Роль генетических факторов в патогенезе гипогонадотропного гипогонадизма

Роль генетических факторов в патогенезе гипогонадотропного гипогонадизма

Н.Г. ЕНЕВА1, к.б.н. Л.Н. НЕФЕДОВА1*, А.С. ЛОКТИОНОВА1' 2, к.м.н. И.А. ИЛОВАЙСКАЯ2, проф. А.И. КИМ1

'МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва; 2 ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва

На сегодняшний день диагностика гипогонадизма использует данные рентгенологического и лабораторного (биохимического) исследований, на основании которых в большинстве случаев пациентам ставится диагноз идиопатической формы заболевания. Однако в последнее время выявлен целый ряд генов, нарушение функции которых приводит к развитию гипогонадизма. Таким образом, диагностика гипогонадизма может быть расширена путем включения генотипирования различных форм заболевания, что в некоторых случаях может способствовать выбору тактики лечения. Настоящий обзор посвящен установлению роли генов-кандидатов изолированного гипогонадотропного гипогонадизма в патогенезе заболевания.

Ключевые слова: изолированный гипогонадотропный гипогонадизм, синдром Каллмана, ГнРГ, нейроны ГнРГ1.

The role of the genetic factors in pathogenesis of hypogonadotropic hypogonadism

N.G. ENEVA1, L.N. NEFEDOVA1, A.S. LOKTIONOVA12, I.A. ILOVAISKAYA2, A.I. KIM1

'M.V. Lomonosov Moscow State University; 2State budgetary healthcare facility «M.F. Vladimirov Moscow Regional Research Clinical Institute»

На сегодняшний день диагностика гипогонадизModern diagnostics of hypogonadism is based on the results of X-ray and laboratory (biochemical) investigations that reveal the idiopathic form of the disease in the majority of the patients. However, the recent studies have demonstrated a number of genes, whose disturbed function may be responsible for the development of hypogonadism. This creates the prerequisites for the extension of diagnostics of hypogonadism by means of genotyping of the various forms of the pathology in question and thereby may facilitate the choice of the relevant treatment strategy. The present review is focused on the elucidation of the pathogenetic role of candidate genes involved in the development of isolated hypogonadotropic hypogonadism.

Key words: isolated hypogonadotropic hypogonadism, Kallmann syndrome, GnRH, GnRHI neurones.

Физиологическое действие гипоталамо-гипо-физарно-гонадной оси основывается на пульсирующей гипоталамической секреции гонадолиберина (ГнРГ), нарушение которой является причиной редких заболеваний, объединяемых под термином ги-погонадизм. Отсутствие ГнРГ приводит к дезактивации рецептора на поверхности гонадотрофов аде-ногипофиза и выпадению стимулирующего действия на синтез и высвобождение гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) в общий кровоток. Дефицит ЛГ и ФСГ обусловливает отсутствие гаметогенеза и синтеза половых стероидов. Таким образом, нормальное функционирование репродуктивной системы зависит от скоординированной работы трех звеньев: ар-куатных ядер гипоталамуса, гонадотрофов гипофиза и гонад (рис. 1).

В зависимости от сроков возникновения различают врожденный и приобретенный гипогонадизм, а в зависимости от уровня поражения — первичный (поражение самих гонад) и вторичный (гипоталамо-гипофизарный) гипогонадизм. Существует также классификация, разделяющая поражения гипофиза и гипоталамуса на вторичный и третичный уровень

соответственно [1]. Определение содержания гона-дотропинов (ЛГ, ФСГ) в сыворотке позволяет диагностировать гипер- или гипогонадотропный гипо-гонадизм.

Гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ) характеризуется задержкой или отсутствием полового созревания и, как следствие, бесплодием. Врожденный или идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ) — гетерогенное заболевание. Встречаемость этого синдрома составляет 1:5000— 1:10 000 у мужчин и 1:50 000—1:100 000 у женщин. Традиционно ИГГ подразделяют на две формы: в сочетании с аносмией или гипосмией (синдром Каллмана — СК) и с нормальным обонянием (нИГГ) [2]. СК обусловлен нарушением нормальной миграции нейронов ГнРГ из области обонятельного нерва в гипоталамус.

В основе ИГГ в большинстве случаев лежат генетические нарушения [3]. Исследование генетической составляющей в формировании гипогонадиз-ма необходимо для усовершенствования диагностики различных его форм и выбора оптимальной схемы лечения, включая сроки терапевтического вме-

© Коллектив авторов, 2014

*e-mail: lidia_nefedova@mail.ru

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2014 doi: 10.14341/probl201460638-44

Рис. 1. Регуляция синтеза и секреции половых гормонов у мужчин (слева) и женщин (справа). Сплошными стрелками показан стимулирующий эффект, пунктирными стрелками — ингибирующий.

