Д-димер, фибриноген и уровень артериального давления. Анализ популяции взрослого населения Томска (исследование ЭССЕ-РФ)

Д-ДИМЕР, ФИБРИНОГЕН И УРОВЕНЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ. АНАЛИЗ ПОПУЛЯЦИИ ВЗРОСЛОГО НАСЕЛЕНИЯ ТОМСКА

A.Б. Добровольский1, д.б.н., профессор, Е.В. Титаева1, к.б.н.,

Е.Б. Яровая2, д.ф.-м.н., доцент, А.Н. Сторожилова1, врач-лаборант, И.А. Трубачева3, д.м.н., В.Н. Серебрякова3, к.м.н.,

B.С. Кавешников3, к.м.н., Е.П. Панченко1, д.м.н., профессор

1 ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс», Москва

2 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

3 ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, Томск

В работе представлен анализ связи уровня фибриногена и Д-димера со степенью тяжести АГ в популяции взрослого неорганизованного населения Томска, выполненный в рамках проекта ЭССЕ-РФ — 2012. Показано, что уже у больных с АГ 1-й степени тяжести уровень фибриногена достоверно выше, чем у лиц с нормальным АД. Среди больных, принимавших гипотензивные препараты, целевые уровни АД были достигнуты только у 38,8%. Уровень фибриногена в этой подгруппе был достоверно ниже, чем у лиц, не достигавших целевого значения АД. По уровню Д-димера достоверно от лиц с нормальным АД отличались только больные с АГ 3-й степени тяжести. Достоверных различий в содержании Д-димера в группах, сформированных в зависимости от достижения целевых значений АД, не выявлено.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эпидемиологическое исследование, взрослое население, фибриноген, Д-димер, артериальная гипертония

ВВЕДЕНИЕ

Тромбозы являются ведущей причиной смертности в развитых странах мира. У лиц средней и старшей возрастных групп тромбозы развиваются в большинстве случаев как следствие основного заболевания (атеросклероз, рак, инфекции, травмы и др.). Еще в середине XIX в. Р. Вирхов выделил три основных фактора, ведущих к образованию тромбов, — повреждение стенки сосудов, нарушение кровотока и повышенная свертываемость крови. Ги-перкоагуляционные изменения крови могут

быть обусловлены как генетическими дефектами (врожденные тромбофилии), так и воздействием неблагоприятных факторов внешней среды и многих заболеваний. Врожденные тромбофилии выявляются чаще у лиц, перенесших тромботические осложнения в молодом возрасте [1-3]. Повышенное содержание ряда прокоагулянтных факторов и маркеров активации свертывания крови наблюдается при многих заболеваниях, включая нарушения обмена липидов и углеводов, ведущих к активации воспаления, повреждению эндотелия и развитию атеросклероза [4-7]. При этом, как

было показано еще в исследованиях, выполненных в 1980-х гг. прошлого века, сочетание повышенного уровня фибриногена (Фг) с артериальной гипертонией (АГ) или гиперлипи-демией приводит к значительному увеличению риска тромботических осложнений ССЗ [8, 9]. В то же время данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ряд препаратов, назначаемых для коррекции нарушений метаболизма и лечения АГ, могут оказывать и антитромботическое действие, снижая активацию тромбоцитов, образование тромбина и стимулируя фибринолиз [10-12].

Данная работа является фрагментом многоцентрового наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология Сердечно-Сосудистых заболеваний в рЕгионах Российской Федерации), целью которого был анализ связей уровня фибриногена и Д-димера со степенью АГ и влияния антигипертензивной терапии на эти показатели в популяции взрослого населения среднеурбанизированного города Западной Сибири.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В анализ были включены 1 104 из 1 600 лиц из случайной популяционной выборки неорганизованного населения Томска в возрасте 25-64 лет, у которых были определены уровни фибриногена и Д-димера [13]. Детали формирования выборки и обследования по программе кардиологического скрининга представлены в протоколе [14].

Забор крови для определения коагулогиче-ских показателей проводили с помощью ваку-тейнеров, содержащих 1/10 объема 0,109 М цитрата натрия. Плазму получали центрифугированием в течение 10 мин при 3 000 об/мин при комнатной температуре. Из среднего слоя плазмы отбирали 2 аликвоты объемом 0,5 мл, которые замораживали в пробир-

ках Эппендорф и хранили при -18 оС до пересылки в центральную лабораторию. Для транспортировки использовали пенопластовые контейнеры, заполненные сухим льдом. Непосредственно перед проведением анализа пробы размораживались в твердотельном термостате при 37 оС в течение 10 мин. После размораживания и перемешивания проводилась визуальная оценка образца. Пробы, в которых обнаруживались сгустки или осадок, были выбракованы (n = 21), а имеющие высокую мутность или признаки гемолиза в анализ включались, но в базе помечались как подозрительные.

