 г, 161 ммоль), S-Phos (13,5 г, 32,2 ммоль) и KPO (68,2 г, 321 ммоль) в диоксане (220 мл) и HO (110 мл) дегазировали N в течение 30 мин. Добавляли Pd(dba) (14,7 ммоль, 16,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. Охлажденную смесь распределяли между EtOAc (800 мл) и водой (600 мл), смесь отфильтровывали через Celite и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc, объединенные органические экстракты высушивали (MgSO) и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ацетон:ДХМ (от 30:70 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества (6,74 г, 23%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,51-0,57 (м, 2H), 0,83 (м, 2H), 1,81 (д, 3H), 2,04 (м, 1H), 6,15 (к, 1H), 6,56 (с, 2H), 6,97 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,53-7,61 (м, 2H), 7,81 (м, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,54 (с, 1H). ЖХМС =364,24 [МН]
Пример 239
: 4-(4-амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-фторбензонитрил
2
2
3
2
4
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 42, 1,5 г, 3,34 ммоль) в смеси диоксан-вода (15:7,5 мл) добавляли 4-циано-3-фторфенилбороновую кислоту (1,1 г, 6,67 ммоль), фосфат калия (2,83 г, 13,35 ммоль) и S-Phos (0,274 мг, 0,668 ммоль). Смесь дегазировали N в течение 15 мин, добавляли Pd(dba) (0,306 мг, 0,334 ммоль), реакционную смесь дегазировали N в течение 10 мин, затем перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Охлажденную смесь отфильтровывали через Celite и фильтрат концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:гексан (60:40), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (550 мг, 37,16%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 2,02 (д, 3H), 6,36 (м, 1H), 7,36-7,43 (м, 2H), 7,48 (м, 2H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,76-7,82 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н). ЖХМС =443,0 [МН]
Пример 240
: 5-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
2
3
4
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
Раствор 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 45, 470 мг, 1,0 ммоль), (2-дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксаборолан-2-ил)пиридина (385 мг, 1,4 ммоль) и CsF (623 мг, 4,1 ммоль) в MeCN (8 мл) и HO (2 мл) дегазировали в атмосфере N. Добавляли Pd(PPh) (234 мг, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO), отфильтровывали и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:ДХМ (от 0:100 до 10:90). Продукт повторно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc:гептан (от 50:50 до 100:0), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (211 мг, 43,8%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3H), 2,39 (м, 2H), 6,10 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,52-7,62 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,72 (с, 1H). ЖХМС =481,3 [МН]
Пример 241
: 7-{1-[1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевой пены в (240,5 мг, 54%) из 7-{1-[1-(4-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 47) и 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидина, следуя способу, аналогичному описанному в Примере 240. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,84 (т, 3H), 2,33 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 6,08 (м, 1H), 6,32 (уш.с, 2H), 7,42-7,50 (м, 3H), 7,95 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,92 (с, 1H). ЖХМС =446,2 [МН]
Пример 242
: 5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7-(1-{1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества в (18 мг, 11%) из 5-иод-7-(1-{1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 52) и 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидина, следуя способу, аналогичному описанному в Примере 240. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,85 (т, 3H), 2,39 (м, 2H), 3,92 (с, 3Н), 6,11 (к, 1Н), 6,32 (уш.с, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,41 (м, 3Н), 8,74 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н). ЖХМС =496,8 [МН]
Пример 243
: 7-{циклопропил[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества (900 мг, 44%) из 7-{циклопропил[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-5-иод-7Н-пироло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 53) и 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидина, следуя методике, описанной в Примере 240. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,45 (м, 1H), 0,58 (м, 2H), 0,71 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 3,94 (с, 3Н), 5,46 (д, 1Н), 6,29 (с, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 7,56-7,63 (м, 3Н), 7,84 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,76 (с, 2Н). ЖХМС =458,0 [МН]
Пример 244
: 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
4
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемой суспензии 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 45, 100 г, 216,0 ммоль) в смеси MeCN:вода (4 л, 4:1) добавляли 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин (71,36 г, 302,37 ммоль) и полученную реакционную смесь дегазировали Ar в течение 15 мин. Добавляли Pd(PPh) (24,95 г, 21,6 ммоль) с последующим добавлением CsF (131,23 г, 863,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, затем солевым раствором и органическую фазу высушивали (NaSO) и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:EtOAc (3:97), с получением желтого твердого вещества. Его обрабатывали горячим (60°C) EtOAc и углем, смесь отфильтровывали через Celite и фильтрат испаряли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в MeCN, перемешивали в течение часа, отфильтровывали, промывали МТБЭ и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (39 г, 45%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,84 (т, 3H), 2,33 (м, 2H), 4,01 (с, 3H), 6,08 (м, 1H), 6,32 (уш.с, 2H), 7,42 (м, 1H) 7,54-7,63 (м, 2Н), 7,82 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н). ЖХМС =445,8 [МН]
Пример 245
: 7-{1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
2
3
4
4
6
1
+
m/z
Суспензию 7-{1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 48, 400 мг, 0,86 ммоль), 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидина (275 мг, 1,16 ммоль) и CsF (510 мг, 3,32 ммоль) в MeCN (13 мл) и HO (4 мл) дегазировали в атмосфере N. Добавляли Pd(PPh) (100 мг, 0,09 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду с небольшим количеством солевого раствора и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO), отфильтровывали и испаряли при пониженном давлении. Полученное масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:EtOAc (от 0:100 до 10:90), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены (235 мг, 58,7%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,84 (т, 3Н), 2,33 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 6,08 (м, 1Н), 6,32 (уш.с, 2Н), 7,47 (с, 1Н) 7,72 (м, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н). ЖХМС =465,3 [МН]
Пример 246
: 7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 60% (241,4 мг) из 7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-иод-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 46) и 4-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидина, следуя методике, описанной в Примере 245. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,84 (т, 3Н), 2,33 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 6,09 (м, 1Н), 6,32 (уш.с, 2H), 7,36 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,90 (м, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,71 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н). ЖХМС =464,2 [МН]
Пример 247
: 5-циклобутил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
2
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
Перемешиваемый раствор 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-иод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 42, 3 г, 6,68 ммоль) в ТГФ (150 мл) дегазировали Ar в течение 30 мин. Добавляли Pd(OAc) (300 мг, 1,34 ммоль), s-Phos (1,1 г, 2,67 ммоль) с последующим добавлением циклобутилбромида цинка (67 мл, 33,39 ммоль, 0,5 М в ТГФ) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 6 ч в атмосфере N. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, затем солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали . Неочищенный продукт очищали дважды с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:ДХМ (2,5:97,5), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (800 мг, 31,75%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,91-1,95 (м, 1H), 2,00-2,20 (м, 8H), 2,33-2,42 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 6,31 (м, 1H), 7,23-7,31 (м, 2Н), 7,41 (м, 1Н), 7,92 (м, 2Н), 8,26 (с, 1Н). ЖХМС =378,2 [МН]
Пример 248
: 5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7-{1-[1-[1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
2
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
Водн. NHOH (66 мл) добавляли к перемешиваемому раствору N'-{5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-N,N-диметилформимидамида (Способ получения 6, 1 г, 2,072 ммоль) в МеОН (33 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч в запечатанной пробирке. Охлажденную реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой высушивали (NaSO) и концентрировали . Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:ДХМ (3:97), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (530 мг, 59,55%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,84 (т, 3Н), 2,32 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 6,06 (м, 1Н), 6,36 (уш.с, 2Н), 7,48 (м, 3Н) 7,59 (м, 2Н), 7,88 (д, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н). ЖХМС =427,6 [МН]
Пример 249
: 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[4-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
4
под вакуумом
m/z
+
37% Bодный NHOH (0,4 мл) добавляли к раствору 4-хлор-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[4-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 36, 38 мг, 0,07 ммоль) в диоксане (0,2 мл) и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь выливали в ~10 мл воды и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали (MgSO), отфильтровывали и концентрировали  с получением 37 мг неочищенного продукта. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-колонки с получением указанного в заголовке соединения (1,4 мг, 4%). ЖХМС =500,0 [МН]
Пример 250
: 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(оксетан-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
4
4
6
под вакуумом
m/z
1
+
37% Bодн. NHOH (0,6 мл) добавляли к раствору 4-хлор-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 35, 77 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (0,3 мл) и реакционную смесь нагревали до 130°С при микроволновом облучении в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество 37% водн. NHOH (0,1 мл) и реакционную смесь нагревали до 130°С при микроволновом облучении в течение еще 30 минут. Добавляли воду, смесь экстрагировали ДХМ и объединенные органические экстракты высушивали (MgSO), отфильтровывали и концентрировали . Полученное светло-оранжевое масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:ДХМ (от 5:95 до 10:90), с получением указанного в заголовке соединения (32,4 мг, 44,8%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,88 (д, 3H), 4,50-4,60 (м, 3H), 5,04 (м, 2H), 6,24-6,28 (м, 1H), 6,77 (с, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,54-7,63 (м, 2H), 7,84 (м, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,61 (с, 1H). ЖХМС =380,1 [МН]
Пример 251
: 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(3-метоксипиразин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали (252 мг, 73%) из 4-хлор-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(3-метоксипиразин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 37), следуя методике, аналогичной описанной в Примере 250. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3Н), 2,45 (м, 2Н), 4,10 (с, 3Н), 6,13 (т, 1Н), 7,30 (уш.с, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 7,55-7,62 (м, 2Н), 7,82 (м, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,76 (с, 1H). ЖХМС =446,2 [МН]
Пример 252
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-[4-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
2
2
3
4
4
под вакуумом
Стадия 1: Суспензию 4-хлор-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (Способ получения 64, 0,22 ммоль, 100 мг), 5-бром-4-метокси-2-(трифторметил)пиримидина (Способ получения 141, 0,29 ммоль, 74 мг) и NaCO (0,88 ммоль, 93 мг) в EtOH (4,5 мл) и HO (0,5 мл) дегазировали в течение нескольких минут в атмосфере N. Добавляли Pd(PPh) (0,022 ммоль, 25 мг) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и промывали EtOAc (2х). Объединенные органические слои высушивали (MgSO) и испаряли досуха  с получением желтого твердого вещества, которое очищали с использованием 24 г колонки Gold силикагель Isco, градиент 10-30-50% EtOAc/ДХМ с получением 4-хлор-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-[4-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина в виде белого твердого вещества (62,4 мг). Соединение использовали без дополнительной очистки в Стадии 2.
