Периферические вегетативные эффекты органических нитратов у больных с нестабильной стенокардией

prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Refl exes After Myocardial Infarction) investigators. Lancet. 1998; 351: 478—84.

3. Lechat P., Hulot J.S., Escolano S. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trial. Circulation. 2001; 103: 1428—33.

4. Schwartz P.J., Vanoli E., Stramba-Badiale M., De Ferrari G.M., Billman G.E., Foreman R.D. Autonomic mechanisms and sudden death. New insights from analysis of baroreceptor reflexes in conscious dogs with and without a myocardial infarction.Circulation. 1988; 78: 969—79.

5. Vanoli E., De Ferrari G.M., Stramba-Badiale M., Hull S.S., Foreman R.D., Schwartz P. J. Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction. Circ. Res. 1991; 68: 1471—81.

6. De Ferrari G.M., Vanoli E., Stramba-Badiale M., Hull S.S., Foreman R.D., Schwartz P.J. Vagal reflexes and survival during acute myocardial ischemia in conscious dogs with a healed myocardial infarction. Am. J. Physiol. 1991; 261: H63—69.

7. De Ferrari G.M., Vanoli E., Schwartz P.J. Cardiac vagal activity, myocardial ischemia and sudden death. In: Zipes DP, Jalife J. Cardiac electrophysiology. From cell to bedside. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders Co.; 1995: 422—34.

8. Li M., Zheng C., Sato T., Kawada T., Sugimachi N., Sunagawa K. Vagal nerve stimulation markedly improves long-term survival after chronic heart failure in rats. Circulation. 2004; 109: 120—4.

9. Zamotrinsky A.V., Kondratiev B., de Jong J.W. Vagal neustimulation in patients with coronary artery disease. Autonom. Neurosci.: Basic and Clin. 2001; 88: 109—16.

10. Solomon S.D., Anavekar N., Skali H. Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients. Circulation. 2005; 112: 3738—44.

11. Uriel N., Torre-Amione G., Milo O., Kaluski E., Perchenet L., Blatt A. et al. Echocardiographic ejection fraction in patients with acute heart failure: correlations with hemodynamic, clinical, and neurohormonal measures and short-term outcome. Eur. J. Heart Fail. 2005; 7(5): 815—9.

12. Sutherland G.R., Hatle L., Claus P., D'hooge J., Bijnens B.H. Doppler tissue imaging. BSWK, Belgium; 2006.

13. Geyer H., Caracciolo G., Abe H., Wilansky S., Carerj S., Gentile F. et al. Assessment of myocardial mechanics using Speckle

Tracking echocardiography: fundamentals and clinical applications. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2010; 23: 351—69.

14. Reisner S.A., Lysyansky P., Agmon Y., Mutlak D., Lessick J., Friedman Z. Global longitudinal Strain: a novel index of left ventricular systolic function. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2004; 17: 630—3.

15. Павлюкова Е.Н., Трубина Е.В., Карпов Р.С. Деформация левого желудочка у больных с ишемической и дилатационной кардиомиопатией по данным ультразвуковой технологии «след пятна». Сибирский медицинский журнал. 2012; 27 (3): 38—45.

16. Песиков Я. С., Рыбалко С.Я. Атлас клинической аурикулотера-пии. М.: Медицина; 1990: 12—3.

17. Синельников Р.Д. Атлас анатомии человека. М.: Медицина; 1974; т. 3.

18. Klein H.U., Ferrari G.M. Vagus nerve stimulation: A new approach to reduce heart failure. Cardiol. J. 2010; 17(6): 638—44.

19. Schwartz P.J. Vagal stimulation for heart diseases: from animals to men. An example of translational cardiology. Circ. J. 2011; 75: 20—7.

20. De Ferrari G.M., Crijns H.J.G.M., Borggrefe M., Milasinovic G., Smid J., Zabel M. et al. Chronic vagus nerve stimulation: a new and promising therapeutic approach for chronic heart failure. Eur. Heart J. 2011; 32: 847—55.

21. Sabbah H.N., Imai M., Zaretsky A. Therapy with vagus nerve electrical stimulation combined with beta-blockade improves left ventricular systolic function in dogs with heart failure beyond that seen with beta-blockade alone. Eur. J. Heart Fail. 2007; 6(Suppl.): 114, abstr. 509.

22. Sabbah H.N., Ilsar I., Zaretsky A., Rastogi S., Wang M., Gupta R.C. Vagus nerve stimulation in experimental heart failure. Heart Fail. Rev. 2011; 16: 171—8.

23. Brown J., Jenkins C., Marwick T.H. Use of myocardial strain to assess global left ventricular function: a comparison with cardiac magnetic resonance and 3-dimensional echocardiography. Am. Heart J. 2009; 157: 102.e1—5.

