Обоснование включения вакцинации против заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека, в Национальный календарь профилактических прививок

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Обоснование включения вакцинации против заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека, в Национальный календарь профилактических прививок

Костинова А.М.1, Рыжов А.А.2

1 ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва

2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток

им. И.И. Мечникова», Москва

Обзор посвящен аргументам в пользу применения вакцинации против заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), для профилактики широкого спектра онкогенных заболеваний в гинекологии, а также аногенитальных бородавок. Экономические расчеты показывают, что внедрение вакцины против ВПЧ в Национальный календарь профилактических прививок позволит обеспечить положительное влияние на показатели общественного здоровья и на размеры предотвращенных расходов системы здравоохранения.

Ключевые слова:

вирус папилломы человека, вакцинация против вируса папилломы человека, заболеваемость, эффективность вакцинации

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 2. С. 59-64.

сЫ: 10.24411/2305-3496-2018-12006. Статья поступила в редакцию: 28.09.2017. Принята в печать: 08.02.2018.

The rationale for including vaccination against diseases caused by human papillomavirus in the National Calendar of Prophylactic Immunization

Kostinova A.M.1, RyzhovA.A.2 1 National Research Center - Institute of Immunology Federal

Medical-Biological Agency of Russia, Moscow 2 Scientific Research Institute of Vaccines and Sera named after I.I. Mechnikov, Moscow

The review focuses on the arguments in favor of vaccination against diseases caused by the human papillomavirus (HPV), for the prevention of a wide range of oncogenic diseases in gynecology, as well as anogenital warts. Economic calculations show that the introduction of the HPV vaccine in the National Calendar of Prophylactic Immunization will allow to maximize the positive impact on public health indicators and on the size of the expense of the health system.

Keywords:

human papillomavirus, vaccination against human papillomavirus, morbidity, vaccination effectiveness

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2018; 7 (2): C. 59-64.

doi: 10.24411/2305-3496-2018-12006. Received: 28.09.2017. Accepted: 08.02.2018.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) - один из самых распространенных вирусов, передаваемых половым путем, является причиной более половины всех онкологических заболеваний у женщин, ассоциированных с инфекциями [1, 2]. По данным исследований, проводимых ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, частота инфицирования ВПЧ высокого онкогенного риска в общей популяции в Российской Федерации варьирует от 13 до 40% [3].

ВПЧ вызывает широкий спектр заболеваний как у мужчин, так и у женщин: рак шейки матки (РШМ), вульвы, влагалища, анального канала, пениса, головы и шеи, ано-генитальные (венерические) бородавки, респираторный рецидивирующий папилломатоз. С каждым годом данный список пополняется новыми нозологиями, где ВПЧ может играть этиологическую роль [4].

Известно около 20 типов ВПЧ с высоким онкогенным потенциалом, самыми распространенными из них являются ВПЧ 16-го и 18-го типа [4, 5]. Эти два типа вызывают 80% случаев анального рака, около 70% всех случаев РШМ, 60% случаев орофарингеального рака, 55% случаев рака влагалища, 48% случаев рака вульвы и столько же случаев рака полового члена [6, 7]. В России преобладающее большинство всех случаев РШМ (74%) вызвано именно ВПЧ 16-го и 18-го типа [8].

