ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ В ГИНЕКОЛОГИИ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR LOCAL APPLICATION IN GYNAECOLOGY

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, в частности к лечебно-профилактическим средствам, обладающим противовоспалительной, противомикробной и противогрибковой активностью, которые могут быть использованы в гинекологии.
В настоящее время имеет место тенденция к увеличению количества гинекологических заболевания и заболеваний, передающихся половым путем. Гинекологические инфекционно-воспалительные заболевания являются основной причиной нарушения детородной функции, а также приводят к развитию предопухолевых состояний. Наиболее эффективным методом лечения является назначение противоинфекционных и противовоспалительных препаратов перорально (в тяжелых случаях - инъекционно) и место. Быстрого и полного излечения гинекологических инфекционно-воспалительных заболеваний нельзя достичь без местного применения лекарственных средств, обладающих противовоспалительной, противомикробной и противогрибковой активностью. Несмотря на достигнутый прогресс в создании антибактериальных препаратов, число местных лекарственных форм нельзя признать достаточным. Поэтому разработка новых комбинаций противомикробных и противовоспалительных соединений для местного применения и сегодня является актуальной задачей.
Преимуществами местной терапии являются: минимальный риск побочных реакций, простота и удобство применения, отсутствие противопоказаний (кроме индивидуальной непереносимости препарата), возможность применения у больных с экстрагенитальной патологией, особенно, если речь идет о локализованных формах инфекционного процесса: острые вульвиты, вагиниты и цервициты или обострения хронических процессов влагалища и шейки матки.
Известные комбинированные препараты для местного применения, включающие противогрибковое средство и антибактериальный антибиотик или антисептик, отличаются хорошей клинической эффективностью и применяются в лечении инфекционных заболеваний нижних половых путей женщин.
Примеры таких комбинаций:
- «Полижинакс» - вагинальные капсулы, которые содержат нистатин, неомицин, полимиксин (страница с адресом из Реестра зарегистрированных лекарственных средств http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_2633.htm).
- «Нео-пенотран» - суппозитории, которые содержат метронидазол, миконазол (страница с адресом из Реестра зарегистрированных лекарственных средств http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_21756.htm).
- «Тержинан» - вагинальные таблетки, которые содержат тернидазол, преднизолон, нистатин и неомицин (страница с адресом из Реестра зарегистрированных лекарственных средств http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_4050.htm).
Препарат «Тержинан» является наиболее близким к заявляемой фармацевтической композиции по составу и достигаемому лечебному эффекту. В состав этого препарата входят следующие компоненты: тернидазол - производное имидазола, противопротозойное средство для лечения и профилактики трихомониаза и анаэробной инфекции; неомицин сульфат - антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов, действие которого направлено на грамположительные и грамотрицательные бактерии; нистатин - противогрибковый антибиотик из группы полиенов, высокоактивен в отношении грибов рода Candida; преднизолон - глюкокортикоид, оказывает выраженное противовоспалительное действие, снимает зуд и воспаление, которые в большинстве случаев сопутствуют вагинальным инфекциям. По мнению специалистов, - это препарат с рациональным составом. Его применение в терапии инфекционных заболеваний нижних половых путей женщин очень эффективно (Прилепская В.Н. Особенности инфекционных процессов нижнего отдела половых путей. Возможности терапии препаратами для локального применения // Гинекология. 2000. №2. Т.2. С.57-59; Степаненко В.И., Коган Б.Г. Комбинированное лечение монотрихомонадной и миксттрихомонадной урогенитальной инфекции у женщин. Препарат Тержинан - рациональное сочетание лекарственных компонентов и широты спектра терапевтической эффективности. // Тезисы научно-практической конференции «Особенности инфекционных процессов нижнего отдела половых путей», Киев, 2003).
Но также известно, что к такому компоненту препарата, как нистатин, часто (от 12 до 80% случаев) встречается устойчивость (см., например, Салов И.А., Дятлова Л.И. Чувствительность к антимикотическим препаратам дрожжеподобных грибов, выделенных у пациенток с хроническим рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом // Успехи современного естествознания. - 2002. - №3. - С.11).
Учитывая сведения о составах и небольшое количество имеющих государственную регистрацию в Российской Федерации комбинированных препаратов, применяемых в гинекологической практике, актуальным является расширение ассортимента подобных препаратов.
Задача, на решение которой направлено изобретение, состоит в расширении ассортимента качественных, доступных отечественных лекарственных средств широкого спектра действия для местного применения в гинекологии.
Настоящим изобретением поставленная задача решена за счет создания фармацевтической композиции для местного применения в гинекологии для изготовления лекарственных средств. Фармацевтическая композиция содержит в терапевтически эффективном количестве орнидазол, неомицин или гентамицин, противовоспалительный компонент из группы глюкокортикостероидов, противогрибковый компонент из ряда производных имидазола.
