Роль нейрогуморальной регуляции в сохранении бронхиального тонуса в норме и у больных бронхиальной астмой (обзор литературы)

УДК 616.248:616.833:577.218

Д.Е.Наумов, А.Б.Пирогов, Е.В.Ушакова

РОЛЬ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ В СОХРАНЕНИИ БРОНХИАЛЬНОГО ТОНУСА В НОРМЕ И У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН,

Благовещенск

РЕЗЮМЕ

В настоящей работе представлены современные сведения, касающиеся нервной и гуморальной регуляции бронхиального тонуса. Затронута роль симпатоадреналовой, парасимпатической, неадренергической нехолинергической нервных систем, а также гипоталамо-гипофизарно-

надпочечниковой системы в регуляции и сохранении бронхиального тонуса в норме, и при патологии дыхательных путей на примере бронхиальной астмы. Описаны эффекты и принципы меж-системных взаимодействий с учетом характера и выраженности дезинтегративных нарушений на центральном и периферическом уровнях регуляции.

Ключевые слова: бронхиальная астма,

нейрогуморальная регуляция, тонус

дыхательных путей.

SUMMARY

D.E.Naumov, A.B.Pirogov, E.V.Ushakova

THE ROLE OF NEUROHUMORAL REGULATION IN BRONCHIAL TONUS

MAINTENANCE IN NORMAL CONDITIONS AND IN PATIENRS WITH BRONCHIAL ASTHMA

Modern knowledge about nervous and humoral regulation of bronchial tonus is presented. The role of sympathoadrenal, parasympathetic, nonadrenergic noncholinergic nervous systems as the hypothalamo-hypophyso-adrenal system in regulation and maintenance of bronchial tonus in bronchial asthma is broached. The effects and principles of intersystem relationships taking into account the character and intensity of disintegration disturbances on the central and peripheral levels of regulation is described.

Keywords: bronchial asthma, neurohumoral regulation, airway tonus.

Тонус бронхиальной мускулатуры регулируется и поддерживается многими внутренними механизмами и зависит от внешних факторов. Среди внутренних путей регуляции можно выделить основные: гуморальный, реализующийся через эффекты биологически активных веществ - нейромедиаторов и гормонов, таких как: катехоламины, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, половые гормоны, натрийуретический пептид, ангиотензин II, эндоте-лины и др., и нейрогенный, представленный вегетативной (парасимпатической, симпатической) нервной системой и неадренергической - нехолинергической

(НАНХ) системой. Кроме того, эффект на бронхи могут оказывать медиаторы воспаления (лейкотрие-ны, простагландины, гистамин и др.), секретируемые иммунокомпетентными клетками. Под внешними факторами понимаются физические свойства вдыхаемого воздуха (такие как температура), его химический состав, наличие биогенных примесей [38].

Г лавная роль в формировании и поддержании тонуса гладкой мускулатуры отводится центральным и периферическим звеньям нейрогуморального комплекса (см. рис). Среди них ведущее место занимает активирующее холинергическое влияние парасимпатической иннервации. Снижающие тонус механизмы представлены ингибирующей подсистемой НАНХ (и-НАНХ), медиаторами которой являются вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), пептид гистидин-метионин, оксид азота, питуитарный активирующий аденилатциклазу пептид 27. Значение симпатической нервной системы в поддержании тонуса сводится в основном к модулирующему влиянию на холинергическую передачу [39].

Гуморальные механизмы регуляции бронхиального тонуса у здоровых людей вторичны по отношению к нервным, оказывая на них модулирующее влияние. Однако, их роль возрастает при таких неспецифических заболеваниях легких, как бронхиальная астма [38].

Как известно, сбалансированные в норме, комплексные пути нейрогуморальной регуляции обеспечивают оптимальный для поддержания адекватного газообмена уровень функциональной активности бронхов. Однако, в условиях формирования и развития бронхиальной астмы, под воздействием ряда внутренних и внешних факторов (воспалительный процесс, сопровождающийся клеточной реакцией, выбросом провоспалительных агентов, и ассоциированные с ним нарушения рецепции, синтеза и секреции гормонов и нейромедиаторов), динамическое равновесие между системами, вовлеченными в процесс контроля над состоянием дыхательных путей, неизбежно изменяется, склоняясь в сторону преобладания бронхоконстрикторных влияний, сопровождаясь первоначально функциональной, а затем и морфологической перестройкой соответствующих структур [9].

Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей. Доказано, что воспаление, развивающееся на фоне наследственной предрасположенности (генетически обусловленные дефекты в-адренорецепции, иммунного ответа, склонность к избыточному синтезу медиаторов, антител ^Е, бронхиальной гиперреактивности), при

Рис. Основные этапы нейрогуморальной регуляции бронхиального тонуса в норме и при патологии органов дыхания.

Примечание: ЦНС - центральная нервная система; АКТГ - адренокортикотропный гормон; ГКС - глюкокортикостероиды; А - адреналин; НА - норадреналин; АХ - ацетилхолин.

Сплошными линиями указаны активирующие влияния, пунктирными - тормозящие.

Дезинтегрирующие взаимодействия:

♦ -  - снижающие функциональную активность;

Ф - повышающие функциональную активность.

соединения инфекции, воздействия аллергенов, пол-лютантов, сенсибилизаторов, является одним из ключевых факторов в цепи патогенетических нарушение при данном заболевании, обуславливающих дальнейшую поломку систем регуляции и контроля бронхиального тонуса [1].

Генез бронхиальной обструкции при бронхиальной астме довольно сложен, под действием указанных патогенетических агентов происходит активация целого ряда клеток воспаления, включая тучные клетки, эозинофилы, макрофаги, моноциты, нейтро-филы, лимфоциты, которая сопровождается выбросом большого количества провоспалительных медиаторов и биологически активных веществ (гистамин, серотонин, интерлейкины (ИЛ), простагландины (Пг), лейкотриены, факторы адгезии, активные формы кислорода) [7]. Действие высвобождаемых соединений многогранно и разнонаправленно и влечет за собой десквамацию и повреждение эпителия дыхательных путей, повышение сосудистой проницаемости, экссудацию плазмы с развитием отека, увеличение бронхиальной секреции, связанное с ростом количества желез и стимуляцией слизеобразования, пролиферацию фибробластов, гипертрофию и гиперплазию гладкомышечных клеток, ремоделирование, утолщение стенки бронхов. Кроме того, сами медиаторы стимулируют пролиферацию, миграцию и вовлечение в воспалительный процесс целого каскада клеточных реакций [34].

В такой ситуации воспаление затрагивает чувствительные миелинизированные и немиелинизиро-ванные нервные окончания, расположенные поверхностно в эпителиальной выстилке дыхательных путей. Альтерация, слущивание эпителиальных клеток способствует еще большей сенситизации и активации афферентов под влиянием воспалительных медиаторов (простагландинов - Е2, 12, цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-8, фактора некроза опухоли а (ФНОа), нейротро-пинов, брадикинина), механических и физических стимулов. Отсюда, снижается порог чувствительности нервных окончаний, сопровождающийся избыточной активацией внутренними и внешними, специфическими и неспецифическими раздражителями (триггерами).

С учетом рефлекторного принципа регуляции бронхиального тонуса (дуги рефлексов могут замыкаться как на центральном (головной, спинной мозг), так и на периферическом уровнях (ганглии вегетативной нервной системы)), гиперчувствительность и постоянное раздражение нервных окончаний, протекающее на фоне хронического воспаления, обуславливает ответное повышение тонуса парасимпатической и активирующей-НАНХ (а-НАНХ) систем.

Не вызывает сомнений, что у больных бронхиальной астмой парасимпатические влияния на респираторный тракт являются преобладающими в стрессовой ситуации, и реализуются через блуждающий нерв [9]. Эндогенным медиатором этого отдела вегетативной нервной системы является ацетилхолин, высвобождающийся из пре- и постганглионарных волокон. Холинергические эффекты на дыхательные пути обусловлены активацией М-холинорецепторов.

Холинорецептор через G-блок связан с фосфоли-

пазой С. Активация этого фермента катализирует образование инозитол-трифосфата и диацилглицеро-ла из мембранных фосфолипидов, что ведет к выходу ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и росту активности протеинкиназ, фосфорилирующих внутриклеточные белки (в том числе миозин), вызывая таким образом сокращение гладкомышечных клеток (ГМК) [26].

