2
4-(ФЕНИЛМЕТИЛ И ЗАМЕЩЕННЫЙ-ФЕНИЛМЕТИЛ)-ИМИДАЗОЛ-2-ТИОНЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ КАК СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АЛЬФА-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
2
4-(PHENYLMETHYL AND SUBSTITUTED-PHENYLMETHYL)-IMIDAZOLE-2-THIONIES, ACTING AS SPECIFIC ALPHA-ADRENERGIC AGONISTS

2
2
Настоящее изобретение относится к 4-(фенилметил и 4-замещенный фенилметил)-имидазол-2-тионам и к их применению в качестве агонистов, предпочтительно специфических или селективных агонистов альфа адренергических рецепторов. Более конкретно настоящее изобретение относится к вышеупомянутым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента для модулирования альфа адренергических рецепторов, и еще более конкретно к применению этих соединений и фармацевтических композиций для облегчения хронической боли, аллодинии, мышечного спазма, диареи, невропатической боли и других заболеваний и состояний.
Предшествующий уровень техники
Адренергические рецепторы человека представляют собой интегральные мембранные белки, которые были классифицированы как относящиеся к двум обширным классам: альфа и бета адренергические рецепторы. Оба типа опосредуют действие периферической симпатической нервной системы при связывании с катехоламинами, норэпинефрином и эпинефрином.
Норэпинефрин продуцируется адренергическими нервными окончаниями, тогда как эпинефрин продуцируется мозговым веществом надпочечников. Аффинность связывания адренергических рецепторов с этими соединениями составляет одну из основ классификации: альфа-рецепторы склонны связывать норэпинефрин более сильно, чем эпинефрин, и значительно более сильно, чем синтетическое соединение изопротеренол. Предпочтительная аффиность связывания этих гормонов у бета-рецепторов является обратной. Во многих тканях функциональные ответы, такие как сокращение гладких мышц, индуцированные активацией альфа-рецепторов, противоположны ответам, индуцированным связыванием бета-рецепторов.
1
2
1
2
1
2
1
1
2
2
2
2
Впоследствии функциональное различие между альфа и бета рецепторами было дополнительно освещено и уточнено фармакологической характеристикой этих рецепторов из различных животных и тканевых источников. В результате альфа и бета адренергические рецепторы были дополнительно подразделены на подтипы α, α, β и β. Функциональное различие между рецепторами α и α было выявлено, и были разработаны соединения, которые проявляют избирательность связывания в отношении этих двух подтипов. Так, в опубликованной международной патентной заявке WO 92/0073 сообщалось о селективности R(+) энантиомера теразозина в отношении избирательного связывания с адренергическими рецепторами подтипа α. Было раскрыто, что α/α избирательность этого соединения является значительной, поскольку утверждалось, что агонистическая стимуляция α рецепторов ингибирует секрецию эпинефрина и норэпинефрина, и при этом утверждалось, что антагонизация α рецептора увеличивает секрецию этих гормонов. Таким образом, утверждалось, что применение неселективных альфа-адренергических блокаторов, таких как феноксибензамин и фентоламин, ограничено из-за индуцируемой ими посредством α адренергических рецепторов повышенной концентрации катехоламина в плазме и сопутствующими физиологическими последствиями (повышенной частотой сердечных сокращений и сокращением гладкой мускулатуры).
1
2
В качестве следующего документа, описывающего общее состояние уровня техники в отношении α-адренергических рецепторов, внимание читателя можно адресовать к Robert R.Ruffolo, Jr., α-Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991), где описаны основания разделения на подклассы α/α, молекулярная биология, передача сигнала, взаимоотношения структуры-активности агонистов, функции рецепторов и терапевтические применения для соединений, проявляющих аффинность к α-адренергическим рецепторам.
1
1A
1B
1D
2
2A
2B
2C
2
2
Клонирование, секвенирование и экспрессия подтипов альфа-рецепторов из животных тканей привели к разделению на подклассы α-адренорецепторов α, α и α. Подобным образом, α-адренорецепторы также классифицированы на рецепторы α, α и α. Оказывается, каждый подтип α-рецепторов проявляет свою собственную фармакологическую и тканевую специфичность. Соединения, обладающие определенной степенью специфичности по отношению к одному или более из этих подтипов, могут быть более специфическими терапевтическими агентами для конкретного показания, чем универсальный агонист к рецепторам α (такой как лекарство клонидин) или универсальный антагонист.
2
2
Помимо других показаний, таких как лечение глаукомы, гипертензии, половой дисфункции и депрессии, некоторые соединения, обладающие агонистической активностью по отношению к альфа адренергическим рецепторам, являются известными анальгетиками. Однако многие соединения, обладающие такой активностью, не обеспечивают активность и специфичность, желательную при лечении расстройств, модулируемых альфа адренорецепторами. Например, у многих соединений, для которых было обнаружено, что они являются эффективными агентами при лечении боли, часто обнаруживаются нежелательные побочные эффекты, такие как индукция гипотензии и седативного эффекта при системно эффективных дозировках. Существует необходимость в новых лекарствах, обеспечивающих облегчение боли и не вызывающих подобных нежелательных побочных эффектов. Кроме того, существует необходимость в агентах, которые проявляют активность против боли, в частности хронической боли, такой как хроническая невропатическая и висцеральная боль.
2В
2С
В публикации РСТ WO 03/099795, опубликованной 4 декабря 2003, описаны 4-(замещенный циклоалкилметил)-имидазол-2-тионы, 4-(замещенный циклоалкенилметил)-имидазол-2-тионы и родственные соединения и их применение в качестве специфических или селективных агонистов альфа и/или альфа адренергических рецепторов.
В публикации РСТ WO 02/36162, опубликованной 10 мая 2002, раскрыты некоторые циклоалкенил-метил-имидазолы, конденсированные циклометилимидазолы и имидазолтион приведенной ниже структуры
2В
2С
в качестве селективного альфа или альфа агониста, применяемого для лечения глазной неоваскуляризации.
В патенте Великобритании 1499485, опубликованном 1 февраля 1978, раскрыты некоторые производные тиокарбамидов; указано, что некоторые из них полезны при лечении состояний, таких как гипертензия, депрессия или боль.
2В
2С
В публикации РСТ WO 01/00586, опубликованной 4 января 2001, и WO 99/28300, опубликованной 10 июня 1999, описаны некоторые производные имидазола, действующие в качестве агонистов альфа и/или альфа адренергических рецепторов. В патенте США №6313172 раскрыты производные фенилметил-тиомочевины, применяемые для лечения боли.
