Комбинированные оральные контрацептивы и венозные тромбозы: современный взгляд на проблему

Комбинированные оральные контрацептивы и венозные тромбозы: современный взгляд на проблему

М. Б. Хамошина, Е. А. Зорина, Е. О. Цапиева, Ю. С. Рукавцова, О. В. Гончарова

Current Insight into Association Between Intake of Combined Oral Contraceptives and Venous Thrombosis

M. B. Khamoshina, E. A. Zorina, E. O. Tsapieva, Yu. S. Rukavtsova, O. V. Goncharova

Успехи фармакологии репродукции и контрацептивной индустрии способствовали широкому внедрению в клиническую практику современных методов контрацепции, в том числе гормональных контрацептивов. Вот уже более пятидесяти лет женщина, ее семья и общество в целом имеют возможность управлять рождаемостью, регулируя количество детей и время их появления на свет. Даже в России — стране, которую традиционно отличает выраженная гормонофобиче-ская ментальность, — по данным официальной статистики, в 2010 г. гормональные контрацептивы принимали 4 млн 658 тысяч женщин [4].

Цель обзора — рассмотреть контраверсии в отношении рисков венозных тромбозов у пользователей комбинированных оральных контрацептивов (КОК).

Медико-социальная значимость гормональной контрацепции определяется актуальностью проблемы непланируемой беременности, создающей предпосылки для аборта — фактора, доказательно снижающего репродуктивный потенциал женщины в будущем. Ее важность для России — страны, с трудом балансирующей на грани демографической пропасти, — трудно измерить [3, 5, 6]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире наступает до 80 млн незапланированных и нежелательных беременностей. Каждая четвертая из них, а это порядка 19 млн, заканчивается абортом, в результате чего 70 тысяч женщин детородного возраста умирают, а еще большее их число страдает от осложнений, ассоциированных с абортом. Ни одна война, ни одно стихийное бедствие, ни одна техногенная катастрофа никогда не влекли за собой столь колоссальных человеческих потерь [6]. По данным Росстата, в 2010 г. на 10 родов в России приходилось почти 6 абортов, т. е. доля беременностей, «похищенных» абортом у общества, составляла около 37,5% [4].

Полувековая практика применения контрацептивной защиты позволила доказать, что наиболее эффективными являются гормональные методы, позволяющие блокировать овуляцию и/или предотвращать имплантацию [7, 28].

Современная гормональная контрацепция прошла долгий путь эволюции, начало которому было положено в 1960 г., когда появилась первая таблетка с доказанной способностью подавлять овуляцию. В ее состав входили 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрела. Спустя год на рынок вышел КОК, содержавший 50 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 4 мг норэтистерона ацетата. С того времени вектор эволюционных изменений был направлен в сторону повышения гарантии эффективности и безопасности для потребителя при длительном (многолетнем) приеме. Через 10 лет появился первый низкодозированный КОК, в составе которого было только 30 мкг ЭЭ. В это же время были созданы многофазные КОК и противозачаточная таблетка, которая содержала только гестаген [7, 16].

Достижения фармакологии позволили получить молекулы гестагенов, которые, помимо необходимых по определению свойств эндогенного прогестерона, обладают еще и дополнительной рецепторной активностью, предопределившей косметические и лечебные свойства современных КОК (ципроте-рон, дезогестрел, гестоден, дроспиренон (ДРСП), диеногест) [9, 13, 42]. 90-е годы ознаменовались созданием комбинированных гормональных контрацептивов с минимальной дозой ЭЭ (15-20 мкг), гормональных рилизинг-систем с различными путями введения стероидов (чрескожно, внутриматочно, через слизистую оболочку влагалища). Последнее десятилетие добавило в распоряжение потребителей и клиницистов новые апробированные режимы использования КОК, обладающие лечебными преимуществами («63 + 7», «84 + 7»), и препараты, содержащие эстрадиол. Возможности режима «24 + 4» позволили зарегистрировать первый препарат с медицинскими показаниями для лечебного применения [1, 7, 11, 15, 26, 32]. Поэтому гормональная контрацепция сегодня прочно вошла в клиническую практику, заняв свою нишу в фармакологии репродукции.

