ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АМИДОПИРИДО[4, 3-d]ПИРИМИДИН-5-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ WEE-1

1. Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где:
1
R обозначает необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу;
2
R обозначает атом водорода, галогенсодержащую группу, цианогруппу или необязательно замещенную арильную, алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклильную, амино или амидную группу;
3
R обозначает необязательно замещенную арильную, алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклильную группу.
1
2. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где R обозначает замещенную арильную или гетероарильную группу.
1
3. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где R обозначает группу, представленную формулой (а):
1a
1b
1
6
2
6
1
6
1
6
1
6
где R и R каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогенсодержащей группы, гидроксильной группы, цианогруппы, аминогруппы, C-C алкильной группы, C-C алкенильной группы, C-C алкокси группы и C-C алкокси-C-C алкильной группы.
1
4. Соединение по п. 3, или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где R обозначает группу, представленную формулой (b):
5. Соединение по п. 3, или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где
1a
R обозначает атом водорода, галогенсодержащую группу, цианогруппу, метильную группу или метокси группу;
1b
R обозначает галогенсодержащую группу.
1
6. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где R обозначает 2,6-дихлорфенильную группу.
2
1
3
2
3
7. Соединение по п. 1, где R обозначает атом водорода, галогенсодержащую группу, цианогруппу или необязательно замещенную арильную, C-С алкильную или C-C алкинильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклильную группу, аминогруппу или амидную группу.
2
2
3
8. Соединение по п. 1, где R обозначает атом водорода, галогенсодержащую группу, метильную группу или необязательно замещенную С-С алкинильную, амидную, фенильную, пиридильную или пиразолильную группу.
3
9. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где R обозначает необязательно замещенную арильную, алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклильную группу, где гетероциклильная группа содержит один гетероатом, а каждый из остальных атомов в одном или нескольких циклах обозначает атом углерода.
3
10. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где R обозначает необязательно замещенную арильную, алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклильную группу, где гетероциклильная группа содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и где каждый из остальных атомов в одном или нескольких циклах обозначает атом углерода.
3
11. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где R обозначает группу, представленную формулой (c):
где Z обозначает атом азота или необязательно замещенную метиновую группу;
3a
1
6
2
6
1
6
1
6
2
6
R обозначает атом водорода, галогенсодержащую группу, необязательно замещенную C-C алкильную группу, необязательно замещенную С-С алкенильную или алкинильную группу, необязательно замещенную C-C алкокси группу или азотсодержащую гетероциклильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, которая включает галогенсодержащую группу, необязательно замещенную C-C алкильную группу, необязательно замещенную C-C алкенильную или алкинильную группу, одну, или две, или более оксо групп и необязательно замещенную аминогруппу;
3b
1
6
2
6
1
6
R обозначает атом водорода, галогенсодержащую группу, цианогруппу, необязательно замещенную С-С алкильную группу, необязательно замещенную С-С алкенильную или алкинильную группу или необязательно замещенную C-C алкокси группу;
3a
3b
или, когда R и R находятся на смежных кольцевых атомах группы формулы (d):
3a
3b
4a
3
7
3
7
3
7
1
6
2
6
R и R и кольцевые атомы, к которым они присоединены, необязательно могут быть объединены и образовывать С-С алкильную или алкенильную группу, в которой одна или две метиленовые группы, составляющие С-С алкильную или алкенильную группу, необязательно могут быть независимо друг от друга замещены атомом кислорода или группой -N(R)-, а C-C алкильная или алкенильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенсодержащей группы, C-C алкильной группы и С-С алкенильной или алкинильной группы;
3a
3b
4b
1
6
2
6
или R и R и кольцевые атомы, к которым они присоединены, необязательно могут быть объединены и образовывать спироцикл или бицикл, сформированный из (5-7)-членного алифатического цикла и любого другого (3-7)-членного алифатического цикла, в котором одна, или две, или несколько метиленовых групп, составляющих спироцикл или бицикл, каждая независимо друг от друга необязательно могут быть заменены атомом кислорода, атомом серы, сульфинильной группой, сульфонильной группой, оксо группой или группой -N(R)-, а спироцикл или бицикл независимо друг от друга могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, которая включает галогенсодержащую группу, гидроксильную группу, C-C алкильную группу и C-С алкенильную или алкинильную группу; и
4a
4b
1
6
2
6
1
6
2
6
1
6
R и R каждый независимо обозначает атом водорода, C-C алкильную группу или C-C алкенильную или алкинильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогенсодержащей группы, гидроксильной группы, цианогруппы, оксо группы, C-C алкильной группы, C-C алкенильной или алкинильной группы, C-C алкокси группы, аминогруппы, замещенной аминогруппы и азотсодержащей гетероциклильной группы.