,
Противопротозойный и антибактериальный компонент - орнидазол относится к той же группе, что и тернидазол - 5-нитроимидазолы. По своему действию компоненты практически не отличаются. Однако орнидазол является более безопасным компонентом, поскольку применяется не только местно, но и перорально. Разработаны также инъекционные формы (Inceboz Т., Inceboz U., Ozturk S. Comparative in vitro cytotoxic effects of ornidazole, metronidazole and ciprofloxacin against Trichomonas vaginalis trophozoites. J Chemother 2004; 16: 459-462). Относится к производным нитроимидазолов нового поколения, в активном радикале которого содержится атом хлора (химическое название: α-(хлорметил)-2-метил-5-нитро 1H-имидазол-1-этанол), проникает в микроорганизм путем активного и пассивного транспорта, вызывая его гибель. В литературе отсутствуют данные о развитии резистентности к нему. Доказана эффективность орнидазола in vitro в отношении Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Lamblia spp., а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonela spp., Prevotella (P.bivia, P.buccae, P.disiens) и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium). К орнидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы (Кира Е.Ф. Применение орнидазола (Тиберала) для лечения бактериального вагиноза и трихомониаза // Вюник Асощацй акушерiв-гiнекологiв Украïни. - 1999. - №3, Том 3. - С.68-70; Коган Б.Г. Орнизол: эффективный и безопасный орнидазол для лечения трихомониаза // Здоровя Украïны, сентябрь - 2004). Известно использование орнидазола интравагинально (Е.Н.Падейская. 5-нитроимидазолы - антимикробные препараты для лечения бактериальных и протозойных инфекций. Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов // Consilium-Medicum, М. - 2004. - №1, Т.6).
Терапевтически эффективное количество орнидазола для местного применения в гинекологии находится в диапазоне 0,25-1,0 грамма на дозу лекарственного средства. Данный диапазон определен исходя из рекомендуемой дозировки применения (500 мг в день) согласно данным справочников серии ВИДАЛЬ «Лекарственные препараты в России» и РЛС «Реестр лекарственных средств России» (далее - Видаль и РЛС соответственно), а также применяемым дозировкам другого противовопротозойного средства группы имидазолов - метронидазола, который близок по структуре и по диапазону МПК (минимальной подавляющей концентрации): 0,125-8 мг/л для орнидазола (Галкин Д.В. и др. Современные возможности терапии анаэробных инфекций // Клин. микробиол. антимикр. терапия. - 2006. - Т.8. - №4. - С.298-313) и 0,125-128 мг/л для метронидазола (Падейская Е.Н. Метронидазол - антимикробный препарат для лечения бактериальных и протозойных инфекций //РМЖ. - 2005. - Т.13. - №14. - С.909-916). Диапазон применяемых интравагинально доз метронидазола составляет от 100 мг для местного применения (при сочетании местной и системной терапии (по данным РЛС и Видаль) до 750 мг-1000 мг для интравагинального введения 1 раз в день при отсутствии системной терапии. Суточные дозировки орнидазола и метронидазола являются равными - 1,5 г (по данным Видаль). Поскольку и орнидазол и метронидазол хорошо всасываются при интравагинальном введении, то используемые дозировки не превышают дозы для перорального приема.
Антибактериальный компонент представлен неомицином или гентамицином, которые относятся к аминогликозидам широкого спектра действия 1 и 2 поколению соответственно. Эффективны по отношению к грамотрицательной микрофлоре и некоторым грамположительным коккам. Неомицин препятствует также развитию вторичного воспаления при высвобождении из погибших трихомонад не полностью фагоцитированных микроорганизмов (Степаненко В.И., Коган Б.Г. Комбинированное лечение монотрихомонадной и миксттрихомонадной урогенитальной инфекции у женщин. Препарат Тержинан - рациональное сочетание лекарственных компонентов и широты спектра терапевтической эффективности. // Тезисы научно-практической конференции «Особенности инфекционных процессов нижнего отдела половых путей», Киев, 2003). Гентамицин (гентамицин сульфат) действует на штаммы стафилококков, устойчивые к пенициллину. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается медленно. Гентамицин применяют и при инфекциях мочевых путей (хронический пиелонефрит, цистит, уретрит). Известно и его применение в виде геля при хронических уретритах (Молочков В.А., Ильин И.И. Хронический уретрогенный простатит. - М.: Медицина, 1998).
Для этих двух веществ разработаны формы как для применения внутрь, так и для местного применения (Падейская Е.Н. Аминогликозиды - антимикробные препараты широкого спектра действия: значение в терапии бактериальных инфекций на современном этапе // Consilium Medicum. - 2006 - Т.08. - №1).
