Влияние полиморфизмов генов АВСВ1 (rs4148738) и CYP3A4*22 (rs35599367) на терапию блокатором медленных кальциевых каналов амлодипином у больных артериальной гипертензией

Влияние полиморфизмов генов ABCB1 (rs4148738) и CYP3A4*22 (rs35599367) на терапию блокатором медленных кальциевых каналов амлодипином у больных артериальном гипертензиеи

Сычёв Д.А.1, Мирзаев К.Б.1, Атакулова С.Ш.2, Ших Н.В.2, Морозова Т.Е.2, Рыжикова К.А.1, Гришина Е.А.1, Созаева Ж.А.1

1 - Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва 2 - Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), Москва

Резюме. Введение. Эффективность медикаментозной терапии артериальной гипертензии зависит от множества факторов. Одними из них являются полиморфизмы генов ABCB1 и CYP3A, участвующих в метаболизме лекарственных средств. Целью данного исследования явилось изучение влияния полиморфизмов генов ABCB1 (rs4148738) и CYP3A4*22 (rs35599367) на эффективность терапии амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Материалы и методы. В исследование было включено 100 пациентов (средний возраст 60,15 ± 10,31 лет) с диагнозом АГ I-II степени, получавших в качестве терапии амлодипин. Для проведения генотипирования по выбранным полиморфизмам ABCB1 (rs4148738) и CYP3A4*22 (rs35599367) был использован метод полимеразной цепной реакции в реальном времени. Оценка эффективности терапии проводилась с помощью офисного измерения артериального давления (АД). Переносимость оценивалась на основе данных физикального обследования. Результаты. Распределение генотипов по полиморфизму ABCB1 (19 человек - СС, 49 - СТ и 32 - ТТ) в соответствии с законом Харди-Вайнберга (х2= 0,001; p = 0,97). При сравнении данных групп пациентов были обнаружены достоверные различия в возникновении нежелательных побочных реакций (НПР), вызванных амлодипином (p = 0,021). Наибольшее число НПР наблюдалось у пациентов с генотипом ТТ, минимальное - при генотипе СС. Достоверных различий в изменении систолического АД и диастолического АД между тремя группами выявлено не было (p = 0,413 и p = 0,076). Однако при сравнении носителей аллеля «Т» и неносителей «Т» (СС и СТ+ТТ) были обнаружены статистически значимые различия в изменении ДАД (p = 0,025). Для полиморфизма CYP3A4*22 (rs35599367) распределение было следующим: 98 носителей генотипа СС и 2 гетерозиготы СТ. Ввиду низкой распространённости гетерозигот, нам не удалось оценить влияния данного полиморфизма на терапию амлодипином. Выводы. У пациентов, носителей аллеля «Т» по полиморфному маркёру ABCB1 (rs4148738), наблюдается более низкая эффективность амлодипина в снижении ДАД. Генотип ТТ в наибольшей степени ассоциирован с возникновением НПР.

Ключевые слова: фармакогенетика; полиморфизм; метаболизм лекарств; артериальная гипертензия; амлодипин

Для цитирования:

Сычёв Д.А., Мирзаев К.Б., Атакулова С.Ш., Ших Н.В., Морозова Т.Е., Рыжикова К.А., Гришина Е.А., Созаева Ж.А. Влияние полиморфизмов генов ABCB1 (rs4148738) и CYP3A4*22 (rs35599367) на терапию блокатором медленных кальциевых каналов амлодипином у больных артериальной гипертензией // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2018. - № 1. -С. 31-37. DOI: 10.24411/2588-0527-2018-10006

The influence of ABCB1 (rs4148738) and CYP3A4*22 (rs35599367) gene polymorphisms on therapy with slow calcium channel

