Анти-эндопаразитарные депсипептиды
ANTI-ENDOPARASITIC DEPSIPEPTIDES

Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к новым анти-эндопаразитарным депсипептидным соединениям с улучшенной активностью против эндопаразитов. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим указанные соединения, к способам и применению таких соединений для устранения, сдерживания, лечения и предупреждения заражения паразитами и/или паразитарной инфекции у животных. Соединения по данному изобретению можно вводить животным, в частности животным, не являющимся человеком, для предупреждения или лечения паразитарных инфекций.
Уровень техники
Животные, такие как млекопитающие, не являющиеся человеком, например, домашние питомцы и сельскохозяйственные животные, часто подвержены заражению паразитами. Эти паразиты могут быть эндопаразитами, включая, например, гельминтоз, который чаще всего обусловлен группой паразитических червей, описываемых как нематоды или круглые черви. Указанные паразиты приводят к тяжелым экономическим потерям при разведении свиней, овец, лошадей и крупного рогатого скота, а также поражают домашних питомцев (например, кошек и собак). Другие паразиты включают тех, которые встречаются в желудочно-кишечном тракте животных и людей, включая Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinel1a, Capil1aria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, и паразитов, которые встречаются в крови или других тканях и органах, таких как филяриозные черви, а также внекишечные стадии развития Strongyloides, Toxocara и Trichinel1a.
Один из типов эндопаразитов, которые наносят существенный вред животным, представляет собой Dirofi1aria immitis, также известный как сердечный гельминт. Другие филяриозные эндопаразиты включают Dirofi1aria repens и Dirofi1aria honkongensis, которые также могут инфицировать людей. Наиболее распространенными носителями являются собаки и кошки, но могут быть инфицированы и другие млекопитающие, такие как хорьки и еноты. Сердечные гельминты проходят через несколько жизненных стадий до взрослого состояния, в котором они инфицируют легочную артерию млекопитающего-хозяина. В качестве промежуточного хозяина червям нужны москиты для завершения их жизненного цикла. Период между первоначальным инфицированном, когда собаку кусает москит, и созреванием червей до взрослых особей, живущих в сердце и легочных артериях, составляет от шести до семи месяцев у собак и известен как «период паразитарной инкубации». Личинки L3 перемещаются, когда москит питается кровью, к кончику ротового аппарата москита (нижней губы), выходят из тела москита и остаются на коже собаки, откуда они потом мигрируют в организм хозяина через рану от укуса. Большинство личинок L3 линяют до личинки четвертой стадии (L4) в подкожных тканях собак в течение 1-3 дней после инфицирования. Затем они мигрируют в мышцы грудной клетки и живота, и через 45-60 дней после инфицирования линяют до пятой стадии (LS, незрелые взрослые особи).
Через 75-120 дней после инфицирования эти незрелые сердечные гельминты попадают в кровоток и переносятся через сердце, оседая в легочной артерии. Приблизительно через семь месяцев после инфицирования взрослые особи Dirofi1aria immitis достигают зрелости и размножаются половым путем в легочных артериях и правом желудочке. Взрослые самцы имеют длину приблизительно 15 см, а самки имеют длину приблизительно 25 см, а обычная продолжительность их жизни во взрослом состоянии, по расчетам, составляет приблизительно 5 лет.
Инфекция сердечных гельминтов представляет собой тяжелое и опасное для жизни заболевание. Можно предупредить инфекцию сердечных гельминтов у собак, и профилактическое лечение является приоритетным в эндемичных районах распространения сердечных гельминтов. Лечение инфекции зрелых сердечных гельминтов с применением инсектицидов, воздействующих на половозрелые особи (например, дигидрохлорида меларсомина), является дорогостоящим и может вызывать тяжелые побочные эффекты, поэтому широко используют профилактику посредством ежемесячного введения препаратов, препятствующих развитию личинок. Целью доступных в продаже терапевтических препаратов для предупреждения инфекции сердечных гельминтов у собак является предотвращение развития паразитов до взрослых сердечных гельминтов посредством нарушения жизненного цикла Dirofi1aria immitis после инфицирования.
Наиболее широко используемыми химиопрофилактическими агентами являются макроциклические лактоны (ML, например, ивермектин, эприномектин, милбемициноксим, моксидектин и селамектин), и их вводят ежемесячно или с интервалами в шесть месяцев. Указанные препараты эффективны против заразных личинок третьей стадии Dirofi1aria immitis, откладываемых москитами (L3), а также против созревающих личинок четвертой стадии (L4). При ежемесячном введении ML уничтожают личинки L3 и L4, приобретенные за предыдущие 30 дней, и, таким образом, препятствуют возникновению заболевания, вызванного взрослыми червями. ML также можно ежемесячно использовать у инфицированных собак для подавления размножения взрослых червей и удаления микрофилярий, тем самым снижая распространение и обеспечивая постепенное выбывание взрослых червей (Vet. Parasitol. 2005, 133(2-3), 197-206).
В последние годы отмечено растущее количество случаев отсутствия эффективности, и у таких собак развиваются инфекции зрелых сердечных гельминтов, несмотря на ежемесячное введение профилактических доз препаратов на основе макроциклических лактонов. Например, в публикации Atkins et al., (Vet. Parasitol. 206 (2014) 106-113) недавно описано увеличение количества случаев собак с положительным тестом на антиген к сердечным гельминтам, несмотря на введение превентивного препарата против сердечных гельминтов, что позволяет предположить, что у некоторых популяций Dirofi1aria immitis развилась селекционная резистентность к препаратам для профилактики инфекции сердечных гельминтов (American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible, том 37. Bulletin of the American Heartworm Society, cc. 5.). Таким образом, существует актуальная потребность в разработке новых антигельминтных агентов с улучшенной активностью против Dirofi1aria immitis и других эндопаразитов. В данной области техники существуют различные паразитициды для лечения эндопаразитарных инфекций у животных. Помимо макроциклических лактонов, известны циклические депсипептиды с антипаразитарной активностью. Установлено, что PF1022A, 24-членный циклооктадепсипептид, выделенный из грибков Mycelia sterilia учеными Sasaki et al (см. J Antibiotics 45: 692-697 (1992)), демонстрируют широкий спектр антигельминтной активности против различных эндопаразитов in vivo с низкой токсичностью. Указанные соединения описаны, например, в патентах США №5514773; 5747448; 5646244; 5874530; среди прочих, и они включены в данный документ посредством ссылки.
Эмодепсид представляет собой полу синтетический аналог PF1022A, содержащий морфолиновую группу в пара-положении арильного кольца в фенил-лактатных группах.
Эмодепсид является эффективным антигельминтным соединением, используемым в комбинации с празиквантелом в препарате Profender для лечения паразитических червей у кошек и собак.
Однако антипаразитарная активность PF1022A и эмодепсида недостаточна для лечения некоторых паразитов, особенно для сдерживания роста Dirofi1aria immitis у млекопитающих для предотвращения развития заболевания сердечных гельминтов. Таким образом, в данной области техники существует потребность в более эффективных антипаразитических агентах для лечения и защиты животных, например, млекопитающих, рыб и птиц от паразитов, в частности, от внутренних паразитов, включая нематод и филяриозных червей, таких как сердечные гельминты.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложены новые и соответствующие изобретению циклические депсипептидные соединения с селективной антигельминтной активностью против эндопаразитов на стадии L3 и L4. Кроме того, в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие депсипептидные соединения, и способы, и применение для лечения и предупреждения паразитарной инфекции и возможного заражения животных с применением указанных соединений.
В одном аспекте настоящего изобретения предложены циклические депсипептидные соединения Формулы (1), представленной ниже:
где
1
2
1
4
1
4
L и L, каждый независимо и отдельно, представляют собой С-С алкилгетероарил и C-С алкилгетероцикл, где гетероарильный фрагмент представляет собой 5-или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 8-11-членное конденсированное ароматическое кольцо, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и указанный гетероциклический фрагмент представляет собой 4-6-членное моноциклическое насыщенное или частично насыщенное кольцо или 8-11-членное конденсированное насыщенное или частично насыщенное кольцо, и при этом гетероарильный и гетероциклический фрагмент N-связаны с алкилом;
1
2
1
3
1
3
1
4
3
6
1
2
3
6
и при этом L и L алкильный фрагмент алкилгетероарила и алкилгетероцикла необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C-С алкила, C-С галогеналкила, С-С алкокси, С-С циклоалкила и нитро; или по меньшей мере два алкильных заместителя в каждом L и L алкильном фрагменте могут быть связаны вместе с образованием С-С циклоалкильного кольца;
1
или L отсутствует;
1
2
1
6
2
6
2
6
3
6
1
4
a
b
и при этом L и L гетероарильный и гетероциклический фрагмент, каждый независимо и отдельно, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C-C алкила, С-С алкенила, С-С алкинила, где алкильные, алкенильные и алкинильные группы независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, пиано, С-С циклоалкила, -NRR, С-С алкокси, морфолина и фенила;
a
b
1
6
1
6
1
6
3
6
1
3
1
3
или галогена, циано, нитро, -NRR, оксо, гидроксила, C-С алкокси, C-С галогеналкила, C-С галогеналкокси, насыщенного или частично насыщенного С-С циклоалкила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из  C-С алкила, амино, циано, галогена и  C-С алкокси;
1
4
1
4
или фенила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, циано, С-С алкила и С-С алкокси;
1
4
или насыщенного или частично насыщенного 4-6-членного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и дополнительно необязательно замещенного C-С алкилом;
1
4
1
4
1
4
или 5-6-членного гетероарильного кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и дополнительно необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, пиано, C-C алкила, C-C галогеналкила и С-С алкокси;
p
p
p
2
a
p
a
a
b
a
a
a
b
a
a
a
a
b
6
e
a
e
e
или -C(O)R, -COR, -C(O)OR, -CS(O)R, -C(O)NRR, -SR, -C(O)X, -OX, -S(O)R, -S(O)X, -CNRC(O)R, CNRC(O)OR, -CNRR, -CNH(N)OH, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRS(O)R, -NRC(O)NRR, -OR -ORNRC(O)OR, -ORC(O)OH;
1
6
1
6
1
3
1
3
1
3
R представляет собой C-С алкил, амино, C-С галогеналкил, фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из  C-С алкокси, циано, галогена,  C-С алкила и  C-С галогеналкила;
1
2
3
4
a
b
1
6
1
6
1
3
3
6
1
3
R, R, R и R, каждый отдельно и независимо, представляют собой Н и C-C алкил; R и R, каждый отдельно, представляют собой Н, C-C алкил,  C-С галогеналкил, С-С циклоалкил и фенил, необязательно замещенный галогеном, амино и  C-С галогеналкилом;
6
1
6
3
6
1
4
R представляет собой C-C алкил, необязательно замещенный галогеном, амино, С-С циклоалкилом и C-С алкокси;
1
4
1
4
1
4
3
6
Х представляет собой N-связанное 4-6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; или Х представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; или Х представляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C-С галогеналкила, галогена, амино, циано, C-C алкила и С-С алкокси; или Х представляет собой насыщенное или частично насыщенное С-С циклоалкильное кольцо; и p представляет собой целое число 0, 1 или 2, их стереоизомеры и их соли, приемлемые для ветеринарии.
1
2
1
1
1
1
1
2
1
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
1
2
В одном аспекте настоящего изобретения L и L, каждый по отдельности, представляют собой C алкилгетероарил (C гетероарил) и C алкилгетероцикл (C гетероцикл). В другом аспекте настоящего изобретения L и L представляют собой C гетероарил. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L и L представляет собой C гетероарил, и оба присоединены к пара-атому углерода фенильного кольца. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L и L представляют собой C гетероарил, и L присоединен к мета-атому углерода фенильного кольца, a L присоединен к пара-атому углерода фенильного кольца. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L и L представляют собой C гетероарил, и L присоединен к орто-атому углерода фенильного кольца, a L присоединен к пара-атому углерода фенильного кольца. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L и L представляет собой C гетероарил, и оба L и L присоединены к мета-атому углерода фенильного кольца. В другом аспекте настоящего изобретения L отсутствует, a L представляет собой C гетероарил. В другом аспекте настоящего изобретения L отсутствует, a L представляет собой C гетероарил, присоединенный к пара-атому углерода фенильного кольца. В другом аспекте настоящего изобретения L отсутствует, a L представляет собой C гетероарил, присоединенный к мета-атому углерода фенильного кольца. Предпочтительно, в одном аспекте оба L и L представляют собой гетероарил и присоединены к пара-атому углерода фенильного кольца.
1
2
1
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
2
1
1
2
1
1
2
1
1
2
В другом аспекте настоящего изобретения L и L представляют собой C гетероцикл. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L и L представляет собой C гетероцикл, и оба L и L присоединены к пара-атому углерода фенильного кольца. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L и L представляют собой C гетероцикл, и L присоединен к мета-атому углерода фенильного кольца, a L присоединен к пара-атому углерода фенильного кольца. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L и L представляют собой C гетероцикл, и L присоединен к орто-атому углерода фенильного кольца, a L присоединен к пара-атому углерода фенильного кольца. В одном аспекте настоящего изобретения каждый L и L представляет собой C гетероцикл, и оба L и L присоединены к мета-атому углерода фенильного кольца. В другом аспекте настоящего изобретения L отсутствует, а L представляет собой C гетероцикл. В другом аспекте настоящего изобретения L отсутствует, a L представляет собой C гетероцикл, присоединенный к пара-атому углерода фенильного кольца. В другом аспекте настоящего изобретения L отсутствует, a L представляет собой C гетероцикл, присоединенный к мета-атому углерода фенильного кольца. Предпочтительно, в одном аспекте оба L и L представляют собой гетероцикл и присоединены к пара-атому углерода фенильного кольца.
1
1
2
1
1
2
В другом аспекте настоящего изобретения L представляет собой C гетероарил, a L представляет собой C гетероцикл. В каждом случае L и L отдельно и независимо присоединены к соответствующему пара-атому углерода, мета-атому углерода или орто-атому углерода фенильного кольца через N-атом гетерокольца.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном аспекте настоящего изобретения L и L гетероарилы, каждый независимо, выбраны из 5-6-членного моноциклического кольца или 8-11-членного конденсированного кольца, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S. В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероарилы включают пиррол, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, индол, бензимидазол, индазол, бензотриазол, пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-с]пиридин, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин, 1Н-бензо[d]триазол, пиридин-2(1Н)-он, 2,3-дигидрохинолин, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин, 3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин, пиридин, пиримидин и т.п. В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероарилы включают пиррол, пиразол, имидазол, тиазол, триазол, тетразол, пиридин и пиримидин. В другом аспекте настоящего изобретения L и Lгетероарилы включают пиразол, имидазол и тиазол. В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероарилы представляют собой пиразол и имидазол. В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероарилы представляют собой пиразол. В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероарилы представляют собой имидазол. L и L гетероарилы необязательно замещены так, как описано в настоящем документе.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероциклы, каждый независимо, выбраны из 4-, 5-или 6-членного моноциклического насыщенного или частично насыщенного кольца или 8-11-членного конденсированного насыщенного или частично насыщенного кольца, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S. В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероциклы включают азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, азатиан, имидазолидин, оксазолидин, тетрагидропиран, 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2,5,6-тетрагидропиридин, тиоморфолин, 2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиррол, 1,2,3,5-тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол, 2,3,3а,4,5,6-гексагидроциклопента[с]пиразол, 1,3а,4,5,7,7а-гексагидропирано[3,4-с] пиразол, 1,3-оксазинан и т.п. В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероциклы включают пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, азатиан и оксазолидин. В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероциклы включают пирролидин, пиперидин, морфолин и пиперазин. В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероциклы включают пирролидин, пиперидин и морфолин. В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероциклы представляют собой пирролидин. В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероциклы представляют собой пиперидин. В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероциклы представляют собой морфолин. L и L гетероциклы необязательно замещены так, как описано в настоящем документе.
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
В другом аспекте настоящего изобретения R, R, R и R, каждый отдельно и независимо, представляют собой II, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил. В другом аспекте настоящего изобретения R, R, R и R, каждый отдельно и независимо, представляют собой метил, этил, пропил и изопропил. В другом аспекте настоящего изобретения R R, R и R, каждый отдельно и независимо, представляют собой метил, этил и изопропил. В другом аспекте настоящего изобретения R, R, R и Rпредставляют собой изопропил.
1
2
1
6
2
6
2
6
2
3
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
3
3
2
3
3
3
3
2
2
3
3
3
3
2
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
3
3
2
3
3
3
2
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
3
3
В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно, необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C-C алкила, С-С алкенила, C-C алкинила, где алкильные, алкенильные и алкинильные группы независимо и отдельно необязательно замещены гидроксилом, бромом, фтором, хлором, йодом, амино, циано, циклопропилом и фенилом; галогена, циано, нитро, амино, гидроксила, -CHF, -CF, -CHF, -CHCHF, -CHCHF, -CHCF; циклопропила, циклобутила и циклопентила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним метилом, этилом, галогеном, метокси, этокси, амино и циано; циклопентена, циклогексена, оксетана, тетрагидро-2Н-пирана, морфолина; фурана, тиазола, триазолила, тиофенила, пиррола, пиридина, пиримидина и пиразина, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метила, метокси и этокси; фенила, необязательно замещенного галогеном, метокси и метилом; метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, оксо, -С(O)N(СН), -C(O)NH, -С(O)NHCH, -С(O)СН, -С(O)СНСН, -С(O)С(СН), -С(O)СН(СН), -С(O)ОСНСН, -С(O)ОС(СН), -С(O)ОС(СН), -С(O)N-циклопропилом, -CHNHC(O)ОС(СН), -CHNHC(O)СН, -NHCH, -NHCHCH, -N(СН), -N(СНСН), -NHC(O)OCH, -NHC(O)CH, -NHS(O)CH, -NHC(O)OC(CH), -NHC(O)OCHCF, -NHC(O)NH-C(CH) и -NHC(O)NH-фенила, необязательно замещенного -CF; -С(O)-азетидина, -С(O)-пирролидина, -С(O)-пиперидина, -С(O)-морфолина, -S(O)СН, S(O)NH, -SC(СН), -S(O)-азетидина, -S(O)-пирролидина, -S(O)-пиперидина, -S(O)-морфолина, -OCHF, -OCHF, -OCF, -OCHCF, -ОСН-циклопропила, -O-циклопропила, -O-циклобутила, -O-циклопентила, -O-оксетана, -ОСНОСН, -ОСНСНОСН, -ОСНСНС(О)OH, -OCHCHNH, -OCHCHNC(O)ОС(СН); O-тиазола, O-пиридина, каждый из которых необязательно замещен метилом, галогеном и метокси.
1
2
1
6
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
3
3
2
2
3
3
3
3
2
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
3
3
2
3
3
3
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C-С алкила, необязательно замещенного гидроксилом, бромом, фтором, хлором, йодом, амино, циано, циклопропилом и фенилом; галогена, циано, нитро, амино, гидроксила, -CHF, -CF, -CHF; циклопропила, циклобутила и циклопентила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним метилом, этилом, галогеном, метокси, этокси, амино и циано; оксетана, морфолина; фенила, необязательно замещенного галогеном, метокси и метилом; метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, оксо, -С(O)N(СН), -C(O)NH, -C(O)NHCH, -С(O)СН, -С(O)СНСН, -С(O)С(СН), -С(O)СН(СН), -С(O)ОСНСН, -С(O)ОС(СН), -С(O)ОС(СН), -CHNHC(O)CH, -NHCH, -NHCHCH, -N(СН), -N(СНСН), -NHC(O)OCH, -NHC(O)CH, -NHS(O)CH, -NHC(O)ОС(СН), -NHC(O)NH-С(СН), -S(O)СН, -S(O)NH, -SC(СН), -OCHF, -OCHF, -OCF, -OCHCF, -OCHOCH, OCHCHOCH, -ОСН-никлопропилом, -O-циклопропилом, -O-циклобутилом, -O-циклопентилом и -O-оксетаном.
1
2
1
6
2
3
2
3
2
3
3
3
3
2
2
3
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C-C алкила, необязательно замещенного гидроксилом, бромом, фтором, хлором, йодом и циклопропилом; галогена, метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, г идроксила, -CHF, -CF, -CHF; циклопропила, циклобутила и циклопентила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним метилом, галогеном, метокси и этокси; оксетана; морфолина; -С(O)СН, -С(O)СНСН, -С(O)С(СН), -С(O)СН(СН), -CHNHC(O)СН, -S(O)СН, -SC(СН), -OCHF, -OCHF, -OCF, -OCHCF, -OCHOCH, ОСНСНОСН, -ОСН-циклопропила, -O-циклопропила, -O-циклобутила, -O-циклопентила и -O-оксетана.
1
2
2
2
3
2
2
2
2
В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, втор-бутила, амино, -CHF, -CHF, -CF; -СНОН, -СНСНОН, -CHCN, циклопропила, метокси, этокси, изопропокси, гидроксила, циано, амино и галогена; и при этом циклопропильный фрагмент необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метила, фтора, хлора, брома, метокси и этокси.
1
2
1
6
1
6
3
6
1
6
1
2
6
1
2
2
2
3
2
6
В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C-C алкила, галогена, циано, C-C галогеналкила, С-С циклоалкила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, метила и метокси; C-C алкокси, фенила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и метокси; -С-циклопропила и С-С алкинила, необязательно замещенного циклопропилом или фенилом. В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, изобутила, втор-бутила, циано, брома, фтора, хлора, йода, -CHF, -CHF, -CF; циклопропила, циклобутила, циклопентила, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фтора, хлора, метила и метокси; метокси, этокси, изопропокси, изобутокси; фенила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена и метокси; C-Салкинила, необязательно замещенного циклопропилом или фенилом; пиррола, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано и метила.
1
2
В другом аспекте настоящего изобретения L и L гетероарильные и гетероциклические фрагменты, каждый независимо и отдельно необязательно замещены по меньшей 10-членным конденсированным частично насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и при этом указанное кольцо необязательно замещено оксо-группой.
a
b
2
2
3
2
2
2
3
3
В другом аспекте настоящего изобретения R и R, каждый независимо, представляют собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, -CHF, -CHF, -CF, -CHCHF, -CHCF, циклопропил, циклобутил; и фенил, необязательно замещенный фтором, хлором, амино и -CF.
e
В другом аспекте настоящего изобретения R представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил, каждый из которых необязательно замещен фтором, хлором, амино, циклопропилом, циклобутилом, метокси, этокси и изопропокси.
3
3
6
В другом аспекте настоящего изобретения Х представляет собой N-связанное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азетидина, пирролидина, пиперидина и морфолина. В другом аспекте настоящего изобретения Х представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиазолила и пиридинила. В другом аспекте настоящего изобретения Х представляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из -CF, фтора, хлора, амино, циано, метила, этила, метокси и этокси. В другом аспекте настоящего изобретения Х представляет собой насыщенное или частично насыщенное С-С циклоалкильное кольцо, выбранное из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклопентана и циклогексена.
