БИОМАРКЕРЫ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ ЭФФЕКТОВ У ЛЮДЕЙ, ПОДВЕРГНУТЫХ ЛЕЧЕНИЮ АНТИМЕТАЛЛАМИ ПРОТИВ CD200

1. Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента в количестве и с частотой, которые являются достаточными для лечения рака, причем пациент поражен раком и имеет иммунную систему, способную к установлению иммунного ответа против рака.
2. Способ по п.1, в котором
(а) в течение менее двух месяцев до введения антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту не вводили химиотерапевтическое средство или иммуносупрессор, или
(b) пациент не инфицирован ВИЧ.
3. Способ по п.1, в котором раком является хронический лимфолейкоз (CLL).
4. Способ по п.1, в котором раком является солидная опухоль.
5. Способ по п.4, в котором солидной опухолью является рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак легкого, рак почки, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак кожи, рак нервной системы, рак шейки матки, рак яичника, рак яичка, рак головы и шеи, рак глаза, рак желудка или рак печени.
6. Способ по п.5, в котором раком нервной системы является нейробластома.
2
2
2
7. Способ по п.1, в котором в каждой дозе количество антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента, вводимое пациенту, составляет по крайней мере (i) 100 мг/м пациента; (ii) 200 мг/м пациента или (iii) 400 мг/м пациента.
8. Способ по п.1, в котором антитело против CD200 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят пациенту по крайней мере один раз в две недели.
9. Способ по п.1, в котором антителом против CD200 является антитело мыши, химерное антитело, гуманизированное антитело или антитело человека.
2
10. Способ по п.1, в котором антигенсвязывающий фрагмент выбирают из группы, состоящей из Fab, F(ab'), Fv и одноцепочечного антитела.
11. Способ по п.1, в котором антитело против CD200 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариант константной области, который имеет уменьшенную относительно невариантной формы константной области эффекторную функцию или не имеет ее.
12. Способ по п.1, в котором антитело против CD200 или его антигенсвязывающий фрагмент ингибирует взаимодействие между CD200 и CD200R.
13. Способ по п.1, в котором антитело против CD200 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит один из следующих парных комплектов CDR:
(i) CDR1 тяжелой цепи (HCDR1), содержащий аминокислотную последовательность: GFTFSGFAMS (SEQ ID NO:4); CDR2 тяжелой цепи (HCDR2), содержащий аминокислотную последовательность: SISSGGTTYYLDSVKG (SEQ ID NO:5); CDR3 тяжелой цепи (HCDR3), содержащий аминокислотную последовательность: GNYYSGTSYDY (SEQ ID NO:6); CDR1 легкой цепи (LCDR1), содержащий аминокислотную последовательность: RASESVDSYGNSFMH (SEQ ID NO:7); CDR2 легкой цепи (LCDR2), содержащий аминокислотную последовательность: RASNLES (SEQ ID NO:8); и CDR3 легкой цепи (LCDR3), содержащий аминокислотную последовательность: QQSNEDPRT (SEQ ID NO:9);
(ii) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность: GFNIKDYYMH (SEQ ID NO:10); HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность: WIDPENGDTKYAPKFQG (SEQ ID NO:11); HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность: KNYYVSNYNFFDV (SEQ ID NO:12); LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность: SASSSVRYMY (SEQ ID NO:13); LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность: DTSKLAS (SEQ ID NO:14); и LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность: FQGSGYPLT (SEQ ID NO:15).
