Способ комбинированного лечения больных с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого
METHOD FOR COMBINED TREATMENT OF PATIENTS WITH METASTATIC BRAIN LESION WITH NON-SMALL CELL LUNG CANCER

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и радиотерапии, и может быть использовано для лечения больных с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого.
Метастатическое поражение головного мозга (МПГМ) злокачественными опухолями - наиболее часто встречающиеся интракраниальные новообразования. В связи с успехами онкологии, в целом, длительность жизни пациентов увеличивается и, следовательно, возрастает частота регистрации МПГМ.
Источником метастатического поражения головного мозга чаще всего является рак легких (40%), рак молочной железы (10-20%), рак почки (5-7%), меланома (3-15%), рак желудочно-кишечного тракта (4-6%), онкогинекологическая патология (5%), без первичного выявленного очага (5%) (см. Alexandru D., Bota d., Linskey M., Epidemiology of central nervous system metastases // Progress in neurological surgery. – 2012. – T. 25. C. 13-29). Развитие МПГМ является фактором неблагоприятного прогноза: медиана выживаемости у больных с неоперабельными МПГМ составляет только 51 день. Поэтому, эффективная терапия и локальный контроль МПГМ имеет первостепенное значение для прогноза и качества жизни пациентов (см. Голанов А., Банов С., Ильялов С., Ветлова Е., et al., Современные подходы к лучевому лечению метастатического поражения головного мозга // Злокачественные опухоли. - 2014. 3(10). С. 137-140).
В настоящее время, локальное лечение (стереотаксическая радиотерапия и хирургическое лечение) являются важнейшими компонентами мультидисциплинарного подхода в лечении пациентов с метастатическим поражением головного мозга. В последние десятилетия радиохирургия стала использоваться в первой линии терапии пациентов с метастатический поражением головного мозга. Имеющиеся клинические данные подтверждают высокую эффективность радиохирургии в достижении высокого локального контроля метастазов в головном мозге (см. Голанов А., Банов С., Ветлова Е., Метастатическое поражение головного мозга: изменение парадигмы лучевого лечения // Вопросы онкологии. - 2015. - Т. 61. № 4. С. 530 - 545).
Развитие метастазов сопровождается быстрой и неконтролируемой пролиферацией опухолей. Одним из основных процессов, играющих огромную роль в прогрессировании опухолей, является ангиогенез (см. Bergers G., Benjamin L.E. Tumorigenesis and the angiogenic switch // Nat Rev Cancer. - 2003. - 3. - P. 401-10). Для того, чтобы образовались новые кровеносные сосуды, опухоль посылает сигналы, инициирующие их образование вокруг и внутри неё. Образование кровеносных сосудов – сложный процесс, в котором участвуют различные типы клеток. Регуляция этого процесса осуществляется большим количеством факторов (стимуляторов и ингибиторов), действие которых должно быть сбалансировано (см. Sledge G., Miller K., Novotni W. et al. Phase II trial of single –agent rhumab VEGF (recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial cell growth factor) in patients with relapsed metastatic breast cancer // Proc Fv Soc Clin Oncol. – 2000. – 19 (Abstract 5C)). Переход на этап ангиогенного роста опухоли называется «ангиогенным переключением». Экспериментально на опухолях разных типов доказано, что ангиогенное переключение наблюдается на различных этапах прогрессирования процесса. (см. Bergers G., Benjamin L.E. Tumorigenesis and the angiogenic switch // Nat Rev Cancer. – 2003. – 3. – P. 401-10). Новые сосуды продолжают образовываться непрерывно во время роста опухоли. Основным, наиболее изученным стимулятором ангиогенеза является ростовой фактор сосудистого эндотелия (VEGF), который играет главную роль в васкуло- и ангиогенезе как в нормальных, так и в патологических условиях. Многочисленные исследования показали, что в тканях опухоли усиливается экспрессия VEGF и повышается концентрация VEGF в циркулирующей крови (см. Brown L.F., Berse, Jackman R.W. et al. Expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) and its receptors in breast cancer // Hum Pathol – 1995 – 26. – P. 86-91). Описана достоверная ассоциация между уровнями VEGF в плазме и стадией заболевания или наличием метастазирования (см. Karayiannakis A.J., Bolanaki H., Syrigos K.N. et al. Serum vascular endothelial growth factor levelsb in pancreatic cancerpatients correlate with advanced and metastatic disease and poor prognosis // Cancer Lett. – 2003. – 194. – P. 119-24).
