СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОЗНОГО РАКА

1. Способ лечения фиброзного рака или повышения эффективности противораковой терапии у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества агониста сывороточного амилоида Р (SAP).
2. Способ по п. 1, где агонист SAP выбран из небольшой молекулы, нуклеиновой кислоты или полипептида.
3. Способ по п. 1 или 2, где агонистом SAP является полипептид SAP.
4. Способ по любому из п.п. 1-3, где агонистом SAP является гликозилированный человеческий полипептид SAP, содержащий N-связанную олигосахаридную цепь, где по меньшей мере одна ветвь олигосахаридной цепи заканчивается группой α2,3-связанной сиаловой кислоты.
5. Способ по п. 4, где все ветви олигосахаридной цепи заканчиваются группой α2,3-связанной сиаловой кислоты.
6. Способ по п. 4, где олигосахаридная цепь, по существу, не содержит групп α2,3-связанной сиаловой кислоты.
7. Способ по любому из п.п. 3-6, где указанный полипептид включает аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности SEQ ID NO:1.
8. Способ по любому из п.п. 3-6, где указанный полипептид включает аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична последовательности SEQ ID NO:1.
9. Способ по любому из п.п. 3-8, где указанным полипептидом является гибридный белок, содержащий домен SAP и один или более гетерологичных доменов.
in vivo
in vivo
10. Способ по п.9, где один или более гетерологичных доменов способствуют улучшению одного или более свойств, таких как стабильность , время полужизни , поглощение/включение, локализация или распределение в ткани, образование белковых комплексов и/или очистка.
11. Способ по любому из п.п. 3-9, где указанный полипептид содержит один или более модифицированных аминокислотных остатков.
12. Способ по п.11, где один или более модифицированных аминокислотных остатков представляют собой ПЭГилированную аминокислоту, пренилированную аминокислоту, ацетилированную аминокислоту, биотинилированную аминокислоту и/или аминокислоту, конъюгированную с органическим дериватизирующим агентом.
13. Способ по любому из п.п. 1-3, где агонист SAP выбран из анти-FcγRI антитела, анти-FcγRII антитела, анти-FcγRIII антитела, перекрестносвязанного анти-FcγR антитела, агрегированного антитела IgG или перекрестносвязанного антитела IgG.
14. Способ по любому из п.п. 1-13, где агонист SAP вводят способом, выбранным из местного введения, введения путем инъекции, введения путем внутривенной инъекции, введения путем подкожной инъекции, введения путем ингаляции, введения с помощью депо-препарата или насоса для непрерывного высвобождения или из их комбинаций.
15. Способ по любому из п.п. 1-14, где указанный способ также включает введение пациенту противоракового терапевтического средства.
16. Способ по п.15, где противораковое терапевтическое средство выбрано из химиотерапевтических средств, средств на основе антител, ингибиторов тирозинкиназы, иммуномодулирующих средств, биологических агентов и их комбинаций.
17. Способ по п.16, где химиотерапевтическое средство выбрано из средств, которыми являются, но не ограничиваются ими: актиномицин D, альдеслейкин, алитретиноин, все транс-ретиноевые кислоты/ATRA, альтретамин, амсакрин, аспарагиназа, азацитидин, азатиоприн, бацилла Кальметта-Герена/БЦЖ, гидрохлорид бендамустина, бексаротен, бикалутамид, блеомицин, бортезомид, бусульфан, капецитабин, карбоплатин, карфилзомиб, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин/цисплатина, кладрибин, циклофосфамид/цитофосфан, цитарабин, дакарбазин, даунорубицин/дауномицин, денилейкин дифитокс, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, флударабин, фторурацил (5-FU), гемцитабин, гозерелин, гидрокортизон, гидроксимочевина, идарубицин, ифосфамид, интерферон-альфа, иринотекан CPT-11, лапатиниб, леналидомид, лейпролид, мехлоретамин/хлорметин/мустин/HN2, меркаптопурин, метотрексат, метилпреднизолон, митомицин, митотан, митоксантрон, остреотид, опрелвекин, оксалиплатин, паклитаксел, памидронат, пегаспаргаза, пегфилграстим, ПЭГ-интерферон, пеметрексед, пентостатин, фенилаланиновый аналог горчичного газа, пликамицин/митрамицин, преднизон, преднизолон, прокарбазин, ралоксифен, ромиплостим, сарграмостим, стрептозоцин, тамоксифен, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, талидомид, тиогуанин, тиофосфамид/тиотепа, тиотепа, гидрохлорид топотекана, торемифен, третиноин, валрубицин, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, вориностат, золендроновая кислота и их комбинации.
