АНТИВИРУСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
ANTIVIRAL COMPOUNDS

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной патентной заявке США № 61/140318, поданной 23 декабря 2008 года, которая во всей ее полноте включена в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным в ингибировании репликации вируса гепатита С (hepatitis С virus, «HCV»). Настоящее изобретение также относится к композициями, включающим эти соединения и к способам, в которых применяют эти соединения, для лечения инфекции HCV.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
HCV является РНК-содержащим вирусом, принадлежащим к виду Hepacivirus в семействе Flaviviridae. HCV имеет заключенные в оболочку вирионы, которые содержат геном, состоящий из положительной цепи РНК, кодирующей все известные вирус-специфические белки в одной непрерывной открытой рамке считывания. Открытая рамка считывания содержит приблизительно 9500 нуклеотидов, кодирующих единый большой полипротеин из примерно 3000 аминокислот. Полипротеин включает ядерный белок, белки оболочек E1 и E2, белок р7, связанный с мембраной, и неструктурные белки NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B.
Инфекция HCV ассоциируется с прогрессирующей патологией печени, включая цирроз и печеночно-клеточный рак. Хронический гепатит С можно лечить пегинтерфероном-альфа в комбинации с рибавирином. Однако остаются существенные ограничения эффективности и переносимости, поскольку многие пациенты страдают от побочных эффектов, а элиминация вируса из организма часто неадекватна. Поэтому имеется потребность в новых лекарственных средствах для лечения инфекции HCV.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объектом настоящего изобретения являются соединения формул I, II и III и их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения и соли способны ингибировать репликацию HCV.
Объектом настоящего изобретения также являются композиции, содержащие соединения или соли согласно настоящему изобретению. Композиции могут также включать другие терапевтические средства, такие как ингибиторы хеликазы HCV, ингибиторы полимеразы HCV, ингибиторы протеазы HCV, ингибиторы NS5A, ингибиторы CD81, ингибиторы циклофилина или ингибиторы участка внутренней посадки рибосомы (IRES).
Кроме того, объектом настоящего изобретения являются способы применения соединений или солей согласно настоящему изобретению для ингибирования репликации для ингибирования HCV. Эти способы включают приведение клеток, инфицированных вирусом HCV, в контакт с соединением или солью согласно настоящему изобретению, что тем самым ингибирует в этих клетках репликацию вируса HCV.
В дополнение к этому, объектом настоящего изобретения являются способы применения соединений или солей согласно настоящему изобретению или композиций, содержащих эти соединение или соли, для лечения инфекции HCV. Эти способы включают введение соединения или соли согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей эти соединения или соли, пациенту, нуждающемуся в этом, снижая тем самым уровень вируса HCV в крови или в тканях пациента.
Объектом настоящего изобретения также является применение соединений или солей согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственных средств для лечения инфекции HCV.
Кроме того, объектом настоящего изобретения также являются способы изготовления соединений или солей согласно настоящему изобретению.
Другие объекты, задачи и преимущества настоящего изобретения представлены в подробном описании, которое представлено ниже. Следует, однако, понимать, что подробное описание, указывая предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, дает их только для иллюстрации, а не для ограничения. Из этого подробного описания квалифицированному специалисту в данной области техники будут очевидны разнообразные изменения и модификации, не выходящие из объема настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Объектом настоящего изобретения являются соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли,
где:
1
5
10
1
7
5
10
A
A представляет собой С-C-карбоциклил или 5-10-членный гетероциклил и является замещенным -Х-R, где указанные C-C-карбоциклил и 5-10-членный гетероциклил, необязательно, являются замещенными одним или более R;
2
5
10
2
8
5
10
A
A представляет собой С-C-карбоциклил или 5-10-членный гетероциклил и является замещенным -X-R, где указанные C-C-карбоциклил и 5-10-членный гетероциклил являются, необязательно, замещенными одним или более R;
1
2
S
B
каждый из X и X является независимо выбранным из связи, -L-, -O-, -S- или -N(R)-;
7
8
A
5
10
5
10
A
каждый из R и R является независимо выбранным из водорода, -L, C-C-карбоциклила или 5-10-членного гетероциклила, где в каждом случае их присутствия каждый из указанных C-C-карбоциклила и 5-10-членного гетероциклила независимо является, необязательно, замещенным одним или более R;
1
2
C
C'
B
каждый из Z и Z является независимо выбранным из связи, -C(RR)-, -О-, -S- или -N(R)-;
1
2
3
4
D
D
A
каждый из W, W, W и W является независимо выбранным из N или C(R), где R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода или R;
1
2
A
каждый из R и R является независимо выбранным из водорода или R;
3
4
A
3
4
5
10
5
10
A
каждый из R и R является независимо выбранным из водорода или R; или R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C-C-карбоциклическое или 5-10-членное гетероциклическое кольцо, где указанные C-C-карбоциклическое и 5-10-членное гетероциклическое кольца являются, необязательно, замещенными одним или более R;
5
6
A
5
6
5
10
5
10
A
каждый из R и R является независимо выбранным из водорода или R; или R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C-C-карбоциклическое или 5-10-членное гетероциклическое кольцо, где указанные C-C-карбоциклическое и 5-10-членное гетероциклическое кольца являются, необязательно, замещенными одним или более R;
S
S
S'
S
S'
S''
B
2
2
2
B
B
B
B
B
B
2
B
2
B
B
B
B'
B
2
B'
B
B'
5
10
A
T является выбранным из связи, -L-, -L-M-L-, -L-M-L-M'-L-, где каждый из M и M' является независимо выбранным из связи, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)S(O)-, -N(R)S(O)- -S(O)N(R)-, -S(O)N(R)-, -C(O)N(R)C(O)-, -N(R)C(О)N(R)-, -N(R)SON(R)-, -N(R)S(O)N(R)-, C-C-карбоцикла или 5-10-членного гетероцикла и где T, необязательно, является замещенным одним или более R;
A
A
S
E
R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила, цианогруппы, -L или -L-R;
B
B'
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
каждый из R и R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; или C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-карбоциклила, C-C-карбоциклил-C-C-алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3- или 6-членный гетероциклил)-C-C-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;
C
C'
1
6
2
6
2
6
3
6
каждый из R и R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; галогена; гидроксигруппы; меркаптогруппы; аминогруппы; карбоксигруппы; нитрогруппы; фосфата; оксогруппы; тиоксогруппы; формила; цианогруппы; или C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила или C-C-карбоциклила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;
A
1
6
2
6
2
6
S
S
S
S'
S
S
L в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из C-C-алкила, C-C-алкенила или C-C-алкинила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;
S
S'
S''
1
6
2
6
2
6
S
S
S
S'
S
S
каждый из L, L и L в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из связи; или C-C-алкилена, C-C-алкенилена или C-C-алкинилена, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;
E
S
S
S
S
S
S
S'
S
2
S
S
S'
S
S'
S
S'
S''
S
2
S'
2
S
S'
S
2
S'
S''
S
S'
S''
S
2
S
2
S
S
S
S
S'
S
S'
S
S'
S
S'
S
S'
3
6
3
6
1
6
2
6
2
6
S
B
B
B
B'
B
B
R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из -O-R, -S-R, -C(O)R, -OC(O)R, -C(O)OR, -N(RR), -S(O)R, -SOR, -C(O)N(RR), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(RR), -N(R)SOR, -SON(RR), -N(R)SON(RR), -N(R)S(O)N(RR), -OS(O)-R, -OS(O)-R, -S(O)OR, -S(O)OR, -OC(O)OR, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(RR), -N(R)S(O)-R, -S(O)N(RR), -C(O)N(R)C(O)-R, C-C-карбоциклила или 3-6-членного гетероциклила и указанный C-C-карбоциклил и 3-6-членный гетероциклил независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, R (за исключением водорода), галогена, -О-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и
S
S'
S''
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
B
B
B
B'
B
B
каждый из R, R и R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; или C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-карбоциклила, C-C-карбоциклил-C-C-алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3-6-членный гетероциклил)-C-C-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -О-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы.
1
2
5
6
A
1
2
1
7
2
8
1
2
1
2
1
1
1
2
2
2
A
1
2
5
6
A и A, предпочтительно, являются независимо выбранными из C-C-карбоциклов или 5-6-членных гетероциклов (например, фенила, тиазолила, тиенила, пирролидинила или пиперидинила) и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R. A и A являются замещенными -X-R и -X-R, соответственно. Кольцевая система в A может быть идентичной кольцевой системе в А или отличной от нее. Например, A и A могут оба представлять собой фенил или один из них может представлять собой фенил, а другой может представлять собой тиазолил. Z и T могут быть присоединенными к A через любые два атома из замещаемых кольцевых атомов на A, а Z и T могут быть присоединенными к A через любые два атома из замещаемых кольцевых атомов на A. Два соседних R на А (или A), вместе с кольцевыми атомами, к которым они присоединены, могут образовывать C-C-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл.
3
4
5
6
A
Предпочтительно, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C-C-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, который, необязательно, является замещенным одним или более R. Неограничивающие примеры подходящих 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов включают
или
5
6
D
D
D
9
11
A
где W и W независимо представляют собой N или C(R), Q представляет собой N или C(R), а каждый из R, R и R является независимо выбранным из водорода или R. Предпочтительные примеры подходящих 5-6-членных гетероциклов включают
9
10
11
A
где каждый из R, R и R является независимо выбранным из водорода или R.
5
6
5
6
A
Предпочтительно, R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, также образуют C-C-карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл, который, необязательно, является замещенным одним или более R. Неограничивающие примеры подходящих 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов включают
или
7
8
D
D
D
12
14
A
где каждый из W и W независимо представляет собой N или C(R), Q представляет собой N или C(R), а каждый из R, R и R является независимо выбранным из водорода или R. Предпочтительные примеры подходящих 5-6-членных гетероциклов включают
12
13
14
A
где каждый из R, R и R является независимо выбранным из водорода или R.
3
4
Более предпочтительно, R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют
5
6
и R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют
9
10
11
12
13
14
A
9
10
11
12
13
14
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
9
12
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
3
6
1
6
3
6
1
6
10
11
13
14
где каждый из R, R, R, R, R и R является независимо выбранным из водорода или R. Предпочтительно, каждый из R, R, R, R, R и R является независимо выбранным из водорода; галогена; или C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-карбоциклила или C-C-карбоциклил-С-C-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. Весьма предпочтительно, каждый из R и R является независимо выбранным из C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-карбоциклила (например, C-C-циклоалкила) или C-C-карбоциклил-С-C-алкила (например, C-C-циклоалкил-C-C-алкила), каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и R, R, R и R представляют собой водород.
7
8
5
6
A
7
8
7
8
A
S
S'
2
R и R, предпочтительно, являются независимо выбранными из C-C-карбоциклов или 5-6-членных гетероциклов и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R. Кольцевая система в R может быть идентичной кольцевой системе в R или отличной от нее. Более предпочтительно, каждый из R и R представляет собой фенил и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R (например, -N(RR), таким как -NH).
1
2
2
Х и X, предпочтительно, являются независимо выбранными из -CH-, -O- или -S-.
1
2
B
1
6
Z и Z, предпочтительно, независимо представляют собой -N(R)-, такой как -NH- или -N(C-C-алкил)-.
T может быть выбранным, без ограничения, из следующих фрагментов:
1
6
1
6
6
10
где k равно 1 или 2, R и R* независимо представляют собой водород или C-C-алкил, а R' и R" независимо представляют собой C-C-алкил или C-C-арил.
Предпочтительно, T выбирают в таблице 4, описанной ниже.
S
T
S'
2
T
2
S
T
T'
S'
2
T
T'
2
T
1
6
2
6
2
6
S
S
S
S'
S
S
T
3
6
3
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
S
B
B
B
B'
B
B
T'
A
T'
S
S'
A
B
B'
S
S'
Более предпочтительно, T представляет собой -L-N(R)-L- (например, -CH-N(R)-CH-) или -L-C(RR)-L- (например, -CH-C(RR)-CH-). R представляет собой С-C-алкил, C-C-алкенил или C-C-алкинил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия является, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; или R представляет собой С-C-карбоциклил, C-C-карбоциклил-C-C-алкил, 3-6-членный гетероциклил или (3- или 6-членный гетероциклил)-C-C-алкил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия является, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, R (за исключением водорода), галогена, -О-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. R представляет собой R и, предпочтительно, R представляет собой водород. L, L, R, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
1
1
7
A
2
2
8
A
3
4
A
5
6
A
1
2
1
7
2
8
1
2
2
7
8
A
В одном варианте осуществления настоящего изобретения A представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил, тиазолил, тиенил, пирролидинил или пиперидинил), который является замещенным -Х-R и, необязательно, является замещенным одним или более R; и A представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил, тиазолил, тиенил, пирролидинил или пиперидинил), который является замещенным -X-R и, необязательно, является замещенным одним или более R. R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл, которые, необязательно, являются замещенными одним или более R. R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, также образуют 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл, который, необязательно, является замещенным одним или более R. Предпочтительно, A и A представляют собой фенил и являются замещенными -Х-R и -X-R, соответственно, где Х и X, предпочтительно, являются независимо выбранными из -CH-, -О- или -S-, а R и R, предпочтительно, представляют собой фенил и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R.
7
8
A
7
8
A
В другом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один из R и R представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил), который, необязательно, является замещенным одним или более R. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R и R является независимо выбранным из 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R.