Фибриноген определяли по методу Клауса на автоматическом анализаторе STA-compact с использованием прекалиброванного набора реактивов STA-Fg производства Diagnostica Stago (Франция). Д-димер определяли ручным иммуноферментным методом с использованием набора реактивов Asserachrom D-Di производства Diagnostica Stago (Франция). Измерения проводили на планшетном фотометре Multiscan Go производства ThermoFisher (Финляндия).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакетов прикладных программ статистической обработки медицинской информации SPSS, версия 11,5 и STATISTICA, версия 7.0. Для коагулогических показателей приведено как среднее (M) и его стандартное отклонение (SD), так и медиана и интерквартильный размах (IQR). Характер распределения количественных признаков определяли методом визуальной оценки гистограмм распределения, при необходимости использовали критерий Шапиро — Уилка. Сравнение выборочных средних в двух группах осуществляли с использованием критерия t-Стьюдента для равных или неравных дисперсий или проводили сравнение распределений с помощью непараметрического U-критерия

ТАБЛИЦА 1. Фибриноген и Д-димер в зависимости от степени тяжести АГ

Степень АГ Возраст, лет М ± SD

М ± SD медиана

Без АГ

1-я степень

2-я степень

3-я степень

* р = 0,002.

** р = 0,005 по сравнению с лицами без АГ. По возрасту все группы больных с АГ были достоверно старше лиц без АГ (р < 0,001).

Манна — Уитни. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Распределение уровней фибриногена и Д-ди-мера в зависимости от уровня АД представлено в таблице 1. Распределение уровней фибриногена в обследованной популяции было близким к нормальному, и значения среднего и медианы оказались очень близкими как для всей обследованной популяции, так и для групп больных с АГ. Во всех группах больных АГ значения фибриногена были очень близкими, однако по этому показателю достоверно отличались только лица без АГ и больные с 1-й степенью тяжести АГ. Наиболее вероятной причиной этого представляется то, что в группу АГ 1-й степени тяжести вошло ~60% больных АГ, и она оказалась самой большой по объему выборки.

По уровню Д-димера от контрольной группы достоверно отличались только больные с 3-й степенью тяжести АГ, а различия с больными АГ 1-й степени не достигли статистической значимости (р = 0,064). Следует отметить, что с увеличением степени тяжести АГ в большей степени изменялась медиана Д-димера, чем его средний уровень. Из этого следует, что ос-

новное отличие по этому показателю заключается в увеличении частоты выявления повышенных значений Д-димера с увеличением степени тяжести АГ.

Из 580 лиц с диагнозом АГ, включенных в анализ, 387 принимали антигипертензивные препараты, преимущественно (55,3%) ингибиторы АПФ. На момент обследования целевые значения АД в группе терапии были достигнуты у 150 человек (38,8%).

По уровню Д-димера группы больных с нормальным и высоким АД на терапии не различались. Фибриноген был выше у больных, у которых целевое значение АД не было достигнуто, но эти больные были и старше по возрасту (табл. 2). При включении в анализ только лиц старше 45 лет различия по уровню фибриногена в группах больных с нормальным (3,23 ± 0,86 г/л, п = 124) и высоким АД (3,40 ± 0,77 г/л, п = 220) на терапии перестают быть статистически значимыми.

ОБСУЖДЕНИЕ

Значимость фибриногена как фактора риска ССЗ была показана во многих проспективных исследованиях, выполненных за последние 30 лет. Хотя во многих сравнительных исследованиях, включая и анализ популяции жителей Томска [13], выявлялась связь уровня фи-

ТАБЛИЦА 2. Фибриноген и Д-димер у больных при проведении гипотензивной терапии

Показатель Возраст, лет М ± SD Фибриноген

М ± SD медиана

БАД < 140/90 мм рт. ст.

АД г 140/90 мм рт. ст.

Р 0,0005 0,018 НЗ

бриногена с традиционными ФР, в большинстве проспективных исследований фибриноген проявлялся как независимый предиктор ССЗ, значимость которого увеличивалась при сочетании с гиперлипидемией или гипертонией [9, 15, 16]. Недавно выполненный метаанализ, объединивший результаты наблюдения за 185 892 пациентами, показал, что добавление данных по фибриногену к таким показателям, как возраст, пол, курение, общий холестерин и холестерин ЛВП, АД и диабет, повышает точность прогноза риска ССЗ [17].

Роль фибриногена в развитии сердечно-сосудистых осложнений может быть обусловлена тем, что он в значительной степени определяет вязкость плазмы, участвует в адгезии клеток, агрегации тромбоцитов, проникает в ате-росклеротические бляшки, где превращается в фибрин, связывающий тромбин и стимулирующий миграцию и пролиферацию гладкомы-шечных клеток и моноцитов [18].