18. Способ по п.16, где агент на основе антитела выбран из таких агентов, как, но не ограничивающихся ими, алемтузумаб, бевацизумаб, цетуксимаб, фрезолимумаб, гемтузумаб, озогамицин, ибритумомаб тиуксетан, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, трастузумаб DM1 и их комбинации.
19. Способ по п.16, где ингибитор тирозинкиназы выбран из таких агентов, как, но не ограничивающихся ими, акситиниб, бафетиниб, бозутиниб, цедираниб, кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, лапатиниб, нератиниб, нилотиниб, пазопаниб, понатиниб, хизартиниб, регорафениб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, ваталаниб и их комбинации.
20. Способ по п.16, где иммуномодулирующее средство выбрано из таких агентов, как, но не ограничивающихся ими, талидомид, леналидомид, помалидомид, метотрексат, лефлуномид, циклофосфамид, циклоспорин A, миноциклин, азатиоприн, такролимус, метилпреднизолон, микофенолят мофетил, рапамицин, мизорибин, дезоксиспергуалин, брехинар, 5,6-диметилксантон-4-уксусная кислота (DMXAA), лактоферрин, поли-AU, полиI:полиC12U, поли-ICLC, имихимод, резихимод, неметилированный CpG-динуклеотид (CpG-ODN) и ипилумумаб.
21. Способ по п.16, где ингибитором тирозинкиназы является ингибитор Янус-киназы, выбранный из агентов, таких как, но не ограничивающихся ими, AC-430, AZD1480, барицитиниб, BMS-911453, CEP-33779, CYT387, GLPG-0634, INCB18424, лестауртиниб, LY2784544, NS-018, пакритиниб, руксолитиниб, TG101348 (SAR302503), тофацитиниб, VX-509, R-348, R723 и их комбинации.
22. Способ по п.16, где биологический агент выбран из таких агентов, как, но не ограничивающихся ими, IL-2, IL-3, эритропоэтин, G-CSF, филграстим, интерферон-альфа, бортезомиб и их комбинации.
23. Способ по п.15, где противораковое терапевтическое средство выбрано из таких агентов, как, но не ограничивающихся ими, AB0024, AZD1480, AT-9283, BMS-911543, CYT387, эверолимус, гивиностат, иметелстат, лестауртиниб, LY2784544, NS-018, мышьяк для перорального введения, пакритиниб, панобиностат, ПЭГ-интерферон альфа-2a, помалидомид, прациностат, руксолитиниб, TAK-901 и TG101438 (SAR302503).
24. Способ по п.15, где одним или более дополнительными активными агентами является руксолитиниб.
25. Способ по любому из п.п. 15-24, где агонист SAP и один или более дополнительных активных агентов приготавливают в виде одного препарата.
26. Способ по любому из п.п. 15-24, где агонист SAP и один или более дополнительных активных агентов вводят одновременно.
27. Способ по любому из п.п. 15-24, где агонист SAP и один или более дополнительных активных агентов вводят в различные периоды времени для достижения перекрывающихся терапевтических эффектов у пациента.
28. Способ по любому из п.п. 1-27, где рак выбран из таких заболеваний, как, но не ограничивающихся ими, миелофиброз, рак желудка, рак поджелудочной железы, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретикулоэндотелиоз, множественная миелома, медуллобластома, миелоидный лейкоз и острый лимфоцитарный лейкоз.
29. Способ по любому из п.п. 1-28, где указанным раковым заболеванием является миелофиброз.
30. Способ по п. 29, где миелофиброзом является первичный миелофиброз, миелофиброз на фоне истинной полицитемии или миелофиброз на фоне эссенциальной тромбоцитемии.
31. Способ по п. 29 или 30, где агонист SAP, взятый отдельно или в комбинации с дополнительным противораковым терапевтическим средством, вводят в соответствии со схемой введения доз, эффективных для снижения объема селезенки по меньшей мере на 25% по сравнению с базовым уровнем.
32. Способ по п.31, где агонист SAP, взятый отдельно или в комбинации с дополнительным противораковым терапевтическим средством, вводят в соответствии со схемой введения доз, эффективных для снижения объема селезенки по меньшей мере на 50% по сравнению с базовым уровнем.
