Синтез новых диарилацетамидных производных 2-тиоурацила в качестве потенциальных антивирусных агентов

ФАРМАКОЛОГИЯ. ТОКСИКОЛОГИЯ

К. Н. Лысенко, А. Н. Гейсман, А. А. Озеров, М. С. Новиков

Волгоградский государственный медицинский университет,

кафедра фармацевтической и токсикологической химии;

Волгоградский медицинский научный центр, лаборатория медицинской химии

СИНТЕЗ НОВЫХ ДИАРИЛАЦЕТАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ТИОУРАЦИЛА В КАЧЕСТВЕ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ АНТИВИРУСНЫХ АГЕНТОВ

УДК 615.3:547.854.4

Конденсацией ^диарилзамещенных 2-хлорацетанилидов с производными 2-тиоурацила были получены новые аналоги 2^-замещенных 2-сульфанилпиримидинонов. Изучены физико-химические и спектральные свойства полученных веществ. Данные соединения рассматриваются в качестве ингибиторов вирусной репродукции.

Ключевые слова: синтез, 2-тиоурацил, противовирусные агенты.

K. N. Lysenko, A. N. Geisman, A. A. Ozerov, M. S. Novikov

SYNTHESIS OF NOVEL DIARYLACETAMIDE DERIVATIVES OF 2-THIOURACIL AS POTENTIAL ANTIVIRAL AGENTS

Novel 2-S-substituted 2-sulfanylpyrimidinone analogs were obtained via condensation of N-diarylsubstituted 2-chloro-acetanilides with 2-thiouracil derivatives. Physico-chemical and spectral properties of the synthesized compounds were studied. These compounds are considered as inhibitors of viral reproduction.

Key words: synthesis, 2-thiouracil, antiviral agents.

Заболевания вирусной этиологии представляют глобальную проблему здравоохранения в связи с крайне высокой скоростью репродукции вирусных частиц и быстрым возникновением резистентности вирусов [3]. В связи с этим разработка новых антивирусных агентов является актуальной задачей медицины и фармации.

Производные 2-тиоксо-2,3-дигидропирими-дин-4(1Н)-она (2-тиоурацила), содержащие у атома серы арилацетамидный фрагмент, зарекомендовали себя как эффективные мультитар-гетные противовирусные агенты, активные в отношении ВИЧ-1 (1) [6, 10, 12], вируса гриппа (2) [11]. С другой стороны, известно, что соединения, включающие ^(4-феноксифенил) ацета-мидный фрагмент, описаны в литературе как ингибиторы РНК-содержащих вирусов семейства Flaviviridae, таких, как вирусы гепатита С (3) [7],

а также лихорадки Денге и лихорадки Западного Нила (4) [9].

Недавно была описана серия бис-^ ацетамидных производных диарилсульфона (5), обладающих высокой активностью в отношении протеазы аденовируса [8]. В связи с этим модификация арилацетамидного фрагмента может являться отправной точкой для создания поливалентных противовирусных соединений.

Ранее нами был описан ряд производных 6-замещенного 2-тиоурацила, содержащих у атома серы ^(4-феноксифенил)ацетамидный фрагмент [1]. В настоящей работе нами описаны и синтезированы соединения, являющиеся результатом модификации мостика между арильными циклами, а также содержащие различные заместители в положении 6 гетероциклического ядра.

* Работа выполнена при поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований № 15-44-02651 р_поволжье_а.

о^) ,

^^ о

N ^о

о

о

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Структурная модификация диарилацета-мидных производных тиоурацила, заключающаяся в изменении характера мостикового фрагмента между ароматическими циклами, а также модификация положения 6 гетероциклического фрагмента для расширения ряда потенциальных антивирусных агентов.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

1 13

Спектры ЯМР Н- и С-регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 (400 для 1Н- и 100 МГц для 13С) в ДМСО-сС6, внутренний стандарт ТМС.

Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Merck TLC Sili-cagel 60 F254 (Германия), проявление в УФ-свете с помощью УФ-лампы VL-6.LC (Франция). Температуры плавления измеряли в стеклянных

капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе взаимодействием соответствующих анилинов, содержащих в качестве мостика между ароматическими циклами (X) атом кислорода (6a), карбонильную (6b), окси-метильную (6c) и метиленовую группы (6d), а также 2-аминобифенила (6e), с 2-хлорацетил-хлоридом (7) в среде безводного дихлорэтана в присутствии калия карбоната были получены соответствующие хлорацетанилиды [2, 5]. Полученные анилиды (8a-e) на второй стадии синтеза конденсировали с производными 2-тиоурацила (9a-d) в среде безводного N^-диметилфор-мамида и калия карбоната в качестве основания [4]. Выходы целевых соединений (10a-g) составили 55-83 %. Выходы и физико-химические характеристики синтезированных веществ представлены в таблице.

