КОМБИНАЦИЯ ИНОТУЗУМАБА ОЗОГАМИЦИНА И ТОРИЗЕЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
COMBINATION OF OZOGAMICIN INOTUZUMAB AND TORIZEL FOR TREATING CANCER

Родственная заявка
Данная заявка испрашивает приоритет временной заявки США №61/576,831, поданной 16 декабря 2011, содержание которой во всей его полноте включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способу лечения анормального роста клеток, такого как рак с помощью назначения комбинации инотузумаба озогамицина (CMC-544) и темсиролимуса (42-сложного эфира рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой; CCI-779). В конкретном варианте своего осуществления, представленное изобретение относится к продукту, содержащему инотузумаба озогамицин и темсиролимус для одновременного, раздельного или последовательного его применения для предотвращения, задержки прогрессирования и/или лечения пролиферативного заболевания, в особенности рака.
Предпосылки создания изобретения
7
8
В-клетки являются главным элементом иммунного ответа у млекопитающих, поскольку они являются клетками, ответственными за продуцирование антител (гуморальный иммунитет). В-клетки являются совершенно несходными и это разнообразие является критически важным для иммунной системы. Каждая В-клетка внутри хозяина экспрессирует отличающееся антитело - таким образом, одна В-клетка будет экспрессировать антитело специфическое против одного антигена, тогда как другая В-клетка будет экспрессировать антитело специфическое против другого антигена. У человека каждая В-клетка может продуцировать огромное количество молекул антител (то есть приблизительно 10-10). В наиболее типичных случаях созревание В-клетки (и таким образом продуцирование антител) прекращается или существенно уменьшается при нейтрализации чужеродного антигена. Однако, иногда пролиферация определенной В-клетки или плазматической клетки будет продолжаться не ослабляясь; такая пролиферация может привести к раку, называемому "В-клеточной лимфомой или множественной миеломой."
В-клеточные лимфомы включают оба типа заболевания, как лимфому Ходжкина, так и широкий класс неходжкинской лимфомы. Клеточные лимфомы, такие как В-клеточный подтип неходжкинской лимфомы, являются основными факторами смертности от рака. Ответ злокачественных В-клеток на разнообразные формы лечения является разнородным. Например, в случаях, когда существует возможность определения клинической стадии заболевания неходжкинской лимфомой, область применения радиационной терапии может обеспечить надлежащее лечение. Все же, приблизительно половина пациентов умирает от болезни. Devesa et al., J. Nat'l Cancer Inst. 79:701 (1987).
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) являются наиболее распространенными гематологическими злокачественными новообразованиями у взрослых людей, представляющими шестой чаще всего диагносцированный рак в Северной Америке и Европе. Примерно 85% случаев НХЛ являются В-клеточного происхождения и входят в группу гетерогенных злокачественных новообразований, начиная от медленно растущих индолентных и обычно неизлечимых заболеваний и заканчивая более агрессивными, но потенциально излечимыми лимфомами. CD22 экспрессируется в ~60% - >90% случаях В-лимфоидных злокачественных новообразований большинства НХЛ В-клеточного происхождения.
За последние два десятилетия был достигнут большой прогресс в контроле процесса протекания НХЛ. Введение ритуксимаба, моноклинального антитела, направленного против антигена CD20, расположенного на поверхности В-клеток, значительно улучшает результаты лечения у большинства пациентов с НХЛ. Ритуксимаб в комбинации со стандартной химиотерапией обеспечивает улучшенную скорость ответа, продолжительность периода без прогрессирования заболевания и общую выживаемость как при индолентной, так и при агрессивной лимфомах.
Несмотря на терапевтические преимущества, для многих пациентов с лимфомами лечение все еще является проблематичным. Традиционные способы лечения В-клеточных злокачественных новообразований, включающие химиотерапию и радиотерапию, имеют ограниченное применение из-за токсических побочных эффектов. Большинство лимфом поначалу поддаются лечению каким-либо одним из существующих химиотерапевтических средств, но, как правило, опухоли возникают повторно и по прошествии времени становятся трудноподдающимися лечению. Поскольку количество пациентов, проходящих курсы лечения химиотерапией, увеличивается, заболевание становится более резистентным к химиотерапии. Степень среднего ответа на терапию первой линии составляет примерно от 75%, 60% до второй линии, от 50% до третьей линии и от 35-40% до четвертой линии терапии. Скорости ответа на применение одного средства при многократно повторяющихся параметрах схемы лечения, составляющие 20%, считаются положительными и служат обоснованием для дальнейшего изучения.
Кроме того, период ремиссии, наступающий после каждого курса лечения, увеличивается. Пациенты с индолентной лимфомой будут постоянно переносить рецидивы заболевания, и многие будут нуждаться в дополнительных курсах лечения, тогда как более половины пациентов с агрессивной лимфомой не будут проходить дополнительного лечения после стандартных схем лечения. В действительности, многие пациенты с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (наиболее распространенным подтипом агрессивной лимфомы) трудно поддаются лечению стандартными схемами химиотерапии и/или химиоиммунотерапии и даже у пациентов, у которых достигнут начальный ответ на лечение, часто происходит рецидивирование заболевания.
Для тех, кто страдает от этих заболеваний, прогноз является неблагоприятным, поскольку процент выживаемости для пациентов с лимфомой остается низким. Методики консервативной терапии, основанные на высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток, являются целесообразными только для отдельно выбранных пациентов, и большинство пациентов умирают от самой болезни или от осложнений, возникших вследствие интенсивной терапии. Существует потребность в новых способах лечения этих заболеваний.
Таким образом, существует потребность в разработке новых лекарственных средств и схем лечения опухолевых клеток с меньшей токсичностью и более специфически направленных. Направленные терапии обеспечивают перспективную альтернативу по отношению к стандартной цитотоксической химиотерапии. В отличие от традиционной химиотерапии, они воздействуют на конкретные молекулярные мишени, присутствующие в лимфомных клетках,  позволяют пощадить здоровые ткани и таким образом минимизировать токсичность. Комбинация агентов, целенаправленных на специфические компоненты путей передачи сигналов, относящихся к лимфомагенезу, с помощью новых моноклональных антител, представляет собой новейший подход в разработке новых лечебных стратегий у пациентов, которые были первично диагносцированы, переносят рецидив или трудно поддаются лечению ритуксимабом и стандартной химиотерапией.
1
Иммуноконъюгаты, содержащие член семейства высокоактивных антибактериальных и противоопухолевых средств, в совокупности известных как калихимицины или комплекс LL-E33288 (смотрите патент США №4970198 (1990)), были разработаны для лечения миелом. Наиболее эффективным из калихимицинов является агент, обозначенный γ, который в настоящем описании будет упоминаться просто как гамма. Эти соединения содержат метилтрисульфид, который может быть подвергнут реакции взаимодействия с соответствующими тиолами, с образованием дисульфидов и с одновременным введением функциональной группы, такой как гидразид, или другой функциональной группы, которая может быть использована для присоединения производного калихимицина к носителю (смотрите патент США №5053394). Использование конъюгатов "мономерное производное калихимицина/носитель" в современной терапии для различных типов раковых заболеваний ограничено из-за недостаточной доступности специфических нацеливающих агентов (носителей), а также из-за несовершенства технологий конъюгирования, которые, в случае увеличения количества производного калихимицина, конъюгированного с носителем (то есть увеличения нагрузки конъюгата лекарственным средством), приводят к образованию белковых агрегатов. Инотузумаба озогамицин (СМС544) является CD22-специфическим иммуноконъюгатом калихимицина, в котором гуманизированное антитело lgG4 анти-CD22 mAb, G5/44 ковалентно связано с CalichDMH с помощью кислотолабильного AcBut-линкера (Blood 2004; 103:1807-1814). CalichDMH (N-ацетил-гамма-калихимицина диметилгидразид) является производным гамма калихимицина, ДНК-разрушающим ендииновым противоопухолевым антибиотиком (Bioconj Chem 2002:13:40-46). Гамма-калихимицин связывается с малой бороздкой ДНК и с помощью клеточных тиолов осуществляет разрыв двунитевой ДНК (Science 1988; 240: 1198-1201), приводя к апоптозу и гибели клеток. Химиотерапия с направленным воздействием на антитело обеспечивает возможность доставки цитотоксического агента точно к опухолевым клеткам с помощью конъюгирования цитотоксического агента с моноклональным антителом, которое связывается с опухолеспецифическим антигеном. Данная стратегия преимущественно доставляет цитотоксический агент к опухолевым клеткам, минимизирует возможность воздействия цитотоксического агента на здоровые ткани (лишенные нацеливающего агента) и в результате приводит к значительно улучшенному терапевтическому показателю.
Темсиролимус является специфичным ингибитором мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), ферментом, который регулирует клеточный рост и пролиферацию. Темсиролимус предотвращает переход клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, ингибируя mTOR. mTOR является киназой, которая участвует в передаче сигнала посредством сигнальных путей фактора роста и регулирует метаболические пути, что позволяет опухолям приспособиться к неблагоприятной микросреде. Ингибиторы mTOR, таким образом, обладают способностью ингибировать рост опухолевых клеток, по крайней мере, по двум уровням, непосредственное ингибирующее действие на сигнальные пути мутировавшего фактора роста и опосредованное действие ингибированием mTOR-регулируемых факторов выживания опухолевых клеток.
