СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-4-НИТРОФЕНИЛБЕНЗАМИДИНА
METHOD OF PRODUCING N-4-NITROPHENYLBENZAMIDINE

13
11
3
2
Изобретение относится к органической химии, в частности к области изыскания путей синтеза биологически активных химических соединений, которые могут найти применение в фармации и в медицине, а именно к новому способу получения N-4-нитрофенилбензамидина (CHNO) формулы I:
Известно, что амидины являются активными компонентами лекарственных средств различного предназначения. Амидиновый фрагмент (обычно в составе гетероцикла) входит в структуру многих лекарственных препаратов, например нафтизина, галазолина, фентоламина, хлордиазепоксида.
В органической химии амидины часто используются для синтеза гетероциклических соединений: триазинов, пиримидинов, имидазолов и т.п.
Из литературных источников известно, что N-арилзамещенные амидины могут существовать в двух таутомерных формах А и Б
Некоторые авторы отдают предпочтение форме Б [Синтезы органических препаратов. Сборник 8 / Пер. с англ. проф. А.Платэ. М.: Изд-во иностр. лит., 1958. С.62-64; Zhou L., Zhang. Y. // Synth. Commun. 1998. 28 (17). 3249-3262]. Для превращения таутомера Б в таутомер А используется катализатор сложного строения [Wang J., Xu F., Cai Т., Shen Q. // Org. Lett. 2008. 20 (3). 445-448]. Структура преобладающего таутомера, а возможно и его потенциальная биологическая активность, весьма вероятно могут определяться методом получения.
2
6
4
2
6
4
Известен способ получения фармацевтически приемлемых солей бензамидина общей формулы HN=C(NH)-CH-X-A-OH, рекомендованных в качестве антисептиков или консервирующего средства, путем гидрирования нитросоединений NO-CH-Х-А-ОН и дальнейших их превращений с получением целевых продуктов в виде солей через имидоэфиры [Пат. №1319784 СССР, 4 МПК C07С 123/00. Способ получения фармацевтически приемлемых солей бензамидина, приор. Dem. 2550192 FR; см. также Pat. 4,720,581 US. Benzamidine derivatives].
Синтез трудоемок, осуществляется в 5 стадий и не позволяет получить N-замещенные производные.
3
3
Общим методом синтеза N-замещенных амидинов является реакция нитрилов с аминами в присутствии кислот Льюиса (обычно используются FeCl или AlCl).
2
Как видно из приведенной схемы, комплексы нитрилов с хлорным железом (III) могут подвергаться алкилированию алкилгалогенидами с образованием соответствующих N-замещенных нитрилиевых солей, которые далее могут быть превращены в N,N,N'-тризамещенные амидины [Fuks R. // Tetrahedron. 1973. V.29. P.2147; Pat. 2604196 DE, Int. Cl. С07С 123/00. Neue Amidine; Fuks R. // Bull. Soc. Chim. Belg. 1973. V.82. P.571; Fuks R. // Europ.Polym. Sci. 1973. V.9. P.835; Ogonor J.I. // Tetrahedron. 1981. V.37. P.2909]. Способ реализован для алифатических аминов.
В качестве активаторов реакции нитрилов с аминами часто используются серная кислота, ее соли или арилсульфаты.
Однако этот метод может быть использован при наличии в структуре нитрила электроноакцепторного заместителя. Выход целевого продукта реакции в таком случае не превышал 29% [Р.Oxley, W.F.Short // Obituary Notice. 1946. 41. 1110; P.Oxley, W.F.Short // Obituary Notice. 1947. 209. 147].
Позднее авторами этих работ проводились исследования с целью увеличения выхода конечного продукта (арилсульфонатов) до 31%.
Получаемые таким способом соли ариламидинов используются в химиотерапии [Pat. 2,433,489 US. Production of amidines / Frank Short, Peter Oxiey].
Недостатком способа остается низкий выход продукта. Имеются данные о применении лантанидов в качестве катализатора реакции нитрилов с вторичными аминами, приводящей к образованию дизамещенных и циклических амидинов [Muller, Т.Е.; Beller, М. // Chem. Rev. 1998. 98. 675]. Монозамещенные амидины таким образом получить не удается.
Селективный метод синтеза монозамещенных алкиламидинов или их солей из аминов и нитрилов осуществлен в присутствии CuCl [Rousselet G., Capdevielle P., Maumy M. // Tetrahedron Lett. 1993. 34. 6395], но этот путь синтеза не актуален вследствие многостадийности.
