СПОСОБ И КАТАЛИЗАТОР
METHOD AND CATALYST

Изобретение относится к способу каталитической гидрогенизации ароматических и гетероароматических нитросоединений до соответствующих аминов. Оно также относится к модифицированному нанесенному платиновому катализатору, содержащему молибден и фосфор.
Восстановление ароматических и гетероароматических нитросоединений представляет собой важный путь синтеза соответствующих аминов. Однако эта реакция протекает через несколько промежуточных соединений, и иногда бывает трудно достичь полного восстановления. Особенно часто проблему создает гидроксиламиновое промежуточное соединение, поскольку оно является относительно стабильным и может накапливаться в реакционной смеси. Если восстановление происходит посредством каталитической гидрогенизации, другие способные к восстановлению заместители, такие как атомы галогена или группы, содержащие кратные связи углерод-углерод, или серосодержащие группы (например, тиоэфирные группы), могут вызывать нежелательные побочные реакции (например, гидрогенолиз или гидрогенизацию кратных связей углерод-углерод) или эффекты ингибирования («отравление катализатора»), что приводит к образованию нежелательных побочных продуктов, неудовлетворительным выходам или потребности в неэкономично больших количествах катализатора. Задачей данного изобретения является создание способа селективного восстановления ароматических и гетероароматических нитросоединений до соответствующих аминов, которые дают хорошие выходы даже в присутствии галогенных или кислородсодержащих или серосодержащих заместителей, не требуя жестких реакционных условий или необоснованно больших количеств катализатора.
Согласно изобретению, эта задача решается с помощью описанных  здесь способов и катализаторов. Было обнаружено, что характеристики нанесенного платинового катализатора в процессе гидрогенизации ароматических или гетероароматических нитросоединений до соответствующих аминов могут быть существенно улучшены путем его модифицирования соединением молибдена и соединением фосфора, в котором фосфор имеет степень окисления ниже +5.
В частности, в изобретении предложен способ каталитической гидрогенизации ароматического или гетероароматического нитросоединения до соответствующего амина в присутствии платинового катализатора, включающего элементарную платину на носителе, характеризующийся тем, что этот платиновый катализатор модифицирован соединением молибдена и соединением фосфора, в котором фосфор имеет степень окисления ниже +5.
В частности, таким соединением фосфора является фосфорноватистая (гипофосфористая) кислота или ее соль или продукт ее реакции, а соединением молибдена является ортомолибдат или продукт его реакции (например, ортомолибдат аммония или ортомолибдат цинка, или продукт его реакции).
В частности, в изобретении предложен способ, в котором ароматическое или гетероароматическое нитросоединение замещено одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена и кислородсодержащих или серосодержащих групп; особенно из группы, состоящей из атомов галогена и серосодержащих групп.
В частности, данное изобретение относится к способу получения 5-аминопиримидинов, которые являются полезными промежуточными соединениями при получении фармацевтически активных триазоло[4,5-d]пиримидин-циклопентанов.
2T
2
12
Соединение [1S-(1α, 2α, 3β (1S*, 2R*), 5β)]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропил]амино]-5-(пропилтио)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диол (Соединение A) и подобные ему соединения описаны в WO 00/34283 и WO 99/05143 в качестве фармацевтически активных P (которые теперь обычно называют PY) антагонистов рецепторов. Такие антагонисты можно использовать, помимо прочего, в качестве ингибиторов активации, агрегации или дегрануляции тромбоцитов.
Соединения формулы (I) (см. ниже) полезны при получении Соединения A и его аналогов (см. Пример 3 WO 01/92263).
В частности, в изобретении предложен способ получения соединения формулы (I)
1
1
1-6
1-6
3-7
в котором X представляет собой галоген; Y представляет собой ZR; Z представляет собой кислород или серу; и R представляет собой C алкил, C галогеналкил или C циклоалкил; при этом способ включает гидрогенизацию в соответствующем растворителе нитросоединения формулы (II)
в присутствии нанесенного платинового катализатора согласно изобретению.
В частности, указанное соединение формулы (II) представляет собой 4,6-дихлор-5-нитро-2-(пропилтио)-пиримидин (также называемый 4,6-дихлоро-5-нитро-2-(пропилсульфанил)пиримидин).
Модифицированные катализаторы согласно изобретению можно легко получить и активировать. Таким образом, можно приготовить их в свежем состоянии перед использованием, обеспечивая таким образом максимальную активность. Способ согласно изобретению можно использовать для гидрогенизации как мононитросоединений, так и соединений, имеющих две или более нитрогрупп.
