Вегетативное обеспечение иммунологических функций у здоровых людей, различающихся по уровню кратковременной памяти

ВЕГЕТАТИВНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФУНКЦИЙ У ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ, РАЗЛИЧАЮЩИХСЯ ПО УРОВНЮ КРАТКОВРЕМЕННОЙ ПАМЯТИ

Т.Я. Абрамова, B.C. Кожевников, Е.В. Евсюкова, В.В. Абрамов

ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, Новосибирск

Изучены особенности ряда параметров иммунной системы, активности вегетативной нервной системы (ВНС) у здоровых людей, отличающихся по уровню кратковременной памяти, а также зависимость указанных показателей от функциональной асимметрии полушарий мозга. У мужчин с относительно низкой кратковременной памятью выявлено повышение некоторых количественных и функциональных параметров Т-клеточного и моноцитарно-макрофагального звеньев иммунной системы, но селективное снижение уровня IgA. Комплексный анализ, с учетом уровня памяти у лиц с различной функциональной асимметрией полушарий мозга, позволил установить активность отделов ВНС в покое и при функциональных нагрузках, уровни спонтанной и индуцированной пролиферации иммунных клеток in vitro, "чувствительность" пролиферирующих клеток к физиологическим концентрациям нейромедиаторов ВНС и гормонов Г Г НС, а также особенности иммунного статуса в этих группах.

Установлена комплексная зависимость иммунологических параметров у мужчин и женщин от функциональной асимметрии полушарий, уровня кратковременной памяти и вегетативной активности.

VEGETATIVE SUPPLY OF IMMUNOLOGIC FUNCTIONS IN HEALTHY PEOPLE DISTINGUISHED BY THE LEVEL

OF SHORT-TERM MEMORY T.Ya Abramova, VS. Kozhevnikov, E.V. Yevsyukova, V.V. Abramov

Research Institute of Clinical Immunology, SB RAMS, Novosibirsk

Peculiarities of the series of immune system parameters and the activity of vegetative nervous system (VNS) in healthy people distinguished by the level of short-term memory as well as the dependence of these parameters upon the functional asymmetry of cerebral hemisphere were studied. Men with short-term memory were found to have the elevated level of some quantitative and functional parameters of T-cell and monocytic-macrophage links of immune system but selectively reduced IgA level. The comprehensive analysis taking into account the level of memory in persons with various functional asymmetry of cerebral hemisphere allowed us to detect the activity of VNS parts at rest and at the functional loads, the levels of spontaneous and induced proliferation of immune cells in vitro, "sensitivity" of proliferative cells to physiological concentrations of VNS neuromediators and HHNS hormones as well as special features of immune status in these groups.

The complex dependence of immunologic parameters on the functional asymmetry of cerebral hemispheres, the level of shortterm memory and vegetative activity was found in men and women.

Взаимодействие иммунной, эндокринной и нервной систем обеспечивает сохранение постоянства внутренней среды организма, а индивидуальные особенности этого взаимодействия определяют адаптационные возможности здорового человека. Известно, что как в интактном организме, так и в процессе формирования иммунного ответа в центральной нервной системе (ЦНС) постоянно возникают изменения на уровне электрофизиологических, биохимических и молекулярно-биологических параметров [1—3, 13, 17-19]. Кроме того, эфферентные отделы

нервной системы участвуют в регуляции пролиферации, дифференцировки, миграции и кооперации популяций иммунокомпетентных клеток. Указанное взаимодействие между нейроэндокринной и иммунной системами осуществляется как через отделы ВНС, так и через гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковую ось и регуляторные нейропептиды. Известно также, что ЦНС каждого человека характеризуется такими базовыми параметрами, как функциональная латерализация полушарий головного мозга и связанный с характером функциональной асим-

