Применение тонкослойной хроматографии для определения производных фенотиазина

Вестник фармации№1 (47) 2010

ОБЗОРЫ

Н.Д. Яранцева, А.И. Жебентяев

ПРИМЕНЕНИЕ ТОНКОСЛОЙНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОТИА-ЗИНА

Витебский государственный медицинский университет

Представлен обзор литературных данных об использовании тонкослойной хроматографии для определения производных фенотиазина.

Ключевые слова: производные фенотиазина, метаболиты, ТСХ, ВЭТСХ, денси тометрия.

Тонкослойная хроматография

(ТСХ) является одним из наиболее эффективных и доступных методов разделения и идентификации лекарственных средств. Методы ТСХ позволяют также проводить экспрессное определение лекарственных веществ в биологических жидкостях. Путём предварительного разделения методом ТСХ можно повысить селективность количественного определения лекарственных веществ. Актуальной является разработка унифицированных методик ТСХ для проведения испытания на подлинность и разделения лекарственных веществ.

Производные фенотиазина (ФНТ) широко используются в медицине в качестве нейролептиков, антидепрессантов, ан-тиаритмических и других средств [1]. Эти лекарственные средства применяются в малых дозах, активно метаболизируют в организме и требуют для контроля качества высокочувствительных методов анали-

за. Разделение и идентификация методом ТСХ производных фенотиазина представляет определенную сложность ввиду близости их физико-химических свойств и, как следствие, характеристик удерживания и характера взаимодействия с подвижной и неподвижной фазами.

С середины девяностых годов и по настоящее время используется несколько стандартных схем для ТСХ-определения

производных фенотиазина [2,3]. Эти методики основаны на использовании высокотоксичных органических растворителей (бензол, диоксан, метанол, ледяная уксусная кислота и др.). Большинство используемых хроматографических систем содержат в своем составе растворы аммиака различной концентрации. Результаты, полученные при использовании таких подвижных фаз, отличаются низкой воспроизводимостью.

Существенное влияние на хроматографическую подвижность производных фенотиазина оказывают природа и концентрация основного компонента в системе, характер радикала в положении 10 цикла фенотиазина (азотсодержащие гетероциклы, по сравнению с диалкиламиноалкиль-ными заместителями, в подавляющем большинстве систем обладают значительно большей сорбцией на силикагеле) [4], наличие близких по донорно-акцепторным свойствам групп С1- и -СБ3 приводит (при наличии сходных структур) к близкой хроматографической подвижности этих соединений [5,6].

В качестве сорбентов в методе ТСХ используют силикагели различного зернения, обработанные или не обработанные реактивами для осуществления как прямого, так и обращенно - фазового вариантов хроматографии, а также целлюлозу, оксид алюминия, полиамид. На территории СНГ часто используются хроматографические пластины марки БогЬШ на полимерной основе (полиэтилентерефталат) или алюминиевой подложке. ТСХ - пластины на стеклянной подложке являются химически прочными и могут многократно обрабатываться агрессивными реагентами, а также возможно проводить их многократную (до 10 раз) регенерацию [7]. Часто на практике применяются пластины этих модификаций с люминофором с возбуждением 254 нм.

Эффективность разделения веществ со схожими структурными и химическими свойствами в большой степени зависит от выбора подвижной фазы.

Для исследования хроматографического поведения производных фенотиази-

на применяют системы, содержащие растворители разной полярности: гексан, циклогексан, бензол, диоксан, ацетон, хлороформ, метанол, этанол, этилацетат, диэти-ламин и аммиак [3,8,9].