В патенте США №4798843 описаны (фенил)-имидазол-2-тионы и замещенные (фенил)-имидазол-2-тионы.
В патентах США №№6124330 и 6486187 описаны производные имидазола, обладающие активностью против нарушений кератинизации, таких как псориаз.
В патенте Японии №06067368 раскрыты N-фенил-имидазол-тионы. В патентах Японии №№2002097310 и 2002097312 раскрыты дополнительные производные имидазола.
2в
В патентах США №№6545182 и 6313172 описаны фенилметил-(2-гидрокси)этилтиомочевины, которые не обладают значительными сердечно-сосудистыми или седативными эффектами и полезны для облегчения хронической боли и аллодинии. В патенте США №6534542 описаны циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкилметил- и циклоалкенилметил-(2-гидрокси)этилтиомочевины и их применение в качестве специфических или селективных агонистов альфа адренергических рецепторов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает соединения формулы 1
1
2
n
2
n
2
2
n
4
5
где R независимо представляет собой Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, фторзамещенный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, (CH)CN, (CH)-OR, (CH)-NRR;
n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 и 3;
2
4
R независимо представляет собой Н, алкил, содержаиций от 1 до 4 атомов углерода, C(O)R, карбоциклический арил или гетероциклический арил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S;
p представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
3
3
2
2
q
2
2
q
5
6
2
q
4
4
2
2
4
R независимо выбран из группы, состоящей из алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фторзамещенного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, алкенила, содержащего от 2 до 4 атомов углерода, алкинила, содержащего от 2 до 4 атомов углерода, F, Cl, Br, I, N, NO, (CH)-OR, (CH)-NRR, (CH)-CN, C(O)R, C(O)OR, (CH)q-SOR, карбоциклического арила или гетероциклического арила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S;
q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3;
4
R представляет собой Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, карбоциклический арил или гетероциклический арил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S;
5
6
4
R и R независимо представляют собой Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, C(O)R или бензил, при условии, что этот пункт не включает соединение формулы
2
2В
2С
2А
2
Во втором аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента одно или более соединение формулы 1, причем эти композиции применяют в качестве лекарств у млекопитающих, включая людей, для лечения заболеваний и/или облегчения состояний, которые отвечают на лечение агонистами альфа адренергических рецепторов. Композиции, содержащие соединения по изобретению, прежде всего, но не исключительно, применяют для облегчения хронической боли и/или аллодинии. Некоторые из соединений по изобретению обладают тем заметным благоприятным свойством, что они являются специфическими или селективными в отношении альфа и/или альфа адренергических рецепторов по сравнению с альфа адренергическими рецепторами. Кроме того, некоторые из соединений альфа агонистов не обладают или обладают только минимальной сердечно-сосудистой и/или седативной активностью.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Общее описание соединений приведено в разделе Краткого описания настоящей заявки на патент со ссылкой на Формулу 1. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что некоторые из соединений, изображенных этими формулами, могут существовать в транс (Е) и цис (Z) изомерных формах. Кроме того, некоторые из соединений по изобретению могут содержать один или более чем один асимметрический центр, так что эти соединения могут существовать в энантиомерных, а также в диастереомерных формах. Если специально не указано иное, в объем настоящего изобретения включены все транс (Е) и цис (Z) изомеры, энантиомеры, диастереомеры и рацемические смеси. Некоторые из соединений по изобретению могут образовать соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и такие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы 1 также включены в объем изобретения.
Имидазол-2-тионовые соединения по настоящему изобретению могут претерпевать таутомерные превращения и могут быть изображены таутомерными формулами, показанными ниже. Все таутомеры формулы 1 включены в объем изобретения.
1
2
2
1
1
Говоря в общем и ссылаясь на формулу 1, в предпочтительных соединениях по изобретению переменная R представляет собой Н, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода или CHOR. Даже более предпочтительно одна из групп R представляет собой Н, а другая представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Еще более предпочтительно одна из групп R представляет собой метил, а другая представляет собой Н.
3
3
3
2
1
2
Переменная p в предпочтительных соединениях по настоящему изобретению равна 2 или нулю (0), где последнее означает отсутствие заместителя R в ароматической части соединений по изобретению. В предпочтительных соединениях по изобретению, где p равно 2, заместители предпочтительно независимо выбраны из галогенов F, Cl, Br и I и из фторзамещенных алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода. Даже более предпочтительно, что если p равно 2, заместители независимо выбраны из F, Cl и CF. Альтернативно, R предпочтительно представляет собой группу СНОН в мета-положении относительно группы C(R).
3
1
2
В предпочтительных соединениях по изобретению два заместителя R находятся в орто и в мета-положении в фенильном кольце относительно группировки C(R).
2А
2В
2С
Наиболее предпочтительные в настоящее время соединения по изобретению описаны их структурными формулами в таблице с указанием их активности, полученной методами анализа, измеряющими их способность к действию в качестве агонистов альфа, альфа и альфа адренергических рецепторов.
Биологические данные: собственная активность
Структура
Альфа<sub>2А</sub>
Альфа<sub>2В</sub>
Альфа<sub>2С</sub>
<img file="00000005.tif" he="36" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,87
0,85
1,03
<img file="00000006.tif" he="36" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,66
0,99
0,83
<img file="00000007.tif" he="36" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
0,88
1,04
0,84
<img file="00000008.tif" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
НА
1,11
НА
ОБЩИЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Реакционные схемы А и В
иллюстрируют общие способы получения 4-(замещенный фенил-метил)-имидазол-2-тионов.
В реакционной схеме А
формулы 1
формулы 2
формулы 3
формулы 4
формулы 4
формулы 4
формулы 1
1
используют кетон формулы 2, который может быть приобретен из коммерческих источников либо получен в соответствии с известными методиками, описанными в химической научной и патентной литературе, либо с помощью модификаций известных методик, которые легко очевидны практикующему специалисту в области органического синтеза. Переменная R определена, как в случае . Соединение  подвергают взаимодействию с реагентом Гриньяра 4-йод-1-трифенилметил(тритил)-1Н-имидазола (см. Cliff et. al. Synthesis (1994) 681, включенную здесь путем ссылки) с получением тритил-защищенных соединений гидроксиимидазола . Дезоксигенирование мостиковой гидроксильной группировки осуществляют несколькими способами, известными в данной области техники, такими как обработка трифторуксусной кислотой в триэтилсилане с последующим кислотным удалением защитной тритиловой группы с получением смеси соединений  и вещества винилогического ряда (посредством реакции элиминирования). Восстановление этого вещества винилогического ряда также приводит к образованию имидазолов . Имидазолы  подвергают взаимодействию с фенилхлортионформиатом в присутствии бикарбоната натрия и воды, после чего обрабатывают основанием, таким как триэтиламин, с получением 4-(замещенный фенил-метил)-имидазол-2-тионов .
