Способ приготовления фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты в виде раствора для инфузий для лечения онкологических заболеваний и способ получения фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий для лечения онкологических заболеваний
METHOD OF PREPARING A ZOLEDRONIC ACID-BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF AN INFUSION SOLUTION FOR THE TREATMENT OF ONCOLOGICAL DISEASES AND A METHOD FOR PREPARING A ZOLEDRONIC ACID-BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF A CONCENTRATE FOR PREPARING AN INFUSION SOLUTION FOR THE TREATMENT OF ONCOLOGICAL DISEASES

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и конкретно касается способа приготовления фармацевтической композиции в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий или в виде раствора для инфузий золедроновой кислоты и фармацевтической композиции, в виде раствора для инфузий для лечения различных онкологических заболеваний.
Золедроновая кислота относится к бисфосфонатам и отвечает химическому соединению 1-гидрокси-2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота.
В частности, бисфосфонаты широко используются для ингибирования активности остеокластов при различных как доброкачественных, так и злокачественных заболеваниях, связанных с избыточной или нарушенной резорбцией костной ткани. Эти пирофосфатные аналоги позволяют не только уменьшать количество случаев нарушения скелета, но также улучшают клиническое состояние пациентов и повышают их выживаемость. Бисфосфонаты обладают способностью предупреждать резорбцию костной ткани in vivo; доказана терапевтическая эффективность бисфосфонатов при лечении остеопороза, нарушения остеогенеза, болезни Педжета, индуцированной опухолью гиперкальциемии (далее - ОИГ), а в последние годы также метастазов в костную ткань (далее - КМ) и множественной миеломы (далее - ММ) (см. обзор Fleisch H. Bisphosphonates clinical (1997) в: Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient, изд-во The Parthenon Publishing Group, New York/London cc. 68-163).
Механизмы, посредством которых бисфосфонаты ингибируют резорбцию костной ткани, пока не полностью выяснены, и они, вероятно, варьируются в зависимости от конкретных бисфосфонатов. Установлено, что бисфосфонаты обладают высоким сродством к связыванию с гидроксиапатитными кристаллами костной ткани, способностью снижать обновление и резорбцию костной ткани, снижать уровни гидроксипролина или щелочных фосфатаз в крови и, кроме того, ингибировать образование, рекруитмент, активацию и активность остеокластов. В настоящее время установлено, что фарнесилдифосфатсинтаза, фермент мевалонатного пути биосинтеза холестерина, является молекулярной мишенью азотсодержащих бисфосфонатов (см. обзор Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. Cellular and molecular mechanisms of action ofbisphosphonates Cancer 88 (прилож.): 2961-2978 (2000)).
Костная боль, являющаяся результатом структурного повреждения, периостеального раздражения и ущемления нерва, представляет собой наиболее часто встречающееся осложнение как доброкачественного, так и метастатического заболевания костной ткани и является серьезной проблемой как в клинической практике, так и в целом для населения (Coleman, 1997, Саnсеr 80; 1588-1594).
,
,
ММ представляет собой злокачественное плазмоцитарное заболевание, отличающееся пролиферацией и накоплением злокачественных плазматических клеток в костном мозге. Ее основными клиническими следствиями являются литические поражения кости, связанные с патологическими переломами, и боль костной ткани. Эти поражения являются результатом избыточной резорбции костной ткани, часто приводящей к гиперкальциемии. Бисфосфонаты были включены в систему продолжительного лечения ММ в сочетании с общепринятой химиотерапией. В настоящее время установлено, что применение бисфосфонатов, таких как клодронат и памидронат, может снижать количество случаев нарушения скелета, таких как литические поражения костной ткани и патологические переломы, и может облегчать связанную с этими состояниями костную боль и улучшать качество жизни пациентов (Laktinen и др.Lancet 1992, 340, 1049-1052; McCIoskey и др.B.J.Haematol., 1998, 100, 317-325; и Berenson и др. N. Eng. J. Med. 1996, т. 334, No.8, 488-493). Аналогичные действия выявлены при лечении бисфосфонатами пациентов, страдающих раком молочной железы. При создании настоящего изобретения в опытах in vivo на моделях с использованием животных неожиданно было установлено, что определенные бисфосфонаты обладают выраженными и четко направленными ослабляющими боль (паллиативными) действиями. Например, было установлено, что золендроновая кислота приводит к реверсии вызванной механическим стимулом гипералгезии и невропатической боли на моделях хронического воспаления у крыс, проявляя быстрое действие с эффективностью, близкой к 100%. Кроме того, при исследовании на моделях связанной с раком боли костной ткани у крыс установлено, что золедроновая кислота снижает вызванную механическим стимулом аллодинию и снижает отдергивание (защитная реакция) задних конечностей. Эти результаты свидетельствуют о том, что золедроновая кислота и родственные бисфосфонаты могут оказывать непосредственное быстрое действие, обладают антиноцицептивным и антиаллодиническим воздействием на боль.