Учитывая вышеперечисленные факты, проводилась крупные исследования по возможному воздействию на сосудистый фактор развития опухолевого процесса. Рассмотрены варианты воздействия на неоангиогенез с помощью антиангиогенных препаратов, в частности бевацизумаба - моноклонального антитела, которое селективно связывается и ингибирует биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). На сегодняшний день бевацизумаб одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения метастатического немелкоклеточного рака легких, рецидивирующих глиобластом, метастатического колоректального рака и других (см. FDA Approval for Bevacizumab, Accessed December 7, 2015. Available from: http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/fda-bevacizumab).
Эффективность применения его у больных с метастатическим поражением головного мозга достоверно не подтверждена. Предпринимались попытки комбинировать прием бевацизумаба с облучением всего головного мозга (ОВГМ) при неоперабельном метастатическом поражении, продемонстрировавшие, в некоторых случаях, эффективность такого подхода (см. Lévy C, Allouache D, Lacroix J, et al. REBECA: a phase I study of bevacizumab and whole-brain radiation therapy for the treatment of brain metastasis from solid tumours. Ann Oncol 2014;25:2351-6. [PubMed]). Недостатком вышеописанного способа является то, что ОВГМ у пациентов с хорошим прогнозом общей выживаемости не обеспечивает достаточный интракраниальный контроль метастатических очагов. ОВГМ может быть сомнительной опцией при радиорезистентных метастазах, при этом 12-месячный локальный контроль не превышает 15% (см. Sahgal A., Soliman H., Larson D., Whole-brain radiation therapy of brain metas¬tasis // Progress in neurological surgery. - 2012. - T. 25. C. 82-95). ОВГМ ухудшает качество жизни, увеличивает риск нейрокогнитивных расстройств, а также может быть причиной развития лейкоэнцефалопатии и социальной дезадаптации пациента. Риск лейкоэнцефалопатии возрастет с увеличением разовой дозы радиации и возрастом пациента (см. Ebi J., Sato H., Nakajima M., Shishido F., Incidence of leukoencephalopathy after whole-brain radiation therapy for brain metastases // International journal of radiation oncology, biology, physics. - 2013. - T. 85. № 5. C. 1212-1217).
Техническим результатом настоящего изобретения является разработка способа, позволяющего повысить эффективность и переносимость стереотаксической радиохирургии метастатического поражения головного мозга немелкоклеточного рака легкого.
Технический результат достигается тем, что пациенту с гистологически верифицированным диагнозом немелкоклеточного рака легкого и установленным по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга метастатическим поражением головного мозга, для проведения стереотаксической радиохирургии с целью обеспечения фиксации на терапевтическом столе изготавливают трехслойную стереотаксическую маску, в условии масочной фиксации выполняют топометрическую спиральную рентгеновскую компьютерную томографию (СРКТ) головного мозга с аксиальным шагом 1мм, далее с помощью программного обеспечения проводят совмещение мультимодальных изображений МРТ и СРКТ, оконтуривание критических структур и метастатических очагов в головном мозге, с помощью радиотерапевтического программного обеспечения проводят расчет и верификацию плана лучевой терапии, на следующий день производят однократную внутривенную инфузию бевацизумаба в дозе 5 мг/кг, через сутки проводят лучевую терапию в режиме стереотаксической радиохирургии на область метастатического поражения c РОД 20-24 Гр, СОД 20-24 Гр №1 фракция.
