СИСТЕМА И СПОСОБЫ УЧЕТА ИНТЕРФЕРЕНТНЫХ ВЕЩЕСТВ В ГЛЮКОЗНОМ БИОДАТЧИКЕ
SYSTEM AND METHODS FOR ACCOUNTING OF INTERFERENCE SUBSTANCES IN GLUCOSE BIOSENSOR

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Тестовые полоски для электрохимического измерения уровня глюкозы, такие как используемые в поставляемом компанией LifeScan, Inc. в наборе OneTouch Ultra для тестирования цельной крови, специально разработаны для измерения концентрации глюкозы в пробе крови пациента, страдающего сахарным диабетом. Измерение глюкозы может быть основано на физической трансформации (т.е. селективном окислении) глюкозы оксидазы глюкозы фермента (GO). Реакции, которые могут происходить в биодатчике для определения уровня глюкозы, обобщены ниже в уравнениях 1 и 2.
(ox)
(ox)
(ox)
(red)
(red)
(ox)
6
(red)
(ox)
6
6
3-
3-
4-
Как показано в уравнении 1, глюкоза окисляется до глюконовой кислоты окисленной формой глюкозооксидазы (GO). Следует отметить, что GO может также называться «окисленным ферментом». Во время химической реакции в уравнении 1 окисленный фермент GO преобразуется в восстановленное состояние, которое обозначается как GO (то есть «reduced enzyme», «восстановленный фермент»). Далее восстановленный фермент GOснова окисляется или превращается обратно в GO в результате реакции с Fe(CN) (который обозначается как «окисленный медиатор» или как «феррицианид»), что иллюстрирует уравнение 2. Во время восстановления или преобразования GOвозвращается в окисленное состояние GO, Fe(CN) восстанавливается до Fe(CN) (который обозначается как «восстановленный медиатор» или как «феррицианид»).
Когда вышеописанные реакции протекают в условиях тестового напряжения, приложенного между двумя электродами, тестовый ток может создаваться путем повторного электрохимического окисления восстановленного медиатора на поверхности электрода. Следовательно, поскольку в идеальных условиях количество ферроцианида, образовавшееся в результате вышеописанной химической реакции, прямо пропорционально количеству глюкозы в пробе, расположенной между электродами, возникающий тестовый ток будет пропорционален содержанию глюкозы в пробе. Медиатор, такой как феррицианид, представляет собой соединение, которое принимает электроны от фермента, такого как глюкозооксидаза, и затем отдает эти электроны электроду. При увеличении концентрации глюкозы в пробе количество образованного восстановленного медиатора также увеличивается; следовательно, существует прямая связь между тестовым током, полученным в результате повторного окисления восстановленного медиатора, и концентрацией глюкозы. В частности, передача электронов по электрическому интерфейсу генерирует тестовый ток (2 моля электронов на каждый моль окисленной глюкозы). Тестовый ток, полученный в результате введения глюкозы, можно, таким образом, называть током глюкозы.
Поскольку может быть крайне важно знать концентрацию глюкозы в крови, особенно у людей с сахарным диабетом, с использованием вышеуказанных принципов были разработаны глюкометры как для разового, так и для постоянного использования, чтобы обычный человек в любой момент имел возможность взять пробу крови и протестировать ее для определения концентрации глюкозы. Создаваемый глюкозой электрический ток определяется глюкометром и пересчитывается в выдаваемое пользователю значение уровня глюкозы с использованием алгоритма, который связывает ток в тестовой полоске с концентрацией глюкозы простой математической формулой. В наиболее часто используемом типе глюкометров, глюкометр совмещен с одноразовым биодатчиком, который может включать в себя емкость для забора пробы и по меньшей мере два электрода, расположенных внутри емкости для забора, в дополнение к ферменту (например, оксидазе глюкозы) и медиатору (например, феррицианиду). При использовании пользователь делает прокол в своем пальце или другом удобном месте, вызывая кровотечение, и вводит пробу крови в камеру для забора пробы, тем самым запуская химическую реакцию, описанную выше.
Измерения уровня глюкозы с использованием электрохимических датчиков чувствительны к погрешностям измерения, возникающим из-за наличия эндогенных и экзогенных веществ в пробе крови (интерферентных веществ). Такие интерферентные вещества приводят к погрешности измерений двумя путями. Во-первых, интерферирующее вещество может непосредственно окисляться на поверхности электрода, что приводит к току ошибки. Во-вторых, интерферирующее вещество может реагировать с медиатором, что приводит к току ошибки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Заявители обнаружили различные варианты методик для обеспечения повышенной точности при измерении аналита с помощью системы измерения аналита и биодатчика, главным образом с помощью подачи импульсных сигналов на биодатчик и выбора по меньшей мере одного конкретного сигнала на выходе биодатчика для определения концентрации аналита, которая наименее подвержена влиянию интерферентных веществ, которые могут присутствовать в образце жидкости. В частности, заявители обнаружили, что когда положительный потенциал применен к электрохимическому биодатчику с пробой, проба генерирует ответный ток с помощью одного из трех механизмов: (1) сигнал аналита генерируется путем окисления соответствующего восстановленного акцептора (например, ферроцианида) в результате ферментативной реакции; (2) сигнал интерферирующего вещества генерируется посредством окисления восстановленного акцептора в результате восстановления акцептора одним из интерферентных веществ в крови; и (3) интерферирующий сигнал генерируется путем прямого окисления интерферентных веществ в крови. С другой стороны, при приложении к пробе отрицательного потенциала после положительного потенциала, проба генерирует текущий ответ с помощью одного из двух механизмов: (1) восстановленный акцептор (например, феррицианид) окисляется при получении положительного импульса и восстанавливается в первоначальную форму (например, в ферроцианид) при получении отрицательного импульса; и (2) любые электрохимически обратимые интерферентные вещества восстанавливаются обратно в первоначальный вид.
Заявители отмечают, что любые электрохимически необратимые интерферентные вещества не будут восстановлены в первоначальном виде и, следовательно, не смогут представить какой-либо интерферирующий сигнал последующим импульсам. Таким образом, интерферентные сигналы, возникающие от прямого окисления электрохимически необратимых интерферентных веществ в крови, будут снижены. Таким образом, ответный ток, измеренный во время подачи начального отрицательного импульса и во время подачи последующего положительного импульса, будет ослаблен из-за электрохимически необратимых интерферентных веществ. Из приведенного выше обсуждения следует, что в случае «импульсного» сигнала, который содержит как положительные, так и отрицательные импульсы напряжения определение аналита на основании возвратного тока, полученного от применения либо первоначального или последовательного отрицательного импульса, или определение аналита на основании возвратного тока, полученного от применения положительного импульса после применения отрицательного импульса, ток ошибки из-за присутствия необратимо электрохимически активных интерферентных веществ в пробе крови, и, следовательно, погрешность измерения при определении аналита будут уменьшены в случае «импульсного» сигнала, относительно случая, если определение аналита будет произведено на основании ответного тока, полученного при приложении одного положительного импульса напряжения.
На основании приведенных выше открытий заявители разработали в одном аспекте систему измерения аналита, которая включает в себя биодатчик и систему измерения концентрации аналита. Биодатчик имеет по меньшей мере два электрода и реагент, расположенный вблизи по меньшей мере двух электродов. Система измерения концентрации аналита включает в себя источник питания, запоминающее устройство для хранения данных и микропроцессор. Микропроцессор соединен с источником питания и запоминающим устройством, а также с биодатчиком. Микропроцессор выполнен с возможностью определения концентрации аналита в пробе физиологической жидкости способом: применения положительных и отрицательных электрических импульсов по меньшей мере двух электродов в последовательности с множеством положительных электрических импульсов, в которой напряжение по меньшей мере одного положительного электрического импульса является в общем постоянной величиной по меньшей мере в течение одного дискретного интервала, и напряжение по меньшей мере одного отрицательного электрического импульса является в общем постоянной величиной по меньшей мере в течение одного дискретного интервала; получения по меньшей мере одного выходного тока в заданный период времени по меньшей мере от двух электродов для каждого из множества электрических импульсов за исключением первого электрического импульса; и расчета концентрации аналита на основании по меньшей мере одного выходного тока.
