ПРИМЕНЕНИЕ КОМПЛЕКСОВ МЕНТОЛА В ХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ

УДК 547.541.2.

Гаджиева Г.Э., ст.н.с.

лаборатории «Исследование антимикробных свойств и биоповреждений»

Института Нефтехимических процессов Национальной Академии Наук Азербайджана

ПРИМЕНЕНИЕ КОМПЛЕКСОВ МЕНТОЛА В ХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ

Аннотация. В представленной статье показано применение комплексов ментола в различных химических процессах, в частности описано использование ментола в качестве катализатора в различных химических реакциях, в качестве хирального вспомогательного вещества в реакциях диенового синтеза, а также в ряде других процессах. Отмечена эффективность применения комплексов ментола в указанных процессах, а также преимущества использования ментолсодержащих комплексов в этих реакциях.

Ключевые слова: ментол, реакция диенового синтеза, катализаторы, хиральные вспомогательные вещества.

Известно, что комплексы ментола находят широкое применение в различных химических процессах, в частности в качестве катализаторов в реакциях диенового синтеза и др., применяются как хиральные вспомогательные вещества и протекторные группы для облегчения протекания целого ряда реакций и т.д.

В этой работе представлен обзор результатов исследований в области применения комплексов ментола в указанных процессах. Так. было обнаружено [1], что хиральный твердый катализатор в виде гетерогенной кислоты Льюиса, полученный из триметилалюминия, ментола и тетрахлорбисфенола Л, способствует асимметрической реакции Дильса-Альдера (Д-А) 2-метил-2-пропеналя с циклопентадиеном и является повторно используемым катализатором.

В работе [2] сообщается, что из-за стерических взаимодействий слишком объемного замещенного 8-положения классический 8-РЬ-ментол не является оптимальным хиральным вспомогательным веществом для асимметричной реакции Дильса-Альдера его бис-фумарата в диенах, таких как циклопента-1,3-диен или антрацен. Эту простетическую группу можно эффективно заменить промежуточным меньшим аналогом, легко полученным в одну стадию циклопропанированием изопулегола. Это вспомогательное средство, полученное в результате промышленной технологии, разработанной Такасаго для ментола, не требует

34

'ОН

ментол

стереоселективного восстановления кетонов и хроматографического разделения обычных аддуктов Михаэля, полученных из (+)-пулегона. Это хиральное вспомогательное вещество никогда не использовали в качестве асимметричного Дильса-Альдера промотора, гораздо более избирательно, чем сам ментол при некатализированных условиях, а также более устойчиво. Таким образом, эта простетическая группа легко позволяет проводить крупномасштабные операции в обоих доступных энантиомерных сериях.

Показано, что сложные 8-фенилментиловые эфиры защищают одну сторону сложного эфира из-за конформации кресла циклогексана и объемной группы, занимающей экваториальное положение [3]. Реакции Д-А, инициируемые кислотами Льюиса, обладают нормальной эндоселективностью, и в этом примере заместитель на циклопентадиене предпочитает занимать менее затрудненную поверхность. Аддукт был использован Кори для производства простагландинов.

Новые хиральные протонные соли имидазолия, содержащие (Щ2£,5^)-(-)-ментоловый заместитель в катионе и четыре различных аниона (хлорид, гексафторфосфат, трифторметансульфонат и бис(трифторметилсульфонил)имид), были эффективно получены и подробно охарактеризованы [4]. Был проведен подробный анализ ЯМР, и обсуждено сравнение химических сдвигов протонов и атомов углерода катиона имидазолия в зависимости от объединенного аниона. Также были определены удельное вращение, растворимость в обычно используемых растворителях, термические свойства, включая температуры фазовых переходов, и термическая стабильность. Три синтезированных третичных соли (анион О, PF6 или OTf) были твердыми кристаллическими веществами; 1-Н-3-[(1^,2£,5^)-(-)-ментоксиметил]имидазолий бис (трифторметилсульфонил)имид, (-)[H-Ment-Im][NTf2] был жидкостью при комнатной температуре. Хиральные протонные соли использовали в реакции Дильса-Альдера в качестве тестовой реакции, и результаты сравнивали с результатами для апротонных хиральных ионных жидкостей, имеющих такой же хиральный заместитель в катионе (1.К, 2£,5^)-(-)-ментол с анионом бис(трифторметилсульфонил)имида. Как протонные, так и апротонные хиральные соли, используемые в реакции Дильса-Альдера, были чистыми (-)- энантиомерами, и были использованы в реакции этил-винилкетона с циклопентадиеном при температуре -35°С