В другом аспекте настоящего изобретения р представляет собой целое число, равное 0. В другом аспекте настоящего изобретения р представляет собой целое число, равное 1. В другом аспекте настоящего изобретения р представляет собой целое число, равное 2.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1). которое представляет собой соединение Формулы (1А)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1А). которое представляет собой соединение Формулы(1А1)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1А1), которое представляет собой соединение Формулы (1А1-1) или Формулы (1А1-2)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1А1-1), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1), выбранные из соединений, представленных в таблице 1а и таблице 1b. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1), выбранные из соединений, представленных в таблице 1а. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1), выбранные из соединений, представленных в таблице 1b. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1) (№примера), выбранные из группы, состоящей из: ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис({4-[(3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-14); ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-этоксипиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-21); ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-(пиразол-1-илметил)фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-23); ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-108); ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-211); ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(1-фторциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-215); ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(2,2-дифторциклопропил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-216); и ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(2-метилциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона) (1b-222); их стереоизомеров и их солей, приемлемых для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1А1-2), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-2), выбранные из соединений, представленных в таблице 6. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1), представленные в таблице 1 (1a и 1b), и соединения Формулы (1А1-2), представленные в таблице 6.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1А1-3), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-3), выбранные из соединений, представленных в таблице 1с. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1А1-3) (№ примера), ((3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(1-(1H-пиразол-1-ил)циклобутил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон) (1с-1), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1В)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1В), которое представляет собой соединение Формулы (1В1)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1В1), которое представляет собой соединение Формулы (1В1-1) или Формулы (1В1-2)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1В1-1), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1В1-1), выбранные из соединений, представленных в таблице 2. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1В1-2), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1В1-2), выбранные из соединений, представленных в таблице 8. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1В1-1), представленные в таблице 2, и соединения Формулы (1В1-2), представленные в таблице 8.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1C)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1C), которое представляет собой соединение Формулы (1С1)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1С1), которое представляет собой соединение Формулы (1C1-1) или Формулы (1С1-2)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1С1-1), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1С1-1), выбранные из соединений, представленных в таблице 3. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1С1-2), его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1С1-2), выбранные из соединений, представленных в таблице 7.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1D)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1D), которое представляет собой соединение Формулы (1D1)
его стереоизомеры и его соли. приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1D1). которое представляет собой соединение Формулы (1D1-1)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1D1-1), выбранные из соединений, представленных в таблице 4.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1Е1)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1Е1), выбранные из соединений, представленных в таблице 5.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1), которое представляет собой соединение Формулы (1F1) или Формулы (1F2)
его стереоизомеры и его соли, приемлемые для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1F1). В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1F1), выбранные из соединений, представленных в таблице 9. В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение Формулы (1F2). В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1F2), выбранные из соединений, представленных в таблице 10.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют минимальную эффективную дозу (MED) против микрофилярий D.immitis (DiMF) на уровне ≤1 нМ, и они включают: 1а-36, 1a-37, 1b-16, 1b-17, 1b-18, 1b-23, 1b-32, 1b-66, 1b-86, 1b-96, 1b-104, 1b-115, 1b-146, 1b-160, 1b-166, 1b-168, 1b-171, 1b-173, 1b-176, 1b-177, 1b-189, 1b-194, 1b-208, 1b-212, 1c-1, 1c-3, 1c-4, 1c-6, 1c-7, 1c-9, 1c-10, 2-1, 2-30, 6-3, 6-9, 6-15, 8-9, 9-12, 9-16, 9-32, 9-50, 9-54, 9-55, 10-13 и 10-31; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения со значением MED DiMF, более 1 нМ и меньше или равное 10 нМ, и они включают 1a-1, 1a-2, 1a-7, 1a-10, 1а-11, 1а-16, 1a-17, 1a-20, 1a-21, 1a-24, 1a-38, 1a-46, 1b-7, 1b-8, 1b-10, 1b-19, 1b-21, 1b-24, 1b-25, 1b-29, 1b-35, 1b-46, 1b-52, 1b-62, 1b-70, 1b-89, 1b-94, 1b-95, 1b-103, 1b-105, 1b-108, 1b-118, 1b-119, 1b-121, 1b-126, 1b-135, 1b-142, 1b-143, 1b-145, 1b-150, 1b-151, 1b-152, 1b-154, 1b-155, 1b-165, 1b-174, 1b-175, 1b-184, 1b-190, 1b-197, 1b-201, 1b-203, 1b-205, 1b-207, 1b-211, 1b-213, 1b-215, 1b-216, 1b-220, 1b-221, 1c-2, 1c-5, 1c-11, 1c-12, 2-2, 2-7, 2-10, 2-12, 2-18, 2-19, 2-22, 2-25, 2-28, 2-29, 2-39, 2-41,2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 2-51,2-55, 2-62, 2-65, 2-66, 2-69, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 2-87, 3-1, 3-2, 3-3, 3-8, 3-11,3-27, 3-36, 3-37, 3-39, 3-41, 4-1,4-2, 4-14, 5-1, 5-2, 6-1,6-12, 6-16, 6-19, 6-20, 7-3, 7-9, 8-3, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-15, 9-1,9-6, 9-11, 9-21, 9-22, 9-25, 9-28, 9-30, 9-34, 9-41, 9-48, 9-49, 9-51,9-52, 9-53, 9-56, 10-6, 10-17, 10-30, 10-37 и 10-38; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения со значением MED DiMF больше 10 и меньше или равное 100 нМ, и они включают: 1a-3, 1a-6, 1a-8, 1a-12, 1a-13, 1а-14, 1a-15, 1a-18, 1a-19, 1a-22, 1a-23, 1a-25, 1a-26, 1a-28, 1a-29, 1a-30, 1a-31, 1a-32, 1a-33, 1a-35, 1a-39, 1b-4, 1b-5, 1b-12, 1b-13, 1b-15, 1b-20, 1b-22, 1b-31, 1b-34, 1b-38, 1b-39, 1b-43, 1b-45, 1b-53, 1b-54, 1b-58, 1b-63, 1b-64, 1b-67, 1b-69, 1b-71, 1b-75, 1b-87, 1b-91, 1b-97, 1b-106, 1b-110, 1b-111, 1b-112, 1b-113, 1b-116, 1b-117, 1b-120, 1b-124, 1b-127, 1b-128, 1b-129, 1b-133, 1b-138, 1b-139, 1b-140, 1b-141, 1b-144, 1b-149, 1b-156, 1b-159, 1b-162, 1b-163, 1b-169, 1b-170, 1b-172, 1b-180, 1b-181, 1b-183, 1b-185, 1b-186, 1b-187, 1b-188, 1b-191, 1b-195, 1b-198, 1b-199, 1b-206, 1b-209, 1b-210, 1b-214, 1b-217, 1b-218, 1b-219, 1b-222, 2-3, 2-5, 2-8, 2-9, 2-11, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-20, 2-21, 2-23, 2-24, 2-26, 2-27, 2-31, 2-32, 2-35, 2-36, 2-38, 2-40, 2-42, 2-43, 2-50, 2-52, 2-54, 2-56, 2-57, 2-58, 2-59, 2-60, 2-61, 2-64, 2-67, 2-68, 2-70, 2-71, 2-72, 2-78, 2-79, 2-81, 2-82, 2-83, 2-84, 2-85, 2-86, 2-88, 3-10, 3-12, 3-13, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-23, 3-24, 3-25, 3-29, 3-38, 3-43, 4-9, 4-15, 4-16, 4-17, 5-3, 5-4, 5-6, 6-2, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6-10, 6-11,6-14, 6-18, 7-1, 7-2, 7-4, 7-7, 7-11, 8-2, 8-4, 8-5, 8-6, 8-10, 8-11, 8-14, 9-2, 9-4, 9-5, 9-18, 9-20, 9-27, 9-29, 9-33, 9-35, 9-42, 9-57, 9-58, 9-59, 9-61, 9-62, 9-64, 10-2, 10-3, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-14, 10-16, 10-18, 10-19, 10-21, 10-22, 10-23, 10-24, 10-25, 10-26, 10-27, 10-28, 10-32, 10-33, 10-35 и 10-41; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют минимальную эффективную дозу (MED) против личинок L4 D.immitis (DiL4) на уровне ≤0,1 нМ, и они включают соединения 1a-7, 1b-15, 1b-66, 1b-89, 1b-96, 1b-115, 1b-119, 1b-154, 1b-166, 1b-171, 1b-176, 1b-177, 1b-211, 1b-216, 1c-1, 1c-2, 1c-3, 1c-6, 1c-7, 1c-8, 1c-10, 1c-11,6-3, 6-9, 6-12, 9-12, 9-16, 9-48 и 10-31; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют значение MED против DiL4 от больше 0,1 до меньше или равное 1 нМ, и они включают 1a-1, 1a-11, 1a-12, 1a-13, 1a-16, 1a-20, 1a-21, 1a-26, 1a-31, 1a-36, 1a-37, 1b-16, 1b-17, 1b-21, 1b-23, 1b-25, 1b-32, 1b-35, 1b-46, 1b-51, 1b-86, 1b-104, 1b-108, 1b-112, 1b-113, 1b-118, 1b-126, 1b-129, 1b-150, 1b-151, 1b-160, 1b-165, 1b-173, 1b-186, 1b-189, 1b-190, 1b-194, 1b-205, 1b-206, 1b-209, 1b-210, 1b-212, 1b-215, 1b-217, 1b-219, 1b-222, 1c-4, 1c-5, 1c-12, 1c-13, 2-1, 2-10, 2-22, 2-25, 2-28, 2-41, 2-51, 2-55, 2-62, 2-64, 2-66, 2-69, 2-76, 2-77, 3-1, 3-3, 3-18, 3-19, 3-27, 3-36, 3-37, 4-2, 6-15, 7-3, 7-9, 8-3, 8-9, 8-12, 8-15, 9-25, 9-26, 9-32, 9-55, 10-13, 10-30 и 10-38; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют значение MED против DiL4 от больше 1 до меньше или равное 10 нМ, и они включают 1a-34, 1a-38, 1a-39, 1b-14, 1b-19, 1b-68, 1b-69, 1b-127, 1b-128, 1b-143, 1b-146, 1b-147, 1b-149, 1b-152, 1b-153, 1b-155, 1b-168, 1b-172, 1b-174, 1b-175, 1b-178, 1b-181, 1b-184, 1b-187, 1b-197, 1b-201, 1b-203, 1b-207, 1b-208, 1b-220, 1b-221, 9-1, 9-22, 9-50, 9-51, 9-52, 9-53, 9-54, 9-56, 9-58, 9-61, 9-63 и 10-6; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4 с соотношением DiMF/DiL4 от ≥10 до <100, и они включают: 1a-1, 1a-12, 1a-13, 1a-20, 1a-26, 1a-31, 1a-34, 1b-14, 1b-35, 1b-46, 1b-69, 1b-89, 1b-96, 1b-108, 1b-113, 1b-126, 1b-127, 1b-128, 1b-129, 1b-149, 1b-151, 1b-171, 1b-172, 1b-186, 1b-206, 1b-209, 1b-215, 1b-216, 1b-217, 1b-219, 1c-5, 1c-8, 1c-10, 1c-11,2-41,2-55, 2-69, 3-3, 3-18, 3-19, 4-2, 6-12, 9-16, 9-61, 10-31 и 10-38; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают 1a-1, 1a-12, 1a-13, 1a-20, 1a-26, 1a-31 и 1а-34; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают 1b-14, 1b-35, 1b-46, 1b-69, 1b-89, 1b-96, 1b-108, 1b-113, 1b-126, 1b-127, 1b-128, 1b-129, 1b-149, 1b-151, 1b-171, 1b-172, 1b-186, 1b-206, 1b-209, 1b-215, 1b-216, 1b-217 и 1b-219; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают 1c-5, 1c-8, 1c-10 и 1с-11; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают 2-41, 2-55, 2-69, 3-3, 3-18, 3-19, 4-2, 6-12, 9-16, 9-61, 10-31 и 10-38; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4 с соотношением DiMF/DiL4≥100, и они включают: 1a-7, 1b-15, 1b-51, 1b-68, 1b-112, 1b-119, 1b-153, 1b-154, 1b-178, 1b-210, 1b-222, 1c-2, 1c-3, 1c-11, 1c-13, 2-64, 9-26, 9-48 и 9-63; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают 1a-7; которое имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против D1L4, и они включают: 1b-15, 1b-51, 1b-68, 1b-112, 1b-119, 1b-153, 1b-154, 1b-178, 1b-210 и 1b-222; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают: 1с-2, 1с-3, 1с-11 и 1с-13; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые селективно эффективны против DiL4, и они включают: 2-64, 9-26, 9-48 и 9-63; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют MED против личинок L3 H.contortus меньше или равное 1 мкМ, и они включают: 1b-18, 1b-23, 1b-66, 1b-89, 1b-94, 1b-96, 1b-104, 1b-108, 1b-115, 1b-151, 1b-160, 1b-165, 1b-171, 1b-173, 1b-176, 1b-177, 1b-206, 1b-211, 1b-212, 1b-215, 1b-216, 1b-217, 1b-219, 1b-222, 1c-1, 1c-2, 1c-3, 1c-4, 1c-5, 1c-6, 1c-7, 1c-9, 1c-10, 1c-11, 9-12, 9-16, 9-32, 9-48 и 9-55; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют MED против личинок L3 H.contortus меньше или равное 1 мкМ, и они включают 1b-18, 1b-23, 1b-66, 1b-89, 1b-94, 1b-96, 1b-104, 1b-108, 1b-115, 1b-151, 1b-160, 1b-165, 1b-171, 1b-173, 1b-176, 1b-177, 1b-206, 1b-211, 1b-212, 1b-215, 1b-216, 1b-217, 1b-219 и 1b-222; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, которые имеют MED против личинок L3 H.contortus от.более 1 до меньше или равное 10 мкМ, и они включают: 1a-10, 1a-14, 1a-16, 1a-17, 1a-20, 1a-21, 1a-26, 1a-31, 1a-35, 1a-36, 1a-37, 1b-16, 1b-17, 1b-19, 1b-21, 1b-24, 1b-29, 1b-46, 1b-52, 1b-95, 1b-110, 1b-118, 1b-126, 1b-127, 1b-129, 1b-143, 1b-145, 1b-166, 1b-179, 1b-186, 1b-187, 1b-190, 1b-197, 1b-201, 1b-207, 1b-210, 1b-213, 1b-214, 1b-221, 2-1, 2-2, 2-7, 2-19, 2-22, 2-28, 2-30, 2-45, 2-51,2-53, 2-66, 2-68, 2-69, 2-74, 2-79, 2-87, 3-1, 3-2, 3-3, 3-27, 6-3, 6-7, 6-9, 6-12, 6-20, 7-9, 8-3, 8-4, 8-6, 8-7, 8-8, 8-9, 8-13, 8-15, 9-1,9-6, 9-11, 9-22, 9-28, 9-34, 9-41, 9-50, 9-51, 9-52, 9-53, 9-54, 9-56, 9-57, 9-59, 10-3, 10-6, 10-11,10-13, 10-17, 10-18, 10-30 и 10-31; каждое из которых имеет в данном контексте соответствующее название.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), описанное в таблице 1b, его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), описанное в таблице 1b, его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), описанное в таблице 1b, его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-1), описанное в таблице 1b, его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-3), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-3), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-3), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1А1-3), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1 В), (1C) или (1D), его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В), (1C) или (1D), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В), (1C) или (1D), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В), (1C) или (1D), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1), (1С1), (1D1) или (1Е1), его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1), (1С1), (1D1) или (1Е1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1), (1С1), (1D1) или (1Е1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1), (1С1), (1D1) или (1Е1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-1), (1С1-1) или (1D1-1), его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-1), (1С1-1) или (1D1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-1), (1С1-1) или (1D1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-1), (1С1-1) или (1D1-1), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-2) или (1С1-2), его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-2) или (1С1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-2) или (1С1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1В1-2) или (1С1-2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1Е1), (1F1) или (1F2), его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1Е1), (1F1) или (1F2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1Е1), (1F1) или (1F2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и необязательно по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент. В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (1Е1), (1F1) или (1F2), его стереоизомер и его соль, приемлемую для ветеринарии, и дополнительно содержащая приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, и по меньшей мере один дополнительный антипаразитический агент.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А1-1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1а, его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1b, его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А1-2), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1А1-3), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1В), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1В1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1В1-1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1В1-2), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1C), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1С1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1С1-1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1С1-2), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1D), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1D1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1D1-1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1Е1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1F1), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, посредством введения эффективного количества соединения Формулы (1F2), его стереоизомера и его соли, приемлемой для ветеринарии.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1), Формулы (1А), Формулы (1А1), Формулы (1А1-1), Формулы (1А1-2), Формулы (1А1-3), Формулы (1В), Формулы (1В1), Формулы (1В1-1), Формулы (1В1-2), Формулы (1C), Формулы (1С1), Формулы (1С1-1), Формулы (1С1-2), Формулы (ID), Формулы (1D1), Формулы (1D1-1), Формулы (1Е1), Формулы (1F1) или Формулы (1F2). В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1А1), Формулы (1А1-1) или Формулы (1А1-2). В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1А1-1). В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1a. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице Ib. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1А1-2). В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом, который включает введение эффективного количества соединения Формулы (1F1). Термин «введение», как описано выше, включает пероральное введение, местное введение и введение инъекций. Введение инъекций включает подкожные, внутримышечные и внутривенные инъекции. Термин «животное», как описано выше, включает домашних питомцев. Предпочтительно, домашнее животное относится к собаке. Термин «паразитарная инфекция», как описано выше, относится к эндопаразитарной инфекции, предпочтительно к эндопаразитарной инфекции, вызванной филяриозными паразитами. В некоторых аспектах филяриозный паразит представляет собой Dirofi1aria immitis (сердечный гельминт).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1), Формулы (1А), Формулы (1А1), Формулы (1А1-1), Формулы (1А1-1 из таблицы 1а), Формулы (1А1-1 из таблицы 1b), Формулы (1А1-2), Формулы (1А1-3), Формулы (1В), Формулы (1В1), Формулы (1В1-1), Формулы (1В1-2), Формулы (1C), Формулы (1С1), Формулы (1С1-1), Формулы (1С1-2), Формулы (ID), Формулы (1D1), Формулы (1D1-1), Формулы (1Е1), Формулы (1F1) или Формулы (1F2) для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А), Формулы (1А1), Формулы (1А1-1), Формулы (1А1-1 из таблицы 1а), Формулы (1А1-1 из таблицы 1b), Формулы (1А1-2) или Формулы (1F1) для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1) для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-1) для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1а, для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1b, для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-2) для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1), Формулы (1 А), Формулы (1А1), Формулы (1А1-1), Формулы (1А1-1 из таблицы 1а), Формулы (1А1-1 из таблицы 1b), Формулы (1А1-2), Формулы (1А1-3), Формулы (1В), Формулы (1В1), Формулы (1В1-1), Формулы (1В1-2), Формулы (1C), Формулы (1С1), Формулы (1С1-1), Формулы (1С1-2), Формулы (1D), Формулы (1D1), Формулы (1D1-1), Формулы (1Е1), Формулы (1F1) или Формулы (1F2) для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А), Формулы (1А1), Формулы (1А1-1), Формулы (1А1-1 из таблицы 1а), Формулы (1А1-1 из таблицы 1b), Формулы (1А1-2) или Формулы (1F1) для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1) для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-1) для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1а, для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-1), описанного в таблице 1b, для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1А1-2) для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом. В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения Формулы (1F1) для получения лекарственного средства для лечения паразитарной инфекции у животного, нуждающегося в этом.
Соединения согласно настоящему изобретению включают рацемические смеси, отдельные стереоизомеры, региоизомеры и таутомерные формы соединений.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Определения
Для целей настоящего изобретения, описанного и заявленного в данном документе, использованы следующие определения терминов и выражений:
«Дополнительный ветеринарный агент(ы)» в данном контексте относится к другим ветеринарным препаратам или к ветеринарным соединениям или продуктам, которые обеспечивают терапевтически эффективное количество указанных агентов, которые пригодны для лечения паразитарной инфекции у животного, как описано в данном документе.
«Алкокси» в данном контексте относится к алкил-O-, где термин «алкил» определен ниже. Неограничивающие примеры алкокси включают: метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, н -пентокси, 1-метилбутокси, 1-этилпропокси и т.п.
n
2n+1
1
6
1
6
«Алкил» в данном контексте, если не указано иное, относится к насыщенным одновалентным углеводородным алкановым радикалам общей формулы CH. Алкановый радикал может быть неразветвленным или разветвленным и может быть незамещенным или замещенным. Например, термин «(С-С)алкил» относится к одновалентной неразветвленной или разветвленной алифатической группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры (С-С)алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, н-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропил, 2-метилпентил, гексил и т.п. Алкильный фрагмент может быть присоединен к химическому фрагменту через любой из атомов углерода алифатической цепи. Алкилы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
«Алкенил» в данном контексте, если не указано иное, относится к неразветвленной или разветвленной алифатической углеводородной цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь (например, -С=С-). Неограничивающие примеры алкенила включают: этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил и т.п. Алкенилы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
«Алкинил» в данном контексте, если не указано иное, относится к неразветвленной или разветвленной алифатической углеводородной цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь (например,  или ). Неограничивающие примеры алкинила включают: этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-метил-3-бутинил и т.п. Алкинилы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
«Животное(ые)» в данном контексте, если не указано иное, относится к отдельному животному, которое является млекопитающим или птицей. В частности, млекопитающее относится к позвоночному животному, которое является человеком или другим животным, являющимся членом таксономического класса Mammalia. Неограничивающие примеры млекопитающих, отличных от человека, включают домашних питомцев и сельскохозяйственных животных. Неограничивающие примеры домашних питомцев включают: собак, кошек, лам и лошадей. Предпочтительные домашние животные включают собак, кошек и лошадей. Более предпочтительными являются собаки. Неограничивающие примеры сельскохозяйственных животных включают: свиней, верблюдов, кроликов, коз, овец, оленей, лосей, коров (крупный рогатый скот) и бизонов. Предпочтительные сельскохозяйственные животные представляют собой крупный рогатый скот и свиней. В частности, птицы относятся к позвоночным животным таксономического класса Aves. Птицы имеют оперение, крылья, две ноги являются теплокровными и яйцекладущими. Неограничивающие примеры птиц включают домашних птиц (например, кур, индюков, уток и гусей), которые в данном контексте также упомянуты как пернатые.
«Арил» в данном контексте относится к одновалентной ароматической карбоциклической группе из 6-10 атомов углерода, имеющей одно кольцо или несколько конденсированных колец. Арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил и нафтил. Арилы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
«Хиральный» в данном контексте, если не указано иное, относится к структурной характеристике молекулы, которая обусловливает невозможность ее совмещения со своим зеркальным отражением (например, «R» и «S» энантиомеры).
«Содержит(ат)» в данном контексте относится к включительному значению, т.е. его следует понимать как включение не только перечисленных компонентов, к которым он непосредственно относится, но и других неуказанных компонентов или элементов. Такой же принцип следует использовать при использовании термина «содержал» или «содержащий» в отношении одной или более стадий способа или процесса. «Имеет в составе» в данном контексте следует понимать как синоним термина «содержит». Термин «состоящий из» и/или «состоящий по существу из» имеет невключительное значение.
«Соединения согласно настоящему изобретению» в данном контексте, если не указано иное, относятся к соединениям Формулы (1), их стереоизомерам и их солям, приемлемым для ветеринарии. Данный термин и/или выражение также относится к подмножеству формул Формулы (1), включая: Формулу (1А1), Формулу (1А1-1), Формулу (1А1-2), Формулу (1В1), Формулу (1В1-1), Формулу (1В1-2), Формулу (1С1), Формулу (1С1-1), Формулу (1С1-2), Формулу (1D1), Формулу (1D1-1), Формулу (1Е1) и Формулу (1Е2), их стереоизомеры и их соли, приемлемые для ветеринарии. Синонимично, соединения согласно настоящему изобретению описаны как депсипептид(ы) и октадепсипептид(ы).
«Циклоалкил» в данном контексте, если не указано иное, включает полностью насыщенные или частично насыщенные карбоциклические алкильные фрагменты. Неограничивающие примеры частично насыщенных циклоалкилов включают: циклопропен, циклобутен, циклогептен, циклооктен, циклогепта-1,3-диен и т.п. Предпочтительные циклоалкилы представляют собой 3-6-членные насыщенные моноциклические кольца, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа может быть присоединена к химическому фрагменту через любой из атомов углерода карбоциклического кольца. Циклоалкильные группы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
«Галоген» или «гало» в данном контексте, если не указано иное, относится к фтору, хлору, брому и йоду. Кроме того, при использовании в составных словах, таких как «галогеналкил», «галогеналкокси», «галогеналкенил» или «галогеналкинил», указанный алкил, алкокси, алкенил и алкинил может быть частично или полностью замещен атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, и указанный алкильный, алкокси, алкенильный и алкинильный фрагмент имеет такое же значение, как указано выше, и может быть присоединен к химическому фрагменту через любой из атомов углерода алифатической цепи. Примеры галогеналкила включают FC-, FCH-, CICH-, CFCH- и CFCCI- и т.п. Термин «галогеналкокси» имеет определение, аналогичное термину «галогеналкил». Примеры галогеналкокси включают CFO-, CCICHO-, HCFCHCHO- и CFCHO- и т.п.
«Het» в данном контексте, если не указано иное, относится к гетероарилу или гетероциклу; каждый является таким, как описано в данном документе.
«Гетероарил» в данном контексте, если не указано иное, относится к 5-6-членному ароматическому моноциклическому кольцу или к 8-11-членному конденсированному ароматическому кольцу, причем указанный моноциклический и конденсированный кольцевой фрагмент содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Неограничивающие примеры моноциклических гетероарилов включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и т.п. Предпочтительные монцоиклические гетероарилы включают пиразол, имидазол и триазол. Более предпочтительные моноциклические гетероарилы представляют собой пиразолы и имидазолы. Более предпочтительный моноциклический гетероарил представляет собой пиразол. Более предпочтительный моноциклический гетероарил представляет собой имидазол. Неограничивающие примеры конденсированных гетероарилов включают: бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил (например, 1Н-бензо[d]имидазол), индазолил, пирролопиразолил (например, 5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол, 6,7-дигидропирано[4,3-с]пиразол, 5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол), бензоксазины (например, 2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]оксазин), бензотиазины (например, 2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]тиазин), пиридооксазины (например, 2,3-дигидропиридо[2,3-b][1,4]оксазин, 2,3-дигидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин, 2,3-дигидропиридо[3,2-b][1,4]оксазин), пиридотиазины (например, 2,3-дигидропиридо[2,3-b][1,4]тиазин, пиридо[3,2-b][1,4]тиазин), хиноксалины (например, 2,3-дигидрохиноксалин, 3,4-дигидро-2Н-хиноксалин), хинолинил, бензотриазолил (например, 1H-бензо[d][1,2,3]триазол), тиено[2,3-с]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, бензо[1,2,5]тиадиазол, пирролопиридин (например, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин), тетрагидроциклопентапиразол (например, 1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с] пиразол, 2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол), 5,6-дигидроциклопента[с] пиразол, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин и т.п. Гетероарильное кольцо присоединено к химическому фрагменту через любой из гетероатомов азота в моноциклическом или конденсированном кольце. Гетероарилы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
«Гетероцикл» в данном контексте, если не указано иное, относится к частично насыщенному или насыщенному 4-6-членному моноциклическому кольцу или к 8-11-членному конденсированному кольцу, каждое из которых содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, О или S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Неограничивающие примеры гетероцикла включают оксиран, тиаран, азиридин, оксетан, азетидин, тиатан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, 2Н-азирин, 2,3-дигидроазет, 3,4-дигидро-2Н-пиррол, азатиан, оксазинан, имидазолидин, оксазолидин, изоксазолидин, 1,2-дигидропиридин и т.п. Гетероциклическое кольцо присоединено к химическому фрагменту через любой из гетероатомов азота в моноциклическом или конденсированном кольце. Гетероциклы являются необязательно замещенными, как описано в настоящем документе.
«Необязательно замещенный» в данном контексте использован взаимозаменяемо с выражением «замещенный или незамещенный». Если не указано иное, то необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении этой группы, и каждое замещение является независимым от других. Необязательно замещенная группа также может не иметь заместителей. Таким образом, выражение «необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем» означает, что количество заместителей может варьироваться от нуля до количества положений, доступных для замещения.
«Паразит(ы)» в данном контексте, если не указано иное, относится к эндопаразитам и эктопаразитам. Эндопаразиты представляют собой паразитов, которые живут в организме своего хозяина, и включают гельминтов (например, трематод, кестод и нематод) и простейших. Эктопаразиты представляют собой организмы таксономической группы Arthropoda (например, паукообразные, насекомые и ракообразные (например, веслоногие морские вши), которые питаются через кожу или на коже своего хозяина. Предпочтительные паукообразные относятся к отряду Acarina, например, клещи и микроскопические клещи. Предпочтительные насекомые включают звонцов, блох, москитов, жалящих мух (жигалки обыкновенные, жигалки коровьи малые, мясные мухи, слепни и т.п.), постельных клопов и вшей. Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения паразитов, т.е. для лечения паразитарной инфекции или заражения.