24. Павлюкова Е.Н., Карпов Р.С. Деформация, ротация и поворот по оси левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца с тяжелой левожелудочковой дисфункцией. Терапевтический архив. 2012; 9: 11—6.

25. Zamotrinsky A., Afanasiev S., Karpov R.S., Cherniavsky A. Effects of electrostimulation of the vagus afferent endings in patients with coronary artery disease.Coronary Artery Dis. 1997; 8 (8/9): 551—7.

Поступила 13.12.12

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 615.224.03:616.12-009.72].015.4

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ВЕГЕТАТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОРГАНИЧЕСКИХ НИТРАТОВ У БОЛЬНЫХ С НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

Э.А. Сафронова, Т.Ф. Миронова, И.М. Шадрина

ГБОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия Минздрава России, 454092 Челябинск, ул. Воровского, 64, Россия

В парной фармакологической пробе с применением ритмокардиографии высокого разрешения для анализа вариабельности сердечного ритма, связанного с периферической вегетативной регуляцией синоатриального узла сердца, изучали эффекты органических нитратов — нитроглицерина и изосорбида мононитрата у 41 больного с нестабильной стенокардией в разовой дозе. Ритмокардиограммы регистрировали до и после сублингвального приема нитратов утром до приема лекарств. Получены результаты, свидетельствующие об отрицательных эффектах нитратов на периферическую вегетативную регуляцию пейсмекерной активности синоатриального узла сердца.

Кл ючевые слова: органические нитраты; ритмокардиография; периферическая вегетативная регуляция; си-ноатриальный узел.

AUTONOMOUS PHARMACODYNAMICS OF ORGANIC NITRATES IN PATIENTS WITH UNSTABLE ANGINA E.A. Safronova, T.F. Mironova, I.M. Shadrina

Chelyabinsk State Medical Academy

The pharmacological test with the use of high-resolution rhythmocardiography for the analysis of cardiac rhythm variability associated with peripheral vegetative regulation of the synoatrial node was applied to study effects of a single dose of organic nitrates (nitroglycerin and mononitrate isosorbide) in 41 patients with unstable angina. Rhythmocardiograms were obtained before and after a morning sublingual dose of nitrates preceding intake of basal drugs. The results suggest negative action of nitrates on peripheral vegetative regulation ofpacemaker activity of the synoatrial node. Key words: organic nitraters; rhythmocardiography; peripheral vegetative regulation; synoatrial node.

Сохраняющийся приоритет ишемической болезни сердца (ИБС) как причины летальных исходов и инва-лидизации населения, а также относительная эффективность широкомасштабных кооперативных программ в лечении и профилактике ИБС — EACPR, SUPRIM, RAMIT, STREAM, CZECH и др. [3—5] — являются основанием для поиска новых подходов к лечению ате-росклеротического поражения венечных сосудов и, возможно, новой оценки свойств давно утвердившихся и все еще применяющихся в кардиологии лекарственных средств (ЛС). В этом отношении заслуживает внимания диссоциация между широкой распространенностью в России и длительной историей применения в клинической практике антиангинальных органических нитратов (ОН), с одной стороны, и недостаточной изученностью их воздействия на периферическую вегетативную регуляцию сердца — с другой.

Совершенно очевиден периферический сосудистый адрес направленности ОН при купировании приступов стенокардии, хотя и не исключительно. В патогенезе ишемических эпизодов участвует вегетативная регуляция сосудистого тонуса через адренергическое (в мелких сосудах) влияние на их гладкомышечные клетки. Сужение сосуда над атеросклеротической бляшкой при физической и/или эмоциональной нагрузке доводит окклюзию венечных сосудов до критических величин с соответствующими клиническими признаками приступа. Это происходит отчасти из-за активности эндотелина-1, отчасти из-за эндотелиальной дисфункции внутренней выстилки сосудов. Затем начинается тромбообразова-ние с клинической манифестацией, которая соотносится с нестабильной стенокардией (НС). Подача с нитратами оксида азота способна ненадолго прервать приступ, однако есть некоторые уже доказанные особенности этой группы ЛС, вызывающие сомнения в их пользе.

