Предикторы терапевтической динамики когнитивных нарушений при депрессивных расстройствах непсихотического уровня

© ФГБУ «НМИЦПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, 2019 УДК 616.895.4

DOI: 10.24411/1560-957X-2019-11907

Для корреспонденции

Фёдорова Анастасия Игоревна - аспирант учебно-методического отдела ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России

Адрес: 119034, Москва, Кропоткинский пер., д. 23

Телефон: +7 (495) 637-35-55

E-mail: fedorova.anastasya@gmail.com

А.И. Фёдорова, Р.В. Ахапкин, А.З. Файзуллоев

Предикторы терапевтической динамики когнитивных нарушений при депрессивных расстройствах непсихотического уровня

Научный обзор

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва, Россия

В научном обзоре с целью анализа российских и зарубежных публикаций, посвящённых особенностям терапевтической динамики когнитивных нарушений при униполярных депрессивных расстройствах, было изучено более 250 источников, из которых в обзор включено 59 публикаций. Многие исследователи отмечают, что при лечении антидепрессантами когнитивные нарушения не улучшаются, что существенно влияет на социальное функционирование больных. Симптоматика сохраняется даже при достижении синдромальной ремиссии. Описаны вероятные предикторы терапевтической динамики когнитивных нарушений, имеющие свои закономерности, отличные от аффективных расстройств. Это определяет новизну работы и стратегию дальнейшего исследования предикторов когнитивных нарушений с целью оптимизации выбора адекватной терапии соответствующего контингента пациентов.

Ключевые слова: депрессия, когнитивные нарушения, антидепрессанты, динамика когнитивных нарушений,

предикторы когнитивных нарушений Для цитирования: Фёдорова А.И., Ахапкин Р.В., Файзуллоев А.З. Предикторы терапевтической динамики когнитивных нарушений при депрессивных расстройствах непсихотического уровня // Российский психиатрический журнал. 2019. № 1. С. 47-57.

AI Fedorova, RV Akhapkin, AZ Fayzulloev

Predictors of the therapeutic dynamics of cognitive impairment in nonpsychotic depressive disorders

Review

V. Serbsky National Medical Research Centre of Psychiatry and Narcology, Moscow, Russia

In this scientific review, pursuing the goal of analyzing the Russian and foreign publications dealing with the peculiarities of the therapeutic dynamics of cognitive impairment in unipolar depressive disorders, we had studied over 250 sources, 59 of which have been included in this review. Many researchers have noted that cognitive impairment do not improve with antidepressant treatment, which significantly affects the social functioning of patients. Symptomatics persists even when syndromic remission is achieved. We submit the description of the probable predictors of therapeutic dynamics of cognitive impairment, which follow the regular pattern of their own, different from that of the affective disorders. This determines the novelty of our work and the strategy for carrying out further research of the predictors of cognitive impairment for purposes of optimizing the choice of adequate therapy for this particular cohort of patients. Keywords: depression; cognitive impairment; antidepressants; dynamics of cognitive impairment; predictors of cognitive impairment

For citation: Fedorova AI, Akhapkin RV, Fayzulloev AZ. [Predictors of the therapeutic dynamics of cognitive impairment in nonpsychotic depressive disorders]. Rossiiskii psikhiatricheskii zhurnal [Russian Journal of Psychiatry]. 2019;(1):47-57. Russian.

Аффективные расстройства и прежде всего униполярные депрессивные расстройства (УДР), по данным многих исследователей, относятся к числу психических нарушений, наиболее часто встречающихся у больных как в психиатрической, так и в общемедицинской практике. Во многих случаях они определяют социальную дезадаптацию больных и значительно увеличивают нагрузку на здравоохранение и социальные службы. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2015 г. в Российской Федерации депрессии развивались у 5,5% населения [1].

При УДР наряду с собственно аффективными расстройствами обнаруживаются когнитивные нарушения (такие как рассеянность, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти). По данным С.Т. Gualtieri, от 25 до 50% пациентов с депрессивным эпизодом имеют нарушения как минимум одного домена когнитивных функций [2]. В ряде исследований выявлено, что симптомы когнитивных нарушений (например, замедление темпа мышления, ухудшение разных видов памяти) сохраняются и в ремиссии [3], что не только ухудшает качество жизни пациентов, но и увеличивает частоту повторных обострений [4]. Так, например, по данным 3-летнего катамнестического наблюдения, нарушения когнитивных функций выявлялись в течение 44% времени ремиссии [3]. К схожим результатам пришли авторы метаанализа, выявившие, что даже в ремиссии у пациентов, перенёсших депрессивный эпизод в анамнезе, показатели когнитивного функционирования хуже, чем у здоровых индивидуумов из группы контроля [5]. Таким образом, наличие когнитивных нарушений в период ремиссии указывает на их самостоятельность и ставит открытый вопрос об их возможной роли в развитии депрессивных расстройств.

Цель научного обзора - обобщение сведений отечественных и зарубежных публикаций, посвя-щённых проблеме когнитивных нарушений при униполярных депрессивных расстройствах.

Когнитивные нарушения при депрессивных расстройствах

На тесную взаимосвязь аффективных и когнитивных нарушений обратили внимание ещё в классических психиатрических трудах начала прошлого века. Е. КгаереПп (1912), описывая симптомы меланхолии, выделил так называемую депрессивную триаду, включающую, помимо снижения аффекта и моторной заторможенности, также идеаторный компонент (с идеями малоценности, вины и самоуничижения), проявляющийся не только конгруэнтными аффекту мыслями, но и заторможенностью мышления [6]. Классификация, введённая психологами, включает деление когнитивных функций на холодную и горячую когниции, где подразумевается, что первый тип описывает информационный

процесс в отсутствие любых эмоциональных влияний, а второй - тот же процесс, но реализуемый под воздействием эмоциональных стимулов [7]. Однако чёткое деление на «холодную» и «горячую» когниции представляется весьма спорным, так как первый тип легко переходит во второй, если у пациентов появляется мотивация [8].

Интегративный подход к классификации когнитивных нарушений подразумевает деление их на качественные (то есть искажение) и количественные (например, уменьшение объёма оперативной памяти, снижение скорости решения задач и т.п.), последние часто называются когнитивным дефицитом. При этом многочисленные исследования указывают на то, что у пациентов с депрессией обнаруживается дефицит переработки только эмоционально нейтральной или позитивной информации. Это подтверждается с помощью большого количества психометрических проб, указывающих на то, что внимание к потенциально угрожающим или негативным стимулам в сравнении со здоровыми людьми может быть не только не снижено, но даже выше нормы [9]. Таким образом, можно предположить, что депрессивные расстройства сопровождаются не дефицитом некоторых функций как таковых, а их перераспределением, что объясняет избирательную фиксацию пациентов на фрустрирующих стимулах. Подобное предположение подтверждается исследованием, где здоровые добровольцы при предъявлении эмоционально насыщенных слов быстрее реагировали на слова с позитивным смыслом и медленнее на слова с негативной окраской, в то время как у пациентов с УДР подобные реакции имели обратное значение [10]. Другой возможный механизм, объясняющий подобные наблюдения, связан с преимущественно негативной трактовкой нейтральных стимулов, что отражает снижение контроля фронтальной коры головного мозга за эмоциональными функциями типа сверху вниз [11].

