Выбор оптимальной нейропротективной инфузионной терапии при ишемии/реперфузии в комплексном лечении пациентов c ишемическим инсультом в остром периоде

УДК 616.831-005.4 DOI: 10.22141/2224-0713.7.101.2018.149661

Добровольский В.В.1, Карташов А.А.2, Хубетова И.В.1 2 Одесский национальный медицинский университет, г. Одесса, Украина 2КУ «Одесская областная клиническая больница», г. Одесса, Украина

^ W W V

Выбор оптимальном неиропротективнои инфузионной терапии при ишемии/реперфузии в комплексном лечении пациентов c ишемическим инсультом в остром периоде

Резюме. Цель — оценить и сравнить динамику тяжести состояния и выраженности неврологического дефицита, состояние реологии крови у пациентов с ишемическим инсультом на фоне стандартной базисной терапии с дополнительным применением нейропротективной инфузионной терапии и коррекции гематоэлектролитных изменений и сравнить ее с течением заболевания у пациентов, получающих только стандартную базисную терапию. Материалы и методы. В исследование были включены 80 пациентов Одесской областной клинической больницы в остром периоде ишемического инсульта. Пациенты контрольной группы получали базисную терапию в соответствии с клиническим протоколом, приказ МЗ Украины № 602 от 03.08.2012 г.), в том числе раствор магнезии сульфат. Пациенты основной группы были разделены на три подгруппы. Они получали базисную и комбинированную нейропротективную терапию: Цитокон (цитиколин натрия), раствор Рингера лактатный, Нейроцитин (цитиколин натрия + Рингера лактатный). Результаты. Результаты нашего исследования показали положительную динамику неврологического дефицита по шкалам NIHSS, индексу Бартел, увеличение доли пациентов в сознании или с легкой степенью его нарушения по шкале Глазго у пациентов основной группы, получавших дополнительное лечение Цитоконом (начиная с 5-го дня) и Нейроцитином (начиная с 3-го дня), по сравнению с контрольной группой пациентов, принимавших магнезии сульфат, и с группой раствора Рингера лак-татного. Выводы. Комплексный сбалансированный изотонический инфузионный раствор с цитиколином натрия (Нейроцитин) позволяет вызывать более раннее «пробуждение» в остром периоде ишемического инсульта в сравнении с раствором Рингера лактатного или цитиколином натрия в 200мл 0,9% раствора NaCl. Нейроцитин немногим более положительно влияет на регресс неврологического дефицита по шкале NIHSS и индексу Бартел в сравнении с раствором Рингера лактатным или цитиколином натрия в 200мл 0,9% раствора NaCl. Комбинированное применение Нейроцитина с базисной терапией в остром периоде ишемического инсульта имеет преимущества перед стандартным лечением. Ключевые слова: инсульт;реперфузия; Нейроцитин; нейропротективная инфузионная терапия

М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ

INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГШАЛЬШ ДОСЛЩЖЕННЯ /ORIGINAL RESEARCHES/

Введение

Ишемия головного мозга в результате острого нарушения мозгового кровообращения является пусковым фактором развития комплекса патобиохимических реакций, приводящих к увеличению зоны ишемической полутени и возможной гибели нейронов. Поэтому фармакотера-певтическое воздействие должно быть максимально ком-

плексным и направленным на восстановление нормального кровотока в пораженном участке мозга; уменьшение (блокировку) ишемического каскада (совокупность нейротрофических, нейрометаболических, нейромедиа-торных и других реакций, которые могут привести к дегенеративно-деструктивным изменениям в нейронах и к формированию неврологического дефицита) [1].

