Желтухи у детей первых месяцев жизни

И.М. Сутулина

Кемеровская государственная медицинская академия, Кафедра факультетской педиатрии

г. Кемерово

ЖЕЛТУХИ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИ

Желтуха у новорожденных и детей первых месяцев жизни — визуальное проявление гипербилирубинемии. Гиперби-лирубинемия наблюдается у всех новорожденных, из них желтухой она проявляется у 60 % доношенных и 80 % недоношенных детей (Бер-ман Р.Е., Воган В.К., 1983). Патологический уровень гипербилирубинемии имеют 4-6 % детей (Оски Ф, 1991). В условиях крупных промышленных центров, экологически неблагополучных регионов, удельный вес новорожденных с патологической желтухой значительно выше. В г. Кемерово патологическая желтуха диагностируется у 14-16 % детей.

Источниками билирубина (Б) являются гемоглобин (85-90 %), миоглобин и железосодержащие ферменты (10-15 %). При их распаде образуется непрямой или неконъюгированный билирубин (НБ), которому свойственна хорошая растворимость в липидах и нерастворимость в воде. Из ге-ма, который содержится в 1 г гемоглобина, образуется 600 мкмоль (35 мг) НБ. Транспорт НБ в крови осуществляется в связи с альбумином. Несвязанный с белком НБ (узловая форма) проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает токсическое действие. Циркулируя в крови, НБ захватывается клетками печени с помощью лиган-дина и 7-протеина.

В печени, при участии глюкуронилтрансфера-зы, НБ подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой, в результате чего образуется прямой или конъюгированный билирубин (ПБ). ПБ — нетоксичное водорастворимое вещество, экскретиру-ется с желчью и мочой. ПБ выделяется в кишечник и метаболизируется бактериями, с превращением в стеркобилин, придающий калу коричневую окраску.

Склонность к гипербилирубинемии у новорожденных детей обусловлена следующими анатомо-физиологическими особенностями:

- образование НБ идет более интенсивно, в связи с высоким содержанием в крови эритроцитов и гемоглобина и меньшей продолжительностью жизни эритроцитов, содержащих фетальный гемоглобин (70-80 дней против 120 дней у эритроцитов с гемоглобином А), у здорового доношенного ребенка каждые сутки распадается свыше 0,5 г гемоглобина;

- связывание НБ с альбумином снижают многие факторы, действующие в неонатальном периоде — гипоальбуминемия, гипоксемия, гипотермия, гиперосмолярность, токсемия при инфекционных заболеваниях, эндогенные и экзогенные конкуренты за связь с альбумином (материнские эстрогены, неэстерифици-рованные жирные кислоты, кортикостероиды, антибиотики);

- имеет место низкий уровень захвата НБ печенью и его конъюгации с глюкуроновой кислотой, т.к. во внутриутробном периоде ферментные системы, обеспечивающие процесс глюкуронизации, практически не действуют, НБ отводится через плаценту в организм матери и метаболизируется ее печенью; «запуск» системы конъюгации билирубина происходит в период от нескольких часов до нескольких дней после рождения, активность конъюгации достигает уровня взрослого лишь к концу 3-4 недели жизни;

- экскреторная функция печени снижена за счет анатомических особенностей желчных капилляров — они узкие, количество их уменьшено, что предрасполагает к развитию холестазов;

- наблюдается высокая активность р-глюкурони-дазы в стенке кишечника, она отщепляет глю-куроновую кислоту от молекулы ПБ и превращает его в НБ, который, хорошо растворяясь в жирах, подвергается обратному всасыванию (усиленная гепатоэнтеральная циркуляция).

У доношенных детей желтуха появляется при уровне билирубина в сыворотке крови 6080 мкмоль/л, у недоношенных детей — при уровне 85-100 мкмоль/л. Степень тяжести гипербилируби-немии ориентировочно можно определить по интенсивности и распространенности желтухи:

1 степень — имеется желтушное прокрашивание лица, носогубного треугольника, слизистой неба, уздечки языка, уровень билирубина соответствует 60-100 мкмоль/л;

2 степень — желтушное окрашивание лица и туловища, уровень билирубина — 100-170 мкмоль/л;

3 степень — желтушное окрашивание конечностей, при уровне билирубина менее 250 мкмоль/л отмечается прокрашивание только проксимальных отделов конечностей, при уровне билирубина более 250 мкмоль/л — прокрашены стопы и кисти.

