ПРОЛЕКАРСТВА ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА НА НОСИТЕЛЕ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая водорастворимое пролекарство интерферона альфа, связанное с полимерным носителем, в которой пролекарство способно высвобождать свободный интерферон альфа, где период полувысвобождения в физиологических условиях составляет по меньшей мере 4 дня.
2. Композиция по п.1, в которой период полувысвобождения составляет по меньшей мере 5 дней.
3. Композиция по п.1 или 2, в которой молекулярная масса полимерного носителя находится в диапазоне от 40 кДа до 200 кДа.
4. Композиция по п.1 или 2, в которой полимерный носитель находится в диапазоне от 40 кДа до 120 кДа.
5. Композиция по п.1 или 2, где интерферон альфа временно связан с полимерным носителем таким образом, что высвобождение свободного интерферона альфа осуществляется через саморасщепление саморасщепляющейся функциональной группы или линкера.
6. Композиция по п.1 или 2, в которой саморасщепляющаяся функциональная группа образует вместе с первичной аминогруппой интерферона альфа карбаматную или амидную группу.
7. Композиция по п.1 или п.2, в которой пролекарство представлено формулой (АА)
,
где
IFN-NH означает остаток интерферона альфа;
a
a
L означает функциональную группу, которая является саморасщепляющейся посредством группы G, вызывающей саморасщепление;
0
a
S означает разветвленную полимерную цепь, содержащую группу G, вызывающую саморасщепление,
и в которой молекулярная масса пролекарства без IFN-NH составляет по меньшей мере 40 кДа и не более 200 кДа.
0
1
1
1
0
1
1
a
8. Композиция по п.7, в которой S означает полимерную цепь, имеющую молекулярную массу по меньшей мере 5 кДа и содержащую по меньшей мере первую разветвленную структуру BS, при этом по меньшей мере первая разветвленная структура BS содержит по меньшей мере вторую полимерную цепь S, имеющую молекулярную массу по меньшей мере 4 кДа, и где молекулярная масса пролекарства без IFN-NH составляет по меньшей мере 40 кДа и не более 200 кДа, и где по меньшей мере одна из S, BS, S также содержит группу G, вызывающую саморасщепление.
1
2
0
1
2
2
0
1
2
1
2
a
9. Композиция по п.8, в которой разветвленная структура BS также содержит по меньшей мере третью полимерную цепь S, имеющую молекулярную массу по меньшей мере 4 кДа, или по меньшей мере одна из S, S содержит по меньшей мере вторую разветвленную структуру BS, содержащую по меньшей мере третью полимерную цепь S, имеющую молекулярную массу по меньшей мере 4 кДа, и где молекулярная масса пролекарства без IFN-NH составляет по меньшей мере 40 кДа и не более 200 кДа, и где по меньшей мере одна из S, BS, BS, S, S также содержит группу G, вызывающую саморасщепление.
10. Композиция по п.7, в которой молекулярная масса пролекарства без остатка IFN-NH составляет по меньшей мере 40 кДа и не более 120 кДа.
a
11. Композиция по п.7, где L выбирают из группы, состоящей из С(O)-O- и С(O)-, которые образуют вместе с первичной аминогруппой IFN карбаматную и амидную группу, приводя к формуле (АА1) или (АА2)
a
a
0
a
12. Композиция по п.7, в которой L образует вместе с аминогруппой интерферона альфа карбаматную функциональную группу, при этом расщепление указанной группы вызывается гидроксильной или аминогруппой G через 1,4-или 1,6-бензил-элиминирование S, где G содержит сложноэфирные, карбонатные, карбаматные или амидные связи, которые подвергаются скорость-лимитирующей трансформации.
1
2
3
0
1
2
3
3
0
1
2
3
1
2
3
a
13. Композиция по п.9 или 10, где по меньшей мере одна из разветвленных структур BS, BS содержит дополнительную четвертую полимерную цепь S, имеющую молекулярную массу по меньшей мере 4 кДа, или одна из S, S, Sсодержит третью разветвленную структуру BS, содержащую по меньшей мере четвертую полимерную цепь S, имеющую молекулярную массу по меньшей мере 4 кДа, и где по меньшей мере одна из S, BS, BS, BS, S, S, Sтакже содержит группу G, вызывающую саморасщепление.