Во втором аспекте представлена система измерения аналита, включающая в себя биодатчик и измерительное устройство измерения аналита. Биодатчик имеет по меньшей мере два электрода и реагент, расположенный вблизи по меньшей мере двух электродов. Система измерения концентрации аналита включает в себя источник питания, запоминающее устройство для хранения данных и микропроцессор. Микропроцессор соединен с источником питания, запоминающим устройством и биодатчиком. Микропроцессор выполнен с возможностью определения концентрации анализируемого вещества в пробе физиологической жидкости способом: приложения положительных и отрицательных электрических импульсов по меньшей мере двух электродов в последовательности с определенным количеством электрических импульсов в последовательности, при котором электрические импульсы применяются через дискретные интервалы и в течение каждого интервала напряжение каждого из положительных электрических импульсов является в общем постоянной величиной, и напряжение по меньшей мере одного отрицательного электрического импульса является в общем постоянной величиной; получения по меньшей мере первого выходного тока по меньшей мере от двух электродов для каждого из первого определенного периода времени в связи с применением по меньшей мере одного положительного электрического импульса в последовательности, отличной от первого положительного импульса; получения по меньшей мере второго выходного тока по меньшей мере от двух электродов для каждого из второго определенного периода времени после приложения по меньшей мере одного отрицательного электрического импульса в последовательности; и расчета концентрации аналита на основании по меньшей мере одного из первого и второго выходного тока.
В третьем аспекте способ определения концентрации аналита в физиологической пробе с помощью системы измерения аналита и биодатчика представлен далее. Система для измерения снабжена микропроцессором, соединенным с источником питания и запоминающим устройством. Биодатчик содержит реагент, расположенный по меньшей мере на двух электродах. Способ может быть реализован этапами, включающими в себя: внесение пробы физиологической жидкости в реагент непосредственно около по меньшей мере двух электродов биодатчика; приложения множества положительных и отрицательных электрических импульсов по меньшей мере к двум электродам последовательно с множеством положительных электрических импульсов с положительным электрическим импульсом, являющимся первым в последовательности и по меньшей мере одним положительным предпоследним электрическим импульсом в последовательности, шаги приложения включают в себя: приложение множества положительных электрических импульсов в дискретные временные интервалы, и в течение каждого интервала, напряжение каждого из положительных электрических импульсов является в общем постоянной величиной и приложение по меньшей мере одного отрицательного электрического импульса по меньшей мере в течение одного дискретного интервала времени, и в течение по меньшей мере одного дискретного интервала напряжение по меньшей мере одного отрицательного электрического импульса является в общем постоянной величиной; измерение первого тока выхода в первый определенный интервал времени по меньшей мере на двух электродах за счет приложения по меньшей мере одного отрицательного электрического импульса в последовательности; измерение второго тока выхода в течение второго определенного интервала времени по меньшей мере на двух электродах за счет приложения по меньшей мере одного отрицательного электрического импульса в последовательности; определения концентрации аналита на основании по меньшей мере одного из первого и второго выходных сигналов; и объявление концентрации аналита на этапе определения.
В каждом из указанных выше аспектов, каждый из следующих признаков может быть использован отдельно или в сочетании с другими признаками, как разъяснено здесь. Например, биодатчик может включать подложку, на которой расположены по меньшей мере два электрода, случай, в котором по меньшей мере два электрода может включать три электрода, из которых один из трех содержит опорный электрод и два из трех работающих электродов; по меньшей мере один ток на выходе может быть отрицательным выходом тока последнего электрического импульса. Микропроцессор конфигурируется для вычисления концентрации аналита на основании уравнения вида:
,
N
где Iможет быть отрицательным выходом тока последнего электрического импульса в последовательности;
наклон может быть значением, полученным при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик; и
прерывание может быть значением, полученным при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик.
Кроме того, микропроцессор выполнен с возможностью вычислять концентрацию аналита на основании уравнения вида:
E
P
N
где I может быть средним значением первого выходного тока I и второго выходного тока I,
P
I может быть по крайней мере одним выходом тока или средним значением выходного тока из первых выходных токов, измеренных при каждом положительном импульсе кроме первого положительного импульса;
N
Iможет быть по крайней мере одним выходом ток или средним значением выходного тока из вторых выходных токов, измеренных при каждом отрицательном импульсе в последовательности;
наклон может быть значением, полученным при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик; и
прерывание может быть значением, полученным при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик.
Опять же, может быть использован каждый из следующих признаков. Например, каждый из первых выходных токов и вторых выходных токов может быть выходом тока, измеренным в заранее определенное время для каждого из K количества импульсов; каждый из первых выходных токов может быть суммой положительных выходных токов в течение предварительно определенного периода времени в течение каждого импульса в последовательности K импульсов; каждый из вторых выходных токов может быть суммой отрицательных выходных токов в течение предварительно определенного периода времени в течение каждого импульса в последовательности K импульсов, причем K может быть любым целым числом от 2 и более. Микропроцессор конфигурируется для вычисления концентрации аналита на основании уравнения вида:
,
P
где Iможет быть средним значением выходных токов, измеренных при каждом положительном импульсе в последовательности кроме первого положительного импульса;
наклон может быть значением, полученным при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик; и
прерывание может быть значением, полученным при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик.
P
N
Кроме того, каждый из следующих признаков может быть использован отдельно или в сочетании с другими признаками: концентрация аналита может быть средним значением общей концентрации аналитов G и G; первый ток может быть средним значением выходных токов в течение первого определенного периода времени в течение каждого импульса в последовательности K импульсов; первый ток может быть суммой выходных токов в течение первого определенного периода времени в течение каждого импульса в последовательности K импульсов; второй ток может быть быть средним значением выходных токов в течение второго определенного периода времени в течение каждого импульса в последовательности K импульсов; второй ток может быть суммой выходных токов в течение второго определенного периода времени в течение каждого импульса в последовательности K импульсов; первый и второй определенные периоды времени могут быть приблизительно равны; первый определенный период времени может составлять приблизительно 200 миллисекунд, второй определенный период времени может составлять приблизительно 200 миллисекунд; последовательность электрических импульсов может состоять из приблизительно 4 электрических импульсов; последовательность электрических импульсов может состоять из приблизительно 6 электрических импульсов; последовательность электрических импульсов может состоять из приблизительно 10 электрических импульсов; величина положительного электрического импульса может составлять приблизительно 400 милливольт, величина отрицательного электрического импульса может составлять приблизительно -400 милливольт; длительность положительного электрического импульса может быть любой от приблизительно 0,5 секунды до 5 секунд; длительность отрицательного электрического импульса может быть любой от приблизительно 0,5 секунды до 5 секунд.
Перечисленные и иные варианты осуществления, их отличительные особенности и преимущества станут очевидны для специалистов в данной области после изучения приведенного ниже более подробного описания различных примеров вариантов осуществления настоящего изобретения в сочетании с сопутствующими фигурами, которым сначала предпослано их краткое описание.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Сопроводительные фигуры, включенные в настоящий документ и составляющие неотъемлемую часть настоящего описания, иллюстрируют считающиеся в настоящий момент предпочтительными варианты осуществления изобретения и, в сочетании с приведенным выше общим описанием и приводимым ниже подробным описанием, призваны разъяснить особенности изобретения (одинаковыми номерами обозначаются одинаковые элементы), где:
на Фиг. 1 показана система измерения аналита.
на Фиг. 2 схематически изображены компоненты измерителя 200.
На Фиг. 3А показан биодатчик 100 системы, изображенной на Фиг. 1.
На Фиг. 3B показан альтернативный биодатчик 100' системы, изображенной на Фиг. 1.
Фиг. 4А иллюстрирует график приложенного потенциала известной системы по времени.
Фиг. 4В иллюстрирует график выходного тока от биодатчика известной системы по времени.
Фиг. 5А иллюстрирует график четырех электрических импульсов, приложенных к биодатчику в предпочтительных вариантах.
Фиг. 5В иллюстрирует график четырех соответствующих выходных импульсов от биодатчика, которые зависят от входящих импульсов, указанных на Фиг. 5А.
Фиг. 6А иллюстрирует график шести электрических импульсов, приложенных к биодатчику в предпочтительных вариантах.
Фиг. 6В иллюстрирует график шести соответствующих выходных импульсов от биодатчика, которые зависят от входящих импульсов, указанных на 5А, которые зависят от входящих импульсов 6А.
На Фиг. 7А показан график четырех электрических импульсов, аналогичных импульсам на Фиг. 5A, но с более длительным временем приложения к биодатчику в предпочтительных вариантах.
Фиг. 7В иллюстрирует график четырех соответствующих выходных импульсов от биодатчика, которые зависят от входящих импульсов 7А.
Фиг. 8А иллюстрирует график десяти электрических импульсов, приложенных к биодатчику в предпочтительных вариантах.
Фиг. 8В иллюстрирует график десяти соответствующих выходных импульсов от биодатчика, зависящих от десяти входных импульсов с Фиг. 8A.
Фиг. 9А-9D иллюстрируют другие импульсы, которые могут быть использованы со способами, описанными в настоящем документе.
Фиг. 10А и 10В иллюстрируют уменьшение погрешности при прибавлении к измеряемой пробе мочевины в качестве интерферентного вещества.