Темсиролимус (CCI-779, 42-сложный эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты) является структурным аналогом сиролимуса (рапамицина), который был изготовлен для внутривенного введения или для введения пероральным путем для лечения различных злокачественных новообразований. Темсиролимус является противоопухолевым лекарственным средством. Рапамицин является макроциклическим триеновым антибиотиком, продуцируемым бактериями Streptomyces hygroscopicus, который, как было обнаружено, обладает противогрибковой активностью, в частности, против Candida albicans в условиях как in vitro, так и in vivo [С. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); патент США №3929992; и патент США №3993749]. Кроме того, было установлено, что рапамицин по отдельности (патент США №4885171) или в комбинации с пицибанилом (патент США №4401653) обладает противоопухолевой активностью.
Рапамицин является пригодным для предотвращения или лечения Т-клеточной лейкемии/лимфомы у взрослых [Европейская патентная заявка 525960 А1] и злокачественных карцином [патент США №5206018]. Получение и применение сложных гидроксиэфиров рапамицина, включая CCI-779, описано в патенте США №5362718.
Для пациентов с повторяющимися лимфомами или трудноподдающимися лечению стандартной химиотерапией положительные сдвиги в долгосрочной перспективе могут осуществляться путем разработки альтернативных терапевтических стратегий с меньшей токсичностью и обеспечивающими лучшую направленную доставку препарата к лимфомным клеткам. В последние годы, в клиническую оценку вошли фундаментальные и предклинические лабораторные исследования, которые дают возможность идентифицировать некоторые пути передачи сигнала, которые анормально экспрессированы в лимфомах, и агенты, нацеленные на специфические компоненты этих путей передачи сигнала. Несмотря на то, что некоторые из этих агентов доказали свою эффективность и ассоциируются с лучшим профилем токсичности по сравнению со стандартной химиотерапией, наблюдались частые случаи резистентности, ограничивающие их клиническое применение.
Повышение противоопухолевой эффективности известного противоопухолевого соединения посредством введения его в комбинации с одним или более различными противоопухолевыми лекарственными препаратами для понижения токсических эффектов определенных агентов, в случае применения их по отдельности, и вследствие того, что комбинация обладает большей эффективностью по сравнению со случаями, когда тот или иной агент применяется по отдельности, является очень востребованным в области терапии против рака. Более того, улучшенные терапии против рака составляют большой диапазон нереализованной потребности медицины и идентификацию новых системных терапий и комбинированных схем лечения, необходимых для улучшения результата лечения с помощью направленного выбора лекарственным препаратом всех типов В-клеточных злокачественных новообразований в качестве мишеней. В частности, существует потребность в терапии, которая устранит недостатки существующих схем лечения с помощью применения комбинации иммуноконъюгатов и низкомолекулярных соединений для лечения ряда злокачественных новообразований, включая злокачественные новообразования кроветворной ткани, такие как неходжкинская лимфома (НХЛ), без индуцирования иммунного ответа. Такая улучшенная терапия обладает преимуществом направленного выбора лекарственным препаратом неоднородной группы В-клеточных злокачественных новообразований с помощью применения двух агентов с различным механизмом действий. Кроме того, неходжкинские лимфомы представляют собой неоднородную группу разновидностей рака крови, происходящего из лимфоцитов, разновидности белой кровяной клетки. В связи с этим, пациенты с различными типами В-клеточных неходжкинских лимфом получат лечебный эффект от комбинированной терапии в соответствии с представленным изобретением.
Более того, комбинированная терапия в соответствии с представленным изобретением является потенциально более эффективной и менее токсичной; и таким образом, позволяет осуществить повторное введение относительно низких уровней дозирования двух или более агентов с направленной доставкой к различным типам В-клеточных злокачественных новообразований и в течение длительных периодов лечения.
В дополнение к лечению первично диагносцированных пациентов, новая комбинационная терапия, применяя комбинации агентов направленного действия, такие как конъюгаты антитела с лекарственным препаратом (ADCs), с цитотоксическим агентом представляет собой возможный подход для устранения резистентности, которая может развиться к лечению. Кроме того, повышенная противоопухолевая активность комбинированной терапии является особенно пригодной для популяции пациентов, которые переносят рецидив после лечения инотузумаба озогамицином или темсиролимусом по отдельности, или в случае, если повышенный противоопухолевый эффект снижает токсические эффекты, связанные с лечением, предусматривающим применение инотузумаба озогамицина или темсиролимуса по отдельности. Таким образом, представленное изобретение обеспечивает способы повышения противоопухолевой активности инотузумаба озогамицина и темсиролимуса с помощью новой комбинации и режима ступенчатой терапии.
Краткое описание изобретения
Представленное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей инотузумаба озогамицин или его фармацевтически приемлемую соль;
темсиролимус или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацетически приемлемый носитель или разбавитель.
В одном из вариантов осуществления представленное изобретение относится к первой фармацевтической композиции для применения со второй фармацевтической композицией для достижения противоракового эффекта у млекопитающего, страдающего от рака, где противораковый эффект превышает суммарный противораковый эффект, достигаемый при введении упомянутых первой и второй фармацевтических композиций по отдельности, и где вторая фармацевтическая композиция содержит темсиролимус или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, упомянутая первая фармацевтическая композиция содержит инотузумаба озогамицин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В другом варианте осуществления представленное изобретение относится к первой фармацевтической композиции для применения со второй фармацевтической композицией для достижения противоракового эффекта у млекопитающего, страдающего от рака, где противораковый эффект превышает суммарный противораковый эффект, достигаемый при введении упомянутых первой и второй фармацевтических композиций по отдельности, и где вторая фармацевтическая композиция содержит инотузумаба озогамицин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, упомянутая первая фармацевтическая композиция содержит темсиролимус или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В еще одном варианте  осуществления представленное изобретение относится к первой фармацевтической композиции для применения со второй фармацевтической композицией для достижения противоракового эффекта у млекопитающего, страдающего от рака, где противораковый эффект превышает противораковый эффект, достигаемый при введении либо упомянутой первой, либо упомянутой второй фармацевтической композиции, по отдельности, и где вторая фармацевтическая композиция содержит темсиролимус или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, упомянутая первая фармацевтическая композиция содержит инотузумаба озогамицин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В другом варианте осуществления представленное изобретение относится к первой фармацевтической композиции для применения со второй фармацевтической композицией для достижения противоракового эффекта у млекопитающего, страдающего от рака, где противораковый эффект превышает противораковый эффект, достигаемый при введении либо упомянутой первой, либо упомянутой второй фармацевтической композиции, по отдельности, и где вторая фармацевтическая композиция содержит инотузумаба озогамицин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, упомянутая первая фармацевтическая композиция содержит темсиролимус или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества комбинации инотузумаба озогамицина и темсиролимуса.
В другом варианте своего осуществления представленное изобретение относится к первой и второй фармацевтическим композициям представленного изобретения, где упомянутый противораковый эффект обеспечивается против рака, выбранного из группы, включающей гематологические злокачественные опухоли, неходжкинскую лимфому (НХЛ), включающую фолликулярную НХЛ или агрессивную НХЛ (преимущественно, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому [ДКБКЛ]), острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), острую лимфобластную лейкемию (ОЛЛ), В-клеточные злокачественные новообразования и миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативные заболевания (МПЗ), Т-клеточную острую лимфобластную лейкемию (Т-ОЛЛ), В-клеточную острую лимфобластную лейкемию (В-ОЛЛ), рак легких, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак головного мозга, глиобластому, нейробластому, плоскоклеточный рак, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, меланому кожи или интраокулярную меланому, рак матки, рак яичников, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак заднепроходной области, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка, рак молочных желез, гинекологический рак, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак толстого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечной железы, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак яичка, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы ("ЦНС"), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиому ствола головного мозга, аденому гипофиза, солидные опухоли у детей или комбинацию одного или более из вышеуказанных типов раковых заболеваний.
В еще одном варианте осуществления представленное изобретение относится к набору для обеспечения терапевтического эффекта у млекопитающего, содержащему терапевтически эффективное количество инотузумаба озогамицина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в первой единичной дозированной лекарственной форме; терапевтически эффективное количество темсиролимуса или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель во второй единичной дозированной лекарственной форме; и контейнера, предназначенного для вмещения упомянутых первой и второй единичных дозированных лекарственных форм.
В другом варианте осуществления представленное изобретение относится к лекарственной форме, обеспечивающей терапевтический эффект у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество инотузумаба озогамицина или его фармацевтически приемлемой соли; терапевтически эффективное количество темсиролимуса или его фармацевтически приемлемой соли; и один или более фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей.
В еще одном варианте осуществления изобретения наборы и лекарственная форма предназначены для лечения рака, где рак выбирают из группы, включающей:
гематологические злокачественные опухоли, неходжкинскую лимфому (НХЛ), включающую фолликулярную НХЛ или агрессивную НХЛ (преимущественно диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому [ДКБКЛ]), острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), острую лимфобластную лейкемию (ОЛЛ), В-клеточные злокачественные новообразования и миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативные заболевания (МПЗ), Т-клеточную острую лимфобластную лейкемию (Т-ОЛЛ), В-клеточную острую лимфобластную лейкемию (В-ОЛЛ), рак легких, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак головного мозга, глиобластому, нейробластому, плоскоклеточный рак, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, меланому кожи или интраокулярную меланому, рак матки, рак яичников, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак заднепроходной области, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка, рак молочных желез, гинекологический рак, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак толстого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечной железы, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак яичка, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы ("ЦНС"), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиому ствола головного мозга, аденому гипофиза, солидные опухоли у детей или комбинацию одного или более из вышеуказанных типов раковых заболеваний. Способ лечения рака, включающего стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, либо одновременно, либо последовательно, один за другим эффективного количества инотузумаба озогамицина и темсиролимуса.