В работе [10] изучено хроматографическое поведение 7 соединений производных ФНТ (аминазин, перциазин, этапе-разин, нонахлазин, сонапакс, трифтазин, тизерцин) при использовании различных бинарных смесей органических растворителей (гексан, метанол, бензол, хлороформ, ацетон, диоксан, этилацетат, диэти-ловый эфир). В качестве оптимальной выбрана система бензол: метанол, а также получено уравнение, позволяющее прогнозировать значение некоторых соединений фенотиазинового ряда на пластинах с силикагелем и рассчитывать оптимальный состав элюента для разделения любой гипотетической смеси веществ этой группы:

Я/ =а() +а/(е) +а/(п) + а1рфР+ а2р(1-ф)Р2,

где а0, а и а2 - рассчитанные значения коэффициентов для каждого вещества,

а1р, а2р - коэффициенты суммарного вклада каждого растворителя в полярность элюента,

ф - объемная доля метанола в смеси, Р1 - полярность метанола,

Р 2 - полярность бензола.

Обоснован выбор критерия для оценки хроматографического разделения, установлены возможные корреляции между физико-химическими свойствами и хроматографическим поведением с целью использования полученных данных для разработки новых методик [9]. Экспериментально доказано, что воспроизводимость величин существенно выше в системах, содержащих диэтиламин.

Авторами [11] установлено, что на хроматографическую подвижность N замещенных производных фенотиазина преимущественно влияет характер радикала в положении 10. В качестве подвижных фаз использовались системы растворителей: н-гексан - ацетон - диэтиламин

(50:30:2), этилацетат - н-гексан - диэтиламин (50:15:2), этилацетат - этанол - 10% раствор аммиака (17:2:05). Наличие азот-

содержащих гетероциклов в заместителе, находящемся в положении 10 (трифтазин, метеразин, этаперазин, нонахлазин), как правило, приводит к уменьшению величин во всех изученных системах как на пластинах силицел, так и на пластинах силу-фол УФ-254.

В работе [12] рассчитаны значения коэффициентов селективности и степени разделения, и на основании полученных данных оптимальное разделение смеси лекарственных веществ из группы 10-ацилпроизводных фенотиазина достигается в системе этилацетат - гексан - диэтиламин (50:15:2).

В работе [13] предложены хроматографические системы, которые позволяют идентифицировать некоторые производные фенотиазина: для 10-

алкилпроизводных (аминазин, трифтазин, дипразин, пропазин, динезин) подвижная фаза состава этилацетат - этанол - 25% раствор аммиака (170:20:10); для 10-ацилпроизводных (хлорацизин, фтораци-зин, нонахлазин, нонафтазин, этмозин) лучшей является система н-бутанол - хлороформ - 25% раствор аммиака (8:3:0,5).

Авторами [14] разработана унифицированная методика, позволяющая на основе использования трёх систем растворителей (гексан-ацетон-диэтиламин (50:30:2), гексан-ацетон-диэтиламин (70:30:5), гек-сан-этилацетат-диэтиламин (15:50:2)) осуществлять внутригрупповую дифференциацию ФНТ на алкиламино-, алкилпипе-разин- и ацил содержащие производные, а также проводить испытания на «посторонние» фенотиазины.

Для идентификации 12 [15] и 20 [16] веществ группы фенотиазина была предложена трехкомпонентная система растворителей толуол - изопропанол - 25% раствор аммиака.

Подвижная фаза метанол - 25% раствор аммиака (100:1,5) применяется для обнаружения хлорпромазина в смеси с некоторыми производными тиоксантена [17].

Применение полярных растворителей для разделения производных фенотиазина объясняется высокой адсорбционной способностью силикагеля по отношению к катионам данных лекарственных веществ.

Однако, при использовании полярных растворителей значения фенотиазинов невелики. Введение в систему неорганических кислот или солей увеличивает подвижность разделяемых веществ, возможно, за счет образования ионных пар [9].