© «Ммнародний невролопчний журнал» / «Международный неврологический журнал» / «International Neurological Journal» («Mezdunarodnyj nevrologiceskij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018

Для корреспонденции: Добровольский Василий Вячеславович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии, Одесский национальный медицинский университет, Валиховский переулок, 2, г. Одесса, 65082, Украина; e-mail: dr_dobrovol@ukr.net

For correspondence: Vasyl Dobrovolskyi, PhD, Associate Professor at the Department of neurology, Odessa National Medical University, Valikhovskiy lane, 2, Odesa, 65082, Ukraine; e-mail: dr_dobrovol@ukr.net

Первостепенной целью лечения является восстановление кровоснабжения — реперфузия. Но существует мнение, что сам эффект тромболитической терапии может определяться не только сопутствующим улучшением микрососудистой гемодинамики. Практически полное восстановление перфузии сопровождается ростом объема ишемического повреждения, что называют реперфузионным повреждением ткани мозга. Его связывают с уже сформировавшимся необратимым нарушением целостности гематоэнцефалического барьера и воспалительными изменениями [2].

Изменения реологического статуса являются одним из существенных механизмов формирования недостаточности кровоснабжения мозга, которые проявляются уже на ранних этапах развития заболевания. Выраженность неврологического дефицита связана с наблюдаемым возрастанием гематокрита, которое является адаптивной реакцией организма на гипоксию и, как можно предположить, в большей степени выражено в группе пациентов с обширным очагом церебральной ишемии [3].

С учетом этого важной задачей лечения ишемического инсульта является максимально возможное ограничение полипрагмазии и, на фоне тромболитической терапии, использование препаратов с многосторонним нейрометаболическим механизмом действия.

Одним из таких препаратов является Нейроцитин. Интерес к нему возник в связи с тем, что он представляет собой комплексный нейропротективный препарат, компоненты которого имеют различные точки приложения в патогенезе цереброваскулярной патологии.

Цель исследования — оценить и сравнить динамику тяжести состояния и выраженности неврологического дефицита, состояние реологии крови у пациентов с ишемическим инсультом на фоне стандартной базисной терапии, с дополнительным применением ней-ропротективной инфузионной терапии и коррекции гематоэлектролитных изменений, и сравнить ее с течением заболевания у пациентов, получающих только стандартную базисную терапию.

Материалы и методы

В исследование были включены 80 пациентов Одесской областной клинической больницы в остром периоде ишемического инсульта.

Критерии включения пациентов в исследование:

— первичный ишемический инсульт с очаговой неврологической симптоматикой длительностью более 24 часов;

— возраст от 49 до 80 лет.

Критерии исключения:

— геморрагический инсульт;

— транзиторная ишемическая атака;

— наличие ранее перенесенного инсульта в анамнезе;

— уровень нарушения сознания по шкале Глазго менее 7 баллов;

— декомпенсация или острая фаза соматического заболевания;

— наличие онкологического заболевания, эпилепсии, деменции, отказ пациента или его родственников от участия в исследовании.

Диагноз ишемического инсульта устанавливался по общепринятой методике на основании анализа клинической картины, данных анамнеза и дополнительных методов обследования: инструментальных (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, дуплексное сканирование магистральных артерий головы и шеи).

Неврологический статус оценивался по шкале комы Глазго (Glasgow Coma Scale, по Teasdale G.M., Jennett В., 1974), шкале NIHSS (шкала инсульта Национального института здоровья США, Bratt T. еt al., 1989), индексу активности повседневной жизнедеятельности Бартел (по Mahoey F., Barthel D., 1965; Granger С. et al., 1979; Wade D., 2000) через 24 часа после возникновения инсульта и далее на 3, 5 и 10-й день. Забор крови и исследование гематокрита проводились в 1, 3, 5, 7, 10-й дни.

Пациенты контрольной группы получали базисную терапию, которая включала в себя поддержку дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности, инфузионную терапию, коррекцию артериальной ги-пертензии и гипергликемии, тромболитики или антикоагулянты, лечение отека мозга (в соответствии с клиническим протоколом, приказ МЗ Украины № 602 от 03.08.2012 г.), в том числе они получали раствор магнезии сульфата 20% — 10 мл, разведенный в 200 мл 0,9% физиологического раствора, внутривенно капельно ежедневно в течение 10 дней. Другие препараты с ней-ропротективной активностью в контрольной группе не назначались.

Пациенты основной группы были разделены на три подгруппы (1, 2, 3). Они получали базисную и комбинированную нейропротективную терапию.

