ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ

1. Способ получения фармацевтически приемлемой соли формулы (I)
(I)
например,
или ее сольвата ( гидрата), включающий растворение соли формулы (II)
(II)
например,
или ее сольвата ( гидрата) в растворителе, с получением первого раствора, и добавление хлороводорода к первому раствору,
с получением фармацевтически приемлемой соли формулы (I).
2. Способ по п. 1, где соль формулы (II) растворяют в апротонном растворителе.
например,
3. Способ по п. 1 или 2, где растворитель содержит ( состоит из или состоит по существу из) ацетонитрила.
например,
4. Способ по любому из пп. 1-3, где хлороводород добавляют в первый раствор барботированием газообразного HCl в первый раствор или добавлением второго раствора, содержащего HCl ( эфирного раствора хлористоводородной кислоты) в первый раствор.
например,
5. Способ по любому из пп. 1-4, где исходное количество соли формулы (II) или ее сольвата ( гидрата) больше или равно 500 граммов.
например,
6. Способ по любому из пп. 1-5, где исходное количество соли формулы (II) или ее сольвата ( гидрата) больше или равно 1 килограмму.
например,
например,
например,
7. Способ по любому из пп. 1-6, где способ дает более 300 граммов ( более примерно 350 граммов ( примерно 368 граммов)) фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата).
например,
например,
8. Способ по любому из пп. 1-7, где способ дает фармацевтически приемлемую соль формулы (I) или ее сольват ( гидрат) с выходом более примерно 50% ( с примерно 55% выходом).
например,
9. Способ по любому из пп. 1-8, где способ дает фармацевтически приемлемую соль формулы (I) или ее сольват ( гидрат) с выходом более примерно 75%.
например,
10. Способ по любому из пп. 1-9, где способ дает фармацевтически приемлемую соль формулы (I) или ее сольват ( гидрат) с выходом более примерно 90%.
например,
11. Способ по любому из пп. 1-10, где способ дает фармацевтически приемлемую соль формулы (I) или ее сольват ( гидрат) с выходом более примерно 99%.
например,
12. Способ по любому из пп. 1-11, где чистота фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата) составляет примерно 80%.
например,
13. Способ по любому из пп. 1-12, где чистота фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата) составляет примерно 81%.
например,
например,
например,
например,
например,
14. Способ по любому из пп. 1-13, дополнительно включающий очистку фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата) растворением фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата) в растворителе ( изопропиловом спирте) с последующим осаждением растворенной фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата) с применением другого растворителя (метил-трет-бутилового эфира).
например,
15. Способ по п. 14, где чистота фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата) после осаждения составляет более 98%.
например,
16. Способ по п. 14 или 15, где чистота фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата) после осаждения составляет примерно 98%.
например,
например,
например,
например,
например,
17. Способ по любому из пп. 1-13, дополнительно включающий очистку фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата) суспендированием фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата) в растворителе ( изопропиловом спирте) и затем фильтрованием фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата) для отделения фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата) от растворителя.
например,
18. Способ по п. 17, где чистота фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата) после суспендирования и отделения составляет более 98%.
например,
19. Способ по п. 17 или 18, где чистота фармацевтически приемлемой соли формулы (I) или ее сольвата ( гидрата) после суспендирования и отделения составляет примерно 98%.
20. Способ по любому из пп. 1-19, включающий получение соли формулы (II) контактированием соединения формулы (III)
(III)
с трифторуксусной кислотой.
например,
21. Способ по любому из пп. 1-20, дополнительно включающий контакт соединения формулы (III) с силаном ( триэтилсиланом).
например,
22. Способ по любому из пп. 1-21, где способ дает более 500 граммов соединения формулы (III) ( более 1 кг).
23. Способ по любому из пп. 1-22, включающий получение соединения формулы (III) контактированием соединения формулы (IV)
(IV)
с соединением формулы (V)
(V).
например,
24. Способ по любому из пп. 1-23, где способ дает более 1 килограмма соединения формулы (III) ( примерно 1,3 кг).
25. Способ по любому из пп. 1-24, где способ проводят в присутствии растворителя.