33. Способ по любому из п.п. 29-32, где агонист SAP, взятый отдельно или в комбинации с дополнительным противораковым терапевтическим средством, вводят в соответствии со схемой введения доз, эффективных для снижения баллов для всех симптомов по шкале MPN-SAF по меньшей мере на 25% по сравнению с базовым уровнем.
34. Способ по п.33, где агонист SAP, взятый отдельно или в комбинации с дополнительным противораковым терапевтическим средством, вводят в соответствии со схемой введения доз, эффективных для снижения баллов для всех симптомов по шкале MPN-SAF по меньшей мере на 50% по сравнению с базовым уровнем.
35. Способ по любому из п.п. 29-34, где агонист SAP, взятый отдельно или в комбинации с дополнительным противораковым терапевтическим средством, вводят в соответствии со схемой введения доз, эффективных для повышения уровня гемоглобина по меньшей мере до 1 г/л по сравнению с базовым уровнем.
36. Способ по любому из п.п. 29-35, где агонист SAP, взятый отдельно или в комбинации с дополнительным противораковым терапевтическим средством, вводят в соответствии со схемой введения доз, эффективных для повышения уровня гемоглобина по меньшей мере до 100 г/л, где базовый уровень гемоглобина составляет менее, чем 100 г/л.
37. Способ по любому из п.п.29-36, где агонист SAP, взятый отдельно или в комбинации с дополнительным противораковым терапевтическим средством, вводят в соответствии со схемой введения доз, эффективных для снижения трансфузии эритроцитов (RBC) по меньшей мере на 25% по сравнению с базовым уровнем.
38. Способ по любому из п.п. 29-36, где агонист SAP, взятый отдельно или в комбинации с дополнительным противораковым терапевтическим средством, вводят в соответствии со схемой введения доз, эффективных для снижения трансфузии эритроцитов (RBC) по меньшей мере на 50% по сравнению с базовым уровнем.
39. Способ по любому из п.п. 29-36, где агонист SAP, взятый отдельно или в комбинации с дополнительным противораковым терапевтическим средством, вводят в соответствии со схемой введения доз, эффективных для достижения независимости от трансфузии RBC.
40. Способ по любому из п.п. 29-39, где агонист SAP, взятый отдельно или в комбинации с дополнительным противораковым терапевтическим средством, вводят в соответствии со схемой введения доз, эффективных для снижения трансфузии тромбоцитов по меньшей мере на 25%.
41. Способ по любому из п.п. 29-39, где агонист SAP, взятый отдельно или в комбинации с дополнительным противораковым средством, вводят в соответствии со схемой введения доз, эффективных для снижения трансфузии тромбоцитов по меньшей мере на 50%.
42. Способ по любому из п.п. 28-41, где указанный способ включает введение агониста SAP и дополнительного противоракового терапевтического средства в соответствии со схемой введения доз, эффективных для снижения одного или более побочных эффектов по сравнению со способом лечения, который включает введение только одного дополнительного противоракового терапевтического средства.
43. Способ по любому из п.п. 28-42, где введение агониста SAP не приводит к миелосупрессии, ассоциированной с лечением, или не индуцирует такую миелосупрессию.
44. Способ по любому из п.п. 1-43, где указанный пациент или раковое заболевание является невосприимчивым к химиотерапии, является резистентным к химиотерапии или не поддается лечению химиотерапией до начала лечения агонистом SAP.
45. Способ по любому из п.п. 1-43, где указанный пациент или раковое заболевание является невосприимчивым к лечению ингибитором JAK-киназы, или является резистентным к такому лечению, или не поддается лечению ингибитором JAK-киназы, или эффективность этого ингибитора снижается до начала лечения агонистом SAP.
46. Способ по любому из п.п. 1-45, где у пациента до начала лечения агонистом SAP был диагностирован фиброз костного мозга, оцениваемый баллом 3 в соответствии с Европейским Соглашением о присвоении баллов тяжести фиброза костного мозга.
47. Способ по любому из п.п. 1-45, где у пациента до начала лечения агонистом SAP был диагностирован фиброз костного мозга, оцениваемый баллом 2 в соответствии с Европейским Соглашением о присвоении баллов тяжести фиброза костного мозга.
48. Способ по любому из п.п. 1-28, где указанным раковым заболеванием является рак поджелудочной железы.
49. Способ лечения фиброзного рака или повышения эффективности противораковой терапии у пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или более агонистов SAP в комбинации с одним или более дополнительными активными агентами.