Летальные исходы у ВИЧ-инфицированных больных, имеющих неопределяемую вирусную нагрузку на фоне антиретровирусной терапии

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Летальные исходы у ВИЧ-инфицированных больных, имеющих неопределяемую вирусную нагрузку на фоне антиретровирусной терапии

Мусатов В.Б.2, 1 СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина»

Яковлев А А 2 2 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Савченко М.А.1, Соколова О.И.2

Для оценки причин летальных исходов у ВИЧ-инфицированных пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой (ВН ВИЧ <40 копий/мл) на фоне антиретровирусной терапии (АРВТ) проведен анализ данных 16 умерших пациентов. Средний возраст пациентов составил 32 года, срок с момента постановки диагноза ВИЧ-инфекции к моменту начала АРВТ - 9,5 года ^25 6,5; Q75 11). Большинство пациентов были плохо социально адаптированы: не работали 75%, инфицированы гемоконтактным путем 69%, продолжали активное наркопотребление 31%. Несмотря на эффективность АРВТ и неопределяемую ВН, у пациентов отсутствовала динамика показателей CD4-лимфоцитов. На момент начала или возобновления АРВТ уровень CD4-лимфоцитов был ниже 100 кл/мкл, а к моменту наступления летального исхода составил 94,5 кл/мкл. Диагноз «хронический вирусный гепатит» был поставлен 11 (68,7%) пациентам. Ведущей причиной смерти был туберкулез (7 пациентов), в том числе генерализованный у 5 больных. Также были диагностированы лимфопролиферативные заболевания (4 случая), токсоплазмоз головного мозга (1 случай) и сочетанная бактериальная инфекция (2 случая). У 2 пациентов смерть не была связана с ВИЧ-инфекцией.

Несмотря на быстрый вирусологический эффект АРВТ, восстановление иммунной системы происходит медленней, при этом недостаточность иммунитета определяет тяжелое течение оппортунистических заболеваний, особенно при их сочетании.

Ключевые слова:

ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, подавленная вирусная нагрузка, летальность

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 67-71.

Статья поступила в редакцию: 26.01.2017. Принята в печать: 05.06.2017.

Lethal outcomes in HIV positive patients with undetectable viral load on antiretroviral therapy

Musatov V.B.2, Yakovlev A.A.2, 1 Clinical Infectious Diseases Hospital named after S.P. Botkin,

Savchenko M.A.1, Sokolova O.I.2 Saint Petersburg

2 Saint Petersburg State University

The data analysis of 16 patients who died receiving HAART was carried out to assess the causes of deaths in HIV-infected patients with undetectable viral load (HIV VL <40 cop/ml). The average age of patients was 32 years, the time from the date of diagnosis of HIV infection by the time of initiation of ARVT was 9.5 years (Q25 6 . 5, Q75 11). The majority of patients were poorly socially adapted: did not work 75% , were infected by bloodborne route 69%, and 31% continued active drug use. Despite the effectiveness of ARVT and undetectable viral load, the patients did not have dynamics of CD4-lymphocyte counts. At the time of initiation or resumption

of ARVT, the Level of CD4-Lymphocytes was below 100 cells/mm3, and by the time of the onset of death was 94.5 cells/mm3. A diagnosis of chronic viral hepatitis was given to 11 patients (68.7%). The Leading cause of death was tuberculosis (7 patients), including generalized in 5 patients. Lymphoproliferative diseases (4 cases), toxoplasmosis of the brain (1 case) and concomitant bacterial infection (2 cases) were also diagnosed. The death was not associated with the progression of HIV infection in 2 patients.

Despite rapid viral effect of HAART immune reconstitution occurs slowly, and insufficient immunity defines the severity of the opportunistic diseases.

Keywords:

HIV infection, HAART, viral load suppression, mortality

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (4): 67-71.

Received: 26.01.2017. Accepted: 05.06.2017.