Терапевтически эффективное количество неомицина и гентамицина лежит в пределах от 0,004 до 0,5 г. Данный диапазон определен с учетом рекомендуемых суточных дозировок этих компонентов. Рекомендуемые дозировки неомицина по данным РЛС составляют в среднем 0,1-0,2 г на прием, суточная - 0,4 г, возможно использование до 1 г неомицина, а для местного применения используется 0,5% и 2% мазь. В практике применяется также 0,1% мазь. Максимальная разовая (суточная) доза для 0,5% мази - 25-50 г (50-100 г), для 2% - 5-10 г (10-20 г) соответственно (по данным РЛС). Расчеты максимальной дозы неомицина для топического применения показывают, что она может составить 0,5 г, что в 1,25 раз превышает суточную дозу для перорального приема. При расчете минимальной дозировки неомицина учитывали содержание этого компонента в комплексных средствах, в частности: в составе комплексного средства Тержинан содержится 100 мг (100 тыс. ЕД) неомицина сульфата, что соответствует его разовой дозе при пероральном введении. В капсулах Полижинакс содержится 35000 ME неомицина сульфата (35 мг), а в составе крема Пимафукорт - 3500 ME неомицина сульфата (3,5 мг) в 1 г крема (последний взят за минимальное количество). Таким образом, минимальная концентрация неомицина может составить 0,0035 г, а максимальная - 0,5 г. Рекомендуемые суточные дозировки гентамицина по данным РЛС составляют в среднем 3-4 мг/кг массы тела (в ряде случаев от 1 мг/кг до 5 мг/кг), что при расчете для индивидуального дозирования для взрослых доза составит в среднем 0,26 г (от 0,06 г до 0,41 г) (данные РЛС). При проведении расчетов брали среднюю массу тела человека 75 кг с учетом колебания массы тела взрослого человека 55-110 кг. При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25% (Практическое руководство по антимикробной химиотерапии/Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. - Смоленск: МАКМАХ, 2007. - 464 с.).
При расчете терапевтически эффективного количества гентамицина учитывали, что разница между минимальной и максимальной концентрациями для неомицина составила 142,8 раза (примерно 140), а максимальная доза неомицина для топического применения в 1,25 раз выше дозы для перорального приема. Таким образом, максимальная концентрация для гентамицина составляет - 0,51 г (0,41 г × 1.25), а минимальная - 0,0036 г. При округлении получаем диапазон от 0,004 до 0,5 г.
Противовоспалительный компонент из группы глюкокортикостероидов выбирают из: преднизолона или его соли, гидрокортизона, мометазона, гидрокортизона 17-бутирата. Глюкокортикостероиды обладают хорошо выраженным противовоспалительным действием. Наиболее выраженный клинический эффект оказывают препараты, содержащие топические глюкокортикостероиды (ГКС), благодаря значительной противовоспалительной, противоаллергической, противозудной активности (Adcock I.M. Molecular mechanisms of glucocorticoid actions // Pulm. Pharm. Ther. - 2000. - Vol.13, - Supp.3. - P.115-126.; Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихомиров А.А. Современная наружная и физиотерапия дерматозов. М: «Экзамен», 2007. - 703 с.). При этом гидрокортизон и преднизолон относятся к препаратам системного действия, мометазон и гидрокортизона 17-бутират - к препаратам для местного применения. По степени противовоспалительной активности при местном применении гидрокортизон и преднизолон относятся к препаратам 1 группы (слабой активности), гидрокортизона 17-бутират - к препаратам 2 группы (умеренной активности), мометазон - к препаратам 3 группы (высокой активности) (Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту, 2004 - http://www.consilium-medicum.com/medicum/article/12634/). Глюкокортикостероиды широко используют для местного лечения и профилактики аллергических ринитов. Длительное лечение назальными глюкокортикостероидами (в течение 1-5,5 лет) в терапевтических дозах не сопровождается развитием атрофии слизистой носа, т.е. может применяться и для местного лечения в гинекологии (LaForce C., Use of nasal steroids in managing allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, v.103, p.338-394; Passalacqua G., Albano M., Canonica G.W. et al. Position paper. Inhaled and nasal steroids: safety aspects. Allergy, 2000, v.55, p.16-32). Преднизолон для местного применения в гинекологии используют, в том числе, и в прототипе - препарате Тержинан. Использование гидрокортизона для местного применения в гинекологии известно, в частности, из источника в Интернете http://medafarm.ru/php/content.php?id=17952 (Пестрикова Т., Юрасова Е. Вульвовагиниты. Конспект врача. // medgazeta.rusmedserv.com. - 2006. - №67). Для местного применения используют кремы, гели, суспензии, содержащие 1-5% гидрокортизона (Молочков В.А., Ильин И.И. Хронический уретрогенный простатит. - М.: Медицина, 1998. - 304 с, Пестрикова Т., Юрасова Е. Вульвовагиниты. Конспект врача. // medgazeta.rusmedserv.com -- http://medafarm.ru/php/content.php?id=17952) и 0,25% и 0,5% мазь преднизолоновую (РЛС).
При определении минимальных и максимальных дозировок компонентов учитывали, что преднизолон обладает большей примерно в 4-5 раз активностью по сравнению с гидрокортизоном (Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М. - 1999. - 528 с.) и при местной терапии используют от 0,1 до 1 г мази (крема, геля, суспензии и т.п.), содержащих ГКС, в зависимости от площади нанесения, что будет соответствовать 0,001-0,01 г гидрокортизона или преднизолона.