В стрессорной ситуации дилатирующего действия ОН на венечные артерии облигатно участвует автономная регуляция тонуса периферических сосудов. В соматических органах и системах это единственная регуляция, обеспечивающая быстрое и адекватное изменение функций кардиоваскулярной системы, преобладающая над гуморально-метаболической средой, которая влияет на ионные токи при формировании медленных потенциалов в синусном узле (СУ); aj-, а2-, в в2-интерорецепция на пре- и постсинаптическом уровне при поддержании оптимальной перфузии тканей сердца является конечным регуляторным процессом. Реализуется он через медиацию из симпатических и парасимпатических тер-миналей и варикозных расширений. Есть основания предполагать ассоциированность автономной регуляции пейсмекерной активности СУ и тонуса коронарных сосудов, в том числе коллатеральных, в связи с реперкус-сивными свойствами вегетативной нервной системы и особенностями интрамуральных рецепторов и медиаторов (их более 20!) в сердце [1, 2, 6]. Вместе с анализом волновой структуры вариабельности сердечного ритма (ВСР) появилась возможность клинико-инструменталь-ной оценки периферической регуляции пейсмекера СУ 1-го порядка и опосредованно — воздействия ЛС на тонус венечных сосудов, особенно при высоком разрешении регистрации (1000 Гц, т. е. 1000 опросов в 1 с) и хранения в памяти компьютера продолжительности межсистолических интервалов с той же точностью, а также, разумеется, при корректном компьютерном программном обеспечении и анализе ВСР.

Целью исследования явились дифференцированное изучение влияния ОН на периферическую вегетативную регуляцию пейсмекерной активности СУ у больных с НС, а также научное обоснование применения ритмо-кардиографии для изучения периферического вегетативного действия ЛС.

Материалы и методы

Обследован 41 пациент с НС (мужчины в возрасте 55,2±6,97 года). Контрольную группу составили 42 здоровых мужчины сопоставимого возраста без кардио-васкулярной патологии. Помимо стандартных методов кардиологического обследования (электрокардиография с велоэргометрией, допплерэхокардиография, холте-ровское мониторирование, суточное мониторирование артериального давления — АД, чреспищеводная электростимуляция с ишемическим тестом по показаниям) в обеих группах проводили ритмокардиографию высокого разрешения (дискретизация электрокардиостимуляции 0,001 с) на диагностическом комплексе КАП-РК-01-Микор (Регистрационное удостоверение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения № ФС 002262005/2447.06) с временным статистическим и спектральным анализом ВСР. В основной группе регистрацию проводили дважды в парном фармакологическом тесте до, и через 5 мин после сублингвального приема 0,0005 г нитроглицерина и до и через 1 ч после такого же приема 20 мг изосорбида мононитрата. Исследование проводили в первые сутки утром до приема лекарственной терапии в соответствии с периодом полувыведения ЛС. Применяли нитроглицерин в таблетках по 0,5 мг и изосорбида мононитрат в таблетках по 20 мг.

Характеристика ОН, используемых в исследовании:

• нитроглицерин короткого действия (30 мин); используется сублингвально, начало действия — через 1—3 мин, выводится почками в виде неактивных метаболитов;

• изосорбида мононитрат (доза 20 мг); продолжительность действия 8—10 ч, начало действия через 60 мин, метаболизирутся в печени с образованием неактивных метаболитов, выводится почками в виде неактивных метаболитов.

Ритмокардиограммы (РКГ) записывали в покое (Ph), в пробах Вальсальвы—Бюркера (Vm), Ашнера (pA), активной ортостатической (Aop). Осуществляли компьютерный анализ стационарной постстимульной части проб, которая является комплексом стимуляционных и восстановительных автономных изменений ВСР. В статистическом временном анализе на РКГ определяли следующие показатели: RR — средняя величина межсистолических интервалов, SDNN — средняя стандартной дисперсии интервалов, средние квадратические отклонения гуморально-метаболических (оД симпатических (om) и парасимпатических (os) волн ВСР. Для оценки соотношения регулирующих факторов с учетом акцентированного антагонизма в СУ определяли спектральные доли гуморально-метаболического (VLF%), симпатического (LF%) и парасимпатического (HF%) влияния.

Статистическую обработку материала проводили с помощью программы STAT PLUS (2009). Выполнена проверка на нормальность распределения по критериям Колмогорова—Смирнова, Лиллифорса, Шапиро—Уил-ка, асимметрии Д'Агостино. Вычисляли параметрический /-критерий методом парного двухвыборочного /-теста с разными дисперсиями (гетероскедастического) для независимых выборок при сравнении групп, а также z-критерий для зависимых выборок большого объема.

Результаты и обсуждение

В анамнезе у всех пациентов был инфаркт миокарда (ИМ), из них у 7(17%) повторный, у 8 (19,5%) больных выполнено аортокоронарное шунтирование.

НС класса 2в по Браунвальду выявлена у 22 (53,66%) больных, класса 1в — у 8 (19,51%), 3в — у остальных. В анамнезе у 26 (63,41%) обследованных был острый ИМ, из них у 7 (17,07%) повторный. Аортокоронарное шунтирование произведено в 8 (19,51%) случаях.

Т аблица 1. Показатели временного статистического анализа ВСР в контрольной группе

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001; **** — р < 0,0001.

z — критерий сравнения показателей в контрольной группе и у больных до приема нитроглицерина, t — критерий сравнения показателей у больных до и после приема нитроглицерина.

