СПОСОБ НЕЙРОЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО РЕАЛИЗАЦИИ
METHOD FOR NEUROELECTROSTIMULATION AND DEVICE THEREFOR

Изобретение относится к физиотерапии, предназначено для лечения различных заболеваний в стационарных или амбулаторных условиях и может быть использовано в неврологии, психиатрии, офтальмологии, кардиологии и при лечении ЛОР заболеваний.
Аналогами предлагаемого способа нейростимуляции являются различные варианты медикаментозной терапии, психологической коррекции и методы стимуляции с применением физических полей.
При медикаментозной терапии возможны побочные реакции, к которым ведут различные причины, определяемые терапевтическими дозами и особенностями фармакологического действия самого лекарственного препарата. Этому же способствует назначение нескольких лекарственных препаратов одновременно при плохом представлении об их взаимодействии между собой. Кроме того, около 20% пациентов являются резистентными к лекарствам или приобретают резистентность в течение длительного лечебного процесса [1]. По материалам ВОЗ (2006), 50 из 1000 госпитализированных в стационар больных направляются на лечение в связи с медикаментозными осложнениями. У лиц, лечащихся амбулаторно, число осложнений от терапии составляет (2-3)%, у лечащихся в стационаре тяжелобольных - от 6% до 35%, а увеличение сроков госпитализации, как следствие побочных реакций, составляет от 1 до 5,5 дней. По данным других авторов, медикаментозное осложнение наблюдается у (10-20)% людей, принимающих лекарственные средства: в США примерно 30% больных в стационаре дают одно лекарственное осложнение в процессе лечения, а одна из 4 смертей связана с медикаментозными осложнениями [2].
Психологическая коррекция достигается активным применением психотерапевтических методик, педагогической и нейропсихологической коррекциями. Эффект психологической коррекции слабо выражен и быстро исчезает при отсутствии постоянного подкрепления. Проблемным вопросом при реализации этих методов является необходимость в изменении микросоциального окружения [3].
Нейростимуляция с применением физических полей является более эффективным решением, так как в отличие от других методов в этом случае возможна организация прямого воздействия на проблемные зоны нервной системы с помощью электрических, магнитных и электромагнитных полей.
Широкое распространение в клинической практике получили нейроэлектростимуляторы, в которых структура и динамические характеристики стимулирующего воздействия, в качестве которого применяются низкочастотные импульсы тока, приближена к структуре управляющих сигналов эндогенных регуляторов. Наиболее эффективными из таких стимуляторов являются транскраниальный электростимулятор [4], многоканальный программируемый электронейростимулятор [5] и неинвазивный нейромодулятор черепных нервов CN-NiNM [6].
2
2
При транскраниальной электростимуляции применяют низкочастотную монополярную последовательность импульсов тока прямоугольной формы с частотой следования (77-78) Гц и длительностью (3,5-4,0) мс или пачку высокочастотных импульсов с частотой следования (10-12) кГц, той же длительности на фоне постоянной составляющей при соотношении силы тока этих сигналов 1 к 2. Величина стимулирующего тока может устанавливаться в пределах (1,4-1,7) мА. Для этого используют электроды с лобной и сосцевидной локализацией. Безопасная для кожных покровов плотность тока должна быть не более (1-2) мкА/мм. Максимальная величина тока должна быть не более 10 мА, площадь электродов - не менее 50 см. По мнению авторов метода, способ транскраниальной электростимуляции обеспечивает прямую электростимуляцию эндорфинных механизмов мозга, основанную на активации «защитных механизмов мозга», роль которых выполняют медиально расположенные подкорковые структуры (ядра гипоталамуса, в частности аркуатное ядро, околоводопроводное серое вещество среднего мозга, ядра шва, моста и ствола мозга). Вследствие активации указанных структур происходит интенсивное гомеостатическое действие и нормализуются нарушенные функции систем и органов, главным образом за счет выделения эндорфинов (в первую очередь бета-эндорфина) и серотонина. Через данный механизм реализуются анксиолитический, антистрессовый эффекты, а также, предположительно, эффект регенерации нервных клеток. Недостатком метода является снижение клинической выраженности терапевтического эффекта при повторных лечебных курсах. Кроме того, следует отметить, что для воздействия на подкорковые структуры необходимо глубокое проникновение импульсов тока в головной мозг. Для этого необходимо увеличить амплитуду тока и уменьшить площадь электродов, что приведет к раздражающему воздействию на кожные покровы и к состоянию «перевозбуждения» подвергающихся воздействию участков коры головного мозга [7].
Многоканальный программируемый электронейростимулятор позволяет воздействовать на центральную и периферическую нервную систему методом дистанционной длительной стимуляции с использованием имплантируемых электродов. Электронейростимулятор содержит неимплантируемую часть в виде блока импульсного передатчика с широтно-импульсной модуляцией и имплантируемую часть в виде блока приемника. Блоки выполнены с возможностью магнитно-индукционной связи между собой. Импульсный передатчик содержит перенастраиваемый высокочастотный генератор, приемник канала телеметрии, управляющий программируемый микроконтроллер передатчика, клавиатуру управления и программирования, жидкокристаллический алфавитно-цифровой дисплей и блок питания. Передатчик соединен с выносной антенной для передачи высокочастотной энергии и приема телеметрической информации. Блок приемника содержит антенну для приема высокочастотной энергии и передачи телеметрической информации, управляющий программируемый микроконтроллер блока приемника, цифроаналоговый преобразователь, усилитель, многоканальный коммутатор, электроды и коннекторы для соединения электродов с моноканальным коммутатором. Многоканальный коммутатор связан своими рабочими входами и выходами, образующими контакты блока приемника, с электродами чрез коннекторы, образуя каналы стимуляции, включаемые каждый по отдельности или любыми группами, или все одновременно. В электронейростимуляторе может быть организовано формирование последовательности бифазных стимулирующих импульсов любой полярности на любых парах контактов блока приемника. Частота бифазных импульсов составляет от 1 до 250 Гц при включении одного или одновременно большего количества каналов на любых парах контактов блока приемника. Длительность основной части бифазных импульсов дискретно регулируется от 50 до 750 мкс с шагом 50 мкс, при включении одного или одновременно большего количества каналов на любых парах контактов блока приемника. Длительность интервала между основной и релаксационной частью каждого бифазного импульса составляет не более 100 мкс, при любой частоте в любом канале устройства. Электронейростимулятор может быть выполнен с возможностью генерирования последовательности бифазных пачек стимулирующих импульсов любой полярности на любых парах контактов блока приемника. Период следования бифазных пачек импульсов регулируется от 1 до 255 с при включении любого количества каналов на любых парах контактов блока приемника. Длительность основной части бифазной пачки импульсов дискретно регулируется от 1 до 255 с. Устройство может быть использовано для электростимуляции различных областей головного мозга и эпидуральной стимуляции спинного мозга. При этом осуществляется лечение ряда неврологических заболеваний: паркинсонизма, детского церебрального паралича, торсионной дистонии, спастичности, некоторых форм эпилепсии, последствий тяжелых черепно-мозговых травм, психопатологических синдромов. Недостатком метода является наличие имплантируемой части, для размещения которой в организме требуется нейрохирургическая операция и повторное ее проведение для замены источника питания имплантируемой части и ее ремонта. Кроме того, при имплантации возможны внутренние кровотечения, инфекции, нарушение целостности нервных структур и проводящих путей, потери функций и т.д.
