Некоторые вопросы диагностики и лечения герпес-вирусной инфекции у новорожденных

КЛИНИЧЕСКИЕ ЛЕКЦИИ

—------ —

Некоторые вопросы диагностики и лечения герпес-вирусной инфекции у новорождённых

Н.И. Кудашов, Г.Т. Сухих, И.В. Орловская, О.Е. Озерова, Л.З. Файзуллин

ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии» им. акад. В.И. Кулакова

Минздравсоцразвития России 117513, Москва, ул. Опарина, 4

В последние два десятилетия увеличилось число исследований, посвящённых герпес- и цитомегаловирусным инфекциям у женщин и новорождённых. Герпес-вирусы вызывают до 30 % спонтанных абортов на ранних сроках беременности, свыше 50 % поздних выкидышей и занимают второе место по тератогенности после вируса краснухи. Таким образом, изучение герпес-вирусных инфекций новорождённых имеет большое социальное и медицинское значение. В статье приводятся сведения о предложенных авторами подходах к диагностике повреждений головного мозга при герпес-вирусной инфекции, а также к фармакотерапии этой инфекции у новорождённых.

Ключевые слова: лечение герпес-вирусной инфекции, новорождённые, поражение головного мозга

Внутриутробная герпес-вирусная инфекция -социально обусловленная, неуправляемая причина перинатальной смертности и ранней психоневрологической инвалидности: ДЦП, эпилепсии, гемипарезов, слепоты и др. Вирус простого герпеса при заражении им плода на ранних сроках приводит к ранней гибели, выкидышам, развитию инкурабельной гидроцефалии и др. Нами было установлено, что герпетическая инфекция - важнейшая причина тяжёлых повреждений ЦНС, лёгких, надпочечников, сердца и др. Кесарево сечение у женщин с рецидивом генитального герпеса в III триместре беременности в 30 % случаев не предохраняет новорождённого от заражения герпетической инфекцией.

Влияние вирусов герпеса на плод и новорождённого весьма многогранно. Исследования показали, что это зависит от наличия иммуносупрессивных факторов, действующих на иммунную систему беременной, плода, от сроков заражения, «дозы ин-фекта», полученного плодом, наличия специфических антител у матери и их трансмиссии плоду. Поэтому клиника герпес-вирусной инфекции у новорождённых весьма разнообразна.

Клинические формы герпетической инфекции у новорождённых, вызванные ВПГ II типа, следующие:

• поражения кожи (везикулёз), глаз (хореоритинит), слизистых полости рта - 45 %;

• локальный (очаговый) энцефалит - 30 %;

• диссеминированная форма, в том числе с энцефалитом, - 25 %.

При диссеминированной форме в 50-60 % случаев одновременно отмечаются поражение кожи, сли-

зистых и глаз (хореоритинит, кератит, гепатит, пнев-монит и др.).

Согласно некоторым источникам [11], 85 % новорождённых заражаются вирусом герпеса во время родов - интранатально, 10 % - постнатально, 5 % -внутриматочно. Под внутриматочным заражением автор подразумевает плацентарно-гематогенное.

Особенности диагностики повреждений нервной системы

Диагностика повреждений мозга герпес-вирусной этиологии у новорождённых была разработана слабо, так как в клинических условиях она представляла трудности и длительно носила лишь патоморфологический характер [4, 5]. В связи с внедрением эхоэнцефалографии, магнитно-резонансной томографии наши представления прижизненно об этом вопросе существенно расширились и углубились.

Дифференциация проявлений этиологической сущности повреждений мозга при герпес-вирусной инфекции от других вирусных инфекций изучена недостаточно, хотя это крайне важно для целенаправленной специфической терапии [6, 8].

Повреждения мозга герпес-вирусной инфекцией у новорождённых довольно часты, а исходы - всегда серьёзны. Риск получить энцефалит герпетической этиологии во много раз больше у новорождённого, чем у взрослого в течение всей жизни. До сих пор, несмотря на внедрение ацикловиротерапии в мировую медицинскую практику, исходы энцефалита у ребёнка пока не удовлетворяют, однако своевременно проведённая специфическая противовирусная терапия даёт возможность улучшить прогноз и избежать тяжёлых неврологических осложнений.

