БИОФОТОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
BIOPHOTONIC MATERIALS AND USES THEREOF

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее раскрытие в целом относится к биофотонным материалам для фототерапии.
ПРЕДПОСЫЛКИ НАСТОЯЩЕГО РАСКРЫТИЯ
Фототерапия с недавних пор рассматривается как имеющая широкий диапазон путей применения как в медицинской, так и в косметической областях, в том числе применение в хирургии, терапии и диагностике. Например, фототерапию применяли для лечения форм рака и опухолей со сниженной инвазивностью, в качестве противомикробной обработки для обеззараживания целевых участков, для стимуляции заживления ран и для омоложения кожи лица.
Фотодинамическая терапия представляет собой тип фототерапии, включающий нанесение фоточувствительного средства на целевую ткань, а затем воздействие на целевую ткань источником света по истечении определенного периода времени, в течение которого фотосенсибилизатор поглощается целевой тканью. Такие схемы, однако, зачастую связаны с нежелательными побочными эффектами, в том числе системной или локальной токсичностью для пациента или повреждением нецелевой ткани. Более того, такие существующие схемы зачастую демонстрируют низкую терапевтическую эффективность вследствие, например, низкой избирательности действия фоточувствительных средств в отношении целевых тканей.
Следовательно, целью настоящего раскрытия является обеспечение новых и улучшенных композиций и способов, применимых в фототерапии.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО РАСКРЫТИЯ
Настоящее раскрытие предусматривает биофотонные материалы местного действия и способы, применимые в фототерапии.
В частности, биофотонные материалы по настоящему раскрытию содержат когезивную матрицу и по меньшей мере один хромофор, где по меньшей мере один хромофор может поглощать свет и испускать его из биофотонного материала. В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонный материал представляет собой упругий материал.
В другом аспекте предусматривается биофотонный материал местного действия, содержащий когезивную матрицу и по меньшей мере один хромофор, который может поглощать свет и испускать его из биофотонного материала, где биофотонный материал местного действия представляет собой снимающуюся пленку.
В другом аспекте предусматривается биофотонный материал местного действия, содержащий когезивную матрицу и по меньшей мере один хромофор, который может поглощать свет и испускать его из биофотонного материала, где биофотонный материал местного действия является упругим.
В еще одном аспекте предусматривается биофотонный материал местного действия, содержащий когезивную матрицу и по меньшей мере один хромофор, который может поглощать свет и испускать его из биофотонного материала, где биофотонный материал местного действия является жестким.
В другом аспекте предусматривается биофотонный материал местного действия, содержащий когезивную матрицу и по меньшей мере один хромофор, который может поглощать свет и испускать его из биофотонного материала, где прочность на разрыв и/или прочность на растяжение биофотонного материала местного действия превышает прочность сцепления биофотонного материала местного действия с поверхностью, на которую он наносится.
В еще одном аспекте предусматривается биофотонный материал местного действия, содержащий когезивную матрицу и по меньшей мере один хромофор, который может поглощать свет и испускать его из биофотонного материала, где биофотонный материал местного действия имеет четко определенную форму в стационарном состоянии.
В другом аспекте предусматривается биофотонный материал местного действия, содержащий когезивную матрицу и по меньшей мере один хромофор, который может поглощать свет и испускать его из биофотонного материала, где биофотонный материал местного действия представляет собой маску или повязку. В определенных вариантах осуществления маска и/или повязка имеют заранее приданную конфигурацию. В определенных вариантах осуществления маска и/или повязка являются упругими. В определенных вариантах осуществления маска и/или повязка являются жесткими.
В другом аспекте предусматривается биофотонный материал, содержащий когезивную матрицу и по меньшей мере один хромофор, который может поглощать свет и испускать его из биофотонного материала, где биофотонный материал имеет заранее приданную конфигурацию, которая представляет собой форму и/или размер, соответствующие форме и/или размеру источника света или лампы, к которым биофотонный материал может быть прикреплен.
В определенных вариантах осуществления вышеуказанных аспектов биофотонный материал представляет собой снимающуюся пленку. В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал является жестким.
В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонный материал имеет прочность на разрыв и/или прочность на растяжение, превышающую прочность сцепления биофотонного материала с поверхностью, на которую он наносится. Прочность сцепления может включать силу, необходимую для преодоления трения покоя.
В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонный материал является по меньшей мере практически полупрозрачным. Биофотонный материал может быть прозрачным. В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал имеет полупрозрачность, составляющую по меньшей мере приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70% или приблизительно 80% в видимой области спектра. Светопропускаемость материала предпочтительно измеряют в отсутствие по меньшей мере одного хромофора.
В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонный материал имеет толщину, составляющую от приблизительно 0,1 мм до приблизительно 50 мм, от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 20 мм или от приблизительно 1 мм до приблизительно 10 мм.
В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонный материал имеет заранее приданную конфигурацию. В некоторых вариантах осуществления заранее приданная конфигурация имеет форму и/или размер, соответствующие форме и/или размеру части тела, на которую биофотонный материал может быть нанесен. В некоторых вариантах осуществления частью тела, на которую наносят материал, является голова, волосистая часть кожи головы, лоб, нос, щеки, уши, губа, лицо, шея, плечо, подмышка, рука, локоть, кисть руки, палец руки, живот, грудь, желудок, спина, крестец, ягодицы, половые органы, ноги, колено, стопы, ногти, волосы, пальцы ног или костные выступы или их комбинации.
В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонный материал представляет собой маску. В некоторых вариантах осуществления маска представляет собой лицевую маску, имеющую по меньшей мере одно отверстие для глаз, носа или рта. В определенных вариантах осуществления маска является одноразовой. Маска также может быть многоразовой. Хромофор может подвергаться по меньшей мере практически полному фотообесцвечиванию после однократного применения или однократного освещения светом.
В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонный материал имеет заранее приданную конфигурацию, и заранее приданная конфигурация имеет форму и/или размер, соответствующие форме и/или размеру источника света или лампы, к которым биофотонный материал может быть прикреплен.
В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонный материал можно удалять, не оставляя практически никаких остатков на поверхности, на которую наносится биофотонный материал.
В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего по меньшей мере один хромофор, содержащийся в биофотонном материале, представляет собой флуорофор. В определенных вариантах осуществления хромофор может поглощать и/или испускать свет в пределах видимой области спектра. Хромофор может быть водорастворимым. В определенных вариантах осуществления хромофор может испускать свет в диапазоне от около 500 нм до приблизительно 700 нм. В некоторых вариантах осуществления хромофор или флуорофор представляет собой ксантеновый краситель. Ксантеновый краситель может быть выбран из эозина Y, эритрозина B, флуоресцеина, бенгальского розового и флоксина B. В некоторых вариантах осуществления хромофор включен в когезивную матрицу. В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего когезивная матрица находится в форме частиц.
В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего когезивная матрица биофотонного материала содержит по меньшей мере один полимер. В некоторых вариантах осуществления полимер выбран из сшитого полимера акриловой кислоты, гиалуроната, гидратированного полимера, гидрофильного полимера и жирорастворимого полимера. В некоторых вариантах осуществления когезивная матрица содержит гиалуронат натрия. В некоторых вариантах осуществления гиалуронат натрия присутствует в количестве от приблизительно 2% до приблизительно 8%.
В определенных вариантах осуществления когезивная матрица представляет собой жирорастворимый полимер, такой как кремнийорганическое соединение. Хромофор(ы) может быть водорастворимым и находиться внутри водной фазе в пределах жирорастворимого полимера. В этом случае биофотонный материал содержит водную фазу, содержащую хромофор внутри фазы жирорастворимого полимера. Водная фаза может содержать от приблизительно 2 вес.% до приблизительно 40 вес.% фазы жирорастворимого полимера. Водная фаза может представлять собой жидкость или гель. Биофотонный материал может дополнительно содержать стабилизатор, такой как CMC или желатин.
В определенных вариантах осуществления когезивная матрица содержит желатин или хитозан. В определенных вариантах осуществления биофотонный материал дополнительно содержит соединение, богатое кислородом, которое может быть выбрано из пероксида водорода, пероксида карбамида и бензоилпероксида.
В некоторых вариантах осуществления хромофор включен в несущую среду, которая может образовывать когезивную матрицу. В некоторых вариантах осуществления хромофор в когезивной матрице может поглощать и испускать свет при освещении светом. В некоторых вариантах осуществления несущая среда представляет собой по меньшей мере один полимер или предшественник полимера, который может образовывать когезивную матрицу путем полимеризации, сшивания или высушивания.
В другом аспекте предусматривается биофотонный материал местного действия, содержащий водорастворимый хромофор в водной когезивной матрице, и при этом водная когезивная матрица диспергирована внутри жирорастворимого полимера. В определенных вариантах осуществления жирорастворимый полимер представляет собой кремнийорганическое соединение. Водная фаза может представлять собой жидкость или гель. В определенных вариантах осуществления водная когезивная матрица может представлять собой желатин, воду или карбоксиметилцеллюлозу. Хромофор может включать в себя флуорофор, такой как ксантеновый краситель, выбранный из эозина Y, флуоресцеина, эритрозина, флоксина B и бенгальского розового. Водная фаза может содержать от приблизительно 2 вес.% до приблизительно 40 вес.% фазы жирорастворимого полимера. В определенных вариантах осуществления биофотонный материал местного действия можно применять для обработки ран или для лечения или предупреждения рубцевания.
Биофотонный материал согласно любым аспектам и вариантам осуществления настоящего раскрытия можно применять в качестве маски, повязки или фильтра. Биофотонный материал согласно любым аспектам и вариантам осуществления настоящего раскрытия также можно применять для косметической или медицинской обработки ткани. В некоторых вариантах осуществления косметическая обработка представляет собой омоложение кожи и уход за ней, а медицинская обработка представляет собой заживление ран, лечение заболеваний периодонта, или лечение акне, или лечение других кожных патологических состояний, в том числе акне, экземы, псориаза или дерматита. В некоторых аспектах биофотонный материал местного действия применяют для модулирования воспаления или для стимуляции ангиогенеза.
Настоящее раскрытие также предусматривает емкости, содержащие биофотонный материал или материал-предшественник согласно различным вариантам осуществления настоящего раскрытия. В некоторых вариантах осуществления емкость содержит герметичную камеру для хранения биофотонного материала и выходное отверстие, сообщающееся с камерой, предназначенное для извлечения биофотонного материала из емкости, где биофотонный материал содержит по меньшей мере один хромофор в несущей среде, способной образовывать когезивную матрицу после извлечения из герметичной камеры. В некоторых вариантах осуществления емкость представляет собой аэрозольный баллон. Емкость может быть непрозрачной.
Настоящее раскрытие также предусматривает наборы для получения или обеспечения биофотонного материала или предшественника согласно различным вариантам осуществления настоящего раскрытия. В некоторых вариантах осуществления набор содержит первую емкость, содержащую первый хромофор; и второй компонент, включающий в себя загуститель, где загуститель может образовывать когезивную матрицу при смешивании с первым компонентом. В некоторых вариантах осуществления вторая емкость может содержать соединение, богатое кислородом.
Настоящее раскрытие также предусматривает способы биофотонного лечения, включающие нанесение биофотонного материала местного действия по настоящему раскрытию на целевую ткань и освещение материала светом.
В одном аспекте предусматривается способ биофотонного лечения кожного нарушения, где способ включает размещение биофотонного материала на целевой кожной ткани или поверх нее, где биофотонный материал является упругим и содержит по меньшей мере один хромофор и когезивную матрицу; и освещение указанного биофотонного материала светом, имеющим длину волны, которая перекрывается со спектром поглощения по меньшей мере одного хромофора; где указанный биофотонный материал испускает флуоресцентное излучение с длиной волны и интенсивностью, стимулирующими излечение указанного кожного нарушения. Кожное нарушение может быть выбрано из акне, экземы, псориаза или дерматита.
В другом аспекте предусматривается способ биофотонного лечения кожного нарушения, включающий размещение биофотонного материала местного действия на целевой кожной ткани или поверх нее, где биофотонный материал содержит по меньшей мере один хромофор и когезивную матрицу, и где прочность на разрыв и/или на прочность на растяжение биофотонного материала местного действия превышает прочность сцепления биофотонного материала местного действия с поверхностью, на которую он наносится; и освещение указанного биофотонного материала местного действия светом, имеющим длину волны, которая перекрывается со спектром поглощения по меньшей мере одного хромофора; где указанный биофотонный материал испускает флуоресцентное излучение с длиной волны и интенсивностью, стимулирующими излечение указанного кожного нарушения.
В другом аспекте предусматривается способ биофотонного лечения акне, включающий размещение биофотонного материала местного действия на целевой кожной ткани или поверх нее, где биофотонный материал местного действия является упругим и содержит по меньшей мере один хромофор и когезивную матрицу; и освещение указанного биофотонного материала светом, имеющим длину волны, которая перекрывается со спектром поглощения по меньшей мере одного хромофора; где указанный биофотонный материал местного действия испускает флуоресцентное излучение с длиной волны и интенсивностью, обеспечивающими лечение акне.
В другом аспекте предусматривается способ биофотонного лечения акне, включающий размещение биофотонного материала местного действия на целевой кожной ткани или поверх нее, где биофотонный материал местного действия содержит по меньшей мере один хромофор и когезивную матрицу, и где прочность на разрыв и/или прочность на растяжение биофотонного материала местного действия превышает прочность сцепления биофотонного материала местного действия с поверхностью, на которую он наносится; и освещение указанного биофотонного материала светом, имеющим длину волны, которая перекрывается со спектром поглощения по меньшей мере одного хромофора; где указанный биофотонный материал местного действия испускает флуоресцентное излучение с длиной волны и интенсивностью, обеспечивающими лечение акне.
В другом аспекте предусматривается способ стимуляции заживления ран, включающий размещение биофотонного материала местного действия поверх раны или внутри нее, где биофотонный материал местного действия является упругим и содержит по меньшей мере один хромофор и когезивную матрицу; и освещение указанного биофотонного материала светом, имеющим длину волны, которая перекрывается со спектром поглощения по меньшей мере одного хромофора; где указанный биофотонный материал местного действия испускает флуоресцентное излучение с длиной волны и интенсивностью, стимулирующими заживление ран.
Способ стимуляции заживления ран, включающий размещение биофотонного материала местного действия поверх раны или внутри нее, где биофотонный материал местного действия содержит по меньшей мере один хромофор и когезивную матрицу, и где прочность на разрыв и/или прочность на растяжение биофотонного материала местного действия превышает прочность сцепления биофотонного материала местного действия с поверхностью, на которую он наносится; и освещение указанного биофотонного материала светом, имеющим длину волны, которая перекрывается со спектром поглощения по меньшей мере одного хромофора; где указанный биофотонный материал местного действия испускает флуоресцентное излучение с длиной волны и интенсивностью, стимулирующими заживление ран.
В другом аспекте предусматривается способ стимуляции омоложения кожи, включающий размещение биофотонного материала местного действия на целевой кожной ткани или поверх нее, где биофотонный материал местного действия является упругим и содержит по меньшей мере один хромофор и когезивную матрицу; и освещение указанного биофотонного материала светом, имеющим длину волны, которая перекрывается со спектром поглощения по меньшей мере одного хромофора; где указанный биофотонный материал местного действия испускает флуоресцентное излучение с длиной волны и интенсивностью, стимулирующими омоложение кожи.
В другом аспекте предусматривается способ стимуляции омоложения кожи, включающий размещение биофотонного материала местного действия на целевой кожной ткани или поверх нее, где биофотонный материал местного действия содержит по меньшей мере один хромофор и когезивную матрицу, и где прочность на разрыв и/или прочность на растяжение биофотонного материала местного действия превышает прочность сцепления биофотонного материала местного действия с поверхностью, на которую он наносится; и освещение указанного биофотонного материала светом, имеющим длину волны, которая перекрывается со спектром поглощения по меньшей мере одного хромофора; где указанный биофотонный материал местного действия испускает флуоресцентное излучение с длиной волны и интенсивностью, стимулирующими омоложение кожи.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал удаляют после освещения. В определенных вариантах осуществления биофотонный материал является снимающимся, и его снимают после освещения. В некоторых других вариантах осуществления биофотонный материал не является снимающимся, но его можно удалить в виде одного или нескольких кусков. Биофотонный материал может представлять собой маску или повязку, как, например, лицевую маску или раневую повязку.
В другом аспекте предусматривается способ стимуляции омоложения кожи, включающий размещение биофотонного материала местного действия, который представляет собой маску, на целевой кожной ткани или поверх нее, где биофотонный материал местного действия содержит по меньшей мере один хромофор и когезивную матрицу; и освещение указанного биофотонного материала светом, имеющим длину волны, которая перекрывается со спектром поглощения по меньшей мере одного хромофора; где указанный биофотонный материал местного действия испускает флуоресцентное излучение с длиной волны и интенсивностью, стимулирующими омоложение кожи.
В определенных вариантах осуществления маска представляет собой лицевую маску, имеющую по меньшей мере одно отверстие для глаз, носа или рта. Маска может быть одноразовой или многоразовой.
В другом аспекте предусматривается способ стимуляции заживления ран, включающий размещение биофотонного материала местного действия, который представляет собой повязку, поверх раны или внутри нее, где биофотонный материал местного действия содержит по меньшей мере один хромофор и когезивную матрицу; и освещение указанного биофотонного материала светом, имеющим длину волны, которая перекрывается со спектром поглощения по меньшей мере одного хромофора; где указанный биофотонный материал местного действия испускает флуоресцентное излучение с длиной волны и интенсивностью, стимулирующими заживление ран.
В другом аспекте предусматривается способ предупреждения или лечения рубцевания, включающий размещение биофотонного материала местного действия, который представляет собой мембрану, поверх раны или внутри нее, где биофотонный материал местного действия содержит по меньшей мере один хромофор и когезивную матрицу; и освещение указанного биофотонного материала светом, имеющим длину волны, которая перекрывается со спектром поглощения по меньшей мере одного хромофора; где указанный биофотонный материал местного действия испускает флуоресцентное излучение с длиной волны и интенсивностью, стимулирующими заживление ран.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал оставляют на месте после освещения для повторного освещения. В определенных вариантах осуществления хромофор подвергается по меньшей мере частичному фотообесцвечиванию после облучения. В определенных вариантах осуществления биофотонный материал освещают до тех пор, пока хромофор не подвергнется по меньшей мере частичному фотообесцвечиванию.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал местного действия освещают видимым светом. В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего по меньшей мере один хромофор, содержащийся в биофотонном материале, представляет собой флуорофор. В определенных вариантах осуществления хромофор может поглощать и/или испускать свет в пределах видимой области спектра. Хромофор может быть водорастворимым. В определенных вариантах осуществления хромофор может испускать свет в диапазоне от около 500 нм до приблизительно 700 нм. В некоторых вариантах осуществления хромофор или флуорофор представляет собой ксантеновый краситель. Ксантеновый краситель может быть выбран из эозина Y, эритрозина B, флуоресцеина, бенгальского розового и флоксина B. В некоторых вариантах осуществления хромофор включен в когезивную матрицу.
В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонный материал является по меньшей мере практически полупрозрачным. Биофотонный материал может быть прозрачным. В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал имеет полупрозрачность, составляющую по меньшей мере приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70% или приблизительно 80% в видимой области спектра. Светопропускаемость материала предпочтительно измеряют в отсутствие по меньшей мере одного хромофора. В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонный материал имеет толщину, составляющую от приблизительно 0,1 мм до приблизительно 50 мм, от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 20 мм или от приблизительно 1 мм до приблизительно 10 мм.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Дополнительные аспекты и преимущества настоящего изобретения станут более понятными со ссылкой на описание в связи со следующими фигурами.
На фигуре 1 проиллюстрированы спектры поглощения и испускания донорного и акцепторного хромофоров. Также показано перекрывание спектров между спектром поглощения акцепторного хромофора и спектром испускания донорного хромофора.
Фигура 2 представляет собой схематическое изображение диаграммы Яблонского, которая иллюстрирует сопряженные переходы, происходящие между испусканием донора и поглощением акцептора.