Неинвазивный нейромодулятор черепных нервов CN-NiNM позволяет воздействовать на центральную и периферическую нервную систему с помощью многоканальной стимуляции языка электрическими импульсами тока. Нейромодулятор CN-NiNM состоит из блока электродов, располагаемого в ротовой полости, и схемы формирования электрических импульсов. Для формирования электрических импульсов применяются источник импульсов, мультиплексор и многоканальный коммутатор. Выбор активного электрода в блоке электродов осуществляет мультиплексор, а многоканальный коммутатор производит подключение каждого из электродов блока электродов или к источнику импульсов или к нулевому потенциалу. Схема формирования электрических импульсов обеспечивает регулировку напряжения импульсов от 5 до 15 В, их длительности в диапазоне от 5 до 50 мкс, амплитуды тока от 0,4 до 4 мА и частоты следования от 10 до 400 Гц. Некоторые способы применения неинвазивного краниального нейромодулятора CN-NiNM описаны в [8-10]. Недостатками нейромодулятора CN-NiNM и способов его применения являются: использование языка в качестве мишени стимуляции, так как это создает определенные трудности с обеспечением санитарно-гигиенических условий лечебного процесса, и обеспечение комфортных условий для пациента при продолжительности электрической стимуляции полости рта более 1-2 минут.
Наиболее близким аналогом нейростимуляции процессов в тканях головного мозга является аппаратно-программный комплекс для диагностики и коррекции вегетативных дисфункций, структурная схема которого приведена на фиг. 1. Здесь между многоэлементным электродом 2 и одноэлементным электродом 11 формируют пространственно распределенные монополярные низкочастотные импульсы тока, причем одноэлементный электрод 11 выполняет функцию анода и его располагают на шее пациента 1 в проекции шейных ганглиев симпатической нервной системы или звездчатого ганглия с одной стороны шеи, а парциальные электроды многоэлементного электрода 2 выполняют функции катодов и его располагают с другой стороны шеи; парциальные электроды многоэлементного электрода 2 изолированы друг от друга и их поочередно подключают через коммутатор 4 к источнику тока 5; биотропные параметры поля (амплитуду, частоту и длительность импульсов тока) формируют в блоке 7 задания биотропных параметров поля импульсов тока, выход этого блока соединен с процессором 6, в котором формируют закон переключения импульсов тока между парциальными электродами, а выходной сигнал процессора 6 поступает на коммутатор 4. Перед каждой лечебной процедурой выполняют кардиоинтервалографию, измеряют систолическое и диастолическое артериальное давление, затем вычисляют вегетативный тонус и при состоянии выраженной симпатикотонии или умеренной симпатикотонии устанавливают биотропные параметры указанного выше поля (амплитуду, частоту и длительности импульсов тока), которые обеспечивают блокирование активности симпатической нервной системы, при котором происходит онемение мочки уха. В случае вегетативного равновесия, умеренной или выраженной ваготонии при воздействии устанавливают биотропные параметры поля, которые обеспечивают стимуляцию активности симпатической нервной системы, при котором факт стимуляции субъективно ощущается пациентом в виде легкого покалывания или вибрации произвольной частоты, а онемения мочки уха не происходит. После каждой лечебной процедуры производят кардиоинтервалографию, измеряют систолическое и диастолическое артериальное давление и оценивают вегетативный тонус. Лечебный процесс проводят до тех пор, пока оценки вегетативного тонуса не достигнут значений, характерных для вегетативного равновесия, или вектор их изменений не будет иметь устойчивое направление к вегетативному равновесию по сравнению с их значениями до лечения [11]. Некоторые способы применения аппаратно-программного комплекса описаны в [12-16]. Однако, если описанный аппаратно-программный комплекс использовать для нейростимуляции процессов в тканях головного мозга, то вследствие того, что мишенью воздействия являются только проекции верхних шейных ганглиев симпатической нервной системы и (или) звездчатого ганглия, возможности нейростимуляции головного мозга существенно ограничены.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение эффективности нейроэлектростимуляции за счет вовлечения в процесс стимуляции, помимо вегетативной нервной системы, проводящих путей других нервных образований в области шеи при отсутствии каких-либо трудностей с обеспечением санитарно-гигиенических условий лечебного процесса и комфортных условий для пациента. Это достигается за счет увеличения количества локальных мишеней воздействия в области шеи пространственно распределенными импульсами тока.
На фиг. 2 и 3 приведено анатомическое расположение нервных образований шеи [17]. На фиг. 2 представлены: 1 - языкоглоточный нерв; 2 - глоточное сплетение; 3 - глоточные ветви блуждающего нерва; 4 - наружная сонная артерия и нервное сплетение; 5 - верхний гортанный нерв; 6 - внутренняя сонная артерия и синусная ветвь языкоглоточного нерва; 7 - сонный гломус; 8 - сонный синус; 9 - верхняя шейная сердечная ветвь блуждающего нерва; 10 - верхний шейный сердечный нерв; 11 - средний шейный узел симпатического ствола; 12 - средний шейный сердечный нерв; 13 - позвоночный узел; 14 - возвратный гортанный нерв; 15 - шейно-грудной (звездчатый) узел; 16 - подключичная петля; 17 - блуждающий нерв; 18 - нижний шейный сердечный нерв; 19 - грудные сердечные симпатические нервы и ветви блуждающего нерва; 20 - подключичная артерия; 21 - серые соединительные ветви; 22 - верхний шейный узел симпатического ствола; 23 - блуждающий нерв. На фиг. 3 представлены: 1 - подъязычный нерв; 2 - добавочный нерв; 3, 14 - грудино-ключично-сосцевидная мышца; 4 - большой ушной нерв; 5 - малый затылочный нерв; 6 - большой затылочный нерв; нервы к передней и латеральной прямым мышцам головы; 8 - нервы к длинным мышцам головы и шеи; 9 - трапециевидная мышца; 10 - соединительная ветвь к плечевому сплетению; 11 - диафрагмальный нерв; 12 - надключичные нервы; 13 - нижнее брюшко лопаточно-подъязычной мышцы; 15 - шейная петля; 16 - грудино-подъязычная мышца; 17 - грудино-щитовидная мышца; 18 - верхнее брюшко лопаточно-подъязычной мышцы; 19 - поперечный нерв шеи; 20 - нижний корешок шейной петли; 21 - верхний корешок шейной петли; 22 - щитоподъязычная мышца; 23 - подбородочно-подъязычная мышца.
