ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКЕНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
SUBSTITUTED CYCLOALKENE DERIVATIVES

Описание
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новому соединению, которое оказывает действие по подавлению внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации в многочисленных клетках, таких как моноциты, макрофаги и сосудистые эндотелиальные клетки, причем внутриклеточная сигнальная трансдукция или клеточная активация индуцируется эндотоксином, и по подавлению генерации воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции и клеточной активации, и которое полезно в качестве профилактического и/или терапевтического агента против многочисленных заболеваний, таких как сепсис (септический шок, диссиминированная (распространенная или рассеянная) внутриклеточная коагуляция, множественные повреждения органа и аналогичные), к способу его получения и применению его.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сепсис является системным воспалительным ответным синдромом (SIRS), который возникает вследствие избыточной воспалительной ответной реакции биологического объекта на бактериальное заражение, и представляет собой заболевание, которое может привести к смерти, когда оно сопровождается шоком или повреждением органа. Поскольку до настоящего времени имеется лишь несколько агентов, которые являются эффективными от шока, оно считается заболеванием, которое трудно предотвратить и лечить. Однако, поскольку его фатальность высока и число пациентов огромно, разработка терапевтических агентов от него является особенно важной (например, см. непатентный документ 1).
Эндотоксин (липополисахарид, LPS), который является мембранным компонентом бактерий, действует против клеток, таких как моноциты, макрофаги и сосудистые эндотелиальные клетки, индуцирует избыточную генерацию многочисленных воспалительных медиаторов, таких как TNF-α и аналогичные, вызывает внезапное понижение кровяного давления, нарушения свертывания крови, сердечно-сосудистые расстройства и аналогичные в дополнение к системным воспалительным ответным реакциям и, таким образом, проявляет сепсис (см., например, непатентный документ 2). Липид А, который соответствует липополисахариду и его частичной структуре, активирует внутриклеточную сигнальную трансдукцию через TLR4 (Toll-образный рецептор 4), который является функциональным рецептором клеточной поверхности, после связывания с CD14 (см., например, непатентный документ 3). Соответственно, липид А инициирует многочисленные ответные реакции клеток, представленные генерацией воспалительных медиаторов. Следовательно, считается, что вещество, которое подавляет внутриклеточную сигнальную трансдукцию или активацию клеток, вызываемую эндотоксином, и разнообразные ответные реакции клеток, вызываемые внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, причем различные ответные реакции клеток представлены избыточной генерацией воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, может быть эффективным профилактическим и терапевтическим агентом от сепсиса (см., например, непатентный документ 3, непатентный документ 4, патентный документ 1 и патентный документ 2).
Внутриклеточная сигнальная трансдукция или клеточная активация, вызываемая эндотоксином, и разнообразные ответные реакции клеток, вызываемые внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, причем разнообразные клеточные ответные реакции представлены избыточной генерацией воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, ведут к развитию и прогрессированию многочисленных заболеваний, таких как ишемическое повреждение головного мозга, артериосклероз, плохой прогноз после коронарной ангиопластики, сердечная недостаточность, диабет, диабетические осложнения, воспаление суставов, остеопороз, остеопения, аутоиммунная болезнь, нарушение тканей и отторжение после трансплантации органов, бактериальная инфекция, вирусная инфекция, гастрит, панкреатит, нефрит, пневмония, гепатит и лейкемия, в дополнение к упомянутому выше сепсису (см., например, непатентный документ 5 и патентный документ 3).
Следовательно, считается, что вещество, которое подавляет внутриклеточную сигнальную трансдукцию или активацию клеток, вызываемую эндотоксином, многочисленные ответные реакции клеток, индуцируемые внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, является эффективным в качестве профилактического и/или терапевтического агента от многочисленных заболеваний, и, таким образом, желательной является разработка превосходного терапевтического агента.
[Непатентный документ 1] Iqbal et al., Expert Opin. Emerging Drugs, Vol. 7, 111, 2002.
[Непатентный документ 2] Hawkins et el., Current Topics in Medicinal Chemistry, Vol. 4, page 1147, 2004.
[Непатентный документ 3] Beutler, Nature, Vol. 430, pages 257-263, 2004.
[Непатентный документ 4] Kakutani et al., Inflammation Research, Vol. 48, page 461, 1999.
[Непатентный документ 5] Donald N. Cook et al., Nature Immunology. Vol. 5, pages 975-979, 2004.
[Патентный документ 1] японская патентная заявка (Kokai) No. 2000-178246.
[Патентный документ 2] японская патентная заявка (Kokai) No. 2004-2370.
[Патентный документ 3] международная публикация WO 00/41698 брошюра.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Проблемы, решаемые изобретением
В результате проведения обширных исследований по фармакологической активности многочисленных замещенных циклоалкеновых производных с целью разработки соединения, которое обладает активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации в многочисленных клетках, таких как моноциты, макрофаги и различные эндотелиальные клетки, причем внутриклеточная сигнальная трансдукция или активация клеток вызывается эндотоксином, и подавления многочисленных ответных реакций клеток, индуцируемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, изобретатели настоящего изобретения нашли, что замещенное циклоалкеновое производное, имеющее уникальную структуру, обладает превосходным подавляющим действием против внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, вызываемой эндотоксином, и против ответных реакций клеток, индуцируемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, и нашли, что оно является полезным в качестве профилактического и/или терапевтического агента от многочисленных заболеваний, таких как сепсис, которые связаны с внутриклеточной сигнальной трансдукцией или активацией клеток, вызываемой эндотоксином, и с ответными реакциями клеток, индуцируемыми внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, что привело к завершению настоящего изобретения.
Настоящее изобретение предоставляет замещенное циклоалкеновое производное, которое обладает активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации, вызываемой эндотоксином, и ответных реакций клеток вследствие сигнальной трансдукции и клеточной активации, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, его фармакологически приемлемые соли, способ его получения и лекарственное средство, содержащее упомянутое выше замещенное циклоалкеновое производное в качестве активного ингредиента, которое является превосходным для профилактики и/или лечения многочисленных заболеваний, вызываемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией или клеточной активацией, вызываемой эндотоксином, и вызываемых ответными реакциями клеток, включающими избыточную генерацию воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, причем ответные реакции клеток вызываются внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией.
Средства решения проблем
Соответственно, настоящее изобретение предоставляет
(1) Соединение, представленное общей формулой (I):
в которой X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, X и Y вместе представляют заместитель кольца В или X и Y каждый представляет собой атом водорода.
1) В случае, когда X и Y представляют группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А:
кольцо А представляет
1
6
2
6
2
6
1
6
2
3-7-членное гетероциклильное кольцо [в гетероциклильном кольце X и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы NR (R представляет атом водорода или С-С алкильную, С-С алкенильную, С-С алкинильную или С-С алканоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α), атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO,
1
6
гетероциклильное кольцо может включать ненасыщенную связь, может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, и кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α, циклопропил С-С алкильной группы,
1
6
С-С алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α,
2
6
2
6
С-С алкенильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α, и С-С алкинильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α],
или
1
6
3-7-членное циклоалкильное кольцо (циклоалкильное кольцо может включать ненасыщенную связь, может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, и кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α, циклопропил С-С алкильной группы,
1
6
С-С алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α,
2
6
С-С алкенильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α, и
2
6
С-С алкинильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α).
2) В случае, когда X и Y вместе представляют заместитель кольца В:
X и Y представляют оксогруппу или тиоксогруппу,
l и m, независимо друг от друга, представляют целое число от 0 до 3 и
l + m составляет 1 - 3.
1
R представляет
1
20
3
10
4
12
3
6
3
6
алифатическую углеводородную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β и замещающей группы γ (алифатическая углеводородная группа представляет С-С алкильную группу, С-С циклоалкильную группу, С-С циклоалкилалкильную группу, С-С алкенильную группу или С-С алкинильную группу),
фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы δ,
4
4
группу, имеющую формулу OR (R представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β и замещающей группы γ, алифатическая углеводородная группа имеет упомянутые выше значения) или
атом галогена.
n представляет целое число 0 - 3.
2
R представляет атом водорода,
1
6
С-С алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β,
2
6
С-С алкенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β, или
2
6
С-С алкинильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β.
3
R представляет
фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, или
5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε (гетероарильная группа включает 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы).
5
R представляет атом водорода,
1
6
С-С алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β,
2
6
С-С алкенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β, или
2
6
С-С алкинильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β.
3
При условии, что в случае, когда Rпредставляет фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, X и Y представляют упомянутые выше группы (1) или (2).
Замещающая группа α представляет
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
6
7
гидроксигруппу, атом галогена, С-С алкоксигруппу, галогеноС-С алкоксигруппу, карбоксигруппу, С-С алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из С-С алкильной группы, С-С алкенильной группы, С-С алкинильной группы, С-С алканоильной группы или С-С алкенилкарбонильной группы, и группу, имеющую формулу NRR.
6
7
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
Rи R, независимо друг от друга, представляют атом водорода, С-С алкильную группу, С-С алкенильную группу, С-С алкинильную группу, С-С алканоильную группу или С-С алкенилкарбонильную группу или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную группу.
Замещающая группа β представляет
1
6
1
6
1
10
1
6
2
4
2
6
2
4
оксогруппу, гидроксигруппу, циклопропильную группу, С-С алкоксигруппу, С-С алкилтиогруппу, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, карбоксигруппу, С-С алкоксикарбонильную группу, С-С алканоильную группу, С-С алкенилкарбонильную группу, С-С алканоилоксигруппу, С-С алкенилкарбонилоксигруппу;
1
4
1
7
1
4
карбамоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из С-С алкильной группы, фенильной группы, С-С ацильной группы и С-С алкоксифенильной группы;
1
4
тиокарбамоильную группу, которая может быть замещена С-С алкильной группой или фенильной группой;
1
4
карбамоилоксигруппу, которая может быть замещена С-С алкильной группой или фенильной группой;
1
6
1
10
1
10
С-С алканоиламиногруппу, С-С алкоксикарбоксамидную группу, С-С алкоксикарбонилоксигруппу и
1
4
уреидогруппу, которая может быть замещена С-С алкильной группой или фенильной группой.
Замещающая группа γ представляет
3
10
6
10
7
19
3
10
6
10
7
19
3
6
6
10
7
19
6
10
6
10
6
10
6
10
7
19
6
10
7
19
3
10
6
10
гетероциклическую группу, С-С циклоалкилоксигруппу, С-С арилоксигруппу, С-С аралкилоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, С-С циклоалкилтиогруппу, С-С арилтиогруппу, С-С аралкилтиогруппу, гетероциклилтиогруппу, гетероциклилсульфинильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, С-С циклоалкилоксикарбонильную группу, С-С арилоксикарбонильную группу, С-С аралкилоксикарбонильную группу, гетероциклилоксикарбонильную группу, С-С арилкарбонильную группу, С-С арилкарбонилоксигруппу, С-С арилкарбониламиногруппу, С-С арилоксикарбоксамидную группу, С-С аралкилоксикарбоксамидную группу, С-С арилоксикарбонилоксигруппу, С-С аралкилоксикарбонилоксигруппу, С-С циклоалкилоксикарбонилоксигруппу и С-С арильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β.
Замещающая группа δ представляет
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
6
6
10
6
7
6
7
6
7
гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, С-С алкильную группу, галогено С-С алкильную группу, С-С алкоксигруппу, галогено С-С алкоксигруппу, карбоксигруппу, С-С алканоильную группу С-С алкоксикарбонильную группу, С-С алканоиламиногруппу, С-С алкилтиогруппу, карбамоильную группу, С-С алкилкарбамоильную группу, С-С алкоксикарбонил С-С алкилкарбамоильную группу, 1,3-диацилгуанидино С-С алкильную группу, группу, имеющую формулу NRR (Rи R имеют те же значения, что и Rи R замещающей группы α), С-С циклоалкильную группу, С-С арильную группу и 5-членную гетероарильную группу.
Замещающая группа ε представляет
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
3
6
6
10
6
7
6
7
6
7
гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, С-С алкильную группу, циклопропил С-С алкильную группу, галогено С-С алкильную группу, С-С алкоксигруппу, галогено С-С алкоксигруппу, карбоксигруппу, С-С алканоильную группу, С-С алкоксикарбонильную группу, С-С алканоиламиногруппу, С-С алкилтиогруппу, карбамоильную группу, С-С алкилкарбамоильную группу, С-С алкоксикарбонил С-С алкилкарбамоильную группу, 1,3-диацилгуанидино С-С алкильную группу, группу, имеющую формулу NRR (Rи R имеют те же значения, что и Rи R замещающей группы α), С-С циклоалкильную группу, С-С арильную группу и 5-членную гетероарильную группу,
или его фармакологически приемлемую соль.
(2) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно упомянутому выше определению (1), в котором l представляет 0 и m является целым числом 1-3,
(3) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно упомянутому выше определению (1), в котором l представляет 0 и m равняется 2,
(4) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором
X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет
3-7-членное гетероциклильное кольцо
1
6
2
6
2
6
1
6
2
[в гетероциклильном кольце X и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы, имеющей формулу NR (R представляет атом водорода или С-С алкильную, С-С алкенильную, С-С алкинильную или С-С алканоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α), атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO,
гетероциклильное кольцо может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или 5-6-членное циклоалкильное кольцо, и
1
6
1
6
кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α, циклопропил С-С алкильной группы и С-С алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α],
или
3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо
(3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламиногруппы),
(5) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором
X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет
3-7-членное гетероциклильное кольцо
2
[в гетероциклильном кольце X и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO,
гетероциклильное кольцо может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или
5- или 6-членное циклоалкильное кольцо, и
1
6
кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α и С-С алкильной группы, которая может быть замещена 1-4 группами, выбранными из замещающей группы α],
или
3-5-членное насыщенное циклоалкильное кольцо
(3-5-членное насыщенное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламин группы),
(6) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором
X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет
3-7-членное гетероциклильное кольцо
[3-7-членное гетероциклильное кольцо представляет оксиран, оксолан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан или 1,3-оксатиепан,
данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (5- или 6-членное гетероциклильное кольцо представляет тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пирролидин, пиперидин или 1,3-диоксан) или циклогексильное кольцо, и
6
7
6
7
1
6
1
6
кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α (замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NRR, и Rи R независимо друг от друга представляют атом водорода или С-С алканоильную группу), метильной группы, этильной группы и С-С алкильной группы, которая замещена 1-4 гидроксигруппами],
или
циклопропильное или циклопентильное кольцо
(циклопропильное или циклопентильное кольцо могут быть замещены 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы),
(7) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором
X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет
3-6-членное гетероциклильное кольцо
{гетероциклильное кольцо представляет оксиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан или 1,3-оксатиан,
данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (5- или 6-членное гетероциклильное кольцо представляет тетрагидрофуран, тетрагидропиран или 1,3-диоксан) или циклогексильное кольцо, и
6
7
6
7
кольцо А, включающее конденсированное кольцо и спирокольцо, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α [замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NRR, и Rи R независимо друг от друга представляют атом водорода или ацетильную группу], метильную группу, этильную группу, гидроксиметильную группу, 1,2-дигидроксиэтильную группу, 1,2,3-тригидроксипропильную группу и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильную группу},
(8) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(7), в котором
n равно 0 или 1 и
1
1
6
1
6
R представляет гидроксигруппу, атом галогена, С-С алкильную группу или С-С алкоксигруппу,
(9) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(7), где
n равно 0 или 1 и
1
R представляет атом фтора или метильную группу,
(10) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(7), в котором
n равно 0,
2
1
6
(11) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(10), в котором R представляет С-С алкильную группу,
2
1
4
(12) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(10), в котором R представляет С-С алкильную группу,
2
(13) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(10), в котором R представляет этильную группу,
(14) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(13), в котором
3
R представляет
фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, или
пирролильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, и
1
14
1
14
замещающая группа ε представляет атом галогена, С-С алкильную группу и галогено С-С алкильную группу,
(15) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(13), в котором
3
R представляет
фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, или
пирролильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, и
3
8
4
8
замещающая группа ε представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, С-С алкильную группу и галогено С-С алкильную группу,
(16) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(13), в котором
3
R представляет
фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, и
3
8
замещающая группа ε представляет атом фтора, атом хлора и С-С алкильную группу,
5
1
6
(17) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(16), в котором R представляет атом водорода или С-С алкильную группу,
5
(18) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(16), в котором R представляет атом водорода или метильную группу,
5
(19) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(16), в котором R представляет атом водорода,
(20) Соединения следующей группы, выбранной из упомянутого выше определения (1) или его фармакологически приемлемой соли:
этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 2,3-бис(ацетиламинометил-)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,
этил 3-ацетиламино-9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,
этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-бис(гидроксиметил)-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 2,3-бис(гидроксиметил)-8-[N-(2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат и
этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
(21) Лекарственное средство, содержащее соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(20) в качестве активного ингредиента,
(22) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения при подавлении внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,
(23) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения при подавлении генерации воспалительных медиаторов вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,
(24) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и терапевтического агента от заболевания вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,
(25) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от заболевания, опосредуемого воспалительным медиатором, генерация которого индуцируется эндотоксином,
(26) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от заболевания, опосредуемого воспалительным медиатором, который генерируется вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,
(27) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от сепсиса, и
(i) Способ подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции, индуцируемой эндотоксином, и подавления избыточной генерации воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, которая индуцируется внутриклеточной сигнальной трансдукцией, и (ii) способ профилактики и/или лечения заболевания, опосредуемого внутриклеточной сигнальной трансдукцией и воспалительным медиатором, который генерируется вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции, включающий введение теплокровному животному (предпочтительно человеку) эффективного количества соединения согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(20) или его фармакологически приемлемой соли.
ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Замещенное циклоалкеновое производное согласно настоящему изобретению, имеющее общую формулу (I), обладает превосходной активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином, и подавления избыточной генерации воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции и активации клеток, и является полезным в качестве лекарственного средства, особенно в качестве профилактического и/или терапевтического агента от ишемического расстройства головного мозга, артериосклероза, плохого прогноза после коронарной ангиопластики, сердечного расстройства, диабета, диабетических осложнений, воспаления суставов, остеопороза, остеопении, сепсиса, аутоиммунной болезни, нарушения тканей и отторжения после трансплантации органов, бактериальной инфекции, вирусной инфекции, гастрита, панкреатита, нефрита, пневмонии, гепатита, лейкемии и аналогичных, которые индуцируются вмешательством внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации, и воспалительными медиаторами вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции и клеточной активации.
НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1
“Атом галогена” в определении R, замещающей группы α, замещающей группы β, замещающей группы δ и замещающей группы ε включает, например, атом фтора, хлора, брома или йода.
1
Что касается R, предпочтительно им является атом фтора или хлора, более предпочтительно атом фтора.
Что касается замещающей группы ε, ею предпочтительно является атом фтора, хлора или брома, более предпочтительно атом фтора или хлора.
1
2
5
6
7
“Алкильная группа” в определениях группы NR, которая может быть включена в кольцо А, заместитель кольца А, R, R, R, R, R, замещающая группа β, замещающая группа δ и замещающая группа ε включает линейную или разветвленную алкильную группу.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
5
6
7
“С-С алкильная группа” определения “С-С алкильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α”, в определении группы NR, которая может быть включена в кольцо А; “С-С алкильная группа” определения “циклопропил С-С алкильная группа” в определении заместителя кольца А; “С-С алкильная группа” определения “С-С алкильная группа, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α”, в определении заместителя кольца А; “С-С алкильная группа” определения “С-С алкильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β”, в определениях R и R; и “С-С алкильная группа” в определениях замещающей группы δ, R и R представляют, например, метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, н-гексильную, изогексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную или аналогичные.
1
6
Среди “С-С алкильных групп” группа в отношении NR группы, которая может быть включена в кольцо А, представляет предпочтительно метил.
1
4
Что касается заместителя кольца А, им предпочтительно является С-С алкильная группа.
2
1
4
Что касается R, им предпочтительно является С-С алкильная группа, более предпочтительно этил.
5
Что касается R, им предпочтительно является метил.
6
7
Что касается R и R, им предпочтительно является метил.
1
4
Что касается замещающей группы δ, ею предпочтительно является С-С алкильная группа.
1
14
1
14
1
14
1
6
С-С алкильные группы определения “С-С алкильная группа” и “циклопропил С-С алкильная группа” в определениях замещающей группы ε представляют, например, упомянутую выше “С-С алкильную группу”, октил, нонил, децил, додецил, тетрадецил или аналогичные.
1
14
3
8
Что касается “С-С алкильной группы” в определении замещающей группы ε, ею предпочтительно является С-С алкильная группа.
1
20
1
14
1
6
1
“С-С алкильная группа” в определении R представляет, например, упомянутую выше “С-С алкильную группу”, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, айкозил или аналогичные. Предпочтительно ею является С-С алкильная группа и более предпочтительно метильная группа.
1
2
5
6
7
“Алкенильная группа” в определениях группы NR, которая может быть включена в кольцо А, заместитель кольца А, R, R, R, R, R и замещающая группа α представляет линейную или разветвленную алкенильную группу.
3
6
3
4
1
-
“С-С алкенильная группа” в определении R представляет, например, 2пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил или 5-гексенил, предпочтительно С-С алкенильную группу.
2
6
2
6
2
6
2
6
2
6
2
6
2
5
“С-С алкенильная группа” определения “С-С алкенильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α”, в определении группы NR, которая может быть включена в кольцо А, “С-С алкенильная группа” определения “С-С алкенильная группа, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α”, в определении заместителя кольца А; “С-С алкенильная группа” определения “С-С алкенильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β”, в определениях R и R;
2
6
3
6
3
4
6
7
и “С-С алкенильная группа” в определениях R и R представляют, например, винильную или упомянутую выше “С-С алкенильную группу”, предпочтительно С-С алкенильную группу.
1
2
5
6
7
“Алкинильная группа” в определениях группы NR, которая может быть включена в кольцо А, заместитель кольца А, R, R, R, R, R и замещающая группа α представляет линейную или разветвленную алкинильную группу.
3
6
3
4
1
“С-С алкинильная группа” в определении R представляет, например, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил или 5-гексинил, предпочтительно С-С алкильную группу.
2
6
2
6
2
6
2
6
2
6
2
6
2
5
“С-С алкинильная группа” определения “С-С алкинильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α”, в определении группы NR, которая может быть включена в кольцо А, “С-С алкинильная группа” определения “С-С алкинильная группа, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α”, в определении заместителя кольца А; “С-С алкинильная группа” определения “С-С алкинильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β”, в определениях R и R;
2
6
3
6
3
4
6
7
и “С-С алкинильная группа” в определениях R и R представляют, например, этинильную или упомянутую выше “С-С алкинильную группу”, предпочтительно С-С алкинильную группу.
3
6
“С-С циклоалкильная группа” в определениях замещающей группы δ и замещающей группы ε представляют, например, циклопропил, циклопентил или циклогексил.
“3-7-членное циклоалкильное кольцо” в определении кольца А может включать ненасыщенную связь, и таким кольцом является, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан или циклогептадиен.
Упомянутое выше “3-7-членное циклоалкильное кольцо” может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, и таким циклоалкильным кольцом является, например, 2-окса-бицикло[4.3.0]нонан-8-илиден, 3-окса-бицикло[3.3.0]гептан-7-илиден, 2,4-диоксаспиро[6.6]ундекан-8-илиден, бицикло[4.3.0]нонан-7-илиден, спиро[6.6]ундекан-8-илиден или аналогичные.
В дополнение к изложенному вышеупомянутое “3-7-членное циклоалкильное кольцо” не может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо и может быть замещено оксогруппой или тиоксогруппой.
1
6
1
6
2
6
2
6
Что касается вышеупомянутого “циклоалкильного кольца”, циклоалкильное кольцо, конденсированное кольцо, которое может быть конденсировано с циклоалкильным кольцом, или спирокольцо, которое представляет собой спиро, связанное с циклоалкильным кольцом, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 (предпочтительно 1 или 2) группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α, циклопропил С-С алкильной группы, С-С алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α, С-С алкенильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α, и С-С алкинильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α.
Предпочтительными примерами кольца являются 3-гидроксициклопентан, 4-гидроксициклогексан, 3-гидроксиметилциклопентан, 3,4-дигидроксиметилциклопентан, 4-гидроксиметилциклогексан, 4,4-дигидроксиметилциклогексан, 3-(1,2-дигидроксиэтил)циклопентан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)циклогексан, 3,4-бис(1,2-дигидроксиэтил)циклопентан, 4,4-бис(1,2-дигидроксиэтил)циклогексан, 3-(1,2,3-тригидроксипропил)циклопентан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)циклогексан, 3-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)циклопентан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)циклогексан, 3-этоксикарбонилциклопентан, 4-этоксикарбонилциклогексан, 4,4-диэтоксикарбонилциклогексан, 3-карбамоилциклопентан, 4-карбамоилциклогексан, 3-ацетиламиноциклопентан, 4-ацетиламиноциклогексан, 3,4-диацетиламинометилциклопентан, 2,3,4,5-тетрагидроксибицикло[4.3.0]нонан (положением связывания с кольцом В является 8-положение), 3-окса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 7-положение), 2,4-дигидроксиметил-3-окса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 7-положение) и 2,4-диоксаспиро[5.5]ундекан (положением связывания с кольцом В является 9-положение).
“Циклоалкильным кольцом” в определении кольца А среди упомянутых выше колец является предпочтительно 3-7-членное циклоалкильное кольцо, которое может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламиногруппы, более предпочтительно 3-5-членное насыщенное циклоалкильное кольцо, которое может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной и ацетиламиногруппы и особенно предпочтительно циклопропильное или циклопентильное кольцо, которое может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы.
3
10
1
“С-С циклоалкильной группой” в определении R является, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.
4
12
4
8
4
7
1
“С-С циклоалкилалкильной группой” в определении R является, например, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил или циклогептилметил, предпочтительно С-С циклоалкилалкильная группа, более предпочтительно С-С циклоалкилалкильная группа.
1
6
2
6
2
6
1
6
2
2
Что касается “3-7-членного гетероциклильного кольца” в определении кольца А, X и Y, включенные в кольцо, независимо друг от друга представляют собой любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы, имеющей формулу NR (R представляет атом водорода или С-С алкильную, С-С алкенильную, С-С алкинильную или С-С алкилкарбонильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α), атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO, предпочтительно любой атом или группу, выбранную из атома углерода, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO. 3-7-членное гетероциклильное кольцо может включать ненасыщенную связь.
2
Примерами такого кольца являются гетероциклильное кольцо, включающее атом азота, такое как азиридин, азетидин, пирролидин, пирролин, пиперидин и имидазолидин; гетероциклильное кольцо, включающее атом кислорода, такое как оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, оксолен, тетрагидропиран, дигидропиран, оксепан, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан и 1,3-диоксепан; гетероциклильное кольцо, включающее атом серы, группу, имеющую формулу SO, или группу, имеющую формулу SO, такую как тииран, тиетан, тиолан, тиолен, тиан, тиепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-дитиепан, 1,3-диоксо-1,3-дитиолан, 1,3-диоксо-1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан и 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиан, гетероциклильное кольцо, включающее атом кислорода и атом серы, такое как 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан и 1,3-оксатиепан; гетероциклильное кольцо, включающее атом азота и атом кислорода, такое как 1,3-оксапирролидин и 1,3-оксапирролин, и гетероциклильное кольцо, включающее атом азота и атом серы, такое как 1,3-тиапирролидин и 1,3-тиапирролин.
.
Предпочтительно им является оксиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан или 1,3-оксатиепан
.
Более предпочтительно им является оксиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан или 1,3-оксатиан
.
Еще более предпочтительно им является оксиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан или 1,3-оксатиолан
Упомянутое выше “3-7-членное гетероциклильное кольцо” может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, предпочтительно может образовывать конденсированное или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатома) или 5- или 6-членным циклоалкильным кольцом и более предпочтительно может образовывать конденсированное или спирокольцо с тетрагидрофураном, тетрагидропираном, пирролидином, пиперидином, 1,3-диоксаном или циклогексильным кольцом.
Примерами таких гетероциклильных колец являются 2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 3-положение), 2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 3-положение), 7,9-диокса-бицикло[4.3.0]нонан (положением связывания с кольцом В является 8-положение), 7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 3-положение), 2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан (положением связывания с кольцом В является 3-положение) и аналогичные. Положение связывания данных колец с кольцом В является таким же, как описано выше.
В дополнение к изложенному вышеупомянутое “3-7-членное гетероциклильное кольцо” не может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо, и может быть замещено оксогруппой или тиоксогруппой.
Что касается вышеупомянутого “гетероциклильного кольца”, гетероциклильное кольцо, конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которое представляет собой спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 (предпочтительно 1 или 2) заместителями.
1
6
1
6
2
6
2
6
Заместителем является группа, выбранная из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α, циклопропил С-С алкильной группы, С-С алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α, С-С алкенильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α, и С-С алкинильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α.
1
6
1
6
Заместителем предпочтительно является группа, выбранная из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α, циклопропил С-С алкильной группы и С-С алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α.
1
6
Более предпочтительно им является группа, выбранная из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α и С-С алкильной группы, которая может быть замещена 1-4 группами, выбранными из замещающей группы α.
6
7
6
7
1
6
1
6
Еще более предпочтительно им является 1 или 2 группы, выбранные из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α (замещающей группой α является гидроксигруппа и группа, имеющая формулу NRR и Rи R, независимо друг от друга, представляют атом водорода или С-С алкилкарбонильную группу), метильную группу, этильную группу и С-С алкильную группу, замещенную 1-4 гидроксигруппами.
6
7
6
7
Далее, предпочтительно им является 1 или 2 группы, выбранные из группы, состоящей из замещающей группы α [замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NRR (Rи R, независимо друг от друга, представляют атом водорода или метилкарбонильную группу)], метильную группу, этильную группу, гидроксиметильную группу, 1,2-дигидроксиэтильную группу, 1,2,3-тригидроксипропильную группу и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильную группу.
В качестве таких примеров могут быть упомянуты
оксиран, оксолан, тетрагидрофуран (традиционное наименование оксолан, согласно номенклатуре IUPAC), тетрагидропиран (традиционное наименование оксан, согласно номенклатуре IUPAC), 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан, 1,3-оксатиепан, тетрагидрооксазол, тетрагидро-1,3-оксадин, тетрагидротиазол, тетрагидро-1,3-тиазин, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиан, 2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 2,4-дитиа-7-окса-бицикло[3.3.0]октан, 2-тиа-4,7-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан, 2,4-дитиа-8,10-диоксаспиро[5.5]ундекан, 2-тиа-4,8,10-триоксаспиро[5.5]ундекан, 2-гидрокситетрагидрофуран, 4-гидрокси-1,3-диоксолан, 4,5-дигидрокси-1,3-диоксолан, 5-гидрокси-1,3-диоксан, 5,5-дигидрокси-1,3-диоксан, 4-гидрокси-1,3-дитиолан, 4,5-дигидрокси-1,3-дитиолан, 5-гидрокси-1,3-дитиан, 5,5-дигидрокси-1,3-дитиан, 4-гидрокси-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4,5-дигидрокси-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-гидрокси-1,3-оксатиолан, 5-гидрокси-1,3-оксатиан, 5,5-дигидрокси-1,3-оксатиан, 6,8-дигидрокси-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-дигидрокси-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 2,3,4,5-тетрагидрокси-7,9-диокса-бицикло[4.3.0]нонан, 6,8-дигидрокси-7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 9-гидрокси-2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан, 2,3,4,5-тетрагидро-7,9-дитиа-бицикло[4.3.0]нонан, 2,3,4,5-тетрагидро-7-тиа-9-окса-бицикло[4.3.0]нонан, 2-карбокситетрагидрофуран, 4-карбокси-1,3-диоксолан, 5-карбокси-1,3-диоксан, 4-карбокси-1,3-дитиолан, 5-карбокси-1,3-дитиан, 4-карбокси-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-карбокси-1,3-оксатиолан, 5-карбокси-1,3-оксатиан, 2-метоксикарбонилтетрагидрофуран, 4-метоксикарбонил-1,3-диоксолан, 5-метоксикарбонил-1,3-диоксан, 5,5-диметоксикарбонил-1,3-диоксан, 4-метоксикарбонил-1,3-дитиолан, 5-метоксикарбонил-1,3-дитиан, 5,5-диметоксикарбонил-1,3-дитиан, 4-метоксикарбонил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-метоксикарбонил-1,3-оксатиолан, 5-метоксикарбонил-1,3-оксатиан, 5,5-диметоксикарбонил-1,3-оксатиан, 6,8-диметоксикарбонил-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диметоксикарбонил-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диметоксикарбонил-7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 8-метоксикарбонил-2,4,7,9-тетраоксаспиро[5.5]ундекан, 2-этоксикарбонилтетрагидрофуран, 4-этоксикарбонил-1,3-диоксолан, 5-этоксикарбонил-1,3-диоксан, 5,5-диэтоксикарбонил-1,3-диоксан, 4-этоксикарбонил-1,3-дитиолан, 5-этоксикарбонил-1,3-дитиан, 5,5-диэтоксикарбонил-1,3-дитиан, 4-этоксикарбонил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-этоксикарбонил-1,3-оксатиолан, 5-этоксикарбонил-1,3-оксатиан, 5,5-диэтоксикарбонил-1,3-оксатиан, 6,8-диэтоксикарбонил-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диэтоксикарбонил-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диэтоксикарбонил-7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 8-этоксикарбонил-2,4,7,9-тетраоксаспиро[5.5]ундекан, 2-аминотетрагидрофуран, 4-амино-1,3-диоксолан, 4,5-диамино-1,3-диоксолан, 5-амино-1,3-диоксан, 4-амино-1,3-дитиолан, 4,5-диамино-1,3-дитиолан, 5-амино-1,3-дитиан, 4-амино-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-амино-1,3-оксатиолан, 5-амино-1,3-оксатиан,
2-ацетиламинотетрагидрофуран, 4-ацетиламино-1,3-диоксолан, 4,5-бис(ацетиламино)-1,3-диоксолан, 5-ацетиламино-1,3-диоксан, 4-ацетиламино-1,3-дитиолан, 4,5-бис(ацетиламино)-1,3-дитиолан, 5-ацетиламино-1,3-дитиан, 4-ацетиламино-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-ацетиламино-1,3-оксатиолан, 5-ацетиламино-1,3-оксатиан, 6,8-диацетиламино-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диацетиламино-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диацетиламино-7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 8-ацетиламино-2,4,7,9-тетраоксаспиро[5.5]ундекан,
2-метилтетрагидрофуран, 4-метил-1,3-диоксолан, 4,5-диметил-1,3-диоксолан, 5-метил-1,3-диоксан, 4-метил-1,3-дитиолан, 4,5-диметил-1,3-дитиолан, 5-метил-1,3-дитиан, 4-метил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-метил-1,3-оксатиолан, 5-метил-1,3-оксатиан,
5,5-диметил-1,3-диоксан, 5,5-диметил-1,3-дитиан, 5,5-диметил-1,3-оксатиан,
2-этилтетрагидрофуран, 4-этил-1,3-диоксолан, 4,5-диэтил-1,3-диоксолан, 5-этил-1,3-диоксан, 4-этил-1,3-дитиолан, 4,5-диэтил-1,3-дитиолан, 5-этил-1,3-дитиан, 4-этил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-этил-1,3-оксатиолан, 5-этил-1,3-оксатиан,
2-гидроксиметилтетрагидрофуран, 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан, 5-гидроксиметил-1,3-диоксан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-диоксан, 4-гидроксиметил-1,3-дитиолан, 5-гидроксиметил-1,3-дитиан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-дитиан, 4-гидроксиметил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-гидроксиметил-1,3-оксатиолан, 5-гидроксиметил-1,3-оксатиан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-оксатиан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-дитиолан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-оксатиолан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-диоксан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-дитиан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-оксатиан, 6,8-дигидроксиметил-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-дигидроксиметил-2,4-дитиа-7-окса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-дигидроксиметил-2-тиа-4,7-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6-оксо-8-гидроксиметил-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан,
2-(1,2-дигидроксиэтил)тетрагидрофуран, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 5-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксан, 5,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-дитиолан, 5-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-дитиан, 5,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-дитиан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-оксатиолан, 5-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-оксатиан, 5,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-оксатиан,
4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-дитиолан, 4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-оксатиолан,
4,5-бис(1-гидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4,5-бис(1-гидроксипропил)-1,3-диоксолан,
2-(1,2,3-тригидроксипропил)тетрагидрофуран, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксолан, 5-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксан, 5,5-бис(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-дитиолан, 5-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-дитиан, 5,5-бис(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-дитиан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-оксатиолан, 5-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-оксатиан, 5,5-бис(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-оксатиан,
2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)тетрагидрофуран, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксолан, 5-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксан, 5,5-бис(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-дитиолан, 5-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-дитиан, 5,5-бис(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-дитиан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-оксатиолан, 5-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-оксатиан, 5,5-бис(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-оксатиан,
2-ацетиламинометилтетрагидрофуран, 4-ацетиламинометил-1,3-диоксолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-диоксолан, 5-ацетиламинометил-1,3-диоксан, 4-ацетиламинометил-1,3-дитиолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-дитиолан, 5-ацетиламинометил-1,3-дитиан, 4-ацетиламинометил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-ацетиламинометил-1,3-оксатиолан, 5-ацетиламинометил-1,3-оксатиан,
4,5-диацетиламинометил-1,3-диоксолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-дитиолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-оксатиолан,
2-винилтетрагидрофуран, 4-винил-1,3-диоксолан, 4,5-дивинил-1,3-диоксолан, 5-винил-1,3-диоксан, 4-винил-1,3-дитиолан, 4,5-дивинил-1,3-дитиолан, 5-винил-1,3-дитиан, 4-винил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-винил-1,3-оксатиолан, 5-винил-1,3-оксатиан,
2-пропенилтетрагидрофуран, 4-пропенил-1,3-диоксолан, 4,5-дипропенил-1,3-диоксолан, 5-пропенил-1,3-диоксан, 4-пропенил-1,3-дитиолан, 4,5-дипропенил-1,3-дитиолан, 5-пропенил-1,3-дитиан, 4-пропенил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-пропенил-1,3-оксатиолан, 5-пропенил-1,3-оксатиан,
2-пропинилтетрагидрофуран, 4-пропинил-1,3-диоксолан, 4,5-дипропинил-1,3-диоксолан, 5-пропинил-1,3-диоксан, 4-пропинил-1,3-дитиолан, 4,5-дипропинил-1,3-дитиолан, 5-пропинил-1,3-дитиан, 4-пропинил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-пропинил-1,3-оксатиолан и 5-пропинил-1,3-оксатиан.
6
10
6
10
6
10
“С-С арильной группой” определения “С-С арильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β” в определении замещающей группы γ и “С-С арильной группой” в определениях замещающей группы δ и замещающей группы ε являются, например, фенил или нафтил.
6
10
6
10
Что касается “С-С арильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β”, “С-С арильная группа” замещена заместителем, выбранным из замещающей группы β в способном к замещению положении, заместитель не ограничивается одним, и ими могут быть многие (2-4) одинаковые или различные заместители.
3
“5- или 6-членная гетероарильная группа” в определении R включает 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода и серы. В качестве такого гетероарила могут быть упомянуты, например, фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пирадинил, и предпочтительно такой группой является фурил, тиенил, пирролил, пиридил или пиримидинил, более предпочтительно пирролил.
“5-членной гетероарильной группой” в определениях замещающей группы δ и замещающей группы ε является, например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, тиенил или фурил.
1
6
“Галогено С-С алкильной группой” в определении замещающей группы δ является, например, трифторметил или трифторэтил.
1
14
1
6
4
8
“Галогено С-С алкильной группой” в определении замещающей группы ε является, например, упомянутая выше “галогено С-С алкильная группа”, 4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифторпентил, 6,6,6-трифторгексил, 7,7,7-трифторгептил или 8,8,8-трифтороктил, предпочтительно галогено С-С алкильная группа.
1
6
1
6
1
4
1
2
“С-С алкоксигруппа” в определении замещающей группы α, замещающей группы β и замещающей группы δ представляет группу, в которой атом кислорода связан с упомянутой выше “С-С алкильной группой”, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, 1-этилпропокси, 2-этилпропокси, неопентокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси или 2,3-диметилбутокси, предпочтительно С-С алкоксигруппу и более предпочтительно С-С алкоксигруппу.
1
14
1
14
1
6
1
10
4
8
“С-С алкоксигруппа” в определении замещающей группы ε представляет группу, в которой атом кислорода связан с упомянутой выше “С-С алкильной группой”, например упомянутую выше “С-С алкоксигруппу”, октилокси, нонилокси, децилокси, додецилокси, тетрадецилокси или аналогичные, предпочтительно С-С алкоксигруппу и более предпочтительно С-С алкоксигруппу.
1
6
1
6
1
4
“Галогено С-С алкоксигруппа” в определениях замещающей группы α и замещающей группы δ представляет группу, в которой один, или два, или более атомов водорода упомянутой выше “С-С алкильной группы” замещены упомянутым выше “атомом галогена”. Предпочтительно она представляет галогено С-С алкоксигруппу, более предпочтительно дифторметокси, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и еще более предпочтительно трифторметокси.
1
14
1
14
1
10
4
8
“Галогено С-С алкоксигруппа” в определении замещающей группы ε представляет группу, в которой один, или два, или более атомов водорода упомянутой выше “С-С алкильной группы” замещены упомянутым выше “атомом галогена”. Предпочтительно она представляет галогено С-С алкоксигруппу, более предпочтительно галогено С-С алкоксигруппу и еще более предпочтительно 4,4,4-трифторбутокси, 5,5,5-трифторпентилокси, 6,6,6-трифторгексилокси, 7,7,7-трифторгептилокси или 8,8,8-трифтороктилокси.
3
10
“С-С циклоалкилоксигруппа” в определении замещающей группы γ представляет, например, циклопропилокси, циклогексилокси или аналогичные.
6
10
“С-С арилоксигруппой” в определении замещающей группы γ является, например, фенокси или нафтилокси.
7
19
“С-С аралкилоксигруппой” в определении замещающей группы γ является, например, бензилокси, 1-фенилэтилокси, 2-фенилэтилокси, бензгидрилокси или 1-нафтилметилокси.
1
6
1
6
1
4
“С-С алкилтиогруппа” в определении замещающей группы β и замещающей группы δ представляет группу, в которой атом серы связан с упомянутой выше “С-С алкильной группой” и атом серы может быть окисленным. Предпочтительно ею является С-С алкилтиогруппа, например метилтио, этилтио, н-пропилтио, н-бутилтио, метилсульфинил или метилсульфонил.
1
14
1
6
1
10
4
8
Что касается “С-С алкилтиогруппы” в определении замещающей группы ε, атом серы, к которому присоединена алкильная группа, может быть окисленным, и ею является, например, упомянутая выше “С-С алкилтиогруппа”, н-гептилтио, 3-метилгексилтио, н-октилтио, 2,4-диметилгексилтио, н-октилтио или 2,3,6-триметилгептилтио, предпочтительно С-С алкилтиогруппа и более предпочтительно С-С алкилтиогруппа.
3
10
Что касается “С-С циклоалкилтиогруппы” в определении замещающей группы γ, атом серы может быть окисленным, и ею является, например, циклопропилтио, циклогексилтио, циклопентилсульфинил или циклогексилсульфонил.
6
10
Что касается “С-С арилтиогруппы” в определении замещающей группы γ, атом серы может быть окисленным, и ею является, например, фенилтио, нафтилтио, фенилсульфинил или фенилсульфонил.
7
19
Что касается “С-С аралкилтиогруппы” в определении замещающей группы γ, атом серы может быть окисленным, и ею является, например, бензилтио, фенилэтилтио, бензгидрилтио, бензилсульфинил или бензилсульфонил.
1
6
1
5
6
7
“С-С алканоильная группа” в определениях R, R, замещающей группы β и замещающей группы δ представляет группу, в которой атом водорода или С-С алкильная группа связана с карбонильной группой, и ею является, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил или пивалоил.
1
14
1
6
“С-С алканоильная группа” в определении замещающей группы ε представляет, например, упомянутую выше “С-С алканоильную группу”, октаноил, деканоил, додеканоил или тетрадеканоил.
2
4
“С-С алкенилкарбонильная группа” в определении замещающей группы β представляет, например, акрилоил или кротоноил.
2
6
2
4
6
7
“С-С алкенилкарбонильная группа” в определениях R и R представляет, например, упомянутую выше “С-С алкенилкарбонильную группу”, 1,3-бутадиенилкарбонил или 3-метил-2-бутенилкарбонил.
6
10
“С-С арилкарбонильная группа” в определении замещающей группы γ представляет, например, бензоил, нафтоил или фенилацетил.
1
6
1
6
“С-С алкоксикарбонильная группа” в определениях замещающей группы α и замещающей группы δ представляет группу, в которой вышеупомянутая “С-С алкоксигруппа” связана с карбонильной группой, и ею является, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или аналогичные.
1
10
1
6
“С-С алкоксикарбонильной группой” в определении замещающей группы β является, например, упомянутая выше “С-С алкоксикарбонильная группа”, гептилоксикарбонил, октилоксикарбонил, нонилоксикарбонил или децилоксикарбонил.
1
14
1
10
1
10
4
8
“С-С алкоксикарбонильной группой” в определении замещающей группы ε является, например, упомянутая выше “С-С алкоксикарбонильная группа”, додецилоксикарбонил или тетрадецилоксикарбонил, предпочтительно “С-С алкоксикарбонильная группа” и более предпочтительно С-С алкоксикарбонильная группа.
3
6
“С-С циклоалкилоксикарбонильной группой” в определении замещающей группы γ является, например, циклопропилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил или норборнилоксикарбонил.
6
10
“С-С арилоксикарбонильной группой” в определении замещающей группы γ является, например, феноксикарбонил или нафтилоксикарбонил.
7
19
“С-С аралкилоксикарбонильной группой” в определении замещающей группы γ является, например, бензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил или 2-фенетилоксикарбонил.
2
6
2
6
“С-С алканоилоксигруппа” в определении замещающей группы β представляет группу, в которой С-С алканоильная группа связана с атомом кислорода, и представляет, например, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, валерилокси или пивалоилокси.
1
10
“С-С алкоксикарбонилоксигруппой” в определении замещающей группы β является, например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, н-пропоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси, н-бутоксикарбонилокси, трет-бутоксикарбонилокси, н-пентилоксикарбонилокси или н-гексилоксикарбонилокси.
6
10
“С-С арилкарбонилоксигруппой” в определении замещающей группы γ является, например, бензоилокси, нафтоилокси или фенилацетокси.
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
2
“Карбамоильной группой, которая может быть замещена группой, выбранной из С-С алкильной группы, С-С алкенильной группы, С-С алкинильной группы, С-С алканоильной группы или С-С алкенилкарбонильной группы”, в определении замещающей группы α является карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С-С алкильных групп, таких как метил, этил, пропил и аналогичные, С-С алкенильных групп, таких как винил, аллил, изопропенил и аналогичные, С-С алкинильных групп, таких как этинил и аналогичные, С-С алканоильных групп, таких как ацетил и аналогичные, и С-С алкенилкарбонильных групп, таких как акрилоил и аналогичные, предпочтительно, в частности, например, карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С-С алкильной группы и С-С алканоильной группы, более предпочтительно карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которая замещена 1 или 2 С-С алканоильными группами. В частности, ею является карбамоил, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил или N-ацетилкарбамоил, предпочтительно N-ацетилкарбамоил.
1
4
1
7
1
4
1
4
1
7
1
4
“Карбамоильной группой, которая может быть замещена группой, выбранной из С-С алкильной группы, фенильной группы, С-С ацильной группы и С-С алкоксифенильной группы”, в определении замещающей группы β является карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С-С алкильных групп, таких как метил, этил и аналогичные, фенильной группы, С-С ацильных групп, таких как ацетил, пропионил, бензоил и аналогичные, и С-С алкоксифенильных групп, таких как метоксифенил и аналогичные, в частности, например, карбамоил, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил N-фенилкарбамоил, N-ацетилкарбамоил, N-бензоилкарбамоил, N-(п-метоксифенил)карбамоил, 1-пирролидинилкарбамоил, пиперидинокарбонил, 1-пиперадинилкарбонил или морфолинокарбонил.
1
4
1
4
“Тиокарбамоильной группой, которая может быть замещена С-С алкильной группой или фенильной группой”, в определении замещающей группы β является тиокарбамоильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С-С алкильных групп, таких как метил, этил и аналогичные, и фенильной группы, в частности, например, тиокарбамоил, N-метилтиокарбамоил или N-фенилтиокарбамоил.
1
4
1
4
“Карбамоилоксигруппой, которая может быть замещена С-С алкильной группой или фенильной группой”, в определении замещающей группы β, является карбамоилоксигруппа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С-С алкильных групп, таких как метил, этил и аналогичные, и фенильной группы, в частности, например, карбамоилокси, N-метилкарбамоилокси, N,N-диметилкарбамоилокси, N-этилкарбамоилокси или N-фенилкарбамоилокси.
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
2
Что касается “группы, имеющей формулу NRR”, в определении замещающей группы α, замещающей группы δ и замещающей группы ε, Rи R независимо друг от друга представляют атом водорода, С-С алкильную группу, С-С алкенильную группу, С-С алкинильную группу, С-С алканоильную группу или С-С алкенилкарбонильную группу или, вместе с атомом азота, к которому присоединены Rи R, образуют гетероциклильную группу. Предпочтительно ею является группа, в которой Rи R представляют атом водорода, С-С алкильную группу или С-С алканоильную группу, более предпочтительно группу, в которой Rи R представляют атом водорода, С-С алкильную группу или С-С алканоильную группу и еще более предпочтительно группу, в которой Rи R представляют атом водорода или С-С алканоильную группу. В частности, ими являются амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино или ацетиламино, предпочтительно ацетиламино.
1
6
“С-С алканоиламиногруппой” в определениях замещающей группы β и замещающей группы δ является, например, ацетамид, пропионамид, бутироамид, валероамид или пивалоамид.
1
14
1
6
“С-С алканоиламиногруппой” в определении замещающей группы ε является, например, упомянутая выше “С-С алканоиламиногруппа”, октаноиламино, деканоиламино, додеканоиламино или тетрадеканоиламино.
1
10
“С-С алкоксикарбоксамидной группой” в определении замещающей группы β является, например, метоксикарбоксамид, этоксикарбоксамид или трет-бутоксикарбоксамид.
1
4
1
4
“Уреидогруппой, которая может быть замещена С-С алкильной группой или фенильной группой”, в определении замещающей группы β является, например, уреидогруппа, которая может быть замещена 1-3 (предпочтительно 1 или 2) заместителями, выбранными из С-С алкильных групп, таких как метильная группа, этильная группа и аналогичные, и фенильной группы, и ею является, например, уреидо, 1-метилуреидо, 3-метилуреидо, 3,3-диметилуреидо, 1,3-диметилуреидо или 3-фенилуреидо.
6
10
“С-С арилкарбониламиногруппой” в определении замещающей группы γ является, например, бензамид, нафтоамид или фталимид.
6
10
“С-С арилоксикарбоксамидной группой” в определении замещающей группы γ является, например, феноксикарбоксамид.
7
19
“С-С аралкилоксикарбоксамидной группой” в определении замещающей группы γ является, например, бензилоксикарбоксамид или бензгидрилоксикарбоксамид.
3
10
“С-С циклоалкилоксикарбонилоксигруппой” в определении замещающей группы γ является, например, циклопропилоксикарбонилокси или циклогексилоксикарбонилокси.
6
10
“С-С арилоксикарбонилоксигруппой” в определении замещающей группы γ является, например, феноксикарбонилокси или нафтилоксикарбонилокси.
7
19
“С-С аралкилоксикарбонилоксигруппой” в определении замещающей группы γ является, например, бензилоксикарбонилокси, 1-фенилэтилоксикарбонилокси, 2-фенилэтилоксикарбонилокси или бензгидрилоксикарбонилокси.
“Гетероциклильная группа” в определении замещающей группы γ и “гетероциклильная группа” “гетероциклилоксигруппы”, “гетероциклилтиогруппы”, “гетероциклилсульфинильная группа”, “гетероциклилсульфонильная группа” и “гетероциклилоксикарбонильная группа” представляют 5-8-членную кольцевую (предпочтительно 5- или 6-членное кольцо) группу или ее конденсированную кольцевую группу, которая содержит от 1 до нескольких (предпочтительно 1-4) гетероатомов, таких как атомы азота (могут быть окисленными), атомов кислорода и атомов серы. Примерами таких “гетероциклильных групп” являются пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, пиранил, тиопиранил, диоксинил, диоксолил, хинолил, пиридо[2,3-d]пиримидил, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- или 2,7-нафтилидильная группа, тиено[2,3-d]пиридил, бензопиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксоланил и диоксанил.
1
4
1
4
Данные гетероциклильные группы могут быть замещены в замещаемых положениях 1-3 заместителями, выбранными из С-С алкильных групп, таких как метил, этил и аналогичные, гидроксигруппы, оксогруппы и С-С алкоксигрупп, таких как метокси, этокси и аналогичные.
1
6
“С-С алкилкарбамоильной группой” в определении замещающей группы δ является, например, метилкарбамоил, диметилкарбамоил или пропилкарбамоил.
1
14
1
6
1
10
4
8
“С-С алкилкарбамоильной группой” в определении замещающей группы ε является, например, упомянутая выше “С-С алкилкарбамоильная группа”, октилкарбамоильная, децилкарбамоильная, додецилкарбамоильная или тетрадецилкарбамоильная, предпочтительно С-С алкилкарбамоильная группа и более предпочтительно С-С алкилкарбамоильная группа.
1
6
1
6
“С-С алкоксикарбонил С-С алкилкарбамоильной группой” в определении замещающей группы δ является, например, бутоксикарбонилметилкарбамоил или этоксикарбонилметилкарбамоил.
1
14
1
14
1
6
1
6
1
10
1
10
4
8
4
8
“С-С алкоксикарбонил С-С алкилкарбамоильной группой” в определении замещающей группы ε является, например, упомянутая выше “С-С алкоксикарбонил С-С алкилкарбамоильная группа” или октилоксикарбонилметилкарбамоил, предпочтительно С-С алкоксикарбонил С-С алкилкарбамоильная группа и более предпочтительно С-С алкоксикарбонил С-С алкилкарбамоильная группа.
1
6
“1,3-диацилгуанидино С-С алкильной группой” в определении замещающей группы δ является, например, 1,3-диацетилгуанидинометил или 1,3-бис-трет-бутоксикарбонилгуанидинометил.
1
14
1
6
1
10
4
8
“1,3-диацилгуанидино С-С алкильной группой” в определении замещающей группы ε является, например, упомянутая выше “1,3-диацилгуанидино С-С алкильная группа”, 1,3-диацетилгуанидинооктил или 1,3-бис-трет-бутоксикарбонилгуанидинооктил, предпочтительно 1,3-диацилгуанидино С-С алкильная группа и более предпочтительно “1,3-диацилгуанидино С-С алкильная группа.
X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, соответственно представляют собой атом водорода или X и Y вместе представляют заместитель кольца В (заместителем является оксогруппа или тиоксогруппа) и предпочтительно представляют группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А или соответственно представляют собой атом водорода.
В предпочтительном примере в случае, когда X и Y представляют группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, кольцо А представляет 3-7-членное гетероциклильное кольцо или 3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо.
1
6
2
6
2
6
1
6
2
Что касается гетероциклильного кольца, X и Y, включенные в кольцо, независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы, имеющей формулу NR (R представляет атом водорода, С-С алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α, С-С алкенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α, С-С алкинильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α, или С-С алканоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO,
может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или 5- или 6-членным циклоалкильным кольцом,
1
6
1
6
любое кольцо гетероциклильного кольца или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α, циклопропил С-С алкильной группы и С-С алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α.
3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламиногруппы.
Кольцом А более предпочтительно является 3-7-членное гетероциклильное кольцо или 3-5-членное циклоалкильное кольцо.
