Молекулярно-генетические детерминанты тяжелого осложненного гриппа а (H1N1) у беременных

Literature

1. Flanady V., et al. Major risk factors for stillbirth in high-income countries: a systematic review and meta-analysis // Lancet. - 2011. - Apr. 16; 377 (9774). -P. 1331-1340.

2. Fretts R. C. Etiology and prevention of stillbirth // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - № 193 (6). - P. 1923-1935.

3. Collins J. H. Umbilical cord accidents: human studies. Semin Perinatal. - 2002. - № 26. - P. 79-82.

4. Goldenberg R. L., Thompson C. The infectious origins of stillbirth // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. -№ 189 (3). - P. 867-73.

5. Goldenberg R. L., McClure E.M., Belizan J. M. Commentary: reducing the worlds stillbirths // BMC Pregnancy Childbirth. - 2009. - № 7.

6. Silver R. M. Fetal death // Obstet. Gynecol. - Jan. 2007. - P. 153-167.

7. Reddy U. M., et al. Prepregnancy risk factops for antepartum stillbirth in the United States // Obstet. Gynecol. - 2010. - № 116 (5). - P. 1119-1126.

8. Strizhakov A. N., Ignatko I. V, Popov Y. Y. Etiology and pathogenesis of fetal death // Questions of Gynecology, obstetrics and Perinatology. - 2012. - Vol. 11, № 3. -P. 31-40.

9. Sukhanova L. P., Kuznetsova T. Perinatal problems of reproduction of the population of Russia // Electronic scientific journal «Social aspects of health». - 2010. -№ 4 (16).

10. Tumanov, V.A., Barinova I. V Problem antenatal loss // Russian Bulletin of obstetrician-gynecologist. -2009. - № 5. - P. 39-45.

11. Strizhakov A. N., Davydov A. I., et al. Fetal Physiology and pathology. - M.: Medicine, 2004. - P. 356.

Координаты для связи с авторами: Белозерцева Евгения Петровна - канд. мед. наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС ЧГМА, тел. +7-924-388-60-06, e-mail: belev. chita@mail.ru; Белокриницкая Татьяна Евгеньевна - д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС ЧГМА, тел. +7-914-469-32-25, e-mail: tanbell24@mail.ru; Иозефсон Сергей Абрамович - д-р мед. наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС ЧГМА, e-mail: iozefsons@mail.ru; Салимова Мадинабону Долимжон-кизи - студентка педиатрического факультета ЧГМА, e-mail: belev.chita@mail.ru; Фёдорова Евгения Андреевна - студентка педиатрического факультета ЧГМА, e-mail: belev.chita@mail.ru.

УДК 916.921.5:616.151.5 Д. А. Тарбаева, Т. Е. Белокриницкая, Н. Н. Страмбовская, С. Д. Дагбаева

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ТЯЖЕЛОГО ОСЛОЖНЕННОГО ГРИППА A (H1N1) У БЕРЕМЕННЫХ

Читинская государственная медицинская академия, 672090, ул. Горького, 39а, тел. 8-(3022)-32-00-85, e-mail: pochta@medacadem.chita.ru, г. Чита

Резюме

Полиморфизмы генов F2:20210 G>A, F5:1691 G>A, F7:10976 G>A, F13:103 G>T, FGB:455 G>A, ITGA2:807 C>T, ITGB3:1565 T>C, PAI-1:675 5G>4G изучены у 205 женщин, перенесших грипп А (H1N1) pdm09 во время беременности (основная группа), и 75 беременных, не заболевших в этот период ОРВИ (группа сравнения). 85 пациенток перенесли тяжелый осложненный грипп, 83 - средней степени тяжести, 37 - легкой степени. Гетерозиготное носи-тельство мутантного аллеля F2 обнаружено только среди заболевших гриппом беременных (1,5 %). Более того, генотип F2:20210 GA не выявлен ни в одном случае при легкой форме гриппа, а зарегистрирован только у пациенток со среднетяжелым и тяжелым течением гриппа. Частота встречаемости гетерозиготного генотипа F7:0976GA у пациенток с тяжелым течением гриппа была в 2,1 раза выше, чем при среднетяжелом (25,9 % против 12,1 %, p<0,05), и в 3,2 раза больше, чем при легком течении заболевания (25,9 % против 8,11 %, p< 0,05). Мутантный генотип PAI-1 4G/4G чаще обнаруживался при тяжелом течении гриппа 38,8 % против 20,5 % (р< 0,05) при среднетяжелом и 18,9 % (р< 0,05) при легком. Сделано заключение, что генотипы F2:20210 GA, F7.0976 GA, PAI-1:675 4G4G могут быть молекулярными предикторами тяжелого осложненного течения гриппа А (H1N1) pdm09 у беременных.