Хроматографическую подвижность 10-алкилпроизводных фенотиазина и их возможных примесей исследовали в системах, включающих полярный органический растворитель, неограниченно смешивающийся с водой, и водный раствор неорганической соли или кислоты [18]. Исследовано влияние природы полярного органического растворителя на подвижность аминазина, прометазина, трифтазина,

фторфеназина и сульфоксидов аминазина, прометазина и фторфеназина при обра-щенно-фазовом варианте ТСХ. Исследовано влияние противоиона на подвижность 10-алкилпроизводных фенотиазина и их сульфоксидов в ион - парных системах. Изучено влияние концентрации противоиона на хроматографическое удерживание исследуемых лекарственных веществ и их сульфоксидов. Разработана методика, позволяющая разделять и идентифицировать некоторые производные фенотиазина и их метаболиты методом тонкослойной хроматографии, а также определять сопутствующие примеси и проводить экспрессное определение лекарственных средств в биологических жидкостях.

В работе [19] для разделения некоторых веществ группы 10-

ацилпроизводных фенотиазина, обладающих антиаритмической активностью, в тонких слоях силикагеля предложена подвижная фаза системы ацетон-вода (8:2).

Хроматографическое поведение 12 веществ группы производных фенотиазина изучено в работе [20]. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетона с буферным раствором pH 7,4, в состав которого входит дармс-(гидроксиметил)-аминометан («трис»). Рассчитаны коэффициенты разделения и распределения.

Обращенно-фазовый вариант тонкослойной хроматографии использовался

[21] для расчета коэффициентов разделения некоторых липофильных лекарственных средств группы производных фено-

тиазина. Выбрана оптимальная двухкомпонентная подвижная фаза и условия разделения.

Проведен сравнительный анализ 30 различных подвижных фаз для идентификации и определения промазина, фторфеназина, трифторфеназина и хлорпромазина

[22]. Из них 8 возможно использовать для ТСХ исследуемых лекарственных веществ с достаточно высокой чувствительностью. Предел обнаружения методик - от 0,009 до

0,260 мкг. Количественный анализ проводился денситометрически в ультрафиолетовой области спектра.

Предложен метод тонкослойной хроматографии с денситометрическим определением продуктов разложения триф-луоперазина [23]. Продукты были получены по реакции с пероксидом водорода при разных температурных режимах. Разделение проводили на готовых пластинах фирмы Мегк в системе хлороформ - этанол (7:3).

Разработаны тесты для определения чистоты четырех лекарственных средств, содержащих производные фенотиазина (хлорпромазин, левомепромазин, промета-зин, трифлуоперазин) [24]. Подвижной фазой служила система растворителей циклогексан - диэтиламин (1:1). Определение примесей проводилось денситометрически. Количество посторонних примесей составило 0,15 - 0,96%.

Исследованы хроматографические свойства семи представителей производных фенотиазина (аминазин, перициазин, этаперазин, нонахлазин, сонапакс, трифтазин, тизерцин) методом ТСХ на силикагеле в одно компонентных элюентах [25]. Оптимальными выбраны элюенты, содержащие аммиак. Установлены оптимальные составы элюентов в бинарных и тройных смесях растворителей для разделения исследуемых соединений. Обоснована перспективность использования аммиака в качестве модификатора силикагеля. Для ТСХ

- скрининга целесообразно использовать метод двумерной тонкослойной хроматографии. Оптимальными признаны следующие сочетания элюентов: ацетон -25% аммиак (99:1) - метанол и ацетонитрил - аммиак (95:5) - метанол. Реализова-

но полное разделение исследуемых веществ методом двумерной тонкослойной хроматографии.

Тонкослойная хроматография была предложена [26] для разделения и идентификации хлорпромазина в смеси с некоторыми другими психотропными лекарственными средствами из биологических жидкостей (кровь, моча). В качестве подвижных фаз использовали системы состава диэтиловый эфир - диоксан (40:60), диэти-ловый эфир - 15% раствор аммиака - бензол (80:10:10).

Авторы [27] для обнаружения хлорпромазина и его основных метаболитов (моно- и ди-десметил, 7-гидрокси- , N оксид-, сульфоксид и К-оксид-сульфоксид) использовали ТСХ на силикагеле в системе 15% н-пропанол в дихлорметане при pH от 2 до 12.