Согласно традиционным представлениям клиницистов, нарушения когнитивных функций при непсихотических расстройствах нестойкие и обратимые и считаются следствием изменённого аффекта, в отличие от таковых при шизофрении или болезни Альцгеймера [12]. Такие несколько упрощённые представления сводят сущность когнитивных нарушений к последствиям исключительно тревожных и депрессивных расстройств [13]. Тем не менее имеются многочисленные данные о том, что, несмотря на постепенное ослабевание депрессивной симптоматики под воздействием фармакотерапии (или без неё), в эутимии выявляются достаточно отчётливые когнитивные отклонения [14]. Это указывает на неоднозначные взаимоотношения аффективных и когнитивных нарушений и, возможно, на наличие у последних собственных закономерностей развития и редукции.

Большое количество публикаций последних лет было посвящено диагностике когнитивных нарушений у пациентов с УДР. Чаще всего такие пациенты испытывают трудности с концентрацией внимания, в то время как непроизвольное внимание остаётся в норме [15]. Замедление зрительно-пространственной и вербальной памяти, оперативной и долговременной памяти также было описано при депрессивных расстройствах [16]. При этом в проспективных исследованиях последних десятилетий отчётливо выделяется отдельная группа пациентов с депрессией, для которых свойственны перманентные нарушения когнитивных функций, чаще всего в сфере внимания, исполнительных функций и памяти, сохраняющиеся и после достижения ими синдромальной ремиссии [15].

В последние несколько лет возросло количество публикаций, посвящённых структурно-функциональным изменениям в головном мозге у пациентов с УДР, в том числе имеющим отношение к когнитивным нарушениям. Помимо клинических проявлений нарушения когнитивных функций, можно обнаруживать связанные с ними структурно-функциональные изменения в головном мозге. Подавляющее большинство исследований проводили тесты на проверку, в частности оперативной памяти, исполнительных функций, находящихся под контролем префронтальной коры головного мозга. Результаты этих исследований свидетельствуют в пользу повышенной активации префронтальной коры головного мозга при выполнении когнитивных заданий пациентами с УДР по сравнению со здоровыми добровольцами [17]. K.L. Phan и соавт. (2005) объясняют эту находку тем, что пациенты с УДР используют ресурсы головного мозга менее рационально, что в результате ведёт к ненужной и повышенной активации соответствующих зон головного мозга при выполнении когнитивных заданий по сравнению со здоровыми индивидуумами из группы контроля [18]. В литературе приводится множество данных, свидетельствующих об изменении не только активации отдельных зон головного мозга (функциональных), но и об их структурных изменениях, в том числе уменьшении объёма отдельных зон [19]. Уменьшение объёма правой дорсальной области передней островковой коры головного мозга обнаруживалось у пациентов с рецидивом депрессии, в то время как объём левой дорсальной области передней островковой коры головного мозга был уменьшен и в период ремиссии. Это указывает на вероятную вовлечённость рассматриваемых морфологических структур в патофизиологию депрессии [20]. По данным метаанализа магнитно-резонансных обследований головного мозга, у пациентов с УДР, имеющих когнитивные нарушения, в частности снижение памяти, наблюдалось уменьшение объёма гиппо-кампа [21]. Вышеописанные изменения наблюда-

лись среди больных, длительность заболевания которых превышала два года и которые имели более одного депрессивного эпизода в анамнезе. При этом указывается, что возраст начала заболевания, тяжесть депрессии на момент магнитно-резонансного обследования, пол и толщина среза, по-видимому, не влияли на выявленные различия между пациентами с депрессией и здоровыми индивидуумами из группы контроля [21].

Большое значение имеет выявление предикторов (предрасполагающих факторов), связанных с развитием тех или иных когнитивных нарушений, а также прогнозирование на их основе терапевтического эффекта. N.M. Penrod и соавт. (2011) считают, что наличие предиктора (коррелирующего фактора) не обязательно приведёт к развитию когнитивных нарушений у того или иного пациента, но даст основания предположить терапевтическую динамику заболевания [22].

Предикторы динамики когнитивных нарушений

Данные о предикторах, оказывающих влияние на выраженность когнитивных нарушений при депрессиях, многочисленны. Однако при их изучении авторами подчёркивается ряд методологических сложностей, которые влияют на интерпретацию полученных данных [23]. Во-первых, имеющиеся исследования часто включают гетерогенные составы выборок, со смешанным возрастом пациентов, достаточно широким определением УДР и характеристиками болезни (например, возраст начала заболевания, продолжительность и количество эпизодов, подтип депрессии, наличие или отсутствие психотических особенностей), а также лечением. Кроме того, коморбидные соматические и (или) психиатрические состояния не всегда выявляются и учитываются исследователями. Актуальность последнего предиктора подчёркивается доказательствами того, что сопутствующие состояния при УДР могут оказывать прямое воздействие на когнитивные характеристики (например, синдром дефицита внимания и гиперактивность, ожирение) [24].

Количество и продолжительность депрессивных эпизодов в анамнезе коррелируют с ухудшением показателей памяти пациентов, что особенно заметно в молодом возрасте. Выраженность и широта спектра когнитивных нарушений (оцениваемых с помощью компьютерной диагностики) положительно коррелировали с тяжестью депрессии, регистрируемой по рейтинговым шкалам (MADRS, HAM-D) [25]. Однако при обследовании пациентов с помощью теста ВАС-А (Brief Assessment of Cognition in Affective Disorders) не выявлено зависимости когнитивных нарушений от возраста пациента и степени тяжести перенесённого депрессивного эпизода [26]. Значение по шкале «зрительно-пространственный гнозис и праксис» было ниже в группе пациентов с субклиническими депрессив-

ными расстройствами (смешанное тревожное и депрессивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и др.) по сравнению с группой пациентов с депрессивным эпизодом и с группой пациентов с биполярной депрессией [27].

Симптоматический статус пациентов (ремиссия или не ремиссия) также имеет важное значение при оценке когнитивных нарушений [28]. Пациенты с диагнозом «биполярное аффективное расстройство» в стадии ремиссии имеют более выраженные нарушения когнитивных функций по всем доменам в сравнении с пациентами в ремиссии с диагнозом «униполярное депрессивное расстройство». Помимо этого, и в группе пациентов с биполярным аффективным расстройством, и в группе пациентов с УДР нарушения более выражены, чем у здоровых индивидуумов эквивалентного возраста и уровня образования из группы контроля. A.G. Gildengers и соавт. (2012) пришли к выводу, что когнитивные нарушения тесно взаимосвязаны с возрастом, низким уровнем образования, сосудистыми заболеваниями и биполярным аффективным расстройством [29]. К схожим выводам относительно возраста пришли A.J. Thomas с соавт., выявившие снижение функций вербального научения, памяти и психомоторной скорости (но не исполнительных функций) в группе пожилых пациентов с депрессивным расстройством, но не обнаружившие, однако, никаких различий по степени тяжести депрессии, общей когнитивной функции, образованности [30].

Некоторые авторы, изучая когнитивные нарушения, обращали внимание на тип депрессии как предиктор. Так, A. Withall и соавт. выявили, что группа пациентов с меланхолическим подтипом депрессии имела совершенно иной и более нарушенный когнитивный профиль, чем пациенты с немеланхолическими депрессиями. Однако следует иметь в виду, что пациенты с меланхолическим подтипом депрессии имеют заведомо более высокие баллы по рейтинговым шкалам (MADRS, HAM-D). Кроме того, авторы отмечают, что пациенты с меланхолической депрессией, по-видимому, требуют более длительного периода для восстановления когнитивных функций, что отражается на сроках восстановления их трудоспособности и нормального повседневного функционирования [31].