ЖЕЛТУХИ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИ

Физиологическая желтуха обусловлена повышением уровня НБ. Уровень НБ в пуповинной крови при физиологической желтухе не превышает 34 мкмоль/л, пиковая концентрация — менее 205 мкмоль/л на 3-4 день жизни, визуально желтуха появляется в конце 2-х суток — начале 3-х суток, исчезает у доношенных детей к 7-10 дню. У недоношенных детей ориентироваться на цвет кожных покровов нельзя, т.к. степень желтушного прокрашивания кожи у них значительно меньше степени гипербилирубинемии, физиологическим для них является большая продолжительность желтухи — до 2-х недель.

Признаками патологической желтухи являются появление желтухи в первые 12 часов после рождения или на второй неделе жизни; длительность желтухи у доношенных детей более 10 дней, у недоношенных детей — более 2-х недель; волнообразное ее течение; темп прироста НБ более 5 мкмоль/л в час или более 85 мкмоль/л в сутки; уровень НБ более 205 мкмоль/л; уровень ПБ более 25 мкмоль/л или более 10 % уровня общего билирубина.

Опасность высокой гипербилирубинемии обусловлена нейротоксичностью НБ и возможностью развития ядерной желтухи. Развитие ядерной желтухи возможно при уровне НБ более 340 мкмоль/л у доношенных детей и более 250 мкмоль/л у недоношенных детей. Проникновению НБ через гемато-энцефалический барьер способствуют факторы, уменьшающие связь НБ с альбумином в крови, а также повреждающие гематоэнцефалический барьер (перинатальные гипоксические или травматические повреждения головного мозга, голодание, переохлаждение, гипопротеинемия, гипогликемия, введение гиперосмоллярных растворов, инфекционные процессы). Для начального периода билиру-биновой энцефалопатии характерно угнетение ЦНС, в период клинических проявлений (ядерная желтуха) наблюдаются судорожный синдром, гипертермия, опистотонус, нарушение витальных функций. На фоне развернутых клинических проявлений может наступить летальный исход. У выживших детей всегда формируются тяжелые остаточные явления (глубокая задержка психического развития, церебральный паралич, нервная глухота), приводящие к инвалидизации.

Желтуха может быть единственным симптомом или одним из наиболее манифестных признаков заболеваний, имеющих тяжелые неблагоприятные последствия и требующих срочной диагностики и лечения (гипотиреоз, наследственные нарушения метаболизма, внутриутробные инфекции, сепсис и др.). Своевременное выявление и лечение этих заболеваний позволяет предупреждать летальный исход или развитие инвалидизации.

Если у ребенка диагностирована патологическая желтуха, врач должен ответить на следующие вопросы:

- Если выраженность желтухи значительна, следует ли опасаться ядерной желтухи?

- Почему уровень билирубина столь высок, не связано ли это с каким-либо первичным заболеванием?

Для диагностики и дифференциального диагноза удобно использовать группировку гипербилиру-бинемий у новорожденных и детей первых месяцев жизни в зависимости от типа гипербилирубинемии и механизма ее возникновения (Н.П. Шабалов, 1996; Т.Л. Гомелла, М.Д. Каннигам, 1965):

1-я группа — гипербилирубинемии, обусловленные гиперпродукцией НБ;

2-я группа — гипербилирубинемии, обусловленные нарушениями захвата и конъюгации НБ в печеночной клетке (гипоконъюгационные желтухи);

3-я группа — гипербилирубинемия за счет усиления гепато-энтеральной циркуляции;

4-я группа — гипербилирубинемии за счет повреждения паренхимы печени (печеночные желтухи, гепатиты);

5-я группа — гипербилирубинемии за счет хо-лестаза.

