ПРЕПАРАТ АНТИТЕЛА
ANTIBODY PREPARATION

1. Введение
Настоящее изобретение относится к высококонцентрированным жидким препаратам антител или их фрагментов, которые специфично связываются с α-интерфероном человека, причем указанные препараты стабильны, характеризуются низким (от низкого до недетектируемого) уровнем фрагментации антител, низким (от низкого до недетектируемого) уровнем агрегации и минимальном (или отсутствием) снижением биологической активности антител даже при длительном хранении. Настоящее изобретение также относится к способам профилактики, лечения, контроля или ослабления интенсивности симптомов, ассоциированных с заболеванием или нарушением, опосредуемым α-интерфероном (например, но не ограничиваясь только ими, с системной красной волчанкой, рассеянным склерозом, воспалительным заболеванием кишечника, инсулинозависимым сахарным диабетом, псориазом, аутоиммунным тиреоидитом, ревматоидным артритом и гломерулонефритом, отторжением трансплантата, заболеванием трансплантат-против-хозяина), с использованием высококонцентрированных жидких препаратов антител или их фрагментов, которые специфично связываются с α-интерфероном человека.
2. Предпосылки создания изобретения
Интерфероны типа I (ИФ) (α-ИФ, β-ИФ, ω-ИФ, τ-ИФ) представляют собой семейство близких в структурном отношении цитокинов, обладающих противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием (Hardy и др., Blood, 97, 473 (2001), Cutrone и Langer, J. Biol. Chem, 276, 17140 (2001)). Локус α-ИФ человека содержит два подсемейства. Первое подсемейство состоит по меньшей мере из 14 неаллельных генов и 4 псевдогенов, гомология которых составляет по меньшей мере 75%. Второе подсемейство, αII или омега (ω), содержит 5 псевдогенов и 1 функциональный ген, гомология которого с генами α-ИФ составляет 70%. Подвиды α-ИФ обладают различными специфичными активностями, но одинаковым биологическим спектром (Streuli и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78, 2848 (1986)) и специфичностью к одному и тому же клеточному рецептору (Agnet М. и др., "Interferon, 5-е изд., ред. I. Gresser, Academic Press, London, с.1-22 (1983)).
Результаты исследований в ряде научных центров свидетельствуют о том, что α-ИФ ускоряет созревание или активацию дендритных клеток (ДК) (Santini и др., J. Exp. Med., 191, 1777 (2000), Luft и др., J. Immunol., 161, 1947 (1998), Luft и др.. Int. Immunol. 14, 367 (2002), Radvanyi и др., Scand. J. Immunol., 50, 99 (1999), Paquette и др., J. Leukoc. Biol., 64, 358 (1998)). Кроме того, в литературе описана повышенная экспрессия интерферонов типа I при многих аутоиммунных заболеваниях (Foulis и др., Lancet, 2, 1423 (1987), Hooks и др., Arthritis Rheum., 25, 396 (1982), Hertzog и др., Clin. Immunol. Immunopathol., 48, 192 (1988), Hopkins и Meager, Clin. Exp. Immunol., 73, 88 (1988), Arvin и Miller, Arthritis Rheum., 27, 582 (1984)). Наиболее изученными примерами таких заболеваний являются инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД) (Foulis (1987) см. выше), системная красная волчанка (СКВ) (Hooks (1982) см. выше, Blanco и др., Science, 294, 1540 (2001), Ytterberg и Schnitzer, Arthritis Rheum., 25, 401 (1982), Batteux и др., Eur. Cytokine Netw., 509 (1999)) и аутоиммунный тиреоидит (Prummel и Laurberg, Thyroid, 13, 547 (2003), Mazziotti и др., J. Endocrinol. Invest., 25, 624 (2002), You и др., Chin. Med. J., 112, 61 (1999), Koh и др., Thyroid, 7, 891 (1997)), которые ассоциируются с повышенным уровнем α-ИФ, и ревматоидный артрит (PA) (Hertzog (1988), Hopkins и Meager (1988), Arvin и Miller (1984), см. выше), при котором α-ИФ играет более существенную роль.
Более того, сообщается, что введение α-интерферона приводит к обострению заболевания у пациентов, страдающих от псориаза, аутоиммунного тиреоидита и рассеянного склероза, и индуцирует - синдром СКВ у пациентов без анамнеза аутоиммунного заболевания. Установлено также, что α-интерферон индуцирует гломерулонефрит у нормальных мышей и ускоряет ответную реакцию в виде спонтанного аутоиммунного заболевания у мышей NZB/W. Кроме того, установлено, что при лечении α-ИФ в некоторых случаях наблюдается нежелательное побочное действие, включая лихорадку и неврологические нарушения. Следовательно существуют патологические состояния, при которых ингибирование активности α-ИФ может оказаться благоприятным для пациента, и существует необходимость в терапевтических агентах (например, препаратах антител, специфичных к α-интерферону), эффективно ингибирующих α-ИФ.
До настоящего времени многие антитела получают в форме лиофильно высушенных препаратов. Лиофилизованные препараты антител характеризуются рядом недостатков, включающих длительный процесс лиофилизации, что сильно удорожает технологию. Кроме того, перед введением пациентам лиофилизированный препарат следует растворять в асептических условиях по определенной методике, что требует участия опытного персонала. Растворение проводят по следующей последовательности операций, например, (1) в флакон, содержащий лиофильно высушенные антитела, в асептических условиях медленно добавляют стерильный растворитель (т.е. воду для внутривенного введения и 5% раствор декстрозы в воде для внутримышечного введения) и флакон очень медленно вращают в течение 30 с, избегая вспенивания, (2) затем суспензию выдерживают при комнатной температуре в течение минимум 20 мин до образования прозрачного раствора, и (3) полученный препарат необходимо вводить в течение ближайших шести (6) ч после растворения. Такая процедура является достаточно сложной, а ограниченное время хранения после приготовления препарата может вызвать значительные неудобства при введении пациентам, например, приводит к большим потерям материала, если препарат приготовлен неправильно или растворенную дозу не использовали в течение ближайших шести (6) ч и ее следует отбросить.
Таким образом, существует необходимость в разработке жидких препаратов антител, прежде всего, антител к α-интерферону человека, с равной или более высокой концентрацией, которую получают при использовании лиофильно высушенных препаратов, позволяющих исключить растворение препаратов непосредственно перед введением пациенту. Это позволит квалифицированному персоналу вводить антитела пациенту гораздо быстрее и простым способом.
Получаемые в настоящее время жидкие препараты антител характеризуются низким периодом полураспада и теряют биологическую активность из-за химической и физической нестабильности антител при хранении. Химическая нестабильность обусловлена дезамидированием, рацемизацией, гидролизом, окислением, β-элиминированием или перераспределением дисульфидных связей, а физическая нестабильность обусловлена денатурацией, агрегацией, осаждением или адсорбцией антител. Установлено, что наиболее распространенными причинами деградации антител являются наряду с прочими агрегация, дезамидирование и окисление (Wang и др., J. of Parenteral Science & Technology, 42 (Suppl), S4-S26 (1988), Cleland и др., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 10(4), 307-377 (1993)). Таким образом, существует необходимость в разработке стабильных жидких препаратов антител, прежде всего, стабильных препаратов антитела к α-интерферону человека.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к стерильным, стабильным, водным препаратам, включающим антитела или их фрагменты, которые специфично связываются с α-интерфероном человека.
В настоящем изобретении предлагаются способы стабилизации антител к α-интерферону человека или их фрагментов.
Настоящее изобретение также относится к способам получения стерильного, стабильного, водного препарата, включающего антитела или их фрагменты, которые специфично связываются с α-интерфероном человека.
Настоящее изобретение также включает способы профилактики, контроля, лечения или ослабления интенсивности симптомов воспалительного заболевания или нарушения, аутоиммунного заболевания или нарушения, пролиферативного заболевания, инфекционного заболевания, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, или одного или более симптомов указанных заболеваний, причем указанные способы заключаются в том, что субъекту, который нуждается в лечении, вводят профилактически или терапевтически эффективное количество препарата антител к α-интерферону человека.
3.1. Определение терминов
Все препараты антител и/или их фрагментов, которые специфично связываются с исследуемым антигеном (например, α-интерфероном) обозначаются в описании заявки как "препараты по изобретению", "жидкие препараты по изобретению", "высококонцентрированные стабильные жидкие препараты по изобретению", "жидкие препараты антител по изобретению" или "препараты антител по изобретению".
Термины "α-интерферон" и "α-ИФ" используются взаимозаменяемым образом и относятся к белкам α-ИФ, кодируемым функциональным геном локуса α-интерферона, гомология которых на с α1-ИФ составляет 75% или более (Банк генов, peг. номер NP 076918, или белок с peг. номером НМ 024013). Примеры подтипов α-ИФ включают α1-ИФ, α2а, α2b, α4, α5, α6, α7, α8, α10, α13, α14, α16, α17 и α21. Подразумевается, что термин "α-интерферон" включает рекомбинантные формы различных подтипов α-ИФ, а также природные препараты, которые включают белки α-ИФ, такие как лейкоцитарный ИФ и лимфобластоидный ИФ. Подразумевается, что термин α-ИФ не включает, например, ω-ИФ в отдельности, хотя термин α-ИФ включает композицию, содержащую α-ИФ и ω-ИФ.
Подразумевается, что термин "рецептор α-ИФ", используемый в описании изобретения, относится к членам семейства рецептора α-ИФ, т.е. к соединениям, которые являются рецепторами такого лиганда как α-ИФ. Примерами рецепторов α-ИФ являются рецептор 1 α-ИФ (Банк генов, peг. номер НМ 000629 и NP 000620) и рецептор 2 α-ИФ (Банк генов, peг. номер НМ 207585 и NP 997468).
Термин "субъект", используемый в описании изобретения, включает любого человека и любое нечеловекообразное животное. Термин "нечеловекообразное животное" включает всех позвоночных, например, но, не ограничиваясь только ими, млекопитающих и немлекопитающих, таких как нечеловекообразные приматы, овцы, собаки, кошки, лошади, крупный рогатый скот, цыплята, амфибии, рептилии и т.п.
H
H1
H2
H3
L
L
H
L
H
L
1
2
3
4
1
2
Термин "антитела", используемый в описании изобретения, включает полноразмерные антитела и любой их фрагмент, способный связываться с антигеном (т.е., "антигенсвязывающий участок"), или их отдельные цепи. Термин "антитела" обозначает гликопротеин, включающий по меньшей мере две тяжелых (Н) цепи и две легких (L) цепи, связанные дисульфидными связями, или их антигенсвязывающий участок. Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно V) и консервативную область тяжелой цепи. Консервативная область тяжелой цепи содержит три домена C, C и C. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область (сокращенно V) и консервативную область легкой цепи. Консервативная область легкой цепи содержит один домен C. Кроме того, области V и V подразделяются на гипервариабельные области, т.е. участки комплементарности (CDR), которые чередуются с более консервативными областями, т.е. каркасными участками (FR). Каждая V и V состоит из трех CDR и четырех FR, которые располагаются от N-концевого фрагмента до С-концевого фрагмента в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелых и легких цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Консервативные области антител опосредуют связывание иммуноглобулина с тканями или факторами организма-хозяина, включая различные клетки иммунной системы (например, но, не ограничиваясь только ими, эффекторные клетки) и с первым компонентом (Clq) классической системы комплемента. Антитела образуются в организме любого млекопитающего, включая, но, не ограничиваясь только ими, человека, обезьян, свиней, лошадей, кроликов, собак, кошек, мышей и т.п. Термин "антитела" относится к моноклональным антителам, поликлональным антителам, антителам человека, гуманизированным антителам, антителам верблюда, гибридным антителам, одноцепочечным Fvs (scFv), одноцепочечным антителам, однодоменным антителам, Fab-фрагментам, F(ab')-фрагментам, Fvs (sdFv), связанным дисульфидной связью, и анти-идиотипическим (анти-Id) антителам (включая, например, но, не ограничиваясь только ими, анти-Id антитела к антителам по изобретению), внутриклеточным антигенам и эпитопсвязывающим фрагментам любых из указанных выше антител. Антитела представляют собой иммуноглобулины любого типа (например, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA и IgY), класса (например, IgG, IgG, IgG, IgG, IgA и IgA) или подкласса.
L
H
L
H1
H
H1
L
H
H
L
H
L
H
Термин "антигенсвязывающий участок" антитела (или просто "участок антитела"), используемый в описании изобретения, относится к одному или более фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфично связываться с антигеном (например, α-ИФ). Установлено, что антигенсвязывающая функция антитела может осуществляться фрагментами полноразмерного антитела. Примеры связывающих фрагментов, обозначенных термином "антигенсвязывающий участок" антитела, включают, но, не ограничиваясь только ими, (1) Fab-фрагмент, одновалентный фрагмент, состоящий из доменов V, V, C и C, (2) F(ab')2-фрагмент, двухвалентный фрагмент, включающий два Fab-фрагмента, связанных дисульфидной связью в шарнирной области, (3) Fd-фрагмент, состоящий из доменов V и C, (4) Fv-фрагмент, состоящий из доменов V и V одной ветви молекулы антитела, (5) dAb-фрагмент (Ward и др., Nature 341, 544-546 (1989)), включающий домен V, и (6) выделенные участки комплементарности (CDR). Кроме того, хотя два домена Fv-фрагмента, V и V, кодируются разными генами, их можно связать друг с другом синтетическим линкером методом рекомбинантных ДНК, при этом получают одну цепь, где V и V области образуют одновалентную молекулу (известную как одноцепочечный Fv (scFv), см. например. Bird и др., Science, 242, 423-426 (1988) и Huston и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 5879-5883 (1988)). Подразумевается, что такие одноцепочечные антитела также включены в объем термина "антигенсвязывающий участок" антитела. Указанные фрагменты антител получают стандартными методами, известными специалисту в данной области, и полученные фрагменты тестируют аналогично интактным антителам.
Термины "моноклональные антитела" или "композиция моноклональных антител", используемые в описании изобретения, относятся к препарату антител, содержащему моноспецифическую композицию, т.е. композицию моноклональных антител, обладающего сродством к конкретному эпитопу.
Термин "антитела человека", используемый в описании изобретения, обозначает антитела, содержащие вариабельные области, в которых каркасные участки (FR) и участки комплементарности (CDR) получены из последовательностей иммуноглобулина терминальной линии клеток человека. Кроме того, если в антителах содержится консервативная область, то такую область также получают из последовательностей иммуноглобулина терминальной линии клеток человека. Антитела человека по изобретению могут включать остатки аминокислот, не кодируемых последовательностями иммуноглобулина терминальной линии клеток человека (например, но, не ограничиваясь только ими, за счет случайных мутаций или сайт-специфического мутагенеза in vitro или соматической мутации in vivo). Однако термин "антитела человека", используемый в описании заявки, не включает антитела, в которых последовательности CDR, полученные из терминальной линии клеток млекопитающих других видов, таких как мыши, привиты на последовательности каркасных участков иммуноглобулина человека.
Термин "моноклональные антитела человека" относится к антителам, обладающим моноспецифичностью и содержащим вариабельные области, в которых FR и CDR получены из последовательностей иммуноглобулина терминальной линии клеток человека. В одном варианте моноклональные антитела человека получают с использованием гибридом, которые включают В-клетку, полученную от трансгенного нечеловекообразного животного, например, но, не ограничиваясь только ими, трансгенной мыши, содержащей геном, включающий трансген тяжелой цепи человека и трансген легкой цепи, слитую с иммортализованной клеткой.
H
L
H
L
Термин "рекомбинантные антитела человека", используемый в описании изобретения, включает все антитела человека, которые получены, экспрессированы, созданы или выделены методом рекомбинантных ДНК, такие как (а) антитела, выделенные из организма животного (например, но, не ограничиваясь только ими, мыши), которое является трансгенным или трансхромосомальным для генов иммуноглобулина человека, или полученной из данного животного гибридомы (как описано ниже), (б) антитела, выделенные из клетки организма хозяина для экспрессии антител человека, например, но, не ограничиваясь только ими, из трансфектомы, (в) антитела, выделенные из библиотеки рекомбинантных, комбинаторных антител человека, и (г) антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любыми другими способами, которые включают сплайсинг (вырезание с последующим лигированием) последовательностей гена иммуноглобулина человека с последовательностями другой ДНК. Такие рекомбинантные антитела человека содержат вариабельные области, в которых FR и CDR получены из последовательностей иммуноглобулина терминальной линии клеток человека. Однако в других вариантах, такие рекомбинантные антитела человека можно подвергать мутагенезу in vitro (или, если используется животное, трансгенное для последовательностей Ig человека, соматическому мутагенезу in vivo) и таким образом аминокислотные последовательности областей V и Vрекомбинантных антител представляют собой последовательности, которые, хотя они получены и относятся к последовательностям V и V терминальной линии клеток человека, не могут существовать в составе антитела терминальной линии клеток in vivo в естественных условиях.
Термин "изотип" относится к классификации консервативной области тяжелой и легкой цепи антител. Консервативные домены антител не принимают участия в связывании с антигеном, но проявляют различные эффекторные функции. В зависимости от аминокислотной последовательности консервативной области тяжелой цепи конкретное антитело человека или иммуноглобулин можно отнести к одному из пяти основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM. Некоторые из этих классов можно затем подразделить на подклассы (изотипы), например, IgG1 (гамма 1), IgG2 (гамма 2), IgG3 (гамма 3) и IgG4 (гамма 4), и IgA1 и IgA2. Консервативные области тяжелой цепи, которые соответствуют различным классам иммуноглобулинов, называются α, δ, ε, γ и µ, соответственно. Структуры и трехмерные конфигурации иммуноглобулинов различных классов известны. Консервативные области легкой цепи подразделяются на два главных класса, каппа (κ) и лямбда (λ).
Термин "эпитоп" известен в данной области техники и обозначает любую группу, которая способна специфично связываться с антителами. Термин "антиген" обозначает группу или молекулу, которая содержит эпитоп, и, таким образом, также специфично связывается с антителами.
d
d'
50
"Аффинность" антител к эпитопу, которую можно использовать при лечении по изобретению, является известным термином и обозначает степень прочности связывания антител с эпитопом. Аффинность определяют рядом известных способов, включающих, но, не ограничиваясь только ими, определение равновесной константы диссоциации (KD или K), кажущейся равновесной константы диссоциации (KD' или K) и величины IC (количества, необходимого для подавления действия на 50% при анализе конкурентного связывания). Подразумевается, что в настоящем изобретении аффинность обозначает среднее сродство конкретной популяции антител, которые связываются с эпитопом. Величины KD', указанные в описании заявки, приводятся в виде мг IgG в мл или мг/мл, т.е. в виде количества мг Ig в мл сыворотки крови, хотя можно использовать и плазму крови. Если аффинность антител используется в качестве основы для оценки дозы при лечении способами, описанными в тексте заявки, или выбора способов лечения, описанных в тексте заявки, аффинность антител можно определять предварительно и/или во время лечения, а полученные значения могут использоваться лечащим врачом при оценке пригодности препаратов для лечения человека.
Термин "авидность", используемый в описании изобретения, обозначает меру суммарной прочности связывания (т.е. обеих ветвей антител) антител с антигеном. Авидность антител определяют, измеряя диссоциацию связи антиген/антитело при избытке антигена с использованием любых известных способов, таких как, но, не ограничиваясь только ими, модификация непрямой реакции флуоресцентных антител, как описано в статье Gray и др., J. Virol. Meth., 44, 11-24. (1993)
D
D
-8
Термин "специфичное связывание", используемый в описании изобретения, обозначает связывание антител с предварительно определенным антигеном. Обычно константа диссоциации (K) антитела составляет 10 М или менее, а константа связывания с предварительно определенным антигеном по меньшей мере в 2 раза ниже по сравнению с K неспецифичного антигена (например, но, не ограничиваясь только ими, БСА, казеином), который отличается от с предварительно определенного или родственного ему антигена. Термины "антитела, распознающие антиген" и "антитела, специфичные к антигену" используются взаимозаменяемым образом с термином "антитела, которое специфично связывается с антигеном".
Термин "ответная иммунная реакция" относится к реакции, например, лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток, фагоцитов, гранулоцитов и растворимых макромолекул, продуцированных вышеуказанным клетками или печенью (включая антитела, цитокины и комплемент), которая приводит к избирательному повреждению, деструкции или элиминированию из организма человека присутствующих в организме патогенов, клеток или тканей, инфицированных патогенами, раковых клеток или, в случае аутоиммунной реакции или патологического воспаления, нормальных клеток или тканей человека.
50
Термин антитела, которые "ингибируют биологическую активность" α-ИФ, относится к антителам, которые ингибируют активность указанного подтипа интерферона по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, по сравнению с уровнем активности в отсутствии антител, например, при использовании функционального анализа, описанного в опубликованной заявке US 2007/0014724А1, такого как анализ пролиферации клеток Дауди. В другом варианте антитела, которые "ингибируют биологическую активность" α-ИФ, может относиться к антителам, которые ингибируют активность указанного подтипа интерферона и характеризуются величиной ЕС менее 200 нМ или менее 100 нМ или менее 50 нМ или менее 10 нМ.
Термин "период полураспада антител", используемый в описании изобретения, относится к фармакокинетическому свойству антител, которое является мерой существования молекул антител после их введения. Период полураспада антител определяю как время, необходимое для элиминирования 50% известного количества иммуноглобулина из организма пациента или конкретного отдела организма, например, определенного в сыворотке или плазме крови, т.е. полупериода в кровотоке или других тканях. Период полураспада может изменяться для разных иммуноглобулинов или разных классов иммуноглобулинов. В общем случае, увеличение периода полураспада антител приводит к увеличению среднего времени пребывания (СВП) введенных антител в кровотоке.
Термин "эксципиент", используемый в описании изобретения, обозначает инертное соединение, которое обычно используется в качестве разбавителя, носителя, консерванта, связующего или стабилизирующего агента в отношении лекарственного средства, который придает препаратам благоприятные физические свойства, такие как повышенная стабильность белка, повышенная растворимость белка и пониженная вязкость раствора. Примерами эксципиентов являются, но, не ограничиваясь только ими, белки (например, но, не ограничиваясь только им, сывороточный альбумин), аминокислоты (например, но, не ограничиваясь только ими, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин, глицин), ПАВ (например, но, не ограничиваясь только ими, ДСН, твин 20, твин 80, полисорбат и неионные ПАВ), сахариды (например, но, не ограничиваясь только ими, глюкоза, сахароза, мальтоза и трегалоза), полиолы (например, но, не ограничиваясь только ими, маннит и сорбит), жирные кислоты и фосфолипиды (например, но, не ограничиваясь только ими, алкилсульфонаты и каприлат). Дополнительная информация по эксципиентам приводится в литературе, см., например, монографию Remington Pharmaceutical Sciences (Joseph P. Remington, 18-е изд. Mack Publishing Co., Easton, PA, которая включена в описании заявки в полном объеме в качестве ссылки.
Определение "фармацевтически приемлемый", используемый в описании изобретения, обозначает препарат, утвержденный контрольным федеральным или государственным органом, или указанный в Фармакопее США, Европейской или других известных фармакопеях для введения животным и прежде всего человеку.
Термины "стабильность" и "стабильный", используемые в описании изобретения в контексте жидких препаратов, содержащих антитела (или их фрагменты), которые специфично связываются с исследуемым антигеном (например, α-интерфероном человека), обозначает устойчивость антител (или их фрагментов), содержащихся в препарате, к агрегации, деградации или фрагментации в конкретных условиях переработки, получения, транспортировки и хранения. "Стабильные" препараты по изобретению сохраняют биологическую активность в конкретных условиях переработки, получения, транспортировки и хранения. Стабильность указанных антител (или их фрагментов) оценивают по степени агрегации, деградации или фрагментации, которые определяют методами высокоэффективной эксклюзионной хроматографии (ЭХВР), статического светопреломления (ССП), ИК-спектроскопии с Фурье преобразованием (FTIR), кругового дихроизма (КД), денатурации мочевиной, измерения флуоресценции триптофана, дифференциальной сканирующей калориметрии и/или методом связывания антитела с АНС при сравнении с контрольным препаратом. Например, в качестве контрольного препарата можно использовать стандартный препарат, охлажденный до -70°С и содержащий 10 мг/мл антител (или их фрагментов), например, но, не ограничиваясь только ими, 13Н5, 13Н7 или 7Н9, гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80 (рН 6,0-6,5), который по данным анализа методом ЭХВР характеризуется стабильным пиком мономера (по площади пика ≥97%). Общую стабильность препарата, содержащего антитела (или их фрагменты) можно оценить различными иммунологическими методами, включающими, например, ИФА и радиоиммуноанализ с использованием выделенного антигена.
Термин "агрегация низкого (от низкого до недетектируемого) уровня", используемый в описании заявки, относится к образцам, содержащим не более приблизительно 5 мас.%, не более приблизительно 4 мас.%, не более приблизительно 3 мас.%, не более приблизительно 2 мас.%, не более приблизительно 1 мас.% и не более приблизительно 0,5 мас.% агрегированного белка по данным ЭХВР или ССП.
Термин "фрагментация низкого (от низкого до недетектируемого) уровня", используемый в описании изобретения, относится к образцам, содержащим равное приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 98% или приблизительно 99% или более общего белка, например, в составе одной фракции по данным ЭХВР, или в составе двух фракций (например, тяжелой и легкой цепей), или в составе нескольких фракций (т.е. нескольких субъединиц) по данным капиллярного электрофореза в геле в восстанавливающих условиях (вКЭ), представляющих собой недеградированные антитела или их недеградированные фрагменты, и не содержащих никаких других фракций, составляющих более приблизительно 5 мас.%, более приблизительно 4 мас.%, более приблизительно 3 мас.%, более приблизительно 2 мас.%, более приблизительно 1 мас.% или более приблизительно 0,5 мас.% общего белка в каждом случае. Термин "капиллярный электрофорез в геле восстанавливающих условиях", используемый в описании заявки, обозначает капиллярный электрофорез в геле в восстанавливающих условиях, обеспечивающих восстановление дисульфидных связей в молекуле антитела.
Термины "нарушение" и "заболевание" используются в описании изобретения взаимозаменяемым образом и обозначают состояние субъекта, которое отличает его от здорового, не пораженного заболеванием субъекта. Термин "аутоиммунное заболевание", используемый взаимозаменяемым образом с термином "аутоиммунное нарушение", относится к состоянию субъекта, которое характеризуется повреждением клеток, тканей и/или органов, вызванным иммунологической реакцией организма субъекта на собственные клетки, ткани и/или органы. Термин "воспалительное заболевание", используемый взаимозаменяемым образом с термином "воспалительное нарушение", относится к состоянию субъекта, которое характеризуется воспалением, например, но, не ограничиваясь только им, хроническим воспалением. Аутоиммунные нарушения могут ассоциироваться или не ассоциироваться с воспалением. Более того, воспаление может быть связано или не связано с аутоиммунным нарушением. Некоторые состояния могут характеризоваться несколькими нарушениями. Например, некоторые состояния могут характеризоваться как аутоиммунными, так и воспалительными нарушениями.
Термин "терапия" может относиться к любому курсу (курсам) лечения, способу (способам) лечения и/или агенту (агентам), которые могут использоваться для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения.
Термины "лечить" или "лечение" (или грамматические эквиваленты) обозначают, что тяжесть состояния субъекта снижается или по меньшей мере частично улучшается или уменьшается интенсивность симптомов заболевания и/или достигается уменьшение, ослабление заболевания или снижение интенсивности по меньшей мере одного клинического симптома заболевания и/или наблюдается подавление или замедление развития патологического состояния и/или предотвращение или замедление развития заболевания или болезни. Таким образом, термины "лечить" или "лечение" (или грамматические эквиваленты) относятся к курсам профилактического и терапевтического лечения.
Термин "контроль заболевания", используемый в описании изобретения, относится к благоприятному воздействию на субъекта в ходе лечения (например, профилактическим или терапевтическим агентом), которое не приводит к излечению заболевания. В некоторых вариантах субъект проходит один или более курсов лечения (например, одним или более профилактическими или терапевтическими агентами) для "контроля" заболевания таким образом, чтобы предотвратить развитие или ухудшение симптомов заболевания.
Термины "предотвратить", "профилактический" и "профилактика", используемые в описании изобретения, обозначают подавление развития или приступа заболевания или нарушения, или профилактики рецидива, приступа или развития одного или более симптомов заболевания или нарушения у субъекта, которые наблюдаются в результате введения лекарственного средства (например, профилактического или терапевтического агента), или после введения комбинации лекарственных средств (например, комбинации профилактических или терапевтических агентов).
Термины "профилактический агент" и "профилактические агенты", используемые в описании изобретения, относятся к любому агенту (агентам), который можно использовать для предотвращения приступа, рецидива или развития заболевания или нарушения. В некоторых вариантах термин "профилактический агент" относится к антителам, которые специфично связывается с α-интерфероном. В некоторых других вариантах термин "профилактический агент" относится к другому агенту, который отличается от антител, которые специфично связываются с α-интерфероном. В некоторых вариантах профилактический агент обозначает известный агент, который уже использовался или используется в настоящее время для профилактики или замедления развития приступа или прогрессии заболевания и/или снижения тяжести заболевания или нарушения.
Термин "иммуномодулирующий агент" и его варианты, используемые в описании изобретения, обозначают, но, не ограничиваясь только ими, иммуномодулирующие агенты, иммуномодуляторы или иммуномодулирующие лекарственные средства, и относятся к агенту, который модулирует иммунную систему организма хозяина. В конкретном варианте иммуномодулирующим агентом является агент, который смещает один из аспектов иммунной реакции субъекта. В некоторых вариантах, иммуномодулирующим агентом является агент, который ингибирует или подавляет иммунную систему субъекта (т.е. является иммунодепрессантом). В некоторых других вариантах иммуномодулирующим агентом является агент, который активирует или стимулирует иммунную систему субъекта (т.е., является иммуностимулятором). Иммуномодулирующий агент по настоящему изобретению, используемый в комбинированной терапии по изобретению, не содержит антитела по изобретению. Иммуномодулирующими агентами являются, но, не ограничиваясь только ими, низкомолекулярные соединения, пептиды, полипептиды, белки, нуклеиновые кислоты (например, но, не ограничиваясь только ими, ДНК и РНК, включающие, но, не ограничиваясь только ими, антисмысловые полинуклеотиды, тройные спирали, иРНК и полинуклеотиды, кодирующие биологически активные белки, полипептиды или пептиды), антитела, синтетические или природные неорганические соединения, миметики и синтетические или природные органические соединения.
Термины "достаточное количество" или "количество, достаточное для" достижения конкретного результата, используемые в описании изобретения, относятся к количеству антител или композиции по изобретению, которое оказывает эффективное требуемое воздействие, которое необязательно связывает терапевтическое (лечебное) действие (т.е. которое достигается при введения терапевтически эффективного количества).
Термин "терапевтически эффективное" количество, используемый в описании изобретения, обозначает количество, которое обеспечивает определенное улучшение состояния или оказывает благоприятное действие на субъекта. Иными словами "терапевтически эффективное" количество обозначает количество, которое обеспечивает некоторое снижение, облегчение заболевания или снижение интенсивности по меньшей мере одного клинического симптома заболевания. Клинические симптомы, ассоциированные с нарушениями, которые можно лечить способами по изобретению, известны специалисту в данной области. Кроме того, для специалиста представляется очевидным, что лечебное действие не обязательно является полным или излечивающим, хотя оно и оказывает определенное благоприятное воздействие на субъекта.
"Терапевтически эффективная доза" антител к α-ИФ по изобретению приводит к снижению интенсивности по меньшей мере одного симптома заболевания, увеличению продолжительности периодов, в которых не наблюдаются рецидивы и симптомы заболевания, или к предотвращению ухудшения физического состояния или трудоспособности в результате заболевания. Например, в случае системной красной волчанки (СКВ) после введения терапевтически эффективной дозы предотвращается дальнейшее ухудшение по меньшей мере одного физического симптома, ассоциированного с СКВ, такого, например, как боль или утомляемость. После введения терапевтически эффективной дозы также предотвращается или замедляется развитие СКВ, что является существенным при наличии ранних или предварительных признаков заболевания. Аналогичным образом после введения терапевтически эффективной дозы замедляется хроническое развитие состояния, ассоциированного с СКВ. Лабораторные анализы, используемые при диагностике СКВ, включают химические методы анализа (включая оценку уровня α-ИФ), анализ крови, серологию и радиологию. Соответственно, для оценки эффективности терапевтической дозы для лечения СКВ можно использовать любой клинический или биохимический анализ, который позволяет регистрировать любой из вышеуказанных признаков. Специалист в данной области может определить необходимое количество лекарственного средства с учетом таких факторов, как физические параметры субъекта, тяжесть симптомов заболевания и конкретная композиция или способ введения.
Термины "резистентный" и «не поддающийся лечению", используемые в описании изобретения, относятся к пациентам, которые прошли стандартный курс лечения (например, профилактическим или терапевтическим агентом) заболевания или нарушения. Такие пациенты могут страдать от тяжелого стабильно активного заболевания и нуждаться в дополнительном лечении для снижения интенсивности симптомов, ассоциированных с данным нарушением.
Концентрации, количества, число клеток, процентное содержание и другие численные значения приводятся в общепринятой редакции. Кроме того, подразумевается, что такие значения приводятся исключительно для достижения простоты и краткости изложения и могут рассматриваться в достаточно широком интервале и включать не только численные значения, указанные в качестве предельных в указанных интервалах, но также и все индивидуальные численные значения или субинтервалы в пределах указанных интервалов, как если бы указанные численные значения и субинтервалы указывались отдельно.
Краткое описание фигур
Типичные варианты изобретения иллюстрируются следующими фигурами и графиками.
Фиг.1. Схема процесса получения препарата, содержащего 100 г/л антитела 13Н5, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 20, рН 6,0.
Фиг.2. Стабильность препаратов антитела 13Н5 (100 мг/мл, препарат Д) при 40°С. Препараты содержат антитело, полученное из одной клеточной линии по разным схемам. На графике представлено содержание молекулярного агрегата (в %), определенное на разных стадиях хранения методом ЭХ.
Фиг.3. Стабильность препаратов антитела 13Н5 (100 мг/мл, препарат Д) при 5°С. Препараты содержат антитело, полученное из одной клеточной линии по разным схемам. На графике представлено содержание молекулярного агрегата (в %), определенное на разных стадиях хранения методом ЭХ.
Фиг.4. Стабильность препаратов антитела 13Н5 (100 мг/мл) при 40°С. На диаграмме представлено содержание молекулярного агрегата (в %), определенное на разных стадиях хранения методом ЭХ.
Фиг.5. Концентрационная зависимость стабильности препаратов антитела 13Н5 при 40°С. На диаграмме представлено содержание молекулярных агрегатов (в %), определенное на разных стадиях хранения методом ЭХ.
Фиг.6. Стабильность препаратов антитела 13Н5 (100 мг/мл) при 40°С в зависимости от величины рН. На диаграмме представлено содержание молекулярных агрегатов (в %), определенное на разных стадиях хранения методом ЭХ.
Фиг.7. Стабильность антитела 13Н5 (препарат А, 100 мг/мл) аналогична стабильности антитела Х (МА X) и превышает стабильность антитела Y (МА Y). На диаграмме представлено содержание молекулярного агрегата (в %), определенное на разных стадиях хранения методом ЭХ.
Фиг.8. Стабильность препаратов антитела 13Н5 при 5°С. На диаграмме представлено содержание молекулярных агрегатов (в %), определенное на разных стадиях хранения методом ЭХ.
Фиг.9. Стабильность препаратов антитела 13Н5, антитела Y (МА Y) и антитела Х (МА X) при 5°С. На диаграмме представлено содержание молекулярных агрегатов (в %), определенное на разных стадиях хранения методом ЭХ.
Фиг.10. Стабильность препаратов антитела 13Н5 при 40°С. Степень фрагментации антитела в зависимости от времени определяли, измеряя общую концентрацию продуктов деградации (содержание фрагментов в %) методом ОФ-ЖХВР. Для сравнения приводятся результаты деградации антитела Y (МА Y).
Фиг.11. Стабильность антитела 13Н5 (100 мг/мл) в препаратах Д и Б при 5°С. Степень фрагментации антитела в зависимости от времени определяли, измеряя общую концентрацию продуктов деградации (содержание фрагментов в %) методом ОФ-ЖХВР. Для сравнения приводятся результаты деградации антитела Y (МА Y).
Фиг.12. Стабильность препаратов антитела 13Н5 (100 мг/мл) при рН 6,0 и 40°С. Степень фрагментации препаратов антитела в зависимости от времени регистрировали (по профилю элюирования) ионообменной хроматографией на колонке Mono Q. На диаграмме приводится доля белка (в %), элюированного в меньшем объеме, чем пик нативного антитела.
Фиг.13. Стабильность препаратов антитела 13Н5 (100 мг/мл) при 5°С. Степень фрагментации препаратов антитела в зависимости от времени регистрировали (по профилю элюирования) ионообменной хроматографией на колонке Mono Q. На диаграмме приводится доля белка (в %), элюированного в меньшем объеме, чем пик нативного антитела. Для сравнения приводятся результаты деградации антитела Z (МА Z).
Фиг.14. Стабильность препаратов антитела 13Н5 (100 мг/мл). Визуальную оценку различных препаратов проводили невооруженным глазом. Препараты хранили при 5°С в течение 9 месяцев.
Фиг.15. Стабильность препаратов антитела 13Н5 (125 мг/мл, 150 мг/мл, 175 мг/мл и 200 мг/мл) при 40°С. На диаграмме представлено содержание молекулярного агрегата (в %), определенное на разных стадиях хранения методом ЭХ.
Фиг.16. Стабильность препарата 13Н5 (125 мг/мл, 150 мг/мл, 175 мг/мл и 200 мг/мл) при 5°С. На диаграмме представлено содержание молекулярного агрегата (в %), определенное на разных стадиях хранения методом ЭХ.
Фиг.17. Стабильность препаратов антитела 13Н5 (125 мг/мл, 150 мг/мл, 175 мг/мл и 200 мг/мл) при 40°С. Степень фрагментации различных препаратов антитела в зависимости от времени регистрировали (по профилю элюирования) ионообменной хроматографией на колонке Dionex. На диаграмме приводится доля белка (в %), элюированного в меньшем объеме, чем пик нативного антитела.
