Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития у плода и новорожденных детей

А. В. ПАХОМОВ И АР. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА Hit} ИНФЕКЦИИ V ЛЕТЕЙ ОТ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ МАТЕРЕЙ И V ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ЛЕТЕЙ

26. Rubinstein A. Pediatric AIDS // Curr. Probl. Pediatr. — 1986. — №26. — P. 362—409.

27. Persistence of antibody response to Haemophilus influenzae type b polysaccharide conjugate vaccine in children with vertically acquired human immunodeficiency virus infectioin / D. Gibb et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1996. — № 12. — V. 15. — P. 1097—1101.

28. Antibody response to Haemophilus influenzae type b and Streptococcus pneumoniae vaccines in children with human immunodeficiency virus infection / D. Gibb et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1995. — V. 14. — P. 129—135.

29. Antibody persistence four years after primary immunization of infants and toddlers with Haemophilus influenzae type b CRMW conjugate vaccine / E. Rothstein et al. II The Journal of Pediatr. — 1991. — 119. — P. 655—657.

30.Reduced effectiveness of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in children with a high prevalence of human immunodeficiency virus type 1 infection / A. M. Shabir et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2002. — V. 21. — P. 315—321.

31. Evolution of henotypic memory T-cells in HIV-1 infected infants and children / W. Borkowsky et al. // Clin. Immunol. Immun-opathol. — 1992. — 63. — P. 280—284.

Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития у плода и новорожденных детей

О. В. Антонов, И. В. Антонова, О. В. Добаш

Омская государственная медицинская академия, Областная детская клиническая больница, Омск

Врожденные пороки развития в большинстве случаев являются многофакторными заболеваниями с пороговым эффектом. В обзоре литературы рассматриваются причины формирования пороков развития, среди которых одно из ведущих мест занимают внутриутробные инфекции. Показаны биологические тератогенные эффекты при воздействии на эмбрион и плод.

Ключевые слова: врожденные пороки развития, внутриутробные инфекции, эмбрион, плод, профилактика

Внутриутробные инфекции (ВУИ) являются одной из ведущих патологий детского возраста. Они не только приводят к высоким показателям смертности, особенно в перинатальном периоде, но и являются причиной тяжелой инвалидизации, обусловленной врожденными пороками развития (ВПР) и хроническими заболеваниями [1—5]. Увеличение частоты ВПР у новорожденных детей и инфицирования беременных женщин в современных условиях делают эту проблему актуальной. Во многих исследованиях по эпидемиологии и профилактике ВПР недостаточное внимание уделено инфекционной этиологии врожденных пороков, принимая во внимание тот факт, что инфекционные осложнения и факторы, способствующие инфицированию особенно в первом триместре беременности, наблюдаются у подавляющего большинства детей с пороками развития [6—8].

Характер и тяжесть инфекционного процесса у плода определяется сроком гестации в момент инфицирования. Клетки плода с высоким уровнем метаболизма являются идеальной средой для размножения микроорганизмов. Воздействие инфекционного фактора на ранних этапах внутриутробного развития может приводить к нарушению механизмов генетического контроля гисто- и органогенеза. Возбудители инфекционного процесса, обладая тропностью к эмбриональной ткани, индуцируют хромосомные и метаболические нарушения в клетках плода [8—10]. В настоящее время известно, что нуклеиновая кислота вирусов может включаться в состав генома клетки эмбриона, передающего генетическую информацию. В конечном итоге это ведет к гибели эмбриона или к формированию множественных ВПР. В фетальный период заболевание у плода протекает в виде нарушения кровообращения, воспалительных, дистрофических и некроби-отических процессов [11, 12].

Рассматривая проблему тератогенных эффектов инфекционных агентов и их роль в генезе ВПР, в первую очередь, следует отметить значение вирусов, которые, действуя в различные критические периоды внутриутробного развития, чаще всего вызывают формирование ВПР у эмбриона или разнообразные дисморфогенетические варианты (малые аномалии развития) у плода [2, 11, 13].

Из всего многообразия вирусных инфекций в большей степени изучено тератогенное влияние вируса краснухи. Заболевание плода возникает при развитии инфекции у беременной и в редких случаях при введении ей вакцинного вируса. При этом вирус проникает в плаценту и инфицирует плод. Наибольшая частота ВПР наблюдается при заболевании краснухой на первом месяце беременности (22,0—83,2%) [8, 14]. В результате происходит остановка развития плода, самопроизвольный выкидыш или рождение ребенка с выраженными дефектами развития, известными как синдром врожденной краснухи. Начиная с исследований N. Gregg (1941), авторы описывают фенотипические признаки, наиболее типичные для внутриутробной краснуш-ной инфекции: поражения глаз (микрофтальмию и врожденную катаракту), пороки сердца и сосудов (дефект межжелудочковой перегородки, открытый боталлов проток, стеноз устья легочной артерии), гидроцефалию и микроцефалию, дисплазии зубов. Возможно поражение органа слуха из-за прекращения дифференцировки корти-ева органа и полукружных каналов [1—3, 15].