Свойства синтезированных соединений

о

3''

N 6 R

2''

X

3'

о

о

3

4

5

4

Соед. X Р Rf* Тпл Выход, %

10а О Н 0,57 209,5-211,5 79

10Ь О Et 0,68 220-221 83

10с О i-Pr 0,75 211-212 82

^ Связь Ме 0,70 267-268,5 75

10е С=О Ме 0,49 209-210 55

10Г СН2О Ме 0,54 246-247 72

10д СН2 Ме 0,59 220-222 79

' - этилацетат: метанол 10:1

X

6а-е

О

+

С1

О

С1 К2СОз

X

X

О

R

DCE

С1

9a-d

8а-е

К2СО3

DMF

О

R

10a-g

X = O, C=O, OCH2, CH2, связь; R = H, Me, Et, /-Pr

Схема синтеза S-диарилацетамидных производных 2-тиоурацила

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2-[(6-Оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил) сульфанил]^-(4-феноксифенил)ацетамид (10a). К раствору 1,00 г (7,80 ммоль) 2-тиоу-рацила в 15 мл безводного ^^диметил-формамида добавляли 1,30 г (9,40 ммоль) карбоната калия.

Смесь перемешивали 1 час при 75 °С, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2,14 г (8,20 ммоль) 2-хпор-^(4-фе-ноксифенил)ацетамида

Полученную смесь перемешивали в течении 16 часов, фильтровали, фильтрат упаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 50 мл воды и 5 мл ледяной уксусной кислоты.

Выпавший осадок отфильтровали, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из смеси ^^диме-тилфор-мамид: изопропанол. Получили 2,18 г (выход 79 %) соединения (10a) в виде белого мелкокристаллического вещества. Тпл = 209,5-211,5 °С. Rf = 0,57. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО^), б, ррт, J, Гц: 4,11 с (2Н, СН2), 6,14 д (1Н, и = 6,50, Н-5), 6,95-7,01 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''), 7,09 т (1Н, и = 7,31, Н-4''), 7,337,37 м (2Н, Н-3'', Н-5''); 7,59 д (2Н, и = 9,06, Н-2', Н-6'); 7,87 д (1Н, и = 6,50, Н-6), 10,27 с (1Н, СО-NH); 12,73 уш. с (1Н, NH).

Соединения 10b-g были получены аналогично из соответствующих ^диарилзаме-щенных 2-хлорацетанилидов 8a-e и тиоураци-лов 9Ь^.

2-[(4-Этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]^-(4-феноксифенил)ацета-мид (10Ь). Тпл = 220-221 °С. Rf = 0,68. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО^6), б, ррт, и, Гц: 1,06 т (3Н, и = 7,55, СН3); 2,40 квартет (2Н, и = 7,47, СН2); 4,06 с (2Н, СН2СО); 5,96 с (1Н, Н-5); 6,947,00 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''); 7,09 т (1Н, и = 7,39, Н-4''); 7,35 т (2Н, и = 7,95, Н-3'', Н-5''); 7,58 д (2Н, и = 8,90, Н-2', Н-6'); 10,24 с (1Н, СО-NH); 12,51 уш. с (1Н, NH).

2-{[4-(1 -метилэтил)-6-оксо-1,6-дигидро пиримидин-2-ил]сульфанил}^-(4-фенокси-фенил)ацетамид (10^. Тпл = 211-212 °С. Rf = 0,75. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6), б, ррт, и, Гц: 1,06 с (3Н, СН3); 1,08 с (3Н, СН3); 2,61 септет (1Н, и = 6,81, СН); 4,05 с (2Н, СН9СО); 5,93 с (1Н, Н-5); 6,93-6,99 м (4Н, Н-3', Н-5', Н-2'', Н-6''); 7,08 т (1Н, и = 7,39, Н-4''); 7,35 т (2Н, и = 7,95, Н-3'', Н-5''); 7,59 д (2Н, и = 8,90, Н-2', Н-6'); 10,23 с (1Н, СО^Н); 12,49 уш. с (1Н, NH).

