Экспертная поддержка выбора лекарственных препаратов при вынужденной полипрагмазии. Краткий обзор

№ 1 (141) январь-февраль, 2016

[ Главная тема]

ЕЛЕНА ВОЛЬСКАЯ, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Экспертная поддержка выбора лекарственных препаратов при вынужденной полипрагмазии. Краткий обзор

Выбор лекарственных препаратов (ЛП) при лечении пациентов, страдающих комплексом заболеваний, представляет серьезную проблему для врачей, поскольку приходится тщательно взвешивать шансы на достижение терапевтической пользы и риски развития неблагоприятных реакций, учитывать лекарственные взаимодействия и ограничения применения. Ученые и клиницисты, специалисты в области клинической фармакологии за прошедшие четверть века предпринимали неоднократные попытки создания экспертных систем, которые могли бы стать удобным подспорьем для врачей при принятии решений о назначении ЛП поли-морбидным пациентам в условиях вынужденной полипрагмазии.

Эксперты отмечают, что доказательных данных о безопасности фармакотерапии, на которые мог бы ориентироваться врач при оценке потенциальной пользы и рисков полипрагмазии, по-прежнему недостаточно.

Самый значительный контингент полиморбидных пациентов - это люди пожилого и старческого возраста (старше 65 лет) с соответствующими возрастными изменениями органов и систем организма. Популяция этой возрастной группы постоянно увеличивается во всем мире. Оказание им эффективной медицинской, в том числе лекарственной помощи, представляет собой не только медицинскую, но и социоэконо-мическую проблему. В связи с этим рациональный выбор фармакотерапии особенно важен.

Однако проблема заключается в том, что врачу трудно самостоятельно оценить уровень доказательности отдельных публикаций, представляющих результаты международных мультицен-

тровых клинических исследований, и сделать выбор в пользу того или иного лекарственного средства на основе данных, нередко противоречащих друг другу. С начала 90-х гг. прошлого века в разных странах предпринимаются попытки создать инструменты экспертной поддержки, которые помогали бы врачам правильно выбирать препараты для больных пожилого и старческого возраста.

Эта задача решается двумя способами:

1. Путем разработки комплекса критериев, по которым врач мог бы оценить пригодность определенного препарата для применения у конкретного больного, в этом случае врач сам выступает в качестве эксперта.

2. Путем формирования перечней критериев, позволяющих определить лекарственные средства, небезопасные для пациентов пожилого и старческого возраста. Данная категория препаратов получила название «потенциально неподходящих лекарств» (potentially

inappropriate medication - PIM) для возрастных больных. Такие перечни представляют врачу готовый экспертный вывод, на который он может опираться при принятии решения.

Оба направления, при всех отличиях, используют общие подходы: они базируются на принципах доказательной медицины, в них применяется peerreview и дельфийский метод получения экспертных мнений группы ведущих специалистов, критерии принимаются при выработке консенсуса. Только в первом случае эксперты формулируют критерии в виде вопросов, на которые должен ответить врач, а во втором они представлены в виде утверждений, которые служат врачу критериями выбора. АНКЕТА MAI

Одним из первых инструментов для самостоятельной выработки решения врачами стал перечень критериев под названием «Medication appropriateness index» (MAI), созданный в 1992 г. известным американским гериатром Joseph Hanlon (Питтсбургский университет, США) и получивший широкую известность. Этот перечень представлял собой анкету из 10 вопросов, на которые врач должен ответить, если захочет проверить правильность своего выбора при назначении препарата пациенту старше 65 лет. Вопросы касались соответствия

№ 1 (141) январь-февраль, 2016

PfMfDUUM

привслжье

ГЛАВНАЯ ТЕМА

свойств препарата потребностям данного пациента. MAI предусматривал 3 варианта ответов с оценкой от 1 (соответствует) до 3 (не соответствует) баллов. Сумма баллов - от 10 (отлично подходит) до 30 (совсем не подходит) - давала врачу подсказку в отношении правильности его выбора. Однако практика показала, что для клинической повседневной работы этот инструмент довольно сложен и не всегда дает искомую уверенность врачу. Зато MAI нашел довольно широкое применение в научной и экспертной деятельности. Позже анкета была расширена, приближена к потребностям практикующих врачей и теперь рекомендуется многими профессиональными сообществами в разных странах в качестве инструмента самоконтроля.