blocker amlodipine in patients with essential arterial hypertension

Suchev D.A.1, Mirzaev K.B.1, AtakuLova S.S.2, Shih N.V.2, Morozova T.E.2, Ryzhikova K.A.1, Grishina E.A.1, Sozaeva ZA1 1- Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy of Continuous Professional Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow 2 - Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education L.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenovskiy University), Moscow Abstract. Introduction. The efficacy of pharmacological treatment of arterial hypertension depends of many factors. Some of them are polymorphisms of ABCB1 and CYP3A genes which take part in drug metabolism. The aim of present study was to determine the influence of ABCB1 (rs4148738) and CYP3A4*22 (rs35599367) polymorphisms on the efficacy and safety of antihypertensive therapy with amlodipine. Methods. The study included 100 patients diagnosed with essential arterial hypertension (I-II stages) who received amlodipine, 53 of them are men and 47 are women (mean age 60.15 ± 10.31 years). Genotyping of ABCB1 (rs4148738) and CYP3A4*22 (rs35599367) polymorphisms was performed by reaL-time polymerase chain reaction. To evaluate the efficacy of antihypertensive therapy an office bLood pressure measurement was used before and after 12-week treatment with amlodipine. The safety of treatment was estimated by physical examination. Results. During the research of ABCB1 (rs4148738) polymorphism 19 patients with the CC genotype, 49 patients with the CT genotype and 32 with the TT genotype were identified. The distribution obeys the Hardy-Weinberg Law

(X2 = 0.001; p = 0.97) which indicates that the sample is representative. Comparison of the three groups of patients by ABCB1 polymorphism revealed significant differences in the frequency of adverse drug reactions caused by amlodipine treatment (Pearson's chi-squared test, p = 0.02). The greatest number of them was observed in patients with the TT genotype, the minimal - in patients with the CC genotype. There were no statistically significant differences in the change of systolic (SBP) and diastolic (DBP) blood pressure between the three groups (Kruskal-Wallis test, p = 0.41 and p = 0.08 respectively). However when comparing patient groups carriers of at least one T-allele and non-carriers of this allele (CT + TT and CC) greater DBP reducing was found in patients with CC genotype (Mann-Whitney U test, p = 0.025). For the CYP3A4*22 (rs35599367) polymorphism the distribution was: 98 patients with CC genotype and 2 heterozygotes CT. Due to low genotype frequency of CT genotype it was impossible to estimate the role of this polymorphism in treatment with amlodipine. Conclusions. Based on the results obtained it can be concluded that lower efficacy of amlodipine in reducing DBP was performed in patients who are carriers of at least one T-allele. The genotype TT is most associated with the emergence of adverse effects while in patients with the CC genotype their frequency is minimal and for the CT genotype it is at an intermediate level.

Keywords: pharmacogenetics; polymorphism; drug metabolism; arterial hypertension; amlodipine

For citations:

Suchev DA, Mirzaev KB, Atakulova SS, Shih NV, Morozova TE, Ryzhikova KA, Grishina EA, Sozaeva ZA. The influence of ABCB1 (rs4148738) and CYP3A4*22 (rs35599367) gene polymorphisms on therapy with slow calcium channel blocker amlodipine in patients with essential arterial hypertension. Farmakogenetika i farmakogenomika. 2018;1:31-37. (In Russ). DOI: 10.24411/2588-0527-2018-10006

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременной смерти [1]. Её распространённость среди населения составляет около 30—45 % [2]. Несмотря на то, что на сегодняшний день существует огромное количество препаратов, понижающих артериальное давление (АД), достичь оптимальных результатов в лечении удаётся не всегда. Это может быть обусловлено не только многофакторностью данной патологии, низкой приверженностью пациентов к проводимой терапии, но и генетически обусловленными индивидуальными различиями активности ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств [3].

Ген АВСВ1 (МБЯ1) расположен в локусе 7q21.12 и состоит из 29 экзонов. Его продуктом является Р-гли-копротеин или белок множественной резистентности, имеющий в своём составе 1280 аминокислот массой 170 кДа [4]. Р-гликопротеин является АТФ-зависи-мым мембранным транспортёром, обеспечивающим экспорт ксенобиотиков из клеток. Он синтезируется в большом количестве в энтероцитах, гепатоцитах и клетках эпителия проксимальных почечных канальцев. Кроме того, Р-гликопротеин обнаружен в эндоте-лиальных клетках гематоэнцефалического барьера, лимфоцитах, а также клетках костного мозга [5].

Одними из наиболее изученных полиморфизмов генаABCB1, влияющих на фармакотерапию, являются одиночные нуклеотидные полиморфизмы 2677G>T, 1236С>Т и 3435С>Т, которые составляют общий га-плотип [6].

Многочисленные исследования, посвящённые изучению влияния аллельных вариантов и генотипов по полиморфизму 3435С>Т на уровень экспрессии Р-гликопротеина и фармакокинетические показатели лекарственных препаратов, пришли к противоречивым

результатам, что требует более детального изучения данного вопроса [4—7].