Комбинированная антиретровирусная терапия (АРВТ), внедренная в клиническую практику в конце 1990-х гг., определила реальный прорыв в ВИЧ-медицине. АРВТ останавливает прогрессирование и обеспечивает регресс клинических проявлений заболевания, повышает качество жизни пациента, уменьшает риск передачи ВИЧ-инфекции. Достижением современной инфектологии и общественного здравоохранения является значительное увеличение доступности АРВТ для людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ). Начиная с 2000 г., число ЛЖВ, получающих АРВТ, увеличилось в 15 раз и составляет на конец 2015 г. 15,0 млн [1]. В 2015 г. в Российской Федерации каждый 3-й пациент, состоящий на диспансерном наблюдении (37%), получал АРВТ, при этом определена задача по увеличению охвата лечением АРВ-препаратами до уровня не ниже 60% [2]. В СевероЗападном федеральном округе в 2013 г. АРВТ получали более 18 500 ЛЖВ, что составляет 88,1% пациентов, нуждающихся в лечении. Прирост числа пациентов за 2013 г., нуждающихся в АРВТ, составил 24,1% [3].

Несмотря на доступность АРВТ в Российской Федерации, за 2015 г. умерли более 27 500 ВИЧ-инфицированных пациентов, что на 12,9% больше, чем в 2014 г. [2]. Абсолютное большинство случаев летальных исходов происходит у пациентов, не получающих специфического противовирусного лечения. Анализу причин позднего старта АРВТ и летальных исходов у ЛЖВ посвящено значительное число публикаций, однако в большинстве из них исследуются причины, приведшие к наступлению летального исхода у больных, не получавших АРВТ или самостоятельно прекративших ее прием [4, 5]. Имеются лишь единичные работы, анализирующие причины наступления неблагоприятного исхода у пациентов, получавших АРВТ [6, 7]. Летальный исход на фоне АРВТ часто наступает на начальном этапе или при прерывании лечения на фоне репликации ВИЧ и имеющегося иммунодефицита, как раз и определяющего тяжелое течение патологического процесса. При этом особый интерес представляет изучение летальных исходов у ЛЖВ, имеющих контролируемую супрессию ВИЧ.

Цель работы - оценить причины наступления неблагоприятного исхода у ВИЧ-инфицированных пациентов, находящихся на АРВТ и достигших неопределяемой вирусной нагрузки.

Материал и методы

Исследование выполнено на базе СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» в период с 01.01.2013 по 31.01.2015. Методом сплошной выборки проведены анализ и обработка данных историй болезней умерших ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших АРВТ. По результатам лабораторного обследования была сформирована группа, в которую вошли пациенты, имевшие к моменту наступления летального исхода неопределяемую вирусную нагрузку [(ВН) ВИЧ менее 40 копий/мл]. В процессе работы были проанализированы истории болезни пациентов, для части больных (10 человек) - данные предшествующего амбулаторного наблюдения. Изучены социально-эпидемиологические характеристики, клинико-лабораторные данные, схемы и сроки лечения больных, заключительный клинический диагноз и результаты патологоанатомического исследования.

Статистическая обработка выполнена с использованием программы Statistica 8.0 и программы SPSS 21.0. Для данных с распределением, отличным от нормального, рассчитывалась медиана показателя с нижним и верхним квартилями - межк-вартильный размах между 25-м и 75-м процентилем (Q25; Q75).

Результаты и обсуждение

За период исследования (25 мес) на стационарном лечении с основным диагнозом «ВИЧ-инфекция» находились 9078 пациентов. Показатель летальности для этой группы больных составил 6,5% (593 человека). Среди общего числа умерших было установлено, что в 16 (2,7%) случаях летальный исход наступил у пациентов, получавших АРВТ и имевших к моменту смерти неопределяемую ВН.

Среди умерших пациентов соотношение мужчин и женщин было примерно равным с небольшим преобладанием мужчин (9 и 7 больных соответственно). Средний возраст пациентов составил 32 года с максимальными значениями от 25 до 43 лет. Срок с момента постановки диагноза ВИЧ-инфекции к моменту начала АРВТ составил 9,5 года (меж-квартильный размах Q25 6,5; Q75 11).

Большинство пациентов (11 человек) были инфицированы ВИЧ парентеральным путем, при сексуальных контактах заразились только 5 пациентов. Среди больных, инфицировав-

шихся при внутривенном введении психоактивных веществ (ПАВ), было равное соотношение активных наркопотребителей и пациентов в ремиссии (5 и 6 человек соответственно). У 3 больных половой путь заражения (гетеросексуальные контакты) сочетался с алкогольной зависимостью. В местах лишения свободы ранее находился каждый 4-й больной. Несмотря на трудоспособный возраст, абсолютное большинство пациентов (12 человек) не работали.