К числу наиболее частых внутриутробных инфекций относятся герпетические. Вирус простого герпеса (ВПГ) занимает второе место после вируса краснухи по тератогенности. Для плода наиболее опасны первичное инфицирование или рецидивы герпетической инфекции во время беременности. Антенатальная вирусемия вызывает до 30,0% спонтанных абортов на ранних сро-

О. В. Антонов и ар. Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития у плоаа и новорожденных детей

ках гестации и более 50,0% поздних выкидышей [9]. При этом вирус простого герпеса способствует формированию привычного невынашивания беременности. Внутриутробная герпетическая инфекция у большинства тяжелобольных детей диагностируется при рождении и характеризуется триадой признаков. Приводятся данные о поражении кожи (пузырьки или рубцы), заболеваниях глаз (дисплазия сетчатки, микрофтальмия) и патологии головного мозга (гидроцефалия, микроцефалия). Имеются данные об укорочении фаланг пальцев и функционировании артериального протока [16].

Одним из самых распространенных герпетических вирусов, который может сохраняться в организме человека пожизненно в латентном состоянии, является цито-мегаловирус (ЦМВ). Вероятность инфицирования плода при латентном течении процесса практически отсутствует, при реактивации и персистенции составляет 0,5— 7,0%, а при первичном инфицировании — до 40,0% [9, 12, 17, 18]. Для трансплацентарной передачи цитомега-ловируса решающими факторами являются длительная и выраженная вирусемия и синдром плацентарной недостаточности. При заражении в первые месяцы беременности патологические изменения широко варьируют. Наблюдаются выраженный фиброз органов, интерстициаль-ная клеточная инфильтрация и цитомегаловирусный метаморфоз клеток. Поражение центральной нервной системы выражается в развитии гидроцефалии, микроцефалии с микрогирией, микрофтальмии, увеита с помутнением хрусталика и стекловидного тела, задними сине-хиями. Следует отметить, что при цитомегалии, по сравнению с другими ВУИ, микроцефалия выявляется с наибольшей частотой. Как следствие альтеративно-про-лиферативных процессов развиваются кистозный фиброз поджелудочной железы, кисто-фиброзная трансформация в тканях легких и почек, дисплазия мочеточников, цирроз печени плода с атрезией желчных протоков [10]. Установлено, что и при бессимптомном течении внутриутробной цитомегаловирусной инфекции у 5,0—17,0% детей впоследствии имеются различные нарушения здоровья (чаще — сенсорная тугоухость, задержка внутриутробного развития, малая мозговая дисфункция и другие психоневрологические изменения) [16].

Острые респираторные вирусные инфекции могут вызывать инфицирование плода несколько раз в течение беременности. По данным В. А. Цинзерлинга [14], поражения чаще всего возникают и бывают наиболее выражены в сосудистых сплетениях, эпендиме и субэ-пендимарной зоне желудочков и оболочках спинного мозга. Ряд вирусов имеет склонность к локализации и репродукции в околожелудочковом зародышевом мат-риксе полушарий головного мозга или во внешнем зернистом клеточном слое мозжечка. При этом возможно как разрушение околожелудочковой области, так и недоразвитие ее структур. Вирусное воспаление эпендимы боковых желудочков с последующей атрезией сильвиева водопровода может способствовать развитию вторичного ВПР — гидроцефалии, наблюдаемой при многих вирусных инфекциях. Следствием вирусного поражения головного мозга развивающегося плода являются васкулиты с возникновением микроинфарктов. Поражения головного мозга при ВУИ, в том числе вызванных респираторными вирусами, могут приводить к формированию вялотекущих хронических воспалительных поражений, клинически протекающих как вариант перинатальной

энцефалопатии (гипоксически-ишемических поражений ЦНС) и детского церебрального паралича [7, 11, 12, 14].

Вероятность тератогенного действия вирусов гриппа в настоящее время обсуждается. По-видимому, она обусловлена не только прямым влиянием возбудителя на плод, возможно, в результате цитогенетического эффекта, но и существенным нарушением обмена веществ, реактивным повышением температуры, нарушением функции нервной системы и фето-плацентарного кровообращения с развитием гипоксии плода [2, 3, 6].

Суммарные статистические данные позволяют сделать заключение о реальной опасности тератогенного действия вируса гепатита В, особенно если заболевание возникло в первые 3 месяца беременности [6]. Отмечено, что синдром Дауна встречается чаще у детей женщин, перенесших гепатит В. Можно с уверенностью сказать о значении внутриутробного гепатита для развития атрезии желчевыводящих путей [14].