1
2
3
4
1
2
B
1
2
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
2
1
6
В следующем варианте осуществления настоящего изобретения W, W, W и W представляют собой N, а Z и Z независимо представляют собой -N(R)-. Предпочтительно, Z и Z являются независимо выбранными из -NH-, -N(C-C-алкил)-, -N(C-C-алкенил)-, -N(C-C-алкинил)-, -N(C-C-галогеналкил)-, -N(C-C-галогеналкенил)- или -N(C-C-галогеналкинил)-. Более предпочтительно, Z и Z являются независимо выбранными из -NH- или -N(C-C-алкил)-.
3
4
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют
5
6
R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют
9
10
11
12
13
14
A
1
2
3
4
1
2
B
1
6
1
2
2
7
8
A
1
2
9
10
11
12
13
14
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
9
12
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
3
6
1
6
3
6
1
6
10
11
13
14
каждый из R, R, R, R, R и R является независимо выбранным из водорода или R; W, W, W и W представляют собой N; Z и Z представляют собой независимо -N(R)- (например, -NH- или -N(C-C-алкил)-); и по меньшей мере один из Х и X представляет собой -CH-, -O- или -S-. Предпочтительно, по меньшей мере один из R и R представляет собой фенил, и, необязательно, является замещенным одним или более R. Более предпочтительно, R и R представляют собой водород; и каждый из R, R, R, R, R и R является независимо выбранным из водорода; галогена; или C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-карбоциклила или C-C-карбоциклил-C-C-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. Весьма предпочтительно, каждый из R и R является независимо выбранным из C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-карбоциклила (например, C-C-циклоалкила) или C-C-карбоциклил-С-C-алкила (например, C-C-циклоалкил-C-C-алкила), каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и R, R, R и R представляют собой водород.
3
4
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют
5
6
R и R вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют
9
10
11
12
13
14
A
1
2
3
4
1
2
B
1
6
1
2
2
7
8
A
1
2
9
10
11
12
13
14
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
9
12
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
3
6
1
6
3
6
1
6
10
11
13
14
каждый из R, R, R, R, R и R является независимо выбранным из водорода или R; W, W, W и W представляют собой N; Z и Z независимо представляют собой -N(R)- (например, -NH- или-N(C-C-алкил)-); и каждый из X и X является независимо выбранным из -CH-, -О- или -S-. Предпочтительно, R и R представляют собой фенил и каждый из них, необязательно, является замещенным одним или более R. Более предпочтительно, R и R представляют собой водород; и каждый из R, R, R, R, R и R является независимо выбранным из водорода; галогена; C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-карбоциклила или C-C-карбоциклил-С-C-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. Весьма предпочтительно, каждый из R и R независимо представляет собой C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-карбоциклил (например, C-C-циклоалкил) или C-C-карбоциклил-C-C-алкил (например, C-C-циклоалкил-C-C-алкил), каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и R, R, R и R представляют собой водород.
3
4
A
5
6
A
7
8
A
7
8
A
В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R и R является независимо выбранным из водорода или R, и/или каждый из R и R является независимо выбранным из водорода или R; и по меньшей мере один из R и R представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил), который, необязательно, является замещенным одним или более R. Предпочтительно, каждый из R и R является независимо выбранным из 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R.
3
4
A
5
6
A
1
1
7
A
2
2
8
A
1
2
1
7
2
8
1
2
2
7
8
A
7
8
A
1
2
3
4
1
2
B
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
2
1
6
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R и R является независимо выбранным из водорода или R, и/или каждый из R и R является независимо выбранным из водорода или R; A представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил, тиазолил, тиенил, пирролидинил или пиперидинил), который является замещенным -X-R и, необязательно, является замещенным одним или более R; и A представляет собой 5-6-членный карбоцикл или гетероцикл (например, фенил, тиазолил, тиенил, пирролидинил или пиперидинил), который является замещенным -X-R и, необязательно, является замещенным одним или более R. A и A, предпочтительно, представляют собой фенил и являются замещенными -X-R и -X-R, соответственно. X и X, предпочтительно, являются независимо выбранными из -CH-, -O- или -S-. Каждый из R и R, предпочтительно, является независимо выбранным из 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R. Более предпочтительно, R и R представляют собой фенил и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R. W, W, W и W, предпочтительно, представляют собой N. Z и Z, предпочтительно, независимо представляют собой -N(R)-, такой как -NH-, -N(C-C-алкил)-, -N(C-C-алкенил)-, -N(C-C-алкинил)-, -N(C-C-галогеналкил)-, -N(C-C-галогеналкенил)- или -N(C-C-галогеналкинил)-. Более предпочтительно, Z и Z являются независимо выбранными из -NH- или -N(C-C-алкил)-.
Объектом настоящего изобретения также являются соединения, имеющие формулу II, и их фармацевтически приемлемые соли,
где:
1
2
S
B
каждый из X и X является независимо выбранным из связи, -L-, -O-, -S- или -N(R)-;
7
8
A
5
10
5
10
A
каждый из R и R является независимо выбранным из водорода, -L, C-C-карбоциклила или 5-10-членного гетероциклила, где в каждом случае их присутствия каждый из указанных C-C-карбоциклила и 5-10-членного гетероциклила независимо является, необязательно, замещенным одним или более R;
1
2
C
C'
B
каждый из Z и Z является независимо выбранным из связи, -C(RR)-, -O-, -S- или -N(R)-;
1
2
3
4
5
6
7
8
D
каждый из W, W, W, W, W, W, W и W является независимо выбранным из N или C(R), где
D
A
R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода или R;
1
2
9
11
12
14
15
16
A
каждый из R, R, R, R, R, R, R и R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода или R;
каждое из m и n является независимо выбранным из 0, 1, 2 или 3;
S
S
S'
S
S'
S''
B
2
2
2
B
B
B
B
B
B
2
B
2
B
B
B
B'
B
2
B'
B
B'
5
10
A
T является выбранным из связи, -L-, -L-M-L-, -L-M-L-M'-L-, где каждый из M и M' является независимо выбранным из связи, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(О)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)S(O)-, -N(R)S(O)- -S(O)N(R)-, -S(O)N(R)-, -C(O)N(R)C(O)-, -N(R)C(О)N(R)-, -N(R)SON(R)- N(R)S(O)N(R)-, C-C-карбоцикла или 5-10-членного гетероцикла и где T, необязательно, является замещенным одним или более R;
A
A
S
E
R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила, цианогруппы, -L или -L-R;
B
B'
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
каждый из R и R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; или C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-карбоциклила, C-C-карбоциклил-C-C-алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3- или 6-членный гетероциклил)-C-C-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;
C
C'
1
6
2
6
2
6
3
6
каждый из R и R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; галогена; гидроксигруппы; меркаптогруппы; аминогруппы; карбоксигруппы; нитрогруппы; фосфата; оксогруппы; тиоксогруппы; формила; цианогруппы; или C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила или C-C-карбоциклила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;
A
1
6
2
6
2
6
S
S
S
S'
S
S
L в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из C-C-алкила, C-C-алкенила или C-C-алкинила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;
S
S'
S''
1
6
2
6
2
6
S
S
S
S'
S
S
каждый из L, L и L в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из связи; или C-C-алкилена, C-C-алкенилена или C-C-алкинилена, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;
E
S
S
S
S
S
S
S'
S
2
S
S
S'
S
S'
S
S'
S''
S
2
S'
2
S
S'
S
2
S'
S''
S
S'
S''
S
2
S
2
S
S
S
S
S'
S
S'
S
S'
S
S'
S
S'
3
6
3
6
1
6
2
6
2
6
S
B
B
B
B'
B
B
R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из -O-R, -S-R, -C(O)R, -OC(O)R, -C(O)OR, -N(RR), -S(O)R, -SOR, -C(O)N(RR), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(RR), -N(R)SOR, -SON(RR), -N(R)SON(RR), -N(R)S(O)N(RR), -OS(O)-R, -OS(O)-R, -S(O)OR, -S(O)OR, -OC(O)OR, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(RR), -N(R)S(O)-R, -S(O)N(RR), -C(O)N(R)C(O)-R, C-C-карбоциклила или 3-6-членного гетероциклила и каждый из указанных C-C-карбоциклила и 3-6-членного гетероциклила независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, R (за исключением водорода), галогена, -O-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и
S
S'
S''
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
B
B
B
B'
B
B
каждый из R, R и R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; или C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-карбоциклила, C-C-карбоциклил-C-C-алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3-6-членного гетероциклил)-C-C-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы.
1
2
B
1
6
Предпочтительно, Z и Z независимо представляют собой -N(R)-, такой как -NH- или -N(C-C-алкил)-.
1
2
2
Х и X, предпочтительно, являются независимо выбранным из -CH-, -O- или -S-.
7
8
5
6
A
7
8
7
8
A
S
S'
2
R и R, предпочтительно, являются независимо выбранными из C-C-карбоциклов или 5-6-членных гетероциклов и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R. Кольцевая система в R может быть идентичной кольцевой системе в R или отличной от нее. Более предпочтительно, R и R представляют собой фенил и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R (например, -N(RR), таким как-NH).
T может быть выбранным, без ограничения, из следующих фрагментов:
1
6
1
6
6
10
где k равно 1 или 2, R и R* независимо представляют собой водород или C-C-алкил, а R' и R" независимо представляют собой C-C-алкил или C-C-арил.
Предпочтительно, T выбирают в таблице 4, описанной ниже.
S
T
S'
2
T
2
S
T
T'
S'
2
T
T'
2
T
1
6
2
6
2
6
S
S
S
S'
S
S
T
3
6
3
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
S
B
B
B
B'
B
B
T'
A
T'
S
S'
A
B
B'
S
S'
Более предпочтительно, T представляет собой -L-N(R)-L- (например, -CH-N(R)-CH-) или -L-C(RR)-L- (например, -CH-C(RR)-CH-). R представляет собой С-C-алкил, C-C-алкенил или C-C-алкинил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; или R представляет собой С-C-карбоциклил, C-C-карбоциклил-C-C-алкил, 3-6-членный гетероциклил или (3- или 6-членный гетероциклил)-C-C-алкил, каждый из которых независимо является в каждом случае его присутствия, необязательно, замещенным одним или более заместителями, выбранными из C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, R (за исключением водорода), галогена, -О-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. R представляет собой R и, предпочтительно, R представляет собой водород. L, L, R, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
1
2
2
7
8
A
1
2
B
1
6
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один из Х и X является выбранным из -CH-, -О- или -S-; по меньшей мере один из R и R является выбранным из 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов и, необязательно, является замещенным одним или более R; и каждый из Z и Z независимо представляет собой -N(R)- (например, -NH- или-N(C-C-алкил)-).
1
2
2
7
8
5
6
A
1
2
B
1
6
В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Х и X является независимо выбранным из -CH-, -О- или -S-; каждый из R и R является независимо выбранным из C-C-карбоциклов или 5-6-членных гетероциклов и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R; и Z и Z независимо представляют собой -N(R)- (например, -NH- или -N(C-C-алкил)-).
1
2
3
4
5
7
6
8
D
1
2
7
8
A
9
11
12
14
D
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
9
12
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
3
6
1
6
3
6
1
6
11
14
D
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W, W, W, W, W и W представляют собой N, а каждый из W и W независимо представляет собой C(R); R и R представляют собой водород; R и R представляют собой фенил и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R; и каждый из R, R, R, R и R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; галогена; C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-карбоциклила или C-C-карбоциклил-C-C-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. Предпочтительно, каждый из R и R независимо представляет собой C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-карбоциклил (например, C-C-циклоалкил) или C-C-карбоциклил-С-C-алкил (например, C-C-циклоалкил-C-C-алкил), каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и R, R и R представляют собой водород.