шательства. Алгоритм обследования пациентов программы ЭКО также должен учитывать результаты генетических исследований.

Ключевую роль в нервной регуляции репродуктивной функции играет гонадолиберин. Внутриутробное развитие гипоталамо-гипофизарной оси и миграция нейронов ГнРГ одинакова у мужчин и женщин. ГнРГ-секретирующие нейроны возникают в обонятельной плакоде приблизительно на 4—5-й [4] или на 5-й неделе [5] эмбрионального развития. На 6-й неделе они начинают мигрировать вдоль нервных терминальных волокон и обонятельного тракта в гипоталамус. Их развитие в большей степени связано с нормальным развитием обонятельных луковиц [5]. На 9-й неделе ГнРГ-секретирующие нейроны мигрируют через передний мозг в медио-базальный гипоталамус, где начинают секрецию гормона [4]. В то же время происходит развитие го-надотрофов, секретирующих ЛГ и ФСГ. Гипотала-мо-гипофизарный аппарат становится функциональным к 15-й неделе беременности [5].

Гипоталамические ГнРГ-нейроны в отличие от других нейронов, высвобождающих гормоны, формируются вне мозга [6]. Число нейронов, продуцирующих ГнРГ в гипоталамусе человека, относительно мало (<2000). Они формируют скорее диффузную сеть, чем отдельные ядра. Такая анатомическая организация обусловливает чувствительность генератора импульсов ГнРГ к незначительным изменениям функционирования системы [7].

ГнРГ из нейронов медиобазального гипоталамуса по аксонам, проецирующимся в срединное возвышение, поступает в гипофизарные портальные

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2014

сосуды [8] и с током крови попадает в аденогипо-физ, где взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности гонадотрофов [9], обеспечивая импульсное высвобождение ЛГ и ФСГ. Эпизодическая секреция ГнРГ необходима для поддержания нормальной секреции ЛГ и ФСГ гипофизом. Частота и амплитуда импульсов ГнРГ зависят от концентрации половых гормонов, которые по механизму отрицательной обратной связи действуют как на уровне гипоталамуса, так и гипофиза (см. рис. 1). Высвобождение ГнРГ и гонадотропинов происходит с частотой приблизительно 1 импульс в час. Непрерывный выброс ГнРГ приведет к десенсибилизации рецепторов на поверхности гонадо-трофов с последующим уменьшением секреции ЛГ и ФСГ [10]. Регуляция высвобождения ГнРГ у женщин является циклической, а у мужчин — тонической.

Нарушение секреции ГнРГ, служащее причиной ГГ, может происходить по двум причинам: 1) вследствие нарушения онтогенеза и миграции ГнРГ-секретирующих нейронов; 2) вследствие нарушения гипоталамической секреции гормона.

Генетическая составляющая гипогонадотропного

гипогонадизма

ГГ — полигенное заболевание. Гены-кандидаты, ассоциированные с данным заболеванием, можно разделить на следующие группы [5]: нейроразви-вающие гены (контролирующие онтогенез нейронов ГнРГ и влияющие на их миграцию) и гены, определяющие функцию ГнРГ-нейронов (регулирующие секрецию ГнРГ и обеспечивающие его био-

Рис. 2. Схематическое представление работы генов, ассоциированных с ИГГ.

ОП — обонятельная плакода; РП — решетчатая пластинка; ОЛ — обонятельная луковица; Гт — гипоталамус; Гп — гипофиз; Г — гонады; ГнРГ — гона-долиберин; ЛГ и ФСГ — лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны; П.г. — половые гормоны.

логический эффект). Классификацию можно продолжить, выделив в самостоятельную группу гены, детерминирующие функционирование гонадотро-фов и регулирующие секрецию гонадотропинов (рис. 2).

В настоящее время около 65% случаев ИГГ остаются без выявленной генетической причины. Нами составлена таблица всех известных на сегодня генов-кандидатов с указанием их молекулярной функции и непосредственного участия в формировании заболевания (см. таблицу).

Нейроразвивающие гены

Функции как минимум пяти генов — ШБЯП, ¥0¥М/¥0¥8, ЫЕЬ¥, НБ6БТ1 — необходимы для правильной эмбриональной дифференциации нейронов ГнРГ. Продукт гена ШБЯП играет важную роль в развитии обонятельных нейронов [11], а также непосредственно участвует в процессе развития нейронов ГнРГ. Гены и кодируют соответственно

фактор роста фибробластов (FGF8) и его рецептор и непосредственно участвуют в онтогенезе нейронов ГнРГ. Снижение экспрессии FGF8 ингибирует диф-ференцировку клеток-предшественников в нейроны ГнРГ [12, 13]. Ген ГОГЮ участвует в спецификации

нейронов в обонятельной плакоде [14]. Для активации FGFR1-пути требуется связывание белка FGF8 с рецептором FGFR1 и гепарансульфатом (Ш) [15], который является компонентом внеклеточного ма-трикса и модулирует межклеточные связи, важные для развития нервной системы [16, 17]. Ген НБ6БТ1 участвует в развитии нейронов и в нейронном ветвлении [18]. Ген ЫЕЬ¥ стимулирует миграцию нейронов ГнРГ в обонятельную луковицу [19].