Д-димер является маркером образования и расщепления фибрина. На сегодняшний день наиболее часто определение Д-димера применяется для исключения венозных тромбозов, т. к. при высокой чувствительности ~95-98% его специфичность в диагностике не превышает 50% [19]. Сравнительно низкая специфичность обусловлена тем, что повышение активации свертывания крови наблюдается при многих

заболевания, включая АГ, и в действительности предшествует клиническим проявлениям, которые развиваются тогда, когда тромботичес-кая окклюзия сосуда достигает критического уровня [20-23].

В литературе уже достаточно давно обсуждается возможность того, что кардиопротек-тивное действие статинов и ингибиторов АПФ может включать в себя и коррекцию протром-ботических изменений в системе гемостаза путем снижения экспрессии тканевого фактора и секреции ингибитора активаторов плаз-миногена типа 1 (ИАП-1) [10-12]. Подтверждение этого получено в небольших экспериментальных исследованиях [10, 23, 24]. Однако данные плацебо-контролируемых исследований по влиянию длительной терапии ингибиторами АПФ на систему гемостаза противоречивы [11, 25-27]. Так, снижение уровней Д-ди-мера и других маркеров повреждения эндотелия и активации свертывания отмечено у больных стабильной ИБС [25] и у больных перемежающейся хромотой на фоне атероскле-ротических поражений артерий нижних конечностей [11]. В то же время в исследовании TRAIN, критерием включения в которое было сочетание нескольких факторов риска ССЗ, достоверных изменений С-реактивного белка и ИАП-1 в период терапии фозиноприлом не обнаружено, а уровень Д-димера даже повы-

сился [26]. Следует подчеркнуть, что в этом исследовании не выявлено и связи анализируемых биомаркеров с неблагоприятными исходами.

В данной статье мы приводим результаты одномоментного анализа взаимосвязи уровней АД, фибриногена и Д-димера. Мы подтвердили выявленную нами ранее [13] взаимосвязь уровня АД и фибриногена. В обследованной популяции уровень фибриногена оказался достоверно выше даже у лиц с АГ 1-й степени тяжести по сравнению с популяцией, не имеющей АГ. Отсутствие достоверности в повышении средних значений содержания фибриногена у лиц, имевших АГ 2-й и 3-й степени тяжести, скорее всего, связано с небольшим числом наблюдений.

В данном, как и в предыдущих, исследовании Д-димер имел неправильное распределение со скосом в сторону высоких значений. Взаимосвязь Д-димера с АГ проявилась в нара-

стании значений медиан Д-димера по мере нарастания степени тяжести АГ.

Среди лиц, принимавших гипотензивные препараты, целевые уровни АД были достигнуты только у 38,8%. Анализ подгруппы, принимавшей препараты, снижавшие АД, также обнаружил взаимосвязь уровня АД с содержанием фибриногена, который оказался достоверно выше у лиц, не достигавших целевого уровня АД. Однако следует отметить, что эта подгруппа оказалась и старше по возрасту. Достоверных различий в содержании Д-димера в группах, сформированных в зависимости от достижения целевых значений АД, обнаружено не было.

Для оценки влияния гипотензивного лечения на маркеры активации системы гемостаза целесообразно продление наблюдения за больными с оценкой динамики показателей гемостаза и уровня АД

ИСТОЧНИКИ

1. Kenet G, LHtkhoff LK, Albisetti M et al. Meta-Analysis of Observational Studies Sinovenous Thrombosis in Neonates and Children: A Systematic Review and Impact of Thrombophilia on Risk of Arterial Ischemic Stroke or Cerebral Sinovenous Thrombosis in Neonates and Children: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Circulation, 2010, 121: 1838-1847.

2 . Kim RJ, Becker RC. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenete-trahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am Heart J., 2003, 146 (6): 948-57.

3. Ye Z, Liu EH, Higgins JP, Keavney BD, Lowe GD, Collins R, Danesh J. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls. Lancet, 2006, 367: 651-8.

4. Viles-Gonzalez JF, Fuster V, Badimon JJ. Atherothrombosis: A widespread disease with unpre-

dictable and life-threatening consequences. European Heart Journal 2004, 25: 1197-1207.

5. Lemkes BA, Hermanides J, DeVries JH, Holleman F, Meijers JCM, Hoekstra JBL. Hyperglycemia: a prothrom-botic factor?J Thromb Haemost 2010, 8: 1663-9.

6. Mahmoodi BK, ten Kate MK, Waanders F, Veeger NJ, Brouwer JL, Vogt L, Navis G, van der Meer J. High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome: results from a large retrospective cohort study. Circulation 2008, 117: 224-30.

