К вопросу о патогенезе метаболического

ОБЗОРЫ, ДИСКУССИИ

© Урясьев О.М., Панфилов Ю.А., 2006 УДК 616-008.9-092

К ВОПРОСУ О ПАТОГЕНЕЗЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

О.М. Урясьев, Ю.А. Панфилов

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Важнейшими составляющими метаболического синдрома являются абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе. Рассмотрены современные теории этиопатогенеза каждой из названных патологий. Детально показано, что в основе метаболических нарушений и заболеваний, характеризующих метаболический синдром, лежит единый биохимический механизм - инсулинорезистентность.

Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обмена, а также механизмов регуляции артериального давления (АД) и функции эндотелия, в основе которых лежит снижение чувствительности тканей к инсулину - инсулинорезистентность (ИР).

Эксперты III Национальной образовательной программы по холестерину США (National Cholesterol Education Programm III, 2001) предлагают выделять 6 основных компонентов МС: абдоминальное ожирение, атеро-генная дислипидемия (повышение содержания в крови триглицеридов, уровня аполипопротеинов В, появление мелких частиц ЛПНП, снижение концентрации холестерина ЛПВП), АГ, ИР, воспалительное состояние, проявляющееся повышением в крови уровня С-реактивного белка, протром-ботическое состояние (предрасположенность к тромбозам).

Идея о наличии взаимосвязи сахарного диабета, АГ и ИБС возникла в начале XX века. Еще Г.Ф. Ланг в 1922 г. указывал на частое сочетание АГ,

сахарного диабета, ИБС, ожирения, нарушений липидного и пуринового обмена. Основоположником теории о МС считается американский ученый G.M. Reaven. Его знаменитая Бантинг-тонская лекция, прочитанная в 1988 г., вошла в историю медицины как "рождение МС". Заслуга G.M. Reaven заключалась в том, что обобщая эпидемиологические, клинические и экспериментальные данные, автор показал неоспоримую роль ИР в развитии целого ряда метаболических нарушений, которые в сочетании вносят большой вклад в развитие атеросклероза.

Интерес к проблеме МС существенно возрос, начиная с середины 90-х годов, когда стало ясно, что он имеет очень большое распространение и все перечисленные составляющие являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а их сочетание многократно ускоряет их развитие.

Распространенность МС среди взрослого населения различных стран достигает 25-35% и начинает приобретать характер эпидемии, что в первую очередь связано с большой распро-

страненностью во всем мире ожирения. По данным ВОЗ в 2003 г. около 1,7 млрд. человек на земном шаре (т.е. практически каждый четвертый человек) имели избыточную массу тела. От заболеваний, связанных с ожирением, в мире ежегодно умирает 2,5 млн человек.

Проблеме МС посвящено более 10 тыс. работ, начиная от генетических аспектов, биохимических и клинических особенностей до медикаментозной терапии. Концепцию МС продолжают интенсивно разрабатывать, пополняя объем понятия новыми составляющими: гиперурикемия, микроальбуминурия, гиперандрогенемия у женщин, гипертрофия миокарда, повышение содержания фибриногена в крови, увеличение адгезивной и агре-гационной способности тромбоцитов, повышение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена, активацию симпатической нервной системы и др [2].

Однако остается много неизвестных вопросов, касающихся его проявлений и, в частности, нет однозначного ответа на главный вопрос: является ли сочетание нескольких факторов риска случайным или патогенетически обоснованным.

По мнению большинства исследователей, ключевым звеном патогенеза МС является первичная ИР и компенсаторная гиперинсулинемия.

ИР - это снижение биологических эффектов эндогенного или экзогенного инсулина. Развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия, с одной стороны, позволяет вначале поддерживать углеводный обмен в норме, с другой - способствует развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к возникновению сахарного диабета типа 2 и сердечнососудистых заболеваний.

По-видимому, механизмы развития ИР гетерогенны и обусловливаются взаимодействием комплекса факторов: генетического, полового, возрастного, гормональных и др.