4
4
2
4
m/z
+
Стадия 2: Водный NHOH (0,4 мл, 37%) добавляли к продукту из Стадии 1 (0,12 ммоль, 62 мг) в диоксане (0,2 мл) в пробирке для микроволнового облучения и пробирку подвергали микроволновому облучению при 130°C в течение 30 мин. Добавляли еще 0,3 мл NHOH и реакционную смесь повторно подвергали таким же условиям: смесь выливали в HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенные органические слои высушивали (MgSO) и испаряли досуха с получением белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (47,9 мг). Полученное твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 13,7%). ЖХМС =486,0 [МН]
Пример 253
: 7-{[5-(2-фторфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Стадия 1: К перемешиваемому раствору N'-(7-((5-(2-фторфенил)-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида (Способ получения 30, 160 мг, 0,266 ммоль) в ДХМ (16 мл) добавляли ТФУК (0,408 мл, 5,324 ммоль) при кт. Реакционную смесь перемешивали, и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, и испаряли досуха при пониженном давлении с получением N'-(7-((5-(2-фторфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида (150 мг, неочищенный) в виде вязкой желтой жидкости, которую использовали без очистки в Стадии 2.
4
2
4
6
1
+
m/z
Стадия 2: К перемешиваемому раствору соединения из Стадии 1 (150 мг) в МеОН (5 мл) добавляли водн.NHOH (20 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 60°С. Смесь экстрагировали 10% МеОН в ДХМ. Объединенные органические слои высушивали (NaSO) и испаряли досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (36 мг, 27%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,87 (с, 3Н), 5,51 (уш.с, 2Н), 6,05 (уш.с, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 7,38-7,65 (м, 3Н), 7,64 (д, 2H), 7,95 (т, 1H), 8,17 (м, 2H), 14,21 (уш.с, 1H). ЖХМС =417 [MH]
Пример 254
: 5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
6
1
+
m/z
К раствору 5-(4-хлорфенил)-7-(1Н-пиразол-4-илметил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 38, 0,7 г, 2,16 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли 2-бромпропан (0,32 г, 2,59 ммоль) и CsCO (1,41 г, 4,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали и испаряли. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 63%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,35 (д, 6H), 4,42 (м, 1H), 5,20 (с, 2H), 6,13 (уш.с, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,41-7,49 (м, 5H), 7,78 (с, 1H), 8,19 (с, 1H). ЖХМС =367,2 [МН]
Пример 255
: 5-(4-хлорфенил)-7-{1-[1-(циклобутилметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Азид натрия (222 мг, 3,42 ммоль) добавляли к раствору циклобутилметилбромида (102 мг, 0,68 ммоль) в ДМСО (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Охлажденную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали эфиром (3 × 3 мл). Добавляли 7-(бут-3-ин-2-ил)-5-(4-хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 77, 100 мг, 0,34 ммоль), CuI (10 мг, 0,052 ммоль), DIPEA (500 мкл, 2,86 ммоль), толуол (2 мл) и трет-BuOH (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Смесь испаряли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ:ДМА (от 0:100 до 90:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (29,2 мг, 10,5%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,25 (м, 1H), 1,71-1,84 (м, 7H), 1,94-1,98 (м, 2H), 2,73 (м, 1H), 4,33 (д, 2H), 6,18 (м, 3H), 7,40 (с, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,50 (д, 2H), 8,06 (с, 1H), 8,17 (с, 1H). ЖХМС =408,18 [МН]
Пример 256
: 5-(4-хлорфенил)-7-{2-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропан-2-ил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
4
6
1
+
m/z
2-Амино-4-(4-хлорфенил)-1-{2-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропан-2-ил}-1H-пиррол-3-карбонитрил (Способ получения 96, 23 мг, 0,05 ммоль) растворяли в формамиде (0,2 мл, 5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 180°С в течение 90 мин при микроволновом облучении. Охлажденную смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (2 × 10 мл) и объединенные органические фазы высушивали (MgSO), отфильтровывали и испаряли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя MeOH:EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,20 (с, 6H), 6,14 (уш.с, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,50-7,60 (м, 6H), 7,84 (м, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,56 (с, 1H). ЖХМС =448,4 [МН]
Пример 257
: 5-(4-хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
2
4
под вакуумом
Стадия 1: К перемешиваемому раствору N'-(7-(бут-3-ин-2-ил)-5-(4-хлорфенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида (Способ получения 15, 30 мг, 0,08 ммоль) в толуоле:трет-BuOH (1,5 мл:0,4 мл) добавляли 1-азидо-2-фторбензол (32,21 мг, 0,21 ммоль), DIPEA (0,15 мл) и CuI (8,6 мг) при 0°C в атмосфере N. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч, разбавляли EtOAc, промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха  с получением N'-5-(4-хлорфенил)-7-(1-(1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида в виде коричневой смолы (30 мг, 72,7%), которую использовали без какой-либо дополнительной очистки.
4
2
4
4
под вакуумом
под вакуумом
m/z
1
+
Стадия 2: NHOH (2 мл) добавляли к перемешиваемому раствору соединения из Стадии 1 (30 мг, 0,06 ммоль) в МеОН (1,5 мл) в запечатанной пробирке. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч и испаряли досуха . Остаток разбавляли EtOAc, промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, используя 50% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (19,0 мг, 51,73%). H ЯМР (400 МГц, MeOH-d): 1,24 (м, 2H), 2,10 (д, 3H), 2,28 (с, 3H), 6,32 (к, 1H), 7,36-7,74 (м, 6H), 7,56 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,42 (д, 1H). ЖХМС =448,0 [МН]
Пример 258:
5-(4-хлорфенил)-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
2
4
под вакуумом
m/z
1
+
Перемешиваемую суспензию 5-(1-хлорэтил)-3-(2-фторфенил)изоксазола (Способ получения 128, 50 мг, 0,204 ммоль), 5-(4-хлорфенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 80, 46,1 мг, 0,204) и CsCO (166,44 мг, 0,511 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) нагревали при 70°C в атмосфере N в течение 5 ч. Реакционную смесь испаряли досуха , разбавляли EtOAc и промывали водой. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 50% EtOAc в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (25 мг, 28%). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 2,01 (д, 3H), 6,33 (к, 1H), 6,77 (д, 1H), 7,20-7,30 (м, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,46-7,52 (м, 5H), 7,88 (м, 1H), 8,20 (с, 1H). ЖХМС =434 [МН]
Пример 259
: 5-(4-хлорфенил)-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
2
4
4
1
+
m/z
К перемешиваемому раствору 5-(4-хлорфенил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 24, 25,0 мг, 0,097 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) добавляли CsCO (78,71 мг, 0,11 ммоль) при 0°C. Добавляли 5-(1-хлорэтил)-3-(2-фторфенил)изоксазол (Способ получения 128, 23,9 мг, 0,242 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (10 мг, 23%). H ЯМР (400 МГц, MeOH-d): 2,08 (д, 3H), 2,26 (с, 3H), 6,33 (к, 1H), 6,81 (д, 1H), 7,23-7,30 (м, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,50 (д, 2H), 7,78-7,92 (м, 2H), 8,09 (с, 1H). ЖХМС =448 [MH]
Пример 260
: 5-(4-хлорфенил)-7-{1-[3-(2-метоксифенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
2
4
4
под вакуумом
m/z
1
+
CsCO (267 мг, 0,82 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-(4-хлорфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 80, 80 мг, 0,328 ммоль) и 5-(1-хлорэтил)-3-(2-метоксифенил)изоксазола (Способ получения 124, 93 мг, 0,393 ммоль) в ДМФ (1 мл) при кт и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 20 мл). Объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли . Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (12,5 мг, 8,55%). H ЯМР (400 МГц, MeOH-d): 1,99 (д, 3H), 3,87 (с, 3H), 6,32 (к, 1H), 6,80 (с, 1H), 7,00 (т, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,40-7,51 (м, 5H), 7,73 (дд, 1H). ЖХМС =446 [MH]
Пример 261
: 5-(4-хлорфенил)-7-{1-[3-(3-метоксифенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
4
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (28 мг, 17%) аналогично Примеру 260, используя 5-(4-хлорфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 80, 105 мг, 0,443 ммоль) и 5-(1-хлорэтил)-3-(3-метоксифенил)изоксазол (Способ получения 126, 90 мг, 0,369 ммоль). H ЯМР (400 МГц, MeOH-d): 1,99 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 6,31 (к, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,02 (м, 1H), 7,33-7,40 (м, 4H), 7,45-7,53 (м, 4H), 8,20 (с, 1H). ЖХМС =446 [MH]
