Диагностическое значение пероральных провокационных проб у детей с атопическим дерматитом

Диагностическое значение пероральных провокационных проб у детей с атопическим дерматитом

Е.Е. Варламов, А.Н. Пампура, Т.С. Окунева

Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии

Diagnostic possibilities of open oral challenge tests in children with atopic dermatitis

E.E. Varlamov, A.N. Pampura, T.S. Okuneva

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Цель исследования: установить возможную взаимосвязь уровня специфических IgE к белкам коровьего молока и куриного яйца и развития клинических проявлений у детей с атопическим дерматитом. Проведены пероральные провокационные пробы 71 ребенку с подозрением на аллергию к белкам коровьего молока и 42 детям с подозрением на аллергию к куриному яйцу. Положительный результат провокационных проб c коровьим молоком отмечался у 19 (26,7%) детей. У 18 пациентов уровень специфических IgE к белкам коровьего молока был менее 5 кЕ/л, у 10 (52,6%) —менее <0,35 кЕ/л. Положительный результат провокационных проб c куриным яйцом отмечался у 15 (35,7%) детей. У 14 пациентов уровень специфических IgE к белкам куриного яйца был менее 5 кЕ/л, у 4 (26,6%) —менее <0,35 кЕ/л. Заключение: у детей с атопическим дерматитом и подозрением на аллергию к белкам коровьего молока уровень специфических IgE к белкам коровьего молока, обладающий менее чем 95% положительной прогностической ценностью, имеет клиническое значение у 1/4 пациентов. Из них у 42,1% детей отмечается не-^Е-опосредованная пищевая аллергия. У пациентов с атопическим дерматитом и подозрением на аллергию к куриному яйцу уровень специфических IgE к аллергену куриного яйца, обладающий менее чем 95% положительной прогностической ценностью, имеет клиническое значение у 1/3 пациентов.

Ключевые слова: дети, аллергия к белкам коровьего молока, аллергия к куриному яйцу, специфические IgE, оральные провокационные пробы.

The purpose of the investigation was to establish a possible relationship of the levels of specific IgE to cow's milk and hen's egg proteins to the development of clinical manifestations in children with atopic dermatitis. Oral challenge tests were carried out in 71 children with suspected cow's milk protein allergy and in 42 children with suspected hen's egg allergy. A positive result of cow's milk challenge tests was noted in 19 (26,7%) children. The level of specific IgE to cow's milk protein was less than 5 kU/L in 18 patients and less than <0,35 kU/L in 10 (52,6 %) patients. A positive result of hen's egg challenge tests was seen in 15 (35,7%) children. The level of specific IgE to cow's milk protein was less than 5 kU/L in 14 patients and less than <0,35 kU/L in 4 (26,6%) patients. Conclusion: In children with atopic dermatitis and suspected cow's milk protein allergy, the levels of specific IgE to cow's milk protein, which are of less than 95% positive prognostic value, have clinical relevance in a quarter of the patients. Of them, 42,1% of the children were observed to have non-IgE-mediated food allergy. In the patients with atopic dermatitis and suspected hen's egg allergy, the levels of specific IgE to hen's egg allergen, which are of less than 95% positive prognostic value, have clinical relevance in a third of the patients.

Key words: children, cow's milk protein allergy, hen's egg allergy, specific IgE, oral challenge tests.

Распространенность аллергии к коровьему молоку и куриному яйцу у детей первых 2 лет жизни составляет 2,16—4,9 и 1—2% соответственно [1, 2]. Основным принципом терапии атопического дерматита, ассоциированного с пищевой аллергией, является полное исключение причинно-значимых продуктов из рациона. Вместе с тем коровье молоко и куриное яйцо являются одними из важнейших компонентов детского питания, поскольку содержат

© Коллектив авторов, 2012

Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 6:37-41

Адрес для корреспонденции: Варламов Евгений Евгеньевич — к.м.н., ст.н.с. отделения аллергологии и клинической иммунологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии

Пампура Александр Николаевич — д.м.н., зав. тем же отделением Окунева Татьяна Сергеевна — ст.н.с. научно-исследовательской лаборатории общей патологии того же института 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

все необходимые для нормального развития ингредиенты [3]. Следовательно, для элиминации данных продуктов должны быть веские основания: однозначная взаимосвязь клинической манифестации и употребления коровьего молока и куриного яйца; наличие уровня специфических ^Е, обладающего не менее чем 95% положительной прогностической ценностью [4].

