Способ дифференциальной диагностики хронических воспалительных заболеваний и другой патологии кишечника в детском возрасте
METHOD FOR DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS OF CHRONIC INFLAMMATORY DISEASES AND OTHER INTESTINAL PATHOLOGY IN CHILDHOOD

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к ультразвуковой диагностике и гастроэнтерологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики хронических воспалительных заболеваний (ВЗК) и другой патологии кишечника у детей.
Одной из важных проблем в педиатрии в настоящее время являются хронические ВЗК. Термин «ВЗК» обычно используют для объединения двух заболеваний - болезни Крона и язвенного колита, схожих по механизмам развития воспаления, структурным изменениям стенки кишки и клиническими проявлениями. В последние годы отмечается постоянный рост заболеваемости ВЗК в детском возрасте [Воробьев, Г.И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника / Г.И. Воробьев, И.Л. Халиф // М.: Миклош, 2008. - 400 с.], при этом в России регистрируется ежегодно 10-20 случаев воспалительных заболеваний кишечника на 10 тысяч детского населения.
Классическим способом диагностики ВЗК является проведение эндоскопии и последующее гистологическое исследование биоптата. Известен способ диагностика болезни Крона у детей. Согласно данному способу, в биоптате слизистой оболочки кишки определяют содержание новообразованных лимфоидных узелков с перифокальным фиброзом, наличие дистрофически измененных эпителиальных клеток, адгезию лимфоцитов к апикальной мембране эпителия и образование невромоподобных структур и при наличии тетрады признаков диагностируют болезнь Крона.
(См. Патент RU 2125264; МПК G01N 33/48; заявл. 10.02.1997, опубл. 20.01.1999).
Однако методика колоноскопии у детей имеет серьезные ограничения к применению: метод является инвазивным, а взятие биоптата из воспаленного участка кишки часто сопровождается кровотечением, что потенциально опасно для пациента. При этом, колоноскопию всем детям необходимо проводить под общим наркозом.
Существует также способ рентгенодиагностики болезни Крона, неспецифического колита у детей с помощью антеградного контрастирования кишечника [Шаплов Д.С. Рентгеносемиотика воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) у детей: дис. … канд. мед. наук: 14.00.19,14.00.09 / Шаплов Денис Сергеевич. - Москва, 2009. - 162 с.]. Однако этот способ имеет ряд существенных недостатков: лучевая нагрузка на организм ребенка, индивидуальная непереносимость сульфата бария, снижающее эффективность диагностики порционное поступление контрастного вещества, низкая чувствительность метода в начальной стадии заболевания.
В последнее время для диагностики ВЗК рекомендуется использование способа оценки уровня фекального кальпротектина (ФК) как маркера воспаления слизистой оболочки толстой кишки [Fecal sample test device and methods of use, US, 7780915, 24.08.2010]. Об эффективности этой методики свидетельствуют и наблюдения отечественных исследователей [Татьянина О.Ф., Потапов А.С., Намазова-Баранова Л.С., Цимбалова Е.Г., Кучеренко А.Г. Возможности кальпротектина в диагностике воспалительных заболеваний кишечника у детей // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2009. - №1. - С. 42-48]. Однако доступность этой методики в практическом здравоохранении, к сожалению, ограничена.
