ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ КОМБИНАЦИЮ КАЛЬЦИТРИОЛА И КЛОБЕТАЗОЛА ПРОПИОНАТ
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS INCLUDING COMBINATION OF CALCITRIOL AND CLOBESATOL PROPIONATE

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям в форме геля, крема, лосьона, раствора или мази, включающим в фармацевтически приемлемой среде по крайней мере кальцитриол и клобетазола пропионат, и использованию этих композиций для получения лекарственного продукта для лечения дерматологических заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и себорейный дерматит.
Более конкретно, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим по крайней мере кальцитриол и клобетазола пропионат, в установленном соотношении, таком, при котором наблюдается синергетический эффект между двумя действующими началами при лечении дерматологических заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и себорейный дерматит.
Традиционно комбинацию действующих начал не используют при лечении дерматологических заболеваний. Это обусловлено главным образом сложностью, с которой сталкивается специалист в данной области в ходе комбинации двух действующих начал с точки зрения химической стабильности и взаимодействий, которые могут проявлять лекарственные продукты, если они присутствуют в одном и том же составе.
Кальцитриол представляет собой аналог витамина D, используемый для регулирования уровня кальция в организме. Его использование в лечении дерматологических заболеваний было описано в патенте США 4610978 в особенности для лечения псориаза. Указанный патент предлагает композиции, включающие кальцитриол, которые могут также содержать количество противовоспалительного агента, такого как клобетазола пропионат; однако никакого конкретного осуществления изобретения для комбинации кальцитриола и кортикостероида не описано или испытано с точки зрения эффективности. Поэтому предположение, что комбинация кальцитриола и клобетазола пропионата будет обладать каким-либо синергетическим эффектом, не является очевидным для специалиста в данной области.
WO 00/64450 упоминает использование фармацевтической композиции, включающей аналог витамина D и клобетазола пропионат. Все примеры композиций в указанной заявке на патент объединяют кальципотриол и бетаметазон. Сравнение измерений эффективности на пациентах, страдающих от псориаза, композиции, включающей только кальципотриол, только бетаметазон или комбинацию этих двух действующих начал показывает, что эффект полученный от комбинации, соответствует аддитивному эффекту. Таким образом, с точки зрения указанного документа, специалист в данной области не может никаким образом предположить, что комбинация аналога витамина D с кортикостероидом может обладать синергетическим эффектом.
Заявитель неожиданно обнаружил, что комбинация кальцитриола с клобетазола пропионатом дает синергетический эффект при лечении определенных дерматологических заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и себорейный дерматит.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме геля, крема, лосьона или раствора для местного использования, включающих в фармацевтически приемлемой среде:
a) кальцитриол, и
b) клобетазола пропионат.
Кальцитриол и клобетазола пропионат присутствуют в композиции по изобретению в количестве, таком что они действуют синергетически, придавая композиции более сильный, чем теоретический эффект, получаемый от сложения эффектов, получаемых от каждого из двух действующих начал, взятых по отдельности.
Заявитель показал, неожиданно, что объединенные таким образом в одной композиции кальцитриол и клобетазола пропионат, более эффективны при лечении дерматологических заболеваний, чем если их используют по отдельности.
Синергетический эффект между этими двумя действующими началами наблюдали в модели реакции запоздалой гиперчувствительности у мышей, обусловленной иммунологическим ответом Th1 типа. Это исследование представляет собой достоверную модель, предсказывающую иммуномодулирующие свойства продукта при патологии Th1 типа, такой как псориаз.
Таким образом, низкие дозы клобетазола пропионата представляют собой достаточные для эффективного воздействия при использовании в комбинации с кальцитриолом, например использование 0,01% клобетазола пропионата приводит к уменьшению воспаления при комбинировании с 0,0003% кальцитриола (Фиг.2), тогда как клобетазола пропионат сам по себе в этой концентрации обнаруживает умеренную эффективность (Фиг.1 и 2).
В композиции по изобретению, определенному выше, кальцитриол может быть использован в концентрациях в диапазоне от 0,0001 до 1 мг/г композиции.
В одной предпочтительной форме по изобретению композиции представляют собой гели, кремы, лосьоны или растворы и включают клобетазола пропионат в концентрациях в диапазоне от 0,01% до 2 мас.% по отношению к общей массе композиции.
Другой предмет настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей кальцитриол, преимущественно в концентрациях в диапазоне от 0,001 до 1 мг/г композиции, и 0,01 мас.% клобетазола пропионата по отношению к общей массе композиции.
Предпочтительно, композиция, как описано ранее, представляет собой мазь, крем, лосьон, раствор или гель, преимущественно мазь.
Композиции по настоящему изобретению представляют собой, таким образом, составленные или в форме кремов, лосьонов, растворов или гелей, или в форме мазей при использовании приемлемого носителя.
Предпочтительно, кремы могут быть составлены из смеси минерального масла, или смеси пчелиного воска и воды, которую одновременно эмульгируют, и к которой добавляют кальцитриол, растворенный в небольшом количестве масла, такого как миндальное масло.
Предпочтительно, лосьоны могут быть получены растворением кальцитриола и клобетазола пропионата в спирте с высокой молекулярной массой, таком как полиэтиленгликоль.
Мази могут быть составлены смешиванием вместе раствора кальцитриола и клобетазола пропионата в масле, таком как миндальное масло, в нагретом парафине, с последующим охлаждением смеси.
Гели могут быть получены диспергированием или растворением кальцитриола и клобетазола пропионата в приемлемом соотношении в карбомерном, полоксамерном или целлюлозного типа геле.
К местной композиции можно добавлять другие ингредиенты, такие как консерванты, например DL-α-токоферол, или, при необходимости, ароматизаторы.