0
1
2
3
14. Композиция по п.9 или 10, в которой две или более цепи S, S, S, S независимо основаны на полимере, выбранном из группы, состоящей из поли-алкокси полимеров, гиалуроновой кислоты и ее производных, гидроксиал-килкрахмала и его производных, поливиниловых спиртов, полиоксазолинов, полиангидридов, поли(орто)сложных эфиров, поликарбонатов, полиуретанов, полиакриловых кислот, полиакриламидов, полиакрилатов, полиметакрилатов, полиорганофосфазенов, полисилоксанов, поливинилпирролидона, полициа-ноакрилатов, полиамидов и сложных полиэфиров и соответствующих блок-сополимеров.
0
1
2
3
15. Композиция по п.14, где по меньшей мере две или более цепи S, S, S, Sоснованы на полиалкокси полимере.
0
a
1
16. Композиция по п.7, где наиболее короткое расстояние между участком прикрепления S к L и первой разветвленной структурой BS, измеренное как соединенные атомы, составляет менее чем 50 атомов.
17. Композиция по п.16, в которой наиболее короткое расстояние составляет менее чем 20 атомов.
0
18. Композиция по п.7, где S означает формулу (ААА1)
где
a
G имеет значение, как указано в п.7;
00
2
S означает CH или С(O);
0A
S означает алкиленовую цепь, имеющую менее чем 40 атомов углерода, которая при необходимости прерывается одной или более группами, циклами или гетероатомами или имеет их на концах, выбранными из группы, состоящей из при необходимости замещенного гетероцикла. О, S, С(O) и NH;
1
2
3
BS, BS, BS независимо выбирают из группы, состоящей из N и СН.
0B
1A
S, S являются независимо алкиленовой цепью, имеющей от 1 до 25 атомов углерода, которая при необходимости прерывается одной или более группами, циклами или гетероатомами или имеет их на концах, выбранными из группы, состоящей из при необходимости замещенного гетероцикла, О, S, С(O) и NH;
0C
1B
n2
2
n1
2
2
n
3
S, S означают (С(O))(СН)(ОСНСН)OCH, где каждый n является независимо целым числом от 90 до 2500, каждый n1 является независимо целым числом от 1 до 25, и n2 означает 0 или 1;
2
3
n2
2
n1
2
2
n
3
S, S означают независимо водород; или (С(O))(СН)(ОСНСН)OCH, где каждый n независимо является целым числом от 90 до 2500, каждый n1 означает независимо целое число от 1 до 25, и n2 означает 0 или 1;
2
3
R, R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила и трет-бутила.
a
19. Композиция по п.18, где G означает OC(O)-R, и R означает частичную структуру формулы (I)
где R1, R4, R5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила и трет-бутила, и где n означает 1 или 2.
a
0
20. Композиция по п.7, где L-S представлен формулой (ААА2),
a
где пунктирная линия обозначает прикрепление к первичной аминогруппе IFN таким образом, что L и аминогруппа образуют амидную связь;
4
4a
4
4
4a
5
5a
5
5a
4
4a
4
4a
6
6
4
4a
4
4a
4
4a
X означает C(RR), N(R), О, C(RR)-C(RR), C(RR)-C(RR), С(RR)-N(R), N(R)-C(RR), C(RR)-O или O-C(RR);
1
X означает С или S(O);
2
7
7a
7
7a
8
8a
X означает C(R,R) или C(R,R)-C(R,R);
3
X означает O, S или N-CN;
1
1a
2
2a
3
3a
4
4a
5
5a
6
7
7a
8
8a
1-4
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R независимо выбирают из группы, состоящей из Н и Cалкила;
1a
4a
1a
5a
4a
5a
7a
8a
при необходимости, одна или более пар R/R, R/R, R/R, R/R образуют химическую связь;
1
1a
2
2a
4
4a
5
5a
7
7a
8
8a
3-7
при необходимости, одна или более пар R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R соединены вместе с атомом, к которому они прикреплены, чтобы образовать Сциклоалкил или 4-7-членный гетероциклил;
1
4
1
5
1
6
4
5
4
6
7
8
2
3
при необходимости, одна или более пар R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R, R/R соединены вместе с атомами, к которым они прикреплены, чтобы образовать кольцо А;
3
3a
при необходимости, R/R соединены вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, чтобы образовать 4-7-членный гетероцикл;
3-10
А выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетра-линила, Сциклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 9-11-членного гетеро-бициклила; и
0
2
где S замещена одной группой L-Z и при необходимости дополнительно замещена, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (I), не замещен заместителем; где
2
L означает одинарную химическую связь или спейсер; и
Z имеет формулу (ААА2а)
00
0A
0B
0C
1A
1B
2
3
1
2
3
где S, S, S, S, S, S, S, S, BS, BS и BS имеют значение, как указано для формулы (ААА1) в п.18.