Прицельное изучение зависимости когнитивных нарушений от степени тяжести депрессии выявило их значительную положительную корреляцию в отношении эпизодической памяти, исполнительных функций и скорости обработки данных, в то время как для семантической или зрительно-пространственной памяти такие взаимосвязи не обнаружены. Подобные находки касались как лимитированных, так и не лимитированных по времени тестов [32].

Психиатрическая коморбидность также оказывает влияние на когнитивные функции. Пациенты с УДР, имеющие сопутствующее тревожное рас-

стройство, дистимию, манию или зависимость от психоактивных веществ, демонстрировали более выраженные когнитивные нарушения, чем пациенты без коморбидных расстройств. Так, непосредственная зрительная память у больных, злоупотребляющих психоактивными веществами, в частности алкоголем, значительно отличалась от показателей у пациентов без такового. Кроме того, женщины имели значительно более выраженные расстройства оперативной памяти, чем мужчины, несмотря на более поздний возраст начала регулярного употребления алкоголя [33, 34].

Предпринимались попытки выявления генетических предикторов когнитивных нарушений. Однако сделать полноценный анализ вклада тех или иных нуклеотидных последовательностей в развитие когнитивных нарушений не представлялось возможным [22]. Во-первых, многие локусы хромосом перекликаются между различными психическими расстройствами. Во-вторых, некоторые гены, пластично связанные между собой, приводят к когнитивным нарушениям только в неблагоприятных условиях среды, а в благоприятных условиях обладают совершенно противоположным действием, улучшая когнитивные функции. Всё вышеперечисленное делает анализ вклада генетических нарушений весьма затруднительным, не говоря о том, что многое остаётся за рамками эпигенетического контроля, скрывающего наличие дефектного гена.

Текущий гормональный статус пациента с УДР на момент обследования также относится к предикторам развития когнитивных нарушений. Вызванная стрессом избыточная активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы приводила к стойкому повышению кортикосте-роидных гормонов, а также их предшественников и рецепторов, что ухудшало когнитивное функционирование пациентов. Наоборот, блокада популяции рецепторов кортикостероидов первого типа в переднем мозге приводила к редукции дендритных аномалий, вызванных острым стрессом, и уменьшала когнитивные нарушения [35]. В то же время это не означает, что при низкой концентрации кортикостероидов когнитивные нарушения минимальны. Взаимосвязь когнитивных функций и концентрации кортикостерона можно изобразить на графике, который примет форму колокола, поэтому одностороннее понимание такой взаимосвязи и сосредоточивание только на когнитивных нарушениях при избытке этого гормона было бы излишне упрощённым. Имеются данные о долговременном воздействии стресса на грызунов, у которых стресс-индуцированные когнитивные нарушения приводили к структурному ремоделиро-ванию дендритных отростков в префронтальной коре головного мозга и редукции нейрогенеза в гиппокампе [36]. Помимо кортикостероидных гормонов, с когнитивными нарушениями могут быть

ассоциированы расстройства обмена гормонов щитовидной, поджелудочной и половых желёз, ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и других [37]. Авторы придают большое значение своевременному выявлению нейроэндокринных нарушений у пациентов и адекватному гормональному вмешательству, что способно эффективно устранить или уменьшить когнитивные нарушения при депрессиях и в конечном итоге улучшить качество жизни больных.

Результаты изучения влияния нормального гормонального цикла на когнитивные функции у женщин показали активирующее действие стероидных гормонов яичников, в частности эстрадиола, на перцептивную и семантическую процедурную память, что, вероятно, указывает на то, что эстроген модулирует нейробиологические субстраты памяти за пределами гиппокампа. В середине лютеиновой фазы менструального цикла у женщин улучшались показатели словесной беглости и тонких моторных навыков и уменьшался навык вращения в уме по сравнению с аналогичными показателями в ранней фолликулярной фазе менструального цикла [38]. В другом исследовании выявили, что объём серого вещества правого и левого гиппокампа увеличивается от ранней до поздней фолликулярной фазы (во время которой концентрация эстрогена максимальна) менструального цикла женщины. Однако обнаружить каких-либо значимых различий когнитивных функций, связанных с менструальным циклом, не удалось. И как следствие, не выявлена циклическая ковариабельность между когнитивными функциями и объёмом гиппокампа, что также может объясняться малой выборкой исследования [39].

Следует упомянуть о снижении экспрессии ней-ротрофического фактора головного мозга - Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), что может иметь отношение к механизмам развития не только депрессии [40] (так как BDNF обусловливает многие формы гиппокампальной и префронтальной пластичности, включая долговременную потенциа-цию), но и более быстрого когнитивного снижения при поздней депрессии от лёгкой степени выраженности до болезни Альцгеймера [41]. В свете вышесказанного низкий уровень физической активности некоторыми авторами приводится как один из опосредованных предикторов когнитивных нарушений - за счёт снижения BDNF. Другие исследователи, напротив, считают, что депрессия и когнитивные нарушения существуют независимо друг от друга, но с оговоркой, что сочетание низкой физической активности вместе с воспалительными процессами (которые сами по себе не являются предикторами) становится фактором риска когнитивных нарушений у пациентов более старшей возрастной группы [28]. Тем не менее в данный момент существуют серьёзные сомнения в право-

мерности использования оценки уровня BDNF как маркёра специфических расстройств, так как этот показатель, скорее всего, отражает состояние головного мозга в целом [40].

Не последнее место отводится так называемой органически неполноценной почве. Так, например, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, пришедший на замену термина Minimal Brain Dysfunction syndrome, включал некоторые органические поражения головного мозга вследствие пре-, пери- и постнатальных вредностей, а также возникающих в раннем детстве вредностей, на основе которых впоследствии могли развиваться когнитивные, а затем аффективные расстройства (или наоборот). Современные данные указывают на то, что когнитивные нарушения, наблюдающиеся при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью, часто сохраняются и во взрослом возрасте и не ограничиваются только проблемами в сфере внимания, а охватывает многие домены, в числе которых оперативная память и скорость переработки информации [42].

Исследование когнитивных функций у детей с разным сочетанием перинатальных вредностей также выявило некоторые различия. У детей без перинатальных вредностей уровень интеллекта был значимо выше, чем у детей, имеющих одну вредность и больше: недоношенность (менее 37 нед.), малая масса тела при рождении, низкие баллы по шкале Апгар при рождении (потребовавшаяся реанимация при рождении, нерегулярность или отсутствие дыхания, признаки центрального цианоза и др.) [43]. Таким образом, органически неполноценная почва, возникающая под воздействием эндогенных или экзогенных вредностей в пре- и постнатальном периодах, а также в раннем детстве или подростковом возрасте, может быть предиктором не только когнитивных расстройств самих по себе, но и вызывать в дальнейшем аффективные расстройства [42].

Таким образом, предикторы когнитивных нарушений при УДР можно разделить на клинические (возраст начала [44] и продолжительность течения болезни, количество и тяжесть ранее перенесённых депрессивных эпизодов [45], тип депрессии и её нозологическая принадлежность [31], наличие коморбидных психических [45] и общесоматических патологий [23]), физиологические (возраст пациента на момент исследования, пол, гормональный статус [30]) и социальные (уровень образования и достигнутые профессиональные успехи [29]).

