МУЛЬТИВАЛЕНТНЫЕ МОЛЕКУЛЫ, СОДЕРЖАЩИЕ DR5-СВЯЗЫВАЮЩИЕ ДОМЕНЫ

1. Мультивалентная DR5-связывающая молекула, которая представляет собой биспецифичную связывающую молекулу, способную к одновременному связыванию с двумя разными эпитопами человеческого рецептора смерти 5 (DR5), причем указанная мультивалентная DR5-связывающая молекула содержит четыре антигенсвязывающих домена, каждый из которых способен к связыванию с человеческим DR5.
2. Мультивалентная DR5-связывающая молекула, которая представляет собой моноспецифичную связывающую молекулу, способную к связыванию с эпитопом человеческого DR5, причем указанная мультивалентная DR5-связывающая молекула содержит четыре антигенсвязывающих домена, каждый из которых способен к связыванию с человеческим DR5.
3. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 1 или 2, причем указанная мультивалентная DR5-связывающая молекула является способной к одновременному связыванию с двумя, тремя или четырьмя полипептидами человеческого DR5.
4. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по любому из пп. 1-3, причем указанная мультивалентная DR5-связывающая молекула представляет собой диатело, содержащее Fc-участок, причем указанное диатело представляет собой ковалентно связанный комплекс, который содержит две пары полипептидов, причем каждая пара содержит первую полипептидную цепь и вторую полипептидную цепь.
5. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 4, в которой:
(А) первая полипептидная цепь содержит в направлении от N-конца к С-концу:
(i) вариабельный домен легкой цепи (VL) моноклонального антитела, способного к связыванию с первым эпитопом DR5 (VL1);
(ii) первый пептидный линкер (линкер 1);
(iii) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) моноклонального антитела, способного к связыванию со вторым эпитопом DR5 (VH2);
(iv) второй пептидный линкер (линкер 2);
(v) домен, способствующий образованию гетеродимера, содержащий домен типа Е-спираль или домен типа K-спираль;
(vi) третий пептидный линкер (линкер 3) и
(vii) часть полипептида Fc-участка IgG, имеющего СН2 и СН3 домены из Fc-участка иммуноглобулина IgG; и
(В) вторая полипептидная цепь содержит в направлении от N-конца к С-концу:
(i) VL домен моноклонального антитела, способного к связыванию с указанным вторым эпитопом DR5 (VL2);
(ii) первый пептидный линкер (линкер 1);
(iii) VH домен моноклонального антитела, способного к связыванию с указанным первым эпитопом DR5 (VH1);
(iv) второй пептидный линкер (линкер 2) и
(v) домен, способствующий образованию гетеродимера, содержащий домен типа Е-спираль или домен типа K-спираль, причем оба из указанного домена, способствующего образованию гетеродимера, в указанной первой полипептидной цепи и указанного домена, способствующего образованию гетеродимера, в указанной второй полипептидной цепи не представляют собой домены типа Е-спираль или домены типа K-спираль;
и при этом:
(a) VL1 домен указанной первой полипептидной цепи и VH1 домен указанной второй полипептидной цепи образуют антигенсвязывающий домен, способный к специфичному связыванию с первым эпитопом DR5;
(b) указанный VH2 домен указанной первой полипептидной цепи и указанный VL1 домен указанной второй полипептидной цепи образуют антигенсвязывающий домен, способный к специфичному связыванию со вторым эпитопом DR5; и
(c) СН2-СН3 части пары первых полипептидных цепей образуют Fc-участок IgG.
L
L
L
H
H
H
6. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 5, причем указанный VL1 содержит CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен, и указанный VH1 содержит CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен, причем:
L
L
L
H
H
H
(i) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 1 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 1 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11; или
L
L
L
H
H
H
(ii) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 21; или
L
L
L
H
H
H
(iii) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи VL-3 hDR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи VH-3 hDR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 21; или
L
L
L
H
H
H
(iv) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56 и SEQ ID NO: 57, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 и SEQ ID NO: 61; или
L
L
L
H
H
H
(v) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64 и SEQ ID NO: 65, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68 и SEQ ID NO: 69; или
L
L
L
H
H
H
(vi) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72 и SEQ ID NO: 73, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76 и SEQ ID NO: 77; или
L
L
L
H
H
H
(vii) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80 и SEQ ID NO: 81, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84 и SEQ ID NO: 85; или
L
L
L
H
H
H
(viii) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 88 и SEQ ID NO: 89, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 92 и SEQ ID NO: 93; или
L
L
L
H
H
H
(ix) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96 и SEQ ID NO: 97, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100 и SEQ ID NO: 101.