2
Что касается гетероциклильного кольца, которое является более предпочтительным примером кольца А, X и Y, включенные в кольцо, независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO,
может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или 5- или 6-членным циклоалкильным кольцом, и
1
6
любое кольцо гетероциклильного кольца или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α и С-С алкильной группы, которая может быть замещена 1-4 группами, выбранными из замещающей группы α.
3-5-членное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламиногруппы.
Кольцом А более предпочтительно является гетероциклильное кольцо или упомянутое выше циклопропильное или циклопентильное кольцо, описанное ниже.
Примерами такого гетероциклильного кольца являются оксиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан или 1,3-оксатиепан,
данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильным кольцом является тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пирролидин, пиперидин или 1,3-диоксан) или циклогексильным кольцом,
6
7
6
7
1
6
1
6
любое кольцо гетероциклильного кольца, или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α (замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NRR, и Rи R, независимо друг от друга, представляют атом водорода или С-С алканоильную группу), метильной группы, этильной группы и С-С алкильной группы, которая замещена 1-4 гидроксигруппами.
В дополнение к изложенному, циклопропильным или циклопентильным кольцом является циклопропильное или циклопентильное кольцо, которое может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы.
Кольцом А далее предпочтительно является, например, оксиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан или 1,3-оксатиан, данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильным кольцом является тетрагидрофуран, тетрагидропиран или 1,3-диоксан) или циклогексильным кольцом, и
6
7
6
7
любое кольцо гетероциклильного кольца, или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α [замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NRR (Rи R, независимо друг от друга, представляют атом водорода или ацетильную группу)], метильной группы, этильной группы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы.
Кольцом А, особенно предпочтительно, является оксиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан или 1,3-оксатиолан, данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильным кольцом является тетрагидрофуран, тетрагидропиран или 1,3-диоксан) или циклогексильным кольцом, и
6
7
6
7
любое кольцо гетероциклильного кольца, или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α [замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NRR (Rи R, независимо друг от друга, представляют атом водорода или ацетильную группу)], метильной группы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы.
Предпочтительными конкретными примерами кольца А являются циклопропил, 1-гидроксиметилциклопропил, 1,2-дигидроксиметилциклопропил, циклопентил, 2-гидроксиметилциклопентил, 2,3-дигидроксиметилциклопентил, 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)циклопентил, 2-(1,2-дигидроксиэтил)циклопентил, 2-(1,2,3-тригидроксипропил)циклопентил, 2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)циклопентил, оксиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-оксатиолан, 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-диоксолан, 5-гидрокси-1,3-диоксан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-диоксан, 5-ацетиламино-1,3-диоксан, 5,5-диэтоксикарбонил-1,3-диоксан и 2,4,7,9-тетраоксаспиро[5.5]ундекан.
Более предпочтительными конкретными примерами являются 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-диоксолан, 5-гидрокси-1,3-диоксан, 5-ацетиламино-1,3-диоксан и 5,5-дигидроксиметил-1,3-диоксан.
Кольцом В является 5-7-членная циклоалкеновая группа. Здесь l и m, которые являются параметрами для определения числа членов кольца В, независимо друг от друга, представляют целое число 0-3 и l+m равно 1-3. Причем l+m, равное 1-3, указывает на то, что кольцо В является 5-7-членным. Предпочтительно l равно 0 и m представляет целое число 1-3. Более предпочтительно им является циклогексинильная группа, в которой l равно 0 и m равно 1.
1
1
6
1
6
Среди групп, определенных как R, предпочтительной является гидроксигруппа, атом галогена, С-С алкильная группа или С-С алкоксигруппа, более предпочтительно ею является гидроксигруппа, атом фтора, атом хлора, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, метоксигруппа или этоксигруппа, более предпочтительно является атом фтора или метильная группа.
1
Число заместителей n, которым является число групп R, которые являются заместителями кольца В, составляет 0-3, предпочтительно 0 или 1. Более предпочтительно n составляет 0.
2
1
6
1
6
1
4
Среди групп, определенных как R, предпочтительной является С-С алкильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β, более предпочтительно С-С алкильная группа еще более предпочтительно С-С алкильная группа и особенно предпочтительной является этильная группа.
3
3
1
14
1
14
1
10
1
10
1
10
3
8
4
8
3
8
Среди групп, определенных как R, “5- или 6-членной гетероарильной группой” “5- или 6-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε”, особенно предпочтительной является пирролильная группа. То есть предпочтительно R группой является фенильная или пирролильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε. Предпочтительно ею является фенильная или пирролильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, С-С алкильной группы и галогено С-С алкильной группы, более предпочтительно фенильная или пирролильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из атома фтора, атома хлора, С-С алкильной группы, галогено С-С алкильной группы и циклопропил С-С алкильной группы, еще более предпочтительно фенильная или пирролильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из атома фтора, атома хлора, атома брома С-С алкильной группы и галогено С-С алкильной группы и еще более предпочтительно фенильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из атома фтора, атома хлора и С-С алкильной группы.
В дополнение к сказанному в случае, когда она замещена заместителем, положением замещения является предпочтительно 2-положение или 4-положение.
3
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
R группой является, например, фенильная группа, галогенофенильная группа, С-С алкилфенильная группа, циклопропил С-С алкилфенильная группа, С-С алкоксифенильная группа, С-С алкоксикарбонилфенильная группа, карбоксилфенильная группа, нитрофенильная группа, цианофенильная группа, галогено С-С алкилфенильная группа, галогено С-С алкоксифенильная группа, С-С алканоилфенильная группа, фенильная группа, которая замещена 5-членной гетероарильной группой, С-С алкоксикарбонил-С-С алкилкарбамоилфенильная группа, 1,3-диацилгуанидино-С-С алкилфенильная группа, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и С-С алкилом, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и С-С алкоксикарбонилом, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и циано, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и 5-членной гетероарильной группой, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и С-С алкоксикарбонил-С-С алкилкарбамоилом,
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
1
14
пирролильная группа, галогенопирролильная группа, С-С алкилпирролильная группа, циклопропил С-С алкилпирролильная группа, С-С алкоксипирролильная группа, С-С алкоксикарбонилпирролильная группа, карбоксилпирролильная группа, нитропирролильная группа, цианопирролильная группа, галогено С-С алкилпирролильная группа, галогено С-С алкоксипирролильная группа, С-С алканоилпирролильная группа, пирролильная группа, которая замещена 5-членной гетероарильной группой, С-С алкоксикарбонил-С-С алкилкарбамоилпирролильная группа, 1,3-диацилгуанидино-С-Салкилпирролильная группа, пирролильная группа, которая замещена галогеном и С-С алкилом, пирролильная группа, которая замещена галогеном и С-С алкоксикарбонилом, пирролильная группа, которая замещена галогеном и циано, пирролильная группа, которая замещена галогеном и 5-членной гетероарильной группой, пирролильная группа, которая замещена галогеном и С-С алкоксикарбонил-С-С алкилкарбамоилом, или аналогичные.
Среди них конкретными примерами являются предпочтительно фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-йодфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,4-дибромфенил, 2,6-дибромфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-бром-2-фторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4-хлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 4-бром-2-хлорфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-4,6-дифторфенил, 2,6-дихлор-4-фторфенил, 2-бром-6-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 2-этилфенил, 2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)фенил, 2-(н-пентил)фенил, 2-(н-гексил)фенил, 2-(н-гептил)фенил, 2-(н-октил)фенил, 2-(н-нонил)фенил, 2-(н-децил)фенил, 2-(н-ундецил)фенил, 2-(н-додецил)фенил, 2-(н-тридецил)фенил, 2-(н-тетрадецил)фенил, 2-этинилфенил, 2-изопропилфенил, 2-трет-бутилфенил, 2-втор-бутилфенил,
2-метоксифенил, 2-этоксифенил, 2-дифторметоксифенил, 2-метилсульфанилфенил, 2-ацетилфенил, 2-бензилфенил, 2-(морфолин-4-ил)фенил, 2-[2-(пиридин-4-ил)этил]фенил, 2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]фенил, 2-аминофенил, 2,6-диизопропилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 4-фтор-3-метоксифенил, 4-хлор-2-метоксикарбонилфенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 4-трет-бутил-2-хлорфенил, 2-бром-4-изопропилфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 2-этил-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пентил)фенил, 4-фтор-2-(н-гексил)фенил, 4-фтор-2-(н-гептил)фенил, 4-фтор-2-(н-октил)фенил, 4-фтор-2-(н-нонил)фенил, 2-(н-децил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-ундецил)фенил, 2-(н-додецил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-тридецил)фенил, 4-фтор-2-(н-тетрадецил)фенил, 2-трифторметилфенил, 2-(2,2,2-трифторэтил)фенил, 2-(3,3,3-трифторпропил)фенил, 2-(4,4,4-трифторбутил)фенил, 2-(5,5,5-трифторпентил)фенил, 2-(6,6,6-трифторгексил)фенил, 2-(7,7,7-трифторгептил)фенил, 2-(8,8,8-трифтороктил)фенил, 2-(9,9,9-трифторнонил)фенил, 2-(10,10,10-трифтордецил)фенил, 2-циклопропилэтилфенил, 2-[3-циклопропил-(н-пропил)]фенил, 2-[4-циклопропил-(н-бутил)]фенил, 2-[5-циклопропил-(н-пентил)]фенил, 2-[6-циклопропил-(н-гексил)]фенил, 2-[7-циклопропил-(н-гептил)]фенил, 2-[8-циклопропил-(н-октил)]фенил, пирролил, 2-фторпирролил, 2-хлорпирролил, 2-бромпирролил, 2,5-дифторпирролил, 2,5-дихлорпирролил, 2,5-дибромпирролил, 2-хлор-5-фторпирролил, 2-метилпирролил, 2-этилпирролил, 2-(н-пропил)пирролил, 2-(н-бутил)пирролил, 2-(н-пентил)пирролил, 2-(н-гексил)пирролил, 2-(н-гептил)пирролил, 2-(н-октил)пирролил, 2-(н-нонил)пирролил и 2-(н-децил)пирролил,
более предпочтительно
2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-йодфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4-хлорфенил, 2,4-диметоксифенил,
2-хлор-4,6-дифторфенил, 2,6-дихлор-4-фторфенил, 2-бром-6-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 2-этилфенил, 2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)фенил, 2-(н-пентил)фенил, 2-(н-гексил)фенил, 2-(н-гептил)фенил, 2-(н-октил)фенил, 2-(н-нонил)фенил, 2-(н-децил)фенил,
2-этинилфенил, 2-втор-бутилфенил, 2-метоксифенил, 2-метилсульфанилфенил, 2-бензилфенил, 2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]фенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 2-этил-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пентил)фенил, 4-фтор-2-(н-гексил)фенил, 4-фтор-2-(н-гептил)фенил, 4-фтор-2-(н-октил)фенил, 4-фтор-2-(н-нонил)фенил, 2-(н-децил)-4-фторфенил, 2-(н-бутил)пирролил, 2-(н-пентил)пирролил, 2-(н-гексил)пирролил, 2-(н-гептил)пирролил и 2-(н-октил)пирролил и
еще более предпочтительно
2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 2-(н-пентил)фенил, 2-(н-гексил)фенил, 2-(н-гептил)фенил, 2-хлор-6-метилфенил, 4-фтор-2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пентил)фенил, 4-фтор-2-(н-гексил)фенил, 4-фтор-2-(н-гептил)фенил и 4-фтор-2-(н-октил)фенил.
Что касается “их (его) фармакологически приемлемых солей”, поскольку соединение, имеющее общую формулу (I) настоящего изобретения, может превращаться в соль с помощью реакции с кислотой, в случае, когда оно имеет основную группу, такую как аминогруппу, или с помощью реакции с основанием в случае, когда оно имеет кислотную группу, такую как карбоксильная группа, представлены ее соли.
Солями основной группы являются предпочтительно соли неорганической кислоты, такие как соли галоидводородной кислоты, включающие гидрохлорид, гидробромид и гидройодид, нитраты, перхлораты, сульфаты, фосфаты или аналогичные; соли низшей алкансульфоновой кислоты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат, соли арилсульфоновой кислоты, такие как бензолсульфонат и п-толуолсульфонат, соли органических кислот, такие как ацетат, малаты, фумараты, сукцинаты, цитраты, аскорбаты, тартраты, оксалаты, малеаты или аналогичные, и соли аминокислот, такие как соль глицина, лизина, аргинина, орнитина, глутамат и аспартат.
С другой стороны, солями кислотной группы являются предпочтительно соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и литиевая соль, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль и магниевая соль, соли металлов, такие как соль алюминия и соль железа; неорганические соли, такие как соль аммония, соли амина, включающие органические соли, такие как трет-октиламиновая соль, дибензиламиновая соль, морфолиновая соль, глюкозаминовая соль, соль алкилового эфира фенилглицина, этилендиаминовая соль, N-метилглюкаминовая соль, гуанидиновая соль, диэтиламиновая соль, триэтиламиновая соль, дициклогексиламиновая соль, N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль, хлорпрокаиновая соль, прокаиновая соль, диэтаноламиновая соль, N-бензилфенетиламиновая соль, пиперазиновая соль, тетраметиламмониевая соль и трис(гидроксиметил)аминометановая соль, и соли аминокислот, такие как соль глицина, лизина, аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат.
Соединения, имеющие общую формулу (I) согласно настоящему изобретению, или их фармакологически приемлемые соли имеют асимметрический атом углерода в их молекулах, и, таким образом, существуют стереоизомеры R конфигурации и S конфигурации. Каждый из них или соединение с произвольным соотношением их также охватывается настоящим изобретением. Что касается таких стереоизомеров, соединение (I) может быть синтезировано с помощью использования оптически разделенного исходного соединения или, при желании, синтезируемое соединение (I) может оптически разделяться с помощью общепринятых методов расщепления или разделения.
Что касается соединения, имеющего общую формулу (I), или его фармакологически приемлемых солей, согласно настоящему изобретению существуют оптические изомеры, и каждый из оптических изомеров и смеси таких изомеров также включены в настоящее изобретение.
Когда соединение, имеющее общую формулу (I), или его фармакологически приемлемые соли подвергаются воздействию атмосферы или перекристаллизовываются, они могут абсорбировать влагу, давая в результате явления адгезии адсорбируемой воды и генерирования гидратов. Такие гидратированные соединения и соли также включены в настоящее изобретение.
В качестве характерных представителей соединений настоящего изобретения могут быть упомянуты, например, соединения, перечисленные в следующих таблицах 1-3, но настоящее изобретение не ограничивается данными соединениями.
Сокращениями и “кольцом 1” - “кольцом 21” в таблицах являются следующие.
Ac
Ацетил
Boc
Бутоксикарбонил
Bn
Бензил
nBu
н-бутил
sBu
втор-бутил
tBu
трет-бутил
cBu
Циклобутилиден
nDec
н-декан
Flu
флуорен-1-ил
cPent
Циклопентилиден
cPr
Циклопропилиден
cPrl
Циклопропил
cHept
Циклогептилиден
cHex
Циклогексилиден
диокса
1,3-диоксан-2-илиден
диоксе
1,3-диоксепан-2-илиден
диоксо
1,3-диоксолан-2-илиден
дитиа
1,3-дитиан-2-илиден
дитио
1,3-дитиолан-2-илиден
Et
Этил
HB
1,2,3,4-тетрагидроксибутил
HE
1,2-дигидроксиэтил
nHept
н-гептил
nHex
н-гексил
HM
Гидроксиметил
HP
1,2,3-тригидроксипропил
Me
Метил
Mor
Морфолино
nNon
н-нонан
O=
Оксо
nOct
н-октил
nPent
н-пентил
Ph
Фенил
NPr
н-пропил
Pyr
Пирролил
Pyrd
Пиридил
S=
Тиоксо
окса
2-оксанилиден
оксатиа
1,3-оксатиан-2-илиден
оксатио
1,3-оксатиолан-2-илиден
оксе
2-оксетанилиден
окси
2-оксиранилиден
оксо
2-оксоланилиден
ozl
тетрагидрооксазол-2-илиден
ozn
тетрагидро-1,3-оксадин-2-илиден
tzl
тетрагидротиазол-2-илиден
tzn
тетрагидро-1,3-тиазин-2-илиден
В таблицах “ди” указывает, что имеются два одинаковых заместителя, и “три” указывает, что имеются три одинаковых заместителя.
кольцо:1
<img file="00000002.tif" he="21" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:2
<img file="00000003.tif" he="16" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:3
<img file="00000004.tif" he="13" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:4
<img file="00000005.tif" he="12" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:5
<img file="00000006.tif" he="13" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:6
<img file="00000007.tif" he="12" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:7
<img file="00000008.tif" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:8
<img file="00000009.tif" he="22" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:9
<img file="00000010.tif" he="22" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:10
<img file="00000011.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:11
<img file="00000012.tif" he="21" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:12
<img file="00000013.tif" he="22" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:13
<img file="00000014.tif" he="21" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:14
<img file="00000015.tif" he="20" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:15
<img file="00000016.tif" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:16
<img file="00000017.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:17
<img file="00000018.tif" he="12" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:18
<img file="00000019.tif" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:19
<img file="00000020.tif" he="23" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:20
<img file="00000021.tif" he="28" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
кольцо:21
<img file="00000022.tif" he="24" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
Положение присоединения колец 1-21 относительно кольца В является положением, указываемым черной точкой, которая располагается в правом конце вышеупомянутой химической структуры.
Заместители, представленные сокращениями в виде Х и Y в таблице 1, показаны ниже.
<img file="00000023.tif" he="13" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000024.tif" he="15" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000025.tif" he="16" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000026.tif" he="17" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
окси
оксе
оксо
Окса
<img file="00000027.tif" he="20" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000028.tif" he="20" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000029.tif" he="19" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
диоксо
диокса
диоксе
<img file="00000030.tif" he="20" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000031.tif" he="20" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000032.tif" he="19" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000033.tif" he="19" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
дитио
дитиа
оксатио
Оксатиа
<img file="00000034.tif" he="22" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000035.tif" he="19" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000036.tif" he="22" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000037.tif" he="20" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
ozl
ozn
tzl
Tzn
<img file="00000038.tif" he="14" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000039.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000040.tif" he="14" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000041.tif" he="14" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-HM-cPent
4-HM-диоксо
4-HM-дитио
4-HM-оксатио
<img file="00000042.tif" he="15" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000043.tif" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000044.tif" he="16" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000045.tif" he="18" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
3,4-диHM-cPent
4,5-диHM-диоксо
4,5-диHM-дитио
4,5-диHM-оксатио
<img file="00000046.tif" he="30" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000047.tif" he="30" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000048.tif" he="30" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000049.tif" he="33" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
3,4-диHE-cPent
4,5-диHE-диоксо
4,5-диHE-дитио
4,5-диHE-оксатио
<img file="00000050.tif" he="21" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000051.tif" he="22" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000052.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000053.tif" he="24" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-HE-cPent
4-HE-диоксо
4-HE-дитио
4-HE-оксатио
<img file="00000054.tif" he="18" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000055.tif" he="18" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000056.tif" he="18" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000057.tif" he="21" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-HP-cPent
4-HP-диоксо
4-HP-дитио
4-HP-оксатио
<img file="00000058.tif" he="35" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000059.tif" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000060.tif" he="35" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000061.tif" he="35" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-HB-cPent
4-HB-диоксо
4-HB-дитио
4-HB-оксатио
<img file="00000062.tif" he="17" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000063.tif" he="19" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000064.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000065.tif" he="18" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc- диоксо
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc- дитио
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc- оксатио
<img file="00000066.tif" he="18" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000067.tif" he="21" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000068.tif" he="20" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000069.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-OH-cHex
5-OH-диокса
5-OH-дитиа
5-OH-оксатиа
<img file="00000070.tif" he="15" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000071.tif" he="18" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000072.tif" he="18" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000073.tif" he="17" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-NHAc-cHex
5-NHAc-диокса
5-NHAc-дитиа
5-NHAc-оксатиа
<img file="00000074.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000075.tif" he="19" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000076.tif" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000077.tif" he="20" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
4,4-диMe-cHex
5,5-диMe-диокса
5,5-диMe-дитиа
5,5-диMe- оксатиа
<img file="00000078.tif" he="17" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000079.tif" he="19" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000080.tif" he="19" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000081.tif" he="18" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
4,4-диHM-cHex
5,5-диHM-диокса
5,5-диHM-дитиа
5,5-диHM-оксатиа
<img file="00000082.tif" he="15" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000083.tif" he="17" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000084.tif" he="17" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000085.tif" he="16" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
Таблица 1
<img file="00000086.tif" he="34" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
Соединение №
X, Y
R<sup>3</sup>
1-1
O=
Ph
1-2
S=
Ph
1-3
cPr
Ph
1-4
cBu
Ph
1-5
cPent
Ph
1-6
cHex
Ph
1-7
cHept
Ph
1-8
окси
Ph
1-9
оксе
Ph
1-10
оксо
Ph
1-11
окса
Ph
1-12
диоксо
Ph
1-13
диокса
Ph
1-14
диоксе
Ph
1-15
дитио
Ph
1-16
дитиа
Ph
1-17
кольцо 1
Ph
1-18
кольцо 2
Ph
1-19
оксатио
Ph
1-20
оксатиа
Ph
1-21
ozl
Ph
1-22
ozn
Ph
1-23
tzl
Ph
1-24
tzn
Ph
1-25
3-HM-cPent
Ph
1-26
4-HM-диоксо
Ph
1-27
4-HM-дитио
Ph
1-28
4-HM-оксатио
Ph
1-29
3,4-диHM-cPent
Ph
1-30
4,5-диHM-диоксо
Ph
1-31
4,5-диHM-дитио
Ph
1-32
4,5-диHM-оксатио
Ph
1-33
3,4-диHE-cPent
Ph
1-34
4,5-диHE-диоксо
Ph
1-35
4,5-диHE-дитио
Ph
1-36
4,5-диHE-оксатио
Ph
1-37
3-HE-cPent
Ph
1-38
4-HE-диоксо
Ph
1-39
4-HE-дитио
Ph
1-40
4-HE-оксатио
Ph
1-41
3-HP-cPent
Ph
1-42
4-HP-диоксо
Ph
1-43
4-HP-дитио
Ph
1-44
4-HP-оксатио
Ph
1-45
3-HB-cPent
Ph
1-46
4-HB-диоксо
Ph
1-47
4-HB-дитио
Ph
1-48
4-HB-оксатио
Ph
1-49
кольцо 3
Ph
1-50
кольцо 4
Ph
1-51
кольцо 5
Ph
1-52
кольцо 6
Ph
1-53
кольцо 7
Ph
1-54
кольцо 8
Ph
1-55
кольцо 9
Ph
1-56
кольцо 10
Ph
1-57
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
Ph
1-58
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
Ph
1-59
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
Ph
1-60
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
Ph
1-61
кольцо 11
Ph
1-62
кольцо 12
Ph
1-63
кольцо 13
Ph
1-64
кольцо 14
Ph
1-65
4-OH-cHex
Ph
1-66
5-OH-диокса
Ph
1-67
5-OH-дитиа
Ph
1-68
5-OH-оксатиа
Ph
1-69
4-NHAc-cHex
Ph
1-70
5-NHAc-диокса
Ph
1-71
5-NHAc-дитиа
Ph
1-72
5-NHAc-оксатиа
Ph
1-73
4,4-диMe-cHex
Ph
1-74
5,5-диMe-диокса
Ph
1-75
5,5-диMe-дитиа
Ph
1-76
5,5-диMe-оксатиа
Ph
1-77
4,4-диHM-cHex
Ph
1-78
5,5-диHM-диокса
Ph
1-79
5,5-диHM-дитиа
Ph
1-80
5,5-диHM-оксатиа
Ph
1-81
кольцо 15
Ph
1-82
кольцо 16
Ph
1-83
кольцо 17
Ph
1-84
кольцо 18
Ph
1-85
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
Ph
1-86
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
Ph
1-87
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
Ph
1-88
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
H
1-89
O=
4-F-Ph
1-90
S=
4-F-Ph
1-91
cPr
4-F-Ph
1-92
cBu
4-F-Ph
1-93
cPent
4-F-Ph
1-94
cHex
4-F-Ph
1-95
cHept
4-F-Ph
1-96
окси
4-F-Ph
1-97
оксе
4-F-Ph
1-98
оксо
4-F-Ph
1-99
окса
4-F-Ph
1-100
диоксо
4-F-Ph
1-101
диокса
4-F-Ph
1-102
диоксе
4-F-Ph
1-103
дитио
4-F-Ph
1-104
дитиа
4-F-Ph
1-105
кольцо 1
4-F-Ph
1-106
кольцо 2
4-F-Ph
1-107
оксатио
4-F-Ph
1-108
оксатиа
4-F-Ph
1-109
ozl
4-F-Ph
1-110
ozn
4-F-Ph
1-111
tzl
4-F-Ph
1-112
tzn
4-F-Ph
1-113
3-HM-cPent
4-F-Ph
1-114
4-HM-диоксо
4-F-Ph
1-115
4-HM-дитио
4-F-Ph
1-116
4-HM-оксатио
4-F-Ph
1-117
3,4-диHM-cPent
4-F-Ph
1-118
4,5-диHM-диоксо
4-F-Ph
1-119
4,5-диHM-дитио
4-F-Ph
1-120
4,5-диHM-оксатио
4-F-Ph
1-121
3,4-диHE-cPent
4-F-Ph
1-122
4,5-диHE-диоксо
4-F-Ph
1-123
4,5-диHE-дитио
4-F-Ph
1-124
4,5-диHE-оксатио
4-F-Ph
1-125
3-HE-cPent
4-F-Ph
1-126
4-HE-диоксо
4-F-Ph
1-127
4-HE-дитио
4-F-Ph
1-128
4-HE-оксатио
4-F-Ph
1-129
3-HP-cPent
4-F-Ph
1-130
4-HP-диоксо
4-F-Ph
1-131
4-HP-дитио
4-F-Ph
1-132
4-HP-оксатио
4-F-Ph
1-133
3-HB-cPent
4-F-Ph
1-134
4-HB-диоксо
4-F-Ph
1-135
4-HB-дитио
4-F-Ph
1-136
4-HB-оксатио
4-F-Ph
1-137
кольцо 3
4-F-Ph
1-138
кольцо 4
4-F-Ph
1-139
кольцо 5
4-F-Ph
1-140
кольцо 6
4-F-Ph
1-141
кольцо 7
4-F-Ph
1-142
кольцо 8
4-F-Ph
1-143
кольцо 9
4-F-Ph
1-144
кольцо 10
4-F-Ph
1-145
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
4-F-Ph
1-146
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
4-F-Ph
1-147
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
4-F-Ph
1-148
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
4-F-Ph
1-149
кольцо 11
4-F-Ph
1-150
кольцо 12
4-F-Ph
1-151
кольцо 13
4-F-Ph
1-152
кольцо 14
4-F-Ph
1-153
4-OH-cHex
4-F-Ph
1-154
5-OH-диокса
4-F-Ph
1-155
5-OH-дитиа
4-F-Ph
1-156
5-OH-оксатиа
4-F-Ph
1-157
4-NHAc-cHex
4-F-Ph
1-158
5-NHAc-диокса
4-F-Ph
1-159
5-NHAc-дитиа
4-F-Ph
1-160
5-NHAc-оксатиа
4-F-Ph
1-161
4,4-диMe-cHex
4-F-Ph
1-162
5,5-диMe-диокса
4-F-Ph
1-163
5,5-диMe-дитиа
4-F-Ph
1-164
5,5-диMe-оксатиа
4-F-Ph
1-165
4,4-диHM-cHex
4-F-Ph
1-166
5,5-диHM-диокса
4-F-Ph
1-167
5,5-диHM-дитиа
4-F-Ph
1-168
5,5-диHM-оксатиа
4-F-Ph
1-169
кольцо 15
4-F-Ph
1-170
кольцо 16
4-F-Ph
1-171
кольцо 17
4-F-Ph
1-172
кольцо 18
4-F-Ph
1-173
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
4-F-Ph
1-174
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
4-F-Ph
1-175
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
4-F-Ph
1-176
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
4-F-Ph
1-177
O=
2-Cl-Ph
1-178
S=
2-Cl-Ph
1-179
cPr
2-Cl-Ph
1-180
cBu
2-Cl-Ph
1-181
cPent
2-Cl-Ph
1-182
cHex
2-Cl-Ph
1-183
cHept
2-Cl-Ph
1-184
окси
2-Cl-Ph
1-185
оксе
2-Cl-Ph
1-186
оксо
2-Cl-Ph
1-187
окса
2-Cl-Ph
1-188
диоксо
2-Cl-Ph
1-189
диокса
2-Cl-Ph
1-190
диоксе
2-Cl-Ph
1-191
дитио
2-Cl-Ph
1-192
дитиа
2-Cl-Ph
1-193
кольцо 1
2-Cl-Ph
1-194
кольцо 2
2-Cl-Ph
1-195
оксатио
2-Cl-Ph
1-196
оксатиа
2-Cl-Ph
1-197
ozl
2-Cl-Ph
1-198
ozn
2-Cl-Ph
1-199
tzl
2-Cl-Ph
1-200
tzn
2-Cl-Ph
1-201
3-HM-cPent
2-Cl-Ph
1-202
4-HM-диоксо
2-Cl-Ph
1-203
4-HM-дитио
2-Cl-Ph
1-204
4-HM-оксатио
2-Cl-Ph
1-205
3,4-диHM-cPent
2-Cl-Ph
1-206
4,5-диHM-диоксо
2-Cl-Ph
1-207
4,5-диHM-дитио
2-Cl-Ph
1-208
4,5-диHM-оксатио
2-Cl-Ph
1-209
3,4-диHE-cPent
2-Cl-Ph
1-210
4,5-диHE-диоксо
2-Cl-Ph
1-211
4,5-диHE-дитио
2-Cl-Ph
1-212
4,5-диHE-оксатио
2-Cl-Ph
1-213
3-HE-cPent
2-Cl-Ph
1-214
4-HE-диоксо
2-Cl-Ph
1-215
4-HE-дитио
2-Cl-Ph
1-216
4-HE-оксатио
2-Cl-Ph
1-217
3-HP-cPent
2-Cl-Ph
1-218
4-HP-диоксо
2-Cl-Ph
1-219
4-HP-дитио
2-Cl-Ph
1-220
4-HP-оксатио
2-Cl-Ph
1-221
3-HB-cPent
2-Cl-Ph
1-222
4-HB-диоксо
2-Cl-Ph
1-223
4-HB-дитио
2-Cl-Ph
1-224
4-HB-оксатио
2-Cl-Ph
1-225
кольцо 3
2-Cl-Ph
1-226
кольцо 4
2-Cl-Ph
1-227
кольцо 5
2-Cl-Ph
1-228
кольцо 6
2-Cl-Ph
1-229
кольцо 7
2-Cl-Ph
1-230
кольцо 8
2-Cl-Ph
1-231
кольцо 9
2-Cl-Ph
1-232
кольцо 10
2-Cl-Ph
1-233
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2-Cl-Ph
1-234
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2-Cl-Ph
1-235
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2-Cl-Ph
1-236
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2-Cl-Ph
1-237
кольцо 11
2-Cl-Ph
1-238
кольцо 12
2-Cl-Ph
1-239
кольцо 13
2-Cl-Ph
1-240
кольцо 14
2-Cl-Ph
1-241
4-OH-cHex
2-Cl-Ph
1-242
5-OH-диокса
2-Cl-Ph
1-243
5-OH-дитиа
2-Cl-Ph
1-244
5-OH-оксатиа
2-Cl-Ph
1-245
4-NHAc-cHex
2-Cl-Ph
1-246
5-NHAc-диокса
2-Cl-Ph
1-247
5-NHAc-дитиа
2-Cl-Ph
1-248
5-NHAc-оксатиа
2-Cl-Ph
1-249
4,4-диMe-cHex
2-Cl-Ph
1-250
5,5-диMe-диокса
2-Cl-Ph
1-251
5,5-диMe-дитиа
2-Cl-Ph
1-252
5,5-диMe-оксатиа
2-Cl-Ph
1-253
4,4-диHM-cHex
2-Cl-Ph
1-254
5,5-диHM-диокса
2-Cl-Ph
1-255
5,5-диHM-дитиа
2-Cl-Ph
1-256
5,5-диHM-оксатиа
2-Cl-Ph
1-257
кольцо 15
2-Cl-Ph
1-258
кольцо 16
2-Cl-Ph
1-259
кольцо 17
2-Cl-Ph
1-260
кольцо 18
2-Cl-Ph
1-261
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2-Cl-Ph
1-262
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2-Cl-Ph
1-263
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2-Cl-Ph
1-264
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2-Cl-Ph
1-265
O=
2,4-диF-Ph
1-266
S=
2,4-диF-Ph
1-267
cPr
2,4-диF-Ph
1-268
cBu
2,4-диF-Ph
1-269
cPent
2,4-диF-Ph
1-270
cHex
2,4-диF-Ph
1-271
cHept
2,4-диF-Ph
1-272
окси
2,4-диF-Ph
1-273
оксе
2,4-диF-Ph
1-274
оксо
2,4-диF-Ph
1-275
окса
2,4-диF-Ph
1-276
диоксо
2,4-диF-Ph
1-277
диокса
2,4-диF-Ph
1-278
диоксе
2,4-диF-Ph
1-279
дитио
2,4-диF-Ph
1-280
дитиа
2,4-диF-Ph
1-281
кольцо 1
2,4-диF-Ph
1-282
кольцо 2
2,4-диF-Ph
1-283
оксатио
2,4-диF-Ph
1-284
оксатиа
2,4-диF-Ph
1-285
ozl
2,4-диF-Ph
1-286
ozn
2,4-диF-Ph
1-287
tzl
2,4-диF-Ph
1-288
tzn
2,4-диF-Ph
1-289
3-HM-cPent
2,4-диF-Ph
1-290
4-HM-диоксо
2,4-диF-Ph
1-291
4-HM-дитио
2,4-диF-Ph
1-292
4-HM-оксатио
2,4-диF-Ph
1-293
3,4-диHM-cPent
2,4-диF-Ph
1-294
4,5-диHM-диоксо
2,4-диF-Ph
1-295
4,5-диHM-дитио
2,4-диF-Ph
1-296
4,5-диHM-оксатио
2,4-диF-Ph
1-297
3,4-диHE-cPent
2,4-диF-Ph
1-298
4,5-диHE-диоксо
2,4-диF-Ph
1-299
4,5-диHE-дитио
2,4-диF-Ph
1-300
4,5-диHE-оксатио
2,4-диF-Ph
1-301
3-HE-cPent
2,4-диF-Ph
1-302
4-HE-диоксо
2,4-диF-Ph
1-303
4-HE-дитио
2,4-диF-Ph
1-304
4-HE-оксатио
2,4-диF-Ph
1-305
3-HP-cPent
2,4-диF-Ph
1-306
4-HP-диоксо
2,4-диF-Ph
1-307
4-HP-дитио
2,4-диF-Ph
1-308
4-HP-оксатио
2,4-диF-Ph
1-309
3-HB-cPent
2,4-диF-Ph
1-310
4-HB-диоксо
2,4-диF-Ph
1-311
4-HB-дитио
2,4-диF-Ph
1-312
4-HB-оксатио
2,4-диF-Ph
1-313
кольцо 3
2,4-диF-Ph
1-314
кольцо 4
2,4-диF-Ph
1-315
кольцо 5
2,4-диF-Ph
1-316
кольцо 6
2,4-диF-Ph
1-317
кольцо 7
2,4-диF-Ph
1-318
кольцо 8
2,4-диF-Ph
1-319
кольцо 9
2,4-диF-Ph
1-320
кольцо 10
2,4-диF-Ph
1-321
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2,4-диF-Ph
1-322
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2,4-диF-Ph
1-323
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2,4-диF-Ph
1-324
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2,4-диF-Ph
1-325
кольцо 11
2,4-диF-Ph
1-326
кольцо 12
2,4-диF-Ph
1-327
кольцо 13
2,4-диF-Ph
1-328
кольцо 14
2,4-диF-Ph
1-329
4-OH-cHex
2,4-диF-Ph
1-330
5-OH-диокса
2,4-диF-Ph
1-331
5-OH-дитиа
2,4-диF-Ph
1-332
5-OH-оксатиа
2,4-диF-Ph
1-333
4-NHAc-cHex
2,4-диF-Ph
1-334
5-NHAc-диокса
2,4-диF-Ph
1-335
5-NHAc-дитиа
2,4-диF-Ph
1-336
5-NHAc-оксатиа
2,4-диF-Ph
1-337
4,4-диMe-cHex
2,4-диF-Ph
1-338
5,5-диMe-диокса
2,4-диF-Ph
1-339
5,5-диMe-дитиа
2,4-диF-Ph
1-340
5,5-диMe-оксатиа
2,4-диF-Ph
1-341
4,4-диHM-cHex
2,4-диF-Ph
1-342
5,5-диHM-диокса
2,4-диF-Ph
1-343
5,5-диHM-дитиа
2,4-диF-Ph
1-344
5,5-диHM-оксатиа
2,4-диF-Ph
1-345
кольцо 15
2,4-диF-Ph
1-346
кольцо 16
2,4-диF-Ph
1-347
кольцо 17
2,4-диF-Ph
1-348
кольцо 18
2,4-диF-Ph
1-349
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2,4-диF-Ph
1-350
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2,4-диF-Ph
1-351
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2,4-диF-Ph
1-352
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2,4-диF-Ph
1-353
O=
2-Cl-4-F-Ph
1-354
S=
2-Cl-4-F-Ph
1-355
cPr
2-Cl-4-F-Ph
1-356
cBu
2-Cl-4-F-Ph
1-357
cPent
2-Cl-4-F-Ph
1-358
cHex
2-Cl-4-F-Ph
1-359
cHept
2-Cl-4-F-Ph
1-360
окси
2-Cl-4-F-Ph
1-361
оксе
2-Cl-4-F-Ph
1-362
оксо
2-Cl-4-F-Ph
1-363
окса
2-Cl-4-F-Ph
1-364
диоксо
2-Cl-4-F-Ph
1-365
диокса
2-Cl-4-F-Ph
1-366
диоксе
2-Cl-4-F-Ph
1-367
дитио
2-Cl-4-F-Ph
1-368
дитиа
2-Cl-4-F-Ph
1-369
кольцо 1
2-Cl-4-F-Ph
1-370
кольцо 2
2-Cl-4-F-Ph
1-371
оксатио
2-Cl-4-F-Ph
1-372
оксатиа
2-Cl-4-F-Ph
1-373
ozl
2-Cl-4-F-Ph
1-374
ozn
2-Cl-4-F-Ph
1-375
tzl
2-Cl-4-F-Ph
1-376
tzn
2-Cl-4-F-Ph
1-377
3-HM-cPent
2-Cl-4-F-Ph
1-378
4-HM-диоксо
2-Cl-4-F-Ph
1-379
4-HM-дитио
2-Cl-4-F-Ph
1-380
4-HM-оксатио
2-Cl-4-F-Ph
1-381
3,4-диHM-cPent
2-Cl-4-F-Ph
1-382
4,5-диHM-диоксо
2-Cl-4-F-Ph
1-383
4,5-диHM-дитио
2-Cl-4-F-Ph
1-384
4,5-диHM-оксатио
2-Cl-4-F-Ph
1-385
3,4-диHE-cPent
2-Cl-4-F-Ph
1-386
4,5-диHE-диоксо
2-Cl-4-F-Ph
1-387
4,5-диHE-дитио
2-Cl-4-F-Ph
1-388
4,5-диHE-оксатио
2-Cl-4-F-Ph
1-389
3-HE-cPent
2-Cl-4-F-Ph
1-390
4-HE-диоксо
2-Cl-4-F-Ph
1-391
4-HE-дитио
2-Cl-4-F-Ph
1-392
4-HE-оксатио
2-Cl-4-F-Ph
1-393
3-HP-cPent
2-Cl-4-F-Ph
1-394
4-HP-диоксо
2-Cl-4-F-Ph
1-395
4-HP-дитио
2-Cl-4-F-Ph
1-396
4-HP-оксатио
2-Cl-4-F-Ph
1-397
3-HB-cPent
2-Cl-4-F-Ph
1-398
4-HB-диоксо
2-Cl-4-F-Ph
1-399
4-HB-дитио
2-Cl-4-F-Ph
1-400
4-HB-оксатио
2-Cl-4-F-Ph
1-401
кольцо 3
2-Cl-4-F-Ph
1-402
кольцо 4
2-Cl-4-F-Ph
1-403
кольцо 5
2-Cl-4-F-Ph
1-404
кольцо 6
2-Cl-4-F-Ph
1-405
кольцо 7
2-Cl-4-F-Ph
1-406
кольцо 8
2-Cl-4-F-Ph
1-407
кольцо 9
2-Cl-4-F-Ph
1-408
кольцо 10
2-Cl-4-F-Ph
1-409
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2-Cl-4-F-Ph
1-410
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2-Cl-4-F-Ph
1-411
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2-Cl-4-F-Ph
1-412
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2-Cl-4-F-Ph
1-413
кольцо 11
2-Cl-4-F-Ph
1-414
