Оценка овариального резерва при эндометриоид-ных кистах яичников у женщин с нереализованной репродуктивной функцией

УДК 618.11-006.2

ОЦЕНКА ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА ПРИ ЭНДОМЕТРИОИД-НЫХ КИСТАХ ЯИЧНИКОВ У ЖЕНЩИН С НЕРЕАЛИЗОВАННОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИЕЙ

Сахаутдинова1 И.В., Хабибуллина2 Р.Н.

ФГБОУ ВО БГМУ, г. Уфа, Российская Федерация 2ГБУЗ Поликлиника № 50, г. Уфа, Российская Федерация

Аннотация: Под нашим наблюдением находилась 71 пациентка в возрасте от 19 до 45 лет с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) размерами до 3 см. Изучали функциональное состояние яичников (число антральных фолликулов в одном эхосрезе, оценивали фолликулогенез в пораженном и коллатеральном яичниках, показатели интраовариального кровотока). Провели оценку эффективности гормонального лечения при эндометриоидных кистах небольших размеров (до 3 см) у женщин репродуктивного возраста. До и после лечения в крови определялся уровень антимюллеровского гормона (АМГ).

Ключевые слова: функциональное состояние яичников, овариальный резерв, эндометриоидные кисты яичников, гормональное лечение, диеногест.

Эндометриоидные кисты яичников прочно занимают третье место среди патологий женской репродуктивной системы и относятся к наиболее частой локализацией при эндометриозе. (Л.В. Адамян и соавт., 2012, С.А.Левакова, М.Б. Хамо-шина, 2012, А.В.Ширинг, 2013, Т.В.Третьякова, 2013, И.А.Лапина и соавт, 2015). По данным Л.В. Адамян распространенность эндометриоидных кист яичников составляет 5-50% женщин репродуктивного возраста. В последнее время отслеживается четкая тенденция к омоложению данного заболевания, тогда как все большее количество женщин откладывают планирование беременности и роды на более поздний репродуктивный возраст. Нередко в годы, когда женщина заканчивает обучение, думает о карьере и создает семью, возникающие симптомы заболевания препятствуют реализации имеющихся планов (В.Н.Прилепская и соавт., 2012).

Исследования Kitajima M. и Maneschi (2014) показали, что даже при небольшом размере эндо-метриомы в пораженном яичнике отмечается значительное снижение овариального резерва.

Длительность и степень выраженность воспаления воздействующего на оставшуюся здоровую ткань яичника напрямую коррелирует от размеров кисты.

В основу объяснения механизмов снижения овариального резерва при эндометриоидных кистах яичника легла теория «выгорания» (burnout theory) (Kitajima M., 2014). Оксидативный стресс является причиной апоптоза и некроза примор-диальных фолликулов и как следствие снижение овариального резерва (X.Zhang et all, 2006).

Помимо местной воспалительной реакции причиной истощения яичников является оксида-тивный стресс, что было показано в исследованиях, проведенных in vitro ( J.L.Tilly, J.K.Pru, B.R.Rueda, 2004).

По данным Somigliana и соавт (2006) в яичниках, содержащих эндометриому, происходит ранняя активация развития фолликулов и усиление атрезии фолликулов, апоптоза ооцитов и как следствие ускоренное истощение овариального запаса, причем более выраженное снижение ова-

риального резерва отмечается при двухстороннем поражении яичника.

После хирургического метода лечения снижение овариального резерва связано в том числе с нарушением интраовариального кровотока как следствие развития локального воспаления, структурными изменениями ткани яичника, свертывания белка.

Рецидивы и повторные операции на яичниках приводят к потере временного интервала для восстановления фертильности и снижению ова-риального резерва

На первом Европейском конгрессе по эндо-метриозу в 2012 г. в Сиене было четко декларировано, что верифицированные эндометриоид-ные кисты яичников до 3 см в диаметре не подлежат хирургическому лечению и с ними можно «смело» допускать беременность.

По мнению президента WES (Всемирного сообщества по эндометриозу) Р. Vercellini (2008) «общему убеждению, что предварительная лапароскопия должна всегда выполняться, чтобы точно диагностировать заболевание, нужно бросить вызов, поскольку нехирургическая диагностика эндометриоза продемонстрировала свою высокую надежность».

Тактика ведения женщин репродуктивного возраста с эндометриоидными кистами яичников должна быть долговременной, персонифицированной в зависимости от клинических проявлений заболевания, размеров образования и репродуктивных планов женщины.

В РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ для лечения эндометриоза с 2011 года зарегистрирован препарат -диеногест 2 мг. Препарат обладает анти-пролиферативным и противовоспалительным действием на эндометриальные и эндометриоид-ные стромальные клетки, антиангиогенным эффектом (в экспериментальных исследованиях). Диеногест - единственный прогестин, который в низкой дозе продемонстрировал сходную эффективность с аГ-РГ. Препарат эффективно купирует вызванную эндометриозом боль: дисмено-рею, диспареунию, хроническую тазовую боль за счет атрофии эндометриоидных очагов (Kohler G. Faustmann T.A., Gerlinger C., 2010, Strowitzki T., Marr J. Gerlinger C. et al.,2010).

Цель исследования: изучить функциональ-

ное состояние яичников, а так же оценить эффективность гормонального лечения при эндометриоидных кистах небольших размеров (до 3 см) у женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность.

Под нашим наблюдением (с 2012 по 2016 гг.) находилась 71 пациентка в возрасте от 19 до 45 лет с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) размерами до 3 см, которым согласно международным и отечественным клиническим рекомендациям назначался препарат диеногест в дозе 2 мг.

Всем пациенткам после сбора анамнеза было проведено клинико-лабораторное обследование по общепринятым методикам. При УЗИ особое внимание уделялось изучению данных о состоянии яичников оценивались размеры яичников и внутренняя эхоструктура эндометриоидной кисты, критерии фолликулогенеза в пораженном и коллатеральном яичниках (подсчет числа ан-тральных фолликулов в одном эхосрезе, оценка эхогенности стромы), показатели интраовари-ального кровотока (индекс резистентности, пульсационный индекс), кровоток в стенке кисты. Также в динамике в крови определялся уровень антимюллеровского гормона (АМГ).

Средний возраст женщин составил 32,8± 0,7 года. Наиболее частыми жалобами у большинства пациенток (87,3%) с ЭКЯ были боли внизу живота, не связанные менструацией и половой жизнью, дисменорея отмечалась у каждой четвертой (25,4%), диспареуния у 12,7% женщин.

Средняя длительность бесплодия пациенток составила 2,7±0,1 лет, с преобладанием первичного бесплодия у 52 (73,2 %) обследованных женщин.

Диаметр ЭКЯ варьировал от 9,7 до 28,3 мм, в среднем составил 20,2±4,4 мм, V ср=9,1 мм3.

При трансвагинальном ультразвуковом исследовании были выявлены следующие признаки: округлая форма - была наиболее характерна для большинства пациенток - 84,5%. Внутренняя структура кисты была представлена мелкодисперсной взвесью во всех случаях наблюдения (100%); двойной контур кисты наблюдался у 21,1% (15) женщин, единичные и/или множественных включения повышенной эхогенности визуализировались у 63,4% (45) женщин. У 15,5% (11) обследованных женщин единственным признаком эндометриодной кисты была

только мелкодисперсная взвесь.

Так же как и двойной контур ЭКЯ эхо признак наличия единичных и/или множественных включений, повышенной эхогенности свидетельствует о давности процесса и подтверждается литературными данными. Они были обнаружены у 63,4% пациенток.

Изучение функционального состояния пораженного яичника у пациенток показало, что у большинства (80,3%) пациенток до начала терапии наблюдались эхопризнаки нарушения фол-ликулогенеза, число антральных фолликулов в одном эхосрезе в среднем составило 2,5 фолликулов. У каждой второй (47,9%) пациенток наблюдалась лютеинизация неовулировавшего фолликула.

Гемодинамическое исследование интраовари-ального кровотока до начала лечения показало повышение индекса резистентности во вторую фазу менструального цикла (ср. ИР составил 0,75, пульсационный индекс ср. ПИ в 1,15).

Интраовариальный кровоток яичника показал более низкие ИР и ПИ (0,58 и 0,89 соответственно). Строма яичника была сопоставима с эхогенностью миометрия. Количество антраль-ных фолликулов составило в среднем 5-7 в одном эхосрезе.

Полученные данные показали, что при эндо-метриоидной кисте нарушается кровоснабжение стромы яичника, уменьшается число антральных фолликулов как в пораженном, так и в коллатеральном яичниках, что приводит к уменьшению овариального резерва.

После обследования пациенткам был назначен диеногест в дозе 2 мг сроком от 6 до 12 месяцев по общепринятой схеме, с первого дня менструального цикла. Динамическое наблюдение в сроке через месяц, 3,6 месяцев и год на фоне лечения показало, что уменьшение диаметра ЭКЯ в среднем на 9,7 мм у каждой второй пациентки (44,7%) отмечалось уже через 3 месяца, при этом средний диаметр ЭКЯ составил 12,6 +/-0,9 мм.

