ДИМЕТИЛ 4-ФЕНИЛЭТИЛАМИНО-2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-6-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛ-3-ЦИКЛОГЕКСЕН-1,3-ДИКАРБОКСИЛАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ
DIMETHYL 4-PHENYLETHYLAMINO-2-(4-METHOXYPHENYL)-6-HYDROXY-6-METHYL-3-CYCLOHEXENE-1,3-DICARBOXYLATE EXHIBITING ANTI-INFLAMMATORY ACTION

Изобретение относится к области органической химии, производным β-циклокетола, а именно к новому биологически активному диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилату (1) формулы
обладающему противовоспалительным действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве противовоспалительного препарата.
Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является соединение дитретбутил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат общей формулы 2, которое не обладает противовоспалительным действием [Гейн В.Л., Носова Н.В., Прусакова А.С. [и др.] Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с алифатическими аминами // Журн. Общей химии. - 2008. - Т.78. - вып.12. - С.2011-2016].
Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных β-циклокетолов соединений, обладающих противовоспалительной активностью. Поставленная цель достигается получением диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата (1), который синтезируют реакцией ариламинирования диметил 2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата с фенилэтиламином в присутствии уксусной кислоты в этаноле.
Методика получения диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3 дикарбоксилата
Раствор 0,005 моль диметил 2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата и 0,005 моль фенилэтиламина в 10 мл этанола кипятят 3 часа в присутствии 0,4 мл уксусной кислоты (2% по объему), затем реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Выход дикарбоксилата 1 составляет 2,6 г (58%).
пл.
26
31
6
Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, ДМСО, ДМФА. Т 130°С. Вычислено, % С 68,86; Н 6,89; N 3,09; О 21,17. CHNO, Найдено, % С 70,9; Н 6,2; N 3,1; O 20,3.
1
2
5
5
1
6
3
A
B
A
B
2
3
2
3
6
4
3
6
4
6
5
H
H
CH
CH
СН
О
С
Н
В спектре ЯМР Н ("Tesia BS 576А" (100 МГц) в ДМСО-d, внутренний стандарт - ГДМС) дикарбоксилата 1 имеются: 1.10 (с, 3Н, СН), 2.36 (д, 1Н, CH, J 10 Гц), 2.45 (д, 1Н, CH, J 17 Гц), 2.56 (д, 1Н, CH, J 17 Гц), 2.84 (т, 2Н, Ph), 3.10, 3.42 (2 с, 6Н, 2СНО), 3.28 (м, 2Н, NH), 3.85 (с, 3Н, 4-СН), 4.01 (д, 1Н, CH, J 10 Гц), 4.20 (с, 1Н, ОН), 6.71, 6.95 (2д, 4Н, 4-СНО), 7.15 (м, 10Н, 2СН), 8.90 (т, 1Н, NH).
-1
-1
-1
-1
В ИК-спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наблюдаются следующие полосы поглощения: 1648 см (С=С), 1708 см (СОО), 3285 см (NH), 3536 см (ОН).
Соединение 1 исследовали на наличие противовоспалительной активности. Исследование проводилось на беспородных белых крысах обоего пола массой 220-280 грамм, на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в 2% крахмальной слизи за 1 час до моделирования каррагенинового воспаления. О противовоспалительной активности соединения судили по выраженности воспалительной реакции через 1, 3 и 5 часов после индукции воспаления по изменению объема лапы. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмальной слизи растворителя.
В качестве эталонов сравнения использовали индометацин в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно и диклофенак-натрий в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно.
Таблица
Противовоспалительная активность диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата
Исследуемое вещество
Доза мг/кг
Количество крыс
% торможения каррагенинового отека
1 час
3 часа
5 часов
диметил 4-
50
6
67,2±4,73
58,9±8,98
48,3±6,13
фенилэтиламино-2-(4-
Р<0,01
Р<0,01
Р>0,05
метоксифенил)-6-
гидрокси-6-метил-3-
циклогексен-1,3-
дикарбоксилат
дитретбутил 4-
50
6
0±1,20
40,5±3,59
43,0±6,60
фенилэтиламино-2-(4-
Р>0,05
Р>0,05
Р>0,05
метоксифенил)-6-
гидрокси-6-метил-3-
циклогексен-1,3-
дикарбоксилат
Индометацин
50
6
11,2±2,60
30,2±2,0
52,1±2,60
Р>0,05
Р<0,001
Р<0,001
Диклофенак-натрий
10
6
22,0±7,40
56,0±7,30
63,0±5,00
Р>0,05
Р<0,001
Р<0,001
Р - в сравнении с контролем
Проведенные исследования показали, что исследуемое вещество на первом и третьем часе опыта тормозит развитие воспаления и превосходит вещества-эталоны - индометацин и диклофенак-натрий.
50
Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном введении на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в взвеси 2% крахмальной слизи из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].
50
Острая токсичность (ЛД) заявляемого соединения составила более 10000 мг/кг.
Таким образом, заявляемое соединение 1 - диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат проявляет противовоспалительное действие.