Способ лечения туберкулеза бронхов у больных туберкулезом легких с МЛУ/ШЛУ возбудителя
METHOD OF TREATING BRONCHIAL TUBERCULOSIS IN PATIENTS WITH LUNG TUBERCULOSIS WITH A MULTIDRUG RESISTANCE / EXTENSIVELY DRUG RESISTANCE OF DISEASE CAUSATIVE AGENT

Способ относится к медицине, а именно к фтизиатрии.
Важнейшей задачей современной фтизиатрии является повышение эффективности лечения больных с туберкулезом легких (ТЛ) с множественной (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) [1]. Эта патология нередко сочетается с локальным поражением трахеобронхиального дерева [2,3,4]. В российских приказах и рекомендациях акцент сделан на стандартизацию подходов к лечению туберкулеза, основным методом лечения является этиотропная терапия [5]. По данным ВОЗ, в последние годы эффективность химиотерапии МЛУ - туберкулеза в мировой когорте составляет около 50% и 30% при ШЛУ - туберкулеза [5].
Существующим общепринятым для противотуберкулезных учреждений Российской Федерации способом лечения таких пациентов является назначение режима химиотерапии в соответствии с современными клиническими рекомендациями, при этом один противотуберкулезный препарат вводится внутримышечно, остальные препараты принимаются внутрь. [6].
Однако при таком способе лечения эффективность терапии недостаточная, это обусловлено наличием коморбидного фона, плохой переносимостью противотуберкулезных препаратов (ПТП), препятствующих полноценному назначению терапии.
Достигнуть лучших результатов лечения возможно используя метод перибронхиального введения лекарственной смеси во время проведения бронхоскопии для лечения больных неспецифическими заболеваниями и туберкулезом легких.
Однако несмотря на высокие результаты лечения данный метод достаточно сложен в исполнении, требует значительного технического оснащения учреждения и специально обученный персонал и длительный, более 4 месяцев курс лечения [7].
Достигнуть удовлетворительных результатов лечения возможно используя метод ингаляционного введения ПТП и ферментных препаратов. Однако данный метод требует длительного наблюдения больного, расчета дозировки вводимым ПТП методом ингаляции и последующими стандартными методами введения [8].

Существует способ применения изделия медицинского назначения гианеба, который заключался в ингаляционном введении раствора по 5 мл 2 раза в сутки через небулайзер продолжительность курса лечения определяется индивидуально.

Однако в данном способе гианеб применялся в лечении больных неспецифическими заболеваниями бронхолегочной системы: 1. У пациентов с муковисцедозом [9,10,11], больных хронической обструктивной болезнью легких [12,13,14], бронхиальной астмы [15,16], больных с бронхоэктазами различной этиологии [17,18]. При лечении туберкулеза легких с МЛУ /ШЛУ возбудителя препарат гианеб не применялся.

Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности лечения туберкулеза бронхов у больных туберкулезом легких с МЛУ/ШЛУ возбудителя в короткие сроки путем ингаляционного применения препарата гианеб в комплексе со стандартными режимами приема ПТП.

Применение оригинального изделия медицинского назначения гианеб, действующими веществами которого являются 0,1% гиалуронат натрия (Hyaluronate Sodium), 7% натрия хлорид (Sodium chloride), гианеб оказывает не только положительное влияние на реологические свойства мокроты, способствуя ее отхождению и улучшая тем самым мукоцилиарный клиренс, функцию легких, но и обладает противовоспалительным, противоотечным, антиоксидантным действием.

Использование стандартных дозировок и сроков применения препарата у больных туберкулезом легких с МЛУ/ШЛУ возбудителя показало недостаточную эффективность терапии, сохранению воспалительных изменений слизистой бронхов, наличию патологического содержимого в просвете бронхов, что привело к значительному изменению способа лечения. Отмечено, что оптимальный эффект был достигнут использованием 7,0 мл. препарата гианеб 2 раза в сутки в течении 10 дней, с последующим повтором курса через 10 дней, при общем количестве процедур на курс - 40 процедур.

