Спинальные мышечные атрофии: понятие, дифференциальная диагностика, перспективы лечения

Спинальные мышечные атрофии: понятие, дифференциальная диагностика, перспективы лечения

Ю.А. Селивёрстов, С.А. Клюшников, С.Н. Иллариошкин

Общие сведения

Нервно-мышечные заболевания - одна из наиболее обширных групп наследственных заболеваний нервной системы, которая характеризуется значительной генетической гетерогенностью [1, 3, 16]. В рамках нервно-мышечных заболеваний одно из ведущих место принадлежит спинальным мышечным атрофиям.

Термин "спинальная мышечная атрофия" (СМА), или "спинальная амиотрофия", является широким понятием, объединяющим группу заболеваний, сопровождающихся дегенерацией двигательных нейронов в спинном мозге и (или) стволе головного мозга и характеризующихся преимущественно аутосомно-рецессивным типом наследования [12, 14].

Первое описание нарушений, характерных для СМА, встречается в XIX веке, когда независимо друг от друга австрийский невролог Г. Вердниг (G. Werdnig) и немецкий невролог Й. Гоффман (J. Hoffmann) представили описание клинических случаев мышечной атрофии и прогрессирующего периферического пареза соответствующих мышц у детей [12, 14]. По данным аутопсии были выявлены такие характерные патоморфологические изменения, как выраженная атрофия передних корешков спинномозговых нервов в сочетании со значительной гибелью двигательных нейронов в передних рогах спинного мозга.

На сегодняшний день, как правило, под термином СМА понимается наиболее распространенная форма заболевания, развивающаяся вследствие мутаций и (или) де-леций в гене SMN1 (survival motor neuron 1 - ген фактора выживания мотонейрона-1), расположенном на длинном плече 5-й хромосомы (5q11.2-q13.3) [6]. Эта форма стала обозначаться как СМА 5q, или проксимальная СМА; на ее долю приходится примерно 95% всех зарегистрированных случаев заболевания [5]. Впоследствии, в том числе благодаря использованию технологии секвенирования следую-

ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Юрий Александрович Селивёрстов - мл. науч. сотр. лаборатории эпидемиологии и профилактики заболеваний нервной системы.

Сергей Анатольевич Клюшников - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. V неврологического отделения. Сергей Николаевич Иллариошкин - профессор, зам. директора по научной работе, рук. отдела исследований мозга.

щего поколения, постепенно выявлялись и другие мутации, приводящие к развитию более редких форм СМА. Формы, отличающиеся от СМА 5q, характеризуются многообразием как типов наследования, так и клинических проявлений [11]. К ним, в частности, относят и так называемые "дис-тальные СМА", однако этот термин некорректен, поскольку в числе прочего он включает в себя большую группу дис-тальных наследственных моторных полиневропатий.

Исторически СМА считалась заболеванием, приводящим к смерти в раннем детстве, однако в последние 10 лет был разработан ряд новых терапевтических подходов.

Эпидемиология

Заболеваемость СМА 1 -го типа оценивается на уровне 1 на 6000-11 000, или приблизительно 7,8-10 на 100 000 живых новорожденных. Примерная панэтническая частота заболевания составляет 1 на 11 000 населения. Частота носительства мутации в гене БМЫ1 оценивается от 1 : 38 до 1 : 70 [12]. Несмотря на такие высокие показатели носительства мутации, заболеваемость гораздо ниже, чем должна была бы быть. Причиной этому может являться то, что генотип некоторых плодов характеризуется соотношением копий генов БМЫ1/БМЫ2 как 0 : 0 (т.е. белок SMN вообще не синтезируется), что, как известно, у других видов животных приводит к смерти плода [24].

Патогенез СМА

Ген БМЫ

Люди и карликовые шимпанзе (бонобо) являются единственными обладателями двух копий паралогичных (т.е. гомологичных генов, образовавшихся вследствие появления копий одного гена-предшественника) инвертированных генов БМЫ в составе 5-й хромосомы. Гены БМЫ1 (тело-мерная копия) и БМЫ2 (центромерная копия) отличаются по кодирующей последовательности только одним нуклео-тидом [20]. Эта нуклеотидная замена 6С>Т в 7-м экзоне гена БМЫ2 приводит к изменению сплайсинга РНК и отсутствию 7-го экзона примерно в 90% транскриптов гена БМЫ2 (рис. 1) [20]. По этой причине ген БМЫ2 является источником синтеза измененной, нестабильной и быстро разрушающейся изоформы белка SMNД7, неспособного компенсировать последствия делеций в БМЫ1 [8]. Количество копий БМЫ2 обратно пропорционально тяжести заболевания. Несмотря на то что отсутствие продуктов синтеза

с

Рис. 1. Гены SMN1 и SMN2.

генов SMN является абсолютно фатальным, описаны случаи асимптомного носительства гомозиготных мутаций в SMN1 при наличии нескольких копий SMN2 [14].