Реакционная схема А
В реакционной схеме В
формулы 5
формулы 5
формулы 6
формулы 6
формулы 1
используют в качестве исходного вещества альдегид , который может быть приобретен из коммерческих источников либо получен в соответствии с известными методиками, описанными в химической научной и патентной литературе, либо с помощью модификаций известных методик, которые легко очевидны практикующему специалисту в области органического синтеза. Альдегид  подвергают взаимодействию с тозилметилизоцианидом (TosMIC) и цианидом натрия, а затем нагревают в присутствии избытка аммиака с получением имидазольных соединений . Имидазолы  подвергают взаимодействию с фенилхлортионформиатом, как описано выше, с получением соединений .
Реакционная схема В
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ, РЕЖИМЫ ВВЕДЕНИЯ
2
2
Соединения имидазол-2-тионы по изобретению являются агонистами альфаадренергических рецепторов. Активность соединений по изобретению в отношении альфа адренергических рецепторов демонстрируют с помощью анализа, называемого технологией отбора и амплификации рецепторов (Receptor Selection and Amplification technology, RSAT), который описан в публикации Messier et al., 1995, Pharmacol. Toxicol. 76, pp.308-311 (включенной здесь путем ссылки), а также описан ниже. Другой ссылкой, относящейся к этому анализу, является публикация Conklin et al. (1993) Nature 363: 274-6, также включенная здесь путем ссылки.
Технология отбора и амплификация рецепторов (RSAT)
2
В анализе RSAT измеряют потерю опосредованного рецептором контактного ингибирования, которая приводит в результате к избирательной пролиферации клеток, содержащих рецептор, в смешанной популяции конфлюэнтных клеток. Увеличение числа клеток оценивают с помощью подходящего трансфецированного маркерного гена, такого как β-галактозидаза, активность которого можно легко измерить в 96-луночном формате. Рецепторы, которые активируют G белок, Gq, вызывают этот ответ. Альфа рецепторы, которые обычно связываются с Gi, активируют ответ RSAT при совместной экспрессии с белком Gq, который имеет домен распознавания для рецептора Gi, называемый Gq/i5.
6
2А
2В
2С
Клетки NIH-3T3 высевают при плотности 2×10 клеток в чашки 15 см и поддерживают на среде Дульбекко, модифицированной Иглом, с добавлением 10% сыворотки теленка. Через сутки клетки котрансфецируют путем кальций-фосфатной преципитации экспрессионными плазмидами млекопитающих, кодирующими p-SV-β-галактозидазу (5-10 мкг), рецептор (1-2 мкг) и G белок (1-2 мкг). В трансфекционную смесь можно также включать 40 мкг ДНК спермы лосося. На следующие сутки добавляют свежую среду, через 1-2 суток клетки собирают и замораживают в 50 аналитических аликвотах. Клетки оттаивают, и 100 мкл клеток добавляют к 100 мкл аликвот различных концентраций лекарств в трех повторах на 96-луночных планшетах. Инкубация длится в течение 72-96 ч при 37°С. После отмывки фосфатно-солевым буферным раствором ферментативную активность β-галактозидазы определяют путем добавления 200 мкл хромогенного субстрата (состоящего из 3,5 мМ о-нитрофенил-β-D-галактопиранозида и 0,5% Нонидет Р-40 в фосфатно-солевом буферном растворе), инкубации в течение ночи при 30°С и измерения оптической плотности при 420 нм. Поглощение является мерой ферментативной активности, которая зависит от числа клеток и отражает клеточную пролиферацию, опосредованную рецептором. Эффективность или собственную активность вычисляют как отношение максимального эффекта лекарства к максимальному эффекту стандартного полного агониста для каждого подтипа рецептора. Бримонидин, также называемый UK14304, химическая структура которого приведена ниже, используют в качестве стандартного агониста к рецепторам альфа, альфа и альфа
Заболевания, которые можно лечить в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, нейродегенеративные аспекты приведенных ниже состояний:
МАКУЛОПАТИИ/ДЕГЕНЕРАЦИЯ СЕТЧАТКИ
Неэкссудативная возрастная макулярная дегенерация (ВМД), экссудативная возрастная макулярная дегенерация (ВМД), неоваскуляризация хороидеи, диабетическая ретинопатия, серозная центральная хориоретинопатия, кистевидный отек макулярной зоны, диабетический отек ретинальной зоны, миопическая дегенерация сетчатки.
УВЕИТ/РЕТИНИТ/ХОРОИДИТ/ДРУГИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, атрофическая хориоретинопатия, инфекционный (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз) промежуточный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, синдром множественных исчезающих белых точек (Multiple Evanescent White Dot Syndrome, MEWDS), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, синдром субретинального фиброза и увеита, синдром Вогт-Койянаги-Хорада (Vogt-Koyanagi-Harada), точечная внутренняя хориоидопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, острый ретинальный пигментный эпителиит, острая нейроретинопатия.
СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ/ЭКССУДАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Диабетическая ретинопатия, болезнь окклюзии ретинальной артерии, окклюзия центральной ретинальной вены, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, ретинальные артериальные микроаневризмы, болезнь Коатса, парафовеальная телеангиэктазия, окклюзия гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзия центральной ретинальной артерии, окклюзия ветви центральной ретинальной артерии, болезнь каротидных артерий (Carotid Artery Disease, CAD), молочно-белый ангиит ветви, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная витреоретинопатия, болезнь Ильса.
ТРАВМАТИЧЕСКИЕ/ХИРУРГИЧЕСКИЕ/ВЫЗВАННЫЕ ЗАГРЯЗНЕНИЕМ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ
Симпатическая офтальмия, увеоретинальная болезнь, отслойка сетчатки, травма, лазер, фотодинамическая терапия, фотокоагуляция, гипоперфузия во время операции, лучевая ретинопатия, ретинопатия после пересадки костного мозга.
ПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА
Пролиферативная витреоретинопатия и эпиретинальные мембраны.
ИНФЕКЦИОННЫЕ РАССТРОЙСТВА
Глазной гистоплазмоз, глазной токсикариаз, синдром предполагаемого глазного гистоплазмоза (Proposed Ocular Hystoplasmosis Syndrome, POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, болезни сетчатки, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезни хориоидеи, связанные с ВИЧ-инфекцией, болезнь сосудистой оболочки глаза, связанная с ВИЧ-инфекцией, вирусный ретинит, острый ретинальный некроз, прогрессирующий наружный ретинальный некроз, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит, миаз.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ РАССТРОЙСТВА
Пигментный ретинит, системные расстройства с сопутствующими дистрофиями сетчатки, врожденная постоянная куриная слепота, дистрофии колбочек, болезнь Штаргардта и желтопятнистого глазного дна, болезнь Беста, наследственная дистрофия пигментного эпителия сетчатки, Х-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, кристаллическая дистрофия Биетти, эластичная псевдоксантома.