Применение способа позволяет повысить локальный контроль метастатического процесса в головном мозге.
Для решения поставленной задачи, способ включает изготовление трехслойной стереотаксической маски, проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) исследования головного мозга с внутривенным контрастным усилением в трехмерных режимах, проведение лучевой терапии в режиме стереотаксической радиохирургии с РОД 20-24 Гр за 1 фракцию. Новым является то, что за сутки до сеанса лучевой терапии будет производиться однократная внутривенная инфузия бевацизумаба в дозе 5 мг/кг.
Разработанный способ позволяет повысить эффективность и переносимость стереотаксической радиохирургии метастатического поражения головного мозга немелкоклеточным раком легкого за счет противоопухолевого и противоотечного эффектов бевацизумаба.
Способ выполняется следующим образом.
Пациенту с гистологически верифицированным диагнозом немелкоклеточного рака легкого и установленным по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с внутривенным контрастным усилением в трехмерных режимах метастатическим поражением головного мозга, для проведения стереотаксической радиохирургии с целью обеспечения фиксации на терапевтическом столе изготавливается трехслойная стереотаксическая маска. В условии масочной фиксации выполняется топометрическая спиральная рентгеновская компьютерная томография (СРКТ) головного мозга с аксиальным шагом 1 мм. Далее с помощью программного обеспечения проводится совмещение мультимодальных изображений (МРТ и СРКТ), оконтуривание критических структур и метастатических очагов в головном мозге. С помощью радиотерапевтического программного обеспечения проводится расчет и верификация плана лучевой терапии. На следующий день производится однократная внутривенная инфузия бевацизумаба в дозе 5 мг/кг. Через сутки проводят сеанс лучевой терапии в режиме стереотаксической радиохирургии на область метастатического поражения c РОД 20-24 Гр, СОД 20-24Гр №1 фракция.
Приводим клинический пример применения способа.
Пациент О., 57 лет с диагнозом: Центральный рак верхней доли левого легкого, сT4NхM1, ст. IV, метастатическое поражение легких, костей, головного мозга. Клиническая группа 2. ИГХ-исследование - морфологическая картина и иммунофенотип опухолевых клеток в объеме исследуемого материала (PanCk+, TTF-1+) соответствуют аденокарциноме. МРТ головного мозга - немногочисленные супратенториальных очаговые образование головного мозга (с учетом МР-характеристик и типа накопления КВ соответствует метастатическим образованиям).
Выполнено изготовление трехслойной стереотаксической маски, проведена СРКТ топометрическое исследование и МРТ головного мозга с внутривенным контрастным усилением в режиме 3D BRAVO. Оконтуривание критических структур и планирование лучевой терапии проводилось в системе планирования BrainLAB, Elements.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
На следующий день произведена однократная внутривенная инфузия бевацизумаба (5 мг/кг) 400мг в/в капельно за 90 минут. Через сутки проведен сеанс дистанционной лучевой терапии на линейном ускорителе Novalis Tx, Varian: с использованием технологии стереотаксической радиохирургии, посредством 10-ти динамических ротаций на область метастазов левой лобной доли 1,59 см и 0,24 см; правой лобной доли 0,43 см и 0,99 см; правой теменной доли 0,03 см и 0,09 см; левой височной доли 0,08 см; левой теменной доли 0,08 см; левой затылочной доли 0,03 см; червя мозжечка 0,13 см; РОД 24Гр, СОД 24 Гр № 1 фракция.
Пациент обследован через 1 месяц от проведенного лечения – отмечен полный регресс ранее выявленных образований.
Данным способом было пролечено 15 больных с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого.
Технико-экономическая эффективность способа повышает эффективность и переносимость стереотаксической радиохирургии метастатического поражения головного мозга немелкоклеточным раком легкого за счет противоопухолевого и противоотечного эффектов бевацизумаба.