Венозные тромбозы являются серьезным, но редким осложнением приема КОК. Частота возникновения венозного тромбоза составляет 3,01 на 10 тысяч в год [37]. Наиболее характерным является тромбоз глубоких вен нижних конечностей и таза, который впоследствии может привести к тромбоэмболии легочной артерии, что сопоставимо с фатальным риском. К значимым факторам риска тромбозов которые обозначены в отечественных и международных руководствах [7, 8, 28, 38], традиционно относят: возраст старше 35 лет [11, 21, 27], антифосфолипидный синдром и наследственные тромбофилии [17, 20, 35], курение [27, 34, 40], хирургические манипуляции [27], малоподвижный образ жизни (в том числе иммобилизация, связанная с госпитализацией), ожирение [12, 43], беременность и послеродовый период [36, 40, 44].

В работах, опубликованных несколько десятилетий назад, представлены данные, свидетельствующие о том, что венозные тромбозы встречаются ежегодно у 1/10 000 женщин, не использующих КОК, против 2-3/10 000 использующих [31, 35, 46]. Первые публикации, посвященные оценке степени риска сердечно-сосудистых событий у женщин, принимающих КОК, в состав которых входили высокие дозы эстрогенов (0,150 мг местранола и 0,50 мг ЭЭ), появились уже в 1961 г. [7]. Вместе с тем современные исследования показывают результаты, несколько отличающиеся от данных, полученных в предшествующие десятилетия: наряду с сохранением коэффициента риска в пределах 2-2,5, уровень распространенности тромбозов как в популяции в целом, так и среди пользователей КОК возрос в 4 раза. Среди небеременных женщин, не принимавших

КОК, риск развития составляет 4-5/10 000 женщин в год [23] с двукратным его увеличением среди женщин, принимающих КОК, до 9-10/10 000 [24, 30]. Возможно, это связано с эпидемическим распространением в настоящее время среди населения репродуктивного возраста таких доказанных факторов риска, как курение, ожирение и малоподвижный образ жизни. Вместе с тем не стоит забывать, что риск возникновения венозного тромбоза во время беременности составляет 29/10 000 женщин в год [30], а в раннем послеродовом периоде он еще увеличивается, достигая 300-400/10 000 [19, 22, 44]. В конечном счете как один из наиболее широко применяемых и эффективных контрацептивных методов КОК, уменьшая частоту незапланированных беременностей, в социальном масштабе снижают ассоциированный с беременностью общий популяционный риск развития венозных тромбозов [10, 43].

В последние десятилетия доза эстрогена, входящего в состав КОК, значительно уменьшилась, что связано с ожидаемым снижением вероятности возникновения венозных тромбозов [7, 25, 44]. Однако в отношении низкодозирован-ных КОК, содержащих 0,30 и 0,20 мг ЭЭ, все еще нет четкой доказательной базы. Исследование 0. Lidegaard, проведенное в Дании, показало, что уменьшение дозы эстрогена с 0,30-0,40 мг до 0,20 мг в КОК, содержащих дезогестрел или гестоден, сопровождается снижением частоты возникновения венозных тромбозов на 18% [25]. Однако в этой работе остались спорными вопросы качества диагностики венозного тромбоза, и ее результаты подверглись реанализу [45].

Распространенной ошибкой как в клинических испытаниях, так и в наблюдательных (обсервационных) исследованиях является недооценка других факторов риска. При появлении препаратов, содержащих новые гестагены, обладающие метаболическими преимуществами и полезными неконтрацептивными эффектами, привычная клиническая практика, которая прослеживается в течение десятилетий, предусматривает их назначение женщинам групп высокого риска, в том числе риска венозных тромбозов. Ярким примером такой практики явилось использование КОК, содержащих ДРСП, у женщин с избыточной массой тела. Данные кохрейновских обзоров (2007, 2009) свидетельствуют, что ДРСП способствует снижению аппетита, уменьшает проявления акне и рост волос на лице, препятствует задержке жидкости, что позволяет снизить массу тела, особенно в первый год приема. Подобные результаты были продемонстрированы в исследовании European Active Surveillance Study (EURAS, 2005-2007), где было изучено влияние различных гестагенов, входящих в состав современных КОК, на риск возникновения венозных тромбозов. В результате исследования было установлено, что ДРСП-содержащие КОК чаще назначаются женщинам с избыточной массой тела. Несмотря на это, риск развития тромбозов в группе женщин с избыточной массой тела, принимающих КОК с ДРСП, был таким же, как в группе принимающих КОК, содержащие другие гестагены [18, 23].