Золедроновую кислоту получают согласно методу, описанному, например, в патенте US 4939130 (см. также патенты US 4777163 и US 4687767).
В частности, из RU 2325913, 10.06.2008, известно применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли. Описанная группа изобретений касается способов  и  применения  золедроновой кислоты либо ее фармацевтически приемлемых солей или гидратов при приготовлении лекарственного средства для указанного лечения. Изобретение обеспечивает анальгетический эффект при указанных заболеваниях за счет ранее неизвестных антиноцицептивных, антиаллодинических свойств золедроновой кислоты.
Агенты по известному изобретению (бисфосфонаты) предпочтительно применяют в форме фармацевтических композиций, которые содержат терапевтически эффективное количество действующего вещества, необязательно в сочетании или в смеси с неорганическими или органическими, твердыми или жидкими фармацевтически приемлемыми носителями, которые можно применять для введения.
Фармацевтические композиции могут представлять собой, например, композиции для энтерального, например, перорального, ректального введения, введения путем распыления аэрозоля или назального введения, композиции для парентерального, например, внутривенного или подкожного введения, или композиции для трансдермального введения (например, пассивного или ионофоретического введения).
Предпочтительно фармацевтические композиции адаптируют для перорального или парентерального введения (прежде всего внутривенного, внутриартериального или трансдермального). Наиболее важным является внутривенное и пероральное, но прежде всего и наиболее предпочтительно внутривенное введение. Предпочтительно действующее вещество в виде бисфосфоната находится в форме для парентерального введения, наиболее предпочтительно в форме для внутривенного введения.
Конкретный путь введения и дозу может выбирать лечащий врач с учетом особенностей пациента, прежде всего возраста, веса, стиля жизни, уровня активности, гормонального статуса (например, постменопаузальный) и при необходимости плотности минерального вещества костной ткани. Однако наиболее предпочтительно бисфосфонат вводят внутривенно.
Доза агента по известному изобретению может зависеть от различных факторов, таких как эффективность и продолжительность действия действующего вещества, путь введения, виды теплокровных животных и/или пол, возраст, вес и индивидуальное состояние теплокровного животного.
Как правило, представляющее собой действующее вещество бисфосфонат вводят теплокровному животному весом примерно 75 кг в виде однократной дозы, составляющей 0,002-20,0 мг/кг, предпочтительно 0,01-10,0 мг/кг. При необходимости эту дозу можно также вводить в виде нескольких, необязательно одинаковых разделенных доз.
Понятие «мг/кг» обозначает количество мг лекарственного средства на кг веса тела млекопитающего, включая человека, которое нуждается в лечении.
Введение указанной выше дозы либо в виде однократной дозы (что предпочтительно), либо в виде нескольких разделенных доз, можно повторять, например, один раз в день, один раз в неделю, один раз в месяц или каждые три месяца, каждые шесть месяцев или один раз в год.
