Способ прогнозирования развития остеопороза у женщин в постменопаузе, больных раком молочной железы, получающих антиэстрогенную терапию
METHOD FOR PREDICTING DEVELOPMENT OF OSTEOPOROSIS IN POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH BREAST CANCER RECEIVING ANTIESTROGENIC THERAPY

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования развития остеопороза у женщин в постменопаузе, больных раком молочной железы (РМЖ).
Остеопороз - это системное заболевание скелета, характеризующееся постепенно прогрессирующим снижением минеральной плотности кости (МПК) и нарушением ее трабекулярной микроархитектоники (см. 1). Особую «группу риска» развития этого заболевания представляют женщины, достигшие менопаузы (неважно физиологической или хирургической).
Важным фактором, влияющим на состояние МПК, можно назвать цитокиновую систему RANK/RANKL/OPG, состоящую из рецептора активатора ядерного фактора каппа-β (RANK), его лиганда (RANKL) и остеопротегерина (OPG), данная система осуществляет регуляцию дифференцировки остеокластов путем ее интенсификации (при связывании RANK с его лигандом) или наоборот, торможения (при взаимодействии лиганда с OPG) (см. 2).
Усиление экспрессии гена RANKL через его полиморфизмы (rs9594759, rs9594738) приводит к активации костной резорбции при помощи ускоренного созревания и дифференцировки остеокластов (см. 3).
Основными осложнениями остеопороза являются малотравматические переломы. Этим термином принято называть переломы, возникающие под минимальным физическим воздействием, которое в обычных условиях не привело бы к подобной травматизации, например, падением с высоты собственного роста. Хотя изменения МПК и малотравматические переломы при остеопорозе имеют специфическую локализацию: шейка бедра, лучевая кость, тело позвонка; следует помнить, что снижение МПК в разной степени тяжести будет затрагивать все кости.
Существуют данные, согласно которым в 2018 г. в Российской Федерации примерно 14 млн. человек страдало остеопорозом (примерно 10% от всего населения), еще у 20 млн. граждан имелось «пограничное состояние МПК между нормой и остеопорозом» - остеопения.
По прогнозам некоторых авторов, к 2035 г. в нашей стране количество типичных остеопоротических переломов проксимального отдела бедренной кости может вырасти на 36% у мужчин и на 43% у женщин (см. 4).
Проблема остеопороза также затрагивает и онкологических больных в связи с возрастом многих пациентов и проводимым лечением. Например, ингибиторы ароматазы, используемые для лечения люминального подтипа рака молочной железы (РМЖ), негативно влияют на состояние МПК и относятся к факторам риска развития вторичного остеопороза (5). Больным с РМЖ, получающим гормональную терапию, обязательно нужно проходить остеоденситометрию для оценки состояния костной ткани, эти пациентки также нуждаются в превентивной остеомоделирующей терапии (см. 6).
Как известно, костная ткань находится в состоянии динамического равновесия: в ней чередуются процессы остеосинтеза и остеорезорбции. Маркеры костного ремоделирования - это группа биохимических показателей, концентрация которых коррелируется с фазами ремоделирования костной ткани. Так, уровень костно-специфической щелочной фосфатазы или остеокальцина свидетельствует об активности остеосинтеза, а уровни С-концевого телопептида коллагена 1 типа свидетельствует об активности остеорезорбции (см. 5, см. 7). С целью получения оптимальной оценки биохимических процессов, протекающих в кости, целесообразно проверять несколько маркеров разной направленности действия, также не лишено смысла оценивать их изменения в динамике, например, на фоне проводимого остеомоделирующего лечения.
В настоящее время во всем мире отмечается тенденция к профилактике или лечению заболеваний на максимально ранних этапах, в связи с чем вопрос о назначении остеомоделирующей терапии становится особенно актуальным. Использование разработанного метода позволяет оценить вероятность развития остеопороза у пациенток с РМЖ, достигшим менопаузы еще на этапе выявления РМЖ, определения его подтипа и планирования дальнейшего ведения пациентки.
В изученной научно-медицинской и доступной патентной литературе авторами не было обнаружено способа прогнозирования риска развития остеопороза у пациенток, получающих гормональную терапию РМЖ. Для оценки сложившейся патентной ситуации был выполнен поиск по охранным документам. Анализ документов производился по направлению: способ прогнозирования развития остеопороза у женщин в менопаузе, больных РМЖ, получающих антиэстрогенную терапию.