Фиг. 11-13 иллюстрируют уменьшение погрешности при прибавлении к измеряемым пробам других интерферентных веществ (например, дофамина, ацетаминофена или аскорбиновой кислоты), при использовании техники изобретения заявителей по сравнению с известной системой и справочными данными.
Фиг. 14 иллюстрирует логическую схему способа определения концентрации глюкозы в соответствии со способами, описанными в настоящем документе.
ВАРИАНТЫ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Приведенное ниже подробное описание следует толковать с учетом чертежей, на которых одинаковые элементы на разных чертежах представлены под одинаковыми номерами. Приведенные чертежи, не обязательно выполненные в реальном масштабе, показывают выбранные варианты осуществления и не призваны ограничить сферу действия настоящего изобретения. Подробное описание раскрывает принципы настоящего изобретения с помощью примеров, которые не ограничивают настоящее изобретение. Настоящее описание позволяет специалисту в данной области реализовывать и применять настоящее изобретение, а также описывает несколько вариантов осуществления, доработок, модификаций, альтернативных вариантов и применений изобретения, включая способ осуществления изобретения, который в настоящее время считается наилучшим.
Для целей настоящего изобретения термин «приблизительно» применительно к любым числовым значениям или диапазонам указывает на приемлемый допуск на размер, который позволяет элементу или совокупности компонентов выполнять функцию, предусмотренную для них в настоящем изобретении. Кроме этого, для целей настоящего изобретения термины «пациент», «хозяин» и «субъект» относятся к любому человеку или животному и не ограничивают область использования систем или способов только людьми, хотя использование предмета изобретения пациентами, которые являются людьми, является предпочтительным вариантом осуществления изобретения.
На Фиг. 1 изображен прибор 200 измерения аналита, предназначенный для определения уровней аналита в крови человека с помощью биодатчика, изготовленного с применением способов и технологий, описанных и проиллюстрированных в настоящем документе. Прибор 200 измерения аналита может содержать средства ввода пользовательского интерфейса (206, 210, 214), которые могут быть выполнены в форме кнопок, для ввода данных, навигации по меню и выполнения команд. Данные могут включать величины, отражающие концентрацию аналита и/или информацию, относящуюся к повседневному образу жизни человека. Информация, относящаяся к повседневному образу жизни, может содержать данные о приеме пищи, приеме лекарств, проведении контрольных осмотров состояния здоровья, а также общем состоянии здоровья и уровне физической нагрузки пациента. Прибор 200 измерения аналита может также включать дисплей 204, который можно использовать для отображения измеренных уровней аналита и для облегчения ввода информации, относящейся к повседневному образу жизни человека.
Прибор 200 для измерения аналита может также содержать первое средство 206 ввода интерфейса пользователя, второе средство 210 ввода интерфейса пользователя и третье средство 214 ввода интерфейса пользователя. Средства 206, 210 и 214 ввода интерфейса пользователя облегчают ввод и анализ данных, которые хранятся в измерительном устройстве, позволяя пользователю перемещаться в интерфейсе пользователя, который отражается на дисплее 204. Средства 206, 210 и 214 ввода интерфейса пользователя содержат первую маркировку 208, вторую маркировку 212 и третью маркировку 216, которые помогают приводить в соответствие данные, которые вводит пациент, с знаками на дисплее 204.
Прибор 200 измерения аналита может быть включен, когда биодатчик 100 вставляют в коннектор порта полоски 220, нажатием и удерживанием в течение короткого промежутка времени первого средства 206 ввода интерфейса пользователя или при выявлении передачи данных через порт 218 обмена данными. Прибор 200 измерения аналита может быть выключен, когда тест-полоску 100 вынимают, нажатием и удерживанием в течение короткого промежутка времени первого средства 206 ввода интерфейса пользователя, нахождением и выбором опции выключения в главном меню экрана, или если ни одну кнопку не нажимать в течение предопределенного промежутка времени. В качестве опции дисплей 104 может содержать фоновую подсветку.
В одном варианте осуществления прибор 200мизмерения аналита может быть конфигурирован для того, чтобы не получать входные калибровочные данные, например, от любого внешнего источника при переходе от одной партии биодатчиков на другую партию биодатчиков. Таким образом, в одном возможном варианте осуществления настоящего изобретения измеритель 200 может быть конфигурирован для того, чтобы не получать входные калибровочные данные от внешних источников, таких как интерфейс пользователя (например, средства 206, 210, 214), вставленной тест-полоски, отдельной кодирующей клавиши или кодирующей полоски, порта218 обмена данными. Необходимость в таких входных калибровочных данных отсутствует тогда, когда все партии биодатчиков обладают по существу одинаковыми калибровочными характеристиками. Входные калибровочные данные могут состоять из набора значений, приписанных конкретной партии биодатчиков. Например, ввод калибровочной информации может содержать наклон партии и значение прерывания для конкретной партии тест-полосок. Калибровочная информация, такая как наклон партии и значение прерывания, может быть предварительно задана в измерителе, как описано ниже.
На Фиг. 2 показано приблизительное внутреннее устройство системы 200 измерения аналита. Прибор 200 измерения аналита может содержать процессор 300, который в некоторых описанных и проиллюстрированных здесь вариантах осуществления представляет собой 32-битный RISC-микроконтроллер. В предпочтительных описанных и проиллюстрированных здесь вариантах осуществления процессор 300 предпочтительно выбирается из семейства микроконтроллеров со сверхнизким энергопотреблением типа MSP 430 производства компании «Texas Instruments», г. Даллас, штат Техас. Процессор может быть двусторонне подключен с помощью портов 314 ввода/вывода к запоминающему устройству 302, которое в некоторых описанных и проиллюстрированных здесь вариантах осуществления представляет собой электронно-перепрограммируемое ПЗУ. Порт 218 обмена данными, средства 206, 210 и 214 ввода пользовательского интерфейса, а также драйвер 320 дисплея также подключены к процессору 300 посредством портов 314 ввода/вывода. Порт 218 обмена данными может подключаться к процессору 300, позволяя, таким образом, передавать данные между запоминающим устройством 302 и внешним устройством, таким как персональный компьютер. Средства 206, 210 и 214 ввода пользовательского интерфейса непосредственно подключены к процессору 300. Процессор 300 управляет дисплеем 204 с помощью драйвера 320 дисплея.
При производстве прибора 200 для измерения аналита в запоминающее устройство 302 можно предварительно загрузить калибровочную информацию, такую как наклон для партии и значения прерывания для партии. Предварительно загруженная калибровочная информация может быть доступна для процессора 300 и использована процессором 300 после получения подходящего сигнала (например, токового) от полоски через коннектор 220 порта полоски с тем, чтобы рассчитать соответствующий уровень аналита (например, концентрацию аналита в крови), используя сигнал и калибровочную информацию без ввода калибровочной информации от какого-либо внешнего источника.
В описанных и проиллюстрированных здесь вариантах осуществления прибор 200м измерения аналита может содержать Специализированную интегральную микросхему (СИМС) 304 с тем, чтобы обеспечить электронную схему, используемую в измерении уровня аналита в крови, которая применяется для биодатчика 100, вставленной в коннектор 220 порта полоски. Аналоговые напряжения могут подаваться к и от СИМС 304 посредством аналогового интерфейса 306. Аналоговые сигналы от аналогового интерфейса 306 могут быть преобразованы в цифровые сигналы преобразователем аналогового сигнала в цифровой 316. Процессор 300 к тому же содержит ядро 308, ПЗУ 31 (содержащее машинный код), ОЗУ 312 и часы 318. В одном варианте осуществления процессор 300 конфигурирован (или запрограммирован) на блокировку всех средств ввода пользовательского интерфейса, кроме разового ввода по результатам отображения значения аналита блоком дисплея, такого как, например во время периода после измерения аналита. В альтернативном варианте осуществления процессор 300 конфигурирован (или запрограммирован) на игнорирование ввода информации всеми средствами ввода пользовательского интерфейса, кроме разового ввода по результатам отображения значения аналита блоком дисплея.
На Фиг. 3А представлен вид в перспективе с пространственным разделением компонентов примера биодатчика 100, который может включать семь слоев, нанесенных на подложку 5. Семь слоев, нанесенных на подложку 5, могут включать проводящий слой 50 (который может также называться электродным слоем 50), изолирующий слой 16, два накладывающихся слоя реактива 22a и 22b, адгезивный слой 60, который содержит адгезивные участки 24, 26 и 28, гидрофильный слой 70 и верхний слой 80. Биодатчик 100 может быть изготовлен в несколько этапов с последовательным нанесением на подложку 5 проводящего слоя 50, изолирующего слоя 16, слоев реактива 22 и адгезивного слоя 60 при помощи, например, способа трафаретной печати. Гидрофильный слой 70 и верхний слой 80 могут быть нанесены из рулона путем ламинирования на подложку 5 с образованием единого ламината или отдельных слоев. Биодатчик 100 имеет дистальную часть 3 и проксимальную часть 4 как показано на Фиг. 3А.
