СПОСОБ ЭКСПРЕСС-ДИАГНОСТИКИ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА НА ОСНОВЕ РЕГИСТРАЦИИ ЛЕТУЧИХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МАРКЕРОВ В ВЫДЫХАЕМОМ ВОЗДУХЕ
METHOD FOR RAPID DIAGNOSIS OF ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION BASED ON THE REGISTRATION OF VOLATILE MOLECULAR MARKERS IN EXHALED AIR

Изобретение относится к области газоанализаи может быть использовано в медицине для диагностики острого инфаркта миокарда (ОИМ).
Известен способ диагностики инфаркта миокарда (Патент КНР № 108913769, МПК C12Q1/6883, опубл. 30.11.2018), который содержит процедуру отбора биологической пробы пациента (кровь) и ее анализ методом ПЦР в реальном времени для определения содержания одиночного маркера инфаркта миокарда (экспрессии гена HELLS). Аналогичный подход предложен в способе диагностики инфаркта миокарда (Патент КНР № 107312852, МПК C12Q1/68, опубл. 03.11.2017), который содержит процедуру отбора биологической пробы пациента (кровь) и анализ ее методом ПЦР для определения содержания нескольких маркеров инфаркта миокарда (МикроРНК: miR-1468-5p и miR-892b), что повышает точность диагностики.
Недостатком подобного способа является инвазивность отбора пробы крови и существенное время, необходимое для анализа пробы крови.
Известен способ дифференциальной диагностики рака легких (Kistenev Y.V., Borisov A.V., Kuzmin, D.A., Penkova O.V., Kostyukova N.Y., Karapuzikov A.A. Exhaled air analysis using wideband wave number tuning range infrared laser photoacoustic spectroscopy //JBO. 2017. Vol. 22, № 1. P. 017002), который содержит процедуру отбора биологической пробы пациента (выдыхаемый воздух и ее экспресс-анализ методом лазерной оптико-акустической спектроскопии для определения специфичного для рака легких профиля спектра поглощения пробы выдыхаемого воздуха. Данный подход является неинвазивным и позволяет сократить время анализа биологической пробы; недостатком является использование косвенного диагностического признака (профиль спектра поглощения пробы выдыхаемого воздуха), сложным образом связанного с набором возможных летучих молекулярных маркеров таргетного заболевания, что приводит к привязке диагностического признака к использованной экспериментальной реализации спектрального аналитического метода.
В качестве прототипа выбран способ диагностики инфаркта миокарда (Патент США № 20090247890 от 01.10.2009), который содержит процедуры отбора пробы выдыхаемого воздуха и анализ в ней концентрации летучих молекулярных маркеров. Недостатком изобретения является низкая точность, поскольку регистрируется только один летучий молекулярный маркер инфаркта миокарда (пентан).
Задача, на решение которой направлено заявляемое в качестве изобретения техническое решение, состоит вповышении точности диагностики острого инфаркта миокарда на основе спектрального анализа проб выдыхаемого воздуха, где регистрируют концентрации набора летучих молекулярных маркеров, указанных в таблице 1, а оценка наличия ОИМ проводится по совокупности выявленных авторами концентраций набора летучих молекулярных маркеров.
2
2
2
4
5
12
2
Поставленная задача решается тем, что заявленный способ экспресс-диагностики острого инфаркта миокарда на основе регистрации летучих молекулярных маркеров в выдыхаемом воздухе, включает отбор пробы выдыхаемого воздуха пациента и его спектральный анализ с измерением концентраций набора летучих молекулярных маркеров включающего, как минимум оксид азота (NO), диоксид азота (NO), этилен (CH), пентан (CH), монооксид углерода (CO), диоксид углерода (CO)и оценку соответствия совокупности измеренных концентраций наличию или отсутствию острого инфаркта миокарда.
Оценку соответствия совокупности измеренных концентраций наличию и отсутствия острого инфаркта миокарда проводят путем сравнения измеренных концентраций с табличными значениями (в ppb) в виде медианного значения с границей первой и третьей квартилей.
Оценку соответствия вероятности наличия или отсутствия острого инфаркта миокарда проводят с использованием метода машинного обучения, обученного с использованием значений концентраций летучих молекулярных маркеров, заранее зарегистрированных в пробах выдыхаемого воздуха пациентов с клинически подтвержденным острым инфарктом миокарда и здоровых добровольцев, а также метода опорных векторов, обученного с использованием значений концентраций летучих молекулярных маркеров, заранее зарегистрированных в пробах выдыхаемого воздуха пациентов с клинически подтвержденным ОИМ и здоровых добровольцев.
