О роли иммунологических нарушений в патогенезе когнитивной дисфункции при депрессивных состояниях. Часть I. (обзор литературы с комментариями)

научные обзоры и сообщения reviews and lectures

DOI: 10.12731/wsd-2016-8-40-62 УДК 616.8

о роли иммунологических нарушений

в патогенезе когнитивной дисфункции при депрессивных состояниях. часть i.

Беккер Р.А., Быков Ю.В.

Депрессивные состояния часто сопровождаются гиперактивностью оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и гиперкортизолемией и как следствие атрофией тимуса, снижением секреции тимусных гормонов и снижением иммунитета, или бывают коморбидны с инфекционными, воспалительными, аутоиммунными заболеваниями. В то же время депрессии часто сопровождаются развитием когнитивных нарушений, причём показано, что именно выраженность когнитивных нарушений в наибольшей степени определяет функциональные исходы и возможность социализации больных с депрессиями. С другой стороны, известно, что удаление тимуса или селезёнки часто сопровождается развитием депрессии и когнитивных нарушений, а применение иммуностимуляторов может оказывать положительное действие как на депрессию, так и на параметры когнитивного функционирования. В данной статье рассматривается вопрос о влиянии иммунологических нарушений на параметры когнитивного функционирования депрессивных больных и имеющаяся доказательная база для применения методов иммунной коррекции когнитивных нарушений при депрессивных состояниях, даются общего характера практические рекомендации по применению некоторых из них.

Ключевые слова: депрессивные состояния; когнитивные нарушения; иммунологические нарушения; тимэктомия; спленэктомия; тималин; тактивин; тимоген; спленин; деринат; прополис; дибазол; левамизол.

on the role of immunological abnormalities in the pathogenesis of cognitive dysfunction in major depressive disorder

Bekker R.A., Bykov Yu.V.

Major depression correlates to several known immune and endocrine abnormalities (e.g. HPA axis hyperactivity, thymus atrophy, thymic hormone hy-posecretion, among others) and is often leading to diminished resistance to infections and oncologic diseases. On the other hand, major depression is one of the leading causes of cognitive decline, and it is well-known fact that functional and social recovery correlates better to cognitive functioning than to general improvement in depressive symptoms. This article thoroughly reviews different correlations between immune functions and cognition, and the existing evidence base for immune correction of cognitive dysfunctions commonly seen in depressions.

Keywords: major depression; cognitive dysfunction; immune dysfunction; thymalin; tactivin; dibazole; levamizole; splenin; propolis; derinat.

Введение

Депрессивные состояния часто сопровождаются различными нарушениями в функционировании иммунной и эндокринной систем. Среди этих нарушений часто отмечается гиперактивация системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН) и гиперкортизолемия, и вызываемые ими иммунологические нарушения, такие, как снижение секреции тимусных гормонов, атрофия тимуса, снижение иммунитета и сопротивляемости инфекциям, реактивация латентных вирусных и бактериальных инфек-

ций, таких, как вирусы герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, туберкулёза и др. [Canli Т., 2014]. Эти явления встречаются при депрессиях настолько часто, что турецким исследователем Турханом Канли даже выдвинута дискуссионная гипотеза «депрессии как инфекционного заболевания», утверждающая, что не депрессия приводит к реактивации латентных вирусов герпес-группы или, например, туберкулёза, а, наоборот, реактивация этих инфекционных агентов и вызываемое ими субклиническое воспаление ЦНС являются причиной депрессии [Canli Т., 2014]. Известно также и то, что удаление тимуса или селезёнки часто сопровождается развитием депрессивных состояний и/или когнитивных нарушений (настолько часто, что тимэктомия даже предложена в качестве одной из экспериментальных моделей когнитивных нарушений при депрессиях), а применение некоторых иммуностимуляторов, в частности гормонов тимуса и селезёнки, может приводить к улучшению когнитивного функционирования и уменьшению депрессии [Kunz E. et al, 1990; 1994; Saito H. et al, 1997; Nishiyama N. et al, 2001;Miniello S. et al, 2002].

С другой стороны, хорошо известно, что депрессии часто сопровождаются когнитивными нарушениями, и что именно нарушение когнитивных функций в наибольшей степени определяет функциональные исходы, качество ремиссии и социализацию больных, а устранение остаточных когнитивных дисфункций часто представляет собой большую терапевтическую проблему [Беккер Р.А., Быков Ю.В., 2015]. Известно также и то, что, хотя во многих случаях применение антидепрессантов (АД) само по себе оказывается достаточным для коррекции гиперкортизолемии и иммунологических нарушений, в других случаях больные оказываются резистентными к терапии [Г.Э. Мазо, Н.Г. Незнанов, 2012; Быков Ю.В. с соавт., 2013]. При этом прямое воздействие на иммунную систему может способствовать преодолению резистентности [Быков Ю. В. с соавт., 2013].

Всё вышесказанное обуславливает необходимость разработки новых методов терапии когнитивных нарушений при депрессиях, среди которых важную роль играют и методы иммунологической коррекции. В последние годы исследователям удалось показать, что некоторые иммуностиму-

лирующие препараты обладают, помимо всего прочего, прокогнитивной активностью, то есть способностью улучшать память, обучаемость и другие параметры когнитивного функционирования. Ниже мы рассмотрим имеющуюся доказательную базу для применения иммуностимуляторов с целью коррекции когнитивных нарушений.

Препараты вилочковой железы

Вилочковая железа (тимус) - важный орган иммунной системы, вырабатывающий ряд пептидных гормонов (тимулин, тимопоэтин, тимо-пентин и другие), которые принимают участие в регуляции иммунных и других функций организма. Помимо этого, известно множество связей пептидных гормонов вилочковой железы с регуляцией нейроэндокрин-ных функций. Так, в частности, пептид тимулин регулирует активность оси ГГН, влияя на секрецию кортикотропина (базальная повышается, стимулированная стрессом понижается), и способен также повышать секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и понижать секрецию пролак-тина [Cordero O. J. et al, 1999].

