Использование физико-химических показателей качества лекарств в клинико-экспертной оценке степени безопасности инфузионной терапии

растворы, были выявлены серьезные организационные нарушения и дефекты режима стерилизации.

На основании полученных данных экспертной комиссией был сделан вывод, что у троих из 4-х пациентов на введение лекарственных препаратов развилась пирогенная реакция, квалифицированная по признаку кратковременного расстройства здоровья как легкий вред здоровью. У одного пациента убедительных данных о развитии пиро-генной реакции получено не было.

Таким образом, при проведении СМЭ связанных с решением вопросов о развитии у пациентов таких побочных действий лекарств как пирогенные реакции, необходимо детальное изучение медицинских карт, в которых, наряду с

объективной информацией, должны анализироваться жалобы, возникающие у больных после введения препаратов, их однотипный характер у нескольких пациентов. Обязательным является лабораторное исследование вводимых растворов и/или растворов из той же партии на стерильность и пирогенность. Кроме того, требуется проведение эпидемиологического расследования с целью выявления дефектов приготовления и использования растворов для парентерального применения. Вывод о развитии у пациентов пирогенной реакции делается на основании комплексной оценки полученных данных, при этом следует принимать во внимание, что пирогены способны вызвать различные по тяжести состояния вплоть до развития серьезных расстройств.

Литература:

1. Крыжановский С.А., ВититноваМ.Б. Полный современный справочник лекарственных препаратов. —М., 2002.

2. Крылов Ю.Ф., КивманГ.Я. Биологический контроль безопасности лекарственных средств.—М., 1985.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства.—М.: Медицина, 1987.

4. Международная классификация болезней 10-го пересмотра. — М.: 1996.

5. Сорокин А.В. Пирогены. — М.: 1965.

6. Черткова Ф.А., Шаповалова Т.В. Бактериальные пирогены. —М.: 1966.

© А.Л. Ураков, 2003 УДК615.38.011.4.07

А.Л. Ураков, Н.С. Стрелков, Н.В. Холманских, М.Ю. Тихомирова, Н.А. Уракова, Т.Н. Стрелкова, М.В. Пескова ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВ

В КЛИНИКО-ЭКСПЕРТНОЙ ОЦЕНКЕ СТЕПЕНИ БЕЗОПАСНОСТИ ИНФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ Кафедра общей и клинической фармакологии

Ижевской государственной медицинской академии Ижевская гор. больница № 1

Разработан способ оценки степени безопасности инфузионно вводимых растворов лекарственных средств, основанный на определении их возможной роли в смещении осмотичности, кислотности или буферной емкости крови по степени отклонения кислотности и осмотичности лекарств от соответствующих изоуровней плазмы.

Ключевые слова: безопасность инфузионнъж средств.

A.L. Urakov, N.S. Strelkov, N.V. Cholmanskih, M.Ju. Tichomirova, N.A. Urakova, T.N. Strelkova, M.V. Peskova USE OF PHISICO-CHEMICAL INDICES OF QUALITY OF MEDICENES IN CLINICO-EXPERT ASSESSMENT OF DEGREE OF SAFETY OF INFUSION THERAPY

The way of assessmert of deqree of safety of the medicine solutiones introducing infusionally based on the determining their possible role in shifting osmolity acidity and buffer capacity of blood according to the degree of deviation of acidity and osmolity of medicines from the corresponding levels of plasma was worked out.

Key words : safety of the infusions medicines.

Внутривенные инфузии и трансфузии кровезаменителей при различных патологических состояниях, включая кровопотери, продолжают проводиться в реаниматологии в основном для восполнения объема циркулирующей крови и создания гемодилюции [2] без учета физико-химических показателей качества применяемых лекарственных средств определенных серий и заводов-изготовителей [13].

В то же время, становится очевидным, что игнорирование физико-химических показателей качества вводимых лекарств открывает дорогунизкокачественным и фальсифицированным лекарствам, с одной стороны, а с другой — снижает эффективность и безопасность их клинического применения [1,4,10,11,12].

