Эффективна ли адъювантная гормонотерапия в комбинированном и комплексном лечении рака тела матки

Лечение опухолей репродуктивной системы

Н

СКОЙ РЕП

р

О

дуктивной системы 1-2 г

ЭФФЕКТИВНА ЛИ АДЪЮВАНТНАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ В КОМБИНИРОВАННОМ И КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ

РАКА ТЕЛА МАТКИ?

В.В. Баринов, Д.С. Огай, В.П. Козаченко, В.В. Кузнецов, К.И. Жорданиа,

Н.Е. Кушлинский, Л.И. Бокина, В.М. Нечушкина, Е.А. Мустафина, В.И. Пескова

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

IS ADJUVANT HORMONAL THERAPY EFFECTIVE IN THE COMBINED AND COMPLEX TREATMENT FOR CANCER OF

THE CORPUS UTERI?

V.V. Barinov, D.S. Ogai, V.P. Kozachenko, V.V. Kuznetsov, K.I. Zhordania, N.Ye. Kushlinsky, L.I. Bokina, V.M. Nechushkina,

Ye.A. Mustafina, V.I. Peskova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The major clinical and morphological signs of cancer of the corpus uteri and long-term results were comparatively studied and analyzed in 784 patients with stages I-IV endometrial cancer, examined and treated at the Department of Gynecology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, in 1985 to 1995. Group 1 comprised 396patients receiving adjuvant hormonal therapy (AHT). Group 2 included 388patients untreated with AHT. The latter was not found to significantly affect overall 5-year survival and to be of crucial importance in determining the prognosis of the disease.

В течение последних двух десятилетий во всем мире отмечается отчетливая тенденция к увеличению частоты развития гормонозависимых опухолей у женщин, в частности рака тела матки (РТМ) и рака молочной железы. В течение последних пяти лет в России РТМ в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения занимает четвертое место, составляя 6,4—6,5% [1], поэтому медицинская и социальная значимость проблемы его лечения несомненно является актуальной.

В настоящее время пересмотрена точка зрения на РТМ как на онкологическое заболевание с благоприятным течением и прогнозом. Только у 65—67% женщин продолжительность жизни составляет 5 лет и более, хотя на долю запущенного РТМ приходится всего лишь 7—25% среди впервые выявленных больных [2].

Использование гормонотерапии при РТМ началось с 1961 г., когда Kelley и Baker с успехом применили оксипрогестерон капронат (ОПК) в лечении больных раком эндометрия с метастазами в легкие. При этом положительный эффект был отмечен в 29% наблюдений [3].

В России первое сообщение о результатах применения ОПК было сделано Л.А. Новиковой и Г.Н. Вершининой в 1968 г. Согласно их данным, применение ОПК в непрерывном режиме у 1/3 больных РТМ приводило к регрессии метастатических и рецидивных опухолей [4].

В последующем ряд авторов пришли к заключению, что применение адъювантной гормонотерапии (АГТ) в рамках комплексного лечения РТМ улучшает отдаленные результаты и

не сопровождается серьезными побочными эффектами [5—8]. Так, при проведении комплексного лечения больных РТМ, включающего 17-ОПК, 5-летняя выживаемость достигает 89,9—93,3% по сравнению с 56,3—77,3% при отсутствии АГТ [9, 10].

Исследование J. ВоМе [11] показало, что 5-летняя выживаемость больных, получавших АГТ медроксипрогестерона ацетатом, составила 87% по сравнению с 72% в контрольной группе без такового.

Таким образом, при применении гестаге-нотерапии 5-летняя выживаемость пациенток возрастает в среднем на 12—15% как при комбинированном, так и при хирургическом лечении [1, 11]. По данным отдельных авторов, комбинированное лечение (операция + гормонотерапия) больных РТМ дает лучшие отдаленные результаты, чем операция + лучевая терапия — 84,4 против 78,1%.

Были получены результаты, указывающие на то, что проведение АГТ сопровождается увеличением продолжительности безрецидивного периода и жизни пациенток. Так, у больных, получавших АГТ ОПК, безрецидивный период был в 2 раза длиннее, чем в контрольной группе [12]. Средняя продолжительность жизни при наличии лечебного эффекта составляет 23—29 мес, тогда как при его отсутствии — лишь 6 мес [13].

