Некоторые молекулярно-генетические механизмы формирования ожирения и метаболического синдрома

Некоторые молекулярно-генетические механизмы формирования ожирения и метаболического

синдрома

Лифшиц Г.И.12, КохН.В.2, Киреева В.В.13, Апарцин К.А.1

1 - Отдел медико-биологических исследований и технологий. Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки «Иркутский научный центр» Сибирского отделения Российской академии наук,

г. Иркутск

2 - Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт химической биологии и фун-

даментальной медицины» Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН),

г. Новосибирск

3 - Федеральное государственное бюджетное учреждение здравоохранения больница Иркутского науч-

ного центра Сибирского отделения Российской академии наук, г. Иркутск

Резюме. Обзор посвящён механизмам формирования ожирения как мультидисциплинарной проблеме. Представлены варианты полиморфизма генов - кандидатов избыточной массы тела и ожирения, а также ассоциированных с ней состояний. Рассматриваются генетические механизмы моногенного ожирения, мутации лептин-меланокортиновой системы, механизмы полигенных форм ожирения, полиморфные варианты генов липидного обмена и генов, участвующих в формировании пищевого поведения. Обсуждаются подходы к персонализации практических рекомендаций по профилактике ожирения и метаболического синдрома у пациентов, имеющих генетическую предрасположенность. Обзорно представлены подходы к выбору персонализированной терапии, диеты и физических нагрузок для данной категории пациентов с использованием генетических тестов.

Ключевые слова: метаболический синдром, моногенное ожирение, мутации лептин-меланокортиновой системы, CNVs, полиморфные варианты генов, нарушение пищевого поведения, гиперлипидемия, персонализированная медицина

Some molecular genetic mechanisms of the obesity and metabolic

syndrome

Lifshits G.I.1,2, Kokh N.V.2, Kireeva V.V.1,3, Apartsin K.A.1 1 - Department of biomedical research and technology. Irkutsk Scientific Center of Siberian Brunch of the Russian Academy of Science 2 - Institute of chemical biology and fundamental medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences (ICBFM SB RAS) 3 - Federal state budgetary institution of health care hospital of the Irkutsk Scientific center of the Siberian branch of the Russian

Academy of Sciences

Abstract. The article discusses the relevance of studying the mechanisms of obesity as a multidisciplinary problem. Variants of polymorphism of genes - candidates of excessive body weight and obesity, as well as associated states are described. The mechanisms of monogenic obesity, mutations of leptin - melanocortin system are analyzed. Genetic mechanisms of polygenic forms of obesity, polymorphic variants of lipid exchange genes, polymorphic variants of genes involved in the formation of food behavior, inclination to overeating, snacks, fatty acid metabolism, etc. are discussed. The approaches to personalization of practical recommendations for the prevention of obesity and metabolic syndrome in patients with a genetic predisposition are discussed. Overview of the approaches to choosing a personalized diet and exercise for this category of patients using genetic tests.

Keywords: metabolic syndrome, monogenic obesity, mutations of leptin-melanocortin system, CNVs, polymorphic variants of genes, eating disorders, hyperlipidemia, personalized medicine

Автор, ответственный за переписку:

Лифшиц Галина Израилевна - д.м.н., профессор, заведующая лабораторией персонализированной медицины Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН; e-mail: gl62@mail.ru

В настоящее время ожирение относится к наиболее важным актуальным проблемам здравоохранения. Ожирение стало «глобальной эпидемией», так как за последние десятилетия произошло резкое увеличение количества людей с этой патологией [1—4]. По последним оценкам ВОЗ, на сегодняшний день избыточная масса тела (ИМТ) зарегистрирована у 1,7 млрд человек, приблизительно у 30 % жителей планеты [5—6]. Ожирением страдают 10—25 % европейского населения и почти одна треть жителей США [7—8]. С 1980 г.

ИМТ во всем мире возрос на 0,4-0,5 кг/м2 у взрослых. Около 502 млн человек имели ИМТ > 30 кг/м2 в 2008 г. Частота ожирения у детей увеличилась с 4,2 % в 1990 г. до 6,7 % в 2010 г. и, возможно, достигнет 9,1 % в 2020 г. [9].