Биодатчик 200 может включать камеру 92 для забора пробы, через которую можно вводить пробу крови. Камера 92 для забора пробы может иметь входное отверстие в проксимальной части и выходное отверстие в боковых кромках биодатчика 100, как показано на Фиг. 3А. Образец крови 94 может вводиться через входное отверстие и заполнять камеру 92 для забора пробы измерения аналита. Все боковые кромки первой адгезивной площадки 24 и второй адгезивной площадки 26, расположенные рядом со слоем реактива 22, обозначают стенку камеры для забора пробы, как показано на Фиг. 3А. Нижняя часть или «пол» камеры 92 для забора пробы может включать часть подложки 5, проводящего слоя 50 и изолирующего слоя 16, как показано на Фиг. 3А. Верхняя часть или «крыша» камеры 92 для забора пробы может включать дистальную гидрофильную часть 32, как показано на Фиг. 3А.
В биодатчике 100, как показано на Фиг. 3A, подложка 5 может быть использована в качестве основы для поддержки последующих слоев. Подложка 5 может быть выполнена в виде листа полиэфира, такого как материал полиэтилентетрафталат (ПЭТФ) (Hostaphan PET, поставляемый компанией «Mitsubishi»). Подложка 5 может быть представлена в виде рулона номинальной толщиной 350 микрон, шириной 370 миллиметров и длиной приблизительно 60 метров.
Проводящий слой необходим для формирования электродов, которые можно использовать для электрохимического измерения содержания аналита. Проводящий слой 50 может быть изготовлен из графитовой краски, нанесенной на подложку 5 способом трафаретной печати. В процессе трафаретной печати графитовую краску наносят на трафарет, а затем переносят ее через трафарет при помощи валика. Нанесенную таким образом графитовую краску можно высушить горячим воздухом при температуре приблизительно 140°C. В состав графитовой краски может входить смола VAGH, газовая сажа, графит (KS15) и один или несколько растворителей для смеси смолы, сажи и графита. Более конкретно, графитовая краска может содержать смешанную в соответствующей пропорции газовую сажу : смолу VAGH в соотношении приблизительно 2,90:1 и соотношение графита : газовой сажи в соотношении приблизительно 2,62:1 в графитовой краске.
В биодатчике 100, как показано на Фиг. 3A, проводящий слой 50 может содержать опорныйэлектрод 10, первый рабочий электрод 12, второй рабочий электрод 14, первую контактную площадку 14, вторую контактную площадку 15, контрольную контактную площадку 11, дорожку первого рабочего электрода 8, дорожку второго рабочего электрода 9, дорожку контрольного электрода 7 и детекторную полоску 17. Проводящий слой может быть образован из углеродных чернил. Первая контактная площадка 14, вторая контактная площадка 15 и контрольная контактная площадка 11 могут быть выполнены с возможностью электрического соединения с измерительным прибором. Дорожка первого рабочего электрода 8 обеспечивает электрически непрерывный путь от первого рабочего электрода 12 до первой контактной площадки 14. Аналогичным образом, дорожка второго рабочего электрода 9 обеспечивает электрически непрерывный путь от второго рабочего электрода 14 до второй контактной площадки 15. Аналогичным образом, дорожка контрольного электрода 7 обеспечивает электрически непрерывный путь от контрольного электрода 10 до контрольной контактной площадки 11. Детекторная полоска 17 имеет электрическое соединение с контрольной контактной площадкой 11. Прибор измерения аналита в состоянии определять правильность установки биодатчика 100, измеряя неразрывность цепи между контрольной контактной площадкой 11 и детекторной полоской 17, как показано на Фиг. 3А(1). Альтернативная версия биодатчика 100 показана на Фиг. 3B как биодатчик 100’. В этом варианте верхний слой 38’, гидрофильный пленочный слой 34’ и разделитель 29 объединены для формирования сборочной единицы для крепления к подложке 5 со слоем реактива 22’, нанесенным в непосредственной близости к изолирующему слою 16’.
T1
T2
1
1
T1
Фиг. 4А представляет собой примерную схему способа измерения известного аналита для измерения таких аналитов как, например, глюкоза, с помощью подходящей системы измерения аналита, такой как, например, глюкометра и подходящего биодатчика, такого как, например, тест-полоски глюкозы. В данном примере системы тестовое напряжение применяется к биодатчику 100. Перед нанесением образца жидкости на биодатчик 100 прибор 200 измерения аналита находится в режиме определения жидкости, в котором между вторым рабочим электродом 14 и контрольным электродом 10 подается тестовое напряжение V приблизительно 400 милливольт. Желательно подать второе тестовое напряжение Vприблизительно 400 милливольт одновременно между первым рабочим электродом 12 и контрольным электродом 10. В альтернативном варианте осуществления второе тестовое напряжение может быть подано одновременно, так что интервал времени приложения первого тестового напряжения пересекается с интервалом времени приложения второго тестового напряжения. Измерительный прибор может находиться в режиме определения текучей среды в течение интервала времени определения текучей среды до определения физиологической текучей среды в момент времени. В режиме определения текучей среды глюкометр 200 определяет нанесение текучей среды на биодатчик 100, в результате чего текучая среда смачивает второй рабочий электрод 14 и опорный электрод 10. После того, как прибор 200 измерения аналита распознает нанесение физиологической среды, например, по достаточному увеличению измеренного тестового тока на втором рабочем электроде 14, прибор 200 измерения аналита присваивает маркер «ноль секунд» этому так называемому началу отсчета и начинает отсчет тестового временного интервала T. По завершении тестового временного интервала T тестовое напряжение снимается. Для упрощения понимания на Фиг. 4A показано только первое тестовое напряжение V, подаваемое на биодатчик 100.
Далее следует описание того, как определяется концентрация глюкозы при известных величинах нестационарных выходных токов (т.е. измеренного ответа электрического тока в микроамперах, как функции времени на Фиг. 4B), которые измеряются тогда, когда напряжения, показанные на Фиг. 4А, прилагаются к биодатчику 100.
1
T1
На Фиг. 4A, тестовое напряжение, приложенное к биодатчику 100, составляет, как правило, от приблизительно +100 милливольт до приблизительно +600 милливольт. В одном варианте осуществления, в котором электроды включают в себя карбоновые чернила и медиатор феррицианид и аналитом является глюкоза, тестовое напряжение составляет около +400 мВ. Для других комбинаций аналита, медиатора и материала электрода потребуются другие тестовые напряжения. Продолжительность приложения тестовых напряжений 402 по существу составляет от приблизительно 2 до приблизительно 4 секунд после периода реакции, как правило, приблизительно 3 секунды после периода реакции. Как правило, время T измеряется относительно момента времени обнаружения образца на электродах биодатчика. Поскольку напряжение V на Фиг. 4А поддерживается в течение промежутка времени T1, начиная с нулевого времени генерируется нестационарный ток 402 для первого рабочего электрода (и таким же образом относительно нулевого времени может генерироваться нестационарный ток для дополнительных электродов). Переходный ток 402 усиливается до максимального экспресс-пикового времени Тр, после которого ток медленно спадает до приблизительно 5 секунд после нулевого времени. В точке 406 измеряется текущее значение «Ig» для рабочего электрода. Поскольку биодатчик включает более одного рабочего электрода, он может показать множество нестационарных токов наравне с током 402. При наличии более одного рабочего электрода выходы тока Ig во время забора Те добавляются вместе для получения выходного тока, который может быть использован для определения концентрации глюкозы. Следует отметить, что в одном варианте осуществления, время Те выбирается как один момент времени (или диапазон точек времени) через определенные промежутки времени с пикового выходного тока в момент времени Тр. В альтернативном варианте, время Те может быть фиксированной точкой времени от начала времени 0 тестовой последовательности. В еще одном альтернативном варианте, время Те может быть моментом времени, выбранным из таблицы, который коррелирует по крайней мере с одной физической характеристикой образца. Подробности данных переменных времени тестирования показаны и описаны в предварительных заявках на патент США № US 61/581,087, поданной 12/29/2011(дело патентного поверенного. DDI5220USPSP); 61/581,089, поданной 12/29/2011 (дело патентного поверенного DDI5220USPSP1); 61/581,099, поданной 12/29/2011 (дело патентного поверенного DDI5220USPSP2); и 61/581,100, поданной 12/29/2011 (дело патентного поверенного DDI5220USPSP), которые включены в данную заявку путем отсылки.