—-------- —

журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011 9

журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011

Результаты исследований показали, что имеются веские основания подозревать герпетическую инфекцию уже на основании учёта перинатальных факторов, особенностей клиники, данных УЗИ и назначить противовирусную терапию «по подозрению», не дожидаясь вирусологических исследований. Такая терапия - активное предупреждение тяжёлых повреждений мозга у новорождённых и наступления ранней инвалидности [1].

Специфические повреждения герпес-вирусной этиологии представляют определённые трудности для диагностики и обычно клиницистами трактуются как «тяжёлые перинатальные травмы мозга», «гипоксически-ишемическая энцефалопатия», а при наличии признаков внутриутробной инфекции расцениваются как «сепсис» или «гемолитическая болезнь новорождённого». В результате эта инфекция не диагностируется, не регистрируется, терапия не проводится, а при генерализованной форме она заканчивается летальным исходом или ранней психоневрологической инвалидностью.

Для выявления роли вируса герпеса в этиопатоге-незе повреждений мозга у новорождённых нами была разработана и внедрена специфическая диагностическая технология. С этой целью нами были использованы иммуноферментная тест-система для выявления противовирусных антител ^А и ^М одновременно в крови и ликворе новорождённого; при этом в динамике одновременно обследовалась мать (кровь, шеечная слизь). Использовался также биотехнологический метод - ДНК-гибридизации (био-тонированным ДНК-зондом) и метод полимеразной цепной реакции. Вирус-специфические антигены (ВПГI и ВПГII) выявлялись в крови и ликворе ребёнка. Окончательная диагностика осуществлялась с учётом клинико-иммунологических и иммуносуп-рессивных факторов.

Было установлено, что наиболее достоверным методом диагностики являются одновременное выявление противовирусных IgG и ^М и одновременно вируссодержащего антигена, особенно у больных с тяжёлой формой инфекции и церебральной патологией.

Клиническая группировка повреждений мозга герпес-вирусной этиологии у новорождённых

Диссеминированная генерализованная инфекция с энцефалитом. У этих больных отмечается мульти-органное поражение: одновременные изменения висцеральных органов (гепатоспленомегалия, панкардит, пневмония, кровоизлияния в надпочечники и др.) и повреждения нервной системы. При этой форме клинически часто выявляются синдромы угнетения, иногда комы, судорожный синдром и глазная симптоматика, тяжесть и длительность которых весьма вариабельна.

При эхоэнцефалографии в остром периоде выявляются отёк и набухание мозга, гиперэхогенность под-

корковых ганглиев, таламусов с последующим развитием в них атрофического процесса и гидроцефалии.

При этой форме наиболее часто выявлялись вирус-специфические агенты (в 80 % случаев) в крови и в ликворе; у остальных они выявлялись только либо в крови, либо в ликворе. У всех больных в этой группе в ликворе определялись противовирусные иммуноглобулины IgG значительной концентрации в динамике инфекции.

Герпес-вирусная инфекция с ограниченным энцефалитом. При эхоэнцефалографии выявляются кистозные полости в веществе теменных, лобных, височных долей, многокамерные субэпендемальные кисты, васкулиты. Клинически при этом выявляются синдромы, свойственные перинатальным повреждениям мозга.

В 30 % случаев серьёзных морфологических проявлений может и не быть, но они при отсутствии специфической терапии могут появиться уже через два-три месяца после рождения. Проведение иммунохимиотерапии у этих больных крайне необходимо.

Транзиторные неврологические изменения встречаются довольно часто, при этом с наличием суб-эпендемальных кист. Химиотерапия (кратковременная) в этих случаях также показана. Клинические изменения в первые дни и недели не выявляются, кроме наличия кист при УЗИ.

Пороки развития мозга внутриутробная гидроцефалия, порэнцефалические кисты, кальцификаты встречаются при герпес-вирусной инфекции редко.