Избыточная масса тела и ожирение не только эстетическая проблема, но и значительный фактор риска атеросклероза и ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии и ишемического инсульта, сахарного диабета 2 типа, женского и мужского бес-

плодия [2—4]. Все эти нарушения, к которым рано или поздно приводит ожирение, объединены в понятие метаболический синдром (МС). МС и его компоненты приводят к ухудшению качества жизни, ранней инва-лидизации и преждевременной смертности [10—14]. Сравнительный риск развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с МС равен 1,78 в целом и 2,25 — у женщин в сравнении с 1,0 в общей популяции, а риск инфаркта миокарда и инсульта выше в 3 раза по сравнению с пациентами без метаболического синдрома [15].

Наряду с изменением социальных условий, хронической гипералиментацией и недостаточной двигательной активностью, наследственная предрасположенность является значимым фактором формирования ожирения [8]. Моногенные формы обусловлены изолированным генным дефектом, ведущим к высокой пенетрантности ожирения. Эти гены контролируют аппетит на уровне лептин-меланокортиновой системы, поэтому при их повреждении происходит ранняя манифестация тяжёлого ожирения. Полная инактивация 5 генов — LEP, LEPR, POMC, PCSK1 и MC4R сопровождается выраженной гиперфагией и ранним началом выраженного ожирения. На долю таких наследственных вариантов приходится не более 5 % всех случаев ожирения. В мировой литературе описано 14 случаев полного дефицита LEP, 13 случаев — LEPR, 7 - POMC, 3 - PCSK1 и 20 - MC4R [16].

Генетические исследования стремительно внедряются в медицинскую науку. GWAS (Genome-Wide Association Studies) — это путь идентификации болезней человека и генетических расстройств, основанный на разделении генома на сотни, тысячи нуклеотидов, что помогает найти их определённую последовательность, характерную для конкретных наследственных заболеваний [7, 8]. Существует много неспецифических генов-пособников, которые могут быть включены в развитие ожирения и его осложнений. Недавние технологические возможности позволили идентифицировать различные генетические варианты, связанные с ожирением взрослых и детей. Некоторые генетические особенности начинают проявляться при воздействии нерациональной диеты, низкой физической активности [18].

Для полигенных вариантов ожирения характерно: гены-кандидаты, генные соединения и генные ассоциации. Гены, образующие полигенную систему, в отдельности дают слабый эффект, лишь предопределяют тенденцию к избыточному накоплению жировой ткани, а степень проявления зависит от факторов внешней среды [17]. В литературе упоминают более чем о 20 генах-кандидатах (ACE, ADIPOQ, ADRB2, ADRB3, DRD2, FTO, GNB3, HTR2C, IL6, INS, LDLR, LEP, LEPR, LIPE, MC4R, NR3C1, PPARG, RETN, TNFA, UCP1, UCP2, UCP3, VDR). Первая такая ассоциация у взрослых уточнена в 2007 г. Frayling T. et al. — это FTO (Fat mass and obesity associated) фактор

полигенного ожирения в Европейской популяции. Найдена высокая ассоциация FTO и ожирения, СД 2 типа в Великобритании. Взрослые, гомозиготные по FTO-гену (16q12.2), часто имеют ожирение. Такая ассоциация исчезает, если присутствует регулярная физическая нагрузка, эквивалентная 3—4 ч оживлённой прогулки [19, 20].

Описаны и другие локусы - TMEM18, GNPDA2, KCTD15, NEGRI, BDNF, ETV5, MTCH2, SH2B1 [21, 22]. Считают, что для детского ожирения имеют значение FTO, MC4R, TMEM18, GNPDA2, NEGR1, KCTD15, ETV5. Находки подтвердили давно известное наблюдение: риск ожирения в 2,5 раза выше, если один из родителей с ожирением, в 10 раз, если оба родителя, по сравнении с тем, если бы родители не имели ожирения [21].