Учитывая эти особенности, была выведена линия мышей SmnA7 путем добавления двух копий SMN2 и трансгена, экспрессирующего SMNA7 (без 7-го экзона), в нокаут-ные эмбриональные мышиные клетки (Smn-/-; Smn2/Smn2; SmnA7/ SmnA7) [21]. Мыши SmnA7 характеризуются очень ранним дебютом нервно-мышечных проявлений заболевания и средней продолжительностью жизни примерно 2 нед [14]. Это наиболее часто используемая мышиная модель СМА в изучении потенциальных терапевтических подходов. С появлением технологии получения индуцированных плю-рипотентных стволовых клеток стало возможным создание моделей СМА на человеческих клетках in vitro, что позволило изучать патогенез СМА и проводить скрининг препаратов для лечения этого заболевания. Учитывая данные по генетике СМА у грызунов и человека, усиление экспрессии гена SMN2 можно рассматривать как потенциальный терапевтический подход.

Белок SMN

Полноценный белок SMN состоит из 294 аминокислот и характеризуется повсеместной экспрессией, а также многообразием функций [25]. Особенно высокое содержание этого белка обнаруживается в головном и спинном мозге, почках и печени, однако он также содержится в сердце, мышцах и прочих тканях [27]. Белок SMN присутствует как в ядре, так и в цитоплазме в составе SMN-комплексов, которые представляют собой самособирающиеся многомерные белковые структуры, необходимые для сплайсинга пре-мРНК [13]. Белок SMN выступает в роли субъединицы SMN-комплекса при биосинтезе малых ядерных рибонук-леопротеиновых частиц (мяРНП; small nuclear ribonucleic particles). SMN-комплекс позволяет ядерным Sm-белкам и обогащенным уридином малым ядерным РНК формировать мяРНП, участвующие в сплайсинге пре-мРНК [18]. Недостаточное содержание белка SMN приводит к снижению синтеза мяРНП.

На моделях СМА у грызунов было показано, что способность белка SMN участвовать в сборке мяРНП сильно коррелирует с фенотипической тяжестью заболевания [14]. Деятельность всех клеток зависит от SMN, но уменьшение образования мяРНП особенно критично для нескольких типов клеток, включая двигательные нейроны. Участие SMN в сплайсинге РНК позволило предположить, что специ-

фические транскрипты мРНК, играющие важную роль в функционировании двигательных нейронов, могут подвергаться селективной модификации вследствие дефектов сплайсинга [7]. В ряде исследований было установлено, что уменьшение содержания белка SMN влияет преимущественно на мяРНП 1111 и 1112, которые относятся к малым сплайсосомам - рибонуклеопротеиновым комплексам, избирательно осуществляющим процессинг пре-мРНК небольшого набора генов [14].

Более того, заметное уменьшение образования мяРНП сопровождается относительно небольшим снижением равновесного содержания мяРНП, и выраженность этого снижения зависит от типа ткани [14]. Вследствие этого нарушенная функция белка SMN по-разному может влиять на различные типы клеток. И действительно, на мышиных моделях СМА показано, что активность белка SMN модулируется по-разному в различных тканях в ходе онтогенеза. Наивысший уровень экспрессии отмечается в эмбриональном и раннем постнатальном периодах развития центральной нервной системы [15]. Изменения в содержании белка SMN, по всей видимости, обусловлены различной потребностью в образовании мяРНП на разных стадиях развития центральной нервной системы. Это явление требует дальнейшего более подробного изучения.

Клинические проявления

Спинальная амиотрофия является нервно-мышечным заболеванием. У детей с этой патологией наблюдаются различной степени выраженности атрофия мышечной ткани с преимущественным вовлечением проксимальных групп мышц и поражение нижних конечностей в начале заболевания. Клиническая картина СМА в целом включает в себя разнообразные проявления, но всегда сопровождается избирательной дегенерацией двигательных нейронов спинного мозга в сочетании со сложным комплексом сопутствующих проявлений, что указывает на важную системную роль белка SMN.

К клиническим проявлениям СМА относятся:

• бульбарные нарушения: ослабленный крик у детей, фас-цикуляции языка;

• нарушения дыхания;

• нарушения вегетативной регуляции сердца и врожденные пороки сердца;

• гастроэзофагеальный рефлюкс;

• запор, потеря массы тела;

• контрактуры суставов;

• снижение или отсутствие глубоких рефлексов;

• атрофия мышц, их слабость и гипотония;

• у ряда пациентов может наблюдаться грубый постураль-ный тремор - мини-полимиоклонус [2].

Традиционно СМА разделяется на 5 подгрупп по убыванию тяжести заболевания с учетом возраста дебюта болезни, потенциальных возможностей двигательного развития и типичного возраста смерти [22]. В табл. 1 представлена общая характеристика СМА, обусловленных мутацией в гене БММ1.

Необходимо отметить, что клинический фенотип каждого конкретного пациента может изменяться в зависимости от количества копий паралогичного гена SMN2 [9].

Спинальная мышечная атрофия 0-го типа

Спинальная мышечная атрофия 0-го типа является наиболее тяжелой формой. Заболевание манифестирует еще in utero и сопровождается сниженной двигательной активностью плода. В раннем постнатальном периоде у новорожденных отмечаются нарушения глотания и дыхания, двусторонний парез мышц лица и контрактуры в суставах; продолжительность их жизни, как правило, не превышает нескольких недель после рождения [19].