Ветряная оспа у беременных относительно редка, она встречается в 5 случаях на 10 000 беременностей, но ее осложнения вызывают ВПР, материнскую пневмонию с развитием гипоксии плода и возможность его гибели. Клинические проявления врожденной ветряной оспы зависят в значительной степени от гестационного возраста. Инфекция в первом триместре не увеличивает риск прерывания беременности. Однако инфекционный процесс в первой половине беременности может привести к разнообразным порокам развития плода, которые проявляются со стороны нервной системы, кожи и скелета (гидроцефалия, микроцефалия, атрофия коркового вещества мозга, гипоплазия диска зрительного нерва, хориоретинит, врожденная катаракта, гипоплазия конечностей, множественные контрактуры, обширные врожденные скарификации кожи). Описаны поражения внутренних органов: гидронефроз, кишечный фиброз и другие ВПР [12].

В научной литературе нет сведений относительно ВПР при внутриутробном парагриппе и РС-инфекции, однако при исследовании легких погибших от ОРВИ недоношенных детей и плодов патоморфологи всегда описывают проявления дистелектазов, отечно-геморрагического синдрома и наличие гиалиновых мембран. Эти нарушения усугубляют течение инфекционного процесса и приводят к гибели новорожденных.

Не описаны тератогенные эффекты при ВИЧ-инфекции у плодов и новорожденных детей. Однако достоверно установлено, что у ВИЧ-инфицированных женщин в 3 раза чаще отмечаются спонтанные аборты и в 2 раза чаще, чем в контрольной группе, регистрируются преждевременные роды. Отмечается достоверное учащение случаев мертворождения у ВИЧ-инфицированных матерей [14].

Рассматривая тератогенное действие на плод других, невирусных инфекционных агентов, в первую очередь следует помнить о врожденном токсоплазмозе. При этом заболевании инфицирование плода происходит при заражении женщины в период беременности. На ранних стадиях внутриутробного развития токсоплазмоз протекает в виде генерализованного процесса с образованием участков некроза и многочисленными инфильтратами во внутренних органах. В головном мозге очаги некроза расположены преимущественно в коре больших полушарий и в субэпендимальной зоне боковых желудочков, как в сером, так и в белом веществе. В дальнейшем участки некроза рассасываются с образованием кист и очагов склероза. Участки склероза отграничены

О. В. Антонов и др. Внутриутробные инфекпии и врожденные пороки развития у плода и новорожденных детей

разрастаниями глии, вследствие чего вещество головного мозга, окружающее кисты, оказывается лишенным обычной структуры и резко уплотненным. Склерозу подвергаются сосудистые сплетения и мягкие мозговые оболочки. В связи с нарушением ликвородинамики развивается вторичная гидроцефалия. Пролиферативные процессы могут продолжаться и после рождения ребенка, что обусловливает нередко развитие или прогрессирование гидроцефального синдрома в постнатальном периоде. Внутриутробный токсоплазмоз может привести к дисге-незии структур мозга, микроцефалии, микрофтальмии, хориоретиниту, атрофии зрительного нерва. Реже наблюдаются тугоухость и глухота [3, 4, 7—9, 12, 14].

Существование листериозных, хламидиозных и бруцеллезных эмбриопатий не установлено. Однако авторы, занимающиеся изучением ВУИ, отмечают неблагоприятный исход беременности, высокую перинатальную смертность и заболеваемость новорожденных от матерей, перенесших эти заболевания во время беременности [6, 17]. Перечисленные инфекционные болезни могут привести к самопроизвольным абортам (в острый период болезни на ранних сроках беременности), развитию фетопатий и вторичных ВПР, связанных с альтеративно-пролиферативными процесами в относительно сформированных органах плода, задержке внутриутробного развития по гипопластическому и дисплас-тическому типу, рождению недоношенных детей с признаками инфекционного процесса. Существенным является тот факт, что инфицирование плода возможно несколькими инфекционными агентами. Например, в 67% случаев хламидийная инфекция регистрируется как совместная с другими заболеваниями [14].

На связь микоплазменной инфекции и ВПР у новорожденных детей указывают Г. Б. Безнощенко и соавт. [9], В. А. Цинзерлинг и В. ф. Мельникова [14]. факторами, обусловливающими патогенность микоплазм, являются их большая подвижность, возможность прикрепляться к различным клеткам, а также способность к внутриклеточному паразитированию. Достоверно доказана большая частота ВПР при УАТЕк-синд-роме и наличии микоплазмоза у плода [9, 14].