Жирным шрифтом выделены критерии, достоверно отвергающие гипотезу равенства сравниваемых величин с учетом коэффициентов асимметрии, вариации и эксцесса.

Показатель ВСР, с Ph Vm pA Аор

RR — средняя величина межсистолических интервалов, с z 0,987 ± 0,162 1,002 ± 0,129 0,894 ± 0,081 0,5 4,466*** 0,950 ± 0,139 0,990 ± 0,121 0,911 ± 0,104 7,0 3,482** 1,002 ± 0,138 0,922 ± 0,089 0,902 ± 0,101 4,0 0,929 0,737 ± 0,119 0,809 ± 0,111 0,754 ± 0,097 3,6 6,374****

SDNN — стандартная дисперсия всех волн ВСР, с z 0,058±0,018 0,020 ± 0,007 0,033 ± 0,01 19,2 3,492** 0,058±0,019 0,019 ± 0,008 0,021 ± 0,009 19,5 0,655 0,054 ± 0,019 0,020 ± 0,008 0,026 ± 0,009 17,1 2,957** 0,038 ± 0,013 0,019 ± 0,009 0,021 ± 0,009 5,2 1,512

ст| — среднеквадратическое откло-не ние гуморальных волн ВСР, с z 0,028 ± 0,010 0,021 ± 0,006 0,037 ± 0,017 13,75 4,856*** 0,027 ± 0,013 0,023 ± 0,011 0,025 ± 0,011 1,5 0,669 0,028 ± 0,011 0,016 ± 0,008 0,023 ± 0,01 6,25 2,944* 0,023 ± 0,009 0,018 ± 0,007 0,017 ± 0,008 3,3 0,749

— среднеквадратическое отклонение симпатических волн ВСР, с z 0,025 ± 0,010 0,012 ± 0,004 0,015 ± 0,006 10,1 2,961** 0,026 ± 0,009 0,014 ± 0,006 0,017 ± 0,006 12,0 2,308* 0,025 ± 0,008 0,013 ± 0,006 0,015 ± 0,006 12,0 1,538 0,024 ± 0,001 0,013 ± 0,005 0,014 ± 0,007 15,7 1,048

оз — среднеквадратическое отклонение парасимпатических волн ВСР, с z t 0,042 ± 0,016 0,013 ± 0,006 0,008 ± 0,004 14,5 4,545*** 0,041 ± 0,017 0,012 ± 0,006 0,007 ± 0,003 14,5 5,07**** 0,036 ± 0,017 0,010 ± 0,005 0,007 ± 0,003 13,1 6,01**** 0,035 ± 0,007 0,009 ± 0,004 0,006 ± 0,003 16,2 3,846**

В последующей фармакотерапии у 34 (83%) больных применяли В-блокаторы метапролол или бисопролол в индивидуально подобранных дозах, у 26 (63%) — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, у всех больных — антиагреганты (аспирин) и антикоагулянты (гепарин), для купирования ангинозных приступов — нитроглицерин сублингвально и внутривенно.

При сравнении ВСР в группах больных до приема нитроглицерина и у здоровых лиц в контрольной группе (табл. 1 и 2; строки 1 и 2) у больных выявлены достоверно (см. значения критерия отличающиеся от таковых у здоровых лиц, характерные для ИБС ритмокардио-графические симптомы [2, 6]: уменьшение ВСР — показатели волновой структуры ритма снизились более чем в 2 раза во всех позициях, кроме Аор, пре-

имущественно за счет снижения симпато-парасимпа-тических показателей. Гуморально-метаболический индекс^) снизился умеренно, но достоверно — почти на 30% по сравнению с контролем. Средние значения показателя симпатического воздействия на пейсмекеры в СУ (om) уменьшились почти в 2 раза на всех пост-стимульных РКГ всех проб. Наибольшее снижение было зарегистрировано в отношении парасимпатического показателя (os), который снизился более чем в 3 раза. По данным H. Warner (1962), впервые измерившего скорость прохождения импульсов по вагусным и симпатическим волокнам, скорость передачи импульса по парасимпатическим нервам была в 900 раз выше, чем по симпатическим. В определенной мере сохраненная способность пейсмекерных клеток также быстро отвечать

Таблица 2. Спектральные показатели ВРС в контрольной группе

Показатель ВСР Ph Vm pA Аор

VLF% — доля очень низкочастотных гуморально-метаболических волн ВСР 25,95 ± 10,296 58,874 ± 15,943 80,225 ± 8,958 11,15 7,152**** 23,903 ± 12,98 58,013 ± 11,079 62,8 ± 12,26 12,96 2,003* 28,155 ± 9,6 48,563 ± 11,961 58,725 ± 12,92 7,73 3,774** 40,57 ± 17,27 58,86 ± 23,671 53,92 ± 21,373 4,01 1,434