Достаточно давно показано, что тимэктомия (хирургическое удаление тимуса) или облучение тимуса часто сопровождается не только снижением иммунитета, но и развитием депрессии и когнитивных нарушений, как у человека, так и у экспериментальных животных [Nishiyama N. et al, 2001]. При этом заместительная терапия гормонами тимуса приводит к устранению этих нарушений [Nishiyama N. et al, 2001]. Это настолько предсказуемый эффект тимэктомии, что тимэктомия у грызунов даже предложена для использования в качестве одной из экспериментальных моделей депрессии и когнитивных нарушений, для поиска новых лекарств, способных улучшить когнитивную функцию либо оказывать антидепрессивное действие [Saito H. et al, 1997]. Одновременная спленэктомия ещё более усиливает выраженность когнитивных нарушений, выраженность и частоту развития депрессии, наряду с усилением иммунодефицита [Saito H. et al, 1997].

Считается, что вызываемая гиперкортизолемией инволюция и атрофия тимуса, наряду с прямым воздействием кортизола на мозг, может

служить причиной когнитивных нарушений при депрессиях, и что возрастная инволюция тимуса и снижение его гормоносекреторной активности может служить одной из причин возрастного снижения когнитивных функций [Nishiyama N. et а1, 2001].

Тимоген, синтетический дипептид, содержащий активную часть молекулы тимопоэтина, проявляет психотропные свойства, в частности общеукрепляющее, тонизирующее, антидепрессивное и прокогнитивное (но-отропное) действие [Nevidimova Т.1., Sus1ov N.1., 1995]. По ноотропному (прокогнитивному) действию все зарегистрированные в России препараты тимуса (тималин, тактивин и тимоген) оказались сопоставимы с такими известными ноотропными препаратами, как ноотропил, церебролизин, кортексин, при этом наибольшую из трёх активность проявлял тималин, затем тимоген и затем тактивин ^гесЬ^о А.Т., 1998]. А в эксперименте на животных показано, что комбинированное применение гормонов тимуса (тимоген) и антиоксидантов (мексидол, витамин Е) в сочетании со стандартными транквилизаторами (диазепам) или антидепрессантами (ими-прамин) более эффективно понижает уровень кортизола и эффективнее устраняет вызванные стрессом поведенческие и когнитивные нарушения у грызунов, по сравнению с терапией без добавления тимусных гормонов и антиоксидантов [Podsevatkin У^. et а1, 2008]. Также показано, что тима-лин улучшает память у экспериментальных животных, как здоровых, так и подвергнутых стрессу [Ме1екЫп УЛ. et а1, 1989], а у людей уменьшает проявления болезни Паркинсона, причём не только моторную, но и аффективную и когнитивную симптоматику [Musienko G.V, 1999].

Препараты селезёнки

Селезёнка - важный орган иммунной системы, вырабатывающий ряд пептидных гормонов (спленин, спленопентин и др.), принимающих участие в регуляции иммунных и других функций организма. Достаточно давно показано, что спленэктомия или облучение селезёнки по той или иной причине, например из-за травмы и разрыва селезёнки, или из-за спленомегалии часто сопровождается не только снижением сопротивля-

емости к инфекционным заболеваниям, но также и повышенной физической и умственной утомляемостью, склонностью к депрессивным и тревожным состояниям, когнитивными нарушениями (в частности, нарушениями памяти), снижением переносимости алкоголя, стрессов, умственных и физических нагрузок [Kunz E. et al, 1990; 1994; Miniello S. et al, 2002]. При этом заместительная терапия спленином способствует не только повышению иммунитета и уменьшению частоты инфекционных заболеваний после спленэктомии или облучения селезёнки, но и уменьшению утомляемости, повышению умственной и физической работоспособности больных, коррекции депрессивных и когнитивных нарушений [Kunz E. et al, 1990; Miniello S. et al, 2002].

Спленин эффективен не только у больных с удалённой или облученной селезёнкой, но и в ряде других клинических ситуаций, сопровождающихся иммунными нарушениями. Так, спленин эффективен при токсикозе беременных, причём, помимо уменьшения тошноты, отёков и других симптомов токсикоза, он также улучшал психоэмоциональное состояние беременных, уменьшал депрессивную симптоматику и характерные для беременности сонливость и снижение интеллектуальной продуктивности [Komissarenko VP., 1953]. Показал спленин положительное действие и при хронической холестатической желтухе, при этом опять-таки, наряду с уменьшением симптоматики со стороны печени и улучшением иммунного статуса, было отмечено улучшение психоэмоционального состояния и когнитивных функций [Petrunia A.M., Enenko Iu. A., 1996]. А при черепномоз-говых травмах (ЧМТ), сопровождающихся субарахноидальным кровоизлиянием, спленин не только способствовал нормализации иммунного статуса и профилактике инфекционных осложнений, но и снижал неблагоприятные когнитивные последствия ЧМТ [Starikov A.S., Kasumova T.T., 1997].

Механизм воздействия спленина сложен и, по-видимому, не исчерпывается только иммуномодулирующим действием. Так, показано, что селезёнка принимает участие в регуляции обмена кальция, производя пептидные аналоги кальцитонина, что спленэктомия сопровождается выраженным повышением уровня кальция в крови и что спленин обладает кальцито-

ниномиметическими свойствами и нормализует уровень кальция в крови [Doroshenko N.M., Korpachev W, 1989]. А ведь прокогнитивные и антидепрессивные свойства кальцитонина известны давно. Кроме того, спленин способен повышать секрецию гипофизом гормона роста (соматотропина), причём этот эффект опосредуется именно пептидной фракцией спленина, в то время как непептидная, скорее, снижает его выработку [Korpachev V.V, Shostak I.N., 1990]. Также спленин повышает базальную секрецию надпочечниками кортизола в покое, уменьшая, однако, стресс-индуцированную активацию оси ГГН и вызываемую стрессом гиперкортизолемию (что важно в контексте депрессий) [Gasanov S.G. et al, 1981].