Дополнительным объектом настоящего изобретения являются соединения, имеющие формулу III, и их фармацевтически приемлемые соли,
где:
1
2
S
B
каждый из Х и X является независимо выбранным из связи, -L-, -O-, -S- или -N(R)-;
7
8
A
5
10
5
10
A
каждый из R и R является независимо выбранным из водорода, -L, C-C-карбоциклила или 5-10-членного гетероциклила, где в каждом случае их присутствия каждый из указанных C-C-карбоциклила и 5-10-членного гетероциклила независимо является, необязательно, замещенным одним или более R;
1
2
C
C'
B
каждый из Z и Z является независимо выбранным из связи, -C(RR)-, -O-, -S- или -N(R)-;
1
2
3
4
5
6
7
8
D
D
A
каждый из W, W, W, W, W, W, W и W является независимо выбранным из N или C(R), где R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода или R;
1
2
9
11
12
14
15
16
A
каждый из R, R, R, R, R, R, R и R в каждом случае их присутствия являются независимо выбранными из водорода или R;
каждое из m и n является независимо выбранным из 0, 1, 2 или 3;
S
S
S'
S
S'
S''
B
2
2
2
B
B
B
B
B
B
2
B
2
B
B
B
B'
B
2
B'
B
B'
5
10
A
T является выбранным из связи, -L-, -L-M-L-, -L-M-L-M'-L-, где каждый из M и M' является независимо выбранным из связи, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -OC(O)N(R)-, -N(R)S(O)-, -N(R)S(O)-, -S(O)N(R)-, -S(O)N(R)-, -C(O)N(R)C(O)-, -N(R)C(О)N(R)-, -N(R)SON(R)-, -N(R)S(O)N(R)-, C-C-карбоцикла или 5-10-членного гетероцикла и где T, необязательно, является замещенным одним или более R;
A
A
S
E
R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила, цианогруппы, -L или -L-R;
B
B'
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
R и R в каждом случае их присутствия являются независимо выбранными из водорода; или C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-карбоциклила, C-C-карбоциклил-C-C-алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3- или 6-членный гетероциклил)-C-C-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;
C
C'
1
6
2
6
2
6
3
6
R и R в каждом случае их присутствия являются независимо выбранными из водорода; галогена; гидроксигруппы; меркаптогруппы; аминогруппы; карбоксигруппы; нитрогруппы; фосфата; оксогруппы; тиоксогруппы; формила; цианогруппы; или C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила или C-C-карбоциклила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;
A
1
6
2
6
2
6
S
S
S
S'
S
S
L в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из C-C-алкила, C-C-алкенила или C-C-алкинила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;
S
S'
S''
1
6
2
6
2
6
S
S
S
S'
S
S
каждый из L, L и L в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из связи; или С-C-алкилена, C-C-алкенилена или C-C-алкинилена, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы;
E
S
S
S
S
S
S
S'
S
2
S
S
S'
S
S'
S
S'
S''
S
2
S'
2
S
S'
S
2
S'
S''
S
S'
S''
S
2
S
2
S
S
S
S
S'
S
S'
S
S'
S
S'
S
S'
3
6
3
6
1
6
2
6
2
6
S
B
B
B
B'
B
B
R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из -O-R, -S-R, -C(O)R, -OC(O)R, -C(O)OR, -N(RR), -S(O)R, -SOR, -C(O)N(RR), -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(RR), -N(R)SOR, -SON(RR), -N(R)SON(RR), N(R)S(O)N(RR), -OS(O)-R, -OS(O)-R, -S(O)OR, -S(O)OR, -OC(O)OR, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(RR), -N(R)S(O)-R, -S(O)N(RR), -C(O)N(R)C(O)-R, C-C-карбоциклила или 3-6-членного гетероциклила и каждый из указанных C-C-карбоциклила и 3-6-членного гетероциклила независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, R (за исключением водорода), галогена, -О-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и
S
S'
S''
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
B
B
B
B'
B
B
каждый из R, R и R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; или C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-карбоциклила, C-C-карбоциклил-C-C-алкила, 3-6-членного гетероциклила или (3-6-членный гетероциклил)-C-C-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -О-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы.
1
2
B
1
6
каждый из Z и Z, предпочтительно, независимо представляет собой -N(R)-, такой как -NH- или -N(C-C-алкил)-.
1
2
2
Х и X, предпочтительно, являются независимо выбранными из -CH-, -О- или -S-.
7
8
5
6
A
7
8
7
8
A
S
S'
2
R и R, предпочтительно, являются независимо выбранными из C-C-карбоциклов или 5-6-членных гетероциклов и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R. Кольцевая система в R может быть идентичной кольцевой системе в R или отличной от нее. Более предпочтительно, оба R и R представляют собой фенил и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R (например, -N(RR), таким как -NH).
T может быть выбранным, без ограничения, из следующих фрагментов:
1
6
1
6
6
10
где k равно 1 или 2, R и R* независимо представляют собой водород или C-C-алкил, а R' и R" независимо представляют собой C-C-алкил или C-C-арил.
Предпочтительно, T выбирают в таблице 4, описанной ниже.
S
T
S'
2
T
2
S
T
T'
S'
2
T
T'
2
T
1
6
2
6
2
6
S
S
S
S'
S
S
T
3
6
3
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
S
B
B
B
B'
B
B
T'
A
T'
S
S'
A
B
B'
S
S'
Более предпочтительно, T представляет собой -L-N(R)-L- (например, -CH-N(R)-CH-) или -L-C(RR)-L- (например, -CH-C(RR)-CH-). R представляет собой С-C-алкил, C-C-алкенил или C-C-алкинил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, -O-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; или R представляет собой С-C-карбоциклил, C-C-карбоциклил-C-C-алкил, 3-6-членный гетероциклил или (3- или 6-членный гетероциклил)-C-C-алкил, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, R (за исключением водорода), галогена, -О-R, -S-R, -N(RR), -OC(O)R, -C(O)OR, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. R представляет собой R и, предпочтительно, R представляет собой водород. L, L, R, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
1
2
2
7
8
A
1
2
B
1
6
В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один из Х и X является выбранным из -CH-, -О- или -S-; по меньшей мере один из R и R является выбранным из 5-6-членных карбоциклов или гетероциклов и, необязательно, является замещенным одним или более R; и каждый из Z и Z независимо представляет собой -N(R)- (например, -NH- или-N(C-C-алкил)-).
1
2
2
7
8
5
6
A
1
2
B
1
6
В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Х и X является независимо выбранным из -CH-, -О- или -S-; каждый из R и R является независимо выбранным из C-C-карбоциклов или 5-6-членных гетероциклов и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R; и каждый из Z и Z независимо представляет собой -N(R)- (например, -NH- или -N(C-C-алкил)-).
1
2
3
4
5
7
6
8
D
1
2
7
8
A
9
11
12
14
D
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
9
12
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
3
6
1
6
3
6
1
6
11
14
D
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения W, W, W, W, W и W представляют собой N, а каждый из W и W независимо представляют собой C(R); R и R представляют собой водород; R и R представляют собой фенил и каждый из них независимо является, необязательно, замещенным одним или более R; и каждый из R, R, R, R и R в каждом случае его присутствия является независимо выбранным из водорода; галогена; или C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-алкинила, C-C-карбоциклилалкила или C-C-карбоциклил-C-C-алкила, каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы. Предпочтительно, каждый из R и R независимо представляет собой C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-алкинил, C-C-карбоциклил (например, C-C-циклоалкил) или C-C-карбоциклил-С-C-алкил (например, C-C-циклоалкил-C-C-алкил), каждый из которых независимо в каждом случае его присутствия, необязательно, является замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, меркаптогруппы, аминогруппы, карбоксигруппы, нитрогруппы, фосфата, оксогруппы, тиоксогруппы, формила или цианогруппы; и R, R и R представляют собой водород.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в форме солей. В зависимости от конкретного соединения, соль некоторого соединения может быть предпочтительной благодаря одному или более физическим свойствам этой соли, таким как повышенная фармацевтическая стабильность при определенных условиях или желаемая растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль некоторого соединения можно применять для выделения или очистки этого соединения.
Если соль предназначена для введения пациенту, то эта соль, предпочтительно, является фармацевтически приемлемой. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли и соли щелочных металлов.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно получать из неорганических или органических кислот. Примеры подходящих неорганических кислот включают, но не ограничиваются ими, хлористоводородную, бромистоводородную кислоту, иодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоту. Примеры подходящих органических кислот включают, но не ограничиваются ими, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые классы органических кислот. Конкретные примеры подходящих органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолат, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, мезилат, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгиновую кислоту, β-гидроксимасляную кислоту, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают, но не ограничиваются ими, соли металлов и органические соли. Неограничивающие примеры подходящих солей металлов включают соли щелочных металлов (группы Ia), соли щелочноземельных металлов (группы IIa) и другие фармацевтически приемлемые соли металлов. Такие соли могут быть получены, без ограничения, из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия или цинка. Неограничивающие примеры подходящих органических солей могут быть получены из третичных аминов и четвертичного амина, таких как трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (N-метилглюкамин) и прокаин. Основные азотсодержащие группы можно кватернизировать такими агентами, как галоидные алкилы (например, метил-, этил-, пропил-, бутил-, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды/бромиды/иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), аралкилгалиды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др.
Соединения или соли согласно настоящему изобретению могут существовать в форме сольватов, например, с водой (т.е. гидратов) или с органическими растворителями (например, с метанолом, этанолом или ацетонитрилом, образуя, соответственно, метанолат, этанолат или ацетонитрилат).
Соединения или соли согласно настоящему изобретению можно также применять в форме пролекарств. Некоторые пролекарства представляют собой алифатические или ароматические сложные эфиры, полученные из кислотных групп на соединениях согласно настоящему изобретению. Другие представляют собой алифатические или ароматические сложные эфиры гидроксильных групп или аминогрупп на соединениях согласно настоящему изобретению. Предпочтительными пролекарствами являются пролекарства с фосфатами гидроксильных групп.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь асимметрично замещенные атомы углерода, известные как хиральные центры. Эти соединения могут существовать, без ограничения, в виде отдельных стереоизомеров (например, отдельных энантиомеров или отдельного диастереомера), смесей стереоизомеров (например, смеси энантиомеров или диастереомеров) или рацемических смесей. Считается, что соединения, указанные в настоящем документе как отдельные стереоизомеры, описывают те соединения, которые присутствуют в форме, существенно свободной от других стереоизомеров (например, существенно свободной от других энантиомеров или диастереомеров). Выражение «существенно свободно» означает, что не менее 80% соединения в композиции представляют собой описанный стереоизомер; предпочтительно, не менее 90% соединения в композиции представляют собой описанный стереоизомер; и, более предпочтительно, не менее 95%, 96%, 97%, 98% или 99% соединения в композиции представляют собой описанный стереоизомер. Если стереохимия хирального углерода не указана в химической структуре соединения, считается, что такая химическая структура описывает соединения, содержащие любой из стереоизомеров хирального центра.
Индивидуальные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению можно получать, применяя разнообразные способы, известные в данной области техники. Эти способы включают, но не ограничиваются ими, стереоспецифический синтез, хроматографическое разделение диастереомеров, хроматографическое разделение энантиомеров, преобразование энантиомеров, присутствующих в энантиомерной смеси, в диастереомеры с последующим хроматографическим разделением диастереомеров и регенерацией индивидуальных энантиомеров и ферментативное разделение.
При стереоспецифическом синтезе обычно применяют соответствующие оптически чистые (энантиомерно чистые) или существенно оптически чистые материалы и такие реакции синтеза, которые не вызывают рацемизацию или инверсию стереохимии при хиральных центрах. Смеси стереоизомеров соединений, включая рацемические смеси, полученные в результате реакции синтеза, можно разделять, например, хроматографическими способами, как известно специалистам с обычной квалификацией в данной области техники. Хроматографическое разделение энантиомеров можно осуществлять, применяя хиральные хроматографические смолы, многие из которых доступны коммерчески. В неограничивающем примере рацемат помещают в раствор и загружают на колонку, содержащую хиральную неподвижную фазу. Энантиомеры можно затем разделять посредством ВЭЖХ.
Разделение энантиомеров можно также осуществлять, преобразуя энантиомеры в смеси диастереомеров по реакции с хиральными вспомогательными веществами. Диастереомеры, полученные в результате этого, можно разделять посредством колоночной хроматографии или кристаллизации/перекристаллизации. Эта техника полезна, когда разделяемые соединения содержат карбоксильные группы, аминогруппы или гидроксильные группы, которые будут образовывать соль или ковалентную связь с хиральным вспомогательным веществом. Неограничивающие примеры подходящих хиральных вспомогательных веществ включают хирально чистые аминокислоты, органические карбоновые кислоты или органосульфоновые кислоты. После хроматографического разделения диастереомеров можно регенерировать индивидуальные энантиомеры. Нередко хиральные вспомогательные вещества можно регенерировать и применять повторно.
Ферменты, такие как эстеразы, фосфатазы или липазы, можно применять для разделения производных энантиомеров в энантиомерной смеси. Например, сложноэфирное производное карбоксильной группы в разделяемых соединениях можно обрабатывать ферментом, который избирательно гидролизует только один из энантиомеров в этой смеси. Энантиомерно чистую кислоту, полученную в результате этого, можно затем отделить от негидролизованного сложного эфира.
Альтернативно, соли энантиомеров в смеси можно получать, применяя любой способ, известный в данной области техники, включая обработку карбоновой кислоты подходящим оптически чистым основанием, таким как алкалоиды или фенетиламин, с последующим осаждением или кристаллизацией/перекристаллизацией энантиомерно чистых солей. Способы, подходящие для разъединения/разделения смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси, можно найти в ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS (Jacques et al, 1981, John Wiley and Sons, New York, NY).
Соединение согласно настоящему изобретению может обладать одной или более ненасыщенными углерод-углеродными двойными связями. Все изомеры по двойной связи, такие как цис (Z) и транс (E) изомеры и их смеси, считаются принадлежащими к указанному соединению, если не указано иначе. Кроме того, если некоторое соединение существует в разных таутомерных формах, оно не ограничивается только любым одним конкретным таутомером, а включает все таутомерные формы.
Определенные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в разных стабильных конформационных формах, которые можно разделять. Поворотная асимметрия, обусловленная заторможенными поворотами вокруг асимметрической одинарной связи, например, вследствие стерического препятствия или напряжения в цикле, может предоставить возможность для разделения разных конформеров. Соединения согласно настоящему изобретению включают каждый конформационный изомер этих соединений и их смеси.
Определенные соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в цвиттерионной форме, и настоящее изобретение включает каждую цвиттерионную форму этих соединений и их смеси.
