Основные показания к применению пероральных антикоагулянтов: как выбрать оптимальный препарат

Основные показания к применению

пероральных антикоагулянтов: как выбрать оптимальный препарат

Явелов И.С.12

1 — ФГБУ «НМИЦ профилактической медицины» МЗ РФ, г. Москва

2 — ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, г. Москва

Резюме. В статье рассматриваются практически важные особенности использования пероральных антикоагулянтов в профилактике и лечении тромботических и тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий, при венозных тромбоэмболических осложнениях и ишемической болезни сердца. Сопоставляются основные фармакологические особенности варфарина и пероральных антикоагулянтов прямого действия, а также результаты сравнения их эффективности и безопасности в рамках проспективных рандомизированных контролируемых исследований. Указываются категории больных, у которых данные о результатах применения пероральных антикоагулянтов прямого действия ограничены или отсутствуют.

Ключевые слова: пероральные антикоагулянты, апиксабан, дабигатрана этексилат, ривароксабан, варфарин

Main indications for peroral anticoagulants: how to choose an optimal drug

Yavelov I.S.

1 — FSI "National Medical Research Center for Preventive Medicine", Moscow 2 — FGBOU VP RNRMU named after Pirogova N.I., Moscow Abstract. Practical approaches to use of oral anticoagulants for prevention and treatment of thrombotic and thromboembolic complications in patients with atrial fibrillation, venous thromboembolism and coronary heart disease are considered. Comparison of main pharmacologic properties of DOACs and warfarin as well as their efficacy and safety in prospective randomized controlled trials are present. Clinical situations with minimal or no evidence for use of DOACs are specified. Keywords: peroral anticoagulants, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, warfarin

Автор, ответственный за переписку:

Явелов Игорь Семёнович — д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела клинической кардиологии и молекулярной генетики ФГБУ «НМИЦ профилактической медицины» МЗ РФ, профессор кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, г. Москва; e-mail: yavelov@yahoo.com

Введение

До недавнего времени при необходимости длительного использования антикоагулянтов врачам был доступен только один класс пероральных препаратов — антагонисты витамина К. Соответственно, накопился обширный систематизированный опыт их применения в самых разнообразных клинических ситуациях. Появление пероральных антикоагулянтов прямого действия наряду с возможностью индивидуализации лечения поставило практикующих врачей перед достаточно сложной проблемой выбора. В таких условиях важно хорошо представлять особенности доказательной базы (границу известного и неизученного) для каждого из пероральных антикоагулянтов, чтобы этот выбор был в максимальной степени обоснован.

В данном сообщении будут рассмотрены представления об особенностях практического использования пероральных антикоагулянтов, сложившиеся при анализе результатов проспективных рандомизированных контролируемых исследований. Из-за сложностей интерпретации данных о применении пероральных антикоагулянтов в повседневной врачебной практике, результаты такого рода изучения обсуждаться не будут.

Сопоставление основных фармакологических свойств антагонистов витамина К (на примере вар-фарина) и пероральных антикоагулянтов прямого действия представлено в табл. 1. Несомненным преимуществом последних является простота применения на практике (приём заранее выбранных фиксированных доз без коагулологического контроля). Кроме того, по сравнению с антагонистами

витамина К у пероральных антикоагулянтов нет взаимодействия с составом пищи и намного меньше лекарственных взаимодействий. Все это зачастую становится причиной излишне широкого применения препаратов этой группы, которые начинают назначаться большинству больных, нуждающихся в длительном использовании антикоагулянтов, без учёта существующих ограничений и изученности в тех или клинических ситуациях.