кольцо 12
2-Cl-4-F-Ph
1-415
кольцо 13
2-Cl-4-F-Ph
1-416
кольцо 14
2-Cl-4-F-Ph
1-417
4-OH-cHex
2-Cl-4-F-Ph
1-418
5-OH-диокса
2-Cl-4-F-Ph
1-419
5-OH-дитиа
2-Cl-4-F-Ph
1-420
5-OH-оксатиа
2-Cl-4-F-Ph
1-421
4-NHAc-cHex
2-Cl-4-F-Ph
1-422
5-NHAc-диокса
2-Cl-4-F-Ph
1-423
5-NHAc-дитиа
2-Cl-4-F-Ph
1-424
5-NHAc-оксатиа
2-Cl-4-F-Ph
1-425
4,4-диMe-cHex
2-Cl-4-F-Ph
1-426
5,5-диMe-диокса
2-Cl-4-F-Ph
1-427
5,5-диMe-дитиа
2-Cl-4-F-Ph
1-428
5,5-диMe-оксатиа
2-Cl-4-F-Ph
1-429
4,4-диHM-cHex
2-Cl-4-F-Ph
1-430
5,5-диHM-диокса
2-Cl-4-F-Ph
1-431
5,5-диHM-дитиа
2-Cl-4-F-Ph
1-432
5,5-диHM-оксатиа
2-Cl-4-F-Ph
1-433
кольцо 15
2-Cl-4-F-Ph
1-434
кольцо 16
2-Cl-4-F-Ph
1-435
кольцо 17
2-Cl-4-F-Ph
1-436
кольцо 18
2-Cl-4-F-Ph
1-437
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2-Cl-4-F-Ph
1-438
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2-Cl-4-F-Ph
1-439
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2-Cl-4-F-Ph
1-440
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2-Cl-4-F-Ph
1-441
O=
2-Cl-4-Me-Ph
1-442
S=
2-Cl-4-Me-Ph
1-443
cPr
2-Cl-4-Me-Ph
1-444
cBu
2-Cl-4-Me-Ph
1-445
cPent
2-Cl-4-Me-Ph
1-446
cHex
2-Cl-4-Me-Ph
1-447
cHept
2-Cl-4-Me-Ph
1-448
окси
2-Cl-4-Me-Ph
1-449
оксе
2-Cl-4-Me-Ph
1-450
оксо
2-Cl-4-Me-Ph
1-451
окса
2-Cl-4-Me-Ph
1-452
диоксо
2-Cl-4-Me-Ph
1-453
диокса
2-Cl-4-Me-Ph
1-454
диоксе
2-Cl-4-Me-Ph
1-455
дитио
2-Cl-4-Me-Ph
1-456
дитиа
2-Cl-4-Me-Ph
1-457
кольцо 1
2-Cl-4-Me-Ph
1-458
кольцо 2
2-Cl-4-Me-Ph
1-459
оксатио
2-Cl-4-Me-Ph
1-460
оксатиа
2-Cl-4-Me-Ph
1-461
ozl
2-Cl-4-Me-Ph
1-462
ozn
2-Cl-4-Me-Ph
1-463
tzl
2-Cl-4-Me-Ph
1-464
tzn
2-Cl-4-Me-Ph
1-465
3-HM-cPent
2-Cl-4-Me-Ph
1-466
4-HM-диоксо
2-Cl-4-Me-Ph
1-467
4-HM-дитио
2-Cl-4-Me-Ph
1-468
4-HM-оксатио
2-Cl-4-Me-Ph
1-469
3,4-диHM-cPent
2-Cl-4-Me-Ph
1-470
4,5-диHM-диоксо
2-Cl-4-Me-Ph
1-471
4,5-диHM-дитио
2-Cl-4-Me-Ph
1-472
4,5-диHM-оксатио
2-Cl-4-Me-Ph
1-473
3,4-диHE-cPent
2-Cl-4-Me-Ph
1-474
4,5-диHE-диоксо
2-Cl-4-Me-Ph
1-475
4,5-диHE-дитио
2-Cl-4-Me-Ph
1-476
4,5-диHE-оксатио
2-Cl-4-Me-Ph
1-477
3-HE-cPent
2-Cl-4-Me-Ph
1-478
4-HE-диоксо
2-Cl-4-Me-Ph
1-479
4-HE-дитио
2-Cl-4-Me-Ph
1-480
4-HE-оксатио
2-Cl-4-Me-Ph
1-481
3-HP-cPent
2-Cl-4-Me-Ph
1-482
4-HP-диоксо
2-Cl-4-Me-Ph
1-483
4-HP-дитио
2-Cl-4-Me-Ph
1-484
4-HP-оксатио
2-Cl-4-Me-Ph
1-485
3-HB-cPent
2-Cl-4-Me-Ph
1-486
4-HB-диоксо
2-Cl-4-Me-Ph
1-487
4-HB-дитио
2-Cl-4-Me-Ph
1-488
4-HB-оксатио
2-Cl-4-Me-Ph
1-489
кольцо 3
2-Cl-4-Me-Ph
1-490
кольцо 4
2-Cl-4-Me-Ph
1-491
кольцо 5
2-Cl-4-Me-Ph
1-492
кольцо 6
2-Cl-4-Me-Ph
1-493
кольцо 7
2-Cl-4-Me-Ph
1-494
кольцо 8
2-Cl-4-Me-Ph
1-495
кольцо 9
2-Cl-4-Me-Ph
1-496
кольцо 10
2-Cl-4-Me-Ph
1-497
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2-Cl-4-Me-Ph
1-498
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2-Cl-4-Me-Ph
1-499
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2-Cl-4-Me-Ph
1-500
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2-Cl-4-Me-Ph
1-501
кольцо 11
2-Cl-4-Me-Ph
1-502
кольцо 12
2-Cl-4-Me-Ph
1-503
кольцо 13
2-Cl-4-Me-Ph
1-504
кольцо 14
2-Cl-4-Me-Ph
1-505
4-OH-cHex
2-Cl-4-Me-Ph
1-506
5-OH-диокса
2-Cl-4-Me-Ph
1-507
5-OH-дитиа
2-Cl-4-Me-Ph
1-508
5-OH-оксатиа
2-Cl-4-Me-Ph
1-509
4-NHAc-cHex
2-Cl-4-Me-Ph
1-510
5-NHAc-диокса
2-Cl-4-Me-Ph
1-511
5-NHAc-дитиа
2-Cl-4-Me-Ph
1-512
5-NHAc-оксатиа
2-Cl-4-Me-Ph
1-513
4,4-диMe-cHex
2-Cl-4-Me-Ph
1-514
5,5-диMe-диокса
2-Cl-4-Me-Ph
1-515
5,5-диMe-дитиа
2-Cl-4-Me-Ph
1-516
5,5-диMe-оксатиа
2-Cl-4-Me-Ph
1-517
4,4-диHM-cHex
2-Cl-4-Me-Ph
1-518
5,5-диHM-диокса
2-Cl-4-Me-Ph
1-519
5,5-диHM-дитиа
2-Cl-4-Me-Ph
1-520
5,5-диHM-оксатиа
2-Cl-4-Me-Ph
1-521
кольцо 15
2-Cl-4-Me-Ph
1-522
кольцо 16
2-Cl-4-Me-Ph
1-523
кольцо 17
2-Cl-4-Me-Ph
1-524
кольцо 18
2-Cl-4-Me-Ph
1-525
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2-Cl-4-Me-Ph
1-526
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2-Cl-4-Me-Ph
1-527
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2-Cl-4-Me-Ph
1-528
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2-Cl-4-Me-Ph
1-529
O=
2-nBu-Ph
1-530
S=
2-nBu-Ph
1-531
cPr
2-nBu-Ph
1-532
cBu
2-nBu-Ph
1-533
cPent
2-nBu-Ph
1-534
cHex
2-nBu-Ph
1-535
cHept
2-nBu-Ph
1-536
окси
2-nBu-Ph
1-537
оксе
2-nBu-Ph
1-538
оксо
2-nBu-Ph
1-539
окса
2-nBu-Ph
1-540
диоксо
2-nBu-Ph
1-541
диокса
2-nBu-Ph
1-542
диоксе
2-nBu-Ph
1-543
дитио
2-nBu-Ph
1-544
дитиа
2-nBu-Ph
1-545
кольцо 1
2-nBu-Ph
1-546
кольцо 2
2-nBu-Ph
1-547
оксатио
2-nBu-Ph
1-548
оксатиа
2-nBu-Ph
1-549
ozl
2-nBu-Ph
1-550
ozn
2-nBu-Ph
1-551
tzl
2-nBu-Ph
1-552
tzn
2-nBu-Ph
1-553
3-HM-cPent
2-nBu-Ph
1-554
4-HM-диоксо
2-nBu-Ph
1-555
4-HM-дитио
2-nBu-Ph
1-556
4-HM-оксатио
2-nBu-Ph
1-557
3,4-диHM-cPent
2-nBu-Ph
1-558
4,5-диHM-диоксо
2-nBu-Ph
1-559
4,5-диHM-дитио
2-nBu-Ph
1-560
4,5-диHM-оксатио
2-nBu-Ph
1-561
3,4-диHE-cPent
2-nBu-Ph
1-562
4,5-диHE-диоксо
2-nBu-Ph
1-563
4,5-диHE-дитио
2-nBu-Ph
1-564
4,5-диHE-оксатио
2-nBu-Ph
1-565
3-HE-cPent
2-nBu-Ph
1-566
4-HE-диоксо
2-nBu-Ph
1-567
4-HE-дитио
2-nBu-Ph
1-568
4-HE-оксатио
2-nBu-Ph
1-569
3-HP-cPent
2-nBu-Ph
1-570
4-HP-диоксо
2-nBu-Ph
1-571
4-HP-дитио
2-nBu-Ph
1-572
4-HP-оксатио
2-nBu-Ph
1-573
3-HB-cPent
2-nBu-Ph
1-574
4-HB-диоксо
2-nBu-Ph
1-575
4-HB-дитио
2-nBu-Ph
1-576
4-HB-оксатио
2-nBu-Ph
1-577
кольцо 3
2-nBu-Ph
1-578
кольцо 4
2-nBu-Ph
1-579
кольцо 5
2-nBu-Ph
1-580
кольцо 6
2-nBu-Ph
1-581
кольцо 7
2-nBu-Ph
1-582
кольцо 8
2-nBu-Ph
1-583
кольцо 9
2-nBu-Ph
1-584
кольцо 10
2-nBu-Ph
1-585
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2-nBu-Ph
1-586
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2-nBu-Ph
1-587
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2-nBu-Ph
1-588
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2-nBu-Ph
1-589
кольцо 11
2-nBu-Ph
1-590
кольцо 12
2-nBu-Ph
1-591
кольцо 13
2-nBu-Ph
1-592
кольцо 14
2-nBu-Ph
1-593
4-OH-cHex
2-nBu-Ph
1-594
5-OH-диокса
2-nBu-Ph
1-595
5-OH-дитиа
2-nBu-Ph
1-596
5-OH-оксатиа
2-nBu-Ph
1-597
4-NHAc-cHex
2-nBu-Ph
1-598
5-NHAc-диокса
2-nBu-Ph
1-599
5-NHAc-дитиа
2-nBu-Ph
1-600
5-NHAc-оксатиа
2-nBu-Ph
1-601
4,4-диMe-cHex
2-nBu-Ph
1-602
5,5-диMe-диокса
2-nBu-Ph
1-603
5,5-диMe-дитиа
2-nBu-Ph
1-604
5,5-диMe-оксатиа
2-nBu-Ph
1-605
4,4-диHM-cHex
2-nBu-Ph
1-606
5,5-диHM-диокса
2-nBu-Ph
1-607
5,5-диHM-дитиа
2-nBu-Ph
1-608
5,5-диHM-оксатиа
2-nBu-Ph
1-609
кольцо 15
2-nBu-Ph
1-610
кольцо 16
2-nBu-Ph
1-611
кольцо 17
2-nBu-Ph
1-612
кольцо 18
2-nBu-Ph
1-613
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2-nBu-Ph
1-614
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2-nBu-Ph
1-615
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2-nBu-Ph
1-616
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2-nBu-Ph
1-617
O=
2-nBu-4-F-Ph
1-618
S=
2-nBu-4-F-Ph
1-619
cPr
2-nBu-4-F-Ph
1-620
cBu
2-nBu-4-F-Ph
1-621
cPent
2-nBu-4-F-Ph
1-622
cHex
2-nBu-4-F-Ph
1-623
cHept
2-nBu-4-F-Ph
1-624
окси
2-nBu-4-F-Ph
1-625
оксе
2-nBu-4-F-Ph
1-626
оксо
2-nBu-4-F-Ph
1-627
окса
2-nBu-4-F-Ph
1-628
диоксо
2-nBu-4-F-Ph
1-629
диокса
2-nBu-4-F-Ph
1-630
диоксе
2-nBu-4-F-Ph
1-631
дитио
2-nBu-4-F-Ph
1-632
дитиа
2-nBu-4-F-Ph
1-633
кольцо 1
2-nBu-4-F-Ph
1-634
кольцо 2
2-nBu-4-F-Ph
1-635
оксатио
2-nBu-4-F-Ph
1-636
оксатиа
2-nBu-4-F-Ph
1-637
ozl
2-nBu-4-F-Ph
1-638
ozn
2-nBu-4-F-Ph
1-639
tzl
2-nBu-4-F-Ph
1-640
tzn
2-nBu-4-F-Ph
1-641
3-HM-cPent
2-nBu-4-F-Ph
1-642
4-HM-диоксо
2-nBu-4-F-Ph
1-643
4-HM-дитио
2-nBu-4-F-Ph
1-644
4-HM-оксатио
2-nBu-4-F-Ph
1-645
3,4-диHM-cPent
2-nBu-4-F-Ph
1-646
4,5-диHM-диоксо
2-nBu-4-F-Ph
1-647
4,5-диHM-дитио
2-nBu-4-F-Ph
1-648
4,5-диHM-оксатио
2-nBu-4-F-Ph
1-649
3,4-диHE-cPent
2-nBu-4-F-Ph
1-650
4,5-диHE-диоксо
2-nBu-4-F-Ph
1-651
4,5-диHE-дитио
2-nBu-4-F-Ph
1-652
4,5-диHE-оксатио
2-nBu-4-F-Ph
1-653
3-HE-cPent
2-nBu-4-F-Ph
1-654
4-HE-диоксо
2-nBu-4-F-Ph
1-655
4-HE-дитио
2-nBu-4-F-Ph
1-656
4-HE-оксатио
2-nBu-4-F-Ph
1-657
3-HP-cPent
2-nBu-4-F-Ph
1-658
4-HP-диоксо
2-nBu-4-F-Ph
1-659
4-HP-дитио
2-nBu-4-F-Ph
1-660
4-HP-оксатио
2-nBu-4-F-Ph
1-661
3-HB-cPent
2-nBu-4-F-Ph
1-662
4-HB-диоксо
2-nBu-4-F-Ph
1-663
4-HB-дитио
2-nBu-4-F-Ph
1-664
4-HB-оксатио
2-nBu-4-F-Ph
1-665
кольцо 3
2-nBu-4-F-Ph
1-666
кольцо 4
2-nBu-4-F-Ph
1-667
кольцо 5
2-nBu-4-F-Ph
1-668
кольцо 6
2-nBu-4-F-Ph
1-669
кольцо 7
2-nBu-4-F-Ph
1-670
кольцо 8
2-nBu-4-F-Ph
1-671
кольцо 9
2-nBu-4-F-Ph
1-672
кольцо 10
2-nBu-4-F-Ph
1-673
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2-nBu-4-F-Ph
1-674
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2-nBu-4-F-Ph
1-675
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2-nBu-4-F-Ph
1-676
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2-nBu-4-F-Ph
1-677
кольцо 11
2-nBu-4-F-Ph
1-678
кольцо 12
2-nBu-4-F-Ph
1-679
кольцо 13
2-nBu-4-F-Ph
1-680
кольцо 14
2-nBu-4-F-Ph
1-681
4-OH-cHex
2-nBu-4-F-Ph
1-682
5-OH-диокса
2-nBu-4-F-Ph
1-683
5-OH-дитиа
2-nBu-4-F-Ph
1-684
5-OH-оксатиа
2-nBu-4-F-Ph
1-685
4-NHAc-cHex
2-nBu-4-F-Ph
1-686
5-NHAc-диокса
2-nBu-4-F-Ph
1-687
5-NHAc-дитиа
2-nBu-4-F-Ph
1-688
5-NHAc-оксатиа
2-nBu-4-F-Ph
1-689
4,4-диMe-cHex
2-nBu-4-F-Ph
1-690
5,5-диMe-диокса
2-nBu-4-F-Ph
1-691
5,5-диMe-дитиа
2-nBu-4-F-Ph
1-692
5,5-диMe-оксатиа
2-nBu-4-F-Ph
1-693
4,4-диHM-cHex
2-nBu-4-F-Ph
1-694
5,5-диHM-диокса
2-nBu-4-F-Ph
1-695
5,5-диHM-дитиа
2-nBu-4-F-Ph
1-696
5,5-диHM-оксатиа
2-nBu-4-F-Ph
1-697
кольцо 15
2-nBu-4-F-Ph
1-698
кольцо 16
2-nBu-4-F-Ph
1-699
кольцо 17
2-nBu-4-F-Ph
1-700
кольцо 18
2-nBu-4-F-Ph
1-701
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2-nBu-4-F-Ph
1-702
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2-nBu-4-F-Ph
1-703
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2-nBu-4-F-Ph
1-704
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2-nBu-4-F-Ph
1-705
O=
2-nHex-Ph
1-706
S=
2-nHex-Ph
1-707
cPr
2-nHex-Ph
1-708
cBu
2-nHex-Ph
1-709
cPent
2-nHex-Ph
1-710
cHex
2-nHex-Ph
1-711
cHept
2-nHex-Ph
1-712
окси
2-nHex-Ph
1-713
оксе
2-nHex-Ph
1-714
оксо
2-nHex-Ph
1-715
окса
2-nHex-Ph
1-716
диоксо
2-nHex-Ph
1-717
диокса
2-nHex-Ph
1-718
диоксе
2-nHex-Ph
1-719
дитио
2-nHex-Ph
1-720
дитиа
2-nHex-Ph
1-721
кольцо 1
2-nHex-Ph
1-722
кольцо 2
2-nHex-Ph
1-723
оксатио
2-nHex-Ph
1-724
оксатиа
2-nHex-Ph
1-725
ozl
2-nHex-Ph
1-726
ozn
2-nHex-Ph
1-727
tzl
2-nHex-Ph
1-728
tzn
2-nHex-Ph
1-729
3-HM-cPent
2-nHex-Ph
1-730
4-HM-диоксо
2-nHex-Ph
1-731
4-HM-дитио
2-nHex-Ph
1-732
4-HM-оксатио
2-nHex-Ph
1-733
3,4-диHM-cPent
2-nHex-Ph
1-734
4,5-диHM-диоксо
2-nHex-Ph
1-735
4,5-диHM-дитио
2-nHex-Ph
1-736
4,5-диHM-оксатио
2-nHex-Ph
1-737
3,4-диHE-cPent
2-nHex-Ph
1-738
4,5-диHE-диоксо
2-nHex-Ph
1-739
4,5-диHE-дитио
2-nHex-Ph
1-740
4,5-диHE-оксатио
2-nHex-Ph
1-741
3-HE-cPent
2-nHex-Ph
1-742
4-HE-диоксо
2-nHex-Ph
1-743
4-HE-дитио
2-nHex-Ph
1-744
4-HE-оксатио
2-nHex-Ph
1-745
3-HP-cPent
2-nHex-Ph
1-746
4-HP-диоксо
2-nHex-Ph
1-747
4-HP-дитио
2-nHex-Ph
1-748
4-HP-оксатио
2-nHex-Ph
1-749
3-HB-cPent
2-nHex-Ph
1-750
4-HB-диоксо
2-nHex-Ph
1-751
4-HB-дитио
2-nHex-Ph
1-752
4-HB-оксатио
2-nHex-Ph
1-753
кольцо 3
2-nHex-Ph
1-754
кольцо 4
2-nHex-Ph
1-755
кольцо 5
2-nHex-Ph
1-756
кольцо 6
2-nHex-Ph
1-757
кольцо 7
2-nHex-Ph
1-758
кольцо 8
2-nHex-Ph
1-759
кольцо 9
2-nHex-Ph
1-760
кольцо 10
2-nHex-Ph
1-761
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2-nHex-Ph
1-762
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2-nHex-Ph
1-763
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2-nHex-Ph
1-764
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2-nHex-Ph
1-765
кольцо 11
2-nHex-Ph
1-766
кольцо 12
2-nHex-Ph
1-767
кольцо 13
2-nHex-Ph
1-768
кольцо 14
2-nHex-Ph
1-769
4-OH-cHex
2-nHex-Ph
1-770
5-OH-диокса
2-nHex-Ph
1-771
5-OH-дитиа
2-nHex-Ph
1-772
5-OH-оксатиа
2-nHex-Ph
1-773
4-NHAc-cHex
2-nHex-Ph
1-774
5-NHAc-диокса
2-nHex-Ph
1-775
5-NHAc-дитиа
2-nHex-Ph
1-776
5-NHAc-оксатиа
2-nHex-Ph
1-777
4,4-диMe-cHex
2-nHex-Ph
1-778
5,5-диMe-диокса
2-nHex-Ph
1-779
5,5-диMe-дитиа
2-nHex-Ph
1-780
5,5-диMe-оксатиа
2-nHex-Ph
1-781
4,4-диHM-cHex
2-nHex-Ph
1-782
5,5-диHM-диокса
2-nHex-Ph
1-783
5,5-диHM-дитиа
2-nHex-Ph
1-784
5,5-диHM-оксатиа
2-nHex-Ph
1-785
кольцо 15
2-nHex-Ph
1-786
кольцо 16
2-nHex-Ph
1-787
кольцо 17
2-nHex-Ph
1-788
кольцо 18
2-nHex-Ph
1-789
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2-nHex-Ph
1-790
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2-nHex-Ph
1-791
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2-nHex-Ph
1-792
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2-nHex-Ph
1-793
O=
4-F-2-nHex-Ph
1-794
S=
4-F-2-nHex-Ph
1-795
cPr
4-F-2-nHex-Ph
1-796
cBu
4-F-2-nHex-Ph
1-797
cPent
4-F-2-nHex-Ph
1-798
cHex
4-F-2-nHex-Ph
1-799
cHept
4-F-2-nHex-Ph
1-800
окси
4-F-2-nHex-Ph
1-801
оксе
4-F-2-nHex-Ph
1-802
оксо
4-F-2-nHex-Ph
1-803
окса
4-F-2-nHex-Ph
1-804
диоксо
4-F-2-nHex-Ph
1-805
диокса
4-F-2-nHex-Ph
1-806
диоксе
4-F-2-nHex-Ph
1-807
дитио
4-F-2-nHex-Ph
1-808
дитиа
4-F-2-nHex-Ph
1-809
кольцо 1
4-F-2-nHex-Ph
1-810
кольцо 2
4-F-2-nHex-Ph
1-811
оксатио
4-F-2-nHex-Ph
1-812
оксатиа
4-F-2-nHex-Ph
1-813
ozl
4-F-2-nHex-Ph
1-814
ozn
4-F-2-nHex-Ph
1-815
tzl
4-F-2-nHex-Ph
1-816
tzn
4-F-2-nHex-Ph
1-817
3-HM-cPent
4-F-2-nHex-Ph
1-818
4-HM-диоксо
4-F-2-nHex-Ph
1-819
4-HM-дитио
4-F-2-nHex-Ph
1-820
4-HM-оксатио
4-F-2-nHex-Ph
1-821
3,4-диHM-cPent
4-F-2-nHex-Ph
1-822
4,5-диHM-диоксо
4-F-2-nHex-Ph
1-823
4,5-диHM-дитио
4-F-2-nHex-Ph
1-824
4,5-диHM-оксатио
4-F-2-nHex-Ph
1-825
3,4-диHE-cPent
4-F-2-nHex-Ph
1-826
4,5-диHE-диоксо
4-F-2-nHex-Ph
1-827
4,5-диHE-дитио
4-F-2-nHex-Ph
1-828
4,5-диHE-оксатио
4-F-2-nHex-Ph
1-829
3-HE-cPent
4-F-2-nHex-Ph
1-830
4-HE-диоксо
4-F-2-nHex-Ph
1-831
4-HE-дитио
4-F-2-nHex-Ph
1-832
4-HE-оксатио
4-F-2-nHex-Ph
1-833
3-HP-cPent
4-F-2-nHex-Ph
1-834
4-HP-диоксо
4-F-2-nHex-Ph
1-835
4-HP-дитио
4-F-2-nHex-Ph
1-836
4-HP-оксатио
4-F-2-nHex-Ph
1-837
3-HB-cPent
4-F-2-nHex-Ph
1-838
4-HB-диоксо
4-F-2-nHex-Ph
1-839
4-HB-дитио
4-F-2-nHex-Ph
1-840
4-HB-оксатио
4-F-2-nHex-Ph
1-841
кольцо 3
4-F-2-nHex-Ph
1-842
кольцо 4
4-F-2-nHex-Ph
1-843
кольцо 5
4-F-2-nHex-Ph
1-844
кольцо 6
4-F-2-nHex-Ph
1-845
кольцо 7
4-F-2-nHex-Ph
1-846
кольцо 8
4-F-2-nHex-Ph
1-847
кольцо 9
4-F-2-nHex-Ph
1-848
кольцо 10
4-F-2-nHex-Ph
1-849
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
4-F-2-nHex-Ph
1-850
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
4-F-2-nHex-Ph
1-851
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
4-F-2-nHex-Ph
1-852
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
4-F-2-nHex-Ph
1-853
кольцо 11
4-F-2-nHex-Ph
1-854
кольцо 12
4-F-2-nHex-Ph
1-855
кольцо 13
4-F-2-nHex-Ph
1-856
кольцо 14
4-F-2-nHex-Ph
1-857
4-OH-cHex
4-F-2-nHex-Ph
1-858
5-OH-диокса
4-F-2-nHex-Ph
1-859
5-OH-дитиа
4-F-2-nHex-Ph
1-860
5-OH-оксатиа
4-F-2-nHex-Ph
1-861
4-NHAc-cHex
4-F-2-nHex-Ph
1-862
5-NHAc-диокса
4-F-2-nHex-Ph
1-863
5-NHAc-дитиа
4-F-2-nHex-Ph
1-864
5-NHAc-оксатиа
4-F-2-nHex-Ph
1-865
4,4-диMe-cHex
4-F-2-nHex-Ph
1-866
5,5-диMe-диокса
4-F-2-nHex-Ph
1-867
5,5-диMe-дитиа
4-F-2-nHex-Ph
1-868
5,5-диMe-оксатиа
4-F-2-nHex-Ph
1-869
4,4-диHM-cHex
4-F-2-nHex-Ph
1-870
5,5-диHM-диокса
4-F-2-nHex-Ph
1-871
5,5-диHM-дитиа
4-F-2-nHex-Ph
1-872
5,5-диHM-оксатиа
4-F-2-nHex-Ph
1-873
кольцо 15
4-F-2-nHex-Ph
1-874
кольцо 16
4-F-2-nHex-Ph
1-875
кольцо 17
4-F-2-nHex-Ph
1-876
кольцо 18
4-F-2-nHex-Ph
1-877
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
4-F-2-nHex-Ph
1-878
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
4-F-2-nHex-Ph
1-879
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
4-F-2-nHex-Ph
1-880
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
4-F-2-nHex-Ph
1-881
O=
2-nHept-Ph
1-882
S=
2-nHept-Ph
1-883
cPr
2-nHept-Ph
1-884
cBu
2-nHept-Ph
1-885
cPent
2-nHept-Ph
1-886
cHex
2-nHept-Ph
1-887
cHept
2-nHept-Ph
1-888
окси
2-nHept-Ph
1-889
оксе
2-nHept-Ph
1-890
оксо
2-nHept-Ph
1-891
окса
2-nHept-Ph
1-892
диоксо
2-nHept-Ph
1-893
диокса
2-nHept-Ph
1-894
диоксе
2-nHept-Ph
1-895
дитио
2-nHept-Ph
1-896
дитиа
2-nHept-Ph
1-897
кольцо 1
2-nHept-Ph
1-898
кольцо 2
2-nHept-Ph
1-899
оксатио
2-nHept-Ph
1-900
оксатиа
2-nHept-Ph
1-901
ozl
2-nHept-Ph
1-902
ozn
2-nHept-Ph
1-903
tzl
2-nHept-Ph
1-904
tzn
2-nHept-Ph
1-905
3-HM-cPent
2-nHept-Ph
1-906
4-HM-диоксо
2-nHept-Ph
1-907
4-HM-дитио
2-nHept-Ph
1-908
4-HM-оксатио
2-nHept-Ph
1-909
3,4-диHM-cPent
2-nHept-Ph
1-910
4,5-диHM-диоксо
2-nHept-Ph
1-911
4,5-диHM-дитио
2-nHept-Ph
1-912
4,5-диHM-оксатио
2-nHept-Ph
1-913
3,4-диHE-cPent
2-nHept-Ph
1-914
4,5-диHE-диоксо
2-nHept-Ph
1-915
4,5-диHE-дитио
2-nHept-Ph
1-916
4,5-диHE-оксатио
2-nHept-Ph
1-917
3-HE-cPent
2-nHept-Ph
1-918
4-HE-диоксо
2-nHept-Ph
1-919
4-HE-дитио
2-nHept-Ph
1-920
4-HE-оксатио
2-nHept-Ph
1-921
3-HP-cPent
2-nHept-Ph
1-922
4-HP-диоксо
2-nHept-Ph
1-923
4-HP-дитио
2-nHept-Ph
1-924
4-HP-оксатио
2-nHept-Ph
1-925
3-HB-cPent
2-nHept-Ph
1-926
4-HB-диоксо
2-nHept-Ph
1-927
4-HB-дитио
2-nHept-Ph
1-928
4-HB-оксатио
2-nHept-Ph
1-929
кольцо 3
2-nHept-Ph
1-930
кольцо 4
2-nHept-Ph
1-931
кольцо 5
2-nHept-Ph
1-932
кольцо 6
2-nHept-Ph
1-933
кольцо 7
2-nHept-Ph
1-934
кольцо 8
2-nHept-Ph
1-935
кольцо 9
2-nHept-Ph
1-936
кольцо 10
2-nHept-Ph
1-937
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2-nHept-Ph
1-938
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2-nHept-Ph
1-939
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2-nHept-Ph
1-940
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2-nHept-Ph
1-941
кольцо 11
2-nHept-Ph
1-942
кольцо 12
2-nHept-Ph
1-943
кольцо 13
2-nHept-Ph
1-944
кольцо 14
2-nHept-Ph
1-945
4-OH-cHex
2-nHept-Ph
1-946
5-OH-диокса
2-nHept-Ph
1-947
5-OH-дитиа
2-nHept-Ph
1-948
5-OH-оксатиа
2-nHept-Ph
1-949
4-NHAc-cHex
2-nHept-Ph
1-950
5-NHAc-диокса
2-nHept-Ph
1-951
5-NHAc-дитиа
2-nHept-Ph
1-952
5-NHAc-оксатиа
2-nHept-Ph
1-953
4,4-диMe-cHex
2-nHept-Ph
1-954
5,5-диMe-диокса
2-nHept-Ph
1-955
5,5-диMe-дитиа
2-nHept-Ph
1-956
5,5-диMe-оксатиа
2-nHept-Ph
1-957
4,4-диHM-cHex
2-nHept-Ph
1-958
5,5-диHM-диокса
2-nHept-Ph
1-959
5,5-диHM-дитиа
2-nHept-Ph
1-960
5,5-диHM-оксатиа
2-nHept-Ph
1-961
кольцо 15
2-nHept-Ph
1-962
кольцо 16
2-nHept-Ph
1-963
кольцо 17
2-nHept-Ph
1-964
кольцо 18
2-nHept-Ph
1-965
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2-nHept-Ph
1-966
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2-nHept-Ph
1-967
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2-nHept-Ph
1-968
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2-nHept-Ph
1-969
O=
4-F-2-nHept-Ph
1-970
S=
4-F-2-nHept-Ph
1-971
cPr
4-F-2-nHept-Ph
1-972
cBu
4-F-2-nHept-Ph
1-973
cPent
4-F-2-nHept-Ph
1-974
cHex
4-F-2-nHept-Ph
1-975
cHept
4-F-2-nHept-Ph
1-976
окси
4-F-2-nHept-Ph
1-977
оксе
4-F-2-nHept-Ph
1-978
оксо
4-F-2-nHept-Ph
1-979
окса
4-F-2-nHept-Ph
1-980
диоксо
4-F-2-nHept-Ph
1-981
диокса
4-F-2-nHept-Ph
1-982
диоксе
4-F-2-nHept-Ph
1-983
дитио
4-F-2-nHept-Ph
1-984
дитиа
4-F-2-nHept-Ph
1-985
кольцо 1
4-F-2-nHept-Ph
1-986
кольцо 2
4-F-2-nHept-Ph
1-987
оксатио
4-F-2-nHept-Ph
1-988
оксатиа
4-F-2-nHept-Ph
1-989
ozl
4-F-2-nHept-Ph
1-990
ozn
4-F-2-nHept-Ph
1-991
tzl
4-F-2-nHept-Ph
1-992
tzn
4-F-2-nHept-Ph
1-993
3-HM-cPent
4-F-2-nHept-Ph
1-994
4-HM-диоксо
4-F-2-nHept-Ph
1-995
4-HM-дитио
4-F-2-nHept-Ph
1-996
4-HM-оксатио
4-F-2-nHept-Ph
1-997
3,4-диHM-cPent
4-F-2-nHept-Ph
1-998
4,5-диHM-диоксо
4-F-2-nHept-Ph
1-999
4,5-диHM-дитио
4-F-2-nHept-Ph
1-1000
4,5-диHM-оксатио
4-F-2-nHept-Ph
1-1001
3,4-диHE-cPent
4-F-2-nHept-Ph
1-1002
4,5-диHE-диоксо
4-F-2-nHept-Ph
1-1003
4,5-диHE-дитио
4-F-2-nHept-Ph
1-1004
4,5-диHE-оксатио
4-F-2-nHept-Ph
1-1005
3-HE-cPent
4-F-2-nHept-Ph
1-1006
4-HE-диоксо
4-F-2-nHept-Ph
1-1007
4-HE-дитио
4-F-2-nHept-Ph
1-1008
4-HE-оксатио
4-F-2-nHept-Ph
1-1009
3-HP-cPent
4-F-2-nHept-Ph
1-1010
4-HP-диоксо
4-F-2-nHept-Ph
1-1011
4-HP-дитио
4-F-2-nHept-Ph
1-1012
4-HP-оксатио
4-F-2-nHept-Ph
1-1013
3-HB-cPent
4-F-2-nHept-Ph
1-1014
4-HB-диоксо
4-F-2-nHept-Ph
1-1015
4-HB-дитио
4-F-2-nHept-Ph
1-1016
4-HB-оксатио
4-F-2-nHept-Ph
1-1017
кольцо 3
4-F-2-nHept-Ph
1-1018
кольцо 4
4-F-2-nHept-Ph
1-1019
кольцо 5
4-F-2-nHept-Ph
1-1020
кольцо 6
4-F-2-nHept-Ph
1-1021
кольцо 7
4-F-2-nHept-Ph
1-1022
кольцо 8
4-F-2-nHept-Ph
1-1023
кольцо 9
4-F-2-nHept-Ph
1-1024
кольцо 10
4-F-2-nHept-Ph
1-1025
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
4-F-2-nHept-Ph
1-1026
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
4-F-2-nHept-Ph
1-1027
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
4-F-2-nHept-Ph
1-1028
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
4-F-2-nHept-Ph
1-1029
кольцо 11
4-F-2-nHept-Ph
1-1030
кольцо 12
4-F-2-nHept-Ph
1-1031
кольцо 13
4-F-2-nHept-Ph
1-1032
кольцо 14
4-F-2-nHept-Ph
1-1033
4-OH-cHex
4-F-2-nHept-Ph
1-1034
5-OH-диокса
4-F-2-nHept-Ph
1-1035
5-OH-дитиа
4-F-2-nHept-Ph
1-1036
5-OH-оксатиа
4-F-2-nHept-Ph
1-1037
4-NHAc-cHex
4-F-2-nHept-Ph
1-1038
5-NHAc-диокса
4-F-2-nHept-Ph
1-1039
5-NHAc-дитиа
4-F-2-nHept-Ph
1-1040
5-NHAc-оксатиа
4-F-2-nHept-Ph
1-1041
4,4-диMe-cHex
4-F-2-nHept-Ph
1-1042
5,5-диMe-диокса
4-F-2-nHept-Ph
1-1043
5,5-диMe-дитиа
4-F-2-nHept-Ph
1-1044
5,5-диMe-оксатиа
4-F-2-nHept-Ph
1-1045
4,4-диHM-cHex
4-F-2-nHept-Ph
1-1046
5,5-диHM-диокса
4-F-2-nHept-Ph
1-1047
5,5-диHM-дитиа
4-F-2-nHept-Ph
1-1048
5,5-диHM-оксатиа
4-F-2-nHept-Ph
1-1049
кольцо 15
4-F-2-nHept-Ph
1-1050
кольцо 16
4-F-2-nHept-Ph
1-1051
кольцо 17
4-F-2-nHept-Ph
1-1052
кольцо 18
4-F-2-nHept-Ph
1-1053
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
4-F-2-nHept-Ph
1-1054
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
4-F-2-nHept-Ph
1-1055
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
4-F-2-nHept-Ph
1-1056
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
4-F-2-nHept-Ph
1-1057
H,H
Pyr
1-1058
O=
Pyr
1-1059
S=
Pyr
1-1060
cPent
Pyr
1-1061
cHex
Pyr
1-1062
диоксо
Pyr
1-1063
диокса
Pyr
1-1064
дитио
Pyr
1-1065
дитиа
Pyr
1-1066
оксатио
Pyr
1-1067
оксатиа
Pyr
1-1068
4-HM-диоксо
Pyr
1-1069
4,5-диHM-диоксо
Pyr
1-1070
4,5-диHE-диоксо
Pyr
1-1071
5-OH-диокса
Pyr
1-1072
5-NHAc-диокса
Pyr
1-1073
5,5-диHM-диокса
Pyr
1-1074
H,H
2-F-Pyr
1-1075
O=
2-F-Pyr
1-1076
S=
2-F-Pyr
1-1077
cPent
2-F-Pyr
1-1078
cHex
2-F-Pyr
1-1079
диоксо
2-F-Pyr
1-1080
диокса
2-F-Pyr
1-1081
дитио
2-F-Pyr
1-1082
дитиа
2-F-Pyr
1-1083
оксатио
2-F-Pyr
1-1084
оксатиа
2-F-Pyr
1-1085
4-HM-диоксо
2-F-Pyr
1-1086
4,5-диHM-диоксо
2-F-Pyr
1-1087
4,5-диHE-диоксо
2-F-Pyr
1-1088
5-OH-диокса
2-F-Pyr
1-1089
5-NHAc-диокса
2-F-Pyr
1-1090
5,5-диHM-диокса
2-F-Pyr
1-1091
H,H
2-Cl-Pyr
1-1092
O=
2-Cl-Pyr
1-1093
S=
2-Cl-Pyr
1-1094
cPent
2-Cl-Pyr
1-1095
cHex
2-Cl-Pyr
1-1096
диоксо
2-Cl-Pyr
1-1097
диокса
2-Cl-Pyr
1-1098
дитио
2-Cl-Pyr
1-1099
дитиа
2-Cl-Pyr
1-1100
оксатио
2-Cl-Pyr
1-1101
оксатиа
2-Cl-Pyr
1-1102
4-HM-диоксо
2-Cl-Pyr
1-1103
4,5-диHM-диоксо
2-Cl-Pyr
1-1104
4,5-диHE-диоксо
2-Cl-Pyr
1-1105
5-OH-диокса
2-Cl-Pyr
1-1106
5-NHAc-диокса
2-Cl-Pyr
1-1107
5,5-диHM-диокса
2-Cl-Pyr
1-1108
H,H
2-Br-Pyr
1-1109
O=
2-Br-Pyr
1-1110
S=
2-Br-Pyr
1-1111
cPent
2-Br-Pyr
1-1112
cHex
2-Br-Pyr
1-1113
диоксо
2-Br-Pyr
1-1114
диокса
2-Br-Pyr
1-1115
дитио
2-Br-Pyr
1-1116
дитиа
2-Br-Pyr
1-1117
оксатио
2-Br-Pyr
1-1118
оксатиа
2-Br-Pyr
1-1119
4-HM-диоксо
2-Br-Pyr
1-1120
4,5-диHM-диоксо
2-Br-Pyr
1-1121
4,5-диHE-диоксо
2-Br-Pyr
1-1122
5-OH-диокса
2-Br-Pyr
1-1123
5-NHAc-диокса
2-Br-Pyr
1-1124
5,5-диHM-диокса
2-Br-Pyr
1-1125
H,H
2,5-диF-Pyr
1-1126
O=
2,5-диF-Pyr
1-1127
S=
2,5-диF-Pyr
1-1128
cPent
2,5-диF-Pyr
1-1129
cHex
2,5-диF-Pyr
1-1130
диоксо
2,5-диF-Pyr
1-1131
диокса
2,5-диF-Pyr
1-1132
дитио
2,5-диF-Pyr
1-1133
дитиа
2,5-диF-Pyr
1-1134
оксатио
2,5-диF-Pyr
1-1135
оксатиа
2,5-диF-Pyr
1-1136
4-HM-диоксо
2,5-диF-Pyr
1-1137
4,5-диHM-диоксо
2,5-диF-Pyr
1-1138
4,5-диHE-диоксо
2,5-диF-Pyr
1-1139
5-OH-диокса
2,5-диF-Pyr
1-1140
5-NHAc-диокса
2,5-диF-Pyr
1-1141
5,5-диHM-диокса
2,5-диF-Pyr
1-1142
H,H
2,5-диCl-Pyr
1-1143
O=
2,5-диCl-Pyr
1-1144
S=
2,5-диCl-Pyr
1-1145
cPent
2,5-диCl-Pyr
1-1146
cHex
2,5-диCl-Pyr
1-1147
диоксо
2,5-диCl-Pyr
1-1148
диокса
2,5-диCl-Pyr
1-1149
дитио
2,5-диCl-Pyr
1-1150
дитиа
2,5-диCl-Pyr
1-1151
оксатио
2,5-диCl-Pyr
1-1152
оксатиа
2,5-диCl-Pyr
1-1153
4-HM-диоксо
2,5-диCl-Pyr
1-1154
4,5-диHM-диоксо
2,5-диCl-Pyr
1-1155
4,5-диHE-диоксо
2,5-диCl-Pyr
1-1156
5-OH-диокса
2,5-диCl-Pyr
1-1157
5-NHAc-диокса
2,5-диCl-Pyr
1-1158
5,5-диHM-диокса
2,5-диCl-Pyr
1-1159
H,H
2,5-диBr-Pyr
1-1160
O=
2,5-диBr-Pyr
1-1161
S=
2,5-диBr-Pyr
1-1162
cPent
2,5-диBr-Pyr
1-1163
cHex
2,5-диBr-Pyr
1-1164
диоксо
2,5-диBr-Pyr
1-1165
диокса
2,5-диBr-Pyr
1-1166
дитио
2,5-диBr-Pyr
1-1167
дитиа
2,5-диBr-Pyr
1-1168
оксатио
2,5-диBr-Pyr
1-1169
оксатиа
2,5-диBr-Pyr
1-1170
4-HM-диоксо
2,5-диBr-Pyr
1-1171
4,5-диHM-диоксо
2,5-диBr-Pyr
1-1172
4,5-диHE-диоксо
2,5-диBr-Pyr
1-1173
5-OH-диокса
2,5-диBr-Pyr
1-1174
5-NHAc-диокса
2,5-диBr-Pyr
1-1175
5,5-диHM-диокса
2,5-диBr-Pyr
1-1176
H,H
2-Me-Pyr
1-1177
O=
2-Me-Pyr
1-1178
S=
2-Me-Pyr
1-1179
cPent
2-Me-Pyr
1-1180
cHex
2-Me-Pyr
1-1181
диоксо
2-Me-Pyr
1-1182
диокса
2-Me-Pyr
1-1183
дитио
2-Me-Pyr
1-1184
дитиа
2-Me-Pyr
1-1185
оксатио
2-Me-Pyr
1-1186
оксатиа
2-Me-Pyr
1-1187
4-HM-диоксо
2-Me-Pyr
1-1188
4,5-диHM-диоксо
2-Me-Pyr
1-1189
4,5-диHE-диоксо
2-Me-Pyr
1-1190
5-OH-диокса
2-Me-Pyr
1-1191
5-NHAc-диокса
2-Me-Pyr
1-1192
5,5-диHM-диокса
2-Me-Pyr
1-1193
H,H
2-Et-Pyr
1-1194
O=
2-Et-Pyr
1-1195
S=
2-Et-Pyr
1-1196
cPent
2-Et-Pyr
1-1197
cHex
2-Et-Pyr
1-1198
диоксо
2-Et-Pyr
1-1199
диокса
2-Et-Pyr
1-1200
дитио
2-Et-Pyr
1-1201
дитиа
2-Et-Pyr
1-1202
оксатио
2-Et-Pyr
1-1203
оксатиа
2-Et-Pyr
1-1204
4-HM-диоксо
2-Et-Pyr
1-1205
4,5-диHM-диоксо
2-Et-Pyr
1-1206
4,5-диHE-диоксо
2-Et-Pyr
1-1207
5-OH-диокса
2-Et-Pyr
1-1208
5-NHAc-диокса
2-Et-Pyr
1-1209
5,5-диHM-диокса
2-Et-Pyr
1-1210
H,H
2-nPr-Pyr
1-1211
O=
2-nPr-Pyr
1-1212
S=
2-nPr-Pyr
1-1213
cPent
2-nPr-Pyr
1-1214
cHex
2-nPr-Pyr
1-1215
диоксо
2-nPr-Pyr
1-1216
диокса
2-nPr-Pyr
1-1217
дитио
2-nPr-Pyr
1-1218
дитиа
2-nPr-Pyr
1-1219
оксатио
2-nPr-Pyr
1-1220
оксатиа
2-nPr-Pyr
1-1221
4-HM-диоксо
2-nPr-Pyr
1-1222
4,5-диHM-диоксо
2-nPr-Pyr
1-1223
4,5-диHE-диоксо
2-nPr-Pyr
1-1224
5-OH-диокса
2-nPr-Pyr
1-1225
5-NHAc-диокса
2-nPr-Pyr
1-1226
5,5-диHM-диокса
2-nPr-Pyr
1-1227
H,H
2-nBu-Pyr
1-1228
O=
2-nBu-Pyr
1-1229
S=
2-nBu-Pyr
1-1230
cPent
2-nBu-Pyr
1-1231
cHex
2-nBu-Pyr
1-1232
диоксо
2-nBu-Pyr
1-1233
диокса
2-nBu-Pyr
1-1234
дитио
2-nBu-Pyr
1-1235
дитиа
2-nBu-Pyr
1-1236
оксатио
2-nBu-Pyr
1-1237
оксатиа
2-nBu-Pyr
1-1238
4-HM-диоксо
2-nBu-Pyr
1-1239
4,5-диHM-диоксо
2-nBu-Pyr
1-1240
4,5-диHE-диоксо
2-nBu-Pyr
1-1241
5-OH-диокса
2-nBu-Pyr
1-1242
5-NHAc-диокса
2-nBu-Pyr
1-1243
5,5-диHM-диокса
2-nBu-Pyr
1-1244
H,H
2-nPent-Pyr
1-1245
O=
2-nPent-Pyr
1-1246
S=
2-nPent-Pyr
1-1247
cPent
2-nPent-Pyr
1-1248
cHex
2-nPent-Pyr
1-1249
диоксо
2-nPent-Pyr
1-1250
диокса
2-nPent-Pyr
1-1251
дитио
2-nPent-Pyr
1-1252
дитиа
2-nPent-Pyr
1-1253
оксатио
2-nPent-Pyr
1-1254
оксатиа
2-nPent-Pyr
1-1255
4-HM-диоксо
2-nPent-Pyr
1-1256
4,5-диHM-диоксо
2-nPent-Pyr
1-1257
4,5-диHE-диоксо
2-nPent-Pyr
1-1258
5-OH-диокса
2-nPent-Pyr
1-1259
5-NHAc-диокса
2-nPent-Pyr
1-1260
5,5-диHM-диокса
2-nPent-Pyr
1-1261
H,H
2-nHex-Pyr
1-1262
O=
2-nHex-Pyr
1-1263
S=
2-nHex-Pyr
1-1264
cPent
2-nHex-Pyr
1-1265
cHex
2-nHex-Pyr
1-1266
диоксо
2-nHex-Pyr
1-1267
диокса
2-nHex-Pyr
1-1268
дитио
2-nHex-Pyr
1-1269
дитиа
2-nHex-Pyr
1-1270
оксатио
2-nHex-Pyr
1-1271
оксатиа
2-nHex-Pyr
1-1272
4-HM-диоксо
2-nHex-Pyr
1-1273
4,5-диHM-диоксо
2-nHex-Pyr
1-1274
4,5-диHE-диоксо
2-nHex-Pyr
1-1275
5-OH-диокса
2-nHex-Pyr
1-1276
5-NHAc-диокса
2-nHex-Pyr
1-1277
5,5-диHM-диокса
2-nHex-Pyr
1-1278
H,H
2-nHept-Pyr
1-1279
O=
2-nHept-Pyr
1-1280
S=
2-nHept-Pyr
1-1281
cPent
2-nHept-Pyr
1-1282
cHex
2-nHept-Pyr
1-1283
диоксо
2-nHept-Pyr
1-1284
диокса
2-nHept-Pyr
1-1285
дитио
2-nHept-Pyr
1-1286
дитиа
2-nHept-Pyr
1-1287
оксатио
2-nHept-Pyr
1-1288
оксатиа
2-nHept-Pyr
1-1289
4-HM-диоксо
2-nHept-Pyr
1-1290
4,5-диHM-диоксо
2-nHept-Pyr
1-1291
4,5-диHE-диоксо
2-nHept-Pyr
1-1292
5-OH-диокса
2-nHept-Pyr
1-1293
5-NHAc-диокса
2-nHept-Pyr
1-1294
5,5-диHM-диокса
2-nHept-Pyr
1-1295
H,H
2-nOct-Pyr
1-1296
O=
2-nOct-Pyr
1-1297
S=
2-nOct-Pyr
1-1298
cPent
2-nOct-Pyr
1-1299
cHex
2-nOct-Pyr
1-1300
диоксо
2-nOct-Pyr
1-1301
диокса
2-nOct-Pyr
1-1302
дитио
2-nOct-Pyr
1-1303
дитиа
2-nOct-Pyr
1-1304
оксатио
2-nOct-Pyr
1-1305
оксатиа
2-nOct-Pyr
1-1306
4-HM-диоксо
2-nOct-Pyr
1-1307
4,5-диHM-диоксо
2-nOct-Pyr
1-1308
4,5-диHE-диоксо
2-nOct-Pyr
1-1309
5-OH-диокса
2-nOct-Pyr
1-1310
5-NHAc-диокса
2-nOct-Pyr
1-1311
5,5-диHM-диокса
2-nOct-Pyr
1-1312
H,H
2-cPrl-Pyr
1-1313
O=
2-cPrl-Pyr
1-1314
S=
2-cPrl-Pyr
1-1315
cPent
2-cPrl-Pyr
1-1316
cHex
2-cPrl-Pyr
1-1317
диоксо
2-cPrl-Pyr
1-1318
диокса
2-cPrl-Pyr
1-1319
дитио
2-cPrl-Pyr
1-1320
дитиа
2-cPrl-Pyr
1-1321
оксатио
2-cPrl-Pyr
1-1322
оксатиа
2-cPrl-Pyr
1-1323
4-HM-диоксо
2-cPrl-Pyr
1-1324
4,5-диHM-диоксо
2-cPrl-Pyr
1-1325
4,5-диHE-диоксо
2-cPrl-Pyr
1-1326
5-OH-диокса
2-cPrl-Pyr
1-1327
5-NHAc-диокса
2-cPrl-Pyr
1-1328
5,5-диHM-диокса
2-cPrl-Pyr
1-1329
H,H
2-Ph-Pyr
1-1330
O=
2-Ph-Pyr
1-1331
S=
2-Ph-Pyr
1-1332
cPent
2-Ph-Pyr
1-1333
cHex
2-Ph-Pyr
1-1334
диоксо
2-Ph-Pyr
1-1335
диокса
2-Ph-Pyr
1-1336
дитио
2-Ph-Pyr
1-1337
дитиа
2-Ph-Pyr
1-1338
оксатио
2-Ph-Pyr
1-1339
оксатиа
2-Ph-Pyr
1-1340
4-HM-диоксо
2-Ph-Pyr
1-1341
4,5-диHM-диоксо
2-Ph-Pyr
1-1342
4,5-диHE-диоксо
2-Ph-Pyr
1-1343
5-OH-диокса
2-Ph-Pyr
1-1344
5-NHAc-диокса
2-Ph-Pyr
1-1345
5,5-диHM-диокса
2-Ph-Pyr
1-1346
H,H
2,5-диMe-Pyr
1-1347
O=
2,5-диMe-Pyr
1-1348
S=
2,5-диMe-Pyr
1-1349
cPent
2,5-диMe-Pyr
1-1350
cHex
2,5-диMe-Pyr
1-1351
диоксо
2,5-диMe-Pyr
1-1352
диокса
2,5-диMe-Pyr
1-1353
дитио
2,5-диMe-Pyr
1-1354
дитиа
2,5-диMe-Pyr
1-1355
оксатио
2,5-диMe-Pyr
1-1356
оксатиа
2,5-диMe-Pyr
1-1357
4-HM-диоксо
2,5-диMe-Pyr
1-1358
4,5-диHM-диоксо
2,5-диMe-Pyr
1-1359
4,5-диHE-диоксо
2,5-диMe-Pyr
1-1360
5-OH-диокса
2,5-диMe-Pyr
1-1361
5-NHAc-диокса
2,5-диMe-Pyr
1-1362
5,5-диHM-диокса
2,5-диMe-Pyr
1-1363
O=
2-Br-Ph
1-1364
S=
2-Br-Ph
1-1365
cPr
2-Br-Ph
1-1366
cBu
2-Br-Ph
1-1367
cPent
2-Br-Ph
1-1368
cHex
2-Br-Ph
1-1369
cHept
2-Br-Ph
1-1370
окси
2-Br-Ph
1-1371
оксе
2-Br-Ph
1-1372
оксо
2-Br-Ph
1-1373
окса
2-Br-Ph
1-1374
диоксо
2-Br-Ph
1-1375
диокса
2-Br-Ph
1-1376
диоксе
2-Br-Ph
1-1377
дитио
2-Br-Ph
1-1378
дитиа
2-Br-Ph
1-1379
кольцо 1
2-Br-Ph
1-1380
кольцо 2
2-Br-Ph
1-1381
оксатио
2-Br-Ph
1-1382
оксатиа
2-Br-Ph
1-1383
ozl
2-Br-Ph
1-1384
ozn
2-Br-Ph
1-1385
tzl
2-Br-Ph
1-1386
tzn
2-Br-Ph
1-1387
3-HM-cPent
2-Br-Ph
1-1388
4-HM-диоксо
2-Br-Ph
1-1389
4-HM-дитио
2-Br-Ph
1-1390
4-HM-оксатио
2-Br-Ph
1-1391
3,4-диHM-cPent
2-Br-Ph
1-1392
4,5-диHM-диоксо
2-Br-Ph
1-1393
4,5-диHM-дитио
2-Br-Ph
1-1394
4,5-диHM-оксатио
2-Br-Ph
1-1395
3,4-диHE-cPent
2-Br-Ph
1-1396
4,5-диHE-диоксо
2-Br-Ph
1-1397
4,5-диHE-дитио
2-Br-Ph
1-1398
4,5-диHE-оксатио
2-Br-Ph
1-1399
3-HE-cPent
2-Br-Ph
1-1400
4-HE-диоксо
2-Br-Ph
1-1401
4-HE-дитио
2-Br-Ph
1-1402
4-HE-оксатио
2-Br-Ph
1-1403
3-HP-cPent
2-Br-Ph
1-1404
4-HP-диоксо
2-Br-Ph
1-1405
4-HP-дитио
2-Br-Ph
1-1406
4-HP-оксатио
2-Br-Ph
1-1407
3-HB-cPent
2-Br-Ph
1-1408
4-HB-диоксо
2-Br-Ph
1-1409
4-HB-дитио
2-Br-Ph
1-1410
4-HB-оксатио
2-Br-Ph
1-1411
кольцо 3
2-Br-Ph
1-1412
кольцо 4
2-Br-Ph
1-1413
кольцо 5
2-Br-Ph
1-1414
кольцо 6
2-Br-Ph
1-1415
кольцо 7
2-Br-Ph
1-1416
кольцо 8
2-Br-Ph
1-1417
кольцо 9
2-Br-Ph
1-1418
кольцо 10
2-Br-Ph
1-1419
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2-Br-Ph
1-1420
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2-Br-Ph
1-1421
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2-Br-Ph
1-1422
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2-Br-Ph
1-1423
кольцо 11
2-Br-Ph
1-1424
кольцо 12
2-Br-Ph
1-1425
кольцо 13
2-Br-Ph
1-1426
кольцо 14
2-Br-Ph
1-1427
4-OH-cHex
2-Br-Ph
1-1428
5-OH-диокса
2-Br-Ph
1-1429
5-OH-дитиа
2-Br-Ph
1-1430
5-OH-оксатиа
2-Br-Ph
1-1431
4-NHAc-cHex
2-Br-Ph
1-1432
5-NHAc-диокса
2-Br-Ph
1-1433
5-NHAc-дитиа
2-Br-Ph
1-1434
5-NHAc-оксатиа
2-Br-Ph
1-1435
4,4-диMe-cHex
2-Br-Ph
1-1436
5,5-диMe-диокса
2-Br-Ph
1-1437
5,5-диMe-дитиа
2-Br-Ph
1-1438
5,5-диMe-оксатиа
2-Br-Ph
1-1439
4,4-диHM-cHex
2-Br-Ph
1-1440
5,5-диHM-диокса
2-Br-Ph
1-1441
5,5-диHM-дитиа
2-Br-Ph
1-1442
5,5-диHM-оксатиа
2-Br-Ph
1-1443
кольцо 15
2-Br-Ph
1-1444
кольцо 16
2-Br-Ph
1-1445
кольцо 17
2-Br-Ph
1-1446
кольцо 18
2-Br-Ph
1-1447
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2-Br-Ph
1-1448
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2-Br-Ph
1-1449
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2-Br-Ph
1-1450
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2-Br-Ph
1-1451
O=
2-Cl-6-Me-Ph
1-1452
S=
2-Cl-6-Me-Ph
1-1453
cPr
2-Cl-6-Me-Ph
1-1454
cBu
2-Cl-6-Me-Ph
1-1455
cPent
2-Cl-6-Me-Ph
1-1456
cHex
2-Cl-6-Me-Ph
1-1457
cHept
2-Cl-6-Me-Ph
1-1458
окси
2-Cl-6-Me-Ph
1-1459
оксе
2-Cl-6-Me-Ph
1-1460
оксо
2-Cl-6-Me-Ph
1-1461
окса
2-Cl-6-Me-Ph
1-1462
диоксо
2-Cl-6-Me-Ph
1-1463
диокса
2-Cl-6-Me-Ph
1-1464
диоксе
2-Cl-6-Me-Ph
1-1465
дитио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1466
дитиа
2-Cl-6-Me-Ph
1-1467
кольцо 1
2-Cl-6-Me-Ph
1-1468
кольцо 2
2-Cl-6-Me-Ph
1-1469
оксатио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1470
оксатиа
2-Cl-6-Me-Ph
1-1471
ozl
2-Cl-6-Me-Ph
1-1472
ozn
2-Cl-6-Me-Ph
1-1473
tzl
2-Cl-6-Me-Ph
1-1474
tzn
2-Cl-6-Me-Ph
1-1475
3-HM-cPent
2-Cl-6-Me-Ph
1-1476
4-HM-диоксо
2-Cl-6-Me-Ph
1-1477
4-HM-дитио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1478
4-HM-оксатио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1479
3,4-диHM-cPent
2-Cl-6-Me-Ph
1-1480
4,5-диHM-диоксо
2-Cl-6-Me-Ph
1-1481
4,5-диHM-дитио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1482
4,5-диHM-оксатио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1483
3,4-диHE-cPent
2-Cl-6-Me-Ph
1-1484
4,5-диHE-диоксо
2-Cl-6-Me-Ph
1-1485
4,5-диHE-дитио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1486
4,5-диHE-оксатио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1487
3-HE-cPent
2-Cl-6-Me-Ph
1-1488
4-HE-диоксо
2-Cl-6-Me-Ph
1-1489
4-HE-дитио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1490
4-HE-оксатио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1491
3-HP-cPent
2-Cl-6-Me-Ph
1-1492
4-HP-диоксо
2-Cl-6-Me-Ph
1-1493
4-HP-дитио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1494
4-HP-оксатио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1495
3-HB-cPent
2-Cl-6-Me-Ph
1-1496
4-HB-диоксо
2-Cl-6-Me-Ph
1-1497
4-HB-дитио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1498
4-HB-оксатио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1499
кольцо 3
2-Cl-6-Me-Ph
1-1500
кольцо 4
2-Cl-6-Me-Ph
1-1501
кольцо 5
2-Cl-6-Me-Ph
1-1502
кольцо 6
2-Cl-6-Me-Ph
1-1503
кольцо 7
2-Cl-6-Me-Ph
1-1504
кольцо 8
2-Cl-6-Me-Ph
1-1505
кольцо 9
2-Cl-6-Me-Ph
1-1506
кольцо 10
2-Cl-6-Me-Ph
1-1507
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2-Cl-6-Me-Ph
1-1508
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2-Cl-6-Me-Ph
1-1509
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1510
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2-Cl-6-Me-Ph
1-1511
кольцо 11
2-Cl-6-Me-Ph
1-1512
кольцо 12
2-Cl-6-Me-Ph
1-1513
кольцо 13
2-Cl-6-Me-Ph
1-1514
кольцо 14
2-Cl-6-Me-Ph
1-1515
4-OH-cHex
2-Cl-6-Me-Ph
1-1516
5-OH-диокса
2-Cl-6-Me-Ph
1-1517
5-OH-дитиа
2-Cl-6-Me-Ph
1-1518
5-OH-оксатиа
2-Cl-6-Me-Ph
1-1519
4-NHAc-cHex
2-Cl-6-Me-Ph
1-1520
5-NHAc-диокса
2-Cl-6-Me-Ph
1-1521
5-NHAc-дитиа
2-Cl-6-Me-Ph
1-1522
5-NHAc-оксатиа
2-Cl-6-Me-Ph
1-1523
4,4-диMe-cHex
2-Cl-6-Me-Ph
1-1524
5,5-диMe-диокса
2-Cl-6-Me-Ph
1-1525
5,5-диMe-дитиа
2-Cl-6-Me-Ph
1-1526
5,5-диMe-оксатиа
2-Cl-6-Me-Ph
1-1527
4,4-диHM-cHex
2-Cl-6-Me-Ph
1-1528
5,5-диHM-диокса
2-Cl-6-Me-Ph
1-1529
5,5-диHM-дитиа
2-Cl-6-Me-Ph
1-1530
5,5-диHM-оксатиа
2-Cl-6-Me-Ph
1-1531
кольцо 15
2-Cl-6-Me-Ph
1-1532
кольцо 16
2-Cl-6-Me-Ph
1-1533
кольцо 17
2-Cl-6-Me-Ph
1-1534
кольцо 18
2-Cl-6-Me-Ph
1-1535
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2-Cl-6-Me-Ph
1-1536
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2-Cl-6-Me-Ph
1-1537
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2-Cl-6-Me-Ph
1-1538
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2-Cl-6-Me-Ph
1-1539
O=
2-Br-4-F-Ph
1-1540
S=
2-Br-4-F-Ph
1-1541
cPr
2-Br-4-F-Ph
1-1542
cBu
2-Br-4-F-Ph
1-1543
cPent
2-Br-4-F-Ph
1-1544
cHex
2-Br-4-F-Ph
1-1545
cHept
2-Br-4-F-Ph
1-1546
окси
2-Br-4-F-Ph
1-1547
оксе
2-Br-4-F-Ph
1-1548
оксо
2-Br-4-F-Ph
1-1549
окса
2-Br-4-F-Ph
1-1550
диоксо
2-Br-4-F-Ph
1-1551
диокса
2-Br-4-F-Ph
1-1552
диоксе
2-Br-4-F-Ph
1-1553
дитио
2-Br-4-F-Ph
1-1554
дитиа
2-Br-4-F-Ph
1-1555
кольцо 1
2-Br-4-F-Ph
1-1556
кольцо 2
2-Br-4-F-Ph
1-1557
оксатио
2-Br-4-F-Ph
1-1558
оксатиа
2-Br-4-F-Ph
1-1559
ozl
2-Br-4-F-Ph
1-1560
ozn
2-Br-4-F-Ph
1-1561
tzl
2-Br-4-F-Ph
1-1562
tzn
2-Br-4-F-Ph
1-1563
3-HM-cPent
2-Br-4-F-Ph
1-1564
4-HM-диоксо
2-Br-4-F-Ph
1-1565
4-HM-дитио
2-Br-4-F-Ph
1-1566
4-HM-оксатио
2-Br-4-F-Ph
1-1567
3,4-диHM-cPent
2-Br-4-F-Ph