Зная калибровочный код смещения и наклон конкретного биодатчика 100, можно вычислить концентрацию глюкозы. «Прерывание» и «Наклон» - величины, получаемые измерением калибровочных данных партии тест-полосок. Обычно из партии произвольным способом отбирают приблизительно 1500 полосок. Жидкость организма, взятая у доноров, помечается в соответствии с различными уровнями содержания аналита, а именно, в соответствии с шестью различными концентрациями глюкозы. Обычно кровь 12 различных доноров помечают для каждого из шести уровней. На восемь полосок наносят кровь одних и тех же доноров с одними и теми же уровнями, таким образом для партии проводят 12×6×8=576 тестов. Результаты этих тестов сравнивают с фактическими уровнями аналитов (например, концентрация глюкозы в крови), измеряя их с использованием стандартного лабораторного анализатора, такого как инструмент Yellow Springs Instrument (YSI). График измеренной концентрации глюкозы представлен в зависимости от действительной концентрации глюкозы (или измеренного тока по сравнению с током YSI). Строят график зависимости измеренной концентрации глюкозы от фактической концентрации глюкозы (или измеренного тока от тока YSI) и по методу наименьших квадратов проводят подгонку графика по формуле y=mx+c, чтобы получить значение для наклона партии m и отсекаемого отрезка партии c для остальных полосок из набора или партии.
В качестве примера вычисления содержания аналита (например, глюкозы) для биодатчика 100 (Фиг. 3A) на Фиг. 4В принято, что выборочное значение тока в точке 412 для первого рабочего электрода равно 1600 микроампер, а значение тока в точке 412 для второго рабочего электрода равно 1400 микроампер, и для калибровочного кода биодатчика прерывание равно 500 микроампер, а наклон равен 18 наноампер/мг/дл. После этого из уравнения 3 можно определить концентрацию глюкозы G так:
,
где Ig -ток, измеренный на электроде (Фиг. 4B) или сумма измеренных на электродах токов;
наклон является значением, полученным при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик;
прерывание является значением, полученным при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик.
Замечено, что определенные смещения могут применться к значениям тока на каждом работающем электроде для учета погрешностей или времени задержки в электрической цепи измерителя 200. Также можно применить температурную компенсацию для того, чтобы гарантировать то, что результаты калиброваны в соответствии со ссылочной температурой, такой как, например, комнатная температура, равная приблизительно 20 градусам Цельсия.
Заявители обнаружили, что для проб крови, содержащих «интерферентные вещества», может быть получено измерение концентрации глюкозы, которое в меньшей степени зависит от этих перекосов из-за интерферентных веществ (или в данной области техники, «смещения») измерения концентрации глюкозы относительно лабораторных значений YSI. Подход патентовладельца является предпочтительным по сравнению с известными подходами к уменьшению токов ошибок, связанных с окислением необратимо электрохимически активных интерферентных веществ. Используемый здесь термин «интерферентные вещества» обозначает вещества, которые являются результатом биохимических реакций в биологической системе и не свойственны пробе физиологической жидкости, такие как, например, мочевая кислота, ацетаминофен, допамин, аскорбиновая кислота и тому подобное.
В известном подходе, эффекты перекоса из-за интерферентных веществ могут быть уменьшены путем непосредственного измерения таких токов на специальном электроде и использования такого измеренного тока для коррекции окончательного измерения концентрации глюкозы. Известный подход требует наличия на полоске дополнительного электрода. Наличие такого дополнительного электрода требует большей испытательной камеры, что, в свою очередь, требует большего объема пробы. Предоставленная заявителями методика импульсов напряжения, следовательно, снижает требования к напряжению в испытательной камере относительно метода прямого измерения и коррекции.
В частности, новая методика заявителей включает в себя определение концентрации глюкозы в физиологической пробе путем приложения множества положительных и отрицательных электрических импульсов по меньшей мере к двум электродам, до сих пор неоткрытым, новым и неочевидным способом, обнаруженным заявителями. Как показано на Фиг. 5A, входное напряжение 500 приложено в виде последовательности 500 положительных и отрицательных импульсов (502, 504, 506, и 508) в дискретные интервалы времени. Каждый положительный импульс (например, 502, 506) прилагается через определенные интервалы D и в течение каждого интервала D напряжение каждого из положительных электрических импульсов является в целом постоянной величиной. Интервал может составлять от приблизительно 0,2 секунд до приблизительно 6 секунд. Каждый отрицательный импульс (например, 504) прикладывается между положительными импульсами в разнесенных интервалах D. В по меньшей мере один дискретный интервал «D» напряжение по меньшей мере одного отрицательного электрического импульса является в целом постоянной величиной. Отрицательный импульс 504 может поддерживаться в целом на постоянном уровне в течение интервала, который может составлять от приблизительно 0,2 секунд до приблизительно 6 секунд. Каждый из положительных и отрицательных импульсов следуют в чередующейся последовательности, и первый импульс может быть первой полярности, и второй импульс может быть противоположной полярности. В предпочтительном варианте первая полярность может быть положительной полярностью и положительные и отрицательные электрические импульсы последовательно подаются на по меньшей мере два электрода.
В подходе заявителей множество положительных электрических импульсов может включать в себя первый и предпоследний импульсы (например, 502 и 506) в последовательности импульсов. Существует по меньшей мере один отрицательный электрический импульс (например, импульс 504), приложенный перед последним положительным импульсом в последовательности импульсов. Последним импульсом предпочтительно должен являться отрицательный импульс (например, 508). Отмечено, что множество положительных электрических импульсов применяется на дискретных, разнесенных по времени интервалах, на которых напряжение положительного электрического импульса удерживается в общем на постоянной величине в течение каждого интервала. По крайней мере один отрицательный электрический импульс, например отрицательный импульс 504 или 508 (Фиг. 5A), применяется, по меньшей мере, на одном дискретном интервале времени, при котором напряжение отрицательного электрического импульса удерживается в общем на постоянной величине в течение каждого интервала.
P
P
N1
N1
N2
N2
N1
N2
N.
N1
N2
N1
N2
N1
N2
NE
Со ссылкой на пример на Фиг. 5B, каждый из импульсов, приложенный (на Фиг. 5А) к биодатчику, вызовет возникновение выходных импульсов 510 (на Фиг. 5B показан выход нестационарного сигнала) при взаимодействии аналита (в данном случае глюкозы) и реагента в биодатчике, из-за чего появятся импульсные пики с соответствующим выходом (512а, 512b, 512c и 512d) в начале каждого входного импульса (Фиг. 5A). Выходные нестационарные импульсы 510 представлены здесь в качестве выходного тока по времени и показаны здесь в виде нескольких затухающих нестационарных импульсов 510a, 510b, 510c и 510d, причем каждый из нестационарных импульсов затухает относительно соответствующих пиков 512а, 512b, 512c и 512d. В частности, система получает (например, путем выборки или измерения нестационарного тока) выход тока I по меньшей мере на двух электродах биодатчика благодаря приложению по меньшей мере одного электрического импульса, кроме первого импульса 502, в последовательности 500 электрических импульсов 502, 504, и 506. Выход тока Iможно измерить по времени Tp2 как среднее значение или сумма выходных токов от момента времени Tp2 до конца затухающего нестационарного импульса или в начале следующего импульса (Фиг. 5В). Система также получает выходной ток I от биодатчика за счет приложения первого отрицательного импульса 504 (Фиг. 5А) во время T, а другой выходной ток I из-за приложения последнего электрического импульса (например, импульса 508) во время Tв последовательности импульсов 502, 504, 506, и 508. Сумма (или, альтернативно, среднее значение) выходных токов I и I можно обозначить как выходной ток IСледует обратить внимание, что каждый из выходных токов I и I может быть измерен на соответствующем отрезке времени Tи T. Кроме того, среднее значение или сумма выходных токов в каждой из соответствующих временных точек Tи T до конца Tзатухающего нестационарного импульса (или в начале следующего импульса), длительность которого показана здесь двусторонними стрелками.
P
и
Система может определить концентрацию глюкозы по данным первого и второго выходного тока Iи Iв уравнении 4 вида:
,
E
P
N
где I может быть средним значением первого выходного тока Iи второго выходного тока I;
P
P2,
P3,
P4,
P5
Pk
Iможет быть значением по меньшей мере одного выходного тока или средним значением выходного тока первых выходных токов (IIII… I, где k = общее количество импульсов), измеряется у каждого положительного импульса за исключением первого положительного импульса;
N
N1,
N2,
N3
Nk
Iможет быть значением по меньшей мере одного выходного тока или средним значением выходного тока вторых выходных токов (III… I), измеряется у каждого отрицательного импульса в последовательности;
наклон может быть значением, полученным при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик; и
прерывание может быть значением, полученным при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик.