(iii) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность: GFNIKDYYIH (SEQ ID NO:16); HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность: WIDPEIGATKYVPKFQG (SEQ ID NO:17); HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность: LYGNYDRYYAMDY (SEQ ID NO:18); LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность: KASQNVRTAVA (SEQ ID NO:19); LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность: LASNRHT (SEQ ID NO:20); и LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность: LQHWNYPLT (SEQ ID NO:21);
(iv) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность: GYSFTDYIIL (SEQ ID NO:22); HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность: HIDPYYGSSNYNLKFKG (SEQ ID NO:23); HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность: SKRDYFDY (SEQ ID NO:24); LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность: KASQDINSYLS (SEQ ID NO:25); LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность: RANRLVD (SEQ ID NO:26); и LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность: LQYDEFPYT (SEQ ID NO:27);
(v) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность: GYTFTEYTMH (SEQ ID NO:28); HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность: GVNPNNGGALYNQKFKG (SEQ ID NO:29); HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность: RSNYRYDDAMDY (SEQ ID NO:30); LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность: KSSQSLLDIDEKTYLN (SEQ ID NO:31); LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность: LVSKLDS (SEQ ID NO:32); и LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность: WQGTHFPQT (SEQ ID NO:33); или
(vi) HCDR1, содержащий аминокислотную последовательность: AFNIKDHYMH (SEQ ID NO:34); HCDR2, содержащий аминокислотную последовательность: WIDPESGDTEYAPKFQG (SEQ ID NO:35); HCDR3, содержащий аминокислотную последовательность: FNGYQALDQ (SEQ ID NO:36); LCDR1, содержащий аминокислотную последовательность: TASSSVSSSYLH (SEQ ID NO:37); LCDR2, содержащий аминокислотную последовательность: STSNLAS (SEQ ID NO:38); и LCDR3, содержащий аминокислотную последовательность: RQYHRSPPIFT (SEQ ID NO:39).
14. Способ лечения пациента, пораженного раком, включающий определение того, является ли пациент, пораженный раком, иммунокомпетентным, и, если пациент является иммунокомпетентным, введение пациенту антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента в количестве и с частотой, которые являются эффективными для лечения рака.
15. Способ отбора пациента с раком для лечения антителом против CD200 или его антигенсвязывающим фрагментом, который включает определение того, способна ли иммунная система пациента с раком к установлению иммунного ответа против рака, и,
если определено, что иммунная система пациента является способной, отбор пациента для лечения антителом против CD200 или его антигенсвязывающим фрагментом.
16. Способ по п.15, в котором определено, что иммунная система пациента способна к установлению иммунного ответа против рака в присутствии антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента.
17. Способ по п.15, в котором определено, что иммунная система пациента способна к установлению иммунного ответа против рака в отсутствие антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента.
18. Способ по п.15, в котором определение включает измерение
+
(i) конкретного числа CD8 Т-клеток в микролитре крови, полученной от пациента до введения антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента, или
+
+
+
+
+
+
(ii) конкретного числа по крайней мере одной популяции иммуноцитов в микролитре крови у пациента до введения антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента, причем по крайней мере одну популяцию иммуноцитов выбирают из группы, состоящей из CD4 Т-клеток-хелперов, нераковых CD45 лимфоцитов, CD19 В-клеток, CD16CD56 являющихся природными киллерами (NK) и CD3 клеток.
19. Способ определения того, вызвало ли антитело против CD200 или антигенсвязывающий фрагмент желаемый связанный с антителом против CD200 иммуномодулирующий эффект у человека, который включает выявление изменения по крайней мере одного биомаркера связанной с антителом против CD200 иммуномодуляции в биологическом образце, полученном от человека после введения человеку антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента, причем изменение по крайней мере одного биомаркера связанной с антителом против CD200 иммуномодуляции выбирают из группы, состоящей из:
(i) уменьшения концентрации регуляторных T-клеток в биологическом образце относительно концентрации регуляторных T-клеток того же гистологического типа в биологическом образце, полученном от человека до введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
+
+
(ii) увеличения концентрации CD8 T-клеток в биологическом образце относительно концентрации CD8 Т-клеток того же гистологического типа в биологическом образце, полученном от человека до введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
(iii) увеличения концентрации активированных T-клеток в биологическом образце относительно концентрации активированных T-клеток того же гистологического типа в биологическом образце, полученном от человека до введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
+
+
(iv) уменьшения концентрации CD200 лейкоцитов в биологическом образце относительно концентрации CD200 лейкоцитов того же гистологического типа в биологическом образце, полученном от человека до введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
+
+
(v) увеличения концентрации CD200R лейкоцитов в биологическом образце относительно концентрации CD200R лейкоцитов того же гистологического типа в биологическом образце, полученном от человека до введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
(vi) составляющего по крайней мере 2:1 отношения процента активированных T-клеток к проценту регуляторных T-клеток в биологическом образце, полученном от пациента после введения пациенту антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента;
(vii) увеличения отношения процента активированных T-клеток к проценту регуляторных T-клеток в биологическом образце относительно соответствующего отношения процента активированных T-клеток к проценту регуляторных T-клеток того же гистологического типа в биологическом образце, полученном от человека до введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
(viii) снижения уровня экспрессии CD200 множеством лейкоцитов в биологическом образце относительно уровня экспрессии CD200 множеством лейкоцитов того же гистологического типа в биологическом образце, полученном от человека до введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
(ix) увеличения уровня экспрессии CD200R множеством лейкоцитов в биологическом образце относительно уровня экспрессии CD200R множеством лейкоцитов в биологическом образце, полученном от человека до введения антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента;
+
+
(x) уменьшения концентрации одной или более субпопуляций CD200 клеток костного мозга в биологическом образце относительно концентрации соответствующей одной или более субпопуляций CD200 клеток костного мозга в биологическом образце, полученном от человека до введения антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента; и
(xi) снижения уровня экспрессии CD200 множеством лимфоцитов в биологическом образце относительно уровня экспрессии CD200 множеством лимфоцитов того же гистологического типа в биологическом образце, полученном от человека до введения антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента, причем лимфоцитами являются клетки костного мозга или клетки селезенки.