Препараты костного мозга

Препараты липидов и пептидов костного мозга - ликопид и миелопид -также эффективны в малой и пограничной психиатрии, включая лёгкие депрессивные и тревожные расстройства, неврозы [Aleksandrovskii Iu.A., Chekhonin VP., 1999]. При этом их спектр действия отличается: по данным упомянутых авторов, ликопид более эффективен в устранении аффективной и астенической симптоматики, тогда как миелопид более эффективен в устранении симптомов тревоги и страха. Оба препарата улучшают когнитивное функционирование больных с неврозами, тревожными состояниями, депрессиями.

Показано, что в мозгу имеются специфические мишени связывания для ряда миелопептидов, входящих в состав миелопида, в частности MP-2, MP-5, и что эти миелопептиды принимают участие в регуляции активности оси ГГН, опиоидергической и других нейромедиаторных систем, а также понижают продукцию фактора некроза опухолей (ФНО-альфа), что может объяснять наблюдаемое антидепрессивное и прокогнитивное действие [Mikhailova A.A., 1999].

Деринат

Деринат - давно известный иммуностимулятор, препарат, получаемый из дрожжевой нуклеиновой кислоты. Показано, что деринат облада-

ет стресс-протективными и нейропротективными свойствами, уменьшает гиперактивацию оси ГГН в экспериментальной модели хронического стресса, а активность оси ГГП, пониженную при хронических стрессовых состояниях, наоборот, восстанавливает [Fomicheva E.E. et al, 2010]. Помимо этого, деринат также способствует нормализации цитокинового профиля, ряда других параметров иммунограммы и уменьшению оксида-тивного стресса [Fomicheva E.E. et al, 2010]. Также показано, что деринат, наряду с гормоном тимуса тактивином, обладает способностью улучшать память и когнитивные функции в эксперименте у грызунов, как здоровых, так и подвергнутых стрессу [Kiseleva N.M. et al, 2012].

Продукты пчеловодства Прополис

Прополис, или пчелиный клей - известное с глубокой древности вещество: о его способности улучшать заживление гноящихся ран, помогать при стоматите и острых диареях, то есть об его антимикробной и иммуно-модулирующей активности, знал ещё Гиппократ. В последние десятилетия у прополиса открыты новые свойства, в частности, антиоксидантная и ней-ропротективная активность. Показано, что масляный экстракт прополиса обладает анксиолитическим и антидепрессивным действием, как в клинике, так и в экспериментах на животных [Reis J.S. et al, 2014] и содержит вещества, способные в фармакологически релевантных концентрациях угнетать активность МАО-А и МАО-Б в степени, сравнимой с МАО-блокиру-ющей активностью такого известного фитоантидепрессанта, как экстракт зверобоя [Chaurasiya N.D. et al, 2014]. Прополис также оказывает сильное нормализующее действие на сниженную при депрессивных состояниях функциональную активность глюкокортикоидных GR-рецепторов гиппо-кампа и гипоталамуса, снижает патологически повышенную активность оси ГГН, уменьшает гиперкортизолемию [Lee M.S. et al, 2013].

Один из важных биофлавоноидов прополиса, пинокембрин, оказывает нейропротективное действие в экспериментальной модели болезни Альцгеймера, тормозит накопление бета-амилоида и уменьшает вызы-

ваемую бета-амилоидом воспалительную активацию нейроглии, а также прямую нейротоксичность амилоида [Liu R. et al, 2012]. Кроме того, пинокембрин также уменьшает когнитивные нарушения, вызванные церебральной ишемией, уменьшает зону инфаркта мозга в экспериментальной модели ишемии-реперфузии, снижает оксидативный стресс в нейронах [Guang H.M., Du G.H., 2006]. Другое важное соединение, содержащееся в прополисе - фенилэтиловый эфир кофейной кислоты -угнетает воспалительную активность нейроглии, повышает активность антиоксидантного защитного фермента гемоксигеназы-1, секрецию важного фактора роста нейронов - эритропоэтина, и угнетает активность воспалительных ферментов - циклооксигеназы и синтазы оксида азота, продукцию простагландинов, оксида азота и свободных радикалов [Tsai C.F. et al, 2015]. Спиртовой экстракт прополиса уменьшает когнитивную дисфункцию, вызванную повышенным уровнем гомоцистеина в крови (который часто наблюдается при депрессиях, шизофрении и биполярном аффективном расстройстве), а также уменьшает повреждающее действие гомоцистеина на нервные клетки и сосуды и на структуру белков [Miyazaki Y. et al, 2015].

Тайваньские дети, получавшие прополис в капсулах в виде биологически активной добавки (БАД), проявляли в среднем лучшую успеваемость в школе и статистически достоверно реже демонстрировали клинические симптомы депрессии, тревоги или синдрома дефицита внимания (СДВ) по сравнению со сверстниками, которые этого БАД не принимали [Chen S.Y. et al, 2007].

Мёд

Мёд - продукт пчеловодства, являющийся продуктом питания человека тоже с глубокой древности. Многообразные лечебные свойства мёда известны давно. Показано, что мёд улучшает память и уменьшает тревожные и депрессивные проявления у экспериментальных животных, подвергнутых стрессу [Azman K.F. et al, 2015], уменьшает когнитивные нарушения, вызванные интоксикацией свинцом [Abdulmajeed W.I. et al, 2016].

Пробиотики и пребиотики

Известно, что депрессивные состояния часто сопровождаются нарушением состава кишечной микрофлоры, а также субклиническим воспалением кишечника и патологической гиперпроницаемостью кишечной стенки, приводящей к проникновению антигенов грамотрицательных микроорганизмов в кровь, что, как предполагается, вызывает с одной стороны иммунный воспалительный ответ, гиперсекрецию таких воспалительных ци-токинов, как фактор некроза опухолей (ФНО-альфа), гиперактивность оси ГГН, а с другой стороны - «отвлечение внимания» иммунной системы от действительно важных угроз, её перенапряжение и в конечном итоге иммунодефицит и пониженную сопротивляемость инфекциям [СапН Т., 2014].