Фиг.18. Стабильность препаратов 13Н5 (125 мг/мл, 150 мг/мл, 175 мг/мл и 200 мг/мл) при 5°С. Степень фрагментации различных препаратов антитела в зависимости от времени регистрировали (по профилю элюирования) ионообменной хроматографией на колонке Dionex. На диаграмме приводится доля белка (в %), элюированного в меньшем объеме, чем пик нативного антитела.
5. Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к стабильным, высококонцентрированным жидким препаратам антител или их фрагментов, которые специфично связываются α-интерфероном человека. В некоторых вариантах стабильный высококонцентрированный жидкий препарат антитела к α-интерферону или его фрагмента пригоден для парентерального введения человеку. В конкретном варианте стабильный высококонцентрированный жидкий препарат по изобретению пригоден для подкожного введения человеку.
5.1. Препараты антител
Конкретными вариантами осуществления настоящего изобретения являются стабильные жидкие препараты антител, которые специфично связываются с α-интерфероном и характеризуются низким (от низкого до недетектируемого) уровнем агрегации и/или фрагментации антитела и очень низким (от низкого до недетектируемого) снижением биологической активности во время переработки, получения, транспортировки и длительного хранения. Настоящее изобретение также включает стабильные жидкие препараты антител, которые специфично связываются с α-интерфероном, причем указанные препараты характеризуются повышенным периодом полураспада in vivo, низким (от низкого до недетектируемого) уровнем агрегации и/или фрагментации антитела и очень низким (от низкого до недетектируемого) снижением биологической активности.
В одном варианте жидкий препарат по изобретению представляет собой водную композицию. В конкретном варианте жидкий препарат по изобретению представляет собой водную композицию, где жидким носителем является дистиллированная вода.
В одном варианте препарат по изобретению представляет собой стерильную композицию.
В еще одном варианте препарат по изобретению представляет собой гомогенную композицию.
В еще одном варианте препарат по изобретению представляет собой изотоническую композицию.
В настоящем изобретении предлагаются стабильные высококонцентрированные жидкие препараты антител 13Н5, 13Н7 и 7Н9, которые специфично связываются с α-интерфероном человека (см. US 2007/0014724 А1).
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 или его фрагмент, причем указанное антитело или его фрагмент включает домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5, причем указанное антитело включает тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6. В другом варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 или его фрагмент, причем указанное антитело или его фрагмент включает домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 7Н9 или его фрагмент, причем указанное антитело или его фрагмент включает домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23.
Изобретению включает стабильные жидкие препараты, содержащие одно антитело (или его фрагмент), например, антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном человека. Изобретению также включает стабильные жидкие препараты, содержащие два или более антител (или их фрагментов), например, антител, которые специфично связываются с α-интерфероном человека. В конкретном варианте стабильный жидкий препарат по изобретению содержит антитело 13Н5, 13Н7 или 7Н9, или его фрагмент, которое специфично связывается с α-интерфероном человека. В другом варианте стабильный жидкий препарат по изобретению содержит два или более антител (или их фрагментов), которые специфично связываются с α-интерфероном человека, причем одним из антител (или их фрагментов) является антитело 13Н5, 13Н7 или 7Н9 или его антигенсвязывающий фрагмент.
В одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 1 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 5 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 10 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 20 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 30 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 40 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 50 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 60 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 70 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 80 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 90 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 110 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 120 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 130 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 140 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 150 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 160 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 170 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 180 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 190 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 200 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 250 мг/мл или по меньшей мере приблизительно 300 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 100 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 125 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 150 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 175 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 200 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В другом варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл, от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 125 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 150 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, от приблизительно 125 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл или от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 90 мг/мл до приблизительно 110 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 210 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В еще одном варианте препарат, описанный в тексте заявки, содержит приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 110 мг/мл, приблизительно 120 мг/мл, приблизительно 130 мг/мл, приблизительно 140 мг/мл, приблизительно 150 мг/мл, приблизительно 160 мг/мл, приблизительно 170 мг/мл, приблизительно 180 мг/мл, приблизительно 190 мг/мл, приблизительно 200 мг/мл, приблизительно 250 мг/мл или приблизительно 300 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 100 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 125 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 150 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 175 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 200 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента.
В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 1 мг/мл, по меньшей мере 5 мг/мл, по меньшей мере 10 мг/мл, по меньшей мере 20 мг/мл, по меньшей мере 30 мг/мл, по меньшей мере 40 мг/мл, по меньшей мере 50 мг/мл, по меньшей мере 60 мг/мл, по меньшей мере 70 мг/мл, по меньшей мере 80 мг/мл, по меньшей мере 90 мг/мл, по меньшей мере 100 мг/мл, по меньшей мере 110 мг/мл, по меньшей мере 120 мг/мл, по меньшей мере 130 мг/мл, по меньшей мере 140 мг/мл, по меньшей мере 150 мг/мл, по меньшей мере 160 мг/мл, по меньшей мере 170 мг/мл, по меньшей мере 180 мг/мл, по меньшей мере 190 мг/мл, по меньшей мере 200 мг/мл, по меньшей мере 250 мг/мл или по меньшей мере 300 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 100 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 125 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 150 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 175 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 200 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В другом варианте препарат по изобретению содержит от 1 мг/мл до 25 мг/мл, от 1 мг/мл до 200 мг/мл, от 25 мг/мл до 200 мг/мл, от 50 мг/мл до 200 мг/мл, от 75 мг/мл до 200 мг/мл, от 100 мг/мл до 200 мг/мл, от 125 мг/мл до 200 мг/мл, от 150 мг/мл до 200 мг/мл, от 25 мг/мл до 150 мг/мл, от 50 мг/мл до 150 мг/мл, от 75 мг/мл до 150 мг/мл, от 100 мг/мл до 150 мг/мл, от 125 мг/мл до 150 мг/мл, от 25 мг/мл до 125 мг/мл, от 50 мг/мл до 125 мг/мл, от 75 мг/мл до 125 мг/мл, от 100 мг/мл до 125 мг/мл, от 25 мг/мл до 100 мг/мл, от 50 мг/мл до 100 мг/мл, от 75 мг/мл до 100 мг/мл, от 25 мг/мл до 75 мг/мл, от 50 мг/мл до 75 мг/мл или от 25 мг/мл до 50 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит от 90 мг/мл до 110 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит от 100 мг/мл до 210 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В другом варианте препарат, описанный в тексте заявки, содержит 20 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл, 50 мг/мл, 60 мг/мл, 70 мг/мл, 80 мг/мл, 90 мг/мл, 100 мг/мл, 110 мг/мл, 120 мг/мл, 130 мг/мл, 140 мг/мл, 150 мг/мл, 160 мг/мл, 170 мг/мл, 180 мг/мл, 190 мг/мл, 200 мг/мл, 250 мг/мл или 300 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит 100 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит 125 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит 150 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит 175 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит 200 мг/мл антитела к α-интерферону или его фрагмента.
В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 20 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 30 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 40 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 50 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 60 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 70 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 80 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 90 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 110 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 120 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 130 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 140 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 150 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 160 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 170 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 180 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 190 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 200 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 250 мг/мл или по меньшей мере приблизительно 300 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 125 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 175 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 200 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В другом варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 125 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 150 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, от приблизительно 125 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, от приблизительно 75 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл, от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл или от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 90 мг/мл до приблизительно 110 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 210 мг/мл of антитела 13Н5 к α-интерферону. В другом варианте препарат, описанный в тексте заявки, содержит приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 110 мг/мл, приблизительно 120 мг/мл, приблизительно 130 мг/мл, приблизительно 140 мг/мл, приблизительно 150 мг/мл, приблизительно 160 мг/мл, приблизительно 170 мг/мл, приблизительно 180 мг/мл, приблизительно 190 мг/мл, приблизительно 200 мг/мл, приблизительно 250 мг/мл или приблизительно 300 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону.
В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 20 мг/мл, по меньшей мере 30 мг/мл, по меньшей мере 40 мг/мл, по меньшей мере 50 мг/мл, по меньшей мере 60 мг/мл, по меньшей мере 70 мг/мл, по меньшей мере 80 мг/мл, по меньшей мере 90 мг/мл, по меньшей мере 100 мг/мл, по меньшей мере 110 мг/мл, по меньшей мере 120 мг/мл, по меньшей мере 130 мг/мл, по меньшей мере 140 мг/мл, по меньшей мере 150 мг/мл, по меньшей мере 160 мг/мл, по меньшей мере 170 мг/мл, по меньшей мере 180 мг/мл, по меньшей мере 190 мг/мл, по меньшей мере 200 мг/мл, по меньшей мере 250 мг/мл или по меньшей мере 300 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 125 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 175 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 200 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В другом варианте препарат по изобретению содержит от 25 мг/мл до 200 мг/мл, от 50 мг/мл до 200 мг/мл, от 75 мг/мл до 200 мг/мл, от 100 мг/мл до 200 мг/мл, от 125 мг/мл до 200 мг/мл, от 150 мг/мл до 200 мг/мл, от 25 мг/мл до 150 мг/мл, от 50 мг/мл до 150 мг/мл, от 75 мг/мл до 150 мг/мл, от 100 мг/мл до 150 мг/мл, от 125 мг/мл до 150 мг/мл, от 25 мг/мл до 125 мг/мл, от 50 мг/мл до 125 мг/мл, от 75 мг/мл до 125 мг/мл, от 100 мг/мл до 125 мг/мл, от 25 мг/мл до 100 мг/мл, от 50 мг/мл до 100 мг/мл, от 75 мг/мл до 100 мг/мл, от 25 мг/мл до 75 мг/мл, от 50 мг/мл до 75 мг/мл или от 25 мг/мл до 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит от 90 мг/мл до 110 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит от 100 мг/мл до 210 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В еще одном варианте препарат, описанный в тексте заявки, содержит 20 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл, 50 мг/мл, 60 мг/мл, 70 мг/мл, 80 мг/мл, 90 мг/мл, 100 мг/мл, 110 мг/мл, 120 мг/мл, 130 мг/мл, 140 мг/мл, 150 мг/мл, 160 мг/мл, 170 мг/мл, 180 мг/мл, 190 мг/мл, 200 мг/мл, 250 мг/мл или 300 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону.
Препараты по изобретению необязательно могут также включать обычные эксципиенты и/или добавки, такие как буферные агенты, сахариды, соли и ПАВ. Дополнительно или альтернативно препараты по изобретению могут также содержать обычные эксципиенты и/или добавки, такие как, но, не ограничиваясь только ими, солюбилизирующие агенты, разбавители, связующие агенты, стабилизаторы, соли, липофильные растворители, аминокислоты, комплексоны, консерванты или т.п.
2
2
В некоторых вариантах буферный агент выбран из группы, включающей гистидин, цитрат, фосфат, глицин и ацетат. В других вариантах сахаридный эксципиент выбран из группы, включающей трегалозу, сахарозу, маннит, мальтозу и раффинозу. В еще одних вариантах ПАВ выбран из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 80/плуроник F68. В еще одних вариантах соль выбрана из группы, включающей NaCl, KCl, MgCl и CaCl.
Препараты по изобретению необязательно могут также включать другие обычные наполнители, такие как, но, не ограничиваясь только ими, пригодные эксципиенты, полиолы, солюбилизирующие агенты, разбавители, связующие агенты, стабилизаторы, липофильные растворители, комплексоны, консерванты или т.п.
Препараты по изобретению содержат также буферный агент или агент, регулирующий величину рН. В одном варианте препарат по изобретению характеризуется величиной рН от приблизительно 3,0 до приблизительно 9,0, от приблизительно 4,0 до приблизительно 8,0, от приблизительно 5,0 до приблизительно 8,0, от приблизительно 5,0 до приблизительно 7,0, от приблизительно 5,0 до приблизительно 6,5, от приблизительно 5,5 до приблизительно 8,0, от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,0 или от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5. В другом варианте препарат по изобретению характеризуется величиной рН приблизительно 3,0, приблизительно 3,5, приблизительно 4,0, приблизительно 4,5, приблизительно 5,0, приблизительно 5,1, приблизительно 5,2, приблизительно 5,3, приблизительно 5,4, приблизительно 5,5, приблизительно 5,6, приблизительно 5,7, приблизительно 5,8, приблизительно 5,9, приблизительно 6,0, приблизительно 6,1, приблизительно 6,2, приблизительно 6,3, приблизительно 6,4, приблизительно 6,5, приблизительно 6,6, приблизительно 6,7, приблизительно 6,8, приблизительно 6,9, приблизительно 7,0, приблизительно 7,5, приблизительно 8,0, приблизительно 8,5 или приблизительно 9,0. В конкретном варианте препарат по изобретению характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
Препараты по изобретению включают буферный агент или агент, обеспечивающий регулирование величины рН. В одном варианте препарат по изобретению характеризуется величиной рН от 3,0 до 9,0, от 4,0 до 8,0, от 5,0 до 8,0, от 5,0 до 7,0, от 5,0 до 6,5, от 5,5 до 8,0, от 5,5 до 7,0 или от 5,5 до 6,5. В другом варианте препарат по изобретению характеризуется величиной рН 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5 или 9,0. В конкретном варианте препарат по изобретению характеризуется величиной рН 6,0.
Величина рН в препарате обычно не идентична изоэлектрической точке присутствующего в препарата конкретного антитела (или его фрагмента, т.е. не ограничиваясь только ими, изоэлектрической точке антитела 13Н5, 13Н7 или 7Н9), и может составлять от приблизительно 4,0 до приблизительно 8,0 или от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5.
Величина рН в препарате обычно не идентична изоэлектрической точке присутствующего в препарата конкретного антитела (или его фрагмента, т.е. не ограничиваясь только ими, изоэлектрической точке антитела 13Н5, 13Н7 или 7Н9), и может составлять от приблизительно 4,0 до приблизительно 8,0 или от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5.
Обычно буферным агентом является соль органической или неорганической кислоты и основания. Типичными буферными агентами являются, но, не ограничиваясь только ими, соли органических кислот, такие как соли лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, глюконовой кислоты, угольной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты или фталевой кислоты, а также буферные растворы на основе трис-гидрохлорида, гидрохлорида трометамина или фосфата. Кроме того, в составе буферных растворов могут использоваться аминокислоты. Типичными аминокислотами, которые могут использоваться в препаратах по изобретению в качестве буферных агентов, являются, но, не ограничиваясь только ими, глицин и гистидин. В некоторых вариантах, буферный агент выбран из группы, включающей гистидин, цитрат, фосфат, глицин и ацетат. В конкретном варианте буферным агентом является гистидин. В другом конкретном варианте буферным агентом является цитрат. Буферный агент обычно характеризуется чистотой по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% или по меньшей мере 99,5%. Используемый в описании заявки термин "чистота" в отношении гистидина соответствует общепринятой квалификации гистидина в данной области техники, описанной, например, в The Merck Index, 13 изд., O'Neil и др., изд. Merck и Со.(2001).
Концентрация буферных агентов обычно составляет от приблизительно 1 мМ до приблизительно 200 мМ в зависимости от требуемой ионной силы и буферной емкости раствора. Концентрации стандартных буферных агентов, используемых в препаратах для парентерального введения, приводятся и справочнике Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, t.1, 2 изд, гл.5, с.194, De Luca и Boylan, "Formulation of Small Volume Parenterals", таблица 5: Commonly used additives in Parenteral Products. В одном варианте концентрация буферного агента составляет приблизительно 1 мМ или приблизительно 5 мМ или приблизительно 10 мМ или приблизительно 15 мМ или приблизительно 20 мМ или приблизительно 25 мМ или приблизительно 30 мМ или приблизительно 35 мМ или приблизительно 40 мМ или приблизительно 45 мМ или приблизительно 50 мМ или приблизительно 60 мМ или приблизительно 70 мМ или приблизительно 80 мМ или приблизительно 90 мМ или приблизительно 100 мМ. В еще одном варианте концентрация буферного агента составляет 1 мМ или 5 мМ или 10 мМ или 15 мМ или 20 мМ или 25 мМ или 30 мМ или 35 мМ или 40 мМ или 45 мМ или 50 мМ или 60 мМ или 70 мМ или 80 мМ или 90 мМ или 100 мМ. В конкретном варианте концентрация буферного агента составляет от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ. В другом конкретном варианте концентрация буферного агента составляет от 10 мМ до 50 мМ.
Концентрация буферных агентов обычно составляет от 1 мМ до 200 мМ или любой интервал или любое значение в зависимости от требуемой ионной силы и буферной емкости раствора. Концентрации стандартных буферных агентов, используемых в препаратах для парентерального введения, приводятся и справочнике Pharmaceutical Dosage Form: Parenteral Medications, т.1, 2 изд, гл.5, с.194, De Luca и Boylan, "Formulation of Small Volume Parenterals", таблица 5: Commonly used additives in Parenteral Products. В одном варианте концентрация буферного агента составляет 1 мМ или 5 мМ или 10 мМ или 15 мМ или 20 мМ или 25 мМ или 30 мМ или 35 мМ или 40 мМ или 45 мМ или 50 мМ или 60 мМ или 70 мМ или 80 мМ или 90 мМ или 100 мМ. В еще одном варианте концентрация буферного агента составляет 1 мМ или 5 мМ иди 10 мМ или 15 мМ или 20 мМ или 25 мМ или 30 мМ или 35 мМ или 40 мМ или 45 мМ или 50 мМ или 60 мМ или 70 мМ или 80 мМ или 90 мМ или 100 мМ. В конкретном варианте концентрация буферного агента составляет от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ. В другом конкретном варианте концентрация буферного агента составляет от 10 мМ до 50 мМ.
В некоторых вариантах препарат по изобретению содержит буферный агент. В одном варианте соль буферного агента выбрана из группы, включающей гистидин, цитрат, фосфат, глицин и ацетат. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит в качестве буферного агента гистидин. В другом конкретном варианте препарат по изобретению содержит цитратный буферный раствор.
В одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин в концентрации по меньшей мере приблизительно 1 мМ, по меньшей мере приблизительно 5 мМ, по меньшей мере приблизительно 10 мМ, по меньшей мере приблизительно 20 мМ, по меньшей мере приблизительно 30 мМ, по меньшей мере приблизительно 40 мМ, по меньшей мере приблизительно 50 мМ, по меньшей мере приблизительно 75 мМ, по меньшей мере приблизительно 100 мМ, по меньшей мере приблизительно 150 мМ или по меньшей мере приблизительно 200 мМ. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин в концентрации от приблизительно 1 мМ до приблизительно 200 мМ, от приблизительно 1 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 1 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 1 мМ до приблизительно 75 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 200 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 75 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 40 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 30 мМ, от приблизительно 20 мМ до приблизительно 75 мМ, от приблизительно 20 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 20 мМ до приблизительно 40 мМ или r от приблизительно 20 мМ до приблизительно 30 мМ. В другом варианте препарат по изобретению содержит гистидин в концентрации приблизительно 1 мМ, приблизительно 5 мМ, приблизительно 10 мМ, приблизительно 20 мМ, приблизительно 25 мМ, приблизительно 30 мМ, приблизительно 35 мМ, приблизительно 40 мМ, приблизительно 45 мМ, приблизительно 50 мМ, приблизительно 60 мМ, приблизительно 70 мМ, приблизительно 80 мМ, приблизительно 90 мМ, приблизительно 100 мМ, приблизительно 150 мМ или приблизительно 200 мМ. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит гистидин в концентрации приблизительно 25 мМ.
В одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин в концентрации по меньшей мере 1 мМ, по меньшей мере 5 мМ, по меньшей мере 10 мМ, по меньшей мере 20 мМ, по меньшей мере 30 мМ, по меньшей мере 40 мМ, по меньшей мере 50 мМ, по меньшей мере 75 мМ, по меньшей мере 100 мМ, по меньшей мере 150 мМ или по меньшей мере 200 мМ. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин в концентрации от 1 мМ до 200 мМ, от 1 мМ до 150 мМ, от 1 мМ до 100 мМ, от 1 мМ до 75 мМ, от 10 мМ до 200 мМ, от 10 мМ до 150 мМ, от 10 мМ до 100 мМ, от 10 мМ до 75 мМ, от 10 мМ до 50 мМ, от 10 мМ до 40 мМ, от 10 мМ до 30 мМ, от 20 мМ до 75 мМ, от 20 мМ до 50 мМ, от 20 мМ до 40 мМ или от 20 мМ до 30 мМ. В другом варианте препарат по изобретению содержит гистидин в концентрации 1 мМ, 5 мМ, 10 мМ, 20 мМ, 25 мМ, 30 мМ, 35 мМ, 40 мМ, 45 мМ, 50 мМ, 60 мМ, 70 мМ, 80 мМ, 90 мМ, 100 мМ, 150 мМ, or 200 мМ. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит гистидин в концентрации 25 мМ.
В одном варианте концентрация цитратного буферного раствора в препарате по изобретению составляет по меньшей мере приблизительно 1 мМ, по меньшей мере приблизительно 5 мМ, по меньшей мере приблизительно 10 мМ, по меньшей мере приблизительно 20 мМ, по меньшей мере приблизительно 30 мМ, по меньшей мере приблизительно 40 мМ, по меньшей мере приблизительно 50 мМ, по меньшей мере приблизительно 75 мМ, по меньшей мере приблизительно 100 мМ, по меньшей мере приблизительно 150 мМ или по меньшей мере приблизительно 200 мМ. В еще одном варианте концентрация цитратного буферного раствора в препарате по изобретению составляет от приблизительно 1 мМ до приблизительно 200 мМ, от приблизительно 1 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 1 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 1 мМ, от приблизительно 75 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 200 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 75 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 40 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 30 мМ, от приблизительно 20 мМ до приблизительно 75 мМ, от приблизительно 20 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 20 мМ до приблизительно 40 мМ или от приблизительно 20 мМ до приблизительно 30 мМ. В другом варианте концентрация цитратного буферного раствора в препарате по изобретению составляет приблизительно 1 мМ, приблизительно 5 мМ, приблизительно 10 мМ, приблизительно 20 мМ, приблизительно 25 мМ, приблизительно 30 мМ, приблизительно 35 мМ, приблизительно 40 мМ, приблизительно 45 мМ, приблизительно 50 мМ, приблизительно 60 мМ, приблизительно 70 мМ, приблизительно 80 мМ, приблизительно 90 мМ, приблизительно 100 мМ, приблизительно 150 мМ или приблизительно 200 мМ. В конкретном варианте концентрация цитратного буферного раствора в препарате по изобретению составляет 20 мМ.
В одном варианте концентрация цитратного буферного раствора в препарате по изобретению составляет по меньшей мере 1 мМ, по меньшей мере 5 мМ, по меньшей мере 10 мМ, по меньшей мере 20 мМ, по меньшей мере 30 мМ, по меньшей мере 40 мМ, по меньшей мере 50 мМ, по меньшей мере 75 мМ, по меньшей мере 100 мМ, по меньшей мере 150 мМ или по меньшей мере 200 мМ. В еще одном варианте концентрация цитратного буферного раствора в препарате по изобретению составляет от 1 мМ до 200 мМ, от 1 мМ до 150 мМ, от 1 мМ до 100 мМ, от 1 мМ до 75 мМ, от 10 мМ до 200 мМ, от 10 мМ до 150 мМ, от 10 мМ до 100 мМ, от 10 мМ до 75 мМ, от 10 мМ до 50 мМ, от 10 мМ до 40 мМ, от 10 мМ до 30 мМ, от 20 мМ до 75 мМ, от 20 мМ до 50 мМ, от 20 мМ до 40 мМ или от 20 мМ до 30 мМ. В другом варианте концентрация цитратного буферного раствора в препарате по изобретению составляет 1 мМ, 5 мМ, 10 мМ, 20 мМ, 25 мМ, 30 мМ, 35 мМ, 40 мМ, 45 мМ, 50 мМ, 60 мМ, 70 мМ, 80 мМ, 90 мМ, 100 мМ, 150 мМ или 200 мМ. В конкретном варианте концентрация цитратного буферного раствора в препарате по изобретению составляет 20 мМ.
В некоторых вариантах препараты по изобретению содержат углеводный эксципиент. Углеводные эксципиенты могут действовать, например, как загустители, стабилизаторы, наполнители, солюбилизирующие агенты и/или т.п. Углеводные эксципиенты обычно присутствуют в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 99% по массе или объему. В одном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 20%. В другом варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 15%. В конкретном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% или от приблизительно 1% до приблизительно 20% или от приблизительно 5% до приблизительно 15% или от приблизительно 8% до приблизительно 10% или от приблизительно 10% до приблизительно 15% или от приблизительно 15% до приблизительно 20%. В другом конкретном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от 0,1% до 20% или от 5% до 15% или от 8% до 10% или от 10% до 15%, или от 15% до 20%. В еще одном конкретном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%. В еще одном конкретном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 10%. В еще одном конкретном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 20%. В еще одном конкретном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве 1% или 1,5% или 2% или 2,5% или 3% или 4% или 5% или 10% или 15% или 20%.
В некоторых вариантах препараты по изобретению содержат углеводный эксципиент. Углеводные эксципиенты могут действовать, например, как загустители, стабилизаторы, наполнители, солюбилизирующие агенты и/или т.п. Углеводные эксципиенты обычно присутствуют в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 99% по массе или объему. В одном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от 0,1% до 20%. В другом варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от 0,1% до 15%. В конкретном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от 0,1% до 5% или от 1% до 20% или от 5% до 15% или от 8% до 10% или от 10% до 15% или от 15% до 20%.
В другом конкретном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от 0,1% до 20% или от 5% до 15% или от 8% до 10% или от 10% до 15%, или от 15% до 20%. В еще одном конкретном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от 0,1% до 5%. В еще одном конкретном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от 5% до 10%. В еще одном конкретном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве от 15% до 20%. В еще одном конкретном варианте углеводный эксципиент присутствует в количестве 1% или 1,5% или 2% или 2,5% или 3% или 4% или 5% или 10% или 15% или 20%.
Углеводные эксципиенты, пригодные для применения в составе препаратов по изобретению включают, например, моносахариды, такие как фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза и т.п., дисахариды, такие как лактоза, сахароза, трегалоза, целлобиоза и т.п., полисахариды, такие как раффиноза, мелецитоза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы, и т.п., и альдиты, такие как маннит, ксилит, мальтит, лактит, ксилит/сорбит (глюцит) и т.п.. В одном варианте углеводные эксципиенты для применения по настоящему изобретению выбраны из группы, включающей сахарозу, трегалозу, лактозу, маннит и раффинозу. В конкретном варианте углеводным эксципиентом является трегалоза. В другом конкретном варианте углеводным эксципиентом является маннит, В еще одном конкретном варианте углеводным эксципиентом является сахароза. В еще одном конкретном варианте углеводным эксципиентом является раффиноза. Углеводный эксципиент характеризуется чистотой по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% или по меньшей мере 99,5%.
В одном варианте препарат по изобретению содержит трегалозу в количестве по меньшей мере приблизительно 1%, по меньшей мере приблизительно 2%, по меньшей мере приблизительно 4%, по меньшей мере приблизительно 8%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 30% или по меньшей мере приблизительно 40%. В другом варианте препарат по изобретению содержит трегалозу в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 40%, от приблизительно 1% до приблизительно 30%, от приблизительно 1% до приблизительно 20%, от приблизительно 2% до приблизительно 40%, от приблизительно 2% до приблизительно 30%, от приблизительно 2% до приблизительно 20%, от приблизительно 4% до приблизительно 40%, от приблизительно 4% до приблизительно 30% или от приблизительно 4% до приблизительно 20%. В другом варианте препарат по изобретению содержит трегалозу в количестве приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 4%, приблизительно 8%, приблизительно 20%, приблизительно 30% или приблизительно 40%. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 8% трегалозы.
В одном варианте препарат по изобретению содержит сахарозу в количестве по меньшей мере приблизительно 1%, по меньшей мере приблизительно 2%, по меньшей мере приблизительно 4%, по меньшей мере приблизительно 5%, по меньшей мере приблизительно 6%, по меньшей мере приблизительно 7%, по меньшей мере приблизительно 8%, по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 30%, или по меньшей мере приблизительно 40%. В другом варианте препарат по изобретению содержит сахарозу в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 40%, от приблизительно 1% до приблизительно 30%, от приблизительно 1% до приблизительно 20%, от приблизительно 2% до приблизительно 40%, от приблизительно 2% до приблизительно 30%, от приблизительно 2% до приблизительно 20%, от приблизительно 4% до приблизительно 40%, от приблизительно 4% до приблизительно 30% или от приблизительно 4% до приблизительно 20%. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит сахарозу в количестве приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9%, приблизительно 10%, приблизительно 20%, приблизительно 30% или приблизительно 40% sucrose. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 5% сахарозы.
В одном варианте препарат по изобретению содержит полиол. В другом варианте препарат по изобретению содержит маннит. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит маннит в количестве по меньшей мере приблизительно 0,1%, по меньшей мере приблизительно 0,25%, по меньшей мере приблизительно 0,5%, по меньшей мере приблизительно 1%, по меньшей мере приблизительно 1,5%, по меньшей мере приблизительно 3%, по меньшей мере приблизительно 6%, по меньшей мере приблизительно 10% или по меньшей мере приблизительно 20%. В другом варианте препарат по изобретению содержит маннит в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 6%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%, от приблизительно 0,25% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,25% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,25% до приблизительно 6%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 3%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 20%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 6%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 3%, от приблизительно 1% до приблизительно 20%, от приблизительно 1% до приблизительно 10%, от приблизительно 1% до приблизительно 6% или от приблизительно 1% до приблизительно 3%. В другом варианте препарат по изобретению содержит маннит в количестве приблизительно 0,1%, приблизительно 0,25%, приблизительно 0,5%, приблизительно 1%, приблизительно 1,5%, приблизительно 3%, приблизительно 6%, приблизительно 10% или, приблизительно 20%. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 1,5% маннита.
В одном варианте препарат по изобретению содержит трегалозу в количестве по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30% или по меньшей мере 40%. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит трегалозу в количестве от 1% до 40%, от 1% до 30%, от 1% до 20%, от 2% до 40%, от 2% до 30%, от 2% до 20%, от 4% до 40%, от 4% до 30% или от 4% до 20%. В другом варианте препарат по изобретению содержит 1%, 2%, 4%, 8%, 20%, 30% или 40% тригалозы. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит 8% трегалозы.
В одном варианте препарат по изобретению содержит сахарозу в количестве по меньшей мере 1%, по меньшей мере 2%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 5%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 7%, по меньшей мере 8%, по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30% или по меньшей мере 40%. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит сахарозу в количестве от 1% до 40%, от 1% до 30%, от 1% до 20%, от 2% до 40%, от 2% до 30%, от 2% до 20%, от 4% до 40%, от 4% до 30% или от 4% до 20%. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит сахарозу в количестве 1%, 2%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30% или 40%. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит 5% сахарозы.
В одном варианте препарат по изобретению содержит полиол. В другом варианте препарат по изобретению содержит маннит. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит маннит в количестве по меньшей мере 0,1%, по меньшей мере 0,25%, по меньшей мере 0,5%, по меньшей мере 1%, по меньшей мере 1,5%, по меньшей мере 3%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 10% или по меньшей мере 20%. В другом варианте препарат по изобретению содержит маннит в количестве от 0,1% до 20%, от 0,1% до 10%, от 0,1% до 6%, от 0,1% до 3%, от 0,25% до 20%, от 0,25% до 10%, от 0,25% до 6%, от 0,5% до 3%, от 0,5% до 20%, от 0,5% до 10%, от 0,5% до 6%, от 0,5% до 3%, от 1% до 20%, от 1% до 10%, от 1% до 6% или от 1% до 3%. В другом варианте препарат по изобретению содержит 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 1,5%, 3%, 6%, 10% или 20% маннита. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит 1,5% маннита.
2
2
В одном варианте препарат по изобретению содержит эксципиент. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей сахар, соль, ПАВ, аминокислоту, полиол, комплексен, эмульгатор и консервант. В одном варианте препарат по изобретению содержит соль. В одном варианте препарат по изобретению содержит соль, выбранную из группы, включающей NaCl, KCl, CaCl и MgCl. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит NaCl.
В одном варианте концентрация хлорида натрия в препарате по изобретению составляет по меньшей мере приблизительно 10 мМ, по меньшей мере приблизительно 25 мМ, по меньшей мере приблизительно 50 мМ, по меньшей мере приблизительно 75 мМ, по меньшей мере приблизительно 100 мМ, по меньшей мере приблизительно 125 мМ, по меньшей мере приблизительно 150 мМ, по меньшей мере приблизительно 175 мМ, по меньшей мере приблизительно 200 мМ или по меньшей мере приблизительно 300 мМ. В еще одном варианте концентрация хлорида натрия в препарате по изобретению составляет от приблизительно 10 мМ до приблизительно 300 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 200 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 175 мМ, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 25 мМ до приблизительно 300 мМ, от приблизительно 25 мМ до приблизительно 200 мМ, от приблизительно 25 мМ до приблизительно 175 мМ, от приблизительно 25 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 300 мМ, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 200 мМ, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 175 мМ, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 75 мМ до приблизительно 300 мМ, от приблизительно 75 мМ до приблизительно 200 мМ, от приблизительно 75 мМ до приблизительно 175 мМ, от приблизительно 75 мМ до приблизительно 150 мМ, от приблизительно 100 мМ до приблизительно 300 мМ, от приблизительно 100 мМ до приблизительно 200 мМ, от приблизительно 100 мМ до приблизительно 175 мМ или от приблизительно 100 мМ до приблизительно 150 мМ. В другом варианте концентрация хлорида натрия в препарате по изобретению составляет приблизительно 10 мМ, приблизительно 25 мМ, приблизительно 50 мМ, приблизительно 75 мМ, приблизительно 100 мМ, приблизительно 125 мМ, приблизительно 150 мМ, приблизительно 175 мМ, приблизительно 200 мМ или приблизительно 300 мМ. В конкретном варианте концентрация хлорида натрия в препарате по изобретению составляет 125 мМ.
В одном варианте концентрация хлорида натрия в препарате по изобретению составляет по меньшей мере 10 мМ, по меньшей мере 25 мМ, по меньшей мере 50 мМ, по меньшей мере 75 мМ, по меньшей мере 100 мМ, по меньшей мере 125 мМ, по меньшей мере 150 мМ, по меньшей мере 175 мМ, по меньшей мере 200 мМ или по меньшей мере 300 мМ. В еще одном варианте концентрация хлорида натрия в препарате по изобретению составляет от 10 мМ до 300 мМ, от 10 мМ до 200 мМ, от 10 мМ до 175 мМ, от 10 мМ до 150 мМ, от 25 мМ до 300 мМ, от 25 мМ до 200 мМ, от 25 мМ до 175 мМ, от 25 мМ до 150 мМ, от 50 мМ до 300 мМ, от 50 мМ до 200 мМ, от 50 мМ до 175 мМ, от 50 мМ до 150 мМ, от 75 мМ до 300 мМ, от 75 мМ до 200 мМ, от 75 мМ до 175 мМ, от 75 мМ до 150 мМ, от 100 мМ до 300 мМ, от 100 мМ до 200 мМ, от 100 мМ до 175 мМ или от 100 мМ до 150 мМ. В другом варианте концентрация хлорида натрия в препарате по изобретению составляет 10 мМ, 25 мМ, 50 мМ, 75 мМ, 100 мМ, 125 мМ, 150 мМ, 175 мМ, 200 мМ или 300 мМ. В конкретном варианте концентрация хлорида натрия в препарате по изобретению составляет 125 мМ.
Препараты по изобретению могут также содержать ПАВ. Термин "ПАВ", используемый в описании изобретения, относится к органическим соединениям, содержащим углеводородные группы, способствующие растворению в масле, и ионогенные группы, способствующие растворению в воде. В зависимости от заряда поверхностно-активной группы ПАВ подразделяются на анионные, катионные и неионые ПАВ. ПАВ часто используются в качестве смачивающих, эмульгирующих, солюбилизирующих и диспергирующих агентов в составе различных фармацевтических композиций и препаратов биологических материалов. Фармацевтически приемлемые ПАВ, такие как полисорбаты (например, полисорбаты 20 или 80), полиоксамеры (например, полиоксамер 188), тритон, октилгликозид натрия, лаурил-, миристил-, линолеил- или стеарил-сульфобетаин, лаурил-, миристил-, линолеил- или стеарил-саркозин, линолеил-, миристил- или цетил-бетаин, лауроамидопропил-, кокамидопропил-, линоламидопропил-, миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостерамидопропил-бетаин (например, лауроамидопропил), миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостерамидопропилдиметиламин, метилкокоил-таурат натрия или метилолеил-динатрийтаурат и серии MONAQUA.TM. (фирма Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.), полиэтилгликоль, полипропилгликоль и сополимеры этилена и пропиленгликоля (например, плюроники, PF68 и др.), необязательно добавляют в препараты по изобретению для снижения агрегации. ПАВ прежде всего применяются в том случае, если препарат вводят с использованием насоса или контейнера из полимерного материала. Присутствие фармацевтически приемлемого ПАВ подавляет способность белка к агрегации. В конкретном варианте препараты по изобретению содержат полисорбат в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 1% или от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,1% или от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1%. В других конкретных вариантах препараты по изобретению содержат полисорбат в количестве 0,001% или 0,2% или 0,03% или 0,004% или 0,005% или 0,006% или 0,007% или 0,008% или 0,009% или 0,01% или 0,015% или 0,02%. В другом конкретном варианте вместо полисорбата используется полисорбат-80. В конкретном варианте препараты по изобретению содержат полисорбат в количестве от 0,001% до 1% или от 0,001% доо 0,1% или от 0,01% до 0,1%. В других конкретных вариантах препараты по изобретению содержат полисорбат в количестве 0,001% или 0,002% или 0,003% или 0,004% или 0,005% или 0,006% или 0,007% или 0,008% или 0,009% или 0,01% или 0,015% или 0,02%. В другом конкретном варианте полисорбат представляет собой полисорбат-80.
В одном варианте препарат по изобретению содержит ПАВ. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 или полисорбат 80. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит полисорбат 80.
