Новые возможности лечения неврологических осложнений сахарного диабета

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Новые возможности лечения неврологических осложнений сахарного диабета

Строков И.А. ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский

университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Метаболические и микрососудистые нарушения при сахарном диабете формируют дефицит образования энергетических фосфатов, приводя к клеточной патологии. Восстановить энергетический клеточный дисбаланс помогает препарат ацетил^-карнитин (АЛК), улучшающий перенос длинноцепочных жирных кислот в митохондрии, где они служат субстратом для образования аденозинтрифосфата. АЛК оказывает плейотропные эффекты: уменьшает оксидантный стресс, улучшает состояние эндотелия, проявляет анти-ноцицептивное действие. АЛК является препаратом выбора у большого числа больных, особенно пожилого возраста с сахарным диабетом типа 2, из-за многоцелевого действия и эффективности при неврологической патологии, характерной для этой группы пациентов: диабетические полиневропатия и энцефалопатия, астения, легкая депрессия.

Ключевые слова:

диабетическая невропатия, энцефалопатия, астения и депрессия у больных сахарным диабетом, нарушение клеточной энергетики, лечение, ацетил^-карнитин

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 37-41.

Статья поступила в редакцию: 05.02.2018. Принята в печать: 26.02.2018.

Advanced features for diabetes mellitus neurological complications treatment

StrokovI.A. I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

In diabetes mellitus the metabolic and microvascular disorders form a deficit of energy-generating phosphates, which leads to cell pathology. The medicine acetyl-L-carnitine helps to restore cell energy imbalance, improving transport of long-chain fatty acid in mitochondria, where they serve as a substrate for adenosine triphosphate formation. Acetyl-L-carnitine has various effect: reduction of oxidative stress, improvement of endothelium condition, antinociceptive action. Acetyl-L-carnitine is a medicine of choice for a large number of patients, in particular of old age, with type II of diabetes mellitus due to multi-purpose activity and efficiency in neurological pathology which патологии характерной for this group of patients: diabetic polyneuropathy and diabetic encephalopathy, asthenia, a low-grade depression.

Keywords:

diabetic neuropathy, encephalopathy, asthenia and depression in patients with diabetes mellitus, disorder of cellular metabolism, treatment, acetyl-L-carnitine

Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (1): 37-41.

Received: 05.02.2018. Accepted: 26.02.2018.

Сахарный диабет (СД) вызывает широкий диапазон поражений нервной системы, причем как ее периферического отдела, так и центральной нервной системы (ЦНС): множественные мононевропатии, радикулопатии, плексопатии, полиневропатии, энцефалопатии. Самым ча-

стым неврологическим осложнением СД является дисталь-ная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия (ДПН).

Основной причиной формирования клеточной патологии при СД является оксидантный стресс [1]. Согласно совре-

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 7, № 1 2018

37

менным представлениям, гипергликемия вызывает структурные и функциональные нарушения деятельности таких важных клеточных органелл, как митохондрии. Свободный супероксид-радикал нарушает процессы энергообразования в митохондриях. В этих условиях возникает энергетический клеточный дисбаланс. При гипергликемии активизируется полиоловый путь утилизации глюкозы, что также оборачивается дефицитом энергетических фосфатов с развитием феномена псевдогипоксии. Существенный вклад в энергетический дефицит вносит поражение кровеносных сосудов микроциркуляторного русла, вызывая ишемию и гипоксию.

Для патогенетической терапии неврологических осложнений СД применяют лекарственные препараты, уменьшающие оксидантный стресс и улучшающие состояние кровотока в микроциркуляторном русле: а-липоевую кислоту, актовегин. Была показана способность этих препаратов уменьшать клинические проявления ДПН (а-липоевая кислота, актовегин) и выраженность когнитивных нарушений при поражении структур головного мозга (актовегин). Вместе с тем отмечается, что эти лекарственные препараты не продемонстрировали способность изменять естественное течение ДПН [2, 3].

В этой связи большой интерес проявляется к разработке новых подходов к лечению неврологических осложнений СД. Один из механизмов развития клеточной патологии при СД, который можно подвергнуть коррекции, - это энергетическая недостаточность.