Предложены высокочувствитель-

ные методики [28,29] определения хлорпромазина и его основных метаболитов в плазме и моче больных шизофренией и получающих длительное лечение этим лекарственным веществом.

Для определения 23 веществ группы фенотиазина в лекарственных средствах, биологических жидкостях и трупном материале используется четырехкомпонентная система растворителей толуол -ацетон - этанол - 25% раствор аммиака [2].

Тонкослойная хроматография использована для очистки, разделения и идентификации производных фенотиазина, изолированных из трупного материала, и отделения их от 8 алкалоидов опия в системе растворителей этилацетат - метанол -25% раствор аммиака (17:2:1) на незакрепленном гипсовом слое силикагеля КСК [3]. Выделенные методом ТСХ производные фенотиазина элюируют смесью этанола и аммиака (9:1) и подвергают дальнейшему исследованию хроматографическими (ТСХ или ГЖХ) или спектральными (спектроскопия в УФ- и видимой области спектра) методами.

Для проявления хроматограмм используются следующие реагенты: реактив Драгендорфа, реактив Марки, 5%-ный раствор железа (III) в 25%-ной серной кислоте, 10%-ный раствор серной кислоты в

этаноле. В качестве проявителей можно использовать красители, такие как толуо-диновый синий О [30]. Авторами [31] предложен лимонно - кислый / уксусно -ангидридный реагент (CAR), чувствительность которого в 2,5 - 15 раз превышает чувствительность реакции с реактивом Драгендорфа. И.С. Кувырченкова [32] рекомендует проявлять хроматограммы 10% свежеприготовленным щелочным раствором гидроксиламина гидрохлорида с последующей обработкой 16% раствором азотной кислоты.

На практике применяется современный вариант ТСХ - высокоэффективная тонкослойная хроматография (ВЭТСХ). Этот метод чувствительный, не требует больших затрат времени и часто используется для определения производных фенотиазина в биологических жидкостях. Для ВЭТСХ - пластин регламентируется более узкий диапазон фракций силикагеля (средний диаметр частиц - 5 мкм), по сравнению с классическим вариантом ТСХ (20 мкм). Более узкое распределение повышает эффективность пластин, т.е. пятна разделяемых веществ становятся более компактными (меньшими по размерам) и поэтому лучше разделяются при прохождении фронта элюента на более короткое расстояние.

В работе [33] метод высокоэффективной тонкослойной хроматографии предложен для разделения и количественного денситометрического определения хлорпромазина и тиоридазина в плазме. Методика позволяет проводить определение при концентрации 10 нг/мл лекарственного средства в плазме крови пациента, что значительно ниже терапевтических доз этих лекарственных средств.

Авторами [34] методом симплексного математического планирования осуществлен подбор оптимальной подвижной фазы для сульфоксидов фенотиазина, отличающихся только алкильными заместителями при азоте фенотиазинового ядра. Наилучшие результаты разделения получены при использовании системы состава толуол - этилацетат - хлороформ (30:50:20).

ВЭТСХ - методика [35] позволяет определять до 0,25 нг/мл хлорпромазина в плазме крови, а методики [36,37] - от 0,5 нг/мл и выше хлорпромазина в смеси с амитриптилином, нортриптилином, имип-рамином и деспрамином.

Проведено сравнительное исследование методов ВЭТСХ и ВЭЖХ для качественного и количественного анализа некоторых производных фенотиазина. По результатам исследования предложено определять промазин, прометазин и тиоридазин в рутинных случаях методом ВЭТСХ в комбинации с денситометрией [38]. Разделение проводили на готовых хроматографических пластинах фирмы Мегк (Германия) в системе ацетон - метанол - 25% раствор аммиака (90:10:2). Количественное определение содержания лекарственного средства в пробе проводилось в диапазоне концентраций от 1 нг до 247 нг.