В одном варианте препарат по изобретению содержит полисорбат 80 в количестве по меньшей мере приблизительно 0,001%, по меньшей мере приблизительно 0,002%, по меньшей мере приблизительно 0,005%, по меньшей мере приблизительно 0,01%, по меньшей мере приблизительно 0,02%, по меньшей мере приблизительно 0,05%, по меньшей мере приблизительно 0,1%, по меньшей мере приблизительно 0,2% или по меньшей мере приблизительно 0,5%. В другом варианте препарат по изобретению содержит полисорбат 80 в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,5%, от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,2%, от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,1%, от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,05%, от приблизительно 0,002% до приблизительно 0,5%, от приблизительно 0,002% до приблизительно 0,2%, от приблизительно 0,002% до приблизительно 0,1%, от приблизительно 0.002% до приблизительно 0,05%, от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,5%, от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,2%, от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,1%, от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,05%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,2%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1% или от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05%. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит полисорбат 80 в количестве приблизительно 0,001%, приблизительно 0,002%, приблизительно 0,005%, приблизительно 0,01%, приблизительно 0,02%, приблизительно 0,05%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, and приблизительно 0,5%. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 0,02% полисорбата 80.
В одном варианте препарат по изобретению содержит полисорбат 80 в количестве по меньшей мере 0,001%, по меньшей мере 0,002%, по меньшей мере 0,005%, по меньшей мере 0,01%, по меньшей мере 0,02%, по меньшей мере 0,05%, по меньшей мере 0,1%, по меньшей мере 0,2% или по меньшей мере 0,5%. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит полисорбат 80 в количестве от 0,001% до 0,5%, от 0,001% до 0,2%, от 0,001% до 0,1% или от 0,001% до 0,05%, от 0,002% до 0,5%, от 0,002% до 0,2%, от 0,002% до 0,1%, от 0,002% до 0,05%, от 0,005% до 0,5%, от 0,005% до 0,2%, от 0,005% до 0,1%, от 0,005% до 0,05%, от 0,01% до 0,5%, от 0,01% до 0,2%, от 0,01% до 0,1% или от 0,01% до 0,05%. В другом варианте препарат по изобретению содержит полисорбат 80 в количестве 0,001%, 0,002%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,1%, 0,2% и 0,5%. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит 0,02% полисорбата 80.
Препараты по изобретению необязательно могут также включать другие обычные эксципиенты и/или добавки, включающие, но, не ограничиваясь только ими, пригодные эксципиенты, разбавители, связующие агенты, стабилизаторы, липофильные растворители, консерванты, адъюванты или т.п. В препаратах по изобретению могут использоваться фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или адъюванты. Обычные эксципиенты/добавки, такие как фармацевтически приемлемые комплексоны (например, но, не ограничиваясь только ими, ЭДТУ, ДТПУ или ЭГТУ) необязательно добавляют в препараты по изобретению для уменьшения агрегации. Указанные добавки прежде всего применяются в том случае, если препарат вводят с использованием насоса или контейнера из полимерного материала.
В препараты по изобретению необязательно добавляют консерванты, такие как фенол, мета-крезол, пара-крезол, хлоркрезол, бензиловый спирт, фенилмерукринитрит, феноксиэтанол, формальдегид, хлорбутанол, хлорид магния (например, но, не ограничиваясь только им, гексагидрат), алкилпарабен (метил, этил, пропил, бутил и т.п.), хлорид бензалкония, хлорид бензетония, дегидроацетат натрия и тимерозаль или их смеси, в пригодной концентрации, такой как от приблизительно 0,001% до приблизительно 5%, или в любом интервале или значении. Концентрация консерванта, используемого в препаратах по изобретению, является достаточной для подавления микрофлоры. Концентрация консерванта зависит от типа соединения и определяется специалистом в данной области.
Другие возможные эксципиенты/добавки, которые можно использовать в препаратах по изобретению, включают, например, ароматизаторы, антимикробные агенты, подсластители, антиоксиданты, антистатические агенты, липиды, такие как фосфолипиды или жирные кислоты, стероиды, такие как холестерин, белковые эксципиенты, такие как сывороточный альбумин (сывороточный альбумин человека (чСА), рекомбинантный альбумин человека (рчА)), желатин, казеин, солеобразующие противоионы, такие как ион натрия и т.п. указанные и дополнительные известные фармацевтические эксципиенты и/или добавки, пригодные для применения в препаратах по изобретению, известны в данной области техники, см., например, "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 21 изд., Lippincott Williams & Wilkins (2005) и "Physician's Desk Reference", 60 изд., Medical Economics, Montvale, N.J. (2005). Обычно используются такие фармацевтически приемлемые носители, которые пригодны для введения, придания растворимости и/или стабильности вариантам белка Fc, а также известные в данной области и описанные в тексте заявки.
Для специалиста очевидно, что препараты по изобретению должны быть изотоничными в кровотоке человека, т.е. препараты по изобретению характеризуются тем же осмотическим давлением, что и кровь человека. Такие изотоничные препараты обычно характеризуются осмотическим давлением от приблизительно 250 мОсм до приблизительно 350 мОсм. Изотоничность измеряют, например, с использованием парового осмометра или осмометра, основанного на замерзании льда. Тоничность препарата регулируют с использованием модификаторов тоничности. "Модификаторами тоничности" являются такие фармацевтически приемлемые инертные вещества, которые можно добавлять в препарат для приданию ему изотоничности. Модификаторами тоничности, пригодными для настоящего изобретения, являются, но, не ограничиваясь только ими, сахариды, соли и аминокислоты.
В некоторых вариантах препараты по настоящему изобретению характеризуются осмотическим давлением от приблизительно 100 мОсм до приблизительно 1200 мОсм или от приблизительно 200 мОсм до приблизительно 1000 мОсм или от приблизительно 200 мОсм до приблизительно 800 мОсм или от приблизительно 200 мОсм до приблизительно 600 мОсм или от приблизительно 250 мОсм до приблизительно 500 мОсм или от приблизительно 250 мОсм до приблизительно 400 мОсм или от приблизительно 250 мОсм до приблизительно 350 мОсм.
В некоторых вариантах препараты по настоящему изобретению характеризуются осмотическим давлением от 100 мОсм до 1200 мОсм или от 200 мОсм до 1000 мОсм или от 200 мОсм до 800 мОсм или от 200 мОсм до 600 мОсм или от 250 мОсм до 500 мОсм или от 250 мОсм до 400 мОсм или от 250 мОсм до 350 мОсм.
Концентрация любого одного или любой комбинации различных компонентов препаратов по изобретению регулируется в соответствии с требуемой тоничностью конечного жидкого препарата. Например, соотношение углеводного эксципиента и антитела регулируется известными способами (см., например, US 6685940). В некоторых вариантах молярное соотношение углеводного эксципиента и антитела составляет от приблизительно 100 молей до приблизительно 1000 молей углеводного эксципиента на приблизительно 1 моль антитела, или от приблизительно 200 молей до приблизительно 6000 молей углеводного эксципиента на приблизительно 1 моль антитела, или от приблизительно 100 молей до приблизительно 510 молей углеводного эксципиента на приблизительно 1 моль антитела, или от приблизительно 100 молей до приблизительно 600 молей углеводного эксципиента на приблизительно 1 моль антитела.
Концентрация любого одного или любой комбинации различных компонентов препаратов по изобретению регулируется в соответствии с требуемой тоничностью конечного жидкого препарата. Например, соотношение углеводного эксципиента и антитела регулируется известными способами (см., например, US 6685940). В некоторых вариантах молярное соотношение углеводного эксципиента и антитела составляет от 100 молей до 1000 молей углеводного эксципиента на 1 моль антитела, или от 200 молей до 6000 молей углеводного эксципиента на 1 моль антитела, или от 100 молей до 510 молей углеводного эксципиента на 1 моль антитела, или от 100 молей до 600 молей углеводного эксципиента на 1 моль антитела.
2
2
2
Требуемую изотоничность конечного препарата можно также регулировать за счет концентрация в препарате соли. Соли, которые являются фармацевтически приемлемыми и пригодными для настоящего изобретения в качестве модификаторов тоничности, включают, но, не ограничиваясь только ими, хлорид натрия, сукцинат натрия, сульфат натрия, хлорид калия, хлорид магния, сульфат магния и хлорид кальция. В конкретных вариантах препараты по изобретению содержат NaCl, MgCl и/или CaCl. В одном варианте концентрация NaCl составляет от приблизительно 75 мМ до приблизительно 150 мМ. В другом варианте концентрация MgCl составляет от приблизительно 1 мМ до приблизительно 100 мМ. Аминокислоты, которые являются фармацевтически приемлемыми и пригодными для настоящего изобретения в качестве модификаторов тоничности, включают, но, не ограничиваясь только ими, пролин, аланин, L-аргинин, аспарагин, L-аспарагиновую кислоту, глицин, серии, лизин и гистидин.
В одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, хлорид натрия, трегалозу и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит хлорид натрия, трегалозу и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, трегалозу и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, хлорид натрия и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, хлорид натрия и трегалозу. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин и хлорид натрия. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин и трегалозу. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит хлорид натрия и трегалозу. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит хлорид натрия и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит трегалозу и полисорбат 80.
В одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, хлорид натрия и полисорбат 80. В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 5 мМ до приблизительно 100 мМ гистидин, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 300 мМ хлорид натрия, от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,1% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 7,0. В другом варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ гистидин, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 200 мМ хлорид натрия, от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 7,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 7,0. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 5,5. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,5.
В одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, хлорид натрия и полисорбат 80. В одном варианте препарат по изобретению содержит от 5 мМ до 100 мМ гистидин, от 10 мМ до 300 мМ хлорид натрия, от 0,005% до 0,1% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от 5,0 до 7,0. В другом варианте препарат по изобретению содержит от 10 мМ до 50 мМ гистидин, от 50 мМ до 200 мМ хлорид натрия, от 0,01% до 0,05% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от 5,0 до 7,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от 5,0 до 7,0. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 5,5. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,5.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 5,5. В одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 5,5. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 5,5.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от 20 мг/мл до 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 5,5. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 5,5. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 5,5.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от 20 мг/мл до 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,5. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,5. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,5.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от 20 мг/мл до 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,5. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,5. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,5.
В одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, хлорид натрия, трегалозу и полисорбат 80. В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 5 мМ до приблизительно 100 мМ гистидин, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 300 мМ хлорид натрия, от приблизительно 0,3% до приблизительно 10% трегалозы и от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,1% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 7,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ гистидин, от приблизительно 50 мМ до приблизительно 200 мМ хлорид натрия, от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% трегалозы и от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5. В другом варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия, приблизительно 1,5% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, хлорид натрия, трегалозу и полисорбат 80. В одном варианте препарат по изобретению содержит от 5 мМ до 100 мМ гистидин, от 10 мМ до 300 мМ хлорид натрия, от 0,3% до 10% трегалозы и от 0,005% до 0,1% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от 5,0 до 7,0. В другом варианте препарат по изобретению содержит от 10 мМ до 50 мМ гистидин, от 50 мМ до 200 мМ хлорид натрия, от 0,5% до 5% трегалозы и от 0,01% до 0,05% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от 5,5 до 6,5. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия, 1,5% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия, приблизительно 1,5% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В другом варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия, приблизительно 1,5% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 125 мМ хлорид натрия, приблизительно 1,5% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от 20 мг/мл до 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия, 1,5% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В другом варианте препарат по изобретению содержит 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия, 1,5% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия, 1,5% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, трегалозу и полисорбат 80. В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 5 мМ до приблизительно 100 мМ гистидин, от приблизительно 1% до приблизительно 30% трегалозы и от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,1% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 7,0. В другом варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ гистидин, от приблизительно 4% до приблизительно 20% трегалозы и от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, трегалозу и полисорбат 80. В одном варианте препарат по изобретению содержит от 5 мМ до 100 мМ гистидин, от 1% до 30% трегалозы и от 0,005% до 0,1% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от 5,0 до 7,0. В другом варианте препарат по изобретению содержит от 10 мМ до 50 мМ гистидин, от 4% до 20% трегалозы и от 0.01% до 0,05% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от 5,5 до 6,5. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 120 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от 20 мг/мл до 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит от 50 мг/мл до 120 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 10 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 20 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 30 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 40 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 60 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 70 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 80 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 90 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 110 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере приблизительно 120 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 10 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 20 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 30 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 40 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 60 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 70 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 80 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 90 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 110 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит по меньшей мере 120 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 10 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 20 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 30 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 40 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 60 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 70 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 80 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 90 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 110 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 120 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит 10 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 20 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 30 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 40 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 60 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 70 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 80 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 90 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 110 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 120 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия, маннит, хлорид натрия и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит маннит, хлорид натрия и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия, хлорид натрия и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия, маннит и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия, маннит и хлорид натрия. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия и маннит. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия и хлорид натрия. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит маннит и хлорид натрия.
В еще одном варианте препарат по изобретению содержит маннит и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит хлорид натрия и полисорбат 80.
В одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия, маннит, хлорид натрия и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит маннит, хлорид натрия и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия, хлорид натрия и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия, маннит и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия, маннит и хлорид натрия. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия и маннит. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия и хлорид натрия. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит маннит и хлорид натрия.
В еще одном варианте препарат по изобретению содержит маннит и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит хлорид натрия и полисорбат 80.
В одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия, маннит, хлорид натрия и полисорбат 80. В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 5 мМ до приблизительно 100 мМ цитрат натрия, от приблизительно 0,2% до приблизительно 6% маннита, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 300 мМ хлорид натрия и от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,1% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 7,0. В другом варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ цитрат натрия, от приблизительно 0,7% до приблизительно 3% маннита и от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит цитрат натрия, маннит, хлорид натрия и полисорбат 80. В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 5 мМ до приблизительно 100 мМ цитрат натрия, от приблизительно 0,2% до приблизительно 6% маннита, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 300 мМ хлорид натрия и от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,1% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 7,0. В другом варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ цитрат натрия, от приблизительно 0,7% до приблизительно 3% маннита и от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 120 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 20 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 30 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 40 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 60 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 70 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 80 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 90 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 110 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 120 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 120 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В одном варианте препарат по изобретению содержит 20 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 20 мМ цитрат натрия, 1,5% маннита и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 30 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 20 мМ цитрат натрия, приблизительно 1,5% маннита и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 40 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 20 мМ цитрат натрия, 1,5% маннита и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 50 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 20 мМ цитрат натрия, 1,5% маннита и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 60 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 20 мМ цитрат натрия, 1,5% маннита и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 70 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 20 мМ цитрат натрия, 1,5% маннита и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 80 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 20 мМ цитрат натрия, 1,5% маннита и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 90 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 20 мМ цитрат натрия, 1,5% маннита и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 20 мМ цитрат натрия, 1,5% маннита и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 110 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 20 мМ цитрат натрия, 1,5% маннита и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 120 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 20 мМ цитрат натрия, 1,5% маннита и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, сахарозу и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит сахарозу и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин и сахарозу.
В одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, сахарозу и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит сахарозу и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин и полисорбат 80. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин и сахарозу.
В одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, сахарозу и полисорбат 80. В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 5 мМ до приблизительно 100 мМ гистидин, от приблизительно 2% до приблизительно 10% сахарозы и от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,1% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 7,0. В другом варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ гистидин, от приблизительно 3% до приблизительно 8% сахарозы и от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,0 до приблизительно 7,0. В другом варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит гистидин, сахарозу и полисорбат 80. В одном варианте препарат по изобретению содержит от 5 мМ до 100 мМ гистидин, от 2% до 10% сахарозы и от 0,005% до 0,1% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от 5,0 до 7,0. В другом варианте препарат по изобретению содержит от 10 мМ до 50 мМ гистидин, от 3% до 8% сахарозы и от 0,01% до 0,05% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН от 5,0 до 7,0. В другом варианте препарат по изобретению содержит 25 мМ гистидин, 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 60 мг/мл до приблизительно 300 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 125 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 175 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 200 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от 60 мг/мл до 300 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В одном варианте препарат по изобретению содержит 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 125 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 175 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 200 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от приблизительно 60 мг/мл до приблизительно 300 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 125 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 175 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит приблизительно 200 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
В одном варианте препарат по изобретению содержит от 60 мг/мл до 300 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В одном варианте препарат по изобретению содержит 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 125 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 175 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит 200 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону, 25 мМ гистидин, 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80, причем указанный препарат характеризуется величиной рН 6,0.
В одном варианте препараты по изобретению являются апирогенными препаратами, которые практически не содержат эндотоксинов и/или аналогичных пирогенных веществ. Эндотоксинами являются токсины, которые находятся внутри микроорганизмов и которые высвобождаются только при разрушении или гибели клеток. Пирогенные вещества также включают индуцирующие лихорадочное состояние термостабильные вещества (гликопротеины) внешней мембраны бактерий и других микроорганизмов. Обе эти группы веществ при введении человеку вызывают лихорадку, гипотензию и шок. Из-за возможного вредного воздействия эндотоксинов из растворов фармацевтического лекарственного средства, предназначенных для внутривенного введения, следует удалять даже незначительные количества указанных агентов. Согласно материалам Комиссии по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами ("FDA") при однократном внутривенном введении лекарственного средства в течение 1 ч максимальное предельное содержание эндотоксина должно составлять 5 единиц (ЕЭ) в дозе/кг массы тела (The United States Pharmacopeial Convention, Pharmacopeial Forum, 26 (1), 223 (2000)). При введении терапевтических белков в количестве нескольких сотен мг/кг массы тела, например, как при введении антитела, из препарата следует удалять даже следовые количества вредного и опасного эндотоксина. В некоторых конкретных вариантах уровни эндотоксина и пирогена в композиции составляют менее 10 ЕЭ/мг или менее 5 ЕЭ/мг или, менее 1 ЕЭ/мг или менее 0,1 ЕЭ/мг или менее 0,01 ЕЭ/мг или менее 0,001 ЕЕ/мг.
При введении in vivo препараты по изобретению должны быть стерильными. Препараты по изобретению стерилизуют различными методами, которые включают стерилизующую фильтрацию, облучение и т.п. В одном варианте препарат антитела стерилизуют фильтрованием через предварительно стерилизованный фильтр с диаметром пор 0,22 мкм. Стерильные композиции для инъекции получают по стандартным методикам, описанным в руководстве "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 21-е изд., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Препараты, включающие антитела, такие как описанные в тексте заявки, обычно следует хранить в лиофилизованном состоянии или в растворе. Подразумевается, что стерильные композиции, включающие антитела, помещают в контейнер, снабженный стерильным входным отверстием, например, баллончик для внутривенного раствора или флакон с переходником, который позволяет извлекать препарат, таким как пробка, проницаемая для гиподермической иглы для инъекции. В одном варианте композицию по изобретению получают в виде предварительно заполненного шприца.
5.2. Стабильность препаратов
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело или его фрагмент, которое чувствительно к агрегации, фрагментации и/или дезамидированию.
В одном варианте препарат по изобретению стабилизирует антитело к α-интерферону. В еще одном варианте препарат по изобретению предотвращает агрегацию антитела к α-интерферону или его фрагмента. В другом варианте препарат по изобретению предотвращает фрагментацию антитела к α-интерферону или его фрагмента. В еще одном варианте препарат по изобретению предотвращает дезамидирование антитела к α-интерферону или его фрагмента.
В одном варианте препарат по изобретению стабилизирует антитело к α-интерферону. В еще одном варианте препарат по изобретению снижает агрегацию антитела к α-интерферону или его фрагмента. В еще одном варианте препарат по изобретению снижает фрагментацию антитела к α-интерферону или его фрагмента. В еще одном варианте препарат по изобретению снижает дезамидирование антитела к α-интерферону или его фрагмента.
В одном варианте препарат по изобретению является стабильным при хранении при приблизительно 40°С по меньшей мере в течение приблизительно 1 недели, по меньшей мере в течение приблизительно 2 недель, по меньшей мере в течение приблизительно 3 недель или по меньшей мере в течение приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению является стабильным при хранении при приблизительно 40°С по меньшей мере в течение приблизительно 1 месяца, по меньшей мере в течение приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере в течение приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере в течение приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере в течение приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере в течение приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению является стабильным при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению является стабильным при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению является стабильным при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению является стабильным при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению является стабильным при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению является стабильным при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет  или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель, or по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель, or по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель,или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель, or по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 50% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 60% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 70% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанное антитело сохраняет по меньшей мере 99% связывающей способности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, представляющим собой антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% казанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 1% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 3% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 4% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 5% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 7% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ЭХВР менее 10% указанного антитела образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 1% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 2% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 3% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 4% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 7% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ОФ-ЖХВР менее 10% указанного антитела фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ионообменной хроматографии (ИОХ) менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 40% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 40% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 40% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 40% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 5% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 10% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 20% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 30% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 40% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 40% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 40% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 40% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 40% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 40% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 40% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 40% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 50% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем по данным ИОХ менее 60% указанного антитела дезамидируется при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению является прозрачным и бесцветным по результатам визуальной оценки при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 недели, по меньшей мере приблизительно 2 недель, по меньшей мере приблизительно 3 недель или по меньшей мере приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению является прозрачным и бесцветным по результатам визуальной оценки при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев или по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению является прозрачным и бесцветным по результатам визуальной оценки при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 месяца, по меньшей мере приблизительно 2 месяцев, по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 7 месяцев, по меньшей мере приблизительно 8 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев, по меньшей мере приблизительно 10 месяцев, по меньшей мере приблизительно 11 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению является прозрачным и бесцветным по результатам визуальной оценки при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере приблизительно 1 года, по меньшей мере приблизительно 2 лет, по меньшей мере приблизительно 3 лет, по меньшей мере приблизительно 4 лет, по меньшей мере приблизительно 5 лет, по меньшей мере приблизительно 6 лет, по меньшей мере приблизительно 7 лет, по меньшей мере приблизительно 8 лет, по меньшей мере приблизительно 9 лет, по меньшей мере приблизительно 10 лет, по меньшей мере приблизительно 11 лет или по меньшей мере приблизительно 12 лет.
В одном варианте препарат по изобретению является прозрачным и бесцветным по результатам визуальной оценки при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 3 недель или приблизительно 4 недель. В еще одном варианте препарат по изобретению является прозрачным и бесцветным по результатам визуальной оценки при хранении при приблизительно 40°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев или приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте препарат по изобретению является прозрачным и бесцветным по результатам визуальной оценки при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 месяца, приблизительно 2 месяцев, приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, приблизительно 7 месяцев, приблизительно 8 месяцев, приблизительно 9 месяцев, приблизительно 10 месяцев, приблизительно 11 месяцев или приблизительно 12 месяцев. В еще одном варианте препарат по изобретению является прозрачным и бесцветным по результатам визуальной оценки при хранении при приблизительно 5°С в течение приблизительно 1 года, приблизительно 2 лет, приблизительно 3 лет, приблизительно 4 лет, приблизительно 5 лет, приблизительно 6 лет, приблизительно 7 лет, приблизительно 8 лет, приблизительно 9 лет, приблизительно 10 лет, приблизительно 11 лет или приблизительно 12 лет.
В некоторых вариантах препараты по изобретению сохраняют улучшенный профиль агрегации при хранении, например, в течение длительного времени (например, но, не ограничиваясь только ими, в течение 1 недели, 1 месяца, 6 месяцев, 1 года, 2 лет, 3 лет или 5 лет) при комнатной температуре или при 4°С или в течение определенного времени (такого как, но, не ограничиваясь только ими, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца или 6 месяцев) при повышенной температуре, такой как 38°С-42°С. В некоторых вариантах препараты сохраняют улучшенный профиль агрегации при хранении на свету или при хранении без доступа света во влажной атмосфере, включая, но, не ограничиваясь только ими, относительную влажность до 10% или до 20% или до 30% или до 40% или до 50% или до 60% или до 70% или до 80% или до 90% или до 100%. Подразумевается, что термин "условия окружающей среды" обычно относится к температуре приблизительно 20°С, относительной влажности от 10% до 60% и наличию света. Аналогичным образом, температура от приблизительно 2°С до приблизительно 8°С при относительной влажности менее приблизительно 10% обычно относится к температурам "4°С" или "5°С", температура от приблизительно 23°С до приблизительно 27°С при относительной влажности приблизительно 60% обычно обозначается как "25°С", а температура от приблизительно 38°С до приблизительно 42°С при относительной влажности приблизительно 75% обычно обозначается как "40°С".
В некоторых вариантах после хранения при 4°С в течение по меньшей мере одного месяца препараты по изобретению содержат (или представляют собой фракцию молекулярного агрегата) профиль частиц менее приблизительно 3,4 Е + 5 частиц/мл диаметром 2-4 мкм, менее приблизительно 4,0 Е + 4 частиц/мл диаметром 4-10 мкм, менее приблизительно 4,2 Е + 3 частиц/мл диаметром 10-20 мкм, менее приблизительно 5,0 Е + 2 частиц/мл диаметром 20-30 мкм, менее приблизительно 7,5 Е + 1 частиц/мл диаметром 30-40 мкм и менее приблизительно 9,4 частиц/мл диаметром 40-60 мкм при измерении на анализаторе размера и количества частиц. В некоторых вариантах препараты по изобретению не содержат детектируемые частицы диаметром более 40 мкм или более 30 мкм.
Способы измерения степени агрегации и/или типов и/или размеров молекулярных агрегатов, присутствующих в препарате белка (например, препарата антитела по изобретению), известны в области техники и включают, но, не ограничиваясь только ими, эксклюзионную хроматографию (ЭХ), высокоэффективную эксклюзионную хроматографию (ЭХВР), статическое светопреломление (ССП), инфракрасную спектроскопию с Фурье преобразованием (FTIR), круговой дихроизм (КД), денатурацию мочевиной, флуоресценцию триптофана, дифференциальную сканирующую калориметрию и связывание антитела с 1-анилино-8-нафталинсульфокислотой (АНС). Например, эксклюзионная хроматография (ЭХ) позволяет разделять соединения по размерам молекул на колонках с соответствующим пористым материалом. При этом вначале элюируются более крупные молекулы (например, агрегаты), а затем менее крупные молекулы (например, мономеры). Обычно соединения детектируют по поглощению в УФ-области спектра, например, при 280 нМ, а соответствующие фракции собирают и анализируют. Анализ методом ЭХВР проводят на колонках для ЖХВР. Конкретные методы анализа с использованием ЭХ приводятся ниже в разделе Примеры. В другом варианте можно использовать аналитическое ультрацентрифугирование (АУЦ). АУЦ является прямым способом измерения коэффициентов седиментации макромолекул в жидком образце (которые определяют в сведбергах, S). Подобно ЭХ метод АУЦ позволяет отделять и детектировать фрагменты/агрегаты антитела от мономеров, а также получать информацию относительно их молекулярной массы. Агрегацию белка в препаратах можно также характеризовать анализом размера и количества частиц с использованием счетчика частиц или по измерению мутности с использованием турбидиметра. Мутность раствора является мерой преломления света частицами в растворе и, таким образом, может использоваться в качестве общего показателя агрегации белка. Кроме того, для анализа агрегации и/или фрагментации антитела или его фрагмента в препарате по изобретению можно использовать электрофорез в полиакриламидном геле (ПААГ в отсутствии восстановителя) или капиллярный электрофорез в геле (КЭГ).
В одном варианте препарат по изобретению представляет собой композицию для парентерального введения. В еще одном варианте препарат по изобретению является инъецируемой композицией. В еще одном варианте препарат по изобретению предназначен для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения. В конкретном варианте препарат по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону, причем указанный препарат предназначен для подкожной инъекции.
В одном варианте препарат по изобретению предназначен для внутривенного введения и содержит от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению предназначен для внутривенного введение и содержит от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону.
В одном варианте препарат по изобретению предназначен для подкожного введения и содержит от приблизительно 70 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону или его фрагмента. В конкретном варианте препарат по изобретению предназначен для подкожного введения и содержит от приблизительно 70 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону.
В одном варианте препарат по изобретению предназначен для аэрозольного введения.
В настоящем изобретении предлагается также стандартная лекарственная форма, пригодная для парентерального введения человеку, которая содержит препарат антитела 13Н5 к α-интерферону в пригодном контейнере. В одном варианте стандартная лекарственная форма по изобретению содержит антитело 13Н5 к α-интерферону. В еще одном варианте стандартная лекарственная форма по изобретению содержит препарат антитела 13Н5 к α-интерферону для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения. В другом варианте стандартная лекарственная форма по изобретению содержит препарат антитела 13Н5 к α-интерферону для аэрозольной доставки. В конкретном варианте стандартная лекарственная форма по изобретению содержит препарат антитела 13Н5 к α-интерферону для подкожного введения. В другом варианте стандартная лекарственная форма по изобретению содержит препарат антитела 13Н5 к α-интерферону для аэрозольного введения. В еще одном варианте стандартная лекарственная форма по изобретению содержит препарат антитела 13Н5 к α-интерферону для интраназального введения. В еще одном варианте пригодным контейнером является предварительно заполненный шприц.
В одном варианте предлагается препарат по изобретению в герметизированном контейнере.
В настоящем изобретении предлагается также набор, включающий препарат антитела 13Н5 к α-интерферону по изобретению.
В настоящем изобретении предлагаются также способы предотвращения, контроля, лечения или смягчения интенсивности симптомов воспалительного заболевания или нарушения, аутоиммунного заболевания или нарушения, пролиферативного заболевания, инфекционного заболевания, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с нарушенной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с нарушенной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или одной или более его субъединиц или одного или более их симптомов.
В одном варианте способ по изобретению включает введение субъекту, который нуждается в лечении, профилактически или терапевтически эффективного количества препарата антитела к α-интерферону. В конкретном варианте способ по изобретению включает введение субъекту, который нуждается в лечении, профилактически или терапевтически эффективного количества препарата антитела к α-интерферону.
В одном варианте способ по изобретению предназначен для предотвращения, контроля, лечения или смягчения интенсивности симптомов заболевания или нарушения, выбранного из группы, включающей рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, инсулинозасивисимый сахарный диабет, псориаз, аутоиммунный тироидинт, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, системную красную волчанку, идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ), дерматомиозит (ДМ), полимиозит (ПМ) и миозит с включенными тельцами (МВТ). В конкретном варианте способ по изобретению предназначен для предотвращения, контроля, лечения или смягчения интенсивности симптомов системной красной волчанки. В другом варианте способ по изобретению предназначен для предотвращения, контроля, лечения или смягчения интенсивности симптомов отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина. В еще одном варианте способ по изобретению предназначен для предотвращения, контроля, лечения или смягчения интенсивности симптомов идиопатических воспалительных миопатии (ИВМ), дерматомиозита (ДМ), полиомиозита (ПМ) и миозита с включенными тельцами (МВТ).
В одном варианте способ по изобретению, предназначенный для предотвращения, контроля, лечения или смягчения интенсивности симптомов заболевания или нарушения, включает также введение указанному субъекту профилактически или терапевтически эффективного количества профилактического или терапевтического агента, который не является антителом или его фрагментом, способным специфично связываться с рецептором α-интерферона.
В одном варианте способ по изобретению, предназначенный для предотвращения, контроля, лечения или смягчения интенсивности симптомов заболевания или нарушения, включает также введение указанному субъекту профилактически или терапевтически эффективного количества профилактического или терапевтического агента, который не является антителом или его фрагментом, способным специфично связываться с рецептором α-интерферона, причем указанный профилактический или терапевтический агент является противовоспалительным агентом, иммуномодулирующим агентом, анти-ангиогенным агентом или противоопухолевым агентом.
5.3. Антитела для применения в препаратах по изобретению
В настоящем изобретении предлагаются препараты, содержащие моноклональные антитела, которые связываются с α-ИФ и ингибируют биологическую активность многих подтипов α-ИФ. В некоторых вариантах антитела по изобретению способны подавлять экспрессию клеточных маркеров, индуцированных α-ИФ, подавляющих экспрессию IP-10, индуцированную α-ИФ и/или подавляющих развитие дендритных клеток, опосредованную плазмой крови пациентов с системной красной волчанкой (СКВ). Указанные антитела можно использовать для терапевтических, включая профилактических, целей, например, в случаях, когда продуцирование или экспрессия α-интерферона ассоциируется с патологическими симптомами. Такие антитела можно также использовать для диагностики различных заболеваний или для изучения развития такого заболевания.
Антитела для применения по настоящему изобретению включают, но, не ограничиваясь только ими, моноклональные антитела, синтетические антитела, полиспецифичные антитела (включая биспецифичные антитела), антитела человека, гуманизированные антитела, гибридные антитела, моноцепочечные n Fvs (scFv) (включая биспецифичные scFvs), моноцепочечные антитела, Fab-фрагменты, F(ab')-фрагменты, Fvs (sdFv), связанные дисульфидной связью, и 'эпитопсвязывающие фрагменты любого из указанных выше антител. Антитела по настоящему изобретению прежде всего включают иммуноглобулины и иммунологически активные фрагменты молекул иммуноглобулинов, т.е. фрагменты, которые содержат антигенсвязывающий участок, который специфично связывается с антигеном. Иммуноглобулины по изобретению включают любой тип (например, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA и IgY), класс (например,, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2) или подкласс иммуноглобулинов.
Антитела для применения по настоящему изобретению можно получать из животного любого вида, включая птиц и млекопитающих (например, но, не ограничиваясь только ими, человека, мыши, осла, овцы, кролика, козы, морской свинки, верблюда, лошади или цыпленка). В специальных вариантах антитела представляют собой моноклональные антитела человека или гуманизированные антитела.
Антитела для применения по настоящему изобретению могут представлять собой моноспецифичные, биспецифичные, триспецифичные или полиспецифичные антитела. Полиспецифичные антитела специфично связываются с различными эпитопами полипептида или могут специфично связываться с обоими эпитопами полипептида, а также гетерологичным эпитопом, таким как гетерологичный полипептид или материал подложки. См., например, WO 93/17715, WO 92/08802, WO 91/00360 и WO 92/05793, Tutt, и др., J. Immunol. 147, 60-69 (1991), US 4474893, 4714681, 4925648, 5573920 и 5601819, и Kostelny и др., J.Immunol., 148, 1547-1553 (1992).
Антитела для применения по настоящему изобретению могут представлять собой одноцепочечные антитела. Схема и конструкция одноцепочечных антител описана в статье Marasco и др., Proc. Natl. Acad. Sci., 90, 7889-7893 (1993), которая включена в описание заявки в полном объеме в качестве ссылки.
В специальных вариантах настоящего изобретения предлагаются препараты антител, которые специфично связываются с α-интерфероном (например, α-интерфероном человека). В специальных вариантах изобретения предлагаются препараты следующих антител, которые специфично связываются с α-интерфероном: 13Н5 или его антигенсвязывающий фрагмент, 13Н7 или его антигенсвязывающий фрагмент, 7Н9 или его антигенсвязывающий фрагмент (см., US 2007/0014724 A1).
В настоящем изобретении предлагаются препараты антител, которые специфично связываются с α-интерфероном, включающие домен VH, содержащий аминокислотную последовательность VH домена 13Н5 (SEQ ID NO: 2), 13Н7 (SEQ ID NO: 11) или 7Н9 (SEQ ID NO: 19). В конкретном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2.
В настоящем изобретении предлагаются препараты антител, которые специфично связываются с α-интерфероном, включающие CDR VH, выбранный из группы, включающей SEQ ID NO: 3-5, 12-14 и 20-22. В изобретении прежде всего предлагаются антитела, которые специфично связываются с α-интерфероном, включающие один, два, три, четыре, пять или более CDR VH, выбранных из группы, включающей SEQ ID NO: 3-5, 12-14 и 20-22. В одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает домен CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, 12 или 20. В еще одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, 13 или 21. В еще одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, 14 или 22. В еще одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, 12 или 20, CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, 13 или 21, а также CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, 14 или 22. В еще одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5. В еще одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, домен CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, и CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14. В еще одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает CDR1 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, CDR2 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, и CDR3 VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22.
В настоящем изобретении предлагаются препараты антител, которые специфично связывается с α-интерфероном, причем указанные антитела включает домен VL, содержащий аминокислотную последовательность домена VL антител 13Н5 (SEQ ID NO: 7), 13Н7 (SEQ ID NO: 15) или 7Н9 (SEQ ID NO: 23). В конкретном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.
В настоящем изобретении предлагаются препараты антител, которые специфично связывается с α-интерфероном, причем указанные антитела включает CDR VL, выбранный из группы, включающей SEQ ID NO: 8-10, 16-18 и 24-26. В изобретении прежде всего предлагаются антитела, которые специфично связываются с α-интерфероном, причем указанные антитела включают один, два, три, четыре, пять или более CDR VL, выбранных из группы, включающей SEQ ID NO: 8-10, 16-18 и 24-26. В одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, 16 или 24. В еще одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, 17 или 25. В еще одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, 18 ли 26. В еще одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, 16 или 24, CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, 17 или 25, а также CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, 18 или 26. В еще одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10. В еще одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17, и CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18. В еще одном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает CDR1 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, CDR2 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и CDR3 VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26.
В настоящем изобретении предлагаются препараты антител, которые специфично связывается с α-интерфероном, причем указанные антитела включает CDR VH, выбранный из группы, включающей SEQ ID NO: 3-5, 12-14 и 20-22, и CDR VL, выбранный из группы, включающей SEQ ID NO: 8-10, 16-18 и 24-26. В одном варианте в настоящем изобретении предлагаются антитела, которые специфично связываются с α-интерфероном, причем указанные антитела включают один, два, три, четыре, пять или более CDR VH, выбранных из группы, включающей SEQ ID NO: 3-5, 12-14 и 20-22, а также один, два, три, четыре, пять или более CDR VL, выбранных из группы, включающей SEQ ID NO: 8-10, 16-18 и 24-26.
В настоящем изобретении предлагаются препараты антител, которые специфично связывается с α-интерфероном, причем указанные антитела включает домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, 11 или 19, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, 15 или 23.
В конкретном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ №7. В конкретном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15. В конкретном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, включает домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23.