В 1-3-й группах наблюдается гипербилирубинемия только за счет НБ, в 4-й группе — смешанная (увеличены и НБ, и ПБ), в 5-й группе доминирует прямая гипербилирубинемия.

В 1-ю группу входят гемолитические анемии (гемолитическая болезнь новорожденного в связи с несовместимостью по резус-фактору или системе АВО, наследственные гемолитические анемии — мембранопатии, энзимопатии или гемоглобинопатии, лекарственный гемолиз), а также желтухи, обусловленные полицитемией новорожденного или распадом излившейся крови.

Признаками гемолиза являются быстрое нарастание НБ, анемия, ретикулоцитоз, нормобластоз, увеличение печени и селезенки. Проявления гемолитической болезни новорожденного характерны для первых дней после рождения и не могут обусловить желтуху после 2-х недель жизни. Наследственные гемолитические анемии могут проявиться в любом возрасте. В условиях Кузбасса наиболее часто встречается микросфероцитоз, передающийся по аутосомно-доминантному типу (поэтому обязательно определяется у одного из родителей). Лекарственный гемолиз может возникнуть при применении лекарственных препаратов — окислителей, например, викасола в больших дозах или при его повторных введениях. Лекарственный гемолиз может носить гетероиммунный характер, например, при лечении антибиотиками — наиболее часто встречается при применении у новорожденных цефтриаксона и других цефалоспоринов. Полици-темия у новорожденных (уровень гемоглобина более 220 г/л, гематокрит более 0,65) может развиться при внутриутробной гипоксии, задержке внутриутробного развития, фетофетальной трансфузии у близнецов, у детей, рожденных от матерей, страдающих сахарным диабетом, при поздней перевязке пуповины. Усиленный распад гемоглобина возникает при кровоизлияниях — внутричерепных родовых травмах, гипоксических внутричереп-

№4(15) 2003 с/^ьи^яв^^бассе

ЛЕКЦИЯ I

ных кровоизлияниях, кефалогематомах, межмышечных гематомах и др.

2-я группа желтух — гипоконъюгационные желтухи, наиболее часто встречаются у детей первых месяцев жизни. Для гипоконъюгационных желтух характерно накопление в крови НП, ПБ остается в пределах нормы, печень и селезенка не увеличены, отсутствует анемия. Время появления желтухи такое же, как и при физиологической, но она имеет затяжной характер, уровень НБ достигает более высоких цифр. Основными причинами гипоконъю-гационных желтух являются незрелость глюкуро-нидазной системы печени у недоношенных детей и детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР); угнетение глюкуронидазной системы печени в условиях хронической гипоксии, гипогликемии; конкурентное воздействие различных веществ (окситоцин, салицилаты, глюкокортикоиды, назначаемые матери во время родов, а также парацетамол, анальгин, стероидные гормоны, сульфаниламиды, некоторые антибиотики, назначаемые как матери во время кормления грудью, так и новорожденному); «желтуха от грудного молока»; наследственные дефекты в системе лигандина и глю-куронилтрансферазной системе печени (синдром Криглера-Наджара, синдром Люцея-Дрискола, синдром Жильбера); наследственные болезни метаболизма (галактоземия, тирозинемия и др.); гипофункция щитовидной железы (врожденный гипотиреоз или транзиторные расстройства).

Наиболее значимой по распространенности у детей после 1-го месяца жизни является «желтуха от грудного молока», она встречается у 1-2 % детей, находящихся на грудном вскармливании. Дети, имеющие этот вид желтухи, рождаются полновесными, имеют хороший аппетит и высокие прибавки массы тела. Несмотря на длительно высокий уровень билирубина (до 2-3-х месяцев), случаев развития ядерной желтухи не описано. Причина «желтухи от грудного молока» до настоящего времени не установлена, предполагается ее связь с повышенным содержанием в молоке матери эстрогенов, прегнандиола, конкурирующих с билирубином новорожденных за взаимодействие с глюкуронидаз-ной системой печени, а также с повышенным содержанием в молоке матерей веществ, активирующих в стенке кишечника р-глюкуронидазу, переводящую ПБ в НБ на уровне желудочно-кишечного тракта ребенка, и усиливающих гепатоэнтеральную циркуляцию билирубина.