Наиболее близким к заявленному нами способу является Способ дифференциальной диагностики хронических воспалительных заболеваний кишечника у детей. В соответствии с данным способом, проводят ультразвуковое трансабдоминальное исследование тонкой и толстой кишки в продольной и поперечной проекциях. Трансабдоминальное исследование проводят нативно в положении пациента на спине. Для визуализации всех отделов тонкой кишки в качестве ориентиров принимают петли кишки без гаустр. Для визуализации толстой кишки в качестве ориентиров принимают гаустры. С помощью импульсной доплерометрии определяют скорость кровотока в ветвях мезантериальных артерий. Проводят трансперинеальное исследование аноректальной зоны в положении пациента на левом боку с согнутыми ногами. Датчик устанавливают непосредственно в анальную ямку, смещая его от лона к крестцу в процессе сканирования в двух проекциях - продольной и продольно-косой. В качестве ориентиров принимают крестец, симфиз, анальный канал. Оценивают состояние дистального отдела ампулы прямой кишки. Полученные показатели сравнивают с критериями нормы. При наличии изменений со стороны тонкой кишки: увеличении толщины стенки более 2 мм, повышении ее эхогенности, сужении просвета кишки; при наличии изменений со стороны толстой кишки: сглаженности гаустр, бугристости контуров, увеличении толщины стенки более 2,5 мм, толщины ее слизистого слоя - более 1 мм, а подслизистого - более 0,5 мм, отсутствии четкой дифференцировки слоев, повышении эхогенности подслизистого слоя, сужении просвета кишки, повышении скорости кровотока в ветвях мезантериальных артерий более 7,0 см/сек; при наличии изменений близлежащих органов: повышении эхогенности большого сальника, окутывании сальником измененных воспалительным процессом петель толстой и тонкой кишки, увеличении длины мезантериальных и парааортальных лимфатических узлов более 10 мм, наличии свободной жидкости в брюшной полости; при наличии изменений со стороны аноректальной зоны: увеличении толщины стенки ампулы прямой кишки более 2,5 мм, повышении эхогенности перинеальной подкожно-жировой клетчатки, наличии аноректальных свищей и парапроктитов судят о наличии гиперплазии стенки тонкой, толстой кишки в пораженных отделах, гиперплазии мезантериальных, парааортальных лимфатических узлов, реактивных изменений большого сальника, а также наличии воспалительного поражения перинеальной области и диагностируют болезнь Крона. При наличии изменений со стороны только толстой кишки: сглаженности гаустр, ровности контуров, увеличении толщины ее стенки более 2,5 мм, толщины слизистого слоя - более 1 мм, подслизистого - более 0,5 мм, снижении ее четкой дифференцировки, понижении эхогенности подслизистого слоя, отсутствии сужения просвета кишки, повышении скорости кровотока в ветвях мезантериальных артерий более 7,0 см/сек; при наличии изменений близлежащих органов: увеличении длины мезантериальных, парааортальных лимфатических узлов более 10 мм, отсутствии реактивных изменений сальника, увеличении толщины стенки ампулы прямой кишки более 2,5 мм без поражения перинеальной области судят о гиперплазии стенки толстой кишки и мезантериальных, парааортальных лимфатических узлов и диагностируют неспецифический язвенный колит (См. патент RU №2556573; МПК А61В 8/08, А61В 8/06; заявл. 25.06.2014, опубл. 10.07.2015, Бюл. №19).
Однако: а) дифференциальная диагностика согласно этому методу весьма сложна и трудоемка (необходимо последовательно проанализировать 18 признаков); б) методика не включает в себя оценку современных простых и эффективных для диагностики показателей ультразвуковой компрессионной эластографии [Giannetti, A., Matergi, М., Biscontri, М. et al. Real-time cystography in Crohn's disease: feasibility in daily clinical practice. J Ultrasound. V. 20,147-155 (2017)].
Таким образом, в педиатрии в настоящее время нет простого, доступного практическому здравоохранению и не имеющего серьезных ограничений метода дифференциальной диагностики ВЗК и другой патологии кишечника, что определяет актуальность данной проблемы.
С учетом вышеизложенного нами был разработан новый простой подход к дифференциальной диагностике хронических воспалительных заболеваний и другой патологии кишечника в детском возрасте на основе метода ультразвукового исследования с компрессионной эластографией (УЗИ + КЭ).
Техническим результатом заявляемого способа является повышение точности диагностики при упрощении методики исследования.
