Редкий случай первичной надпочечниковой недостаточности у близнецов женского пола

ю

о

I

о

J

го

-О

.о.

Редкий случай первичной надпочечниковой недостаточности у близнецов женского

пола

М.Б.Бабарина, М.И.Фадеева Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва

Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность (НН) встречается в общей популяции довольно редко - от 40-60 случаев в год на 1 млн населения. Самой частой причиной хронической НН является аутоиммунная деструкция коркового вещества надпочечников в рамках аутоиммунных по-лигландулярных синдромов (АПС). Все АПС генетически детерминированы, о чем свидетельствует семейный характер наследования этих заболеваний. В зарубежной литературе описано всего несколько случаев аутоиммунной НН у близнецов, в большинстве - у мальчиков. Клинический случай описывает развитие первичной надпочечниковой недостаточности у двух молодых женщин, гетерозиготных близнецов, а также некоторые трудности диагностики и лечения болезни Аддисона.

Ключевые слова: хроническая надпочечниковая недостаточность, аутоиммунный полигландуляр-ный синдром, близнецы.

A Rare Case of Primary Adrenal Insufficiency in Female Twins

M.B.Babarina, M.I.Fadeeva Endocrinology Research Center of Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Primary chronic adrenocortical insufficiency (AI) is quite rare in the general population, from 40 to 60 cases per year per 1 million population. The most common cause of chronic AI is the autoimmune destruction of the adrenal cortex caused by autoimmune polyglandular syndromes (APS). All APS are genetically determined, as evidenced by the familial inheritance of these diseases. The foreign literature describes only a few cases of autoimmune AI in twins, most - in boys. The clinical case describes the development of primary adrenal insufficiency in two young women, heterozygous twins, as well as some difficulties in the diagnosis and treatment of Addison's disease.

Keywords: chronic adrenocortical insufficiency, polyglandular autoimmune syndrome, twins.

Надпочечниковая недостаточность (НН) - это тяжелое полисимптомное эндокринное заболевание,

обусловленное снижением продукции гормонов коры надпочечников вследствие деструкции надпочечников различного генеза [1]. Аутоиммунная деструкция коркового вещества надпочечников является самой частой причиной хронической НН (80-85%), являющейся составной частью аутоиммунных полигландулярных синдромов (АПС).

Пациенты с поражением двух и более эндокринных желез с характерными признаками их гипо-или гиперфункции в практике врача-эндокринолога встречаются часто. При наличии у больного поли-эндокринопатии возможно взаимное влияние протекающих патологических процессов, что может существенно изменить типичную клиническую картину заболевания, маскируя или утяжеляя проявления дисфункции отдельных желез. АПС представляют собой первичное поражение нескольких эндокринных желез с формированием, в большинстве случаев, их функциональной недостаточности, которое часто сочетается с различными органоспецифиче-скими неэндокринными заболеваниями аутоиммунного генеза (соединительной ткани, гематологическими, желудочно-кишечными и др.). Все АПС генетически детерминированы. Об этом свидетельствует семейный характер наследования этих заболеваний. Например, АПС I поражают большинство братьев и сестер одной семьи.

Помимо НН в рамках АПС существует изолированная аутоиммунная надпочечниковая недостаточность, обусловленная патологией гена МС2И, семейная врожденная НН и наследственная форма аутоиммунной НН. В литературе описана асссоциация МНС-аллелей и полиморфизма РТР№2 и С1ЪА4 с аутоиммунной НН.

Впервые наследственная форма НН у монозиготных близнецов была упомянута в 1963 г. М.Е5т№ et а1. [2]. Клиническая манифестация НН у некоторых близнецов развивалась в одном возрасте и практически одновременно, у других - в разном возрасте. В зарубежной литературе описано всего несколько случаев аутоиммунной НН у близнецов. Большинство из них описаны среди мальчиков в возрасте до 5 лет, с клинической манифестацией в разном возрасте от момента рождения. В доступной литературе описано всего два случая аутоиммунной НН у близнецов женского пола. В первом случае у одной из близнецов аутоиммунная болезнь Аддисона развилась в возрасте 27 лет, сочеталась с гипотиреозом, при лабораторном обследовании у больной были выявлены антинадпочечниковые антитела, антитела к щитовидной железе и внутреннему фактору. При лабораторном обследовании второй было выявлено присутствие всех групп антител, однако клиническая манифестация на момент обследования отсутствовала и развилась только в возрасте 40 лет с классической клинической картины НН, тиреоидная функция была в норме [3]. Второй случай описан у монозиготных близнецов 30 лет - у одной имелся аутоиммунный тиреоидит (АИТ), спустя 4 года -НН; у другой - сахарный диабет 1 типа (СД 1), гипотиреоз в исходе АИТ, НН. При этом, несмотря на различие в клинической картине, у обоих близнецов определялся один гаплотип HLА [3].