1
2
1
2
1
2
Как правило, в настоящем документе соединения согласно настоящему изобретению описаны с применением стандартной номенклатуры. Следует понимать, что для описываемого соединения, имеющего асимметрический(ие) центр(ы), настоящее изобретение охватывает все стереоизомеры этого соединения и их смеси, если не указано иначе. Неограничивающие примеры стереоизомеров включают энантиомеры, диастереомеры и цис-транс-изомеры. Если описываемое соединение существует в разных таутомерных формах, предполагается, что это соединение охватывает все таутомерные формы. Определенные соединения описаны в настоящем документе с применением общих формул, включающих некоторые переменные (например, A, A, Z, Z, R или R). Если не указано иначе, каждая переменная в такой формуле определена независимо от любой другой переменной и любая переменная, появляющаяся в данной формуле более одного раза, определена независимо для каждого случая ее появления. Если некоторые фрагменты описаны как «независимо» выбранные из некоторой группы, каждый такой фрагмент является выбранным независимо от других фрагментов. Поэтому каждый фрагмент может быть идентичным другому фрагменту или другим фрагментам или отличным от другого фрагмента или от других фрагментов.
x
y
1
6
3
6
3
6
1
6
3
6
1
6
Число атомов углерода в углеводородном фрагменте может быть указано посредством префикса «C-C», где «х» представляет собой минимальное, а «у» максимальное число атомов углерода в данном фрагменте. Так, например, «C-C-алкил» относится к алкильному заместителю, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. В качестве дополнительной иллюстрации можно указать, что C-C-циклоалкил означает насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 углеродных кольцевых атомов. Префикс, присоединенный к многокомпонентному заместителю, применяется только к первому компоненту, непосредственно следующему за этим префиксом. Для иллюстрации можно указать, что термин «карбоциклилалкил» содержит два компонента: карбоциклил и алкил. Так, например, C-C-карбоциклил-C-C-алкил относится к C-C-карбоциклилу, присоединенному к главному молекулярному фрагменту через C-C-алкильную группу.
1
2
B
1
B
2
Когда связующий элемент между двумя другими элементами изображаемой химической структуры описывают вербально, тогда самый левый описываемый компонент связующего элемента является тем компонентом, который связывается с левым элементом изображаемой структуры. Для иллюстрации можно указать, что если химическая структура представлена как A-T-A, а в качестве T выбрана группировка -N(R)S(O)-, тогда этим химическим соединением будет A-N(R)-S(O)-A.
S
S'
S
S'
S
E
S
E
Если в качестве связующего элемента в изображаемой структуре выбрана химическая связь, тогда левый элемент в изображаемой структуре оказывается связанным прямо с правым элементом в изображаемой структуре. Например, если некоторая химическая структура изображена как -L-M-L-, где М является химической связью, тогда этой химической структурой будет -L-L-. В качестве другого примера можно указать, что если некоторый химический фрагмент изображен как -L-R, где L представляет собой химическую связь, тогда этим химическим фрагментом будет -R.
Когда химическую формулу применяют для описания фрагмента, тогда дефис (один или более) указывает ту часть фрагмента, которая имеет свободную валентность(и).
Когда фрагмент описан как «необязательно замещенный», тогда этот фрагмент может быть либо замещенным, либо незамещенным. Когда фрагмент описан как необязательно замещенный неводородными радикалами, количество которых не превышает некоторого конкретного числа, тогда этот фрагмент может быть либо незамещенным, либо замещенным таким числом неводородных радикалов, которое не превышает указанного конкретного числа или максимального числа замещаемых позиций на этом фрагменте, смотря по тому, какое из этих чисел является меньшим. Так, например, если некоторый фрагмент описан как гетероцикл, необязательно замещенный неводородными радикалами, число которых не превышает трех, тогда любой гетероцикл, имеющий менее трех замещаемых позиций, будет, необязательно, замещенным неводородными радикалами, число которых будет составлять лишь то число, которое не превосходит числа замещаемых позиций в этом гетероцикле. В качестве иллюстрации можно указать, что тетразолил (который имеет только одну замещаемую позицию) будет, необязательно, замещенным не более чем одним неводородным радикалом. В качестве дополнительной иллюстрации можно указать, что если азот некоторого амина описан как, необязательно, замещенный не более чем двумя неводородными радикалами, тогда азот первичного амина будет, необязательно, замещен не более чем двумя неводородными радикалами, тогда как азот вторичного амина будет, необязательно, замещен не более чем одним неводородным радикалом.
Термин «алкенил» означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую одну или более двойных связей. Каждая углерод-углеродная двойная связь в алкенильном фрагменте может иметь цис- или транс-геометрию относительно групп, замещенных на углеродах двойной связи. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил.
2
2
2
2
2
3
2
2
3
Термин «алкенилен» относится к двухвалентной ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть линейной или разветвленной и которая имеет не менее одной углерод-углеродной двойной связи. Неограничивающие примеры алкениленовых групп включают -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH-, -C(H)=C(H)-CH-CH-, -CH-C(H)=C(H)-CH-, -C(H)=C(H)-CH(CH)- и -CH-C(H)=C(H)-CH(CHCH)-.
Термин «алкил» означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил и гексил.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Термин «алкилен» означает двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, которая может быть линейной или разветвленной. Типичные примеры алкилена включают, но не ограничиваются ими, -CH-, -CHCH-, -CHCHCH-, -CHCHCHCH- и -CHCH(CH)CH-.
Термин «алкинил» означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую одну или более тройных связей. Неограничивающие примеры алкинила включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-пропинил, децинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 3-бутинил.
2
2
2
2
2
3
2
2
3
Термин «алкинилен» относится к двухвалентной ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной и которая имеет по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Типичные алкиниленовые группы включают, в виде примеров, -С≡C-, -С≡C-CH-, -C≡C-CH-CH-, -CH-C≡C-CH-, -C≡C-CH(CH)- и -CH-C≡C-CH(CHCH)-.
1
2
Термин «карбоцикл» или «карбоциклический», или «карбоциклил» относится к насыщенной (например, «циклоалкил»), частично насыщенной (например, «циклоалкенил» или «циклоалкинил») или полностью ненасыщенной (например, «арил») кольцевой системе, не содержащей ни одного кольцевого гетероатома. «Кольцевые атомы» или «кольцевые члены» являются атомами, связанными вместе, с образованием кольца или колец. Карбоциклил может, без ограничения, представлять собой одинарное кольцо, два конденсированных кольца или мостиковые или спиро-кольца. Замещенный карбоциклил может иметь цис- или транс-геометрию. Типичные примеры карбоциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексадиенил, адамантил, декагидронафталинил, октагидроинденил, циклогексенил, фенил, нафтил, инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инденил, изоинденил, декалинил и норпинанил. Карбоциклильная группа может быть присоединенной к главному молекулярному фрагменту через любой замещаемый кольцевой атом углерода. Если карбоциклильная группа представляет собой двухвалентный фрагмент, такой как A и A в формуле I, она может быть присоединенной к остальному молекулярному фрагменту через любые два замещаемых атома в кольце.
3
6
1
6
3
6
1
6
Термин «карбоциклилалкил» относится к карбоциклильной группе, присоединенной к главному молекулярному фрагменту через алкиленовую группу. Например, C-C-карбоциклил-C-C-алкил относится к C-C-карбоциклильной группе, присоединенной к главному молекулярному фрагменту через C-C-алкилен.
Термин «циклоалкенил» относится к неароматическому частично ненасыщенному карбоциклильному фрагменту, не имеющему ни одного гетероатомного члена в кольце. Типичные примеры циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и октагидронафталинил.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенной карбоциклильной группе, не содержащей ни одного гетероатомного члена в кольце. Неограничивающие примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, декалинил и норпинанил.
1
6
1
6
1
6
Префикс «гало» указывает, что заместитель, к которому префикс присоединен, является замещенным одним или более независимо выбранными галогенными радикалами. Например, «C-C-галогеналкил» означает C-C-алкильный заместитель, где один или более водородных атомов заменено независимо выбранными галогенными радикалами. Неограничивающие примеры C-C-галогеналкила включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1,1,1-трифторэтил. Следует понимать, что если некоторый заместитель является замещенным более чем одним галогенным радикалом, эти галогенные радикалы могут быть идентичными или разными (если не указано иначе).
1
2
Термин «гетероцикл» или «гетероцикло» или «гетероциклил» относится к насыщенной (например, «гетероциклоалкил»), частично ненасыщенной (например, «гетероциклоалкенил» или «гетероциклоалкинил») или полностью ненасыщенной (например, «гетероарил») кольцевой системе, где по меньшей мере один из кольцевых атомов является гетероатомом (т.е. азотом, кислородом или серой) с остальными кольцевыми атомами, независимо выбранными из группы, состоящей из углерода, азота, кислорода и серы. Гетероциклильная группа может быть связанной с главным молекулярным фрагментом через любые замещаемые атомы углерода или азота в группе. Если гетероциклильная группа представляет собой двухвалентный фрагмент, такой как A и A в формуле I, она может быть присоединена к остальному молекулярному фрагменту через любые два замещаемых кольцевых атома.
Гетероциклил может представлять собой, без ограничения, моноцикл, который содержит одинарное кольцо. Неограничивающие примеры моноциклов включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, пирролил, изопирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил (также известный как «азоксимил»), 1,2,5-оксадиазолил (также известный как «фуразанил») и 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (включая 1,2,3,4-оксатриазолил и 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (включая 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил и 1,3,4-диоксазолил), оксатиоланил, пиранил (включая 1,2-пиранил и 1,4-пиранил), дигидропиранил, пиридинил, пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил (также известный как «1,2-диазинил»), пиримидинил (также известный как «1,3-диазинил») и пиразинил (также известный как «1,4-диазинил»)), пиперазинил, триазинил (включая s-триазинил (также известный как «1,3,5-триазинил»), as-триазинил (также известный как «1,2,4-триазинил») и v-триазинил (также известный как «1,2,3-триазинил), оксазинил (включая 1,2,3-оксазинил, 1,3,2-оксазинил, 1,3,6-оксазинил (также известный как «пентоксазолил»), 1,2,6-оксазинил и 1,4-оксазинил), изоксазинил (включая o-изоксазинил и п-изоксазинил), оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазинил (включая 1,2,5-оксатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил), оксадиазинил (включая 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2-оксадиазинил), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил.
Гетероциклил может также представлять собой, без ограничения, бицикл, содержащий два конденсированных кольца, такой как, например, нафтиридинил (включая [1,8]нафтиридинил и [1,6]нафтиридинил), тиазолпиримидинил, тиенопиримидинил, пиримидопиримидинил, пиридопиримидинил, пиразолопиримидинил, индолизинил, пириндинил, пиранопирролил, 4H-хинолизинил, пуринил, пиридопиридинил (включая пиридо[3,4-b]-пиридинил, пиридо[3,2-b]-пиридинил и пиридо[4,3-b]-пиридинил), пиридопиримидин и птеридинил. Другие неограничивающие примеры конденсированно-кольцевых гетероциклов включают бензо-конденсированные гетероциклилы, такие как индолил, изоиндолил, индоленинил (также известный как «псевдоиндолил»), изоиндазолил (также известный как «бензпиразолил»), бензазинил (включая хинолинил (также известный как «1-бензазинил») и изохинолинил (также известный как «2-бензазинил»)), фталазинил, хиноксалинил, бензодиазинил (включая циннолинил (также известный как «1,2-бензодиазинил») и хиназолинил (также известный как «1,3-бензодиазинил»)), бензопиранил (включая «хроменил» и «изохроменил»), бензотиопиранил (также известный как «тиохроменил»), бензоксазолил, индоксазинил (также известный как «бензизоксазолил»), антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил (также известный как «кумаронил»), изобензофуранил, бензотиенил (также известный как «бензотиофенил», «тионафтенил» и «бензотиофуранил»), изобензотиенил (также известный как «изобензотиофенил», «изотионафтенил» и «изобензотиофуранил»), бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил (включая 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2-бензоксазинил, 2,3,1-бензоксазинил и 3,1,4-бензоксазинил), бензизоксазинил (включая 1,2-бензизоксазинил и 1,4-бензизоксазинил) и тетрагидроизохинолинил.
2
Гетероциклил может содержать один или более атомов серы в качестве членов кольца; и в некоторых случаях атом(ы) серы окислен(ы) до SO или SO. Гетероатом(ы) азота в гетероциклиле может(могут) быть кватернизованным(и) или некватернизованным(и) и может(могут) быть неокисленным(и) или окисленным(и) до N-оксида. В дополнение к этому, гетероатом(ы) азота могут иметь защиту на атоме N и могут не иметь такой защиты.
Термин «фармацевтически приемлемый» применяют в качестве прилагательного, означающего, что определяемое им существительное можно применять в качестве фармацевтического продукта или в качестве части фармацевтического продукта.
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к общему количеству каждого активного вещества, достаточному для того, чтобы показать значимую пользу для пациента, например, уменьшение вирусной нагрузки.
Термин «пролекарство» относится к производным соединений согласно настоящему изобретению, которые имеют химически или метаболически отщепляемые группы и которые становятся, посредством сольволиза или при физиологических условиях, соединениями согласно настоящему изобретению, фармацевтически активными in vivo. Пролекарство некоторого соединения может быть образовано традиционным образом по реакции функциональной группы этого соединения (такой как аминогруппа, гидроксигруппа или карбоксигруппа). Пролекарства часто предоставляют преимущества в растворимости, тканевой совместимости или задержанном высвобождении у млекопитающих (см. Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). К пролекарствам относятся кислотные производные, хорошо известные опытным специалистам в данной области техники, такие как сложные эфиры, полученные по реакции исходного кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные по реакции исходного кислотного соединения с подходящим амином. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетат, формиат, бензоат или другие ацилированные производные спиртовых или аминных функциональных групп в соединениях согласно настоящему изобретению.
