Способ выбора тактики ведения пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 с целью профилактики отдаленных тромботических осложнений
METHOD FOR CHOOSING MANAGEMENT TACTICS FOR PATIENTS AFTER CORONAVIRUS INFECTION COVID-19 IN ORDER TO PREVENT LONG-TERM THROMBOTIC COMPLICATIONS

Изобретение относится к области медицины, в частности к терапии, и может быть использовано для профилактики отдаленных тромботических осложнений после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19.
Гиперкоагуляция является основным патогенетическим звеном в развитии коронавирусной инфекции. Интерес к коагулопатии при COVID-19 связан с риском смерти вследствие артериального или венозного тромбоза. Активацию системы свертывания, согласно клиническим рекомендациям, контролируют по уровню АЧТВ, протромбинового времени, фибриногена и Д-димера. Известно, что уровень Д-димера коррелирует с тяжестью состояния и смертностью [1-2]. В зависимости от уровня Д-димера назначают антикоагулянты в соответствующей дозе. Однако чаще в клинической практике Д-димер имеет отрицательную диагностическую значимость, которая составляет 78-100% [3], что более важно для исключения тромбоза. Таким образом, повышенный уровень Д-димера не всегда подтверждает наличие венозного тромбоза и может встречаться при других заболеваниях инфекционной и воспалительной природы, а также при онкологических заболеваниях, беременности и прочих состояниях. Еще один показатель гиперкоагуляции -  фибриноген, является белком острой фазы воспаления. Его повышенное значение при COVID-19 сопряжено с повышением концентрации СРБ и предопределяется основным заболеванием воспалительной природы. Гиперфибриногенемию можно расценивать как одну из причин тромбообразования в сочетании с другими факторами (угнетение фибринолиза, гипертромбинемия). Другие показатели коагулограммы - АЧТВ, ПВ часто находятся в норме при COVID-19 и не являются полезными индикаторами тромботического риска. Для лечения коронавирусной инфекции широко используют антикоагулянты. Среди них низкомолекулярные гепарины (НМГ) и пероральные антикоагулянты (ПОАК). В соответствии с «Временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [4], продление тромбопрофилактики требуется пациентам старше 60 лет, в случаях госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), при активных злокачественных новообразованиях ТГВ/ТЭЛА  в анамнезе, при концентрации Д-димера в 2 раза выше нормы. Продолжительность применения антикоагулянтов на амбулаторном этапе после выписки из стационара - 30-45 суток [4]. При этом в клинических рекомендациях отсутствуют критерии отмены антикоагулянтов.  Согласно данным из инструкций по применению ПОАК и российских клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений [5], указанные лабораторные маркеры не должны использоваться для оценки соотношения эффективности и безопасности применения ПОАК, а также для индивидуального подбора доз. Таким образом, на фоне применения ПОАК при COVID-19, отсутствуют критерии для отмены или продления назначенной терапии.
Известно, что фактор фон Виллебранда (vFW), являясь биомаркером эндотелиальной дисфункции, считается предиктором гиперкоагуляции, так как влияет на процесс тромбообразования еще до момента образования тромбина [6], и его можно расценивать как маркер повышения риска отдаленных тромботических осложнений. В клинической практике показанием к назначению лабораторного исследования для определения vFW является подозрение на болезнь Виллебранда, а также для контроля эффективности проводимого лечения этого заболевания [7]. Широко изучена роль vFW не только в гематологии, но и при других заболеваниях, связанных с эндотелиальной дисфункцией (сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет), при этом данный маркер не входит в стандартный перечень показателей для их лабораторной диагностики [8-10]. Определение уровня vFW не применяется для диагностики коагулопатии при COVID-19 и не используется для коррекции антикоагулянтной терапии [4].