В настоящем изобретении предлагаются препараты антител, которые специфично связывается с α-интерфероном, причем указанные антитела включает производные доменов VH, CDR VH, доменов VL или CDR VL, описанных в тексте заявки, которые специфично связывается с α-интерфероном. Для введения мутаций (например, делеции, вставки и/или замещения) в нуклеотидную последовательность, кодирующую антитело по изобретению, можно использовать стандартные методы, известные специалисту в данной области, включающие, например, сайт-направленный мутагенез и ПЦР-опосредованный мутагенез, которые приводят к замене аминокислот. В одном варианте производные включают замену в исходной молекуле менее 25 аминокислот, менее 20 аминокислот, менее 15 аминокислот, менее 10 аминокислот, менее 5 аминокислот, менее 4 аминокислот, менее 3 аминокислот или менее 2 аминокислот. В одном варианте производные содержат консервативные замены одного или более несущественных аминокислотных остатков (т.е., аминокислотных остатков, несущественных для специфичного связывания антитела с α-интерфероном). "Консервативные замены аминокислот" представляют собой замены, при которых аминокислотный остаток замещается аминокислотой, содержащей боковую цепь с аналогичным зарядом. Семейства аминокислотных остатков, имеющих боковые цепи с аналогичным зарядом, известны в данной области техники. Указанные семейства включают аминокислоты с основной боковой группой (например, но, не ограничиваясь только ими, лизин, аргинин, гистидин), кислотной боковой группой (например, но, не ограничиваясь только ими, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту), незаряженные полярные боковые группы (например, но, не ограничиваясь только ими, глицин, аспарагин, глутамин, серии, треонин, тирозин, цистеин), неполярные боковые цепи (например, но, не ограничиваясь только ими, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), разветвленные в β-положении боковые цепи (например, но, не ограничиваясь только ими, треонин, валин, изолейцин) и ароматические боковые группы (например, но, не ограничиваясь только ими, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). В другом варианте мутации можно вводить неспецифично во всей кодирующей последовательности или ее части, например, насыщающим мутагенезом, и отбирать полученные мутанты по биологической активности с целью идентификации мутантов, сохраняющих активность. После проведения мутагенеза кодированные антитела экспрессируют и определяют их активность.
В специальных вариантах настоящего изобретения предлагаются препараты антитела, которые специфично связываются с α-интерфероном, причем Указанные антитела содержат аминокислотную последовательность 13Н5, 13Н7 или 7Н9, включающую замены одного или более аминокислотных остатков в вариабельном домене легкой цепи (VL) и/или в вариабельном домене тяжелой цепи (VH). В настоящем изобретении также предлагаются антитела, которые специфично связываются с α-интерфероном, причем указанные антитела содержат аминокислотную последовательность 13Н5, 13Н7 или 7Н9, включающие замены в одном или более CDR VL и/или одном или более CDR VH. В настоящем изобретении также предлагаются антитела, которые специфично связываются с α-интерфероном, причем указанные антитела содержат аминокислотную последовательность 13Н5, 13Н7 или 7Н9, или их домен VH и/или VL, включающие замены одного или более аминокислотных остатков в одном или более каркасных участков VH и/или в одном или более каркасных участков VL. Антитела, полученные благодаря введению замен в домен VH, CDR VH, домен VL в CDR VL и/или в каркасные участки 13Н5, 13Н7 или 7Н9, можно тестировать in vitro и/или in vivo, например, по их способности связываться с α-интерфероном или по их способности подавлять или снижать пролиферацию клеток, опосредованную α-интерфероном, или по их способности предотвращать, лечить и/или подавлять аутоиммунное нарушение, воспалительное нарушение или пролиферативное нарушение или их симптома.
В конкретном варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, содержит аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99% идентична аминокислотной последовательности 13Н5, 13Н7 или 7Н9 или их антиген-связывающего фрагмента. В другом варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, содержит аминокислотную последовательность домена VH, которая по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99% идентична домену VH антител 13Н5, 13Н7 или 7Н9. В другом варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, содержит аминокислотную последовательность домена VL, которая по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99% идентична домену VL антител 13Н5, 13Н7 или 7Н9.
В другом варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, содержит аминокислотную последовательность одного или более CDR VL, которая по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99% идентична любому CDR VL домену антител 13Н5, 13Н7 или 7Н9. В другом варианте антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, содержит аминокислотную последовательность одного или более CDR VH, которая по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99% идентична любому CDR VH домену антител 13Н5, 13Н7 или 7Н9.
Настоящее изобретению включает препараты антител, которые конкурируют с антителом, описанным в тексте заявки, за связывание с α-интерфероном. Настоящее изобретение прежде всего включает антитела, которые конкурируют с антителами 13Н5, 13Н7 или 7Н9 или их антигенсвязывающим фрагментом за связывание с α-интерфероном.
Настоящее изобретению включает препараты полипептидов или белков, включающих (или состоящих из) доменов VH, которые конкурируют с доменом VH антител 13Н5, 13Н7 или 7Н9 за связыванию с α-интерфероном. Настоящее изобретению включает также препараты полипептидов или белков, включающих (или состоящих из) доменов VL, которые конкурируют с доменом VL антител 13Н5, 13Н7 или 7Н9, за связывание с α-интерфероном.
Антитела, которые специфично связываются с α-интерфероном, включают производные, которые представляют собой модифицированные антитела, например, за счет ковалентного присоединения к антителам соединений любого типа, причем такая модификация не влияет на связывание с α-интерфероном. Например, производные антител включают антитела, которые модифицированы, например, но, не ограничиваясь только ими, за счет гликозилирования, ацетилирования, пегилирования, фосфорилирования, амидирования, введения известных защитных групп, протеолиза, связывания с лигандом или другим белком и т.п. Любую из множества химических модификаций проводят известными методами, включающими, но, не ограничиваясь только ими, специфичное химическое расщепление, ацетилирование, формилирование, метаболический синтез туникамицина и т.п. Кроме того, производное может содержать одну или более непротеиногенных аминокислот.
Изобретение включает препараты антител, которые специфично связываются с α-интерфероном, присутствующим в среде, т.е., не связанным с рецептором α-интерферона или его субъединицей. Изобретение также включает антитела, которые специфично связываются с α-интерфероном, связанным с растворимой субъедницей рецептора α-интерферона. Кроме того, изобретение включает антитела, которые специфично связываются с α-интерфероном, связанным на мембране, содержащей рецептор α-интерферона или его субъединицу.
Препараты антител по настоящему изобретению, которые специфично связываются с α-интерфероном, могут быть моноспецифичными, биспецифичными, триспецифичными или полиспецифичными. Полиспецифичные антитела могут обладать специфичностью к разным эпитопам молекулы α-интерферона или могут быть специфичными к обоим эпитопам α-интерферона, а также к гетерологичным эпитопам, таким как гетерологичный полипептид или материал подложки. См., например, WO 93/17715, WO 92/08802, WO 91/00360 и WO 92/05793, Tutt и др., J. Immunol., 147, 60-69(1991), US 4474893, 4714681, 4925648, 5573920 и 5601819, и Kostelny и др., J. Immunol., 148, 1547-1553 (1992).
5.3.1. Антитела с повышенным периодом полураспада
В настоящем изобретении предлагаются препараты антител и фрагментов антител, которые специфично связываются с исследуемым антигеном (например, α-интерфероном) и характеризуются повышенным периодом полураспада in vivo. В настоящем изобретении прежде всего предлагаются препараты антител и фрагментов антител, которые специфично связываются с исследуемым антигеном (например, α-интерфероном) и которые характеризуются периодом полураспада в организме млекопитающего (например, но, не ограничиваясь только им, человека) более 3 дней, более 7 дней, более 10 дней, более 15 дней, более 25 дней, более 30 дней, более 35 дней, более 40 дней, более 45 дней, более 2 месяцев, более 3 месяцев, более 4 месяцев или более 5 месяцев.
Для пролонгирования циркуляции антител в кровотоке (например, но, не ограничиваясь только ими, моноклональных антител и одноцепочечных антител) или фрагментов антител (например, но, не ограничиваясь только ими, Fab-фрагментов) in vivo, например, к антителам (или к их фрагментам) присоединяют инертные полимеры, такие как высокомолекулярный полиэтиленгликоль (ПЭГ), с использованием (или без использования) полифункционального линкера или за счет сайт-специфичной конъюгации ПЭГ по N- или С-концевым остаткам антитела или ε-аминогруппам лизина. При этом необходимо использовать линейные или разветвленные полимеры, которые обеспечивают минимальную потерю биологической активности. Степень конъюгации определяют методом электрофореза ДСН-ПААГ и масс-спектрометрией с целью достижения оптимальной конъюгации ПЭГ с антителами. Непрореагировавший ПЭГ отделяют от конъюгатов антитело/ПЭГ методами эксклюзионной или ионообменной хроматографии. Эффективность модифицированных антител (или их фрагментов) оценивают по связывающей активности, а также по эффективности действия in vivo известными методами, например, иммунологическим анализом, описанным в тексте заявки.
Антитела, обладающие повышенным периодом полураспада in vivo, можно также получать благодаря модификациям одной или более аминокислот (т.е., за счет замещений, вставок или делеций) в консервативном домене IgG или его связывающем фрагменте FcRn (например, фрагменте домена Fc или шарнирном фрагменте Fc). См., например, WO 98/23289, WO 97/34631, а также US 6277375 (указанные работы включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок).
Кроме того, антитела (или их фрагменты) можно конъюгировать с альбумином для получения антител (или их фрагментов) более стабильных in vivo или обладающих более продолжительным периодом полураспада in vivo. Способы конъюгации известны в данной области техники, см., например, WO 93/15199, WO 93/15200 и WO 01/77137, а также ЕР 413622 (указанные работы включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок).
5.3.2. Конъюгаты антител
2
В настоящем изобретении предлагаются препараты антител (или их фрагментов), которые специфично связываются с исследуемым антигеном (например, α-интерфероном) в виде рекомбинантных гибридных белков или конъюгатов (за счет ковалентного или нековалентного связывания) с гетерологичным белком или полипептидом (или фрагментом полипептида, содержащим по меньшей мере 10, по меньшей мере 20, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90 или по меньшей мере 100 аминокислот). В изобретении прежде всего предлагаются препараты гибридных белков, включающих антиген-связывающий фрагмент антитела, описанного в тексте заявки, (например, но, не ограничиваясь только ими, Fab-фрагмент, Fd-фрагмент, Fv-фрагмент, F(ab)-фрагмент, домен VH, CDR VH, домен VL или CDR VL) и гетерологичный белок, полипептид или пептид. Способы гибридизации или конъюгации белков, полипептидов или пептидов с антителом (или его фрагментом) известны в данной области техники. См., например, US 5336603, 5622929, 5359046, 5349053, 5447851 и 5112946, ЕР 307434 и ЕР 367166, WO 96/04388 и WO 91/06570, Ashkenazi и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 10535-10539 (1991), Zheng и др., J. Immunol., 154, 5590-5600 (1995) и Vil и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 11337-11341 (1992) (указанные работы включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок).
Дополнительные гибридные белки получают методами перестройки генов, перестройки мотивов последовательностей, перестройки экзонов и/или перестройки кодонов (в сумме обозначаемыми как "перестройка ДНК"). Перестройку ДНК можно использовать для изменения активности антител по изобретению или их фрагментов (например, для получения антител или их фрагментов с более высокой аффиностью и более низкой скоростью диссоциации). См., например, US 5605793, 5811238, 5830721, 5834252 и 5837458, Patten и др., Curr. Opinion Biotechnol., 8, 724-733 (1997), Harayama, Trends Biotechnol., 16(2), 76-82 (1998), Hansson, и др., J. Mol. Biol., 287, 265-276 (1999) и Lorenzo и Blasco, Biotechniques, 24(2), 308-313 (1998) (указанные работы включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок). Антитела (или их фрагменты) или кодируемые антитела или их фрагменты можно изменять за счет, неспецифического мутагенеза, методом ПЦР пониженной точности, неспецифической вставкой нуклеотидов или другими методами перед проведением последующей рекомбинации. Полинуклеотид, кодирующий антитело (или его фрагмент), можно рекомбинировать с одним или более компонентами, мотивами, сегментами, частями, доменами, фрагментами и т.п. одной или более гетерологичных молекул.
Более того, антитела (или их фрагменты) можно гибридизовать с маркерными последовательностями, такими как пептид, упрощающий очистку. Маркерная аминокислотная последовательность представляет собой, например, гексагистидин, такой как маркер, поставляемым в векторе pQE (фирма QIAGEN Inc., 9259 Eton Avenue, Chatsworth, CA, 91311) и др., многие из которых являются коммерческими препаратами. Например, как описано в статье Gentz и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 821-824 (1989), гексагистидин обеспечивает простую очистку гибридного белка. Другие пептидные метки, которые можно использовать для очистки таких белков, включают, но, не ограничиваясь только ими, фрагмент гемагглютинина ("ГА"), который соответствует эпитопу, полученному из гемагглютинина вируса гриппа (Wilson и др., Cell 37, 767 (1984)) и маркер "flag".
131
125
123
121
14
35
3
115
113
112
111
99
201
68
67
103
99
133
18
153
177
159
149
140
175
166
90
47
186
188
142
105
97
68
57
65
85
32
153
169
51
54
75
113
117
В других вариантах антитела по настоящему изобретение или их фрагменты конъюгируют с диагностическим или детектируемым агентом. Такие антитела можно использовать для мониторинга или прогнозирования приступа, развития, прогрессии и/или тяжести заболевания или нарушения (например, но, не ограничиваясь только им, аутоиммунное нарушение), причем указанный мониторинг является составной частью методики клинических испытаний, такой как определение эффективности конкретного курса лечения. Такую диагностику и детектирование проводят благодаря взаимодействию антитела с детектируемыми соединениями, включающими, но, не ограничиваясь только ими, различные ферменты, такие как, но, не ограничиваясь только ими, пероксидаза хрена, щелочная фосфатаз, β-галактозидаза или ацетилхолинэстераза, простетические группы, такие как, но, не ограничиваясь только ими, стрептавидин/биотин и авидин/биотин, флуоресцентные материалы, такие как, но, не ограничиваясь только ими, умбеллиферон, флуоресцеин, флуоресцеинизоцианат, родамин, дихлортриазиниламинфлуоресцеин, дансилхлорид или фикоэритрин, люминесцентные материалы, такие как, но, не ограничиваясь только ими, люминол, биолюминесцентные материалы, такие как, но, не ограничиваясь только ими, люцифераза, люциферин и экворин, радиоактивные материалы, такие как, но, не ограничиваясь только ими, иод (I, I, I и I,), углерод (С), сера (S), тритий (H), индий (In, In, In и In,), технеций (Tc), таллий (Ti), галлий (Ga, Ga), палладий (Pd), молибден (Мо), ксенон (Хе), фтор (F), Sm, Lu, Gd, Pm, La, Yb, Ho, Y, Sc, Re, Re, Pr, Rh, Ru, Ge, Co, Zn, Sr, P, Gd, Yb, Cr, Mn, Se, Sn и Sn, позитрон-испускающие металлы с использованием различных методов позитронно-эмиссионной томографии, и нерадиоактивные парамагнитные ионы металлов.
В другом варианте антитела можно конъюгировать со вторым антителом с образованием гетероконъюгата, как описано Segal в US 4676980, который включен в описание заявки в полном объеме в качестве ссылки.
Лекарственная группа или лекарственное средство, конъюгированное с исследуемым антигеном (например, α-интерфероном) или его фрагментом можно использовать для обеспечения требуемого профилактического или терапевтического действия на конкретное заболевание или нарушение у субъекта, например, заболевание или нарушение, характеризующееся или ассоциированное с нарушенной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевание или нарушение, характеризующееся или ассоциированное с нарушенной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или одной или более его субъединиц, аутоиммунное заболевание, отторжение трансплантата, заболевание трансплантат-против-хозяина, или на один или более симптомов указанных заболеваний или нарушений. Решение о выборе лекарственного средства для конъюгирования с указанным антителом, например, антителом, которое специфично связывается с α-интерфероном, или его фрагментом, должен принимать
практикующий врач или другой медицинский персонал с учетом таких факторов, как природа заболевания, тяжесть заболевания и состояние здоровья субъекта.
Антитела можно также иммобилизовать на твердых подложках, которые прежде всего используются для иммунологического анализа или очистки антигена-мишени. Такими твердыми подложками являются, но, не ограничиваясь только ими, стекло, целлюлоза, полиакриламид, нейлон, полистирол, поливинилхлорид или полипропилен.
5.4. Способ получения препаратов антител
В настоящем изобретении предлагаются способы получения жидких препаратов антител или их производных, аналогов, или их фрагментов, которые специфично связываются с исследуемым антигеном (например, α-интерфероном). Способы получения жидких препаратов по настоящему изобретению включать: очистку антител (или их фрагментов) от культуральной среды (отдельных партий или объединенных партий среды) и концентрирование фракции очищенных антител (или их фрагментов) до конечной концентрации приблизительно 15 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 150 мг/мл, приблизительно 175 мг/мл, приблизительно 200 мг/мл, приблизительно 250 мг/мл или приблизительно 300 мг/мл. Культуральную среду, содержащую антитело (или его фрагмент), например, антитело, которое специфично связывается с α-интерфероном, фильтруют на фильтре CUNO, фильтрат подвергают катионообменной хроматографии на HS50. Затем фракцию, полученную после катионообменной хроматографии на HS50, подкисляют и хроматографируют на колонке МЕР Hypercel. Фракцию, полученную после хроматографии на колонке МЕР Hypercel, подвергают нанофильтрации. После нанофильтрации очищенное антитело или его фрагмент подвергают диафильтрации для замены буферного раствора и концентрируют в конечном буферном растворе ультрафильтрацией на той же мембране. Подробное описание схемы получения препаратов антител приводится в разделе Примеры.
Жидкие препараты по настоящему изобретению получают в виде стандартных лекарственных форм во флаконе, содержащем аликвотную часть жидкого препарата для одноразового применения. Например, стандартная лекарственная форма во флаконе может содержать 1 мл, 2 мл, 3 мл, 4 мл, 5 мл, 6 мл, 7 мл, 8 мл, 9 мл, 10 мл, 15 мл или 20 мл раствора антител (или их фрагмента), которые специфично связываются с α-интерфероном, где концентрация составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 300 мг/мл. При необходимости указанные препараты можно довести до требуемой концентрации за счет добавления в каждый флакон стерильного разбавителя. В конкретном варианте жидкие препараты по настоящему изобретению получают во флаконе с однократной дозой, которая представляет собой стерильную жидкость, содержащую буферный раствор следующего состава: 25 мМ гистидин, рН 6,0, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80. В 1,0 мл раствора содержится 100 мг антитела (или его фрагмента). В одном варианте антитело (или его фрагмент) по изобретению поставляется в концентрации 100 мг/мл в желтых флаконах из боросиликатного стекла USP Type I объемом 3 мл (фирма West Pharmaceutical Services, номер по каталогу 6800-0675). Конечный объем образца составляет 1,2 мл.
Жидкие препараты по настоящему изобретению можно получать в виде стандартных лекарственных форм в предварительно заполненном шприце, содержащем аликвотную часть жидкого препарата для одноразового применения. Например, предварительно заполненный шприц может содержать 0,1 мл, 0,2 мл, 0,3 мл, 0,4 мл, 0,5 мл, 0,6 мл, 0,7 мл, 0,8 мл, 0,9 мл, 1 мл, 2 мл, 3 мл, 4 мл, 5 мл, 6 мл, 7 мл, 8 мл, 9 мл, 10 мл, 15 мл или 20 мл раствора антитела (или его фрагмента), которое специфично связывается с α-интерфероном, где концентрация составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 300 мг/мл. В конкретном варианте жидкие препараты по настоящему изобретение получают в предварительно заполненных шприцах с однократной дозой, которая представляет собой стерильную жидкость, содержащую буферный раствор следующего состава: 25 мМ гистидин, рН 6,0, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80. В 1,0 мл раствора содержится 100 мг антитела (или его фрагмента).
Жидкие препараты по настоящему изобретению стерилизуют различными способами, включающими стерилизующую фильтрацию, облучение и т.п. В конкретном варианте дважды профильтрованный препарат антител стерилизуют фильтрацией на предварительно стерилизованном фильтре с диаметром пор 0,2 мкм. Стерилизованные жидкие препараты по настоящему изобретению вводят субъекту для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с нарушенной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с нарушенной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или одной или более его субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата, заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний или нарушений
Хотя изобретение относится к получению жидких нелиофилизованных препаратов, следует отметить, что в качестве эквивалента препараты по изобретению при необходимости можно высушить лиофильно. Таким образом, изобретение включает лиофилизированные формы препаратов по изобретению.
5.5. Способы получения антител
Антитела (или их фрагменты), которые специфично связываются с антигеном, можно получать любым известным способом синтеза антител, прежде всего химическим синтезом или методами рекомбинантной экспрессии (см., US 2007/0014724 A1).
Поликлональные антитела, специфичные в антигену, можно получать различными известными методами. Например, антиген человека можно вводить в организм различных животных, включая, но, не ограничиваясь только ими, кроликов, мышей, крыс и т.п., с целью индуцировать продуцирование сыворотки, содержащей поликлональные антитела, специфичные к антигену человека. Для увеличения иммунологической ответной реакции в зависимости от вида животного можно использовать различные адъюванты, включающие, но, не ограничиваясь только ими, полный и неполный адъювант Фрейнда, минеральные гели, такие как гидроксид алюминия, поверхностно-активные вещества, такие как лизолецитин, полиолы-плюроники, полианионы, пептиды, масляные эмульсии, гемоцианины фиссуреллы, динитрофенол, и адъюванты, которые используются для иммунизации человека, такие как BCG (бацилла Кольмета-Герена) и дифтериеподобная бактерия parvum. Такие адъюванты также известны в области техники.
Моноклональные антитела получают с использованием множества известных методов, включая использование гибридом, рекомбинантных технологий и методов фагового дисплея или их комбинацию. Например, моноклональные антитела получают с использованием гибридом, включая известные и описанные в литературе методы, например, Harlow и др., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2 изд. (1988), Hammerling, и др., Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas, 563-681 (Elsevier, N.Y. (1981) и Harlow и др., Using Antibodies: A laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1999) (указанные работы включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок). Термин "моноклональное антитело", используемый в описании заявки, не ограничен антителами, продуцированными гибридомной технологией. Термин "моноклональное антитело" относится к антителу, которое получено из одного клона, включая любой эукариотический, прокариотический или фаговый клон, а не методу, которым оно получено.
Способы получения и анализа антител на специфичность к антигену с использованием гибридом известны в данной области техники. Например, мышей иммунизируют немышинным антигеном и при наличии иммунной ответной реакции, например, антител в сыворотке крови, специфичных к антигену, извлекают селезенку и выделяют спленоциты. Затем проводят слияние спленоцитов известными методами с любыми пригодными клетками миеломы, например, клетками линии SP20, полученной из коллекции АТСС. Гибридомы отбирают и клонируют ограниченным разведением. Кроме того, для иммунизации животного можно использовать метод ПИММС (повторяющаяся иммунизация по множеству сайтов), см., статью Kilpatrack и др., Hybridoma, 16, 381-389 (1997), включенную в описание в качестве ссылки. Затем клоны гибридомы анализируют известными методами на способность клеток секретировать антитела, связывающиеся с полипептидом по изобретению. Асцитную жидкость, которая обычно содержит высокий уровень антител, получают, иммунизируя мышей позитивными клонами гибридомы.
В настоящем изобретении предлагаются способы получения моноклональных антител, а также антител, методом, включающим культивирование гибридом, секретирующих антитела по изобретению, где гибридому получают слиянием спленоцитов, выделенных из организма мыши, иммунизированной немышинным антигеном, с клетками миеломы, а затем отбирают полученные гибридизацией клоны гибридомы, секретирующие антитело, способное связываться с антигеном.
Фрагменты антитела, которые специфично узнают конкретные эпитопы, получают любыми известными для специалиста методами. Например, Fab- и F(ab')2-фрагменты по изобретению получают протеолитическим расщеплением молекул иммуноглобулина ферментами, такими как папаин (для получения Fab-фрагментов) или пепсин (для получения F(ab')2-фрагментов). F(ab')2-фрагменты содержат вариабельную область, консервативную область легкой цепи и СН1 домен тяжелой цепи. Кроме того, антитела по настоящему изобретению можно также получать с использованием различных известных методов фагового дисплея.
Методы фагового дисплея включают презентацию функциональных доменов антител на поверхности частиц фага, которые содержат кодирующие их полинуклеотидные последовательности. Более конкретно последовательности ДНК, кодирующие домены VH и VL амплифицируют из библиотек кДНК животных (например, библиотек кДНК поврежденных тканей человека или мыши). ДНК, кодирующие домены VH и VL, гибридизуют с линкером scFv методом ПЦР и клонируют в фагмидный вектор. Вектор вводят в Е.coli электропорацией и Е.coli инфицируют фагом-хелпером. Используемые в этих методах фаги обычно являются нитевидными фагами, включая fd и М13, и домены VH и VL обычно гибридизуются рекомбинантным методом с геном III или геном VIII фага. Фаг, экспрессирующий антигенсвязывающий домен, который связывается с конкретным антигеном, можно отобрать или идентифицировать с использованием антигена, например, меченого антигена или антигена, иммобилизованного или фиксированного на твердой подложке или гранулах. Примеры методов фагового дисплея, которые можно использовать для получения антител по настоящему изобретению, включают методы, описанные в литературе. (См., например, Brinkman и др., J. Immunol. Methods, 182, 41-50 (1995), Ames и др., J. Immunol. Methods, 184, 177-186 (1995), Kettleborough и др., Eur. J. Immunol., 24, 952-958 (1994), Persic и др., Gene, 187, 9-18 (1997), Burton и др., Advances in Immunology 57, 191-280 (1994), PCT/GB 91/01134, WO 90/02809, WO 91/10737, WO 92/01047, WO 92/18619, WO 93/11236, WO 95/15982, WO 95/20401 и WO 97/13844, и US 5698426, 5223409, 5403484, 5580717, 5427908, 5750753, 5821047, 5571698, 5427908, 5516637, 5780225, 5658727, 5733743, 5969108, 633187, 5824520 и 5702892 (указанные работы включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок).
Как описано в вышеуказанных работах, после отбора фага кодирующие области антитела можно выделить из фага и использовать для конструирования полных антител, включая антитела человека, или любой другой фрагмент, связывающийся с требуемым антигеном, и экспрессировать в любом требуемом организме-хозяине, включая клетки млекопитающих, клетки насекомых, клетки растений, дрожжей и бактерий, например, как описано ниже. Можно также использовать известные рекомбинантные методы получения Fab-, Fab'- и F(ab')2-фрагментов, такие как описанные в WO 92/22324 и статьях Mullinax и др., BioTechniques, 12(6), 864-869 (1992), Sawai и др., AJRI, 34, 26-34 (1995) и Better и др., Science, 240, 1041-1043 (1988) (указанные работы включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок).
Для получения полноразмерных антител используют праймеры ПЦР, включая нуклеотидные последовательности VH или VL, сайт рекстрикции и фланкирующую последовательность для защиты сайта рестрикции, а затем амплифицируют последовательности VH или VL в клонах scFv. С использованием методов клонирования, известных специалисту в данной области, амплифицированные методом ПЦР домены VH клонируют в векторах, экспрессирующих константную область VH, например, консервативную область антител человека γ4, а амплифицированные методом ПЦР домены VL можно клонировать в векторах, экспрессирующих консервативную область VL, например, консервативную область антител человека κ (каппа) или λ (лямбда). Векторы для экспрессии доменов VH или VL могут включать промотер EF-1α, сигнал секреции, сайт клонирования вариабельного домена, консервативные домены и маркер секреции, такой как неомицин. Домены VH и VL можно также клонировать в одном векторе, экспрессирующем необходимые консервативные области. Затем векторами конверсии тяжелой цепи и векторами конверсии легкой цепи совместно трансфектируют линии клеток для размножения стабильных или неустойчивых клеточных линий, которые экспрессируют полноценные антитела, например, но, не ограничиваясь только им, IgG, с использованием известных методов.
В некоторых случаях, включая применение антител in vivo для лечения человека или проведения анализов in vitro, можно использовать гуманизированные антитела или гибридные антитела. Полноразмерные антитела человека и гуманизированные антитела прежде всего целесообразно использовать для лечения человека. Антитела человека можно получать с использованием множества известных методов, включающих описанные выше методы фагового дисплея с использованием библиотек антител, полученных из последовательностей иммуноглобулинов человека. См. также US 4444887, 4716111 и WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, W098/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 и WO 91/10741 (указанные работы включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок).
Антитела человека можно также получить с использованием трансгенных мышей, которые неспособны экспрессировать функциональные эндогенные иммуноглобулины, но которые могут экспрессировать гены иммуноглобулина человека. Например, комплексы гена тяжелой и легкой цепи иммуноглобулина человека можно ввести произвольно или гомологичной рекомбинацией в эмбриональные стволовые клетки мыши. В другом варианте вариабельную область, консервативную область и отличающийся фрагмент антител человека можно ввести в эмбриональные стволовые клетки мыши дополнительно к генам тяжелой и легкой цепи человека. Гены тяжелой и легкой цепи иммуноглобулина мыши можно также можно превратить каждый в отдельности или одновременно в нефункциональные гены за счет введения локуса иммуноглобулина человека методом гомологичной рекомбинации. Например, гомозиготная деления фрагмента JH предотвращает продуцирование эндогенных антител. Модифицированные эмбриональные стволовые клетки размножают и микроинъецируют в бластоциты для получения химерных мышей. Затем химерных мышей разводят для получения гомозиготного потомства, которое экспрессирует антитела человека. Трансгенных мышей иммунизируют соответствующим антигеном обычным образом, например, используя весь полипептид по изобретению или его часть. Моноклональные антитела к антигену можно получать из иммунизированных, трансгенных мышей по стандартной гибридомной технологии. Трансгены иммуноглобулина человека накапливаются в процессе перестройки в организме трансгенной мыши во время дифференциации В клеток, а затем происходит переключение синтеза класса (иммуноглобулина) и соматическая мутация. Таким образом, благодаря применению такого метода можно продуцировать антитела IgG, IgA, IgM и IgE для терапевтического применения. Обзор указанной технологии получения антител человека приводится в статье Lonberg и Huszar, Int. Rev. Immunol., 13, 65-93 (1995). Подробное описание указанной технологии получения антител человека, моноклональных антител человека и методики получения таких антител приводится в литературе, см., например, WO 98/24893, WO 96/34096 и WO 96/33735, а также US 5413923, 5625126, 5633425, 5569825, 5661016, 5545806, 5814318 и 5939598 (указанные работы включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок). Кроме того, антитела человека к указанному в заявке антигену производятся по указанной технологии такими фирмами как Abgenix, Inc. (Freemont, СА) и Genpharm (San Jose, CA).
Гибридное антитело представляет собой соединение, в котором различные сегменты получены из разных иммуноглобулинов. Способы получения гибридных антител известны в данной области техники. См., например, Morrison, Science, 229, 1202 (1985), Oi и др., Bio. Techniques. 4, 214 (1986), Gillies и др., J. Immunol. Methods, 125, 191-202 (1989) и US 5807715, 4816567, 4816397 и 6331415 (указанные работы включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок).
2
1
2
3
4
1
2
Гуманизированное антитело представляет собой антитело или его вариант или фрагмент, которое способно связываться с предварительно выбранным антигеном и которое включает каркасную область, содержащую в основном аминокислотную последовательность иммуноглобулина человека и CDR, содержащий в основном аминокислотную последовательность иммуноглобулина другого вида. Гуманизированное антитело включает в основном все или по меньшей мере один и обычно два вариабельных домена (Fab, Fab', F(ab'), Fabc, Fv), в которых все или почти все CDR соответствуют участкам, содержащимся в иммуноглобулине другого вида (т.е., в донорном антителе), а все или практически все каркасные области соответствуют консенсусной согласованной последовательности иммуноглобулина человека. В одном варианте гуманизированное антитело также включает по меньшей мере часть консервативной области иммуноглобулина (Fc), обычно иммуноглобулина человека. Обычно антитело должно содержать как легкую цепь, так и по меньшей мере вариабельный домен тяжелой цепи. Антитело также может включать области СН1, шарнирный участок, СН2, СН3 и СН4 тяжелой цепи. Гуманизированное антитело выбирают из любого класса иммуноглобулинов, включая IgM, IgG, IgD, IgA и IgE, и любого изотипа, включая IgG, IgG, IgG и lgG. Обычно консервативный домен является комплемент-фиксирующим константным доменом, чтобы гуманизированное антитело обладало цитотоксической активностью, и обычно соответствует классу IgG. Если в цитотоксической активности нет необходимости, консервативный домен соответствует классу IgG. Гуманизированное антитело может включать последовательности нескольких классов или изотипов, а выбор конкретных консервативных доменов для оптимизации необходимых эффекторных функций может сделать специалист в данной области. Каркасный участок и участки комплементарности (CDR) антител человека необязательно должны точно совпадать с исходными последовательностями, например, донорный CDR или консенсусный FR могут быть включать мутации за счет замещения, вставки или делеции по меньшей мере одного остатка и, следовательно остаток в соответствующем сайте CDR или FR может не соответствовать консенсусной последовательности или импортированному антителу. Однако такие мутации должны носить ограниченный характер. Обычно в гуманизированном антителе по меньшей мере 75%, более 90% и более 95% остатков соответствуют последовательностям в исходных FR и CDR. Гуманизированные антитела можно получать известными методами, включающими, но, не ограничиваясь только ими, прививку CDR (ЕР 239400, WO 91/09967 и US 5225539, 5530101 и 5585089), маскировку или демаскировку (ЕР 592106 и ЕР 519596, Padlan, Molecular Immunology, 28(4/5), 489-498 (1991), Studnicka и др., 1994, Protein Engineering, 7(6), 805-814 (1994) и Roguska и др., PNAS, 91, 969-973 (1994), перестановку цепи (US 5565332) и методы, описанные, например, в US 6407213, US 5766886, WO 9317105, Tan и др., J. Immunol., 169, 1119-1125 (2002), Caldas и др., Protein Eng., 13(5), 353-360 (2000), Morea и др., Methods, 20(3), 267-279 (2000), Васа и др., J. Biol. Chem., 272(16), 10678-10684 (1997), Roguska и др., Protein Eng., 9(10), 895-904 (1996), Couto и др., Cancer Res., 55 (23 Supp), 5973-5977 (1995), Couto и др., Cancer Res., 55(8), 1717-1722 (1995), Sandhu J.S., Gene, 150(2), 409-410 (1994) и Pedersen и др., J. Mol. Biol., 235(3), 959-973 (1994). Часто аминокислоты в каркасных областях необходимо заменить на соответствующий остаток из CDR донорного антитела с целью изменить, предпочтительно улучшить связывание с антигеном. Указанные замены в каркасной области идентифицируют известными методами, например, но не ограничиваясь только ими, моделированием взаимодействий CDR и каркасных остатков для идентификации каркасных остатков, важных для связывания с антигеном, и сравнением последовательности, чтобы идентифицировать необычные каркасные остатки в конкретных положениях (см., например. Queen и др., US 5585089 и Riechmann и др., Nature, 332, 323 (1988), включенные в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок).
Монодоменные антитела, например, антитела, не содержащие легких цепей, получают известными методами. См. Riechmann и др., J. Immunol., 231, 25-38 (1999), Nuttall и др., Curr. Pharm. Biotechnol., 1(3), 253-263 (2000), Muylderman, J. Biotechnol., 74(4), 277302 (2001), US 6005079 и WO 94/04678, WO 94/25591 и WO 01/44301 (указанные работы включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок).
Кроме того, антитела, которые специфично связываются с антигеном (например, α-интерфероном) в свою очередь можно использовать для получения анти-идиотипических антител, которые "имитируют" антиген, известными методами. (См., например, Greenspan и Bona, FASEB J., 7(5), 437-444 (1989) и Nissinoff, J. Immunol., 147(8), 2429-2438 (1991).
5.5.1. Рекомбинантная экспрессия антител
Для проведения рекомбинантной экспрессии антител, содержащихся в препарате по изобретению (например, тяжелой или легкой цепи антитела по изобретению или его фрагмента или одноцепочечного антитела по изобретению) необходимо сконструировать вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид, который кодирует антитело. После получения полинуклеотида, кодирующего антитело, тяжелой или легкой цепи антитела или его фрагмента по известной технологии рекомбинантных ДНК можно получить вектор, необходимый для продуцирования антитела. Таким образом, в заявке описаны способы получения белка экспрессией полинуклеотида, содержащего кодирующую антитело нуклеотидную последовательность. Конструирование векторов экспрессии, содержащих последовательности, кодирующие антитело, и соответствующие контрольные сигналы транскрипции и трансляции, проводят известными методами. Указанные методы включают, например, методы рекомбинантных ДНК in vitro, методы синтеза и методы генетической рекомбинации in vivo. Таким образом, в изобретении предлагаются реплицируемые векторы, включающие нуклеотидную последовательность, кодирующую антитело по изобретению, тяжелую или легкую цепи антитела, вариабельный домен тяжелой или легкой цепи антитела (включая его фрагмент), или CDR тяжелой или легкой цепи, связанные с промотором. Такие векторы могут включать нуклеотидную последовательность, кодирующую консервативную область молекулы антитела (см., например, WO 86/05807, WO 89/01036 и US 5122464), а вариабельный домен антитела можно клонировать в такой вектор для экспрессии полноразмерной тяжелой, полноразмерной легкой цепи или обеих полноразмерных тяжелой и легкой цепей.
Вектор экспрессии переносят в клетку организма-хозяина стандартными методами, затем трансфектированные клетки культивируют стандартными методами для получения антител по изобретению. Таким образом, изобретение включает клетки организма-хозяина, содержащие полинуклеотид, кодирующий антитело по изобретению или его фрагменты, или тяжелую или легкую цепь или их фрагмент, или одну цепь антитела по изобретению, связанную с гетерологичным промотором. В конкретных вариантах для экспрессии двухцепочечных антител векторы, кодирующие тяжелую и легкую цепи совместно экспрессируют в клетке организма-хозяина для экспрессии полноразмерной молекулы иммуноглобулина, как подробно указано ниже.