В США было проведено второе подобное большое исследование (Ingenix™ Database), в ходе которого также сравнивались КОК, содержащие ДРСП, и КОК, содержащие другие гестагены. Его результаты также не выявили статистически значимой разницы в частоте возникновения венозных тромбозов при использовании КОК, содержащих разные гестагены [11, 30].

В 2009 г. в Британском медицинском журнале были опубликованы две статьи (в том числе по результатам датского когорт-

ного исследования DNCS), в которых было высказано мнение о том, что ДРСП, по сравнению с другими гестагенами, повышает риск венозных тромбозов. Подробный критический анализ этих статей показал отсутствие статистической значимости выводов, обусловленное методическими ошибками и/или неправильной интерпретацией результатов [30, 39, 45].

Целью голландского исследования MEGA [43] было дать оценку генетическим и природным факторам, влияющим на возникновение венозных тромбозов, и параллельно исследовать зависимость возникновения венозных тромбозов от вида гестагенов, входящих в состав КОК. В результате авторы показали, что разница между ДРСП-содержащими и другими КОК не имеет статистической значимости. При этом препараты второго поколения (содержащие левоноргестрел) были определены как более безопасные. Впоследствии, после нескольких оценок препарата, содержащего 20 мкг ЭЭ и 3 мг ДРСП, FDA заключила, что частота случаев венозных тромбозов у его потребителей в исследовании была слишком мала, что не позволяет считать результаты статистически значимыми [30].

Также возник вопрос о вероятности различного влияния препаратов, содержащих ДРСП, у женщин разных этнических групп. С целью его решения было проведено нерандомизированное тройное открытое исследование для изучения фармакокинетики ЭЭ и ДРСП среди представительниц европеоидной и японской рас. Результаты показали отсутствие или незначимые различия в метаболизме препаратов у женщин сравниваемых групп [33]. Похожее исследование проводилось с целью изучения влияния препаратов, содержащих ДРСП, на овуляцию у женщин европеоидной и японской рас. Результаты показали подавление овуляции у 100% женщин японской расы и 92,9% — европеоидной, с восстановлением нормального овуляторного цикла в короткие сроки в обеих группах [41].

Среди прицельных исследований состояния гемостаза на фоне приема современных КОК следует отметить два клинических испытания. Одно из них — открытое рандомизированное клиническое исследование с участием 58 женщин, в ходе которого была проанализирована динамика показателей липидного и углеводного обмена, оцениваемых до начала использования и на седьмом цикле приема КОК, содержащего эстрадиола валерат + диеногест в режиме динамического дозирования, и трехфазного КОК, содержащего левоноргестрел. Результаты свидетельствуют, что препарат, содержащий эстрадиол, идентичный эндогенному, имеет более безопасный клинический профиль, в отношении метаболизма липидов было получено статистически значимое различие в его пользу по уровню липопротеидов высокой плотности (+7,9 ± 21,8% против -2,3 ± 14,4%; р = 0,055) при сопоставимом минимальном влиянии на углеводный обмен, параметры которого колебались в пределах референтных значений [11, 14, 29]. Второе — открытое перекрестное рандомизированное клиническое исследование (29 участниц, 3 цикла), где анализировали динамику гемостатических параметров, которые определялись до начала и после трех циклов приема КОК, содержащего эстрадиола валерат + диеногест в режиме динамического дозирования, и монофазного КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ + 150 мкг левоноргестрела. Получены различия в пользу эстрадиол-содержащего КОК по влиянию на уровень Д-димера (+38,9 ± 129,9 нмоль/л против +157,9 ± 198,3 нмоль/л; р = 0,01) при сопоставимой динами-

ке по остальным показателям, которые колебались в допустимых референтных пределах [21]. Эти данные не могут считаться безусловно доказанными в силу малого числа наблюдений, однако они косвенно подтверждают хорошую «профессиональную репутацию» эстрадиола.