Поставленный технический результат достигается тем, что способ дифференциальной диагностики хронических воспалительных заболеваний (ВЗК) и другой патологии кишечника в детском возрасте заключается в использовании результатов ультразвуковой диагностики. В соответствии с изобретением, используют два ультразвуковых показателя, а именно: КЭ - значение показателя ультразвуковой компрессионной эластографии, при этом оценивают два случая: 1 - отсутствие категории 1А эластографического типа прокрашивания на эластограмме толстого кишечника, и 2 - наличие вышеуказанной категории, а также используют второй оценочный показатель МА - межпетлевой асцит, учитывая два случая. 1 - отсутствие межпетлевого асцита и 2 - наличие данного показателя; далее проводят расчет классификационных значений меток: Нет ВЗК и Есть ВЗК последовательно по двум оригинальным математическим формулам:
Нет ВЗК = 1,1 × КЭ + 85,5 × МА - 43,4
Есть ВЗК = 0,0 × КЭ + 163,6 × МА - 156,7,
где КЭ - значение показателя ультразвуковой компрессионной эластографии: 1 - нет категории 1a, 2 - есть категория 1a; МА - значение ультразвукового признака межпетлевого асцита: 1 - нет асцита, 2 - есть асцит,
с последующим определением правильного диагноза по метке, имеющей максимальное значение
В ходе разработки способа дифференциальной диагностики хронических воспалительных заболеваний и другой патологии кишечника в детском возрасте нами было первоначально проанализировано диагностическое значение ряда ультразвуковых признаков в выявлении ВЗК. Обследовано 79 детей (средний возраст 9,8+1,4 года). Из них 21 ребенок без признаков кишечных расстройств (1-я подгруппа) и 58 - с клинической картиной патологии ТК. Всем детям иммунно-флюоресцентным методом (ИФА) определено значение ФК. В 1-ю подгруппу вошли здоровые дети с отсутствием клинических признаков патологии толстого кишечника, с отсутствием жалоб, с нормальными показателями лабораторных анализов; во всех случаях значения ФК были <50 мкг/г. 58 детей с клинической картиной поражения толстого кишечника (ТК) по уровню ФК были распределены в 3 подгруппы: 2-я подгруппа - 25 детей с нормальными значениями ФК (<50 мкг/г) и функциональной патологией, 3-я подгруппа - 24 ребенка с умеренным повышением ФК (50-120 мкг/г) и функциональной/пограничной патологией и 4-я подгруппа - 9 детей с двух- и более кратным увеличением уровня ФК (более 120 мкг/г) и эндоскопическими маркерами распространенного эрозивно-язвенного колита либо сегментарного эрозивно-язвенного поражения толстой кишки (признаки ВЗК). Всем детям также выполнено УЗИ + КЭ на аппарате «Phillips IU 22» конвексным (9-4 МГц) и линейным (5-12 МГц) датчиками. Проанализированы следующие УЗ признаки: 1) ТС - отсутствие или наличие участков утолщения стенки толстого кишечника (до 3 мм или 3 мм и более), 2) СС - отсутствие или наличие значительных нарушений стратификация стенки толстого кишечника, 3) МЛ - отсутствие или наличие выявления увеличенных мезентериальных лимфоузлов, 4) МА - наличие или отсутствие признаков межпетлевого асцита, 5) ЦДК - отсутствие или наличие значительного усиления кровотока в стенке толстого кишечника, 6) КЭ - наличие или отсутствие 1А эластографического типа на эластограмме (синий жесткий тип) при компрессии толстого кишечника. Диагностическая информативность каждого из УЗ признаков в выявлении ВЗК определялась по значению чувствительности (Ч), специфичности (С) и диагностической эффективности (ДЭ); в качестве референтного показателя использовано значение уровня ФК с положительным критерием >120 мкг/г.
Показатели Ч, С и ДЭ изученных признаков в разделении лиц 2-3 и 4 подгрупп оказались следующими: ТС - 88,9, 87,8, 87,9% (р<0,0001), СС - 77,8, 95,9, 93,1% (р<0,0001), МЛ - 33,3, 57,1, 53,4% (р=0,591), МА - 88,9, 100,0, 98,3% (р<0,0001), ЦДК - 88,9, 100,0, 98,3% (р<0,0001), КЭ - 88,9, 97,9, 96,5% (р<0,0001), соответственно. Полученные данные позволили прийти к заключению, что ультразвуковой показатель обнаружения увеличенных мезентериальных лимфоузлов не имеет существенного диагностического значения в выделении детей с ВЗК среди лиц с клиническими признаками патологии ЖКТ. Остальные изученные УЗ признаки могут быть эффективно использованы для диагностики ВЗК у детей.
На втором этапе разработки способа дифференциальной диагностики оценена возможность сочетанного применения изученных ультразвуковых признаков для повышения точности диагноза ВЗК. Использована методика множественного дискриминантного анализа (при использовании стандартной процедуры расчета) [Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. - М: Медиа сфера. - 2002. - 312 с.].