Ключевые слова: генетический полиморфизм, гемостаз, грипп А (H1N1) pdm09, беременность.

D. A. Tarbaeva, T. E. Belokrynitskaya, N. N. Strambovskaya, S. D. Dagbaeva

MOLECULAR-GENETIC DETERMINANTS OF SEVERE COMPLICATED INFLUENZA A

IN PREGNANT WOMEN

Chita State Medical Academy, Chita Summary

Genes polymorphisms of F2:20210 G>A, F5:1691 G>A, F7:10976 G>A, F13:103 G>T, FGB:455 G>A, ITGA2:807 C>T, ITGB3:1565 T>C, PAI-1:675 5G>4G were studied in 205 women, suffered from flu A (H1N1) pdm09 during pregnancy (main group), and 75 pregnancies without a history of flu (comparison group). Severe complicated flu occurred in 85 patients, moderate degree - in 83 women, mild degree - in 37. Heterozygous carriage of mutant alleles F2 was detected only among flu-group pregnancies (1,5 %). Moreover, genotype F2:20210 GA was found only in patients with severe and moderate degree of flu. The frequency of heterozygous genotype F7:0976GA was higher in the group of severe influenza compared with the patients of moderate degree flu group (25,9 % vs 12,1 %, p<0,05) and mild degree flu group (25,9 % vs 8,11 %, p<0,05). Mutant genotype PAI-1 4G/4G was associated with complicated forms of flu (38,8 % vs 20,5 %, p<0,05 in moderate degree flu group and 38,8 % vs 18,9 %, p<0,05 in mild degree flu group). We concluded, that polymorphisms of prothrombin gene (F2:20210 G>A), proconvertin gene (F7:0976 G>A), and inhibitor of tissue activator of plasminogene (PAI-1:675 5G>4G) may be used as molecular predictors of severe complicated flu A (H1N1) pdm09 in pregnancy.

Key words: genetic polymorphism, hemostasis, flu A (H1N1) pdm09, pregnancy.

В 2009 году мир оказался на пороге первой в новом тысячелетии пандемии гриппа, неизбежность которой прогнозировалась мировым научным сообществом. В течение года после объявления пандемии заболело примерно 30 % населения земного шара, случаи гриппа, обусловленные новым вирусом, были зафиксированы в 214 странах, из которых с летальным исходом к 10.08.2010 г (даты окончания пандемии) - 18 449 человек (Еженедельный бюллетень по информационному мониторингу проявлений гриппа H1N1 за период 12.09.10-18.09.10).

Данная пандемия подтвердила ранее выявленные факты, что беременные женщины являются одной из самых уязвимых групп в популяции [1, 5, 7-10].

По официальным данным, за период эпидемии 2009 года переболели гриппом 28 % беременных и 11,8 % населения Забайкальского края, практически у каждой десятой беременной инфекционное заболевание осложнилось вирусно-бактериальной пневмонией (9,4 % против 3,8 % случаев в общей популяции), из них в состоянии крайней степени тяжести («near miss» - едва не умершие) находились 8,89 % (20/225) пациенток [1, 5]. В целом, летальность от гриппа среди беременных Забайкалья составила 0,12 % (3 случая), в общей популяции 0,05 %, что позволило отнести эпидемию гриппа А (H1N1) pdm09 к категории тяжелых [5]. Во всех случаях материнской смертности, по данным патологоанатомических исследований, помимо признаков острого респираторного дистресс-синдрома обнаружены тяжелейшие проявления геморрагического синдрома и диссеминированного внутрисосудисто-го свертывания крови [1].