Обычными дозированными формами бисфосфоната, например, для лечения ИОГ, МК и ММ, являются растворы для внутривенного вливания. Однако растворы бисфосфонатов, хотя и являются по существу стабильными, реагируют с двух- и многовалентными катионами, в особенности, с кальцием, барием, магнием, алюминием, бором и кремнием, присутствующими в стекле, при этом образуются нерастворимые осадки, которые являются причинами появления мутности и возможной потери активности, что недопустимо в фармацевтическом продукте.
Более того, эти осадки могут вызывать блокаду кровеносных сосудов и таким образом могут приводить к тромбозу, что существенно затрудняет лечение. Таким образом, длительное хранение составов растворов бисфосфонатов в обычных стеклянных флаконах, даже изготовленных из гидролитически устойчивого стекла класса I, невозможно. Кроме того, стеклянные флаконы с таким раствором не могут быть подвергнуты заключительной влажной тепловой стерилизации и должны заполняться асептически, поскольку повышенная температура, при которой проводится влажная тепловая стерилизация, ускоряет выщелачивание катионов.
Было показано, что при значениях pH, приемлемых для парентеральной доставки, из серийно выпускаемых стеклянных емкостей, выщелачиваются значительные количества ионов (Farm. Vestnik. Vol 54, р. ЗЗ1 (2003)). Следовательно, для кратковременного хранения растворов в стеклянных изделиях заполнение растворами необходимо проводить асептически, хотя, если принять во внимание высокую химическую стабильность растворов бисфосфонатов, их тепловая стерилизация по существу возможна. Такое асептическое заполнение не соответствует принятым в настоящее время нормам обработки, приведенным в документе CPMP/QWP/054/98corr., "Decision trees for the selection of sterilisation methods", выпущенном European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Европейским Агентством по Контролю и Стандартизации лекарственных препаратов) (ЕМЕА). В соответствии c этим же документом «использование несоответствующих термолабильных упаковочных материалов само по себе не может быть единственной причиной для выбора асептической технологии».
В частности, в документе US 2013040915, А1, 14.02.2013, описан способ приготовления фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты, согласно которому в емкость из нержавеющей стали помещают воду для инъекций и при температуре 35°С при перемешивании добавляют цитрат натрия, например, 3,6 г и 32,6 г маннита. Перемешивают до полного растворения в течение 30 минут, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 633 мг золедроновой кислоты (моногидрат), диспергируют при постоянном перемешивании в течение 30 минут в атмосфере азота до растворения, рН составляет 6,3. Добавляют необходимое количество воды для инъекций. Далее раствор фильтруют через мембрану 0,22 мкм с целью его стерилизации, освобождая раствор от присутствия какого-либо инородного вещества. Стерильный раствор дозируют во флаконы, изготовленные из улучшенного стекла (борсиликатное стекло), которые после заполнения раствором закупоривают стеклянными пробками и стерилизуют в автоклаве в течение 40 минут при 121°С. Однако диапазон температуры от 121°С до 136°С, диапазон давлений от 2 до 3 атм и интервал времени стерилизации от 20 до 45 мин, не исключает несовместимость ее с борсиликатом, так как он реагирует с двухвалентными щелочноземельными металлами (кальций, магний, железо и т.д.).
Во избежание этого в указанном патенте предусмотрено, что флаконы, содержащие эту фармацевтическую композицию на основе золедроновой кислоты, изготавливают из улучшенного стекла - боросиликатного стекла типа 1, на внутренней поверхности которых имеется тонкая пленка из диоксида кремния, полученная в результате процесса химического осаждения диоксида кремния из газовой фазы на стекло с образованием тонкого слоя диоксида кремния. Образовавшаяся тонкая пленка осажденного диоксида кремния на поверхности стеклянных флаконов препятствует диффузии щелочных и щелочноземельных металлов в раствор фармпрепарата на основе золедроновой кислоты, что приводит к повышению стабильности и стерильности фармкомпозиции в условиях автоклавирования, так как снижается при этом наличие щелочных и щелочноземельных металлов на стенках флаконов, контактирующих с раствором золедроновой кислоты в течение длительного времени (срока) хранения.