С целью установления концентрации специфических ^Е-антител, обладающей прогностической значимостью, проведен ряд исследований [4—6]. В них было продемонстрировано, что взаимосвязь уровня специфических ^Е и развития симптомов при провокационном тесте, в первую очередь, зависит от возраста пациента и клинических проявлений аллергического заболевания. Ситуация, когда специфические ^Е отсутствуют или их уровень

обладает менее чем 95% положительной прогностической ценностью, не исключает пищевой аллергии, и подтвердить данный диагноз может только положительный результат пероральной пищевой провокационной пробы. Однако пищевые провокационные пробы — потенциально опасный метод диагностики; их проведение сопряжено с существенными временными и материальными затратами, а также необходимостью наличия высококвалифицированного персонала, тогда как кожные тесты и определение специфических ^Е являются более доступными и безопасными. В этой связи встает вопрос о диагностической информативности провокационных проб у пациентов с подозрением на аллергию к белкам коровьего молока или аллергену куриного яйца при отсутствии специфических ^Е или при наличии уровня, обладающего менее чем 95 % положительной прогностической ценностью.

Вышеизложенное определило цель исследования: установить возможную взаимосвязь уровня в крови специфических ^Е к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца и развития клинических проявлений у детей с атопическим дерматитом.

ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И мЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы 111 детей с атопическим дерматитом и подозрением, по данным анамнеза, на аллергию к белкам коровьего молока и куриного яйца: 64 (57,7%) мальчика и 47 (42,3%) девочек в возрасте от 5 мес до 15 лет (3,1±2,3 года). Всем детям проводилось определение специфических ^Е к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца (1ттипоСАР 100 Phadia АВ, Швеция). Уровень специфических ^Е>100 кЕ/л принимался за 100 кЕ/л, а уровень специфических ^Е <0,35 кЕ/л — за 0 кЕ/л.

Уровень специфических ^Е к белкам коровьего молока и к аллергену куриного яйца, обладающий не менее чем 95% положительной прогностической ценностью, отмечался у 40 и 69 пациентов соответственно. Согласно данным литературы, это значение уровня специфических ^Е к белкам коровьего молока для детей моложе 2 лет составляет >5 кЕ/л, для детей старше 2 лет — >15 кЕ/л; уровень специфических ^Е к аллергену куриного яйца обладает не менее чем 95% положительной прогностической ценностью при значении >2 кЕ/л у детей моложе 2 лет и >7 кЕ/л — у детей старше 2 лет [4, 5].

Уровень специфических ^Е к белкам коровьего молока, обладающий менее чем 95% положительной прогностической ценностью, был зарегистрирован у 71 ребенка. Из них у 27 пациентов концентрация специфических ^Е к белкам коровьего молока была ниже 0,35 кЕ/л. Уровень специфических ^Е к аллер-

гену куриного яйца, обладающий менее чем 95% положительной прогностической ценностью, был зарегистрирован у 42 детей (0,77 кЕ/л; Me — 0,18; Q1 — Q3 0,0—1,07 кЕ/л). Из них у 14 пациентов концентрация специфических ^Е к аллергену куриного яйца была ниже 0,35 кЕ/л.

