Карбоцистеина лизиновая соль в лечении больных хронической обструктивной болезнью легких с частыми обострениями

Д.С. ТЫРТОВ, врач-пульмонолог, ГБУЗ «Городская клиническая больница №24 ДЗМ», филиал №1, консультативно-поликлиническое отделение, Е.И. ШМЕЛЁВ, д.м.н., профессор, ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» РАМН, Москва

КАРБОЦИСТЕИНА ЛИЗИНОВАЯ СОЛЬ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ

ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ С ЧАСТЫМИ ОБОСТРЕНИЯМИ

В статье отражены результаты рандомизированного открытого сравнительного исследования эффективности применения карбоцистеина лизиновой соли у больных хронической обструктивной болезнью легких с частыми обострениями. Полученные данные свидетельствуют, что применение карбоцистеина лизиновой соли способствует улучшению качества мокроты (уменьшению гнойности и более легкой экспекторации), снижению потребности в бронходилататорах, повышению толерантности к физической нагрузке, снижению частоты, тяжести и продолжительности обострений.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких с частыми обострениями, мукорегулирующие средства, карбоцистеина лизиновая соль

Повышение эффективности и оптимизация терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) -актуальная задача современной медицины [1-3]. Наряду с применением бронходилататоров и кортикостероидов (по показаниям), немаловажную роль в лечении этого заболевания играют мукорегулирующие средства, среди которых особое место занимает карбоцистеина лизиновая соль (Флуифорт). Добавление лизина к молекуле карбоцистеина улучшает переносимость препарата, т. к. повышается его pH и, следовательно, минимизируются нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Лабораторные и клинические исследования продемонстрировали, что карбоцистеина лизиновая соль обладает способностью усиливать синтез сиаломуцинов -важных структурных компонентов бронхиального секрета. Таким образом, препарат восстанавливает баланс между сиало-муцинами и фукомуцинами путем стимуляции внутриклеточного фермента сиалил-трансферазы, что приводит к улучшению вязкоэластичных свойств бронхиального секрета. Карбоцистеина лизиновая соль не оказывает прямого влияния на структуру слизи в отличие от муколитических препаратов, например, таких как N-ацетилцистеин.

Патогенетическую обоснованность применения данного препарата при ХОБЛ определяют его способность к улучшению реологических свойств мокроты и восстановлению мукоцилиарного клиренса, а также антиоксидантный и противовоспалительный потенциал. Согласно последним рекомендациям Глобальной инициативы по ХОБЛ (Global initiative for Obstructive Lung Disease - GOLD 2011, 2014), карбоцисте-ин включен в список альтернативных средств лечения тяжелой ХОБЛ.

Частота и тяжесть обострений ХОБЛ - важнейшие показатели, характеризующие заболевание [3-5]. Описана возможность снижения частоты обострений у больных ХОБЛ,

не получавших ингаляционные глюкокортикостероиды, в результате применения карбоцистеина [6, 7]. Тем не менее остаются невыясненными вопросы применения Флуифорта у пациентов с частыми рецидивами ХОБЛ в течение длительного времени. С целью изучения эффективности применения карбоцистеина лизиновой соли в терапии ХОБЛ с частыми обострениями было проведено рандомизированное открытое сравнительное исследование в параллельных группах больных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 53 больных (женщины и мужчины) в возрасте 30-75 лет, курящие, со среднетяжелыми обострениями ХОБЛ (2-3-я стадии GOLD), с частотой обострения заболевания в течение последних двух лет не менее 2 раз в год. Значения основных спирометрических показателей: ОФВ1 - между >30% и <70% от должного уровня, ОФВ1/ ФЖЕЛ < 70%.

Критериями исключения явились:

индивидуальная непереносимость карбоцистеина лизиновой соли;

наличие у пациента бронхиальной астмы, бронхоэктати-ческой болезни, аллергии к карбоцистеину, легочного туберкулеза, муковисцидоза, онкологической патологии;

почечная недостаточность (креатинин > 150 мкмоль/л);

тяжелая патология печени (АЛТ, АСТ в 2 раза и более превышают верхнюю границу нормы);

нестабильная стенокардия напряжения, тяжелая артериальная гипертензия, не контролируемая терапией (систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастоли-ческое > 110 мм рт. ст.), сердечная недостаточность (III и IV функциональный класс по NYHA);

психические и поведенческие расстройства;

наркомания и токсикомания;

нежелание или неспособность пациента соблюдать назначения врача.

