СОСТАВ ПИЛИНГА НА ОСНОВЕ ЭКТОИНА И СОЕДИНЕНИЙ, ПОВЫШАЮЩИХ ПРОНИКАЮЩУЮ СПОСОБНОСТЬ
PEELING COMPOSITION BASED ON ECTOINE AND COMPOUNDS INCREASING PENETRATING POWER

Настоящее изобретение относится к медицинской и косметологической области и представляет собой состав для местного применения, содержащий кератолитические агенты, с целью его применения в качестве пилинга.
Пилинг - это вид косметических процедур, направленный на омоложение и улучшение внешнего вида кожи. Люди могут выбрать процедуру пилинга по ряду причин, все из которых, как правило, связаны с внешним видом: для обработки морщин и складок, лечения определенных типов прыщей, улучшения внешнего вида шрамов и улучшения общего вида и ощущения кожи. Пилинг также можно использовать для уменьшения веснушек, возрастных пятен, повреждений от солнца и меланодермии (темных пятен), вызванных беременностью или приемом противозачаточных таблеток. Отдельно стоит отметить использование пилингов при лечении воспалительных заболеваний - акне и розацеа.
Существуют различные виды пилингов и один из них - это химический пилинг, при котором удаление (отшелушивание) верхнего ороговевшего слоя кожи производится за счет использования химических реагентов. В настоящее время для проведения данного пилинга используются следующие соединения, которые отличаются между собой биохимическим механизмом действия [Способ получения геля для химического пилинга. RU 2708250 C1 РФ: МПК A61K 8/36; A61K 8/84; A61K 8/88; A61Q 19/00 / Ильин С.О., Костюк А.В., Игнатенко В.Я., Макарова В.В., Антонов С.В.; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт им. А.В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН); заявл. 15.03.2019; опубл. 05.12.2019]:
Метаболический механизм действия, заключающийся прежде всего в снижении клеточной адгезии, приводящем к эксфолиации; к таким соединениям относятся альфа-гидроксикислоты (гликолевая, молочная, лимонная, яблочная, винная, миндальная, уксусная), альфа-кетокислоты (пировиноградная), бета-гидроксикислоты (бета-гидроксимасляная кислота, троповая кислота), полигидроксикислоты (лактобионовая, глюконовая), салициловая кислота, липогидроксикислота, аскорбиновая кислота и другие. К этой группе также можно отнести ферменты, такие как папаин, бромелайн, кератиназа, фермент бацилл, фермент тыквы, фицин, актинидин, арбутин, пепсин, панкреатин, трипсин, химотрипсин. Как правило их применяют в виде растворов в полярных растворителях, воде или этиловом спирте, и их концентрация может варьироваться в широких пределах (1-70%).
- Химический механизм действия за счет низкого значения водородного показателя pH, приводящего к разрушению клетки. К таким пилингам относятся гликолевая кислота с концентрацией свыше 50%; салициловая кислота с концентрацией свыше 30%; дихлор- или трихлоруксусная кислоты в любой концентрации, причем, чем выше концентрация кислоты, тем ниже уровень водородного показателя рН и тем большее влияние оказывает агент на клетки кожи.
- Токсический механизм действия, который заключается в разрушении структуры белковых компонентов клетки, что приводит к нарушению работы ферментов и изменении проницаемости клеточных мембран и, как следствие, к отмиранию клеток кожи. К таким соединениям относятся фенол и его производные.
В ряде случаев соединения комбинируют в одном растворе для сочетания разных механизмов действия; например, широко применим пилинг Джесснера, состоящий из салициловой кислоты (концентрация которой составляет 14%), молочной кислоты (концентрацией 14%), резорцина  (концентрацией 14%) и этилового спирта.
Зачастую в пилингах используются загущающие агенты, которые позволяют равномерно нанести состав на кожу и, таким образом, приводят к равномерному прониканию действующих веществ в кожу по всей площади нанесения.