например,
26. Способ по любому из пп. 1-25, где способ проводят в присутствии основания (1,8-диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ена).
27. Способ по любому из пп. 1-26, включающий получение соединения формулы (IV) контактированием соединения формулы (VI)
(VI)
с соединением формулы (VII)
(VII).
например,
28. Способ по любому из пп. 1-27, где способ дает более 500 граммов соединения формулы (IV) ( более 900 граммов).
29. Способ по любому из пп. 1-28, где соединение формулы (III) очищают способом очистки, который не является хроматографией.
например,
30. Способ по п. 29, где способ очистки включает суспендирование соединения формулы (III) в растворителе (гептане) с последующей фильтрацией соединения формулы (III) для отделения соединения формулы (III) от растворителя.
31. Способ по любому из пп. 1-30, где чистота соединения формулы (III) составляет более 90%.
32. Способ по любому из пп. 1-31, где соединение формулы (I) очищают способом очистки, который не является хроматографией.
33. Кристаллическая фармацевтически приемлемая соль формулы (I):
(I).
34. Способ лечения тромбоэмболического расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, представленного
или его фармацевтически приемлемой соли, где кровь субъекта контактирует с искусственной поверхностью.
35. Способ снижения риска тромбоэмболического расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, представленного
или его фармацевтически приемлемой соли, где кровь субъекта контактирует с искусственной поверхностью.
36. Способ профилактики тромбоэмболического расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, представленного
или его фармацевтически приемлемой соли, где кровь субъекта контактирует с искусственной поверхностью.
37. Способ по любому из пп. 33-36, где искусственная поверхность находится в контакте с кровью в системе кровообращения субъекта.
38. Способ по любому из пп. 33-37, где искусственная поверхность представляет собой имплантируемое устройство, диализный катетер, систему искусственного кровообращения, искусственный сердечный клапан, желудочковый аппарат вспомогательного кровообращения, трансплантат мелкого калибра, центральный венозный катетер или аппарат экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО).
39. Способ по любому из пп. 33-38, где искусственная поверхность вызывает или связана с тромбоэмболическим расстройством.
40. Способ по любому из пп. 33-39, где тромбоэмболическим расстройством является венозная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия.
41. Способ по любому из пп. 33-39, где тромбоэмболическим расстройством является сгусток крови.
42. Способ по любому из пп. 33-41, дополнительно включающий кондиционирование искусственной поверхности отдельной дозой соединения или его фармацевтически приемлемой соли перед контактированием искусственной поверхности с кровью в системе кровообращения субъекта.
43. Способ по любому из пп. 33-42, дополнительно включающий кондиционирование искусственной поверхности отдельной дозой соединения или его фармацевтически приемлемой соли до или во время введения соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту.
44. Способ по любому из пп. 33-43, дополнительно включающий кондиционирование искусственной поверхности отдельной дозой соединения или его фармацевтически приемлемой соли до и во время введения соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту.
45. Способ лечения крови субъекта, нуждающегося в этом, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, представленного
или его фармацевтически приемлемой соли.
46. Способ поддержания уровня в плазме соединения, представленного
или его фармацевтически приемлемой соли, в крови субъекта, контактирующей с искусственной поверхностью, где способ включает:
введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту до или во время контакта искусственной поверхности с кровью субъекта; и
кондиционирование искусственной поверхности соединением или его фармацевтически приемлемой солью до или во время контакта искусственной поверхности с кровью субъекта;
тем самым поддерживая уровень соединения или его фармацевтически приемлемой соли в плазме крови субъекта.
47. Способ по п. 46, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль поддерживает постоянное активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) в крови субъекта до и после контакта с искусственной поверхностью.
48. Способ по п. 46 или 47, где соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту до и во время контакта искусственной поверхности с кровью субъекта.
49. Способ по любому из пп. 46-48, где искусственную поверхность кондиционируют соединением или его фармацевтически приемлемой солью до и во время контакта искусственной поверхности с кровью субъекта.
50. Способ по любому из пп. 46-49, способ дополнительно предотвращает или снижает риск образования сгустка крови в крови субъекта, контактирующей с искусственной поверхностью.