Полный эффект пероральных антикоагулянтов прямого действия проявляется примерно через 2 ч после их приёма внутрь, что открывает возможность их использования в раннем лечении тромбоэмболи-ческих осложнений и упрощает переход на препараты этой группы после окончания парентерального введения антикоагулянтов. Период полувыведения у пероральных антикоагулянтов прямого действия составляет около 12 ч (что сопоставимо с низкомолекулярными гепаринами). Это, с одной стороны, упрощает подходы к их периоперационному применению и обеспечивает более быстрое прекращение эффекта при возникновении кровотечений, с другой — предъявляет повышенные требования к приверженности к лечению. Для устранения эффекта пероральных антикоагулянтов используется заместительная терапия; антидоты к препаратам этой группы (витамин К1 для антагонистов витамина К, идаруцизумаб для дабигатрана этексилата) в РФ на сегодняшний день отсутствуют.

Основные свойства пероральных антикоагулянтов прямого действия, зарегистрированных в РФ, представлены в табл. 2. Почечный путь выведения определяет одно из противопоказаний к приёму препаратов этой группы. Следует учитывать, что всех клинических исследованиях пероральных

антикоагулянтов прямого действия оценка функции почек для определения противопоказаний и выбора доз препаратов этой группы оценивалась с помощью расчёта клиренса креатинина. Соответственно, именно расчётный клиренс креати-нина необходимо учитывать, когда принимается решение о возможности использования и дозах пероральных антикоагулянтов прямого действия. Кроме того, для апиксабана и ривароксабана существует несоответствие между инструкцией и изученностью в рамках клинических исследований по величине клиренса креатинина, ниже которого эти лекарственные средства использовать не следует — на практике их эффективность и безопасность не оценивалась у больных с клиренсом креатинина ниже 25 (апиксабан) или 30 (ривароксабан) мл/мин, в то время как инструкция допускает их назначение вплоть до клиренса креатинина 15 мл/мин. Последняя цифра была получена при фармакологическом моделировании. В такой ситуации представляется разумным не назначать апиксабан и ривароксабан за пределами накопленной клинической доказательной базы. С другой стороны, инструкция позволяет не отменять эти лекарственные средства в случаях, когда у больных с исходно низким клиренсом креатинина он временно станет чуть ниже 25—30 мл/мин.

Основные показания к пероральным антикоагулянтам и уместность их применения с учётом накопленной доказательной базы представлены в табл. 3. Очевидно, что область применения антагонистов витамина К намного шире, чем у пероральных антикоагулянтов прямого действия, для которых во многих ситуациях доказательная база либо крайне скудна, либо отсутствует.

Сопоставление свойств антагонистов витамина К (на и пероральных антикоагулянтов прямого

примере варфарина) действия

Таблица 1

Свойство Варфарин Прямые пероральные антикоагулянты

Доза Индивидуальная Фиксированная

Взаимодействие с пищей Существенное Отсутствует

Взаимодействие с лекарствами Много Мало

Мониторирование выраженности антикоагулянтного эффекта Необходимо Не используется

Методы коагулологического контроля Известен (МНО) Уточняется

Выведение почками Нет От 27 до 80%

Полный эффект после начала приёма внутрь >5 суток Около 2 ч

Прекращение эффекта Около 5 суток T1/2 около 12 ч

Устранение эффекта Витамин Kj, свежезамороженная плазма, концентрат протромбиново-го комплекса Идаруцизумаб (дабигатран), концентрат протромбинового комплекса, ФСК Vila

Таблица 2

Основные свойства пероральных антикоагулянтов прямого действия [1, 2]

Свойство Дабигатрана этексилат Апиксабан Ривароксабан

Мишень Тромбин Ха Ха

Пролекарство Да Нет Нет

Влияние пищи на биодоступность Не влияет Не влияет Увеличивает биодоступность доз 15 и 20 мг

Пик концентрации в крови после приёма внутрь Через 1—2 ч Через 3—4 ч Через 2—4 ч

Выведение почками 80% 27% 35%

Период полувыведения 12—17 ч; при клиренсе кре-атинина 30—50 мл/мин 19 ч, при клиренсе креатинина 15—30 мл/мин 28 ч 12 ч; при клиренсе креати-нина 15—50 мл/мин 17 ч 5—9 ч (молодые), 11—13 ч (пожилые); при клиренсе креатинина 15—50 мл/мин 9 ч