Не менее важную роль в метаболизме лекарственных средств играет цитохром Р 450 (CYP), имеющий множество изоформ. Среди них существенный интерес представляют ферменты подсемейства CYP3A: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 и CYP3A43, гены которых локализованы в 7 хромосоме [8].

Субстратами P-гликопротеина и ферментов CYP3A являются многие группы лекарственных средств, в том числе и блокаторы медленных кальциевых каналов [5]. Среди них особый интерес представляет препарат III поколения амлодипин, который широко применяется в лечении ишемической болезни сердца и гипертонической болезни [9]. По сравнению с другими представителями группы антагонистов кальция, амлодипин характеризуется относительно высокой биодоступностью и длительным периодом полувыведения (30—50 ч) [10].

Эффективность терапии амлодипином варьирует у разных групп людей. Важную роль в этом играют генетические факторы. Так, в исследовании, проведённом Kim K.A. и соавт., было показано, что после однократного применения 5 мг амлодипина, концентрация препарата у здоровых людей, носителей аллельных вариантов 2677TT/3435TT и 2677GT/3435CT, была значительно ниже, а кажущийся общий клиренс (CL/F) выше по сравнению с теми, кто имеет генотип 2677GG/3435CC [9].

Позднее, в 2014 году, было проведено исследование по изучению влияния полиморфизма гена ABCB1 и пола на фармакокинетику амлодипина у больных с эссенциальной АГ. Полученные результаты согласуются с данными предыдущего исследования: CL/F амлодипина у пациентов с генотипом 3435ТТ оказался выше, чем у представителей вариантов 3435СС и 3435 СТ. В соответствии с этим, таким людям требуется приём более высокой дозы препарата для достижения

необходимого антигипертензивного эффекта. Также было обнаружено, что аллельный вариант 3435ТТ ассоциирован со снижением уровня экспрессии Р-гли-копротеина. По мнению авторов, это приводит к повышенной абсорбции препарата и ускорению его метаболизма ферментами CYP3A в печени, что может являться одним из возможных механизмов повышения клиренса (CL/F) амлодипина у носителей 3435TT [3].

Данные отечественных учёных также свидельству-ют о наличии ассоциации между аллельным вариантом ABCB1 по маркёру С3435Т и фармакодинамическими параметрами амлодипина: у гомозигот ТТ можно ожидать наибольшую эффективность препарата в сочетании с минимальной частотой возникновения неблагоприятных побочных реакций (НПР) [11].

Таким образом, можно сделать заключение, что на сегодняшний день данные о влиянии исследованных полиморфизмов генов ABCB1 и CYP3A на эффективность амлодипина противоречивы. Кроме того, существует ряд значимых полиморфизмов, таких как ABCB1 (rs4148738) и CYP3A4*22 (rs35599367), роль которых в фармакотерапии артериальной гипертензии ещё не изучена. Необходимы дальнейшие исследования в данной области, так как они могут послужить основой для персонализированного подхода к лечению таких пациентов, что позволит увеличить эффективность и безопасность проводимой медикаментозной терапии.

Целью исследования являлось изучение влияния полиморфизма генов ABCB1 (rs4148738) и CYP3A4*22 (rs35599367) на эффективность гипотензивной терапии амлодипином.

Материалы и методы

Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Клиническая часть проводилась на базе Университетской клинической больницы № 1 г. Москвы.

Критерии включения в исследование: мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет, АГ I—II степени.

Критерии исключения: АГ III степени, высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, острый инфаркт миокарда, операции реваскуляризации миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 мес. до включения в исследование, нестабильная стенокардия, артериальная гипотензия, хроническая сердечная недостаточность III—IV ФК (NYHA) в стадии декомпенсации, сахарный диабет в стадии декомпенсации, хроническая болезнь почек IV—V стадии, наличие других заболеваний, требующих дополнительного назначения или коррекции медикаментозной терапии, непереносимость амлодипина, противопоказания к его приёму, регламентированные инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, беременность и лактация, хронический алкоголизм, наркотическая зависимость

и психические расстройства, способные повлиять на согласие и возможность больного участвовать в исследовании.

