Современная фармакотерапия нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у детей

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современная фармакотерапия нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у детей

С.А.Борисова1, С.Н.Зоркин1, С.В.Артюхина2

'Научный центр злоровья детей РАМН, Москва; гЦентр патологии мочеиспускания, Волгоград

Рассматриваются вопросы лечения нейрогенных дисфункций мочевого пузыря. Приводятся современные сведения о различных фармакологических препаратах, применяемых при данной патологии у детей в настоящее время. Ключевые слова: дети, нейрогенный мочевой пузырь, недержание мочи, фармакотерапия

Present-day drug therapy of neurogenic dysfunction of the urinary bladder in children

S.A.Borisova1, S.N.Zorkin\ S.V.Artyukhina2

'Scientific Centre of Children's Health, Ministry of Public Health of the Russian Federation, Moscow; 2Centre for Urination Pathology, Volgograd

The article deals with the problems concerning treatment of neurogenic dysfunctions of the urinary bladder. Reported herein are the present-day data related to a variety of drugs used for treatment of children currently suffering from the pathology involved. Key words: children, neurogenic urinary bladder, urinary incontinence, drug therapy

Актуальность проблемы лечения нейрогенных дисфункций мочевого пузыря определяется их частотой встречаемости и постоянным ростом числа пациентов с этой патологией. В среднем каждый пятый ребенок в той или иной степени страдает расстройствами мочеиспускания. Специальных исследований по достоверному определению частоты, структуры и причин нейрогенных дисфункций мочевого пузыря у детей практически не проводилось, однако все сходятся во мнении, что данное заболевание весьма часто встречается в популяции.

Социальная значимость проблемы лечения определяется резким снижением качества жизни пациентов, проявляющимся социальной дезадаптацией ребенка, снижением уровня самооценки, конфликтами в семье, детском саду, школе, что отрицательно влияет на развитие ребенка и может вызывать психологические нарушения в дальнейшем.

Нельзя забывать и о развитии вторичных изменений со стороны мочевыводящей системы (рецидивирующего хронического цистита, пиелонефрита, пузырно-мочеточникового реф-люкса, уретерогидронефроза, приводящих к нефросклерозу, артериальной гипертензии и хронической почечной недостаточности и ранней инвалидизации), сопровождающих нейро-генную дисфункцию мочевого пузыря в 60% случаев [1-4].

Понятия «нейрогенный мочевой пузырь» или «нейромы-шечная дисфункция» мочевого пузыря являются синонимами

Для корреспонденции:

Борисова Светлана Анатольевна, аспирант клиники урологии НИИ педиатрии Научного центра здоровья РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62 Телефон (095) 134-1557

Статья поступила 10.06.2003 г., принята к печати 25 11 2003 г.

и обозначают расстройства накопительно-сохраняющей и изгоняющей функции мочевого пузыря, вызванные патологией центральной и периферической нервной системы.

Как видно из табл. 1, дисфункции мочевого пузыря могут иметь место в фазу накопления и выделения. Функция детру-зора может быть нормальной, гиперактивной и гипоактивной. Гиперактивность проявляется в фазу накопления, гипоактив-ность - в фазу выделения. При нормальной функции детрузо-ра при наполнении мочевого пузыря не происходит значительного повышения внутрипузырного давления и отсутствуют непроизвольные сокращения. При этом мочеиспускание инициируется произвольным сокращением детрузора и может быть также произвольно прервано. Нормальный детрузор, таким образом, можно охарактеризовать как стабильный. В фазу наполнения может обнаруживаться повышение сократительной активности детрузора, обозначаемого термином «гиперактивность детрузора». Последняя проявляется наличием непроизвольных сокращений детрузора (спонтанных или в ответ на провокацию), которые не могут быть подавлены волевым усилием. Согласно рекомендациям Международного общества по изучению проблемы удержания мочи (International Continence Society - ICS), гиперактивность мочевого пузыря разделяется на нейрогенную гиперактивность (вместо используемого ранее термина «гиперрефлексия детрузора»), когда у пациента имеется установленная неврологическая патология, и идиопатиче-скую гиперактивность (ранее - «нестабильность детрузора»), когда причина гиперактивности не ясна. Типичными симптомами гиперактивности являются поллакиурия, императивные позывы и ургентное недержание мочи. Термином «гипоактив-ность детрузора» обозначают дисфункции, проявляющиеся снижением или отсутствием сократительной активности моче-

Таблица 1 Критерии оценки и классификации дисфункций нижних мочевых путей

Фаза нйгашенмя Фаза аьдеяения

Функция мочевого пузыря (МП) Активность детрузора Нориям»

нормальная ^игшаотвнослМ!