Гены НИШ, ЛиБРб, БРВУ4 действуют как ингибиторы FGF8-пути, а ген ¥РЕТ3 — как активатор [20]. Ген !Р17КВ ингибирует передачу сигналов FGF, действуя как на уровне FGF-рецепторов (FGFR1 и FGFR2), так и на уровне последующих компонентов этого сигнального пути. Коэкспрес-сия генов !Р17КВ и ¥0¥8 в обонятельной плакоде во время эмбриогенеза предполагает его потенциальную роль в раннем развитии нейронов ГнРГ и обонятельных нейронов [20].

Гены, влияющие на миграцию ГнРГ нейронов

Существуют два типа нейронов ГнРГ, присутствующих в гипоталамусе: нейроны ГнРГ1 и ГнРГ2. Однако только нейроны ГнРГ1 задействованы в функционировании гипоталамо-гипофизарно-го-

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2014

Генетические основы гипогонадотропного гипогонадизма

Ген/ Участие в патогенезе заболевания/биологическая функция Тип

локализация наследования

PROKR2/20p12.3 Ассоциирован с нИГГ, СК. Дефицит сигнала приводит к неправильному развитию обонятельной системы и репродуктивной оси человека [22] АР, АД

PROK2/3p13 Ассоциирован с нИГГ, СК. Играет центральную роль в нейрогенезе обонятельной луковицы. Дефицит приводит к уменьшению размера обонятельной луковицы и потере ее нормальной архитектуры, накоплению нейрональных предшественников [22] АР, АД

GNRH1/8p21.2 Ассоциирован с нИГГ. Дефект гена приводит к снижению или потере функции, следовательно, к недостаточности ЛГ и ФСГ [5] АР

CHD7/8q12.1 Ассоциирован с нИГГ, СК. Дефект данного гена приводит к нарушению развития обонятельной луковицы, нарушается формирование нервного гребня [23, 36] АД

FGFR1/8p11.22 Ассоциирован с нИГГ, СК. Участвует в морфогенезе обонятельной луковицы [37]. FGFR1 вовлечен во многие процессы в развитии ГнРГ нейронов: участвует в спецификации в обонятельной плакоде, разрешении миграции нейронов и направлении аксонов к срединному возвышению [14] АД

SEMA3A/7q21.11 Ассоциирован с нИГГ, СК. Необходим для формирования системы нейронов ГнРГ [6]. Недостаток белка ухудшает расположение нейронов ГнРГ в гипоталамусе, что приводит к бесплодию [6] АД

FGF8/10q24.32 Ассоциирован с нИГГ, СК. Вовлечен в развитие нервных клеток. Играет важную роль в онтогенезе нейронов ГнРГ. Дефицит сигнала вызывает нарушение морфогенеза обонятельной луковицы и дефекты в миграции нейронов ГнРГ [13, 38] АД

WDR11/10q26.12 Ассоциирован с нИГГ, СК. Дефект гена ведет к нарушению полового развития [11] АД

SPRY4/5q31.3 Ассоциирован с нИГГ, СК. Ингибитор FGF8 сигнального пути [20] АР или АД

FLRT3/20p12.1 Ассоциирован с СК. Является активатором FGF8 сигнального пути [20] АР или АД

IL17RD/3p14.3 Ассоциирован с СК. Возможно, играет потенциальную роль в раннем развитии как ГнРГ, так и обонятельных нейронов [20] АР

DUSP6/12q21.33 Ассоциирован с нИГГ, СК. Является ингибитором FGF8 [20] АР, АД?

TAC3/12q13.3 Ассоциирован с нИГГ. Регулятор секреции ГнРГ [39]. Необходим для инициации и нормального полового развития [40]. Дефект гена вызывает дефицит гонадотропинов АР

TACR3/4q24 Ассоциирован с нИГГ. Регулирует частоту выпуска ГнРГ в гипоталамо-гипофизарно-пор-тальную систему [25] АР

PCSK1/5q15 Ассоциирован с нИГГ. Дефект гена приводит к развитию гипогонадизма [29] из-за нарушения процессинга ПОМК, который непосредственно связан с гонадолиберином [41]. АР

LEP/7q32.1 Ассоциирован с нИГГ. Стимулирует выброс ЛГ и ФСГ. Снижает ингибирование гонадоли-берина нейропептидом Y [28]. Ключевой регулятор энергетического гомеостаза. Дефект гена приводит к развитию морбидного ожирения [51] АР