Показано, что искусственная стерилизация кишечника (выращивание полностью стерильных, лишённых кишечной микрофлоры, животных) или искусственное нарушение состава микрофлоры кишечника животных при помощи длительной терапии антибиотиками или введения энтеропа-тогенных бактерий и бактериальных токсинов, приводит к развитию у них депрессивных и тревожных состояний и когнитивных нарушений ^агеаи М^., 2014]. С другой стороны, показано, что введение экзогенных пробио-тиков способно уменьшать депрессивные и тревожные проявления у животных, подвергнутых экспериментальному стрессу, и улучшает когнитивные функции животных, как подвергнутых стрессу, так и здоровых ^агеаи М^., 2014]. Микрофлора кишечника участвует в биосинтезе серотонина из L-триптофана пищи, который затем всасывается клетками слизистой кишечника, депонируется в гранулах энтерохромаффинных клеток и оттуда медленно поступает в кровь, и таким образом оказывает влияние на регуляцию кишечной перистальтики, настроения, самочувствия ^агеаи М^., 2014].

Исследования, проведённые на человеке, показали, что введение экзогенных пробиотиков способствует не только нормализации иммунологических параметров, но и улучшению когнитивного функционирования как у депрессивных больных, так и у здоровых добровольцев, а также снижает неблагоприятные когнитивные реакции на искусственные стрессовые ситуации, уменьшает «раскрутку» негативных мыслей в ответ на стресс,

уменьшает депрессию [Steenbergen L. et al, 2015]. Большую роль играет нарушение кишечной микрофлоры также в патогенезе синдрома раздражённого кишечника (СРК), частой коморбидной патологии при депрессиях и тревожных состояниях, а употребление пробиотиков приводит к улучшению симптоматики как собственно СРК, так и депрессии, тревоги и когнитивных нарушений, ассоциированных с СРК [Kennedy P.J. et al, 2014].

Нарушение кишечной микрофлоры также играет роль в ухудшении течения и усугублении когнитивных нарушений при таких аутоиммунных, воспалительных или нейродегенеративных заболеваниях ЦНС, как болезнь Альцгеймера, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутизм, а введение экзогенных пробиотиков улучшает течение болезни и уменьшает когнитивные нарушения и депрессию [Catanzaro R. et al, 2015]. Показано также, что употребление обогащённого пробиотиками йогурта, помимо положительного влияния на общее самочувствие, метаболические и иммунологические параметры пожилых больных, также способствует улучшению их когнитивного функционирования, замедлению прогрессирования возрастных когнитивных нарушений [El-Abbadi N.H. et al, 2014]. Употребление лакто- и бифидобактерий снижает образование аммиака в кишечнике и улучшает когнитивную функцию у больных с нарушениями функции печени, печёночной энцефалопатией, алкоголизмом [Luo J. et al, 2014].

Синтетические иммуностимуляторы Циклоферон

Циклоферон - синтетический иммуномодулятор, индуктор биосинтеза интерферонов. Наряду с индукцией биосинтеза интерферонов альфа и бета, циклоферон также снижает секрецию таких провоспалительных и проапоптотических цитокинов, как ФНО-альфа, ИЛ-1бета, препятствуя тем самым апоптозу клеток различных тканей [Bazhanova E.D., 2012 (a)]. Показано, что циклоферон способен снижать уровень апоптоза нейронов гипоталамуса у животных, подвергнутых стрессу, что потенциально свидетельствует о возможном наличии у него нейропротективных и проког-нитивных свойств [Abatnina Iu.V. et al, 2005; 2006]. Важно отметить, что

высокие дозы экзогенного интерферона, применяемые, например, при лечении гепатита С, являются активаторами апоптоза нейронов, в то время как физиологические концентрации эндогенного интерферона играют защитную, нейропротективную роль при стрессе, и циклоферон, как индуктор интерферона, препятствует апоптозу нервных клеток при стрессовых состояниях, а также при старении, и угнетает экспрессию проапопто-тических белков Вс1-2 и Вах [Bazhanova E.D., 2012 (Ь), (с)].

В одном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) описаны результаты добавления циклоферона к стандартной антидепрессивной терапии при депрессивных состояниях. При этом наблюдалось снижение содержания в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), особенно наиболее патогенных ЦИК малой и средней молекулярной массы, нормализация цитокинового профиля, более выраженное уменьшение депрессии и улучшение когнитивного функционирования по сравнению с депрессивными больными, получавшими стандартную антидепрессивную терапию плюс плацебо [КиЛо 1.1., Tereshina 1.Е, 2014]. В другом исследовании циклоферон пытались применять в комбинации с реамберином в дополнение к стандартной антипсихотической терапии при терапевтически резистентной параноидной шизофрении. При этом у подвергнутых такому лечению больных шизофренией наряду с нормализацией цитоки-нового профиля наблюдалось улучшение психического состояния, как в отношении продуктивных, так и в отношении негативных, депрессивных и когнитивных симптомов, а также более частое достижение ремиссии и её лучшее качество, по сравнению с контрольной группой, получавшей только стандартное антипсихотическое лечение [МагШа МА. et а1, 2011].

Левамизол

Применение иммуностимулятора левамизола в дозе 150 мг 2 дня подряд с интервалами в неделю, 4-6 курсов, приводит к клиническому улучшению при терапевтически резистентных депрессиях, резистентной шизофрении, при этом, помимо улучшения цитокинового профиля и показателей имму-нограммы, улучшаются как депрессивные, так и продуктивные, негативные и когнитивные симптомы заболевания [Обухов С.Г., 2007].

Дибазол

Дибазол - давно известный гипотензивный препарат, который в малых дозах является индуктором интерферона и иммуностимулятором, кроме того, оказывает прозериноподобное положительное действие на нервную проводимость при невритах и способствует регенерации повреждённых периферических нервов. Применять дибазол в малых дозах при неврозах, тревожных состояниях, лёгких депрессиях пытались ещё с начала 1950-х годов, с положительными результатами; при этом отмечалось, в том числе, улучшение когнитивного функционирования [Lazarev №У., Rozin М.А., 1951; Triumfov А.У., 1952]. Также дибазол улучшал умственную и физическую выносливость, уменьшал симптомы перетренированности и депрессии у спортсменов и усиливал аналогичное действие адаптогенов, антиоксидантов и витаминов [Nasolodin УУ et а1, 1989].