В наружной терапии активно используются современные мази и крема, содержащие 0,1% мометазона фуроата и 0,1% гидрокортизона 17-бутирата (Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., Гамаюнов Б.Н. Сравнительная эффективность Момата (мометазона фуроата) и гидрокортизона 17-бутирата в наружной терапии атопического дерматита у детей // РМЖ. - 2008. - Т.16. - №18. - С.1183-1189). Поскольку применяемая концентрация для гидрокортизона 17-бутират и мометазона ниже в 10-50 раз (в среднем в 30 раз) по сравнению с гидрокортизоном, то могут быть установлены следующие минимальные и максимальные дозы - 0,0003 г и 0,003 г для интравагинального введения.
Противогрибковый компонент из ряда производных имидазола может быть выбран из: бифоназола, бутоконазола, изоконазола, клотримазола, кетоконазола, миконазола, оксиконазола, тиоконазола, эконазола. Эта группа азолов для местного применения является наиболее эффективной и малотоксичной из представленных противогрибковых средств для местного применения. Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, включая Candida spp. (в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, обладают более широким спектром действия по сравнению с нистатином, применяемым в прототипе - препарате Тержинан. Применение интравагинальных препаратов имидазольного ряда известно (см., например, Patel D.A., Gillespie В., Sobel J.D. et al., 2004; Peter G.Pappas, John Rex, Jack D.Sobel, Scott G.Filler, et al., 2004; Практическое руководство, 2002; Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/Под редакцией Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. - М.: Боргес, 2002. - 384 с; Куземин А.А. Лечение кандидозного вульвовагинита как профилактика осложнений аборта // Информация с сайта МЕДИНФА http://medinfa.ru/article/4/118888/).
Терапевтически эффективные количество противогрибкового компонента из группы имидазолов для местного применения в гинекологии находится в диапазоне от 0,05 до 0,5 г на дозу. Данный диапазон рассчитан на основании данных справочников ВИДАЛЬ и РЛС о разрешенных концентрациях противогрибковых компонентов группы имидазолов в средствах для местного применения (1-2%), используемой дозы (обычно не превышает 20-50 г готовой лекарственной формы, что соответствует 0,2-1,0 г активного вещества, в среднем - 0,5 г активного вещества), а также с учетом сведений о том, что дозировка используемых для местной терапии противогрибковых компонентов на 3-4 порядка превышает таковую для системных препаратов (Лещенко В.М. ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ КОЖИ. Современные антимикотики в дерматологии. - CONSILIUM MEDICUM. - 2004. - 6(3). - С.86-91), а разница между терапевтически эффективным минимальным и максимальным количеством противогрибковых компонентов группы имидазолов для системного применения составляет один порядок (например, для флуконазола - от 0,05 до 0,4 г.).
Лекарственный препарат с использованием заявленной фармацевтической композиции может быть выполнен в форме, пригодной для местного применения в гинекологии. Это могут быть твердые или мягкие лекарственные формы. Твердая форма представлена таблеткой, а мягкие - мазью, кремом, суппозиториями.
Возможность реализации предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Вагинальные таблетки - это таблетки для введения во влагалище, получаемые прессованием гранулированного порошка, который содержит смесь активных компонентов и вспомогательных веществ. Для облегчения введения на них может быть нанесена оболочка.
В качестве вспомогательных веществ вагинальные таблетки могут содержать наполнители, скользящие-смазывающие, разрыхлители-дезинтегранты, увлажнители (связующие) - основные группы веществ, обычно используемые при производстве таблеток, а также антиоксиданты, ароматизаторы, красители.
В качестве наполнителя таблетка содержит одно или несколько веществ из следующих: сахара и их производные (лактоза, модифицированная лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный маннит, сорбит, фруктоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли (фосфаты, карбонаты, хлориды), магний и его производные (оксид, карбонат), кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, натрий и его соли (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат), аспартам, молочная кислота и ее соли, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, тартаровая кислота, коллоидная двуокись кремния, цикломат, бензойная кислота и ее соли, парабены и их соли.
В качестве скользящего-смазывающего таблетка содержит одно или несколько веществ, выбранных из следующего: крахмал, тальк, полиэтиленоксиды, коллоидная двуокись кремния, стеариновая кислота и ее соли, фумаровая кислота и ее соли, натрий стеарилфумарат.
В качестве разрыхлителя-дезинтегранта таблетка содержит одно или несколько веществ, выбранных из следующих: крахмал и его производные (натриевая соль гликолята крахмала, прежелатинизированный крахмал, амилопектин), натриевая соль кроскармелозы, кросповидоны, полисорбаты, натрий лаурилсульфат, коллоидная двуокись кремния, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, просолв (целлюлоза микрокристаллическая 98%, кремния диоксид коллоидный 2%).
Увлажнитель выбирают из следующих веществ: вода, спирт, сахарный сироп, крахмальный клейстер, растворы эфиров целлюлозы, повидоны, желатин, альгиновая кислота или ее соли, лимонная кислота, шеллак, поливиниловый спирт, растворы метакриловой кислоты и ее сополимеров.