P
N
P2,
P3,
P4,
P5
Pk
N1,
N2,
N3
Nk
P
P2,
P3,
P4,
P5
Pk
P
N
P2,
P3,
P4,
P5
Pk
N1,
N2,
N3,
N4
Nk
С другой стороны, когда биодатчик включает два рабочих электрода, система может определить концентрацию глюкозы по уравнению 3, где каждый из выходных токов Iи выходной ток Iмогут быть получены с каждого из рабочих электродов. Там, где есть более чем один выходной ток, среднее значение положительных выходных токов IIII… I(где k = общее количество импульсов) от каждого из рабочих электродов может быть использовано вместе со средним значением отрицательных выходных токов III… I(где k = общее количество импульсов) от каждого из рабочих электродов, где ток I рассчитан по уравнению 3 выше. Для различения схожих номенклатур Iпротив IIII… I заявители присвоили обозначение I(или I) «выходному току» и серию обозначений IIII… I (или IIII… I ) «выходным токам».
Заявители обнаружили, что разница (или «смещение») между данными показателями глюкозы и контрольными показателями глюкозы, полученными на лабораторном оборудовании YSI, уменьшается для конкретного интерферирующего вещества, по меньшей мере когда в расчете показателей глюкозы последним подается отрицательный ток. Например, как можно видеть на Фиг. 11, когда интерферирующим веществом является аскорбиновая кислота при волновой форме «1», уменьшение смещения значимее при отрицательном импульсе (приблизительно 5 мг/дл), чем при положительном импульсе (приблизительно 7 мг/дл), по сравнению с контрольной волновой формой 0, (приблизительно 10 мг/дл выше контрольного значения YSI). Заявители обнаружили, что смещение уменьшается для определенных интерферентных веществ посредством использования, в частности, выбранного отрицательного импульса, также предпочтительно, чтобы определенные концентрации глюкозы при выбранном положительном токе (ах) или выбранном отрицательном токе(ах) использовались отдельно при работе с конкретными интерферирующими веществами и одно из двух показаний глюкозы (от соответствующих положительных и отрицательных импульсов) могли быть использованы в качестве показателей глюкозы, объявленных пользователю. Например, микропроцессор может быть выполнен с возможностью вычисления концентрации глюкозы, используя выходной сигнал от выбранного отрицательного импульса по уравнению 5 следующего вида:
,
N
где Iможет включать в себя второй выходной ток, измеренный у последнего электрического импульса в последовательности;
наклон может включать значение, полученное при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик; и
прерывание может включать значение, полученное при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик.
С другой стороны, микропроцессор также может быть выполнен с возможностью вычисления концентрации глюкозы по уравнению 6 вида:
,
P
где Iможет включать в себя первый выходной ток, измеренный для импульса, кроме первого положительного импульса в последовательности импульсов;
наклон может включать значение, полученное при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик; и
прерывание может включать значение, полученное при проверочном испытании партии биодатчиков, из которой взят данный биодатчик.
В качестве альтернативы результаты обоих измерений глюкозы согласно уравнениям 5 и 6 (по соответствующим положительным и отрицательным импульсам) также могут быть сведены воедино и может быть получено среднее значение, предоставленное пользователю как уровень концентрации глюкозы.
Другой вариант также показан здесь на Фиг. 6A и 6B. На Фиг. 6A система может генерировать последовательность из «K» электрических импульсов 600, которая включает в себя положительные импульсы 602, 606, 610, разделенные интервалами, и отрицательные импульсы 604 и 608, приложенные в период между разнесенными интервалами положительного электрического импульса. Последовательность электрических импульсов 600, приложенных к биодатчику 100, генерирует переходный ток 620, что включает пики 620a, 620b, 620c, 620d, 620e и 620f. Каждый пик нестационарного импульса 620 включает соответствующее затухание нестационарного импульса 622a, 622b, 622c, 622d, 622e и 622f.
P
P2,
P3,
p2
p3
p2
p3
p2
E
p3
E
N
N1,
N2,
N3
P
N
P
N
P
N
Как и в варианте, показанном на Фиг. 5А и 5В, система получает на Фиг. 6A и 6B (например, путем выборки или измерения переходного тока) выходной ток I от биодатчика из-за приложения последнего электрического импульса (например, положительного импульса 610) в последовательности 600 электрических импульсов 601, 602, 603, 604, 605 и 606. В альтернативном варианте вместо выходного тока может использоваться серия выходных токов. В частности, каждый из выходных токов IIможет быть измерен в течение соответствующего времени Tи T. Каждая из временных точек Tи Tможет быть моментом времени, составляющим около 75% от общей продолжительности нестационарного импульса, начиная с пика и заканчивая моментом, когда ток становится или по итогам суммирования выходных токов от Tдо Tp (Фиг. 6B) и T до Tp. Система также получает текущий выходной ток Iкак среднее значение совокупности выходных токов III. Как было отмечено ранее, система может определить концентрацию глюкозы по первому и второму выходным токам Iи Iпо любому из уравнений 4, 5, 6 или их комбинации. С другой стороны, когда биодатчик содержит два рабочих электрода, система может определить концентрацию глюкозы по уравнению 3, где каждый из токов Iи ток Iмогут быть получены с каждого из рабочих электродов. В частности, среднее значение тока Iот каждого из рабочих электродов может быть использовано вместе со средним значением тока Iс каждого из рабочих электродов как тока I в уравнении 3, указанном выше.
На Фиг. 7А и 7В показан еще один вариант, в котором система получает концентрацию глюкозы с использованием импульсной последовательности электрических сигналов. В последовательности на Фиг. 7A интервал D больше, чем длительность интервала или на Фиг. 5A, или Фиг. 6A. В частности, длительность D в два раза больше таковой на Фиг. 5A или Фиг. 6A, что продлевает общее время, при котором реакция глюкозы измеряется от приблизительно 4 секунд до приблизительно 7 секунд.
Ссылаясь на Фиг. 7A, множество положительных электрических импульсов может включать в себя первый и предпоследний импульсы (например, 702 и 706) в последовательности импульсов. Существует по меньшей мере один отрицательный электрический импульс (например, импульс 708), который является последним импульсом в последовательности импульсов. Следует отметить, что множество положительных электрических импульсов применяется на дискретных разнесенных временных интервалах D, при этом напряжение положительного электрического импульса в течение каждого интервала является в общем постоянной величиной. По меньшей мере один отрицательный электрический импульс, например отрицательный импульс 704 или 708 (Фиг. 7А), применяется по меньшей мере в один дискретный интервал времени, при котором напряжение отрицательного электрического импульса в течение каждого интервала является в общем постоянной величиной.
P
Со ссылкой на пример на Фиг. 7В каждый из импульсов, применяемых (на Фиг. 7A) к биодатчику, будет вызывать физическое преобразование с участием глюкозы и реагента для обеспечения (в биодатчике 100) выходного нестационарного тока 710 (на Фиг. 7B) с соответствующими пиками в начале каждого выходного импульса (Фиг. 7A). Пики обозначены здесь как 712а, 712b, 712c и 712d. Выход нестационарного тока 710 представлен здесь в качестве выходного тока по времени и показан в виде нескольких нестационарных состояний 710a, 710b, 710с и 710d, в котором каждый из нестационарных импульсов затухает от соответствующих пиков 712a, 712b, 712c и 712d. В частности, система получает (например, путем выборки или измерения переходного тока) выходной ток I от по меньшей мере двух электродов биодатчика за счет приложения электрического импульса, кроме первого импульса в последовательности 700 электрических импульсов 702, 704, 706, и 708.
P
p2
P2
2
pE
N
N
N1
N2
N1
N2
N1
N2
nE
P
N
В этом случае используемый положительный импульс должен отличаться от первого положительного импульса 702; в данном случае используемым положительным импульсом является импульс 706. Выходной ток Iможет быть измерен за время T и представлен идентификатором выходного тока I суммированием выходных токов за каждый период времени от до Tp до T (Фиг. 7B). Система также получает выходной ток Iот биодатчика благодаря приложению последнего электрического импульса (например, импульса 708) в последовательности импульсов 702, 704, 706 и 708. Поскольку приложено два отрицательных импульса, выходной ток Iберется как средний по времени Tи Tили по совокупности выходных токов I и I (измеренных на Tили Tсоответственно T). После этого система может определить концентрацию глюкозы по первому и второму выходным токам Iи Iпо любому из уравнений 4, 5, 6 или их комбинации. Там, где система использует два или более рабочих электрода, система может использовать среднее значение двух токов, получаемых от каждого из рабочих электродов по любому из уравнений 3-6 или их комбинации.