20. Способ по п.19, в котором выявление имеет место через менее чем две недели после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
21. Способ по п.19, в котором человек поражен раком.
22. Способ по п.19, в котором человек имеет, как предполагается, имеет воспалительную патологию или костное нарушение или подвержен риску ее (его) развития.
23. Способ лечения человека, пораженного раком, который включает введение человеку антитела против CD200 или его антигенсвязывающего фрагмента в количестве и с частотой, которые являются достаточными для вызова изменения одного или более связанных с антителом против CD200 биомаркеров у человека, для осуществления тем самым лечения рака у человека, причем изменение одного или более биомаркеров выбирают из группы, состоящей из:
(a) снижения экспрессии CD200 раковыми клетками в биологическом образце, полученном от пациента после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, по сравнению с экспрессией CD200 в контрольном образце;
+
+
(b) уменьшения концентрации CD200 Т-клеток в биологическом образце, полученном от пациента после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, по сравнению с концентрацией CD200 Т-клеток в контрольном образце;
(c) снижения уровня экспрессии CD200 Т-клетками в биологическом образце, полученном от пациента после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, по сравнению с контрольным уровнем экспрессии CD200 Т-клетками того же гистологического типа в контрольном образце;
+
+
(d) увеличения концентрации CD200Rлейкоцитов в биологическом образце, полученном от пациента после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, по сравнению с концентрацией CD200R лейкоцитов в контрольном образце;
(e) увеличения уровня экспрессии CD200R лейкоцитами в биологическом образце, полученном от пациента после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, по сравнению с контрольным уровнем экспрессии CD200R лейкоцитами того же гистологического типа в контрольном образце;
(f) уменьшения концентрации регуляторных T-клеток в биологическом образце, полученном от пациента после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, по сравнению с концентрацией регуляторных T-клеток того же гистологического типа в контрольном образце;
(g) увеличения концентрации активированных T-клеток в биологическом образце, полученном от пациента после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, по сравнению с концентрацией активированных T-клеток того же гистологического типа в контрольном образце;
(h) составляющего по крайней мере 2:1 отношения процента активированных T-клеток к проценту регуляторных T-клеток в биологическом образце, полученном от пациента после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента;
(i) увеличения отношения процента активированных T-клеток к проценту регуляторных T-клеток в биологическом образце, полученном от пациента после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, по сравнению с соответствующим отношением в контрольном образце;
+
+
(j) уменьшения концентрации одной или более субпопуляций CD200 клеток костного мозга в биологическом образце, полученном от пациента после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, по сравнению с концентрацией одной или более субпопуляций CD200 клеток костного мозга того же гистологического типа в контрольном образце;
+
+
(k) уменьшения концентрации одной или более субпопуляций CD200 лейкоцитов в биологическом образце, полученном от пациента после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, по сравнению с концентрацией одной или более субпопуляций CD200 лейкоцитов того же гистологического типа в контрольном образце; и
(l) снижения уровня экспрессии CD200 одной или более субпопуляций клеток костного мозга в биологическом образце, полученном от пациента после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, по сравнению с контрольным уровнем экспрессии CD200 клетками костного мозга того же гистологического типа в контрольном образце.