ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТОЙ ОБОЛОЧКОЙ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF A COATED TABLET

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается препаратов на основе 3-гидроксипиридинов.
2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат - имеющее широкую область применения в медицинской практике средство группы 3-гидроксипиридинов. Средство оказывает антигипоксическое, мембранопротекторное, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие, повышает устойчивость организма к стрессу. Повышает резистентность организма к воздействию основных повреждающих факторов, при кислородзависимых патологических состояниях (шоке, гипоксии и ишемии, нарушении мозгового кровообращения, интоксикации алкоголем и нейролептиками). Улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроциты и тромбоциты) при гемолизе. Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает уровень общего Хс и ЛПНП. Уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром панкреатите.
Как правило, при получении препаратов антиоксидантов, к которым относится и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, возникают проблемы, связанные с обеспечением стабильности при хранении и их нежелательным вкусом.
В области химико-фармацевтической промышленности существует множество путей решения данных проблем: использование стабилизаторов, ароматизаторов, подсластителей, образование пролекарств, различных солей, комплексообразование, использование модификаторов вязкости, включение в микрокапсулы, везикулы и липосомы и т.д.
Покрытие частиц лекарственных средств инертными агентами и оболочками является наиболее простым и реализуемым вариантом. Из уровня техники известны попытки решения выше указанных проблем при получении таблеток мексидола. Однако ввиду его клинической значимости для самых разных возрастных категорий, требуется разработка усовершенствованных составов и методик их получения.
Известен патент RU 2428177 С1, который раскрывает способ получения таблеток, содержащих мексидол, лактозы моногидрат, магния стеарат и натрий карбоксиметилцеллюлозу. Способ заключается в том, что в гранулятор-сушилку после предварительного просеивания загружают мексидол, лактозы моногидрат, натрий карбоксиметилцеллюлозы, компоненты перемешивают и обрабатывают путем нагревания и перемешивания на фильтрах входящим воздухом с температурой 60-65°С. После достижения температуры в слое продукта от 38 до 40°С подают увлажнитель и после окончания орошения сушат гранулят до остаточной влаги от 1,7 до 3,2%. Гранулят охлаждают, опудривают магния стеаратом. Из полученной массы готовят таблетки, которые затем покрывают оболочкой на основе пленкообразующей суспензии Опадрай II белого. Решение направлено на повышение стабильности при хранении.
Известен патент RU 2205640 С1, где описан способ получения таблеток мексидола. Способ заключается в том, что в смеситель загружают просеянные порошки мексидола, целлюлозы микрокристаллической, крахмала картофельного сухого, кислоты янтарной измельченной и натрия гликолята крахмала, смесь перемешивают в течение 5-10 минут, затем прибавляют порциями 7% раствор поливинилпирролидона низкомолекулярного, тщательно перемешивая массу после каждого прибавления. Влажную массу гранулируют через сито 20, гранулы сушат при 50-55°С в течение 1 часа. Сухие гранулы измельчают на грануляторе через сито с диаметром отверстий 1,25 мм. К сухому грануляту прибавляют магния стеариновокислый, коллидон и тальк, перемешивают смесь и таблетируют. Решение также направлено на повышение стабильности при хранении.
В качестве ближайшего аналога может быть указана композиция для перорального применения в форме таблетки, содержащей 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат как активный компонент и вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилцеллюлозу и/или коллидон 30, магния стеарат, опадрай II белый, раскрытая в патенте РФ №2444359. Способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что смешивают 2-этил-6 тметил-3-гидроксипиридина сукцинат, лактозы моногидрат и связующее вещество, смесь увлажняют водой очищенной или водным раствором связующего, проводят грануляцию смеси, проводят сушку гранулята, опудривают гранулят магния стеаратом, таблетируют смесь, полученные ядра покрывают оболочкой опадрая II белого путем нанесения его суспензии и последующей сушки.
Несмотря на разработку форм, в том числе прототипа, решающих проблему стабильности, до сих пор полностью решить проблему более полной маскировки вкуса согласно опросу потребителей не удалось.
Кроме того, в решении по прототипу, так же как и в большинстве других решений для покрытия используют оболочки под торговым наименованием OPADRY. Производителем является фирма Colorcon (Великобритания), которая является мировым лидером в разработке, поставке и технической поддержке составных систем пленочных покрытий, технологий модифицированного высвобождения. Однако существует потребность создания отечественных разработок, позволяющих решить проблему необходимости закупок импортной продукции.
Задачей настоящего изобретения является разработка усовершенствованной таблетированной формы 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, покрытой оболочкой.
Задача решается фармацевтической композицией в виде таблетированной формы, содержащей ядро, включающее 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, лактозы моногидрат, повидон, фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты, и пленочную оболочку, состоящую из талька, титана диоксида, макрогола, гипромеллозы, при следующем содержании компонентов, мас. %:
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат
45-54
лактозы моногидрат
35-40
повидон
8-12
фармацевтически приемлемая соль стеариновой кислоты
0,8-1,5
тальк
1,3-1,6
титана диоксид
0,5-0,8
макрогол
0,3-0,6
гипромеллоза
0,25-0,5
Способ получения фармацевтической композиции в форме таблеток заключается в том, что смешивают 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, лактозы моногидрат и повидон в качестве связующего, смесь увлажняют водой очищенной или водным раствором указанного связующего, проводят грануляцию смеси, проводят сушку гранулята, опудривают гранулят фармацевтически приемлемой солью стеариновой кислоты, таблетируют смесь, на полученные ядра наносят пленочное покрытие и сушат готовые таблетки.