В последние годы было показано, что генетические различия могут быть обусловлены потерей дуплика-турных сегментов хромосом, называемых copy number variants (CNVs) или структурными вариантами. CNVs способствует генетической предрасположенности к ожирению человека. Выпадения в регионе p11.2 на 16 хромосоме описывают у 0,5-0,7 % индивидов с тяжёлым ожирением. Здесь расположено около 30 генов. CNVs находят у полных, но не у худых людей. Аналогичная утрата ENPP1 гена ингибирует сигнал инсулинового рецептора, что ассоциируется с умеренным и тяжёлым ожирением, СД 2 типа. Ген TBC1D1 (4p15-p14) отвечает за синтез протеина, который влияет на процессы адипогенеза, сигналы инсулина и использование липидов в скелетной мускулатуре, его потеря сопровождает тяжёлые семейные формы ожирения у женщин [21].

Действительно, ранее данный синдром рассматривался в контексте приобретённых нарушений обмена веществ и неправильного образа жизни. Пристальное внимание исследователи уделяют изучению молеку-лярно-генетических факторов метаболического синдрома, поиску генов предрасположенности и анализу ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Выявлены этнические особенности предрасположенности к развитию метаболического синдрома, что подтверждает роль генетических факторов. Имеются сообщения об ассоциации метаболического синдрома с полиморфизмом некоторых генов, продукты которых контролируют адипогенез, воспалительный процесс, углеводный и липидный обмен [16, 18].

Мутации генов в сочетании с резистентностью к инсулину неодинаково проявляют себя в различных популяциях в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности их носителей. Гены PPAR G2, KCJ11, TCF7L2 и продукты их экспрессии играют важную роль в углеводном гомеостазе. Генетические различия в любом из этих генов могут изменять черты метаболического синдрома. В русской популяции отсутствует ассоциация полиморфного маркера

GlylOLys гена KCNJ11 с метаболическим синдромом. Полиморфные маркеры Pro12A1a гена PPARG2 и G/T гена TCF7L2 имеют определяющее значение в формировании кластера составляющих метаболического синдрома, носительство генотипа Pro/ Pro полиморфного маркера Pro12A1a гена PPARG2 взаимосвязано с основным компонентом синдрома — абдоминальным ожирением; носительство генотипа G/G полиморфного маркера G/T гена TCF7L2 — со снижением чувствительности тканей к инсулину [20]. Атерогенные изменения липидного спектра крови у больных метаболическим синдромом ассоциируются с носительством генотипа G/G полиморфного маркера G/T гена TCF7L2, а также генотипа Pro/Pro полиморфного маркера Pro12A1a гена PPARG2.

Избыточная масса тела у многих людей возникает в силу особенностей пищевого поведения: позднее насыщение, склонность к перееданию, раннее возникновение чувства голода, склонность к частым перекусам и другие. Пищевое насыщение — исчезновение чувства голода после приёма пищи, отказ от дальнейшего приёма пищи. Скорость насыщения зависит как от механических (растяжение, желудка), так и от нейроэндокринных (выделение активных веществ, влияющих на центр насыщения в головном мозге) факторов. Полиморфизм генов, влияющих на эти нейроэндокринные реакции, может приводить к изменению концентрации и активности кодируемых белков, и таким образом влиять на скорость возникновения чувства сытости.

Ген FTO — Fat Mass and Obesity Associated Gene — ген, связанный с жировой массой и ожирением, кодирует фермент, который наиболее активен в гипоталамусе в центре энергетического баланса. Функция гена FTO — регуляция потребления энергии, он также влияет на мышечную массу и подавляет липолиз. Взрослые имеющие генотип Т/А и A/A, в среднем, употребляют на 125 и 280 ккал в день больше, соответственно, чем носители протектив-ного генотипа TT [8]. Носительство одного аллеля А гена FTO повышает риск ожирения на 20—30 %, при этом физическая активность снижает его эффект на 27 % [8]. Однонуклеотидный полиморфизм гена FTO 87653T>A ассоциирован с ожирением и связан с риском переедания, т.к. участвует в процессах регуляции потребления калорий и резистентности к лептину (гормон, концентрация которого возрастает во время приёма пищи и используется для контроля чувства насыщения) [19, 20].