Для экспрессии антител по изобретению можно использовать множество векторных систем экспрессии в организме-хозяине (см., например, US 5807715). Такие системы экспрессии представляют собой векторы, с помощью которых получают, а затем очищают соответствующие кодирующие последовательности, а также клетки, которые после трансформации или трансфекции соответствующими нуклеотидными кодирующими последовательностями также могут экспрессировать антитела по изобретению in situ. Указанными клетками являются, но, не ограничиваясь только ими, микроорганизмы, такие как бактерии (например, но, не ограничиваясь только ими, Е.coli и В.subtilis), трансформированные векторами экспрессии в форме рекомбинантного ДНК-бактериофага, ДНК-плазмиды или ДНК-космиды, содержащими последовательности, кодирующие антитела, дрожжи (например, но, не ограничиваясь только ими, Saccharomyces Pichia), трансформированные рекомбинантными векторами экспрессии дрожжей, содержащими последовательности, кодирующие антитела, системы клеток насекомых, инфицированных рекомбинантными вирусными векторами экспрессии (например, но, не ограничиваясь только им, бакуловирусом), содержащими последовательности, кодирующие антитела, системы клеток растений, инфицированных рекомбинантными вирусными векторами экспрессии (например, но, не ограничиваясь только ими, вирус мозаики цветной капусты (ВМЦК), вирус мозаики табака (ВМТ), или трансформированные рекомбинантными плазмидными векторами экспрессии (например, но, не ограничиваясь только им, плазмидой Ti), содержащими последовательности, кодирующие антитела, или системы клеток млекопитающих (например, но, не ограничиваясь только ими, клеток COS, СНО, BHK, 293, NS0 и 3Т3), включающие рекомбинантные конструкты экспрессии, содержащие промоторы, полученные из генома клеток млекопитающих (например, но, не ограничиваясь только им, промотор металлотионеина), или из вирусов млекопитающих (например, но, не ограничиваясь только ими, поздний промотор аденовируса, промотор вируса оспы 7,5K). Для экспрессии рекомбинантных антител, прежде всего для экспрессии полноразмерной молекулы рекомбинантного антитела, используются бактериальные клетки, такие как Escherichia coli, и клетки эукариот. Например, эффективной системой экспрессии антител являются клетки млекопитающих, такие как клетки яичника китайского хомячка (СНО) в сочетании с вектором, таким как основной промежуточный элемент промотора раннего гена цитомегаловируса человека (Foecking и др., Gene, 45, 101 (1986) и Cockett и др., Bio/Technology, 8, 2 (1990)). В конкретном варианте экспрессия нулеотидной последовательности, кодирующей антитела по изобретению, их производное, аналог или фрагмент, регулируется конститутивным промотором, индуцибельным промотором или тканеспецифичным промотором.
В бактериальных системах, предпочтительно выбирают ряд векторов экспрессии в зависимости от предполагаемого применения для получения антител, подлежащих экспрессии. Например, если предполагается получать большое количество таких антител, например, для приготовления фармацевтических композиций антител, то целесообразно использовать векторы, которые стимулируют экспрессию высокого уровня продуктов гибридных белков, которые легко поддаются очистке. Такими векторами являются, но, не ограничиваясь только ими, вектор экспрессии Е.coli pUR278 (Ruther и др., ЕМВО, 12, 1791 (1983)), в котором последовательность, кодирующая антитело, индивидуально лигирована в вектор в рамке кодирующей областью lac Z, так что продуцируется гибридный белок, в также векторы pIN (Inouye и Inouye, Nucleic Acids Res., 13, 3101-3109 (1985), Van Heeke и Schuster, J. Biol. Chem., 24, 5503-5509 (1989)), и т.п. Для экспрессии инородных полипептидов в составе гибридных белков с глутатион-5-трансферазой (GST) можно также использовать векторы pGEX. В общем случае, такие гибридные белки растворимы и их можно выделить из клеточного лизата адсорбцией на гранулах глутатионагарозы и последующим элюированием в присутствии глутатиона. Векторы pGEX предназначены для включения сайтов, расщепляемых протеазой, например, тромбином или фактором Ха, и, следовательно, продукт клонированного гена-мишени можно отщепить от GST.
В системе клеток насекомого Autographa californica для экспрессии инородных генов используется вирус ядерного полиэдроза (АсВЯП). Вирус растет в клетках Spodoptera frugiperda. Последовательность, кодирующую антитело, можно клонировать индивидуально в заменимые участки (например, гена полиэдрина) вируса и культивировать под контролем промотора АсВЯП (например, промотора полиэдрина).
В клетках млекопитающих можно использовать ряд систем вирус-опосредованной экспрессии. При использовании в качестве вектора экспрессии аденовируса, последовательность, кодирующую антитело, можно лигировать в комплекс контроля транскрипции/трансляции аденовируса, например, в поздний промотор и трехкомпонентную лидерную последовательность. Затем указанный гибридный ген можно вставить в геном аденовируса за счет рекомбинации in vitro или in vivo. Вставка в заменимый участок вирусного генома (например, область Е1 или Е3) приводит к получению рекомбинантного вируса, который жизнеспособен и может экспрессировать молекулы антител в инфицированных клетках организма-хозяина (например, см. Logan и Shenk, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8, 1, 355-359 (1984)). Для эффективной трансляции вставленной последовательности, кодирующей антитело, могут также потребоваться специфические сигналы инициации. Эти сигналы включают кодон инициации АТГ и смежные последовательности. Кроме того, кодон инициации должен находиться одной в фазе с рамкой считывания требуемой кодирующей последовательности для обеспечения трансляции полной вставки. При этом используются указанные экзогенные сигналы контроля трансляции и кодоны инициации различного происхождения, природные или синтетические. Эффективность экспрессии можно повысить за счет включения соответствующих элементов усиления транскрипции, терминаторов транскрипции и т.п. (см., например, Bittner и др., Methods in Enzymol., 153, 51-544 (1987)).
Кроме того, можно выбрать штамм клеток организма-хозяина, который модулирует экспрессию вставленных в клетку последовательностей или модифицирует и перерабатывает генный продукт требуемым специфическим образом. Такие модификации (например, но, не ограничиваясь только им, гликозилирование) и процессинг (например, но, не ограничиваясь только им, расщепление) белковых продуктов могут оказаться существенными для функции белка. Различные клетки организма-хозяина характеризуются особыми и специфическими механизмами пост-трансляционного процессинга и модификации белков и генных продуктов. Для обеспечения необходимой модификации и процессинга экспрессированного инородного белка можно подобрать соответствующие линии или системы клеток. Наконец, можно использовать эукариотические клетки, которые характеризуются клеточными механизмами для соответствующего процессинга первичного транскрипта, гликозилирования и фосфорилирования генного продукта. Такими клетками млекопитающих являются, но, не ограничиваясь только ими, клетки СНО, VERY, BHK, Hela, COS, MDCK, 293, 3T3, W138, ВТ483, Hs578T, HTB2, BT2O и T47D, NS0 (линия клеток миеломы мыши, которые неспособны эндогенно продуцировать любые цепи иммуноглобулина), CRL7O3O и HsS78Bst.
Для продолжительного продуцирования рекомбинантных белков с высоким выходом необходимо использовать стабильную экспрессию. Например, разработать клеточные линии, способные стабильно экспрессировать молекулы антител. Вместо использования векторов экспрессии, которые содержат вирусный репликатор целесообразно трансформировать клетки организма-хозяина введением ДНК, содержащей соответствующие элементы экспрессии (например, промотор, усилитель, последовательности, терминаторы транскрипции, сайты полиаденилирования и т.п.), и селектируемый маркер. После введения инородной ДНК модифицированные клетки выращивают в течение 1-2 дней в обогащенной среде, а затем переносят в селективную среду. Селектируемый маркер в составе рекомбинантной плазмиды придает (клеткам) устойчивость при селекции и позволяет клеткам стабильно интегрировать плазмиду в хромосомы и расти с образованьем клона, который в свою очередь можно клонировать и размножать до клеточных линий. Указанный способ успешно используется для создания клеточных линий, экспрессирующих молекулы антител. Такие линии можно прежде всего использовать при скрининге и оценке композиций, которые непосредственно или опосредованно взаимодействуют с молекулой антитела.
Такими системами селекции являются, но, не ограничиваясь только ими, тимидинкиназа вируса простого герпеса (Wigler и др., Cell, 11, 223 (1977)), гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (Szybalska и Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 48, 202 (1992)) и аденинфосфорибозилтрансфераза (Lowy и др., Cell, 22, 8-17 (1980)), гены которых можно использовать в tk-, hgprt- или aprt-клетках, соответственно. Кроме того, устойчивость к антиметаболитам можно использовать в качестве основы селекции по следующим генам, например, по гену dhfr, который придает устойчивость к метотрексату (Wigler и др., Natl. Acad. Sci. USA, 77, 357 (1980), O'Hare и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78, 1527 (1981)), гену gpt, который придает устойчивость к микофеноловой кислоте (Mulligan и Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78, 2072 (1981)), гену neo, который придает устойчивость к аминогликозиду G-418 (Wu и Wu, Biotherapy, 3, 87-95 (1991), Tolstoshev, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 32, 573-596 (1993), Mulligan, Science, 260, 926-932 (1993) и Morgan и Anderson, Ann. Rev. Biochem., 62, 191-217 (1993), May, TIB TECH, 11(5), 155-215 (1993)), и гену hygro, который придает устойчивость к гигромицину (Santerre и др., Gene, 30, 147 (1984)). Требуемый рекомбинантный клон отбирают стандартными методами, известными в технологии рекомбинантных ДНК и подробно описанными в литературе, см., например, Ausubel и др., (ред.). Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley и Sons, NY (1993), Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990), Dracopoli и др. (ред.). Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY, гл.12 и 13 (1994), Colberre-Garapin и др., J. Mol. Biol., 150, 1 (1981) (указанные работы включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок).
Уровень экспрессии антител можно повысить за счет амплификации вектора (см. обзор Bebbington и Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, т.3. Academic Press, New York (1987)). Если в системе вектора, экспрессирующего антитело, маркер является амплифицируемым, повышение уровня ингибитора, присутствующего в клеточной культуре, приводит к повышению числа копий гена-маркера. Поскольку амплифированный участок ассоциирован с геном антитела, при этом также повышается продуцирование антитела (Crouse и др., Mol. Cell. Biol., 3, 257 (1983)).
Клетку хозяина можно также совместно трансфектировать двумя векторами экспрессии по изобретению, при этом первый вектор кодирует полипептид тяжелой цепи, а второй вектор кодирует полипептид легкой цепи. Оба вектора могут содержать идентичные селектируемые маркеры, которые обеспечивают равную экспрессию полипептидов тяжелой и легкой цепи. В другом варианте можно использовать один вектор, который кодирует и способен экспрессировать полипептиды тяжелой и легкой цепи. В таких случаях легкую цепь следует располагать перед тяжелой цепью, чтобы исключить избыток токсичной свободной тяжелой цепи (Proudfoot, Nature, 322, 52 (1986), и Kohler, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77(2), 197 (1980)). Кодирующие последовательности тяжелой и легкой цепей включают кДНК или геномную ДНК.
После получения антитела по изобретению рекомбинантной экспрессией продукт очищают любым известным методом очистки иммуноглобулинов, например, хроматографией (например, ионообменной, аффинной, прежде всего благодаря аффинности к конкретному антигену белка А, и эксклюзионной хроматографией), центрифугированием, за счет различной растворимости, или любым другим стандартным методом очистки белков. Кроме того, для упрощения методики очистки антитела по настоящему изобретению или их фрагменты можно гибридизировать с гетерологичными полипептидными последовательностями, описанными в тексте заявки или другими способами очистки.
5.6. Способы оценки стабильности и агрегации препаратов антител
Известно множество методов оценки стабильности препаратов белков, включая препараты антител, основанных на физических и химических свойствах белков, а также на их биологической активности. Например, для изучения денатурации белков используются такие методы, как абсорбция с переносом заряда, термический анализ, флуоресцентная спектроскопия, круговой дихроизм (КД), ЯМР, капиллярный электрофорез в восстанавливающих условиях (вКФ) и эксклюзионная хроматография высокого разрешения (ЭХВР), мембранная фильтрация в тангенциальном потоке (МФТП), статическое светопреломление (ССП), инфракрасная спектроскопия с Фурье преобразованием (FTIR), методы денатурации белка в присутствии мочевины, флуоресценция триптофана, дифференциальная сканирующая калориметрия, методы, основанные на связывании белков с 1-анилино-8-нафталисульфокислотой (АНС). См., например, Wang и др., J. of Parenteral Science & Technology, 42 (Suppl), 4-26 (1988).
Наиболее распространенными и простыми методами оценки образования молекулярных агрегатов белка, деградации белка и фрагментации белка являются вКФ и ЭХВР Соответственно, стабильность жидких препаратов по настоящему изобретению также оценивают указанными методами.
XL
Например, стабильность жидких препаратов по настоящему изобретению можно оценивать методом ЭХВР, при этом площадь пиков в % соответствует количеству недеградированного антитела или его недеградированного фрагмента. Например, на колонку TosoH Biosep TSK. G3000SW (7,8 мм × 30 см), снабженную предколонкой TSK SW×1 (6,0 мм × 4,0 см), наносят приблизительно 250 мкг антитела (или его фрагмента) (приблизительно 25 мкл жидкого препарата, включающего 10 мг/мл указанного антитела или его фрагмента). Антитело (или его фрагмент) элюируют в изократических условиях 0,1 М раствором динатрийфосфата, содержащего 0,1 М сульфат натрия и 0,05% азида натрия при скорости потока от 0,8 до 1,0 мл/мин. Элюированный белок детектируют по поглощению в УФ-области при 280 нм. По данным хроматографии контрольных стандартов рассчитывают результаты в виде площади (%) пика мономера продукта по сравнению с площадью всех остальных пиков, за исключением пика, который элюируется при приблизительно 12-14 мин. Пики, который элюируются перед пиком мономера, соответствуют молекулярному агрегату (%).
Жидкие препараты по настоящему изобретению характеризуются низким (от низкого до недетектируемого) уровнем агрегации по данным любого из указанных выше методов, т.е. содержат не более 5 мас.%, не более 4 мас.%, не более 3 мас.%, не более 2 мас.%, не более 1 мас.% и не более 0,5 мас.% агрегата белка, и низким (от низкого до недетектируемого) уровнем фрагментации, т.е. 80% или более, 85% или более, 90% или более, 95% или более, 98% или более или 99% или более или 99,5% или более общей площади пика соответствует нативному антителу (или его фрагменту). Если для оценки фрагментации антитела используется электрофорез ДСН-ПААГ, то измеряют плотность или радиоактивность каждой окрашенной или включающей радиоизотопную метку зоны и регистрируют плотность или радиоактивность (в %) зоны, соответствующей недеградированным антителам (или их фрагментам).
Стабильность жидких препаратов по настоящему изобретению можно также оценивать любым методом анализа, который используется для измерения биологической активности антитела в препарате. Биологическая активность антител включает, но не ограничиваясь только ими, антигенсвязывающую активность, блокирование взаимодействия лиганд/рецептор и т.п.(см. ниже). Антигенсвязывающую активность антител (или их фрагментов) измеряют любым известным методом, включая, но не ограничиваясь только ими, ИФА, радиоиммуноанализ, вестерн-блоттинг и т.п.. См. также Harlow и др., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2 изд. (1988) (руководство включено в описание заявки в полном объеме в качестве ссылки). Например, ИФА можно использовать для изучения способности антител (или их фрагментов) специфично связываться с α-интерфероном при сравнении с контрольными стандартными антителами.
Чистоту жидких препаратов антител по изобретению определяют любым из известных методов, таким, например, как, но не ограничиваясь только им, ЭХВР. Стерильность жидких препаратов антитела по изобретению оценивают любым известным методом. Например, стерильную среду, полученную ферментативным гидролизом соевого белка/казеина, и жидкую тиогликолятную среду засевают анализируемым жидким препаратом антител, т.е. жидкий препарат антител фильтруют через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,45 мкм. При использовании метода Sterisure™ или Steritest™ каждую ячейку для фильтрации заполняют в асептических условиях приблизительно 100 мл стерильной среды, полученной ферментативным гидролизом соевого белка/казеина, или жидкой тиогликолятной среды. При использовании стандартного метода указанный фильтр переносят в асептических условиях в 100 мл среды, полученной ферментативным гидролизом соевого белка/казеина или жидкой тиогликолятной среды. Среды инкубируют при соответствующей температуре и трижды в течение 14 суток регистрируют наличие роста бактерий или грибов.
5.7. Применение препаратов антител для профилактики и лечения
Настоящее изобретение относится также к способам лечения с использованием антител, которые заключаются в том, что человеку вводят жидкие препараты антител (или "препараты антител" или "жидкие препараты") по настоящему изобретению, предназначенные для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, например, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний.
Композиции антител по настоящему изобретению можно использовать для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ), рассеянный склероз (PC), воспалительное заболевание кишечника (ВК, включая болезнь Крона, язвенный колит и глютеиновая болезнь), инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД), псориаз, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит (РА) и гломерулонефрит. Кроме того композиции антител по настоящему изобретению можно использовать для подавления или предотвращения отторжения трансплантата или лечения заболевания трансплантат-против-хозяина (ЗТПХ).
Жидкие препараты по настоящему изобретению можно вводить в организм в виде терапевтического препарата местным или системным способом. Жидкие препараты по настоящему изобретению можно использовать, прежде всего, для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, например, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний. Препараты по настоящему изобретению можно использовать для регуляции активности клеток, экспрессирующих рецептор α-интерферона. В конкретном варианте препараты по настоящему изобретению используются для регуляции различных типов активности в организме, включая, но не ограничиваясь только ими, иммунные функции. Препараты по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами (например, с одним или более другими профилактическими или терапевтическими агентами), например, лекарственными средствами, пригодными для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, например, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний. В случае применения одного или более других лекарственных средств (например, профилактических или терапевтических агентов) указанные средства можно вводить раздельно, в виде любой пригодной (лекарственной) формы, любым пригодным способом. Терапевтические или профилактические агенты включают, но не ограничиваясь только ими, низкомолекулярные соединения, синтетические лекарственные средства, пептиды, полипептиды, белки, нуклеиновые кислоты (например, но не ограничиваясь только ими, нуклеотиды ДНК и РНК, включающие, но не ограничиваясь только ими, антисмысловые полинклеотиды, тройные спирали, иРНК и полинуклеотиды, кодирующие биологически активные белки, полипептиды или пептиды), антитела, синтетические или природные неорганические соединения, миметики и синтетические или природные органические соединения.
2
Согласно настоящему изобретению любые известные пригодные лекарственные средства (например, профилактические или терапевтические агенты) или средства которые применялись или применяются в настоящее время для профилактики, лечения и/или контроля одного или более симптомов, ассоциированных с заболеванием или нарушением, которое характеризуется или ассоциировано с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболеванием или нарушением, характеризующимся или ассоциированным с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунным заболеванием, отторжением трансплантата или заболеванием трансплантат-против-хозяина, можно использовать в комбинации с жидкими препаратами антител по настоящему изобретению, как описано в данном контексте. Информация о лекарственных средствах, прежде всего, профилактических или терапевтических агентах, которые использовались или используются в настоящее время для профилактики, лечения и/или контроля заболеваний или нарушений, характеризующихся или ассоциированных с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболеваний или нарушений, характеризующихся или ассоциированных с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, или одного или более симптомов указанных заболеваний, приводится в литературе, например, см. статью Gilman и др., Goodman и Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10-е изд., McGraw-Hill, New York (2001), The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, под ред. Berkow, M.D. и др., 17-е изд., Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ (1999) и Cecil Textbook of Medicine, 20-е изд., под ред. Bennett и Plum, W.B. Saunders, Philadelphia (1996). Примеры профилактических и терапевтических агентов включают, но, не ограничиваясь только ими, иммуномодулирующие агенты, противовоспалительные агенты (например, но, не ограничиваясь только ими, адренокортикоиды, кортикостероиды (например, но, не ограничиваясь только ими, беклометазон, будезонид, флунизолид, флутиказон, тримцинолон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, гидрокортизон), глюкокортикоиды, стероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (например, но, не ограничиваясь только ими, аспирин, ибупрофен, диклофенак и ингибиторы СОХ-2) и антагонисты лейкотриенов (например, но, не ограничиваясь только ими, монтелукаст, метилксантины, зафирлукаст и зилеутон), β-агонисты (например, но, не ограничиваясь только ими, албутерол, битерол, фенотерол, продукт isoetharie, метапротеренол, пирбутерол, салбутамол, тербуталин-формотерол, салметерол и салбутамол/тербуталин), антихолинергические агенты (например, но, не ограничиваясь только ими, бромид ипратропия и бромид окситропия), сулфасалазин, пеницилламин, дапсон, антигистамины, антималярийные агенты (например, но, не ограничиваясь только им, гидроксихлорохин), противовирусные агенты и антибиотики (например, но, не ограничиваясь только ими, дактиномицин (устаревшее название актиномицин), блеомицин, эритромицин, пенициллин, митрамицин и антрамицин (АМЦ)).
Жидкий препарат по изобретению можно вводить человеку совместно с одним или более другими лекарственными средствами (например, с одним или более другими профилактическими или терапевтическими агентами), пригодными для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний. Термин "совместно" не ограничивается введением профилактических или терапевтических агентов/лекарственных средств точно в одно и тоже время, но этот термин скорее обозначает, что жидкие препараты по изобретению и другой агент/лекарственное средство вводят млекопитающему последовательно в течение такого периода времени, чтобы антитела (или их фрагменты), которые специфично связываются с α-интерфероном и содержатся в жидком препарате, проявляли активность совместно с другим агентом/лекарственным средством, и обеспечивали повышенную эффективность по сравнению с их введением другим способом.
В различных вариантах изобретения жидкий препарат по изобретению и один или более других лекарственных средств (например, один или более других профилактических или терапевтических агентов), прежде всего пригодных для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний, вводят с интервалом менее 1 ч, с интервалом приблизительно 1 ч, с интервалом приблизительно от 1 ч до приблизительно 2 ч, с интервалом приблизительно от 2 ч до приблизительно 3 ч, с интервалом приблизительно от 3 ч до приблизительно 4 ч, с интервалом приблизительно от 4 ч до приблизительно 5 ч, с интервалом приблизительно от 5 ч до приблизительно 6 ч, с интервалом приблизительно от 6 ч до приблизительно 7 ч, с интервалом приблизительно от 7 ч до приблизительно 8 ч, с интервалом приблизительно от 8 ч до приблизительно 9 ч, с интервалом приблизительно от 9 ч до приблизительно 10 ч, с интервалом приблизительно от 10 ч до приблизительно 11 ч, с интервалом приблизительно от 11 ч до приблизительно 12 ч, с интервалом не более 24 ч или с интервалом не более 48 ч. В конкретных вариантах жидкий препарат по изобретению и одно или более других лекарственных средств (например, один или более других профилактических или терапевтических агентов), прежде всего лекарственных средств, пригодных для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний, следует вводить в течение одного посещения врача пациентом. В других вариантах жидкий препарат по изобретению и одно или более других лекарственных средств (например, один или более других профилактических или терапевтических агентов), прежде всего лекарственных средств, пригодных для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний, следует вводить с интервалом приблизительно от 2 сут до 4 сут, с интервалом приблизительно от 4 сут до 6 сут, с интервалом приблизительно 1 неделя, с интервалом приблизительно от 1 недели до 2 недель или с интервалом приблизительно более 2 недель. В конкретных вариантах жидкий препарат по изобретению и одно или более других лекарственных средств (например, профилактические или терапевтические агенты), прежде всего, лекарственные средства, пригодные для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний, следует вводить в период сохранения активности обоих агентов. Специалист в данной области может определить указанный интервал времени по периоду полураспада вводимых агентов.
В некоторых вариантах для лечения субъекта используют циклический FRpc введения жидкого препарата по изобретению и одного или более других лекарственных средств (например, один или более других профилактических или терапевтических агентов), прежде всего пригодных для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний. Циклический курс лечения включает введение первого агента в течение определенного времени, введение второго агента и/или третьего агента в течение определенного времени, и последующее повторение указанной последовательности операций. Циклический курс лечения может понизить развитие резистентности к одному или более лекарственным препаратам, исключить или уменьшить развитие побочного действия одного из лекарственных средств и/или повысить эффективность лечения.
В других вариантах жидкий препарат по изобретению и одно или более других лекарственных средств (например, один или более других профилактических или терапевтических агентов), прежде всего пригодных для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний, следует вводить в ходе циклического курса в течение приблизительно менее 3 недель, приблизительно один раз каждые две недели, приблизительно один раз каждые 10 сут или приблизительно один раз в неделю. Один цикл может включать введение терапевтического или профилактического агента при вливании в течение приблизительно 90 мин в течение каждого цикла, приблизительно 1 ч в течение каждого цикла, приблизительно 45 мин в течение каждого цикла. Каждый цикл может включать перерыв, равный по меньшей мере 1 неделе, по меньшей мере 2 неделям, по меньшей мере 3 неделям. Число циклов составляет от приблизительно 1 до приблизительно 12, более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 10, и обычно от приблизительно 2 до приблизительно 8.
В других вариантах жидкий препарат по изобретению и одно или более других лекарственных средств (например, профилактических или терапевтических агентов), прежде всего пригодных для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний, следует вводить, в ходе периодического курса лечения при непрерывном вливании или при частом введении препаратов, исключая длительные перерывы. Указанный периодический курс лечения может включать введение препаратов через одинаковые промежутки времени, исключая перерывы. Обычно профилактические или терапевтические агенты, прежде всего цитотоксичные агенты используются в низких дозах. Указанные курсы лечения включают ежедневное введение лекарственных средств в относительно небольших дозах в течение длительного периода времени. В конкретных вариантах при использовании низких доз можно свести к минимуму токсическое побочное действие указанных агентов и исключить перерывы в приеме лекарственных средств. В других вариантах профилактические и терапевтические агенты вводят способом, обеспечивающим доставку в организм указанных агентов в низких дозах, или вводят непрерывным вливанием в течение продолжительного периода, приблизительно от 24 ч до приблизительно 2 сут, до приблизительно 1 недели, до приблизительно 2 недель, до приблизительно 3 недель, до приблизительно 1 месяца, до приблизительно 2 месяцев, до приблизительно 3 месяцев, до приблизительно 4 месяцев, до приблизительно 5 месяцев, до приблизительно 6 месяцев.
В одном варианте жидкий препарат по изобретению вводят в ходе курса лечения, который поддерживает концентрацию антител (или их фрагментов), специфичных к α-интерферону, в плазме крови на требуемом уровне (например, на уровне от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл), при этом обеспечивается непрерывное блокирование активности рецептора α-интерферона. В конкретном варианте концентрацию антител (или их фрагментов) в плазме крови поддерживают на уровне 0,2 мкг/мл, 0,5 мкг/мл, 1 мкг/мл, 2 мкг/мл, 3 мкг/мл, 4 мкг/мл, 5 мкг/мл, 6 мкг/мл, 7 мкг/мл, 8 мкг/мл, 9 мкг/мл, 10 мкг/мл, 15 мкг/мл, 20 мкг/мл, 25 мкг/мл, 30 мкг/мл, 35 мкг/мл, 40 мкг/мл, 45 мкг/мл или 50 мкг/мл. Требуемый уровень антител в плазме крови субъекта может изменяться в зависимости от ряда факторов, включающих, но не ограничиваясь только ими, природу заболевания или нарушения, тяжесть заболевания или нарушения и состояние субъекта. Указанные курсы лечения пригодны прежде всего для профилактики, лечения и/или контроля хронического заболевания или нарушения.
В одном варианте жидкий препарат по изобретению вводят субъекту, страдающему от заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний, в ходе курса лечения, при котором концентрация антител (или их фрагментов), специфичных к α-интерферону, в плазме крови поддерживается на уровне, блокирующем взаимодействие α-интерферона с рецептором α-интерферона, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. В конкретном варианте при лечении субъекта, страдающего от заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний, концентрацию антител (или их фрагментов), специфичных к α-интерферону, в плазме крови поддерживают на уровне от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл.
В некоторых вариантах жидкий препарат по изобретению вводят субъекту периодически, при этом жидкий препарат включает антитела (или их фрагменты) в виде коньюгатов с другими соединениями.
При использовании в комбинации с другими лекарственными средствами (например, профилактическими и/или терапевтическими агентами), пригодными для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний, жидкие препараты по изобретению и другие лекарственные средства могут оказывать аддитивное или синергетическое действие. В настоящем изобретении предлагается введение жидкого препарата по изобретению в комбинации с другими лекарственными средствами (например, профилактическими или терапевтическими агентами), прежде всего с лекарственными средствами, пригодными для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний, при этом используют один и тот же или различные способы введения, например, но, не ограничиваясь только ими, пероральное и парентеральное введение. В некоторых вариантах жидкий препарат по изобретению можно вводить совместно с одним или более лекарственными средствами (например, профилактическими или терапевтическими агентами), которые могут оказывать отрицательное побочное действие (включая, но не ограничиваясь только им, цитотоксическое действие), при этом лекарственные средства (например, профилактические или терапевтические агенты) предпочтительно вводят в дозе, уровень которой ниже предельного значения, выше которого наблюдается развитие отрицательного побочного действия.
5.7.1. Лечение воспалительного нарушения
Жидкие препараты по изобретению можно вводить субъекту, нуждающемуся в лечении, для профилактики, лечения и/или контроля воспалительного нарушения (например, воспалительного заболевания кишечника) или одного или более симптомов указанного заболевания. Жидкие препараты по изобретению можно также вводить субъекту, нуждающемуся в лечении, в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами, предпочтительно с лекарственными средствами, пригодными для профилактики, лечения и/или контроля воспалительного нарушения, для профилактики, лечения и/или контроля воспалительного нарушения или одного или более симптомов указанного заболевания. В конкретном варианте предлагается способ профилактики, лечения и/или контроля воспалительного нарушения или одного или более симптомов указанного заболевания, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят профилактически или терапевтически эффективное количество жидкого препарата по изобретению. В другом варианте предлагается способ профилактики, лечения и/или контроля воспалительного нарушения или одного или более симптомов указанного заболевания, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят профилактически или терапевтически эффективное количество жидкого препарата по изобретению и профилактически или терапевтически эффективное количество одного или более лекарственных средств (например, профилактических или терапевтических агентов), которые не относятся к антителам (или их фрагментам), специфично связывающимися с α-интерфероном.
В изобретении предлагаются способы профилактики, лечения и/или контроля одного или более симптомов воспалительного нарушения у субъекта, у которого наблюдается резистентность к стандартным лекарственным средствам (например, но, не ограничиваясь только ими, к метотрексату и антагонисту α-ФНО, например, REMICADE™ или ENBREL™), предназначенным для лечения воспалительного нарушения, причем указанные способы заключаются в том, что указанному субъекту вводят профилактически или терапевтически эффективное количество жидкого препарата по изобретению. В изобретении предлагаются также способы профилактики, лечения и/или контроля одного или более симптомов воспалительного нарушения у субъекта, у которого наблюдается резистентность к одному из стандартных терапевтических агентов, предназначенных для лечения указанного воспалительного нарушения, причем указанные способы заключаются в том, что указанному субъекту вводят профилактически или терапевтически эффективное количество жидкого препарата по изобретению и профилактически или терапевтически эффективное количество одного или более лекарственных средств (например, профилактических или терапевтических агентов), которые не относятся к антителам (или их фрагментам), специфичным к α-интерферону. В изобретении предлагаются также способы контроля или лечения воспалительного нарушения у пациентов, у которых наблюдается резистентность к другим лекарственным средствам, но которые в настоящий момент не проходят курс лечения с использованием указанных средств, при этом указанные способы заключаются в том, что пациентам вводят жидкий препарат по изобретению в комбинации с любым другим лекарственным средством. В изобретении предлагаются также альтернативные способы лечения воспалительного нарушения, при лечении которого другими лекарственными средствами установлено или предполагается, что указанные лекарственные средства являются слишком токсичными, т.е. при лечении субъекта наблюдается неприемлемое или непереносимое побочное действие. Например, жидкие препараты по изобретению можно вводить субъекту, у которого наблюдается резистентность к антагонисту ФНО или метотрексату. Кроме того, в изобретении предлагаются способы профилактики рецидивов воспалительного нарушения у пациентов, которые прошли курс лечения и у которых не наблюдаются симптомы заболевания, при этом указанные способы заключаются в том, что пациентам вводят жидкий препарат по изобретению.
Воспалительные нарушения, которые можно лечить способами по изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, воспалительное заболевание кишечника и псориатический артрит. Как указано в данном контексте, некоторые аутоиммунные нарушения ассоциированы с воспалительным нарушением.
Противовоспалительные лекарственные средства и их дозировка, способы введения и рекомендации по их применению известны в данной области техники, и описаны в литературе, например, в справочнике Physicians Desk Reference, 60-е издание (2006)).
5.7.1.1. Противовоспалительные лекарственные средства
В настоящем изобретении предлагаются способы профилактики, лечения и/или контроля воспалительного нарушения или одного или более симптомов указанного заболевания, при этом указанные способы заключаются в том, что субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят жидкий препарат по изобретению и одно или более лекарственных средств (например, профилактические или терапевтические агенты, которые не относятся к антителам (или их фрагментам), которые специфично связываются с α-интерфероном. Согласно настоящему изобретению, любой известный пригодный агент или лекарственное средство, которые использовались ранее или используются в настоящее время для профилактики, лечения и/или контроля воспалительного нарушения или одного или более симптомов указанных заболеваний, можно использовать в комбинации с жидким препаратом по изобретению, как описано в данном контексте.
2
В композициях и способах по настоящему изобретению можно использовать любой противовоспалительный агент, включая известные агенты, предназначенные для лечения воспалительных нарушений. Примеры противовоспалительных агентов включают, но не ограничиваясь только ими, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НСПВП), стероидные противовоспалительные лекарственные средства, антихолинергические средства (например, но не ограничиваясь только ими, сульфат атропина, метилнитрат атропина и бромид ипратропия (ATROVENT™)), β-агонисты (например, но не ограничиваясь только ими, абутерол (VENTOLIN™ и PROVENTIL™), битолтерол (TORNALATE™), левалбутерол (XOPONEX™), метапротеренол (ALUPENT™), пирбутерол (MAXAIR™), тербутлаин (BRETHAIRE™ и BRETHINE™), албутерол (PROVENTIL™, REPETABS™ и VOLMAX™), формотерол (FORADIL AEROLIZER™) и салметерол (SEREVENT™ и SEREVENT DISKUS™)), и метилксантины (например, но не ограничиваясь только ими, теофиллин (UNIPHYL™, ТНЕО-DUR™, SLO-BID™ и ТЕНО-42™)). Примеры НСПВП включают, но не ограничиваясь только ими, аспирин, ибупрофен, целекоксиб (CELEBREX™), диклофенак (VOLTAREN™), этодолак (LODINE™), фенопрофен (NALFON™), индометацин (INDOCIN™), кеторалак (TORADOL™), оксапрозин (DAYPRO™), набументон (RELAFEN™), сулиндак (CLINORIL™), толментин (TOLECTIN™), рофекоксиб (VIOXX™), напроксен (ALEVE™, NAPROSYN™), кетопрофен (ACTRON™) и набуметон (RELAFEN™). Указанные НСПВП ингибируют фермент циклооксигеназу (например, но не ограничиваясь только ими, СОХ-1 и/или СОХ-2). Примеры стероидных противовоспалительных лекарственных средств включают, но не ограничиваясь только ими, глюкокортикоиды, дексаметезон (DECADRON™), кортикостероиды (например, но не ограничиваясь только ими, метилпреднизолон (MEDROL™)), кортизон, гидрокортизон, преднизон (PREDNISONE™ и DELTASONE™), преднизолон (PRELONE™ и PEDIAPRED™), триамцинолон, азулфидин и ингибиторы эйкозаноидов (например, но не ограничиваясь только ими, простагландины, тромбоксаны и лейкотриены).
В одном варианте субъекту, входящему в группу риска развития воспалительного нарушения или страдающему от указанного нарушения, вводят эффективное количество одного или более препаратов антител по изобретению в комбинации с ингибитором протеаз тучных клеток. В другом варианте ингибитором протеаз тучных клеток является ингибитор триптазы/киназы, такой как, но не ограничиваясь только им, GW-45, GW-58 и генистеин. В конкретном варианте ингибитором протеаз тучных клеток является ингибитор фосфатидилинозит-3-киназы (ингибиторы киназы PI3), такой как, но не ограничиваясь только им, калфостин С. В другом варианте ингибитором протеаз тучных клеток является ингибитор протеинкиназы, такой как, но не ограничиваясь только им, стауроспорин. Согласно указанным вариантам ингибитор протеаз тучных клеток предпочтительно вводят локально в пораженную зону.