3
2
В предпочтительном примере воплощения соединение фосфора представляет собой фосфорноватистую (гипофосфористую) кислоту (HРO) или ее соль, например гипофосфит натрия или кальция, или же продукт реакции указанной кислоты или соли. Следует понимать, что термин «продукт реакции» означает любой продукт, получаемый в химической реакции указанной кислоты или соли с платиновым катализатором или соединением молибдена, с водородом или с ароматическим или гетероароматическим нитросоединением или продуктами их гидрогенизации.
<mrow><mi>M</mi><mi>o</mi><msubsup><mi>O</mi><mn>4</mn><mrow><mn>2</mn><mo>−</mo></mrow></msubsup></mrow>
<mrow><mi>M</mi><msub><mi>o</mi><mn>2</mn></msub><msubsup><mi>O</mi><mn>7</mn><mrow><mn>2</mn><mo>−</mo></mrow></msubsup></mrow>
<mrow><mi>M</mi><msub><mi>o</mi><mn>7</mn></msub><msubsup><mi>O</mi><mrow><mn>24</mn></mrow><mrow><mn>2</mn><mo>−</mo></mrow></msubsup></mrow>
В другом предпочтительном примере воплощения соединение молибдена представляет собой ортомолибдат или димолибдат (то есть соль, содержащую анион
или
), или полимолибдат (например, соль, содержащую анион
), или продукт их реакции. Следует понимать, что термин «продукт реакции» означает любой продукт, полученный при химической реакции указанного молибдата с платиновым катализатором или соединением фосфора, с водородом или с ароматическим или гетероароматическим нитросоединением, или продуктами их гидрогенизации.
4
2
4
4
Особенно предпочтительными являются ортомолибдаты, особенно ортомолибдат аммония ((NH)MoO) или ортомолибдат цинка (ZnMoO).
Подложка (носитель) платинового катализатора может представлять собой любой обычный носитель, включая, но не ограничиваясь этим, оксид алюминия, диоксид кремния и древесный уголь (активированный уголь), при этом древесный уголь является предпочтительным.
Способ согласно изобретению особенно пригоден для проведения гидрогенизации нитросоединений, которые замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогенов и серосодержащих групп, таких как алкилтио- (алкилсульфанил-, тиоэфирные) группы. Указанные заместители не препятствуют восстановлению нитрогруппы (нитрогрупп), не вызывают нежелательных побочных реакций или отравления катализатора.
Более предпочтительно данный способ применяют для гидрогенизации гетероароматических нитросоединений, таких как нитропиридины или нитропиримидины, при этом последние являются особенно предпочтительными.
Особо предпочтительным гетероароматическим нитросоединением является 4,6-дихлор-5-нитро-2-(пропилсульфанил)пиримидин, который можно восстановить до 5-амино-4,6-дихлор-2-(пропилсульфанил)пиримидина.
Модифицированный нанесенный платиновый катализатор, содержащий соединение молибдена и соединение фосфора, в котором фосфор имеет степень окисления ниже +5, можно получить путем обработки нанесенного платинового катализатора водным раствором фосфорноватистой (гипофосфористой) кислоты или ее соли, а также ортомолибдата.
Мольное отношение молибден/платина преимущественно находится в диапазоне от 1:1 до 100:1, предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 10:1 и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 5:1, в то время как мольное отношение фосфор/молибден преимущественно находится в диапазоне от 1:1 до 100:1, предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 10:1 и наиболее предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 5:1.
1-6
1-6
Подходящим растворителем для гидрогенизации соединения формулы (II) является вода, C алифатический спирт (такой как этанол и изопропиловый спирт), простой эфир (например, ди(C алкиловый) эфир, такой как диэтиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, или циклический простой эфир, такой как тетрагидрофуран); сложный эфир (например, этилацетат) или углеводородный растворитель (такой как ароматический углеводород, например бензол, толуол или ксилол). Можно также использовать подходящие смеси таких растворителей.
В другом аспекте гидрогенизацию соединения формулы (II) проводят при температуре в диапазоне от 10 до 90°C.
В еще одном аспекте гидрогенизацию соединения формулы (II) проводят при давлении от 0,1 до 1 МПа (от 1 до 10 бар).
Следующие не ограничивающие примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение и его предпочтительные примеры воплощения.
Пример 1: получение катализатора
4
2
4
3
2
4
2
4
4
2
4
К суспензии 4,6 г коммерческого катализатора из платины, нанесенной на древесный уголь (5% Pt, Engelhard тип 18, влажность 40,5% масс., партия №12410) в воде (38 г), добавили водный раствор фосфорноватистой кислоты (50%, 0,44 г, 3,4 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут при 20°C. После этого к суспензии при интенсивном перемешивании добавляли в течение 15 минут ортомолибдат аммония ((NH)MoO, 0,27 г, 1,4 ммоль; мольное отношение HPO/(NH)MoO=2,4:1; мольное отношение (NH)MoO/Pt=2:1), а затем смесь перенесли в автоклав для гидрогенизации. Колбу и транспортную линию промыли трет-бутил-метиловым эфиром (31 г). Измеренное значение pH водной фазы составляло 2,3, а содержание молибдена составляло 123 млн. ч.