У всех исследованных больных в течение предыдущего года наблюдались 2 и более обострений заболевания. Все они были обследованы в начале обострения, а затем на 3, 10, 93, 270 и 370-й дни лечения.

Пациенты были рандомизированы на 2 группы. В 1-ю группу (основную, группу Флуифорта) было включено 27 человек (4 больных со 2-й стадией ХОБЛ, 23 - с 3-й стадией). Вторая группа (группа сравнения) состояла из 26 больных с 3-й стадией ХОБЛ. Средний возраст пациентов составил 60,2 года в группе Флуифорта и 61,9 года в группе сравнения; средняя продолжительность ХОБЛ у больных 1-й группы - 7 лет, во 2-й группе - 6 лет.

Пациенты 1-й группы получали Флуифорт в виде гранул для приготовления раствора для приема внутрь. Пациенты ежедневно в течение 10 дней принимали по одному пакетику Флуифорта в день в качестве дополнения к стандартной терапии, а затем по 1 пакетику в неделю в течение года, в то время как больным группы сравнения была назначена только стандартная терапия.

После рандомизации больным обеих групп был назначен антибиотик и усилена бронхидилатирующая терапия в соответствии с тяжестью бронхиальной обструкции. При легкой и среднетяжелой бронхиальной обструкции пациентам назначали комбинацию селективного р2-адреномиметика короткого действия фенотерола и м-холиноблокатора короткого действия ипратропия бромида (по 2 дозы 2-4 раза в день в зависимости от тяжести обструкции), при тяжелой -системные глюкокортикостероиды (по 20-30 мг/сут в зависимости от массы тела) наряду с небулайзерным введением фенотерола/ипратропия бромида.

Наблюдение состояло из периодов лечения обострений и годового мониторинга. Эффективность терапии оценивалась на основании выраженности клинических симптомов ХОБЛ, частоты возникновения, длительности и тяжести обострений, динамики спирометрических и лабораторных показателей, результатов 6-минутного теста (шаговая проба).

Пациенты вели дневники самонаблюдения, где ежедневно отмечалась выраженность симптомов: кашель, количество, характеристика и характер экспекторации мокроты, а также выраженность одышки с оценкой симптоматики в баллах, где максимальная выраженность признака оценивалась в 3 балла, а его отсутствие - 0 баллов. При спирометрическом обследовании фиксировалась динамика показателей ОФВ1 и ОФВ1/ ФЖЕЛ. Также фиксировалась частота использования дополнительных ингаляций бронходилататоров.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Детальный анализ клинических проявлений ХОБЛ за период наблюдения представлен в таблице 1.

Выраженность одышки существенно не менялась как в основной (1-й), так и в контрольной (2-й) группе. Ее интенсивность как в начале, так и в конце наблюдения колебалась в диапазоне 2,3-2,7 балла. Выраженность кашля сохраняла относительную стабильность в обеих группах наблюдения на протяжении всего периода исследования (2,1-2,4 балла).

Практически у всех больных при приеме Флуифорта мокрота приобрела слизистый характер. Из 27 больных 1-й группы мокрота у 13 была слизисто-гнойной. На протяжении всего исследования слизисто-гнойная мокрота сохранилась лишь у 1 больного (р < 0,05), у остальных 26 она приобрела слизистый характер. Во 2-й группе слизисто-гнойная мокрота была у 14 из 28 пациентов, а к 12-му месяцу наблюдения ее характер остался прежним у 8 из 14 (р > 0,05). Достигнутые различия в качестве мокроты в 1-й и 2-й группах сохранялись весь оставшийся период наблюдения (рис. 1-3).

Результаты спирометрических исследований демонстрируют относительную стабильность основных показателей функции внешнего дыхания ОФВ1/ФЖЕЛ и ОФВ1 в обеих группах, характеризующих бронхиальную обструкцию при ХОБЛ (табл. 2).

Таблица 1. Изменение симптоматики ХОБЛ (в баллах) за период исследования

1-й день 3-й день 10-й день 93-й день 270-й день 370-й день

Группы 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2

Одышка 2,6 ± 0,2 2,5 ± 0,1 2,5 ± 0,2 2,5 ± 0,2 2,6 ± 0,1 2,7 ± 0,1 2,3 ± 0,15 2,5 ± 0,2 2,5 ± 0,2 2,6 ± 0,15 2,4 ± 0,2 2,5 ± 0,1

