СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 3,3'-[БИС-(1,4-ФЕНИЛЕН)]БИС-1,5,3-ДИТИАЗЕПИНАНОВ
METHOD FOR SELECTIVE PRODUCTION OF 3,3'-[BIS-(1,4-PHENYLENE)]BIS-1,5,3-DITHIAZEPINANES

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1):
6
4
2
6
4
R=4-CH-CH-CH-4',
6
4
6
4
4-CH-O-CH-4',
3
6
3
6
3
3
4-HCOCH-CHOCH-4'
N,S-содержащие гетероциклы известны как противомикробные, антигрибковые и противовоспалительные агенты (Bialy Serry A.A., Abdelal A.М., El-Shorbagi A., Kheira Samy M.M. 2,3-Bis(5-alkyl-2-thiono-1,3,5-thiadiazin-3-yl) propionic acid: one-pot domino synthesis and antimicrobial activity. Archiv der Pharmazie, 2005, 338, 1, 38-43; Akhmetova V.R., Niatshina Z.T., Burakaeva A.D., Galimzyanova N.F., Kunakova R.V. Synthesis and fungicidal activity of N,N'-dithol-4-yl-1,3,5-thiadiazinane and N,N'-[methylene-bis-(thiomethylene)]-bis-[4(5)-methyl-1,3-thiazole-2-amines]. Russian Journal of Applied Chemistry, 2011, 84, 3, 416-419; Akhmetova V.R., Khairullina R.R., Parfenova T.I., Sufiyarova R.Sh., Bashkatov S.A., Kunakova R.V. Synthesis and anti-inflammatory activity of 5-acyl-1,3,5-dithiazinanes. Pharmaceutical Chemistry Journal, 2011, 44, 10, 534-535). Они перспективны в качестве сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов, а также селективных комплексообразователей (Akhmetova V.R., Rakhimova E.B., Vagapov R.A., Minnebaev A.B., Korylova E.V., Buslaeva T.M., Kunakova R.V. Three-component heterocyclization of aliphatic α,ω-diamines and polyamines with aldehydes and hydrogen sulfide. Trends in Heterocyclic Chemistry, 2011, Vol.15, No. 9, P.33-41; Galves-Ruiz J.C., Noth H., Flores-Parra A. Organometallic aluminum compounds derived from 2-(1,3,5-dithiazinan-5-yl)ethanol ligands. Inorg. Chem., 2003, 42, 7569-7578).
2
Известен способ (Akhmetova V.R., Vagapov R.A., Nadyrgulova G.N., Tyumkina T.V., Starikova Z.A., Antipin M.Y., Kunakova R.V., Dzhemilev U.M. Synthesis of thiadiazabicyclane and bis-1,3,5-dithiazinane by cyclothiometylation of aliphatic diamines with CHO and H2S. Tetrahedron, 2007, Vol.63, Is. 47, P.11702-11709) получения бис-1,3,5-дитиазинанов (1) трехкомпонентной конденсацией алифатических α,ω-диаминов с формальдегидом и сероводородом, взятых в мольном соотношении 1:6:4 при температуре 80°С с выходами до 65%.
Известный способ не технологичен, так как предполагает применение газообразного и чрезвычайно токсичного сероводорода, который при высокой концентрации не имеет запаха, но даже однократное его вдыхание может вызвать мгновенную смерть. Кроме того, известным способом не могут быть получены 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).
Известен способ (Ito К., Sekiya M. Preparation of N-Alkylthiomethyl Derivatives of Hydroxylamines. Chem. Pharm. Bull., 1979, 27, 1691; H.H. Мурзакова, К.И. Прокофьев, Т.В.Тюмкина, А.Г.Ибрагимов. Синтез N-арил-1,5,3-дитиазепинанов и N-арил-1,5,3-дитиазоцинанов с участием Sm- и Со-содержащих катализаторов. ЖОрХ, 2012, 48, №4, 590-595) получения N-алкил- и N-арил-1,5,3-дитиазепинанов (2) циклоконденсацией первичных аминов с формальдегидом и 1,2-этандитиолом.