Антиоксидантами могут выступать натрия цитрат дигидрат, аскорбиновая или лимонная кислота и другие, традиционно используемые при производстве таблеток, вещества.
Таблетка может содержать ароматизаторы: натуральные и синтетические фруктово-ягодные, цветочные, а также натуральные и синтетические пищевые красители.
В таблице 1 приведены примеры составов для вагинальных таблеток, содержащих композицию по изобретению.
Таблетки получают следующим образом.
Тщательно перемешивают отвешенные и просеянные компоненты фармацевтической композиции и вспомогательные вещества. Увлажнитель подают после перемешивания, затем подсушивают смесь, контролируя потерю массы при высушивании. Таблетирование осуществляют на таблеточном прессе. Получают плоские продолговатой формы таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, что соответствует ГФ XI вып.2. Таблетки имеют среднюю массу 1,2 или 2,0 грамма. Допустимо отклонение в массе таблетки от средней ±5%. Полученные таблетки имеют распадаемость не более 90 мин, что соответствует ГФ XI вып.2 с изменениями. Однородность дозирования компонентов из группы глюкокортикостероидов - не более ±15%, что соответствует ГФ XI вып.2. Микробиологическая чистота препарата соответствует Изменениям №3 к ГФ XI вып.2, категория 2. Все показатели соответствуют также ФСП ЗАО «ВЕРТЕКС».
Мази - мягкая лек. форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны и слизистые оболочки. Мази представляют собой однородные, не содержащие механических включений, мягкие на ощупь массы. Мазь состоит из мазевой основы и равномерно распределенных в ней лекарственных веществ, В качестве мазевых основ используют жиры растительного и животного происхождения, жироподобные вещества, продукты переработки нефти, синтетические вещества. Кремы (мягкие мази) - это мази мягкой консистенции, представляющие собой эмульсии типа масло в воде или вода в масле.
В таблице 2 приведены примеры составов для мазей, содержащих композицию по изобретению. Из составов 1, 3, 6, 7 получены мази на гидрофильной основе, из составов 2, 5, 8 - мази на гидрофильной абсорбционной основе, из состава 4 - крем (эмульсия типа масло в воде).
Получение мази осуществляют путем последовательного смешения компонентов при интенсивном перемешивании известными методами.
Статья 145 ГФ XI не оговаривает жестких норм к размерам частиц лекарственных веществ в мазях. В соответствии с ФСП ЗАО «ВЕРТЕКС» размер частиц не должен превышать 30 мкм. Органолептический контроль показал соответствие цвета и запаха мазей свойствам ее компонентов. Мази внешне однородны, консистенции соответствуют введенным ингредиентам, компоненты мази не расслаиваются, не содержат механических включений. Микробиологическая чистота мази не превышает допустимых значений.
Готовую мазь расфасовывают в тубы с дозатором. Размер дозы, выдаваемой дозатором, составляет 5 грамм.
Таблица 1
Наименование ингредиентов / номер примера
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Количественное содержание ингредиентов, в граммах на дозу
Орнидазол
0,5
1,0
0,75
0,5
1,0
0,25
0,5
0,75
1,0
0,6
0,6
0,85
1,0
Производное имидазола
Изоконазол
0,1
0,5
0,1
Оксиконазол
0,5
0,05
Бифоназол
0,05
0,5
Бутоконазол
0,5
0,05
Миконазол????? Для мазей?