LEPR/1p31.3 Ассоциирован с нИГГ. Дефект гена приводит к нарушению регуляции репродуктивных процессов, к гипогонадизму [42]. Один из главных компонентов лептин-меланокортинового пути регуляции массы тела. Дефект гена приводит к развитию морбидного ожирения [51] АР

PROP1/5q35.3 Ассоциирован с нИГГ. Дефект гена приводит к недостатку ЛГ и ФСГ, а также к комбинированному дефициту трех гормонов гипофиза: пролактина, тиреотропного гормона, гормона роста [43] АР

NELF/9q34.3 Ассоциирован с нИГГ, СК. Играет ключевую роль в миграции нейронов ГнРГ, половом созревании и репродукции [44] АР

GNRHR4q13.2 Ассоциирован с нИГГ. Стимулирует секрецию гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ [15, 45] АР

HS6ST1/2q14.3 Ассоциирован с нИГГ, СК. Контролирует эмбриональную дифференциацию ГнРГ-секретирующих нейронов [12] АД?

HESX1/3p14.3 Ассоциирован с нИГГ, СК. Дефект гена приводит к развитию синдрома де Морсье (дис-плазия зрительного нерва и гипофиза, с секреторными дефектами ЛГ и ФСГ) [46] АР, АД

LHX3/9q34.3 Ассоциирован с нИГГ. Дефект гена приводят к множественному дефициту гормонов аде-ногипофиза, гипофиза с секреторным дефектом ЛГ и ФСГ [47] АР

KISS1/1q32.1 Ассоциирован с нИГГ [48] АР

KISS1R/19p13.3 Ассоциирован с нИГГ. Регулирует секрецию ГнРГ [49]. Дефект гена приводит к снижению импульса ЛГ [15] АР

^^1^22.31 Ассоциирован с СК. Дефект гена приводит к нарушению миграции нейронов ГнРГ в обонятельную луковицу [3] ХР

DAX1/Xp21.2 Ассоциирован с нИГГ. Дефект гена приводит к дефекту гипоталамической секреции ГнРГ и гипофизарной секреции ЛГ, ФСГ [33, 34]. Играет ключевую роль в развитии коркового вещества надпочечников. Дефект гена приводит к врожденной гипоплазии надпочечников [32, 33] ХР

LHX4/1q25.2 Ассоциирован с нИГГ. Дефект гена приводит к развитию комбинированного дефицита гормонов гипофиза [50] АД

Примечание. АР — аутосомно-рецессивный, АД — аутосомно-доминантный, ХР — Х-сцепленный рецессивный тип наследования.

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2014 <Ы: 10.14341/ргоЬ!201460638-44

надной системы. Нейроны ГнРГ2 играют роль лишь нейромодуляторов, непосредственно не участвуя в контроле становления репродуктивной системы [21].

Группа генов - PROK2/PROKR2, KAL1, CHD7, FGFR1 контролирует миграцию нейронов ГнРГ1 от места эмбрионального происхождения в гипоталамус. Продукт гена FGFR1 влияет на развитие обонятельной луковицы и на миграционную активность нейронов ГнРГ1 [12]. Гены PROK1/PROKR1 и PROK2/PROKR2 кодируют компоненты прокинети-цитиновой системы, состоящей из двух почти идентичных (на 85%) рецепторов (PROKR1 и PROKR2) и двух их лигандов (PROK1 и PROK2). Пара рецеп-тор-лиганд PROKR2/PROK2 участвует в нейрогенезе обонятельной луковицы [22]. Ген CHD7 кодирует АТФ-зависимый ремодулятор, влияющий на структуру хроматина и экспрессию генов и играет важную роль в регуляции эмбрионального развития. По-видимому, CHD7 регулирует экспрессию генов KAL1, FGFR1, PROK2 и PROKR2 [23]. Ген KAL1, кодирующий белок аносмин-1, играет определенную роль в дальнейшей миграции нейронов: при входе нейронов ГнРГ в обонятельную луковицу и при установлении контакта между входящими обонятельными аксонами и центральными нейронами луковицы. Мутации в гене KAL1 не влияют на нейро-генез нейронов ГнРГ1 в носовой плакоде [19], но в отсутствие функционального белка KAL1 происходит (как следствие нарушения нормальной синап-тической связи) ретроградная дегенерация обонятельного нерва, в результате чего нарушается миграция нейронов ГнРГ [4]. Таким образом, потеря основного миграционного пути, сформированного первичными обонятельными аксонами, объясняет основные симптомы СК.

Ген SEMA3A необходим для формирования нейронной системы ГнРГ. Недостаток белка ухудшает расположение нейронов ГнРГ в гипоталамусе, что приводит к нарушению нейроэндокринного механизма регуляции полового развития [6].