Термин «сольват» относится к физической ассоциации соединения согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя, безразлично, органического или неорганического. Эта физическая ассоциация часто сопряжена с образованием водородных связей. В определенных случаях сольват можно будет выделить, например, когда одна или более из молекул растворителя включена в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин «сольват» охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Примеры сольватов включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этанолаты и метанолаты.
rd
Термины «N-защитная группа» или «N-защищенный» относятся к группам, способным защищать аминогруппы от нежелательных реакций. Обычно применяемые N-защитные группы описаны в Greene and Wuts, PROTECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS (3 ed., John Wiley & Sons, NY (1999)). Неограничивающие примеры N-защитных групп включают ацильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, o-нитрофеноксиацетил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил или 4-нитробензоил; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил или п-толуолсульфонил; сульфенильные группы, такие как фенилсульфенил (фенил-S-) или трифенилметилсульфенил (тритил-S-); сульфинильные группы, такие как п-метилфенилсульфинил (п-метилфенил-S(O)-) или трет-бутилсульфинил (трет-Bu-S(O)-); группы, образующие карбамат, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил или фенилтиокарбонил; алкильные группы, такие как бензил, п-метоксибензил, трифенилметил или бензилоксиметил; п-метоксифенил; и силильные группы, такие как триметилсилил. К предпочтительным N-защитным группам относятся формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутилоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz).
1
2
1
2
1
2
3
4
1
2
3
4
5
6
Соединения согласно настоящему изобретению можно получать посредством сочетания соединения формулы IV с соединением формулы V, как показано на схеме I, где A, A, Z, Z, W, W, W, W, R, R, R, R, R, R и T являются такими, как определено выше в настоящем документе. Соединения формул IV и V можно получать согласно способам, описанным в опубликованных патентных заявках США №№ 20070232627, 20070197558 и 20070232645 и WO2008/133753.
Схема I
1
2
В качестве неограничивающего примера можно указать, что соединения согласно настоящему изобретению можно получать посредством сочетания соединения формулы IV с соединением формулы V, как показано на схеме II, где T, как показано, представляет собой карбоновую кислоту или активированное производное, такое как хлорангидрид кислоты или активированный сложный эфир (например, N-гидроксисукцинимид или пентафторфениловые сложные эфиры), а T представляет собой амин или замещенный амин. Для присоединения аминного основания, такого как триэтиламин или основание Хунига, проводимого в таком растворителе, как DMF, DMSO, THF или дихлорметан, можно применять реагенты, образующие амидные связи, такие как DCC, EDAC, PyBOP и HATU.
Схема II
1
2
B
B'
B
B'
В качестве другого неограничивающего примера можно указать, что соединения согласно настоящему изобретению можно получать посредством сочетания соединения формулы IV с соединением формулы V, как показано на схеме III, где T и T, как показано, представляют собой карбоновые кислоты или активированные производные, такие как хлорангидриды кислот или активированные сложные эфиры (например, N-гидроксисукцинимид или пентафторфениловые сложные эфиры) по реакции с амином или замещенным амином. Для присоединения аминного основания, такого как триэтиламин или основание Хунига, проводимого в таком растворителе, как DMF, DMSO, THF или дихлорметан, можно применять реагенты, образующие амидные связи, такие как DCC, EDAC, PyBOP и HATU. Сочетание можно проводить одновременно, получая симметричные продукты, или последовательно, получая несимметричные продукты. R и R являются такими, как определено выше в настоящем документе, а -C(O)N(R)-T'-N(R)C(O)- представляет собой T.
Схема III
1
2
A
A
3
4
2
2
2
3
3
3
2
3
3
4
В качестве еще одного неограничивающего примера можно указать, что соединения согласно настоящему изобретению можно получать посредством сочетания соединения формулы IV с соединением формулы V, как показано на схеме IV, где T и T независимо представляют собой бороновые кислоты или сложные эфиры, по реакции с гетероциклическими или карбоциклическими галогенидами (на схеме IV показан иодид) или трифлатами и переходным металлом в качестве катализатора. T' является гетероциклическим или карбоциклическим, а R может быть, без ограничения, независимо выбранным в каждом случае его присутствия из водорода или L, а L является таким, как определено выше в настоящем документе. Альтернативно, в аналогичных условиях вместо боронатов можно применять алкилстаннаны (такие как трибутил- или триметилстаннаны) и проводить сочетание с галогенидами или трифлатами. Палладиевые катализаторы, такие как Pd(PPh) или Pd(dppf)Cl можно применять непосредственно или генерировать in situ, используя катализатор на основе палладия-(II), такой как Pd(OAc) или Pd(dba), и фосфорорганические лиганды, такие как PPh или P(трет-Bu). Реакции можно проводить с добавлением основания, такого как KCO или KPO, в растворителе, таком как THF или DMF. Реакции сочетания можно проводить одновременно, получая симметричные продукты, или последовательно, получая несимметричные продукты.
Схема IV
1
2
3
4
2
2
2
3
3
3
2
3
3
4
2
3
В качестве еще одного неограничивающего примера можно указать, что соединения согласно настоящему изобретению можно получать посредством сочетания соединения формулы IV с соединением формулы V, как показано на схеме V, где T и T представляют собой галогениды (показан иодид), по реакции Соногашира с алкином, где R может представлять собой триметилсилил (TMS) или другую подходящую защитную группу, применяя подходящий катализатор. Палладиевые катализаторы, такие как Pd(PPh) или Pd(dppf)Cl можно применять непосредственно или генерировать in situ, используя катализатор на основе палладия-(II), такой как Pd(OAc) или Pd(dba), и фосфорорганические лиганды, такие как PPh или P(трет-Bu). Альтернативно, можно применять катализатор на основе Cu-(I), такой как иодид Cu-(I). Реакции можно проводить с добавлением основания, такого как KCO или KPO, или аминного основания, такого как триэтиламин или основание Хунига, в растворителе, таком как THF или DMF. Защитную группу TMS можно удалять, применяя основание, такое как KCO, в растворителе, таком как метанол или THF. Вторую реакцию Соногашира с соединением V можно проводить в условиях, аналогичных условиям первого сочетания. Реакции сочетания можно проводить одновременно, получая симметричные продукты, или последовательно, получая несимметричные продукты.
Схема V
3
3
1
6
6
10
2
3
4
2
2
2
2
В качестве дополнительного неограничивающего примера можно указать, что соединения согласно настоящему изобретению можно получать посредством сочетания соединения формулы IV с соединением формулы V, как показано на схеме VI. Оба соединения формул IV и V представляют собой альдегиды и могут реагировать с амином, образуя соединение формулы VI (стадия 1) посредством восстановительного аминирования, с применением подходящего восстановителя, такого как NaCNBH или NaBH(OAc), в растворителе, таком как THF или этанол, с добавлением или без добавления уксусной кислоты. R может, без ограничения, представлять собой C-C-алкил, такой как трет-бутил или изопропил, C-C-карбоцикл, такой как фенил, или 6-10-членный гетероцикл. Альтернативно, R может быть защитной группой, такой как бензил или 2,4-диметоксибензил, которую можно удалить из соединения VI гидрогенолизом или обработкой кислотой, такой как TFA или HCl. Альтернативно, соединение V может содержать алкилгалогенид, такой как показанный бромид, и реагировать с продуктом восстановительного аминирования (стадия 2) альдегида IV амином с образованием соединения VI (стадия 3). Алкилирование с применением галогенида V можно проводить в присутствии основания, такого как NaH, NaOH, основание Хунига или NaHMDS, в растворителе, таком как THF или DMF. Соединения VI, замещенные галогенидом и нитрогруппой, могут реагировать с алкильными, арильными или гетероарильными спиртами, тиолами, фенолами или тиофенолами при применении основания, такого как KCO или основание Хунига, в растворителе, таком как THF или DMF. Нитрогруппы можно восстанавливать до аминогрупп, применяя гидрогенизирование, катализируемое Pd или Ni Ренея, или применяя Fe в присутствии NHCl, HCl или уксусной кислоты, с последующей функционализацией до соединений I, применяя способы, описанные в опубликованных патентных заявках США №№ 20070232627, 20070197558 и 20070232645 и WO2008/133753. T представляет собой -CH-N(R)-CH- или -CH-NH-CH-.
Схема VI
В дополнение к этому, соединения формулы I можно прямо получать из
2
3
4
или его активированного производного. Например, соединения согласно настоящему изобретению можно получать из соединения формулы VI, как показано на схеме VII, которое можно получать по схемам I-V, замещая хлор и/или нитрогруппу соединениями IV и V. Соединения VI, замещенные галогенидами и нитрогруппами, могут реагировать с алкильными, арильными или гетероарильными спиртами, тиолами, фенолами или тиофенолами при применении основания, такого как KCO или основание Хунига, в растворителе, таком как THF или DMF. Нитрогруппы можно восстанавливать до аминогрупп, применяя гидрогенизирование, катализируемое Pd или Ni Ренея, или применяя Fe в присутствии NHCl, HCl или уксусной кислоты, с последующей функционализацией до соединений I, применяя способы, описанные в опубликованных патентных заявках США №№ 20070232627, 20070197558 и 20070232645 и WO2008/133753.
Схема VII
Соединения, имеющие формулы II и III, можно просто получать в соответствии с вышеуказанными схемами, как понятно квалифицированным специалистам в данной области техники.
2
Если некоторый фрагмент, описанный в настоящем документе (например, -NH или -OH), несовместим со способами синтеза, тогда этот фрагмент можно защитить подходящей защитной группой, стабильной в условиях реакции, применяемых в этих способах. Защитную группу можно удалить в подходящий момент реакционной последовательности, предоставляя желаемое промежуточное соединение или то соединение, которое является целью синтеза. Подходящие защитные группы и способы осуществления защиты некоторых фрагментов или снятия этой защиты хорошо известны в данной области техники; их примеры можно найти в вышеуказанной публикации Greene and Wuts. Оптимальные реакционные условия и длительности реакций для каждой индивидуальной стадии могут варьировать в зависимости от конкретных применяемых реагентов и заместителей, присутствующих в используемых реагентах. Специалист с обычным уровнем квалификации в данной области техники, основываясь на настоящем изобретении, сможет легко подобрать растворители, температуры и другие реакционные условия.
Следует понимать, что вышеописанные варианты осуществления настоящего изобретения, схемы и нижеследующие примеры даны для иллюстрирования, а не для ограничения. Из настоящего описания специалистам, квалифицированным в данной области техники, будут очевидны разнообразные изменения и модификации, не выходящие за пределы объема настоящего изобретения.
Пример 1
4-(4-Аминофенилтио)-N'-(4-(4-аминофенилтио)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензоил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензогидразид
Пример 1A
Метиловый эфир 4-(4-аминофенилсульфанил)-3-нитробензойной кислоты
2
3
2
2
4
2
2
Смесь метилового эфира 4-хлор-3-нитробензойной кислоты (15,0 г, 68 ммоль), 4-аминотиофенола (8,8 г, 68 ммоль) и KCO, (11,8 г, 85 ммоль) в DMF (150 мл) нагревали при 90°C в течение 1,5 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем при перемешивании выливали в HO (450 мл). Водную смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл). Экстракт промывали HO (3 раза) и раствором соли, сушили над MgSO и выпаривали, получая неочищенный продукт в виде кристаллического вещества оранжевого цвета. Неочищенный продукт суспендировали в 150 мл i-PrO и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Кристаллическое вещество собирали фильтрованием, промывали i-PrO и сушили при 60°C в течение 3 дней при пониженном давлении, получая очищенное соединение, указанное в заголовке, в виде кристаллического вещества оранжевого цвета (18,6 г, 90%-ный выход).
Пример 1B
Метиловый эфир 4-(4-трет-бутоксикарбониламинофенилсульфанил)-3-нитробензойной кислоты
2
2
Раствор продукта из примера 1A (18,5 г, 61 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (26,8 г, 122 ммоль) в п-диоксане (280 мл) нагревали при 90°C в течение 3 часов. Добавляли дополнительный ди-трет-бутилдикарбонат (26,8 г, 122 ммоль) и смесь нагревали при 90°C в течение 3 часов. Добавляли вторую порцию дополнительного ди-трет-бутилдикарбоната (13,4 г, 61 ммоль) и смесь нагревали при 90°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали. Остаток разбавляли i-PrO (250 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Кристаллическое вещество, полученное в результате этого, собирали фильтрованием, промывали i-PrO и сушили при 60°C в течение ночи при пониженном давлении, получая соединение, указанное в заголовке, в виде кристаллического вещества желтого цвета (22,8 г, 93%-ный выход).
Пример 1C
Метиловый эфир 3-амино-4-(4-трет-бутоксикарбониламинофенилсульфанил)бензойной кислоты
4
2
2
2
3
2
4
2
2
Суспензию продукта из примера 1B (22,8 г, 56 ммоль), порошок Fe (16,4 г, 282 ммоль) и NHCl (15,1 г, 282 ммоль) в водном EtOH [полученном из EtOH (228 мл) и HO (228 мл)] постепенно нагревали до кипения с обратным холодильником и осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Фильтрат выпаривали. Водный остаток распределяли между этилацетатом и HO, подщелачивали до pH 9, добавляя KCO, и затем фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли, промывали HO и раствором соли, сушили над MgSO и выпаривали. Маслянистый остаток кристаллизовали, обрабатывая i-PrO (200 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Кристаллическое вещество, полученное в результате этого, собирали фильтрованием, промывали i-PrO и сушили при 60°C в течение ночи при пониженном давлении, получая соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного кристаллического вещества (13,9 г, 66%-ный выход).