япераншное» Акщшиаиш-Ш

ййшшхяь мп. нормальная

вэвышенная {гагерчрет»№«йть) сниженная ^гаяочрезвшеяыйсть.) Растяжимость ' нормальная

емшенна« •

Уретральная функция ^

Начальная , , ,.„„,,,,„ Намаяв»

НйдаотатОчнШЬ Лшейурё'тры Обструктивиая Нестабильность уретры гшерйисмвиаш

Йецэдао-Сфинктчжая диссинергия)

_мшетчджая обструкция_'

вого пузыря в фазу выделения и приводящие к нарушению его опорожнения. Другой дисфункцией является снижение растяжимости, обусловленное снижением эластичности вследствие цистита и некоторых неврологических заболеваний. При этом в фазу наполнения происходит резкое повышение внутрипузыр-ного давления в отсутствие сокращений детрузора.

Другим важным показателем функции мочевого пузыря является его чувствительность, которая оценивается на основании только субъективных ощущений пациента во время наполнения пузыря при цистометрии. Выделяют нормальную, гипо-и гиперчувствительность.

Нарушения накопительной и эвакуаторной функций мочевого пузыря часто сопровождаются различными формами недержания мочи. В настоящее время наиболее приемлемой для применения в урологии детского возраста является классификация, предложенная проф. Е.Л.Вишневским [1, 5-8]. Классификация недержания мочи:

• императивное (моторное и сенсорное);

• стрессовое (при напряжении);

• рефлекторное;

• от переполнения:

- малого объема

- среднего объема

- большого объема (более 300мл) - тотальное;

• Комбинированное.

Выбор тактики лечения больного зависит от типа и выраженности дисфункции мочевого пузыря, эффективности использованных ранее видов лечения и наличия сочетанной патологии или осложнений со стороны других органов и систем.

Все лечебные мероприятия, применяемые при нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, можно разделить на три основных направления:

• немедикаментозное лечение;

• медикаментозная терапия;

• хирургическое лечение.

Основным принципом является начало лечебных мероприятий с наименее травматичных и дающих наименьшее число побочных эффектов методик.

Немедикаментозное лечение. Преимуществом немедикаментозных методов лечения является практически полное отсутствие побочных эффектов и ограничений к последующим видам

Таблица 2. Распределение и физиологическое значение различ-

ных классов рецепторов в нижних мочевых путях (W.C. de Groat,

1996)

Локализация Тмп рецестора

жшшеричеашй аденвршчшжй другой

Тело мочевого +М2, М3 - 2 + АТФ,

пузыря вазоактивный

интестинальный

пептид,

субстанция Р

Шейка мочевого  Мг ♦ , Вазоактивный

пузыря интестинальный

лелтад

"йрярз •• М + »+ «, - j Пуринергинеские ¡¡Р2)

«азоакиивный

идадаалъньй

пептид,

окшадеа

МП - мочевой пузырь

«+» и «-» - соответственно возбуждающее и тормозящее влияние на глад-

комышечные клетки, оказываемое при активации рецепторов

лечения, а также возможность комбинирования с медикаментозной терапией. Немедикаментозное лечение включает в себя:

• тренировку мочевого пузыря, которая заключается в соблюдении больным заранее установленного плана мочеиспусканий с прогрессивным увеличением интервала между ними;

• проведение комплекса упражнений для тазовых мышц с использованием метода биологической обратной связи (чаще применяется у детей старшего возраста);

• физиотерапевтические методы (электрическая стимуляция, лазер, гипербарическая оксигенация, тепловые процедуры, диадинамические токи, амплипульс, ультразвук и т.д.).

