Кошмарные мутации

В 1900 году Хуго Де Фриз заново открыл законы наследования Грегора Менделя, а спустя год предложил свое объяснение эволюции феноменом мутационизма: один вид переходит в другой скачком, в одну мутацию. Это было верно лишь частично — только для того, что сейчас называют макромутациями, но в начале прошлого века мутационная теория Де Фриза задала вектор для всех дальнейших генетических исследований, так как механизм мутирования определял, что из чего делается в живой природе. Например, сейчас ученым понятно, из чего и как природа производит вирусы, подобные нынешнему коронавирусу, но справиться с кошмаром вирусных мутаций они пока не могут. И это не первый «кошмар» в истории генетики, правда, предыдущий касался чистой теории.

Один монах и три ботаника

В январе 1900 года добрые люди дали почитать голландскому ботанику Хуго Де Фризу статью Грегора Менделя «Versuche uber Pflanzen-Hybriden» («Опыты над гибридами растений») 1866 года. Вероятно, Де Фриз сразу понял, что он в своих опытах с кустами ослинника лишь повторил опыты с горохом уже давно покойного к тому времени августинского монаха Менделя и пришел к тем же выводам.

О своем открытии Де Фриз сообщил в номере Comptes rendus de l'Academie des Sciences («Доклады Французской академии наук») от 26 марта 1900 года в короткой заметке «Sur la loi de disjonction des hybrides» («О законе расщепления гибридов»). Едва она была опубликована, как еще два ботаника — Карл Корренс из Германии и Эрих фон Чермак из Австрии — заявили о похожих результатах и успели их в том же году опубликовать. Они тоже, как выяснилось, читали старую статью Менделя и тоже опытным путем пришли к выводу о дискретности наследственных факторов.

Но Де Фриз на тот момент пошел дальше них. Он писал: «И чтобы отдать себе отчет во всех явлениях, надо для каждой наследственной особенности принять отдельную частицу — панген... Эти пангены невидимо малы, однако они совсем другого порядка, чем химические молекулы и их бесчисленные соединения; они должны расти, размножаться и распределяться по всем или почти всем клеткам организма при делении клеток. Они неактивны (латентны) или активны, но размножаться могут в обоих состояниях. Будучи преимущественно латентны в клетках зародышевого пути, они развивают обычно высокую активность в соматических клетках. И именно так, что у высших организмов не все пангены в одной клетке достигают активности, но в каждой одна или же несколько небольших групп пангенов достигают господства и придают клетке ее характер». По образному выражению историка биологии Юрия Чайковского, в этом отрывке вся программа дальнейшего развития генетики.

Де Фриз допустил спонтанную, ничем не мотивированную изменчивость «наследственных корпускул», как их называл Мендель, или «пангенов», как их называл

сам Де Фриз. И пазл строгого научного объяснения эволюции по Дарвину наконец сложился: исходным материалом для естественного отбора служат резкие качественные скачки изменений в наследственных «невидимо малых» частицах — их «мутации», как их назвал Де Фриз.

Родилась теория мутаций, а вместе с ней новая наука — генетика. Про так называемый кошмар Дженкина, который почти полвека держал в подвешенном состоянии дарвиновскую теорию эволюции, можно было забыть. Правда, со временем сами мутации превратились в кошмар для науки, что лишний раз подтверждает нынешняя пандемия коронавируса.

«Кошмар Дженкина»

Как известно, выход в свет в 1859 году фундаментального труда Чарльза Дарвина «Происхождение видов путем естественного отбора, или Сохранение благоприятствуемых пород в борьбе за жизнь» вызвал фурор не только в научном мире. Здесь биология вышла далеко за свои научные рамки, вызвав потрясение устоев общества и почти моментально породив социал-дарвинизм. Но спустя всего восемь лет дарвинизм, победоносно шагавший по планете во всех своих ипостасях — как узкобиологической, так и социальных,— споткнулся о небольшую публикацию в журнале North British Review под названием «Происхождение видов». Ее автором был инженер Генри Дженкин, а ехидство заголовка его статьи становилось понятным по ее прочтении.

Дженкин писал: допустим, что Дарвин прав и с изменчивостью, и с наследственностью, и с естественным отбором, но что из этого следует? Только дикарь, глядя, как ядро вылетает из пушки, может решить, что в конце концов оно долетит до звезд. И скорость ядра, и размах наследственных вариаций стремительно убывают по мере удаления от исходной точки. Поэтому нет никаких оснований ожидать, что выгодные для организма изменения будут накапливаться. Напротив, любое из них очень скоро исчезнет, и вот почему. С кем скрещиваться носителю этого изменения, если вокруг одни нормальные особи? Словом, если следовать логике Дарвина, шансов передать полезное новшество нет: через несколько поколений оно будет «засосано болотом» обычных организмов.