Терапия когнитивных нарушений

Когнитивные нарушения, без сомнения, снижают качество жизни пациентов в ремиссии и ухудшают их повседневное функционирование, являясь мишенью для терапевтического вмешательства. Несмотря на обилие информации о ког-

нитивных нарушениях в структуре депрессивных расстройств, информации о таргетном лечении именно этой симптоматики сравнительно мало, а существующие данные весьма неоднозначны [45]. Ряд преклинических исследований обнаруживает потенциальные прокогнитивные эффекты фармакологического лечения за счёт воздействия на разные трансмиттерные системы, задействованные в регуляции настроения и когнитивных функций [46]. Фармакотерапия не воздействует непосредственно на нейрональные круги и циклы, а косвенно меняет их активность через действие рецепторов, связанных с G-белком, ионных каналов, транспортёров и других белков, которые реализуют эффекты нейромодуляторов внутри клетки. Всё это потенциальные мишени, на которые можно действовать, чтобы редуцировать когнитивные нарушения при психических расстройствах [47]. Существует колоссальный перекрест между различными зонами головного мозга и ней-ромедиаторами в том, что касается формирования когнитивных функций, потому даже самый простой препарат потенциально может оказывать эффекты на несколько когнитивных доменов.

В ряде исследований в целом подтверждается преимущество монотерапии или комбинированной терапии перед терапией плацебо в вопросе коррекции многих доменов когнитивных функций, однако отдельные эффекты в приведённых исследованиях довольно редко (примерно в 12% случаев) были достоверно связаны с терапией. В большинстве исследований невозможно точно выяснить, чем является улучшение когнитивных функций - независимым исходом или закономерным следствием ответа на терапию, поскольку для исследований используют гетерогенные выборки (например, включаются пациенты с различной тяжестью депрессии - от лёгкой до тяжёлой [48]).

Антидепрессанты - наиболее изученная группа препаратов, воздействующих на когнитивные нарушения при УДР. Атипичный антидепрессант вор-тиоксетин в дозе 10 и 20 мг в сутки существенно, по сравнению с плацебо, улучшал у пациентов показатели исполнительных функций, внимания, скорости обработки информации, что оценивалось с помощью психодиагностических тестов [23]. Антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина сертралин достоверно эффективнее редуцировал когнитивные нарушения по сравнению с трициклическим антидепрессантом нортриптилином [49]. У дулоксетина, относящегося к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, также обнаруживается прокогнитивное действие в сравнении с плацебо. За 8 нед. лечения у пациентов с депрессией значительно улучшились относительно их фоновых показателей вербальное научение и отсроченное воспроизведение, в то

время как остальные показатели, относящиеся к исполнительным функциям, не претерпели изменений [50]. При этом прокогнитивное действие дулоксетина не зависело от уменьшения депрессивной симптоматики [51], что может указывать на самостоятельность когнитивных нарушений, требующих поиска отдельных терапевтических стратегий.

Предпринимались попытки сравнения проког-нитивного эффекта различных групп антидепрессантов. По отношению к некоторым селективным ингибиторам обратного захвата серотонина дуло-ксетин демонстрировал преимущество. Так, по окончании 24-недельного лечения пациентов одной группы эсциталопрамом и пациентов другой группы дулоксетином участники продемонстрировали значительное улучшение оперативной памяти, вербальной и зрительной эпизодической памяти, скорости обработки информации относительно фоновых показателей. Однако в группе пациентов, принимавших дулоксетин, отмечалось более значительное улучшение кратковременной и оперативной памяти по сравнению с группой пациентов, принимавших эсциталопрам. Описанные различия сохранялись и по прошествии 24-недельного периода после завершения терапии. Тем не менее, несмотря на объективные доказательства улучшения показателей в отдельных доменах, когнитивные нарушения всё ещё сохранялись в обеих группах [52].

В другом недавно выполненном рандомизированном исследовании вортиоксетин (10 и 20 мг в сутки), в отличие от дулоксетина (60 мг в сутки) и плацебо, более эффективно редуцировал когнитивные нарушения, в частности по влиянию на исполнительные функции. Положительное влияние вортиоксетина на когнитивные функции, как и у дулоксетина, не зависело от степени редукции депрессивной симптоматики и, по-видимому, главным образом было связано с его непосредственным влиянием на когнитивные функции [53].

Антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина ребо-ксетин в сравнении с пароксетином и плацебо существенно улучшал способность поддерживать внимание в конце второго месяца лечения по сравнению с исходным уровнем (p=0,023). Кроме того, у пациентов, получавших ребоксетин, значительно улучшилась скорость когнитивного функционирования. При этом существенных изменений или тенденций в этом направлении не наблюдалось среди пациентов, которые получали пароксе-тин либо плацебо [54].

Помимо традиционной антидепрессивной терапии, некоторые исследователи выявляли положительные эффекты в отношении когнитивных нарушений в целом, а также отдельных её доменов у метформина, номифензина, эритропоэтина и микрополяризации (Transcranial direct current stimulation) [55]. Некоторые авторы считают, что эффективнее

комбинировать один препарат с другим, обладающим иным механизмом действия, нежели просто повышать дозировку, что приводит в свою очередь к избыточному формированию побочных эффектов [48]. По другим данным, комбинированная психофармакотерапия или сочетание разных групп препаратов пока что не является универсальной тактикой ведения таких пациентов [56].

Возможный механизм вышеописанного положительного эффекта антидепрессивной терапии связан с уменьшением гиперактивности префрон-тальной коры головного мозга у пациентов с УДР за счёт стимуляции моноаминовой системы, в результате чего происходит так называемая ликвидация патологических отклонений типа снизу вверх [18]. С помощью позитронно-эмиссионной томографии Н^. МауЬе^ и соавт. (2000) обнаружили, что на фоне лечения у пациентов изменялся метаболизм глюкозы в некоторых областях коры головного мозга: снижался в передней поясничной извилине и возрастал в дорсальных и латеральных областях префронтальной коры головного мозга, что свидетельствовало об уменьшении и увеличении активации этих зон соответственно [57]. Данные результаты согласуются с теорией, что редукция депрессивной симптоматики происходит благодаря уменьшению патологической гиперактивации лимбической системы и нормализации активности дорсальных и латеральных областей префронтальной коры головного мозга. Таким образом, на фоне лечения антидепрессантами у пациентов исчезает свойственная для депрессивного состояния гиперактивация в некоторых участках коры головного мозга в ответ на негативные эмоциональные триггеры [17].

В литературе имеются данные, что присоединение когнитивно-поведенческой психотерапии позволяет улучшить когнитивные функции при УДР. Полный эффект в отношении депрессии при этом достигается за счёт присоединения корректировки связей типа сверху вниз, зависимых от когнитивного контроля (когнитивно-поведенческая психотерапия), которые имеют ключевое отношение к функциональному исходу заболевания и успехам в повседневной жизни [58].

Примечательно, что у большого числа пациентов, принимающих антидепрессанты, уже в начале лечения значительно улучшается самочувствие, что развивается, по-видимому, вследствие таких психологических предикторов, как взаимопонимание между врачом и пациентом, ожидание положительных изменений на фоне фармакотерапии и других, и не может быть объяснено непосредственным фармакологическим действием препаратов. Речь идёт о так называемом положительном плацебо-эффекте, то есть положительных изменениях, происходящих с человеком после приёма плацебо - «любого компонента лечения, который намеренно исполь-

зуется ввиду его неспецифического (психологического или психофизиологического) действия» [59]. Таким образом, этот эффект, по сути, представляет собой когнитивную корректировку типа сверху вниз и, следовательно, может быть прогностически благоприятным признаком успешного исхода последующей фармакотерапии [59].