Фармакотерапия. В настоящее время фармакотерапия является одним из самых распространенных и эффективных методов лечения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря. Метод вызывает интерес, прежде всего, благодаря своей доступности, возможности длительного применения и регуляции воздействия. Мишени фармакотерапии условно могут быть разделены на центральные и периферические. К центральным относятся зоны контроля мочеиспускания в спинном и головном мозге, к периферическим - мочевой пузырь, уретра, периферические нервы и ганглии. В нижних мочевых путях большинство рецепторов являются холинергическими мускариновыми, - и -адренергическими и пуринергическими (табл. 2). Исходя из распределения рецепторов в мочевом пузыре и особенностей сократительного ответа при их стимуляции (табл. 3), опыт последних 20 лет определил круг применения нескольких групп препаратов, представленных в табл. 4. Как видно, это достаточно обширный список препаратов, что, с одной стороны, вызывает сложности при назначении необходимого средства, а с другой - дает широту выбора при неэффективности традиционно применяемого препарата.

Таблица 3 Влияние фармакологических препаратов на функции

нижних мочевых путей

Фаршгаяйненшй , Действие «а даррор Действие ш сфинктер

Холиномиметики сокращение сокращение

-адреностимуПиторы « » ж М

-адреностимуляторы расслабление расслабление

иамнншаиши слабое сокращение

-адреноблокаторы снижение сокращения расслабление

«аррмбюшгарн-" снижение расслабления шайбшяшраирмие

Таблица 4. Лекарственные препараты для лечения нейроген-

ной дисфункции мочевого пузыря

Группа лекарственных средств .. ... Препарат

Антимускариновые препараты Атропин

Пропантелин

Эмипроний

Троспий

Толтеродин

Дарифенацин

Лекарства* воздействующие. Солифенацин

Антагонисты кальция

на каналы мембран Активаторы калиевых каналов

Лекарства со смешанным Оксибутинин

типом действия Дицикломин

Пропиверин

Флавоксат

Теродилин

Тропацин

-адреноблокаторы; Альфузозмн .....

Доксазозин

..... ;.....! ......... Празозш

Теразозин

Тамсулозин

-адреномиметики Тербуталин

Кленбутерол

Сальбутамол

Антидепрессанты

Имипрамш

Ингибиторы синтеза простагландинов  Индометацин:..........

Флурбигрофен

Аналоги вазопрессина Десмопрессин

Другие препараты бакдофен .....

Капсаицин

Резинфератоксин -

йЩШЯВШШИШШШРЖ Ботулинический токсин

Среди препаратов, применяемых при нарушении накопительно-сохраняющей функции мочевого пузыря, восстановление которой происходит путем ингибирования гиперактивности и гиперсенсорности мочевого пузыря, увеличения его объема и улучшения сфинктерных механизмов, наиболее часто применяются в нашей практике и, надо заметить, до сих пор остаются наиболее эффективными антихолинергические препараты.

Одним из самых известных и старых представителей этой группы является атропин, который имеет выраженное системное действие. В практике атропин применялся перорапьно и подкожно. Зарубежные исследователи доказали достоверную эффективность и безопасность его внутрипузырного применения. Согласно рекомендациям ICS в настоящее время атропин не используются при лечении гиперактивности мочевого пузыря из-за большого количества побочных эффектов, хотя применение этого препарата в нашей стране не теряет своей популярности до сих пор. Самым распространенным методом введения сейчас является электрофорез.

Следующим препаратом, наиболее известным и широко применяемым в педиатрической практике, оказывающим помимо умеренного антихолинергического действия угнетающее действие на гладкую мускулатуру, является оксибутинина гидрохлорид назначаемый в дозе от 2,5 до 5 мг 2-3 раза в сут. Первоначально препарат был создан в 60-е годы пошлого века для лечения гипермоторных расстройств желудочно-ки-шечного тракта, но в настоящее время он нашел широкое применение при лечении гиперактивного мочевого пузыря. Более чем за два десятилетия оксибутинин зарекомендовал себя как «золотой стандарт» в терапии нейрогенных дисфункций мочевого пузыря. Несмотря на достаточно высокую эффектив-

ность препарата, доказанную многочисленными клиническими исследованиями, он обладает рядом отрицательных особенностей. Прежде всего это низкая селективность в отношении детрузора, что обусловливает развитие таких побочных эффектов, как сухость во рту, снижение остроты зрения, запоры, неприятные ощущения и боли в животе, а также наличие побочных действий со стороны центральной нервной системы - сонливость, нарушение когнитивной функции. В ряде случаев они послужили основанием для прекращения лечения. Поиск путей снижения выраженности побочных эффектов привел к внедрению внутрипузырного применения оксибутинина, эффективность и безопасность которого изучена достаточно подробно, разработке форм для трансректапьного применения и оксибутинина замедленного высвобождения. Также в последние годы наблюдается тенденция к снижению назначаемой дозы [9-18].