Наиболее значимые образования, которые участвуют в организации нейроэлектростимуляции предлагаемого изобретения: языкоглоточный нерв и его ветви, блуждающий нерв и его ветви, добавочный нерв, нервные сплетения вокруг сонных артерий, образования симпатического ствола: верхний шейный узел, средний шейный узел, позвоночный узел, звездчатый узел; спинномозговые нервы (С2-С4), образующие шейное сплетение и имеющие в своем составе афферентные волокна.
На фиг. 4 приведены условные зоны расположения указанных нервных образований на шее.
Здесь представлены:
зона 1 - область преимущественного расположения симпатического ствола;
зона 2 - область преимущественного расположения сонного сплетения;
зона 3 - область преимущественного расположения шейного спинномозгового сплетения;
зона 4 - блуждающий нерв.
зона 5 - добавочный нерв и ветви языкоглоточного нервов
Центры регуляции жизненно важных функций находятся в ядрах ствола мозга, среднего мозга, моста и мозжечка, а также - в вегетативных ядрах спинного и головного мозга. Многие из проводящих путей указанных центров располагаются в области шеи.
Соматическая иннервация шеи осуществляется шейными спинномозговыми нервами, которые формируют массивное шейное сплетение на задней поверхности шеи. Афферентные волокна проходят через задние рога спинного мозга и заканчиваются в чувствительных ядрах ствола мозга и ретикулярной формации. Ретикулярная формация участвует в обработке сенсорной информации, а также оказывает активизирующее воздействие на кору головного мозга, контролируя, таким образом, деятельность спинного мозга. С помощью данного механизма осуществляется контроль тонуса скелетной мускулатуры, а также вегетативных функций человека. На глубоких мышцах шеи расположены узлы симпатического ствола, образованные нервными отростками вегетативных ядер спинного мозга. Верхний, средний и нижний (звездчатый) симпатические узлы имеют многочисленные ветви, осуществляющие симпатическую иннервацию желез, мозговых оболочек, сосудов головы, шеи и позвоночника. Рядом с магистральными артериями шеи залегает блуждающий нерв. Ядра блуждающего нерва расположены в стволе мозга и являются общими для языкоглоточного нерва. Они имеют обширные связи с гипоталамусом, обонятельной системой, ретикулярной формацией. Вместе языкоглоточный и блуждающий нервы осуществляет парасимпатическую иннервацию большинства органов. Нервные образования в области шеи тесно связаны со стволом мозга, через который имеют двусторонние связи с мостом, средним мозгом, мозжечком, таламусом, гипоталамусом и корой большого мозга. Наличие этих связей обеспечивают участие нервных образований шеи в анализе сенсорных раздражений, регуляции мышечного тонуса, вегетативных и высших интегративных функций [18-20]. Использование в качестве мишеней электростимуляции шейного спиномозгового сплетения и ветвей блуждающего, языкоглоточного и добавочного черепных нервов позволит по афферентным путям стимулировать серое вещество ствола мозга. А через ретикулярную формацию воздействие может распространяться на таламические структуры и кору головного мозга. Стимуляция узлов симпатического ствола позволит оказывать влияние как на сосудистый тонус мозговых артерий, так и на вегетативные ядра спинного мозга.
Таким образом, предлагаемая система нейроэлектростимуляции способна в полной мере модулировать вегетативные процессы, влиять на моторный контроль и когнитивные функции. Использование в качестве мишеней стимуляции не только верхних шейных ганглиев симпатической нервной системы и (или) звездчатого ганглия, но и остальных узлов симпатического ствола, афферентных ветвей шейного сплетения, черепно-мозговых нервов и их ветвей (IX, X и XI пара), являющихся проводящими путями нервных образований ствола мозга, существенно расширяет возможности нейростимуляции различных процессов в тканях головного мозга при отсутствии каких-либо трудностей с обеспечением санитарно-гигиенических условий лечебного процесса и комфортных условий для пациента, что и является техническим результатом предлагаемого изобретения.
Сущность предлагаемого изобретения заключается в том, для повышение эффективности нейроэлектростимуляции для формирования пространственно распределенных импульсов тока в любой области шеи симметрично относительно друг друга или несимметрично устанавливают два многоэлементных электрода, парциальные электроды которых изолированы друг от друга и выполняют функции анодов и катодов соответственно, при осуществлении нейроэлектростимуляции подачу импульсов тока на парциальные электроды многоэлементного электрода, выполняющих функцию анодов, и парциальные электроды другого многоэлементного электрода, выполняющих функции катодов, проводят таким образом, что частота переключения парциальных электродов многоэлементного электрода, выполняющих функцию анодов, меньше частоты переключения парциальных электродов многоэлементного электрода, выполняющих функцию катодов. Коммутацию (переключение) этих парциальных электродов выполняют или по часовой стрелке, или против часовой стрелки, или в произвольном порядке по случайному закону. Амплитуда парциальных импульсов тока на парциальных электродах составляет от 0 до 100 мА, длительность импульсов тока на парциальных электродах составляет от 1 до 100 мкс. Частота переключения между парциальными электродами первого многоэлементного электрода составляет от 1 до 200 Гц, а частота переключения между парциальными электродами второго многоэлементного электрода составляет от 1-го переключения в секунду до 1-го переключения в несколько минут. Частота тока, формируемого с помощью импульсов тока парциальных электродов, составляет от 1 до 200 Гц. Число парциальных электродов в составе многоэлементного электрода может быть от 2 до 1024.
