АМИД N-АЦЕТИЛЦИСТЕИНА (АМИД NAC) В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СОСТОЯНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ОКИСЛИТЕЛЬНЫМ СТРЕССОМ

1. Фармацевтическая композиция для повышения уровней глютатиона с целью снижения сверхпродукции оксидантов в клетках и тканях, включающая амид N-ацетилцистеина (амид NAC) или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или производное.
2. Способ повышения уровней антиоксиданта в клетках и тканях организма, включающий введение амида NAC в организм в количестве, эффективном для того, чтобы повысить уровни антиоксиданта.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанным организмом является человек, страдающий от состояния, болезни, нарушения или патологии, связанной со сверхпродукцией оксидантов.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное состояние, болезнь, нарушение или патология выбраны из группы, включающей СПИД, диабет, дегенерацию желтого пятна, застойную сердечную недостаточность, сердечно-сосудистую болезнь и рестеноз коронарной артерии, болезнь легких, воспалительное заболевание, астму, РНК вирусные инфекции, ДНК вирусные инфекции, сепсис, остеопороз, болезнь костей, инфицирование микроорганизмами, воздействие токсинов, радиационное воздействие, ожоговую травму, прионовые болезни, неврологические болезни, болезни крови, болезни клеток крови, артериальную болезнь и болезнь мышц.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанное состояние, болезнь, нарушение или патология является малярией.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанное состояние, болезнь, нарушение или патология является туберкулезом.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанная болезнь крови является серповидно-клеточной анемией.
8. Способ защиты организма от вызванного радиацией окислительного стресса, включающий введение радиозащитного количества амида NAC или производного амида NAC в организм.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что амид NAC или производное амида NAC вводят перорально в количестве 500 мг/кг.
10. Способ повышения уровней тиоловых антиоксидантов в организме, включающий введение амида NAC или производного амида NAC в организм в количестве, эффективном для того, чтобы повысить уровни тиолового антиоксиданта.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что тиоловый антиоксидант является глютатионом или цистеином.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что уровни тиолового антиоксиданта повышаются в печени и плазме.
13. Способ по п.10, отличающийся тем, что амид NAC или производное амида NAC вводят перорально в количестве 500 мг/кг.
14. Способ уничтожения или ингибирования роста бактерий в клетках зараженного организма, включающий:
введение амида NAC или производного амида NAC в количестве, эффективном для того, чтобы вызвать продукцию HIF-1 или HIF-1α в белых кровяных тельцах организма, таким образом, увеличивая их способность уничтожать микроорганизмы или ингибировать их рост.
15. Способ блокирования влияний Rac1b-индуцированной продукции ROS, связанной с активностью металлопротеиназы, включающий:
введение или внесение амида NAC или производного амида NAC в клетки, ткани и/или организм нуждающегося в этом субъекта для нацеливания на молекулы в тех метаболических путях, которые приводят к повреждению и разрушению ткани.
16. Способ блокирования или ингибирования влияний металлопротеиназы MMP-3 на Rac1b-индуцированную продукцию ROS, включающий:
введение или внесение амида NAC или производного амида NAC в клетки, ткани и/или организм нуждающегося в этом субъекта для блокирования или ингибирования активности MMP-3, приводящей к повреждению и разрушению ткани.
17. Способ стимулирования эндогенной продукции цитокинов и гематопоэтических факторов, включающий:
введение или внесение амида NAC или производного амида NAC в клетки, ткани и/или организм нуждающегося в этом субъекта в течение времени, необходимого для стимулирования эндогенной продукции с целью получения предварительно определенного, желательного терапевтического эффекта.
18. Способ обнаружения чувствительных к амиду NAC изменений в экспрессии генов в клетке, ткани и/или организме субъекта, включающий:
введение или внесение амида NAC или производного амида NAC в клетку, ткань и/или организм субъекта в течение времени, необходимого для индуцирования изменений в экспрессии генов и обнаружения изменений в экспрессии генов.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что клетка является эндотелиальной клеткой.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что ткань является сосудистой тканью.
21. Способ по п.18, отличающийся тем, что изменения в экспрессии генов обнаруживают путем биочипного анализа, RT-PCR, нозерн-блоттинга, иммунофлюоресцентного, иммуноблоттингового или ферментно-связанного иммуносорбентного анализа.