метрик уровень неврологической памяти. В то же время сходство иммунной и нервной систем заключается в том, что именно эти системы обладают выраженной способностью к формированию памяти [1, 3, 4—6, 10]. Неврологическая память заключается в способности обрабатывать и хранить информацию, приобретаемую в процессе индивидуального развития. Она подразделяется по видам, в зависимости от объема и длительности хранения [10]. Иммунологическая память определяется способностью определенных иммунокомпетентных клеток хранить информацию о воздействии специфических антигенных детерминант и, в случае их повторного влияния, способствовать формированию более сильной и эффективной иммунной реакции. Так, несмотря на то, что механизмы неврологической памяти во многом остаются неясными, большинство исследователей сходятся во мнении о важной роли в этих процессах ней-ромедиаторных систем мозга (серотонинэрги-ческой, холинэргической), нейропептидов (ангиотензина), ферментов (протеинкиназы, фос-фодиэстеразы), а также в том, что в формировании памяти играют роль такие мозговые структуры, как кора больших полушарий, гиппокамп, ретикулярная формация, таламо-корти-кальная система, лобные доли мозга, их синапсы [20—24, 28]. Имеются данные о роли цитоки-нов иммунной системы, в частности ИЛ—1(5 и Ш№2 (его 125-129 фрагментов), в регуляции неврологической памяти [29]. Воздействие ци-токинов на ЦНС либо оказывает комплексный эффект, например на электрофизиологическом или молекулярнобиологическом уровнях, либо изменяет баланс нейромедиаторных систем, влияя тем самым на процессы формирования памяти. В то же время роль нейромедиаторных систем мозга в иммуномодуляции активно изучается и является одним из приоритетных направлений отечественной психонейроиммуно-модуляции

[11]. Также имеются многочисленные данные об участии ацетилхолина, норадре-налина, адреналина и других нейромедиаторов и гормонов в регуляции пролиферации, диф-ференцировки и миграции различных популяций иммунокомпетентных клеток [1,3-5,14,25]. Представленные данные позволяют выдвинуть предположение об одновременном участии нейромедиаторов, задействованых в формировании неврологической памяти, в регуляции иммунитета.

В связи с вышеуказанным нами был проведен анализ иммунологических параметров здоровых людей с учетом функциональной асимметрии головного мозга и уровня неврологической памяти.

Материалы и методы

Было обследовано 165 молодых, здоровых людей (78 мужчин; 87 женщин) - студентов V-VI курсов медицинской академии (средний возраст 22 + 2,9), находящихся в течение периода обучения в условиях сходной информационной нагрузки. Состояние здоровья студентов оценивалось в процессе сбора анамнеза и осмотра, а также по результатам лабораторного и электрофизиологического обследования. Определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови проводилось методом проточной цитофлюориметрии (FACS Calibur, фирма Becton Discinson, США) с моноклональными антителами против CD3+; CD4+; CD8+; CB16+; CD20+; HLADR+ фирм "МедБи-оСпектр" и "Сорбент" (Москва). Методом цитометрии устанавливалось количество фагоцитировавших латекс гранулоцитов и моноцитов. На проточном цитофлюориметре определялась также внутриклеточная экспрессия ФНОа,р (моноклональные антитела к ФНОа,(5 получены и любезно предоставлены СВ. Киселевым, адаптация метода проведена B.C. Кожевниковым

[12]). Суть метода заключалась в последовательной обработке суспензии клеток мягким фиксатором с дальнейшей пермеабилизацией и инкубированием с моноклональными антителами к ФНОоср. Определение уровня цитокинов