Пример 1D
Метиловый эфир 4-(4-трет-бутоксикарбониламинофенилсульфанил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензойной кислоты
2
2
2
3
3
2
4
Суспензию N'-(3-циано-6-изопропилпиридин-2-ил)-N,N-диметилформамидина (2,00 г, 9,3 ммоль) и продукта из примера 1C (3,46 г, 9,3 ммоль) в AcOH (40 мл) нагревали при 120°C в течение 20 минут в атмосфере N. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между этилацетатом (150 мл) и HO (200 мл) и затем подщелачивали до pH 9, добавляя KCO при перемешивании. Органический слой отделяли, промывали 10% NaHCO, HO и раствором соли, сушили над MgSO и выпаривали, получая светло-коричневое масло. Маслянистый остаток отделяли посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан = 5/1), получая кристаллическое вещество желтого цвета. Дальнейшая очистка посредством промывания холодным этилацетатом (15 мл), давала соединение, указанное в заголовке, в виде кристаллического вещества слегка желтого цвета (3,27 г, 65%-ный выход).
Пример 1E
4-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенилсульфанил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензойная кислота
2
2
2
К раствору продукта из примера 1D (3,25 г, 6,0 ммоль) в THF (32,5 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям водный LiOH [полученный из моногидрата LiOH (1,02 г, 24 ммоль) и HO (10 мл)]. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 часов и затем выпаривали. Водную смесь разбавляли 100 мл HO, промывали этилацетатом (50 мл) и затем осторожно подкисляли до pH 4-5, добавляя 10%-ную HCl, перемешивая при 5°С. Твердое вещество, полученное в результате этого, собирали фильтрованием, промывали HO и сушили при 60°C в течение ночи при пониженном давлении, получая соединение, указанное в заголовке, в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета (3,09 г, 98%-ный выход).
Пример 1F
трет-Бутил-4,4'-(4,4'-(гидразин-1,2-диилбис(оксометилен))бис(2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4,1-фенилен))бис(сульфандиил)бис(4,1-фенилен)дикарбамат
К раствору продукта из примера 1E (106 мг, 0,200 ммоль) в DMSO (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли основание Хунига (87 мкл, 0,499 ммоль), гидрат гидразина (5,0 мг, 0,100 ммоль) и HATU (118 мг, 0,310 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли водой и твердое вещество выделяли фильтрованием. Очистка посредством хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10%-ным метанолом в дихлорметане, давала соединение, указанное в заголовке (50 мг, 47%-ный выход).
Пример 1G
4-(4-Аминофенилтио)-N'-(4-(4-аминофенилтио)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензоил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензогидразид
3
4
6
1
+
Продукт из примера 1F (50 мг, 0,047 ммоль) растворяли в THF (1,0 мл) и добавляли 4 M HCl в диоксане (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт собирали фильтрованием, растворяли в метаноле, добавляли к раствору NaHCO и экстрагировали этилацетатом. Сушили над MgSO, фильтровали и выпаривали. Очистка посредством хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10%-ным метанолом в дихлорметане, давала соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества желтого цвета (6 мг, 15%-ный выход). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,33 (д, J=6,99 Гц, 12H), 3,16-3,29 (м, 2H), 5,60 (c, 4H), 6,63 (д, J=8,46 Гц, 4H), 6,84 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,46 Гц, 4H), 7,63 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,73 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,87 (c, 2H), 8,58 (c, 2H), 8,87 (д, J=8,46 Гц, 2H), 10,13 (c, 2H), 10,45 (c, 2H). MS (ESI) m/z 859 (M+H).
Пример 2
4-(4-Аминофенилтио)-N-(4-(4-аминофенилтио)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензамид
Пример 2A
трет-Бутил-4-(4-амино-2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенилтио)фенилкарбамат
4
К раствору продукта из примера 1E (0,5 г, 0,941 ммоль) в DMSO (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли основание Хунига (0,493 мл, 2,82 ммоль), азид натрия (0,153 г, 2,351 ммоль) и HATU (0,465 г, 1,223 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и раствором соли. Органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт применяли без дальнейшей очистки.
Раствор продукта первой стадии (0,524 г, 0,941 ммоль) в толуоле (50 мл) перемешивали при 100°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали, добавляли 2-(триметилсилил)этанол (1,349 мл, 9,41 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали. Неочищенный продукт применяли без дальнейшей очистки.
4
К раствору неочищенного продукта второй стадии в THF (9,41 мл) при комнатной температуре добавляли TBAF (4,71 мл, 4,71 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и раствором соли. Органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом, начинавшимся дихлорметаном и кончавшимся этилацетатом, получая соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества желтого цвета (340 мг, 72%-ный выход).
Пример 2B
4-(4-(трет-Бутоксикарбониламино)фенилтио)-N-(4-(4-(трет-бутоксикарбониламино)фенилтио)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензамид
4
К раствору продукта из примера 1E (50 мг, 0,094 ммоль) в DMSO (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли основание Хунига (49,3 мкл, 0,282 ммоль), продукт из примера 2A (47,3 мг, 0,094 ммоль) и HATU (42,9 мг, 0,113 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт применяли без дальнейшей очистки.
Пример 2C
4-(4-Аминофенилтио)-N-(4-(4-аминофенилтио)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензамид
К раствору реагента 1 (96 мг, 0,094 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выпаривали.
3
4
6
1
+
Неочищенный продукт наносили на обращенно-фазовую колонку и элюировали градиентом, начинавшимся 5%-ным ацетонитрилом в воде (0,1% TFA) и заканчивавшимся 75%-ным ацетонитрилом в воде (0,1% TFA). Большую часть растворителя выпаривали. Экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным NaHCO. Сушили над MgSO, фильтровали, выпаривали и концентрировали, получая соединение, указанное в заголовке (15,7 мг, 20%-ный выход). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,33 (д, J=6,62 Гц, 12H), 3,12-3,27 (м, 2H), 5,43 (c, 2H), 5,59 (c, 2H), 6,54 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,63 (д, J=8,82 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,46 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,52-7,66 (м, 3H), 7,78 (д, J=8,09 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,94 (c, 1H), 8,55 (c, 1H), 8,58 (c, 1H), 8,84 (д, J=8,82 Гц, 1H), 8,87 (д, J=8,46 Гц, 1H), 10,04 (c, 1H), 10,16 (c, 1H), 10,27 (c, 1H). MS (ESI) m/z 816 (M+H).
Пример 3
1,3-бис(4-(4-Аминофенилтио)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил)мочевина
Пример 3A
трет-Бутил-4,4'-(4,4'-карбонилбис(азандиил)бис(2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4,1-фенилен))бис(сульфандиил)бис(4,1-фенилен)дикарбамат
4
К раствору продукта из примера 1E (0,05 г, 0,094 ммоль) в DMSO (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли основание Хунига (0,049 мл, 0,282 ммоль), азид натрия (0,015 г, 0,235 ммоль) и HATU (0,046 г, 0,122 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (2×) и раствором соли. Органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт применяли без дальнейшей очистки.
Раствор продукта первой стадии (0,052 г, 0,094 ммоль) в толуоле (4,70 мл) перемешивали при 100°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали. Добавляли THF (1 мл) и продукт из примера 2A (0,047 г, 0,094 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали, получая соединение, указанное в заголовке, которое применяли без дальнейшей очистки.
Пример 3B
1,3-бис(4-(4-Аминофенилтио)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил)мочевина
3
4
6
1
+
К раствору продукта из примера 3A (97 мг, 0,094 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выпаривали. Очищали посредством обращенно-фазовой (C18) хроматографии, элюируя градиентом, начиная со смеси 95:5 вода (0,1% TFA):ацетонитрил и заканчивая смесью 1:1 вода (0,1% TFA):ацетонитрил. Большую часть растворителя выпаривали. Экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным NaHCO. Сушили над MgSO, фильтровали, выпаривали и концентрировали, получая соединение, указанное в заголовке (35,5 мг, 45%-ный выход). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,33 (д, J=6,99 Гц, 6H), 3,13-3,29 (м, 1H), 5,38 (c, 2H), 6,51 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,46 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,23 (дд, J=8,82, 2,21 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,82 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,21 Гц, 1H), 8,55 (c, 1H), 8,74-8,92 (м, 2H), 9,97 (c, 1H). MS (ESI) m/z 831 (M+H).
Пример 4
4,4"-(4-Аминофенилсульфанил)-N*3*,N*3"*-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-[1,1';4',1"]терфенил-3,3"-диамин
Пример 4A
4,4"-Дихлор-3,3"-динитро-[1,1';4',1"]терфенил
3
4
2
3
2
4
В колбу добавляли 1,4-дииодбензол (200 мг, 0,606 ммоль), 4-хлор-3-нитрофенилбороновую кислоту (256 мг, 1,273 ммоль) и Pd(PPh) (35 мг, 0,03 ммоль), затем NaCO (321 мг, 3,03 ммоль). Добавляли DMF (6,0 мл) и воду (1,0 мл) и через смесь барботировали N в течение десяти минут. Раствор в течение 30 мин нагревали при 110°C в микроволновом реакторе. Образовывалось большое количество осадка. Добавляли воду и дихлорметан и смесь экстрагировали дихлорметаном. Сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали, получая соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (250 мг), которое применяли без дальнейшей очистки.
Пример 4B
4,4"-(4-Аминофенилсульфанил)-3,3"-динитро-[1,1';4',1"]терфенил
К раствору продукта из примера 4A (250 мг, 0,642 ммоль) в DMF (3,0 мл) добавляли 4-аминобензолтиол (161 мг, 1,285 ммоль) и карбонат калия (266 мг, 1,927 ммоль) и смесь нагревали при 90°C в течение 1,5 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагировали дихлорметаном и промывали водой. В экстракционном дихлорметановом растворе образовывался осадок, и это твердое вещество коричневого цвета собирали фильтрованием и сушили на воздухе, предоставляя соединение, указанное в заголовке (90 мг, 25%-ный выход).
Пример 4C
4,4"-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенилсульфанил)-3,3"-динитро-[1,1';4',1"]терфенил
Продукт из примера 4B (75 мг, 0,132 ммоль) суспендировали в диоксане (4,0 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (100 мг, 0,457 ммоль) и смесь нагревали до 90°C. Спустя 2 часа добавляли дополнительный ди-трет-бутилдикарбонат (190 мг, 0,867 ммоль) и смесь нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали, получая соединение, указанное в заголовке, в виде полутвердого вещества коричневого цвета, которое применяли без дальнейшей очистки.
Пример 4D
4,4"-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенилсульфанил)-[1,1';4',1"]терфенил-3,3"-диамин
4
К суспензии продукта из примера 4C (100 мг, 0,130 ммоль) в смеси THF (2,0 мл), EtOH (2,0 мл) и воды (0,6 мл) добавляли Fe (72,8 мг, 1,304 ммоль) и хлорид аммония (34,9 мг, 0,652 ммоль) и смесь нагревали при 90°C в течение 1,5 часов. Добавляли DMF, смесь нагревали до 50-60°C и фильтровали; твердое вещество ополаскивали теплым DMF. Затем DMF-фильтрат выпаривали до получения полутвердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Сушили над MgSO, фильтровали и выпаривали, получая соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества коричневого цвета (90 мг), которое применяли без дальнейшей очистки.
Пример 4Е
4,4"-(4-трет-Бутоксикарбониламинофенилсульфанил)-N*3*,N*3"*-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-[1,1';4',1"]терфенил-3,3"-диамин
2
3
4
К суспензии продукта из примера 4D (80 мг, 0,113 ммоль) в AcOH (3,0 мл) добавляли (E)-N'-(3-циано-6-изопропилпиридин-2-ил)-N,N-диметилформимидамид (53,8 мг, 0,249 ммоль) и смесь помещали на 15 мин в масляную баню, предварительно нагретую до 120°С. Реакционную смесь охлаждали и смесь экстрагировали дихлорметаном и промывали насыщенным NaCO. Сушили над MgSO, фильтровали и выпаривали, получая соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества коричневого цвета (110 мг), которое применяли без дальнейшей очистки.
Пример 4F
4,4"-(4-Аминофенилсульфанил)-N*3*,N*3"*-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ил)-[1,1';4',1"]терфенил-3,3"-диамин
2
3
4
6
1
+
Продукт из примера 4E (110 мг, 0,105 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,3 мл) и TFA (2,7 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали и остаток экстрагировали 30% MeOH в дихлорметане и промывали 1н NaCO. Сушили над MgSO, фильтровали и выпаривали. Очистка посредством хроматографии на силикагеле с элюцией 0-10% MeOH в дихлорметане, давала соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества светло-желтого цвета (22 мг, 25%-ный выход). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 10,10 (c, 2H), 8,88 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,56 (c, 2H), 7,78 (м, 2H), 7,73 (c, 4H), 7,61 (м, 4H), 7,14 (д, J=8,5 Гц, 4H), 6,91 (д, J=7,7 Гц, 2H), 6,61 (д, J=8,2 Гц, 4H), 5,53 (c, 4H), 3,20 (м, 2H), 1,34 (д, J=7,0 Гц, 12H). MS (ESI) m/z 849 (M+H).