Чувство голода регулируется многими факторами: уровнем глюкозы в крови, уровнем лептина и активностью его рецептора, уровнем орексогенных белков (грелина, нейропептида У и др.). Скорость возникновения и выраженность чувства голода зависит как от образа жизни (в том числе характера физической активности), так и от генетической предрасположенности. Mинорный аллель 178C>A полиморфного гена

GHRL ассоциирован с ожирением, эффект возникает из-за повышения уровня грелина, формируя раннее чувство голода [21]. Другие полиморфные варианты гена грелина были ассоциированы с отдельными «компонентами» МС: индекс массы тела, окружность талии, систолическое артериальное давление, уровнями глюкозы натощак, триглицеридов, холестерина [22].

Определение генетических маркеров, влияющих на липидный обмен, позволяет оценить индивидуальный риск гиперлипидемии (повышения уровня холестерина ЛПВП и ЛПНП, а также триглицеридов), что лежит в основе атеросклероза и ишемической болезни сердца. Помимо общего снижения жиров в рационе, важен также и баланс поступающих в организм жиров: насыщенных, полиненасыщенных, мононенасыщенных, гидрогенизированных. Потребление избыточного количества насыщенных жиров является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, а у некоторых людей влияет на появление избыточной массы тела. В качестве оценки подвержённости развитию гиперли-пидемий, гипертриглицеридемии анализируется носительство полиморфных вариантов генов Т-1131С и *365+359С^ АроА5, G-75A АроА1, Е2/Е3/Е4 и 526С>ТЛроЕ, С179Ю LPL, 300С>Т LPR1 [23-25].

Ген FABP2 кодирует белок, который связывает жирные кислоты. Белок ЕАБР2 содержится в эпителии тонкой кишки, где с его помощью осуществляется всасывание жиров. Вариации в гене переносчика жирных кислот через стенку кишечника G2445A ЕАБР2 ассоциированы с ожирением, дислипидемией, нарушениями углеводного обмена, МС, влияют на активность белка, что отражается потерей массы тела на низкожировых диетах [26-28]. Носители варианта ТЬт54 в среднем имеют более высокий ИМТ, чаще имеют абдоминальное ожирение и более высокий уровень лептина. Лица с гомозиготным вариантом 54ТИгДЪг имеют более высокий уровень триглицеридов после приёма пищи и 14-18-углеродных жирных кислот по сравнению с 54А1а/А1а [26].

Среди рекомендаций для профилактики сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и МС, актуальной для носителей редких аллельных вариантов риска генов ЕАБР и FADS2, будет повышение в рационе продуктов, содержащих Омега-3 жирные кислоты: рыбий жир, льняное масло [27].

Полиморфизм в гене PPAR — нуклеотидная замена C>G (ге1801282), которая приводит к аминокислотной замене в 12 положении белка (Рго12А1а), связан с ростом адипоцитов и инсулинорезистентностью при диете с высоким содержанием жира. Минорный аллель полимофизма C34G гена PPARG является протективным, носители этого аллельного варианта менее склонны к запасанию липидов в адипоцитах. Носители мажорного аллеля склонны к избыточной массе тела, им рекомендовано повышать в рационе мононенасыщенные жиры (МНЖК), которые будут иметь вклад в снижении массы у таких пациентов.

Среди распространённых рекомендаций для носителей редкого аллельного варианта полимофизма C34G гена PPARG в качестве профилактики ожирения рекомендуют разгрузочные дни [9, 28].

Бета-адренорецепторы 2 типа присутствуют на мембранах клеток гладкой мускулатуры (бронхиол, артерий, скелетных мышц) и в жировых клетках. Участвуют в мобилизации жира из жировых клеток для производства энергии в ответ на гормоны (адреналин, норадреналин), в скелетных мышцах и печени стимулируют гликогенолиз для восполнения энергетических потребностей. Аминокислотная замена Gln27Glu в гене ADRB2 приводит к устойчивости рецептора к агонистам, что сопровождается гипертриглицериде-мией, ожирением. Предположительно аллель Glu27 ассоциирован с повышенным риском ожирения, при диете с высоким содержанием углеводов. Носительство варианта Glu27 приводит к снижению потери массы тела на фоне физических нагрузок по сравнению с носителями генотипа Gln27/Gln27 [29, 30].