Дополнительно при проведении нейроэлектростимуляции производят регистрацию биоэлектрической активности головного мозга с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ), и/или вариабельности сердечного ритма (ВСР), и/или кожно-гальванической реакции (КГР).
На фиг. 5 приведен один из возможных вариантов алгоритма заявляемого способа лечения:
- регистрация биомедицинских сигналов;
- передача по телеметрическому каналу связи биомедицинских сигналов;
- обработка биомедицинских сигналов;
- определение нарушений функционального состояния центральной и вегетативной нервных систем;
- принятие решения по лечебной процедуре;
- при решении «начать» формируют поле импульсов тока.
Процесс повторяется до тех пор, пока на этапе «принятие решения по лечебной процедуре» не будет принято решение «закончить» лечебную процедуру.
Структурная схема предлагаемого изобретения приведена на фиг. 6. Здесь представлены: пациент 1; первый многоэлементный электрод 2, парциальные элементы которого выполняют функции анода; второй многоэлементный электрод 3, парциальные элементы которого выполняют функции катода; имеется возможность переключения импульсов между парциальными электродами многоэлементного электрода, выполняющих функцию анодов, и переключения импульсов между парциальными электродами многоэлементного электрода, выполняющих функцию катодов; частота переключения импульсов между парциальными электродами многоэлементного электрода, выполняющих функцию анодов, меньше частоты переключения импульсов между парциальными электродами многоэлементного электрода, выполняющих функцию катодов; первый коммутатор 4; источник тока 5; блок 6 задания параметров поля импульсов тока; процессор 7; второй коммутатор 8; датчики 9 функционального состояния центральной и вегетативной нервных систем; усилительно-преобразующий блок 10. Многоэлементный электрод 2 и многоэлементный электрод 3 устанавливают на шее пациента 1, а датчики 9 функционального состояния центральной и вегетативной нервных систем закрепляют на его теле в зонах, в которых производят регистрацию биоэлектрической активности головного мозга, и/или ВСР и/или КГР. Входы первого многоэлементного электрода 2 соединены с выходами первого коммутатора 4, первый вход которого соединен с выходом источника тока 5, а второй вход соединен с первым выходом процессора 7. Входы второго многоэлементного электрода 3 соединены с выходами второго коммутатора 8, вход которого соединен со вторым выходом процессора 7. Выходы датчиков 9 функционального состояния центральной и вегетативной нервных систем соединены со входом усилительно-преобразующего блока 10, выходным сигналом которого являются сигналы биоэлектрической активности головного мозга, и/или ВСР и/или КГР; эти сигналы поступают на первый вход процессора 7, на его второй вход - сигнал с выхода блока 6 задания параметров поля импульсов тока.
Реализация устройства предлагаемого способа нейроэлектростимуляции может быть выполнена с помощью следующих технических элементов (здесь приведены данные по позициям структурной схемы фиг. 6):
- п. 2 и 3: многоэлементные электроды могут быть реализованы со следующими характеристиками
- количество парциальных электродов от 2 до 1024;
- диаметр парциальных электродов от 1 до 25 мм;
- размеры многоэлементного электрода от 10×10 мм до 100×300 мм;
- парциальные электроды должны реализовываться на основе проводящих материалов, имеющих удельное электрическое сопротивление менее , и конструкция их не должна содержать остроконечных образований;
- в многоэлементных электродах между парциальными электродами должны быть размещены конструктивные элементы, имеющие удельное сопротивление более ;
- одна из возможных реализаций многоэлементных электродов приведена на фиг. 7;
- п. 4 и 8: могут быть реализованы при помощи микросхем переключателей, например ADG5401, ADG5408, ADG1408, либо транзисторов, например 2N7000, BS170, VP106;
- п. 5: источник тока может быть реализован при помощи схемотехнических решений источников тока, управляемых напряжением, например, при помощи транзисторов 2N7000, 2N7001, ВС337, ВС327 и/или операционных усилителей типа ОРА333;
- п. 6: блок задания биотропных параметров поля импульсов тока является интерфейсом процессора 7 и его виртуальный вариант может быть реализован с помощью программы;
- п. 7: процессор может быть реализован, например, на основе микроконтроллера семейства MSP430F5, MSP430F6, STM32F0, STM32F1;
- п. 9: в качестве датчиков 9 функционального состояния центральной и вегетативной нервных систем можно использовать электроды, применяемые при записи ЭЭГ, ЭКГ, КГР и т.п.;
- п. 10: усилительно-преобразующий блок 10 может быть реализован при помощи операционного усилителя с переменным коэффициентом усиления, например ОРА333, ОРА334, INA132, INA2132, и аналого-цифрового преобразователя ADS1610, ADS1675, ADS1278, TLC4545, ADS1194, ADS1294, ADS1298 и т.д.
Из анализа научно-технической и патентной литературы следует, что технические решения заявляемого способа нейроэлектростимуляции и устройство для его реализации соответствуют критериям «новизна» и «технический уровень».
Клинические примеры использования устройства для нейростимуляции процессов в тканях головного мозга
При оценке эффективности лечебного процесса применялись психопатологические, нейропсихологические и неврологические исследования с оценкой функциональных изменений центральной и вегетативной нервных систем по данным ЭЭГ и ВСР соответственно.
Так как данные ЭЭГ отражают биоэлектрическую активность головного мозга и свидетельствуют об уровне возбуждения различных структур головного мозга не только при физиологических состояниях, но и при патологических [21], а ВСР является одним из наиболее важных маркеров активности вегетативной нервной системы не только при физиологических состояниях, но и при патологических [22], то эти методы выбраны для объективной оценки изменений в центральной и вегетативной нервной системе в клинических примерах. При этом функциональные изменения в центральной и вегетативной нервной системе при патологических состояниях не могут самопроизвольно меняться до уровня, соответствующего физиологическому состоянию. Кроме того, эти методы без каких-либо ограничений применяются в клинических условиях для диагностики и мониторирования лечебного процесса не только в России [23, 24], но и за рубежом [25, 26].
Пример 1. Пациент Д., муж., 1974 г.р.
Наследственность психическими заболеваниями не отягощена. Рос и развивался в благополучной семье без психофизических отклонений. Окончил педагогический университет. Имеет двоих детей.