Пример 5
N,N'-(Этан-1,2-диил)бис(4-(4-аминофенилтио)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензамид
Пример 5A
трет-Бутил-4,4'-(4,4'-(этан-1,2-диилбис(азандиил))бис(оксометилен)бис(2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4,1-фенилен))бис(сульфандиил)бис(4,1-фенилен)дикарбамат
2
4
6
1
+
К раствору продукта из примера 1E (50 мг, 0,094 ммоль) в DMSO (2,0 мл) добавляли этилендиамин (6,4 мкл, 0,095 ммоль), HATU (39,5 мг, 0,104 ммоль), основание Хунига (50 мкл, 0,282 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения потребления исходного материала. Дополнительно добавляли продукт из примера 1E (50 мг, 0,094 ммоль), HATU (39,5 мг, 0,104 ммоль) и основание Хунига (50 мкл, 0,282 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали HCl (1M водн.). Сушили над NaSO, фильтровали и выпаривали. Очистка посредством хроматографии на силикагеле с элюцией 4-7%-ным метанолом в дихлорметане, давала соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества светло-желтого цвета (100 мг, 91%-ный выход). H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,32 (д, J=6,87 Гц, 12H), 1,46 (c, 18H), 3,39 (c, 4H), 6,94 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,70 Гц, 4H), 7,48 (д, J=8,54 Гц, 4H), 7,59 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,84 (c, 2H), 8,54 (c, 2H), 8,56 (c, 2H), 8,81 (д, J=8,39 Гц, 2H), 9,53 (c, 2H), 10,12 (c, 2H). MS (ESI) m/z 1088 (M+H).
Пример 5B
N,N'-(Этан-1,2-диил)бис(4-(4-аминофенилтио)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензамид)
4
6
1
+
Продукт из примера 5A растворяли в дихлорметане (2,0 мл) и TFA (2,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали, добавляли NHOH и смесь выпаривали досуха. Очистка посредством препаративной ТСХ (10% метанола в дихлорметане) давала соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества желтого цвета (28 мг, 36%-ный выход). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,32 (д, J=6,99 Гц, 12H), 5,55 (c, 4H), 6,60 (д, J=8,46 Гц, 4H), 6,75 (д, J=8,09 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,46 Гц, 4H), 7,57 (c, 4H), 7,76 (c, 2H), 8,50 (c, 4H), 8,80 (д, J=5,52 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 888 (M+H).
Пример 6
Пиперазин-1,4-диилбис((4-(4-аминофенилтио)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил)метанон)
Пример 6A
трет-Бутил-4-(2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(пиперазин-1-карбонил)фенилтио)фенилкарбамат
2
4
К раствору продукта из примера 1E (100 мг, 0,188 ммоль) в DMSO (2,0 мл) добавляли пиперазин (16 мг, 0,188 ммоль), HATU (79 мг, 0,207 ммоль) и основание Хунига (100 мкл, 0,564 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения потребления исходного материала. Дополнительно добавляли продукт из примера 1E (100 мг, 0,188 ммоль), HATU (79 мг, 0,212 ммоль) и основание Хунига (100 мкл, 0,564 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Сушили над NaSO, фильтровали и выпаривали. Очистка посредством хроматографии на силикагеле с элюцией 10%-ным метанолом в дихлорметане давала соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества желтого цвета (150 мг).
Пример 6B
трет-Бутил-4,4'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диилбис(оксометилен))бис(2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4,1-фенилен))бис(сульфандиил)бис(4,1-фенилен)дикарбамат
К раствору продукта из примера 6A (20 мг, 0,033 ммоль) в DMF (1,0 мл) и пиридине (1,0 мл) добавляли EDAC (32 мг, 0,167 ммоль) и продукт из примера 1E (17,7 мг, 0,033 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток суспендировали в метаноле. Твердое вещество собирали центрифугированием, получая соединение, указанное в заголовке (22 мг, 57%-ный выход).
Пример 6C
Пиперазин-1,4-диилбис((4-(4-аминофенилтио)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил)метанон)
4
6
1
+
Продукт из примера 6B растворяли в TFA (1,0 мл) и дихлорметане (1,0 мл) и затем смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали, добавляли NHOH и смесь выпаривали досуха. Очистка посредством осаждения из метанола давала соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества желтого цвета (12 мг, 94%-ный выход). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,32 (д, J=6,62 Гц, 12 H), 3,14-3,24 (м, 2H), 3,54 (c, 8H), 5,60 (c, 4H), 6,61 (д, J=8,46 Гц, 4H), 6,79 (д, J=5,15 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,46 Гц, 4H), 7,23 (c, 2H), 7,41 (c, 2H), 7,61 (д, J=6,99 Гц, 2H), 8,56 (c, 2H), 8,84 (д, J=6,25 Гц, 2H), 10,11 (c, 2H). MS (ESI) m/z 914 (M+H).
Пример 7
N-(4-(4-Аминофенилтио)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензамид
Пример 7A
Метил-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензоат
К метил-3-аминобензоату (0,50 г, 3,31 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли (E)-N'-(3-циано-6-изопропилпиридин-2-ил)-N,N-диметилформимидамид (0,71 г, 3,31 ммоль) и смесь перемешивали при 120°C в течение 25 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, что сопровождалось образованием твердого вещества. Добавляли воду и это твердое вещество собирали фильтрованием. Очистка посредством хроматографии на силикагеле с элюцией 0-30% метанола в дихлорметане, давала соединение, указанное в заголовке (1,05 г, 98%-ный выход).
Пример 7B
3-(7-Изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензойная кислота
2
4
Продукт из примера 7A (1,0 г, 3,26 ммоль) растворяли в THF (12,0 мл) и воде (12,0 мл), добавляли LiOH (390 мг, 16,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовывали 1н HCl и экстрагировали этилацетатом. Сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали, получая соединение, указанное в заголовке (1,5 г).
Пример 7C
трет-Бутил-4-(2-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)-4-(3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензамидо)фенилтио)фенилкарбамат
К раствору продукта из примера 7B (25,8 мг, 0,084 ммоль) в DMSO (2,0 мл) добавляли продукт из примера 2A (40 мг, 0,084 ммоль), HATU (31,8 мг, 0,084 ммоль) и основание Хунига (56 мкл, 0,318 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Дополнительно добавляли HATU (39,5 мг, 0,104 ммоль) и основание Хунига (50 мкл, 0,282 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов. Добавляли дополнительное количество HATU (39,5 мг, 0,104 ммоль) и нагревали при 45°C в течение 8 часов. Добавляли еще одну порцию HATU (39,5 мг, 0,104 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и фильтрованием собирали продукт. Очистка посредством хроматографии на силикагеле с элюцией 0-5% метанола в дихлорметане давала соединение, указанное в заголовке (40 мг, 63%-ный выход).
Пример 7D
N-(4-(4-Аминофенилтио)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)фенил)-3-(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино)бензамид
3
6
1
+
Продукт из примера 7C (40 мг, 0,050 ммоль) растворяли в диоксане (2,0 мл) и добавляли 4M HCl в диоксане (0,25 мл). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем твердую гидрохлоридную соль продукта растворяли в метаноле и добавляли к насыщенному NaHCO. Экстрагировали этилацетатом и выпаривали. Очистка посредством хроматографии на силикагеле с элюцией 0-30% метанола в дихлорметане давала соединение, указанное в заголовке (13 мг, 37%-ный выход). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) d м.д. 1,36 (дд, J=6,80, 4,23 Гц, 12H), 3,20-3,30 (м, 2H), 6,57 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,04-7,12 (м, 3H), 7,60-7,70 (м, 2H), 7,82-7,95 (м, 3H), 8,00-8,08 (м, 2H), 8,29 (c, 1H), 8,83-8,93 (м, 2H), 9,09 (д, J=12,50 Гц, 1H), 9,17 (д, J=7,72 Гц, 1H), 10,58 (c, 1H), 11,38 (c, 1H), 11,69 (c, 1H). MS (ESI) m/z 693 (M+H).
Пример 8
N,N'-(5,5'-(Этин-1,2-диил)бис(2-(4-аминофенилтио)-5,1-фенилен))бис(7-изопропилпиридо[2,3-d]пиримидин-4-амин)
3
4
2
2
2
3
3
3
2
3
3
4
2
3
2
3
4
Соединение, указанное в заголовке, можно получать посредством первого сочетания 1-фтор-4-иод-2-нитробензола с этинилтриметилсиланом по реакции Соногашира, применяя подходящий катализатор. Можно применять катализаторы на основе Pd, такие как Pd(PPh) или Pd(dppf)Cl, которые можно генерировать in situ, применяя катализатор на основе Pd(II), такой как Pd(OAc) или Pd(dba), и фосфорорганические лиганды, такие как PPh или P(t-Bu). Альтернативно, можно применять катализатор на основе Cu(I), такой как иодид Cu(I). Реакции можно проводить с добавлением основания, такого как KCO или KPO, или аминного основания, такого как триэтиламин или основание Хунига, в растворителе, таком как THF или DMF. Триметилсилильную защитную группу (TMS) можно удалять, применяя основание, такое как KCO, в растворителе, таком как метанол или THF, получая 4-этинил-1-фтор-2-нитробензол. Вторую реакцию Соногашира между 1-фтор-4-иод-2-нитробензолом и 4-этинил-1-фтор-2-нитробензолом можно проводить в условиях, аналогичных условиям первого сочетания, образуя 1,2-бис(4-фтор-3-нитрофенил)этин. Сочетания можно проводить одновременно, получая симметричные продукты, или последовательно, получая несимметричные продукты. Продукт, замещенный фторидом или нитрогруппой, может реагировать с алкильными, арильными или гетероарильными спиртами, тиолами, фенолами или тиофенолами в присутствии оснований, таких как KCO или основание Хунига, в растворителе, таком как THF или DMF. Нитрогруппы можно восстанавливать до аминогрупп, применяя гидрогенизирование, катализируемое Pd или Ni Ренея, или применяя Fe в присутствии NHCl, HCl или уксусной кислоты и дополнительно функционализируя до соединения, указанного в заголовке, применяя способы, описанные в опубликованных патентных заявках США №№ 20070232627, 20070197558 и 20070232645 и WO2008/133753. Аналогичным образом, в качестве исходного материала для получения соединения, указанного в заголовке этого примера, можно применять 1-хлор-4-иод-2-нитробензол.
Следующие соединения также получали согласно способам, описанным в настоящем документе:
Пример 9
Пример 10
Пример 11
Пример 12
Пример 13
Пример 14
Пример 15
Пример 16
Пример 17
Пример 18
Пример 19
Пример 20
Пример 21
Пример 22
Пример 23
Пример 24
Пример 25
Пример 26
Пример27
Пример 28
Кроме того, согласно настоящему изобретению можно получать следующие соединения:
Сходным образом, согласно настоящему изобретению можно получать и следующие соединения формулы I.
где каждый из
1
7
2
8
1
2
1
2
независимо выбран в таблице 1; каждый из -Х-R и -Х-R независимо выбран в таблице 2; каждый из A и A независимо выбран в таблице 3, или A выбран в таблице 3а, а A выбран в таблице 3b; и Т выбран в таблице 4.
Таблица 1
<img file="00000080.tif" he="29" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000081.tif" he="59" wi="149" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000082.tif" he="139" wi="150" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000083.tif" he="70" wi="135" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 2
-X<sub>1</sub>-R<sub>7</sub> и -X<sub>2</sub>-R<sub>8</sub>
<img file="00000084.tif" he="206" wi="156" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 3
A<sub>1</sub> и A<sub>2</sub>
<img file="00000085.tif" he="52" wi="120" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 3a
A<sub>1</sub>
<img file="00000086.tif" he="115" wi="129" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 3b
A<sub>2</sub>
<img file="00000087.tif" he="21" wi="137" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000088.tif" he="87" wi="127" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 4
-T-
<img file="00000089.tif" he="135" wi="141" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000090.tif" he="65" wi="147" img-content="undefined" img-format="tif" />
Аналогичным образом, согласно настоящему изобретению могут быть получены соединения, представленные в таблице 5:
Таблица 5
<img file="00000091.tif" he="128" wi="143" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000092.tif" he="74" wi="133" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000093.tif" he="156" wi="130" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000094.tif" he="42" wi="140" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000095.tif" he="187" wi="146" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000096.tif" he="40" wi="139" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000097.tif" he="45" wi="129" img-content="undefined" img-format="tif" />
Ингибиторную активность соединений согласно настоящему изобретению можно оценивать с использованием разнообразных тестов, известных в данной области техники. Например, для характеризации соединения в клеточной культуре можно применять две стабильные клеточные линии с субгеномными репликонами: одна является производной из генотипа 1a-H77, а другая произведена из генотипа 1b-Con1. Конструкты репликонов могут представлять собой бицистронные субгеномные репликоны. Конструкт репликона генотипа 1а содержит кодирующую область NS3-NS5B, произведенную из штамма Н77 вируса HCV (1a-H77). Кроме того, репликон имеет репортер люциферазы светлячка и селективный маркер неомицинфосфотрансферазы (Neo). Эти две кодирующие области, разделяемые протеазой FMDV 2a, включают первый цистрон конструкта бицистронного репликона, причем второй цистрон содержит кодирующую область NS3-NS5B с добавлением адаптивных мутаций. Конструкт репликона 1b-Con1 идентичен репликону 1a-H77 за исключением того, что кодирующая область NS3-NS5B произведена из штамма 1b-Con1, а репликон содержит иные адаптивные мутации. Клеточные линии репликонов можно культивировать на модифицированной Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% (об./об.) фетальной бычьей сыворотки (FBS), 100 МЕ/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина (Invitrogen) и 200 мг/мл G418 (Invitrogen).
