СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ПРИМЕНЕНИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ
METHOD FOR PREDICTION OF CLINICAL EFFECT OF INHALATION GLUCOCORTICORTICOSTEROID APPLICATION IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, пульмонологии, и может быть использовано при прогнозировании клинического эффекта применения ингаляционных глюкокортикостероидных препаратов (ИГКС) у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Результативность патогенетической терапии ХОБЛ определяется эффективностью применяемых противовоспалительных препаратов, к которым, в первую очередь, относятся кортикостероидные препараты.
К настоящему времени проведено несколько крупных контролируемых исследований, в которых изучалась эффективность длительной терапии ИГКС у больных ХОБЛ стабильного течения. В ряде исследований установлено снижение частоты и тяжести обострений заболевания, улучшение качества жизни, умеренное улучшение легочной функции на непродолжительное время (Sutherland E.R., Chemiak R.M. Management of chronic obstructive pulmonary disease // N.Engl. J.Med. 2004. - Vol.350. - №26. - P.2689-2697.). Однако есть сведения и о том, что при применении высоких доз ИГКС происходит статистически достоверное увеличение числа нейтрофилов в биоптатах слизистой оболочки дыхательных путей, приводящее к прогрессированию патологического процесса.
Одной из задач успешного лечения ХОБЛ является преодоление кортикостероидной рефрактерности и выработка показаний для эффективного назначения терапии ИГКС. Поэтому прогнозирование клинической эффективности назначения ИГКС для повышения качества лечения и качества жизни больных ХОБЛ представляется важным и актуальным.
Авторами не обнаружены источники информации, содержащие сведения о способах прогнозирования клинического эффекта применения ИГКС у больных ХОБЛ.
Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в прогнозировании клинического эффекта применения ИГКС у больных ХОБЛ, что позволяет назначать терапию ИГКС индивидуально только тем пациентам, у которых может быть достигнут положительный клинический эффект, способствуя, тем самым, с одной стороны - повышению качества оказания медицинской помощи больным ХОБЛ, а с другой - уменьшению нежелательной стероидной нагрузки на больного.
Сущность изобретения заключается в достижении заявленного технического результата в способе прогнозирования клинического эффекта применения ИГКС у больных ХОБЛ, согласно которому определяют концентрацию гемоглобина в периферической крови больного, величину систолического давления в легочной артерии и конечно диастолический размер правого желудочка сердца, рассчитывают показатель F по формуле:
F=175-27,3×ПЖд-4,35×СДЛА+0,5×Г,
где Г - содержание гемоглобина в периферической крови, г/л;
ПЖд - конечно диастолический размер правого желудочка сердца, см;
СДЛА - величина систолического давления в легочной артерии, мм рт.ст.
и при F>0 прогнозируют положительный клинический эффект, а при F<0 - отрицательный клинический эффект или его отсутствие.
В основу заявленного изобретения положены результаты обследования и длительного наблюдения 124 больных со средне-тяжелым и тяжелым течением ХОБЛ в возрасте от 51 до 69 лет (мужчины).
Пациенты получали бекламетазон дипропионат 1000 мкг/сутки в течение 6 месяцев, в качестве бронхолитической терапии - М-холинолитик короткого действия - ипратропия бромид (40 мкг 3 раза в сутки).
Средняя длительность заболевания при средне-тяжелой степени ХОБЛ (85 человек) составила 6,3±3,4 лет (появление жалоб на одышку при физической нагрузке).
При тяжелой степени (39 человек) ХОБЛ средняя длительность заболевания составила 10,4±5,1 лет.
Задача построения прогностической модели эффективности приема ИГКС при ХОБЛ решалась с помощью пакета прикладных программ SPSS. Была проверена гипотеза о ведущей роли сосудистых изменений в формировании, развитии ХОБЛ и эффективности патогенетической терапии, учитывающей степень васкулярных нарушений.