Известен способ получения монозамещенных амидинов путем взаимодействия алифатических и ароматических нитрилов с ароматическими и алифатическими аминами при кипячении в толуоле в течение 24 часов в присутствии иттербий содержащего катализатора (Yb) [Junfeng Wang, Fan Xu, Tao Cai, Qi Shen // Organic Lett. 2008. Vol.10. №3. P.445-448].
К недостаткам этого метода следует отнести длительное время процесса, сложный и дорогой катализатор, использование огнеопасного и токсичного растворителя. Кроме того, авторами не указано на получение ими N-4-нитрофенилбензамидина.
Известно, что N-п-нитрофенилбензамидин может быть синтезирован путем взаимодействия бензойной кислоты с п-нитроанилином в присутствии триметилсилилового эфира полифосфорной кислоты при 160°C в течение 5 часов [Masa-aki Kakimoto, Shin-ichi Ogata, Yoshio Imai // Chemistry Letters. 1984. P.821-824].
К недостаткам такого решения также относятся сложный катализатор и большая продолжительность процесса, что сопряжено с высокими экономическими, энерго- и трудозатратами. Доказательство строения полученного вещества в работе не приведено.
Предложен способ получения N-арилзамещенных амидинов взаимодействием замещенных анилинов с бензонитрилом в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия, опубликованный в виде принципиальной схемы [Куваева Е.В. Амидины. Синтез и строение / Е.В.Куваева, Е.В.Федорова, А.Г.Козьмина, И.П.Яковлев, Ю.В.Клейменова, О.В.Морозова // Vĕdeký pokrok na rozmezi tisícileti - 2010: Materiály VI mezinárodni vĕdeko-praktická conference 27.05.2010-05.06.2010. Praha, 2010. Dil 22. P.66-68].
Схема
В работе не раскрыты конкретные условия реализации схемы, не приведены доказательства строения конечных продуктов, их таутомерных форм, не описаны физико-химические свойства, сведения о наличии у продуктов биологической активности, их токсичность и пригодность для дальнейшего использования в медицинской практике.
Несколько позже опубликовано наиболее близкое заявляемому техническое решение (прототип). Способ является одним из путей реализации приведенной выше схемы [Panayiotis A. Koutentis, Styliana I. Mirallai. Reinvestigating the synthesis of N-arylbenzamidines from benzonitriles and anilines in the presence of А1С1з // Tetrahedron. 2010. V.66. P.5134-5139]. N-4-нитрофенилбензамидин получен посредством взаимодействия бензонитрила с п-нитроанилином в присутствии алюминия хлорида. Процесс протекает при 100°С в течение 8 часов с выходом 21%. Реакцию осуществляли, смешивая бензонитрил с алюминия хлоридом и нагревая их до 100°C, затем добавляя п-нитроанилин и поддерживая температуру 100°C в течение 8 часов. Готовый продукт извлекали метил-трет-бутиловым эфиром. Биологическая активность полученного соединения не исследовалась.
К недостаткам данного способа относятся большая продолжительность процесса (высокие энерго- и трудозатраты) и низкий выход целевого продукта, который может объясняться неэффективным смешиванием реагентов по причине недостаточной температуры для расплавления 4-нитроанилина и вероятным, вследствие этого, окислением части 4-нитроанилина при длительном нагревании. Для выделения готового продукта используется легко летучий и воспламеняющийся экологически небезопасный органический растворитель.
Задачей предполагаемого изобретения является усовершенствование способа получения N-4-нитрофенилбензамидина, включающее в себя увеличение выхода продукта без использования органического растворителя для его извлечения, сокращение времени проведения реакции с созданием, в конечном итоге, доступного, технологически простого, экологически чистого способа.
Поставленная задача осуществляется взаимодействием бензонитрила с 4-нитроанилином в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия при мольном соотношении бензонитрил:4-нитроанилин:безводный хлорид алюминия, равном 1:1:1, причем катализатор добавляют порциями по мере достижения однородности смеси, нагрев осуществляют до температуры (150-200)°C, а готовый продукт выделяют кислотно-основным переосаждением из водных растворов.
Задача осуществляется также тем, что процесс предпочтительно ведут при нагревании до температуры 180°C.