Гены, регулирующие секрецию ГнРГ

Комплексы рецептор-лиганд KISS1/KISS1R, TAC3/TACR3, LEP/LEPR и ген PCSK1 кодируют белки, способствующие активации нейронов ГнРГ1, и, тем самым, регулируют секрецию ГнРГ [12, 24]. Ген KISS1 кодирует белок кисспептин. Пара рецептор-лиганд KISS1/KISS1R оказывает стимулирующий эффект на высвобождение ГнРГ и последующий синтез гонадотропинов. KISS1-секретирующие нейроны чувствительны к эстрогену и вовлечены в механизм отрицательной и положительной обратной связи [12]. У пациентов с нИГГ из-за мутаций в гене KISS1R серьезно снижается амплитуда импульсов ЛГ, но сохраняется нормальная их частота [15]. Однако мутации в гене KISS1R — чрезвычайно редкая причина ГГ [15].

Продукт гена TAC3 — нейрокинин В через рецептор NK3R (TACR3) регулирует частоту выброса ГнРГ в гипоталамо-гипофизарно-портальную систему [25]. Функционирование системы генов TAC3/TACR3 необходимо для нормальной эмбриональной секреции гонадотропинов. Механизмы, посредством которых мутации в этих генах влияют на центральную нейроэндокринную регуляцию полового созревания и репродукции у людей, плохо изучены [12].

Влияние лептина (ген LEP) на секрецию ГнРГ может быть опосредовано (по крайней мере, частично) продукцией кисспептиновых нейронов (Кр), которые играют фундаментальную роль в модуляции секреции ГнРГ [26]. Кр-нейроны чувствительны к количественному содержанию лептина в гипоталамусе: лептин стимулирует экспрессию гена [27]. Кроме того, лептин уменьшает экспрессию нейропептида Y ^РУ) в аркуатном ядре гипоталамуса, что, в свою очередь, уменьшает ингибиро-вание ГнРГ [26]. Показано, что пара генов LEP/ LEPR стимулирует выброс ЛГ и ФСГ с помощью азотной активации синтазы [28].

Продуктом гена PCSK1 является нейроэндо-кринная конвертаза 1 ^ЕС1), катализирующая процессинг прогормонов. В частности, она вовлечена в процессинг проопиомеланокортина, действующего на секрецию ГнРГ [27, 29].

Гены, обеспечивающие биологическое действие

ГнРГ

Пара рецептор-лиганд GNRH1/GNRHR обеспечивает биологическое действие ГнРГ, регулирует синтез и секрецию ЛГ и ФСГ [28]. Рецептор, взаимодействуя с ГнРГ, активирует фосфолипазу С и мобилизует внутриклеточный кальций в гонадотро-фах гипофиза, приводя к высвобождению гонадо-тропинов [4, 5, 30].

Гены, участвующие в функционировании

гонадотрофов гипофиза

Гены HESX1, PROP1, ЛАХ1 (ЖОВ1), LHX3 и LHX4 участвуют в функционировании гонадотрофов гипофиза [1, 31]. Мутации в гене БАХ1 приводят к снижению как гипоталамической секреции ГнРГ, так и гипофизарной выработки гонадотропинов [4, 32—34]. К другим генам, регулирующим секрецию ЛГ и ФСГ, относятся пары лиганд-рецептор LHB/ LHR и FSHB/FSHR. Дефицит гонадотропинов обусловлен нарушением синтеза р-субъединиц лютро-пина (ген LHB) и фоллитропина (ген FSHB), так как р-субъединица определяет специфические свойства гормонов (узнавание рецептора, иммунные свойства). Мутации в гене LHB приводят к расстройству овуляции у женщин и дефициту тестостерона у мужчин, и, как результат, к ГГ [35]. Мутации в гене FSHB приводят к развитию первичной аменореи [32].

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2014

Заключение

Таким образом, гены, ассоциированные с заболеванием, можно разделить на участвующие в патогенезе нИГГ и участвующие в патогенезе СК (рис. 3). Круг генов-кандидатов ИГГ, по-видимому, будет расширяться. Истинная распространенность генетических аномалий у пациентов пока не установлена. Из-за клинически фенотипического разнообразия форм ИГГ выявление истинных причин заболевания в каждом конкретном случае должно основываться на анализе биохимических показателей и генетических взаимодействий.

Рис. 3. Участие генов в формировании нИГГ и СК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bramswig J, Dubbers A. Disorders of pubertal development. Dtsch Arztebl Int. 2009;106(17):295-303. doi: 10.3238/arz-tebl.2009.0295.

2. Lanfranco F, Gromoll J, von Eckardstein S, Herding EM, Nieschlag E, Simoni M. Role of sequence variations of the GnRH receptor and G protein-coupled receptor 54 gene in male idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. European Journal of Endocrinology. 2005;153(6):845-852. doi: 10.1530/eje.1.02031.