Фиг. 8А и 8В иллюстрируют еще один вариант, в котором система получает данные о концентрации глюкозы с использованием импульсной последовательности электрического потенциала 800. В этом варианте, потенциал 800 предоставляется биодатчику в виде десяти импульсов (801-810), в котором пять импульсов (801, 803, 805, 807, 809) являются положительными импульсами и пять импульсов являются отрицательными (802, 804, 806, 808, 810). Продолжительность четырех положительных импульсов, как правило, равна приблизительно 0,5 секунд, тогда как продолжительность последнего положительного импульса 809 составляет приблизительно 1 секунду, а продолжительность последнего отрицательного импульса составляет приблизительно 4 секунды. На выходе из биодатчика определяется нестационарный ток 811, который включает в себя пики 812A, 812B, 812c, 812d, 812e, 812f, 812g, 812h, 812i и 812j с затухающими нестационарными токами 811a, 811b, 811c, 811d, 811E, 811f, 811g, 811h, 811i и 811j.
P
Со ссылкой на пример на Фиг. 8B каждый из импульсов, применяемых (на Фиг. 8A) к биодатчику, вызывает в биодатчике 100 реакцию с участием глюкозы и реагента, для обеспечения выходного нестационарного тока 811a-811j (на Фиг. 8B) с соответствующими пиками 812a-812j на начало каждого входного импульса (Фиг. 8А). Выходной нестационарный ток 810 представлен здесь в качестве выходного тока по времени и показан здесь в виде нескольких нестационарных токов 811a-811j, в котором каждый из нестационарных токов затухает от соответствующих пиков 812A-812j. В частности, система получает (например, путем выборки или измерения переходного тока) выходной ток I по меньшей мере от двух электродов биодатчика благодаря приложению последнего электрического импульса (например, 706) в последовательности 800 электрических импульсов 808 и 809. Как в предыдущих вариантах осуществления, описанных выше, система может получать один или только один из выходных сигналов последнего положительного импульса или выходного тока последнего отрицательного импульса для определения концентрации глюкозы. Система может получить среднее значение двух выходных токов последнего положительного импульса и выходной ток последнего отрицательного импульса для определения концентрации глюкозы.
P2,
P3,
P4,
P5
p2
p4
p2
p4
N
N
N
N1
N5
N
N1
NE
N2
NE
N3
NE
N4
NE
N5
NE
P
N
Кроме того, система может получить среднее значение выходных токов всех импульсов (положительных и отрицательных), за исключением первого импульса, для определения концентрации глюкозы. Выходные токи IIIIмогут быть измерены в течение соответствующего времени T … Tили путем суммирования выходных токов в каждый заданный момент времени T … T (или на протяжении) для каждого импульса (Фиг. 8B). Система также получает выходной ток I с биодатчика за счет приложения к нему предпоследнего электрического импульса (например, импульса 808) в последовательности импульсов 801-810. Выходной ток Iможет быть выходным током последнего отрицательного импульса 811j. В альтернативном случае, выходной ток Iможет быть представлен как среднее значение выходных токов, измеренных на временных точках T… T. Выходной ток Iтакже может быть представлен как среднее значение или сумма выходных токов от T до T, T до T, T до T, T до T и Tдо T (длительность каждого обозначается двунаправленным идентификатором). После этого система может определить концентрацию глюкозы по первому и второму выходным токам Iи Iпо любому из уравнений 4, 5, 6 или их комбинации. Там, где система использует два или более рабочих электрода, система может использовать среднее значение двух токов, получаемых от каждого из рабочих электродов по любому из уравнений 3-6 или их комбинации.
В этой системе биодатчик 100 может иметь подложку, на которой по меньшей мере два электрода размещены с тремя электродами, где один из этих трех электродов является контрольным электродом и два из трех электродов являются рабочими электродами. Импульсы могут быть любым количеством чередующихся импульсов от 3 до 10, величина положительного электрического импульса может быть от приблизительно 200 милливольт до приблизительно 600 милливольт, величина отрицательного электрического импульса может быть от приблизительно -200 милливольт до -600 милливольт, когда продолжительность положительного или отрицательного электрического импульса может быть любой продолжительностью от приблизительно 0,25 секунд до приблизительно 2 секунд.
Для получения калибровочной кривой для волновых форм 1-4 с целью оценить погрешность или смещение новой техники по сравнению с известным способом, нестационарные токи, аналогичными таковым на Фиг. 5-8, были измерены в диапазоне номинальной концентрации глюкозы в крови в диапазоне от 50 до 600 мг в дл. Нестационарные токи были расшифрованы следующим образом. В случае известного постоянного напряжения возбуждения на Фиг. 4A, средний ток между 4,81 и 5,00 секунд от начала измерения глюкозы был использован для определения концентрации глюкозы, в то время как в случае импульсных волновых форм 1-3 были получены два значения тока. Во-первых, было получено среднее значение тока, измеренное во время предопределенного период времени, в течение каждого интервала времени (например, во время последнего импульса и за приблизительно 200 миллисекунд конечного отрицательного импульса). Во-вторых, был измерен средний ток в течение предопределенного периода времени, в течение каждого интервала времени (например, во время последнего импульса и за приблизительно 200 миллисекунд конечного положительного импульса). Эти значения тока были использованы вместе с эталонными измерениями глюкозы, осуществленными на лабораторном инструменте YSI 2700 (доступном у компании YSI LIFESCIENCES на http://www.ysilifesciences.com/index.php?page=ysi-2700-select-bioprocess-monitoring) для получения базового измерения концентрации глюкозы, с которым сравнивали измерения, полученные с помощью датчика для определения данных по смещению и построения калибровочных кривых глюкозы, способами, которые хорошо известны специалистам в данной области техники и для краткости не будут описаны в дальнейшем.
При номинальной концентрации глюкозы в крови приблизительно 70 мг/дл, в пробы крови было прибавлено известное количество интерферентных веществ, в частности ацетаминофена, мочевой кислоты, аскорбиновой кислоты и допамина (на Фиг.10-13). Показатели глюкозы измеряли в каждом растворе с добавлением известного количества интерферирующего вещества. Сравнительные калибровочные кривые были получены с использованием последнего отрицательного импульса волновой формы 1 и с использованием окончательных положительных и отрицательных импульсов для волновых форм 2, 3 и 4, концентрации глюкозы рассчитывали для каждого из положительных и отрицательных импульсов для волновых форм 1-4. Из-за нелинейности зависимости тока от измерения опорного уровня глюкозы в случае всех импульсных сигналов было применено отношение квадратичной калибровки.
При использовании соответствующих калибровочных кривых глюкозы для каждого интерферирующего вещества были определены погрешности или «смещения» относительно контрольных измерений глюкозы. Измеренные смещения представлены на Фиг. 10А и 10-12. Кроме того, был исследован эффект влияния повышения концентрации интерферирующего вещества (в данном случае - мочевой кислоты) на эффективность снижения ошибочного тока (в мг / дл глюкозы), результаты показаны на Фиг. 10B «Смещение» является оценкой относительной погрешности при измерении уровня глюкозы по сравнению с контрольными данными YSI и может быть определено с помощью уравнений вида:
контрольной
для G концентрация глюкозы дне должна превышать 75 мг/дл.
Результаты, представленные на Фиг. 10А, 11-13 и 10В, показывают, что ошибочный ток из-за присутствия необратимо электрохимически активных интерферентных веществ в пробе крови и, следовательно, погрешности измерений (или «смещения») при определении глюкозы уменьшаются в случае «импульсных» волновых форм (волновых форм 1-4) по отношению к случаям определения глюкозы, сделанные с использованием возвратного тока, полученного при использовании единого положительного импульса напряжения (волновая форма 0) Кроме того, использование импульсной волновой формы оказалось эффективным в снижении тока ошибки из-за мочевой кислоты вплоть до уровня мочевой кислоты приблизительно 12 мг/дл, выше которого дальнейшее снижение не наблюдалось. Этот верхний предел, выше которого не наблюдается снижение, выше диапазона концентраций мочевой кислоты, как правило, встречающихся в крови человека, которые находится в пределах 3-9 мг/дл.