Пример 262
: 5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
4
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (23 мг, 27%) аналогично Примеру 260, используя 5-(4-хлорфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 80, 50 мг, 0,204 ммоль) и 4-(хлорметил)-1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол (Способ получения 98, 43 мг, 0,204 ммоль). H ЯМР (400 МГц, MeOH-d): 5,39 (с, 2H), 7,25-7,44 (м, 4H), 7,45 (м, 4H), 7,73 (т, 1H), 7,76 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,21 (с, 1Н). ЖХМС =419 [MH]
Пример 263
: 5-(4-хлорфенил)-7-{[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
4
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (13 мг, 13%) аналогично Примеру 260, используя 5-(4-хлорфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 80, 58 мг, 0,24 ммоль) и 5-хлорметил-2-(2-фторфенил)-1H-имидазол (Способ получения 105, 50 мг, 0,24 ммоль). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 5,41 (м, 1H), 7,14-7,33 (м, 4H), 7,38-7,50 (м, 5H), 7,95 (м, 1H), 8,20 (с, 1H). ЖХМС =419 [MH]
Пример 264
: 5-(4-хлорфенил)-7-[(2-фенил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
4
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (25 мг, 5,1%) аналогично Примеру 260, используя 5-(4-хлорфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 80, 300 мг, 1,23 ммоль) и 5-(хлорметил)-2-фенил-1Н-имидазол (Способ получения 106, 473 мг, 2,45 ммоль). H ЯМР (400 МГц, MeOH-d): 5,39 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,34-7,49 (м, 7H), 7,82 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 8,20 (с, 1Н). ЖХМС =401 [MH]
Пример 265
: 5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (13,2 мг, 10%) аналогично Примеру 260, используя 5-(4-хлорфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 80, 80 мг, 1,23 ммоль) и 4-(хлорметил)-1-(2-фторфенил)-1H-имидазол (Способ получения 108, 76 мг, 0,36 ммоль). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5,32 (с, 2H), 6,13 (уш.с, 2H), 7,30-7,54 (м, 8H), 7,55 (с, 1H), 7,62 (т, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,18 (с, 1H). ЖХМС =419 [MH]
Пример 266
: 5-(4-хлорфенил)-7-{1-[3-(2-метилфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
4
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (40 мг, 23%) аналогично Примеру 260, используя 5-(4-хлорфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 80, 100 мг, 0,41 ммоль) и 5-(1-хлорэтил)-3-(о-толил)изоксазол (Способ получения 132, 109 мг, 0,49 ммоль). H ЯМР (400 МГц, MeOH-d): 2,00 (д, 3H), 2,41 (с, 3H), 6,34 (к, 1H), 6,62 (с, 1H), 7,22-7,36 (м, 3H), 7,39 (с, 1H), 7,44-7,52 (м, 5H), 8,20 (с, 1H). ЖХМС =430 [МН]
Пример 267
: 5-(4-хлорфенил)-7-{1-[3-(3-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
4
m/z
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (40 мг, 23%) аналогично Примеру 260, используя 5-(4-хлорфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (Способ получения 80, 100 мг, 0,41 ммоль) и 5-(1-хлорэтил)-3-(3-фторфенил)изоксазол (Способ получения 134, 110 мг, 0,49 ммоль). H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 2,00 (д, 3H), 6,31 (к, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,43-7,52 (м, 5H), 7,56 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н). ЖХМС =434 [МН]
Пример 268
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
2
4
3
под вакуумом
m/z
1
+
К перемешиваемому раствору 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (Способ получения 22, 115 мг, 0,47 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляли CsCO (387,3 мг, 1,2 ммоль) и 3-хлорметил-1-(2-фторфенил)-1H-пиразол (110 мг, 0,52 ммоль) при кт. Полученную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч, разбавляли EtOAc, промывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO) и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (50% EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (12 мг, 6%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): 3,91 (с, 3H), 5,45 (с, 2H), 6,37 (д, 1H), 6,94 (дд, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,20-7,30 (м, 3H), 7,54 (м, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н). ЖХМС =416 [MH]
Пример 269
: 5-(4-хлорфенил)-7-[(3-циклогексил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
2
2
4
6
1
+
m/z
NaH (60% дисперсия в масле, 15 мг, 0,368 ммоль) добавляли к 5-(4-хлорфенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амину (Способ получения 80, 100 мг, 0,409 ммоль) в ДМФ (1 мл) при 0°С, затем добавляли 5-(хлорметил)-3-циклогексилизоксазол (82 мг, 0,409 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в запечатанной пробирке в течение 3 ч. Реакцию гасили HO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали (HO), высушивали (NaSO) и испаряли досуха под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 100% ДХМ до 95:5 ДХМ:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (96 мг, 57%). Т.пл. 173-175°C. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,21-1,38 (м, 5H), 1,63-1,72 (м, 3H), 1,81-1,86 (м, 2H), 2,62-2,68 (м, 1H), 5,53 (с, 2H) 6,23 (уш.с, 2H), 6,32 (с, 1H), 7,46-7,54 (м, 5H), 8,19 (с, 1H). ЖХМС =408,3 [МН]
Пример 270
: 7-({1-[4-(дифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил}метил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2
3
m/z
+
1-Бром-4-(дифторметил)бензол (625 мкмоль) добавляли к 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амину (Способ получения 22; 125 мкмоль, 40 мг) в реакционной пробирке. Добавляли безводный CsCO (312,5 мкмоль, 105 мг) с последующим добавлением транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (62,5 мкмоль 10 мкл) и CuI (25 мкмоль, 4,8 мг) в атмосфере Ar. Реакционную пробирку нагревали при перемешивании при 110°С в течение 30 ч. Реакционную смесь разбавляли ДМСО (1 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС RT=1,48 минуты; ЖХМС =448,37 [МН]
Пример 271
: 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
2
6
1
+
m/z
Раствор N'-(7-(1-(1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пропил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида (Способ получения 4, 300 мг, 0,56 ммоль), MeOH (10 мл) и добавленного NH•HO (20 мл) перемешивали при 100°С в запечатанной пробирке в течение ночи. Охлажденную смесь разбавляли (EtOAc), промывали солевым раствором и органический слой собирали, высушивали и испаряли. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 44%). H ЯМР (ДМСО-d): 0,83 (т, 3Н), 2,27-2,36 (м, 2Н), 5,92 (м, 1Н), 6,64 (с, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 7,34-7,43 (м, 2Н), 7,74 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 9,06 (с, 2Н). ЖХМС =483,1 [МН]
Пример 272
: 5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7-[(5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного Примеру 271, в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества (31 мг, 28%), используя N'-(5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7-((5-фенил)-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид (Способ получения 31). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,90 (с, 3H), 5,52 (с, 2H), 5,73 (с, 2H), 7,06 (дд, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,46 (м, 3H), 7,64 (д, 1H), 7,97 (м, 2H), 8,17 (с, 2H), 13,98 (уш.с, 1H). ЖХМС =399 [МН]
Пример 273
: 7-{1-[1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
2
под вакуумом
m/z
+
Смесь N'-(7-(1-(1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамида (Способ получения 8, 900 мг, 1,67 ммоль) в диоксане (20 мл) и NH•HO (30 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли  и остаток очищали растиранием с МеОН с получением указанного в заголовке соединения (610 мг, 75%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС =484,0 [МН]
Пример 274
: 7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3
2
6
под вакуумом
m/z
1
+
В запечатанную пробирку загружали N'-(7-(1-(1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)пропил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид (Способ получения 5, 650 мг, 1,17 ммоль), диоксан (10 мл) и NH•HO (15 мл). Запечатанную пробирку перемешивали при 90°С в течение 16 ч, охлаждали до кт и испаряли досуха . Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя MeCN в воде (0,1% ТФУК) от 40% до 50% в течение 8 минут, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (420 мг, 71%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (м, 3H), 2,35 (м, 2H), 5,96 (т, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,75 (м, 1H) 7,80 (с, 1H), 8,10-8,40 (м, 4H), 8,54 (с, 1H), 9,13 (с, 2H). ЖХМС =501,5 [МН]
Пример 275
: 7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
m/z
+
