СПОСОБЫ И БИОМАРКЕРЫ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ОЦЕНКИ ЛЕЧЕНИЯ АГОНИСТОМ ОХ40

1. Способ прогнозирования ответа у субъекта, имеющего рак, на лечение агонистом OX40, включающий:
(a) измерение уровня экспрессии одного или более маркерных генов в образце, содержащем лейкоциты, полученном от субъекта, причем указанные один или более маркерных генов выбраны из группы, состоящей из CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM и IL7R; а также
(b) классификацию субъекта как отвечающего или неотвечающего на основании уровня экспрессии указанных одного или более маркерных генов в образце, полученном от субъекта, по сравнению с эталоном, при этом повышенный уровень экспрессии одного или более маркерных генов по сравнению с эталоном указывает на то, что у субъекта можно получить ответ на лечение агонистом OX40.
2. Способ лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта, включающий:
(a) измерение уровня экспрессии одного или более маркерных генов в образце, содержащем лейкоциты, полученном от субъекта, причем указанные один или более маркерных генов выбраны из группы, состоящей из CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM и IL7R; и
(b) введение субъекту эффективного количества агониста OX40 в случае, если уровень экспрессии указанных одного или более маркерных генов в образце, полученном от субъекта, является повышеным по сравнению с эталоном.
3. Способ лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста OX40, при этом образец, содержащий лейкоциты, полученный от субъекта, имеет более высокую по сравнению с эталоном экспрессию одного или более маркерных генов, выбранных из группы, состоящей из CD8a, CD8b, H2-d, CTLA4, CD64, CXCL9, IFNg, IDO1, GZMA, GZMB, PRF1, PDCA1, KLRK1, PTPRC, CXCL1, ITGAM и IL7R.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанные один или более маркерных генов выбраны из группы, состоящей из CD8a, CD8b, IFNg, GZMA, GZMB, PRF1 и PDCA1.
5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанные один или более маркерных генов выбраны из группы, состоящей из H2-d, CTLA4, CXCL9, PTPRC, IL7R, KLRK1 и CXCL1.
6. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанные один или более маркерных генов выбраны из группы, состоящей из CD64, IDO1 и ITGAM.
7. Способ прогнозирования ответа у субъекта, имеющего рак, на лечение агонистом OX40, включающий:
(a) измерение уровня экспрессии одного или более маркерных генов в образце, содержащем лейкоциты, полученном от субъекта, причем указанные один или более маркерных генов выбраны из группы, состоящей из CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13 и VTCN1; а также
(b) классификацию субъекта как отвечающего или неотвечающего на основании уровня экспрессии указанных одного или более маркерных генов в образце, полученном от субъекта, по сравнению с эталоном, при этом пониженный уровень экспрессии одного или более маркерных генов по сравнению с эталоном указывает на то, что у субъекта можно получить ответ на лечение агонистом OX40.
8. Способ лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта, включающий:
(a) измерение уровня экспрессии одного или более маркерных генов в образце, содержащем лейкоциты, полученном от субъекта, причем указанные один или более маркерных генов выбраны из группы, состоящей из CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13 и VTCN1; а также
(b) введение субъекту эффективного количества агониста OX40 в случае, если уровень экспрессии указанных одного или более маркерных генов в образце, полученном от субъекта, является пониженым по сравнению с эталоном.
9. Способ лечения или замедления прогрессирования рака у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества агониста OX40, при этом образец, содержащий лейкоциты, полученный от субъекта, имеет более низкую по сравнению с эталоном экспрессию одного или более маркерных генов, выбранных из группы, состоящей из CSF2, CCL22, EPCAM, GATA3, IL13 и VTCN1.
10. Способ мониторинга фармакодинамической активности лечения агонистом OX40, включающий:
(a) измерение уровня экспрессии одного или более маркерных генов в образце, содержащем лейкоциты, полученном от субъекта; причем субъект получал лечение агонистом OX40, а указанные один или более маркерных генов выбраны из группы, состоящей из ARG1, CCL2, CCL22, CCL5, CCR5, CD226, CD27, CD274, CD28, CD3E, CD40, CD8A, CD8b, CXCL10, CXCL9, EOMES, FasL, Fcgr1/CD64, FOXP3, GZMA, GZMB, HAVCR2, ICAM1, IDO1, IFNg, IL10, IL12A (TDO2), IL13, IL2, IL7R, ITGAM, KLRK1, LAG3, MAP4K1, MS4A1, PDCD1, PDCD1LG2, PRF1, PTPRC, TNF, TNFRSF14, TNFRSF9 и TNFSF4; а также
(b) определение лечения как демонстрирующего фармакодинамическую активность на основании уровня экспрессии указанных одного или более маркерных генов в образце, полученном от субъекта, по сравнению с эталоном, при этом повышенный уровень экспрессии одного или более маркерных генов по сравнению с эталоном указывает на фармакодинамическую активность лечения агонистом OX40.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанные один или более маркерных генов выбраны из группы, состоящей из CD3, CD8, IFNg, GZMA, GZMB, PRF1, TNFa, PDCD1 и CD274.