Заключение

Несмотря на усилия системы здравоохранения и общественности во всем мире, проблема абортов и их последствий для здоровья женщин вызывает обоснованную тревогу, побуждая науку к новым открытиям в области контрацепции. Развитие отрасли в XX веке сопровождалось появлением новых про-гестагенов, различные фармакологические свойства которых позволили комбинированным оральным контрацептивам (КОК) приобрести лечебно-профилактический потенциал и вплотную приблизиться к решению целого ряда эмоциональных и сексуальных проблем женского здоровья. В настоящее время мы являемся свидетелями инновационного прорыва в направлении совершенствования режимов дозирования с укорочением без-гормонального интервала и повышения потенциала безопасности гормональных контрацептивов при длительном приеме путем включения в их состав эстрогенных соединений, максимально приближенных к эндогенным стероидам.

Несмотря на то, что сегодня мы далеки от абсолютной гарантии безопасности любого лекарственного средства, в том числе стероидного происхождения, гормональная контрацепция прочно вошла в клиническую практику и постепенно становится приемлемым и рутинным классом

препаратов для женского населения. Венозные тромбозы являются редким осложнением КОК, и, пока распространенность их потребления в РФ не превышает 4%, эта проблема малоактуальна для нашей страны. Вместе с тем это не снижает научной и практической ценности дальнейших исследований, которые должны быть направлены на выявление и реализацию возможностей снижения риска этого заболевания. Основным для практического врача является правильный сбор анамнеза с оценкой категории риска в соответствии с Медицинскими критериями приемлемости ВОЗ для класса КОК [28, 38]. Для большинства женщин абсолютный риск осложнений достаточно низок и не перекрывает ожидаемые положительные эффекты от использования КОК, тем более при необходимости приема в течение относительно короткого периода времени (например, с лечебной целью). Женщинам группы риска следует рекомендовать контрацептивы, содержащие только прогестаген, спектр которых сегодня достаточно широк [2, 17]. В области дальнейших исследований, направленных на получение и уточнение доказательной базы по изучаемой проблеме, необходимо учитывать не только основные клинические параметры, которые подлежат вербальной оценке (возраст, курение, масса тела, семейный анамнез), но и роль генетических тромбофилий. Перспективно изучение возможных биохимических маркеров риска развития венозных тромбозов у женщин, принимающих КОК [27], что требует больших рандомизированных клинических исследований.

Резюме

Венозные тромбозы, в том числе тромбоэмболия легочной артерии, являются редким, но грозным осложнением приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Физиологическая необходимость обеспечить механизмы адаптации женского организма к беременности и родам обусловливает влияние стероидных гормонов на сосудистую стенку, в том числе вен, а также на состояние системы свертывания крови. Несмотря на эволюцию контрацептивных препаратов, которые содержат более низкие дозы эстрогенов, чем раньше, и гестагены с доказанной метаболической нейтральностью, проблема предупреждения тромбозов при их длительном приеме остается актуальной и привлекает внимание клиницистов и организаторов здравоохранения во всем мире. В статье представлен обзор литературы, посвященной исследованию влияния различных гестагенов на степень риска возникновения венозного тромбоза у женщин, принимающих КОК. Обозначены грани проблемы и возможные пути ее решения с учетом существующих рекомендаций ВОЗ и потребностей женщин.

Ключевые слова: комбинированные оральные контрацептивы (КОК), венозный тромбоз, доказательная медицина, дроспиренон (ДРСП).

Summary

Venous thrombosis, including pulmonary embolism, is a rare, but severe complication associated with the use of combined oral contraceptives (COCs). The effects of steroid hormones on the walls of blood vessels, including veins, and their effects on blood coagulation contribute to maternal physiological changes. Such changes are necessary to help the woman's body adapt to pregnancy and labor. Combined oral contraceptives have changed over the time: New pills with lower dosage of estrogens and gestagens that do not have metabolic effects have been developed and introduced. Despite these changes, prevention of thrombosis in women who take COCs long term is still a challenging problem and is receiving a lot of attention from clinical specialists and healthcare policy-makers worldwide. This article reviews published studies that examine the effects of various gestagens on the risk of venous thrombosis in women taking COCs. It outlines the problem and describes possible solutions based on current WHO recommendations and women's needs.

Keywords: combined oral contraceptives (COCs), venous thrombosis, evidence-based medicine, drospirenone.