3
12. Соединение по п. 11, или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где R обозначает группу формулы (e):
3a
1
4c
4d
1
6
2
6
1
6
1
6
2
6
где R обозначает атом водорода, галогенсодержащую группу, C-C алкильную группу, С-С алкенильную или алкинильную группу, необязательно замещенную C-C алкокси группу или обозначает азотсодержащую гетероциклильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенсодержащей группы, C-C алкильной группы, С-С алкенильной или алкинильной группы, одной, или двух, или более оксо групп и группы -Q-N(R)R;
3b
1
6
2
6
1
6
R обозначает атом водорода, галогенсодержащую группу, необязательно замещенную C-C алкильную группу, необязательно замещенную С-С алкенильную или алкинильную группу, необязательно замещенную C-C алкокси группу или цианогруппу;
4c
4d
1
6
2
6
2
6
R и R каждый независимо обозначает атом водорода или C-C алкильную группу, C-C алкенильную или алкинильную группу или же они могут быть объединены и образуют необязательно замещенную С-С алкильную или алкенильную группу; и
1
1
3
2
3
Q обозначает простую связь, С-С алкильную группу или C-C алкенильную или алкинильную группу.
13. Соединение по п. 11, или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где
3a
1
6
1
3
1
3
R обозначает замещенную C-C алкокси группу, замещенную С-С алкильную группу или азотсодержащую гетероциклильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из двух оксо групп и необязательно замещенной С-С алкильной группы; а
3b
1
2
R обозначает атом водорода, галогенсодержащую группу, метоксильную группу или C-C алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксильной группы и аминогруппы.
14. Соединение по любому из пп. 11-13, или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где
3
R обозначает группу, представленную формулой (f):
4e
1
6
2
6
где R выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенной алканоильной группы, необязательно замещенной C-C алкильной группы и С-С алкенильной группы.
15. Соединение по любому из пп. 11-13, или его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное, где
3
R обозначает группу, представленную формулой (g):
4e
1
6
2
6
где R выбран из группы, состоящей из атома водорода, необязательно замещенной алканоильной группы, необязательно замещенной C-C алкильной группы и C-C алкенильной группы.
16. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксидное производное, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
(1) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(2) 6-(2,6-дихлорфенил)-8-метил-2-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо [4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(3) 6-(2-хлорпиридин-3-ил)-2-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(4) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-(2-(диэтиламино)этокси)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(5) 2-((4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(6) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-(1,1-диоксидотиоморфолино)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(7) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(8) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((3-(гидроксиметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(9) 8-бром-6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(10) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(11) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-(2-(диметиламино)этил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-он;
(12) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(13) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(14) 6-(2,6-дихлорфенил)-8-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-2-((3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(15) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(16) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-(2-(метиламино)этокси)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(17) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(18) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((3-(гидроксиметил)-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(19) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-морфолинофенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(20) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((3-((метиламино)метил)-4-морфолинофенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(21) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(22) 8-(3-аминопроп-1-ин-1-ил)-6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-морфолинофенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(23) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(24) 6-(2-хлорфенил)-2-((3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(25) 2-((3-(аминометил)фенил)амино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(26) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(27) 2-((3-хлор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-6-(2,6-дихлорфенил)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(28) N-(6-(2,6-дихлорфенил)-5-оксо-2-((4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)-5,6-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-8-ил)ацетамида;
(29) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она ;
(30) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((3,5-дифтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(31) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она;
(32) 6-(2,6-дихлорфенил)-2-((4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)амино)пиридо[4,3-d]пиримидин-5(6H)-она; и
(33) 2-(4-(4-((6-(2,6-дихлорфенил)-5-оксо-5,6-дигидропиридо[4,3-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)пиперазин-1-ил)уксусной кислоты.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-16, или его фармацевтически приемлемую соль, или его N-оксидное производное и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, содержащая один или несколько дополнительных фармацевтически активных агентов.
19. Соединение по любому из пп. 1-16, его фармацевтически приемлемая соль, или его N-оксидное производное или фармацевтическая композиции по п. 17 или 18 для применения в терапии.
20. Соединение по любому из пп. 1-16 для применения в качестве лекарственного средства.
21. Соединение по любому из пп. 1-16 для применения при лечении или предотвращении онкологического заболевания.
22. Применение соединения по любому из пп. 1-16 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения онкологического заболевания.
23. Способ лечения или предупреждения онкологического заболевания у пациента-человека или пациента-животного, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-16 или фармацевтической композиции по п. 17 или 18.