51. Способ по любому из пп. 48-50, где искусственной поверхностью является система искусственного кровообращения.
52. Способ по любому из пп. 48-50, где искусственной поверхностью является аппарат экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО).
53. Способ по п. 52, где аппаратом ЭКМО является аппарат веновенозной ЭКМО или аппарат веноартериальной ЭКМО.
54. Способ профилактики или снижения риска тромбоэмболического расстройства у субъекта во время или после медицинской процедуры, включающий:
введение субъекту эффективного количества соединения, представленного:
или его фармацевтически приемлемой соли, до, во время или после медицинской процедуры; и
(ii) контакт крови субъекта с искусственной поверхностью;
тем самым предотвращая или снижая риск тромбоэмболического расстройства во время или после медицинской процедуры.
55. Способ по п. 54, где искусственную поверхность кондиционируют соединением или его фармацевтически приемлемой солью до введения субъекту соединения до, во время или после медицинской процедуры.
56. Способ по п. 54 или 55, где искусственную поверхность кондиционируют раствором, содержащим соединение или его фармацевтически приемлемую соль до введения соединения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту до, во время или после медицинской процедуры.
57. Способ по п. 56, раствором является солевой раствор, раствор Рингера или кровь.
58. Способ по любому из пп. 54-57, где тромбоэмболическим расстройством является сгусток крови.
59. Способ по любому из пп. 54-58, где медицинская процедура включает одну или несколько из i) искусственного кровообращения, ii) оксигенации и перекачивания крови через экстракорпоральную мембранную оксигенацию, iii) вспомогательного перекачивания крови (внутреннего или внешнего), iv) диализа крови, v) экстракорпоральной фильтрации крови, vi) сбора крови у субъекта в хранилище для последующего использования у животного или человека, vii) использования венозного или артериального внутрипросветного катетера(ов), viii) использования устройств(а) для диагностической или интервенционной катетеризации сердца, ix) использования внутрисосудистого устройств(а), x) использования искусственного сердечного клапана(ов) и xi) использования искусственного трансплантата(ов).
60. Способ по любому из пп. 54-59, где медицинская процедура включает искусственное кровообращение.
61. Способ по любому из пп. 54-59, где медицинская процедура включает оксигенацию и перекачивание крови через экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО).
62. Способ по п. 61, где ЭКМО является веновенозной ЭКМО или веноартериальной ЭКМО.
63. Способ по любому из пп. 34-62, где фармацевтически приемлемой солью соединения является гидрохлорид.
64. Способ по любому из пп. 34-63, где соединение вводят субъекту внутривенно.
65. Способ по любому из пп. 34-63, где соединение вводят субъекту подкожно.
66. Способ по любому из пп. 34-63, где соединение вводят субъекту в виде непрерывной внутривенной инфузии.
67. Способ по любому из пп. 34-63, где соединение вводят субъекту в виде болюса.
68. Способ по любому из пп. 34-67, где субъектом является человек.
69. Способ по любому из пп. 34-68, где субъект имеет повышенный риск тромбоэмболического расстройства.
70. Способ по п. 69, где тромбоэмболическое расстройство возникает в результате осложнения при хирургическом вмешательстве.
71. Способ по любому из пп. 34-70, где субъект является чувствительным к или у него развилась чувствительность к гепарину.
72. Способ по любому из пп. 34-71, где субъект является резистентным или у него развилась резистентность к гепарину.
например,
73. Способ по любому из пп. 34-72, где субъект контактирует с искусственной поверхностью в течение, по меньшей мере, 1 дня ( примерно 2 дней, примерно 3 дней, примерно 4 дней, примерно 5 дней, примерно 6 дней, примерно 1 недели, примерно 10 дней, примерно 2 недель, примерно 3 недель, примерно 4 недель, примерно 2 месяцев, примерно 3 месяцев, примерно 6 месяцев, примерно 9 месяцев, примерно 1 года).
74. Способ по любому из пп. 34-72, где субъектом является педиатрический субъект.
75. Способ по любому из пп. 34-72, где субъектом является взрослый человек.