На современном этапе развития молекулярной генетики и медицины недостаточно изучены генетические маркеры, определяющие тяжелое и осложненное течение гриппа и вероятность развития осложнений. А. А. Петровым и соавт. (2012) описан случай злокачественного течения гриппа A (H1N1) у женщины в послеродовом периоде, осложненного тяжелым тромбозом, и выявлено, что больная являлась гомозиготным носителем мутации MTHFR C-677T [4]. Учитывая выраженные изменения гемостаза у беременных с гриппом, мы предположили о возможной роли генов-

кандидатов системы регуляции свертывания крови в детерминации развития тяжелых форм гриппа.

Цель исследования: изучение распределения полиморфизма генов F2:20210 G>A, F5:1691 G>A, F7:10976 G>A, F13:103 G>T, FGB:455 G>A, 1ША2:807 С>Т, ГШВ3:1565 Т>С, PAI-1:6755G>4G, определяющих нарушения гемокоагуляции у женщин, перенесших грипп A (ШШ) во время беременности в зависимости от степени тяжести перенесенной инфекции.

Материалы и методы

Для реализации поставленной цели обследовано 205 женщин (основная группа), перенесших грипп А (ШШ) pdm09 во время беременности, из них 85 женщин перенесли грипп тяжелой степени, 83 - средней степени тяжести, 37 - легкой степени. В группу сравнения были включены путем случайного отбора 75 женщин, проживающих в г Чите, которые в эпидемию 2009 года были беременными и не заболели гриппом А (ШШ) pdm09 и ОРВИ. Женщины обеих групп были сопоставимы по паритету и возрасту.

Молекулярно-генетическое типирование для выявления полиморфизма генов F2:20210 G>A, F5:1691 G>A, F7:10976 G>A, F13:103 G>T, FGB:455 G>A, ITGA2:807 С>Т, ГШВ3:1565 Т>С, PAI-1:675 5G>4G проведено на ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови («Проба-РАПИД генетика», ООО «ДНК-Технология», Москва). В качестве метода исследования использована полимеразная цепная реакция с детекцией продукта амплификации в режиме реального времени (Амплификатор «ДТ-96», ООО «ДНК-Технология», Москва) с использованием комплекта реагентов «КардиоГенетика тромбофилии» (ООО «ДНК-Технология», Москва).

Статистический анализ выполнен в Центре БИОСТАТИСТИКА (руководитель В. П. Леонов). Для оценки соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнбер-га и для сравнения распределений частот генотипов и аллелей в двух группах использовался критерий х2 с поправкой Йетса. В исследовании применялся анализ таблиц сопряженности, где оценивались значение статистики Пирсона х2, достигнутый уровень значимо-

сти (р) и показатель интенсивности связи ^Крамера. Значения уровня р<0,05 рассматривались как статистически значимые [3].

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Читинской государственной медицинской академии (протокол № 4 от 17.11.2012 г).

Результаты и обсуждение

Изучение частот генотипов и аллелей искомых маркеров в обеих группах обнаружило соответствие равновесию Харди-Вайнберга (табл. 1).

Таблица 1

Частоты генотипов и аллелей протромботических мутаций в группах заболевших гриппом и здоровых беременных

Интакт-ные беременные женщины (n=75) Беременные жен- Величина

Полиморфизм генов тромбофилии щины, заболевшие гриппом (n=205) df х2 р V-крите- рия Крамера