Литература

1. Гормональная контрацепция без этинилэстрадиола: ожидания, возможности, перспективы / М. Б. Хамошина [и др.] // Доктор.Ру. Гинекология. N 9 (68). Ч. 1. 2011. С. 15-20.

2. Гормональная контрацепция у женщин с высоким риском развития осложнений: грани проблемы, пути решения / М. Б. Хамошина [и др.] // Вопр. гинекологии, акушерства и перинато-логии. 2012. Т. 11. № 3. С. 27-33.

3. Гормональная контрацепция у подростков и молодых женщин / В. Е. Радзинский [и др.] // Фарматека. 2009. № 1. С. 10-16.

4. Здравоохранение в России — 2011 г. Федеральная служба государственной статистики. 2011. URL: http://www. gks.ru/bgd/regl/b11_34/Main.htm (дата обращения —

24.12.2012).

5. Основные статистические показатели здоровья матери и ребенка, деятельности службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации/ Е. П. Какорина [и др.]. URL: http://www.mednet.ru/ru/statistika/materinstvo-i-detstvo.html (дата обращения — 13.01.2013).

6. Радзинский В. Е. Акушерская агрессия. М.: Status Praesens, 2011. 688 с.

7. Руководство по контрацепции/ Под ред. В. Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2010. 448 с.

8. ACOG practice bulletin. No. 73: Use of hormonal contraception in women with coexisting medical conditions// Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 107. N 6. P. 1453-1472.

9. An oral contraceptive comprising estradiol valerate/dienogest is effective for treatment (E2V/DNG) on work productivity and activi-

ties of heavy and/or prolonged menstrual bleeding without organic pathology: a pooled analysis / I. S. Fraser [et al.]. 13th World Congress on controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility. 4-7 November 2010. Berlin, Germany.

10. Banerjee M. Pregnancy as the prodrome to vascular dysfunction and cardiovascular risk / M. Banerjee, J. K. Cruickshank // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2006. Vol. 3. N11. P. 596-603.

11. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel/ H. J. Ahrendt [et al.] // Contraception. 2009. Vol. 80. N 5. P. 436444.

12. Chandra D. Meta-analysis: travel and risk for venous thromboembolism / D. Chandra, E. Parisini, D. Mozaffarian // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 151. N 3. P. 180-190.

13. Classification and pharmacology of progestins / A. E. Schindler [et al.] // Maturitas. 2003. Vol. 46. Suppl. 1. P. S7-S16.

14. Comparative effects of a four-phasic regimen of estradiol valerate/ dienogest versus ethinylestradiol/levonorgestrel on haemostatic parameters/S. Parke [et al.]//Hum. Reprod. 2008. Vol. 23. Suppl. 1. P. Si78-i79.

15. Contraceptive efficacy of a combined oral contraceptive containing ethinyloestradiol 20 mg/drospirenone 3 mg administered in a 24/4 regimen: a pooled analysis of four open-label studies / L. Anttila [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011. Vol. 155. N 2. P. 180-182.

16. De Melo N. R. Estrogen-free oral hormonal contraception: benefits of the progestin-only pill // Womens Health (Lond. Engl.). 2010. Vol. 6. N 5. P. 721-735.

17. Dhont M. History of oral contraception // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2010. Vol. 15. Suppl. 2. P. S12-18.

18. Dinger J. C. Oral contraceptives and venous thromboembolism: old questions revisited // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. 2009. Vol. 35. N 4. P. 211-213.

19. Dinger J. C. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation / J. C. Dinger, L. A. Heinemann, D. Kuhl-Habich // Contraception. 2007. Vol. 75. N 5. P. 344-354.

20. Does use of hormonal contraceptives among women with thrombo-genic mutations increase their risk of venous thromboembolism? A systematic review / A. P. Mohllajee [et al.] // Contraception. 2006. Vol. 73. N 2. P. 166-178.

21. Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestra-diol (oestradiol valerate/dienogest): a PhaseIIItrial/S. Palacios [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 149. N 1. P. 5762.

22. Fruzzetti F. Review of clinical experience with estradiol in combined oral contraceptives / F. Fruzzetti, J. Bitzer// Contraception. 2010. Vol. 81. N 1. P. 8-15.