РАЗРЫВЫ СЕТЧАТКИ
Отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, гигантский разрыв сетчатки.
ОПУХОЛИ.
Болезнь сетчатки, связанная с опухолями, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, заднеувеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, астроцитома сетчатки, внутриглазные лимфоидные опухоли.
Результаты анализа RSAT с несколькими пробными соединениями по изобретению раскрыты выше в таблице вместе с химическими формулами этих пробных соединений. "НА" означает "неактивный" в концентрации менее чем 10 микромоль.
2
Вообще говоря, альфа агонисты могут облегчать состояния симпатической сенсибилизации, которые обычно связаны с периодами стресса. Они включают неврологические состояния 1) повышенной чувствительности к стимулам, таким как внутричерепное давление, свет и шум, характерной для мигреней и других головных болей; 2) повышенной чувствительности к кишечным стимулам, характерной для синдрома раздраженной кишки и других расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как функциональная диспепсия; 3) ощущения зуда, связанного с псориазом и другими дерматологическими состояниями; 4) мышечной ригидности и спазмов; 5) чувствительности к обычно безвредным стимулам, таким как легкое прикосновение, и спонтанной боли, характерной для состояний, подобных фибромиалгии; 6) различных сердечно-сосудистых расстройств, включая гипертензию, тахикардию, сердечную ишемию и периферическое сужение сосудов; 7) метаболических расстройств, включая ожирение и устойчивость к инсулину; 8) поведенческих расстройств, таких как лекарственная и алкогольная зависимость, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта, расстройство с дефицитом внимания, тревога и депрессия; 9) измененной функции иммунной системы, такой как аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку и болезни сухих глаз; 10) хронических воспалительных расстройств, таких как болезнь Крона и гастрит; 11) потливости (гипергидроза) и озноба; и 12) половой дисфункции.
2
2В/2C
Альфа агонисты, включая альфа агонисты, также полезны при лечении глаукомы, повышенного внутриглазного давления, нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, шизофрении, ишемического повреждения нерва, такого как удар или повреждение спинного мозга, и повреждения сетчатки, которое встречается при глаукоме, дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, дистрофии сетчатки, глазной невропатии Лебера, других глазных невропатий, глазного неврита, часто связанного с рассеянным склерозом, закупорки вен сетчатки и при выполнении процедур, таких как фотодинамическая терапия и лазерный кератомилез in situ (LASIX - laser assisted in situ keratomileusis). Также включены хронические болевые состояния, такие как раковая боль, послеоперационная боль, аллодиническая боль, невропатическая боль, синдром комплексной местной боли или каузалгия, висцеральная боль.
2В
2С
2А
2В
2С
2А
2
2В
Соединение считают селективным агонистом альфа и/или альфа адренергических рецепторов предпочтительно по сравнению с альфа рецепторами, если это соединение является более активным, предпочтительно по меньшей мере в десять (10) раз более активным по отношению к рецепторам альфа или по отношению к рецепторам альфа, чем по отношению к рецепторам альфа. Ожидают, что некоторые из соединений по изобретению являются агонистами всех трех рецепторов альфа (универсальные агонисты) и что другие соединения по изобретению являются селективными или специфическими к рецепторам альфа.
2В
2С
Таким образом, имидазол-2-тионовые соединения по изобретению полезны для лечения неврологического состояния или состояний и заболеваний, которые отвечают на лечение агонистами альфа и/или альфа адренергических рецепторов. Такие состояния и заболевания включают, но не ограничены ими, боль, включая хроническую боль (которая может представлять собой, не ограничиваясь указанным, висцеральную, воспалительную, отраженную боль или боль невропатического происхождения), невропатическую боль, корнеальную боль, глаукому, пониженное и повышенное внутриглазное давление, ишемические невропатии и другие нейродегенеративные заболевания, диарею и гиперемию носа. Хроническая боль может возникнуть в результате или сопутствовать состояниям, включающим без ограничения: артрит (включая ревматоидный артрит), спондилит, подагрический артрит, остеоартрит, ювенильный артрит и аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку. Висцеральная боль может включать, без ограничения, боль, вызванную раком или сопутствующую лечению рака, например, при химиотерапии или лучевой терапии. Кроме того, соединения по данному изобретению полезны для лечения мышечного спазма, включая гиперактивное мочеиспускание, диуреза, синдромов отмены, нейродегенеративных заболеваний, включая глазную невропатию, спинномозговую ишемию и удар, нарушений памяти и познавательной способности, расстройства с дефицитом внимания, психозов, включая маниакальные расстройства, тревоги, депрессии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, сердечной ишемии и гиперемии носа, хронических желудочно-кишечных воспалений, болезни Крона, гастрита, синдрома раздраженной кишки (СРК), функциональной диспепсии и неспецифического язвенного колита.
Активность соединений по изобретению является весьма благоприятной, поскольку введение этих соединений млекопитающим не приводит в результате к седативному эффекту или к значительным эффектам в отношении сердечно-сосудистой системы (таким как изменение кровяного давления или частоты сердечных сокращений).
2
Соединения по изобретению действуют и могут применяться в качестве высокоэффективных анальгетиков, в частности, в моделях хронической боли, с минимальными нежелательными побочными эффектами, такими как седативный эффект и угнетение сердечно-сосудистой системы, которые обычно наблюдаются при использовании других агонистов альфа рецепторов.
Соединения по изобретению можно вводить в фармацевтически эффективных дозировках. Такие дозировки обычно представляют собой минимальную дозу, необходимую для достижения желаемого терапевтического эффекта; при лечении хронической боли это количество должно быть примерно таким, которое необходимо для уменьшения дискомфорта, вызванного болью, до переносимых уровней. Как правило, такие дозы будут находиться в интервале 1-1000 мг/сутки; более предпочтительно в интервале от 10 до 500 мг/сутки. Однако реальное количество соединения, которое нужно вводить в любом конкретном случае, будет определяться врачом с учетом релевантных обстоятельств, таких как тяжесть боли, возраст и масса пациента, общее физическое состояние пациента, причина боли и путь введения.