Предлагаемый способ лечения туберкулеза бронхов у больных туберкулезом легких, включающий противотуберкулезную терапию, отличающийся тем, что через 7 дней после начала применения противотуберкулезной терапии дополнительно проводят ингаляции через небулайзер препаратом гианеб по 7 мл 2 раза в сутки (через 2 часа после инъекционного введения противотуберкулезных препаратов утром и через 1 час после приема ужина) 10 дней подряд, с последующим повтором курса через 10 дней. Всего 40 процедур на весь период лечения. Предлагаемый способ позволяет повысить эффективность лечения в ранние сроки, а именно: купировать или уменьшить сроки ликвидации респираторных проявлений заболевания, повысить частоту купирования бронхиальной патологии, стабилизировать или улучшить функциональные показатели.
Способ осуществляется следующим способом:
Больным туберкулезом легких с МЛУ/ШЛУ возбудителя в соответствии с действующими рекомендациями назначают 6 противотуберкулезных препаратов, один из них (аминогликозид) вводится внутримышечно.
Прием таблетированных препаратов в среднетерапевтических дозировках осуществлялся после приема завтрака под непосредственным контролем постовой медицинской сестры, через 40 минут в процедурном кабинете осуществляется внутримышечное введение противотуберкулезного препарата.

После назначения противотуберкулезных препаратов и завершения обследования, через 7 дней, назначался курс лечения гианебом. Способ применения препарата гианеб в дозировке 7,0 мл заключался в его ингаляционном введении через небулайзер 2 раза в день: через 2 часа после инъекционного введения ПТП утром и через 1 час после приема ужина. Лечение проводится 10 дней подряд, с последующим повтором через 10 дней перерыва. Всего на курс лечения - 40 процедур.
Пример. Больной Н., 50 год, житель республики Хакасии. Впервые изменения в легких выявлены в сентябре 2018 года при флюрографическом обследовании во время прохождения профилактического медицинского осмотра. Пациент взят на учет в противотуберкулезном диспансере с диагнозом: Инфильтративный туберкулез в/доли правого легкого в фазе распада. Туберкулез правого верхнего долевого бронха, инфильтративная форма. МБТ (+). I «А» группа диспансерного учета. Госпитализирован в стационар по месту жительства с 19.10.2018 года, где начал противотуберкулезную терапию по IV режиму, назначенному в связи с получением лекарственной устойчивости методом ПЦР к Рифампицину, по схеме: Капреомицин 1.0 г/сут внутримышечно, Пиразинамид 2.0 г/сут внутрь, Этамбутол 1.6 г/сут внутрь, Моксифлоксацин 400 мг/сут внутрь, Протионамид 750 мг/сут внутрь, Циклосерин 750 мг/сут внутрь. Через месяц от начала противотуберкулезной терапии получен результат теста лекарственной устойчивости, выявлена множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) к Изониазиду, Рифампицину, Стрептомицину, Этамбутолу, Пиразинамиду, Протионамиду. С учетом выявления МЛУ проведена коррекция химиотерапии, терапия продолжена по схеме: Капреомицин 1.0 г/сут внутримышечно, Пиразинамид 2.0 г/сут внутрь, Моксифлоксацин 400 мг/сут внутрь, Циклосерин 750 мг/сут внутрь. Сиртуро (Бедаквилин) 400 мг/сут 14 дней ежедневно, далее по 200 мг/сут внутрь 3 раза в неделю в течение 22 недель, Паск 12 г внутрь. За период лечения в стационаре по месту жительства (в течение 6 мес.) были отмечены уменьшение респираторных симптомов, сохранение полостных изменений в в/доле правого легкого, эндоскопических признаков специфического поражения правого верхнедолевого бронха без динамики, сохранение бактериовыделения культуральным методом. После заочной консультации торакальным фтизиохирургом Новосибирского НИИ туберкулеза, определены показания к оперативному лечению. При поступлении в терапевтическое отделение пациент предъявлял жалобы на малопродуктивный непостоянный кашель. При осмотре выявлено: состояние удовлетворительное, индекс массы тела в норме. При аускультациии везикулярное дыхание, хрипы не выслушиваются. Частота дыхательных движений 16 в минуту. Тоны сердца - ясные, ритмичные, пульс - 74 уд./мин., ритмичный, удовлетворительного наполнения. Артериальное давление 120/80 мм рт. ст. Температура тела нормальная. Живот при пальпации мягкий, безболезненный.
При рентгенологическом контроле при поступлении определялись признаки формирование множественных туберкулом в в/доле правого легкого с распадом.
В мокроте при люминисцентной микроскопии обнаружены кислотоустойчивые микобактерии от 1 до 10 на одно поле зрения. Методом посева на жидкие питательные среды (Вастес MGIT) выделены микобактерии туберкулеза.
При проведении диагностической фибробронхоскопии выявлены эндоскопические признаки двустороннего диффузного атрофического бронхита справа 1 степени воспаления, специфического поражения правого верхнедолевого бронха, инфильтративная форма.
1
75
Спирография: Жизненная емкость легких - 92% (в пределах вариантов нормы. Умеренное нарушение бронхиальной проходимости (ОФВ - 67%, значительное - на уровне мелких бронхов (МОС - 39%). Тест с беротеком отрицательный. Вентиляционная способность легких умеренно снижена.
При электрокардиографическом исследовании: ритм - синусовый, частота сердечных сокращений 63 в 1 мин. Замедление внутрипредсердной проводимости, нарушение внутрижелудочковой проводимости. Умеренные изменения миокарда.