Пример 2: 5-амино-4,6-дихлор-2-пропилсульфанилпиримидин
-1
Трет-бутил-метиловый эфир (370 г) поместили в атмосфере азота в 1 л автоклав из нержавеющей стали, снабженный терморегулируемой рубашкой, мешалкой Ekato InterMIG, внутренним датчиком температуры и погружной трубкой, и 4,6-дихлор-5-нитро-2-пропилсульфанилпиримидин (94,5 г, 0,35 моль) добавляли туда и растворяли при скорости перемешивания 200 мин.
-1
-1
max
Суспензию катализатора готовили и переносили в автоклав, как описано в предшествующем примере. Автоклав герметизировали, и скорость перемешивания увеличивали до 600 мин, в то время как автоклав четыре раза продували азотом. Затем через погружную трубку подавали газообразный водород с постоянным расходом (p=1 МПа (10 бар)), в то время как параллельно начинали поднимать температуру (со скоростью 45 К/ч) от 20 до 65°C, при перемешивании со скоростью 600 мин. Ход экзотермической реакции отслеживали путем регистрации поглощения водорода, а также температурной кривой в реакторе и в рубашке. После завершения поглощения водорода (примерно 1,1 моль, или 3 мольных эквивалента) примерно через 4 часа, перемешивание реакционной смеси продолжали еще в течение 3 часов при 65°C. После выгрузки из автоклава (реактор охлаждали до 20°C, давление водорода сбрасывали, и реактор четыре раза продували азотом), катализатор отфильтровывали. Автоклав, как и осадок на фильтре (катализатор), промывали трет-бутил-метиловым эфиром (185 г). Органические фазы объединяли и отделяли водный слой. Отбирали IPC-пробу для анализа смеси продуктов.
Было установлено, что превращение является количественным; при этом не было обнаружено нитрозо- или гидроксиламиновых промежуточных соединений.
1
3
Н NMR (CDCl, 400 МГц); δ 4,24 (br. s, 2Н), 3,08 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,74 (sext., J=7,2 Гц, 2Н), 1,02 (t, J=7,2 Гц, 3H).
-1
-1
Сравнительный пример 1: (немодифицированный катализатор Pt/C) Трет-бутил-метиловый эфир (370 г) поместили в атмосфере азота в 1 л автоклав из нержавеющей стали, снабженный терморегулируемой рубашкой, мешалкой InterMIG, внутренним датчиком температуры и погружной трубкой. 4,6-Дихлор-5-нитро-2-пропилсульфанилпиримидин (94,5 г, 0,35 моль) добавляли и растворяли при скорости перемешивания 200 мин. Автоклав четыре раза продували азотом (скорость перемешивания 600 мин).
Суспензию катализатора приготовили в отдельной колбе следующим образом.
-1
Коммерческий катализатор (платина на древесном угле) (4,6 г, 5% Pt, Engelhard тип 18, влажность 40,5% мас., партия №12410; S/C=500: 1) в воде (38 г, 2,1 моль) перемешивали в течение 15 минут при 20°C (измеренное значение pH водной фазы составляло 7,4). Полученную суспензию катализатора переносили в автоклав, и колбу и транспортную линию промывали трет-бутил-метиловым эфиром (31 г, 0,35 моль). Затем автоклав герметизировали и четыре раза продували азотом (скорость перемешивания 600 мин).
max
-1
-1
Затем параллельно начинали дозировать газообразный водород через гидравлический затвор, с постоянным расходом (p=1 МПа (10 бар)), а также повышать температуру (со скоростью 45 К/ч) до 65°C при перемешивании со скоростью 600 мин. Ход экзотермической реакции отслеживали с помощью измерения поглощения водорода, а также температурной кривой в реакторе и в рубашке. После завершения поглощения водорода перемешивание (600 мин) реакционной смеси продолжали еще в течение 3 ч при 65°C.
2
После выгрузки из автоклава (реактор охлаждали до 20°C, давление H сбрасывали, и реактор четыре раза продували азотом), катализатор отфильтровывали. Автоклав, как и осадок на фильтре (катализатор) промывали трет-бутил-метиловым эфиром (185 г, 2,10 моль). Органические фазы объединяли, и водный слой отделяли. Отбирали ICP-пробу для анализа смеси продуктов. Выход: 79%.