В августе 2011 г. в результате ДТП (упал с велосипеда) получил тяжелую черепно-мозговую травму с потерей сознания. Три недели находился на стационарном лечении в неврологическом отделении с диагнозом: ушиб головного мозга средней степени. Проводилось симптоматическая и нейрометаболическая терапия. К моменту выписки отмечались легкие расстройства памяти на прошлые события, медлительность, быстрая истощаемость, рассеянность. Не трудоустраивался. К лету 2013 года стала резко ухудшаться память - забывал банальные бытовые вещи, постепенно перестал узнавать родственников, стал теряться в знакомой обстановке, периодически становился крайне беспокойным.
МРТ от 12 августа 2013 г.: мелкоочаговая лейкоэнцефалопатия. Генерализованная церебральная атрофия 1 степени.
Проводилось стационарное и санаторное лечение. При этом состояние продолжало ухудшаться: нарастали расстройства памяти, усугублялись психические расстройства - периодически становился растерянным, не реагировал на обращенную речь, жаловался на сильнейшую тревогу, «дрожь в теле».
3 марта 2014 г. родственники обратились за помощью к психиатру. В течение двух недель получал терапию: карбамазепин 400 мг/сут, акатинол 5 мг/сут, кавинтон 30 мг/сут. Заметных изменений в состоянии не наблюдалось.
Осмотр от 15 марта 2014 г.
Психопатологическое исследование
Называет свое имя и фамилию, в окружающем ориентируется с подсказкой, текущего времени не знает, сомневается в своем возрасте. Отвечает только на простые вопросы, сложные вопросы недопонимает. Жалуется на необъяснимую тревогу, на «подкожную дрожь», бессонницу, считает себя беспомощным и глубоко несчастным. Во время беседы обнаруживает признаки выраженной фиксационной амнезии - не помнит события пятиминутной давности, не помнит имени врача. Внимание рассеянное. Эмоциональные реакции лабильные: легко становится плаксивым, также быстро успокаивается. Интеллект снижен. Счетные операции затруднены при переходе через десяток. Мышление тугоподвижное. Абстрагирование недоступно. Словарный запас мал, испытывает трудности в подборе слов. Критика к своему состоянию частичная, отрицает проблемы с памятью. В отделении большую часть времени проводит в палате. Пассивно общается с другими пациентами.
Неврологическое исследование
Черепно-мозговые нервы без патологии. Походка с легкой хромотой на левую ногу. Координаторные пробы выполняет неудовлетворительно. В позе Ромберга неустойчив. Повышены сухожильные рефлексы с нижних конечностей.
ЭЭГ: Выраженные диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга с преобладанием патологической активности (заостренные острые волны дельта диапазона до 100 мкВ) в теменных и затылочных областях без очаговости. Дисфункция срединных структур со снижением судорожной готовности.
2
ВСР: Низкая общая мощность вариабельности ритма сердца (0,6 мс). Значительное преобладание симпатических влияний над парасимпатическими (LF/HF=13,74), а также - механизмов центрального происхождения (VLFnorm=44,l%).
Frontal Assessment Batter Batter [27]: 10 баллов, выраженная лобная дисфункция.
Montreal Cognitive Assessmnet [28]: 18 баллов, умеренное снижение когнитивных функций.
Mini-Mental State [29]: 22 балла, легкая деменция.
Диагноз: Психоорганический синдром, умеренно выраженный амнестический вариант.
Терапия: назначен курс лечения из 5 процедур нейроэлектростимуляции, которые выполнялись с помощью устройства, технические решения которого и способ стимуляции процессов в тканях головного мозга с его помощью соответствуют заявляемому изобретению.
Лечебный курс состоял из 3-х циклов: в первом цикле воздействие производилось в течение 6 минут на зону 3; далее, в течение 5-и минут воздействие отсутствовало; во втором цикле воздействие в течение 6 минут на зону 4; далее, в течение 5-и минут воздействие отсутствовало; в третьем цикле воздействие производилось в течение 6 минут на зону 5; далее, в течение 5-и минут воздействие отсутствовало и больной находился в состоянии функционального покоя. Выбор мишеней при организации нейроэлектростимуляции заявляемым способом при лечении пациента Д. определялся с учетом выявленной патологии ЦНС и текущим состоянием ВНС. В первом цикле мишенями воздействия были области расположения шейного спинномозгового сплетения; при втором цикле - зона, соответствующая расположению блуждающего нерва, в третьем цикле - зона прохождения добавочного нерва и ветвей языкоглоточного нерва. Таким образом, должна производиться глубокая стимуляция стволовых структур мозга для коррекции выявленных расстройств со стороны ЦНС, а также активация внутримозговых проводящих путей, восходящих к среднему мозгу, ретикулярной формации, таламуса и корковых центров высших психических функций.
Амплитуда импульсов тока на парциальных электродах устанавливалась 7 мА, их длительность 30 мкс, частота переключения между парциальными электродами первого многоэлементного электрода устанавливалась 100 Гц, а частота переключения между парциальными электродами второго многоэлементного электрода - 1 переключение в 30 секунд. Переключение осуществлялось по часовой стрелке.
Осмотр от 26 марта 2014 г. (после курса лечения из 5 процедур нейроэлектростимуляции).
Психопатологическое исследование
Четко называет свои паспортные данные. Ориентирован во времени и окружающем. Отвечает на простые и сложные вопросы. Предъявляет жалобы на забывчивость. Путается в датировании событий недавнего прошлого. Признаков фиксационной амнезии не обнаруживает - запоминает имя врача, называет совершенные дела за текущий день. Внимание удерживает в достаточном объеме. Жалоб не предъявляет. Эмоциональные реакции малодифференцированные, но без признаков лабильности. Интеллектуальные способности несколько снижены. Счетные операции в пределах 100 выполняет удовлетворительно, в том числе операции умножения и деления. Мышление остается несколько заторможенным, с трудом переключается на новые темы. Абстрагирование затруднено. Объясняет смысл простых пословиц, смысл более сложных трактовать затрудняется. Испытывает трудности в подборе слов. Критичен к своему состоянию. Отмечает значительные трудности в воспроизведении недавнего прошлого. Однако текущие события запоминает достаточно хорошо. Строит планы на будущее, собирается трудоустроиться. Активно предлагает свою помощь в работе отделения, участвует в групповых занятиях. Делает зарядку. Помогает другим пациентам.
ЭЭГ: Основной ритм четкий, устойчивый к нагрузкам. Отмечаются легкие диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга с косвенными признаками дисфункции срединных структур.