Кашель 2,3 ± 0,2 2,4 ± 0,15 2,2 ± 0,1 2,3 ± 0,2 2,2 ± 0,09 2,2 ± 0,1 2,3 ± 0,15 2,2 ± 0,1 2,3 ± 0,15 2,3 ± 0,2 2,1 ± 0,1 2,3 ± 0,2

Количество мокроты 1,3 ± 0,05 1,4 ± 0,15 1,2 ± 0,08 1,3 ± 0,1 1,0 ± 0,1 1,4 ± 0,08 1,1 ± 0,05 1,3 ± 0,05 1,0 ± 0,08 1,4 ± 0,06 1,0 ± 0,07 1,4 ± 0,08

Выделение мокроты 1,1 ± 0,07 1,2 ± 0,09 1,1 ± 0,08 1,2 ± 0,06 1,0 ± 0,06 1,3 ± 0,06 0,9 ± 0,05 1,3 ± 0,07 0,8 ± 0,04 1,2 ± 0,04 0,8 ± 0,03 1,2 ± 0,02

Качество мокроты 1,1 ± 0,06 1,2 ± 0,05 1,1 ± 0,05 1,3 ± 0,04 0,8 ± 0,05 1,3 ± 0,06 0,9 ± 0,03 1,2 ± 0,03 0,8 ± 0,04 1,2 ± 0,03 0,8 ± 0,01 1,2 ± 0,03

Таблица 2. Спирометрические параметры исследованных больных в динамике

1-й день 3-й день 10-й день 93-й день 270-й день 370-й день

Группы 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2

ОФВ1/ ФЖЕЛ 53,5 [46,25; 58] 55,0 [49;58] 55,3 [49,2; 59,6] 56,2 [48; 59] 57,1 [53; 62] 57,0 [52,5; 58] 58,0 [55; 62,25] 60,0 [53,25; 61,75] 60,0 [55; 64,75] 58,0 [56; 63] 60,0 [56,25; 64] 58,0 [55; 61,5]

ОФВ1 46,0 [38; 55] 42,5 [40; 47,5] 50,0 [41,5; 59,25] 46,4 [43; 50] 54,0 [45; 63,75] 48,5 [44,5; 54] 56,0 [50,5; 60] 48,5 [46; 54] 58,0 [54,25; 65,75] 51,0 [47,25; 55,75] 60,0 [55; 64] 52,0 [49,25; 55,75]

Рисунок 1. Динамика изменения количества мокроты за период исследования

Группа Флуифорта  Группа сравнения

1 день 3 день 10 день 93 день 270 день 370 день

Рисунок 2. Динамика изменения выделения мокроты за период исследования

з 1,5

»= 1,2

0

ш 0,6

1 0,3 ^ 0,0

Группа Флуифорта  Группа сравнения

1 день 3 день 10 день 93 день 270 день 370 день

Рисунок 3. Динамика изменения качества

Группа Флуифорта  Группа сравнения

1 день 3 день 10 день 93 день 270 день 370 день

Рисунок 4. Потребность в дополнительных ингаляциях бронходилататоров у больных ХОБЛ

Группа Флуифорта  Группа сравнения

3 I 5-ё

2,35

В

2,25

1,58  1,56

2,21

1,83

2,30

1,94

2,23

1,96

3 день 10 день 93 день 270 день 370 день

Эти данные дают основание заключить, что применение препарата Флуифорт в течение 12 мес. существенно не влияет на выраженность бронхиальной обструкции.

Общепринятым критерием для оценки состояния больных ХОБЛ является потребность больных в дополнительных ингаляциях бронходилататоров (рис. 4).

Обращает на себя внимание более низкая потребность в Р2-агонистах на 3-й день исследования по сравнению с последующими визитами. Это обусловлено назначением 4-кратного приема фенотерола/ипратропия бромида через небулайзер в период обострения, тогда как учитывались только дополнительные ингаляции. Начиная с 10-го дня лечения больные прекращали использовать небулайзер и переходили на применение индивидуальных дозированных ингаляторов (фенотерол/ипратропия бромид).

Как следует из материалов исследования, в основной группе после годового применения исследуемого препарата (370 дней) произошло уменьшение потребности в бронходилата-торах, чего не наблюдалось у больных группы сравнения. Суммарно за год в группе Флуифорта было 719 дополнительных ингаляций бронходилататоров, а в группе контроля - 809.

Полученные данные дают основание заявлять, что курс терапии Флуифортом в течение 1 года ведет к редукции потребности в бронходилататорах.

Удобным и общепринятым тестом для интегральной оценки толерантности к физической нагрузке у пульмонологических больных, в т. ч. страдающих ХОБЛ, является тест с 6-минутной ходьбой (табл. 3).