«Процент» (%) в данном контексте относится к отдельным процентным значениям. При упоминании % в жидкостях (% объем/объем или % об./об.), таких как водный органический растворитель, % представляет собой объемный % растворителя в общем объеме раствора. При упоминании % для твердых веществ в жидкостях (% масса/объем или % мас./об.), % значение следует понимать как массу твердого вещества в общем объеме раствора, и он относится к количеству грамм растворенного вещества в 100 мл раствора. В отношении твердых веществ (% мас. или % мас./мас.) процент относится к весу (массе) одного компонента относительно общего веса (массы) твердой композиции.
«Защитная группа» или «Pg» в данном контексте, если не указано иное, относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты амина в данном соединении, обеспечивая защиту его функциональной группы с одновременной возможностью протекания реакции других функциональных групп соединения. Неограничивающие примеры защитных групп для амина включают: ацильные группы (например, формил, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифторацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и т.п.), ацилокси-группы (например, 1-трет-бутилоксикарбонил (Boc), метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и т.п.), дифенилметан и бензилкарбаматы.
2
«Замещенный» в данном контексте относится к заместителю, который связан химической связью вместо атома водорода. Обычные заместители согласно настоящему изобретению для алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероциклических, гетероарильных фрагментов и т.п. являются такими, как описано в данном контексте, и включают, например, -NO, -CN, алкил, галоген, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино и т.п. Заместители могут быть связаны с любым атомом углерода в алифатической цепи или в карбоциклической, арильной, гетероциклической или гетероарильной кольцевой системе. Заместитель также может быть связан с любым акцептирующим атомом азота и/или атомом серы.
«Терапевтически эффективное количество» в данном контексте относится к такому количеству активного агента (т.е. соединения Формулы (1)), которое (i) обеспечивает лечение конкретной паразитической инфекции или заражения, (ii) обеспечивает ослабление, облегчение или исключение одного или более симптомов конкретной паразитической инфекции или заражения, или (iii) обеспечивает предотвращение или задержку возникновения одного или более симптомов конкретной паразитической инфекции или заражения, описанного в данном документе. Активный агент может быть представлен в композиции, достаточной для обеспечения требуемого биологического ответа в отношении целевого паразита(ов) после введения композиции животному, по результатам измерения способами, известными в данной области техники и/или описанными в приведенных в данном документе примерах. В некоторых случаях «эффективное количество» активного агента в композиции обеспечивает эффективность по меньшей мере 70% против целевого паразита, по сравнению с контрольным образцом без лечения. В других случаях «эффективное количество» активного агента обеспечивает эффективность по меньшей мере 80% или по меньшей мере 85% по сравнению с контрольным образцом без лечения. Более типично, «эффективное количество» активного агента обеспечивает эффективность по меньшей мере 90%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 97% против целевого паразита. В некоторых случаях, включая предупреждение инфекции Dirofilaria immitis, термин «эффективное количество» может обеспечивать эффективность, составляющую вплоть до 100%. Как известно в данной области техники, терапевтически эффективное количество может быть представлено в одной или более дозах, например, может потребоваться одна доза или несколько доз для достижения требуемого конца лечения, например, (i) лечения конкретной паразитической инфекции или заражения, (ii) ослабления, облегчения или исключения одного или более симптомов конкретной паразитической инфекции или заражения, или (iii) предотвращения или задержки возникновения одного или более симптомов конкретной паразитической инфекции или заражения, описанного в настоящем документе. «Терапевтически эффективное количество» варьируется в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также от возраста, массы и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению.
«Лечение», «лечить» и т.п. в данном контексте, если не указано иное, относится к реверсированию, облегчению или подавлению паразитической инфекции, заражения или патологического состояния. В данном контексте указанные термины также включают, в зависимости от состояния животного, предотвращение возникновения расстройства или патологического состояния, или симптомов, связанных с расстройством или патологическим состоянием, включая снижение тяжести расстройства или патологического состояния, или симптомов, связанных с ним, до инфицирования или заражения, или после указанного инфицирования или заражения. Таким образом, лечение может относиться к введению соединений согласно настоящему изобретению животному, которое на момент введения не инфицировано или не заражено. Лечение также включает предупреждение рецидива инфицирования или заражения, или симптомов, связанных с ним, как и упоминание «сдерживания развития» (например, уничтожение, отпугивание, изгнание, нейтрализация, сдерживание, исключение, облегчение, минимизация и устранение).
«Приемлемый для ветеринарии» в данном контексте, если не указано иное, означает, что данное вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, входящими в состав лекарственной формы, композиции, и/или с организмом животного, подлежащего лечению с их помощью.
Соединения Формулы (1) согласно настоящему изобретению представляют собой 24-членные циклические депсипептидные соединения, обладающие высокой активностью против эндопаразитов, таких как нематоды и филяриозные черви (на стадии микрофилярий и личинок), а также в некоторых случаях против эктопаразитов, таких как блохи и клещи. В одном аспекте настоящего изобретения предложен циклический депсипептид Формулы (1) или его соль, приемлемая для ветеринарии. Неожиданно было обнаружено, что добавление метиленового линкера между арильным кольцом в одной или в обеих фениллактатных группах молекулы, по сравнению с исходным циклическим депсипептид ом PF1022 и эмодепсидом, улучшает селективность и активность соединений против паразитов, в частности, эндопаразитов. Такое улучшение обеспечивает селективность против личинок L3 и L4 и настоящих микрофилярий посредством уничтожения личинок L3 и L4 до их метаморфозы в следующее состояние жизненного цикла, животное является более здоровым и может не погибнуть от микрофилярий или взрослых червей, которые могут вызывать эмболию и, в конечном итоге, гибель животного-хозяина. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что замещение соединений Формулы (1) некоторыми группами L1 и L2 также существенно улучшает in vitro метаболическую стабильность соединений согласно настоящему изобретению, по сравнению с PF1022 и эмодепсидом. Таким образом, обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению обладают существенно улучшенной метаболической стабильностью и равной или существенно улучшенной эффективностью против эндопаразитов, включая микрофилярий и/или личинки L3 и L4 Dirofilaria immitis, и/или личинки Haemonchus contortus.
В некоторых аспектах соединения Формулы (1) с определенными заместителями также демонстрируют улучшенную активность против эктопаразитов.
Соединения согласно настоящему изобретению можно синтезировать способами синтеза, которые включают процессы, аналогичные известным в области химии, в частности, в свете описания, изложенного в данном документе. Исходные материалы обычно доступны у торговых компаний, таких как Aldrich Chemicals (Милуоки, штат Висконсин), или могут быть без труда получены способами, известными специалистам в данной области техники (например, могут быть получены способами, описанными, в целом, в публикациях Louis F. Fieser and Mary Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1; 19, Wiley, Нью-Йорк (1967, ред. 1999), или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ред. Springer-Verlag, Берлин, включая дополнения (также доступные в онлайн базе данных Beilstein)). В иллюстративных целях, реакционные схемы, изображенные ниже, демонстрируют возможные способы синтеза соединений согласно настоящему изобретению и основных промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных стадий реакций представлено ниже в разделе «Примеры». Специалистам в данной области техники понятно, что можно использовать другие подходящие исходные материалы, реагенты и синтетические приемы для синтеза соединений согласно настоящему изобретению и различных их производных. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, можно дополнительно модифицировать с учетом настоящего описания, используя обычные химические приемы, хорошо известные специалистам в данной области техники.
Депсипептиды согласно настоящему изобретению, описанные в данном документе, содержат один или более хиральных центров, что обусловливает теоретическое количество оптически активных изомеров. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат n хиральных центров, то такие соединения могут включать до 2n оптических изомеров. Настоящее изобретение включает отдельные энантиомеры или диастереомеры, а также их смеси для каждого соединения. Оптически активные формы могут быть получены, например, разделением рацемических форм посредством технологий селективной кристаллизации, синтезом из оптически активных предшественников, хиральным синтезом, хроматографическим разделением с применением хиральной неподвижной фазы или ферментативным разделением. Депсипептиды согласно настоящему изобретению включают их соответствующие стереоизомеры.
В иллюстративных целях, реакционные схемы, изображенные ниже, демонстрируют возможные способы синтеза основных промежуточных соединений и соединений согласно настоящему изобретению. Более подробное описание отдельных реакционных стадий представлено ниже в разделе «Примеры». Специалистам в данной области техники понятно, что можно использовать другие подходящие исходные материалы, реагенты и синтетические приемы для синтеза промежуточных соединений и соединений согласно настоящему изобретению и различных их производных. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, можно дополнительно модифицировать с учетом настоящего описания, используя обычные химические приемы. На схемах 1-3 представлены общие способы, пригодные для получения и выделения соединений согласно настоящему изобретению. Однако следует понимать, что настоящее изобретение, подробно описанное в настоящем документе и изложенное в формуле изобретения, не ограничено деталями следующих схем или способов получения. При получении соединений согласно настоящему изобретению можно осуществлять защиту труднодоступной функциональной группы промежуточных соединений от нежелательных реакций с помощью защитной группы.
При получении соединений согласно настоящему изобретению можно осуществлять защиту труднодоступной функциональной группы промежуточных соединений от нежелательных реакций с помощью защитной группы. Термин «защитная группа» или «Pg» относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты определенной функциональной группы во время осуществления реакции других функциональных групп соединения. Например, амин-защитная группа представляет собой заместитель, присоединенный к амину, который блокирует или защищает аминную функциональную группу в соединении или промежуточном соединении. Подходящие амин-защитные группы включают: 1-трет-бутилоксикарбонил (Boc), ацильные группы, включая: формил, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифторацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и т.п.; и ацилокси-группы, включая: метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и т.п. Таким же образом, в качестве амин-защитных групп можно использовать дифенилметан и бензилкарбаматы. Подходящие защитные группы и их соответствующее применение может без труда определить специалист в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применение представлено в публикации Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1991.
Соединения согласно настоящему изобретению включают рацемические смеси, отдельные стереоизомеры и таутомерные формы соединений. Другой аспект настоящего изобретения представляет собой солевая форма соединения по данному изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут присутствовать в различных твердых формах, таких как различные кристаллические формы, или в форме аморфного твердого вещества. Настоящее изобретение включает различные кристаллические формы, а также аморфные формы соединений по данному изобретению.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как гидраты или сольваты, в которых определенное стехиометрическое количество воды или растворителя ассоциировано с молекулой в кристаллической форме. Гидраты и сольваты соединений формулы (1) также являются объектом настоящего изобретения.
Помимо нейтральных соединений Формулы (1), солевые формы указанных соединений также активны против эндопаразитов. Термин «приемлемая для ветеринарии соль» использован в данном контексте для описания любых солей соединений, которые приемлемы для ветеринарного введения, и которые обеспечивают активное соединение при введении.
4
+
Если соединения являются достаточно основными или кислотными для образования стабильных нетоксичных солей кислот или оснований, то такие соединения могут быть в форме соли, приемлемой для ветеринарии или сельского хозяйства. Приемлемые для ветеринарии соли включают соли, полученные из приемлемых для ветеринарии или сельского хозяйства неорганических или органических оснований и кислот. Подходящие соли включают соли, содержащие щелочные металлы, такие как литий, натрий или калий, щелочноземельные металлы, такие как кальций, магний и барий. Также пригодны соли, содержащие переходные металлы, включая, но не ограничиваясь ими, марганец, медь, цинк и железо. Кроме того, в настоящее изобретение входят соли, содержащие катионы аммония (NH), а также замещенные катионы аммония, в которых один или более атомов водорода замещены алкильными или арильными группами.
Особенно подходящими являются соли, полученные из неорганических кислот, включая, но не ограничиваясь ими, галогеноводородные кислоты (HCl, HBr, HF, HI), серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Подходящие неорганические соли также включают, но не ограничиваются ими, бикарбонатные и карбонатные соли. В некоторых вариантах воплощения примерами солей, приемлемых для ветеринарии и сельского хозяйства, являются соли присоединения органических кислот, образованные с органическими кислотами, включая, но не ограничиваясь ими, малеат, дималеат, фумарат, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, а-кетоглутарат и а-глицеро фосфат. Конечно, можно использовать и другие приемлемые органические кислоты.
Соли предложенных соединений с щелочными металлами (например, натрием, калием или литием) или щелочноземельными металлами (например, кальцием) также могут быть получены посредством взаимодействия достаточно кислотного остатка предложенных соединений с гидроксидом щелочного металла или щелочноземельного металла.
Приемлемые для ветеринарии соли могут быть получены стандартными способами, хорошо известными в данной области техники, например, посредством взаимодействия достаточно основного соединения, такого как амин, с соответствующей кислотной функциональной группой, присутствующей в соединении, или посредством взаимодействия подходящей кислоты с соответствующей основной функциональной группой соединения по данному изобретению.
Соединения Формулы (1) могут быть получены способами, адаптированными из способов, описанных в патентах США №5514773; 5747448; 5874530; 5856436; 6033879; 5763221; 6329338 5116815; 6468966; 6369028; 5777075; и 5646244. Кроме того, в химической литературе описаны различные синтетические способы получения циклических депсипептидов (см. Luttenberg et al., Tetrahedron 68 (2012), 2068-2073; Byung H. Lee, Tetrahedron Letters, 1997, 38 (5), 757-760; Scherkenbeck et al., Eur J Org. Chem., 2012, 1546-1553; Biosci. Biotech. Biochem., 1994, 58(6), 1193-1194; и Scherkenbeck et al., Tetrahedron, 1995, 51(31), 8459-8470). Специалистам в данной области техники понятно, что некоторые функциональные группы в предложенных соединениях и промежуточных соединениях могут быть подвержены снятию защиты или введению защиты с применением соответствующих защитных групп, как описано в публикации Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 4e издание, 2006. Кроме того, специалистам в данной области техники понятно, что предложенные соединения и промежуточные соединения могут быть выделены в стандартных условиях выделения продуктов в водной среде и необязательно очищены. Например, предложенные соединения или промежуточные соединения могут быть очищены хроматографическими способами или кристаллизацией с получением требуемого продукта с подходящей степенью чистоты.
Специалистам в данной области техники понятно, что в некоторых случаях после введения данного реагента, как показано на схемах, может потребоваться осуществление дополнительных стандартных стадий синтеза, подробное описание которых здесь не представлено, для завершения синтеза соединений Формулы (1).
2
3
13
13
14
36
18
123
125
13
15
15
17
18
35
Настоящее изобретение включает все приемлемые для ветеринарии соединения Формулы (1) с изотопной меткой, в которых один или более атомов замещены атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, пригодных для внедрения в соединения по данному изобретению, включают изотопы водорода, такие как Н и Н, углерода, такие как С, С и С, хлора, такие как Cl, фтора, такие как F, йода, такие как I и I, азота, такие как N и N, кислорода, такие как O, O и O, и серы, такие как S.
Специалистам в данной области техники понятно, что соединения по данному изобретению могут быть получены способами, отличными от описанных в настоящем документе, которые включены в него посредством ссылки, посредством адаптации способов, описанных в настоящем документе, и/или адаптации способов, известных в данной области техники, например, области техники, описанной в настоящем документе, или с использованием стандартных пособий, таких как "Comprehensive Organic Transformations - А Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 или более поздние издания).
Соединения Формулы (1) пригодны в качестве антипаразитических агентов, следовательно, другой аспект настоящего изобретения представляет собой ветеринарную композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения Формулы (1), его стереоизомеров и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии. Соединения согласно настоящему изобретению (включая используемые в нем композиции и способы) также можно использовать для производства лекарственного средства для терапевтических применений, описанных в данном документе.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в лекарственной форме, подходящей для конкретного предполагаемого применения, конкретного вида животного-хозяина, подлежащего лечению, и рассматриваемого паразита. Как правило, его вводят в виде лекарственной формы вместе с по меньшей мере одним вспомогательным веществом, приемлемым для ветеринарии. Термин «вспомогательное вещество» в данном контексте использован для описания любого ингредиента (например, носителя, разбавителей и т.п.), отличного от соединения согласно настоящему изобретению или любого дополнительного ветеринарного (например, антипаразитического) агента. Выбор вспомогательного вещества в значительной степени зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние вспомогательного вещества на растворимость и стабильность, а также тип лекарственной формы. Кроме вспомогательного вещества (веществ), вводимое количество соединения согласно настоящему изобретению и схема введения доз для лечения патологического состояния или расстройства с применением данного соединения зависят от различных факторов, включая возраст, массу, пол и медицинское состояние животного, тяжесть заболевания, способ и частоту введения, и, следовательно, они могут широко варьироваться.
В другом аспекте предложенная ветеринарная композиция содержит соединение Формулы (1) с по меньшей мере одним вспомогательным веществом, приемлемым для ветеринарии. Диапазон концентраций варьируется в зависимости от композиции (например, пероральной, местной или для инъекций). Для пероральной дозы диапазон содержания активного вещества (т.е. соединения по данному изобретению) составляет от приблизительно 0,1 до 50 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,2 до 25 мг/кг, и еще более предпочтительно от приблизительно 0,25 до 10 мг/кг, и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5 до 7 мг/кг или 1-5 мг/кг. Для местного раствора диапазон содержания активного вещества составляет от приблизительно 0,1 до 1000 мг/мл, и предпочтительно от приблизительно 0,5 до 500 мг/мл, и более предпочтительно от приблизительно 1 до 250 мг/мл, и еще более предпочтительно от приблизительно 2 до 200 мг/мл. В зависимости от конечного объема раствора(ов) для местного применения, концентрация активного вещества может отличаться от описанной выше. Как правило, дозы для инъекций обычно, но не всегда, имеют более низкую концентрацию.
Лекарственные формы можно получать обычными приемами растворения и смешивания. Такие композиции и способы их получения представлены, например, в публикации 'Remington's Veterinary Sciences', 19е издание (Mack Publishing Company, 1995; и "Veterinary Dosage Forms: Tablets, том 1'', H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, Нью-Йорк, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Типичную лекарственную форму получают смешиванием соединения Формулы (1) с по меньшей мере одним вспомогательным веществом, приемлемым для ветеринарии. Подходящие вспомогательные вещества известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие в воде полимеры, крахмалы, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и т.п. Конкретное вспомогательное вещество (вещества) зависит от способа и цели, с которой применяют соединение согласно настоящему изобретению. Растворители обычно выбирают из растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными для введения животному. Лекарственные формы также могут содержать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих добавок, технологических добавок, красящих веществ, подсластителей, ароматизаторов и других известных добавок для получения внешне приятной формы лекарственного соединения (т.е. соединения согласно настоящему изобретению или его ветеринарной композиции) или для облегчения изготовления ветеринарного продукта (т.е. лекарственного средства). Соединение согласно настоящему изобретению обычно составляют в ветеринарные лекарственные формы с получением лекарственной формы с простым контролированием введения.
Способы, которыми можно вводить соединение согласно настоящему изобретению, включают пероральное, местное и инъекционное (например, парентеральное и подкожное) введение. Конкретный способ, выбранный практикующим специалистом, зависит от таких факторов, как физико-химические свойства терапевтического агента, состояние реципиента и экономические факторы. В некоторых случаях удобно и эффективно вводить ветеринарные препараты перорально, посредством введения терапевтического агента в твердую или жидкую матрицу, подходящую для пероральной доставки. Такие способы включают жевательные лекарственные формы для доставки лекарственного соединения. Проблема, связанная с введением животным пероральных лекарственных форм, заключается в том, что терапевтический агент зачастую обусловливает неприятный вкус, запах или текстуру, в результате чего животное отказывается принимать препарат. Это дополнительно усугубляется в случае твердых композиций, которые трудно проглатывать.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить перорально в виде капсулы, болюса, таблетки, порошков, пастилок, жевательных препаратов, мульти- и наночастиц, гелей, твердого раствора, пленок, спреев или в жидкой форме. Такой способ является предпочтительным способом введения и, следовательно, желательно разработать соединение для перорального введения. Такие лекарственные формы можно использовать как наполнители в мягких или твердых капсулах, мягких или твердых приятных на вкус жевательных препаратах, которые обычно содержат по меньшей мере одно приемлемое для ветеринарии вспомогательное вещество, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, N-метилпирролидон, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгирующих агентов, ароматизаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие формы включают суспензии, растворы, сиропы, болтушки и эликсиры. Жидкие лекарственные формы также могут быть получены растворением твердых форм, например, из саше. Пероральные жидкие формы обычно получают растворением или суспендированием соединения согласно настоящему изобретению в подходящей среде (например, в триэтиленгликоле, бензиловом спирте и т.п.). Соединение согласно настоящему изобретению также может быть составлено в композицию с пищевым продуктом, например, в форме кормовой смеси (кормовых гранул или порошка для птиц).
Соединение согласно настоящему изобретению можно наносить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть вводить дермально или трансдермально. Такой способ является другим предпочтительным способом введения и, следовательно, желательно разработать соединение по данному изобретению, подходящее для таких лекарственных форм, например, для жидких форм. Типичные лекарственные формы для этой цели включают препараты для полива, точечного нанесения, многоточечного нанесения, нанесения в форме полоски, нанесения на шерсть, накатывания, нанесения погружением, спреи, муссы, шампуни, порошкообразные препараты, гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, опудривающие средства, перевязочные материалы, пены, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные вспомогательные вещества включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, N-метилформамид, монометиловые эфиры гликолей, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и т.п. Можно вводить усилители проникновения - см., например, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Firmin and Morgan (октябрь, 1999). Лекарственные формы для полива и точечного нанесения могут быть получены растворением активных ингредиентов в приемлемом жидком вспомогательном веществе, таком как бутилдиголь, жидкий парафин или нелетучий сложный эфир, необязательно с добавлением летучего компонента, такого как пропан-2-ол или простой эфир гликоля. Альтернативно, лекарственные формы для полива, точечного нанесения или распыления могут быть получены инкапсулированием, при этом остаток активного агента остается на поверхности тела животного, и указанный эффект может обеспечивать более продолжительное и более стойкое действие соединения по данному изобретению, например, оно может быть более стойким к действию воды. Лекарственные формы для местного применения, предусмотренные в данном документе, могут содержать от приблизительно 0,1 мг/кг до 50 мг/кг соединения по данному изобретению, и более предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до 10 мг/кг соединения по данному изобретению, и еще более предпочтительно от 1 мг/кг до 5 мг/кг.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить местно с помощью поддерживающей матрицы, например, синтетической или природной смолы, пластика, ткани, кожи или другой аналогичной полимерной системы в форме ошейника или ушной бирки. Указанный ошейник или ушная бирка могут быть покрыты, пропитаны, прослоены любыми способами для обеспечения приемлемого для ветеринарии количества соединения согласно настоящему изобретению в чистом виде или с по меньшей мере одним приемлемым для ветеринарии вспомогательным веществом, и необязательно с дополнительным антипаразитарным агентом или их фармацевтически приемлемыми солями. Такие лекарственные формы получают обычным образом, в соответствии со стандартной медицинской или ветеринарной практикой. Кроме того, такие лекарственные формы варьируются по массе активного соединения, содержащегося в них, в зависимости от вида животного-реципиента, подлежащего лечению, тяжести и типа инфекции или заражения, а также от массы тела животного. Объем наносимой композиции может составлять от приблизительно 0,2 мл/кг до 5 мл/кг и предпочтительно от приблизительно 1 мл/кг до 3 мл/кг.
В лекарственные формы согласно настоящему изобретению можно добавлять агенты для улучшения сохранения таких препаратов на поверхности тела животного, на которую их наносят, например, для улучшения их сохранения на шерсти животного. Особенно предпочтительно включать такие агенты в лекарственную форму, подлежащую нанесению в форме препарата для полива или точечного нанесения. Примеры таких агентов включают акриловые сополимеры и, в частности, фторированные акриловые сополимеры. Особенно подходящий реагент представляет собой реагент торговой марки «Foraperle» (Redline Products Inc, штат Техас, США). Некоторые лекарственные формы для местного применения могут содержать неприятные на вкус добавки для минимизации перорального воздействия.
Соединения по данному изобретению также можно вводить инъекцией. Лекарственные формы для инъекций (например, подкожных и парентеральных) могут быть получены в форме стерильного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточное количество солей или глюкозы для обеспечения изотоничности раствора с кровью.
Приемлемые жидкие вспомогательные вещества включают растительные масла, такие как кунжутное масло, глицериды, такие как триацетин, сложные эфиры, такие как бензилбензоат, изопропилмиристат, и жирнокислотные производные пропиленгликоля, а также органические растворители, такие как пирролидин-2-он и глицеринформаль. Лекарственные формы получают растворением или суспендированием соединений по данному изобретению в чистом виде или с по меньшей мере одним дополнительным антипаразитарным агентом в жидком вспомогательном веществе, так что готовая лекарственная форма содержит от приблизительно 0,01 до 30% по массе активных ингредиентов.
Подходящие устройства для инъекционного введения включают игловые (включая микроигловые) шприцы, безигловые шприцы и устройства для инфузии. Инъекционные лекарственные формы обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать вспомогательные вещества, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно до рН от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более подходящим образом составлены в композицию в виде стерильного неводного раствора или в высушенной порошкообразной форме для использования вместе с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода. Получение инъекционных лекарственных форм в стерильных условиях, например, посредством лиофилизации, может быть без труда выполнено с помощью стандартных ветеринарных приемов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Растворимость соединения согласно настоящему изобретению, используемого для получения инъекционного раствора, может быть увеличена с применением соответствующих технологий составления лекарственных форм, таких как введение агентов для повышения растворимости.
Предусмотрено введение соединения по данному изобретению один раз в месяц. Однако лекарственная форма с увеличенным периодом действия может обеспечивать возможность введения доз один раз в 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев.