Известно об определении активности фактора виллебранда как способе лабораторной диагностики тяжести течения инфекции SARS-COV-2 (патент RU 2746520). Способ заключается в том, что у пациента с подтвержденным лабораторно диагнозом SARS-CoV-2 дополнительно определяют уровень фактора Виллебранда (ФВ) в сыворотке крови и при увеличении уровня ФВ относительно верхней границы нормы в 1,3-1,5 раз диагностируют легкое течение инфекции, в 1,51-2,5 раз относительно верхней границы нормы - средней тяжести течение инфекции, в более 2,51 раз относительно верхней границы нормы - тяжелое течение инфекции. Однако данный способ используется только для диагностики тяжести течения инфекции SARS-CoV-2, а не тактики ведения пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции.
Задачей изобретения является разработка способа выбора тактики ведения пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 с целью профилактики отдаленных тромботических осложнений.
Техническим результатом способа является расширение арсенала технических средств, обеспечивающих дифференцированный подход к выбору тактики ведения пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19, позволяет принять обоснованное решение по продлению применения ПОАК для профилактики тромботических осложнений.
Технический результат достигается тем, что пациенту, получающему пероральные антикоагулянты (ПОАК) после выписки из стационара, проводят исследование фактора фон Виллебранда (vFW) за 2-3 дня до окончания приема ПОАК, в случае если vFW в 1,3 раза и более превышает верхнюю границу нормы продляют ПОАК еще на 30 дней, а если менее – отменяют.
Способ осуществляют следующим образом.
После выписки из стационара пациентам, получающим ПОАК, за 1-3 дня (в зависимости от того, сколько выполняется исследование для обеспечения непрерывности лечения в случае продления) до окончания приема ПОАК проводят исследование фактора фон Виллебранда (vFW). Сравнивают полученное значение с нормой vFW. В случае если vFW в 1,3 раза и более превышает верхнюю границу нормы, продляют ПОАК на 30дней, а если менее – отменяют.
Использование способа иллюстрируем клиническими примерами.
Пример 1. Пациент А. 41 год. С 18.06.2020 по 06.07.2020 находился в клиническом отделении инфекционного стационара с диагнозом: U07.1 Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом Covid-19, вирус идентифицирован тяжелого течения. Осложнения: Внебольничная двусторонняя пневмония, Covid-19-ассоциированная, КТ-3 (52 %), ДН-1-2. Сопутствующие заболевания: K76.0 Неалкогольная жировая болезнь печени. Стеатогепатит.; R73.9 Нарушение толерантности к глюкозе; I10 Гипертоническая болезнь 2 степени, неосложненная, риск 2.
В стационаре получал эноксапарин натрия по 60 мг, 2 раза в день, 18 дней. С 06.07.2020 назначен ривароксабан 10 мг, 1 раз в день, 35 дней. Выписан из стационара 06.07.2020.
Контрольный осмотр 11.08.2020. Сохраняется редкий малопродуктивный кашель, одышка при выраженной физической нагрузке, повышение АД до 160/110 мм рт.ст. преимущественно во второй половине дня, слабость, потливость.
Данные неинвазивного гемодинамического мониторинга: доставка О2 к тканям DО2 - 302 усл.ед. (норма 438-656), интегральный баланс снижен - минус 368 % (норма 0±100%), СИ - 2,7 (норма 2,8 до 4,2 л/мин /м²), УО - 29 (норма 45±13 мл/м²).
По данным КТ ОГК от 11.08.2020: КТ-картина двухсторонней вирусной пневмонии, ассоциированной с COVID-19. Степень тяжести КТ 2 (44%). Положительная динамика.
Результаты исследований от 11.08.2020: Д-димер - 0,24 мг (норма 26-40 сек)/мл (норма 0,2-0,5 мг/мл), фибриноген – 3,61 г/л (норма 2-4 г/л), АЧТВ - 35,5 сек (норма 26-40 сек), ПВ – 10,1 сек (норма 9,1-12,1 сек), vFW – 259,3% (норма 50-150%).
Согласно предложенному способу определено отношение значения vFW к верхней границе нормы 259,3%/150%=1,73. Полученное значение более 1,3, следует продлить ПОАК на 30 дней. Врачом принято решение в соответствии с предложенным способом.
Повторный визит 11.09.2020. Жалобы на момент осмотра не предъявляет. АД 140/90 мм рт.ст.