Учитывая распространенность процесса справа (поражена верхняя доля правого легкого с сохранением распада), специфического поражения трахеобронхиального дерева, сохраняющееся бактериовыделение МЛУ МВТ, принято решение применить ингаляционное введение препарата гианеб с целью предоперационной подготовки. Назначено ингаляционное введение гианеб по схеме 7 мл 2 раза в сутки (через 2 часа после инъекционного введения противотуберкулезных препаратов утром и через 1 час после приема ужина) в течение 10 дней, далее повторный курс. Всего принято 40 процедур. Переносимость препарата была хорошая.
По истечении 30 дней проведено контрольное исследование и повторная оценка клинико-эндоскопического картины.

Таким образом, по результатам контрольного исследования наблюдалась купирование респираторных симптомов, нормализация эндоскопической картины, что свидетельствует об эффективности комплексной терапии дополненной ингаляционным введение гианеба. Проведена оценка клинических симптомов с использованием опросников, где подтверждались купирование респираторных симптомов, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение качества жизни. По эндоскопическим показателям отмечалась положительная динамика в виде купирования степени воспаления до минимума.
Операция произведена через 45 дней от момента поступления в клинику.

Таким образом, комплексная терапия, включающая использование гианеба у больного, которого длительное консервативное лечение оказалось малоэффективным, позволило подготовить пациента к оперативному лечению в короткие сроки и прекратить бактериовыделение, ликвидировать деструктивные изменения оперативным путем.
Данный способ лечения апробирован на 30 больных туберкулезом легких с МЛУ/ШЛУ возбудителя с наличием респираторных жалоб (кашель с трудноотделяемой мокротой, одышка, затруднения дыхания), активный туберкулез легких в фазе распада с МЛУ/ШЛУ возбудителя с длительностью заболевания более 6 месяцев, патология трахеобронхиального дерева, выявляемая при бронхоскопии, приверженность лечению.
У большинства пациентов 21 (70%) специфический процесс характеризовался как распространенный, двусторонний, сопровождался распадом легочной ткани (в 100% случаев). Бактериовыделение наблюдалось у всех пациентов.
Все наблюдаемые больные имели респираторные жалобы: 16 пациентов отмечали редкий малопродуктивный кашель, 14 - частый продуктивный кашель.
При эндоскопическом исследовании диффузное поражение бронхов диагностировано у 30 (100%) больных. У подавляющего большинства больных был выявлен диффузный катаральный эндобронхит 1 степени - 28 (93,3%), диффузный атрофический эндобронхит 1 степени воспаления у 2 (6,7%). Деформация бронхов отмечена в 10 (33,3%) случаях. Локальные воспалительные изменения обнаружены у 26 (86,7%) больных. Из них, дренажный гнойный эндобронхит 1-2 степени диагностирован в 20 (66,7%) случаях, локальный катаральный эндобронхит различной степени воспаления - у 6 (20,0%) пациентов.
При исходном обследовании (на I визите) у 10 пациентов вентиляционная способность легких (ВСЛ) была в норме, у 6 - выявлены начальные ее нарушения, у 4 - умеренные, у 10 - значительные и резкие.
Пациентам проводили клинико-функциональное обследование, рассчитывали индекс одышки по mMRC, анализировали тест CAT, ответ на лечение с помощью шкалы Ликерта. Результаты оценивали в сроки: до курса мукоактивного препарата (I визит), затем по окончании курса - через 10 суток (II визит) и через 30 суток (III визит).