Такие лекарственные формы получают обычным образом, в соответствии со стандартной медицинской или ветеринарной практикой. Кроме того, такие лекарственные формы варьируются по массе активного соединения, содержащегося в них, в зависимости от вида животного-реципиента, подлежащего лечению, тяжести и типа инфекции или заражения, а также от массы тела животного.
Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно, как описано выше, или в комбинации с по меньшей мере одним другим дополнительным антипаразитарным агентом с получением многокомпонентного паразитицида, обеспечивающего еще более широкий спектр ветеринарного применения. Таким образом, настоящее изобретение также предусматривает комбинированную ветеринарную композицию, содержащую эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с по меньшей мере одним другим дополнительным антипаразитическим агентом, и она может дополнительно содержать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии.
Предусмотрен следующий перечень дополнительных антипаразитических агентов, с которыми можно использовать соединение по данному изобретению, для иллюстрации возможных комбинаций, но не для какого-либо ограничения. Неограничивающие примеры дополнительных антипаразитических агентов включают: амитраз, аминоацетонитрилы, альбендазол, камбендазол, фенбендазол, флубендазол, тиабендазол, мебендазол, циклические октадепсипептиды, оксфендазол, оксибендазол, парагерквамид, парбендазол, пиперазины, празиквантел, тиабендазол, тетрамизол, триклабендазол, левамизол, пирантел (включая солевые формы - памоат, цитрат и тартрат), оксантел, морантел, абамектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, моксидектин, селамектин, димадектин, латидектин, лепимектин, милбемицин, милбемициноксим, демидитраз, эмодепсид, фипронил, метопрен, диэтилкарбамазин, гидропрен, кинопрен, луфенурон, метафлумизон, никлозамид, перметрин, пиретрины, пирипроксифен, клозантел, клорсулон, новалурон, флуазурон, спиносад, сароланер ((S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)-этан-1-он), флураланер (4-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-2-метил-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)бензамид), афоксоланер (4-(5-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)этил)-1-нафтамид), лотиланер (3-метил-N-{2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил}-5-[(5S)-5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]тиофен-2-карбоксамид); и их смеси. Предпочтительные дополнительные антипаразитические агенты включают моксидектин, дорамектин, селамектин, абамектин, милбемицин, милбемициноксим, пирантел, празиквател и левамизол.
Ветеринарная композиция для введения животному может быть упакована различными способами, в зависимости от способа, используемого для введения соединения согласно настоящему изобретению или его комбинации. Как правило, торговое изделие содержит контейнер, имеющий содержащуюся в нем ветеринарную композицию в соответствующей форме. Подходящие контейнеры общеизвестны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как бутылки (пластиковые и стеклянные), пакетики, ампулы, пластиковые пакеты, металлические баллоны и т.п. Контейнер также может содержать систему с контролем первого вскрытия для предотвращения случайного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер имеет расположенную на нем этикетку, на которой описано содержимое контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предостережения.
Соединения согласно настоящему изобретению (включая используемые в нем композиции и способы) также можно использовать для производства лекарственного средства для терапевтических применений, описанных в данном документе.
Соединения согласно настоящему изобретению, их стереоизомеры и композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения Формулы (1) и по меньшей мере одно вспомогательное вещество, приемлемое для ветеринарии, пригодны в качестве эктопаразитицидов для сдерживания развития и лечения инфекции или заражения, вызванных указанным эктопаразитом у животного. Соединения согласно настоящему изобретению применимы в качестве эктопаразитицидов, в частности, в качестве акарицидов и инсектицидов. В частности, их можно использовать в области ветеринарной медицины, животноводства и для сохранения общественного здоровья: против клещей, насекомых и веслоногих ракообразных, которые паразитируют на позвоночных животных, в частности, на теплокровных позвоночных животных, включая домашних питомцев, сельскохозяйственных животных и домашних птиц, а также на хладнокровных позвоночных животных, таких как рыбы.
Композиции согласно настоящему изобретению пригодны для лечения паразитических червей, классифицируемых как кестоды (ленточные черви), нематоды (круглые черви) и трематоды (плоские черви или сосальщики). Желудочно-кишечные круглые черви включают, например, Ostertagia ostertagi (включая покоящиеся личинки), О. lyrata, Haemonchus placet, Н. similis, Н. contortus, Toxocara canis, T.leonina, T. cati, Trichostrongylus axei, T. colubriformis, T. longispicularis, Cooperia oncophora, C. pectinata, C. punctata, C. surnabada (син. mcmasteri), C. spatula, Ascaris suum, Hyostrongylus rubidus, Bunostomum phlebotomum, Capillaria bovis, B. trigonocephalum, Strongyloides papillosus, S. ransomi, Oesophagostomum radiatum, O. dentatum, O. columbianum, O. quadrispinulatum, Trichuris spp. и т.п. Другие паразиты включают: анкилостомы (например, Ancylostoma caninum, A.tubaeforme, A.braziliense, Uncinaria stenocephala); легочные нематоды (например, Dictyocaulus viviparus and Metastrongylus spp); глазные нематоды (например, Thelazia spp.); червовидные личинки на паразитической стадии (например, Hypoderma bovis, Н. lineatum, Dermatobia hominis); почечные нематоды (например, Stephanurus dentatus); червей (например, Cochliomyia hominivorax (личинки)], филяриозные нематоды суперсемейства Filarioidea и семейства Onchocercidae. Неограничивающие примеры филяриозных нематод семейства Onchocercidae включают Brugia spp.(т.е. B.malayi, В. pahangi, В. timori и т.п.), Wuchereria spp. (т.е. W. bancrofti и т.п.), Dirofilaria spp. (D. immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis, D.spectans, D. lutrae и т.п.), Dipetalonema spp. (т.е., D reconditum, D. repens и т.п.), Onchocerca spp. (т.е. O. gibsoni, O. gutturosa, O. volvulus и т.п.), Elaeophora spp. (E.bohmi, E. elaphi, E. poeli, E. sagitta, E. schneideri и т.п.), Mansonella spp. (т.е. M. ozzardi, M. perstans и т.п.) и Loa spp. (т.е. L. loa). В другом аспекте настоящего изобретения соединение по данному изобретению пригодно для лечения эндопаразитарной инфекции, обусловленной филяриозными нематодами рода Dirofilaria (т.е. D.immitis, D. repens, D. ursi, D. tenuis и т.п.).
Соединения согласно настоящему изобретению также можно использовать против эктопаразитов, отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным антипаразитарным агентом. Некоторые неограничивающие примеры эктопаразитов включают: клещей (например, Ixodes spp. (например, I. ricinus, I. hexagonus), Rhipicephalus spp.(например, R. sanguineus), Boophilus spp., Amblyomma spp. (например, A. maculatum, A. triste, A. parvum, A. cajennense, A. ovale, A. oblongoguttatum, A. aureolatum, A. cajennense), Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp. (например, D. variabilis, D. andersoni, D. marginatus), Ornithodorus spp. и т.п.); микроскопических клещей (например, Dermanyssus spp., Sarcoptes spp., (например, S. scabiei), Psoroptes spp. (например, P/bovis), Otodectes spp., Chorioptes spp., Demodex spp. (например, D. folliculorum, D. canis и D. brevis) и т.п.); власоедов и сосущих вшей (например, Damalinia spp., Linognathus spp., Cheyletiella spp., Haematopinus spp., Solenoptes spp., Trichodectes spp., Felicola spp. и т.п.); блох (например, Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp.и т.п.); жалящих мух, звонцов и москитов (например, Tabanidae spp., Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Cochliomyia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. и т.п.); постельных клопов (например, насекомых рода Cimex и семейства Cimicidae); и личинок (например, Hypoderma bovis, H.lineatum); и веслоногих ракообразных (например, морских вшей отряда Siphonostomatoida, включая роды Lepeophtheirus и Caligus).
Соединения согласно настоящему изобретению и композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению вместе с по меньшей мере одним другим антипаразитическим агентом, имеют особое значение для сдерживания эктопаразитов и эндопаразитов, которые являются опасными, или распространяются, или действуют как переносчики заболеваний у домашних питомцев, сельскохозяйственных животных, птиц и рыб. Эктопаразитарные и эндопаразитарные заболевания, которые можно лечить комбинацией соединения Формулы (1) и дополнительного антипаразитического агента, включают те, которые описаны ранее в настоящем документе.
Любые соединения по данному изобретению или подходящую комбинацию соединения по данному изобретению и необязательно по меньшей мере одного дополнительного антипаразитического агента можно вводить непосредственно в организм животного и/или косвенно, нанося их на элементы окружающей среды, в которой живет животное (такие как подстилка, загоны и т.п.). Непосредственное введение включает приведение в контакт кожи, шерсти или перьев рассматриваемого животного с предложенным соединением(ями), или посредством введения через рот или инъекции соединений в организм животного.
Соединение Формулы (1), его стереоизомеры, его приемлемые для ветеринарии соли и комбинации с по меньшей мере одним дополнительным антипаразитическим агентом, описанные в настоящем документе, важны для лечения и сдерживания развития различных стадий жизненного цикла паразитов, включая яйца, нимфы, личинки, незрелые и взрослые стадии.
Настоящее изобретение также относится к способу введения соединения согласно настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным антипаразитическим агентом, и необязательно с по меньшей мере одним приемлемым для ветеринарии вспомогательным веществом, здоровым животным, который включает введение указанному животному для снижения или исключения возможности паразитического инфицирования или заражения людей паразитами, переносчиками которых является данное животное, и для улучшения среды, в которой живут животные.
Настоящее изобретение также относится к способу введения соединения согласно настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным антипаразитическим агентом, и необязательно с по меньшей мере одним приемлемым для ветеринарии вспомогательным веществом, здоровому или нездоровому человеку, который включает введение указанному человеку для снижения или исключения возможности паразитического инфицирования или заражения человека паразитами, переносчиком которых является данный человек, и для улучшения среды, в которой живет человек.
Настоящее изобретение также относится к способу введения соединения по данному изобретению, отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным антипаразитическим агентом, и необязательно с по меньшей мере одним приемлемым для ветеринарии вспомогательным веществом, в растение или почву для предупреждения паразитического инфицирования растения.
Реакции, приведенные ниже, выполняли, в основном, при положительном давлении аргона или азота, или с использованием сушильной трубки, при комнатной температуре (если не указано иное), в безводных растворителях, а реакционные колбы обычно снабжали резиновой пробкой для введения веществ и реагентов через шприц. Стеклянную посуду высушивали в печи и/или при нагревании. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили с использованием пластин, предварительно покрытых силикагелем 60 F 254, с подложкой из стеклоткани, и элюировали соответствующими соотношениями растворителей (об./об.). Реакционные смеси анализировали с помощью ТСХ или ЖХМС и прекращали, как только был израсходован исходный материал. Визуализацию ТСХ пластин осуществляли с помощью УФ света (длина волны 254 нм) или с помощью подходящего растворителя для ТСХ визуализации, и активировали нагреванием. Колоночную флэш-хроматографию (Still et al., J. Org. Chem. 43, 2923, (1978)) проводили на силикагеле (RediSep Rf) или на различных системах ЖХСД, таких как очистительные системы Biotage или ISCO.
Для выделения соединений по данному изобретению, а также различных промежуточных соединений, связанных с ними, можно использовать обычные способы и/или технологии выделения и очистки, известные специалистам в данной области техники. Такие технологии хорошо известны специалистам в данной области техники, и они могут включать, например, все типы хроматографии (например, жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ), колоночную хроматографию с использованием стандартных адсорбентов, таких как силикагель, и тонкослойную хроматографию (ТСХ), перекристаллизацию и технологии дифференциальной (т.е. жидкость-жидкостной) экстракции.
Структуры соединений в приведенных ниже примерах подтверждали одним или более из следующих способов: спектроскопия протонного магнитного резонанса и масс-спектроскопия. Спектры протонного магнитного резонанса (1Н ЯМР) записывали на спектрометре Braker, работающим при напряженности поля 400 мегагерц (МГц). Химические сдвиги записаны в миллионных долях (м.д.) в сторону слабого поля относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана. Данные масс-спектров (МС) записывали на масс-спектрометре Agilent с использованием химической ионизации при атмосферном давлении. Способ: СВЭЖХ Acquity с хроматографией, проводимой на колонке Waters ВЕН С18 (2,1 × 50 мм, 1,7 мкм) при 50°С. В качестве подвижной фазы использовали бинарный градиент ацетонитрила (содержащего 0,1% трифторуксусной кислоты) и воды (5-100%).
Некоторые аспекты настоящего изобретения иллюстрированы следующими примерами. Однако следует понимать, что аспекты настоящего изобретения не ограничены конкретными деталями данных примеров, поскольку другие их варианты известны или очевидны, в свете настоящего описания, специалистам в данной области техники.
Соединения по данному изобретению могут существовать в форме одного или более стереоизомеров. Специалистам в данной области техники понятно, что один стереоизомер может быть более активным и/или может оказывать преимущественный эффект, если он содержится в избытке относительно другого стереоизомера(ов), или если он отделен от другого стереоизомера(ов). Кроме того, специалистам в данной области техники известно, как разделять, обогащать и/или селективно получать такие стереоизомеры.
Соединения согласно настоящему изобретению могут присутствовать в виде смеси стереоизомеров.
2
4
2
4
3
3
2
2
2
3
2
2
3
4
2
3
3
4
2
2
3
2
3
2
4
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
3
4
2
3
2
На схемах и в примерах, описанных ниже, использованы следующие сокращения названий катализаторов/реагентов и прочих обозначений: комнатная температура (комн. т-ра или к. т-ра); дихлорметан (ДХМ); метанол (МеОН), этанол (ЕЮН); тетрагидрофуран (ТГФ); 4-диметиламинопиридин (DMAP); трет-бутилоксикарбонил (ВОС, boc); палладий (Pd); палладий на углероде (Pd/C); N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA); 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI); метоксиметилхлорид (MOM-CI); метоксиметилбромид (МОМ-Br); защитная группа (Pg); насыщенный водный (нас.водн.), диметилформамид, серная кислота (HSO); железо (Fe); этилацетат (EtOAc); вода (HO); хлорид аммония (NHCl); триэтиламин (ТЭА; NEt); диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид (ДМСО); хлористоводородная кислота (HCl); гидроксид натрия (NaOH); ацетонитрил (CHCN); пероксид водорода (HO); трифторуксусная кислота (ТФК); бензилбромид (BnBr); карбонат цезия (CsCO); метилйодид (Mel); гидрид натрия (NaH); нитрит натрия (NaNO); карбонат натрия (NaCO); сульфат магния (MgSO); денатурированный спирт (IMS); 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC); N-метилморфолин (NMM); водород (газ Н); трифенилфосфин (PPh); Tri-Cl (тритилхлорид); ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (DBAD); пропилфосфоновый ангидрид (ТР); бромоводород (HBr); уксусная кислота (АсОН); йодид меди (Cul); боргидрид натрия (NaBH); тионилхлорид (SOCl); карбонат калия (КСО); ауксусный ангидрид (AcO); алюмогидрид лития (LiAlH); этоксид натрия (NaOEt); азотная кислота (HNO); сульфат натрия (NaSO); диметоксиэтан (DME); тетрагидропиран (ТНР); дицианид цинка (Zn(CN)); хлорид алюминия (AlCl); пара-толуолсульфоновая кислота (PTSA); 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид, гексафторфосфат (HATU); [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (Pd(dppf)Cl); хлорид цинка (ZnCl); бикарбонат калия (KHCO); бикарбонат натрия (NaHCO); изопропилмагнийхлорид. хлорид лития (iPrMgCl-LiCl); диэтилазодикарбоксилат (DEAD); тиаминпирофосфат (ТРР); пиридин (Ру); трет-бутоксид лития (t-BuOli); ди-трет-бутилдикарбонат ((Вос)O); 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан (18-краун-6); гидроксид палладия на углероде (HPd(OH)); октил-3хлорпропаноат (НIS(октил)); тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (Pd(PPh); Pd(TPP)4); и бис(трифенилфсофин)палладия (II) дихлорид (PdCl(PPh)).
ПРИМЕРЫ
PF1022A: (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-дибензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон
Эмодепсид: (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-морфолинобензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон
Следующие примеры получали в соответствии со схемами и способами получения, представленными в настоящем документе.
(Промежуточные схемы 1а-1r) - Получение мономеров
Схема 1а: Схема синтеза для получения мономеров M1, М2, М3 и М4.
На схеме 1a синтез мономеров M1, М2, М3 и М4 осуществляли способами, известными в литературных источниках. (Journal of Organic Chemistry, 79(17), 8491-8497; 2014; Organic Letters, 15(24), 6132-6135; 2013; ChemBioChem, 9(8), 1235-1242; 2008). Указанные мономеры использовали в последовательном синтезе центральной структуры PF 1022а, как показано на следующих схемах. Кроме того, получали также аллил-защищенные мономеры, аллил-(S)-2-гидроксипропаноат и аллил-(R)-2-гидрокси-3-(4-нитрофенил)пропаноат и аллил-(R)-2-гидрокси-3-фенилпропаноат, в соответствии со следующими способами, описанными в литературе: Faming Zhuanli Shenqing, 101962323, 02 февраля, 2011, и Journal of Organic Chemistry, 67(4), 1061-1070; 2002). Указанные аллил-защищенные мономеры использовали в альтернативном способе, в котором также получают бис-йод-PF1022a, с использованием таких же условий сочетания, как описаны ниже, и необходимых химических приемов для удаления аллил-защитной группы, как описано в публикации Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1991.
Синтез Вос-метил-L-лейцина (M1):
4
3
1
Гидрид натрия (65,16 г, 1,63 моль) в течение 1,25 часа по частям добавляли к смеси Boc-L-лейцина (125 г, 0,50 моль) и йодметана (160 мл, 2,50 моль) в ТГФ (2 л), охлажденной до 0°С. Во время добавления температуру поддерживали ниже 5°С, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 дней. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили водой (2 л); во время добавления температуру поддерживали ниже 5°С, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Водный слой экстрагировали ETOAc (2 × 750 мл), затем водный слой подкисляли до рН 5 с помощью 10% водного раствора лимонной кислоты, экстрагировали EtOAc (3×1 л), сушили над MgSO, фильтровали и удаляли растворитель in vacuo (50°С), и перегоняли азеотропной перегонкой с ДХМ. Объединяли две партии с получением 236,09 г, выход 94%. Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 4,85 (т, 0,5Н), 4,61 (дд, 0,5Н), 2,81 (с, 1,5Н), 2,78 (с, 1,5Н), 1,77-1,65 (м, 2Н), 1,57-1,51 (м, 1H), 1,45 (с, 9Н), 0,95-0,92 (м, 6Н). Хиральный анализ: э.и. 99,5%), по данным ГХ.
Синтез бензил-L-лактата (М2):

1
2
3
3
L-Молочную кислоту (467 г, 5,2 моль, безводная) растворяли в ДМФА (1 л). Добавляли карбонат цезия (847 г, 2,6 моль, 0,5 экв.) при перемешивании, затем бензилбромид (886 г, 5,18 моль, 0,99 экв.) в течение приблизительно 45 минут. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, после чего анализ показал завершение реакции. Гетерогенную смесь фильтровали через Celite; осадок на фильтре промывали этилацетатом (2 × 500 мл). Фильтрат экстрагировали водой (2 × 500 мл), насыщенным водным раствором NaCO (4 × 500 мл) и насыщенным солевым раствором (2 × 500 мл), затем концентрировали in vacuo с получением густого оранжевого маслянистого вещества, 775 г, 80%. Продукт очищали сухой флэш-хроматографией, используя EtOAc/гептан (от 0% до 10%) в качестве элюента. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали in vacuo с получением бензил-L-лактата, 385 г, 41%. H ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 7,40-7,35 (м, 5Н), 5,21 (с, 2 Н), 4,37-4,27 (м, 1H), 2,79 (д, 1H), 1,43 (д, 3Н).
Синтез бензил-(R)-2-гидрокси-3-(4-((метоксикарбонил)амино)фенил)пропаноата (М3):
Стадия 1:
2
2
4
4
3
1
NaNO (147,6 г, 2,13 моль) в воде (600 мл) по каплям добавляли к смеси 4-нитро-D-фенилаланина (150 г, 0,71 моль) в 1 М HSO (водный, 900 мл), воды (750 мл) и ацетона (2,25 л), поддерживая температуру от минус 5°С до минус 3°С. Смесь перемешивали при минус 5°С в течение 1,5 часа, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Смесь концентрировали in vacuo для удаления ацетона и экстрагировали смесь EtOAc (5х~375 мл), объединенные органические фракции сушили над MgSO, фильтровали и удаляли растворитель in vacuo с получением желтого твердого вещества, которое перекристаллизовали из изопропилацетата (~2,5 объема) с получением п-нитрофенил-D-молочной кислоты (68,38 г, 45%) в виде желтого твердого вещества; из остатка получали вторую партию, 6,25 г (совокупный выход 50%), посредством суспендирования в ДХМ. Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,18 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 4,59-4,54 (м, 1Н), 3,31 (дд, 1Н), 3,10 (дд, 1Н). Хиральный анализ не проводили.
Стадия 2:
2
3
3
3

1
CsCO (123,3 г, 378 ммоль) добавляли к смеси п-нитрофенил-d-молочной кислоты (156,75 г, 742 ммоль) в ДМФА (700 мл) и перемешивали в течение 15 минут, наблюдали выделение газа и осветление гетерогенного раствора с образованием однородного коричневого раствора (наблюдали небольшую экзотерму). Добавляли бензилбромид (124,39 г, 727 ммоль) в ДМФА (140 мл) при комнатной температуре в течение приблизительно 5 минут; выпадал осадок, и смесь перемешивали приблизительно 20 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали через Celite и промывали осадок на фильтре EtOAc (2×500 мл), фильтрат промывали водой (2×500 мл), насыщенным водным раствором NaHCO (3×500 мл), а затем насыщенным солевым раствором (500 мл). К органическому слою добавляли гептан (около 1 л) и отфильтровывали полученный грязновато-белый осадок, дополнительные партии получали из маточного раствора после концентрирования и растирания с гептанами. Все партии сушили при 40°С в течение приблизительно 18 часов и объединяли с получением грязновато-белого твердого вещества (197,6 г, выход 88%). Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,04 (м, 2Н), 7,45-7,25 (м, 7Н), 5,20 (дд, 2Н), 4,55-4,48 (м, 1H), 3,25-3,00 (дд, 2Н), 2,86 (д, 1Н). СВЭЖХ (колонка CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,73 минуты; массу иона не наблюдали.
Стадия 3:

1
+
3
3
Порошок железа (256 г, 4,59 моль) добавляли к перемешанной смеси (R)-бензил-2-гидрокси-3-(4-нитрофенил)пропаноата (197,5 г, 0,66 моль), хлорида аммония (455 г, 8,52 моль), EtOAc (1 л), воды (900 мл), IMS (100 мл), нагретой при 60°С. Реакционная смесь становилась темнее, и ее перемешивали 18 часов при 50°С. Смесь охлаждали, фильтровали через Celite и промывали осадок на фильтре EtOAc (около 600 мл). Слои разделяли и промывали органический слой водой (3×500 мл). Органический слой экстрагировали 1 М водным раствором HCl (4×250 мл); затем кислотные экстракты подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO до приблизительно рН 8-9. Полученную смесь экстрагировали в EtOAc (1 л, затем 2×500 мл); объединенные органические слои концентрировали in vacuo с получением твердого вещества, которое подвергали азеотропной перегонке с толуолом, EtOAc, затем с ДХМ. Остаток сушили при 50°С с получением грязновато-белого твердого вещества (146,5 г, 82%). H ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 7,42-7,30 (м, 5Н), 6,91 (д, 2Н), 6,56 (д, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 4,42 (т, 1Н), 3,54 (шс, 1Н), 3,08-2,80 (м, 2Н). СВЭЖХ (колонка CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,32 мин, 271,43 Да [М+Н].
Стадия 4:
3
2
4
3
1
+
Метилхлорформиат (24,5 мл, 316 ммоль, 1,5 экв.) по каплям добавляли к перемешанному раствору (R)-бензил-3-(4-аминофенил)-2-гидроксипропаноата (57,30 г, 211 ммоль), EtOAc (375 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO (300 мл, 5,2 об.) при комнатной температуре в течение приблизительно 20 минут (наблюдали небольшую экзотерму до приблизительно 25°С вместе с выделением газа). Смесь перемешивали еще 10 минут, органический слой удаляли и промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением М3 в виде белого твердого вещества (73,48 г, выход 99%) Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 7,42-7,31 (м, 5Н), 7,26-7,13 (м, 2Н), 7,12-7,01 (м, 2Н), 6,70 (с, 1H), 5,13-5,22 (м, 2Н), 4,49-4,43 (м, 1H), 3,74 (с, 3Н), 3,06 (дд, 1H), 2,93 (дд, 1H), 2,82 (д, 1H). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,64 мин, 330,4 Да [М+Н].
Синтез бензил-(R)-2-гидрокси-3-фенилпропаноата (М4)
2
3
3
3

1
CsCO (97,5, 300 ммоль) добавляли к смеси (R)-2-гидрокси-3-фенилпропановой кислоты (100 г, 602 ммоль) в ДМФА (700 мл) и перемешивали в течение 15 минут, наблюдали выделение газа и осветление гетерогенного раствора с образованием однородного коричневого раствора (наблюдали небольшую экзотерму). Добавляли бензилбромид (102,0 г, 602 ммоль) в ДМФА (100 мл) при комнатной температуре в течение приблизительно 5 минут; выпадал осадок, и смесь перемешивали приблизительно 20 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали через Celite и промывали осадок на фильтре EtOAc (2×400 мл), фильтрат промывали водой (2×400 мл), насыщенным водным раствором NaHCO (3×400 мл), и затем насыщенным солевым раствором (300 мл). К органическому слою добавляли гептан (около 1 л) и отфильтровывали полученный грязновато-белый осадок, дополнительные партии получали из маточного раствора после концентрирования и растирания с гептанами. Партии сушили при 40°С в течение приблизительно 18 часов и объединяли с получением грязновато-белого твердого вещества (М4, 151 г, выход 89%). Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 8,04 (м, 2Н), 7,45-7,25 (м, 7Н), 5,20 (дд, 2Н), 4,55-4,48 (м, 1H), 3,25-3,00 (дд, 2Н), 2,86 (д, 1H).