Мускариновые рецепторы подразделяются на 5 подтипов, среди которых в легких человека идентифицированы три из них. М1 -рецепторы локализуются преимущественно в парасимпатических ганглиях и наряду с Н-холинорецепторами участвуют в передаче нервного импульса с пре- на постганглионарные волокна. М2-подтип локализуется на пресинаптических нервных окончаниях, осуществляя локальную регуляцию высвобождения ацетилхолина по принципу отрицательной обратной связи; также была показана значительная экспрессия этих рецепторов на ГМК. Стимуляция таких М2-рецепторов приводила к снижению синтеза в клетке циклического аденозин-3',5'-монофосфата (цАМФ), предотвращая, таким образом, релаксацию, вызываемую р2-агонистами. М3-холинорецепторы являются конечным звеном, опосредующим влияние медиатора на клетки мишени (эпителий и гладкую мускулатуру) [26].

У больных бронхиальной астмой холинергиче-ские влияния становятся избыточными по отношению к р2-адренергическим. Это ведет к повышению тонуса бронхиальной мускулатуры, гиперсекреции желез, пролиферации фибробластов и гладкомышечных клеток, стимуляции хемотаксиса, пролиферации и провоспалительной активности ряда иммунокомпе-тентных клеток. Причин этого может быть несколько: стимуляция афферентных рецепторов (как уже указывалось выше), стимуляция высвобождения аце-тилхолина из терминалей аксонов или на уровне ганглиев медиаторами воспаления, изменение количества рецепторов (увеличение М3- или уменьшение М2-рецепторов в результате их повреждения главным основным протеином эозинофилов и активными формами кислорода), снижение тормозных влияний нейромедиаторов и-НАНХ системы, возрастание стимулирующего воздействия активирующей НАНХ (а-НАНХ) системы [40].

Медиаторы а-НАНХ (субстанция Р ^Р), нейроки-нин А (ККЛ), нейрокинин В (ККБ), пептид, связанный с геном кальцитонина), локализующиеся в чувствительных немиелинизированных волокнах С типа, высвобождаются в результате воздействия некоторых цитокинов (интерлейкин-1р, фактор некроза опухоли а). Действуя в основном на N£1 (8Р) и N£2 рецепторы (ККЛ), медиаторы а-НАНХ вызывают бронхо-констрикцию, стимулируют холинергическую передачу на ганглионарном и постганглионарном уровнях, а также провоспалительные эффекты, называемые нейрогенным воспалением (преимущественно 8Р) - повышение сосудистой проницаемости, дегрануляция тучных клеток, эозинофилов, секреция макрофагами, моноцитами, усиление хемотаксиса [11]. Субстанция Р стимулирует ангиогенез и пролиферацию фибробластов и гладкомышечных клеток, участвуя таким образом в процессах ремоделирования

бронхиального дерева. Преобладание эффектов а-НАНХ при бронхиальной астме также может быть обусловлено нарушением инактивации ее медиаторов, связанное со угнетением активности фермента нейтральной эндопептидазы [30].

Снижение противовоспалительных и бронходила-тирующих эффектов и-НАНХ системы также связано с инактивирующим влиянием продуктов воспаления на ее медиаторы. Оксид азота (N0) - основной медиатор, обладающий способностью непосредственно расслаблять бронхиальную мускулатуру. ВИП не оказывает непосредственного влияния на тонус гладких мышц, но способен модулировать холинергиче-скую передачу, ингибируя высвобождение ацетилхо-лина из нервных окончаний. Противовоспалительный эффект проявляется способностью задерживать дегрануляцию тучных клеток, снижать синтез ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-8. Также ВИП, в противоположность SP, задерживает пролиферацию миоцитов и фибробла-стов. Считается, что снижение активности ВИП при бронхиальной астме обусловлено его разрушением такими ферментами, как химаза и триптаза мастоци-тов, в то же время оксид азота подвергается воздействию активных форм кислорода.