Ежегодно в мире регистрируется более 600 тыс. новых случаев ВПЧ-ассоциированного рака, приблизительно 90% из них приходится на РШМ [9, 10]. В Российской Федерации РШМ занимает 2-е место по распространенности среди злокачественных новообразований (ЗНО) и 1-е место в структуре смертности от ЗНО у женщин до 45 лет, а также 4-е место по количеству потерянных лет жизни [8]. Только за 10 лет заболеваемость РМШ выросла на порядок: с 7,9 на 100 тыс. женского населения в 2002 г. до 17,2 -в 2012 г. [11]. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется порядка 15-16 тыс. новых случаев РШМ и более 7 тыс. летальных исходов [8, 12]. Немаловажными показателями, характеризующими проблемы диагностики и качества лечения РШМ, являются удельный вес больных с опухолевым процессом на Ш-^ стадии болезни, а также летальность больных в течение года с момента установления диагноза. Эти показатели в Российской Федерации в 2015 г. оставались на достаточно высоком уровне: 34,6 и 15,2% соответственно [12]. В структуре причин инвалидности в онкогинекологии 83% случаев приходится на РШМ [13]. Уровень регистрируемой заболеваемости РШМ, тенденция к омоложению данной патологии, высокая доля запущенных случаев и, как следствие этого, рост инвалидности среди женщин трудоспособного возраста являются мировой проблемой, захватывая наиболее активную, социально значимую часть женского населения [14]. Кроме того, данная патология на 10% повышает риск преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела и преждевременного разрыва плодных оболочек, что в масштабах страны приносит значительный урон демографической ситуации [15-19]. Тот факт, что рост заболеваемости РШМ и других показателей, связанных с данным заболеванием, сохраняется на протяжении многих лет, несмотря на определенные успехи

в диагностике и лечении, свидетельствует о том, что решающее значение принадлежит профилактике рака [13]. Что касается других ЗНО, ежегодно в Российской Федерации регистрируется приблизительно 4 тыс. случаев рака гортани и 3 тыс. смертельных исходов по данной причине [8]. Заболеваемость и смертность от рака вульвы, влагалища, анального рака, рака полового члена в Российской Федерации не регистрируется, однако в мире ежегодно отмечается около 100 тыс. новых случаев рака данных локализаций [8].

Аногенитальные (венерические) бородавки - самое частое клиническое проявление ВПЧ-инфекции, более 90% случаев которого вызываются ВПЧ 6 и 11-го типа [9]. В Российской Федерации данная нозология входит в пятерку лидеров среди инфекций, передаваемых половым путем [20]. В некоторых регионах аногенитальные бородавки занимают лидирующее первое место. При этом с 2009 по 2013 г. доля аногенитальных бородавок в общей структуре инфекций, передаваемых половым путем, возросла с 9,1 до 9,78% в Российской Федерации в целом, с 11,7 до 13,8% в Центральном федеральном округе и с 22,1 до 26,4% в Москве [20]. В других регионах, например в Санкт-Петербурге, показатели заболеваемости превышали уровни по стране в целом в 1,4-2,3 раза [21]. Отсутствие специфической противовирусной терапии, а также стойкого терапевтического эффекта при применении деструктивных методов (и нередко их сочетаний) осложняет терапию данного заболевания, существенно снижая показатели качества жизни пациентов [22].

Вакцинация против ВПЧ является единственной эффективной и безопасной мерой первичной профилактики аногенитальных видов рака и бородавок. В 2006 г. в мире и в России была зарегистрирована первая в мире квадри-валентная вакцина против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типа Гарда-сил. На сегодняшний день данная вакцина зарегистрирована в 129 странах мира, в 70 из которых она включена в национальные календари профилактических прививок, что свидетельствует о высокой актуальности профилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний в мире [9].

Вакцина Гардасил должна применяться для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типа, и в меньшей степени заболеваний, вызываемых ВПЧ других типов (31, 45 и др.) [23, 24]. Вакцина разрешена к применению у женщин в возрасте от 9 до 45 лет, у мужчин в возрасте от 9 до 26 лет [23]. Важно отметить, что у женщин и мужчин старше указанных возрастов вакцина также безопасна и эффективна, однако целевой группой, которую государство может обеспечить вакциной, в первую очередь являются люди молодого возраста.

Квадривалентная вакцина Гардасил способна защитить от ВПЧ-ассоциированных заболеваний, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 и 18-го типа [23]: РШМ, рака вульвы, влагалища, анального рака, цервикальной внутриэпителиальной нео-плазии I-III степени, аденокарциномы шейки матки in situ, внутриэпителиальной неоплазии анального канала I-III степени, аногенитальных кондилом.