Генетические дефекты обуславливают не сами АПС или их компоненты, а предрасположенность к ним. Для проявления этих дефектов требуется воздействие негенетических пусковых факторов. В большинстве случаев многообразие нарушений при АПС проявляются неодновременно, а последовательно, с интервалами в несколько лет. Если в семье имеются случаи АПС, можно рассчитать их

риск у родственников больных. Обнаружив у больного одно из заболеваний - компонентов АПС, следует заподозрить наличие других скрытых заболеваний. Выявляя генетические и иммунологические маркеры предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям - компонентам АПС, можно обнаружить эти заболевания на доклинической стадии.

АПС I типа - редкое наследственное моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. АПС I является единственным аутоиммунным заболеванием с моногенным характером наследования, когда аутоиммунный процесс в органах эндокринной и других систем обусловлен мутацией одного единственного гена. Синдром обусловлен мутациями в обоих аллелях гена AIRE 1 (Autoimmune REgulator), расположенного на 21q22.3 хромосоме. Этот ген кодирует одноименный белок, отсутствие которого приводит к снижению экспрессии аутоантигенов в тимусе и нарушению негативной селекции Т-лимфоцитов, что сопровождается развитием аутоиммунных поражений.

Классическая клиническая картина АПС I характеризуется сочетанием трех основных клинических компонентов - хронического слизисто-кожного кан-дидоза, гипопаратиреоза и первичной хронической НН. АПС I типа обычно возникает в грудном возрасте. В рамках АПС I часто первым заболеванием манифестирует первичная НН. Однако проявления синдрома могут включать аутоиммунные поражения других органов и тканей и являться первыми признаками заболевания, а основные манифестируют позже.

Так, могут присутствовать алопеция, витилиго, гипоплазия зубов, синдром мальабсорбции, инсулино-зависимый сахарный диабет, аутоиммунный тире-оидит, преждевременное истощение яичников, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный кератит и блефарит и др.

Таким образом, генетическая диагностика АПС I основана на выявлении мутации в гене AIRE. Генетический анализ может служить основным методом ранней и даже доклинической диагностики заболевания (при манифестации только одного из компонентов АПС I до развития всей классической триады). Для гена AIRE существуют наиболее частые мутации, причем для каждой популяции свои. Так, для российской популяции наиболее частой мутацией в указанном гене является мутация R275X, которая выявляется в 70% аллелей. Аналогичная мутация превалирует в финской популяции. Генетический метод исследования является достаточно дорогостоящим, а поиск наиболее частой мутации может значительно удешевить диагностику. Однако отсутствие наиболее частой мутации не исключает заболевания, и становится необходимым проведение полного секвенирования гена, состоящего из 14 эк-зонов (в 5-10% даже при полном секвенировании гена найти мутацию не удается).

В настоящее время исследуются новые иммунологические методы диагностики аутоиммунного полиэндокринного синдрома 1-го типа. Оценивают роль аутоантител (АТ) к интерферонам (ИФН)-ш и -a2 в диагностике АПС I, а также специфичность и чувствительность метода HEK-Blue cell для определения этих АТ. По данным одного исследования, в которое были включены 34 пациента с АПС I и 21 пациент с очаговой алопецией, среди пациентов с АПС I высокие титры антител к ИФН-w обнаружены в 100%, а АТ к ИФН-а2 - в 97% случаев. У всех пациентов с очаговой алопецией соответствующие АТ отсутствовали. Таким образом, определение АТ к

ИФН-ш и -а2 с использованием клеток НЕК-В1ие может являться высокоспецифичным и высокочувствительным методом диагностики АПС I [5].