Однако, данный известный способ приготовления фармкомпозиции на основе золедроновой кислоты, как следует из описания его, характеризуется достаточно сложной технологией, включающей многостадийность его, а также необходимость предварительной достаточно сложной и длительной подготовки флаконов, в которые упаковывают фармкомпозицию на основе золедроновой кислоты.
Из другого документа RU 2358739, 18.04.2006, известен другой способ приготовления фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты.
Способ заключается в следующем: воду для инъекций помещают в сосуд для приготовления смеси из нержавеющей стали. Добавляют вспомогательные вещества маннит и цитрат натрия и растворяют при перемешивании. Добавляют лекарственное вещество золедроновую кислоту и растворяют при перемешивании. Препарат доводят до конечного веса водой для инъекций. Цитратом натрия нейтрализуют золедроновую кислоту до рН 6,5.
-12
Раствор подают на линию заполнения и фильтруют в потоке с помощью фильтра с размером отверстий 0,2 мкм. В вымытые и высушенные 100 мл пластиковые флаконы Daikyo CZ заливают 102,0 мл раствора. Флаконы закупоривают стерилизованными пробками Helvoet FM259/0, покрытыми Omniflex plus, и запечатывают алюминиевыми колпачками. Проводят влажную тепловую стерилизацию флаконов, чтобы получить уровень гарантии стерильности 10, то есть при 121-123°С в течение 30 минут (эффективное время стерилизационной выдержки).
Продукт стабилен и не проявляет никаких признаков разложения даже в тяжелых стрессовых условиях: при температуре 50°С/относительной влажности 75% и температуре 40°С/относительной влажности 75%.
В частности, в таблице, нижеследующей, указан расход исходных компонентов, и в результате получают фармацевтическую композицию, содержащую золедроновую кислоту 4 мг/100мл.
-6
-12
Таким образом, пластиковый контейнер, или контейнер с покрытием, если он из стекла, содержащий раствор бисфосфоната, стерилизуют методом тепловой стерилизации, предпочтительно, влажной тепловой стерилизации, например, насыщенным паром, смесями пар/воздух или орошением перегретой водой, при температуре, по меньшей мере, от, примерно, 110°С до, примерно, 130°С или выше, например, при температуре, по крайней мере, 121°С или выше, например, предпочтительно, при примерно от 121°С до 124°С. Эффективное время стерилизации зависит от значения D спор тест-культур в растворе и должно быть таким, чтобы получить суммарный уровень гарантии стерильности, по крайней мере, 10, предпочтительно, по крайней мере, 10. Эффективное время стерилизации (время стерилизационной выдержки) может быть от, примерно, 15 минут до, примерно, 3 часов, обычно - от, примерно, 15 минут до, примерно, 2 часов, например, предпочтительно, 30 минут. Тепловая стерилизация является заключительной стадией тепловой стерилизации, то есть эту тепловую стерилизацию проводят в конце или после завершения процесса получения, после заполнения емкости раствором бисфосфоната и после закупоривания емкости, например, соответствующей крышкой, пробкой или другим укупорочным средством. Может применяться обычное технологическое оборудование для обработки стеклянных флаконов. Могут применяться пробки, характеризующиеся незначительным выщелачиванием ионов металлов, таких как кальций, магний, цинк или кремний при контакте с водными растворами, например, растворами бисфосфонатов. Предпочтительно, пробки имеют низкую зольность и покрыты со стороны продукта непроницаемым и инертным барьером, выполненным, например, из сополимера этилена и тетрафторэтилена (ЭТФЭ), тефлона или фторированных эластомеров. Такими пробками являются, например, Daikyo D-777-1, Daikyo D-777-3, Daikyo D-713, Daikyo D-21-7S, покрытые со стороны продукта слоем ЭТФТ, или Helvoet FM259/0, покрытые слоем фторполимера (например, патентованным материалом Helvoet Omniflex или Omniflex plus).