В другом варианте осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, включающему стадию введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, либо одновременно, либо последовательно, один за другим эффективного количества инотузумаба озогамицина и темсиролимуса.
В еще одном варианте своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения субъекта, нуждающегося в терапевтическом лечении, включающему введение упомянутому субъекту инотузумаба озогамицина или его фармацевтически приемлемой соли; и темсиролимуса или его фармацевтически приемлемой соли; в котором инотузумаба озогамицин и темсиролимус, каждый, вводятся независимо друг от друга, необязательно в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. В еще одном варианте осуществления изобретения, инотузумаба озогамицин и темсиролимус вводятся одновременно. В еще одном варианте реализации изобретения, инотузумаба озогамицин и темсиролимус вводятся параллельно.
2
2
2
2
В одном из вариантов  осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором инотузумаба озогамицин вводять при дозе, составляющей от 0,4 мг/м до 1,8 мг/м, каждые 4 недели в течение 6 циклов и темсиролимус вводят при дозе от 5 до 175 мг/неделя до тех пор, пока заболевание прогрессирует. В одном из вариантов своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором инотузумаба озогамицин и темсиролимус вводят до 24 недель. В другом варианте своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором доза инотузумаба озогамицин составляет от 0,4 до 1,8 мг/м/доза. В другом варианте своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором доза темсиролимуса составляет от 10 до 175 мг/доза. В другом варианте своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором доза инотузумаба составляет от 0,4 до 0,8 мг/м каждые 4 недели. В еще одном варианте своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором доза темсиролимуса составляет от 5 мг до 25 мг каждую неделю. В еще одном варианте своего осуществления представленное изобретение относится к способу лечения рака, в котором дозирование темсиролимуса начинается с 8-го дня курса лечения.
В одном из вариантов осуществления представленное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, где рак представляет собой НХЛ или ОЛЛ.
В одном из вариантов осуществления представленное изобретение относится к фармацевтической композиции, приемлемой для лечения рака, содержащей инотузумаба озогамицин и темсиролимус в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, где рак чувствителен к комбинации инотузумаба озогамицина и темсиролимуса, и где противораковый эффект, достигаемый с помощью комбинации инотузумаба озогамицина и темсиролимуса, превышает противораковый эффект, обеспечиваемый либо инотузумаба озогамицином, либо темсиролимусом по отдельности, и превышает суммарный эффект инотузумаба озогамицина и темсиролимуса.
В одном из вариантов осуществления представленное изобретение относится к фармацевтической композиции, приемлемой для лечения рака, содержащей инотузумаба озогамицин и темсиролимус в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, где инотузумаба озогамицин и темсиролимус применяются в комбинации или изготовлены в виде единой лекарственной формы.
Подробное описание изобретениия
Представленное изобретение относится к комбинациям инотузумаба озогамицина (CMC-544) и темсиролимуса (42-сложный эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой; CCI-779) и их применению при лечении рака. Кроме того, представленное изобретение также относится к комбинациям инотузумаба озогамицина и сиролимуса (рапамицина). В конкретном варианте осуществления, представленное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей инотузумаба озогамицин и темсиролимус, и необязательно, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности для лечения В-клеточных злокачественных новообразований; к использованию такой комбинации для получения лекарственного препарата для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания, такого как В-клеточные злокачественные новообразования; к серийной упаковке или продукту, содержащих такую комбинацию; и к способу лечения теплокровных животных, особенно человека.
В частности, представленное изобретение относится к способам и композициям, относящимся к комбинации двух агентов с отличающимся механизмом действия для лечения В-клеточных злокачественных новообразований. В представленном изобретении, ингибитор mTOR, темсиролимус, вводится в комбинации с инотузумаба озогамицином, антитело-направленной химиотерапии. Оба агента проявляют значительную клиническую активность у пациентов с рецидивирующей/трудноподдающейся лечению лимфомами, которые продолжают прогрессировать после проведения нескольких линий стандартного лечения.
В определенных вариантах осуществления изобретения, комбинированная терапия предусматривает введение инотузумаба озогамицина и темсиролимуса.
Инотузумаба озогамицин:
описывается в патентной заявке США №10/428894.
Темсиролимус (CCI-779):
описывается в патенте США №5362718, который включен в настоящий документ путем ссылки.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения или комбинации соединений, с помощью которого можно лечить заболевание; ослаблять, облегчать или устранять один или более симптомов конкретного заболевания; или предотвращать, или задерживать начало одного или более симптомов заболевания.
Термин "фармацевтически приемлемый", использованный в данном документе, подразумевает, что соединение или комбинация соединений являются совместимыми с другими ингредиентами рецептуры и безвредными для пациента, или обладают преимуществом допустимого риска.
Термин "лечение", использованный в данном документе, если не указано иначе, означает реверсию, улучшение состояния, подавление прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, к которому применяется данный термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин "терапия", использованный в данном документе, если не указано иначе, означает действие лечения так же, как и "лечение", обозначенное непосредственно выше.
Фраза "способ лечения" или ее эквивалент, когда она применяется, например, к раку, относится к процедуре или курсу воздействия, который предусматривает уменьшение или уничтожение количества раковых клеток у пациента, и/или для облегчения симптомов рака. "Способ лечения" рака или другого пролиферативного расстройства необязательно означает, что раковые клетки или другое расстройство будут, действительно, ликвидированы, что количество клеток или расстройство будут, действительно, снижены или, что симптомы рака или другого расстройства будут, действительно, облегчены. Во многих случаях, способ лечения рака будет осуществлен даже при низкой вероятности успеха, но который, с учетом анамнеза заболевания и оцененной вероятности выживания пациента, тем не менее, в целом считается эффективным образом действий.
Термин "противораковая терапия", использованный в данном документе, относится ко всем типам терапий для лечения раковых заболеваний или новообразований, или злокачественных опухолей, обнаруженных у млекопитающих, включая людей, которые включают лейкемию, лимфому, меланому, опухоли печени, молочных желез, яичников, простаты, желудка, поджелудочной железы, легких, почек, толстой кишки и центральной нервной системы.
Настоящее изобретение относится к новой комбинированной терапии с применением инотузумаба озогамицина и темсиролимуса, которая уменьшает рост раковых клеток без возрастания профиля токсичности, по сравнению с отдельными лекарственными препаратами. Инотузумаба озогамицин и темсиролимус продуцируют стандартные побочные эффекты химиотерапии рака, в случае применения их по отдельности при терапевтических дозах. Новая комбинированная терапия представленного изобретения обеспечивает способ, в котором инотузумаба озогамицин и темсиролимус вводятся при низших дозах с сопоставимой эффективностью, создавая возможность для более частого дозирования. Кроме того, комбинированная терапия представленного изобретения может понижать степень тяжести заболевания или частоту проявления побочных эффектов и/или может снижать вероятность возникновения резистентности к лекарственному препарату.
"Комбинированная терапия" или введение "в комбинации с" одним или более дополнительными терапевтическими агентами включает одновременное, параллельное и последовательное введение в любом порядке. Ведение компонентов комбинированных лекарственных препаратов представленного изобретения может осуществляться одновременно, по отдельности или последовательно, один за другим.
В соответствии с представленным изобретением обеспечивается способ лечения раковых заболеваний, включающий одновременное, параллельное или последовательное введение инотузумаба озогамицина и темсиролимуса. Например, инотузумаба озогамицин может вводиться перед темсиролимусом или после, или одновременно с темсиролимусом.
Термин одновременное введение, использованный в данном документе относительно введения лекарственных препаратов, относится к введению лекарственных препаратов, таким образом, что определенные лекарственные препараты находятся внутри организма субъекта в одно и то же время. В дополнение к совместному введению лекарственных препаратов (одним и тем же путем или альтернативными путями), одновременное введение может включать введение лекарственных препаратов (одним и тем же путем или альтернативными путями) в разные моменты времени.
Несмотря на то, что одновременное введение инотузумаба озогамицина и темсиролимуса может поддерживаться в течение всего периода лечения или предупреждения заболевания, противораковая активность может также обеспечиваться последующим введением одного соединения по отдельности (например, темсиролимуса без инотузумаба озогамицина вслед за комбинированной терапией, или альтернативно, инотузумаба озогамицина без темсиролимуса вслед за комбинированной терапией).
Таким образом, дополнительный вариант осуществления изобретения, который относится к способу лечения рака, включающий: (а) стартовую фазу лечения, включающую одновременное введение инотузумаба озогамицина и темсиролимуса; и (b) последующую фазу лечения, включающую введение инотузумаба озогамицина без темсиролимуса. Кроме того, обеспечивается способ лечения рака, включающий: (а) стартовую фазу лечения, включающую одновременное введение инотузумаба озогамицина и темсиролимуса; и (b) последующую фазу лечения, включающую введение темсиролимуса без инотузумаба озогамицина.
В одном из вариантов осуществления изобретения, режим дозирования приспосабливают к конкретным состояниям пациентов, ответной реакции и комплекса проводимых курсов лечения, в порядке, являющимся стандартным для любой терапии, и может нуждаться в корректировке в соответствии с изменениями в состояниях и/или с учетом других клинических состояний.
Пациент может быть любым млекопитающим, страдающим от В-клеточного злокачественного новообразования. Предпочтительно, пациент является человеком или нечеловекообразным приматом, собакой, кошкой, лошадью, коровой, козой, овцой, кроликом или грызуном (например, мышью или крысой).