22. Способ по любому из пп.2, 10, 14, 15, 16, 17 или 18, включающий введение или внесение амида NAC или производного амида NAC, соединенных с наночастицами.
23. Способ направленной доставки амида NAC или его производного в клетки-реципиенты, экспрессирующие высокие уровни поверхностного рецептора лиганда, включающий:
а) соединение амида NAC или производного амида NAC с лигандом поверхностного рецептора с образованием конъюгата амида NAC-лиганда;
b) адсорбирование конъюгата амида NAC-лиганда на наночастицах; и
c) введение наночастиц согласно (b) в реципиент.
24. Способ направленной доставки амида NAC или его производного в клетки-реципиенты, экспрессирующие высокие уровни поверхностного рецептора лиганда, включающий:
а) конъюгирование ацетилированных дендритных нанополимеров с лигандом;
b) соединение конъюгированного лиганда согласно (a) с амидом NAC или его производного с образованием наночастиц амида NAC-лиганда; и
c) введение наночастиц согласно (b) в реципиент.
25. Способ по п.23 или 24, отличающийся тем, что лиганд представляет собой фолиевую кислоту или глютатион.
26. Способ по п.23 или 24, отличающийся тем, что наночастицы представляют собой дендритные полимеры PAMAM.
27. Соединение формулы I:
1
отличающееся тем, что: R является OH, SH или S-S-Z;
X является C или N;
2
3
3
Y является NH, OH, CH-C=O или NH-CH;
2
R отсутствует, является H или =O;
3
R отсутствует или является ;
4
R является NH или O;
5
3
2
3
R является CF, NH или CH;
Z является ,
1
2
6
3
7
при условии, что если R является S-S-Z, X и X' одинаковы, Y и Y' одинаковы, R и R одинаковы и R и R одинаковы.
1
2
2
3
28. Соединение по п.27, отличающееся тем, что R является S, X является C, Y является NH, R является =O, R является ,
4
5
3
R является O и R является CH.
29. Соединение по п.28, отличающееся тем, что оно является хиральным и выбрано из группы, состоящей из D-изомера, L-изомера и рацемической смеси D- и L-изомеров.
1
3
2
3
30. Соединение по п.27, отличающееся тем, что R является S, X является C, Y является NH-CH, R является H, R является ,
4
5
3
R является O и R является CH.
31. Соединение по п.30, отличающееся тем, что оно является хиральным и выбрано из группы, состоящей из D-изомера, L-изомера и рацемической смеси D- и L-изомеров.
1
3
2
3
32. Соединение по п.27, отличающееся тем, что R является S, X является N, Y является CH-C=O, R является H и R отсутствует.
1
2
2
3
33. Соединение по п.27, отличающееся тем, что R является S, X является C, Y является NH, R является =O, R является ,
4
5
3
R является O и R является CF.
34. Соединение по п.33, отличающееся тем, что оно является хиральным и выбрано из группы, состоящей из D-изомера, L-изомера и рацемической смеси D- и L-изомеров.
1
2
2
3
35. Соединение по п.27, отличающееся тем, что R является O, X является C, Y является NH, R является =O, R является ,
4
5
3
R является O и R является CH.
36. Соединение по п.35, отличающееся тем, что оно является хиральным и выбрано из группы, состоящей из D-изомера, L-изомера и рацемической смеси D- и L-изомеров.
1
2
3
37. Соединение по п.27, отличающееся тем, что R является S, X является C, Y является OH, R отсутствует, R является ,
4
5
3
R является O и R является CH.
38. Соединение по п.37, отличающееся тем, что оно является хиральным и выбрано из группы, состоящей из D-изомера, L-изомера и рацемической смеси D- и L-изомеров.
1
2
2
3
39. Соединение по п.27, отличающееся тем, что R является S, X является C, Y является NH, R является =O, R является ,
4
5
2
R является NH и R является NH.
40. Соединение по п.39, отличающееся тем, что оно является хиральным и выбрано из группы, состоящей из D-изомера, L-изомера и рацемической смеси D- и L-изомеров.
1
2
3
41. Соединение по п.27, отличающееся тем, что R является О, X является C, Y является OH, R отсутствует, R является ,
4
5
3
R является O и R является CH.