2
ВСР: Нормальная общая мощность вариабельности ритма сердца (35,2 мс). Сбалансированное влияние симпатических и парасимпатических автономных механизмов (LF/HF=0,71), незначительная выраженность центральной регуляции (VLFnorm=6,9%).
Нейропсихологическое исследование
Frontal Assessment Batter [27]: 16 баллов - нормальная лобная функция.
Montreal Cognitive Assessmnet [28]: 23 балла - легкое снижение когнитивных функций.
Mini-Mental State [29]: 28 баллов - нет нарушения когнитивных функций.
Неврологическое исследование
Черепно-мозговые нервы без патологии. Походка уверенная, четкая. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В позе Ромберга устойчив. Сухожильные рефлексы в норме.
Заключение по динамике клинических данных
В результате проведенного курса нейроэлектростимуляции с помощью устройства, технические решения которого и способ стимуляции процессов в тканях головного мозга с его помощью соответствуют заявляемому изобретению, отмечена следующая динамика психических и неврологических расстройств.
Полностью восстановились двигательные функции: нормализовалась походка, выполнение координаторных проб. Наладился сон. Выровнялся фон настроения, прошли явления эмоциональной лабильности. Полностью регрессировала фиксационная амнезия. Стал ориентироваться во времени. Увеличился объем активного внимания. Восстановились мыслительные процессы: улучшилось логическое, частично абстрактное мышление, способность к счетным операциям. Появилось критическое отношение к нарушениям памяти и своему состоянию в целом.
Заключение по динамике функциональных изменений центральной и вегетативной нервной системе (гистограммы изменений приведены на фиг. 8)
Заключение по динамике данных электроэнцефалографии (15.03 vs 26.03)
Альфа-ритм: значительное увеличение мощности в теменных отведениях, небольшое увеличение в центральных отведениях.
Бета-ритм: снижение мощности в затылочных отведениях, небольшое увеличение в центральных и теменных отведениях и значительное увеличение в лобных отведениях.
Тета-ритм: увеличение мощности в лобных, теменных и центральных отведениях.
Дельта-ритм: значительное снижение мощности во всех отведениях.
Таким образом, данные ЭЭГ свидетельствуют об изменении структуры мозговой активности после проведенных процедур нейроэлектростимуляции. А именно, смещение соотношения ритмов мозга в сторону быстро-волновой активности (альфа и бета диапазон), также отмечается увеличение стабильности ритма и устойчивости к нагрузкам.
Заключение по динамике данных ВСР (15.03 vs 26.03)
Данные исследования ВСР до и после лечения указывают на изменение вегетативного баланса от симпатикотонии к нормотонии. Также, отмечается увеличение общей мощности ВСР, что наряду со снижением VLF составляющей спектра свидетельствует о повышении активности регуляторных механизмов вегетативной нервной системы.
Пример 2. Пациент С, муж., 1976 г.р.
Наследственность психическими заболеваниями не отягощена. Рос и развивался в благополучной семье без психофизических отклонений. Служил в Российской армии. Окончил техникум и школу МВД. Служил в милиции. С 2009 г. стал злоупотреблять алкоголем.
В декабре 2013 г. на фоне абстинентного состояния после длительной алкоголизации развился эпилептический припадок, во время которого упал на лестнице. В результате падения получил черепно-мозговую травму с потерей сознания. Пять недель находился на стационарном лечении в реанимационном отделении с диагнозом: тяжелый ушиб головного мозга, субарахноидальное кровоизлияние, контузионные очаги в левой височной и левой теменной доли. МРТ от 31 декабря 2013 г.: два обширных гомогенных очага повышенной плотности в левой лобной и правой височной долях коры головного мозга, церебральная атрофия II степени.
Проводилась симптоматическая и нейрометаболическая терапия. К моменту выписки отмечалась полная моторная и элементы сенсорной афазии, правосторонний гемипарез. Было продолжено стационарное лечение в специализированном неврологическом отделении. К моменту выписки заметных изменений в состоянии не произошло.
3 марта 2014 г. был переведен в психиатрическое отделение для продолжения лечения. В течение двух недель получал терапию: карбамазепин 400 мг/сут, глиатилин 800 мг/сут. Заметных изменений в состоянии не наблюдалось.
Осмотр от 15 марта 2014 г.
Психопатологическое исследование
Контакт затруднен из-за моторной афазии и частичной сенсорной афазии. Понимает простую обращенную речь. Кивает головой при озвучивании персональных данных. Более сложные вопросы недопонимает, без разбора утвердительно кивает головой. Речевая продукция представлена двумя словами - «ну» и «да». Во времени не ориентируется. Понимает, что находится в больнице. Узнает родственников. Выполняет простые инструкции. Нейропсихологические пробы не выполняет или выполняет неудовлетворительно из-за правостороннего гемипареза и элементов апраксии. Счетные операции не выполняет. Эмоциональный фон за время всей беседы благодушный. Периодически улыбается, подсмеивается. Безынициативен. В поведении спокоен, послушен. Критичного отношения к своему состоянию не проявляет. В отделении передвигается только с дополнительной поддержкой. Время проводит в палате.
Неврологическое исследование
Лицо асимметричное - правая половина слегка опущена. Зрачки: правый больше левого, фотореакция вялая. Правосторонний гемипарез. Походка нарушена, подволакивает правую ногу, передвигается только с поддержкой. Сенсомоторная афазия. Инструкции координаторных проб понимает после демонстрации и нескольких предъявлений, выполняет неправильно. Физиологические отправления контролирует самостоятельно.
ЭЭГ: Выраженные изменения биоэлектрической активности головного мозга с преобладанием патологической активности (заостренные острые волны тета- и дельта-диапазона свыше 100 мкВ) в затылочных и теменных областях. Дисфункция срединно-стволовых структур. Разобщение корково-подкорковых взаимоотношений. Снижение судорожной готовности с выраженной дезорганизацией основного ритма.
2
ВСР: Низкая общая мощность вариабельности ритма сердца (6,9 мс). Преобладание симпатических влияний над парасимпатическими (LF/HF=9,4), незначительное участие механизмов центрального происхождения (VLFnorm=6,9%).
Нейропсихологическое исследование
Не способен выполнять нейропсихологические пробы.
Frontal Assessment Batter Batter [18]: 0 баллов - выраженная лобная дисфункция.
Montreal Cognitive Assessmnet [19]: проведение данного теста невозможно из-за сенсо-моторной афазии, элементов апраксии и правостороннего гемипареза.
Mini-Mental State [20]: 4 балла - тяжелая деменция.