Ссылаясь на Фиг. 10A, где представлен анализ смещения из-за наличия мочевой кислоты, можно видеть, что для известной волновой формы «0», смещение составляет приблизительно 40 миллиграммов на децилитр (мг/дл), тогда как для волновых форм «1»; «2»; «3» и «4» (где каждый сигнал включает в себя положительный последний импульс и отрицательный предпоследний импульс) происходит уменьшение смещения (обозначено стрелками), которое в процентном выражении, по мнению заявителей, может быть перспективным. Например, на Фиг. 10А, крупнейшее в процентном отношении снижение смещения составляет приблизительно 50% для волновой формы 4 и самое низкое приблизительно 10% для волновой формы 3. Обе волновые формы 1 и 2 на Фиг. 10A показывают приблизительно снижение смещения 28%. Заявители отмечают также, что это снижение смещения повышается линейно по отношению к количеству мочевой кислоты, прибавленной к пробе глюкозы с пределом, вероятно, достигнутым при концентрации приблизительно 15 мг мочевой кислоты на децилитр, как видно здесь на Фиг. 10В.
Эту способность, уменьшать смещение мочевой кислоты можно увидеть в другом формате для каждой из волновых форм 1-4 на Фиг. 10В, где мочевая кислота прибавлена в пропорции 5,9 мг мочевой кислоты на децилитр (или 12,5 мг мочевой кислоты/дл) в образцах для волновых форм 1-4. Для волновой формы 1 снижение ошибок или смещения приблизительно на 6 мг/дл (или 12 мг/дл для уменьшения смещения) для виртуального соответствия 1:1. Для волновой формы 2 улучшения, по-видимому, еще больше, чем 1:1, при прибавлении к этим пробам количества мочевой кислоты от приблизительно 5 мг/дл до 20 мг/дл. Тем не менее, по-видимому, предел для обеих волновых форм 1 и 2, при котором уменьшение смещения не может быть дополнительно улучшено при увеличении количества мочевой кислоты, составляет приблизительно 15 мг мочевой кислоты на децилитр. В то время как волновая форма 3 показывает хорошее снижение смещения (приблизительно 3 мг/дл при концентрации мочевой кислоты 12 мг/дл и 8 мг/дл при концентрации мочевой кислоты 25 мг/дл), оно не так значимо, как у волновых форм 1 и 2. Волновая форма 4 в целом соответствует волновым формам 1 и 2 в сокращении смещения до концентрации мочевой кислоты 13 мг/дл. Однако волновая форма 4 не может сравниться по представленным на волновых формах 1 и 2, где как только концентрация мочевой кислоты возрастает после 13 мг/дл, уменьшение смещения становится практически равным таковому на волновой форме 3.
Для интерферентных веществ (таких как, например, дофамин), которые вызывают ложно заниженные показатели концентрации глюкозы относительно контрольных значений YSI, снижение ошибки (указанное здесь стрелками на каждой волновой форме 1-4 на Фиг. 11) снова оказывается существенным и заявители не ожидали, что практически на всех волновых формах уменьшение смещения из-за допамина превысит 70%. Например, на волновой форме 1 показатели глюкозы ниже контрольных показателей YSI приблизительно на 3 мг/дл, тогда как показатели глюкозы известного способа (волновая форма 0) оказались на 14 мг/дл ниже контрольных показателей YSI при уменьшении смещения на 75%.
Были протестированы другие интерферентные вещества и было замечено также существенное и неожиданное снижение показателей глюкозы и уменьшение смещения измерений концентрации глюкозы по отношению к контрольным показателям YSI. Как показано на Фиг. 12, для ацетаминофена (в концентрации 15 мг на децилитр) происходит уменьшение по меньшей мере приблизительно на 20% в смещении показателей глюкозы (по сравнению с ссылочной) для волновых форм 1, 2 и 4. Для ацетаминофена в качестве интерферирующего вещества (по 15 мг на децилитр), уменьшение смещения является очень существенным при максимальной температуре приблизительно 75% (волновая форма 4) и как минимум приблизительно 50% (форма волны 3). Для аскорбиновой кислоты как интерферирующего вещества (при 4,5 мг/дл), как показано здесь на Фиг. 13, смещение уменьшается по меньшей мере на 20% для волновых форм 1, 2 и 4.
Посредством описанной здесь системы может быть получен способ определения концентрации глюкозы. Иллюстративная логическая схема показана на Фиг. 14. Для этого способа этапы могут включать, на этапе 1402 внесение пробы физиологической жидкости в реагент непосредственно около по меньшей мере двух электродов биодатчика. Как правило, биодатчик сконфигурирован так, чтобы позволить образцу жидкости вступить в реакцию с реагентом биодатчика. В частности, начальная задержка равновесия обеспечивается в виде разомкнутой цепи. Цель этой задержки равновесия состоит в том, чтобы проба успела смочить чувствительный к глюкозе химикат до приложения импульса начального напряжения (который может быть положительной полярности), что приводит к измерению пика ответного тока. В каждой из приведенных в качестве примера волновых форм 1-4 задержка равновесия составляет приблизительно 1 секунду. Однако могут быть приемлемыми задержки равновесия, например, от приблизительно 0,5 секунды до 5 секунд, в зависимости от скорости смачивания чувствительного к глюкозе химиката. На этапе 1404 способ включает приложение множества положительных и отрицательных электрических импульсов по меньшей мере на двух электродах в последовательности с множеством положительных электрических импульсов с первым в последовательности положительным электрическим импульсом и по меньшей мере одним предпоследним положительным электрическим импульсом в последовательности.
Следует отметить, что в предпочтительных вариантах осуществления подается начальный положительный импульс напряжения длительностью 0,5 секунды до 5 секунд. Ответный ток в результате приложения этого импульса, как полагают, содержит ток ошибки, полученный в результате прямого окисления интерферентных веществ в крови. После первоначального положительного импульса система может перейти по меньшей мере к одному отрицательному импульсу напряжения, длительностью от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 секунд. Ответный ток в результате приложения этих импульсов, как полагают, содержит уменьшенный ток ошибки, получаемый в результате прямого окисления интерферентных веществ в крови. С последовательностью положительных и отрицательных импульсов (например, Фиг. 5A, 6A, 7A, 8A или), считается, что ответный ток (например, на Фиг. 5B, 6B, 7B или 8В) в результате приложения этих импульсов содержит уменьшенный ток ошибки, получаемый в результате прямого окисления интерферентных веществ в крови.
Возвращаясь к Фиг. 14, следует отметить, что приложение этапа 1404 дополнительно включает этап 1406 приложения множества положительных электрических импульсов через дискретные интервалы времени и в течение каждого интервала напряжение каждого из положительных электрических импульсов является в общем постоянной величиной, и на этапе 1408 приложения по меньшей мере, одного отрицательного электрического импульса по меньшей мере в один дискретный интервал времени, и в течение по меньшей мере одного дискретного интервала напряжение по меньшей мере одного отрицательного электрического импульса является в общем постоянной величиной, которая показана в иллюстративных целях на Фиг. 5A, 6A, 7A и 8A. Система может быть сконфигурирована для использования в определении аналита только одного из этапов 1410 или 1412 или обоих этапов 1410 и 1412.
В предыдущей конфигурации система может рассмотреть на этапе 1410 выполнение этапа измерения первого выходного тока (Фиг. 5B, 6B, 7B и 8B) биодатчика в течение первого предопределенного периода времени биодатчика за счет приложения по меньшей мере одного отрицательного электрического импульса в последовательности.
В качестве альтернативы система может рассматривать только шаг 1412, на котором логика выполняет этап, на котором измеряется второй выходной ток за второй определенный период времени биодатчика благодаря приложению по меньшей мере одного отрицательного электрического импульс в последовательности. В последней конфигурации система рассматривает обе стадии 1410 и 1412 для того, чтобы система могла перейти к этапу 1414.
На этапе 1414 логика определяет концентрацию глюкозы на основании по меньшей мере одного из первого и второго выходных сигналов; и объявляет результат (на этапе 1418), полученный на этапе определения 1416. На этапе определения 1416 концентрация глюкозы может быть определена на основании соответствующего полученного соотношения фактического количества глюкозы, вступившей в реакцию с реагентом. Такие подходящие соотношения могут включать уравнение 3 или уравнение 4. Используемый в настоящей заявке термин «объявлять», «сопровождаться сигналом оповещения» и его вариации означает выдачу текстового, звукового, визуального сигнала или любого их сочетания для пациента, ухаживающего за ним медработника или сотрудника социальной службы.
Хотя настоящее изобретение было описано в отношении конкретных вариаций и иллюстрирующих фигур, специалистам в данной области будет очевидно, что настоящее изобретение не ограничено описанными вариациями или фигурами. К тому же, описанная выше определенная последовательность происхождения событий, определяемая способами и этапами, не обязательно должна выполняться в описанном порядке до тех пор, пока другая последовательность обеспечивает функционирование вариантов осуществления изобретения в предназначенных целях. Таким образом, в той мере, в которой возможны вариации описываемого изобретения, которые соответствуют сущности описанного изобретения, или эквивалентны по содержанию пунктам формулы изобретения, настоящий патент призван охватывать все такие вариации.