Схема 1b. Схема поэтапного синтеза бис-йод-PF1022a
Как показано на Схеме 1b, димеры D1 и D2 получали, используя стандартные способы образования амидной связи и способы образования сложноэфирной связи, с последующими стандартными стадиями снятия защитных групп. Тетрамер Т1 получали взаимодействием D1 с D2, используя стандартные способы образования амидной связи. Затем осуществляли селективное снятие защиты с Т1 с получением каждого из двух тетрамеров, Т1-1 и Т1-2, которые при связывании друг с другом образовывали соответствующий линейный октадепсипептид, O1. Последовательное снятие защиты и циклизация обеспечивали получение соответствующего арил-функционализированного циклического октадепсипептида, С1. Превращение в более сложное промежуточное соединение бис-йод-PF1022a осуществляли посредством выполнения двухстадийной последовательности, включающей удаление защитной группы с последующей стандартной последовательностью для превращения аминогруппы в группу йода. Специалистам в данной области техники понятно, что моно-йод-PF1022a может быть без труда получен способом, представленным на Схеме 1b, с использованием соответствующих соединений М3 и М4.
Синтез (R)-1-(бензилокси)-3-(4-((метоксикарбонил)амино)фенил)-1-оксопропан-2-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-лейцината (D1):
Стадия 1:
3
4
3
1
+
EDC.HCl (134,8 г, 703 ммоль) добавляли одной порцией к смеси (R)-бензил-2-гидрокси-3-(4-((метоксикарбонил)амино)фенил)пропаноата (178,2 г, 541 ммоль), Вос-метил-L-лейцина (146,0 г, 595 ммоль), DMAP (6,60 г, 54 ммоль), 4-метилморфолина (154,6 мл, 406 ммоль) и ДХМ (3,4 л). EDC.HCl медленно растворялся с образованием оранжевого раствора; небольшую экзотерму сдерживали посредством последующего охлаждения в течение приблизительно 15 минут. Через 5 часов реакционную смесь промывали водой (2×2 л), 10% водным раствором лимонной кислоты (2×1 л), 5% водным раствором лимонной кислоты (1×1 л), насыщенным водным раствором NaHCO, водой (1 л), сушили над MgSO, фильтровали и удаляли растворитель in vacuo с получением маслянистого вещества, 296,1 г, 98%. Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,44-6,95 (м, 9Н), 6,67-6,45 (м, 1Н), 5,36-4,64 (м, 4Н), 4,14-3,63 (м, 3Н), 3,22-2,92 (м, 2Н), 2,74-2,50 (м, 3Н), 1,69-1,32 (м, 12Н), 1,01-0,79 (м, 6Н). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 1,06 мин, 457,6 Да, [М-Вос+Н].
Стадия 2:

1
+
3
Pd-C, 10% мас./мас. (20,7 г, 19 ммоль) смывали в раствор (R)-1-(бензилокси)-3-(4-((метоксикарбонил)амино)фенил)-1-оксопропан-2-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-лейцината (296 г, 532 ммоль) в промышленном денатурированном спирте (IMS, 3 л) с толуолом (около 80 мл). Смесь оставляли перемешиваться приблизительно 18 часов в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 2 дней. Смесь фильтровали через Celite, осадок на фильтре промывали IMS (около 500 мл) и концентрировали смесь in vacuo. Остаток очищали фильтрованием через слой диоксида кремния, элюируя 40% смесью EtOAc в гептанах, и концентрировали in vacuo с получением D1 (232,72 г, 91%). H ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 7,35-7,25 (м, 2Н), 7,17-7,11 (м, 2Н), 6,94 (шс, 1H), 5,27-5,18 (м, 1H), 4,73-4,67 (м, 1H), 3,76 (с, 3Н), 3,20-3,05 (м, 2Н), 2,80-2,70 (м, 3Н), 1,76-1,40 (м, 11Н), 0,95-0,85 (м, 6Н), чистота 96,72%, по данным НЯМР с 0,34% ДХМ и 1,60% EtOAc, что эквивалентно 225,08 г, 90,6%. СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,86 мин, 367,6 Да [М-Вос+Н].
Синтез (R)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-лейцината (D2):
Стадия 1:

1
+
3
Трифенилфосфин (192 г, 732 ммоль), Вос-метил-L-лейцин (165 г, 672,6 ммоль) и бензил-L-лактат (120 г, 666 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (700 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С, затем по частям добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (192 г, 834 ммоль, 1,25 экв.), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С. После завершения добавления смесь оставляли перемешиваться и нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, и за это время образовался грязновато-белый осадок. Добавляли гептан (500 мл) и фильтровали полученную смесь через Celite. Осадок на фильтре промывали гептаном (2×100 мл). Фильтрат концентрировали in vacuo с получением густого оранжевого маслянистого вещества (602 г). Добавляли гептан (500 мл) и энергично перемешивали смесь в течение приблизительно 1 часа с получением дополнительного количества белого осадка. Его удаляли фильтрованием; осадок на фильтре промывали гептаном (2×300 мл). Полученный фильтрат напрямую загружали на диоксид кремния (2 кг) и элюировали смесью EtOAc/гептан (от 1% до 10%). Первая фракция (72,6 г) все еще содержала трифенилфосфиноксид; его снова загружали на колонку (около 700 г диоксида кремния, загрузка приблизительно 10%), используя смесь EtOAc/гептан (от 0% до 6%), с получением 68,2 г (25,1%) Boc- MeLeu-DLac-OBn. Вторую фракцию из первой колонки концентрировали in vacuo с получением 100,1 г (суммарно = 168,3 г, 62%) (R)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-лейцината в виде маслянистого вещества соломенного цвета. Н ЯМР (CDCl): δ 7,46-7,30 (м, 5Н), 5,21-5,08 (м, 3Н), 4,99-4,70 (ddd, 1H), 2,73 (д, 3Н), 1,73-1,40 (м, 18Н), 0,92 (т, 6Н). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 1,08 мин, 308,5 Да [М-Вос+Н].
Стадия 2:
1
1
+
3
(R)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-лейцинат (100,1 г, 243 ммоль) растворяли в дихлорметане (575 мл, 5,75 об.) и затем охлаждали до 0°С. Затем вводили трифторуксусную кислоту (150 мл, 1,96 моль, 8 экв., 1,5 об.). По данным СВЭЖХ через 4 часа, реакция была завершена на приблизительно 50%. Добавляли еще одну порцию трифторуксусной кислоты (75 мл, 980 ммоль, 4 экв., 0,75 об.). По данным СВЭЖХ, реакция не была завершена через 7 часов, поэтому смесь перемешивали в течение ночи приблизительно 16 часов. Добавляли толуол (300 мл) и концентрировали смесь in vacuo с получением густого оранжевого маслянистого вещества, (D2). По данным Н ЯМР, наблюдали остаточный толуол и трифторуксусную кислоту. Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): 9,67-9,15 (шс, 1H), 8,65-8,10 (шс, 1H), 7,47-7,26 (м, 5Н), 5,29-5,09 (м, 3Н), 3,97-3,85 (м, 1H), 1,92-1,78 (м, 1H), 1,77-1,66 (м, 2Н), 1,59-1,54 (с, 3Н), 0,98-0,90 (м, 6Н). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,43 мин, 308,5 Да [М+Н].
Синтез (R)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил N-((R)-2-((N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-L-лейцил)окси)-3-(4-((метоксикарбонил)амино)фенил)пропаноил)-N-метил-L-лейцината (Т1):
3
4
D1 (193 г, 458 ммоль) и D2 (225 г, 482 ммоль) перемешивали в дихлорметане (2 л). Через капельную воронку добавляли HATU (250 г, 658 ммоль, 1,36 экв.), затем диизопропилэтиламин (375 мл, 2150 ммоль). Температуру реакции поддерживали с помощью внешней ледяной бани. Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой (3×2 л), водным раствором лимонной кислоты (10%, 2×1 л), насыщенным водным раствором NaHCO (2×1 л) и водой (1 л). Органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением оранжевого маслянистого вещества. Его очищали сухой флэш-хроматографией, используя смесь EtOAc/гептан в качестве элюента (от 0% до 30%), с получением Т1 (313 г, 83%).
1
+
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 7,41-7,26 (м, 7Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 6,59 (с, 1H), 5,42-4,60 (м, 6Н), 3,82-3,71 (м, 3Н), 3,10-2,96 (м, 2Н), 2,93-2,71 (м, 6Н), 1,77-1,36 (м, 18Н), 1,01-0,83 (м, 12Н). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 1,14 мин, 656,9 Да [М-Вос+Н].
Синтез (R)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил N-((R)-3-(4-((метоксикарбонил)амино)фенил)-2-((метил-L-лейцил)окси)пропаноил)-N-метил-L-лейцината (Т1-1):
1
+
3
Т1 (48,7 г, 64,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (300 мл, 6 об.). Полученный раствор охлаждали до 0°С с помощью внешней ледяной бани. К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (75 мл, 980 ммоль, 1,5 об.) и перемешивали смесь до завершения реакции. Добавляли толуол (300 мл) и концентрировали смесь in vacuo с получением густого оранжевого маслянистого вещества, 65,3 г, приблизительно 125% (содержащего ~ 16 г трифторуксусной кислоты). Использовали без дополнительной очистки. Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 7,40-7,23 (м, 9Н), 6,73 (с, 1H), 5,50-5,42 (м, 1H), 5,29-5,08 (м, 4Н), 3,87-3,83 (м, 1H), 3,79-3,77 (м, 3Н), 3,06 (д, 2Н), 3,01-2,90 (м, 3Н), 2,70-2,64 (м, 3Н), 2,36 (м, 3Н), 1,76-1,42 (м, 6Н), 1,39-1,25 (м, 2Н), 1,04-0,96 (м, 1H), 0,94-0,87 (м, 6Н), 0,79-0,76 (м, 6Н). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,65 мин, 656,91 Да [М+Н].
Синтез (6S,9R,12S,15R)-6,12-диизобутил-9-(4-((метоксикарбонил)амино)-бензил)-2,2,5,11,15-пентаметил-4,7,10,13-тетраоксо-3,8,14-триокса-5,11-диазагексадекан-16-овой кислоты (Т1-2):
1
t
+
3
Pd-C (10% мас./мас., 2,5 г, 2,3 ммоль) смывали в раствор Т1 (48,3 г, 63,9 ммоль) в IMS (500 мл) толуолом (около 20 мл) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) в течение 4 часов, фильтровали и удаляли растворитель in vacuo, а затем перегоняли азеотропной перегонкой с ДХМ с получением Вос-MeLeu-DCbmPheLac-MeLeu-DLac-OH в виде грязновато-белого пенистого вещества, 48,87 г, выход 115% (использовали неочищенным для следующей реакции). Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ 7,05-7,29 (м, 4Н), 5,70 (т, 1Н), 4,65-5,45 (м, 5Н), 3,75 (д, 3Н), 2,68-3,19 (м, 8Н), 2,30-2,34 (м, 1H), 1,38-1,74 (м, 17Н), 1,10-1,29 (м, 1Н), 0,83-0,99 (м, 13Н). СВЭЖХ (CSH_C18, короткое элюирование кислотой 2-95%): 0,97 мин, 610,8 Да [М-Bu+Н], 664,8 Да [М-Н]-.
Синтез диметил-((((2S,5R,8S,11R,14S,17R,20S,23R)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))дикарбамата (С1):
Стадия 1:
3
4

1
1
+
Т1-1 (49,3 г, фактическая масса 65,3 г, содержит ~ 16 г трифторуксусной кислоты, 64,4 ммоль) и Т1-2 (42,5 г, фактическая масса 48,5 г, содержит остаточный растворитель после гидрирования) растворяли в дихлорметане (500 мл). Смесь охлаждали с помощью внешней ледяной бани. Добавляли HATU (36,4 г, 95,7 ммоль, 1,5 экв.), затем диизопропилэтиламин (70 мл, 400 ммоль, 6,3 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляли воду (1 л) и энергично перемешивали 0,83 часа. Слои разделяли и промывали органическую фазу водным раствором лимонной кислоты (10%, 3×700 мл), насыщенным водным раствором NaHCO (1×700 мл) и насыщенным солевым раствором (1×500 мл), затем сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали in vacuo непосредственно на Celite (150 г) и силикагеле (20 г). Материал в сухом виде загружали на колонку диоксида кремния (1 кг) и очищали сухой флэш-хроматографией, используя смесь EtOAc/гептан (0-50%) в качестве элюента. В результате, после концентрирования in vacuo, получали O1, 85 г, 101% (наблюдали следовое содержание гептана на спектре Н ЯМР). Н ЯМР (CDCL, 300 МГц): δ 7,06-7,34 (м, 13Н), 6,61 (с, 1H), 4,58-5,46 (м, 10Н), 3,73-3,76 (м, 6Н), 2,66-3,16 (м, 15Н), 1,16-1,69 (м, 28Н), 0,83-0,98 (м, 24Н). СВЭЖХ (CSH_C18, длинное элюирование кислотой, 2-95%): RT 3,53 мин, 1204,5 Да, [М-Вос+Н].
Стадия 2:
1
+
3
O1 (199,5 г, 153 ммоль) растворяли в IMS (400 мл, 2 об.) и загружали в автоклав объемом 2 л. Добавляли 5% Pd/C (2 г) в виде пасты в толуоле. Автоклав закрывали и нагнетали водород до давления 150 фунт/кв.дюйм. После перемешивания в течение 5 часов при комнатной температуре оставалось 16% исходного материала, поэтому автоклав снова наполняли до давления 150 фунт/кв.дюйм и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакция была завершена, по данным СВЭЖХ, поэтому давление в автоклаве сбрасывали и удаляли катализатор фильтрованием через набивку Whatman GF/A, промывая IMS (50 мл) и этилацетатом (200 мл). Растворитель удаляли на ротационном испарителе с получением белого пенистого вещества, O1-1 (175 г, выход 94%). Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 7,06-7,34 (м, 8Н), 4,58-5,46 (м, 10Н), 3,73-3,76 (м, 6Н), 2,66-3,16 (м, 15Н), 1,16-1,69 (м, 28Н), 0,83-0,98 (м, 24Н). СВЭЖХ (длинное элюирование кислотой, 2-95%): RT 3,36 мин, 1113,5 Да, [М-Вос+Н].
Стадия 3:
1
3
O1-1 (245 г, 202 ммоль) растворяли в ДХМ (1,5 л, 6 об.) и охлаждали до ниже 10°С (баня изо льда/воды). Добавляли трифторуксусную кислоту (370 мл, 551 г, 1,5 об.) и оставляли раствор нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли на ротационном испарителе и перегоняли азеотропной перегонкой с толуолом (2 × 500 мл). Продукт получали в виде густого оранжевого маслянистого вещества, O1-2 (359,5 г, избыточная масса - оценочная чистота, по данным ЯМР, составляла 65%, расчетная масса 234 г, выход 94%). Н ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 11,91 (с, TFA), 7,1-7,35 (м, 8Н), 4,6-5,65 (м, 8Н), 3,79 (с, 6Н), 2,6-3,2 (м, 18Н), 1,1-1,9 (м, 16Н), 0,65-1,07 (м, 28Н).
Стадия 4:
4
3
1
+
Раствор O1-2 (359,5 г, чистота 65%, 0,190 моль) в ДХМ (2,5 л) медленно, в течение 1,5 часа добавляли к раствору пропилфосфонового ангидрида (50% раствор в EtOAc, 670 мл, 1,126 моль) и диизопропилэтиламина (392 мл, 2,25 моль) в ДХМ (2,5 л), поддерживая температуру от 20 до 22°С. После завершения добавления раствор оставляли перемешиваться еще на 20 минут, и проверяли реакцию на завершение с помощью СВЭЖХ. Растворитель удаляли на ротационном испарителе и заменяли на EtOAc (5 л). Раствор промывали раствором гидросульфата калия (1 М, 2×1 л), 3% раствором карбоната натрия (2×1,5 л) и насыщенным солевым раствором (1 л). Органический слой сушили над MgSO и дважды фильтровали через бумагу Fisherbrand QF100. Растворитель удаляли с получением желтого пенистого вещества (233 г). Его перекристаллизовали из этанола (660 мл) и воды (130 мл), и промывали продукт смесью этанол/вода (600 мл, 3:1). Продукт сушили на слое фильтра и дополнительно сушили на ротационном испарителе при 60°С. Продукт, С1, получали в виде белого твердого вещества (159,2 г, выход 77%). H ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 7,3 (м, 4Н), 7,15 (м, 4Н), 4,4-5,67 (м, 8Н), 3,76 (с, 6Н), 2,7-3,1 (м, 16Н), 1,16-1,8 (м, 16Н), 0,73-1,1 (м, 28Н). СВЭЖХ (короткое элюирование кислотой 2-95%): 1,08 мин, 1095,5 Да [М+Н].
Синтез бис-йод-PF 1022а:
Стадия 1:
3
2
4
3
1
+
С1 (151,5 г, 0,138 моль) по частям добавляли к 33% раствору HBr в уксусной кислоте (750 мл) и перемешивали при 35°С в течение 6,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до 15°С (баня изо льда/вод) и добавляли лед/воду (1,75 л). Осторожно добавляли 10% раствор карбоната натрия (около 2,5 л) для подщелачивания смеси до рН 4-5. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 л). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором NaHCO (2×1,5 л) и насыщенным солевым раствором (1 л). Органический слой сушили над NaSO и выпаривали до хрупкой пены (143 г). Пену перекристаллизовали из 2-пропанола (600 мл) и сушили с получением продукта, С1-1, в виде сыпучего белого порошка (117,0 г, выход 87%). H ЯМР (CDCl, 300 МГц): δ 6,99 (м, 4Н), 6,58 (м, 4Н), 4,4-5,6 (м, 8Н), 3,62 (шс, 4Н), 2,7-3,1 (м, 16Н), 1,16-1,9 (м, 14Н), 0,73-1,1 (м, 28Н). СВЭЖХ (длинное элюирование кислотой 2-95%): 2,79 мин, 980,3 Да [М+Н].
Стадия 2:
3
2
3
2
4
3
К раствору С1-1 (10 г, 10,2 ммоль) в CHCN (125 мл) добавляли pTSA (7,1 г, 40,8 ммоль, 4,0 экв.) при комнатной температуре и затем охлаждали до минус 2°С на бане из льда и соли. Медленно, в течение 7 минут добавляли 1,5 М раствор NaNO (1,70 г, 24,5 ммоль, 2,4 экв.) в воде (15 мл), поддерживая температуру приблизительно минус 1°С. Через 15 минут добавляли Cul (8,7 г, 46,0 ммоль, 4,5 экв.) за 5 минут и промывали водой (20 мл). Полученную коричневую смесь перемешивали при приблизительно минус 1°С в течение 30 минут и затем перемешивали при приблизительно от минус 2 до 5°С в течение 30 минут без охлаждения. Реакционную смесь охлаждали до 2°С, добавляя в реакционную смесь лед, и гасили 25% раствором тиосульфата натрия (100 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (2×75 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором NaHCO (75 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO и концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества, 16 г. Полученное твердое вещество растворяли в ДХМ (30 мл), адсорбировали на силикагель (60 г) и фильтровали через слой силикагеля (100 г), используя 50% смесь EtOAc/гексан. Органический раствор концентрировали под вакуумом до твердого вещества и сушили под вакуумом при 40°С в течение ночи с получением бис-йод-PF 1022а (7,5 г, 62%). 1H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ: 0,68-0,98 (м, 29Н), 1,24-1,7 (м, 13 Н), 2,67-3,07 (м, 16 Н), 4,36-4,43 (м, 1Н), 4,96-5,63 (м, 7 Н), 6,98-7,05 (м, 4Н), 7,60-7,69 (м, 4Н). ЖХ-МС (m/z): [М+]=1200.
2
2
2
2
Как показано на Схеме 1с, превращение бис-йод-PF1022a в Bis-CHCl PF 1022а осуществляли по последовательности в три стадии. После карбонилирования на палладиевом катализаторе в атмосфере монооксида углерода для внедрения альдегида осуществляли восстановление гидридным реагентом с получением бис-СНОН PF1022a, который без труда превращали с использованием стандартного хлорирующего реагента в промежуточное соединение бис-CHCl PF1022a. При получении бис-альдегида PF1022a получали также небольшое, но заметное количество (2%-20%) 4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензальдегида (моно-альдегид PF 1022а). Моно-альдегид PF 1022а можно отделить от бис-альдегида PF1022a стандартными способами обращенно-фазовой ВЭЖХ. Бис-CHCl PF 1022а использовали в качестве исходного материала, с соответствующим Het, для получения некоторых примеров Формулы 1, представленных в таблицах 1-2, 6, 9 и 10, используя условия, описанные на стадии 2 Схемы 2.
2
Способы синтеза для получения бис-CHCl PF 1022а (Схема 1с):
Стадия 1:
3
4
В реактор высокого давления объемом 2 л загружали бис-йод-РР1022а (130,0 г, 101,7 ммоль), Hsi (октил) (225 г, 610,1 ммоль), ДМФА (700 мл), ТЭА (131 мл, 938,8 ммоль) и Pd(TPP) (5,6 г, 4,8 ммоль), и затем продували азотом и монооксидом углерода. Реакционную смесь нагревали до 65°С в атмосфере монооксида углерода (55 фунт/кв.дюйм) и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 22°С, медленно разбавляли ледяной водой (2,5 л). Твердое вещество собирали, промывали водой (2×250 мл), гексаном (2×200 мл) и сушили под вакуумом при 50°С в течение ночи с получением неочищенного бис-альдегида PF 1022а в виде светло-коричневого твердого вещества (130 г).
Стадия 2:
4
4
4
2
3
В круглодонную колбу объемом 3 л загружали неочищенный бис-альдегид PF1022а (130 г) и метанол (1100 мл), и затем охлаждали до минус 35°С на бане из ацетонитрила/сухого льда. К смеси медленно добавляли NaBH (5,0 г, 130 ммоль), поддерживая температуру ниже минус 30°С, и перемешивали при температуре от минус 35 до минус 37°С в течение 1 часа. Реакцию медленно гасили насыщенным раствором NHCl (100 мл), доводили до 10°С и концентрировали приблизительно до 3/4 объема под вакуумом при 40°С. Смесь разбавляли водой (150 мл), экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Органический раствор сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом при 45°С до темно-коричневого твердого вещества. Твердое вещество нагревали в 1:2 смеси EtOAc/гексан (200 мл) при 60°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Твердое вещество собирали, промывали 25% смесью этилацетата в гексане (2×50 мл), гексаном (50 мл) и сушили под вакуумом с получением бис-СНОН PF1022a (103,5 г, выход 91% за 2 стадии). 1Н ЯМР (600 МГц, CDC1) δ: 0,75-1,17 (м, 26Н), 1,23-1,96 (м, 16Н), 2,70-2,92 (м, 9Н), 3,01-3,23 (м, 7Н), 4,45- 4,53 (м, 1Н), 4,65-4,74 (м, 4Н), 5,03-5,14 (м, 1H), 5,19-5,72 (м, 6Н) 7,20-7,36 (м, 8Н). ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1009 и [(М+23]=1031.
Стадия 3:
2
2
3
2
3
4
2
3
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 1 л загружали бис-СНОН PF1022а (98 г, 90,30 ммоль) и ДХМ (300 мл) и затем охлаждали до 10°С с помощью внешней бани изо льда и воды. За 7 минут добавляли тионилхлорид (25 мл, 343,2 ммоль), убирали охлаждающую баню и перемешивали смесь при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь концентрировали под вакуумом при 35°С до сиропообразного вещества, разбавляли гептаном (2×75 мл) и концентрировали до твердого вещества. Коричневое твердое вещество растворяли в этилацетате (250 мл) и промывали водным раствором NaCO (150 мл) (50 мл насыщенного раствора NaCO разбавляли водой (100 мл) до рН 7,8). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический раствор сушили над MgSO и концентрировали под вакуумом до коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт в этилацетате (300 мл) перемешивали с активированным углем (12 г) в течение 4 часов при комнатной температуре, фильтровали через слой целита и концентрировали до твердого вещества. Полученный неочищенный материал в МТБЭ (110 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником, разбавляли гексаном (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество было собрано, промыто 20% раствором МТБЭ/гексана (50 мл), гексана (50 мл) и его сушили под вакуумом при 50°С с получением бис-CHCI PF1022а в виде грязновато-белого твердого вещества (98 г, выход 98%). 1H ЯМР (600 МГц, CDCI) δ: 0,75-1,17 (м, 26Н), 1,25-1,95 (м, 16Н), 2,70-2,90 (м, 9Н), 3,04-3,26 (м, 7Н), 4,44-4,57 (м, 1H), 4,54-4,62 (м, 4Н), 5,05-5,13 (м, 1Н), 5,24-5,74 (м, 6Н), 7,20-7,39 (м, 8Н). ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1045, [М+2]=1046, [М+3]=1047 и [М+4]=1047.
Схема 1d.
Как показано на Схеме 1d, помимо доступных в продаже енаминонов, промежуточные соединения (g и g') могут быть получены посредством взаимодействия приобретенного метилкетона или амидных мономеров с N,N-диметилформамид-диметилацеталем (ДМФА-ДМА); или с использованием ненуклеофильного основания, такого как трет-бутоксид лития (t-BuOLi), с аминометиленовым электрофильным эквивалентом, таким как реактив Голда (Tetrahedron, 2017, 3643-3651). Промежуточные соединения (g и g') можно использовать далее в реакции циклизации (Схема 3) для получения соединений Формулы 1А1-1 и 1F1. Переменная «t» является такой, как описано на Схеме 3.