Генетические аномалии и полиморфизм. Можно полагать, что генетические механизмы или способствуют развитию ИР, или снижают возможности компенсации различных нарушений, вызванных ИР. Генетические факторы риска могут заключаться в конституциональных особенностях состава мышечных волокон, распределении жира, активности и чувствительности к инсулину основных ферментов углеводного и жирового обмена.

Генетическая предрасположенность к ИР, как правило, проявляется под воздействием соответствующих факторов внешней среды: высококалорийного питания с избыточным потреблением жиров и низкой физической активности.

Ожирение и МС. В имеющейся литературе роль ожирения в возникновении МС оценивается неоднозначно. Одни авторы считают абдоминальное ожирение запускающим механизмом МС, другие, ссылаясь, на данные эпидемиологических исследований, отвергают эту гипотезу [8].

Как правило, наличие ожирения предшествует развитию нарушений углеводного обмена. Повышенная секреция инсулина при ожирении является механизмом, за счет которого происходит компенсация ИР. Некоторые исследователи полагают, что ги-перинсулинемия вторична по отношению к ожирению и является следствием физиологической адаптации организма, ограничивающей увеличение индекса массы тела [9].

Сравнительно недавно было показано, что адипоциты приспособлены не только к накоплению энергии в

виде триглицеридов, но и являются источником синтеза и секреции целого ряда активных молекул - аципоци-токинов, вызывающих реакции во многих тканях, включая гипоталамус, поджелудочную железу, печень, скелетную мускулатуру, почки, надпочечники. Среди адипоцитокинов, секретируемых жировой тканью и влияющих на развитие признаков МС, наиболее изученными в настоящее время являются лептин, адипсин и фактор некроза опухолей-а. Установлено, что в гипоталамусе имеются специальные рецепторы для адипсина и лептина. При этом адип-син вырабатывается в процессе ли-полиза и стимулирует центр голода, а лептин вырабатывается в процессе липогенеза и является стимулятором центра насыщения. Нормальное количество жира в организме регулируется чередованием выделения адипсина при отсутствии приема пиши и лептина при поступлении пищи [1]. Однако, лептин, хотя и влияет на гипоталамические функции, не может предотвратить развитие ожирения как у экспериментальных животных, так и у человека с исходно нормальным весом.

Но значение гиперлептинемии при МС выходит за рамки участия этого гормона в патогенезе ожирения. Так же как и инсулин, лептин регулирует чувство насыщения, но его эффекты реализуются на уровне дугообразного ядра гипоталамуса. Уровень лептина тесно коррелирует не только с индексом массы тела, но и с уровнем АД, активностью ангиотензина 2 и норадреналина плазмы, что по мнению Чазовой И.Е. и Мычки В.Б. (2002), свидетельствует о вероятной патогенетической взаимосвязи гиперлептинемии, активации нейро-гуморальных систем и АГ у больных с ожирением.

По мнению многих исследователей, определяющими в развитии ИР и осложнений ожирения являются топографические и метаболические особенности висцеральной жировой ткани (портальная теория) [5]. Независимо от степени ожирения и пола человека аципоциты висцеральной жировой ткани имеют некоторые морфологические и функциональные особенности, отличающие ее от жировой ткани подкожной локализации. Интра-абдоминальные адипоциты имеют большую плотность в-адренорецеп-торов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно меньшую а2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Это определяет высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитиче-скому действию катехоламинов и андрогенов и низкую - к антилиполити-ческому действию инсулина.

При преимущественном отложении жира в висцеральной области высвобождающиеся вследствие интенсивного липолиза свободные жирные кислоты в больших количествах поступают в воротную вену и печень. Это приводит к уменьшению связывания и деградации инсулина гепатоци-тами и развитию ИР на уровне печени, к торможению супрессивного действия инсулина на продукцию глюкозы печенью, а также к системной гипе-ринсулинемии, в свою очередь, способствующей развитию периферической ИР.