Эконазол
0,117
0,1
0,5
0,05
Неомицин
0,1
0,004
0,5
0,1
0,05
0,1
0,5
0,05
0,5
0,004
0,5
Гентамицин
0,004
0,5
Противовоспалительный компонент из группы ГКС
Преднизолон
0,004
0,01
0,001
0,005
0,01
0,002
Гидрокортизон
0,01
0,001
0,005
Мометазон
0,003
0,0003
Гидрокортизона бутират
0,003
0,0003
Наполнители:
Лактоза
0,297
0,32
0,5295
0,1
0,02
0,2
0,3
0,2
0,369
Крахмал картофельный
0,09
0,095
0,091
0,09
Микрокристаллическая целлюлоза
0,346
0,6
0,5
0,638
0,5
0,2
Лудипресс
1,104
0,3
Кальция гидрофосфат дигидрат
0,1
Разрыхлители-дезинтегранты:
Кремния диоксид коллоидный (аэросил)
0,012
0,012
0,0135
0,02
0,03
Кросповидон
0,024
0,03
0,03
0,02
Полисорбат
0,007
0,003
0,005
0,002
0,003
Кроскармелоза натрия
Натрия лаурилсульфат
0,003
0,003
Натрия гликолят крахмала
0,008
0,1
0,1
Прожелатинизированный крахмал
0,09
0,15
Карбоксиметилкрахмал
0,05
0,05
Просолв (МКЦ+кремния диоксид коллоидный)
0,5
Скользящее-смазывающее:
Кальция стеарат
0,012
0,008
0,017
Тальк
0,018
0,02
Макрогол 6000
0,02
0,01
Магния стеарат
0,01
0,015
0,02
0,01
0,01
Натрия стеарилфумарат
0,02
Увлажнитель:
Повидон
0,019
0,06
0,01
0,01
0,02
0,06
0,06
Гипромеллоза
0,06
Гипроллоза
0,06
0,06
0,03
0,03
Антиоксидант:
Натрия цитрат дигидрит
0,005
0,008
0,01
Ароматизатор:
0,002
0,002
Вес таблетки
1,2
2,005
2,0
2,0
1,195
2,0
2,0
2,008
2,0
2,0
2,0003
1,976
1,9503
Таблица 2
Наименование ингредиентов / номер примера
1
2
3
4
5 6
7
8
Количественное содержание ингредиентов, в граммах на дозу 5 г
Орнидазол
0,25
0,5
0,5
0,3
0,5
1,0
0,3
0,5
Производное имидазола
Бифоназол
0,05
0,05
Оксиконазол
0,05
0,05
Эконазол
0,5
0,1
Бутоконазол
0,1
0,1
Неомицин
0,5
0,05
0,1
0,2
0,1
0,05
0,5
Гентамицин
0,004
Противовоспалительный компонент из группы ГКС
Гидрокортизон
0,001
0,003
0,001
Предйизолон
0,003
0,002
0,01
Мометазон
0,0006
0,0003
Вспомогательные вещества
Полиэтиленоксид 1500
0,75
1,65
0,95
1,25
0,76
0,9
1,27
Полиэтиленоксид 400
2,497
1,898
2,899
2,639
2,7497
Пропиленгликоль
0,5
0,5
0,25
2,322
0,5
0,5
2,386
Глицерин
0,5
Масло касторовое
0,6
0,5
0.5
Эмульгатор №1
0,15
0,225
0,23
Полисорбат 80
0,05
Жирных кислот и макрогола эфир
0,75
Карбомер
0,025
Триэтаноламин
0,0265
Вода очищенная
До 5 г
Вагинальные суппозитории являются более удобной и гигиеничной лекарственной формой, и больные отдают им предпочтение по сравнению с мазью. Несомненными преимуществами вагинальных суппозиториев являются также удобная упаковка, содержащая столько суппозиториев, сколько необходимо на курс лечения, возможность точного дозирования препарата, гигиеничность применения. Вагинальные суппозитории по форме могут быть конусообразными, торпедовидными, сферическими, яйцевидными или в виде плоского тела с закругленным концом.
В таблице 3 приведены примеры составов для суппозиториев, содержащих композицию по изобретению. Из составов 1, 3, 4, 5, 7, 8 приготовлены суппозитории на липофильной основе, из составов 2, 6, 9 - суппозитории на гидрофильной основе.
Статья 145 ГФ XI не оговаривает жестких норм к размерам частиц лекарственных веществ в суппозиториях. В соответствии с ФСП ЗАО «ВЕРТЕКС» размер частиц не должен превышать 30 мкм.
Суппозитории готовили массой 3 грамма методом выливания. Отклонения в средней массе не превышают ±5%. По внешнему виду суппозитории имеют одинаковую торпедовидную форму, однородные (определяли визуально на продольном срезе на отсутствие вкраплений), с гладкой поверхностью. Температура плавления суппозиториев,
Таблица 3
Наименование ингредиентов / номер примера
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Количественное содержание ингредиентов, в граммах на свечу весом 3 г
Орнидазол
0,5
0,75
0,75
0,25
0,75
0,5
1,0
0,75
0,5
0,75
Производное имидазола
Кетоконазол
0,4
0,4
Миконазол
0,5
0,05
Клотримазол
0,2
0,2
Тиоконазол
0,05
0,05
Эконазол
0,1
0,2
Неомицин
0,5
0,104
0,2
0,5
0,1
0,2
0,2
0,05
Гентамицин
0,004
0,5
Противовоспалительный компонент из группы ГКСПреднизолон
0,003
0,01
0,003
0,003
0,005
Мометазон
0,003
0,0003
Гидрокортизон
0,01
0,001
Гидрокортизона 17-бутират
0,003
Вспомогательные вещества
Масло какао
0,6297
0,617
Парафин
0,17
0,42
0,39
0,18
Твердый жир тип A
1,447
1,489
Витепсол
1,847
1,67
1,697
Твин 80
0,06
0,07
0,105
0,05
0,105
Эмульгатор T2
0,03
0,03
Аэросил 300
0,035
0,035
ПЭО 400
0,16
0,26
0,257
ПЭО 1500
1,749
1,697
1,694
Эмульгатор №1
0,027
Гидрогенизированное масло (пальмоядровое, арахисовое, хлопковое или подсолнечное)
1,05
0,99
которую определяли по методике ГФ XII, находится в пределах 31-37°C. Время полной деформации изучали по методике ГФ XII. Оно не превышает 15 минут, что соответствует требованиям нормативной документации. Микробиологическая чистота суппозиториев не превышает допустимых значений.