R=alkyl, aryl
Известный способ не позволяет получать 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис 1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).
Предлагается новый способ селективного получения 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).
2
2
6
4
2
6
4
6
4
6
4
3
6
3
6
3
3
3
3
2
3
3
2
Сущность способа заключается во взаимодействии дифенилендиамина общей формулы HN-R-NH, где R=4-CH-CH-CH-4', 4-CH-O-CH-4', 4-HCOCH-CHOCH-4' (диаминодифенилметан, диаминодифенилоксид, диметоксибензидин) с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в среде аргона в присутствии катализатора Sm(NO)·6HO при мольном соотношении дифенилендиамин: 1-окса-3,6-дитиациклогептан: Sm(NO)·6HO=1:2:(0.03-0.07), предпочтительно 1:2:0.05, при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в системе растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемные) в течение 2.5-3.5 ч. Выход 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1) составляет 58-67%. Реакция протекает по схеме:
6
4
2
6
4
6
4
6
4
3
6
3
6
3
3
R=4-CH-CH-CH-4', 4-CH-O-CH-4', 4-HCOCH-CHOCH-4'
3
3
2
3,3'-[Бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием дифенилендиаминов (диаминодифенилметан, диаминодифенилоксид, диметоксибензидин) и 1-окса-3,6-дитиациклогептана под действием катализатора Sm(NO)·6HO. В присутствии других диаминов (например, алкандиаминов) целевые продукты (1) не образуются.
3
3
2
3
3
2
Проведение реакции в присутствии катализатора Sm(NO)·6HO больше 7 мол.% по отношению к дифенилендиамину не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора Sm(NO)·6HO менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°С. При более высокой температуре (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в системе растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемные), т.к. в них хорошо растворяются исходные реагенты.
Существенные отличия предлагаемого способа.
В известном способе реакция идет с участием первичных алкил(арил)аминов, формальдегида и 1,2-этандитиола с образованием моно-N-замещенных 1,5,3-дитиазепинанов (2). Известный способ не позволяет получать индивидуальные 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).
3
3
2
В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов 1-окса-3,6-дитиациклогептана и дифенилендиаминов (диаминодифенилметан, диаминодифенилоксид, диметоксибензидин) под действием катализатора Sm(NO)·6HO. В отличие от известных, предлагаемый способ позволяет селективно получать индивидуальные 3,3'-[бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.
Способ поясняется следующими примерами:
3
3
2
2
ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 0.198 г (1 ммоль) диаминодифенилметана в 5 мл этанола, 0.022 г (0.05 ммоль) Sm(NO)·6HO, затем прикалывают 0.272 г (2 ммоль) 1-окса-3,6-дитиациклогептана в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 3 ч, добавляют 2 мл дистиллированной воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформную фракцию хроматографируют на колонке с SiO и выделяют 3,3'-[метилен-бис-(1,4-фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинан с выходом 65%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.
Таблица 1
№№ п/п
Исходный дифенилендиамин
Соотношение дифенилендиамин:1-окса-3,6-дитиациклогептан:Sm(NO<sub>3</sub>)<sub>3</sub>·6H<sub>2</sub>O, ммоль
Время реакции, ч
Выход (1), %
1
диаминодифенилметан
1:2:0.05
3
65
4
-«-
1:2:0.07
3
67
5
-«-
1:2:0.03
3
58
6
-«-
1:2:0.05
3.5
66
7
-«-
1:2:0.05
2.5
62
8
диаминодифенилоксид
1:2:0.05
3
60
9
диметоксибензидин
1:2:0.05
3
59
Все опыты проводили в системе растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемные) при комнатной температуре (~20°С).