Конкретные примеры иммуномодулирующих агентов, которые можно вводить субъекту, страдающему от воспалительного нарушения, в комбинации с жидким препаратом по изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, метотрексат, лефлуномид, циклофосфамид, цитоксан, иммуран, циклоспорин А, миноциклин, азатиоприн, антибиотики (например, но не ограничиваясь только ими, FK506 (такролимус)), метилпреднизолон (МП), кортикостероиды, стероиды, мофетила микофенолят, рапамицин (сиролимус), мизорибин, дезоксиспергуалин, бреквинар, малононитрилоамиды (например, но не ограничиваясь только им, лефлунамид), антитела к рецепторам Т клеток (например, но не ограничиваясь только ими, антитела к CD4 (например, но не ограничиваясь только ими, сМ-Т412 (фирма Boeringer), IDEC-CE9.1 (фирма IDEC и SKB), mAB 4162W94, Orthoclone и OKTcdr4a (фирма Janssen-Cilag)), антитела к CD3 (например, но не ограничиваясь только ими, Nuvion (фирма Product Design Labs), OKT3 (фирма Johnson & Johnson) или Rituxan (фирма IDEC)), антитела к CD5 (например, но не ограничиваясь только им, иммуноконьюгат, рицин-анти-CD5), антитела к CD7 (например, но не ограничиваясь только ими, СНН-380 (фирма Novartis)), антитела к CD8, моноклональные антитела к лиганду CD40 (например, но не ограничиваясь только им, IDEC-131 (фирма IDEC)), антитела к CD52 (например, но не ограничиваясь только им, CAMPATH 1H (фирма Ilex)), антитела к CD2 (например, но не ограничиваясь только им, MEDI-507 (фирма MedImmune, Inc., WO 02/098370 и WO 02/069904), антитела к CD11a (например, но не ограничиваясь только им, Raptiva (фирма Genentech)) и антитела к В7 (например, но не ограничиваясь только им, IDEC-114, фирма IDEC)), антитела к рецепторам цитокинов (например, но не ограничиваясь только ими, антитела к рецептору ИФ, антитела к рецептору ИЛ-2 (например, но не ограничиваясь только им, зенапакс (фирма Protein Design Labs)), антитела к рецептору ИЛ-4, антитела к рецептору ИЛ-6, антитела к рецептору ИЛ-10 и антитела к рецептору ИЛ-12), антитела к цитокинам (например, но не ограничиваясь только ими, антитела к ИФ, антитела к α-ФНО, антитела к ИЛ-1β, антитела к ИЛ-6, антитела к ИЛ-8 (например, но не ограничиваясь только им, ABX-IL-8 (фирма Abgenix)) и антитела к ИЛ-12)), иммуноглобулин-CTLA4, LFA-3TIP (фирма Biogen, см. WO 93/08656 и US 6162432), растворимые рецепторы цитокинов (например, но не ограничиваясь только ими, внеклеточный домен рецептора α-ФНО или его фрагмент, внеклеточный домен рецептора 1β-ИЛ или его фрагмент и внеклеточный домен рецептора ИЛ-6 или его фрагмент), цитокины или их фрагменты (например, но не ограничиваясь только ими, интерлейкин-2 (ИЛ-2), ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-15, α-ФНО, β-ФНО, α-интерферон (α-ИФ), β-ИФ, γ-ИФ и ГМКСФ) и антитела к цитокинам (например, но не ограничиваясь только ими, антитела к ИЛ-2, антитела к ИЛ-4, антитела к ИЛ-6, антитела к ИЛ-10, антитела к ИЛ-12, антитела к ИЛ-15, антитела к α-ФНО и антитела к γ-ИФ).
2
В композициях и способах по изобретению можно использовать любой антагонист α-ФНО, известный в данной области техники. Примеры антагонистов α-ФНО, которые можно вводить субъекту, страдающему от воспалительного нарушения, в комбинации с жидким препаратом по изобретению, включают, но, не ограничиваясь только ими, белки, полипептиды, пептиды, гибридные белки, антитела (например, но, не ограничиваясь только ими, антитела человека, гуманизированные, гибридные, моноклональные, поликлональные антитела, Fvs, ScFvs, Fab-фрагменты, F(ab)-фрагменты, и их антиген-связывающие фрагменты), такие как антитела, специфически связывающиеся с α-ФНО, нуклеиновые кислоты (например, но, не ограничиваясь только ими, антисмысловые полинуклеотиды, тройные спирали), органические соединения, неорганические соединения и низкомолекулярные соединения, блокирующие, снижающие, ингибирующие или нейтрализующие функцию, активность и/или экспрессию α-ФНО. В различных вариантах антагонист α-ФНО снижает функцию, активность и/или экспрессию α-ФНО по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 15%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или по меньшей мере на 99% по сравнению с контролем, таким как фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБ). Примерами антител, специфически связывающихся с α-ФНО, являются, но не ограничиваясь только ими, инфликсимаб (REMICADE™, фирма Centacor), D2E7 (фирма Abbott Laboratories/Knoll Pharmaceuticals Co., Mt. Olive, N.J.), CDP571, известный под торговыми названиями HUMICADE™ и CDP-870 (фирма Celltech/Pharmacia, Slough, Великобритания), и TN3-19.12 (см. Williams и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2762-2766 (1994) и Thorbecke и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 7375-7379 (1992)). В настоящем изобретении предлагается также применение в композициях и способах по изобретению антител, специфически связывающихся с α-ФНО, описанных в US 5136021, 5147638, 5223395, 5231024, 5334380, 5360716, 5426181, 5436154, 5610279, 5644034, 5656272, 5658746, 5698195, 5736138, 5741488, 5808029, 5919452, 5958412, 5959087, 5968741, 5994510, 6036978, 6114517 и 6171787, каждый из которых включен в описание заявки качестве ссылки. Примерами растворимых рецепторов α-ФНО являются, но не ограничиваясь только ими, sTNF-R1 (фирма Amgen), этанерцепт (ENBREL™, фирма Immunex) и его крысиный гомолог RENBREL™, растворимые ингибиторы α-ФНО, производные TNFrI, TNFrII (см. статью Kohno и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 8331-8335 (1990)), и α-ФНО/JnH (см. статью Seckinger и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 5188-5192 (1990)).
Согласно настоящему изобретению, другими антагонистами α-ФНО являются, но не ограничиваясь только ими, ИЛ-10, который, как известно, блокирует продуцирование α-ФНО макрофагами, активированными γ-интерфероном (см. статью Oswald и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 8676-8680 (1992)), TNFR/IgG (см. статью Ashkenazi и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 10535-10539 (1991)), мышиный продукт ТВР-1 (фирма Serono/Yeda), вакцина CytoTAb (фирма Protherics), антисмысловое соединение 104838 (фирма ISIS), пептид RDP-58 (фирма SangStat), талидомид (фирма Celgene), CDC-801 (фирма Celgene), DPC-333 (фирма Dupont), VX-745 (фирма Vertex), AGIX-4207 (фирма AtheroGenics), ITF-2357 (фирма Italfarmaco), NPI-13021-31 (фирма Nereus), SCIO-469 (фирма Scios), лиганд ТАСЕ (фирма Immunix/AHP), CLX-120500 (фирма Calyx), Thiazolopyrim (фирма Dynavax), ауранофин (Ridaura, фирма SmithKline Beecham Pharmaceuticals), хинакрин (дигидрохлорид мепакрина), тенидап (фирма Enablex), меланин (фирма Large Scale Biological) и агенты против р38 MAPK (анти-р38 MAPK, фирма Uriach).
Примерами противовоспалительных агентов, которые можно вводить субъекту, страдающему от воспалительного нарушения, в комбинации с жидким препаратом по изобретению, являются, но не ограничиваясь только ими, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НСПВП), стероидные противовоспалительные лекарственные средства, β-агонисты, антихолинергические агенты и метилксантины. Примерами НСПВП являются, но не ограничиваясь только ими, аспирин, ибупрофен, целекоксиб (CELEBREX™), диклофенак (VOLTAREN™), этодолак (LODINE™), фенопрофен (NALFON™), индометацин (INDOCIN™), кеторалак (TORADOL™), оксапрозин (DAYPRO™), набументон (RELAFEN™), сулиндак (CLINORIL™), толментин (TOLECTIN™), рофекоксиб (VIOXX™), напроксен (ALEVE™, NAPROSYN™), кетопрофен (ACTRON™) и набуметон (RELAFEN™). Указанные НСПВП ингибируют фермент циклооксигеназу (например, но не ограничиваясь только ими, СОХ-1 и/или СОХ-2). Примерами стероидных противовоспалительных лекарственных средств являются, но не ограничиваясь только ими, глюкокортикоиды, дексаметазон (DECADRON™), кортизон, гидрокортизон, преднизон (DELTASONE™), преднизолон, триамцинолон, азулфидин и эйкозаноиды, такие как простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.
5.7.2. Лечение аутоиммунных нарушений
Жидкие препараты по изобретению можно вводить субъекту, нуждающемуся в лечении, для профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или одного или более симптомов указанного заболевания. Жидкие препараты по изобретению можно также вводить в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами, прежде всего лекарственными средствами, пригодными для профилактики, контроля или лечения аутоиммунного нарушения у субъекта, нуждающегося в лечении, для профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или одного или более симптомов указанного заболевания. В конкретном варианте предлагается способ профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или одного или более симптомов указанного заболевания, при этом указанный способ заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят профилактически или терапевтически эффективное количество жидкого препарата по изобретению. В другом варианте предлагается способ профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или одного или более симптомов указанного заболевания, который заключается в том, что субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят профилактически или терапевтически эффективное количество жидкого препарата по изобретению и профилактически или терапевтически эффективное количество одного или более лекарственных средств (например, профилактических или терапевтических агентов), которые не относятся к антителам (или их фрагментам), специфично связывающимися с α-интерфероном.
В изобретении предлагаются способы профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или одного или более симптомов указанного нарушения у субъекта, у которого наблюдается резистентность к стандартным лекарственным средствам для лечения указанного аутоиммунного нарушения, при этом указанные способы заключаются в том, что указанному субъекту вводят профилактически или терапевтически эффективное количество жидкого препарата по изобретению. В изобретении предлагаются также способы профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или одного или более симптомов указанного нарушения у субъекта, у которого наблюдается резистентность к одному из стандартных лекарственных агентов, для лечения указанного аутоиммунного нарушения, при этом указанные способы заключаются в том, что указанному субъекту вводят профилактически или терапевтически эффективное количество жидкого препарата по изобретению и профилактически или терапевтически эффективное количество одного или более лекарственных средств (например, профилактических или терапевтических агентов), которые не относятся к антителам (или их фрагментам), специфично связывающимися с α-интерфероном. В изобретении предлагаются также способы профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или одного или более симптомов указанных заболеваний у пациентов, у которых наблюдается резистентность к другим лекарственным средствам, но которые в настоящий момент не проходят курс лечения с использованием указанных средств, при этом указанные способы заключаются в том, что пациентам вводят жидкий препарат по изобретению в комбинации с любыми другим лекарственными средствами. В изобретении предлагаются также способы контроля или лечения аутоиммунного нарушения, при лечении которого другими лекарственными средствами установлено или предполагается, что указанные лекарственные средства являются слишком токсичными, т.е. при лечении субъекта наблюдается неприемлемое или непереносимое побочное действие. В настоящем изобретении предлагаются, прежде всего, альтернативные способы контроля или лечения аутоиммунного нарушения у пациента, у которого наблюдается резистентность к другим лекарственным средствам. Кроме того, в изобретении предлагаются способы профилактики рецидивов аутоиммунного нарушения у пациентов, которые проходили курс лечения, и у которых более не наблюдаются симптомы заболевания, при этом указанные способы заключаются во введении пациентам жидкого препарата по изобретению.
При аутоиммунных нарушениях иммунная система индуцирует ответную иммунную реакцию в отсутствие чужеродных веществ, подлежащих уничтожению, и нормальная защитная система организма ошибочно атакует собственные ткани организма и повреждает их. Известно множество аутоиммунных расстройств, которые оказывают влияние на организм по различным механизмам. Например, у людей, страдающих от рассеянного склероза, поражается мозг, у людей, страдающих от болезни Крона, поражается желудочно-кишечный тракт, а у людей, страдающих от ревматоидного артрита, поражаются синовиальная оболочка, костная и хрящевая ткань в различных суставах. Аутоиммунные нарушения могут приводить к прогрессирующему разрушению одного или более типов тканей организма, аномальному росту органов или к изменениям в функционировании органов. Аутоиммунное нарушение может воздействовать только на один орган или тип ткани или может воздействовать на множество органов и тканей. Органы и ткани, на которые воздействуют аутоиммунные заболевания, включают эритроциты, кровеносные сосуды, соединительную ткань, железы внутренней секреции (например, но не ограничиваясь только ими, щитовидную или поджелудочную железу), мышцы, суставы и кожу. Примерами аутоиммунных нарушений, которые можно лечить способами по изобретению, являются, но не ограничиваясь только ими, очаговая алопеция, анкилозирующий спондилоартрит, антифосфолипидный синдром, аутоиммунную болезнь Аддисона, аутоиммунные заболевания надпочечников, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит и орхит, аутоиммунная тромбоцитопения, болезнь Бехчета, буллезный пемфигоид, кардиомиопатия, глютенова энтеропатия/дерматит, синдром хронической усталости и иммунной дисфункции (CFIDS), хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, синдром Черджа-Стросса, рубцующий пемфигоид, CREST-синдром (сочетание кальциноза кожи, синдрома Рейно, нарушения сократительной функции пищевода, склеродактимии и телеангиэктазии), синдром холодовой агглютинации, болезнь Крона, дискоидная волчанка, эсенциальная смешанная криоглобулинемия, фибромиалгия/фибромиозит, гломерулонефрит, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, тиреоидит Хашимото, идиопатический легочный фиброз, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), IgA невропатия, хронический полиартрит у детей, красный плоский лишай, красная волчанка, болезнь Меньера, смешанное заболевание соединительной ткани, рассеянный склероз, сахарный диабет типа 1 или иммуно-опосредованный сахарный диабет, тяжелая псевдопарамитическая миастения, пузырчатка обыкновенная, пернициозная анемия, нодозный полиартериит, полихондрия, синдром гиперкортицизма, ревматическая полимиалгия, полимиозит и дерматомиозит, первичная агаммаглобулинемия, первичный биллиарный цирроз, псориаз, псориатический артрит, феномен Рейно, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, саркоидоз, склеродермия, синдром Шегрена, синдром скованного человека, системная красная волчанка, красная волчанка, синдром Такаясу, височный артериит/гигантоклеточный артериит, язвенный колит, увеит, васкулит, такой как герпетиформный дерматит, витилиго, гранулематоз Вегенера, идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ), дерматомиозит (ДМ), полимиозит (ПМ) и миозит с включенными тельцами (МВТ).
Лекарственные средства для лечения аутоиммунных заболеваний, дозировки, способы их введения и рекомендации по применению известны в данной области техники и описаны в литературе, например, см. справочник Physicians Desk Reference (60-е издание (2006)).
5.7.2.1. Лечение аутоиммунных нарушений
В настоящем изобретении предлагаются способы профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или одного или более симптомов указанных заболеваний, при этом указанные способы заключаются в том, что субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят жидкий препарат по изобретению и одно или более лекарственных средств (например, профилактических или терапевтических агентов), которые не относятся к антителам (или их фрагментам), специфично связывающимися с α-интерфероном. Согласно настоящему изобретению, любой известный пригодный агент или лекарственное средство, которые использовались или используются в настоящее время для профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или одного или более симптомов указанного нарушения, можно использовать в комбинации с жидким препаратом по изобретению, как описано в данном контексте. Примерами указанных агентов являются, но, не ограничиваясь только ими, иммуномодулирующие агенты, противовоспалительные агенты и антагонисты α-ФНО.
2
В конкретных вариантах пациентам, страдающим от рассеянного склероза (PC), вводят профилактически или терапевтически эффективное количество жидкого препарата по изобретению в комбинации с другими агентами или лекарственными средствами, пригодными для профилактики, лечения и/или контроля PC, включая, но не ограничиваясь только ими, ИФ-β1b (например, Betaseron, вводят подкожной инъекцией через сут в количестве 8,0 млн. ME), ИФ-β1a (например, Avonex, вводят внутримышечной инъекцией один раз в неделю в количестве 6,0 млн. ME), ацетат глатирамера (например, Copaxone вводят подкожной инъекцией один раз в сут в количестве 20 мг), митоксантрон (например, вводят внутривенным вливанием через каждые три месяца в количестве 12 мг/м), азатиоприн (например, вводят перорально один раз в сут в количестве 2-3 мг/кг массы тела), метотрексат (например, вводят перорально один раз в неделю в количестве 7,5 мг), циклофосфамид, внутривенная иммуноглобулиновая терапия (например, вводят ежемесячно в течение 2 лет в количестве 0,15-0,2 г/кг массы тела), глюкокортикоиды, метилпреднизолон (например, вводят в высоких дозах два раза в месяц), 2-хлордезоксиаденозин (кладрибин), баклофен (например, вводят от 15 мг/сут до 80 мг/сут в виде разделенных доз или перорально в высоких дозах вплоть до 240 мг/сут, или интратекальным способом через постоянный катетер), гидрохлорид циклоэнзаприна (например, вводят 5-10 мг два или три раза в сутки), клоназепам (например, вводят от 0,5 мг до 1,0 мг три раза в сутки, включая дозу, вводимую перед сном), гидрохлорид клонидина (например, вводят от 0,1 мг до 0,2 мг три раза в сутки, включая дозу, вводимую перед сном), карбамазепин (например, вводят 100-1200 мг/сут в виде разделенных возрастающих доз), габапентин (например, вводят 300-3600 мг/сут), дилантин (например, вводят 300-400 мг/сут), амитриптилин (например, вводят 25-150 мг/сут), баклофен (например, вводят 10-80 мг/сут), примидон (например, вводят 125-250 мг два или три раза в сут), ондансетрон (например, вводят от 4 мг до 8 мг два или три раза в сут), изониазид (например, вводят до 1200 мг в виде разделенных доз), оксибутинин (например, вводят 5 мг два или три раза в сут), толтеродин (например, вводят 1-2 мг два раза в сут), пропантелин (например, вводят от 7,5 мг до 15 мг четыре раза в сут), бетанекол (например, вводят 10-50 мг три или четыре раза в сут), гидрохлорид теразозина (например, вводят 1-5 мг перед сном), цитрат силденафил (например, вводят 50-100 мг перорально по необходимости), амантадинг (например, вводят 100 мг два раза в сут), пемолин (например, вводят 37,5 мг два раза в сут), высокие дозы витаминов, оротат кальция, ганцикловир, антибиотик и плазмаферез.
В конкретных вариантах пациентам, страдающим от псориаза, вводят профилактически или терапевтически эффективное количество жидкого препарата по изобретению в комбинации с другими агентами или лекарственными средствами, пригодными для профилактики, лечения и/или контроля псориаза, включающими, но не ограничиваясь только ими, кремы или мази для местного применения, содержащие стероиды, мази на основе дегтя (примеры включают, но не ограничиваясь только ими, препараты эстар, псоригель, крем фототар и 10% LCD в лосьоне нутрадерм или смешанный непосредственно с кремом, содержащим 0,1% триамцинолона), препараты для местного введения, содержащие аналоги витамина D (пример включает, но не ограничиваясь только им, мазь, содержащую кальципотриен), ультрафиолетовое излучение, проводят ПУФА-терапию (псорален + ультрафиолетовое излучение спектра А), метотрексат (например, вводят до 25 мг один раз в неделю или в виде разделенных доз каждые 12 ч, например, по три дозы один раз в неделю), синтетический ретиноид (например, но не ограничиваясь только им, этретинат, например, в дозе 0,5-1 мг/кг/сут), иммуномодулирующие лекарственные средства (например, но не ограничиваясь только им, циклоспорин), сулфасалазин (например, в дозе 1 г три раза в сут).

В конкретных вариантах пациентам, страдающим от болезни Крона, вводят профилактически или терапевтически эффективное количество жидкого препарата по изобретению в комбинации с другими агентами или лекарственными средствами, пригодными для профилактики, лечения и/или контроля болезни Крона, включая, но не ограничиваясь только ими, средства против диареи (например, лоперамид (2-4 мг до 4 раз в сут), дифеноксилат с атропином (1 таблетка до 4 раз в сут), настойка опиума (8-15 капель до 4 раз в сут), холестирамин (2-4 г) или колестипол (5 г один или два раза в сут), спазмолитические средства (например, пропантелин (15 мг), дицикломин (10-20 мг) или гиосциамин (0,125 мг до еды)), производные 5-аминосалициловой кислоты (например, сулфасалазин (1,5-2 г, два раза в сут), месаламин (ASACOL) и его пролонгированную форму (PENTASA), прежде всего, содержащую высокие дозы, например, PENTASA (1 г 4 раза в сут) и ASACOL (0,8-1,2 г 4 раза в сут), кортикостероиды, иммуномодулирующие лекарственные средства (например, азатиоприн (1-2 мг/кг), меркаптопурин (50-100 мг), циклоспорин и метотрексат), антибиотики, ингибиторы ФНО (например, инфликсмаб (REMICADE)), иммунодепрессанты (например, такролимус, микофенолят мофетила и талидомид), противовоспалительные цитокины (например, но не ограничиваясь только ими, ИЛ-10 и ИЛ-11), диетотерапия, энтеральная терапия с использованием элементных диет (например, смесью Vivonex в течение 4 недель) и общее парентеральное питание.
В конкретных вариантах пациентам, страдающим от красной волчанки, вводят профилактически или терапевтически эффективное количество жидкого препарата по изобретению в комбинации с другими агентами или лекарственными средствами, пригодными для профилактики, лечения и/или контроля красной волчанки, включая, но не ограничиваясь только ими, противомалярийные лекарственные средства (включая, но не ограничиваясь только им, гидроксихлорохин), глюкокортикоиды (например, в низкой дозе, в высокой дозе или в высокой дозе внутривенно, используя пульс-терапию), иммунодепрессанты (включая, но не ограничиваясь только ими, циклофосфамид, хлорамбуцил и азатиоприн), цитотоксичные агенты (включая, но не ограничиваясь только ими, метотрексат и микофенолят мофетила), андрогенные стероиды (включая, но не ограничиваясь только им, даназол) и антикоагулянты (включая, но не ограничиваясь только им, варфарин).
Препараты антител по изобретению или комбинации лекарственных средств по изобретению можно использовать при проведении первого, второго, третьего, четверного или пятого курса лечения, предназначенного для профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или одного или более симптомов указанного нарушения. В изобретении предлагаются также способы профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или одного или более симптомов указанного нарушения у пациента, проходящего курсы лечения другого заболевания или нарушения. В изобретении предлагаются способы профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или одного или более симптомов указанного нарушения у пациента, до развития любых неблагоприятных эффектов или непереносимости других лекарственных средств, за исключением антител по изобретению. В изобретении предлагаются также способы профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или его симптома у пациентов, у которых наблюдается резистентность к другим лекарственным средствам. В изобретении предлагаются способы профилактики, лечения и/или контроля пролиферативного нарушения или его симптома у пациента, у которого наблюдается резистентность к другим лекарственным средствам, за исключением антител, композиций или комбинаций лекарственных средств по изобретению. Резистентность пациента к лекарственным средствам можно оценивать любыми известными в данной области техники способами in vivo или in vitro, предназначенными для оценки эффективности лечения аутоиммунных нарушений. Термин "резистентность к лекарственным средствам", используемый в данном контексте, имеет общепринятое в данной области техники значение. В конкретных вариантах у пациента, страдающего от аутоиммунного нарушения, наблюдается резистентность к лекарственному средству, если при лечении не удается предотвратить, контролировать и/или снизить интенсивность одного или более симптомов аутоиммунного нарушения.
В изобретении предлагаются также способы профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или его симптома у пациентов, у которых развивались отрицательные реакции при лечении стандартными способами.
В изобретении предлагаются альтернативные способы профилактики, лечения и/или контроля аутоиммунного нарушения или одного или более симптомов указанного нарушения, в отношении других стандартных способов лечения. В конкретных вариантах пациентом, которому вводят препараты по изобретению или который проходит курс лечения способами по изобретения, является пациент, у которого наблюдается резистентность к другим лекарственным средствам или у которого при лечении указанными способами развиваются отрицательные реакции. Пациентом может являться человек с угнетенной иммунной системой (например, но, не ограничиваясь только ими, пациенты после операции, пациенты, прошедшие курс химиотерапии и пациенты с иммунодефицитным состоянием, пациенты, страдающие от бронхолегочной дисплазии, пациенты, страдающие от врожденного заболевания сердца, пациенты, страдающие от кистозного фиброза, пациенты, страдающие от приобретенного или врожденного заболевания сердца, и пациенты, страдающие от инфекционного заболевания), субъект с нарушением функционирования почек или печени, субъект пожилого возраста, дети, новорожденные, недоношенные дети, субъекты, страдающие от психоневрологических нарушений или принимающие психотропные лекарственные средства, субъекты, подверженные эпилептическим припадкам, или субъекты, при лечении которых стандартными агентами, используемыми для профилактики, лечения и/или контроля респираторно-вирусных инфекций или одного или более симптомов указанных заболеваний, отмечаются отрицательные эффекты.
Аутоиммунные лекарственные средства и их дозировка, способы введения и рекомендации по их применению известны в данной области техники и описаны в литературе, например, в справочнике Physicians Desk Reference (60-e издание (2006)).
5.8. Способы введения препаратов антител
В изобретении предлагаются способы профилактики, лечения и/или контроля нарушения, например, нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, нарушения, ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного нарушения, воспалительного нарушения, пролиферативного нарушения, инфекционного заболевания, или одного или более симптомов указанных заболеваний, причем указанные способы заключаются в том, что субъекту вводят эффективное количество жидких препаратов по изобретению. Известны различные системы доставки лекарственных средств, которые можно использовать для введения жидкого препарата по настоящему изобретению или профилактического или терапевтического агента. Способы введения жидких препаратов по настоящему изобретению или лекарственного средства (например, профилактического или терапевтического агента) включают, но не ограничиваясь только ими, парентеральное введение (например, внутрикожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутривенное и подкожное введение), эпидуральное введение, местное введение и введение через слизистые оболочки (например, но не ограничиваясь только ими, интраназальный и пероральный способы). В конкретном варианте жидкие препараты по настоящему изобретению вводят внутримышечно, внутривенно или подкожно. В одном варианте жидкие препараты по изобретению вводят подкожно. Препараты можно вводить любым стандартным способом, например, внутривенным вливанием или струйным вливанием, абсорбцией через эпителий или слизисто-кожные покровы (например, слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку прямой кишки и кишечника и т.п.), при этом их можно вводить совместно с другими биологически активными агентами. Введение можно проводить системным или местным способом.
В изобретении предлагается также жидкий препарат по настоящему изобретению, упакованный в герметично закрытый контейнер, такой как ампула или пакетик, на котором указано количество антитела (или его фрагмента). В одном варианте жидкий препарат по настоящему изобретению упакован в герметично закрытый контейнер, на котором указано количество и концентрация антитела (или его фрагмента). В еще одном варианте жидкий препарат по настоящему изобретению упакован в герметично закрытый контейнер, при этом препарат содержит антитело (или его фрагмент), специфично связывающееся с α-интерфероном, в концентрации приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 15 мг/мл, приблизительно 20 мг/мл, приблизительно 30 мг/мл, приблизительно 40 мг/мл, приблизительно 50 мг/мл, приблизительно 60 мг/мл, приблизительно 70 мг/мл, приблизительно 80 мг/мл, приблизительно 90 мг/мл, приблизительно 100 мг/мл, приблизительно 150 мг/мл, приблизительно 175 мг/мл, приблизительно 200 мг/мл, приблизительно 250 мг/мл или приблизительно 300 мг/мл, при этом объем препарата составляет приблизительно 1 мл, приблизительно 2 мл, приблизительно 3 мл, приблизительно 4 мл, приблизительно 5 мл, приблизительно 6 мл, приблизительно 7 мл, приблизительно 8 мл, приблизительно 9 мл, приблизительно 10 мл, приблизительно 15 мл или приблизительно 20 мл. В конкретном варианте жидкий препарат по изобретению упакован в герметично закрытый контейнер, при этом препарат для внутривенного введения содержит антитело (или его фрагмент), специфично связывающееся с α-интерфероном (например, но не ограничиваясь только ими, 13Н5 или его антигенсвязывающий фрагмент), в концентрации по меньшей мере приблизительно 15 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 20 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 25 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 50 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 150 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 175 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 200 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 250 мг/мл или, по меньшей мере приблизительно 300 мг/мл, а препарат для подкожного введения содержит антитело (или его фрагмент), специфичное к α-интерферону (например, но не ограничиваясь только ими, 13Н5 или его антигенсвязывающий фрагмент), в концентрации по меньшей мере, приблизительно 15 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 20 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 50 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 80 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 150 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 175 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 200 мг/мл, по меньшей мере приблизительно 250 мг/мл или, по меньшей мере приблизительно 300 мг/мл.
Эффективное количество жидкого препарата по настоящему изобретению для профилактики, лечения и/или контроля заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата или заболевания трансплантат-против-хозяина, или одного или более симптомов указанных заболеваний, можно определить стандартными клиническими способами, известными в данной области техники или описанными в данном контексте. Точная доза используемого препарата зависит от способа введения, тяжести воспалительного нарушения или аутоиммунного нарушения, и определяется лечащим врачом с учетом состояния каждого пациента. Эффективные дозы можно рассчитать экстраполяцией по графику зависимости ответной реакции от дозы, полученному на модели in vitro или на моделях животных.
Дозы препаратов антител, белков, полипептидов, пептидов и гибридных белков по изобретению, вводимые пациентам, равны произведению массы тела пациента на дозу препарата, рассчитанную на 1 кг массы тела (мг/кг). Требуемый объем препарата (в мл) равен частному от деления требуемой дозы на концентрацию антител в препарате. Конечный требуемый рассчитанный объем оценивают по объему препарата, перенесенного из флакона в шприц (шприцы) для введения препарата антител по изобретению пациенту. Конечный требуемый рассчитанный объем оценивают по объему препарата, перенесенного из флакона в шприц (шприцы) для введения лекарственн6ого средства пациенту. Максимальный объем препарата антител, который можно ввести в один участок организма, составляет 2,0 мл. Дозу (в мл) можно рассчитать по уравнению: Доза (мл) = [масса тела "волонтера"] (кг) × [доза] мг/кг ÷ 100 мг/мл препарата антитела. Обычно антитела человека характеризуются более длительным периодом полураспада в организме человека по сравнению с антителами, полученными из других биологических видов, из-за ответной иммунной реакции организма на чужеродные полипептиды. Таким образом, антитела человека можно вводить в более низких дозах и менее часто. Кроме того, дозы, объем и частоту введения жидких препаратов по настоящему изобретению можно уменьшить за счет повышения концентрации антитела (или его фрагмента) в указанных препаратах, увеличивая аффинность и/или авидность антитела (или его фрагмента), и/или увеличивая период полураспада антитела (или его фрагмента).
В конкретном варианте доза, вводимая пациенту, равна произведению массы тела пациента (кг) на дозу препарата, рассчитанную на 1 кг массы тела (мг/кг). Требуемый объем препарата (в мл) равен частному от деления требуемой дозы на концентрацию антитела (или его фрагмента) в препаратах (100 мг/мл). Конечный требуемый рассчитанный объем оценивают по объему препарата, перенесенного из флакона в шприц (шприцы) для введения лекарственного средства пациенту. Максимальный объем препарата антитела ((или его фрагмента), который можно ввести в один участок организма, составляет 2,0 мл.
В конкретном варианте субъекту, страдающему от воспалительного нарушения или аутоиммунного нарушения, вводят антитело ((или его фрагмента), специфичное к α-интерферону, (например, но не ограничиваясь только ими, 13Н5 или его фрагмент), в виде жидкого препарата по изобретению в дозе от 0,1 мг/кг/неделя до 20 мг/кг/неделя, от 1 мг/кг/неделя до 15 мг/кг/неделя, от 2 мг/кг/неделя до 8 мг/неделя, от 3 мг/кг/неделя до 7 мг/кг/неделя или от 4 мг/кг/неделя до 6 мг/кг/неделя. В другом варианте субъекту вводят одну или более доз, содержащих профилактически или терапевтически эффективное количество жидкого препарата по изобретению, при этом профилактически или терапевтически эффективное количество в каждой дозе может отличаться.
В одном варианте жидкий препарат по изобретению вводят таким образом, чтобы концентрацию антител, специфично связывающихся с α-интерфероном, в плазме крови поддерживать на требуемом уровне (например, от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл), при котором обеспечивается непрерывное блокирование активности α-интерферона. В конкретном варианте концентрацию антител в плазме крови поддерживают на уровне приблизительно 0,2 мкг/мл, приблизительно 0,5 мкг/мл, приблизительно 1 мкг/мл, приблизительно 2 мкг/мл, приблизительно 3 мкг/мл, приблизительно 4 мкг/мл, приблизительно 5 мкг/мл, приблизительно 6 мкг/мл, приблизительно 7 мкг/мл, приблизительно 8 мкг/мл, приблизительно 9 мкг/мл, приблизительно 10 мкг/мл, приблизительно 15 мкг/мл, приблизительно 20 мкг/мл, приблизительно 25 мкг/мл, приблизительно 30 мкг/мл, приблизительно 35 мкг/мл, приблизительно 40 мкг/мл, приблизительно 45 мкг/мл или приблизительно 50 мкг/мл. Концентрация антител, которую необходимо поддерживать в плазме крови субъекта, может изменяться в зависимости от различных факторов, включая, но, не ограничиваясь только ими, тип заболевания или нарушения, тяжесть заболевания или нарушения и состояние субъекта. Указанные режимы введения оказывают благоприятное действие, прежде всего, при профилактике, лечении и/или контроле хронического заболевания или нарушения.
В конкретном варианте жидкий препарат по изобретению, включающий коньюгаты антител (или их фрагмента), специфичных к α-интерферону, предназначены для введения препарата поочередно. Термин "коньюгаты антител или фрагмента антител", использованный в данном контексте, обозначает антитело (или его фрагмент), присоединенное или коньюгированное с другим соединением, которое представляет собой, но не ограничиваясь только ими, гетерологичный пептид, полипептид, другие антитела (или их фрагмент), сигнальную последовательность, диагностический агент, полимер, альбумин и твердый носитель.
В другом варианте субъекту вводят одну или более доз жидкого препарата по изобретению, содержащих профилактически или терапевтически эффективное количество антитела (или его фрагмента), специфичного к α-интерферону (например, но, не ограничиваясь только ими, 13Н5 или его фрагмента), при этом в случае эффективного лечения дозу жидкого препарата по изобретению, содержащую профилактически или терапевтически эффективное количество антитела (или его фрагмента), вводимую указанному субъекту, повышают, например, на приблизительно 0,01 мкг/кг, приблизительно 0,02 мкг/кг, приблизительно 0,04 мкг/кг, приблизительно 0,05 мкг/кг, приблизительно 0,06 мкг/кг, приблизительно 0,08 мкг/кг, приблизительно 0,1 мкг/кг, приблизительно 0,2 мкг/кг, приблизительно 0,25 мкг/кг, приблизительно 0,5 мкг/кг, приблизительно 0,75 мкг/кг, приблизительно 1 мкг/кг, приблизительно 1,5 мкг/кг, приблизительно 2 мкг/кг, приблизительно 4 мкг/кг, приблизительно 5 мкг/кг, приблизительно 10 мкг/кг, приблизительно 15 мкг/кг, приблизительно 20 мкг/кг, приблизительно 25 мкг/кг, приблизительно 30 мкг/кг, приблизительно 35 мкг/кг, приблизительно 40 мкг/кг, приблизительно 45 мкг/кг, приблизительно 50 мкг/кг, приблизительно 55 мкг/кг, приблизительно 60 мкг/кг, приблизительно 65 мкг/кг, приблизительно 70 мкг/кг, приблизительно 75 мкг/кг, приблизительно 80 мкг/кг, приблизительно 85 мкг/кг, приблизительно 90 мкг/кг, приблизительно 95 мкг/кг, приблизительно 100 мкг/кг или на приблизительно 125 мкг/кг.
В другом варианте субъекту (например, человеку) вводят одну или более доз жидкого препарата по изобретению, содержащих профилактически или терапевтически эффективное количество антитела (или его фрагмента), специфичного к α-интерферону (например, но, не ограничиваясь только ими, 13Н5 или его фрагмента), при этом в случае эффективного лечения дозу жидкого препарата по изобретению, содержащую профилактически или терапевтически эффективное количество антитела (или его фрагмента), вводимую указанному субъекту, понижают, например, на приблизительно 0,01 мкг/кг, приблизительно 0,02 мкг/кг, приблизительно 0,04 мкг/кг, приблизительно 0,05 мкг/кг, приблизительно 0,06 мкг/кг, приблизительно 0,08 мкг/кг, приблизительно 0,1 мкг/кг, приблизительно 0,2 мкг/кг, приблизительно 0,25 мкг/кг, приблизительно 0,5 мкг/кг, приблизительно 0,75 мкг/кг, приблизительно 1 мкг/кг, приблизительно 1,5 мкг/кг, приблизительно 2 мкг/кг, приблизительно 4 мкг/кг, приблизительно 5 мкг/кг, приблизительно 10 мкг/кг, приблизительно 15 мкг/кг, приблизительно 20 мкг/кг, приблизительно 25 мкг/кг, приблизительно 30 мкг/кг, приблизительно 35 мкг/кг, приблизительно 40 мкг/кг, приблизительно 45 мкг/кг, приблизительно 50 мкг/кг, приблизительно 55 мкг/кг, приблизительно 60 мкг/кг, приблизительно 65 мкг/кг, приблизительно 70 мкг/кг, приблизительно 75 мкг/кг, приблизительно 80 мкг/кг, приблизительно 85 мкг/кг, приблизительно 90 мкг/кг, приблизительно 95 мкг/кг, приблизительно 100 мкг/кг или на приблизительно 125 мкг/кг.
Дозы профилактических или терапевтических агентов приводятся в справочнике Physicians Desk Reference (60-е издание (2006)).
5.9. Характеристика антител
Антитела (или их фрагменты) в составе жидких препаратов по настоящему изобретению характеризуют с использованием множества известных способов. Например, антитела (или их фрагменты) в жидких препаратах по настоящему изобретению можно анализировать по их способности специфично связываться с антигеном. Указанный анализ можно проводить в растворе (см., например, Houghten, Bio/Techniques, 13, 412-421 (1992)), в гранулах (Lam, Nature, 354, 82-84 (1991)), на пластинках (Fodor, Nature, 364, 555-556 (1993)), в бактериях (US 5223409), в спорах (US 5571698, 5403484 и 5223409), в плазмидах (Cull и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 1865-1869 (1992)) или в фагах (Scott и Smith, Science, 249, 386-390 (1990), Cwirla и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 6378-6382 (1990) и Felici, J. Mol. Biol., 222, 301-310 (1991)) (все указанные документы включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок). Например, антитела (или их фрагменты), которые характеризуются специфичным связыванием с α-интерфероном, можно оценивать по их специфичности и аффинности к α-интерферону.