При госпитализации больным были установлены следующие клинические диагнозы: 15 пациентам - ВИЧ-инфекция, 4В стадия, 1 больному - ВИЧ-инфекция, 4А стадия. По классификации CDC 13 пациентов имели стадию С3, 2 больных -С2 и 1 больной - В3 стадию.

Среди сопутствующих патологий доминировали хронические вирусные гепатиты (у 11 пациентов), в том числе в 7 случаях - хронический вирусный гепатит В+С, в 3 случаях - хронический вирусный гепатит С и в 1 случае - хронический вирусный гепатит В. Соматические заболевания органов пищеварения отмечены у 4 больных (хронический панкреатит - у 3 пациентов, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки - 1 пациент).

На момент госпитализации 9 из 16 больных получали АРВТ, назначенную на догоспитальном этапе. Среди них у 6 пациентов это была впервые назначенная схема, 3 больным терапия была возобновлена в прежнем режиме после самостоятельного прекращения лечения. В стационаре АРВТ была назначена 7 больным, в том числе 3 «наивным» пациентам и 4 - ранее получавшим терапию. Следует отметить, что практически каждый второй умерший пациент (7 из 16 больных) ранее прерывал жизнесохраняющую АРВТ, как правило, в связи с низкой приверженностью, связанной с наркотической зависимостью. При возобновлении АРВТ первого ряда все они достигли вирусологической супрессии, что отражало сохранение чувствительности штаммов ВИЧ к базовым АРВ-препаратам. Все пациенты получали схемы на основе двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), которые применялись совместно с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) - 10 больных или ингибиторами про-теазы (ИП) - 5 больных. Один пациент получал схему второго ряда: 2НИОТ+ИП+блокатор корецепторов. В качестве нуклео-зидной основы у 6 пациентов использовался азидотимидин (AZT) + ламивудин (3TC), у 4 - абакавир (ABC) и 3TC, 6 пациентов получали ставудин (d4T) или диданозин (ddI) в комбинации с 3TC. В качестве ННИОТ чаще всего использовали эфавиренз (EFV), а ИП - лопинавир/ритонавир (LPV/r).

На момент начала АРВТ медиана (Ме) абсолютного и относительного количества CD4+ -лимфоцитов составила 14 кл/мкл ^25 7,25; Q75 44,25) и 3,5% ^25 1,50; Q755,75), что отражает глубокий иммунодефицит, соответствующий стадии СПИДа. На фоне АРВТ наблюдали определенный прирост числа CD4+-клеток. К моменту наступления летального исхода средний уровень CD4+-лимфоцитов составлял 94,5 кл/мкл ^25 28,50; Q75 1 71,00) и 9,0% ^25 4,00; Q75 2 0,75). Уровень ВН ВИЧ на момент старта АРВТ колебался от 75 000 до 500 000 копий/мл: у 5 пациентов составил более 500 000 копий/мл, а у двух - 75 000 и 125 000 копий/мл, у остальных данные о ВН ВИЧ на момент старта терапии отсутствовали. На моменты смерти у всех пациентов была зарегистрирована неопределяемая ВН <40 копий/мл.

В 7 (43,7%) случаев причиной смерти был туберкулез, в том числе генерализованный - у 5 больных. Смерть в результате прогрессирования лимфопролиферативных заболеваний (не-ходжкинских лимфом) была установлена у 4 пациентов. Еще в 3 случаях непосредственной причиной смерти были ВИЧ-ассоциированные вторичные заболевания - токсоплазмоз головного мозга и тяжелая сочетанная бактериальная инфекция (у 2 пациентов). В 2 случаях летальный исход не был напрямую связан с ВИЧ-инфекцией - токсический эпидермальный не-кролиз (синдром Лайелла) и передозировка ПАВ. Большинство летальных исходов (14 случаев) произошли в первые 12 мес после начала терапии (в среднем через 4,5 мес). 2 пациента умерли на 25-м и 48-м месяцах терапии (синдром Лайелла, возникший после замены на амбулаторном этапе эффективной АРВТ, и послеоперационный сепсис).