21. Композиция по п.1 или 2, где пролекарство представлено формулой (АВ)
где
n означает 2, 3 или 4;
n
IFN(-NH) означает остаток интерферона;
p
a
a
каждый L независимо означает постоянную функциональную группу L; или функциональную группу L, которая является саморасщепляемой при помощи группы G, вызывающей саморасщепление; и
0
0
1
1
1
0
1
1
a
n
каждая S независимо является полимерной цепью, имеющей молекулярную массу по меньшей мере 5 кДа, где S является при необходимости разветвленной путем включения по меньшей мере первой разветвленной структуры BS, при этом по меньшей мере первая разветвленная структура BS содержит по меньшей мере вторую полимерную цепь S, имеющую молекулярную массу по меньшей мере 4 кДа, где по меньшей мере одна из S, BS, S также содержит группу G, вызывающую саморасщепление, и где молекулярная масса пролекарства без IFN(-NH) составляет по меньшей мере 20 кДа и не более 400 кДа.
22. Композиция по п.21, где n означает 2.
23. Композиция по п.1 или 2, где пролекарство имеет остаточную активность в противовирусном анализе in vitro менее, чем 5%.
24. Водорастворимое пролекарство интерферона альфа, связанное с полимерным носителем, как определено в п.1.
25. Фармацевтическая композиция по п.1 или водорастворимое пролекарство интерферона альфа, связанное с полимерным носителем, по п.24 для применения в способе лечения, контролирования, замедления или предотвращения состояния, на которое может оказывать благоприятное воздействие лечение интерфероном альфа.
26. Способ лечения, контролирования, замедления или предотвращения у пациента-млекопитающего состояния, на которое может оказывать благоприятное воздействие лечение интерфероном альфа, где способ предусматривает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.1 или водорастворимого пролекарства интерферона альфа, связанного с полимерным носителем, по п.24.
27. Способ по п.24, в котором пациент является инфицированным вирусом, и лечение инфицированного вирусом пациента приводит к сниженному уровню рецидива виремии по сравнению с постоянно связанным конъюгатом пэгилированного интерферона альфа.
28. Способ по п.26, где введение приводит к увеличенному объему распределения по сравнению с постоянно связанным конъюгатом пэгилированного интерферона альфа.
29. Фармацевтическая композиция по п.1 или 25, в которой фармацевтическая композиция является сухой.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, в которой фармацевтическая композиция высушена лиофилизацией.
31. Фармацевтическая композиция по п.1 или 25, в которой фармацевтическая композиция является жидкой.
32. Фармацевтическая композиция по п.1 или 25, где пролекарство интерферона альфа, связанное с полимерным носителем, в достаточной мере добавлено в композицию, чтобы обеспечить терапевтически эффективное количество интерферона альфа в течение одной недели или дольше за одно применение.
33. Фармацевтическая композиция по п.1 или 25, в которой она является композицией с однократной дозой.
34. Фармацевтическая композиция по п.1 или 25, в которой она является композицией с многократной дозой.
35. Контейнер, содержащий фармацевтическую композицию по п.1 или 25.
36. Контейнер, содержащий фармацевтическую композицию по п.29, где контейнер представляет собой двухкамерный шприц.
37. Способ получения восстановленной композиции из сухих композиций по п.29, предусматривающий стадии восстановления сухой фармацевтической композиции добавлением раствора для восстановления.
38. Способ получения жидкой композиции по п.31, предусматривающий стадии
(i) смешивания пролекарства интерферона альфа, связанного с полимерным носителем, с одним или более наполнителей,
(ii) переноса количеств, эквивалентных однократной или многократной дозам, в подходящий контейнер, и
(iii) герметизации контейнера.
39. Способ получения сухой композиции по п.29, предусматривающий стадии
(i) смешивания пролекарства интерферона альфа, связанного с полимерным носителем, с одним или более наполнителей,
(ii) переноса количеств, эквивалентных однократной или многократной дозам, в подходящий контейнер,
(iii) высушивания композиции в указанном контейнере, и
(iv) герметизации контейнера.
40. Набор частей, содержащий иглу и контейнер для применения с иглой, и в котором такой контейнер содержит жидкую композицию по п.31.
41. Набор частей, содержащий шприц, иглу и первый контейнер, содержащий сухую композицию пролекарства интерферона альфа, связанного с полимерным носителем, по п.29 для применения с шприцем, и второй контейнер, содержащий набор для восстановления.
42. Набор частей по п.41, в котором первый и второй контейнер образуют двухкамерный шприц, и в котором одна из двух камер двухкамерного шприца содержит сухую фармацевтическую композицию, и вторая камера указанного двухкамерного шприца содержит раствор для восстановления.