Неинвазивный способ определения концентрации глюкозы в крови
NON-INVASIVE METHOD FOR DETERMINING BLOOD GLUCOSE CONCENTRATION

Изобретение относится к области медицины, в частности к эндокринологии, и может быть использовано для мониторинга концентрации глюкозы в крови.
1,65⋅K
l,5⋅K1
Известен способ неинвазивного определения концентрации глюкозы в крови [см. Патент №2198586 (РФ), А61В 5/022, №2000123186 / Эльбаев А.Д.; Акаева С.А.; Курданов Х.А. - 2003], в котором измеряют систолическое и диастолическое артериальное давление натощак и после приема пищи. Рассчитывают содержание глюкозы в крови в ммоль/л натощак (Р) и после приема пищи (Р1) по формулам: P=0,37⋅Е, где E - постоянная, Е=2,71828, P1=0,65⋅E, где Е - постоянная, Е=2,71828, К и К1 - коэффициенты корреляции, которые определяют как отношение среднеарифметического значения систолического артериального давления к среднеарифметическому значению диастолического артериального давления, измеренным на обеих руках пациента натощак (К) и после приема пищи (К1).
Недостаток: способ не позволяет достичь желаемой точности и не позволяет осуществлять непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови.
Известен способ для неинвазивного определения глюкозы в частях человеческого тела [см. патент 5795305 (US), 60/549/ Ok-Kyung Cho, Birgit Holzgreve, 18.08.98]. Используют высокоточные измерения температуры участка тела, инфракрасного излучения данного участка и теплопроводности кожи на данном участке для определения концентрации глюкозы. Анализ основан на математических методах экстраполяции и не принимает в расчет воздействия внешних факторов на изменение температуры тела.
Недостатком этого способа является отсутствие математической модели углеводного обмена. Алгоритм связывает только текущую концентрацию глюкозы в крови с текущей температурой, а значит, способ не предназначен для длительного мониторинга, а также не учитывает влияния индивидуальных факторов на изменение температуры.
g
g
1
2
1
mn
T
2
П
mn
П
Т
П
mn
ТП
ТП
П
За прототип принят способ неинвазивного контроля уровня глюкозы в крови [см. патент 2180514 (РФ), А61В 5/01 №2001101121/14 / Шмелев В.М., Бобылев В.М. - 20.03.2002], в котором определяют концентрацию глюкозы в крови с помощью измерительного устройства, при этом проводят непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови путем измерения в области поверхностных вен головы тепловых потоков датчиком измерительного устройства, а концентрацию глюкозы (X*) определяют по формуле X*=X*+X*, где X*=W(s)X*, X*=КW(s)X*, где Х* - безразмерное отклонение температуры от установившегося значения, Х* - безразмерное отклонение теплового потока от установившегося значения, W(s)=1/(Ts+1) - передаточная функция концентрации глюкозы в крови по температуре и тепловому потоку, Т - экспериментально определяемая постоянная времени переходного процесса, К - экспериментально определяемый безразмерный коэффициент, s=d/dt - оператор дифференцирования.
Недостатком прототипа является низкая метрологическая эффективность из-за высокой погрешности в широком диапазоне информативных параметров измерения, обусловленной фиксированной статистической градуировочной характеристикой.
Технической задачей способа является повышение метрологической эффективности за счет исключения методической и динамической погрешностей для автоматизации компьютерных анализаторов глюкозы в адаптивном диапазоне нормируемых мер.
Техническая задача достигается неинвазивным определением концентрации глюкозы крови по глюкограмме, калибруемой в нормированных границах адаптивного диапазона оптимальными максимальными температурами термограмм известных пациентов.
i
1
2
1
0
0
j
1
2
1
1. В неинвазивном способе определения концентрации глюкозы в крови, заключающемся в том, что накладывают термисторы над поверхностной веной головы испытуемого и измеряют температуру и концентрацию глюкозы в крови, в отличие от прототипа определяют концентрацию глюкозы крови по двум калибровочным характеристикам: глюкограмме и термограмме, параметры которых априори отождествляют с верхней и нижней границами адаптивного диапазона двух известных пациентов с нормированными параметрами, параметры термограммы: постоянную времени Т и максимальную температуру Е, находят по измеренным избыточным температурам U для i=1, 2 в два момента времени t и бинарный t=2t, параметрами глюкограммы служат: предельная температура E и предельная концентрация глюкозы P крови, которые регистрируют по измеренным концентрациям глюкозы P, где j=1, 2 для двух максимальных температур E и кратной E=nE термограммы U(t)
с тождественными границам диапазона параметрами: постоянной времени T и максимальной температурой E
2. В способе по п.1, в отличие от прототипа, глюкограмма
0
0
отражает физику натурного эксперимента с тождественными границам диапазона параметрами: предельной температурой Е и предельной глюкозой Р
Сущность предлагаемого способа поясняется на фиг.1-8.
Предлагаемый способ перед измерением включает 2 этапа: 1 - калибровку параметров термограммы и 2 - калибровку параметров глюкограммы.