23. Grimes D. A. Surrogate end points in women's health research: science, protoscience and pseudoscience / D. A. Grimes, K. F. Schulz,

E. G. Raymond // Fertil. Steril. 2010. Vol. 93. N 6. P. 17311734.

24. Heinemann L. A. Range of published estimates of venous thromboembolism incidence in young women / L. A. Heinemann, J. C. Dinger / Contraception. 2007. Vol. 75. N 5. P. 328-336.

25. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study / O. Lidegaard [et al.] // BMJ. 2009. Vol. 339. b2890.

26. Impact of estradiol valerate/dienogest (E2V/DNG) on work productivity and activities of daily living impairment in European/Australian women with heavy and/or prolonged menstrual bleeding (HPMB) / R. Wasiak [et al.]. 13th World Congress on controversies in Obstetrics, Gynecology and Infertility. 4-7 November 2010. Berlin, Germany.

27. Impact of progestagens on activated protein C (APC) resistance among users of oral contraceptives / M. Alhenc-Gelas [et al.] // J. Thromb. Haemost. 2004. Vol. 2. N 9. P. 1594-1600.

28. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th ed. World Health Organization. 2010.

29. Metabolic effect of a new four-phasic oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest / S. Parke [et al.] // Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 111. Suppl. 4. P. S12-13.

30. Oral сontraceptives and Menous thromboembolism / R. L. Reid [et al.] // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. 2010. Vol. 36. N 3. P. 117-122.

31. Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study / M. Vessey [et al.] // Br. Med. J. 1986. Vol. 292. N 6519. P. 526.

32. Pharmacokinetics of an oral contraceptive containing oestradiol valerate and dienogest/ S. Zeun [et al.] // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2009. Vol. 14. N 3. P. 221-232.

33. Pharmacokinetics of drospirenone and ethinylestradiol in Caucasian and Japanese women / H. Blode [et al.] / Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2012. Vol. 17. N 4. P. 284-297.

34. Pomp E. R. Smoking increases the risk of venous thrombosis and acts synergistically with oral contraceptive use / E. R. Pomp,

F. R. Rosendaal, C. J. Doggen// Am. J. Hematol. 2008. Vol. 83. N 2. P. 97-102.

35. Population-based study of risk of venous thromboembolism associated with various oral contraceptives / R. D. Farmer [et al.] // Lancet. 1997. Vol. 349. N 9045. P. 838-838.

36. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study / E. R. Pomp [et al.] // J. Thromb. Haemost. 2008. Vol. 6. N 4. P. 632-637.

37. Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/ drospirenone and other oral contraceptives / J. D. Seeger [et al.] // Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 110. N 3. P. 587-593.

38. Selected practice recommendations for contraceptive use. WHO. URL: http://www.who.int/reproductivehealth/publications/family_ planning/9241562846index/en/index.html (дата обращения —

14.01.2013).

39. Shapiro S. Risk of venous thromboembolism among users of oral contraceptives: a review of two recently published studies / S. Shapiro, J. Dinger// J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. 2010. Vol. 36. N 1. P. 33-38.

40. Supplementary data collection with case-cohort analysis to address potential confounding in a cohort study of thromboembolism in oral contraceptive initiators matched on claims-based propensity scores / P. M. Eng [et al.] // Pharmacoepidemiol Drug. Saf. 2008. Vol. 17. N 3. P. 297-305.

41. Suppression of ovarian activity with a low-dose 21/7-day regimen oral contraceptive containing ethinylestradiol 20 mcg/drospirenone 3 mg in Japanese and Caucasian women / Y. Anzaia [et al.] // Contraception. 2012. Vol. 86. N 1. P. 28-34.

42. The effects of an oestrogen-free, desogestrel-containing oral contraceptive in women with cyclical symptoms: results from two studies on oestrogen-related symptoms and dysmenorrhoea / H. J. Ahrendt [et al.] // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2007. Vol. 12. N 4. P. 354-361.

43. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-con-trol study/ V. A. van Hylckama [et al.] // BMJ. 2009. Vol. 339. b2921.

44. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study / J. A. Heit [et al.] // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 143. N 10. P. 697-706.

45. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception // Lancet. 1995. Vol. 346. N 8990. P. 15751582.

46. Venous thromboembolism discharge diagnoses in the Danish National Patient Registry should be used with caution / M. T. Severinsen [et al.] // J. Clin. Epidemiol. 2010. Vol. 63. N 2. P. 223-228.