В исследование было включено 100 пациентов с диагнозом АГ I—II степени. Среди них 53 мужчины и 47 женщин в возрасте 48—80 лет (средний возраст 60,15 ± 10,31 лет). Начальная доза амлодипина составила 5 мг/сут. Наблюдение проводилось в течение 12 нед.

Для проведения фармакогенетического тестирования у пациентов производился забор венозной крови с дальнейшим определением полиморфизмов генов ABCB1 (rs4148738) и CYP3A4*22 (rs35599367) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с использованием приборов CFX384 Touch Real Time PCR Detection System (Bio-RadLaboratories, Inc., USA), Applied Biosystems Step One™ (Life Technologies, USA), а также наборов «SNP-Скрин» «ДНК-ЭКС-ТРАН-1» (ЗАО «Синтол», Россия). Антигипертензив-ная эффективность оценивалась с помощью офисного измерения артериального давления до начала и после 12 нед. терапии амлодипином. Наличие НПР определялось на основании жалоб и данных физикального обследования.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы IBM SPSS Statistics. Для анализа межгрупповых различий применялись критерии Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса и 2 Пирсона. Различия считались значимыми приp < 0,05.

Результаты

В ходе проведённого исследования полиморфизма гена ABCB1 (rs4148738) было выявлено 19 пациентов с генотипом СС, 49 пациентов с генотипом СТ и 32 — с генотипом ТТ. Полученное распределение генотипов подчиняется закону Харди-Вайнберга (%2 = 0,001; p = 0,97), что свидетельствует о репрезентативности выборки.

Характеристика групп пациентов с различными генотипами по полиморфному маркёру АВСВ1, включённых в исследование, приведена в табл. 1.

Динамика изменения значений систолического и диастолического АД в зависимости от генотипа ABCB1 отражена в табл. 2. Достоверных различий в изменении данных показателей за время исследования между тремя группами выявлено не было (p = 0,413 и p = 0,076, соответственно).

По результатам исследования были выявлены достоверные различия в возникновении НПР в виде отёков голеней и гиперемии лица и верхних конечностей среди трёх групп (p = 0,02). Наибольшее число НПР наблюдалось у пациентов с генотипом ТТ, минимальное — при генотипе СС (табл. 3).

При сравнении групп пациентов, носителей по крайней мере одного аллеля «Т» и неносителей данного аллея (СС и СТ+ТТ), были обнаружены ста-

Таблица 1

Характеристика групп пациентов с различными генотипами АВСВ1

Показатель Все пациенты (n = 100) Генотип СС (n = 19) Генотип СТ (n = 49) Генотип ТТ (n = 32) Р

Возраст, лет 60,15 ± 10,3 59,9 ± 10,07 59,5 ± 10,46 61,4 ± 10,42 >0,05

Пол

Мужчин, п (%) 53(53) 8(42,1) 30(61,2) 15(46,9) >0,05

Женщин, п

АГ I стадия, п 44 7 26 11 >0,05

АГ II стадия, п 56 12 23 21 >0,05

Среднее значение офисного САД, мм рт. ст. 153,49 ± 12,76 155,84 ± 12,85 151,6 ± 12,59 155,0 ± 12,93 >0,05

Среднее значение офисного ДАД, мм рт. ст. 99,25 ± 10,21 100,68 ± 10,07 97,88 ± 8,98 100,5 ± 11,98 >0,05

Курение, п (%) 40 (40 %) 7 (41,2 %) 20 (37,7 %) 13 (43,3 %) >0,05

Рост, см 163,3 ± 7,01 161,5 ± 7,89 169,2 ± 6,9 164,2 ± 7,1 >0,05

Масса тела, кг 83,7 ± 12,0 83,5 ± 10,1 84,5 ± 13,2 80,4 ± 11,4 >0,05

ИМТ, кг/м2 31,5 ± 5,2 31,8 ± 4,2 32,4 ± 6,0 29,9 ± 4,8 >0,05

Примечание: р - статистическая значимость (критерий Крускала-Уоллиса/%2 Пирсона).

Таблица 2

Динамика параметров САД и ДАД у пациентов с различными генотипами АВСВ1 (^4148738), по данным офисного измерения

Показатель Генотип СС (n = 19) Генотип СТ (n = 49) Генотип ТТ (n = 32) Р

до лечения 12 нед. до лечения 12 нед. до лечения 12 нед.