Всем детям проводились открытые пероральные провокационные пробы с коровьим молоком (и=71) и куриным яйцом (и=42). Пробы выполнялись в период ремиссии согласно протоколам, разрешенным этическим комитетом МНИИ педиатрии и детской хирургии (протокол № 1 от 23.01.07). Следует упомянуть, что у всех пациентов отсутсвовала четкая взаимосвязь развития симптомов и употребления со-ответсвующего продукта (молока и яйца) в течение 3—6 мес до момента проведения пробы. Проба с коровьим молоком начиналась с лабиального теста, затем с интервалом 15 мин вводилось цельное пастеризованное коровье молоко в возрастающей дозе (всего 6 доз): детям до 3 лет в количестве 0,5, 2, 8, 16, 16 и 37,5 мл; детям старше 3 лет — 1, 5, 10, 20, 20 и 44 мл. Проба с куриным яйцом также начиналась с лабиального теста, затем с интервалом 15 мин вводилось цельное куриное яйцо в возрастающей дозе — 1, 5, 40, 200, 500 мг, 1, 2, 5 г (всего 8 доз). При возникновении реакции проба прекращалась и по показаниям проводилась медикаментозная терапия. В случае сомнительной реакции наблюдение продолжалось в течение 15 мин, если реакция оставалась сомнительной, то проба продолжалась согласно протоколу. Для контроля развития реакций замедленного типа за пациентами наблюдали в течение 72 ч после окончания пробы.

Статистическая обработка данных, полученных в ходе исследований, проводилась с вычислением средней величины, медианы, нижнего и верхнего квартилей. Достоверность различий при сравнении двух кластеров вычисляли по формулам непараметрической статистики (^-тест, критерий Фишера) с использованием пакета прикладных программ Statistica 8.0. Критической величиной уровня значимости считали р=0,05.

результаты и обсуждение

Результаты провокационных проб с коровьим молоком

Результат провокационных проб с коровьим молоком (рис. 1) был оценен как положительный у 19 (26,7%) детей. Из этих детей реакции немедленного типа к коровьему молоку развились у 11 пациентов — 6 мальчиков и 5 девочек, средний возраст 4,75 (Me 3,25; Q1 — Q3 2,7—6) года. У одного ребенка наблюдался ангиотек губы, у остальных — симптомы были представлены зудом и эритемой. Первые симптомы реакций развивались в среднем через 65 (Me 75;

Коровье молоко

Куриное яйцо

Отрицательный результат Реакции немедленного типа Замедленные реакции

Отрицательный результат Положительный результат

Рис. 1. Распределение пациентов по результату оральных провокационных проб с коровьим молоком (и=71) и куриным яйцом (п=42).

Q1 — Q3 30—90) мин от начала пробы. Из 11 пациентов у 4 клиническая симптоматика появилась на 1-й дозе молока, у 1 пациента — на 3-й дозе, у 3 — на 4-й дозе, у 1 — на 5-й дозе и у 2 — на 6-й дозе. Среднее суммарное количество коровьего молока, необходимое для развития реакции, составило 35,6 (Me 26; Q1 — Q3 10—42) мл. С наибольшей частотой реакции немедленного типа развивались на суммарной дозе молока от 5 до 20 мл.

Реакции отсроченного типа к коровьему молоку отмечались у 8 из 19 детей — у 6 мальчиков и 2 девочек, средний возраст 3,16 (Me 2,8; Q1 — Q3 1,85—4) года. У всех пациентов реакции были представлены эритемой. Симптоматика развивалась в среднем через 34,25 (Me 27; Q1 — Q3 21—48) ч. Среднее суммарное количество коровьего молока варьировало в завимости от возраста.

Средний уровень специфических ^Е к белкам коровьего молока у детей с отрицательным результатом провокационных проб составил 0,77 (Me 0,0; Q1 — Q3 0,0—0,68) кЕ/л. У пациентов с позитивным результатом проб этот показатель был равен 1,2 (Me 0,0; Q1 — Q3 0,0—1,38) кЕ/л; достоверного различия между представленными показателями не выявлено 0»0,05).

У детей с реакциями немедленного типа уровень специфических ^Е к белкам коровьего молока составил 1,26 ^ 0,0; Q1 — Q3 0,0-1,06) кЕ /л, с замедленным типом реакции — 0,22 (Me 0,0; Q1 — Q3 0,0-0,22) кЕ/л. Данные группы пациентов между собой и с группой пациентов с отрицательным результатом по уровню специфических ^Е к белкам коровьего молока не различались ^>0,05).

У 18 из 19 детей с положительным результатом проб уровень специфических ^Е к белкам коровьего молока был менее чем 5 кЕ/л. При этом у 10 из 19 пациентов (у 4 с немедленными и у 6 с отсроченными реакциями) он составил <0,35 кЕ/л. Проведено сравнение групп детей с положительным и отрица-

тельным результатом проб по частоте встречаемости уровня специфических ^Е <0,35 кЕ/л, достоверного различия не выявлено (рис. 2, а).