Пластиковые емкости обычно невозможно обрабатывать на стандартных линиях заполнения стерильного фармацевтического лекарственного продукта, поскольку такие емкости не выдерживают термического напряжения, применяемого в туннельной печи для депирогенизации. Поэтому пластиковые емкости обычно обрабатывают без необходимых стадий очистки и депирогенизации, таким образом вносится риск загрязнения лекарственного продукта для парентерального применения посторонним веществом, присутствующим в емкости, а также эндотоксинами, которые могут растворяться из материала поверхности емкости. В соответствии с этим известным способом было найдено, что некоторые пластиковые емкости можно обрабатывать на стандартных линиях заполнения стеклянных флаконов, и что процесс очистки позволяет воспроизводимо получать уменьшение содержания эндотоксинов, по крайней мере, в 1000 раз.
В дополнение к стадии стерилизации емкости, в частности, пластиковые емкости, могут быть депирогенизированы до их заполнения раствором бисфосфоната. Обнаружили, что промывание пластиковых флаконов водой под давлением обеспечивает достаточную депирогенизацию, например, уменьшение содержания эндотоксинов, по меньшей мере, в 1000 и более раз, например, это уменьшение может составлять, примерно, от 16000 от 100000 раз. Предпочтительно, такая стадия депирогенизации входит в способы получения этого известного способам.
Золедроновая кислота 4 мг/100 мл
Компонент
Количество [кг] на 1000 л
Золедроновая кислота моногидратСоответствует 0,0400кг безводнойзоледроновой кислоты
0,04264 кг
Маннит
51,00 кг
Цитрат натрия
0,240 кг
Вода для инъекций
До 1015 кг = 1000 л
Растворы бисфосфоната, как указано в известном способе, могут также применяться для медленного внутривенного вливания более концентрированных форм, например, концентраций бисфосфоната от, примерно, 0,01 до, примерно, 0,5, обычно, от примерно, 0,05 до, примерно, 0,2 мг/мл.
Однако, известный способ, таким образом, во-первых, имеет достаточно сложную технологию, непременным условием которой, в частности, является использование особого вида упаковки указанного препарата, а именно емкостей, внутренняя поверхность которых содержит пластиковый материал, причем емкость можно подвергать тепловой стерилизации при особых условиях: автоклавная обработка флаконов, содержащих фармпрепарат на основе бисфосфоната (например, золедроновой кислоты) при времени выдержки >121°С. Во-вторых, фармкомпозиция по известному патенту проявляет активность только при больших концентрациях бисфосфоната, в частности, золедроновой кислоты.
Широко известны препараты (фармпрепараты), выпускаемые, например, предприятием «Бел мед продукты», 2014, информация о которых содержится на Фармацевтическом информационном портале РУП «Белмедпрепараты». На этом портале описывается порошок, лиофилизованный для приготовления раствора для инфузий, содержащий на один флакон: золедроновой кислоты (в виде золедроновой кислоты моногидрата) - 4 мг, маннита - 220 мг, натрия цитрата 5,5- водного - 24 мг.
Таким образом, как следует из приведенных известных источников (патенты US 2013040915 и RU 2358739) для приготовления фармацевтической композиции, содержащей в качестве бисфосфонатов золедроновую кислоту в сочетании с такими добавками как маннит (изотонизирующий компонент), цитрат натрия (органическое буферное основание) со стабильными характеристиками, являющийся стерильным в необходимой для лекарственной формы степени, не загрязненный продуктами разложения и другими побочными продуктами, выделяемыми при контакте золедроновой кислоты в емкости, в которой она хранится, необходимо особым образом предварительно обрабатывать эти емкости, содержащие этот препарат.
И только после особой подготовки этих флаконов (емкостей) для препарата на основе золедроновой кислоты можно помещать в них этот препарат и далее особым образом обработать эти флаконы уже с фармпрепаратом: либо используют стеклянную емкость, имеющую внутреннюю пластиковую футеровку, либо используют емкость из пластикового материала, которые далее подвергают тепловой стерилизации при указанных в RU 2358739 условиях, либо используют флаконы из особого стекла, покрытые (с внутренней стороны) тонкой пленкой из диоксида кремния (патент US 2013040915).