MX  NaOTf, Kl'h"^ LiNTf,

Использованные хиральные комплексы ментола имели следующее строение:

{-)[Ment-Py][NTfJ

В работах [5,6] разработан новый класс хиральных диенофилов 5-алкокси-2 (5Н)-фуранонов. Оба энантиомера 5-ментилокси-2-(5Н)-фуранона легко доступны в энантиомерно чистой форме, начиная с фурфурола и d- или l- ментола. Превосходная диастереоселективность (d.e. 99%) достигается в термических реакциях Д-А с рядом циклических и ациклических диенов. Использование силилдиенольных эфиров привело к новым способам получения энантиомерно чистых циклогексанонов с высокой региоселективностью.

Один из самых ранних примеров асимметричной реакции Д-А был опубликован в 1979 году Когой и сотрудниками и включал хиральный алюминиевый катализатор, полученный in situ на основе метола и дихлорида этилалюминия [7]. В этой реакции участвовали циклопентадиен и метакролеин в среде толуола при температуре -780С по схеме:

При*:

Показано, что реакция протекает через образование промежуточного комплекса, образующегося между катализатором и диеном по схеме:

П^игс 21.

Показано, что тетрахлорид титана (IV) промотирует реакцию Д-А с участием циклопентадиена и новых хиральных диенофилов на основе ди-1-ментилацетоксиметиленмалоната обеспечивая не только высокую диастереоселективность, но и эффективный стереоселективный путь к получению карбоциклических аналогов С -нуклеозидов [8].

В работе [9] сообщается, что терпены - ценные исходные материалы для синтеза

молекул, представляющих интерес для ароматизаторов и фармацевтической

промышленности. Однако в большинстве процессов используются минеральные кислоты

или гомогенные катализаторы на основе кислот Льюиса. В этой работе авторы сообщают о

результатах, полученных в жидкофазной реакции цитронеллаля с анилинами в условиях

гетерогенного катализа с получением трициклических соединений с интересной

фармакологической активностью. Терпеновый альдегид может быть превращен в

октагидроакридины с выходом 92% посредством внутримолекулярной имино-реакции

Дильса-Альдера имина, первоначально образовавшегося в присутствии кислой глины, такой

как монтмориллонит KSF. Селективность по желаемому продукту сильно зависит от

распределения кислотных центров, при этом кислоты Бренстеда способствуют

селективности по октагидроакридину и образованиюцис- изомер. Чистые кислоты Льюиса,

такие как диоксид кремния - оксид алюминия с очень низким содержанием оксида

37

алюминия, дали отличные результаты с анилинами, богатыми электронами, такими как толуидин и пара-анизидин. Этот протокол можно применять, начиная непосредственно с эфирных масел, таких как масло кафр-лайма, которое имеет высокое содержание цитронеллаля.

Отмечается, что хиральность играет жизненно важную роль в биологических мембранах и оказывает значительное влияние в зависимости от типа и расположения изомера. Ментол имеет две типичные хиральные формы, d- и 1-, которые проявляют разное поведение. ^ментол известен своим физиологическим действием на чувствительность (т.е. охлаждающим эффектом), тогда как d-ментол вызывает раздражение кожи. Молекулы ментола могут воздействовать не только на терморецепторы на биомембранах, но и на саму мембрану. Неоднородность мембран (липидные рафты, разделение фаз) зависит от упаковки липидов и порядка ацильных цепей. Авторы работы [10] выявили физические различия между двумя оптическими изомерами ментола на неоднородности мембраны путем изучения модельных мембран с помощью ядерного магнитного резонанса и микроскопических наблюдений.

В патенте [11] показано, что изомеры ментола получают каталитической изомеризацией вербенона с использованием металлических (предпочтительно № или Pd) катализаторов, в присутствии альдегида (предпочтительно НСНО) и в одном сосуде гидрируют изомеризат. И изомеризация, и гидрирование являются предпочтительными. проводят при 150-300°С. Процедура дает с высоким выходом смесь d1-ментола, состоящую из 56% ментола, 30% неоментола и 20% неоизоментола; н-ментол можно отделить обычными методами (предпочтительно фракционной перегонкой), а оставшуюся смесь сиомеров повторно изомеризовать и снова фракционировать.