Специалисты в области медицины безо всяких сложностей способны распознать конкретных пациентов, которые больны раком, и тех, которые нуждаются в лечении.
В одном из вариантов осуществления данного способа, анормальный рост клеток представляет собой раковое заболевание, включающее, но не ограничивающееся ними:
гематологические злокачественные опухоли, неходжкинскую лимфому (НХЛ), острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), острую лимфобластную лейкемию (ОЛЛ), В-клеточные злокачественные новообразования и миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативные заболевания (МПЗ), Т-клеточную острую лимфобластную лейкемию (Т-ОЛЛ), В-клеточную острую лимфобластную лейкемию (В-ОЛЛ), мезотелиому, гепатобилиарный рак (печеночных и желчных протоков), первичую или вторичную опухоль ЦНС, первичую или вторичную опухоль головного мозга, рак легких (НМРЛ и МРЛ), плоскоклеточный рак, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, меланому кожи или интраокулярную меланому, рак яичников, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак заднепроходной области, рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта (рак желудка, колоректальный рак и рак двенадцатиперстной кишки), рак молочных желез, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечной железы, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак простаты, рак яичка, рак почек или мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиому ствола головного мозга, аденому гипофиза, адренокортикальный рак, рак желчного пузыря, множественную миелому, холангиокарциному, фибросаркому, нейробластому, ретинобластому или комбинацию одного или более из вышеуказанных типов раковых заболеваний.
Данное изобретение относится к способу лечения анормального роста клеток у млекопитающего, который включает введение упомянутому млекопитающему такого количества инотузумаба озогамицина или его солей, или сольватов, которое является эффективным для лечения анормального роста клеток в комбинации с темсиролимусом.
По методу Блисса независимая величина комбинированного ответа С для двух отдельных соединений с эффектами А и В рассчитывается по уравнению С=А+В-А*В, где каждый эффект выражается в виде фракционного ингибирования, принимающего значения между 0 и 1. (Ссылка: Bliss (1939) Annals of Applied Biology). Величина Блисса, определенная как разница между данными экспериментального ответа и рассчитанной независимой величиной Блисса, указывает на то, является ли действие комбинации двух отдельных соединений аддитивным или синергичным.
При величине Блисса, равной нулю (0), действие считается аддитивным. Термин "аддитивный" означает, что эффект комбинации двух агентов направленного действия равняется суммарному эффекту каждого агента по отдельности.
Термины "синергизм" или "синергичный" используются для обозначения, когда ответ на комбинацию двух агентов превышает суммарный ответ на каждый агент по отдельности. Более точно, в условиях in vitro один из методов измерения синергизма известен как "синергизм по Блиссу". Синергизм по Блиссу означает "превышение независимой величины Блисса", как установлено величиной Блисса, определенной выше. Когда величина Блисса принимает значение больше чем нуль (0) или более предпочтительно больше чем 0,2, считается, что это указывает на синергизм. Разумеется, использование термина "синергизм" в этом документе также охватывает синергизм в условиях in vitro, измеренный с помощью как дополнительных, так и/или альтернативных методов.
Ссылки в данном документе на комбинационные в условиях in vitro биологические эффекты, включая, но не ограничиваясь ними, противораковые эффекты, будучи большими чем суммарный эффект отдельных компонентов комбинации, или равными ему, могут коррелироваться с величинами Блисса. Опять же, в данном документе "синергизм" может быть измерен с помощью дополнительных и/или альтернативных методов, с учетом того, демонстрирует ли комбинация компонентов активность, эквивалентную суммарной активности компонентов по отдельности, либо большую чем такая активность.
При измерении в условиях in vivo или терапевтического синергизма один из методов измерения синергизма известен как синергизм, основанный на модели "Excess over Highest Single Agent" (превышение максимального ответа, обеспечиваемого каждым агентом по отдельности). Синергизм превышения максимального ответа, обеспечиваемого каждым агентом по отдельности, происходит, когда достигаемый эффект при использовании комбинации лекарственных препаратов с фиксированными дозами превышает эффект доз обоих ее компонентов, тогда это называется "excess over highest single agent" (превышение максимального ответа, обеспечиваемого каждым агентом по отдельности) (смотрите регламент FDA, раздел 21 CFR 300,50, в котором используется такой способ одобрения применения комбинации лекарственных продуктов;
и Borisy et al. (2003) Proceedings of the National Academy of Science). Разумеется, использование в данном документе термина "синергизм" также охватывает синергизм в условиях in vivo, измеренный, с помощью, как дополнительных, так и/или альтернативных методов.
При измерении синергизма в условиях in vivo один из методов измерения синергизма известен как синергизм, основанный на модели "Excess over Highest Single Agent" (превышение максимального ответа, обеспечиваемого каждым агентом по отдельности). Синергизм превышения максимального ответа, обеспечиваемого каждым агентом по отдельности, происходит, когда достигаемый эффект при использовании комбинации лекарственных препаратов с фиксированными дозами превышает эффект доз обоих ее компонентов, тогда это называется "excess over highest single agent" (превышение максимального ответа, обеспечиваемого каждым агентом по отдельности) (смотрите регламент FDA, раздел 21 CFR 300,50, в котором используется такой способ одобрения применения комбинации лекарственных продуктов; и Borisy et al. (2003) Proceedings of the National Academy of Science). Разумеется, использование в данном документе термина "синергизм" также охватывает синергизм в условиях in vivo, измеренный с помощью как дополнительных, так и/или альтернативных методов.
В одном из вариантов осуществления изобретения, способ в соответствии с изобретением относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества: (i) инотузумаба озогамицина или его фармацевтически эффективной соли, их производного или метаболита в комбинации с эффективным количеством темсиролимуса или его фармацевтически эффективной соли в количествах, достаточных для достижения синергичных эффектов. В данном варианте осуществления изобретения, способ в соответствии с изобретением относится к синергичной комбинации терапевтических агентов с направленным действием инотузумаба озогамицина и темсиролимуса.
Некоторые аспекты изобретения относятся к введению инотузумаба озогамицина или его фармацевтически приемлемой соли; и темсиролимуса или его фармацевтически приемлемый соли. Термин "фармацевтически приемлемая соль", использованный в данном документе, если не указано иначе, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях представленного изобретения. Показательные примеры типичных солей включают гидробромидные, гидрохлоридные, сульфатные, бисульфатные, нитратные, ацетатные, оксалатные, валератные, олеатные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, боратные, бензоатные, лактатные, фосфатные, тозилатные, цитратные, малеатные, фумаратные, сукцинатные, тартратные, нафтилатные, мезилатные, глюкогептонатные, лактобионатные и лаурилсульфонатные соли и им подобные. Они могут включать катионы, на основе щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и им подобных, так же как катионы нетоксичного аммония, четвертичного аммония и амина, включая, но не ограничиваясь ними, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и им подобные (смотрите, например, документ S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Phann. Sci., 1977:66:1-19, который включен в данный документ посредством ссылки); и Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), опубликованная совместно с VHCA (Zurich, Switzerland)&Wiley-VCH (Weinheim, Germany) 2002.
Кроме того, инотузумаба озогамицин и темсиролимус и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут присутствовать в виде гидратов или сольватов, гидраты и сольваты кислот также включены в объем изобретения.
Под эффективным количеством или дозировкой инотузумаба озогамицина или темсиролимуса, следует понимать, что комбинация представленного изобретения содержит количество, достаточное для предупреждения или ингибирования роста раковых клеток, или развития метастазирования рака. Терапевтическая или фармакологическая эффективность доз и режимов введения может быть также охарактеризована как способность индуцировать, увеличивать, поддерживать или продлевать период ремиссии у пациентов, страдающих от конкретных опухолей.
Инотузумаба озогамицин и темсиролимус могут использоваться в виде комбинированного продукта с фиксированными дозами. Такие комбинированные продукты с фиксированными дозами, с инотузумаба озогамицином и темсиролимусом скомбинированные или совместно изготовленные в виде единой дозированной лекарственной формы, позволяют упростить схемы лечения, улучшить клиническую эффективность, повысить соблюдение пациентом предписанного режима терапии и снизить административные расходы. Комбинированный препарат с фиксированными дозами, в соответствии с представленным изобретением, может включать дополнительные агенты, такие как химиотерапевтические агенты и/или анти CD-20 антитела. Например, ритуксан может быть скомбинирован или совместно изготовлен в виде единой дозированной лекарственной формы с инотузумаба озогамицином и темсиролимусом в качестве комбинированного продукта с фиксированными дозами.
Клиническое применение лекарственного препарата против рака основывается на пользе лекарственного средства при допустимом профиле риска для пациента. При применении противораковой терапии, в большинстве случаев, выживаемость является более востребованной, чем польза, однако, кроме продления жизни, существует ряд других широко известных положительных эффектов. Эти иные положительные эффекты в случае, если лечение не оказывает негативного воздействия на выживаемость, включают симптом временного ослабления болезни, защиту от нежелательных явлений, удлинение периода времени до повторного проявления болезни или выживаемости без признаков заболевания и удлинение периода времени до прогрессирования заболевания. Указанные критерии являются общепринятыми и регуляторные органы, такие как Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (F.D.A.), одобряют лекарственные средства, которые обеспечивают такие положительные эффекты (Hirschfeld et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 42:137-143 2002).