До регистрации в России и других странах мира проводилось многоцентровое двойное слепое рандомизированное

Костинова А.М., Рыжов А.А.

ОБОСНОВАНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, В НАЦИОНАЛЬНЫЙ КАЛЕНДАРЬ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК

плацебо-контролируемое клиническое исследование вакцины Гардасил III фазы, в котором были подтверждены ее эффективность и безопасность [25].

Вакцинация является профилактической и защищает от заражения вирусом. В связи с тем что ВПЧ в основном передается половым путем, максимальная эффективность ВПЧ-вакцинации будет регистрироваться в том случае, если прививать население до контакта с этим вирусом. Именно поэтому первичной целевой когортой для вакцинации против ВПЧ являются дети и подростки в возрасте 9-14 лет -до полового дебюта [3].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и ведущие регуляторные организации настоятельно рекомендует включение вакцинации против ВПЧ в Национальные календари прививок всех стран мира [26-28]. ВОЗ и Детский фонд Организации Объединенных Наций (ЮНИСЕФ) рассматривают ВПЧ-вакцинацию как приоритет для национальных программ иммунизации [26]. 70 стран (большинство стран Европы, США, Австралия, страны Африки, Узбекистан и др.) уже включили вакцинацию против ВПЧ в национальные календари профилактических прививок [9]. В странах, где вакцинация была введена в национальные календари прививок, отмечено снижение частоты выявления аногени-тальных бородавок до 50%, а у женщин моложе 21 года -до 92,6% в течение 4 лет после включения вакцины в календарь прививок. Отмечено также снижение заболеваемости аногенитальными бородавками у невакцинированных мужчин, что, по всей видимости, связано с формированием коллективного иммунитета в результате использования ква-дривалентной вакцины Гардасил [9]. Наиболее высокие показатели снижения предраковых поражений шейки матки (N2 - 74%, СШ3 - 85%) в течение первых 5 лет после введения квадривалентной вакцины Гардасил в Национальный календарь прививок были зарегистрированы в Швеции у женщин младше 17 лет, которым был проведен полный курс вакцинации, в сравнении с невакцинированными и частично вакцинированными женщинами [9].

В общемировой практике анализ заболеваемости аногенитальными бородавками является ведущим критерием оценки эффективности иммунизации против ВПЧ [29]. В рамках эпидемиологического надзора за заболеваемостью аногенитальными бородавками уже через 2-4 года после вакцинации можно достоверно оценить ее эффективность. Снижение частоты предраковых поражений среди населения можно ожидать в течение первых 5-15 лет после внедрения плановой вакцинации с использованием вакцины Гардасил [9, 11].

В ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» совместно с ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России было проведено исследование сочетанного применения квадривалентной рекомбинант-ной вакцины против ВПЧ и препарата имихимод, 5% крем, у пациентов с остроконечными кондиломами аногениталь-ной области, при этом у части пациенток имелась ВИЧ-инфекция. Через 1 год после начала исследования полное исчезновение остроконечных кондилом наблюдали у 34 (94,4%) человек. 2 пациентов, имевших остроконеч-

ные кондиломы аногенитальной области, в сроки спустя

1 год, 1 год и 3 мес, и 1 год и 4 мес прошли успешный курс лечения препаратом солкодерм с полным исчезновением остроконечных кондилом. Рецидивов последних в течение

2 лет наблюдения не выявлено [30-32]. Таким образом, вакцина может быть применена как с терапевтической, так и с профилактической целью у инфицированных ВПЧ пациентов. Следует отметить, что такие подходы к вакцинации существуют и применяются на практике и среди женщин, о чем свидетельствуют данные зарубежной научной литературы.