Почечная недостаточность Противопоказан при клиренсе креатинина <30 мл/мин. Не изучен при клиренсе креатинина <30 мл/мин Не рекомендуется при клиренсе креатинина <15 мл/мин Не изучен при клиренсе креатинина <25 мл/мин Не рекомендуется при клиренсе креатинина <15 Не изучен при клиренсе креатинина <30 мл/мин

Печеночная недостаточность Не рекомендуется С осторожностью/ при тяжёлой не рекомендуется С осторожностью/ при тяжёлой не рекомендуется

Особые побочные Диспепсия 5—10%

Взаимодействия Сильные индукторы и ингибиторы гп Р Сильные индукторы и ингибиторы гп Р и СУР3А4 Сильные индукторы и ингибиторы гп Р и СУР3А4

Таблица 3

Основные показания к пероральным антикоагулянтам [1, 3—6]

Показание Антагонисты витамина К Прямые пероральные антикоагулянты

Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочных артерий Не исключены Плановое протезирование тазобедренного или коленного суставов

Лечение венозного тромбоза и/или ТЭЛА Все варианты Проксимальный ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА; данные не для всех категорий больных

Профилактика кардиоэмболических осложнений Все варианты При неклапанной ФП

Механические протезы клапанов сердца Препараты выбора Противопоказаны

Биологические протезы клапанов сердца Все варианты Не исключены, в первые 3 мес имплантации не рекомендуются, малоизучены

Клапан-сохраняющие операции Все варианты Не исключены, в первые 3—6 месяцев после операции не рекомендуются, малоизучены

Пороки клапанов сердца Все варианты Противопоказаны при умеренном/тяжёлом митральном стенозе; при остальных не исключены, но малоизучены

Острый коронарный синдром Все варианты Не исключены, но малоизучены

Недавнее коронарное стентирование Все варианты Не исключены, но малоизучены

Стабильная ИБС Все варианты Не исключены, но данные косвенные

Тромбофилии Все варианты Малоизучены, особенно при тяжёлых тромбофилиях

Беременность и кормление грудью Не исключены Не рекомендуется

Официально показания к пероральным антикоагулянтам прямого действия: раннее лечение стабильных больных и длительная вторичная профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии лёгочных артерий, профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий, а также вторичная профилактика сосудистых осложнений после перенесённого инфаркта миокарда (только низкие дозы ривароксабана). Дозы перо-ральных антикоагулянтов прямого действия, изученных и одобренные для широкого использования по каждому из этих показаний, представлены в табл. 4.

Раннее лечение стабильных больных и длительная вторичная профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии лёгочных артерий.

Подходы к использованию пероральных антикоагулянтов при раннем лечении стабильных больных и длительной вторичной профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии лёгочных артерий представлены на рис. 1. В рамках специально спланированных рандомизированных контролируемых исследований пероральные антикоагулянты прямого действия сопоставлялись со стандартным на то время подходом к лечению венозных тромбоэмболических осложнений — первоначальным парентеральным введением лечебных доз антикоагулянтов с переходом на антагонист витамина К. По совокупный данным пероральные антикоагулянты прямого действия сопоставимы с указанным подходом по эффективности и имеют преимущество по безопасности (табл. 5) [7—11].

При использовании пероральных антикоагулянтов прямого действия важно строго следовать режи-

мам дозирования, изученным в рамках рандомизированных контролируемых клинических исследований (табл. 4). Так, при лечении венозных тромбоэмбо-лических осложнений не предполагается снижения дозы препаратов этой группы у больных со сниженным клиренсом креатинина. Применение дабигатра-на этексилата возможно, как минимум через 5 сут парентерального введения лечебных доз антикоагулянтов. У стабильных больных апиксабан и риварок-сабан могут использоваться с первого дня лечения и в первые 7 (для апиксабана) или 21 (для ривароксаба-на) суток должны применяться более высокие дозы препаратов. Если больному уже было начало парентеральное введение антикоагулянтов, в ближайшие 48 ч можно перейти на апиксабан или ривароксабан.