Дело в том, что анализ информации о фармакокинетике и фармакодинамике лекарственного средства, отраженной на страницах фармакологического справочника, учебника по фармакологии, в формулярной или типовой клинико-фармакологической статье, может потерять всякий смысл в клинике, если врач применяет лекарственное

средство не того качества, которое подразумевается указанными источниками информации. Более того, в этих источниках информации под видом истинного и единственного механизма действия лекарственных средств на самом деле выдается средний статический вариант ихрезорбтив-ного действия без учета психотерапевтического (гипнотического), рефлекторного и даже местного влияния [8,9].

Накопленный нами опыт контроля качества лекарственных средств в контрольно-аналитической лаборатории «Фармэкспертиза» (аттестат аккредитации М3 РФ ИГК № 00180 от 11.07.2001 г.), с одной стороны, и опыт оценки правильности выбора, эффективности и безопасности применения при госпитальной смерти в республиканском па-толого-анатомическом бюро и в республиканском бюро судебно-медицинской экспертизы Удмуртии, с другой стороны, дал возможность по-новому оценить безопасность проводимой в клинике инфузионной терапии. В частности, нами было установлено, что все растворы лекарственных средств всегда обладают определенной осмо- и кисло-

тоактивностью. Причем показатель кислотности растворов для инъекций включен в отраслевой стандарт качества и подлежит обязательному контролю на уровне ОТК производителя и региональной контрольно-аналитической лаборатории, поэтому отражен в паспорте лекарственного средства и протоколе анализа, т.е. в эталонных источниках информации, сопровождающих каждую серию любого лекарственного средства [3]. Показатель осмотичности растворов для инъекций отсутствует в отраслевом стандарте качества, поэтому осмотичность растворов не контролируется ни на уровне завода-изготовителя, ни на уровне потребителя. Однако, ориентировочное представление о гипо- или гиперос-мотичности растворов дает указание о суммарной концентрации находящихся в нем лекарственных средств : при концентрации менее 1 % высоко вероятна гипоосмотичность, при концентрации более 2% — высоко вероятна гиперосмотич-ность [10,12].

Значение обсуждаемых физико-химических показателей качества наиболее высоко при инфузионной терапии, поэтому именно при интенсивной терапии оценка степени безопасности вводимых в вену растворов лекарственных средств должна быть наиболее полной. Накопленный нами опыт юридической оценки степени безопасности используемых лекарственных средств позволяет указать возможное место физико-химических показателей качества лекарств среди всех иных обстоятельств их законного применения в клинике.

Процесс оценки желательно начать с оценки правильности выбора лекарственных средств. Для этого следует оценить соблюдение врачом следующих юридических норм (для граждан Российской Федерации):

1. Права пациента или его законного представителя на добровольное информированное согласие на оказание медицинской помощи, включая введение в вену растворов определенных лекарственных средств. (Должно быть письменное согласие).

2. Права пациента на лечение лекарственными средствами в соответствии с законами Российской Федерации и подзаконными актами, в частности, в соответствии с формулярной системой (Федеральным или госпитальным руководством по использованию лекарственных средств). (Должно быть указание формулярных статей).

3. Права пациента на лечение лекарственными средствами, произведенными определенными заводами-изго-товителями, занесенными в Государственный Реестр лекарственных средств Российской Федерации, качество которых отвечает требованиям отдельных фармакопейных статей. (Должно быть указание заводов изготовителей и номеров серий лекарств в определенных лекарственных формах).

4. Права пациента на фармакотерапию, проводимую каждым лекарственным средством в соответствии с типовой клинико-фармакологической статьей. (Должно быть указание на типовую клинико-фармакологическую статью).

5. Права пациента на расширение (при необходимости или желании) перечня применяемых лекарств с привлечением дополнительных источников финансирования, а также с привлечением заведующего отделением, врачей соответствующих специальностей, врача — клинического фармаколога или заместителя главного врача по лечебной работе. (Должен быть указан источник финансирования, сумма поступивших средств и соответствующий фармако-экономический расчет, оправдывающий приобретение и применение выбранных лекарств, устраивающих пациента или его законного представителя).