Прототипом настоящего изобретения является состав, описанный в патенте RU2599027, опубл.: 10.102016. В данном патенте описывается состав, используемый в качестве геля для пилинга, включающий растворение трихлоруксусной кислоты или ее смеси с салициловой кислотой в растворителе и смешение с поперечно-сшитым полимером акриловой кислоты или смеси с другим загустителем, выбранный из группы полисахаридных загустителей и полисилоксанов, или их смесей, природного каучука, глицерина, вазелина, парафина, ланолина, пчелиного воска, канифоли, ксантановой камеди, амилозы, амилопектина, целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или ее солей, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и метилцеллюлозы, или их смесей.
Техническими проблемами данного патента являются следующие:
- низкая проникающая способность компонентов вследствие использования исключительно водного носителя, который имеет ограниченное применение в качестве растворителя;
- никак не отражен тот факт, что после использования пилинга кожа будет обладать повышенной чувствительностью к внешним факторам и решение данной проблемы никак не отражено в данном патенте.
Задачей настоящего изобретения является разработка составов пилингов, которые будут характеризоваться меньшим раздражающим воздействием на кожу.
Техническим результатом настоящего изобретения является получение состава пилинга, при применении которого будет наблюдаться эффективность отшелушивания кожи и, в то же время, меньший раздражающий эффект на кожу.
Указанные задача и технический результат достигаются за счет того, что заявлен состав, применяемый в качестве пилинга и содержащий один или несколько кератолитических активных компонентов, отличающийся тем, что включает в себя комбинацию следующих компонентов:
- эктоин, массовая концентрация которого составляет от 0,3 до 5%;
- соединения, повышающие проникающую способность активных компонентов пилинга, выбранные среди  диметилсульфоксида и перфтордекалина, либо их смеси, массовая концентрация которых составляет от 1 до 30%;
- вода - остальное до 100%.
Допустимо, что в качестве кератолитических агентов использованы органические кислоты и ферменты.
Допустимо, что в качестве кератолитических агентов использованы любая из кислот группы или их кобинации: гликолевая, молочная, лимонная, яблочная, винная, миндальная, уксусная, бета-гидроксимасляная кислота, троповая кислота, лактобионовая, глюконовая, пировиноградная, салициловая кислота, липогидроксикислота, аскорбиновая, трихлоруксусная, дихлоруксусная, монохлоруксусная.
Допустимо, что в качестве кератолитических агентов использован любой из ферментов группы или их комбинации: папаин, бромелайн, кератиназа, фермент бацилл, фермент тыквы, фицин, актинидин, арбутин, пепсин, панкреатин, трипсин, химотрипсин.
Допустимо, что массовая концентрация кератолитического агента или смеси кератолитических агентов составляет от 0,1% до 90%.
Осуществление изобретения
Задача и технический результат изобретения решаются за счет использования комбинации компонентов, а именно эктоина и компонента, усиливающего проникающую способность компонентов пилинга.
Эктоин - органическое вещество, которое широко используется в косметике и фармацевтике, эффект которого заключается в стабилизации белков и других клеточных структур и защите кожи от стрессов, таких как ультрафиолетовое излучение и сухость [Stöveken, N; Pittelkow, M; Sinner, T; Jensen, R. A.; Heider, J; Bremer, E (2011). "A specialized aspartokinase enhances the biosynthesis of the osmoprotectants ectoine and hydroxyectoine in Pseudomonas stutzeri A1501". Journal of Bacteriology. 193 (17): 4456-68.; Marini A, Reinelt K, Krutmann J, Bilstein A. Ectoine-containing cream in the treatment of mild to moderate atopic dermatitis: a randomised, comparator-controlled, intra-individual double-blind, multi-center trial. Skin Pharmacol Physiol. 2014;27(2):57-65.; Heinrich U, Garbe B, Tronnier H. In vivo assessment of Ectoin: a randomized, vehicle-controlled clinical trial. Skin Pharmacol Physiol. 2007;20(4):211-8.; Buenger J, Driller H. Ectoin: an effective natural substance to prevent UVA-induced premature photoaging. Skin Pharmacol Physiol. 2004 Sep-Oct;17(5):232-7].