Из патентных источников известен «Способ прогнозирования риска остеопоротических переломов позвонков у женщин постменопаузального периода» (см. 8). Указанный способ включает в себя определение МПК позвонков (их трабекулярной и кортикальной составляющих) при помощи денситометрии. Чем ниже значение показателей минеральной плотности трабекулярной и кортикальной кости и выше индексы билатеральной асимметрии МПК, тем более вероятен риск перелома. Недостатком данного метода является отсутствие маркеров костного моделирования в расчете, что не позволяет учитывать процессы резорбции и остеосинтеза, постоянно чередующиеся в кости. Такой подход делает оценку неточной, поскольку мало что может сказать о биохимии самой костной ткани.
Из тех же источников известен «Способ диагностики остеопении и остеопороза у женщин перименопаузального возраста» (см. 9). Для использования этого способа необходимо определение индекса массы тела (ИМТ) женщины, сбор хирургического анамнеза (наличие или отсутствие данных о резекциях яичников). Затем по предложенной формуле вычисляют диагностический индекс F1, если данный индекс больше «0», то диагностируют остеопороз, если индекс меньше «0», то диагностируют остеопению, требующую дальнейшего определения дополнительного индекса F2 по дополнительной формуле с уточнением длительности менопаузы (в годах). Если F2 меньше «0», то считается, что остеопении у исследуемой женщины нет. Недостатком данного метода можно назвать использование для оценки лишь ретроспективных данных анамнеза и ИМТ, без оценки объективных клинико-лабораторных данных, полученных на момент оценки.
Задачей настоящего исследования является расширение арсенала способов диагностики остеопороза у больных РМЖ, с учетом гистологического подтипа РМЖ, наличия/отсутствия специфического полиморфизма в гене RANKL, а также данных маркеров костного ремоделирования.
Техническим результатом является разработка способа прогнозирования развития остеопороза у женщин в постменопаузе, больных раком молочной железы, получающих антиэстрогенную терапию.
Технический результат достигается тем, что у пациентки устанавливают активность маркеров костного ремоделирования, гистологический подтип опухоли и наличие специфических генетических полиморфизмов в гене RANKL еще на этапе назначения гормональной терапии или в любой момент ее проведения, по формуле вычисляют диагностический индекс F1:
F1=0,11*P5+0,22*P1+P3*0,44+Р4*0,33-0,07*Р2-4,41,
где Р1 - уровень остеокальцина, нг/мл;
Р2 - концентрация N-терминального пропептида проколлагена 1 типа (P1NP), мкг/л;
Р3 - уровень С-концевого телопептида коллагена I типа (b-Cross laps);
Р4 - гистологический подтип опухоли:
люминальный А и В подтипы соответствуют коэффициенту 2,5,
HER + подтип соответствует коэффициенту - 1,12, трижды негативный подтип соотносится с коэффициентом - 0.
Р5 - наличие у пациентки специфических полиморфизмов гена RANKL (rs9594759, rs9594738), где наличие мутации соответствует коэффициенту - 1,25, а отсутствие - 0 и при F1<0 вероятность развития остеопороза у пациентки оценивается как высокая, требующая в дальнейшем регулярного наблюдения и назначения остеомоделирующей терапии. Если F1 больше нуля, то риск развития остеопороза у пациентки оценивается как низкий, рекомендовано динамическое наблюдение.
Данный способ базируется на использовании таких критериев как: менопаузальный статус пациентки, гистологический подтип РМЖ, полиморфизм гена RANKL и показатели маркеров костного ремоделирования. Разработанный способ может осуществляться на этапе постановки диагноза и планирования дальнейшего ведения пациенток с РМЖ, на этапе назначения гормональной терапии или в любой момент ее проведения.
Данный способ позволяет врачу уже на этапе подбора химиотерапии, оценить вероятность развития остеопороза у каждой пациентки и выработать индивидуальную тактику лечения.
Способ осуществляется следующим образом.
На этапе назначения гормональной терапии или в любой момент ее проведения, пациентке определяют маркеры костной абсорбции:
Р1 - уровень остеокальцина, нг/мл;
Р2 - концентрация N-терминального пропептида проколлагена 1 типа (P1NP), мкг/л;
Р3 - уровень С-концевого телопептида коллагена I типа (b-Cross laps);
Р4 - гистологический подтип опухоли:
люминальный А и В подтипы соответствуют коэффициенту 2,5,
HER + подтип соответствует коэффициенту - 1,12, трижды негативный подтип соотносится с коэффициентом - 0.
Р5 - наличие у пациентки специфических полиморфизмов гена RANKL (rs9594759, rs9594738), где наличие мутации соответствует коэффициенту - 1,25, а отсутствие - 0
По формуле вычисляют диагностический индекс F1 путем подстановки индивидуальных показателей каждой пациентки в формулу и умножения их на обозначенные коэффициенты:
F1=0,11*P5+0,22*P1+P3*0,44+Р4*0,33-0,07*Р2-4,41.