50
50
Ингибиторные эффекты соединений согласно настоящему изобретению на репликацию HCV можно определять, измеряя активность репортерного гена люциферазы. Например, клетки, содержащие репликоны, можно высевать в 96-луночные планшеты при плотности 5000 клеток на лунку в 100 мкл DMEM, содержащей 5% FBS. На следующий день испытуемые соединения можно разбавить в диметилсульфоксиде (DMSO), образуя 200-кратный запасной раствор в ряду восьми полулогарифмических разбавлений. Этот ряд разбавлений можно затем разбавлять дополнительно в 100 раз в среде, содержащей 5% FBS. Среду с ингибитором добавляют в планшеты с клетками, культивированными в течение ночи, уже содержащие 100 мкл DMEM с 5% FBS. В тестах с измерениями ингибиторной активности в присутствии человеческой плазмы среду из планшетов с клетками, культивированными в течение ночи, можно заменить на DMEM, содержащую 40% человеческой плазмы и 5% FBS. Клетки можно инкубировать в течение трех дней в инкубаторах для культур тканей, а затем лизировать для экстракции РНК. Для теста с люциферазой в каждую лунку можно добавить по 30 мкл буфера пассивного лизиса (Passive Lysis buffer, Promega), после чего планшеты при покачивании инкубируют в течение 15 минут для лизирования клеток. В каждую лунку можно добавить раствор люциферина (100 мкл, Promega) и активность люциферазы можно измерять люминометром модели Victor II (Perkin-Elmer). Процент ингибирования репликации РНК вируса HCV можно рассчитать для каждой концентрации испытуемого соединения, а значения IC и/или EC можно рассчитать по кривой нелинейной регрессии, аппроксимируя до 4-параметрического логистического уравнения, применяя программу GraphPad Prism 4.
50
50
50
50
50
50
Типичные соединения согласно настоящему изобретению, испытанные вышеописанным способом, ингибировали репликацию репликона HCV со значениями IC в диапазоне от примерно 0,1 нМ до примерно 100 мкМ. IC соответствует концентрации 50%-ного ингибирования. Способами, известными в данной области техники, можно также оценивать цитотоксичность соединений согласно настоящему изобретению. Значения TC, определенные при испытаниях типичных соединений согласно настоящему изобретению, часто были большими, чем соответствующие значения IC указанных соединений. TC соответствует концентрации 50%-ной токсичности. Таблица 6 представляет значения IC соединений из примеров 1-18, протестированных с использованием репликонов HCV.
Таблица 6
Пример
IC<sub>50</sub> для репликона 1b-Con1
1
0,1 нМ - 10 нМ
2
0,1 нМ - 10 нМ
3
10 нМ - 100 нМ
4
0,1 нМ - 10 нМ
5
0,1 нМ - 10 нМ
6
0,1 нМ - 10 нМ
7
100 нМ - 10 мкМ
8
менее 0,1 нМ
9
менее 0,1 нМ
10
100 нМ - 10 мкМ
11
0,1 нМ - 10 нМ
12
0,1 нМ - 10 нМ
13
0,1 нМ - 10 нМ
14
0,1 нМ - 10 нМ
15
0,1 нМ - 10 нМ
16
0,1 нМ - 10 нМ
17
0,1 нМ - 10 нМ
18
0,1 нМ - 10 нМ
19
0,1 нМ - 10 нМ
20
0,1 нМ - 10 нМ
21
0,1 нМ - 10 нМ
22
10 нМ - 100 нМ
23
0,1 нМ - 10 нМ
24
0,1 нМ - 10 нМ
25
0,1 нМ - 10 нМ
26
0,1 нМ - 10 нМ
27
0,1 нМ - 10 нМ
28
10 нМ - 100 нМ
Объектом настоящего изобретения также являются композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать одно или более из соединений согласно настоящему изобретению, каждое из которых имеет формулу, независимо выбранную из формул I, II или III.
В дополнение к этому, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. Без ограничения, фармацевтически приемлемые соли могут быть цвиттерионами или производными фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований. Предпочтительно, фармацевтически приемлемая соль сохраняет биологическую эффективность свободной кислоты или свободного основания указанного соединения без нежелательной токсичности, не вызывает раздражения или аллергической реакции, имеет разумное соотношение благоприятного эффекта и фактора риска, является эффективной для предназначаемого применения и не является несовместимой в биологическом или ином смысле.
Кроме того, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) и другое терапевтическое средство. В качестве неограничительной иллюстрации можно указать, что эти другие терапевтические средства могут быть выбранными из антивирусных средств (например, средств против ВИЧ, средств против HBV или других средств против HCV, таких как ингибиторы протеазы HCV, ингибиторы полимеразы HCV, ингибиторы хеликазы HCV, ингибиторы IRES или ингибиторы NS5A), антибактериальных средств, противогрибковых средств, иммуномодуляторов, противоопухолевых или химиотерапевтических средств, противовоспалительных средств, антисмысловых РНК, малых интерферирующих РНК (миРНК), антител или средств для лечения цирроза или воспаления печени. Конкретные примеры этих и других терапевтических средств включают, но не ограничиваются ими, рибавирин, α-интерферон, β-интерферон, ПЭГилированный интерферон-α, ПЭГилированный интерферон-λ, рибавирин, вирамидин, R-5158, нитазоксанид, амантадин, Debio-025, NIM-811, R7128, R1626, R4048, Т-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052, BMS-791325, BMS-650032, GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689, AZD2836, телапревир, боцепревир, ITMN-191, BI-201335, VBY-376, VX-500 (Вертекс), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Вертекс), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche), PSI-7851 (Pharmasset), MK-3281 (Merck), PF-868554 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Альбуферон (Novartis), ритонавир, другой ингибитор цитохром-Р450-монооксигеназы или их комбинацию.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит одно или более из соединений согласно настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) и не менее одного из других антивирусных средств.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит одно или более из соединений согласно настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) и одно или более из других средств против HCV. Например, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать соединение согласно настоящему изобретению, имеющее формулу I, II или III (или его соль, сольват или пролекарство), и средство, выбранное из ингибиторов полимеразы HCV (включая ингибиторы полимеразы нуклеозидного или ненуклеозидного типа), ингибиторов протеазы HCV, ингибиторов хеликазы HCV, ингибиторов CD81, ингибиторов циклофилина, ингибиторов IRES или ингибиторов NS5A.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит одно или более соединений согласно настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) и одно или более других антивирусных средств, таких как средства против HBV, против ВИЧ или средства против гепатита А, против гепатита D, против гепатита E или против гепатита G. Неограничивающие примеры средств против HBV включают адефовир, ламивудин и тенофовир. Неограничивающие примеры лекарственных средств против ВИЧ включают ритонавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ампренавир, атазанавир, типранавир, TMC-114, фосампренавир, зидовудин, ламивудин, диданозин, ставудин, тенофовир, зальцитабин, абакавир, эфавиренц, невирапин, делавирдин, TMC-125, L-870812, S-1360, энфувиртид, Т-1249 или другие ингибиторы протеазы ВИЧ, обратной транскриптазы, интегразы или слияния. Любые другие желательные антивирусные средства также могут быть включены в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, как понятно квалифицированным специалистам в данной области техники.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению обычно включает фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых носителей/эксципиентов включают сахара (например, лактозу, глюкозу или сахарозу), крахмалы (например, кукурузный крахмал или картофельный крахмал), целлюлозу или ее производные (например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозу или ацетат целлюлозы), масла (например, арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло или соевое масло), гликоли (например, пропиленгликоль), буферные средства (например, гидроксид магния или гидроксид алюминия), агар, альгиновую кислоту, порошкообразный трагакант, солод, желатин, тальк, масло какао, апирогенную воду, изотонический раствор соли, раствор Рингера, этанол или фосфатные буферные растворы. Кроме того, в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению могут быть включены смазывающие вещества, окрашивающие средства, средства, способствующие высвобождению, кроющие средства, подсластители, отдушки или ароматизаторы, консерванты или антиоксиданты.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно составлять, основываясь на путях их введения, применяя способы, хорошо известные в данной области техники. Например, стерильный инъецируемый препарат можно получать в виде стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии, применяя подходящие диспергенты или увлажнители и суспендирующие средства. Суппозитории для ректального введения можно получать, смешивая лекарственные средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, таким как масло какао или полиэтиленгликоли, которые при обычных температурах являются твердыми, но становятся жидкими при ректальной температуре, и которые поэтому в прямой кишке будут плавиться и высвобождать лекарственные вещества. Твердые дозированные формы для перорального введения могут представлять собой капсулы, таблетки, пилюли, порошки или гранулы. В таких твердых дозированных формах активные соединения могут быть смешанными по меньшей мере с одним из инертных разбавителей, таких как сахароза, лактоза или крахмал. В дополнение к инертным разбавителям твердые дозированные формы могут содержать и другие вещества, такие как смазывающие средства. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы могут содержать и буферные средства. Кроме того, таблетки и пилюли можно изготавливать с кишечно-растворимыми оболочками. Жидкие дозированные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники. Жидкие дозированные формы могут также содержать смачивающие и суспендирующие вещества, эмульгаторы, подсластители, отдушки и ароматизаторы. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно также вводить в форме липосом, как описано в патенте США № 6703403. Препараты лекарственных средств, применимые согласно настоящему изобретению, в общем виде обсуждают, например, в публикациях Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975) и Lachman, L., ed., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980).
Любое соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль можно применять для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.
Кроме того, объектом настоящего изобретения являются способы применения соединений согласно настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) для ингибирования репликации HCV. В этих способах осуществляют контакт клеток, инфицированных вирусом HCV, с эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства), тем самым ингибируя репликацию вируса HCV в клетках. Термин «ингибирование», используемый в настоящем документе, означает значительное уменьшение или прекращение ингибируемой активности (например, репликации вируса). Во многих случаях типичные соединения согласно настоящему изобретению могут уменьшать репликацию вируса HCV (например, в тесте с репликоном HCV, как описано выше) по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или более.
Соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать все подтипы HCV. Примеры подтипов HCV, охватываемых настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, HCV генотипов 1, 2, 3, 4, 5 и 6, включая HCV генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 2c или 3a. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение или соединения согласно настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) применяют для ингибирования репликации HCV генотипа 1a. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение или соединения согласно настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) применяют для ингибирования репликации HCV генотипа 1b. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение или соединения согласно настоящему изобретению (или их соли, сольваты или пролекарства) применяют для ингибирования репликации HCV генотипов 1a и 1b.
Кроме того, объектом настоящего изобретения являются способы применения соединений согласно настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) для лечения инфекции HCV. Как правило, в этих способах пациенту с HCV вводят терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению (или его соли, сольвата или пролекарства) или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство), тем самым снижая вирусный уровень HCV в крови или печени пациента. Термин «лечение», используемый в настоящем документе, относится к изменению течения заболевания на обратное, его ослаблению, ингибированию прогресса заболевания или предупреждению расстройства или патологического состояния или одного или более из симптомов такого расстройства или состояния, к которым применим этот термин. Термин «лечение» относится к акту лечения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения эти способы включают введение терапевтически эффективного количества двух или более соединений согласно настоящему изобретению (или их солей, сольватов или пролекарств) или их содержащей фармацевтической композиции пациенту с HCV, благодаря чему понижают вирусный уровень HCV в крови или печени этого пациента.
Соединение согласно настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) можно вводить в виде единственного активного фармацевтического средства или в комбинации с другим желательным лекарственным средством, таким как другие средства против HCV, средства против ВИЧ, средства против HBV, средства против гепатита А, средства против гепатита D, средства против гепатита E, средства против гепатита G или другие антивирусные лекарственные средства. Любое соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в способах согласно настоящему изобретению.
Соединение согласно настоящему изобретению (или его соль, сольват или пролекарство) можно вводить пациенту в единой дозе или в разделенных дозах. Типичная дневная доза может быть, без ограничения, в диапазоне от 0,1 до 200 мг/кг массы тела, таком как диапазон от 0,25 до 100 мг/кг массы тела. Композиции единых доз могут содержать эти количества или их дольные единицы, составляющие дневную дозу. Предпочтительно, каждая доза содержит соединение согласно настоящему изобретению в количестве, достаточном для того, чтобы оно было эффективным для уменьшения вирусной нагрузки HCV в крови или печени пациента. Количество активного ингредиента или активных ингредиентов, которые комбинируют для получения единой дозированной формы, может варьировать в зависимости от состояния субъекта, лечение которого требуется осуществлять, и конкретного способа введения. Будет понятно, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества разнообразных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояния здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого лечению.
Кроме того, объектом настоящего изобретения являются способы применения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению для лечения инфекции HCV. Обычно эти способы включают введение фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению пациенту с HCV, что тем самым понижает вирусный уровень HCV в крови или печени пациента. В способах согласно настоящему изобретению можно применять любую фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе.
В дополнение к этому, объектом настоящего изобретения является применение соединения или соли согласно настоящему изобретению для изготовления лекарственных препаратов для лечения инфекции HCV. Для изготовления лекарственных препаратов согласно настоящему изобретению можно применять любое соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль.
Предшествующее описание настоящего изобретения предоставляет иллюстрации и описания, однако оно не предназначено для того, чтобы быть исчерпывающим для настоящего изобретения или ограничивать настоящее изобретение лишь тем содержанием, которое в нем раскрыто. Модификации и вариации возможны в соответствии с вышеизложенным или на основании практического применения настоящего изобретения. Таким образом, отмечается, что объем настоящего изобретения определен пунктами формулы изобретения или их эквивалентами.