Образование энергетических фосфатов, в первую очередь аденозинтрифосфата (АТФ), происходит в митохондриях из длинноцепочных жирных кислот и из глюкозы. Затем энергетические фосфаты поступают в цитоплазму клетки, обеспечивая энергией деятельность всех клеточных структур. Поступление длинноцепочных жирных кислот внутрь митохондрий для их последующего участия в р-окислении и образовании АТФ невозможно без участия L-карнитина.

Ацетил^-карнитин (АЛК) - биологически активная форма L-карнитина, ключевого вещества в процессе катаболизма жиров и образования энергии в организме. Фармакологическое действие АЛК во многом обусловлено метаболическими эффектами входящих в его состав L-карнитина, обеспечивающего транспорт жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрии, и ацетильной группы, необходимой для образования ацетил-КоА, участвующего в цикле трикарбоновых кислот, без дополнительного расхода энергии. За счет полноценного энергетического обеспечения организма при меньшем потреблении кислорода тканями АЛК защищает ткани от ишемии.

Препарат карницетин (ацетил^-карнитин) выпускается в капсулах, содержащих 250 мг активного вещества, и в настоящее широко используется для лечения различных заболеваний нервной системы, включая ДПН. Помимо основного эффекта (полноценного энергообеспечения клеток) АЛК проявляет плейотропные эффекты, важные для лечения неврологической патологии: уменьшает оксидантный стресс, улучшает аксональный транспорт, улучшает состояние эндотелия, подавляет апоптоз клеток, модулирует

активность фактора роста нерва, улучшает холинергиче-скую нейротрансмиссию, оказывает антиноцицептивный эффект [4].

Лечение АЛК имеет длинную историю. К настоящему времени в литературе можно найти около 200 статей, посвященных использованию АЛК для лечения болевого синдрома при различных полиневропатиях, в том числе 12 статей анализируют реакцию болевого синдрома при лечении болевой ДПН. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании de Grandis и соавт. [5] при годовом лечении болевой ДПН ацетил^-карнитином в дозе 2000 мг/сут интенсивность боли (по визуально-аналоговой шкале) уменьшилась на 39%, в то время как в группе плацебо только на 8% [5]. Проведение метаанализа по результатам 4 исследований подтвердило выводы, сделанные в отдельных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ): лечение АЛК достоверно уменьшает выраженность болевого синдрома у больных с ДПН [6]. Уменьшение боли отражало улучшение структурного и функционального состояния периферических нервов, что подтверждалось анализом данных электромиографии. Отмечено увеличение амплитуды двигательного и сенсорного ответа при стимуляционной электромиографии, а также увеличение скорости распространения возбуждения по двигательным и чувствительным нервам после лечения АЛК. Крайне важными являются данные плацебо-контролируемого исследования Sima и соавт., которые показали, что при морфометрии биопсии икроножного нерва после лечения АЛК отмечается увеличение числа, среднего размера и плотности миелинизированных и регенерирующих кластеров нервных волокон [7]. В настоящее время возможности АЛК в лечении ДПН, прежде всего ее болевой формы, не вызывает сомнений. Особый интерес к этому препарату вызывает возможность его использования при персонифицированной терапии больных СД с неврологическими осложнениями.

В большинстве обзоров, посвященных патогенетическому лечению ДПН, рассматриваются различные препараты, которые применялись в РКИ, но практически не обсуждается их персонифицированное использование. Лишь в отдельных исследованиях рассматривается влияние некоторых препаратов на конкретную симптоматику. Вместе с тем странно выглядит назначение одного и того же препарата больным 20-60 лет с СД типа 1 и 2 и больным старше 60 лет с СД типа 2 только на том основании, что в отношении этого препарата имеется уровень доказанности эффективности А, так как с ним проведено много РКИ. Ведь при этом не учитываются другие процессы в нервной системе, обусловленные СД, например, метаболическая энцефалопатия при СД типа 1 и 2 и смешанная (сосудисто-метаболическая) энцефалопатия у пожилых больных преимущественно с СД типа 2.