В фармацевтическом анализе используется комбинация ТСХ с масс-спектрометрией [39]. Этот высокочувствительный метод применяется для идентификации и определения примесей в лекарственных средствах и метаболитов лекарственных веществ группы фенотиазина в биологических объектах. Разработаны методики, в которых изучаемое лекарственное средство элюируют из зоны адсорбции растворителем или смесью растворителей, с учетом физико-химических свойств, и в дальнейшем масс-спектрометрическому анализу подвергают элюат. Предложен оригинальный сканирующий масс-спектроскопический анализатор, считывающий информацию непосредственно с хроматографической пластины, не требующий элюирования вещества.

В методиках [22-24,26,28,33-39] количественная оценка содержания лекарственных средств проводилась денситометрически. Фотоденситометрический метод может быть использован без выделения вещества с пластины и основан на определении не только площади пятна, но и его интенсивности. Этот метод определения концентрации веществ позволяет проводить достаточно точные количественные определения всех разделенных веществ (до 2-10%) непосредственно на пластине за

короткий промежуток времени. Применение денситометрического метода позволяет увеличить чувствительность и точность определения разделенных веществ с применением тонкослойной хроматографии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представлен обзор литературных данных об использовании тонкослойной хроматографии для определения производных фенотиазина. Рассмотрены способы и методики разделения, идентификации, определения сопутствующих примесей, количественного определения

производных фенотиазина и их метаболитов в различных лекарственных формах и биологических объектах методом ТСХ.

SUMMARY

N.D. Yarantseva, A.I. Zhebentyaev APPLICATION OF THIN - LAYER CHROMATOGRAPHY FOR THE DETERMINATION OF SOME PHENOTHIAZINE

DERIVATIVES

A review of the use of thin - layer chromatography in analysis of phenothiazine derivatives is presented. The methods and techniques of the separation, identification, establishment of good-quality, quantitative determination of phenothiazine derivatives and their metabolites in pharmaceutical preparations and biological matrices are reviewed.

Keywords: phenothiazine derivatives, metabolites, TLC, HPTLC, densitometry.

ЛИТЕРАТУРА

1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 15-е изд. - М.: Новая волна, 2008. -1206 с.

2. Clarke's isolation and identification of drugs in pharmaceuticals, body fluids, and postmortem material. -2nd ed. London: The Pharmaceutical Press. - 1986. - 1223 p.

3. Саломатин, E.M. Химико-

токсикологическое изучение психотропных препаратов фенотиазинового ряда: Автореф. дис. д-ра фармац. наук: 15.00.02.

/ ММА им. И.М. Сеченова. - М., 1991. - 51 с.

4. Gowda, A.T. Determination of triflupromaz-ine (TFH) and trifluopromazine hydrochlorides (TPH) in pharmaceutical preparations / A.T. Gowda // Indian J. Pharm. Sci. - 1995. -Vol. 46, N 6. - P. 220 - 222.

5. Chlorpromazine excretion. II. Improved TLC procedures for fractionating the urinary drug content into chemical subgroups of CPZ metabolites / I.S. Forrest [et al.] // Commun Psychopharmacol. - 1978. - Vol.2, №2. -P.131-138.

6. Puzanowska-Tarasiewicz, H. Determinations of phenothiazines in drugs / H. Puz-anowska-Tarasiewicz, J. Karpinska // Phar-mazie. - 1992. - Vol.47, №12. - P. 887 -892.].

7. Березкин, В.Г. Количественная тонкослойная хроматография / В.Г. Березкин, А.С. Бочков. - М.: Наука, 1994. - 183 с.

8. Somsen, G.W. Planar chromatography coupled with spectroscopic techniques / G.W. Somsen, W. Morden, I.D. Wilson // J. Chro-matogr. A - 1995. - Vol. 703. - P. 613-665.

9. Прокофьева, В.И. Разработка системы стандартизации и контроля качества лекарственных средств группы фенотиазина: Автореф. дис. д-ра фармац. наук: 15.00.02. / 1 Моск. мед. ин-т. - М., 1989. - 35 с.

