ПОЛУЧЕНИЕ КОНЪЮГАТА АНТИТЕЛО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ЕГО ЛИОФИЛИЗАЦИЯ

1. Фармацевтическая композиция, включающая:
(i) конъюгат антитело-лекарственное средство,
(ii) гистидиновый буфер,
(iii) сахарозу или трегалозу и
(iv) поверхностно-активное вещество,
где конъюгат антитело-лекарственное средство представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство, в котором фрагмент лекарственное средство-линкер, представленный следующей формулой:
[Формула 1]
,
где A представляет собой положение связывания с антителом,
конъюгирован с антителом через тиоэфирную связь.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80 или полисорбат 20.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, включающая:
(i) на 20 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 3-80 ммоль гистидинового буфера,
(iii) 24-320 мг сахарозы или трегалозы и
(iv) 0,05-1,6 мг полисорбата 80 или полисорбата 20.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, включающая:
(i) на 20 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 10-40 ммоль гистидинового буфера,
(iii) 90 мг сахарозы или 100 мг гидрата трегалозы и
(iv) 0,2-0,4 мг полисорбата 80 или полисорбата 20.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, включающая:
(i) на 20 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 10 или 25 ммоль гистидинового буфера,
(iii) 90 мг сахарозы и
(iv) 0,2 или 0,3 мг полисорбата 80 или полисорбата 20.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где pH композиции, когда конъюгат антитело-лекарственное средство растворяют в воде при концентрации 20 мг/мл, составляет 4,0-7,0.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело, анти-HER3 антитело, анти-TROP2 антитело, анти-B7-H3 антитело или анти-GPR20 антитело.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER2 антитело.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где анти-HER2 антитело представляет собой антитело, включающее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-449 SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 1-214 SEQ ID NO: 2, или антитело, включающее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 2.
10. Фармацевтическая композиция по п. 8 или 9, где среднее количество конъюгированных звеньев лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 8-10, включающая:
(i) на 20 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 25 ммоль гистидинового буфера,
(iii) 90 мг сахарозы и
(iv) 0,3 мг полисорбата 80,
где pH композиции, когда конъюгат антитело-лекарственное средство растворяют в воде при концентрации 20 мг/мл, составляет 5,5.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 8-10, включающая:
(i) на 20 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 0,89 мг L-гистидина и 4,04 мг L-гистидина гидрохлорида гидрата,
(iii) 90 мг сахарозы и
(iv) 0,3 мг полисорбата 80.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 8-10, включающая:
(i) 100 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 4,45 мг L-гистидина и 20,2 мг L-гистидина гидрохлорида гидрата,
(iii) 450 мг сахарозы и
(iv) 1,5 мг полисорбата 80.
14. Фармацевтическая композиция по п. 7, где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-HER3 антитело.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где анти-HER3 антитело представляет собой антитело, включающее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 3, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 4, или вариант антитела, в котором лизиновый остаток на карбокси-конце тяжелой цепи делетирован.
16. Фармацевтическая композиция по п. 14 или 15, где среднее количество конъюгированных звеньев лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-16, включающая:
(i) на 20 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 25 ммоль гистидинового буфера,
(iii) 90 мг сахарозы и
(iv) 0,3 мг полисорбата 20,
где pH композиции, когда конъюгат антитело-лекарственное средство растворяют в воде при концентрации 20 мг/мл, составляет 5,4.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-16, включающая:
(i) на 20 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 0,81 мг L-гистидина и 4,14 мг L-гистидина гидрохлорида гидрата,
(iii) 90 мг сахарозы и
(iv) 0,3 мг полисорбата 20.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-16, включающая:
(i) 100 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 4,06 мг L-гистидина и 20,7 мг L-гистидина гидрохлорида гидрата,
(iii) 450 мг сахарозы и
(iv) 1,5 мг полисорбата 20.
20. Фармацевтическая композиция по п. 7, где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-TROP2 антитело.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, где анти-TROP2 антитело представляет собой антитело, включающее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-470 SEQ ID NO: 5, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 6, или вариант антитела, в котором лизиновый остаток на карбокси-конце тяжелой цепи делетирован.
22. Фармацевтическая композиция по п. 20 или 21, где среднее количество конъюгированных звеньев лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 3 до 5.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 20-22, включающая:
(i) на 20 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 10 ммоль гистидинового буфера,
(iii) 90 мг сахарозы и
(iv) 0,2 или 0,3 мг полисорбата 80,
где pH композиции, когда конъюгат антитело-лекарственное средство растворяют в воде при концентрации 20 мг/мл, составляет 6,0.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 20-22, включающая:
(i) на 20 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 0,78 мг L-гистидина и 1,05 мг L-гистидина гидрохлорида гидрата,
(iii) 90 мг сахарозы и
(iv) 0,2 или 0,3 мг полисорбата 80.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 20-22, включающая:
(i) 100 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 3,88 мг L-гистидина и 5,26 мг L-гистидина гидрохлорида гидрата,
(iii) 450 мг сахарозы и
(iv) 1,0 или 1,5 мг полисорбата 80.