Следующий способ использовали в соответствии со Схемой 1d для получения промежуточного соединения (Е)-1-(диметиламино)гекс-1-ен-3-она для получения, например, Примера 1b-205.
К раствору трет-бутоксида лития (26 мл 1,0 М раствора) в ТГФ (25 мл) по каплям добавляли пентан-2-он (2,0 г, 23,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли реактив Голда (4,3 г, 26,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры. Затем неочищенную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали хлороформом (2 × 100 мл). Органическую фазу сушили (сульфатом натрия) и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 21 (2,6 г, 79%) в виде маслянистого вещества. ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=142.
Следующий способ использовали в соответствии со Схемой Id для получения промежуточного соединения (E)-N-((диметиламино)метилен)пропионамида для получения, например, Примера 9-50.
К раствору пропанамида (1 г, 8,2 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли ДМФА-ДМА (1,9 мл, 14,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения 31 (1,6 г, 91%). ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=129.
Получение других промежуточных соединений, которые можно использовать для получения примеров Формулы la-If, в соответствии со стадией 2 Схемы 2.
Схема 1е: Получение промежуточного соединения 3-изопропокси-1H-пиразола для получения, например, Примера 1b-151
Стадия 1. Раствор 1,2-дигидропиразол-3-она (4,50 г, 53,57 ммоль) в пиридине (13,5 мл) нагревали до 95°С и за 10 минут добавляли раствор уксусного ангидрида (5,57 мл, 58,93 ммоль) в пиридине (13,5 мл), и продолжали нагревание еще 3 часа. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и растирали с 10% смесью эфира-пентана с получением 1-ацетил-2,3-дигидро-1H-пиразол-3-она (5,4 г, 80%) в виде белого твердого вещества.
2
3
+
Стадия 2. К перемешанному раствору 1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-3-она (1,0 г, 7,93 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли KCO (2,19 г, 15,86 ммоль), 18-краун-6 (0,06 г, 0,24 ммоль), затем по каплям добавляли 2-йодпропан (1,752 г, 10,31 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. После завершения реакции смесь гасили водой и экстрагировали 10%) смесью метанола в дихлорметане. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (5-10%) этилацетата в гексане) с получением 1-[3-(пропан-2-илокси)-1Н-пиразол-1-ил]этан-1-она (800 мг, 60%) в виде желтого жидкого вещества. МС (ИЭР): m/z 169,1 [М+1].
+
Стадия 3. К перемешанному раствору 1-(3-изопропоксипиразол-1-ил)этанона (100 мг, 0,60 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли водный раствор гидроксида аммония (1 мл) при 0°С и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и перегоняли азеотропной перегонкой с толуолом, и растирали с пентаном с получением 3-(пропан-2-илокси)-1Н-пиразола (45 мг, 60%) в виде желтого жидкого вещества. МС (ИЭР): m/z 126,9 [М+1].
Схема 1f: Получение промежуточного соединения 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбонитрила для получения, например, Примера 1b-117
2
2
К перемешанному дегазированному раствору 4-йод-3,5-диметил-1Н-пиразола (500 мг, 2,25 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли Zn(CN) (141,2 мг, 1,58 ммоль), затем Pd(dppf)Cl (82,4 мг, 0,11 ммоль) и Zn пыль (7,4 мг, 0,11 ммоль) в инертной атмосфере. Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 4 часов. После завершения реакции смесь разбавляли холодной водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (30%-50% этилацетат-гексан) с получением 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбонитрила (120 мг, 44%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Схема 1g: Получение промежуточного соединения 4-(фенилэтинил)-1Н-пиразола для получения, например, Примера lb-102
3
4
+
Стадия 1. К перемешанному дегазированному раствору трет-бутилового эфира 4-бромпиразол-1-карбоновой кислоты (300 мг, 1,21 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли фенилацетилен (0,24 мл, 2,18 ммоль), триэтиламин (0,84 мл, 6,05 ммоль), CuI (40,16 мг, 0,24 ммоль), затем Pd(PPh) (279,58 мг, 0,24 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 6 часов. После завершения реакции смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией (10-20% этилацетата в гексане) с получением трет-бутил-4-(2-фенилэтинил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (230 мг, 70%) в виде коричневого жидкого вещества. МС (ИЭР): m/z 269,3 [М+1].
Стадия 2. К перемешанному раствору трет-бутил-4-(2-фенилэтинил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (2,3 г, 8,58 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С по каплям добавляли 2 М раствор НСl в эфире (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и перегоняли вместе с пентаном (2X10 мл). Неочищенный продукт дополнительно растирали с 10% смесью этилацетата в гексане (2 раза) с получением 4-(2-фенилэтинил)-1Н-пиразола (950 мг, 54%, соль НСl) в виде бледно-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z 169,1 [M+l]+.
Схема 1:
2
3
3
3
Het-соединения (гетероциклические или гетероарильные) на Схемах 1 и 2 получали взаимодействием доступного в продаже PF1022A с MOM-CI или МОМ-Br в присутствии кислоты Льюиса, такой как ZnCl или AICI, с получением регио-смеси (включая моно-гибриды) промежуточных галометил-соединений. Затем регио-смесь обрабатывали соответствующим het в присутствии основания, такого как NaHCO или KHCO, и растворителя, такого как ацетонитрил, с получением смеси продуктов. Неочищенную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением отдельных регио-изомеров и моно-гибридных соединений Формулы 1 (т.е. 1А1-1, 1А1-2, 1В1-1, 1В1-2, 1С1-1, 1С1-2, 1D1-1, 1Е1, 1F1 и 1F2).
Схема 2:
Схема 3:
2
Как показано на Схеме 3, следующее промежуточное соединение (d) получали из соответствующего исходного бис-альдегида PF1022a, используя boc-гидразин в неполярном апротонном растворителе, таком как ДХМ или ДХЭ. Гидразонное промежуточное соединение можно затем восстанавливать до соответствующего гидразина (е) с использованием газообразного водорода на палладиевом катализаторе, таком как Pd/C или Pd(OH)/C, в протонном растворителе, таком как МеОН или EtOH, в присутствии основания, такого как ТЭА или диизопропилэтиламин. Затем с промежуточного boc-соединения (е) можно снимать защиту с получением промежуточного соединения (f), с использованием источника кислоты, такого как ТФК или НСl. Примеры, представленные в таблице 1b, можно синтезировать из промежуточного соединения (f) по реакции конденсации, используя соответствующим образом замещенный енаминон (g и g') или аминоацетамид (g) из Схемы 1d, с получением соединения (h). Переменная «X» на Схеме 3 представляет собой С или N. Переменная «t» в гетероарильном кольце L2 и L2 представляет собой любой гетероарильный заместитель, описанный в данном документе. Основные регио-изомеры представляют собой 3'-изомеры, а побочный изомер представляет собой 3'-изомер. В соответствии с данной схемой, могут быть получены примеры Формулы 1А1-1 (т.е. если X представляет собой С) и Формулы 1F1 (т.е. если X представляет собой N).
Схема 4:
Как показано на Схеме 4, следующие промежуточные соединения третичного спирта (k и k') получали из исходного соединения бис-йод-PF 1022а, используя реактив Гриньяра, такой как iPrMgCI⋅LiCI, с последующим присоединением соответствующего электрофила. Промежуточные соединения третичного спирта можно затем превращать в соединения Формулы (s), которые соответствуют по меньшей мере соединениям Формулы 1А1-3 (где Het представляет собой пиразол), в кислотных условиях с использованием ТФК и толуола, или в условиях реакции Мицунобу с ТРР и DEAD.
Следующие способы использовали в соответствии со Схемой 1 для получения аналога эмодепсида (метилен-связанного морфолина), в результате которых получали бис-пара-аналог (Пример 9-1) и моно-пара-аналог (Пример 10-6). Моно-пара-аналоги синонимично описаны в данном документе как гибридные аналоги.
3
2
2
2
2
3
2
4
Стадия 1: К ледяной суспензии АIСI (2 г, 15,0 ммоль) в СНСI (5 мл) медленно добавляли раствор PF1022A (1,00 г, 2,05 ммоль) в СНСI (5 мл) и бромметил-метиловом эфире (2,0 мл, 24,5 ммоль), и затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaНСО (2×25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением смеси неразделимых промежуточных соединений (а) и (b) (1,0 г). ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1133 для промежуточного соединения (а) и ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1041 для промежуточного соединения (b).
2
2
2
4
Стадия 2: К раствору смеси неочищенных промежуточных бромметил-соединений (а) и (b) (150 мг) в СНСI (3 мл) добавляли морфолин (0,1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл), промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором, сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex 5 мкМ EVO, колонка С18 100А LC 250 × 30,0 мм), элюируя от 10% (MeCN/вода, 0,1% ТФК) до 100% (MeCN, 0,1% ТФК) за 20 минут, собирая 2 пика. Фракции лиофилизировали с получением Примера 9-1 (28 мг) и Примера 10-6 (11 мг).
Следующие способы использовали в соответствии со Схемой 2 для получения иллюстративных пиразольных аналогов Формулы (1); где Het представляет собой пиразол (например, 1b-23, 2-1 и 3-1). Моно-пара-аналоги синонимично описаны в данном документе как гибридные аналоги.
2
4
Стадия 1. PF1022A (2000 мг, 2,10 ммоль) растворяли в MOM-CI (60 мл, 30 об.) при перемешивании и затем добавляли хлорид цинка (2,3 г, 16,9 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 48 часов. Неочищенную реакционную смесь концентрировали под вакуумом, растворяли в EtOAc (150 мл) и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Затем органическую фазу сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения (с) в виде смеси регио-изомеров (2,34 г, 106%). ЖХ-МС (m/z): [М+]=1046.
3
2
2
4
Стадия 2: К раствору промежуточного хлорметил-соединения (с) (120 мг, 0,11 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли 1Н-пиразол (47 мг, 0,69 ммоль), NaHCO (60 мг, 0,69 ммоль) и KI (75 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере N в течение 18 часов. Затем реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex 5 мкМ, EVO, колонка С18 100А LC 250 × 30,0 мм) элюируя от смеси 50,50,0,1% (MeCN, вода, ТФК) до смеси 100, 0,1% (MeCN, ТФК) за 20 минут, собирая 3 главных пика. Фракции лиофилизировали с получением Примера 1b-23 (18 мг, 14%), Примера (2-1) и Примера 3-1 (13 мг, 10%).
Кроме того, таким же образом получали другие соединения, используя MOM-CI, например, Примеры 9-4, 9-5, 9-6, 9-7, 9-8, 9-9, 9-10, 10-3, 10-5, 10-6, 10-7 и 10-8.
В соответствии со Схемой 2 получали также иллюстративные примеры; например, Примеры 9-13 и 10-4 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 1Н-1,2,4-триазол вместо 1H-пиразола на стадии 2. Примеры 1b-24, 2-2 и 3-2 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-24, но используя 4-метил-1H-пиразол вместо 1H-пиразола. Примеры 1b-25 и 3-3 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 4-бром-1H-пиразол вместо 1H-пиразола. Примеры 6-1,7-1 и 8-1 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 2-метил-1Н-имидазол вместо 1H-пиразола. Примеры 1b-26, 2-3 и 3-4 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 4 - фенил-1Н-пиразол вместо 1Н-пиразола. Примеры 1b-27, 2-5 и 3-6 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 4-фторфенил-1H-пиразол вместо 1Н-пиразола; и 4-хлорфенил-1H-пиразол вместо 1H-пиразола для соединений 1b-28, 2-6 и 3-7. Примеры 1b-29 и 2-7 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 3,5-диметил-1H-пиразол вместо 1H-пиразола. Примеры 6-2 и 8-2 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 1Н-имидазол вместо 1H-пиразола. Примеры 1b-30, 2-8 и 3-9 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 4-трет-бутил-1H-пиразол вместо 1H-пиразола; и Примеры 1b-31,2-9 и 3-10 получали, используя 4-этил-1H-пиразол вместо 1H-пиразола. Примеры 6-3, 7-3 и 8-3 синтезировали таким же способом, как Пример 1b-23, но используя 2-бром-1Н-имидазол вместо 1H-пиразола; Примеры 6-4, 7-4 и 8-4 получали, используя 2-этил-1H-имидазол вместо 1H-пиразола; и Примеры 6-6 и 8-6 получали, используя 2-трет-бутил-1H-имидазол вместо 1H-пиразола. Примеры 6-7, 7-7 и 8-7 синтезировали таким же способом, как Пример 1 -37, но используя 2-циклопропил-1Н-имидазол вместо 1H-пиразола.
2
Примеры 1а-13, 1b-93 и 2-65 получали из промежуточного соединения бис-СНСI PF1022a (Схемы 1а-с) в соответствии с условиями, описанными на стадии 2 Схемы 2.
2
4
получали следующим образом: к раствору Bis-CHCl PF1022a (120 мг, 0,11 ммоль) в ацетонитриле (5,7 мл, 0,02 М) добавляли 3,5-дициклопропил-1Н-пиразол (25,5 мг, 0,17 ммоль, 1,5 экв.), бикарбонат калия (45,9 мг, 0,45 ммоль) и йодид калия (114 мг, 0,69 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение 18 часов. Добавляли 1Н-пиразол-3,5-дикрабонитрил (34 мг, 0,28 ммоль) и нагревали смесь до 50°С в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли при пониженном давлении и разделяли остаток между водой и ДХМ. Органические слои отделяли, сушили над MgSO и выпаривали. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (30 мг, 21%).
2
4
получали следующим образом: к раствору бис-СНCl PF 1022а в ацетонитриле (4,8 мл, 0,02 М) добавляли 4-бром-1Н-пиразол-3-карбонитрил (66 мг, 0,38 ммоль), бикарбонат калия (38 мг, 0,38 ммоль) и йодид калия (95 мг, 0,57 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры удаляли растворитель при пониженном давлении и разделяли остаток между водой и ДХМ. Органические вещества отделяли, сушили над MgSO и выпаривали. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (46 мг).
2
4
получали следующим образом: к раствору моно-СНСl PF1022a (120 мг, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (6 мл, 0,02 М) добавляли (5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)метанол (33 мг, 0,24 ммоль), бикарбонат калия (24 мг, 0,24 ммоль) и йодид калия (59 мг, 0,36 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры удаляли растворитель при пониженном давлении и разделяли остаток между водой и ДХМ. Органические вещества отделяли, сушили над MgSO и выпаривали. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (49 мг, 37%).
Использовали следующие способы в соответствии со Схемой 2 для получения Примера 9-47.
2
3
-
Стадия 1: К перемешанному раствору бис-СНСl PF 1022а (150 мг, 0,14 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли трет-бутиловый эфир 2,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-5-карбоновой кислоты (180,39 мг, 0,86 ммоль), NaHCO (72,41 мг, 0,86 ммоль) и KI (95,40 мг, 0,58 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 часов. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную массу очищали препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил-2-[(4-{[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-{[4-({5-[(трет-бутокси)карбонил]-2Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-с]пиразол-2-ил}метил)фенил]метил}-4,8,10,16,20,22-гексаметил-5,11,17,23-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил]метил}фенил)метил]-2Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-с]пиразол-5-карбоксилата (75 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. МС (ПЭР): m/z 1389,9 [М-1].
-
Стадия 2. К перемешанному раствору трет-бутил-2-[(4-{[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-{[4-({5-[(трет-бутокси)карбонил]-2Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-с]пиразол-2-ил}метил)фенил]метил}-4,8,10,16,20,22-гексаметил-5,11,17,23-тетракис(2-метилпропил)-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил]метил}фенил)метил]-2Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-с]пиразол-5-карбоксилата (75 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляли 2 М раствор НСl в эфире (0,5 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции смесь концентрировали и растирали с эфиром с получением (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-12,24-бис[(4-{2Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-с]пиразол-2-илметил}фенил)метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона (70 мг, соль HCI, количественно) в виде грязновато-белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z 1189,7 [М-1].
-
Стадия 3. К перемешанному раствору (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-12,24-бис[(4-{2Н,4Н,5Н,6Н-пирроло[3,4-с]пиразол-2-илметил}фенил)метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона в виде HCI соли (60 мг, 0,05 ммоль) в муравьиной кислоте (4 мл) по каплям добавляли формальдегид (30% в воде, 2 мл) при 60°С. После добавления реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ с получением Примера 9-47 (7 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР): m/z 1217,2 [М-1].
В качестве иллюстративного примера, использовали следующие способы в соответствии со Схемой 3 для получения Примера 1b-108.
Стадия 1: К раствору бис-альдегида PF1022a (5,0 г, 4,9 ммоль) в ДХМ (125 мл) добавляли уксусную кислоту (300 мкл, 5,5 ммоль) и трет-бутил-N-аминокарбамат (1,9 г, 14,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов с получением бис-иминного промежуточного соединения (d)ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1234.
2
2
2
4
Стадия 2: К раствору промежуточного соединения (d) (6,5 г, 5,3 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Pd(OH) (250 мг, 20% на углероде) и N,N-диизопропилэтиламин (3,0 мл, 17,0 ммоль). Смесь гидрировали газообразным Н при 18 фунт/кв.дюйм во встряхивателе Парра в течение 1,5 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом до остаточного объема растворителя -10 мл. Неочищенный раствор разбавляли ДХМ (150 мл) и промывали водой, насыщенным солевым раствором (NaSO) и затем концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения (е) в виде твердого вещества. ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1237.
Стадия 3: Промежуточное соединение (е) (2,0 г, 1,6 ммоль) растворяли в МеОН (75 мл) и пропускали газообразный НСl в течение 1 минуты. Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 24 часов. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением промежуточного соединения (f) в виде бис-HCl соли ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1037.
Стадия 4: К раствору промежуточного соединения (f) (450 мг, 0,40 ммоль) в смеси МеОН : вода : АсОН (10:1:0,1, 15 мл) добавляли доступный в продаже 1-циклопропил-3-(диметиламино)проп-2-ен-1-он (225 мг, 1,62 ммоль) и NaOAc (270 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С под микроволновым излучением в течение 15 минут. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex 5 мкМ EVO, колонка С18 100А LC 250 × 30,0 мм), элюируя от 30% смеси (MeCN/вода, 0,1% ТФК) до 100% (MeCN, 0,1% ТФК) за 20 минут, с получением Примера lb-108 (108 мг, 22%). ЖХ-МС (m/z): [М+Н]=1189.
Следующие способы использовали в соответствии со Схемой 3 для получения Примера 1b-211.
2
2
2
4
2
2
Стадия 1: К перемешанному раствору бис-гидразина (Схема 3, промежуточное соединение (f); 1200 мг, 1,08 ммоль) в смеси МеОН : вода (10:1, 25 мл) добавляли 4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-он (750 мг, 4,3 ммоль) и NaOAc (360 мг, 4,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь далее разбавляли СНCl (150 мл) и промывали водой. Органическую фазу сушили (NaSO) и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный бис-ацеталь (1200 мг, 0,95 ммоль) растворяли в СНCl (20 мл) и по каплям обрабатывали ТФК (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя градиентом от 30:70:0,1% МеСN : вода : ТФК до 100% MeCN:0,l% ТФК за 20 минут. Фракции лиофилизировали с получением 2-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(5-формилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиразол-3-карбальдегида (276 мг, 25%) в виде твердого вещества. МС: m/z 1165 [М+Н].
2
2
3
2
2
2
4
Стадия 2: К перемешанному раствору продукта стадии 1 (75 мг, 0,06 ммоль) в СНCl (5 мл) при минус 78°С добавляли DAST (25 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до минус 78°С и обрабатывали дополнительным количеством DAST (25 мкл, 0,18 ммоль). После перемешивания в течение 48 часов при комнатной температуре реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO (25 мл) и разбавляли СНСl (25 мл). Органическую фазу сушили (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали обращенно-фазовой хроматографией, элюируя градиентом от 30:70:0,1%) МеСN : вода : ТФК до 100%) MeCN:0,1% ТФК за 20 минут. Фракции лиофилизировали с получением Примера 1b-211 (11 мг, 14%) в виде твердого вещества. МС: m/z 1209 [М+Н].
В качестве иллюстративных примеров, использовали следующие способы в соответствии со Схемой 4 для получения примеров: Примера 1с-11 и 1с-13.
4
Стадия 1. Раствор бис-йодида PF1022a (300 мг, 0,25 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) охлаждали до минус 78°С и по каплям добавляли раствор iPrMgCI. LiCI (1,3 М в ТГФ, 1,92 мл, 2,5 ммоль) в течение двух минут в атмосфере аргона. Полученную смесь нагревали до минус 5°С и перемешивали при указанной температуре 20 минут, затем добавляли холодный неразбавленный ацетон (0,5 мл, избыток) и продолжали перемешивание еще 1 час при минус 5°С. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NHCl (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную массу растирали с пентаном и сушили с получением соединения спирта [310 мг, смесь бис- и моно-спирта] в виде белого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. К перемешанному раствору полученной выше смеси спиртов (k, k'; 100 мг, 0,09 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 4-бромпиразол (41,44 мг, 0,28 ммоль) и ТФК (0,03 мл, 0,38 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. После завершения реакции смесь разбавляли водой и экстрагировали 10% метанолом в этилацетате. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную массу (180 мг) очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения (1с-11) (18 мг, 14%) в виде белого твердого вещества.
3
К перемешанному раствору промежуточного соединения (k, k') (40 мг, 0,04 ммоль; Схема 4) в ТГФ (6 мл) добавляли 3,5-бис-CF-пиразол (47 мг, 0,232 ммоль), ТРР (60 мг, 0,23 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученную смесь охлаждали до 0°С и добавляли диэтилазодикарбоксилат (DEAD; 36 мкл, 0,23 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 часов. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и растворяли неочищенный остаток в этилацетате (30 мл). Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную массу очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения (1с-13) (6 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. После препаративной ВЭЖХ выделяли также 2 мг моно-замещенного продукта.
+
Данные о массе (ИЭР-МС m/z [М+Н]) для соответствующих соединений представлены после каждого названия соединения в скобках в соответствующих таблицах соединений. Например: Таблица la. (1а-1). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-бром-3-циано-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1264).
Следующие соединения Формулы (1А1-1) (пара/пара), описанные в таблицах 1а и 1b, получали в соответствии со схемами и примерами, описанными в данном документе.
Следующие соединения Формулы (1А1-1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 1а. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(1а-1). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-бром-3-циано-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1264);
(1а-2). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-бис(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1220);
(1a-3). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3-фypaн-2-ил)-5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1257);
(1а-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-дициклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-(гидроксиметил)-3-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1304);
(1а-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-дициклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-(гидроксиметил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1297);
(1а-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-дициклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3-(фуран-2-ил)-5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1287);
(1а-7). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((5-циклопропил-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1251);
(1а-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-дициклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(гидроксиметил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1235);
(1a-9). 4-бром-1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-бром-5-циано-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил (1318);
(1а-10). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((5-циклопропил-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1231);
(1а-11). трет-бутил-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-дициано-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамат (1276);
(1a-12). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-14-(4-((5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1236);
(1а-13). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-дициклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1241);
(1а-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((5-циклолпропил-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1261);
(1а-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-пиpaзoл-l-ил)метил)бензил)-3,9,15,21 -тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1185);
(1а-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-пиразол-l-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-бром-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1188);
(1а-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-пиpaзoл-l-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(1а-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1220);
(1а-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-фенил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(1а-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-йoд-1H-пиpaзoл-l-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1249);
(1а-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((lН-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1235);
(1а-22). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(4-фтopфeнил)-1Н-пиразол-1 -ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1217);
(1а-23). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-диметил-4-(пирролидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1285);
(1а-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-6poм-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1202);
(1а-25). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3,5-диметил-4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1299);
(1а-26). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1245);
(1а-27). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(4-xлopфeнил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1234);
(1а-28). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(1а-29). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1191);
(la-30). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1191);
(1а-31). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-бром-1Н-пиразол-l-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-бром-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1267);
(1а-32). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-4-бром-1Н-пиразол-3-карбонитрил (1228);
(1а-33). N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-амино-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазапиклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид (1235);
(1а-34). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-циклопентил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-циклопентил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246);
(1a-35). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(4-((3-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226);
(1a-36). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-этокси-1H-пиразол-l-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-этокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1a-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(4-((3-(метоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-(метоксиметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1а-38). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[4-[(4-этокси-3-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(4-этокси-5-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1223);
(1a-39). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-[[4-[(4-изопропокси-3 -метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(4-изопропокси-5-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1а-40). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((3-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1248);
(1а-41). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-(3,3-дифторциклобутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-(3,3-дифторциклобутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1288);
(1а-42). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(4-((3-(1-метоксициклобутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-(1-метоксициклобутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(1а-43). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((3-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((5-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1a-44). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(4-((3-(изопропоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-(изопропоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1а-45). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(4-((3-(феноксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((5-(феноксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1322); и
(1а-46). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-хлор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((5-хлор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1178).
Следующие названия соединений Формулы (1А1-1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 1b. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(1b-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-амино-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-2). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(4-хлор-1Н-пиразол-3-карбонитрил) (1229);
(1b-3). диметил-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))дикарбамат (1256);
(1b-4). 1,1'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))бис(3-(4-(трифторметил)-фенил)мочевина) (1215);
(1b-5). 1,1'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))бис(3-(трет-бутил)мочевина) (1339);
(1b-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1140);
(1b-7). 2,2'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(5-метил-1H-пиразол-1,3-диил))диацетонитрил (1216);
(1b-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопропил-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(1b-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1275);
(1b-10). ди-трет-бутил-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))дикарбамат (1241);
(1b-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(1Н-пиррол-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1240);
(1b-12). бис(2,2,2-трифторэтил)-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))дикарбамат (1392);
(1b-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(1b-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис({4-[(3,5-дициклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1268);
(1b-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[(4-{[3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1381);
(1b-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис({4-[(4-гидрокси-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1196);
(1b-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1145);
(1b-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1141);
(1b-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис[[4-[(4-изопропоксипиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1225);
(1b-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(4-метилсульфанилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1201);
(1b-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-этоксипиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(1b-22). N'-гидрокси-1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[[4-[(Z)-N'-гидроксикарбамимидоил]пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиразол-4-карбоксамидин (1227);
(1b-23). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-(пиразол-1-илметил)фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1110);
(1b-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1148);
(1b-25). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-бромпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1268).