Больным с церебральной патологией герпес-вирус-ной этиологии проводилось допплерографическое исследование мозгового кровотока в магистральных мозговых сосудах с помощью транскраниального допплера. У большинства больных с субэпендемаль-ными кистами и транзиторными неврологическими изменениями мозговая гемодинамика не нарушена. У больных с генерализованной формой и энцефалитом выявлены изменения мозгового кровотока на стороне морфологических изменений. Это свидетельствует о необходимости вазотропной терапии.

По нашим данным [3], эхоэнцефалографические изменения у 2/3 новорождённых с тяжёлой формой герпес-вирусной инфекции свидетельствовали об остром характере патологического процесса: наблюдался отёк, набухание, участки некроза. У трети новорождённых выявлены различные виды внутричерепной патологии, на развитие которой требуется определённое время: у 21 % - точечные и линейные структуры в области базальных ганглиев и таламусов, кальцификаты. У 20 больных были выявлены пороки развития мозга (порэнцефалия, гидроцефалия инкурабельная, микроцефалия). У остальных больных отмечены сочетанные изменения.

Наши результаты позволили представить клинико-эхографическую эволюцию изменений мозга, вызванных вирусом герпеса:

-о-

КЛИНИЧЕСКИЕ ЛЕКЦИИ

1. Отёк и набухание головного мозга, клеточная инфильтрация.

2. Снижение мозгового кровотока, инфильтрат, некроз (омертвение участков мозга).

3. Киста, кальцификаты в лобной, височной долях, вентрикуломегалия (пассивная гидроцефалия).

4. Атрофические, рубцовые изменения, глиоз, по-рэнцефалические кисты и, как следствие, дефекты в психомоторном развитии, ДЦП, эпилепсия, парезы [3].

Основными факторами патогенеза тяжёлых форм инфекции является вирусемия и, очевидно, имму-нодефицитное состояние у новорождённых. Определение противовирусных иммуноглобулинов IgG и IgM и вирус-специфических антигенов в крови матери и одновременно в крови, ликворе новорождённого - ценный метод диагностики.

Выявление накопления специфических антител в ликворе при динамическом двукратном определении существенно повышало их диагностическую значимость. Особую диагностическую ценность представляет выявление в ликворе противогерпети-ческих антител ^А, которые всегда свидетельствуют об интертекальном их происхождении.

Определённую диагностическую ценность имеет метод ДНК-гибридизации и полимеразной цепной реакции, особенно у матерей с первичной формой генитального герпеса, при которой крайне низок уровень антител или они могут отсутствовать. Особую ценность эти реакции представляют в острой фазе, когда концентрация противовирусных антител низка.

Гепатоспленомегалия, наличие кист в перивент-рикулярном регионе, тяжёлое течение нейроинфекции может быть показанием для специфической терапии «по подозрению», что снижает тяжёлые психоневрологические исходы.

Пути терапии. Оценка химиотерапии

Проблему химиотерапии герпес-вирусной инфекции нельзя считать полностью решённой - она сделала лишь первые шаги. Хотя они и оказались эффективными, необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Об этом свидетельствует мировая оценка специфической терапии.

В течение многих лет нами разрабатывается не только стандарт диагностики, но и протокол терапии. Проводить в этих случаях строго контролируемые исследования в виде двойного слепого опыта весьма сложно и антигуманно, поэтому оценка этого вида терапии проводилась у больных с крайне тяжёлой формой генерализованной (диссеминированной) инфекции. Эта форма инфекции в мировой медицинской практике, при отсутствии специфической противовирусной терапии, считается потенциально летальной (летальность до 90 % и выше), поэтому снижение в этих случаях летальности имеет боль-

шую практическую значимость и может служить реальной мерой эффективности терапии.