Активные формы кислорода (АФоК) (супероксид анион и гидроксильный радикал) синтезируемые макрофагами, нейтрофилами, эозинофилами, тучными клетками, кроме инактивации некоторых ферментов и медиаторов, оказывают повреждающее действие на клеточные мембраны, и рецепторы, расположенные на них [29]. Особое значение при бронхиальной астме придается нарушению функции р-адренорецепторного комплекса [18]. Взаимодействуя с сульфгидрильной группой р2-адренорецептора, АФоК вызывают его десенситизацию, т.е. потерю чувствительности к специфическим воздействиям [12]. Кроме того десенситизация, происходит при постоянном воздействии ряда цитокинов (ИЛ-1р, ФНОа, ИЛ-5, ИЛ-13), снижающих внутрилеточный стимулированный синтез цАМФ [10, 35, 36]. Десен-ситизация происходит и при воздействии на адрено-рецепторы самих р2-агонистов. Установлена способность этого класса соединений индуцировать фосфо-рилирование р2-адренорецепторов G-протеин-связанными рецептор-киназами, протеинкиназой А, или протеинкиназой С, приводящее к отсоединению самого рецептора от G-белка, и их эндоцитозу [31]. Активация протеинкиназы А может происходить под воздействием любого агента, способного повышать внутриклеточную концентрацию цАМФ, таким образом рецептор может фосфорилироваться в не зависимости от его связи с лигандом (гетерологичная де-сенситизация) [28]. G-протеин-связанная рецептор-киназа 2 фосфорилирует только рецепторы, связанные с р-агонистом (гомологичная десенситизация) [23].

Эндогенными лигандами для р-адренорецепторов являются норадреналин и адреналин. Эффект адреналина и норадреналина реализуется через а и р-адренорецепторы. Норадреналин синтезируется преимущественно в нейронах симпатической нервной системы, откуда поступает в системный кровоток, связываясь в большей мере с а и р1-адренорецепторами сердечнососудистой системы.

Адреналин, секретируемый в основном объеме надпочечниками, имеет большее сродство к р-рецепторам (преимущественно р2, локализующимся в трахеобронхиальном дереве). Общий механизм действия р2-агонистов, используемых в качестве симптоматической терапии при бронхиальной астме, заключается в следующем. При стимуляции р-адренорецептора, происходит активация фермента аденилатциклазы, связанной в комплекс с G-белком, которая катализирует реакцию превращение адено-зинтрифосфата (АТФ) в цАМФ. Накопление в клетке цАМФ приводит к активации протеинкиназы А, фосфорилирующей некоторые внутриклеточные белки-ферменты. Происходит снижение концентрации кальция в клетке, торможение гидролиза фосфоино-зитида, ингибируются киназы легких цепей миозина, открываются большие кальцийактивируемые калиевые каналы, обуславливая реполяризацию и расслабление гладкой мускулатуры. Возможен и более короткий путь непосредственной активации калиевых каналов, не сопровождающийся активацией адени-латциклазы и повышением синтеза цАМФ [2].

Помимо бронхолитического эффекта, р-агонисты оказывают ряд других воздействий, прямо или косвенно влияющих на процесс воспаления. Противовоспалительное действие реализуется: путем стимуляции р-рецепторов эпителиальных клеток постка-пиллярных венул (блокируется транссудация жидкости и развитие отека); стабилизации мембран тучных клеток, базофилов, угнетения высвобождения медиаторов воспаления, и как следствие уменьшения клеточных популяций нейтрофилов и эозинофилов.

р2-агонисты способны угнетать холинергическую передачу, уменьшая рефлекторную бронхоконстрик-цию и секрецию бронхиальных желез, обусловленную влиянием блуждающего нерва, а также обладают потенцирующим влиянием на эффекты глюкокортикостероидов (ГКС), заключающееся в ускорении переноса комплекса ГКС+глюкокортикоидный рецептор (ГР) из цитоплазмы в клеточное ядро [24].

В норме катехоламины не оказывают значимого влияния на тонус дыхательных путей, что подтверждается отсутствием нарушений вентиляционной функции легких в условиях блокады р2-адренорецепторов.

Однако, в условиях десенситизации р2-адренорецепторного комплекса, у части больных бронхиальной астмой в случае воздействия р-блокаторов провоцируется бронхоспазм, что свидетельствует о возможной роли базальных концентраций циркулирующего адреналина в поддержании нормального тонуса гладкой мускулатуры бронхов [6].