10. Разделение и идентификация соединений ряда фенотиазина методом тонкослойной хроматографии / З.А. Темердашев [и др.] // Журнал аналит. химии. - 2006. - Т. 61, № 1. - С.6-9.

11. Идентификация производных фенотиазина методом ТСХ на разных видах сорбента / М.Л. Мудасигана [и др.] // Фармация. - 1993. - Т. 38, № 1. - С.58-59.

12. Применение тонкослойной и высокоэффективной жидкостной хроматографии для идентификации и разделения 10-ацилпроизводных фенотиазина / Ц. Даш-балын [и др.] // Фармация. - 1989. - Т. 38, № 6. - С.39-41.

13. Арзамасцев, О.П. !дентифікація деяких похідних фенотіазину методом тонкошарової хроматографії / О.П. Арзамасцев [и др.] // Фармац. журн. - 1980, № 6. - С. 61 - 62.

14. Сибилев, А.В. Разработка унифицированных хроматографических методик

оценки качества производных фенотиазина / А.В. Сибилев, Ц. Дашбалын // Фармация.

- 1989. - Т. 38, № 5. - С. 75.

15. Steinbrecher, K. Thin - layer chromatographic identification of phenothiazine derivative drugs: interlaboratory study / K. Steinbrecher // J. Assoc. Off Anal. Chem. -1986. - Vol.69, №6. - P.1030-1034.

16. Steinbrecher, K. Thin-layer chromatographic identification of phenothiazine derivative drugs / K. Steinbrecher // J. Chroma-togr. - 1983. - Vol. 463. - P.70-74.

17. Belal, F. Analysis of pharmaceutically-important thioxanthene derivatives / F. Belal, M.M. Hefnawy, F.A. Aly // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis - 1997. - Vol. 16. - P.369-376.

18. Яранцева, Н.Д. Исследование хроматографического поведения некоторых 10-алкилпроизводных фенотиазина в тонких слоях силикагеля / Н.Д. Яранцева, А.И. Жебентяев // Фармация Беларуси на рубеже веков. Тез. докл. респ. науч.-практ. конф. - Минск, 2001. - С.145 - 146.

19. Ёршик, В.М. Исследование хроматографического поведения лекарственных веществ антиаритмического действия методом ТСХ / В.М. Ёршик, А.И. Жебентяев // Вестник фармации. - 2006. - Т. 32, № 2.

- С. 34-41.

20. Brzezinska, E. Determination of the partition and distribution coefficients of biologically active compounds by reversed-phase thin-layer chromatography / E. Brzezinska, J. Stolarska // J. of planar chromatography. -

2005. - Vol. 18. - P. 443-449.

21. Hulshoff, A. A reversed-phase thin-layer chromotographic method for the determination of relative partition coefficients of very lipophilic compounds / A. Hulshoff, J.H. Perrin // J. Chromatogr. - 1976. - Vol. 120. -P. 65-80.

22. Maslanka, A. Densitometric high-performance thin-layer chromatography identification and quantitative analysis of psychotropic drugs / A. Maslanka , J. Krzek // Jagiel-lonian University, Collegium Medicum, Department of Inorganic and Analytical Chemistry. - 2005. Vol.88, №1. - P.70-79.

23. Derivative spectrophotometric, thin-layer chromatographic-densitometric and high-performance liquid chromatographic determi-

nation of trifluoperazine hydrochloride in presence of its hydrogen peroxide induced-degradation product / Alaa El-Gindy [et al.] // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis

- 2002. - Vol. 27. - P. 9-18.

24. Adam, I. Chromatographic purity tests of various phenothiazine derivatives. I. Thin-layer chromatography / I. Adam, O. Papp, I. Simonyi // Acta Pharm. Hung. - 1990. - Vol. 60,№5-6. - P.197-203.