Следовательно, никакая уникальная вариация не может иметь значения для эволюции. Остается предположить одно из двух: либо новая вариация не должна теряться при скрещиваниях, либо она должна возникнуть сразу у значительного процента особей. Однако, писал Дженкин, обе гипотезы отрицают суть дарвинского учения. Первая противоречит наследственности, какой она выглядит в природе и как ее описывает сам Дарвин; вторая же, если ее допустить, приводит к порочному кругу: чтобы распространиться, новая вариация уже должна быть достаточно распространенной.

Более подробно про «кошмар Дженкина» можно почитать в интересных и доступных для понимания читателя без специального образования работах Юрия Чайковского. А сам Дженкин привел пример столь же наглядный, сколь вопиюще неполиткорректный по нынешним меркам: «Представим себе белого человека,

потерпевшего кораблекрушение на острове, населенном неграми… он выживет и станет среди них королем… заведет очень много жен и детей, в то время как множество его подданных умрут холостяками… Но даже его длинной жизни явно не хватит для того, чтобы кто-то из его потомков в каком-либо поколении стал полностью белым… В первом поколении будет несколько дюжин смышленых молодых мулатов, чей ум будет в среднем превосходить негритянский. Нас не удивит, что трон в течение нескольких поколений будет принадлежать более или менее желтокожему королю; но сможет ли поверить кто-то, что население всего острова постепенно станет белым или пусть даже желтым?.. В нашем случае признак попал в исключительно благоприятные условия, способствующие его сохранению,— способствующие, но все же неспособные закрепить и сохранить его».

Из переписки Дарвина известно, что он читал и перечитывал статью Дженкина много раз и в конце концов написал: «Доводы Дженкина меня убедили». Спустя еще три года, в 1870 году, уже в солидном научном журнале Nature (а не в провинциальном общественно-политическом North British Review) вышла статья Альфреда Беннетта под названием «Теория естественного отбора с математической точки зрения». В ней все, о чем писал Дженкин с точки зрения формальной логики, доказывалось строго математически. А вывод был тот же: доказательства эволюции по Дарвину более чем сомнительны. Дарвинизм пошатнулся, но устоял, хотя «кошмар Дженкина», как его назвали, преследовал дарвинизм вплоть по появления теории мутаций Де Фриза.

Новый дарвинизм

В своем первоначальном виде, образца 1901 года, теория эволюции Де Фриза, допускавшая, что один вид переходит в другой скачком в одну мутацию, была крайне несовершенной с современных позиций. Но верным был в ней главный посыл: исходным материалом для отбора служат качественные скачки в наследственных «невидимо малых» частицах. Отталкиваясь от этого, генетики довольно быстро, в течение четверти века, заложили капитальный фундамент под дарвинизм, который стал называться синтетической теорией эволюции.

Стало ясно, где кроется причина ошибки в рассуждениях Дженкина (и Дарвина, кстати, тоже). А крылась она в дискретности наследственного материала — генов, чего ни биологи того времени, ни тем более инженер Дженкин не могли знать. Признаки, закрепляемые отбором, не «разбавляются» при скрещивании, а либо передаются в полном объеме (нивелирующий эффект скрещивания просто не существует, что доказал в своих опытах Мендель), либо не передаются вовсе. Это определяется при скрещивании. Дальше — больше: оказалось, что ген признака может не подвергаться естественному отбору, находясь в рецессивном состоянии. Но новый признак (мутация) не пропадает бесследно в генофонде популяции, хотя его распространение в ней может быть процессом очень длительным и успех не гарантирован.

Общепринято, что окончательно связал эволюционное учение Дарвина и законы наследственности, установленные к тому времени генетиками, и тем самым покончил с «кошмаром Дженкина» советский генетик Сергей Четвериков в статье «О некоторых моментах эволюционного процесса с точки зрения современной генетики» 1926 года. За

границей эта его статья никогда не публиковалась, но западные генетики ее знали и читали ее переводы с русского благодаря коллегам Четверикова Феодосию Добржанскому и Николаю Тимофееву-Ресовскому. Оба они были «невозвращенцами»: Добржанский работал с 1927 года в США, Тимофеев-Ресовский — с 1925 года в Германии.

По Четверикову, теория эволюции Дарвина теперь выглядела так: мутация (насыщение видов в природе возникающими мутациями) — свободное скрещивание — естественный отбор. При этом он сделал допущение, что мутационный процесс в природе протекает точно так же, как и в условиях лаборатории. Поэтому ученые вправе экстраполировать выводы из результатов лабораторных опытов на природные ситуации.

Первый такой вывод — это непрерывное во времени возникновение новых мутаций у всех видов живых организмов. Второй — рецессивность большинства вновь появляющихся мутаций по отношению к аллелям (формам гена) дикого типа, распространенным в природных популяциях. Третий — в природе преобладает панмиксия (свободное скрещивание). На этих трех китах до сих пор стоит наука «популяционная генетика», и дополнительных опор ей пока не нужно.