На всем протяжении лечения оценивали сохранную пригодность субъектов продолжать участие в исследовании на основе сохранной приемлемости соотношения риск - польза и признаков прогрессирования заболевания. Приемлемое соотношение риск - польза может быть установлено главным исследователем (ГИ) с подтверждением медицинским наблюдателем и/или медицинским консультантом. Обстоятельства, требующие завершения терапии, включают открытие непредвиденного, значимого или неприемлемого риска для субъектов, включенных в исследование, или нехватку субъектов для включения в исследование с приемлемыми показателями.
Приемлемое эффективное количество или дозировка каждого соединения, используемого в комбинации представленного изобретения, для введения пациенту, рассчитывается с учетом факторов, таких как возраст, масса, общее состояние здоровья, тип вводимого соединения, способ введения, природа и распространенность рака, подлежащего лечению, и применения других лекарственных средств.
Введение соединений комбинации, в соответствии с представленным изобретением, может быть осуществлено с помощью любого способа, который обеспечивает доставку соединений к месту приложения воздействия. Эти способы включают пероральный путь введения, интрадуоденальный путь введения, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, интраваскулярную инъекции или инфузию), назальное/ингаляционное введение, местное применение и ректальное введение.
Используемые в способе соединения или комбинация, в соответствии с представленным изобретением, могут быть приготовлены перед введением. Рецептура предпочтительно будет адаптирована к конкретному способу введения. Такие соединения в процессе получения лекарственной формы могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в этой области, и введены в большое разнообразие лекарственных форм, известных в этой области. При создании фармацевтических композиций, в соответствии с представленным изобретением, активный ингредиент, как правило, смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, объединяют с носителем или разбавляют носителем или помещают в носитель. Такие носители включают, но не ограничиваются ними, твердые разбавители или наполнители, эксципиенты, стерильную водную среду и разнообразные не токсичные органические растворители. Единичные дозированные формы или фармацевтические композиции включают таблетки, капсулы, такие как желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, водные и неводные растворы, и суспензии для перорального применения, пастилки, лепешки, леденцы, спреи, кремы, бальзамы, суппозитории, желе, гели, пасты, лосьоны, мази, инъекционные растворы, эликсиры, сиропы и растворы для парентерального введения, упакованные в контейнеры, приспособленные для расфасовки в отдельные дозы.
В процессе изготовления рецептуры для парентерального введения включают фармацевтически приемлемые водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии и стерильные порошки. Примеры носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиетиленгликоль), растительные масла и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Текучесть может поддерживаться использованием покровного вещества, такого как лецитин, поверхностно-активного вещества или путем поддержания подходящего размера частичек. Показательные примеры лекарственных форм для парентерального введения включают растворы или суспензии соединений, в соответствии с изобретением, в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. При необходимости, такие лекарственные формы могут быть надлежащим образом забуферены.
Кроме того, в процессе таблетирования в большинстве случаев целесообразно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут также использоваться в мягких и твердых желатиновых капсулах для заполнения. Используемые для этого предпочтительные материалы включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. В случаях, когда водные суспензии или эликсиры предназначены для перорального введения, находящееся в них активное соединение, может быть объединено с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, красителями или пигментами и, при желании, эмульгирующими или суспендирующими агентами вместе разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинациями.
Способы получения различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения являются известными или будут очевидны для специалистов в этой области. Например, смотрите Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Термин "фармацевтически приемлемый носитель", используемый в данном документе, означает включение любого из материалов, приемлемого для фармацевтического применения, включая растворители, дисперсионные среды, покровные агенты, противомикробные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие всасывание агенты и другие материалы и соединения, приемлемые для фармацевтического применения. За исключением тех случаев, когда какие-либо общепринятые среды или агенты являются несовместимыми с активным соединением, и их применение в композициях требует особого рассмотрения. В композиции можно также включать дополнительные активные соединения.
При изготовлении фармацевтических композиций в соответствии с представленным изобретением активный ингредиент, как правило, смешивают или объединяют с фармацевтически приемлемым носителем, или разбавляют носителем, или помещают в носитель. Такие носители включают, но не ограничиваются ними, твердые разбавители или наполнители, эксципиенты, стерильные водные среды и различные не токсичные органические растворители. Единичные дозированные формы или фармацевтические композиции включают таблетки, капсулы, такие как желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, водные и неводные растворы и суспензии для перорального применения, пастилки, лепешки, леденцы, спреи, кремы, бальзамы, суппозитории, желе, гели, пасты, лосьоны, мази, инъекционные растворы, эликсиры, сиропы и растворы для парентерального введения, упакованные в контейнеры, приспособленные для расфасовки в отдельные дозы.
В частности, терапевтически эффективное количество инотузумаба озогамицина и темсиролимуса может быть введено одновременно или последовательно, один за другим и в любом порядке, и компоненты могут быть введены по отдельности или в виде фиксированной комбинации. Например, способ задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания, в соответствии с изобретением, может включать: (а) введение инотузумаба озогамицина в его свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли; и (b) введение темсиролимуса в его свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно, один за другим в любом порядке, совместно в терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в синергично эффективных количествах, например в суточной или недельной дозировках, соответствующих количествам, описанным в этом документе.
Инотузумаба озогамицин и темсиролимус могут вводиться по отдельности в разное время в течение курса терапии или параллельно раздельными дозами, в единых комбинированных формах или в виде комбинации с фиксированными дозами. Таким образом, следует понимать, что поскольку представленное изобретение охватывает все такие режимы одновременного или чередующегося лечения, то и термин "введение" следует истолковывать аналогичным образом.
Эффективная дозировка инотузумаба озогамицина и темсиролимуса может изменяться в зависимости от применяемой фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подлежащего лечению, и его степени тяжести. Таким образом, режим дозирования комбинированной терапии с применением инотузумаба озогамицина и темсиролимуса выбирают в соответствии с рядом факторов, включающих путь введения и функцию почек и печени пациента. Врач, клиницист или ветеринар обычной компетенции может легко определить и прописать эффективное количество отдельных активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, противодействия или остановки прогрессирования заболевания. Для оптимальной точности в достижении концентрации активных ингредиентов в пределах диапазона, который обеспечивает максимальную эффективность при минимальной токсичности, требуется режим, основанный на кинетике доступности активных ингредиентов для сайтов-мишеней. При определении оптимальной концентрации для режима лечения можно учитывать распределение, равновесие и элиминацию активных ингредиентов.
2
2
Единицы дозирования могут выражаться в мг/кг (т.е. мг/кг массы тела), мг/неделя или мг/м. Единицы дозирования мг/м означают количество в миллиграммах на один квадратный метр площади поверхности тела. ДЛТ означает дозолимитирующую токсичность.
По сравнению с традиционными методами противоракового лечения, включающими применение инотузумаба озогамицина или темсиролимуса по отдельности, способ, в соответствии с представленным изобретением, может обеспечить противораковую активность с лучшей степенью подавления. В силу этого, он обеспечивает возможность применения противораковых агентов, в соответствии с изобретением, при дозах, которые могли бы быть недостаточными (то есть субтерапевтическими) при введении в отсутствие другого противоракового агента, и вместе с тем, обеспечивая такой же или достаточный уровень противораковой активности с меньшим количеством побочных эффектов.
В способе, в соответствии с представленным изобретением, инотузумаба озогамицин может быть введен пероральным путем ("РО") в дозировке от приблизительно 0,4 до приблизительно 5 мг один раз в сутки ("QD"). Например, инотузумаба озогамицин может быть введен пероральным путем ("РО") в дозировке от приблизительно 0,4 до приблизительно 3 мг один раз в сутки ("QD"). В одном из вариантов осуществления изобретения, инотузумаба озогамицин может быть введен пероральным путем ("РО") в дозировке, равной приблизительно 0,8 или 1,8 мг один раз в сутки ("QD"), например, 0,8, 1,3, и 1,8 мг один раз в сутки. В другом варианте осуществления, инотузумаба озогамицин может быть введен путем внутривенной (IV) инфузии.
2
2
2
2
2
В способе, в соответствии с представленным изобретением, инотузумаба озогамицин может быть введен в дозировке от приблизительно 0,4 до приблизительно 5 мг/м путем внутривенной (IV) инфузии один раз через каждые 1-8 недель. В частности, в способе, в соответствии с представленным изобретением, инотузумаба озогамицин может быть введен в дозировке от приблизительно 0,4 до приблизительно 1,8 мг/м путем внутривенной (IV) инфузии в течение приблизительно 60 минут один раз через каждые 1-4 недели. Например, инотузумаба озогамицин может быть введен в дозировке от приблизительно 0,4 до приблизительно 1,8 мг/м путем внутривенной (IV) инфузии через каждые 1 или 4 недели. В одном из вариантов осуществления изобретения, инотузумаба озогамицин может быть введен в дозировке от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,8 мг/м. В другом варианте осуществления, инотузумаба озогамицин может быть введен в дозировке от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,8 мг/м через каждые 4 недели.
В способе, в соответствии с представленным изобретением, темсиролимус может быть введен внутривенным путем (IV) в дозировке от приблизительно 5 до приблизительно 175 мг каждую неделю. Например, темсиролимус может быть введен пероральным путем ("РО") в дозировке от приблизительно 5 до приблизительно 75 мг в неделю. В одном из вариантов осуществления изобретения, темсиролимус может быть введен внутривенным (IV) путем в дозировке 5, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150 и 175 мг/неделя. В другом варианте осуществления, темсиролимус может быть введен пероральным путем ("РО") в дозировке, равной приблизительно 5 или 25 мг в неделю. В еще одном из вариантов осуществления изобретения, темсиролимус может быть введен пероральным путем ("РО") в дозировке, равной приблизительно 5 или 25 мг каждую неделю.