L
L
L
H
H
H
7. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 5 или 6, причем указанный VL2 содержит CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен, и указанный VH2 содержит CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен, причем:
L
L
L
H
H
H
(i) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 1 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 1 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11; или
L
L
L
H
H
H
(ii) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 21; или
L
L
L
H
H
H
(iii) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 21; или
L
L
L
H
H
H
(iv) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56 и SEQ ID NO: 57, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60 и SEQ ID NO: 61; или
L
L
L
H
H
H
(v) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64 и SEQ ID NO: 65, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 68 и SEQ ID NO: 69; или
L
L
L
H
H
H
(vi) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72 и SEQ ID NO: 73, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76 и SEQ ID NO: 77; или
L
L
L
H
H
H
(vii) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80 и SEQ ID NO: 81, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84 и SEQ ID NO: 85; или
L
L
L
H
H
H
(viii) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 88 и SEQ ID NO: 89, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 92 и SEQ ID NO: 93; или
L
L
L
H
H
H
(ix) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96 и SEQ ID NO: 97, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100 и SEQ ID NO: 101.
L
L
L
H
H
H
8. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 7, причем указанный VL1 и указанный VL2 содержат одинаковые CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен, и причем указанный VH1 и указанный VH2 содержат одинаковые CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен.
L
L
L
H
H
H
9. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 8, причем указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 1 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 1 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11.
L
L
L
H
H
H
10. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 8, причем указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 21.
L
L
L
H
H
11. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 8, причем указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, и указанные CDR1 домен, CDRH2 домен и CDR3 домен представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 21.
L
L
L
H
H
H
12. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 7, причем указанный VL1 и указанный VL2 не содержат одинаковые CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен, и при этом указанный VH1 и указанный VH2 не содержат одинаковые CDR1 домен, CDR2 домен, CDR3 домен.
13. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 12, в которой:
L
L
L
H
H
H
(i) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен VL1 представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 1 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен VH1 представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 1 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11; и
L
L
L
H
H
H
(ii) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен VL2 представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен VH2 представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 21.
14. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 12, в которой:
L
L
L
H
H
H
(i) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен VL1 представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15 и SEQ ID NO: 16, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен VH1 представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 2 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 и SEQ ID NO: 21; и
L
L
L
H
H
H
(ii) указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен VL2 представляют собой CDR легкой цепи DR5 mAb 1 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, и указанные CDR1 домен, CDR2 домен и CDR3 домен VH2 представляют собой CDR тяжелой цепи DR5 mAb 1 и, соответственно, имеют аминокислотные последовательности: SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11.
15. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 5, в которой:
(i) указанный VL1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8; или
(ii) указанный VL1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18; или
(iii) указанный VL1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; или
(iv) указанный VL1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; или
(vi) указанный VL1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; или
(vii) указанный VL1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; или
(viii) указанный VL1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58; или
(ix) указанный VL1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66; или
(x) указанный VL1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74; или
(xi) указанный VL1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 78, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82; или
(xii) указанный VL1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 86, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 90; или
(xiii) указанный VL1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 94, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 98
16. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 5 или 6, в которой:
(i) указанный VL2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и указанный VH2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8; или
(ii) указанный VL2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, и указанный VH2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18; или
(iii) указанный VL2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, и указанный VH2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31;или
(iv) указанный VL2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и указанный VH2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; или
(vi) указанный VL2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, и указанный VH2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; или
(vii) указанный VL2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29, и указанный VH2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; или
(viii) указанный VL2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54, и указанный VH2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58; или
(ix) указанный VL2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, и указанный VH2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66; или
(x) указанный VL2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 70, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 74; или
(xi) указанный VL2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 78, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 82; или
(xii) указанный VL2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 86, и указанный VH1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 90; или
(xiii) указанный VL2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 94, и указанный VH2 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 98.
17. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 16, причем указанный VL1 и указанный VL2 имеют одинаковую аминокислотную последовательность, и при этом указанный VH1 и указанный VH2 имеют одинаковую аминокислотную последовательность.
18. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 16, причем указанный VL1 и указанный VL2 не имеют одинаковую аминокислотную последовательность, и при этом указанный VH1 и указанный VH2 не имеют одинаковую аминокислотную последовательность.
19. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по любому из пп. 5-18, в которой:
(i) указанный линкер 1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33,
(ii) указанный линкер 1 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47,
(iii) указанный домен типа Е-спираль имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41,
(iv) указанный домен типа K-спираль имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42,
(v) указанный линкер 3 имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51, и
(vi) указанный CH2-CH3 домен имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 102, причем С-концевой остаток необязательно является включенным.
20. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по любому из пп. 4-19, причем указанный Fc-участок содержит одну или несколько аминокислотных модификаций, которые снижают аффинность варианта Fc-участка в отношении FcγR или стабилизируют указанный Fc-участок.
21. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 20, причем указанные модификации предусматривают замену L234A; L235A или L234A и L235A.
22. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 5, в которой:
(i) указанная первая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 116 или SEQ ID NO: 120, и указанная вторая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 118; или
(ii) указанная первая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 122 или SEQ ID NO: 126, и указанная вторая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 124; или
(iii) указанная первая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 128 или SEQ ID NO: 132, и указанная вторая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 130; или
(iv) указанная первая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 134 или SEQ ID NO: 138, и указанная вторая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 136; или
(v) указанная первая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 140 или SEQ ID NO: 144, и указанная вторая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 142; или
(vi) указанная первая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 146 или SEQ ID NO: 150, и указанная вторая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 148; или
(vii) указанная первая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 152 или SEQ ID NO: 156, и указанная вторая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 154; или
(vi) указанная первая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 158 или SEQ ID NO: 162, и указанная вторая полипептидная цепь имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 160.
23. Композиция, содержащая мультивалентную DR5-связывающую молекулу по любому из пп. 1-22 и эксципиент.
24. Композиция по п. 23, дополнительно содержащая ингибитор гистондеацетилазы.
25. Способ стимуляции гибели клетки, предусматривающий воздействие на указанную клетку мультивалентной ОК5-связывающей молекулой по любому из пп. 1-21.
26. Способ по п. 25, причем указанная клетка представляет собой опухолевую клетку.
27. Способ по п. 25, причем указанная опухолевая клетка представляет собой клетку, подобную опухолевой стволовой клетке.
28. Способ по пп. 25, 26 или 27, причем способ дополнительно предусматривает воздействие на указанную клетку ингибитором гистондеацетилазы.
29. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по любому из пп. 1-21, причем указанная молекула применяется в лечении злокачественной опухоли.
30. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по п. 29, причем указанная молекула применяется в комбинации с ингибитором гистондеацетилазы.
31. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по любому из пп. 1-21, причем указанная молекула является меченой выявляемой меткой и применяется в диагностике или прогнозировании развития злокачественной опухоли.
32. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по любому из пп. 29-31, причем указанная злокачественная опухоль характеризуется наличием клетки злокачественной опухоли, выбранной из группы, состоящей из клетки из опухоли надпочечниковой железы, злокачественной опухоли, ассоциированной со СПИД, альвеолярной саркомы мягких тканей, астроцитарной опухоли, злокачественной опухоли мочевого пузыря, злокачественной опухоли кости, злокачественной опухоли головного мозга и спинного мозга, метастатической опухоли головного мозга, злокачественной опухоли молочной железы, опухолей каротидного гломуса, злокачественной опухоли шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хромофобной почечно-клеточной карциномы, светлоклеточной карциномы, злокачественной опухоли толстой кишки, злокачественной опухоли толстой и прямой кишки, доброкачественной кожной фиброзной гистиоцитомы, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, эпендимомы, опухоли Юинга, внескелетной миксоидной хондросаркомы, несовершенного костного фиброгенеза, фиброзной дисплазии кости, злокачественной опухоли желчного пузыря или желчного протока, злокачественной опухоли желудка, гестационной трофобластической болезни, герминогенной опухоли, злокачественной опухоли головы и шеи, гепатоцеллюлярной карциномы, инсуломы, саркомы Капоши, злокачественной опухоли почки, лейкоза, липомы/доброкачественной липоматозной опухоли, липосаркомы/злокачественной липоматозной опухоли, злокачественной опухоли печени, лимфомы, злокачественной опухоли легкого, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, множественной эндокринной неоплазии, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, нейробластомы, нейроэндокринных опухолей, злокачественной опухоли яичника, злокачественной опухоли поджелудочной железы, папиллярной карциномы щитовидной железы, опухоли паращитовидных желез, злокачественной опухоли у детей, опухоли оболочек периферических нервов, феохромоцитомы, опухоли гипофиза, злокачественной опухоли предстательной железы, увеальной меланомы заднего отдела глаза, редкого гематологического нарушения, метастатической злокачественной опухоли почки, рабдоидной опухоли, рабдомиосаркомы, саркомы, злокачественной опухоли кожи, саркомы мягких тканей, плоскоклеточной злокачественной опухоли, злокачественной опухоли желудка, синовиальной саркомы, злокачественной опухоли яичка, карциномы тимуса, тимомы, метастатической злокачественной опухоли щитовидной железы и злокачественной опухоли матки.
33. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по любому из пп. 29-31, причем указанная злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль толстой и прямой кишки, гепатоцеллюлярную карциному, глиому, злокачественную опухоль почки, злокачественную опухоль молочной железы, множественную миелому, злокачественную опухоль мочевого пузыря, нейробластому; саркому, неходжкинскую лимфому, немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, злокачественную опухоль яичника, злокачественную опухоль поджелудочной железы или злокачественную опухоль прямой кишки.
34. Мультивалентная DR5-связывающая молекула по любому из пп. 29-31, причем указанная злокачественная опухоль представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML), острый В-клеточный лимфобластный лейкоз (B-ALL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), волосатоклеточный лейкоз (HCL), новообразование из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток (BPDCN), неходжкинские лимфомы (NHL), в том числе лейкоз из клеток мантийной зоны (MCL) и мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), лимфому Ходжкина, системный мастоцитоз или лимфому Беркитта.