Толтеродин - достаточно новый препарат, первый из группы антихолинергических средств, разработанный специально для лечения симптомов гиперактивности мочевого пузыря. Сегодня в США это наиболее часто назначаемый пациентам с данной патологией препарат. Международная программа клинических исследований препарата является одной из самых обширных. Толтеродин не обладает рецепторной селективностью, но при клинических испытаниях он оказывал более избирательное действие по отношению к гладким мышцам мочевого пузыря, чем к слюнным железам. Применение толтеродина приводит к снижению частоты мочеиспусканий и эпизодов недержания мочи. Исчезают дизурические явления, и увеличивается объем мочеиспускания.

В зарубежной печати появились сведения о первых результатах применения толтеродина в педиатрической практике. Так, установлено, что у 73% принимавших препарат детей наблюдалось улучшение или излечение. Эффективность оказалась сравнимой с эффективностью оксибутинина, а переносимость - значительно лучше. Важными результатами исследования стало полное отсутствие развития толерантности при длительном (более 12 мес) применении препарата. Эффективность и безопасность длительного применения толтеродина подтверждена Детским международным обществом по проблемам удержания мочи [19-21].

Перспективой улучшения переносимости толтеродина стало появление его новой формы - так называемого толтеродина замедленного высвобождения, обладающего большей эффективностью. В сравнительном клиническом исследовании, опубликованном в 2003 г., была оценена эффективность оксибутинина замедленого высвобождения, толтеродина и толтеродина замедленного высвобождения. Полученные данные показали бйльшую эффективность оксибутинина и толтеродина замедленного высвобождения в отношении дневного недержания мочи, чем у обычного толтеродина. Оксибутинин замедленного высвобождения значительно эффективней любой формы толтеродина в отношении недержания мочи и поллакиурии [22].

Необходимо отметить, что применение многих лекарственных препаратов с антихолинергическим действием не может быть оценено как эффективное, прежде всего, из-за отсутствия достоверных различий по сравнению с плацебо и выраженности побочных эффектов. В настоящее время проводятся клинические испытания новых высокоселективных антагонистов Мз-рецепторов - дарифенацина и солифенацина.

Из группы препаратов, оказывающих смешанное действие, помимо оксибутинина, рассмотренного выше, в зарубежной практике применяются следующие препараты: пропиве-рин и теродилин, которые дают антихолинэстеразный эффект и блокируют кальциевые каналы. Пропиверин - повышает емкость мочевого пузыря, снижает амплитуду максимальных сокращений детрузора. Побочные эффекты, характерные для антимускариновых препаратов, наблюдаются при использовании пропиверина у 20% больных. Контролируемые клинические исследования европейских и японских ученых доказали эффективность применения препарата у пациентов с симптомами гиперактивности мочевого пузыря. Пропиверин хорошо переносится, при сравнительном анализе - лучше, чем окси-бутинин, особенно в отношении частоты и выраженности сухости во рту [23-24]. А.НеПзЬпп е1 а1. применяли в двойном слепом контролируемом исследовании теродилин в дозе 25 мг/сут у 58 детей в возрасте от 6 до 14 лет с симптомами гиперактивности мочевого пузыря. Было отмечено клинически значимое снижение числа мочеиспусканий и эпизодов недержания мочи. Препарат хорошо переносится, низкая частота встречаемости побочных эффектов также способствует применению его у детей [25-28].