Для приготовления системы пленочного покрытия порошок получают путем смешения с помощью перемешивающего устройства в требуемых количествах гипромеллозы, титана диоксида, макрогола, талька, в течение 45-50 минут и просеивания через сито с размером пор 2 мкм. Готовую систему пленочного покрытия можно использовать для приготовления суспензии для нанесения на таблетки-ядра.
Примерами предпочтительных фармацевтически приемлемых солей стеариновой кислоты могут быть магния стеарат, кальция стеарат.
Технический результат: более низкая стоимость в связи с использованием более дешевых компонентов в составе оболочки, более приятные органолептические свойства, улучшение в проглатывании, более полная маскировка кислого вкуса действующего вещества.
Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующими примерами:
Пример 1. Состав препарата с дозировкой 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината 250 мг
1 таблетка содержит:
Способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что смешивают 95 кг 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 74 кг лактозы моногидрата и 19 кг повидона К-30, смешивают 2 минуты, смесь увлажняют, постепенно добавляя 50 кг воды очищенной, при вращении смесителя со скоростью 30 об/мин, проводят грануляцию смеси через сита 3-4 мм, проводят сушку гранулята при температуре 40-50°С, сухие гранулы пропускают через сита 1-2 мм, опудривают гранулят 2 кг магниевой соли стеариновой кислоты, таблетируют смесь на таблеточном прессе со сферическими пуансонами диаметром 11 мм. Средняя масса таблетки-ядра составляет 500 мг. Для приготовления системы пленочного покрытия порошок получают путем смешения в течение 45-50 минут с помощью перемешивающего устройства 0,7 кг гипромеллозы, 1,3 кг титана диоксида, 0,9 кг макрогола, 2,8 кг талька, и просеивания через сито с размером пор 2 мкм. Из готовой системы пленочного покрытия готовят 17-20% водную суспензию и наносят ее на таблетки-ядра.
В течение срока хранения 3 года при комнатной температуре не наблюдалось значительных изменений в составе лекарственного препарата. То есть полученные таблетки по примеру 1 стабильны при хранении.
Пример 2. Состав препарата с дозировкой 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината 125 мг
1 таблетка содержит:
Способ получения композиции аналогичен приведенному в примере 1. Средняя масса таблетки-ядра в данном случае составляет 250 мг, таблетирование проводят на таблеточном прессе со сферическими пуансонами диаметром 9 мм.
Пример 3. Исследование фармакокинетики
Фармакокинетические параметры таблеток предложенного в примере 2 состава определяли на экспериментальных животных (кроликах породы шиншилла, возраст животных 16-25 нед., масса тела животных - 3,5-4,3 кг) при введении внутрь, в дозе 100 мг/кг действующего вещества. Время установления максимального уровня концентрации составило в среднем 30 минут, период полувыведения - 2,3 ч, общий клиренс -1180 л/ч.
Эти данные подтверждают, что таблетки с новой оболочкой обеспечивают необходимую биодоступность и, следовательно, могут быть использованы в фармацевтической практике по известным показаниям 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината.
Пример 4. Количественная оценка вкуса
Для измерения эффективности покрытия оболочкой лекарственной формы использовали аналитический метод, основанный на обнаружении лекарственного вещества в течение короткого периода времени в искусственной слюне. Маскирование вкуса достигается, в случае если в течение 1-2 минут действующее вещество либо не обнаружено, либо обнаруженное количество ниже порога определения его неприятного вкуса.
Пороговые концентрации кислого вкуса таблеток с покрытием определяли панельным методом. Проводили органолептический тест порогового значения вкуса. Для этого было отобрано 10 человек-добровольцев. Им было предложено тщательно прополоскать рот очищенной водой. Готовили разведения препаратов по прототипу и заявленного в пределах от 50 до 500 мкг/мл. Каждому добровольцу предлагалось подержать 5 мл раствора препарата во рту около 10 секунд, а затем выплюнуть. Установлено, что пороговая концентрация кислого вкуса препаратов (минимальная по сравнению с водой концентрация, при которой вкус казался очень кислым) составляет около 400 мкг/мл. Затем добровольцам помещали таблетки на язык и оценивали вкус по сравнению с чистым препаратом. Количество препарата из всех партий таблеток по настоящему изобретению, было меньше пороговой концентрации кислого вкуса в течение первых 1-2 минут, что свидетельствует о полной маскировке вкуса препарата. Исследование оценки вкуса данных таблеток с покрытием показало, что около 90% добровольцев не ощущали кислого вкуса даже при уровне покрытия 2% в форте форме, в то время как при приеме таблетки по прототипу при том же уровне покрытия 40% испытуемых сообщали о кислом вкусе.
Одновременно предлагалось оценить легкость проглатывания. 80% подтвердили относительно большую гладкость при сенсорном ощущении и легкость проглатывания заявленных таблеток с покрытием по сравнению с контрольными таблетками по прототипу.