1-1568
4,5-диHM-диоксо
2-Br-4-F-Ph
1-1569
4,5-диHM-дитио
2-Br-4-F-Ph
1-1570
4,5-диHM-оксатио
2-Br-4-F-Ph
1-1571
3,4-диHE-cPent
2-Br-4-F-Ph
1-1572
4,5-диHE-диоксо
2-Br-4-F-Ph
1-1573
4,5-диHE-дитио
2-Br-4-F-Ph
1-1574
4,5-диHE-оксатио
2-Br-4-F-Ph
1-1575
3-HE-cPent
2-Br-4-F-Ph
1-1576
4-HE-диоксо
2-Br-4-F-Ph
1-1577
4-HE-дитио
2-Br-4-F-Ph
1-1578
4-HE-оксатио
2-Br-4-F-Ph
1-1579
3-HP-cPent
2-Br-4-F-Ph
1-1580
4-HP-диоксо
2-Br-4-F-Ph
1-1581
4-HP-дитио
2-Br-4-F-Ph
1-1582
4-HP-оксатио
2-Br-4-F-Ph
1-1583
3-HB-cPent
2-Br-4-F-Ph
1-1584
4-HB-диоксо
2-Br-4-F-Ph
1-1585
4-HB-дитио
2-Br-4-F-Ph
1-1586
4-HB-оксатио
2-Br-4-F-Ph
1-1587
кольцо 3
2-Br-4-F-Ph
1-1588
кольцо 4
2-Br-4-F-Ph
1-1589
кольцо 5
2-Br-4-F-Ph
1-1590
кольцо 6
2-Br-4-F-Ph
1-1591
кольцо 7
2-Br-4-F-Ph
1-1592
кольцо 8
2-Br-4-F-Ph
1-1593
кольцо 9
2-Br-4-F-Ph
1-1594
кольцо 10
2-Br-4-F-Ph
1-1595
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2-Br-4-F-Ph
1-1596
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2-Br-4-F-Ph
1-1597
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2-Br-4-F-Ph
1-1598
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2-Br-4-F-Ph
1-1599
кольцо 11
2-Br-4-F-Ph
1-1600
кольцо 12
2-Br-4-F-Ph
1-1601
кольцо 13
2-Br-4-F-Ph
1-1602
кольцо 14
2-Br-4-F-Ph
1-1603
4-OH-cHex
2-Br-4-F-Ph
1-1604
5-OH-диокса
2-Br-4-F-Ph
1-1605
5-OH-дитиа
2-Br-4-F-Ph
1-1606
5-OH-оксатиа
2-Br-4-F-Ph
1-1607
4-NHAc-cHex
2-Br-4-F-Ph
1-1608
5-NHAc-диокса
2-Br-4-F-Ph
1-1609
5-NHAc-дитиа
2-Br-4-F-Ph
1-1610
5-NHAc-оксатиа
2-Br-4-F-Ph
1-1611
4,4-диMe-cHex
2-Br-4-F-Ph
1-1612
5,5-диMe-диокса
2-Br-4-F-Ph
1-1613
5,5-диMe-дитиа
2-Br-4-F-Ph
1-1614
5,5-диMe-оксатиа
2-Br-4-F-Ph
1-1615
4,4-диHM-cHex
2-Br-4-F-Ph
1-1616
5,5-диHM-диокса
2-Br-4-F-Ph
1-1617
5,5-диHM-дитиа
2-Br-4-F-Ph
1-1618
5,5-диHM-оксатиа
2-Br-4-F-Ph
1-1619
кольцо 15
2-Br-4-F-Ph
1-1620
кольцо 16
2-Br-4-F-Ph
1-1621
кольцо 17
2-Br-4-F-Ph
1-1622
кольцо 18
2-Br-4-F-Ph
1-1623
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2-Br-4-F-Ph
1-1624
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2-Br-4-F-Ph
1-1625
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2-Br-4-F-Ph
1-1626
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2-Br-4-F-Ph
1-1627
O=
2-nPent-Ph
1-1628
S=
2-nPent-Ph
1-1629
cPr
2-nPent-Ph
1-1630
cBu
2-nPent-Ph
1-1631
cPent
2-nPent-Ph
1-1632
cHex
2-nPent-Ph
1-1633
cHept
2-nPent-Ph
1-1634
окси
2-nPent-Ph
1-1635
оксе
2-nPent-Ph
1-1636
оксо
2-nPent-Ph
1-1637
окса
2-nPent-Ph
1-1638
диоксо
2-nPent-Ph
1-1639
диокса
2-nPent-Ph
1-1640
диоксе
2-nPent-Ph
1-1641
дитио
2-nPent-Ph
1-1642
дитиа
2-nPent-Ph
1-1643
кольцо 1
2-nPent-Ph
1-1644
кольцо 2
2-nPent-Ph
1-1645
оксатио
2-nPent-Ph
1-1646
оксатиа
2-nPent-Ph
1-1647
ozl
2-nPent-Ph
1-1648
ozn
2-nPent-Ph
1-1649
tzl
2-nPent-Ph
1-1650
tzn
2-nPent-Ph
1-1651
3-HM-cPent
2-nPent-Ph
1-1652
4-HM-диоксо
2-nPent-Ph
1-1653
4-HM-дитио
2-nPent-Ph
1-1654
4-HM-оксатио
2-nPent-Ph
1-1655
3,4-диHM-cPent
2-nPent-Ph
1-1656
4,5-диHM-диоксо
2-nPent-Ph
1-1657
4,5-диHM-дитио
2-nPent-Ph
1-1658
4,5-диHM-оксатио
2-nPent-Ph
1-1659
3,4-диHE-cPent
2-nPent-Ph
1-1660
4,5-диHE-диоксо
2-nPent-Ph
1-1661
4,5-диHE-дитио
2-nPent-Ph
1-1662
4,5-диHE-оксатио
2-nPent-Ph
1-1663
3-HE-cPent
2-nPent-Ph
1-1664
4-HE-диоксо
2-nPent-Ph
1-1665
4-HE-дитио
2-nPent-Ph
1-1666
4-HE-оксатио
2-nPent-Ph
1-1667
3-HP-cPent
2-nPent-Ph
1-1668
4-HP-диоксо
2-nPent-Ph
1-1669
4-HP-дитио
2-nPent-Ph
1-1670
4-HP-оксатио
2-nPent-Ph
1-1671
3-HB-cPent
2-nPent-Ph
1-1672
4-HB-диоксо
2-nPent-Ph
1-1673
4-HB-дитио
2-nPent-Ph
1-1674
4-HB-оксатио
2-nPent-Ph
1-1675
кольцо 3
2-nPent-Ph
1-1676
кольцо 4
2-nPent-Ph
1-1677
кольцо 5
2-nPent-Ph
1-1678
кольцо 6
2-nPent-Ph
1-1679
кольцо 7
2-nPent-Ph
1-1680
кольцо 8
2-nPent-Ph
1-1681
кольцо 9
2-nPent-Ph
1-1682
кольцо 10
2-nPent-Ph
1-1683
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2-nPent-Ph
1-1684
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2-nPent-Ph
1-1685
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2-nPent-Ph
1-1686
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2-nPent-Ph
1-1687
кольцо 11
2-nPent-Ph
1-1688
кольцо 12
2-nPent-Ph
1-1689
кольцо 13
2-nPent-Ph
1-1690
кольцо 14
2-nPent-Ph
1-1691
4-OH-cHex
2-nPent-Ph
1-1692
5-OH-диокса
2-nPent-Ph
1-1693
5-OH-дитиа
2-nPent-Ph
1-1694
5-OH-оксатиа
2-nPent-Ph
1-1695
4-NHAc-cHex
2-nPent-Ph
1-1696
5-NHAc-диокса
2-nPent-Ph
1-1697
5-NHAc-дитиа
2-nPent-Ph
1-1698
5-NHAc-оксатиа
2-nPent-Ph
1-1699
4,4-диMe-cHex
2-nPent-Ph
1-1700
5,5-диMe-диокса
2-nPent-Ph
1-1701
5,5-диMe-дитиа
2-nPent-Ph
1-1702
5,5-диMe-оксатиа
2-nPent-Ph
1-1703
4,4-диHM-cHex
2-nPent-Ph
1-1704
5,5-диHM-диокса
2-nPent-Ph
1-1705
5,5-диHM-дитиа
2-nPent-Ph
1-1706
5,5-диHM-оксатиа
2-nPent-Ph
1-1707
кольцо 15
2-nPent-Ph
1-1708
кольцо 16
2-nPent-Ph
1-1709
кольцо 17
2-nPent-Ph
1-1710
кольцо 18
2-nPent-Ph
1-1711
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2-nPent-Ph
1-1712
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2-nPent-Ph
1-1713
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2-nPent-Ph
1-1714
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2-nPent-Ph
1-1715
O=
4-F-2-nPent-Ph
1-1716
S=
4-F-2-nPent-Ph
1-1717
cPr
4-F-2-nPent-Ph
1-1718
cBu
4-F-2-nPent-Ph
1-1719
cPent
4-F-2-nPent-Ph
1-1720
cHex
4-F-2-nPent-Ph
1-1721
cHept
4-F-2-nPent-Ph
1-1722
окси
4-F-2-nPent-Ph
1-1723
оксе
4-F-2-nPent-Ph
1-1724
оксо
4-F-2-nPent-Ph
1-1725
окса
4-F-2-nPent-Ph
1-1726
диоксо
4-F-2-nPent-Ph
1-1727
диокса
4-F-2-nPent-Ph
1-1728
диоксе
4-F-2-nPent-Ph
1-1729
дитио
4-F-2-nPent-Ph
1-1730
дитиа
4-F-2-nPent-Ph
1-1731
кольцо 1
4-F-2-nPent-Ph
1-1732
кольцо 2
4-F-2-nPent-Ph
1-1733
оксатио
4-F-2-nPent-Ph
1-1734
оксатиа
4-F-2-nPent-Ph
1-1735
ozl
4-F-2-nPent-Ph
1-1736
ozn
4-F-2-nPent-Ph
1-1737
tzl
4-F-2-nPent-Ph
1-1738
tzn
4-F-2-nPent-Ph
1-1739
3-HM-cPent
4-F-2-nPent-Ph
1-1740
4-HM-диоксо
4-F-2-nPent-Ph
1-1741
4-HM-дитио
4-F-2-nPent-Ph
1-1742
4-HM-оксатио
4-F-2-nPent-Ph
1-1743
3,4-диHM-cPent
4-F-2-nPent-Ph
1-1744
4,5-диHM-диоксо
4-F-2-nPent-Ph
1-1745
4,5-диHM-дитио
4-F-2-nPent-Ph
1-1746
4,5-диHM-оксатио
4-F-2-nPent-Ph
1-1747
3,4-диHE-cPent
4-F-2-nPent-Ph
1-1748
4,5-диHE-диоксо
4-F-2-nPent-Ph
1-1749
4,5-диHE-дитио
4-F-2-nPent-Ph
1-1750
4,5-диHE-оксатио
4-F-2-nPent-Ph
1-1751
3-HE-cPent
4-F-2-nPent-Ph
1-1752
4-HE-диоксо
4-F-2-nPent-Ph
1-1753
4-HE-дитио
4-F-2-nPent-Ph
1-1754
4-HE-оксатио
4-F-2-nPent-Ph
1-1755
3-HP-cPent
4-F-2-nPent-Ph
1-1756
4-HP-диоксо
4-F-2-nPent-Ph
1-1757
4-HP-дитио
4-F-2-nPent-Ph
1-1758
4-HP-оксатио
4-F-2-nPent-Ph
1-1759
3-HB-cPent
4-F-2-nPent-Ph
1-1760
4-HB-диоксо
4-F-2-nPent-Ph
1-1761
4-HB-дитио
4-F-2-nPent-Ph
1-1762
4-HB-оксатио
4-F-2-nPent-Ph
1-1763
кольцо 3
4-F-2-nPent-Ph
1-1764
кольцо 4
4-F-2-nPent-Ph
1-1765
кольцо 5
4-F-2-nPent-Ph
1-1766
кольцо 6
4-F-2-nPent-Ph
1-1767
кольцо 7
4-F-2-nPent-Ph
1-1768
кольцо 8
4-F-2-nPent-Ph
1-1769
кольцо 9
4-F-2-nPent-Ph
1-1770
кольцо 10
4-F-2-nPent-Ph
1-1771
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
4-F-2-nPent-Ph
1-1772
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
4-F-2-nPent-Ph
1-1773
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
4-F-2-nPent-Ph
1-1774
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
4-F-2-nPent-Ph
1-1775
кольцо 11
4-F-2-nPent-Ph
1-1776
кольцо 12
4-F-2-nPent-Ph
1-1777
кольцо 13
4-F-2-nPent-Ph
1-1778
кольцо 14
4-F-2-nPent-Ph
1-1779
4-OH-cHex
4-F-2-nPent-Ph
1-1780
5-OH-диокса
4-F-2-nPent-Ph
1-1781
5-OH-дитиа
4-F-2-nPent-Ph
1-1782
5-OH-оксатиа
4-F-2-nPent-Ph
1-1783
4-NHAc-cHex
4-F-2-nPent-Ph
1-1784
5-NHAc-диокса
4-F-2-nPent-Ph
1-1785
5-NHAc-дитиа
4-F-2-nPent-Ph
1-1786
5-NHAc-оксатиа
4-F-2-nPent-Ph
1-1787
4,4-диMe-cHex
4-F-2-nPent-Ph
1-1788
5,5-диMe-диокса
4-F-2-nPent-Ph
1-1789
5,5-диMe-дитиа
4-F-2-nPent-Ph
1-1790
5,5-диMe-оксатиа
4-F-2-nPent-Ph
1-1791
4,4-диHM-cHex
4-F-2-nPent-Ph
1-1792
5,5-диHM-диокса
4-F-2-nPent-Ph
1-1793
5,5-диHM-дитиа
4-F-2-nPent-Ph
1-1794
5,5-диHM-оксатиа
4-F-2-nPent-Ph
1-1795
кольцо 15
4-F-2-nPent-Ph
1-1796
кольцо 16
4-F-2-nPent-Ph
1-1797
кольцо 17
4-F-2-nPent-Ph
1-1798
кольцо 18
4-F-2-nPent-Ph
1-1799
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
4-F-2-nPent-Ph
1-1800
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
4-F-2-nPent-Ph
1-1801
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
4-F-2-nPent-Ph
1-1802
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
4-F-2-nPent-Ph
1-1803
O=
2-nOct-Ph
1-1804
S=
2-nOct-Ph
1-1805
cPr
2-nOct-Ph
1-1806
cBu
2-nOct-Ph
1-1807
cPent
2-nOct-Ph
1-1808
cHex
2-nOct-Ph
1-1809
cHept
2-nOct-Ph
1-1810
окси
2-nOct-Ph
1-1811
оксе
2-nOct-Ph
1-1812
оксо
2-nOct-Ph
1-1813
окса
2-nOct-Ph
1-1814
диоксо
2-nOct-Ph
1-1815
диокса
2-nOct-Ph
1-1816
диоксе
2-nOct-Ph
1-1817
дитио
2-nOct-Ph
1-1818
дитиа
2-nOct-Ph
1-1819
кольцо 1
2-nOct-Ph
1-1820
кольцо 2
2-nOct-Ph
1-1821
оксатио
2-nOct-Ph
1-1822
оксатиа
2-nOct-Ph
1-1823
ozl
2-nOct-Ph
1-1824
ozn
2-nOct-Ph
1-1825
tzl
2-nOct-Ph
1-1826
tzn
2-nOct-Ph
1-1827
3-HM-cPent
2-nOct-Ph
1-1828
4-HM-диоксо
2-nOct-Ph
1-1829
4-HM-дитио
2-nOct-Ph
1-1830
4-HM-оксатио
2-nOct-Ph
1-1831
3,4-диHM-cPent
2-nOct-Ph
1-1832
4,5-диHM-диоксо
2-nOct-Ph
1-1833
4,5-диHM-дитио
2-nOct-Ph
1-1834
4,5-диHM-оксатио
2-nOct-Ph
1-1835
3,4-диHE-cPent
2-nOct-Ph
1-1836
4,5-диHE-диоксо
2-nOct-Ph
1-1837
4,5-диHE-дитио
2-nOct-Ph
1-1838
4,5-диHE-оксатио
2-nOct-Ph
1-1839
3-HE-cPent
2-nOct-Ph
1-1840
4-HE-диоксо
2-nOct-Ph
1-1841
4-HE-дитио
2-nOct-Ph
1-1842
4-HE-оксатио
2-nOct-Ph
1-1843
3-HP-cPent
2-nOct-Ph
1-1844
4-HP-диоксо
2-nOct-Ph
1-1845
4-HP-дитио
2-nOct-Ph
1-1846
4-HP-оксатио
2-nOct-Ph
1-1847
3-HB-cPent
2-nOct-Ph
1-1848
4-HB-диоксо
2-nOct-Ph
1-1849
4-HB-дитио
2-nOct-Ph
1-1850
4-HB-оксатио
2-nOct-Ph
1-1851
кольцо 3
2-nOct-Ph
1-1852
кольцо 4
2-nOct-Ph
1-1853
кольцо 5
2-nOct-Ph
1-1854
кольцо 6
2-nOct-Ph
1-1855
кольцо 7
2-nOct-Ph
1-1856
кольцо 8
2-nOct-Ph
1-1857
кольцо 9
2-nOct-Ph
1-1858
кольцо 10
2-nOct-Ph
1-1859
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2-nOct-Ph
1-1860
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2-nOct-Ph
1-1861
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2-nOct-Ph
1-1862
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2-nOct-Ph
1-1863
кольцо 11
2-nOct-Ph
1-1864
кольцо 12
2-nOct-Ph
1-1865
кольцо 13
2-nOct-Ph
1-1866
кольцо 14
2-nOct-Ph
1-1867
4-OH-cHex
2-nOct-Ph
1-1868
5-OH-диокса
2-nOct-Ph
1-1869
5-OH-дитиа
2-nOct-Ph
1-1870
5-OH-оксатиа
2-nOct-Ph
1-1871
4-NHAc-cHex
2-nOct-Ph
1-1872
5-NHAc-диокса
2-nOct-Ph
1-1873
5-NHAc-дитиа
2-nOct-Ph
1-1874
5-NHAc-оксатиа
2-nOct-Ph
1-1875
4,4-диMe-cHex
2-nOct-Ph
1-1876
5,5-диMe-диокса
2-nOct-Ph
1-1877
5,5-диMe-дитиа
2-nOct-Ph
1-1878
5,5-диMe-оксатиа
2-nOct-Ph
1-1879
4,4-диHM-cHex
2-nOct-Ph
1-1880
5,5-диHM-диокса
2-nOct-Ph
1-1881
5,5-диHM-дитиа
2-nOct-Ph
1-1882
5,5-диHM-оксатиа
2-nOct-Ph
1-1883
кольцо 15
2-nOct-Ph
1-1884
кольцо 16
2-nOct-Ph
1-1885
кольцо 17
2-nOct-Ph
1-1886
кольцо 18
2-nOct-Ph
1-1887
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2-nOct-Ph
1-1888
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2-nOct-Ph
1-1889
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2-nOct-Ph
1-1890
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2-nOct-Ph
1-1891
O=
4-F-2-nOct-Ph
1-1892
S=
4-F-2-nOct-Ph
1-1893
cPr
4-F-2-nOct-Ph
1-1894
cBu
4-F-2-nOct-Ph
1-1895
cPent
4-F-2-nOct-Ph
1-1896
cHex
4-F-2-nOct-Ph
1-1897
cHept
4-F-2-nOct-Ph
1-1898
окси
4-F-2-nOct-Ph
1-1899
оксе
4-F-2-nOct-Ph
1-1900
оксо
4-F-2-nOct-Ph
1-1901
окса
4-F-2-nOct-Ph
1-1902
диоксо
4-F-2-nOct-Ph
1-1903
диокса
4-F-2-nOct-Ph
1-1904
диоксе
4-F-2-nOct-Ph
1-1905
дитио
4-F-2-nOct-Ph
1-1906
дитиа
4-F-2-nOct-Ph
1-1907
кольцо 1
4-F-2-nOct-Ph
1-1908
кольцо 2
4-F-2-nOct-Ph
1-1909
оксатио
4-F-2-nOct-Ph
1-1910
оксатиа
4-F-2-nOct-Ph
1-1911
ozl
4-F-2-nOct-Ph
1-1912
ozn
4-F-2-nOct-Ph
1-1913
tzl
4-F-2-nOct-Ph
1-1914
tzn
4-F-2-nOct-Ph
1-1915
3-HM-cPent
4-F-2-nOct-Ph
1-1916
4-HM-диоксо
4-F-2-nOct-Ph
1-1917
4-HM-дитио
4-F-2-nOct-Ph
1-1918
4-HM-оксатио
4-F-2-nOct-Ph
1-1919
3,4-диHM-cPent
4-F-2-nOct-Ph
1-1920
4,5-диHM-диоксо
4-F-2-nOct-Ph
1-1921
4,5-диHM-дитио
4-F-2-nOct-Ph
1-1922
4,5-диHM-оксатио
4-F-2-nOct-Ph
1-1923
3,4-диHE-cPent
4-F-2-nOct-Ph
1-1924
4,5-диHE-диоксо
4-F-2-nOct-Ph
1-1925
4,5-диHE-дитио
4-F-2-nOct-Ph
1-1926
4,5-диHE-оксатио
4-F-2-nOct-Ph
1-1927
3-HE-cPent
4-F-2-nOct-Ph
1-1928
4-HE-диоксо
4-F-2-nOct-Ph
1-1929
4-HE-дитио
4-F-2-nOct-Ph
1-1930
4-HE-оксатио
4-F-2-nOct-Ph
1-1931
3-HP-cPent
4-F-2-nOct-Ph
1-1932
4-HP-диоксо
4-F-2-nOct-Ph
1-1933
4-HP-дитио
4-F-2-nOct-Ph
1-1934
4-HP-оксатио
4-F-2-nOct-Ph
1-1935
3-HB-cPent
4-F-2-nOct-Ph
1-1936
4-HB-диоксо
4-F-2-nOct-Ph
1-1937
4-HB-дитио
4-F-2-nOct-Ph
1-1938
4-HB-оксатио
4-F-2-nOct-Ph
1-1939
кольцо 3
4-F-2-nOct-Ph
1-1940
кольцо 4
4-F-2-nOct-Ph
1-1941
кольцо 5
4-F-2-nOct-Ph
1-1942
кольцо 6
4-F-2-nOct-Ph
1-1943
кольцо 7
4-F-2-nOct-Ph
1-1944
кольцо 8
4-F-2-nOct-Ph
1-1945
кольцо 9
4-F-2-nOct-Ph
1-1946
кольцо 10
4-F-2-nOct-Ph
1-1947
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
4-F-2-nOct-Ph
1-1948
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
4-F-2-nOct-Ph
1-1949
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
4-F-2-nOct-Ph
1-1950
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
4-F-2-nOct-Ph
1-1951
кольцо 11
4-F-2-nOct-Ph
1-1952
кольцо 12
4-F-2-nOct-Ph
1-1953
кольцо 13
4-F-2-nOct-Ph
1-1954
кольцо 14
4-F-2-nOct-Ph
1-1955
4-OH-cHex
4-F-2-nOct-Ph
1-1956
5-OH-диокса
4-F-2-nOct-Ph
1-1957
5-OH-дитиа
4-F-2-nOct-Ph
1-1958
5-OH-оксатиа
4-F-2-nOct-Ph
1-1959
4-NHAc-cHex
4-F-2-nOct-Ph
1-1960
5-NHAc-диокса
4-F-2-nOct-Ph
1-1961
5-NHAc-дитиа
4-F-2-nOct-Ph
1-1962
5-NHAc-оксатиа
4-F-2-nOct-Ph
1-1963
4,4-диMe-cHex
4-F-2-nOct-Ph
1-1964
5,5-диMe-диокса
4-F-2-nOct-Ph
1-1965
5,5-диMe-дитиа
4-F-2-nOct-Ph
1-1966
5,5-диMe-оксатиа
4-F-2-nOct-Ph
1-1967
4,4-диHM-cHex
4-F-2-nOct-Ph
1-1968
5,5-диHM-диокса
4-F-2-nOct-Ph
1-1969
5,5-диHM-дитиа
4-F-2-nOct-Ph
1-1970
5,5-диHM-оксатиа
4-F-2-nOct-Ph
1-1971
кольцо 15
4-F-2-nOct-Ph
1-1972
кольцо 16
4-F-2-nOct-Ph
1-1973
кольцо 17
4-F-2-nOct-Ph
1-1974
кольцо 18
4-F-2-nOct-Ph
1-1975
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
4-F-2-nOct-Ph
1-1976
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
4-F-2-nOct-Ph
1-1977
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
4-F-2-nOct-Ph
1-1978
O=
2-nPr-Ph
1-1979
S=
2-nPr-Ph
1-1980
cPr
2-nPr-Ph
1-1981
cBu
2-nPr-Ph
1-1982
cPent
2-nPr-Ph
1-1983
cHex
2-nPr-Ph
1-1984
cHept
2-nPr-Ph
1-1985
окси
2-nPr-Ph
1-1986
оксе
2-nPr-Ph
1-1987
оксо
2-nPr-Ph
1-1988
окса
2-nPr-Ph
1-1989
диоксо
2-nPr-Ph
1-1990
диокса
2-nPr-Ph
1-1991
диоксе
2-nPr-Ph
1-1992
дитио
2-nPr-Ph
1-1993
дитиа
2-nPr-Ph
1-1994
кольцо 1
2-nPr-Ph
1-1995
кольцо 2
2-nPr-Ph
1-1996
оксатио
2-nPr-Ph
1-1997
оксатиа
2-nPr-Ph
1-1998
ozl
2-nPr-Ph
1-1999
ozn
2-nPr-Ph
1-2000
tzl
2-nPr-Ph
1-2001
tzn
2-nPr-Ph
1-2002
3-HM-cPent
2-nPr-Ph
1-2003
4-HM-диоксо
2-nPr-Ph
1-2004
4-HM-дитио
2-nPr-Ph
1-2005
4-HM-оксатио
2-nPr-Ph
1-2006
3,4-диHM-cPent
2-nPr-Ph
1-2007
4,5-диHM-диоксо
2-nPr-Ph
1-2008
4,5-диHM-дитио
2-nPr-Ph
1-2009
4,5-диHM-оксатио
2-nPr-Ph
1-2010
3,4-диHE-cPent
2-nPr-Ph
1-2011
4,5-диHE-диоксо
2-nPr-Ph
1-2012
4,5-диHE-дитио
2-nPr-Ph
1-2013
4,5-диHE-оксатио
2-nPr-Ph
1-2014
3-HE-cPent
2-nPr-Ph
1-2015
4-HE-диоксо
2-nPr-Ph
1-2016
4-HE-дитио
2-nPr-Ph
1-2017
4-HE-оксатио
2-nPr-Ph
1-2018
3-HP-cPent
2-nPr-Ph
1-2019
4-HP-диоксо
2-nPr-Ph
1-2020
4-HP-дитио
2-nPr-Ph
1-2021
4-HP-оксатио
2-nPr-Ph
1-2022
3-HB-cPent
2-nPr-Ph
1-2023
4-HB-диоксо
2-nPr-Ph
1-2024
4-HB-дитио
2-nPr-Ph
1-2025
4-HB-оксатио
2-nPr-Ph
1-2026
кольцо 3
2-nPr-Ph
1-2027
кольцо 4
2-nPr-Ph
1-2028
кольцо 5
2-nPr-Ph
1-2029
кольцо 6
2-nPr-Ph
1-2030
кольцо 7
2-nPr-Ph
1-2031
кольцо 8
2-nPr-Ph
1-2032
кольцо 9
2-nPr-Ph
1-2033
кольцо 10
2-nPr-Ph
1-2034
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
2-nPr-Ph
1-2035
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
2-nPr-Ph
1-2036
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
2-nPr-Ph
1-2037
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
2-nPr-Ph
1-2038
кольцо 11
2-nPr-Ph
1-2039
кольцо 12
2-nPr-Ph
1-2040
кольцо 13
2-nPr-Ph
1-2041
кольцо 14
2-nPr-Ph
1-2042
4-OH-cHex
2-nPr-Ph
1-2043
5-OH-диокса
2-nPr-Ph
1-2044
5-OH-дитиа
2-nPr-Ph
1-2045
5-OH-оксатиа
2-nPr-Ph
1-2046
4-NHAc-cHex
2-nPr-Ph
1-2047
5-NHAc-диокса
2-nPr-Ph
1-2048
5-NHAc-дитиа
2-nPr-Ph
1-2049
5-NHAc-оксатиа
2-nPr-Ph
1-2050
4,4-диMe-cHex
2-nPr-Ph
1-2051
5,5-диMe-диокса
2-nPr-Ph
1-2052
5,5-диMe-дитиа
2-nPr-Ph
1-2053
5,5-диMe-оксатиа
2-nPr-Ph
1-2054
4,4-диHM-cHex
2-nPr-Ph
1-2055
5,5-диHM-диокса
2-nPr-Ph
1-2056
5,5-диHM-дитиа
2-nPr-Ph
1-2057
5,5-диHM-оксатиа
2-nPr-Ph
1-2058
кольцо 15
2-nPr-Ph
1-2059
кольцо 16
2-nPr-Ph
1-2060
кольцо 17
2-nPr-Ph
1-2061
кольцо 18
2-nPr-Ph
1-2062
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
2-nPr-Ph
1-2063
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
2-nPr-Ph
1-2064
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
2-nPr-Ph
1-2065
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
2-nPr-Ph
1-2066
O=
4-F-2-nPr-Ph
1-2067
S=
4-F-2-nPr-Ph
1-2068
cPr
4-F-2-nPr-Ph
1-2069
cBu
4-F-2-nPr-Ph
1-2070
cPent
4-F-2-nPr-Ph
1-2071
cHex
4-F-2-nPr-Ph
1-2072
cHept
4-F-2-nPr-Ph
1-2073
окси
4-F-2-nPr-Ph
1-2074
оксе
4-F-2-nPr-Ph
1-2075
оксо
4-F-2-nPr-Ph
1-2076
окса
4-F-2-nPr-Ph
1-2077
диоксо
4-F-2-nPr-Ph
1-2078
диокса
4-F-2-nPr-Ph
1-2079
диоксе
4-F-2-nPr-Ph
1-2080
дитио
4-F-2-nPr-Ph
1-2081
дитиа
4-F-2-nPr-Ph
1-2082
кольцо 1
4-F-2-nPr-Ph
1-2083
кольцо 2
4-F-2-nPr-Ph
1-2084
оксатио
4-F-2-nPr-Ph
1-2085
оксатиа
4-F-2-nPr-Ph
1-2086
ozl
4-F-2-nPr-Ph
1-2087
ozn
4-F-2-nPr-Ph
1-2088
tzl
4-F-2-nPr-Ph
1-2089
tzn
4-F-2-nPr-Ph
1-2090
3-HM-cPent
4-F-2-nPr-Ph
1-2091
4-HM-диоксо
4-F-2-nPr-Ph
1-2092
4-HM-дитио
4-F-2-nPr-Ph
1-2093
4-HM-оксатио
4-F-2-nPr-Ph
1-2094
3,4-диHM-cPent
4-F-2-nPr-Ph
1-2095
4,5-диHM-диоксо
4-F-2-nPr-Ph
1-2096
4,5-диHM-дитио
4-F-2-nPr-Ph
1-2097
4,5-диHM-оксатио
4-F-2-nPr-Ph
1-2098
3,4-диHE-cPent
4-F-2-nPr-Ph
1-2099
4,5-диHE-диоксо
4-F-2-nPr-Ph
1-2100
4,5-диHE-дитио
4-F-2-nPr-Ph
1-2101
4,5-диHE-оксатио
4-F-2-nPr-Ph
1-2102
3-HE-cPent
4-F-2-nPr-Ph
1-2103
4-HE-диоксо
4-F-2-nPr-Ph
1-2104
4-HE-дитио
4-F-2-nPr-Ph
1-2105
4-HE-оксатио
4-F-2-nPr-Ph
1-2106
3-HP-cPent
4-F-2-nPr-Ph
1-2107
4-HP-диоксо
4-F-2-nPr-Ph
1-2108
4-HP-дитио
4-F-2-nPr-Ph
1-2109
4-HP-оксатио
4-F-2-nPr-Ph
1-2110
3-HB-cPent
4-F-2-nPr-Ph
1-2111
4-HB-диоксо
4-F-2-nPr-Ph
1-2112
4-HB-дитио
4-F-2-nPr-Ph
1-2113
4-HB-оксатио
4-F-2-nPr-Ph
1-2114
кольцо 3
4-F-2-nPr-Ph
1-2115
кольцо 4
4-F-2-nPr-Ph
1-2116
кольцо 5
4-F-2-nPr-Ph
1-2117
кольцо 6
4-F-2-nPr-Ph
1-2118
кольцо 7
4-F-2-nPr-Ph
1-2119
кольцо 8
4-F-2-nPr-Ph
1-2120
кольцо 9
4-F-2-nPr-Ph
1-2121
кольцо 10
4-F-2-nPr-Ph
1-2122
3,4-диCH<sub>2</sub>NHAc-cPent
4-F-2-nPr-Ph
1-2123
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-диоксо
4-F-2-nPr-Ph
1-2124
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-дитио
4-F-2-nPr-Ph
1-2125
4,5-диCH<sub>2</sub>NHAc-оксатио
4-F-2-nPr-Ph
1-2126
кольцо 11
4-F-2-nPr-Ph
1-2127
кольцо 12
4-F-2-nPr-Ph
1-2128
кольцо 13
4-F-2-nPr-Ph
1-2129
кольцо 14
4-F-2-nPr-Ph
1-2130
4-OH-cHex
4-F-2-nPr-Ph
1-2131
5-OH-диокса
4-F-2-nPr-Ph
1-2132
5-OH-дитиа
4-F-2-nPr-Ph
1-2133
5-OH-оксатиа
4-F-2-nPr-Ph
1-2134
4-NHAc-cHex
4-F-2-nPr-Ph
1-2135
5-NHAc-диокса
4-F-2-nPr-Ph
1-2136
5-NHAc-дитиа
4-F-2-nPr-Ph
1-2137
5-NHAc-оксатиа
4-F-2-nPr-Ph
1-2138
4,4-диMe-cHex
4-F-2-nPr-Ph
1-2139
5,5-диMe-диокса
4-F-2-nPr-Ph
1-2140
5,5-диMe-дитиа
4-F-2-nPr-Ph
1-2141
5,5-диMe-оксатиа
4-F-2-nPr-Ph
1-2142
4,4-диHM-cHex
4-F-2-nPr-Ph
1-2143
5,5-диHM-диокса
4-F-2-nPr-Ph
1-2144
5,5-диHM-дитиа
4-F-2-nPr-Ph
1-2145
5,5-диHM-оксатиа
4-F-2-nPr-Ph
1-2146
кольцо 15
4-F-2-nPr-Ph
1-2147
кольцо 16
4-F-2-nPr-Ph
1-2148
кольцо 17
4-F-2-nPr-Ph
1-2149
кольцо 18
4-F-2-nPr-Ph
1-2150
4,4-диCO<sub>2</sub>Et-cHex
4-F-2-nPr-Ph
1-2151
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-диокса
4-F-2-nPr-Ph
1-2152
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-дитиа
4-F-2-nPr-Ph
1-2153
5,5-диCO<sub>2</sub>Et-оксатиа
4-F-2-nPr-Ph
1-2154
кольцо 19
2-Cl-Ph
1-2155
кольцо 20
2-Cl-Ph
1-2156
кольцо 21
2-Cl-Ph
1-2157
кольцо 19
2-Br-Ph
1-2158
кольцо 20
2-Br-Ph
1-2159
кольцо 21
2-Br-Ph
1-2160
кольцо 19
2-Cl-6-Me-Ph
1-2161
кольцо 20
2-Cl-6-Me-Ph
1-2162
кольцо 21
2-Cl-6-Me-Ph
1-2163
кольцо 19
2-Cl-4-F-Ph
1-2164
кольцо 20
2-Cl-4-F-Ph
1-2165
кольцо 21
2-Cl-4-F-Ph
1-2166
кольцо 19
2,4-диF
1-2167
кольцо 20
2,4-диF
1-2168
кольцо 21
2,4-диF
1-2169
кольцо 19
2-Br-4-F-Ph
1-2170
кольцо 20
2-Br-4-F-Ph
1-2171
кольцо 21
2-Br-4-F-Ph
1-2172
кольцо 19
2-nBu-4-F-Ph
1-2173
кольцо 20
2-nBu-4-F-Ph
1-2174
кольцо 21
2-nBu-4-F-Ph
1-2175
кольцо 19
2-nPent-Ph
1-2176
кольцо 20
2-nPent-Ph
1-2177
кольцо 21
2-nPent-Ph
1-2178
кольцо 19
4-F-2-nPent-Ph
1-2179
кольцо 20
4-F-2-nPent-Ph
1-2180
кольцо 21
4-F-2-nPent-Ph
1-2181
кольцо 19
2-nHex-Ph
1-2182
кольцо 20
2-nHex-Ph
1-2183
кольцо 21
2-nHex-Ph
1-2184
кольцо 19
4-F-2-nHex-Ph
1-2185
кольцо 20
4-F-2-nHex-Ph
1-2186
кольцо 21
4-F-2-nHex-Ph
1-2187
кольцо 19
2-nHept-Ph
1-2188
кольцо 20
2-nHept-Ph
1-2189
кольцо 21
2-nHept-Ph
1-2190
кольцо 19
4-F-2-nHept-Ph
1-2191
кольцо 20
4-F-2-nHept-Ph
1-2192
кольцо 21
4-F-2-nHept-Ph
1-2193
кольцо 19
2-nOct-Ph
1-2194
кольцо 20
2-nOct-Ph
1-2195
кольцо 21
2-nOct-Ph
1-2196
кольцо 19
4-F-2-nOct-Ph
1-2197
кольцо 20
4-F-2-nOct-Ph
1-2198
кольцо 21
4-F-2-nOct-Ph
1-2199
кольцо 19
Ph
1-2200
кольцо 20
Ph
1-2201
кольцо 21
Ph
1-2202
кольцо 19
4-F-Ph
1-2203
кольцо 20
4-F-Ph
1-2204
кольцо 21
4-F-Ph
1-2205
кольцо 19
2-Cl-4-Me-Ph
1-2206
кольцо 20
2-Cl-4-Me-Ph
1-2207
кольцо 21
2-Cl-4-Me-Ph
1-2208
кольцо 19
2-nBu-Ph
1-2209
кольцо 20
2-nBu-Ph
1-2210
кольцо 21
2-nBu-Ph
1-2211
кольцо 19
2-nPr-Ph
1-2212
кольцо 20
2-nPr-Ph
1-2213
кольцо 21
2-nPr-Ph
1-2214
кольцо 19
4-F-2-nPr-Ph
1-2215
кольцо 20
4-F-2-nPr-Ph
1-2216
кольцо 21
4-F-2-nPr-Ph
1-2217
диоксо
2-F-Ph
1-2218
4-HM-диоксо
2-F-Ph
1-2219
4,5-диHM-диоксо
2-F-Ph
1-2220
4,5-диHE-диоксо
2-F-Ph
1-2221
кольцо 19
2-F-Ph
1-2222
кольцо 20
2-F-Ph
1-2223
кольцо 21
2-F-Ph
1-2224
диоксо
2-I-Ph
1-2225
4-HM-диоксо
2-I-Ph
1-2226
4,5-диHM-диоксо
2-I-Ph
1-2227
4,5-диHE-диоксо
2-I-Ph
1-2228
кольцо 19
2-I-Ph
1-2229
кольцо 20
2-I-Ph
1-2230
кольцо 21
2-I-Ph
1-2231
диоксо
4-Cl-Ph
1-2232
4-HM-диоксо
4-Cl-Ph
1-2233
4,5-диHM-диоксо
4-Cl-Ph
1-2234
4,5-диHE-диоксо
4-Cl-Ph
1-2235
кольцо 19
4-Cl-Ph
1-2236
кольцо 20
4-Cl-Ph
1-2237
кольцо 21
4-Cl-Ph
1-2238
диоксо
2-Me-Ph
1-2239
4-HM-диоксо
2-Me-Ph
1-2240
4,5-диHM-диоксо
2-Me-Ph
1-2241
4,5-диHE-диоксо
2-Me-Ph
1-2242
кольцо 19
2-Me-Ph
1-2243
кольцо 20
2-Me-Ph
1-2244
кольцо 21
2-Me-Ph
1-2245
диоксо
2-Et-Ph
1-2246
4-HM-диоксо
2-Et-Ph
1-2247
4,5-диHM-диоксо
2-Et-Ph
1-2248
4,5-диHE-диоксо
2-Et-Ph
1-2249
кольцо 19
2-Et-Ph
1-2250
кольцо 20
2-Et-Ph
1-2251
кольцо 21
2-Et-Ph
1-2252
диоксо
2-C≡CH-Ph
1-2253
4-HM-диоксо
2-C≡CH-Ph
1-2254
4,5-диHM-диоксо
2-C≡CH-Ph
1-2255
4,5-диHE-диоксо
2-C≡CH-Ph
1-2256
кольцо 19
2-C≡CH-Ph
1-2257
кольцо 20
2-C≡CH-Ph
1-2258
кольцо 21
2-C≡CH-Ph
1-2259
диоксо
2-iPr-Ph
1-2260
4-HM-диоксо
2-iPr-Ph
1-2261
4,5-диHM-диоксо
2-iPr-Ph
1-2262
4,5-диHE-диоксо
2-iPr-Ph
1-2263
кольцо 19
2-iPr-Ph
1-2264
кольцо 20
2-iPr-Ph
1-2265
кольцо 21
2-iPr-Ph
1-2266
диоксо
2-tBu-Ph
1-2267
4-HM-диоксо
2-tBu-Ph
1-2268
4,5-диHM-диоксо
2-tBu-Ph
1-2269
4,5-диHE-диоксо
2-tBu-Ph
1-2270
кольцо 19
2-tBu-Ph
1-2271
кольцо 20
2-tBu-Ph
1-2272
кольцо 21
2-tBu-Ph
1-2273
диоксо
2-sBu-Ph
1-2274
4-HM-диоксо
2-sBu-Ph
1-2275
4,5-диHM-диоксо
2-sBu-Ph
1-2276
4,5-диHE-диоксо
2-sBu-Ph
1-2277
кольцо 19
2-sBu-Ph
1-2278
кольцо 20
2-sBu-Ph
1-2279
кольцо 21
2-sBu-Ph
1-2280
диоксо
2-OMe-Ph
1-2281
4-HM-диоксо
2-OMe-Ph
1-2282
4,5-диHM-диоксо
2-OMe-Ph
1-2283
4,5-диHE-диоксо
2-OMe-Ph
1-2284
кольцо 19
2-OMe-Ph
1-2285
кольцо 20
2-OMe-Ph
1-2286
кольцо 21
2-OMe-Ph
1-2287
диоксо
2-OEt-Ph
1-2288
4-HM-диоксо
2-OEt-Ph
1-2289
4,5-диHM-диоксо
2-OEt-Ph
1-2290
4,5-диHE-диоксо
2-OEt-Ph
1-2291
кольцо 19
2-OEt-Ph
1-2292
кольцо 20
2-OEt-Ph
1-2293
кольцо 21
2-OEt-Ph
1-2294
диоксо
2-OCHF<sub>2</sub>-Ph
1-2295
4-HM-диоксо
2-OCHF<sub>2</sub>-Ph
1-2296
4,5-диHM-диоксо
2-OCHF<sub>2</sub>-Ph
1-2297
4,5-диHE-диоксо
2-OCHF<sub>2</sub>-Ph
1-2298
кольцо 19
2-OCHF<sub>2</sub>-Ph
1-2299
кольцо 20
2-OCHF<sub>2</sub>-Ph
1-2300
кольцо 21
2-OCHF<sub>2</sub>-Ph
1-2301
диоксо
2-SMe-Ph
1-2302
4-HM-диоксо
2-SMe-Ph
1-2303
4,5-диHM-диоксо
2-SMe-Ph
1-2304
4,5-диHE-диоксо
2-SMe-Ph
1-2305
кольцо 19
2-SMe-Ph
1-2306
кольцо 20
2-SMe-Ph
1-2307
кольцо 21
2-SMe-Ph
1-2308
диоксо
2-Ac-Ph
1-2309
4-HM-диоксо
2-Ac-Ph
1-2310
4,5-диHM-диоксо
2-Ac-Ph
1-2311
4,5-диHE-диоксо
2-Ac-Ph
1-2312
кольцо 19
2-Ac-Ph
1-2313
кольцо 20
2-Ac-Ph
1-2314
кольцо 21
2-Ac-Ph
1-2315
диоксо
2-Bn-Ph
1-2316
4-HM-диоксо
2-Bn-Ph
1-2317
4,5-диHM-диоксо
2-Bn-Ph
1-2318
4,5-диHE-диоксо
2-Bn-Ph
1-2319
кольцо 19
2-Bn-Ph
1-2320
кольцо 20
2-Bn-Ph
1-2321
кольцо 21
2-Bn-Ph
1-2322
диоксо
2-Mor-Ph
1-2323
4-HM-диоксо
2-Mor-Ph
1-2324
4,5-диHM-диоксо
2-Mor-Ph
1-2325
4,5-диHE-диоксо
2-Mor-Ph
1-2326
кольцо 19
2-Mor-Ph
1-2327
кольцо 20
2-Mor-Ph
1-2328
кольцо 21
2-Mor-Ph
1-2329
диоксо
Flu
1-2330
4-HM-диоксо
Flu
1-2331
4,5-диHM-диоксо
Flu
1-2332
4,5-диHE-диоксо
Flu
1-2333
кольцо 19
Flu
1-2334
кольцо 20
Flu
1-2335
кольцо 21
Flu
1-2336
диоксо
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>Pyrd-Ph
1-2337
4-HM-диоксо
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>Pyrd-Ph
1-2338
4,5-диHM-диоксо
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>Pyrd-Ph
1-2339
4,5-диHE-диоксо
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>Pyrd-Ph
1-2340
кольцо 19
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>Pyrd-Ph
1-2341
кольцо 20
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>Pyrd-Ph
1-2342
кольцо 21
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>Pyrd-Ph
1-2343
диоксо
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NHBoc-Ph
1-2344
4-HM-диоксо
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NHBoc-Ph
1-2345
4,5-диHM-диоксо
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NHBoc-Ph
1-2346
4,5-диHE-диоксо
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NHBoc-Ph
1-2347
кольцо 19
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NHBoc-Ph
1-2348
кольцо 20
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NHBoc-Ph
1-2349
кольцо 21
2-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NHBoc-Ph
1-2350
диоксо
2-NH<sub>2</sub>-Ph
1-2351
4-HM-диоксо
2-NH<sub>2</sub>-Ph
1-2352
4,5-диHM-диоксо
2-NH<sub>2</sub>-Ph
1-2353
4,5-диHE-диоксо
2-NH<sub>2</sub>-Ph
1-2354
кольцо 19
2-NH<sub>2</sub>-Ph
1-2355
кольцо 20
2-NH<sub>2</sub>-Ph
1-2356
кольцо 21
2-NH<sub>2</sub>-Ph
1-2357
диоксо
4-F-2-Me-Ph
1-2358
4-HM-диоксо
4-F-2-Me-Ph
1-2359
4,5-диHM-диоксо
4-F-2-Me-Ph
1-2360
4,5-диHE-диоксо
4-F-2-Me-Ph
1-2361
кольцо 19
4-F-2-Me-Ph
1-2362
кольцо 20
4-F-2-Me-Ph
1-2363
кольцо 21
4-F-2-Me-Ph
1-2364
диоксо
3-Cl-4-F-Ph
1-2365
4-HM-диоксо
3-Cl-4-F-Ph
1-2366
4,5-диHM-диоксо
3-Cl-4-F-Ph
1-2367
4,5-диHE-диоксо
3-Cl-4-F-Ph
1-2368
кольцо 19
3-Cl-4-F-Ph
1-2369
кольцо 20
3-Cl-4-F-Ph
1-2370
кольцо 21
3-Cl-4-F-Ph
1-2371
диоксо
4-F-3-CF<sub>3</sub>-Ph
1-2372
4-HM-диоксо
4-F-3-CF<sub>3</sub>-Ph
1-2373
4,5-диHM-диоксо
4-F-3-CF<sub>3</sub>-Ph
1-2374
4,5-диHE-диоксо
4-F-3-CF<sub>3</sub>-Ph
1-2375
кольцо 19
4-F-3-CF<sub>3</sub>-Ph
1-2376
кольцо 20
4-F-3-CF<sub>3</sub>-Ph
1-2377
кольцо 21
4-F-3-CF<sub>3</sub>-Ph
1-2378
диоксо
4-F-3-OMe-Ph
1-2379
4-HM-диоксо
4-F-3-OMe-Ph
1-2380
4,5-диHM-диоксо
4-F-3-OMe-Ph
1-2381
4,5-диHE-диоксо
4-F-3-OMe-Ph
1-2382
кольцо 19
4-F-3-OMe-Ph
1-2383
кольцо 20
4-F-3-OMe-Ph
1-2384
кольцо 21
4-F-3-OMe-Ph
1-2385
диоксо
3,4-диF-Ph
1-2386
4-HM-диоксо
3,4-диF-Ph
1-2387
4,5-диHM-диоксо
3,4-диF-Ph
1-2388
4,5-диHE-диоксо
3,4-диF-Ph
1-2389
кольцо 19
3,4-диF-Ph
1-2390
кольцо 20
3,4-диF-Ph
1-2391
кольцо 21
3,4-диF-Ph
1-2392
диоксо
2,4-диOMe-Ph
1-2393
4-HM-диоксо
2,4-диOMe-Ph
1-2394
4,5-диHM-диоксо
2,4-диOMe-Ph
1-2395
4,5-диHE-диоксо
2,4-диOMe-Ph
1-2396
кольцо 19
2,4-диOMe-Ph
1-2397
кольцо 20
2,4-диOMe-Ph
1-2398
кольцо 21
2,4-диOMe-Ph
1-2399
диоксо
4-Cl-2-F-Ph
1-2400
4-HM-диоксо
4-Cl-2-F-Ph
1-2401
4,5-диHM-диоксо
4-Cl-2-F-Ph
1-2402
4,5-диHE-диоксо
4-Cl-2-F-Ph
1-2403
кольцо 19
4-Cl-2-F-Ph
1-2404
кольцо 20
4-Cl-2-F-Ph
1-2405
кольцо 21
4-Cl-2-F-Ph
1-2406
диоксо
2-Br-4-Cl-Ph
1-2407
4-HM-диоксо
2-Br-4-Cl-Ph
1-2408
4,5-диHM-диоксо
2-Br-4-Cl-Ph
1-2409
4,5-диHE-диоксо
2-Br-4-Cl-Ph
1-2410
кольцо 19
2-Br-4-Cl-Ph
1-2411
кольцо 20
2-Br-4-Cl-Ph
1-2412
кольцо 21
2-Br-4-Cl-Ph
1-2413
диоксо
4-Cl-2-Me-Ph
1-2414
4-HM-диоксо
4-Cl-2-Me-Ph
1-2415
4,5-диHM-диоксо
4-Cl-2-Me-Ph
1-2416
4,5-диHE-диоксо
4-Cl-2-Me-Ph
1-2417
кольцо 19
4-Cl-2-Me-Ph
1-2418
кольцо 20
4-Cl-2-Me-Ph
1-2419
кольцо 21
4-Cl-2-Me-Ph
1-2420
диоксо
4-Cl-2-CO<sub>2</sub>Me-Ph
1-2421
4-HM-диоксо
4-Cl-2-CO<sub>2</sub>Me-Ph
1-2422
4,5-диHM-диоксо
4-Cl-2-CO<sub>2</sub>Me-Ph
1-2423
4,5-диHE-диоксо
4-Cl-2-CO<sub>2</sub>Me-Ph
1-2424
кольцо 19
4-Cl-2-CO<sub>2</sub>Me-Ph
1-2425
кольцо 20
4-Cl-2-CO<sub>2</sub>Me-Ph
1-2426
кольцо 21
4-Cl-2-CO<sub>2</sub>Me-Ph
1-2427
диоксо
3,4-диCl-Ph
1-2428
4-HM-диоксо
3,4-диCl-Ph
1-2429
4,5-диHM-диоксо
3,4-диCl-Ph
1-2430
4,5-диHE-диоксо
3,4-диCl-Ph
1-2431
кольцо 19
3,4-диCl-Ph
1-2432
кольцо 20
3,4-диCl-Ph
1-2433
кольцо 21
3,4-диCl-Ph
1-2434
диоксо
2,5-диF-Ph
1-2435
4-HM-диоксо
2,5-диF-Ph
1-2436
4,5-диHM-диоксо
2,5-диF-Ph
1-2437
4,5-диHE-диоксо
2,5-диF-Ph
1-2438
кольцо 19
2,5-диF-Ph
1-2439
кольцо 20
2,5-диF-Ph
1-2440
кольцо 21
2,5-диF-Ph
1-2441
диоксо
2,6-диF-Ph
1-2442
4-HM-диоксо
2,6-диF-Ph
1-2443
4,5-диHM-диоксо
2,6-диF-Ph
1-2444
4,5-диHE-диоксо
2,6-диF-Ph
1-2445
кольцо 19
2,6-диF-Ph
1-2446
кольцо 20
2,6-диF-Ph
1-2447
кольцо 21
2,6-диF-Ph
1-2448
диоксо
2-F-4-Me-Ph
1-2449
4-HM-диоксо
2-F-4-Me-Ph
1-2450
4,5-диHM-диоксо
2-F-4-Me-Ph
1-2451
4,5-диHE-диоксо
2-F-4-Me-Ph
1-2452
кольцо 19
2-F-4-Me-Ph
1-2453
кольцо 20
2-F-4-Me-Ph
1-2454
кольцо 21
2-F-4-Me-Ph
1-2455
диоксо
2-F-5-Me-Ph
1-2456
4-HM-диоксо
2-F-5-Me-Ph
1-2457
4,5-диHM-диоксо
2-F-5-Me-Ph
1-2458
4,5-диHE-диоксо
2-F-5-Me-Ph
1-2459
кольцо 19
2-F-5-Me-Ph
1-2460
кольцо 20
2-F-5-Me-Ph
1-2461
кольцо 21
2-F-5-Me-Ph
1-2462
диоксо
2-F-4-OMe-Ph
1-2463
4-HM-диоксо
2-F-4-OMe-Ph
1-2464
4,5-диHM-диоксо
2-F-4-OMe-Ph
1-2465
4,5-диHE-диоксо
2-F-4-OMe-Ph
1-2466
кольцо 19
2-F-4-OMe-Ph
1-2467
кольцо 20
2-F-4-OMe-Ph
1-2468
кольцо 21
2-F-4-OMe-Ph
1-2469
диоксо
5-Cl-2-F-Ph
1-2470
4-HM-диоксо
5-Cl-2-F-Ph
1-2471
4,5-диHM-диоксо
5-Cl-2-F-Ph
1-2472
4,5-диHE-диоксо
5-Cl-2-F-Ph
1-2473
кольцо 19
5-Cl-2-F-Ph
1-2474
кольцо 20
5-Cl-2-F-Ph
1-2475
кольцо 21
5-Cl-2-F-Ph
1-2476
диоксо
2,3,4-triF-Ph
1-2477
4-HM-диоксо
2,3,4-triF-Ph
1-2478
4,5-диHM-диоксо
2,3,4-triF-Ph
1-2479
4,5-диHE-диоксо
2,3,4-triF-Ph
1-2480
кольцо 19
2,3,4-triF-Ph
1-2481
кольцо 20
2,3,4-triF-Ph
1-2482
кольцо 21
2,3,4-triF-Ph
1-2483
диоксо
2,4,5-triF-Ph
1-2484
4-HM-диоксо
2,4,5-triF-Ph
1-2485
4,5-диHM-диоксо
2,4,5-triF-Ph
1-2486
4,5-диHE-диоксо
2,4,5-triF-Ph
1-2487
кольцо 19
2,4,5-triF-Ph
1-2488
кольцо 20
2,4,5-triF-Ph
1-2489
кольцо 21
2,4,5-triF-Ph
1-2490
диоксо
2,4,6-triF-Ph
1-2491
4-HM-диоксо
2,4,6-triF-Ph
1-2492
4,5-диHM-диоксо
2,4,6-triF-Ph
1-2493
4,5-диHE-диоксо
2,4,6-triF-Ph
1-2494
кольцо 19
2,4,6-triF-Ph
1-2495
кольцо 20
2,4,6-triF-Ph
1-2496
кольцо 21
2,4,6-triF-Ph
1-2497
диоксо
2,4-диCl-Ph
1-2498
4-HM-диоксо
2,4-диCl-Ph
1-2499
4,5-диHM-диоксо
2,4-диCl-Ph
1-2500
4,5-диHE-диоксо
2,4-диCl-Ph
1-2501
кольцо 19
2,4-диCl-Ph
1-2502
кольцо 20
2,4-диCl-Ph
1-2503
кольцо 21
2,4-диCl-Ph
1-2504
диоксо
4-Br-2-Cl-Ph
1-2505
4-HM-диоксо
4-Br-2-Cl-Ph
1-2506
4,5-диHM-диоксо
4-Br-2-Cl-Ph
1-2507
4,5-диHE-диоксо
4-Br-2-Cl-Ph
1-2508
кольцо 19
4-Br-2-Cl-Ph
1-2509
кольцо 20
4-Br-2-Cl-Ph
1-2510
кольцо 21
4-Br-2-Cl-Ph
1-2511
диоксо
4-tBu-2-Cl-Ph
1-2512
4-HM-диоксо
4-tBu-2-Cl-Ph
1-2513
4,5-диHM-диоксо
4-tBu-2-Cl-Ph
1-2514
4,5-диHE-диоксо
4-tBu-2-Cl-Ph
1-2515
кольцо 19
4-tBu-2-Cl-Ph
1-2516
кольцо 20
4-tBu-2-Cl-Ph
1-2517
кольцо 21
4-tBu-2-Cl-Ph
1-2518
диоксо
2-Cl-6-F-Ph
1-2519
4-HM-диоксо
2-Cl-6-F-Ph
1-2520
4,5-диHM-диоксо
2-Cl-6-F-Ph
1-2521
4,5-диHE-диоксо
2-Cl-6-F-Ph
1-2522
кольцо 19
2-Cl-6-F-Ph
1-2523
кольцо 20
2-Cl-6-F-Ph
1-2524
кольцо 21
2-Cl-6-F-Ph
1-2525
диоксо
2,6-диCl-Ph
1-2526
4-HM-диоксо
2,6-диCl-Ph
1-2527
4,5-диHM-диоксо
2,6-диCl-Ph
1-2528
4,5-диHE-диоксо
2,6-диCl-Ph
1-2529
кольцо 19
2,6-диCl-Ph
1-2530
кольцо 20
2,6-диCl-Ph
1-2531
кольцо 21
2,6-диCl-Ph
1-2532
диоксо
2,3-диCl-Ph
1-2533
4-HM-диоксо
2,3-диCl-Ph
1-2534
4,5-диHM-диоксо
2,3-диCl-Ph
1-2535
4,5-диHE-диоксо
2,3-диCl-Ph
1-2536
кольцо 19
2,3-диCl-Ph
1-2537
кольцо 20
2,3-диCl-Ph
1-2538
кольцо 21
2,3-диCl-Ph
1-2539
диоксо
2,5-диCl-Ph
1-2540
4-HM-диоксо
2,5-диCl-Ph
1-2541
4,5-диHM-диоксо
2,5-диCl-Ph
1-2542
4,5-диHE-диоксо
2,5-диCl-Ph
1-2543
кольцо 19
2,5-диCl-Ph
1-2544
кольцо 20
2,5-диCl-Ph
1-2545
кольцо 21
2,5-диCl-Ph
1-2546
диоксо
2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2547
4-HM-диоксо
2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2548
4,5-диHM-диоксо
2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2549
4,5-диHE-диоксо
2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2550
кольцо 19
2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2551
кольцо 20
2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2552
кольцо 21
2-Cl-4,6-диF-Ph
1-2553
диоксо
2,6-диCl-4-F-Ph
1-2554
4-HM-диоксо
2,6-диCl-4-F-Ph
1-2555
4,5-диHM-диоксо
2,6-диCl-4-F-Ph
1-2556
4,5-диHE-диоксо
2,6-диCl-4-F-Ph
1-2557
кольцо 19
2,6-диCl-4-F-Ph
1-2558
кольцо 20
2,6-диCl-4-F-Ph
1-2559
кольцо 21
2,6-диCl-4-F-Ph
1-2560
диоксо
2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2561
4-HM-диоксо
2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2562
4,5-диHM-диоксо
2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2563
4,5-диHE-диоксо
2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2564
кольцо 19
2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2565
кольцо 20
2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2566
кольцо 21
2-Br-6-Cl-4-F-Ph
1-2567
диоксо
4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2568
4-HM-диоксо
4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2569
4,5-диHM-диоксо
4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2570
4,5-диHE-диоксо
4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2571
кольцо 19
4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2572
кольцо 20
4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2573
кольцо 21
4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph
1-2574
диоксо
2,4-диBr-Ph
1-2575
4-HM-диоксо
2,4-диBr-Ph
1-2576
4,5-диHM-диоксо
2,4-диBr-Ph
1-2577
4,5-диHE-диоксо
2,4-диBr-Ph
1-2578
кольцо 19
2,4-диBr-Ph
1-2579
кольцо 20
2,4-диBr-Ph
1-2580
кольцо 21
2,4-диBr-Ph
1-2581
диоксо
2,6-диBr-Ph
1-2582
4-HM-диоксо
2,6-диBr-Ph
1-2583
4,5-диHM-диоксо
2,6-диBr-Ph
1-2584
4,5-диHE-диоксо
2,6-диBr-Ph
1-2585
кольцо 19
2,6-диBr-Ph
1-2586
кольцо 20
2,6-диBr-Ph
1-2587
кольцо 21
2,6-диBr-Ph
1-2588
диоксо
2-Br-4-iPr-Ph
1-2589
4-HM-диоксо
2-Br-4-iPr-Ph
1-2590
4,5-диHM-диоксо
2-Br-4-iPr-Ph
1-2591
4,5-диHE-диоксо
2-Br-4-iPr-Ph
1-2592
кольцо 19
2-Br-4-iPr-Ph
1-2593
кольцо 20
2-Br-4-iPr-Ph
1-2594
кольцо 21
2-Br-4-iPr-Ph
1-2595
диоксо
2-nNon-Ph
1-2596
4-HM-диоксо
2-nNon-Ph
1-2597
4,5-диHM-диоксо
2-nNon-Ph
1-2598
4,5-диHE-диоксо
2-nNon-Ph
1-2599
кольцо 19
2-nNon-Ph
1-2600
кольцо 20
2-nNon-Ph
1-2601
кольцо 21
2-nNon-Ph
1-2602
диоксо
4-F-2-nNon-Ph
1-2603
4-HM-диоксо
4-F-2-nNon-Ph
1-2604
4,5-диHM-диоксо
4-F-2-nNon-Ph
1-2605
4,5-диHE-диоксо
4-F-2-nNon-Ph
1-2606
кольцо 19
4-F-2-nNon-Ph
1-2607
кольцо 20
4-F-2-nNon-Ph
1-2608
кольцо 21
4-F-2-nNon-Ph
1-2609
диоксо
2-nDec-Ph
1-2610
4-HM-диоксо
2-nDec-Ph
1-2611
4,5-диHM-диоксо
2-nDec-Ph
1-2612
4,5-диHE-диоксо
2-nDec-Ph
1-2613
кольцо 19
2-nDec-Ph
1-2614
кольцо 20
2-nDec-Ph
1-2615
кольцо 21
2-nDec-Ph
1-2616
диоксо
4-F-2-nDec-Ph
1-2617
4-HM-диоксо
4-F-2-nDec-Ph
1-2618
4,5-диHM-диоксо
4-F-2-nDec-Ph
1-2619
4,5-диHE-диоксо
4-F-2-nDec-Ph
1-2620
кольцо 19
4-F-2-nDec-Ph
1-2621
кольцо 20
4-F-2-nDec-Ph
1-2622
кольцо 21
4-F-2-nDec-Ph
1-2623
диоксо
2-Et-4-F-Ph
1-2624
4-HM-диоксо
2-Et-4-F-Ph
1-2625
4,5-диHM-диоксо
2-Et-4-F-Ph
1-2626
4,5-диHE-диоксо
2-Et-4-F-Ph
1-2627
кольцо 19
2-Et-4-F-Ph
1-2628
кольцо 20
2-Et-4-F-Ph
1-2629
кольцо 21
2-Et-4-F-Ph
Таблица 2
<img file="00000087.tif" he="31" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
Соединение №
X, Y
R<sup>3</sup>
2-1
диоксо
2-Cl-Ph
2-2
4-HM-диоксо
2-Cl-Ph
2-3
4,5-диHM-диоксо
2-Cl-Ph
2-4
4,5-диHE-диоксо
2-Cl-Ph
2-5
диоксо
2-Br-Ph
2-6
4-HM-диоксо
2-Br-Ph
2-7
4,5-диHM-диоксо
2-Br-Ph
2-8
4,5-диHE-диоксо
2-Br-Ph