Соединения полезны при лечении боли у млекопитающего, в частности у человека. Предпочтительно давать соединение пациенту перорально в любой приемлемой форме, такой как таблетка, жидкость, капсула, порошок и тому подобное. Однако могут быть желательны или необходимы другие пути, в частности, если пациент страдает тошнотой. Такие другие пути могут включать, без исключения, чрескожный, парентеральный, подкожный, интраназальный, подоболочечный, внутримышечный, внутривенный и ректальный пути доставки. Кроме того, препараты могут быть разработаны таким образом, чтобы замедлять высвобождение активного соединения в течение определенного периода времени или тщательно контролировать количество лекарства, высвобождаемое за определенный период времени в течение курса терапии.
Другой аспект изобретения относится к терапевтическим композициям, содержащим соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемые соли этих соединений и фармацевтически приемлемый эксципиент. Такой эксципиент может представлять собой носитель или разбавитель; его обычно смешивают с активным соединением, или активному соединению дают возможность растворяться в нем или заключают активное соединение в него. В случае разбавителя, носитель может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое выступает как эксципиент или наполнитель для активного соединения. Препараты могут также включать увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты, консервирующие агенты, подслащивающие агенты и/или вкусовые агенты. При применении препарата в виде глазного или инфузионного он обычно должен содержать одну или более соль для воздействия на осмотическое давление препарата.
В другом аспекте изобретение относится к способам лечения боли, в частности хронической боли, путем введения одного или более соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в этом. Как указано выше, препарат соединения будут обычно готовить в форме, соответствующей желаемому пути доставки.
Известно, что хроническая боль (такая как боль вследствие рака, артрита и многих невропатических повреждений) и острая боль (такая как боль, вызванная непосредственной физической стимуляцией, такой как разрез, щипок, прокол или раздробление ткани) представляют собой отдельные неврологические явления, опосредованные в большей степени различными нервными волокнами и нейрорецепторами либо реорганизацией или изменением функции этих нервов при хронической стимуляции. Ощущение острой боли передается очень быстро, прежде всего, афферентными нервными волокнами, называемыми волокнами С, которые в норме обладают высоким порогом механической, тепловой и химической стимуляции. Хотя механизмы хронической боли не полностью понятны, острое повреждение ткани может вызвать в течение минут или часов после первоначальной стимуляции вторичные симптомы, включая региональное снижение величины стимула, необходимого, чтобы вызвать болевой ответ. Это явление, которое обычно имеет место в области, берущей начало из точки первоначального стимула, но превосходящей ее по размерам, называется гипералгезией. Этот вторичный ответ может вызвать глубоко усиленную чувствительность к механическому или тепловому стимулу.
∗
Афферентные волокна А (волокна A≡I и А) могут быть стимулированы при более низком пороге, чем волокна С, и оказывается, что они вовлечены в ощущение хронической боли. Например, в нормальных условиях низкий порог стимуляции этих волокон (такой как легкое почесывание или щекотание) не является болезненным. Однако в некоторых условиях, как, например, после повреждения нерва или при состоянии, опосредованном вирусом герпеса, известным как опоясывающий герпес, даже такое легкое прикосновение или касание одежды может быть очень болезненным. Это состояние называется аллодинией и оказывается опосредованным, по меньшей мере, частично, афферентными нервами А≡I. Волокна С могут быть также вовлечены в ощущение хронической боли, но, если это так, становится понятно, что персистентное воспаление нейронов с течением времени вызывает определенный тип изменений, которые приводят в результате к ощущению хронической боли.
Под "острой болью" понимают немедленную, обычно с высоким порогом, боль, вызванную повреждением, таким как порез, раздробление, ожог, или химической стимуляцией, такой, которая происходит при воздействии капсаицина, активного ингредиента в перце чили.
Под "хронической болью" понимают боль, иную, чем острая боль, такую как, без ограничения, невропатическая боль, висцеральная боль (включая вызванную болезнью Крона и синдромом раздраженной кишки (СРК)) и отраженная боль.
2В
2С
Одно воплощение представляет собой способ активации альфа или альфа адренергических рецепторов у млекопитающего, нуждающегося в такой активации, путем введения этому млекопитающему фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективную дозу соединения в соответствии с п.1.
Другое воплощение представляет собой способ, где фармацевтическую композицию вводят млекопитающему для облегчения боли.
Другое воплощение представляет собой способ, где фармацевтическую композицию вводят млекопитающему для облегчения хронической боли.
Другое воплощение представляет собой способ, где фармацевтическую композицию вводят млекопитающему для облегчения аллодинии.
Другое воплощение представляет собой способ, где фармацевтическую композицию вводят перорально.
Другое воплощение представляет собой способ, где фармацевтическую композицию вводят внутрибрюшинно.
Другое воплощение представляет собой способ, где млекопитающему вводят композицию для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из хронической боли, висцеральной боли, невропатической боли, корнеальной боли, глаукомы, повышенного внутриглазного давления, ишемических невропатий, нейродегенеративных заболеваний, диареи, гиперемии носа, мышечного спазма, диуреза, синдромов отмены, глазной невропатий, спинальной ишемии, удара, нарушений памяти и познавательной способности, расстройства дефицита внимания, психозов, маниакальных расстройств, тревоги, депрессии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, сердечной ишемии, артрита, спондилита, подагрического артрита, остеоартрита, ювенильного артрита, аутоиммунных заболеваний, системной красной волчанки, хронических желудочно-кишечных воспалений, болезни Крона, гастрита, синдрома раздраженной кишки (СРК), функциональной диспепсии и неспецифического язвенного колита.
Другое воплощение представляет собой способ, где млекопитающему вводят композицию для лечения глаукомы.
Другое воплощение представляет собой способ, где млекопитающему вводят композицию для лечения невропатий или нейродегенеративных расстройств.
Другое воплощение представляет собой способ, где млекопитающему вводят композицию для лечения мышечного спазма.
Приведенные ниже анализы in vivo можно использовать для демонстрации биологической активности соединений по изобретению.
Седативная активность
Для тестирования седативного эффекта шести самцам крыс Sprague-Dawley дают вплоть до 3 мг/кг тестируемого соединения в носителе, представляющем собой физиологический раствор или диметилсульфоксид (ДМСО), путем внутрибрюшинной инъекции (в.б.). Седативный эффект оценивают через 30 минут после введения лекарства путем мониторинга локомоторных способностей, как описано ниже.