Гормональные нарушения. Важным фактором риска развития ожирения и ИР, по мнению Р. Б_)от1;ор, является нарушение функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС). Воздействие неблагоприятных факторов внешней среды (хронический стресс, злоупотребление алкоголем, и др.) приводит к развитию состояния

гиперреактивности или гиперсенсибилизации ГГНС и повышению активно -сти симпатической нервной системы [4]. Состояние гиперреактивности ГГНС характеризуется повышенной секрецией кортиколиберина, нарушением секреции АКТГ, повышенной продукцией кортизола, торможением секреции гонадолиберина и соматоли-берина и, соответственно, к снижению секреции гормона роста и половых стероидов.

Развивающийся гормональный дисбаланс способствует накоплению жира в висцеральных депо и развитию и прогрессированию ИР. Так, даже небольшая хроническая гиперкортизо-лемия оказывает влияние на центры, регулирующие аппетит, развивается резистентность к лептину, приводящая к повышению потребления пищи и, соответственно, к повышению общей жировой массы тела. А снижение секреции гормона роста и половых стероидов на фоне гиперкортизолемии и гиперинсулинемии усиливает отложение жира в абдоминальной области.

Механизмы АГ при ИР. Возможность влияния инсулина на уровень АД рассматривается исследователями по-разному. Некоторые авторы полагают, что инсулин не имеет отношения к регуляции АД в физиологических условиях и при синдроме ИР, другие не исключают такую возможность. По результатам проведенного обследования наиболее тесная связь между инсулином и уровнем АД выявляется у мужчин белой расы и женщин в постменопаузе [6]. При этом ИР наблюдается задолго до проявления АГ у пациентов как с повышенной, так и с нормальной массой тела.

Нарушение утилизации глюкозы и чувствительность к инсулину при АГ связаны с изменением метаболизма в мышцах, однако конкретные механиз-

мы этих изменений не ясны. При АГ выявлено преобладание в скелетных мышцах быстросокращаюшихся волокон, резистентных к действию инсулина. Медленносокращаюшиеся мышечные волокна (волокна 1-го типа) содержат на 30% капилляров больше в расчете на одно мышечное волокно по сравнению с быстросокрашаюшимися мышечными волокнами (волокнами 2го типа), в результате чего сосудистое русло мышц оказывается уменьшенным, сокращается объемный кровоток, увеличивается путь диффузии глюкозы к клеткам. Это может сочетаться с гипертрофией артериол, питаюших мышечные ткани, что также способствует уменьшению кровотока.

Гипергликемия при МС сопровождается неферментативным гликози-лированием белков, что приводит к снижению активности ферментов, нарушению состояния клеточных мембран и рецепторов. В итоге происходит изменение функционального состояния сердечно-сосудистой системы, одним из проявлений которого является ухудшение эндотелийзави-симой релаксации сосудов.

Следующим механизмом развития АГ при МС является увеличение почечной реабсорбции натрия и воды. Инсулин является фактором, стимулирующим клеточный рост и пролиферацию. Возможно, что стимулируемый эффект инсулина и связанных с ним других факторов роста способствует развитию АГ, вызывая гипертрофию стенок артерий. Гемодинамической особенностью АГ при МС является повышение общего периферического сосудистого сопротивления и развитие гипертрофии миокарда.

Таким образом, инсулин обладает рядом физиологических эффектов, которые при возникновении хронической гиперинсулинемии способствуют росту АД. Из них необходимо отметить акти-

вацию симпатоадреналовой системы, которая приводит к повышению АД вследствие действия различных механизмов: путем увеличения сердечного выброса, вазоконстрикции резистивных артериальных сосудов, задержки натрия почками. В свою очередь стимуляция симпатической нервной системы является мощным антагонистом действия инсулина на обмен глюкозы, что ведет к усилению ИР и увеличению содержания инсулина в крови.

Дислипидемия при МС. При МС наиболее типичными нарушениями липидного обмена являются гипер-триглицеридемия и гипоальфахоле-стеринемия. Реже встречается повышение содержания общего холестерина и ЛПНП [2]. При этом отмечено, что даже при незначительном увеличении концентрации в крови ЛПНП они отличаются меньшим размером, обладают более плотным холестериновым ядром, более активно захватываются из кровотока [3].