Положительная динамика по показателям расстояния, пройденного испытуемым, получена в 1-й группе начиная с 270-го дня наблюдения (377 [322,25; 418,75] м против 352 [336,75; 378] м), описательная статистика представлена в виде медианы, первого и третьего квартилей (Ме [к25%; к75%]). К 370-му дню больные 1-й группы показали значимое увеличение дистанции (385,5 [348,75; 422,75]), преодолеваемой за 6 мин. Во 2-й группе изменения показателя были несущественными (357,5 [344; 376,75]). Полученные результаты позволяют утверждать, что 12-месячный курс терапии препаратом Флуифорт ведет к повышению толерантности к физической нагрузке.

У всех больных ХОБЛ, находившихся под наблюдением, возникали обострения, в связи с чем они получали соответствующую терапию согласно протоколу. У всех больных удалось купировать обострение (табл. 4).

До начала исследования у 27 больных основной группы (Флуифорт) в течение последнего года было в сумме 80 обострений (в среднем 2,96 на одного больного), а у 26 больных группы сравнения - 75 (в среднем 2,88 на одного больного). У больных 1-й группы в условиях терапии Флуифортом в тече-

Таблица 3. Изменения показателей шаговой пробы исследования у больных ХОБЛ

1-й день 3-й день 10-й день 93-й день 270-й день 370-й день

Группы 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2

Пройденная дистанция (м) 289,0 [265,75; 317] 277,0 [266,5; 304,5] 321,0 [280,25; 352,5] 320,0 [276; 354,25] 342,5 [254,25; 383] 348,0 [355,25; 366] 355,0 [290; 397,5] 365,6 [330; 379,25] 377,0 [322,25; 418,75] 352,0 [336,75; 378] 385,5 [348,75; 422,75] 357,5 [344; 376,75]

Таблица 4. Количество больных с обострением ХОБЛ

за период наблюдения

Тяжесть обострений Группы наблюдения Сроки наступления обострения

0-90 90-180 180-270 270-370

Легкая 1-я группа 2-я группа 2 1 4 1 2 1 4 0

Средне- 1-я группа 3 4 5 3

тяжелая 2-я группа 7 6 5 3

Тяжелая 1-я группа 2-я группа 0 1 0 2 0 1 0 1

ние года возникло 27 обострений (в среднем по 1 на одного больного), т. е. меньше в 2,96 раза, чем в предыдущем году. В группе сравнения у 26 больных в течение годового наблюдения возникало 29 обострений (в среднем 1,12 на одного больного).

В 1-й группе (Флуифорт) у 12 (45,5%) диагностировано легкое обострение, у 15 (55,5%) - среднетяжелое обострение. Тяжелых обострений не наблюдалось. Средняя продолжительность обострений в 1-й группе составляла 14,1 ± 1,5 дня.

Во 2-й группе распределение больных по тяжести обострений было следующим: у 3 человек (10,34%) - легкое, у 21 (72,4%) -среднетяжелое, у 5 (17,24%) - тяжелое обострение. При сравнении тяжести обострений в двух наблюдаемых группах установлено, что в 1-й группе обострения протекали менее тяжело.

При использовании Флуифорта у больных наблюдалось больше легких обострений и не было тяжелых. Продолжительность обострений во 2-й группе составила в среднем 14, 3 ± 2,5 дня, что на 2,5 дня больше, чем при использовании препарата Флуифорт.

Различий в сроках возникновения обострений в сравниваемых группах не установлено. Анализ связи тяжести обострений и степени тяжести ХОБЛ не выявил закономерностей.

ВЫВОДЫ

Проведенное исследование дает основания полагать, что современный мукорегулятор карбоцистеина лизиновая соль (Флуифорт), назначаемый больным ХОБЛ 2-3-й стадии GOLD с частыми обострениями в сочетании со стандартной базисной терапией, способен оптимизировать течение ХОБЛ. Это достигается за счет:

улучшения качества мокроты (уменьшение гнойности и более легкой ее экспекторации);

снижения потребности в бронходилататорах;

повышения толерантности физической нагрузки;

снижения частоты, тяжести и продолжительности обострений.

В то же время прием Флуифорта не оказал существенного влияния на показатели спирометрии.

Полученные данные позволяют рекомендовать прием карбоцистеина лизиновой соли в лечении больных ХОБЛ с частыми обострениями (2-3-я стадии GOLD) категории C, D. 1ЯЯ

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.