Результаты провокационных проб с куриным яйцом

Результат провокационных проб с куриным яйцом был оценен как положительный у 15 (35,7%) детей (см. рис. 1). У этих пациентов — 10 мальчиков и 5 девочек, средний возраст — 4,58 (Me 3,7; Q1—Q3 2,8—6) года отмечались реакции немедленного типа. У 2 детей реакции были представлены крапивницей, у 1 — отмечался ангиоотек, у 11 — эритема с зудом. У 1 пациента в возрасте 1 года 11 мес после употребления 500 мг яйца в течение нескольких минут развилось затруднение дыхание, ринорея, слезотечение. Ситуация была расценена как анафилаксия, ребенку была назначена соответствующая терапия (внутримышечные инъекции адреналина, предни-золона, супрастина в возрастной дозе). Состояние было полностью купировано в течение 30 мин.

Первые симптомы реакций появились в среднем через 72 (Me 70; Q1 — Q3 6—120) мин от начала пробы. У 2 из 15 пациентов клиническая симптоматика развилась на 1-й дозе куриного яйца, у 1 — на 4-й дозе, у 4 — на 5-й дозе, у 1 — на 7-й дозе и у 7 — на 8-й дозе. Среднее суммарное количество куриного яйца, необходимое для появления реакции составило 4,47 ^ 3,7; Q1 — Q3 0,25-8,7) г. С наибольшей частотой реакции немедленного типа развивались на суммарной дозе от 0,77 до 8,7 г.

Средний уровень специфических ^Е к аллергену куриного яйца у детей с отрицательным результатом провокационных проб был 0,54 (Me 0,0; Q1 — Q3 0,00,62) кЕ/л. У пациентов с позитивным результатом проб этот показатель составил 1,11 (Me 0,86; Q1 — Q3 0,0-1,31) кЕ/л; достоверного различия между этими группами пациентов по данному показателю не выявлено ^>0,05).

У 14 из 15 пациентов с положительным результатом проб уровень специфических ^Е к аллергену куриного яйца был менее чем 5 кЕ/л. Из них у 4 пациентов этот уровень составлял <0,35 кЕ/л. По частоте встречаемости уровня специфических ^Е <0,35 кЕ/л группы пациентов с положительным и отрицательным результатом проб не различались, однако в группе пациентов с положительным результатом (рис. 2, б) частота встречаемости уровня от 0,35 до 5 кЕ/л была достоверно выше ^<0,05).

Достоверной корреляции между уровнем специфических ^Е к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца и временем от начала пробы до развития симптомов, между уровнем специфических ^Е к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца и суммарным количеством молока/куриного яйца, вызвавшим реакцию, выявлено не было ^>0,05).

С середины 1990-х годов был проведен ряд исследований по установлению уровня специфиче-

а? юо 80

х Ъ х

л

§

ю о о

с;

60

40

20

8 10 1 33

18

>5,0 кЕ/л 0,35-5,0 кЕ/л < 0,35 кЕ/л

Положительный Отрицательный результат результат

б

а? 100 80

х

х

л

§

ю о

0

Б

01 У

60 40 20 0

1 10 4 11

7 9

>5,0 кЕ/л 0,35-5,0 кЕ/л < 0,35 кЕ/л

Положительный Отрицательный результат результат

Рис. 2. Частота встречаемости уровня IgE, обладающего менее чем 95% положительной прогностической ценностью, в зависимости от результата оральных провокационных проб с коровьим молоком (а) и куриным яйцом (б).

Внутри столбиков указано абсолютное число пациентов.

ских ^Е к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца, обладающего не менее чем 90—95% положительной прогностической ценностью [4—6]. Вместе с тем показано, что уровень специфических ^Е ниже порогового (по данным отдельных исследователей примерно у 50% пациентов) также может иметь клиническое значение [7]. В настоящем исследовании провокационные пробы были проведены у детей с низкими показателями (<95% положительной прогностической ценности) уровня специфических ^Е к белкам коровьего молока (71 ребенок) и к аллергену куриного яйца (42 ребенка). Позитивный результат провокационных проб зарегистрирован у 19 (26,7%) и 15 (35,7%) пациентов соответственно. Уровень специфических ^Е к белкам коровьего молока был менее 5 кЕ/л у 18 детей, уровень специфических ^Е к аллергену куриного яйца менее 5 кЕ/л — у 14.