Необходимо подчеркнуть, что вакцина предназначена главным образом для профилактики инфекций, вызванных ВПЧ. Терапевтические вакцины против ВПЧ проходят клинические фазы испытаний. Важно, что при массовой вакцинации декретированных групп населения наличие сопутствующих заболеваний вне периода обострения не должно служить противопоказанием для вакцинации [33, 34]. В таких ситуациях индивидуальный подход будет способствовать не только эффективной вакцинации, но и положительному социальному восприятию проблемы вакцинации против ВПЧ.

В России реализовано 12 региональных программ ВПЧ-вакцинации. Пилотные программы иммунизации проведены в Московской области, Санкт-Петербурге, Ханты-Мансийском автономном округе, Якутске, Новосибирске, Смоленской области и других регионах [11, 35]. В Московской области по результатам выполнения региональной программы с 2008 по 2013 г. зарегистрировано снижение заболеваемости аногенитальными кондиломами у девочек на 42% (охват вакцинацией - 40%) [11]. В 3 регионах РФ вакцинация против ВПЧ официально включена в региональные календари профилактических прививок (Москва, Ханты-Мансийский автономный округ, Свердловская область) [36-38]. Однако для оценки эпидемиологической эффективности вакцинации против ВПЧ, а также оценки ее экономической эффективности в целом для страны необходимо внедрение вакцинации на национальном уровне.

Вакцинация является самой эффективной инвестицией в здравоохранение [39, 40]. Экономическая эффективность вакцинации прямо пропорциональна охвату вакцинированных. Рекомендуемый ВОЗ охват вакцинацией составляет 70% и более декретированной возрастной когорты [41].

При оценке эффективности программ вакцинации необходимо помнить, что в первые годы реализации указанных программ снижение экономических потерь будет происходить в основном за счет снижения заболеваемости аногенитальными бородавками. Снижение заболеваемости ЗНО, ассоциированными с ВПЧ, будет происходить более медленными темпами по сравнению с заболеваемостью аногенитальными (венерическими) бородавками, что связано с особенностями развития этой патологии и проблемами ее выявления на ранних стадиях болезни [21]. Суммируя затраты на лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний и потери внутреннего валового продукта в результате временной нетрудоспособности или смерти пациенток, определен объем финансовых потерь на 100 тыс. человек, которые составили 22,6 млн руб. в год. Вакцинация квадри-

валентной вакциной против ВПЧ при максимальном охвате когорты девочек-подростков позволит снизить финансовое бремя в масштабах страны на 24,2 млрд, или на 16,5 млн в пересчете на 100 тыс. населения в год (в ценах 2015 г.). Кроме того, своевременная вакцинация может способствовать увеличению рождаемости в России более чем на 20 тыс. детей, что составляет 62,5% естественного прироста населения России, зарегистрированного в 2015 г. (32 038 человек) [42].

Важно отметить, что, в соответствии с постановлением Правительства РФ от 15.04.2014 № 305 «Об утверждении государственной программы Российской Федерации "Развитие фармацевтической и медицинской промышленности" на 2013-2020 гг.», в настоящее время разрабатывается про-

ект производства квадривалентной вакцины Гардасил против ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типа на территории РФ, ведутся переговоры с потенциальными партнерами.

Таким образом, внедрение вакцинации против ВПЧ подростков разного возраста в Национальный календарь профилактических прививок РФ является одной из наиболее приоритетных задач органов здравоохранения. На первом этапе рекомендуется вакцинация когорты девочек 12, 13 и 14 лет с охватом не менее 70% в первые 2 года реализации программы с переходом на вакцинацию девочек только 12 лет и мальчиков 12 лет в последующие годы. Такие показатели охвата позволят обеспечить максимально положительное влияние на показатели общественного здоровья и на размер предотвращенных расходов системы здравоохранения.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Костинова Аристица Михайловна - ординатор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва Е-таН: aristica_kostino@maiL.ru

Рыжов Алексей Анатольевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва Е-таН: vaccinums@gmaiL.com

ЛИТЕРАТУРА

1. Прилепская В.Н., Зардиашвили М.Д., Хлебкова Ю.С., Некрасова М.Е. Вакцинация против ВПЧ-ассоциированных заболеваний и рака шейки матки // Мед. совет. 2016. № 12. С. 120-125.