2-9
диоксо
2-Cl-6-Me-Ph
2-10
4-HM-диоксо
2-Cl-6-Me-Ph
2-11
4,5-диHM-диоксо
2-Cl-6-Me-Ph
2-12
4,5-диHE-диоксо
2-Cl-6-Me-Ph
2-13
диоксо
2-Cl-4-F-Ph
2-14
4-HM-диоксо
2-Cl-4-F-Ph
2-15
4,5-диHM-диоксо
2-Cl-4-F-Ph
2-16
4,5-диHE-диоксо
2-Cl-4-F-Ph
2-17
диоксо
2,4-диF
2-18
4-HM-диоксо
2,4-диF
2-19
4,5-диHM-диоксо
2,4-диF
2-20
4,5-диHE-диоксо
2,4-диF
2-21
диоксо
2-Br-4-F-Ph
2-22
4-HM-диоксо
2-Br-4-F-Ph
2-23
4,5-диHM-диоксо
2-Br-4-F-Ph
2-24
4,5-диHE-диоксо
2-Br-4-F-Ph
2-25
диоксо
2-nBu-4-F-Ph
2-26
4-HM-диоксо
2-nBu-4-F-Ph
2-27
4,5-диHM-диоксо
2-nBu-4-F-Ph
2-28
4,5-диHE-диоксо
2-nBu-4-F-Ph
2-29
диоксо
2-nPent-Ph
2-30
4-HM-диоксо
2-nPent-Ph
2-31
4,5-диHM-диоксо
2-nPent-Ph
2-32
4,5-диHE-диоксо
2-nPent-Ph
2-33
диоксо
4-F-2-nPent-Ph
2-34
4-HM-диоксо
4-F-2-nPent-Ph
2-35
4,5-диHM-диоксо
4-F-2-nPent-Ph
2-36
4,5-диHE-диоксо
4-F-2-nPent-Ph
2-37
диоксо
2-nHex-Ph
2-38
4-HM-диоксо
2-nHex-Ph
2-39
4,5-диHM-диоксо
2-nHex-Ph
2-40
4,5-диHE-диоксо
2-nHex-Ph
2-41
диоксо
4-F-2-nHex-Ph
2-42
4-HM-диоксо
4-F-2-nHex-Ph
2-43
4,5-диHM-диоксо
4-F-2-nHex-Ph
2-44
4,5-диHE-диоксо
4-F-2-nHex-Ph
2-45
диоксо
2-nHept-Ph
2-46
4-HM-диоксо
2-nHept-Ph
2-47
4,5-диHM-диоксо
2-nHept-Ph
2-48
4,5-диHE-диоксо
2-nHept-Ph
2-49
диоксо
4-F-2-nHept-Ph
2-50
4-HM-диоксо
4-F-2-nHept-Ph
2-51
4,5-диHM-диоксо
4-F-2-nHept-Ph
2-52
4,5-диHE-диоксо
4-F-2-nHept-Ph
2-53
диоксо
2-nOct-Ph
2-54
4-HM-диоксо
2-nOct-Ph
2-55
4,5-диHM-диоксо
2-nOct-Ph
2-56
4,5-диHE-диоксо
2-nOct-Ph
2-57
диоксо
4-F-2-nOct-Ph
2-58
4-HM-диоксо
4-F-2-nOct-Ph
2-59
4,5-диHM-диоксо
4-F-2-nOct-Ph
2-60
4,5-диHE-диоксо
4-F-2-nOct-Ph
2-61
диоксо
Ph
2-62
4-HM-диоксо
Ph
2-63
4,5-диHM-диоксо
Ph
2-64
4,5-диHE-диоксо
Ph
2-65
диоксо
4-F-Ph
2-66
4-HM-диоксо
4-F-Ph
2-67
4,5-диHM-диоксо
4-F-Ph
2-68
4,5-диHE-диоксо
4-F-Ph
2-69
диоксо
2-Cl-4-Me-Ph
2-70
4-HM-диоксо
2-Cl-4-Me-Ph
2-71
4,5-диHM-диоксо
2-Cl-4-Me-Ph
2-72
4,5-диHE-диоксо
2-Cl-4-Me-Ph
2-73
диоксо
2-nBu-Ph
2-74
4-HM-диоксо
2-nBu-Ph
2-75
4,5-диHM-диоксо
2-nBu-Ph
2-76
4,5-диHE-диоксо
2-nBu-Ph
2-77
диоксо
2-nPr-Ph
2-78
4-HM-диоксо
2-nPr-Ph
2-79
4,5-диHM-диоксо
2-nPr-Ph
2-80
4,5-диHE-диоксо
2-nPr-Ph
2-81
диоксо
4-F-2-nPr-Ph
2-82
4-HM-диоксо
4-F-2-nPr-Ph
2-83
4,5-диHM-диоксо
4-F-2-nPr-Ph
2-84
4,5-диHE-диоксо
4-F-2-nPr-Ph
Таблица 3
<img file="00000088.tif" he="39" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
Соединение №
X, Y
R<sup>2</sup>
R<sup>3</sup>
3-1
диоксо
Me
2-Cl-Ph
3-2
4-HM-диоксо
Me
2-Cl-Ph
3-3
4,5-диHM-диоксо
Me
2-Cl-Ph
3-4
4,5-диHE-диоксо
Me
2-Cl-Ph
3-5
диоксо
nPr
2-Cl-Ph
3-6
4-HM-диоксо
nPr
2-Cl-Ph
3-7
4,5-диHM-диоксо
nPr
2-Cl-Ph
3-8
4,5-диHE-диоксо
nPr
2-Cl-Ph
3-9
диоксо
nBu
2-Cl-Ph
3-10
4-HM-диоксо
nBu
2-Cl-Ph
3-11
4,5-диHM-диоксо
nBu
2-Cl-Ph
3-12
4,5-диHE-диоксо
nBu
2-Cl-Ph
3-13
диоксо
iPr
2-Cl-Ph
3-14
4-HM-диоксо
iPr
2-Cl-Ph
3-15
4,5-диHM-диоксо
iPr
2-Cl-Ph
3-16
4,5-диHE-диоксо
iPr
2-Cl-Ph
3-17
диоксо
tBu
2-Cl-Ph
3-18
4-HM-диоксо
tBu
2-Cl-Ph
3-19
4,5-диHM-диоксо
tBu
2-Cl-Ph
3-20
4,5-диHE-диоксо
tBu
2-Cl-Ph
3-21
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Cl-Ph
3-22
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-Cl-Ph
3-23
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-Cl-Ph
3-24
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-Cl-Ph
3-25
диоксо
Me
2-Br-Ph
3-26
4-HM-диоксо
Me
2-Br-Ph
3-27
4,5-диHM-диоксо
Me
2-Br-Ph
3-28
4,5-диHE-диоксо
Me
2-Br-Ph
3-29
диоксо
nPr
2-Br-Ph
3-30
4-HM-диоксо
nPr
2-Br-Ph
3-31
4,5-диHM-диоксо
nPr
2-Br-Ph
3-32
4,5-диHE-диоксо
nPr
2-Br-Ph
3-33
диоксо
nBu
2-Br-Ph
3-34
4-HM-диоксо
nBu
2-Br-Ph
3-35
4,5-диHM-диоксо
nBu
2-Br-Ph
3-36
4,5-диHE-диоксо
nBu
2-Br-Ph
3-37
диоксо
iPr
2-Br-Ph
3-38
4-HM-диоксо
iPr
2-Br-Ph
3-39
4,5-диHM-диоксо
iPr
2-Br-Ph
3-40
4,5-диHE-диоксо
iPr
2-Br-Ph
3-41
диоксо
tBu
2-Br-Ph
3-42
4-HM-диоксо
tBu
2-Br-Ph
3-43
4,5-диHM-диоксо
tBu
2-Br-Ph
3-44
4,5-диHE-диоксо
tBu
2-Br-Ph
3-45
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Br-Ph
3-46
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Br-Ph
3-47
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Br-Ph
3-48
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-Br-Ph
3-49
диоксо
Me
2-Cl-6-Me-Ph
3-50
4-HM-диоксо
Me
2-Cl-6-Me-Ph
3-51
4,5-диHM-диоксо
Me
2-Cl-6-Me-Ph
3-52
4,5-диHE-диоксо
Me
2-Cl-6-Me-Ph
3-53
диоксо
nPr
2-Cl-6-Me-Ph
3-54
4-HM-диоксо
nPr
2-Cl-6-Me-Ph
3-55
4,5-диHM-диоксо
nPr
2-Cl-6-Me-Ph
3-56
4,5-диHE-диоксо
nPr
2-Cl-6-Me-Ph
3-57
диоксо
nBu
2-Cl-6-Me-Ph
3-58
4-HM-диоксо
nBu
2-Cl-6-Me-Ph
3-59
4,5-диHM-диоксо
nBu
2-Cl-6-Me-Ph
3-60
4,5-диHE-диоксо
nBu
2-Cl-6-Me-Ph
3-61
диоксо
iPr
2-Cl-6-Me-Ph
3-62
4-HM-диоксо
iPr
2-Cl-6-Me-Ph
3-63
4,5-диHM-диоксо
iPr
2-Cl-6-Me-Ph
3-64
4,5-диHE-диоксо
iPr
2-Cl-6-Me-Ph
3-65
диоксо
tBu
2-Cl-6-Me-Ph
3-66
4-HM-диоксо
tBu
2-Cl-6-Me-Ph
3-67
4,5-диHM-диоксо
tBu
2-Cl-6-Me-Ph
3-68
4,5-диHE-диоксо
tBu
2-Cl-6-Me-Ph
3-69
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Cl-6-Me-Ph
3-70
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Cl-6-Me-Ph
3-71
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Cl-6-Me-Ph
3-72
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-Cl-6-Me-Ph
3-73
диоксо
Me
2-Cl-4-F-Ph
3-74
4-HM-диоксо
Me
2-Cl-4-F-Ph
3-75
4,5-диHM-диоксо
Me
2-Cl-4-F-Ph
3-76
4,5-диHE-диоксо
Me
2-Cl-4-F-Ph
3-77
диоксо
nPr
2-Cl-4-F-Ph
3-78
4-HM-диоксо
nPr
2-Cl-4-F-Ph
3-79
4,5-диHM-диоксо
nPr
2-Cl-4-F-Ph
3-80
4,5-диHE-диоксо
nPr
2-Cl-4-F-Ph
3-81
диоксо
nBu
2-Cl-4-F-Ph
3-82
4-HM-диоксо
nBu
2-Cl-4-F-Ph
3-83
4,5-диHM-диоксо
nBu
2-Cl-4-F-Ph
3-84
4,5-диHE-диоксо
nBu
2-Cl-4-F-Ph
3-85
диоксо
iPr
2-Cl-4-F-Ph
3-86
4-HM-диоксо
iPr
2-Cl-4-F-Ph
3-87
4,5-диHM-диоксо
iPr
2-Cl-4-F-Ph
3-88
4,5-диHE-диоксо
iPr
2-Cl-4-F-Ph
3-89
диоксо
tBu
2-Cl-4-F-Ph
3-90
4-HM-диоксо
tBu
2-Cl-4-F-Ph
3-91
4,5-диHM-диоксо
tBu
2-Cl-4-F-Ph
3-92
4,5-диHE-диоксо
tBu
2-Cl-4-F-Ph
3-93
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Cl-4-F-Ph
3-94
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Cl-4-F-Ph
3-95
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Cl-4-F-Ph
3-96
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-Cl-4-F-Ph
3-97
диоксо
Me
2,4-диF-Ph
3-98
4-HM-диоксо
Me
2,4-диF-Ph
3-99
4,5-диHM-диоксо
Me
2,4-диF-Ph
3-100
4,5-диHE-диоксо
Me
2,4-диF-Ph
3-101
диоксо
nPr
2,4-диF-Ph
3-102
4-HM-диоксо
nPr
2,4-диF-Ph
3-103
4,5-диHM-диоксо
nPr
2,4-диF-Ph
3-104
4,5-диHE-диоксо
nPr
2,4-диF-Ph
3-105
диоксо
nBu
2,4-диF-Ph
3-106
4-HM-диоксо
nBu
2,4-диF-Ph
3-107
4,5-диHM-диоксо
nBu
2,4-диF-Ph
3-108
4,5-диHE-диоксо
nBu
2,4-диF-Ph
3-109
диоксо
iPr
2,4-диF-Ph
3-110
4-HM-диоксо
iPr
2,4-диF-Ph
3-111
4,5-диHM-диоксо
iPr
2,4-диF-Ph
3-112
4,5-диHE-диоксо
iPr
2,4-диF-Ph
3-113
диоксо
tBu
2,4-диF-Ph
3-114
4-HM-диоксо
tBu
2,4-диF-Ph
3-115
4,5-диHM-диоксо
tBu
2,4-диF-Ph
3-116
4,5-диHE-диоксо
tBu
2,4-диF-Ph
3-117
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2,4-диF-Ph
3-118
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2,4-диF-Ph
3-119
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2,4-диF-Ph
3-120
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2,4-диF-Ph
3-121
диоксо
Me
2-Br-4-F-Ph
3-122
4-HM-диоксо
Me
2-Br-4-F-Ph
3-123
4,5-диHM-диоксо
Me
2-Br-4-F-Ph
3-124
4,5-диHE-диоксо
Me
2-Br-4-F-Ph
3-125
диоксо
nPr
2-Br-4-F-Ph
3-126
4-HM-диоксо
nPr
2-Br-4-F-Ph
3-127
4,5-диHM-диоксо
nPr
2-Br-4-F-Ph
3-128
4,5-диHE-диоксо
nPr
2-Br-4-F-Ph
3-129
диоксо
nBu
2-Br-4-F-Ph
3-130
4-HM-диоксо
nBu
2-Br-4-F-Ph
3-131
4,5-диHM-диоксо
nBu
2-Br-4-F-Ph
3-132
4,5-диHE-диоксо
nBu
2-Br-4-F-Ph
3-133
диоксо
iPr
2-Br-4-F-Ph
3-134
4-HM-диоксо
iPr
2-Br-4-F-Ph
3-135
4,5-диHM-диоксо
iPr
2-Br-4-F-Ph
3-136
4,5-диHE-диоксо
iPr
2-Br-4-F-Ph
3-137
диоксо
tBu
2-Br-4-F-Ph
3-138
4-HM-диоксо
tBu
2-Br-4-F-Ph
3-139
4,5-диHM-диоксо
tBu
2-Br-4-F-Ph
3-140
4,5-диHE-диоксо
tBu
2-Br-4-F-Ph
3-141
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Br-4-F-Ph
3-142
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Br-4-F-Ph
3-143
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Br-4-F-Ph
3-144
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-Br-4-F-Ph
3-145
диоксо
Me
2-nBu-4-F-Ph
3-146
4-HM-диоксо
Me
2-nBu-4-F-Ph
3-147
4,5-диHM-диоксо
Me
2-nBu-4-F-Ph
3-148
4,5-диHE-диоксо
Me
2-nBu-4-F-Ph
3-149
диоксо
nPr
2-nBu-4-F-Ph
3-150
4-HM-диоксо
nPr
2-nBu-4-F-Ph
3-151
4,5-диHM-диоксо
nPr
2-nBu-4-F-Ph
3-152
4,5-диHE-диоксо
nPr
2-nBu-4-F-Ph
3-153
диоксо
nBu
2-nBu-4-F-Ph
3-154
4-HM-диоксо
nBu
2-nBu-4-F-Ph
3-155
4,5-диHM-диоксо
nBu
2-nBu-4-F-Ph
3-156
4,5-диHE-диоксо
nBu
2-nBu-4-F-Ph
3-157
диоксо
iPr
2-nBu-4-F-Ph
3-158
4-HM-диоксо
iPr
2-nBu-4-F-Ph
3-159
4,5-диHM-диоксо
iPr
2-nBu-4-F-Ph
3-160
4,5-диHE-диоксо
iPr
2-nBu-4-F-Ph
3-161
диоксо
tBu
2-nBu-4-F-Ph
3-162
4-HM-диоксо
tBu
2-nBu-4-F-Ph
3-163
4,5-диHM-диоксо
tBu
2-nBu-4-F-Ph
3-164
4,5-диHE-диоксо
tBu
2-nBu-4-F-Ph
3-165
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nBu-4-F-Ph
3-166
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nBu-4-F-Ph
3-167
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nBu-4-F-Ph
3-168
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-nBu-4-F-Ph
3-169
диоксо
Me
2-nPent-Ph
3-170
4-HM-диоксо
Me
2-nPent-Ph
3-171
4,5-диHM-диоксо
Me
2-nPent-Ph
3-172
4,5-диHE-диоксо
Me
2-nPent-Ph
3-173
диоксо
nPr
2-nPent-Ph
3-174
4-HM-диоксо
nPr
2-nPent-Ph
3-175
4,5-диHM-диоксо
nPr
2-nPent-Ph
3-176
4,5-диHE-диоксо
nPr
2-nPent-Ph
3-177
диоксо
nBu
2-nPent-Ph
3-178
4-HM-диоксо
nBu
2-nPent-Ph
3-179
4,5-диHM-диоксо
nBu
2-nPent-Ph
3-180
4,5-диHE-диоксо
nBu
2-nPent-Ph
3-181
диоксо
iPr
2-nPent-Ph
3-182
4-HM-диоксо
iPr
2-nPent-Ph
3-183
4,5-диHM-диоксо
iPr
2-nPent-Ph
3-184
4,5-диHE-диоксо
iPr
2-nPent-Ph
3-185
диоксо
tBu
2-nPent-Ph
3-186
4-HM-диоксо
tBu
2-nPent-Ph
3-187
4,5-диHM-диоксо
tBu
2-nPent-Ph
3-188
4,5-диHE-диоксо
tBu
2-nPent-Ph
3-189
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nPent-Ph
3-190
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nPent-Ph
3-191
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nPent-Ph
3-192
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-nPent-Ph
3-193
диоксо
Me
4-F-2-nPent-Ph
3-194
4-HM-диоксо
Me
4-F-2-nPent-Ph
3-195
4,5-диHM-диоксо
Me
4-F-2-nPent-Ph
3-196
4,5-диHE-диоксо
Me
4-F-2-nPent-Ph
3-197
диоксо
nPr
4-F-2-nPent-Ph
3-198
4-HM-диоксо
nPr
4-F-2-nPent-Ph
3-199
4,5-диHM-диоксо
nPr
4-F-2-nPent-Ph
3-200
4,5-диHE-диоксо
nPr
4-F-2-nPent-Ph
3-201
диоксо
nBu
4-F-2-nPent-Ph
3-202
4-HM-диоксо
nBu
4-F-2-nPent-Ph
3-203
4,5-диHM-диоксо
nBu
4-F-2-nPent-Ph
3-204
4,5-диHE-диоксо
nBu
4-F-2-nPent-Ph
3-205
диоксо
iPr
4-F-2-nPent-Ph
3-206
4-HM-диоксо
iPr
4-F-2-nPent-Ph
3-207
4,5-диHM-диоксо
iPr
4-F-2-nPent-Ph
3-208
4,5-диHE-диоксо
iPr
4-F-2-nPent-Ph
3-209
диоксо
tBu
4-F-2-nPent-Ph
3-210
4-HM-диоксо
tBu
4-F-2-nPent-Ph
3-211
4,5-диHM-диоксо
tBu
4-F-2-nPent-Ph
3-212
4,5-диHE-диоксо
tBu
4-F-2-nPent-Ph
3-213
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-2-nPent-Ph
3-214
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-2-nPent-Ph
3-215
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-2-nPent-Ph
3-216
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
4-F-2-nPent-Ph
3-217
диоксо
Me
2-nHex-Ph
3-218
4-HM-диоксо
Me
2-nHex-Ph
3-219
4,5-диHM-диоксо
Me
2-nHex-Ph
3-220
4,5-диHE-диоксо
Me
2-nHex-Ph
3-221
диоксо
nPr
2-nHex-Ph
3-222
4-HM-диоксо
nPr
2-nHex-Ph
3-223
4,5-диHM-диоксо
nPr
2-nHex-Ph
3-224
4,5-диHE-диоксо
nPr
2-nHex-Ph
3-225
диоксо
nBu
2-nHex-Ph
3-226
4-HM-диоксо
nBu
2-nHex-Ph
3-227
4,5-диHM-диоксо
nBu
2-nHex-Ph
3-228
4,5-диHE-диоксо
nBu
2-nHex-Ph
3-229
диоксо
iPr
2-nHex-Ph
3-230
4-HM-диоксо
iPr
2-nHex-Ph
3-231
4,5-диHM-диоксо
iPr
2-nHex-Ph
3-232
4,5-диHE-диоксо
iPr
2-nHex-Ph
3-233
диоксо
tBu
2-nHex-Ph
3-234
4-HM-диоксо
tBu
2-nHex-Ph
3-235
4,5-диHM-диоксо
tBu
2-nHex-Ph
3-236
4,5-диHE-диоксо
tBu
2-nHex-Ph
3-237
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nHex-Ph
3-238
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nHex-Ph
3-239
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nHex-Ph
3-240
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-nHex-Ph
3-241
диоксо
Me
4-F-nHex-Ph
3-242
4-HM-диоксо
Me
4-F-nHex-Ph
3-243
4,5-диHM-диоксо
Me
4-F-nHex-Ph
3-244
4,5-диHE-диоксо
Me
4-F-nHex-Ph
3-245
диоксо
nPr
4-F-nHex-Ph
3-246
4-HM-диоксо
nPr
4-F-nHex-Ph
3-247
4,5-диHM-диоксо
nPr
4-F-nHex-Ph
3-248
4,5-диHE-диоксо
nPr
4-F-nHex-Ph
3-249
диоксо
nBu
4-F-nHex-Ph
3-250
4-HM-диоксо
nBu
4-F-nHex-Ph
3-251
4,5-диHM-диоксо
nBu
4-F-nHex-Ph
3-252
4,5-диHE-диоксо
nBu
4-F-nHex-Ph
3-253
диоксо
iPr
4-F-nHex-Ph
3-254
4-HM-диоксо
iPr
4-F-nHex-Ph
3-255
4,5-диHM-диоксо
iPr
4-F-nHex-Ph
3-256
4,5-диHE-диоксо
iPr
4-F-nHex-Ph
3-257
диоксо
tBu
4-F-nHex-Ph
3-258
4-HM-диоксо
tBu
4-F-nHex-Ph
3-259
4,5-диHM-диоксо
tBu
4-F-nHex-Ph
3-260
4,5-диHE-диоксо
tBu
4-F-nHex-Ph
3-261
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-nHex-Ph
3-262
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-nHex-Ph
3-263
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-nHex-Ph
3-264
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
4-F-nHex-Ph
3-265
диоксо
Me
2-nHept-Ph
3-266
4-HM-диоксо
Me
2-nHept-Ph
3-267
4,5-диHM-диоксо
Me
2-nHept-Ph
3-268
4,5-диHE-диоксо
Me
2-nHept-Ph
3-269
диоксо
nPr
2-nHept-Ph
3-270
4-HM-диоксо
nPr
2-nHept-Ph
3-271
4,5-диHM-диоксо
nPr
2-nHept-Ph
3-272
4,5-диHE-диоксо
nPr
2-nHept-Ph
3-273
диоксо
nBu
2-nHept-Ph
3-274
4-HM-диоксо
nBu
2-nHept-Ph
3-275
4,5-диHM-диоксо
nBu
2-nHept-Ph
3-276
4,5-диHE-диоксо
nBu
2-nHept-Ph
3-277
диоксо
iPr
2-nHept-Ph
3-278
4-HM-диоксо
iPr
2-nHept-Ph
3-279
4,5-диHM-диоксо
iPr
2-nHept-Ph
3-280
4,5-диHE-диоксо
iPr
2-nHept-Ph
3-281
диоксо
tBu
2-nHept-Ph
3-282
4-HM-диоксо
tBu
2-nHept-Ph
3-283
4,5-диHM-диоксо
tBu
2-nHept-Ph
3-284
4,5-диHE-диоксо
tBu
2-nHept-Ph
3-285
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nHept-Ph
3-286
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nHept-Ph
3-287
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nHept-Ph
3-288
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-nHept-Ph
3-289
диоксо
Me
4-F-2-nHept-Ph
3-290
4-HM-диоксо
Me
4-F-2-nHept-Ph
3-291
4,5-диHM-диоксо
Me
4-F-2-nHept-Ph
3-292
4,5-диHE-диоксо
Me
4-F-2-nHept-Ph
3-293
диоксо
nPr
4-F-2-nHept-Ph
3-294
4-HM-диоксо
nPr
4-F-2-nHept-Ph
3-295
4,5-диHM-диоксо
nPr
4-F-2-nHept-Ph
3-296
4,5-диHE-диоксо
nPr
4-F-2-nHept-Ph
3-297
диоксо
nBu
4-F-2-nHept-Ph
3-298
4-HM-диоксо
nBu
4-F-2-nHept-Ph
3-299
4,5-диHM-диоксо
nBu
4-F-2-nHept-Ph
3-300
4,5-диHE-диоксо
nBu
4-F-2-nHept-Ph
3-301
диоксо
iPr
4-F-2-nHept-Ph
3-302
4-HM-диоксо
iPr
4-F-2-nHept-Ph
3-303
4,5-диHM-диоксо
iPr
4-F-2-nHept-Ph
3-304
4,5-диHE-диоксо
iPr
4-F-2-nHept-Ph
3-305
диоксо
tBu
4-F-2-nHept-Ph
3-306
4-HM-диоксо
tBu
4-F-2-nHept-Ph
3-307
4,5-диHM-диоксо
tBu
4-F-2-nHept-Ph
3-308
4,5-диHE-диоксо
tBu
4-F-2-nHept-Ph
3-309
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-2-nHept-Ph
3-310
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-2-nHept-Ph
3-311
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-2-nHept-Ph
3-312
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
4-F-2-nHept-Ph
3-313
диоксо
Me
2-nOct-Ph
3-314
4-HM-диоксо
Me
2-nOct-Ph
3-315
4,5-диHM-диоксо
Me
2-nOct-Ph
3-316
4,5-диHE-диоксо
Me
2-nOct-Ph
3-317
диоксо
nPr
2-nOct-Ph
3-318
4-HM-диоксо
nPr
2-nOct-Ph
3-319
4,5-диHM-диоксо
nPr
2-nOct-Ph
3-320
4,5-диHE-диоксо
nPr
2-nOct-Ph
3-321
диоксо
nBu
2-nOct-Ph
3-322
4-HM-диоксо
nBu
2-nOct-Ph
3-323
4,5-диHM-диоксо
nBu
2-nOct-Ph
3-324
4,5-диHE-диоксо
nBu
2-nOct-Ph
3-325
диоксо
iPr
2-nOct-Ph
3-326
4-HM-диоксо
iPr
2-nOct-Ph
3-327
4,5-диHM-диоксо
iPr
2-nOct-Ph
3-328
4,5-диHE-диоксо
iPr
2-nOct-Ph
3-329
диоксо
tBu
2-nOct-Ph
3-330
4-HM-диоксо
tBu
2-nOct-Ph
3-331
4,5-диHM-диоксо
tBu
2-nOct-Ph
3-332
4,5-диHE-диоксо
tBu
2-nOct-Ph
3-333
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nOct-Ph
3-334
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nOct-Ph
3-335
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nOct-Ph
3-336
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-nOct-Ph
3-337
диоксо
Me
4-F-2-nOct-Ph
3-338
4-HM-диоксо
Me
4-F-2-nOct-Ph
3-339
4,5-диHM-диоксо
Me
4-F-2-nOct-Ph
3-340
4,5-диHE-диоксо
Me
4-F-2-nOct-Ph
3-341
диоксо
nPr
4-F-2-nOct-Ph
3-342
4-HM-диоксо
nPr
4-F-2-nOct-Ph
3-343
4,5-диHM-диоксо
nPr
4-F-2-nOct-Ph
3-344
4,5-диHE-диоксо
nPr
4-F-2-nOct-Ph
3-345
диоксо
nBu
4-F-2-nOct-Ph
3-346
4-HM-диоксо
nBu
4-F-2-nOct-Ph
3-347
4,5-диHM-диоксо
nBu
4-F-2-nOct-Ph
3-348
4,5-диHE-диоксо
nBu
4-F-2-nOct-Ph
3-349
диоксо
iPr
4-F-2-nOct-Ph
3-350
4-HM-диоксо
iPr
4-F-2-nOct-Ph
3-351
4,5-диHM-диоксо
iPr
4-F-2-nOct-Ph
3-352
4,5-диHE-диоксо
iPr
4-F-2-nOct-Ph
3-353
диоксо
tBu
4-F-2-nOct-Ph
3-354
4-HM-диоксо
tBu
4-F-2-nOct-Ph
3-355
4,5-диHM-диоксо
tBu
4-F-2-nOct-Ph
3-356
4,5-диHE-диоксо
tBu
4-F-2-nOct-Ph
3-357
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-2-nOct-Ph
3-358
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-2-nOct-Ph
3-359
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-2-nOct-Ph
3-360
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
4-F-2-nOct-Ph
3-361
диоксо
Me
Ph
3-362
4-HM-диоксо
Me
Ph
3-363
4,5-диHM-диоксо
Me
Ph
3-364
4,5-диHE-диоксо
Me
Ph
3-365
диоксо
nPr
Ph
3-366
4-HM-диоксо
nPr
Ph
3-367
4,5-диHM-диоксо
nPr
Ph
3-368
4,5-диHE-диоксо
nPr
Ph
3-369
диоксо
nBu
Ph
3-370
4-HM-диоксо
nBu
Ph
3-371
4,5-диHM-диоксо
nBu
Ph
3-372
4,5-диHE-диоксо
nBu
Ph
3-373
диоксо
iPr
Ph
3-374
4-HM-диоксо
iPr
Ph
3-375
4,5-диHM-диоксо
iPr
Ph
3-376
4,5-диHE-диоксо
iPr
Ph
3-377
диоксо
tBu
Ph
3-378
4-HM-диоксо
tBu
Ph
3-379
4,5-диHM-диоксо
tBu
Ph
3-380
4,5-диHE-диоксо
tBu
Ph
3-381
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
Ph
3-382
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
Ph
3-383
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
Ph
3-384
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
Ph
3-385
диоксо
Me
4-F-Ph
3-386
4-HM-диоксо
Me
4-F-Ph
3-387
4,5-диHM-диоксо
Me
4-F-Ph
3-388
4,5-диHE-диоксо
Me
4-F-Ph
3-389
диоксо
nPr
4-F-Ph
3-390
4-HM-диоксо
nPr
4-F-Ph
3-391
4,5-диHM-диоксо
nPr
4-F-Ph
3-392
4,5-диHE-диоксо
nPr
4-F-Ph
3-393
диоксо
nBu
4-F-Ph
3-394
4-HM-диоксо
nBu
4-F-Ph
3-395
4,5-диHM-диоксо
nBu
4-F-Ph
3-396
4,5-диHE-диоксо
nBu
4-F-Ph
3-397
диоксо
iPr
4-F-Ph
3-398
4-HM-диоксо
iPr
4-F-Ph
3-399
4,5-диHM-диоксо
iPr
4-F-Ph
3-400
4,5-диHE-диоксо
iPr
4-F-Ph
3-401
диоксо
tBu
4-F-Ph
3-402
4-HM-диоксо
tBu
4-F-Ph
3-403
4,5-диHM-диоксо
tBu
4-F-Ph
3-404
4,5-диHE-диоксо
tBu
4-F-Ph
3-405
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-Ph
3-406
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-Ph
3-407
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-Ph
3-408
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
4-F-Ph
3-409
диоксо
Me
2-Cl-4-Me-Ph
3-410
4-HM-диоксо
Me
2-Cl-4-Me-Ph
3-411
4,5-диHM-диоксо
Me
2-Cl-4-Me-Ph
3-412
4,5-диHE-диоксо
Me
2-Cl-4-Me-Ph
3-413
диоксо
nPr
2-Cl-4-Me-Ph
3-414
4-HM-диоксо
nPr
2-Cl-4-Me-Ph
3-415
4,5-диHM-диоксо
nPr
2-Cl-4-Me-Ph
3-416
4,5-диHE-диоксо
nPr
2-Cl-4-Me-Ph
3-417
диоксо
nBu
2-Cl-4-Me-Ph
3-418
4-HM-диоксо
nBu
2-Cl-4-Me-Ph
3-419
4,5-диHM-диоксо
nBu
2-Cl-4-Me-Ph
3-420
4,5-диHE-диоксо
nBu
2-Cl-4-Me-Ph
3-421
диоксо
iPr
2-Cl-4-Me-Ph
3-422
4-HM-диоксо
iPr
2-Cl-4-Me-Ph
3-423
4,5-диHM-диоксо
iPr
2-Cl-4-Me-Ph
3-424
4,5-диHE-диоксо
iPr
2-Cl-4-Me-Ph
3-425
диоксо
tBu
2-Cl-4-Me-Ph
3-426
4-HM-диоксо
tBu
2-Cl-4-Me-Ph
3-427
4,5-диHM-диоксо
tBu
2-Cl-4-Me-Ph
3-428
4,5-диHE-диоксо
tBu
2-Cl-4-Me-Ph
3-429
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Cl-4-Me-Ph
3-430
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Cl-4-Me-Ph
3-431
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-Cl-4-Me-Ph
3-432
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-Cl-4-Me-Ph
3-433
диоксо
Me
2-nBu-Ph
3-434
4-HM-диоксо
Me
2-nBu-Ph
3-435
4,5-диHM-диоксо
Me
2-nBu-Ph
3-436
4,5-диHE-диоксо
Me
2-nBu-Ph
3-437
диоксо
nPr
2-nBu-Ph
3-438
4-HM-диоксо
nPr
2-nBu-Ph
3-439
4,5-диHM-диоксо
nPr
2-nBu-Ph
3-440
4,5-диHE-диоксо
nPr
2-nBu-Ph
3-441
диоксо
nBu
2-nBu-Ph
3-442
4-HM-диоксо
nBu
2-nBu-Ph
3-443
4,5-диHM-диоксо
nBu
2-nBu-Ph
3-444
4,5-диHE-диоксо
nBu
2-nBu-Ph
3-445
диоксо
iPr
2-nBu-Ph
3-446
4-HM-диоксо
iPr
2-nBu-Ph
3-447
4,5-диHM-диоксо
iPr
2-nBu-Ph
3-448
4,5-диHE-диоксо
iPr
2-nBu-Ph
3-449
диоксо
tBu
2-nBu-Ph
3-450
4-HM-диоксо
tBu
2-nBu-Ph
3-451
4,5-диHM-диоксо
tBu
2-nBu-Ph
3-452
4,5-диHE-диоксо
tBu
2-nBu-Ph
3-453
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nBu-Ph
3-454
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nBu-Ph
3-455
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nBu-Ph
3-456
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-nBu-Ph
3-457
диоксо
Me
2-nPr-Ph
3-458
4-HM-диоксо
Me
2-nPr-Ph
3-459
4,5-диHM-диоксо
Me
2-nPr-Ph
3-460
4,5-диHE-диоксо
Me
2-nPr-Ph
3-461
диоксо
nPr
2-nPr-Ph
3-462
4-HM-диоксо
nPr
2-nPr-Ph
3-463
4,5-диHM-диоксо
nPr
2-nPr-Ph
3-464
4,5-диHE-диоксо
nPr
2-nPr-Ph
3-465
диоксо
nBu
2-nPr-Ph
3-466
4-HM-диоксо
nBu
2-nPr-Ph
3-467
4,5-диHM-диоксо
nBu
2-nPr-Ph
3-468
4,5-диHE-диоксо
nBu
2-nPr-Ph
3-469
диоксо
iPr
2-nPr-Ph
3-470
4-HM-диоксо
iPr
2-nPr-Ph
3-471
4,5-диHM-диоксо
iPr
2-nPr-Ph
3-472
4,5-диHE-диоксо
iPr
2-nPr-Ph
3-473
диоксо
tBu
2-nPr-Ph
3-474
4-HM-диоксо
tBu
2-nPr-Ph
3-475
4,5-диHM-диоксо
tBu
2-nPr-Ph
3-476
4,5-диHE-диоксо
tBu
2-nPr-Ph
3-477
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nPr-Ph
3-478
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nPr-Ph
3-479
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
2-nPr-Ph
3-480
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
2-nPr-Ph
3-481
диоксо
Me
4-F-2-nPr-Ph
3-482
4-HM-диоксо
Me
4-F-2-nPr-Ph
3-483
4,5-диHM-диоксо
Me
4-F-2-nPr-Ph
3-484
4,5-диHE-диоксо
Me
4-F-2-nPr-Ph
3-485
диоксо
nPr
4-F-2-nPr-Ph
3-486
4-HM-диоксо
nPr
4-F-2-nPr-Ph
3-487
4,5-диHM-диоксо
nPr
4-F-2-nPr-Ph
3-488
4,5-диHE-диоксо
nPr
4-F-2-nPr-Ph
3-489
диоксо
nBu
4-F-2-nPr-Ph
3-490
4-HM-диоксо
nBu
4-F-2-nPr-Ph
3-491
4,5-диHM-диоксо
nBu
4-F-2-nPr-Ph
3-492
4,5-диHE-диоксо
nBu
4-F-2-nPr-Ph
3-493
диоксо
iPr
4-F-2-nPr-Ph
3-494
4-HM-диоксо
iPr
4-F-2-nPr-Ph
3-495
4,5-диHM-диоксо
iPr
4-F-2-nPr-Ph
3-496
4,5-диHE-диоксо
iPr
4-F-2-nPr-Ph
3-497
диоксо
tBu
4-F-2-nPr-Ph
3-498
4-HM-диоксо
tBu
4-F-2-nPr-Ph
3-499
4,5-диHM-диоксо
tBu
4-F-2-nPr-Ph
3-500
4,5-диHE-диоксо
tBu
4-F-2-nPr-Ph
3-501
диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-2-nPr-Ph
3-502
4-HM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-2-nPr-Ph
3-503
4,5-диHM-диоксо
CH<sub>2</sub>OАc
4-F-2-nPr-Ph
3-504
4,5-диHE-диоксо
CH<sub>2</sub>OAc
4-F-2-nPr-Ph
В соединениях, имеющих общую формулу (I) настоящего изобретения, в качестве предпочтительных соединений могут быть упомянуты проиллюстрированные примерами соединения №: 1-12, 1-13, 1-19, 1-20, 1-26, 1-28, 1-30, 1-32, 1-34, 1-36, 1-38, 1-40, 1-42, 1-44, 1-46, 1-48, 1-50, 1-54, 1-58, 1-60, 1-62, 1-66, 1-68, 1-70, 1-72, 1-74, 1-78, 1-80, 1-82, 1-86, 1-100, 1-101, 1-107, 1-108, 1-114, 1-116, 1-118, 1-120, 1-122, 1-124, 1-126, 1-128, 1-130, 1-132, 1-134, 1-136, 1-138, 1-142, 1-146, 1-148, 1-150, 1-154, 1-156, 1-158, 1-160, 1-162, 1-166, 1-168, 1-170, 1-174, 1-188, 1-189, 1-195, 1-196, 1-202, 1-204, 1-206, 1-208, 1-210, 1-212, 1-214, 1-216, 1-218, 1-220, 1-222, 1-224, 1-226, 1-230, 1-234, 1-236, 1-238, 1-242, 1-244, 1-246, 1-248, 1-250, 1-254, 1-256, 1-258, 1-262, 1-276, 1-277, 1-283, 1-284, 1-290, 1-292, 1-294, 1-296, 1-298, 1-300, 1-302, 1-304, 1-306, 1-308, 1-310, 1-312, 1-314, 1-318, 1-322, 1-324, 1-326, 1-330, 1-332, 1-334, 1-336, 1-338, 1-342, 1-344, 1-346, 1-350, 1-353, 1-355, 1-360 до 1-369, 1-371, 1-372, 1-378, 1-380, 1-382, 1-384, 1-386, 1-388, 1-390, 1-392, 1-394, 1-396, 1-398, 1-400, 1-402, 1-406, 1-410, 1-412, 1-414, 1-418, 1-420, 1-422, 1-424, 1-426, 1-430, 1-432, 1-434, 1-438, 1-452, 1-453, 1-459, 1-460, 1-466, 1-468, 1-470, 1-472, 1-474, 1-476, 1-478, 1-480, 1-482, 1-484, 1-486, 1-488, 1-490, 1-494, 1-498, 1-500, 1-502, 1-506, 1-508, 1-510, 1-512, 1-514, 1-518, 1-520, 1-522, 1-526, 1-540, 1-541, 1-547, 1-548, 1-554, 1-556, 1-558, 1-560, 1-562, 1-564, 1-566, 1-568, 1-570, 1-572, 1-574, 1-576, 1-578, 1-582, 1-586, 1-588, 1-590, 1-594, 1-596, 1-598, 1-600, 1-602, 1-604, 1-606, 1-608, 1-610, 1-614, 1-628, 1-629, 1-635, 1-636, 1-642, 1-644, 1-646, 1-648, 1-650, 1-652, 1-654, 1-656, 1-658, 1-660, 1-662, 1-664, 1-666, 1-670, 1-674, 1-676, 1-678, 1-682, 1-684, 1-686, 1-688, 1-690, 1-694, 1-696, 1-698, 1-702, 1-712 до 1-720, 1-723, 1-724, 1-730, 1-732, 1-734, 1-736, 1-738, 1-740, 1-742, 1-744, 1-746, 1-748, 1-750, 1-752, 1-754, 1-758, 1-762, 1-764, 1-766, 1-770, 1-772, 1-774, 1-776, 1-778, 1-782, 1-784, 1-786, 1-790, 1-804, 1-805, 1-811, 1-812, 1-818, 1-820, 1-822, 1-824, 1-826, 1-828, 1-830, 1-832, 1-834, 1-836, 1-838, 1-840, 1-842, 1-846, 1-850, 1-852, 1-854, 1-858, 1-860, 1-862, 1-864, 1-866, 1-870, 1-872, 1-874, 1-878, 1-888 до 1-896, 1-899, 1-900, 1-906, 1-908, 1-910, 1-912, 1-914, 1-916, 1-918, 1-920, 1-922, 1-924, 1-926, 1-928, 1-930, 1-934, 1-938, 1-940, 1-942, 1-946, 1-948, 1-950, 1-952, 1-954, 1-958, 1-960, 1-962, 1-966, 1-980, 1-981, 1-987, 1-988, 1-994, 1-996, 1-998, 1-1000, 1-1002, 1-1004, 1-1006, 1-1008, 1-1010, 1-1012, 1-1014, 1-1016, 1-1018, 1-1022, 1-1026, 1-1028, 1-1030, 1-1034, 1-1036, 1-1038, 1-1040, 1-1042, 1-1046, 1-1048, 1-1050, 1-1054, 1-1057, 1-1062, 1-1063, 1-1066, 1-1067 до 1-1070, 1-1074, 1-1079, 1-1080, 1-1083, 1-1085 до 1-1087, 1-1091, 1-1096, 1-1097, 1-1100, 1-1102 до 1-1104, 1-1108, 1-1113, 1-1114, 1-1117, 1-1119 до 1-1121, 1-1125, 1-1130, 1-1131, 1-1134, 1-1136 до 1-1138, 1-1142, 1-1147, 1-1148, 1-1151, 1-1153 до 1-1155, 1-1159, 1-1164, 1-1165, 1-1168, 1-1170 до 1-1172, 1-1176, 1-1181, 1-1182, 1-1185, 1-1187 до 1-1189, 1-1193, 1-1198, 1-1199, 1-1202, 1-1204 до 1-1206, 1-1210, 1-1215, 1-1216, 1-1219, 1-1221 до 1-1223, 1-1227, 1-1232, 1-1233, 1-1236, 1-1238 до 1-1240, 1-1244, 1-1249, 1-1250, 1-1253, 1-1255 до 1-1257, 1-1261, 1-1266, 1-1267, 1-1270, 1-1272 до 1-1274, 1-1278, 1-1283, 1-1284, 1-1287, 1-1289 до 1-1291, 1-1295, 1-1300, 1-1301, 1-1304, 1-1306 до 1-1308, 1-1312, 1-1317, 1-1318, 1-1321, 1-1323 до 1-1325, 1-1329, 1-1334, 1-1335, 1-1337, 1-1340 до 1-1342, 1-1346, 1-1351, 1-1352, 1-1355, 1-1357 до 1-1359, 1-1374, 1-1375, 1-1381, 1-1382, 1-1388, 1-1390, 1-1392, 1-1394, 1-1396, 1-1398, 1-1400, 1-1402, 1-1404, 1-1406, 1-1408, 1-1410, 1-1412, 1-1416, 1-1420, 1-1422, 1-1428, 1-1430, 1-1432, 1-1434, 1-1436, 1-1440, 1-1442, 1-1444, 1-1448, 1-1462, 1-1463, 1-1469, 1-1470, 1-1476, 1-1478, 1-1480, 1-1482, 1-1484, 1-1486, 1-1488, 1-1490, 1-1492, 1-1494, 1-1496, 1-1498, 1-1500, 1-1504, 1-1508, 1-1510, 1-1516, 1-1518, 1-1520, 1-1522, 1-1524, 1-1528, 1-1530, 1-1532, 1-1536, 1-1550, 1-1551, 1-1557, 1-1558, 1-1564, 1-1566, 1-1568, 1-1570, 1-1572, 1-1574, 1-1576, 1-1578, 1-1580, 1-1582, 1-1584, 1-1586, 1-1588, 1-1592, 1-1596, 1-1598, 1-1604, 1-1606, 1-1608, 1-1610, 1-1612, 1-1616, 1-1618, 1-1620, 1-1624, 1-1638, 1-1639, 1-1645, 1-1646, 1-1652, 1-1654, 1-1656, 1-1658, 1-1660, 1-1662, 1-1664, 1-1666, 1-1668, 1-1670, 1-1672, 1-1674, 1-1676, 1-1680, 1-1684, 1-1686, 1-1692, 1-1694, 1-1696, 1-1698, 1-1700, 1-1704, 1-1706, 1-1708, 1-1712, 1-1726, 1-1727, 1-1733, 1-1734, 1-1740, 1-1742, 1-1744, 1-1746, 1-1748, 1-1750, 1-1752, 1-1754, 1-1756, 1-1758, 1-1760, 1-1762, 1-1764, 1-1768, 1-1772, 1-1774, 1-1780, 1-1782, 1-1784, 1-1786, 1-1788, 1-1792, 1-1794, 1-1796, 1-1800, 1-1814, 1-1815, 1-1821, 1-1822, 1-1828, 1-1830, 1-1832, 1-1834, 1-1836, 1-1838, 1-1840, 1-1842, 1-1844, 1-1846, 1-1848, 1-1850, 1-1852, 1-1856, 1-1860, 1-1862, 1-1868, 1-1870, 1-1872, 1-1874, 1-1876, 1-1880, 1-1882, 1-1884, 1-1888, 1-1902, 1-1903, 1-1909, 1-1910, 1-1916, 1-1918, 1-1920, 1-1922, 1-1924, 1-1926, 1-1928, 1-1930, 1-1932, 1-1934, 1-1936, 1-1938, 1-1940, 1-1944, 1-1948, 1-1950, 1-1956, 1-1958, 1-1960, 1-1962, 1-1964, 1-1968, 1-1970, 1-1972, 1-1976, 1-1989, 1-1990, 1-1996, 1-1997, 1-2003, 1-2005, 1-2007, 1-2009, 1-2011, 1-2013, 1-2015, 1-2017, 1-2019, 1-2021, 1-2023, 1-2025, 1-2027, 1-2031, 1-2035, 1-2037, 1-2043, 1-2045, 1-2047, 1-2049, 1-2051, 1-2055, 1-2057, 1-2059, 1-2063, 1-2077, 1-2078, 1-2084, 1-2085, 1-2091, 1-2093, 1-2095, 1-2097, 1-2099, 1-2101, 1-2103, 1-2105, 1-2107, 1-2109, 1-2111, 1-2113, 1-2115, 1-2119, 1-2123, 1-2125, 1-2131, 1-2133, 1-2135, 1-2137, 1-2139, 1-2143, 1-2145, 1-2147, 1-2151, 1-2154, 1-2157, 1-2160, 1-2163, 1-2166, 1-2169, 1-2172, 1-2175, 1-2178, 1-2181, 1-2184, 1-2187, 1-2190, 1-2193, 1-2196, 1-2199, 1-2202, 1-2205, 1-2208, 1-2211, 1-2214, 1-2217 до 1-2221, 1-2224 до 1-2228, 1-2231 до 1-2235, 1-2238 до 1-2242, 1-2245 до 1-2249, 1-2252 до 1-2256, 1-2259 до 1-2263, 1-2266 до 1-2270, 1-2273 до 1-2277, 1-2280 до 1-2284, 1-2287 до 1-2291, 1-2294 до 1-2298, 1-2301 до 1-2305, 1-2308 до 1-2312, 1-2315 до 1-2319, 1-2322 до 1-2326, 1-2329 до 1-2333, 1-2336 до 1-2340, 1-2343 до 1-2347, 1-2350 до 1-2354, 1-2357 до 1-2361, 1-2364 до 1-2368, 1-2371 до 1-2375, 1-2378 до 1-2382, 1-2385 до 1-2389, 1-2392 до 1-2396, 1-2399 до 1-2403, 1-2406 до 1-2410, 1-2413 до 1-2417, 1-2420 до 1-2424, 1-2427 до 1-2431, 1-2434 до 1-2438, 1-2441 до 1-2445, 1-2448 до 1-2452, 1-2455 до 1-2459, 1-2462 до 1-2466, 1-2469 до 1-2473, 1-2476 до 1-2480, 1-2483 до 1-2487, 1-2490 до 1-2494, 1-2497 до 1-2501, 1-2504 до 1-2508, 1-2511 до 1-2515, 1-2518 до 1-2522, 1-2525 до 1-2529, 1-2532 до 1-2536, 1-2539 до 1-2543, 1-2546 до 1-2550, 1-2553 до 1-2557, 1-2560 до 1-2564, 1-2567 до 1-2571, 1-2574 до 1-2578, 1-2581 до 1-2585, 1-2588 до 1-2592, 1-2595 до 1-2599, 1-2602 до 1-2606, 1-2609 до 1-2613, 1-2616 до 1-2620, 1-2623 до 1-2627,
2-3, 2-4, 2-7, 2-8, 2-11, 2-12, 2-15, 2-16, 2-19, 2-20, 2-23, 2-24, 2-27, 2-28, 2-31, 2-32, 2-35, 2-36, 2-39, 2-40, 2-43, 2-44, 2-47, 2-48, 2-51, 2-52, 2-59, 2-60, 2-83, 2-84,
3-3, 3-4, 3-7, 3-8, 3-11, 3-12, 3-15, 3-16, 3-27, 3-28, 3-31, 3-32, 3-35, 3-36, 3-39, 3-40, 3-51, 3-52, 3-55, 3-56, 3-59, 3-60, 3-63, 3-64, 3-75, 3-76, 3-79, 3-80, 3-83, 3-84, 3-87, 3-88, 3-99, 3-100, 3-103, 3-104, 3-107, 3-108, 3-111, 3-112, 3-123, 3-124, 3-127, 3-128, 3-131, 3-132, 3-135, 3-136, 3-147, 3-148, 3-151, 3-152, 3-155, 3-156, 3-159, 3-160, 3-171, 3-172, 3-175, 3-176, 3-179, 3-180, 3-183, 3-184, 3-195, 3-196, 3-199, 3-200, 3-203, 3-204, 3-207, 3-208, 3-219, 3-220, 3-223, 3-224, 3-227, 3-228, 3-231, 3-232, 3-243, 3-244, 3-247, 3-248, 3-251, 3-252, 3-255, 3-256, 3-267, 3-268, 3-271, 3-272, 3-275, 3-276, 3-279, 3-280, 3-291, 3-292, 3-295, 3-296, 3-299, 3-300, 3-303, 3-304, 3-339, 3-340, 3-343, 3-344, 3-347, 3-348, 3-351, 3-352, 3-483, 3-484, 3-487, 3-488, 3-491, 3-492, 3-495 и 3-496,
более предпочтительно могут быть упомянуты проиллюстрированные примерами соединения №: 1-12, 1-26, 1-30, 1-34, 1-38, 1-42, 1-46, 1-58, 1-66, 1-70, 1-78, 1-100, 1-114, 1-118, 1-122, 1-126, 1-130, 1-134, 1-146, 1-154, 1-158, 1-166, 1-188, 1-202, 1-206, 1-210, 1-214, 1-218, 1-222, 1-234, 1-242, 1-246, 1-254, 1-276, 1-290, 1-294, 1-298, 1-302, 1-306, 1-310, 1-322, 1-330, 1-334, 1-342, 1-364, 1-378, 1-382, 1-386, 1-390, 1-394, 1-398, 1-410, 1-418, 1-422, 1-430, 1-452, 1-466, 1-470, 1-474, 1-478, 1-482, 1-486, 1-498, 1-506, 1-510, 1-518, 1-540, 1-554, 1-558, 1-562, 1-566, 1-570, 1-574, 1-586, 1-594, 1-598, 1-604, 1-606, 1-628, 1-642, 1-646, 1-650, 1-654, 1-658, 1-662, 1-674, 1-682, 1-686, 1-694, 1-716, 1-730, 1-734, 1-738, 1-742, 1-746, 1-750, 1-762, 1-770, 1-774, 1-782, 1-804, 1-818, 1-822, 1-826, 1-830, 1-834, 1-838, 1-850, 1-858, 1-862, 1-870, 1-892, 1-906, 1-910, 1-914, 1-918, 1-922, 1-926, 1-938, 1-946, 1-950, 1-958, 1-980, 1-994, 1-998, 1-1002, 1-1006, 1-1010, 1-1014, 1-1026, 1-1034, 1-1038, 1-1046, 1-1227, 1-1232, 1-1239, 1-1240, 1-1244, 1-1249, 1-1256, 1-1257, 1-1261, 1-1266, 1-1273, 1-1274, 1-1278, 1-1283, 1-1290, 1-1291, 1-1295, 1-1300, 1-1307, 1-1308, 1-1374, 1-1388, 1-1392, 1-1396, 1-1400, 1-1404, 1-1408, 1-1420, 1-1428, 1-1432, 1-1440, 1-1462, 1-1476, 1-1480, 1-1484, 1-1488, 1-1492, 1-1496, 1-1508, 1-1516, 1-1520, 1-1528, 1-1550, 1-1564, 1-1568, 1-1572, 1-1576, 1-1580, 1-1584, 1-1596, 1-1604, 1-1608, 1-1616, 1-1638, 1-1652, 1-1656, 1-1660, 1-1664, 1-1668, 1-1672, 1-1684, 1-1692, 1-1696, 1-1704, 1-1726, 1-1740, 1-1744, 1-1748, 1-1752, 1-1756, 1-1760, 1-1772, 1-1780, 1-1784, 1-1792, 1-1814, 1-1828, 1-1832, 1-1836, 1-1840, 1-1844, 1-1848, 1-1860, 1-1868, 1-1872, 1-1880, 1-1902, 1-1916, 1-1920, 1-1924, 1-1928, 1-1932, 1-1936, 1-1948, 1-1956, 1-1960, 1-1968, 1-1989, 1-2003, 1-2007, 1-2011, 1-2015, 1-2019, 1-2023, 1-2035, 1-2043, 1-2047, 1-2055, 1-2077, 1-2091, 1-2095, 1-2099, 1-2103, 1-2107, 1-2111, 1-2123, 1-2131, 1-2135, 1-2143, 1-2219, 1-2220, 1-2226, 1-2227, 1-2233, 1-2234, 1-2240, 1-2241, 1-2247, 1-2248, 1-2254, 1-2255, 1-2261, 1-2262, 1-2268, 1-2269, 1-2275, 1-2276, 1-2282, 1-2283, 1-2289, 1-2290, 1-2296, 1-2297, 1-2303, 1-2304, 1-2310, 1-2311, 1-2317, 1-2318, 1-2324, 1-2325, 1-2331, 1-2332, 1-2338, 1-2339, 1-2345, 1-2346, 1-2352, 1-2353, 1-2359, 1-2360, 1-2366, 1-2367, 1-2373, 1-2374, 1-2380, 1-2381, 1-2387, 1-2388, 1-2394, 1-2395, 1-2401, 1-2402, 1-2408, 1-2409, 1-2415, 1-2416, 1-2422, 1-2423, 1-2429, 1-2430, 1-2436, 1-2437, 1-2443, 1-2444, 1-2450, 1-2451, 1-2457, 1-2458, 1-2464, 1-2465, 1-2471, 1-2472, 1-2478, 1-2479, 1-2485, 1-2486, 1-2492, 1-2493, 1-2499, 1-2500, 1-2506, 1-2507, 1-2513, 1-2514, 1-2520, 1-2521, 1-2527, 1-2528, 1-2534, 1-2535, 1-2541, 1-2542, 1-2548, 1-2549, 1-2555, 1-2556, 1-2562, 1-2563, 1-2569, 1-2570, 1-2576, 1-2577, 1-2583, 1-2584, 1-2590, 1-2591, 1-2597, 1-2598, 1-2604, 1-2605, 1-2611, 1-2612, 1-2618, 1-2619, 1-2625, 1-2626,
2-3, 2-7, 2-11, 2-15, 2-19, 2-23, 2-27, 2-31, 2-35, 2-39, 2-43, 2-47, 2-51, 2-59, 2-83,
3-7, 3-31, 3-55, 3-79, 3-103, 3-127, 3-151, 3-175, 3-199, 3-223, 3-247, 3-271, 3-295, 3-343 и 3-487
еще более предпочтительно может быть упомянуто
проиллюстрированное примером соединение № 1-206: этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-210: этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-294: этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-298: этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-378: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-гидроксиметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-382: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-386:
этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-390: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-394: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-398: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-410: этил 2,3-бис(ацетиламинометил)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-418: этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-422: этил 3-ацетиламино-9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-430: этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-бис(гидроксиметил)-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-646: этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-650: этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-734: этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-738: этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-822: этил 8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-826: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-910: этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-914: этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-998: этил 8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-1002: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-1392: этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-1396: этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-1480: этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-1484: этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-1568: этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-1572: этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-1656: этил 2,3-бис(гидроксиметил)-8-[N-(2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-1660: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-1744: этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-1748: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-1920: этил 8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-1924: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-2095: этил 8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,
проиллюстрированное примером соединение № 1-2099: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат и
проиллюстрированное примером соединение № 2-15: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат.