3. Achermann JC, Ozisik G, Meeks JJ, Jameson JL. Genetic Causes of Human Reproductive Disease. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002;87(6):2447-2454. doi: 10.1210/ jcem.87.6.8622.

4. Seminara SB, Hayes FJ, Crowley WF. Gonadotropin-Releasing Hormone Deficiency in the Human (Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann's Syndrome): Patho-physiological and Genetic Considerations. Endocrine Reviews. 1998;19(5):521-539. doi: 10.1210/edrv.19.5.0344.

5. Chevrier L, Guimiot F, de Roux N. GnRH receptor mutations in isolated gonadotropic deficiency. Molecular and Cellular Endocrinology. 2011;346(1-2):21-28. doi: 10.1016/j.mce.2011.04.018.

6. Cariboni A, Davidson K, Rakic S, Maggi R, Parnavelas JG, Ruhrberg C. Defective gonadotropin-releasing hormone neuron migration in mice lacking SEMA3A signalling through NRP1 and NRP2: implications for the aetiology of hypogonadotropic hypogonadism. Human Molecular Genetics. 2010;20(2):336-344. doi: 10.1093/hmg/ddq468.

7. Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, Quinton R, Hayes FJ, Hughes VA, et al. Reversal of Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism. New England Journal of Medicine. 2007;357(9):863-873. doi: 10.1056/NEJMoa066494.

8. Janovick JA, Maya-Nunez G, Conn PM. Rescue of Hypogo-nadotropic Hypogonadism-Causing and Manufactured GnRH Receptor Mutants by a Specific Protein-Folding Template: Misrouted Proteins as a Novel Disease Etiology and Therapeutic Target. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002;87(7):3255-3262. doi: 10.1210/jcem.87.7.8582.

9. He F, Wen H-S, Li J-F, Yu D-H, Ma R-Q, Shi D, et al. Single Nucleotide Polymorphisms of the GnRHR Gene Associated with Reproductive Traits of Japanese Flounder (Paralich-thys olivaceus). Asian-Australasian Journal of Animal Sciences. 2011;24(4):463-470. doi: 10.5713/ajas.2011.10331.

10. Belchetz P, Plant T, Nakai Y, Keogh E, Knobil E. Hypophysial responses to continuous and intermittent delivery of hypopthalamic gonadotropin-releasing hormone. Science. 1978;202(4368):631-633. doi: 10.1126/science.100883 .

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2014

11. Kim H-G, Ahn J-W, Kurth I, Ullmann R, Kim H-T, Kulharya A, et al. WDR11, a WD Protein that Interacts with Transcription Factor EMX1, Is Mutated in Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann Syndrome. The American Journal of Human Genetics. 2010;87(4):465-479. doi: 10.1016/j. ajhg.2010.08.018.

12. Bonomi M, Libri DV, Guizzardi F, Guarducci E, Maiolo E, Pig-natti E, et al. New understandings of the genetic basis of isolated idiopathic central hypogonadism. Asian Journal of Andrology. 2011;14(1):49-56. doi: 10.1038/aja.2011.68.

13. Tucker ES, Lehtinen MK, Maynard T, Zirlinger M, Dulac C, Rawson N, et al. Proliferative and transcriptional identity of distinct classes of neural precursors in the mammalian olfactory epithelium. Development. 2010;137(15):2471-2481. doi: 10.1242/ dev.049718.

14. Hu Y, Bouloux P-M. X-linked GnRH deficiency: Role of KAL-1 mutations in GnRH deficiency. Molecular and Cellular Endocrinology. 2011;346(1-2):13-20. doi: 10.1016/j.mce.2011.04.001.

15. Semple RK, Topaloglu AK. The recent genetics of hypogonado-trophic hypogonadism - novel insights and new questions. Clinical Endocrinology. 2010;72(4):427-435. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03687.x.

16. GonzÄLez-MarttNez D, Hu Y, Kim S-H, Bouloux Pierre Marc G. Cross-talk of anosmin-1, the protein implicated in X-linked Kallmann's syndrome, with heparan sulphate and urokinase-type plasminogen activator. Biochemical Journal. 2004;384(3):495. doi: 10.1042/bj20041078.

17. Hudson ML, Kinnunen T, Cinar HN, Chisholm AD. C. elegans Kallmann syndrome protein KAL-1 interacts with syndecan and glypican to regulate neuronal cell migrations. Developmental Biology. 2006;294(2):352-365. doi: 10.1016/j.ydbio.2006.02.036.

18. Tornberg J, Sykiotis GP, Keefe K, Plummer L, Hoang X, Hall JE, et al. Heparan sulfate 6-O-sulfotransferase 1, a gene involved in extracellular sugar modifications, is mutated in patients with id-iopathic hypogonadotrophic hypogonadism. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011;108(28):11524-11529. doi: 10.1073/pnas.1102284108.