Несмотря на обилие данных, экспериментальная и клиническая оценки влияния препаратов на когнитивные функции весьма неоднозначны, так как требуют учёта ряда переменных, таких как изначальные когнитивные способности, гормональный фон, генетические особенности, а также специфики и чувствительности тестов. Всё это ограничивает возможность экстраполировать полученные данные на всех пациентов [48].

Заключение

Хотя исторически большее внимание исследователей привлекали мотивационные, аффективные и эмоциональные симптомы психических расстройств, когнитивные нарушения являются не менее выраженными, стойкими и нарушающими повседневную жизнь пациентов. За последние годы были достигнуты существенные успехи в понимании клеточных и нейрональных субстратов когнитивных функций, а также возможных причин их нарушения при психических расстройствах. Однако, несмотря на успех в этой сфере, перед исследователями всё ещё стоит задача поиска прокогнитивного препарата.

Так как пока не существует однозначной причины формирования когнитивных нарушений, не удастся синтезировать препарат, который бы скорректировал все возможные проявления когнитивной дисфункции. Ни один существующий антидепрессант пока не был рекомендован как специфически действующее средство для лечения когнитивных нарушений, ассоциированных с УДР. Таким образом, остаётся открытым вопрос о применении различных схем психофармакотерапии и других методов лечения.

В обзоре впервые установлено, что формирование и динамика когнитивных нарушений имеют свои особенности, отличные от аффективных расстройств. Так как данные о предикторах терапевтической динамики когнитивных нарушений у пациентов с УДР на основе сопоставления результатов клинических и параклинических исследований ограничены, требуются дальнейшие исследования в этом направлении. Также остаются неизученными патофизиологические предикторы формирования когнитивных нарушений у пациентов с депрессивными расстройствами, их роль в течении и развитии данных расстройств, что и будет предметом дальнейшего исследования.

Сведения об авторах

Фёдорова Анастасия Игоревна - аспирант учебно-методического отдела при ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России Индекс: РИНЦ AuthorlD: 963261 E-mail: fedorova.anastasya@gmail.com

Ахапкин Роман Витальевич - кандидат медицинских наук, руководитель отделения новых средств и методов терапии отдела пограничной психиатрии при ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России Индекс: РИНЦ AuthorlD: 264460 E-mail: 4ahapkin@gmail.com

Файзуллоев Асириддин Зубайдуллоевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения новых средств и методов терапии отдела пограничной психиатрии при ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России Индекс: РИНЦ AuthorlD: 459356 E-mail: a.fajzulloev@yandex.ru

Литература

1. Vos T., Allen C., Arora M. et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // The Lancet. 2016. Vol. 388, № 10053. P. 1545-1602.

2. Gualtieri C.T., Johnson L.G., Benedict K.B. Neurocognition in depression: patients on and off medication versus healthy comparison subjects // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2006. Vol. 18, № 2. P. 217-225.

3. Conradi H.J., Ormel J., De Jonge P. Presence of individual (residual) symptoms during depressive episodes and periods of remission: a 3-year prospective study // Psychol. Med. 2011. Vol. 41, № 6. P. 1165-1174.

4. Канаева Л.С. Прогностическая роль клинико-социальных факторов в оценке эффективности фармакотерапии у больных с непсихотическими депрессиями // Фарматека. 2014. № 7-14. С. 45-52.

5. Bora E., Harrison B.J., Yucel M. et al. Cognitive impairment in euthymic major depressive disorder: a meta-analysis // Psychol. Med.

2013. Vol. 43, № 10. P. 2017-2026.

6. Kraepelin E. Lectures on Clinical Psychiatry, by Dr. Emil Kraepelin. Wood, 1917. P. 1-10.

7. Roiser J.P., Sahakian B.J. Hot and cold cognition in depression // CNS Spectr. 2013. Vol. 18, № 3. P. 139-149.

8. Шмуклер А.Б. Когнитивные нарушения в структуре депрессивного синдрома // Социальная и клиническая психиатрия. 2016. T. 26, № 1. С. 72-76.

9. Derakshan N., Eysenck M.W. Introduction to the special issue: emotional states, attention, and working memory // Cogn. Emot. 2010. Vol. 24, № 2. P. 189-199.

10. Murphy F.C., Sahakian B.J., Rubinsztein J.S. et al. Emotional bias and inhibitory control processes in mania and depression // Psychol. Med. 1999. Vol. 29, № 6. P. 1307-1321.

11. Wells T.T., Beevers C.G. Biased attention and dysphoria: Manipulating selective attention reduces subsequent depressive symptoms // Cogn. Emot. 2010. Vol. 24, № 4. P. 719-728.

12. Watson D., Clark L.A. Negative affectivity: the disposition to experience aversive emotional states // Psychol. Bull. 1984. Vol. 96, № 3. P. 465.

13. Краснов В.Н., Алфимова М.В., Мельникова Т.С. и др. Взаимосвязи когнитивных и эмоциональных нарушений при депрессиях (обзор литературы) // Доктор.Ру. 2013. № 5 (83). C. 1-6.

14. Rock P.L., Roiser J.P., Riedel W.J. et al. Cognitive impairment in depression: a systematic review and meta-analysis // Psychol. Med.

2014. Vol. 44, № 10. P. 2029-2040.

15. Hammar A., Ardal G. Cognitive functioning in major depression - a summary // Front. Hum. Neurosci. 2009. Vol. 3. P. 26.

16. Tavares J.V.T., Clark L., Cannon D.M. et al. Distinct profiles of neurocognitive function in unmedicated unipolar depression and bipolar II depression // Biol. Psychiatry. 2007. Vol. 62, № 8. P. 917-924.

17. Fitzgerald P.B., Srithiran A., Benitez J. et al. An fMRI study of prefrontal brain activation during multiple tasks in patients with major depressive disorder // Hum. Brain Mapp. 2008. Vol. 29, № 4. P. 490-501.

18. Phan K.L., Fitzgerald D.A., Nathan P.J. et al. Neural substrates for voluntary suppression of negative affect: a functional magnetic resonance imaging study // Biol. Psychiatry. 2005. Vol. 57, № 3. P. 210-219.

19. Волель Б.А., Ахапкин Р.В., Устюжанин Д.В. и др. Нейровизуа-лизационные методы в диагностике и терапии депрессивных расстройств // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2017. Т. 117, № 2. С. 163-168.

20. Liu C.H., Jing B., Ma X. et al. Voxel-based morphometry study of the insular cortex in female patients with current and remitted depression // Neuroscience. 2014. Vol. 262. P. 190-199.

21. McKinnon M.C., Yucel K., Nazarov A. et al. A meta-analysis examining clinical predictors of hippocampal volume in patients with major depressive disorder // J. Psychiatry Neurosci. 2009. Vol. 34, № 1. P. 41-54.

22. Penrod N.M., Cowper-Sallari R., Moore J.H. Systems genetics for drug target discovery // Trends Pharmacol. Sci. 2011. Vol. 32, № 10. P. 623-630.

23. Mclntyre R.S., Lee Y. Cognition in major depressive disorder: a 'Systemically Important Functional Index' (SIFI) // Curr. Opin. Psychiatry. 2016. Vol. 29, № 1. P. 48-55.