Возможность с помощью АЛК улучшать энергообеспечение нейронов ЦНС была показана в экспериментальной работе с использованием токсического вещества ротенон, вызывающего энергодефицит в митохондриях. Добавление АЛК приводило к достоверному увеличению содержания АТФ в нейронах ЦНС, в то время как а-липоевая кислота уровень АТФ не изменяла [8]. Эти данные объясняют клинический эффект АЛК при когнитивных нарушениях, основных

Карнииетин

ацетилкарнитин

Энергетическая реанимация клеток

Карнииетин при диабетической полинейропатии:

с Увеличивает образование энергии (АТФ) в митохондриях нервных клеток

с Улучшает регенерацию нервных волокон

с Повышает скорость проведения и амплитуду нервного импульса

при диабетической энцефалопатии [9]. Важность лечения когнитивных нарушений у больных СД связана с тем, что у данной группы пациентов снижен контроль гликемии: они забывают сделать инъекции, принять сахароснижа-ющие препараты, ошибаются при расчете дозы инсулина, утрачивают контроль за питанием. Все это приводит к увеличению риска смерти на 20% за 2 года жизни с когнитивными нарушениями. Исследования эффективности применения АЛК при когнитивных нарушениях показали, что его целесообразно использовать при легком и умеренном (додементном) снижении [10]. Учитывая, что у больных СД часто имеется не только метаболическая (диабетическая), но и сосудистая энцефалопатия, важны данные о том, что использование АЛК при хронической ишемической болезни головного мозга приводит к уменьшению когнитивных нарушений [11]. В отдельных исследованиях показано уменьшение когнитивных нарушений при начальных стадиях сосудистой деменции и болезни Альцгеймера на фоне терапии АЛК, но нет ни одной работы, в которой бы препарат использовали для лечения деменции, что определяет область его применения только для терапии легких и умеренных когнитивных нарушений.

Еще один важный момент в лечении больных СД, хронического многолетнего заболевания, - лечение практически неизбежно возникающих проявлений астении и депрессии. Для больных СД типичны повышенная утомляемость, общая слабость, постоянное чувство усталости, которое не проходит после отдыха, раздражительность, нарушение сна, сниженный фон настроения, тревога. В нескольких исследованиях было отмечено, что прием больными СД АЛК приводил к уменьшению умственной и физической утомляемости. Дис-

тимия типична для лиц пожилого возраста, в том числе для больных СД. Любопытно, что сравнение эффекта АЛК и антидепрессанта флуоксетина при приеме в течение 7 нед у этой группы больных (п=80) выявило достоверно более ранний и более хороший результат, полученный при использовании АЛК [12]. По данным метаанализа 2018 г. по результатам 12 РКИ, лечение АЛК способствует достоверному снижению депрессивных расстройств по сравнению с плацебо, оказывает сходное с некоторыми распространенными антидепрессантами действие, но со значительно меньшим количеством побочных эффектов [13].

Рассматривая спектр клинических эффектов АЛК (кар-ницетин) с целью определения показаний для персонифицированного назначения больным с СД и неврологическими осложнениями, можно отметить, что препарат целесообразно рекомендовать для использования у больных с болевой ДПН (при болевом синдроме интенсивностью более 4 см по визуально-аналоговой шкале вместе с габапентиноидами), у пожилых больных с легкими и умеренными когнитивными нарушениями, а также с астеническим синдромом и легкой и умеренной депрессией. Не вызывает сомнения, что АЛК является препаратом выбора у большого числа больных, особенно пожилого возраста с СД типа 2 из-за многоцелевого действия и эффективности при неврологической патологии, характерной для этой группы пациентов. Терапевтическое окно для карницетина - 1000-3000 мг/сут, наиболее часто применяемая доза препарата - 1500 мг (по 2 капсулы 3 раза в сутки). Согласно инструкции по медицинскому применению, длительность курса терапии карницетином варьирует от 1 до 4 мес. В клинической практике имеется опыт успешного применения препарата до 1 года.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Строков Игорь Алексеевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры нервных болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Е-таН: strigoraL@maiL.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Brownl.ee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813-820.

2. Pop-Busui R., Boulton A.J., Feldman E.L. et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2017. Vol. 40. P. 136-154.

3. Boulton A.J., Kempler P., Ametov A. et al. Whither pathogenetic treatments for diabetic polyneuropathy? // Diabetes Metab. Res. Rev. 2013. Vol. 29. P. 327-333.