LF% — доля низкочастотных симпатических волн ВСР 21,70 ± 10,42 21,238 ± 8,442 15,538 ± 6,125 0,22 3,401** 23,88 ± 11,6 25,563 ± 11,448 32,338 ± 12,445 0,66 3,193** 25,45 ± 12,00 34,213 ± 10,35 34,525 ± 8,811 3,59 0,087 42,67 ± 18,14 35,43 ± 12,47 40,3 ± 11,657 1,54 2,001*

HF% — доля высокочастотных парасимпатических волн ВСР t 52,29± 17,00 19,88 ± 7,25 4,225 ± 2,066 11,5 10,553 **** 52,21 ± 17,87 16,45 ± 7,426 4,875 ± 1,495 12,1 7,173**** 46,39 ± 15,14 17,238 ± 8,71 6,75 ± 3,715 10,79 8,364**** 16,76 ± 8,52 5,72 ± 2,798 5,794 ± 6,523 8,05 0,917

РР, с

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Гц

Рис. 1. РКГ и спектрограмма у здорового лица. Хорошо выражена трехкомпонентная волновая структура ВСР, в которой преобладают парасимпатические единичные удлинения интервалов RR (э-волны короткого периода). На спектрограмме наибольшая спектральная площадь — в высокочастотном диапазоне (№%), соответствующем парасимпатическому влиянию.

на импульсы, поступающие по вагусным нервам, является показателем сохранности не только трехкомпонент-ной нормальной регуляции, но и Р-клеток центральной зоны СУ [2], а столь значительное снижение показателя относительно нормы об — признаком глубины ишеми-ческого процесса.

Спектральное соотношение регулирующих факторов в СУ показало выраженное отклонение ВСР от нормальных показателей. В 2—3 раза уменьшилась степень влияния высокочастотной части спектра (ИР%), ответственной за парасимпатическую регуляцию пейсмекерной активности в СУ Гуморально-метаболическое влияние (УЬБ%) соответственно увеличилось.

Такой переход регуляции в СУ на медленный гуморальный уровень (преобладающий у простейших организмов) является показателем давно существующего ишемического процесса и тяжести ИБС. Спектральный индекс (ЬБ%) у больных исходно продемонстрировал умеренное снижение энергетического вклада симпатических колебаний в общий тотальный спектр ВСР, что обусловлено различиями показателей спектрального и статистического видов анализа. Иными словами, симпатические волны имели низкую амплитуду, что показал статистический анализ, но их количество было уменьшено неадекватно амплитуде.

Давность ухудшения самочувствия в виде учащения пароксизмов, увеличения продолжительности и интенсивности жгучей и давящей загрудинной боли имела большой разброс — от 2 сут до 3 нед. Клиническая картина приступов у всех пациентов была типичной. По данным ЭКГ, у 19 (45,2%) пациентов была депрессия сегмента 8Т, у 10 (23,8%) — элевация сегмента БТ, у 13 (30,9%) пациентов изменений на ЭКГ не выявлено, но отмечено учащение клинически типичных анги-нальных пароксизмов. На исходной РКГ были участки стабилизации ВСР с разницей между соседними интервалами 3,55±1,02 мс. Суммарная (по всем пробам) про-

должительность эпизодов столь предельно низкой ВСР, которая на компьютерных экранах современной чувствительности и дает визуальную стабилизацию, — от 13,34 до 31,2 мин (в среднем 21,5±8,53 мин). Они были зарегистрированы не только в активном ортостазе, но и в других позициях — на постстимульных РКГ в РЬ,Уш, рА. У 33 (78,5%) пациентов эти ишемические эпизоды совпадали с указанными смещениями БТ, но не в каждом ишемическом эпизоде. Результаты сравнения групп, а также сравнения ВСР до и после приема нитроглицерина представлены в табл. 1 и 2 и на рис. 1 и 2.

После сублингвального приема нитроглицерина у пациентов с НС значения среднего КЯ (соответственно частота сердечных сокращений увеличилась), компенсаторно уменьшились стойко во всех позициях. Стандартная дисперсия всех волн ВСР достоверно увеличилась в РЬ и Аор, но преимущественно за счет увеличения амплитуды гуморально-метаболических колебаний и незначительного увеличения в РЬ иУш симпатических волн ВСР (от). Наиболее же выраженные и достоверные во всех позициях изменения произошли в средних значениях парасимпатической периодики (об). Их среднеквадратичные отклонения после приема нитроглицерина уменьшились с высокой степенью значимости. В спектральном анализе (см. табл. 2) доли влияния регулирующих факторов в СУ перераспределились. Гуморально-метаболический показатель (УЬБ%) значимо повысился за счет снижения в 3—4 раза относительно исходных (до приема нитроглицерина) показателей влияния на пейсмекеры СУ протективного парасимпатического фактора (ИБ%). Иными словами, получены результаты холинолитического воздействия нитроглицерина на автономную регуляцию в СУ. Обращали на себя внимание изменившиеся после приема нитроглицерина паттерны реагирования в пробах. Исходно патологически отличающаяся от показателей в контрольной группе, после приема нитроглицерина реакция на стимулы