1
Спектральные характеристики 3,3'-[метилен-бис-(1,4-(фенилен)]бис-1,5,3-дитиазепинана:
f
3
21
26
2
4
1
13
+
Белое кристаллическое вещество, т. пл. 145-147°С, R 0.80 (Sorbfil, бензол-этанол, 9:1). Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDCl), δ, м.д. (J, Гц): 3.07 (8Н, уш. с, Н-6, Н-6', Н-7, Н-7'); 3.87 (2Н, уш. с, Н-14), 4.77 (8Н, уш. с, Н-2, Н-2', Н-4, Н-4'); 6.87 (4Н, д, J=8.8 Гц, Н-9, Н-13, Н-9', Н-13'); 7.14 (4Н, д, J=8.8 Гц, Н-10, Н-12, Н-10', Н-12'). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 35.8 (С-6, С-6', С-7, С-7'); 40.1 (С-14); 55.2 (С-2, С-2', С-4, С-4'); 116.1 (С-9, С-9', С-13, С-13'); 129.6 (С-10, С-10', С-12, С-12'); 133.1 (С-11, С-11'); 144.0 (С-8, С-8'). MALDI TOF, m/z 457.172 [M+Na] (CHNSNa).
1
1
13
13
1
2
4
3
Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (Н, С) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для С и 400.13 МГц для H) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт MeSi, растворитель - CDCL. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.
2
Спектральные характеристики 3,3'-[окси-бис-(1,4-фенилен)бис-1,5,3-дитиазепинана:
f
3
20
24
2
4
1
13
Светло-желтое масло, R 0.85 (Sorbfil, бензол-этанол, 9:1). Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDCl), δ, м.д. (J, Гц): 3.06 (8Н, уш. с, Н-6, Н-6', Н-7, Н-7'); 4.73 (8Н, уш. с, Н-2, Н-2', Н-4, Н-4'); 6.89 (4Н, д,J=9.2 Гц, Н-9, Н-13, Н-9', Н-13'); 6.96 (4Н, д, J=8.8 Гц, Н-10, Н-12, Н-10', Н-12'). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 35.9 (С-6, С-6', С-7, С-7'); 55.7 (С-2, С-2', С-4, С-4'); 117.7 (С-9, С-9', С-13, С-13'); 119.5 (С-10, С-10', С-12, С-12'); 141.8 (С-8, С-8'); 151.3 (С-11, С-11'). MALDI TOF, m/z 436.228 [М] (CHNOS).
2
1
13
13
1
2
4
3
Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Спектры ЯМР 1D (Н, С) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Broker Avance 400 (100.62 МГц для С и 400.13 МГц для H) по стандартным методикам фирмы Broker, внутренний стандарт MeSi, растворитель - CDCl. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Broker.
3
Спектральные характеристики 3,3'-(3,3'-диметоксибифенил-4,4'-диил)-бис-1,5,3-дитиазепинана:
f
3
22
28
2
2
4
1
13
Белое кристаллическое вещество, т. пл. 237-239°С, R 0.95 (Sorbfil, бензол-этанол, 9:1). Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDCl), δ, м.д.: 3.12 (8Н, уш. с, Н-6, Н-6', Н-7, Н-7'); 3.94 (6Н, уш. с, Н-14, Н-14'); 4.80 (8Н, уш. с, Н-2, Н-2', Н-4, Н-4'); 7.06 (4Н, м, Н-10, Н-12, Н-10', Н-12'); 7.28 (2Н, м, Н-13, Н-13'). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 36.9 (С-6, С-6', С-7, С-7'); 55.6 (С-14, С-14'); 57.6 (С-2, С-2', С-4, С-4'); 110.4 (С-13, С-13'); 111.5 (С-10, С-10'); 119.3 (С-11, С-11'); 121.5 (С-12, С-12'); 147.4 (С-8, С-8'); 152.3 (С-9, С-9'). MALDI TOF, m/z 480.232 [М] (CHNOS).
3
1
13
13
1
4
3
Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами 12. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (H, С) и 2D (COSY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для С и 400.13 МГц для Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт MeSi, растворитель - CDCl. Масс-спектры получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.