На фигуре 3 представлен спектр испускания флуоресцентного излучения активированным биофотонным материалом согласно варианту осуществления по настоящему раскрытию (пример 1).
На фигуре 4 представлен спектр испускания флуоресцентного излучения фотоактивированным биофотонным материалом при облучении фибробластов и кератиноцитов для оценки регуляции секреции белков и экспрессии генов (пример 2).
На фигурах 5a и 5b представлены спектры испускания флуоресцентного излучения для эозина Y и флуоресцеина, соответственно, и активирующий свет, проходящий через композицию, при различных концентрациях хромофоров (пример 4).
На фигурах 6a и 6b представлены спектры поглощения и испускания, соответственно, эозина и флуоресцеина в геле (пример 5).
На фигурах 7a и 7b представлены спектры поглощения и испускания, соответственно, эозина, флуоресцеина и бенгальского розового в геле (пример 6).
На фигурах 8a и 8b представлены кривые зависимости деформации от напряжения для когезивных биофотонных материалов согласно вариантам осуществления настоящего раскрытия (пример 10).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
(1)  Обзор
Настоящее раскрытие предусматривает биофотонные материалы и их применения. Биофотонная терапия с применением этих материалов не будет предполагать практический непосредственный контакт фоточувствительного средства (или хромофора) с терапевтической мишенью, которая включает, без ограничений, кожу, слизистые оболочки, раны, волосы и ногти. Таким образом, нежелательные побочные эффекты, вызываемые таким непосредственным контактом, можно сократить, свести к минимуму или предотвратить. Кроме того, в определенных вариантах осуществления фототерапия с применением биофотонных материалов по настоящему раскрытию, например, будет омолаживать кожу, например, путем стимуляции синтеза коллагена, стимулировать заживление ран, лечить кожные заболевания, такие как акне, и лечить периодонтита.
(2)  Определения
Перед продолжением более подробного описания настоящего раскрытия следует понимать, что настоящее раскрытие не ограничивается конкретными композициями или этапами способа, поскольку они могут изменяться. Следует обратить внимание, что используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа, если контекст явно не требует иного.
Используемое в данном документе выражение “приблизительно” в контексте приведенного значения или диапазона относится к значению или диапазону, которые находятся в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5% от приведенного значения или диапазона.
Здесь целесообразно указать то, что при использовании в данном документе союза “и/или”, следует понимать его как конкретное раскрытие каждого из двух определенных признаков или компонентов вместе с другим или без него. Например, “A и/или B” следует понимать как конкретное раскрытие каждого из (i) A, (ii) B и (iii) A и B, как если бы каждое приводилось в данном документе отдельно.
“Биофотонный” относится к образованию, выявлению, применению фотонов, а также действиям с ними в контексте, имеющем отношение к биологии. Другими словами, биофотонные композиции и материалы проявляют свои физиологические эффекты преимущественно вследствие образования фотонов и действий с ними.
“Биофотонный материал” представляет собой материал, который может активироваться светом с образованием фотонов для путей применения, имеющих отношение к биологии. Биофотонные материалы, упоминаемые в данном документе, могут представлять собой когезивные гели, полутвердые вещества или твердые вещества. Биофотонный материал может быть представлен в форме, в том числе, без ограничений, пленки и т.п., для таких применений, как в качестве маски, повязки или насадки для источника света. Биофотонный материал может представлять собой композиционный материал и содержать волокна, частицы, жилки, опорные структуры, сетки, небиофотонные слои или биофотонные слои одинакового или различного состава.
“Когезивная матрица” относится к среде, которая представляет собой или которая может образовывать самоподдерживающийся материал, например, материал с определенной формой в стационарном состоянии. Это может быть обусловлено внутренними силами притяжения. Свойство когезии материала может обеспечивать возможность обращения с материалом без образования разрыва.
“Местное нанесение” или “местное применение” означает нанесение на поверхности тела, такие как кожа, слизистые оболочки, влагалище, ротовая полость, внутренние участки послеоперационных ран и т.п.
Выражения “хромофор” и “фотоактиватор” используются в данном документе взаимозаменяемо. Хромофор означает химическое соединение, которое при контакте со световым излучением способно поглощать свет. Хромофор легко подвергается фотовозбуждению и может переносить свою энергию к другим молекулам или испускать ее в виде света (флуоресцентного излучения).
“Фотообесцвечивание” или “подвергается фотообесцвечиванию” означает фотохимическое разрушение хромофора. Хромофор может подвергаться полному или частичному фотообесцвечиванию.
Предполагается, что выражение “актинический свет” означает световую энергию, испускаемую конкретным источником света (например, лампой, LED или лазером) и способную поглощаться веществом (например, хромофором или фотоактиватором). В предпочтительном варианте осуществления актинический свет представляет собой видимый свет.
“Снимаемая” или “снимающаяся” пленка, мембрана или матрица является таковой, которая может быть удалена механическим путем, как, например, рукой, после нанесения. Ее можно удалить в виде одного куска или в виде небольшого количества крупных кусков.
“Омоложение кожи” означает способ уменьшения, ослабления, задержки или устранения одного или нескольких признаков старения кожи или улучшения общего состояния кожи. Например, это означает осветление кожи, уменьшение размера пор, уменьшение мелких морщинок или морщин, улучшение тонкой и прозрачной кожи, повышение плотности, уменьшение обвисания кожи (как, например, обусловленного потерей костной массы), улучшение сухой кожи (которая может чесаться), уменьшение выраженности или устранение веснушек, возрастных пятен, сосудистых звездочек, шероховатой и жесткой кожи, мелких морщин, которые исчезают при натяжении, снижение дряблости кожи или уменьшение пятнистой пигментации на лице. Согласно настоящему раскрытию одно или несколько из вышеуказанных состояний можно улучшить или один или несколько признаков старения можно уменьшить, ослабить, задержать или даже устранить с помощью определенных вариантов осуществления композиций, способов и применений по настоящему раскрытию.
“Рана” означает повреждение любой ткани, в том числе, например, острые, подострые раны, раны с медленным или сложным заживлением и хронические раны. Примеры ран могут включать как открытые, так и закрытые раны. Раны включают, например, ампутационные раны, ожоги, резаные раны, иссечения, очаги поражения, рваные раны, ссадины, колотые или проникающие раны, послеоперационные раны, ампутационные раны, ушибленные раны, гематомы, раздавленные раны, язвы (такие как, например, пролежни, диабетические, венозные или артериальные язвы), раны, вызванные периодонтитом (воспалением периодонта).
Признаки и преимущества объекта настоящего изобретения в данном документе станут более очевидными в свете следующего подробного описания выбранных вариантов осуществления, проиллюстрированных на сопутствующих фигурах. Будет понятно, что существует возможность модификаций раскрытого и заявленного объекта настоящего изобретения в различных отношениях, все из которых не будут выходить за рамки объема формулы изобретения. Соответственно, графические материалы и описание следует считать иллюстративными, а не ограничивающими по своей природе, и полный объем объекта настоящего изобретения изложен в формуле изобретения.
(3)  Биофотонные материалы
Настоящее раскрытие, в широком смысле, предусматривает биофотонные материалы местного действия, которые являются когезивными, и способы применения биофотонных материалов. Биофотонные материалы, в широком смысле, могут активироваться светом (например, фотонами) с конкретной длиной волны. Биофотонный материал согласно различным вариантам осуществления настоящего раскрытия содержит когезивную матрицу и по меньшей мере один хромофор в когезивной матрице или на ней, который активируется светом и ускоряет дисперсию световой энергии, что приводит к излучению света, оказывающего терапевтический эффект сам по себе, и/или к фотохимической активации других средств, содержащихся в композиции (например, к ускорению процесса разрушения пероксида (окислителя), если такое соединение присутствует в композиции или находится в контакте с композицией, что приводит к образованию кислородных радикалов, таких как синглетный кислород).
Если хромофор поглощает фотон с определенной длиной волны, он становится возбужденным. Это состояние является нестабильным, и молекула пытается вернуться к основному состоянию, отдавая избыточную энергию. Для некоторых хромофоров благоприятным является испускание избыточной энергии в виде света при возвращении в основное состояние. Этот процесс называют флуоресценцией. Пиковая длина волны испускаемого флуоресцентного излучения сдвигается в направлении больших значений длины волны по сравнению со значениями длины волны поглощаемого излучения вследствие потери энергии в ходе процесса преобразования. Это называется стоксовым сдвигом. В соответствующей среде (например, в биофотонном материале) большая часть данной энергии переносится к другим компонентам биофотонного материала или непосредственно обрабатываемому участку.
Не ограничиваясь какой-либо теорией, считают, что флуоресцентный свет, испускаемый фотоактивированными хромофорами, может обладать терапевтическими свойствами вследствие их свойств испускания излучения в фемто-, пико- или наносекундном диапазоне, которое может распознаваться биологическими клетками и тканями, что приводит к благоприятному модулированию биологических процессов. Кроме того, испускаемый флуоресцентный свет имеет большую длину волны и, следовательно, проникает в ткань глубже, чем активирующий свет. Облучение ткани светом с таким широким диапазоном длин волн, включающим в некоторых вариантах осуществления активирующий свет, который проходит через композицию, может оказывать различные и дополняющие эффекты на клетки и ткани. Другими словами, хромофоры применяют в биофотонных материалах по настоящему раскрытию для оказания терапевтического эффекта на ткани. Это является отдельным применением данных фотоактивных средств и отличается от применения хромофоров в качестве простых красителей или в качестве катализаторов фотополимеризации.
Биофотонные материалы по настоящему раскрытию могут служить для местного применения, как, например, в качестве маски или раневой повязки, или применяться в качестве насадки для источника света, в качестве световода или в качестве светофильтра. Когезивная природа этих биофотонных материалов может обеспечивать простоту удаления с участка обработки и, следовательно, более быструю и менее тяжелую обработку. Кроме того, биофотонные материалы могут ограничивать контакт между хромофором и тканью. Эти материалы можно описать на основе компонентов, образующих композицию. В качестве дополнения или альтернативы, композиции по настоящему раскрытию характеризуются функциональными и структурными свойствами, и эти свойства также можно применять для определения и описания композиций. Отдельные компоненты биофотонных материалов по настоящему раскрытию, в том числе хромофоры, загустители и другие необязательные ингредиенты, подробно описаны ниже.
Настоящее раскрытие также предусматривает композицию-предшественник материала, описываемого в данном документе, которая становится когезивной при высушивании, нагревании, воздействии света, нанесении на ткань или перемешивании. Композиция-предшественник содержит по меньшей мере один хромофор в несущей среде или по меньшей мере один хромофор и когезивную матрицу.
(a)  Хромофоры
Подходящие хромофоры могут представлять собой флуоресцентные соединения (или красители) (также известные как “флуорохромы” или “флуорофоры”). Также можно применять другие группы красителей или красители (биологические и гистологические красители, пищевые красители, каротиноиды, встречающиеся в естественных условиях флуоресцентные и другие красители). Подходящими фотоактиваторами могут быть таковые, общепризнанные безопасными (GRAS). Фотоактиваторы, которые плохо переносятся кожей или другими тканями, успешно могут быть включены в биофотонный материал по настоящему раскрытию, поскольку в определенных вариантах осуществления фотоактиваторы инкапсулированы внутри когезивной матрицы и могут не контактировать с тканями.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал по настоящему раскрытию содержит первый хромофор, который подвергается частичному или полному фотообесцвечиванию при применении света. В некоторых вариантах осуществления первый хромофор поглощает при длине волны в диапазоне спектра видимого излучения, как, например, при длине волны приблизительно 380-800 нм, 380-700, 400-800 или 380-600 нм. В других вариантах осуществления первый хромофор поглощает при длине волны приблизительно 200-800 нм, 200-700 нм, 200-600 нм или 200-500 нм. В одном варианте осуществления первый хромофор поглощает при длине волны приблизительно 200-600 нм. В некоторых вариантах осуществления первый хромофор поглощает свет при длине волны приблизительно 200-300 нм, 250-350 нм, 300-400 нм, 350-450 нм, 400-500 нм, 450-650 нм, 600-700 нм, 650-750 нм или 700-800 нм.
Специалист в данной области будет понимать, что оптические свойства конкретного хромофора могут изменяться в зависимости от окружающей среды хромофора. Таким образом, как используется в данном документе, длина волны (или спектр) поглощения и/или испускания конкретного хромофора соответствует длинам волн (или спектру), измеренным в биофотонном материале по настоящему раскрытию.
Биофотонные материалы, раскрытые в данном документе, могут содержать по меньшей мере один дополнительный хромофор. Объединение хромофоров может повышать фотопоглощение при помощи объединенных молекул красителей и усиливать поглощение и селективность модулирования фотобиологических процессов. Это создает множество возможностей для получения новых фоточувствительных и/или селективных смесей хромофоров. Таким образом, в определенных вариантах осуществления биофотонные материалы по настоящему раскрытию содержат более одного хромофора. Когда такие материалы, содержащие несколько хромофоров, освещают светом, может происходить перенос энергии между хромофорами. Этот процесс, известный как резонансный перенос энергии, представляет собой широко распространенный фотофизический процесс, посредством которого возбужденный ‘донорный’ хромофор (также называемый в данном документе первым хромофором) переносит свою энергию возбуждения к ‘акцепторному’ хромофору (также называемому в данном документе вторым хромофором). Эффективность и направленность резонансного переноса энергии зависит от спектральных характеристик донорного и акцепторного хромофоров. В частности, поток энергии между хромофорами зависит от перекрывания спектров, отражающего относительное расположение и формы спектров поглощения и испускания. Более конкретно, для возникновения переноса энергии спектр испускания донорного хромофора должен перекрываться со спектром поглощения акцепторного хромофора (фигура 1).
Перенос энергии проявляется ослаблением или гашением испускания донора и сокращением продолжительности времени жизни возбужденного состояния, сопровождающимся также повышением интенсивности испускания акцептора. Фигура 2 представляет собой диаграмму Яблонского, которая иллюстрирует сопряженные переходы, предполагаемые между испусканием донора и поглощением акцептора.
Для повышения эффективности переноса энергии донорный хромофор должен обладать хорошими способностями к поглощению фотонов и испусканию фотонов. Кроме того, чем большее перекрывание существует между спектрами испускания донорного хромофора и спектрами поглощения акцепторного хромофора, тем лучше донорный хромофор может переносить энергию к акцепторному хромофору.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал по настоящему раскрытию дополнительно содержит второй хромофор. В некоторых вариантах осуществления первый хромофор характеризуется спектром испускания, который перекрывается по меньшей мере приблизительно на 80%, 50%, 40%, 30%, 20% или 10% со спектром поглощения второго хромофора. В одном варианте осуществления первый хромофор характеризуется спектром испускания, который перекрывается по меньшей мере приблизительно на 20% со спектром поглощения второго хромофора. В некоторых вариантах осуществления первый хромофор характеризуется спектром испускания, который перекрывается по меньшей мере на 1-10%, 5-15%, 10-20%, 15-25%, 20-30%, 25-35%, 30-40%, 35-45%, 50-60%, 55-65% или 60-70% со спектром поглощения второго хромофора.
% перекрывания спектров, как используется в данном документе, означает % перекрывания диапазона длин волн излучения донорного хромофора с диапазоном длин волн поглощения акцепторного хромофора, измеренных при спектральной полной ширине на уровне четверти амплитуды (FWQM). Например, на фигуре 1 показаны нормализованные спектры поглощения и испускания донорного и акцепторного хромофоров. Спектральная FWQM у спектра поглощения акцепторного хромофора составляет приблизительно 60 нм (от 515 нм до приблизительно 575 нм). Перекрывание спектра донорного хромофора со спектром поглощения акцепторного хромофора составляет приблизительно 40 нм (от 515 нм до приблизительно 555 нм). Таким образом, % перекрывания можно рассчитать как 40 нм/60 нм × 100=66,6%.
В некоторых вариантах осуществления второй хромофор поглощает при длине волны в диапазоне спектра видимого излучения. В определенных вариантах осуществления второй хромофор характеризуется длиной волны поглощения, которая является относительно большей, чем таковая первого хромофора, на величину в пределах диапазона приблизительно 50-250, 25-150 или 10-100 нм.
Первый хромофор может присутствовать в количестве, составляющем приблизительно 0,001-40% от веса биофотонного материала. Если присутствует второй хромофор, то он может присутствовать в количестве, составляющем приблизительно 0,001-40% от веса биофотонного материала. В определенных вариантах осуществления первый хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,001-3%, 0,001-0,01%, 0,005-0,1%, 0,1-0,5%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40% от веса биофотонного материала. В определенных вариантах осуществления второй хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,001-3%, 0,001-0,01%, 0,005-0,1%, 0,1-0,5%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40% от веса биофотонного материала. В определенных вариантах осуществления общий вес на основании веса хромофора или комбинации хромофоров может составлять приблизительно 0,005-1%, 0,05-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40,001% от веса биофотонного материала.
Применяемую концентрацию хромофора можно выбрать на основании необходимой интенсивности и продолжительности биофотонного действия биофотонного материала и на основании необходимого медицинского или косметического эффекта. Например, некоторые красители, такие как ксантеновые красители, достигают ‘концентрации насыщения’, после которой дальнейшее повышение концентрации не обеспечивает значительно более высокую интенсивность испускаемого флуоресцентного излучения. Дальнейшее повышение концентрации хромофора сверх концентрации насыщения может уменьшать количество активирующего света, проходящего через матрицу. Следовательно, если для конкретного применения требуется большая интенсивность флуоресцентного излучения, а не активирующего света, можно применять высокую концентрацию ‘насыщения’ хромофора. Тем не менее, если требуется равновесие между испускаемым флуоресцентным излучением и активирующим светом, можно выбрать концентрацию, близкую к концентрации насыщения или более низкую.
Подходящие хромофоры, которые можно применять в биофотонных материалах по настоящему раскрытию, включают, без ограничения, следующие.
Хлорофилловые красители
Иллюстративные хлорофилловые красители включают, без ограничения, хлорофилл a; хлорофилл b; хлорофиллин; жирорастворимый хлорофилл; бактериохлорофилл a; бактериохлорофилл b; бактериохлорофилл c; бактериохлорофилл d; протохлорофилл; протохлорофилл a; амфифильное производное хлорофилла 1 и амфифильное производное хлорофилла 2.
Ксантеновые производные
Иллюстративные ксантеновые красители включают, без ограничения, эозин B (4',5'-дибром-2',7'-динитрoфлуоресцеин, дианион); эозин Y; эозин Y (2',4',5',7'-тетрабромфлуоресцеин, дианион); эозин (2',4',5',7'-тетрабромфлуоресцеин, дианион); сложный метиловый эфир эозина (2',4',5',7'-тетрабромфлуоресцеина, дианиона); сложный пара-изопропилбензиловый эфир эозина (2',4',5',7'-тетрабромфлуоресцеина, моноаниона); производное эозина (2',7'-дибромфлуоресцеин, дианион); производное эозина (4',5'-дибромфлуоресцеин, дианион); производное эозина (2',7'-дихлорфлуоресцеин, дианион); производное эозина (4',5'-дихлорфлуоресцеин, дианион); производное эозина (2',7'-дийодфлуоресцеин, дианион); производное эозина (4',5'-дийодфлуоресцеин, дианион); производное эозина (трибромфлуоресцеин, дианион); производное эозина (2',4',5',7'-тетрахлорфлуоресцеин, дианион); эозин; ионную пару эозин-хлорид дицетилпиридиния; эритрозин B (2',4',5',7'-тетрайодфлуоресцеин, дианион); эритрозин; эритрозин в форме дианиона; эритрозин B; флуоресцеин; флуоресцеин в форме дианиона; флоксин B (2',4',5',7'-тетрабром-3,4,5,6-тетрахлорфлуоресцеин, дианион); флоксин B (тетрахлортетрабромфлуоресцеин); флоксин B; бенгальский розовый (3,4,5,6-тетрахлор-2',4',5',7'-тетрайодфлуоресцеин, дианион); пиронин G, пиронин J, пиронин Y; родаминовые красители, такие как родамины, включающие сложный метиловый эфир 4,5-дибромродамина; н-бутиловый сложный эфир 4,5-дибромродамина; сложный метиловый эфир родамина 101; родамин 123; родамин 6G; сложный гексиловый эфир родамина 6G; тетрабромродамин 123 и сложный этиловый эфир тетраметилродамина.