Крыс Sprague-Dawley взвешивают и 1 мл/кг массы тела раствора лекарства соответствующей концентрации (то есть 3 мг/мл для конечной дозы 3 мг/кг) инъецируют внутрибрюшинно. Обычно препарат тестируемого соединения готовят в примерно 10-50% ДМСО. Результаты сравнивают с контрольными животными, которым инъецируют 1 мл/кг физиологического раствора или от 10 до 50% ДМСО. Затем определяют активность крысы через 30 минут после инъекции раствора лекарства. Крыс помещают в темную закрытую камеру и с помощью анализатора Digicom (Omnitech Electronic) количественно определяют их исследовательское поведение в течение пятиминутного периода. Аппарат регистрирует каждый момент времени, когда крыса прерывает решетку из 32 фотоэлектрических лучей в Х и Y ориентации.
Репрезентативные соединения 1 и 3 по изобретению тестировали в данном анализе внутрибрюшинно вплоть до дозы 1 мг/кг, и было обнаружено, что они не обладают седативным эффектом. Также ожидается, что результаты данного теста с другими соединениями по изобретению покажут отсутствие значительной седативной активности соединений по изобретению.
Эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы
Для тестирования эффекта соединений в отношении сердечно-сосудистой системы обычно шести собакоголовым обезьянам дают 500 мкг/кг тестируемого соединения путем внутривенной инъекции (и.в.) или 3 мг/кг с помощью перорального зонда. Эффекты соединения в отношении кровяного давления и частоты сердечных сокращений животного измеряют через интервалы времени от 30 минут до шести часов после введения лекарства. Пиковое изменение по сравнению с базовым измерением, сделанным за 30 минут до введения лекарства, регистрируют, используя манжету для измерения кровяного давления, модифицированную для использования на обезьянах.
Как правило, обезьян взвешивают (примерно 4 кг) и подходящий объем (0,1 мл/кг) раствора 5 мг/мл препарата тестируемого соединения в ДМСО от 10 до 50% инъецируют в головную вену в плече животного. Сердечно-сосудистые измерения проводят сфингоманометром ВР IOOS (Nippon Colin, Japan) через 0,5, 1, 2, 4 и 6 часов.
Ожидается, что результаты данного теста покажут, что соединения по изобретению не обладают или обладают минимальным обнаруживаемым эффектом в отношении сердечно-сосудистой системы.
Облегчение острой боли
В модели для измерения чувствительности к острой боли обычно используется сильное приложение термических стимулов, таких как стимул, вызывающий программируемый механизм избегания для удаления пораженной области от стимула. Считается, что в подходящий стимул вовлечена активация терморецепторов высокого порога и нейроны дорзального корешкового ганглия волокон С, которые передают болевой сигнал к спинному мозгу.
Ответ избегания может передаваться таким образом, чтобы он происходил исключительно посредством спинномозговых нейронов, которые получают афферентный сигнал от стимулированных нервных рецепторов и вызывают нервно-мышечный ответ "избегания", либо он может осуществляться "над спинным мозгом", то есть на уровне головного мозга. В обычно используемый способ измерения ноцицептивных рефлексов вовлечено количественное определение отдергивания или облизывания лапы грызуна после термального возбуждения. См. Dirig, D.M. et al., J. Neurosci. Methods 76: 183-191 (1997) и Hargreaves, К. et al., Pain 32: 77-88 (1988), включенные здесь путем ссылки.
В варианте этой последней модели самцов крыс Sprague-Dawley испытывают, помещая их в коммерчески доступное устройство для температурной стимуляции, сконструированное, как описано в Hargreaves et al. Это устройство состоит из ящика, содержащего стеклянную пластину. Ноцицептивный стимул подают с помощью лампы накаливания с фокусируемой проекцией, которая является подвижной, давая возможность применять стимул к пятке одной или обеих задних лап испытуемого животного. Таймер приводится в действие источником света, и латентность ответа (определяемая как период времени между приложением стимула и резким отдергиванием задней лапы) регистрируют, используя цифровой фотодиодный датчик движения, который выключает таймер и свет. Силу стимула можно контролировать, регулируя силу тока, идущего к источнику света. Нагревание автоматически останавливается через 20 секунд для предотвращения повреждения ткани.
Обычно четырех испытуемых животных на группу взвешивают (примерно 0,3 кг) и инъецируют внутрибрюшинно (в.б.) 1 мл/кг препарата тестируемого соединения в примерно 10-50% ДМСО носителе. Животные обычно получают дозу 0,1 мг/кг и 1 мг/кг трех соединений. Крыс акклиматизируют к камере для испытания в течение примерно 15 минут перед испытанием. Латентность отдергивания задней лапы измеряют через 30, 60 и 120 минут после введения лекарства. Правую и левую задние лапы испытывают с интервалом 1 минута и латентности ответа для каждой лапы усредняют. Интенсивность стимула является достаточной для создания температуры 45-50 градусов по стоградусной шкале на каждую заднюю лапу.
Облегчение хронической боли
В модель в соответствии с Kim and Chung 1992, Pain 150, pp 355-363 (модель Chung) для хронической боли (в частности, периферической невропатии) вовлечена хирургическая перевязка спинномозговых нервов L5 (и возможно L6) на одной стороне у подопытных животных. Крысы, восстановившиеся после операции, набирают массу и проявляют уровень общей активности, подобный таковому у нормальных крыс. Однако у этих крыс развиваются аномалии стопы, при которых задняя лапа несколько вывернута, и пальцы удерживаются вместе. Более важно, что задняя лапа на стороне, подвергнутой операции, как оказывается, становится чувствительной к боли, вызванной механическими стимулами с низким порогом, подобными тем, которые вызывают легкое ощущение прикосновения у человека, примерно в пределах 1 недели после операции. Эту чувствительность к нормальному, неболезненному прикосновению называют "тактильной аллодинией", и она длится в течение примерно двух месяцев. Ответ включает поднятие пораженной задней лапы для избегания стимула, облизывание лапы и удерживание ее на воздухе в течение многих секунд. Ни один из этих ответов обычно не наблюдается в контрольной группе.
Крыс анестезируют перед операцией. Место операции выбривают и подготавливают либо бетадином, либо новокаином. Разрез делают от грудного позвонка XIII вниз в направлении крестца. Мышечную ткань отделяют от позвоночного столба (левая сторона) на уровнях L4-S2. Позвонок L6 локализуют и поперечный отросток осторожно удаляют костными кусачками, чтобы обнажить спинномозговые нервы L4-L6. Спинномозговые нервы L5 и L6 изолируют и крепко перевязывают шелковой нитью 6-0. В качестве контроля на правой стороне проводят такую же процедуру, за исключением того, что перевязку спинномозговых нервов не делают.