Соединение, имеющее общую формулу (I), согласно настоящему изобретению, может быть легко получено в соответствии с методом А - методом С, показанными здесь ниже.
Методом А является способ получения соединения, имеющего общую формулу (I), с помощью введения циклического кеталя на начальной стадии получения.
Методом В является способ получения соединения, имеющего общую формулу (I), с помощью введения циклического кеталя на конечной стадии получения.
5
Методом С является способ получения соединения, имеющего общую формулу (I), с помощью введения R на конечной стадии получения.
Метод А
Метод В
Метод С
1
2
3
5
В упомянутых выше методе А - методе С кольцо А, кольцо B, X, Y, R, R, R, R, m и n имеют те же значения, что определены выше, L представляет уходящую или удаляемую группу и Z представляет защитную группу.
rd
В реакциях метода А - метода С в случае, когда соединение как реакционноспособный субстрат имеет группу, такую как аминогруппа, гидроксигруппа и/или карбоксильная группа, которая ингибирует предназначенную к осуществлению реакцию, данные группы могут защищаться при необходимости защитной группой. Защитная группа (группы), которая ингибирует предназначенную к осуществлению реакцию, не ограничивается до тех пор, пока она является защитной группой, которая обычно используется для проведения реакции, ею может быть, например, защитная группа, описанная в “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edition, T.W. Greene & P. G. M. Wuts; Jоhn Wiley & Sons, Inc.”
1
6
1
6
1
6
Защитная группа аминогруппы может использоваться без конкретного ограничения, пока ею является защитная группа, которая обычно используется в качестве защитной группы аминогруппы, и предпочтительно могут быть упомянуты формильная группа, упомянутая выше С-С алкилкарбонильная группа; упомянутая выше арилкарбонильная группа; упомянутая выше С-С алкоксикарбонильная группа; упомянутая выше С-С алканоильная группа, которая замещена галогеном; аралкильные группы, такие как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил или 9-антрилметил; вышеупомянутая аралкилоксикарбонильная группа и аналогичные.
1
6
Защитная группа гидроксигруппы может использоваться без конкретного ограничения, пока ею является защитная группа, обычно используемая в качестве защитной группы гидроксигруппы, и предпочтительно могут быть упомянуты формильная, С-С алкилкарбонильные группы, такие как ацетил, арилкарбонильные, такие как бензоильная группа, и алкоксилированные алкоксиметильные группы, такие как 2-метоксиэтоксиметил.
1
6
Защитная группа карбоксильной группы может использоваться без конкретного ограничения, пока ею является группа, обычно используемая в качестве защитной группы карбоксильной группы, и предпочтительно могут быть упомянуты упомянутая выше С-С алкильная группа и аралкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил.
rd
Дополнительно при необходимости защитные группы групп, которые ингибируют предназначенную к осуществлению реакцию, могут отщепляться. Реакция отщепления данных защитных групп, которая является желательной реакцией, может проводиться в соответствии с общепринятыми процедурами, которые используются в области синтетической органической химии (например, процедурой, описанной в упомянутой выше публикации "Protective Groups in Organic Synthesis", 3 edition, T.W. Greene & P. G. M. Wuts; Jоhn Wiley & Sons, Inc.).
Метод А
Стадия 1 метода А является стадией реакции кетонового соединения (1) с соединением (2) или соединением (3), которым является соединение (2), имеющее конечную группу, замещенную триметилсилильной группой (описываемой как TMS на упомянутой выше схеме), в инертном растворителе в присутствии кислоты, для получения циклического кетального соединения (4).
rd
Для данной стадии можно выбрать реакцию циклической кетализации (защиты) кетона, которая широко используется в обычном органическом синтезе, и данная стадия может проводиться в соответствии с процедурами, описываемыми в T.W. Greene. P. G. Wuts; "Protective Groups in Organic Synthesis”, 3 edition, 1999, Chapter 4, стр. 293-368, John Wiley & Sons, Inc., и аналогичными, или в соответствии со сходными процедурами.
Здесь циклическое кетальное соединение (4) может быть также получено с помощью следующей процедуры (стадия 1' метода А).
Стадия 1' метода А является стадией реакции диметилкетального соединения (5) с соединением (2) или соединением (3) в инертном растворителе в присутствии кислоты, для получения циклического кетального соединения (4). Данная реакция может проводиться в соответствии с той же процедурой или на основе процедуры стадии 1.
Стадия 2 метода А является стадией обеспечения возможности циклическому кетальному соединению (4), получаемому с помощью стадии 1 или стадии 1', подвергаться реакции Дикмана с получением сложнокетоэфирного соединения (7).
На данной стадии можно выбрать реакцию Дикмана, которая обычно широко используется в органическом синтезе, и данная реакция может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в "Chemical Pharmaceutical Bulletin” (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 29, рр. 3238-3248 (1981), и аналогичными или на основе данной процедуры.
В данном случае кетоэфирное соединение (7) может быть также получено с помощью следующей процедуры (стадия 2' метода А).
Стадия 2' метода А является стадией реакции кетонового соединения (6) с диалкилкарбонатом, в инертном растворителе в присутствии основания, для получения кетоэфирного соединения (7).
На данной стадии можно применять реакцию введения сложноэфирной группы, которая обычно широко используется в органическом синтезе, и данная реакция может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в Canadian Journal of Chemistry (Can. J. Chem.), Vol. 70, рр. 1406-1426 (1992), или аналогичными, или на основе данной процедуры.
Стадия 3 метода А является стадией енолирования кетоэфирного соединения (7), получаемого на стадии 2 или стадии 2', в инертном растворителе в присутствии основания с получением соединения (8), имеющего уходящую или удаляемую группу L.
Данная стадия может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol 120, рр. 3664-3670 (1998), и аналогичными или на основе данной процедуры.
“Уходящая группа” в определении L обычно представляет группу, которая удаляется в виде нуклеофильного остатка, и могут быть упомянуты, например, атомы галогена, такие как атом фтора, хлора, брома и йода; низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси и этансульфонилокси; галогено низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как трифторметансульфонилокси и пентафторэтансульфонилокси, и арилсульфонилоксигруппы, такие как бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и п-нитробензолсульфонилокси. Предпочтительно ею является галогено низшая алкансульфонилоксигруппа, особенно предпочтительно трифторметансульфонилоксигруппа.
Инертный растворитель особенно не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон и гексаметилфосфортриамид, или смеси данных растворителей. Предпочтительно им является галоидированный углеводород, более предпочтительно дихлорметан.
Используемое основание включает неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития; гидриды щелочного металла, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; фториды щелочных металлов, такие как фторид натрия и фторид калия; органические основания, такие как алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно гидриды щелочных металлов или органические основания и более предпочтительно гидрид натрия или диизопропилэтиламин.
Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -100°С до 100°С, предпочтительно от -78°С до 50°С.
Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет в интервале от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно от 5 минут до 12 часов.
Стадия 4 метода А является стадией взаимодействия соединения (8), имеющего уходящую группу L, получаемого на стадии 3, с тиольным соединением (9) в инертном растворителе в присутствии основания, с получением соединения (10).
“Защитная группа” сульфанильной группы в определении Z особо не ограничивается, пока она является защитной группой сульфанильной группы, которая обычно широко используется в органическом синтезе, и могут быть упомянуты, например, алканоильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил и бутирил, и арилкарбонильные группы, такие как бензоил, α-нафтоил, β-нафтоил, пиридоил, тиеноил и фуроил. Предпочтительно ею является группа, которая образует фармакологически приемлемый эфир, и более предпочтительно ацетильная группа.
Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; апротонные полярные растворители, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, и диметилсульфоксид или смеси данных растворителей. Предпочтительно им является апротонный полярный растворитель, более предпочтительно N,N-диметилформамид.
Используемое основание включает неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; фториды щелочных металлов, такие как фторид натрия и фторид калия; органические основания, такие как алкоксиды щелочных металлов, например метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно гидрид щелочного металла, более предпочтительно гидрид натрия или гидрид калия.
Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 50°С.
Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет в интервале от 1 минуты до 120 часов, предпочтительно от 10 минут до 72 часов.
Стадия 5 метода А является стадией снятия защиты защитной группой сульфанильной группы соединения (10), получаемого на стадии 4, в инертном растворителе с получением соединения (11).
rd
Данная стадия является стадией снятия защиты защитной группы сульфанильной группы, которая широко используется в обычном органическом синтезе, и проводится в соответствии с процедурой, описываемой в упомянутой выше работе “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edition, T.W. Greene & P. G. M. Wuts; Jоhn Wiley & Sons, Inc.”, и аналогичными, или на основе данной процедуры, и может предпочтительно проводиться с помощью процедуры снятия защиты в инертном растворителе в присутствии основания.
Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и 2-метоксиэтанол; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон и гексаметилфосфортриамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан или смеси данных растворителей, и предпочтительно спирт и более предпочтительно метанол или этанол.
Используемое основание включает карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития; органические основания, такие как алкоксиды щелочных металлов, например метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно карбонаты щелочных металлов и более предпочтительно карбонат калия.
Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 50°С.
Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет от 1 минуты до 24 часов, предпочтительно от 5 минут до 5 часов.
Стадия 6 метода А является стадией хлорсульфонилирования тиольной группы соединения (11), получаемого на стадии 5, в инертном растворителе с получением соединения (12).
Данная стадия может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в "Journal of Organic Chemistry" (J. Org. Chem.), Vol 16, рр. 621-625 (1951) и аналогичными, или на основе данной процедуры.
Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и 2-метоксиэтанол; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и трифторуксусная кислота; вода; или смеси данных растворителей. Предпочтительно им является растворитель, представляющий смесь карбоновых кислот и воды или смесь нитрилов и воды, более предпочтительно смесь растворителей уксусной кислоты и воды или смесь ацетонитрила и воды.
Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 50°С.
Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет от 1 минуты до 12 часов, предпочтительно от 5 минут до 1 часа.
Стадия 7 метода А является стадией взаимодействия соединения (12), получаемого на стадии 6, с аминовым соединением (13) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания, с получением соединения общей формулы (I).
Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат, или смеси данных растворителей. Предпочтительно им является сложный эфир, более предпочтительно этилацетат.
Используемое основание включает гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно органические основания и более предпочтительно триэтиламин.
Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 50°С.
Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет в пределах от 1 минуты до 120 часов, предпочтительно от 10 минут до 48 часов.
Метод В
Стадия 8 метода В является стадией гидролиза циклического кетального соединения (14), получаемого в методе А, в инертном растворителе в присутствии кислоты с получением кетонового соединения (15).
rd
На данной стадии можно применять стадию снятия защиты циклического кетального соединения, которая широко используется в обычном органическом синтезе, и может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в упомянутой выше работе T.W. Greene, О. G. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edition, 1999, Chapter 4, рр. 293-368, Jоhn Wiley & Sons, Inc.”, и аналогичными или на основе данной процедуры.
Стадия 9 метода В является стадией получения диметилкетального соединения (16) с кетоновым соединением (15), получаемым на стадии 8, в инертном растворителе в присутствии кислоты.
rd
Для данной стадии можно выбрать реакцию диметилкетализации (защиты) кетона, которая широко используется обычно в органическом синтезе, и может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в упомянутой выше T.W. Greene. О. G. Wut, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3 edition, 1999, Chapter 4, рр. 293-368, John Wiley & Sons, Inc., и аналогичными, или на основе данной процедуры.
Стадия 10 метода В является стадией реакции кетонового соединения (15), получаемого на стадии 8, с соединением (2) или соединением (3) в инертном растворителе в присутствии кислоты с получением соединения, имеющего общую формулу (I).
Здесь данная реакция может проводиться в соответствии с процедурой, аналогичной стадии 1.
Стадия 10' метода В является стадией реакции диметилкетального соединения (16), получаемого на стадии 9, с соединением (2) или соединением (3) в инертном растворителе в присутствии кислоты с получением соединения, имеющего общую формулу (I).
Здесь данная реакция может проводиться в соответствии с процедурой аналогичной стадии 1'.
Метод С
5
5
5
Стадия 11 метода С в случае, когда R циклического кетального соединения (14), получаемого в методе А, или соединения, имеющего общую формулу (I), получаемого в методе В, представляет собой атом водорода, является стадией его реакции с R-L (17) в инертном растворителе в присутствии основания с получением соединения, имеющего общую формулу (I), которое замещено желаемой группой R.
5
Rи L имеют те же значения, что описаны выше, а “уходящая группа” в определении L представляет группу, которая удаляется в виде нуклеофильного остатка, и могут быть упомянуты, например, атомы галогена, такие как атом фтора, хлора, брома и йода; низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси и этансульфонилокси; галогено низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как трифторметансульфонилокси и пентафторэтансульфонилокси; арилсульфонилоксигруппы, такие как бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и п-нитробензолсульфонилокси. Предпочтительно ею является атом галогена, особенно предпочтительно атом йода.
Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и включает, например, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан и гептан, предпочтительно простые эфиры, кетоны или апротонные полярные растворители и более предпочтительно тетрагидрофуран, ацетон или диметилформамид.
Используемое основание включает карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития; органические основания, такие как алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно карбонаты щелочных металлов и более предпочтительно карбонат калия.
Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 150°С, предпочтительно от -20°С до 100°С.
Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет в интервале от 1 минуты до 24 часов, предпочтительно от 10 минут до 5 часов.
После того как каждая из упомянутых выше реакций завершается, желаемое соединение выделяется из реакционной смеси в соответствии с обычными процедурами.
Например, при необходимости реакционная смесь нейтрализуется, и после фильтрования для удаления нерастворимого вещества в случае, когда оно существует, реакционный раствор экстрагируется органическим растворителем, таким как этилацетат, который не смешивается с водой. Затем, после промывки реакционного раствора водой и аналогичными, органический слой, содержащий желаемое соединение, отделяется и сушится над безводным сульфатом магния и аналогичными, а затем растворитель выпаривается, давая желаемое соединение.
Получаемое желаемое соединение может, если необходимо, отделяться и очищаться с помощью общепринятых процедур, таких как перекристаллизация и переосаждение, или с помощью процедуры, обычно используемой для отделения и очистки органических соединений, такой как соответствующее сочетание способа адсорбционной колоночной хроматографии, в котором используется силикагель, окись алюминия или флорисил магний-кремнеземного типа в качестве подложки; способа с использованием синтетического адсорбентного агента, такого как распределительная колоночная хроматография, при которой используют Сефадекс LH-20 (производимый фирмой Pharmacia), Амберлит XAD-11 (производимый фирмой Rohm and Haas) или Диаион HP-20 (производимый фирмой Mitshubishi Chemical Corporation) в качестве подложки; способа с использованием ионообменной хроматографии или колоночной хроматографии с нормальной или обращенной фазой с помощью силикагеля или алкилированного силикагеля (предпочтительно высокоэффективной жидкостной хроматографии) и элюирования соответствующим растворителем.
Исходные соединения, такие как (1), (2), (3), (5), (6), (9), (13) и (17), как реакционноспособные вещества настоящего изобретения, общеизвестны или могут быть легко получены в соответствии с общеизвестными процедурами.
Соединение, имеющее общую формулу (I), согласно настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемые соли обладают превосходной активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации в многочисленных клетках, таких как моноциты, макрофаги и сосудистые эндотелиальные клетки, причем внутриклеточная сигнальная трансдукция и клеточная активация индуцируются эндотоксином, и подавления многочисленных ответных реакций клеток, вызываемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, таких как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α. Следовательно, соединение и его соль полезны в качестве лекарственного средства, особенно в качестве профилактического и терапевтического агента от различных заболеваний, которые ассоциируются с внутриклеточной сигнальной трансдукцией или клеточной активацией, индуцируемой эндотоксином, и с разнообразными ответными реакциями клеток (например, избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α), которые индуцируются внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией. В качестве такого лекарственного средства может быть упомянут профилактический и/или терапевтический агент от ишемического повреждения головного мозга, артериосклероза, плохого прогноза после коронарной ангиопластики, сердечных нарушений, диабета, диабетических осложнений, воспаления суставов, остеопороза, остеопении, сепсиса, аутоиммунной болезни, нарушения тканей и отторжения после трансплантации органов, бактериальной инфекции, вирусной инфекции, гастрита, панкреатита, нефрита, пневмонии, гепатита или лейкемии.
В случае, когда соединение, имеющее общую формулу (I), согласно настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемые соли используются в качестве профилактического или терапевтического агента от вышеупомянутых заболеваний, оно может смешиваться с эксципиентами, разбавителями и аналогичными, которые сами по себе являются фармакологически приемлемыми, и вводятся перорально в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов, или вводятся парентерально в виде инъекционного препарата для подкожной инъекции, внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции, или в виде суппозиториев.
Данные фармацевтические препараты получают в соответствии с известными процессами с использованием добавок, включающих эксципиенты (например, могут быть упомянуты органические эксципиенты, такие как производные сахаров, например лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; производные крахмала, например кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал или декстрин; производные целлюлозы, например кристаллическая целлюлоза; аравийская камедь; декстран; или поллулан, и неорганические эксципиенты, такие как силикатные производные, например легкий кремниевый ангидрид, синтетический силикат алюминия, силикат кальция, метамагнийалюминат; фосфаты, например, кислый фосфат кальция; карбонаты, например, карбонат кальция; соли серной кислоты, такие как сульфат кальция), лубриканты (например, могут быть упомянуты стеариновая кислота, соли металлов и стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция или стеарат магния; тальк; коллоидная двуокись кремния; воски, такие как пчелиный воск или спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; DL лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия или лаурилсульфат магния; кремниевые кислоты, такие как кремниевый ангидрид или гидрат силиката; и упомянутые выше производные крахмала), связующие (например, могут быть упомянуты гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол и соединения, сходные с упомянутым выше эксципиентом), дезинтегрирующие агенты (например, могут быть упомянуты целлюлозные производные, такие как низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая карбоксиметилцеллюлоза или внутренне поперечно сшитая натриевая карбоксиметилцеллюлоза; или химически модифицированные крахмалы или целлюлозы, такие как карбоксиметилкрахмал, натриевый карбоксиметилкрахмал или поперечно сшитый поливинилпирролидон), эмульгаторы (например, коллоидные глины, такие как бентонит или пчелиная смола; гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния или гидроксид алюминия; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия или стеарат кальция; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; и неионные поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленалкиловый эфир; полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты или сахарозный эфир жирной кислоты), стабилизаторы (например, могут быть упомянуты эфиры параоксибензойной кислоты, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт, хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол или крезол; тимерозал; дегидроуксусная кислота; и сорбиновая кислота) и корригенты (например, могут быть упомянуты обычно используемые подсластители, подкислители или ароматизирующие вещества) или разбавители.
Количество дозировки варьирует в зависимости от симптомов и возраста, и желательно, чтобы соединение настоящего изобретения вводилось орально или парентерально взрослому человеку с нижним пределом 0,01 мг/кг (предпочтительно 0,10 мг/кг) и верхним пределом 1000 мг/кг (предпочтительно 100 мг/кг) в день, один раз в день или несколько раз по частям в зависимости от симптомов.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение будет описано в деталях со ссылкой на примеры и примеры испытаний, однако объем настоящего изобретения не ограничивается ими.
Пример 1
N
Этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-364)
(1а) Этил 8-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат
19,97 г (55,4 ммоль) этил 8-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата [соединения, описанного как соединение 6 в Tetrahedron Letter Vol. 39, pp. 6139-6142 (1998)] растворяли в 200 мл диметилформамида и к ним добавляли 9,50 г (83,1 ммоль) тиоацетата калия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 91 часа. К реакционному раствору добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 17:3), с получением 7,15 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 45%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,20 (2H, кв., 7 Гц), 4,04-3,96 (4H, м), 2,73-2,66 (4H, м), 2,34 (3H, с), 1,87 (2H, т, J=6 Гц), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).
(1b) Этил 8-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат
7,14 г (24,9 ммоль) этил 8-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (1а), растворяли в 145 мл метанола и к ним добавляли 2,58 г (18,7 ммоль) карбоната калия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор подкисляли путем добавления 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 9:1), с получением 5,63 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 92%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,32 (1H, с), 4,21 (2H, кв., 7 Гц), 4,04-3,95 (4H, м), 2,72-2,67 (2H, м), 2,59-2,57 (2H, м), 1,82 (2H, т, J=7 Гц), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).
(1с) Этил 8-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат
К насыщенному раствору, полученному путем продувки (барботирования) газообразного хлора в 80 мл раствора смеси ацетонитрил-вода (1:1) в течение 20 минут, добавляли раствор 5,00 г (20,5 ммоль) этил 8-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (1b) в 10 мл ацетонитрила с перемешиванием при охлаждении льдом. Затем хлорный газ продували через реакционный раствор в течение 10 минут при той же температуре. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 5,83 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 92%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,30 (2H, кв., 7 Гц), 4,05-3,98 (4H, м), 2,91-2,86 (2H, м), 2,71-2,69 (2H, м), 1,93 (2H, т, J=7 Гц), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).
N
(1d) Этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
К раствору 197 мг (1,35 ммоль) 2-хлор-4-фторанилина и 0,20 мл (1,42 ммоль) триэтиламина в 5 мл этилацетата по каплям добавляли раствор 400 мг (1,29 ммоль) этил 8-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (1с) в 3 мл этилацетата с перемешиванием при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 48 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1) и полученное твердое вещество промывали затем раствором смеси гексан-изопропиловый эфир (1:1), с получением 325 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 60%).
Точка плавления 117-119°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,98 (2H, м), 6,83 (1H, с), 4,43-4,41 (1H, м), 4,26-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,56-2,45 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,88-1,80 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 2
N
Этил 8-(-фенилсульфамоил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-12)
В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), анилин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 81%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,37-7,31 (4H, м), 7,21-7,15 (1H, м), 6,95 (1H, с), 6,85-6,87 (1H, м), 4,30-4,20 (3H, м), 4,13-4,01 (3H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 2,48-2,41 (1H, м), 2,31 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,10-2,00 (1H, м), 1,86-1,80 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 3
N
Этил 8-[-(2-бутилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-540)
В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 2-бутиланилин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 56%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,55-7,52 (1H, м), 7,22-7,17 (2H, м), 7,13-7,08 (1H, м), 6,85-6,84 (1H, м), 6,63 (1H, с), 4,47-4,44 (1H, м), 4,25-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,71-2,62 (2H, м), 2,54-2,38 (2H, м), 2,19-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,62-1,53 (2H, м), 1,45-1,34 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 4
N
(приведенный пример
Этил 8-[-(2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат  соединения № 1-716)
В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 2-гексиланилин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 82%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,55-7,52 (1H, м), 7,22-7,17 (2H, м), 7,13-7,08 (1H, м), 6,85-6,84 (1H, м), 6,63 (1H, с), 4,47-4,44 (1H, м), 4,25-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,70-2,61 (2H, м), 2,54-2,38 (2H, м), 2,19-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,64-1,54 (2H, м), 1,41-1,24 (6H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 0,91-0,85 (3H, м).
Пример 5
N
Этил 8-[-(2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-892)
В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 2-гептиланилин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 87%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,55-7,52 (1H, м), 7,22-7,17 (2H, м), 7,13-7,08 (1H, м), 6,85-6,84 (1H, м), 6,63 (1H, с), 4,47-4,44 (1H, м), 4,25-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,69-2,61 (2H, м), 2,54-2,38 (2H, м), 2,19-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,64-1,54 (2H, м), 1,42-1,23 (8H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 6
N
H
Этил 8-[-(1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1062)
Н
В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 1-пиррол-1-иламин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 33%).
Точка плавления 115-117°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,05 (1H, с), 6,99 (2H, т, J=2 Гц), 6,94 (1H, с), 6,17 (2H, т, J=2 Гц), 4,55-4,51 (1H, м), 4,30 (2H, кв., J=7 Гц), 4,14-4,03 (3H, м), 3,98-3,89 (1H, м), 2,51-2,44 (1H, м), 2,26-2,05 (2H, м), 1,89-1,83 (1H, м), 1,35 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 7
N
Этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-353)
N
К 2,55 г (6,07 ммоль) этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в примере 1, добавляли 100 мл раствора смеси 1 н. соляной кислоты-тетрагидрофурана (1:1) и реакционная смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении, остаток экстрагировали путем добавления этилацетата,  органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 4:1), с получением 2,19 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка (выход: 96%).
Точка плавления 128-130°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,69 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,20 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,09-7,03 (1H, м), 6,91 (2H, с), 4,68 (1H, дд, J=5 Гц, 2 Гц), 4,28-4,18 (2H, м), 3,21-3,09 (1H, м), 2,80-2,72 (1H, м), 2,57-2,49 (1H, м), 2,44-2,31 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 8
N
Этил 9-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-365)
N
п
100 мг (0,27 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, растворяли в 2 мл толуола и к ним добавляли 0,04 мл (0,54 ммоль) пропан-1,3-диола и 68 мг (0,27 ммоль) -толуолсульфоната пиридиния, с последующим нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1) и затем полученное в результате твердое вещество промывали гексаном, с получением 60 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 51%).
Точка плавления 120-121°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,36 (1H, с), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,01 (1H, дд, J=7 Гц, 2 Гц), 6,98 (1H, с), 4,45-4,39 (1H, м), 4,27-4,12 (2H, м), 4,11-3,84 (4H, м), 2,46-2,06 (4H, м), 1,92-1,67 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 9
N
Этил 9-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-426)
В соответствии с процессом, описанным в примере 8, 2,2-диметилпропан-1,3-диол использовали вместо пропан-1,3-диола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 64%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,31 (1H, с), 7,13 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,94 (2H, м), 4,45-4,39 (1H, м), 4,27-4,12 (2H, м), 3,69-3,46 (4H, м), 2,42-2,11 (4H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 1,03 (3H, с), 0,97 (3H, с).
Пример 10
N
Этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-367)
N
100 мг (0,27 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, растворяли в 1 мл дихлорметана и к ним добавляли 0,034 мл (0,405 ммоль) этан-1,2-дитиола и 0,025 мл (0,203 ммоль) диэтилэфирата трифторида бора при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, а затем гексаном, с получением 325 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 76%).
Точка плавления 160-161°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10 (1H, с), 7,04-6,96 (2H, м), 4,40 (1H, д, J=5 Гц), 4,25-4,10 (2H, м), 3,52-3,26 (4H, м), 2,82-2,72 (1H, м), 2,58-2,50 (1H, м), 2,33-2,24 (1H, м), 2,11-1,99 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 11
N
Этил 9-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-дитиаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-368)
В соответствии с процессом, описанным в примере 10, пропан-1,3-дитиол использовали вместо этан-1,2-дитиола, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 72%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,40 (1H, с), 7,14 (1H, дд, J= 8 Гц, 3 Гц), 7,03-6,96 (1H, м), 6,94 (1H, с), 4,51 (1H, д, J=5 Гц), 4,24-4,11 (2H, м), 3,17-3,07 (1H, м), 2,98-2,77 (3H, м), 2,61-2,51 (1H, м), 2,47-2,38 (1H, м), 2,36-2,27 (1H, м), 2,25-2,13 (1H, м), 2,12-1,95 (2H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 12
N
Этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-окса-4-тиаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-371)
В соответствии с процессом, описанным в примере 10, 2-меркаптоэтанол использовали вместо этан-1,2-дитиола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 61%).
Точка плавления 133-134°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06 (0,4H, с), 7,04-6,96 (2,6H, м), 4,46 (0,4H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,39-4,01 (4,6H, м), 3,23-3,06 (2H, м), 2,77-2,51 (1,6H, м), 2,45-2,36 (0,4H, м), 2,20-2,00 (2H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 13
N
6
6
Этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,1,4,4-тетраоксо-1λ,4λ-дитиаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-369)
N
м
80 мг (0,18 ммоль) этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-дитиаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в примере 10, растворяли в 2 мл дихлорметана, к ним добавляли 91 мг (1,08 ммоль) бикарбоната натрия и затем 239 мг (0,90 ммоль) -хлорпербензойной кислоты (65%) при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 42 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 45%).
Точка плавления 88-90°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,98 (2H, м), 6,92 (1H, с), 4,57 (1H, д, J=5 Гц), 4,26-4,16 (2H, м), 3,79-3,60 (4H, м), 3,14-2,98 (1H, м), 2,69-2,60 (1H, м), 2,45-2,36 (1H, м), 2,29-2,16 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 14
N
Этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-оксаспиро[2.5]окт-4-ен-5-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-360)
N
н
50 мг (0,133 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, и 0,01 мл (0,146 ммоль) дибромметана растворяли в 1 мл тетрагидрофурана и к ним по каплям добавляли 0,18 мл (0,279 ммоль) -бутиллитий/гексанового раствора (1,58 М) при -78°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора льдом добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 7 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 14%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,68 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,91 (2H, м), 6,60 (1H, с), 4,50 (1H, д, J=4 Гц), 4,27-4,06 (2H, м), 2,98-2,92 (1H, м), 2,91-2,88 (1H, м), 2,83-2,70 (1H, м), 2,68-2,59 (1H, м), 2,21-2,07 (2H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 15
N
Этил (2S)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-гидроксиметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-378)
N
N
100 мг (0,27 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, и 69 мг (0,35 ммоль) (R)-2,3-дигидроксипропилбензоата растворяли в 2 мл дихлорметана и к ним последовательно добавляли 0,19 мл (1,05 ммоль) изопропокситриметилсилана и 2 мкл (0,014 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 121 мг этил (2R)-2-бензоилоксиметил-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (выход: 81%).
Далее 121 мг (0,22 ммоль) данного соединения растворяли в 2 мл смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1) и к раствору добавляли 0,5 мл (0,50 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 41 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 41%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,97 (2H, м), 6,89 (0,25H, с), 6,86 (0,25H, с), 6,80 (0,25H, с), 6,78 (0,25H, с), 4,43-4,31 (1,75H, м), 4,26-4,02 (3,25H, м), 3,95-3,87 (0,75H, м), 3,85-3,77 (1H, м), 3,75-3,69 (0,25H, м), 3,68-3,59 (1H, м), 2,65-2,38 (2H, м), 2,25-2,11 (1H, м), 2,11-2,05 (0,25H, м), 2,03-1,97 (0,25H, м), 1,94-1,81 (1,5H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 16
N
Этил (2R)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-гидроксиметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-378)
N
(16а) Этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилат
N
п
6,1 г (16,2 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, растворяли в 120 мл метанола и к ним последовательно добавляли 4,1 г (16,2 ммоль) -толуолсульфоната пиридина и 8,86 мл (81,0 ммоль) триметоксиметана при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 6,0 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 88%).
Точка плавления 97-98°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,97 (3H, м), 4,41 (1H, д, J=4 Гц), 4,28-4,12 (2H, м), 3,29 (3H, с), 3,23 (3H, с), 2,47-2,38 (1H, м), 2,31-2,21 (1H, м), 2,18-2,06 (1H, м), 2,01-1,93 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).
N
(16b) Этил (2R)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-гидроксиметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
N
N
342 мг (0,81 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в (16а), и 206 мг (1,05 ммоль) (S)-2,3-дигидроксипропилбензоата растворяли в 7 мл дихлорметана и к ним последовательно добавляли 0,56 мл (3,15 ммоль) изопропокситриметилсилана и 7 мкл (0,041 моль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 410 мг этил (2S)-2-бензоилоксиметил-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат в виде бесцветного масла (выход: 91%).
Далее 410 мг (0,74 ммоль) данного соединения растворяли в 10 мл смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1) и к ним добавляли 3 мл (3,0 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 293 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 88%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,95 (2H, м), 6,89 (0,42H, с), 6,86 (0,02H, с), 6,80 (0,02H, с), 6,78 (0,42H, с), 4,43-4,31 (1,5H, м), 4,26-4,02 (2,5H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 3,83-3,77 (0,5H, м), 3,75-3,69 (0,5H, м), 3,68-3,59 (1H, м), 2,65-2,41 (2H, м), 2,25-2,10 (1H, м), 1,93-1,82 (1H, м), 1,77-1,67 (0,5H, ушир.с), 1,58 (0,5H, ушир.с), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 17
N
Этил (2R,3R)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-382)
О
В соответствии с процессом, описанным в примере (16b), 1,4-ди--бензоил-D-треитол использовали вместо (S)-2,3-дигидроксипропилбензоата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 44%).
<Альтернативная процедура>
N
(17а) Этил (2R,3R)-2,3-бис(бензоилоксиметил)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
О
О
N
1,46 г (3,08 ммоль) 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитол, полученный в ссылочном примере 18, суспендировали в 2 мл ацетонитрила и к ним последовательно добавляли 0,04 мл (0,24 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната и раствор 1,00 г (2,37 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), в 5 мл ацетонитрила при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 1,50 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 92%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,10-8,04 (4H, м), 7,68-7,57 (3H, м), 7,49-7,44 (4H, м), 7,16 (1H, дт, J=8,0 Гц, 2,6 Гц), 7,05-7,00 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=14,0 Гц), 4,66-4,07 (9H, м), 2,63-2,44 (2H, м), 2,25-2,19 (1H, м), 1,94 (1H, т, J=15,2 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,0 Гц).
N
(17b) Этил (2R,3R)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
N
1,50 г (2,18 ммоль) этил (2R,3R)-2,3-бис(бензоилоксиметил)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в (17а), растворяли в 10 мл смеси метанол-тетрагидрофуран (4:1) и к ним добавляли 10 мл (10,0 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 900 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 86%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,69-7,64 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,91-6,90 (0,5H, м), 6,85-6,84 (0,5H, м), 4,43-4,41 (1H, м), 4,27-4,09 (3,5H, м), 4,05-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,75-3,69 (2H, м), 2,59-2,45 (2H, м), 2,23-1,50 (4H, м), 1,29-1,24 (3H, м).
Пример 18
N
Этил (2S,3S)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-382)
О
В соответствии с процессом, описанным в примере (16b), 1,4-ди--бензоил-L-треитол использовали вместо (S)-2,3-дигидроксипропилбензоата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 34%).
<Альтернативная процедура>
О
О
О
О
В соответствии с процессом, описанным в примере 17 (альтернативная процедура), 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-L-треитол, полученный в ссылочном примере 19, использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 73%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,69-7,64 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,91-6,90 (0,5H, м), 6,85-6,84 (0,5H, м), 4,43-4,41 (1H, м), 4,27-4,09 (3,5H, м), 4,05-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,75-3,69 (2H, м), 2,59-2,45 (2H, м), 2,23-1,50 (4H, м), 1,29-1,24 (3H, м).
Пример 19
N
Этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-мезо-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-382)
N
О
О
мезо
мезо
N
200 мг (0,47 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 290 мг (0,61 ммоль) 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил--эритритола, полученного в ссылочном примере 1, растворяли в 4 мл дихлорметана и к ним добавляли 4 мкл (0,024 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 171 мг этил -2,3-бис[(бензоилокси)метил]-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата в виде аморфного вещества (выход: 53%).
Далее 170 мг (0,25 ммоль) данного соединения растворяли в 10 мл смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1) и к ним добавляли 3 мл (3,0 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:3), с получением 105 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 89%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,95 (2H, м), 6,93 (0,4H, с), 6,72 (0,6H, с), 4,49-4,33 (2,4H, м), 4,32-4,26 (0,6H, м), 4,25-4,07 (2H, м), 3,93-3,70 (4H, м), 2,69-2,58 (0,4H, м), 2,58-2,35 (3,6H, м), 2,24-2,09 (1H, м), 1,99-1,91 (0,6H, м), 1,90-1,83 (0,4H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 20
N
Этил (2R)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-390)
N
N
300 мг (0,71 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 436 мг (1,42 ммоль) (4R,5R)-2,2-диметил-4,5-бис[(триметилсилил)окси]метил[1.3]диоксолана растворяли в 12 мл дихлорметана и к ним добавляли 26 мкл (0,142 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 90 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 4:1), с получением 90 мг этил (2R)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-((4R)-2,2-диметил[1.3]диоксолан-4-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата в виде аморфного вещества (выход: 24%).
Далее к 85 мг (0,163 ммоль) данного соединения добавляли 4 мл смеси уксусная кислота-вода (1:1), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 46 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 59%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,69-7,64 (1H, м), 7,19-7,15 (1H, м), 7,06-6,98 (2H, м), 6,89-6,80 (1H, м), 4,43-4,41 (1H, м), 4,38-4,08 (4H, м), 4,03-3,95 (0,7H, м), 3,86 (0,3H, т, J=8 Гц), 3,77-3,63 (3H, м), 2,67-2,37 (3H, м), 2,22-1,84 (3H, м), 1,30-1,25 (3H, м).
Пример 21
N
Этил (2R)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-((2R)-1,2,3-тригидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-394)
О
N
547 мг (1,07 ммоль) 1,3,4,5,7-пента--триметилсилил-D-арабитола, полученного в ссылочном примере 2, растворяли в 3 мл нитрометана, к полученному раствору добавляли 13 мкл (0,007 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната и затем добавляли 300 мг (0,71 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а) при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 151 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 42%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,19-7,15 (1H, м), 7,10-6,99 (2H, м), 6,86 (0,5H, с), 6,82-6,80 (0,5H, м), 4,42-4,39 (1H, м), 4,28-3,65 (9H, м), 3,20-1,40 (3H, ушир.), 2,57-2,43 (2H, м), 2,23-2,09 (1H, м), 1,92-1,82 (1H, м), 1,29-1,25 (3H, м).
Пример 22
N
Этил (2R)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-((1S,2R,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-398)
N
О
200 мг (0,47 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 434 мг (0,71 ммоль) 1,2,3,4,5,6-гекса--триметилсилил-D-маннитола растворяли в 4 мл дихлорметана, к полученному в результате раствору последовательно добавляли 0,12 мл (0,47 ммоль) изопропокситриметилсилана и 4 мкл (0,024 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: дихлорметан-метанол = 10:1), с получением 130 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 51%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,62 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,22-7,12 (2H, м), 7,04-6,96 (1H, м), 6,88-6,84 (0,2H, м), 6,80-6,77 (0,4H, м), 6,76 (0,4H, с), 4,41-4,31 (1H, м), 4,25-4,03 (4H, м), 3,98-3,63 (6H, м), 2,54-2,41 (2H, м), 2,22-2,08 (1H, м), 1,92-1,81 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 23
N
Этил (2R,3R)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-386)
О
О
О
О
мезо
В соответствии с процессом, описанным в примере 19, 1,6-ди--бензоил-2,3,4,5-тетра--триметилсилил-D-маннитол, полученный в ссылочном примере 3, использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил--эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 11%).
Точка плавления 55-56°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,20-7,13 (2H, м), 7,06-7,00 (1H, м), 6,80 (0,5H, с), 6,78 (0,5H, с), 4,38 (1H, д, J=5 Гц), 4,26-4,00 (5H, м), 3,98-3,88 (1,5H, м), 3,87-3,65 (5,5H, м), 2,78-2,56 (2H, м), 2,55-2,40 (2H, м), 2,23-2,09 (1H, м), 1,92-1,80 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 24
N
Этил 9-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-418)
О
О
мезо
В соответствии с процессом, описанным в примере 19, 2-триметилсилилокси-1-триметилсилилоксиметилэтиладамантан-1-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 4, использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил--эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 17%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,69-7,64 (1H, м), 7,52-7,51 (0,5H, м), 7,18-7,15 (1H, м), 7,08-6,99 (2,5H, м), 4,45-4,42 (1H, м), 4,31-4,05 (4H, м), 3,88-3,74 (2H, м), 3,72-3,63 (1H, м), 2,78-2,52 (1H, ушир.), 2,48-1,97 (4H, м), 1,31-1,26 (3H, м).
Пример 25
N
Этил 12-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,4,8,5-тетраоксадиспиро[5.2.5.2]гексадец-10-ен-11-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-434)
N
100 мг (0,266 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, и 156 мг (0,532 ммоль) 5,5-бис[(триметилсилил)окси]метил[1.3]диоксана растворяли в 2 мл дихлорметана и при -78˚С к ним добавляли 10 мкл (0,053 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1) и полученное в результате твердое вещество затем промывали изопропиловым эфиром, с получением 49 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 52%).
Точка плавления 156-157°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,98 (2H, м), 4,83 (1H, д, J=6 Гц), 4,78 (1H, д, J=6 Гц), 4,44-4,42 (1H, м), 4,29-4,14 (2H, м), 3,87-3,70 (8H, м), 2,44-2,38 (1H, м), 2,32-2,24 (1H, м), 2,18-2,08 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 26
N
Этил 3-ацетиламино-9-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-422)
N
N
500 мг (1,19 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 205 мг (1,54 ммоль) -(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)ацетамида растворяли в 20 мл дихлорметана и к ним последовательно добавляли 0,84 мл (4,74 ммоль) изопропокситриметилсилана и 43 мкл (0,24 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 66 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат-метанол = 39:1), с получением 288 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 50%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,62-7,60 (0,5H, м), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,93-6,91 (0,5H, м), 6,35 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 4,46-4,42 (1H, м), 4,35-4,11 (4H, м), 4,03-3,95 (1H, м), 3,82-3,70 (2H, м), 2,60-2,55 (0,5H, м), 2,48-2,01 (3H, м), 2,06 (3H, с), 1,95-1,90 (0,5H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 27
N
Этил 9-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-бис(гидроксиметил)-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-430)
N
500 мг (1,19 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 1,0 г (2,38 ммоль) 1,3-бис[(триметилсилил)окси]-2,2-бис[(триметилсилил)окси]метилпропана растворяли в 10 мл дихлорметана и к ним добавляли 10 мкл (0,06 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 510 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 87%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,28 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,11 (1H, с), 7,07-6,98 (1H, м), 4,42 (1H, д, J=4 Гц), 4,30-4,10 (2H, м), 3,92-3,68 (8H, м), 2,54-2,36 (3H, м), 2,34-2,23 (1H, м), 2,21-2,07 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 28
N
Триэтил 9-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-3,3,8-трикарбоксилат (приведенный пример соединения № 1-438)
В соответствии с процессом, описанным в примере 27, диэтил-2,2-бис[(триметилсилил)окси]метилмалонат, полученный в ссылочном примере 5, использовали вместо 1,3-бис[(триметилсилил)окси]-2,2-бис[(триметилсилил)окси]метилпропана, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 42%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,23-7,21 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,99 (1H, м), 6,97 (1H, с), 4,43-4,36 (3H, м), 4,31-4,13 (8H, м), 2,44-2,37 (1H, м), 2,33-2,25 (1H, м), 2,19-2,06 (2H, м), 1,283 (3H, т, J=7 Гц), 1,280 (6H, т, J=7 Гц).
Пример 29
N
Этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]спиро[2.5]окт-4-ен-5-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-355)
(29а) Этил 3-[1-(2-этоксикарбонилэтил)циклопропил]пропионат
24,5 мл (24,5 ммоль) 1,0 М раствора диэтилцинк/гексан добавляли к 30 мл дихлорметана, а затем добавляли раствор 1,89 мл (24,5 ммоль) трифторуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана при перемешивании с охлаждением льдом. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 20 минут, затем добавляли раствор 1,97 мл (24,5 ммоль) дийодметана в 10 мл дихлорметана и все перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли раствор 1,40 г (6,13 ммоль) диэтил-4-метиленгептандикарбоксилата (соединения, описанного в J.A.C.S. 107, 13, 3981-3997 (1985)) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания реакционного раствора в течение 6 часов при комнатной температуре к реакционному раствору добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 5:1), с получением 1,48 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход: 99%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 3,37-2,31 (4H, м), 1,60-1,53 (4H, м), 1,25 (6H, т, J=7 Гц), 0,31 (4H, с).
(29b) Этил 6-гидроксиспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат
1,46 г (6,03 ммоль) этил 3-[1-(2-этоксикарбонилэтил)циклопропил]пропионата, полученного в (29а), растворяли в 60 мл тетрагидрофурана и к ним добавляли 1,35 г (12,1 ммоль) трет-бутоксида калия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали льдом и подкисляли путем добавления 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 1,05 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 89%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
12,23 (0,7H, с), 4,26-4,09 (2H, м), 3,50 (0,3H, дд, J=10 Гц, 6 Гц), 2,57-2,42 (0,7H, м), 2,36 (2H, т, J=6 Гц), 2,03-1,94 (0,3H, м), 1,66-1,52 (1H, м), 1,48 (2H, т, J=6 Гц), 1,28 (3H, J=7 Гц), 0,60-0,30 (4H, м).
(29с) Этил 6-трифторметансульфонилоксиспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат
1,05 г (5,35 ммоль) этил 6-гидроксиспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилата, полученного в (29b), растворяли в 30 мл дихлорметана и последовательно добавляли 0,99 мл (5,89 ммоль) диизопропилэтиламина и 1,40 мл (8,03 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида с перемешиванием при -78˚С. После перемешивания реакционного раствора в течение 3 часов при той же температуре его нагревали до комнатной температуры. Реакционный раствор вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 1,56 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход: 89%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 2,57-2,46 (2H, м), 2,35-2,29 (2H, м), 1,60-1,53 (2H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 0,49-0,40 (4H, м).
(29d) Этил 6-меркаптоспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат
В соответствии с процессом, описанным в примере (1а), этил 6-трифторметансульфонилоксиспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат, полученный в (29с), использовали вместо этил 8-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением этил 6-ацетилсульфанилспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (выход: 58%).
Далее 700 мг (2,75 ммоль) данного соединения растворяли в 14 мл этанола и к ним добавляли 2,75 мл (11 ммоль) 4 н. раствора хлористого водорода/диоксана при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 10:1), с получением 300 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 51%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,19 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (1H, с), 2,57 (2H, т, J=6 Гц), 2,22-2,18 (2H, м), 1,46 (2H, т, J=6 Гц), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,40-0,33 (4H, м).
(29е) Этил 6-(хлорсульфонил)спиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат
7 мл уксусной кислоты добавляли к 651 мг (4,23 ммоль) тетрагидрата пербората натрия, смесь нагревали до 50°С и к ней добавляли раствор 300 мг (1,41 ммоль) этил 6-меркаптоспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилата, полученного в (29d), в 3 мл уксусной кислоты, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов и затем при 80°С в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 5 мл тионилхлорида и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор снова охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 5:1), с получением 195 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 50%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,77-2,69 (2H, м), 2,43-2,38 (2H, м), 1,62 (2H, т, J=6 Гц), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,52-0,46 (4H, м).
(29f) Этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]спиро[2.5]окт-4-ен-5-карбоксилат
В соответствии с процессом, описанным в примере 1(d), этил 6-(хлорсульфонил)спиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат, полученный в (29е), использовали вместо этил 8-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 17%).
Точка плавления: 125-126°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,69 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,03-6,96 (2H, м), 6,58 (1H, с), 4,53 (1H, д, J=5 Гц), 4,20-4,04 (2H, м), 2,62-2,50 (2H, м), 1,98-1,85 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,22-1,13 (1H, м), 1,09-0,99 (2H, м), 0,93-0,80 (2H, м).
Пример 30
Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-оксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярный диастереомер), (высокополярный диастереомер) (приведенный пример соединения № 1-362)
(30а) 7-(1,3-Диоксан-2-ил)-5-[2-(1,3-диоксан-2-ил)этил]гептан-1,5-диол
430 мг (5 ммоль) γ-бутиролактона растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и к ним добавляли 22 мл (11 ммоль) 0,5 М раствора бромида (1,3-диоксан-2-илэтил)магния/тетрагидрофурана, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при 50°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора льдом добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат:этанол = 10:1), с получением 880 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 55%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,51 (2H, т, J=5 Гц), 4,08 (4H, дд, J=10 Гц, 4 Гц), 3,79-3,70 (4H, м), 3,61 (2H, т, J=6 Гц), 2,13-2,00 (2H, м), 1,68-1,56 (12H, м), 1,55-1,49 (2H, м), 1,37-1,29 (2H, м).
(30b) 2-(2-{2-[2-(1,3-Диоксан-2-ил)этил]тетрагидрофуран-2-ил}этил)-1,3-диоксан
п
2,60 г (8,17 ммоль) 7-(1,3-диоксан-2-ил)-5-[2-(1,3-диоксан-2-ил)этил]гептан-1,5-диола, полученного в (30а), растворяли в 45 мл пиридина и к ним добавляли раствор 1,64 г (8,58 ммоль) -толуолсульфонилхлорида в 15 мл пиридина, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 1,31 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 53%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,50 (2H, т, J=5 Гц), 4,09 (2H, дд, J=11 Гц, 5 Гц), 3,83-3,68 (6H, м), 2,15-1,99 (2H, м), 1,92-1,82 (2H, м), 1,73-1,48 (12H, м), 1,38-1,29 (2H, м).
(30с) Этил 3-[2-(2-этоксикарбонилэтил)тетрагидрофуран-2-ил]пропионат
1,31 г (43,6 ммоль) 2-(2-{2-[2-(1,3-диоксан-2-ил)этил]тетрагидрофуран-2-ил}этил)-1,3-диоксана, полученного в (30b), растворяли в 15 мл ацетона и к ним добавляли 16,3 мл (43,6 ммоль) реагента Джонса, при перемешивании с охлаждением льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом и затем реакцию прекращали с помощью добавления изопропилового спирта. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток растворяли в 15 мл этанола и добавляли 0,76 мл (10,5 ммоль) тионилхлорида с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 610 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 51%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,13 (4H, кв., J=7 Гц), 3,78 (2H, т, J=7 Гц), 2,37-2,31 (4H, м), 1,95-1,87 (2H, м), 1,86-1,79 (4H, м), 1,71 (2H, т, J=7 Гц), 1,26 (6H, т, J=7 Гц).
(30d) Этил 8-оксо-1-оксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат
трет
610 мг (2,24 ммоль) этил 3-[2-(2-этоксикарбонилэтил)тетрагидрофуран-2-ил]пропионата, полученного в (30с), растворяли в 18 мл тетрагидрофурана и к ним добавляли 503 мг (4,48 ммоль) -бутоксида калия, с последующим нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционного раствора льдом реакционный раствор подкисляли путем добавления 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 340 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 67%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
12,24 (1H, с), 4,26-4,12 (2H, м), 3,96-3,79 (2H, м), 2,63-2,47 (1H, м), 2,43-2,12 (3H, м), 2,05-1,86 (2H, м), 1,86-1,60 (4H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).