Только у 2 пациентов, у которых смерть не была напрямую связана с ВИЧ-инфекцией, к моменту смерти не было оппортунистических заболеваний, у 62,5% пациентов отмечали одновременное наличие нескольких из них. Туберкулез и лимфомы сочетались с инвазивным кандидозом пищевода, генерализованной цитомегаловирусной инфекцией, крипто-коккозом, персистирующей мультифокальной лейкоэнцефа-лопатией (см. таблицу).

Важнейшими предикторами прогрессирования ВИЧ-инфекции, развития ВИЧ-ассоциированных заболеваний и наступления смерти у пациентов на фоне АРВТ являются низкий уровень CD4-лимфоцитов на момент начала АРВТ и их медленный прирост в процессе лечения [8]. При этом большинство авторов рассматривают наличие именно стадии СПИДа (уровень CD4 <200 клеток/мкл) как наиболее значимый фактор неэффективной АРВТ. С этой позиции

Частота выявления оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией

Диагноз оппортунистических заболеваний | Наблюдаемая группа |

Микобактериальные инфекции В том числе генерализованный туберкулез 7 5 43,75 31,25

Токсоплазмоз головного мозга 1 6,25

Пневмоцистная пневмония - -

Лимфопролиферативные заболевания 5 31,25

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия 1 6,25

Криптококковая инфекция 1 6,25

Генерализованная цитомегаловирусная инфекция 2 12,50

Инвазивный кандидоз желудочно-кишечного тракта 6 37,50

описанная группа пациентов начала АРВТ с прогностически неблагоприятного низкого уровня CD4-лимфоцитов.

Вероятно, именно медленное восстановление показателя CD4-клеток является важным негативным предиктором неблагоприятного исхода заболевания. Несмотря на относительно быстрое достижение вирусной супрессии, одновременное адекватное восстановление нормального функционирования иммунной системы не обеспечивается, что и приводит к летальному исходу заболевания.

Важный компонент индивидуализированной терапии больных ВИЧ-инфекцией - выявление группы пациентов, имеющих риск медленного восстановления относительного и абсолютного значений CD4-лимфоцитов. В представленных данных умершие пациенты были менее социально адаптированы, у них отмечено более частое употребление ПАВ, пребывание в местах лишения свободы, отсутствие постоянного места работы. Эти социально-эпидемиологические характеристики в целом согласуются с данными других авторов, определивших факторы медленного иммунологического ответа: прием внутривенных ПАВ, зрелый возраст пациентов, наличие сопутствующих вирусных гепатитов, негомосексуальный путь передачи, уровень ВН на старте более 100 000 копий/мл при низком уровне CD4-лимфоцитов [9, 10].

Можно считать, что воздействие этих факторов более сложное, так как в стандартном понимании патологического процесса при ВИЧ-инфекции именно социальные, эпидемиологические и клинические характеристики обусловливают низкий уровень приверженности и, как следствие, вирусологическую неэффективность АРВТ. В условиях супрессии ВИЧ эти факторы, вероятно, воздействуют опосредованно, предопределяя позднее обращение за медицинской помощью, высокий уровень заболеваемости туберкулезом и выраженный иммунодефицит у больных, что, в свою очередь, объясняет неблагоприятный исход заболевания при достижении признаков вирусологического, но не иммунологического эффекта лечения. Кроме того, среди умерших каждый второй пациент ранее прерывал АРВТ, что является крайне неблагоприятным фактором негативного воздействия на функциональный потенциал иммунной системы. В такой клинической ситуации темп прироста ВН ВИЧ и, как следствие, величина

снижения CD4 клеток являются более значительными по сравнению с «естественным» развитием патологического процесса в отсутствие АРВТ.

По данным литературы, наличие сопутствующих хронических вирусных гепатитов негативно влияет на скорость восстановления CD4-лимфоцитов, однако в большинстве источников отражается неблагоприятное значение только хронического вирусного гепатита С, а не микст-вирусного поражения печени [11, 12]. В описанной группе пациентов с ВИЧ-инфекцией больных вирусными гепатитами было 11 (68,7%) человек.