При значении F1<0 прогнозируют высокую вероятность развития остеопороза, при F1>0 прогнозируют низкий риск развития остеопороза.
Приводим кинические примеры применения способа.
Пример 1:
Пациентка X., 54 года. В анамнезе: в мае 2020 г. у больной был диагностирован рак правой молочной железы pG3T2N1aM0, ст. IIВ, люминальный В подтип HER2 негативный. После проведения дополнительного обследования, пациентка перенесла радикальную мастэктомию и дистанционную гамма терапию. В июне 2020 г. больной был назначен анастразол 1 мг ежедневно, также была проведена консультация эндокринолога для оценки состояния костной ткани и назначения остеомоделирующей терапии.
Определены следующие маркеры костной резорбции: остеокальцин - 21,93 нг/мл, P1NP - 62,26 мкг/л, уровень С-концевого телопептида коллагена I типа (b-Cross laps) - 0,733 нг/мл. У больной подтвержден люминальный В подтип заболевания, что соответствует коэффициенту 2,5. В ходе генетического типирования у пациентки не было выявлено специфических полиморфизмов, соотносящееся с коэффициентом 0.
По уравнению вычисляем значение F1:
F1=0,11*0+0,22*21,93+0,733*0,44+2,5*0,33-0,07*62,26-4,41=-2,795
Выявлено, что F1 меньше 0, что свидетельствует о высоком риске развития остеопороза. Назначена остеомоделирующая терапия, также были запланированы точки для контроля динамики состояния костной ткани.
Пример 2:
Пациентка М, 61 год. В анамнезе: в январе 2020 г. у больной был выявлен рак левой молочной железы T2N3M0 St.IIIC, Кл. гр. 3. В тот же месяц пациентка перенесла хирургическое лечение и дистанционную гамма-терапию. В феврале 2020 г. больной было запланировано проведение гормональной терапии летрозолом в дозе 2,5 мг ежедневно. В ходе дополнительного обследования, для оценки МПК, женщину направили на консультацию к эндокринологу.
Определены следующие маркеры костной резорбции: остеокальцин - 73,36 нг/мл, P1NP - 27,57 мкг/л, уровень С-концевого телопептида коллагена I типа (b-Cross laps) - 0,998 нг/мл. У больной подтвержден трижды негативный подтип заболевания, что соответствует коэффициенту 0. В ходе генетического типирования у пациентки выявлен специфических полиморфизм rs9594738, который соответствует коэффициенту 1.
По уравнению вычисляем значение F1:
F1=0,11*1,25+0,22*73,36+0,998*0,44-0,07*27,57-4,41=10,376
Выявлено, что F1 больше 0, что свидетельствует о низкой вероятности развития остеопороза, рекомендовано наблюдение за состоянием пациентки.
Литература
1. «Эндокринология по Вильямсу: Минеральный обмен» Шломо Мелмед, Кеннет С. Полонски, П. Рид Ларсен, Генри М. Кронберг, 2019 г.
2. «Современный взгляд на эффективность терапии постменопаузального остеопороза. Инновационные препараты таргетной терапии» Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я. Журнал «Остеопороз и остеопатия» №1, 2013 г.
3. «Клинико-прогностическое значение молекулярно-генетических факторов при постменопаузальном остеопорозе» Юренева С.В., Донников А.Е., Бордакова Е.В., Якушевская О.В., Сметник А.А., Трофимов Д.Ю. Журнал «Остеопороз и остеопатия», №1, 2015 г.
4. «Остеопороз в российской федерации: эпидемиология, медико-социальные и экономические аспекты проблемы (обзор литературы)». Лесняк О.М., Баранова И.А., Белова К.Ю., Гладкова Е.Н., Евстигнеева Л.П., Ершова О.Б., Каронова Т.Л., Кочиш А.Ю., Никитинская О.А., Скрипникова И.А., Торопцова Н.В., Арамисова P.M. Травматология и ортопедия России. 2018;24(1): 155-168. https://doi.org/10.21823/2311-2905-2018-24-l-155-168.
5. Клинические рекомендации Российского общества эндокринологов https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/kr_op_24.12.2019.pdf.
6. «Эндокринология фармакотерапия без ошибок» Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шестакова Марина Владимировна, 2018 г.
7. «Костное ремоделирование в норме и при первичном остеопорозе: значение маркеров костного ремоделирования» Г.М. Нуруллина, Г.И. Ахмадуллина. Журнал The Russian Archives of Internal Medicine №2/2018.
8. Патент RU №2602060 С1, опубл. 10.11.2016, Бюл. №31.
9. Патент RU №2299020 С2, опубл. 20.05.2007, Бюл. №14.