Многие исследования, в частности [Buenger J, Driller H. Ectoin: an effective natural substance to prevent UVA-induced premature photoaging. Skin Pharmacol Physiol. 2004 Sep-Oct;17(5):232-7.], подтвердили эффективность эктоина с точки зрения уменьшения воздействия ультрафиолетового облучения. Таким образом, использование эктоина в пилинге будет способствовать уменьшению самых главных побочных эффектов от использования кислот.
Процент ввода эктоина составляет от 0,3 до 5%; выбор данного диапазона обусловлен с одной стороны экономической рентабельностью, так как при большем проценте ввода производство пилинга будет невыгодным экономически; при меньшем количестве компонента не будет наблюдаться заявленного эффекта (см. Пример 11 настоящего изобретения).
Компонент, усиливающий проникающую способность, необходим для более лучшего проникновения активных компонентов пилинга в кожу и, таким образом, позволяет достичь более выраженного результата. Особо стоит подчеркнуть, что чем выше значение водородного показателя pH у пилинга и чем ниже содержание активных кислот, тем более безопасно его использование, так как снижается вероятность возникновения побочных реакций со стороны организма. Требования к таким агентам следующие [Roy N, Agrawal M, Chaudhary S, Tirkey V, Dhwaj A and Mishra N: Review article on permeation enhancers: a major breakthrough in drug delivery technology. Int J Pharm Sci Res 2017; 8(3): 1001-11.]:
1. Эти соединения должны быть биосовместимыми, т.е. не должны вызывать раздражения или аллергической реакции как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Также они не должны вызывать токсичность.
2. Они должны быть совместимы с остальными компонентами пилинга.
3. Они не должны проявлять какой-либо неблагоприятной фармакологической активности внутри организма.
4. Они должны обладать хорошими растворяющими свойствами.
5. Они должны быть стабильными как химически, так и физически.
6. Как только такие вещества удаляются с поверхности кожи, должны немедленно восстанавливаться ее естественные барьерные свойства.
В настоящее время существует огромное количество таких веществ [6]. Однако были выбраны следующие вещества для использования в данном патенте: диметилсульфоксид, перфтордекалин.
Диметилсульфоксид широко применяется в косметологии и плстической хирургии как компонент, усиливающий проникающую способность кожи [V. Leroy Young, MD, C.B. Boswell, MD, Robert F. Centeno, MD, Marla E. Watson, MA, DMSO: Applications in Plastic Surgery, Aesthetic Surgery Journal, Volume 25, Issue 2, March 2005, Pages 201-209; Notman R, den Otter WK, Noro MG, Briels WJ, Anwar J. The permeability enhancing mechanism of DMSO in ceramide bilayers simulated by molecular dynamics. Biophys J. 2007 Sep 15;93(6):2056-68.]. Помимо своей прямой функции, диметилсульфоксид оказывает лифтинг-эффект, то есть эффект «подтянутости» и «упругости» кожи [V. Leroy Young, MD, C.B. Boswell, MD, Robert F. Centeno, MD, Marla E. Watson, MA, DMSO: Applications in Plastic Surgery, Aesthetic Surgery Journal, Volume 25, Issue 2, March 2005, Pages 201-209].
Перфтордекалин используется в косметике и медицине. Физико-химическая особенность данного соединения заключается в возможности растворения большого количества кислорода, вследствие чего обусловливается его сфера применения. Было показано, что при применении в косметике перфтордекалин усиливает барьерную функцию кожи [Stanzl K, Zastrow L, Röding J, Artmann C. The effectiveness of molecular oxygen in cosmetic formulations. Int J Cosmet Sci. 1996 Jun;18(3):137-50.]. Это свойство обусловливает использование перфтордекалина в данном изобретении.