АПС II типа (АПС II) считается наиболее распространенным вариантом иммуноэндокринных нарушений, основными составляющими которого являются первичная НН, аутоиммунные поражения щитовидной железы и/или СД 1. Другими компонентами могут быть: первичный гипогонадизм, миастения, целиакия, пернициозная анемия, витилиго, алопеция. АПС II типа обычно возникает в возрасте 20-40 лет. Все перечисленные заболевания, встречающиеся в комбинации АПС II, ассоциированы главным образом с HLA (с повышенной частотой встречаются гаплотипы HLA В8, Dw3, Dr3, Dr4, DQA1x0301, DQA1x0501, С1ЪА-4, РТРШ2 и др.) [4]. В большинстве случаев синдром встречается спорадически, но может носить и семейный характер, проявляясь в различных вариантах в нескольких поколениях. Известно, что конкордантность среди монозиготных близнецов составляет менее 100%.

В данной статье представляем клинический случай развития первичной надпочечниковой недостаточности у двух молодых женщин, гетерозиготных близнецов.

Пациентка А., 17 лет обратилась с жалобами на слабость, утомляемость, низкую массу тела, периодическое снижение АД до 95/60 мм рт. ст, потемнение кожных покровов, снижение работоспособности, ухудшение памяти, боли в суставах.

Наследственность по эндокринным заболеваниям не отягощена.

Из анамнеза известно, что с 2008 г. отмечает появление витилиго на коже параорбитальных областей и конечностей, с 2009 г. - потемнение кожных покровов, с 2010 г. - нарушение менструального цикла по типу аменореи. С сентября 2012 г. отмечает нарастание вышеуказанных жалоб.

По данным лабораторного обследования, от сентября 2012 г. диагностирован первичный гипотиреоз в исходе АИТ (ТТГ - 7,1 мкМЕ/мл (0,35-4,94), Т4 св. -9,95 пмоль/л (9,0-19,05), АТ к ТПО - 359,08 МЕ/мл (0,0-5,61)), инициирована заместительная терапия левотироксином натрия в дозе 50 мкг/сут.

Спустя 10 дней после начала приема левотирокси-на поступила в хирургическое отделение ГКБ № 36 г. Москвы с жалобами на умеренные боли в левой мезогастральной области и левой подвздошной области. Тошноты, рвоты не было. Проведено обследование, по результатам которого данных за наличие острой хирургической патологии не выявлено. Пациентка осмотрена эндокринологом, ввиду данных анамнеза и лабораторного обследования (повышение ТТГ - до 10,2 ммоль/л) подтвержден первичный гипотиреоз в исходе хронического АИТ, увеличена доза левотироксина натрия до 75 мкг. Функция надпочечников не исследовалась.

Далее через 10 дней пациентка была экстренно госпитализирована в БИТ ГКБ №71 г. Москвы в связи с развитием гипогликемической комы, купированной в/в введением 40% раствора глюкозы. Проведено гормональное обследование, по данным которого выявлено: ТТГ - 4,24 мМЕ/л (0,17-4,05), Т4 св. -72,58 нмоль/л (60-160), кортизол - 27,6 нмоль/л (138-635), АКТГ - 1250 пг/мл (<46,0), показатели гликемии - в пределах от 3,0-4,2 ммоль/л, показатели уровня кальция в пределах нормы, ранее гипокаль-циемия не определялась. Пациентке выставлен диагноз первичной хронической надпочечниковой недостаточности, первичного гипотиреоза в исходе АИТ. Назначен гидрокортизон 200 мг в/м с после-

ю

о

I

о

го

-О

ю

о

I

о

н

е

ц а

ы н

нду р

дующим переводом на пероральные препараты Кортеф 30 мг/сут, Кортинефф 0,05 мг/сут с положительным терапевтическим эффектом, продолжена терапия левотироксином в прежней дозе. При выписке получала: гидрокортизон, доза снижена до 15 мг/сут, флудрокортизона - до 0,25 мг/сут, 75 мкг левотироксина.

Однако в связи с сохраняющимися жалобами пациентка в октябре 2012 г. обратилась амбулаторно в ФГБУ ЭНЦ.