Однако имеются и противоположные результаты отечественных и зарубежных исследователей, свидетельствующие о том, что применение синтетических прогестинов в качестве адъювантной терапии не улучшает выживаемость больных РТМ [14—17].

ю

Ж

Е Н

-ЕПР.

ДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 1-22

Исследования зарубежных авторов показали, что суммарная эффективность гормонотерапии составляет 15—35% [8, 13, 18, 19].

Анализ результатов 6 крупномасштабных исследований (4351 пациентка) показал, что применение АГТ не улучшает выживаемость и практически не влияет на летальность и частоту рецидивов РТМ [20]. Большое рандомизированное исследование с применением плацебо, включающее 1084 пациентки с начальными стадиями РТМ, продемонстрировало отсутствие какого-либо положительного влияния адъювантной гестагенотерапии на продолжительность жизни и безрецидивного периода [21]. Кроме того, L. Gadliordi [22] установлено, что гестагено-терапия в сочетании с хирургическим и лучевым методами воздействия не увеличивает выживаемость больных РТМ.

По данным В.В. Баринова [23], применение гестагенов также не влияет на возникновение рецидивов и метастазов при РТМ.

Хотя большинство авторов считают АГТ высокоэффективным методом воздействия на РТМ, мнения о целесообразности проведения гормонотерапии при начальных стадиях РТМ расходятся. Так, одни авторы считают, что ее проведение эффективно [8], тогда как результаты исследований других авторов не смогли это подтвердить [2, 16, 24, 25]. Результаты исследования методов лечения РТМ в Великобритании (1997) показали, что гестагены должны применяться при распространенных формах заболевания и не должны использоваться при ранних стадиях [26].

Таким образом, актуальными проблемами остаются выработка оптимальной тактики лечения больных РТМ и определение роли АГТ как этапа комбинированного или комплексного лечения.

АГТ прогестинами при раке эндометрия проводится в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН более 20 лет, но до сих пор нет четкого представления и единого мнения о необходимости ее применения, в частности, ее роли в профилактике возникновения рецидивов и метастазов РТМ.

В наше исследование включены 784 больные раком эндометрия I—IV стадии, находившиеся на обследовании и лечении в отделении гинекологии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1985 по 1995 г. Все пациентки на первом этапе лечения оперированы, и диагноз РТМ верифицирован морфологически. Больные были разделены на две группы: 1-ю группу составили 396 пациенток, получавших АГТ, из них 225

после комплексного лечения с использованием химиотерапии. 2-ю группу составили 388 больных, не получавших АГТ, при этом только оперативное вмешательство выполнено 236 (30,1%) больным, комбинированное (операция и лучевая терапия) — 152 (19,4%).

Таким образом, распределение больных в сравниваемых группах было практически одинаковым.

Возраст больных составлял от 31 до 87 лет (57,3±5,3 года). Распределение больных по возрасту в группах сравнения не различалось.

I стадия РТМ была диагностирована у 333 (42,3%) и 298 (43,2%) пациенток 1-й и 2-й групп соответственно. В группе больных, которые получали адъювантную гормонотерапию, 1А стадия имела место у 114 (14,6%) пациенток, а во 2-й группе — у 137 (17,5%). Чаще диагностировалась 1В стадия опухолевого процесса — у 179 (22,7%) и 161 (20,5%) больных соотвественно, 1С стадия — у 40 (5,0%) и 41 (5,2%).

Больных с другими стадиями заболевания было значительно меньше. Рак эндометрия II стадии установлен у 22 (5,5%) пациенток 1-й группы и у 29 (7,6%) — 2-й; III стадии — у 27 (6,9%) и 15 (3,8%) соответственно. Меньше всего было больных РТМ IV стадии: 11 (2,8%) в 1-й группе и 8 (2,1%) — во 2-й. Таким образом, распределение больных по стадиям опухолевого процесса в группах сравнения не различалось.

Распределение больных по степени диффе-ренцировки опухоли также было одинаковым: больные с высокодифференцированными опухолями составили 55,3 и 52,6% в 1-й и 2-й группах соответственно, с умеренно дифференцированными — 25,2 и 29,7%, с низкой степенью диффе-ренцировки — 9,1 и 9,5%.