Антитела (или их фрагменты) в жидких препаратах по настоящему изобретению можно характеризовать по специфичному связыванию с антигеном и перекрестной реактивности с другими антигенами любыми известными методами. Методы иммуноанализа, которые используются для анализа специфичного связывания и перекрестной реактивности, включают, не ограничиваясь только ими, конкурентные и неконкурентные системы анализа с использованием таких методик, как вестерн-блоттинг, радиоиммунный анализ, ИФА (метод твердофазного иммуноферментного анализа), сэндвич-иммуноанализ, анализ иммунопреципитации, реакция преципитации, метод диффузной преципитации, метод иммунодиффузии, метод агглютинации, реакция связывания комплемента, иммунорадиометрический метод, флуоресцентный иммуноанализ, иммуноанализ на основе белка А и т.п. Указанные методы анализа являются стандартными и известными в данной области техники (см., например, книгу Ausubel и др., ред., Current Protocols in Molecular Biology, т.1, John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк (1994), которая в полном объеме включена в описание заявки в качестве ссылки).
3
125
3
125
Аффинность связывания антител с антигеном и скорость диссоциации комплекса антиген-антитело можно оценивать методом конкурентного связывания. Одним из примеров метода конкурентного связывания является радиоиммунный анализ, который заключается в инкубации меченого антигена (например, не ограничиваясь только ими, H или I) с исследуемыми антителами в присутствии увеличивающегося количества немеченого антигена с последующей детекцией антител, связанных с меченым антигеном. Аффинность антител, содержащихся в жидком препарате по настоящему изобретению, или их фрагментов, к конкретному антигену и скорость диссоциации можно оценивать с использованием графика Скэтчарда. Конкуренцию связывания с вторичными антителами также можно определять методом радиоиммунного анализа. В одном варианте α-интерферон инкубируют с антителом, конъюгированным с меченым соединением (например, не ограничиваясь только ими, H или I) в присутствии увеличивающихся количеств немеченых вторичных антител.
Если антитела (или их фрагменты) в жидких препаратах по настоящему изобретению проявляют специфичность к лиганду, антитела можно также анализировать по их способности ингибировать связывание лиганда с его рецептором по известным методикам. В одном варианте способность антител (или их фрагментов) в жидких препаратах по настоящему изобретению ингибировать связывание лиганда с его рецептором можно оценивать методом пролиферации клеток.
Антитела (или их фрагменты) в жидких препаратах по настоящему изобретению можно характеризовать по связыванию с α-ИФ, например, стандартным методом ИФА или с использованием прибора Biacore. Краткое описание метода ИФА: микротитрационный планшет покрывают раствором α-ИФ (например, различными подтипами рекомбинантных α-ИФ, или ИФ из лейкоцитов или лимфобластоидов) в фосфатно-солевом буферном растворе (ФСБ) при концентрации 0,25 мкг/мл, а затем планшет блокируют 5% раствором БСА в ФСБ. В каждую лунку добавляют разведения антител (например, разведения плазмы, полученной из крови мышей, иммунизированных α-ИФ) и инкубируют в течение 1-2 ч при температуре 37°С. Планшеты промывают ФСБ/твином и инкубируют с вторичным реагентом (например, в случае антител человека, используют Fc-специфичный поликлональный реагент, например, козьи антитела к IgG человека в виде конъюгата со щелочной фосфатазой) в течение 1 ч при температуре 37°С. Планшеты промывают, обрабатывают субстратом pNPP (1 мг/мл) и измеряют оптическую плотность при 405-650 нм. Мышей с самыми высокими титрами можно использовать для получения гибридных конструкций.
Для оценки специфичности связывания выбранных моноклональных антител с отдельными эпитопами α-ИФ каждое антитело биотинилируют с использованием коммерческих реагентов (фирма Pierce, Rockford, Иллинойс, США). Конкурентный анализ немеченых моноклональных антител и биотинилированных моноклональных антител проводят методом ИФА с использованием покрытых α-ИФ планшетов, как описано выше. Связывание биотинилированных моноклональных антител детектируют с использованием зонда стрептавидин/щелочная фосфатаза.
Для определения изотипа очищенных антител применяют метод ИФА с использованием реагентов, специфичных к антителам определенного изотипа. Например, для определения изотипа моноклональных антител человека лунки микротитрационных планшетов покрывают антителами к иммуноглобулину человека (1 мкг/мл) при инкубации в течение ночи при 4°С. Планшеты блокируют 1% раствором БСА, обрабатывают исследуемыми моноклональными антителами или очищенными антителами известного изотипа (контроль, 1 мкг/мл или менее) при комнатной температуре в течение 1-2 ч, а затем лунки обрабатывают IgG1 человека или IgM человека, специфичным к конъюгату со щелочной фосфатазой. Планшеты обрабатывают и анализируют, как описано выше.
Кроме того, антитела IgG человека к α-ИФ можно анализировать по способности связываться с антигеном α-ИФ методом вестерн-блотинга. Краткое описание метода: получают клеточные экстракты из клеток, экспрессирующих α-ИФ, и анализируют их методом электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия. После электрофореза разделенные антигены переносят на нитроцеллюлозные мембраны, которые блокируют 10% раствором эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС) и проявляют исследуемыми моноклональными антителами. Связывание IgG человека детектируют с использованием конъюгата антител против IgG человека со щелочной фосфатазой и мембраны проявляют раствором субстрата BCIP/NBT (таблетки фирмы Sigma Chem. Co., St/ Louis, Mo., США).
Антитела 13Н5 содержат участок возможного дезамидирования Asn-55 во фрагменте CDR2 тяжелой цепи. Дезамидирование остатков аспарагина является обычной модификацией полипептидов и белков, полученных методом рекомбинантных ДНК, которая приводит к снижению биологической активности и/или стабильности, хотя дезамидирование не всегда коррелирует с потерей биологической активности. Дезамидирование остатков аспарагина с образованием аспарагиновой кислоты (и изо-Asp) приводит к изменению общего заряда молекулы белка, который определяют методами анализа, основанными на величине заряда. Для оценки дезамидирования антитела 13Н5 в благоприятных для этого условиях (т.е. при рН>7) можно использовать методы детекции дезамидированных образцов Fab-фрагмента методом ЖХВР на хроматографе фирмы IEX и методом капиллярного изоэлектрического фокусирования (кИЭФ) (см. US 2007/0014724 A1).
5.9.1. Методы анализа in vivo
Антитела (или их фрагменты) в жидких препаратах по настоящему изобретению можно характеризовать с использованием множества известных методов анализа in vivo. Например, α-интерферон ингибирует пролиферацию клеток Дауди (лимфома Беркитта, АТСС № CCL-213) по дозозависимому механизму. Пролиферация восстанавливается в присутствии специфичных антител, которые блокируют связывание интерферона с рецептором. Применение указанного метода анализа пролиферации клеток позволяет определять активность антител к α-ИФ человека (см. US 2007/0014724 A1).
Кроме того, известно, что при добавлении α2b-ИФ в клеточную культуру происходит индукция экспрессии маркеров CD38 и МНС класса I клеточной поверхности в нормальных моноядерных клетках периферической крови (МЯКПК). Активность антител к α-ИФ человека можно определять по ингибированию экспрессии маркера клеточной поверхности, индуцированной интерфероном в культуре первичных клеток человека. Известно также, что при добавлении α2b-ИФ в клеточную культуру происходит индукция экспрессии IP-10 в нормальных моноядерных клетках периферической крови (МЯКПК). Активность антител к α-ИФ человека можно определять по ингибированию экспрессии IP-10, индуцированной интерфероном в клеточной культуре МЯКПК, методом ИФА. Подробное описание указанных методов анализа см. в US 2007/0014724 А1.
Плазма больных системной красной волчанкой (СКВ) индуцирует формирование дендритных клеток из нормальных моноцитов человека. Антитела к α-ИФ можно анализировать по ингибированию формирования дендритных клеток, т.е. по способности антител ингибировать индукцию маркеров клеточной поверхности CD38, MHC класса I и CD123 в плазме СКВ (см. US 2007/0014724 А1).
Эффективность лечения антителами, композицией или комбинацией по настоящему изобретению можно оценивать на пригодных моделях животных перед использованием для лечения человека. Указанные системами моделей животных являются, не ограничиваясь только ими, крысы, мыши, цыплята, крупный рогатый скот, обезьяны, свиньи, собаки, кролики и т.п. Для анализа можно использовать любые известные модели животных. Указанные методики испытаний могут различаться по некоторым параметрам, которые включают, не ограничиваясь только ими, время введения лекарственных средств (например, введение профилактических и/или терапевтических агентов), причем указанные средства вводят раздельно или совместно, а также частота введения лекарственных средств.
Для оценки эффективности лечения антителами, композицией или комбинацией по настоящему изобретению можно также использовать модели животных с аутоиммунными нарушениями. Известными моделями аутоиммунных нарушений у животных являются диабет типа 1, аутоиммунный тиреоидит, системная красная волчанка и гломерулонефрит (см. Flanders и др., Autoimmunity, 29, 235-246 (1999), Krogh и др., Biochimie, 81, 511-515 (1999), Foster, Semin. Nephrol., 19, 12-24 (1999)).
Кроме того, для оценки профилактической и/или терапевтической применимости антитела, композиции, комбинации, описанными в данном контексте, для профилактики, лечения, контроля и/или уменьшения интенсивности заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, а также заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата, заболевания трансплантат-против-хозяина или одного или более симптомов указанных заболеваний, можно использовать любые известные методы анализа.
5.9.2. Анализ токсичности
50
50
50
50
Токсичность и/или эффективность профилактических и/или терапевтических способов лечения по настоящему изобретению можно оценивать стандартными фармацевтическими методами с использованием клеточных культур или экспериментальных животных, например, для определения величин LD (летальная доза для 50% популяции) и ED(терапевтически эффективная доза для 50% популяции). Терапевтический индекс обозначает соотношение токсической дозы и терапевтической дозы, которое выражается в виде соотношения LD/ED. Предпочтительным является лечение, характеризующееся высоким терапевтическим индексом. Хотя можно использовать способы лечения, которые оказывают токсическое побочное действие, существует необходимость в разработке системы доставки, которая позволяет доставлять указанные агенты к участку поврежденной ткани, чтобы свести к минимуму возможное повреждение неинфицированных клеток и, следовательно, снизить побочное действие.
50
50
Данные анализа с использованием клеточных культур и моделей животных можно использовать для определения диапазона доз профилактических и/или терапевтических агентов, предназначенных для лечения человека. В одном варианте, доза указанных агентов находится в диапазоне концентраций в кровотоке, который включает величины ED, характеризующиеся низкой токсичностью или ее отсутствием. Доза может изменяться в указанном диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и способа введения. Для любого способа лечения по настоящему изобретению терапевтически эффективную дозу сначала можно рассчитать по данным анализа с использованием клеточной культуры. Дозу определяют при проведении испытаний на моделях животных, на основании которых рассчитывают диапазон концентраций в кровотоке, включающий величину IC (т.е., концентрацию исследуемого соединения, которая составляет половину от максимальной концентрации, вызывающей подавление симптомов заболевания), которую определяли при испытании на клеточной культуре. Указанную информацию можно использовать для более точного определения эффективных доз для лечения человека. Уровни соединения в плазме можно определять, например, методом ИФА.
Кроме того, для оценки профилактической и/или терапевтической применимости антитела, композиции, комбинации, описанными в данном контексте, для профилактики, лечения, контроля и/или уменьшения интенсивности заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, а также заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата, заболевания трансплантат-против-хозяина или одного или более симптомов указанных заболеваний, можно использовать любые известные методы анализа.
5.10. Применение препаратов антител для диагностики
Антитела (включая молекулы, содержащие фрагменты антител или их варианты, или, в другом варианте, состоящие из них) в жидких препаратах по настоящему изобретению, которые специфично связываются с исследуемым антигеном (например, с α-интерфероном), можно использовать для диагностических целей при детектировании, диагностике, прогнозировании или мониторинге заболевания или нарушения, например, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью, например, α-интерферона, а также заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата, заболевания трансплантат-против-хозяина или одного или более симптомов указанных заболеваний. Настоящее изобретение относится к детектированию аномальной экспрессии α-интерферона, которое включает: (а) анализ экспрессии α-интерферона в биологическом образце, полученном от индивидуума, с использованием одного или более антител в составе жидких препаратов по настоящему изобретению, которые специфично связываются с α-интерфероном, и (б) сравнение уровня α-интерферона со стандартным уровнем α-интерферона, например, в нормальных биологических образцах, причем увеличение или уменьшение исследуемого уровня α-интерферона по сравнению со стандартным уровнем α-интерферона свидетельствует о заболевании или нарушении, характеризующемся или ассоциированном с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, а также о заболевании или нарушении, характеризующемся или ассоциированном с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, аутоиммунном заболевании, отторжении трансплантата, заболевании трансплантат-против-хозяина или об одном или более симптомов указанных заболеваний. В некоторых вариантах уровень аномальной экспрессии α-интерферона свидетельствует об аутоиммунном нарушении или заболевании или об ассоциированных с ними состояниях. В другом варианте уровень аномальной экспрессии α-интерферона свидетельствует о воспалительном нарушении или заболевании или об ассоциированном с ними состоянием, таком как воспалительное заболевание кишечника.
125
121
14
35
3
121
99
Антитела в жидких препаратах по настоящему изобретению можно использовать для анализа уровней α-интерферона в биологическом образце с использованием классических иммуногистологических методов, известных специалисту в данной области. Другие методы, основанные на использовании антител, которые можно использовать для детектирования экспрессии гена белков, включают методы иммуноанализа, такие как ИФА и радиоиммуноанализ. Пригодные методы включения метки в антитела известны и включают: ферменты, такие как, глюкозоксидаза, радиоактивные изотопы, такие как иод (I, I), углерод (С), сера (S), тритий (Н), индий (In) и технеций (Tc), люминесцентные метки, такие как люминол, и флуоресцентные метки, такие как флуоресцеин, родамин и биотин.
5.11. Наборы
3
Настоящее изобретение относится к фармацевтической упаковке или набору, включающему один или более контейнеров, заполненных жидким препаратом по настоящему изобретению. В одном варианте контейнером, наполненным жидким препаратом по настоящему изобретению, является предварительно заполненный шприц. В другом варианте жидкие препараты по настоящему изобретению содержат рекомбинантные гибридные антитела (или их фрагменты) или антитела в виде конъюгата с другим фрагментом, включая, но не ограничиваясь только ими, гетерологичный белок, гетерологичный полипептид, гетерологичный пептид, высокомолекулярное соединение, низкомолекулярное соединение, последовательность маркера, диагностический или детектируемый агент, терапевтический агент, фрагмент лекарственного средства, ион радиоактивного металла, вторичные антитела и твердый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической упаковке или набору, содержащему в одном или более первых контейнерах жидкий препарат по настоящему изобретению и в одном или более вторых контейнерах один или более других профилактических или терапевтических агентов, которые предназначены для профилактики, контроля или лечения заболевания или нарушения, например, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью, например, α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одного или более субъединиц, аутоиммунного заболевания, отторжения трансплантата, заболевания трансплантат-против-хозяина или одного или более симптомов указанных заболеваний. В одном варианте, жидкие препараты по настоящему изобретению содержатся во флаконах с однократной дозой, содержащих стерильную жидкость, включающую 25 мМ буферный раствор гистидин/HCl, рН 6,0, 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80. Препараты по настоящему изобретению также разливают во флаконы из темного боросиликатного стекла (3 см, тип I согласно фармакопее США, West Pharmaceutical Serices - Part №6800-0675) объемом 1,2 мл. К таким контейнерам необязательно прилагается вкладыш-инструкция по форме, утвержденной государственным агентством по управлению производством, применением или продажей фармацевтических препаратов или биологических продуктов, причем в указанном вкладыше содержится разрешение указанного агентства по производству, применению или продаже агентов для введения человеку. В другом варианте, препарат по настоящему изобретению выпускается в виде предварительно заполненного шприца.
Настоящее изобретение относится к набору, который можно использовать согласно описанным выше способам. В одном варианте, набор содержит жидкий препарат по настоящему изобретению в одном или более контейнерах. В другом варианте набор содержит жидкий препарат по настоящему изобретению в одном или более контейнерах и один или более других профилактических или терапевтических агентов, которые предназначены для профилактики, контроля или лечения заболевания или нарушения. Заболевания или нарушения, характеризующиеся или ассоциированные с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, а также заболевания или нарушения, характеризующиеся или ассоциированные с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или его одной или более субъединиц, включают аутоиммунное заболевание, отторжение трансплантата, заболевание трансплантат-против-хозяина или один или более симптомов указанных заболеваний. В еще одном варианте антитела (или их фрагменты), включенные в указанные жидкие препараты, представляют собой антитело 13Н5 или антигенсвязывающий фрагмент. В другом варианте антитела (или их фрагменты), включенные в указанные жидкие препараты, не являются антителом 13Н5 или его антигенсвязывающим фрагментом. Кроме того, набор может содержать инструкции по профилактике, лечению и/или контролю нарушения (например, с использованием жидких препаратов по настоящему изобретению отдельно или в комбинации с другим профилактическим или терапевтическим агентом), а также информацию о побочном действии и о дозах для каждого конкретного способа введения.
5.12. Получение изделий
Настоящее изобретение также относится к конечному упакованному фармацевтическому продукту с этикеткой. Указанное изделие включает соответствующую стандартную лекарственную форму в пригодном сосуде или контейнере, таком как стеклянный флакон, предварительно заполненный шприц или другой герметично закрытый контейнер. Указанная стандартная лекарственная форма представлена в виде стерильного прозрачного раствора (без частиц), содержащего антитела к α-интерферону и пригодного для парентерального введения.
В одном варианте стандартная лекарственная форма предназначена для внутривенного, внутримышечного, интраназального, перорального, местного или подкожного введения. Таким образом, настоящее изобретение включает стерильные растворы, пригодные для каждого указанного способа введения.
Упаковочный материал и контейнер (как любой фармацевтический продукт) получают с учетом сохранения стабильности продукта во время хранения и транспортировки. Кроме того, продукты по настоящему изобретению включают инструкцию по применению или другую информацию, которые содержат рекомендации врачу, медицинскому персоналу или пациенту по профилактике или лечению данного заболевания или нарушения. Другими словами изделие включает инструкцию, которая содержит указания или рекомендации по дозировке, включая, не ограничиваясь только ими, реальные дозы, методы контроля и другую информацию.
Более конкретно, настоящее изобретению относится к изделию, которое включает упаковочный материал, такой как коробка, бутылка, пробирка, флакон, контейнер, предварительно заполненный шприц, пульверизатор, инсуффлятор, внутривенный пакет, оболочка и т.п., и по меньшей мере одну стандартную лекарственную форму фармацевтического агента, которая содержится внутри указанного упаковочного материала, причем указанный фармацевтический агент представляет собой жидкий препарат, содержащий антитела. Упаковочный материал включает инструкцию, в которой указано, что указанные антитела можно применять для профилактики, лечения и/или контроля одного или более симптомов, связанных с нарушением, ассоциированным с аномальной экспрессией и/или активностью, например, α-интерферона, нарушением, ассоциированным с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или одной или более субъединиц рецептора α-интерферона, т.е. аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, пролиферативного нарушения, инфекционного заболевания и или одного или более симптомов указанных заболеваний, а также указаны конкретные дозы и конкретные курсы лечения, как описано в данном контексте.
Настоящее изобретение также относится к изделию, включающему упаковочный материал, такой как коробка, бутылка, пробирка, флакон, контейнер, предварительно заполненный шприц, пульверизатор, инсуффлятор, внутривенный пакет, оболочка и т.п., и по крайней мере одну стандартную лекарственную форму каждого фармацевтического агента, которая содержится внутри указанного упаковочного материала, причем один фармацевтический агент содержит жидкий препарат, содержащий антитела, которые специфично связываются с α-интерфероном, другой фармацевтический агент содержит профилактический или терапевтический агент, который отличается от антител, специфично связывающихся с α-интерфероном, а указанный упаковочный материал включает инструкцию, в которой указано, что указанные агенты можно применять для профилактики, лечения и/или контроля одного или более симптомов, связанных с нарушением, ассоциированным с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, с нарушением, ассоциированным с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или одной или более субъединиц рецептора α-интерферона, т.е. аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, пролиферативного нарушения, инфекции или одного или более симптомов указанных заболеваний, а также указаны конкретные дозы и конкретные курсы лечения, как описано в данном контексте.
Отрицательные действия (лекарственного средства), которые можно снизить или исключить способами по настоящему изобретению, указаны в инструкции по применению, которая прилагается к изделию для применения при профилактике, лечении и/или контроле одного или более симптомов, ассоциированных с аутоиммунным нарушением, воспалительным нарушением или инфекционным заболеванием. Указанными отрицательными действиями, которые можно снизить или исключить способами по настоящему изобретению, являются, не ограничиваясь только ими, признаки нарушения жизненно важных функций (такие как лихорадка, тахикардия, брадикардия, гипертензия, гипотензия), гематологические нарушения (такие как анемия, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения), головная боль, простуда, головокружение, тошнота, астения, боль в спине, боль в груди (тяжесть в груди), диарея, миалгия, боль, зуд, псориаз, ринит, потение, побочные реакции в участке инъекции и расширение кровеносных сосудов.
Кроме того, информационный материал, прилагаемый к изделию по настоящему изобретению, содержит сведения о том, что чужеродные белки также могут вызывать аллергические реакции, включая анафилаксию или синдром высвобождения цитозина. В информационном материале следует указывать, что возможные аллергические реакции могут проявляться в слабой степени, например, в виде зудящей сыпи слабой степени, а также в сильной степени, например, в виде эритродермии, синдрома Стивенса-Джонсона, васкулита или анафилаксии. В информационном материале также следует указывать, что анафилактические реакции (анафилаксия) могут проявляться в тяжелой степени и иногда могут приводить к фатальным гиперчувствительным реакциям. Аллергические реакции, включая анафилаксию, могут проявляться при введении в организм какого-либо чужеродного белка. Диапазон этих реакций изменяется от небольших проявлений, таких как крапивница или сыпь, до летальных системных реакций. Анафилактические реакции проявляются вскоре после введения, обычно в течение 10 мин после введения. У пациентов могут возникнуть следующие реакции: парестезия, гипотензия, отек гортани, психические расстройства, лицевая или фарингеальная болезнь Квинке, обструкция дыхательных путей, бронхоспастическое действие, крапивница и зуд, сывороточная болезнь, артрит, аллергический нефрит, гломерулонефрит, временный артрит или эозинофилия.
5.13. Специальные варианты осуществления изобретения
Таким образом, в настоящем изобретении предлагаются:
1. Стерильный, стабильный водный препарат, включающий антитело или его фрагмент, которое специфично связывается с α-интерфероном человека.
2. Препарат по варианту 1, где указанное антитело или его фрагмент не подвергались лиофилизации.
3. Препарат по варианту 1, где антитело или его фрагмент получены из иммуноглобулина, выбранного из группы, включающей иммуноглобулины типа IgA, IgE, IgM, IgD, IgY и IgG.
4. Препарат по варианту 1, где указанное антитело или его фрагмент обозначает изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 человека.
3. Препарат по п.1, где указанное антитело или его фрагмент получены из иммуноглобулина, выбранного из группы, включающей иммуноглобулины типа IgA, IgE, IgM, IgD, IgY и IgG.
4. Препарат по п.1, где указанное антитело или его фрагмент обозначает изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 человека.
5. Препарат по варианту 1, где указанное антитело или его фрагмент обозначает мышиное антитело или его фрагмент, гибридное антитело или его фрагмент, гуманизированное антитело или его фрагмент или антитело человека или его фрагмент.
6. Препарат по любому из вариантов 1-5, где указанное антитело или его фрагмент включает вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 1.
7. Препарат по любому из вариантов 0-0, где указанное антитело или его фрагмент включает вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 2.
8. Препарат по любому из вариантов 0-0, где указанное антитело или его фрагмент включает вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 1 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ №2.
9. Препарат по любому из вариантов 0-0, где указанное антитело обозначает антитело 13Н5, специфичное к α-интерферону человека.
10. Препарат по любому из вариантов 1-9, где концентрация указанного антитела или его фрагмента составляет по меньшей мере 50 мг/мл, по меньшей мере 60 мг/мл, по меньшей мере 70 мг/мл, по меньшей мере 80 мг/мл, по меньшей мере 90 мг/мл, по меньшей мере 100 мг/мл, по меньшей мере 120 мг/мл, по меньшей мере 150 мг/мл, по меньшей мере 160 мг/мл, по меньшей мере 180 мг/мл, по меньшей мере 200 мг/мл, по меньшей мере 250 мг/мл или по меньшей мере 300 мг/мл.
11. Препарат по любому из вариантов 1-9, где концентрация указанного антитела или его фрагмента составляет по меньшей мере 100 мг/мл.
12. Препарат по любому из вариантов 1-9, где концентрация указанного антитела или его фрагмента составляет по меньшей мере 125 мг/мл.
13. Препарат по любому из вариантов 1-9, где концентрация указанного антитела или его фрагмента составляет по меньшей мере 150 мг/мл.
14. Препарат по любому из вариантов 1-9, где концентрация указанного антитела или его фрагмента составляет по меньшей мере 175 мг/мл.
15. Препарат по любому из вариантов 1-9, где концентрация указанного антитела или его фрагмента составляет по меньшей мере 200 мг/мл.
16. Препарат по любому из вариантов 1-9, где концентрация указанного антитела или его фрагмента составляет от приблизительно 90 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл.
17. Препарат по любому из вариантов 1-9, где концентрация указанного антитела или его фрагмента составляет от приблизительно 110 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл.
18. Препарат по любому из вариантов 1-17, где указанный препарат включает также по меньшей мере один буферный компонент.
19. Препарат по любому из вариантов 1-18, где указанный препарат включает также по меньшей мере один эксципиент.
20. Препарат по варианту п.18 или 19, где указанный буферный компонент выбран из группы, включающей гистидин, цитрат, фосфат, глицин и ацетат.
21. Препарат по варианту 18 или 19, где указанным буферным компонентом является гистидин.
22. Препарат по варианту 21, где указанный гистидин присутствует в концентрации от приблизительно 1 нМ до приблизительно 200 нМ.
23. Препарат по варианту 21, где указанный гистидин присутствует в концентрации от приблизительно 10 нМ до приблизительно 50 нМ.
24. Препарат по варианту 21, где указанный гистидин присутствует в концентрации от приблизительно 20 нМ до приблизительно 30 нМ.
25. Препарат по варианту 21, где указанный гистидин присутствует в концентрации приблизительно 25 нМ.
26. Препарат по любому из вариантов 18 или 19, где указанным буферным компонентом является цитрат.
27. Препарат по варианту 26, где указанный цитрат присутствует в концентрации от приблизительно 1 нМ до приблизительно 200 нМ.
28. Препарат по варианту 26, где указанный цитрат присутствует в концентрации от приблизительно 10 нМ до приблизительно 50 нМ.
29. Препарат по варианту 26, где указанный цитрат присутствует в концентрации от приблизительно 20 нМ до приблизительно 30 нМ.
30. Препарат по варианту 26, где указанный цитрат присутствует в концентрации 25 нМ.
31. Препарат по варианту 19, где указанным эксципиентом является сахарид.
32. Препарат по варианту 31, где указанный сахарид является дисахаридом.
33. Препарат по варианту 32, где указанным дисахаридом является трегалоза или сахароза.
34. Препарат по варианту 32, где указанным дисахаридом является трегалоза.
35. Препарат по варианту 34, где указанная трегалоза присутствует в концентрации от приблизительно 1% до приблизительно 40%.
36. Препарат по варианту 34, где указанная трегалоза присутствует в концентрации от приблизительно 2% до приблизительно 20%.
37. Препарат по варианту 34, где указанная трегалоза присутствует в концентрации от приблизительно 4% до приблизительно 15%.
38. Препарат по варианту 34, где указанная трегалоза присутствует в концентрации приблизительно 8%.
39. Препарат по варианту 32, где указанным дисахаридом является сахароза.
40. Препарат по варианту 39, где указанная сахароза присутствует в концентрации от приблизительно 1% до приблизительно 40%.
41. Препарат по варианту 39, где указанная сахароза присутствует в концентрации от приблизительно 2% до приблизительно 20%.
42. Препарат по варианту 39, где указанная сахароза присутствует в концентрации от приблизительно 2% до приблизительно 15%.
43. Препарат по варианту 39, где указанная сахароза присутствует в концентрации приблизительно 5%.
44. Препарат по варианту 19, где указанным эксципиентом является полиол.
45. Препарат по варианту 44, где указанным полиолом является маннит.
46. Препарат по варианту 45, где указанный маннит присутствует в концентрации от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%.
47. Препарат по варианту 45, где указанный маннит присутствует в концентрации от приблизительно 0,5% до приблизительно 5%.
48. Препарат по варианту 45, где указанный маннит присутствует в концентрации приблизительно 1,5%.
49. Препарат по варианту 19, где указанным эксципиентом является соль.
50. Препарат по варианту 49, где указанной солью является хлорид натрия.
51. Препарат по варианту 50, где указанный хлорид натрия присутствует в концентрации от приблизительно 50 мМ до приблизительно 200 мМ.
52. Препарат по варианту 50, где указанный хлорид натрия присутствует в концентрации приблизительно 125 мМ.
53. Препарат по варианту 19, где указанным эксципиентом является поверхностно-активное вещество.
54. Препарат по варианту 53, где указанным поверхностно-активным веществом является полисорбат.
55. Препарат по варианту 54, где указанным полисорбатом является полисорбат 20 или полисорбат 80.
56. Препарат по варианту 54, где указанным полисорбатом является полисорбат 80.
57. Препарат по варианту 56, где указанный полисорбат 80 присутствует в концентрации от приблизительно 0,001% до приблизительно 2%.
58. Препарат по варианту 56, где указанный полисорбат 80 присутствует в концентрации приблизительно 0,02%.
59. Препарат по любому из вариантов 1-58, где указанный препарат характеризуется величиной рН от приблизительно 5,5 до 6,5.
60. Препарат по любому из вариантов 1-58, где указанный препарат характеризуется величиной рН приблизительно 6,0.
61. Препарат по любому из вариантов 1-60, где указанный препарат является изотоническим.
62. Препарат по любому из вариантов 1-61, где указанный препарат является стабильным при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 4 недель.
63. Препарат по любому из вариантов 1-61, где указанный препарат является стабильным при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
64. Препарат по любому из вариантов 1-61, где указанный препарат является стабильным при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
65. Препарат по любому из вариантов 1-61, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека при сравнении с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 4 недель.
66. Препарат по любому из вариантов 1-61, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека при сравнении с контрольным антителом до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
67. Препарат по любому из вариантов 1-61, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 80% связывающей способности в отношении α-интерферона человека при сравнении с контрольным антителом до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
68. Препарат по любому из вариантов 1-61, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека при сравнении с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 4 недель.
69. Препарат по любому из вариантов 1-61, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека при сравнении с контрольным антителом до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
70. Препарат по любому из вариантов 1-61, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 90% связывающей способности в отношении α-интерферона человека при сравнении с контрольным антителом до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
71. Препарат по любому из вариантов 1-61, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека при сравнении с контрольным антителом до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 4 недель.
72. Препарат по любому из вариантов 1-61, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека при сравнении с контрольным антителом до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
73. Препарат по любому из вариантов 1-61, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 95% связывающей способности в отношении α-интерферона человека при сравнении с контрольным антителом до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
74. Препарат по любому из вариантов 1-61, где указанное антитело или его фрагмент чувствительно к агрегации, фрагментации или дезамидированию.
75. Препарат по любому из вариантов 1-61, где по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела или его фрагмента образуют молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 4 недель.
76. Препарат по любому из вариантов 1-61, где по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела или его фрагмента образуют молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
77. Препарат по любому из вариантов 1-61, где по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела или его фрагмента образуют молекулярный агрегат при хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
78. Препарат по любому из вариантов 1-61, где по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела или его фрагмента фрагментируются при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 4 недель.
79. Препарат по любому из вариантов 1-61, где по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела или его фрагмента фрагментируются при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
80. Препарат по любому из вариантов 1-61, где по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела или его фрагмента фрагментируются при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
81. Препарат по любому из вариантов 1-61, где по данным ИОХ менее 60% указанного антитела или его фрагмента подвергаются дезамидированию при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 4 недель.
82. Препарат по любому из вариантов 1-61, где по данным ИОХ менее 30% указанного антитела или его фрагмента подвергаются дезамидированию при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
83. Препарат по любому из вариантов 1-61, где по данным ИОХ менее 60% указанного антитела или его фрагмента подвергаются дезамидированию при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
84. Препарат по любому из вариантов 1-61, где по визуальной оценке указанный препарат остается прозрачным и бесцветным при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
85. Препарат по любому из вариантов 1-61, где по визуальной оценке указанный препарат остается прозрачным и бесцветным при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
86. Препарат по любому из вариантов 1-85, где указанный препарат является инъекционным препаратом.
87. Препарат по варианту 86, где указанный препарат является пригодным для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения.
88. Препарат по варианту 87, где указанный препарат является пригодным для внутривенного введения, а концентрация антитела или его фрагмента составляет от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл.
89. Препарат по варианту 87, где указанный препарат является пригодным для подкожного введения, а концентрация антитела или его фрагмента составляет от приблизительно 70 мг/мл до приблизительно 250 мг/мл.
90. Препарат по любому из вариантов 1-85, где указанный препарат является пригодным для аэрозольного введения.
91. Стандартная фармацевтическая дозированная форма, пригодная для парентерального введения человеку, которая включает препарат антитела по любому из вариантов 1-85 в пригодном контейнере.
92. Стандартная фармацевтическая дозированная форма по варианту 91, где препарат антитела вводится внутривенно, подкожно или внутримышечно.
93. Стандартная фармацевтическая дозированная форма, пригодная для аэрозольного введения человеку, которая включает препарат антитела по любому из вариантов 1-85 в пригодном контейнере.
94. Стандартная фармацевтическая дозированная форма по варианту 93, где препарат антитела вводится интраназально.
95. Герметизированный контейнер, содержащий препарат по любому из вариантов 1-90.
96. Набор, включающий препарат по любому из вариантов 1-90.
97. Способ предотвращения, контроля, лечения или смягчения интенсивности симптомов воспалительного заболевания или нарушения, аутоиммунного заболевания или нарушения, пролиферативного заболевания, инфекционного заболевания, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или одной или более его субъединиц, или одного или более его симптомов, причем указанный способ заключается в том, что субъекту, который нуждается в лечении, вводят профилактически или терапевтически эффективное количество препарата антитела по любому из вариантов 1-90.
98. Способ по варианту 97, где заболеванием или нарушением является системная красная волчанка.
99. Способ по варианту 97, где заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, инсулинозависимый сахарный диабет, псориаз, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит и гломерулонефрит, идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ), дерматомиозит (ДМ, полимиозит (ПМ) и миозит с включенными тельцами (МВТ).
100. Способ по варианту 97, где заболеванием или нарушением является отторжение трансплантата или заболевание трансплантат-против-хозяина.
101. Способ по варианту 97, который заключается в том, что субъекту, который нуждается в лечении, вводят профилактически или терапевтически эффективное количество профилактического или терапевтического агента, которые не идентичен антителу или его фрагменту, которое специфично связывается с α-интерфероном.
102. Способ по варианту 101, где профилактическим или терапевтическим агентом является противовоспалительный, иммуномодулирующий агент, анти-ангиогенный агент или противораковый агент.
103. Стерильный, стабильный, водный препарат, включающий антитело 13Н5 к α-интерферону человека, а также гистидин, хлорид натрия, сахарозу, трегалозу или полисорбат 80.
104. Композиция по варианту 103, где указанная композиция включает антитело 13Н5 к α-интерферону человека, гистидин, трегалозу и полисорбат 80.
105. Композиция по варианту 104, где указанная композиция содержит от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону человека, от приблизительно 1 мМ до приблизительно 100 мМ гистидин, от приблизительно 1% до приблизительно 40% трегалозы и от приблизительно 0,001% до приблизительно 5% полисорбата 80 и где рН указанной композиции составляет от приблизительно 5 до приблизительно 7.
106. Композиция по варианту 104, где указанная композиция содержит от приблизительно 80 мг/мл до приблизительно 120 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону человека, от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ гистидин, от приблизительно 4% до приблизительно 20% трегалозы и от приблизительно 0,005% до приблизительно 1% полисорбата 80 и где рН указанной композиции составляет от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5.
107. Композиция по варианту 104, где указанная композиция содержит приблизительно 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону человека, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 8% трегалозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80 и где рН указанной композиции составляет приблизительно 6.
108. Композиция по варианту 103, где указанная композиция включает антитело 13Н5 к α-интерферону человека, гистидин, сахарозу и полисорбат 80.
109. Композиция по варианту 108, где указанная композиция содержит приблизительно 100 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону человека, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80 и где рН указанной композиции составляет приблизительно 6.
110. Композиция по варианту 108, где указанная композиция содержит приблизительно 125 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону человека, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80 и где рН указанной композиции составляет приблизительно 6.
111. Композиция по варианту 108, где указанная композиция содержит приблизительно 150 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону человека, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80 и где рН указанной композиции составляет приблизительно 6.
112. Композиция по варианту 108, где указанная композиция содержит приблизительно 175 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону человека, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80 и где рН указанной композиции составляет приблизительно 6.
113. Композиция по варианту 108, где указанная композиция содержит приблизительно 200 мг/мл антитела 13Н5 к α-интерферону человека, приблизительно 25 мМ гистидин, приблизительно 5% сахарозы и приблизительно 0,02% полисорбата 80 и где рН указанной композиции составляет приблизительно 6.
114. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанная композиция является изотонической.
115. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанный препарат стабилен при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 4 недель.
116. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанный препарат стабилен при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
117. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанный препарат стабилен при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
118. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 80% связывающей активности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, которое обозначает антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 4 недель.
119. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 80% связывающей активности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, которое обозначает антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
120. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 80% связывающей активности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, которое обозначает антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
121. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 90% связывающей активности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, которое обозначает антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 4 недель.
122. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 90% связывающей активности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, которое обозначает антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
123. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 90% связывающей активности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, которое обозначает антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
124. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 95% связывающей активности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, которое обозначает антитело до хранения при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 4 недель.
125. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 95% связывающей активности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, которое обозначает антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
126. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанное антитело или его фрагмент сохраняет по меньшей мере 95% связывающей активности в отношении α-интерферона человека по сравнению с контрольным антителом, которое обозначает антитело до хранения при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
127. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанное антитело или его фрагмент является чувствительным к агрегации, фрагментации или дезамидированию.