(1b-26). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(4-фенилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1262);
(1b-27). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[[4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1298);
(1b-28). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1332);
(1b-29). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(3,5-диметилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1166);
(1b-30). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-трет-бутилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(1b-31). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-этилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1166);
(1b-32). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис({4-[(4-этинил-1Н-пиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1156);
(1b-33). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-34). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1245);
(1b-35). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-хлор-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1178);
(1b-36). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-38). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-ацетил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1193);
(1b-39). диэтил-1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-4-карбоксилат) (1253);
(1b-40). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1336);
(1b-41). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пирролидин-1-карбонил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1304);
(1b-42). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1332);
(1b-43). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-бром-3-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1295);
(1b-44). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-бром-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1323);
(1b-45). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1189);
(1b-46). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1361);
(1b-47). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-48). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-этил-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(1b-49). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1404);
(1b-50). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(морфолиносульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1408);
(1b-51). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1234);
(1b-52). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169);
(1b-53). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(М-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид) (1223);
(1b-54). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пирролидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1376);
(1b-55). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диизопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1278);
(1b-56). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(N,N-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамид) (1252);
(1b-57). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диметил-4-пропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(1b-58). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диметил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1255);
(1b-59). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1266);
(1b-60). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-(изопропилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1258);
(1b-61). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(азетидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1348);
(1b-62). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1209);
(1b-63). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-бром-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1267);
(1b-64). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1361);
(1b-65). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-66). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил) (1209);
(1b-67). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1189);
(1b-68). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1262);
(1b-69). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1245);
(1b-70). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(1b-71). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-72). N,N'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))диацетамид (1223);
(1b-73). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1292);
(1b-74). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(N-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоксамид) (1276);
(1b-75). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-76). N,N'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))диметансульфонамид (1296);
(1b-77). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-78). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-циклопентил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246);
(1b-79). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((3-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-80). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диметил-4-(пирролидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1432);
(1b-81). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(1b-82). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(тиофен-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1274);
(1b-83). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-бис(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1229);
(1b-84). N,N'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(3,5-диметил-1Н-пиразол-1,4-диил))диацетамид (1280);
(1b-85). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диметил-4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1460);
(1b-86). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1266);
(1b-87). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1266);
(1b-88). N,N,-(((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))бис(метилен))диацетамид (1252);
(1b-89). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-бис(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1309);
(1b-90). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-4-карбоксамид) (1195);
(1b-91). ди-трет-бутил-(((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))бис(метилен))дикарбамат (1368);
(1b-92). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-диметил-4-сульфамоил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамид (1324);
(1b-93). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(4-бром-1Н-пиразол-3-карбонитрил) (1317);
(1b-94). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1137);
(1b-95). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-этил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(1b-96). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-xnop-1H-nHpa3on-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1178);
(1b-97). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-(гидроксиметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169);
(1b-98). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(аминометил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1167);
(1b-99). N,N'-((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,3-диил))диацетамид (1223);
(1b-100). ди-трет-бутил-1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразо л-3-карбоксилат) (1310);
(1b-101). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-14-(4-((4-сульфамоил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-сульфонамид (1268);
(1b-102). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(фенилэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1310);
(1b-103). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-3-карбонитрил) (1159);
(1b-104). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-этокси-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-105). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-морфолино-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1280);
(1b-106). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-циклобутил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1218);
(1b-107). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1272);
(1b-108). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1189);
(1b-109). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1274);
(1b-110). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-фтор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1201);
(1b-111). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-(фуран-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1241);
(1b-112). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(3-метилбут-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1242);
(1b-113). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(циклопропилэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1238);
(1b-114). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1270);
(1b-115). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((3-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169);
(1b-116). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1278);
(1b-117). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбонитрил) (1215);
(1b-118). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(проп-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1185);
(1b-119). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(бут-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1214);
(1b-120). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-121). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(1b-122). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-дициклопропил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1360);
(1b-123). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диэтил-4-HHTpo-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1312);
(1b-124). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-(гидроксиметил)-4-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1333);
(1b-125). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(4-фенил-1Н-пиразол-3-карбонитрил) (1312);
(1b-126). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-127). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(1b-128). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1262);
(1b-129). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклобутил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1218);
(1b-130). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3,5-диметил-4-(трифторгпэтил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1301);
(1b-131). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1265);
(1b-132). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-14-(4-((3-сульфамоил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3-сульфонамид (1267);
(1b-133). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-амино-3,5-диэтил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1b-134). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1322);
(1b-135). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(3-метил-1Н-пиразол-4-карбонитрил) (1187);
(1b-136). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(4-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил) (1187);
(1b-137). Нет примера;
(1b-138). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-139). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-140). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(дифторметокси)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1241);
(1b-141). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-циклобутокси-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(1b-142). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(оксетан-3-илокси)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-143). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-амино-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1139);
(1b-144). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-амино-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1139);
(1b-145). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-амино-3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1300);
(1b-146). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(циклопропилметокси)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(1b-147). Нет примера;
(1b-148). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-циклопентил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246);
(1b-149). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1322);
(1b-150). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1305);
(1b-151). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((3-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226);
(1b-152). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(1b-153). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1330);
(1b-154). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопентил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246);
(1b-155). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-(метоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-156). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-(дифторметокси)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1241);
(1b-157). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(этоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226);
(1b-158). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(гидроксиметил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-159). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-этокси-5-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226);
(1b-160). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1137);
(1b-161). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-циклобутокси-1Н-пиразо л-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(1b-162). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1305);
(1b-163). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этокси-3-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226);
(1b-164). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((3-изопропокси-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-165). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(1b-166). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-(метоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-167). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,24-пентаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1212);
(1b-168). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((3-метокси-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(1b-169). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этокси-3-этил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-170). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-циклопропил-5-этокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1278);
(1b-171). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(2-(4-этокси-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-172). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-изобутокси-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-173). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-174). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(тиазол-2-илокси)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1308);
(1b-175). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиридин-2-илокси)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1296);
(1b-176). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(этоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226);
(1b-177). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1292);
(1b-178). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этокси-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1350);
(1b-179). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-морфолино-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1280);
(1b-180). ди-трет-бутил-((((((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-1,4-диил))бис(окси))бис(этан-2,1-диил))дикарбамат (1428);
(1b-181). (3S,6R,9S,12R,15S,l8R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопропил-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1218);
(1b-182). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пирролидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1248);
(1b-183). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-(пиперидин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(1b-184). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-(изопропоксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-185). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(2-аминоэтокси)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1228);
(1b-186). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((5-этил-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3-этил-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-187). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этил-3-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1b-188). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-изопропокси-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1282);
(1b-189). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(5-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1300);
(1b-190). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1324);
(1b-191). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-этокси-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-192). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(диметиламино)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1196);
(1b-193). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-(диметиламино)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1b-194). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(5-метил-1Н-пиразол-3-карбонитрил) (1187)
(1b-195). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(3-пиразин-2-илпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(1b-196). 1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-14-[[4-[(3-сульфамоилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиразол-3-сульфонамид (1265);
(1b-197). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-этокси-5-метил-пиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1224);
(1b-198). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(4-этокси-3-метил-пиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1224);
(1b-199). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис[[4-[(4-изопропокси-3-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1b-200). Нет примера;
(1b-201). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис[[4-[[4-(метоксиметокси)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1228);
(1b-202). 3-[1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[[4-(2-карбоксиэтокси)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиразол-4-ил]оксипропановая кислота (1284);
(1b-203). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис[[4-[[4-(2-метоксиэтокси)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1256);
(1b-204). Нет примера;
(1b-205). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1193);
(1b-206). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1217);
(1b-207). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1293);
(1b-208). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1265);
(1b-209). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-изобутил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1221);
(1b-210). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(втор-бутил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1221);
(1b-211). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1209);
(1b-212). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-(1-метоксиэтил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1225);
(1b-213). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1305);
(1b-214). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-(2-метокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1281);
(1b-215). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(1-фторциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1225);
(1b-216). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(2,2-дифторциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1261);
(1b-217). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(1-хлорциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1258);
(1b-218). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(1-аминоциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1220);
(1b-219). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(1-метилциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1218);
(1b-220). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-(2-метоксипропан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(1b-221). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(3-метилоксетан-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(1b-222). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(2-метилциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1218);
(1b-223). (3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-12,24-бис[(4-{[5-(оксолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1248);
(1b-224). (3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-бис[(4-{[5-(3,3-дифторниклобутил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1288);
(1b-225). (3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-бис[(4-{[5-(1-метоксициклобутил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(1b-226). (3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-12,24-бис[(4-{[5-(феноксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1320);
(1b-227). (3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-12,24-бис[(4-{[5-(тиетан-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1b-228). (3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-4,6,10,16,18,22-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-12,24-бис({[4-({5-[(пропан-2-илокси)метил]-1Н-пиразо л-1-ил}метил)фенил]метил})-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(1b-229). (3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-бис[(4-{[5-(1-метоксициклопентил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1304);
(1b-230). (3S,6R,9S,12R,18R,21S,24R)-6,18-бис[(4-{[5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}фенил)метил]-4,10,12,16,22,24-гексаметил-3,9,15,21-тетракис(2-метилпропил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1251);
(1b-231). (3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1249);
(1b-232). (3S,6R,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1275);
(1b-233). (3S, 6R,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-(5-метилфуран-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1269);
(1b-234). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(2,2-диметилциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246); и
(1b-235). (1S,3S)-3-(l-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((5-((1R,3R)-3-циано-2,2-диметилциклопропил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-5-ил)-2,2-диметилциклопропан-1-карбонитрил (1296).
Следующие соединения Формулы (1А1-3), описанные в таблице 1с, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
c
d
c'
d'
Следующие соединения Формулы (1А1-3), описанные в таблице 1с, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе. Примеры 1с-1,1с-2 и 1с-3 представляют собой примеры, в которых каждый R и R представляет собой алкил, и при этом указанные алкилы связаны друг с другом с образованием циклоалкильного кольца (например, циклобутила); и каждый R и R представляет собой алкил, причем указанные алкилы связаны друг с другом с образованием циклоалкильного кольца (например, циклобутила).
Следующие соединения Формулы (1А1-3) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 1с. В одном аспекте настоящего изобретения соединения Формулы (1А1-3) выбраны из группы, состоящей из следующих соединений: (1c-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(1-(1Н-пиразол-1-ил)циклобутил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1190);
(1с-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(1-(4-хлор-1II-пиразол-1-ил)циклобутил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1258);
(1c-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-(1-(4-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)циклобутил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1306);
(1с-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(циклопропил(1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1190);
(1с-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(циклопропил(4-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1306);
(1с-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(2-(1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(1с-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1255);
(1c-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(2-(4-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246);
(1с-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(2-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(1с-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-(2-(4-изопропокси-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1282);
(1c-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(2-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1323);
(1с-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(2-(3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1255); и
(1c-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((R)-1-(3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)бензил)-18-(4-((S)-1-(3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1409).
6
Следующее соединение (масса; ЯМР): (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-(2-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1224; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 0,69-1,00 (м, 26Н) 1,06-1,77 (м,16Н) 1,81-1,94 (м,18Н) 2,24-2,32 (м, 6Н) 2,65-3,14 (м,16Н) 4,42 (шдд, J=10,88, 2,57 Гц,1Н) 4,99-5,78 (м, 7Н) 7,08-7,16 (м, 4Н) 7,31-7,41 (м, 4Н)), получали таким же образом, как соединения в таблице 1с, за исключением замены пиразольного фрагмента на диметилтриазольный фрагмент.
Следующие соединения Формулы (1В1-1) (гибридные аналоги), описанные в таблице 2, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1В1-1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 2. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1В1-1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(2-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-[[4-(пиразол-1-илметил)фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1030);
(2-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-[[4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (104 3);
(2-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-[[4-[(4-фенилггиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (110 5);
(2-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октан (1106);
(2-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[[4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1123);
(2-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1139);
(2-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(3,5-диметилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1057);
(2-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(4-трет-бутилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1085);
(2-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(4-этилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1057);
(2-10). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (1054);
(2-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1071);
(2-12). этил-1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1101);
(2-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-ацетил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1071);
(2-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1142);
(2-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1140);
(2-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-бром-3-метил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1122);
(2-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-бром-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1136);
(2-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1079);
(2-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1059);
(2-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1097);
(2-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1176);
(2-22). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-бром-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1108);
(2-23). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(морфолиносульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1178);
(2-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пирролидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1162);
(2-25). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1064);
(2-26). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1071);
(2-27). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(азетидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1148);
(2-28). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1047);
(2-29). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1074);
(2-30). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-оксан (1045);
(2-31). N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)ацетамид (1086);
(2-32). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1109);
(2-33). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1120);
(2-34). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-N-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоксамид (1112);
(2-35). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1073);
(2-36). N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)метансульфонамид (1122);
(2-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1106);
(2-38). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-циклопентил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1097);
(2-39). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-этокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-(гидроксиметил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1103);
(2-40). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-диметил-4-(пирролидин-1-лсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1190);
(2-41). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1155);
(2-42). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-бис(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1089);
(2-43). N-(1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22,-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)ацетамид (1114);
(2-44). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-гидрокси-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1073);
(2-45). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1107);
(2-46). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1107);
(2-47). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1106);
(2-48). трет-бутил-((1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамат (1158);
(2-49). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамид (1136);
(2-50). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1092);
(2-51). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-этинил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1053);
(2-52). N-((1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)ацетамид (1100);
(2-53). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (1072);
(2-54). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-диизопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1113);
(2-55). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(2-56). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1105);
(2-57). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3-бром-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1108);
(2-58). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1097);
(2-59). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-(аминометил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил- 1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1058);
(2-60). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-диметил-4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,1 ОД 6,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1205);
(2-61). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(циклопент-1-ен-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1095);
(2-62). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9Д 2,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1079);
(2-63). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-сульфонамид (1108);
(2-64). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(фенилэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1129);
(2-65). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((5-циклопропил-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1099);
(2-66). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((5-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1069);
(2-67). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1105);
(2-68). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((5-(трет-бутил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1085);
(2-69). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-18-(4-((5-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1071);
(2-70). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(3-метилбут-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1095);
(2-71). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1109);
(2-72). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3-(трет-бутил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1085);
(2-73). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-амино-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1072);
(2-74). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1069);
(2-75). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(циклопропилэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1093);
(2-76). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-Тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(проп-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1067);
(2-77). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(бут-1-ин-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1081);
(2-78). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбонитрил (1082);
(2-79). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-фтор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1075);
(2-80). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-дициклопропил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1154);
(2-81). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-диметил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1125);
(2-82). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3,5-диэтил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1130);
(2-83). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-18-(4-((3-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1071);
(2-84). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1110);
(2-85). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-амино-3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1124);
(2-86). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((4-амино-3,5-диэтил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1100);
(2-87). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((3-амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1044); и
(2-88). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((3-циклопентил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1097).
Следующие соединения Формулы (1С1-1) (мета/пара), описанные в таблице 3, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие соединения Формулы (1С1-1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 3. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1С1-1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(3-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-[[3-(пиразол-1-илметил)фенил]метил]-24-[[4-(пиразол-1-илметил)фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1110);
(3-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-[[3-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-24-[[4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1138);
(3-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(4-бромпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(4-бромпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1268);
(3-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-[[3-[(4-фенилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-24-[[4-[(4-фенилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1262);
(3-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(3-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[[4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-18-[[4-[[4-(4-фторфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1298);
(3-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-18-[[4-[[4-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1332);
(3-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(3-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(4-трет-бутилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(4-трет-бутилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(3-10) (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(4-этилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(4-этилпиразол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1166);
(3-11). 1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-циано-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (1159);
(3-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((3,4,5-триметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(3-13). этил-1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-(этоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1253);
(3-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(3-((4-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(3-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-ацетил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-ацетил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1193);
(3-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1304);
(3-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(пиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(пиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1332);
(3-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-циклопропил-1H-пиразол-l-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1189);
(3-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-йод-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1361);
(3-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-(1Н-пиррол-1-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(1Н-пиррол-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (ИЭР-МС m/z: 1240,4 [М+Н]+);
(3-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(3-22). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон(1270);
(3-23). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-этил-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-этил-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,16,22,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(3-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(пиперидин-1-илсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1404);
(3-25). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(морфолиносульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(морфолиносульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1408);
(3-26). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-хлор-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1234);
(3-27). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(3-((4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169);
(3-28). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-диметил-4-пропил-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-диметил-4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(3-29). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1245);
(3-30). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-диизопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-диизопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1278);
(3-31). 1-(3-(((2R,5S,8R, 11S, 14R,17S,20R,23S>14-(4-((4-(диметилкарбамоил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-N,N-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамид (1252);
(3-32). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1266);
(3-33). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(3-((4-(изопропилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(изопропилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19 тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1258);
(3-34). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(2-гидроксиэтил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1254);
(3-35). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-бис(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1381);
(3-36). 1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3,5-дициано-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (1209);
(3-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1145);
(3-38). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(3-39). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,218,24R)-6-(3-((4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1141);
(3-40). N-(1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-ацетамидо-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиразол-4-ил)ацетамид (1223);
(3-41). (3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(3-42). N-циклопропил-1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-(циклопропилкарбамоил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (1276);
(3-43). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((4-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((4-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197);
(3-44). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((3,5-бис(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((3,5-бис(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1229);
(3-45). N-(1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((4-ацетамидо-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)ацетамид (1280); и
(3-46). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-(3-((4-(фенилэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-24-(4-((4-(фенилэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1310).
Следующие соединения Формулы (1D1-1) (мета/мета; бис), описанные в таблице 4, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1D1-1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 4. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1D1-1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(4-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1109);
(4-2). (3S,6R,9S, 12R, 15S, 18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((4-бром-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1267);
(4-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((4-йод-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1361);
(4-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(3-((4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(4-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1270);
(4-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((4-этил-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(4-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(3-((4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1245);
(4-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((4-хлор-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1234);
(4-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(3-((4-метокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169);
(4-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((3,5-диметил-4-пропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(4-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(3-((4-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1266);
(4-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(3-((4-(изопропилтио)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1258);
(4-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((3,5-бис(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1381);
(4-14). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил) (1209);
(4-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(3-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1199);
(4-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(3-((4-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4Д ОД 6,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(4-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1141);
(4-18). 1,1'-(((((2R,5S,8R,HS,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис(N-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбоксамид) (1276);
(4-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(3-((4-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197); и
(4-20). N,N'-((((((2R,5S,8S,11S,14R,17S,20S,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис(3,5-диметил-1Н-пиразол-1,4-диил))диацетамид (1280).
Следующие соединения Формулы (1Е1) (мета-гибриды), описанные в таблице 5, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1Е1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 5. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1Е1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(5-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(3-C(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1047);
(5-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(3-((4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1074);
(5-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(3-((4-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1045);
(5-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(3-((3,5-бис(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1089);
(5-5). N-(1-(3-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)ацетамид (1114); и
(5-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(3-((3,5-дициклопропил-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1109).
Следующие соединения Формулы (1А1-2) (пара/пара; бис), описанные в таблице 6, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1А1-2) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 6. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1А1-2), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(6-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(2-метилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1138);
(6-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(имидазол-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1110);
(6-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(2-бромимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутилил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1268);
(6-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(2-этилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1166);
(6-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(6-6). (3S,6R,9S, 12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(2-трет-бутилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(6-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(2-циклопропилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1190);
(6-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(6-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,22,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1178);
(6-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2-йод-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1361);
(6-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-фенил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1262);
(6-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-бром-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1267);
(6-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(6-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1137);
(6-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1245);
(6-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169);
(6-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-(морфолинометил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1308);
(6-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-(тиазол-5-ил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(6-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((2-(метоксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1197); и
(6-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2-(этоксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1226).
Следующие соединения Формулы (1С1-2) (мета/пара), описанные в таблице 7, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1С1-2) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 7. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1С1-2), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(7-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12-[[3-[(2-метилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-24-[[4-[(2-метилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1138);
(7-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1109);
(7-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(2-бромимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(2-бромимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1268);
(7-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(2-этилимидазол-1-ил-метил]фенил]метил]-18-[[4-[(2-этилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1166);
(7-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1165);
(7-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-(трет-бутил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((2-(трет-бутил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1222);
(7-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-[[3-[(2-циклопропилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-18-[[4-[(2-циклопропилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1190);
(7-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6-(3-((2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-4,11,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1194);
(7-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((2-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1178);
(7-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-йод-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((2-йод-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1361); и
(7-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(3-((2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)бензил)-18-(4-((2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1169).
Следующие соединения Формулы (1В1-2) (гибридные аналоги), описанные в таблице 8, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1В1-2) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 8. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1В1-2), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(8-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-[[4-[(2-метилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1043);
(8-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-(имидазол-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1029);
(8-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(2-бромимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1108);
(8-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(2-этилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1058);
(8-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1057);
(8-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(2-трет-бутилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1086);
(8-7). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-[(2-циклопропилимидазол-1-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1069);
(8-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-18-(4-((2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1071);
(8-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2-хлор-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1064);
(8-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2-йод-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1155);
(8-11). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4,5-диметил-1H-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1057);
(8-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((2-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1097);
(8-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1059);
(8-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2-(фторметил)-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1061); и
(8-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-бром-1Н-имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1108).
Следующие соединения Формулы (1F1) (пара/пара; бис), описанные в таблице 9, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе. Кольца А и В являются такими, как описано в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1F1) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 9. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1F1), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(9-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(морфолинометил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1148);
(9-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(тиоморфолинометил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1180);
(9-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(пиперидин-1-илметил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1144);
(9-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1215);
(9-5) (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)бензил)-18-(4-((3,3-дифторпиперидин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1215);
(9-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1111);
(9-7). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(пиперидин-4-карбонитрил) (1194);
(9-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-метоксипиперидин-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1204);
(9-9). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1204);
(9-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1232);
(9-11) (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16, 22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1171);
(9-12). 1,1'--(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-пиррол-2,5-дикарбонитрил) (1207);
(9-13). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-(1,2,4-триазол-1-илметил)фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1112);
(9-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-тозил-1Н-тетразол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1422);
(9-15). Нет примера;
(9-16). 1-[[4-[[(2R,5S,8R,HS,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(2-цианопиррол-1-ил)метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиррол-2-карбонитрил (1157);
(9-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[[(3-метил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1201);
(9-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1Н-тетразол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1113);
(9-19). диэтил-1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1Н-тетразол-5-карбоксилат) (1257);
(9-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-бром-2-оксопиридин-1-(2Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1321);
(9-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((4-хлор-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1232);
(9-22). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-оксо-5-(трифторметил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1299);
(9-23). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1209);
(9-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1H-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1209);
(9-25). 1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(3-цианопиррол-1-ил)метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиррол-3-карбонитрил (1057);
(9-26). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1244);
(9-27). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((4-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1191);
(9-28). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1163);
(9-29). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1211);
(9-30). N'-гидрокси-1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[[2-[(Z)-N'-гидроксикарбамимидоил]пиррол-1-ил]метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиррол-2-карбоксамидин (1223);
(9-31). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1147);
(9-32). 1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(2-карбамоилпиррол-1-ил)метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиррол-2-карбоксамид (1215);
(9-33). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1106);
(9-34). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1264);
(9-35). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((2Н-индазол-2-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1209);
(9-36). ди-трет-бутил-2,2'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-карбоксилат) (1392);
(9-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((3-(гидроксиметил)-5,6-дигидроциклопента[с]пиразол-1(4Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1250);
(9-38). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(1,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-карбонитрил) (1240);
(9-39). 2-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-(4-((3-циано-5,6-дигидроциклопента[с]пиразол-1(4Н)-ил)метил)бензил)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-карбонитрил (1240);
(9-40). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4, 10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1191);
(9-41). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((6,7-дигидропиранно[4,3-с]пиразол-2(4Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1221);
(9-42) (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]пиразол-2-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1188);
(9-43). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-[(5-ацетил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2-ил)метил]фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(9-44). Нет примера
(9-45). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1209);
(9-46). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1115);
(9-47). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1220);
(9-48). 1,1'-(((((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,14-диил)бис(метилен))бис(4,1-фенилен))бис(метилен))бис(5-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил) (1185);
(9-49). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1211);
(9-50). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1167);
(9-51). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(трет-бутил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1224);
(9-52). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопентил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1248);
(9-53). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-6,18-бис(4-((5-изобутил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1224);
(9-54). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклобутил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1220);
(9-55). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(циклопропилметил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1220);
(9-56). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис(4-((5-неопентил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1252);
(9-57). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-циклопропил-3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1220);
(9-58). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-(4-хлорфенил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1332);
(9-59). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((5-этил-3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1196);
(9-60). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(2,3-дигидропиридо[2,3-b] [1,4]оксазин-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1244);
(9-61). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(3-оксопиридо[3,2-b][1,4]тиазин-4-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазаниклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1306);
(9-62). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1,1-диоксидо-2,3-дигидро-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-4-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1338);
(9-63). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(2,3-дигидропиридо[4,3-b] [1,4]оксазин-4-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1246);
(9-64). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(2,3-дигидропиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1244);
(9-65). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(2,3-дигидропиридо[2,3-b] [1,4]тиазин-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276);
(9-66). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,6,10,16,18,22-гексаметил-12,24-бис[[4-[(4-метил-2,3-дигидрохиноксалин-1-ил)метил]фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1269);
(9-67). трет-бутил 4-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-[[4-[(4-трет-бутоксикарбонил-2,3-дигидрохиноксалин-1-ил)метил]фенил]метил]-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]-2,3-дигидрохиноксалин-1-карбоксилат (1440);
(9-68). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21SS,24R)-6,18-бис(4-((2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]тиазин-4-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1276); и
(9-69). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис[[4-(3,4-дигидро-2H-хиноксалин-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаона дигидрохлорид (1240).