В группе больных, получавших АГТ, опухоль располагалась в пределах эндометрия у 15,5% больных; прорастала миометрий до 0,5 см у 42,9%, от 0,5 до 1 см — у 15,1%, более 1 см — у 22,2%; до серозного покрова матки опухоль прорастала у 4,3% больных. У 0,02% опухоль не определялась при микроскопическом исследовании (удалена при диагностическом выскабливании).

Во 2-й группе (больные, не получавшие АГТ) у 20,4% пациенток опухоль располагалась в пределах эндометрия, у 34,8% прорастала на глубину до 0,5 см, у 15,2% — от 0,5 до 1 см, у 12,8% — более 1 см и у 10% — до серозного покрова матки, у 6,8% пациенток опухоль не определялась (удалена при выскабливании полости матки). Таким образом, распределение больных по глубине инвазии опухоли в мышечную оболочку матки в обеих группах пациенток было одинако-

Лечение опухолей репродуктивной системы

Лечение опухолей репродуктивной системы

Н

СКОЙ РЕП

р

О

дуктивной системы 1-2 г

вым. Размеры опухоли до 2 см имели место у 274 (34,9%) больных, от 2 до 5 см — у 333 (42,5 %) больных, больше 5 см — у 112 (14,2%), у 51 пациентки опухоль в послеоперационном материале не обнаружена.

По локализации опухоли в матке больные распределились на две примерно одинаковые группы, следовательно, были сравнимы по этому клинико-морфологическому признаку. Единственным отличием было то, что в группе с АГТ было в 2 раза больше больных с поражением всей полости матки — 95 (23,3%) против 47 (12,1%).

Подводя итог проведенному анализу, можно сделать заключение, что больные в сравниваемых группах распределились примерно одинаково по основным клинико-морфологическим признакам заболевания.

При сопоставлении показателей содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона (РЭ и РП) с клинико-морфологическими признаками заболевания у больных, получавших и не получавших АГТ, отмечено заметное снижение уровней РП и РЭ при увеличении распространенности опухолевого процесса (стадии №—^) и снижении степени дифференцировки опухоли. Так, уровни РП при высокодифференцированных опухолях были достаточно высоки (306+34,8 и 260,5+37,1 фмоль/мг в 1-й и 2-й группах соответственно). При умеренно дифференцированных аденокарциномах эти показатели составили 238+33,9 и 228,4+34,2 фмоль/мг соответственно.

Более ощутимое снижение уровней РП было зафиксировано у больных с низкодифференцированными опухолями эндометрия (174,5+25,7 фмоль/мг — в 1-й группе и 54,6+11,7 фмоль/мг во 2-й).

Также наблюдалось снижение средних уровней РЭ при уменьшении степени диффе-ренцировки опухоли, при этом в низкодифференцированных опухолях этот показатель составил 84+18,6 фмоль/мг у пациенток с АГТ и 31,5+11,2 фмоль/мг у больных, не получавших АГТ.

Значительное снижение этих показателей отмечалось при прорастании опухолью более 1 см мышечной оболочки матки. Так, уровень РП снижался от 325,5+50,2 до 215,8+63 фмоль/мг белка у больных 1-й группы и от 227,9+45,5 до 65,9+23,5 фмоль/мг у больных 2-й группы, уровень РЭ — от 139,4+8,8 до 77,2+11,8 и от 56,6+12,6 до 44,9+11,5 фмоль/мг соответственно. И, наконец, не отмечено различий средних уровней РП и РЭ в зависимости от состояния репродуктивной функции больных. В группе больных репродуктивного возраста, которые получали

адъювантную прогестинотерапию, уровень РП и РЭ составил 257,6+64,4 и 84,6+16,9 фмоль/мг белка соответственно; в группе пациенток, находящихся в глубокой менопаузе, — 327,3+40 и 58,2+13,4 фмоль/мг. Различий этих показателей не выявлено и у больных, не получавших АГТ.

Нами проведен анализ 5-летней выживаемости больных раком эндометрия и оценено влияние на этот показатель АГТ в зависимости от различных клинико-морфологических признаков заболевания.