19. MacColl G, Quinton R, Bouloux PMG. GnRH neuronal development: insights into hypogonadotrophic hypogonadism. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2002;13(3):112-118. doi: 10.1016/s1043-2760(01)00545-8.

20. Miraoui H, Dwyer Andrew A, Sykiotis Gerasimos P, Plummer L, Chung W, Feng B, et al. Mutations in FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, and FLRT3 Are Identified in Individuals with

Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism. The American Journal of Human Genetics. 2013;92(5):725-743. doi: 10.1016/j. ajhg.2013.04.008.

21. Parhar I, Ogawa S, Kitahashi T. RFamide peptides as mediators in environmental control of GnRH neurons. Progress in Neurobiology. 2012;98(2):176-196. doi: 10.1016/j.pneurobio.2012.05.011.

22. Dodé C, Teixeira L, Levilliers J, Fouveaut C, Bouchard P, Kottler M-L, et al. Kallmann Syndrome: Mutations in the Genes Encoding Prokineticin-2 and Prokineticin Receptor-2. PLoS Genetics. 2006;2(10):e175. doi: 10.1371/journal.pgen.0020175.

23. Jongmans MCJ, van Ravenswaaij-Arts CMA, Pitteloud N, Ogata T, Sato N, Claahsen-van der Grinten HL, et al. CHD7mutations in patients initially diagnosed with Kallmann syndrome - the clinical overlap with CHARGE syndrome. Clinical Genetics. 2009;75(1):65-71. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01107.x.

24. Mitchell AL, Dwyer A, Pitteloud N, Quinton R. Genetic basis and variable phenotypic expression of Kallmann syndrome: towards a unifying theory. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2011. doi: 10.1016/j.tem.2011.03.002.

25. Tena-Sempere M, Francou B, Bouligand J, Voican A, Amazit L, Trabado S, et al. Normosmic Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism Due to TAC3/TACR3 Mutations: Characterization of Neuroendocrine Phenotypes and Novel Mutations. PloS One. 2011;6(10):e25614. doi: 10.1371/journal.pone.0025614.

26. Martos-Moreno GÁ, Chowen JA, Argente J. Metabolic signals in human puberty: Effects of over and undernutrition. Molecular and Cellular Endocrinology. 2010;324(1-2):70-81. doi: 10.1016/j. mce.2009.12.017.

27. Backholer K, Smith JT, Rao A, Pereira A, Iqbal J, Ogawa S, et al. Kisspeptin Cells in the Ewe Brain Respond to Leptin and Communicate with Neuropeptide Y and Proopiomelanocortin Cells. Endocrinology. 2010;151(5):2233-2243. doi: 10.1210/en.2009-1190.

28. Bouligand J, Ghervan C, Trabado S, Brailly-Tabard S, Guiochon-Mantel A, Young J. Genetics defects in GNRH1: A paradigm of hypothalamic congenital gonadotropin deficiency. Brain Research. 2010;1364:3-9. doi: 10.1016/j.brainres.2010.09.084.

29. Heni M, Haupt A, Schäfer SA, Ketterer C, Thamer C, Machicao F, et al. Association of obesity risk SNPs in PCSK1 with insulin sensitivity and proinsulin conversion. BMC Medical Genetics. 2010;11(1):86. doi: 10.1186/1471-2350-11-86.

30. Kaiser UB, Conn PM, Chin WW. Studies of Gonadotropin-Re-leasing Hormone (GnRH) Action Using GnRH Receptor-Expressing Pituitary Cell Lines1. Endocrine Reviews. 1997;18(1):46-70. doi: 10.1210/edrv.18.1.0289.

31. DiVall SA, Radovick S. Pubertal Development and Menarche. Annals of the New York Academy of Sciences. 2008;1135(1):19-28. doi: 10.1196/annals.1429.026.

32. Achermann JC, Jameson JL. Fertility and Infertility: Genetic Contributions from the Hypothalamic-Pituitary- Gonadal Axis. Molecular Endocrinology. 1999;13(6):812-818. doi: 10.1210/ mend.13.6.0301.

33. Layman LC. Genetics of human hypogonadotropic hypogonad-ism. American Journal of Medical Genetics. 1999;89(4):240-248. doi: 10.1002/(sici)1096-8628(19991229)89:4<240::aid-ajmg8>3.0.co;2-7.

34. Seminara SB, Crowley WF. Perspective: The Importance of Genetic Defects in Humans in Elucidating the Complexities of the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis. Endocrinology. 2001;142(6):2173-2177. doi: 10.1210/endo.142.6.8261.

35. Beate K, Joseph N, Nicolas dR, Wolfram K. Genetics of Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism: Role of GnRH Receptor and Oher Genes. International Journal of Endocrinology. 2012;2012:1-9. doi: 10.1155/2012/147893.