Красители на основе метиленового синего
Иллюстративные производные метиленового синего включают, без ограничения, 1-метилметиленовый синий; 1,9-диметилметиленовый синий; метиленовый синий; метиленовый синий (16 мкМ); метиленовый синий (14 мкМ); метиленовый фиолетовый; бромметиленовый фиолетовый; 4-йодметиленовый фиолетовый; 1,9-диметил-3-диметиламино-7-диэтиламинофенотиазин и 1,9-диметил-3-диэтиламино-7-дибутиламинофенотиазин.
Азокрасители
Иллюстративные азо- (или диазо-) красители включают, без ограничения, метиловый фиолетовый, нейтральный красный, паранитроанилин красный (красный пигмент 1), амарант (азорубин S), кармуазин (азорубин, пищевой красный 3, кислый красный 14), красный очаровательный АС (FD&C 40), тартразин (FD&C желтый 5), оранжевый G (кислый оранжевый 10), пунцовый 4R (пищевой красный 7), метиловый красный (кислый красный 2) и мурексид - пурпурат аммония.
В некоторых аспектах настоящего раскрытия один или несколько хромофоров из биофотонных материалов, раскрытых в данном документе, могут быть независимо выбраны из любого из кислого черного 1, кислого синего 22, кислого синего 93, кислого фуксина, кислого зеленого, кислого зеленого 1, кислого зеленого 5, кислотного фуксина, кислого оранжевого 10, кислого красного 26, кислого красного 29, кислого красного 44, кислого красного 51, кислого красного 66, кислого красного 87, кислого красного 91, кислого красного 92, кислого красного 94, кислого красного 101, кислого красного 103, кислого розеина, кислого рубина, кислого фиолетового 19, кислого желтого 1, кислого желтого 9, кислого желтого 23, кислого желтого 24, кислого желтого 36, кислого желтого 73, кислого желтого S, акридинового оранжевого, акрифлавина, альцианового синего, альцианового желтого, спирторастворимого эозина, ализарина, ализаринового синего 2RC, ализарина-кармина, ализарина-цианина BBS, ализаролцианина R, ализаринового красного S, ализарина-пурпурина, алюминона, амидо черного 10B, амидо-шварца, анилинового синего WS, антраценового синего SWR, аурамина O, азокармина B, азокармина G, азо-диазосоставляющей 5, азо-диазосоставляющей 48, азура A, азура B, азура C, основного синего 8, основного синего 9, основного синего 12, основного синего 15, основного синего 17, основного синего 20, основного синего 26, основного коричневого 1, основного фуксина, основного зеленого 4, основного оранжевого 14, основного красного 2, основного красного 5, основного красного 9, основного фиолетового 2, основного фиолетового 3, основного фиолетового 4, основного фиолетового 10, основного фиолетового 14, основного желтого 1, основного желтого 2, бибриха алого, бисмарка коричневого Y, бриллиантового кристаллического алого 6R, кальциевого красного, кармина, карминовой кислоты, целестинового синего B, китайского синего, кошенили, целестинового синего, хромового фиолетового CG, хромотропа 2R, хромоксанцианина R, конго коринфского, конго красного, синего для хлопка, красного для хлопка, кроцеина алого, кроцина, кристаллического пунцового 6R, кристаллического фиолетового, далии, бриллиантового зеленого B, прямого синего 14, прямого синего 58, прямого красного, прямого красного 10, прямого красного 28, прямого красного 80, прямого желтого 7, эозина B, эозина синеватого, эозина, эозина Y, эозина желтоватого, эозинoла, эри гранатового B, эриохромцианина R, эритрозина B, этилэозина, этилового зеленого, этилового фиолетового, синего Эванса, прочного синего B, прочного зеленого FCF, прочного красного B, прочного желтого, флуоресцеина, пищевого зеленого 3, галлеина, галламинового синего, галлоцианина, генцианового фиолетового, гематеина, гематина, гематоксилина, гелио рубинового прочного BBL, Гельвеция синего, гематеина, гематина, гематоксилина, Хофманна фиолетового, императорского красного, индоцианинового зеленого, ингрейна синего, ингрейна синего 1, ингрейна желтого 1, INT, кермеса, кермесовой кислоты, кернехтрота, красящего вещества шеллака, лаккаевой кислоты, Лаута фиолетового, светлого зеленого, лиссаминового зеленого SF, люксолового прочного синего, фуксиево-красного 0, фуксиево-красного I, фуксиево-красного II, фуксиево-красного III, малахитового зеленого, манчестерского коричневого, желтого Марциуса, мербромина, меркурохрома, метанилового желтого, метиленазура A, метиленазура B, метиленазура C, метиленового синего, метилового синего, метилового зеленого, метилового фиолетового, метилового фиолетового 2B, метилового фиолетового 10B, протравного синего 3, протравного синего 10, протравного синего 14, протравного синего 23, протравного синего 32, протравного синего 45, протравного красного 3, протравного красного 11, протравного фиолетового 25, протравного фиолетового 39, нафтола сине-черного, нафтола зеленого B, нафтола желтого S, природного черного 1, природного зеленого 3 (хлорофиллина), природного красного, природного красного 3, природного красного 4, природного красного 8, природного красного 16, природного красного 25, природного красного 28, природного желтого 6, NBT, нейтрального красного, ньюфуксина, ниагара синего 3B, ночного синего, нильского голубого, нильского голубого A, нильского голубого-оксазона, сульфата нильского голубого, нильского красного, нитро-BT, нитросинего тетразолия, ядерного прочного красного, масляного красного O, оранжевого G, орсеина, парарозанилина, флоксина B, пикриновой кислоты, пунцового 2R, пунцового 6R, пунцового B, ксилидинового пунцового, пунцового S, красителя из примулы, пурпурина, пиронина B, фикобилинов, фикоцианинов, фикоэритринов, фикоэритроцианина (PEC), фталоцианинов, пиронина G, пиронина Y, хинина, родамина B, розанилина, бенгальского розового, шафрана, сафранина O, алого R, скарлета красного, шарлаха R, шеллака, сириуса красного F3B, солохромцианина R, растворимого синего, растворимого черного 3, растворимого синего 38, растворимого красного 23, растворимого красного 24, растворимого красного 27, растворимого красного 45, растворимого желтого 94, спирторастворимого эозина, судана III, судана IV, судана черного B, сернистого желтого S, швейцарского голубого, тартразина, тиофлавина S, тиофлавина T, тионина, толуидинового синего, толуидинового красного, тропеолина G, трипафлавина, трипанового синего, уранина, виктории синей 4R, виктории синей B, виктории зеленой B, витамина B, водяного синего I, водорастворимого эозина, ксилидинового пунцового или желтоватого эозина.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал по настоящему раскрытию содержит любой из хромофоров, перечисленных выше, или их комбинацию для обеспечения синергического биофотонного эффекта в участке нанесения.
Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, полагают, что синергический эффект комбинаций хромофоров означает, что биофотонный эффект превышает сумму их отдельных эффектов. Преимущественно, это может истолковываться как повышенная реакционная способность биофотонного материала, меньшее или улучшенное время обработки. Также условия обработки, такие как время воздействия света, применяемая мощность источника света и применяемая длина волны света, не нужно изменять для достижения таких же или лучших результатов обработки. Другими словами, применение синергических комбинаций хромофоров может обеспечить возможность такой же или лучшей обработки без необходимости в более длительном периоде воздействия источника света, более мощном источнике света или источнике света с различными длинами волн.
В некоторых вариантах осуществления материал содержит эозин Y в качестве первого хромофора и любой один или несколько из бенгальского розового, флуоресцеина, эритрозина, флоксина B, хлорофиллина в качестве второго хромофора. Полагают, что данные комбинации оказывают синергический эффект, поскольку они могут переносить энергию друг к другу при активации, что отчасти обусловлено перекрыванием или непосредственной близостью их спектров поглощения и испускания. Эта перенесенная энергия затем испускается в виде флуоресцентного излучения или приводит к образованию активных форм кислорода. Полагают, что этот поглощенный и повторно испускаемый свет проходит через композицию, а также проходит в обрабатываемый участок.
В дополнительных вариантах осуществления материал содержит следующие синергические комбинации: эозин Y и флуоресцеин; флуоресцеин и бенгальский розовый; эритрозин в комбинации с эозином Y, бенгальским розовым или флуоресцеином; флоксин B в комбинации с одним или несколькими из эозина Y, бенгальского розового, флуоресцеина и эритрозина. Также возможны другие синергические комбинации хромофоров.
При помощи синергических эффектов комбинаций хромофоров в материале хромофоры, которые обычно не могут активироваться активирующим светом (таким как синий свет от LED), могут активироваться благодаря переносу энергии от хромофоров, которые активируются активирующим светом. Таким образом, различные свойства фотоактивированных хромофоров можно использовать и приводить в соответствие с необходимой косметической или медицинской терапией.
Например, бенгальский розовый может давать большой выход синглетного кислорода при активации в присутствии молекулярного кислорода, однако, он характеризуется низким квантовым выходом с точки зрения испускаемого флуоресцентного света. Бенгальский розовый характеризуется пиком поглощения около 540 нм и, следовательно, может активироваться зеленым светом. Эозин Y характеризуется высоким квантовым выходом и может активироваться синим светом. При объединении бенгальского розового с эозином Y получают композицию, которая может испускать терапевтический флуоресцентный свет и образовывать синглетный кислород при активации синим светом. В этом случае синий свет фотоактивирует эозин Y, который переносит некоторую часть своей энергии к бенгальскому розовому, а также испускает некоторую часть энергии в виде флуоресценции.
2
2
В некоторых вариантах осуществления хромофор или хромофоры выбирают так, что испускаемый ими при фотоактивации флуоресцентный свет находится в пределах одной или нескольких из зеленой, желтой, оранжевой, красной и инфракрасной частей спектра электромагнитного излучения, например, имеет пиковую длину волны в диапазоне от приблизительно 490 нм до приблизительно 800 нм. В определенных вариантах осуществления испускаемый флуоресцентный свет характеризуется плотностью мощности от 0,005 до приблизительно 10 мВт/см, от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мВт/см.
(b)  Когезивная матрица
Биофотонные материалы по настоящему раскрытию содержат когезивную матрицу, образованную одним или несколькими загустителями, или несущую среду. Другими словами, биофотонный материал по настоящему раскрытию содержит один или несколько загустителей или несущую среду, которые могут образовывать когезивную матрицу. Эти средства присутствуют в количестве и при соотношении, достаточных для обеспечения необходимой вязкости, эластичности, жесткости, прочности на растяжение, прочности на разрыв, упругости и клейкости. Необходимые свойства могут представлять собой одно из получения снимающейся пленки или получение жесткой или эластичной матрицы. Загустители выбирают таким образом, чтобы хромофор мог оставаться фотоактивным в когезивной матрице. Загустители также выбирают в соответствии с оптической прозрачностью когезивной матрицы, которую они будут образовывать. Когезивная матрица должна иметь способность пропускать достаточное количество света для активации по меньшей мере одного хромофора, и в вариантах осуществления, в которых флуоресцентное излучение испускается активированным хромофором, когезивная матрица также должна иметь способность пропускать испускаемый флуоресцентный свет в ткани. Специалистам в данной области будет понятно, что загуститель представляет собой подходящую среду для выбранного хромофора. Например, авторы настоящего изобретения отметили, что некоторые ксантеновые красители не флуоресцируют в негидратированных средах, так что можно применять гидратированные полимеры или полярные растворители. Загустители также следует выбирать в соответствии с предполагаемым применением. Например, если биофотонный материал подлежит нанесению на ткань, то когезивная матрица предпочтительно представляет собой биологически совместимый материал, или когезивная матрица имеет наружный слой из биологически совместимого материала, который будет контактировать с тканью.
Загустители
В некоторых вариантах осуществления содержание загустителя, применяемого для получения когезивной матрицы, составляет от приблизительно 0,001% до приблизительно 40% (вес.%/вес.%) от общего веса. В определенных вариантах осуществления общее содержание загустителя составляет приблизительно 0,001-0,01%, приблизительно 0,005-0,05%, приблизительно 0,01-0,1%, приблизительно 0,05-0,5%, приблизительно 0,1-1%, приблизительно 0,5-5%, приблизительно 1-5%, приблизительно 2,5-7,5%, приблизительно 5-10%, приблизительно 7,5-12,5%, приблизительно 10-15%, приблизительно 12,5-17,5%, или приблизительно 15-20%, или приблизительно 15-25%, или приблизительно 20-30%, или приблизительно 25-35%, или приблизительно 30-40%. Специалисту в данной области будет понятно, что вязкость, эластичность, жесткость, прочность на растяжение, прочность на разрыв, упругость и клейкость можно регулировать путем изменения содержания загущающего материала. Способы определения вязкости, эластичности, жесткости, прочности на растяжение, прочности на разрыв, упругости и клейкости известны в данной области техники.
Загустители, которые можно применять для получения биофотонных материалов по настоящему раскрытию, включают полимеры, сополимеры и мономеры винилпирролидонов, метакриламидов, акриламидов, N-винилимидазолов, карбоксивиниловых соединений, сложных виниловых эфиров, простых виниловых эфиров, кремнийорганических соединений, полиэтиленоксидов, полиэтиленгликолей, виниловых спиртов, акрилатов натрия, акрилатов, малеиновых кислот, N,N-диметилакриламидов, диацетонакриламидов, акриламидов, акрилоилморфолина, плюроников, коллагенов, полиакриламидов, полиакрилатов, поливиниловых спиртов, поливиниленов, поливинилсиликатов, полиакрилатов, замещенных сахарным остатком (например, сахарозой, глюкозой, глюкозаминами, галактозой, трегалозой, маннозой или лактозой), ациламидопропансульфоновых кислот, тетраметоксиортосиликатов, метилтриметоксиортосиликатов, тетраалкоксиортосиликатов, триалкоксиортосиликатов, гликолей, пропиленгликоля, глицерина, полисахаридов, альгинатов, декстранов, циклодекстрина, целлюлоз, модифицированных целлюлоз, окисленных целлюлоз, хитозанов, хитинов, гуаровых камедей, каррагинанов, гиалуроновых кислот, инулина, крахмалов, модифицированных крахмалов, агарозы, метилцеллюлоз, растительных смол, гиалуронанов, гидрогелей, желатинов, гликозаминогликанов, карбоксиметилцеллюлоз, гидроксиэтилцеллюлоз, гидроксипропилметилцеллюлоз, пектинов, низкометоксилированных пектинов, сшитых декстранов, привитых сополимеров крахмала и акрилонитрила, сополимеров крахмала и полиакрилата натрия, гидроксиэтилметакрилатов, гидроксиэтилакрилатов, поливинилена, полиэтилвиниловых эфиров, полиметилметакрилатов, полистиролов, полиуретанов, полиалканоатов, полимолочных кислот, полилактатов, поли(3-гидроксибутирата), сульфированных гидрогелей, AMPS (2-акриламидо-2-метил-1-пропансульфоновой кислоты), SEM (сульфоэтилметакрилата), SPM (сульфопропилметакрилата), SPA (сульфопропилакрилата), бетаина N,N-диметил-N-метакрилоксиэтил-N-(3-сульфопропил)аммония, сополимера метакриловой кислоты и сульфобетаина амидопропилдиметиламмония, SPI {динатриевой соли бис(3-сульфо-1-пропилового) сложного эфира итаконовой кислоты}, итаконовых кислот, AMBC (3-акриламидо-3-метилбутановой кислоты), бета-карбоксиэтилакрилата (димеров акриловой кислоты) и полимеров малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, их производных, их солей, их кислот, их комбинаций и т.п.
Загустители также включают полимеры на основе полиэтиленоксида (такие как POLYOX от Dow Chemical), линейный PVP и сшитый PVP, сополимеры PEG/PPG (такие как Pluracare L1220 от BASF), блок-сополимеры этиленоксида (EO) и пропиленоксида (PO) (такие как полимеры, реализуемые под торговой маркой "плюроники", доступные от BASF Corporation), этерифицированную канифоль, шеллак, приклеивающиеся под давлением кремнийорганические клеи (такие как BioPSA от Dow-Corning) или их смеси. В некоторых вариантах осуществления сополимер включает (PVM/MA). В варианте осуществления сополимер включает сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида. В некоторых вариантах осуществления сополимер включает сополимер метилвинилового эфира и малеиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления сополимер включает неполные эфиры сополимера метилвинилового эфира и малеиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления сополимер включает смешанные соли сополимера метилвинилового эфира и малеиновой кислоты.
Загустители также могут включать карбомеры, которые представляют собой синтетические высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты, сшитые либо аллилсахарозой, либо аллиловыми эфирами пентаэритрита, с молекулярным весом приблизительно 3 x 106. Механизм гелеобразования зависит от нейтрализации фрагмента карбоновой кислоты для образования растворимой соли. Полимер является гидрофильным и образует сверкающие прозрачные гели при нейтрализации. Карбомеры доступны в виде мелкодисперных порошков белого цвета, которые диспергируются в воде с образованием кислотных коллоидных суспензий (1% дисперсия имеет pH, составляющий примерно 3) с низкой вязкостью. Нейтрализация этих суспензий с применением основания, например, гидроксидов натрия, калия или аммония, низкомолекулярных аминов и алканоламинов, приводит в результате к образованию чистых полупрозрачных гелей.
В одном варианте осуществления настоящего раскрытия карбомер представляет собой Carbopol. Такие полимеры являются коммерчески доступными от B.F. Goodrich или Lubrizol под названием Carbopol 71G NF, 420, 430, 475, 488, 493, 910, 934, 934P, 940, 971P NF, 974P NF, 980 NF, 981 NF и т.п. Полимеры Carbopol представляют собой универсальные полимеры с контролируемым высвобождением, как описано у Brock (Pharmacotherapy, 14:430-7 (1994)) и Durrani (Pharmaceutical Res. (Supp.) 8:S-135 (1991)), и принадлежат к семейству карбомеров, которые являются синтетическими высокомолекулярными нелинейными полимерами акриловой кислоты, сшитыми полиалкениловым полиэфиром. В некоторых вариантах осуществления карбомер представляет собой Carbopol 974P NF, 980 NF, 5984 EP, ETD 2020NF, Ultrez 10 NF, 934 NF, 934P NF или 940 NF. В определенных вариантах осуществления карбомер представляет собой Carbopol 980 NF, ETD 2020 NF, Ultrez 10 NF, Ultrez 21 или полимер 1382, 1342 NF, 940 NF.
В определенных вариантах осуществления настоящего раскрытия загуститель или несущая среда могут включать желатин. Например, когезивная матрица может содержать по меньшей мере приблизительно 5%, от приблизительно 5 до приблизительно 25 вес.% или от приблизительно 10 до приблизительно 20 вес.% желатина в пределах когезивного биофотонного материала. В качестве альтернативы, можно применять более низкую весовую долю желатина вместе с химическими сшивателями или любыми другими средствами сшивки.
В определенных вариантах осуществления настоящего раскрытия загуститель или несущая среда могут включать гиалуронат натрия, который может присутствовать в количестве от приблизительно 2% до приблизительно 14%.
Биофотонный материал по настоящему раскрытию может быть водорастворимым. В качестве альтернативы, биофотонный материал по настоящему раскрытию может необязательно содержать нерастворимый в воде или жирорастворимый субстрат. Под "нерастворимым в воде" подразумевают, что субстрат не растворяется или с трудом распадается при погружении в воду. В некоторых вариантах осуществления нерастворимый в воде субстрат представляет собой приспособление или средство для доставки композиции для обработки в кожу или целевую ткань. В качестве нерастворимого в воде субстрата можно применять большое разнообразие материалов. Необходимыми могут быть следующие неограничивающие характеристики: (i) достаточная для применения влагопрочность, (ii) достаточная мягкость, (iii) достаточная толщина, (iv) соответствующий размер, (v) воздухопроницаемость и (vi) гидрофильность.