Спинальная мышечная атрофия 1-го типа

Спинальная мышечная атрофия 1-го типа, также известная как болезнь Верднига-Гоффмана, или младенческая СМА, - наиболее частый подтип; на ее долю приходится примерно 50% всех случаев этого заболевания. Наиболее частым генотипом при этом является гомозиготная делеция в гене SMN1 при наличии двух функциональных копий гена SMN2. Заболевание манифестирует в первые месяцы после рождения (как правило, в течение 4-5 мес), и младенцы не достигают в своем развитии основных двигательных навыков, таких как, например, способность сидеть без поддержки. При отсутствии реабилитационных мероприятий смерть обычно наступает в течение 2-го года жизни. Пациенты с СМА 1-го типа могут быть разделены на три группы - a, b и с, среди которых подтип 1с характеризуется более мягким фенотипом с дебютом в возрасте 3-6 мес, возможностью определенных движений головой и наличием некоторого постурального контроля.

У больных СМА 1-го типа отмечается генерализованная мышечная слабость с тяжелой гипотонией мышц, нередко проявляющейся "синдромом складывающегося младенца" (он же "синдром тряпичной куклы") и (или) характерной "позой лягушки" вследствие гипотонии проксимальных групп мышц. Нарушение подвижности грудной клетки на вдохе может приводить к ее колоколообразной деформации, сопровождающейся относительной недостаточностью диафрагмы. Глубокие рефлексы снижены или отсутствуют. Всегда присутствуют нарушения дыхания и глотания. Вследствие вовлечения в патологический процесс двигательных нейронов, иннервирующих буль-барную мускулатуру, наблюдаются также фасцикуляции в соответствующих мышцах и ослабленный крик. Высшие корковые функции, как правило, не страдают. При тяжелых формах СМА 1-го типа могут наблюдаться врожденные пороки сердца с возможным нарушением вегетативной иннервации сердца, что свидетельствует о роли белка SMN в кардиогенезе. Также при СМА 1-го типа описано развитие запора, гастроэзофагеального рефлюкса, метаболических нарушений, потеря массы тела и нарушения сна [14, 28].

Спинальная мышечная атрофия 2-го типа

При СМА 2-го типа (известной также как болезнь Дубо-вица, или промежуточная СМА) дебют заболевания чаще всего приходится на возраст 7-18 мес. Дети с СМА 2-го типа могут сидеть и в некоторых случаях даже стоять, несмотря на отсутствие возможности ходить. Наиболее частым клиническим проявлением при начале заболевания является отставание в овладении базовыми двигательными навыками. Лица с СМА 2-го типа характеризуются короткой ожидаемой продолжительностью жизни, которая тем не менее варьирует от 2 до 40 лет [17].

Спинальная мышечная атрофия 3-го типа

Клинические проявления СМА 3-го типа (известной также как болезнь Кугельберга-Веландера, или ювенильная СМА) могут быть весьма разнообразны. Дебют СМА подтипа За, как правило, приходится на возраст 1,5-3 года, в то время как СМА подтипа ЗЬ чаще всего развивается после 3-го года жизни. Нередко у детей сохраняется способность сидеть, стоять и передвигаться, по меньшей мере, до пубертатного периода, когда у многих пациентов появляются значительные трудности при ходьбе. У пациентов отмечаются различной степени выраженности мышечные гипотония и слабость с преимущественным вовлечением в патологический процесс проксимальных групп мышц. Поражение нейронов, иннервирующих бульбарную мускулатуру, в сравнении с более тяжелыми формами СМА встречается реже. Течение заболевания характеризуется относительной стабильностью; продолжительность жизни пациентов с СМА 3-го типа нередко сопоставима с таковой в целом по популяции [17].

Спинальная мышечная атрофия 4-го типа

Спинальная мышечная атрофия 4-го типа характеризуется поздним началом (во взрослом возрасте). Болезнь, как правило, диагностируется после 2-го или 3-го десятилетия жизни и рассматривается как наиболее легкая форма заболевания. Несмотря на то что у таких пациентов могут наблюдаться симптомы поражения периферического двигательного нейрона (например, мышечная гипотония,

Таблица 1. Общая характеристика СМА, обусловленных мутацией в гене БMN1

Тип Возраст дебюта Уровень двигательной активности Примерная продолжительность жизни

0-й Пренатальный период Дыхательная недостаточность при рождении Несколько недель

1-й 0-6 мес Ребенок не может сидеть <1 года

2-й <18 мес Ребенок может сидеть >25 лет

3-й >18 мес Ребенок может стоять или передвигаться Доживают до взрослого возраста

4-й «30 лет Пациент может передвигаться Доживают до взрослого возраста

с

Таблица 2. Упрощенная классификация СМА, не обусловленных мутацией в 5-й хромосоме

Ген/локус Заболевание/фенотип, отличительные черты Обозначение в системе OMIM

ДСМА/ДНМП Аутосомно-рецессивные

IGHMBP2 СМА с респираторным дистресс-синдромом SMARD1/HMN6, или DSMA1

9p21.1-pL2 ДНМП DSMA2/HMNJ

11q13 ДСМА DSMA3/HMN3,4

PLEKHG5 Синдром нижнего мотонейрона с дебютом в детском возрасте DSMA4

Аутосомно-доминантные

7q34-q36 ДНМП/ДСМА, ювенильная HMN1

HSPB8 Дистальная взрослая наследственная моторная полиневропатия, тип IIA HMN2A

HSPB1 ДНМП, тип IIB HMN2B

HSPB3 ДНМП, тип IIC HMN2C

GARS • ДСМА с преимущественным вовлечением верхних конечностей, тип VA • Болезнь Шарко-Мари-Тута, тип 2D HMN5A CMT2D