Данные неинвазивного гемодинамического мониторинга: доставка О2 к тканям DО2 - 587 усл.ед. (норма 502-753), интегральный баланс в норме - 52 % (норма 0±100%), СИ – 3,2 (норма 2,8 до 4,2 л / мин /м²), УО - 45  (норма 45±13 мл/м²).
По данным КТ ОГК от 11.09.2020: КТ-картина двухсторонней вирусной пневмонии,  ассоциированной с COVID-19. Степень тяжести КТ 1 (12%). Выраженная положительная динамика.
Результаты исследований от 11.09.2020: Д-димер - 0,125 мг/мл (норма 0,2-0,5 мг/мл), фибриноген – 3,45 г/л (норма 2-4 г/л), АЧТВ - 34,3 сек (норма 26-40 сек), ПВ – 11,0 сек (норма 9,1-12,1 сек),  vFW – 120,6 % (норма 50-150%).
Согласно предложенному способу определено отношение значения vFW к верхней границе нормы 120,6%/150%=0,80. Полученное значение менее 1,3, следует отменить ПОАК. Врачом принято решение в соответствии с предложенным способом.
Данные полученных клинико-лабораторных и инструментальных исследований указывают на нормализацию общего состояния пациента. Жалобы отсутствуют. По данным лабораторных исследований показатели гемостаза пришли в норму. Объем поражения легочной ткани по данным КТ ОГК существенно уменьшился. Данные гемодинамического мониторинга пришли к нормальным значениям, что свидетельствует о стабилизации функции сердечно-легочной системы.
Пример 2. Пациент А. 58 лет. С 29.05.2020 по 18.06.2020 находился в клиническом отделении инфекционного стационара с диагнозом: U07.1 Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован, среднетяжелая форма. Осложнения: Внебольничная двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония, средней степени тяжести. ДН-I, КТ 2 (36%). Сопутствующие заболевания: I10 Гипертоническая болезнь 2 степени, риск 2.
В стационаре получал эноксапарин натрия по 40 мг, 1 раз в день, 20 дней. С 18.06.2020 назначен ривароксабан 10 мг, 1 раз в день, 30 дней. Выписан из стационара 18.06.2020.
Контрольный осмотр 18.07.2020: существенных жалоб нет, иногда сухой редкий кашель.
Данные неинвазивного гемодинамического мониторинга: доставка О2 к тканям DО2 - 497 усл.ед. (норма 438-656), интегральный баланс в норме -  минус 98% (норма 0±100%), СИ - 2,8 (норма 2,8 до 4,2 л/мин/м²), УО  - 58 (норма 45±13 мл/м²).
По данным КТ ОГК от 18.07.2020: КТ-картина двухсторонней вирусной пневмонии, вероятно, ассоциированной с COVID-19, в стадии разрешения. Степень тяжести КТ1 (12%), положительная динамика.
Результаты исследований от 18.07.2020: Д-димер  - 0,1мг/мл (норма 0,2-0,5 мг/мл), фибриноген – 2,57 г/л (норма 2-4 г/л), АЧТВ - 35,8 сек (норма 26-40 сек), ПВ – 9,9 сек (норма 9,1-12,1 сек),  vFW – 86,2% (норма 50-150%).
Согласно предложенному способу определено отношение значения vFW к верхней границе нормы 86,2%/150%=0,57. Полученное значение менее 1,3, следует отменить ПОАК. Врачом принято решение в соответствии с предложенным способом.
Повторный визит 19.08.2020: жалобы на момент осмотра не предъявляет. АД 130/80 мм рт.ст. Данные неинвазивного гемодинамического мониторинга: доставка О2 к тканям DО2 - 520 усл.ед. (норма 502-753), интегральный баланс в норме - 5 % (норма 0±100%), СИ – 3,0 (норма 2,8 до 4,2 л / мин /м²), УО  - 38  (норма 45±13 мл/м²).
По данным КТ ОГК от 19.08.2020: КТ-картина остаточных изменений после двухсторонней вирусной пневмонии, ассоциированной с COVID-19.