128. Композиция по любому из вариантов 104-113, где по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела или его фрагмента образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 40°С в течение меньшей мере 4 недель.
129. Композиция по любому из вариантов 104-113, где по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела или его фрагмента образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение меньшей мере 3 месяцев.
130. Композиция по любому из вариантов 104-113, где по данным ЭХВР менее 2% указанного антитела или его фрагмента образует молекулярный агрегат при хранении при приблизительно 5°С в течение меньшей мере 12 месяцев.
131. Композиция по любому из вариантов 104-113, где по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела или его фрагмента фрагментируется при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 4 недель.
132. Композиция по любому из вариантов 104-113, где по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела или его фрагмента фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
133. Композиция по любому из вариантов 104-113, где по данным ОФ-ЖХВР менее 5% указанного антитела или его фрагмента фрагментируется при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
134. Композиция по любому из вариантов 104-113, где по данным ИОХ менее 60% указанного антитела или его фрагмента подвергается дезамидированию при хранении при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере 4 недель.
135. Композиция по любому из вариантов 104-113, где по данным ИОХ менее 30% указанного антитела или его фрагмента подвергается дезамидированию при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
136. Композиция по любому из вариантов 104-113, где по данным ИОХ менее 60% указанного антитела или его фрагмента подвергается дезамидированию при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
137. Композиция по любому из вариантов 104-113, где по визуальной оценке указанный препарат является прозрачным и бесцветным при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 3 месяцев.
138. Композиция по любому из вариантов 104-113, где по визуальной оценке указанный препарат является прозрачным и бесцветным при хранении при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 12 месяцев.
139. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанный препарат является инъецируемым препаратом.
140. Композиция по варианту 139, где указанный препарат является пригодным для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения.
141. Препарат по варианту 140, где указанный препарат является пригодным для внутривенного введения.
142. Препарат по варианту 140, где указанный препарат является пригодным для подкожного введения.
143. Композиция по любому из вариантов 104-113, где указанный препарат является пригодным для аэрозольного введения.
144. Способ получения композиции по любому из вариантов 104- 113, заключающийся в том, что
а) раствор антитела 13Н5 концентрируют до концентрации от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл,
б) концентрированный раствор антитела 13Н5 подвергают диафильтрации в растворе, содержащем гистидин.
145. Способ по варианту 144, заключающийся также в том, что
(в) после диафильтрации раствор указанного антитела 13Н5, содержащий гистидин, концентрируют до концентрации от приблизительно 50 мг/мл до 250 мг/мл,
(г) концентрированный раствор антитела 13Н5 смешивают по меньшей мере с одним раствором, содержащим по меньшей мере один эксципиент.
146. Способ стабилизации антитела 13Н5, заключающийся в том, что указанное антитело смешивают с гидрохлоридом гистидина, трегалозой и полисорбатом 80 при рН приблизительно 6.
147. Способ по варианту 146, где концентрация указанного антитела 13Н5 составляет от приблизительно 80 мг/мл до приблизительно 120 мг/мл.
148. Способ стабилизации антитела 13Н5, заключающийся в том, что указанное антитело смешивают с гидрохлоридом гистидина, сахарозой и полисорбатом 80 при рН приблизительно 6.
149. Способ по варианту 148, где концентрация указанного антитела 13Н5 составляет от приблизительно 90 мг/мл до приблизительно 210 мг/мл.
150. Фармацевтическая стандартная лекарственная форма, пригодная для парентерального введения человеку, включающая препарат антитела по любому из вариантов 104-143, в пригодном контейнере.
151. Фармацевтическая стандартная лекарственная форма по варианту 150, где препарат антитела предназначен для введения внутривенно, подкожно или внутримышечно.
152. Фармацевтическая стандартная лекарственная форма, пригодная для аэрозольного введения человеку, включающая препарат антитела по любому из вариантов 104-143, в пригодном контейнере.
153. Фармацевтическая стандартная лекарственная форма по варианту 152, где препарат антитела предназначен для введения интраназально.
154. Герметизированный контейнер, содержащий препарат по любому из вариантов 104-143.
155. Набор, включающий препарат по любому из вариантов 104-143.
156. Способ предотвращения, контроля, лечения или смягчения интенсивности симптомов воспалительного заболевания или нарушения, аутоиммунного заболевания или нарушения, пролиферативного заболевания, инфекционного заболевания, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью α-интерферона, заболевания или нарушения, характеризующегося или ассоциированного с аномальной экспрессией и/или активностью рецептора α-интерферона или одной или более его субъединиц, или одного или более его симптомов, причем указанный способ заключается в том, что субъекту, который нуждается в лечении, вводят профилактически или терапевтически эффективное количество препарата антитела по любому из вариантов 104-143.
157. Способ по варианту 156, где заболеванием или нарушением является системная красная волчанка.
158. Способ по варианту 156, где заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, инсулинозависимый сахарный диабет, псориаз, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ), дерматомиозит (ДМ, полимиозит (ПМ) и миозит с включенными тельцами (МВТ).
159. Способ по варианту 156, где заболеванием или нарушением является отторжение трансплантата или заболевание трансплантат-против-хозяина.
160. Способ по варианту 97, заключающийся в том, что субъекту, который нуждается в лечении, также вводят профилактически или терапевтически эффективное количество профилактического или терапевтического агента, которые не идентичен антителу или его фрагменту, которое специфично связывается с α-интерфероном.
161. Способ по варианту 156, где профилактическим или терапевтическим агентом является противовоспалительный, иммуномодулирующий агент, анти-ангиогенный агент или противораковый агент.
140. Препарат по любому из вариантов 1-90 или 103-143, где указанный препарат является фармацевтически приемлемым препаратом.
Для специалиста в данной области представляется очевидным или он способен на основании простого экспериментирования установить, что возможно множество эквивалентов конкретных вариантов настоящего изобретения. Подразумевается, что такие эквиваленты включены в объем пунктов формулы изобретения.
Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные в описании заявки, включены в текст заявки в качестве ссылки в полном объеме, как, если бы каждая публикация, патент или патентная заявка цитировались отдельно.
Цитирование или обсуждение ссылки, приведенной в описании, не следует понимать, как признание того факта, что указанная работа является прототипом настоящего изобретения.
6. Примеры
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем. В указанных примерах описаны все варианты осуществления изобретения, которые представляются очевидными после ознакомления с рекомендациями, описанными в данном контексте.
6.1. Пример 1
Получение препарата антител 13Н5
В настоящем разделе описаны характеристики различных препаратов, содержащих антитела к α-интерферону человека. Представленные результаты получены с использованием антител 13Н5, если не указано иное. Антитела 13Н5 являются моноклональными антителами IgG1 человека, полученными методом рекомбинантных ДНК. Указанные антитела связываются с α-ИФ и ингибируют биологическую активность множества подтипов α-ИФ, но практически не ингибируют биологическую активность α-ИФ подтипа 21, β-ИФ или ω-ИФ. Антитела 13Н5, представленные в примерах, содержат тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ №1, и легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ №6.
6.1.1. Экспериментальные методы
Очищенные антитела 13Н5 получали стандартным методом в препаративном масштабе. Подробные условия культивирования клеточных культур и способы очистки антител описаны в находящейся на рассмотрении заявке US 60/909232, зарегистрированной 30 марта 2007 года. Очищенные антитела элюировали с конечной колонки 10 мМ Na-ацетатным буферным раствором (рН 5,2) при концентрации приблизительно 2,5 мг/мл. Концентрацию белка определяли по оптической плотности при 280 нм.
Очищенные антитела 13Н5 фильтровали на установке для нанофильтрации Planova 20N для удаления макрочастиц. Препараты антител 13Н5 получали фильтрацией в тангенциальном потоке (ФТП). Фильтрат антител 13Н5 после нанофильтрации концентрировали на лабораторной установке для фильтрации ФТП фирмы Millipore Labscale до концентрации приблизительно 25 мг/мл. Затем проводили диафильтрацию антител (5×) в соответствующем буферном растворе (например, 25 мМ гистидин-HCl, рН 6,0). После замены буферного раствора препарат антител концентрировали до приблизительно 150 мг/мл. В концентрат антител добавляли эксципиенты в виде исходных концентрированных растворов. Например, в каждую партию концентрата антител объемом 100 мл, добавляли 25 мл 25 мМ буферного раствора гистидин-HCl, содержащего 40% трегалозы (рН 6,0), при этом получали раствор, содержащий 8% трегалозы. Другие эксципиенты добавляли в концентрат антител на последующих стадиях. Например, после добавления трегалозы исходный раствор, содержащий 25 мМ гистидин-HCl, 8% трегалозы, 2% полисорбата 80 (рН 6,0), разбавляли в 100 раз раствором препарата антител, содержащим трегалозу, при этом получают раствор, содержащий 0,02% полисорбата 80. Раствор антител 13Н5 доводили до конечной концентрации 100±5 мг/мл конечным буферным раствором (например, 25 мМ гистидин-HCl, 8% трегалозы, 0,01% полисорбата 80, рН 6,0). Схема получения препарата 13Н5 представлена на фиг.1.
Параметры различных исследуемых препаратов 13Н5 приведены в таблице 1. Аликвоты однократных доз каждого препарата хранили в течение продолжительного периода времени (например, 1 мес, 2 мес, 3 мес и т.п.), а затем анализировали.
Таблица 1
Исследуемые препараты 13Н5
Препараты
рН
Концентрация (мг/мл)
А
25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия, 0,02% полисорбат 80
5,5
100
Б
25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия, 0,02% полисорбат 80
6
50, 100
в
25 мМ гастидин, 125 мМ хлорид натрия, 0,02% полисорбат 80
6,5
100
г
25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия, 1,5% трегалоза, 0,02% полисорбат 80
6
50, 100
Д
25 мМ гистидин, 8% трегалоза, 0,02% полисорбат 80
6
50, 100
Е
20 мМ цитрат натрия, 1,5% маннит, 100 мМ хлорид натрия, 0,02% полисорбат 80
6
100
Стабильность каждого препарата оценивали анализом физических свойств аликвот однократных доз, которые хранили в течение продолжительного периода времени. Некоторые аликвоты хранили при температуре, рекомендованной для хранения в клинических условиях (5°С). Другие аликвоты хранили при повышенной температуре (40°С) для имитации хранения в течение продолжительного периода времени.
Дополнительные условия хранения, которые воздействуют на стабильность препарата, включают, не ограничиваясь только ими, интенсивность облучения светом, длину волны, влажность воздуха, материал упаковки и материал пробки. Воздействие указанных параметров на стабильность препарата также определяли методами анализа, описанными в данном контексте.
Для оценки степени агрегации антител в препарате применяли эксклюзионную хроматографию (ЭХ), которую проводили в системе для ЖХВР Agilent 1100. Образцы разбавляли до концентрации 10 мг/мл. Разбавленный образец, содержащий 250 мкг белка, объемом 25 мкл наносили на колонку (TSK-Gel 3000, 7,8 мм × 30,0 см, фирма Tosoh Biosciences Corporation). Профиль элюирования белка регистрировали по оптической плотности потока элюата при 280 нм. Данные анализа обрабатывали с использованием программного обеспечения для автоинтеграции параметров ChemStation (фирма Agilent). Содержание белка в форме молекулярных агрегатов в различных препаратах в процентах представлено на фиг.1-9.
Для оценки степени фрагментации антител в препарате использовали ОФ-ЖХВР, которую проводили в системе ЖХВР Agilent 1100. Образцы анализировали на колонке PLRP-S (размер частиц 8 мкм, диаметр пор 4000 Å, 2,0×150 мм, фирма Michrom Bioresources). Профиль элюирования белка регистрировали по оптической плотности потока элюента при 280 нм. Данные анализа обрабатывали с использованием программного обеспечения для автоинтеграции параметров ChemStation (фирма Agilent). Содержание фрагментов антител в процентах в различных препаратах представлено на фиг.10 и 11.
Для определения С-концевого лизина и гетерогенности изоформ по заряду антител 13Н5 в различных препаратах применяли ионнообменную хроматографию (ИОХ). Анализ проводили в системе для ЖХВР Agilent 1100. Образцы анализировали на аналитической колонке Propac WCX-10G (4×250 мм, фирма Dionex). Данные анализа обрабатывали с использованием программного обеспечения для автоинтеграции параметров ChemStation (фирма Agilent). Содержание вариантов белка по заряду (определенное по площади пика, который элюируется перед основным пиком антитела, %), представлено на фиг.12 и 13.
Параметры указанных препаратов, такие как цвет, прозрачность и дисперсность у каждого образца оценивали визуально.
6.1.2. Результаты
Степень агрегации антител в различных препаратах 13Н5 оценивали методом эксклюзионной хроматографии. Образцы хранили при температуре 5°С или 40°С. Хранение при температуре 40°С использовали для имитации условий хранения в течение продолжительного времени. Результаты экспериментов представлены на фиг.2-14. Результаты, представленные на фиг.2 и 3, свидетельствуют о том, что при изменении условий получения препаратов антител 13Н5 изменяется профиль агрегации антител 13Н5. На фиг.4 показано влияние различных эксципиентов на стабильность препаратов антител 13Н5, которые хранили при температуре 40°С. Препарат Д, содержащий 8% трегалозы и 0,02% полисорбата 80, характеризуется самой низкой степенью агрегации. На фиг.5 показано влияние концентрации белка на стабильность препарата. При концентрации антител 100 мг/мл все исследуемые препараты характеризуются более низкой стабильностью по сравнению со стабильностью при концентрации 50 мг/мл. Антитела 13Н5 при концентрации 100 мг/мл (препарат Д) характеризуются более высокой стабильностью по сравнению со стабильностью антител 13Н5 при концентрации 50 мг/мл (препарат Б или Г). На фиг.6 показано, что рН указанного препарата (в интервале рН от 5 до 7) не влияет на стабильность. Результаты, представленные на фиг.7 и 9, свидетельствуют о том, что стабильность антител 13Н5 в препарате Д практически равна стабильности двух других жидких препаратов антител с высокой концентрацией (не относящихся к препаратам по настоящему изобретению), предназначенных для применения в клинической практике. На фиг.8 представлено сравнение стабильности различных препаратов с высокой концентрацией антител 13Н5, которые хранили при температуре 5°С. Препараты Б, Д и Г характеризуются идентичной стабильностью, но более высокой по сравнению с препаратом Е.
Степень фрагментации антител в различных препаратах 13Н5 определяли методом ОФ-ЖХВР. На фиг.10 и 11 показана степень фрагментации антител 13Н5 в препаратах Б и Д, которые хранили при температуре 40°С и 5°С, соответственно. Наблюдаемые степени фрагментации идентичны для двух препаратов и практически равны степени фрагментации другого жидкого препарата антител с высокой концентрацией (не относящегося к препаратам по настоящему изобретению).
Результаты визуальной оценки свойств препаратов 13Н5 после хранения в течение двух месяцев при температуре 5°С приведены в таблице 2.
Таблица 2
Визуальная оценка свойств препаратов 13Н5, которые хранили в течение двух месяцев при температуре 5°С
Препараты
рН
День 0
День 60
А
25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия, 0,02% полисорбат 80
5,5
бесцветный, прозрачный
бесцветный, легкая степень помутнения
Б
25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия, 0,02% полисорбат 80
6
бесцветный, легкая степень помутнения
бесцветный, легкая степень помутнения
В
25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия, 0,02% полисорбат 80
6,5
бесцветный, прозрачный
бесцветный, легкая степень помутнения
Г
25 мМ гистидин, 125 мМ хлорид натрия, 1,5% трегалоза, 0,02% полисорбат 80
6
бесцветный, легкая степень помутнения
бесцветный, легкая степень помутнения
Д
25 мМ гистидин, 8% трегалоза, 0,02% полисорбат 80
6
бесцветный, прозрачный
бесцветный, прозрачный
Е
20 мМ цитрат натрия, 1,5% маннит, 100 мМ хлорид натрия, 0,02% полисорбат 80
6
бесцветный, прозрачный
бесцветный, прозрачный
В результате установлено, что препарат Д характеризуется самой высокой стабильностью при всех исследуемых условиях. Препарат Д остается бесцветным и прозрачным после хранения в течение двух месяцев при температуре 5°С. Благодаря чрезвычайно высокой стабильности препарат Д был выбран в качестве перспективного препарата для применения в клинической практике в качестве препарата 13Н5 с высокой концентрацией. В описании заявки антитела 13Н5 в препарате Д при концентрации 100±5 мг/мл упоминаются как «препарат 13Н5 фД».
6.2. Пример 2
Физические характеристики препарата 13Н5 фД
В этом разделе описаны методы, которые можно использовать для дополнительной характеристики препарата 13Н5 фД, содержащего 100 мг/мл антител 13Н5 к α-интерферону человека в буферном растворе гистидин-HCl (25 мМ, рН 6,0), содержащем 8% трегалозы, 0,02% полисорбата 80 в стерильном водном растворе.
6.2.1. Эксклюзионная хроматография (ЭХ)
XL
Присутствие агрегатов и фрагментов антител в препаратах определяли методом эксклюзионной хроматографии. Исследуемые образцы наносили на колонку для ЭХВР (например, G3000 SW 5 мкм, 300 Å, 7,8×300 мм, фирма TosoHaas). В качестве подвижной фазы использовали раствор следующего состава: 0,1 М динатрий фосфат, 0,1 М сульфат натрия и 0,05% азид натрия (рН 6,7). Хроматографию проводили в изократических условиях при скорости потока 0,25-1,0 мл/мин. Элюируемый белок детектировали по поглощению в УФ при 280 нм, фракции, содержащие белок, собирали для последующего анализа. Относительное количество детектируемого белка любого типа определяли по площади пика продукта в процентах по отношению к общей площади всех остальных детектируемых пиков, за исключением исходного пика, который элюируется в исключенном объеме. Пики, элюируемые до пика мономера антител, соответствовали молекулярным агрегатам (в процентах), в то время как пики, элюируемые после пика мономера антител, но до пика буферного раствора, соответствовали фрагментам антител (в процентах). Гидродинамический радиус и молекулярную массу молекул, которые элюируются в виде индивидуальных пиков, определяли регистрацией много углового светорассеяния на серии детекторов.
Для оценки степени агрегации и фрагментации антител в препаратах, которые хранили в течение продолжительного периода времени (например, в течение более 9 мес) использовали метод ЭХ. Препараты хранили при различных температурах (например, 2-8°С, 20-24°С и 38-42°С). Препараты хранили при повышенной температуре (выше температуры хранения препаратов в клинических условиях 2-8°С) для имитации условий хранения в течение более 9 мес. Предполагается, что степень агрегации и фрагментации повышается в течение времени, следовательно, процессы указанных агрегации и фрагментации будут ускоряться при повышенной температуре. Если степени фрагментации и агрегации не изменяются в пределах каждого температурного интервала, то можно предположить, что хранение препаратов при повышенной температуре будет достаточно точно соответствовать увеличению временного интервала хранения при более низкой температуре.
-1
Можно также рассчитать логарифм зарегистрированной степени фрагментации/агрегации (log(степени)). Если наблюдается линейная зависимость величины log(степени) от обратной величины температуры хранения (1/Т (K), то можно рассчитать скорость агрегации/фрагментации препарата при любой температуре или, что более важно, рассчитать характеристики препарата после хранения при данной температуре в течение любого периода времени.
В тех случаях, когда пики, соответствующие молекулярным агрегатам и фрагментам, полностью не отделяются друг от друга или от пика мономера (например, при относительно низких степенях агрегации/фрагментации), метод ЭХ невозможно использовать для точного определения скорости фрагментации/агрегации.
6.2.2. Аналитическое ультрацентрифугирование
Для оценки степени агрегации/фрагментации препаратов антител можно также использовать метод аналитического ультрацентрифугирования (АУЦ), который является независимым методом определения коэффициентов седиментации макромолекул в жидком образце (которые определяют в сведбергах, S). Как и метод ЭХ, метод АУЦ позволяет отделять фрагменты/агрегаты антител от мономеров и детектировать их, а также получать информацию о молекулярной массе молекул. В отличие от ЭХ, метод АУЦ позволяет исключить вероятность потери агрегатов за счет твердофазного взаимодействия и повысить степень разделения различных типов макромолекул.
Эксперименты по определению скорости седиментации проводили методом АУЦ, например, на центрифуге Optima XL-A фирмы Beckman. Исследуемые образцы разбавляли до концентрации антител 0,5 мг/мл контрольным буферным раствором (например, содержащим 20 мМ лимонную кислоту, 100 мМ NaCl, 1,5% маннита, 50 мкМ диэтилентриаминопентауксусную кислоту, 0,02% полисорбата 80, рН 6,0). Разбавленный образец антител (415 мкл) и контрольный буферный раствор (412 мкл) помещали в центрифужные стаканы (12 мм), которые устанавливали в ротор AN-50Ti, и образцы уравновешивали при температуре 25°С. Образцы анализировали при 280 нм при скорости вращения ротора 42000 об/мин в полном вакууме. Для анализа каждой пробирки собирали данные 80 циклов сканирования. Результаты первого цикла сканирования каждого образца не использовали для обработки данных, чтобы исключить артефакты, связанные с мениском.
Полученные данные анализировали методом c(s), разработанным др. Peter Shuck (Национальный институт здравоохранения) с использованием программного обеспечения SEDFIT (версия 8.8) с приложением c(s). Полученные данные сканирования методом c(s), подставляли в уравнение Ламма (функция S) и рассчитывали распределение коэффициентов седиментации. Для расчета использовали следующие параметры: разрешение 400, доверительный интервал 0,75, ширина решетки 1000, парциальный удельный объем 0,7245, плотность буферного раствора 1,000 и вязкость буферного раствора 0,1002. Использовали также коэффициент трения, положение мениска и дна пробирки, а также независимое от времени значение помех. Детектируемые пики интегрировали и классифицировали следующим образом: для фрагментов коэффициент седиментации составлял от 0 до 6 S, для мономеров - от 6 до 9 S и для агрегатов - от 9 до 20 S.
АУЦ можно также использовать для характеристики препаратов антител с относительно низкой степенью агрегации и фрагментации. Метод АУЦ обеспечивает более эффективное отделение фрагментов и агрегатов антител от мономера в тех случаях, когда метод ЭХ не позволяет детектировать указанные фрагменты и агрегаты. Молекулярную массу агрегатов, рассчитанную методом АУЦ, также можно использовать для определения их состава (например, определять димеры или олигомеры).
Метод АУЦ по сравнению с ЭХ также характеризуется более высокой разрешающей способностью в отношении различных видов данной макромолекулы. Однако, при этом в первую очередь необходимо подобрать соответствующую степень разбавления образца, так как соотношение шум/сигнал для метода АУЦ зависит от концентрации антител в образце.
6.2.3. Измерение мутности
Агрегацию белка в препаратах антител можно также характеризовать по мутности. Мутность является мерой количества частиц, при котором частицы в растворе рассеивают свет и, таким образом, указанную величину можно использовать как меру агрегации или денатурации белков. Повышенная мутность свидетельствует о повышенной степени агрегации или об увеличении количества/размера частиц.
Мутность определяли на нефелометре (например, 2100AN или 2100N, фирма Hatch) согласно инструкции фирмы-производителя. Приблизительно 3-4 мл образца препарата переносили в стеклянную пробирку для анализа и дегазировали в течение 2 мин с использованием вакуумной системы. Дегазированный образец помещали в нефелометр (например, 2100AN или 2100N, фирма Hatch) и анализировали при комнатной температуре. Нефелометр калибровали с использованием стандарта STABLCAL (Stabilized Formazin Turbidity, фирма Hatch) при 40, 200, 1000 и 4000 NTU (нефелометрическая единица мутности) и контрольных суспензий формазина при 3, 6, 18, 30 и 60 NTU.
6.2.4. Характеристика частиц
Число и размер частиц в конкретном препарате определяли на анализаторе размеров и числа частиц (например, Beckman Coulter Multisizer 3) по инструкции фирмы-производителя.
6.2.5. Профиль вязкости
2
Вязкость препаратов антител измеряли с использованием вискозиметра (например, ViscoLab 4000, снабженный поршнем ViscoLab (0,3055", 1-20 сП), фирма Cambridge Applied Systems). Перед использованием вискозиметр калибровали соответствующими стандартами (например, S6S Reference Standard, фирма Koehler Instrument Company, Inc.). Вискозиметр помещали в водяную баню и уравновешивали систему при температуре 20°С. Поршень тестировали с использованием стандарта S6S (8,530 сП, 20,00°С), а также с использованием стандарта RODI НО (1,00 сП, 20,0°С). Между измерениями каждого отдельного типа раствора поршень тщательно очищали и промывали детергентом и водой. Затем систему охлаждали до температуры ≤2°С. Когда температура системы устанавливалась при ≤2°С, образец помещали в ячейку и поршень погружали в образец. После уравновешивания температуры образца с температурой ячейки начинали измерения. Температуру повышали со скоростью 1°С через каждые 7-10 мин до конечной температуры ≥25°С. Величину вязкости регистрировали перед повышением температуры. В ходе измерений поршень не останавливали, чтобы свести к минимуму необходимость повторного уравновешивания.
6.2.6. Дифференциальная сканирующая калориметрия
пл.
Для регистрации изменений термической стабильности антител в конкретном препарате использовали дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК). Температуры плавления (t) определяли на дифференциальном сканирующем калориметре (например, VP-DSC, фирма MicroCal, LLC) по инструкции фирмы-производителя. В одном варианте использовали калориметр VP-DSC при скорости сканирования 1,0°С/мин и в интервале температур 25-120°С, период фильтрования составлял 8 с, предварительное термостатирование 5 мин. Образцы диализовали против буферного раствора (10 мМ гистидин-HCl, рН 6) с использованием ячеек для диализа фирмы Pierce (3,5 кДа). Средняя концентрация моноклональных антител составляла 50 мкг/мл по данным поглощения при 280 нм. Температуры плавления определяли по инструкции фирмы-производителя с использованием встроенного программного обеспечения.
6.3. Биохимические характеристики препарата 13Н5 фД
6.3.1. Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (ЖХ/МС)
Для идентификации фрагментов деградации антител, обнаруженных методами ЭХ или АУЦ, использовали жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию (ЖХ/МС).
После проведения ЭХ собирали фракции, содержащие фрагменты деградации и инкубировали в присутствии N-гликозидазы F (PNGаза F) при температуре 37°С в течение ночи. PNGаза                                                                                                                                          F является амидазой, которую используют для дегликозилирования белков. Фермент расщепляет участки между остатками N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) и аспарагина во фрагментах с высоким содержанием маннозы, гибридных и комплексных олигосахаридов в составе N-гликопротеинов. Дегликозилированные образцы смешивали с восстанавливающим буферным раствором (например, 6,0 М гуанидин/HCl + 2,5 мг/мл ДТТ, рН 8,2) и выдерживали на водяной бане при температуре 56°С в течение 60 мин. Затем в образец добавляли 4-винилпиридин (фирма Aldrich Chem. Co., WI) и реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Дегликозилированные, восстановленные и алкилированные образцы немедленно наносили на колонку для ОФ-хроматографии для отделения модифицированных образцов от реагентов.
2
2
Дегликозилированные, восстановленные и алкилированные образцы фракционировали на колонке для ОФ-хроматографии (например, Jupiter, 5 мкм, С4, 300 А, 2,00×250 мм, фирма Phenomenex) в системе для ЖХВР (фирма Agilent 1100) в двойном градиенте (подвижная фаза А: 30% ацетонитрил/НО + 0,1% ТФУ, подвижная фаза Б: 50% ацетонитрил/НО + 0,1% ТФУ. Образцы разделяли в линейном градиенте (А→Б) в течение 16 мин при, скорости потока приблизительно 200 мкл/мин. Элюент пропускали через УФ-детектор, затем поток разделяли на две части (1:1), одну часть направляли через переключающий клапан в масс-спектрометр с ионной ловушкой (например, LTQ, фирма ThermoElectro, г. San Jose, CA), а другую часть отбрасывали.
2
Перед запуском цикла ЖХ/МС масс-спектрометр с ионной ловушкой калибровали с использованием смеси кофеин/ацетат L-Мет-Arg-Phe-Ala/HO и реагента Ultramark 162. Масс-спектрометрию с электроспреем (МС (ESI)) проводили в режиме полного сканирования в области положительно заряженных ионов. Для обработки полученных масс-спектров и определения молекулярных масс пептидов/белков по их исходным масс-спектрам использовали программу BioWork (фирма ThermoFinnigan). Затем полученные данные использовали для идентификации фрагментов деградации белков.
6.3.2. Дифференциальная сканирующая калориметрия
пл.
Для регистрации изменений термической стабильности антител в конкретном препарате использовали дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК). Температуры плавления (t) определяли на дифференциальном сканирующем калориметре (например, VP-DSC, фирма MicroCal, LLC) по инструкции фирмы-производителя. В одном варианте использовали калориметр VP-DSC при скорости сканирования 1,0°С/мин и в интервале температур 25-120°С, период фильтрования составлял 8 с, предварительное термостатирование 5 мин. Образцы диализовали против буферного раствора (10 мМ гистидин-HCl, рН 6) с использованием ячеек для диализа фирмы Pierce (3,5 кДа). Средняя концентрация моноклональных антител составляла 50 мкг/мл по данным поглощения при 280 нм. Температуры плавления определяли по инструкции фирмы-производителя с использованием встроенного программного обеспечения.
6.3.3. Изоэлектрическое фокусирование
Для подтверждения химической стабильности антител в данном препарате можно использовать измерение изоэлектрической точки (pI) антитела 13Н5. Изоэлектрические точки определяли в системе для электрофореза Pharmacia Biotech Multiphor 2, снабженной охлаждающим рециркулирующим термостатом 3 с регулируемой температурой и источником тока EPS 3501 XL. В предварительно сформированные амфолиновые гели (фирма Amersham Biosciences, pI 2,5-10) наносили по 5 мкг белка. Для определения относительных значений pI моноклональных антител использовали стандартную смесь с широким диапазоном pI (фирма Amersham, pI 3-10, 8 мкл). Электрофорез проводили при напряжении 1500 В, силе тока 50 мА в течение 105 мин. Гель фиксировали в фиксирующем растворе фирмы Sigma (5×), разбавленном дистиллированной водой (1×). Гель окрашивали в течение ночи при комнатной температуре с использованием красителя Simply Blue stain (фирма Invitrogen), a затем обесцвечивали раствором для промывки (этанол/уксусная кислота/вода, 25%:8%:67%). Изоэлектрические точки определяли на денситометре фирмы Bio-Rad с использованием калибровочных кривых.
6.3.4. Определение дисульфидных связей
2
2
Для регистрации стабильности дисульфидных связей в конкретном препарате антител использовали метод определения дисульфидных связей. Денатурацию образцов антител проводили при инкубации при 37°С в течение 1-3 ч в 10 мМ Na-фосфатном буферном растворе следующего состава: 250 мМ Nad, 5 мМ N-этилморфолин, 6 М гуанидин, рН 7,0. Денатурированные образцы разбавляли в 6 раз 100 мМ фосфатным буферным раствором, содержащим 0,1 мМ ЭДТУ, рН 7,0, в который добавляли эндопротеиназу Lys-C (фирма Roche), при этом соотношение фермент/белок составляло 1:10. Реакционные смеси инкубировали при температуре 37°С в течение 16-24 ч. В половину реакционной смеси добавляли 5-10 мкл 100 мМ ДТТ и инкубировали при 37°С в течение 1 ч для восстановления дисульфидных связей. После обработки ферментом Lys-C образцы фракционировали методом ОФ-ЖХВР (колонка: Phenomenex Jupiter, 5 мки, С 18, 2,1×250 мм, подвижная фаза А: HO+0,1% ТФУ, подвижная фаза Б: ацетонитрил + 0,1% ТФУ). Пептиды элюировали со скоростью потока 0,2 мл/мин в ступенчатом градиенте следующего профиля: 1) 0-2 мин, Б/А, 5%:95%, 2) 2-32 мин, Б/А, от 5 до 20%, 3) 32-132 мин, Б/А, от 20 до 40%, 4) 132-152 мин, Б/А, от 40 до 60%, 5) 152-155 мин, Б/А, от 60% до 95%. Элюент анализировали на УФ-детекторе, сопряженном с масс-спектрометром с ионной ловушкой LCQ или LTQ (фирма ThermoElectron). Перед запуском цикла масс-спектрометр с ионной ловушкой калибровали с использованием смеси с использованием смеси кофеин/ацетат L-MeT-Arg-Phe-Ala/HO и реагента Ultramark 162. Масс-спектрометрию с электроспреем (МС (ESI)) проводили в режиме полного сканирования в области положительно заряженных ионов. Для обработки полученных масс-спектров и определения молекулярных масс пептидов/белков по их исходным масс-спектрам использовали программу BioWork (фирма ThermoFinnigan). Сравнение МС-данных восстановленных и не восстановленных дитиотреитом образцов позволяет идентифицировать пептиды с дисульфидными связями.
6.3.5. Оценка аффинности связывания
on
off
d
off
on
Аффинность связывания моноклональнго антитела 13Н5, выделенного из препарата 13Н5 фД, оценивали методом поверхностного плазменного резонанса (см., например, статьи Jonsson и др., Biotechniques, 11(5), 620-627 (1991), Johne В., Molecular Biotechnology, 9(1), 65-71, (1989)) на приборе BIAcore 3000 (фирма BIAcore, Inc., Piscataway, NJ). Антителами 13Н5 покрывали чип СМ5, покрытый реагентом Prot-G. В качестве стандарта использовали чип Prot-G, покрытый антителами IgG человека (фирма Sigma), который использовали в качестве контроля изотипа. В качестве компонента для связывания с антителами 13Н5 можно использовать различные изотипы α-интерферона человека (см., US 2007/0014724 А1). Чип промывали буферным раствором HBS-EP, содержащим α-интерферон, со скоростью 25 мкл/мин. Чип инкубировали в течение 5 мин для связывания, а затем в течение 10 мин для диссоциации. Независимые измерения проводили после выдерживания чипов в растворе α-интерферона в различной концентрации (например, концентрация α-интерферона составляла от 10 нМ до 80 нМ). Чипы регенерировали при последовательной промывке растворами 20 мМ NaOH и 400 мМ NaCl со скоростью 100 мкл/мин в течение 0,4 мин. После сбора всех данных полученные кривые связывания обрабатывали согласно модели Лангмюра 1:1 с использованием программного обеспечения BIAevaluation (фирма BIAcore, Inc., Piscataway, NJ). Указанный алгоритм позволяет рассчитать как скорость связывания (k), так и скорость диссоциации (k). Затем с использованием полученной величины рассчитывают кажущуюся равновесную константу связывания k, которая представляет собой соотношение двух констант скоростей k/k. Более подробное описание расчета индивидуальных констант скоростей приводится в описании к программному обеспечению BIAevaluation (фирма BIAcore, Inc., Piscataway, NJ).
6.4. Характеристика жидких препаратов антител 13Н5 с ультравысокой концентрацией
Стабильность жидких препаратов, содержащих 125 мг/мл, 150 мг/мл, 175 мг/мл и 200 мг/мл антитела 13Н5, определяли с использованием экспериментальных методов, описанных выше. Основной препарат представлял собой раствор в композиции следующего состава: 25 мМ гистидин/HCl (рН 6,0), 5% сахарозы и 0,02% полисорбата 80. Результаты оценки стабильности препаратов антител с ультравысокой концентрацией приведены на фиг.15-18.
Получение высококонцентрированных жидких препаратов: очищенные антитела 13Н5 фильтровали на установке для нанофильтрации Planova 20N для удаления макрочастиц. Препараты антител 13Н5 получали фильтрацией в тангенциальном потоке (ФТП). Фильтрат антител 13Н5 (полученный после нанофильтрации) концентрировали до приблизительно 25 мг/мл на установке для фильтрации ФТП фирмы Миллипор. Затем проводили диафильтрацию антител (5×) в 25 мМ буферном растворе гистидин/HCl (рН 6,0), содержащем 5% сахарозы. После замены буферного раствора антитела концентрировали до концентрации, незначительно превышающей конечную концентрацию препарата. Полисорбат 80 добавляли при разбавлении 1:100 концентрированного препарата антител исходным концентрированным раствором, содержащим 25 мМ гистидин/HCl, рН 6,0, 5% сахарозы и 2% полисорбата 80. Конечную концентрацию антител 13Н5 доводили до необходимой концентрации конечным буферным раствором следующего состава: 25 мМ гистидин/HCl (рН 6.0), 5% сахарозы, 0,02% полисорбата 80.
Для оценки степени агрегации антител 13Н5 в высококонцентрированных жидких препаратах использовали эксклюзионную хроматографию (ЭХ). Образцы хранили при температуре 5°С или 40°С. Хранение при 40°С имитировало условий хранения в течение продолжительного времени. Результаты, полученные при хранении образцов при 40°С и 5°С, приведены на фиг.15 и 16, соответственно. Степень агрегации препарата антител 13Н5 незначительно увеличивается с увеличением концентрации антител. Степень агрегации антител в высококонцентрированном препарате антител 13Н5 сравнивали со степенью агрегации антител в контрольном препарате, содержащем антитела Z при концентрации 100 мг/мл.
Для оценки степени деградации антител в высококонцентрированных жидких препаратах антител 13Н5 использовали ионообменную хроматографию (ИОХ). Образцы хранили при температуре 5°С или 40°С. Хранение при 40°С имитировало условия хранения в течение продолжительного времени. Результаты, полученные при хранении образцов при 40°С и 5°С, приведены на фиг.17 и 18, соответственно. Таким образом, степень деградации антител 13Н5 не зависит от увеличения концентрации антител.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими конкретными вариантами осуществления изобретения и для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что в пределах сущности и объема изобретения возможны различные другие варианты, которые включены в объем пунктов прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные в описании, включены в текст заявки в качестве ссылки в полном объеме в каждом случае в той же степени, как, если бы каждый патент, патентная заявка и публикация цитировались отдельно. Кроме того, предварительные заявки на патент US 60/909117 и 60/909232, зарегистрированные 30 марта 2007 г., включены в описание заявки в полном объеме в качестве ссылок.