Неограничивающие примеры подходящих нерастворимых в воде субстратов, которые удовлетворяют вышеприведенным критериям, включают нетканые субстраты, тканые субстраты, субстраты, полученные путем водоструйного скрепления, субстраты, полученные путем скрепления воздухом, натуральные губки, синтетические губки, полимерные сетчатые сита и т.п. В предпочтительных вариантах осуществления используются нетканые субстраты, поскольку они являются экономичными и легкодоступными в разнообразных материалах. Под "нетканым" подразумевают, что слой состоит из волокон, которые не сплетены в ткань, а образуют полотно, рогожу или слой прокладки.
В одном варианте осуществления настоящего раскрытия загуститель или когезивное средство могут включать кремнийорганическую мембрану. В этом варианте осуществления хромофор или хромофоры могут содержаться непосредственно внутри кремнийорганической мембраны или, если они являются водорастворимыми, внутри включений в мембране в качестве водной фазы. Например, водная фаза может присутствовать в виде микроэмульсии внутри кремнийорганического соединения. Водная фаза может быть жидкой или полутвердой. Водная фаза может дополнительно содержать стабилизатор для стабилизации эмульсии, такой как желатин или CMC. Водная фаза может содержать до 40 вес.% фазы кремнийорганического полимера.
Противомикробные средства
Противомикробные средства уничтожают микроорганизмы или подавляют их рост или накопление и необязательно содержатся в биофотонных материалах по настоящему раскрытию. Иллюстративные противомикробные средства (или противомикробное средство) перечислены в публикациях заявок на патенты США № 20040009227 и № 20110081530. Подходящие противомикробные средства для применения в способах и композициях по настоящему раскрытию включают, без ограничения, пероксид водорода, гидроперит, бензоилпероксид, фенольные и хлорсодержащие фенольные соединения, резорцин и его производные, бисфенольные соединения, сложные эфиры бензойной кислоты (парабены), галогенсодержащие карбанилиды, полимерные противомикробные средства, тиазолины, трихлорметилтиоимиды, натуральные противомикробные средства (также называемые "натуральными эфирными маслами"), соли металлов и антибиотики широкого спектра действия.
2
2
Пероксид водорода (HO) является сильным окисляющим средством и разлагается на воду и кислород, а также не образует какого-либо стойкого токсичного остаточного соединения. Подходящий диапазон концентраций, в котором пероксид водорода можно применять в биофотонном материале, составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%, от приблизительно 0,1 до 1,5%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 1%, приблизительно 1%, менее приблизительно 1%.
Гидроперит (также известный как пероксид мочевины, пероксид карбамида или перкарбамид) растворим в воде и содержит примерно 35% пероксида водорода. Подходящий диапазон концентраций, в котором пероксид мочевины можно применять в биофотонном материале по настоящему раскрытию, составляет менее приблизительно 0,25% или менее приблизительно 0,3%, от 0,001 до 0,25% или от приблизительно 0,3% до приблизительно 5%. Пероксид мочевины разлагается на мочевину и пероксид водорода с медленным высвобождением, которое можно ускорять нагреванием или фотохимическими реакциями.
Бензоилпероксид состоит из двух бензоильных групп (бензойная кислота с удаленным атомом H в карбоксильной группе), соединенных пероксидной группой. Он встречается в средствах для лечения акне в концентрациях, варьирующих от 2,5% до 10%. Высвобождаемые пероксидные группы эффективны в уничтожении бактерий. Бензоилпероксид также стимулирует обновление кожи и очистку пор, что вносит дополнительный вклад в снижение количества бактерий и ослабление проявлений акне. Бензоилпероксид разлагается на бензойную кислоту и кислород при контакте с кожей, при этом ни одно из этих веществ не является токсичным. Подходящий диапазон концентраций, в котором бензоилпероксид можно применять в матрице биофотонного материала, составляет от приблизительно 2,5% до приблизительно 5%.
Согласно определенным вариантам осуществления биофотонный материал по настоящему раскрытию может необязательно содержать один или несколько дополнительных компонентов, таких как соединения, богатые кислородом, в качестве источника кислородных радикалов. Пероксидные соединения являются окислителями, которые содержат пероксигруппу (R-O-O-R), представляющую собой цепочечную структуру, содержащую два атома кислорода, каждый из которых связан с другим и с радикалом или каким-либо элементом. Когда биофотонный материал по настоящему раскрытию, содержащий окислитель, освещают светом, хромофоры возбуждаются до высокоэнергетического состояния. Когда электроны хромофоров возвращаются в низкоэнергетическое состояние, они испускают фотоны с более низким уровнем энергии, таким образом, приводя к испусканию света с большей длиной волны (стоксов сдвиг). В соответствующей среде некоторая часть этой энергии переносится к кислороду или реакционноспособному пероксиду водорода и вызывает образование кислородных радикалов, таких как синглетный кислород. Синглетный кислород и другие активные формы кислорода, образующиеся при активации биофотонного материала, как полагают, действуют за счет явления гормезиса. То есть, полезный для здоровья эффект обусловлен слабым воздействием токсичных в нормальных условиях раздражителей (например, реакционноспособного кислорода), стимулированием и модулированием путей реакции на стресс в клетках целевых тканей. Эндогенная реакция на образованные экзогенные свободные радикалы (активные формы кислорода) модулируется в форме повышенной способности к защите от экзогенных свободных радикалов и индуцирует ускорение процессов заживления и регенерации. Кроме того, активация окислителя может также давать антибактериальный эффект. Очень сильная чувствительность бактерий к воздействию свободных радикалов делает биофотонный материал по настоящему раскрытию потенциальной бактерицидной композицией.
Конкретные фенольные и хлорсодержащие фенольные противомикробные средства, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают, без ограничения, фенол; 2-метилфенол; 3-метилфенол; 4-метилфенол; 4-этилфенол; 2,4-диметилфенол; 2,5-диметилфенол; 3,4-диметилфенол; 2,6-диметилфенол; 4-н-пропилфенол; 4-н-бутилфенол; 4-н-амилфенол; 4-трет-амилфенол; 4-н-гексилфенол; 4-н-гептилфенол; моно- и полиалкильные и ароматические галогенфенолы; п-хлорфенил; метил-п-хлорфенол; этил-п-хлорфенол; н-пропил-п-хлорфенол; н-бутил-п-хлорфенол; н-амил-п-хлорфенол; втор-амил-п-хлорфенол; н-гексил-п-хлорфенол; циклогексил-п-хлорфенол; н-гептил-п-хлорфенол; н-октил; п-хлорфенол; o-хлорфенол; метил-o-хлорфенол; этил-o-хлорфенол; н-пропил-o-хлорфенол; н-бутил-o-хлорфенол; н-амил-o-хлорфенол; трет-амил-o-хлорфенол; н-гексил-o-хлорфенол; н-гептил-o-хлорфенол; o-бензил-п-хлорфенол; o-бензил-м-метил-п-хлорфенол; o-бензил-м,м-диметил-п-хлорфенол; o-фенилэтил-п-хлорфенол; o-фенилэтил-м-метил-п-хлорфенол; 3-метил-п-хлорфенол; 3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-этил-3-метил-п-хлорфенол; 6-н-пропил-3-метил-п-хлорфенол; 6-изопропил-3-метил-п-хлорфенол; 2-этил-3,5-диметил-п-хлорфенол; 6-втор-бутил-3-метил-п-хлорфенол; 2-изопропил-3,5-диметил-п-хлорфенол; 6-диэтилметил-3-метил-п-хлорфенол; 6-изопропил-2-этил-3-метил-п-хлорфенол; 2-втор-амил-3,5-диметил-п-хлорфенол; 2-диэтилметил-3,5-диметил-п-хлорфенол; 6-втор-октил-3-метил-п-хлорфенол; п-хлор-м-крезол-п-бромфенол; метил-п-бромфенол; этил-п-бромфенол; н-пропил-п-бромфенол; н-бутил-п-бромфенол; н-амил-п-бромфенол; втор-амил-п-бромфенол; н-гексил-п-бромфенол; циклогексил-п-бромфенол; o-бромфенол; трет-амил-o-бромфенол; н-гексил-o-бромфенол; н-пропил-м,м-диметил-o-бромфенол; 2-фенилфенол; 4-хлор-2-метилфенол; 4-хлор-3-метилфенол; 4-хлор-3,5-диметилфенол; 2,4-дихлор-3,5-диметилфенол; 3,4,5,6-тетрабром-2-метилфенол; 5-метил-2-пентилфенол; 4-изопропил-3-метилфенол; пара-хлорметаксиленол (PCMX); хлортимол; феноксиэтанол; феноксиизопропанол и 5-хлор-2-гидроксидифенилметан.
Резорцин и его производные также можно применять в качестве противомикробных средств. Конкретные производные резорцина включают, без ограничения, метилрезорцин; этилрезорцин; н-пропилрезорцин; н-бутилрезорцин; н-амилрезорцин; н-гексилрезорцин; н-гептилрезорцин; н-октилрезорцин; н-нонилрезорцин; фенилрезорцин; бензилрезорцин; фенилэтилрезорцин; фенилпропилрезорцин; п-хлорбензилрезорцин; 5-хлор-2,4-дигидроксидифенилметан; 4'-хлор-2,4-дигидроксидифенилметан; 5-бром-2,4-дигидроксидифенилметан и 4'-бром-2,4-дигидроксидифенилметан.
Конкретные бисфенольные противомикробные средства, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают, без ограничения, 2,2'-метилен-бис-(4-хлорфенол); 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир, который реализуется Ciba Geigy, Флорхем Парк, Нью-Джерси, под торговым названием Triclosan; 2,2'-метилен-бис-(3,4,6-трихлорфенол); 2,2'-метилен-бис-(4-хлор-6-бромфенол); бис-(2-гидрокси-3,5-дихлорфенил)сульфид и бис-(2-гидрокси-5-хлорбензил)сульфид.
Конкретные сложные эфиры бензойной кислоты (парабены), которые можно применять в настоящем раскрытии, включают без ограничения: метилпарабен; пропилпарабен; бутилпарабен; этилпарабен; изопропилпарабен; изобутилпарабен; бензилпарабен; метилпарабен натрия и пропилпарабен натрия.
Конкретные галогенсодержащие карбанилиды, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают, без ограничения, 3,4,4'-трихлоркарбанилиды, такие как 3-(4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорфенил)мочевина, реализуемая под торговым названием Triclocarban Ciba-Geigy, Флорхем Парк, Нью-Джерси; 3-трифторметил-4,4'-дихлоркарбанилид и 3,3',4-трихлоркарбанилид.
Конкретные полимерные противомикробные средства, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают, без ограничения, гидрохлорид полигексаметиленбигуанида и гидрохлорид поли(иминоимидокарбонил)иминогексаметилена, который реализуется под торговым названием Vantocil IB.
Конкретные тиазолины, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают, без ограничения, таковые, реализуемые под торговым названием Micro-Check, и 2-н-октил-4-изотиазолин-3-он, который реализуется под торговым названием Vinyzene IT-3000 DIDP.
Конкретные трихлорметилтиоимиды, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают, без ограничения, N-(трихлорметилтио)фталимид, который реализуется под торговым названием Fungitrol; и N-трихлорметилтио-4-циклогексен-1,2-дикарбоксимид, который реализуется под торговым названием Vancide.
Конкретные натуральные противомикробные средства, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают, без ограничения, масла аниса; лимона; апельсина; розмарина; грушанки; тимьяна; лаванды; гвоздики; хмеля; чайного дерева; цитронеллы; пшеницы; ячменя; сорго лимонного; кедровых листьев; кедровой древесины; корицы; осоки блошиной; герани; сандалового дерева; фиалки; клюквы; эвкалипта; вербены; мяты перечной; бензойной смолы; базилика; фенхеля; ели; бальзамина; ментоловое масло; масла пальмарозы; душицы; Hydrastis canadensis; Berberidaceae; Ratanhia longa и Curcuma longa. В данный класс натуральных противомикробных средств также включены ключевые химические компоненты растительных масел, которые, как было выявлено, обеспечивают противомикробное благоприятное воздействие. Эти химические продукты включают, без ограничения, анетол; катехол; камфен; тимол; эвгенол; эвкалиптол; феруловую кислоту; фарнезол; хинокитиол; трополон; лимонен; ментол; метилсалицилат; карвакрол; терпинеол; вербенон; берберин; экстракт ратании; кариофилленоксид; цитронелловую кислоту; куркумин; неролидол и гераниол.
Конкретные соли металлов, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают, без ограничения, соли металлов из групп 3a-5a, 3b-7b и 8 в периодической таблице элементов. Конкретные примеры солей металлов включают, без ограничения, соли алюминия; циркония; цинка; серебра; золота; меди; лантана; олова; ртути; висмута; селена; стронция; скандия; иттрия; церия; празеодима; неодима; прометия; самария; европия; гадолиния; тербия; диспрозия; гольмия; эрбия; талия; иттербия; лютеция и их смеси. Один из примеров противомикробного средства на основе ионов металлов реализуется под торговым названием HealthShield и производится HealthShield Technology, Уэйкфилд, Массачусетс.
Конкретные противомикробные средства широкого спектра действия, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают, без ограничения, таковые, перечисленные в других категориях противомикробных средств в данном документе.
Дополнительные противомикробные средства, которые можно применять в способах по настоящему раскрытию, включают, без ограничения, пиритионы и, в частности, цинковые комплексы, содержащие пиритион, такие как реализуемые под торговым названием Octopirox; диметилдиметилолгидантоин, который реализуется под торговым названием Glydant; метилхлоризотиазолинон/метилизотиазолинон, который реализуется под торговым названием Kathon CG; сульфит натрия; бисульфит натрия; имидазолидинилмочевину, которая реализуется под торговым названием Germall 115; диазолидинилмочевину, которая реализуется под торговым названием Germall 11; бензиловый спирт; 2-бром-2-нитропропан-1,3-диол, который реализуется под торговым названием Bronopol; формалин или формальдегид; йодпропенилбутилкарбамат, который реализуется под торговым названием Polyphase P100; хлорацетамид; метанамин; метилдибромнитрил-глутаронитрил (1,2-дибром-2,4-дицианобутан), который реализуется под торговым названием Tektamer; глутаральдегид; 5-бром-5-нитро-1,3-диоксан, который реализуется под торговым названием Bronidox; фенэтиловый спирт; о-фенилфенол/о-фенилфенолят натрия; гидроксиметилглицинат натрия, который реализуется под торговым названием Suttocide A; полиметоксилированный бициклический оксазолидин; который реализуется под торговым названием Nuosept C; диметоксан; тимеросал; дихлорбензиловый спирт; каптан; хлорфенезин; дихлорфен; хлорбутанол; глицериллаурат; галогенсодержащие дифениловые эфиры; 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир, который реализуется под торговым названием Triclosan и доступен от Ciba-Geigy, Флорхем Парк, Нью-Джерси; и 2,2'-дигидрокси-5,5'-дибромдифениловый эфир.
Дополнительные противомикробные средства, которые можно применять в способах согласно настоящему раскрытию, включают раскрытые в патентах США №№ 3141321; 4402959; 4430381; 4533435; 4625026; 4736467; 4855139; 5069907; 5091102; 5639464; 5853883; 5854147; 5894042 и 5919554, а также в публикациях заявок на патенты США №№ 20040009227 и 20110081530.
(4)  Оптические свойства биофотонных материалов
В определенных вариантах осуществления биофотонные материалы по настоящему раскрытию являются практически прозрачными или полупрозрачными. % пропускания биофотонного материала можно измерять в диапазоне длин волн от 250 нм до 800 нм с использованием, например, спектрофотометра для измерения в УФ- и видимой области спектра Perkin-Elmer Lambda серии 9500. В некоторых вариантах осуществления измеряют и усредняют пропускание в пределах видимой области спектра. В некоторых других вариантах осуществления пропускание биофотонного материала измеряют без учета хромофора. Поскольку пропускание зависит от толщины, толщину каждого образца можно измерять с помощью штангенциркуля перед помещением в спектрофотометр. Значения пропускания можно нормализовать согласно
T-corr
2
1
T-corr
1
-бt
t2/t1
t2/t1
F(λ, t)=[e(λ)t] =[F(λ, t)] ,
где t1=фактическая толщина образца, t2=толщина, по которой можно нормализовать показатели пропускания. В данной области техники показатели пропускания обычно нормализуют к 1 см.
В определенных вариантах осуществления биофотонные материалы являются практически непрозрачными. В этих вариантах осуществления биофотонные материалы могут содержать светопроводящие структуры, такие как волокна, частицы, сетки, изготовленные из материалов, которые могут пропускать свет. Светопроводящие структуры могут представлять собой световоды, такие как оптические волокна.
В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал имеет пропускание, превышающее приблизительно 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 75% в видимой области спектра. В некоторых вариантах осуществления пропускание превышает 40%, 41%, 42%, 43%, 44% или 45% в видимой области спектра.
(5)  Формы биофотонных материалов
Биофотонные материалы по настоящему раскрытию могут быть представлены в виде когезивной пленки или матрицы, содержащей по меньшей мере один хромофор. Когезивная пленка или матрица может представлять собой когезивный гель или пасту, замазку, полутвердое вещество или твердое вещество.
Биофотонные материалы по настоящему раскрытию могут быть деформируемыми. Они могут быть упругими или неупругими (т.е. эластичными или жесткими). Биофотонные материалы, например, могут быть представлены в снимаемой форме (‘снимающимися’) для обеспечения легкого и быстрого применения. В определенных вариантах осуществления прочность на разрыв и/или прочность на растяжение снимаемой формы превышает ее прочность сцепления. Это может способствовать удобству в обращении с материалом. Специалисту в данной области будет понятно, что свойства снимаемого биофотонного материала, такие как когезионная способность, эластичность, упругость, прочность на растяжение и прочность на разрыв, можно определять и/или регулировать с помощью способов, известных в данной области техники, как, например, путем выбора подходящих загустителей и подбора их относительного содержания.
Биофотонный материал может иметь заранее приданную форму. В определенных вариантах осуществления заранее приданная форма представляет собой форму, в том числе, без ограничения, пленки, лицевой маски, пластыря, повязки или бандажа. В определенных вариантах осуществления заранее приданные формы можно корректировать в соответствии с требованиями индивидуального пользователя путем обрезки по размеру. В определенных вариантах осуществления для облегчения обрезки по периметру заранее приданной формой имеются перфорированные отверстия. В определенных вариантах осуществления предварительное задание формы можно осуществлять вручную или с помощью механических средств, таких как 3D-печать. В случае 3D-печати можно получить изображение размера области, подлежащей обработке, такой как рана или лицо, а затем настроить 3D-принтер для создания или формирования когезивного биофотонного материала, по размеру и форме соответствующего изображенной обрабатываемой области.