12. Способ мониторинга ответа на лечение агонистом OX40 у субъекта, включающий:
(a) измерение уровня экспрессии одного или более маркерных генов в образце, содержащем лейкоциты, полученном от субъекта; причем субъект получал лечение агонистом OX40, а указанные один или более маркерных генов выбраны из группы, состоящей из BTLA, CD4, CD69, CD80, CD83, CD86, CSF2, CTLA4, CXCR3, Fcgr2b/CD32, Fcgr3/CD16, H2-aa, H2-d, H2-k, ICOS, IL10, PDCA1 и TNFRSF18; а также
(b) классификацию субъекта как отвечающего или неотвечающего на указанное лечение на основании уровня экспрессии указанных одного или более маркерных генов в образце, полученном от субъекта, по сравнению с эталоном, при этом повышенный уровень экспрессии одного или более маркерных генов по сравнению с эталоном указывает на то, что субъект является отвечающим.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанные один или более маркерных генов выбраны из группы, состоящей из CD80, CD86, ICOS, H2-aa и CXCR3.
14. Способ по п. 12 или 13, отличающийся тем, что ответ на лечение включает иммунную активацию и/или эффективность лечения.
15. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что лейкоциты находятся в образце опухоли, полученном от субъекта.
16. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что лейкоциты находятся в образце периферической крови, полученном от субъекта.
17. Способ по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что уровень экспрессии указанных одного или более маркерных генов нормализуют по отношению к уровню экспрессии эталонного гена в образце.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что эталонный ген представляет собой ген "домашнего хозяйства".
19. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что уровень экспрессии указанных одного или более маркерных генов представляет собой уровень экспрессии мРНК.
in situ
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что уровень экспрессии мРНК определяют с помощью анализа, выбранного из группы, состоящей из количественной ПЦР, полуколичественной ПЦР, микроматричного анализа нуклеотидов, РНК-seq, гибридизации и нозерн-блоттинга.
21. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что уровень экспрессии указанных одного или более маркерных генов представляет собой уровень экспрессии белка.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что уровень экспрессии белка измеряют с помощью вестерн-блоттинга, пептидного микроматричного анализа, иммуногистохимии, проточной цитометрии или масс-спектрометрии.
23. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что рак выбран из группы, состоящей из рака ободочной и прямой кишки, немелкоклеточного рака легкого, почечно-клеточной карциномы, рака мочевого пузыря, рака яичника, глиобластомы, нейробластомы, меланомы, карциномы молочной железы, рака желудка и гепатоцеллюлярной карциномы.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что карцинома молочной железы представляет собой трижды негативную карциному молочной железы.
25. Способ по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что агонист OX40 представляет собой антитело.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что антитело представляет собой моноклональное антитело.
27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что антитело представляет собой гуманизированное или человеческое антитело.
28. Способ по п. 25, отличающийся тем, что антитело содержит Fc-область IgG1.
29. Способ по п. 25, отличающийся тем, что антитело содержит Fc-область IgG4.
30. Способ по п. 25, отличающийся тем, что антитело включает Fc-область, содержащую мутацию, которая уменьшает связывание с Fc-рецептором.
31. Способ по п. 25, отличающийся тем, что антитело включает (а) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2,8 или 9; (b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, 10, 11, 12, 13 или 14; (c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, 15 или 19; (d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; (e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; а также (f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27 или 28.
32. Способ по п. 25, отличающийся тем, что антитело включает (а) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2; (b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; (c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; (d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; (e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; а также (f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.
33. Способ по п. 25, отличающийся тем, что антитело включает (а) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2; (b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; (c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; (d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; (e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; а также (f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26.
34. Способ по п. 25, отличающийся тем, что антитело включает (а) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2; (b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; (c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; (d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; (e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; а также (f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27.
35. Способ по п. 25, отличающийся тем, что антитело представляет собой MEDI6469 или MEDI0562.
36. Способ по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что агонист OX40 содержит один или более внеклеточных доменов OX40L.
37. Способ по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что агонист OX40 представляет собой MEDI6383.