Указанное в заголовке соединение получали (300 мг, 83%) аналогично Примеру 274, используя N'-(7-(1-(1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид (Способ получения 3, 0,4 г, 0,74 ммоль). ЖХМС =487,0 [МН]
Пример 276
: 7-{1-[2-(2,4-дифторфенил)-2H-имидазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
m/z
+
Указанное в заголовке соединение получали (220 мг, 54%) аналогично Примеру 274, используя N'-(7-(1-(2-(2,4-дифторфенил)-2H-имидазол-4-ил)пропил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид (Способ получения 7, 0,45 г, 0,81 ммоль). ЖХМС =501,0 [МН]
Пример 277
: 7-(1-(1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
m/z
+
Указанное в заголовке соединение получали (400 мг, 67%) аналогично Примеру 274, используя N'-(7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид (Способ получения 2, 666 мг, 1,28 ммоль). ЖХМС =469,1 [МН]
Пример 278
: 7-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали (54,5 мг, 28%) аналогично Примеру 274, используя N'-(7-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид (Способ получения 10, 220 мг, 0,44 ммоль). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,39 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 5,59 (с, 2H), 5,86 (уш.с, 2H), 6,93 (д, 1H), 7,30 (т, 1H), 7,63 (м, 2Н), 7,85 (т, 1Н), 8,13 (м, 2Н), 8,54 (с, 1Н). ЖХМС =449,2 [МН]
Пример 279
: 7-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1
+
6
m/z
Указанное в заголовке соединение получали (600 мг, 89%) аналогично Примеру 274, используя N'-(7-((1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N,N-диметилформимидамид (Способ получения 1, 750 мг, 1,422 ммоль). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5,38 (с, 2H), 6,64 (уш.с, 2H), 7,23 (т, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,70-7,80 (м, 3H), 8,26 (с, 2H), 9,04 (с, 1H). ЖХМС =473,1 [МН]
Следующие соединения получали по аналогии со способами, описанными ранее:
Пример 280
1
+
6
m/z
: 5-(4-хлорфенил)-7-[(3-циклопропил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,71 (м, 2H), 0,96 (м, 2H), 1,94 (м, 1H), 5,50 (с, 2H), 6,15 (с, 1H), 6,22 (уш.с, 2H) 7,43 (с, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,52 (д, 2H), 8,10 (с, 1H). ЖХМС =366,0 [МН]
Пример 281
1
+
3
m/z
: 5-(4-хлорфенил)-7-[(1-циклопентил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,71-1,78 (м, 2H), 1,85-1,89 (м, 2H), 1,97-2,04 (м, 2H), 2,19-2,25 (м, 2H), 4,84-4,90 (м, 1H), 5,10 (уш.с, 2H), 5,11 (с, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,38-7,43 (м, 4H), 7,58 (с, 1H), 8,37 (с, 1H). ЖХМС =394,0 [МН]
Пример 282
1
+
6
m/z
: 5-(4-хлорфенил)-7-[(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)метил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 2,36 (с, 3H), 5,54 (с, 2H), 6,17 (уш.с, 2H), 7,37 (с, 2H), 7,46-7,52 (м, 5H), 7,75 (с, 2H), 8,20 (с, 1H), 8,75 (с, 1H). ЖХМС =416,0 [МН]
Пример 283
1
+
3
m/z
: 5-(4-хлорфенил)-7-{[3-(пропан-2-ил)-1,2-оксазол-5-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,24 (д, 6H), 3,02 (м, 1H), 5,10 (м, 1H), 5,49 (с, 2H), 6,07 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,43 (м, 4Н), 8,36 (с, 1Н). ЖХМС =366,1 [МН]
Пример 284
1
+
6
m/z
: 5-(4-хлорфенил)-7-[(5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,85 (м, 2H), 0,97 (м, 2H), 1,98 (м, 1H), 5,31 (с, 2H), 6,16 (уш.с, 2H), 7,31 (с, 1H) 7,46 (д, 2H), 7,49 (д, 2H), 8,15 (с, 1H), 13,47 (с, 1H). ЖХМС =366,0 [МН]
Пример 285
1
+
4
m/z
: 5-(4-хлорфенил)-7-{[5-(2-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 5,70 (с, 2H), 7,10-7,24 (м, 4H), 7,34 (с, 1H), 7,44 (м, 4H), 7,88 (м, 1H), 8,42 (с, 1H). ЖХМС =419,0 [МН]
Пример 286
1
+
6
m/z
: 7-{[1-(2,6-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,86 (с, 3H), 5,33 (с, 2H), 6,03 (уш, с, 2H), 7,07 (м, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,42 (с, 1H) 7,54-7,60 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,84 (с, 1H), 8,16 (м, 3H). ЖХМС =491,2 [МН]
Пример 287
1
+
4
m/z
: 5-(4-хлорфенил)-7-{1-[1-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 2,03 (д, 3H), 6,36 (к, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,44-7,49 (м, 4H), 7,60 (м, 1H), 7,92-7,97 (м, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 8,58 (с, 1Н). ЖХМС =435,0 [МН]
Пример 288
1
+
6
m/z
: [4-(циклопропилокси)фенил]-7-{1-[1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,67 (м, 2H), 0,80 (м, 2H), 1,94 (д, 3H), 3,87 (м, 1H), 6,14 (уш.с, 2H), 6,32 (к, 1H) 7,14 (м, 2Н), 7,40 (м, 3Н), 7,71 (м, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,74 (с, 1Н). ЖХМС =457,0 [МН]
Пример 289
1
+
6
m/z
: 5-циклопропил-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,63 (м, 2H), 0,91 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 5,46 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,54 (м, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н). ЖХМС =349,9 [МН]
Пример 290
1
+
4
m/z
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-[2-(метоксиметил)циклопропил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 0,86 (м, 1H), 1,08 (м, 1H), 1,16-1,26 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 2,86 (дд, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,88 (м, 1H), 5,48 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,53 (м, 1H), 7,78 (м, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,30 (с, 1H). ЖХМС =394,2 [МН]
Пример 292
1
+
6
m/z
: [3-(4-амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)азетидин-1-ил](циклопропил)метанон; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,72 (м, 4H), 1,58 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,27 (м, 2H), 4,78 (м, 1H), 5,49 (с, 2H), 6,55 (с, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,54-7,63 (м, 2H), 7,72 (м, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,55 (с, 1H). ЖХМС =433,0 [МН]
Пример 293
1
+
6
m/z
: 5-{1-[(циклопропилметил)сульфонил]азетидин-3-ил}-7-{[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,38 (м, 2H), 0,62 (м, 2H), 1,08 (м, 1H), 1,32 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 4,30 (м, 3Н), 5,54 (с, 2Н), 6,66 (уш.с, 2Н), 7,42-7,67 (м, 4Н), 7,86 (м, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н). ЖХМС =483,1 [МН]
Пример 294
1
+
6
m/z
: 5-циклобутил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 1,91-1,95 (м, 1H), 2,00-2,20 (м, 8H), 2,33-2,42 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 6,31 (м, 1H), 7,23-7,31 (м, 2Н), 7,41 (м, 1Н), 7,92 (м, 2Н), 8,26 (с, 1Н). ЖХМС =378,2 [МН]; RT [Метод A8 СФХ]=4,963 мин
Пример 295
1
+
3
m/z
: 5-циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]циклопропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, CDCl): 0,69 (м, 2H), 0,91 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,89-1,94 (м, 3H), 5,46 (с, 2H), 6,86 (с, 1H), 7,17-7,26 (м, 2H), 7,36 (м, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,80 (м, 1H), 8,29 (с, 1H). ЖХМС =376,0 [МН]
Пример 296
1
+
6
m/z
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(3-метоксипиразин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 4,15 (с, 3H), 5,74 (с, 2H), 7,42 (м, 1H), 7,52-7,64 (м, 2H), 7,79 (м, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 10,78 (уш.с, 1H). ЖХМС =418,2 [МН]
Пример 297
1
+
6
m/z
: 7-{циклопропил[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,45 (м, 1H), 0,58 (м, 2H), 0,73 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 5,45 (д, 1H), 6,06 (уш.с, 2H), 7,08 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,54-6,62 (м, 3H), 7,66 (м, 1H), 7,84 (м, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,18 (м, 1Н), 8,77 (с, 1Н). ЖХМС =457,0 [МН]
Пример 298
1
+
3
m/z
: 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]циклопропил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, CDCl): 1,80 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 5,04 (уш.с, 2H), 6,99 (м, 1H), 7,18-7,28 (м, 3H) 7,34-7,40 (м, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,82 (м, 1H), 8,19 (м, 1H), 8,37 (с, 1H). ЖХМС =443,0 [МН]
Пример 299
1
+
6
m/z
: 5-(1,3-бензоксазол-7-ил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5,63 (с, 2H), 6,17 (уш.с, 2H), 7,39-7,61 (м, 5H), 7,67 (с, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,81 (м, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,63 (м, 1H), 8,78 (с, 1H). ЖХМС =427,0 [МН]
Пример 300
1
+
6
D
m/z
: (-)-7-{циклопропил[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2; отделенный, используя Метод D4 СФХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,45 (м, 1H), 0,58 (м, 2H), 0,71 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 5,46 (д, 1H), 6,29 (с, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,56-7,63 (м, 3H), 7,84 (м, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,76 (с, 2H). ЖХМС =458,1 [МН]; RT [Метод D2 СФХ]=9,322 мин; [α]MeOH=-19,9°.