Диагноз: Органическое поражение центральной нервной системы. Поздний восстановительный период. Сенсомоторная афазия. Правосторонний гемипарез.
Терапия: назначен курс лечения из 5 процедур нейроэлектростимуляции, которые выполнялись с помощью устройства, технические решения которого и способ стимуляции процессов в тканях головного мозга с его помощью соответствуют заявляемому изобретению.
Лечебный курс состоял из 3-х циклов: в первом цикле воздействие производилось в течение 6 минут на зону 1; далее, в течение 5-и минут воздействие отсутствовало; во втором цикле воздействие в течение 6 минут на зону 3; далее, в течение 5-и минут воздействие отсутствовало; в третьем цикле воздействие производилось в течение 6 минут на зону 4; далее, в течение 5-и минут воздействие отсутствовало и больной находился в состоянии функционального покоя. Выбор мишеней при организации нейроэлектростимуляции заявляемым способом при лечении пациента С. определялся с учетом выявленной патологии ЦНС и текущим состоянием ВНС. В первом цикле мишенями воздействования были области расположения симпатического ствола; во втором цикле - зона, соответствующая расположению шейного спинномозгового сплетения; в третьем цикле - зона блуждающего нерва. Таким образом производилась стимуляция спинномозгового симпатического ядра для коррекции обнаруженных расстройств вегетативной регуляции, а также стимуляция глубоких стволовых структур и восходящих от них путей к корковым образованиям головного мозга.
Амплитуда импульсов тока на парциальных электродах устанавливалась 5 мА; их длительность 20 мкс; частота переключения парциальных электродов первого многоэлементного электрода, выполняющих функции катода, устанавливалась 150 Гц, а частота переключения между парциальными электродами второго многоэлементного электрода - 1 переключение в 30 секунд. Переключение импульсов между парциальными электродами осуществлялось в произвольном порядке по случайному закону.
Осмотр от 26 марта 2014 г. (после курса лечения из 5 процедур нейроэлектростимуляции).
Психопатологическое исследование
Контакт затруднен из-за умеренной моторной афазии. Понимает обращенную речь. Называет свое имя и возраст, называет имя матери. Понимает, что находится в больнице. Узнает лечащего врача. Во времени ориентируется частично - опознает время года за окном, называет текущий год. В речевой продукции присутствуют отдельные слова, повторяет за врачом алфавит, повторяет цифры до 10. Испытывает трудности в произношении, иногда требуется несколько предъявлений. Иногда спонтанно четко произносит одно-два слова. Выполняет простые и более сложные инструкции. Значительно уменьшились элементы апраксии. Выполняет счетные операции в пределах 10 -показывает на пальцах. Эмоциональный фон ближе к ровному. Иногда отказывается выполнять задания, демонстрирует недовольство, намекает, что устал. На вопросы о состоянии психического здоровья демонстрирует печаль, отвечает - «не очень». Поведение упорядоченное. В отделении стал чаще выходить в коридор, пассивно общается с другими пациентами.
Неврологическое исследование
Лицо симметричное. Зрачки: правый больше левого, фотореакция живая. Уменьшились проявления правостороннего гемипареза. Походка нарушена, подволакивает правую ногу, но способен передвигаться без поддержки.
Инструкции координаторных проб усваивает, выполняет неудовлетворительно из-за правостороннего гемипареза.
ЭЭГ: Умеренно выраженные диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга с нарушением корково-подкорковых взаимоотношений без патологической активности. Основной ритм выражен достаточно, устойчив к нагрузочным тестам.
2
ВСР: Общая мощность вариабельности ритма сердца (15,4 мс) несколько ниже нормы. Влияние симпатических механизмов ненамного превосходит влияние парасимпатических автономных механизмов (LF/HF=1,96). Умеренная выраженность механизмов центральной регуляции ВСР (VLFnorm=10,8%).
Нейропсихологическое исследование
Выполняет пробы на реципрокную координацию, зрительно-моторную координацию, динамический праксис.
Frontal Assessment Batter [18]: 4 балла - выраженная лобная дисфункции.
Mini-Mental State [20]: 12 баллов - деменция умеренной степени выраженности.
Заключение по динамике клинических данных
В результате проведенного курса нейроэлектростимуляции отмечена следующая динамика психических и неврологических расстройств:
значительно улучшились двигательные функции: стал передвигаться без посторонней помощи. Регрессировали явления сенсорной и частично моторной афазии: улучшилась импрессивная и появилась экспрессивная речь, элементы спонтанной речи. Уменьшились явления апраксии: стал выполнять простые нейропсихологические пробы. Нормализовался фон настроения, расширился спектр переживаемых эмоций. Улучшились мыслительные процессы, появилась способность к счетным операциям. Улучшилась ориентировка в пространстве. Появилась минимальная социальная активность.
Заключение по динамике функциональных изменений центральной и вегетативной нервной систем (гистограммы изменений приведены на фиг. 9)
Заключение по динамике данных электроэнцефалографии (15.03 vs 26.03)
Альфа-ритм: сохранение мощности в затылочных и снижение мощности в остальных отведениях.
Бета-ритм: увеличение мощности в затылочных и теменных отведениях, незначительное снижение мощности в лобных и центральных отведениях.
Тета- и дельта-ритм: значительное снижение мощности во всех отведениях.
Таким образом, данные ЭЭГ свидетельствуют об изменении структуры мозговой активности после проведенных процедур нейроэлектростимуляции. А именно, смещение соотношения ритмов мозга в сторону быстро-волновой активности, стабилизация и выделение ведущего бета-ритма с преобладанием в затылочных отведениях.
Заключение по динамике данных ВСР (17.03 vs 26.03)
Данные исследования ВСР до и после лечения указывают на изменение вегетативного баланса от симпатикотонии к нормотонии. Также отмечается увеличение общей мощности ВСР, что наряду с увеличением VLF составляющей спектра ВСР свидетельствует о повышении активности регуляторных механизмов как вегетативной, так и центральной нервной системы.
По сравнению с приведенными выше клиническими примерами, результаты, получаемые при помощи аппаратно-программного комплекса, когда мишенью воздействия являются только проекции верхних шейных ганглиев симпатической нервной системы и (или) звездчатого ганглия, возможности нейростимуляции процессов в тканях головного мозга существенно ограничены: в этом случае удается регулировать только мозговое кровообращение [12-16], а не процессы, определяемые функциями центральной нервной системы, такими как управление движениями, память, координация, восприятие и генерация речи, мышление, обработка сенсорной информации, планирование, принятие решений, положительные и отрицательные эмоции, внимание, узнавание, целенаправленная деятельность.