Биофотонному материалу по настоящему раскрытию можно придать форму и/или размер для нанесения на необходимую часть тела субъекта. Например, биофотонному материалу можно придать форму и размер, соответствующие необходимой части тела, получающей биофотонную обработку. Такая необходимая часть кожи может быть выбрана, без ограничения, из группы, включающей кожу, голову, лоб, волосистую часть кожи головы, нос, щеки, губы, уши, лицо, шею, плечо, подмышку, руку, локоть, кисть руки, палец руки, живот, грудь, желудок, спину, ягодицы, крестец, половые органы, ноги, колено, стопы, пальцы ног, ногти, волосы, любые костные выступы или их комбинации и т.п. Таким образом, биофотонному материалу по настоящему раскрытию можно придать форму и размер для наложения на любую часть кожи тела субъекта. Например, биофотонный материал может иметь форму носка, шляпы, перчатки или рукавицы. В вариантах осуществления, в которых биофотонный материал является упругим или жестким, его можно снимать, не оставляя никаких остатков на ткани.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал представляет собой упругую и снимающуюся лицевую маску, которая может иметь заранее приданную форму. В других вариантах осуществления биофотонный материал представляет собой неупругую (жесткую) лицевую маску, которая также может иметь заранее приданную форму. Маска может иметь отверстия для одного или нескольких из глаз, носа и рта. В дополнительном варианте осуществления отверстия защищают защитным покрытием или открытые участки кожи, как, например, на носу, губах или глазах, защищают с помощью, например, масла какао. В определенных вариантах осуществления лицевую маску с заранее приданной формой предоставляют в виде нескольких частей, например, верхней лицевой части и нижней лицевой части. В определенных вариантах осуществления неравномерную близость лица к источнику света компенсируют, например, путем регулировки толщины маски, или путем регулировки количества хромофора в различных участках маски, или путем блокирования кожи в наибольшей близости к источнику света. В определенных вариантах осуществления заранее приданные формы предоставляются в универсальном виде.
В определенных аспектах маска (или пластырь) не имеют заранее приданную форму и наносятся, например, путем распределения композиции, образующей маску (или пластырь), по поверхности кожи или целевой ткани или, в качестве альтернативы, путем распыления, размазывания, прикладывания или прикатывания композиции на целевой ткани. Затем, после нанесения, она может превращаться в снимаемую форму посредством таких способов, как, без ограничения, высушивание, освещение светом, изменение температуры или pH после нанесения на кожу или ткань. Затем маску (или пластырь) можно снимать, не оставляя никаких пластинок на коже или ткани, предпочтительно без вытирания или промывания.
В определенных аспектах биофотонный материал может обладать свойствами памяти формы. Например, биофотонный материал может содержать материал с памятью формы, такой как полимер с памятью формы, исходная форма которого восстанавливается при активации светом. Исходная форма может представлять собой плоскую или вогнутую конфигурацию, которая обеспечивает возможность легкого снятие пленки/матрицы с ткани. Материал с памятью формы может содержаться в качестве слоя, прикрепленного к биофотонному материалу или объединенного с биофотонным материалом.
В определенных аспектах биофотонный материал образует часть композиционного материала и может содержать волокна, частицы, небиофотонные слои или биофотонные слои одинакового или различного состава.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал может содержать множество световодов, по меньшей мере частично проходящих через биофотонный материал или по меньшей мере частично содержащихся внутри биофотонного материала. Световоды могут быть прикреплены к источнику света для освещения, таким образом, биофотонного материала изнутри. Биофотонный материал может дополнительно содержать источник света, прикрепленный к световодам. Световоды могут представлять собой оптические волокна, которые могут пропускать свет не только через концы, но и через основную часть. Например, они могут быть изготовлены из поликарбоната, или полиметилметакрилата, или любого другого подходящего материала.
В другом варианте осуществления биофотонный материал содержит слой повязки или маски из тканого или нетканого полотна. Световоды или источник света могут содержаться внутри полотна повязки или маски. Например, полотно повязки или маски может представлять собой оболочку, в которой содержится биофотонный материал и которая имеет по меньшей мере одну светоиспускающую поверхность.
В определенных аспектах биофотонный материал выполнен в виде фильтра. Например, биофотонный материал можно изготавливать с формой и размером, при которых он может быть соединен со светоиспускающей поверхностью лампы или размещен на некотором расстоянии от нее. В одном варианте осуществления лампа может представлять собой переносную лампу, такую как фонарик или стоматологическая лампа для отверждения. Лампу с биофотонным фильтром можно затем применять для обработки участков ткани пациента контактным или бесконтактным способом. В данном варианте осуществления фильтр имеет основу, содержащую первый конец, имеющий размер и форму, обеспечивающие соединение со светоиспускающей поверхностью, и второй конец, имеющий форму, обеспечивающую обработку тканей.
В определенных аспектах биофотонный материал выполнен в виде световода. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один хромофор содержится в вытянутой твердой матрице, имеющей хорошие свойства распространения света и подходящие механические свойства. Световод может быть эластичным. Световод может иметь форму оптического волокна. Такое оптическое волокно может быть соединено с источником света и по меньшей мере одним хромофором в когезивной матрице, активируемым источником света, для доставки терапевтического флуоресцентного света в труднодоступные места, такие как внутренние полости и периодонтальные карманы. Полиметилметакрилат представляет собой пример подходящей когезивной матрицы для применения в качестве биофотонного световода. Такой световод может дополнительно иметь покрытие для предотвращения рассеяния света вдоль его длины.
В других аспектах биофотонный материал содержит по меньшей мере один хромофор, а когезивная матрица находится в форме частиц. Методики обработки материалов, известные в данной области техники, можно применять для образования частиц любой формы или размера. Эти частицы могут содержаться в полутвердых или жидких препаратах. Например, такие биофотонные частицы можно применять в препаратах для кожи, таких как кремы, эмульсии, для обеспечения терапевтического эффекта в отношении кожи. В этом случае применяют биологически совместимую твердую матрицу, и ее можно применять для инкапсулирования всех типов хромофоров, даже если они плохо переносятся кожей.
Биофотонные материалы по настоящему раскрытию могут иметь толщину от приблизительно 0,1 мм до приблизительно 50 мм, от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 20 мм или от приблизительно 1 мм до приблизительно 10 мм. Будет понятно, что толщина биофотонных материалов будет варьировать в зависимости от предполагаемого применения. В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал имеет толщину, составляющую приблизительно 0,1-1 мм. В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал имеет толщину, составляющую приблизительно 0,5-1,5 мм, приблизительно 1-2 мм, приблизительно 1,5-2,5 мм, приблизительно 2-3 мм, приблизительно 2,5-3,5 мм, приблизительно 3-4 мм, приблизительно 3,5-4,5 мм, приблизительно 4-5 мм, приблизительно 4,5-5,5 мм, приблизительно 5-6 мм, приблизительно 5,5-6,5 мм, приблизительно 6-7 мм, приблизительно 6,5-7,5 мм, приблизительно 7-8 мм, приблизительно 7,5-8,5 мм, приблизительно 8-9 мм, приблизительно 8,5-9,5 мм, приблизительно 9-10 мм, приблизительно 10-11 мм, приблизительно 11-12 мм, приблизительно 12-13 мм, приблизительно 13-14 мм, приблизительно 14-15 мм, приблизительно 15-16 мм, приблизительно 16-17 мм, приблизительно 17-18 мм, приблизительно 18-19 мм, приблизительно 19-20 мм, приблизительно 20-22 мм, приблизительно 22-24 мм, приблизительно 24-26 мм, приблизительно 26-28 мм, приблизительно 28-30 мм, приблизительно 30-35 мм, приблизительно 35-40 мм, приблизительно 40-45 мм, приблизительно 45-50 мм.
Прочность на растяжение биофотонных материалов будет варьировать в зависимости от предполагаемого применения. Прочность на растяжение можно определить путем проведения испытания на растяжение и регистрации силы и смещения. Затем их преобразуют в напряжение (с применением площади поперечного сечения) и деформацию; высшая точка кривой зависимости деформации от напряжения соответствует “пределу прочности на растяжение”. В некоторых вариантах осуществления прочность на растяжение можно охарактеризовать с помощью настольной системы для проведения испытаний механических свойств с предельной нагрузкой 500 Н (№5942R4910, Instron), имеющей датчик статической нагрузки, рассчитанный на максимальное значение 5 Н (№ 102608, Instron). Для закрепления образцов можно применять пневматические захваты бокового действия (№ 2712-019, Instron). В некоторых вариантах осуществления можно применять постоянную скорость растяжения (например, приблизительно 2 мм/мин.) до разрыва, и прочность на растяжение рассчитывают на основании графических представлений данных о зависимости деформации от напряжения. В некоторых вариантах осуществления прочность на растяжение можно измерить с помощью способов, описанных Американским обществом по испытанию материалов в качестве способов испытания на растяжение, таких как ASTM D638, ASTM D882 и ASTM D412, или эквивалентных им.
В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал имеет прочность на растяжение, составляющую приблизительно 1-50 кПа, от 1 до приблизительно 1000 кПа, от 1 до приблизительно 500 кПа, от 50 кПа до приблизительно 600 кПа. В некоторых вариантах осуществления прочность на растяжение составляет от приблизительно 75 кПа до приблизительно 500 кПа, от приблизительно 100 кПа до приблизительно 200 кПа, 100-300 кПа, 400 кПа, от приблизительно 150 кПа до приблизительно 350 кПа или от приблизительно 200 кПа до приблизительно 300 кПа.
В некоторых вариантах осуществления прочность на растяжение составляет по меньшей мере приблизительно 50 кПа, по меньшей мере приблизительно 75 кПа, по меньшей мере приблизительно 100 кПа, по меньшей мере приблизительно 150 кПа, по меньшей мере приблизительно 200 кПа, по меньшей мере приблизительно 250 кПа, по меньшей мере приблизительно 300 кПа, по меньшей мере приблизительно 350 кПа, по меньшей мере приблизительно 400 кПа, по меньшей мере приблизительно 450 кПа, по меньшей мере приблизительно 500 кПа, по меньшей мере приблизительно 550 кПа или по меньшей мере приблизительно 600 кПа.
В некоторых вариантах осуществления прочность на растяжение биофотонного материала составляет до приблизительно 8 МПа.
Прочность на разрыв биофотонного материала будет варьировать в зависимости от предполагаемого применения. Свойство прочности на разрыв биофотонного материала можно испытать с помощью настольной системы для проведения испытаний механических свойств с предельной нагрузкой 500 Н (№ 5942R4910, Instron), имеющей датчик статической нагрузки, рассчитанный на максимальное значение 5 Н (№ 102608, Instron). Для закрепления образцов можно применять пневматические захваты бокового действия (№ 2712-019, Instron). Образцы можно испытывать при постоянной скорости растяжения (например, приблизительно 2 мм/мин.) до разрыва. В соответствии с настоящим изобретением прочность на разрыв рассчитывают как силу при разрыве, деленную на среднюю толщину (Н/мм).
В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал имеет прочность на разрыв от приблизительно 0,1 Н/мм до приблизительно 1 Н/мм. В некоторых вариантах осуществления прочность на разрыв составляет от приблизительно 0,20 Н/мм до приблизительно 0,40 Н/мм, от приблизительно 0,25 Н/мм до приблизительно 0,35 Н/мм, от приблизительно 0,25 Н/мм до приблизительно 0,45 Н/мм, от приблизительно 0,35 Н/мм до приблизительно 0,535 Н/мм, от приблизительно 0,45 Н/мм до приблизительно 0,65 Н/мм, от приблизительно 0,55 Н/мм до приблизительно 0,75 Н/мм, от приблизительно 0,65 Н/мм до приблизительно 0,85 Н/мм, от приблизительно 0,75 Н/мм до приблизительно 0,95 Н/мм.
В некоторых вариантах осуществления прочность на разрыв составляет по меньшей мере приблизительно 0,10 Н/мм, по меньшей мере приблизительно 0,15 Н/мм, по меньшей мере приблизительно 0,20 Н/мм, по меньшей мере приблизительно 0,25 Н/мм, по меньшей мере приблизительно 0,30 Н/мм, по меньшей мере приблизительно 0,35 Н/мм, по меньшей мере приблизительно 0,40 Н/мм, по меньшей мере приблизительно 0,45 Н/мм, по меньшей мере приблизительно 0,55 Н/мм или по меньшей мере приблизительно 1 Н/мм.
Прочность сцепления биофотонного материала будет варьировать в зависимости от предполагаемого применения. Прочность сцепления можно определить согласно ASTM D-3330-78, PSTC-101, и она является мерой силы, необходимой для удаления биофотонного материала с испытательной панели под определенным углом и с определенной скоростью удаления. В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал с предварительно определенным размером наносят на горизонтальную поверхность прозрачной стеклянной испытательной пластинки. Жесткий резиновый валик применяют для плотного нанесения куска и удаления всех неоднородностей и захваченного воздуха. Свободный конец куска биофотонного материала затем отгибают так, чтобы он почти касался самого себя, вследствие чего угол удаления куска со стеклянной пластинки будет составлять 180 градусов. Свободный конец куска биофотонного материала прикрепляют к шкале адгезиометра (например, прибора для испытания на растяжение Instron или прибора для испытания на растяжение Harvey). Испытательную пластинку затем зажимают в зажимном приспособлении устройства для испытания на растяжение, способного отодвигать пластинку от шкалы с предварительно определенной постоянной скоростью. Показания шкалы в кг регистрируют по мере снимания биофотонного материала со стеклянной поверхности.
2
В некоторых вариантах осуществления прочность сцепления можно измерять с учетом трения покоя биофотонного материала. В некоторых вариантах осуществления адгезивные свойства когезивных биофотонных материалов по настоящему раскрытию связаны с уровнями их трения покоя или прилипания. В этих случаях прочность сцепления можно измерить путем размещения образца на испытательной поверхности и оттягивания одного конца образца под углом приблизительно 0º (практически параллельно поверхности), при этом прилагая известную силу, направленную вниз (например, вес), к образцу и измеряя вес, при котором образец соскальзывает с поверхности. Нормальная сила Fn представляет собой силу, прикладываемую со стороны каждой из поверхностей к другой в перпендикулярном (нормальном) направлении к поверхности, и ее рассчитывают путем умножения общего веса образца и груза на гравитационную постоянную (g) (9,8 м/с). Биофотонный материал с грузом, помещенным сверху, затем начинают оттягивать от весов, пока биофотонный материал не соскользнет с поверхности, и вес регистрируют на шкале. Вес, регистрируемый на шкале, соответствует силе, необходимой для преодоления трения. Затем рассчитывают силу трения (Ff) путем умножения веса, регистрируемого на шкале, на g. Поскольку Ff≤μFn (закон трения Кулона), коэффициент трения μ можно получить путем деления Ff/Fn. Напряжение, необходимое для срывания материала с поверхности (прочность сцепления), можно затем рассчитать на основании коэффициента трения, μ, путем умножения веса материала на коэффициент трения.
В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал имеет прочность сцепления, меньшую, чем его прочность на растяжение. В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал имеет прочность сцепления, меньшую, чем его прочность на разрыв.
В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал имеет прочность сцепления от приблизительно 0,01 Н/мм до приблизительно 0,60 Н/мм. В некоторых вариантах осуществления прочность сцепления составляет от приблизительно 0,20 Н/мм до приблизительно 0,40 Н/мм или от приблизительно 0,25 Н/мм до приблизительно 0,35 Н/мм. В некоторых вариантах осуществления прочность сцепления составляет менее приблизительно 0,10 Н/мм, менее приблизительно 0,15 Н/мм, менее приблизительно 0,20 Н/мм, менее приблизительно 0,25 Н/мм, менее приблизительно 0,30 Н/мм, менее приблизительно 0,35 Н/мм, менее приблизительно 0,40 Н/мм, менее приблизительно 0,45 Н/мм, менее приблизительно 0,55 Н/мм или менее приблизительно 0,60 Н/мм.
(6) Способы применения
Биофотонные материалы по настоящему раскрытию могут иметь косметические и/или медицинские полезные свойства. Их можно применять для стимуляции омоложения кожи и ухода за кожей, стимуляции лечения кожного нарушения, такого как акне, экзема или псориаз, стимуляции восстановления тканей и симуляции заживления ран, в том числе карманов при периодонтите. Их можно применять для лечения острого воспаления. Острое воспаление может проявляться в виде боли, повышенной температуры тела, красноты, припухлости и утраты функций. Оно включает формы, наблюдаемые при аллергических реакциях, таких как реакции на укусы насекомых, например, комаров, пчел, ос, на сумах ядовитый, или при постабляционном лечении.
Соответственно, в определенных вариантах осуществления настоящее раскрытие предусматривает способ лечения острого воспаления.
В определенных вариантах осуществления настоящее раскрытие предусматривает способ обеспечения омоложения кожи или улучшения состояния кожи, лечения кожного нарушения, предупреждения или лечения рубцевания и/или ускорения заживления ран и/или восстановления тканей, при этом способ включает нанесение биофотонного материала по настоящему раскрытию на область кожи или ткани, нуждающихся в обработке, и освещение биофотонного материала светом, имеющим длину волны, которая перекрывается со спектром поглощения хромофора (хромофоров), присутствующих в биофотонном материале.
2
2
2
2
В способах по настоящему раскрытию можно применять любой источник актинического света. Может подходить любой тип галогенной, LED или плазменной дуговой лампы или лазера. Основной характеристикой подходящих источников актинического света будет то, что они испускают свет с длиной волны (или длинами волн), подходящими для активации одного или нескольких фотоактиваторов, присутствующих в композиции. В одном варианте осуществления применяют аргоновый лазер. В другом варианте осуществления применяют калий-титанил-фосфатный (KTP) лазер (например, лазер GreenLight™). В еще одном варианте осуществления источником актинического света является LED-лампа, такая как устройство для фотоотверждения. В еще одном варианте осуществления источником актинического света является источник света с длиной волны от приблизительно 200 до 800 нм. В другом варианте осуществления источником актинического света является источник видимого света с длиной волны от приблизительно 400 до 600 нм. В другом варианте осуществления источником актинического света является источник видимого света с длиной волны от приблизительно 400 до 700 нм. В еще одном варианте осуществления источником актинического света является источник синего света. В еще одном варианте осуществления источником актинического света является источник красного света. В еще одном варианте осуществления источником актинического света является источник зеленого света. Кроме того, источник актинического света должен иметь подходящую плотность мощности. Подходящая плотность мощности для источников неколлимированного света (LED, галогенные или плазменные лампы) находится в диапазоне от приблизительно 0,1 мВт/см до приблизительно 200 мВт/см. Подходящая плотность мощности для лазерных источников света находится в диапазоне от приблизительно 0,5 мВт/см до приблизительно 0,8 мВт/см.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления способов по настоящему раскрытию энергия, передаваемая светом на поверхность кожи субъекта, составляет от приблизительно 0,1 мВт/смдо приблизительно 500 мВт/см, или 0,1-300 мВт/см, или 0,1-200 мВт/см, где применяемая энергия зависит по меньшей мере от состояния, подлежащего лечению, длины волны света, расстояния от источника света до кожи и толщины биофотонного материала. В определенных вариантах осуществления энергия, передаваемая светом на кожу субъекта, составляет приблизительно 1-40 мВт/см, или 20-60 мВт/см, или 40-80 мВт/см, или 60-100 мВт/см, или 80-120 мВт/см, или 100-140 мВт/см, или 30-180 мВт/см, или 120-160 мВт/см, или 140-180 мВт/см, или 160-200 мВт/см, или 110-240 мВт/см, или 110-150 мВт/см, или 190-240 мВт/см.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Активация хромофора(ов) в биофотонном материале может происходить практически сразу же после освещения (в течение нескольких фемто- или пикосекунд). Длительный период воздействия может быть благоприятным для использования синергических эффектов света, поглощаемого, отражаемого и повторно испускаемого биофотонным материалом по настоящему раскрытию, и его взаимодействия с обрабатываемой тканью. В одном варианте осуществления время воздействия актинического света на ткань, или кожу, или биофотонный материал представляет собой период от 1 минуты до 5 минут. В другом варианте осуществления время воздействия актинического света на ткань, или кожу, или биофотонный материал представляет собой период от 1 минуты до 5 минут. В некоторых других вариантах осуществления биофотонный материал облучают в течение периода от 1 минуты до 3 минут. В определенных вариантах осуществления свет применяют в течение периода 1-30 секунд, 15-45 секунд, 30-60 секунд, 0,75-1,5 минуты, 1-2 минуты, 1,5-2,5 минуты, 2-3 минуты, 2,5-3,5 минуты, 3-4 минуты, 3,5-4,5 минуты, 4-5 минут, 5-10 минут, 10-15 минут, 15-20 минут или 20-30 минут. Время обработки может варьировать в диапазоне до приблизительно 90 минут, приблизительно 80 минут, приблизительно 70 минут, приблизительно 60 минут, приблизительно 50 минут, приблизительно 40 минут или приблизительно 30 минут. Будет понятно, что время обработки можно регулировать в целях поддержания дозы путем регулировки плотности потока энергии, доставляемой в обрабатываемую область. Например, плотность доставляемой энергии может составлять от приблизительно 4 до приблизительно 60 Дж/см, от приблизительно 10 до приблизительно 60 Дж/см, от приблизительно 10 до приблизительно 50 Дж/см, от приблизительно 10 до приблизительно 40 Дж/см, от приблизительно 10 до приблизительно 30 Дж/см, от приблизительно 20 до приблизительно 40 Дж/см, от приблизительно 15 Дж/см до 25 Дж/см или от приблизительно 10 до приблизительно 20 Дж/см.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал можно повторно освещать через определенные промежутки времени. В еще одном варианте осуществления источник актинического света находится в непрерывном движении над обрабатываемой области в течение соответствующего времени воздействия. В еще одном варианте осуществления биофотонную композицию можно освещать по меньшей мере до частичного фотообесцвечивания или полного фотообесцвечивания биофотонной композиции.