7. Kok MGM, Meijers JCM, Pinto-Sietsma S-J. Individuals with coronary artery disease at a young age and features of the metabolic syndrome have an increased prothrombotic potential. Thrombosis and Haemostasis 2014, 111(3): 381-564.

8. Wilhelmsen L, SvKrdsudd K, Korsan-Bengtsen K, Larsson B, Welin L, Tibblin G. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med. 1984, 311 (8): 501-5.

9. Thompson SG, Kienast J, Pyke SD, Haverkate F, van de Loo JC. Hemostatic factors and the risk of myocardial

infarction or sudden death in patients with angina pectoris. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. N Engl J Med. 1995, 332 (10): 635-41.

10. Undas A, Brummel-Ziedins KE, Potaczek DP, Stobierska-Dzierzek B, Bryniarski L, Szczeklik A, Mann KG. Atorvastatin and quinapril inhibit blood coagulation in patients with coronary artery disease following 28 days of therapy. J Thromb Haemost. 2006,4: 2397-2404.

11. Ahimastos AA, Latouche C, Natoli AK, Reddy-luth-moodoo M, Golledge J, Kingwell BA. Potential vascular mechanisms of ramipril induced increases in walking ability in patients with intermittent claudication. Circ Res. 2014, 28,114(7): 1144-55.

12. Rajzer M, Wojciechowska W, Kawecka-Jaszcz K, Undas A. Plasma fibrin clot properties in arterial hypertension and their modification by antihypertensive medication. Thrombosis Research 2012, 130: 99-103.

13. Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Яровая Е.Б. и со-ав. Коагулогические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в популяции взрослого населения Томска. Системные гипертензии, 2013, 10: 50-54.

14. Протокол многоцентрового наблюдательного исследования «Эпидемиология Сердечно-Сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации» ЭССЕ-РФ. М., 2012.

15. Stone MC, Thorp JM. Plasma fibrinogen — a major coronary risk factor. J R Coll Gen Pract. 1985, 35 (281): 565-9.

16. Assmann G, Cullen P, Schulte H. The Mnster Heart Study (PROCAM). Results of follow-up at 8 years. Eur Heart J 1998, 19 (Suppl A): A2-11.

17. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Pennells L. The Emerging Risk Factors Collaboration. C-Reactive Protein, Fibrinogen, and Cardiovascular Disease Prediction. N Engl J Med. 2012, 367 (14): 1310-1320.

18. Koenig W. Fibrin (ogen) in cardiovascular disease: an update. Thromb Haemost 2003, 89: 601-9.

19. Di Nisio M, Squizzato A, Rutjes AWS, et al. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a systematic review J Thromb Haemost 2007, 5: 296-304.

20. Catena C, Colussi G, Fedrizzi S, Sechi LA. Association of a prothrombotic state with left-ventricular dias-tolic dysfunction in hypertension: a tissue-Doppler imaging study. JHypertens. 2013, 31(10):2077-84.

21. Di Castelnuovo A, de Curtis A, Costanzo S et al on behalf of the MOLI-SANI Project Investigators. Association of D-dimer levels with all-cause mortality in a healthy adult population: findings from the MOLI-SANI study. Haematologica 2013, 98(9): 147680.

22. Willeit P, Thompson A, Aspelund T, Rumley A, Eiriksdottir G, et al. Hemostatic Factors and Risk of Coronary Heart Disease in General Populations: New Prospective Study and Updated Meta-Analyses. PLoS ONE 2013, 8(2): e55175. doi:10.1371/journal.pone.0055175.

23. Undas A, Celinska-Ltwenhoff M, Domagala TB et al. Early antithrombotic and anti-inflammatory effects of simvastatin versus fenofibrate in patients with hyper-cholesterolemia. Thromb Haemost 2005, 94: 193-9.

24. Potaczek DP, Undas A, Iwaniec T, Szczeklik A. The angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and effects of quinapril and ator-vastatin on haemostatic parameters in patients with coronary artery disease. Thromb Haemost 2005, 94: 224-5.

25. Ceconi C, Fox KM, Remme WJ et al. ACE inhibition with perindopril and biomarkers of atherosclerosis and thrombosis: Results from the PERTINENT study. Atherosclerosis, 2009, 204: 273-275.

26. Cesari M, Kritchevsky SB, Atkinson HH, Penninx BW, Di Bari M, Tracy RP, Pahor M. Angiotensin-converting enzyme inhibition and novel cardiovascular risk bio-markers: results from the Trial of Angiotensin Converting Enzyme Inhibition and Novel Cardiovascular Risk Factors (TRAIN) study. Am Heart J., 2009, 157(2): 334. e1-8.