Процент ввода диметилсульфоксида и/или перфтордекалина составляет от 1 до 30%; выбор данного диапазона обусловлен с одной стороны экономической рентабельностью, так как при большем проценте ввода производство пилинга будет невыгодным экономически; меньший процент ввода не будет проявлять заявленного эффекта (см. Пример 11 настоящего изобретения).
Состав для пилинга, который содержит эктоин и один и/или смесь соединений, повышающих проникающую способность активных компонентов пилинга, выбранных из следующих соединений: перфтордекалин и диметилсульфоксид.
В частных вариантах воплощения изобретения используется одно соединение из следующих: перфтордекалин и диметилсульфоксид.
В частных вариантах воплощения изобретения используется совместно два соединения из гследующих: перфтордекалин и диметилсульфоксид.
В частных вариантах воплощения изобретения используется эктоин, массовая концентрация которого составляет от 0,3 до 5%.
В частных вариантах воплощения изобретения используются соединения, повышающие проникающую способность активных компонентов пилинга, массовая концентрация которых составляет от 1 до 30%.
В частных вариантах воплощения изобретения в качестве кератолитического агента используются кислоты или их смеси. В более конкретных вариантах воплощения изобретения используются следующие кислоты или их смеси: гликолевая, молочная, лимонная, яблочная, винная, миндальная, уксусная, бета-гидроксимасляная кислота, троповая кислота, лактобионовая, глюконовая, пировиноградная, салициловая кислота, липогидроксикислота, аскорбиновая, трихлоруксусная, дихлоруксусная, монохлоруксусная.
В частных вариантах воплощения изобретения в качестве кератолитического агента используются ферменты или их смеси. В более конкретных вариантах воплощения изобретения используются следующие ферменты или их смеси: папаин, бромелайн, кератиназа, фермент бацилл, фермент тыквы, фицин, актинидин, арбутин, пепсин, панкреатин, трипсин, химотрипсин.
Составы по настоящему изобретению могут включать другие ингредиенты, обычно применяемые в косметических и фармацевтических продуктах, например поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, красители и пигменты, душистые вещества и ароматизаторы, увлажняющие компоненты, консерванты и стабилизаторы, загустители и регуляторы вязкости, анальгетики и анестетики и прочие активные вещества, используемые в косметическом и фармацевтическом производстве.
Примеры, иллюстрирующие изобретение:
Пример 1.
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Гликолевая кислота
40
Молочная кислота
10
Эктоин
0,3
Диметилсульфоксид
1
Пропиленгликоль
2
Аминометилпропанол
5
Карбоксиметилцеллюлоза
0,4
Вода
до 100
Пример 2.
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Гликолевая кислота
38
Молочная кислота
10
Эктоин
2,7
Диметилсульфоксид
3
Пропиленгликоль
2
Аминометилпропанол
5
Карбоксиметилцеллюлоза
0,4
Вода
до 100
Пример 3
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Гликолевая кислота
32
Молочная кислота
10
Эктоин
5
Диметилсульфоксид
7
Пропиленгликоль
2
Аминометилпропанол
5
Карбоксиметилцеллюлоза
0,4
Вода
до 100
Пример 4
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Гликолевая кислота
40
Молочная кислота
10
Эктоин
2,7
Диметилсульфоксид
15
Пропиленгликоль
2
Аминометилпропанол
5
Карбоксиметилцеллюлоза
0,4
Вода
до 100
Пример 5
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Гликолевая кислота
40
Молочная кислота
10
Эктоин
5
Диметилсульфоксид
30
Пентиленгликоль
2
Аминометилпропанол
5
Карбоксиметилцеллюлоза
0,4
Вода
до 100
Пример 6
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Гликолевая кислота
40
Молочная кислота
10
Эктоин
2,7
Перфтордекалин
1
Пропиленгликоль