В различных исследованиях было показано, что вероятность смерти от ВИЧ-инфекции увеличивается при наличии у больного нескольких оппортунистических заболеваний. Даже в регионах с широким охватом ЛЖВ АРВТ к неблагоприятным, потенциально некурабельным ВИЧ-ассоциированным состояниям относят лимфому мозга, прогрессирующую мультифо-кальную лейкоэнцефалопатию, сочетание лимфопролифе-ративных заболеваний и оппортунистических инфекций [10, 13]. При этом туберкулез не входит в список оппортунистических заболеваний, убедительно увеличивающих риск летального исхода у ВИЧ-инфицированных больных [14]. Напротив, в проведенном исследовании наличие генерализованных форм туберкулеза оказывало достоверно негативное влияние на прогноз болезни. Возможно, это связано с поздней диагностикой туберкулеза, высоким уровнем резистентности мико-бактерии к противотуберкулезным препаратам первого ряда и более тяжелым течением синдрома иммунной реконструкции у больных с уровнем CD4-лимфоцитов <50 кл/мкл.

Таким образом, АРВТ, применяемая в реальной клинической практике, обеспечивает быструю и стабильную супрессию ВИЧ у разных категорий больных, включая ранее прервавших лечение. Однако несмотря на вирусологическую эффективность, восстановление иммунной системы происходит медленней, при этом функциональная недостаточность клеточного и гуморального иммунитета у больных с супрессией ВИЧ определяет тяжелое, потенциально не-курабельное течение оппортунистических инфекций, особенно при их сочетании. Своевременное выявление новых случаев, ранний старт и непрерывное продолжение АРВТ обеспечивают благоприятное течение ВИЧ-инфекции.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Мусатов Владимир Борисович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», заместитель главного врача по лечебной работе СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» Е-таН: doctormusatov@gmaiL.com

Яковлев Алексей Авенирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», главный врач СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» Е-таН: aay28@yandex.ru

Савченко Михаил Андреевич - врач-инфекционист СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» E-maiL: brat1989@bk.ru

Соколова Ольга Игоревна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», врач-инфекционист СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» E-maiL: oLgasokoLova.md@gmaiL.com

ЛИТЕРАТУРА

1. Is the End of AIDS in Sight? 10 Facts about HIV/AIDS Ahead of World AIDS Day / Medscape Infectious Diseases, 2015. URL: http://www. medscape.com/viewartic1e.

2. Ладная Н.Н., Покровский В.В., Дементьева Л.А., Симашев Т.И., Липина Е.С., Юрин О.Г. Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в Российской Федерации в 2015 г. : материалы Междунар. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции». СПб., 2016. C. 4-9.

3. Лиознов Д.А., Коновалова Н.В., Огурцова С.В. ВИЧ-инфекция в Северо-Западном Федеральном округе Российской Федерации : аналитический обзор. Вып. 7 / под ред. А.Б. Жебруна. СПб. : ФБУН НИИЭМ им. Пастера, 2014. 36 с.

4. Шахгильдян В.И., Пархоменко Ю.Г., Тишкевич О.А. Структура летальных исходов и патологическая анатомия у больных ВИЧ-инфекцией г. Москвы // Эпидемиология и инфекц. бол. 2004. № 4. С. 42-46.

5. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Дмитриева М.И., Виноградова Т.Н., Козлов А.А. Анализ причин смерти ВИЧ-инфицированных в 2008-2010 гг. по материалам клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина, г. Санкт-Петербург // Казан. мед. журн. 2012. № 3. С. 522-526.

6. Захарова Н.Г., Дворак С.И., Плавинский С.Л., Торопов С.Э. и др. Причины неблагоприятных исходов у больных с ВИЧ-инфекцией, принимавших ВААРТ. Ч. 1 // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2015. Т. 7, № 3. С. 48-55.

7. Яковлев А.А., Мусатов В.Б., Савченко М.А. Причины летальных исходов у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2015. Т. 7, № 1. С. 84-89.

REFERENCES

1. Is the End of AIDS in Sight? 10 Facts about HIV/AIDS Ahead of World AIDS Day / Medscape Infectious Diseases, 2015. URL: http://www. medscape.com/viewartide.

2. Ladnaya N.N., Pokrovsky V.V., Dement'eva L.A., Simashev T.I., et al. The development of the HIV-infection epidemic in Russia in 2015. In: Materials of the International Scientific and Practical Conference „Topical Issues of HIV Infection". Saint Petersburg, 2016: 4-9.

3. Lioznov D.A.,Konovalova N.V, Ogurtsova S.V. HIV-infection in the North-West Federal Region of Russia. In: Analiticheskiy obzor. Is. 7. Edited by A.B. Zhebruna. Saint Petersburg: FBUN NIIEM im. Pastera, 2014: 36 p.