При сопоставлении эффективности терапии на проведенных визитах выявлено их преимущество у пациентов, получавших гианеб. Так, по окончании курса гианеба редкий малопродуктивный кашель купирован у всех больных, частый продуктивный кашель сохранялся у 5, при этом интенсивность и частота кашля значительно снизилась. Достоверно лучшие результаты по этому критерию были получены через 30 суток, лишь у 3 пациентов (с сопутствующей ХОБЛ) кашель сохранялся, интенсивность его уменьшилась.

Динамика выраженности одышки представлена в таблице 1. Выраженность одышки по шкале mMRC, показателю CAT - теста статистически значимо уменьшилась уже по окончании курса гианеба.

Итак, в ранние сроки установлено статистически значимое снижение частоты респираторных симптомов, улучшение отхождения и уменьшение количества мокроты, степени выраженности одышки уже ко II визиту исследования, по окончании курса лечения гианебом. В последующем (через 30 дней) дальнейшее клиническое улучшение сохранялось. Столь быстрая, выраженная и стойкая клиническая динамика респираторных симптомов, подтвержденная опросниками, связана с устранением одного из механизмов бронхиальной обструкции - уменьшение степени воспалительных явлений со стороны бронхиального дерева. Анализ ответов на лечение с помощью шкалы Ликерта показал, что на проводимую терапию положительно ответили 93% пациентов: 3 (10%) пациента - в виде «немного лучше» и 25 (83%) -«значительно лучше»; лишь 2 (6.7%) пациента отметили отсутствие ответа на терапию.
Сопоставление частоты эндоскопических воспалительных признаков в процессе лечения показало, что при контрольной бронхоскопии на III визите у большинства пациентов отмечено полное купирование воспалительных локальных изменений бронхов, исчезновение гнойного/слизисто-гнойного бронхиального секрета, значимо увеличилось число пациентов «без патологии».
Динамика эндоскопических признаков представлена в таблице 2.
Так, именно исчезновение признаков выраженного воспаления является проявлением регрессии заболевания и является важным для получения стойкого лечебного эффекта.
1
Оценивая показатели функции внешнего дыхания (ФВД), следует отметить, что форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) повысился на 3,4%, а объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ) - на 1,03%.
При исходном обследовании (на I визите) у 10 пациентов вентиляционная способность легких (ВСЛ) была в норме, у 6 - выявлены начальные ее нарушения, у 4 - умеренные, у 10 - значительные и резкие.
Необходимо отметить, что удалось получить выраженную положительную динамику показателей ФВД у 9 больных с резко-выраженными нарушениями ВСЛ (таблица 3).
Итак, полученные данные подтверждают положительное влияние применения гипертонического раствора натрия хлорида + гиалуроновая кислота на показатели ФВД, при этом у некоторых степень тяжести обструкции понизилась (согласно спирометрической классификации).

Переносимость гианеба во всех случаях была хорошей, ни в одном случае не потребовалась отмена препарата.
Заключение.