Пример 301
1
+
6
m/z
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(1,3-оксазол-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5,65 (с, 2Н), 7,40-7,67 (м, 5Н), 7,86 (м, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,66 (с, 1H), 9,02 (уш.с, 1H). ЖХМС =377,1 [МН]
Пример 302
1
+
3
m/z
: 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, CDCl): 0,95 (т, 3Н), 2,38-2,48 (м, 1Н), 2,50-2,60 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 4,92 (с, 2Н), 6,13 (м, 1Н), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,38-7,43 (м, 2H), 7,93 (м, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,74 (с, 1H). ЖХМС =460,2 [МН]
Пример 303
1
+
6
D
m/z
: (+)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1; отделенный, используя Метод B1 СФХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,84 (т, 3H), 2,28-2,36 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 6,08 (м, 1H), 6,22 (уш.с, 2H), 7,45 (м, 2H), 7,68 (м, 2H), 7,83 (м, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,74 (м, 2H). ЖХМС =460,3 [МН]; RT [Метод B2 СФХ]=5,064 мин; [α]MeOH=+4,4°
Пример 304
1
+
6
m/z
: (-)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-2-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2; отделенный, используя Метод B1 СФХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,84 (т, 3H), 2,28-2,36 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 6,08 (м, 1H), 6,22 (уш.с, 2H), 7,45 (м, 2H), 7,55-7,64 (м, 2H), 7,83 (м, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,75 (с, 1H). ЖХМС =460,3 [МН]; RT [Метод B2 СФХ]=5,884 мин
Пример 305
1
+
6
D
m/z
: (-)-7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1; отделенный, используя Метод A10 СФХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,87 (т, 3Н), 2,36 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 6,10 (т, 1Н), 6,32 (уш.с, 2Н), 7,45 (м, 1Н) 7,53 (с, 1H), 7,65-7,73 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,76 (с, 2H). ЖХМС =464,1 [МН]; RT [Метод A2 СФХ]=4,106 мин; [α]MeOH=-25,2°
Пример 306
1
+
6
D
m/z
: (+)-7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2; отделенный, используя Метод A10 СФХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,87 (т, 3Н), 2,36 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 6,10 (т, 1Н), 6,32 (уш.с, 2Н), 7,45 (м, 1Н) 7,55 (с, 1H), 7,65-7,73 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,76 (с, 2H). ЖХМС =464,1 [МН]; RT [Метод A2 СФХ]=4,455 мин; [α]MeOH=+ 27,3°
Пример 307
1
+
6
D
m/z
: (+)-7-{1-[1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1; отделенный, используя Метод F1 СФХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,87 (т, 3Н), 2,36 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 6,10 (т, 1Н), 6,35 (уш.с, 2Н), 7,50 (м, 1Н) 7,56 (с, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,84 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,76 (с, 2H). ЖХМС =464,1 [МН]; RT [Метод F2 СФХ]=7,170 мин; [α]MeOH=+25,9°
Пример 308
1
+
6
D
m/z
: (-)-7-{1-[1-(2,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2; отделенный, используя Метод F1 СФХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,87 (т, 3Н), 2,36 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 6,10 (т, 1Н), 6,35 (уш.с, 2Н), 7,50 (м, 1Н) 7,56 (с, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,84 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,76 (с, 2H). ЖХМС =464,1 [МН]; RT [Метод F2 СФХ]=7,535 мин; [α]MeOH=-21,9°
Пример 309
1
+
6
m/z
: 7-{1-[1-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1; отделенный, используя Метод С30 ВЭЖХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,87 (т, 3Н), 2,34-2,40 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 6,11 (м, 1Н), 7,00-7,06 (м, 3Н), 7,90 (с, 1Н), 8,20-8,35 (м, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 9,08 (с, 2Н). ЖХМС =497,2 [МН]; RT [Метод C10 ВЭЖХ]=2,339 мин
Пример 310
1
+
6
m/z
: 7-{1-[1-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2; отделенный, используя Метод С30 ВЭЖХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3H), 2,35-2,41 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 6,10 (м, 1H), 6,70 (уш.с, 2H), 7,05 (м, 1H), 7,86 (с, 1H), 8,18 (м, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 9,07 (с, 2H). ЖХМС =497,2 [МН]; RT [Метод C10 ВЭЖХ]=2,882 мин
Пример 311
1
+
6
m/z
: 7-{1-[1-(3,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1; отделенный, используя Метод G3 ВЭЖХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3H), 2,37-2,41 (м, 2H), 6,10 (т, 1H), 6,67 (уш.с, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,76 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 9,06 (с, 2H). ЖХМС =502,1 [МН]
Пример 312
1
+
6
m/z
: 7-{1-[1-(3,5-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2; отделенный, используя Метод G3 ВЭЖХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,86 (т, 3H), 2,33-2,41 (м, 2H), 6,10 (т, 1H), 6,67 (уш.с, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,76 (м, 2H), 7,82 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 9,06 (с, 2H). ЖХМС =502,1 [МН]
Пример 313
1
+
6
m/z
: 5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2; отделенный, используя Метод С22А ВЭЖХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,85 (т, 3Н), 2,33-2,41 (м, 2Н), 6,09 (т, 1Н), 6,77 (уш.с, 2Н), 6,88-7,15 (дд, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 8,10 (м, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н). ЖХМС =484,1 [МН]; RT [Метод C7 ВЭЖХ]=4,154 мин.
Пример 314
1
+
6
m/z
: 7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-2-метоксиэтил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 3,32 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 4,05 (м, 1H), 4,24 (м, 1H), 6,06 (уш.с, 2H), 6,42 (м, 1H) 7,08 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,54-7,66 (м, 3Н), 7,83 (м, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 8,74 (с, 1Н). ЖХМС =461,3 [МН]
Пример 315
1
+
4
m/z
: 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил](оксетан-3-ил)метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 4,05 (с, 3H), 4,32 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,64 (м, 1H), 4,91 (м, 1H), 6,70 (д, 1H), 7,39-7,48 (м, 3H), 7,55 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,46 (с, 2H), 8,75 (с, 1H). ЖХМС =474,2 [МН]
Пример 316
1
+
6
D
m/z
: (+)-5-циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2; отделенный, используя Метод C3 СФХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,54 (м, 2H), 0,76-0,85 (м, 6H), 2,20-2,33 (м, 2H), 5,95 (м, 1H), 6,60 (уш.с, 2H), 7,02 (с, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,52-7,62 (м, 2Н), 7,81 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н). ЖХМС =378,4 [МН]; RT [Метод C2 СФХ]=6,081 мин; [α]MeOH=+29,5°
Пример 317
1
+
3
m/z
: 5-циклопропил-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, CDCl): 0,65 (м, 2H), 0,88 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 5,24 (с, 2H), 5,45 (с, 2H), 6,70 (с, 1H), 7,17-7,25 (м, 3Н), 7,66 (с, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н). ЖХМС =349,2 [МН]
Пример 318
1
+
4
m/z
: 5-(4-хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-N-метил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; H ЯМР (400 МГц, MeOD-d): 2,00 (д, 3H), 2,98 (с, 3H), 6,34 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,36-7,47 (м, 6H), 7,54 (м, 1H), 7,81 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н). ЖХМС =447,8 [МН]
Пример 319
m/z
+
: 6-бром-5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; ЖХМС =500,0 [МН]
Пример 320
1
+
3
m/z
: 4-амино-5-[6-(циклопропилокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1; отделенный, используя Метод Q1 ВЭЖХ; H ЯМР (400 МГц, CDCl): 0,77 (м, 4H), 2,12 (д, 3H), 4,20 (м, 1H), 5,31 (уш.с, 2H), 6,58 (м, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,98 (м, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н). ЖХМС =500,1 [МН]
Пример 321
1
+
6
m/z
: 4-амино-5-[6-(циклопропилокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 2; отделенный, используя Метод Q1 ВЭЖХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,79 (м, 2H), 0,86 (м, 1H), 2,10 (д, 3H), 4,33 (м, 1H), 6,52 (к, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,90 (м, 2H), 8,38 (с, 2H), 8,80 (с, 1H). ЖХМС =500,1 [МН]
Пример 322
1
+
6
m/z
: 4-амино-7-{1-[1-(3,4-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1; отделенный, используя Метод C34 ВЭЖХ; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 0,93 (м, 3H), 2,50-2,57 (м, 2H), 6,26 (т, 1H), 7,20 (уш.с, 2H), 7,68 (м, 1H), 7,84 (м, 1H), 8,09 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 9,22 (с, 2H). ЖХМС =527,2 [МН]; RT [Метод C11 ВЭЖХ]=5,864 мин.
Методы рентгеноструктурного анализа
Следующие методы были использованы для получения данных рентгеноструктурного анализа для некоторых соединений.
Рентгеноструктурный анализ монокристаллов для Примера 27.
Сбор данных проводили на дифрактометре Bruker APEX при комнатной температуре. Сбор данных состоял из омега и фи-сканов. Структуру разрешали прямыми методами с использованием программного комплекса SHELX в моноклинической пространственной группе C2/c. Впоследствии структуру уточняли методом наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все неводородные атомы были найдены и уточнены с использованием параметров анизотропного смещения.