4. Shahgildian V.I., Parchomenko Yu.G., Tishkevich O.A. Deaths structure and pathology in HIV-infected patients in Moscow. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni [Epidemiology and Infectious Diseases]. 2004;

5. Rakhmanova A.G., Yakovlev A.A., Dmitrieva M.I., Vinogradova T.N., et al. Analysis of the causes of death of HIV-infected in 20082010: Materials of Clinical Infectious Diseases Hospital. SP Botkin, Saint Petersburg. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal [Kazan Medical Journal]. 2012;

6. Zakharova N.G., Dvorak S.I., Plavinskii S.L., Toropov S.E., et al. Reasons for poor outcomes in patients with HIV infection treated with HAART. Pt 1. VICH infektsii i immunosupressii [HIV infection and immunosuppression]. 2015; 7

7. Yakovlev A.A., Musatov V.B., Savchenko M.A. Causes of death in HIV - infected patients receiving antiretroviral therapy. VICH infektsii

8. Moore R.D., Keruly J.C. CD4+ cell count 6 years after commencement of highly active antiretroviral therapy in persons with sustained virologic suppression // Clin. Infect. Dis. 2007. Vol. 44. P. 441-446.

9. Engsig F.N. Long-term mortality in HIV-positive individuals virally suppressed for >3 years with incomplete CD4 recovery // Clin. Infect. Dis.

2014. Vol. 58, N 9. P. 1312-1321.

10. Bonnet F., Lewden C., May T. et al. Opportunistic infections as causes of death in HIV-infected patients in the HAART era in France // Scand. J. Infect. Dis. 2005. Vol. 37. P. 482-487.

11. Potter M., Odueyungbo A., Yang H., Saeed S. et al. Impact of hepatitis C viral replication on CD4+ T-lymphocyte progression in HIV-HCV coinfection before and after antiretroviral therapy // AIDS. 2010. Vol. 24. P. 1857-1865.

12. Cescon A., Patterson S., Davey C., Ding E. Late initiation of combination antiretroviral therapy in Canada: a call for a national public health strategy to improve engagement in HIV care // J. Int. AIDS Soc.

2015. Vol. 18. Article ID 20024.

13. Conti S., Masocco M., Pezzotti P. et al. Differential impact of combined antiretroviral therapy on the survival of Italian patients with specific AIDS-defining illnesses // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2000. Vol. 25. P. 451-458.

14. Djawe K., Buchacz K., Ling Hsu, Miao-Jung Chen et al. Mortality risk after AIDS-defining opportunistic illness among HIV-infected persons - San Francisco, 1981-2012 // JID. 2015. Vol. 212, N 9. P. 13661375.

i immunosupressii [ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии]. 2015; 7

8. Moore R.D., Keruly J.C. CD4+ cell count 6 years after commencement of highly active antiretroviral therapy in persons with sustained virologic suppression. Clin Infect Dis. 2007; 44: 441-6.

9. Engsig F.N. Long-term mortality in HIV-positive individuals virally suppressed for >3 years with incomplete CD4 recovery. Clin Infect Dis. 2014; 58 (9): 1312-21.

10. Bonnet F., Lewden C., May T., et al. Opportunistic infections as causes of death in HIV-infected patients in the HAART era in France. Scand J Infect Dis. 2005; 37: 482-7.

11. Potter M., Odueyungbo A., Yang H., Saeed S., et al. Impact of hepatitis C viral replication on CD4+ T-lymphocyte progression in HIV-HCV coinfection before and after antiretroviral therapy. AIDS. 2010; 24: 1857-65.

12. Cescon A., Patterson S., Davey C., Ding E. Late initiation of combination antiretroviral therapy in Canada: a call for a national public health strategy to improve engagement in HIV care. J Int AIDS Soc. 2015; 18: 20024.

13. Conti S., Masocco M., Pezzotti P., et al. Differential impact of combined antiretroviral therapy on the survival of Italian patients with specific AIDS-defining illnesses. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000; 25: 451-8.

14. Djawe K., Buchacz K., Ling Hsu, Miao-Jung Chen, et al. Mortality risk after AIDS-defining opportunistic illness among HIV-infected persons -San Francisco, 1981-2012. JID. 2015; 212 (9): 1366-75.