ЭКСПЕРТНЫЕ ПЕРЕЧНИ PIM И КРИТЕРИИ ВЫБОРА

Большинство рабочих групп пошли по другому пути, исходя из того, что для врачей была бы весьма полезной экспертная оценка целесообразности применения тех или иных ЛП у полимор-бидных пациентов, полученная на основе консенсуса и кумулирующая мнения ведущих специалистов.

Это направление открыл доктор медицины, специалист в области гериатрии M. Beer. В 1991 г. он с соавторами опубликовал критерии по составлению перечня потенциально непригодных для пожилых людей лекарственных средств. Первоначальный перечень включал 28 активных веществ и классов препаратов, которые не подходят для лечения пожилых и старых людей. В 2003 г. первоначальный Beer-list был переработан и дополнен. Этот инструмент приобрел широкую известность, был адаптирован для Канады, Франции и других стран. Американское общество геронтологии (American Geriatrics Society) предприняло актуализацию перечня в 2012 и 2015 гг. Beer-list 2015 г. имеет отличия от предыдущих редакций. Перечень непригодных для назначения пациентам старше 65 лет лекарственных средств дополнен препаратами, применение которых опасно при сниженной почечной функции.

Междисциплинарная группа из 13 экспертов дельфийским методом оценивала доказательность данных об этих препаратах и выработала консенсус в отношении их причисления к PIM. В новой редакции подчеркивается, что Beer-list предназначен для выбора фармакотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста, за исключением лиц, получающих паллиативную помощь и находящихся в хосписах.

Аналогичным путем пошла ирландская рабочая группа под руководством P. Gallagher и D. O'Mahony. Были разработаны и в 2008 г. представлены два дополняющих друг друга инструмента для выбора ЛП. Это STOPP (Screening Tool of Older Persons' potentially inappropriate Prescriptions), предназначенный для определения несоответствующего лекарства, и START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment) - для выбора подходящего пациенту препарата. STOPP позволяет оценить план лекарственных назначений с точки зрения недопущения нежелательного действия ЛП. Изначально перечень включал 65 критериев, сформулированных в виде утверждений и дающих врачу ориентиры в том, какие сочетания препаратов и отдельных активных веществ противопоказаны пожилым людям, например: «ацетилсалициловая кислота и антагонист витамина К без ингибитора протонного насоса».

START предлагал 22 критерия с утверждениями, которые указывают, какие препараты можно применять, например: «бифосфонаты у пациентов, постоянно принимающих кортизоно-вую терапию». В разработке обоих перечней приняли участие 18 экспертов, которые пришли к консенсусу в ходе двух дельфийских опросов. После этого эффективность START проверили в проспективном когортном исследовании, которое зафиксировало увеличение правильных назначений ЛП пожилым пациентам на 57%.

Экспертная группа под руководством D. O'Mahony продолжила свою работу уже на международном уровне, посчитав, что требуется обновление критериев с учетом новых доказательных дан-

ных. Дельфийским методом с участием 19 экспертов из европейских стран произвели пересмотр перечней 2008 г., чтобы удалить устаревшие и предложить новые, важные, по их мнению, критерии. После двух туров дельфийских опросов в 2014 г. были согласованы дополненные перечни: в STOPP критериев стало 80, в START - 34. В частности, в STOPP, как и при пересмотре Веег-list, были включены критерии непригодности препаратов при нарушении почечной функции. В START в число лекарственных средств, соответствующих потребностям пожилых людей, включили системные препараты для лечения урогенитальной патологии, анальгетики и вакцины.

В 2007 г. под руководством проф. P. Thuermann в университете Виттен-Гердеке (Германия) при поддержке Федерального министерства образования и исследований началась работа над похожим проектом, который назвали Priscus (лат. «старый»). Вскоре к университетской рабочей группе присоединились эксперты из других университетов. Дельфийским методом в два тура опросов был сформирован перечень из 83 лекарственных средств, относящихся к 18 классам, которые были признаны экспертами потенциально неподходящими для применения у пожилых людей. По 46 лекарственным средствам консенсус так и не был достигнут, они в перечень не вошли. В 2007 г. этот «негативный» перечень был опубликован на сайте проекта. От описанных выше перечней Priscus отличается тем, что содержит рекомендации по особенностям дозирования и параметрам мониторинга безопасности в случаях, когда избежать применения препарата невозможно. В перечне, оформленном в виде таблицы, указаны также альтернативные препараты. Priscus стал очень популярен среди врачей Германии. Его сокращенные варианты в виде настольных таблиц, где приведены группы лекарственных средств и основные международные непатентованные названия, причины, по которым лекарство отнесено к «неподходящим», а также альтернативные лекарственные средства, широко используются врачами.