2
Натрия гидроксид
0,01
Карбоксиметилцеллюлоза
0,4
Вода
до 100
Пример 7
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Гликолевая кислота
40
Молочная кислота
10
Эктоин
2,7
Перфтордекалин
15
Пропиленгликоль
2
Аминометилпропанол
5
Карбоксиметилцеллюлоза
0,4
Вода
до 100
Пример 8
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Гликолевая кислота
40
Молочная кислота
10
Эктоин
2,7
Перфтордекалин
30
Бутиленгликоль
2
Аминометилпропанол
5
Карбоксиметилцеллюлоза
0,4
Вода
до 100
Пример 9
Был приготовлен пилинг для сравнения, согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Гликолевая кислота
50
Молочная кислота
20
Пропиленгликоль
2
Аминометилпропанол
5
Карбоксиметилцеллюлоза
0,4
Вода
до 100
Пример 10
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Гликолевая кислота
40
Молочная кислота
10
Эктоин
0,2
Перфтордекалин
1
Пропиленгликоль
2
Аминометилпропанол
5
Карбоксиметилцеллюлоза
0,4
Вода
до 100
Пример 11
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Папаин
2
Бромелайн
2
Фукогель
5
Эктоин
7
Диметилсульфоксид
5
Экстракт алоэ-вера сухой
0,1
Ароматизатор “Яблоко”
0,04
Гидроксид натрия
0,01
Ксантановая камедь
0,7
Сорбиновая кислота
0,5
Вода
до 100
Пример 12
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Гликолевая кислота
5
Койевая кислота
2
Эктоин
8
Перфтордекалин
5
Масло арганы
5
Кокосовое масло
5
Масло виноградной косточки
5
Эмульсионный воск NF
4
Цетиловый спирт
2
Сорбиновая кислота
0,5
Гидроксид натрия
0,2
Гидролат розы
до 100
Пример 13
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Молочная кислота
85
Пировиноградная кислота
5
Эктоин
3
Диметилсульфоксид
5
Вода
до 100
Пример 14
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Молочная кислота
84
Пировиноградная кислота
5
Эктоин
3
Диметилсульфоксид
0,5
Перфтордекалин
0,5
Вода
до 100
Пример 15
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Молочная кислота
60
Пировиноградная кислота
5
Эктоин
3
Диметилсульфоксид
15
Перфтордекалин
15
Вода
до 100
Пример 16
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Гликолевая кислота
40
Молочная кислота
10
Эктоин
5
Диметилсульфоксид
0,5
Перфтордекалин
0,5
Пропиленгликоль
2
Аминометилпропанол
5
Карбоксиметилцеллюлоза
0,4
Вода
до 100
Пример 17
Был приготовлен пилинг согласно следующей рецептуре:
Наименование компонента
Процент ввода по массе, %
Гликолевая кислота
30
Молочная кислота
10
Эктоин
5
Диметилсульфоксид
5
Перфтордекалин
5
Пропиленгликоль
2
Аминометилпропанол
5
Карбоксиметилцеллюлоза
0,4
Вода
до 100
Клиническое сравнение пилингов
Для сравнения был взят пилинг, приготовленный согласно Примеру 4 настоящего изобретения, пилинг, приготовленный согласно Примеру 7 настоящего изобретения, и пилинг сравнения, приготовленный согласно Примеру 9 настоящего изобретения (без использования эктоина, перфтордекалина и диметилсульфоксида), Примеру 10 настоящего изобретения (с использованием эктоина и перфтордекалина в концентрациях меньших, чем заявлено в изобретении).
Исследование было проведено на 20 пациентах (в возрасте от 25 до 39 лет), которые были поделены на четыре группы по 5 человек. Первой группе был применен пилинг, приготовленный согласно Примеру 4 настоящего изобретения (с эктоином и диметилсульфоксидом); второй группе - пилинг, приготовленный согласно Примеру 7 настоящего изобретения (с эктоином и перфтордекалином); третьей группе - пилинг сравнения, приготовленный согласно Примеру 9 настоящего изобретения (без использования эктоина, перфтордекалина и диметилсульфоксида); четвертой группе - пилинг сравнений, приготовленный согласно Примеру 10 настоящего изобретения (с использованием эктоина и перфтордекалина в концентрациях меньших, чем заявлено в изобретении).