Мутации — народному хозяйству!

Сегодня «кошмар Дженкина» не более чем любопытный факт из истории развития наших представлений об эволюции жизни на Земле. А вот мутации вышли далеко за пределы академических исследований эволюции. Микроорганизмы, которые отличаются относительной простотой их организации и стремительной сменой поколений по временным меркам человеческой жизни, оказались идеальными модельными объектами для генетиков, изучающих мутационные процессы.

У микроорганизмов достаточно легко наблюдать и индуцировать самые разнообразные мутации. Гаплоидность (одинарный набор хромосом) многих микроорганизмов обеспечивает проявление рецессивных мутаций, которые у высших диплоидных (с двойным, дублирующим набором хромосом) организмов могут быть замаскированы присутствием нормальной аллели. Микроорганизмы легко культивировать и получать от одной исходной клетки колонию генетически однородных клеток, а затем размножать их до количества, необходимого для биохимического и молекулярного анализа. Отсюда до практического использования полезных, с точки зрения человека, мутаций бактерий был один шаг.

Из более чем 100 тыс. видов известных на сегодня микроорганизмов человеком используются несколько сотен, и число их растет. Они продуцируют десятки веществ — аминокислот, белков, антибиотиков, витаминов, липидов, нуклеиновых кислот, ферментов, пигментов, сахаров и т. п. На свойстве живого мутировать выросла целая отрасль — микробиологическая промышленность.

Оборотной стороной мутагенности микроорганизмов стало появление устойчивых к антибиотикам бактерий — супербактерий (superbugs). Не каких-то новых бактерий, а самых обычных — например, кишечной палочки. По оценке Всемирной организации

здравоохранения (ВОЗ), сейчас смертность от таких бактерий-мутантов колеблется от 700 тыс. до нескольких миллионов в год. Иначе чем кошмаром для медицины это трудно назвать.

Кошмарная генетика вирусов

Еще проще устроены фаги и вирусы. Вирусы имеют очень небольшой период размножения и повышенную частоту мутаций: одна или больше мутаций на геном за один раунд репликации РНК вируса. Образно говоря, постоянное мутирование и есть образ их жизни. В этом году даже появилась теория врожденной малограмотности вирусов: они, мол, в принципе не могут без ошибок скопировать при размножении собственный геном.

Но теории теориями, а в реальной жизни повышенная мутагенность вирусов не дает возможности раз и навсегда покончить даже с банальным гриппом. Пока после очередной сезонной эпидемии гриппа готовится очередная вакцина против него (обычно это занимает не менее полугода), вирусы гриппа успевают мутировать, и, как говорится, на колу мочало, начинай сначала. Это самый страшный секрет Полишинеля ежегодных кампаний вакцинации граждан от гриппа: нас вакцинируют всегда против прошлогоднего гриппа (в лучшем случае — прошлогоднего, а то ведь на складах остается много вакцин и за предшествующие годы, на всякий случай). А эффективность вакцинации зависит от того, насколько вирус гриппа этого года похож на вирус прошлогоднего гриппа. Когда уж очень непохож, возникают пандемии «свиного», «куриного», «гонконгского» и прочих сильно мутантных гриппов.

Против других ОРВИ, которые протекают в легкой или средней тяжести формах, ученые даже не стараются создать вакцины. Почихал, покашлял человек недельку — и слава Богу, теперь у него есть собственный иммунитет против данного вируса. Когда зимой 2002–2003 годов появился ТОРС-коронавирус (SARS), вызвавший эпидемию атипичной пневмонии со смертностью 10%, а в 2012 году — БВРС-коронавирус (MERS) со смертностью 34%, ученые было начали готовить против них вакцины, но едва лог-фазы эпидемий закончились, бросили это дело. Они понимали, что в следующий раз будет что-то другое. Правильно понимали. Теперь тоже вроде бы SARS-коронавирус, но уже с другими мутациями — SARS-CoV-2. Вакцина 2003 года, если бы ее тогда не бросили на полпути, а доделали бы до конца, едва ли спасла бы от него.

Что касается многоклеточных организмов, то ученые уже сравнительно давно начали пересаживать полезные человеку с практической точки зрения гены от одного вида к другому, или, проще говоря, создавать полезные мутации. ГМО сейчас обычный компонент нашего с вами рациона. А с недавних пор ученые даже научились удалять хирургическим путем (методами молекулярной хирургии) врожденные вредные мутации из генома человека. Здесь у ученых все в порядке. Теперь их опять «кошмарит» механизм эволюции. На этот раз — эволюции вирусов, где в теории все гладко, а на практике — хуже некуда. Здесь своего Хуго Де Фриза пока не нашлось.