1-я группа получала Цитокон (цитиколин натрия) ООО «Юрия-Фарм», Украина, по 2000 мг (12,5% -16 мл), разведенный в 200 мл 0,9% физиологического раствора, внутривенно капельно ежедневно в течение 10 дней.

2-я группа получала инфузионный раствор Рин-гера лактатный ООО «Юрия-Фарм», Украина, по 200 мл внутривенно капельно ежедневно в течение 10 дней (1 мл раствора содержит натрия хлорида 6 мг, калия хлорида — 0,4 мг, кальция хлорида гексаги-драта — 0,4 мг, натрия лактата (в пересчете на 100% вещество) — 3,2 мг, вспомогательные вещества: вода для инъекций).

3-я группа получала Нейроцитин (ООО «Юрия-Фарм», Украина) по 200 мл внутривенно капельно ежедневно в течение 10 дней. Нейроцитин по составу является комбинацией цитиколина и раствора Рингера лактатного (1 мл раствора содержит: цити-колин натрия (в пересчете на цитиколин) — 10 мг, натрия хлорида — 6 мг, калия хлорида — 0,4 мг, кальция хлорида дигидрат (в пересчете на кальция хлорид) — 0,27 мг, натрия лактата (в пересчете на 100% вещество) — 3,2 мг, вспомогательные вещества: вода для инъекций).

Таблица 1. Основные демографические и клинические характеристики групп пациентов, %

Показатель Группа 1

Возраст, годы 70,6 ± 8,2 65,4 ± 7,3 71,7 ± 6,2 67,5 ± 7,1

Мужчины 60

Женщины 40

Гипертоническая болезнь 80

Мерцательная аритмия 30

Сахарный диабет 25

Гиперхолестеринемия 95

Подтип ишемического инсульта*

Кардиоэмболический 30

Атеротромботический 60

Лакунарный 10

Пораженный бассейн

Каротидный 80

Вертебробазилярный 20

Примечание: * — согласно критериям TOAST (Adams H.P. et al., 1993).

Таблица 2. Динамика средних суммарных показателей по шкале Глазго

Время обследования после инсульта Шкала Глазго, баллы

Группа 1 Цитокон Группа 2 Рингера лактатный Группа 3 Нейроцитин Контроль Магнезии сульфат

24 ч 9,9 ± 0,9 9,9 ± 1,3 9,9 ± 1,3 9,8 ± 1,6

3-й день 12,5 ± 1,5 12,4 ± 2,5 13,4 ± 2,5* 11,2 ± 1,0

5-й день 13,5 ± 0,4* 12,9 ± 0,3* 14,1 ± 0,4* 11,8 ± 0,6*

10-й день 14,2 ± 0,4* 14,2 ± 0,3* 14,2 ± 0,3* 12,4 ± 1,1*

Примечание: * — p < 0,05.

Таблица 3. Динамика средних суммарных показателей по шкале NIHSS

Время обследования после инсульта Шкала NIHSS, баллы

Группа 1 Цитокон Группа 2 Рингера лактатный Группа 3 Нейроцитин Контроль Магнезии сульфат

24 ч 10,2 ± 1,4 10,2 ± 2,1 10,2 ± 1,6 10,2 ± 1,1

3-й день 9,6 ± 1,2 9,7 ± 1,2 8,6 ± 1,7* 9,5 ± 1,2*

5-й день 7,5 ± 1,1 8,4 ± 1,0 6,8 ± 1,2* 7,9 ± 1,0*

10-й день 5,9 ± 1,3* 6,6 ± 0,9 5,3 ± 1,1* 6,6 ± 1,3*

Примечание: * — p < 0,05.