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2005. №1

преципитированньгх комплексов. Оценка (индекс) влияния (ИВ) нейромедиаторов и гормонов — дексаметазона (D10"7— 1040М), адреналина (Ad 10"7М), ацетилхолина (Ах 10ИМ) —напро-дукцию IgG и пролиферацию мононуклеаров in vitro определялась по отношению опытных показателей (в культуре с добавлением вещества) к контрольным (в культуре без добавления вещества). Уровень IgG в супернатантах определяли твердофазным вариантом ИФА. Для определения параметров кратковременной памяти и реминисценции памяти использовался метод десяти слов. На основании полученных индивидуальных показателей (в процентах) вычислялись средние арифметические в группах мужчин и женщин, которые позволяли разделить каждую из указанных групп на 2 подгруппы — с относительно низкими и относительно высокими показателями кратковременной памяти. Тестирование функциональной асимметрии мозга проводилось по сенсомоторной асимметрии четырех парных функций (моторных и сенсорных) с помощью опросного метода и функциональных проб [9, 15]. Все обследованные делились на 2 группы. В группу "правшей" были отнесены праволатеральные по 4 парным функциям. Группа "амбидекстров" включала всех остальных здоровых людей с различной степенью латерализованности в обоих полушариях право-, левосторонних и симметричных показателей. Определение активности отделов ВНС проводилось по вариабельности ритма сердца [7] с использованием статистического анализа, ва-

риационной пульсометрии, автокорреляционного и спектрального анализов сердечного ритма.

Результаты и обсуждение

Характер исследуемой нами неврологической памяти по объему и длительности хранения соответствовал первичной (кратковременной) и вторичной, или промежуточной (реминисценции), памяти. Было показано, что имеются достоверные различия по ряду иммунологических параметров у мужчин с неодинаковой способностью к запоминанию (в тесте 10 слов). Так, у индивидуумов с относительно высокими показателями памяти (> 90 %) в периферической крови определяется достоверно большее количество моноцитов, экспрессирующих на мембране НЬЛ-ОЯ молекулы, по сравнению с оппо-зитной группой, характеризующейся относительно низкими показателями памяти (<.80 %) (табл. 1). Кроме того, в первой из указанных групп установлены достоверно больший уровень спонтанной и Кон-А индуцированной пролиферации, но относительно низкое содержание 1§Л в периферической крови. Полученные данные свидетельствуют в пользу того, что в группе мужчин с относительно высокими показателями памяти имеет место активация функций моноцитарно-макрофагального и Т-клеточ-ного, но снижение активности гуморального звена иммунной системы по сравнению с группой мужчин с относительно низкими показателями. При этом высокая реминисценция памяти

Таблица 1

Иммунологические параметры у мужчин с разным уровнем кратковременной памяти

Иммунологические параметры Показатели кратковременной памяти

Относительно низкие (£ 80) Относительно высокие (к 90) Р

HLA-DR+моноциты (%) 85,1 ±0,4 88,9 ±0,9 0,04

Спонтанная пролиферация МНК (имп./мин) 1717 ±250 2743 ± 427 0,035

Кон-А индуцированная пролиферация МНК 22117 ±3789 35774 ±4918 0,032

IgA (мг/мл) 2,33± ОД 1,65 ±0,14 0,01

Примечания, п =31—41; t — критерий Стьюдента и и — критерий М—U при р<0,05.

Таблица 2

Вегетативные и иммунологические параметры у мужчин-правшей и амбидекст-ров с различным уровнем кратковременной памяти

Параметры Правши Амбидекстры

Вегетативные Память>90 Память <80 Память>90 Память<80

PARS

R-R

Пульс(уд/мин) 68,7±1,2 61,5±1,8 59,3±0,5 59,2±3,8 0,02 <‘-51

ИН

ИВР (у.е.) 111,7±12,3 92,1±21,2 69,3±8,7 74,4±16,3 0,02<|о>

ВПР

Иммунологические

ИЛ-1 pg/ml 93 + 1,6 269,8 ± 24,7 117,8±9,8 14,0 ±2,3 0,009°'2> 0,006

ИЛ-6 pg/ml 13,5 ±0,7 115,8 ±9,8 20,6± 2,3 37,1 ± 8,5 0,010(1г> 0,037р'51

CD4+

DRCD8+ % 0,6 ± 0,09 1,3 ±0,2 1,9± 0,3 1,8 ±0,45 0,020(1'3>

ЦИК

О.м.м.ЦИК 2,04 ±0,1 1 ,84 ±0,2 1,48+0,3 1,47 ± 0,09 О.ОЗО'1'4

Примечания. I — критерий Стьюдеггга и и — критерий ЭД-М-и при р<0,05; О.м.м. ЦИК • (опт.ед.4 % ПЭГ / 3 % ПЭГ); п=11—31; номера групп (1,2,3,4) расположены по порядку.