Шесть новых хиральных солей пиролидиния с хиральным заместителем у четвертичного атома азота были синтезированы с высокими общими выходами из (-)-ментола как дешевого хирального предшественника и идентифицированы методами ЯМР спектроскопии [12]. Было показано, что тип аниона влияет на химический сдвиг протонов, прилегающих к четвертичному атому азота, и физические свойства этих солей. Соли с NTf2 или NPf2 находились в жидком состоянии при комнатной температуре и характеризовались

\

сно

- цитронеллаль

наивысшей термической стабильностью среди других. Кроме того, хиральная ионная жидкость с анионом КТГ2 использовалась в качестве растворителя в реакции Д-А и дала более высокий выход и стереоселективность, чем в ионных жидкостях с ахиральными катионами. Синтезированные хиральные соли могут использоваться в качестве хиральных растворителей в синтезе и вспомогательных веществ в аналитических методах для улучшения хирального распознавания.

Синтезированы новые хиральные пиридилнитронные лиганды на основе ментола, и осуществлена координация Аи (I) лигандов дала хиральных комплексов Аи (1)-нитрон [13]. Исследования 1Н ЯМР экспериментов по координации золота (I) с нитронными лигандами предоставили удобный метод мониторинга образования комплексов. Каталитический эффект комплексов Аи (I) -нитрон, способный настраивать каталитические системы на получение необычных продуктов, был оценен в реакциях [2+ 2+2]-циклотримеризации и [2+4]-циклодимеризации нетерминальных пропаргилацеталей.

non-terminal propargyl cloadditions

aryl

Au(l) [2+2+2] 9 Me complexes^ [2+2]

[2+4]

"alkyl, Ph

[3+4]

-Q4

&o 0

t-Bu^j,

; OH/OMe

x-

chiral Au

Образование хиральных комплексов происходит по следующей схеме:

Разработан удобный метод синтеза нового класса потенциальных охлаждающих агентов - глицинатов ментола. Эти соединения получают в две стадии синтеза, исходя из бромацетилбромида и (-)-ментола. Полученный бромированный сложный эфир ментола легко подвергается реакциям замещения с КН3 и первичными или вторичными аминами с образованием глицинатов ментола. Для большинства полученных соединений двухэтапная процедура синтеза не требует экстракции водной фазы [14].

Показано, что добавление оксида ментилкарбоксилоилнитрила менее селективно для (Е)-стильбена (12% d.e.), чем для его соответствующего аналога (Ш)-8-фенилметил (38% d.e.) или (2^)-борнана[10,2]сультам (48% д.е.). Эта более низкая селективность также наблюдается, когда хиральный вспомогательный компонент помещается в диполярофил, как продемонстрировано [3+2]-циклоприсоединениями ^-Ы02-фенилнитрилоксида к

акрилоильным производным (1^)-ментола (4% d.e.) и (2^)-борнан[10,2]сультама (60% д.е.). Авторам работы [15] удалось увеличить эти диастереоселективности, воспользовавшись совместным влиянием Толберта и Али двух простетических групп, как видно из добавления фенилнитрилоксида к бис-фумароилпроизводным (1^)-ментола (30% d.e.) и (2Я)-борнан[10,2]сультама (98% д.е.).

Сообщается о новой методике синтеза 1,3,4-тризамещенных и 1,4-дизамещенных производных пирролидин-2-она энантиоселективным способом [16]. 1,3-диполярное циклоприсоединение производных (±)-ментола и (-)-8-фенилментола комплексов алкоксиалкенилкарбена Фишера с генерированными in situ функционализированными азометин-илидами дает соответствующие циклоаддукты в виде хелатных тетракарбонильных карбеновых комплексов Фишера. Во всех случаях обнаруживается только один региоизомер, и диастереоселективность реакции очень высока при использовании карбенов, производных (-)-8-фенилментола. Окисление и дальнейшая трансформация циклоаддуктов обеспечивает легкий доступ к пирролидин-2-онам. Противовоспалительный и антидепрессивный препарат (+)-ролипрам легко приготовить в четыре этапа с общим выходом 20%, используя преимущества этой недавно разработанной методологии.

1 (+)-Rolipram

ЛИТЕРАТУРА

1. Nagasawa, T. Syntheses of Chiral Solid Catalysts Using Menthol and Application to the Asymmetric Diels-Alder Reaction / T.Nagasawa, K.Nozomi, H.Yoshiyuki, I.Kazuaki // Bulletin of the Japan Chemical Society.- 2001. - Vol. 74. - N 5. - pp. 989-990.