Таблица 4. Динамика средних суммарных показателей по индексу Бартел

Время обследования после инсульта Индекс Бартел, баллы

Группа 1 Цитокон Группа 2 Рингера лактатный Группа 3 Нейроцитин Контроль Магнезии сульфат

24 ч 31,5 ± 3,5 30,2 ± 3,5 30,1 ± 3,5 32,1 ± 3,2

3-й день 53,1 ± 1,5 50,1 ± 1,5 54,1 ± 1,5* 51,8 ± 1,4*

5-й день 58,2 ± 1,8* 56,7 ± 1,8 62,7 ± 1,8* 55,2 ± 1,2*

10-й день 70,3 ± 1,2* 70,3 ± 1,2* 73,3 ± 2,2* 68,4 ± 1,6*

Примечание: * — p < 0,05.

^^ Группа 1

Цитокон

"И" - - Группа 2

Рингера лактатный

Группа 3

Нейроцитин

— Контроль

Магнезии сульфат

24 ч 3-й день 5-й день 10-й день

Время обследования после инсульта

12"

10"

л с

¡3 ю

(О СО

Рисунок 1. Динамика средних суммарных показателей по шкале Глазго

10,2

Л Группа 1

Цитокон

 Группа 2

Рингера лактатный

Группа 3

Нейроцитин

— Контроль

Магнезии сульфат

т

т

24 ч 3-й день

Время обследования после инсульта

-1-1

5-й день 10-й день

Рисунок 2. Динамика средних суммарных показателей по шкале NIHSS

24 ч 3-й день 5-й день 10-й день

Время обследования после инсульта

Л Группа 1

Цитокон

 Группа 2

Рингера лактатный

Группа 3

Нейроцитин

—Ф— Контроль

Магнезии сульфат

Рисунок 3. Динамика средних суммарных показателей по индексу Бартел

Таблица 5. Динамика средних суммарных значений по шкале NIHSS у пациентов с разными подтипами ишемического инсульта в группе Нейроцитина на 5-й и 10-й день

Время обследования после инсульта NIHSS, баллы

Подтипы ишемического инсульта

Кардиоэмболи-ческий Атеротромбо-тический Лакунарный Общий (средний) показатель

5-й день 8,2 ± 2,1 6,9 ± 1,9 5,2 ± 1,8 6,8 ± 1,9

10-й день 6,1 ± 1,1 5,1 ± 1,1 4,6 ± 1,1 5,3 ± 1,1

За счет наличия в составе цитиколина натрия Ней-роцитин как инфузионный раствор имеет существенное отличие от раствора Рингера лактатного. Отличие заключается в повышенном содержании ионов натрия в инфу-зионном растворе Нейроцитин (150,8 ммоль/л) в сравнении с раствором Рингера лактатным (131,2 ммоль/л), что является большим плюсом Нейроцитина как препарата для инфузионной терапии при ишемических повреждениях мозга, поскольку позволяет профилактировать развитие гипонатриемии и отека мозга [4].

Статистическая обработка проводилась с использованием t-критерия Стьюдента (p < 0,05). Различия считались достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Результаты

При оценке результатов проводимого лечения в исследуемых и контрольной группах отмечалась положительная динамика в восстановлении сознания, регресс очаговых неврологических симптомов.

Динамика состояния пациентов на протяжении 10 дней отражена в табл. 2. Положительная динамика восстановления по шкале комы Глазго отмечалась во всех группах. У пациентов группы Нейроцитина достоверно уже к 3-му дню отмечалась нормализация уровня сознания.

Достоверные различия отмечены в динамике восстановления неврологического дефицита у пациентов группы Нейроцитина начиная с 3-го дня исследования.

Лучшее восстановление неврологического дефицита на фоне приема Нейроцитина наблюдалось у пациентов, перенесших лакунарный или атеротромботичес-кий инсульт, по сравнению с кардиоэмболией (табл. 5).

При динамическом наблюдении за больными сохранялись выраженные изменения реологических показателей крови у пациентов с ишемическим инсультом по сравнению с клинически здоровыми вплоть до 10-го дня. При проведении анализа уровня гематокрита при различных подтипах инсульта по критериям TOAST не было выявлено статистически значимых различий между группами.

Обсуждение

В нашем исследовании не было зарегистрировано нежелательных явлений, побочных эффектов проводимого лечения.