3-я группа желтух — гипербилирубинемия за счет усиления кишечно-печеночной циркуляции, в изолированном виде встречается достаточно редко. Она может возникнуть в условиях голодания, пи-лоростеноза, атрезии или стеноза 12-перстной кишки.

4-я группа желтух — паренхиматозные желтухи, наиболее часто связаны с развитием гепатита. Гепатит развивается при внутриутробных инфекциях, возбудителями которых могут быть цитоме-галовирус, вирусы гепатита В, С, редко А, вирус

краснухи, бактерии (листерии, бледная трепоне-ма), паразиты (токсоплазма), микоплазмы. При гепатитах желтуха может появиться в различное время, быть стойкой, или иметь волнообразное течение. Характерен смешанный тип гипербилирубинемии (с увеличением ПБ и НБ), имеют место увеличение размеров печени, плотность ее края, нарушение общего состояния ребенка (плохой аппетит, срыгивания, низкая прибавка массы тела, субфебрилитет, вялость и т.д.). Могут наблюдаться обесцвеченность стула, увеличение селезенки, геморрагический синдром (за счет нарушения синтетической функции печени), в клинической картине могут доминировать явления холестаза, цитолиза, печеночной недостаточности.

5-я группа — холестатические желтухи, развиваются за счет снижения или прекращения тока желчи. Холестаз может быть внутрипеченочным, внепеченочным или смешанным. Наблюдается при генетических заболеваниях с нарушением транспортной системы гепатоцитов (синдром Дубина-Джонса, синдром Ротора), атрезии или гипоплазии внутрипеченочных желчных ходов, атрезии внепеченочных желчных путей, за счет повышенной вязкости желчи при муковисцидозе, дефиците альфа-1-антитрипсина и гемолитической болезни новорожденного (синдром «сгущения желчи»). Как правило, при этих заболеваниях желтуха начинается как физиологическая, но в последующем становится затяжной. Характерно увеличение в сыворотке крови уровня ПБ, щелочной фосфата-зы, холестерина. В клинике типичен зеленый оттенок желтухи, обесцвеченный стул, интенсивная окраска мочи, увеличение размеров печени, плотная консистенция, увеличение размеров селезенки, может быть расширение вен на передней брюшной стенке, признаки портальной гипертен-зии, отставание ребенка в физическом развитии. Диагностика атрезии желчевыводящих путей в первые 2 месяца жизни позволяет провести хирургическую коррекцию порока и профилактировать развитие цирроза печени, неминуемо приводящего к летальному исходу.

Вопрос о степени риска развития ядерной желтухи касается обоснования необходимости лечения, выбора вида и объема терапии. Для ребенка опасность представляет лишь высокий уровень НБ. Низкие уровни НБ — менее 250 мкмоль/л для доношенного ребенка и менее 170 мкмоль/л для недоношенного — безопасны. Имеются литературные данные о положительном влиянии умеренных концентраций НБ, как естественного ан-тиоксиданта. Дети в возрасте более 2 недель с такими уровнями билирубина не нуждаются в лечении, направленном на его снижение, но требуют установления причины патологической гипербили-рубинемии, т.к. в этом случае не сама желтуха, а какое-либо первичное заболевание, проявляющееся желтухой, может в последующем иметь неблагоприятные последствия. Например, гипотиреоз, атрезия желчевыводящих путей, септический про-

ЖЕЛТУХИ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИ

цесс, внутриутробная инфекция. При более высоких уровнях билирубина показана специальная терапия, направленная на купирование непрямой гипербилирубинемии.