Общая 5-летняя выживаемость составила 82,1+2,9% для 1-й группы и 89,2+2,1% для 2-й (различия статистически недостоверны). Следовательно, применение гормонотерапии в рамках комбинированного и комплексного лечения РТМ не улучшает выживаемость больных. Для уточнения факторов, влияющих на этот показатель, нами проанализирована выживаемость в двух сравниваемых группах в зависимости от клинико-морфологических признаков заболевания и методов лечения. В результате проведенного анализа получены следующие данные.

Не отмечено улучшения выживаемости у больных с АГТ при всех стадиях заболевания. При сопоставлении выживаемости больных с высоко- и низкодифференцированным РТМ нами не отмечено никаких различий: она составила 91,3+2,6 и 96+1,6% при высокодифференцированных и 51,3 + 13,5 и 73+9% при низкодифференцированных опухолях в 1-й и 2-й группах соответственно, что еще раз свидетельствует об отсутствии влияния АГТ на отдаленные результаты лечения.

Заслуживают внимания данные, полученные при исследовании общей 5-летней выживаемости больных РТМ с учетом размеров первичной опухоли. В группе больных с АГТ пациентки распределились следующим образом: у 8 (2,03%) больных размеры опухоли составляли до 2 см, у 192 (48,4%) - от 2 до 5 см, у 196 (49,57%) -более 5 см. Общая 5-летняя выживаемость составила 85,7+13,2; 87,4+4 и 80,2+4,1% соответственно. В группе больных без АГТ опухоль до

2 см была обнаружена у 58 (14,9%) пациенток, у 189 (48,7%) больных размеры опухоли составляи от 2 до 5 см, у 141 (36,4%) — более 5 см. 5-летняя выживаемость составила 97,2+2,7; 91,6+2,7 и 84,7+4,1% соответственно. Таким образом, статистически достоверной разницы в 5-летней выживаемости больных двух исследуемых групп не получено.

При тщательном анализе всех клинико-морфологических признаков заболевания и сопоставления их с общей 5-летней выживаемостью нами не выявлено статистически достоверных различий между пациентками 1-й и 2-й групп с положитель-

ю

Ж

Е Н

-ЕПР.

ДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 1-22

ным рецепторным статусом. Следовательно, применение АГТ у больных с РП+ и РЭ+ опухолями не улучшает отдаленные результаты лечения этой категории больных.

Из 784 больных РТМ, включенных в исследование, рецидивы и метастазы возникли у 75 (9,5%) пациенток, из них у 23 (2,9%) были диагностированы рецидивы заболевания (в среднем через 22,7±5,4 мес) и у 52 (6,6%) — метастазы (в среднем через 20,1±1,9 мес).

Из 75 больных, у которых были диагностированы рецидивы и метастазы РТМ, 44 (58,7%) пациентки были из группы с АГТ и 31 (41,3%) — из группы без АГТ. При этом применение АГТ не оказало влияния на частоту их возникновения: 13,3% рецидивов и 45,4% метастазов в группе АГТ и 17,4 и 24% соответственно в группе без АГТ.

По стадиям больные 1-й и 2-й групп с рецидивами и метастазами РТМ распределились следующим образом: I стадия — у 18 (40,9%) и 16 (51,6%) больных, II — 13 (29,5%) и 9 (29%), III — 9 (20,4%) и 4 (12,9%), IV стадия — 4 (9,2%) и 2 (6,5%).

Применение АГТ достоверно не влияет на общую 5-летнюю выживаемость и не имеет решающего значения в определении прогноза заболевания.

Многофакторный анализ методов лечения и выживаемости больных РТМ позволил выявить 9 наиболее информативных признаков, из которых наиболее важными являются гистологическое строение опухоли и уровень РЭ, а факт применения АГТ по информативности и значимости в прогнозе РТМ занимает 15-е место, подтверждая тем самым отсутствие существенного влияния на отдаленные результаты лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Избранные лекции по клинической онкологии. Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. М.; 2000. с. 708.

2. Malkasian G.D., Fannegers T.F., Fountorin K.S. Carcinoma of the endometrium: Stage I. Cancer 1983;136(7):872—83.

3. Kelley R., Baker W. Effects of 17 alpha hydroxyprogesterone caproate in metastatic endometrial cancer. Conference on experimental clinical cancer chemotherapy. Natl Cancer Inst Monogr 1960;9:235.