При объективном осмотре: состояние удовлетворительное, ИМТ составил 20 кг/м2, подкожно-жировая клетчатка развита слабо, оволосение по женскому типу. Кожные покровы смуглые, гиперпигментация в области локтей, коленных суставов и рубцов, пастозность голеней, скудное оволосение подмышечных впадин, на лобке, витилиго в параорбиталь-ных областях и коленных, и локтевых суставах. АД -112/68 мм рт. ст., ЧСС - 84 уд/мин. Щитовидная железа не увеличена, плотноэластичной консистенции, смещаемая, безболезненая при пальпации.

В условиях ФГБУ ЭНЦ проведено УЗИ щитовидной железы: эхопризнаки аутоиммунного поражения щитовидной железы, по данным УЗИ органов малого таза, выявлены эхо-признаки мелкокистоз-ных изменений левого яичника, уменьшение объема правого яичника (объем левого яичника - 7,1 мл, правого яичника - 2,3 мл). По данным гормонального анализа в фолликулярную фазу отмечалось парциальное снижение ФсГ до 2,69 мМЕ/мл (2,8-11,3), ЛГ и эстрадиол в пределах референсных значений -2,75 мМЕ/мл (1,1-11,6), 80,5 пг/мл (20-160), соответственно. Менструальный цикл на фоне компенсации надпочечниковой недостаточности регулярный.

На основании наличия комбинации эндокринных заболеваний аутоиммунного генеза пациентке сформулирован клинический диагноз: аутоиммунный полигландулярный синдром II типа: хроническая первичная надпочечниковая недостаточность, медикаментозная субкомпенсация. Субклинический гипотиреоз в исходе аутоиммунного тиреоиди-та. Витилиго.

Увеличена суточная доза препаратов глюкокорти-коидов: гидрокортизона до 20 мг/сут, а также в связи с жалобами на утреннюю слабость добавлен прием преднизолона 5 мг 1/2 таблетки после ужина, заместительная терапия левотироксином натрия была отменена. На фоне данного лечения отмечалась положительная динамика клинических показателей, улучшение общего самочувствия и уменьшение слабости.

Через некоторое время у пациентки появились жалобы на вздутие живота и боли в околопупочной области после еды, изжогу, горечь во рту, неустойчивый стул. Терапия спазмолитическими и ферментными препаратами с незначительным эффектом. По данным ультразвукового исследования (УЗИ), органов брюшной полости: эхо-признаки диффузных изменений поджелудочной железы. По данным эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), был выявлен эрозивный гастрит. Проведено исследование кала, обнаружены дрожжевые грибы. Назначена терапия ингибиторами протонной помпы, антимикотиче-скими и желчегонными препаратами с положительным эффектом.

Ввиду наличия эрозивного гастрита проведена замена 5,0 мг преднизолона на Кортеф 20 мг/сут.

Данных за нарушение углеводного обмена за время наблюдения выявлено не было, гликированный гемоглобин в пределах целевых значений, наличие АТ к ткани поджелудочной железы (ICA,IAA,GAD) не установлено.

Необходимо отметить, что на фоне медикаментозной компенсации надпочечниковый уровень ТТГ неоднократно превышал референсные значения, состояние было расценено как субклинический гипотиреоз, не требующий коррекции левотирокси-ном. Далее за все время наблюдения без приема препарата - эутиреоз.

Недостаточности других гормонов не верифицировано.

Через 2 мес, в январе 2013 г. амбулаторно в ФГБУ ЭНЦ обратилась пациентка З., 18 лет, сестра пациентки А. (гетерозиготный близнец), с жалобами на потемнение кожных покровов, резкое снижение аппетита, однократную рвоту, боли в надлобковой и поясничных областях, потемнение мочи.

При объективном осмотре: состояние удовлетворительное, ИМТ составил 18 кг/м2, подкожно-жировая клетчатка развита слабо, оволосение по женскому типу. Кожные покровы смуглые, гиперпигментация в области локтей, коленных суставов и рубцов. АД - 111/70 мм рт. ст, ЧСС - 67 уд/мин. Щитовидная железа не увеличена, мягкоэластичной консистенции, смещаемая, безболезненая при пальпации. Менструации регулярные.