Инотузумаба озогамицин может быть введен до введения темсиролимуса, во время введения или после его введения. В одном из вариантов осуществления изобретения, инотузумаба озогамицин вводят совместно с темсиролимусом в виде отдельных дозированных лекарственных форм.
В ряде случаев, уровни дозировок, находящиеся ниже нижней границы упомянутого выше диапазона, могут быть больше чем достаточные, в то же время в других случаях могут использоваться еще большие дозы, как установлено специалистами в этой области.
В ряде случаев, инотузумаба озогамицин и темсиролимус комбинируют или изготавливают совместно в виде единой дозированной лекарственной формы.
Применение на практике способа, в соответствии с данным изобретением, может быть осуществлено за счет использования различных режимов введения. В одном из аспектов изобретения, соединения могут вводиться в 1-недельные, 2-недельные, 3-недельные, 4-недельные, 5-недельные, 6-недельные, 7-недельные или 8-недельные циклы лечения. В одном из вариантов осуществления изобретения, соединения могут вводиться в 3-недельные циклы лечения. Повторяемость режимов введения может проводиться по мере необходимости для достижения требуемого истощения или уменьшения раковых клеток. В конкретном варианте осуществления, темсиролимус вводят один раз в неделю и инотузумаба озогамицин вводят один раз каждые 4 недели.
Представленное изобретение относится также к фармацевтическим наборам, состоящим из одного или более контейнеров, заполненных одним или большим количеством ингредиентов фармацевтических соединений и/или композиций, в соответствии с представленным изобретением, содержащим один или более иммуноконъюгатов, и один или более химиотерапевтических агентов. Такие наборы могут также включать, например, другие соединения и/или композиции, устройство(а) для введения соединения и/или композиции, и письменные инструкции в форме, предписанной государственным органом по надзору за процессом изготовления, применения или продажи фармацевтических препаратов или биологических продуктов. В частности, изобретение относится к набору, содержащему инотузумаба озогамицин, темсиролимус и письменные инструкции по применению терапевтических агентов. В одном варианте осуществления, письменные инструкции детально разъясняют и обучают способам введения терапевтических агентов, например, для одновременного или последовательного введения терапевтических агентов представленного изобретения. В другом варианте осуществления, набор предназначен для лечения раковых заболеваний, включающих, но не ограничивающихся ними: гематологические злокачественные опухоли, неходжкинскую лимфому (НХЛ), включая фолликулярную НХЛ или агрессивную НХЛ (преимущественно диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому [ДКБКЛ]), острую миелоидную лейкемию (ОМЛ), хроническую миелоидную лейкемию (ХМЛ), острую лимфобластную лейкемию (ОЛЛ), В-клеточные злокачественные новообразования и миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативные заболевания (МПЗ), Т-клеточную острую лимфобластную лейкемию (Т-ОЛЛ), В-клеточную острую лимфобластную лейкемию (В-ОЛЛ), рак легких, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак головного мозга, глиобластому, нейробластому, плоскоклеточный рак, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, меланому кожи или интраокулярную меланому, рак матки, рак яичников, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак заднепроходной области, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка, рак молочных желез, гинекологический рак, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак толстого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечной железы, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак яичка, рак простаты, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы ("ЦНС"), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиому ствола головного мозга, аденому гипофиза, солидные опухоли у детей или комбинацию одного или более из вышеуказанных типов раковых заболеваний.
В одном из вариантов своего осуществления представленное изобретение относится к 1 фазе нерандомизированного открытого исследования инотузумаба озогамицина в комбинации с темсиролимусом у пациентов с CD22-положительной рецидивирующей/трудноподдающейся лечению НХЛ. В другом варианте осуществления, представленное изобретение относится к исследованию, которое включает часть исследования с эскалацией дозы, в которую включают пациентов с любым типом CD22-положительной НХЛ, для выявления наивысших доз инотузумаба озогамицина и темсиролимуса, которые могут быть введены в комбинации. После установления рекомендуемой дозы 2 фазы клинических исследований (RP2D) комбинации, 4-х дополнительных пациентов с любым типом CD22-положительной НХЛ лечили при RP2D без дальнейшей эскалации дозы (расширенной когортой).
Результаты приведенного выше описания и примеры обеспечивают улучшенный способ терапии рака, который, как ожидается, найдет широкое клиническое применение. В частности, результаты позволяют говорить о том, что комбинация инотузумаба озогамицина и темсиролимуса усиливает множественные сигналы в опухолевых тканях, способствуя модуляции многообразных путей. Такая новейшая комбинированная терапия приводит к значительному клиническому противораковому эффекту.
Последующие Примеры иллюстрируют описанное выше изобретение, однако их не следует истолковывать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Положительный эффект применения комбинированной терапии может быть также установлен с помощью других моделей исследований, по существу, известных специалистам в данной области.
Пример 1
Отбор пациентов
Пациенты, имеющие гистологически и на молекулярном уровне, и/или цитологически подтвержденую CD22-положительную В-клеточную НХЛ, которая является рецидивирующей или трудноподдающейся лечению стандартными схемами лечения и для которой отсутствуют или больше не являются эффективными стандартные куративный или паллиативный подходы. Пациенты, имеющие измеряемые проявления болезни, заключающиеся в следующем: хорошо поддающиеся измерению (то есть, с четко оконтурированными границами), по крайней мере, в двух перпендикулярных друг другу измерениях на отсканированных изображениях; лимфоузел или разрастание узлов при двухмерном измерении, размером > 1,5 см в наибольшем поперечном диаметре.
Ограничения на предшествующую терапию отсутствуют. Пациенты могут быть пациентами с первично диагносцированным раком и получающими первую линию лечения, в соответствии с представленным изобретением. Пациенты могут быть также пациентами, не дающими ответа на химиотерапию, или с выработанной к ней резистентностью, и тогда проявление заболевания повторяется. Кроме того, способы, в соответствии с представленным изобретением, могут использоваться для лечения пациентов с рецидивированием/прогрессированием болезни после прекращения какого-либо лечения каким-либо противораковым лекарственным средством.
Несмотря на то, что пациенты должны прервать любую предыдущую противораковую и исследуюмую терапию, включая радиационную терапию, по крайней мере, за 21 день до начала исследования лекарственного препарата и должны быть полностью оправившимися после побочных эффектов такого лечения до начала исследования лекарственного препарата. Тем не менее, делаются исключения для низкодозовой терапии, радиационной терапии без подавления функции костного мозга для временного облегчения проявлений болезни. Возраст пациентов составляет 18 лет или старше.
Те пациенты, которые проходили предшествующую терапию с применением mTOR-ингибитора или предшествующее лечение с применением калихимицина, из лечения исключаются.
Пример 2
План лечения
Лечение проводят в амбулаторных условиях. Соответствующие изменения дозы для инотузумаба озогамицин и темсиролимуса описаны в Примере 3. Никаких других исследуемых или имеющихся в продаже препаратов или схем лечения, кроме тех, которые описаны ниже, наряду с препаратами, намеченными для лечения пациентов с лимфомой, не назначается.
Инотузумаба озогамицин вводят в виде внутривенной инфузии в 1-й день 28-дневного цикла. Восстановленный и разбавленный смешанный раствор лекарственного препарата вводят не позднее 4 часов после приготовления для дозированной лекарственной формы 1 мг/флакон и не позднее 8 часов после приготовления для дозированных лекарственных форм 3 мг/флакон и 4 мг/флакон. Пациенты получают смешанный раствор (суммарную дозу) путем внутривенной (IV) инфузии с постоянной скоростью в течение 1-часового (+/- 15 минут) периода, с использованием инфузионного насоса с программируемым управлением. В 1-й день каждого цикла, инотузумаба озогамицин вводят перед введением темсиролимуса.
1
2
Эскалация дозы для одного и того же пациента не производится. Темсиролимус вводят в виде внутривенной инфузии в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни 28-дневного цикла. Пациенты получают профилактическое медикаментозное лечение внутривенным введением дифенгидрамина в дозе 25-50 мг (или эквивалентного прпарата) примерно за 30 минут до начала инфузии каждой дозы темсиролимуса. Если во время инфузии темсиролимуса развивается реакция гиперчувствительности/инфузионная реакция, то инфузию останавливают. После принятия адекватного решения и по усмотрению врача лечение возобновляют, в этом случае: примерно за 30 минут до начала инфузии темсиролимуса вводят анатагонист H - гистаминовых рецепторов (или эквивалентный препарат), если этот препарат не вводился ранее, и/или антагонист Н - гистаминовых рецепторов (такой как фамотидин для внутривенного введения в дозе 20 мг или ранитидин для внутривенного введения в дозе 50 мг). После этого инфузию возобновляют при более низкой скорости (до 60 минут). Введение конечного разбавленного инфузионного раствора осуществляется в течение шести часов от того момента времени, когда смесь «концентрат-разбавитель» добавляют к физиологическому раствору для инъекций. Смесь для инъекций «концентрат темсиролимуса-разбавитель» вливают в течение 30-60 минутного периода один раз в неделю. Предпочтительнее для введения использовать инфузионный насос для обеспечения точного поступления лекарственного средства.
В 1-й день каждого цикла, темсиролимус вводят примерно через 1 час после окончания инфузии инотузумаба озогамицина. Эскалация дозы для одного и того же пациента не производится.
Пример 3
Субъект с эскалацией дозы
Исследование начинается при уровне дозы 1 и эскалация дозы обоих лекарственных средств осуществляется, как приведено в Таблице 2. Если уровень дозы 1 превышает рекомендуемую дозу II фазы (RPTD), то исследование будет проводиться с уровнем дозы -1.