Следующие соединения Формулы (1F2) (гибридные аналоги), описанные в таблице 10, получали в соответствии со схемами и примерами, приведенными в данном документе. Кольцо В является таким, как описано в данном документе.
Следующие названия соединений Формулы (1F2) и номера примеров относятся к соединениям, представленным в таблице 10. В одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения Формулы (1F2), выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
(10-1). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-(тиоморфолинометил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1064);
(10-2). (3S,6R,9S,12R,15S,18S,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-(пиперидин-1-илметил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1046);
(10-3). (3S,6R,9S,12R,15S,18S,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1082);
(10-4). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-[[4-(1,2,4-триазол-1-илметил)фенил]метил]-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1032);
(10-5). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((1-оксидотиоморфолино)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1080);
(10-6). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-(морфолинометил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1048);
(10-7). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)пиперидин-4-карбонитрил (1071);
(10-8). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-18-(4-((4-метоксипиперидин-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1076);
(10-9). трет-бутил-4-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (1147);
(10-10). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1195);
(10-11). Нет примера;
(10-12). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((2-оксохинолин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1106);
(10-13). 1-[[4-[[(2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракоз-2-ил]метил]фенил]метил]пиррол-2-карбонитрил (1054);
(10-14). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1079);
(10-15). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1079);
(10-16). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1096);
(10-17). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1056);
(10-18). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон(1048);
(10-19). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1060);
(10-20). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-(4-((4-((3-хлорфенокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1171);
(10-21). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-((п-толилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1150);
(10-22). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-18-(4-((4-((4-метоксифенокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)бензил)-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1166);
(10-23). 3-((1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)бензонитрил (1161);
(10-24). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((5-(гидроксиметил)-2-охооксазолидин-3-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1078);
(10-25). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1062);
(10-26). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((1H-индазол-1-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1079);
(10-27). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-(4-((5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1070);
(10-28). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-(4-((6,7-дигидропирано[4,3-с]пиразол-2(4Н)-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1085);
(10-29). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-(4-((7H-пурин-7-ил)метил)бензил)-18-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1081);
(10-30). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензин-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,1 9-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-5-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил (1067);
(10-31). 1-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-1Н-пиррол-2,5-дикарбонитрил (1078);
(10-32). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((5-метил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-2(4Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1084);
(10-33). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6,18-бис(4-((1,1-диоксидо-2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]тиазин-4-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1143);
(10-34). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-[[4-(2,3-дигидропиридо[4,3-b][1,4]оксазин-4-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1098);
(10-35). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-[[4-(2,3-дигидропиридо[2,3-b][1,4]тиазин-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1111);
(10-36). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-[[4-(3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон, гидрохлорид (1094);
(10-37). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-[[4-(2,3-дигидропиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4-илметил)фенил]метил]-3,9,15,,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1096);
(10-38). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензин-18-[[4-(2,3-дигидропиридо[2,3-b][1,4]оксазин-1-илметил)фенил]метил]-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1096);
(10-39). трет-бутил-4-(4-(((2R,5S,8R,11S,14R,17S,20R,23S)-14-бензил-5,11,17,23-тетраизобутил-4,8,10,16,20,22-гексаметил-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксо-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2-ил)метил)бензил)-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-карбоксилат (1194);
(10-40). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-18-(4-((4-метил-3,4-дигидрохиноксалин-1(2Н)-ил)метил)бензил)-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1108); и
(10-41). (3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S,24R)-6-бензил-18-(4-((2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]тиазин-4-ил)метил)бензил)-3,9,15,21-тетраизобутил-4,10,12,16,22,24-гексаметил-1,7,13,19-тетраокса-4,10,16,22-тетраазациклотетракозан-2,5,8,11,14,17,20,23-октаон (1111).
\
Биологический пример
Инфекция, вызываемая сердечными гельминтами, которая вызвана эндопаразитом Dirofilaria immitis (D. immitis), может быть тяжелой и опасной для жизни болезнью у животных таких как собаки и кошки. Сердечные гельминты имеют сложный жизненный цикл, включающий несколько жизненных стадий до их созревания до взрослых особей, которые в конечном итоге инфицируют легочную артерию животного-хозяина. Для переноса сердечных гельминтов также необходимы москиты, действующие как промежуточный хозяин, для завершения их жизненного цикла. Например, начало жизненного цикла сердечных гельминтов и процесс переноса включает укус москита уже инфицированной собаки и проглатывание крови, содержащей микрофилярии сердечных гельминтов (стадия личинки 1). В организме москита микрофилярии за две недели созревают до заразных червей в стадии личинки 3 (L3). Когда москит кусает другую собаку, заразные черви L3 попадают через рану от укуса в организм хозяина и мигрируют в ткани, где они начинают созревание до червей на стадии личинки 4 (L4), обычно за 1-3 дня после инфицирования. Затем черви L4 продолжают свою миграцию через ткани и созревают до неполовозрелых или «незрелых» особей (стадия личинки 5, незрелые взрослые), приблизительно через 50-70 дней после инфицирования. В конечном итоге, половозрелые черви мигрируют в сердце и легкие собаки уже через 70 дней после инфицирования. Приблизительно через 6-7 месяцев после инфицирования взрослые особи D. immitis достигают зрелости и размножаются половым путем в легочной артерии, что приводит к выработке микрофилярии (MF) и их циркуляции в кровотоке собаки, завершая жизненный цикл сердечного гельминта.
Наиболее широко используемыми препаратами для профилактики инфекций, вызываемых сердечными гельминтами, являются макроциклические лактоны (ML), такие как ивермектин, моксидектин и селамектин. Указанные агенты вводят ежемесячно, уничтожая червей D. immitis L3 и L4, приобретенных хозяином за последние 30 дней. Их основное действие заключается в нарушении жизненного цикла сердечных гельминтов посредством уничтожения гельминтов на стадии L3 и L4, препятствуя появлению взрослых особей и дальнейшего заболевания. Несмотря на высокую эффективность для предупреждения заболеваний, вызванных сердечными гельминтами, владельцам рекомендуют проверять своих собак на наличие инфекций, вызываемых сердечными гельминтами (т.е. выявлять собак с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов), до начала лечения ML, поскольку они могут уничтожать микрофилярии в кровотоке. Резкое снижение количества микрофилярии в крови может приводить к реакциям типа гиперчувствительности и циркуляторному шоку (например, анафилаксии), предположительно вследствие погибших или гибнущих микрофилярии. Такой возможный неблагоприятный эффект может быть опасным для жизни собаки и, следовательно, указан в качестве предостережения на многих листках-вкладышах ML. Таким образом, разработка новых препаратов для профилактики инфекции, вызванной сердечными гельминтами, которые бы селективно воздействовали на стадии L3 и L4 червей относительно микрофилярии, будет обеспечивать преимущество потенциальной безопасности. Не уничтожая микрофилярии в кровотоке собак с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов, прицельное лечение сможет предотвратить неблагоприятные эффекты, которые, как известно, возникают при лечении другими средствами профилактики сердечных гельминтов, не обладающих селективностью в отношении определенных стадий D. Immitis.
Для идентификации новых препаратов для профилактики сердечных гельминтов, проводили скрининг соединений по их нематоцидной активности в анализах подвижности in vitro. Соединения, описанные в настоящем документе, показали нематоцидную активность против Dirofilaria immitis (стадия личинки 4 (DiL4)) и/или Dirofilaria immitis (микрофилярии (DiMF)), которую определяли по снижению подвижности нематод вследствие паралича или гибели. Активные и селективные (активность в отношении DiL4 по сравнению с DiMF) иллюстративные соединения затем оценивали в исследованиях на собаках с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов для определения корреляции профиля in vitro селективности с in vivo влиянием на циркулирующих микрофилярии.
Биологическую активность соединений по данному изобретению in vitro (DiL4 и DiMF) и in vivo (в исследованиях на собаках с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов) против Dirofilaria immitis можно измерять способами испытаний, описанными ниже.
Dirofilaria immitis. In vitro анализ микрофилярий (DiMF)
Соединения растворяли и серийно разбавляли в ДМСО. Аликвоты точечно наносили в пустые лунки аналитических планшетов. В каждую лунку добавляли среду и микрофилярий Dirofilaria immitis для разбавления экспериментальных соединений до требуемых концентраций. Аналитические планшеты инкубировали приблизительно 72 часов и под микроскопом изучали влияние лекарственного соединения на личинок в каждой лунке. Затем микрофилярий в каждой лунке анализировали на выживание или парализованность, и результаты записывали как минимально эффективную дозу (MED). В соответствии со способом, описанным выше, следующие соединения имели значение MED DiMF меньше или равное 1 нМ: 1а-36, 1а-37, 1b-16, 1b-17, 1b-18, 1b-23, 1b-32, 1b-66, 1b-86, 1b-96, 1b-104, 1b-115, 1b-146. 1b-160, 1b-166, 1b-168, 1b-171, 1b-173, 1b-176, 1b-177, 1b-189, 1b-194, 1b-208, 1b-212, 1c-1, 1c-3, 1c-4, 1c-6, 1c-7, 1c-9, 1c-10, 2-1, 2-30, 6-3, 6-9, 6-15, 8-9, 9-12, 9-16, 9-32, 9-50, 9-54, 9- 55, 10-13 и 10-31. следующие соединения имели значение MED DiMF больше 1 нМ и меньше или равное 10 нМ: 1а-1, 1а-2, 1а-7, 1а-10, 1а-11, 1а-16, 1a-17, 1a-20, 1a-21, 1a-24, 1a-38, 1a-46, 1b-7, 1b-8, 1b-10, 1b-19, 1b-21, 1b-24, 1b-25, 1b-29, 1b-35, 1b-46, 1b-52, 1b-62, 1b-70, 1b-89, 1b-94, 1b-95, 1b-103, 1b-105, 1b-108, 1b-118, 1b-119, 1b-121, 1b-126, 1b-135, 1b-142, 1b-143, 1b-145, 1b-150, 1b-151, 1b-152, 1b-154, 1b-155, 1b-165, 1b-174, 1b-175, 1b-184, 1b-190, 1b-197, 1b-201, 1b-203, 1b-205, 1b-207, 1b-211, 1b-213, 1b-215, 1b-216, 1b-220, 1b-221, 1c-2, 1c-5, 1c-11, 1c-12, 2-2, 2-7, 2-10, 2-12, 2-18, 2-19, 2-22, 2-25, 2-28, 2-29, 2-39, 2-41, 2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 2-51, 2-55, 2-62, 2-65, 2-66, 2-69, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 2-87, 3-1, 3-2, 3-3, 3-8, 3-11, 3-27, 3-36, 3-37, 3-39, 3-41, 4-1,4-2, 4-14, 5-1, 5-2, 6-1, 6-12, 6-16, 6-19, 6-20, 7-3, 7-9, 8-3, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-15, 9-1, 9-6, 9-11, 9-21, 9-22, 9-25, 9-28, 9-30, 9-34, 9-41, 9-48, 9-49, 9-51, 9-52, 9-53, 9-56, 10-6, 10-17, 10-30, 10-37 и 10-38. Следующие соединения имели значение MED DiMF больше 10 и меньше или равное 100 нМ: 1a-3, 1a-6, 1a-8, 1a-12, 1a-13, 1a-14, 1a-15, 1a-18, 1a-19, 1a-22, 1a-23, 1a-25, 1a-26, 1a-28, 1a-29, 1a-30, 1a-31, 1a-32, 1a-33, 1a-35, 1a-39, 1b-4, 1b-5, 1b-12, 1b-13, 1b-15, 1b-20, 1b-22, 1b-31, 1b-34, 1b-38, 1b-39, 1b-43, 1b-45, 1b-53, 1b-54, 1b-58, 1b-63, 1b-64, 1b-67, 1b-69, 1b-71, 1b-75, 1b-87, 1b-91, 1b-97, 1b-106, 1b-110, 1b-111, 1b-112, 1b-113, 1b-116, 1b-117, 1b-120, 1b-124, 1b-127, 1b-128, 1b-129, 1b-133, 1b-138, 1b-139, 1b-140, 1b-141, 1b-144, 1b-149, 1b-156, 1b-159, 1b-162, 1b-163, 1b-169, 1b-170, 1b-172, 1b-180, 1b-181, 1b-183, 1b-185, 1b-186, 1b-187, 1b-188, 1b-191, 1b-195, 1b-198, 1b-199, 1b-206, 1b-209, 1b-210, 1b-214, 1b-217, 1b-218, 1b-219, 1b-222, 2-3, 2-5, 2-8, 2-9, 2-11,2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-20, 2-21, 2-23, 2-24, 2-26, 2-27, 2-31, 2-32, 2-35, 2-36, 2-38, 2-40, 2-42, 2-43, 2-50, 2-52, 2-54, 2-56, 2-57, 2-58, 2-59, 2-60, 2-61, 2-64, 2-67, 2-68, 2-70, 2-71, 2-72, 2-78, 2-79, 2-81, 2-82, 2-83, 2-84, 2-85, 2-86, 2-88, 3-10, 3-12, 3-13, 3-18,3-19,3-20,3-21,3-23,3-24,3-25,3-29,3-38,3-43, 4-9,4-15,4-16, 4-17, 5-3, 5-4, 5-6, 6-2, 6-4, 6-5, 6-6, 6-7, 6-8, 6- 10, 6-11, 6-14, 6-18, 7-1, 7-2, 7-4, 7-7, 7-11, 8-2, 8-4, 8-5, 8-6, 8-10, 8-11, 8-14, 9-2, 9-4, 9-5, 9-18, 9-20, 9-27, 9-29, 9-33, 9-35, 9-42, 9-57, 9-58, 9-59, 9-61, 9-62, 9-64, 10-2, 10-3, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-14, 10-16, 10-18, 10-19, 10-21, 10-22, 10-23, 10-24, 10-25, 10-26, 10-27, 10-28, 10-32, 10-33, 10-35 и 10-41.
In vitro анализ стадии L4 (DiL4) Dirofilaria immitis
Соединения растворяли и серийно разбавляли в ДМСО. Аликвоты точечно наносили в пустые лунки аналитических планшетов. В каждую лунку добавляли среду и личинок 4 стадии (L4) Dirofilaria immitis для разбавления экспериментальных соединений до требуемых концентраций. Аналитические планшеты инкубировали приблизительно 72 часов и под микроскопом изучали влияние лекарственного соединения на личинок в каждой лунке. Затем личинок в каждой лунке анализировали на выживание или парализованность, и результаты записывали как минимально эффективную дозу (MED). В соответствии со способом, описанным выше, следующие соединения имели значение MED DiL4 меньше или равное 0,1 нМ: 1a-7, 1b-15, 1b-66, 1b-89, 1b-96, 1b-115, 1b-119, 1b-154, 1b-166, 1b-171, 1b-176, 1b-177, 1b-211, 1b-216, 1c-1, 1c-2, 1c-3, 1c-6, 1c-7, 1c-8, 1c-10, 1c-11, 6-3, 6-9, 6-12, 9-12, 9-16, 9-48 и 10-31. Следующие соединения имели значение MED DiL4 больше 0,1 и меньше или равное 1 нМ: 1a-1, 1a-11, 1a-12, 1a-13, 1a-16, 1a-20, 1a-21, 1a-26, 1a-31, 1a-36, 1a-37, 1b-16, 1b-17, 1b-21, 1b-23, 1b-25, 1b-32, 1b-35, 1b-46, 1b-51, 1b-86, 1b-104, 1b-108, 1b-112, 1b-113, 1b-118, 1b-126, 1b-129, 1b-150, 1b-151, 1b-160, 1b-165, 1b-173, 1b-186, 1b-189, 1b-190, 1b-194, 1b-205, 1b-206, 1b-209, 1b-210, 1b-212, 1b-215, 1b-217, 1b-219, 1b-222, 1c-4, 1c-5, 1c-12, 1c-13, 2-1, 2-10, 2-22, 2-25, 2-28, 2-41,2-51,2-55, 2-62, 2-64, 2-66, 2-69, 2-76, 2-77, 3-1, 3-3, 3-18, 3-19, 3-27, 3-36, 3-37, 4-2, 6-15, 7-3, 7-9, 8-3, 8-9, 8-12, 8-15, 9-25, 9-26, 9-32, 9-55, 10-13, 10-30 и 10-38. Следующие соединения имели значение MED DiL4 от больше 1 до меньше или равное 10 нМ: 1a-34, 1a-38, 1a-39, 1b-14, 1b-19, 1b-68.
В качестве способа оценки селективности соединений против микрофилярий D. immitis и личинок L4 larvae, рассчитывали селективность как отношение (DiMF/DiL4). Следующие соединения имели отношение DiMF/DiL4 ≥10 и <100: 1a-1, 1a-12, 1a-13, 1а- 20, 1a-26, 1a-31, 1a-34, 1b-14, 1b-35, 1b-46, 1b-69, 1b-89, 1b-96, 1b-108, 1b-113, 1b-126, 1b-127, 1b-128, 1b-129, 1b-149, 1b-151, 1b-171, 1b-172, 1b-186, 1b-206, 1b-209, 1b-215, 1b-216, 1b-217, 1b-219, 1c-5, 1c-8, 1c-10, 1c-11, 2-41, 2-55, 2-69, 3-3, 3-18, 3-19, 4-2, 6-12, 9-16, 9-61, 10-31 и 10-38. Следующие соединения имели отношение DiMF/DiL4 ≥100: 1a-7, 1b-15, 1b-51, 1b-68, 1b-112, 1b-119, 1b-153, 1b-154, 1b-178, 1b-210, 1b-222, 1c-2, 1c-3, 1 с-11, 1 с-13, 2-64, 9-26, 9-48 и 9-63.
Исследования на собаках с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов
Для данных исследований использовали собак, которых путем хирургической трансплантации инфицировали сердечными червями. Для подтверждения того, что у собак в кровотоке присутствуют микрофилярий, у каждой собаки брали образцы крови и изучали наличие микрофилярий с помощью модифицированного метода Кнотта. Во всех группах собак, включенных в исследование, наблюдали среднее содержание микрофилярий по меньшей мере 15000 MF/мл крови (до введения доз). Приблизительно на 7-й день собак случайным образом разделяли на группы лечения (по три животных на одну экспериментальную группу) на основании количества MF на 7-й день. В течение ночи до введения доз собак не кормили, а кормили сразу после введения доз экспериментальных препаратов. Соединения вводили разовыми локальными дозами в пероральных капсулах, наполненных жидкостью, в 0 день. Брали образцы крови для измерения количества MF в 0 день (до введения дозы и через 2 часа после введения дозы), на 1, 2, 7, 21 и 28-й дни. Клинические наблюдения проводил опытный ветеринар в 7, 0-й дни (непосредственно перед введением лекарственного соединения, через 1 -2 часа после введения лекарственного соединения), на 1 и 2-й дни, записывая любые патологические клинические признаки с применением стандартной ветеринарной медицинской терминологии. Кроме того, в течение исследования проводили наблюдение общего состояния здоровья, включая (но не ограничиваясь ими), общее физическое состояние и поведение, патологии приема пищи и воды, рвоту/срыгивание, внешний вид мочи и кала, а также любые признаки анафилаксии вследствие MF.
Эталонный депсипептид, эмодепсид, имел равную in vitro эффективность против DiL4 (30 нМ) и DiMF (30 нМ) в анализе на подвижность нематод и, следовательно, является неселективным соединением, т.е. отношение селективности (DiMF/D1L4) равно 1. Данные проведенного сравнения представлены в таблице 11. Поэтому оценивали эффект эмодепсида против циркулирующих микрофилярий в исследовании на собаках с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов. В дозе 1 мг/кг (ро) эмодепсид демонстрировал быстрое уничтожение циркулирующих микрофилярий, снижая среднее количество MF с 61000 MF/мл крови до введения дозы до 8300 MF/мл крови через 2 часа после введения дозы (снижение -86%). Кроме того, все получившие лечение собаки демонстрировали неблагоприятный эффект, вызванный погибшими или гибнущими микрофиляриями в кровотоке (например, вялость, тремор, атаксию, усиленное слюноотделение) в течение 2 часов после введения эмодепсида. Всех собак лечили дексаметазоном, эпинефрином и валиумом, чтобы они могли восстановиться от указанных симптомов.
В отличие от эмодепсида, соединения, описанные в настоящем документе, демонстрировали селективность в отношении личиночной стадии (т.е. эффективность в отношении DiL4 по сравнению с DiMF). Поэтому два экспериментальных соединения использовали в исследованиях на собаках с положительным тестом на наличие сердечных гельминтов для оценки корреляции профиля in vitro селективности с in vivo действием на циркулирующих микрофилярий. Значения MED DiL4 и DiMF для примера 1b-14 составили 6 нМ и 300 нМ, соответственно. Для примера 1b-25 значения MED DiL4 и DiMF составили 0,6 нМ и 5 нМ, соответственно. Пример 1b-25, который имел соотношение селективности приблизительно 8,3, вводили в дозе до 3 мг/кг (ро) без существенного влияния на количество MF в кровотоке вплоть до 21 дня после введения дозы. Кроме того, после введения примера 1b-25 не наблюдали неблагоприятных эффектов, что согласуется с отсутствием погибших микрофилярий в крови. Аналогично, пример 1b-14, который демонстрировал соотношение селективности 50, вводили в дозе 1 мг/кг (ро) без существенного влияния на количество MF в кровотоке в течение всего исследования у собак. Усредненное среднее количество MF составляло 15000 MF/мл крови до введения дозы и оставалось повышенным в течение всего исследования, и составляло, в среднем, 28000 MF/мл крови на 21-й день исследования у собак. Кроме того, в течение всего исследования не наблюдали неблагоприятных клинических признаков, что согласуется с отсутствием активности против MF в кровотоке собак. Полученные данные подчеркивают важность разработки соединений, селективных в отношении определенной стадии личинки, в качестве новых средств для профилактики сердечных гельминтов. В частности, направленное воздействие на червей на стадии L4, по сравнению со стадией MF, обеспечивает улучшенный профиль безопасности при введении профилактических препаратов собакам, уже инфицированных активной формой взрослых сердечных гельминтов. Действительно, соединения, описанные в настоящем документе, демонстрируют улучшенные соотношения селективности (т.е. активности в отношении DiL4 по сравнению с DiMF), и поэтому они обеспечивают улучшенную безопасность по сравнению с более старыми профилактическими препаратами и эталонными депсипептидами, такими как эмодепсид.
Исходное содержание микрофилярий представлено как среднее значение MF/мл (3 собаки/эксперимент) крови. Процентное снижение рассчитывали по количеству в день оценки относительно содержания до введения дозы (в 0 день). Отрицательное процентное снижение является отражением естественной вариабельности в зависимости от времени вследствие активного инфицирования взрослыми сердечными гельминтами и продолжающейся выработки микрофилярий.
В таблице 12 представлены фармакокинетические (ФК) данные у собак для некоторых соединений Формулы (1), которые вводили перорально или внутривенно. Можно видеть, что указанные соединения имеют продолжительный период полувыведения из плазмы и значения клиренса, которые являются низкими или средними. Пероральная биодоступность варьируется от низкой, составляющей меньше 1%, до хорошей усвояемости на уровне 78%.
Анализ L3 fHcL3) Haemonchus contortus
Соединения растворяли и серийно разбавляли в ДМСО. Аликвоты точечно наносили в пустые лунки аналитических планшетов. В каждую лунку добавляли среду и личинок Haemonchus contortus на третьей стадии для разбавления экспериментальных соединений до требуемых концентраций. Аналитические планшеты инкубировали приблизительно 96 часов и под микроскопом изучали влияние лекарственного соединения на личинок в каждой лунке. Затем личинок в каждой лунке анализировали на выживание или парализованность, и результаты записывали как минимально эффективную дозу (MED). В соответствии со способом, описанным выше, следующие соединения имели значение MED меньше или равное 1 мкМ: 1b-18, 1b-23, 1b-66, 1b-89, 1b-94, 1b-96, 1b-104, 1b-108, 1b-115, 1b-151, 1b-160, 1b-165, 1b-171, 1b-173, 1b-176, 1b-177, 1b-206, 1b-211, 1b-212, 1b-215, 1b-216, 1b-217, 1b-219, 1b-222, 1c-1, 1c-2, 1c-3, 1c-4, 1c-5, 1c-6, 1c-7, 1c-9, 1c-10, 1c-11, 9-12, 9-16, 9-32, 9- 48 и 9-55. Следующие соединения имели значение MED больше 1 и меньше или равное 10 мкМ: 1a-10, 1a-14, 1a-16, 1a-17, 1a-20, 1a-21, 1a-26, 1a-31, 1a-35, 1a-36, 1a-37, 1b-16, 1b-17, 1b-19, 1b-21, 1b-24, 1b-29, 1b-46, 1b-52, 1b-95, 1b-110, 1b-118, 1b-126, 1b-127, 1b-129, 1b-143, 1b-145, 1b-166, 1b-179, 1b-186, 1b-187, 1b-190, 1b-197, 1b-201, 1b-207, 1b-210, 1b-213, 1b-214, 1b-221, 2-1, 2-2, 2-7, 2-19, 2-22, 2-28, 2-30, 2-45, 2-51,2-53, 2-66, 2-68, 2-69, 2-74, 2-79, 2-87, 3-1, 3-2, 3-3, 3-27, 6-3, 6-7, 6-9, 6-12, 6-20, 7-9, 8-3, 8-4, 8-6, 8-7, 8-8, 8-9, 8-13, 8-15, 9-1, 9-6, 9-11, 9-22, 9-28, 9-34, 9-41,9-50, 9-51,9-52, 9-53, 9-54, 9-56, 9-57, 9-59, 10-3, 10-6, 10-11, 10-13, 10-17, 10-18, 10-30 и 10-31. Следующие соединения имели значение MED больше 10 и меньше или равное 100 мкМ: 1b-25, 1b-32, 1b-35, 1b-86, 1b-119, 1b-189, 1b-203, 1b-208, 1b-220 и 9-69.