Заключение

Как видно из приведённых данных, применение иммуностимуляторов для коррекции когнитивных нарушений при депрессивных расстройствах является достаточно перспективным методом решения этой сложной клинической проблемы. Наиболее убедительна, на наш взгляд, доказательная база для применения в этом качестве пробиотиков (имеется одно западное РКИ, посвящённое применению пробиотиков при депрессии), а также для применения гормонов тимуса и их синтетических аналогов (тималин, тактивин, тимоген), по которым много сообщений. Однако в литературе имеются данные и о положительном действии на когнитивные функции таких продуктов пчеловодства, как прополис и мёд, таких синтетических иммуностимуляторов, как дибазол, циклоферон, левами-зол, а также гормонов селезёнки и миелопептидов.

Важно отметить, что многие из описываемых методов, например, применение пробиотиков или продуктов пчеловодства, к тому же обладают высоким уровнем безопасности (фактически, кроме аллергий, а также известных предостережений в отношении злоупотребления мёдом при ожирении и диабете, побочных эффектов такой терапии не наблюдается), что упрощает их применение.

Дополнительным аргументом в пользу применения иммуностимуляторов для коррекции когнитивных нарушений у конкретного депрессивного больного может служить наличие у него других показаний к применению иммуностимуляторов, таких, например, как коморбидные с депрессией хронические инфекционные или аутоиммунные заболевания, или, в случае пробиотиков, коморбидный СРК.

Список литературы

1. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Когнитивные нарушения при депрессиях: клиническое значение и современные возможности терапии. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2015; 04: 40-45.

2. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Резников М.К. Депрессии и резистентность. М.: ИНФРА-М, 2013. 374 с.

3. Мазо Г.Э., Незнанов Н.Г. Терапевтически резистентные депрессии. Санкт-Петербург, Береста, 2012. 448 с.

4. Обухов С.Г. Психиатрия / Под ред. Ю.А. Александровского. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2007. 352 с.

5. Abatnina Iu.V., Bazhanova E.D., Teplyi D.L. [Hypothalamic neurosecretory cell apoptosis during stress in mice at different stages of ontogenesis]. [Article in Russian]. Morfologiia. 2005; 127(3): 27-29.

6. Abatnina Y.V., Bazhanova E.D., Teplyi D.L. Apoptosis of hypothalamic neurosecretory cells in stress mice at different stages of ontogenesis. Neurosci Behav Physiol. 2006; 36(5): 527-530.

7. Abdulmajeed W.I., Sulieman H.B., Zubayr M.O. et al. Honey prevents neu-robehavioural deficit and oxidative stress induced by lead acetate exposure in male Wistar rats - a preliminary study. Metab Brain Dis. 2016; 31(1): 37-44.

8. Aleksandrovskii Iu.A., Chekhonin V.P. [Clinical and immunological studies in borderline mental disorders: problems and solutions]. [Article in Russian]. Vestn Ross Akad Med Nauk. 1999; (7): 12-25.

9. Azman K.F., Zakaria R., AbdAziz C. et al. Tualang honey improves memory performance and decreases depressive-like behavior in rats exposed to loud noise stress. Noise Health. 2015; 17(75): 83-89.

10. Bazhanova E.D. [Apoptosis of the hypothalamus neurosecretory cells in stress and ageing: the role of immune modulators]. [Article in Russian]. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2012; 98(4): 542-550.

11. Bazhanova E.D. [Cycloferon: mechanism of action, functions and application]. [Article in Russian]. Eksp Klin Farmakol. 2012; 75(7): 40-44.

12. Bazhanova E.D. [Role of cycloferon and interferon-alphain apoptosis regulation in neuroendocrinal system on aging]. [Article in Russian]. Eksp Klin Farmakol. 2012; 75(10): 42-46.

13. Canli T. Reconceptualizing major depressive disorder as an infectious disease. Biol Mood Anxiety Disord. 2014, Oct 21; 4:10.

14. Catanzaro R., Anzalone M., Calabrese F. et al. The gut microbiota and its correlations with the central nervous system disorders. Panminerva Med. 2015; 57(3): 127-143.

15. Chaurasiya N.D., Ibrahim M.A., Muhammad I. et al. Monoamine oxidase inhibitory constituents of propolis: kinetics and mechanism of inhibition of recombinant human MAO-A and MAO-B. Molecules. 2014, Nov 18; 19(11): 18936-18952.

16. Chen S.Y., Lin J.R., Kao M.D. et al. Dietary supplement usage among elementary school children in Taiwan: their school performance and emotional status. Asia Pac J Clin Nutr. 2007; 16 Suppl 2: 554-563.

17. Cordero O.J., Piceiro A., Nogueira M. Thymic peptides and preparations: an update. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 1999; 47(2): 77-82.

18. Doroshenko N.M., Korpachev V.V. [Role of the spleen in the regulation of the calcium content of the blood plasma in health and in stress]. [Article in Russian]. Fiziol Zh. 1989; 35(1): 17-21.

19. El-Abbadi N.H., Dao M.C., Meydani S.N. Yogurt: role in healthy and active aging. Am J Clin Nutr. 2014; 99(5 Suppl): 1263S-70S.

20. Fomicheva E.E., Filatenkova T.A., Shanin S.N. et al. Stress-induced changes in the functional activity of the neuroendocrine system: the modulatory activity of derinat. Neurosci Behav Physiol. 2010 May; 40(4): 397-401.

21. Gareau M.G. Microbiota-gut-brain axis and cognitive function. Adv Exp Med Biol. 2014; 817: 357-371.

22. Gasanov S.G., Buianovskaia O.A., Nechaeva E.B. et al. [Effect of splenin and its fractions on the functional state of the adrenal cortex]. [Article in Russian]. Biull Eksp Biol Med. 1981; 92(7): 98-100.

23. Grechko A.T. [The neurotropic activity of peptide immunomodulators]. [Article in Russian]. Eksp Klin Farmakol. 1998; 61(4): 14-16.

24. Guang H.M., Du G.H. Protections of pinocembrin on brain mitochondria contribute to cognitive improvement in chronic cerebral hypoperfused rats. Eur J Pharmacol. 2006; 542(1-3): 77-83.