2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропирими-дин-2-ил)сульфанил]-М-(4-фенилфенил)-аце-тамид Тпл = 267-268,5 °С. Rf = 0,70. 1Н

8

7

ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-сС6), б, ррт, J, Гц: 2,15 с (3Н, СНз); 4,09 с (2Н, СН2СР), 6,00 с (1Н, Н-5); 7,30-7,34 м (1Н, Н-4''); 7,44 т (2Н, и = 7,63, Н-3'', Н-5''); 7,62-7,68 м (6 Н, Н-2', Н-3', Н-5', Н-6', Н-2'', Н-6''); 10,34 с (1Н, CO-NH); 12,52 уш. с (1Н, NH).

2-[(4-Метил-6-оксо-1,6-дигидропирими-дин-2-ил)сульфанил]-М-([4-бензоилфенил) ацетамид Тпл = 209-210 °С. Rf = 0,49. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-сС6), б, ррт, и, Гц: 2,18 с (3Н, СН3); 4,13 с (2Н, СН2СО); 6,01 с (1Н, Н-5); 7,52-7,79 м (9Н, ароматические Н); 10,64 с (1Н, СО^Н); 12,53 уш. с (1Н, NH).

^[4-(бензилокси)фенил]-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил] ацетамид (10f). Тпл = 246-247 °С. Rf = 0,54. 1Н ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-сС6), б, ррт, и, Гц: 2,14 с (3Н, СН3); 4,03 с (2Н, СН2СО); 5,06 с (2Н, ОСН2); 6,01 с (1Н, Н-5); 6,95-6,97 м (2Н, Н-3', Н-5'); 7,29-7,48 м (7Н, Н-2', Н-6', Н-2''-Н-6''); 10,09 с (1Н, СО^Н); 12,53 уш. с (1Н, NH).

^(4-бензилфенил)-2-[(4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)сульфанил]аце-тамид Тпл = 220-222 °С. Rf = 0,59. 1Н

ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-сС6), б, ррт, и, Гц: 2,13 с (3Н, СН3); 3,87 с (2Н, СН2); 4,06 с (2Н, СН^СО); 5,99 с (1Н, Н-5); 7,14-7,20 м (5Н, Н-3', Н-5', Н-2'',Н-4'',Н-6''); 7,24-7,28 м (2Н, Н-3'', Н-5''); 7,49 д (2Н, и = 8,42, Н-2', Н-6'); 10,18 с (1Н, СО^Н); 12,51 уш. с (1Н, NH).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Осуществлен синтез 7 новых, не описанных ранее в литературе, S-арилацетамидных

производных 2-тиоурацила, содержащих различные заместители в пиримидиновом и ароматических циклах.

Изучены их спектральные и физико-химические свойства. Полученные соединения можно рассматривать как потенциальные противовирусные агенты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гейсман А. Н., Лысенко К. Н. // Фундам. ис-след. - 2015. - № 2 (19). - С. 4225-4230.

2. Cho S.-D. Park Y.-D, Kim J.-J., et al. // J. Org. Chem. -2003. - Vol. 68, № 20. - P. 7918-7920.

3. Dye C. // Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. -2014. - Vol. 369, № 1645. - P. 20130426.

4. Fargualy A. M., Habib N. S. Ismail K. A., et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 66. - P. 276-295.

5. Gataullin R. R, Kazhanova T. V, Davydova V. A, et al. // Pharm. Chem. J. - 1999. - Vol. 33, № 5. -P. 255-258.

6. Li W, Huang B, Kang D., et al. // Chem. Biol. Drug Des. - 2016. - Vol. 88, № 3. - P. 380-385.

7. Magri A, Ozerov A. A, Tunitskaya V. L., et al. // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 29487.

8. McGrath W. J, Graziano V, Zabrocka K., et al. // FEBS Lett. - 2013. - Vol. 587, № 15. - P. 2332-2339.

9. Tiew K.-C., Dou D., Teramoto T., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Vol. 20, № 3. - P. 12131221.

10. Yu M., Li Z., Liu S., et al. // ChemMedChem. -2011. - Vol. 6, № 5. - P. 826-833.

11. Yu M., Liu A, Du G., et al. // Chem. Biol. Drug Des. - 2011. - Vol. 78, № 4. - P. 596-602.

12. Yu M., Liu Z., Li X., et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17, № 22. - P. 7749-7754.