Отмечено отсутствие повышения уровня адреналина в ответ на индуцированный гистамином бронхоспазм у больных бронхиальной астмой, но достоверное увеличение концентрации норадреналина в артериальной и смешанной венозной крови, не оказывавшего, однако, никакого влияния на бронхиальный тонус [15, 25].

В связи с этим в практике для лечения больных с бронхиальной астмой повсеместное применение находят ингаляционные р2-агонисты. Препараты короткого действия используют для симптоматической

терапии - купирования приступов удушья, а длительного действия р2-агонисты (сальметерол, формо-терол) являются базисной терапией при БА и применяются совместно с ингаляционными ГКС. Использование р2-агонистов короткого действия в виде монотерапии допускается только при интермиттирую-щем течении заболевания, когда функциональная недостаточность р2-адренорецепторного комплекса не столь выражена [1]. Увеличение степени тяжести бронхиальной астмы сопровождается более выраженной десенситизацией р-адренорецепторов и частое применение р2-агонистов на этом фоне порождает еще большее снижение чувствительности рецепторных комплексов по принципу down-регуляции. Веществами, способными восстанавливать сниженную чувствительность являются глюкокортикостероиды [1, 4, 14].

Кортизол - важнейший эндогенный ГКС, синтезирующийся в пучковой зоне коры надпочечников. Секреция кортизола регулируется гипоталамо-гипофизарной системой, включающей прямые и обратные связи (длинные и короткие петли регуляции). Помимо кортикотропин релизинг фактора и адрено-кортикотропного гормона (АКТГ) на этот процесс способны влиять ряд клеток воспаления. В эксперименте зафиксировано синергичное КРФ влияние на гипофиз некоторых цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНОа), сопровождавшееся достоверным увеличением содержания в крови АКТГ, а затем и кортизола [3].

ГКС оказывают свое действие, связываясь с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами (ГР), после чего комплекс из ГКС и рецептора перемещается в ядро клетки. Там активированные ГР взаимодействуют с участками промоутерной части генов, вызывая их индукцию или супрессию. Активированные ГР также могут связываться с другими факторами транскрипции (например взаимодействие с ядерным фактором-кВ), такой механизм является ключевым в реализации противовоспалительного эффекта ГКС [5]. Противовоспалительный эффект ГКС развивается за счет подавления транскрипции провоспалительных генов, путем подключения к ним ядерного фермента гистондеацетилазы, запуская таким образом процесс деацитилирования гистонов [20]. ГКС подавляют активацию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), фосфолипазы А2, синтез метаболитов ара-хидоновой кислоты в ГМК (ПгЕ2), молекул адгезии, МО-синтетазы воспалительных клеток и ряда цитокинов (ИЛ-1, -2, -3, -4, -5, -6, -8, -11, -13, ФНОа, гра-нулоцитарно-макрофагального колониестимули-

рующего фактора, факторов хемотаксиса и др.), уменьшая таким образом количество эозинофилов, тучных клеток и хемотаксис провоспалительных клеток, сниая сосудистую проницаемость [8, 17]. Глю-кокортикоиды способны непосредственно или опосредованно модулировать сократительную способность гладкой мускулатуры дыхательных путей, предотвращая повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, или уменьшая количество М2- и М3-холинорецепторов [16]. ГКС также способствуют расслаблению ГМК, усиливая активацию цАМФ-зависимого механизма (повышение экспрессии р-рецепторов, восстановление их чувствительности через повышение активности аденилатциклазы и цАМФ-зависимой протеинкиназы), или цАМФ-

независимых механизмов (активация натрий-

калиевого насоса). Кроме того, ГКС обладают пер-миссионным действием на синтез адреналина, повышая активность фермента фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы в мозговом веществе надпочечников, оказывают антипролиферативный эффект на гладкомышечные клетки [19].