Альтернативно, протокол изменяли, переходя сразу же к дозе темсиролимуса в день 1.
На основе данных о проявлениях токсичности, наблюдаемой в течение исследования, применяли дополнительные уровни доз, как приведено в Таблице 3.
Руководствуясь имеющимися знаниями, и из-за риска кумулятивной токсичности, пациенты получали инотузумаба озогамицин не более 6 циклов. Однако если у пациентов в течение курса исследования обнаруживалась потенциальная польза от дополнительного лечения инотузумаба озогамицином, подход к лечению оценивают повторно.
Запланированное ограничение на максимальное количество циклов лечения темсиролимусом отсутствует. Эскалация дозы будет продолжена в соответствии со следующими правилами.
Пациентов оценивают для определения ДЛТ (дозолимитирующей токсичности) в течение первого 28-дневного цикла. Всех трех пациентов, лечившихся с применением уровня дозы, наблюдали в течение, по крайней мере, 28 дней (одного цикла) для выявления какой-либо токсичности и оценивали при какой-либо ДЛТ, перед тем как включить 3-х других пациентов при таком же уровне дозы или при следующем уровне дозы. RP2D (рекомендуемой дозой 2-й фазы исследования) является доза, при которой частота встречаемости ДЛТ <1/6. Сразу же после установления RP2D, 4 дополнительных пациента (не более 10 пациентов) лечат расширенной когортой при RP2D. Эскалация дозы для одного и того же пациента не производится.
Пример 4
Продолжительность терапии
При отсутствии задержек в лечении из-за нежелательных явлений, лечение продолжают до тех пор, пока не может быть применен один из следующих критериев:
прогрессирование заболевания, интеркуррентное заболевание, препятствующее дальнейшему назначению лечения, недопустимые нежелательные явления, решение пациента отказаться от исследования, изменения в состоянии пациента, то ли общего, то ли частного характера, приводящие пациента к состоянию, неприемлемому для дальнейшего лечения, по усмотрению исследователя. Руководствуясь имеющимися знаниями и из-за риска кумулятивной токсичности, пациенты получали инотузумаба озогамицин не более 6 циклов. Однако, если у пациентов в течение курса исследования обнаруживалась потенциальная польза от дополнительного лечения инотузумаба озогамицином, подход к лечению оценивают повторно.
Пример 5
Отсрочка дозирования и изменение дозы
Дополнительные циклы терапии вводятся при условии, что показатели состояния пациента в 1-й день каждого цикла соответствует следующим критериям:
9
- Абсолютное количество нейтрофилов в крови (ANC) должно быть ≥ 1×10/л
9
- Количество тромбоцитов (PLT) должно быть ≥ 100×10/л
- Негематологическая токсичность должна снизиться до степени ≤ 1 по шкале гематологической токсичности ВОЗ (или переносимой степени 2)
- Признаки прогрессирования заболевания должны отсутствовать Исследование начинается при уровне дозы (УД) 1 (Таблица 2). Если уровень дозы 1 превышает RP2D, то исследование продолжается при уровне дозы -1. В случае если в течение исследования пациент нуждается в снижении дозы, применяются уровни доз, приведенные в Таблицах 5а и 5b для инотузумаба озогамицина и темсиролимуса соответственно.
Изменения дозы в 1-й день: если в 1-й день нового цикла у пациента ANC <1,0 и/или количество тромбоцитов <100, и/или негематологическая токсичность соответствует степени 2 или выше, лечение приостанавливают с однонедельными интервалами (допускается приостановка сроком до двух недель) до исчезновения симптомов токсичности, после этого лечат: при той же самой дозе, что и в 1-й день предыдущего цикла для нейтропении 3-й или 4-й степени токсичности продолжительностью ≤ 7 дней, тромбоцитопении 3-й или 4-й степени продолжительностью ≤ 7 дней и негематологических нежелательных явлений ≤ 2-й степени токсичности. С понижением уровня дозы на одну ступень обоих лекарственных средств, в случае фебрильной нейтропении, гематологических нежелательных явлений 4-й степени токсичности продолжительностью >7 дней, кровотечения, вызванного тромбоцитопенией в период предыдущего цикла, и уровне негематологической токсичности ≥ 3-й степени.
Если в 1-й день дозу CMC-544 и/или CCI-779 снижают, то в оставшийся период исследования повторный режим эскалации дозы не допускается. В 1-й день допускается не более двух ступеней снижения дозы.
Дни 8, 15, 22 снижений дозы: для дозирования темсиролимуса в дни 8, 15 и 22 следует применять следующие правила:
Пациентов, нуждающихся в снижении дозы, не следует подвергать последующим схемам лечения с дальнейшей эскалацией дозы. Однако доза темсиролимуса может быть снова повышена после дней 8, 15, 22 со снижением дозы, при условии, что ANC, количество тромбоцитов и негематологические нежелательные явления снизятся до уровней, наблюдаемых до 1-го дня предыдущего цикла.
Для случая, когда пациент испытывает ряд проявлений токсичности, существуют противоречивые рекомендации, воспользуйтесь подбором рекомендованной дозы, которая снижает дозу до уровня наименьшей дозы. Если нежелательное явление не охвачено в разделе 6.2, по усмотрению исследователя для безопасности субъекта дозы снижают или поддерживают. Субъекты, испытывающие проявление токсичности, поддающиеся лечению поддерживающей терапией, могут не нуждаться в снижениях дозы (например, тошноту/рвоту можно излечить противорвотными средствами). Субъектов преждевременно исключали из исследования, если они не смогли в течение 14 дней восстановиться до общих критериев токсичности (ОКТ) степени 0-1 или переносимой степени токсичности 2 (или в пределах начальных значений степени 1, в случае уже существующих отклонений лабораторных показателей от нормы до начала исследования) после токсичности, связанной с лечением, или они испытывают нежелательные явления, связанные с лечением, нуждаясь в изменении дозы, несмотря на ряд ступеней снижений допустимой дозы (то есть, Таблицы 5а и 5b), за исключением тех случаев, когда исследователь решает, что субъект может остаться участвовать в исследовании, в силу того, что пациент получает/может получить пользу от продолжения исследуемого вида лечения.
Конкретное руководство по снижению и изменению дозы темсиролимуса, основанное на нежелательных явлениях, обсуждается в Таблицах 6А, 6В и 6С.
Пример 6
КАЛЕНДАРЬ ЛЕЧЕНИЯ
Исходную (перед началом исследования) оценку показателей обследования проводят в течение 7 дней до начала лечебного протокола. Сканирование производят в сроки и 4 недель до начала терапии. В том случае, если состояние пациента ухудшается, лабораторное обследование повторяют в течение 48 часов до начала следующего цикла терапии. Продолжительность цикла составляет 28 дней.
Пример 7
Определение эффекта
Противоопухолевый эффект: Для целей данного исследования, после каждых двух циклов пациентов повторно оценивали на ответ. Ответ и прогрессирование в этом исследовании оценивали, с использованием новых модифицированных критериев ответа злокачественных лимфом. Все пациенты подлежали оценке на проявление токсичности со времени их первого лечения инотузумаба озогамицином и темсиролимусом. Только те пациенты, которые имеют измеряемые показатели проявления болезни на исходном этапе, получали, по крайней мере, один цикл терапии и, которые прошли повторную оценку, считались подлежащими оценке. Ответ этих пациентов классифицировали в соответствии с определениями, установленными ниже. (Примечание: пациенты, которые проявляли объективное прогрессирование заболевание до окончания 1-го цикла, также считались подлежащими оценке).
Показатели заболевания: до шести наиболее крупных доминантных лимфатических узлов или опухолевых масс, выбранных согласно приведенным ниже показателям:
1. Хорошо поддающиеся измерению на начальном этапе, по крайней мере, в двух перпендикулярных друг другу измерениях. Все опухолевые поражения лимфоузлов, имеющие размер: > 1,5 см по наибольшему поперечному диаметру (GTD), без учета размера короткой оси лимфатического узла, или, > 1,0 см по короткой оси лимфатического узла, без учета размера GTD.
2. Все внеузловые опухолевые поражения, имеющие размер г 10 мм по наибольшему поперечному диаметру (GTD) и удвоенный шаг реконструкции изображения.
3. Если возможно, они могут быть взяты из различных областей организма.
4. Они включают медиастинальные и забрюшинные пространства, в случаях, когда эти зоны вовлечены в процесс болезни.
5. Внеузловые опухолевые поражения в печени или селезенке, имеющие размер, по крайней мере, 1,0 см в двух перпендикулярных друг другу измерениях.
В каждый последующий момент времени проводили качественную оценку нецелевых опухолевых поражений. Все локализации заболевания, существующие на начальном этапе и не классифицированные как целевые опухолевые поражения, классифицировали как нецелевые опухолевые поражения, включая любые поддающиеся измерению поражения, которые не были отобраны как целевые опухолевые поражения. Примеры нецелевых опухолевых поражений включают: все опухолевые поражения костей, независимо от методики, используемой для их оценки; лимфангит кожи или легких; кистозные поражения; спленомегалию и гепатомегалию; поражения в результате облучения; поражения, поддающиеся измерению сверх максимального количества шести поражений; группы поражений, являющиеся мелкими и многочисленными; и плевральный/перикардиальный выпоты, и/или асцит.
Для исследования представленного изобретения, значительное увеличение объема имеющегося плеврального выпота, асцита или скоплений других жидкостей считается достаточным доказательством прогрессирования и не требует цитологического подтверждения злокачественности. Выпоты, асцит или скопления других жидкостей характеризуются как нецелевые опухолевые поражения.