4. Traina G. The neurobiology of acetyl-L-carnitine // Front. Biosci. 2016. Vol. 21. P. 1314-1329.

5. De Grandis D., Minardi C. Acetyl-L-carnitine (levace-carnine) in the treatment of diabetic neuropathy. A long-term, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Drugs R. D. 2002. Vol. 3. P. 223-231.

6. Veronese N. et al. Effect of acetyl-L-carnitine in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. A systematic review and metaanalysis // Eur. Geriatr. Med. 2017. Vol. 8, N 2. P. 117-122.

7. Sima A., Calvani M., Mehra M et aL Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized placebo-controlled trials // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 89-94.

8. Sawsan A., Zaitone C. et al. Acetyl-L-carnitine and a-lipoic acid affect rotenone-induced damage in nigral dopaminergic neurons of rat brain, implication for Parkinson's disease therapy // Pharmacol. Biochem. Behav. 2012. Vol. 100. P. 347-360.

9. Строков И.А., Захаров В.В., Строков К.И. Диабетическая энцефалопатия // Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. 2-е изд. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 647-669.

10. Montgomery S., Thal L., Amrein R. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease // Int. Clin. Psychopharmcol. 2003. Vol. 18, N 2. P. 61-71.

Строков И.А.

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА

11. Щукин И.А., Лебедева А.В., Бурд Г.С. и др. Хроническая ишемия головного мозга: синдромологические подходы к терапии // Consilium Medicum Неврология/Ревматология. 2015. № 1. С. 3-10.

12. Bersani G. et al. L-acetylcarnitine in dysthymic disorder in elderly patients: a double-blind, multicenter, controlled randomized

study vs fluoxetine // Eur. Neuropsychopharmacol. 2013. Vol. 38, N 11. P. 2220-2223.

13. Veronese N., Brendon S. et al. Acetyl-L-carnitine supplementation and the treatment of depressive symptoms: a systematic review and metaanalysis // Psychosom. Med. 2018. Vol. 80, N 2. P. 154-159.

REFERENCES

1. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001; 414: 813-20.

2. Pop-Busui R., Boulton A.J., Feldman E.L., et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017; 40: 136-54.

3. Boulton A.J., Kempler P., Ametov A., et al. Whither pathogenetic treatments for diabetic polyneuropathy? Diabetes Metab Res Rev. 2013; 29: 327-33.

4. Traina G. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Front Biosci. 2016; 21: 1314-29.

5. De Grandis D., Minardi C. Acetyl-L-carnitine (levace-carnine) in the treatment of diabetic neuropathy. A long-term, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Drugs R.D. 2002; 3: 223-31.

6. Veronese N., et al. Effect of acetyl-L-carnitine in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. A systematic review and meta-analysis. Eur Geriatr Med. 2017; 8 (2): 117-22.

7. Sima A., Calvani M., Mehra M., et al. Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized placebo-controlled trials. Diabetes Care. 2005; 28: 89-94.

8. Sawsan A., Zaitone C., et al. Acetyl-L-carnitine and a-lipoic acid affect rotenone-induced damage in nigral dopaminergic neurons of rat brain, implication for Parkinson's disease therapy. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 100: 347-60.

9. Strokov I.A., Zakharov V.V., Strokov K.I. Diabetic encephalopathy. In: Ametov A.S. Diabetes mellitus type 2. Problems and solutions. 2nd ed. Moscow: GEOTAR-Media; 2013: 647-69.

10. Montgomery S., Thal L., Amrein R. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. Int Clin Psychopharmcol. 2003; 18 (2): 61-71.

11. Shchukin I.A., Lebedeva A.V., Burd G.S., et al. Chronic cerebral ischemia: syndromological approaches to therapy. Consilium Medicum. Neurology / Rheumatology. 2015;

12. Bersani G., et al. L-acetylcarnitine in dysthymic disorder in elderly patients: a double-blind, multicenter, controlled randomized study vs fluoxetine. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 38, 11: 2220-3.

13. Veronese N., Brendon S., et al. Acetyl-L-carnitine supplementation and the treatment of depressive symptoms: a systematic review and metaanalysis. Psychosom Med. 2018; 80 (2):154-9.

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 7, № 1 2018

41