(30е) Этил 8-трифторметансульфонилокси-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат
К суспензии 72 мг 55% гидрида натрия (1,65 ммоль)/3 мл дихлорметана добавляли раствор 340 мг (1,50 ммоль) этил 8-оксо-1-оксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата, полученного в (29d), в 4 мл дихлорметана при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. Далее реакционный раствор охлаждали до -78˚С и к нему добавляли 0,28 мл (1,65 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида. Смесь перемешивали в течение 1 часа при той же температуре, а затем нагревали до комнатной температуры. После добавления ледяной воды к реакционному раствору для прекращения реакции смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 480 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 89%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 3,92-3,81 (2H, м), 2,74-2,63 (1H, м), 2,62-2,48 (2H, м), 2,45-2,34 (1H, м), 2,04-1,68 (6H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).
(30f) Этил 8-ацетилтио-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат
В соответствии с процессом, описанным в примере (1а), этил 8-трифторметансульфонилокси-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат, полученный в (30е), использовали вместо этил 8-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (выход: 32%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,18 (2H, кв., J=7 Гц), 3,91-3,83 (2H, м), 2,65-2,60 (1H, м), 2,60-2,51 (2H, м), 2,40-2,35 (1H, м), 2,32 (2,6H, с), 2,29 (0,4H, с), 2,00-1,93 (2H, м), 1,87-1,67 (4H, м), 1,28 (3H, т, J= 7 Гц).
(30g) Этил 8-меркапто-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат
120 мг (0,42 ммоль) этил 8-ацетилтио-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (30f), растворяли в 3 мл этанола и к ним добавляли 1 мл (4 ммоль) 4 н. раствора хлористого водорода/диоксана, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1), с получением 100 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 98%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,24-4,16 (2H, м), 4,12 (1H, с), 3,91-3,80 (2H, м), 2,84-2,71 (1H, м), 2,52-2,34 (3H, м), 2,01-1,90 (2H, м), 1,82-1,58 (4H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).
(30h) Этил 8-хлорсульфонил-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат
100 мг (0,41 ммоль) этил 8-меркапто-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (30f), растворяли в 4 мл раствора смеси уксусной кислоты и воды (уксусная кислота:вода = 1:1) и через реакционный раствор продували газообразный хлор, при перемешивании с охлаждением льдом в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1), с получением 108 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 85%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 3,88 (2H, т, J=7 Гц), 2,92-2,81 (1H, м), 2,77-2,66 (1H, м), 1,58 (2H, м), 2,06-1,89 (3H, м), 1,80 (2H, т, 7 Гц), 1,77-1,67 (1H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).
(30i) Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-оксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярный диастереомер), (высокополярный диастереомер)
К раствору 57 мг (0,39 ммоль) 2-хлор-4-фторанилина и 0,05 мл (0,39 ммоль) триэтиламина в 1 мл этилацетата по каплям добавляли раствор 108 мг (0,35 ммоль) этил 8-хлорсульфонил-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (29h), в 2 мл этилацетата при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1), с получением 12 мг низкополярного диастереомера, указанного в заголовке соединения, в виде белого порошка и 20 мг высокополярного диастереомера, указанного в заголовке соединения, в виде аморфного вещества (выход: 8%, 14%).
(Низкополярный диастереомер)
Точка плавления: 112-114°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,97 (1H, м), 6,95 (1H, с), 6,90 (1H, с), 4,45 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,22-4,10 (2H, м), 3,96-3,88 (1H, м), 3,86-3,79 (1H, м), 2,41-2,33 (1H, м), 2,29-2,18 (1H, м), 2,13-2,01 (4H, м), 1,94-1,79 (2H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярный диастереомер)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,96 (2H, м), 6,95 (1H, с), 4,36 (1H, д, J=5 Гц), 4,22-4,10 (2H, м), 4,03-3,96 (1H, м), 3,93-3,85 (1H, м), 2,56-2,48 (1H, м), 2,40-2,29 (1H, м), 2,06-1,63 (6H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 31
N
H
Этил 6-[-(1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1057)
H
К раствору 1,0 г (12,18 ммоль) 1-пиррол-1-иламина и 1,8 мл (13,40 ммоль) триэтиламина в 60 мл этилацетата по каплям добавляли раствор 3,6 г (12,18 ммоль) этил 2-хлорсульфонил-1-циклогексен-1-карбоксилата (соединение, раскрытое в описании японской патентной заявки (Kokai) № 2000-178246) в 12 мл этилацетата, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1) и полученное в результате твердое вещество промывали затем изопропиловым эфиром, с получением 1,9 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 52%).
Точка плавления: 85-86°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,15 (1H, с), 7,44-7,42 (1H, м), 7,02 (2H, т, J=2 Гц), 6,17 (2H, т, J=2 Гц), 4,57-4,56 (1H, м), 4,29 (2H, кв., J=7 Гц), 2,52-2,46 (2H, м), 2,32-2,23 (1H, м), 1,93-1,66 (3H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 32
N
H
Этил 6-[-(2-метил-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1176)
Н
Н
В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-метил-1-пиррол-1-иламин использовали вместо 1-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 32%).
Точка плавления: 100-101°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,95 (1H, с), 7,43-7,39 (1H, м), 7,03-6,99 (1H, м), 6,07 (1H, т, J=4 Гц), 5,88-5,84 (1H, м), 4,60-4,55 (1H, м), 4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 2,56-2,43 (2H, м), 2,34-2,20 (1H, м), 2,29 (3H, с), 1,95-1,66 (3H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 33
N
H
Этил 6-[-(2-этил-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1193)
Н
Н
В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-этил-1-пиррол-1-иламин использовали вместо 1-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 51%).
Точка плавления: 77-78°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,97 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,01 (1H, м), 6,13 (1H, т, J=4 Гц), 5,92-5,87 (1H, м), 4,62-4,57 (1H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,79-2,64 (2H, м), 2,58-2,42 (2H, м), 2,35-2,21 (1H, м), 1,95-1,65 (3H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 1,24 (3H, т, J=8 Гц).
Пример 34
N
H
Этил 6-[-(2-пропил-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1210)
Н
Н
В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-пропил-1-пиррол-1-иламин использовали вместо 1-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 31%).
Точка плавления: 66-68°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,97 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,01 (1H, м), 6,12 (1H, т, J=3 Гц), 5,92-5,87 (1H, м), 4,62-4,57 (1H, м), 4,27 (2H, кв., J=7 Гц), 2,73-2,62 (2H, м), 2,57-2,43 (2H, м), 2,34-2,21 (1H, м), 1,95-1,63 (5H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,99 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 35
N
H
Этил 6-[-(2-бутил-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1227)
Н
Н
В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-бутил-1-пиррол-1-иламин использовали вместо 1-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 26%).
Точка плавления: 49-50°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,94 (1H, с), 7,43-7,39 (1H, м), 7,01-6,98 (1H, м), 6,11-6,08 (1H, м), 5,89-5,85 (1H, м), 4,60-4,55 (1H, м), 4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 2,71-2,65 (2H, м), 2,56-2,43 (2H, м), 2,33-2,20 (1H, м), 1,94-1,57 (5H, м), 1,45-1,35 (2H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 0,93 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 36
N
H
Этил 6-[-(2-пентил-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1244)
Н
Н
В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-пентил-1-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 6, использовали вместо 1-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 33%).
Точка плавления: 60-61°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,96 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,00 (1H, м), 6,12 (1H, т, J=3 Гц), 5,92-5,86 (1H, м), 4,62-4,56 (1H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,72-2,65 (2H, м), 2,57-2,44 (2H, м), 2,34-2,21 (1H, м), 1,95-1,59 (5H, м), 1,42-1,29 (4 H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 37
N
H
Этил 6-[-(2-гексил-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1261)
Н
Н
В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-гексил-1-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 7, использовали вместо 1-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 46%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,93 (1H, с), 7,43-7,39 (1H, м), 7,01-6,98 (1H, м), 6,12-6,08 (1H, м), 5,89-5,85 (1H, м), 4,60-4,55 (1H, м), 4,27 (2H, кв., J=' Гц), 2,71-2,64 (2H, м), 2,56-2,43 (2H, м), 2,33-2,21 (1H, м), 1,91-1,58 (5H, м), 1,42-1,27 (6H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 38
N
H
Этил 6-[-(2-гептил-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1278)
Н
Н
В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-гепттил-1-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 8, использовали вместо 1-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 13%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,97 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,01 (1H, м), 6,11 (1H, т, J=3 Гц), 5,96-5,86 (1H, м), 4,62-4,56 (1H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,72-2,62 (2H, м), 2,58-2,43 (2H, м), 2,35-2,21 (1H, м), 1,94-1,59 (5H, м), 1,41-1,22 (8H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 39
N
H
Этил 6-[-(2-октил-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1295)
Н
Н
В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-октил-1-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 8, использовали вместо 1-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 18%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,96 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,00 (1H, м), 6,11 (1H, т, J=4 Гц), 5,91-5,86 (1H, м), 4,61-4,57 (1H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,71-2,64 (2H, м), 2,57-2,44 (2H, м), 2,34-2,20 (1H, м), 1,95-1,58 (5H, м), 1,42-1,19 (10H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 40
N
H
Этил 6-[-(2-циклопропил-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1312)
Н
Н
В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-циклопропил-1-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 10, использовали вместо 1-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового порошка (выход: 42%).
Точка плавления: 95-96°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,87 (1H, с), 7,41-7,37 (1H, м), 6,98-6,95 (1H, м), 6,05-6,02 (1H, м), 5,69-5,66 (1H, м), 4,66-4,61 (1H, м), 4,25 (2H, кв., J=7 Гц), 2,60-2,43 (2H, м), 2,34-2,20 (1H, м), 2,05-1,87 (2H, м), 1,82-1,68 (2H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц), 0,94-0,82 (2H, м), 0,73-0,65 (1H, м), 0,59-0,51 (1H, м).
Пример 41
N
H
Этил 6-[-(2-фенил-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1329)
Н
Н
В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-фенил-1-пиррол-1-иламин использовали вместо 1-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 21%).
Точка плавления: 160-161°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,99 (1H, с), 7,57 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, т, J=8 Гц), 7,33-7,27 (2H, м), 7,14-7,11 (1H, м), 6,32-6,28 (1H, м), 6,25 (1H, т, J=4 Гц), 4,22 (2H, кв., J=7 Гц), 4,18-4,14 (1H, м), 2,44-2,32 (1H, м), 2,24-2,07 (2H, м), 1,91-1,75 (1H, м), 1,67-1,51 (1H, м), 1,40-1,29 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 42
N
H
Этил 6-[-(2,5-диметил-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1346)
Н
Н
В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2,5-диметил-1-пиррол-1-иламин использовали вместо 1-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 29%).
Точка плавления: 96-97°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,88 (1H, с), 7,40-7,35 (1H, м), 5,75 (2H, с), 4,58-4,52 (1H, м), 4,24 (2H, кв., J=7 Гц), 2,69-2,61 (1H, м), 2,53-2,42 (1H, м), 2,33-2,19 (1H, м), 2,26 (6H, с), 2,02-1,91 (1H, м), 1,86-1,73 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 43
N
H
Этил 6-[-(2-хлор-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1091)
N
H
N
150 мг (0,503 ммоль) этил 6-[-(1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 31, растворяли в 3 мл тетрагидрофурана и к ним добавляли 70 мг (0,528 ммоль) -хлорсукцинимида, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикаге ле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1) и полученное в результате твердое вещество промывали затем изопропиловым эфиром, с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 30%).
Точка плавления: 60-61°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,91 (1H, с), 7,43-7,37 (1H, м), 7,04 (1H, дд, J=4 Гц, 2 Гц), 6,14 (1H, т, J=4 Гц), 6,10 (1H, дд, J=4 Гц, 2 Гц), 4,65-4,61 (1H, м), 4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 2,61-2,44 (2H, м), 2,33-2,21 (1H, м), 2,05-1,90 (1H, м), 1,83-1,71 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 44
N
H
Этил 6-[-(2-бром-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1108)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примере 43, -бромсукцинимид использовали вместо -хлорсукцинимида, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 50%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,85 (1H, с), 7,42-7,38 (1H, м), 7,15 (1H, дд, J=4 Гц, 2 Гц), 6,22-6,17 (2H, м), 4,67-4,62 (1H, м), 4,25 (2H, кв., J=7 Гц), 2,60-2,44 (2H, м), 2,33-2,20 (1H, м), 2,05-1,92 (1H, м), 1,83-1,70 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 45
N
H
Этил 6-[-(2,5-дихлор-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1142)
N
N
H
В соответствии с процессом, описанным в примере 42, 2,1 эквивалента -хлорсукцинимида использовали относительно этил 6-[-(1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 31, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 25%).
Точка плавления: 144-145°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,08 (1H,с), 7,39-7,33 (1H, м), 6,07 (2H, с), 4,89-4,83 (1H, м), 4,24 (2H, кв., J=7 Гц), 2,67-2,58 (1H, м), 2,52-2,42 (1H, м), 2,31-2,19 (1H, м), 2,03-1,88 (1H, м), 1,87-1,72 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 46
N
H
Этил 6-[-(2,5-дибром-1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1159)
N
N
H
В соответствии с процессом, описанным в примере 44, 2,1 эквивалента -бромсукцинимида использовали относительно этил 6-[-(1-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 31, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 3%).
Точка плавления: 123-124°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,05 (1H, с), 7,40-7,35 (1H, м), 6,24 (2H, с), 5,02-4,95 (1H, м), 4,25 (2H, кв., J=7 Гц), 2,69-2,60 (1H, м), 2,53-2,42 (1H, м), 2,33-2,19 (1H, м), 2,02-1,90 (1H, м), 1,87-1,72 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 47
N
трет-Бутил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-89)
N
(47а) 8-[-(2-Хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоновая кислота
N
1,8 г (4,29 ммоль) этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в примере 1, растворяли в 60 мл раствора вода-тетрагидрофуран (1:1) и к ним добавляли 900 мг (21,45 ммоль) гидроксида лития, с последующим перемешиванием в течение 7 часов при 50°С. Реакционный раствор охлаждали льдом, затем его подкисляли путем добавления 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном, с получением 1,43 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка (выход: 85%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,68 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,93 (3H, м), 4,36 (1H, д, J=5 Гц), 4,16-4,02 (3H, м), 3,97-3,88 (1H, м), 2,57-2,45 (3H, м), 2,25-2,13 (1H, м), 1,90-1,82 (1H, м).
N
(47b) трет-Бутил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
N
трет
N,N
100 мг (0,26 ммоль) 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоновой кислоты, полученной в (47а), растворяли в 2 мл толуола и к ним добавляли 1 мл ди--бутилацеталя -диметилформамида, с последующим перемешиванием при 100°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель: дихлорметан:метанол = 1:50), с получением 52 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 45%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,98 (2H, м), 6,71 (1H, с), 4,42-4,38 (1H, м), 4,13-4,01 (3H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,51-2,40 (2H, м), 2,21-2,10 (1H, м), 1,86-1,79 (1H, м), 1,46 (9H, с).
трет
N,N
В соответствии с процессом, описанным в примере (47b), различные соответствующие ацетали использовали вместо ди--бутилацеталя -диметилформамида для синтеза соединений примеров 48-51.
Пример 48
N
Метил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-73)
Белый порошок (выход: 50%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,99 (1H, м), 6,98 (1H, с), 6,84 (1H, с), 4,43-4,38 (1H, м), 4,15-3,99 (3H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 3,73 (3H, с), 2,56-2,43 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,88-1,79 (1H, м).
Пример 49
N
Пропил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-77)
Белое аморфное вещество (выход: 18%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,97 (2H, м), 6,81 (1H, с), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,16-3,99 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,55-2,44 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,71-1,60 (2H, м), 0,94 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 50
N
Бутил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-81)
Белый порошок (выход: 26%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,96 (2H, м), 6,80 (1H, с), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,20-4,00 (5H, м), 3,95-3,87 (1H, м), 2,55-2,44 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,88-1,80 (1H, м), 1,66-1,57 (2H, м), 1,43-1,32 (2H, м), 0,93 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 51
N
Изопропил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-85)
Белый порошок (выход: 21%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,98 (2H, м), 6,78 (1H, с), 5,11-4,99 (1H, м), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,15-3,99 (3H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,55-2,43 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,99-1,79 (1H, м), 1,26 (3H, д, J=2 Гц), 1,24 (3H, д, J=2 Гц).
Пример 52
N
Ацетоксиметил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-93)
N
1 г (2,55 ммоль) 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоновой кислоты, полученной в примере (47а), растворяли в 20 мл ацетонитрила и к ним добавляли 0,50 мл (5,10 ммоль) бромметилацетата, 499 мг (1,53 ммоль) карбоната цезия и 471 мг (1,28 ммоль) йодида тетрабутиламмония, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 0,1 н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: дихлорметан:метанол = 49:1), с получением 833 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 70%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,08-7,02 (1H, м), 7,01 (1H, с), 6,92 (1H, с), 5,80 (2H, с), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,15-4,01 (3H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 2,48 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,44-2,37 (1H, м), 2,22-2,14 (1H, м), 2,12 (3H, с), 1,85-1,79 (1H, м).
В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), различные соответствующие анилины использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина для синтеза соединений примеров 53-121.
Пример 53
N
Этил 8-[-(2-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2217)
Масло (выход: 61%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,67-7,62 (1H, м), 7,17-7,09 (3H, м), 6,96 (1H, д, J=3 Гц), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,43-4,40 (1H, м), 4,24-4,01 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,55-2,41 (2H, м), 2,21-2,10 (1H, м), 1,89-1,81 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 54
N
Этил 8-[-(2-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-188)
Бледно-коричневый порошок (выход: 69%).
Точка плавления: 157-160°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,70 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,39 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,31-7,26 (1H, м), 7,10-7,05 (2H, м), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,49-4,46 (1H, м), 4,24-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,60-2,48 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 55
N
Этил 8-[-(2-бромфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1374)
Масло (выход: 59%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,70 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,36-7,30 (1H, м), 7,04-6,98 (2H, м), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,50-4,47 (1H, м), 4,23-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,62-2,49 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 56
N
Этил 8-[-(2-йодфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2224)
Аморфное вещество (выход: 53%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,79 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,38-7,33 (1H, м), 6,88-6,82 (3H, м), 4,49 (1H, д, J=5 Гц), 4,24-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,63-2,49 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 57
N
Этил 8-[-(4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-100)
Белый порошок (выход: 87%).
Точка плавления: 141-146°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,38-7,33 (2H, м), 7,07-7,01 (3H, м), 6,87 (1H, т, J=1 Гц), 4,30-4,21 (3H, м), 4,14-4,01 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,45-2,38 (1H, м), 2,27 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,09-1,99 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 58
N
Этил 8-[-(4-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2231)
Белый порошок (выход: 81%).
Точка плавления: 153-156°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,31 (4H, с), 7,03 (1H, с), 6,87 (1H, т, J=1 Гц), 4,29-4,19 (3H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,47-2,40 (1H, м), 2,27 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,10-2,00 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 59
N
Этил 8-[-(2-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2238)
Белый порошок (выход: 75%).
Точка плавления: 101-104°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,56-7,53 (1H, м), 7,23-7,18 (2H, м), 7,11-7,06 (1H, м), 6,85 (1H, т, J=1 Гц), 6,62 (1H, с), 4,44 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,25-4,01 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,55-2,48 (1H, м), 2,42 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,34 (3H, с), 2,19-2,09 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 60
N
Этил 8-[-(2-этилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2245)
Белый порошок (выход: 66%).
Точка плавления: 83-87°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,54 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,25-7,19 (2H, м), 7,14 (1H, тд, J=7 Гц, 1 Гц), 6,85 (1H, с), 6,63 (1H, с), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,25-4,02 (5H, м), 2,75-2,66 (2H, м), 2,54-2,48 (1H, м), 2,43 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,19-2,11 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,28-1,23 (6H, м).
Пример 61
N
Этил 8-[-(2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1989)
Масло (выход: 53%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,55-7,52 (1H, м), 7,23-7,18 (2H, м), 7,14-7,09 (1H, м), 6,85 (1H, т, J=1 Гц), 6,64 (1H, с), 4,48-4,44 (1H, м), 4,24-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,67-2,62 (2H, м), 2,54-2,39 (2H, м), 2,20-2,10 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,69-1,58 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 0,99 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 62
N
Этил 8-[-(2-этинилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2252)
Масло (выход: 19%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,66 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,37 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,21 (1H, с), 7,07 (1H, тд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,82 (1H, т, J=1 Гц), 4,52-4,49 (1H, м), 4,22-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 3,49 (1H, с), 2,65-2,50 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,22 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 63
N
Этил 8-[-(2-изопропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2259)
Бледно-коричневый порошок (выход: 65%).
Точка плавления: 115-118°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,53-7,49 (1H, м), 7,34-7,30 (1H, м), 7,23-7,17 (2H, м), 6,86 (1H, с), 6,69 (1H, с), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 3,33-3,24 (1H, м), 2,53-2,47 (1H, м), 2,42 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,10 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,29-1,21 (9H, м).
Пример 64
N
Этил 8-[-(2-трет-бутилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2266)
Белый порошок (выход: 53%).
Точка плавления: 117-120°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,45 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,23 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,12-7,07 (1H, м), 6,86 (1H, т, J=1 Гц), 6,64 (1H, с), 4,64-4,61 (1H, м), 4,24-4,03 (5H, м), 3,97-3,90 (1H, м), 2,65-2,53 (2H, м), 2,28-2,18 (1H, м), 1,90-1,83 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 65
N
Этил 8-[-(2-втор-бутилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2273)
Масло (выход: 71%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,54-7,49 (1H, м), 7,29-7,16 (3H, м), 6,86 (1H, дт, J=5 Гц, 1 Гц), 6,68 (1H, д, J=10 Гц), 4,47-4,44 (1H, м), 4,27-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 3,12-2,95 (1H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-2,07 (1H, м), 1,86-1,80 (1H, м), 1,70-1,55 (2H, м), 1,31-1,19 (6H, м), 0,91-0,80 (3H, м).
Пример 66
N
Этил 8-[-(2-метоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2280)
Белый порошок (выход: 70%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,57 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,11-7,05 (2H, м), 6,96 (1H, тд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,89 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,79 (1H, т, J=1 Гц), 4,44 (1H, д, J=4 Гц), 4,21-4,00 (5H, м), 3,94-3,84 (4H, м), 2,58 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,50-2,43 (1H, м), 2,18-2,08 (1H, м), 1,84-1,77 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 67
N
Этил 8-[-(2-этоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2287)
Белый порошок (выход: 60%).
Точка плавления: 129-134°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,58 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,12 (1H, с), 7,06 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,95 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,87 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,79 (1H, т, J=1 Гц), 4,45-4,42 (1H, м), 4,20-4,00 (7H, м), 3,94-3,87 (1H, м), 2,57 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,50-2,44 (1H, м), 2,18-2,08 (1H, м), 1,85-1,78 (1H, м), 1,45 (3H, т, J=7 Гц), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 68
N
Этил 8-[-(2-дифторметоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2294)
Белый порошок (выход: 48%).
Точка плавления: 85-88°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,69 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,25-7,08 (4H, м), 6,84 (1H, с), 6,57 (1H, дд, J=74 Гц, 73 Гц), 4,44-4,41 (1H, м), 4,21-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,57-2,44 (2H, м), 2,21-2,10 (1H, м), 1,90-1,82 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 69
N
Этил 8-[-(2-метилсульфанилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2301)
Белый порошок (выход: 56%).
Точка плавления: 93-95°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,70 (1H, с), 7,63 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,33-7,28 (1H, м), 7,08 (1H, тд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,82 (1H, кв., J=1 Гц), 4,50 (1H, д, J=4 Гц), 4,21-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,65-2,50 (2H, м), 2,38 (3H, с), 2,23-2,12 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,25-1,21 (3H, м).
Пример 70
N
Этил 8-[-(2-ацетилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2308)
Масло (выход: 25%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
11,46 (1H, с), 7,91 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,85 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,59-7,54 (1H, м), 7,15-7,10 (1H, м), 6,80 (1H, т, J=1 Гц), 4,50-4,47 (1H, м), 4,16-4,00 (5H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 2,68-2,59 (4H, м), 2,56-2,49 (1H, м), 2,20-2,09 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 71
N
Этил 8-[-(2-бензилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2315)
Белый порошок (выход: 73%).
Точка плавления: 127-129°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,58 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,32-7,13 (8H, м), 6,80 (1H, с), 6,50 (1H, с), 4,36 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,23-4,00 (7H, м), 3,93-3,87 (1H, м), 2,36 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,19-2,13 (1H, м), 2,03-1,94 (1H, м), 1,76-1,70 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 72
N
Этил 8-{-[2-(морфолин-4-ил)фенил]сульфамоил}-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2322)
Белый порошок (выход: 71%).
Точка плавления: 118-121°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,10 (1H, с), 7,58 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,20-7,15 (1H, м), 7,07 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,82 (1H, т, 1 Гц), 4,47-4,44 (1H, м), 4,15-4,00 (5H, м), 3,95-3,85 (5H, м), 2,92-2,83 (4H, м), 2,59-2,50 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,90-1,82 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 73
N
H
Этил 8-[-(9-флуорен-1-ил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2329)
Бледно-коричневый порошок (выход: 60%).
Точка плавления: 156-160°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,78 (1H, д, J=7 Гц), 7,62 (1H, д, J=8 Гц), 7,58 (1H, д, J=7 Гц), 7,54 (1H, д, J=8 Гц), 7,42-7,37 (2H, м), 7,34 (1H, тд, J=7 Гц, 1 Гц), 6,92 (1H, с), 6,86 (1H, с), 4,45 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,22-4,00 (5H, м), 3,96 (2H, с), 3,94-3,89 (1H, м), 2,56-2,50 (1H, м), 2,37 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,17-2,08 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 74
N
Этил 8-(-{2-[2-(пиридин-4-ил)этил]фенил}сульфамоил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2336)
Белый порошок (выход: 26%).
Точка плавления: 77-80°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,50-8,47 (2H, м), 7,54-7,52 (1H, м), 7,26-7,22 (1H, м), 7,19-7,13 (4H, м), 6,89 (1H, т, J=1 Гц), 6,80 (1H, с), 4,43 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,25-4,18 (2H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 3,15-3,00 (2H, м), 2,99-2,89 (2H, м), 2,54-2,48 (1H, м), 2,33 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,17-2,09 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 75
N
Этил 8-(-{2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]фенил}сульфамоил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2343)
Аморфное вещество (выход: 65%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,00 (1H, с), 7,62 (1H, д, J=8 Гц), 7,24 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,17 (1H, д, J=7 Гц), 7,10 (1H, т, J=7 Гц), 6,83 (1H, с), 4,90 (1H, ушир.с), 4,46 (1H, д, J=5 Гц), 4,23-4,01 (5H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 3,27 (2H, кв., J=7 Гц), 2,96-2,83 (2H, м), 2,59-2,52 (2H, м), 2,18-2,09 (1H, м), 1,83-1,78 (1H, м), 1,48-1,41 (9H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 76
N
Этил 8-[-(2-аминофенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2350)
Масло (выход: 13%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,39 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,11-7,06 (1H, м), 6,89 (1H, т, J=1 Гц), 6,79-6,73 (2H, м), 4,46 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,31-3,86 (3H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,11-4,02 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,48-2,41 (1H, м), 2,24 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,13-2,03 (1H, м), 1,86-1,79 (1H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 77
N
Этил 8-[-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-276)
Белый порошок (выход: 74%).
Точка плавления: 128-131°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,64-7,57 (1H, м), 6,97 (1H, ушир.с), 6,93-6,86 (2H, м), 6,84 (1H, т, J=1 Гц), 4,36 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,02 (5H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,53-2,46 (1H, м), 2,40 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,21-2,10 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 78
N
Этил 8-[-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1550)
Бледно-желтый порошок (выход: 48%).
Точка плавления: 106-111°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,68 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10-7,04 (1H, м), 6,94 (1H, с), 6,82 (1H, т, J=1 Гц), 4,46-4,43 (1H, м), 4,26-4,01 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,57-2,47 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 79
N
Этил 8-[-(4-фтор-2-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2357)
Белый порошок (выход: 79%).
Точка плавления: 103-105°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,85 (3H, м), 6,64 (1H, ушир.с), 4,39 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,27-4,18 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,40-2,31 (4H, м), 2,18-2,08 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 80
N
Этил 8-[-(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2364)
Бледно-коричневый порошок (выход: 81%).
Точка плавления: 111-118°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,47 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 7,29-7,25 (1H, м), 7,15-7,09 (2H, м), 6,88 (1H, с), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,21-4,18 (1H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,49-2,41 (1H, м), 2,25 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,12-2,01 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 81
N
Этил 8-[-(4-фтор-3-трифторметилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2371)
Белый порошок (выход: 78%).
Точка плавления: 109-111°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,64-7,57 (2H, м), 7,27-7,17 (2H, м), 6,89 (1H, с), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,19-4,16 (1H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,49-2,42 (1H, м), 2,26 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,13-2,03 (1H, м), 1,89-1,83 (1H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 82
N
Этил 8-[-(4-фтор-3-метоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2378)
Масло (выход: 72%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,09 (1H, дд, J=7 Гц, 2 Гц), 7,03 (1H, дд, J=11 Гц, 9 Гц), 6,96 (1H, ушир.с), 6,88-6,83 (2H, м), 4,30-4,23 (3H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,95-3,89 (4H, м), 2,46-2,38 (1H, м), 2,27 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,10-2,00 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 83
N
Этил 8-[-(3,4-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2385)
Бледно-коричневый порошок (выход: 94%).
Точка плавления: 118-121°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,33-7,26 (1H, м), 7,18-7,06 (3H, м), 6,89 (1H, с), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,19 (1H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,48-2,41 (1H, м), 2,25 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,11-2,01 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 84
N
Этил 8-[-(2,4-диметоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2392)
Белый порошок (выход: 49%).
Точка плавления: 118-121°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,47-7,45 (1H, м), 6,78 (2H, д, J=9,8 Гц), 6,50-6,47 (2H, м), 4,38 (1H, д, J=4,7 Гц), 4,21-3,80 (12H, м), 2,54 (1H, дт, J=14,2 Гц, 7,2 Гц), 2,45-2,38 (1H, м), 2,14-2,08 (1H, м), 1,81-1,76 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц).
Пример 85
N
Этил 8-[-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-628)
Коричневое масло (выход: 82%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=10 Гц, 3 Гц), 6,92-6,86 (2H, м), 6,60 (1H, с), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,18 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,75-2,63 (2H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, дт, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,08 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,44-1,35 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=8 Гц).
Пример 86
N
Этил 8-[-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1726)
Коричневое масло (выход: 78%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=10 Гц, 3 Гц), 6,92-6,85 (2H, м), 6,61 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,18 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, дт, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,09 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,65-1,52 (2H, м), 1,39-1,32 (4H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,90 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 87
N
Этил 8-[-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-804)
Бледно-коричневое масло (выход: 58%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,85 (3H, м), 6,61 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,18 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,08 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,42-1,25 (9H, м), 0,91-0,85 (3H, м).
Пример 88
N
Этил 8-[-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-980)
Бледно-желтое масло (выход: 85%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,87 (3H, м), 6,63 (1H, с), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,19 (2H, м), 4,14-3,91 (4H, м), 2,76-2,62 (2H, м), 2,52-2,46 (1H, м), 2,37 (1H, дт, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,09 (1H, м), 1,84 (1H, дт, J=13 Гц, 4 Гц), 1,62-1,55 (2H, м), 1,40-1,24 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 89
N
Этил 8-[-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1902)
Бледно-желтое масло (выход: 72%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,87 (3H, м), 6,62 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,19 (2H, м), 4,15-3,90 (4H, м), 2,74-2,62 (2H, м), 2,52-2,46 (1H, м), 2,37 (1H, дт, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,10 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,40-1,24 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 90
N
Этил 8-[-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2602)
Бледно-оранжевое масло (выход: 82%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,92-6,85 (2H, м), 6,62 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,17 (2H, м), 4,15-4,03 (3H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,39-1,22 (15H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 91
N
Этил 8-[-(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2616)
Бледно-желтое масло (выход: 83%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,92-6,85 (2H, м), 6,62 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,28-4,17 (2H, м), 4,15-4,03 (3H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,51-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,39-1,22 (17H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 92
N
Этил 8-[-(4-хлор-2-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2399)
Белый порошок (выход: 65%).
Точка плавления: 130-133°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,62-7,56 (1H, м), 7,18-7,11 (2H, м), 7,02 (1H, с), 6,84 (1H, т, J=1 Гц), 4,37 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,25-4,02 (5H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,55-2,48 (1H, м), 2,42 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,21-2,11 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 93
N
Этил 8-[-(2-бром-4-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2406)
Бледно-коричневый порошок (выход: 51%).
Точка плавления: 100-110°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,64 (1H, д, J=9 Гц), 7,56 (1H, д, J=3 Гц), 7,31 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,02 (1H, с), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,47-4,43 (1H, м), 4,23-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,58-2,48 (2H, м), 2,24-2,14 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 94
N
Этил 8-[-(4-хлор-2-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2413)
Белый порошок (выход: 74%).
Точка плавления: 123-126°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, д, J=9 Гц), 4,21-4,15 (2H, м), 6,86 (1H, т, J=1 Гц), 6,65 (1H, с), 4,38 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,24-4,15 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,54-2,47 (1H, м), 2,41-2,32 (4H, м), 2,19-2,09 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 95
N
Этил 8-[-(4-хлор-2-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2420)
Белый порошок (выход: 46%).
Точка плавления: 131-134°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
10,48 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=3 Гц), 7,79 (1H, д, J=9 Гц), 7,50 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,80 (1H, т, J=1 Гц), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,14-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (4H, м), 2,66-2,50 (2H, м), 2,22-2,11 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 96
N
Этил 8-[-(3,4-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2427)
Белый порошок (выход: 66%).
Точка плавления: 163-164°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, д, J=2 Гц), 7,41 (1H, д, J=9 Гц), 7,23 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,16 (1H, с), 6,88 (1H, т, J=1 Гц), 4,27 (2H, кв., J=7 Гц), 4,21 (1H, кв., J=3 Гц), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,88 (1H, м), 2,50-2,43 (1H, м), 2,27 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,13-2,03 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 97
N
Этил 8-[-(2,5-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2434)
Бледно-коричневый порошок (выход: 61%).
Точка плавления: 125-128°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,45-7,41 (1H, м), 7,09-7,00 (2H, м), 6,86 (1H, с), 6,80-6,74 (1H, м), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,26-4,02 (5H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,58-2,52 (1H, м), 2,44 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,23-2,14 (1H, м), 1,89-1,84 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 98
N
Этил 8-[-(2,6-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2441)
Белый порошок (выход: 56%).
Точка плавления: 129-131°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,25-7,18 (1H, м), 7,01-6,95 (2H, м), 6,89-6,87 (2H, м), 4,64 (1H, дд, J=5 Гц, 2 Гц), 4,31-4,21 (2H, м), 4,15-4,03 (3H, м), 3,96-3,91 (1H, м), 2,63-2,57 (1H, м), 2,36 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,26-2,17 (1H, м), 1,87-1,82 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 99
N
Этил 8-[-(2-фтор-4-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2448)
Белый порошок (выход: 69%).
Точка плавления: 136-138°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, т, J=9 Гц), 6,95-6,92 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=2 Гц), 6,83 (1H, с), 4,40-4,37 (1H, м), 4,26-4,15 (2H, м), 4,13-4,01 (3H, м), 3,94-3,89 (1H, м), 2,51-2,40 (2H, м), 2,32 (3H, с), 2,18-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 100
N
Этил 8-[-(2-фтор-5-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2455)
Масло (выход: 63%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,43 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,98 (1H, дд, J=10 Гц, 8 Гц), 6,91-6,87 (2H, м), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,42 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,26-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,54-2,42 (2H, м), 2,20-2,12 (1H, м), 1,87-1,82 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 101
N
Этил 8-[-(2-фтор-4-метоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2462)
Бледно-коричневый порошок (выход: 57%).
Точка плавления: 167-169°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,50 (1H, т, J=9 Гц), 6,82 (1H, т, J=1 Гц), 6,79 (1H, ушир.с), 6,71-6,67 (2H, м), 4,38-4,35 (1H, м), 4,28-4,19 (2H, м), 4,14-4,01 (3H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 3,79 (3H, с), 2,49-2,36 (2H, м), 2,18-2,08 (1H, м), 1,86-1,79 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 102
N
Этил 8-[-(5-хлор-2-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2469)
Белый порошок (выход: 55%).
Точка плавления: 88-90°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,68-7,65 (1H, м), 7,07-7,01 (3H, м), 6,86 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,15 (2H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,58-2,52 (1H, м), 2,43 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,23-2,15 (1H, м), 1,89-1,84 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 103
N
Этил 8-[-(2,3,4-трифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2476)
Белый порошок (выход: 71%).
Точка плавления: 149-152°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,41-7,34 (1H, м), 7,14 (1H, ушир.с), 7,02-6,93 (1H, м), 6,85 (1H, т, J=1 Гц), 4,36 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,20 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,55-2,46 (1H, м), 2,38 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,22-2,12 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 104
N
Этил 8-[-(2,4,5-трифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2483)
Белый порошок (выход: 72%).
Точка плавления: 104-107°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,60-7,52 (1H, м), 7,05-6,97 (2H, м), 6,86 (1H, т, J=1 Гц), 4,35 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,19 (2H, м), 4,15-4,02 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,56-2,49 (1H, м), 2,38 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,23-2,12 (1H, м), 1,90-1,83 (1H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 105
N
Этил 8-[-(2,4,6-трифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2490)
Белый порошок (выход: 61%).
Точка плавления: 131-133°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,91 (1H, с), 6,88 (1H, т, J=1 Гц), 6,80-6,72 (2H, м), 4,55 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,31-4,23 (2H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,62-2,55 (1H, м), 2,32 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,25-2,15 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 106
N
Этил 8-[-(2,4-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2497)
Бледно-коричневый порошок (выход: 67%).
Точка плавления: 109-111°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,65 (1H, д, J=9 Гц), 7,41 (1H, д, J=2 Гц), 7,28-7,24 (1H, м), 7,07 (1H, с), 6,83 (1H, с), 4,46-4,42 (1H, м), 4,24-4,02 (5H, м), 3,98-3,89 (1H, м), 2,56-2,46 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 107
N
Этил 8-[-(4-бром-2-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2504)
Белый порошок (выход: 74%).
Точка плавления: 102-107°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,59 (1H, д, J=9 Гц), 7,55 (1H, д, J=2 Гц), 7,40 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,08 (1H, с), 6,83 (1H, с), 4,44 (1H, д, J=5 Гц), 4,23-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,55-2,47 (2H, м), 2,23-2,14 (1H, м), 1,89-1,83 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 108
N
Этил 8-[-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-452)
Бледно-коричневый порошок (выход: 69%).
Точка плавления: 130-135°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,57 (1H, д, J=9 Гц), 7,20 (1H, д, J=2 Гц), 7,10-7,06 (1H, м), 6,97 (1H, с), 6,81 (1H, д, J=1 Гц), 4,44 (1H, д, J=5 Гц), 4,25-4,00 (5H, м), 3,95-3,87 (1H, м), 2,59-2,45 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,22-2,10 (1H, м), 1,87-1,79 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 109
N
Этил 8-[-(4-трет-бутил-2-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2511)
Аморфное вещество (выход: 49%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,61 (1H, д, J=9 Гц), 7,38 (1H, д, J=2 Гц), 7,29 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,00 (1H, с), 6,82 (1H, с), 4,46 (1H, д, J=4 Гц), 4,23-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,59-2,47 (2H, м), 2,23-2,12 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,29 (9H, с), 1,25-1,21 (3H, м).
Пример 110
N
Этил 8-[-(2-хлор-6-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2518)
Аморфное вещество (выход: 62%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,27-7,24 (1H, м), 7,21-7,15 (1H, м), 7,12-7,06 (1H, м), 6,98 (1H, с), 6,86 (1H, с), 4,77-4,74 (1H, м), 4,30-4,21 (2H, м), 4,15-4,03 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,67-2,60 (1H, м), 2,38 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,28-2,17 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 111
N
Этил 8-[-(2,6-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2525)
Аморфное вещество (выход: 24%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,39 (1H, с), 7,38 (1H, с), 7,27 (1H, с), 7,17 (1H, т, J=8 Гц), 6,87 (1H, с), 4,88 (1H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,29 (2H, кв., J=7 Гц), 4,15-4,03 (3H, м), 3,96-3,91 (1H, м), 2,68-2,62 (1H, м), 2,31 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,26-2,18 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 112
N
Этил 8-[-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1462)
Аморфное вещество (выход: 55%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,29-7,23 (1H, м), 7,20-7,09 (3H, м), 6,84 (1H, т, J=1 Гц), 4,80-4,77 (1H, м), 4,30-4,20 (2H, м), 4,13-4,00 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,58-2,46 (4H, м), 2,33 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,25-2,14 (1H, м), 1,85-1,78 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 113
N
Этил 8-[-(2,3-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2532)
Аморфное вещество (выход: 70%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,66-7,61 (1H, м), 7,26-7,19 (3H, м), 6,83 (1H, с), 4,46 (1H, д, J=5 Гц), 4,22-4,01 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,57-2,48 (2H, м), 2,25-2,14 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 114
N
Этил 8-[-(2,5-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2539)
Белый порошок (выход: 78%).
Точка плавления: 120-124°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,72 (1H, д, J=2 Гц), 7,31 (1H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, с), 7,05 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 6,86 (1H, с), 4,46 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,25-4,03 (5H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,58-2,48 (2H, м), 2,26-2,17 (1H, м), 1,90-1,84 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 115
N
Этил 8-[-(2-хлор-4,6-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2546)
Масло (выход: 29%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,07-7,03 (1H, м), 6,99 (1H, с), 6,91-6,83 (2H, м), 4,67 (1H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,31-4,23 (2H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,97-3,90 (1H, м), 2,65-2,57 (1H, м), 2,34 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,27-2,17 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 116
N
Этил 8-[-(2,6-дихлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2553)
Аморфное вещество (выход: 39%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,22 (1H, с), 7,17 (2H, д, J=7 Гц), 6,88 (1H, т, J=1 Гц), 4,84-4,81 (1H, м), 4,29 (2H, кв., J=7 Гц), 4,14-4,03 (3H, м), 3,97-3,90 (1H, м), 2,67-2,60 (1H, м), 2,34-2,17 (2H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 117
N
Этил 8-[-(2-бром-6-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2560)
Аморфное вещество (выход: 46%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,35 (1H, дд, J=7,5 Гц, 2,8 Гц), 7,24-7,21 (2H, м), 7,24 (1H, с), 4,90 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,30 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,14-3,92 (4H, м), 2,67-2,62 (1H, м), 2,33-2,18 (2H, м), 1,88-1,84 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=6,6 Гц).
Пример 118
N
Этил 8-[-(4-хлор-2-метокси-5-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2567)
Белый порошок (выход: 54%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,43 (1H, с), 6,96 (1H, с), 6,87 (1H, с), 6,78 (1H, т, J=1 Гц), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,20-4,00 (5H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 3,85 (3H, с), 2,58-2,43 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,20-2,08 (1H, м), 1,85-1,78 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 119
N
Этил 8-[-(2,4-дибромфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2574)
Масло (выход: 56%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,70 (1H, д, J=2 Гц), 7,59 (1H, д, J=9 Гц), 7,44 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,02 (1H, с), 6,83 (1H, с), 4,47-4,44 (1H, м), 4,23-4,02 (5H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,57-2,49 (2H, м), 2,23-2,15 (1H, м), 1,88-1,83 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 120
N
Этил 8-[-(2,6-дибромфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2581)
Аморфное вещество (выход: 41%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,61 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (1H, ушир.с), 7,02 (1H, т, J=8 Гц), 6,88 (1H, с), 5,02-5,00 (1H, м), 4,29 (2H, кв., J=7 Гц), 4,15-3,91 (4H, м), 2,70-2,64 (1H, м), 2,33-2,19 (2H, м), 1,87-1,83 (1H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 121
N
Этил 8-[-(2-бром-4-изопропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2588)
Белый порошок (выход: 51%).
Точка плавления: 130-134°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,60 (1H, д, J=8 Гц), 7,40 (1H, д, J=2 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,94 (1H, с), 6,82 (1H, с), 4,48-4,46 (1H, м), 4,24-4,01 (5H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 2,89-2,83 (1H, м), 2,60-2,47 (2H, м), 2,22-2,13 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,25-1,21 (9H, м).
Пример 122
N
Этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик) (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-364)
N
Этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 1, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров и соответственно были получены и низкополярное соединение (первый пик), и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 1:1
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик): 6,1 минутвысокополярное соединение (второй пик): 10,5 минут
низкополярное соединение (первый пик)
точка плавления:
116-117°С
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,68 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,3 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,8 Гц, 2,7 Гц), 7,05-7,00 (2H, м), 6,83 (1H, с), 4,43 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,26-3,90 (6H, м), 2,55-2,47 (2H, м), 4,15-2,47 (1H, м), 4,02-2,13 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц).
Высокополярное соединение (второй пик)
Точка плавления:
116-117°С
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,68 (1H, дд, J=9,0 Гц, 5,5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,0 Гц, 2,9 Гц), 7,06-7,00 (2H, м), 6,84 (1H, с), 4,43 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,26-3,90 (6H, м), 2,55-2,47 (2H, м), 1,13-2,23 (1H, м), 1,87-1,83 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=6,6 Гц).
Пример 123
N
Этил 9-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат
(123a) Этил 7-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат
В соответствии с процессом, описанным в примере (30е), этил 7-оксо-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат [соединение, описанное как соединение 292с в патентной Заявке США № US 2004/259914 A1] использовали вместо этил 8-оксо-1-оксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 96%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,04-3,96 (4H, м), 2,65-2,61 (4H, м), 1,82-1,78 (2H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).
(123b) Этил 7-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат
В соответствии с процессом, описанным в примере (1а), этил 7-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат, полученный в (123а), использовали вместо этил 8-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 83%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,21 (2H, кв., 7 Гц), 4,04-3,96 (4H, м), 2,72-2,65 (4H, м), 2,32 (3H, с), 1,85 (2H, т, J=7 Гц), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
(123с) Этил 7-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат
В соответствии с процессом, описанным в примере (1b), этил 7-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат, полученный в (123b), использовали вместо этил 8-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка (выход: 85%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,22 (2H, кв., 7 Гц), 4,20 (1H, с), 4,02-3,95 (4H, м), 2,69-2,66 (2H, м), 2,61-2,56 (2H, м), 1,82-1,78 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).
(123d) Этил 7-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат
В соответствии с процессом, описанным в примере (1с), этил 7-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат, полученный в (123с), использовали вместо этил 8-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 62%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,31 (2H, кв., 7 Гц), 4,09-4,00 (4H, м), 2,82-2,73 (4H, м), 1,86 (2H, т, J=7 Гц), 1,35 (3H, т, J=7 Гц).
N
(123е) Этил 9-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат
В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), этил 7-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат, полученный в (123d), использовали вместо этил 8-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 61%).
Точка плавления: 120-122°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,81 (1H, с), 7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14-7,10 (2H, м), 6,98-6,92 (1H, м), 4,71-4,67 (1H, м), 4,22-3,96 (6H, м), 2,75-2,56 (3H, м), 2,08-2,02 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 124
N
Этил 2-бромэтил-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
О
О
В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1-бром-2,3-бис[(триметилсилил)окси]пропан использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 100%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,67 (1H, дд, J=9,2 и 5,3 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,8 и 2,8 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,86-6,77 (1H, м), 4,53-3,84 (6H, м), 3,53-3,31 (2H, м), 2,66-2,41 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,89-1,86 (1H, м), 1,28-1,24 (3H, м).
Пример 125
N
Этил (2S)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-метоксикарбонилметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
S
О
О
В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), метил-()-3,4-бис[(триметилсилил)окси]бутират, полученный в ссылочном примере 20, использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 96%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,67 (1H, дд, J=9,0 Гц, 5,4 Гц), 7,16 (1H, дд, J=7,9 Гц, 2,8 Гц), 7,05-6,98 (2H, м), 6,88-6,76 (1H, м), 4,63-4,58 (1H, м), 4,47-4,41 (1H, м), 4,32-4,10 (3H, м), 3,84-3,59 (4H, м), 2,85-2,39 (4H, м), 2,21-2,16 (1H, м), 1,89-1,80 (1H, м), 1,29-1,24 (3H, м).
Пример 126
N
Этил 3-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-7,12-диоксаспиро[5.6]додец-1-ен-2-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-366)
N
34 мг (0,61 ммоль) 1,4-бутандиола растворяли в 5 мл дихлорметана и к ним последовательно добавляли 0,32 мл (1,83 ммоль) изопропокситриметилсилана, 200 мг (0,47 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 4 мкл (0,024 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1) и полученное в результате вещество промывали гексаном, с получением 6 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 3%).
Точка плавления: 142-144°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,68 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04 (1H, с), 7,03-6,98 (2H, м), 4,44-4,40 (1H, м), 4,27-4,11 (2H, м), 3,91-3,62 (4H, м), 2,46-2,38 (1H, м), 2,31-2,21 (1H, м), 2,17-1,94 (2H, м), 1,71-1,58 (4H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 127
N
Этил 4-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3а',4',6',6а'-тетрагидроспиро[циклогекс-2-ен-1,2'-фуро[3,4-d][1.3]диоксол]-3-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-402)
О
мезо
О
В соответствии с процессом, описанным в примере 21, 1,4-ангидро-2,3-ди--триметилсилил--эритритол, полученный в ссылочном примере 21, использовали вместо 1,3,4,5,7-пента--триметилсилил-D-арабитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 56%).
Точка плавления: 227-228°С.
1
3
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl+CDOD) δ м.д.:
7,61 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,97 (1H, м), 6,91 (1H, с), 4,93 (1H, дд, J=6 Гц, 4 Гц), 4,81 (1H, дд, J=6 Гц, 4 Гц), 4,39 (1H, д, J=5 Гц), 4,26-4,05 (3H, м), 4,01 (1H, д, J=11 Гц), 3,51-3,41 (2H, м), 2,54-2,34 (2H, м), 2,20-2,07 (1H, м), 1,90-1,79 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 128
N
Этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,2,3,3-тетраметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
О
О
В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 2,3-диметил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]бутан использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 10%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,66 (1H, дд, J=8,8 Гц, 5,6 Гц), 7,16 (1H, дд, J=7,8 Гц, 2,7 Гц), 7,04-7,03 (1H, м), 6,89 (1H, с), 4,37 (1H, д, J=4,0 Гц), 4,25-4,10 (2H, м), 2,51-2,43 (2H, м), 2,24-2,14 (1H, м), 1,94-1,89 (1H, м), 1,31-1,23 (15H, м).
Пример 129
N
Этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,2,3-триэтил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
О
О
В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 3-этил-3,4-бис[(триметилсилил)окси]гексан, полученный в ссылочном примере 22, использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 88%).
Точка плавления: 124-126°С.
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,69-7,66 (1H, м), 7,17-7,15 (1H, м), 7,04-7,00 (2H, м), 6,88-6,69 (1H, м), 4,40-4,39 (1H, м), 4,28-4,10 (2H, м), 3,90-3,68 (1H, м), 2,54-2,31 (2H, м), 2,25-2,12 (1H, м), 1,85-1,37 (7H, м), 1,29-1,24 (3H, м), 1,08-0,84 (9H, м).
Пример 130
N
Этил (3R)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,2,3-трифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
О
О
В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), (R)-1,2-бис[(триметилсилил)окси]-1,1,2-трифенилэтан, полученный в ссылочном примере 23, использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 30%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,22-6,91 (20H, м), 5,99-5,76 (1H, м), 4,54-4,32 (1H, м), 4,34-4,08 (2H, м), 2,87-1,97 (4H, м), 1,36-1,14 (3H, м).
Пример 131
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-206)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 54, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 31%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,71-7,67 (1H, м), 7,41-7,38 (1H, м), 7,32-7,26 (1H, м), 7,14-7,06 (2H, м), 6,90 (0,5H, т, J=1 Гц), 6,84 (0,5H, т, J=1 Гц), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,26-4,07 (3,5H, м), 4,05-4,00 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,77-3,67 (2H, м), 2,64-2,47 (2H, м), 2,27-1,87 (4H, м), 1,27-1,22 (3H, м).
Пример 132
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1392)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-бромфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 55, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 28%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,71-7,67 (1H, м), 7,56 (1H, д, J=8 Гц), 7,35-7,31 (1H, м), 7,07-6,98 (2H, м), 6,90 (0,5H, с), 6,84 (0,5H, с), 4,48 (1H, д, J=5 Гц), 4,25-4,08 (3,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,65-2,48 (2H, м), 2,23-1,87 (4H, м), 1,27-1,22 (3H, м).
Пример 133
R
R
N
Этил (2,3)-2,3-бис(гидроксиметил)-8-[-(2-йодфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2226)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-йодфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 56, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 26%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,80 (1H, д, J=8 Гц), 7,68-7,63 (1H, м), 7,38-7,33 (1H, м), 6,90-6,83 (3H, м), 4,50-4,46 (1H, м), 4,27-4,09 (3,5H, м), 4,06-4,02 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 3,53 (1H, ушир.с), 2,66-2,56 (1H, м), 2,55-2,49 (1H, м), 2,24-2,14 (1H, м), 2,00-1,85 (2H, м), 1,27-1,23 (3H, м).
Пример 134
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-734)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 4, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 28%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,54-7,50 (1H, м), 7,23-7,17 (2H, м), 7,15-7,09 (1H, м), 6,94-6,91 (0,5H, м), 6,88-6,85 (0,5H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,65 (0,5H, с), 4,48-4,43 (1H, м), 4,28-4,08 (3,5H, м), 4,06-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,70-2,61 (2H, м), 2,55-2,41 (2H, м), 2,21-2,07 (1H, м), 1,96-1,75 (3H, м), 1,64-1,52 (2H, м), 1,42-1,23 (9H, м), 0,91-0,85 (3H, м).
Пример 135
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-910)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 5, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 33%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,54-7,50 (1H, м), 7,23-7,18 (2H, м), 7,14-7,09 (1H, м), 6,94-6,91 (0,5H, м), 6,88-6,85 (0,5H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,65 (0,5H, с), 4,47-4,43 (1H, м), 4,28-4,08 (3,5H, м), 4,06-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,70-2,61 (2H, м), 2,54-2,41 (2H, м), 2,20-2,08 (1H, м), 1,96-1,74 (3H, м), 1,64-1,53 (2H, м), 1,41-1,22 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 136
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-470)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 108, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 50%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,56 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,23-7,21 (1H, м), 7,11-7,07 (1H, м), 7,01 (1H, ушир.с), 6,90 (0,5H, т, J=1 Гц), 6,84-6,82 (0,5H, м), 4,44 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,08 (3,5H, м), 4,05-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,63-2,44 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,22-1,62 (4H, м), 1,29-1,23 (3H, м).
Пример 137
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2,4-дихлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2499)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2,4-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 106, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 22%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,41 (1H, д, J=2 Гц), 7,28-7,25 (1H, м), 7,07 (1H, ушир.с), 6,91 (0,5H, т, J=1 Гц), 6,85 (0,5H, т, J=1 Гц), 4,43 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,26-4,09 (3,5H, м), 4,07-4,02 (0,5H, м), 3,94-3,81 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,60-2,47 (2H, м), 2,24-1,85 (4H, м), 1,29-1,24 (3H, м).
Пример 138
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-бром-4-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2408)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-бром-4-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 93, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 10%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,57 (1H, д, J=2 Гц), 7,31 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,01 (1H, ушир.с), 6,91 (0,5H, с), 6,85 (0,5H, с), 4,45 (1H, д, J=4 Гц), 4,26-4,10 (3,5H, м), 4,06-4,02 (0,5H, м), 3,94-3,82 (2H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,61-2,48 (2H, м), 2,24-2,15 (1H, м), 2,02-1,85 (3H, м), 1,29-1,24 (3H, м).