24. Larochette A.C., Harrison A.G., Rosenblum Y. et al. Additive neurocognitive deficits in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder and depressive symptoms // Arch. Clin. Neuropsychol. 2011. Vol. 26, № 5. P. 385-395.

25. Ахапкин Р.В. Когнитивные нарушения при депрессивных расстройствах: анализ проблемы и перспективы решения (обзор литературы) // Современная терапия психических расстройств. 2015. № 4. С. 2-7.

26. Янушко М.Г., Шаманина М.В., Иванов М.В. Показатели когнитивного функционирования у пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством // Социальная и клиническая психиатрия. 2017. Т. 27, № 3. С. 26-31.

27. Курсаков А.А. Характеристика депрессивных состояний у больных первичной медико-санитарной помощи (клинические, нейроког-нитивные, личностные проявления и терапевтические аспекты): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.06 / ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского» Минздрава России. М., 2017. С. 17-18.

28. Gallagher D., Kiss A., Lanctot K. et al. Depressive symptoms and cognitive decline: a longitudinal analysis of potentially modifiable risk factors in community dwelling older adults // J. Affect. Disord. 2016. Vol. 190. P. 235-240.

29. Gildengers A.G., Butters M.A., Chisholm D. et al. Cognition in older adults with bipolar disorder versus major depressive disorder // Bipolar. Disord. 2012. Vol. 14, № 2. P. 198-205.

Литература

30. Thomas A.J., Gallagher P., Robinson L.J. et al. A comparison of neurocognitive impairment in younger and older adults with major depression // Psychol. Med. 2009. Vol. 39, № 5. P. 725-733.

31. Withall A., Harris L.M., Cumming S.R. A longitudinal study of cognitive function in melancholic and non-melancholic subtypes of major depressive disorder // J. Affect. Disord. 2010. Vol. 123, № 1. P. 150-157.

32. McDermott L.M., Ebmeier K.P. A meta-analysis of depression severity and cognitive function // J. Affect. Disord. 2009. Vol. 119, № 1. P. 1-8.

33. Liu I.C., Chiu C.H., Yang T.T. The effects of gender and a co-occurring depressive disorder on neurocognitive functioning in patients with alcohol dependence // Alcohol. Alcohol. 2010. Vol. 45, № 3. P. 231-236.

34. Baune B.T., McAfoose J., Leach G. et al. Impact of psychiatric and medical comorbidity on cognitive function in depression // Psychiatry Clin. Neurosci. 2009. Vol. 63, № 3. P. 392-400.

35. Wang X.D., Rammes G., Kraev I. et al. Forebrain CRF1 modulates early-life stress-programmed cognitive deficits // J. Neurosci. 2011. Vol. 31, № 38. P. 13625-13634.

36. Holmes A., Wellman C.L. Stress-induced prefrontal reorganization and executive dysfunction in rodents // Neurosci. Biobehav. Rev. 2009. Vol. 33, № 6. P. 773-783.

37. Беккер Р.А., Быков Ю.В. О роли нейроэндокринных нарушений в патогенезе когнитивной дисфункции при депрессивных состояниях // Consilium Medicum. 2016. № 4. С. 57-61.

38. Maki P.M. Hormone therapy and cognitive function: is there a critical period for benefit? // Neuroscience. 2006. Vol. 138, № 3. P. 1027-1030.

39. Lisofsky N., Martensson J., Eckert A. et al. Hippocampal volume and functional connectivity changes during the female menstrual cycle // Neuroimage. 2015. Vol. 118. P. 154-162.

40. Фоминова У.Н., Гурина О.И., Шепелева И.И. и др. Нейротрофический фактор головного мозга: структура и взаимодействие с рецепторами. // Российский психиатрический журнал. 2018. № 4. С. 64-72.

41. Diniz B.S. Decreased Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in Older Adults with Bipolar Disorder: Meaning and Utility? // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2016. Vol. 24, № 8. P. 602-603.

42. Vaidya C.J., Stollstorff M. Cognitive neuroscience of attention deficit hyperactivity disorder: current status and working hypotheses // Dev. Disabil. Res. Rev. 2008. Vol. 14, № 4. P. 261-267.

43. Stanton W.R., McGee R.O., Silva P.A. A longitudinal study of the interactive effects of perinatal complications and early family adversity on cognitive ability // Aust. Paediatr. J. 1989. Vol. 25, № 3. P. 130-133.

44. Herrmann L.L., Le Masurier M., Ebmeier K.P. White matter hyperintensities in late life depression: a systematic review // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008. Vol. 79, № 6. P. 619-624.

45. Wagner S., Doering B., Helmreich I. et al. A meta-analysis of executive dysfunctions in unipolar major depressive disorder without psychotic symptoms and their changes during antidepressant treatment // Acta Psychiatr. Scand. 2012. Vol. 125, № 4. P. 281-292.

References

1. Vos T, Allen C, Arora M, et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet. 2016;388(10053):1545-602. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31678-6

2. Gualtieri CT, Johnson LG, Benedict KB. Neurocognition in depression: patients on and off medication versus healthy comparison subjects. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006;18(2):217-25. DOI: 10.1176/appi.neuropsych.18.2.217

3. Conradi HJ, Ormel J, De Jonge P. Presence of individual (residual) symptoms during depressive episodes and periods of remission: a 3-year prospective study. Psychol Med. 2011;41(6):1165-74. DOI: 10.1017/S0033291710001911

4. Kanaeva LS. Prognosticheskaya rol' kliniko-sotsial'nykh faktorov v otsenke effektivnosti farmakoterapii u bol'nykh s nepsikhoticheskimi depressiyami. Farmateka. 2014;7(14):45-52. Russian.

46. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Лечение больных с рекуррентным депрессивным расстройством // Психиатрия: национальное руководство / Под ред. Ю.А. Александровского, Н.Г. Незнанова и др. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. С. 347-378.

47. Lee Y.S., Silva A.J. The molecular and cellular biology of enhanced cognition // Nat. Rev. Neurosci. 2009. Vol. 10, № 2. P. 126.

48. Keefe R.S., McClintock S.M., Roth R.M. et al. Cognitive effects of pharmacotherapy for major depressive disorder: a systematic review // J. Clin. Psychiatry. 2014. Vol. 75, № 8. P. 864-876.

49. Culang-Reinlieb M.E., Sneed J.R., Keilp J.G. et al. Change in cognitive functioning in depressed older adults following treatment with sertraline or nortriptyline // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2012. Vol. 27, № 8. P. 777-784.

50. Raskin J., Wiltse C.G., Siegal A. et al. Efficacy of duloxetine on cognition, depression, and pain in elderly patients with major depressive disorder: an 8-week, double-blind, placebo-controlled trial // Am. J. Psychiatry. 2007. Vol. 164, № 6. P. 900-909.

51. Greer T.L., Sunderajan P., Grannemann, B.D. et al. Does duloxetine improve cognitive function independently of its antidepressant effect in patients with major depressive disorder and subjective reports of cognitive dysfunction? // Depress. Res. Treat. 2014. Vol. 2014. P. 1-13.

52. Herrera-Guzmán I., Gudayol-Ferré E., Herrera-Abarca J.E. et al. Major depressive disorder in recovery and neuropsychological functioning: effects of selective serotonin reuptake inhibitor and dual inhibitor depression treatments on residual cognitive deficits in patients with major depressive disorder in recovery // J. Affect. Disord. 2010. Vol. 123, № 1. P. 341-350.