2. Plummer M., de Martel C., Vignat J., Ferlay J. et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2012: a synthetic analysis. Gearhart Human Papillomavirus // Lancet Glob. Health. 2016. Vol. 4, N 9. P. e609-e616.

3. Вакцинопрофилактика заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека : федеральные клинические рекомендации / Минздрав России, Союз педиатров России. М. : ПедиатрЪ, 2016. 40 с.

4. Ljubojevic S. HPV-associated diseases // Clin. Dermatol. 2014. Vol. 32. P. 227-234.

5. Dunne E.F., Unger E.R., Sternberg M., McQuillan G. et al. Prevalence of HPV infection among females in the United States // JAMA. 2007. Vol. 297, N 8. P. 813-819.

6. Lowy D.R. HPV vaccination to prevent cervical cancer and other HPV-associated disease: from basic science to effective interventions // J. Clin. Invest. 2016. Vol. 126, N 1. P. 5-11.

7. Saraiya M., Unger E.R., Thompson T.D., Lynch C.F. et al. US assessment of HPV types in cancers: implications for current and 9-valent HPV vaccines // J. Natl Cancer Inst. 2015. Vol. 107, N 6. Article ID djv086.

8. Bruni L., Barri on uevo-Rosas L., Albero G., Serrano B. et al. ICO Information Centre on HPV and Cancer

9. Garland S.M., Kjaer S.K., Munoz N., Block S.L. et al. Impact and effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine: a systematic review of 10 years of real-world experience // Clin. Infect. Dis. 2016. Vol. 63. P. 519-527.

10. Forman D., de Martel C., Lacey C.J., Soerjomataram I. et al. Global burden of human papillomavirus and related diseases // Vaccine. 2012. Vol. 30, N 5. P. F12-F23.

11. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Зароченцева Н.В., Белая Ю.М. и др. Эффективность вакцинопрофилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний и рака шейки матки в Московской области // Альманах клин. медицины. 2015. № 37. С. 105-110.

12. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. 236 с.

13. Свирская С.В., Егорова А.Т. Современное состояние проблемы заболеваемости и инвалидности у женщин, больных раком шейки матки // Сибир. мед. обозрение. 2011. Т. 69. № 3. С. 3-8.

14. Kyrgiou M., Koliopoulos G., Martin-Hirsch P., Arbyn M. et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis // Lancet. 2006. Vol. 367. P. 489-498.

15. Crane G.N. Pregnancy outcome after loop electrosurgical excision procedure: a systematic review // Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 102, N 5. Pt 1. P. 1058-1062.

16. Armarnik S., Sheiner E., Piura B., Meirovitz M. et al. Obstetric outcome following cervical conization // Arch. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 283, N 4. P. 765-769.

17. Sjoborg K.D., Vistad I., Myhr S.S., Svenningsen R. et al. Pregnancy outcome after cervical cone excision: a case-control study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007. Vol. 86, N 4. P. 423-428.

18. Arbyn M., Kyrgiou M., Simoens C., Raifu A.O. et al. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis // BMJ. 2008. Vol. 337. Article ID a1284.

Костинова А.М., Рыжов А.А.

ОБОСНОВАНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, В НАЦИОНАЛЬНЫЙ КАЛЕНДАРЬ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРИВИВОК

19. Bevis K.S., Biggio J.R. Cervical conization and the risk of preterm delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 205, N 1. P. 19-27.

20. Ленкин С.Г. Заболеваемость инфекциями, передаваемыми половым путем, по возрастным характеристикам // Соврем. пробл. науки и образования. 2015. № 3. URL: https://www.science-education.ru/ru/ article/view?id=19347.