В Институте токсикологии Федерального медико-биологического агентства России было проведено экспериментальное изучение фармакологической активности и доклиническое изучение общетоксического действия предложенной фармацевтической композиции по изобретению для местного применения в мягких и твердых лекарственных формах.
В результате первого исследования было выявлено, что фармацевтическая композиция по изобретению проявила высокую противовоспалительную, противомикробную и противогрибковую активности на моделях ирритативного и инфекционного вагинитов; по эффективности композиция сопоставима с препаратом Тержинан; как и препарат Тержинан, композиция не оказывает неблагоприятного влияния на менструальный цикл у самок с ирритативным и инфекционным вагинитом. Под влиянием и препарата Тержинан и композиции по изобретению к 7 дню наблюдения нормализовался состав секрета, полностью исчезали дрожжи и грамположительные кокки, и грамотрицательные бактерии. На фоне применения композиции по изобретению отмечен более выраженный противовоспалительный эффект.
В результате второго исследования было показано, что в остром эксперименте токсических и летальных эффектов при местном применении (в том числе, и при интра-вагинальном введении) в дозах до 10000 мг/кг (по готовой лекарственной форме) крысам-самкам достичь не удалось. Общее состояние и поведение экспериментальных животных не отличалось от таковых у животных из контрольных групп. При изучении хронической токсичности показано, что ежедневное в течение 30 дней применение препарата в дозах 100 и 1000 мг/кг (по готовой лекарственной форме) крысам-самкам и в дозах 17 и 170 мг/кг кроликам-самкам не приводит к развитию патологических сдвигов со стороны общего состояния и поведения животных. Фармацевтическая композиция для местного применения по изобретению не оказывает токсического воздействия на сердечно-сосудистую деятельность, морфологический состав и биохимические показатели периферической крови, характер миелограммы, на функциональное состояние печени и почек, белковый, углеводный и жировой виды обмена веществ, не вызывает дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов, а также не сопровождается местно-раздражающим действием или некрозом в месте введения.
Объем доклинических испытаний определялся Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP). РД 64-126-91 - М., 1992 и Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств - М.: Медицина, 2005. - С.48-49, 695-709, 763-827.
Фармацевтическая композиция по изобретению прошла клинические испытания в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени академика И.П.Павлова». Известно, что клинические испытания лекарственных препаратов - мероприятие сложное и дорогостоящее. Поэтому клинические исследования эффективности и безопасности применения композиции по изобретению проводились на таблетках состава №1 в сравнении с препаратом Тержинан у пациентов с бактериальным вагинозом и/или смешанным вагинитом. Исследование композиции по изобретению проведено в соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах», международными требованиями к проведению клинических испытаний (ICH GCP), «Правилами проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации», утвержденным протоколом клинического исследования.
60 амбулаторных пациенток в возрасте от 18 до 45 лет с диагнозом бактериальный вагиноз, неспецифический вагинит и смешанный вагинит в виде сочетания двух предыдущих заболеваний были разделены на две опытных группы, первую группу лечили таблетками, изготовленными в соответствии с заявленной комбинацией (Комбинация по изобретению), другую - таблетками Тержинан, производитель Лаборатории Бушара-Рекордати (Тержинан). Структура заболеваний исследуемых пациенток лишний раз подчеркивает наибольшее распространение именно смешанных форм инфекционно-воспалительных заболеваний и дисбиозов нижнего отдела женской половой сферы. Сопутствующего лечения (местного вагинального или системного) ни одна из пациенток, включенная в исследование, не получала.
В процессе терапии ни в одной из групп серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было. Все случаи нежелательных явлений являлись потенциально ожидаемыми и вероятными (местная вагинальная реакция на препарат).
В таблице 4 представлена оценка переносимости вагинальных препаратов в группах сравнения.
Таблица 4
Оценка переносимости, %
Отлично
Хорошо
Плохо
Комбинация по изобретению
35
55
10
Тержинан
30
60
10
Оценку эффективности курса терапии проводили сразу после окончания курса лечения. Данные оценки эффективности курса терапии пациентками в обеих группах сравнения представлены в таблице 5.
Таким образом, общая эффективность курса терапии в группе Тержинан по субъективной оценке пациентками составила 80%, а в группе Комбинация по изобретению - 87%.
Таблица 5
Степень субъективной оценки, %
Отлично (выздоровление)
Хорошо (значительное улучшение)
Плохо (незначительное улучшение, без изменений, ухудшение)
Комбинация по изобретению
35,9
51,3
12,8
Тержинан
25
55
20
При проведении контрольного осмотра врачом после окончания курса терапии у подавляющего числа пациенток выявлена значительная динамика объективной макроскопической характеристики состояния слизистых влагалища, преддверья влагалища и влагалищной части шейки матки. В группе Тержинан у 70% пациенток эту характеристику можно оценить как нормальную, у 30% пациенток в связи с неэффективностью лечения сохранились воспалительные явления слизистой влагалища и преддверья влагалища. В группе Комбинация по изобретению эти показатели составили 84,6% и 15,4% соответственно. Таким образом, общая эффективность курса терапии по объективной оценке врача-исследователя в группе Тержинан составила 70%, в группе Комбинация по изобретению - 85%.