эт, хо,оо1

300

РР=0,809; 8РММ=0,012;

о1=0,009; от=0,006; сге=0,004;

VIР%=57,4%; 1_Р%=32,1%; НР%=10,5%

0,5 Гц

Рис. 2. РКГ в Ph у больного с НС 59 лет до приема нитроглицерина. Показатель SDNN снижен за счет уменьшения амплитуды гуморально-метаболических (а), симпатических (ат) и в большей степени парасимпатических (аэ) волн. Соотношение спектральных мощностей показывает преобладание неэффективной гуморально-метаболической регуляции за

счет угнетения протективной парасимпатической регуляции (№%).

в постстимульных характеристиках стала еще слабее и более патологической. Например, до приема нитроглицерина показатель ЯЯ в Уш, рА, Аор снижался, а после фармакологической пробы повышался в Уш, рА. Показатель до приема нитроглицерина почти не изменялся, а после снижался относительно исходного зна-

чения. Показатель парасимпатической регуляции (об), предельно снизившийся после приема нитроглицерина, почти ни на какие стимулы в пробах не реагировал.

Таким образом, прием разовой дозы нитроглицерина ухудшил регуляцию пейсмекерной функции в СУ, переведя таковую на филогенетически низкий гуморальный

вт, х0,001

1314=0,678; БОММ=0,012; АРА=0,005; о1=0,011; от=0,003; оз=0,002; У1_Р%=89,4%; 1_Р%=8,5%; НР%=2,1%

0,5 Гц

Рис. 3. РКГ в Ph у того же больного после приема нитроглицерина. Автономная регуляция в СУ ухудшилась. РКГ почти стабилизирована, значения среднеквадратичных отклонений симпатических и парасимпатических волн ВСР составляет всего лишь 2 и 3 мс, что соответствует автономной кардионевропатии, спектральная доля гуморально-метаболическо-го влияния еще больше возросла, влияние же симпато-парасимпатической регуляции предельно снижено. Горизон-

тальной стрелкой показан участок предельно выраженного снижения ВСР, соответствующий ишемическому эпизоду. На спектрограмме спектральная плотность №% и почти отсутствует.

Таблица 3. Показатели ВСР у больных с НС до

Показатель ВСР Ph Vm pA Аор

RR — средняя величина межсистолических интервалов, с t 0,962±0,206 0,974 ± 0,166 0,687 0,969 ± 0,206 0,982 ± 0,152 0,62 0,916 ± 0,187 0,972 ± 0,172 1,889 0,847 ± 0,137 0,79 ± 0,102 1,994*

SDNN — стандартная дисперсия всех волн ВСР, с 0,013 ± 0,003 0,013 ± 0,006 0,098 0,019 ± 0,007 0,015 ± 0,006 2,61 0,018 ± 0,007 0,014 ± 0,005 2,328* 0,019 ± 0,005 0,015 ± 0,006 2,761*

ст| — среднеквадратичное отклонение гумо-ра льных волн ВСР, с 0,010 ± 0,004 0,010 ± 0,003 0,226 0,016 ± 0,006 0,011 ± 0,004 2,26* 0,016 ± 0,006 0,010 ± 0,004 3,667** 0,014 ± 0,004 0,010 ± 0,004 3,542**

— среднеквадратичное отклонение симпатических волн ВСР, с 0,006 ± 0,002 0,006 ± 0,002 0,352 0,008 ± 0,003 0,009 ± 0,003 0,336 0,008 ± 0,003 0,006 ± 0,002 3,571** 0,011 ± 0,004 0,009 ± 0,004 2,112*

(^ — среднеквадратичное отклонение симпатических волн ВСР, с 0,004 ± 0,002 0,004 ± 0,001 0,294 0,006 ± 0,002 0,005 ± 0,001 2,716* 0,005 ± 0,002 0,005 ± 0,003 0,727 0,004 ± 0,002 0,004 ± 0,001 0,017

VLF% — доля очень низкочастотных гумо-рально-метаболических волн ВСР, % 60,333 ± 12,123 66,25 ± 16,841 2,545* 55,633 ± 12,727 62,467 ± 12,218 2,05* 52,72 ± 14,62 75,2 ± 8,366 5,085**** 52,1 ± 18,57 56,75 ± 18,557 1,191

LF% — доля низкочастотных симпатических волн ВСР, % 26,6 ± 8,958 21,933 ± 8,045 2,5* 33,283 ± 14,595 24,367 ± 9,772 2,526* 33,26 ± 10,076 15,12 ± 6,194 4,85*** 37,70 ± 18,079 37,51 ± 13,438 0,036

HF% — доля высокочастотных парасимпатических волн ВСР, % t 13,067 ± 5,89 11,817 ± 3,23 0,864 13,18 ± 3,072 11,9 ± 4,18 1,98 14,04 ± 5,045 9,68 ± 4,553 2,523* 10,183 ± 4,392 5,7 ± 2,33 4,699***

уровень, недостаточный, медленный и неадекватный, в отдельных случаях парадоксальный.