1 этап
а) При обследовании пациента натощак накладывают термисторы над поверхностной веной головы и измеряют значение температуры  (фиг. 1, правая шкала) в начальный момент времени. Избыточные температуры (фиг. 1, левая шкала), с учетом начальной температуры , определяются соотношением:
i
1
2
1
б) После принятия пациентом глюкозосодержащей пищи регистрируют изменение температуры U для i=1, 2 в течение времени t и бинарного t=2t, по которым рассчитывают предельные параметры термограммы (фиг. 1).
в) Предельные параметры находят априори для известных пациентов с нормированными границами адаптивного диапазона калибровочной характеристики температуры U от времени t (термограмме):
с учетом параметров: Е - максимальная температура и Т - постоянная времени.
Закономерности параметров Е и Т тождественны оптимальным эквивалентам (фиг. 1, прямые 2, 3) термограммы (2), которые интегрируют переменные температуры U и времени t:
что доказывают предельные решения
Постоянную времени T термограммы (2) находят из системы уравнений:
2
1
Поделим второе уравнение системы (3) на первое, учитывая, что t=2t:
После сокращения на знаменатель и логарифмирования находим параметр термограммы Т - постоянную времени:
Максимальную температуру Е термограммы (1) определяют из инверсной относительно (3) системы уравнений:
После деления второго уравнения системы (5) на первое
учитывая бинарность интервалов , получим логарифмическое уравнение:
что соответствует после экспоненцирования квадратному уравнению:
Раскрывая скобки и сокращая единицы и знаменатель Е, находим алгоритм оптимизации второго параметра калибровочной характеристики термограммы E - максимальную температуру:
Максимальные температуры (6) термограммы (2) служат на 2 этапе нормированными границами адаптивного диапазона исследуемой глюкограммы для ее отождествления с эквивалентом натурного эксперимента за счет нахождения оптимальных параметров эталонной глюкограммы.
2 этап
а) Определяют концентрацию Р глюкозы крови через максимальную температуру Е по калибровочной характеристике глюкограммы, ммоль/л:
0
0
с учетом информативных параметров: Р - предельная глюкоза крови и Е - предельная температура (см. фиг 2).
0
0
Закономерности параметров Р (фиг. 2, прямая 2) и Е (фиг. 2, прямая 3) тождественны оптимальному эквиваленту глюкограммы (7):
что доказывают предельные решения
1
2
1
2
1
1
2
2
0
0
б) Калибровочную характеристику (7) вводят априори для двух известных пациентов с нормированными границами адаптивного диапазона концентрации глюкозы P, P крови, для которых определяют максимальные температуры E, E на первом этапе. По двум известным концентрациям глюкозы и регистрируемым максимальным температурам P, E и P, E находят предельную глюкозу Р крови и предельную температуру Е (фиг. 2).
0
Параметр глюкограммы (7) предельную температуру Е находят из системы уравнений
Поделим второе уравнение системы (8) на первое
0
и после логарифмирования находим предельную температуру Е глюкограммы:
0
Предельную глюкозу Р определяют из инверсной относительно (8) системы уравнений
после деления второго уравнения системы (10) на первое
Принимая во внимание кратность отношения , получим логарифмическое уравнение
что соответствует после экспоненцирования степенному уравнению
После деления на знаменатель понижают на единицу степень
0
и находят второй параметр глюкограммы Р - предельную глюкозу
К преимуществам предлагаемого способа диагностики по сравнению с прототипом относится повышение точности способа за счет исключения методической и динамической погрешностей посредством калибровки глюкограммы в нормированных границах адаптивного диапазона оптимальными максимальными температурами термограмм известных пациентов.
Докажем метрологическую эффективность предлагаемого способа относительно прототипа по достоверности измерений в адаптивном диапазоне для исследуемой зависимости.
1. Оценка методической погрешности
а) Термограмма (фиг. 1 и фиг. 3, кривые 1, 2)
1
2
i
1
Для первого пациента найдем по бинарным интервалам t=1800, t=3600 измеренные температуры ,  (фиг. 1), с учетом начальной температуры  избыточные температуры U=0,422, 0,578 по алгоритмам (4) и (6) оптимальные параметры Е=0,668, Т=1800 термограммы (фиг. 3).
1
j
По найденным параметрам Е и Т для первого пациента находим из (2) калибровочную характеристику U:
1
2
i
i
2
Для второго пациента найдем по бинарным интервалам t=1800, t=3600 измеренные температуры и ,  (фиг. 1) с учетом начальной температуры U=36° избыточные температуры U=0,495, 0,677 по алгоритмам (4) и (6) оптимальные параметры Е=0,783, Т=1800 термограммы.
2
j
По найденным параметрам Е и T для второго пациента находим (фиг. 3, кривая 2) из (2) калибровочную характеристику U:
э
i
i
Оценим достоверность (фиг.4) эталонной (экспериментальной) U (фиг. 3 кривая 1) относительно калибровочной характеристики U (фиг. 3 кривая 2) по относительной погрешности ε:
Систематизируем результаты в табл.1 для анализа методической погрешности термограммы инновации (u) и прототипа (n) по эффективности
ju
ju
jn
jn
Табл. 1 показывает, что параметры инновации E и T однозначно определяют термограммы с минимальной погрешностью не более 0,12% и 0,06% (фиг. 4), а у прототипа E и Т погрешность определения 5%. Тогда эффективность (12а) калиброванной термограммы предлагаемого решения отличается в 42-83 раза, т.е. на два порядка выше прототипа, регламентированного статистическим анализом множества ненормированных переменных по жесткой градуировочной характеристике среднестатистического фантома.