Эффективность и приемлемость применения дроспиренонсодержащего комбинированного орального контрацептива для терапии предменструального дисфорического расстройства

В. Н. Прилепская, Е. А. Межевитинова, Р. А. Сасунова, Е. В. Иванова

Efficacy and Acceptance of Drospirenone-Containing COC for Treating Premenstrual Dysphoric Disorder

V. N. Prilepskaya, E. A. Mezhevitinova, R. A. Sasunova, E. V. Ivanova

Общепризнанно, что наиболее эффективным методом предохранения от непланируемой беременности является гормональная контрацепция. В России, как в большинстве развитых и развивающихся стран мира, наибольшее распространение получили низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы (КОК), благодаря их высокой надежности, обратимости и доступности.

Различия в переносимости оральных контрацептивов определяются в основном гестагенным компонентом. Синтетические прогестагены существенно различаются по спектру фармакологических эффектов и, вследствие этого, по характеру влияния на метаболические процессы. Единственным общим свойством прогестагенов, которое объединяет их в одну фармакологическую группу, является способность взаимодействовать с рецепторами к прогестерону и оказывать гестагенный эффект [10]. Помимо того, гестагены характеризуются андрогенной, антиандрогенной, антимине-ралокортикоидной и глюкокортикоидной активностью, что зависит от их способности к конкурентному связыванию с соответствующими стероидными рецепторами [3].

Очевидно, что наиболее близким к идеалу компонентом КОК будет гестаген с характеристиками, максимально соответствующими свойствам природного прогестерона.

Эндогенный прогестерон оказывает минимальное влияние на обмен веществ, поскольку преимущественно связывается со специфическими рецепторами, вызывая секреторные изменения эндометрия. Помимо того, он обладает слабым антиандрогенным и антиминералокортикоидным действием. Антиандрогенные свойства прогестерона проявляются только в фармакологических тестах и клинического значения не имеют. Антиминералокортикоидный эффект прогестерона очень важен, поскольку он препятствует задержке жидкости в лютеиновую фазу нормального менструального цикла. Благоприятными эффектами синтетических гестагенов при использовании в оральных контрацептивах являются анти-минералокортикоидный и антиандрогенный, а нежелательными — андрогенный и глюкокортикоидный. Андрогенное

влияние характерно для производных тестостерона и клинически может проявляться андрогензависимыми побочными эффектами — акне и себореей. Кроме того, возможная активация андрогенных рецепторов может сопровождаться неблагоприятным влиянием на метаболизм, выражающимся в снижении толерентности к углеводам и увеличении содержания фракций липопротеинов низкой и очень низкой плотности. Оральные контрацептивы, содержащие прогестагены с остаточным андрогенным эффектом, могут вызывать прибавку массы тела, и это нежелательное побочное действие может приводить к отказу женщины от дальнейшего приема КОК. Очевидно, что для улучшения переносимости КОК, особенно у пациенток с повышенной индивидуальной чувствительностью андрогенных рецепторов, целесообразно использовать прогестагены без андрогенного действия [6].

Увеличение массы тела может быть и следствием задержки жидкости в организме, которая связана с активирующим действием этинилэстрадиола на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. С эстрогензависимой задержкой жидкости частично связаны такие побочные эффекты КОК, как отеки, нагрубание молочных желез и головная боль [4]. Большинство синтетических прогестагенов также может способствовать задержке жидкости в организме, что усугубляет проблему. Адекватный контроль эстрогензависимых побочных реакций возможен при наличии у прогестагена антиминералокортикоидного эффекта, который препятствует действию избытка альдостерона на рецепторы почек и тем самым предотвращает задержку натрия и воды в организме. Таким эффектом, как было отмечено, обладает эндогенный прогестерон, а среди синтетических прогестагенов — дро-спиренон, который является первым и единственным представителем особого класса прогестагенов — производных спиронолактона [2, 5].

Дроспиренон (химическое название: 6р, 7Р; 15р, 16р-С1ше1:11у1епе-3-охо-17а-ргедп-4-епе-21,17-сагЬо1ас1:опе) является прогестагеном с фармакодинамическими свойствами эндогенного прогестерона. Подобно прогестерону, дро-