36. Bajpai R, Chen DA, Rada-Iglesias A, Zhang J, Xiong Y, Helms J, et al. CHD7 cooperates with PBAF to control multipotent neural

crest formation. Nature. 2010;463(7283):958-962. doi: 10.1038/ nature08733.

37. Dodé C, Levilliers J, Dupont J-M, De Paepe A, Le Dû N, Soussi-Yanicostas N, et al. Loss-of-function mutations in FGFR1 cause autosomal dominant Kallmann syndrome. Nature Genetics. 2003;33(4):463-465. doi: 10.1038/ng1122.

38. Falardeau J, Chung WCJ, Beenken A, Raivio T, Plummer L, Sidis Y, et al. Decreased FGF8 signaling causes deficiency of gonado-tropin-releasing hormone in humans and mice. Journal of Clinical Investigation. 2008;118(8):2822-2831. doi: 10.1172/jci34538.

39. Goodman RL, Lehman MN, Smith JT, Coolen LM, de Oliveira CVR, Jafarzadehshirazi MR, et al. Kisspeptin Neurons in the Arcuate Nucleus of the Ewe Express Both Dynorphin A and Neurokinin B. Endocrinology. 2007;148(12):5752-5760. doi: 10.1210/ en.2007-0961.

40. Tusset C, Noel SD, Trarbach EB, Silveira LFG, Jorge AAL, Brito VN, et al. Mutational analysis of TAC3 and TACR3 genes in patients with idiopathic central pubertal disorders. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. 2012;56(9):646-652. doi: 10.1590/s0004-27302012000900008.

41. Sotonyi P, Mezei G, Racz B, Dallman MF, Abizaid A, Horvath TL. Gonadotropin-Releasing Hormone Fibers Contact POMC Neurons in the Hypothalamic Arcuate Nucleus. Reproductive Sciences. 2010;17(11):1024-1028. doi: 10.1177/1933719110378346.

42. Hileman SM, Pierroz DD, Flier JS. Leptin, Nutrition, and Reproduction: Timing Is Everything. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000;85(2):804-807. doi: 10.1210/ jcem.85.2.6490.

43. Flück C, Deladoey J, Rutishauser K, Eblé A, Marti U, Wu W, et al. Phenotypic Variability in Familial Combined Pituitary Hormone Deficiency Caused by a PROP1 Gene Mutation Resulting in the Substitution of Arg^Cys at Codon 120 (R120C)1. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1998;83(10):3727-3734. doi: 10.1210/jcem.83.10.5172.

44. Skaiba P, Guz M. Hypogonadotropic hypogonadism in women. Pol J Endocrinol. 2011;62(6):560-567. PMID: 22144224.

45. Fichna P, Fichna M, Zurawek M, Nowak J. Hypogonadotropic hypogonadism due to GnRH receptor mutation in a sibling. Pol J Endocrinol. 2011; 62(3):264-267. PMID: 21717411.

46. Dattani MT, Martinez-Barbera J-P, Thomas PQ, Brickman JM, Gupta R, Mârtensson I-L, et al. Nature Genetics. 1998;19(2):125-133. doi: 10.1038/477.

47. mselem S, Netchine I, Sobrier M-L, Krude H, Schnabel D, Maghnie M, et al. Nature Genetics. 2000;25(2):182-186. doi: 10.1038/76041.

48. Thompson EL, Patterson M, Murphy KG, Smith KL, Dhillo WS, Todd JF, et al. Central and Peripheral Administration of Kisspeptin-10 Stimulates the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis. Journal of Neuroendocrinology. 2004;16(10):850-858. doi: 10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x.

49. Cerrato F, Shagoury J, Kralickova M, Dwyer A, Falardeau J, Ozata M, et al. Coding sequence analysis of GNRHR and GPR54 in patients with congenital and adult-onset forms of hypogo-nadotropic hypogonadism. European Journal of Endocrinology. 2006;155(suppl_1):S3-S10. doi: 10.1530/eje.1.02235.

50. Pfaeffle RW, Hunter CS, Savage JJ, Duran-Prado M, Mullen RD, Neeb ZP, et al. Three Novel Missense Mutations within theL-HX4Gene Are Associated with Variable Pituitary Hormone Deficiencies. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008;93(3):1062-1071. doi: 10.1210/jc.2007-1525.

51. Cleveland RJ, Gammon MD, Long C-M, Gaudet MM, Eng SM, Teitelbaum SL, et al. Common genetic variations in the LEP and LEPR genes, obesity and breast cancer incidence and survival. Breast Cancer Research and Treatment. 2009;120(3):745-752. doi: 10.1007/s10549-009-0503-1.

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2014 doi: 10.14341/probl201460638-44