Данные об изученности пероральных антикоагулянтов прямого действия при тромбозе глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочных артерий представлены в табл. 6. Так, в «регистрационных» клинических испытаниях пероральные антикоагулянты прямого действия не изучались у больных, которым проводилась тромболитическая терапия, эмболэк-томия, имплантировался кава-фильтр, а также при известном наличии тяжёлых тромбофилий. Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия во многих малоизученных клинических ситуациях активно изучается, но для расширения показаний и определённых клинических рекомендаций фактов пока недостаточно.

У больных со злокачественными новообразованиями и беременных методом выбора в лечении венозных тромбоэмболических осложнений остаётся длительное подкожное введение достаточно высоких доз низкомолекулярного гепарина. Этот подход также применим при невозможности использовать любые пероральные антикоагулянты.

Таблица 4

Дозы пероральных антикоагулянтов прямого действия

Показание Апиксабан Дабигатрана этексилат Ривароксабан

Ранее лечение и длительная вторичная профилактика при проксимальном тромбозе глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии лёгочных артерий Первые 7 суток 10 мг 2 раза/сут затем 5 мг 2 раза/сут через 6 мес 2,5 мг 2 раза/сут 150 мг 2 раза/сут Первые 21 сутки 15 мгх2 раза/сут, затем 20 мгх1 раз/сут

Профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий 5 мг 2 раза/сут, при 2 из 3 — возраст >80 лет, масса тела <60 кг, креатинин >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) — 2,5 мг 2 раза/сут 110 мг 2 раза/сут или 150 мг 2 раза/сут 20 мг 1 раз/сут, при клиренсе креатинина 30—49 мл/мин 15 мг 1 раз/сут

Острый коронарный синдром (в дополнение к антиагрегантам) - - 2,5 мг 2 раза/сут

И

d О

ГО JS б i

V к 3 s

I X V

1 2 2

« 5 i

° 2 х

Я i

и л : ф Л 2

Т (О Щ

" ° ^

* ° .2 ваш 5 о

М X

Парентеральное введение НФГ, НМГ или фондапарнукса (лечебные дозы) Антагонисты витамина К, целевое МНО 2-3

>5 суток = до подбора дозы ант.вит. К

>3 месяца

Подкожное введение НМГ

Подкожное введение НМГ

1 месяц

>3-6 месяцев

л §

X §

с

ш 2 ш

о

Парентеральное введение НФГ, НМГ или фондапарнукса

Дабигатрана этексилат 150 х 2

>5 суток

± парентеральное введение НФГ, НМГ или фондапарнукса

>3 месяца

Аликсабан 7 суток 10х2^5х2^через 6 месяцев 2,5x2 Ривароксабан 21 сутки 15x2^20x1

> 3 месяца

Рис. 1. Подходы к использованию антикоагулянтов в лечении тромбоза глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии лёгочных артерий

Примечания: НМГ — низкомолекулярные гепарины, НФГ — нефракционированный гепарин.

Таблица 5

Пероральные антикоагулянты прямого действия при тромбозе глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочных артерий: результаты рандомизированных контролируемых исследований [7—11]

Параметры Апиксабан Ривароксабан Дабигатрана этексилат

Исследования AMPLIFY EINSTEIN -DVT и -PE RE-COVER I и II

Число больных 5 395 8 282 5 128

Замысел Двойное слепое Открытое Двойное слепое

Критерии включения Подтверждённый проксимальный ТГВ и/или ТЭЛА с симптомами

Лечение в группе сравнения Эноксапарин >5 суток, затем варфарин

Начало приёма новых антикоагулянтов Сразу ±парентеральные антикоагулянты не более 48 часов Сразу ±парентеральные антикоагулянты не более 48 часов После >5 суток парентеральных антикоагулянтов