Из препаратов, действующих на каналы мембран, особое внимание привлекают антагонисты кальциевых и активаторы калиевых каналов. Роль кальция как посредника для передачи внеклеточных импульсов во внутриклеточное пространство хорошо известна. Поэтому препараты, уменьшающие поступление кальция внутрь гладкомышечной клетки, способствуют снижению сократительной активности детрузора. Наиболее типичным представителем является нифедипин. При его использовании у пациентов с нестабильностью детрузора происходит увеличение емкости мочевого пузыря, снижаются частота мочеиспусканий и амплитуда непроизвольных сокращений. В настоящее время не существует препаратов, избирательно блокирующих кальциевые каналы тканей мочевого пузыря. По имеющимся данным, систематическая терапия антагонистами кальциевых каналов из-за побочных эффектов не может являться базовой при лечении гиперактивного мочевого пузыря.

Активаторы калиевых каналов являются одними из перспективных препаратов для лечения нарушений накопительной функции мочевого пузыря, поскольку они могут подавлять только непроизвольные сокращения детрузора, не оказывая влияния при нормальном мочеиспускании. Однако недостаточная изученность и высокая частота побочных эффектов не позволяют на сегодняшний день рекомендовать эти препараты для применения в педиатрической практике.

Использование ингибиторов синтеза простагландинов (флюбипрофен, индометацин), механизм действия которых связан с уменьшением синтеза простагландина, путем ингиби-рования активности простагландин-синтетазы, что способствует уменьшению сократительной активности мочевого пузыря, ограничивается тем, что дозировка, необходимая для купирования симптомов гиперактивности, значительно превышает среднюю терапевтическую. В то же время применение препаратов данной группы в высоких дозах вызывает известные побочные эффекты и делает его небезопасным.

Что касается препаратов из группы -адреномиметиков, то к настоящему времени опыт их применения незначителен, не-

смотря на то что со времени первых исследований их эффективности при гиперактивности детрузора прошло более 20 лет.

Аналоги вазопрессина клинически эффективны в ситуациях, когда нарушен ритм секреции вазопрессина и наблюдается энурез. Имеются данные об их использовании при лечении никтурии у больных с гиперактивным мочевым пузырем.

Трициклические антидепрессанты эффективны при пе-рорапьном применении у детей, страдающих энурезом. Имеются сообщения о повышении эффективности при комбинированной терапии с антихолинергическими препаратами или ок-сибутинином [29].

Использование этих препаратов в широкой клинической практике ограничено из-за их психотропности.

Широкомасштабное использование -адреноблокаторов у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, их эффективность в отношении ирритативных симптомов послужили поводом для более глубокого изучения патогенеза действия этих препаратов. В настоящее время доказано, что они воздействуют не только на рецепторы гладких мышц нижних мочевых путей, что проявляется расслаблением шейки мочевого пузыря, задней уретры и снижением уретрального сопротивления, но и на -адренорецепторы, расположенные в сосудах детрузора, за счет чего происходит активация кровообращения и существенное его улучшение адаптационной функции, что приводит к снижению выраженности расстройств мочеиспускания. В настоящее время в печати имеется ограниченный круг статей по применению -адреноблокаторов у детей. Полученные положительные результаты их применения (доксазозин) позволяют считать перспективным дальнейшее изучение и внедрение этих препаратов в практике лечения расстройств мочеиспускания у детей [30-32].

Среди других препаратов, применяющихся при лечении накопительной дисфункции мочевого пузыря упоминаются кап-саицин, содержащийся в жгучем перце и фактически являющийся нейротоксином, и его суперсильный аналог - резинфе-ратоксин [33, 34]. Использование этих препаратов нарушает афферентную чувствительность мочевого пузыря и тормозит активность детрузора, т.е. приводит к первичному резкому возбуждению с последующей длительной невосприимчивостью. Внутрипузырное применение этих веществ представляется многообещающим в лечении рефрактерной гиперрефлексии у пациентов с различными неврологическими заболеваниями.

Ботулинический токсин. В 2002 г. было представлено исследование, в котором продемонстрирована эффективность инъекций этого препарата в стенку мочевого пузыря или уретры при лечении гиперактивного и нейрогенного мочевого пузыря. В результате наблюдалось устранение или облегчение симптомов заболевания. Учитывая практически полное отсутствие побочных эффектов, продолжительный (до 6 мес) клинический эффект, использование ботулинического токсина кажется довольно перспективным при лечении гиперрефлексии и устойчивых форм гиперактивности мочевого пузыря, сфинк-терной диссинергии, инфравезикапьной обструкции.