Для построения модели прогноза у больных ХОБЛ были проанализированы 172 показателя, характеризующие клинико-функциональное состояние (клинические параметры, показатели функции внешнего дыхания, качества жизни, иммунологические, биохимические, генетические показатели, данные электро- и эхокардиографии и лучевых методов исследования). Для каждого признака (показателя) были просчитаны средние значения, стандартные отклонения, был выполнен однофакторный дисперсионный анализ, а также построена внутригрупповая корреляционная матрица, ковариационная матрица, ковариационные матрицы для отдельных групп.
Из исследованных показателей были отобраны те, которые различались в группах больных с положительной и отрицательной динамикой болезни: микроциркуляция (МЦ) в МКК (в правом и левом легких - диффузные и очаговые нарушения), - показатели функции внешнего дыхания (ДСЛ зд, МОС25, МОС50, МОС75), 6-минутный тест ходьбы и степень одышки, показатели, характеризующие сосудистые изменения. На основании клинического опыта были выбраны показатели и с использованием программы дискриминантного анализа была построена линейная дискриминантная функция (ЛДФ) Фишера в виде линейной комбинации предикторных переменных, обеспечивающая наилучшее разделение групп. Эта функция строилась по набору наблюдений, для которых их принадлежность к группам была известна (больные с положительной динамикой - 1 группа, больные с отрицательной динамикой и с отсутствием динамики - 2 группа), и может в дальнейшем применяться к новым наблюдениям с известными значениями предикторных переменных, но неизвестной групповой принадлежностью. Все наблюдения были независимыми (больные, относящиеся к одной группе, оставались принадлежащими этой группе на протяжении всего периода наблюдения, (6 месяцев); они не принадлежали одновременно двум группам; каждое наблюдение, которое вошло в анализ, имело групповую принадлежность).
Формирование комплекса наиболее информативных признаков для построения модели дискриминации осуществлялось пошаговым способом. Метод отбора переменных в шаговом дискриминантном анализе, отбирающий переменные для ввода в модель, основан на значении 'лямбда' Уилкса и наименьшем F-значении.
На каждом шаге вводилась переменная, минимизирующая эти значения. В результате были отобраны 3 показателя: содержание гемоглобина в периферической крови, конечно-диастолический размер правого желудочка сердца и показатель систолического давления в легочной артерии, отражающие сосудистые изменения у больных ХОБЛ.
Выбор наиболее информативного признака проводился на основании данных однофакторного дисперсионного анализа.
Коэффициенты ЛДФ Фишера в виде линейной комбинации предикторных переменных, обеспечивающих наилучшее разделение групп, представлены в таблице.
Показатель
Гемоглобин
0.5
ПЖд
-27.3
СДЛА
-4.35
constant
175
Проверка корреляционных связей между информативными показателями не выявило достоверных взаимосвязей, что свидетельствует о возможности построения модели прогноза на основе выбранных параметров.
Способ осуществляют, например, следующим образом.
В клинико-диагностической лаборатории проводят определение концентрации гемоглобина в периферической крови больного (г/л).
На эхокардиографе (система ультразвуковая диагностическая VIVID 7) с использованием стандартной методики определяют величины СДЛА и ПЖд (Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М: Мир, 1993. - 347 с.; Recommendations for Chamber Quantification: A Report from the American Society of Echocardiography's Guidelines // J Am Soc Echocardiogr. - 2005. - Vol.18. - P.1440-1463.; Фейгенбаум X. Эхокардиография. 5-е изд. Пер. с англ. Под ред. В.В.Митькова. М: Видар, 1999. - 511 с.).
Полученные данные концентрации гемоглобина, СДЛА и ПЖд у обследуемого больного ХОБЛ вносят в формулу и определяют показатель F:
F=175-27,3×ПЖд-4,35×СДЛА+0,5×Г,
при F>0 прогнозируют положительный клинический эффект, при F<0 - отрицательный клинический эффект или его отсутствие.
Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.
Пример 1. Пациент К., 61 года. При поступлении предъявлял жалобы на одышку при физической нагрузке инспираторного характера, сухой кашель по утрам.
Из анамнеза болезни известно, что одышка беспокоит около года, к врачам не обращался, обострение заболевания 1 раз в год, требующее применение антибиотиков.
Из анамнеза жизни. Сопутствующую патологию отрицает. Аллергологический анамнез не отягощен. Курение - 40 пачка-лет. По профессии водитель автобуса, в настоящее время пенсионер.