Дозы новых антикоагулянтов 10 мгх2 до 7-х суток, затем 5 мгх2 15 мгх2 до 21-х суток, затем 20 мгх1 150мгх2

Длительность исследования 6 месяцев 3—12 мес 6 мес

Смертельный или симптомный повторный эпизод ТГВ/ТЭЛА Не хуже Не хуже Не хуже

Крупные кровотечения ОР — 69%

Крупные и клинически значимые некрупные кровотечения ОР — 56%

Примечание: ОР — относительный риск.

Таблица 6

Пероральные антикоагулянты прямого действия при тромбозе глубоких вен и/или тромбоэмболии лёгочных артерий: различные клинические ситуации [7—12]

Показание Накопленные факты

Проксимальный ТГВ нижних конечностей Рекомендуются

Дистальный ТГВ нижних конечностей Не изучены

ТГВ верхних конечностей Не изучены

Тромбоз подкожных вен нижних конечностей Не исключены (ривароксабан 10 мгх1 раз/сут) [12]

ТЭЛА (как с наличием ТГВ, так и без него) Рекомендуются

Больные со злокачественными новообразованиями Мало данных. Нет результатов сравнения с наиболее эффективным подходом к лечению — продлёнными подкожными инъекциями низкомолекулярного гепарина

Больные с известной тромбофилией Мало данных

Больные с клиренсом креатинина ниже 25 мл/мин (апиксабан) или 30 мл/мин (дабигатран, ривароксабан) Не изучены

Имплантация кава-фильтра Мало данных

Тромбэктомия Не изучены

Тромболитическая терапия Мало данных

Таблица 7

Пероральные антикоагулянты прямого действия при неклапанной фибрилляции предсердий: результаты сопоставления с варфарином [13—15]

Исход Апиксабан Дабигатрана этексилат Ривароксабан

110 мг 2 раза/сут 150 мг 2 раза/сут

Инсульт/ артериальная ТЭ Лучше Не хуже Лучше Не хуже

— геморрагический инсульт Лучше Лучше Лучше Лучше

— ишемический инсульт Не хуже Не хуже Лучше Не хуже

Крупные кровотечения Лучше Лучше Не хуже Не хуже

— внутричерепные кровотечения Лучше Лучше Лучше Лучше

— желудочно-кишечные Не хуже Не хуже Хуже Хуже

Сосудистая смертность Не хуже Не хуже Лучше Не хуже

Общая смертность Лучше Не хуже Не хуже Не хуже

Другие особенности Преимущество по кровотечениям при любом HAS-BLED, любом клиренсе креатинина Есть данные о сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом Приём 1 раз в сутки, изучен у больных с наиболее высоким риском инсульта, хорошая доказательная база при ИБС

Профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий

Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия можно рассматривать только у больных без механических протезов клапанов сердца и умеренного/тяжёлого митрального стеноза [1, 5]. Суждения о возможности использования перораль-ных антикоагулянтов прямого действия при другой патологии клапанов сердца, биологических протезах клапанов сердца, после клапан-сохраняющих операций на митральном клапане противоречивы. В частности, эксперты Европейского кардиологического общества не исключают такой возможности (за исключением первых 3—6 мес после имплантации биологических протезах клапанов сердца или клапан-со-храняющей операции на митральном клапане, когда следует использовать антагонисты витамина К) [1]. Тем не менее, накопленный опыт применения перо-ральных антикоагулянтов прямого действия здесь очень невелик, что, как представляется, не даёт оснований для широкого применения препаратов этой группы у данной категории больных.