F2:20210 G> G/G G/A A/A 75 (100 %) 0 0 202 (98,5 %) 3 (1,5 %) 0 1 1,11 0,57 0,06

G А 1 0 0,992 0,008 1 1,1 0,29 0,04

F5:1691 G> G/G G/A A/A 73 (97,3 %) 2 (2,7 %) 0 198 (96,6 %) 7 (3,4 %) 0 1 0,1 0,946 0,02

G А 0,987 0,013 0,983 0,017 1 1,1 0,76 0,01

F7:10976 G A G/G G/A A/A 70 (93,33 %) 5 (6,67 %) 0 168 (82 %) 35 (17 %) 2 (1 %) 2 5,731 0,05 0,14

G А 0,967 0,033 0,905 0,095 1 5,79 0,02 0,1

F13:103 G> G /G G / T T / T 27 (36 %) 46 (61,3 %) 2 (2,7 %) 116 (56,5 %) 80 (39 %) 9 (4,4 %) 2 11,04 0,004 0,19

G T 0,667 0,333 0,76 0,24 1 5,02 0,03 0,13

FGB:455 G A G/G G/A A/A 43 (57,3 %) 25 (33,3 %) 7 (9,3 %) 123 (60 %) 68 (33,2 %) 14 (6,8 %) 2 0,525 0,769 0,08

G А 0,74 0,26 0,766 0,234 1 0,4 0,53 0,03

ITGA2:807 С>Т C / C C / T T / T 29 (38,7 %) 35 (46,7 %) 11 (14,6) 76 (37 %) 101 (49,2 %) 28 (13,6 %) 2 0,154 0,926 0,07

C T 0,62 0,38 0,618 0,382 1 0,00 0,97 0,002

ITGB3:1565 Т>С T / T T / C C / C 55 (73,3 %) 15 (20 %) 5 (6,7 %) 151 (73,6 %) 47 (23 %) 7 (3,4 %) 2 1,568 0,457 0,09

T C 0,833 0,167 0,851 0,149 1 0,15 0,698 0,02

PAI-1:675 5G>4G 5G / 5G 5G / 4G 4G / 4G 12 (16 %) 32 (42,7 %) 31 (41,3 %) 49 (23,9 %) 99 (48,3 %) 57 (27,8 %) 2 5,143 0,076 0,16

5G 4G 0,373 0,627 0,480 0,520 1 4,66 0,031 0,09

Примечание. df - число степеней свободы; р - достигнутый уровень значимости; х2 - значение хи-квадрат.

Анализ таблиц сопряженности показал отсутствие связи гена фибриногена FGB:455 G>A, гена интегри-на 1ША2:807 С>Т, гена интегрина 1ШВ3:1565 Т>С с развитием гриппозной инфекции.

При мутации Г2 вследствие увеличения концентрации протромбина усиливается образование тром-

бина, который в свою очередь по принципу обратной положительной связи активирует коагуляционный каскад, стимулируя образование активных факторов Vа, УШа, Х1а. Частота данной мутации в Европе составляет 1,7-3 %, очень редко встречается среди населения Азии и Африки. У пациентов с венозными тромбоэм-болиями мутация F2 обнаруживается в 4-8 % случаев. Следствием мутации FV Leiden являются нарушения функционирования системы протеина С, представляющей важнейший естественный антикоагулянтный путь. В европейской популяции мутация F5 в общей популяции обнаруживается у 50 % пациентов с тромбозами. У гетерозиготных носителей риск тромбозов возрастает по сравнению общей популяцией в 3-8 раз, а у гомозигот в 50-80 раз [6].

В исследованных группах мы не выявили гомозиготных мутаций в протромботических генах F2:20210 G>A и F5:1691 G>A. Однако отмечено, что показатель частоты мутантных аллелей полиморфизма представленных выше детерминант у больных гриппом значительно больше, нежели у представителей контрольной группы (р>0,05). Так, гетерозиготное носительство мутантного аллеля F2 обнаружено только среди заболевших гриппом беременных 3 (1,5 %), у интактных женщин оно отсутствовало. Носителей генотипа G/A фактора Лейден в группе инфицированных вирусом гриппа было 7 (3,4 %), в контроле 2 (2,7 %). При этом гетерозиготное носительство мутантных аллелей F2 не отмечено ни в одном случае при легкой форме гриппа, а зарегистрировано только у пациенток со средне-тяжелым и тяжелым течением гриппа (табл. 2). Гетерозиготный генотип F5:1691 GA встречался в 2 раза чаще в группе пациенток с тяжелым гриппом, нежели в группах с легким и среднетяжелым течением респираторной инфекции (табл. 2). Известно, что оба гена наследуются по аутосомно-доминантному типу, поэтому патологический эффект может реализоваться даже при наличии одной копии поврежденного гена [6].