Таблица 3

Иммунологические параметры у женщин-правшей и амбидекстров с различным уровнем кратковременной намята

Правши Амбидекстры

Параметры Tp.Nl 100% Tp.N2 &0% Ip.N3 100% Tp.N4 <Э0% P

TNF+ мэноц. 20,8+5,6 23,1 ±4,7 6Д±1,4 13,1+5,8 0,05

CD4+DR+ 3,0±0,7 1,6±0,2 2,4±0,6 2,4±0,54 0,05

IgM

IgA

IgG

Примечания. Единицы измерения С04+ОЯ+ клеток, ТЫР+ моноцитов - %. п=17— 25. I -критерий Стьюлеита и 'Х'—М—и при р<0,05.

у мужчин сочетается со снижением содержания СБ8+ клеток и увеличением соотношения регуляторных Т-клеток (СБ4+/СБ8+).

Не было установлено особенностей иммунного профиля в группах женщин, различающихся по уровню кратковременной памяти. Тем не менее женщины с высокой (100 %) памятью характеризовались достоверно более высоким уровнем спонтанной (2075 ± 347 и 1306 ± 187,

р=0,05) и Кон-А индуцированной пролиферации МНК (31200 ± 6629 и 19200 ± 2282, р=О,038 соответственно), а также подавляющим эффектом дексаметазона (10"10М) на Кон-А стимулированную (0,97 ± 0,08 и 1,5 ± 0,27, р=0,03б) и ацетилхолина (10"6М) на спонтанную (0,87 ±

0,08 и 1,23 ± 0,14, р=0,022) пролиферацию по сравнению с женщинами с относительно низкой (<90 %) памятью. Кроме того, в группе жен-

щин была установлена достоверная отрицательная корреляционная связь между уровнем IFNy в периферической крови и показателями кратковременной памяти (г=—0,79; р=0,007). Повышение реминисценции памяти у женщин сопряжено с ростом отрицательной зависимости между параметрами памяти и влиянием ацетилхоли-на на продукцию IgG в PWM — индуцированной культуре МНК, а также памятью и уровнем IFNy. Кроме того, в группе женщин с относительно высокой промежуточной памятью установлен ингибирующий эффект дексаметазона и адреналина (АсИМ) .на пролиферацию МНК. Не было установлено достоверных различий по уровню кратковременной памяти между правшами и амбидекстрами. Однако указанные различия были выявлены между группами правшей и амбидекстров с уравновешенным типом нервной системы. Причем если у женщин-амби-декстров с уравновешенным типом нервной системы определен самый высокий уровень памяти из всех обследуемых групп, то в аналогичной группе мужчин — самый низкий. Кроме того, мужчины и женщины с доминированием определенного полушария и с разным уровнем кратковременной памяти имеют особенности иммунного профиля и вегетативной активности, что свидетельствует в пользу базисной роли билатерально-асимметричного строения ЦНС в ней-ро-иммунном сопряжении. Так, у мужчин относительно высокий уровень кратковременной памяти сопряжен с активностью симпатического отдела ВНС как в покое (у правшей), так и при ментальной нагрузке (правши, амбидекстры) и с адекватным снижением напряженности симпатического отдела на дыхательную нагрузку в обеих группах (вегетативные параметры в покое отражены в табл. 2). В то же время эти группы различаются по количеству активированных Т-эффекторов и параметрам гуморального звена, а именно, группа 1 характеризуется снижением содержания HLA-DR+ CD8+ клеток и накоплением низкомолекулярных ЦИК, а группа 3 — увеличением уровня ЦИК, но без увеличения доли низкомолекулярных комплексов. Кроме того, относительное снижение кратковременной памяти в группах мужчин-правшей и амбидекстров сопряжено со снижением активности симпатического отдела как в покое, так и при ментальной нагрузке, а также с отсутствием различий других количественных и функцио-

71

нальных параметров иммунной системы (кроме разницы в уровнях провоспалительных цитоки-нов в сыворотке крови).