При неклапанной фибрилляции предсердий каждый из пероральных антикоагулянтов прямого действия сопоставлялся с варфарином в рамках специально спланированного рандомизированного контролируемого исследования [13—15]. В целом пероральные антикоагулянты прямого действия не уступали по эффективности варфарину и имели отдельные клинические преимуществ (как минимум более низкий риск возникновения внутричерепных кровотечений, включая геморрагический инсульт).

Вместе с тем, прямого сравнения препаратов из группы пероральных антикоагулянтов прямого действия не проводилось. Соответственно, с определённостью судить об их сравнительной эффективности и безопасности нельзя, и всё, что на сегодня известно — какие эффектов можно ожидать, если у той или иной категории больных вместо варфарина будет использован один из пероральных антикоагулянтов прямого действия (табл. 7). За неимением более определённых данных, для выбора перорального антикоагулянта в тех или иных клинических ситуациях обычно используют эти косвенные сведения.

Ишемическая болезнь сердца

Низкая доза ривароксабана (2,5 мг 2 раза/сут) рекомендована для вторичной профилактики сосудистых осложнений как минимум в течение 1 года после перенесённого инфаркта миокарда у больных без инсульта в анамнезе, не имеющих высокого риска кровотечений и показаний к продлённому использованию более высоких доз антикоагулянтов [6, 16]. При этом ривароксабан добавляется к сочетанию ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела

в первую неделю лечения инфаркта миокарда у стабильных больных после отмены парентерального введения антикоагулянтов. В дальнейшем его применение может быть продолжено после отмены одного из антиагрегантов (вплоть до 2 лет после инфаркта миокарда).

В настоящее время господствует точка зрения, что у больных со стабильными проявлениями ИБС достаточно мототерапии любым пероральным антикоагулянтом [1, 5, 17]. При этом специально спланированных исследований по сравнению эффективности антагонистов витамина К и пероральных антикоагулянтов прямого действия по предотвращению тромботических осложнений коронарного атеросклероза нет, а представления об их сопоставимой эффективности основываются в основном на анализе частоты коронарных осложнений (о основном инфаркта миокарда) у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий.

У больных с неклапанной фибрилляцией предсердий современные версии клинических рекомендаций не делают различий между антагонистами витамина К и пероральными антикоагулянтами прямого действия при остром коронарном синдроме и/ или недавно перенёсших коронарное стентирование [1, 5, 6, 17]. Вместе с тем, данные сравнения антагонистов витамина К и пероральных антикоагулянтов прямого действия в дозах, рекомендованных для профилактики инсульта при неклапанной ФП, в составе многокомпонентной антитромботической терапии ограничены. Так, известны результаты применения варфарина и двух доз дабигатрана этексилата в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и производным тиенопиридина в подгруппе из 812 больных в исследовании ИБ-ЬУ [18]. Доза дабигатрана этек-силата 110 мг 2 раза/сут выглядела здесь наиболее привлекательно — при сопоставимой с варфарином эффективности она обеспечивала меньшую частоту кровотечений. О возможностях использования более низких доз пероральных антикоагулянтов в составе комбинированной антитромботической терапии пока известно мало. Закончено только одно проспективное рандомизированное контролируемое исследование, включавшее больных, недавно перенёсших коронарное стентирование (в том числе при остром коронарном синдроме), с использованием ривароксабана в дозе 15 мг 1 раз/сут (и 10 мг 1 раз/сут у больных с клиренсом креатинина 30— 50 мг/мин) в сочетании с блокатором Р2У12 рецептора тромбоцитов (преимущественно клопидогрелом) или дозы 2,5 мг 2 раза/сут в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и блокатором Р2У12 рецептора тромбоцитов (преимущественно клопидогрелом) [19]. Эти сочетания оказались безопаснее тройной антитромботической терапии — сочетание варфа-рина с ацетилсалициловой кислотой и блокатором Р2У12 рецептора тромбоцитов (преимущественно

клопидогрелом) — при сопоставимой частоте тром-боэмболических осложнений. Однако из-за небольшого числа изученных больных (исследование было спланировано для сопоставления частоты серьезных кровотечений) с уверенностью судить о равной эффективности изученных подходов в профилактике тромботических осложнений коронарного атеросклероза и кардиоэмболических осложнений нельзя. Ожидаются исследования с использованием апикса-бана и дабигатрана этексилата, однако и они спланированы для сравнения безопасности, а не эффективности различных подходов к комбинированной антитромботической терапии.