Принимали во внимание то, что ребенок всегда находится в одном из двух изначально заданных состояний (нет ВЗК или есть ВЗК). Значения статистики лямбда Уилкса  лежащие около нуля, считали указывающими на хорошую дискриминацию, а лежащие около единицы - на плохую дискриминацию. Наблюдаемого ребенка относили к тому варианту диагноза (нет ВЗК или есть ВЗК), для которого классификационное значение или апостериорная вероятность были максимальны, а значение  минимально. С помощью функций классификации вычислялись диагностические метки для каждого из наблюдений.
Оценивались 21 различных диагностических модели (с применением одного, двух или нескольких ультразвуковых признаков). При этом градации качественных альтернативных или порядковых признаков обозначались в виде цифр (0, 1, 2 и т.д.). О степени эффективности сравниваемых моделей судили по: а) проценту правильных диагнозов (диагностическая эффективность, ДЭ) на основе оценки расстояния Махаланобиса, б) значениям  в) количеству «опасных ошибок» (ложноотрицательные ошибки, ЛО), г) уровням достоверности моделей в целом (р), д) трудоемкости их выполнения (количество используемых признаков).
На фиг. 1 представлена таблица, где показаны результаты оценки различных диагностических моделей с применением нескольких ультразвуковых признаков. Примечание: ТС - толщина стенки толстого кишечника; СС - стратификация стенки; ЦДК - степень усиления кровотока в стенке; МЛ - выявление увеличенных мезентериальных лимфоузлов; МА - наличие межпетлевого асцита; КЭ - показатели компрессионной эластографии стенки толстого кишечника; ДЭ - диагностическая эффективность модели;  - лямбда Уилкса; ЛО - ложноотрицательные ответы.
Проведенный анализ позволил выделить оптимальную диагностическую модель выявления ВЗК на основе оценки ультразвуковых признаков - это модель №11. Она включает всего 2 признака, но при этом значение лямбда Уилкса составляет всего 0,124, ДЭ достигает 98,7%, а величина ЛО составляет всего 1 случай из 9 (с верифицированным при колоноскопии ВЗК).
Из исследованной группы детей приведены два случая: у ребенка №2 и №23, - в качестве примера для расчета классификационных значений меток: нет ВЗК и есть ВЗК.
Пример расчета у ребенка №2
Нет ВЗК = 1,1 × 1,0 + 85,5 × 1,0 - 43,4 = 1,1 + 85,5 - 43,4 = 43,2.
Есть ВЗК = 0,0 ×1,0+163,6 × 1,0 - 156,7 = 0 + 163,6 - 156,7 = 6,9
Результат: метка Нет ВЗК (+43,2) больше метки Есть ВЗК (+6,9), поэтому ребенок должен быть отнесен к категории нет ВЗК.
Пример расчета у ребенка №23
Нет ВЗК = 1,1 × 2,0 + 85,5 × 2,0 - 43,4 = 2,2 + 171,0 - 43,4 = 129,8.
Есть ВЗК = 0,0 × 2,0 + 163,6 × 2,0 - 156,7 = 0 + 327,2 - 156,7 = 170,5.
Результат: метка Нет ВЗК (+129,8) меньше метки Есть ВЗК (+170,5), поэтому ребенок должен быть отнесен к категории есть ВЗК.
Новизна изобретения состоит в том, что для оценки состояния стенки толстого кишечника применяется новый ультразвуковой признак КЭ совместно с известным признаком МА, что позволяет повысить точность диагностики ВЗК.
Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для врача ультразвуковой диагностики и специалиста-гастроэнтеролога явным образом не следует из уровня медицины в данной области диагностической и клинической практики.
В доступных источниках информации России и зарубежных не обнаружено аналогичного предлагаемому способа дифференциальной диагностики хронических воспалительных заболеваний и другой патологии кишечника в детском возрасте.
Заявляемое изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно повторено и использовано при диагностике ВЗК и воспроизведено в различных лечебно-профилактических и научных медицинских учреждениях педиатрического профиля.
Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении, не требует специальных условий для проведения, экономичен во времени, прост в эксплуатации.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».