PEMtOUUM

приволжье

№ 1 (141) январь-февраль, 2016

ГЛАВНАЯ ТЕМА

В 2013 г. группа экспертов провела сравнительное изучение эффективности PIM-перечней (Priscus, STOPP/ START, Beer-list). В исследовании анализировали назначения препаратов 308 пациентам старше 65 лет. Было установлено, что наилучшие результаты дает применение критериев STOPP. Авторы высказали рекомендации по доработке перечня Priscus с учетом дополнений, внесенных в STOPP/ START.

РИСУНОК

В дальнейшем рабочая группа планирует провести кластерное рандомизированное контролируемое интервенционное исследование для оценки эффективности перечня Priscus и его актуализации. Исследование охватит 140 семейных врачей и 1 680 пациентов в возрасте от 65 лет, принимающих 5 и более ЛП. Методом рандомизации врачей распределят в 2 группы, одну из которых обучат работе с Priscus, другая группа пройдет образовательный цикл по

Алгоритм Гарфинкеля по назначению препарата пожилым людям при полипрагмазии [15]

да

Имеется основанный на доказательствах консенсус данной дозировке эффективно по данному показанию, для данного возраста и при наличествующей степени тяжести заболевания и что польза превысит возможные неблагоприятные действия ЛС

I

Нет/не совсем

Показание к применению представляется для данного возраста и при наличествующей степени тяжести заболевания соответствующим и правильным

I

да

s о

Превышают ли известные возможные нежелательные реакции потенциальную пользу у пожилых больных людей?

да

Имеются ли неблагоприятные действия или симптомы, которые могут быть обусловлены одним из уже назначенных пациенту лекарственных препаратов?

да

Есть ли ЛС, которое можно предпочесть назначенному ранее препарату?

С

Можно ли без особого риска снизить дозировку?

J

I

I

да

Оставить назначенную дозировку

J

Уменьшить дозировку

(

Обсудить с пациентом/его представителем

фармакотерапии. Затем в течение года будут фиксировать врачебные назначения, проведут сравнительный анализ их рациональности с учетом побочных действий ЛП, числа госпитализаций, смертности, качества жизни пациентов, их удовлетворенности лечением и стоимости терапии. Результаты исследования будут использоваться для актуализации перечня Priscus.

Еще один проект - FORTA (Fit for The Aged) - запущен сейчас в Германии и Австрии по инициативе Германского исследовательского общества. В 2012 г. был разработан и впервые валидирован перечень лекарственных средств в помощь врачебным решениям. Группа экспертов из Гейдельбергского и Мангеймского университетов с привлечением других специалистов предложили свою классификацию соответствия ЛП, распределив их на 4 категории:

А - проведены репрезентативные исследования с участием пожилых пациентов, польза доказана однозначно;

В - эффективность у пожилых людей доказана, но есть ограничения по безопасности;

С - неблагоприятное соотношение пользы и рисков;

D - стараться не назначать лекарственное средство, искать альтернативу.

FORTA представляет собой «негативный и позитивный» перечень. Он разрабатывался также дельфийским методом, в качестве экспертов выступали геронтологи, клинические фармакологи, терапевты и др. Авторы подчеркивают, что перечень разработан с учетом принципов доказательной медицины и учитывает реальную клиническую практику, в том числе переносимость терапии в пожилом возрасте, частоту относительных противопоказаний, компла-енс и пр.

АЛГОРИТМ СНИЖЕНИЯ ПОЛИПРАГМАЗИИ

В 2010 г. D. Garfinkel (Израиль) и D. Mangin (Новая Зеландия), опираясь на основные критерии выбора, предложили алгоритм снижения полипрагма-зии у пожилых пациентов (рис.). Алгоритм представляет собой схему решений из 7 шагов с вариантами поло-

ГЛАВНАЯ ТЕМА

№ 1 (141) январь-февраль, 2016

PfMfDUUM

привслжье

жительных и отрицательных ответов и соответствующими действиями в каждом случае. Целями алгоритма являются последовательное исключение из терапии лекарственных средств с недоказанной эффективностью (в соответствии с доказательной медициной) и безопасностью, а также замена несоответствующих потребностям пожилых людей ЛП на более подходящие. Алгоритм направлен на отмену хотя бы одного из препаратов при полип-рагмазии и на подбор оптимальной дозировки лекарственных средств.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время экспертные перечни PIM для пожилых пациентов получают все более широкое распространение. В одних странах к местным условиям обращения лекарственных средств адаптируют наиболее известные перечни, в других составляют собственные листы критериев. Как правило, эти перечни не «вложены» в информационно-поисковые системы, хотя в последние годы с развитием информационных технологий создаются базы данных, позволяющие врачам оперативно

получить необходимую информацию о фармпрепаратах, в том числе об их взаимодействии. Представляется, что включение критериев выбора лекарственных препаратов для пациентов старше 65 лет в такие базы данных было бы очень полезно и востребовано врачами, которые нуждаются в экспертной поддержке, особенно при подборе фармакотерапии пациентам в условиях вынужденной полипрагмазии.