У 11,3 % (8) пациенток в режиме ЦДК наблюдался кровоток в стенке эндометриоидной кисты. В ходе динамического наблюдения у данных пациенток была выявлена следующая особенность: отмечался более быстрый регресс размеров кисты.

На фоне гормонального лечения структура

коллатерального яичника и неизмененная ткань пораженного яичника характеризовалась наличием антральных фолликулов в количестве 7-10 и 1-2 в одном эхосрезе соответственно. Средний диаметр антральных фолликулов в коллатеральном яичнике составил 10,7 мм, а в пораженном 5,2 мм. Исследование интраовариального кровотока показало, что визуализировалась умеренная васкуляризация стромы обоих яичников, средние ИР и ПИ составили 0,56 и 0,87 соответственно.

При этом эхо-признаки ЭКЯ: мелкодисперсная взвесь, двойной контур кисты, гиперэхоген-ные включения, округлая форма образования, а так же эхогенность стромы яичника, в течение всего периода лечения оказались не измененными.

Через 6 месяцев на фоне лечения диаметр эн-дометриоидной кисты уменьшился в среднем на 10 мм у 14,1% (10) пациенток. Внутренняя эхоструктура кисты через 6 месяцев была неизменной. Количество визуализируемых антраль-ных фолликулов в одном эхосрезе в коллатеральном и пораженном яичниках уменьшились до 35 и 1 соответственно. Их средний диаметр в среднем составил 6 мм и 4,2 мм соответственно. В режиме ЦДК визуализировался незначительный кровоток в строме обоих яичников, среднее ИР и ПИ составили 0,50 и 0,70 соответственно, что свидетельствует об улучшении кровотока.

Через 12 месяцев лечения диаметр эндомет-риоидных кист у 59,1% (42) пациенток еще в среднем уменьшился на 5 мм. У 40,9% (29) пациенток диаметр кист в течение всего периода оставался без изменений. У данных пациенток структура коллатерального и не измененная часть пораженного яичника к концу срока наблюдения характеризовалась наличием 3-5 ан-тральных фолликулов средним диаметром 3 мм, в режиме ЦДК и энергетического допплера (ЭД) в строме определялся незначительный кровоток с высокорезистентными индексами, ИР и ПИ 0,68 и 0,96 соответственно, что свидетельствует об улучшении кровотока.

Уровень АМГ в сыворотке крови на 3-й день менструального цикла до лечения и через 1,3,6 и 12 месяцев после лечения обследованных пациенток не зависел от локализации эндометриоид-ной кисты и до лечения составил в среднем 3,02

нг /мл±2,0. У 58 женщин (81,7%) с односторонним поражением яичника средний диаметр ЭКЯ составил 21,8±1,9 мм и уровень АМГ составил 3,22 нг/мл. При двусторонней локализации ЭКЯ - 13 пациенток средний диаметр ЭКЯ-составил 21,5±2,0 уровень АМГ - составил 2,96 нг/мл.

Через месяц после начала терапии у пациенток отмечалось незначительное снижение уровня АМГ с 2,78 нг/мл до 2,26 нг/мл через 12 месяцев.

Снижение уровня АМГ на фоне терапии дие-ногестом, связано с влиянием на гранулезные клетки растущего фолликула и обусловлено медикаментозной гипоэстрогенией, необходимой для эффективного лечения эндометриоза.

У 70 пациенток мы смогли оценить эффективность лечения диеногестом 2 мг через 12 месяцев после окончания лечения. Менструальный цикл у пациенток восстановился через 1 месяц у большинства пациенток -это 56,3%(40) пациенток с односторонней локализацией ЭКЯ, и у 4,2% (3) пациенток с двухсторонними ЭКЯ. У остальных менструация возобновились через 2 месяца.

До начала терапии жалобы на дисменорею предъявляли 41,1% (29) пациентки, на диспаре-унию 32,7%(23) пациентки, боли не связанные половой жизнью беспокоили 87,3% (62) пациенток.

На фоне приема диеногеста через 3 месяца жалобы на диспареунии отметили 9,9% (7) пациенток, на боли не связанные половой жизнью сохранялись у 77,5%(55) пациенток.

Через 6 месяцев после начала терапии жалобы на диспареунию отметили 4,2% (3) пациенток, на боли не связанные половой жизнью 49,3%(35) пациенток.

Через 12 месяцев диспареуния сохранялась у менее чем 2,8% (2) пациенток, боли не связанные половой жизнью отмечали 25,4 %( 18) пациенток.