б) Глюкограмма
1
2
1
2
0
0
Найдем для известных значений Р=3,1, Р=4,7 и определенных максимальных значений температуры Е=0,668, Е=0,783 по алгоритмам (9) и (11) оптимальные параметры Е=0,276 и Р=0,276 глюкограммы (фиг. 5, кривая 1).
0
0
j
По найденным параметрам Е и Р находим из (7) калибровочную характеристику P (фиг. 5, кривая 2):
з
j
Оценим достоверность (фиг.6) глюкограмм эталонной (экспериментальной) Р (фиг.5, кривая 1) относительно калибровочной характеристики (фиг.5, кривая 2) и прототипа Р (фиг.5, кривая 3) по относительной погрешности ε:
Для анализа глюкограмм систематизируем данные в табл. 2.
0
0
1
2
Табл. 2 показывает, что параметры Е и Р однозначно определяют эталонную и откалиброванную глюкограммы с минимальной методической погрешностью не более 0,035% (тождественно фиг. 4), тогда как у прототипа погрешность определения 5% в диапазоне (Е-Е) здорового пациента и 500% в группах риска (фиг. 6) из-за статистического анализа с линейной аппроксимацией (фиг. 5, график 3).
2. Оценка динамической погрешности
a) Термограмма
1
Динамическая погрешность (фиг. 7) определяется нелинейностью η термограмм, регламентируемой отношением интервалов времени переменных t прототипа и нормированной постоянной времени предлагаемого решения T (фиг. 1, 3):
1u
Нелинейность (14) заявляемого решения η тождественна единичному эквиваленту (фиг. 7, кривая 1), т.к.
В прототипе используются ненормированные переменные времени t:
а нелинейности термограмм (фиг. 1) прототипа изменяются по логарифмическому закону
Воспроизводимость результатов термограммы (фиг. 3) представлена в табл. 3.
i
i
Из табл. 3 видно, что в предлагаемой инновации параметры Е, T=const (фиг. 1) нормированы границами адаптивного диапазона известных пациентов. Нелинейность предлагаемого решения регламентирована единичному эквиваленту (фиг. 7, прямая 1) в отличие от переменной нелинейности прототипа, изменяющейся по логарифмическому закону из-за множества ненормированных переменных термограмм t, U (фиг. 7, кривая 2).
б) Глюкограмма
2
0
Динамическая погрешность определяется нелинейностью η глюкограмм (фиг. 5), определяемой отношением концентраций глюкозы Р прототипа и нормированной предельной глюкозы предлагаемого решения Р.
2u
Нелинейность (15) заявленного решения η тождественна единичному эквиваленту (фиг. 8, прямая 1), т.к.
В прототипе используются ненормированные значения концентраций глюкозы Р:
а нелинейности прототипа изменяются по экспоненциальному закону (фиг. 8, кривая 2)
Воспроизводимость результатов термограммы представлена в табл.4.
0
0
i
i
Из табл. 4 следует, что в предлагаемой инновации параметры E, P=const нормированы границами адаптивного диапазона известных пациентов. Нелинейность предлагаемого решения регламентирована единичному эквиваленту (фиг. 8, прямая 1) в отличие от переменной нелинейности прототипа, изменяющейся по экспоненциальному закону (фиг. 8, кривая 2) из-за множества ненормированных переменных термограмм Е, Р.
3. Оценка ширины диапазона
D
u
n
Эффективность по диапазону η - это отношение диапазона D предлагаемой инновации к диапазону D прототипа (см. фиг. 5, графики 2, 3):
Из формулы (16) видно, что эффективность по диапазону предлагаемой инновации минимум в 5 раз превосходит эффективность по диапазону прототипа.
4. Оценка оперативности
n
Повышение оперативности предлагаемой инновации доказывает эффективность времени измерения t. В предлагаемом способе t≤Т измерения не превышает постоянную времени (фиг. 1), а для прототипа в 3-5 раз больше t=(3-5)Т для определения максимальной температуры с погрешностью 5-1%.
Из эффективности по времени  для погрешности (5-1)% следует, что оперативность предлагаемого способа в 3-5 раз выше известных способов.
Таким образом, неинвазивное определение концентрации глюкозы крови по глюкограмме, калибруемой в нормированных границах адаптивного диапазона оптимальными максимальными температурами термограмм известных пациентов, в отличие от известных решений снижает методическую и динамическую погрешности на несколько порядков при увеличении оперативности не менее чем в 3 раза, что в итоге повышает метрологическую эффективность определения концентрации глюкозы по температуре с априори заданной точностью для автоматизации компьютерных анализаторов в адаптивном диапазоне нормируемых мер.