Вероятность соответствия совокупности измеренных концентраций наличию (или отсутствию (острого инфаркта миокарда (ОИМ) оценивают по формулам:
,
где  – частная вероятность наличия ОИМ, определенная с использованием i-го летучего молекулярного маркера,  где ,  - функции распределения табличных значений концентрации i-го летучего молекулярного маркера, соответствующие наличию (п.2) или отсутствию (п,3) ОИМ, соответственно, n – количество зарегистрированных летучих молекулярных маркеров.
Вероятность соответствия совокупности измеренных концентраций наличию (или отсутствию (оценивают по формулам:
,
где n – количество зарегистрированных летучих молекулярных маркеров.
Таблица 1. Список летучих молекулярных маркеров для диагностики ОИМ и их концентраций (в ppb)
Летучий маркер
Наличие ОИМ
Отсуствие ОИМ
Q1
Медианное значение
Q3
Q1
Медианное значение
Q3
N<sub>2</sub>O
108.7
136.3
170.4
42.6
86.1
129.6
NO<sub>2</sub>
142.6
161.9
199.9
159.0
183.7
226.8
C<sub>2</sub>H<sub>4</sub>
2286.1
2849.7
3950.4
3173.2
4102.4
5.7975
C<sub>5</sub>H<sub>12</sub>
306.6
343.4
439.7
342.8
381.4
419.3
CO
3042.8
7469.4
28905.0
1243.3
1951.1
13286.1
CO<sub>2</sub>
23836.6
29867.0
54138.4
27715.7
49639.2
73710.1
Здесь Q1 – граница первой квартили, Q3 – граница третьей квартили.
Отбор проб выдыхаемого воздуха может осуществляться либо в одноразовый контейнер или сразу в техническое средство спектрального анализа.
Технические средства спектрального анализа могут быть основаны на наборе химических сенсоров [2-5], методах газовой хроматографии [6-8], методах оптической спектроскопии [9-11].
Оценка соответствия совокупности измеренных концентраций наличию или отсутствию ОИМ может быть реализована с использованием алгоритмов машинного обучения [1], расчета вероятности совместного появления независимых событий, использовании эргодической гипотезы, расстояния Минковского.
Примеры реализации заявленного изобретения представлены ниже:
Нами было проведено исследование летучих маркеров в выдыхаемом воздухе [1]. В целевую группу вошли 30 пациентов с первичным инфарктом миокарда, которые были набраны в НИИ кардиологии, Томск, Россия. Интервал между случаем ОИМ и временем отбора и анализа пробы составил 15,75 час. (среднее значение). В контрольную группу вошли 42 здоровых добровольца. Пробы выдыхаемого воздуха отбирались в одноразовый контейнер из химически инертного материала. Измерение концентраций набора летучих молекулярных маркеров, включающего оксид азота (N2O), диоксид азота (NO2), этилен (C2H4), пентан (C5H12), монооксид углерода (CO), диоксид углерода (CO2) в пробах выдыхаемого воздуха проводилось с использованием лазерного оптико-акустического газоанализатора “LaserBreeze” (производство ООО «Специальные технологии», г.Новосибирск) [11].
Пример оценки соответствия совокупности измеренных концентраций наличию или отсутствию ОИМ с использованием алгоритмов машинного обучения
При создании предиктивной модели наличия ОИМ была использована машина опорных векторов. Набранные экспериментальные данные о концентрации представленного выше набора летучих молекулярных компонент представителей целевой группы (наличие ОИМ) и контрольной группы (отсутствие ОИМ) делились случайным образом 500 раз на обучающую и тестовую выборки в пропорции 60%:40%. Обучающая выборка использовалась для обучения предиктивной модели, тестовая – для оценки ее специфичности и чувствительности. Затем эти оценки усреднялись по 500 реализациям. Итоговые значения специфичности и чувствительности, в зависимости от использованного набора летучих молекулярных маркеров представлены в Таблице 2.