Список литературных источников, использованных при подготовке обзора можно запросить в редакции.

Причина адекватна следствию

Полиморбидность имеет большое социальное значение, рост расходов на медицинскую помощь больным с четырьмя и более хроническими заболеваниями зачастую достигают 80%, а затраты на здравоохранение повышаются в геометрической прогрессии при увеличении количества пожилых больных. Среди основных путей, формирующих полиморбидность, преобладают - нейтропия - комбинации заболеваний с высокой распространенностью в популяции, совпавших во времени, и синтропия - сочетание заболеваний, с общими этиопатогенетическими механизмами развития.

Современная клиническая практика характеризуется высокой частотой поли-морбидной патологии, которая выявляется у мужчин уже в среднем возрасте. Среди 22 заболеваний, частота встречаемости которых составляет более 3%, структура полиморбидности у женщин была представлена комбинациями заболеваний мочевой системы с артериальной гипертонией, ИБС, инфарктом

головного мозга и сахарным диабетом 2 типа, а так же артериальной гипертонии с ИБС и артериальной гипертонии с сахарным диабетом. У мужчин достоверно чаще регистрируются сочетания хронической обструктивной болезни легких с цереброваскулярными заболеваниями и с хроническим панкреатитом.

Основными нераспознанными заболеваниями при полиморбидности являются цереброваскулярные 28,6% и кардио-васкулярные заболевания 20,6%, а также злокачественные новообразования 18%. При полиморбидности главной причиной летальных исходов у подавляющего большинства 86,9% больных является кардиоваскулярная и цереброваскуляр-ная патология. При этом на долю ее острых форм приходится 19% и 37,5%, соответственно. Трудности установки диагнозов при цереброваскулярных заболеваниях у подавляющего большинства больных связаны с отсутствием компьютерной томографии головного мозга и неправильной оценкой характера поражения головного мозга. При кардио-васкулярных болезнях основной причиной является гиподиагностика инфаркта миокарда, при наличии объективных трудностей в интерпретации ЭКГ и маркеров некроза. Основные трудности диагностики злокачественных новообразований обусловлены неверной трактовкой рентгенологического и ультразвукового методов исследования, а также отсутствием в ряде случаев эндоскопии.

Таким образом, необходимо усилить внимание врачей на пациентов среднего и пожилого возрастов с диагнозом артериальная гипертония для целенаправленного раннего выявления полимор-бидной патологии, а у пациентов старшего возраста с цереброваскулярными болезнями необходимо активно выявлять заболевания мочевой системы.

Следствием полиморбидности является сложность выбора рациональной стратегии фармакотерапии различных нозологических форм заболеваний, сочетания этиологического и патогенетического подходов лечения. При этом, обоснованное назначение даже одного лекарственного препарата (ЛП), целесообразного с точки зрения причины заболевания или патофизиологических механизмов его развития, может значительно улучшить состояние больного и устранить необходимость назначения большого количества ЛП.

Полипрагмазия встречается у 56% пациентов моложе 65 лет и у 73% старше 65 лет. Прием двух препаратов приводит к лекарственным взаимодействиям у 6% пациентов. Прием 5 препаратов увеличивает их частоту до 50%. При приеме 10 препаратов риск лекарственных взаимодействий достигает 100%. В одном из исследований было продемонстрировано, что среднее количество препаратов, принимаемых пациентами (как назначенных докторами, так и принимаемых самостоятельно), составляет 10,5, при этом в 96% случаев доктора не знали точно, что принимают их пациенты.

Полиморбидность - состояние неоднородное. Выделяют три формы взаимовлияния заболеваний друг на друга: синтропия («взаимное притяжение») - сочетание двух и более патологических состояний с общими этиопа-тогенетическими механизмами; дис-тропия («взаимное отталкивание») -невозможность сочетания болезней и нейтропия («нейтральное состояние») - случайное сочетание болезней (Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., 2010).