В анализах крови: АКТГ - >1250,0 пмоль/л (<10,2), ТТГ - 3,58 мкМЕ/мл (0,4-4,0), св.Т4 - 0,995 нг/дл (0,89-1,76), АТ к ТПО - 0,9 МЕ/мл (0,0-5,61), активность ренина плазмы - 30,1 нг/мл/ч (0,5-1,9), калий -5,08 ммоль/л, натрий - 138 (136-145) нмоль/л, хлор - 95 ммоль/л, показатели уровня кальция в пределах нормы.

При обследовании по совокупности жалоб пациентки и данных объективного осмотра представленных лабораторных показателей установлена декомпенсация надпочечниковой недостаточности. Таким образом, у пациентки была выявлена хроническая первичная надпочечниковая недостаточность, декомпенсация. Назначена терапия гидрокортизоном (Кортеф) 10 мг в 08:00, 5 мг в 16:00, преднизолон 5 мг 1/2 таблетки в 20:00, а также гидрокортизон 75 мг в/м в течение 7 дней. Пациентка регулярно динамически наблюдалась, проводилась коррекция терапии. На фоне терапии Кортеф 20 мг/сут отмечала выраженное улучшение самочувствия, отмечена прибавка массы тела на 2 кг, гиперпигментации кожных покровов не выявлялось. По результатам динамического наблюдения данных за нарушение других эндокринных желез не получено.

Учитывая наличие первичной надпочечниковой недостаточности и кандидоза слизистых у пациентки А., был заподозрен АПС I, проведено генетическое обследование сестер. В анализе от 25.03.2016 г. области повтора (CAG) в экзоне 1-го гена андрогено-вого рецептора выявлено нормальное число повторов (СAG)n в обоих аллелях гена AR у обеих пациенток. Таким образом, АПС I был исключен.

Заключение

В данном клиническом наблюдении представлены гетерозиготные близнецы женского пола с манифестацией НН практически в одном возрасте. Последующие заболевания могут развиться через длительные промежутки времени. Особенно важно проводить целенаправленный поиск в рамках регулярного обследования с целью как можно более раннего выявления других эндокринопатий.

Чтобы выявить больных и родственников с наибольшим риском заболевания, можно определять органоспецифические аутоантитела, но самым дешевым способом обследования пока остается внима-

>-

о о

ОС <-J

о о

о о

о_

о

m

тельное изучение анамнеза и физикальное исследование, направленное на выявление признаков заболевания, входящих в состав синдрома.

Литература

1. Мельниченко Г А.. Фадеев В.В. Надпочечниковая недостаточность. Русский медицинский журнал. 2001; 24: 1008-1009. / Mel'nichenko G.A.. Fadeev V.V. Nadpochechnikovaja nedostatoch-nost'. Russkij medicinskij zhurnal. 2001; 24: 1008-1009. [in Russian]

2. Smith M.E. et others Addison's disease in identical twins. Br Med J.1968; 1: 559.

3. Zachariah S., Russell-Jones D. Autoimmune Addison's disease in identical twins. Endocrine abstracts.196 Meeting of the Society for Endocrinology joint. 2005.

4. Csajbok E. et al. Different manifestations of polyglandular autoimmune syndrome in HLA-identical monozygous twins. Endocrine abstracts. 2010.

5. Созаева Л.С., Карманов М.Е.,Брейвик Л, Хусби Э, Карева М.А. Новые иммунологические методы диагностики аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа (первый опыт в России). Проблемы эндокринологии. 2015; 3. / Sozaeva L.S., Karmanov M.E.,Brejvik L, Husbi Je, Kareva M.A. Novye immunologicheskie me-tody diagnostiki autoimmunnogo poliglanduljarnogo sindroma 1 tipa (pervyj opyt v Rossii). Problemy jendokrinologii. 2015; 3. [in Russian]

Сведения об авторах

Бабарина Мария Борисовна - к.м.н., старший научный сотрудник отделения терапии эндокринопатий ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздрава России,

Фадеева Мария Игоревна - врач-эндокринолог консультативно-диагностического отделения лечебно-диагностического отдела ФГБУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздрава России, Москва