BSCL2 • ДСМА с преимущественным вовлечением верхних конечностей, тип VB • Синдром Сильвера/спастическая параплегия 17-го типа HMN5B

SLCA7 ДНМП с парезом голосовых связок HMN7A

Dynactinl ДНМП с парезом голосовых связок HMN7B

Проксимальные СМА (± вовлечение дистальных мышц) Аутосомно-доминантные

VAPB СМА с поздним началом, тип Финкеля/боковой амиотрофический склероз 8-го типа -

TRPV4 • Врожденная СМА с контрактурами/СМА, врожденная, непрогрессирующая, с преимущественным вовлечением нижних конечностей • Лопаточно-перонеальная СМА • Болезнь Шарко-Мари-Тута, тип 2С SPSMA HMSN2C

DYNC1H1, BICD2 СМА с преимущественным вовлечением нижних конечностей (раннее начало) SMALED

TFG Наследственная моторно-сенсорная невропатия (тип Окинава), проксимальное поражение HMSNP

Другие не связанные с мутацией в 5-й хромосоме СМА и бульбарные амиотрофии, "СМА-плюс" Аутосомно-рецессивные

GLE1 Летальный артрогрипоз с поражением клеток переднего рога спинного мозга, или летальный синдром врожденных контрактур LAAHD

VRK1, EXOCS3 Мостомозжечковая гипоплазия с СМА SMA-PCH1

RFT2 (C20ORF54) • Синдром Брауна-Виалетто-Ван Лэре • Болезнь Фацио-Лонде, парез бульбарных мышц BVVLS

Х-сцепленные рецессивные

AR Спинально-бульбарная амиотрофия, или болезнь Кеннеди SBMA/SMAX1

UBA1 Младенческая СМА с артрогрипозом SMAX2

ATP7A ДСМА, Х-сцепленная SMAX3

Обозначения: ДНМП - дистальные наследственные моторные полиневропатии, ДСМА - дистальные СМА, OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) - электронная база данных генов человека и генетических заболеваний, доступная онлайн.

фасцикуляции, мышечная атрофия и снижение глубоких рефлексов), течение заболевания является относительно легким и стабильным. У пациентов сохраняется возможность к передвижению во взрослом возрасте, а их продолжительность жизни, как правило, не уменьшается [23].

Спинальную мышечную атрофию 4-го типа нередко рассматривают как гетерогенную группу заболеваний, среди которых примерно в 30% случаев встречается аутосом-

но-доминантный тип наследования, а само заболевание не связано с мутациями в 5-й хромосоме или с известными мутациями, приводящими к развитию наследственных дистальных полиневропатий (табл. 2).

Прочие формы СМА

Группа СМА, развитие которых не связано с мутацией в 5-й хромосоме, является довольно обширной. К таким забо-

леваниям относятся, например, следующие тяжелые формы СМА, приводящие к смерти в младенческом возрасте:

• Х-сцепленный множественный артрогрипоз (Х-сцеплен-ная младенческая СМА), характеризующийся мышечной гипотонией, арефлексией и множественными врожденными контрактурами; заболевание развивается вследствие мутации в гене UBA1 (кодирует фермент, активирующий убиквитинподобный модификатор, 1-го типа; ubiquitin-like modifier activating enzyme 1) [28];

• СМА с респираторным дистресс-синдромом 1-го типа (spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1, SMARD1), или дистальная наследственная моторная невропатия VI типа - редкое заболевание (в научной литературе имеются описания более 60 случаев), характеризующееся помимо дыхательной недостаточности гинекомастией, врожденными переломами, гипергидрозом, аритмиями и сенсорной полиневропатией; заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и связано с мутацией в гене IGHMB2 (кодирует иммуноглобулин-ц-связывающий белок 2-го типа, immunoglobulin ц-binding protein 2) [28].

Упрощенная классификация СМА, не обусловленных мутацией в 5-й хромосоме, представлена в табл. 2.

Рассмотрим несколько подробнее лишь несколько из представленных в табл. 2 вариантов СМА, не связанных с мутацией в 5-й хромосоме.

Болезнь Фацио-Лонде является разновидностью болезни двигательного нейрона, ограничивающейся поражением черепных нервов, с дебютом на 2-м десятилетии жизни и прогрессированием в течение 1-5 лет со смертельным исходом.

Синдром Брауна-Виалетто-Ван Лэре часто наблюдается у лиц женского пола на 2-м десятилетии жизни с парезом бульбарной мускулатуры и глухотой.

Болезнь Фацио-Лонде и синдром Брауна-Виалетто-Ван Лэре, по сути, являются похожими по клинической картине заболеваниями двигательного нейрона; их развитие связывают с мутациями в гене RFT2 (C200RF54), что приводит к нарушению транспорта рибофлавина [10].