В условиях хронического стресса, на фоне длительно протекающей бронхиальной астмы, происходит постепенное истощение функциональных резервов надпочечников, уменьшение экспрессии глюко-кортикоидных рецепторов, с развитием относительной недостаточности, когда концентрация эндогенных ГКС остается в пределах нормы (или даже несколько повышается), но текущий уровень гормональной активности не способен компенсировать возникший вегетативный дисбаланс и, прежде всего, снижение функциональной активности р-адренорецепторного комплекса [22, 27, 33]. В таких случаях прибегают к дополнительному назначению экзогенных ингаляционных ГКС (вторая ступень терапии) [1, 13]. C дальнейшим возрастанием степени тяжести применение ингаляционных ГКС комбинируют с р2-агонистами длительного действия, учитывая синергизм и взаимопотенциирование их эффектов. Эффективность такой схемы при бронхиальной астме доказана многими исследованиями [4, 21,

32, 37].

Таким образом, система нейрогуморальной регуляции представляет собой сложный механизм, состоящий из многих звеньев, включающих нервные и гуморальные пути, взаимодействующих между собой на разных уровнях. Тонкая регуляция дыхательной функции обеспечивается четким балансом влияний разных отделов. Такая структура отражает интегральный принцип построения регуляторных систем в организме, благодаря которому возникающие нарушения часто могут длительное время компенсироваться за счет усиленного функционирования отдельных компонентов. При несостоятельности собственных регуляторных механизмов и проведении фармакологической коррекции должны учитываться степень нарушений и естественные взаимоотношения элементов системы. В частности, указанный подход находит свое применение в принципах назначения базисной терапии при бронхиальной астме.

ЛИТЕРАТУРА

1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2007 г.) / под ред. А.Г.Чучалина. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. 110 с.

2. Синопальников А.И., Воробьев А.В. р2-агонисты в лечении бронхиальной астмы // Лечебное дело. 2007. №2. С.81-90.

3. Нейроэндокринная регуляция иммунитета / Учакин П.Н. [и др.] // Вест. Рос. АМН. 2007. №9. С.26-

31.

4. Цой А.Н. Симбикорт: стандарт рационального применения единого ингалятора для контроля бронхиальной астмы // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2008. №4. С. 18—23.

5. Adcock I.M., Bames P.J. Molecular mechanisms of corticosteroid resistance // Chest. 2008. Vol.134 (2). P.394-401.

6. Antonelli-Incalzi R., Pedone C. Respiratory effects

of beta-adrenergic receptor blockers // Curr. Med. Chem.

2007. Vol.14(10). P.1121-1128.

7. Barnes P.J. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture // Br. J. Pharmacol. 2006. Vol.148. P.245-254.

8. Barnes P.J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // J. Clin. Invest.

2008. Vol. 118. P.3546-3556.

9. Brusasco V., Crimi E., Baroffio M. Allergic airway inflammation and beta-adrenoreceptor dysfunction // Cell. Biochem. Biophys. 2006. Vol.44 (1). P.129-138.

10. Butler C.A., Heaney L.G. Neurogenic inflammation and asthma // Inflamm. Allergy Drug Targets. 2007. Vol.6 (2). P.127-132.

11. Canning B.J. Reflex regulation of airway smooth muscle tone // J. Appl. Physiol. 2006. Vol. 101. P.971-985.

12. Caramori G., Papi A. Oxidants and asthma // Thorax. 2004. Vol.59. P.170-173.

13. Chazan R. Corticosteroid treatment in airways narrowing // Pneumonol. Alergol. Pol.2008. Vol.76 (2). P.96-100.

14. Cooper P.R., Panettieri R.A.Jr. Steroids completely reverse albuterol-induced beta(2)-adrenergic receptor tolerance in human small airways // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol.122 (4). P.734-740.

15. Cydulka R.K., Emerman C.L. Adrenal function and physiologic stress during acute asthma exacerbation // Ann. Emerg. Med. 1998. Vol.31 (5). P.558-561.

16. Donohue J.F., Ohar J.A. Effects of corticosteroids on lung function in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. Vol.1. P.152-160.

17. Dziedziczko A., Palgan K. Eosinophil apoptosis and asthma // Pol. Merkur. Lekarski. 2004. Vol.17 (97). P.73-75.

18. Insel P.A., Wasserman S. I. Asthma: a disorder of adrenergic receptor? // The FASEB Journal. 1990. Vol.4. P.2732-2736.