Результатом решения поставленной задачи является разработка технологически удобного, экологически чистого и экономически выгодного способа получения N-4-нитрофенилбензамидина.
Синтезируемый данным способом N-4-нитрофенилбензамидин существует в таутомерной форме А.
Способ получения N-4-нитрофенилбензамидина изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.
Пример 1. Получение N-4-нитрофенилбензамидина.
К смеси 46,92 г (0,34 моль) 4-нитроанилина (ТУ 6-09-258-70, чистый) и 34,8 мл (0,34 моль) бензонитрила (ТУ 6-09-3536699-001-91, чистый) при перемешивании по мере достижения однородности смеси порциями добавляют 45,39 г (0,34 моль) безводного алюминия хлорида (ТУ 6-09-3650-74, чистый). Смесь быстро нагревают до 180°C и в расплавленном состоянии медленно выливают в 800 мл 1,2%-ного раствора НС1, при этом катализатор выпадает в осадок. Время процесса составляет не более 30 минут. Далее добавляют 10,0 г активированного угля, полученную суспензию отфильтровывают через фильтр Кизельгура. Фильтрат приливают к 600 мл 15,5%-ного раствора NaOH. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат.
f
13
11
3
2
Полученный продукт имеет красно-коричневый цвет (выход 36,3 г, 67% от теоретического из расчета на бензонитрил), не требует дополнительной очистки. Температура плавления 165-167°C. Хроматографическая однородность целевого продукта показана хроматографированием его раствора в ДМСО в системе этилацетат-гексан 7:4 (R=0,81). Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: CHNO. Найдено %: С - 63,77; Н - 4,42%; N - 17,29%; О - 14,52%. Вычислено %: С - 63,67%; Н - 4,45%; N - 17,19%; О - 14,69%.
Понижение температуры реакции до 150°C или повышение до 200°C приводит к уменьшению выхода целевого продукта до 32% и 44% соответственно, что тем не менее превышает выход по известным способам. При 230°C образуется смесь моно- и дизамещенного амидинов.
Зависимость выхода продуктов реакции от температуры для вариантов примера сведена в таблицу (время нагрева, в данном случае, но не обязательно, 15 мин, регулируется мощностью или расстоянием от источника тепла).
№ варианта
Температура, °C
Время нагрева, мин
Выход, %
1
150
15
32
2
180
15
67
3
200
15
44
4
230
15
смесь моно- и дизамещенного амидинов
1
13
15
Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР Н и С, УФ-, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией, а также двумерным спектром N-HSQC.
-1
-1
2
В ИК-спектрах вещества (таблетки KBr) наиболее характеристичными являются области 1620-1610 см и 3500-3410 см, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям для C=N- и NH-связей соответственно.
УФ-спектр N-4-нитрофенилбензамидина в 96%-ном этаноле имеет 3 максимума поглощения в области длин волн (нм): 207,6; 227,6; 333,6.
6
2
Спектр ЯМР Н полученного соединения в ДМСО-d характеризуется наличием резонансных сигналов протонов ароматических колец (δ 6,76-8,14 м.д. (м, 9Н)), а также уширенного сигнала в области 6,4 м.д. (с, 2Н) NH-группы.
13
Спектр ЯМР С этого соединения характеризуется сигналами ядер атомов углерода ароматических колец (δ 124,5-150,9 м.д.) и сигналом атома углерода группы -C=N(-N) (δ 155,45 м.д).
+
Расчетная молекулярная масса, определенная с помощью масс-спектрометрии, полностью совпала с экспериментально полученной (M=245).
15
15
Строение N-4-нитрофенилбензамидина подтверждено с помощью двумерной корреляционной спектроскопии N-HSQC, в спектре виден всего один корреляционный пик между сигналом атома азота N и сигналом связанных с ним атомов протонов в соответствующем спектре ЯМР.
f
Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина R приведены в табл.1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл.2 и 3.
50
Изучена острая токсичность синтезированного заявляемым способом N-4-нитрофенилбензамидина (LD=2642±200 мг/кг).
Полученное вещество обладает биологической активностью, его антимикробное действие находится на уровне широко используемых на практике антибиотиков: аминогликозидов и фторхинолонов.
Заявляемый способ позволяет технологически просто, без использования органических растворителей для выделения продукта, быстро и с хорошим выходом получить N-4-нитрофенилбензамидин, который может быть использован для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине для создания лекарственных средств.