Отсутствие достоверных различий в реологических параметрах между гетерогенными подтипами ишеми-

ческих инсультов свидетельствует в пользу того, что изменение текучести крови является универсальным механизмом развития острой церебральной ишемии и наблюдается в той или иной степени при различных подтипах нарушения мозгового кровообращения.

Результаты нашего исследования показали положительную динамику регресса неврологического дефицита по шкалам NIHSS, индексу Бартел, эффект более раннего «пробуждения», т.е. увеличение доли пациентов в сознании или с легкой степенью его нарушения по шкале Глазго, у пациентов основной группы, получавших дополнительное лечение Цитоконом (начиная с 5-го дня) и Нейроцитином (начиная уже с 3-го дня), по сравнению с контрольной группой пациентов, принимавших магнезии сульфат, и с группой раствора Рингера лактатного.

Нейропротективный эффект Нейроцитина можно объяснить его политропным действием: антигипок-сической, антиоксидантной, мембраностабилизиру-ющей активностью, восстановлением нейротранс-миттерного дефицита нейронов в условиях ишемии/ реперфузии.

Выводы

1. Комбинированное применение Нейроцитина с базисной терапией в остром периоде ишемического инсульта имеет преимущества перед стандартным лечением с точки зрения восстановления неврологического дефицита.

2. Нейроцитин позволяет увеличить долю пациентов в сознании или с легкой степенью его нарушения по шкале Глазго, т.е. вызывает более раннее «пробуждение» в остром периоде ишемического инсульта в сравнении с раствором Рингера лактатным или цитиколи-ном в 200 мл 0,9% раствора №С1.

3. Нейроцитин немногим более положительно влияет на регресс неврологического дефицита по шкале NIHSS и индексу Бартел в сравнении с раствором Рингера лактатным или цитиколином в 200 мл 0,9% раствора №С1.

4. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать к применению препарат Нейроци-тин в составе комплексного лечения пациентов в остром периоде ишемического инсульта.

Конфликт интересов. Исследование выполнено при поддержке фармацевтической корпорации «Юрия-Фарм».

Список литературы

1. Бурчинский С.Г. Ишемия головного мозга: возможности комплексной фармакологической коррекции/ С.Г. Бурчинский// Укратський в^ник психоневролог^. — 2006. — Т. 14, № 1. — С. 15-18.

2. Nieswandt B., Pleines I, Bender M. // J. Thromb. Haemost. — 2011. — 9, Suppl. 1.— P. 92-104.

3. Ажермачева М.Н., Плотников Д.М., Алиев О.И. Реологические свойства крови в острейший период ишемического инсульта и их взаимосвязь со степенью тяжести неврологических нарушений // Бюллетень сибирской медицины. — 2013. — Т. 12, № 5. — С. 5-12.

4.1нструкщя для застосування лжарських засобiв Нейроци-тин, Пнгер-лактатний.

Получено 02.10.2018

Добровольський В.В.1, Карташов О.А.2, Хубетова 1.В.1,2

1Одеський нацюнальний медичний ун'терситет, м. Одеса, Украна

2КУ «Одеська обласна 1^мчна лкарня», м. Одеса, Украна

В^р оптимально! нейропротективноУ в комплексному лкуванн паценлв з

Резюме. Мета — оцшити динамшу тяжкосп стану та ви-раженосп невролопчного дефщиту, стан реологй кровi у па-щенпв з iшемiчним шсультом на фош стандартно! базисно! терапп з додатковим застосуванням нейропротективно! ш-фузшно! терапй та корекцй гематоелектролитних змш i порiв-няти !1 з перебтем захворювання у пацieнтiв, якi отримують т1льки стандартну базисну терапiю. Матерiалu та методи. У дослщження були включеш 80 пацieнтiв Одесько! обласно! кишчно! лiкарнi в гострому перiодi iшемiчного iнсульту. Па-цieнти контрольно! групи отримували базисну терапiю вщ-повщно до клiнiчного протоколу (наказ МОЗ Укра!ни № 602 ввд 03.08.2012 р.), в тому чи^ розчин магнезп сульфату. Пацieнти основно! групи були розподiленi на три пщгрупи. Вони отримували базисну i комбiновану нейропротективну терапiю: Цитокон (цитиколш натрiю), розчин Рiнгера лак-татний, Нейроцитин (цитиколш натрш + Ршгера лактат-ний). Результати. Результати нашого досл1дження показали позитивну динамшу регресу неврологiчного дефiциту за шкалами NIHSS, iнIдексом Бартел, зб1льшення частки пащ-