Атомы водорода, расположенные на азоте, были найдены по разностной карте Фурье и уточнены с ограничением расстояний. Оставшиеся атомы водорода были помещены в расчетные положения и им было позволено перемещаться на атомах-носителях. Конечное уточнение включало параметры изотропного смещения для всех атомов водорода. Группа CF3 является неупорядоченной и смоделированной с двумя степенями заполнения. Конечный R-индекс составил 3,8%. Конечная разность Фурье не выявила отсутствующей или несоответствующей электронной плотности. Соответствующий кристалл, сбор и уточнение данных приведены в Таблице XRAY-EX27.
Таблица XRAY-EX27. Кристаллические данные и уточнение структуры для Примера 27.
Эмпирическая формула
C22 H13 N9 F4
Молекулярная масса по формуле соединения
479,41
Температура
296(2) К
Длина волны
1,54178 Å
Система кристаллов
Моноклиническая
Пространственная группа
C2/c
Параметры элементарной ячейки
a=40,9109(10) Å
α=90°
b=6,1608(2) Å
β=116,502(3)°
с=18,5613(5) Å
γ=90°
Объем
4186,7(2) Å<sup>3</sup>
Z
8
Плотность (рассчитанная)
1,521 мг/м<sup>3</sup>
Критерий согласия по F<sup>2</sup>
1,034
Конечные R-индексы [I>2сигма(I)]
R1=0,0383, wR2=0,0996
R-индексы (все данные)
R1=0,0484, wR2=0,1062
Рентгеноструктурный анализ монокристаллов для Примера 161.
Было обнаружено, что соединение Примера 161 представляет собой 7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин.
1
Сбор данных проводили на дифрактометре Bruker APEX при комнатной температуре. Сбор данных состоял из омега и фи-сканов. Структуру разрешали прямыми методами с использованием программного комплекса SHELX в пространственной группе P2. Впоследствии структуру уточняли методом наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все неводородные атомы были найдены и уточнены с использованием параметров анизотропного смещения. Атомы водорода, расположенные на азоте, были найдены по разностной карте Фурье и уточнены с ограничением расстояний. Оставшиеся атомы водорода были помещены в расчетные положения и им было позволено перемещаться на атомах-носителях. Конечное уточнение включало параметры изотропного смещения для всех атомов водорода. Молекулы в асимметричной единице расположены в псевдосимметрии. Обе молекулы в асимметричной единице имеют одинаковую хиральность. Анализ абсолютной структуры с использованием методов правдоподобия (Hooft 2008) проводили с использованием PLATON (Spek 2010). Предполагалось, что образец является энантиомерно чистым; результаты показывают, что абсолютная структура была правильно определена. Конечный R-индекс составил 4,9%. Конечная разность Фурье не выявила отсутствующей или несоответствующей электронной плотности. Соответствующий кристалл, сбор и уточнение данных приведены в Таблице XRAY-EX161.
Таблица XRAY-EX161. Кристаллические данные и уточнение структуры для Примера 161.
Эмпирическая формула
C22 H16 F5 N9
Молекулярная масса по формуле соединения
501,44
Температура
296(2) К
Длина волны
1,54178 Å
Система кристаллов
Моноклиническая
Пространственная группа
P2<sub>1</sub>
Параметры элементарной ячейки
a=16,0097(8) Å
α=90°
b=7,8827(5) Å
β=102,096(3)°
с=17,6077(10) Å
γ=90°
Объем
2172,8(2) Å<sup>3</sup>
Z
4
Плотность (рассчитанная)
1,533 мг/м<sup>3</sup>
Критерий согласия по F<sup>2</sup>
1,039
Конечные R-индексы [I>2сигма(I)]
R1=0,0491, wR2=0,1256
R-индексы (все данные)
R1=0,0657, wR2=0,1381
Рентгеноструктурный анализ монокристаллов для Примера 162.
Было обнаружено, что соединение Примера 162 представляет собой 7-{(1R)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин.
1
Сбор данных проводили на дифрактометре Bruker APEX при комнатной температуре. Сбор данных состоял из омега и фи-сканов. Структуру разрешали прямыми методами с использованием программного комплекса SHELX в моноклинической пространственной группе P2. Впоследствии структуру уточняли методом наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все неводородные атомы были найдены и уточнены с использованием параметров анизотропного смещения. Атомы водорода, расположенные на азоте, были найдены по разностной карте Фурье и уточнены с ограничением расстояний. Оставшиеся атомы водорода были помещены в расчетные положения и им было позволено перемещаться на атомах-носителях. Конечное уточнение включало параметры изотропного смещения для всех атомов водорода. Анализ абсолютной структуры с использованием методов правдоподобия (Hooft 2008) проводили с использованием PLATON (Spek 2010). Предполагая, что представленный образец является энантиомерно чистым, результаты показывают, что абсолютная структура была правильно определена. Абсолютная конфигурация была подтверждена как противоположность другому единственному разрешенному энантиомеру. Конечный R-индекс составил 5,8%. Конечная разность Фурье не выявила отсутствующей или несоответствующей электронной плотности. Соответствующий кристалл, сбор и уточнение данных приведены в Таблице XRAY-EX162.
Таблица XRAY-EX162. Кристаллические данные и уточнение структуры для Примера 162.
Эмпирическая формула
C22 H16 F5 N9
Молекулярная масса по формуле соединения
501,44
Температура
296(2) К
Длина волны
1,54178 Å
Система кристаллов
Моноклиническая
Пространственная группа
P2<sub>1</sub>
Параметры элементарной ячейки
a=16,0163(6) Å
α=90°
b=7,8766(3) Å
β=102,117(2)°
с=17,6201(8) Å
γ=90°
Объем
2173,32(15) Å<sup>3</sup>
Z
4
Плотность (рассчитанная)
1,533 мг/м<sup>3</sup>
Критерий согласия по F<sup>2</sup>
1,026
Конечные R-индексы [I>2сигма(I)]
R1=0,0576, wR2=0,1374
R-индексы (все данные)
R1=0,0758, wR2=0,1487
Программное обеспечение и ссылки
:
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
J. Appl. Cryst.
MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler and J. van de Streek,  39, 453-457, 2006.
OLEX2, Dolomanov, O.V.; Bourhis, L.J.; Gildea, R.J.; Howard, J.A.K.; Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341.
J. Appl. Cryst.
R.W.W. Hooft et al.  (2008). 41. 96-103.
Acta Cryst.
H.D. Flack,  1983, A39, 867-881.
Электрофизиологическое исследование в камере Уссинга потенцирования МВТР в МВ бронхиальных эпителиальных клетках
2
2
Первичные муковисцидозные бронхиальные эпителиальные клетки человека (МВ hBE) были размножены и культивированы в соответствии с опубликованными методами (Neuberger et al., Ch. 4 of Cystic Fibrosis, Methods in Molecular Biology vol. 741, pp. 39-54 (2011)). Хорошо дифференцированные клетки (>30 дней на границе раздела воздух/жидкость) на фильтрах Snapwell (Corning Costar, кат. № 3801) устанавливали в камерах Уссинга (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Культуры F508del/F508del анализировали при 27°С и клетки G551D/F508del анализировали при 35°С. Буферный физиологический раствор HEPES (состав (в мМ): 137 NaCl, 4 KCl, 1 MgCl, 1,8 CaCl, 10 Na HEPES) использовали как в апикальной, так и в базолатеральной камерах. Камеры барботировали воздухом, чтобы способствовать перемешиванию, и напряжение фиксировали до нуля. Амилорид (30 мкМ), форсколин (10 мкМ), исследуемое соединение (4 увеличивающиеся концентрации) и CFTRinh-172 (20 мкМ) добавляли последовательно с 20-25 минутами между добавлениями. Токи короткого замыкания получали и анализировали с использованием LabScribe2. Ответы исследуемого соединения масштабировали относительно ответов для ДМСО (0%) и максимального ответа положительного контроля потенциатора (100%).
Исследование ионного потока FRT F508del потенцирования МВТР
2
2
4
2
4
2
2
Клеточные линии щитовидной железы крыс Фишера (FRT), стабильно экспрессирующие рекомбинантный F508del V470 МВТР и чувствительный к галогениду желтый флуоресцентный белок (Pedemonte et al., J. Clin. Invest. 115(9) 2564-71 (2005)), высевали при 25000 клеток/лунка при 50 мкл/лунка культуральной среды в обработанные тканевой культурой 384-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном (Corning, кат. № 3712). Через один день клетки предварительно инкубировали при 27°C/5% CO в течение 16-24 часов. Затем клетки промывали dPBS и обрабатывали форсколином (20 мкМ) и исследуемым соединением в течение 30 мин путем добавления 20 мкл буфера для разведения соединения (dPBS, содержащего форсколин и исследуемое соединение). Планшеты загружали в планшетный ридер для визуализации флуоресценции FLIPR384 (Molecular Devices). После первоначального считывания флуоресценции добавляли иодидный буфер (25 мкл) (состав (в мМ): 137 NaI, 1,5 KPO, 8,1 NaHPO, 2,7 KCl, 0,5 MgCl, 1 CaCl) и второе считывание флуоресценции проводили приблизительно через 21 секунду. Обработка данных включала деление второго считывания флуоресценции на первоначальное считывание флуоресценции, затем масштабирование полученного нормализованного предельного значения флуоресценции относительно ответов для ДМСО (0%) и положительного контроля потенциатора (100%).