Настоящее изобретение также относится к одной из определенных выше фармацевтических композиций, отличающейся тем, что она демонстрирует синергетический эффект между кальцитриолом и клобетазола пропионатом при лечении дерматологических заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и себорейный дерматит.
Настоящее изобретение также относится к одной из определенных выше фармацевтических композиций для получения лекарственного продукта для лечения дерматологических заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и себорейный дерматит, преимущественно псориаз.
Изобретение также относится к использованию фармацевтической композиции в форме мази для местного применения, включающей в фармацевтически приемлемой среде:
a) кальцитриол, и
b) клобетазола пропионат
для производства лекарственного продукта для лечения атопического дерматита, контактного дерматита и себорейного дерматита.
Композиции по изобретению предлагают следующие преимущества по сравнению с предшествующим уровнем техники в случае лечения кожных заболеваний:
- композиция, содержащая комбинацию кальцитриола и клобетазола пропионата будет обладать преимуществом большей эффективности, по сравнению с кальцитриолом, используемым самим по себе,
- использование комбинации клобетазола пропионата и кальцитриола делает возможным сокращение времени лечения,
- композиция, включающая смесь кальцитриола и клобетазола пропионата для местного применения, такого как клобетазола пропионат, делает возможным использование меньших доз кальцитриола и, таким образом, уменьшить побочное действие кальцитриола (раздражение и гиперкальциемия) и также риск, связанный с использованием кортикостероидов, в особенности иммунодефицит и функциональные модификации НРА системы (системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники). Использование комбинации кальцитриола и клобетазола пропионата уменьшает раздражающее побочное действие кальцитриола на чувствительную кожу, такую как кожу, страдающую от псориаза, таким образом, увеличивая переносимость лечения кальцитриолом.
Описание чертежей
Фиг.1: Эффект в зависимости от дозы, при местном применении клобетазола пропионата (продукт В), на интенсивность опухания (отека) уха у мышей.
Представленные результаты представляют собой среднее значение для семи мышей (±SD(квадратическое отклонение)). Статистическую величину определяли используя критерий Стьюдента t (NS: незначимое p>0,05; ***p<0,001).
Фиг.2: Синергетический эффект, полученный при применении комбинации кальцитриола (продукт А) и клобетазола пропионата (продукт В) при отеке уха у мышей.
Представленные результаты представляют собой среднее из семи мышей (±SD(квадратическое отклонение)). Статистическую величину определяли, используя критерий Стьюдента t (NS: незначимое p>0,05; ***p<0,001).
Фиг.3: Эффект в зависимости от дозы при местном применении клобетазола пропионата (продукт В), на численность ушных ганглиозных клеток.
Фиг.4: Синергетический эффект, полученный при применении комбинации кальцитриола (продукт А) и клобетазола пропионата (продукт В), на численность ганглиозных клеток.
Фиг.5: Синергетический эффект, полученный при применении комбинации кальцитриола (продукт А) и клобетазола пропионата (продукт В), на концентрацию IFN-γ в коже.
Концентрации представлены в пг/мл±SD. Статистическую значимость определяли, используя критерий Стьюдента t (NS: незначимое p>0,05; *p<0,005).
Последующие примеры иллюстрируют предмет изобретения, не ограничивая его.
Пример 1: Модель мыши, сенсибилизированной гаптеном
В целях упрощения в последующих примерах кальцитриол обозначали как продукт А и клобетазола пропионат как продукт В.
8-недельным мышам Balb/c предварительно обрабатывали кожу живота с 1 дня по 6 день, используя продукт А или В, или А и В, разведенные в этаноле. На 6 день мышей активно сенсибилизировали местным нанесением 50 мг оксазолона (оха) в этаноле на кожу живота. На 11 день производили нанесение 20 мг оха в этаноле на правое ухо.
Для статистического анализа результатов использовали определение критерия Стьюдента t.
1.А. Отек уха.
Измеряли толщину уха микрометром на 11 день (непосредственно перед применением оксазолона предварительно сенсибилизированным мышам) и через 24 часа, на 12 день. Отек уха выражали как разницу между измеренной толщиной уха на 12 день и на 11 день. Величины толщины уха анализировали статистически, используя критерий Стьюдента t. Экспериментальные результаты показывают эффект в зависимости от дозы продукта (Фиг.1). Дозу 0,01% выбирали для осуществления лечения при использовании комбинации продукта А и продукта В, для возможности наблюдения синергетического эффекта. Фиг.2 показывает синергетический эффект в ходе использования комбинации продукта А с продуктом В.
1.В. Подсчет ганглиозных клеток.
На 12 день, на следующий день после повторного применения оха, животных умерщвляли сворачиванием шеи. Собирали ганглиозные клетки и объединяли по экспериментальной группе. Приготовляли суспензию клеток и затем клетки пересчитывали. Выражали число клеток на животное. Фиг.3 показывает эффект от продукта В в зависимости от дозы. Дозу 0,01% выбирали для осуществления лечения при использовании комбинации продукта А и продукта В, для возможности наблюдения синергетического эффекта. Фиг.4 показывает синергетический эффект при использования комбинации продукта А с продуктом В.
1.С. Определение концентрации γ-интерферона в коже.
На 12 день проводили 8 мм биопсию на ухе, получавшем оксазолон. После гомогенизации проводили определение содержания IFN-γ при помощи стандартного ферментного (иммуносорбентного) теста ELISA. Результаты выражены в пг/мл гомогенизированного вещества и статистический анализ результатов проводили, используя критерий Стьюдента t. γ-Интерферон представляет собой цитокин Th1 типа, который сильно выражен в используемой модели животного. Результаты исследований показывают синергетический эффект при комбинации продукта А и продукта В.