Мутация гена проконвертина, заключающаяся в замене гуанина на аденин в позиции 10 976 приводит к снижению экспрессии гена F7 на 30 % и соответственно пониженный уровень F7 является защитным фактором в развитии инфаркта миокарда и тромбозов, но с другой стороны повышается вероятность кровотечений. Частота встречаемости аллеля А в европейской популяции составляет 10 % [6]. Исследование полиморфизма F7 показало, что генотип G/А встречался значимо чаще среди заболевших беременных (17 %), чем у представителей контрольной группы - в 6,67 % случаев (р=0,05) (табл. 1, 2). Выявлена зависимость: чем тяжелее протекал грипп, тем большая частота му-тантного аллеля была обнаружена в гетерозиготном состоянии (табл. 2). Частота встречаемости гетерозиготного генотипа F7:0976 GA у пациенток с тяжелым течением гриппа была в 2,1 раза выше, чем при сред-нетяжелом течении инфекции (25,9 % против 12,1 %, p<0,05), и в 3,2 раза больше, чем при легком течении заболевания (25,9 % против 8,11 %, p<0,05) (табл. 2). Гомозиготный вариант А/А отмечен только среди лиц, перенесших среднетяжелую форму инфекции.

Таблица 2

Частота генотипов полиморфизма генов F2, F5, F7, F13, РА1-1 в зависимости от тяжести течения гриппа

Полиморфизм генов тромбо-филии Тяжесть течения гриппа рх21— 2 рх21—з рХ22—3

легкое

F2:20210 G>A G/G G/A A/A 37 (100 %) 0 0 81 (97,6) 2 (2,4 %) 0 84 (98,8 %) 1 (1,2 %) 0 0,857 0,857 0,667 0,667 0,983 0,983

G А 1 0 0,988 0,012 0,994 0,06 0,858 0,668 0,702

F5:1691 G>A G/G G/A A/A 36 (97,3 %) 1 (2,7 %) 0 81 (97,6) 2 (2,4 %) 0 81 (95,3 %) 4 (4,7 %) 0 0,591 0,591 0,987 0,987 0,699 0,699

G А 0,986 0,135 0,98 0,12 0,976 0,024 0,593 0,977 0,691

F7:10976 G>A G/G G/A A/A 34 (91,9 %) 3 (8,11%) 0 71 (85,5 %) 10 (12,1%) 2 (2,41 %) 63 (74,1%) 22 (25,9 %) 0 0,501 0,7 0,061 0,046* 0,246 0,037*

G А 0,959 0,041 0,916 0,084 0,871 0,129 0,343 0,061 0,246

F13:103 G>T G / G G / T T / T 18 (48,65 %) 18 (48,65 %) 1 (2,7 %) 50 (60,2 %) 29 (35 %) 4 (4,8 %) 48 (56,5 %) 33 (38,8 %) 4 (4,7 %) 0,325 0,223 0,967 0,549 0,41 0,987 0,735 0,718 0,74

G T 0,729 0,271 0,777 0,223 0,759 0,241 0,527 0,748 0,789

PAI- 1:675 5G>4G 5G / 5G 5G / 4G 4G / 4G 10 (27 %) 20 (54,1 %) 7 (18,9) 19 (22,9 %) 47 (56,6 %) 17 (20,5 %) 20 (23,5 %) 32 (37,7 %) 33 (38,8 %) 0,797 0,95 0,961 0,854 0,137 0,05* 0,932 0,021* 0,015*

5G 4G 0,541 0,459 0,513 0,487 0,423 0,577 0,799 0,12 0,129

Примечание. р%Ч-2, рх22-3, рх21-3 - достигнутый уровень значимости при сравнении х2 для 1 и 2, 2 и 3, 1 и 3 групп; * - различия статистически значимы (р<0,05).