Проведенная оценка микробиологической эффективности терапии в группах сравнения показала следующее. В обеих клинических группах в подавляющем проценте случаев был выявлен полимикробный характер поражения при ассоциации 2-3 типов аэробных микроорганизмов. Общая динамика бактериологической картины цервико-вагинального биоценоза в ходе терапии (высев соответствующего возбудителя) по группам сравнения представлена в таблице 6.
По результатам контрольных бактериологических исследований, проведенных после окончания курса терапии Комбинацией по изобретению и Тержинаном, отмечено значительное снижение как общей степени обсемененности влагалища (в 2,9 и 4,5 раза соответственно), так и процента высева микрофлоры, являющейся этиологическим фактором развития заболевания. Отмечено сокращение высева микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (в 2 и 2,7 раза соответственно), а также стафилококков и стрептококков: при лечении Тержинаном - Staphylococcus epidermidis и Enterococcus sp. (в 6 и 4 раза соответственно), при лечении Комбинацией по изобретению Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus и Staphylococcus гр.B (в 3, 4 и 3 раза соответственно). Грибы рода Candida в контрольных исследованиях не высевались.
Таблица 6
Возбудитель
Комбинация по изобретению
Тержинан
До начала курса терапии, %
После проведения курса терапии, %
До начала курса терапии, %
После проведения курса терапии, %
Escherichia coli
22,5
2,5
25
10
Enterococcus faecalis
5
7,5
10
5
Enterococcus sp.
12,5
10
5
0
Staphylococcus epidermidis
15
5
30
5
Staphylococcus aureus
10
0
10
0
Staphylococcus sp.
5
5
20
5
Staphylococcus гр.B
7,5
0
10
5
Candida albicans
20
0
25
0
Streptococcus sp.
7,5
10
-
-
Staphylococcus viridans
2,5
0
-
-
Klebsiella sp.
7,5
0
-
-
По результатам проведенных ПЦР исследований (метод полимеразной цепной реакции) в группах обследуемых пациенток выявлены случаи наличия инфекционных агентов. В таблице 7 приведены результаты обследований методом ПЦР до и после курса терапии. При сравнительном анализе выявлен факт достоверного уменьшения частоты обнаружения Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis при терапии в группе лечения Комбинация по изобретению в группе смешанного вагинита (бактериальный + неспецифический вагиниты) в 2,4 и 4 раза соответственно.
Таблица 7
Инфекционный агент
Комбинация по изобретению
Тержинан
До начала курса терапии, случаев
После проведения курса терапии, случаев
До начала курса терапии, случаев
После проведения курса терапии, случаев
Chlamydia trachomatis
1
1
2
2
Herpes simplex virus
1
1
1
1
Ureaplasma urealyticum
12
5
10
5
Mycoplasma hominis
4
0
0
0
Mycoplasma genitalium
2
1
1
0
В таблице 8 представлена оценка клинико-микробиологической эффективности терапии в клинических группах сравнения по результатам контрольного осмотра.
Таблица 8
Тип биоценоза влагалища
Комбинация по изобретению, %
Тержинан, %
Нормоценоз
33,3
25
Промежуточный тип
51,3
45
Неспецифический вагинит
15,4
30
Бактериальный вагинит
0
0
Кандидозный вагинит
0
0
Таким образом, клинико-микробиологическая эффективность применения препарата Тержинан составила 70% наблюдений. При этом максимальная эффективность препарата отмечена в группах Бактериальный вагинит, Кандидозный вагинит и смешанного вагинита.
Общая клиническая эффективность применения Комбинации по изобретению при лечении вагинальных инфекций и дисбиозов составила 85% наблюдений, что коррелирует с положительной динамикой клинико-микробиологических показателей состояния цервико-вагинальной экосистемы и положительной субъективной оценкой результата терапии пациентками. После проведения курса терапии в группе Комбинация по изобретению Нормоценоз констатирован у 33,3%, Промежуточный тип вагинального микробиоценоза - у 51,3% пациенток. В 15,4% наблюдений отмечена объективная микробиологическая картина Неспецифического вагинита на фоне обострения хронического экзоцервицита. Максимальная эффективность препарата отмечена в группах Бактериальный вагинит, Кандидозный вагинит и смешанный вагинит.
Таким образом, на основании проведенного клинического исследования фармацевтической комбинации, заявленной в качестве изобретения, выявлено, что комбинация является перспективным и этиопатогенетически обоснованным препаратом для интравагинальной терапии таких инфекционно-воспалительных и дисбиотических заболеваний нижнего отдела женской половой сферы как, в частности, неспецифический вагинит, бактериальный вагиноз, смешанный вагинит.