Объективно: Состояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые. Цианоза, отеков нет. В легких ослабленное дыхание, низкотональные хрипы в нижних отделах. ЧДД - 18 в мин. АД - 130/70 мм рт.ст. Пульс - 70 в мин. Тоны сердца ясные. Живот мягкий, безболезненный,
Шестиминутный тест ходьбы - 330 м, степень одышки по шкале Борга - 4 балла.
9
9
Клинический анализ крови: эритроциты - 5,1×10 кл/л, Г(гемоглобин) - 155 г/л, лейкоциты - 8,6×10 кл/л, базофилы - 0%, эозинофилы - 0%, палочко-ядерные нейтрофилы - 3%, сегменто-ядерные нейтрофилы - 78%, лимфоциты - 15%, моноциты - 8%, СОЭ - 9 мм/час.
Рентгенограммы грудной клетки: На рентгенограммах грудной клетки с обеих сторон определяется повышение прозрачности легочных полей без инфильтративных изменений. Увеличен объем ретростернального пространства. Обеднен легочный рисунок в периферических отделах. Диафрагма уплощена, над ней определяются плевральные наслоения с обеих сторон.
Спирограмма: ЖЕЛ - 3,2 (92,07%), ФЖЕЛ - 2,68 (81,59%), ОФВ1 - 1,3 (40,79%), пр. Тиффно - 48,38 (64,26%), МОС25 - 1,28 (20,85%), МОС50 - 0,68 (17,67%), МОС75 - 0,28 (16,77%). Заключение: ЖЕЛ в пределах нормы, резкие нарушения проходимости дыхательных путей. Проба с бронхолитиком отрицательная.
Эхокардиография: Левое предсердие не расширено, левый желудочек (ЛЖ) в пределах нормы. Показатели сократительной способности миокарда ЛЖ не снижены (ФИ ЛЖ - 64%), локальные нарушения сократимости не визуализируются. Правые отделы расширены (ПЖд - 3,1 см, правое предсердие (ПП) - 3,9×4,1 см), умеренная гипертрофия миокарда ПЖ - 0,49 см. СДЛА - 32 мм рт.ст.
Диагноз: ХОБЛ, тяжелое течение, фаза ремиссии. Осложнения: дыхательная недостаточность (ДН) II ст.
Был определен показатель F:
F=175-27,3×3,1-4,35×32+0,5×155=28,67
F>0. Прогнозируется положительный эффект при лечении ингаляционным глюкокортикостероидом.
Лечение: Ингалятор Атровент 2 вдоха - 3 раза в день, Ингалятор Беклазон 200 мкг 2 вдоха - 2 раза в день.
Повторное обследование через 6 месяцев подтвердило положительный эффект от лечения ИГКС.
Отмечает уменьшение одышки, увеличение толерантности, к физической нагрузке: шестиминутный тест ходьбы - 390 м, степень одышки по шкале Борга - 3 балла.
Спирограмма: ЖЕЛ - 3,3 (94,07%), ФЖЕЛ - 2,78 (89,9%), ОФВ1 - 1,5 (46,1%), пр. Тиффно - 49,8 (65,6%), МОС25 - 1,48 (22,7%), МОС50 - 0,78 (19,7%), МОС75 - 0,38 (18,9%).
Заключение: ЖЕЛ в пределах нормы, резкие нарушения проходимости дыхательных путей. Проба с бронхолитиком отрицательная.
Пример 2. Пациент П., 63 лет. При поступлении предъявлял жалобы на одышку при физической нагрузке инспираторного характера.
Из анамнеза болезни известно, что одышка беспокоит в течение 3-х лет, амбулаторно применял беротек по необходимости, обострение заболевания 2 раза в год, требующее применение антибиотиков.
Из анамнеза жизни. Сопутствующую патологию отрицает. Аллергологический анамнез не отягощен. Курение - 43 пачка-лет. По профессии токарь, в настоящее время - пенсионер.