19. Ito K., Getting S.J., Charron C.E. Mode of glucocorticoid actions in airway disease // Scientific World Journal. 2006. Vol.28 (6). P.1750-1769.

20. Histone deacetylase2-mediated deacetylation of the glucocorticoid receptor enables NF-kappaB suppression / Ito K. [et al.] // J. ExP. Med. 2006. Vol.203 (1). P.7-13.

21. Johnson M. Interactions between corticosteroids and p2-agonists in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. Vol.1. P.200-206.

22. Plasma cortisol levels in acute asthma / Kapoor U. [et al.] // Indian J. Pediatr. 2003. Vol.70 (12). P.965-968.

23. Kelly E., Bailey C.P., Henderson G. Agonist-selective mechanisms of GPCR desensitization // Br. J. Pharmacol. 2008. Vol.153. P.379-388.

24. Larj M.J., Bleecker E.R. Effects of beta2-agonists on airway tone and bronchial responsiveness // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. Vol.110. P.304-312.

25. Sympathoadrenal responses to bronchoconstriction

in asthma: an invasive and kinetic study of plasma catecholamines / Larsson K. [et al.] // Clin. Sci. (Lond). 1995. Vol.88 (4). P.439-446.

26. Lutz W., Sulkowski W.J. Vagus nerve participates in regulation of the airways: inflammatory response and hyperreactivity induced by occupational asthmogens // Int. J. OccuP. Med. Environ. Health. 2004. Vol.17 (4). P.417-431.

27. Miller G.E., Chen E. Life stress and diminished expression of genes encoding glucocorticoid receptor and beta2-adrenergic receptor in children with asthma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol.103 (14). P.5496-5501.

28. Salmeterol stimulation dissociates beta2-adrenergic receptor phosphorylation and internalization / Moore R.H. [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2007. Vol.36 (2). P.254-261.

29. Nadeem A., Masood A., Siddiqui N. Oxidant-antioxidant imbalance in asthma: scientific evidence, epidemiological data and possible therapeutic options // Ther. Adv. Respir. Dis. 2008. Vol.2 (4). P.215-235.

30. Nadel J. A. Decreased neutral endopeptidases: possible role in inflammatory diseases of airways // Lung. 1990. Vol. 168. P.123-127.

31. Mechanisms of acute desensitization of the p2AR-adenylyl cyclase pathway in human airway smooth muscle / Penn R. B. [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998. Vol.19. P.338-348.

32. Inhaled corticosteroids and long-acting beta-agonists in adult asthma: a winning combination in all? / Postma D.S. [et al.] // Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2008. Vol.378. P.203-215.

33. Dysregulation of the stress response in asthmatic children / Priftis K.N. [et al.] // Allergy. 2009. Vol.64 (1). P.18-31.

34. Renauld J.C. New insights into the role of cytokines in asthma // J. Clin. Pathol. 2001. Vol.54. P.577-589.

35. Cysteinyl-leukotrienes in the regulation of p2-adrenoceptor function: an in vitro model of asthma / Rovati G.E. [et al.] // Respiratory Research. 2006. Vol.7. P.103-113.

36. Shore S.A. Cytokine regulation of beta-adrenergic responses in airway smooth muscle // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. Vol.110. P.255-260.

37. Sin D.D., Man S.F. Corticosteroids and adrenoceptor agonists: the compliments for combination therapy in chronic airways diseases // Eur. J. Pharmacol. 2006. Vol.533 (1-3). P.28-35.

38. Thomson N.C., Dagg K.D., Ramsay S.G. Humoral control of airway tone // Thorax. 1996. Vol.51. P.461-464.

39. Widdicombe J.G. Overview of neural pathways in allergy and asthma // Pulm. Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 16 (1). P.23-30.

40. Wine J.J. Parasympathetic control of airway submucosal glands: central reflexes and the airway intrinsic nervous system // Auton. Neurosci. 2007. Vol.133 (1). P.35-54.

Поступила 07.05.2009

Денис Евгеньевич Наумов, ординатор, 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22;

Denis E. Naumov, 22 Kalinin Str., Blagoveschensk, 675000;

E-mail: cfpd@amur.ru