Чрезмерно высокий уровень НБ (более 342 мкмоль/л) является показанием к оперативному лечению — проведению плазмафереза, т.к. требует срочного снижения концентрации НБ в крови, во избежание развития ядерной желтухи. При уровне НБ от 250 до 342 мкмоль/л показана консервативная терапия. Самым эффективным методом консервативной терапии является фототерапия. Механизм действия фототерапии связан с превращением под действием лучей света токсичного НБ в нетоксичные изомеры (люмирубин).

В фармакотерапии непрямой гипербилирубине-мии на сегодня доказано положительное действие лишь фенобарбинала. Однако при назначении фенобарбитала не стоит рассчитывать на быстрый эффект, он становится явным лишь через 3-5 дней, кроме того, побочные эффекты фенобарбитала (угнетение ЦНС с подавлением пищевых рефлексов, усиление метаболизма витаминов, подавление гона-дотропной функции гипофиза и др.) делают целесообразность его применения у новорожденных сомнительным. В литературе есть отдельные сообщения об использовании при непрямых гипербили-рубинемиях у новорожденных кордиамина, калия оротата, Д-пеницилламина, однако в рандомизированных исследованиях эффективность этих назначений не доказана.

Применение препаратов, обладающих желчегонным и гепатопротекторным действием (ЛИВ-52, карсил, аллохол, эссенциале и др.), при непрямых гипербилирубинемиях не имеет смысла, т.к. эти препараты не влияют на процесс глюкуро-низации билирубина. Кроме того, использование желчегонных препаратов вызывает побочные эффекты — ускоряется перистальтика кишечника, нарушаются процессы переваривания пищи, учащается стул. В соответствии с инструкцией, «при-

менение эссенциале противопоказано при высоких непрямых билирубинемиях», т.к. вещества, входящие в состав препарата, конкурируют с НБ за метаболизацию в глюкуронидазной системе гепа-тоцитов, в результате уровень НБ может повыситься. Также лишено смысла назначение при непрямых гипербилирубинемиях электрофореза сернокислой магнезии — сернокислая магнезия оказывает на желчные протоки спазмолитическое действие, облегчает отток желчи и показана только при наличии холестаза.

При «желтухе от грудного молока», после исключения других причин непрямой гипербилируби-немии, при высоком ее уровне, с диагностической и лечебной целью, возможно использование пробы с исключением грудного молока на 48 часов. Однако целесообразность пробы сомнительна, в связи с высоким риском отказа ребенка в последующем от груди.

При подтвержденном гипотиреозе показано назначение тиреоидных гормонов (левотироксин), при клинически вероятном гипотиреозе они могут назначаться сразу после забора крови для подтверждения диагноза (до получения результатов).

При смешанных или прямых гипербилирубине-миях выбор и объем помощи определяются заболеванием, проявляющимся желтухой, и направлены на его лечение. При гепатитах могут использоваться по показаниям препараты интерферона, иммуноглобулины, специфическая противовирусная или антибактериальная терапия, глюкокортикоиды, ге-патопротекторы. При синдроме холестаза в объем помощи включаются желчегонные средства, наиболее оптимальным препаратом является урсодеокси-холиевая кислота. Менее показаны у детей первых месяцев жизни, в связи с возможными побочными эффектами и недостаточной эффективностью, желчегонные препараты других групп, при отсутствии противопоказаний (острый период гепатита) возможно использование электрофореза с сернокислой магнезией.

По результатам Всероссийской диспансеризации детей 2002 года детскую популяцию России в целом можно охарактеризовать на основе распределения по группам здоровья: в 1-й группе (практически здоровые дети, у которых не отмечены факторы риска) - 33,89 % (в т.ч., в городах - 36,9 %, в сельской местности - 29,02 %), во 11-й группе (с риском развития хронической патологии и функциональными нарушениями) - 52,05 % (в т.ч., в городах - 48,73 %, в сельской местности - 53,89 %), в III—й группе (с хроническими заболеваниями, включая также группы IV и V, с патологией в стадии суб- и декомпенсации и инвалидизирующими проявлениями) - 16,1 % (в т.ч., в городах - 14,34 %, в сельской местности - 17,09 %).

№4(15) 2003 с/^тьи^ггяв^^бассе