Объективно: Состояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые. Цианоза, отеков нет. В легких жесткое дыхание, сухие хрипы. ЧДД - 19 в мин. АД - 120/80 мм рт.ст. Пульс - 78 в мин. Тоны сердца ясные. Живот мягкий, безболезненный.
Шестиминутный тест ходьбы - 340 м, степень одышки по шкале Борга - 4 балла.
9
9
Клинический анализ крови: эритроциты - 3,9×10 кл/л, Г(гемоглобин) - 135 г/л, лейкоциты - 7,5×10 кл/л, базофилы - 1%, эозинофилы - 0%, палочко-ядерные нейтрофилы - 1%, сегменто-ядерные нейтрофилы - 68%, лимфоциты - 20%, моноциты - 9%, СОЭ - 10 мм/час.
Рентгенограммы грудной клетки: На рентгенограммах грудной клетки с обеих сторон определяется повышение прозрачности легочных полей без инфильтративных изменений. Обеднен легочный рисунок в периферических отделах. Диафрагма уплощена, плевральные наслоения над ней.
Спирограмма: ЖЕЛ - 3,86 (90,66%), ФЖЕЛ - 3,16 (77,42%), ОФВ1 - 1,28 (38,59%), пр. Тиффно - 40,58 (52,86%), МОС25 - 1,17 (16,08%), МОС50 - 0,5 (10,57%), МОС75 - 0,22 (10,72%). Заключение: ЖЕЛ в пределах нормы, резкие нарушения проходимости дыхательных путей. Проба с бронхолитиком отрицательная.
Эхокардиография: Левое предсердие не расширено, ЛЖ в пределах нормы. Показатели сократительной способности миокарда ЛЖ не снижены (ФИ ЛЖ - 67%), локальные нарушения сократимости не визуализируются. Правые отделы расширены (ПЖд - 3,3 см, ПП - 4,2×4,1 см), умеренная гипертрофия миокарда ПЖ - 0,47 см. СДЛА - 37 мм рт.ст.
Диагноз: ХОБЛ, тяжелое течение, ремиссия. Осложнения: ДН II ст.
Был определен показатель F:
F=175-27,3×3,3-4,35×37+0,5×135=-8,54
F<0. Прогнозируется отрицательный эффект при лечении ингаляционным глюкокортикостероидом, что было подтверждено при клиническом наблюдении пациента.
Лечение: Ингалятор Атровент 2 вдоха - 3 раза в день, Ингалятор Беклазон 200 мкг 2 вдоха - 2 раза в день.
Повторное обследование через 6 месяцев.
Отмечает нарастание одышки, уменьшение толерантности к физической нагрузке. Шестиминутный тест ходьбы - 300 м, степень одышки по шкале Борга - 5 баллов.
Спирограмма: ЖЕЛ - 3,89 (91,66%), ФЖЕЛ - 3,1 (77,2%), ОФВ1 - 1,22 (36,74%), пр. Тиффно - 42,58 (52,2%), МОС25 - 1,37 (18,08%), МОС50 - 0,4 (9,47%), МОС75 - 0,21 (10,1%). Заключение: ЖЕЛ в пределах нормы, резкие нарушения проходимости дыхательных путей. Проба с бронхолитиком отрицательная.
Контрольную выборку составили 60 больных ХОБЛ, сопоставимых по возрасту и степени тяжести заболевания, которым был рассчитан прогноз лечения ИГКС, а затем проведено лечение бекламетазон дипропионатом.
Положительный эффект был рассчитан для 24 человек. После лечения положительная клиническая динамика отмечена у 27 больных. Чувствительность метода на контрольной выборке составила 88,9%.
Отсутствие положительного эффекта было рассчитано для 36 человек. После лечения отрицательная клиническая динамика или ее отсутствие было отмечено у 33 больных. Специфичность метода на контрольной выборке составила 91,7%.
Таким образом, использование заявленного способа позволяет назначать терапию ИГКС индивидуально только тем пациентам, у которых может быть достигнут положительный клинический эффект, способствуя, тем самым, с одной стороны - повышению качества оказания медицинской помощи больным ХОБЛ, а с другой - уменьшению нежелательной стероидной нагрузки на больного.