По данным D.W. Kimberlin [10], смертность у новорождённых с диссеминированной герпетической инфекцией снизилась с 85 до 29 % при специфической терапии высокими дозами ацикловира; у пациентов с ограниченным энцефалитом смертность снизилась с 50 до 4 %. У пациентов с диссеминированной формой, которые в течение первого года развивались нормально, психоневрологическая заболеваемость увеличилась с 50 до 83 %. В то же время часть пациентов с неврологической заболеваемостью, сопровождающейся болезнью ЦНС герпетической этиологии, осталась неизменной. Общее число пациентов, у которых была ВПГ-инфекция, неврологические изменения, увеличилось за счет «повышения выживаемости».

По данным L. Corey, A. Wald [7], неврологические изменения и нарушения развития у больных, перенёсших герпетический энцефалит, наблюдались больше чем в 50 % случаев. Эти неврологические нарушения можно было расценить как среднетяжёлые. Ацикло-виротерапия путём внутривенных вливаний уменьшила смертность с 85 до 31 % у младенцев с диссеминированной формой инфекции; у новорождённых с локальной формой поражения ЦНС смертность сократилась ещё больше - с 50 до 6 %. Основой эффективности терапии является раннее её начало.

В стандарт терапии включаются:

1. Ацикловир внутривенно с созданием пиковых концентраций в соответствии с теми дозами, которые рекомендованы производителем. Дозы рассчитываются в зависимости от массы тела: 10 мг/кг веса каждые 8 часов в течение 12-18 дней.

В связи с недостаточным снижением смертности и эффективности доз ацикловира (30 мг/сут) D.W. Kim-berlin рекомендовал повысить дозу в два раза и вводить ацикловир внутривенно в суточной дозе 60 мг на 1 кг веса, разделённой по 20 мг, трижды в сутки в течение 21 дня. Эффективность высоких доз оказалась выше, смертность больных снизилась, однако при ретроспективном наблюдении различий на исходы не было найдено [9]. На фоне терапии следует следить за функцией почек (креатинин, анализы мочи). Применение ацикловира при герпес-вирусной инфекции, особенно безвредность использования высоких доз, нельзя считать до конца изученным. Противовирусная химиотерапия должна проводиться в зависимости от тяжести больного и возможности развития у него тяжёлых исходов.

2. Иммунотерапия иммуноглобулинами для внутривенных вливаний, содержащими широкий спектр антител к различным перинатальным патогенам и, главное, - к антигенам вирусов герпеса (ВПГI и II). Иммуноглобулины вводятся внутривенно (от 6 до 10 вливаний на курс терапии). Одновременное введение химиопрепарата и иммуноглобулина обладает синергид-ным действием по отношению к вирусным агентам.

—-------- —

журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011 11

журнал «Земский Врач» № 5(9)-2011

3. Антибактериальная терапия: активация бактериальных агентов происходит с первых дней вирусной инфекции, особую значимость имеют те агенты, которые вызывают воспалительные процессы в мозговых оболочках и лёгких. Нами применялись в этих случаях антибиотики, которые проникают через гематоэнцефалический барьер (цефоперазон /сульбактам, цефтриаксон) и накапливаются в желудочках мозга.

Разработанная нами иммунохимиотерапия дала возможность снизить летальность при генерализованной форме инфекции до 20 % и ниже, что соответствует результатам терапии в США и Германии.

Вторым компонентом (дополнительным), используемым для терапии энцефалитов у новорождённых, является комплекс Гексобендин/Этамиван/Этофил-лин - это практически единственное средство, реально действующее на кровоток в магистральных мозговых сосудах. Данный комплекс был использован в дозе 0,25 мл/кг массы тела внутримышечно в течение 10-12 дней (курс) под контролем транскраниальной мозговой гемодинамики и эхоэнцефалог-рафии. Применение Гексобендин/Этамиван/Это-филлина достоверно повышало мозговой кровоток, что существенно улучшало кровоснабжение «проблемного» участка мозга, особенно это чётко визуализировалось в бассейне средней мозговой артерии.

Нет сомнений, что совершенствование терапии нейровирусных инфекций герпес-вирусной этиологии у новорождённого должно продолжаться.

Заключение

Церебральные изменения герпетической этиологии весьма опасны для новорождённых, так как могут привести к ранней психоневрологической инвалидности. Современная концепция этой проблемы в мировой медицинской практике находится в фазе разработки.