21. Лялина Л.В. Эпидемиологическое, социальное и экономическое обоснование вакцинации против папилломавирусной инфекции в Санкт-Петербурге // Инфекция и иммунитет. 2014. Т. 4, № 2. С. 181-186.

22. Соловьев А.М., Чернова Н.И. Фармакотерапия рецидивирующих клинических проявлений генитальной папилломавирусной инфекции // РМЖ. 2015. № 11. С. 621-625.

23. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Гардисил. Регистрационный номер ЛС 002293120315.

24. Einstein M.H., Baron M., Levin M.J., Chatterjee A. et al. Comparison of the immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 vaccine and the HPV-6/11/16/18 vaccine for oncogenic non-vaccine types HPV-31 and HPV-45 in healthy women aged 18-45 years // Hum. Vaccines. 2011. Vol. 7, N 12. P. 1359-1373.

25. Garland S.M., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M., Perez G. et aL Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356, N 19. P. 1928-1943.

26. World Health Organization. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014 // Wkly Epidemiol. Rec. 2014. Vol. 89, N 43. P. 465-492. URL: http://www.who.int/wer/2014/wer8943.pdf?ua=1.

27. Denny L. Safety of HPV vaccination: a FIGO statement // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2013. Vol. 123, N 3. P. 187-188.

28. Information from FDA And CDC on the Safety of Gardasil Vaccine. URL: http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/ VaccineSafety/ucm179549.htm.

29. Стебелько О.Ю., Гайворонская О.В., Касаткин Е.В., Каткявичене Е.В., Егорова Ю.С. Заболеваемость аногенитальными (венерическими) бородавками в Санкт-Петербурге, Ленинградской области, Республике Карелия // Инфекция и иммунитет. 2014. Т. 4, № 2. С. 187-191.

30. Протасов А.Д., Липатов И.С., Костинов М.П., Тезиков Ю.В. и др. Остроконечные кондиломы аногенитальной области: новый путь решения распространенной проблемы урологи (результаты долгосрочного наблюдения) // Урология. 2016. № 5. С. 47-51.

REFERENCES

1. Prilepskaya V.N., Zardiashvili M.D., Khlebkova Y.S., Nekrasova M.E. Vaccination against HPV-associated diseases and cervical cancer. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2016;

2. Plummer M., de Martel C., Vignat J., Ferlay J., et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2012: a synthetic analysis. Gearhart Human Papillomavirus. Lancet Glob Health. 2016; 4 (9): e609-16.

3. Vaccine prophylaxis for diseases caused by human papillomavirus: federal clinical recommendations. Ministry of Health of the Russian Federation, Union of Pediatricians of Russia. Moscow: Pediatr, 2016: 40 p.

4. Ljubojevic S. HPV-associated diseases. Clin Dermatol. 2014; 32: 227-34.

31. Способ достижения длительной клинической ремиссии хронической ВИЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области / Протасов А.Д., Костинов М.П., Тезиков Ю.В., Петрова М.И. и др. Пат. на изобретение № 2595832.

32. Протасов А.Д., Тезиков Ю.В., Костинов М.П., Липатов И.С. и др. Сочетанное применение вакцинации и иммунопрепарата в достижении длительной клинической ремиссии хронической ВПЧ-инфекции, проявляющейся остроконечными кондиломами аногенитальной области // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2016. Т. 15, № 3 (88). С. 60-65.

33. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья : практическое руководство для врачей. 4-е изд. / под ред. М.П. Костинова. М. : Медицина для всех, 2013. 432 с.

34. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. 2-е изд. доп. / под ред. М.П. Костинова, В.Ф. Лаврова. М. : МДВ, 2010. 192 с.

35. Белоцерковцева Л.Д., Майер Ю.И., Лескова С.В. Внедрение региональной программы вакцинации против ВПЧ-ассоциированых заболеваний в ХМАО - Югре // Педиатр. фармакология. 2014. Т. 11, № 4. С. 29-34.

36. Приказ ДЗ г. Москвы от 04.07.2014 № 614 (ред. от 30.07.2014) «Об утверждении регионального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям».

37. Приказ ДЗ ХМАО - Югры «Об утверждении Регионального календаря профилактических прививок Ханты-Мансийского автономного округа - Югры» от 06.12.2016.

38. Приказ от 01 октября 2014 г. № 1245-п «Об утверждении регионального календаря профилактических прививок Свердловской области».

39. Рудакова А.В. Фармакоэкономические аспекты применения 4-валентной вакцины против вируса папилломы человека (обзор зарубежных исследований) // Фармакоэкономика. 2012. Т. 5, № 4. С. 38-43.

40. Костинов М.П., Зверев В.В. Экономическая эффективность вакцинации против вируса папилломы человека в Российской Федерации // Журн. микробиол. 2012. № 2. С. 43-50.

41. WHO. April 10 // Wkly Epidemiol. Rep. 2009. Vol. 84, N 15. P. 117-132. URL: http:// www.who.int/wer/2009/wer8415/en/.

42. Дьяков И.А. Фармакоэкономическая эффективность квадривалентной вакцины для профилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний // Мед. совет. 2016. № 19. С. 103-108.

5. Dunne E.F., Unger E.R., Sternberg M., McQuillan G., et al. Prevalence of HPV infection among females in the United States. JAMA. 2007; 297 (8): 813-9.

6. Lowy D.R. HPV vaccination to prevent cervical cancer and other HPV-associated disease: from basic science to effective interventions. J Clin Invest. 2016; 126 (1): 5-11.

7. Saraiya M., Unger E.R., Thompson T.D., Lynch C.F., et al. US assessment of HPV types in cancers: implications for current and 9-valent HPV vaccines. J Natl Cancer Inst. 2015; 107 (6): djv086.

8. Bruni L., Barrionuevo-Rosas L., Albero G., Serrano B., et al. ICO Information Centre on HPV and Cancer

9. Garland S.M., Kjaer S.K., Mu oz N., Block S.L., et al. Impact and effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine: a systematic review of 10 years of real-world experience. Clin Infect Dis. 2016; 63: 519-27.

10. Forman D., de Martel C., Lacey C.J., Soerjomataram I., et al. Global burden of human papillomavirus and related diseases. Vaccine. 2012; 30 (5): F12-23.

11. Krasnopolsky V.I., Logutova L.S., Zarochentseva N.V., Belaya Y.M., et al. Efficacy of vaccine prophylaxis for HPV-associated diseases and cervical cancer in the Moscow Region. Almanakh klinicheskoy meditsini [Almanac of Clinical Medicine]. 2015; 37: 105-10.

12. The state of oncological care for the population of Russia in 2015. In: A.D. Caprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova

13. Svirskaya S.V., Egorova A.T. The current state of the problem of morbidity and disability in women with cervical cancer. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie [Siberian Medical Review]. 2011; 69

14. Kyrgiou M., Koliopoulos G., Martin-Hirsch P., Arbyn M., et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006; 367: 489-98.

15. Crane G.N. Pregnancy outcome after loop electrosurgical excision procedure: a systematic review. Obstet Gynecol. 2003; 102 (5 Pt 1): 1058-62.

16. Armarnik S., Sheiner E., Piura B., Meirovitz M., et al. Obstetric outcome following cervical conization. Arch Gynecol Obstet. 2011; 283 (4): 765-9.

17. Sjoborg K.D., Vistad I., Myhr S.S., Svenningsen R., et al. Pregnancy outcome after cervical cone excision: a case-control study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007; 86 (4): 423-8.

18. Arbyn M., Kyrgiou M., Simoens C., Raifu A.O., et al. Perinatal mortality and other severe adverse pregnancy outcomes associated with treatment of cervical intraepithelial neoplasia: meta-analysis. BMJ. 2008; 337: a1284.