25. Kennedy P.J., Cryan J.F., Dinan T.G. et al. Irritable bowel syndrome: a microbi-ome-gut-brain axis disorder? World J Gastroenterol. 2014; 20(39): 14105-14125.

26. Kiseleva N.M., Novoseletskaya A.V., Voevodina Y.B. et al. Quantitative evaluation of learning and memory trace in studies of mnemotropic effects of immu-notropic drugs. Bull Exp Biol Med. 2012; 154(2): 233-236.

27. Komissarenko V.P. [Therapy of early toxicosis (vomiting) in pregnancy with splenin]. [Article in Russian]. Akush Ginekol (Mosk). 1959; 35: 46-48.

28. Korpachev V.V., Shostak I.N. [The effect of biologically active substances from the spleen on the content of somatotropic hormone in the rat hypophysis]. [Article in Russian]. Probl Endokrinol (Mosk). 1990; 36(5): 82-85.

29. Kunz E., Bthler J., Gmnhling M. et al. [Subjective sequelae of splenectomy]. [Article in German]. Langenbecks Arch Chir. 1990; 375(4): 214-219.

30. Kunz E., Gunzer U., Haubitz I. [The risk of splenectomy]. [Article in German]. Med Klin (Munich). 1994; 89(10): 515-521.

31. Kut'ko I.I., Tereshina I.F. [Effect of immunomodulatory therapy on circulatory immune complexes in patients with recurrent depressive disorders]. [Article in Russian]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2014; 114(3): 41-45.

32. Lazarev N.V., Rozin M.A. [Dibasol in diseases of the nervous system].[Article in Russian]. Sov Med. 1951; 4: 24-26.

33. Lee M.S., Kim Y.H., Park W.S. et al. Novel antidepressant-like activity of propolis extract mediated by enhanced glucocorticoid receptor function in the hippocampus. Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013: 217853.

34. Liu R., Wu C.X., Zhou D. et al. Pinocembrin protects against p-amyloid-in-duced toxicity in neurons through inhibiting receptor for advanced glycation

end products (RAGE)-independent signaling pathways and regulating mitochondrion-mediated apoptosis. BMC Med. 2012; 10: 105.

35. Luo J., Wang T., Liang S. et al. Ingestion of Lactobacillus strain reduces anxiety and improves cognitive function in the hyperammonemia rat.Sci China Life Sci. 2014; 57(3): 327-35.

36. Maruta N.A., Rachkauskas G.S., Frolov V.M. et al. [Efficacy of the combination of cycloferon and reamberin in treatment of resistant patients with paranoid schizophrenia]. [Article in Russian]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsako-va. 2011; 111(12): 36-39.

37. Melekhin V.D., Pleskovskaia G.N., Leshchenko G.Ia. et al. [Characteristics of memory in MRL/1 mice and the effect of thymic peptides]. [Article in Russian]. Biull Eksp Biol Med. 1989; 107(2): 199-201.

38. Mikhailova A.A. [Myelopeptides as a new group of regulatory peptides].[Arti-cle in Russian]. Vestn Ross Akad Med Nauk. 1999; (4): 49-52.

39. Miniello S., Testini M., Jirillo E. et al. Postsplenectomy immunodepression and its implications: an underestimated problem. Int Surg. 2002; 87(4): 245-251.

40. Miyazaki Y., Sugimoto Y., Fujita A. et al. Ethanol extract of Brazilian propolis ameliorates cognitive dysfunction and suppressed protein aggregations caused by hyperhomocysteinemia. Biosci Biotechnol Biochem. 2015; 79(11): 1884-1889.

41. Musienko G.V. [Thymalin in the combined treatment of parkinsonism patients]. [Article in Russian]. Lik Sprava. 1999; (1): 119-122.

42. Nasolodin V. V., Rusin V.Ia., Voronin S.M. [Hygienic evaluation of supplementary administration of trace elements, vitamin C and dibasol to the nutrition rations of sportsmen]. [Article in Russian]. Gig Sanit. 1989; (7): 83-84.

43. Nevidimova T.I., Suslov N.I. [The psychotropic effects of thymogen]. [Article in Russian]. Biull Eksp Biol Med. 1995; 119(2): 199-200.

44. Nishiyama N. Thymectomy-induced deterioration of learning and memory. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2001; 47(1): 161-165.

45. Petrunia A.M., Enenko Iu.A. [The efficacy of immunomodulating therapy in patients with chronic cholestatic liver diseases]. [Article in Russian]. Lik Spra-va. 1996; (3-4): 125-127.

46. Podsevatkin V.G., Kiriukhina S.V., Podsevatkin D.V. et al. [Dynamics of the behavioral response and cortisole level caused by the combined action of mexidole,

diazepam, thymogen, and hyperbaric oxygenation in mice under immobilization stress conditions]. [Article in Russian]. Eksp Klin Farmakol. 2008; 71(1): 22-25.

47. Reis J.S., Oliveira G.B., Monteiro M.C. et al. Antidepressant-and anxiolytic-like activities of an oil extract of propolis in rats. Phytomedicine. 2014; 21(11): 1466-1472.

48. Saito H., Nishiyama N., Zhang Y. et al. Learning disorders in thymectomized mice: a new screening model for cognitive enhancer. Behav Brain Res. 1997; 83(1-2): 63-69.

49. Starikov A.S., Kasumova T.T. [The immune response to brain contusion with hematoma-induced compression]. [Article in Russian]. Zh Vopr Neirokhir Im N N Burdenko. 1997; (4): 16-18.

50. Steenbergen L., Sellaro R., van Hemert S. et al. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015; 48: 258-264.

51. Triumfov A.V. [Results of dibasol therapy of certain diseases of the nervous system]. [Article in Russian]. Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova. 1952; 52(4): 37-38.

52. Tsai C.F., Kuo Y.H., Yeh W.L. et al. Regulatory effects of caffeic acid pheneth-yl ester on neuroinflammation in microglial cells. Int J Mol Sci. 2015; 16(3): 5572-5589.