iнфузiйноУ терапiУ при шемп/ реперфузiУ iшемiчним iнсультом в гострому перiодi

eнтiв у свiIдомостi або з легким ступенем його порушення за шкалою Глазго у пащенпв основно! групи, якi отримували додаткове лшування Цитоконом (починаючи з 5-го дня) i Нейроцитином (починаючи з 3-го дня), порiвняно з контрольною групою пацieнтiв, якi отримували магнези сульфат, i з групою розчину Рiнгера лактатного. Висновки. Комплек-сний збалансований iзотонiчний iнфузiйний розчин з цити-колiном натрiю (Ней-роцитин) дозволяе викликати бiльш ранне «пробудження» в гострому перiодi iшемiчного шсуль-ту порiвняно з розчином Ршгера лактатним або цитиколь ном натрш в 200 мл 0,9% розчину №С1. Нейроцитин дещо бшьш позитивно впливае на регрес невролопчного дефщиту за шкалою NIHSS i шдексом Бартел порiвняно з розчином Ршгера лактатним або цитиколшом натрiю в 200 мл 0,9% розчину NaCl. Комбшоване застосування Нейроцитину з базисною тератею в гострому перiодi iшемiчного iнсульту мае переваги перед стандартним лшуванням. Ключовi слова: iнсульт; реперфузiя; Нейроцитин; нейро-протективна iнфузiйна терапiя

V.V. Dobrovolskyi1, O.A. Kartashov2, I.V. Khubetova12 Odessa National Medical University, Odesa, Ukraine 2MI "Odesa Regional Clinical Hospital", Odesa, Ukraine

The choice of optimal neuroprotective infusion therapy in ischemia/reperfusion in the combination treatment of patients with ischemic stroke in the acute period

Abstract. The objective is to evaluate and compare the dynamics of severity of the patient's condition and severity of neurological deficit, the state of blood rheology in persons with ischemic stroke against the background of basic therapy with the additional use of neuroprotective infusion therapy and correction of hematoelectrolyte changes and to compare it with the course of the disease in patients receiving only standard basic therapy. Materials and methods. The study included 80 patients of the Odesa Regional Clinical Hospital in the acute period of ischemic stroke. Patients of the control group received basic therapy in accordance with the clinical protocol (the Order of the Ministry of Health of Ukraine No. 602 dated August 3, 2012), including magnesium sulfate solution. Patients of the main group were divided into three subgroups. They received basic and combined neuroprotective therapy: Citocon (sodium citicoline), Ringer's lactate solution, Neurocitin (sodium citicoline + Ringer's lactate). Results. The results of our study showed positive dynamics of neurological deficit on the National Institutes of Health Stroke Scale,

the Bartel index, an increase in the proportion of awake patients or a mild consciousness impairment on the Glasgow Coma Scale in patients of the main group who received additional treatment with Citocon (starting from day 5) and Neurocitin (starting from day 3), compared with the control group of patients taking magnesium sulphate and with group receiving Ringer's lactate solution. Conclusions. Combined balanced isotonic infusion solution with sodium citicoline (Neurocitin) allows performing an earlier "awakening" in the acute period of ischemic stroke compared to Ringer's lactate solution or citicoline sodium in 200 ml of 0.9% NaCl solution. Neurocitin has a slightly more positive effect on the regression of the neurological deficit on the NIHSS and the Barthel index in comparison with Ringer's lactate solution or citicoline sodium in 200 ml of 0.9% NaCl solution. The combined use of Neurocitin with basic therapy in the acute period of ischemic stroke has advantages over standard treatment.

Keywords: stroke; reperfusion; Neurocitin; neuroprotective infusion therapy