Регистрируют полный гемостаз, затем раны зашивают. Небольшое количество мази с антибиотиком наносят на область разреза и крысу переносят в восстановительную пластмассовую клетку под лампой с терморегулируемым нагреванием. После суток эксперимента, по меньшей мере, через семь суток после операции, обычно шести крысам на испытуемую группу вводят тестируемые лекарства путем внутрибрюшинной (в.б.) инъекции или перорального зонда. Для в.б. инъекции препараты соединений готовят в дистиллированной воде и вводят в объеме 1 мл/кг массы тела, используя иглу 18 калибра 3 дюймового зонда, которую медленно вводят через пищевод в желудок.
Тактильную аллодинию измеряют перед введением лекарства и через 30 минут после него, используя волоски von Frey, которые представляют собой серию тонких волосков с возрастающими различиями в жесткости. Крыс помещают в пластмассовую клетку с дном из проволочной сетки и дают возможность акклиматизироваться примерно в течение 30 минут. Волосками von Frey воздействуют на область середины плоскости стопы задней лапы крыс перпендикулярно к ее поверхности через сетку с достаточным усилием, чтобы вызвать легкий прогиб, и держат в течение 6-8 секунд. Прилагаемое усилие вычислено в диапазоне от 0,41 до 15,1 граммов. Если лапа резко отдергивается, это считают положительным ответом. Нормальное животное не будет отвечать на стимулы в данном диапазоне, но лапа после хирургической перевязки будет отдергиваться в ответ на волосок 1-2 грамма. 50% порог отдергивания лапы определяют, используя способ Dixon, W.J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20: 441-462 (1980), включенный здесь путем ссылки. Порог после введения лекарства сравнивают с порогом до введения лекарства и процент восстановления тактильной чувствительности вычисляют на основании нормального порога 15,1 граммов.
Сульпростоновая мышиная модель является альтернативной моделью, в которой хроническую боль, аллодинию, у мышей можно индуцировать посредством подоболочечной обработки животных 200 нг сульпростона (агонист рецептора простагландина Е2) в 50% ДМСО объемом 5 мкл. В данной модели болевой ответ на касание бока кисточкой оценивают 8 раз за 35-минутный период, начиная с 15 минут после конечного введения сульпростона. Minami et al., 57 Pain 217-223 (1994), включенная здесь путем ссылки. Обработка только сульпростоном вызывает балл 12-13 по 16-бальной шкале.
В вариантах этой модели аллодинию можно вызвать, используя внутрибрюшинную инъекцию 300 мкг/кг сульпростона или 30 мкг/кг фенилэфрина. Альтернативно аллодинию можно вызвать, используя подоболочечную инъекцию препаратов 100 нг N-метил-D-аспартата (НМДА) или 30 нг фенилэфрина (ФЭ) в дистиллированной воде в объеме, например, 5 микролитров.
В любой модели препараты соединений готовят в дистиллированной воде и назначают в объеме 1 мл/кг массы тела для внутрибрюшинного (в.б.) дозирования.
Ожидается, что соединения по изобретению будут полезны в качестве анальгетиков для облегчения боли.
КОНКРЕТНЫЕ ВОПЛОЩЕНИЯ, ЭКСПЕРИМЕНТЫ
Пример А
(Соединение 1)
Способ А: Методика получения 4-[1-(2,3-дихлор-фенил)-этил]-1,3-дигидро-имидазол-2-тиона
Промежуточное соединение А1
Промежуточное соединение А2
2
2
2
2
2
2
Смесь 4-йод-1-тритилимидазола (см. Cliff et al., Synthesis (1994) 681, включенную здесь путем ссылки) (4,4 г, 10,1 ммоль) с дихлорметаном (44 мл) при комнатной температуре (КТ) обрабатывали этилмагнийбромидом (3,40 мл, 10,2 ммоль, 3 М в эфире) и давали возможность реакции проходить в течение 90 минут. Раствор 2-дихлорацетофенона (коммерчески доступный от Lancaster) () (1,0 г, 5,02 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли через шприц при 20°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл) и разбавляли дихлорметаном CHCl. Органическое вещество выделяли путем обработки водой с последующей экстракцией CHCl. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 2% МеОН: CHCl с получением 1-(2,3-дихлор-фенил)-1-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-этанола () в виде твердого вещества, 3,8 г.
Промежуточное соединение А2
Промежуточное соединение A3
Промежуточное соединение А4
4
3
2
2
1-(2,3-Дихлор-фенил)-1-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-этанол (, ~5,02 ммоль) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (5 мл) и триэтилсилане (ТЭС) (8,0 мл, 50 ммоль) подвергали взаимодействию при КТ в течение 18 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Смесь распределяли между этилацетатом и 1 М раствором NaOH. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные слои промывали водой, рассолом и высушивали над MgSO. Остаток фильтровали и фильтрат концентрировали на силикагеле. Вещество очищали элюированием из силикагеля 2% NH-МеОН: CHCl с получением смеси 4:1 4-[1-(2,3-дихлор-фенил)-винил]-1Н-имидазола () и 4-[1-(2,3-дихлор-фенил)-этил]-1Н-имидазола (), 0,77 г.
Промежуточное соединение A3
Промежуточное соединение А4
Промежуточного соединения A3
Промежуточного соединения А4
2
2
Смесь 4:1 4-[1-(2,3-дихлор-фенил)-винил]-1Н-имидазола () и 4-[1-(2,3-дихлор-фенил)-этил]-1Н-имидазола () (0,77 г) в метаноле и этилацетате восстанавливали действием PtO (180 мг) в атмосфере Н при давлении 50 фунт/кв. дюйм (344,738 кПа) в течение 16 ч при КТ. Смесь фильтровали через целит и освобождали от растворителя при пониженном давлении. Остаток представлял собой смесь 1:1  и , которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Промежуточное соединение А4
Промежуточное соединение A3
Соединение 1
3
4
3
2
2
3
Смесь 1:1 4-[1-(2,3-дихлор-фенил)-этил]-1Н-имидазола () и 4-[1-(2,3-дихлор-фенил)-винил]-1Н-имидазола () (0,77 г, 3,2 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (10 мл) и воде (10 мл) обрабатывали NaHCO (1,64 г, 19,5 ммоль) при КТ в течение 10 мин. Добавляли фенилхлортионформиат (1,1 мл, 7,95 ммоль) и перемешивали в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали гексаном: этилацетатом (3×). Органические части объединяли, высушивали над MgSO, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (20 мл) и обрабатывали триэтиламином (NEt) (1 мл) в течение 18 ч при КТ. Смесь концентрировали на силикагеле. Вещество очищали элюированием из силикагеля от 1 до 2% МеОН: CHCl. Твердые вещества растирали с CHCl: гексанами и собирали на стеклянной фритте с получением белого твердого вещества 4-[1-(2,3-дихлор-фенил)-этил]-1,3-дигидро-имидазол-2-тиона () 40 мг.