Хотелось бы упомянуть еще об одном препарате, который достаточно часто применяется в нашей практике - это всем известный пикамилон. Поскольку в последнее время увеличилось понимание значимости нарушений пузырного кровообращения и энергетического метаболизма детрузора в патогенезе возникновения расстройств мочеиспускания, то пиками-

лон, оказывающий помимо ноотропного антигипоксическое и антиоксидантное действие, является просто необходимым дополнением к препаратам первой линии [32].

В настоящее время вместе с антихолинергическими препаратами практически всегда назначаются -адреноблокаторы. С этой же целью в состав комбинированной терапии включают препараты янтарной кислоты, коферментные формы витаминов.

Что касается лечения нарушений изгоняющей функции мочевого пузыря, то основной задачей является обеспечение его регулярного и эффективного опорожнения - начиная с принудительных мочеиспусканий, эвакуации мочи с помощью наружной компрессии (прием Креде) и заканчивая периодической или постоянной катетеризацией мочевого пузыря. Из медикаментозных средств наиболее эффективным считается использование убретида, позволяющего снижать эффективный объем мочевого пузыря, количество остаточной мочи и тем самым снижать частоту катетеризаций. Прозерин чаще применяется методом электрофореза на область детрузора. Необходимо корригировать также гипоксию и метаболические нарушения стенки мочевого пузыря, назначая витаминотерапию, препараты из группы ноотропов, -адреноблокаторы, антиок-сиданты. Обычно параллельно с лекарственной терапией проводят физиотерапию.

В случае неэффективности консервативных методов лечения, а также органических причин возникновения нарушений мочеиспускания применяются, в зависимости от уровня поражения, различные оперативные методики.

Таким образом, правильный и индивидуальный подбор современных методов лечения нейрогенных дисфункций мочевого пузыря открывает новые возможности в решении ряда важных медицинских, социальных и психологических проблем, помогает улучшить качество жизни больных и повысить их социальную активность.

Литература

1. Вишневский Е.Л., Пугачев А.Г. Недержание мочи у детей. Пленум правления Российского общества урологов, г. Ярославль: Материалы. М., 2001; 179-89.

2. Вишневский Е.Л., Лоран О.Б., Вишневский А.Е. Клиническая оценка расстройств мочеиспускания. М.: ТЕРРА 2001.

3. Джавад-Заде М.Д., Державин В.М., Вишневский Е.Л. и др. Нейрогенные дисфункции мочевого пузыря. М.: Медицина 1989.

4. Осипов И.Б., Смирнова Л.П. Нейрогенный мочевой пузырь у детей. СПб: Питер 2001. (Серия «Современная медицина»).

5. Аль-Шукри С.Х., Кузьмин И.В. Гиперактивность детрузора и ургентное недержание мочи: Пособие для врачей. СПб., 1999.

6. Пушкарь Д.Ю., Щавелева О.Б. Медикаментозное лечение императивных расстройств мочеиспускания. Фарматека 2002, №10(61).

7. Сивков А.В. Фармакотерапия гиперактивного мочевого пузыря. Consilium medicum 2002, 4(7).

8. Madersbacher H.G. Neurogenic bladder dysfunction. Curr Opin Urol 1999; 9(4): 303-7.

9. Джерибальди O.A. и др. Фармакотерапия гиперрефлекторной дисфункции мочевого пузыря у детей. Матер, научн.-практ. конф. «Детская урология и перспективы ее развития». М., 1999.

10. Hjalmas К., Passerini-Glazel G., Chiozza M.L. Functional daytime incontinence: pharmacological treatment. Scand J Urol Nephrol Suppl 1992; 141:108-14; disc. 115-6.

11. Ferrara P., D'Aleo C.M., Tarquini E., et al. Side-effects of oral or intravesical oxybu-tynin chloride in children with spina bifida. BJU International 2001; 87(7): 674-8.

12. Lose G., Norgaard J.P. Intravesical oxybutynin for treating incontinence resulting from an overactive detrusor. BJU Int 2001 Jun; 87(9): 767-73.

13. Amark P., Eksborg S., Juneskans 0., et al. Pharmacokinetics and effects of intravesical oxybutynin on the paediatric neurogenic bladder. Br J Urol 1998; 82(6): 859-64.