В определенных вариантах осуществления хромофор(ы) в когезивной матрице могут подвергаться фотовозбуждению окружающим светом, в том числе светом от солнца и источников верхнего освещения. В определенных вариантах осуществления хромофор(ы) могут фотоактивироваться светом в видимой области спектра электромагнитного излучения. Свет может испускаться любым источником света, таким как солнечный свет, лампа накаливания, устройство на основе LED, экраны электронных дисплеев, такие как в телевизоре, компьютере, телефоне, мобильном устройстве, фонарики в мобильных устройствах. В способах по настоящему раскрытию можно применять любой источник света. Например, можно применять комбинацию окружающего света и прямого солнечного света или прямого искусственного света. Окружающий свет может включать верхнее освещение, такое как LED-лампы, люминесцентные лампы и т.д., а также непрямой солнечный свет.
В способах по настоящему раскрытию биофотонный материал можно удалять с кожи после применения света. В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал снимают с кожи после применения света. В некоторых вариантах осуществления биофотонный материал удаляют с кожи в виде одного куска после применения света. В других вариантах осуществления биофотонный материал оставляют на ткани в течение продолжительного периода времени и повторно активируют прямым или окружающим светом в соответствующие моменты времени для лечения состояния.
В определенных вариантах осуществления способа по настоящему раскрытию биофотонный материал можно наносить на ткань, как, например, на лицо, один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз в неделю, ежедневно или с любой другой частотой. Общее время обработки может составлять одну неделю, две недели, три недели, четыре недели, пять недель, шесть недель, семь недель, восемь недель, девять недель, десять недель, одиннадцать недель, двенадцать недель или любой другой промежуток времени, считающийся подходящим. В определенных вариантах осуществления общая площадь ткани, подлежащая обработке, может быть поделена на отдельные области (щеки, лоб), и при этом каждую область обрабатывают отдельно. Например, композицию можно наносить местно на первую часть, и данную часть освещают светом, а затем биофотонную композицию удаляют. Затем композицию наносят на вторую часть, освещают и удаляют. Наконец, композицию наносят на третью часть, освещают и удаляют.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал можно применять после закрытия раны для обеспечения оптимальной коррекции рубца. В данном случае биофотонный материал можно применять через равные промежутки времени, как, например, раз в неделю, или через промежутки времени, считающиеся врачом целесообразными.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал можно применять после лечения акне для поддержания состояния обработанной кожи. В данном случае биофотонный материал можно применять через равные промежутки времени, как, например, раз в неделю, или через промежутки времени, считающиеся врачом целесообразными.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал можно применять после процедуры абляционного омоложения кожи для поддержания состояния обработанной кожи. В данном случае биофотонный материал можно применять через равные промежутки времени, как, например, раз в неделю, или через промежутки времени, считающиеся врачом целесообразными.
В способах по настоящему раскрытию дополнительные компоненты могут необязательно содержаться в биофотонных материалах или применяться в комбинации с биофотонными материалами. Такие дополнительные компоненты включают, без ограничения, заживляющие факторы, противомикробные средства, средства, богатые кислородом, средства для заполнения морщин, такие как ботокс, гиалуроновая кислота и полимолочная кислота, противогрибковые, антибактериальные, противовирусные средства и/или средства, стимулирующие синтез коллагена. Эти дополнительные компоненты можно местно наносить на кожу до, во время и/или после местного нанесения биофотонных материалов по настоящему раскрытию. Подходящие заживляющие факторы включают соединения, которые стимулируют или усиливают процессы заживления или регенерации тканей в участке нанесения. Во время фотоактивации биофотонного материала по настоящему раскрытию может происходить повышение поглощения кожей или слизистой молекул таких дополнительных компонентов в обрабатываемом участке. В некоторых вариантах осуществления в обрабатываемом участке можно наблюдать усиление кровотока в течение определенного периода времени. Повышение оттока лимфы и возможное изменение осмотического равновесия вследствие динамического взаимодействия каскада реакций образования свободных радикалов можно усиливать или даже поддерживать при помощи включения заживляющих факторов. Заживляющие факторы также могут модулировать показатели биофотонного расхода биофотонной композиции, такие как время и профиль фотообесцвечивания, или модулировать вымывание определенных ингредиентов из композиции. Подходящие заживляющие факторы включают, без ограничения, глюкозамины, аллантоины, шафран, средства, стимулирующие синтез коллагена, противогрибковые, антибактериальные, противовирусные средства и ранозаживляющие факторы, такие как факторы роста.
(i) Омоложение кожи
Биофотонный материал по настоящему раскрытию можно применять в стимуляции омоложения кожи или улучшении состояния и внешнего вида кожи. Дерма является вторым слоем кожи, включающим структурные элементы кожи, соединительную ткань. В ней присутствуют различные типы соединительной ткани с различными функциями. Эластиновые волокна придают коже эластичность, а коллаген придает коже прочность.
Соединение дермы и эпидермиса является важной структурой. Дермо-эпидермальное соединение образует сцепление с образованием пальцеподобных эпидермальных выростов. Клетки эпидермиса получают питательные вещества из кровеносных сосудов в дерме. Эпидермальные выросты увеличивают площадь поверхности эпидермиса, которая доступна для данных кровеносных сосудов и необходимых питательных веществ.
Старение кожи сопровождается значительными физиологическими изменениями кожи. Образование новых клеток кожи замедляется, и эпидермальные выросты дермо-эпидермального соединения выравниваются. Хотя количество эластиновых волокон возрастает, их структура и связанность падают. Также количество коллагена и толщина дермы уменьшаются при старении кожи.
Коллаген является основным компонентом внеклеточного матрикса кожи, обеспечивая структурную основу. В процессе старения снижение синтеза коллагена и снижение растворимости коллагеновых волокон способствуют истончению дермы и потере биомеханических свойств кожи.
Физиологические изменения кожи приводят в результате к заметным симптомам старения, часто называемым возрастным старением, старением, вызванным внутренним состоянием организма, и фотостарением. Кожа становится более сухой, повышаются грубость и шелушение, внешний вид становится более тусклым и, что наиболее явно, появляются мелкие морщинки и морщины. Другие симптомы или признаки старения кожи включают, без ограничения, истонченную и прозрачную кожу, утрату нижележащего жира (приводящую к впалым щекам и глазницам, а также заметной потере заполненности рук и шеи), потерю костной массы (так что кости удаляются от кожи вследствие потери костной массы, что вызывает обвисание кожи), сухую кожу (которая может чесаться), невозможность достаточного потения для охлаждения кожи, нежелательные волосы на лице, веснушки, возрастные пятна, сосудистые звездочки, шероховатую и жесткую кожу, мелкие морщины, которые исчезают при натяжении, дряблую кожу, пятнистую пигментацию на лице.
Дермо-эпидермальным соединением является базальная мембрана, которая отделяет кератиноциты в эпидермисе от внеклеточного матрикса, который лежит ниже в дерме. Эта мембрана состоит из двух слоев: базальной пластинки, соприкасающейся с кератиноцитами, и нижележащей ретикулярной пластинки, соприкасающейся с внеклеточным матриксом. Базальная пластинка богата коллагеном IV типа и ламинином, молекулами, которые участвуют в обеспечении структурной сети и биоадгезивных свойств для прикрепления клеток.
Ламинин представляет собой гликопротеин, который встречается только в базальных мембранах. Он состоит из трех полипептидных цепей (альфа, бета и гамма), расположенных в форме асимметричного креста и удерживаемых вместе дисульфидными связями. Эти три цепи существуют в виде различных подтипов, что дает в результате двенадцать различных изоформ ламинина, в том числе ламинин-1 и ламинин-5.
Дерма прикреплена к полудесмосомам, специальным точкам соединения, расположенным на кератиноцитах, которые состоят из α-интегринов и других белков, на кератиноцитах базальной мембраны при помощи волокон коллагена VII типа. Ламинины, и в частности, ламинин-5, формируют фактическую точку скрепления трансмембранных белков полудесмосом в базальных кератиноцитах и коллагена VII типа.
Было доказано, что в старой коже снижаются синтез ламинина-5 и экспрессия коллагена VII типа. Это вызывает потерю контакта между дермой и эпидермисом и приводит в результате к тому, что кожа теряет эластичность и становится обвисшей.
В последнее время большую известность получил другой тип морщин, обычно называемый мимическими морщинами. Эти морщины предусматривают потерю способности к упругой деформации, в частности, дермы, из-за чего кожа больше не способна возвращаться в свое первоначальное состояние, если мышцы лица, которые формируют выражения лица, оказывают деформирующее воздействие на кожу, что приводит к образованию мимических морщин.
Биофотонный материал по настоящему раскрытию и способы по настоящему раскрытию стимулируют омоложение кожи. В определенных вариантах осуществления биофотонный материал и способы по настоящему раскрытию стимулируют состояние кожи, как, например, осветление кожи, уменьшение размера пор, уменьшение пятнистости, выравнивание цвета кожи, снижение сухости и подтяжку кожи. В определенных вариантах осуществления биофотонный материал и способы по настоящему раскрытию стимулируют синтез коллагена. В определенных других вариантах осуществления биофотонный материал и способы по настоящему раскрытию могут уменьшать, ослаблять, задерживать или даже устранять один или несколько признаков старения кожи, в том числе, без ограничения, возникновение мелких морщинок или морщин, тонкую и прозрачную кожу, потерю нижележащего жира (приводящую к впалым щекам и глазницам, а также заметной потере заполненности рук и шеи), потерю костной массы (так что кости удаляются от кожи вследствие потери костной массы, что вызывает обвисание кожи), сухую кожу (которая может чесаться), невозможность достаточного потения для охлаждения кожи, нежелательные волосы на лице, веснушки, возрастные пятна, сосудистые звездочки, шероховатую и жесткую кожу, мелкие морщины, которые исчезают при натяжении, дряблую кожу или пятнистую пигментацию на лице. В определенных вариантах осуществления биофотонный материал и способы по настоящему раскрытию могут индуцировать уменьшение размера пор, повышать рельефность участков кожи и/или уменьшать просвечиваемость кожи.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал можно применять в сочетании со средствами, стимулирующими синтез коллагена. Средства, стимулирующие синтез коллагена (т.е. средства, содействующие синтезу коллагена), включают аминокислоты, пептиды, белки, липиды, малые химические молекулы, натуральные продукты и экстракты из натуральных продуктов.
Например, обнаружили, что введение витамина C, железа и коллагена может эффективно повышать количество коллагена в коже или кости. См., например, публикацию заявки на патент США № 20090069217. Примеры витамина C включают производное аскорбиновой кислоты, такое как L-аскорбиновая кислота или L-аскорбат натрия, препарат аскорбиновой кислоты, полученный путем покрытия аскорбиновой кислоты эмульгатором или подобным, и смесь, содержащую две или более из этих форм витамина C в произвольном соотношении. Кроме того, также можно применять натуральные продукты, содержащие витамин C, такие как мальпигия гранатолистная и лимон. Примеры препарата железа включают неорганическое железо, как, например, сульфат железа(II), цитрат железа(II)-натрия или пирофосфат железа(III); органическое железо, как, например, железо гема, железо ферритина или железо лактоферрина; и смесь, содержащую две или более из этих форм железа в произвольном соотношении. Кроме того, также можно применять натуральные продукты, содержащие железо, такие как шпинат или печень. Кроме того, примеры коллагена включают экстракт, полученный путем обработки кости, кожи или т.п. млекопитающего, такого как корова или свинья, кислотой или щелочью; пептид, полученный путем гидролиза экстракта протеазой, такой как пепсин, трипсин или химотрипсин; и смесь, содержащую две или более из этих форм коллагена в произвольном соотношении. Также можно применять формы коллагена, экстрагированные из растительных источников.
Дополнительные средства, содействующие синтезу коллагена, описаны, например, в патентах США №№ 7598291, 7722904, 6203805, 5529769 и т.д. и в публикациях заявок на патенты США №№ 20060247313, 20080108681, 20110130459, 20090325885, 20110086060 и т.д.
(ii) Кожные нарушения
Биофотонные материалы и способы по настоящему раскрытию можно применять для лечения кожных нарушений, которые включают, без ограничения, эритему, телеангиэктазию, актиническую телеангиэктазию, псориаз, рак кожи, пемфигус, солнечную эритему, дерматит, экзему, высыпания, импетиго, простой хронический лишай, ринофиму, периоральный дерматит, псевдофолликулит зоны роста бороды, медикаментозный дерматит, многоформную эритему, узловатую эритему, кольцевидную гранулему, старческий кератоз, пурпуру, гнездную алопецию, афтозный стоматит, медикаментозный дерматит, сухую кожу, растрескивание, ксероз, обыкновенный ихтиоз, грибковые инфекции, простой герпес, интертриго, келоиды, формы кератоза, белые угри, контагиозный моллюск, розеолярный питириаз, зуд, крапивницу, и опухоли и пороки развития сосудов. Дерматит включает контактный дерматит, атопический дерматит, себорейную экзему, монетоподобный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит и застойный дерматит. Формы рака кожи включают меланому, базалиому и плоскоклеточный рак.
(iii)  Акне и рубцы после акне
Биофотонные материалы и способы по настоящему раскрытию можно применять для лечения акне. Как используется в данном документе, "акне" означает нарушение кожи, вызываемое воспалением кожных желез или волосяных фолликулов. Биофотонные материалы и способы по настоящему раскрытию можно применять для лечения акне на ранних стадиях до появления видимых признаков или на поздних стадиях, когда видны очаги поражения акне. Акне с легкой, умеренной и тяжелой степенью проявления можно лечить с помощью вариантов осуществления биофотонных композиций и способов. Ранние стадии акне до появления видимых признаков обычно начинаются с чрезмерной секреции кожного сала или кожного жира из сальных желез, расположенных в сально-волосяном аппарате. Кожное сало достигает поверхности кожи через канал волосяного фолликула. Присутствие избыточных количеств кожного сала в канале и на коже, как правило, препятствует нормальному потоку кожного сала из фолликулярного канала или приводит к его застаиванию, что, таким образом, является причиной утолщения и отвердения кожного сала с образованием твердой пробки, известной как комедон. При нормальной порядке развития акне стимулируется гиперкератоз фолликулярного просвета, что завершает, таким образом, блокировку канала. Обычным результатом являются папулы, пустулы или кисты, часто загрязненные бактериями, которые вызывают вторичные инфекции. Акне характеризуется, в частности, наличием комедонов, воспалительных папул или кист. Внешние признаки акне могут варьировать от легкого раздражения кожи до образования оспин и даже развития обезображивающих рубцов. Соответственно, биофотонные материалы и способы по настоящему раскрытию можно применять для лечения одного или нескольких из раздражения кожи, образования оспин, развития рубцов, комедонов, воспалительных папул, кист, гиперкератоза и утолщения и отвердения кожного сала, связанных с акне.
Некоторые типы акне включают, например, обыкновенные угри, кистозные угри, рубцующиеся угри, бромистые угри, хлорные угри, шаровидные угри, косметические угри, угри от моющих средств, эпидемический акне, солнечные угри, молниеносные угри, галогеновые угри, индуративные угри, йодистые угри, келоидный фолликулит, механические угри, папулезные угри, помадные угри, предменструальные угри, нагноившиеся угри, скорбутические угри, скрофулезные угри, экскориированные угри, оспоподобные угри, лекарственные угри, угри, вызванные пропионовокислыми бактериями, расчесанные угри, угри, вызванные грамотрицательными бактериями, стероидные угри и узелково-кистозные угри.
При некоторых кожных нарушениях проявляются разнообразные симптомы, в том числе краснота, гиперемия, жжение, шелушение, гнойнички, папулы, пустулы, комедоны, пятна, узелки, везикулы, буллезное поражение, телеангиэктазия, сосудистые звездочки, открытые поражения, поверхностное раздражение или боль, кожный зуд, воспаление, красные, пурпурные или голубые "очажки" или изменения цвета, пузырные заносы и/или опухоли.
Биофотонные материалы и способы по настоящему раскрытию можно применять для лечения различных типов акне. Некоторые типы акне включают, например, обыкновенные угри, кистозные угри, рубцующиеся угри, бромистые угри, хлорные угри, шаровидные угри, косметические угри, угри от моющих средств, эпидемический акне, солнечные угри, молниеносные угри, галогеновые угри, индуративные угри, йодистые угри, келоидный фолликулит, механические угри, папулезные угри, помадные угри, предменструальные угри, нагноившиеся угри, скорбутические угри, скрофулезные угри, экскориированные угри, оспоподобные угри, лекарственные угри, угри, вызванные пропионовокислыми бактериями, расчесанные угри, угри, вызванные грамотрицательными бактериями, стероидные угри и узелково-кистозные угри.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал по настоящему раскрытию применяют в сочетании с системным или местным лечением антибиотиками. Например, антибиотики, применяемые для лечения акне, включают тетрациклин, эритромицин, миноциклин, доксициклин, которые также можно применять вместе с композициями и способами по настоящему раскрытию. При применении биофотонного материала можно уменьшить время, необходимое для лечения антибиотиками, или снизить их дозировку.
(iv) Заживление ран
Биофотонные материалы и способы по настоящему раскрытию можно применять для обработки ран, стимуляции заживления ран, стимуляции восстановления тканей и/или устранения или снижения необходимости в косметической операции, в том числе для улучшения двигательной функции (например, движения суставов). Раны, которые можно обрабатывать с помощью биофотонных материалов и способов по настоящему раскрытию, включают, например, повреждения кожи и подкожной ткани, вызванные различными причинами (например, пролежни, образовавшиеся вследствие длительного постельного режима, раны, вызванные травмами или хирургическими операциями, ожоги, язвы, связанные с сахарным диабетом или венозной недостаточностью, раны, вызванные состояниями, такими как периодонтит) и имеющие различные характеристики. В определенных вариантах осуществления настоящее раскрытие предусматривает биофотонные материалы и способы лечения и/или стимуляции заживления, например, ожогов, резаных ран, иссечений, очагов поражения, рваных ран, ссадин, колотых или проникающих ран, послеоперационных ран, ушибленных ран, гематом, раздавленных ран, ампутационных ран, открытых поражений и язв.
Биофотонные материалы и способы по настоящему раскрытию можно применять для лечения и/или стимуляции заживления хронических кожных язв или ран, которые представляют собой раны, в отношении которых был предпринят ряд регулярных и своевременных неудачных попыток создания надежного структурного, функционального и косметического закрытия. Значительное большинство хронических ран можно отнести к трем категориям, исходя из их этиологии: пролежни, нейропатические (при синдроме диабетической стопы) язвы и сосудистые (венозные или артериальные) язвы.