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d): δ 11.9 (br s, 1Н), 11.8 (br s, 1Н), 7.52 (dd, J=1.2, 7.8 Гц, 1Н), 7.32 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 7.15 (dd, J=1.6, 7.8 Гц, 1Н), 6.62 (br s, 1H), 4.34 (q, J=6.9 Гц, 1Н), 1.43 (d, J=6.9 Гц, 3H).
Пример А-2 (Соединение 2)
2
Соединение 2
Используя 2-фторацетофенон (коммерчески доступный от Lancaster) в Способе А, где на стадии 4 использовали 10% катализатор Pd/C вместо PtO, получили 4-[1-(2,3-дифтор-фенил)-этил]-1,3-дигидро-имидазол-2-тион ().
1
4
H ЯМР (300 МГц, метанол-d): δ 7.19-7.06 (m, 2Н), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.64 (d, J=1.2 Гц, 1H), 4.33 (q, J=7.2 Гц, 1H), 1.55 (d, J=7.5 Гц, 3Н).
Пример В
Соединение 3
Способ В: Методика получения 4-[1-(2-фтор-3-трифторметил-фенил)-этил]-1,3-дихлор-имидазол-2-тиона ()
Промежуточное соединение В1
Промежуточное соединение В2
2-Фтор-3-трифторметилацетофенон () (коммерчески доступный от Lancaster) подвергали соответствующим стадиям (показанным на приведенной выше реакционной схеме) Способа А с получением 1-(2-фтор-3-трифторметил-фенил)-1-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-этанола ().
Промежуточное соединение В2
Промежуточное соединение В3
3
2
2
1-(2-Фтор-3-трифторметил-фенил)-1-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-этанол () (4,7 ммоль) в уксусной кислоте (13 мл) и воде (3 мл) нагревали до 100°С в течение 1 ч. Эту смесь охлаждали до КГ и подщелачивали 2 M NaOH. Соединение экстрагировали этилацетатом и раствор концентрировали на силикагеле. Продукт элюировали 3-5% NH-МеОН: CHCl с получением 1-(2-фтор-3-трифторметил-фенил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)-этанола () 1,1 г (85%).
Промежуточное соединение В3
Промежуточное соединение В4
Промежуточное соединение В5
1-(2-Фтор-3-трифторметил-фенил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)-этанол () (1,0 г, 3,65 ммоль) подвергали обработке ТФУ и ТЭС при 55°С в течение 28 ч, как при Способе А, с получением смеси 4-[1-(2-фтор-3-трифторметил-фенил)-винил]-1Н-имидазола () и минорного количества 4-[1-(2-фтор-3-трифторметил-фенил)-этил]-1Н-имидазола () в виде свободного основания.
Промежуточное соединение В4
Промежуточное соединение В5
Промежуточное соединение В5
Промежуточное соединение
В5
2
3
2
2
4-[1-(2-Фтор-3-трифторметил-фенил)-винил]-1Н-имидазол () и  (~0,80 г, 3,1 ммоль) в метаноле и этилацетате восстанавливали действием 10% Pd/C (130 мг) в атмосфере Н при давлении 40 фунт/кв. дюйм (275,790 кПа) в течение 16 ч при КТ. Смесь фильтровали через целит и освобождали от растворителя при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 5% NH-МеОН: CHCl. Имидазол,  (~0,77 г) обрабатывали 0,9 эквивалента фумаровой кислоты (310 мг). Это вещество растирали с ТГФ/гексанами с получением соли фумаровой кислоты 4-[1-(2-фтор-3-трифторметил-фенил)-этил]-1,3-дихлор-имидазол-2-тиона () ~1 г.
Промежуточное соединение В5
Соединение 3
Соль фумаровой кислоты и 4-[1-(2-фтор-3-трифторметил-фенил)-этил]-1,3-дихлор-имидазол-2-тиона () (~1 г) подвергали соответствующим стадиям процесса в Способе А с получением чистого 4-[1-(2-фтор-3-трифторметил-фенил)-этил]-1,3-дихлор-имидазол-2-тиона (), 136 мг.
1
4
H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ 7.59 (t, J=6.9 Гц, 1Н), 7.45 (t, J=6.6 Гц, 1Н), 7.30 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 6.68 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 4.40 (q, J=7.5 Гц, 1Н), 1.56 (d, J=6.9 Гц, 3Н).
Пример С
Способ С: Методика получения 4-(1-фенил-этил)-1,3-дигидро-имидазол-2-тиона
Промежуточного соединения С2
Промежуточное соединение С1
Промежуточное соединение С2
3
2
3
2
2
Для получения  следовали методике Home, D.А.; Yakushijin, K.; Büchi, G. Heterocycles, 1994, 39, 139, включенной здесь путем ссылки. Раствор 2-фенил-пропиональдегида () (0,75 г, 4,57 ммоль) в EtOH (15 мл) обрабатывали тозилметилизоцианидом (TosMIC) (1,4 г, 7,18 ммоль) и NaCN (-10 мг, cat). Полученной в результате смеси давали перемешиваться при КГ в течение 20 минут. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в ~7 М NH в МеОН (45 мл) и переносили в повторно запаиваемую пробирку. Эту смесь нагревали в повторно запаиваемой пробирке при 90-100°С в течение 12 ч. Затем смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле SiO с 5% МеОН (нас. водн./NH): CHCl с получением 5-(1-фенил-этил)-1Н-имидазола () 0,4 г (31%) в виде янтарного масла.
Промежуточное соединение С2
Соединение 4
3
4
3
2
2
Раствор 5-(1-фенил-этил)-1Н-имидазола () (0,20 г, 1,16 ммоль) в ТГФ (6 мл) и воде (6 мл) обрабатывали NaHCO (0,98 г) при КГ в течение 10 мин. Добавляли фенилхлортионформиат (0,40 мл, ~3,0 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали эфиром (3×15 мл). Органические части объединяли, высушивали над MgSO, фильтровали и освобождали от растворителя. Остаток растворяли в МеОН (8 мл) и обрабатывали NEt (1 мл) в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и продукт промывали на стеклянной фритте 50% CHCl: гексанами с получением 4-(1-фенил-этил)-1,3-дигидро-имидазол- 2-тиона ()
1
6
Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d вода/DMS): δ 11.9 (s, 1Н), 11.7 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 3.89 (q, J=7.2 Гц, 1H), 1.46 (d, J=6.9 Гц, 3Н).