Одним из критериев эффективности лечения у пациенток была оценка восстановления репродуктивной функции, которая показала следующее. Беременность наступила у 12,7% пациенток. В среднем срок наступления беременности после окончания лечения составил 3,5 месяцев. Максимальное количество наступивших беременностей отмечалось в сроке через 6 месяцев после окончания проведенной терапии.

На основании полученных результатов, были сделаны следующие выводы:

Назначение диеногеста в дозе 2 мг в режиме монотерапии при лечении ЭКЯ малых размеров оправдано за счет подтвержденной клинической эффективности: уменьшение диаметра эндомет-риоидной кисты в два раза у 57,4% пациенток в течение 6 месяцев с момента начала терапии. Снижение выраженности дисменореи у 20%, диспареунии у 20,9% пациенток, боли не связанные половой жизнью у 31,1%

При наличии эхографических признаков (неправильная форма образования, двойной контур кисты, единичные и/или множественные включения повышенной эхогенности), несмотря на небольшие размеры ЭКЯ (до 3 см в диаметре), отмечается снижение эффективности консервативного лечения, что характеризуется отсутствием динамики уменьшения ЭКЯ и восстановления фертильной функции. В связи с этим, данным пациенткам в сроке через 3-6 месяцев следует пересмотреть дальнейшую тактику лечения в пользу комбинированного (лапароскопии с дальнейшим назначением противорецидивной терапии).

ЛИТЕРАТУРА

1. Адамян Л.В., Андреева Е.Я., Яроцкая Е.Л. Диагностическая и оперативная лапароскопия при острых заболеваниях у гинекологических больных // Вестн. Росс. ассоциации акуш. гин, 1999. № 3. С. 109.

2. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Дискуссионные вопросы современной гинекологии // Материалы международного конгресса по эндометриозу. М, 1996. С. 17-30.

3. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Материалы международного конгресса по эндометриозу. М., 1996. С. 12.

4. Прилепская В.Н., Иванова Е.В., Тагиева А.В., Летуновская А.Б. Эндометриоз: от трудностей диагностики к новым возможностям терапии. Гинекология. 2012. № 4. С. 4-8.

5. Лапина И.А., Озолиня Л.А., Патрушев Л.И., Насырова Н.И., Авагян С.В. Особенности системы гемостаза у пациенток с эндометриоидными кистами яичников // Гинекология. 2015. № 3. С. 9-12.

6. Леваков С.А., Хамошина М.Б. Эндометриоз: мировой прорыв в медикаментозном лечении. Status Praesents, 2012.

7. Ширинг А.В. Клинико-патогенетические особенности формирования эндометриоза яичников у пациенток репродуктивного возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01. - Ростов н/Д, 2012. 23 с.

8. Третьякова Т.В. Эндометриоидные кисты яичников: содержание регуляторно-транспортных белков, иммунных комплексов и цитокинов : автореф. дис. ... кандидата медицинских наук : 14.01.01. М., 2013. 22 с.

9. Щукина Н.А., Буянова С.Н. Современный взгляд на диагностику и лечение эндометриоза // РМЖ. 2014. №14. С. 1002.

10. Tilly J.L., Pru J.K., Rueda B.R. Prostaglandin F2alpha- and FAS-activating antibody-induced regression of the corpus luteum involves caspase-8 and is defective in caspase-3 deficient mice // The Ovary. 2004. Ch. 19. P. 321-345.

11. Kohler G., Faustmann T.A., Gerlinger C. A dose -randing stady to determine the effecacy and safety of 1,2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis // Int. J. Gyn. Obst. 2010. Vol. 108. P. 21-25.

12. Strowitzki T., Marr J. Gerlinger C. Dienogest is effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24 week randomized,

multicenter, open — label trial // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25. № 3. P. 633-641. ]

13. Vercellini P. Endometriosis: current and future medical therapies // Best. Pract. Res. Clin. Obst. Gyn. 2008. Vol. 22. № 2. P. 275-306.

14. Kitajima M. Enhanced follicular recruitment and atresia in cortex derived from ovaries with endomeyriomas // Fertil. Steril. 2014. Vol. 101. № 4. P. 1031-1103.

15. Zhang X. Redox-induced apoptosis of human oocytes in resting follicles in vitro // J. Soc. Gynecol. Investig. 2006. Vol. 13. P. 451- 458.

16. Somigliana E. The presens of ovarian endometriomas is associated with a reduced responsiveness to gonadotropins // Fertil. Steril. 2006. Vol. 86. P. 192-196.

17. Vercellini P. Endometriosis: current and future medical therapies // Best. Pract. Res. Clin. Obst. Gyn. 2008. Vol. 22. № 2. P. 275-306.