Болезнь Кеннеди (Х-сцепленная спинально-буль-барная амиотрофия). Распространенность составляет 1 на 50 000 [28]. Болезнь Кеннеди поражает мужчин. Дебют заболевания приходится на 3-е десятилетие жизни или позднее. Развитие болезни связано с CAG-экспансией в гене андрогенного рецептора (AR) в Х-хромосоме [12]. Клиническая картина характеризуется медленно прогрессирующей мышечной слабостью, амиотрофиями и фас-цикуляциями проксимальных отделов рук, бульбарными симптомами денервационного характера (фибрилляции языка, дизартрия, дисфагия, слабость лицевой мускулатуры) [4]. На поздней стадии болезни в патологический процесс вовлекается также проксимальная мускулатура ног. Признаков поражения верхнего мотонейрона не отмечается. Иногда могут выявляться чувствительные нарушения. В фенотипе также могут обращать на себя внимание

гинекомастия, сахарный диабет, атрофия яичек и бесплодие. Диагноз подтверждается путем генетического тестирования с выявлением CAG-экспансии в 38-72 повтора в 1-м экзоне гена AR [4].

Дефицит гексозаминидазы А в своей тяжелой форме носит название болезни Тея-Сакса - это редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание из группы лизосомных болезней накопления. Более легкие формы могут проявляться симптомами СМА с мышечными крам-пи, тремором, деменцией, мозжечковой атрофией и нарушениями чувствительности [28].

Выделяют также формы СМА со слабостью диафрагмы (они же дистальные наследственные моторные полиневропатии III и IV типов), которые связаны с мутациями в гене DБMA3, локализованном в 11-й хромосоме, и сопровождаются помимо пареза диафрагмы слабостью дисталь-ных мышц конечностей [28].

Диагностика СМА

Общий алгоритм дифференциальной диагностики СМА представлен на рис. 2.

При подозрении на СМА выбор методов дополнительного обследования должен определяться анамнестическими данными и результатами клинического осмотра. "Золотым стандартом" диагностики СМА является генетическое тестирование. Ввиду ее высокой распространенности СМА следует подозревать во всех случаях тяжелой мышечной гипотонии у детей ("синдром складывающегося младенца"). Схожая клиническая картина может наблюдаться при врожденных миопатиях, мышечных дистрофиях, полиневропатиях и заболеваниях с поражением нервно-мышечного аппарата, с которыми следует дифференцировать СМА (особенно при подозрении на более легкие формы).

В табл. 3 представлены заболевания, с которыми следует дифференцировать СМА, связанные с мутацией в 5-й хромосоме.

Генетическое тестирование

Наиболее частым генотипом СМА (до 95% случаев) является делеция в 7-8-м экзоне гена БMN1 в гомозиготном состоянии [14]. Иногда СМА может развиваться в результате конверсии, при которой ген БMN1 становится похож по структуре на ген БМN2. Это приводит к двум функционирующим копиям гена БМN2 и отсутствию рабочих копий БMN1. Еще одной причиной СМА может являться компаунд-гетеро-зиготность в виде единичной делеции в одном аллеле БMN1 и иной мутации во втором аллеле. В связи со всем перечисленным первым простым и доступным в экономическом плане шагом в ДНК-диагностике СМА является определение гомозиготной делеции в БMN1. Дальнейшее обследование может включать в себя определение дозы гена БMN1 и его секвенирование с целью выявления компаунд-гетерозиготного состояния. Специфичность определения делеции близка к 100%, а чувствительность составляет 95% [26].

Доступны также тестирование на носительство мутации СМА и пренатальный скрининг. Вместе с тем результаты

с

пренатальной диагностики не позволяют прогнозировать клинический исход заболевания с точки зрения его тяжести, так как количество копий SMN2 не является специфичным для каждого из подтипов СМА: две копии SMN2 могут быть при СМА как 1-го, так и 2-го типа. Результаты генетического тестирования новорожденных позволяют формировать уникальную группу пациентов, которых можно включать в клинические исследования генной терапии.

Дополнительные диагностические процедуры

До появления в рутинной клинической практике методов молекулярной диагностики для постановки диагноза СМА использовалось несколько методов исследования, включая электрофизиологические и биопсию мышц. В настоящее время эти методы используются лишь в атипичных случаях и у лиц, отрицательных по делеции в гене SMN1. Методы электрофизиологического обследования, такие

Таблица 3. Частная дифференциальная диагностика СМА, связанных с мутацией в 5-й хромосоме

Заболевания Типы СМА, с которыми следует проводить дифференциальную диагностику

Поражение спинного мозга

Опухоли 1-й, 2-й, 3-й, 4-й

Прочие миелопатии 1-й, 2-й, 3-й, 4-й

Иные заболевания двигательного нейрона

SMARD1 1-й

Ювенильная дистальная мышечная атрофия верхней конечности (болезнь Хираямы) 4-й

Болезнь Фацио-Лонде, синдром Брауна-Виалетто-Ван Лэре 3-й

Ювенильный боковой амиотрофический склероз 1-й, 2-й, 3-й

Другие СМА, не связанные с мутацией в 5-й хромосоме 1-й, 2-й, 3-й, 4-й

Полиневропатии

Врожденные гипомиелинизированные или аксональные полиневропатии 1-й, 2-й

Наследственные моторные и сенсорные полиневропатии 3-й, 4-й

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия 2-й, 3-й, 4-й

Нервно-мышечные заболевания

Ботулизм 1-й

Врожденные миастенические синдромы 1-й, 2-й, 3-й

Миастенический синдром Ламберта-Итона 3-й, 4-й

Аутоиммунная миастения гравис 2-й, 3-й, 4-й

Миопатии

Врожденные миопатии 1-й, 2-й, 3-й

Врожденная миотоническая дистрофия 1-й

Врожденные мышечные дистрофии 1-й, 2-й

Мышечные дистрофии (мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера, конечностно-поясная мышечная дистрофия) 3-й

