МОДЕЛИ РАКА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ

1. Способ определения того, является ли тестируемый субъект, имеющий метаболическое нарушение, кандидатом на лечение вариантом FGF19, включающий:
(i) (a) совместное введение FGF19 или заменителя FGF19 и варианта FGF19 тестируемому субъекту, имеющему метаболическое нарушение, при этом количество FGF19 или заменителя FGF19, вводимое тестируемому субъекту, достаточно для индукции онкологического заболевания в контрольной популяции, и
(b) определение того, наблюдаются ли квалифицирующие признаки онкологического заболевания у тестируемого субъекта; при этом отсутствие квалифицирующих признаков онкологического заболевания указывает на то, что тестируемый субъект является кандидатом на лечение вариантом FGF19;
(ii) (a) выявление тестируемого субъекта, имеющего квалифицирующие признаки онкологического заболевания, субъекта, имеющего метаболическое нарушение, совместное введение FGF19 или заменителя FGF19 и варианта FGF19 тестируемому субъекту, при этом количество FGF19 или заменителя FGF19, вводимое тестируемому субъекту, достаточно для индукции онкологического заболевания в контрольной популяции, и
(b) определение того, усиливаются ли квалифицирующие признаки онкологического заболевания у тестируемого субъекта; при этом отсутствие усиления квалифицирующих признаков онкологического заболевания указывает на то, что тестируемый субъект является кандидатом на лечение вариантом FGF19; или
(iii) (a) выявление тестируемого субъекта, имеющего квалифицирующие признаки онкологического заболевания, тестируемого субъекта, имеющего метаболическое нарушение, совместное введение FGF19 или заменителя FGF19 и варианта FGF19 тестируемому субъекту, при этом количество FGF19 или заменителя FGF19, вводимое тестируемому субъекту, достаточно для индукции онкологического заболевания в контрольной популяции, и
(b) определение того, уменьшаются ли квалифицирующие признаки онкологического заболевания у тестируемого субъекта; при этом уменьшение квалифицирующих признаков онкологического заболевания указывает на то, что тестируемый субъект является кандидатом на лечение вариантом FGF19.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вариант FGF19 содержит или состоит из:
(i) аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 1; или
(ii) аминокислотной последовательности, приведенной в любой из SEQ ID NOs: 5-29; либо ее подпоследовательности или фрагмента.
3. Способ определения того, является ли вариант FGF19 потенциальным лечебным средством для лечения тестируемого субъекта, имеющего метаболическое нарушение, включающий:
(i) (a) совместное введение FGF19 или заменителя FGF19 и варианта FGF19 тестируемому субъекту, имеющему метаболическое нарушение, при этом количество FGF19 или заменителя FGF19, вводимое тестируемому субъекту, достаточно для индукции онкологического заболевания в контрольной популяции, и
(b) определение того, наблюдаются ли квалифицирующие признаки онкологического заболевания у тестируемого субъекта; при этом отсутствие квалифицирующих признаков онкологического заболевания указывает на то, что вариант FGF19 является потенциальным лечебным средством для лечения тестируемого субъекта;
(ii) (a) выявление тестируемого субъекта, имеющего метаболическое нарушение, тестируемого субъекта, имеющего квалифицирующие признаки онкологического заболевания, совместное введение FGF19 или заменителя FGF19 и варианта FGF19 тестируемому субъекту, при этом количество FGF19 или заменителя FGF19, вводимое тестируемому субъекту, достаточно для усугубления онкологического заболевания в контрольной популяции, и
(b) (1) определение того, усиливаются ли квалифицирующие признаки онкологического заболевания у тестируемого субъекта; при этом отсутствие усиления квалифицирующих признаков онкологического заболевания указывает на то, что вариант FGF19 является потенциальным лечебным средством для лечения тестируемого субъекта; или (2) определение того, уменьшаются ли квалифицирующие признаки онкологического заболевания у тестируемого субъекта; при этом уменьшение квалифицирующих признаков онкологического заболевания указывает на то, что вариант FGF19 является потенциальным лечебным средством для лечения тестируемого субъекта.
4. Способ по п. 1 или 2,
(a) отличающийся тем, что квалифицирующие признаки онкологического заболевания представляют собой опухоль; при этом, необязательно, опухоль представляет собой опухоль толстого кишечника или опухоль печени; или
(b) отличающийся тем, что уменьшение квалифицирующих признаков онкологического заболевания по п. 1 (iii) или п. 2 (ii) определяют по уменьшению числа опухолей, размера опухоли или массы опухоли.
5. Способ по любому из пунктов 1-3, отличающийся тем, что тестируемый субъект
db/db
(a) представляет собой животное, мышь или мышь ; или
(b) имеет повышенный уровень зрелого FGF19 по сравнению с уровнем зрелого FGF19 в типовой популяции; при этом, необязательно, у тестируемого субъекта имеет место избыточная экспрессия FGF19.
6. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что вариант полипептида FGF19 приводит к уменьшению
(a) по меньшей мере одного состояния, выбранного из группы, состоящей из гипергликемического состояния, устойчивости к инсулину, гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе и метаболического синдрома; при этом, необязательно, гипергликемическое состояние включает диабет; или
(b) ожирения или нежелательной массы тела.
7. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что по меньшей мере один из FGF19 или заменителя FGF19 и варианта FGF19 является меченым; при этом, необязательно, метка представляет собой FLAG-метку.
8. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что FGF19 вводят совместно с вариантом FGF19.
9. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что этап определения выполняют через более чем 20 недель, более чем 9 месяцев или более чем 12 месяцев после этапа совместного введения.
10. Способ лечения субъекта, имеющего метаболическое нарушение, включающий:
(a) выявление субъекта, имеющего метаболическое нарушение, причем субъект проявляет квалифицирующие признаки FGF19–индуцированного онкологического заболевания, и
(b) введение субъекту терапевтически эффективного количества варианта FGF19, идентифицированного в п. 2;
при этом происходит уменьшение метаболического нарушения у субъекта;
причем, необязательно,
(i) субъект представляет собой животное; при этом, необязательно, животное представляет собой человека;
(ii) онкологическое заболевание представляет собой опухоль; при этом, необязательно, опухоль представляет собой опухоль толстого кишечника или опухоль печени;
(iii) метаболическое нарушение выбирают из группы, состоящей из гипергликемического состояния, устойчивости к инсулину, гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе, ожирения и метаболического синдрома; при этом, необязательно, гипергликемическое состояние представляет собой диабет; или
(iv) уменьшение метаболического нарушения у субъекта представляет собой снижение уровня глюкозы в крови, снижение массы тела или снижение уровня инсулина.
11. Модель для определения того, является ли вариант FGF19 потенциальным лечебным средством для предотвращения онкологического заболевания, нарушения или состояния у субъекта, имеющего метаболическое нарушение, включающая субъекта, который i) не проявляет квалифицирующие признаки онкологического заболевания до введения эффективного количества FGF19 или заменителя FGF19 и (ii) проявляет квалифицирующие признаки онкологического заболевания после введения FGF19 или заменителя FGF19; и при этом квалифицирующие признаки онкологического заболевания уменьшаются после введения эффективного количества полипептида, содержащего аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1.
12. Модель для определения того, является ли вариант FGF19 потенциальным лечебным средством для лечения онкологического заболевания, нарушения или состояния у субъекта, имеющего метаболическое нарушение, включающая субъекта, имеющего по меньшей мере один квалифицирующий признак рака, возникающего в результате введения FGF19 или заменителя FGF19, при этом квалифицирующий признак рака уменьшается после введения эффективного количества полипептида, содержащего аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1.
13. Модель по п. 11 или 12, отличающаяся тем, что
(i) квалифицирующий признак рака представляет собой опухоль; при этом, необязательно, опухоль представляет собой опухоль толстого кишечника или опухоль печени;
(ii) уменьшение квалифицирующего признака рака представляет собой уменьшение числа опухолей, размера опухоли или массы опухоли;
db/db
(iii) субъект представляет собой мышь; при этом, необязательно, мышь представляет собой мышь ;
(iv) по меньшей мере один из FGF19 или заменителя FGF19 и варианта FGF19 является меченым; при этом, необязательно, метка представляет собой FLAG-метку;
(v) метаболическое нарушение выбирают из группы, состоящей из гипергликемического состояния, устойчивости к инсулину, гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе, ожирения и метаболического синдрома; при этом, необязательно, гипергликемическое состояние представляет собой диабет; или
(vi) FGF19 или заменитель FGF19 представляет собой FGF19.
14. Способ противодействия онкогенной активности FGF19 у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества варианта FGF19 и, тем самым, противодействие онкогенной активности FGF19 у субъекта.
15. Способ лечения FGF19-зависимых рака или опухоли, либо
их симптомов, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества варианта FGF19, при этом имеет место уменьшение проявлений рака, опухоли, либо их симптомов у субъекта.
16. Способ предотвращения FGF19-зависимых рака или опухоли, либо их симптомов, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества варианта FGF19, при этом рак, опухоль, либо их симптомы предотвращаются у субъекта, тем самым предотвращаются FGF19-зависимые рак или опухоль у субъекта.
17. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что FGF19-зависимые рак или опухоль представляют собой гепатоцеллюлярную карциному, рак или опухоль толстого кишечника, рак или опухоль предстательной железы, или рак или опухоль легкого.
18. Способ по любому из пп. 14-16, отличающийся тем, что вариант FGF19 представляет собой полипептид, содержащий или состоящий из аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 1.
19. Способ по любому из пп. 14-16, отличающийся тем, что субъект является субъектом, который нуждается в таком воздействии.