OVARIAN RESERVE IN FEMALES WITH UNREALIZED FERTILITY HAVING ENDOMETRIOID OVARIAN CYSTS

Sakhautdinova11. V., Khabibullina2 R.N.

'BSMU, Ufa, Russian Federation 2Poliklinika № 50, Ufa, Russian Federation

Annotation: We have observed 71 female patients aged from 19 to 45 with endometrioid ovarian cysts (EOC) up to 3 cm. Functional ovarian state has been evaluated (antral follicle count, folliculogenesis in both affected and collateral ovaries, intraovarian blood flow). Effectiveness of hormonal treatment has been assessed in case of small endometrioid cysts (up to 3 cm) in females of reproductive age. Anti-Mullerian Hormone (AMH) level was measured before and after the treatment.

Key words: functional ovarian state, ovarian reserve, endometrioid ovarian cysts, hormonal treatment, dieno-gest.

REFERECES

1. Adamyan L.V, Andreeva E.Ya., Yarotskaya E.L. Diagnosticheskaya i operativnaya laparoskopiya pri os-trykh zabolevaniyakh u ginekologicheskikh bol'nykh // Vestn. Ross. assotsiatsii akush. gin, 1999. № 3. S. 109.

2. Kulakov V.I., Adamyan L.V Diskussionnye vo-prosy sovremennoi ginekologii // Materialy mezhdu-narodnogo kongressa po endometriozu. M, 1996. S. 1730.

3. Kulakov V.I., Adamyan L.V Materialy mezhdu-narodnogo kongressa po endometriozu. M., 1996. S. 12.

4. Prilepskaya V.N., Ivanova E.V., Tagieva A. V, Le-tunovskaya A.B. Endometrioz: ot trudnostei diagnostiki k novym vozmozhnostyam terapii. Ginekologiya. 2012. № 4. S. 4-8.

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК

5. Lapina I.A., Ozolinya L.A., Patrushev L.I., Nasyrova N.I., Avagyan S.V Osobennosti sistemy gemo-staza u patsientok s endometrioidnymi kistami yaichnikov // Ginekologiya. 2015. № 3. S. 9-12.

6. Levakov S.A., Khamoshina M.B. Endometrioz: mirovoi proryv v medikamentoznom lechenii. Status Praesents, 2012.

7. Shiring A.V. Kliniko-patogeneticheskie osobennosti formirovaniya endometrioza yaichnikov u patsientok reproduktivnogo vozrasta: avtoref. dis. ... kand. med. nauk: 14.01.01. - Rostov n/D, 2012. 23 s.

8. Tret'yakova T.V. Endometrioidnye kisty yaichnikov: soderzhanie regulyatorno-transportnykh belkov, im-munnykh kompleksov i tsitokinov : avtoref. dis. ... kandi-data meditsinskikh nauk : 14.01.01. M., 2013. 22 s.

9. Shchukina N.A., Buyanova S.N. Sovremennyi vzglyad na diagnostiku i lechenie endometrioza // RMZh. 2014. №14. S. 1002.

10. Tilly J.L., Pru J.K., Rueda B.R. Prostaglandin F2alpha- and FAS-activating antibody-induced regression of the corpus luteum involves caspase-8 and is defective in caspase-3 deficient mice // The Ovary. 2004. Ch. 19. P. 321-345.

11. Kohler G., Faustmann T.A., Gerlinger C. A dose -randing stady to determine the effecacy and safety of 1,2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis // Int. J. Gyn. Obst. 2010. Vol. 108. P. 21-25.

12. Strowitzki T., Marr J. Gerlinger C. Dienogest is effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24 week randomized, multicenter, open — label trial // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25. №

3. P. 633-641. ]

13. Vercellini P. Endometriosis: current and future medical therapies // Best. Pract. Res. Clin. Obst. Gyn. 2008. Vol. 22. № 2. P. 275-306.

14. Kitajima M. Enhanced follicular recruitment and atresia in cortex derived from ovaries with endomeyrio-mas // Fertil. Steril. 2014. Vol. 101. № 4. P. 1031-1103.

15. Zhang X. Redox-induced apoptosis of human oocytes in resting follicles in vitro // J. Soc. Gynecol. Inves-tig. 2006. Vol. 13. P. 451- 458.

16. Somigliana E. The presens of ovarian endometrio-mas is associated with a reduced responsiveness to gon-adotropins // Fertil. Steril. 2006. Vol. 86. P. 192-196.

17. Vercellini P. Endometriosis: current and future medical therapies // Best. Pract. Res. Clin. Obst. Gyn. 2008. Vol. 22. № 2. P. 275-306.

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК