2-(КАРБОКСИ-Н-АЛКИЛ)ЭТИЛТРИФЕНИЛФОСФОНИЙ БРОМИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ БАКТЕРИЦИДНОЙ И ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
2-(CARBOXY-H-ALKYL)ETHYLTRIPHENYL PHOSPHONIUM BROMIDES, HAVING BACTERICIDAL AND FUNGICIDAL ACTIVITY

Изобретение относится к области фосфорорганической химии, в частности химическим соединениям, а именно 2-карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидам общей формулы I:
10
21
12
25
14
29
16
33
18
37
где R=н-СН, н-CH; н-СН; н-СН, н-CH,
обладающих высокой бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства в качестве лекарственных и дезинфицирующих средств.
Известен аналог заявляемых соединений по назначению - действующее вещество многих отечественных и зарубежных (Франция, Германия, Нидерланды) антибактериальных, антисептических препаратов - бензалконий хлорид (Benzalkonium chloride), представляющее собой хлорид алкилдиметил(фенилметил)аммония [Янгсон P.M. Медицинский энциклопедический словарь (Collins), M.: ACT Астрель, 2006, 1375 с.].
Недостатком данного препарата является его низкая термическая устойчивость до 100°С, как и всех солей аммония, которые при нагревании распадаются на исходные амины и теряют свою терапевтическую активность. В связи с этим затруднена и стерилизация данных препаратов. Кроме того, все препараты, содержащие бензалконий хлорид, разрушаются мылом, о чем указано в инструкции по их применению [Бурбелло А.Т., Шабров А.В. Современные лекарственные средства. - М.: ОЛМА Медиа Групп, 2007, - С.681].
Известны структурные аналоги соединений (I) - алкилированные карбоксилатные фосфабетаины с низшими галоидными алкилами
1
3
2
5
3
7
3
7
4
9
4
9
5
11
где R=СН, CH; н-СН; изо.-СН; н-СН; изо.-СН; изо.-СН; Hlg=Cl, Br, I
способ получения которых заключается во взаимодействии трифенилфосфонийэтилкарбоксилата с низшими галоидными алкилами в среде хлороформа или бензола при комнатной температуре. Однако по данному способу невозможно получить алкилированные бетаины с высшими галоидными алкилами, так как для получения последних необходима температура (от 50°С и выше и избыток галоидного алкила). Кроме того, эти соединения не обладают фунгицидной и бактерицидной активностью, что, вероятно, связано с тем, что соли четвертичного фосфония с низшими галоидными алкилами не проявляют биологической активности [Ван Везер. Фосфор и его соединения. М.: Иностранная литература. 1962. С.171].
Известны соли фосфония с длинными алкильными радикалами, проявляющие антибактериальные, противогрибковые и антимикробные свойства [Галкина И.В, Тудрий Е.В., Бахтиярова Ю.В., Егорова С.Н., Галкин В.И. Синтез, строение и исследование биологической активности солей фосфония / В сб.: Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. - Казань, 2008. - С.23; Pat. JP 2002308713, publ. 23.10.2002; Pat. JP 2005060332, publ. 10.03.2005; Pat. JP 2000316701, publ. 21.11.2003]. Однако все эти соединения в водных растворах в большинстве случаев распадаются на окиси третичных фосфинов и углеводородную часть. Таким образом, данные соединения являются неустойчивыми при температурах, близких к температурам стерилизации, что значительно ограничивает их широкое применение при изготовлении препаратов. Кроме того, они обладают серьезным недостатком - разлагаются обычными ПАВ. Такое направление реакций разложения было установлено еще в 1857 году Кагуром и Гофманом [Пурдела Д., Вылчану Р. Химия органических соединений фосфора. // М.: Химия, 1972. С.246-255].
Исследованный заявителем уровень техники на дату подачи заявочных материалов не выявил наличие в уровне техники наиболее близких аналогов как по составу, так и по достигаемому заявленным техническим решением техническому(им) результату(ам).
Таким образом, задачей заявленного технического решения является синтез новых стабильных, не подвергающихся гидролизу, фосфониевых соединений - алкилированных бетаинов (I), обладающих как бактерицидной, фунгицидной активностью при низких концентрациях, стойких к воздействию ПАВ, расширяющих ассортимент известных средств указанного назначения.
Техническим результатом являются новые стабильные препараты - 2-(карбокси-н-алкил)-этилтрифенилфосфоний бромиды формулы (I), обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, стойкие к воздействию ПАВ.
Технический результат достигается получением 2-(карбокси-н-алкил)-этилтрифенилфосфоний бромидов формулы (I), обладающих антибактериальными и фунгицидными свойствами при низких концентрациях, стойких к воздействию ПАВ.
Заявляемые соединения получены взаимодействием трифенилфосфонийэтилкарбоксилата (II) при нагревании в течение 5-7 часов с высшими бромистыми алкилами (III) при мольном соотношении 1:2 по схеме:
10
21
12
25
14
29
16
33
18
37
где R=н-СН, н-CH, н-CH, н-СН, н-CH.
Исходный карбоксилатный фосфабетаин (II) является доступным соединением, достаточно легко получаемым из трифенилфосфина и акриловой кислоты, метод его синтеза описан в работе: [В.И.Галкин, Ю.В.Бахтиярова, Н.А.Полежаева, И.В.Галкина и др. // ЖОХ. 2002, Т.72, Вып.3, С.404-411]. Высшие бромистые алкилы формулы (III) - недорогие соединения.
Способ иллюстрируется следующими примерами, но не исчерпывается ими.
Пример 1. Способ получения 2-(карбоксидецил)этилтрифенилфосфоний бромида:
К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл хлороформа прибавляют раствор 4,42 г (0,02 моля) н-децилбромида. Реакционную смесь нагревают до 50°С и греют с обратным холодильником в течение 5 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 4,32 г (77.8%), масло.
-1
ИК-спектр, см: 1720 (O-С=O)
31
40
2
CHOPBr
Вычислено, %: С 67,03; Н 7,21; Р 5,59
Найдено, %: С 66.93; Н 7,57; Р 6,01
31
Спектр ЯМР P, хлороформ δ м.д. 25,58
Пример 2. Синтез 2-(карбоксидодецил)этилтрифенилфосфоний бромида:
К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл хлороформа прибавляют раствор 4,98 г (0,02 моля) н-децилбромида. Реакционную смесь греют при кипении растворителя (61.2°С) с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 4,67 г (80.1%), масло.
-1
ИК-спектр, см: 1720 (О-C=O)
33
44
2
CHOPBr
Вычислено, %: С 67,92; Н 7,55; Р 5,32
Найдено, %: С 67.41; Н 8,01; Р 5,55
31
Спектр ЯМР P, хлороформ δ м.д. 24,62
Пример 3. Синтез 2-(карбокситетрадецил)этилтрифенилфосфоний бромида:
К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл бензола прибавляют раствор 5,54 г (0,02 моля) н-тетрадецилбромида. Реакционную смесь нагревают до 70°С и греют с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 7,67 г (86.4%), масло.
-1
ИК-спектр, см: 1720 (O-С=О)
35
48
2
CHOPBr
Вычислено, %: С 68,74; Н 7,86; Р 5,07
Найдено, %: С 69.01; Н 8,06; Р 5,05
31
Спектр ЯМР P, хлороформ δ м.д. 25,55
Пример 4. Синтез 2-(карбоксигексадецил)этилтрифенилфосфоний бромида:
К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл бензола прибавляют раствор 6,10 г (0,02 моля) н-гексадецилбромида. Реакционную смесь нагревают до 75°С и греют с обратным холодильником в течение 6 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 5,97 г (93.43%), масло.
-1
ИК-спектр, см: 1720 (O-С=O)
37
52
2
CHOPBr
Вычислено, %: С 69,48; Н 8,13; Р 4,85
Найдено, %: С 69.11; Н 8,46; Р 5,17
31
Спектр ЯМР P, хлороформ δ м.д. 25,80
Пример 5. Синтез 2-(карбоксиоктадецил)этилтрифенилфосфоний бромида:
К раствору 3,34 г (0,01 моля) трифенилфосфонийэтилкарбоксилата в 50 мл бензола прибавляют раствор 6,66 г (0,02 моля) н-октадецилбромида. Реакционную смесь нагревают до 80°С и греют с обратным холодильником в течение 7 часов, затем охлаждают, продукт высаждают диэтиловым эфиром. Осадок отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход 5,97 г (93.43%), масло.
-1
ИК-спектр, см: 1720 (O-С=O)
39
56
2
CHOPBr
Вычислено, %: С 70,16; Н 8,40; Р 4,65
Найдено, %: С 70.71; Н 8,64; Р 4,95
31
Спектр ЯМР P, хлороформ δ м.д. 25,88
Пример 6. Исследование биологической активности
Фунгицидную и бактерицидную активность солей четвертичного фосфония формулы I исследовали на тест-культурах: Candida albicans, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971. - 245 с.]. Для оценки биоцидной активности исследованные вещества формулы I вносили в лунки агаризированной питательной среды. О бактерицидной и фунгицидной активности судили по наличию зоны ингибирования роста тест-культур, которая образуется вокруг лунок с исследуемым веществом. Результаты исследования фунгицидной и бактерицидной активности 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидов формулы I представлены в таблице.
Фунгицидная и бактерицидная активность 2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидов
№
Соединение
Зона ингибирования роста бактерий и грибов, R (мм)
Staphylococcus aureus
Escherichia coli
Pseudomonas aeruginoza
Proteus mirabilis
Candida albicans
1.
<img file="00000009.tif" he="10" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
12
4.5
8
10
15
2.
<img file="00000010.tif" he="10" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
14
6
10
12
18
3.
<img file="00000011.tif" he="10" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
14
8
8
4
16
4.
<img file="00000012.tif" he="10" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
16
8
8
8
18
5.
<img file="00000013.tif" he="10" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
12
6
6
4
16
Преимуществами предлагаемых соединений является то, что они обладают высокой бактерицидной и одновременно высокой фунгицидной активностью при низких концентрациях. Кроме того, они термически стабильны (по данным метода термогравиметрии и сканирующей калориметрии) до 224,8°С и не разрушаются под действием мыльного раствора, так как сами являются катионными ПАВ, что делает их перспективными лекарственными и дезинфицирующими средствами.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, т.к. из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, характеризующиеся указанными признаками, приводящими к реализации заявленных технических результатов заявленного технического решения, которыми является синтез новых стабильных, не подвергающихся гидролизу, фосфониевых соединений - алкилированных бетаинов (I), обладающих как бактерицидной, фунгицидной активностью, стойких к воздействию ПАВ, расширяющих ассортимент известных средств указанного назначения.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемый к изобретениям, т.к. не является очевидным для специалистов в данной области техники вследствие того, что заявленное техническое решение обеспечивает реализацию объективно существующих на практике противоречий, не разрешимых посредством обычного проектирования, а именно из исследованного уровня техники известно, что аммониевые соли в отличие от фосфониевых разлагаются при температуре более 130°С, а полученные соли по заявленному техническому решению являются устойчивыми даже при температуре не менее чем 224,8°С (по данным метода термогравиметрии и сканирующей калориметрии) и не разрушаются под действием мыльного раствора, так как сами являются катионными ПАВ, что делает их перспективными лекарственными и дезинфицирующими средствами, таким образом можно сделать вывод о том, что полученные результаты не являются очевидными для специалиста в данной области техники.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных материалов и технологий.