И в том и в другом известных способах используют достаточно сложную и длительную во времени технологию получения фармпрепарата на основе золедроновой кислоты.
Поэтому технической задачей заявленного изобретения является разработка более простой технологии получения фармацевтической композиции (фармпрепарата) на основе бисфосфоната - золедроновой кислоты, достаточно стерильного и стабильного в условиях хранения его и использования, не теряющего своей активности в процессе хранения и эксплуатации, и возможности использовать его и при более низких концентрациях в растворе золедроновой кислоты.
Техническая задача и получаемый технический результат достигаются заявленной группой изобретений, в которую входят способы приготовления фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты, получаемые в виде раствора для инфузий (одно из изобретений заявленной группы), и в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий (второе изобретение заявленной группы).
Итак, поставленная задача и технический результат достигаются способом приготовления фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты для лечения онкологических заболеваний, включающем растворение в реакторе из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием на внутренней его поверхности субстанции золедроновой кислоты в воде для инъекций, содержащей манит и цитрат натрия при соотношении между золедроновой кислотой, маннитом, цитратом натрия и водой для инъекций от 1:990:6:20000 до 1:1275:6:25000 мас. ч., последующее нагревание раствора при перемешивании в течение 119-121 минут при температуре от 60°С при постепенном повышении температуры до 80°С и последующую стерилизующую фильтрацию давлением (или вакуум-фильтрацию) с получением раствора для инфузий при конечных концентрациях в воде золедроновой кислоты в пределах 0,036-0,055 мг/мл, маннита 4,4-5,6 мг/мл, цитрата натрия 0,22-0,33 мг/мл, дозирование полученного раствора по флаконам из полипропилена объемом 100 мл и закупоривание флаконов пробками, имеющими низкую зольность и покрытых инертным барьерным полимером, при этом стерилизующую фильтрацию (или вакуум-фильтрацию) осуществляют сначала через глубинный фильтр с избыточным давлением 0,11 МПа и скорости фильтрации 1-3 л/мин, а затем через мембранный фильтр под вакуумом с остаточным давлением 0,01-0,02 МПа и скорости фильтрации 1-2 л/мин.
Другим вариантом заявленной группы изобретений, с помощью которого решается поставленная задача и достигается технический результат, является способ приготовления фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты для лечения онкологических заболеваний, включающий растворение в реакторе из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием на внутренней его поверхности субстанции золедроновой кислоты в воде для инъекций, содержащей манит и цитрат натрия при соотношении между золедроновой кислотой, маннитом, цитратом натрия и водой для инъекций от 1:55:6:1250, последующее нагревание раствора при перемешивании в течение 119-121 минут при температуре от 60°С при постепенном повышении температуры до 80°С и последующую стерилизующую фильтрацию давлением (или вакуум-фильтрацию) с получением концентрата для приготовления раствора для инфузий при конечных концентрациях в воде золедроновой кислоты в пределах 0,72-0,88 мг/мл, маннита 4,4-5,6 мг/мл, цитрата натрия 0,22-0,33 мг/мл, дозирование полученного раствора по флаконам из полипропилена объемом 100 мл и закупоривание флаконов пробками, имеющими низкую зольность и покрытых инертным барьерным полимером, при этом стерилизующую фильтрацию (или вакуум-фильтрацию) осуществляют сначала через глубинный фильтр с избыточным давлением 0,11 МПа и скорости фильтрации 1-3 л/мин, а затем через мембранный фильтр под вакуумом с остаточным давлением 0,01-0,02 МПа и скорости фильтрации 1-2 л/мин.
С помощью дозатора осуществляют дозирование полученного концентрата по 5,0 - 6,25 мл.
Ниже приводятся конкретные примеры осуществления заявленного способа (варианты его), для иллюстрации изобретения, которые не ограничивают его.
Пример 1. Приготовление раствора, содержащего золедроновую кислоту в качестве бисфосфоната, используемого в качестве раствора для инъекций на 100 флаконов.