САД, мм рт. ст. 155,84 ± 12,85 147,31 ± 13,32 151,59 ± 12,59 143,92 ± 12,16 155,0 ±1 2,93 147,94 ± 12,76 0,413

А, мм рт. ст. -8,53 ± 3,52 -7,67 ± 3,73 -7,06 ± 2,2

ДАД, мм рт. ст. 100,68 ± 10,07 91,16 ± 9,68 97,88 ± 8,98 90,18 ± 8,5 100,5 ± 11,98 92,97 ± 10,96 0,076

А, мм рт. ст. -9,53 ± 3,25 -7,69 ± 3,4 -7,53 ± 3,22

Примечание: р - статистическая значимость (критерий Крускала-Уоллиса).

Таблица 3

Характер и частота развития неблагоприятных побочных реакций на фоне терапии амлодипином у пациентов с различными генотипами АВСВ1

Генотип Характер НПР Число пациентов, n (%) Всего по генотипу, n (%) Р

Генотип CC (n = 19) Отёки 0 (0) 0 (0) 0,021

Гиперемия 0

Генотип CT

Гиперемия 1

Генотип TT

Гиперемия 1

Примечание:р - статистическая значимость (критерий %2 Пирсона).

тистически значимые различия в изменении ДАД (р = 0,025). Достоверных различий в изменении САД и возникновении НПР между этими двумя группами не наблюдалось (р = 0,216 и р = 0,153, соответственно). Полученные данные приведены в табл. 4 и 5.

Распределение генотипов по полиморфизму CYP3A4*22 (rs35599367) было следующим: 98 пациентов гомозигот дикого типа СС и 2 с генотипом СТ. По причине низкой частоты гетерозигот СТ в данной выборке, дальнейшая статистическая обработка результатов не проводилась.

Обсуждение

В данном исследовании впервые было изучено влияние полиморфизма (rs4148738) гена ABCB1 на фармакодинамические показатели амлодипина. Наши результаты дополняют ранее полученные сведения других авторов о роли различных полиморфизмов ABCB1 в фармакотерапии АГ и свидетельствуют о наличии взаимосвязи между аллельными вариантами ABCB1 по маркёру rs4148738 и выраженностью эффекта на терапию амлодипином. Так, у пациентов с генотипом СС обнаружена наибольшая эффективность препарата в отношении снижения ДАД в сочетании с отсутствием НПР.

Таблица 4

Динамика параметров САД и ДАД у пациентов в зависимости от носительства аллеля «Т» гена АВСВ1 (rs4148738), по данным

офисного измерения

Показатель Генотип СС (n = 19) Генотип CT+ТТ (n = 81) Р

до лечения 12 нед. до лечения 12 нед.

САД, мм рт. ст. 155,84 ± 12,85 147,31 ± 13,32 152,94 ± 12,76 145,5 ± 12,48 0,216

А, мм рт. ст. -8,53 ± 3,52 -7,43 ± 3,2

ДАД, мм рт. ст. 100,68 ± 10,07 91,16 ± 9,68 98,9 ± 10,28 91,28 ± 9,58 0,025

А, мм рт. ст. -9,53 ± 3,25 -7,63 ± 3,3

Примечание: р - достоверность межгрупповых различий (критерий Манна-Уитни).

Таблица 5

Характер и частота развития неблагоприятных побочных реакций на фоне терапии амлодипином у пациентов в зависимости от носительства аллеля «Т» гена АВСВ1

Генотип Характер НПР Число пациентов, n (%) Всего по генотипу, n (%) Р

Генотип CC (n = 19) Отёки 0 (0) 0 (0) 0,153

Гиперемия 0

Генотип CT+TT

Гиперемия 2

Примечание: р - достоверность межгрупповых различий (критерий х2 Пирсона).

Различия в фармакодинамических показателях амлодипина среди групп пациентов могут быть обусловлены следующим механизмом: у носителей аллеля Т повышена экспрессия P-гликопротеина, что ведёт к снижению концентрации амлодипина в плазме крови и эффективности его гипотензивного действия. Возможной причиной отсутствия статистически значимой разницы в изменении САД может быть недостаточный объём выборки пациентов.