14. Buyse G., Verpoorten C., Vereecken R., Casaer P. Intravesical application of a stable oxybutynin solution improves therapeutic compliance and acceptance in children with neurogenic bladder dysfunction. J Urol 1998; 160(3 Pt 2): 1084-7.

15. Amark P., Bussman G., Eksborg S. Follow-up of long-time treatment with intravesical oxybutynin for neurogenic bladder in children. Eur Urol 1998; 34(2): 148-53.

16. Kaplinsky R., Greenfield S., Wan J., Fera M. Expanded followup of intravesical oxybutynin chloride use in children with neurogenic bladder. J Urol 1996; 156(2 Pt 2): 753-6.

17. Kasablan N.G., Vlachiotis J.D., Lais A., et al. The use of intravesical oxybutynin chloride in patients with detrusor hypertonicity and detrusor hyperreflexia. J Urol 1994; 151(4): 944-5.

18. Youdim K., Kogan B.A. Preliminary study of the safety and efficacy of extended-release oxybutynin in children. Urology 2002; 59(3): 428-32.

19. Goessl C., Sauter Т., Michael Т., et al. Efficacy and tolerability of tolterodine in children with detrusor hyperreflexia. Urology 2000; 55: 414-8.

20. Larsson G., Halle?n В., Nllvebrant L. Tolterodine in the treatment of overactive bladder: analysis of the pooled phase II efficacy and safety data. Urology 1999; 53:990-8.

21. Boldac S. The use of tolterodin in children after oxybutinin failure. BJU Int 2003; 91 (4): 398-401.

22. Reinberg Y., Crocer J. Theurapeutic efficacy of extended- release oxybutynin, and immediate release and long acting tolterodine tartrat in children with diurnal urinary incontinence. J Urol 2003; 169(1): 317-9.

23. Madersbacher H., Murtz G. Efficacy,tolerability and safety profile of propiverine in the treatmentof the overactive bladder (non-neurogenic and neurogenic). Word J Urol 2001; 19(5): 324-35.

24. Okada H., Sengoku J., Gohji K., et al. Clinical effect of propiverine in patients with urge or stress incontinence. Kobe University Incontinence Study Group. BJU 1998; 82(6): 859.

25. Langtry H.D., McTavish D. Terodiline. A review of its pharmacological properties, and therapeutic use in the treatment of urinary incontinence. Drugs 1990; 40(5): 748-61.

26. Hellstrom A.L., Hjalmas K., Jodal U. Terodiline in the treatment of children with unstable bladders. Br Urol 1989; 63(4): 358-62.

27. Elmer M., Norgaard J.P., Djurhuus J.C., Adolfsson T. Terodiline in the treatment of diurnal enuresis in children. Scand J Prim Health Care 1988; 6(2): 119-24.

28. Yoshihara H., Yasumoto R. Clinical study of terodiline hydrochloride for the treatment of urinary frequency and urinary incontinence, and its cardiovascular adverse effects Hinyokika Kiyo 1992; 38(8): 967-72.

29. Tahmaz L., Kibar Y., Yildirim l„ et al. Combination therapy of Imipramine with oxybutynin In children with enuresis nocturna. Urol Int 2000; 65(3): 135-9.

30. Джерибальди O.A., Млынчик E.B. Эффективность лечения императивного недержания мочи у детей доксазозином. Пленум правления Российского общества урологов, г. Ярославль: Материалы. М., 2001.

31. Austin P.F., Homsy Y.L., Masel J.L., et al. Alpha-Adrenergic blockade In children with neuropathic and nonneuropathic voiding dysfunction. J Urol 1999; 162(3 Pt 2): 1064-7.

32. Лоран О.Б., Вишневский Е.Л., Вишневский А.Е. Лечение расстройств мочеиспускания у больных с гиперплазией простаты-адреноблокаторами. Монография. М„ 1998.

33. Igawa, Y., Satoh Т., Mizusawa Н., et al. The role of capsalcin-sensitive afferents in autonomic dysreflexia in patients with spinal cord injury. BJU International 2003; 91(7): 637.

34. Sekl N., Ikawa S., Takano N., Nalto S. Intravesical instillation of resiniferatoxin for neurogenic bladder dysfunction in a patient with myelodysplasia. J Urol 2001; 166(6): 2368-9.