Фактор XIII активируется под действием тромбина и способствует образованию сшивок между молекулами фибрина и его стабилизации. Мутация в гене F13 изменяет способность белка «сшивать» фибриновые мономеры, вследствие чего сгустки становятся более тонкими и нестабильными. Напротив, гомозиготное носительство аллеля Т ассоциировано с образованием плотного фибринового сгустка. Частота этого полиморфизма в европейской популяции составляет 44 %, у негроидной расы - 29 %, тогда как в Азии лишь 2,5 % [6, 11]. Изучение распределения аллелей и генотипов полиморфизма F13:103 G>T показало, что 56,5 % заболевших имеет генотип G/G, в контрольной группе - 36 % (р<0,001). Частота мутантных гомозигот F13 среди инфицированных женщин составила 4,4 %, в группе сравнения - 2,7 % (р>0,05). Напротив, «протекторный» генотип G/T встречался у 61,3 % здоровых лиц (р<0,00), в основной группе у 39 % резидентов (табл. 1). Однако статистически значимых отличий в распределении частот аллелей и генотипов F13 в зависимости от степени тяжести не было выявлено (табл. 2).

Доказана роль PAI-1 в патогенезе артериальных и венозных тромбозов. PAI-1 обладает способностью накапливаться в фибриновых сгустках в концентрации, превышающей его уровень в плазме, что приво-

дит к стабилизациии сгустка и увеличению резистентности к фибринолизу. В настоящее время варианты полиморфизма гена PAI-1, а точнее специфические аллели 4G связывают с более высоким уровнем и активностью последнего, чем у гетерозигот или гомозигот по 5G-аллелю с нормальной и низкой активностью соответственно. Частота указанного полиморфизма в общей популяции достигает 20 %. При варианте 4G/4G уровень PAI-1 повышается на 25 %. [6, 12]. По данным нашего исследования носительство полиморфизма PAI-1:675 5G>4G значимо не отличалось в группах исследования и соответствовало распределению последнего в мировых популяциях (табл. 1). Отметим, что при оценке частоты распространенности генотипов PAI-1:675 5G>4G в зависимости от степени тяжести клинического течения гриппа, установлено, что встречаемость мутантного генотипа в гомозиготном состоянии 4G/4G в группе с тяжелым гриппом была наибольшей (38,8 %) по сравнению со среднетяжелым (20,5 %, р<0,05) и легким течением (18,9 %, р<0,05). Гетерозиготный вариант PAI-1 наоборот значимо чаще отмечен в группе с неосложненными формами гриппа (р<0,05) (табл. 2).

Следует отметить, что обнаруженные закономерности имеют не столь большие интенсивности, что выражается в небольших значениях V-критерия Крамера (табл. 1).

Не вызывает сомнений, что развитие гриппа, как и многих других острых респираторных инфекций, создает характерную патогенетическую ситуацию, когда на основные системы пациента добавляется нагрузка, выявляющая генетические дефекты, компенсированные в условиях обычной жизнедеятельности.

Е. С. Кострюковой и др. (2011) был проведен совокупный анализ полиморфизмов в генах человека, относящихся к системам регуляции свертывания крови, сурфактантного звена и сосудистого тонуса, продукты которых играют ведущую роль в патогенезе дистресс-синдрома и могут предопределять тяжелое протекание ОРВИ на небольшой выборке из 25 пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми формами гриппа. У всех 25 пациентов присутствовали полиморфизмы, кодирующие сурфактантный протеин С и матриксную метал-лопротеиназу-1, ассоциированные с развитием брон-холегочной патологии. У 14 из 25 были обнаружены полиморфизмы с предрасположенностью к нарушениям регуляции сосудистого тонуса. У 13 из 25 были обнаружены полиморфизмы генов F2 и фибриноген [2].

Полученные нами данные подтверждают ассоциацию определенных генетических полиморфизмов со степенью тяжести клинического течения гриппа А (H1N1) pdm2009: протромботические мутации в генах F7, PAI-1 имели место у большинства пациенток с осложненным или среднетяжелым течением респираторного инфекционного заболевания.