При внутриутробном сифилисе возможно формирование различных ВПР. Описаны признаки, ставшие классическими при описании сифилитического поражении плода (триада Гетчинсона): деформации зубов, паренхиматозный кератит и глухота. Сифилис может способствовать развитию у плода ВПР тимуса, поджелудочной железы и надпочечников. При поражении ви-лочковой железы характерно образование абсцесса Дюбуа, который представляет собой полость (полости), заполненную выпотом, содержащим трепонемы. Морфологи описывают множественные стенозы желудочно-кишечного тракта, преимущественно желудка, тонкой и ободочной кишки из-за фиброза слизистого и подсли-зистого слоя вследствие сифилитического артериита [14].

Практически все возбудители ВУИ в той или иной степени обладают тератогенным эффектом, действуя на несформированные органы, либо вызывая вторичное их поражение, либо малые аномалии развития.

Для изучения причин и условий формирования пороков развития в каждом случае регистрации ВПР требуется использование современных методов клинического, генеалогического, цитогенетического, иммунологического или патоморфологического обследования.

Наиболее эффективным методом профилактики внутриутробных инфекций, следовательно и врожденных пороков развития, должен стать массовый серологический скрининг в преконцепционном периоде с последующей иммунизацией серонегативных женщин (проспективное обследование). С другой стороны, остается не менее актуальным и ретроспективное обследование на ВУИ матерей, родивших детей с ВПР, и женщин со спонтанными абортами неустановленного генеза для выявления и лечения инфицированных. Это обстоятельство важно при планировании следующей беременности и снижении риска ВПР для будущего ребенка.

Литература:

1. Детские болезни (Справочник) / Под ред. Н. А. Геппе. — М.: Русский врач, 1997. — 192 с.

2. Значение различных вирусных инфекций в мертворождении, перинатальной и младенческой смертности / Л. Л. Нисевич и др. // Педиатрия. — 1999. — № 1. — С. 4—10.

3. Клиническое течение и диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных / Е. И. Капранова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 1997. — № 1. — С. 27—30.

4. Лаврова Д. Б. Этиология и показатели высокого риска внутриутробного инфицирования плода / Д. Б. Лаврова, Г. А. Самсыгина, А. В. Михайлов // Педиатрия. — 1997. — № 3. — С. 94—99.

5. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей. — М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ Рф, 2002. — 104 с.

6. Бокарева Т. В. Пороки развития у новорожденных детей в зоне «пучковости» врожденных аномалий (клинико-статис-тическое и серологическое исследование): Автор. дис. ... к.м.н. — Омск, 1973.

7. Пороки развития ЦНС у новорожденных с внутриутробной инфекцией / Н. А. Геппе и др. // Педиатрия. — 1999. — № 5. — С. 42—44.

8. Тератология человека: Руководство для врачей / Под ред. Г. И. Лазюка. — М.: Медицина, 1991. — 480 с.

9. Безнощенко Г. Б. Внутриутробные инфекции (вопросы диагностики и врачебной тактики) / Г. Б. Безнощенко, Т. И. Долгих, Г. В. Кривчик — М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003. — 88 с.

10. O'Rahilly R, Muller F. Human embryology and teratology. — N. Y.: John 9.

11. Миронюк О. В. Этиология и патоморфология вирусных болезней у новорожденных / О. В. Миронюк, Л. Н. Каск // Перинатология сегодня. — 1997. — № 3. — С. 16—17.

12. Скрипченко Н. В. Поражение нервной системы при врожденных инфекциях: Методические рекомендации / Н. В. Скрипчен-ко, А. П. Скромец, М. Н. Сорокина. — СПб., 2003. — 48 с.

13. Долгих Т. И. Оппортунистические инфекции у детей / Т. И. Долгих, ф. В. Лескова. — Омск, 1999. — 99 с.

14. Цинзерлинг В. А. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологиче-ских сопоставлений: Практическое руководство // В. А. Цинзерлинг, В. ф. Мельникова. — СПб.: Элби СПб., 2002. — 352 с.

15. Клинические проявления врожденной краснухи / Л. Л. Нисевич и др. // Педиатрия. — 1992. — № 10—12. — С. 6—10.

16. Stagno S. Herpes infection in the neonate and children / S. Stagno, R. Whitley. — Ed. K. Holmse, 1990. — P. 863— 888.

17. Сидорова И. С. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоп-лазмоз, герпес, цитомегалия / И. С. Сидорова, И. Н. Черни-енко // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 1998. — № 3 — С. 7—13.

18. Цитомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста (клиника, диагностика, современные возможности терапии): Руководство для врачей / Н. А. Коровина, А. Л. За-платникова, А. В. Чебуркин, И. Н. Захарова. — М.: Мед-практика, 2001. — 64 с.