Интерпретация полученных нами результатов в отношении ассоциации генотипа ТТ с возникновением НПР вызывает затруднения. Как было отмечено ранее амлодипин является субстратом не только P-гликопротеина, но также ферментов цитохрома P 450. Согласно данным литературы, полиморфизмы генов семейства CYP3A, в частности CYP3A4/5, также могут играть существенную роль в биотрансформации амлодипина.

Kim K.A. и соавт. было проведено исследование, в котором приняли участие 40 здоровых мужчин с различными вариантами полиморфного гена CYP3A5. По его итогам установлено, что концентрация амлодипина в плазме крови у носителей CYP3A5*1 выше, а

кажущийся общий клиренс (CL/F) ниже в сравнении с CYP3A5*3/*3 [12].

В то же время Bhatnagar V. и соавт. в своём исследовании, в котором приняли участие больные с гипертоническим нефросклерозом, получающие в качестве терапии амлодипин, не выявили достоверной связи между генотипом CYP3A5 и выраженностью антигипертензивного эффекта препарата [13]. К таким же результатам в отношении полиморфных вариантов CYP3A4*1G, CYP3A5*3, POR A503V пришли Guo C. и соавт. [14].

По причине очень низкой частоты аллельных вариантов СТ и TT по полиморфизму rs35599367 гена CYP3A4*22 (2 % и 0 %, соответственно) среди пациентов данной выборки, нам не удалось оценить его влияние на параметры эффективности и безопасности амлодипина.

Таким образом, целесообразным продолжением нашего исследования является дальнейшее комплексное изучение роли полиморфизмов ABCB1 и CYP3A в терапии артериальной гипертензии.

Заключение

На основе полученных результатов можно сделать вывод, что у пациентов, носителей по крайней мере одного аллеля «Т» по полиморфному маркёру ABCB1 (rs4148738), наблюдается более низкая эффективность амлодипина в снижении ДАД. Генотип ТТ в наибольшей степени ассоциирован с возникновением НПР, у пациентов с генотипом СС их частота минимальна, а при генотипе СТ показатель переносимости находится на промежуточном уровне.

Роль полиморфизма гена CYP3A*22 (rs35599367) осталась невыясненной ввиду низкой частоты аллель-ного варианта СТ среди пациентов.

Для уточнения значимости полиморфизма генов ABCB1 (rs4148738) и CYP3A4*22 (rs35599367) в повышении эффективности и безопасности терапии амлодипином требуются дальнейшие исследования с увеличением объёма выборки пациентов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Атакулова Сарвиноз Шарафидиновна Автор, ответственный за переписку

e-mail: sarvinoz.atakulova@gmail.com Студентка 5 курса, ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва

Atakulova Sarvinoz Corresponding author

e-mail: sarvinoz.atakulova@gmail.com

5th year student FSAEI HE I.M. Sechenov First MSMU MOH

Russia (Sechenovskiy University), Moscow

Сычёв Дмитрий Алексеевич

ОЯСГО ГО: 0000-0002-4496-3680 БРШ-код: 4525-7556

д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва

Sychev Dmitry

ORCID ID: 0000-0002-4496-3680 SPIN code: 4525-7556

MD, Professor, Corresponding Member, Russian Academy of Sciences,

Head of department of clinical pharmacology and therapy, FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Moscow

Мирзаев Карин Бадавиевич

ОЯСГО ГО: 0000-0002-9307-4994 БРШ-код: 8308-7599

к. м. н., заведующий отделом персонализированной медицины НИЦ ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва

Mirzaev Karin

ORCID ID: 0000-0002-9307-4994 SPIN code: 8308-7599

Candidate of Medical Sciences, Head of Department of Personalized medicine of Scientific Center FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Moscow

Ших Надежда Валерьевна

ОК.СГО ГО: 0000-0001-6722-2810 БРШ-код: 4950-7164

к. м. н., ассистент кафедры общей врачебной практики ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва

Shih Nadezhda

ORCID ID: 0000-0001-6722-2810 SPIN code: 4950-7164

Candidate of Medical Sciences, assistant of the Department of General medical practice FSAEI HE I.M. Sechenov First MSMU MOH Russia (Sechenov University), Moscow

Морозова Татьяна Евгеньевна

ОК.СГО ГО: 0000-0002-8601-1290 8РШ-код: 7917-1951

д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва

Рыжикова Кристина Анатольевна

ОК.СГО ГО: 0000-0003-3505-8520

научный сотрудник отдела молекулярной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва

Гришина Елена Анатольевна

в. н. с., к. б. н., доцент, зав. отделом молекулярной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва

Созаева Жаннет Алимовна

лаборант кафедры клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва

Morozova Tatiana

ORCID ID: 0000-0002-8601-1290 SPIN code: 7917-1951

Grand PhD in Medical sciences, professor, Head of Department of General medical practice FSAEI HE I.M. Sechenov First MSMU MOH Russia (Sechenov University), Moscow

Ryzhikova Kristina

ORCID ID: 0000-0003-3505-8520

Research Officer Department of Molecular medicine FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Moscow

Grishina Elena

leading researcher, PhD in Biological sciences, Assoc. Prof., Head of Department of Molecular medicine FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Moscow

Sozaeva Zhannet

laboratory assistant of the Department of clinical pharmacology and therapy, FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Moscow

Литература / References

1. Hausberg M, Kr mer BK. Primary arterial hypertension: update 2012. Dtsch Med Wochenschr. 2012 Aug;137(31-32):1572-1574.

DOI: 10.1055/s-0032-1305110

2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). JHypertens. 2013 Jul;31(7):1281-1357. DOI: 10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc

3. Zuo XC, Zhang WL, Yuan H, et al. ABCB1 polymorphism and gender affect the pharmacokinetics of amlodipine in Chinese patients with essential hypertension: a population analysis. DrugMetab Pharmacokinet. 2014;29(4): 305-311.

4. Bruhn O, Cascorbi I. Polymorphisms of the drug transporters ABCB1, ABCG2, ABCC2 and ABCC3 and their impact on drug bioavailability and clinical relevance. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014 0ct;10(10): 1337-1354. DOI: 10.1517/17425255.2014.952630

5. Canaparo R, Finnstrom N, Serpe L, et al. Expression of CYP3A isoforms and P-glycoprotein in human stomach, jejunum and ileum. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007 Nov;34(11):1138-1144.

DOI: 10.1111/j.1440-1681.2007.04691.x

6. Wolking S, Schaeffeler E, Lerche H, et al. Impact of Genetic Polymorphisms of ABCB1 (MDR1, P-Glycoprotein) on Drug Disposition and Potential Clinical Implications: Update of the Literature. Clin Pharmacokinet. 2015 Jul;54(7):709-735. DOI: 10.1007/s40262-015-0267-1

7. Brambila-Tapia AJ. MDR1 (ABCB1) polymorphisms: functional effects and clinical implications. Rev Invest Clin. 2013 Sep-Oct;65(5):445-454.

8. Werk AN, Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2014 Sep;96(3):340-348. DOI: 10.1038/clpt.2014.129

9. Kim KA, Park PW, Park JY. Effect of ABCB1 (MDR1) haplotypes derived from G2677T/C3435T on the pharmacokinetics of amlodipine in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007 Jan;63(1):53-58.

DOI: 10.1111/j.1365-2125.2006.02733.x

10. Zuo XC, Zhou YN, Zhang BK, et al. Effect of CYP3A5*3 polymorphism on pharmacokinetic drug interaction between tacrolimus and amlodipine. Drug Metab Pharmacokinet. 2013;28(5):398-405.

11. Sychev DA, Shih NV, Kalle EG, et al. Pharmacogenetic approaches to predicting the efficiency and safety of amlodipine in patients with arterial hypertension. BiomedKhim. 2017 Oct;63(5):432-439.

DOI: 10.18097/PBMC20176305432

12. Kim KA, Park PW, Lee OJ, et al. Effect of CYP3A5*3 genotype on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine in healthy Korean subjects. Clin Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):646-656.

DOI: 10.1016/j.clpt.2006.09.009

13. Bhatnagar V, Garcia EP, O'Connor DT., et al. CYP3A4 and CYP3A5 Polymorphisms and Blood Pressure Response to Amlodipine among African-American Men and Women with Early Hypertensive Renal Disease. Am J Nephrol. 2010;31(2):95-103. DOI: 10.1159/000258688

14. Guo C, Pei QI, Tan H, et al. Effects of genetic factors on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine in primary hypertensive patients. Biomed Rep. 2015 Mar;3(2):195-200. DOI: 10.3892/br.2014.395