Пр. №
Название соединения
МВ hBEв камере УссингаEC<sub>50</sub> (нМ)
FRTEC<sub>50</sub> (нМ)
1
4-Aминo-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
1,66
0,55
2
4-Aминo-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 2
8,77
7,51
3
4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
3,36
9,17
4
4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 2
0,56
0,61
5
4-Амино-7-(1-(1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
7,73
7,69
6
4-Амино-7-(1-(1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 2
1,19
1,01
7
4-Амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
1,84
2,76
8
4-Амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 2
15,49
35,18
9
4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
20,38
12,16
10
4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 2
70,28
77,56
11
4-Амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
33,47
19,80
12
4-Амино-7-(1-(1-(2-фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
22,46
6,66
13
4-Амино-7-(1-(1-(2-фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 2
266,93
96,78
14
4-Амино-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
12,96
23,61
15
4-Амино-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 2
7,00
7,22
16
4-Амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
9,0
6,39
17
4-Амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 2
49,5
45,29
18
4-Амино-7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
12,49
10,79
19
4-Амино-7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 2
34,70
69,62
20
4-Амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
5,48
14,15
21
4-Амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 2
0,45
0,87
22
4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
6,84
4,05
23
4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 2
32,50
41,79
24
4-Aминo-5-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, единственный энантиомер
30,00
21,52
25
4-Aминo-5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
40,95
95,94
26
4-Aминo-5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
35,73
129,66
27
4-Амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
1,25
1,27
28
4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
Н.О.
Н.О.
29
4-Амино-7-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
2,24
2,33
30
4-Aминo-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
2,03
0,59
31
4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
Н.О.
Н.О.
32
4-Амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
Н.О.
Н.О.
33
4-Амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
Н.О.
Н.О.
34
4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
Н.О.
Н.О.
35
4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
Н.О.
Н.О.
36
4-Амино-7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
Н.О.
Н.О.
37
4-Амино-7-{[1-(2-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
16,28
13,53
38
4-Амино-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
Н.О.
Н.О.
39
4-Амино-7-{(1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил
Н.О.
Н.О.
40
6-Бром-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1,30
2,18
41
6-Бром-7-{[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
42
6-Бром-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
43
6-Бром-5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
44
6-Бром-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
45
6-Бром-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
46
6-Бром-5-[2-(дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
47
6-Бром-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
48
6-Бром-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
49
6-Бром-7-{1-[1-(2-фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
50
6-Бром-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
51
6-Бром-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
52
6-Бром-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
53
6-Бром-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
54
6-Бром-7-{1-[1-(2,3-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
55
6-Бром-5-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, единственный энантиомер
Н.О.
Н.О.
56
6-Бром-5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
57
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
65,88
28,80
58
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
28,89
231,93
59
5-(2-Фтор-4-метоксифенил)-7-{1-[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
32,00
195,46
60
7-{1-[2-(2-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-5-(1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
80,00
45,26
61
7-{1-[2-(2-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-5-(изохинолин-8-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
1477,33
62
7-{1-[2-(2-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-5-(7H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
2223,78
63
5-(6-Фтор-2-метилхинолин-7-ил)-7-{1-[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
4536,99
64
7-{1-[2-(2-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-5-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
80,28
80,00
65
7-(4-Амино-7-{1-[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он
Н.О.
1420,13
66
7-{1-[2-(2-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-5-(1H-индазол-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1321,00
572,78
67
5-[2-(Диметилaминo)пиримидин-5-ил]-7-{1-[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
142,00
54,59
68
5-(3-Фтор-4-метилфенил)-7-{1-[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
26,14
111,69
69
7-{1-[2-(2-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-5-(6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
915,49
70
7-{1-[2-(2-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-5-[4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
30,65
110,41
71
7-{1-[2-(2-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]этил}-5-(1H-пиразол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
129,26
72
3-(4-Амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-5-метоксибензонитрил
57,00
186,40
73
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
320,24
74
5-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-5-ил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
59,00
328,40
75
5-(4-Этокси-3-фторфенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
38,02
99,58
76
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
2379,55
77
5-[4-(Циклопропилокси)фенил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
17,40
62,46
78
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(1-метил-1H-индазол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
1378,73
79
4-(4-Амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метоксибензонитрил
150,00
75,20
80
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(7H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
3780,33
81
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(1H-индол-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
338,00
378,76
82
5-(4-Хлор-2-метоксифенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
25,00
77,38
83
5-[4-(Дифторметокси)фенил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
39,76
71,88
84
4-(4-Амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-метоксибензонитрил
Н.О.
1563,65
85
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4-метоксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
56,93
73,44
86
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
659,00
539,38
87
5-(2,4-Диметоксифенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
55,00
102,18
88
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[4-(метилсульфанил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
38,17
41,28
89
5-[4-(Дифторметокси)фенил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
35,92
73,75
90
5-[2-Фтор-4-(метилсульфанил)фенил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
34,80
45,48
91
1-[5-(4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)тиофен-2-ил]этанон
Н.О.
111,23
92
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(1-метил-1H-индазол-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
2418,75
93
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(3-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
691,00
94
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-фенил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
140,00
361,46
95
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
488,20
96
1-[4-(4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]этанон
133,00
98,61
97
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[3-(трифторметил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
164,00
230,89
98
5-(4-Хлор-3-фторфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
27,99
40,87
99
5-(3-Хлор-5-фторфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
35,90
50,00
100
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
277,25
101
6-(4-Амино-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
Н.О.
4063,27
102
5-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
321,59
103
7-{1-[3-(2-Фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
5149,07
104
5-(2,1,3-Бензоксадиазол-5-ил)-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
331,23
105
5-[4-(Диметилaминo)фенил]-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
75,00
374,14
106
7-{1-[3-(2-Фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(тиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
2084,01
107
7-{1-[3-(2-Фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-[4-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)фенил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
122,00
172,41
108
5-Циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
706,36
1198,68
109
5-Циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
68,57
36,53
110
5-Циклобутил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
6,21
2,65
111
(-)-5-(4-Хлорфенил)-7-{(1R)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
135,93
533,25
112
(+)-5-(4-Хлорфенил)-7-{(1S)-1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
17,50
68,57
113
(-)-7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
818,00
826,09
114
(+)-7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
75,84
36,18
115
4-(4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторбензонитрил, энантиомер 1
614,00
566,01
116
4-(4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторбензонитрил, энантиомер 2
26,00
36,04
117
(+)-5-[4-(Циклопропилокси)фенил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
49,27
58,82
118
(-)-5-[4-(Циклопропилокси)фенил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
162,50
378,28
119
(-)-5-[6-(Циклопропилокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
187,00
676,58
120
(+)-5-[6-(Циклопропилокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
5,48
33,40
121
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
89,20
30,00
122
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
Н.О.
1045,61
123
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
50,54
21,63
124
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
Н.О.
1236,99
125
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
199,00
395,01
126
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
11,96
21,55
127
(-)-5-(4-Метоксипиримидин-5-ил)-7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
447,83
407,51
128
(+)-5-(4-Метоксипиримидин-5-ил)-7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
42,64
19,08
129
7-[1-(1-Фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
10,67
8,46
130
7-[1-(1-Фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
187,00
234,04
131
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
282,00
623,43
132
(+)-5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
11,32
38,00
133
(-)-7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
721,00
918,45
134
(+)-7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
28,90
13,41
135
(-)-7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(3-метоксипиразин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
65,25
202,63
136
(+)-7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(3-метоксипиразин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
3,46
15,35
137
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
10,26
5,86
138
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
260,71
265,51
139
(+)-5-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
3,00
5,71
140
(-)-5-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
63,00
171,17
141
(-)-5-[6-(Дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
133,00
277,11
142
(+)-5-[6-(Дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
4,58
5,02
143
5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
25,98
10,50
144
5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
Н.О.
731,90
145
5-[2-(Диметилaминo)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
29,73
26,03
146
5-[2-(Диметилaминo)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
Н.О.
1187,28
147
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
Н.О.