References

1. Bekker R.A., Bykov Yu.V. Kognitivnye narusheniyapri depressiyakh: klinich-eskoe znachenie i sovremennye vozmozhnosti terapii. Psikhiatriya i psikho-farmakoterapiya im. P.B. Gannushkina [Cognitive impairment in depression: clinical significance and current therapeutic options. Psychiatry and psycho-pharmacotherapy]. 2015; 04: 40-45.

2. Bykov Yu.V., Bekker R.A., Reznikov M.K. Depressii i rezistentnost' [Depression and resistance]. M.: INFRA-M, 2013. 374 p.

3. Mazo G.E., Neznanov N.G. Terapevticheski rezistentnye depressii [Treatment-resistant depression]. Sankt-Peterburg, Beresta, 2012. 448 p.

4. Obukhov S.G. Psikhiatriya [Psychiatry] / Yu.A. Aleksandrovsky (ed.). M.: GEOTAR-Media, 2007. 352 p.

5. Abatnina Iu.V., Bazhanova E.D., Teplyi D.L. [Hypothalamic neurosecretory cell apoptosis during stress in mice at different stages of ontogenesis]. [Article in Russian]. Morfologiia. 2005; 127(3): 27-29.

6. Abatnina Y.V., Bazhanova E.D., Teplyi D.L. Apoptosis of hypothalamic neurosecretory cells in stress mice at different stages of ontogenesis. Neurosci Behav Physiol. 2006; 36(5): 527-530.

7. Abdulmajeed W.I., Sulieman H.B., Zubayr M.O. et al. Honey prevents neu-robehavioural deficit and oxidative stress induced by lead acetate exposure in male Wistar rats - a preliminary study. Metab Brain Dis. 2016; 31(1): 37-44.

8. Aleksandrovskii Iu.A., Chekhonin V.P. [Clinical and immunological studies in borderline mental disorders: problems and solutions]. [Article in Russian]. Vestn Ross Akad Med Nauk. 1999; (7): 12-25.

9. Azman K.F., Zakaria R., AbdAziz C. et al. Tualang honey improves memory performance and decreases depressive-like behavior in rats exposed to loud noise stress. Noise Health. 2015; 17(75): 83-89.

10. Bazhanova E.D. [Apoptosis of the hypothalamus neurosecretory cells in stress and ageing: the role of immune modulators]. [Article in Russian]. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2012; 98(4): 542-550.

11. Bazhanova E.D. [Cycloferon: mechanism of action, functions and application]. [Article in Russian]. Eksp Klin Farmakol. 2012; 75(7): 40-44.

12. Bazhanova E.D. [Role of cycloferon and interferon-alphain apoptosis regulation in neuroendocrinal system on aging]. [Article in Russian]. Eksp Klin Farmakol. 2012; 75(10): 42-46.

13. Canli T. Reconceptualizing major depressive disorder as an infectious disease. Biol Mood Anxiety Disord. 2014, Oct 21; 4: 10.

14. Catanzaro R., Anzalone M., Calabrese F. et al. The gut microbiota and its correlations with the central nervous system disorders. Panminerva Med. 2015; 57(3): 127-143.

15. Chaurasiya N.D., Ibrahim M.A., Muhammad I. et al. Monoamine oxidase inhibitory constituents of propolis: kinetics and mechanism of inhibition of recombinant human MAO-A and MAO-B. Molecules. 2014, Nov 18; 19(11): 18936-18952.

16. Chen S.Y., Lin J.R., Kao M.D. et al. Dietary supplement usage among elementary school children in Taiwan: their school performance and emotional status. Asia Pac J Clin Nutr. 2007; 16 Suppl 2: 554-563.

17. Cordero O.J., Piceiro A., Nogueira M. Thymic peptides and preparations: an update. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 1999; 47(2): 77-82.

18. Doroshenko N.M., Korpachev V.V. [Role of the spleen in the regulation of the calcium content of the blood plasma in health and in stress]. [Article in Russian]. Fiziol Zh. 1989; 35(1): 17-21.

19. El-Abbadi N.H., Dao M.C., Meydani S.N. Yogurt: role in healthy and active aging. Am J Clin Nutr. 2014; 99(5 Suppl): 1263S-70S.

20. Fomicheva E.E., Filatenkova T.A., Shanin S.N. et al. Stress-induced changes in the functional activity of the neuroendocrine system: the modulatory activity of derinat. Neurosci Behav Physiol. 2010 May; 40(4): 397-401.

21. Gareau M.G. Microbiota-gut-brain axis and cognitive function. Adv Exp Med Biol. 2014; 817: 357-371.

22. Gasanov S.G., Buianovskaia O.A., Nechaeva E.B. et al. [Effect of splenin and its fractions on the functional state of the adrenal cortex]. [Article in Russian]. Biull Eksp Biol Med. 1981; 92(7): 98-100.

23. Grechko A.T. [The neurotropic activity of peptide immunomodulators]. [Article in Russian]. Eksp Klin Farmakol. 1998; 61(4): 14-16.

24. Guang H.M., Du G.H. Protections of pinocembrin on brain mitochondria contribute to cognitive improvement in chronic cerebral hypoperfused rats. Eur J Pharmacol. 2006; 542(1-3): 77-83.

25. Kennedy P.J., Cryan J.F., Dinan T.G. et al. Irritable bowel syndrome: a microbi-ome-gut-brain axis disorder? World J Gastroenterol. 2014; 20(39): 14105-14125.

26. Kiseleva N.M., Novoseletskaya A.V., Voevodina Y.B. et al. Quantitative evaluation of learning and memory trace in studies of mnemotropic effects of immu-notropic drugs. Bull Exp Biol Med. 2012; 154(2): 233-236.

27. Komissarenko V.P. [Therapy of early toxicosis (vomiting) in pregnancy with splenin]. [Article in Russian]. Akush Ginekol (Mosk). 1959; 35: 46-48.

28. Korpachev V.V., Shostak I.N. [The effect of biologically active substances from the spleen on the content of somatotropic hormone in the rat hypophysis]. [Article in Russian]. Probl Endokrinol (Mosk). 1990; 36(5): 82-85.