Приготовление фармкомпозиции осуществляют следующим образом.
Подготовленную воду для инъекций (100 г) переносят в реактор (контейнер) из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием, при постоянном перемешивании добавляют маннит (510 г), после его растворения в реактор добавляют цитрат натрия (2,4 г) и далее при постоянном перемешивании добавляют субстанцию золедроновой кислоты (0,4 г), что соответствует их соотношению 25000:1275:6:1 мас.ч (соответствует соотношению между золедроновой кислотой, маннитом, цитратом натрия и водой 1:1275:6:25000). Осуществляют дальнейшее перемешивание постоянное в течение 120 минут при постепенном подъеме температуры от 60°С до 80°С до гомогенизации раствора. После этого проверяют рН раствора, допустимое значение которого должно быть в интервале 5,7 - 6,7.
Осуществляют далее последующую стерилизующую фильрацию давлением и вакуум-фильтрацию с получением раствора для инфузий при конечных концентрациях в воде золедроновой кислоты в пределах 0,036-0,055 мг/мл, маннита 4,4-5,6 мг/мл, цитрата натрия 0,22-0,33 мг/мл, дозирование полученного раствора по флаконам из полипропилена объемом 100 мл и закупоривание флаконов пробками, имеющими низкую зольность и покрытых инертным барьерным полимером, при этом стерилизующую фильтрацию (или вакуум-фильтрацию) осуществляют сначала через глубинный фильтр с избыточным давлением 0,11 МПа и скорости фильтрации 1-3 л/мин, а затем через мембранный фильтр под вакуумом с остаточным давлением 0,01-0,02 МПа и скорости фильтрации 1-2 л/мин.
Пример 2. Приготовление раствора для инъекций на 100 флаконов.
Способ осуществляют аналогично примеру 1, но при этом в реактор из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием в подготовленную воду для инъекций (1000 г) при перемешивании добавляют маннит (495 г), после растворения маннита в реактор при постоянном перемешивании добавляют цитрат натрия (3 г) и далее добавляют субстанцию золедроновой кислоты (0,5 г), осуществляя растворение ее при перемешивании в течение 121 мин при постепенном подъеме температуры от 60°С до 80°С до гомогенизации раствора. Соотношение компонентов соответствуют 20000:990:6:1 мас.ч. (соотношение между золедроновой кислотой, маннитом, цитратом натрия и водой 1:990:6:20000). Значение рН раствора 5,7 - 6,7. Далее осуществляют стерилизующую фильтрацию как указано в примере 1. Концентрация золедроновой кислоты в растворе составляет в пределах 0,045 - 0,055 мг/мл, концентрация маннита в растворе 4,45 - 5,45 мг/мл, цитрата натрия 0,27 - 0,33 мг/мл.
Пример 3. Приготовление фармацевтической композиции в виде концентрата для приготовления раствора для инъекций.
Способ осуществляют аналогично примеру 1 при соблюдении следующих условий: приготовленную воду для инъекций (500 г) переносят для перемешивания в реактор из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием на его внутренней поверхности, добавляют маннит (22 г), после растворения маннита, в реактор добавляют натрия цитрат (2,4 г), далее добавляют субстанцию золедроновой кислоты (0,4 г), что соответствует 1250:55:6:1 мас.ч. Значение рН раствора 5,7-6,7. Дозируют полученный концентрат раствора через дозирующее устройство по пластиковым флаконам на 10 мл, по 5 мл раствора на флакон.
Концентрация золедроновой кислоты в растворе составляет в пределах 0,72 - 0,88 мг/мл, концентрация маннита в растворе 40-48 мг/мл, цитрата натрия 4,4 - 5,2 мг/мл.
Полученная в примерах 1-3 фармацевтическая композиция по изобретению после тестирования имеет следующие свойства.
Условия хранения:
-при 50°С, влажности 95% или
-при 40°С, влажности 75% или другие.