Кроме того, существующие выпоты/асцит, такие как экссудаты, скопление транссудата в брюшной полости или скопления других жидкостей характеризуются как нецелевые опухолевые поражения. В каждый момент времени, радиологи производят проверку на наличие или отсутствие выпота/асцита. В случае если происходит значительное увеличение объема при отсутствии доброкачественной этиологии, производят оценку прогрессирования заболевания. Значительные вновь образовавшиеся выпоты, асцит или скопления других жидкостей, которые на основании рентгенографических результатов позволяют предположить злокачественность заболевания, фиксируются в качестве вновь выявленных опухолевых поражений.
Категория опухолевых поражений, не поддающихся оценке (НО), предназначается для целевых и нецелевых опухолевых поражений, которые считаются не поддающимися оценке, в связи с тем, что: 1) не были проведены последующие (после первоначального) медицинские обследования, 2) оценка опухолевых поражений не могла быть осуществлена вследствие несовершенного рентгенографического оборудования или плохо определяемых границ опухоли, или 3) опухолевые очаги, выявленные на начальном этапе, не обнаруживались в последующие моменты времени. Примеры опухолевых поражений категории НО включают опухоль в воротах легкого, закрывающую просвет главного бронха, вызывая ателектаз доли легкого, или гиподенсивное поражение печени, превращающее печень в окруженную жировой инфильтрацией. В обоих примерах границы опухолевого поражения трудно поддаются распознаванию. Предпринимаются попытки установления размеров опухолей, границы которых постепенно приобретают менее отчетливый контур, в связи с тем, что они становятся намного меньшими. Другим примером является вариант, когда опухоли, идентифицированные на начальном этапе, не визуализировались в последующий момент времени, за исключением случаев, когда опухоли не визуализируются в результате полной регрессии. Опухолевые поражения, которые не могут быть измерены или оценены, будут классифицированы в данный момент времени как НО. Если целевое опухолевое поражение по результатам последующего после первоначального обследования классифицируется как неподдающееся оценке (НО), то на данный момент времени сумма произведений наибольших диаметров (общей массы) (СПД)/площадь поражения (можно использовать любой показатель) целевых опухолевых поражений не может быть точно определена, категория ответа (полный ответ (ПО), частичный ответ (40) или стабилизация заболевания (СЗ)) не может быть установлена и ответ будет расценен как неподдающийся оценке (НО), за исключением случаев несомненного прогрессирования, определяемого на основании нецелевых или вновь выявленных очагов поражений, или целевых опухолевых поражений, поддающихся оценке. Прогрессирование заболевания (ПЗ) может быть обнаружено без оценки всех локализаций болезни, основываясь на размере опухоли по наибольшему поперечному диаметру (GTD), площади поражения или сумме произведений наибольших диаметров (СПД) для целевых опухолевых поражений, оценке несомненного прогрессирования в нецелевых опухолевых поражениях или обнаружения нового опухолевого поражения, в имеющихся в распоряжении данных рентгенографических или клинических исследований.
Данные исследования какого-либо целевого опухолевого поражения, выявленного при исходной визуализации, которое в последующий момент времени уменьшается до размера < 5 мм в каком-либо измерении, относят к категории, как слишком малая величина, чтобы ее можно было измерить (TSTM). Опухолевое поражение, лимфоузел или опухолевые массы с установленными в первичном документе размерами 5 мм × 5 мм (для GTD и короткой оси) с целью расчета площади поражения. Если это опухолевое поражение впоследствии увеличивается до размера ≥ 5 мм в каком-либо измерении, следует зафиксировать его точный размер (GTD и короткой оси). Целью установления значения измерения является подтверждение того, что данные слишком малой величины невозможно измерить с высокой точностью.
Пример 8 Критерии ответа и оценка целевых опухолевых поражений Полный ответ (ПО): полное исчезновение всех поддающихся обнаружению клинических проявлений заболевания и связанных с заболеванием симптомов, если они имелись перед лечением. Кроме того, если селезенка и/или печень на основании физического осмотра пациента или КТ-исследования считались увеличенными до лечения, при физическом осмотре они должны уменьшиться до неопределяемых пальпацией размеров, а при визуализирующих методах исследования должны выглядеть нормального размера, а лимфатические узелки, связанные с лимфомой должны исчезнуть. Однако определение поражения селезенки является не всегда достоверным, поскольку селезенка, считающаяся нормального размера, может по-прежнему содержать лимфому, учитывая то, что увеличение селезенки может отображать особенности анатомии, объем крови, использование гемопоэтических факторов роста или, помимо лимфомы, вызываться другими факторами. Если костный мозг был поражен лимфомой до начала лечения, то при проведении повторной биопсии костного мозга должен отсутствовать лимфоидный инфильтрат. Образец биопсии, по которому это определяется, должен быть достаточной длины («столбик» длиной > 20 мм односторонней трепанобиопсии). Если морфологический анализ образца показывает не вполне ясный результат, то он должен показывать отрицательный результат при проведении иммуногистохимического исследования. Образец, показывающий отрицательный результат иммуногистохимического исследования, но демонстрирующий малую популяцию клональных лимфоцитов при выполнении проточной цитометрии, будет считаться ПО до тех пор, пока показатели будут надежно демонстрировать отчетливую разницу в результатах лечения пациента.
Частичный ответ (ЧО): 1. Уменьшение на ≥ 50% по сумме произведений наибольших поперечных диаметров (СПД) не более 6 наиболее крупных доминантных лимфатических узлов или конгломератов. Эти лимфатические узлы или конгломераты следует выбирать в соответствии со следующими критериями: (а) они должны легко поддаваться измерению, по крайней мере, в 2 перпендикулярных друг другу измерениях; (b) если возможно они должны быть из различных частей тела; (с) они должны включать средостенное и забрюшинное пространства в случаях, когда эти зоны вовлечены в процесс болезни. 2. Отсутствие увеличения в размере других лимфатических узлов, печени или селезенки. 3. Лимфоидные узелки селезенки и печени должны регрессировать на г 50% по их сумме произведений наибольших поперечных диаметров СПД или для отдельных лимфоузелков - по наибольшему поперечному диаметру. 4. За исключением селезеночных и печеночных лимфоидных узелков, обычно оценивают вовлечение других органов и должно отсутствовать поддающееся измерению заболевание. Оценка костного мозга является неприменимой для определения 40, если образец показывал положительный результат до начала лечения. Однако, при положительном результате, должен быть уточнен тип клеток (например, В-крупноклеточная лимфома или В-мелкоклеточное новообразование). Пациенты, которые достигли полной ремиссии в соответствии с указанными выше критериями, но которые имеют постоянно присутствующий морфологический вариант поражения костного мозга, будут считаться пациентами, частично ответившими на лечение. 6. Не должны обнаруживаться новые локализации заболевания (например, лимфоузлы размером > 1,5 см в направлении любой оси). У пациентов с фолликулярной лимфомой, ФДГ-ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография с использованием радиофармпрепарата фтордезоксиглюкозы) сканирование показало только лишь одну или не более двух остаточных опухолевых масс, которые по результатам КТ-исследования регрессировали более чем на 50%; те пациенты, у которых имеется более двух остаточных опухолевых поражений, являются с малой вероятностью ФДГ-ПЭТ-негативными и должны рассматриваться как пациенты, частично ответившие на лечение. По крайней мере, уменьшение на 30% в сумме диаметров целевых опухолевых поражений, принимая за точку отсчета сумму диаметров на исходном этапе.
Стабилизация заболевания (СЗ): 1. Не достижение критериев, требующихся для ответа категории НО или ЧО, но не выполнение тех критериев, которые требуются для ответа категории прогрессирование заболевания (смотрите далее).
Прогрессирование заболевания (ПЗ): Лимфатические узлы, имеющие размер по длинной оси > 1,5 см, считаются анормальными, независимо от размера короткой оси. Если лимфатический узел имеет длинную ось размером 1,1-1,5 см, его следует считать анормальным только в том случае, если его короткая ось составляет > 1,0. Лимфатические узлы размером по длинной оси ≤ 1,0 см и по короткой оси ≤ 1,0 см не будут рассматриваться как анормальные для рецидивирующего или прогрессирующего заболевания. 1. Появление любого нового очага размером более 1,5 см в любом осевом направлении в течение лечения или в конце его, даже, если другие опухолевые поражения уменьшаются в размере. 2. Увеличение, по крайней мере, на 50% по сравнению с низшим пределом в сумме произведений наибольших поперечных диаметров (СПД) любого из первоначально пораженных лимфатических узлов, или в отдельном пораженном лимфоузле, или размера других опухолевых поражений (например, лимфоидных узелков селезенки или печени). Для того чтобы заболевание считалось прогрессирующим, лимфатический узел с размером диаметра по короткой оси менее 1,0 см должен увеличиться на ≥ 50% и до размеров 1,5×1,5 см, или более чем 1,5 см по длинной оси. 3. Увеличение, по крайней мере, на 50% в наиболее длинном диаметре любого отдельного, ранее обнаруженного лимфоузла размером более 1 см в его короткой оси. Поддающееся измерению внелимфоузловое заболевание следует оценивать таким же образом, как и для заболевания лимфоузлов. Для этих рекомендаций селезенка считается заболеванием лимфоузлов. Ни достаточное уменьшение размеров опухоли для констатации ответа категории 40, ни достаточное увеличение для констатации ответа категории ПЗ, принимая за точку отсчета наименьшую сумму диаметров на протяжении исследования.