Установлено, что в группах женщин-прав-шей и амбидекстров, отличающихся по уровню памяти, имеются особенности иммунного профиля и отсутствуют различия вегетативного обеспечения. Выявленные особенности касаются в основном уровней иммуноглобулинов и ЦИК в сыворотке крови (табл. 3) и особенно значимо проявляются в группе правшей, где индивидуумы с относительно низкой кратковременной памятью отличаются низким уровнем ^А, и значительным накоплением ЦИК. Вместе с тем не установлено различий параметров вегетативной активности между аналогичными группами правшей и амбидекстров.

Обнаружены различия в характере обеспечения функциональных нагрузок лишь внутри анализируемых групп. Они касались в основном изменения мощности спектра дыхательных волн, уменьшения частоты пульса в группе правшей с относительно низкой памятью, а также снижения Амо в группе амбидекстров с высокой памятью после дыхательной нагрузки. Однако были обнаружены особенности вегетативного обеспечения нагрузок между группами с относительно высокой и относительно низкой неврологической памятью без учета функциональной асимметрии мозга. Так, в группах с высокой памятью нагрузка на парасимпатическую нервную систему провоцирует не только повышение мощности спектра дыхательных волн и индекса парасимпатического влияния (ИПВ), но и достоверное уменьшение ИН, ВПР, ИВР относительно покоя и ментальной нагрузки, свидетельствующее о снижении изначально повышенных симпатической активности и надсегмен-тарной регуляции. Вместе с тем у индивидуумов с относительно низкой неврологической памятью подобная же нагрузка только увеличивает мощность спектра дыхательных волн и сигму, что свидетельствует об усилении парасимпатической активности без изменения симпатической активности и надсегментарной регуляции.

Следовательно, параметры кратковременной неврологической памяти у женщин сопряжены с показателями вегетативного обеспечения функциональных нагрузок, пролиферации МНК и их «чувствительности» к воздействию физиологических концентраций нейромедиаторов и гор-

72

монов. В этом сопряжении совершенно очевидна роль функциональной асимметрии полушарий, поскольку память является функциональным модулем целостного мозга, базирующимся на нейрохимических процессах в доминантном полушарии.

Появились литературные данные о динамике продукции цитокинов в связи с симпатической активностью [26] и о наличии отрицательной связи между продукцией провоспали-тельных цитокинов и глюкокортикоидов [27]. С последним утверждением совпадают результаты, полученные в настоящей работе. Так, выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов у здоровых мужчин с относительно низким уровнем неврологической памяти, которое сопровождается снижением активности симпатического отдела и повышением содержания CD8+ клеток. Повышение симпатической активности у мужчин с относительно высокими параметрами памяти сопряжено со снижением уровней провоспалительных цитокинов и повышением хелперных функций им-мунокомпетентных клеток. Известно, что наиболее чувствительны к действию стресса и глюкокортикоидов CD8+ клетки, элиминация которых повышает активность лимфоцитов, участвующих в процессе иммунологического распознавания [8]. У здоровых женщин высокая кратковременная память независимо от функциональной асимметрии также сопряжена с повышением симпатической активности, спонтанного и Кон-А индуцированного ответа МНК, ингибирующим эффектом дексаметазона и ацетилхолина на пролиферацию и продукцию IgG in vitro, низким уровнем IFNg, а также с отсутствием различий в иммунном профиле.