Например, настоящее раскрытие предусматривает биофотонные материалы и способы лечения и/или стимуляции заживления диабетической язвы. Страдающие сахарным диабетом пациенты имеют склонность к изъязвлениям стоп и другим изъязвлениям вследствие как неврологических, так и сосудистых осложнений. Периферическая нейропатия может обуславливать изменение или полную потерю чувствительности в стопе и/или ноге. Страдающие сахарным диабетом пациенты с запущенной нейропатией теряют всякую способность распознавать острое и тупое. Любые порезы или травмы стопы могут оставаться совершенно незамеченными в течение нескольких дней или недель у пациентов с нейропатией. Пациент с запущенной нейропатией теряет способность ощущать повреждающее действие длительного давления, вследствие этого могут происходить ишемия и некроз тканей, приводящие, например, к изъязвлениям подошвы стопы. Заболевания капилляров являются одним из важных осложнений у диабетиков, которые также могут приводить к изъязвлениям. В определенных вариантах осуществления в данном документе предусматриваются биофотонные материалы и способы для лечения хронической раны, где хроническая рана характеризуется диабетическими язвами и/или изъязвлениями стопы вследствие неврологических и/или сосудистых осложнений сахарного диабета.
В других примерах настоящее раскрытие предусматривает биофотонные материалы и способы лечения и/или стимуляции заживления пролежня. Пролежни включают пролежневые язвы, декубитальные язвы и язвы седалищного бугра и могут причинять пациенту ощутимую боль и дискомфорт. Пролежень может возникать в результате длительного давления, прилагаемого к коже. Таким образом, давление может воздействовать на кожу пациента за счет веса или массы индивидуума. Пролежень может развиваться, когда кровоснабжение области кожи затруднено или прервано в течение более чем двух или трех часов. Пораженная область кожи может покраснеть, стать болезненной и омертветь. Если ее не обработать, то кожа может треснуть, и может произойти ее заражение. Таким образом, пролежень представляет собой наружную язву, которая возникает в области кожи, находящейся под давлением в результате, например, лежания в постели, сидения в инвалидной коляске и/или ношения гипсовой повязки в течение длительного периода времени. Пролежни могут возникать, если субъект прикован к постели, находится без сознания, не способен ощущать боль или неподвижен. Пролежни часто возникают на костных выступах тела, как, например, в области ягодиц (на крестце или подвздошном гребне) или на пятках стоп.
Дополнительные типы ран, которые можно обрабатывать с помощью биофотонных материалов и способов по настоящему раскрытию, включают типы, раскрытые в публикации заявки на патент США № 20090220450, которая включена в данный документ с помощью ссылки.
Во время процесса заживления ран имеют место три отдельные фазы. В первой, воспалительной фазе, которая, как правило, длится с момента возникновения раны до первых двух-пяти дней, тромбоциты агрегируются с осаждением в виде гранул, содействуя осаждению фибрина и стимулируя высвобождение факторов роста. Лейкоциты мигрируют к раневому участку и начинают расщеплять и транспортировать дебрис из раны. Во время этой воспалительной фазы моноциты также превращаются в макрофаги, которые высвобождают факторы роста для стимуляции ангиогенеза и продуцирования фибробластов.
Во второй, пролиферативной фазе, которая, как правило, длится от двух дней до трех недель, образуется грануляционная ткань и начинается эпителизация и стягивание. Фибробласты, которые являются ключевым типом клеток в данной фазе, пролиферируют и синтезируют коллаген для заполнения раны и обеспечения крепкой матрицы, на которой растут эпителиальные клетки. По мере того как фибробласты продуцируют коллаген, васкуляризация распространяется от соседних сосудов, приводя в результате к образованию грануляционной ткани. Грануляционная ткань, как правило, нарастает с основания раны. Эпителизация включает миграцию эпителиальных клеток с поверхностей раны для запечатывания раны. Эпителиальные клетки приводятся в движение необходимостью контакта с клетками похожего типа и направляются сетью из фибриновых волокон, которая функционирует в качестве решетки, поверх которой эти клетки мигрируют. Сократительные клетки, называемые миофибробластами, появляются в ране и содействуют закрытию раны. Эти клетки характеризуются синтезом коллагена и сократимостью и обычны в гранулирующих ранах.
В третьей фазе, фазе ремоделирования, конечной фазе заживления раны, которая может иметь место в течение от трех недель до нескольких лет, коллаген в рубце подвергается многократной деградации и повторному синтезу. Во время данной фазы возрастает прочность на растяжение новообразованной кожи.
Тем не менее, по мере повышения темпов заживления раны зачастую происходит связанное повышение образования рубца. Рубцевание является последствием процесса заживления в большинстве зрелых тканей животных и человека. Рубцовая ткань не идентична ткани, которую она замещает, поскольку она обычно имеет худшее функциональное качество. Типы рубцов включают, без ограничения, атрофические, гипертрофические и келоидные рубцы, а также рубцовые контрактуры. Атрофические рубцы являются плоскими и находятся ниже по отношению к окружающей коже в виде выемки или впадины. Гипертрофические рубцы являются приподнятыми рубцами, которые остаются в пределах границ первоначального очага поражения и зачастую содержат избыточный коллаген, расположенный аномальным способом. Келоидные рубцы являются приподнятыми рубцами, которые распространяются за края первоначальной раны и проникают в окружающую нормальную кожу, сайт-специфичным образом, а также часто содержат витки коллагена, расположенные аномальным образом.
В отличие от этого нормальная кожа состоит из коллагеновых волокон, расположенных паттерном, имеющим вид переплетения "рогожка", который способствует как прочности, так и упругости дермы. Таким образом, чтобы достичь более гладкого процесса заживления ран, необходим подход, который не только стимулирует образование коллагена, но также действует таким образом, чтобы уменьшить образование рубца.
Биофотонные материалы и способы по настоящему раскрытию стимулируют заживление ран путем стимуляции образования практически равномерного слоя эпителия; стимуляции синтеза коллагена; стимуляции контролируемого стягивания и/или путем уменьшения образования рубцовой ткани. В определенных вариантах осуществления биофотонные материалы и способы по настоящему раскрытию могут стимулировать заживление ран путем стимуляции образования практически равномерного слоя эпителия. В некоторых вариантах осуществления биофотонные материалы и способы по настоящему раскрытию стимулируют синтез коллагена. В некоторых других вариантах осуществления биофотонные материалы и способы по настоящему раскрытию стимулируют контролируемое стягивание. В определенных вариантах осуществления биофотонные материалы и способы по настоящему раскрытию стимулируют заживление ран, например, путем уменьшения образования рубцовой ткани.
В способах по настоящему раскрытию биофотонные материалы по настоящему раскрытию также можно применять в комбинации с устройствами и системами для закрытия ран с помощью отрицательного давления.
В определенных вариантах осуществления биофотонный материал оставляют на месте в течение срока до одной, двух или трех недель и освещают светом, который может включать окружающий свет, через различные промежутки времени. В этом случае композицию можно накрывать на период между воздействиями света непрозрачным материалом или оставлять на свету.
(6)  Наборы
Настоящее раскрытие также предусматривает наборы для получения биофотонного материала и/или предоставления любого из компонентов, необходимых для образования биофотонных материалов по настоящему раскрытию.
В некоторых вариантах осуществления набор включает емкости, содержащие компоненты или композиции, которые можно применять для получения биофотонных материалов по настоящему раскрытию. В некоторых вариантах осуществления набор включает биофотонный материал по настоящему раскрытию. Различные компоненты, образующие биофотонные материалы по настоящему раскрытию, могут быть предоставлены в отдельных емкостях. Например, если биофотонный материал должен содержать средство, богатое кислородом, то средство, богатое кислородом, предпочтительно предоставлено в емкости отдельно от хромофора. Примерами таких емкостей являются двухкамерные шприцы, двухкамерные емкости со съемными частями, пакеты-саше с карманами, а также многосекционные блистерные упаковки. В другом примере один из компонентов предоставляется в шприце, с помощью которого его можно впрыскивать в емкость с другим компонентом.
В других вариантах осуществления набор содержит лекарственное средство системного действия для повышения эффективности обработки биофотонным материалом по настоящему раскрытию. Например, набор может включать антибиотик системного или местного действия, гормональное лечебное средство (например, для лечения акне или заживления ран) или устройство, создающее отрицательное давление.
В определенных вариантах осуществления набор содержит первый компонент, содержащий первый хромофор; и второй компонент, содержащий по меньшей мере один загуститель, где загуститель может образовывать когезивную матрицу при смешивании с первым компонентом, когда смесь наносят на кожу или когда ее освещают светом.
В других вариантах осуществления набор содержит средство для нанесения компонентов биофотонных материалов.
В определенных аспектах предусматривается емкость, имеющая камеру для хранения биофотонного материала и выходное отверстие, сообщающееся с камерой, предназначенное для извлечения биофотонного материала из емкости, где биофотонный материал содержит по меньшей мере один хромофор в несущей среде, способной образовывать биофотонный материал после извлечения из герметичной камеры, например, при контакте с кожей или при освещении светом. Емкость может представлять собой аэрозольный баллон под избыточным или нормальным давлением.
В определенных вариантах осуществления набор содержит первый компонент, включающий биофотонный материал или некогезивную форму биофотонного материала (‘предшественник’), а второй компонент включает повязку или маску. Повязка или маска может иметь пористую или малопористую структуру для загрузки биофотонного материала. Повязка или маска может также включать тканые или нетканые волокнистые материалы. Биофотонный материал или его предшественник могут быть включены, как, например, путем впрыскивания, в повязку до того, как биофотонный материал примет когезивную форму внутри повязки или маски.
В определенных вариантах осуществления набора он может дополнительно содержать источник света, такой как переносная лампа, с длиной волны, подходящей для активации хромофора в биофотонном материале. Переносная лампа может быть с батарейным питанием или перезаряжаемой.
Письменные инструкции по применению биофотонных материалов согласно настоящему раскрытию могут быть включены в набор, или могут содержаться на емкостях, содержащих композиции или компоненты, образующие биофотонные материалы по настоящему раскрытию, или могут быть прикреплены к ним. Инструкции могут содержать информацию о способе образования когезивной матрицы из загустителя(ей) или предшественников матрицы, предоставленных в наборе.
Определение эквивалентных биофотонных материалов, способов и наборов находится в пределах уровня квалификации практикующего специалиста в данной области и требует не более чем проведения обычных экспериментов в свете идей настоящего раскрытия.
После ознакомления с настоящим раскрытием специалистам в данной области придут в голову варианты и модификации. Раскрытые признаки можно реализовать в любых комбинациях и подкомбинациях (в том числе нескольких зависимых комбинациях и подкомбинациях) с одним или несколькими другими признаками, описанными в данном документе. Различные признаки, описанные или проиллюстрированные выше, в том числе любые их компоненты, можно объединять или интегрировать в другие системы. Кроме того, некоторые признаки могут быть исключены или не быть реализованы. Примеры изменений, замен и преобразований очевидны специалисту в данной области и могут быть осуществлены без отступления от объема информации, раскрытой в данном документе. Все литературные источники, упоминаемые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте и образуют часть данной заявки.
Практическое применение настоящего раскрытия будет понятным в еще более полной степени из нижеследующих примеров, которые представлены в данном документе только для иллюстрации и не должны толковаться как ограничивающие настоящее раскрытие любым способом.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Получение иллюстративного когезивного биофотонного материала
Когезивный биофотонный материал получали согласно варианту осуществления по настоящему раскрытию и как обобщено в таблице 1.
Таблица 1Композиция когезивного биофотонного материала согласно варианту осуществления по настоящему раскрытию
Ингредиенты
% в композиции (вес/вес)
Вода
60-95
Глицерин
5-15
Пропиленгликоль
2-6
Гиалуронат натрия
2-8
Пероксид мочевины
1-5
Сульфат глюкозамина
0,5-4
Carbopol
0,1-2
Первый хромофор
0,001-0,01
Второй хромофор
0,001-0,01
2
Фазу A получали путем смешивания воды, эозина Y, бенгальского розового и сульфата глюкозамина. К фазе A затем добавляли фазу B (вода, глицерин, пропиленгликоль, пероксид мочевины, Carbopol) и перемешивали до получения светлой вязкой жидкости. Затем к смеси добавляли фазу C (гиалуронат натрия) и перемешивали до получения однородного густого когезивного геля. Этот когезивный однородный гель распределяли по плоской поверхности, накрывали алюминиевым листом и обеспечивали возможность высыхания в течение 24 часов. Через 24 часа полученная в результате мембрана была удобной в обращении, и ее можно было наносить на кожу и снимать, не оставляя остатка или оставляя его небольшое количество. Было обнаружено, что после высушивания в течение 24 часов наблюдалась потеря в весе, составляющая 5-20% от общего веса материала. Мембрану можно было хранить между двумя слоями пищевой пленки, парафина и т.п. При освещении светом (пиковая длина волны 400-470 нм и плотность мощности приблизительно 30-150 мВт/см) в течение 5 минут на расстоянии 5 см от источника света пленка испускала флуоресцентный свет, который улавливался фотоспектрометром (спектрорадиометр SP-100 (SP-100, ORB Optronix)) для определения спектра плотности мощности в зависимости от длины волны, как это проиллюстрировано на фигуре 3. Испускаемый флуоресцентный свет соответствовал зеленой, желтой и оранжевой частям спектра электромагнитного излучения. По меньшей мере частичное фотообесцвечивание хромофоров наблюдали через 5 минут освещения.
Пример 2. Способность биофотонной композиции к индукции ангиогенеза
2
2
2
2
2
2
Способность биофотонной композиции к индукции ангиогенеза оценивали с применением модели кожи человека, содержащей фибробласты и кератиноциты. Композиция представляла собой прозрачный гель, содержащий флуоресцентные хромофоры эозин Y и эритрозин. Вкратце, биофотонную композицию размещали сверху модели кожи человека таким образом, что они были разделены нейлоновым ситом с размером пор 20 микрон. Затем композицию облучали синим светом (‘активирующий свет’) в течение 5 минут на расстоянии 10 см от источника света. Активирующий свет представлял собой свет, испускаемый LED-лампой, имеющий среднюю пиковую длину волны приблизительно 400-470 нм и плотность мощности приблизительно 30-150 мВт/см. На расстоянии 10 см от LED при пиковой длине волны активирующий свет имел мощность, составляющую приблизительно 2-3 мВт/см/нм (приблизительно 2,5 мВт/см/нм), среднюю мощность, составляющую приблизительно 55-65 мВт/см, и плотность энергии через 5 минут облучения, составляющую приблизительно 15-25 Дж/см (приблизительно 16-20 Дж/см). При освещении активирующим светом биофотонная композиция испускала флуоресцентный свет, измеряемый с помощью спектрорадиометра SP-100 (SP-100, ORB Optronix) и проиллюстрированный на фигуре 4. Поскольку композиция обеспечивает возможность активирующему свету проходить через нее, модель кожи практически одновременно освещалась как активирующим светом, так и флуоресцентным светом.
Поскольку биофотонная композиция находилась в ограниченном контакте с клетками, фибробласты и кератиноциты, главным образом, подвергались действию активирующего света и флуоресцентного света, испускаемого биофотонной композицией. Кондиционированную среду от обработанной 3D-модели кожи человека затем наносили на эндотелиальные клетки аорты и пораженные капиллярные эндотелиальные клетки человека от пациентов, страдающих сахарным диабетом, предварительно высеянные на MatrigelTM. Образование трубочек эндотелиальными клетками наблюдали и отслеживали с помощью микроскопического исследования через 24 часа. Кондиционированная среда от 3D-моделей кожи, обработанных путем освещения светом, индуцировала образование эндотелиальных трубочек in vitro, что предполагает непрямой эффект обработки светом (синий свет и флуоресцентный свет) на ангиогенез посредством выработки факторов фибробластами и кератиноцитами. Среду без испытуемых компонентов и кондиционированную среду от необработанных образцов кожи использовали в качестве контроля, и они не индуцировали образование эндотелиальных трубочек.
Пример 3. Профили секреции белков и экспрессии генов при применении биофотонной композиции
3D-модели кожи человека с ранами и без ран (EpiDermFTTM, MatTek Corporation) использовали для оценки способности композиции к запуску различных профилей секреции белков и экспрессии генов. Биофотонная композиция содержала флуоресцентные хромофоры эозин Y и эритрозин. Композицию размещали сверху 3D-моделей кожи человека с ранами и без ран, культивируемых в различных условиях (с факторами роста, с 50% факторов роста и без факторов роста). Модели кожи и композицию разделяли нейлоновым ситом с размером пор 20 микрон. Затем каждую комбинацию модели кожи и композиции облучали синим светом (‘активирующий свет’) в течение 2 минут, при этом свет характеризовался профилем, аналогичным описанному в примере 2. Испускание флуоресцентного излучения показано на фигуре 4. Контроли представляли собой 3D-модели кожи, не освещаемые светом.
Профили экспрессии генов и секреции белков измеряли через 24 часа после воздействия света. Секрецию цитокинов анализировали с помощью чипов с антителами (чипы с антителами RayBio для выявления цитокинов человека), экспрессию генов анализировали с помощью чипа для PCR (PAHS-013A, SABioscience) и цитотоксичность определяли по высвобождению GAPDH и LDH. Результаты (таблицы 2 и 3) показали, что обработка светом способна повышать уровень секретируемых белков и экспрессии генов, вовлеченных в раннюю воспалительную фазу заживления ран, в вставках кожи с ранами и в условиях с достаточным количеством питательных веществ. Интересно, что эффект обработки светом на моделях кожи без ран был намного более слабым на клеточном уровне, чем в случае вставок кожи с ранами, что предполагает эффект обработки светом на клеточном уровне воздействия. По-видимому, обработка модулирует секрецию медиаторов, вовлеченных в воспаление. При обработке светом не наблюдали цитотоксичность.
Таблица 2Перечень белков со статистически значимым различием в соотношении уровней секреции между обработанным и необработанным контролем на день 3. Две стрелки означают, что соотношение было более чем 2-кратным
Среда 1X
Среда 0,5X
Среда 0X
Повышение
ENA78 p=0,0↑↑Il-1R4/ST2 p=0,02 ↑↑MMP3 p=0,01 ↑↑MCP-2 p=0,04 ↑↑
Ангиогенин p=0,03 ↑CXCL16 p=0,04 ↑
Понижение
BMP6 p=0,01 ↓TNFα p=0,005 ↓
BMP6 p=0,02 ↓
Таблица 3Перечень генов со статистически значимым различием в соотношении уровней экспрессии между обработанным и необработанным контролем в течение первых 24 часов. Две стрелки означают, что соотношение было более чем 2-кратным
Среда 1X
Среда 0,5X
Среда 0X
Повышение
CTGF p=0,02 ↑ITGB3 p=0,03 ↑MMP1 p=0,03 ↑MMP3 p=0,01 ↑THBS1 p=0,02 ↑
CTGF p=0,04 ↑ITGB3 p=0,05 ↑MMP1 p=0,02 ↑↑MMP10 p=0,003 ↑↑MMP3 p=0,007 ↑↑MMP8 p=0,02 ↑↑THBS1 p=0,03 ↑
MMP3 p=0,007 ↑↑LAMA1 p=0,03 ↑ITGA2 p=0,03 ↑
Понижение
HAS1 p=0,009 ↓↓NCAM1 p=0,05 ↓↓VCAM1 p=0,03 ↓↓COL7A1 p=0,04 ↓CTNNA1 p=0,03 ↓
NCAM1 p=0,02 ↓↓VCAN p=0,02 ↓LAMC1 p=0,002 ↓COL6A1 p=0,007 ↓MMP7 p=0,003 ↓
Пример 4. Выбор концентрации хромофора в композиции
Спектры флуоресцентного излучения биофотонных материалов с различными концентрациями хромофоров исследовали с использованием спектрофотометра и активирующего синего света. Иллюстративные спектры флуоресцентного излучения эозина Y и флуоресцеина представлены на фигурах 5а и 5b, соответственно. Обнаружили, что интенсивность флуоресцентного излучения, испускаемого хромофорами, быстро возрастала с повышением концентрации, но это возрастание замедлялось с выходом на плато при дальнейшем повышении концентрации. Интенсивность активирующего света, проходящего через композицию, снижается с повышением концентрации хромофоров в композиции, поскольку больше света поглощается хромофорами. Таким образом, концентрацию хромофоров в биофотонных материалах по настоящему раскрытию можно выбрать в соответствии с необходимыми соотношением и уровнем активирующего света и флуоресцентного излучения, которое обрабатывает ткань, исходя из данного примера. Толщину биофотонного материала также можно модулировать для регулировки обработки тканей светом, а также оптических свойств композиции, таких как прозрачность.