26. Фармацевтическая композиция по п. 7, где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-B7-H3 антитело.
27. Фармацевтическая композиция по п. 26, где анти-B7-H3 антитело представляет собой антитело, включающее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-471 SEQ ID NO: 7, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-233 SEQ ID NO: 8, или вариант антитела, в котором лизиновый остаток на карбокси-конце тяжелой цепи делетирован.
28. Фармацевтическая композиция по п. 26 или 27, где среднее количество конъюгированных звеньев лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 3 до 5.
29. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 26-28, включающая:
(i) на 20 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 10 ммоль гистидинового буфера,
(iii) 90 мг сахарозы и
(iv) 0,2 или 0,3 мг полисорбата 20,
где pH композиции, когда конъюгат антитело-лекарственное средство растворяют в воде при концентрации 20 мг/мл, составляет 5,9.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 26-28, включающая:
(i) на 20 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 0,65 мг L-гистидина и 1,22 мг L-гистидина гидрохлорида гидрата,
(iii) 90 мг сахарозы и
(iv) 0,2 или 0,3 мг полисорбата 20.
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 26-28, включающая:
(i) 100 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 3,23 мг L-гистидина и 6,12 мг L-гистидина гидрохлорида гидрата,
(iii) 450 мг сахарозы и
(iv) 1,0 или 1,5 мг полисорбата 20.
32. Фармацевтическая композиция по п. 7, где антитело в конъюгате антитело-лекарственное средство представляет собой анти-GPR20 антитело.
33. Фармацевтическая композиция по п. 32, где анти-GPR20 антитело представляет собой антитело, включающее тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 20-472 SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков 21-234 SEQ ID NO: 10, или вариант антитела, в котором лизиновый остаток на карбокси-конце тяжелой цепи делетирован.
34. Фармацевтическая композиция по п. 32 или 33, где среднее количество конъюгированных звеньев лекарственное средство-линкер на молекулу антитела в конъюгате антитело-лекарственное средство находится в пределах от 7 до 8.
35. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 32-34, включающая:
(i) на 20 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 10 ммоль гистидинового буфера,
(iii) 90 мг сахарозы и
(iv) 0,3 мг полисорбата 80,
где pH композиции, когда конъюгат антитело-лекарственное средство растворяют в воде при концентрации 20 мг/мл, составляет 5,4.
36. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 32-34, включающая:
(i) на 20 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 0,32 мг L-гистидина и 1,66 мг L-гистидина гидрохлорида гидрата,
(iii) 90 мг сахарозы и
(iv) 0,3 мг полисорбата 80.
37. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 32-34, включающая:
(i) 100 мг конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) 1,62 мг L-гистидина и 8,29 мг L-гистидина гидрохлорида гидрата,
(iii) 450 мг сахарозы и
(iv) 1,5 мг полисорбата 80.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-37, где композиция находится в форме композиции для инъекции.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, где композиция находится в форме водной композиции для инъекции.
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, где концентрация конъюгата антитело-лекарственное средство составляет 20 мг/мл.
41. Фармацевтическая композиция по п. 39 или 40, где композиция является замороженной.
42. Фармацевтическая композиция по п. 38, где композиция находится в форме лиофилизированной композиции для инъекции.
43. Фармацевтическая композиция по п. 42, где композицию хранят в темном флаконе.
44. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-43, где композиция предназначена для лечения рака.
45. Способ получения фармацевтической композиции по п. 42, включающий стадии:
(1) получения водного раствора, включающего предварительно определенные количества
(i) конъюгата антитело-лекарственное средство,
(ii) гистидинового буфера,
(iii) сахарозы или трегалозы и
(iv) поверхностно-активного вещества,
(2) при необходимости, доведения pH водного раствора до предварительно определенного значения, и затем
(3) лиофилизации водного раствора.
46. Способ получения по п. 45, где стадия лиофилизации водного раствора включает процесс отжига при температуре полки, которая близка к эвтектической точке водного раствора,
где близость к эвтектической точке означает диапазон от температуры, которая на 1,5°C ниже эвтектической точки, до температуры, которая на 1,5°C выше эвтектической точки.
47. Способ получения по п. 46, отличающийся тем, что время процесса первичной сушки уменьшено по сравнению с тем, когда осуществляют отжиг при температуре полки, которая на 5°C ниже эвтектической точки.
48. Способ получения по п. 46 или 47, отличающийся тем, что получают лиофилизированную лепешку, имеющую меньшую усадку по сравнению с той, которую получают, когда осуществляют отжиг при температуре полки, которая на 5°C ниже эвтектической точки.
49. Способ получения по п. 45, где стадия лиофилизации водного раствора включает способ осуществления отжига при температуре полки от -4 до -1°C.
50. Способ получения по п. 49, где стадия лиофилизации водного раствора также включает процесс первичной сушки при температуре полки от -5 до 5°C в условиях вакуума от 5 до 15 Па.
51. Способ получения по п. 50, где стадия лиофилизации водного раствора также включает процесс вторичной сушки при температуре полки от 40 до 50°C в условиях вакуума от 5 до 15 Па.