Стимуляция бета-3-адренергических рецепторов приводит к усилению липолиза. У носителей варианта 191С (Arg64) гена ADRB3 снижен уровень липолиза в жировой ткани; этот вариант ассоциирован с висцеральным типом ожирения. В некоторых исследованиях показано, что носители мутации Arg64 с ожирением лучше снижали массу тела на фоне высокоинтенсивной физической нагрузки, чем носители варианта Trp64. Риск ожирения среди носителей ADRB3 варианта Arg64 может быть снижен уровнем физической активности высокой интенсивности [30].

Заключение

Чем более выражено ожирение, тем сложнее борьба с лишней массой тела и его осложнениями. Когда же надо действовать? Несомненно, появление избыточной массы тела требует анализа его причин, в том числе и генетических, составления программы реабилитации такого пациента. Первостепенное значение должно быть уделено персональным особенностям питания и двигательной активности [25]. Индивидуальная вариабельность генетического компонента в качестве причины избыточной массы колеблется от 40 до 70 % [29, 30]. Устойчивая связь избыточной массы

Литература

1. Шальнова С.А., Деев А.Д. Масса тела у мужчин и женщин (результаты обследования российской, национальной, представительной выборки населения). Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2008; 7: 60 63.

2. Eckel R.H., York D. A, Rossner S. et al. Prevention Conference VII: Obesity, a worldwide epidemic related to heart disease and stroke: executive summary. Circulation. 2004; 110 (18): 2968 2975.

3. Heitmann B.L., Koplan J., LissnerL. Childhood obesity: successes and failures of preventive interventions. Nutr. Rev. 2009; 67 (1): 89—93.

4. Towfighi A., Zheng L., Ovbiagele B. Weight of the obesity epidemic: rising stroke rates among middle-aged women in the United States. Stroke. 2010; 41 (7): 1371 1375.

с резистентностью к инсулину, дислипидемией находятся в глубине этиопатогенетических механизмов формирования МС [29].

В качестве профилактики ожирения и МС рекомендуется грудное вскармливание на первом году жизни, рациональный выбор продуктов питания и обязательная физическая нагрузка. Для более чёткого формирования групп высокого риска в будущем рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования с прицельным контролем наиболее часто встречающихся в популяции аллелей генов, предрасполагающих к развитию МС [25]. Приведённое описание полиморфизма генов, участвующих в липидном обмене, и генов регуляции пищевого поведения в совокупности с имеющимися практическими клиническими рекомендациями, направленными на модифицирование вклада генетических факторов, может использоваться в качестве инструмента при выборе тактики снижения массы тела. Контроль нутриентов в рационе, вредных или полезных с точки зрения генетической обусловленности — один из подходов снижения массы для профилактики и лечения МС.

Молекулярно-генетический тест может являться вспомогательным исследованием при необходимости назначения медикаментозной терапии ожирения. Если пациенту по результатам приёма могут быть назначены как сибутрамин, так и орлистат, можно ориентироваться на результаты генетического анализа: при наличии генетических маркеров, связанных с нарушением пищевого поведения, можно отдать предпочтение сибутрамину (при отсутствии противопоказаний), а при наличии склонности к усиленному всасыванию жиров в кишечнике можно выбрать орлистат. Диетолог может дать пациенту много различных рекомендаций. Нутригенетический тест позволяет оптимизировать список рекомендаций с учётом генетических, а, следовательно, и физиологических особенностей организма каждого пациента.

Подход, основанный на изучении особенностей индивидуальных генетических и метаболических профилей пациентов с абдоминальным ожирением, также актуален для раннего выявления и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний — основной проблемы современной кардиологии [31].

5. Сорвачева Т.Н., Петеркова В.А., Титова H.H. и др. Ожирение у подростков. Альтернативные подходы диетотерапии. Лечащий врач. 2006; 4: 50-54.

6. Логачева О.С. Особенности сосудистого ремоделирования у детей с избыточной массой тела: автореф. дис... канд. мед. наук. М.: 2010.

7. Pi-SunyerF.X. The obesity epidemic: pathophysiology and consequences of obesity. Obes. Res. 2002; 10 (2): 97-104.

8. Speakman J.R. Obesity: the integrated roles of environment and genetics. J. Nutr. 2004; 134 (8): 2090 2105.

9. ChoquetН., Meyre D. Molecular Basis of Obesity: Current Status and Future Prospects. Curr. Genomics. 2011; 12 (3): 154-168.

10. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. 2002; 92.

11. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. М.: МЕДпресс-информ, 2007; 224. Roitbeig G.E. Metabolic syndrome. M: MEDpress-Inform, 2007; 224.

12. Синицын П.А., Щербакова М.Ю., Ларионова В.И. и др. Метаболический синдром у детей. Педиатрия. 2008; 87 (5): 124—126.

13. Чибисов С.М., Рапопорт С.И., Колесников Д.Б. и др. Метаболический синдром: больше вопросов, чем ответов. Клиническая медицина. 2008; 6: 30-34.

14. Ровда Ю.И., Миняйлова H.H., Сундукова Е.Л. Толщина эпикар-диального жира как маркер висцерального жироотложения и ранних кардиоваскулярных осложнений ожирения у детей и подростков. Педиатрия. 2010; 89 (5): 51-56.

15. Кузьмина-Крутицкая С.Р. Метаболический синдром у женщин: авт. дис...канд. мед. наук. СПб.: 2011.

16. Farooq S., Orahilly S. Genetics of obesity in humans. Endocrin. Reviews. 2006; 27 (7): 710 718.

17. Романцева Т. И. Эпидемия ожирения: очевидные и вероятные причины. Ожирение и метаболизм. 2011; 1: 5-19.

18. Бирюкова Е.В. Молекулярно-генетические, гормонально-метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома: авт. дис... докт. мед. наук. М.: 2009.

19. Loos R.J., Yeo G.S. The bigger picture of FTO: the first GWAS-identified obesity gene. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10 (1): 51-61.

20. Tung C.L., Gulati P., Liu C.-H. et al. FTO is necessary for the induction of leptin resistance by high-fat feeding. Mol Metab. 2015; 4 (4): 287 298.

21. Imaizumi T., Ando M., Nakatochi M. et al. Effect of dietary energy and polymorphisms in BRAP and GHRL on obesity and metabolic traits. Obes Res Clin Pract. 2016.

22. You Y., Yu Y., Wu Y. et al. Association Study between Ghrelin Gene Polymorphism and Metabolic Syndrome in a Han Chinese Population. Clin Lab. 2017; 63 (1): 175-181.

23. Bu G. Apolipoprotein E. and its receptors in Alzheimer's disease: pathways, pathogenesis and therapy. Nat Rev Neurosci. 2009; 10 (5): 333-344.

24. Smith C.E., Tucker K.L., Lai C.-Q., Parnell L.D. et al. Apolipoprotein A5 and lipoprotein lipase interact to modulate anthropometric measures in Hispanics of Caribbean origin. Obesity (Silver Spring). 2010; 18 (2): 327-332.

25. Кох Н.В., Лифшиц Г.И., Воронина Е.Н. Возможности анализа полиморфизма генов липидного обмена для выявления факторов риска атеросклероза. Российский кардиологический журнал. 2014; (10): 53-57.

26. Esteves A., Knoll-Gellida A., Canclini L. et al. Fatty acid-binding proteins have the potential to channel dietary fatty acids into enterocyte nuclei. J Lipid Res. 2015; 57 (2).

27. Liu P, Yu D., Jin X. et al. The association between the FABP2 Ala54Thr variant and the risk of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis based on 11 case-control studies. Int J. Clin Exp Med. 2015; 8 (4): 5422-5429.

28. Khattab S.A., Abo-Elmatty D.M., Ghattas M.H. et al. Intestinal fatty acid binding protein Ala54Thr polymorphism is associated with peripheral atherosclerosis combined with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes. 2016.

29. Berna G., Oliveras-Lopez M.J., Jurado-Ruiz E. et al. Nutrigenetics and nutrigenomics insights into diabetes etiopathogenesis. Nutrients. 2014; 6 (11): 5338-5369.

30. Neeha V.S., Kinth P. Nutrigenomics research: a review. J Food Sci Technol. 2013; 50 (3): 415-428.

31. Киреева В.В., Кох Н.В., Лифшиц Г.И., Апарцин К.А. Дисфункция эндотелия как краеугольный камень сердечно-сосудистых событий: молекулярно- и фармакогенетические аспекты. Российский кардиологический журнал. 2014; (10): 64-68.