53. Mahableshwarkar A.R., Zajecka J., Jacobson W. et al. A randomized, placebo-controlled, active-reference, double-blind, flexible-dose study of the efficacy of vortioxetine on cognitive function in major depressive disorder // Neuropsychopharmacology. 2015. Vol. 40, № 8. P. 2025-2037.

54. Ferguson J.M., Wesnes K.A., Schwartz G.E. Reboxetine versus paroxetine versus placebo: effects on cognitive functioning in depressed patients // Int. Clin. Psychopharmacol. 2003. Vol. 18, № 1. P. 9-14.

55. Miskowiak K.W., Ott C.V., Petersen J.Z. et al. Systematic review of randomized controlled trials of candidate treatments for cognitive impairment in depression and methodological challenges in the field // Eur. Neuropsychopharmacol. 2016. Vol. 26, № 12. P. 1845-1867.

56. Blackburn I.M., Eunson K.M., Bishop S. A two-year naturalistic follow-up of depressed patients treated with cognitive therapy, pharmacotherapy and a combination of both // J. Affect. Disord. 1986. Vol. 10, № 1. P. 67-75.

57. Mayberg H.S., Brannan S.K., Tekell J.L. et al. Regional metabolic effects of fluoxetine in major depression: serial changes and relationship to clinical response // Biol. Psychiatry. 2000. Vol. 48, № 8. P. 830-843.

58. Kohler S., Hoffmann S., Unger T. et al. Effectiveness of cognitive-behavioral therapy plus pharmacotherapy in inpatient treatment of depressive disorders // Clin. Psychol. Psychother. 2013. Vol. 20, № 2. P. 97-106.

59. Лапин И.П. Плацебо и терапия. СПб.: Лань, 2000. 223 с.

5. Bora E, Harrison BJ, Yücel M, et al. Cognitive impairment in euthymic major depressive disorder: a meta-analysis. Psychol Med. 2013;43(10):2017-26. DOI: 10.1017/S0033291712002085

6. Kraepelin E. Lectures on Clinical Psychiatry, by Dr. Emil Kraepelin. Wood; 1917. p. 1-10.

7. Roiser JP, Sahakian BJ. Hot and cold cognition in depression. CNS Spectr. 2013;18(3):139-49. DOI: 10.1017/S1092852913000072

8. Shmukler AB. [Cognitive impairment in depressive syndrom]. Sotsial'naya i klinicheskaya psikhiatriya. 2016;26(1):72-6. Russian.

9. Derakshan N, Eysenck MW. Introduction to the special issue: emotional states, attention, and working memory. Cogn Emot. 2010;24(2):189-99. DOI: 10.1080/02699930903412120

10. Murphy FC, Sahakian BJ, Rubinsztein JS, et al. Emotional bias and inhibitory control processes in mania and depression. Psychol Med. 1999;29(6):1307-21. PMID: 10616937

References

11. Wells TT, Beevers CG. Biased attention and dysphoria: Manipulating selective attention reduces subsequent depressive symptoms. Cogn Emot. 2010;24(4):719-28. DOI: 10.1080/02699930802652388

12. Watson D, Clark LA. Negative affectivity: the disposition to experience aversive emotional states. Psychol Bull. 1984;96(3):465. DOI: 10.1037/0033-2909.96.3.465

13. Krasnov VN, Alfimova MV, Melnikova TS, et al. [Relationships Between Cognitive and Emotional Disturbances in Depressions]. Doktor.Ru. 2013;5(83):1-6. Russian.

14. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, et al. Cognitive impairment in depression: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med. 2014;44(10):2029-40. DOI: 10.1017/S0033291713002535

15. Hammar A, Ardai G. Cognitive functioning in major depression - a summary. Front Hum Neurosci. 2009;3:26. DOI: 10.3389/neuro.09.026.2009

16. Tavares JVT, Clark L, Cannon DM, et al. Distinct profiles of neurocognitive function in unmedicated unipolar depression and bipolar II depression. Biol Psychiatry. 2007;62(8):917-24. DOI: 10.1016/j.biopsych.2007.05.034

17. Fitzgerald PB, Srithiran A, Benitez J, et al. An fMRI study of prefrontal brain activation during multiple tasks in patients with major depressive disorder. Hum Brain Mapp. 2008;29(4):490-501. DOI: 10.1002/hbm.20414

18. Phan KL, Fitzgerald DA, Nathan PJ, et al. Neural substrates for voluntary suppression of negative affect: a functional magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry. 2005;57(3):210-9. DOI: 10.1016/j.biopsych.2004.10.030

19. Volel BA, Akhapkin RV, Ustyuzhanin DV, et al. [Neuroimaging techniques in the diagnosis and treatment of depressive disorders]. Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova. 2017;117(2):163-8. Russian. DOI: 10.17116/jnevro201711721163-168

20. Liu CH, Jing B, Ma X, et al. Voxel-based morphometry study of the insular cortex in female patients with current and remitted depression. Neuroscience. 2014;262:190-9. DOI: 10.1016/j. neuroscience.2013.12.058

21. McKinnon MC, Yucel K, Nazarov A, et al. A meta-analysis examining clinical predictors of hippocampal volume in patients with major depressive disorder. J Psychiatry Neurosci. 2009;34(1):41-54. PMID: 19125212

22. Penrod NM, Cowper-Sallari R, Moore JH. Systems genetics for drug target discovery. Trends Pharmacol Sci. 2011;32(10):623-30. DOI: http://10.1016/j .tips.2011.07.002

23. McIntyre RS, Lee Y. Cognition in major depressive disorder: a 'Systemically Important Functional Index' (SIFI). Curr Opin Psychiatry. 2016;29(1):48-55. PMID: 26575300, DOI: 10.1097/ YCO.0000000000000221

24. Larochette AC, Harrison AG, Rosenblum Y, et al. Additive neurocognitive deficits in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder and depressive symptoms. Arch Clin Neuropsychol. 2011 ;26(5):385-95. DOI: 10.1093/arclin/acr033

25. Akhapkin RV. [Cognitive impairment in major depression: an analysis of problems and potential solutions (review)]. Sovremennaya terapiya psikhicheskikh rasstroistv. 2015;(4):2-7. Russian.

26. Yanushko MG, Shamanina MV, Ivanov MV. [Cognitive functioning parameters in patients with recurrent depressive disorder]. Sotsial'naya i klinicheskaya psikhiatriya. 2017;27(3):26-31. Russian.

27. Kursakov AA. Kharakteristika depressivnykh sostoyanii u bol'nykh pervichnoi mediko-sanitarnoi pomoshchi (klinicheskie, neirokognitivnye, lichnostnye proyavleniya i terapevticheskie aspekty) [PhD thesis]. [Moscow (Russia)]: Natsional'nyi meditsinskii issledovatel'skii tsentr psikhiatrii i narkologii [National Medical Research Center for Psychiatry and Narcology]; 2017. 17 p. Russian.