Особого внимания заслуживает тот факт, что из 27 пациентов с отсутствием специфических ^Е к белкам коровьего молока и у 14 — с отсутствием специфических ^Е к аллергену куриного яйца положительный результат оральной провокационной пробы отмечался у 10 (37%) и 4 (26,6%) детей соответственно.

В группе пациентов с положительным результатом провокационых проб с коровьим молоком у 8 детей отмечались отстроченные реакции, кото-

рые характерны для не-^Е-опосредованной пищевой аллергии. Таким образом, среди больных с уровнем специфических ^Е к белкам коровьего молока, обладающим менее чем 95% положительной прогностической ценностью, и подозрением на аллергию к белкам коровьего молока (и=71) не-^Е-опосредо-ваннная пищевая аллергия была выявлена у 11,2%. А в группе больных с уровнем специфических ^Е, обладающим менее чем 95% положительной прогностической ценностью и подтвержденной аллергией к белкам коровьего молока (и=19), не-^Е-опосредо-ванная пищевая аллергия установлена у 42,1% детей. В то же время для пациентов с аллергией к куриному яйцу была характерна только ^Е-опосредованная пищевая аллергия.

Мы сравнили группы пациентов с позитивным и негативным результатом проб по уровню специфических ^Е к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца и провели анализ взаимосвязи уровня специфических ^Е к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца с суммарным количеством молока и куриного яйца, необходимым для развития аллергической реакции. Достоверного различия уровня специфических ^Е у пациентов с позитивным и негативным результатом проб и достоверной корреляции между уровнем специфических ^Е и суммарным количеством молока выявлено не было.

заключение

У детей с атопическим дерматитом и подозрением на аллергию к белкам коровьего молока, по данным анамнеза, уровень специфических ^Е к белкам коровьего молока, обладающий менее чем 95% положительной прогностической ценностью, имеет клиническое значение у '/4 пациентов. У пациентов с атопическим дерматитом и подозрением на аллергию к куриному яйцу уровень специфических ^Е к аллергену куриного яйца, обладающий менее чем 95% положительной прогностической ценностью, имеет клиническое значение у '/3 пациентов. При этом для детей с аллергией к белкам коровьего молока характерна как ^Е-, так и не-^Е-опосредо-ванная пищевая аллергия, а у детей с аллергией к куриному яйцу не-^Е-опосредованная пищевая аллергия не отмечается. Концентрация специфических ^Е к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца не позволяет спрогнозировать вероятность аллергической реакции и суммарное количество молока/куриного яйца, необходимое для ее развития. Таким образом, проведение пероральных провокационных проб является необходимым компонентом диагностики аллергии к белкам коровьего молока и куриного яйца.

ЛИТЕРАТУРА

1. Fiocchi A., Brozek J., Schünemann H. et al. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rationale for Action against Cow_s Milk Allergy (DRACMA) Guidelines. Pediatr Allergy Immunol 2010: 21: Suppl 21: 1—125.

2. Savage J.H., Matsui E.C., Skripak J.M. et al. The natural history of egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 1413—1417.

3. Руководство по детскому питанию. Под редакцией В.А. Тутельяна, И.Я. Коня. М: Медицинское информационное агентство 2004; 664.

4. Celic-Bilgili S, Mehl A., Verstege A. et al. The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for the

outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005; 35: 3: 268—273.

5. Sampson H.A. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 891—896.

6. Garcia-Ara C, Boyano-Martinez T, Diaz-Pena J.M. Specific IgE levels in the diagnosis of immediate hypersensitivity to cows' milk protein in the infant. J Allergy Clinical Immunology 2001; 1: 185—190.

7. Niggemann B, Beyer K. Diagnostic pitfalls in food allergy in children. Allergy 2005; 60: 104—107.

Поступила 03.09.12