После приема разовой дозы изосорбида мононитрата интегральный показатель снизился почти во всех

позициях, что было связано с уменьшением амплитуды гуморальных колебаний ВСР (табл. 3, рис. 3). Симпатические и парасимпатические колебания (от, о8) после приема изосорбида мононитрата почти не изменились, исходно достигнув своего предельного снижения в миллисекундах уже до приема препарата. Амплитуда гумо-рально-метаболических колебаний (о1) уменьшилась, но в пробах она имела хотя бы какую-то динамику в отличие от симпато-парасимпатических волн ВСР. Реагирование на стимулы в пробах после приема изосорбида мононитрата формировалось гуморальными волнами. Спектральная мощность разночастотного соотношения после приема препарата изменилась в сторону повышения показателя УЬБ% за счет снижения и симпатических, и парасимпатических показателей — ЬБ%, ИБ%. Такая диссоциация между величинами о1, от, о8, с одной стороны, и их частотными аналогами УЪБ%, ЬБ% и ИБ% — с другой, обусловлена различиями статистического и спектрального видов анализа; при этом мощность в 100% тотальном спектре снизилась в диапазонах ЬБ% и ИБ%. Иными словами, амплитуда колебаний почти не изменилась, но после приема изосорбида мононитрата симпато-парасимпатических колебаний стало меньше, а гуморальных — больше, поэтому основное регулирующее влияние в СУ осуществлялось гумо-рально-метаболическим фактором, что следует считать ухудшением. В отличие от действия нитроглицерина при приеме изосорбида мононитрата уменьшилось влияние симпатического фактора регуляции в СУ, в чем, вероятно, проявился более выраженный, чем при приеме нитроглицерина, вазодилатитрующий эффект препарата почти во всех позициях — РЬ, Ут, рА. Спектральная доля парасимпатической регуляции после приема изосорбида мононитрата, однако, тоже уменьшилась.

Полученные данные инструментального исследования, вероятно, можно считать поддержкой ограничения применения ОН при лечении ангинозных приступов, осо-

бенно в случаях их длительного приема. Можно предположить, что описываемая ситуация ухудшения автономной регуляции приближает пациента к формированию сердечной недостаточности. В рекомендациях Европейского общества кардиологов — ЕОК (2011) при НС и остром коронарном синдроме без элевации сегмента ST [3, 4] нитраты описываются как ЛС, обоснованные лишь патофизиологическими соображениями и клиническим опытом. Положительный эффект ОН относится к вазо-дилатации, которая уменьшает преднагрузку и левожелу-дочковый конечный диастолический объем, снижая потребность миокарда в кислороде. ОН, однако, расширяют и нормальные, несклерозированные венечные сосуды, увеличивая коллатеральный коронарный кровоток. По мнению экспертов, в отношении полезности ОН не было рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, подтверждающих их эффективность в снижении риска большинства кардиологических повреждений. Не отмечено защитного эффекта у ОН, принимаемых су-блингвально, при хроническом применении ОН внутрь при НС или ИМ. Внутривенно введенные нитраты более эффективны в отношении регресса депрессии сегмента ST, но доза должна быть титрована до появления нежелательных побочных эффектов. Ограничением к продолжительному лечению ОН является феномен толерантности к ним, который появляется как при регламентированной дозе, так и при длительном лечении. Кроме того, возможны риск выраженной вазодилатации и критическое снижение АД при их сочетании с другими ЛС, например (об этом пишется в Task Force) при приеме ОН с ингибиторами фосфодиэстеразы-5.

В рекомендациях ЕОК (2011) для лечения ангинозных приступов ОН предлагаются как кратковременно действующие ЛС, прерывающие ишемический пароксизм. В дальнейшем положительный эффект обусловливается ЛС, действующими на патогенез, — Р-адреноблокаторами, уменьшающими потребность миокарда в кислороде, ингибиторами ангиотензинпрев-ращающего фермента, купирующими эндотелиальную дисфункцию, и антиагрегантами, противодействующими тромбообразованию.