Вслед за этим можно перейти к оценке безопасности лекарственных средств. Для этого следует оценить качество лекарств и качество их применения.

Качество лекарственных средств в клинике может быть оценено по анализу содержания, следующих документов:

1. Паспорт лекарственного средства (выдается отделом технического контроля (ОТК) завода изготовителя и должен содержать показатели качества, предусмотренные фармакопейной статьей на определенный лекарственный препарат в определенной лекарственной форме).

2. Протокол анализа на лекарственное средство определенного производителя и определенной серии (выдается региональной контрольно-аналитической лабораторией, аккредитованной в Госстандарте России, и содержит все показатели качества, свидетельствуя о сохранности качества лекарства).

3. Сертификат соответствия лекарственного средства (выдается окружным органом по сертификации лекарственных средств).

Однако окончательное заключение можно сделать только после запроса в региональный центр сертификации о подтверждении качества, поскольку в любой момент возможно изменение обстановки, и препарат данного производителя и данной серии может быть забракован разрешительной системой России или аннулирован его номер регистрации, и Департамент государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники М3 РФ потребует немедленного изъятия этого лекарства из оборота и клинического применения.

После этого следует обратить пристальное внимание на показатель рН и концентрированность выбранных растворов лекарственных средств для инъекций, учитывая объемы производимых введений в вену. При этом следует определитель осмотичность, показатель рН и показатели буферной емкости крови пациента, для того, чтобы [5]:

— в случае развивающего алкалоза отдать предпочтение кислым (срН менее 7,0) и закисляющим (срН менее 7,4);

— в случае развивающего ацидоза отдать предпочтение защелачивающим (с рН более 7,4);

—в отсутствии ацидоза и алкалоза иметь возможность введения одновременно друг с другом закисляющих и защела-чивающих растворов соизмеримой активности раздельно друг от друга в разные вены в объемах в соотношении 4:1 соответственно.

Кроме этого, степень безопасности введенных в кровь лекарств, может быть оценена путем выделения в отдельную группу тех из них, которые введены (или предполагается ввести) пациенту одновременно или в определенный отрезок времени, не превышающий удвоенный период по-лувыведения каждого из них, исчисляя данной период с момента введения [14]. Затем смешивают лекарства этой группы в объемах, пропорциональных объемам введения в вену, и добавляют в порцию раствора крови пациента или донора с кислотностью, аналогичной кислотности крови пациента в пропорции, соответствующей соотношению объемов вводимых в вену лекарств (с одной стороны) и циркулирующей крови пациента (с другой стороны), смешивают, определяют кислотность и показатели буферной емкости крови в полученной смеси, сравнивают их с исходными данными и при смещении рН на величину, превышающую 0,100, либо при смещении дефицита или избытка оснований на величину, превышающую 2 мМоль/л, в кислую или щелочную сторону судят о низкой безопасности препаратов и о

возможности провоцирования или ацидоза ими алкалоза смесь инкубируют в течение не менее 5 минут при темпера-

(соответственно) [6]. туре тела пациента [15].

Независимо от этого степень безопасности инфузионно И, наконец, учитывая чрезмерную вариабельность осмо-

вводимых лекарственных средств у постели пациента может активности препаратов при их внутривенном введении следу-

быть определена посредством прямого определения совмес- ет предварительно определить осмотическое давление плаз-

тимости лекарственных средств с кровью пациента путем за- мы и в случае гипо-, нормо- или гиперосмотических ее вели-

бора порции крови и немедленного введения в нее выбран- чин для нормализации осмотического давления плазмы ра-

ных лекарственных средств в соотношении объемов, равном створы лекарственных средств для инфузионного введения

соотношению объема циркулирующей крови и объема ра- следует готовить соответственно гипер-, нормо- или гипоос-

створов лекарственных средств предназначенных для введе- мотичными, и для усиления гипо- или гиперосмотичности

ния в организм пациента в ближайшие 6 часов, после чего плазмы—соответственно гипо- или гиперосмотичными [7].