Таким образом, предлагаемый способ лечения туберкулеза бронхов у больных туберкулезом легких с МЛУ/ШЛУ возбудителя, включающий противотуберкулезную терапию, отличающийся тем, что через неделю приема противотуберкулезных препаратов дополнительно пациенты получали ингаляции через небулайзер гианеб по 7 мл 2 раза в сутки (через 2 часа после инъекционного введения противотуберкулезных препаратов утром и через 1 час после приема ужина) 10 дней подряд, с последующим повтором курса чрез 10 дней (всего на курс лечения - 40 процедур), позволяет повысить эффективность лечения в ранние сроки, а именно:
1. Купировать или уменьшить сроки ликвидации респираторных проявлений заболевания.
2. Повысить частоту купирования бронхиальной патологии
3. Стабилизировать или улучшить функциональные показатели.
4. Не требует специально-оснащенного помещения.
Список литературы
1. Основные показатели противотуберкулезной деятельности в Сибирском и Дальневосточном федеральных округах. - Новосибирск: Издательско-полиграфический центр НГМУ, 2019. - 62 с.
2. Серов О.А., Колпакова Т.А. Диффузные изменения бронхов у больных туберкулезом легких, нуждающихся в резекционном хирургическом лечении. Туберкулез и болезни легких. 2015. №6. С. 137-138.
3. Жукова Е.М. Влияние ведущих специфических и неспецифических факторов на развитие бронхообструкции у больных туберкулезом органов дыхания. Туберкулез и болезни легких. 2015. №5. С. 72-74.
4. Жукова Е.М., Баранчукова А.А. Оптимизация выявления хронической обструктивной болезни легких у пациентов с туберкулезом легких. Туберкулез и болезни легких. 2015. №6. С. 62-63.
5. WHO. Global tuberculosis report 2019 - URL.Available at: www.who.int/gho/publications/world_health_statistics/2019/en/.
6. Приказ Минздрава России от 29.12.2014 г. №951 «Методические рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания». - 41 с.
7. Плетнев Г.В, Краснов Д.В. Перибронхиальная лимфотропная терапия в комплексном лечении больных с прогрессирующим туберкулезом легких. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. №12. С. 3-5.
8. Плетнев Г.В., Краснов В.А., Поташова В.А. Лечение больных деструктивным туберкулезом легких и неспецифическим гнойным эндобронхитом. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. №2. С. 33-35.
9. Michon AL, Jumas-Bilak Е, Chiron R, Lamy В, Marchandin H. Advances toward the elucidation of hypertonic saline effects on Pseudomonas aeruginosa from cystic fibrosis patients. PLoS One 2014 Feb 28;9(2):e90164.
10. , Sonesson A, Nowicki R, Schmidtchen A. Glycosaminoglycans inhibit the antibacterial activity of LL-37 in biological fluids. J Antimicrob Chemother 2006;57(2):260-5.
11. Шерман В.Д., Одинаева Н.Д., Черняк A.B. Исследование эффективности и переносимости медицинского изделия гианеб и 7% гипертонического раствора NACl у детей с муковисцидозом. Siberian Medical Review. 2019;(2): 102-106. DOI: 10.20333/2500136-2019-2-102-106.
12. Петрова Д.В., Рудакова Д.М., Реуцкая Е.М., Петаева Е.М., Соснова О.Л., Михель С.Д., Кытманова С.И., Митусова И.В., Попова Ю.А. Опыт применения ингаляционного гипертонического раствора с гиалуроновой кислотой у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Практическая пульмонология. 2016; 4: 44-47.
13. Gao P., Gibson P.G., Zhang J., Не X., Нао Y., Li P., Liu H. The safety of sputum induction in adults with acute exacerbation of COPD. Clin Respir J 2013; 7(1): 101-109
14. Venge P, Pedersen B, Hakansson L, Hallgren R, Lindblad G, Dahl R. Subcutaneous administration of hyaluronan reduces the number of infectious exacerbations in patients with chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153:312-316.
15. Kunz LIZ, van Rensen ELJ, Sterk PJ. Inhaled hyaluronic acid against exercise-induced bronchoconstrinction in asthma. Pulm Pharmacol Ther 2006;19:286-91.
16. Игнатова Г.Л., Антонов B.H. Новые возможности ингаляционной терапии при воспалительных заболеваниях респираторной системы. Терапевтический архив. 2017; 8:118-120.
17. Herro - Cortina В., Alcaraz V., Vilaro J. et al. Impact of hypertonic saline solutions on sputum expectoration and their safety profile in patients with bronchiectasis: a randomized crossover trial. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2018;31 (5). DOI: 10.1089/jamp.2017.1443.
18. Kellett F., Redfern J., Niven R.M. Evaluation of nebulized hypertonic saline (7%) as an adjunct to physiotherapy in patients with stable bronchiectasis. Respir. Med. 2005; 99 (1): 27-31