Интересные результаты получены по VII коагуля-ционному фактору, мутантный полиморфизм которого по данным литературы предрасполагает к геморрагическим состояниям [6]. У заболевших гриппом отмечена тенденция в сторону увеличения гетеро-и гомозиготности в отношении мутантного аллеля F7. Возможно, наличие генотипа G/A и A/A гена F7

в большей степени у женщин с тяжелым и среднетя-желым гриппом объясняет развитие у них геморрагического синдрома.

В нашем исследовании не была обнаружена взаимосвязь в группах больных и здоровых женщин по гену РА1-1:675 5G>4G, одному из возможных генов-кандидатов, определяющих наследственную предрасположенность к сосудистым осложнениям и различным тромбоэмболиям [12]. Однако при градации по степеням тяжести перенесенной инфекции обнаружена ассоциация с мутантным генотипом 4G/4G, наиболее ярко проявившаяся в группе с тяжелым гриппом, что также вносит определенную лепту в объяснение причин тромбозов у пациенток с АН1Ш-ассоциированной пневмонией.

Следует отметить, что в ходе данного исследования мы не учитывали другие, ранее описанные нами конфаундинг-факторы, способные влиять на степень тяжести возникшей гриппозной инфекции [1]. Однако обнаруженные закономерности дают основание полагать, что генотипы, ассоциированные с нарушениями

регуляции тромбообразования, определенным образом детерминируют развитие тяжелых форм течения заболевания.

Выводы

Гетерозиготное носительство мутантного аллеля F2 обнаружено только среди заболевших гриппом беременных (1,5 %), при этом генотип F2:20210 GA зарегистрирован только у пациенток со среднетяжелым и тяжелым течением гриппа.

У заболевших гриппом беременных значимо большая встречаемость генотипа F7:0976GA. Выявлена зависимость: чем тяжелее протекал инфекционный процесс, тем большей была частота мутантного аллеля F7-0976A.

Мутантный генотип РА1-1 4G/4G ассоциирован с тяжелым течением гриппа.

Генотипы F2:20210 GA, F7:0976GA, РА1-1:675 4G4G могут быть молекулярными предикторами тяжелого течения гриппа А (Н1Ш) pdm09 у беременных.

Литература

1. Белокриницкая Т. Е., Тарбаева Д. А., Чарториж-ская Н. Н., Трубицына А. Ю. Материнская смертность и акушерские случаи с высоким риском летального исхода при гриппе A (НШ1) 2009 // Доктор.Ру. Гинекология эндокринология. - 2013. - № 1. - С. 64-68.

2. Кострюкова Е. С., Захаржевская Н. Б., Костин П. А. и др. Генетический анализ вируса гриппа АНШ1 «пандемический» в условиях эпидемии // Пульмонология. - 2011. - № 5. - С. 5-11.

3. Ланг Т. А., Сесик А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов. - М.: Практическая медицина, 2011. - 480 с.

4. Петров А. А., Емельянова А. Н., Чарториж-ская Н. Н., Витковский Ю. А. Случай тяжелого течения заболевания, вызванного штаммом вируса гриппа A/H1N1, у молодой женщины в послеродовом периоде // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, № 2. -С. 90-93.

5. Родина Н. Н., Скрипченко Е. М., Дорожко-ва А. А. Клинико-эпидемиологическая характеристика гриппа A (НШ1) / 2009: материалы Всерос. науч. -практ. конф. с международным участием «Итоги эпидемии гриппа АНШ1». - Чита: РИЦ ЧГМА, 2010. -С. 165-167.

6. Макацария А. Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике. - М.: «Медицинское информационное агенство», 2011. - 1056 с.

7. Al Hajjar S., Mcintosh K. The first influenza pandemic of the 21st century // Ann. Saudi. Med. - 2010. -Vol. 30, № 1. - P. 1-10.

8. CDC. Pregnant Women and Novel Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians [Electron resource]. - URL. - Regime of access: http://www.cdc.gov/ h1n1/clinical_pregnant_guidance.htm. (June 30, 2009).