28. Gallagher D, Kiss A, Lanctot K, et al. Depressive symptoms and cognitive decline: a longitudinal analysis of potentially modifiable risk factors in community dwelling older adults. J Affect Disord. 2016;190:235-40. DOI: 10.1016/j.jad.2015.09.046

29. Gildengers AG, Butters MA, Chisholm D, et al. Cognition in older adults with bipolar disorder versus major depressive disorder. Bipolar Disord. 2012;14(2):198-205. DOI: 10.1111/j.1399-5618.2012.00995.x

30. Thomas AJ, Gallagher P, Robinson LJ, et al. A comparison of neurocognitive impairment in younger and older adults with major depression. Psychol Med. 2009;39(5):725—33. DOI: 10.1017/S0033291708004042

31. Withall A, Harris LM, Cumming SR. A longitudinal study of cognitive function in melancholic and non-melancholic subtypes of major depressive disorder. J Affect Disord. 2010;123(1):150-7. DOI: 10.0.3.248/j.jad.2009.07.012

32. McDermott LM, Ebmeier KP. A meta-analysis of depression severity and cognitive function. J Affect Disord. 2009;119(1):1-8. DOI: 10.1016/j .jad.2009.04.022

33. Liu IC, Chiu CH, Yang TT. The effects of gender and a co-occurring depressive disorder on neurocognitive functioning in patients with alcohol dependence. Alcohol Alcohol. 2010;45(3):231-6. DOI: 10.1093/ alcalc/agq016

34. Baune BT, McAfoose J, Leach G, et al. Impact of psychiatric and medical comorbidity on cognitive function in depression. Psychiatry Clin Neurosci. 2009;63(3):392-400. DOI: 10.1111/j.1440-1819.2009.01971.x

35. Wang XD, Rammes G, Kraev I, et al. Forebrain CRF1 modulates early-life stress-programmed cognitive deficits. J Neurosci. 2011;31(38):13625-34. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2259-11.2011

36. Holmes A, Wellman CL. Stress-induced prefrontal reorganization and executive dysfunction in rodents. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(6):773-83. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2008.11.005

37. Bekker RA, Bykov YuV. [On the role of neuroendocrine abnormalities in the pathogenesis of cognitive dysfunction in major depressive disorder (a literature review with authors' comments)]. Consilium Medicum. 2016;18(4):57-61. Russian.

38. Maki PM. Hormone therapy and cognitive function: is there a critical period for benefit? Neuroscience. 2006;138(3):1027-30. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2006.01.001

39. Lisofsky N, Martensson J, Eckert A, et al. Hippocampal volume and functional connectivity changes during the female menstrual cycle. Neuroimage. 2015;118:154-62. DOI: 10.1016/j.neuroimage. 2015.06.012

40. Fominova UN, Gurina OI, SHepeleva II, et al. Neirotroficheskii faktor golovnogo mozga: struktura i vzaimodeistvie s retseptorami [Brain-derived Neurotrophic Factor: Structure and Interaction with Receptors]. Rossiiskii psikhiatricheskii zhurnal [Russian journal of psychiatry]. 2018;(4):64-72. Russian.

41. Diniz BS. Decreased Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in Older Adults with Bipolar Disorder: Meaning and Utility? Am J Geriatr Psychiatry. 2016;24(8):602-3. DOI: 10.1016/j.jagp.2016.03.003

42. Vaidya CJ, Stollstorff M. Cognitive neuroscience of attention deficit hyperactivity disorder: current status and working hypotheses. Dev Disabil Res Rev. 2008;14(4):261-7. DOI: 10.1002/ddrr.40

43. Stanton WR, McGee RO, Silva PA. A longitudinal study of the interactive effects of perinatal complications and early family adversity on cognitive ability. Aust Paediatr J. 1989;25(3):130-3. DOI: 10.1111/j.1440-1754.1989.tb01435.x

44. Herrmann LL, Le Masurier M, Ebmeier KP. White matter hyperintensities in late life depression: a systematic review. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79(6):619-24. DOI: 10.1136/jnnp.2007.124651

45. Wagner S, Doering B, Helmreich I, et al. A meta-analysis of executive dysfunctions in unipolar major depressive disorder without psychotic symptoms and their changes during antidepressant treatment. Acta Psychiatr Scand. 2012;125(4):281 -92. DOI: 10.1111/j.1600-0447.2011.01762.x

46. Mosolov SN, Kostyukova EG. Lecheniye bol'nykh s rekurrentnym depressivnym rasstroystvom. In: Ed. by Aleksandrovskiy YA, Neznanov NG. Neznanova Psikhiatriya. Natsional'noe rukovodstvo. Moscow; 2018:347-78. Russian.

47. Lee YS, Silva AJ. The molecular and cellular biology of enhanced cognition. Nat Rev Neurosci. 2009;10(2):126. PMID:19153576, DOI: 10.1038/nrn2572

48. Keefe RS, McClintock SM, Roth RM, et al. Cognitive effects of pharmacotherapy for major depressive disorder: a systematic review. J Clin Psychiatry. 2014;75(8):864-76. PMID:25099527, DOI: 10.4088/ JCP.13r08609

References

49. Culang-Reinlieb ME, Sneed JR, Keilp JG, et al. Change in cognitive functioning in depressed older adults following treatment with sertraline or nortriptyline. Int J Geriatr Psychiatry. 2012;27(8):777-84. DOI: 10.1002/gps.2783

50. Raskin J, Wiltse CG, Siegal A, et al. Efficacy of duloxetine on cognition, depression, and pain in elderly patients with major depressive disorder: an 8-week, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 2007;164(6):900-9. DOI: 10.1176/appi.ajp.164.6.900

51. Greer TL, Sunderajan P, Grannemann BD, et al. Does duloxetine improve cognitive function independently of its antidepressant effect in patients with major depressive disorder and subjective reports of cognitive dysfunction? Depress Res Treat. 2014;2014:1-13. DOI: 10.1155/2014/627863

52. Herrera-Guzmán I, Gudayol-Ferré E, Herrera-Abarca JE, et al. Major depressive disorder in recovery and neuropsychological functioning: effects of selective serotonin reuptake inhibitor and dual inhibitor depression treatments on residual cognitive deficits in patients with major depressive disorder in recovery. J Affect Disord. 2010;123(1):341-50. DOI: 10.1016/j.jad.2009.10.009

53. Mahableshwarkar AR, Zajecka J, Jacobson W, et al. A randomized, placebo-controlled, active-reference, double-blind, flexible-dose study of the efficacy of vortioxetine on cognitive function in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology. 2015;40(8):2025-37. PMID: 25687662, DOI: 10.1038/npp.2015.52

54. Ferguson JM, Wesnes KA, Schwartz GE. Reboxetine versus paroxetine versus placebo: effects on cognitive functioning in depressed patients. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18(1):9-14. DOI: 10.1097/00004850200301000-00002

55. Miskowiak KW, Ott CV, Petersen JZ, et al. Systematic review of randomized controlled trials of candidate treatments for cognitive impairment in depression and methodological challenges in the field. Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26(12):1845-67. DOI: 10.1016/j. euroneuro.2016.09.641

56. Blackburn IM, Eunson KM, Bishop S. A two-year naturalistic follow-up of depressed patients treated with cognitive therapy, pharmacotherapy and a combination of both. J Affect Disord. 1986;10(1):67-75. DOI: 10.1016/0165-0327(86)90050-9

57. Mayberg HS, Brannan SK, Tekell JL, et al. Regional metabolic effects of fluoxetine in major depression: serial changes and relationship to clinical response. Biol Psychiatry. 2000;48(8):830-43. DOI: 10.1016/ S0006-3223(00)01036-2

58. Köhler S, Hoffmann S, Unger T, et al. Effectiveness of cognitive-behavioral therapy plus pharmacotherapy in inpatient treatment of depressive disorders. Clin Psychol Psychother. 2013;20(2):97-106. DOI: 10.1002/cpp.795

59. Lapin IP. Platsebo i terapiya. Saint Petersburg; 2000. 223 p. Russian.