Таким образом, функциональная асимметрия мозга может определять характер сопряжения параметров памяти и показателей иммунной системы как у мужчин, так и у женщин. При этом на уровне сегодняшних знаний трудно однозначно сказать, что определяет вектор дифференцировки МНК у женщин-правшей и амбидекстров. Возможно, направленное регулирующее влияние на этом уровне детерминирует индивидуальный гормональный фон. В то же время полученные данные позволяют надеяться, что воздействия через кратковременную память могут быть фактором регуляции гуморального звена иммунной системы, по край-

ней мере у левополушарных индивидуумов (правшей).

Полученные результаты позволяют утверждать, что здоровые люди, различающиеся по уровню неврологической памяти, имеют значимые различия в характере иммунного профиля. При этом если у здоровых мужчин повышение уровня кратковременной неврологической памяти сопряжено с увеличением числа антиген-презентирующих моноцитов, снижением уровня IgA и повышением уровня спонтанной и Кон-А индуцированной пролиферации, то у здоровых женщин высокая неврологическая память сочеталась с различиями в модулирующем влиянии нейромедиаторов и гормонов на пролиферирующую и Ig- продуцирующую культуру. Обращает на себя внимание повышение уровня спонтанной и Кон-А стимулированной пролиферации МНК и у мужчин, и у женщин при повышении кратковременной памяти. У женщин высокий пролиферативный ответ МНК в культуре сопровождался ингибирующим эффектом ацетилхолина на спонтанную и дексаметазона (малых доз) на Кон-А индуцированную пролиферацию. Повышение промежуточной (реминисценции) памяти у здоровых мужчин сопряжено с увеличением соотношения регуляторных клеток на фоне уменьшения относительного содержания Т-эффекторов/супрессоров. Между тем повышение промежуточной памяти у здоровых женщин сопряжено с ингибирующим влиянием дексаметазона и адреналина на пролиферацию, отрицательной корреляционной связью между памятью и параметрами влияния ацетилхолина на продукцию IgG in vitro, а также памятью и уровнем IFNy в крови. Различная «чувствительность» иммунокомпетентных клеток к нейромедиаторам и гормонам косвенно свидетельствует об уровне активности ВНС и ГГНС в исследуемых группах, которая может проявиться в различиях продукции нейромедиаторов и гормонов в микроокружении иммунокомпетентных клеток или в разной экспрессии соответствующих рецепторов на их поверхности (в том числе и иммунных клеток периферической крови, активность которых тестировалась в настоящей работе). Можно предположить, что выраженный модулирующий эффект нейромедиаторов и гормонов на спонтанную и индуцированную пролиферацию МНК и продукцию IgG in vitro в группах здо-

ровых женщин, различающихся по уровню неврологической памяти, свидетельствует об эффективности указанного регулирующего воздействия. Обращает на себя внимание, что у мужчин эффективная память, являющаяся важной составляющей «общих способностей», как и сам уровень «общих способностей», сопряжены с изменением соотношения регуляторных клеток и снижением некоторых эффекторных функций Т- и В-клеток. Б то же время у женщин взаимозависимое влияние способностей к обучению и памяти проявилось в модулирующем эффекте БАБ на пролиферирующую и Ig-продупирующую культуру, в системном изменении уровней цитокинов, а также влиянии на содержание антигенпрезентирующих моноцитов. Вместе с тем эти данные свидетельствуют о наличии влияния функциональных модулей головного мозга и иммунной системы и участии ВНС и ГГНС в опосредовании этого влияния.

Литература

1. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной сис тем. Новосибирск: Наука. Сибирское отделение, i 991.167 с.

2. Абрамов В.В., Поввщенко А.Ф., Гребенщиков А, Ю. и др. II Бюл. СО РАМН. i995. № I. С. 6G-63.

3. Абрамов В.В., Абрамова Т.Я. Асимметрия иммун ной, эндокринной и нервной систем. Новосибирск: Наука. Сибирское отделение, i996. 99 с.

4. Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., Егоров Д. Я, Вардо-санидзе К.В. Высшая нервная деятельность и иммунитет. Новосибирск: Типография СО РАМН, 2GGi.i23 с.

5. Абрамова Т.Я. Характеристика иммунной системы у здоровых людей с разными показателями высшей не рвной деятельности: Дис.... д-ра мед. наук. Новосибирск, 2GG4.286 с.

6. Ашмарин И.П. Загадки и откровения биохимии па мяти. Л.: Наука, i975.2G5 с.

7. Баевскип P.M. и др. Математический анализ сердеч ного ритма как метод оценки функционального состояния

организма: Метод, рекомендации. М.:Институтмед.-биол. проблем, і986.

8. Беклимишев Н.Д., Сатыбалдиева Ж.А. Кортикостероиды, иммунитет и аллергия. Алматы, 1999. 16G с.

9. Брагина Н.И., Доброхотова Т.А. Функциональная асимметрия человека. М.: Медицина, 1988. 237 с.

1G. Данилова Н.Н., Крылова А.Л. Физиология выс шей нервной деятельности. М.: Учебная литература, 1997. 348 с.

11. Девопно Л.В. IIБюл. СО РАМН. 1998. № 2.С. 8588

\2. Кожевников B.C., Киселев СВ. //Бюл. СО РАМН. 1998. №2. С. 5G-54.

13. Корнева Е.А. II Russ. J. of Immunol. 1999. Vol. 4, Suppl. i. P. 3G5-3G8.

14. Крыжановский Г.Н. и dp. Нейроиммунопатология, М.: Медицина, 1997. 282 с.

15. Леутин В.П., Николаева Е.И. Психофизиологи ческие механизмы адаптации и функциональная асиммет рия мозга. Новосибирск: Наука. Сибирское отделение, 1988.i9G с.

16. Трунов А.К Методология оценки функциональ ного состояния иммунной системы при инфекдионно-вос-палительных заболеваниях. Новосибирск, 1997. С. 144.

17. BlalockJ.E. // Physiol. Rev. 1998. Vol. 69. P. 1-32.

18. Blotta M.H., DeKruyff R.H., Umetsu D.T. II J. Immunol. 1997. Vol. 158, № 12. P. 5589-5595.

\9.DantzerR., WolmanE. III. Soc. Biol. 2GG3. Vol. 197, №2. P. 81-88.

2G. Franks KM., Sejnowski T.J. II Bioassay. 2GG2. Vol. 24,Xfil2.H.113G-1144.

21. FrenkelL, FrendethelR. etal. //Neurosciense. 2GG2. Vol. 115, №4. P. 1G79-1G87.

. 22. HebertA.E, DashRK. //Learn. Mem. 2GG2. Vol. 9,

№4. P. 156-166.

23. Prickaerts J.., Van Staveren W.S. et al. ITNeuroscience. 2GG2. Vol. U3.M2.P.351-36I.

24. RusselM.G,, DiasR. //Curr. Top. Med. Chem. 2GG2. Vol. 2, № б. P. 643-654.

25. Sanders V.M., Baker R.A. et al. II J. of Immunol. 1997. Vol. 158, № 9. P. 4200Л1210.

26.SteptoeA., WillemzmG* OwenN. //Clin. Sci.2001. Vol. 101, №2. P. 185-192:, i-

27. TurnbullA. V, River C.L V Physio!. Rev. 1999. Vol. 79. P. 1-71.

28. Wang J., Shu S. Y. et al. II Di Yi Yun Yi Da Xue Bao. 2002. Vol. 22, №3. P. 193-196.

29. Zhuravlev B. V, Murtazina E.R, Sulin V.Ju. II Ross. Fiziol. Zh. Im. I.M. Sechenova. 1997. Vol. 83, № 11-12. P. 19-28.

Поступила 15.12.04