Литература:

1. Витер В.И., Ураков А.Л., Поздеев А.Р. и соавт. Вопросы экспертизы фальсифицированных лекарственных средств в судебной медицине и фармации. //Проблемы экспертизы в медицине. — 2003. — №3. — С. 29-30.

2. ЛычевВ.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. —М.: Медицина, 1993. — С. 138.

3. Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. —М.: Ремедиум, 2001. —256 с.

4. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Коровяков А.П. исоавт. Постмортальная клинико-фармакологическая оценка влияния введенных в вену растворов лекарственных средств на процесс прижизненного развития ацидоза или алкалоза//Проблемы экспертизы в медицине. - 2002. — № 3. — С. 12-14.

5. СтрелковН.С., СеребренниковаК.Г, УраковаН.А., ТихомироваМ.Ю., КоровяковА.П., УраковА.Л., КолодкинД.Е. Способинфузи-онного введения растворов лекарственных средств при кровопотерях. Положительное решение Роспатента о выдаче патента на изобретение по заявке № 2002111295/14 (011850).

6. Стрелков Н.С., СеребренниковаГ.К., УраковаН.А., ТихомироваМ.Ю., Коровяков А.П., Ураков А.Л., ЩербаковаН.В. Способоценки степени безопасности введенных в кровь лекарственных средств. Положительное решение Роспатента о выдаче патента на изобретение по заявке № 2002111292/14 (011849).

7. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Коровяков А.П., Уракова Н.А., Кравчук А.П., Корепанова М.В. Способ инфузионного введения лекарственных средств больным сахарным диабетом. Патент РФ на изобретение №2201251. //Изобретения. Полезные модели. — 2003. — № 9.

8. Ураков А.Л. Как действуют лекарства внутри нас. Самоучитель по фармакологии. — Ижевск: Удмуртия, 1993. — 432 с.

9. Ураков А.Л. Основы клинической фармакологии.—Ижевск: Ижевский полиграф комбинат, 1997. -164 с.

10. Ураков А.Л., Коровяков А.П., Корепанова М.В. исоавт. Постмортальная клинико-фармакологическая оценка влияния инфузионно введенных в стационаре растворов лекарственных средств на процесс прижизненного развития гипо- или гиперосмотичес-кой комы // Проблемы экспертизы в медицине. — 2001. — № 2. — С. 22-24.

11. Ураков А.Л., УраковаН.А. Терехов В.З. исоавт. Схема постмортальной фармакологической экспертизы правильности выбора, эффективности и безопасности назначениялекарственныхсредств при госпитальной смерти пациентов //Проблемы экспертизы в медицине. — 2002. — № 1. — С. 17-18.

12. Ураков А.Л., Коровяков А.П., УраковаН.А., Овчинникова Е.Н. Экспертиза роли инфузионно вводимых лекарств на процесс прижизненного развития гипо- или гиперосмотической комы у больных сахарным диабетом // Тюменский медицинский журнал. — 2003. — № 1. — С. 35-37.

13. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Садилова П.Ю. и соавт. Цитологические возможности постмортальной экспертизы прижизненного внутривенного или инстилляционного применения некоторых лекарственных средств // Проблемы экспертизы в медицине. — 2003. — № 3. — С. 29-30.

14. Уракова Н.А., Ураков А.Л. Способ выявления лекарственной ятрогении растворов при госпитальной смерти. Патент РФ на изобретение № 2204324 //Изобретения. Полезные модели. — 2003. — № 14.

15. УраковаН.А., Ураков А.Л., Коровяков А.П., Корепанова М.В. Способ инфузионного введения лекарственных средств по Уракову А.Л. Патент РФ на изобретение № 2190215 // Изобретения. Полезные модели. — 2002. — № 27.