Митохондриальные миопатии 1-й, 2-й, 3-й, 4-й

Болезнь Помпе/дефицит кислой мальтазы 1-й, 2-й, 3-й, 4-й

Иные метаболические миопатии 1-й, 2-й, 3-й, 4-й

Воспалительные миопатии 3-й, 4-й

Каналопатии 3-й

Другие заболевания

Хромосомные аномалии 1-й, 2-й, 3-й

Синдром Прадера-Вилли 3-й

Аномалии центральной нервной системы 1-й, 2-й, 3-й

Дефицит гексозаминидазы А 3-й, 4-й

Паранеопластический синдром 4-й

Л

как игольчатая электромиография, исследование электрического вызванного ответа мышцы (compound muscle action potential) и оценка количества двигательных единиц (motor unit number estimation), позволяют получить результаты, коррелирующие с особенностями фенотипа заболевания (в частности, двигательными нарушениями), в связи с чем были предложены для мониторинга течения СМА и для оценки исходов при проведении клинических исследований. Исследование проводимости нервов выявляет нормальные сенсорные потенциалы. У пациентов с СМА 2-го и 3-го типов при проведении игольчатой электромиографии отмечается нейрогенный паттерн с высокоамплитудными и продолжительными потенциалами двигательных единиц и с уменьшенным паттерном рекрутирования. Игольчатая электромиография у пациентов с СМА 1-го типа позволяет выявлять денервационные изменения, часто без признаков реиннервации, так как содержание белка SMN может быть недостаточным и (или) прошло недостаточно времени для развития реиннервации [14].

Активность креатинфосфокиназы в сыворотке крови у пациентов с СМА может превышать норму в 2-4 раза, но не более чем в 10 раз [12].

Разработка дополнительных биомаркеров СМА и надежных способов оценки исходов заболевания позволит более точно оценивать состояние пациентов в клинических исследованиях и судить об эффективности изучаемого терапевтического воздействия. Более того, несмотря на прилагаемые большие усилия по поиску связанных с заболеванием биомаркеров, легко получаемый и доступный в рутинных клинических условиях биомаркер до сих пор не выявлен. В настоящее время с поисковой целью проводится несколько исследований.

Современные подходы к ведению пациентов с СМА

На сегодняшний день не существует методов лечения СМА, способных изменить течение заболевания [12, 14]. Поддерживающая терапия заключается в коррекции симптомов и профилактике осложнений. Наиболее часто требующиеся меры включают в себя обеспечение должного потребления питательных веществ, респираторную поддержку, лечебную физкультуру и мероприятия, проводимые на терминальных стадиях заболевания. Несмотря на то что для СМА уже разработаны стандарты оказания помощи, существует необходимость в обновлении и детализации последних. Как правило, наиболее подходящим и эффективным способом обеспечения пациентов с СМА необходимой помощью является создание междисциплинарной группы специалистов.

Перспективы лечения СМА

В настоящее время СМА неизлечима, однако по всему миру проводятся многообещающие клинические исследования. В них изучаются различные методы повышения содержания белка SMN: путем замещения или исправления мутации в гене SMN1, путем модуляции отрицательных и положительных регуляторов сплайсинга для включения 7-го экзона в ген SMN2, путем повышения промоторной активности SMN2 или путем стабилизации и протекции полноразмерных белков SMN и SMNД7. Учитывая то, что в разработке терапевтической стратегии центральную роль играет аугментация белка SMN, важным является определение его минимального содержания, необходимого для выживания и функционирования клетки. Согласно результатам доклинических исследований, для сохранения фенотипа SMN у пациентов с двумя копиями SMN2 необходимо

Невропатии

Нервно-мышечные

заболевания

Заболевания мышц

Нарушения метаболизма

Хромосомные заболевания

Структурные аномалии головного и спинного мозга

Болезнь Шарко-Мари-Тута

Врожденные миастеничес-кие синдромы

Врожденные миопатии

Митохонд-риальные миопатии

Трисомия по 13-й, 18-й и 21-й хромосомам

Лиссэнцефалия

Рис. 2. Общий алгоритм дифференциальной диагностики СМА (адаптировано из [14]). КФК - креатинфосфокиназа, МРТ - магнитно-резонансная томография, ЭМГ - электромиография, ЭНМГ - электронейромиография.

с

по меньшей мере 25% увеличение содержания полноразмерного белка SMN.

Проведено несколько высокопроизводительных скри-нинговых тестов на соединения, способные модулировать экспрессию SMN. Помимо регуляции экспрессии SMN2 предлагались и другие подходы, например применение стволовых клеток, нейропротективных молекул и соединений, повышающих мышечную силу. Необходимо отметить, что нейропротективные факторы роста и мышечные стимуляторы могут приводить к системным нежелательным реакциям, а их положительное влияние на сегодняшний день остается недоказанным.

В настоящее время по меньшей мере 17 исследований, как доклинических, так и клинических, посвящены изучению различных методов терапии СМА [14].