Характеристики фармпрепарата после тестирования:
- внешний вид (прозрачный, бесцветный)
- экстрагирующие компоненты: тяжелые металлы Ca, Mg, Al, Cd, Cr, Cu, Fe, Ti, Zn как в RU 2358739,
- продукты разложения (суммарно),
-рН … (оптимальные значения), от 5,5 до 7,5
Таблица ниже отвечает условиям хранения при:
- при 50°С, влажности 75% хранение в течение 1 месяца
- при 40°С, влажности 75% хранение в течение 3 месяцев.
Тест
Начало
Конец
Количественный анализ
100%
100%
Продукты разложения,суммарно
<0,1%
<0,1%
рН
6,6
6,6
Внешний вид
Прозрачный, бесцветный раствор без посторонних частиц
Прозрачный, бесцветный раствор без посторонних частиц
Экстрагируемые компоненты
<0,05 мкг/мл
<0,05 мкг/мл
Тяжелые металлы
Ca
<50 мкг/л
<50 мкг/л
Mg
<50 мкг/л
<50 мкг/л
Cr
<100 мкг/кг
<100 мкг/кг
Cu
<100 мкг/кг
<100 мкг/кг
Fe
<100 мкг/кг
<100 мкг/кг
Ti
<100 мкг/кг
<100 мкг/кг
Zn
<100 мкг/кг
<100 мкг/кг
Al
<100 мкг/кг
<100 мкг/кг
Cd
<100 мкг/кг
<100 мкг/кг
Как следует из представленных примеров 1-3 и приведенных выше данных, заявленная группа изобретений по сравнению с известными способами, описанными в документах RU 2358739 и US 2013040915, обладает такими явными преимуществами как:
- возможность обеспечить эффективность фармпрепарата и при более низких концентрациях золедроновой кислоты,
- повышенная стерильность (отсутствие в конечном продукте ионов тяжелых металлов: Ca, Mg, Zn и т.д.),
- стабильность при длительном хранении,
- упрощение способа.
Все это достигается всей совокупностью признаков, характеризующей заявленную группу изобретений, относящуюся к получению фармацевтической композиции на основе золедроновой кислоты, включая приготовление композиции в реакторе (емкости) из нержавеющей стали с внутренней футеровкой его из тефлона (фторопласта), последующую стерилизующую фильтрацию полученной композиции при указанных подобранных условиях ее проведения до упаковки фармкомпозицию в медицинские флаконы (пластиковые) для последующего использования ее, а также подобранные в результате многочисленных экспериментов количественные соотношения исходных компонентов между субстанцией золедроновой кислоты, маннитом, цитратом натрия и водой с получением фармпрепарата в виде (форме) раствора для инфузий и в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий с различной концентрацией золедроновой кислоты, предусматривающей использование фармпрепарата и при более низкой концентрации ее, чем известные аналогичные фармпрепараты.
Ниже описано фармакологическое действие полученных по изобретению фармацевтических композиций на основе золедроновой кислоты, которое аналогичное известным препаратам, например, препаратам Акласта, Зомета и Резорба на основе золедроновой кислоты.
Золедроновая кислота, как было отмечено выше, относится к высокоэффективным бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на кость. Препарат по изобретению подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах: in vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.
а) in vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/антиинвазийная активность.
б) препараты, приготовленные на основе заявленных в качестве изобретений фармкомпозиций, могут быть использованы при лечении следующих заболеваний: костные метастазы распространенных злокачественных опухолей (рак предстательной железы, рак молочной железы) и миеломная болезнь, в т.ч. для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижение потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости: гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью.
Таким образом, как следует из описания и проиллюстрировано конкретными примерами, заявленным по изобретению способом получают фармакологическое средство более простым способом, но при этом показано, что фармпрепараты, полученные на основе раствора золедроновой кислоты для инфузий или на основе концентрата для приготовления раствора для инфузий, проявляют активность и при более низких концентрациях золедроновой кислоты, что позволяет избежать нежелательного воздействия препаратов на основе этих композиций на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, других негативных побочных эффектов в период продолжительного действия препаратов.