Результаты исследований от 19.08.2020: Д-димер - 0,139 мг/мл (норма 0,2-0,5 мг/мл), фибриноген – 2,53 г/л (норма 2-4 г/л), АЧТВ - 32,7 сек (норма 26-40 сек), ПВ – 10,9 сек (норма 9,1-12,1 сек), vFW – 68,6 % (норма 50-150%) .
Данные осмотра подтверждают правильность выбранной тактики ведения пациента в плане профилактики тромботических осложнений.
Пример 3. Пациентка П. 48 лет. С 16.06.2020 по 29.06.2020 находилась в клиническом отделении инфекционного стационара с диагнозом: U07.1 Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован, средней степени тяжести. Осложнения: Внебольничная двухсторонняя полисегментарная вирусная пневмония, ДН I, КТ 2 (48%). Сопутствующие заболевания: I10 Гипертоническая болезнь 2 степени, риск 2. К 21.0 Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Рефлюкс-эзофагит. E 66.9 Ожирение 3 степени алиментарно-конституционального генеза.
В стационаре получала эноксапарин натрия по 60 мг, 1 раз в день, 13 дней. С 29.06.2020 назначен ривароксабан 10 мг, 1 раз в день, 30 дней. Выписана из стационара 29.06.2020.
Контрольный осмотр 28.07.2020. Сохраняется потливость, слабость, утомляемость, ухудшение зрения, незначительная одышка при ходьбе, периодические подъёмы АД до 160/100 мм рт.ст.
Данные неинвазивного гемодинамического мониторинга: доставка О2 к тканям DО2 - 166 усл.ед. (норма 468-702); сердечный индекс (СИ) - 1,3 (норма 2,8 до 4,2 л / мин /м²); ударный объем (УО) - 31  (норма 45±13 мл/м²); интегральный баланс снижен  -  минус 529 % (норма 0±100%).
По данным КТ ОГК от 28.07.2020: КТ-картина двухсторонней полисегментарной  вирусной пневмонии,  ассоциированной с COVID-19, в стадии разрешения. Степень тяжести КТ 1 (8%), выраженная положительная динамика.
Результаты исследований от 28.07.2020:  Д-димер - 0,181 мг/мл (норма 0,2-0,5 мг/мл), фибриноген – 3,49 г/л (норма 2-4 г/л), АЧТВ - 32,7 сек (норма 26-40 сек), ПВ – 10,1 сек (норма 9,1-12,1 сек), vFW – 195,0% (норма 50-150%).
Согласно предложенному способу определено отношение значение vFW к верхней границе нормы 195%/150%=1,3. Полученное значение равно 1,3, следует продлить ПОАК на 30 дней. Однако, учитывая, что Д-димеры, фибриноген, АЧТВ, ПВ на момент визита пришли к нормальным значениям, врач принял решение отменить ПОАК.
Повторный визит 16.09.2020: жалобы на слабость, недомогание, АД до 170-180/100 мм рт.ст., не снижается на фоне подобранной гипотензивной терапии, ощущение нехватки воздуха (чаще в последнее время), тянущие боли в правой нижней конечности в покое, усиливающиеся при физической нагрузке, судороги в мышцах правой нижней конечности.
Данные неинвазивного гемодинамического мониторинга: доставка О2 к тканям DО2 - 249 усл.ед. (норма 468-702); интегральный баланс снижен  -  минус 502 % (норма 0±100%); СИ – 1,8 (норма 2,8 до 4,2 л / мин /м²), УО  - 41  (норма 45±13 мл/м²).
По данным КТ ОГК от 16.09.2020 – без динамики (КТ 1 -  8%) в сравнении с данными от 28.07.2020.
УЗИ артерий и вен нижних конечностей от 16.09.2020: артерии правой и левой нижней конечности на всех уровнях проходимы адекватно, гемодинамически значимых изменений не выявлено. Справа сегментарный тромбоз ОБВ (1,95 см) с пристеночным кровотоком. Слева на момент осмотра глубокие и подкожные вены левой нижней конечности проходимы свободно, состоятельны, данных за острый тромбоз нет, посттромботических изменений не выявлено.