4. Новикова Л.А., Вершинина Г.Н. Первый опыт применения 17-окси-прогестерон капроната при раке тела матки и его метастазах. В кн.: Первая Всесоюзная конференция по химиотерапии злокачественных опухолей. Рига; 1968. с. 474-6.

5. Вишневский А.С. Патогенетические особенности и возможности усовершенствования гормонотерапии больных раком эндометрия. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. Л.; 1989.

6. Шуваева Н.И., Вехова Л.И., Гош Т.Е. и др. Клинические аспекты применения синтетических прогестагенов при первичном раке эндометрия. Тезисы Всесоюзного симпозиума «Профилактика, ранняя диагностика и комплексное лечение рака тела матки». Псков; 1981. с. 65.

7. Barakat R., Greven K., Muss H. Cancer management: a multidisciplinary approach. Huntington, N.Y., PRR; 1998.

8. Bonte J. Hormone dependency and hormone responsiveness of endometrial adenocarcinoma to estrogens, and antiestrogens. In: Role of medroxyprogesterone in endocrine-related tumors. Bd.

II. Von L. Campio (ed). N.Y., Raven Press; 1983.

9. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л. и др. Новые подходы к лечению гинекологического рака. С.-Пб.; 1993. с. 127-80.

10. Колосов А.Е., Столярова И.В. Рак тела матки: диагностика, лечение, прогноз. С.-Пб., Киров; 2000.

11. Bonte J., Decoster J.M., Ide P. Vaginal cytologic evaiuation as a practical link between hormone blood levels and tumor hormone dependency in exclusive medroxyprogesterone treatment of recurrent or metastatic endometrial adenocarcinoma. Acta Cytol 1977;21:218-24.

12. Ермакова Н.А. Количественная оценка уровня эстрогенного фона у больных раком эндометрия как показателя чувствительности опухоли к гормонотерапии. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.; 1996.

13. Hoskins W. Gynecologic tumors. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 4th. By V. DeVita (ed). Philadelphia; 1993. p. 1152-225.

14. Козаченко В.П. Гормоны в онкогинекологии. Практ гинекол 1999;1(1):8-11.

15. Brun G., Cosnetroy H., Bascougnet H. Traitement actuel du cancer de l'endometre. Rev Fr Gynecol Obstet 1987;82(10):545-53.

16. Kauppila A., Kujansuu E., Vihko R. Cytosol Estrogen and Progestin receptors in endometrial carcinoma of patients treated with surgery, radiotherapy and progestin. Clinical correlates. Cancer 1982;10:2157-62.

17. MacDonald R.R., Thorogood J., Mason M.K. A randomized trial of prog-

esterone in the primary treatment of endometrial carcinoma. Br J Obstet Gynecol 1988;95(3):166-74.

18. Deppe G., Baumann P., Munkarah A. Chemotherapy in metastatic or reccurent endometrial carcinoma. Zentralbl Gynecol 2000;122(7):355-60.

19. Lentz S.S. Advanced or recurrent endometrial carcinoma: hormonal therapy. Semin Oncol 1994;21(1):100—6.

20. Martin P.L., Jarvis G., Kitchener H. et al. Progestagens for endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001040.

21. Vergote I., Kjorstad J., Abeler V., Kolstad P. A randomized trial of adjuvant progestogens in early endometrial cancer. Cancer 1989;64(6):1011-6.

22. Gadliordi L.J. Tumori ginecologi hormoni dependenti. Minerva Ginecol 1974;26:243-55.

23. Баринов В.В. Рак тела матки (диагностика, лечение, факторы прогноза). Автореф. дис. . докт. мед. наук. М.; 1999.

24. De Paolo G., Spatti J.B., Bandieramonte G. et al. Adjuvant treatment with medroxyprogesterone acetate in pathological stage I endometrial cancer with myometrial invasion. Endometrial cancer, 5-th Cancer Research Workshop.

Grenoble; 1985. p. 209.

25. Lewis G.C., Slack N.G., Mortel L. et al. Adjuvant progesterone therapy in the primary treatment of endometrial cancer. Gynaecol Oncol 1974;2(4):368-76.

26. Rogerson L., Downes E. How do UK gynaecologists manage endometrial carcinoma ? A national survey. Eur J Gynaecol Oncol 1998;(4):331-2.

Лечение опухолей репродуктивной системы