До недавнего времени тяжёлые перинатальные повреждения мозга у новорождённых связывали преимущественно с явлениями, обусловленными процессом родов: травмой, гипоксией. Результаты наших исследований показали, что тяжёлые поражения мозга с неблагоприятными исходами (парезы, параличи, эпилепсия и др.) могут быть обусловлены герпес-вирусной инфекцией.

По нашим данным, все нейроинфекции у новорождённых протекают на фоне иммунодефицитных состояний: полного отсутствия или низкого содержания противогерпетических антител. Полностью проблема специфической терапии не решена, а большие дозы (20 мг/кг массы тела) вызывают транзи-торную нейропению у 20 % больных, у части из них зарегистрированы и изменения функции почек. Иммунохимиотерапия является альтернативным мето-

дом, однако полностью не решает вопрос терапии. Герпес-вирусная инфекция у новорождённых является наиболее серьёзной инфекцией.

Литература

1. Кудашов Н.И., Орловская И.В. О клинике и диагностике герпетических повреждений мозга у новорождённых детей // Нейродиагностика и высокие медицинские технологии. 2006. № 2. С. 43-46.

2. Кудашов Н.И., Озерова О.Е., Львов Н.Д. Тяжёлые формы герпес-вирус-ной инфекции у новорождённых // Педиатрия. 1992. № 1. С. 24-28.

3. Кудашов Н.И., Озерова О.Е., Орловская И.В. Неврологические проявления при герпес-вирусной инфекции у новорождённых // Педиатрия. 1997. №5. С. 42-45.

4. Anderson N.E., Pawell K.T., Croxson M.S. et al. A polymerase chain reaction assay of cerebrospinal fluid in patients with suspected herpes simplex encephalitis // J. Neurol. Neuroseng. Psychiatry. 1993. Vol. 56 (5). P 520-525.

5. Chu K., Kang D.W., Lee J.J. et al. Atypical brainstem encephalitis caused by herpes simplex virus 2 // Arch. Neurol. 2002. Vol. 59. P 460-463.

6. Corey L., Whitley, Stone E.E., Mohan R. Difference between herpes simplex virus type I and type II neonatal encephalitis in neurological outcome // Lancet. 1988. Vol. 1. P 8575-8576.

7. Corey L., Wald A. Maternal and neonatal herpes simplex virus infections // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P 1376-1385.

8. Gutman L.T., Filpert C.M., Eppes S. Herpes simplex virus encephalitis in children analysis of cerebrospinal fluid and progressive neurodevelopmental deterioration // J. Infect. Dis. 1986. Vol. 54. P 415-421.

9. Kimberlin D.W. Neonatal herpes simplex infection // Clin. Microbiol. 2004. Vol. 17. P 1-13.

10. Kimberlin D.W. Herpes simplex infections of the central nervous system // Semin. Pediatr. Infect. Dis. 2003. Vol. 14. P 83-89.

11. Fidler K.J., Pierce C.M., Cubitt W.D. et al. Could neonatal disseminated herpes simplex virus infections be treated earlier? // J. Infect. 2004. Vol. 49. P 141-146.

Some diagnostic and treatment problems of herpes virus infection in infants

N.I. Kudashov, G.T. Sukhikh,I.V. Orlovskaya, O.E. Ozerova, L.Z. Faizullin

Obstetrics, Gynecology and Neonatology Research Centre, Moscow Oparina st 4, Moscow 117513

In the past two decades, number of studies on herpes and cytomegalovirus infections in women and newborns has been increased. Herpes viruses cause up to 30 % of spontaneous abortions in early pregnancy, over 50 % of late abortions and ranked second on the teratogenicity after rubella virus. Thus, the study of herpes virus infections of newborns has a great social and medical significance. The article provides information on the authors proposed approaches to the diagnosis of brain lesions in herpes virus infection, as well as on the approach to drug therapy of this infection in newborns.

Keywords: cerebral lesions, herpes virus infection treatment, newborns

-Q-

-Q-