Пример 5. Синергическая комбинация эозина Y и флуоресцеина
Оценивали фотодинамические свойства (i) натриевой соли флуоресцеина в концентрации приблизительно 0,09 мг/мл, (ii) эозина Y в концентрации приблизительно 0,305 мг/мл и (iii) смеси натриевой соли флуоресцеина в концентрации приблизительно 0,09 мг/мл и эозина Y в концентрации приблизительно 0,305 мг/мл в геле (содержащем приблизительно 12% пероксида карбамида). Использовали спектрометр Flexstation 384 II со следующими параметрами: режим флуоресцентного излучения, возбуждение при 460 нм, спектры испускания 465-750 нм. На фигурах 6a и 6b, соответственно, показаны спектры поглощения и испускания, которые указывают на перенос энергии между хромофорами в комбинации. Есть достаточно оснований предполагать, что данный перенос энергии также может происходить в биофотонных материалах по настоящему раскрытию.
Пример 6. Синергическая комбинация эозина Y, флуоресцеина и бенгальского розового
Оценивали фотодинамические свойства (i) бенгальского розового в концентрации приблизительно 0,085 мг/мл, (ii) натриевой соли флуоресцеина в конечной концентрации приблизительно 0,44 мг/мл, (iii) эозина Y в концентрации приблизительно 0,305 мг/мл и (iv) смеси (i), (ii) и (iii) в геле (содержащем приблизительно 12% пероксида карбамида) (набор A). Использовали спектрометр Flexstation 384 II со следующими параметрами: режим флуоресцентного излучения, возбуждение при 460 нм, спектры испускания 465-750 нм. На фигурах 7a и 7b, соответственно, показаны спектры поглощения и испускания, которые указывают на перенос энергии между хромофорами в комбинации хромофоров. Есть достаточно оснований предполагать, что данный перенос энергии также может происходить в биофотонных материалах по настоящему раскрытию.
Перенос энергии также наблюдали между эозином Y и бенгальским розовым; флоксином B и эозином Y; флоксином B, эозином Y и флуоресцеином, среди прочих комбинаций. Есть достаточно оснований предполагать, что перенос энергии также может происходить в биофотонных материалах по настоящему раскрытию.
Пример 7. Способность биофотонной композиции к индукции образования коллагена
Биофотонную композицию, содержащую 0,01% эозина Y и 0,01% флуоресцеина в матрице-носителе (1,8% гель Carbopol), оценивали в отношении способности к индукции образования коллагена. Дермальные фибробласты человека высевали в чашки со стеклянным дном с лунками (MatTek). Количество клеток на лунку составляло приблизительно 4000. Через 48 часов чашки со стеклянным дном переворачивали, и клетки обрабатывали через стеклянное дно следующим образом: (i) без света (контроль), (ii) путем воздействия солнечного света в течение приблизительно 13 минут в полдень (контроль), (iii) композицией, нанесенной на стеклянное дно лунки с противоположной стороны от клеток (без воздействия света), (iv) композицией, нанесенной на стеклянное дно лунки с противоположной стороны от клеток, и при воздействии солнечного света в течение приблизительно 13 минут в полдень, и (v) композицией, нанесенной на стеклянное дно лунки с противоположной стороны от клеток и освещении синим светом. В случае (iii), (iv) и (v) непосредственный контакт между клетками и композицией отсутствовал. В случае (iv) клетки подвергались воздействию света, испускаемого композицией эозина Y и флуоресцеина и проходящего через нее, при воздействии солнечного света. В случае (iv) наблюдалось частичное фотообесцвечивание, а в случае (v) - полное фотообесцвечивание. После обработки клетки промывали и инкубировали в стандартной питательной среде в течение 48 часов. Затем в образцах надосадочной жидкости проводили анализ коллагена с помощью способа с использованием пикросириуса красного. Он заключался в добавлении в надосадочную жидкость раствора красителя сириус красный в пикриновой кислоте, инкубировании с легким перемешиванием в течение 30 минут с последующим центрифугированием с образованием осадка. Осадок промывали с помощью сначала 0,1 н. HCl, а затем 0,5 н. NaOH для удаления несвязанного красителя. После центрифугирования образец данной суспензии прочитывали при 540 нм в отношении коллагена I типа. Результаты показаны в таблице 4.
Таблица 4Количественное сравнение концентрации коллагена I типа в надосадочной жидкости, полученной при культивировании дермальных фибробластов человека, на которые воздействовали следующим образом: (i) без света (контроль), (ii) путем воздействия солнечным светом в течение приблизительно 13 минут в полдень (контроль), (iii) любым светом, испускаемым композицией эозина Y и флуоресцеина, через стеклянную перегородку (без воздействия активирующего света), (iv) любым светом, испускаемым композицией эозина Y и флуоресцеина и проходящим через нее, через стеклянную перегородку при освещении путем воздействия солнечным светом в течение приблизительно 13 минут в полдень, и (v) светом, испускаемым композицией и проходящим через нее, через стеклянную перегородку при освещении синим светом. ++ означает уровни коллагена, приблизительно в два раза превышающие +, а +++ означает уровни коллагена, приблизительно в три раза превышающие +
Без света (контроль)
Только солнечный свет (отдельно)
Эозин Y и флуоресцеин – без света
Эозин и флуоресцеин – солнечный свет
Эозин и флуоресцеин – синий свет
Образование коллагена
+
+
++
+++
+++
Выявили статистически значимое различие между уровнями коллагена, образование которого было индуцировано композицией эозина Y и флуоресцеина, которую подвергали воздействию солнечного света, в сравнении с контролями без света и с обработкой только солнечным светом. Также выявили статистически значимое различие между уровнями коллагена, образование которого было индуцировано композицией, которую подвергали воздействию синего света, в сравнении с контролями без света и с обработкой только солнечным светом. Образование коллагена свидетельствует о способности к восстановлению тканей, включающему упрочнение грануляционной ткани и уменьшение размера раны. Это также связано с уменьшением выраженности мелких морщинок, уменьшением размера пор, улучшением текстуры и улучшением прочности на растяжение интактной кожи.
Есть достаточно оснований ожидать достижения таких же или аналогичных биофотонных эффектов с помощью когезивного биофотонного материала по настоящему раскрытию, обладающего свойствами испускания света, практически аналогичными или эквивалентными свойствам композиций, описанных в примерах 2, 3 и 7.
Пример 8. Получение иллюстративного когезивного биофотонного материала на кремнийорганической основе
Согласно вариантам осуществления по настоящему раскрытию получали когезивные биофотонные мембраны, включающие кремнийорганические мембраны, содержащие в своем составе хромофоры, в частности, водорастворимые хромофоры эозин Y и флуоресцеин. В основе биофотонных мембран лежит коллоидная система, содержащая водную фазу солюбилизированных хромофоров в твердой кремнийорганической фазе (микроэмульсию). Когезивную биофотонную мембрану получали путем смешивания основания (B), содержащего (i) диметилсилоксан с диметилвиниловыми концевыми группами, (ii) диметилвинилированный и триметилированный диоксид кремния и (iii) тетра(триметоксисилокси)силан в этилбензоле, с отвердителем (C), содержащим (i) сополимер диметилсилоксана и метилгидросилоксана, (ii) диметилсилоксан с диметилвиниловыми концевыми группами, (iii) диметилвинилированный и триметилированный диоксид кремния и (iv) тетраметилтетравинилциклотетрасилоксан в этилбензоле (оба в жидкой форме из набора кремнийорганических эластомеров Sylgard 184, Dow Corning Corp, Ltd). При смешивании в соотношении 10 (B): 1 (C) смесь отверждается в упругий материал. Полученный материал представлял собой эластичный и прозрачный/полупрозрачный эластомер. Также применяли стабилизатор для стабилизации эмульсии и предотвращения разделения фаз. В одном примере в качестве стабилизатора применяли карбоксиметилцеллюлозу (CMC) (приблизительно 2%). В другом примере в качестве стабилизатора применяли желатин.
В одном варианте осуществления 9,4 г основания смешивали с 0,94 г отвердителя и к этой смеси добавляли 2 мл 2% раствора CMC (18 вес.%), содержащего 0,327 мг (0,011 вес.% в водной фазе) эозина Y и 0,327 мг (0,011 вес.% в водной фазе) флуоресцеина. Полную смесь энергично эмульгировали в течение приблизительно 15 минут и выливали в чашку Петри для отверждения при 35°C в течение приблизительно 16 часов с образованием полупрозрачной/прозрачной мембраны, содержащей кремнийорганическую матрицу с включенными каплями хромофора в фазе CMC. В другом варианте осуществления в качестве стабилизатора применяли 2 мл раствора желатина (5%) вместо CMC. В этом случае также образовывалась полупрозрачная/прозрачная мембрана, содержащая кремнийорганическую матрицу с включенными каплями хромофоров в фазе желатина. В обоих случаях получали мембрану толщиной 2 мм, хотя будет понятно, что толщину мембраны можно регулировать за счет объема выливаемого раствора. В обоих случаях мембраны можно наносить на ткань (кожу человека) и удалять с нее в виде одного куска.
Будет понятно, что можно применять другие стабилизаторы, включающие, без ограничения, метилцеллюлозу или гидроксиэтилцеллюлозу. Можно применять другие концентрации желатина, как, например, от приблизительно 1 до приблизительно 20 вес.%. Общее весовое процентное содержание водной фазы может варьировать в диапазоне от приблизительно 2 вес.% до приблизительно 40 вес.%.
Когда биофотонные мембраны освещали синим светом, хромофоры поглощали и испускали свет. С течением времени освещения наблюдали по меньшей мере частичное фотообесцвечивание хромофоров. Когда водорастворимые флуоресцентные хромофоры были непосредственно включены в состав кремнийорганической мембраны (т.е. в качестве единой фазы), они не поглощали и не испускали свет. Авторы настоящего изобретения полагают, что их включение в кремнийорганическую мембрану в виде водной фазы создавало подходящую среду, обеспечивающую возможность биофотонной активности. Вместо жидкой фазы водорастворимые хромофоры также могли быть непосредственно окружены любой другой средой, обеспечивающей возможность поглощения и испускания света, такой как гель или вода, или адсорбированы на тонкодисперсных твердых частицах, таких как, без ограничения, частицы диоксида кремния и гидроксиапатита.
Вышеописанный пример можно также продемонстрировать с помощью любых других жирорастворимых полимеров или матриц вместо кремнийорганических.
Пример 9. Получение иллюстративного когезивного биофотонного материала на желатиновой основе
Согласно другому варианту осуществления настоящего раскрытия получали когезивный биофотонный материал, содержащий когезивную желатиновую матрицу с включенными в нее хромофорами. В типичном способе получения 10 г желатина диспергировали в 50 мл деионизированной воды, затем нагревали до около 65°C в горячей водяной бане при непрерывном перемешивании до полного растворения желатина. Пока температура снижалась до около 40°C, к раствору желатина добавляли 0,5 мл раствора эозина Y (10,9 мг/мл) и полученный в результате раствор желатина (20% вес/объем), содержащий эозин Y, выливали в чашку Петри и охлаждали до комнатной температуры с образованием гидрогелевой мембраны из желатина, содержащей эозин Y. Получали прозрачную упругую мембрану толщиной 2 мм. Мембрану можно было наносить на ткань и удалять с нее в виде одного куска. Когда желатиновую мембрану освещали синим светом, хромофор поглощал и испускал свет. После облучения наблюдали по меньшей мере частичное фотообесцвечивание хромофора внутри когезивной мембраны. Аналогичную снимающуюся мембрану также получали при использовании желатиновых матриц, содержащих более 5 вес.% желатина. Cнимающиеся биофотонные мембраны, содержащие приблизительно <5 вес.% желатина, можно было получать путем добавления химических сшивателей, таких как глутаровый альдегид или глиоксаль. Аналогичные результаты также получали при использовании хитозана в качестве когезивной матрицы вместо желатина.
Пример 10. Измерение прочности на растяжение
Прочность на растяжение определенных вариантов осуществления когезивных биофотонных материалов на кремнийорганической и желатиновой основе, образованных согласно примерам 8 и 9, измеряли согласно следующему способу. Прямоугольные испытуемые образцы размером 50 мм × 10 мм, имеющие толщину 2 мм, получали на основе кремнийорганических и желатиновых мембран из примеров 8 и 9, а также мембран без хромофора(ов). Длину, ширину и толщину образца проверяли в 3 точках для каждого параметра с помощью штангенциркуля с нониусом и применяли для расчета площади поперечного сечения образцов.
Каждый конец образца плотно фиксировали между зажимами с помощью резинового захвата на 15 мм, соединенного со стальным тросом на 1/16’’. Данную конструкцию образец/зажимы устанавливали вертикально в жестком каркасе, изготовленном из стальных труб. Верхний трос был закреплен на ручном храповом устройстве для отведения верхнего троса от нижнего троса с помощью лебедки, а нижний трос был прикреплен к грузу. Груз помещали на точные весы, которые устанавливали вертикально под ручным храповым устройством. Затем образец между зажимами натягивали при устойчивой низкой скорости с помощью лебедки. Силу, необходимую для деформации образца, измеряли по уменьшению веса, измеряемого на весах, по сравнению с весом при исходной длине. Исходный уровень измеряли путем ослабления натяжения образца таким образом, что вес, измеряемый на весах, был максимальным. Затем верхний трос оттягивали от нижнего троса с помощью храпового механизма, пока на шкале не стало наблюдаться уменьшение веса. Эту точку считали исходным уровнем, и регистрировали показания весов, а длину образца (расстояние между зажимами) измеряли с помощью штангенциркуля с нониусом. Данную длину определяли как начальную длину образца. Для натяжения образца затем ступенчато активировали храповик, при этом на каждом этапе до разрушения образца регистрировали показания весов и длину образца. Отсутствие соскальзывания с захвата подтверждали путем проверки стабилизации измеренного веса и с помощью визуальных индикаторов на образцах.
Типичные кривые зависимости деформации от напряжения для мембран на кремнийорганической и желатиновой основе показаны на фигурах 8a и 8b, соответственно. Кремнийорганические мембраны с хромофорами и без них и с различными загустителями имели практически аналогичные свойства при растяжении. Желатиновые мембраны с хромофорами и без них также имели практически аналогичные свойства при растяжении. Мембраны на желатиновой основе имели прочность на растяжение, составляющую приблизительно 0,01 МПа (±10%) (100 кПа), и модуль упругости (тангенс угла наклона кривой зависимости деформации от напряжения), составляющий приблизительно 0,01 МПа (±10%) (100 кПа). Мембраны на кремнийорганической основе были более плотными, чем мембраны на желатиновой основе, и имели средний модуль упругости, составляющий приблизительно 1,11 МПа (±10%) (1110 кПа). Он находился в пределах диапазона, описываемого в литературе, составляющего приблизительно 1,2-1,8 МПа. Измеренная прочность на растяжение составляла 0,405 МПа (826 г) в связи с соскальзыванием с захвата, но по ожиданиям на основании литературных данных об отвержденных кремнийорганических соединениях должна составлять до приблизительно 8 МПа.
Данная методика основывалась на принципе действия, сходном с таковым для способов испытания на растяжение от Американского общества по испытанию материалов, таких как ASTM D638, ASTM D882 и ASTM D412. Однако, в данном примере вместо пневматического воздействия для растяжения образца применяли гравитацию.
Пример 11. Измерение прочности сцепления
2
Прочность сцепления определенных вариантов осуществления когезивных биофотонных материалов, образованных согласно примерам 8 и 9, измеряли согласно следующему способу. Образцы получали, как описано в примере 10. Один конец каждого образца прикрепляли к зажиму с помощью резинового захвата на 15 мм, соединенного с одним концом стального троса на 1/16’’. Другой конец троса прикрепляли с помощью шкива с низким коэффициентом трения к грузу, помещенному на весы. Образец накладывали горизонтально на кожу внутренней поверхности предплечья добровольца. Затем на образец помещали груз известного веса, соответствующий образцу по площади поверхности, для приложения однородной и известной силы, направленной вниз, к образцу, контактирующему с кожей. Нормальную силу Fn (силу, прикладываемую со стороны каждой из поверхностей к другой в перпендикулярном направлении к поверхности) рассчитывали путем умножения общего веса образца и груза на образце на гравитационную постоянную g (9,8 м/с). Предплечье с образцом, на который был положен груз, затем оттягивали от троса, пока образец не соскальзывал с поверхности кожи. Вес, регистрируемый весами в этот момент времени, применяли в расчетах путем умножения на g с получением силы трения (Ff) (силы, необходимой для преодоления трения между образцом и кожей). Затем можно было рассчитать коэффициент трения образца с применением Ff≤μFn (закона трения Кулона).
В среднем мембраны на кремнийорганической основе имели коэффициент трения, составляющий приблизительно 1,43, а мембраны на желатиновой основе имели коэффициент трения, составляющий приблизительно 1,04. Эти значения можно преобразовать в вес, необходимый для срывания образца с испытательной поверхности, путем умножения коэффициента трения на вес образца. Так, для мембран на кремнийорганической основе для срывания мембран с кожи необходим вес 1,50 г. Как видно из фигуры 8a, это значение соответствует удлинению приблизительно на 0,1% и намного ниже их прочности на растяжение. Для мембран на желатиновой основе для срывания мембран с кожи был необходим вес, составляющий приблизительно 1,04 г. Как видно из фигуры 8b, это значение соответствует удлинению приблизительно на 1,5% и намного ниже их прочности на растяжение (соответствующей 24,12 г). Таким образом, все из мембран на кремнийорганической основе и мембран на желатиновой основе согласно примерам 8 и 9 были снимающимися.
Пример 12. Демонстрация свойств снимаемости когезивных биофотонных материалов по настоящему раскрытию
Биофотонные материалы, описанные в примерах 1, 8 и 9, оценивали в отношении снимаемости путем нанесения их на кожу добровольцев и снятия рукой. Все мембраны можно было снимать, повторно наносить и вновь снимать, не повреждая мембраны и не оставляя остатков на коже добровольцев.
Пример 13. Исследования клеток
Определенные варианты осуществления когезивных биофотонных материалов согласно примеру 8 оценивали в отношении их способности к модулированию воспаления, в частности, секреции цитокинов IL6 и IL8. Клетки HaCaT применяли в качестве общепринятой модульной системы in vitro для оценки модулирования секреции этих воспалительных цитокинов. Для модулирования секреции IL6 и IL8 клетками HaCaT применяли нетоксичную концентрацию IFNγ.
2
Оценивали кремнийорганические мембраны, содержащие водную фазу эозина Y и флуоресцеина и содержащие CMC или желатин в водной фазе. Противовоспалительный эффект дексаметазона при концентрации 5 мкМ применяли в качестве положительного контроля. Материалы освещали синим светом в течение 90 секунд на расстоянии 5 см при плотности энергии, составляющей приблизительно 11,5 Дж/см. Количественную оценку цитокинов проводили с помощью ELISA цитокинов в надосадочной жидкости культуры через 24 часа после обработки. Количество секретируемых цитокинов нормализовали по жизнеспособности клеток. Ни для одного из испытуемых образцов не наблюдался токсический эффект, что было определено по жизнеспособности клеток при помощи спектрофотометрического оценивания количества жизнеспособных клеток через 24 часа после обработки. Все тестируемые мембраны обеспечивали модулирование с понижением секреции IL6 и IL8 в клетках HaCaT, стимулированных с помощью IFNγ.
Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено конкретными вариантами осуществления, описанными и проиллюстрированными в данном документе, но включает все модификации и варианты, находящиеся в пределах объема настоящего изобретения, который определен прилагаемой формулой изобретения.