Таблица 2. Оценка специфичности и чувствительности диагностики ОИМ на основе использования различных наборов летучих молекулярных маркеров
Набор летучих молекулярных маркеров
Специфичность
Чувствительность
Среднее значение
Среднеквадратичное отклонение
Среднее значение
Среднеквадратичное отклонение
N<sub>2</sub>O
0.995
0.018
0.386
0.200
N<sub>2</sub>O, NO<sub>2</sub>
0.971
0.055
0.520
0.167
N<sub>2</sub>O, CO
0.991
0.029
0.445
0.209
N<sub>2</sub>O, NO<sub>2</sub>, CO
0.923
0.091
0.703
0.146
N<sub>2</sub>O, NO<sub>2</sub>, C<sub>2</sub>H<sub>4</sub>, CO
0.923
0.090
0.740
0.138
C<sub>5</sub>H<sub>12</sub>, N<sub>2</sub>O, NO<sub>2</sub>, C<sub>2</sub>H<sub>4</sub>, CO
0.934
0.072
0.774
0.136
C<sub>5</sub>H<sub>12</sub>, N<sub>2</sub>O, NO<sub>2</sub>, C<sub>2</sub>H<sub>4</sub>, CO, CO<sub>2</sub>
0.928
0.067
0.824
0.113
Ниже приведен пример оценки соответствия совокупности измеренных концентраций наличию или отсутствию ОИМ на основе расчета вероятности совместного появления независимых событий.
Построим нормированные на площадь аппроксимации распределения концентраций летучих маркеров, представленных в таблице 1. Обозначим данные распределения как  и  для пациентов с ОИМ и здоровых лицо, соответственно. Здесь индекс i – номер летучего маркера. Введем частную вероятность наличия ОИМ:
,
тогда частная вероятность отсутствия ОИМ будет
.
i
На фиг. 1 показаны распределения вероятностей  и  для -го летучего маркера (по оси абсцисс отложена концентрация в ppb) .
Использование меры Минковского
,
r,
p
–
где параметры, определяющие свойства меры. С учетом того, что вероятность совместного появления независимых событий равна произведению их вероятностей, найдем вероятность того, что набор измеренных концентраций для исследуемого пациента соответствует наличию () или отсутствию () ОИМ следующим образом:
,
.
Критерий выбора может быть основан на эргодической гипотезе. Согласно этой гипотезе, вклад в результирующую вероятность от каждого из значимых признаков равновероятен, поэтому результирующая вероятность того, что у данного пациента ОИМ равна среднему значению соответствующих вероятностей, т.е.
,
.
Пример реализации данных подходов представлен в Таблице 3. Видно, что значения  и  для пациента с ОИМ больше 0.6, а для меньше 0.4.
Таблица 3. Измеренные концентрации летучих маркеров и рассчитанные значения  и .
Летучий маркер
Наличие ОИМ,женщина 67 лет
Отсуствие ОИМ,доброволец женщина 61 год
<img file="00000023.jpg" he="5" wi="11" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000005.jpg" he="5" wi="6" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000024.jpg" he="5" wi="11" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<img file="00000005.jpg" he="5" wi="6" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N<sub>2</sub>O
119.8
0.4428
38.0
0.3253
NO<sub>2</sub>
161.2
0.6590
356.9
0.0702
C<sub>2</sub>H<sub>4</sub>
2266.9
0.7030
5186.6
0.2200
C<sub>5</sub>H<sub>12</sub>
454.2
0.7459
454.2
0.7466
CO
3445.9
0.5245
1191.6
0.5155
CO<sub>2</sub>
29949.8
0.6273
74862.0
0.1909
<img file="00000021.jpg" he="5" wi="6" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-
0,608
-
0,269
<img file="00000022.jpg" he="5" wi="6" img-content="undefined" img-format="jpg" />
-
0.617
-
0.345
Список литературы
Journal of Breath Research
Volume 15
Number 2
Special Issue on Optical Spectroscopy for Breath Analysis
J. Breath Res.
1. A.V. Borisov, A.G. Syrkina, D.A. Kuzmin, V.V. Ryabov, A.A. Boyko, O.Z., V.S. Zasedatel, Y.V. Kistenev. Application of machine learning and laser optical-acoustic spectroscopy to study the profile of exhaled air volatile markers of acute myocardial infarction. , ,  2021  15 027104
Open Biomed. Eng. J.
2. Fernandes, M. P., S. Venkatesh, and B. G. Sudarshan, “Early Detection of Lung Cancer Using Nano-Nose - A Review,”  9, 228–233 (2015).
Build. Environ
3. Kuske, M., A.-C. Romain, and J. Nicolas, “Microbial volatile organic compounds as indicators of fungi. Can an electronic nose detect fungi in indoor environments?” . 40(6), 824–831 (2005).
Procedia Technology
4. Dan Wilson, A., “Review of Electronic-nose Technologies and Algorithms to Detect Hazardous Chemicals in the Environment,”  1, 453 – 463 (2012). [doi: 10.1016/j.protcy.2012.02.101]