478,67
148
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
25,69
12,44
149
(+)-7-{1-[1-(4-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
45,28
28,89
150
(-)-7-{1-[1-(4-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
926,00
297,54
151
(+)-7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
35,50
34,08
152
(-)-7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
445,00
182,50
153
7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
19,78
59,02
154
7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
326,70
630,35
155
7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
9,17
38,57
156
7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
57,57
229,77
157
7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
239,00
432,94
158
7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
19,50
112,01
159
(+)-7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
35,47
18,49
160
(-)-7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
593,00
451,65
161
7-{(1S)-1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
10,88
8,60
162
7-{(1R)-1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
339,26
362,79
163
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
97,15
295,97
164
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
4,58
8,18
165
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
247,00
727,74
166
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
9,00
24,58
167
5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
50,52
24,97
168
5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
2334,47
2951,43
169
7-{1-[1-(2,3-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
4,90
7,98
170
7-{1-[1-(2,3-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
48,76
214,23
171
7-{1-[1-(2,5-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
3,87
11,65
172
7-{1-[1-(2,5-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
77,56
202,59
173
(-)-5-Циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
26,66
29,26
174
(+)-7-{Циклопропил[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
31,55
19,63
175
7-{(1-[1-(2-Фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
8,00
9,89
176
7-{(1-[1-(2-Фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
106,00
203,77
177
7-{1-[2-(2,4-Дифторфенил)-2H-имидазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
18,89
21,62
178
7-{1-[2-(2,4-Дифторфенил)-2H-имидазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
Н.О.
850,21
179
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
23,07
9,97
180
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
Н.О.
1923,65
181
(+)-5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
24,49
538,07
182
(-)-5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
445,98
467,58
183
7-{1-[3-(2-Фторфенил)изоксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
305,28
508,58
184
7-{1-[3-(2-Фторфенил)изоксазол-5-ил]этил}-5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
32,64
49,67
185
7-{1-[1-(2,5-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
14,36
34,73
186
7-{1-[1-(2,5-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
296,86
630,77
187
7-{1-[1-(2,3-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
12,97
13,18
188
7-{1-[1-(2,3-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
243,00
551,27
189
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
10,18
6,72
190
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
Н.О.
457,35
191
7-{1-[3-(2-Фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-5-(5-метоксипиразин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
103,00
918,14
192
4-(4-Амино-7-{[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторбензонитрил
118,31
83,03
193
7-{[2-(2-Фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
116,56
43,77
194
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
12,21
28,59
195
5-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
25,29
63,62
196
5-[2-(Дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
49,00
15,59
197
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(1,3-оксазол-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
811,00
254,38
198
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2118,00
>25000
199
5-(2,5-Дигидрофуран-2-ил)-7-((1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
200
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
477,59
100,23
201
Пример 201 не получали
-
-
202
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
798,00
922,43
203
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2534,00
1606,59
204
5-(2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
205
5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
206
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-[2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
10,80
22,85
207
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(3-метоксипиридин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
238,33
225,67
208
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(3-метилфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
55,00
404,18
209
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
295,00
343,12
210
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
158,22
123,09
211
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
25,92
109,46
212
5-[4-(Циклопропилокси)фенил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
12,21
68,22
213
5-[6-(Циклопропилокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
23,11
58,63
214
5-[4-(Циклопропокси)фенил]-7-{1-[1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
39,64
90,62
215
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
183,73
79,27
216
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
58,83
25,21
217
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
218
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
219
7-[1-(1-Фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
220
5-(6-Метоксипиридин-3-ил)-7-[1-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пропил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
221
5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
222
5-[2-(Диметилaминo)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
223
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
7,23
11,13
224
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
18,97
9,04
225
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(1,3-оксазол-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
93,22
37,31
226
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(1H-пиразол-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
227
7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
228
7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
229
7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
230
5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
231
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
232
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
233
7-{1-[1-(2,3-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
234
7-{1-[1-(2,5-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
235
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
236
5-Циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
38,78
56,00
237
5-(6-Циклопропоксипиридин-3-ил)-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
238
5-Циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
133,00
60,57
239
4-(4-Амино-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)этил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил}-2-фторбензонитрил
83,00
94,43
240
5-[6-(Дифторметокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
241
7-{1-[1-(4-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
242
5-(4-Метоксипиримидин-5-ил)-7-(1-{1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
204,53
377,79
243
7-{Циклопропил[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
95,27
56,23
244
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
61,55
34,12
245
7-{1-[1-(3,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
42,44
246
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[4-метоксипиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
17,24
247
5-Циклобутил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
12,43
16,20
248
5-(4-Метоксипиримидин-5-ил)-7-{1-[1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
55,40
25,93
249
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[4-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
27,72
12,15
250
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-(оксетан-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
2197,25
251
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(3-метоксипиразин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
5,41
252
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-[4-метокси-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
23,91
27,62
253
7-{[5-(2-Фторфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1344,00
719,10
254
5-(4-Хлорфенил)-7-{[1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
140,00
422,22
255
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(циклобутилметил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
64,70
259,42
256
5-(4-Хлорфенил)-7-{2-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропан-2-ил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
45,00
341,42
257
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
38,30
288,88
258
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
147,40
343,47
259
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[3-(2-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
52,01
205,66
260
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[3-(2-метоксифенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
110,00
197,37
261
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[3-(3-метоксифенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
232,00
168,99
262
5-(4-Хлорфенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
60,22
313,23
263
5-(4-Хлорфенил)-7-{[2-(2-фторфенил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
21,63
199,36
264
5-(4-Хлорфенил)-7-[(2-фенил-1H-имидазол-5-ил)метил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
35,40
176,29
265
5-(4-Хлорфенил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-имидазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
3876,40
266
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[3-(2-метилфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
252,72
138,20
267
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[3-(3-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
136,00
1123,17
268
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
578,00
470,34
269
5-(4-Хлорфенил)-7-[(3-циклогексил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
22,70
478,17
270
7-({1-[4-(Дифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил}метил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
47,71
451,22
271
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
272
5-(2-Метоксипиридин-3-ил)-7-[(5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
833,00
397,95
273
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
274
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
275
7-{1-[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
276
7-{1-[2-(2,4-Дифторфенил)-2H-имидазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
277
7-(1-(1-(2-Фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)этил)-5-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
278
7-{[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
152,00
218,72
279
7-{[1-(2,4-Дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
Н.О.
280
5-(4-Хлорфенил)-7-[(3-циклопропил-1,2-оксазол-5-ил)метил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
126,70
2667,23
281
5-(4-Хлорфенил)-7-[(1-циклопентил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
170,33
282
5-(4-Хлорфенил)-7-[(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)метил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
216,41
908,97
283
5-(4-Хлорфенил)-7-{[3-(пропан-2-ил)-1,2-оксазол-5-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
111,00
659,26
284
5-(4-Хлорфенил)-7-[(5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
551,50
Н.О.
285
5-(4-Хлорфенил)-7-{[5-(2-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
3504,00
3694,98
286
7-{[1-(2,6-Дифторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
176,00
80,98
287
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
254,00
112,12
288
[4-(Циклопропилокси)фенил]-7-{1-[1-(3-фторпиридин-2-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
39,64
90,62
289
5-Циклопропил-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
342,00
141,76
290
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-[2-(метоксиметил)циклопропил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
997,00
668,58
291
Пример 291 не получали
-
-
292
[3-(4-Амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)азетидин-1-ил](циклопропил)метанон
Н.О.
3205,94
293
5-{1-[(Циклопропилметил)сульфонил]азетидин-3-ил}-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
1886,61
294
5-Циклобутил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
189,00
167,01
295
5-Циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]циклопропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
389,33
184,93
296
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(3-метоксипиразин-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
50,29
123,84
297
7-{Циклопропил[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
40,14
57,50
298
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]циклопропил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
245,00
179,96
299
5-(1,3-Бензоксазол-7-ил)-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
273,00
235,15
300
(-)-7-{Циклопропил[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
453,04
154,01
301
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(1,3-оксазол-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
461,00
359,89
302
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
297,00
232,22
303
(+)-7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
1636,00
2738,32
304
(-)-7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
134,86
190,32
305
(-)-7-{1-[1-(2,3-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
372,00
545,18
306
(+)-7-{1-[1-(2,3-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
26,12
22,22
307
(+)-7-{1-[1-(2,5-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
55,39
45,80
308
(-)-7-{1-[1-(2,5-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
430,00
361,69
309
7-{1-[1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
69,00
69,05
310
7-{1-[1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
Н.О.
1296,62
311
7-{1-[1-(3,5-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 1
110,99
249,62
312
7-{1-[1-(3,5-Дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
279,00
1019,89
313
5-[2-(Дифторметил)пиримидин-5-ил]-7-{1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
131,00
74,91
314
7-{1-[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]-2-метоксиэтил}-5-(2-метоксипиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
357,71
230,43
315
7-{[1-(2-Фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил](оксетан-3-ил)метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
2934,00
933,26
316
(+)-5-Циклопропил-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, энантиомер 2
541,00
754,28
317
5-Циклопропил-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
87,01
128,66
318
5-(4-Хлорфенил)-7-{1-[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-N-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
397,00
2992,44
319
6-Бром-5-(4-хлорфенил)-7-{[1-(3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Н.О.
193,70
320
4-Aминo-5-[6-(циклопропилокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
46,19
120,14
321
4-Aминo-5-[6-(циклопропилокси)пиридин-3-ил]-7-{1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]этил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 2
140,59
359,50
322
4-Амино-7-{1-[1-(3,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрил, энантиомер 1
33,76
49,93
Н.О.=не определено
Следующие данные получали с использованием анализа в камере Уссинга G551D/F508del, проводимого при 35 градусах Цельсия.
Номер Примера
МВ hBE EC<sub>50</sub>(нМ)
27
17
134
826
161
303
162
8452