29. Kunz E., Bthler J., Gmnhling M. et al. [Subjective sequelae of splenectomy]. [Article in German]. Langenbecks Arch Chir. 1990; 375(4): 214-219.

30. Kunz E., Gunzer U., Haubitz I. [The risk of splenectomy]. [Article in German]. Med Klin (Munich). 1994; 89(10): 515-521.

31. Kut'ko I.I., Tereshina I.F. [Effect of immunomodulatory therapy on circulatory immune complexes in patients with recurrent depressive disorders]. [Article in Russian]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2014; 114(3): 41-45.

32. Lazarev N.V., Rozin M. A. [Dibasol in diseases of the nervous system].[Article in Russian]. Sov Med. 1951; 4: 24-26.

33. Lee M.S., Kim Y.H., Park W.S. et al. Novel antidepressant-like activity of propolis extract mediated by enhanced glucocorticoid receptor function in the hippocampus. Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013: 217853.

34. Liu R., Wu C.X., Zhou D. et al. Pinocembrin protects against ß-amyloid-in-duced toxicity in neurons through inhibiting receptor for advanced glycation end products (RAGE)-independent signaling pathways and regulating mitochondrion-mediated apoptosis. BMC Med. 2012; 10: 105.

35. Luo J., Wang T., Liang S. et al. Ingestion of Lactobacillus strain reduces anxiety and improves cognitive function in the hyperammonemia rat. Sci China Life Sci. 2014; 57(3): 327-35.

36. Maruta N.A., Rachkauskas G.S., Frolov V.M. et al. [Efficacy of the combination of cycloferon and reamberin in treatment of resistant patients with paranoid schizophrenia]. [Article in Russian]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2011; 111(12): 36-39.

37. Melekhin V.D., Pleskovskaia G.N., Leshchenko G. Ia. et al. [Characteristics of memory in MRL/1 mice and the effect of thymic peptides]. [Article in Russian]. Biull Eksp Biol Med. 1989; 107(2): 199-201.

38. Mikhailova A.A. [Myelopeptides as a new group of regulatory peptides].[Arti-cle in Russian]. Vestn Ross Akad Med Nauk. 1999; (4): 49-52.

39. Miniello S., Testini M., Jirillo E. et al. Postsplenectomy immunodepression and its implications: an underestimated problem. Int Surg. 2002; 87(4): 245-251.

40. Miyazaki Y., Sugimoto Y., Fujita A. et al. Ethanol extract of Brazilian propolis ameliorates cognitive dysfunction and suppressed protein aggregations caused

by hyperhomocysteinemia. Biosci Biotechnol Biochem. 2015;79(11):1884-1889.

41. Musienko G.V. [Thymalin in the combined treatment of parkinsonism patients]. [Article in Russian].Lik Sprava. 1999; (1): 119-122.

42. Nasolodin V.V., Rusin V.Ia., Voronin S.M. [Hygienic evaluation of supplementary administration of trace elements, vitamin C and dibasol to the nutrition rations of sportsmen]. [Article in Russian]. Gig Sanit. 1989; (7): 83-84.

43. Nevidimova T.I., Suslov N.I. [The psychotropic effects of thymogen]. [Article in Russian]. Biull Eksp Biol Med. 1995; 119(2): 199-200.

44. Nishiyama N. Thymectomy-induced deterioration of learning and memory. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2001; 47(1): 161-165.

45. Petrunia A.M., Enenko Iu.A. [The efficacy of immunomodulating therapy in patients with chronic cholestatic liver diseases]. [Article in Russian]. Lik Sprava. 1996; (3-4): 125-127.

46. Podsevatkin V.G., Kiriukhina S.V., Podsevatkin D.V. et al. [Dynamics of the behavioral response and cortisole level caused by the combined action of mexidole, diazepam, thymogen, and hyperbaric oxygenation in mice under immobilization stress conditions]. [Article in Russian]. Eksp Klin Farmakol. 2008; 71(1): 22-25.

47. Reis J.S., Oliveira G.B., Monteiro M.C. et al. Antidepressant-and anxiolytic-like activities of an oil extract of propolis in rats. Phytomedicine. 2014; 21(11): 1466-1472.

48. Saito H., Nishiyama N., Zhang Y. et al. Learning disorders in thymectomized mice: a new screening model for cognitive enhancer. Behav Brain Res. 1997; 83(1-2): 63-69.

49. Starikov A.S., Kasumova T.T. [The immune response to brain contusion with hematoma-induced compression]. [Article in Russian]. Zh Vopr Neirokhir Im N N Burdenko. 1997; (4): 16-18.

50. Steenbergen L., Sellaro R., van Hemert S. et al. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun. 2015; 48: 258-264.

51. Triumfov A.V. [Results of dibasol therapy of certain diseases of the nervous system]. [Article in Russian]. Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova. 1952; 52(4): 37-38.

53. Tsai C.F., Kuo Y.H., Yeh W.L. et al. Regulatory effects of caffeic acid pheneth-yl ester on neuroinflammation in microglial cells. Int J Mol Sci. 2015; 16(3): 5572-5589.

ДАННЫЕ ОБ АВТОРАХ Беккер Роман Александрович, магистр в области компьютерных наук, исследователь в области психофармакотерапии

Университет им. Бен-Гуриона в Негеве а/я 653, Беер-Шева, 8410501, Израиль rbekker1@gmail.com

Быков Юрий Витальевич, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи

Ставропольский Государственный Медицинский Университет ул. Мира, 310, г. Ставрополь, Ставропольский край, Российская Федерация

yubykov@gmail.com

DATA ABOUT THE AUTHORS Bekker Roman Aleksandrovich, M.Sc., Researcher

Ben-Gurion University of the Negev P.O.B. 653, Beer-Sheva, 8410501, Israel rbekker1@gmail.com ORCID: 0000-0002-0773-3405 ResearcherlD: J-7724-2016

Bykov Yuriy Vitalevich, PhD, Assistant of the Department of Anesthesiology, Intensive Care and Emergency Medical Care

Stavropol State Medical University

310, Mira Str., Stavropol, Russian Federation

yubykov@gmail.com

ORCID: 0000-0003-4705-3823

ResearcherlD: K-1888-2016