Результаты исследования показывают, что прием ОН не только неэффективен в силу кратковременности действия и феномена привыкания, но и, угнетая протек-тивную парасимпатическую регуляцию, они оказывают неблагоприятное действие, влияя на снижение трофической функции периферической вегетативной нервной системы, ускоряя сердечную недостаточность и некроз при ИМ. Это и есть цена лечения нитратами в биологическом выражении. В рекомендациях ЕОК (2012) нитратам уделено совсем небольшое место. Использование ОН при стенокардии с подъемом сегмента ST не выявило их лечебной ценности, и они не рекомендованы для лечения. Внутривенное введение ОН может быть полезным лишь в острой фазе у больных с артериальной гипертензией или сердечной недостаточностью при условиях, что у больных нет артериальной гипотонии, правожелудочкового ИМ, что в течение последних 48 ч они не принимали фосфодиэстеразу-5.

Выводы

1. У пациентов с нестабильной стенокардией и исходной дизрегуляцией пейсмекерной активности синусного узла при парном фармакологическом ритмокардиогра-фическом исследовании с приемом разовых доз органических нитратов установлено отрицательное действие препаратов на автономную регуляцию синусного узла.

2. Под влиянием химически дифференцированных нитроглицерина и изосорбида мононитрата у больных с нестабильной стенокардией патологически усиливается воздействие гуморально-метаболической среды на пейсмеке-ры синусного узла и снижается положительная быстрая и адекватная автономная парасимпатическая регуляция.

3. Ритмокардиография высокого разрешения является актуальным методом оценки периферических вегетативных эффектов лекарственных средств при рациональной фармакотерапии нестабильной стенокардии.

Сведения об авторах:

ГБОУ ВПО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России

Кафедра профессиональных болезней и клинической фармакологии

Сафронова Элеонора Аркадьевна — канд. мед. наук, доц. кафедры; e-mail: safronova68@ramb1er.ru Миронова Татьяна Феофановна — д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой. Шадрина Ирина Михайловна — канд. мед. наук, ассистент кафедры.

ЛИТЕРАТУРА

1. Антюфьев В.Ф., Миронова Т.Ф., Миронов В. А. Дисфункция синоатриального узла сердца. Челябинск: Рекпол; 2009.

2. Миронова Т.Ф., Миронов В.А.Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца. 2-е изд. Челябинск; 2008.

3. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) /Task Force Members: C.W. Hamm, J. P. Bassand, S.Agewall et al. //European Heart Journal (2011) 32, 2999—3054 doi:10.1093/eurheartj/ ehr236: 3012—26.

4. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST- seg-ment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial in-

farction of the European Society of Cardiology (ESC). Authors/Task Force Members: Steg P., James S., Atar D., Badano L. et al. European Heart Journal (2012) 33, 1093/eurheartj/ehs215: 2595—2600.

5. Kushner F., Hand M., Smith S. et al. Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2004 Guideline and 2007Focused Update) and ACC/AHA/ SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (Updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update)/A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.// Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 23, 2009в 2009 by the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association, Inc. ISSN 0735-1097/09/Published by Elsevier Inc. 10.1016/2009.10.015:P.2207—2227.

6. Mironova T., Mironov V. Clinical analysis of heart rate variability. Ed. Zauralie; 2000.

Поступила 27.11.12

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013

УДК 616.24+616.61]-02:616.16-031.14]-091.8-08

А1ЧСА-АССОЦИИРОВАННЫЕ ВАСКУЛИТЫ С ПОРАЖЕНИЕМ ЛЕГКИХ И ПОЧЕК: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ИСХОДЫ

Е.В. Захарова, В.Н. Яковлев, О.В. Виноградова, Ж.В. Шейх, Н.В. Жидкова, В.Г Алексеев

ГБУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения Москвы, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 5, Россия

До 80% всех случаев легочно-почечного синдрома приходится на долю системных васкулитов, ассоциированных с антителами к цитоплазме нейтрофилов (ANCA), причем при «естественном» течении заболевания большая часть пациентов умирает в течение первого года болезни, тогда как адекватная иммуносупрессивная терапия обеспечивает 5-летнюю выживаемость 65—75% больных. Мы изучили клинико-лабораторные и морфологические данные 34 пациентов с ANCA-ассоциированными васкулитами с преимущественным поражением легких и почек, лечившихся и наблюдавшихся в отделении нефрологии ГКБ им. С.П. Боткина в 1994—2012 гг. Из них 16 больных страдали грануле-матозным полиангиитом (гранулематозом Вегенера), 11 — микроскопическим полиангиитом и 7 — эозинофильным полиангиитом с гранулематозом (синдромом Чарга—Стросс); в 79% случаев диагноз впервые установлен нами. Поражения легких были представлены преимущественно очаговыми, нодулярными и инфильтративными изменениями, у трети больных имели место кровохарканье/легочные кровотечения, у 15% — дыхательная недостаточность. У большинства пациентов отмечены нарушение функции почек, у 16% потребовавшее экстренного проведения гемодиализа, а также поражения ЛОР-органов, кожи, суставов, периферической нервной системы и глаз. Несмотря