42. Соединение по п.41, отличающееся тем, что оно является хиральным и выбрано из группы, состоящей из D-изомера, L-изомера и рацемической смеси D- и L-изомеров.
1
2
2
3
43. Соединение по п.27, отличающееся тем, что R является S-S-Z, X является C, Y является NH, R является =O, R является ,
4
5
3
R является O и R является CH.
44. Соединение по п.43, отличающееся тем, что оно является хиральным и выбрано из группы, состоящей из D-изомера, L-изомера и рацемической смеси D- и L-изомеров.
45. Способ получения L-изомера соединения по п.27, включающий:
(a) добавление основания к L-цистин диамид дигидрохлориду с получением первой смеси и последующим нагреванием первой смеси под вакуумом;
(b) добавление метанольного раствора к нагретой первой смеси;
(c) окисление смеси спиртовым хлористым водородом с получением первого остатка;
(d) растворение первого остатка в первом растворе, включающем метанол, насыщенный аммиаком;
(e) добавление второго раствора в растворенный первый остаток с образованием второй смеси;
(f) осаждение и промывание второй смеси;
(g) фильтрование и сушку второй смеси с получением второго остатка;
(h) смешивание второго остатка с жидким аммонием и этанольным раствором хлорида аммония с образованием третьей смеси; и
(i) фильтрование и сушку третьей смеси с получением, таким образом, соединения L-изомера.
46. Способ по п.45, отличающийся тем, что основание содержит жидкий аммоний или метиламин.
47. Способ по п.45, отличающийся тем, что второй раствор включает воду, ацетатную соль и ангидрид.
48. Способ по п.47, отличающийся тем, что ацетатная соль содержит ацетат натрия или трифторацетат натрия.
49. Способ по п.47, отличающийся тем, что ангидрид включает уксусный ангидрид или трифторуксусный ангидрид.
50. Способ по п.45, отличающийся тем, что второй раствор включает дихлорметан, триэтиламин и 1,3-бис(бензилоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевину.
51. Способ по п.45, отличающийся тем, что на этапе (h) также выполняют смешивание второго остатка в присутствии металла натрия.
52. Способ по п.45, дополнительно включающий следующие этапы:
(j) растворение соединения L-изомера в простом эфире;
(k) добавление к растворенному соединению L-изомера эфирного раствора литий алюминий гидрида, этилацетата и воды с получением четвертой смеси; и
(l) фильтрование и сушку четвертой смеси с получением, таким образом, соединения L-изомера.
53. Способ получения D-изомера соединения по п.27, включающий:
(a) добавление основания к D-цистин диамид дигидрохлориду с получением первой смеси и последующим нагреванием первой смеси под вакуумом;
(b) добавление метанольного раствора к нагретой первой смеси;
(c) окисление смеси спиртовым хлористым водородом с получением первого остатка;
(d) растворение первого остатка в первом растворе, включающем метанол, насыщенный аммиаком;
(e) добавление второго раствора в растворенный первый остаток с образованием второй смеси;
(f) осаждение и промывание второй смеси;
(g) фильтрование и сушку второй смеси с получением второго остатка;
(h) смешивание второго остатка с жидким аммонием, металлом натрием и этанольным раствором хлорида аммония с образованием третьей смеси; и
(i) фильтрование и сушку третьей смеси с получением, таким образом, соединения L-изомера.
54. Способ по п.53, отличающийся тем, что основание содержит жидкий аммоний или метиламин.
55. Способ по п.53, отличающийся тем, что второй раствор включает воду, ацетатную соль и ангидрид.
56. Способ по п.55, отличающийся тем, что ацетатная соль содержит ацетат натрия или трифторацетат натрия.
57. Способ по п.55, отличающийся тем, что ангидрид включает уксусный ангидрид или трифторуксусный ангидрид.
58. Способ по п.53, отличающийся тем, что второй раствор включает дихлорметан, триэтиламин и 1,3-бис(бензилоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевину.
59. Способ по п.53, отличающийся тем, что на этапе (h) также выполняют смешивание второго остатка в присутствии металла натрия.
60. Способ по п.53, дополнительно включающий следующие этапы:
(j) растворение соединения D-изомера в простом эфире;
(k) добавление к растворенному соединению D-изомера эфирного раствора литий алюминий гидрида, этилацетата и воды с получением четвертой смеси; и
(l) фильтрование и сушку четвертой смеси с получением, таким образом, соединения D-изомера.