Генная терапия

За последние 6 лет несколько независимых исследовательских групп заявили об успешном применении транс-фекции "дикого" белка SMN при помощи вектора на основе аденоассоциированного вируса (ААВ) на мышиных моделях СМА. В частности, использовался самокомплементарный серотип 9 ААВ (scAAV9), который проникает через гемато-энцефалический барьер, что обеспечивает минимальную инвазивность как при системном, так и при интратекальном введении. Исследования биораспределения scAAV9 были воспроизведены и на других животных моделях, таких как приматы и свиньи. Все данные доклинических токсикологических исследований подтверждают хороший профиль безопасности scAAV9-SMN. В конце 2013 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило клиническое исследование I фазы по системному введению человеческого гена SMN с ААВ сероти-па 9 в качестве вектора. В апреле 2014 г началось включение пациентов в исследование - младенцев в возрасте от 0 до 9 мес; некоторые из них уже начали получать лечение [14].

Антисмысловые олигонуклеотиды

Использование антисмысловых олигонуклеотидов (АСО), направленных против последовательностей, которые обычно ингибируют включение 7-го экзона гена SMN2, является еще одним многообещающим терапевтическим подходом к лечению СМА. Связывание АСО с регулятор-ным мотивом предотвращает действие репрессорных факторов, что приводит к включению 7-го экзона гена SMN2. Компания Isis Pharmaceuricals (США) уже завершила исследования I-II фазы АСО при СМА, результаты которых свидетельствуют о безопасности и потенциальной эффективности этого терапевтического подхода. В настоящее время компания работает над двумя клиническими исследованиями III фазы [14].

Малые молекулы

За последние несколько лет с помощью высокопроизводительных скрининговых тестов было обнаружено несколь-

ко соединений, повышающих образование белка SMN. Компании PTC Therapeutics (США) и Roche (Швейцария) выделили три малые молекулы II поколения (SMN-C1, SMN-C2 и SMN-C3), которые вводятся перорально и проникают через гематоэнцефалический барьер. Эти соединения улучшали двигательные функции и увеличивали продолжительность жизни на мышиных моделях СМА, а также повышали содержание белка SMN в фибробластах и двигательных нейронах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов с СМА. При этом исследованные молекулы существенно не влияли на экспрессию или сплайсинг других генов, помимо SMN2. Авторы исследования предполагают, что эти молекулы оказывают свое действие, влияя не на уже известные регуляторные элементы сплайсинга пре-мРНК SMN2, а на вторичные структуры и (или) белковые взаимодействия РНК SMN2 [14].

Список литературы

1. Иллариошкин С.Н., Дадали Е.Л., Федотов В.П. и др. Новая форма наследственной невропатии: болезнь Шарко-Мари-Тута типа 2F // Нервные болезни. 2005. № 2. С. 42-46.

2. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Дрожательные гиперкинезы: Руководство для врачей. М.: Атмосфера, 2011.

3. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. и др. Молекулярно-генетический анализ наследственных ней-родегенеративных заболеваний // Генетика. 2004. Т. 40. № 6. С. 816-826.

4. Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Семейный случай спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди // Нервные болезни. 2008. № 1. C. 31-35.

5. Arnold W.D., Kassar D., Kissel J.T. Spinal muscular atrophy: diagnosis and management in a new therapeutic era // Muscle Nerve. 2015. V. 51. № 2. P. 157-167.

6. Brzustowicz L.M., Lehner T., Castilla L.H. et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3 // Nature. 1990. V. 344. № 6266. P 540-541.

7. Burghes A.H.M., Beattie C.E. Spinal muscular atrophy: why do low levels of survival motor neuron protein make motor neurons sick? // Nat. Rev. Neurosci. 2009. V. 10. № 8. P. 597-609.

8. Burnett B.G., Muñoz E., Tandon A. et al. Regulation of SMN protein stability // Mol. Cell. Biol. 2009. V. 29. № 5. P. 1107-1115.

9. Cho S., Dreyfuss G. A degron created by SMN2 exon 7 skipping is a principal contributor to spinal muscular atrophy severity // Genes Dev. 2010. V. 24. № 5. P. 438-442.

10. Ciccolella M., Catteruccia M., Benedetti S. et al. Brown-Vialet-to-van Laere and Fazio-Londe overlap syndromes: a clinical, biochemical and genetic study // Neuromuscul. Disord. 2012. V. 22. № 12. P. 1075-1082.

11. Darras B.T. Non-5q spinal muscular atrophies: the alphanumeric soup thickens // Neurology. 2011. V. 77. № 4. P. 312-314.

12. Darras B.T. Spinal muscular atrophies // Pediatr. Clin. North Am. 2015. V. 62. № 3. P. 743-766.

13. Eggert C., Chari A., Laggerbauer B., Fischer U. Spinal muscular atrophy: the RNP connection // Trends Mol. Med. 2006. V. 12. № 3. P. 113-121.

14. Faravelli I., Nizzardo M., Comi G.P., Corti S. Spinal muscular atrophy - recent therapeutic advances for an old challenge // Nat. Rev. Neurol. 2015. V. 11. № 6. P. 351-359.

15. Gabanella F., Carissimi C., Usiello A., Pellizzoni L. The activity of the spinal muscular atrophy protein is regulated during development and cellular differentiation // Hum. Mol. Genet. 2005. V. 14. № 23. P. 3629-3642.

16. Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaya I.A., Tanaka H. et al. Refined genetic location of the chromosome 2p-linked progressive muscular dystrophy gene // Genomics. 1997. V. 42. P. 345-348.