Несмотря на то что в приведенных клинических примерах рассмотрены только некоторые возможности предлагаемого изобретения по нейростимуляции процессов в тканях головного мозга, такие как управление движениями, память, координация, восприятие и генерация речи, это свидетельствует о том, что при увеличении количества локальных мишеней воздействия пространственно распределенными импульсами тока в области шеи происходят адекватные изменения не только вегетативной нервной системы, но и центральной, в первую очередь ее сенсорно-двигательных и когнитивных функций.
Таким образом, приведенные материалы показывают высокую эффективность заявленного способа нейроэлектростимуляции процессов в тканях головного мозга и возможность технической реализации устройства для его осуществления.
ЛИТЕРАТУРА
1. Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору // Под редакцией А.П. Викторова, В.И. Мальцева, Ю.Б. Белоусова - Киев: МОРИОН, 2007. - 240 с.
2. Давыдов Ю.В., Файзуллина Е.В. Причины роста побочных реакций на лекарственные средства, способы лечения и профилактики лекарственной аллергии // Лечащий врач, 2012. - №10. - С. 84-87.
3. Спринц А.М., Михайлова Р.Ф., Шатова Е.П. Медицинская психология с элементами общей психологии. - СПб.: СпецЛит, 2009. - 447 с.
4. Патент №2159639. Способ транскраниальной электростимуляции эндорфинных механизмов мозга и устройство для его осуществления / В.П. Лебедев, А.В. Малыгин // опубликовано 27.11.2000.
5. Патент №2286182. Многоканальный программируемый электронейростимулятор / Гуторко В.А., Бармотин С.В., Петров И.А., Ловков С.А. // опубликовано 27.10.2006, бюллетень №30.
6. U.S. Patent №6,430,450. Tongue placed tactile out device / P. Bach-y-Rita, K.A. Kaczmarek // Data of Patent 06.08.2002.
7. Лебедев В.П., Малыгин А.В. Разработка и внедрение в клиническую практику нового метода транскраниальной электростимуляции (ТЭС-терапия) // Вестник Северо-Западного отделения АМТН. - 2002. - №6. - С. 134-141.
8. US Patent №20060161218 А1. Systems and methods for treating traumatic brain injury / Y.P. Danilov // Data of Patent 26.11.2003.
9. US Patent 20060241718 Al. Systems and methods for altering brain and body functions and for treating conditions and diseases of the same / M.E. Tyler, Y.P. Danilov, P. Bach-y-Rita // Data of Patent 26.11.2003.
10. US Patent 20090312808 A1. Systems and methods for altering brain and body functions and for treating conditions and diseases of the same / M.E. Tyler, Y.P. Danilov, P. Bach-y-Rita // Data of Patent 26.11.2003.
11. Кубланов B.C. Аппаратно-программный комплекс для диагностики и коррекции вегетативных дисфункций / Медицинская техника, 2008. - №4. - С. 40-46.
12. Патент №2131274. Электрофизический способ лечения головной боли / Азии А.Л., Кубланов B.C. // опубликовано 10.06.1999, бюллетень №16.
13. Патент №2157260. Электрофизический способ восстановления функции зрительного анализатора / Коротких С.А., Кубланов B.C., Газиева Г.И. // опубликовано 10.10.2000, бюллетень №28.
14. Патент №2262956. Способ лечения эпилепсии / Кубланов B.C., Лаврова С.А., Шершевер А.С.// опубликовано 27.10.2005, бюллетень №30.
15. Патент №2301085. Электрофизический способ коррекции нарушений системы регуляции мозгового кровообращения / Кубланов B.C., Казаков Я.Е. // опубликовано 20.06.2007, бюллетень №17.
16. Патент №2386457. Электрофизический способ лечения нейросенсорной тугоухости / Кубланов B.C., Абдулкеримов Х.Т., Карташова К.И., Таланкина Н.З. // опубликовано 20.04.2010, бюллетень №11.
17. Анатомия человека: учебник: в 2 т./ С.С.Михайлов, А.В. Чукбар, А.Г. Цыбулькин; под ред. Л.Л. Колесникова. - 5-е изд., перераб. и доп.- 2011. - Т. 2. - 624 с.
18. Орлов Р.С., Ноздрачев А.Д. Нормальная физиология: учебник / Орлов Р.С., Ноздрачев А.Д. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 832 с.
19. Moore K.L., Agur A.M.R., Dalley A.F. Clinically Oriented Anatomy. - Lippincott Williams & Wilkins, 7th edition, 2013. ISBN-13: 978-1451119459.
20. Netter F.H. Atlas of Human Anatomy. - Saunders, 6th edition, 2014. ISBN-13: 978-1455704187.
21. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии). Руководство для врачей. / Л.Р. Зенков. - 4-е изд. - М.: МЕДпрессинформ, 2011. - 368 с.
22. Вегетативные расстройства: Клиника, лечение, диагностика. / Под ред. A.M. Вейна. - М.: Медицинское информационное агентство, 1998. - 752 с.
23. Нейрофизиологические исследования в клинике. НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко - М.: АНТИДОР, 2001. - 232 с.
24. Методические рекомендации: Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем / P.M. Баевский, Г.Г. Иванов, Л.В. Чирейкин и др. // Вестник аритмологии. - 2001. - №24. - С. 65-87.
25. Electroencephalography: Basic Principles, Clinical Applications, and Related Fields / Niedermeyer E., da Silva F.L. Lippincot Williams & Wilkins, 2004. - 1256 p., ISBN 0-7817-5126-8.
26. Heart Rate Variability: Standards of Measurement, Physiological Interpretation, and Clinical Use. Task Force of the European Society of Cardiology the North American Society of Pacing Electrophysiology // Circulation. - 1996. - №93. - P. 1043-1065.
27. Dubois B. et al The FAB. A frontal assessment battery at bedside. // Neurology, 2000. - Vol. 55. - P. 1621-1626.
28. Nasreddine Z.S. et al. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA): a Brief screening tool for mild cognitive impairment. // Journal of the American Geriatrics Society, 2005. - Vol. 53(4). - P. 695-699.
29. Folstein M. et al. Mini-Mental State. A Practical Method for Grading the Cognitive State of Patients for the Clinician. // Journal of Psychiatric Research, 1975. - Vol. 12(3). - P. 189-198.