19. Bevis K.S., Biggio J.R. Cervical conization and the risk of preterm delivery. Am J Obstet Gynecol. 2011; 205 (1): 19-27.

20. Lenkin S.G. Incidence of sexually transmitted infections by age characteristics. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern Problems of Science and Education]. 2015;

21. Lyalina L.V. Epidemiological, social and economic grounds for vaccination against papillomavirus infection in St. Petersburg. Infektsiya i immunitet [Infection and Immunity]. 2014; 4

22. Solov'ov A.M., Chernova N.I. Pharmacotherapy of recurrent clinical manifestations of genital papillomavirus infection. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2015;

23. Instructions for the use of products for the medical use of Gardisil. Registration number of the drug 002293-120315.

24. Einstein M.H., Baron M., Levin M.J., Chatterjee A., et al. Comparison of the immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 vaccine and the HPV-6/11/16/18 vaccine for oncogenic non-vaccine types HPV-31 and HPV-45 in healthy women aged 18-45 years. Hum Vaccines 2011; 7 (12): 1359-73.

25. Garland S.M., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M., Perez G., et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med. 2007; 356 (19): 1928-43.

26. World Health Organization. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014. Wkly Epidemiol Rec. 2014; 89

27. Denny L. Safety of HPV vaccination: a FIGO statement. Int J Gynaecol Obstet. 2013; 123 (3): 187-8.

28. Information from FDA And CDC on the Safety ofGardasil Vaccine. URL: http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/Vaccine Safety/ucm179549.htm.

29. Stebelko O.Y., Gaivoronskaya O.V., Kasatkin E.V., Katkiavi-chene E.V., et al. The incidence of anogenital

30. Protasov A.D., Lipatov I.S., Kostinov M.P., Tezikov Y.V., et al. Genital warts of the anogenital area: a new way to solve the common problem of urologists

31. A method for achieving long-term clinical remission of chronic HIV infection, manifested by genital warts of the anogenital area. In: Protasov A.D., Kostinov M.P., Tezikov Y.V., Petrova M.I., et al. Patent for invention N 2595832.

32. Protasov A.D., Tezikov Y.V., Kostinov M.P., Lipatov I.S., et al. Combined use of vaccination and immunopreparation in the achievement of long-term clinical remission of chronic HPV infection manifested by genital warts of the anogenital region. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika [Epidemiology and Vaccine Prophylaxis]. 2016; 15

33. Vaccination of children with disrupted health. A practical guide for doctors. 4th ed. In: M.P. Kostinov

34. Kostinov M.P., Lavrov V.F., eds. The new generation of vaccines in the prevention of infectious diseases. 2nd ed. Supplemented. In: Moscow: MDV, 2010: 192 p.

35. Belotserkovtseva L.D., Mayer Y.I., Leskova S.V. Introduction of a regional vaccination program against HPV-associated diseases in KhMAO-Ugra. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2014; 11

36. Order of the Department of Health of the City of Moscow of July 4, 2014 N 614

37. The order of the Department of Health of KhMAO - Ugra «On approval of the Regional calendar of preventive vaccinations of the Khanty-Mansiysk Autonomous district - Ugra» from 06.12.2016.

38. Order from October 1, 2014 N 1245-p. «On the approval of the regional calendar of preventive vaccinations in the Sverdlovsk region.

39. Rudakova A.V. Pharmacoeconomic aspects of the use of a 4-valent vaccine against human papillomavirus

40. Kostinov M.P., Zverev V.V. Economic efficiency of vaccination against human papillomavirus in the Russian Federation. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunologii [Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunology]. 2012;

41. WHO. April 10. Wkly Epidemiol Rep. 2009; 84

42. Dyakov I.A. Pharmacoeconomic effeciency of the quadrivalent vaccine for the prevention of HPV-associated diseases. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2016;