17. Kaufmann P., McDermott M.P., Darras B.T. et al.; Muscle Study Group; Pediatric Neuromuscular Clinical Research Network for Spinal Muscular Atrophy. Observational study of spinal muscular atrophy type 2 and 3: functional outcomes over 1 year // Arch. Neurol. 2011. V. 68. № 6. P. 779-786.

18. Kolb S.J., Battle D.J., Dreyfuss G. Molecular functions of the SMN complex // J. Child Neurol. 2007. V. 22. № 8. P. 990-994.

19. Mercuri E., Bertini E., lannaccone S.T. Childhood spinal muscular atrophy: controversies and challenges // Lancet. Neurol. 2012. V. 11. № 5. P. 443-452.

20. Monani U.R., Lorson C.L., Parsons D.W. et al. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the SMA gene SMN1 from the copy gene SMN2 // Hum. Mol. Genet. 1999. V. 8. № 7. P. 1177-1183.

21. Monani U.R., Sendtner M., Coovert D.D. et al. The human centromeric survival motor neuron gene (SMN2) rescues embryonic lethality in Smn-/- mice and results in a mouse with spinal muscular atrophy // Hum. Mol. Genet. 2000. V. 9. № 3. P. 333-339.

22. Munsat T.L., Davies K.E. International SMA Consortium Meeting (26-28 June 1992, Bonn, Germany) // Neuromuscul. Disord. 1992. V. 2. № 5-6. P. 423-428.

23. Piepers S., van den Berg L.H., Brugman F. A natural history study of late onset spinal muscular atrophy types 3b and 4 // J. Neurol. 2008. V. 255. № 9. P. 1400-1404.

24. Prior T.W., Snyder P. J., Rink B.D. Newborn and carrier screening for spinal muscular atrophy // Am. J. Med. Genet. A. 2010. V. 152A. № 7. P. 1608-1616.

25. Vitte J., Fassier C., Tiziano F.D. et al. Refined characterization of the expression and stability of the SMN gene products // Am. J. Pathol. 2007. V. 171. № 4. P. 1269-1280.

26. Wang C.H., Finkel R.S., Bertini E.S.; Participants of the International Conference on SMA Standard of Care. Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy // J. Child Neurol. 2007. V. 22. № 8. P. 1027-1049.

27. Wang J., Dreyfuss G. A cell system with targeted disruption of the SMN gene: functional conservation of the SMN protein and dependence of Gemin2 on SMN // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. № 13. P. 9599-9605.

28. Neurology: a Queen Square Textbook / Ed. by C. Clarke, R. Howard, M. Rossor, S.D. Shorvon. Oxford: Wiley-Blackwell, 2009. J

Уважаемые читатели!

Редакция приносит свои извинения за допущенную опечатку. В статье А.А. Пилипович "Диабетическая невропатия: опыт применения препарата Эспа-Липон", опубликованной в № 1 нашего журнала за 2015 г. (с. 27-30), произошел сбой. В результате на стр. 28 в табл. 3 вместо исследования ESPALIPON II ошибочно появилось исследование ALADIN III. Приводим правильную таблицу, а также ссылку на работу [8].

Таблица 3. Клинические исследования эффективности применения тиоктовой кислоты при ДН

Исследования Результаты

ALADIN (Alfa-Lipoic Acid in DIabetic Neuropathy) [6] • У пациентов с СД 2-го типа и ДН внутривенные инфузии в течение 3 нед приводили к уменьшению боли и улучшению температурной и вибрационной чувствительности • Доза 600 мг/сут не уступала по эффективности дозе 1200 мг/сут, но реже вызывала желудочно-кишечные побочные эффекты

ALADIN II [7] • У пациентов с СД 2-го типа и ДН пероральный прием тиоктовой кислоты в дозе 1800 мг/сут в течение 6 мес приводил к достоверному уменьшению симптомов сенсомоторной полиневропатии

ESPALIPON II [8] • Продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность применения пероральной и инфузионной форм в дозировке 600 мг

ORPIL (ORal PILot) [9] • Терапевтический эффект достигнут у пациентов с ДН при назначении тиоктовой кислоты внутрь в дозе 1800 мг/сут

DEKAN (DEutsche Kardiale Autonome Neuropathie) [10] • У пациентов с СД 2-го типа и ДН пероральный прием тиоктовой кислоты в дозе 800 мг/сут в течение 4 мес приводил к уменьшению проявлений вегетативной недостаточности

SYDNEY (Symptomatic Diabetic NEuropathY trail) [11] • 3-недельный курс внутривенного введения тиоктовой кислоты в дозе 600 мг уменьшал положительные сенсорные симптомы и улучшал электрофизиологические показатели

SYDNEY II [12] • Оптимальной для перорального приема являлась доза 600 мг; дозы 1200 и 1800 мг лишь увеличивали частоту побочных эффектов

NATHAN I (Neurological Assessment of THioctic Acid in diabetic Neuropathy) [13] • При применении 600 мг тиоктовой кислоты в течение 4 лет отмечались хорошая ее переносимость, улучшение симптоматики и замедление прогрессирования ДН

8. Клиническое исследование ESPALIPON II. Дозировка 600 мг (исследование № 616-14-94-002 02.05.1995).

с