Пример 139
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1480)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 112, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 45%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,28 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,23-7,07 (3H, м), 6,93-6,91 (0,5H, м), 6,86-6,85 (0,5H, м), 4,80-4,76 (1H, м), 4,30-4,17 (3H, м), 4,11-4,07 (0,5H, м), 4,04-4,00 (0,5H, м), 3,92-3,81 (2H, м), 3,75-3,69 (2H, м), 2,59-2,48 (3H, м), 2,42-2,33 (1H, м), 2,26-2,15 (1H, м), 2,07 (1H, ушир.с), 1,94-1,85 (1H, м), 1,63 (1H, ушир.с), 1,29-1,24 (3H, м).
Пример 140
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2366)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 80, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 47%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,47 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 7,29-7,25 (1H, м), 7,17-7,06 (2H, м), 6,97 (0,5H, т, J=1 Гц), 6,93-6,92 (0,5H, м), 4,33-4,09 (4,5H, м), 4,06-4,02 (0,5H, м), 3,94-3,82 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,48-2,40 (1H, м), 2,34-2,24 (1H, м), 2,12-2,01 (2H, м), 1,97-1,89 (2H, м), 1,35 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 141
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-хлор-4,6-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2548)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-хлор-4,6-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 115, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 35%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,07-6,85 (4H, м), 4,67 (1H, дд, J=10 Гц, 6 Гц), 4,32-4,19 (3H, м), 4,14-4,02 (1H, м), 3,93-3,82 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 2,66-2,55 (1H, м), 2,43-2,34 (1H, м), 2,28-2,17 (1H, м), 2,06-1,88 (3H, м), 1,33-1,29 (3H, м).
Пример 142
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2,6-дихлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2555)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2,6-дихлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 116, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 25%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,26-7,05 (3H, м), 6,97-6,95 (0,5H, м), 6,90-6,89 (0,5H, м), 4,85-4,80 (1H, м), 4,33-4,19 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,06-4,02 (0,5H, м), 3,93-3,82 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 2,72-2,56 (1H, м), 2,39-2,20 (2H, м), 2,05-1,59 (3H, м), 1,35-1,30 (3H, м).
Пример 143
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-бром-6-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2562)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-бром-6-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 117, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 29%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,36-7,31 (1H, м), 7,23-7,19 (1H, м), 7,16 (1H, ушир.с), 6,95 (0,5H, с), 6,90-6,88 (0,5H, м), 4,91-4,85 (1H, м), 4,33-4,17 (3H, м), 4,15-4,00 (1H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 3,55 (1H, ушир.с), 2,70-2,57 (1H, м), 2,38-2,16 (2H, м), 1,96-1,87 (2H, м), 1,35-1,30 (3H, м).
Пример 144
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-294)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 77, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 35%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,63-7,56 (1H, м), 7,07 (1H, ушир.с), 6,94-6,85 (3H, м), 4,38-4,34 (1H, м), 4,30-4,08 (3,5H, м), 4,06-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,78-3,68 (2H, м), 2,53-2,40 (2H, м), 2,38-1,87 (4H, м), 1,31-1,27 (3H, м).
Пример 145
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-294)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 77, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 58%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,62-7,57 (1H, м), 6,93-6,86 (3H, м), 4,37-4,34 (1H, м), 4,29-4,18 (3H, м), 4,13-4,09 (0,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,94-3,82 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,53-2,39 (2H, м), 2,21-1,50 (4H, м), 1,32-1,27 (3H, м).
Пример 146
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1568)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 78, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 33%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,69-7,64 (1H, м), 7,33 (1H, дд, J=7 Гц, 3 Гц), 7,10-7,05 (1H, м), 6,93 (1H, ушир.с), 6,93 (0,5H, с), 6,84 (0,5H, с), 4,44 (1H, д, J=4 Гц), 4,27-4,09 (3,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 3,54 (1H, ушир.с), 2,61-2,46 (2H, м), 2,23-2,14 (1H, м), 2,02-1,85 (2H, м), 1,29-1,24 (3H, м).
Пример 147
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1568)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 78, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 49%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,69-7,65 (1H, м), 7,33 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10-7,06 (1H, м), 6,99 (1H, ушир.с), 6,91 (0,5H, с), 6,83 (0,5H, с), 4,44 (1H, д, J=4 Гц), 4,24-3,73 (8H, м), 2,61-2,48 (2H, м), 2,61-2,48 (1H, м), 1,96-1,87 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=6 Гц).
Пример 148
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-646)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 85, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного аморфного вещества (выход: 40%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,51-7,45 (1H, м), 6,97-6,85 (3H, м), 6,65 (0,5H, с), 6,59 (0,5H, с), 4,43-4,36 (1H, м), 4,29-4,16 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,07-4,01 (0,5H, м), 3,95-3,80 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,78-2,62 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-1,84 (4H, м), 1,65-1,49 (2H, м), 1,44-1,35 (2H, м), 1,33-1,27 (3H, м), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 149
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-646)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 85, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного аморфного вещества (выход: 14%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,50-7,44 (1H, м), 6,98-6,86 (3H, м), 6,73 (0,4H, с), 6,68 (0,6H, с), 4,43-4,37 (1H, м), 4,26-4,16 (3H, м), 4,11-4,07 (0,4H, м), 4,05-3,99 (0,6H, м), 3,90-3,80 (2H, м), 3,78-3,68 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,53-2,23 (3H, м), 2,20-2,07 (2H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,44-1,34 (2H, м), 1,32-1,26 (3H, м), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 150
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1744)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 86, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного аморфного вещества (выход: 33%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,50-7,43 (1H, м), 6,97-6,85 (3H, м), 6,67 (0,5H, с), 6,61 (0,5H, с), 4,42-4,37 (1H, м), 4,30-4,17 (3H, м), 4,12-4,08 (0,5H, м), 4,05-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,82 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,77-2,61 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-1,80 (4H, м), 1,66-1,50 (2H, м), 1,40-1,22 (7H, м), 0,95-0,87 (3H, м).
Пример 151
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1744)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 86, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного аморфного вещества (выход: 30%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,50-7,42 (1H, м), 6,97-6,84 (3H, м), 6,77 (0,5H, с), 6,72 (0,5H, с), 4,42-4,36 (1H, м), 4,30-4,14 (3H, м), 4,12-4,05 (0,5H, м), 4,04-3,98 (0,5H, м), 3,91-3,77 (2H, м), 3,76-3,67 (2H, м), 2,76-2,59 (2H, м), 2,53-2,20 (4H, м), 2,20-2,06 (1H, м), 1,97-1,84 (1H, м), 1,66-1,52 (2H, м), 1,41-1,22 (7H, м), 0,95-0,88 (3H, м).
Пример 152
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-822)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 87, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 54%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,50-7,45 (1H, м), 6,96-6,86 (3H, м), 6,67 (0,5H, с), 6,61 (0,5H, с), 4,41-4,37 (1H, м), 4,30-4,16 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,36 (2H, м), 2,20-1,50 (6H, м), 1,41-1,26 (9H, м), 0,91-0,86 (3H, м).
Пример 153
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-822)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 87, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 54%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,50-7,44 (1H, м), 6,96-6,86 (3H, м), 6,70-6,67 (0,5H, м), 6,64-6,61 (0,5H, м), 4,41-4,37 (1H, м), 4,29-4,15 (3H, м), 4,12-4,07 (0,5H, м), 4,05-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,35 (2H, м), 2,31-1,51 (6H, м), 1,40-1,26 (9H, м), 0,91-0,86 (3H, м).
Пример 154
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-998)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 88, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 41%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, м), 6,96-6,87 (3H, м), 6,68 (0,5H, с), 6,61 (0,5H, с), 4,41-4,40 (1H, м), 4,30-3,71 (8H, м), 2,72-2,65 (2H, м), 2,48-2,39 (2H, м), 2,14-2,10 (2H, м), 1,95-1,87 (2H, м), 1,37-1,22 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 155
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-998)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 88, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 70%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,50-7,48 (1H, м), 6,97-6,88 (3H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,70 (0,5H, с), 4,41-4,39 (1H, м), 4,28-3,71 (8H, м), 2,75-2,63 (2H, м), 2,51-2,37 (2H, м), 2,19-2,10 (2H, м), 1,95-1,88 (2H, м), 1,35-1,23 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 156
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1920)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 89, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 47%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,51-7,47 (1H, м), 6,97-6,88 (3H, м), 6,71 (0,5H, с), 6,64 (0,5H, с), 4,41-4,39 (1H, м), 4,28-3,72 (8H, м), 2,76-2,62 (2H, м), 2,51-2,37 (2H, м), 2,18-1,89 (4H, м), 1,37-1,27 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 157
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1920)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 89, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 51%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,69 (0,5H, с), 6,63 (0,5H, с), 4,41-4,39 (1H, м), 4,31-3,70 (8H, м), 2,72-2,66 (2H, м), 2,52-2,37 (2H, м), 2,19-1,88 (4H, м), 1,37-1,27 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 158
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2604)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 90, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 48%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. Внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 4,43 минутывысокополярное соединение (второй пик) 4,73 минуты
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,50-7,45 (1H, м), 6,97-6,86 (3H, м), 6,66 (0,5H, с), 6,60 (0,5H, с), 4,42-4,37 (1H, м), 4,28-4,18 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,95-3,81 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,77-2,61 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-1,99 (2H, м), 1,96-1,86 (2H, м), 1,64-1,52 (2H, м), 1,40-1,18 (15H, м), 0,91-0,85 (3H, м).
Пример 159
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2604)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 90, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 54%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 6,7 минутывысокополярное соединение (второй пик) 10,1 минуты
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,50-7,45 (1H, м), 6,97-6,86 (3H, м), 6,71 (0,5H, с), 6,65 (0,5H, с), 4,42-4,37 (1H, м), 4,30-4,16 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,05-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,01 (5H, м), 1,95-1,86 (1H, м), 1,64-1,52 (2H, м), 1,41-1,22 (15H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 160
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2618)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 91, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 35%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 4,30 минутывысокополярное соединение (второй пик) 4,55 минуты
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,51-7,45 (1H, м), 6,97-6,86 (3H, м), 6,67 (0,5H, с), 6,61 (0,5H, с), 4,42-4,36 (1H, м), 4,30-4,17 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-2,00 (2H, м), 1,99-1,86 (2H, м), 1,65-1,51 (2H, м), 1,40-1,18 (17H, м), 0,91-0,85 (3H, м).
Пример 161
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2618)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[-(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 91, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 56%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 6,4 минутывысокополярное соединение (второй пик) 9,1 минуты
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,50-7,45 (1H, м), 6,97-6,87 (3H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,64 (0,5H, с), 4,42-4,38 (1H, м), 4,30-4,17 (3H, м), 4,12-4,08 (0,5H, м), 4,05-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,78-3,69 (2H, м), 2,76-2,62 (2H, м), 2,52-2,37 (2H, м), 2,33-2,09 (2H, м), 2,06-1,87 (2H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,40-1,22 (17H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 162
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик) (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-382)
N
Этил (2R,3R)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 17, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 12,0 минутвысокополярное соединение (второй пик) 16,5 минут
(Низкополярное соединение, первый пик)
D
Оптическая ротация (циклический сдвиг) [α]+86,7 (с = 2,0, МеОН)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,98 (2H, м), 6,91 (1H, с), 4,42 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,08 (4H, м), 3,91 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,77-3,68 (2H, м), 2,60-2,43 (2H, м), 2,26-2,11 (1H, м), 1,99-1,87 (1H, м), 1,58 (2H, ушир.с), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,98 (2H, м), 6,84 (1H, с), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,28-4,08 (3H, м), 4,07-4,01 (1H, м), 3,93-3,82 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,61-2,46 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,95-1,87 (1H, м), 1,57 (2H, ушир.с), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 163
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик) (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-382)
N
Этил (2S,3S)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 18, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 11,4 минутывысокополярное соединение (второй пик) 27,4 минуты
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-7,00 (1H, м), 6,98 (1H, с), 6,84 (1H, с), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,27-4,09 (3H, м), 4,07-4,00 (1H, м), 3,93-3,83 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,60-2,47 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,95-1,60 (3H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,99 (2H, м), 6,90 (1H, с), 4,44-4,41 (1H, м), 4,27-4,09 (4H, м), 3,91 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,77-3,68 (2H, м), 2,60-2,45 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 2,00-1,65 (3H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 164
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик) (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-294)
N
Этил (2R,3R)-8-[-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 144, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 13,7 минутывысокополярное соединение (второй пик) 15,9 минуты
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,62-7,57 (1H, м), 6,93-6,87 (3H, м), 4,36 (1H, кв., J=3 Гц), 4,28-4,18 (3H, м), 4,15-4,09 (1H, м), 3,91 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,75-3,70 (2H, м), 2,51-2,40 (2H, м), 2,20-2,12 (1H, м), 1,96-1,90 (1H, м), 1,61 (2H, ушир.с), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,62-7,57 (1H, м), 6,97 (1H, ушир.с), 6,93-6,86 (3H, м), 4,37-4,35 (1H, м), 4,29-4,17 (3H, м), 4,06-4,02 (1H, м), 3,91-3,84 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,53-2,41 (2H, м), 2,20-2,11 (1H, м), 2,05 (1H, ушир.с), 1,94-1,88 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 165
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-294)
N
Этил (2S,3S)-8-[-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 145, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 6,9 минутвысокополярное соединение (второй пик) 10,7 минуты
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,62-7,57 (1H, м), 6,93-6,86 (3H, м), 4,36 (1H, д, J=4 Гц), 4,29-4,18 (3H, м), 4,06-4,01 (1H, м), 3,91-3,84 (2H, м), 3,75-3,70 (2H, м), 2,52-2,42 (2H, м), 2,19-1,50 (4H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,62-7,57 (1H, м), 6,93-6,87 (3H, м), 4,36 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,29-4,18 (3H, м), 4,13-4,09 (1H, м), 3,91 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,75-3,70 (2H, м), 2,51-2,40 (2H, м), 2,20-1,50 (4H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 166
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1568)
N
Этил (2R,3R)-8-[-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 146, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 6,8 минутывысокополярное соединение (второй пик) 8,8 минуты
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,68 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,2 Гц), 7,34 (1H, дд, J=7,6 Гц, 2,9 Гц), 7,11-7,06 (1H, м), 6,91 (1H, с), 4,44 (1H, дд, J=5,8 Гц, 2,0 Гц), 4,28-4,10 (4H, м), 3,93-3,70 (4H, м), 2,60-2,47 (2H, м), 2,24-2,14 (1H, м), 1,97-1,92 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,67 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,3 Гц), 7,34 (1H, дд, J=7,6 Гц, 2,9 Гц), 7,11-7,06 (1H, м), 6,85 (1H, с), 4,44 (1H, д, J=5,0 Гц), 4,27-4,02 (4H, м), 3,92-3,84 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 2,61-2,48 (2H, м), 2,23-2,15 (1H, м), 1,92-1,88 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7,2 Гц).
Пример 167
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1568)
N
Этил (2S,3S)-8-[-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 147, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 6,7 минутывысокополярное соединение (второй пик) 13,2 минуты
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10-7,06 (1H, м), 6,84 (1H, с), 4,44 (1H, д, J=5 Гц), 4,24-3,70 (8H, м), 2,61-2,48 (2H, м), 2,24-1,87 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10-7,05 (1H, м), 6,91 (1H, с), 4,44 (1H, д, J=6 Гц), 4,27-3,69 (8H, м), 2,59-2,48 (2H, м), 2,23-1,91 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 168
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-646)
N
Этил (2R,3R)-8-[-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 148, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров и были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) соответственно в виде бледно-красного аморфного вещества и белого порошка. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 5,02 минутывысокополярное соединение (второй пик) 5,24 минуты
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,98-6,93 (2H, м), 6,90 (1H, дт, J=8 Гц, 3 Гц), 6,67 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,29-4,19 (3H, м), 4,13-4,08 (1H, м), 3,92 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,85 (1H, дд, 12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,78-2,62 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-1,80 (4H, м), 1,65-1,49 (2H, м), 1,44-1,34 (2H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц,), 6,93-6,86 (2H, м), 6,62 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=4 Гц), 4,28-4,17 (3H, м), 4,05-4,01 (1H, м), 3,91-3,83 (2H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,18-1,76 (4H, м), 1,65-1,50 (2H, м), 1,44-1,35 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 169
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-646)
N
Этил (2S,3S)-8-[-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 149, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка и бледно-красного аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 5,08 минутвысокополярное соединение (второй пик) 5,58 минут
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,47 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц,), 6,93-6,86 (2H, м), 6,61 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=4 Гц), 4,26-4,16 (3H, м), 4,05-3,99 (1H, м), 3,90-3,80 (2H, м), 3,78-3,68 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,53-2,39 (2H, м), 2,33-2,05 (2H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,80-1,65 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,44-1,35 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,99-6,86 (3H, м), 6,70 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,29-4,17 (3H, м), 4,13-4,07 (1H, м), 3,90 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, 12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,53-2,23 (3H, м), 2,20-2,00 (2H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,44-1,34 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 170
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1744)
N
Этил (2R,3R)-8-[-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 150, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде бледно-красного аморфного вещества и белого порошка. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 4,83 минутывысокополярное соединение (второй пик) 5,01 минут
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,92 (2H, м), 6,90 (1H, дт, J=8 Гц, 3 Гц), 6,66 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,28-4,18 (3H, м), 4,14-4,07 (1H, м), 3,92 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,85 (1H, дд, 12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,50-2,35 (2H, м), 2,19-2,08 (1H, м), 1,97-1,87 (1H, м), 1,81-1,49 (4H, м), 1,40-1,32 (4H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,90 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,93-6,86 (2H, м), 6,60 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=5 Гц), 4,29-4,17 (3H, м), 4,07-4,01 (1H, м), 3,93-3,84 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,54-2,36 (2H, м), 2,19-2,07 (1H, м), 2,06-1,70 (3H, м), 1,66-1,50 (2H, м), 1,40-1,32 (4H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,90 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 171
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1744)
N
Этил (2S,3S)-8-[-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 151, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка и бледно-красного аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 4,90 минутвысокополярное соединение (второй пик) 6,18 минут
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,85 (3H, м), 6,59 (1H, с), 4,40 (1H, д, J=5 Гц), 4,29-4,17 (3H, м), 4,06-4,00 (1H, м), 3,91-3,83 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,59 (2H, м), 2,53-2,36 (2H, м), 2,20-2,06 (1H, м), 1,94-1,85 (1H, м), 1,80-1,50 (4H, м), 1,41-1,22 (7H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,47 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,92 (2H, м), 6,89 (1H, дт, J=8 Гц, 3 Гц), 6,73 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,28-4,17 (3H, м), 4,12-4,05 (1H, м), 3,89 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,82 (1H, дд, 12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,51-2,35 (2H, м), 2,26-2,01 (2H, м), 1,97-1,68 (2H, м), 1,66-1,54 (2H, м), 1,41-1,31 (4H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,90 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 172
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-822)
N
Этил (2R,3R)-8-[-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 152, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 9:1
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 25,2 минутвысокополярное соединение (второй пик) 29,3 минут
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,87 (3H, м), 6,66 (1H, с), 4,41-4,37 (1H, м), 4,29-4,19 (3H, м), 4,13-4,09 (1H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 3,87-3,81 (1H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,51-2,36 (2H, м), 2,19-2,09 (2H, м), 1,95-1,89 (2H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,40-1,28 (9H, м), 0,91-0,86 (3H, м).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,47 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,86 (3H, м), 6,63 (1H, с), 4,42-4,39 (1H, м), 4,30-4,16 (3H, м), 4,06-4,01 (1H, м), 3,91-3,83 (2H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,53-2,37 (2H, м), 2,18-2,08 (2H, м), 2,03-1,98 (1H, м), 1,93-1,86 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,41-1,26 (9H, м), 0,91-0,86 (3H, м).
Пример 173
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-822)
N
Этил (2S,3S)-8-[-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 153, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 7,6 минутвысокополярное соединение (второй пик) 10,6 минут
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,92-6,87 (2H, м), 6,61 (1H, с), 4,40 (1H, д, J=4 Гц), 4,29-4,17 (3H, м), 4,06-4,02 (1H, м), 3,91-3,84 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,52-2,46 (1H, м), 2,42 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,17-2,09 (1H, м), 2,05 (1H, дд, J=8 Гц, 5 Гц), 1,96-1,87 (2H, м), 1,64-1,53 (2H, м), 1,40-1,27 (9H, м), 0,91-0,87 (3H, м).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,93 (2H, м), 6,90 (1H, тд, J=8 Гц, 3 Гц), 6,67 (1H, м), 4,39 (1H, дд, J=6 Гц, 4 Гц), 4,30-4,19 (3H, м), 4,13-4,09 (1H, м), 3,91 (1H, дт, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дт, J=12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,63 (2H, м), 2,50-2,44 (1H, м), 2,40 (1H, тд, J=13 Гц, 3 Гц), 2,18-2,10 (2H, м), 1,95-1,89 (2H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,40-1,28 (9H, м), 0,91-0,87 (3H, м).
Пример 174
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-998)
N
Этил (2R,3R)-8-[-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 154, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 9:1
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 23,9 минутвысокополярное соединение (второй пик) 27,4 минут
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,48 (1H, дд, J=8 Гц, 5 Гц), 6,96-6,88 (3H, м), 6,67 (1H, с), 4,40-4,38 (1H, м), 4,27-3,69 (8H, м), 2,72-2,62 (2H, м), 2,49-1,89 (6H, м), 1,34-1,25 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,47 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,87 (3H, м), 6,64 (1H, ушир.с), 4,40 (1H, д, J=4 Гц), 4,29-3,71 (8H, м), 2,75-2,61 (2H, м), 2,51-2,37 (2H, м), 2,17-1,86 (4H, м), 1,42-1,22 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 175
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-998)
N
Этил (2S,3S)-8-[-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 155, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка и белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 4,8 минутвысокополярное соединение (второй пик) 6,3 минут
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,64 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=4 Гц), 4,27-3,72 (8H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,51-2,38 (2H, м), 2,18-1,38 (4H, м), 1,38-1,28 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,69 (1H, с), 4,41-4,39 (1H, м), 4,29-3,71 (8H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,49-1,90 (6H, м), 1,38-1,29 (11H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 176
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1920)
N
Этил (2R,3R)-8-[-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 156, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 9:1
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 22,9 минутвысокополярное соединение (второй пик) 25,8 минут
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,88 (3H, м), 6,68 (1H, с), 6,68-4,40 (1H, м), 4,28-3,70 (8H, м), 4,28-3,70 (2H, м), 2,52-1,89 (6H, м), 1,36-1,19 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,46 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95-6,87 (3H, м), 4,40 (1H, д, J=5 Гц), 4,28-3,71 (8H, м), 2,73-2,60 (2H, м), 2,50-1,87 (6H, м), 1,31-1,25 (13H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 177
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1920)
N
Этил (2S,3S)-8-[-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 157, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка и бесцветного масла. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно > 99% ee.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 4,7 минутвысокополярное соединение (второй пик) 6,1 минуты
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,63 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=5 Гц), 4,28-3,71 (8H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,51-1,88 (6H, м), 1,38-1,27 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 6 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,97-6,88 (1H, м), 4,41-4,38 (1H, м), 4,31-3,71 (8H, м), 2,77-2,63 (2H, м), 2,50-1,90 (6H, м), 2,50-1,90 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 178
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(метоксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
О
О
О
О
В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1,4-ди--метил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитол использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 89%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,68-7,64 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8,1 Гц, 3,0 Гц), 7,17-7,16 (3H, м), 4,39 (1H, д, J=3,5 Гц), 4,24-3,98 (4H, м), 3,43-3,42 (4H, м), 3,43 (1,5H, с), 3,42 (1,5H, с), 3,39 (1,5H, с), 3,38 (1,5H, с), 2,57-2,45 (2H, м), 2,57-2,45 (1H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,27 (3H, дт, J=6,9 Гц, 2,1 Гц).
Пример 179
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(метоксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
О
О
О
О
В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1,4-ди--метил-2,3-ди--триметилсилил-L-треитол использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 91%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,68-7,64 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=7,8 и 2,4 Гц), 7,04-7,00 (2H, м), 6,89 (1H, с), 4,40-4,39 (1H, м), 4,23-3,97 (4H, м), 3,62-3,47 (4H, м), 3,43 (1,5H, с), 3,41 (1,5H, с), 3,39 (1,5H, с), 3,38 (1,5H, с), 2,58-2,45 (2H, м), 2,26-2,16 (1H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,26 (3H, дт, J=7,0 и 3,5 Гц).
Пример 180
S
S
N
Этил (2,3)-2,3-бис(бензилоксиметил)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
О
О
О
О
В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1,4-ди--бензил-2,3-ди--триметилсилил-L-треитол использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 94%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,69-7,64 (1H, м), 7,37-7,26 (10H, м), 7,16 (1H, дд, J=7,8 Гц, 2,8 Гц), 7,04-6,90 (3H, м), 4,64-4,51 (4H, м), 4,40 (1H, т, J=4,5 Гц), 4,30-4,05 (4H, м), 3,68-3,57 (4H, м), 2,58-2,45 (2H, м), 2,25-2,17 (1H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,21 (3H, дт, J=7,0 Гц, 3,5 Гц).
Пример 181
R
R
N
Этил (2,3)-2,3-бис(ацетоксиметил)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат
О
О
О
О
В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1,4-ди--ацетил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитол, полученный в ссылочном примере 24, использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 50%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,67 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,3 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,9 Гц, 2,8 Гц), 7,05-7,00 (2H, м), 6,90-6,76 (1H, м), 4,41 (1H, д, J=4,7 Гц), 4,37-4,37 (8H, м), 2,60-2,46 (2H, м), 2,23-2,04 (8H, м), 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц).
Пример 182
S
S
N
Этил (2,3)-2,3-бис(ацетиламинометил)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-410)
N
R
R
N
218 мг (1,07 ммоль) -(4-ацетиламино-2,3-дигидроксибутил)ацетамида и 0,57 мл (3,20 ммоль) изопропокситриметилсилана растворяли в 3 мл нитрометана и к ним последовательно добавляли 13 мкл (0,071 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната и 300 мг (0,711 ммоль) этил 6-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 3 часов, а затем при комнатной температуре в течение 116 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат:метанол = 9:1), с получением 203 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 51%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,68-7,63 (1H, м), 7,20-7,15 (1H, м), 7,08-7,00 (2H, м), 6,78-6,73 (1H, м), 6,46-6,38 (1H, м), 6,34-6,26 (1H, м), 4,42-4,39 (1H, м), 4,29-4,14 (2H, м), 3,96-3,85 (1,5H, м), 3,75-3,69 (0,5H, м), 3,61-3,42 (4H, м), 2,55-2,43 (2H, м), 2,21-2,01 (7H, м), 1,90-1,78 (1H, м), 1,31-1,25 (3H, м).
Пример 183
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((R)-1-гидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2163)
R
R
R
R
О
О
В соответствии с процессом, описанным в примере 17 (альтернативная процедура), (1,2,3,4)-4-бензоилокси-1-метил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]пентилбензоат, полученный в ссылочном примере 25, использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 33%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,66 (1H, дд, J=9,0 и 5,0 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,8 и 2,7 Гц), 7,09 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,05-7,00 (1H, м), 6,80 (0,5H, с), 6,76 (0,5H, с), 4,39 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,27-4,09 (2H, м), 3,88-3,56 (4H, м), 2,50-2,42 (2H, м), 2,19-2,11 (1H, м), 1,85-1,79 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=5,3 Гц), 1,27 (6H, т, J=7,0 Гц).
Пример 184
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((R)-1-гидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2164)
R
R
R
R
О
О
В соответствии с процессом, описанным в примере 17 (альтернативная процедура), (1,2,3,4)-4-бензоилокси-1-этил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]гексилбензоат, полученный в ссылочном примере 26, использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 21%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,68 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,2 Гц), 7,18 (1H, дд, J=7,4 Гц, 2,4 Гц), 7,06-7,01 (2H, м), 6,81 (0,5H, с), 6,78 (0,5H, с), 4,40 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,29-4,12 (2H, м), 3,88-3,55 (4H, м), 3,03 (1H, ушир.с), 2,92 (1H, ушир.с), 2,51-2,41 (2H, м), 2,21-2,13 (2H, м), 1,90-1,73 (1H, м), 1,55-1,43 (3H, м), 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,05-0,97 (6H, м).
Пример 185
R
R
R
N
d
Этил (3а',6а',6')-4-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-6'-гидроксиметил-4'-оксо-3а',4',6',6а'-тетрагидроспиро[циклогекс-2-ен-1,2'-фуро[3,4-][1.3]диоксол]-3-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2165)
R
R
R
О
О
В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), (3,4,5)-3,4-бис[(триметилсилил)окси]-5-[(триметилсилил)окси]метилдигидрофуран-2-он использовали вместо 1,4-ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 25%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,69-7,64 (1H, м), 7,20-7,16 (1H, м), 7,06-6,96 (2H, м), 6,82-6,68 (1H, м), 5,04-4,62 (3H, м), 4,44-4,40 (1H, м), 4,26-4,14 (2H, м), 4,05-3,98 (1H, м), 3,90-3,81 (1H, м), 2,74-2,46 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,97-1,83 (2H, м), 1,30-1,26 (3H, м).
Пример 186
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-386)
R
R
N
Этил (2,3)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 23, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% e.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) ,3 минутывысокополярное соединение (второй пик) ,9 минуты
(Низкополярное соединение, первый пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,21 (1H, ушир.с), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,99 (1H, м), 6,80 (1H, с), 4,38 (1H, д, J=5 Гц), 4,27-4,12 (4H, м), 4,08 (2H, д, J=7 Гц), 3,95-3,88 (1H, м), 3,87-3,64 (5H, м), 2,98-2,68 (2H, м), 2,54-2,42 (2H, м), 2,22-2,08 (1H, м), 1,91-1,82 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).
(Высокополярное соединение, второй пик)
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,63 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, ушир.с), 7,12 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,97 (1H, м), 6,76 (1H, с), 4,37 (1H, д, J=6 Гц), 4,27-4,01 (5H, м), 3,97-3,86 (2H, м), 3,85-3,45 (5H, м), 2,77-2,57 (2H, м), 2,52-2,41 (2H, м), 2,21-2,08 (1H, м), 1,89-1,80 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 187
R
R
N
N
Этил (2,3)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)--метилсульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 2-15)
R
R
N
235 мг (0,49 ммоль) этил (2,3)-8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в примере 17, растворяли в 1,5 мл ацетона и последовательно добавляли 84 мг (0,59 ммоль) метилйодида и 138 мг (1,00 ммоль) карбоната калия, с последующим перемешиванием при 50˚С в течение 3 часов. После фильтрования реакционного раствора фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:3), с получением 175 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 73%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,57 (1H, ушир.с), 7,22 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-7,00 (1H, м), 6,87 (0,5H, с), 6,79 (0,5H, с), 4,58 (1H, ушир.с), 4,28-3,73 (8H, м), 3,25 (3H, с), 2,60-1,80 (6H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).
Пример 188
N
Этил 8-[-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2077)
В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 4-фтор-2-пропилфениламин, полученный в ссылочном примере 27, использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 84%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,09-8,07 (4H, м), 7,59-7,55 (2H, м), 7,47-7,43 (4H, м), 7,47-7,43 (2H, м), 3,96 (2H, с), 2,00-1,79 (4H, м), 1,02 (6H, т, J=7 Гц), 0,07 (18H, с).
Пример 189
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2095)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 188, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 38%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 9,6 минутывысокополярное соединение (второй пик) 14,1 минуты
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,51-7,47 (1H, м), 6,97-6,88 (3H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,64 (0,5H, с), 4,42-4,39 (1H, м), 4,28-3,72 (8H, м), 2,75-2,61 (2H, м), 2,52-2,37 (2H, м), 2,19-1,87 (4H, м), 1,68-1,57 (2H, м), 1,32-1,28 (3H, м), 0,99 (3H, т, J=8 Гц).
Пример 190
R
R
N
Этил (2,3)-2,3-бис((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-8-[-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1748)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 23, этил 8-[-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 86, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 33%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 7:3
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 5,29 минутывысокополярное соединение (второй пик) 5,82 минуты
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49-7,44 (1H, м), 6,97-6,86 (2H, м), 6,84 (0,5H, м), 6,82 (0,5H, м), 6,73 (0,5H, с), 6,69 (0,5H, с), 4,41-4,36 (1H, м), 4,27-4,17 (2H, м), 4,12-4,01 (1,5H, м), 3,97-3,88 (1,5H, м), 3,88-3,67 (5H, м), 2,77-2,60 (2H, м), 2,50-2,30 (2H, м), 2,20-1,40 (8H, м), 1,39-1,25 (7H, м), 0,93-0,86 (3H, м).
Пример 191
S
S
N
Этил (2,3)-8-[-(4-фтор-2-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2359)
N
N
В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[-(4-фтор-2-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 79, использовали вместо этил 8-[-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 49%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.
Условия ВЭЖХ
Колонка:
CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см)
Подвижная фаза:
гексан:2-пропанол = 4:1
Скорость потока:
1,0 мл/мин
Температура:
40°С
Обнаружение:
254 нм (УФ)
Время удерживания:
низкополярное соединение (первый пик) 13,5 минутывысокополярное соединение (второй пик) 19,6 минуты
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,49 (1H, дд, J=8,8 Гц, 5,3 Гц), 6,96-6,88 (3H, м), 6,70 (0,5H, ушир.с), 6,64 (0,5H, ушир.с), 4,40-4,37 (1H, м), 4,28-3,70 (8H, м), 2,51-2,32 (5H, м), 2,21-1,87 (2H, м), 1,31-1,27 (3H, м).
ССЫЛОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ
Ссылочный пример 1
О
О
1,4-Ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-мезо-эритритол
О
300 мг (0,90 ммоль) 1,4-ди--бензоил-мезо-эритритола (соединения, описанного в J. Am. Chem. Soc., 82, 2585 (1960)), 0,28 мл (1,98 ммоль) триэтиламина и 11 мг (0,09 ммоль) 4-диметиламинопиридина растворяли в 6 мл дихлорметана и к ним добавляли 0,24 мл (1,89 ммоль) триметилсилилхлорида, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 418 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 98%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,04 (4H, д, J=7 Гц), 7,55 (2H, т, J=7 Гц), 7,43 (4H, т, J=7 Гц), 4,53 (2H, дд, J=12 Гц, J=3 Гц), 4,36 (2H, дд, J=12 Гц, 5 Гц), 4,13-4,08 (2H, м) 0,13 (18H, с).
Ссылочный пример 2
О
D
1,3,4,5,7-Пента--триметилсилил--арабитол
О
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, D-арабитол использовали вместо 1,4-ди--бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 26%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
3,84-3,80 (1H, м), 3,76-3,68 (3H, м), 3,63-3,54 (2H, м), 3,49 (1H, дд, J=10 Гц, J=7 Гц), 0,14-0,09 (45H, м).
Ссылочный пример 3
О
О
1,6-Ди--бензоил-2,3,4,5-тетра--триметилсилил-D-маннитол
О
О
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, 1,6-ди--бензоил-D-маннитол использовали вместо 1,4-ди--бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 98%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,05 (4H, д, J=7 Гц), 7,55 (2H, т, J=7 Гц), 7,43 (4H, т, J=7 Гц), 4,59 (2H, дд, J=12 Гц, 2 Гц), 4,38-4,31 (2H, м), 4,24-4,20 (2H, м), 3,83 (2H, ушир.с), 0,17 (18H, с), 0,11 (18H, с).
Ссылочный пример 4
2-Триметилсилилокси-1-триметилсилилоксиметилэтил адамантан-1-карбоксилат
(4а) 2-Фенил[1.3]диоксан-5-ол адамантан-1-карбоксилат
1,00 г (5,55 ммоль) 2-фенил[1.3]диоксан-5-ола, 1,16 мл (8,32 ммоль) триэтиламина и 68 мг (0,56 ммоль) 4-диметиламинопиридина растворяли в 20 мл дихлорметана и к ним добавляли 1,28 г (6,10 ммоль) 1-адамантанкарбонилхлорида, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 15 часов. Дихлорметан отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 9:1), с получением 1,52 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 80%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,52-7,48 (2H, м), 7,42-7,33 (3H, м), 5,54 (1H, с), 4,68-4,66 (1H, м), 4,26-4,22 (2H, м), 4,18-4,13 (2H, м), 2,07-2,01 (3H, м), 2,01-1,97 (6H, м), 1,77-1,69 (6H, м).
(4b) 2-Гидрокси-1-гидроксиметилэтил адамантан-1-карбоксилат
400 мг (1,17 ммоль) 2-фенил[1.3]диоксан-5-ил адамантан-1-карбоксилата, полученного в (4а), растворяли в 8 мл этилацетата и к ним добавляли 400 мг 20% гидроксида палладия на угле (содержание воды: 50%), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением 294 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 99%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,90-4,85 (1H, м), 3,84-3,76 (4H, м), 2,16-2,00 (5H, м), 1,94-1,87 (6H, м), 1,78-1,67 (6H, м).
(4с) 2-Триметилсилилокси-1-триметилсилилоксиметилэтил адамантан-1-карбоксилат
О
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиладамантан-1-карбоксилат, полученный в (4b), использовали вместо 1,4-ди--бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 70%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,85-4,79 (1H, м), 3,72-3,61 (4H, м), 2,04-1,97 (3H, м), 1,92-1,83 (6H, м), 1,76-1,65 (6H, м), 0,11 (18H, с).
Ссылочный пример 5
Диэтил 2,2-бис[(триметилсилил)окси]метилмалонат
О
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, диэтил 2,2-бис(гидроксиметил)малонат использовали вместо 1,4-ди--бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 75%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,17 (4H, кв., J=7 Гц), 4,04 (4H, с), 1,23 (6H, т, J=7 Гц), 0,07 (18H, с).
Ссылочный пример 6
H
2-Пентил-1-пиррол-1-иламин
Е
(6а) (2)-4-Оксо-2-ноненал
м
2,0 г (14,47 ммоль) 2-пентилфурана растворяли в 60 мл дихлорметана и к ним по каплям при перемешивании с охлаждением льдом добавляли 3,84 г (14,47 ммоль) 65% -хлорпербензойной кислоты, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении, с получением 1,62 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 73%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
10,23 (1H, д, J=7 Гц), 6,95 (1H, д, J=12 Гц), 6,18 (1H, дд, J=12 Гц, 7 Гц), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 1,73-1,61 (2H, м), 1,40-1,26 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=6 Гц).
(6b) 4-Оксононанал
Е
1,62 г (10,5 ммоль) (2)-4-оксо-2-ноненала, полученного в (6а), растворяли в 30 мл этилацетата и к ним добавляли 160 мг 10% гидроксида палладия на угле (содержание воды: 50%), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением 1,50 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 91%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
9,81 (1H, с), 2,81-2,67 (4H, м), 2,47 (2H, т, J=7 Гц), 1,67-1,53 (2H, м), 1,38-1,21 (4H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).
H
(6с) Бензил 2-пентил-1-пиррол-1-илкарбамат
1,50 г (9,60 ммоль) 4-оксононанала, полученного в (6b), растворяли в 45 мл раствора смеси этанол-уксусная кислота (2:1) и к ним добавляли 1,60 г (9,60 ммоль) бензилгидразинкарбоксилата, с последующим перемешиванием при 80˚С в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 2,12 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 77%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,36 (5H, ушир.с), 7,21 (1H, дс), 6,63-6,59 (1H, м), 6,07 (1H, т, J=4 Гц), 5,89-5,84 (1H, м), 5,22 (2H, дс), 2,46-2,36 (2H, м), 1,63-1,49 (2H, м), 1,37-1,22 (4H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
H
(6d) 2-Пентил-1-пиррол-1-амин
H
1,0 г (3,49 ммоль) бензил 2-пентил-1-пиррол-1-илкарбамата, полученного в (6с), растворяли в 20 мл этанола и к ним добавляли 100 мг 10% палладия на угле (содержание воды: 50%), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 430 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 81%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,68 (1H, м), 5,97 (1H, т, J=3 Гц), 5,82-5,77 (1H, м), 4,52 (2H, с), 2,58 (2H, т, J=8 Гц), 1,69-1,57 (2H, м), 1,44-1,31 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц).
Ссылочный пример 7
H
2-Гексил-1-пиррол-1-иламин
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 6, 2-гексилфуран использовали в качестве исходного материала вместо 2-пентилфурана, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 29%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,67-6,63 (1H, м), 5,99-5,94 (1H, м), 5,81-5,77 (1H, м), 4,52 (2H, ушир.с), 2,62-2,55 (2H, м), 1,67-1,56 (2H, м), 1,44-1,21 (6H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).
Ссылочный пример 8
H
2-Гептил-1-пиррол-1-иламин
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 6, 2-гептилфуран использовали в качестве исходного материала вместо 2-пентилфурана, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (выход: 59%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,67-6,63 (1H, м), 5,99-5,94 (1H, м), 5,81-5,77 (1H, м), 4,52 (2H, ушир.с), 2,62-2,55 (2H, м), 1,67-1,53 (2H, м), 1,44-1,21 (8H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).
Ссылочный пример 9
H
2-Октил-1-пиррол-1-иламин
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 6, 2-октилфуран использовали в качестве исходного материала вместо 2-пентилфурана, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 11%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,65-6,61 (1H, м), 5,97-5,93 (1H, м), 5,78-5,75 (1H, м), 4,51 (2H, ушир.с), 2,60-2,55 (2H, м), 1,66-1,54 (2H, м), 1,42-1,21 (10H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Ссылочный пример 10
H
2-Циклопропил-1-пиррол-1-иламин
(10а) 4-Циклопропил-4-оксобутанал
230 мг (1,79 ммоль) 1-циклопропил-4-гидрокси-1-бутанона растворяли в 7 мл дихлорметана и к ним добавляли 580 мг (2,69 ммоль) пиридинхлорхромата, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир, смесь фильтровали с использованием целлита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только диэтиловый эфир), с получением 176 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 78%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
9,78 (1H, с), 2,91 (2H, т, J=7 Гц), 2,78-2,71 (2H, м), 2,01-1,93 (1H, м), 1,08-1,01 (2H, м), 0,96-0,88 (2H, м).
H
(10b) 2-Циклопропил-1-пиррол-1-иламин
В соответствии с процессом, описанным в ссылочных примерах (6с) и (6d), 4-циклопропил-4-оксобутанал, полученный в (10а), использовали вместо 4-оксононанала, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 45%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,70-6,64 (1H, м), 5,94-5,88 (1H, м), 5,71-5,64 (1H, м), 4,69 (2H, ушир.с), 1,83-1,72 (1H, м), 0,91-0,83 (2H, м), 0,64-0,57 (2H, м).
Ссылочный пример 11
4-Фтор-2-гептилфениламин
(11а) 4-Фтор-2-(гепт-1-енил)-1-нитробензол
3,0 г (7,0 ммоль) бромида гексилтрифенилфосфония суспендировали в 30 мл тетрагидрофурана и к ним по каплям добавляли 4,5 мл (7,0 ммоль) раствора (1,56 M) н-бутиллитий/гексана при -10˚С. После того как реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, добавляли 846 мг (5,0 ммоль) 4-фтор-2-нитробензальдегида и реакционный раствор затем перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 1 н. водный раствор бисульфата калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 19:1), с получением 917 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 77%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,09 (1,7H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,97 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,26-6,99 (5,4H, м), 6,89 (1H, д, J=16 Гц), 6,69 (1,7H, д, J=11 Гц), 6,26 (1H, дт, J=16 Гц, 7 Гц), 5,87 (1,7H, дт, J=12 Гц, 8 Гц), 2,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,10 (3,4H, кв., J=7 Гц), 1,52-1,23 (16,2H, м), 0,91 (3H, м), 0,86 (5,1H, м).
(11b) 4-Фтор-2-гептилфениламин
910 мг (3,8 ммоль) 4-фтор-2-(гепт-1-енил)-1-нитробензола, полученного в (11а), растворяли в 5 мл этанола и к ним добавляли 100 мг 10% палладия на угле (содержание воды: 50%), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 9:1), с получением 730 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 91%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,80-6,71 (2H, м), 6,61 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,47 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 1,64-1,58 (2H, м), 1,42-1,24 (8H, м), 0,89 (3H, т, J=6 Гц).
Ссылочный пример 12
2-Бутил-4-фторфениламин
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид пропилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход: 78%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,80-6,69 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,51 (2H, ушир.с), 2,46 (2H, т, J=8 Гц), 1,63-1,56 (2H, м), 1,45-1,37 (2H, м), 0,96 (3H, т, J=7 Гц).
Ссылочный пример 13
4-Фтор-2-пентилфениламин
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид бутилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 78%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,80-6,69 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,50 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=8 Гц), 1,64-1,58 (2H, м), 1,45-1,36 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц).
Ссылочный пример 14
4-Фтор-2-гексилфениламин
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид пентилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 63%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,81-6,71 (2H, м), 6,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 4,19 (2H, ушир.с), 2,48 (2H, т, J=8 Гц), 1,65-1,57 (2H, м), 1,43-1,25 (6H, м), 0,92-0,85 (3H, м).
Ссылочный пример 15
4-Фтор-2-октилфениламин
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид гептилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 65%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,80-6,71 (2H, м), 6,61 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 1,64-1,56 (2H, м), 1,38-1,22 (10H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Ссылочный пример 16
4-Фтор-2-нонилфениламин
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид октилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 97%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,77 (1H, дд, J=10 Гц, 3 Гц), 6,72 (1H, тд, J=8 Гц, 3 Гц), 6,59 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,46 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=8 Гц), 1,64-1,56 (2H, м), 1,44-1,21 (12H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Ссылочный пример 17
2-Децил-4-фторфениламин
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид нонилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 67%).
1
3
H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,77 (1H, дд, J=10 Гц, 3 Гц), 6,73 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 6,60 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,47 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=8 Гц), 1,64-1,56 (2H, м), 1,43-1,21 (14H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).
Ссылочный пример 18
О
О
1,4-Ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитол
О
17,48 г (52,9 ммоль) 1,4-ди--бензоил-D-треитола и 10,8 г (159 ммоль) имидазола растворяли в 250 мл дихлорметана и к ним добавляли 12,6 г (116 ммоль) хлортриметилсилана, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор непосредственно подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 20:1 - 5:1), с получением 24,59 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 98%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,04 (4H, дд, J=8 Гц, J=1 Гц), 7,57-7,52 (2H, м), 7,46-7,40 (4H, м), 4,50 (2H, дд, J=11 Гц, J=4 Гц), 4,48-4,33 (2H, м), 4,13-4,08 (2H, м), 0,14 (18H, с).
Ссылочный пример 19
О
О
1,4-Ди--бензоил-2,3-ди--триметилсилил-L-треитол
О
О
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 18, 1,4-ди--бензоил-L-треитол использовали вместо 1,4-ди--бензоил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 98%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,04 (4H, дд, J=8 Гц, J=1 Гц), 7,57-7,52 (2H, м), 7,46-7,40 (4H, м), 4,50 (2H, дд, J=11 Гц, J=4 Гц), 4,48-4,33 (2H, м), 4,13-4,08 (2H, м), 0,14 (18H, с).
Ссылочный пример 20
Метил (S)-3,4-бис[(триметилсилил)окси]бутират
О
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 18, метил (S)-3,4-дигидроксибутират использовали вместо 1,4-ди--бензоил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 62%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,18-4,12 (1H, м), 3,67 (3H, с), 3,52 (1H, дд, J=10 Гц, 6 Гц), 3,40 (1H, дд, J=10 Гц, 6 Гц), 2,59 (1H, дд, J=15 Гц, 5 Гц), 2,37 (1H, дд, J=15 Гц, 7 Гц), 0,10 (18H, с).
Ссылочный пример 21
О
1,4-Ангидро-2,3-ди--триметилсилил-мезо-эритритол
О
В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, 1,4-ангидроэритритол использовали вместо 1,4-ди--бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 21%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,15-4,10 (2H, м), 3,92-3,85 (2H, м), 3,68-3,62 (2H, м), 0,14 (18H, с).
Ссылочный пример 22
3-Этил-3,4-бис[(триметилсилил)окси]гексан
(22а) 3-Этилгексан-3,4-диол
590 мг (5,0 ммоль) диметилоксалата растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и добавляли туда 22 мл (22 ммоль) 1,0 М этилмагнийбромид/тетрагидрофуранового раствора при перемешивании при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 2 часов при той же температуре. Реакционный раствор подкисляли добавлением 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали силикагельной колоночной хроматографии (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1), с получением 276 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 38%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
3,45-3,41 (1H, м), 1,87 (1H, д, J=6 Гц), 1,75 (1H, с), 1,70-1,31 (6H, м), 1,04 (3H, т, J=7 Гц), 0,89 (3H, т, J=8 Гц), 0,89 (3H, т, J=8 Гц).
(22b) 3-Этил-3,4-бис[(триметилсилил)окси]гексан
270 мг (1,85 ммоль) 3-этилгексан-3,4-диола, полученного в (22а), растворяли в 5 мл пиридина и впоследствии добавляли 597 мг (3,7 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилсилазана и 1,20 г (11 ммоль) хлортриметилсилана, с последующим перемешиванием в течение 2 часов при той же температуре и дополнительно на протяжении ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали силикагельной колоночной хроматографии (растворитель: гексан:этилацетат = 9:1), с получением 469 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 88%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
3,38 (1H, дд, J=9,0 Гц, 3,0 Гц), 1,68-1,33 (6H, м), 0,90 (3H, т, J=6,0 Гц), 0,92-0,90 (6H, м), 0,11-0,08 (18H, м).
Cсылочный пример 23
(R)-1,2-Бис[(триметилсилил)окси]-1,1,2-трифенилэтан
O
Следуя процессу, описанному в ссылочном примере 18, (R)-1,1,2-трифенил-1,2-этандиол использовали вместо 1,4-ди--бензоил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка (выход: 99%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
7,28-7,18 (15H, м), 5,51 (1H, с), -0,05 (9H, с), -0,16 (9H, с).
Cсылочный пример 24
О
О
1,4-Ди--ацетил-2,3-ди--триметилсилил-D-треитол
О
O
Согласно процессу, описанному в ссылочном примере 18, 1,4-ди--ацетил-D-треитол использовали вместо 1,4-ди--бензоил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 96%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
4,20 (2H, дд, J=11 Гц, 4 Гц), 4,01 (2H, дд, J=11 Гц, 7 Гц), 3,88-3,84 (2H, м), 2,06 (6H, с), 0,13 (18H, с).
Cсылочный пример 25
R
R
R
R
(1,2,3,4)-4-Бензоилокси-1-метил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]пентилбензоат
O
R
S
S
R
Согласно процессу, описанному в ссылочном примере 18, вместо 1,4-ди--бензоил-D-треитола использовали (1,2,3,4)-4-бензоилокси-2,3-дигидрокси-1-метилпентилбензоат, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 86%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,06-8,04 (4H, м), 7,57-7,54 (2H, м), 7,46-7,42 (4H, м), 5,31-5,25 (2H, м), 3,98-3,97 (2H, м), 1,41 (6H, д, J=6 Гц), 0,12 (18H, с).
Cсылочный пример 26
R
R
R
R
(1,2,3,4)-4-Бензоилокси-1-этил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]гексилбензоат
O
R
S
S
R
Согласно процессу, описанному в ссылочном примере 18, вместо 1,4-ди--бензоил-D-треитола использовали (1,2,3,4)-4-бензоилокси-1-этил-2,3-дигидроксигексилбензоат, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 82%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
8,09-8,07 (4H, м), 7,59-7,55 (2H, м), 7,47-7,43 (4H, м), 7,47-7,43 (2H, м), 3,96 (2H, с), 2,00-1,79 (4H, м), 1,02 (6H, т, J=7 Гц), 0,07 (18H, с).
Cсылочный пример 27
4-Фтор-2-пропилфениламин
Согласно процессу, описанному в ссылочном примере 11, вместо гексилтрифенилфосфонийбромида использовали этилтрифенилфосфонийбромид, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 17%).
1
3
H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl) δ м.д.:
6,80-6,59 (3H, м), 3,48 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 1,70-1,58 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=8 Гц).
ПРИМЕРЫ ИСПЫТАНИЙ
Пример испытания 1. Эффект подавления стимулируемого эндотоксином продуцирования TNF-α в клетках (in vitro)
4
2
Измеряли степень подавления соединением согласно настоящему изобретению продуцирования TNF-α, когда клеточную линию человеческих моноцитов U937 стимулировали эндотоксином. В частности, к среде RPMI1640, содержащей 10% (об.%), инактивированной теплом сыворотки новорожденного теленка, добавляли 13-ацетат 12-О-тетрадеканоилфорбола так, чтобы его конечная концентрация стала 30 нг/мл. Клетки U937 суспендировали в среде и помещали на 96-луночный планшет для культур (Сумилон) так, чтобы число клеток/объем было 2×10/0,1 мл, и затем культивировали в течение 3 дней при 37°С в диоксидуглеродном инкубаторе с 5% СО и 100% влажности. После завершения инкубации культуральный супернатант удаляли. В каждую лунку добавляли соединение согласно настоящему изобретению в различных концентрациях и также добавляли липополисахарид (LPS) (E.cоli 0111:B4, Sigma) так, чтобы его конечная концентрация была 30 нг/мл. После инкубирования культурального планшета в углероддиоксидном инкубаторе еще в течение 4,5 часов культуральный супернатант собирали. С использованием 384-луночного черного планшета с половинной кромкой (Greiner) и HTRF количественного набора CIS Bio International измеряли концентрацию TNF-α в культуральном супернатанте в виде время-разрешаемой флуоресценции с помощью Discovery (Packard). По измеренной величине в отсутствие LPS (X), измеренной величине в отсутствие соединения согласно настоящему изобретению (Y) и измеренной величине в присутствии соединения согласно настоящему изобретению (Z) получали степень подавления продуцирования TNF-α с помощью следующей формулы вычисления [I].
Степень подавления продуцирования TNF-α (%)=
{1-(Z-X)/(Y-X)}×100 [I]
В настоящем испытании соединение согласно настоящему изобретению показало превосходный эффект подавления стимулируемого эндотоксином продуцирования TNF-α в клетках.
Пример испытания 2. Эффект подавления повышенной концентрации TNF-α в крови (in vivo)
Оценивали эффект подавления соединением согласно настоящему изобретению повышенной концентрации TNF-α в крови. Испытание на повышение концентрации TNF-α в крови проводили в соответствии с процессом Parant et al, который описан в Journal of Leukocyte Biology, Vol. 47, 164 (1990).
В испытании использовали 3-4 самцов крыс Sprague Dawley (возраст 8-9 недель) на каждую группу.
За 4 часа до введения LPS в хвостовую вену вводили мурамилдипептид, растворенный в физиологическом солевом растворе (1 мг/мл), в количестве 1 мл/кг. За 0,5 часа до введения LPS крыс анестезировали пентобарбиталом (40 мг/кг), а в правую бедренную вену в количестве 1 мл/кг вводили соединение согласно настоящему изобретению, растворенное в растворе 5% диметилацетамид/95% полиэтиленгликоль 400. Контрольной группе в количестве 1 мл/кг вводили раствор 5% диметилацетамид/95% полиэтиленгликоль 400. В левую бедренную вену в количестве 1 мл/кг вводили LPS, растворенный в физиологическом солевом растворе (3 мкг/мл). Через 2 часа после введения LPS кровь собирали с использованием в качестве антикоагулянта 3,8% (вес./об.) раствора цитрата натрия и плазму крови отделяли с помощью центрифуги (10000 g, 5 минут, 4°С). Концентрацию TNF-α в плазме крови измеряли с использованием TNF-α количественного набора (Bio Source International, Inc.). По концентрации TNF-α в крови контрольной группы (Х) и концентрации TNF-α в крови группы, которой вводили соединение согласно настоящему изобретению (Y), вычисляли степень подавления повышенной концентрации TNF-α с использованием вычислительной формулы [II].
Степень подавления повышенной концентрации TNF-α (%)=
{1-Y/X}×100 [II]
В настоящем испытании соединение согласно настоящему изобретению показало превосходные эффекты подавления повышенной концентрации TNF-α в крови.