Результаты исследований от 16.09.2020: Д-димер - 0,205 мг/мл (норма 0,2-0,5 мг/мл), фибриноген – 3,01 г/л (норма 2-4 г/л), АЧТВ -37,6 сек (норма 26-40 сек), ПВ – 10,2 сек. (норма 9,1-12,1 сек), vFW – 200,1 % (норма 50-150%).
Данные полученных клинико-лабораторных и инструментальных исследований указывают на отсутствие нормализации общего состояния: сохраняются жалобы, которые пациент предъявлял на первом визите, АД не поддается контролю подобранной схемой гипотензивных средств (систолическое давление на 10-20 мм рт.ст. выше), участилось ощущение нехватки воздуха, появились тянущие боли в правой нижней конечности в покое, усиливающиеся при физической нагрузке, судороги в мышцах правой нижней конечности. Объем поражения легочной ткани по данным КТ ОГК остался на прежнем уровне, нет разрешения пневмонии. Данные гемодинамического мониторинга остаются на низком уровне – снижена оксигенация тканей, нарушена сократительная функция сердца и функционирование сердечно-легочной системы в целом. Согласно УЗИ сосудов нижних конечностей – тромбоз вен, что можно расценивать как отдаленное осложнение коронавирусной инфекции. Признаков гиперкоагуляции по лабораторным данным на момент первого осмотра (28.07.2020) не выявлено. Таким образом, пример демонстрирует, что предложенный способ целесообразно использовать для выбора тактики ведения пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 с целью профилактики отдаленных тромботических осложнений.
Литература
1. Khinda J, Janjua NZ, Cheng S, van den Heuvel ER, Bhatti P, Darvishian M. Association between markers of immune response at hospital admission and COVID-19 disease severity and mortality: A meta-analysis and meta-regression. J Med Virol. 2021 Feb;93(2):1078-1098. doi: 10.1002/jmv.26411. Epub 2020 Sep 28.
2. Chocron R, Duceau B, Gendron N, Ezzouhairi N, Khider L, Trimaille A, Goudot G, Weizman O, Alsac JM, Pommier T, Bory O, Cellier J, Philippe A, Geneste L, Ben Abdallah I, Panagides V, El Batti S, Marsou W, Juvin P, Deney A, Messas E, Attou S, Planquette B, Mika D, Gaussem P, Fauvel C, Diehl JL, Pezel T, Mirault T, Sutter W, Sanchez O, Bonnet G, Cohen A, Smadja DM; Critical COVID-19 France investigators. D-dimer at hospital admission for COVID-19 are associated with in-hospital mortality, independent of venous thromboembolism: Insights from a French multicenter cohort study. Arch Cardiovasc Dis. 2021 May;114(5):381-393. doi: 10.1016/j.acvd.2021.02.003. Epub 2021 Mar 9.
3. Папаян Л.П. Д-димер в клинической практике. Пособие для врачей /Л.П. Папаян, Е.С. Князева. – М.:Инсайт-полиграфик,-2002,-20с.
4. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия № 11 (07.05.2021), утвержденные Министерством здравоохранения Российской Федерации.
5. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) Флебология, 4, 2015, выпуск 2.
6. Микровезикулы в крови: функции и их роль в тромбообразовании: [монография] / Д. М. Зубаиров, Л. Д. Зубаирова. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 167 с.
7. Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Лихачева Е.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Виллебранда. — Конгресс гематологов России, 2018. — 30 с.
8. Российские клинические рекомендации «Стабильная ишемическая болезнь сердца», утвержденные Министерством здравоохранения Российской Федерации,  2020 год.
9. Российские Клинические рекомендации «Сахарный диабет 1 типа у взрослых», утвержденные Министерством здравоохранения Российской Федерации,  2019 год.
10. Российские Клинические рекомендации «Сахарный диабет 2 типа у взрослых», утвержденные Министерством здравоохранения Российской Федерации,  2019 год.