9. Critical illness due to 2009 A/H1N1 influenza in pregnant and postpartum women: population based cohort study // Br. Med. J. - 2010. - Vol. 340. - P. 1279.

10. Elliott Е. Pregnancy and Pandemic Flu // Clinical Infections Diseases. - 2010. - Vol. 50, № 5. - P. 691-692.

11. Shafey M., Anderson J. L., Scarvelis D., Doucette S. P., et al. Factor XIII ValLeu variant and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 97. - P. 635-641.

12. Wiklund P. G., Nilsson L., Ardnor S. N., et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on independent cohorts // Stroke. -2005. - Vol. 36, № 8. - P. 1661-1665.

Literature

1. Belokrinitskaya T. E., Tarbaeva D.A., Chartorizhs-kaya N. N, Trubitsyina A. Yu. Maternal mortality and obstetric cases with high risk of a lethal outcome at flu of A (H1N1) 2009 // the Doctor.Ru. Gynecology endocrinology. - 2013. - № 1. - P. 64-68.

2. Kostryukova E. S., Zaharzhevskaya N. B., Kostin P. A., et al. The genetic analysis of a virus of flu AH1N1 «pandemic» in the conditions of epidemic // Pulmonol-ogy. - 2011. - № 5. - P. 5-11.

3. Lang T.A., Sesik A. How to describe statistics in medicine. The annotated management for authors, editors

and reviewers. - M.: Applied medicine, 2011. - 480 p.

4. Petrov A.A., Emelianova A. N, Chartorizhska-ya N. N, Vitkovsky Yu.A. Severe influenza A/H1N1 at young woman in postparvum period: a case report. - Inf. Diseases. - 2012. - Vol. 10. - № 2. - P. 90-93 (in Russian).

5. Rodina N. N., Skripchenko E. M., Dorozhko-va A.A. Kliniko-epidemiologichesky characteristic of flu of A (H1N1)/2009: materials of vseros. scient.-pract. conference with the international participation «Results of the AH1N1 flu epidemic» / ChGMA; Chita: RITs ChGMA, 2010. - P. 165-167.

6. Makatsariya A. D. Trombogemorragichesky complications in obstetric and gynecologic practice. - M.: «Medical information agency», 2011. - 1056 p.

7. Hajjar S., Mcintosh K. The first influenza pandemic of the 21st century // Am. Saudi. Med. - 2010. - Vol. 30, № 1. - P. 1-10.

8. CDC. Pregnant Women and Novel Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians [Electron resource]. - URL. - Regime of access: http://www.cdc.gov/ h1n1/clinical_pregnant_guidance.htm. (June 30, 2009).

9. Critical illness due to 2009 A/H1N1 influenza in pregnant and postpartum women: population based cohort

study // Br. Med. J. - 2010. - Vol. 340. - P. 1279.

10. Elliott E. Pregnancy and Pandemic Flu // Clinical Infections Diseases. - 2010. - Vol. 50, № 5. - P. 691-692.

11. Shafey M., Anderson J. L., Scarvelis D., Doucette S. P., et al. Factor XIII ValLeu variant and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 97. - P. 635-641.

12. Wiklund P. G., Nilsson L., Ardnor S. N., et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on independent cohorts // Stroke. -2005. - Vol. 36, № 8. - P. 1661-1665.

Координаты для связи с авторами: Тарбаева Долгорма Александровна - канд. мед. наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФПК и ППС, e-mail: dolgorma35@mail.ru; Белокриниц-кая Татьяна Евгеньевна - д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС ЧГМА, тел. +7-914-469-32-25, e-mail: tanbell24@mail.ru; Страмбовская Наталья Николаевна - канд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики, доцент, заведующий лабораторией молекулярной генетики НИИ молекулярной медицины ЧГМА, e-mail: strambovska-ya@yandex.ru; Дагбаева Соелма Дамдиновна - младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики НИИ молекулярной медицины ЧГМА, e-mail: strambovskaya@yandex.ru.