Заключение

В настоящее время врачам доступно четыре пе-роральных антикоагулянта с разными механизмами действия. Каждый из них имеет особенности, связанные с несовпадающими фармакологическими свойствами, подходами к дозированию и изучен-

Литература

ностью в разных клинических ситуациях. Все это наряду с расширением возможностей индивидуализации лечения предъявляет повышенные требования к знаниям врача, поскольку для обоснованного выбора лекарственного средства необходимо учитывать известные результаты применения каждого из пероральных антикоагулянтов в похожих клинических ситуациях, официальные показания и противопоказания, возможные лекарственные взаимодействия, а также существующие клинические рекомендации по применению препаратов этой группы. В целом изученная область применения пероральных антикоагулянтов прямого действия не столь широка, как у антагонистов витамина К. Из-за большей простоты применения на практике существует тенденция к применению пероральных антикоагулянтов прямого действия за пределами накопленного систематизированного опыта, однако из-за сохраняющихся неясностей до появления новых фактов к подобной практике стоит относиться с крайней осторожностью.

1. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M., et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015; 17: 1467—1507.

2. Salmonson T., Dogné J.-M., Janssen H., et al. Non-vitamin-K oral anticoagulants and laboratory testing: now and in the future. Views from a workshop at the European Medicines Agency (EMA). EurHYPERLINK «https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5216197/» Heart J Cardiovasc HYPERLINK «https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5216197/sPharmacother. 2017; 3: 42—47.

3. Konstantinides S., Torbicki A., Agnelli G., et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2014; 35: 3033—3069.

4. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J., et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. Chest Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016; 149: 315—352.

5. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Endorsed by the European Stroke Organisation (ESO). Eur Heart J. 2016; 50: e1—e88.

6. Roffi M., Patrono C., Collet J.P., et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37: 267—315.

7. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al., for the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2009; 361: 2342—2352.

8. Schulman S., Kakkar A.K., Goldhaber S.Z., et al., for the RE-COVER II trial investigators. Treatment of Acute Venous Thromboembolism with Dabigatran or Warfarin and Pooled Analysis. Circulation. 2014; 129: 764—772.

9. The EINSTEIN Investigators. Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2010; 363: 2499—2510.

10. The EINSTEIN—PE Investigators. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N Engl J Med. 2012; 366: 1287—1297.

11. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al., for the AMPLIFY Investigators. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013; 369: 799—808.

12. Werth S., Bauersachs R., Gerlach H., Rabe E., et al. Superficial vein thrombosis treated for 45 days with rivaroxaban versus fondaparinux: rationale and design of the SURPRISE trial. J Thromb Thrombol. 2016; 42: 197—204.

13. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al., the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139—1151.

14. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981—992.

15. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al., for the ROCKET-AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883—891.

16. Mega J.L., BraunwaldHYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Braunwald%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22077192» E., WiviottHYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wiviott%20SD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22077192» S.D., et al.; ATLAS ACS 2—TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N HYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/22077192»EnglHYPERLINK «http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22077192» J Med. 2012; 366: 9—19.

17. Lip G.Y., Windecker S., Huber K., et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J. 2014; 35: 3155—3179.

18. Dans A.L., Connolly S.J., Wallentin L., et al. Concomitant Use of Antiplatelet Therapy with Dabigatran or Warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation. 2013; 127: 634—640.

19. Gibson C.M., Mehran R., Bode C., et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med. 2016; 375: 2423—2434.