При нормальном количестве инсулина в организме синтез липидов контролируется по механизму обратной связи. Так, при повышении количества липидов в крови происходит торможение всасывания холестерина в кишечнике и уменьшается синтез холестерина и ЛПОНП в печени. Таким образом, концентрация липидов в крови остается на нормальном уровне. При гиперинсулинемии синтез липидов в печени увеличивается, концентрация ЛПОНП и триглицеридов в крови повышается, липопротеинлипа-за становится резистентной к управляющему действию инсулина, при этом увеличивается ее активность. Происходит усиление гидролиза ЛПОНП. Конечным результатом является поступление в жировые клетки большого количества жирных кислот и глицерола и увеличение количества жира в организме.

В результате избытка ЛПОНП образуется значительное количество ЛПНП, известных как наиболее атеро-генный класс липопротеидов. Нарушение функции липопротеинлипазы способствует также снижению концентрации ЛПВП в крови. Это происходит по той причине, что молекулы ЛПВП в организме образуются при гидролизе ЛПОНП липопротеинлипазой с последующим нарушением их расшепления, что ведет к замедлению образования ЛПВП. Выявлено также, что распад ЛПВП при гиперинсулинемии ускорен, что имеет четкую обратную корреляцию с содержанием инсулина в плазме крови натощак [7]. Избыточное количество инсулина стимулирует прохождение ЛПНП и ЛППП в стенку артерии и активирует моноциты, способствуя захвату ими холестерина.

Таким образом, несмотря на то, что проблема МС чрезвычайно актуальна, до сих пор остаются некоторые вопросы, требующие дальнейшего изучения. МС является достаточно гетерогенной формой патологии. В лечении больных с МС необходим комплексный подход, при котором основные методы терапевтического воздействия должны быть направлены не только на коррекцию имеющихся нарушений, но и на уменьшение ИР, как центрального звена развития всех компонентов МС. Поэтому в настоящее время на первый план выступает поиск лекарственных средств, целенаправленно воздействующих на три звена МС: ожирение, ГЛП и АГ и одновременно повышающих инсулино-чувствительность тканей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И., Бабенко А.Ю. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 1998. - Т.4, № 6. - С. 43-48.

2. Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома Х (синдрома инсулинорези-стентности): необходимость строгого применения критериев диагностики синдрома // Кардиология. - 1999. - №8.

- С. 37-41.

3. Bavenholm P., Karpe F., Proudler A. et al. Association of insulin properties with an atherogenic lipoprotein phenotvpe // Metabolism. - 1995. - Vol. 44. - P. 14811488.

4. Bjorntop P., Holm J., Rosmond R. Hypothalamic arousal, insulin resistance and type 2 of diabetes mellitus // Diab Med.

- 1999. - Vol. 16. - P. 373-383.

5. Boden G. Role of fatty acid in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - P. 3-10.

6. Denker P.S., Pollok V.E. Fasting serum insulin levels in essential hypertension. A meta-analysis // Arch. intern Med. -1992. - Vol. 152. - P. 1649-1651.

7. Golay A.. Zach L.. Shi M.Z. ei al. High density lipoprotein (HDL) metabolism in non-insulin-dependent diabetes mellitus: measurement of HDL turnover using tritiated HDL // J. clin. Endocr. - 1987. -Vol. 65. — P. 512-518.

8. Haffner S.M. Insulin and blood pressure in the San Antonio Heart Study: A review // Cardiovasc. risk factors. - 1993. -Vol. 1. - P. 18-27.

9. Odeleye O., de Courten M., Pettitt D. et al. Fasting hyperinsulinemia is a predictor of increased body weight gain and obesity in Pima Indian children // Diabetes. — 1997. - Vol. 46. - P. 1341-1345

THE ROLE OF ANTHROPOGENIC AND NATURAL FACTORS IN THE FORMATION OF THE

POPULATIONS HEALTH

O.M. Uryasyev, U.A. Panphilov

The comparative analysis of teenage morbidity and of the formation of meteotropic reactions in the towns districts with different levels of air pollution was made. A certain correlative dependence between the level of air pollution and teenage morbidity was revealed. Certain regularities of daily dynamics of asking for the first aid, depending on how strong geomagnetic disturbances and variations of atmospheric pressure are, were analyzed.