25. Оптимизация условий ТСХ - скрининга производных фенотиазина / Р.А. Кли-щенко [и др.] // Хим. - фарм. журнал. -

2006. - Т. 40, №12. - С. 51- 53.

26. Poisonings with psychotropic drug mixtures: analysis using the thin-layer chromatography method. / Kiliuviene G. [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2002. - Vol. 38, №5. -P.550-552.

27. Blanchard, D.S. A TLC fluorescence de-rivatization assay for chlorpromazine and its non-conjugated hepatic microsomal metabolites / D.S. Blanchard, M.D. Burke, T.C. Orton // J. Pharm. Biomed. Anal. - 1983. -Vol.1,№2. - P.195-203.

28. Chan, T.L. Quantitation of chlorpromaz-ine and its metabolites in human plasma and urine by direct spectrodensitometry of thin-layer chromatograms / T.L. Chan, G. Sakalis,

S. Gershon // Adv. Biochem. Psychopharma-col. - 1974. - Vol.9, №10. - P.323-333.

29. Turano, P. Thin-layer chromatography of chlorpromazine metabolites. Attempt to identify each of the metabolites appearing in blood, urine and feces of chronically medicated schizophrenics / P. Turano, W.J. Turner, A.A. Manian // J. Chromatogr. - 1973. - Vol. 293. - P. 277.

30. McKamey, M.R. Chromatographic, mass spectral, and visible light absorption characteristics of toluidine blue O and related dyes / M.R. McKamey, L.A. Spitznagle // J. Pharm. Sci. - 1975. - Vol. 64, №9 - P.1456-1462.

31. Kato, N. A TLC visualization reagent for dimethylamphetamine and other abused tertiary amines / N. Kato, A.Ogamo // Sci Justice.

- 2001. - Vol.41, №4. - P.239-44.

32. Кувырченкова, И.С. Методики анализа производных фенотиазина / Кувырченкова И.С. // Фармация. - 2006. - №6. - С. 18 - 21.

33. Davis, C.M. Quantitative determination of chlorpromazine and thioridazine by high-performance thin-layer chromatography / C.M. Davis, C.A. Harrington // J. Chromatogr. Sci. - 1984. - Vol.22, №2. - P.71-74.

34. Separation of N-alkyl phenothiazine sul-fones by HPTLC using an optimum mobile phase / C. Cimpoiu [et al.] // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis - 2002. - Vol.

28. - P. 385-389.

35. Cooper, J.K. Subnanogram quantitation of chlorpromazine in plasma by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection / J.K. Cooper, G. McKay, K.K. Midha // J. Pharm. Sci. - 1983.

- Vol.72,№11. - P.1259-262.

36. Fenimore, D.C. Determination of drugs in plasma by high-performance thin-layer chromatography / D.C. Fenimore, C.M. Davis, C.J. Meyer // Clin. Chem. - 1978. -Vol.24, №8. - P.1386-1392.

37. High-performance thin-layer chromatographic determination of psychopharma-cologic agents in blood serum / D.C. Feni-more [et al.] // J. Chromatogr. - 1977. - Vol. 142. - P. 399-409.

38. Wojciak-Kosior, M. Determination of phenothiazine derivatives by high-performance thin-layer chromatography combined with densitometry / M. Wojciak-Kosior, A. Skalska, A. Matysik // J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis - 2006. - Vol. 41. -P. 286-289.

39. Wilson, I.D. The state of the art in thin-layer chromatography-mass spectrometry: a critical appraisal / I.D. Wilson // J. Chromatogr. - 1999. - Vol. 856. - P. 429-442.

Адрес для корреспонденции:

210023, Республика Беларусь, г. Витебск, пр. Фрунзе, 27,

Витебский государственный медицинский университет, кафедра токсикологической и аналитической химии, тел. раб.: 8 (0212) 37-00-06, e-mail: yarantseva@tut. by

Яранцева Н.Д.

Поступила 24.02.2010 г.