Методика нанесения пилинга была следующая: после предварительной обработки кожи, заключающейся в удалении декоративной косметики, выделений сальных и потовых желез, загрязнений, наносили на лицо составы и равномерно распределяли по всей поверхности лица. После этого оставляли пилинг на 20 минут, после чего удаляли остатки пилинга механически посредством протирания лица материалом, смоченным буферным раствором. Затем наносили увлажняющий крем на кожу.
Наблюдение за пациентами проводили на третий и седьмой день после проведения процедуры.
Результаты эксперимента у каждой из трех групп следующие:
1) Первая группа: в процессе нанесения и выдержки состава на коже наблюдалось незначительное покраснение кожи у всех пациентов, ощущение жжения проявлялось у одной пациентки.
После снятия и нейтрализации пилинга покраснение не наблюдалось ни у одной из пациенток, был сильной выраженный лифтинг-эффект, а также снижение пигментации кожи у всех пациенток, ощущение дискомфорта или жжения не наблюдалось ни у одной из пациенток.
На седьмой день после проведения процедуры не наблюдалось никаких побочных эффектов, лифтинг-эффект и отсутствие пигментации сохранялось у всех пациенток.
2) Вторая группа: в процессе нанесения и выдержки состава на коже наблюдалось покраснение кожи у всех пациентов, ощущение жжения проявлялось у трех пациенток.
После снятия и нейтрализации пилинга покраснение не наблюдалось ни у одной из пациенток, был слабо выраженный лифтинг-эффект, а также снижение пигментации кожи у всех пациенток, ощущение дискомфорта или жжения наблюдалось у двух пациенток.
На седьмой день после проведения процедуры не наблюдалось никаких побочных эффектов у всех пациенток, лифтинг-эффект и отсутствие пигментации сохранялось у всех пациенток.
3) Третья группа: в процессе нанесения и выдержки состава на коже наблюдалось покраснение кожи у всех пациентов, ощущение жжения проявлялось у всех пациенток.
После снятия и нейтрализации пилинга наблюдалось покраснение у трех пациентов, был слабо выраженный лифтинг-эффект у всех пациенток, снижение пигментации кожи не удалось оценить вследствие покраснения, ощущение дискомфорта или жжения наблюдалось у трех пациенток.
На седьмой день после проведения процедуры три пациентки отмечали небольшое ощущение жжения в течении трех-четырех дней после проведения процедуры, в настоящий момент отсутствующее. Слабый лифтинг-эффект наблюдался у трех пациенток, отсутствие пигментации было отмечено у всех пациенток.
4) Четвертая группа: в процессе нанесения и выдержки состава на коже наблюдалось покраснение кожи у всех пациентов, ощущение жжения проявлялось у трех пациенток.
После снятия и нейтрализации пилинга наблюдалось покраснение у трех пациентов, был слабо выраженный лифтинг-эффект у всех пациенток, снижение пигментации кожи не удалось оценить вследствии покраснения, ощущение дискомфорта или жжения наблюдалось у трех пациенток.
На седьмой день после проведения процедуры две пациентки отмечали небольшое ощущение жжения в течении двух дней после проведения процедуры, в настоящий момент отсутствующее. Слабый лифтинг-эффект наблюдался у всех пациенток, отсутствие пигментации было отмечено у всех пациенток.
Таким образом, был подтвержден тот факт, что пилинги, приготовленные по Примерам 4 и 7 настоящего изобретения способствуют меньшей раздражительности кожи как в процессе, так и после применения пилинга, а также наблюдается сравнимый либо более выраженный эффект отшелушивания кожи при использовании меньшего количества кислоты.
У четвертой группы пациенток, которой был нанесен состав, приготовленый согласно Примеру 10 настоящего изобретения (с использованием эктоина и перфтордекалина в концентрациях меньших, чем заявлено в изобретении), наблюдались сходные результаты с третьей группой пациенток, однако нельзя однозначно утверждать об эффективности данного средства, так как отсутствовал выраженный эффект, как у первой или второй группы пациенток.