61. Способ получения L-изомера соединения по п.27, включающий:
(a) смешивание S-бензил-L-цистеин метил сложного эфира гидрохлорида или О-бензил-L-серин метил сложного эфира гидрохлорида с основанием для получения первой смеси;
(b) добавление эфира к первой смеси;
(c) фильтрование и концентрацию первой смеси;
(d) повторение действий пп. (c) и (d) для получения первого остатка;
(e) добавление этилацетата и первого раствора к первому остатку с образованием второй смеси;
(f) фильтрование и сушку второй смеси с получением второго остатка;
(g) смешивание второго остатка с жидким аммонием, металлом натрием и этанольным раствором хлорида аммония с образованием третьей смеси; и
(h) фильтрование и сушку третьей смеси с получением, таким образом, соединения L-изомера.
62. Способ по п.61, отличающийся тем, что основание содержит метанольный раствор аммония или метиламин.
63. Способ по п.61, отличающийся тем, что второй раствор включает воду, ацетатную соль и ангидрид.
64. Способ по п.63, отличающийся тем, что ацетатная соль содержит ацетат натрия или трифторацетат натрия.
65. Способ по п.63, отличающийся тем, что ангидрид включает уксусный ангидрид или трифторуксусный ангидрид.
66. Способ по п.61, отличающийся тем, что второй раствор включает дихлорметан, триэтиламин и 1,3-бис(бензилоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевину.
67. Способ по п.61, дополнительно включающий следующие этапы:
(j) растворение соединения L-изомера в простом эфире;
(k) добавление к растворенному соединению L-изомера эфирного раствора литий алюминий гидрида, этилацетата и воды с получением четвертой смеси; и
(l) фильтрование и сушку четвертой смеси с получением, таким образом, соединения L-изомера.
68. Способ получения D-изомера соединения по п.27, включающий:
(a) смешивание S-бензил-D-цистеин метил сложного эфира гидрохлорида или О-бензил-D-серин метил сложного эфира гидрохлорида с основанием для получения первой смеси;
(b) добавление эфира к первой смеси;
(c) фильтрование и концентрацию первой смеси;
(d) повторение действий пп. (c) и (d) для получения первого остатка;
(e) добавление этилацетата и первого раствора к первому остатку с образованием второй смеси;
(f) фильтрование и сушку второй смеси с получением второго остатка;
(g) смешивание второго остатка с жидким аммонием, металлом натрием и этанольным раствором хлорида аммония с образованием третьей смеси; и
(h) фильтрование и сушку третьей смеси с получением, таким образом, соединения D-изомера.
69. Способ по п.68, отличающийся тем, что основание содержит метанольный раствор аммония или метиламин.
70. Способ по п.68, отличающийся тем, что второй раствор включает воду, ацетатную соль и ангидрид.
71. Способ по п.70, отличающийся тем, что ацетатная соль содержит ацетат натрия или трифторацетат натрия.
72. Способ по п.70, отличающийся тем, что ангидрид включает уксусный ангидрид или трифторуксусный ангидрид.
73. Способ по п.68, отличающийся тем, что второй раствор включает дихлорметан, триэтиламин и 1,3-бис(бензилоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевину.
74. Способ по п.68, дополнительно включающий следующие этапы:
(j) растворение соединения D-изомера в простом эфире;
(k) добавление к растворенному соединению D-изомера эфирного раствора литий алюминий гидрида, этилацетата и воды с получением четвертой смеси; и
(l) фильтрование и сушку четвертой смеси с получением, таким образом, соединения D-изомера.
75. Способ получения соединения по п.27, включающий:
(a) смешивание цистамин дигидрохлорида с аммонием, водой, ацетатом натрия и уксусным ангидридом для получения первой смеси;
(b) выдерживание первой смеси до выпадения осадка;
(c) фильтрование и сушку первой смеси с получением первого остатка;
(d) смешивание второго остатка с жидким аммонием, металлом натрием и этанольным раствором хлорида аммония с образованием второй смеси;
(e) фильтрование и сушку второй смеси с получением соединения.
76. Соединение амида NAC или производного, отобранное из группы, состоящей из:
77. Пищевая добавка, содержащая амид NAC или производное амида NAC по п.76.