2. Platek, A. Diels-Alder Reaction of Cyclopenta-1,3-diene and Anthracene to bis-Fumarates Derived from Menthol Analogues / a.Platek, C.Chapu // Chemistry Select. - 2019. -Vol. 4. - N 8. - pp. 2288-2292.

3. Corey, E.J. 8-Phenylmenthol auxiliary-controlled Diels-Alder reaction / E.J.Corey, H.E.Ensley // J. Amer. Chem. Soc. - 1975. - Vol. 97. - pp. 6908-6909.

4. Janus, E. Chiral protic imidazolium salts with a (-)-menthol fragment in the cation: synthesis, properties and use in the Diels-Alder reaction / E.Janus, M. Gano, J.Feder-Kubis, J.Sosnick // RSC Adv. -2018. - Vol. 8. - pp. 10318-10331.

5. Johannes, C. Asymmetric Diels-Alder reactions with 5-menthyloxy-2-(5H)-furanone / C. Johannes, F. Jong, F. Bolhuis, B. Feringa // Tetrahedon Asymmetry. - 1991. - Vol. 2. - N 12. - pp. 1247-1262.

6. Feringa, B. Asymmetric Diels-Alder reactions with a chiral maleic anhydride analog, 5-(1-menthyloxy)-2(5H)-furanone / B. Feringa, J. Jong // J. Org. Chem. - 1988. - Vol. 53. - N 5. -pp. 1125-1127.

7. Diaz, L. Chiral Lewis acid catalysts in Diels-Alder cycloadditions: mechanistic aspects and synthetic applications of recent systems / L. Diaz // J. Braz. Chem. Soc. - 1997. - Vol. 8 - N 4. - pp 61546172.

8. Katagiri, N. Di-l-menthyl (acetoxymethylene)malonate, a new chiral dienophile: enantioselective route to carbocyclic analogs of C-nucleoside / N. Katagiri, T. Haneda, E. Hayasaka, N. Watanabe // J. Org. Chem. - 1988. - Vol. 53. -N 1. - pp. 226-227.

9. Zaccheria, F. Bransted and Lewis Solid Acid Catalysts in the Valorization of Citronellal / F. Zaccheria, F. Santoro, E. Dhiaut, N. Ravasio // Catalysis. - 2018. - Vol. 8. - N 10. - pp. 410-417

10. Gusain P. Chirality-Dependent Interaction of D- and L-Menthol with Biomembrane Models / P.Gusain, S.Ohki, K.Hoshino, Y.Tsujino // Membranes (Basel). - 2017. - Vol. 7. - N 4. -pp. 69-78.

11. Patent DE 2031670A1, 1971 Menthol isomers by isomerisation and hydrogenation of verbenone.

12. Janus, E. Chiral pyrrolidinium salts derived from menthol as precursor - synthesis and properties / E.Janus, M.Gano // Polish Journal of Chemical Technology. - 2017. - Vol. 19. - N 3. - pp. 92-98.

13. Siah, N-S. Au(I)-catalyzed cycloaddition pathways of non-terminal propargyl substrates / N-S. Siah, H.Johnson, A.Fiksdahi // Synthetic Communications. - 2020. - Vol. 50. - N 12. - pp. 1758-1773.

14. Klumpp, D. Synthesis of Menthol Glycinates and Their Potential as Cooling Agents / D.Klumpp, R.Sobel, S.Kokkinidou, B.Osei-Badu // ACS Omega. - 2020. - Vol. 5. - N 8. - pp. 4043-4049.

15. Romanski, J. Diastereoselective 1,3-dipolar cycloadditions of both electronically modified phenyl-nitrile oxides and stilbenes / J.Romanski, P.Nowak, A.Maksymiuk, C.Chapuis // RSC Adv. - 2013. - Vol. 3 - pp. 23105-23118.

16. Barluenga, J. First Highly Regio- and Diastereoselective [3+2] Cycloaddition of Chiral Nonracemic Fischer Carbene Complexes with Azomethine Ylides: An Enantioselective Synthesis of (+)-Rolipram / J.Barluenga, M.Fernandez, E.Agullar, F.Fernandez // Chemistry A European Journal. - 2001. -Vol. 7. - N 16. - pp. 3533-3544.